HLA検査のエッセンス
Vol.1 HLA基礎
第1部 HLAとはRevision. 2
株式会社ベリタス
2024/4/25

第1部内容HLA検査のエッセンス Vol.1 第1部• HLAとは• HLAの種類• HLAのクラスと分子構造・遺伝子構造• HLAの特長• 移植以外におけるHLA

2

HLAとは

HLA（ヒト白血球抗原：Human Leukocyte Antigen）とは• ヒトにおける主要組織適合遺伝子複合体（MHC）として1952年頃に発見• 自己と非自己を認識する免疫システムの一つ• HLA分子上に抗原（ペプチド）を結合し、免疫細胞に提示‒ 非自己抗原提示→免疫応答が起こる

HLA
HLA
HLA

HLA検査のエッセンス Vol.1 第1部

4臓器移植におけるHLAの重要性
生着ドナー

移植

患者①

患者②

拒絶

• 移植臓器の生着や拒絶（移植臓器の廃絶：graft loss）と関連‒ 患者細胞が移植臓器を攻撃‒ ドナーのHLAに特異的な抗体（DSA）による抗体関連型拒絶反応（AMR）‒ 移植前から存在するDSA（Preformed DSA）による急性拒絶‒ 移植後に出現したDSA（de novo DSA）による慢性拒絶
HLA検査のエッセンス Vol.1 第1部

5造血幹細胞移植におけるHLAの重要性
免疫応答

ドナー

移植

患者①

GVL
生着患者②

GVHD

• 移植細胞の生着や拒絶（移植片対宿主病：GVHD）と関連‒ わずかに残った患者腫瘍細胞への免疫応答（移植片対白血病：GVL効果）による再発減少‒ ドナー細胞が患者細胞を非自己と認識、攻撃→GVHD‒ （HLAミスマッチ移植の場合）患者のもつDSAによる免疫応答
HLA検査のエッセンス Vol.1 第1部

6

HLAの種類HLAの分類に使われる用語
クラス（Class）

タンパクの構造、機能や遺伝子が位置する領域の違いで分類
表記例）Class I、Class II、Class III

ローカス（Locus、座位）

染色体上における遺伝子の位置表記例）HLA-A、HLA-DR、HLA-DRB1、Aローカス、A座

抗原（Antigen）

細胞表面分子としての名称。血清学的解析、細胞性免疫研究の反応特異性で分類。血清型とも表記例）HLA-A、HLA-DR、A抗原

アレル（Allele）

同一機能をもつ1対の遺伝子それぞれのこと
塩基配列の違いによって命名
表記例）(HLA-)A*24:02、(HLA-)DRB1*13:01:01:01

HLA検査のエッセンス Vol.1 第1部

8

HLAのクラスと発現細胞• Class I （A、B、C）‒ 多くの有核細胞（血小板等）に発現• Class II（DR、DP、DQ）‒ 抗原提示細胞に発現‒ マクロファージのような異物を貪食する細胞が関与

HLA検査のエッセンス Vol.1 第1部

Classごとの機能の違いや分子構造の違いは次のセクションで説明

9

HLA抗原• 国際組織適合性ワークショップにて認定され、WHO命名委員会で命名• 血清学的検査＋細胞性免疫学的検査により細分化
AA1A2A203
A210
A3A9A10A11A19A23(9)A24(9)A2403
A25(10)A26(10)A28
A29(19)A30(19)A31(19)A32(19)A33(19)A34(10)A36
A43
A66(10)A68(28)
A69(28)
A74(19)
A80

B5
B7
B703
B8
B12
B13
B14
B15
B16
B17
B18
B21
B22
B27
B2708
B35
B37
B38(16)
B39(16)
B3901
B3902
B40
B4005
B41
B42
B44(12)
B45(12)
B46
B47
B48

B
B49(21)
B50(21)
B51(5)
B5102
B5103
B52(5)
B53
B54(22)
B55(22)
B56(22)
B57(17)
B58(17)
B59
B60(40)B61(40)B62(15)
B63(15)B64(14)
B65(14)
B67
B70
B71(70)B72(70)B73
B75(15)
B76(15)
B77(15)
B78
B81
B82

CCw1
Cw2
Cw3
Cw4
Cw5
Cw6
Cw7
Cw8
Cw9(w3)
Cw10(w3)

DDw1
Dw2
Dw3
Dw4
Dw5
Dw6
Dw7
Dw8
Dw9
Dw10
Dw11(w7)
Dw12
Dw13
Dw14
Dw15
Dw16
Dw17(w7)
Dw18(w6)
Dw19(w6)
Dw20
Dw21
Dw22
Dw23
Dw24
Dw25
Dw26

DRDR1
DR103
DR2
DR3
DR4
DR5
DR6
DR7
DR8
DR9
DR10
DR11(5)
DR12(5)
DR13(6)
DR14(6)
DR1403
DR1404
DR15(2)
DR16(2)
DR17(3)
DR18(3)
DR51
DR52
DR53

DQ
DQ1
DQ2
DQ3
DQ4
DQ5(1)
DQ6(1)
DQ7(3)
DQ8(3)
DQ9(3)

DP
DPw1
DPw2
DPw3
DPw4
DPw5
DPw6

ブロード抗原
スプリット抗原
アソシエート抗原

Bw4
Bw6

http://hla.alleles.org/antigens/recognised_serology.html 一部改変
HLA検査のエッセンス Vol.1 第1部

10

HLA抗原名の定義（WHO）• 特異性が決定された順に命名（付番）‒ 抗原名（アルファベットや番号）に意味はない‒ A4～A8が無い理由‒ 当初はA抗原として発見されたが、命名後の研究で異なる抗原であることが判明‒ Bw4、B5、Bw6、B7、B8となった• 抗原名の「w」‒ Cw：Class III遺伝子領域に存在する補体（C2、C4）と区別するため‒ DPw：細胞性免疫学的検査で発見された抗原であるため‒ Bw4、Bw6：抗原特異性とは別にするためwを付加‒ それぞれ共通のアミノ酸配列（パブリックエピトープ）をもつ‒ HLA-Bの分類に用いられる（HLAの基礎知識1, 小川, 2016）
HLA検査のエッセンス Vol.1 第1部

11ブロード抗原、スプリット抗原、アソシエート抗原• ブロード抗原：発見後の研究で2つ以上に細分化された抗原‒ 例）B15：ブロード抗原⇒B62、B63、B75、B76、B77：スプリット抗原• アソシエート抗原：すでに報告されている抗原と同じ特異性を持つが、特異的な抗血清が見つかり別の名前が命名された抗原‒ 例）A203、A210（A2抗原）（HLAの基礎知識1, 小川, 2016）
HLA検査のエッセンス Vol.1 第1部

12

HLA遺伝子領域とクラス、ローカス• HLA分子をコードする遺伝子は第6染色体の短腕部に集中して存在• 領域ごとにClassに分けられ、それぞれ複数のHLA遺伝子が存在‒ Class I：A、B、Cローカス‒ Class II：DRB1、DRB3/4/5、DQA1、DQB1、DPA1、DPB1ローカス* Journal of Human Geneticsvolume 54, pages15–39(2009)
HLA検査のエッセンス Vol.1 第1部

13

HLAアレルの表記方法
N：発現していない
L：通常と比べ発現量が低い
Q：発現量が通常と異なる可能性（明確なデータは無い）
S：可溶性分子として発現するが細胞表面上に無い
C：細胞質に存在するが細胞表面上に無い
A：まったく発現していないかどうかが疑わしい

区域桁数

表記例

解像度

第1区域

2桁

HLA-C*07

低第2区域

4桁

HLA-C*07:02

第3区域

6桁

HLA-C*07:02:01

第4区域

8桁

HLA-C*07:02:01:17N

HLA検査のエッセンス Vol.1 第1部

上位区域との違い塩基置換（アミノ酸配列に違い）

高塩基置換（アミノ酸配列は同一）分子をコードするエクソン外での塩基置換14HLA型について（日本組織適合性学会）• 遺伝子型から読み替えた抗原の型のこと（血清対応型）• HLA型の推定はWHO命名委員会報告（抗原名）に従う• HLA型が不明な（WHO命名委員会で認定されていない）場合‒ 日本組織適合性学会 HLA標準化委員会においてHLA型が確認されている場合には、そのHLA型で表記する‒ B*55:12、B*56:03‒ HLA型が認定されていない場合は、第1区域から推定される HLA型を表記する‒ Cw12～18，DPw9など

WHO抗原名B22

WHO抗原名定義なし

HLA 推定アレル一覧表（JSHI）2023年度版より
HLA検査のエッセンス Vol.1 第1部

15

HLAのクラスと分子構造・遺伝子構造

HLAの分類に使われる用語
クラス（Class）

タンパクの構造、機能や遺伝子が位置する領域の違いで分類
表記例）Class I、Class II、Class III

ローカス（Locus、座位）

染色体上における遺伝子の位置
表記例）HLA-A、HLA-DR、HLA-DRB1、Aローカス、A座

抗原（Antigen）

細胞表面分子としての名称。血清学的解析、細胞性免疫研究の反応特異性で分類。血清型とも表記例）HLA-A、HLA-DR、A抗原

アレル（Allele）

同一機能をもつ1対の遺伝子それぞれのこと
塩基配列の違いによって命名表記例）(HLA-)A*24:02、(HLA-)DRB1*13:01:01:01

HLA検査のエッセンス Vol.1 第1部

17

HLAのクラスと発現細胞• Class I （A、B、C）‒ 多くの有核細胞（血小板等）に発現• Class II（DR、DP、DQ）

HLA抗原 70Å
（スライドでは0.02 cm）
リンパ球の1/1000～1/2000‒ 抗原提示細胞に発現‒ マクロファージのような異物を貪食する細胞が関与

リンパ球
7-15 µm(スライドでは直径10 cm)

HLA検査のエッセンス Vol.1 第1部

18

抗原提示の機序（Class I：A, B, C）• 細胞内で合成されたタンパク質（内因性ペプチド）が抗原‒ 自己タンパク、感染細胞・腫瘍細胞由来タンパク• プロテアソームによって分解されたペプチドがHLA分子と結合、細胞外に提示• キラーT細胞（CD8+T細胞）により認識‒ 液性免疫に関連

http://kusuri-jouhou.com/immunity/hijiko.htmlより抜粋
HLA検査のエッセンス Vol.1 第1部

http://www.tokyo-med.ac.jp/neoself/about/outline.html
19

抗原提示の機序（Class II：DR, DP, DQ）• 細胞外から入ってきたタンパク質（外因性ペプチド）が抗原‒ ウイルス、微生物など• リソソームによって分解されたペプチドがHLA分子と結合、細胞外に提示• ヘルパーT細胞（CD4+T細胞）により認識‒ 液性免疫、細胞性免疫に関連

http://kusuri-jouhou.com/immunity/hijiko.htmlより抜粋
HLA検査のエッセンス Vol.1 第1部

http://www.tokyo-med.ac.jp/neoself/about/outline.html
20

細胞表面におけるHLA分子の発現• Class I（A、B、C）‒ α鎖＋β2ミクログロブリン‒ α1-α2領域でペプチドを提示

HLA検査のエッセンス Vol.1 第1部• Class II（DR、DP、DQ）‒ α鎖とβ鎖が会合‒ α1、β1領域でペプチドを提示

21

HLA遺伝子と分子構造の関連（Class I）• ペプチド結合部位（α1-α2）が遺伝子のエクソン2-3に対応‒ 塩基配列の違い（アミノ酸配列の違い）⇒結合するペプチドの違いに関連
エクソン2

エクソン3

α1

α2

移植・輸血検査学 第1刷（2004）より転載
HLA検査のエッセンス Vol.1 第1部

22

HLA遺伝子と分子構造の関連（Class II）• ペプチド結合部位（α1およびβ2）がα鎖・β鎖遺伝子のエクソン2に対応‒ 塩基配列の違い（アミノ酸配列の違い）⇒結合するペプチドの違いに関連‒ 多型性は β鎖>>α鎖

エクソン2

α1

β1

エクソン2
HLA検査のエッセンス Vol.1 第1部

移植・輸血検査学 第1刷（2004）より転載
23

クラスごとのまとめClass IClass II

A、B、CDP、DQ、DR

ほぼ全ての有核細胞

抗原提示細胞

内因性ペプチド

外因性ペプチド・ ウイルス感染細胞

・ 微生物やウイルス等の・ 悪性腫瘍細胞など

外来抗原など認識するT細胞CD8陽性T細胞

CD4陽性T細胞構造

α鎖 + β2m

α鎖 + β鎖多型

α鎖

β鎖 >> α鎖

主な遺伝子座（ローカス）
発現細胞

抗原提示

HLA検査のエッセンス Vol.1 第1部

24

HLAの特長

HLAの分類に使われる用語
クラス（Class）

タンパクの構造、機能や遺伝子が位置する領域の違いで分類
表記例）Class I、Class II、Class III

ローカス（Locus、座位）

染色体上における遺伝子の位置
表記例）HLA-A、HLA-DR、HLA-DRB1、Aローカス、A座

抗原（Antigen）

細胞表面分子としての名称。血清学的解析、細胞性免疫研究の反応特異性で分類。血清型とも表記例）HLA-A、HLA-DR、A抗原

アレル（Allele）

同一機能をもつ1対の遺伝子それぞれのこと
塩基配列の違いによって命名
表記例）(HLA-)A*24:02、(HLA-)DRB1*13:01:01:01

HLA検査のエッセンス Vol.1 第1部

26

HLAアレルの数• 遺伝子学的研究の進歩により、アレルの数は年々増加• 他の遺伝子には無い稀に見る多様性の高さ
A

アレル数
（遺伝子）
8,098

B

9,656

5,745

C

8,084

4,470

DRB

4,581

3,019

DQA1722

351

DQB1

2,510

1,524

DPA1639

311

DPB1

2,486

1,447

ローカス
Class I：26,610
Class II：11,398

アレル数の推移
HLA検査のエッセンス Vol.1 第1部

タンパク4,741

https://www.ebi.ac.uk/ipd/imgt/hla/about/statistics/
IMGT/HLA 3.55, 2024 Jan27

HLAアレルの頻度• 人種（集団）によりアレルの出現頻度は大きく異なる• 頻度によるみなし判定をする場合は注意が必要‒ 検体に適応した頻度データを使用する
A*24:02の頻度（世界）日本：37.9%
US：7.8%Allele Frequency Net Database
http://www.allelefrequencies.net/hla.asp
日本組織適合性学会
https://drive.google.com/file/d/1Ky173i-evE_CDBtr9hoQGysYkd_PwXRB/view
HLA検査のエッセンス Vol.1 第1部

28

連鎖（DR-DQ、B-C）
日本人高頻度アレルにおけるDR-DQの連鎖

遺伝子間の距離が近く関連が強い（連鎖不平衡）Relle and Schwarting, 2012
HLA検査のエッセンス Vol.1 第1部（HLA検査に必要なHLAの基礎知識 中島様講演会資料）
29

DRB1とDRB345の連鎖• 抗原型によりDRB3/4/5遺伝子の有無が異なる

HLA検査のエッセンス Vol.1 第1部

30

ハプロタイプ• 同一染色体にあるHLA遺伝子（アレル）の組み合わせ• 基本的にハプロタイプは維持されたまま親から子に遺伝する‒ 親子間ではどちらかのハプロタイプが一致‒ 兄弟間で完全一致する確率は25%‒ まれに組み換えが起こる
1ハプロタイプがマッチ
A*11:01-B*15:01-C*04:01

A*02:07-B*46:01-C*01:02

A*33:03-B*44:03-C*14:03

A*24:02-B*52:01-C*12:02

ハプロタイプがミスマッチ

組み換え

1ハプロタイプがマッチ

父由来
母由来
HLA検査のエッセンス Vol.1 第1部

31日本人のハプロタイプの頻度• アレルと同様に日本人に頻度が高いハプロタイプが存在
順位12345678910111213
1415ハプロタイプ
A*24:02-B*52:01-C*12:02-DRB1*15:02
A*33:03-B*44:03-C*14:03-DRB1*13:02
A*24:02-B*07:02-C*07:02-DRB1*01:01
A*24:02-B*54:01-C*01:02-DRB1*04:05
A*02:07-B*46:01-C*01:02-DRB1*08:03
A*11:01-B*15:01-C*04:01-DRB1*04:06
A*24:02-B*59:01-C*01:02-DRB1*04:05
A*11:01-B*54:01-C*01:02-DRB1*04:05
A*26:01-B*40:02-C*03:04-DRB1*09:01
A*24:02-B*40:06-C*08:01-DRB1*09:01
A*02:06-B*35:01-C*03:03-DRB1*15:01
A*31:01-B*51:01-C*14:02-DRB1*08:02
A*24:02-B*51:01-C*14:02-DRB1*09:01
A*02:06-B*40:06-C*08:01-DRB1*09:01
A*24:02-B*46:01-C*01:02-DRB1*08:03

頻度（％）
8.167
4.513
3.599
2.518
1.739
1.351
1.221
0.913
0.835
0.719
0.5970.560
0.548
0.541
0.526

造血幹細胞移植情報サービス 骨髄バンク集計（https://www.bs.jrc.or.jp/bmdc /donorregistrant/m2_03_00_statistics.html）
HLA検査のエッセンス Vol.1 第1部

32

アレル頻度、ハプロタイプの確認方法（国内）• 日本組織適合性学会 推定アレル頻度表（毎年更新）※アレル頻度のみ
https://drive.google.com/file/d/1Ky17
3ievE_CDBtr9hoQGysYkd_PwXRB/view• HLA研究所様ホームページ
https://hla.or.jp/med/haplo_tools/• 造血幹細胞移植情報サービス
骨髄バンク統計資料
https://www.bs.jrc.or.jp/bmdc/donorr
egistrant/m2_03_00_statistics.html
HLA検査のエッセンス Vol.1 第1部

33

アレル頻度、ハプロタイプの確認方法（全世界）• Allele Frequency Net Database
http://www.allelefrequencies.net/hla.asp• CIWD Version 3.0.0 ※アレル頻度のみ
https://www.ihiw18.org/componentimmunogenetics/download-common-and-welldocumented-alleles-3-0/

HLA検査のエッセンス Vol.1 第1部

34

移植以外でのHLA

移植以外の分野でのHLA

HLA検査のエッセンス Vol.1 第1部

がん免疫療法

医薬品副作用

疾患感受性

再生医療36

ご清聴ありがとうございました