精 神 経 誌（2020）122 巻 3 号

212

特集

双極性障害の予後を悪化させる要因と対応

双極性障害に対する抗うつ薬使用の功罪
田中

輝明

双極性障害の多くは抑うつエピソードで発症し，（軽）躁状態よりも抑うつ状態を呈する期間が長いため，臨床場面でも抑うつエピソードの治療にあたる機会が多い．しかしながら，急性躁病
に比べて双極性障害抑うつエピソードの薬物療法は選択肢が限られており，標準的治療のみでは手詰まりとなることも少なくない．主要な治療ガイドラインでは lithium，lamotrigine，quetiapine，olanzapine など気分安定薬や非定型抗精神病薬が第一選択とされ，新規治療薬が登場する約20 年前に比べて薬物療法は大きく様変わりした．かつて主たる治療薬であった抗うつ薬は知見の蓄積とともに負の側面が強調されるようになり，その位置づけは大きく後退した．それでもなお，
実際の臨床では多くの患者が抗うつ薬を服用しており，抗うつ薬が有効な症例も確かに存在す
る．抗うつ薬による躁転や不安定化，急速交代化などの問題も懸念されるが，国際双極性障害学会のタスクフォースによる勧告でも示されているとおり，単独使用を避けて気分安定薬や非定型抗精神病薬と併用し，比較的安全な SSRI や bupropion を選択することで，その恩恵を受けることも可能であろう．最近のメタ解析でも，気分安定薬と新規抗うつ薬（三環系抗うつ薬や MAO阻害薬ではない）の併用は小さいながらも有意な効果を認め，短期使用では躁転率を上昇させないことが示されている．躁転を増やすことなく，再入院や気分エピソードを予防したとの結果も報告されている．確かにエビデンスは十分といえないが，抗うつ薬の使用はリスクばかりでなく，症例によっては有用な場合もある．抗うつ薬を一括りにして使用の是非を論じるのではなく，新規抗うつ薬と三環系抗うつ薬，双極Ⅰ型と双極Ⅱ型，混合性や不安性の特徴，急速交代型，薬物依存など，個別に状態像や診断，症候，併存症などを吟味したうえで，適切かつ慎重に用いることが望まれる．
＜索引用語：抑うつエピソード，抗うつ薬，併用療法，躁転，継続的使用＞は じ め に再発予防を見据えた治療介入が重要である．

双極性障害の多くは再発を繰り返しながら慢性

近年，第二世代抗精神病薬を中心とする新規治に経過するが，再発とともに病相間隔は短縮し，療薬の相次ぐ登場により，双極性障害の薬物療法

急速交代化や不安定化，治療抵抗性を示す場合がは大きく様変わりした．Lithium は従前からの第少なくない．長期予後は良好といえず，高血圧や一選択薬の座を守り続けているものの，古典的気糖尿病などの慢性疾患と比べても社会的機能はよ分安定薬である valproic acid や carbamazepine

り障害され，WHO の報告によれば，障害生存年

は quetiapine の 後 塵 を 拝 し，olanzapine や数（Years Lived with Disability：YLDs，障害にlamotrigine も主たる治療薬として地位を築いてよって損なわれた健康的な生活の年数）は上位 10いる．他方，単極性うつ病と同じく，双極性障害

疾患に位置している．再発が予後悪化の大きな要の抑うつエピソードに対しても古くから抗うつ薬

因となることから，双極性障害の診療においてはが用いられてきたが，その是非についてはいまだ

著者所属：KKR 札幌医療センター精神科

特集

田中：双極性障害に対する抗うつ薬使用の功罪

213

議論が続いている．当初は抗うつ薬の有効性を支う3,5,23）．スウェーデンに至っては，国内登録デー

持する意見が主流であったが，次第に躁転や不安タから抽出した 3,240 名のうち，約 35％に抗うつ定化などの副作用が懸念されるようになり，2007

薬の単剤治療が行われていたと報告されている21）．

年に報告された大規模ランダム化比較試験（ran-

双極性障害の薬物療法として，抗うつ薬は有効

domized controlled trial：RCT）（STEP‒BD）16）の性が必ずしも証明されていない．むしろ，躁転や結果が決定打となって，以降，抗うつ薬使用を回急速交代化，自殺といった問題が危惧されるにも避する論調がスタンダードとなった．しかし，近かかわらず，それでも日常的に（世界的に）処方

年のメタ解析

の結果が示すように，以前ほどされているのはなぜであろうか．確かに，すべてではないにせよ，抗うつ薬の有効性が再認識・再の抗うつ薬に等しくあてはまるかどうかわからな評価され，双極性障害治療における抗うつ薬の位

いし，双極Ⅰ型と双極Ⅱ型では反応性が異なる可

置づけはまた変わりつつある．

能性も指摘されている．気分安定薬の併用下では

9,10）

本稿では，双極性障害の予後に影響を及ぼす要より有効かもしれない．近年，数多くのエビデン因として抗うつ薬治療を取り上げ，その功罪につスが報告されてはいるが，双極性障害の複雑性やいて最新の知見を踏まえて再考する．

個別性を克服できる段階には至っていない．現時点では，ひとつひとつの知見を拾い上げ，個別性

Ⅰ．抗うつ薬使用の現状に配慮しながら丁寧にアセスメントを行い，でき世界中の数多くの学術団体から双極性障害の治る限りのリスクを避け，より安全な抗うつ薬治療

療ガイドラインが発表されているが，総論ではおを心がけるしかないだろう．

おむね一致しているものの，各論（各治療薬の位置づけ）はさまざまである．抗うつ薬の取り扱い

Ⅱ．抗うつ薬治療の有効性と安全性（図 1，2）についても同様のことがいえる．ほとんどのガイ

双極性障害に対する三環系抗うつ薬の使用と抗ドラインでは「三環系抗うつ薬の使用」や「抗ううつ薬の単剤治療は，いずれのガイドラインでもつ薬単剤治療」は推奨されておらず，日本うつ病

共通して推奨されていない．臨床研究に関して学会の双極性障害治療ガイドライン でも，抑うも，気分安定薬や第二世代抗精神病薬と新規抗うつエピソードならびに維持治療において，いずれ

つ薬の併用療法を検証したものがほとんどであも「推奨されない治療」として取り上げられている．よって，ここでは新規抗うつ薬と気分安定薬

る．気分安定薬や第二世代抗精神病薬との併用にまたは第二世代抗精神病薬の併用を中心に議論をついても一致した見解は得られておらず，同ガイ

進める．

12）

ドラインでも実臨床での併用療法が多いことは認

古典的抗うつ薬である三環系抗うつ薬や MAO

めつつも「しかし，気分安定薬と抗うつ薬の併用

阻害薬を除いた，選択的セロトニン再取り込み阻治療の有効性に関しては，エビデンス・レベルの害薬（selective serotonin reuptake inhibitor：

高い報告はされていない」と記載されている．

SSRI）および選択的セロトニン・ノルアドレナリ

双極性障害に対する抗うつ薬の使用は，さまざ

ン再取り込み阻害薬（serotonin and norepineph-

まなガイドラインが発表されてもなお，実際の臨

rine reuptake inhibitor：SNRI）などの新規抗う床場面で日常的に行われている．このことは，わつ薬（第二世代抗うつ薬）の併用療法に関して，が国だけに限らず，北米や欧州，アジアにおいて10）2016 年にメタ解析が報告されている（図 1）．双も同様である．近年行われた調査によると，スペ

極性障害抑うつエピソードに対する新規抗うつ薬

インや韓国では双極性障害患者の約 3 分の 1 に抗と気分安定薬あるいは第二世代抗精神病薬の併用

うつ薬が併用されており，デンマークでは 40～

効果を検証した 6 試験（計 1,383 名）を対象とし60％もの高水準で抗うつ薬が処方されていたといて，治療期間は 6～26 週とばらつきがあるものの，

精 神 経 誌（2020）122 巻 3 号

214
Antidepressant（N）

Placebo（N）

SMD（95％CI）

SE

P value

Weight（％）

35
86
10
179
172
60

43
370
10
187
172
59

0.294（－0.154 to 0.743）
0.265（0.030 to 0.500）
0.143（－0.734 to 1.021）
0.150（－0.055 to 0.356）
0.024（－0.188 to 0.235）
0.303（－0.059 to 0.664）
0.165（0.051 to 0.278）

0.229
0.120
0.448
0.105
0.108
0.184
0.058

0.199
0.027
0.749
0.151
0.825
0.101
0.004

6.36
23.13
1.66
30.39
28.66
9.80
100.00

Nemeroﬀ, et al（2001）
Tohen, et al（2003）
Shelton, et al（2004）（2007）STEP－BD
Yatham, et al（2016）
CAPE－BD
Overall

抑うつ症状

－2

－1

0

a

1

2

Favours antidepressantFavours placebo

Antidepressant（n/N） Placebo（n/N）

Nemeroﬀ, et al（2001）
Tohen, et al（2003）
Shelton, et al（2004）（2007）STEP－BD
Yatham, et al（2016）
CAPE－BD
OverallOR（95％CI）

P value

Weight（％）

0/35

2/43

0.234（0.011－5.033）

0.353

2.40

5/86

19/3701.140（0.414－3.145）

0.800

22.02

0/10

0/10

－

－

－

18/17920/1870.934（0.476－1.829）

0.841

50.08

7/172

4/172

1.782（0.512－6.201）

0.364

14.57

3/39

7/35

0.333（0.079－1.407）

0.135

10.93

0.926（0.576－1.491）

0.753

100.00

薬剤性躁転
（急性期）
b

Antidepressant（n/N）

Placebo（n/N）

OR（95％CI）

P value

Weight（％）

20/172
19/60

13/172
11/59

1.609（0.773－3.349）
2.022（0.863－4.738）
1.774（1.018－3.091）

0.203
0.105
0.043

57.45
42.55
100.00

Yatham, et al（2016）
CAPE－BD
Overall

薬剤性躁転
（52週）

0.1

0.2

0.5

Placebo switch

1

2

5

10

Antidepressant switch

図 1 第二世代抗うつ薬の併用：急性期
SMD：standardised mean difference，CI：confidence interval，SE：standard error，OR：odds ratio（文献 10 より抜粋，一部改変）

その効果は小さいながらプラセボに比して有意ないが，症状軽減などの効果は期待できるだろう．

差を認めた〔標準化平均差 0.165（95％CI 0.051～

また，抗うつ薬治療（単剤または気分安定薬併

0.278），P＝0.004〕．しかし，治療反応性や寛解率用）の予防効果と安全性に関するメタ解析も報告にプラセボとの差を認めなかった〔統合オッズ比9）
されている（図 2）．双極性障害に対する 4 ヵ月

1.158（95%CI 0.840～1.597），P＝0.371；1.220以上の抗うつ薬治療を評価した 11 のランダム化（95%CI 0.874～1.703），P＝0.243〕．さらに，抗う比較試験（N＝629）を対象に，治療中の新規気分つ薬使用で懸念される薬剤性躁転についても同様

エ ピ ソ ー ド 発 生 の リ ス ク 比 や NNT（numberに 解 析 が 行 わ れ て お り， 急 性 期 で は オ ッ ズ 比needed to treat）/NNH（number needed to

0.926（95%CI 0.576～1.491，P＝0.753）とプラセ

harm）が算出された．中等度のバイアスリスクはボとの有意な差はなかったが，52 週まで期間延長あるものの，抗うつ薬使用は新規の躁病・軽躁病

した場合，オッズ比 1.774（95%CI 1.018～3.091，

エピソードのリスクを増加させることなく，プラ

P＝0.043）と躁転リスクの上昇を認めた．この結セボに比べて新規抑うつエピソードを減少させる

果のみをもって結論づけることはできないが，双ことができたという．抗うつ薬単剤でも気分安定

極性障害の抑うつエピソードに対する抗うつ薬使薬併用でも同様の結果が得られ，サブグループ解用は必ずしも意味がないとはいえず，寛解や治療

析では双極Ⅰ型よりも双極Ⅱ型で，その傾向がよ

反応性を高めることにはつながらないかもしれな

り明らかであった．多くのガイドラインでは「抗特集

田中：双極性障害に対する抗うつ薬使用の功罪

215

Study
ID

RR（95％CI）

Events,AD

Events,
PLA or MS%
Weighta.AD vs PLA for prophylaxis of depression
Prien（1973）
Quitkin（1981）
Kane（1982）
Kane（1982）
Prien（1984）
Johnstone（1990）
Amsterdam（2005）
Brown（2009）
Tamayo（2009）
Ghaemi（2010）
Amsterdam（2010）
Subtotal（I－squared＝0.0％, P＝0.749）

0.40（0.17－0.95）
0.77（0.18－3.21）
0.67（0.06－7.85）
0.70（0.20－2.44）
0.78（0.36－1.69）
1.60（0.51－5.03）
0.43（0.18－1.03）
0.75（0.38－1.50）
0.38（0.16－0.89）
0.77（0.42－1.39）
0.62（0.32－1.19）
0.64（0.49－0.83）

4/13
3/37
1/6
2/5
8/36
3/5
3/8
13/95
6/57
11/32
9/28
63/322

10/13
4/38
1/4
4/7
12/42
3/8
4/4
14/77
16/57
17/38
14/27
99/315

10.11
3.99
1.21
3.37
11.20
2.33
5.85
15.64
16.18
15.71
14.41
100.00b.AD vs PLA for risk of mania/hypomania
Prien（1973）
Quitkin（1981）
Kane（1982）
Prien（1984）
Brown（2009）
Tamayo（2009）
Ghaemi（2010）
Amsterdam（2010）
Subtotal（I－squared＝0.0％, P＝0.638）

1.60（0.71－3.60）
8/13
2.31（0.78－6.85）
9/37
1.40（0.11－17.45） 1/5
1.06（0.51－2.20） 10/36
0.41（0.08－2.15）
2/95
3.00（0.12－72.13） 1/57
1.43（0.48－4.24）
6/32
0.58（0.15－2.19）
3/28
1.21（0.82－1.80） 40/303

5/13
4/38
1/7
11/42
4/77
0/57
5/38
5/27
35/299

14.49
11.43
2.41
29.42
12.80
1.45
13.24
14.75
100.00.02

Favors: AD

1

Favors: PLA or MS50

図 2 予防効果と安全性に関するメタ解析
a：新規抑うつエピソードの予防に関する抗うつ薬（AD）とプラセボ（PLA）との比較
b：新規（軽）躁病エピソード発生のリスクに関する抗うつ薬（AD）とプラセボ（PLA）との比較
AD：antidepressants，PLA：placebo，RR：risk ratio，CI：confidence interval，MS：mood stabilizers（文献 9 より抜粋，一部改変）

うつ薬は短期使用にとどめ，抑うつ症状が改善す療に基づく前向き観察研究ではあるが，国際双極れば減量中止すること」を推奨しているが，この性障害学会（International Society for Bipolar Dis-

メタ解析ではむしろ抗うつ薬の長期投与の有用性

orders：ISBD）の勧告14）に準じた抗うつ薬の適正を示唆する結果となった．

使用（詳細は後述）は再発を増やさなかったという．

双極性障害に対する抗うつ薬の長期使用については，効果よりも躁転や不安定化，急速交代化のⅢ．抗うつ薬治療と再入院デメリットが懸念されることから，現在は推奨さ

上述のように，近年は双極性障害に対する抗うれていない．しかし，前述のメタ解析も含めて，つ薬治療（主に気分安定薬や第二世代抗精神病薬

過去の研究結果は必ずしもそのことを支持していとの併用）の利点が再認識されるようになってき

ない．Hooshmand, F. ら は 2 年間の後方視的調た．適切な抗うつ薬使用は抑うつ症状を緩和し，査の結果から抗うつ薬使用群では非使用群に比べ躁転をきたすことなく抑うつエピソードを予防すて抑うつエピソードの再発が早まっていたと報告る可能性がある．一方，データベースを用いた大しているが，方法論上，両者の因果関係を証明す

規模調査（N＝190,894）11）によれば，対象となったることはできず，交絡因子も除外できない．実際，

29 の治療薬のうち SSRI
（citalopram，fluoxetine，

抗うつ薬使用と再発の関連を否定する報告も少な

sertraline）および SNRI（duloxetine，venlafaxine）

くない2,14）．Tundo, A. ら19）は外来患者 266 名を対の単剤治療は lithium 単剤よりも入院リスクが高象としてエビデンスに基づいた長期治療を 4 年間

かったという（リスク比 1.17～1.24）．入院リスク

実施し，介入前後で再発の要因を比較検討していが lithium より下回った薬剤としては，valproic

る．介入方法は構造化されておらず，一般的な診acid，aripiprazole，bupropion（リスク比はいず

4）精 神 経 誌（2020）122 巻 3 号

216

れも 0.80）の 3 剤のみで抗うつ薬単剤は含まれて代化などの問題が懸念されてきた．関連する事象いなかった．しかし，この調査では単剤治療をとして，いわゆる「混合状態」が注目され，近年4 ヵ月以上継続できた患者はほとんどおらず，過は抗うつ薬による自殺行動の背景因子と考えられ半数が 60 日未満で終了している．

ている．実際，双極性障害の約 20％が混合状態をまた，フィンランドで行われた大規模調査7）で経験するといわれており，混合状態では自殺に至は，ICD‒10 で双極性感情障害と診断された 18,018

る危険性が高い．しかし，そのことを実証する前

名を平均 7.2 年にわたって追跡し，治療薬ごとに向き研究は見あたらない．いくつかの後方視的調再入院のリスクを比較している．指標として調整

査13,20,22）で，抗うつ薬服用中の双極性障害患者でハザード比（hazard ratio：HR）が用いられ，1は気分安定薬服用中の患者に比べて自殺行動が増

回以上の再入院患者は 9,721 名（54.0％）であり，加することが指摘されており，混合性エピソード

抗うつ薬全体で HR＝1.07 とベンゾジアゼピン系（DSM‒IV）では抗うつ薬の使用と自殺行動の増加

薬剤（HR＝1.19）より低かったものの，気分安定が相関するという．一方，Leon, A. C. ら8）は，27

薬全体（HR＝0.91）に比べて再入院のリスクは高年間の長期観察研究の結果から，双極性障害患者かった．なお，抗うつ薬の個別データは示されての自殺行動リスクが抗うつ薬治療中に有意に減少いないが，主な治療薬の HR は risperidone‒LAI

したことを報告している（双極Ⅰ型：HR＝0.46，（0.58）＜lithium（0.67）＜carbamazepine（0.74）＜

双極Ⅱ型：HR＝0.65）．Persons, J. E. ら15）は縦断

lamotrigine（0.78）＜valproic acid（0.88）＜aripip-的な長期観察研究を行い，混合状態の既往は確か

razole（0.89）＜quetiapine（0.92）＜olanzapineに自殺行動の危険因子となるが，それ自体よりも（1.03）となっており，risperidone‒LAI を除いて抑うつ要素が優勢な病状経過が自殺リスクに関与（通常の risperidone は HR＝0.86），総じて第二世すると指摘している．

代抗精神病薬よりも気分安定薬のほうが再入院リ混合状態と自殺に関する問題は，かつては賦活症候群（activation syndrome）の文脈で議論されスクは低い傾向にあった．
これら 2 つの大規模調査の結果から抗うつ薬自てきた．抗うつ薬投与初期の若年患者の一部に自体の（再）入院予防効果は否定的であるが，気分殺関連行動が増え，世界的にも問題視され，わが安定薬や第二世代抗精神病薬との併用ではどうで国においてもマスコミでしばしば取り上げられるあろうか．十分なデータはないが，入院患者の診など社会問題化した．われわれも北海道大学病院

17）

療録を利用した小規模な後方視的調査（N＝98）

精神科を初診した 13～24 歳の未治療うつ病患者

では，抗うつ薬非併用群に比べて，抗うつ薬併用

104 名について調査し，抗うつ薬投与後 8 週間以群で再入院率が 6 ヵ月後（9.2％ vs. 36.4％）およ内に生じた賦活症候群は，双極性障害も含めたそび 1 年後（12.3％ vs. 42.4％）で有意に減っていたの後の診断変更と関連していることを報告した．

と報告されている．抗うつ薬併用は再入院までの最近でも双極性障害のリスクを有する未治療の若期間を延長し，新規の躁病エピソードによる再入

年うつ病患者 106 名を対象とした前向き観察研

院率も増やさなかったという．しかし，診療録に究6）が行われたが，リスクの高低は治療反応性による後方視的調査であり，この結果を一般化する

影響せず，躁転率もリスクにかかわらず総じて低ことはできない．抗うつ薬の長期使用が有効かついという結果にとどまった．

安全な症例に限定した結果と解釈することもできる．
Ⅴ．抗うつ薬の適正使用
Ⅳ．抗うつ薬治療と自殺関連事象

近年，双極性障害に対する抗うつ薬使用は，そ双極性障害に対する抗うつ薬治療は，その有効の効果の不確かさと副作用への懸念から積極的に性に関する疑問以上に，躁転や不安定化，急速交は推奨されてこなかった．それでもなお，実臨床特集

田中：双極性障害に対する抗うつ薬使用の功罪
表1217

抗うつ薬使用に関する国際双極性障害学会（ISBD）タスクフォースの勧告

急性期治療

1．過去に抗うつ薬への反応がみられた場合，急性期の双極Ⅰ型/Ⅱ型抑うつエピソード
で抗うつ薬の併用は許容される
2．急性期の双極Ⅰ型/Ⅱ型抑うつエピソードにおいて，精神運動焦燥や急速交代化が存在する状況で，2 つ以上の中核的な躁症状が混在している場合，抗うつ薬の追加は避けるべきである維持治療

3．抗うつ薬治療の中止によって抑うつエピソードが再燃する場合，維持治療での抗うつ薬併用は考慮される

単剤治療

4．抗うつ薬単剤治療は，双極Ⅰ型障害では避けるべきである
5．双極Ⅰ型/Ⅱ型抑うつエピソードに 2 つ以上の中核的な躁症状が混在している場合，抗うつ薬単剤治療は避けるべきである躁病，軽躁病，混合状態への移行と急速交代化

6．抗うつ薬を開始した双極性障害患者に関しては，（軽）躁病の兆候や精神運動焦燥の増加を注意深く監視し，そのような場合には抗うつ薬を中止すべきである
7．抗うつ薬治療中に（軽）躁病や混合性エピソードを呈した既往がある場合，抗うつ薬の使用は思いとどまるべきである
8．気分不安定性が高い場合（頻回の気分エピソードなど）や急速交代化の既往がある場
合，抗うつ薬の使用は避けるべきである

混合状態での使用

9．混合性の特徴を伴う躁病・抑うつエピソードに対して，抗うつ薬は避けるべきである
10．混合状態が優勢な双極性障害患者に対して，抗うつ薬の使用は避けるべきである
11．現時点で混合状態を呈している患者に対しては，以前から処方されている抗うつ薬は中止すべきである

薬の種別

12．SNRI や三環系・四環系抗うつ薬の追加は，他の抗うつ薬を試した後に初めて検討すべきであり，躁転や不安定化のリスクが高まることから，使用に際しては注意深い観察が必要である（文献 14 より作成）

において抗うつ薬は日常的に処方されている．双薬の併用が有効で躁転や不安定化といった問題を

極性障害抑うつエピソードに対する薬物療法は，生じない患者をときに経験する．いくつかの長期躁病エピソードや維持治療に比べて有効な薬剤が観察研究1,17）では，抗うつ薬の継続的使用が抑う

限られている．日々の診療で治療に難渋すること

つエピソードの再発・再燃を減らし，再入院率をも珍しくない．抑うつ症状に苦しむ患者を診たと低下させたと報告しているが，対象となった患者

き，治療者は苦痛から速やかに解放すべく，できが“長期にわたって抗うつ薬を継続できた”群でうる限りの治療手段を考慮するだろう．ゆえに，あることに注意する必要がある．言い換えれば，確かなエビデンスに欠け，躁転や急速交代化のリ抗うつ薬を併用しても躁転や不安定化，急速交代

スクを知りながらも，その急性効果に期待して抗化といった悪影響がみられず，抑うつ症状に対す

うつ薬を処方するのではないか．

る臨床効果が確認できる場合には，その後の長期

これまで論じてきたように，近年行われたメタ解析

使用が安全かつ有効な治療手段となるかもしれなの結果から，抗うつ薬の併用は抑うつ症

い．もちろん，抗うつ薬の使用に際しては継続的状を軽減し，新たな躁転をきたすことなく抑うつな観察と評価が重要であり，細かな（閾値以下の）エピソードの発生も抑制する可能性が示唆され気分変動や混合状態の出現，希死念慮，病相の不る．また，長期使用も一部の患者では有益となる安定化といった変化を見逃さないよう常に注意を可能性がある．実際，臨床場面において，抗うつ払い，そのような徴候が懸念されれば速やかな抗9,10）

精 神 経 誌（2020）122 巻 3 号

218

うつ薬の減量中止が求められる．

Ⅱ 7.7％であり，双極性障害群では自殺企図 1 名

当然ながら，このことはすべての患者やすべて（1.0%），躁転 3 名（2.9％）を認めたという．このの抗うつ薬にあてはまるわけではなく，処方にあことから，ISBD 勧告 1 と 4 に従えば，双極性障

たっては適正使用と慎重さが求められる．双極性害抑うつエピソードに対する抗うつ薬併用療法

障害に対する抗うつ薬の使用に関して，ISBD のは，単極性うつ病に対する抗うつ薬治療と同程度

タスクフォースから勧告（表 1） が提出されておの安全性と有効性を示す可能性がある．

14）

り，そこでも気分安定薬との併用が推奨されている．急性期では過去に治療反応性を認めた場合にお わ り に抗うつ薬の併用は許容され，抗うつ薬治療の中止

双極性障害の診療においてもガイドラインやエにより抑うつエピソードが再燃する場合には気分

ビデンスに基づく治療が推奨されるが，実際には安定薬との併用が維持治療として考慮される．一

抑うつエピソードの急性期治療に難渋して行き詰方，精神運動焦燥や急速交代化の存在下で 2 つ以まる場面も少なくない．近年，双極性障害に対す上の躁症状を認めた場合には，抗うつ薬の使用はる抗うつ薬治療は忌避される傾向にあったが，新避けるべきである．単剤治療に関しても，双極Ⅰ

たなエビデンスの蓄積により，安全かつ有効に使型障害および 2 つ以上の躁症状の混在を認める場

用できる方法も提案されている．確かに，抗うつ合には避けることが明記されているものの，双極薬の使用には慎重さが求められるが，安全性に配Ⅱ型障害で純粋な抑うつ状態に対しては必ずしも

慮し，適用を厳密にあてはめれば，臨床効果が期禁止されていない．また，抗うつ薬の使用開始後待できることもある．何よりも以前に比べて双極は慎重な観察とともに，混合状態や躁転の兆候が性障害診断はより精緻になり，知見や経験の蓄積あれば速やかに中止するよう記載されている．そによって安易な抗うつ薬使用が少なくなったことの他に，躁転や混合状態の既往，気分不安定性やで，躁転や不安定化，急速交代化に至る症例も急速交代型，現時点での混合状態などでは抗うつ減っているだろう．気分安定薬や第二世代抗精神薬は回避するよう提案されている．抗うつ薬の種病薬と併用することでリスクを下げ，効果を高め別についても，三環系・四環系抗うつ薬の回避はることが期待できる．実際，抗うつ薬の使用に当然として，新規抗うつ薬でも SNRI 以外から開よって恩恵を受ける患者も少なからずいる．双極始することが推奨されている．

性 障 害 に 対 し て 抗 う つ 薬 を 使 用 す る 際 に は，Tundo, A. ら は自験例 255 名を組み込んだ観ISBD 勧告が有用な基準となりうるだろう．双極察研究を行い，抗うつ薬使用に関する ISBD 勧告

性障害の薬物療法は，抗うつ薬回避から適正使用の有用性を検証している．抗うつ薬使用の安全性の時代へと変わりつつあるといえる．

18）

および適応拡大を目的として，彼ら自身の臨床経験に基づき，特に勧告 1（過去に抗うつ薬治療へ

なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．

の反応を認めた場合，双極Ⅰ型/Ⅱ型の急性抑う

文

つエピソードに対して抗うつ薬併用は許容される）と勧告 4（双極Ⅰ型障害に対する抗うつ薬単剤治療は避けるべきである）を適用した場合について検討した．単極性うつ病（UP）154 名，双極Ⅰ型障害（BP‒Ⅰ）49 名，双極Ⅱ型障害（BP‒Ⅱ）

献1）Altshuler, L., Suppes, T., Black, D., et al.：Impactof antidepressant discontinuation after acute bipolar
depression remission on rates of depressive relapse at 1‒
year follow‒up. Am J Psychiatry, 160（7）；1252‒1262,
2003

52 名に関して，抗うつ薬治療の反応性はそれぞれ

2）Ghaemi, S. N., Wingo, A. P., Filkowski, M. A., et

UP 64.9％，BP‒Ⅰ 75.5％，BP‒Ⅱ 75.0％であっ

al.：Long‒term antidepressant treatment in bipolar disor-

た．一方，脱落率は UP 18.2％，BP‒Ⅰ 2.0％，BP‒

der：meta‒analyses of benefits and risks. Acta Psychiatr

特集

田中：双極性障害に対する抗うつ薬使用の功罪

Scand, 118（5）；347‒356, 20083）Grande, I., de Arce, R., Jiménez‒Arriero, M. Á., et2192017．2018（https://www.secretariat.ne.jp/jsmd/iinkai/katsudou/data/180125.pdf）（参照 2019‒10‒11）

al.：Patterns of pharmacological maintenance treatment

13）Pacchiarotti, I., Valentí, M., Colom, F., et al.：Dif-in a community mental health services bipolar disorderferential outcome of bipolar patients receiving antidepres-cohort study（SIN‒DEPRES）. Int J Neuropsychopharma-sant monotherapy versus combination with an antimaniccol, 16（3）；513‒523, 2013

drug. J Affect Disord, 129（1‒3）；321‒326, 2011

4）Hooshmand, F., Do, D., Shah, S., et al.：Differen-

14）Pacchiarotti, I., Bond, D. J., Baldessarini, R. J., ettial prevalence and demographic and clinical correlates ofal.：The International Society for Bipolar Disorders

antidepressant use in American bipolar Ⅰ versus bipolar（ISBD）task force report on antidepressant use in bipolar

Ⅱ disorder patients. J Affect Disord, 234；74‒79, 2018

disorders. Am J Psychiatry, 170（11）；1249‒1262, 20135）Kessing, L. V., Vradi, E., Andersen, P. K.：Nation-15）Persons, J. E., Coryell, W. H., Solomon, D. A., etwide and population‒based prescription patterns in bipo-

al.：Mixed state and suicide：is the effect of mixed statelar disorder. Bipolar Disord, 18（2）；174‒182, 2016

on suicidal behavior more than the sum of its parts?

6）Koirala, P., Hu, B., Altinay, M., et al.：Sub‒thresh-

Bipolar Disord, 20（1）；35‒41, 2018

old bipolar disorder in medication‒free young subjects16）Sachs, G. S., Nierenberg, A. A., Calabrese, J. R., etwith major depression：clinical characteristics and anti-al.：Effectiveness of adjunctive antidepressant treatment

depressant treatment response. J Psychiatr Res, 110；1‒

for bipolar depression. N Engl J Med, 356（17）；1711‒

8, 2019

1722, 2007

7）Lähteenvuo, M., Tanskanen, A., Taipale, H., et17）Shvartzman, Y., Krivoy, A., Valevski, A., et al.：al.：Real‒world effectiveness of pharmacologic treat-

Adjunctive antidepressants in bipolar depression：aments for the prevention of rehospitalization in a Finnishcohort study of six‒ and twelve‒months rehospitalization

nationwide cohort of patients with bipolar disorder.

rates. Eur Neuropsychopharmacol, 28（3）；353‒360, 2018

JAMA Psychiatry, 75（4）；347‒355, 201818）Tundo, A., Calabrese, J. R., Proietti, L., et al.：8）Leon, A. C., Fiedorowicz, J. G., Solomon, D. A., et

Short‒term antidepressant treatment of bipolar depres-al.：Risk of suicidal behavior with antidepressants insion：are ISBD recommendations useful in clinical prac-bipolar and unipolar disorders. J Clin Psychiatry, 75（7）；tice? J Affect Disord, 171；155‒160, 2015

720‒727, 201419）Tundo, A., Musetti, L., Benedetti, A., et al.：Pre-

9）Liu, B., Zhang, Y., Fang, H., et al.：Efficacy anddictors of recurrence during long‒term treatment ofsafety of long‒term antidepressant treatment for bipolar

bipolar Ⅰ and II disorders. A 4 year prospective natural-

disorders：a meta‒analysis of randomized controlled tri-

istic study. J Affect Disord, 225；123‒128, 2018

als. J Affect Disord, 223；41‒48, 201710）McGirr, A., Vöhringer, P. A., Ghaemi, S. N., et20）Valentí, M., Pacchiarotti, I., Rosa, A. R., et al.：
Bipolar mixed episodes and antidepressants：a cohortal.：Safety and efficacy of adjunctive second‒generation

study of bipolar Ⅰ disorder patients. Bipolar Disord, 13

antidepressant therapy with a mood stabiliser or an（2）；145‒154, 2011

atypical antipsychotic in acute bipolar depression：a sys-21）Viktorin, A., Lichtenstein, P., Thase, M. E., et al.：tematic review and meta‒analysis of randomised pla-

The risk of switch to mania in patients with bipolar dis-cebo‒controlled trials. Lancet Psychiatry, 3（12）；1138‒

order during treatment with an antidepressant alone and1146, 2016

in combination with a mood stabilizer. Am J Psychiatry,11）Nestsiarovich, A., Mazurie, A. J., Hurwitz, N. G., et171（10）；1067‒1073, 2014

al.：Comprehensive comparison of monotherapies for22）Yerevanian, B. I., Koek, R. J., Mintz, J., et al.：psychiatric hospitalization risk in bipolar disorders. Bipo-

Bipolar pharmacotherapy and suicidal behavior Part 2.

lar Disord, 20（8）；761‒771, 2018

The impact of antidepressants. J Affect Disord, 103（1‒12）日本うつ病学会気分障害の治療ガイドライン作成
委員会：日本うつ病学会治療ガイドラインⅠ．双極性障害3）；13‒21, 200723）Yoon, W., Shon, S. H., Hong, Y., et al.：Antide-Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

精 神 経 誌（2020）122 巻 3 号

220pressant prescription patterns in bipolar disorder：aSci, 33（46）；e290, 2018

nationwide, register‒based study in Korea. J Korean Med

The Pros and Cons of Antidepressant Use for Bipolar Disorder

Teruaki TANAKA
Department of Psychiatry, KKR Sapporo Medical Center

Bipolar disorder commonly develops during a depressive episode, and as patients are
more often in a depressive state than（hypo）mania, clinicians often treat depressed patients.
However, therapeutic options for bipolar depression are currently limited compared with those
for acute mania, and its clinical treatment remains unclear. Clinical guidelines recommend
mood stabilizers and atypical antipsychotics, such as lithium, lamotrigine, quetiapine, and olanzapine, as the first‒line treatment for depressive episodes in bipolar disorder. The use of antidepressants, which used to be commonly administered for bipolar depression, is controversial,
and they have become less common due to concern over risks for manic switch, destabilization,and rapid cycling. Pharmacotherapy for bipolar disorder has changed markedly compared withapproximately 20 years ago. However, antidepressants are widely used to treat acute bipolar
depression in clinical settings, and may be effective for some patients. Although there are risks,
antidepressant treatment, especially SSRIs or bupropion, may be effective in combination withatypical antipsychotics or mood stabilizers, as recommended by the International Society for
Bipolar Disorders（ISBD）Task Force. Recent meta‒analyses also demonstrated that modern
antidepressants combined with mood stabilizers had a small but significant effect and did notincrease the risk of manic switch during short‒term treatment of bipolar depression. Several
studies have reported that adjunctive antidepressant therapy is associated with a lower rate ofrehospitalization and relapse of mood episodes without increasing the risk of new（hypo）manic
episodes. Indeed, there is insufficient evidence for antidepressant use for bipolar depression,
but it may be helpful rather than harmful in some cases. Antidepressants should be prescribed
appropriately for bipolar depression after considering the clinical picture, diagnosis, specifiers,
comorbidities, and drug classes, instead of discussing the pros and cons of antidepressants as awhole.
＜Author’s abstract＞＜Keywords：depressive episode, antidepressants, combination therapy, manic switch,continued use＞