シンポジウム：自閉症スぺクトラム障害の社会性障害の病態と治療的展開

第1397

回日本精神神経学会総会

シ ⃞ン ⃞ポ ⃞ジ ⃞ウ ⃞ム⃞

自閉症スペクトラム障害における周生期および新生児期関連要因
杉 江陽 子（浜松医科大学小児科)

杉 江秀 夫（自治医科大学小児科)

自閉性スペクトラム障害（ASD）の発症には遺伝が関与しているが，環境要因との相互作用も注目されており，ASD の発症時期を考慮すると，周生期は環境因子の中でも重要な時期のひとつと考えられる．我々は，日本人の ASD において，周生期に関わるいくつかの要因について報告しているが，さらに検討を加えその結果をここに紹介する．
対象は，DSM ‑Ⅳにより診断した ASD 339例，男 278例，女 61例で，その臨床型内訳は，自閉性障害（AD）200例，高機能自閉症（HF‑PDD）79例（アスペルガー症候群も含む），非定型自閉症を含む特定不能の広汎性発達障害（PDD‑NOS）60例である．対象の誕生年は 1981年 5月から 2000
年 5月で，全例日本人で，明らかな基礎疾患を有する症例は除外した．対照は対象と誕生年がほぼ同年代で，すくなくとも 3歳健診のころには ASD の特徴がみられず，健康と判断した小児である．周生期因子の調査は母子手帳の記載により，ASD 児出生時の両親年齢，在胎週数，出生時体重，新生児期異常の項目について調査を行った．ただし両親年齢は厚生省の人口動態統計を参考とした．
結果は，母年齢は 35歳以上の占める割合は ASD，AD で有意に高く，出生時平均父の年齢はPDD‑NOS を除いて高かった．何らかの新生児期異常を有する症例が高頻度であり，強度黄疸の症例も高頻度の傾向であった．以上より，新生児期のそれほど致命的ではない非特異的なストレスが，脆弱な遺伝子に作用することにより，エピジェネティクスな変化をもたらし，ASD 発症のリスクが増す可能性が考えられた．また，ASD における父親年齢が高くなると遺伝子の新生変異または遺伝子刷り込みの変化，遺伝子コピー数のエラーが起き易くなり，ASD のリスクが高くなる可能性が考えられた．

． は じ め にすく，対象項目や比基準も多様である．2000

自閉性スペクトラム障害（ASD）の発症には年以降になり，規模が大きい登録やコホートや，遺伝が関与しているが，環境要因との相互作用も出生時の記録による前方視的な情報収集に基づく注目されている．ASD の発症が幼児期早期であ研究が増えている ．これらの研究結果を表 1にるため，周生期は環境因子としての関心が高く，まとめた

これまでに多くの先行研究がなされている．先行‑8International Classiﬁcation of Diseases（ICD）

研究で，妊娠，分娩，新生児期に関わる因子が，〜10 Revision や Diagnostic and Statistical

ASD において頻度が高いと報告されているが必Manual（DSM ）‑ⅢまたはⅣを使用しており，分ずしも一定した結果ではない．研究年代，析にはロジスティック解析を用いている．危険因症例数，対照の取り方，比 方法などが異なって子として一番共通して認められる項目は，男性でいることは大きな一因であろう．全体の傾向としあること，ついで出生時の母親年齢が高いことでて，2000年以前は症例数が少なく，疫学研究よあるが，父親年齢の高いことも多く注目される．

りも，臨床研究であり，選択バイアスがかかりや在胎週数 37週未満，アプガースコア低値も比．これらは診断基準に

精神経誌（2009 ）111 巻 11 号

1398
表1
著者
論文発表年
調査対象地
Eaton
2001
デンマーク

対象
対照誕生年
116

自閉症
ASD
MR 201
コホート 102905
1973〜1993

危険因子

修正後危険因子

非危険因子

出生時母若年
低出生時体重アプガースコア低値
妊娠歴
流産歴
在胎 36週未満
帝王切開
胎盤不全
分娩時間延長子癇
出生時母高齢
多胎
母高学歴

低出生時体重母年齢 35歳以上
アプガースコア低値
流産歴

胎児切迫仮死母体疾病

出生時母高齢
多胎
母高学歴
帝王切開
SFD
アプガー 7以下
先天奇形
出血
妊娠中喫煙
母出生国
出生時母高齢
切迫流産
胎児切迫仮死
帝王切開
誕生年

出生時体重
出産順位
母人種
母出生地
頭囲
母糖尿病
双子
出産季節

Croen
2002
カリフォルニア

自閉症 4381
コホート 3551306
1989〜1994

Hultman2002
スウェーデン

自閉症 408
対照 2040
1974〜1993

帝王切開
在胎 37週未満
出生時体重 2500g 以下
SFD
アプガー 7以下
母出生欧州か北米外

Glasson2004
西オーストラリア

自閉症 314
PDD‑NOS 84
ASP 67
一般対照 1313
非罹患兄弟 481
1980〜1997

Larsson2005
デンマーク

自閉症 698
対照 17450
1973〜1994

出生時母高齢
出生時父親年齢
切迫流産
胎児切迫仮死帝王切開
分娩後出血
アプガー 1分 7以下
新生児特別ケア
分娩歴
出生時母高齢出生時父高齢アプガー 5分 7以下
出生時体重 2500g 以下
在胎 35週未満
骨盤位
両親精神病歴両親低経済

Lauritsen
2005
デンマーク

ASD 818
コホート 943664
1984〜1998

Reichenberg
2006
イスラエル
Maimburg
2006
デンマーク

ASD 319
コホート 378891
1980s
自閉症 473
対照 4730
1990〜1999

Williams
2007
オーストラリア

ASD 182
コホート 85628
1990〜1999

出生時母年齢 39歳以上
出生時父年齢 39歳以上
出生時母年齢 35歳以上
出生時母年齢 25歳未満
出生時父年齢 35歳以上
妊娠中内服
胎児体位
帝王切開
在胎 37週未満
出生時体重 2500g 以下
アプガースコア 5分 8以下
NICU 入院
先天奇形
母外国籍

在胎週数
出生時体重
早期破水
分娩前出血
分娩時間
臍帯巻絡(首）自発呼吸開始までの時間

出生時母年齢 20歳未満
出生時父高齢 39歳
アプガー 5分 7以下
SFD
在胎 35週未満
骨盤位
両親精神病歴多胎子癇前症
妊娠中受診回数
既妊娠回数
初回受診時喫煙母学歴

父年齢 35歳以上
母精神病歴
兄弟 ASD
出生地の都市化
母欧州以外出生
両親出生国異出生時父年齢 39歳以上

出生時母年齢嫡子，非嫡子
父精神病歴

出生時母年齢 35歳以上
出生時体重 2500g 以下
NICU 入院
先天奇形
母外国籍

母初回受診時喫煙
母妊娠中発熱
分娩様式
誘発分娩
早期破水
分娩時アシドーシス
胎児心モニター異常
羊水混濁
父外国籍

在胎 37週未満
出生時母 35歳以上
アプガースコア 1分 5以下
母出生地
多胎出産
両親年齢高くなるほど
母高学歴
母人種

出生時体重
アプガースコア 5分
SFD，LFD
出産順位

出産順位
ASD 593（AD 277
父学歴316）
父人種
ASP&PDD‑NOS
コホート 132251
1995〜1999
自閉症 617
出生時体重 2500g 以下
女子でのみ
出生時体重についてのみ在
Schendel2008
コホートから抜粋
在胎 32週以下
出生時体重 2500g 以下
胎週を加味有でアトランタ
434091在胎 32週以下
1981〜1993
特に合併症（M R，CP，HL，VI)
略：ASD，自閉症スペクトラム障害；MR，精神発達遅滞；PDD‑NOS，特定不能の広汎性発達障害；ASP，アスペルガー障害；AD，自閉性障害；
SFD，small for date；LFD，large for date；NICU，新生児集中治療室；CP，脳性まひ；HI，聴力障害；VI，視覚障害
Croen
2007
北カリフォルニアシンポジウム：自閉症スぺクトラム障害の社会性障害の病態と治療的展開

1399

図 1 出生時両親年齢分布
ASD 出生時における両親の年齢分布．棒グラフの黒は父親，灰色は母親である．縦向きの矢印は，ASD 父（黒）と母（灰色）の平均年齢，横向きの矢印は人口動態統計による 1980年から 2000年の間の平均年齢の幅を示している．黒は父親，灰色は母親である．

的多いが，低出生体重は少なかった．これらは主重，新生児期異常の項目について調査を行った．

として，北欧，北米，オーストラリアからの研究

対照の両親年齢は調査されていなかったため，厚である．我々は，日本人の ASD において，周生生省の人口動態統計を参考とした．比期に関わるいくつかの要因についてすでに報告し目において，①対照との比たが ，さらに検討を加えその結果をここに紹介に，②男女間の比 ，③ 3臨床病型間の比 を全する．

症例と男女別々に検討した．統計学的分析は項目

は，各項を全症例と男女別々により，t 検定，Kruskal‑Wallis 法，χ 検定を． 対象と方法

用 い た．さ ら に，ASD の 危 険 因 子 の 予 測 を

対象は，DSM ‑Ⅳにより診断した ASD 339例，

logistic regression 分析〔性，誕生年，在胎週数

男 278例，女 61例で男女比は 4.6対 1である．

（3カテゴリー），体重（3カテゴリー），新生児期

その臨床型の内訳は，自閉性障害（AD）200例，異常，強度黄疸，光線療法〕を行い，修正オッズ

高機能自閉症（HF‑PDD）79例（アスペルガー比（OR），95％信頼区間（CIs）を求めた．有意症候群も含む），非定型自閉症を含む特定不能の水準は，p＜0.05とした．

広汎性発達障害（PDD‑NOS）60例である．対象の誕生年は 1981年 5月から 2000年 5月である．

． 結果

全例日本人で，レット症候群や結節性硬化症など症例の精神発達程度は，精神発達遅滞なし 79

明らかな基礎疾患を有する症例は除外している．

例，軽度遅滞 88例，中等度遅滞 121例，重度遅対照は対象と誕生年がほぼ同年代で，すくなくと滞 47例であった．2世代以内の精神疾患の家族も 3歳健診の頃には ASD の特徴がみられず，健歴を持つ症例は 20％であった．

康と判断した小児である．

図 1に ASD 全症例の出生時における両親年齢周生期因子の調査は母子手帳の記載により，分布を示した．母親の平均年齢は 29.3歳，父親ASD 児出生時の両親年齢，在胎週数，出生時体の平均年齢は 32.4歳であった．人口動態統計か

精神経誌（2009 ）111 巻 11 号1400

図 2 35歳以上の母親の割合：年次別
ASD 児出生時の母親の年齢が 35歳以上である症例の割合．折れ線グラフは 1950年から2007年までの人口動態統計に基づき，35歳以上に出産した母親の割合を年次ごとに示した．我々の調査年代の 1980年から 2000年の間の人口動態統計（平均頻度 8％）と比すると ASD（12.8％）と 3臨床病型の中の AD（14.4％）が有意に高頻度であった．＊＊；p＜0.01(人口動態調査より)

ら調査年度間の母の平均年齢は 28.1〜29.6歳で，産む子どもの数が少なくなった時代，そして，第父年齢は 30.8〜31.8歳であり，比すると対象一子を産む年齢が高くなった時代を反映しているでは特に父親で高めであった．病型別では，出生ようである．我々の調査年代は 1980年から 2000

時 の 母 親 の 平 均 年 齢 は AD 29.5歳， HF ‑年で，その間の人口動態統計（調査年代の平均頻PDD 29.6歳，PDD ‑NOS 28.6歳で病 型 間 差 は度は 8％）と比 すると ASD（12.8％）では 35なく，各病型で男女差はなかった．出生時の父親

歳 以 上 で 出 産 し た 母 親 の 割 合 が 高 頻 度（p＜の平均年齢は，AD 32.7歳，HF‑PDD 32.5歳，0.01）で あ り，特 に 3臨 床 病 型 の 中 で は AD

PDD‑NOS 31.5歳で，病型間差はなく，各病型（14.4％）が有意（p＜0.01）に高頻度であった．

での男女差もなかった．しかし，両親年齢とも平均在胎週数は 対 照 39.0週，ASD 39.1週，

AD と HF‑PDD は高めであり，PDD‑NOS は人AD 39.1週， HF ‑PDD 39.0週， PDD ‑NOS

口動態統計の平均と近似していた．ASD 児出生

39.0週であった．対照との比 ，男女比 ，3病時の母親の年齢が 35歳以上である症例の割合を型別比 いずれにおいても有意な差は認められな

検 討 し た．図 2の 折 れ 線 グ ラ フ は 1950年 か らかった．しかし，対照との男女別比2007年までの人口動態統計に基づき，35歳以上男（p＜0.01）と AD 男（p＜0.01）は 対 照 男 にに出産した母親の割合を年次ごとに示している．

比 して，有意に長い在胎週数であった．また，その年次ごとの推移は母の年齢が 35歳を過ぎて37週未満の早産児は ASD で多い傾向（p＝0.07）

も複数の子どもを出産していた時代と一人の母がであった．42週以上の過期産は AD で有意（p＜では ASDシンポジウム：自閉症スぺクトラム障害の社会性障害の病態と治療的展開

1401％タイル以上体重の重い LFD（large for date）の検討では，AD で LFD の症例の頻度が多いがSFD の症例の頻度には差は認められなかった．
新生児期に何らかの異常を有した症例の割合を
図 3に示した．対照において男女差が認められ，男が有意に高頻度であった．しかし，ASD および ASD の各病型においては，男女差は認められなかった．対照との比

では，ASD およびすべての病型で新生児期の異常を有した症例は対照より 多 く，有 意（p＜0.001た だ し，HF ‑PDD は
図 3 新生児期異常を有する症例の頻度
新生児期に何らかの異常を有した症例の割合を示す．対照に男女差あり，男で高頻度であった．ASD およびすべての病型で新生児期の異常を有した症例は対照より多かっ た．対 照 と の 男 女 別 比 で は，ASD，AD，PDD ‑NOS では男女共に HF‑PDD では男で多かったが，HF‑
PDD の女で差はなかった．3病型間の差はなかった．
＊＊＊；p＜0.001，＊；p＜0.01，▽；p＜0.05p＜0.05）であった．対照との比を男女別々に検討すると，ASD，AD，PDD‑NOS では男女共に対照より有意（p＜0.001，ただし，HF‑PDD
男と PDD‑NOS 女は p＜0.05）に多かったが，HF‑PDD の女で差はなかった．新生児期異常の内訳を図 4に示した．重複して示しており，1〜2例しか認められない項目はその他としてまとめた．
特に症例数の多い強度黄疸を示した症例と光線療0.05）に 高 頻 度 で あ り，男 女 別 に 比すると法を受けた症例の頻度は，対照と比して ASD，ASD 男（p＜0.01）と AD 男（p＜0.001）で 有AD ともに有意（p＜0.001）に高頻度であった．

意であった．

仮死Ⅰ度，切迫仮死も高頻度であった．また，

平均出生体重は，対 照 3037g，ASD 3089g，

AD で強度黄疸が目立ち，PDD‑NOS でその他

AD 3124g，HF‑PDD 3044g，PDD‑NOS 3028gの項目が多く，AD と PDD‑NOS では新生児期であった．対照に比異常の内容が異なる印象であった．

し，AD では有意に出生時体重は重かった．本来男女差のある項目であり，ASD の 危 険 因 子 と し て，男 性，修 正 OR，当然，対照，ASD（p＜0.001），AD（p＜0.01）

4.301；CIs（3.15‑5.88）；p＜0.001，新 生 児 期に お い て は，有 意 な 男 女 差 が 認 め ら れ た が，異 常 を 有 す る 症 例 OR，6.295； CIs（3.81‑

PDD‑NOS では差がなかった．対照との男女別10.41）；p＜0.001，で あ り，強 度 黄 疸 は OR，

比 では，AD 男で出生時体重が有意（p＜0.01）

2.21；CIs（0.997‑4.88）；p＝0.051であった．に重い症例が多く，ASD 男で重い傾向であった．

以上より，我々の症例において，母年齢は 35

しかし，女では有意差は認められなかった．3臨歳以上の占める割合は ASD，AD で有意に高く，床病型間の差も認められなかった．出生時体重が出生時平均父の年齢は PDD‑NOS を除いて高か2500g 以下の低出生体重児の症例の割合は対照った．何らかの新生児期異常を有する症例が高頻と比 して有意差は認められなかった．また，出度であり，強度黄疸の症例も高頻度の傾向であっ

生時体重が 4000g 以上の巨大児の症例の割合はた．

対照（0.8％）と比して，ASD（2.2％），AD（3.3％）で高頻度ではあるが有意差は認められ． 考案なかった．出生時体重と在胎週数との関係から，

ASD では何らかの新生児期異常を有する症例

ある在胎週数の出生時体重基準値の 10％タイルの頻度が男女共に高く，強度黄疸（修正では有意以下と体重の少ない SFD（small for date）と 10傾向），仮死 I 度，胎児切迫仮死が対照より多か精神経誌（2009 ）111 巻 11 号

1402

図 4 新生児期異常内訳
新生児期異常の内訳を示す．重複あり，1〜2例のみの項目はその他としてまとめた．特に症例数の多い，強度黄疸の症例と光線療法を受けた症
例，仮死Ⅰ度，切迫仮死の頻度は対照 ASD，AD ともに高頻度であった．
AD で強度黄疸が目立ち，PDD‑NOS でその他の項目が多かった．

生児期早期から生後 1〜2年にかけては軸索樹状突起の sprouting，シナプス形成，髄鞘化の進行
し て い る 時 期 で あ り，こ れ ら の 時 期 に 重 要 な
ASD 関連遺伝子の候補もいくつか挙げられている．新生児期のそれほど致命的ではない非特異的なストレスが，脆弱な遺伝子（必ずしもここで挙げられた候補遺伝子とは限らない）に作用することにより，エピジェネティクスな変化をもたらし，ASD 発症のリスクが増す可能性は充分に考えられる．どの遺伝子との組み合わせが重要なのかは
図 5 Pardo ら今後の課題であろう．また，ASD における両親より改変

年齢の高さは，母親が高齢であると妊娠や分娩における合併症は高率となることもあるが，染色体った．先行研究では，アプガースコアに関してリの変化がおきやすくなることは良く知られている．

スクがあるとされる報告が多く，低酸素症

父親年齢が高くなると遺伝子の新生変異または遺の中枢神経系に及ぼす影響が示唆される．黄疸あ

伝子刷り込みの変化，遺伝子コピー数のエラーがるいは高ビリルビン血症は，リスクに関して一定起き易くなり ，ASD のリスクが高くなる可能していない性が考えられる．

．しかし，このように特定項目が関連しているというより，ASD における周生期因子のリスクの意味合いについて考察する場合

文

献の図より；図 5），胎内環境は，

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