教育講演：精神神経疾患の遺伝学

第1537

回日本精神神経学会総会

教 ⃞育 ⃞講 ⃞演⃞

精神神経疾患の遺伝学⎜⎜臨床遺伝から分子精神遺伝学⎜⎜
佐 野輝（鹿児島大学大学院医歯学総合研究科精神機能病学分野)

多くの精神疾患は，双生児・養子研究などの結果から，医学的疾患の中でも遺伝要因が大きいと考えられている．一方，分子遺伝学の研究手法の発展から多数の単一遺伝子疾患の原因となる遺伝子変異が同定されてきた．しかし，大多数の精神疾患の遺伝子的原因についてはいまだ総合的理解には至っていない．この原因については，疾患の多様性，病因の多因子性などが論議されてきた．しかし，研究技術論的進歩と見直しから，この 1〜2年の間に数千対数千〜2万の疾患・対照サンプルの全ゲノムをカバーした common single nucleotide polymorphisms（SNPs）アレイを用いた全ゲノム関連解析（Genome‑wide Association Study：GWAS）の結果が相次いで報告され，感度や統計学的にも信頼に足る結果が得られるようになってきている．一方，これらの common SNPs を対象とした解析では浮かび上がらなかった rare variants の解析も次世代シークエンサーの登場で端緒についている．さらに，最近になって染色体〜遺伝子レベルでのゲノム上の微細欠失・重複（Copy Number Variations：CNVs）が，全ゲノムの 12％をも占めることが明らかとなり，特定の CNV が知的障害，広汎性発達障害，統合失調症，てんかんなどの神経発達に関与する疾患群の原因として相次いで同定されつつある．

精神疾患における遺伝性と環境要因

技術論的進歩と見直しから，ここ数年の間に飛躍精神疾患の多くは，家系，双生児研究などの結的な進歩が今後に向けて積み重ねられつつある．

果から，医学的疾患の中でも遺伝要因が大きい疾患の代表的な存在と考えられてきた．ただ遺伝要

全ゲノム関連解析（Genome‑wide

因といっても，唯一の遺伝子の変異に基づくメンAssociation Study：GWAS）

デル遺伝病と，いくつかのもしくは多数の遺伝子GWAS では，ヒトの全ゲノム中に 1000万種以に 関 係 し て い る 場 合（polygenic）が あ り，上もあるといわれる SNPs（single nucleotide

polygenic な場合はメンデル遺伝にのっとらず，polymorphism；一塩基多型：ゲノム上で一塩基多くの心因を含む環境因子とともに多因子性を示だけが他に置き換わっている変異のうち，母集団し，「複雑な疾患」（complex diseases）と呼ばれの 1％以上にみられるもの）の多型頻度の高いもる．精神疾患の多くはこの「複雑な疾患」と考えのをマーカーとして使い，個人が全ゲノム中にどられている．しかし，大多数の精神疾患の遺伝子のような SNPs を持つのかを網羅的に調べる．

的原因についてはいまだ総合的理解には至ってい患者と健常者の SNPs の頻度に有意な差が見出ない．この原因については，疾患の多様性，病因されれば，それが感受性遺伝子の候補となる．この多因子性などが論議されてきた．しかし，研究

れ ま で に，国 際 HAPMAP 計 画 な ど に よ っ て

教育講演

精神神経疾患の遺伝学⎜⎜臨床遺伝から分子精神遺伝学 ⎜⎜科学教室）

座長：加藤 邦夫（高知大学医学部神経精神精神経誌（2009 ）111 巻 12 号

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400万種以上の SNPs の多くの民族集団での頻度

年，個人によっては 1つの細胞あたり遺伝子が 1が明 ら か に さ れ て い る．現 在 GWAS で は，約コピーしかなかったり，あるいは 3コピー以上存100万種の SNPs を解析できるマイクロアレイが在 す る と い っ た 遺 伝 子 の 数 の 個 人 差（Copy

汎用されているが，対象となるサンプル数が鍵とNumber Variations：CNVs）があることが明らなる．このような関連解析では，統計学的検出力かにされた ．疾患のリスク，様々な薬の治療応を十分確保し，疾患感受性対立遺伝子型を持つ場

答性，副作用の違いといった個人の体質差を生み合の疾患罹患オッズ比が精神疾患で考えられてい出す原因として，これまでは SNPs に代表されるような 1.1から 1.4の場合，8千から 2万のケる個人間の遺伝子の配列の違いがよく知られていースと対照コントロールサンプルが各々必要となるが，近年見つかった CNVs は遺伝子の量の違る ．このような大規模サンプルの収集とデータいであり，遺伝子を多数含むような数 Kbp〜数の共有のためには国家的プロジェクトあるいは英Mbp の長さの大きな領域の数が個人間で異なる米のような国際共同研究体制の確保が重要であるものである．この CNVs は，なんとヒト全ゲノが，残念なことに日本ではこのような体制作りがム中の約 360M bp（全ゲノムの 12％）をも占め進んでいない．現在までの英米を中心とした大規ることが明らかとなり ，ヒトゲノムの多様性の模サンプルを用いた精神疾患での GWAS での結中心的な存在であることがわかってきた．CNVs

果は，Wellcome Trust Case Control Consor-がみられるゲノム領域には様々な疾患，薬剤感受tium と Sklar らが報告した双極性障害における性に関連するものを含め約 3千個の遺伝子が含まANK3 遺伝子，OʼDonovan らが報告した統れており，いわゆる染色体異常をともなう先天性合失調症と双極性障害で重なりを持って有意な傾疾患だけではなく，生活習慣病，自己免疫疾患と向 が 検 出 さ れ る zinc finger protein 804A

いった common diseases（ありふれた病気）を（ZNF804A）遺伝子座位内の SNP があげられ含むヒト形質の個人差に広く関与する可能性がある．

る．これらのデータはデータベース（Databaseof Genomic Variants；http: projects.tcag.ca
隣接遺伝子症候群variation ）に公開され，世界の研究者が利用可

隣接遺伝子症候群は微細欠失・重複症候群とも能となっている．CNVs の中でも特定の CNVs呼ばれ，染色体上に隣接して存在するお互いに無は知的障害，広汎性発達障害，注意欠陥・多動性関係な複数の遺伝子が同時に染色体の微細欠失あ障害，統合失調症，てんかんなどの神経発達に関るいは重複などにより障害されて発症したと考え与する疾患群の原因として相次いで同定されつつられるもので，染色体異常と単一遺伝子疾患の中ある．すなわち，上記の隣接遺伝子症候群として間型ともいうべきものである．これらの染色体上も認識されていなかったゲノム上の微細欠失・重の微細欠失・重複は de novo に形成されるもの

複が，これらの神経発達に関与する疾患群の原因も あ り，親 か ら 子 へ 伝 達 さ れ る も の も あ る．

として相次いで同定されつつある．統合失調症にCOMT 遺伝子領域を含む染色体 22q11.2 の微細おいては，染色体 1q21.1欠失による velocardiofacial syndrome では統合3，16p11.2 ，16p13.1 ， 17p12 ， 22q11.

失調症をはじめとする精神疾患の発生頻度の高さ

2

そして Neurexin 1（2p16.3）遺伝子座位では有名である ．の CNVs が同定されており，これらのうち 1q21.

，15q11.2 ，15q13.

1 の CNVs では知的障害や広汎性発達障害
Copy Number Variations（CNVs）
通常ヒトの細胞には遺伝子は 2コピーあり，1つは父親，もう 1つは母親に由来する．しかし近，15q11‑q13 の 欠 失 は 広 汎 性 発 達 障 害 ，16p11.
2と 16p13.1 の CNVs は広汎性発達障害で同定されたものと同一である．

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教育講演：精神神経疾患の遺伝学

文

献153911）Rodrı
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