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宮岡：統合失調症の異種性からみた QOL の改善361

特集 統合失調症の社会復帰⎜⎜ QOL の向上を目指したバイオ・ソーシャルな取り組み⎜⎜

統合失調症の異種性からみた QOL の改善⎜⎜ビリルビン代謝異常の影響⎜⎜
宮岡剛「統合失調症の異種性」をキーワードとして，体質性黄疸である特発性非抱合型高ビリルビン血症（Gilbert 症候群；以下，GS）と統合失調症との関係，また GS を合併する統合失調症の臨床的特徴についての我々の研究結果のいくつかを示した．それらの研究結果からは，GS を合併する統合失調症は精神症状が重度であり，抗精神病薬による錐体外路系の副作用を生じ易いことが示された．さらに脳画像学的検討により，GS を合併する統合失調症患者は，CT 上では脳室拡大や大脳皮質の萎縮，FLAIR MRI 上では異常信号を高頻度に認め，M RS では脳代謝異常を広汎に認めるなど，より重度の神経発達障害が存在する可能性を示す結果が得られた．また先天的に高ビリルビン血症を呈するラット（Gunn ラット）の行動学および組織化学的検討において，Gunn ラットが統合失調症のモデル動物となりうるという知見を得た．これらのことから，血清中の非抱合型ビリルビンは「統合失調症の異種性」という観点において，臨床症状や QOL 低下が比的重度である統合失調症の生物学的マーカーの一つとして，重要な意味を持つと推察された．

は じ め にからず経験した ．

近年の生物学的精神医学分野における分子生物

GS は一般人口の約 3〜7％に認められる体質学的研究の進歩は目覚ましいが，統合失調症の病性黄疸の一つであり，明らかな溶血や肝機能障害因は未だに不明である．これまでの統合失調症のを認めず，血清中の非抱合型ビリルビンのみが高病因研究の成果としては，「統合失調症のドパミ値を示す良性の疾患である ．本邦での一般健常ン仮説」「神経発達障害仮説」「ストレス脆弱性モ

人を対象とした疫学調査では，約 2.4％（男性：デル」などいくつかのキーワードがもたらされた．

3.3％，女性：1.6％）の発生頻度と報告されてまた，他のキーワードの一つとして，「統合失調いる ．本症候群は 1901年に初めて報告されて症の異種性」も挙げられる．この「統合失調症の以来 ，現在までに生化学，分子生物学的など多異種性」の指標として様々な生物学的マーカーが方面からの研究がなされている．近年，病因の一提唱されているが，現在のところ一定の結論にはつとしてビリルビンの抱合酵素である UDP ビリ至っていない．

ルビングルクロニル転移酵素遺伝子の変異による

ところで，我々は激しい精神運動興奮や緊張病酵素活性の低下が想定されている ．

性昏迷などの緊張型統合失調症に罹患した患者でところで，1990年，Muller らは統合失調症患は，時折，血中の非抱合型ビリルビンが高値を示者に Gilbert 症候群（GS）を合併する頻度が高す体質性黄疸を合併しており，内科専門医より特いと報告し，統合失調症の病因や病態に対する非発性非抱合型高 ビ リ ル ビ ン 血 症（Gilbert 症 候

抱合型ビリルビンの関与について考察した ．ま群；以下，GS）と診断されたという症例を少なた Dalman らは大規模な疫学研究から，重度の著者所属：島根大学医学部精神医学講座

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GS を合併する統合失調症患者は合併しない患者に比すると，陽性症状スコア（40.6vs.29.0）

および総合精神症状スコア（77.6vs.58.6）が有意に高く，陰性症状スコア（29.3vs.27.7）では有意差は認めなかった ．これらの研究結果を総合して考えると，統合失調症患者が健常対照群や他の精神疾患に比 して高頻度に GS を合併することから，統合失調症と GS との間に何らかの共通する病因がある可能性が示唆される．また GS
図 1 精神疾患と Gilbert 症候群の合併頻度
Sch : schizophrenia, D M : depression and mania, N :neurosis, P : personality disorder.

を合併し，陽性症状が強い経過を示す，主に緊張型統合失調症の一群が存在する可能性が推察された．
GS を合併する統合失調症の臨床特徴

新生児黄疸が統合失調症をはじめとする精神疾患GS を合併する統合失調症患者の臨床特徴をさのリスクファクターの一つであると報告し，統合らに詳細に明らかにする目的で，性比や年齢をマ失調症の発症メカニズムに非抱合型ビリルビンがッチさせた GS を合併する統合失調症患者と GS関与する可能性を考察している ．我々はその後を合併しない統合失調症患者を対象に臨床症状評も精神症状の悪化と高ビリルビン血症の推移とが価スケールを用いた検討を行った ．評価スケー

一致する統合失調症の症例を経験し，GS と統合ルとして，Positive and Negative Syndrome

失調症の病因や病態の関連について検討しいくつ，Chouinard ExtrapyramidalScale（PANSS）

かの知見を得た．それらの知見をもとに，，Abnormal
Symptom Rating Scale（ESRS）「統合失調症の異種性」の観点から体質性黄疸で，Drug‑Involuntary Movement Scale（AIMS）

ある GS を合併する統合失調症の特徴と QOL のInduced Extra‑Pyramidal Symptom Scale

改善に関する考察を加えたい．

（DIEPSS），Prince Henry Hospital SymptomScale（PHAS）を用いた．結果としては，急性統合失調症と GS の合併期（acute phase）においては，PANSS の陽性

我々は日常臨床で，統合失調症の発症や再燃な尺度と総合尺度では GS を合併する統合失調症のどの精神症状の悪化時に非抱合型高ビリルビン血患者で有意に高値を示したのに対し，陰性症状で症を認め，精神症状の改善と共に血清ビリルビンは 有 意 差 を 認 め な か っ た．一 方，病 状 安 定 期値が正常化する症例を少なからず経験した ．そ（stable phase）では，すべての尺度で GS を合の後，統合失調症の患者に GS を合併する頻度に併する統合失調症患者は有意に高値を示した（図ついて検討したが，統合失調症患者における GS2）．また，抗精神病薬による錐体外路系副作用はを合併する頻度（20.6％）は他の精神疾患にお用いたすべてのスケールで GS を合併する統合失ける頻度（感情病：2.8％，神経症 人格障害：調症の患者で有意に高値を示した（図 3）．以上4.2％）に比し，有意に高いことが明らかとなの結果から，GS を合併する統合失調症患者の臨った（図 1） ．この結果は，M uller らの報告と床特徴として，急性期および病状安定期でも臨床ほぼ一致する結果であった ．さらに GS を合併症状は重度であり，抗精神病薬誘発性の錐体外路する統合失調症患者の入院時の精神症状の特徴に症状が出現しやすいことが明らかとなった．

ついて PANSS スケールを用いて検討したが，

特集

宮岡：統合失調症の異種性からみた QOL の改善

図 2 Gilbert 症候群を合併する統合失調症の臨床特徴
P : Positive symptome, N : Negative symptome,
G : General syndrome.

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図 3 Gilbert 症候群を合併する統合失調症の錐体外路症状の特徴
ESRS : Chouinard Extrapyramidal Symptom Rating
Scale, AIM S : Abnormal Involuntary M ovement
Scale, DIEPSS : Drug ‑Induced Extra ‑Pyramidal
Symptom Scale, PHAS : Prince Henry Hospital
Symptom Scale.

（IHF），側脳室（LV）の面積を測定し比検討

し た．そ の 結 果，図 4に 示 す よ う に，FTS，
IHF および LV の全脳に対する比は統合失調症患者において健常対照群と比 すると拡大傾向にあることが明らかになり，GS を合併する統合失調症患者は GS を合併しない統合失調症患者に比図 4 Gilbert 症候群を合併する統合失調症のCT 画像の特徴
FTS : fronto‑temporal sulci, IHF : inter‑hemisphericﬁssure, LV : lateral ventricle.

して，FTS，IHF，LV のいずれの面積も有意に拡大していることが明らかになった．つまり，本検討では GS を合併する統合失調症患者は GSを合併しない統合失調症患者や健常対照群に比すると，CSF 間隙に拡大傾向があることがわか

GS を合併する統合失調症の
頭部 CT 画像の特徴
統合失調症患者の頭部 CT 画像を用いた研究成った．このことは，GS を合併する統合失調症患者の神経発達障害がより重度である可能性を示唆している．

果は古くから報告されているが，その概略を要約
すると，脳室拡大と大脳皮質の萎縮が最も共通しGS を合併する統合失調症のた所見である ．これらの CT 研究から，統合失頭部 M RI の特徴調症の病因の一つの有力な仮説として「神経発達非抱合型高ビリルビン血症は脳神経系に障害を障害仮説」が提唱された ．そこで我々は GS を来すことは，小児科領域ではよく知られており，合併する統合失調症患者の脳が CT 画像上どのよ

例えば新生児期の核黄疸については頭部 MRI をうな特徴を持つのかを検討した ．その方法とし用いた神経障害の評価に関する検討がある ．そては，性比や年齢をマッチさせた GS を合併するの神経障害の機序にはいくつかの仮説が報告され統合失調症患者と GS を合併しない統合失調症患ているが，その中で最も有力な仮説として非抱合者，さらに健常対照群を対象に CT 画像上の特徴型ビリルビンによって脳神経細胞のアポトーシスを検討した．前頭側頭葉脳溝（FTS），大脳縦裂が生じるという説があげられ，基礎研究をはじめ

精神経誌（2011）113 巻 4 号364

図 5 Gilbert 症候群を合併する統合失調症のFLAIR MRI 画像の特徴
Hipp : hippocampus,Caud : caudate,Thal: thalamus,
ACC : antrior cingulate gyrus, Insu : insular.

様々な手法での研究報告がある ．しかし現在の図 6 Gilbert 症候群を合併する統合失調症の1H‑MRS の特徴
Hipp : hippocampus, Basal: basal ganglia,
ACC : antrior cingulate gyrus, Insu : insular,
N : NAA, C : choline, m : ml.

GS を合併する統合失調症のところ一定の見解に至っていない．我々は，ﬂuid‑

頭部 M RS の特徴

attenuated inversion‑recovery magnetic reso-

Proton magnetic resonance spectroscopy

nance images（FLAIR M RI）を用いて GS を合（1H‑M RS）は代謝物質を検出しそれをスペクト併する統合失調症患者の脳が FLAIR MRI でどルや濃度分布の画像として表現する方法である．のような特徴を示すのかを検討した ．その方法

FLAIR MRI での研究結果では海馬，扁桃体，前としては，性比や年齢をマッチさせた GS を合併部帯状回，島皮質での信号強度変化を強く認めた

する統合失調症患者と GS を合併しない統合失調が，その部位における代謝状態に特徴的変化を認症患者，さらに健常対照群を対象に FLAIR MRIめるかどうかを検討するために 1H‑M RS を用い上の特徴を検討した．検討した対照部位は，海馬，た検討をした

扁桃体，尾状核，被殻，視床，帯状回前部，島皮

いても GS を合併する統合失調症群では GS を合質であり，各部位の信号強度を定性的に評価した

併しない統合失調症群や健常対照群に比 して，（図 5）．GS を合併した統合失調症患者群では，

NAA Cr，Cho Cr および ml Cr のすべての指標検討した部位のほとんどで信号強度の上昇が観察で有意に低下を示すという異常所見を認めた（図された．特に，海馬，扁桃体，前部帯状回，島皮6）．これらの結果から GS を合併する統合失調症質でその傾向が強かった．FLAIR MRI の高信号群では脳代謝障害がより重度である統合失調症の強度は多発性硬化症などの様々な脳神経の病変で一群を形成する可能性が示唆された．

．その結果，いずれの部位にお認められるが，最近では神経発達障害の重度の指標になりうることも報告されている ．したがっ

先天的高ビリルビン血症ラットて，この検討の結果は CT での検討と同様に GS（Gunn ラット）を用いた動物実験を合併する統合失調症患者の神経発達障害が，よ我々は，これまでに得られた臨床研究結果をもり重度である可能性を示唆するものと考えられた．とに先天的に高ビリルビン血症を呈するラット

なお，この MRI 研究については，その後詳細な（Gunn ラット）を用い，行動学および組織学的定量的方法を用いて報告した ．

検討を行った ．その検討結果，Gunn ラットはプレパルスインヒビッションの障害など（図 7），いわゆる，統合失調症モデル動物の特徴を数多く持つことが明らかになり，統合失調症の病因と病特集

宮岡：統合失調症の異種性からみた QOL の改善

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ラットの脳の組織形態学的研究では，大脳皮質，海馬，小脳皮質に発達障害が認められることが知られており，これは非抱合型ビリルビンの脳神経に対する細胞毒性の結果であると考えられている．また，この神経細胞毒性の機序にグルタミン酸レセプターが関与することも報告されている ．これらの所見は統合失調症死後脳の組織化学的所見に共通する点もあり，Gunn ラットが統図 7 高ビリルビン血症ラット（Gunn rat）のPrepulse inhibition（PPI）の特徴

合失調症の病因と病態研究のツールの 1つとなる可能性があると思われる．

態へのビリルビン代謝障害の関与の可能性が裏付けられた．今後は薬物反応性などの詳細な検討を

文

献1）Adachi, Y., Nanno, T., Yamamoto, T.: Japanese clinical statistical data of patients with constitu-計画している．

tional jaundice（in Japanese）.Nippon Rinsho,50; 677‑

今後の展望
「統合失調症の異種性」をキーワードに，体質性黄疸である GS と統合失調症の関係，また GSを合併する統合失調症の臨床学的特徴についての685, 1998
2）Andreasen, N.C., Swayze, V.W., Flaum, M ., etal.: Ventricular enlargement in schizophrenia evaluated with computed tomographic scanning. Arch GenPsychiatry, 47; 1008‑1015, 1990

我々の研究結果の一部を示した．その結果，急性3）Andreasen,N.C.,Ehrhardt,J.C.,Swayze,V.W.,

期および安定期のいずれにおいても精神症状が重et al.: M agnetic resonance imaging of the brain in

度であり，抗精神病薬による錐体外路系の副作用

schizophrenia. Arch Gen Psychiatry, 47; 35‑44, 1990

を 呈 し 易 い こ と が 示 さ れ た．さ ら に，CT や4）Bocchetta, A.: Psychotic mania in glucose‑6‑

MRI を用いた脳画像学的検討では，GS を合併

phosphate‑dehydrogenase‑deﬁcient subjects. Ann Genする統合失調症患者は，より重度の神経発達障害が存在する可能性を示す結果が得られた．これらのことから，非抱合型ビリルビンは「統合失調症

Hosp Psychiatry,2,2003（http: www.general‑hospital‑psychiatry.com content 2 1 6.）5）Conlee, J.W., Shapiro, S.M ., Churn, S.B.: Expression of the a and b subunits of Ca2＋ calmodulinの異種性」についての生物学的マーカーの一つとkinase II in the cerebellum of jaundiced Gunn rats

して，重要な意味を持つことが考えられた．海外

during development : a quantitative light microscopic

でも精神症状が血清非抱合型ビリルビン濃度と相analysis. Acta Neuropathol, 99 ; 393‑401, 2000

関したとする症例報告や臨床研究も散見されるようになった．今後の研究課題として，GS を合併する統合失調症の臨床特徴をふまえた有効な治療法に関する検討，さらに詳細な臨床症状に関する研究や脳画像学的研究を進める必要性とともに，これまでに得られた研究結果をもとにした動物行動実験などの基礎的研究の必要性が挙げられ

6）Dalman, C., Cullberg, J.: Neonatal hyperbilirubinemia‑a vulnerability factor for mental disorder?
Acta Psychiatr Scand, 1000; 469 ‑471, 1999
7）Fevery, J.: Pathogenesis of Gilbertʼ
s syndrome.: Eur J Clin Invest, 11; 417‑418, 19818）Gilbert, A., Lereboullet, P.: La cholermie simple familiale. Semaine M ed, 21; 241‑245, 19019）Grojean,S.,Koziel,P.V.,Daval,J.L.: Bilirubinる．その研究方法の一つとして，先天的に非抱合

induceds apoptosis via activation of NM DA receptors

型ビリルビン血症を示すラット（Gunn ラット）in developing rat brain neurons.Exp Neurol,166; 334‑を用いた研究を計画している．これまでの Gunn

341, 2000

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36610）Hayashida, M ., M iyaoka, T., Tsuchie, K., etschizophrenia associated with idiopathic unconjugatedal.: Hyperbilirubinemia‑related behavioral and neuro-hyperbilirubinemia（Gilbertʼ
s syndrome）. Eur Psychia-

pathological changes in rats: a possible schizophrenia

try, 20; 327‑331, 2005

animal model. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 33; 581‑588, 200911）Martin ‑Escudero, J.C., Duenas‑Laita, A.,19）M iyaoka,T.,Horiguchi,J.: Schizophrenia andidiopathic hyperbilirubinemia （Gilbertʼ
s syndrome）.
Current Psychiatry Reviews, 1; 133‑138, 2005

Perez‑Castrillon, L., et al.: Olanzapine toxicity in un-20）M iyaoka, T.: Schizophrenia and idiopathic

conjugated hyperbilirubinemia（Gilbertʼ
s syndrome）.Br

unconjugated hyperbilirubinemia（Gilbertʼ
s syndrome）.

J Psychiatry, 182; 267, 2003

Journal of Brain Science, 31; 22‑27, 200512）McDonald, J.W., Shapiro, S.M ., Silverstein, F.

21）M uller, N., Schiller, P.,Ackenheil,M .: Coinci-S., et al.: Role of glutamate receptor‑mediated ex-

dence of schizophrenia and hyperbilirubinemia. Phar-citotoxicity in bilirubin‑induced brain injury in themacopsychiatry, 24; 225‑228, 1991

Gunn rat model. Exp Neurol, 150; 21‑29, 199822）Okuda, T., Korogi, Y., Shigematsu, Y., et al.:13）Miyaoka,T.,Seno,H.,Itoga,M .,et al.: Schizo-

Brain lesions: when should ﬂuid‑attenuated inversion‑

phrenia‑associated idiopathic unconjugated hyperbilir-

recovery sequences be used in M R evaluation ?Radiolo-ubinemia（Gilbertʼ
s syndrome）: three case reports. Jgy, 22; 793‑798, 1999

Clin Psychiatry, 61; 299 ‑300, 2000
14）Miyaoka,T.,Seno,H.,Itoga,M .,et al.: Schizo-23）Owens, D., Evans, J.: Population studies ofGilbertʼ
s syndrome. J Med Genet, 12; 152‑156, 1998

phrenia‑associated idiopathic unconjugated hyperbilir-24）Sawasaki, Y., Yamada, N., Nakajima, H.:ubinemia（Gilbertʼs syndrome）. J Clin Psychiatry, 61;

Developmental features of cerebellar hypoplasia and868‑871, 2000

brain bilirubin levels in a mutant （Gunn） rat with15）Miyaoka,T.,Seno,H.,Itoga,M .,et al.: Structural brain changes in schizophrenia associated withhereditary hyperbilirubinemia. J Neurochem, 27; 577‑583, 1976

idiopathic unconjugated hyperbilirubinemia（Gilbertʼs25）Wake, R., M iyaoka, T., Tsuchie, K., et al.:syndrome）: a planimetric CT study. Schizphr Res, 52;

Abnormalities in M RI signal intensity in schizophrenia

291‑293, 2001

associated with idiopathic unconjugated hyperbilir-16）Miyaoka,T.,Yasukawa,R.,Mizuno,S.,et al.:ubinemia. Aust NZ J Psychiatry, 43; 1057‑1069, 2009

Clinical features of schizophrenia associated with26）Yasukawa,R.,Miyaoka,T.,M izuno,S.,et al.:idiopathic unconjugated hyperbilirubinemia（GilbertʼsProton magnetic resonance spectroscopy（1H‑M RS）ofSyndrome）.Int J Psychiatr Clin Pract,7; 199 ‑203,2003

anterior cingulate gyrus,insular and thalamus in schizo-17）Miyaoka,T.,Yasukawa,R.,Mizuno,S.,et al.:phrenia associated with idiopathic unconjugated hyper-Proton magnetic resonance spectroscopy（1H‑MRS）ofbilirubinemia（Gilbertʼ
s syndrome）. Journal Psychiatry

hippocampus, basal ganglia, and vermis of cerebellum& Neuroscience, 30; 416‑422, 2005

in schizophrenia associated with idiopathic unconjugat-27）Yilmaz, Y., Alper, G., Kilioqlu, C., et al.:ed hyperbilirubinemia（Gilbertʼ
s syndrome）. J Psychiat

M agnetic resonance imaging ﬁndings in patients withRes, 39 ; 29 ‑34, 2005

severe neonatal indirect hyperbilirubinemia. J Child18）Miyaoka,T.,Yasukawa,R.,Mihara,T.,et al.:Fluid‑attenuated inversion‑recovery MR imaging inNeurol, 16; 452‑455, 2001

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特集

宮岡：統合失調症の異種性からみた QOL の改善

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Schizophrenia and Idiopathic Unconjugated Hyperbilirubinemia（Gilbertʼs Syndrome）

Tsuyoshi M IYAOKA
Department of Psychiatry, Shimane University School of Medicine

Idiopathic unconjugated hyperbilirubinemia（Gilbertʼ
s syndrome, or GS）is a relatively
common congenital hyperbilirubinemia occurring in 3‑7% of the worldʼ
s population. It has
been recognized as a benign familial condition in which hyperbilirubinemia occurs in theabsence of structural liver disease or hemolysis,and the plasma concentration of conjugatedbilirubin is normal. Recently, it has been reported that unconjugated bilirubin exhibitedneurotoxicity in the developing nervous system. The ʻ
neurodevelopmental hypothesisʼofschizophrenia proposes that an as‑yet‑unidentiﬁed event occurs in utero or during early
postnatal life. We have observed that patients suﬀering from schizophrenia frequently
present with an increased unconjugated bilirubin plasma concentration when admitted to thehospital. As a result, we noticed a relationship between unconjugated bilirubin and theetiology of,and vulnerability to,schizophrenia. Our reported ﬁndings suggest that there are
signiﬁcant biological and clinical character diﬀerences between schizophrenic patients withand without GS. From the viewpoint of the heterogeneity of schizophrenia, there may be apoor outcome for the subtype of schizophrenia with GS.
Authorʼs abstract

Key words: schizophrenia, bilirubin, Gilbertʼ
s syndrome, heterogeneity, CT, MRI, MRS,
Gunn rat