精神医学奨励賞受賞講 演

第 116 回日本精神神経学会学術総会

てんかんにおける脳画像年齢測定と画像バイオマーカー探索
曾根大地

てんかんは比較的有病率の高い神経疾患であるが，その多様な形態と併存症状の病態生理は知られていない部分も多い．近年の機械学習の進歩により，MRI などから個人の「脳年齢」を推定することが可能になり，この脳年齢の測定は，個人レベルで応用可能な精神神経疾患の新しいバイオマーカーとして期待されている．著者らは，さまざまな類型のてんかん患者の脳年齢を推定し，①側頭葉てんかんに対する精神病症状の影響，②心因性非てんかん発作の脳年齢による臨床的識別，③若年ミオクロニーてんかんと進行性ミオクローヌスてんかんの識別を検証した．まず，1,196 名の健常対照群の構造 MRI スキャンを解析し，得られた脳の各部位の灰白質および白質の容積の数値から，各個人の実年齢に適合するような年齢予測計算モデルを機械学習によって構築した．この年齢予測モデルを318 名のてんかん患者（または心因性発作）の脳画像データに適用し，各個人の脳画像から予測される年齢と実際の年齢の差（brain—PAD：予測年齢－実年齢）を算出した．結果，ほぼすべてのてんかん類型で脳年齢が平均で 4 年以上高く，海馬硬化を伴う側頭葉てんかんではそれ以上であった．また，発作間欠期精神病を伴う場合は，伴わない場合に比べてさらに 5 年程度の脳年齢上昇が認められた．心因性非てんかん性発作群はてんかん群と同程度の脳年齢上昇を呈し，進行性ミオクローヌスてんかんは若年ミオクロニーてんかんに比べ脳年齢が高かった．このような知見は，てんかんにおいて，健常群にみられる脳の加齢と異なった加齢プロセスが存在することを示唆し，海馬硬化や精神病症状との関連も推測された．脳 MRI に基づく年齢予測システムは，通常診療で応用可能な個人レベルの画像バイオマーカーとして確立される可能性がある．さらに本稿では，てんかんにおけるその他の画像バイオマーカーの探索などについても議論する．

索引用語

てんかん，脳画像，MRI，精神病，機械学習抵抗性てんかんの存在に加え，抑うつや精神病といった精は じ め に神症状や認知機能障害などの合併症を伴いやすいことが問題になる4）．このような状況のなかで，てんかんの焦点病

てんかんは人口の約 1％弱，世界で 5,000 万人が罹患する有病率の高い神経疾患であり

13），発作の消失しない薬剤変の検出や，種々の合併症などのリスク因子の同定，および病態生理の解明のため，脳画像がバイオマーカーとして

著者所属：University College London Institute of Neurology/東京慈恵会医科大学精神医学講座
精神医学奨励賞受賞講演：てんかんにおける脳画像年齢測定と画像バイオマーカー探索

55

てんかん

脳画像によるバイオマーカーの確立

てんかん発作・薬剤抵抗性・怪我，事故

種々の合併症・認知機能障害・精神症状・突然死

人口の1％が羅患（全世界で約5,000万人）

図1

発作や合併症などの多様なてんかんの病態と画像バイオマーカーへの期待

多数の脳画像＋年齢データから学習

個人の脳画像から年齢を予測
機械学習

61歳
43歳

35歳 52歳

76歳

supportvector
regression

21歳

図2

41.2歳
脳画像に基づく
年齢予測モデル
入力？歳

機械学習による脳画像に基づく脳年齢予測システムの構築）
果 た す 役 割 が 期 待 さ れ て い る24（図 1）．磁気共鳴画像

経変性疾患などと関連することが知られている．脳の加齢（magnetic resonance imaging：MRI）や陽電子放射断層プロセスは生物学的に複雑で個人差も大きいとされてお撮影（positron emission tomography：PET）といった脳り，こういった脳年齢の多様さは，個人のマインドや精神画像からは，てんかん焦点病変の可視化が期待できるだけ神経疾患の多様さにも寄与するかもしれない．近年の機械でなく，さまざまな解析技術を用いて，定量的かつ低侵襲学習とその応用の発展はめざましく，構造 MRI や機能脳に脳の構造や機能を調べることができる．特に近年の機械画像を用いてヒトの脳年齢を予測することが可能となっ学習の進歩はめざましく，臨床応用に向けた研究が多数行た6）．この脳画像に基づく脳年齢予測システムでは，多くわれている．そのなかで，MRI などから個人の「脳年齢」の健常者の画像データとその実年齢のパターンを学習さを推定する技術が，個人レベルで応用可能な精神神経疾患せ，そこに新たな画像データを入力した際に，学習に基づの新しいバイオマーカーとして期待されている．著者ら

いてその脳年齢を予測することができる（図 2）．このシスは，さまざまな類型のてんかん患者の脳年齢推定を行い，テムにより，おおむね成人では誤差が 5 年以内，小児・思臨床的に応用可能な場面を想定していくつかの比較検討を春期では誤差 1 年以内という正確性を示すことができる6）．

行った．以下に，まず脳年齢推定に関する解説を行い，そ脳の加齢と精神神経疾患の関係を探るため，こういったの後，各てんかん類型における脳年齢異常や精神病症状の脳年齢予測システムの精神神経疾患への応用は近年急速に有無による差異など今回注目した検討事項とその意義につ広まりつつある．例えばアルツハイマー病における脳年齢いて紹介する．

は，軽度認知機能障害から認知症への移行の有無を 81％の正確性で鋭敏に予測できるとされ10），近年の著者らの検討

Ⅰ．脳画像に基づく脳年齢測定と精神神経疾患

でもアルツハイマー病で 9 年程度の脳年齢上昇を確認し，パーキンソン病（2 年前後の上昇）を有意に上回るという脳は加齢とともに変化し，それは脳機能の変容や時に神56

結果が得られている2）．統合失調症では 5.5 年の脳年齢上精神経誌（2022）第 124 巻 第 1 号

昇が報告され，精神病発症危険状態（at risk mental state：ARMS）でも 2 年弱の上昇を認めたことから発症前後での値の推定周囲平均
Brain PAD

，その後，縦断画像の解析によ20－脳年齢の加速が推測され

2512）

り統合失調症発症直後に脳の加齢が 2.5 倍加速し，発症 515年以降は脳年齢の上昇はあっても加速はみられなくなるこ

10とが報告された16）．さらに脳年齢は，一般人口においても，流動性知能やアロスタティック負荷，死亡率などと関連することが知られている7）．てんかんにおいては，薬剤50HC抵抗性の焦点性てんかん全体で 4.5 年の脳年齢上昇が報告

TLE－NLTLE－HSExt－FE

IGE

SGE/ PNES
PMEされていたが14），焦点部位ごとの違いや全般てんかんでの
図3

数値，あるいは精神症状による影響などは未知であった．

各てんかん類型における脳年齢上昇

年齢・性別で補正した Brain—PAD（予測年齢－実年齢）値．エ
ラーバーは標準誤差の 2 倍を示す．
HC：健常群，TLE—NL：MRI 無病変の側頭葉てんかん，TLE—
HS：海馬硬化を伴う側頭葉てんかん，Ext—FE：側頭葉外てんかん，IGE：特発性全般てんかん，SGE：てんかん性脳症，
PME：進行性ミオクローヌスてんかん，PNES：心因性非てんかん性発作．
（文献 22 より一部改変）

Ⅱ．各てんかん類型での脳年齢と意義
著者らの報告では22），まず 1,196 名の健常対照群の構造

MRI スキャンを解析し，得られた脳の各部位の灰白質および白質の容積の数値から，各個人の実年齢に適合するような年齢予測計算モデルを，nu support vector regression（nu SVR）を用いた機械学習によって構築した．脳年齢予んにおける遺伝的素因やそれに起因する神経発達の異常，測システムに用いる機械学習アルゴリズムの選択には定あるいは発作間欠期のてんかん性活動の影響などによる可まった見解はないが，nu SVR はほかの epsilon SVR など能性がある．に比べてサポートベクターの数を調整できるという違いがⅢ．側頭葉てんかんの精神病症状と脳年齢ある．この年齢予測モデルを 318 名のてんかん（または心因性発作）の脳画像データに適用し，各個人の脳画像から予測される年齢と実際の年齢の差〔brain predicted age

幻覚や妄想といった精神病症状のてんかんにおける合併

difference：brain PAD（予測年齢−実年齢）〕を算出した．

率は一般人口の 7.8 倍といわれ5），特に側頭葉てんかんで結果として，各てんかん類型でおおむね 5 年前後の脳年多くみられることから何らかの神経生物学的な発症機序が齢上昇が生じていることが示された（図 3）．これは Par-推察されているが，いまだはっきりした機序やバイオマー

14）doe, H. R. らの報告 にも合致する数値であったが，特にカーは得られていない．著者らは精神病症状を伴う側頭葉海馬硬化を伴う側頭葉てんかんでは，MRI 病変所見のないてんかんにおける脳ネットワークの異常などを報告してき側頭葉てんかんや特発性全般てんかん，側頭葉外てんかん

たが17,21），統合失調症における脳年齢上昇12,16）を考えるなどに比べて有意な脳年齢上昇を認めた．また，最も重症と，てんかん精神病においても脳年齢が個人レベルでの新な群である，てんかん性脳症と進行性ミオクローヌスてんたなバイオマーカーとなりうる可能性が考えられた．今回

かんの群では 15 年以上の脳年齢上昇を認めた．てんかんの研究では，21 名の発作間欠期精神病を伴う側頭葉てんか類型によって脳年齢上昇の度合いは異なる一方，おおむねん群と，206 名の精神病を伴わない側頭葉てんかん群で脳どの類型でも上昇が示唆される点は，神経の異常・過剰興年齢を比較した．結果，精神病を伴わない側頭葉てんかん

奮による反復性のてんかん発作が脳の加齢を促進する可能群では平均 5.3 年の上昇がみられたのに比し，精神病を伴性を示し，最近報告された焦点性てんかんにおける進行性う群では平均 10.9 年と有意な上昇を認めた（P＜0.001，9）23）の皮質厚減少 や病理組織でのリン酸化タウの沈着と図 4）．この結果は海馬硬化の有無で補正しても有意であっいった知見にも合致すると考えられる．一方，興味深いこた（P＝0.005）．したがってこれは統合失調症と健常者でとに，多くが薬剤で発作が抑制される特発性全般てんかん

報告される脳年齢の差が 5 年程度であることとも矛盾せでも有意な脳年齢上昇を認めた．これは特発性全般てんかず，また，側頭葉てんかんと精神病で異常な脳の加齢が起精神医学奨励賞受賞講演：てんかんにおける脳画像年齢測定と画像バイオマーカー探索

57（年）

脳画像に基づく予測脳年齢

8060402020406080（年）

実年齢
健常群

図4

精神病症状を伴わないTLE

精神病症状を伴うTLE

精神病症状の有無と側頭葉てんかんにおける脳年齢上昇（文献 22 より作成）

こる機序がそれぞれ独立している可能性を示唆するとも考てんかんとは機序が異なるはずであるが，心因性非てんかえられる．一方で，脳年齢を用いた側頭葉てんかんの精神ん性発作においても何らかの脳の異常が生じていると考え病症状の有無の診断あるいは発症予測などが将来的に期待られた．著者らは他に，心因性非てんかん性発作におけるはされるものの，今回のデータではこれを診断するための白質ネットワークの異常についても，拡散テンソル画像を受信者動作特性曲線（receiver operatorating characteristic用いて報告している20）．

curve：ROC）曲線の曲線下面積（area under the curve：AUC）は 0.694 で，単独でバイオマーカーとして用いるにⅤ．若年ミオクロニーてんかんとはまだ難しい可能性が残された．

進行性ミオクローヌスてんかん

Ⅳ．心因性非てんかん性発作

若年ミオクロニーてんかんは，主に 15 歳前後で発症し，ミオクロニー発作を生じる特発性全般てんかんのなかの一

心因性非てんかん性発作は，てんかん発作に似るが心因群で，一般的には薬剤への反応性が良好なケースが多く予性の機序で起こると考えられている発作症状の一群で，て後は悪くない．一方，進行性ミオクローヌスてんかんは，んかんではないため，抗てんかん薬などで誤った治療を行

歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症やミトコンドリア病といっ

11）．一方，診断はしばしば難したさまざまな神経変性疾患の一群で，進行性のミオクロー

く，確定診断に長時間ビデオ脳波検査が必要なケースもみヌス，知的退行，小脳失調を主徴とする．進行性ミオクられるが，検査できる場所が限られているという課題があ

ローヌスてんかんは発症初期では若年ミオクロニーてんかわないことが重要である

22）

で，MRI 画像に基づくバイオんと症状が類似しているため，しばしば鑑別が困難なこと

マーカーでこの鑑別ができれば臨床的に有用であると考がある1）．今回の研究では，脳画像バイオマーカーによりえ，心因性非てんかん性発作群とてんかん群の脳年齢の比両者を鑑別できる可能性を模索し，両群の脳年齢を比較し較を行った．結果としては，図 3 に示したように，心因性た．結果として，進行性ミオクローヌスてんかん群で脳年非てんかん性発作においても，てんかん群と同程度の脳年齢の著しい高値を認めたものの，サンプルサイズが小さ齢上昇が生じており，両群の間に有意差を認めなかった．

く，また病初期のデータも限られていたことから，実際にる

5811）．著者らは今回の研究

精神経誌（2022）第 124 巻 第 1 号

脳年齢をバイオマーカーとして使用するにはさらなる検証細に知ることにもつながるといえる．これまでの精神神経が必要と考えられた．

医学における貢献を考えれば，脳画像が低侵襲で有用なバイオマーカーとして確立・活用されることは強く期待されⅥ．研究の限界点るはずであり，さらなる研究が望まれる．

Ⅷ．Psychiatry と Neurology

今回の研究の限界点として，各グループのサンプル数などの違いや，臨床症状の詳細評価の不足に加え，薬剤の影響が挙げられる．特に，統合失調症では抗精神病薬が脳年
16）

齢の加速をさらに促進するという報告もあり最後に，精神医学と神経医学についても述べておきた，結果に影い．両者は歴史的にもさまざまなかかわりがあり，最近で響した可能性はある．抗てんかん薬については不明であるは認知症が ICD 11 の草稿で精神疾患から外されて神経疾が，例えば心因性非てんかん性発作では一般的に正しい診患に分類されるという懸念があった．てんかんに至っては15）

断がつくまで平均 7 年以上かかるとされ，その間の不要

すでに神経疾患に分類され，世界的には neurology の分野な抗てんかん薬内服が脳年齢上昇を引き起こしたのかもしである．しかし，そもそも精神疾患と神経疾患の違いとはれない．また，飲酒や喫煙，糖尿病といった要因も脳年齢

何だろうか．例えば，整形外科と循環器内科が分かれていに影響するため8），これらの要素を加味することで，今後るのは自然が決定したことであり，診ている臓器が異なる

さらに脳年齢の臨床応用の精度を高めることができるかものである．一方，精神疾患と多くの神経疾患は，ともに脳しれない．という同じ臓器を舞台として起こるにもかかわらず，なぜか人為的な線引きがされており，この線引きは結局のとこⅦ．てんかんにおけるろ学問側の都合で分けられていると著者は考えている．し脳画像バイオマーカーの探索

かし，神経疾患や神経症状の知識は精神科臨床でも重要になるし，脳を侵す神経疾患では必然的に多くの精神症状をてんかん診療における治療の根幹は発作の抑制であり，呈しうるため，両者がより近づいて相互に通じ合うことで30％程度でみられる薬剤抵抗性てんかんに対して焦点病脳に関連した臨床がより発展できると思われる．日本では変の外科的切除がしばしば有効であることから，現段階でてんかん診療に精神科医がかかわってきたというユニーク

脳画像の最も大きな役割は焦点病変の同定である．この点な文化があり，また日本精神神経学会は名前に psychiatryにおいては，従来の MRI シークエンスで同定不能な病変と neurology がともに入っている貴重な学会でもある．著

に対して，新たな撮像方法や解析法，核医学画像，多モダ者も会員の一人として，これからも両者の間に橋を架けるリティを用いた手法など，さまざまなアプローチで焦点病ような仕事を行っていければと考えている．

変の可視化・同定が試みられており，著者らもしばしば報

お わ り に告を行ってきた3,18,19）．
一方で，てんかんにおける多様な合併症には，認知機能障害や精神・行動の問題，あるいは突然死などが含まれる

今回の研究では，てんかんの多様な類型・合併症に対が，このような問題へも先端的なアプローチが望まれる．

し，脳画像に基づく脳年齢予測システムを応用し，各てんこういった合併症に関しては，てんかん臨床的に同じようかん類型での脳年齢上昇や，発作間欠期精神病による脳年な発症経過，発作症状，抗てんかん薬治療を辿ったにもか齢への影響などを報告した．今回得られた知見から，てんかわらず，生じる例とまったく生じない例が混在するのがかんにおける異常な脳加齢プロセスが示唆され，さらに，現状であり，これらの差異は脳のどこにあるのかを解明す

脳画像に基づく年齢予測システムが，低侵襲で通常診療でることが期待される．特に合併する精神症状については，も個人レベルで応用可能な画像バイオマーカーとして確立

4）

てんかんとの関係は双方向的とされ ，てんかん発症に精されることも期待される．

神症状が先行することもあるため，てんかんにおける精神症状の仕組みを解明することは，単に患者 QOL の改善になお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．

貢献しうるだけでなく，てんかんという脳の病態をより詳
精神医学奨励賞受賞講演：てんかんにおける脳画像年齢測定と画像バイオマーカー探索

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謝辞

本研究および関連研究にあたり，国立精神・神経医療研究センターの松田博史先生，佐藤典子先生，木村有喜男先生，太田深秀先生，舞草伯秀先生，イマン・ベヘシティ先生，渡辺雅子先生，ロンドン大学のマティアス・コップ教授をはじめとして，多くの先生方に大変お世話になりました．また，このような名誉ある賞をいただ
き，大変光栄に感じております．この場を借りて深く感謝申し上げます．

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精神経誌（2022）第 124 巻 第 1 号

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Neuroimaging based Brain age Estimation andExploration of Imaging Biomarkers for Epilepsy
Daichi SONE
University College London Institute of Neurology
Department of Psychiatry, The Jikei University School of Medicine

Epilepsy is a common and diverse brain disorder, and the underlying mechanisms of its
multiple forms and comorbidities are largely unknown. Recent advances in machine learning
methods have enabled us to estimate an individualʼs
thisneuroimaging based brain age estimation

brain age

based on neuroimaging, andis expected as a novel individual level bio-marker for neuropsychiatric disorders. The current study investigated the brain age for different categories of epilepsy and the following clinical questions：（1）the effects of psychosis
on temporal lobe epilepsy（TLE）（2）clinical,differentiation for psychogenic non epileptic
seizures（PNES）, and（3）clinical discrimination between juvenile myoclonic epilepsy（JME）and progressive myoclonus epilepsy（PME）. First, 1196 T1 weighted MRI scansfrom healthy controls（HC）were used to build a brain age prediction model by support vector regression, and this model was applied to calculate the brain predicted age difference（brain PAD：predicted age−chronological age）in the HC and 318 patients with epilepsy orPNES. Consequently, almost all categories of epilepsy exhibited a significant increase inbrain PAD by over 4 years. TLE with hippocampal sclerosis had a significantly higher brain
PAD than several other categories. In addition, the mean brain PAD in TLE with inter ictal
psychosis was 10.9 years, whereas that in TLE without psychosis was 5.3 years. The effects ofpsychosis on the increase in brain PAD in TLE were significant. PNES demonstrated a comparable mean brain PAD with that of patients with epilepsy. PME had a higher brain PAD thanJME. This study supports a different brain aging process in epilepsy from healthy subjects,
which may be associated with hippocampal sclerosis or inter ictal psychosis. Furthermore,neuroimaging based brain age estimation may provide novel insight into the diverse symptoms of epilepsy. This article also discusses other potential imaging biomarkers for epilepsy.
Author’s abstractKeywords

epilepsy, neuroimaging, magnetic resonance imaging, psychosis,machine learning

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