精神医学奨励賞受賞講演：統合失調症の遺伝学的研究

第857

回日本精神神経学会学術総会

精神医学奨励賞受賞講演

統合失調症の遺伝学的研究⎜⎜全ゲノム関連研究（GWAS）を中心に⎜⎜
池田匡志（藤田保健衛生大学医学部精神神経科学)

は じ め にいた全ゲノム関連研究（genome‑wide associa-

統合失調症を対象とした双生児研究や家系研究

tion study：GWAS，DNA チップを用いる）でなどの遺伝疫学的な研究では，遺伝的要因が統合ある．最近では，かなり安価な価格設定で利用可

失調症感受性（脆弱性）に大きな役割を果たして能となってきており，糖尿病，クローン病など，いることを示している．推定される遺伝率は，約精神疾患以外の複雑疾患に対するリスク遺伝子同80％と複数の研究で一致しており，これらの知定に成功している．この方法論では，生物学的仮見から，遺伝子から統合失調症感受性にアプロー説に縛られてしまうという「候補遺伝子アプローチすることの意義が裏付けられる．90年代に入チ」の弱点を克服可能である一方，膨大な多重比り，分子遺伝学的手法が進展するとともに，家系を 行 う た め に，厳 し い 有 意 水 準（genome‑をターゲットとした連鎖解析や，生物学的な知見wide signiﬁcance という．一般的に 5×10 以下を基に選出した「候補遺伝子」と疾患との関連をの P 値が必要とされる）が必要である．すなわ検討する研究が盛んに行われてきた．しかし，こち，網羅的であるがゆえの弱点を抱える方法論でうしたアプローチから確定的と認識されている遺あるとも言える．

伝子は，スコットランドの家系から同定されたDISC1（Disrupted in Schizophrenia 1）のみで統合失調症の GWASある ．したがって，少なくとも小規模の家系を2007年以降，統合失調症に関する GWAS は，用いた連鎖解析や，候補遺伝子アプローチを用いすでに 11個報告され，少数であるが，確定的とた関連解析は，サンプル数不足や「候補遺伝子」言える有意水準のリスク遺伝子が同定され始めての選択自体にバイアスが入っている可能性が高いいる．その代表的なものは，Wellcome Trustなどの理由から，確定的なリスク遺伝子の同定にCase Control Consortium（WTCCC）が報告し失敗していると言える．別の視点で考えると，期た ZNF804A（zinc ﬁnger protein 804A） ，In-待するほど大きな eﬀect size のリスク遺伝子はternational Schizophrenia Consortium（ISC） ，存在しないこと，あるいは真のリスク遺伝子は，Molecular Genetic Consortium（M GS） ，S‑既知のメカニズムに関連するのではなく，未知のGENE が共通して報告した 6番染色体の MHC遺伝子である可能性が示唆される．

領域である．また，最近では，複数の GWAS を2000年以降，分子遺伝学的方法論は加速度的メタ解析するメガ解析も実施された．そのサンプに進化した．その恩恵により，疾患と遺伝子の関ル数は，過去にない大規模なものであり（最初の連を網羅的に検討する研究が一般化してきた．そスクリーニングに用いたサンプル：統合失調症＝の 1つが，50〜100万個の遺伝子多型（一塩基多9,394，健常対照者＝12,462，確認用に用いたサ型 single nucleotide polymorphism：SNP）を用

ン プ ル：統 合 失 調 症＝8,442，健 常 対 照 者＝

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表Polygenic component 解析で比test

Discoveryサンプル

12345

JPN 1JPNJPN
UK SCZ
UK BP

したサンプルcase: control Target サンプル

case: control

280: 274
560: 548
560: 548
479: 2,938
1,868: 2,938

280: 274
479: 2,938
1,868: 2,938
560: 548
560: 548

JPN 2UK SCZ
UK BPJPN
JPN

JPN データをランダムに 2群（JPN 1 ，JPN 2 ）に分割することを 1,000回繰り返した結果を示す
JPN : 日本人サンプル，UK SCZ : 英国人統合失調症サンプル，UK BP : 英国人
双極性障害サンプル

21,397），新規 5領域を含む少なくとも 7個の領差があるかを検討する（実際の polygenic score域がリスクとして報告された ．

は，eﬀect size で乗するなど複数のステップで計

しかし，これらの結果は，他の複雑疾患のリス
ク SNP の数と比して，かなり少ないと言える．

算されるが，ここでは省略する）．
ISC の結果 で は，P ＜0.5（P：discov-

このことは，疾患の診断異質性などの理由により，er セットの P 値で，それ以下の SNP すべて含eﬀect size がより小さくなり，その結果，偽陰性むことになる．すなわちこの場合は，0＜P＜0.5を起こしている可能性が推察される．

を示す，全体の中の半分の SNP）のところで，ISC デ ー タ を discovery セ ッ ト， M GS ‑EA

統合失調症のリスクと（European American）を target セ ッ ト と し た

polygenic component 解析

場合，P が 2×10という差を検出した．これ

ISC は，多くの SNP の集合が疾患に相加的には，リスク SNP が確実に DNA チップ上に存在寄与することを想定する polygenic モデルに着目することを暗に意味する．しかし，寄与率は 3％し，疾患と関連する可能性のある SNP の総数か程度であり，分離能が低いため，この方法は現状

ら polygenic score という指標を計算した．そしで診断などに利用できないことに留意が必要であて，この score を，症例と健常対照者とで比する（なお，最新のメガ解析を用いた結果では，寄る方法を提唱し，polygenic component 解析と命与率は 6％と上昇している）．また，興味深いこ名した ．以下，この解析の概要を説明する．ことに，target セットを双極性障害の GWAS を用の解析では，少なくとも 2個の独立した GWASいた場合でも，有意な差を検出し，統合失調症とデ ー タ セ ッ ト が 必 要 と な る．ま ず，1つ 目 の双極性障害の共通するリスクの存在を証明した．

GWAS サンプル（discoveryセット）で 一 般 的な関連解析を行い，非常に緩い有意水準（例えば日本人サンプルを用いたP＜0.5）を設定，そこでの リスクアレル （アpolygenic component 解析

レル：対立遺伝子のことで，相同な遺伝子座を占⎜⎜日本人内および日本人と英国人サンプルの比較める遺伝子のこと）を定義する．一方で，独立し本研究では，日本人統合失調症 548名，健常対た GWAS デ ー タ セ ッ ト（target セ ッ ト）で 各照 者 564名 を 用 い，GWAS を 行 っ た．DNA チ

SNP の遺伝子型 の 分 布 を 決 定 す る．さ ら に，ッ プ は，Aﬀymetrix Genome‑Wide Humandiscoveryセットで決定された リスクアレル

SNP array5.0を用いた．の総数を target セットのすべてのサンプルでカ個々のリスク SNP に関して，200個を独立しウントし，症例と健常対照者でその総数の平均にたサンプルを使用して追試を行った．しかし，

精神医学奨励賞受賞講演：統合失調症の遺伝学的研究

図859

日本人内および日本人と英国人サンプルの比

JPN 1 ，JPN 2 ：JPN データをランダムに 2群に分割，JPN：日本人サンプル，UK SCZ：英国人統合失調症サンプル，UK BP：英国人双極性障害サンプル（文献 2）より改変引用）

genome‑wide signiﬁcance を超える P 値を検出

nent 解析の初めての追試研究となった．特に，することはできなかった ．

日本人内での結果は，寄与率が約 2％を示し，

続 い て，polygenic component 解 析 を ISC とISC の 3％という結果と大きな差は認められなか同一の方法で施行した．比 としては表に示す組った．我々のサンプル数が非常に少ないことを考み合わせで行った．なお，日本人サンプルにえ合わせると，おそらく日本人サンプルが極めてついては，症例と健常対照者をランダムに分割す均一な集団であることが 1つの要因として考えらることを 1,000回繰り返し，そのメジアンから Pれる．

値と寄与率を算出した．
その結果，日本人内を比また，日本人と英国人統合失調症サンプルを比した場合，P ＜0.5することで，両民族に共通するリスクが存在すで最も有意な差を検出した．このことは，片方のることを証明した．民族差による寄与率の低下はサンプルから定義した リスクアレル が，別の認められたものの，discoveryサンプルを日本人サンプルの統合失調症に有意に多く認められるこ統合失調症，target サンプルを英国人統合失調とを示唆する．同様に，日本人と英国人の比 で症の組み合わせでは P 値が 10 レベルであるこは，英国人統合失調症を用いた場合に有意な差がとは着目に値する．反対の方向性の比同定されたが，英国人双極性障害サンプルでは，ち discoveryサンプルを英国人統合失調症，tar-統計的有意差を認めなかった（図）．

get サンプルを日本人統合失調症の組み合わせで，すなわは，同程度の寄与率であるにもかかわらず，P 値
考察

本結果は，ISC が提唱した polygenic compo-は 0.029である．これは，target のサン プ ル 数が少数であることが原因と推測され，サンプル数Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

精神経誌（2012）114 巻 7 号

860を拡大すれば同程度の有意差が得られると考えら

472‑478, 20113）Ikeda, M ., Aleksic, B., Kirov, G., et al.: Copyれる．
一方，日本人統合失調症と英国人双極性障害の組み合わせでは，共通リスクは同定できなかった．
既報の白人結果では，有意差を得ていることを考慮すると，両疾患の共通性は民族差より小さいものであることが推測される．

number variation in schizophrenia in the Japanese
population.Biological Psychiatry,67（3）; 283‑286,2010
4）Ikeda, M ., Tomita, Y., M ouri, A., et al.:Identiﬁcation of novel candidate genes for treatment
response to risperidone and susceptibility for schizophrenia : integrated analysis among

pharmaco-

いずれにせよ，今後日本人サンプル数の拡大を

genomics, mouse expression, and genetic case‑control

図ることは必須であり，より正確な結果を得た上

association approaches. Biological Psychiatry, 67（3）;で共通性，民族差を検討していく必要がある．

263‑269, 20105）International Schizophrenia Consortium, Pur-謝

cell,S.M .,Wray,N.R.,et al.: Common polygenic varia-

辞

本研究は，様々な方のご協力のもとに行われました．研究にご参加いただいた被験者の方に感謝申し上げます．まtion contributes to risk of schizophrenia and bipolar
disorder. Nature, 460（7256）; 748‑752, 2009

た，いつも指導していただいている藤田保健衛生大学岩田6）Oʼ
Donovan, M .C.,Craddock,N.,Norton,N.,et仲生教授，名古屋大学尾崎紀夫教授，留学中の host professor である Cardiﬀ大学 M .Oʼ
Donovan 教授，その他多al.: Identiﬁcation of loci associated with schizophrenia

くの先生方のご指導，ご協力に対し，この場をお借りして感謝申し上げたいと思います．
なお，受賞対象となった論文は 3報でありますがby genome‑wide association and follow‑up. Naturegenetics, 40（9 ）; 1053‑1055, 2008
7）Ripke, S., Sanders, A.R., Kendler, K.S., et al.:，

本報告では，特に日本人統合失調症の GWAS についてのGenome‑wide association study identiﬁes ﬁve new

結果を報告させていただきました．

schizophrenia loci. Nature genetics, 43（10）; 969 ‑976,
2011

文献1）Blackwood, D.H., Fordyce, A., Walker, M .T.,
et al.: Schizophrenia and aﬀective disorders‑cosegregation with a translocation at chromosome 1q42 that
directly disrupts brain‑expressed genes: clinical andP300 ﬁndings in a family. Am J Hum Genet, 69 (2);428‑433, 20012）Ikeda, M., Aleksic, B., Kinoshita, Y., et al.:Genome‑wide association study of schizophrenia in aJapanese population. Biological Psychiatry, 69 （5）;8）Shi, J., Levinson, D.F., Duan, J., et al.: Common variants on chromosome 6p22.1 are associatedwith schizophrenia. Nature, 460（7256）; 753‑757, 20099）Stefansson, H., Ophoﬀ, R.A., Steinberg, S., etal.: Common variants conferring risk of schizophrenia.
Nature, 460（7256）; 744‑747, 200910）The Wellcome Trust Case Control Consortium : Genome‑wide association study of 14,000 casesof seven common diseases and 3,000 shared controls.
Nature, 447（7145）; 661‑678, 2007