2024 年 6 月改訂（第 8 版）
日本標準商品分類番号872259

医薬品インタビューフォーム
日本病院薬剤師会のＩＦ記載要領 2018（2019 年更新版）に準拠して作成

剤

形

吸入粉末剤

製 剤 の 規 制 区 分

処方箋医薬品：注意－医師等の処方箋により使用すること

規量

1 回吸入量中（容器内で量り取られる量）
アクリジニウム臭化物 400μg（アクリジニウムとして 343μg）

名

和名：アクリジニウム臭化物（ＪＡＮ）
洋名：Aclidinium Bromide（ＪＡＮ）

一

格

・

般

含

製 造 販 売 承 認 年 月 日
薬 価 基 準 収 載 ・
販 売 開 始 年 月 日

エクリラ®400μg ジェヌエア®
製造販売承認年月日
薬価基準収載年月日
販 売 開 始 年 月 日製 造 販 売 ( 輸 入 ）・
提 携 ・ 販 売 会 社 名

製造販売元：杏林製薬株式会社

30 吸入用2015 年 3 月 26 日
2015 年 5 月 20 日
2015 年 5 月 20 日

60 吸入用2015 年 3 月 26 日
2016 年 5 月 25 日
2016 年 6 月 1 日

医薬情報担当者の連絡先

問 い 合 わ せ 窓 口

杏林製薬株式会社 くすり情報センター
TEL 0120-409341
受付時間：9:00～17:30（土・日・祝日を除く）
医療関係者向けホームページ
https://www.kyorin-pharm.co.jp/prodinfo/

本ＩＦは 2024 年 6 月改訂の電子添文の記載に基づき改訂した。
最新の情報は、独立行政法人 医薬品医療機器総合機構の医薬品情報検索ページで確認してください。

医薬品インタビューフォーム利用の手引きの概要 －日本病院薬剤師会－（2020 年 4 月改訂）

１．医薬品インタビューフォーム作成の経緯
医療用医薬品の基本的な要約情報として、医療用医薬品添付文書（以下、添付文書）がある。医療現場で医師・薬剤師等の医療従事者が日常業務に必要な医薬品の適正使用情報を活用する際には、添付文書に記載された情報を裏付ける更に詳細な情報が必要な場合があり、製薬企業の医薬情報担
当者（以下、ＭＲ）等への情報の追加請求や質疑により情報を補完してきている。この際に必要な情報を網羅的に入手するための項目リストとして医薬品インタビューフォーム（以下、ＩＦと略す）が誕生した。
1988年に日本病院薬剤師会（以下、日病薬）学術第２小委員会がＩＦの位置付け、ＩＦ記載様式、ＩＦ記載要領を策定し、その後1998年に日病薬学術第３小委員会が、2008年、2013年に日病薬医薬情報委員会がＩＦ記載要領の改訂を行ってきた。
ＩＦ記載要領2008以降、ＩＦはＰＤＦ等の電子的データとして提供することが原則となった。これにより、添付文書の主要な改訂があった場合に改訂の根拠データを追加したＩＦが速やかに提供されることとなった。最新版のＩＦは、医薬品医療機器総合機構（以下、ＰＭＤＡ）の医療用医薬品情報検索のページ（https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuSearch/）にて公開されている。日病薬では、2009年より新医薬品のＩＦの情報を検討する組織として「インタビューフォーム検討会」を設置し、個々のＩＦが添付文書を補完する適正使用情報として適切か審査・検討している。
2019 年の添付文書記載要領の変更に合わせ、「ＩＦ記載要領 2018」が公表され、今般「医療用医薬品の販売情報提供活動に関するガイドライン」に関連する情報整備のため、その更新版を策定した。

２．ＩＦとはＩＦは「添付文書等の情報を補完し、医師・薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に必要な、医薬品の品質管理のための情報、処方設計のための情報、調剤のための情報、医薬品の適正使用のための情報、薬学的な患者ケアのための情報等が集約された総合的な個別の医薬品解説書として、
日病薬が記載要領を策定し、薬剤師等のために当該医薬品の製造販売又は販売に携わる企業に作成及び提供を依頼している学術資料」と位置付けられる。

ＩＦに記載する項目配列は日病薬が策定したＩＦ記載要領に準拠し、一部の例外を除き承認の範囲内の情報が記載される。ただし、製薬企業の機密等に関わるもの及び利用者自らが評価・判断・提供すべき事項等はＩＦの記載事項とはならない。言い換えると、製薬企業から提供されたＩＦは、利用者自らが評価・判断・臨床適用するとともに、必要な補完をするものという認識を持つことを前提としている。
ＩＦの提供は電子データを基本とし、製薬企業での製本は必須ではない。

３．ＩＦの利用にあたって
電子媒体のＩＦは、ＰＭＤＡの医療用医薬品情報検索のページに掲載場所が設定されている。
製薬企業は「医薬品インタビューフォーム作成の手引き」に従ってＩＦを作成・提供するが、ＩＦの原点を踏まえ、医療現場に不足している情報やＩＦ作成時に記載し難い情報等については製薬企業のＭＲ等へのインタビューにより利用者自らが内容を充実させ、ＩＦの利用性を高める必要がある。
また、随時改訂される使用上の注意等に関する事項に関しては、ＩＦが改訂されるまでの間は、製薬企業が提供する改訂内容を明らかにした文書等、あるいは各種の医薬品情報提供サービス等により薬剤師等自らが整備するとともに、ＩＦの使用にあたっては、最新の添付文書をＰＭＤＡの医薬品医療機器情報検索のページで確認する必要がある。
なお、適正使用や安全性の確保の点から記載されている「Ⅴ．5．臨床成績」や「ⅩⅡ．参考資料」、「ⅩⅢ．備考」に関する項目等は承認を受けていない情報が含まれることがあり、その取り扱いには十分留意すべきである。

４．利用に際しての留意点
ＩＦを日常業務において欠かすことができない医薬品情報源として活用していただきたい。ＩＦは
日病薬の要請を受けて、当該医薬品の製造販売又は販売に携わる企業が作成・提供する、医薬品適正使用のための学術資料であるとの位置づけだが、記載・表現には薬機法の広告規則や医療用医薬品の販売情報提供活動に関するガイドライン、製薬協コード・オブ・プラクティス等の制約を一定程度受けざるを得ない。販売情報提供活動ガイドラインでは、未承認薬や承認外の用法等に関する情報提供について、製薬企業が医療従事者からの求めに応じて行うことは差し支えないとされており、ＭＲ等
へのインタビューや自らの文献調査などにより、利用者自らがＩＦの内容を充実させるべきものであることを認識しておかなければならない。製薬企業から得られる情報の科学的根拠を確認し、その客観性を見抜き、医療現場における適正使用を確保することは薬剤師の本務であり、ＩＦを活用して日常業務を更に価値あるものにしていただきたい。

目
Ⅰ．概要に関する項目 ....................... 1
１．開発の経緯 .......................... 1
２．製品の治療学的特性 .................. 1
３．製品の製剤学的特性 .................. 1
４．適正使用に関して周知すべき特性 ...... 2
５．承認条件及び流通・使用上の制限事項 .. 2
(1)承認条件 ........................... 2(2)流通・使用上の制限事項 ............. 2
６．ＲＭＰの概要 ........................ 2
Ⅱ．名称に関する項目 ....................... 3
１．販売名 .............................. 3(1)和名 ............................... 3(2)洋名 ............................... 3(3)名称の由来 ......................... 3
２．一般名 .............................. 3(1)和名(命名法) ....................... 3(2)洋名(命名法) ....................... 3(3)ステム(stem) ....................... 3３．構造式又は示性式 .................... 3４．分子式及び分子量 .................... 3５．化学名(命名法)又は本質 .............. 3
６．慣用名、別名、略号、記号番号 ........ 3
Ⅲ．有効成分に関する項目 ................... 4
１．物理化学的性質 ...................... 4(1)外観・性状 ......................... 4(2)溶解性 ............................. 4(3)吸湿性 ............................. 4(4)融点(分解点）、沸点、凝固点 ......... 4(5)酸塩基解離定数 ..................... 4(6)分配係数 ........................... 4(7)その他の主な示性値 ................. 4
２．有効成分の各種条件下における安定性 .. 4
３．有効成分の確認試験法、定量法 ........ 4
Ⅳ．製剤に関する項目 ....................... 5１．剤形 ................................ 5(1)剤形の区別 ......................... 5(2)製剤の外観及び性状 ................. 5(3)識別コード ......................... 5(4)製剤の物性 ......................... 6(5)その他 ............................. 6２．製剤の組成 .......................... 6(1)有効成分(活性成分)の含量及び添加剤 . 6(2)電解質等の濃度 ..................... 6(3)熱量 ............................... 6３．添付溶解液の組成及び容量 ............ 6
４．力価 ................................ 6
５．混入する可能性のある夾雑物 .......... 6６．製剤の各種条件下における安定性 ...... 6

次
７．調製法及び溶解後の安定性 ............. 7
８．他剤との配合変化(物理化学的変化) ..... 7
９．溶出性 .............................. 7
10．容器・包装 .......................... 7(1)注意が必要な容器・包装、外観が特殊な容器・包装に関する情報 ................ 7(2)包装 ............................... 9(3)予備容量 ........................... 9(4)容器の材質 ........................ 1011．別途提供される資材類................ 1012．その他 ............................. 10
Ⅴ．治療に関する項目 ...................... 11
１．効能又は効果 ....................... 11
２．効能又は効果に関連する注意 .......... 11
３．用法及び用量 ....................... 11(1)用法及び用量の解説 ................ 11(2)用法及び用量の設定経緯・根拠 ...... 11
４．用法及び用量に関連する注意 .......... 11
５．臨床成績 ........................... 12(1)臨床データパッケージ .............. 12(2)臨床薬理試験 ...................... 12(3)用量反応探索試験 .................. 13(4)検証的試験 ........................ 16(5)患者・病態別試験 .................. 22(6)治療的使用 ........................ 23(7)その他 ............................ 25
Ⅵ．薬効薬理に関する項目 .................. 27
１．薬理学的に関連ある化合物又は化合物群 27
２．薬理作用 ........................... 27(1)作用部位・作用機序 ................ 27(2)薬効を裏付ける試験成績 ............ 28(3)作用発現時間・持続時間 ............ 31
Ⅶ．薬物動態に関する項目 .................. 32
１．血中濃度の推移 ..................... 32(1)治療上有効な血中濃度 .............. 32(2)臨床試験で確認された血中濃度 ...... 32(3)中毒域 ............................ 33(4)食事・併用薬の影響 ................ 33
２．薬物速度論的パラメータ .............. 34(1)解析方法 .......................... 34(2)吸収速度定数 ...................... 34(3)消失速度定数 ...................... 34(4)クリアランス ...................... 34(5)分布容積 .......................... 34(6)その他 ............................ 34
３．母集団(ポピュレーション)解析 ........ 34(1)解析方法 .......................... 34(2)パラメータ変動要因 ................ 34
４．吸収 ............................... 35

５．分布 ............................... 35(1)血液―脳関門通過性 ................ 35(2)血液―胎盤関門通過性 .............. 35(3)乳汁への移行性 .................... 35(4)髄液への移行性 .................... 35(5)その他の組織への移行性 ............ 36(6)血漿蛋白結合率 .................... 36
６．代謝 ............................... 36(1)代謝部位及び代謝経路 .............. 36(2)代謝に関与する酵素(ＣＹＰ等)の分子種、寄与率 ........................... 37(3)初回通過効果の有無及びその割合 .... 37(4)代謝物の活性の有無及び活性比、存在比
率 ................................... 37
７．排泄 ............................... 37
８．トランスポーターに関する情報 ....... 37
９．透析等による除去率 ................. 37
10．特定の背景を有する患者 ............. 38
11．その他 ............................. 38
Ⅷ．安全性(使用上の注意等)に関する項目 .... 39
１．警告内容とその理由 ................. 39
２．禁忌内容とその理由 ................. 39
３．効能又は効果に関連する注意とその理由 39
４．用法及び用量に関連する注意とその理由 39
５．重要な基本的注意とその理由 ......... 39
６．特定の背景を有する患者に関する注意 . 40(1)合併症・既往歴等のある患者 ........ 40(2)腎機能障害患者 .................... 40(3)肝機能障害患者 .................... 40(4)生殖能を有する者 .................. 40(5)妊婦 .............................. 40(6)授乳婦 ............................ 40(7)小児等 ............................ 41(8)高齢者 ............................ 41
７．相互作用 ........................... 41(1)併用禁忌とその理由 ................ 41(2)併用注意とその理由 ................ 41８．副作用 ............................. 41(1)重大な副作用と初期症状 ............ 41(2)その他の副作用 .................... 42
９．臨床検査結果に及ぼす影響 ........... 43
10．過量投与 ........................... 44
11．適用上の注意 ....................... 44
12．その他の注意 ....................... 44(1)臨床使用に基づく情報 .............. 44(2)非臨床試験に基づく情報 ............ 44
Ⅸ．非臨床試験に関する項目 ................ 45
１．薬理試験 ........................... 45(1)薬効薬理試験 ...................... 45(2)安全性薬理試験 .................... 45(3)その他の薬理試験 .................. 46
２．毒性試験 ........................... 47(1)単回投与毒性試験 .................. 47(2)反復投与毒性試験 .................. 47(3)遺伝毒性試験 ...................... 47(4)がん原性試験 ...................... 47(5)生殖発生毒性試験 .................. 48(6)局所刺激性試験 .................... 49(7)その他の特殊毒性 .................. 49
Ⅹ．管理的事項に関する項目 ................ 50
１．規制区分 ........................... 50
２．有効期間 ........................... 50
３．包装状態での貯法.................... 50
４．取扱い上の注意 ..................... 50
５．患者向け資材 ....................... 50
６．同一成分・同効薬.................... 50
７．国際誕生年月日 ..................... 50
８．製造販売承認年月日及び承認番号、薬価基準収載年月日、販売開始年月日 ............ 51
９．効能又は効果追加、用法及び用量変更追加
等の年月日及びその内容.................. 51
10．再審査結果、再評価結果公表年月日及びその内容 ................................. 51
11．再審査期間 ......................... 51
12．投薬期間制限に関する情報 ............ 51
13．各種コード ......................... 51
14．保険給付上の注意.................... 51
ⅩⅠ．文献 ............................... 52
１．引用文献 ........................... 52
２．その他の参考文献.................... 53
ⅩⅡ．参考資料 ............................ 54
１．主な外国での発売状況................ 54
２．海外における臨床支援情報 ............ 54
ⅩⅢ．備考 ................................ 57
１．調剤・服薬支援に際して臨床判断を行うにあたっての参考情報 ..................... 57(1)粉砕 .............................. 57(2)崩壊・懸濁性及び経管投与チューブの通過性 ................................. 57
２．その他の関連資料.................... 57

略なし（個別に各項目において解説する。
）

語集

Ⅰ．概要に関する項目

Ⅰ．概要に関する項目
１．開発の経緯
本剤の有効成分であるアクリジニウム臭化物は、ムスカリン受容体 M3 サブタイプに対し高い親和性を有する拮抗薬で慢性閉塞性肺疾患（以下 COPD）の症状を抑制する持続的気管支拡張薬としてスペイン Almirall, S.A.社
が創製した長時間作用性抗コリン薬である。
アクリジニウム臭化物は、吸入投与により肺に直接到達し、気道平滑筋のムスカリン受容体 M3 サブタイプに競合的に結合することで、気道収縮を抑制し、呼吸機能を改善する。肺から吸収された後は、非酵素的または血漿中のエステラーゼにより、薬理学的に不活性な代謝物に速やかに加水分解される。
また、ジェヌエアⓇ（吸入器）は、操作が簡単で、音と信号により正しく吸入できたことを確認できる、新規ドラ
イパウダー吸入器である。
本剤は、欧米においては 2012 年 7 月に承認され、本邦においては、杏林製薬株式会社により臨床開発が進められた。
その結果、COPD に対する有効性と安全性のデータに基づき、2015 年 3 月に「慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎、肺気腫）の気道閉塞性障害に基づく諸症状の緩解」を効能又は効果として、エクリラⓇ400μg ジェヌエアⓇ30 吸入用及び 60 吸入用が承認された。

２．製品の治療学的特性
1. 1 日 2 回投与で終日呼吸機能を改善する。
また、臨床症状および QOL※を改善し、増悪を抑制する。
（「Ⅴ．1．効能又は効果」、「Ⅴ．5．臨床成績」の項参照）※SGRQ（St. George’s Respiratory Questionnaire）スコア
2. 血中で活性のない代謝物に速やかに分解される。
（「Ⅶ．薬物動態に関する項目」の項参照）
3. 重大な副作用として、心房細動（頻度不明）が報告されている。
（「Ⅷ．8．
（1）重大な副作用と初期症状」の項参照）
4.効能又は効果
慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎、肺気腫）の気道閉塞性障害に基づく諸症状の緩解
5.効能又は効果に関連する注意
本剤は慢性閉塞性肺疾患の症状の長期管理に用いること。本剤は慢性閉塞性肺疾患の増悪時における急性期治療を目的として使用する薬剤ではない。
6.用法及び用量
通常、成人には 1 回 1 吸入（アクリジニウム臭化物として 400μg）を 1 日 2 回吸入投与する。

３．製品の製剤学的特性
ジェヌエアⓇ（吸入器）は操作が簡単で、音と信号（色）により、正しく吸入できたことを確認できる。
（「Ⅳ．1．剤形」、「Ⅳ．10．容器・包装」及び「ⅩⅢ．備考」の項参照）

1Ⅰ．概要に関する項目

４．適正使用に関して周知すべき特性
適正使用に関する資材、最適使用推進ガイドライン等
ＲＭＰ
追加のリスク最小化活動として作成されている資材有無

タイトル、参照先

無無最適使用推進ガイドライン

無保険適用上の留意事項通知無（2024 年 6 月 5 日時点）

５．承認条件及び流通・使用上の制限事項(1)承認条件該当しない(2)流通・使用上の制限事項
該当しない

６．ＲＭＰの概要
該当しない＜参考＞
本剤（承認日 2015 年 3 月 26 日）の「承認条件」として、医薬品リスク管理計画の策定と実施が付与されていたが、再審査において製造販売後における安全性及び有効性に関する検討、並びに追加の安全性監視活動及び追加のリスク最小化活動が適切に実施されたと当局に判断され、承認条件を継続すべきとの判断はなされなかったため 2024 年 6 月に電子添文の承認条件の記載が削除された。削除前の RMP を以下に示す。
なお、承認条件が解除されるまでの過程でどのような議論が行われたのかを理解するため、再審査報告書も併せて確認すること。
医薬品リスク管理計画書（ＲＭＰ）の概要（再審査時）
1.1. 安全性検討事項【重要な特定されたリスク】
なし【重要な潜在的リスク】【重要な不足情報】
なし

心血管系事象気管支痙攣

1.2. 有効性に関する検討事項
使用実態下における有効性↓上記に基づく安全性監視のための活動↓上記に基づくリスク最小化のための活動

2. 医薬品安全性監視計画の概要

4. リスク最小化計画の概要

通常の医薬品安全性監視活動

通常のリスク最小化活動

追加の医薬品安全性監視活動

追加のリスク最小化活動なし

なし

3. 有効性に関する調査・試験の計画の概要
なし

2

Ⅱ．名称に関する項目

Ⅱ．名称に関する項目
１．販売名
(1)和名
エクリラⓇ400μg ジェヌエアⓇ30 吸入用
エクリラⓇ400μg ジェヌエアⓇ60 吸入用(2)洋名
EkliraⓇ 400μg GenuairⓇ 30 doses
EkliraⓇ 400μg GenuairⓇ 60 doses(3)名称の由来
エクリラ：エクササイズ（日中の活動）とリラックス（夜間の安らぎ）から命名した。
ジェヌエア（吸入器）：Genuine（本物の、誠実な）と air（空気）から命名した。

２．一般名(1)和名(命名法)
アクリジニウム臭化物（ＪＡＮ）(2)洋名(命名法)
Aclidinium Bromide（ＪＡＮ）、aclidinium bromide（ＩＮＮ）(3)ステム(stem)
ムスカリン受容体拮抗剤：−clidinium

３．構造式又は示性式

４．分子式及び分子量
分子式：C26H30BrNO4S2
分子量：564.56

５．化学名(命名法)又は本質(3R)-3-[2-Hydroxy-2,2-di(thiophen-2-yl)acetyloxy]-1-(3-phenyloxypropyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]
octane bromide

６．慣用名、別名、略号、記号番号
治験成分記号：KRP-AB1102

3

Ⅲ．有効成分に関する項目

Ⅲ．有効成分に関する項目
１．物理化学的性質(1)外観・性状
白色又はほとんど白色の粉末(2)溶解性アクリジニウム臭化物は、メタノールにやや溶けにくく、水及びエタノールに極めて溶けにくく、アセトン、
酢酸エチル、テトラヒドロフラン及びトルエンにほとんど溶けない。

(3)吸湿性なし(4)融点(分解点）、沸点、凝固点
融点：224～229ºC(5)酸塩基解離定数
中性塩のため、算出できない。

(6)分配係数
LogP＝1.9（HPLC 法）(7)その他の主な示性値
pH：5.3（0.6 mg/mL の飽和水溶液）
比旋光度：［α］20
D = −25 ～ −21º（ 1% N, N−ジメチルホルムアミド溶液中）

２．有効成分の各種条件下における安定性
表試験
長期保存試験
加速試験

アクリジニウム臭化物の安定性試験結果

保存条件

保存形態

保存期間

結果

25℃、60%RH

二重ポリエチレン袋＋紙製ドラム

60 箇月

変化なし

30℃、65%RH

二重ポリエチレン袋＋紙製ドラム

60 箇月

変化なし

40℃、75%RH

二重ポリエチレン袋＋紙製ドラム

6 箇月

変化なし

測定項目：性状、乾燥減量、純度試験(類縁物質)、粒子径、含量
光安定性試験(可視光及び紫外光下)の結果、アクリジニウム臭化物はわずかに不安定であった。

３．有効成分の確認試験法、定量法
1) 確認試験法
臭化物の定性反応
赤外吸収スペクトル法
2) 定量法液体クロマトグラフィー

4Ⅳ．製剤に関する項目

Ⅳ．製剤に関する項目
１．剤形(1)剤形の区別
本剤は、吸入粉末剤（DPI）である。
吸入器（ジェヌエア）は、微粉化したアクリジニウム臭化物が 1 回当たり 400μg(吸入口から放出される送達量としては 375μg:アクリジニウムとして 322μg)量り取られるように設計されている。
また、音と信号（色）により正しく吸入できたことを確認できる。
本剤には、以下の 2 種類の製剤があるが、それらの製剤は、吸入表示回数を示すカウンターが違うのみであり、処方及び充填量並びに容器は同一である。
・エクリラ 400μg ジェヌエア 30 吸入用
・エクリラ 400μg ジェヌエア 60 吸入用(2)製剤の外観及び性状
エクリラ 400μg ジェヌエア
販売名

有効成分

30 吸入用60 吸入用
1 回吸入量※中アクリジニウム臭化物 400μg（アクリジニウムとして 343μg）
表示：緑
30 吸入用左側面

60 吸入用左側面

30 吸入用右側面

60 吸入用

右側面

外観

剤形・性状

吸入粉末剤で、内容物は白色又はほとんど白色の粒状の粉末である。

味

人によっては、少しの甘み又は苦みを感じる※：容器内で量り取られる量注）:写真と実物に相違がある場合は、実物を優先(3)識別コード該当しない

5

Ⅳ．製剤に関する項目(4)製剤の物性
該当資料なし(5)その他該当しない

２．製剤の組成(1)有効成分(活性成分)の含量及び添加剤
エクリラ 400μg ジェヌエア
販売名
30 吸入用60 吸入用※

1 回吸入量 中

有効成分

アクリジニウム臭化物 400μg（アクリジニウムとして 343μg）

添加剤

乳糖水和物

※：容器内で量り取られる量(2)電解質等の濃度
該当しない

(3)熱量
該当しない

３．添付溶解液の組成及び容量
該当しない

４．力価
該当しない

５．混入する可能性のある夾雑物製造工程における中間体、副生成物及び分解物の混在が予想される。

６．製剤の各種条件下における安定性
表試験
長期保存試験
加速試験

安定性試験（エクリラ 400μg ジェヌエア 30 吸入用）

保存条件

保存形態

保存期間

結果

25℃、60%RH

アルミラミネート袋包装

24 箇月

変化なし

30℃、65%RH

アルミラミネート袋包装

24 箇月

変化なし

40℃、75%RH

アルミラミネート袋包装

6 箇月

変化なし

測定項目：性状、確認試験、純度試験(類縁物質)、定量法、送達量均一性、微粒子量等表

安定性試験（エクリラ 400μg ジェヌエア 60 吸入用）

試験

保存条件

保存形態

保存期間

結果

長期保存試験

25℃、60%RH

アルミラミネート袋包装

36 箇月

変化なし

加速試験

40℃、75%RH

アルミラミネート袋包装

6 箇月

変化なし

測定項目：性状、確認試験、純度試験（類縁物質）、定量法、送達量均一性、微粒子量等

6Ⅳ．製剤に関する項目表

光安定性試験（エクリラ 400μg ジェヌエア 60 吸入用）

保存形態

保存条件

吸入粉末をカートリッジに充填し、吸入器にセット（アルミラミネート
袋包装なし）

結果
遮光した試料と曝光し総照度 120 万 lx･hr 以上
総近紫外放射エネルギー200W･h/m2 以上た試料との間に変化は認められなかった

測定項目：性状、純度試験（類縁物質）、定量法、微粒子量等
表

開封後の安定性試験（エクリラ 400μg ジェヌエア 60 吸入用）
開封後の保存条件（保存期間）

結果

25℃/60%RH
アルミラミネート袋包装なし

変化なし

キャップなし（90 日間）
測定項目：性状、純度試験（類縁物質）、送達量均一性、微粒子量等
・エクリラ 400μg ジェヌエア 30 吸入用と 60 吸入用は、吸入表示回数を示すカウンターが違うのみであり、処方量及び充填量並びに容器は同一である。

７．調製法及び溶解後の安定性
該当しない

８．他剤との配合変化(物理化学的変化)
該当資料なし

９．溶出性
該当しない

10．容器・包装(1)注意が必要な容器・包装、外観が特殊な容器・包装に関する情報
1) ジェヌエア(吸入器)の構造

7

Ⅳ．製剤に関する項目
2) カウンターの表示
・エクリラ 400μg ジェヌエア 30 吸入用
カウンターの数字は、最初は「30」でボタンをしっかり下まで押すごとに少しずつ左にずれていき「20」、「10」、「0」の順にかわっていく。
「0」がカウンターの中央にくると、「ボタン」が押されたままロックされ、完全には戻らなくなるが、この状態で最後の 1 回分の吸入は可能である。
・エクリラ 400μg ジェヌエア 60 吸入用
カウンターの数字は、最初は「60」でボタンをしっかり下まで押すごとに少しずつ左にずれていき「50」、
「40」
、
「30」、
「20」
、
「10」、
「0」の順にかわっていく。
「0」がカウンターの中央にくると、「ボタン」が押されたままロックされ、完全には戻らなくなるが、この状態で最後の 1 回分の吸入は可能である。
カウンターの数字（薬剤の残量を表す。10 刻み）「ボタン」がロックされた状態

3) 信号の表示
ボタンを押して放すと、吸入器内で 1 吸入分の薬剤がセットされ、信号が「赤色」から「緑色」になる。正しく吸入できると、「カチッ」という音がして、信号は「緑色」から「赤色」に戻る。

8

Ⅳ．製剤に関する項目
4) 粉体の出方模式図(2)包装・エクリラ 400μg ジェヌエア 30 吸入用
吸入器：1 個・エクリラ 400μg ジェヌエア 60 吸入用
吸入器：1 個吸入器はアルミラミネート袋に個包装され、保存袋１枚と患者指導箋 1 部と共に紙箱に同梱されている。

(3)予備容量
該当しない

9

Ⅳ．製剤に関する項目(4)容器の材質
材質
本体

ポリエステル/ブチレン/テレフタレート
アクリロニトリル/ブタジエン/スチレン
ポリキシメチレン
ポリカルボネート
ポリスチレン
ポリプロピレン
スプリング

ステンレス

キャップ

ポリカルボネート

アルミラミネート袋

ポリエチレンテレフタレート/アルミニウム/直鎖状低密度ポリエチレン

廃棄に関して注意すべき情報
地方自治体により定められた廃棄処理法に従うこと。

11．別途提供される資材類
該当しない

12．その他
該当しない

10

Ⅴ．治療に関する項目

Ⅴ．治療に関する項目
１．効能又は効果
慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎、肺気腫）の気道閉塞性障害に基づく諸症状の緩解

２．効能又は効果に関連する注意
5.効能又は効果に関連する注意
本剤は慢性閉塞性肺疾患の症状の長期管理に用いること。本剤は慢性閉塞性肺疾患の増悪時における急性期治療を目的として使用する薬剤ではない。
［解説］
本剤は、長時間作用性気管支拡張薬であることから、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の症状の長期管理に用い、増悪時における急性期治療を目的として使用しないこと。増悪時には、本剤を使用せず、短時間作用性β2 刺激薬等を使用す
るよう、患者を指導すること。

３．用法及び用量(1)用法及び用量の解説
通常、成人には 1 回 1 吸入（アクリジニウム臭化物として 400μg）を 1 日 2 回吸入投与する。

(2)用法及び用量の設定経緯・根拠
本剤 200μg に比べ 400μg でより高い有効性が期待できると考えられること、安全性についても本剤 400μg に
おいて 200μg を上回る特段の懸念は認められていないこと等から、用法及び用量について、本剤 400μg を 1 日
2 回吸入投与と設定した。

４．用法及び用量に関連する注意
設定されていない

11Ⅴ．治療に関する項目

５．臨床成績
(1)臨床データパッケージ

：評価資料
：参考資料
＊COPD（Chronic obstructive pulmonary disease）：慢性閉塞性肺疾患
図

臨床データパッケージの概略図

本剤は海外での第Ⅲ相検証試験を外挿し承認された。国内での第Ⅲ相検証試験は実施していない。

(2)臨床薬理試験
1) 単回投与試験
該当資料なし2) 反復投与試験（KRPAB1102-D202）

慢性閉塞性肺疾患(COPD)患者 13 例を対象として、アクリジニウム臭化物 200μg 及び 400μg を 1 日 2 回 7 日間
反復吸入投与した。
副作用は 200μg 群の頭痛 1 例 1 件、400μg 群の体位性めまい 1 例 1 件及び呼吸困難 1 例 1 件だったが、いずれも重症度は軽度であった。重篤な副作用は認められなかった 1）。
（「Ⅶ．1．
（2）臨床試験で確認された血中濃度」の項を参照）
注）：本剤の承認されている用法及び用量は、「通常、成人には 1 回 1 吸入（アクリジニウム臭化物として 400μg）を
1 日 2 回吸入投与する。
」である。

12

Ⅴ．治療に関する項目
3) Thorough QT/QTc 試験（M/34273/11）

健康被験者(外国人)272 例を対象としてアクリジニウム臭化物の QT 間隔に対する影響を評価した。
アクリジニウム臭化物（200 又は 800μg）、プラセボ又は陽性対照の 1 日 1 回 3 日間反復投与による ThoroughQT/QTc 試験を実施したところ、いずれのアクリジニウム臭化物投与群でも、投与初日及び定常状態で QT 間隔を延長しないことが示された。12 誘導心電図及びホルター心電図所見でも、特に問題とすべき変化や傾向は認められなかった。重篤な副作用は認められなかった 2）。
注）：本剤の承認されている用法及び用量は、「通常、成人には 1 回 1 吸入（アクリジニウム臭化物として 400μg）を
1 日 2 回吸入投与する。
」である。
QT（Time in milliseconds from start of the Q wave to end of the T wave）：Q 波開始から T 波終了までの時
間
QTc（QT interval corrected for heart rate）：心拍数で補正した QT 間隔(3)用量反応探索試験
国内第Ⅱ相用量設定試験 3)〈ブリッジング試験〉（KRPAB1102-D201）

慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者を対象にアクリジニウム臭化物(100μg、200μg 及び 400μg、1 日 2 回)の 4 週間反復投与における有効性及び安全性を検討した。結果、呼吸機能検査、TDI 総スコア及び SGRQ 総スコア等の結果から、日本人 COPD 患者におけるアクリジニウム臭化物の臨床推奨用量は 400μg1 日 2 回投与が適切であると判断した。また、アクリジニウム臭化物 400μg 投与までの忍容性が確認された。

目的
試験デザイン対象
主な登録基準

主な除外基準慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者を対象にアクリジニウム臭化物(100μg、200μg 及び 400μg、1 日
2 回)の 4 週間反復投与における有効性及び安全性を検討する。
無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験
日本人、病期がⅡ期からⅢ期の COPD 患者 384 例
サルブタモール硫酸塩エアゾール吸入後の FEV1/FVC が 70%未満で、FEV1 が予測値の 30%以上 80%未満であり、10 pack year 以上の喫煙歴を有する、40 歳以上の日本人 COPD 患者とした。
・成人気管支喘息の合併又は既往を有する
・過去 3 箇月以内に COPD 急性増悪による入院を経験した
・過去 6 週間以内に気道感染症(上気道炎も含む)を罹患した・呼吸器又は心循環器に関して臨床的に重大な症状を有する
・急性尿閉、前立腺肥大、膀胱頚部閉塞、閉塞隅角緑内障の合併を有する(無症候性の前立腺肥大は除く)
アクリジニウム臭化物(100μg、200μg 又は 400μg)又はプラセボを 1 日 2 回、4 週間吸入投与した。

試験方法

13

Ⅴ．治療に関する項目

評価項目

〈有効性〉
主要評価項目：投与 4 週のトラフ FEV1（朝）のベースラインからの変化量
副次評価項目：投与 4 週の投与 3 時間後 FEV1（朝）のベースラインからの変化量
その他の評価項目：TDI 総スコア、SGRQ 総スコア等〈安全性〉有害事象（自覚症状・他覚所見、臨床検査、バイタルサイン、12 誘導心電図検査）〈有効性〉
主要評価項目アクリジニウム臭化物 100μg 群、200μg 群及び 400μg 群の投与 4 週のトラフ FEV1 のベースラ
インからの変化量は、プラセボ群と比較して有意な改善を示した。200μg 群及び 400μg 群のプラセボ群との群間差はそれぞれ 0.1087L 及び 0.1046L であり、臨床的に意義があるとされる改善（0.100L 以上改善）が認められた。
表結果

投与 4 週のトラフ FEV1 のベースラインからの変化量
100μg 群
200μg 群
被験者数
94
91
変化量（L）
0.04560.0844（最小二乗平均±0.0166±0.0168±標準誤差※）
プラセボとの群間差（L）
0.07000.1087（両側 95%信頼区間※）（0.0245,（0.0629,0.1154）0.1546）p 値※
p＜0.01p＜0.001※：投与群を固定効果とした分散分析モデル
ベースライン：0 週投与前値（データ欠損の場合は-2 週値）

400μg 群93
0.0802±0.0166

プラセボ群
99-0.0243±0.0161

0.1046（0.0590,0.1501）p＜0.001

副次評価項目アクリジニウム臭化物 100μg 群、200μg 群及び 400μg 群の投与 4 週の投与 3 時間後 FEV1 のベースラインからの変化量は、プラセボ群と比較して有意な改善を示した。
表

投与 4 週の投与 3 時間後 FEV1 のベースラインからの変化量
100μg 群
200μg 群
400μg 群
被験者数
95
93
93
変化量（L）
0.10560.14290.1346（最小二乗平均±0.0168±0.0169±0.0169±標準誤差※）
プラセボとの群間差（L）
0.12210.15940.1512（両側 95%信頼区間※）（0.0762,（0.1133,（0.1050,
0.1680）0.2056）
0.1973）p 値※
p＜0.001p＜0.001p＜0.001※：投与群を固定効果とした分散分析モデル
ベースライン：0 週投与前値（データ欠損の場合は-2 週値）

14

プラセボ群
101
-0.0165±0.0163

Ⅴ．治療に関する項目
その他の評価項目
アクリジニウム臭化物 400μg 群の投与 4 週の TDI 総スコアは、プラセボ群と比較して有意な改善を示したが、100μg 群及び 200μg 群では有意な改善は認められなかった。
400μg 群の投与 4 週の SGRQ 総スコアのベースラインからの変化量は、プラセボ群と比較して有意な改善を示したが、100μg 群及び 200μg 群では有意な改善は認められなかった。
表投与 4 週の TDI 総スコア
100μg 群
96

200μg 群
94

被験者数
TDI スコア（最小二乗平均
0.5±0.2
0.6±0.2±標準誤差※）
プラセボとの群間差0.2
0.3（両側 95%信頼区間※）（-0.3,0.7） （-0.2,0.9）
p 値※
0.48230.2438※：投与群を固定効果とした分散分析モデル
表 投与4週のSGRQ総スコアのベースラインからの変化量
100μg 群
200μg 群
被験者数
96
93
変化量
-1.934-2.361（最小二乗平均±0.831±0.844※±標準誤差 ）
プラセボとの群間差-1.299-1.726（両側 95%信頼区間※）（-3.615,（-4.061,
1.018）
0.610）
p 値※
0.27110.1470※：投与群を固定効果とした分散分析モデル
ベースライン：0 週の SGRQ 総スコア

400μg 群
93

プラセボ群
97

0.9±0.2

0.3±0.2

0.6（0.1,1.1）
p＜0.05400μg 群
93

プラセボ群
95

-3.732±0.844-0.635±0.835-3.096（-5.431,-0.761）p＜0.01〈安全性〉
副作用の発現率は、プラセボ群で9.9% (10/101例)、アクリジニウム臭化物100μg群で11.5% (11/96例)、200μg群で6.4% (6/94例)、400μg群で5.4% (5/93例)であった。
主な副作用（2件以上）はプラセボ群で発疹2例（2.0%）2件、アクリジニウム臭化物100μg群で血中カリウム増加2例（2.1%）2件、200μg群で血中クレアチンホスホキナーゼ増加2例（2.1%）2件、400μg群で尿中ブドウ糖陽性2例（2.2%）2件であった。
重篤な副作用はプラセボ群で心房細動1例1件であった。

注）：本剤の承認されている用法及び用量は、「通常、成人には 1 回 1 吸入（アクリジニウム臭化物として 400μg）を
1 日 2 回吸入投与する。
」である。
FEV1（Forced expiratory volume in 1 second）：1 秒量
FVC（Forced vital capacity）：努力性肺活量
TDI（Transition dyspnea index）：経過的呼吸困難指数〈定義：呼吸困難の評価指標〉
SGRQ（St. George’s Respiratory Questionnaire）：セント・ジョージ呼吸器質問票〈定義：COPD の疾患特異的なQOL 評価指標〉
トラフ FEV1：投与前の 1 秒量（FEV1）pack year：1 日の喫煙本数/20 本×喫煙年数

15

Ⅴ．治療に関する項目(4)検証的試験
1）有効性検証試験①外国第Ⅲ相プラセボ対照二重盲検比較試 4)（ブリッジング対象試験）その 1（M/34273/34）

慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者(外国人)を対象にアクリジニウム臭化物(200μg 及び 400μg、1 日 2 回)を 24週間投与したときの有効性及び安全性をプラセボと比較検討した。
試験デザイン 無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験（ヨーロッパ、南アフリカ等）
対象
主な登録基準

主な除外基準外国人、病期がⅡ期からⅢ期の COPD 患者 819 例
サルブタモール硫酸塩エアゾール吸入後の FEV1/FVC が 70%未満で、FEV1 が予測値の 30%以上かつ 80%
未満であり、10 pack year 以上の喫煙歴を有する 40 歳以上の COPD 患者
・気管支喘息の合併又は既往のある患者
・過去 6 週間以内に気道感染症又は COPD の増悪を経験した患者
・過去 3 箇月以内に COPD 増悪による入院を経験した患者
・COPD 以外の臨床的に重大な呼吸器疾患を有する患者
・過去 6 箇月以内に心筋梗塞を含む不安定な心血管系疾患を有する患者
アクリジニウム臭化物(200μg 又は 400μg)又はプラセボを 1 日 2 回、24 週間吸入投与した。

試験方法

評価項目

〈有効性〉
主要評価項目：投与 24 週のトラフ FEV1 におけるベースラインからの変化量
副次評価項目：・投与 24 週のピーク FEV1 におけるベースラインからの変化量・投与 24 週の TDI 総スコアにおいて臨床的に意義のある改善(1 ユニット以上)を達成した被験者の割合(%)
・投与 24 週の SGRQ の総スコアにおいてベースラインと比較して臨床的に意義のある改善(4 ユ
ニット以上)を達成した被験者の割合(%)
その他の評価項目：TDI 総スコア、SGRQ 総スコア、COPD 増悪等〈安全性〉
有害事象（自覚症状・他覚所見、臨床検査、バイタルサイン、12 誘導心電図検査）〈有効性〉
主要評価項目アクリジニウム臭化物 200μg 群及び 400μg 群の投与 24 週のトラフ FEV1 のベースラインからの変化量は、プラセボ群と比較して有意な改善を示した。
投与 24 週のトラフ FEV1 のベースラインからの変化量は、400μg 群と 200μg 群で有意な差はな
いものの、400μg 群が 200μg 群よりも大きかった。

結果

表投与 24 週のトラフ FEV1 のベースラインからの変化量
200μg 群
400μg 群
プラセボ群
被験者数
277
269
273
変化量（L）
0.026±0.016
0.055±0.016-0.073±0.016（最小二乗平均±標準誤差※）
プラセボとの群間差（L）
0.099
0.128
（両側 95%信頼区間※）（0.057,0.141）（0.085,0.170）
p 値※
p＜0.001p＜0.001※：投与群及び性別を固定効果、ベースラインの FEV1 及び年齢を共変量とした共分散分析モデル

16

Ⅴ．治療に関する項目

副次評価項目アクリジニウム臭化物 200μg 群及び 400μg 群の投与 24 週のピーク FEV1 のベースラインからの変化量は、プラセボ群と比較して有意な改善を示した。
投与 24 週のピーク FEV1 のベースラインからの変化量は、400μg 群と 200μg 群で有意な差はな
いものの、400μg 群が 200μg 群よりも大きかった。
表投与 24 週のピーク FEV1 のベースラインからの変化量
200μg 群
400μg 群
プラセボ群
被験者数
277
269
273
変化量（L）
0.206±0.017
0.231±0.017
0.022±0.017（最小二乗平均±標準誤差※）
プラセボとの群間差（L）
0.185
0.209
（両側 95%信頼区間※）（0.139,0.231）（0.163,0.256）
p 値※
p＜0.001p＜0.001※：投与群及び性別を固定効果、ベースラインの FEV1 及び年齢を共変量とした共分散分析モデル

結果

結論

投与 24 週の TDI 総スコアが臨床的に意義があるとされる 1 ユニット以上改善した被験者の割合
において、プラセボ群に対するオッズ比(95%信頼区間)はアクリジニウム臭化物 200μg 群が1.47(1.034,2.091)、400μg 群が 1.68(1.183,2.399)であり、共にプラセボ群と比較して有意に高かった(それぞれ p＜0.05、p＜0.01)。
投与 24 週の SGRQ 総スコアが臨床的に意義があるとされる 4 ユニット以上改善した被験者の割合
において、プラセボ群に対するオッズ比(95%信頼区間)はアクリジニウム臭化物 200μg 群が1.83(1.295,2.594)、400μg 群が 1.87(1.320,2.600)であり、共にプラセボ群と比較して有意に高かった(いずれも p＜0.001)。
その他の評価項目
アクリジニウム臭化物 200μg 群及び 400μg 群の投与 24 週の TDI 総スコアは、プラセボ群と比較して有意な改善を示した(それぞれ p＜0.05、p＜0.001)。特に、400μg 群とプラセボ群との群間差は 1.00 であり、臨床的に意義のある改善が認められた。
200μg 群及び 400μg 群の投与 24 週の SGRQ 総スコアのベースラインからの変化量は、プラセボ
群と比較して有意な改善を示した(いずれも p＜0.001)。特に、400μg 群とプラセボ群との群間差は−4.63 であり、臨床的に意義のある改善が認められた。
200μg 群及び 400μg 群のプラセボ群に対する 1 年間における COPD 増悪率比(95%信頼区間)はそ
れぞれ 0.72(0.59,0.99)、0.67(0.48,0.94)であり、いずれの群もプラセボ群と比較して約 30%程
度、有意に COPD 増悪率が低下した(いずれも p＜0.05)。
〈安全性〉
副作用の発現率は、プラセボ群で5.5% (15/273 例)、アクリジニウム臭化物200μg群で7.9%(22/277 例)、400μg群で4.5% (12/269 例)であった。
主な副作用（2件以上）はプラセボ群で頭痛3例（1.1%）3件、慢性閉塞性肺疾患3例（1.1%）3件、浮動性めまい2例（0.7%）2件、咽喉刺激感2例（0.7%）2件、アクリジニウム臭化物200μg群で頭痛4例（1.4%）6件、口内乾燥2例（0.7%）3件、下痢2例（0.7%）2件、400μg群で頭痛2例（0.7%）4件、鼻咽頭炎2例（0.7%）2件、右脚ブロック1例（0.4%）2件であった。
重篤な副作用は認められなかった。
アクリジニウム臭化物 200μg 及び 400μg を 1 日 2 回 24 週間投与した結果、200μg 及び 400μg
投与はプラセボ投与と比較して、呼吸機能、TDI 総スコア、SGRQ 総スコア、COPD 増悪頻度を有意に改善した。400μg 投与では、これらの有効性に対する効果は 200μg 投与と比較して、より顕著であった。
また、アクリジニウム臭化物 200μg 及び 400μg 投与における忍容性は良好であり、安全性プ
ロファイルは類似していた。

注）：本剤の承認されている用法及び用量は、「通常、成人には 1 回 1 吸入（アクリジニウム臭化物として 400μg）
を 1 日 2 回吸入投与する。
」である。
トラフ FEV1：投与前の 1 秒量（FEV1）
ピーク FEV1：投与後 3 時間以内で最も高い 1 秒量（FEV1）

17

Ⅴ．治療に関する項目②外国第Ⅲ相プラセボ対照二重盲検比較試験 5)（ブリッジング対象試験）その 2（LAS-MD-33）

慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者を対象にアクリジニウム臭化物(200μg 及び 400μg、1 日 2 回)を 12 週間投与
したときの有効性及び安全性をプラセボと比較検討した。
試験デザイン対象
主な登録基準

主な除外基準無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験（アメリカ、カナダ）
外国人、病期がⅡ期からⅢ期の COPD 患者 561 例
サルブタモール硫酸塩エアゾール吸入後の FEV1/FVC が 70%未満で、FEV1 が正常予測値の 30%以上かつ 80%未満であり、10 pack year 以上の喫煙歴を有する 40 歳以上の COPD 患者
・気管支喘息の合併又は既往のある患者
・過去 6 週間以内に気道感染症又は COPD の増悪を経験した患者
・過去 3 箇月以内に COPD 増悪による入院を経験した患者
・COPD 以外の臨床的に重大な呼吸器疾患を有する患者
・過去 6 箇月以内に心筋梗塞を含む不安定な心血管系疾患を有する患者
アクリジニウム臭化物(200μg 又は 400μg)又はプラセボを 1 日 2 回、12 週間吸入投与した。

試験方法

評価項目

〈有効性〉
主要評価項目：投与 12 週のトラフ FEV1（朝）におけるベースラインからの変化量
副次評価項目：投与 12 週のピーク FEV1（朝）におけるベースラインからの変化量
その他の評価項目：TDI 総スコア、SGRQ 総スコア等〈安全性〉有害事象（自覚症状・他覚所見、臨床検査、バイタルサイン、12 誘導心電図検査）〈有効性〉
主要評価項目アクリジニウム臭化物 200μg 群及び 400μg 群の投与 12 週のトラフ FEV1 のベースラインからの変化量はプラセボ群と比較して有意な改善を示した(いずれも p＜0.001)。
400μg 群は 200μg 群と比較して有意な差はないものの、400μg 群とプラセボ群との群間差（95%信頼区間）は 0.124L（0.08,0.16）、200μg 群とプラセボ群との群間差（95%信頼区間）は 0.086L（0.05,0.13）であり、400μg 群の方が大きかった。
副次評価項目アクリジニウム臭化物 200μg 群及び 400μg 群の投与 12 週のピーク FEV1 のベースラインからの変化量はプラセボ群と比較して有意な改善を示した(いずれも p＜0.001)。400μg 群は 200μg 群と比較して有意に大きく(p＜0.05)、400μg 群及び 200μg 群でのプラセボ群との群間差（95%信頼区間）はそれぞれ 0.192L（0.15,0.24）及び 0.146L（0.10,0.19）であった。

結果

その他の評価項目
アクリジニウム臭化物 200μg 群及び 400μg 群の投与 12 週の TDI 総スコアはプラセボ群と比較して有意な改善を示した(いずれも p＜0.01)。
200μg 群及び 400μg 群の投与 12 週の SGRQ 総スコアのベースラインからの変化量は、プラセボ
群と比較して有意な改善を示した(いずれも p＜0.05)。
〈安全性〉
副作用の発現率は、プラセボ群で11.8% (22/186例)、アクリジニウム臭化物200μg群で10.9%(20/184例)、400μg群で8.9% (17/190例)であった。
主な副作用（2件以上）はプラセボ群で上気道感染3例（1.6%）3件、上室性頻脈2例（1.1%）2件、口内乾燥2例（1.1%）2件、疲労2例（1.1%）2件、頭痛1例（0.5%）2件、アクリジニウム臭化物200μg
群で口内乾燥3例（1.6%）3件、不眠症2例（1.1%）2件、400μg群で心電図異常3例（1.6%）3件、上室性頻脈2例（1.1%）3件、疲労2例（1.1%）2件、味覚異常2例（1.1%）2件、上室性期外収縮1例（0.5%）
2件、心室性頻脈1例（0.5%）2件であった。
重篤な副作用は、プラセボ群の脳血管発作1例1件であった。

18

Ⅴ．治療に関する項目

結論

アクリジニウム臭化物 200μg 及び 400μg を 1 日 2 回 12 週間投与した結果、200μg 及び 400μg
投与はプラセボ投与と比較して、呼吸機能、TDI 総スコア、SGRQ 総スコアを有意に改善した。さらに、400μg 投与は 200μg 投与と比較して、より大きな気管支拡張作用を有することが示された。
また、アクリジニウム臭化物 200μg 及び 400μg 投与の忍容性は良好であり、安全性プロファイル
は類似していた。

注）：本剤の承認されている用法及び用量は、「通常、成人には 1 回 1 吸入（アクリジニウム臭化物として 400μg）を
1 日 2 回吸入投与する。
」である。
トラフ FEV1：投与前の 1 秒量（FEV1）
ピーク FEV1：投与後 3 時間以内で最も高い 1 秒量（FEV1）③外国第Ⅲ相プラセボ対照二重盲検比較試験 6)（ブリッジング対象試験）その 3（LAS-MD-38 PartA）

慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者（外国人）を対象にアクリジニウム臭化物(200μg 及び 400μg、1 日 2 回)を 12週間投与したときの有効性及び安全性をプラセボと比較検討した。
試験デザイン
対象

無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験（アメリカ、カナダ）
外国人、病期がⅡ期からⅢ期の COPD 患者 542 例

主な登録基準サルブタモール硫酸塩エアゾール吸入後の FEV1/FVC が 70%未満で、FEV1 が正常予測値の 30%以上
かつ 80%未満であり、10 pack year 以上の喫煙歴を有する、40 歳以上の COPD 患者

主な除外基準・気管支喘息の合併又は既往のある患者
・過去 6 週間以内に気道感染症又は COPD 増悪を経験した患者
・過去 3 箇月以内に COPD 増悪により入院を経験した患者
・COPD 以外の臨床的に重大な呼吸器疾患を有する患者
・過去 6 箇月以内に心筋梗塞を含む不安定な心血管系疾患を有する患者
アクリジニウム臭化物(200μg 又は 400μg)又はプラセボを 1 日 2 回、12 週間吸入投与した。

試験方法

評価項目

〈有効性〉
主要評価項目：投与 12 週のトラフ FEV1（朝）におけるベースラインからの変化量
副次評価項目：投与 12 週のピーク FEV1（朝）におけるベースラインからの変化量
その他の評価項目：TDI 総スコア、SGRQ 総スコア等〈安全性〉有害事象（自覚症状・他覚所見、臨床検査、バイタルサイン、12 誘導心電図検査）

19

Ⅴ．治療に関する項目

結果

〈有効性〉
主要評価項目アクリジニウム臭化物 200μg 群及び 400μg 群の投与 12 週のトラフ FEV1 のベースラインからの変化量は、プラセボ群と比較して有意な改善を示した(それぞれ p＜0.05、p＜0.01)。
400μg 群は 200μg 群と比較して有意な差はないものの、400μg 群とプラセボ群との群間差（95%信頼区間）は 0.072L（0.03,0.12）、200μg 群とプラセボ群との群間差（95%信頼区間）は 0.051L（0.01,0.09）であり、400μg 群の方が大きかった。
副次評価項目アクリジニウム臭化物 200μg 群及び 400μg 群の投与 12 週のピーク FEV1 のベースラインからの変化量は、プラセボ群と比較して有意な改善を示した(いずれも p＜0.001)。
400μg 群は 200μg 群と比較して有意な差はないものの、400μg 群とプラセボ群との群間差（95%信頼区間）は 0.125L（0.07,0.18）、200μg 群とプラセボ群との群間差（95%信頼区間）は 0.115L（0.07,0.16）であり、400μg 群の方が大きかった。
その他の評価項目
アクリジニウム臭化物 200μg 群及び 400μg 群の投与 12 週の TDI 総スコアはプラセボ群と比較して有意な改善を示した(それぞれ p＜0.05、p＜0.01)。
200μg 群及び 400μg 群の投与 12 週の SGRQ スコアのベースラインからの変化量はプラセボ群との間で有意差は認められなかった。
〈安全性〉
副作用の発現率は、プラセボ群で7.7% (14/182例)、アクリジニウム臭化物200μg群で7.7% (14/183
例)、400μg群で10.2% (18/177例)であった。
主な副作用（2件以上）はプラセボ群で悪心3例（1.6%）3件、頭痛3例（1.6%）3件、アクリジニウ
ム臭化物200μg群で頭痛3例（1.6%）3件、口腔咽頭痛3例（1.6%）3件、口内乾燥2例（1.1%）2件、高血圧2例（1.1%）2件、400μg群で頭痛4例（2.3%）5件、嘔吐2例（1.1%）2件、咳嗽2例（1.1%）
2件、咽喉刺激感1例（0.6%）2件であった。
重篤な副作用は、400μg群の慢性閉塞性肺疾患(COPD増悪)1例1件であった。

結論

アクリジニウム臭化物 200μg 及び 400μg を 1 日 2 回 12 週間投与した結果、200μg 及び 400μg
投与はプラセボ投与と比較して、呼吸機能、TDI 総スコアを有意に改善した。
また、アクリジニウム臭化物 200μg 及び 400μg 投与の忍容性は良好であり、安全性プロファイル
は類似していた。

注）：本剤の承認されている用法及び用量は、「通常、成人には 1 回 1 吸入（アクリジニウム臭化物として 400μg）を
1 日 2 回吸入投与する。
」である。
トラフ FEV1：投与前の 1 秒量（FEV1）
ピーク FEV1：投与後 3 時間以内で最も高い 1 秒量（FEV1）

20

Ⅴ．治療に関する項目④外国第Ⅲb 相試験 7)（チオトロピウムとの比較試験）（M/34273/39）

病期がⅡ期からⅢ期の慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者（外国人）414 例を対象にアクリジニウム臭化物(400μg、1
日 2 回)、プラセボ又はチオトロピウム(18μg、1 日 1 回)を 6 週間投与したときの有効性及び安全性を比較検
討した。
〈有効性〉
主要評価項目：アクリジニウム臭化物 400μg 群及びチオトロピウム 18μg 群の投与 6 週の標準化 FEV1AUC0-24のベースラインからの変化量は、プラセボ群と比較して有意に増加した(いずれも p＜0.001)。
アクリジニウム臭化物 400μg 群での変化量のプラセボ群との群間差（95%信頼区間）は 0.150L（0.094,0.205）
であり、チオトロピウム 18μg 群では 0.140L（0.083,0.196）であった。
副次評価項目：アクリジニウム臭化物 400μg 群及びチオトロピウム 18μg 群の投与 6 週の標準化 FEV1AUC12-24のベースラインからの変化量は、プラセボ群と比較して有意に増加した(いずれも p＜0.001)。
アクリジニウム臭化物 400μg 群での変化量のプラセボ群との群間差（95%信頼区間）は 0.160L（0.103,0.217）
であり、チオトロピウム 18μg 群では 0.123L（0.065,0.181）であった。
その他の有効性評価項目：
アクリジニウム臭化物 400μg 群の投与 6 週の早朝症状の重症度(全体スコア及び痰、息切れ、喘鳴、咳の症状
別スコア)はプラセボ群と比較し、有意な改善を示した（それぞれ p＜0.001、p＜0.05、p＜0.01、p＜0.05、p＜0.01）。
アクリジニウム臭化物 400μg 群の投与 6 週の夜間症状及び慢性閉塞性肺疾患（COPD）症状による活動の制限
はプラセボ群と比較し、有意な改善を示した（いずれも p＜0.01）。また、400μg 群はチオトロピウム 18μg 群と比較し、COPD 症状による活動の制限を有意に改善した（p＜0.05）。
〈その他の評価項目〉
吸入器の利便性の評価：
6 週間の投与期間において、80.1%の患者がジェヌエア吸入器をハンディヘラー吸入器よりも利便性が良いと回答した。ジェヌエア吸入器の被験者の継続使用意思をスコア化した値は 88.8 であり、ハンディヘラー吸入器のスコア(45.4)と比較して有意に大きかった(p＜0.001)。
〈安全性〉
副作用の発現率は、プラセボ群で 0.0% (0/85 例)、アクリジニウム臭化物 400μg 群で 2.9% (5/171 例)、チオ
トロピウム群で 3.8% (6/158 例)であった。全被験者で最も発現率が高かった副作用は口内乾燥（アクリジニ
ウム臭化物 400μg 群 1 例、チオトロピウム群 2 例）であり、その他の副作用はいずれかの投与群で 1 例ずつであった。重篤な副作用は認められなかった。
FEV1AUC0-24（FEV1AUC from time zero to 24 hours after administration）：投与後 0 時間から 24 時間後までの FEV1AUC
FEV1AUC12-24（FEV1AUC from time 12 hours to 24 hours after administration）：投与後 12 時間から 24 時間後までの FEV1AUC

21

Ⅴ．治療に関する項目
2）安全性試験
国内第Ⅲ相長期投与試験 8)（KRPAB1102-D301）

慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者を対象に、アクリジニウム臭化物(400μg、1 日 2 回)を長期(52 週間)投与した時の安全性及び有効性を検討した。
試験デザイン 非対照非盲検試験
対象
主な登録基準

主な除外基準日本人、病期がⅠ期からⅢ期の COPD 患者

146 例

サルブタモール硫酸塩エアゾール吸入後の FEV1/FVC が 70%未満、かつ FEV1 が予測値の 30%以上であり、10 pack year 以上の喫煙歴を有する、40 歳以上の日本人 COPD 患者とした。
・成人気管支喘息を合併している
・過去 4 週間以内に COPD 治療薬の内容が変更された
・過去 3 箇月以内に COPD 急性増悪により入院した・過去 4 週間以内に気道感染症(上気道炎も含む)を罹患した又は COPD 増悪が認められた・試験参加に問題となる呼吸器・心・肝・腎・血液疾患等を合併している・急性尿閉、前立腺肥大(無症候性の場合又は薬物治療により症状がコントロールされている場合は除く)、膀胱頚部閉塞、閉塞隅角緑内障を合併している
アクリジニウム臭化物 400μg を 1 日 2 回、52 週間吸入投与した。

試験方法＊：観察期終了後、治療期移行基準を満たした被験者に対し、アクリジニウム臭化物 400μg を投与した。

評価項目

結果

結論

〈安全性〉
有害事象（自覚症状・他覚所見、臨床検査、バイタルサイン、12 誘導心電図検査）〈有効性〉
呼吸機能検査(トラフ FEV1)、TDI 総スコア、SGRQ 総スコア、SABA 使用回数(吸入頻度、未使用日数)、COPD 症状スコア等〈安全性〉
副作用の発現率は 10.3%（15/146 例）であった。
主な副作用（2 件以上）は浮動性めまい 2 例（1.4%）2 件であった。
重篤な副作用は肺炎 1 例 1 件であった。
副作用の発現時期に一定の傾向は認められなかった。
臨床検査、バイタルサイン、12 誘導心電図所見及び心電図パラメータでは、臨床的に大きな問題となる事項は認められなかった。
〈有効性〉
アクリジニウム400μgを1日2回、52週間投与した結果、治験期間を通してトラフFEV1のベースライン
からの変化量は-0.006～0.031 Lで推移し、各測定時点でのトラフFEV1はベースラインと同程度であった9）。
投与52週のTDI総スコアは、0.6±1.9（平均値±標準偏差）と有意に増加した（p＜0.001）。投与
52週のSGRQ総スコアのベースラインからの変化量は-0.175±9.894であり、ベースラインと同程度の値を維持した。また、TDI総スコアおよびSGRQ総スコアの臨床的に意義のある改善がみられた
被験者の割合はそれぞれ31.3%（45/144例）および34.3%（49/143例）であった。
投与52週の1日あたりのSABA使用回数のベースラインからの変化量は-0.12±0.97回であり、有意に減少した（p＜0.05）。投与52週のSABA未使用日数の割合のベースラインからの変化量は6.31±31.53%であり、有意に増加した（p＜0.05）。投与52週のCOPD症状スコアのベースラインからの変化量は-0.55±2.25であり、有意に減少した（p＜0.001）。
アクリジニウム臭化物 400μg を 1 日 2 回、52 週間投与した結果、アクリジニウムの長期投与により、安全性に関して特に大きな問題となる事項は認められなかった。有効性に関して、呼吸機能（トラフ FEV1）、SGRQ 総スコアおよび TDI 総スコアは 52 週間を通して維持され、SABA の使用
および COPD 症状は、ベースラインと比較して有意な改善を示した。

(5)患者・病態別試験
該当資料なし22

Ⅴ．治療に関する項目(6)治療的使用
1) 使用成績調査(一般使用成績調査、特定使用成績調査、使用成績比較調査)、製造販売後データベース調査、製造販売後臨床試験の内容
・特定使用成績調査（長期使用に関する調査）
（終了）
試験の目的

製造販売後の使用実態下において、本剤の長期使用症例における安全性及び有効性を検討

調査対象

本剤の効能又は効果である慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者のうち、医師が長期の投与が必要と判
断した本剤を新規に投与する患者調査方式

プロスペクティブな中央登録方式

調査期間等

調査期間：2015 年 11 月から 2018 年 10 月
登録期間：2015 年 11 月から 2017 年 7 月
観察期間：本剤投与開始から 1 年（52 週）以上。観察期間満了前に投与を中止した症例については、投与中止日までを観察期間とした。

主な
評価項目

【安全性検討事項】
重点調査事項：心血管系・脳血管系及び抗コリン作用に関連する有害事象の発現状況【有効性評価項目】

症例数

登録症例：1436例
調査票回収症例：1415例（280施設）
安全性解析対象症例：調査票回収症例から、登録条件逸脱の症例5例、初回処方後来院がない症
例82例、本剤を全く吸入していない症例17例、過去に本剤の吸入経験がある症例1例及び有害事
象の有無の評価がない症例1例の合計104例（除外理由の重複あり）を除いた1311例
有効性解析対象症例：安全性解析対象症例から、全般改善度の評価がない（判定不能を含む）
症例152例を除いた1159例

主な
試験結果

【安全性検討事項】
安全性解析対象患者は、適応疾患であるCOPDの疫学を反映し、65歳以上の患者（79.71%）や男性患者（81.62%）が多くを占めており、また合併症のある患者（79.79%）や併用薬剤のある患者（80.93%）が多かった。投与期間が52週以上の長期投与の症例は46.53%であった。
安全性解析対象症例1311例における副作用発現割合は6.48%（85/1311例）であり、承認時までの臨床試験の副作用発現割合9.05%（40/442例）より低かった。発現割合の高い副作用は、発声障害0.46%（6件）、喘息及び口内乾燥各0.38%（5件）、咳嗽及び気管支炎各0.31%（4件）、白血球数増加、排尿困難及び尿閉各0.23%（3件）であり、吸入剤や抗コリン作用に関連する副作用が多かった。長期投与症例の副作用発現割合は3.77%（23例）であり、発現割合の高い副作用は、気管支炎及び喘息各0.49%（3件）、高尿酸血症、不眠症、アレルギー性鼻炎、背部痛、白血球数増加及び硬膜下血腫各0.33%（2件）であり、本剤の長期投与に伴う臨床上の問題は認められなかった。
安全性解析対象症例において副作用発現に影響を及ぼす要因の検討を行った結果、合併症の有無、既往歴の有無、併用薬剤の有無及び本剤実投与期間で有意差が認められた。発現した副作用の種類や発生傾向で臨床上問題となる事項は認められなかった。
・重点調査事項
心血管有害事象（RMPの安全性検討事項）
心血管系の有害事象の発現割合は1.22%（16/1311例）であり、国内第Ⅲ相長期投与試験における2.74%（4/146例）より低かった。副作用発現割合は0.46%（6例）であり、内訳は高血圧0.15%（2件）、心房細動、心房粗動、房室ブロック、完全房室ブロック、動悸各0.08%（1件）であった。気管支痙攣の発現は認められなかった。
脳血管系有害事象
脳血管系の有害事象と副作用の発現割合はそれぞれ0.23%（3例）、0.15%（2例）であった。
心血管・脳血管系有害事象の発現状況で臨床上問題となる事項は認められなかった。

23

Ⅴ．治療に関する項目
抗コリン作用に関連する有害事象
抗コリン作用に関連する有害事象の発現割合はそれぞれ2.90%（38/1311例）であり、承認時 までの臨床試験（国内第Ⅲ相長期投与試験の発現割合16/146例）を上回るものではなかった。
副作用の発現割合は1.68%（22例）であり、主な副作用は、発声障害0.46%（6件）、口内乾燥
0.38%（5件）、排尿困難及び尿閉各0.23%（3件）、便秘及び口腔咽頭痛各0.15%（2件）であった。抗コリン作用に関連する副作用の多くは非重篤であり、それらは投与4週未満に多く発現し、投与期間の延長に伴い減少しており、発現状況で臨床上問題は認められなかった。
【有効性評価項目】
有効性解析対象症例1159例における有効率は79.47%（921/1159例）であった。また、無効症例
238例のうち、悪化は18例であった。COPD症状スコアは、咳、息切れ、痰の量などの臨床症状に関する起床時、朝、日中、通日でのスコアのいずれも、投与開始時に比べて、投与3ヵ月後、投与6ヵ月後、投与1年後で有意な改善が認められた。またSABAの使用の有無と吸入回数は、投与開始時に比べて、投与1年後で有意な改善が認められた。スパイロメトリーを用いた呼吸機能の評価の結果、投与開始時と比べて各評価時期(投与3ヵ月後、投与6ヵ月後、投与1年後)のFEV1、
FVC、FEV1%、%FEV1は有意に増加し、呼吸機能の改善が認められ、本剤の効果が1年間持続することが示唆された。
有効性解析対象症例において、有効性に影響を及ぼす要因の検討を行った。性別、BMI、入院・外来、COPD重症度、併用療法の有無、本剤実投与期間で有効率に差が認められたが、検討の結果、臨床上問題となる事項は認められなかった。
【結論】
本調査の結果において本剤の安全性、有効性に関する新たな問題点は認められなかった。
FEV1 （Forced Expiratory Volume in one second）：1 秒量
FVC（Forced Vital Capacity）：努力肺活量%FEV1（Percent Forced Expiratory Volume in 1 second）：対標準 1 秒量
2）承認条件として実施予定の内容又は実施した調査・試験の概要
該当しない

24

Ⅴ．治療に関する項目(7)その他
1）国内第Ⅱ相用量設定試験
慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者 384 例を対象に、用量設定試験として無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験を実施し、アクリジニウム臭化物 100、200 又は 400μg を 1 回 1 吸入 1 日 2 回 4 週間投与した。アクリジニウム臭化物 400μg 投与群とプラセボ投与群の投与 4 週後のトラフ FEV1 のベースラインからの変化量は以下の表のとおりであり、アクリジニウム臭化物 400μg 投与群とプラセボ投与群との比較において、統計学的に有意な差が認められた 3）。
副作用発現頻度は、アクリジニウム臭化物 400μg 投与群で 5.4%（5/93 例）、プラセボ投与群で 9.9%（10/101 例）
であった。主な副作用は、アクリジニウム臭化物 400μg 投与群で尿中ブドウ糖陽性 2.2%（2/93 例）であった。
表投与 4 週後のトラフ FEV1 におけるベースラインからの変化量（L）
アクリジニウム臭化物 400μg

プラセボ

ベースライン

1.307±0.422（93）1.313±0.453（101）

投与 4 週後

1.387±0.431（93）1.296±0.461（99）変化量0.080±0.158（93）-0.024±0.143（99）プラセボ群との差0.105［0.059, 0.150］［95%信頼区間］a）

p＜0.0001

p 値 a）
平均値±標準偏差（例数）a）投与群を説明変数とした分散分析モデル(KRPAB1102-D201)

注）：本剤の承認されている用法及び用量は、「通常、成人には 1 回 1 吸入（アクリジニウム臭化物として 400μg）を
1 日 2 回吸入投与する。
」である。
2）外国第Ⅲ相プラセボ対照二重盲検比較試験
慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者（外国人）819 例を対象に、無作為化プラセボ対照二重盲検比較試験を実施し、アクリジニウム臭化物 200 又は 400μg を 1 回 1 吸入 1 日 2 回 24 週間投与した。アクリジニウム臭化物 400μg 投与群とプラセボ投与群の投与 24 週後のトラフ FEV1 のベースラインからの変化量は表のとおりであり、アクリジニウム臭化物 400μg 投与群とプラセボ投与群との比較において、統計学的に有意な差が認められた。また、アクリジニウム
臭化物 400μg 投与群はプラセボ投与群と比較して、疾患特異的な健康関連 QOL（St. George’s Respiratory
Questionnaire での評価）、呼吸困難（Transitional Dyspnea Index での評価）及び COPD 増悪頻度を改善した 4）。
副作用発現頻度は、アクリジニウム臭化物 400μg 投与群で 4.5%（12/269 例）、プラセボ投与群で 5.5%（15/273
例）であった。主な副作用は、アクリジニウム臭化物 400μg 投与群で鼻咽頭炎及び頭痛 0.7%（2/269 例）であった。
表投与 24 週後のトラフ FEV1 におけるベースラインからの変化量（L）
アクリジニウム臭化物 400μg

プラセボ

ベースライン

1.508±0.525（269）

1.500±0.489（273）

投与 24 週後

1.573±0.537（269）

1.442±0.502（273）変化量0.066±0.274（269）-0.058±0.244（273）

プラセボ群との差0.128［0.085, 0.170］［95%信頼区間］a）

p＜0.0001

p 値 a）
平均値±標準偏差（例数）a）投与群、性別、ベースラインの FEV1 及び年齢を説明変数とした共分散分析モデル（M/34273/34）
注）：本剤の承認されている用法及び用量は、「通常、成人には 1 回 1 吸入（アクリジニウム臭化物として 400μg）を 1 日
2 回吸入投与する。
」である。

25

Ⅴ．治療に関する項目
3）国内第Ⅲ相長期投与試験
慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者 146 例を対象に、アクリジニウム臭化物 400μg を 1 回 1 吸入 1 日 2 回 52 週間投与した。有効性の評価項目であるトラフ FEV1 のベースラインからの変化量は表のとおりである 8）。
副作用発現頻度は 10.3%（15/146 例）であった。主な副作用は浮動性めまい 1.4%（2/146 例）であった。
表

トラフ FEV1 におけるベースラインからの変化量（L）
治療期

ベースラインからの変化量

投与 12 週後

0.015±0.141（146）

投与 24 週後

0.031±0.158（146）

投与 36 週後

0.023±0.165（146）

投与 52 週後

0.010±0.175（146）

平均値±標準偏差（例数）(KRPAB1102-D301)

26

Ⅵ．薬効薬理に関する項目

Ⅵ．薬効薬理に関する項目
１．薬理学的に関連ある化合物又は化合物群
抗コリン薬（吸入剤）
一般名：イプラトロピウム臭化物水和物、ウメクリジニウム臭化物、グリコピロニウム臭化物、チオトロピウ
ム臭化物水和物
注意：関連のある化合物の効能又は効果等は、最新の電子添文を参照すること。

２．薬理作用(1)作用部位・作用機序
1） 作用部位
肺・気道2）作用機序アクリジニウム臭化物は、長時間作用性のムスカリン受容体拮抗薬であり、気道平滑筋のムスカリン M3 受容体に結合することによってアセチルコリンによる収縮効果を抑制する。
3）ムスカリン受容体に対する親和性
アクリジニウム臭化物は、ムスカリン M1～M5 受容体すべてに対して高い親和性を有し、これらの親和性はチオト
ロピウム臭化物と同程度であった。また、アクリジニウム臭化物の M3 受容体からの解離は M2 受容体よりも遅かった 9）（in vitro）。
4）気管収縮抑制作用
アクリジニウム臭化物は、カルバコールで誘発したモルモットの摘出気管収縮に対して抑制作用を示した 9）（in vitro）。

27

Ⅵ．薬効薬理に関する項目(2)薬効を裏付ける試験成績
1）ヒトムスカリン受容体サブタイプに対する親和性（in vitro）
アクリジニウム臭化物は、ヒトムスカリン M1～M5 受容体すべてに対して高い親和性を示した 9)。

図ヒトムスカリン受容体（M1、M2、M3、M4 及び M5）に対する親和性【方法】
ヒトムスカリン M1～M5 受容体の遺伝子を導入/発現させたチャイニーズハムスター卵巣-K1 細胞の膜標本を用いた
3

H-NMS の結合阻害試験により、アクリジニウム臭化物及びチオトロピウム臭化物のヒトムスカリン M1～M5 受容体に対する親和性を評価した。
3

H-NMS：1-[N-Methyl-3H]-scopolamine methyl chloride：1-[N-メチル 3H]-スコポラミンメチルクロライド

2）ムスカリン受容体からの解離半減期（in vitro）
3

H-アクリジニウム臭化物及び 3H-チオトロピウム臭化物の M3 受容体からの解離半減期は M2 受容体からの解離半減期よりも遅かった 9)。
3

H-アクリジニウム臭化物の解離半減期の M3/M2 比は 6.2 であり、M3 受容体への選択性を示した 9)。
表

解離半減期
解離半減期(hr)化合物
M2 受容体M3 受容体3H-アクリジニウム臭化物

4.69±0.29

29.24±0.61

315.11±1.57

62.19±2.96

H-チオトロピウム臭化物

28

Ⅵ．薬効薬理に関する項目

図

解離半減期の M3/M2 比 (in vitro)【方法】
ヒトムスカリン M2、M3 受容体の遺伝子を導入/発現させたチャイニーズハムスター卵巣-K1 細胞の膜標本を用いて、3Hアクリジニウム臭化物(2.5nmol/L)及び 3H-チオトロピウム臭化物(2.5nmol/L)のヒトムスカリン M2、M3 受容体に対する解離動態プロファイルを評価した。
3）カルバコール誘発性気管収縮に対する阻害作用（in vitro）
アクリジニウム臭化物の添加から 50%阻害までの作用発現時間（作用発現の t1/2）は 6.8 分、最大作用発現時間(tmax)は 35.9 分であった 9)。

図カルバコール誘発性気管収縮に対する阻害作用（in vitro）【方法】
モルモット摘出気管を用いて、10μmol/L のカルバコール誘発性気管収縮に対するアクリジニウム臭化物（2nmol/L）及びチオトロピウム臭化物（6nmol/L）の作用発現速度を薬剤添加から 50%阻害までの時間（作用発現の t1/2）及び最大作用発現時間(tmax)として評価した。

29

Ⅵ．薬効薬理に関する項目
4）アセチルコリン誘発性気管支収縮に対する最大作用発現時間(モルモット)
アクリジニウム臭化物の最大作用発現時間は 30 分であった 9)。

図

麻酔下モルモットのアセチルコリン誘発気管支収縮に対する各化合物の最大作用発現時間【方法】
麻酔下モルモットにアクリジニウム臭化物（100～1000μg/mL）、チオトロピウム臭化物（30～300μg/mL）をネブライ
ザーで吸入投与後、5 分～120 分後にアセチルコリン（10～60μg/kg）を静脈内投与し、最大作用発現時間を検討した。

5）アセチルコリン誘発性気管支収縮に対する作用持続時間 (モルモット)
アクリジニウム臭化物の作用持続時間（1 時間の時点で到達した最大作用が 50%低下するのに必要な時間）は 29
時間であった 9)。

図

麻酔下モルモットのアセチルコリン誘発性気管支収縮に対する作用持続時間【方法】
麻酔下モルモットにアクリジニウム臭化物（100μg/mL）、チオトロピウム臭化物（10μg/mL）をネブライザーで吸入投与後、1～96 時間後にアセチルコリン（30μg/kg）を静脈内投与し、アセチルコリン誘発性気管支収縮に対する作用持続時間を検討した。

30

Ⅵ．薬効薬理に関する項目
6）その他の試験①各種酵素活性に及ぼす影響（in vitro）
アクリジニウム臭化物及びその主要代謝物（アルコール代謝物及びカルボン酸代謝物）の各種酵素活性に対する阻害作用を検討した結果、いずれの酵素に対しても阻害作用を示さなかった。
②各種受容体に対する親和性（in vitro）
アクリジニウム臭化物及びその主要代謝物（アルコール代謝物及びカルボン酸代謝物）の各種受容体に対する親和性を検討した。アクリジニウム臭化物はα1 受容体、H1 受容体、NK1 受容体及び 5-HT 取り込み部位に対し、中程度の親和性(IC50 ≧1μmol/L)を示した（ムスカリン受容体を除く）。また、主要代謝物はムスカリン受容体も含めていずれの受容体に対しても親和性を示さなかった。
IC50：50%阻害濃度③主要代謝物（アルコール代謝物及びカルボン酸代謝物）の薬理作用
主要代謝物のアルコール代謝物及びカルボン酸代謝物はムスカリン受容体に対し、10μmol/L で結合阻害作用を示さず(全て抑制率は 10%以下)、アセチルコリン誘発性気管支収縮の抑制作用も示さなかった。

(3)作用発現時間・持続時間
1) 慢性閉塞性肺疾患患者（外国人）での作用発現時間 10)慢性閉塞性肺疾患患者（外国人）107 例にアクリジニウム臭化物 200μg を単回吸入投与したとき、投与後に FEV1 がベースラインから 10%以上増加した被験者の割合(%)について、投与後 10 分（初回測定時間）から投与 3 時間までのすべての評価時点において、プラセボと比較して有意に高い割合を示した（p＜0.05%）。
（M/34273/24）
注）：本剤の承認されている用法及び用量は、「通常、成人には 1 回 1 吸入（アクリジニウム臭化物として 400μg）を
1 日 2 回吸入投与する。
」である。
2) アセチルコリン誘発気道収縮の抑制作用（モルモット）
アクリジニウム臭化物は、モルモットにおけるアセチルコリン誘発気道収縮を抑制した。その作用発現はチオトロ
ピウム臭化物より速く、イプラトロピウム臭化物と同程度であった。また、その持続時間はチオトロピウム臭化物
より短く、イプラトロピウム臭化物より長かった 9）。

31

Ⅶ．薬物動態に関する項目

Ⅶ．薬物動態に関する項目
１．血中濃度の推移(1)治療上有効な血中濃度
該当しない(2)臨床試験で確認された血中濃度
1) 単回吸入投与
慢性閉塞性肺疾患患者 13 例にアクリジニウム臭化物 400μg を 1 日 2 回 7 日間反復吸入投与した。その初回投与
後のアクリジニウム臭化物の血漿中濃度は、速やかに Cmax に達した 1)。

図

アクリジニウム臭化物を 1 日 2 回 7 日間反復吸入投与時の初回投与後におけるアクリジニウム臭化物の血漿中濃度推移

表 アクリジニウム臭化物を 1 日 2 回 7 日間反復吸入投与時の初回投与後におけるアクリジニウム臭化物の薬物動態パラメータ
投与量
400μg

Cmax
(pg/mL)144±57.0

tmax(hr)
0.340±0.395（n=13、平均値±標準偏差）32

AUCinf(pg･hr/mL)
330±115t1/2(hr)
4.91±4.49

Ⅶ．薬物動態に関する項目
2) 反復吸入投与
慢性閉塞性肺疾患患者 13 例にアクリジニウム臭化物 400μg を 1 回 1 吸入 1 日 2 回７日間反復投与したとき、ア
クリジニウム臭化物の血漿中濃度は投与 7 日目の最終投与時までに定常状態に達した。定常状態における Cmax 及び AUC は単回投与後に比べ、それぞれ 1.77 倍であった 1）。

図表

1 日 2 回 7 日間反復吸入投与したときの最終投与後の血漿中濃度推移

7 日間反復吸入投与したときの最終投与後のアクリジニウム臭化物の薬物動態パラメータ
Cmax(pg/mL)224±93.6

投与量
400μg

tmax
(hr)
0.212±0.267

AUCτ(pg･hr/mL)
482±121t1/2(hr)
13.6±9.11（n=13、平均値±標準偏差）アクリジニウム臭化物 400μg の 1 日 2 回 7 日間反復投与時のトラフ濃度は、投与 7 日目までに一定値を示し、定常状態に達したと考えられた。

図

1 日 2 回 7 日間反復投与した時のトラフ血漿中濃度推移(3)中毒域
該当資料なし(4)食事・併用薬の影響
該当資料なし33

Ⅶ．薬物動態に関する項目

２．薬物速度論的パラメータ(1)解析方法
慢性閉塞性肺疾患患者（n=13）に 7 日間反復吸入投与後の血漿中濃度測定結果から、初回投与後と最終投与後の薬物動態パラメータをノンコンパートメントモデルにより解析した 1）。

(2)吸収速度定数
該当資料なし(3)消失速度定数
慢性閉塞性肺疾患患者（n=13）を対象として、アクリジニウム臭化物 400μg を 1 日 2 回 7 日間反復投与したときの初回投与後及び 7 日間投与後のアクリジニウム臭化物及び主代謝物（アルコール代謝物及びカルボン酸代謝物）の消失速度定数(Kel)は以下のとおりである。
表

アクリジニウム臭化物 400μg を 1 日 2 回 7 日間反復投与時の各成分の消失速度定数

アクリジニウム臭化物

消失速度定数（1/hr）
初回投与後
7 日間投与後0.224±0.121
0.0831±0.0681

アルコール代謝物
0.121±0.0394
カルボン酸代謝物
0.153±0.0376 ♯
半減期(t1/2)=ln2/Kel、平均値±標準偏差 ♯：n=120.0559±0.0189
0.0781±0.0195(4)クリアランス
慢性閉塞性肺疾患患者を対象として、アクリジニウム臭化物 400μg を 1 日 2 回 7 日間反復吸入投与時の最終投
与後におけるアクリジニウム臭化物の見かけの全身クリアランス(n=13、平均値±標準偏差)は、881±228L/hr であった。

(5)分布容積健康成人（外国人）に、アクリジニウム臭化物を 200～400μg 静脈内投与したときの見かけの分布容積は 95～
302L であった 11)。

(6)その他
該当しない

３．母集団(ポピュレーション)解析(1)解析方法
該当資料なし(2)パラメータ変動要因
該当資料なし34

Ⅶ．薬物動態に関する項目

４．吸収
1) 吸収率
該当資料なし〈参考〉
アクリジニウム臭化物は消化管から吸収されにくい 4 級アンモニウム塩である 12）。また、非臨床薬物動態試験
において、吸入投与後は肺から速やかに吸収されたが、嚥下による消化管からの吸収率は低かった。
2) バイオアベイラビリティ
健康成人（外国人）にアクリジニウム臭化物 200μg を単回吸入投与したときの絶対的バイオアベイラビリティは
4.37%であった 11)。
（外国試験成績）注)：本剤の承認されている用法及び用量は、「通常、成人には 1 回 1 吸入（アクリジニウム臭化物として 400μg）を
1 日 2 回吸入投与する。
」である。

５．分布
(1)血液―脳関門通過性
該当資料なし〈参考〉
白色ラットの雌雄に放射性標識したアクリジニウム臭化物 1mg/kg を単回静脈投与したところ、脳内放射能濃度が低いことが示され、アクリジニウム臭化物及びその主要代謝物は、血液脳関門の通過量が少ないことが示唆された。

(2)血液―胎盤関門通過性
該当資料なし〈参考〉
妊娠 17 日目の雌性ラットを用いて[14C]-アクリジニウム臭化物（1mg/kg）単回静脈内投与の胎盤通過を評価したところ、投与 2 時間後（血漿中濃度：0.051μg/mL、胎盤濃度：2.18μg/g wet weight tissue）に最高値の放射能が検出され、アクリジニウム臭化物及び代謝物が胎盤を通じて胎児へ移行する可能性が示唆された。

(3)乳汁への移行性
該当資料なし〈参考〉
分娩後約 14 日後の雌性ラットに、[14C]-アクリジニウム臭化物（1mg/kg）を単回静脈内投与したとき、母乳中
放射能濃度は投与 6 時間後に最高値（161.3ng/g）を示し、アクリジニウム臭化物及び代謝物が乳汁中へ移行する可能性が示唆された。

(4)髄液への移行性
該当資料なし35

Ⅶ．薬物動態に関する項目(5)その他の組織への移行性
健康成人（外国人）にアクリジニウム臭化物 200μg を単回吸入投与したときのアクリジニウム臭化物の肺全体への沈着率は 30.1%であった。肺内における沈着は、肺の中心部で最大(9.9%)であり、最も外側が最小(2.6%)で、肺の各領域に分布した 13)。
（外国試験成績）注)：本剤の承認されている用法及び用量は、「通常、成人には 1 回 1 吸入（アクリジニウム臭化物として 400μg）を
1 日 2 回吸入投与する。
」である。
〈参考〉
ラットに、[14C]-アクリジニウム臭化物（1mg/kg）を静脈内投与したところ、ほとんどの組織に放射能が分布し、特に膀胱、膵、腎及び消化管で高濃度を示した。経口投与時は放射能の吸収率が低く、投与後 2～6 時間に消化管で最高濃度を観察した。気管内投与後の吸収及び分布は、経口投与後と類似していた。
雄の有色ラットに静脈内投与した後の組織分布を評価したところ、眼及び有色部分の皮膚の放射能濃度は低く、メラニン含有組織と親和性が低いことが確認された。

(6)血漿蛋白結合率
アクリジニウム臭化物は血漿中で速やかに加水分解されるため、未変化体としての蛋白結合率は測定できない。
放射性標識体を用いた in vitro 試験の結果、主要代謝物であるアルコール代謝物及びカルボン酸代謝物の血漿蛋白結合率はそれぞれ 15%及び 87%と推定された。

６．代謝(1)代謝部位及び代謝経路
In vitro 試験において、アクリジニウム臭化物の主な代謝物は、アクリジニウム臭化物の化学構造中に含まれるエステル結合が加水分解したアルコール代謝物及びカルボン酸代謝物であった 14)。
ヒト血漿中の主な代謝物は、エステル結合の加水分解により生じるアルコール代謝物及びカルボン酸代謝物であった。排泄物中には更にアルコール代謝物が水酸化された代謝物や、カルボン酸代謝物の還元体などが認められた 15)。
（外国試験成績）

図

アクリジニウムの推定代謝経路36

Ⅶ．薬物動態に関する項目(2)代謝に関与する酵素(ＣＹＰ等)の分子種、寄与率
アクリジニウム臭化物のエステル結合の加水分解は酵素的及び非酵素的に進行し、酵素的には主に血漿中に存在するブチリルコリンエステラーゼが関与することが示唆された 14)。また、非酵素的には 50mmol/L リン酸緩衝液
中（pH 7.4、37℃）で半減期 1.2 時間で加水分解は進行した 16)。

In vitro における薬物相互作用試験では、アクリジニウム臭化物及びその主要代謝物であるアルコール代謝物
及びカルボン酸代謝物は、主要な CYP アイソザイムに対して、アクリジニウム臭化物が CYP2D6(IC50 値：2.4μmol/L)及び CYP3A4/5(IC50 値：約 90μmol/L)、アルコール代謝物が CYP2D6(IC50 値：20.6μmol/L)で阻害を示した以外、100μmol/L までの基質濃度で阻害を示さなかった。ヒト培養肝細胞を用いた CYP 誘導の検討では、アクリジニウム臭化物及びその主要代謝物はそれぞれ 2.30、3.80 及び 172nmol/L までの濃度で CYP 1A2、2B6、2C8、
2C9、2C19 及び 3A4/5 に対して誘導作用を示さなかった 17)。
アクリジニウム臭化物はブチリルコリンエステラーゼに対して阻害を示した(Ki 値 2.7μmol/L）14)。

(3)初回通過効果の有無及びその割合
該当資料なし(4)代謝物の活性の有無及び活性比、存在比率
血漿中の主代謝物であるカルボン酸代謝物及びアルコール代謝物は、薬理学的に不活性である 16)。

７．排泄
健康成人（外国人）12 例に 14C で標識したアクリジニウム臭化物 400μg を単回静脈内投与したとき、投与量の 65%が尿中に排泄され、33%が糞中に排泄された。アクリジニウム臭化物としては 1%が尿中にのみ排泄され、残りは加水分解した代謝物として排泄された。
アクリジニウム臭化物の放射能は、投与後 96 時間までに 93.3%が回収された 15)。
（外国試験成績）
健康成人（外国人）にアクリジニウム臭化物 400μg を単回吸入投与したとき、尿中には未変化体として 0.09%、
アルコール代謝物として 6.81%、カルボン酸代謝物として 17.37%が排泄された 18)。
（外国試験成績）

８．トランスポーターに関する情報
Caco-2 細胞を用いて、アクリジニウム臭化物、アルコール代謝物及びカルボン酸代謝物の P 糖タンパク質（P-gp）
による輸送を検討した。見かけの透過係数比※は、アクリジニウム臭化物 0.34、2.97 及び 32.23μg/mL でそれぞれ2.28±0.43、1.77±0.57 及び 2.42±0.70、アルコール代謝物 0.18、1.96 及び 18.82μg/mL でそれぞれ 0.73±0.13、2.64±0.76 及び 3.81±1.14、カルボン酸代謝物 1.32 及び 13.19μg/mL でそれぞれで 1.14±0.43 及び 0.94±0.22であった。P-gp 阻害作用を有するシクロスポリン（25μmol/L）存在下ではアクリジニウム臭化物及びアルコール代
謝物の見かけの透過係数比は約 1 であったことから、アクリジニウム臭化物及びアルコール代謝物は P-gp の基質であることが示唆された。
また、アクリジニウム臭化物、アルコール代謝物及びカルボン酸代謝物による Caco-2 細胞における[3H]-ジゴキシ
ン輸送に対する阻害作用を検討した結果、それぞれ 26.96、18.82 及び 13.19μg/mL（47.8、55.0 及び 50.3μmol/L）まで、阻害作用は認められなかった 19)。
※：apical 側（A：腸管側）から basolateral 側（B：側底（血管）側）への見かけの透過係数（PappA→B）と B
から A への見かけの透過係数（PappB→A）との比（PappB→A／PappA→B）。

９．透析等による除去率
該当資料なし37

Ⅶ．薬物動態に関する項目

10．特定の背景を有する患者
1) 肝障害患者
アクリジニウム臭化物は主に化学的(非酵素的)及び血漿中のエステラーゼにより酵素的に代謝されるため、全身クリアランスに対する肝代謝の寄与は非常に小さい。このため、肝障害を有する患者で用量調節の必要はな
いと考えられ、肝機能障害患者を対象とした臨床試験は行っていない。
2) 腎機能障害患者
正常な腎機能を有する被験者（健康成人）6 例と、軽度、中等度又は重度の腎機能障害患者 18 例(各群 n = 6)を対象に、アクリジニウム臭化物の薬物動態に対する腎疾患の影響を検討した(外国人）。アクリジニウム臭化物
400μg 単回吸入投与したとき、腎機能障害によりアクリジニウム臭化物の尿中排泄率は低下したが（健康成人：
0.09%、中等度腎機能障害患者：0.06%、高度腎機能障害患者：0.02%）、健康成人と腎機能障害患者で Cmax 及び AUCに明らかな差はなかった（p≧0.05、Wilcoxon の順位和検定）18)。
表腎機能正常者及び腎機能障害患者におけるアクリジニウム臭化物を400μg 単回吸入投与後のアクリジニウム臭化物の薬物動態パラメータ
健康成人(n=6)
被験者のクレアチニンクリアランス
尿中排泄率（%）
AUCt (pg٠hr/mL)
Cmax (pg/mL)（平均値±標準偏差)＞80 mL/min
0.090±0.045
124.2±93.6
113.9±92.8

腎機能障害患者
軽度(n=6)＞50－≦80
mL/min0.097±0.068
388.3±417.0
116.5±92.8

中等度(n=6)＞30－≦50
mL/min0.062±0.044
414.5±522.2
106.3±38.8高度(n=6)≦30mL/min
0.023±0.032
388.7±268.4
98.5±68.0

3) 高齢者
慢性閉塞性肺疾患患者（外国人）である非高齢者(40～59 歳) 12 例と高齢者(70 歳以上)12 例にアクリジニウム臭化物 400μg を単回吸入投与した時のアクリジニウム臭化物の Cmax 及び AUC の平均値による高齢者/非高齢者比はそれぞれ 86.4%及び 88.5%であり、高齢者と非高齢者間で明らかな差は認められなかった（p≧0.05、Wilcoxon の
順位和検定）20）。
注)：本剤の承認されている用法及び用量は、「通常、成人には 1 回 1 吸入（アクリジニウム臭化物として 400μg）を
1 日 2 回吸入投与する。
」である。
表

非高齢及び高齢の慢性閉塞性肺疾患患者におけるアクリジニウム臭化物を 400μg
単回吸入投与後のアクリジニウム臭化物の血漿中薬物動態パラメータ
薬物動態パラメータ

非高齢患者(40～59 歳)

高齢患者(70 歳以上)

AUCτ(pg٠hr/mL)

193.5(51.4)

171.3(56.7)

Cmax (pg/mL)（平均値(変動係数))82.3(32.0)

71.1(58.2)

11．その他該当しない

38

Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目

Ⅷ．安全性(使用上の注意等)に関する項目
１．警告内容とその理由設定されていない

２．禁忌内容とその理由
2.禁忌（次の患者には投与しないこと）
2.1 閉塞隅角緑内障の患者［抗コリン作用により、眼圧が上昇し症状が悪化するおそれがある。
］
2.2 前立腺肥大等による排尿障害がある患者［抗コリン作用により、尿閉を誘発するおそれがある。
］［9.1.2参照］
2.3 本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者[解説]
2.1 抗コリン作用により眼圧を上昇させ、閉塞隅角緑内障患者の症状を悪化させるおそれがあることから、閉塞隅角緑内障の患者には投与を禁忌とした。
2.2 前立腺肥大等による排尿障害を有する患者に本剤を投与した場合、抗コリン作用により排尿障害を悪化させ尿閉等を起こすおそれがあることから、排尿障害を有する患者には投与を禁忌とした。
2.3 一般的な注意事項として記載した。
本剤の成分（アクリジニウム臭化物、乳糖水和物）に対して過敏症の既往歴のある患者は、アナフィラキ
シー等の重篤な過敏症を起こすおそれがあることから、本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者には投与を禁忌とした。

３．効能又は効果に関連する注意とその理由「Ⅴ．治療に関する項目」を参照すること。

４．用法及び用量に関連する注意とその理由設定されていない

５．重要な基本的注意とその理由
8.重要な基本的注意
8.1 吸入薬の場合、薬剤の吸入により気管支痙攣が誘発され生命を脅かすおそれがある。気管支痙攣が認められた場合は、直ちに投与を中止し、適切な処置を行うこと。
8.2 用法・用量どおり正しく使用しても効果が認められない場合には、本剤が適当ではないと考えられる
ので、漫然と投与を継続せず中止すること。
[解説]
8.1 吸入薬の場合、薬剤の吸入により気管支痙攣が誘発される可能性があり、発現した場合、重篤な転帰をたどることもあることから設定した。気管支痙攣が発現した場合には、本剤の投与を中止するとともに適切な処置を行うこと。
8.2 本剤は長期管理薬であり、急性増悪時に用いる薬剤ではない。慢性閉塞性肺疾患の症状を安定させるため、継続した投与が必要であることから、本剤を用法・用量どおりに継続して吸入するよう患者への説明を行うこと。用法・用量どおり継続して治療を行っても、改善が認められない場合は、本剤を中止し、他の治療法に切り替えること。

39

Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目

６．特定の背景を有する患者に関する注意(1)合併症・既往歴等のある患者
9.1 合併症・既往歴等のある患者
9.1.1 心不全、心房細動、期外収縮の患者、又はそれらの既往歴のある患者
心不全、心房細動、期外収縮が発現することがある。
［11.1.1 参照］
9.1.2 前立腺肥大（排尿障害がある場合を除く）のある患者
抗コリン作用により排尿障害が発現することがある。
［2.2 参照］[解説]
9.1.1 抗コリン作用は、心拍数増加、心拍出量の増加をもたらし、心臓に過負荷をかけるおそれがある。海外臨床試験＊において重篤な心房細動、洞不全症候群等の発現が認められている。また、承認時までの国内の臨床試験においても非重篤の心房細動、心室性期外収縮等が認められていることから、心不全、心房細動、期外収縮の患者又はそれらの既往歴のある患者に対しては、慎重に投与すること。
＊：国内申請時の 1 日 2 回投与安全性併合解析集団及び M/34273/39 試験

9.1.2 抗コリン作用により、前立腺肥大患者に排尿障害が発現するおそれがある。前立腺肥大患者に対しては慎重に投与すること。

(2)腎機能障害患者
設定されていない(3)肝機能障害患者
設定されていない(4)生殖能を有する者
設定されていない(5)妊婦
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット）で胎児に移行することが認められている。
[解説]
妊婦を対象とした臨床試験は実施しておらず安全性は確立されていない。動物における実験では、妊娠ラット
に対する静脈内投与(1mg/kg)で胎盤移行が認められている。妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

(6)授乳婦9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）
で乳汁中に移行することが認められている。
[解説]
授乳婦を対象とした臨床試験は実施しておらず安全性は確立されていない。動物における実験では、授乳ラットに対する静脈内投与(1mg/kg)で乳汁移行が認められている。授乳婦への投与は避けることが望ましいが、やむを得ず投与する場合は授乳を避けさせること。

40

Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目(7)小児等
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
[解説]
小児等（低出生体重児、新生児、乳児、幼児）に対する臨床試験は実施しておらず安全性は確立していないことから設定した。

(8)高齢者
9.8 高齢者
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。一般に生理機能が低下している。
［16.6.2 参照］[解説]
高齢者は、一般的に生理機能が低下し副作用の発現頻度や副作用の症状が重症化する可能性があることから、高齢者への一般的な注意事項として設定した。高齢者に投与する場合は、患者の状態を観察しながら慎重に投与すること。

７．相互作用(1)併用禁忌とその理由設定されていない(2)併用注意とその理由設定されていない８．副作用
11.副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

(1)重大な副作用と初期症状
11.1 重大な副作用
11.1.1 心房細動（頻度不明）［9.1.1 参照］[解説]
承認時までの国内臨床試験において重大な副作用に該当する「心房細動」は確認されていない。また、本剤のEU 及び米国添付文書＊において、心臓障害系の副作用の記載はない。しかし、類剤（抗コリン系薬剤）での発現が認められていることから、記載した（承認時）。異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
＊：2014 年 12 月現在

41

Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目(2)その他の副作用
11.2 その他の副作用
2%以上

頻度不明

呼吸器

鼻咽頭炎、副鼻腔炎、鼻炎、発声障害、
口腔咽頭不快感、咳嗽

臨床検査

尿中ブドウ糖陽性、CK 増加、血中カリウム増加

循環器

不整脈

消化器

下痢、歯痛、嘔吐、便秘、口内乾燥

皮膚

発疹、そう痒症

その他

めまい

霧視、転倒、尿閉、過敏症、血管浮腫、頭痛[解説]
慢性閉塞性肺疾患患者を対象とした国内第Ⅲ相長期投与試験（D301)で、2 例以上発現しためまい（回転性めまい 1 例、浮動性めまい 2 例：3/146 例：2.1%）を、2%以上の欄に記載した。また、慢性閉塞性肺疾患患者を対象とした承認時までに実施した国内臨床試験（D201、D202、D301）の合計において、2 例以上発現した副作用（めまいを除く）及び外国添付文書＊（EU 及び米国）に記載された副作用のうち、海外臨床試験＊＊で発現したものを頻度不明の欄に記載した。
＊:2014 年 12 月現在＊＊:海外臨床試験：国内申請時の 1 日 2 回投与安全性併合解析集団及び M/34273/39 試験◆副作用発現頻度一覧表
表

試験

1 日投与量被験者数
発現被験者数
発現件数
発現率(%)

項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧
国内第Ⅱ相
用量設定試験KRPAB1102-D201
100μg、200μg
400μg
283
22
26
7.8

国内長期投与試験
KRPAB1102-D301

200μg/400μg

400μg

13
3
3
23.1

146
15
19
10.3

3
1
0
1
0
1
0
0
0
0
3
1
1
0
0
1

0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0

42

承認時までの国内臨床試験成績注 1）
集計
442
40
48
9.0
発現被験者数注 2）(発現率%)

発現被験者数注 2）

副作用の種類
心臓障害
心房細動
右脚ブロック
洞性頻脈
上室性期外収縮心室性期外収縮耳および迷路障害
耳鳴
回転性めまい
突発難聴
胃腸障害
腹部膨満
便秘
口内乾燥
胃食道逆流性疾患
口内炎

国内薬物動態試験
KRPAB1102-D202

2
0
1
0
1
0
2
1
1
1
3
0
1
1
1
0

5(1.1)
1(0.2)
1(0.2)
1(0.2)
1(0.2)
1(0.2)
2(0.5)
1(0.2)
1(0.2)
1(0.2)
6(1.4)
1(0.2)
2(0.5)
1(0.2)
1(0.2)
1(0.2)

Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目
副作用の種類
つづき発現被験者数注 2）

発現被験者数注 2）(発現率%)

感染症および寄生虫症
2035(1.1)
毛包炎1001(0.2)
口腔カンジダ症
001
1(0.2)
歯周炎
001
1(0.2)
肺炎
001
1(0.2)
気道感染1
001(0.2)
臨床検査110112(2.7)
血中クレアチンホスホ2013(0.7)
キナーゼ増加血中乳酸脱水素酵素増加1
001(0.2)
血中カリウム増加2002(0.5)
血中尿酸増加1001(0.2)
尿中ブドウ糖陽性3
003(0.7)
心電図異常Ｔ波
1001(0.7)
好酸球百分率増加1
001(0.7)
筋骨格系および結合組織障害0022(0.5)
筋力低下001
1(0.2)
関節リウマチ001
1(0.2)
神経系障害
02
24(0.9)
浮動性めまい002
2(0.5)
体位性めまい01
01(0.2)頭痛
01
01(0.2)
感覚鈍麻
001
1(0.2)
精神障害1
001(0.2)
睡眠障害
1
001(0.2)
呼吸器、胸郭および縦隔障害
4127(1.6)
慢性閉塞性肺疾患
1001(0.2)
発声障害
10
12(0.5)
呼吸困難
01
01(0.2)
口腔咽頭不快感
1012(0.5)
口腔咽頭痛
1001(0.2)
皮膚および皮下組織障害2002(0.5)
そう痒症
1
001(0.2)
発疹1001(0.2)*：嗄声(MedDRA/J 基本語：発声障害)
注 1）国内第Ⅱ相用量設定試験（KRPAB1102-D201）、国内薬物動態試験（KRPAB1102-D202）及び国内長期投与試
験（KRPAB1102-D301）のアクリジニウム臭化物を投与した慢性呼吸器肺疾患患者の集計
注 2）同一症例で複数の副作用が発現している
MedDRA/J ver15.1

９．臨床検査結果に及ぼす影響
設定されていない43

Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目

10．過量投与13.過量投与13.1 症状
抗コリン作用性の徴候及び症状（口内乾燥、動悸等）が発現するおそれがある。
[解説]
本剤を過量投与した場合、抗コリン作用性の徴候及び症状（口内乾燥、動悸等）が発現する可能性がある。
過量投与による症状が認められた場合には、対症療法を行うとともに必要に応じて患者の状態を確認し適切な処置を行うこと。

11．適用上の注意
14.適用上の注意
14.1 薬剤交付時の注意
14.1.1 吸入前
本剤の投与にあたって、吸入器の操作方法、吸入方法等の正しい使用方法を患者に十分に説明すること。
[解説]
本剤は、正しく吸入することで、有効性を発揮し、安全性を確保することができる。吸入器を使用するにあたり、事前に正しい吸入器の操作方法、吸入法等について、患者に十分説明すること。
14.1.2 保管時（1）使用後は必ずキャップを閉めて保管すること。
（2）本体に強い衝撃を与えたり、分解しないように指導すること。
[解説]（1）マウスピースを保護するために、使用後は必ずキャップを閉めて保管すること。
（2）本剤は、吸入器の構造が複雑なため、吸入器本体に強い衝撃を与えたり、分解しないように指導すること。
（「Ⅳ．10．(1)1)ジェヌエア(吸入器)の構造」の項参照）

12．その他の注意(1)臨床使用に基づく情報
15.1 臨床使用に基づく情報
本剤と他の抗コリン作用性気管支拡張剤との併用に関する臨床試験成績はなく、有効性及び安全性は確立していないことから、併用は推奨されない。
[解説]
本剤と他の抗コリン作動性気管支拡張剤との併用に関する臨床試験は実施しておらず、有効性、安全性は確立していない。

(2)非臨床試験に基づく情報
設定されていない44

Ⅸ．非臨床試験に関する項目

Ⅸ．非臨床試験に関する項目
１．薬理試験
(1)薬効薬理試験「Ⅵ．薬効薬理に関する項目」の項参照(2)安全性薬理試験
無影響量
試験項目

動物種(n)

投与経路

投与量

結果

または
最高用量*

Irwin 法による一 覚醒下中
マウス(6)
枢 般症状
神
経
覚醒下
系 自発運動量試験
マウス(9)
hERG チャネルに HEK‐293 細胞
及ぼす影響

活動電位に及ぼす影響(5)経口(単回)

経口(単回)

In vitro

濃度を漸増

心 心 電 図 に 及 ぼ す 麻酔下モルモ血
静脈内(単回)ット(10)
管 影響
系
心電図に及ぼす
覚醒下影響
静脈内(単回)
ビーグル犬(4)（テレメトリー）に及ぼす影響ビーグル犬(3)30,100,300
mg/kg

3,10,30μmol/Lしたプルキンエ 30 分間隔で血 圧 及 び 心 拍 数 覚醒下

mg/kg

0.1,0.3,1,

仔ブタから単離 灌流持続投与
線維(6)30,100,300

静脈内(15 分
間隔で累積投与)0.1,0.3,1,
3,10μmol/L

1000μg/kg

ヒト曝露量との Cmax 比#

顕著な変化なし

300mg/kg*＞76 倍##

影響なし

300mg/kg*＞76 倍##

0.3μmol/L

760 倍

MRD、10μmol/L 以上 １μmol/L

2500 倍濃度依存的に抑制
IC50 ：19.7μmol/L
3 μ mol/L 以 上 でで AMP、APD60 が減少

1000μg/kg*＞170 倍QT 間隔への影響は 100μg/kg*＞67 倍##

影響なし
心拍数の増加100μg/kg

無視できる変化
1,10,100

100μg/kg で心拍数

μg/kg

の増加

10μg/kg

5.4 倍＃：アクリジニウム臭化物 400μg を 1 日 2 回 7 日間反復吸入投与時の定常状態（最終投与後）におけるアクリジニ
ウム臭化物の最高血中濃度(Cmax,ss):224pg/mL(0.397nmol/L)との比較(KRPAB1102-D202 試験)＃＃：推定値hERG：Human ether-à-go-go related gene：ヒト急速活性型遅延整流カリウムチャネル遺伝子
MRD：脱分極時の活動電位最大立ち上がり速度
AMP：活動電位振幅
APD60：60%再分極時の活動電位持続時間
IC50：50%阻害濃度
Cmax,ss：定常状態における最高血漿中濃度45Ⅸ．非臨床試験に関する項目

無影響量
試験項目

動物種(n)

投与経路

投与量

結果

または
最高用量*

呼 吸 パ ラ メ ー タ に 覚醒下
及ぼす影響

呼
吸
器
系

吸入(単回) 1000μg/mL

仔ブタ摘出気管In vitro

麻酔下静脈内モルモット(5)(単回)

粘液線毛輸送速度に及ぼす影響

尿排出量及び尿中
電解質に及ぼす影

腎
・
泌
尿
器
系

モルモット(6)響

水負荷ラット(10)

皮下(単回)

100,300,1000μmol/L
1000μg/kg

10,100,1000
μg/kg

膀 胱 内 圧 に 及 ぼ す 麻酔下

気管内3,10,30,100

影響

(単回)

μg/kg

モルモット(6)

腎 機 能 に 及 ぼ す 影 麻酔下

静脈内

響

(単回)

ビーグル犬(4)1000μg/kg

唾 液 分 泌 に 及 ぼ す 麻酔下マウス(8) 吸入(単回) 10～3000
μg/mL
影響（ ピ ロ カ ル ピ ン 誘 覚醒下ラット

消
化
器
系

発性流涎）

(6～14)

大腸運動に及ぼす 麻酔下モルモッ
影響
糞排泄量に及ぼす
影響

ト(3～6)

皮下(単回)

皮下(単回)

覚醒下ラット（5） 皮下(単回)10,100,1000
μg/kg
10,100,1000
μg/kgとの Cmax 比#

影響なし

1000μg/mL*

－

影響なし

1000μmol/L*＞2500 倍影響なし

1000μg/kg*＞170 倍##影響なし

1000μg/kg*＞290 倍##影響なし

100μg/kg*

＞45 倍

影響なし

1000μg/kg*＞83 倍##

EC50：711μg/mL

－

－

－

－

1000μg/kg*－

100μg/kg

29 倍##

0.1,1,10,100, 用量依存的に抑1000μg/kg

ヒト曝露量

制 ED50：38μg/kg
影響なし
24 時間糞排泄量減少
ED50：501μg/kg＃：アクリジニウム臭化物 400μg を 1 日 2 回 7 日間反復吸入投与時の定常状態（最終投与後）におけるアクリジニウ
ム臭化物の最高血中濃度(Cmax,ss):224pg/mL(0.397nmol/L)との比較(KRPAB1102-D202 試験)＃＃：推定値
EC50：Effective concentration at 50% ：50%有効濃度
ED50：Effective dose at 50% ：50%有効量(3)その他の薬理試験
該当資料なし46

Ⅸ．非臨床試験に関する項目

２．毒性試験
(1)単回投与毒性試験
動物種

投与経路

投与期間

投与量(mg/kg)

LD50(mg/kg)

マウス

経口

単回

500, 1000, 2000

＞2000

吸入

単回

3.7 (雄), 3.8(雌)＞3.7 (雄),＞3.8(雌)経口

単回500, 1000, 2000

＞2000

静脈内

単回

0.3, 0.6, 1.2

＞1.2

ラット

(2)反復投与毒性試験
動物種

マウス

投与
経路
吸入

投与期間

13 週間

投与量

無毒性量

ヒト曝露量

(mg/kg/day)(mg/kg/day)との AUC 比#

0.61－

0.20, 0.61,
2.5

主な所見
体重増加率減少、肝相対重量増加
唾液分泌減少による死亡、肺胞
マクロファージのヘモシデリン

ラット

吸入

26 週間

0.010, 0.035,
0.082, 0.20

沈着、鼻腔の嗅粘膜のヒアリン
0.035

7倍

封入体、ハーダー腺のポルフィ
リン沈着及び肥大、耳下腺の腺房細胞好塩基性巣及び肥大、喉頭の扁平上皮化生

イヌ

吸入

39 週間

0.031,0.225,
1.662/0.810##

死亡、不穏状態、摂餌量減少、
0.225

7.9 倍

体重減少、涙液産生量減少、心拍数増加＃：アクリジニウム臭化物 400μg を 1 日 2 回 7 日間反復吸入投与時の最終投与後におけるアクリジニウム臭化物のAUCτ,ss:482pg･hr/mL を 1 日投与量（800μg/ｍL）に換算(KRPAB1102-D202 試験)＃＃：投与 43 日目から 0.810mg/kg/day に変更
AUCτ,ss：定常状態における投与後 0 時間から投与間隔時間までの血漿中濃度時間曲線下面積(3)遺伝毒性試験
遺伝毒性試験として、in vitro の細菌を用いる複数の復帰突然変異試験(Ames 試験)、複数のマウスリンフォーマ
試験、マウス骨髄小核試験(経口投与 500、1000、2000mg/kg)及びラット肝臓不定期 DNA 合成試験(皮下投与 8 及
び 20mg/kg)を実施した。
その結果、in vitro 試験では陽性結果が示された試験が認められたが、結果に一貫性がなく、高曝露で実施された in vivo 試験は陰性の結果であったことから、アクリジニウム臭化物の臨床使用に当たり遺伝毒性に係る特段の懸念はないと判断した。
なお、マウス骨髄小核試験の無毒性量は 2000mg/kg/day、ヒト曝露量との AUC 比は 1843 倍、ラット肝臓不定期 DNA
合成試験の無毒性量は 20mg/kg/day、ヒト曝露量との Cmax 比は 1871 倍であった。

(4)がん原性試験
マウスに 0.29、0.79、2.4mg/kg/day、またラットに 0.019、0.069、0.20mg/kg/day のアクリジウム臭化物を 104
週間吸入投与した結果、体重及び体重増加量の減少が見られたが、がん原性は認められなかった。無毒性量は、マウスで 2.4mg/kg/day、ラットで 0.20mg/kg/day であり、ヒト曝露量との AUC 比は、マウスで 51 倍、ラットで16 倍であった。

47

Ⅸ．非臨床試験に関する項目(5)生殖発生毒性試験
1) 受胎能及び着床までの初期胚発生に関する試験(生殖Ⅰ試験)

動
物
種

投与

投与期間

経路

交配 28 日前から交配期間投与量(mg/kg/回)
1 日 2 回投与

ラット剖検実施前日1 日 2 回投与

主な所見#

［ヒト曝露量との AUC 比 ］
受胎能（交配完了まで

0.39, 0.99, 3.1の期間の延長、受胎率

雄
交配後から

無毒性量(mg/kg/回)

受胎能の無毒性量低下、黄体数減少、着床

0.99［76 倍］

前胚損失増加、着床数

0.40, 0.96, 2.4

及び胚数減少）に対する影響が認められた。

吸入
交配 14 日前から交配期間雄への影響：高用量群
で着床前及び着床後胚0.39, 0.99, 3.1

交配後から
妊娠 6 日

損失増加

受胎能の無毒性量

雌雌への影響：中及び高0.39［65 倍］

用量群で黄体数減少、0.40, 0.96, 2.4

着床数減少、胚数減少＃：アクリジニウム臭化物 400μg を 1 日 2 回 7 日間反復吸入投与時の最終投与後におけるアクリジニウム臭化物のAUCτ,ss:482pg･hr/mL を 1 日投与量（800μg/ｍL）に換算(KRPAB1102-D202 試験)2) 胚・胎児発生に関する試験(生殖Ⅲ試験)

動
物
種

投与
経路

投与期間

無毒性量(mg/kg/回)

投与量(mg/kg/回)
1 日 2 回投与

1 日 2 回投与

主な所見#

［ヒト曝露量との AUC 比］2.51##［73 倍］

ラ
ッ
ト

めず
母動物：摂餌量および体吸入

妊娠 6 日～17 日

0.39,0.88,2.51

母動物：－

重増加率の用量依存的
減少

胎児：－

1.79##［11 倍］

ウ
サ
ギ

胚毒性・催奇形性を認

吸入

妊娠 6 日～19 日

0.20,0.57,1.79

母動物：－
胎児：1.79

胎児：軽度の胎児体重減
少、骨化遅延
胚毒性・催奇形性を認めず
母動物：摂餌量および体重増加率の減少
胎児：影響なし＃：アクリジニウム臭化物 400μg を 1 日 2 回 7 日間反復吸入投与時の最終投与後におけるアクリジニウム臭化物のAUCτ,ss:482pg･hr/mL を 1 日投与量（800μg/ｍL）に換算(KRPAB1102-D202 試験)＃＃：催奇形性を誘発しない用量－：無毒性量を決定できず

48

Ⅸ．非臨床試験に関する項目
3) 出生前及び出生後の発生並びに母動物の機能に関する試験(生殖Ⅱ試験)
動
物
種

投与
経路

投与期間

無毒性量・最大無作用量

投与量(mg/kg/day)(mg/kg/day)

主な所見#［ヒト曝露量との AUC 比 ］
F0 母動物：

母動物：摂餌量減少、体最大無作用量 0.018

重増加率減少［1.7 倍］
ラット

吸入

妊娠 6 日～20 日
分娩後 1 日～20 日

F1 出生児：0.018,0.20,1.9

出生児：体重増加率減少

最大無作用量 0.018［1.7 倍］
F1 出生児の生殖能：
無毒性量 1.9［59 倍］＃：外挿法による推定値
アクリジニウム臭化物 400μg を 1 日 2 回 7 日間反復吸入投与時の最終投与後におけるアクリジニウム臭化物のAUCτ,ss:482pg･hr/mL を 1 日投与量（800μg/ｍL）に換算(KRPAB1102-D202 試験)(6)局所刺激性試験
ウサギの皮膚にアクリジニウム臭化物 0.5g（1%水溶液）を単回塗布した結果、皮膚に対する刺激性は認められなかった。また、ウサギの眼にアクリジニウム臭化物 0.1g（希釈無し）を点眼した結果、刺激性は認められなかっ
たが、散瞳を伴う可逆性の結膜発赤が認められた。

(7)その他の特殊毒性抗原性試験（皮膚感作性試験）
マウスに濃度 2.5、5 及び 10%のアクリジニウム臭化物を 1 日 1 回 3 日間、耳介背部に塗布した結果、非感作性物質と判断した。

49

Ⅹ．管理的事項に関する項目

Ⅹ．管理的事項に関する項目
１．規制区分
製剤：処方箋医薬品注）注）注意－医師等の処方箋により使用すること

有効成分：該当しない

２．有効期間
有効期間：3 年

３．包装状態での貯法
室温保存

４．取扱い上の注意
20.取扱い上の注意
地方自治体により定められた廃棄処理法に従うこと。
[解説]（「Ⅳ.10.(4)容器の材質」の項参照）

５．患者向け資材
患者向け医薬品ガイド：ありく す り の し お り：ありそ の 他 の 資 料：あり（「ⅩⅢ．2．その他の関連資料」の項参照）

６．同一成分・同効薬
同 一 成 分 薬：なし
同効

薬：チオトロピウム臭化物水和物（スピリーバ 1.25μg レスピマット 60 吸入／2.5μg レスピマット 60
吸入／吸入用カプセル 18μg、日本ベーリンガーインゲルハイム）、グリコピロ
ニウム臭化物（シーブリ吸入用カプセル 50μg、ノバルティスファーマ）、ウメク
リジニウム臭化物（エンクラッセ 62.5μg エリプタ 7 吸入用／62.5μg エリプタ
30 吸入用、GSK）

７．国際誕生年月日
2012 年 7 月 20 日

（EU、ノルウェー及びアイスランド）

50

Ⅹ．管理的事項に関する項目

８．製造販売承認年月日及び承認番号、薬価基準収載年月日、販売開始年月日
販売名

製造販売承認年月日

承認番号

薬価基準収載年月日

販売開始年月日2015 年 3 月 26 日

22700AMX00636000

2015 年 5 月 20 日

2015 年 5 月 20 日

2015 年 3 月 26 日

22700AMX00637000

2016 年 5 月 25 日

2016 年 6 月 1 日

エクリラ 400μg
ジェヌエア
30 吸入用エクリラ 400μg
ジェヌエア
60 吸入用９．効能又は効果追加、用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容
該当しない

10．再審査結果、再評価結果公表年月日及びその内容
再審査結果公表年月日：2024 年 6 月 5 日
内容：医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第 14 条第 2 項第 3 号イからハのいずれにも該当しない。

11．再審査期間
8 年：2015 年 3 月 26 日～2023 年 3 月 25 日（終了）12．投薬期間制限に関する情報
本剤は、投薬（あるいは投与）期間に関する制限は定められていない。

13．各種コード
販売名
エクリラ 400μg
ジェヌエア 30 吸入用
エクリラ 400μg
ジェヌエア 60 吸入用

厚生労働省薬価基準

個別医薬品コード

収載医薬品コード（YJ コード）

2259713G1023

2259713G1023

124147101

622414701

2259713G2020

2259713G2020

124148801

622414801

14．保険給付上の注意
該当しない

51

HOT（9 桁）番号

レセプト電算処理
システム用コード

Ⅺ．文献

ⅩⅠ．文献
１．引用文献１）永井 厚志 他. :臨床医薬. 2015 ;31 :197-206
２）Lasseter, KC. et al. :J. Clin. Pharmacol. 2011 ;51(6) :923-932（PMID: 20959525）
３）巽 浩一郎 他. :臨床医薬. 2015 ;31 :207-220
４）Jones, P.W. et al. :Eur. Respir. J. 2012 ;40 :830-836（PMID: 22441743）
５）Kerwin, EM. et al. :COPD. 2012 ;9(2) :90-101（PMID: 22320148）
６）Rennard, SI. et al. :Clin. Drug Investig. 2013 ;33(12) :893-904（PMID: 24085591）
７）Beier, J. et al. :COPD. 2013 ;10(4) :511-522（PMID: 23819698）
８）社内資料：国内第Ⅲ相長期投与試験（2015 年 3 月 26 日承認, CTD2.7.6.2.31）
９）Gavaldà, A. et al. :J.Pharmacol.Exp.Ther. 2009 ;331 :740-751（PMID: 19710368）
10）Vestbo, J. et al. :COPD. 2010 ;7(5) :331-336（PMID: 20854047）
11）Stephan, O. et al. :J.Clin.Pharmacol. 2012 ;52(6) :819-827（PMID: 21628603）
12）Cavallito, CJ, O’Dell TB. :J.Am.Pharm.Assoc . 1958 ;47(3.Part 1) :169-173（PMID: 13525212）
13）Newman, S.P. et al. :Respiration. 2009 ;78 :322-328（PMID: 19451700）
14）Joan, A. et al. :Drug Metab. Dispos. 2010 ;38 :1202-1210（PMID: 20332199）
15）Stephan, O. et al. :Biopharm. Drug Dispos. 2012 ;33 :39-45（PMID: 22275272）
16）Sentellas, S. et al. :Eur.J.Pharm.Sci. 2010 ;39(5) :283-290（PMID: 20093184）
17）社内資料：アクリジニウム臭化物の P450 代謝酵素に関する検討（2015 年 3 月 26 日承認、CTD2.6.4.5）
18）Karin, S. et al. :Clin. Ther. 2010 ;32 :1798-1812（PMID: 21194604）
19）社内資料：アクリジニウム臭化物の P 糖タンパク質との相互作用検討（輸送及び阻害）（2015 年 3 月 26 日承認、CTD2.6.4.5）20）Stephan, M. et al. :Int.J. CLin. Pharmacol. Ther. 2012 ;50(6) :403-412（PMID: 22541745）

52

Ⅺ．文献

２．その他の参考文献
なし

53

Ⅻ．参考資料

ⅩⅡ．参考資料
１．主な外国での発売状況
本邦における効能又は効果、用法及び用量は以下のとおりであり、外国での承認状況とは異なる。国内の承認内容の範囲で本剤を使用すること。
4. 効能又は効果
慢性閉塞性肺疾患（慢性気管支炎、肺気腫）の気道閉塞性障害に基づく諸症状の緩解
6. 用法及び用量
通常、成人には 1 回 1 吸入（アクリジニウム臭化物として 400μg）を 1 日 2 回吸入投与する。
海外での承認状況（2024 年 6 月 6 日時点）
地域
EU

販売名
●Eklira Genuair
322 micrograms
inhalation powder

会社名
Astra
Zeneca

承認年月2012 年 7
月 20 日Astra
Zeneca2012 年 7月 23 日

効能又は効果Eklira Genuair or
Bretaris Genuair is
indicated as amaintenancebronchodilator treatment
to relieve symptoms inadult patients withchronic obstructive
pulmonary disease (COPD).
TUDORZA PRESSAIR isindicated for the longterm, maintenancetreatment of bronchospasm
associated with chronic
obstructive pulmonary
disease (COPD), including
chronic bronchitis andemphysema.

●Bretaris
Genuair 322
micrograms
inhalation powder
米国

TUDORZA PRESSAIR

用法及び用量The
recommended
dose is one
inhalation of
322 μgaclidinium
twice daily.

改訂2017 年
4月

The
recommended
dose of
TUDORZAPRESSAIR is
one oralinhalation of
400μg, twice
daily.

2019 年3月

EU の用法及び用量は delivered dose として、米国の用法及び用量は metered dose として記載。

上記を含み、2022 年 7 月 20 日現在、米国、英国、スペイン等、海外 53 ヵ国で承認されている。
海外での販売名：EKLIRA GENUAIR、BRETARIS GENUAIR、TUDORZA PRESSAIR、TUDORZA GENUAIR、IMILIRA ZOLOPRESS

２．海外における臨床支援情報
1) 妊婦に関する海外情報（FDA、オーストラリア分類）
日本の電子添文の「9.5 妊婦」、「9.6 授乳婦」の項の記載は以下のとおりであり、FDA（米国添付文書）、オース
トラリア分類とは異なる。
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。動物実験（ラット）で胎児に移行することが認められている。
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。動物実験（ラット）で乳汁中に移行することが認められている。
FDA（米国添付文書の記載）

54

Ⅻ．参考資料（TUDORZA® PRESSAIR®：2019 年 3 月改訂）
8.1 Pregnancy
Risk Summary
There are no adequate and well controlled studies of TUDORZA PRESSAIR in pregnant women to informdrug associated risks.
No adverse developmental effects were seen with inhalation administration of aclidinium bromide
to pregnant rats and rabbits during organogenesis at 15 or 20 times, respectively, the maximum
recommended human daily inhaled dose (MRHDID). However, reduced pup weights were seen whenpregnant rats continued inhalation administration through lactation at 5 times the MRHDID of
aclidinium bromide. Adverse developmental effects occurred when rabbits were orally dosed withaclidinium bromide at approximately 1,400 times the MRHDID [ see Data].
The estimated background risk of major birth defects and miscarriage of the indicated populations
is unknown. In the U.S. general population, the estimated background risk of major birth defects
and miscarriage in clinically recognized pregnancies is 2% to 4% and 15% to 20%, respectively.
Data

Animal Data
In an embryo-fetal development study in pregnant rats dosed during the period of organogenesis
from gestation days 6-17, no evidence of structural alterations was observed at approximately 15
times the MRHDID [based on summed AUCs of aclidinium bromide and its metabolites at inhaled doses
less than or equal to 5.0 mg/kg/day]. However, in a pre- and post-natal development study,
decreased pup weights were observed when pregnant rats were exposed from gestation day 6 andcontinuing during the lactation period at approximately 5 times the MRHDID [based on summed AUCs
of aclidinium bromide and its metabolites at inhaled doses greater than or equal to 0.2
mg/kg/day]. Maternal toxicity was also observed at inhaled doses greater than or equal to 0.2
mg/kg/day.
In an embryo-fetal development study in pregnant Himalayan rabbits administered inhaled doses of
aclidinium bromide during the period of organogenesis from gestation days 6-19, no evidence ofstructural alterations was observed at approximately 20 times the MRHDID [based on summed AUCs ofaclidinium bromide and its metabolites at inhaled doses less than or equal to 3.6 mg/kg/day].
However, in another embryo-fetal development study in pregnant Himalayan rabbits dosed orally
from gestation days 6-19, increased incidences of additional liver lobes (3-5%), as compared to
0% in the control group, were observed at approximately 1,400 times the MRHDID [based on summed
AUCs of aclidinium bromide and its metabolites at oral doses greater than or equal to 150
mg/kg/day], and decreased fetal body weights were observed at approximately 2,300 times the
MRHDID [based on summed AUCs of aclidinium bromide and its metabolites at oral doses greater thanor equal to 300 mg/kg/day]. These fetal findings were observed in the presence of maternal
toxicity.
8.2 Lactation
Risk Summary
There are no available data on the effects of TUDORZA PRESSAIR or aclidinium bromide on thebreastfed child or on milk production or presence in human milk. Aclidinium bromide is present inmilk of lactating female rats [see Data]. When a drug is present in animal milk, it is likelythat the drug will be present in human milk. The developmental and health benefits ofbreastfeeding should be considered along with the mother’s clinical need for TUDORZA PRESSAIR
and any potential adverse effects on the breastfed child from TUDORZA PRESSAIR or from theunderlying maternal condition.
Data
In a pharmacokinetic study, levels of radioactivity in milk and plasma in rats were measured
after a single intravenous dose of 1 mg/kg of radiolabeled aclidinium bromide on approximately
post-natal day 14 [see Use in Specific Populations (8.1)]. The maximum concentration of55

Ⅻ．参考資料
radioactivity [14Caclidinium] in milk was measured at 6 hours post-dose and was found to be 10-14
times higher than in plasma.
(2024 年 6 月 6 日時点）
オーストラリアの分類：An Australian categorisation of risk of drug use in pregnancy
B3（2023 年 9 月 13 日改訂）
（BRIMICA® GENUAIR® 340/12：aclidinium bromide and formoterol (eformoterol) fumarate dihydrate Powder
for Inhalation）
B3：Drugs which have been taken by only a limited number of pregnant women and women of childbearing
age, without an increase in the frequency of malformation or other direct or indirect harmful
effects on the human fetus having been observed.
Studies in animals have shown evidence of an increased occurrence of fetal damage, thesignificance of which is considered uncertain in humans.
（2024 月 6 月 6 日時点）
2) 小児等に関する記載
日本の電子添文の記載は以下のとおりであり、米国の添付文書及び EU の共通添付文書とは異なる。
9. 特定の背景を有する患者に関する注意
9.7 小児等
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。
出典
米国の添付文書●TUDORZA PRESSAIR(2019 年 3 月)

EU 共通の添付文書●Eklira Genuair 322
micrograms inhalation
powder●Bretaris Genuair 322
micrograms inhalation
powder(2017 年 4 月)

記載内容
Pediatric Use
TUDORZA PRESSAIR is approved for use in the maintenance treatment ofbronchospasm associated with COPD. COPD does not normally occur in children.
The safety and effectiveness of TUDORZA PRESSAIR in pediatric patients havenot been established.
4.2 Posology and method of administration
Posology
The recommended dose is one inhalation of 322 micrograms aclidinium twice
daily.
If a dose is missed the next dose should be taken as soon as possible.
However, if it is nearly time for the next dose, the missed dose should beskipped.
（2024 年 6 月 6 日時点）

56

ⅩⅢ．備考ⅩⅢ．備考
１．調剤・服薬支援に際して臨床判断を行うにあたっての参考情報
(1)粉砕
該当しない

(2)崩壊・懸濁性及び経管投与チューブの通過性
該当しない

２．その他の関連資料
1) 弊社インターネットサイト
・医療従事者向けサイト（電子添文、インタビューフォーム、剤形写真、お知らせ、製品コード等）
https://www.kyorin-pharm.co.jp/prodinfo/57

ⅩⅢ．備考2) その他の関連資料
・患者向け資料58

ⅩⅢ．備考59