精神医学のフロンティア：パニック障害における前頭葉眼窩面後方領域の脳溝脳回パターンと前頭葉眼窩面の体積減少，不安特性との関係
精 神 神 経 学雑 誌 第 115 巻 第 4 号（2013） 357 ₃₆₂357
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精神医学のフロンティア

パニック障害における前頭葉眼窩面後方領域の脳溝脳回パターンと前頭葉眼窩面の体積減少，不安特性との関係
六本木知秀1,2），平安良雄1,3）

Tomohide Roppongi, Yoshio Hirayasu【目的】前頭葉眼窩面（OFC）の後方領域は，扁桃体などから多様な感覚入力を受け，不安の情動処理に関わる部位と言われている．OFC 後方領域の脳溝脳回パターンは，胎生期の神経発達の間に形成され，解剖学的多様性を示す．Posterior orbital sulcus（POS）を欠く場合（AbsentPOS）や，POS が 1 本（Single POS）ないし 2 本（Double POS）存在するなど個体差が大きい．
OFC 後方領域に焦点をあて，パニック障害患者群と健常対照群に解剖学的構造の違いがあるか，また解剖学的構造の違いによってパニック障害の病態に差があるかを調べた．【対象と方法】年
齢，性別の一致した 28 人のパニック障害患者群と 28 人の健常対照群から脳 MRI 画像を得て，POS の解剖学的パターンを 3 つのサブタイプ（Absent POS，Single POS，Double POS）に分類した．χ2検定によって，Chiavaras と Petrides が報告した健常群の剖検脳と本研究の健常対照群の脳 MRI 画像間の POS サブタイプ分布差について妥当性を評価した後，疾患群と健常対照群の POS サブタイプ分布差を調べた．Optimized voxel based morphometry（VBM）を行い，POSサブタイプ別に OFC 体積の疾患群と健常対照群間差を評価した．カテゴリカル回帰分析を行い，
POS サブタイプと State Trait Anxiety Inventory の特性不安および Revised Neuroticism
Extraversion Openness Personality Inventory の性格特性との相関解析を行った．【結果】Chiavaras と Petrides が報告した健常群の剖検脳と本研究の健常対照群の脳 MRI 画像間に POS サブタイプ分布差はなかった（両側：χ2＝0.443，P＝0.801；左：χ2＝0.253，P＝0.881；右：χ2＝0.281，P＝0.869）．パニック障害患者群と健常対照群との間に POS サブタイプの分布差はなかった（両側：χ2＝0.000，P＝0.000；左：χ2＝2.908，P＝0.234；右：χ2＝4.000，P＝0.135）．しかし，VBMを施行したところ，Absent POS サブタイプをもつ患者群で 1 領域，Single POS サブタイプをもつ患者群で 2 領域，右 OFC 後方領域の内側に体積減少を認めた．カテゴリカル回帰分析では，Single POS サブタイプは特性不安の高得点と相関を認めた（β＝0.446，F＝6.409，P＝0.020）．
Absent POS サブタイプは特性不安の低得点と相関を認め（β＝−0.394，F＝5.341，P＝0.032），
神経症傾向性格特性の低得点と相関を認めた（β＝−0.492，F＝6.989，P＝0.017）．【結論】神経
発達早期に形成される POS サブタイプの違いによって OFC の体積減少と不安特性との関連に違いを認めた．OFC 後方領域の体積減少は神経発達早期に起こり神経発達の脆弱因子としてパニッ
ク障害患者の不安特性の違いに関与する可能性が示唆された．
＜索引用語：パニック障害，magnetic resonance imaging，前頭葉眼窩面，posterior orbital sulcus，
voxel based morphometry＞

著者所属：1）横浜市立大学医学部精神医学教室，2）医療法人社団山手正恵会ワシン坂病院，3）横浜市立大学付属市民総合医療センター
本論文は，PCN 誌に掲載された最新の研究論文11）を編集委員会の依頼により，著者の 1 人が日本語で書き改め，その意
義と展望などにつき加筆したものである．

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はじめにタイプ），それは後方眼窩円蓋部から出現するか，前頭葉眼窩面（orbitofrontal cortex：OFC）は，もしくは，TOS，MOS の尾側と LOS の尾側から扁桃体と機能的ないし解剖学的な相互連絡をもつなる一連の脳溝から出現した．2 本の POS が存在とされる．扁桃体は，不安の神経解剖学的経路にするとき（すなわち Double POS サブタイプ），2おいて重要な役割を果たすと考えられ5），前帯状本の POS とも，後方眼窩円蓋部から出現するか，回の情動領域とも機能的・解剖学的な相互連絡がもしくは，1 本の POS は transverse orbital sulcusあるとされる．OFC は，小児期および青年期の霊（TOS），medial orbital sulcus（MOS）の尾側と長類において，不安行動，知覚の調整を行い，不lateral orbital sulcus（LOS）の尾側からなる一連安の形成は，一次感覚野から OFC 後部領域に入の脳溝から出現し，もう 1 本は後方眼窩円蓋部か力される多様な感覚を必要とする ．OFC 後部領ら出現した．Chiavaras と Petrides3）が報告した健8）

域の違いが OFC の機能不全と関係する可能性が常群と本研究の健常対照群間，および，疾患群と示唆される．OFC 後部の脳溝脳回パターンは胎生健常対照群間の POS サブタイプ分布差はχ2 検定

16 週から 44 週にかけて発達し，神経発達の早期で評価した．POS サブタイプ別の OFC 体積につには個人によって異なるパターンを呈するとされいて疾患群と健常対照群間差を VBM で評価しる ．灰白質の発達に関しては，前頭葉の灰白質た．不安と性格の特性は，Trait Anxiety subscaleは 10 歳ごろが発達の頂点とされる9）．

of State Trait Anxiety Inventory（STAI）の特1）

Chiavaras と Petrides は，50 人の健常群を対象

性不安と Revised Neuroticism Extraversionとして，剖検脳における OFC の脳溝脳回パター

Openness Personality Inventory（NEO PI R）をンを調べ，その個人間による解剖学的多様性を報用いて評価し，POS サブタイプとの関連をカテゴ告した ．この報告によると，OFC 後方領域はリカル回帰分析で調べた．本研究は横浜市立大学

posterior orbital sulcus（POS）を欠いていたりの倫理委員会で承認され，研究参加前に全ての対（Absent POS），POS が 1 本（Single POS）ない象者に書面にて説明し，同意を得た．

3）

し 2 本（Double POS）存在したりと個体差が大きい．我々は，OFC の後方領域に焦点をあて，そⅡ．結果の解剖学的多様性がパニック障害患者の OFC 機

健常対照群における各 POS サブタイプの頻度能不全に関係するという仮説を立てた．疾患群と分布は Chiavaras と Petrides3）の報告と差はな

健常対照群の POS サブタイプ分布と，その違いをかった（両側：＝0.443，P＝0.801；左：χ2＝0.253，調べた．また optimized voxel based morphome-

P＝0.881；右：χ2＝0.281，P＝0.869）．疾患群とtry（VBM）を行い，POS サブタイプ別に OFC 体健常対照群を比較したが差はなかった（両側：χ2積の疾患群と健常対照群間の違いを調べた．さら＝0.000，P＝0.000；左：χ2＝2.908，P＝0.234；に POS サブタイプとパニック障害患者の特性不

右：χ2＝4.000，P＝0.135）．

安，および，性格特性との関連を調べた．

図 2A に示すように，Absent POS サブタイプ群において，健常対照群に比較し，患者群で右内Ⅰ．対象と方法

側後部 OFC に灰白質体積減少を認めた．図 2B に

年齢，性別の一致した 28 人のパニック障害患者示すように Single POS サブタイプ群において，群と 28 人の健常対照群から脳 MRI 画像を得て，患者群は，右内側後部 OFC に灰白質体積のさら図 1 に示すように POS の解剖学的パターン 3 サブなる減少を示した．Double POS サブタイプ群にタイプに分類した．POS が存在しない場合があっおいて，OFC 体積の群間差はなかった．表 1 に示

た（すなわち Absent POS サブタイプ）．1 本のすように，パニック障害患者群のみ，Single POS

POS が存在するとき（すなわち Single POS サブサブタイプは，STAI 特性不安の高得点（β＝精神医学のフロンティア：パニック障害における前頭葉眼窩面の構造と不安の関係
A359

BC

D−2

D−1

F

E−1

GE−2

H

図1
A：OFC の要約図．赤点線は POS．B：剖検脳の OFC と脳回，脳溝．C：Absent POS サブタイプの要約図，点線が POS．D 1，D 2：Single POS サブタイプの要約図，点線が POS．E 1，E 2：Double
POS サブタイプの要約図，点線が POS．F：Absent POS サブタイプの MRI 画像．青線は TOS，MOSc（MOS の尾側），LOSc（LOS の尾側）．G：Single POS サブタイプの MRI 画像．青線は TOS，MOSc，LOSc，紫線が POS．H：Double POS サブタイプの MRI 画像．青線は TOS，MOSc，LOSc，紫線がPOS（A，B，C，D 1，D 2，E 1，E 2 は Chiavaras と Petrides3）の論文より引用し一部改変して掲載した）．

0.446，F＝7.174，P＝0.014）と相関し，Absent協力が得られなければ研究自体が成立しない．研POS サブタイプは，STAI 特性不安の低得点（β究参加者を大切にし，参加してよかったと思われ＝−0.437，F＝7.214，P＝0.014），そして NEO のることが最も重要だと考えられた．

神経症傾向性格特性の低得点（β＝−0.520，F＝7.450，P＝0.013）と相関した．

研究チームのチームワークは不可欠であった．
助けあわないと研究を遂行できなかった．研究参
加希望者を募集にする際に必要となる同意書類やⅢ．考察

複雑な事務手続きの流れを簡潔にまとめた流れ図

パニック障害患者を診察していて，環境要因だを作成した．MRI 室から得た画像データは，研究けで説明できない脆弱性があるかもしれないとプロトコールにあわせ処理する必要があるが，こ思ったことが本研究のきっかけで，患者に導かれれも流れ図を作成した．このような工夫で，研究たと考えている．広場恐怖に悩まされるパニックチーム全員が対応できるようにした．流れ図は申障害患者の立場を思うと，MRI 撮像を行う研究参し送りの機能もあり情報を共有した．全員が熟練

加は大変勇気のあることだと思う．研究参加者の度を増し連携することがチームの機能を高めると

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認めるとともに特性不安の高得点と相関，すなわ

A
X＝＋2L

Z＝−12

ち，不安になりやすい特性があると示唆された．
本研究では，神経発達早期に形成されるパニック障害患者の POS サブタイプが OFC 後方領域の体積減少と不安特性に関連があることを示し，患者

PA

R

X＝＋6

L間で先天的に異なる脆弱性があるとの報告を支持する結果となった．

B

感覚情報が入力されると，扁桃体の中心核はコZ＝−10

ルチコトロピン放出因子を高濃度に含む神経回路を介し，パニック発作に関わる脳幹核を自律調節するとされる．右扁桃体の体積が減少すると患者の性格特性は高い神経症傾向を呈するとの報告がP

AR

X＝＋16Lある6）．OFC は，報酬関連行動の誘導，目標指向
Z＝−12

行動における強化因子の予測，意思決定，動機付けと関連があり，これらの機能に影響を与える感覚情報は主に OFC 後方領域に入力される8）．OFCは扁桃体と相互連絡をもつとされ，OFC と扁桃体は共に不安の調節を行っている可能性を示した．

PAR

図2
A：Absent POS，B：Single POS

OFC は，同様に扁桃体と相互連絡がある前帯状回とも相互連絡がある．認知機能に関係する前帯状回の右側背側領域について灰白質体積が減少していたが，一方で，情動や感情の処理に関係する吻側，腹側領域の灰白質体積は減少しなかったと考えた．そのために，日頃のコミュニケーションの報告がある2）．本研究では，患者群において，が大切であり円滑になるよう心がけた．ひたすらAbsent POS と Single POS サブタイプをもつ右脳溝を描いている間にかわした何気ない会話もOFC 後方領域で，同領域の機能不全を示唆する灰チームワークの一助になったと信じたい．

白質体積の減少を認めた．この領域は，前帯状回の情動領域に近接していた．

Ⅳ．本論文の意義大規模コホート研究では，未熟児で出生した幼生活上の心的外傷体験のような後天的要因はパ児の灰白質体積の減少が明らかとなった7）．加えニック障害の発症に関係するとされる4）．一方で，て，低出生体重であった青年では，不安が増して同様な環境要因に対し患者間で先天的に異なる脆いたとの報告がある10）．すなわち神経発達期にお弱性があるとの双生児研究がある12）．本研究でける灰白質体積減少と不安の増加の関連を示したは，患者群のみ，Absent POS サブタイプをもつ

これらの報告は，右 OFC 後方領域において 2 領個体は，右 OFC 後方領域において 1 領域の灰白域とより多い領域で灰白質体積減少を示した Sin-質体積減少を認めるとともに，特性不安の低得点

gle POS サブタイプをもつ患者の方が，Absentと相関，すなわち，Absent POS サブタイプをもPOS サブタイプをもつ患者より不安になりやす

つ患者は不安になりにくい特性があると示唆されい特性をもつという本研究の結果と関係する可能た．Single POS サ ブ タ イ プ を も つ 個 体 は， 右性がある．結論として，神経発達早期に形成されOFC 後方領域において 2 領域の灰白質体積減少をる POS サブタイプの違いによって OFC の体積減

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表1361

カテゴリカル回帰分析

パニック障害患者群
従属変数

分散分析

STAI
特性不安
NEO PI R
神経症傾向

独立変数

βF

P

F（3,22） Absent POS＝9.48 Single POS
P＜0.01 Double POS−0.4370.446−0.437

7.214
7.174
1.320

0.014＊
0.014＊
0.263

F（3,20） Absent POS＝5.97 Single POS
P＜0.01 Double POS−0.5200.259−0.092

7.450
1.678
0.260

0.013＊
0.210
0.615

βFP

健常対照群
従属変数

分散分析

STAI
特性不安

F（3,23） Absent POS＝3.88 Single POS
P＝0.022 Double POS

0.378−0.265−0.223

3.826
2.303
1.307

0.063
0.143
0.265

NEO PI R
神経症傾向

F（3,22） Absent POS＝2.42 Single POS
P＝0.094 Double POS

0.314−0.283−0.153

2.165
2.234
0.504

0.155
0.149
0.485

＊

独立変数

P＜0.05，＊＊P＜0.01

少と不安特性とに関連の仕方が異なり，OFC 後方に異なる先天的脆弱因子と後天的脆弱因子に基づ領域の体積減少は神経発達早期に起こる可能性がいて認知行動療法や薬物治療を個人ごとに最適化あり脆弱因子としてパニック障害患者の不安特性することにつながると考えられる．の違いに関与する可能性が示唆された．
文

おわりに―今後の課題と展望―
本研究の結果は，異なるサンプルでの検討が求められる．また年少者の POS サブタイプを解析し，その後追跡調査を行い，パニック障害の発症に関連するか検討する前向きの調査も求められる．パニック障害に関わる脳領域に対する灰白質

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体積研究やこれら脳領域を連絡する神経接続を調of the human and macaque monkey brain. J Comp Neu-

査する拡散テンソルイメージング研究もさらに求rol, 422；35 54, 2000

められる．灰白質や神経接続の異常が，どういった脳機能の異常と関連があるか明らかにするため，これらの構造画像研究と functional MRI 研究
や event related potential（ERP）研究など認知機能を調べる研究とを一体化した研究が特に重要になっていくと考えられる．こうした研究を通して，もともと個人間で異なる生物学的な脆弱因子が明らかになるかもしれない．それは，個人ごと

4）Faravelli, C., Webb, T., Ambonetti, A., et al.：Prevalence of traumatic early life events in 31 agoraphobic patients with panic attacks. Am J Psychiatry, 142；
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Smaller amygdala is associated with anxiety in patients

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Emotional and behavioral adjustment in children born

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