精 神 経 誌（2018）120 巻 7 号558

特集

向精神薬による不眠治療にエビデンスはあるか？―現状と課題―

向精神薬を用いた不眠治療の現状と課題
三島和夫

精神疾患に伴う強度の不眠，夜間不穏は精神医療，看護上の難題の 1 つであり，睡眠薬に加えて，抗精神病薬，抗うつ薬など催眠鎮静作用の強い向精神薬が頻用される．たしかにα1，α2，H1，5 HT2遮断作用などを有する向精神薬のなかには，主観的催眠作用，睡眠ポリグラフ上での入眠潜時の短縮，総睡眠時間の延長，中途覚醒時間の短縮などの睡眠調節効果が確認されているものもある．しかし，それらの知見のほとんどは短期服用時の効果をみた小規模な（時には健常被験者を対象とした）試験によるものであり，不眠症患者を対象にして中長期服用時の不眠改善効果と忍容性を検証した臨床試験はほとんどない．今後，既存の睡眠薬が奏効しない難治性不眠症に対する補完療法として催眠鎮静系向精神薬を活用することが可能か，用量，投与期間，安全性を明らかにする臨床データが求められている．
＜索引用語：不眠症，補完療法，向精神薬，抗精神病薬，抗うつ薬＞

は じ め にも起こっている．本稿では抗うつ薬および抗精神催眠鎮静作用のある抗精神病薬，抗うつ薬，抗病薬の眠前処方の実態と，催眠鎮静作用に関するヒスタミン薬などは不眠治療に頻用されている．

知見を紹介するが，必ずしも不眠治療に用いるこしかし，原発性不眠症はもちろんのこと，一般的との臨床的妥当性を支持しているのではないことに重篤度の高い精神疾患に起因する二次性不眠ににご留意いただきたい．

対する有効性，忍容性を検証した臨床試験はごく限られている．とりわけ中長期的に服用した場合Ⅰ．睡眠調整作用にかかわる神経伝達物質の臨床効果，睡眠構造に与える影響，安全性を検抗うつ薬や抗精神病薬が睡眠に与える影響はま証した質の高い臨床試験はほとんどない．そのた

ちまちだが，一般的にセロトニン（5 HT1A，5め，国内外のガイドラインでは睡眠薬以外に推奨

HT2）受容体，ノルアドレナリン（α1，α2）受容されている向精神薬はほとんどない．それにもか体，ヒスタミン（H1）受容体，ムスカリン（mかわらず，実際には不眠症状に対する向精神薬のAch）受容体が主として関与している8,9,12,25）．表適応外処方（オフラベル使用）はかなり広く行わ

1，2 に抗うつ薬および抗精神病薬が有する催眠鎮

れて い る． 平 成 24（2012）年度および平成 26

静作用と覚醒作用の強度を簡便にまとめた2,10）．

（2014）年度の診療報酬改定で，睡眠薬および抗不一般的に 5 HT1A，5 HT2，α1，α2，H1受容体の安薬について 3 種類以上の多剤併用に対して指導

遮断は睡眠促進（入眠潜時の短縮，睡眠時間の延料や処方箋料の減算が実施された結果，3 剤以上長，中途覚醒の減少）とレム睡眠の増加をもたらの多剤併用率は減少する一方，一部の向精神薬のす．一方，5 HT1Aの刺激はレム睡眠の減少を，5眠前処方が隠れ蓑的に増加するという皮肉な現象

HT2受容体の刺激は覚醒反応（中途覚醒の増加，

著者所属：国立精神・神経医療研究センター精神保健研究所・精神生理研究部

特集
（%）
5045

三島：向精神薬を用いた不眠治療の現状と課題

559

トラゾドン
46.1

4035
30
25
20

15.8

159.1

10

ミアンセリン87.1

ミルタザピン

87.1

ロフェプラミン

70.0

アミトリプチリン

68.7

トリミプラミン

60.0

マプロチリン

59.4

クロミプラミン

図153.9

セチプチリン47.4

イミプラミン

46.6
0

50

92.1

図2
抗うつ薬

抗精神病薬

2040

60

80

100（％）

眠前に睡眠薬と併用されていた抗うつ薬

抗不安薬

各向精神薬の服用患者のうち眠前に睡眠薬を併用している者の割合

なかからさらに，いずれかの向精神薬（抗うつ薬，抗精神病薬，抗不安薬）を併用している患者を抽

徐波睡眠の減少）をもたらす．m Ach 受容体の睡出した．そのうえで，それぞれの向精神薬が眠前眠調整作用はまだ詳しく解明されていないが，遮に処方されている者の割合を示した（図 1）．この断によりレム睡眠の減少が生じると考えられてい結果からも明らかなように，不眠のある抗うつ薬

る．

服用患者の半数近くは眠前にも抗うつ薬を処方されていた．それに比して抗精神病薬の眠前処方のⅡ．向精神薬の眠前処方の実態

著者は平成 22（2010）年度および平成 27（2015）

割合は予想よりも低く 10％程度にとどまっていた．

年度の厚生労働科学研究事業で向精神薬の処方率，処方力価，多剤併用状況に関する薬剤疫学調

Ⅲ．抗うつ薬の眠前使用，その際に国内で睡眠薬以外

図 2 に眠前に処方される割合の高かった抗うつの向精神薬がどの程度眠前に使用されているか算薬を示した．最も高頻度に眠前処方されていたト出した（図 1〜3）．解析データは，日本医療デー

ラ ゾ ド ン お よ び ミ ア ン セ リ ン は，α1，H 1，5

タセンター（東京）から供出された 0〜74 歳の健HT1A，5 HT2遮断による催眠鎮静作用が強く，気康保険組合加入者（勤労者およびその家族）の全分障害患者を対象にした臨床試験でもトラゾド

診療報酬データである．2015 年 4 月段階での加入

ン14,18）およびミアンセリン4,5,15,23）の不眠改善効果

者 総 数 は 1,491,050 人（ 男 性 836,802 人， 女 性が確認されている．

査を実施したが16,17）

654,248 人），うち同月に医療機関を受診した患者

ノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作

は 567,659 人（男性 295,907 人，女性 271,752 人），

動性抗うつ薬（noradrenergic and specific seroto-

向精神薬の服用患者数はそれぞれ睡眠薬 25,456

nergic antidepressant：NaSSA）であるミルタザ

人，抗うつ薬 19,070 人，抗精神病薬 8,523 人，抗ピンは，H1，α1，α2，5 HT2A，5 HT2Cの遮断作

不安薬 20,409 人であった．

用により睡眠促進効果を発揮し，セロトニン再取

睡眠薬を処方されていることをもって不眠症のり 込 み 阻 害 薬（selective serotonin reuptake

治療中（不眠患者）と定義し，睡眠薬服用患者の11,19,20,28）
inhibitors：SSRI）
やセロトニン・ノルア

精 神 経 誌（2018）120 巻 7 号

560
表1

抗うつ薬の薬理作用分類

一般名

α1，H1，5 HT1A，5 HT2遮断作用（催眠鎮静作用）5 HT2刺激作用（覚醒作用）

三環系

アミトリプチリン
クロミプラミン
イミプラミン
トリミプラミン
アモキサピン＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋

四環系

トラゾドン
ミアンセリンマプロチリン＋＋＋＋＋＋−−−

SSRI

フルボキサミン
パロキセチン
セルトラリン−−＋＋＋＋＋SNRI

ミルナシプラン

NaSSA

ミルタザピン＋＋＋＋−＋：あり，−：なし
データが乏しく確定していないものは空欄とした．睡眠の質を低下させる変化を網掛けした．（文献 2 などから改変して引用）

ドレナリン再取り込み阻害薬（serotonin and nor6）
epinephrine reuptake inhibitors：SNRI）に比較

スピペロン

22.9

レボメプロマジン

18.5

プロペリシアジン

17.5

三環系抗うつ薬は抗コリン性副作用などのためクロルプロマジン

16.3に第一選択薬になることは少なくなったが，不眠

ピモジド

12.7

クエチアピン

10.8

催眠鎮静作用に寄与している7）．例えば，アミト

リスペリドン

10.5

リプチリンは主として 5 HT2A遮断作用により徐ブロナンセリン

7.0

波睡眠を増加させ，気分障害患者の早朝覚醒や中オキシペルチン

6.4

してうつ病患者の不眠改善効果が優れているとされる．

改善効果を期待して処方されることもある．大部分の三環系抗うつ薬は H1遮断作用を有しており途覚醒などの不眠症状を有意に改善する3）．
一方で，現在主流の抗うつ薬である SSRI，
SNRI の多くは 5 HT2刺激による覚醒促進のため，入眠潜時の延長や睡眠持続性の低下などが生じ不ハロペリドール

4.20

図31020304050（％）

眠前に睡眠薬と併用されていた抗精神病薬

眠症状が悪化しやすい24）．実際，SSRI 服用時にはしばしば不眠がみられ1），治験患者の約 4 分の 1 がム睡眠の減少）を有する．SSRI によるレム睡眠の不眠を呈すると報告されている ．

抑制は服用期間中持続するが，休薬後には回復す

27）

三環系抗うつ薬，SSRI，SNRI は，5 HT2刺激る27）．ただし，急速な中断時にはレム睡眠のリバによるレム睡眠の抑制作用（レム潜時の延長，レウンドにより悪夢やレム睡眠行動障害が出現する特集

三島：向精神薬を用いた不眠治療の現状と課題
表2561

抗精神病薬の受容体結合特性

一般名D2D1

5 HT1A

5 HT2m Ach

α1

H1

リスペリドン
オランザピン
クエチアピン
アリピプラゾール
クロザピン
チオリダジンクロルプロマジン
ハロペリドール
ピモジド＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋−＋＋＋＋＋−−−−＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋−＋＋＋−−＋＋＋＋＋＋＋＋−−＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋
̲＋＋：あり，−：なし．（文献 10 より改変して引用）可能性があるので注意が必要である．また，SSRI回避するため，④診療報酬改定への対応（3 剤目や SNRI はレストレスレッグス症候群 や周期性にトラゾドンやクロナゼパムなど）など患者ごと

13）

四肢運動障害 ，筋活動低下を伴わないレム睡眠にさまざまな理由がある．ただし，繰り返しにな（stage REM without atonia）21）などを惹起する危るが不眠症治療薬の承認要件である客観的催眠作険性が指摘されている．対照的に NaSSA はレム

用，主観的改善効果，忍容性について評価した質

睡眠をほとんど修飾しないの高い臨床試験はごく限られている．また，催眠29）．

22,26）

鎮静系抗うつ薬，抗精神病薬の不眠改善効果を報Ⅳ．抗精神病薬の眠前使用

告している臨床薬理試験の大部分は 8 週間程度の図 3 に眠前に処方される割合の高かった抗精神短期投与試験であり，長期安全性試験はほぼ皆無病薬を示した．処方件数が少ないスピペロンは別である．一方で，睡眠薬や認知行動療法などを用として，上位に挙がったレボメプロマジンやクロいた不眠医療だけでは寛解しない難治性の不眠症

ルプロマジンについては催眠作用を期待して眠前患者が少なからずいることも事実であり，新たなに処方した経験のある精神科医は少なくないだろ治療オプションが求められている．今後，これらう．表 2 に示すように，多くの抗精神病薬が H1，の難治性不眠症に対する補完療法として催眠鎮静

α1，5 HT2受容体遮断作用を有しており催眠作用系向精神薬に期待する面はある．不眠症に有効なを発揮する ．特に非定型抗精神病薬はドパミン

薬剤の選択，適正用量，忍容性を明らかにする臨（D1，D2）受容体のほか，セロトニン受容体，ヒ床試験が実施されることを期待したい．

10）

スタミン受容体など多元受容体標的化されているため，睡眠調整作用を有するものが少なくない．
オランザピン，クエチアピン，クロザピンが，定型抗精神病薬ではクロルプロマジンが催眠に関連する受容体に対する親和性が高い．
おわりに睡眠薬以外の向精神薬を眠前にオフラベル使用する理由としては，①単剤処方で精神症状＋不眠
症状改善の一石二鳥狙い，②服用中の薬剤で離脱性不眠が生じたため追加や置換，③睡眠薬依存を利益相反
過去 1 年間で開示すべき利益相反関係にある企業
講演料：MSD 株式会社，エーザイ株式会社，武田薬品工業株式会社
その他（製薬会社・医療機器会社などのアドバイザリーなど）：MSD 株式会社，武田薬品工業株式会社，ノーベルファーマ株式会社，大正製薬株式会社
文献1）Anderson, I. M., Nutt, D. J., Deakin, J. F.：Evidence based guidelines for treating depressive disorders

精 神 経 誌（2018）120 巻 7 号

562
with antidepressants：a revision of the 1993 British

12）Leonard, B. E.：Serotonin receptors and their

Association for Psychopharmacology guidelines. British

function in sleep, anxiety disorders and depression. Psy-Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol,chother Psychosom, 65（2）；66 75, 1996

14（1）；3 20, 2000
2）Bauer, M., Bschor, T., Pfennig, A., et al.：World13）Markkula, J., Lauerma, H.：Mianserin and restless legs. Int Clin Psychopharmacol, 12（1）；53 58, 1997

Federation of Societies of Biological Psychiatry（WFSBP）

14）Mashiko, H., Niwa, S., Kumashiro, H., et al.：

Guidelines for biological treatment of unipolar depressive

Effect of trazodone in a single dose before bedtime fordisorders in primary care. World J Biol Psychiatry, 8sleep disorders accompanied by a depressive state：（2）；67 104, 2007

dose finding study with no concomitant use of hypnotic3）Casper, R. C., Katz, M. M., Bowden, C. L., et al.：agent. Psychiatry Clin Neurosci, 53（2）；193 194, 1999

The pattern of physical symptom changes in major

15）Mendlewicz, J., Dunbar, G. C., Hoffman, G.：

depressive disorder following treatment with amitripty-Changes in sleep EEG architecture during the treatmentline or imipramine. J Affect Disord, 31（3）；151 164, 1994

of depressed patients with mianserin. Acta Psychiatr4）Costa, D., Mogos, I., Toma, T.：Efficacy andScand Suppl, 320；26 29, 1985

safety of mianserin in the treatment of depression of16）三島和夫：診療報酬データを用いた向精神薬処方

women with cancer. Acta Psychiatr Scand Suppl, 320；

に関する実態調査研究．厚生労働科学研究費補助金・厚生

85 92, 1985

労働科学特別研究事業「向精神薬の処方実態に関する国内

5）Granier, F., Girard, M., Schmitt, L., et al.：Depression and anxiety：mianserin and nomifensine compared

外の比較研究」平成 22 年度分担研究報告書．p.15 32，201117）三島和夫，千先純，三井寺浩幸ほか：大規模診in a double blind multicentre trial. Acta Psychiatr Scand

療報酬データを用いた向精神薬の処方実態に関する研究．

Suppl, 320；67 74, 1985

厚生労働科学研究費補助金・障害者対策総合研究事業「向6）Guelfi, J. D., Ansseau, M., Timmerman, L., et al.：Mirtazapine versus venlafaxine in hospitalized severely
depressed patients with melancholic features. J Clin Psychopharmacol, 21（4）；425 431, 20017）Haas, H., Panula, P.：The role of histamine andthe tuberomamillary nucleus in the nervous system. Nat
Rev Neurosci, 4（2）；121 130, 2003

精神薬の処方実態に関する研究」平成 27 年度総括・分担研
究報告書．p.9 22，201618）Nierenberg, A. A., Adler, L. A., Peselow, E., etal.：Trazodone for antidepressant associated insomnia.
Am J Psychiatry, 151（7）；1069 1072, 1994
19）Ridout, F., Meadows, R., Johnsen, S., et al.：A placebo controlled investigation into the effects of paroxetine

8）Hilakivi, I., Leppävuori, A., Putkonen, P. T. S.：and mirtazapine on measures related to car driving per-Prazosin increases paradoxical sheep. Eur J Pharmacol,formance. Hum Psychopharmacol, 18（4）；261 269, 2003

65（4）；417 420, 19809）Hilakivi, I., Leppävuori, A.：Effects of methox-20）Schatzberg, A. F., Kremer, C., Rodrigues, H. E., etal.：Double blind, randomized comparison of mirtazapine

amine, and alpha 1 adrenoceptor agonist, and prazosin,

and paroxetine in elderly depressed patients. Am J Geri-an alpha 1 antagonist, on the stages of the sleep waking

atr Psychiatry, 10（5）；541 550, 2002

cycle in the cat. Acta Physiol Scand, 120（3）；363 372,
198421）Schenck, C. H., Mahowald, M. W., Kim, S. W., etal.：Prominent eye movements during NREM sleep and10）Krystal, A. D., Goforth, H. W., Roth, T.：Effects ofREM sleep behavior disorder associated with fluoxetine

antipsychotic medications on sleep in schizophrenia. Int

treatment of depression and obsessive compulsive disor-Clin Psychopharmacol, 23（3）；150 160, 2008

der. Sleep, 15（3）；226 235, 1992

11）Leinonen, E., Skarstein, J., Behnke, K., et al.：

22）Schmid, D. A., Wichniak, A., Uhr, M., et al.：Efficacy and tolerability of mirtazapine versus citalo-Changes of sleep architecture, spectral composition ofpram：a double blind, randomized study in patients withsleep EEG, the nocturnal secretion of cortisol, ACTH, GH,major depressive disorder. Nordic Antidepressant Study

prolactin, melatonin, ghrelin, and leptin, and the DEXGroup. Int Clin Psychopharmacol, 14（6）；329 337, 1999

CRH test in depressed patients during treatment with

Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

特集

三島：向精神薬を用いた不眠治療の現状と課題

563

mirtazapine. Neuropsychopharmacology, 31（4）；832 844,

architecture in depressed patients：a pilot study. Biol

2006

Psychiatry, 48（1）；75 78, 2000
23）Smith, A. H., Naylor, G. J.：The antidepressant27）Winokur, A., Gary, K. A., Rodner, S., et al.：properties of mianserin and its effect on sleep. Acta Psy-Depression, sleep physiology, and antidepressant drugs.

chiatr Belg, 78（5）；813 826, 1978

Depress Anxiety, 14（1）；19 28, 200124）Thase, M. E.：Antidepressant treatment of the28）Winokur, A., DeMartinis, N. A. 3rd., McNally, D.

depressed patient with insomnia. J Clin Psychiatry, 60

P., et al.：Comparative effects of mirtazapine and fluox-（Suppl 17）；28 31；discussion 46 48, 1999

etine on sleep physiology measures in patients with25）Wilson, S., Argyropoulos, S.：Antidepressantsand sleep：a qualitative review of the literature. Drugs,65（7）；927 947, 2005

major depression and insomnia. J Clin Psychiatry, 64（10）；1224 1229, 2003
29）Yang, C., White, D. P., Winkelman, J. W.：Antide-26）Winokur, A., Sateia, M. J., Hayes, J. B., et al.：Acute effects of mirtazapine on sleep continuity and sleep

pressants and periodic leg movements of sleep. Biol Psychiatry, 58（6）；510 514, 2005

Current Situation and Issues in the Pharmacotherapy
for Insomnia Using Sedative Psychotropic DrugsKazuo MISHIMA

Severe insomnia and nighttime psychomotor excitement associated with psychiatric disorders are challenges in psychiatric care and nursing. In clinical settings, psychotropic drugs
with strong hypnotic sedative effects, such as antipsychotics or antidepressants, are frequentlyused in addition to hypnotics. Indeed, psychotropic drugs that have α1, α2, H1, or 5 HT2 blocking actions have been reported to exert hypnagogic effects, such as shortening of sleep latency,
prolongation of total sleep time, and shortening of nocturnal awake time, on polysomnography
and subjective evaluations. However, most of these findings were based on small scale shortterm clinical trials, sometimes using healthy volunteers, and there are few clinical trials thathave examined the insomnia improvement effects and tolerability at mid to long term dosing
in insomnia patients. Clinical data to clarify dosage, administration period, and safety arerequired for possible future use of hypnotic sedative psychotropic drugs as complementary
therapy for refractory insomnia where ready made hypnotics are ineffective.
＜Authorʼs abstract＞＜Keywords：insomnia, complementary therapy, psychotropic drugs, antipsychotics,
antidepressants＞