精神経誌（2010）112 巻 3 号

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第回日本精神神経学会総会

シ ⃞ン ⃞ポ ⃞ジ ⃞ウ ⃞ム⃞

うつ病の生物学的問題
清 水栄 司（千葉大学大学院医学研究院神経情報統合生理学)

我々は，未治療うつ病患者の血清中の脳由来神経栄養因子（BDNF）濃度が，健常者と比 して有意に減少している一方で，抗うつ薬治療中のうつ病患者では，健常者と同レベルであることを発見した（Shimizu,et al.,2003）．うつ病の発症に，BDNF などの因子が，遺伝と環境の相互作用により，影響を与えている可能性が考えられる．個人差ということでは，児童期のトラウマがある慢性症例には，抗うつ薬は，効果が乏しく，認知行動療法が効果的という報告（Nemeroﬀ,et al.,2003）がある．
一方，うつ病の再燃防止は，抗うつ薬に，認知行動療法を追加することが，効果的という報告（Paykel,et al.,1999 ）がある．認知行動療法は，top down 式に，抗うつ薬は，bottom up 式に，脳に作用するというように，異なるメカニズムを考え，両者を上手に併用していくことが重要である．
また，英国の stepped‑care model では，うつ病の再燃は，治療抵抗性と同じステップ 4という高いランクに位置付けられ，薬物療法と認知行動療法などの心理的介入に併用が推奨されている．我々は，重要なうつ病の再燃防止のために，「心の健康問題により休業した労働者の職場復帰が成功する条件因子の抽出調査」により職場復帰には，本人の治療だけでなく，受け入れる職場側の準備も重要であることを，明らかにしてきた．職場の環境調整が，最初の心理的介入として，再燃防止に重要であろう．

BDNF（brain‑derived neurotrophic factor；

いて，BDNF の mRNA レベルが低下すること，脳由来神経栄養因子）は，脳内で最も豊富な神経抗うつ薬慢性投与動物の海馬で BDNF が増加す栄養因子で，NGF（nerve growth factor；神経ること，BDNF の海馬投与は，動物モデルで抗成長因子），neurotrophin‑3（NT‑3），neurotro-うつ効果を示すことや，臨床研究では，抗うつ薬

phin‑4 5（NT‑4 5）な ど か ら 成 る NGF フ ァ ミ

内服例の死後脳で，BDNF 増加がみられたこと，リーである．神経系の成長や維持の増強作用，さ血清 BDNF は，うつ病患者で低下していること

らには，学習記憶などの神経可塑性の機構にも重のような研究により，支持されている．

要な役割を果たしていることが知られている．

我々は，未治療うつ病患者の血清 BDNF 濃度

うつ病には神経栄養障害仮説がある ．正常でが，健常者と比 して有意に減少している一方で，は，BDNF が十分に存在して，脳の神経細胞が抗うつ薬治療中のうつ病患者では，健常者と同レ元気な状態である．しかし，うつ病では，BDNFベルであることを発見した ．さらに，うつ病患が減少し，脳の神経細胞が枯れたような状態にな者の血清 BDNF 濃度とうつ症状の重症尺度である．抗うつ薬の投与により，BDNF が再び正常

る HAM ‑D‑17（ハミルトンうつ症状評価スケーなレベルまで回復して，脳の神経細胞も元の状態

ル）（Hamiltion, 1960）との間に負の相関があるに戻るというものである．

ことを見出し，BDNF 低下がうつ病の病因とな

この仮説は，動物実験では，うつ状態の動物モっている可能性を示した．そして，未治療の患者デルである強制水泳試験や慢性拘束ストレスにおに抗うつ薬による薬物治療を施行すると，臨床症

シンポジウム：うつ病の再燃と個人の脆弱性

227状の改善に伴い，低下していた血清 BDNF 濃度

大人になった時に，抗うつ薬での治りにくさにつが増加することを確認した．

ながっていると考えられる．

うつ病の神経栄養障害仮説に関して，うつ病にまた，うつ病の再発防止は，薬物療法の維持継おける BDNF 低下は，後天的か，先天的かとい続が重要だが，薬物を維持した上で，認知療法をう観点があげられる．それぞれ，うつ病では，ス加えた認知療法追加グループが，1年で 25％のトレスによる脳のダメージから，BDNF の低下再発に抑えられていたのに対して，薬物継続のみがおこり，後天的な脆弱性を示すという仮説と先の普通の治療でとどめた対照群グループが，1年天的に BDNF の低下が存在して，うつ病発症者で 50％の再発がみられた ．の遺伝的な危険因子となっているのかという仮説

このように，薬物療法と認知療法は，相補的にである．実際には，遺伝因子と環境因子の両者を作用するようにみえるが，現在の脳科学研究でも，取り込んだ仮説が現実的であろう．海馬におけるその仮説がある．すなわち，抗うつ薬の薬物療法

ストレス誘発性の変化が，遺伝的に脆弱な個人には，脳 の 大 脳 辺 縁 系 な ど の セ ロ ト ニ ン 系 やおいて，うつ病を発症させる中心的な役割を果た

BDNF などから bottom up 式に作用すると想定すという考え がそれである．疫学研究で示されした場合，これと対比して，認知行動療法は，るように，うつ病の発症年齢には，若年期と中年

top down 式に，前頭前皮質を落ち着かせ，前部期の 2つのピークがある ．同じ気分障害の双極帯状回を活性化するという考えが，うつ病患者に性障害の発症年齢が，青年期に比 的多く，加齢無作為割付けで抗うつ薬と認知療法を行ったときとともに徐々に減るのが，遺伝の関与の大きさをに変化がみられた脳内糖代謝の部位から想定され推測させる一方で，単極性うつ病の発症年齢の，ている ．

青年期と中高年期に，2つのピークは，遺伝と環以上のように，生物学的側面からも，うつ病の境の両方の影響を示唆するものであろう．そこで，再燃と個人の脆弱性に対しては，薬物療法と認知うつ病を，遺伝的な脆弱性の影響を強く受ける若行動療法のそれぞれの長所と短所を見極め，対処年発症群とストレスによってつくられた後天的なしていくべきであろう．

脆弱性の影響による中年発症群と 2分して，異なうつ病患者の増加に対して，イギリスでは，うる病因によるうつ病として分類することも一つのつ病の NICE（National Institute for Health

考え方であろう．

and Clinical Excellence：健康促進と疾病の治

実際に，老齢ラットでは，ストレスに対するBDNF の反応が減少するという報告

療・予防に関して国にガイダンスを提供する英国もあり，の国家機関）の診療ガイドラインに，stepped‑臨床的にしばしばみられる老年期うつ病の抗うつ（図）というアプロ
care model（段階的モデル）

薬に対する不応性が，BDNF の増加不全によるーチを取り入れて，軽症うつ病（軽症の判断は難ものである可能性が示唆される．

しいとしているが，目安として ICD の 10症状の個人差については，大うつ病と児童期のトラウうち 4個にとどまる）の初期治療としては，薬物マを持つ患者の精神療法と薬物療法の反応性の相療法ではなく，低強度のセラピー〔2週間の観察

違 の報告をもとに考えてみたい．児童期に，親待機（watchful waiting），ガイドされたセルフとの死別や身体的，性的虐待，ネグレクトなどのヘルプ，コンピュータにアシストされた認知行動

トラウマを持つ患者は，トラウマを持たない患者

療法，運動，7セッションまでの心理的介入〕をに比べて，大人になって，慢性うつ病になった時提供するシステムを開始した．低強度のセラピーに，抗うつ薬での反応が悪い一方で，CBASP とに反応がなければ，中等症から重症のうつ病に対呼ばれる認知療法には反応するのである．児童期する治療，すなわち，高強度のセラピー（すなわのトラウマが，脳に生物学的な脆弱性を与えて，ち，正規の認知行動療法）あるいは薬物療法のど

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図

うつ病の stepped‑care model（英国 NICE guideline 2007年 4月を翻訳，引用)

ちらかへステップアップするというものである．

健康問題により休業した労働者の職場復帰が成功

このうつ病の stepped‑care model に対応可能なする条件因子の抽出調査」を産業医学振興財団の体制づくりとして，認知行動療法セラピストを 7助成により行った．うつ病治療後に，抑うつ気分年間で 1万人養成するため，当初の 3年間で合計や意欲低下のような，うつ病の主症状は消失し，363億円の国費が英国では投じられる．確固とし職場復帰が許可された勤労者は，予想通り，順調たプライマリ・ケアが発達した家庭医（Generalに職場に復帰していける人もいれば，予想に反しPractitioner：GP）体制の英国と専門医へのフて，一部には，復帰後も，しばしば病欠を繰り返

リーアクセス体制の日本では，医療システムの差さざるを得ない人々あるいは，再び休職せざるをも大きいが，日本でも，増加するうつ病の診療に得なくなってしまう人が存在している．そのため，関して，stepped‑care model のコンセプトを取

平成 16年 10月，厚生労働省から，「心の健康問り入れ，薬物療法以外の選択肢である認知行動療題により休業した労働者の職場復帰支援の手引

法を十分に準備する必要があるであろう．

き」が公表され，労働者のメンタルヘルス対策のまた，うつ病の再発は，英国の stepped‑care一層の推進が図られている．職場復帰支援の流れ

model では，治療抵抗性と同じステップ 4とさの大事なポイントとして，「職場復帰後のフォロれ，薬物療法と心理学的介入（認知行動療法なーアップ」があげられ，職場復帰支援プランの作ど）の併用が推奨されている．再発したうつ病は，成が各職場で実施するように求められている．一初発と違う扱いが必要なのである．

方，その手引きの序文に，「心の健康問題には，そこで，再燃防止のためには，産業メンタルヘ
ルスでは，職場復帰の成功が重要である．

様々な要因が複雑に重なり合っていることが多い
ため，職場復帰の可否の判断や職場復帰支援プラ

我々は，千葉県の多くの精神科医の先生方のごンの作成には，多くの不確定要素が含まれること協力を得て，うつ病が治って，職場復帰した，外が少なくない」と述べられているように，うつ病来通院中の患者さん 73人（平均年齢 43.9±8.7

寛解後の職場復帰が成功するためには，様々な要歳，うち男性 65人）へのアンケート調査「心の因が複雑に重なり合っているので，それを少しでPowered by TCPDF (www.tcpdf.org)

シンポジウム：うつ病の再燃と個人の脆弱性表7つの職場復帰チェックリスト（千葉式)

職場側□① 段階的な作業の増加」□② 能力低下に対する上司の配慮」□③ 休職長期化への焦りの上司による緩和」□④ 配置転換，異動の希望への配慮」
本人側□⑤ 必要な睡眠がとれる」□⑥ 職場に復帰したい気持ちがある」□⑦ うつの症状が十分に良くなっていると感じる」

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the Lundby Study, Sweden. Psychol M ed, 12（2）; 279 ‑289, 1982
3）原口正，清水栄司，山内直人ほか : メンタルヘ

ルス問題による休職者は復職が成功するために何を重要であると考えているか: パイロット研究．産業医学ジャー

ナル（印刷中）4）Kennedy, S.H., Konarski, J.Z., Segal, Z.V., etal.: Diﬀerences in brain glucose metabolism between
responders to CBT and venlafaxine in a 16‑week randomized controlled trial. Am J Psychiatry, 164（5）;778‑788, 20075）National Institute for Health and Clinical

も，単純明快にすることが求められていた．そこ

Excellence: CG23 Depression : NICE guideline（amend-で，うつ病や適応障害などの心の健康問題によりed）, 25 April 2007（http: www.nice.org.uk guidance

休職した人の職場復帰がスムーズに行くために重要な因子を，「職場の環境（配慮）」と「患者さん自身の状態」に分けて，それぞれ 11項目，18項

index.jsp?action=download&o=29615）
6）Nemeroﬀ, C.B., Heim, C.M ., Thase, M .E., etal.: Diﬀerential responses to psychotherapy versus
pharmacotherapy in patients with chronic forms of

目用意し，その合計 29項目から，患者アンケー

major depression and childhood trauma. Proc Natlトにより，特に，7つの項目が重要としてあげら

Acad Sci U S A, 100（24）; 14293‑14296, 2003

れ，
「7つの職場復帰チェックリスト（千葉式）」とされた（表）．すなわち，職場復帰は，本人だ

7）Nestler, E.J., Barrot, M ., DiLeone, R.J., et al.:Neurobiology of depression. Neuron, 34; 13‑25, 2002

けの問題ではなく，職場や上司が積極的に支援す

8）Paykel, E.S., Scott, J., Teasdale, J.D., et al.:るべきものだという発想の転換が重要である．職

Prevention of relapse in residual depression by

場の環境調整が，最初の心理的介入として，再燃防止に重要であろう．

cognitive therapy: a controlled trial.Arch Gen Psychiatry, 56（9 ）; 829 ‑835, 19999）Shimizu, E., Hashimoto, K., Okamura, N., etal.: Alterations of serum levels of brain‑derived neur-文献1）Duman, R.S.: The neurochemistry of mooddisorders: Preclinical studies. Neurobiology of MentalIllness（ed. by Charney, D.S., Nestler, E.J., Bunney, B.
S.）. Oxford University Press, New York, p.333‑347,
1999

otrophic factor（BDNF）in depressed patients with orwithout antidepressants.Biol Psychiatry,54（1）; 70‑75,
200310）Smith,M .A.,Cizza G.: Stress‑induced changes
in brain‑derived neurotrophic factor expression areattenuated in aged Fischer 344 N rats.Neurobiol Aging,2）Hagnell,O.,Lanke,J.,Rorsman,B.,et al.: Are
we entering an age of melancholy?Depressive illnesses
in a prospective epidemiological study over 25 years:

17（6）; 859 ‑864, 1996