【研究報告】（自然科学部門）

オメガ 3 系脂肪酸が薬物の消化管吸収に及ぼす影響

東北大学病院薬剤部
緒言山

口浩

明准教授・副薬剤部長

響について十分な検討がなされていない。本研究では、イワシなどの青魚に豊富に含まれているオメガ 3 系多代表的なオメガ 3 系 PUFA である EPA、DHA および α-価不飽和脂肪酸（オメガ 3 系 PUFA）であるエイコサペ

リノレン酸（ALA）が消化管のトランスポーターに与ンタエン酸（EPA）やドコサヘキサエン酸（DHA）は、える影響について検討を行った。

動脈硬化予防効果や抗炎症作用などの様々な効果を有することが疫学的に証明されている。WHO（世界保健機実験方法構）、AHA（米国心臓協会）、NHMRC（国立健康医療1.

研究協議会）、NHFA（オーストラリア国立心臓基金）

トランスポーター発現量変動の評価
消化管モデル細胞として汎用されている Caco-2 細胞は、心筋梗塞の標準的な治療の補完治療法として、これに、100 μM PUFA 溶 液（100 μM PUFA（ア ラ キ ド ンら魚油の摂取を推奨している。本邦においても、厚生労酸（AA）、EPA、DHA、ALA）、0.5％ ethanol、20％

働省は EPA・DHA について、摂取を増やすべき栄養素

fatty acids-free BSA in DMEM）を添加し、24、48 時として挙げており、1 日 1 グラム以上の摂取が望ましい

間後に total RNA およびタンパク質を回収した。消化管とされている。EPA や DHA を含有するサプリメントにおいて薬物輸送に関与している有機アニオントランスは、インターネットや通信販売、ドラッグストアで簡単に入手できることもあり、サプリメントの売り上げでも上位に位置している。EPA や DHA は魚油成分ということもあり、消費者はあまり不安なく摂取できるものと思いがちである。しかし、米国 FDA では EPA と DHA を合わせて 2 グラム以上はサプリメントから摂取しないよう限定的健康強調表示がされている。また、サプリメン
トは健康維持のために使用している健常人のみならず、薬物治療を受けている多くの患者が摂取している。医薬品同士の相互作用に関する情報は創薬段階から集積されるが、医薬品とサプリメントの相互作用についてのエビデンスはいまだ少ないのが現状である。
これまでに、オメガ 3 系 PUFA は、NPC1 L1 や ABCA1などのコレステロール輸送に関与するトランスポーターの発現に影響を与えていることが明らかとなっている 1, 2）。また近年になり、P-糖タンパク質の発現を抑制することが報告された3）。これらのことから、オメガ 3系 PUFA が併用する薬物と相互作用を引きおこす可能性がある。オメガ 3 系 PUFA は経口で用いられるため、特に消化管における薬物相互作用が重要であると考えら

図1

れる。しかしながら、オメガ 3 系 PUFA が薬物の吸収に関わるトランスポーターの発現量や輸送活性に及ぼす影

Caco-2 細胞におけるオメガ 3 系 PUFA が OATP2B1 mRNA発現におよぼす影響（A）PUFA 添加 24 時間後（B）PUFA 添加 48 時間後

1山口浩

明

図3

Caco-2 細胞におけるオメガ 3 系 PUFA が PEPT1 mRNA発現におよぼす影響（A）PUFA 添加 24 時間後（B）PUFA 添加 48 時間後

結果・考察
1.

オメガ 3 系 PUFA が OATP2B1 および PEPT1 発現におよぼす影響
消化管において薬物輸送に関与している OATP2B1 お

図2

Caco-2 細胞におけるオメガ 3 系 PUFA が OATP2B1 タン
パク質発現におよぼす影響

よび PEPT1 の発現におよぼすオメガ 3 系 PUFA の影響を検討した。OATP2B1 mRNA は今回検討したすべて（A）PUFA 添加 24 時間後（B）PUFA 添加 48 時間後のオメガ 3 系 PUFA 添加により 24 時間後から減少傾向を認め、48 時間後には有意に発現が減少した（図 1）。

ポーター OATP2B1 およびペプチドトランスポーター

比較として検討したオメガ 6 系 PUFA である AA 添加時

PEPT1 について、mRNA の変動は real-time PCR 法にに も オ メ ガ 3 系 PUFA と 同 様 の 結 果 が 得 ら れ た。て、タンパク質の変動は Western blotting にて評価し

OATP2B1 タンパク質発現量は、ALA および DHA の添た。

加により 48 時間後に有意に減少した（図 2）。また EPA
添加においても、48 時間後に減少傾向が観察された。

2.

トランスポーター輸送機能の評価

PEPT1 mRNA は、ALA、DHA 添 加 で は 変 化 し な
か っ た が、EPA 添 加 時 に 有 意 な 減 少 が 観 察 さ れ た

OATP2B1 お よ び PEPT1 の 輸 送 活 性 は、 そ れ ぞ れ
33［ H］estrone 3 - sulfate （E3S）、［ H］glycyl - sarcosine（図 3）。一方で、PEPT1 タンパク質は、ALA 添加で 24（Gly-Sar）を用いて評価した。細胞内に取り込まれた放時間後に有意な増加が観察された。この増加は 48 時間

射活性を液体シンチレーションカウンターにて測定し後には対照群と同程度となった。EPA、DHA は PEPT1た。また、Bradford 法によるタンパク定量を行い、取タンパク質に影響を与えなかった（図 4）。しかしながり込み量を補正した。

ら、観察された PEPT1 mRNA およびタンパク質の変動は OATP2B1 の変動に比べると穏やかなものであった。

2

オメガ 3 系脂肪酸が薬物の消化管吸収に及ぼす影響

図5

オメガ 3 系 PUFA が OATP2B1 を介した基質輸送におよぼす影響（A）Caco-2 細胞における E3S 取り込みにおよぼす PUFA の効果（B）OATP2B1 を介した取り込みにおよぼす PUFA の効果

図4

Caco-2 細胞におけるオメガ 3 系 PUFA が PEPT1 タンパ
ク質発現におよぼす影響（A）PUFA 添加 24 時間後（B）PUFA 添加 48 時間後2.

図6

オメガ 3 系 PUFA が OATP2B1 および PEPT1 輸送機

オメガ 3 系 PUFA が PEPT1 を介した基質輸送におよぼす影響（A）Caco-2 細胞における Gly-Sar 取り込みにおよぼす PUFA の効果（B）PEPT1 を介した取り込みにおよぼす PUFA の効果

能におよぼす影響OATP2B1 の輸送活性を評価するため、典型的基質である E3S の取り込み実験を行った。AA、EPA、DHA

Gly-Sar の取り込み量およびセファレキシンの阻害効果の 添 加 に よ り E3S の 取 り 込 み 量 が 有 意 に 低 下 し た

か ら 算 出 し た PEPT1 を 介 し た Gly-Sar 取 り 込 み 量 は、

（図 5）。 ブ ロ モ ス ル ホ フ タ レ イ ン（BSP） を 用 い て、PUFA 非添加時と同様の結果であった（図 6）。これら

OATP2B1 を 介 し た 輸 送 量 を 算 出 し た 結 果、EPA、の結果より、オメガ 3 系 PUFA は PEPT1 の輸送に影響

DHA の添加により、OATP2B1 を介した輸送が低下すを与えないことが示され、PEPT1 を介したオメガ 3 系

ることが明らかとなった。特に、DHA による減少効果

PUFA との薬物相互作用の危険性は低いことが示唆さが 強 い こ と が 示 さ れ た。 こ の こ と か ら、 オ メ ガ 3 系

れた。

PUFA、特に DHA 摂取時には OATP2B1 を介して吸収要される薬物の吸収量が低下する可能性が示唆された。

約PEPT1 の輸送活性は、典型的基質である Gly-Sar の取本研究では、消化管において薬物の輸送に関与していり 込 み 量 に よ り 評 価 し た。 い ず れ の PUFA 添 加 で もるトランスポーター OATP2B1 および PEPT1 に対する3

山口浩

明謝

オメガ 3 系 PUFA の影響について検討を行った。オメ辞ガ 3 系 PUFA は PEPT1 の 発 現 お よ び 輸 送 活 性 に 大 き

本研究を遂行するにあたり、助成を賜りました公益財な 影 響 を 与 え な い こ と が 明 ら か と な っ た。 一 方 で、団法人三島海雲記念財団ならびに関係者の皆様に心よりOATP2B1 の発現および輸送活性はオメガ 3 系 PUFA 添感謝申し上げます。

加時に抑制され、OATP2B1 を介して輸送される基質薬文物の吸収を抑制する可能性が示された。

献1） S. T. Ding, H. J. Mersmann:
108, 2000.
2） A. Alvaro, et al.:
3） C. Y. Kuan, et al.:4, 12, 101–, 6, 518–525, 2010.
, 4, 265–273, 2011.