高崎医学第72巻

令和３年

前立腺縮小薬デュタステリドおよび酢酸クロルマジノンの前立腺縮小速度について
ふか深はじめにぼり

堀よし能たつ立

法はCMA単独，DUT単独，CMAとDUTの

近年推定体積30cc以上の大きな前立腺肥大

併 用，DUTか らCMAに 交 代，CMAか ら症の治療には，デュタステリド（DUT）やDUTに 交 代，DUT使 用 中 にCMAを 追 加，酢酸クロルマジノン（CMA）などの前立腺CMA使用中にDUTを追加の各群に分け（重縮小薬の投与が勧められている ．しかし，複を含む），後ろ向きに検討を行った．「単独」

DUTとCMAの前立腺縮小速度に注目し，こと い う 表 現 は， 前 立 腺 縮 小 薬CMAお よ びれを比較した報告はほとんど無い．尿閉状態

DUTに つ い て の 表 現 で あ り， α1遮 断 薬

か ら の 尿 道 カ テ ー テ ル 離 脱 にDUTが 有 用､ PDE5阻害薬，β３刺激薬，抗コリン薬等，このについては，症例に必要時適宜投与された．

１）

だったという報告が散見されるが２，３）ような早期効果が求められる場合で最適な前立腺縮小薬の選択や使用法についての検討も皆無である．本研究では，これら薬剤の使用方法と前立腺縮小速度に焦点を当て比較検討

各群の内訳を表１に示す．
症例の背景を表２に示す．CMA投与群と表１

各種前立腺縮小療法と症例数を行った．
対象と方法
対象は，獨協医科大学病院泌尿器科あるいは西方病院（栃木市）を受診し，CMAまたはDUTが投与された前立腺肥大症症例のべ215例である．CMAまたはDUTによる治療
表２

症例の背景


医療法人真木会 真木病院 泌尿器科83

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表３

処方変更理由DUT投与群には治療前前立腺体積に有意差結果を認めた．薬剤変更の理由を表３に示した．

各治療法におけるPV％（平均値）の経過

前立腺体積（PV）の測定法は，経腹的超を図１に示した．各観測点における観測数は，音波断層法（観測点：不定期，測定者：特定１～ 24（観測開始時を除く）で不定であっ者１名）により行った．観察期間は，１～７ヶたが，いずれの治療法群も平均値では時間経月であった．縮小効果評価は，前立腺体積比

過とともに前立腺の縮小を認めた．単独療法（PV％）＝（各種治療法後前立腺体積×100）

どうし，交代療法どうし，追加療法どうしを／（同治療法開始時前立腺体積）を用いて，比較したグラフを図２に示す．いずれの場合

時間経過（月）に対する体積比（PV％）のでも，３ヶ月目まではCMA曝露群は，平均経過を検討した．統計学的処理はR（EZR）

値がDUT曝露群より下回った．単独療法とを用いた ．

追加療法では，４～７ヶ月で前立腺縮小薬の４）

図１．各治療法群におけるPV％（平均値）の時間経過．
C-D：CMAからDUTへ交代，C-CD：CMAにDUTを追加，D：DUT単独，D-C：DUTからCMAに交代，C：CMA単独，D-CD：DUTにCMAを追加，CD：CMAとDUTを併用．
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図２．前立腺縮小薬使用方法別でのCMAとDUTの縮小効果の比較．（略称は図１に同じ）違いによる差が認められなくなったが，交代３ヶ月後にPV％が70％以下まで縮小でき療法では，４～７ヶ月で，DUTへの交代のた割合を，単独療法，交代療法，および追加方が有意に縮小した（U-test: p<0.03）．

療法別にそれぞれ図５のwaterfall plotで示し単独療法における３ヶ月後までの時間経過

た．単独療法ではCMA群（72％が達成）ととPV％との相関を図３（CMA）および図４

DUT群（33％が達成）の間に有意差を認め（DUT）に示す．CMAでは毎月約10.9％ずつ，た（χ2検定:p＜0.02）．交代療法では，DUT

DUTでは毎月約7.6％ずつ前立腺体積が減少からCMAへの変更群では25％が達成できたする傾向が示された．

が，CMAからDUTへの変更群では達成率は

図３．CMA単独療法におけるPV％（％）と時間（月）との相関

図４．DUT単独療法におけるPV％（％）と時間（月）との相関
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図５．
３ヶ月後にPV％が70％以下まで縮小できた割合（略称は図１に同じ）．

０％であった．達成レベルを「80％までの縮１ヶ月後に「PV％が90％以下まで縮小」

小」に緩めた場合，DUTからCMAへの変更できた割合を，各単独療法と併用療法別にそ群で75％が達成できたのに対し，CMAかられぞれ図６のwaterfall plotで示した．前立腺

DUTへの変更群では達成率は25％であった．

縮小薬単独療法では，CMA，DUTいずれの追加療法に関しても，CMAを追加した場合場合も達成率が約40％程度だったのに対し，50％が達成できたが，DUTを追加した場合

CMA・DUT併用療法では，94％の達成率をの達成率は０％であった．

得た．

図６．
１ヶ月後に「PV％が90％以下まで縮小」できた割合の前立腺縮小薬単独療法・併用療法別のwaterfall plot．
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はDUTを下回り（図２），その縮小速度は前立腺肥大症の排尿（排出）症状の治療にCMAで−10.9％／月（図３），DUTで−7.6％は，従来機能的閉塞の解除と器械的閉塞の解/月（図４）とCMAの方が速く，３ヶ月後に除があると説明されてきた．器械的閉塞解除

PV％が70％以下まで縮小した割合はCMAの法の代表は，経尿道的前立腺切除術であるが，方が有意に多かったので，可及的速やかに前薬物的に前立腺を縮小させ，器械的閉塞を解立腺の縮小を望む場合には，DUTよりCMA除する方法として，本邦ではまずステロイドの投与が推奨されるべきと思われる．特に，性抗アンドロゲン薬が用いられた５，６）．５αα1遮断薬だけでは排尿困難症状の強い不満により，フィナスが残る患者や，残尿が非常に多い患者にとっテリドとCMAの二重盲検比較試験が実施さては，症状の改善が急務である．このような還元酵素阻害薬の登場

７）が，フィナステリドの前立腺縮小効場合，α1遮断薬としてシロドシンが既に投果および最大尿流率改善効果はCMAより有与されている場合が多く，その副作用で射精意に劣っていたため，フィナステリドが前立で き な い 状 況 に あ る． ガ イ ド ラ イ ン で は腺治療薬として本邦で販売されることはな

CMAによる性機能障害が強調されているが，かった．第二の５α還元酵素阻害薬DUT射精できない患者にとって，性機能障害の副れた

８）

９）は，CMAとの二重盲検比較試験が実施され作用は，十分許容できるものと思われるし，ず販売に至ったので，前立腺縮小効果の優劣

経験上不満の訴えも聞いたことがない．シロは明らかでなかった．海外では，フィナステドシン内服患者には，CMA投与が推奨されリドとDUTには縮小効果に差がない事が報るのではないだろうか．

告されている10）．しかしながら，前立腺肥大

本邦のDUT第III相治験の報告12）では，論症の診療ガイドラインにおける診療アルゴリ

文中に52週で−23.7％（タムスロシン併用）

ズムからはCMAは消失し，５α還元酵素阻～−22.0％（タムスロシン非併用）縮小とあ害薬のみが残った．本研究は，二重盲検比較

り，ガイドライン１）もこれを採用しているが，試験でも前向き研究でもないので，エビデン

論文のグラフからはもっと強力な効果が明ら

スレベルは低いと評価されるとは思うが，前かで，アボルブ添付文書13）では，「24週で−立腺縮小速度に焦点をあて，両者の比較を試25.3％，52週で−33.8％の縮小」を採用してみた．また本研究では，CMAもDUTも前立いる．本研究でも，ほぼ同様の結果だったと腺を縮小させ，器械的閉塞を解除させる薬剤思われる．

なので，両者を「前立腺縮小薬」と，まとめCMAの前立腺体積縮小率に関しては，藤て表現した．DUTには蓄尿障害改善効果も本ら14） は16週で−25％，阿曽ら ８） は24週で「前立腺縮小薬」と表示するにあるので11），−30％の前立腺体積の縮小を報告しており，は難があるとも考えられるが，臨床的に蓄尿

文献的にもCMAの方がDUTより投与初期の障害を速やかに強力に改善させるには，まず縮小速度が速いと思われる．本研究では12週

α1遮断薬､ PDE5阻害薬，β３刺激薬，抗コで−32％の縮小と，さらに縮小速度が速かっリン薬等が用いられるので，早期の代表的効た．ラットを用いた動物実験では，CMAの果を表示するには適した表現と思われる．

DUTより強い有意な前立腺縮小効果が報告

単独療法でCMAとDUTを比較すると，投与初期の３ヶ月間では，CMAのPV％平均値されている5）．
尿閉となり，尿道留置カテーテルが挿入さ87高崎医学第72巻

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れ，そこからの早期離脱を望む患者には，さを発揮しているものと考えられた．また，組らに早期の急速な前立腺縮小効果が求められ織学的にも縮小する部位に差があることが考る．尿閉患者に対するカテーテル離脱の早さえられ，病理学的検討が必要かもしれない．

をDUTとCMAで二重盲検試験を組んで比較

鈴木ら16）は，DUTからCMAへの交代療法をするのは困難であるが，CMA・DUT併用療14例の前向き研究で検討し，３ヶ月後に交代法では，１ヶ月後に併用療法群のほぼ全症例時前立腺体積の86％（42.7cc→36.7cc）までで前立腺体積が90％以下に縮小し，62.5％の有意に縮小したと報告している．

症例で前立腺体積80％以下の縮小を認めた

早期の交代療法と追加療法の比較検討にお（図６）．CMA・DUT併用療法により，全ていて，３ヶ月後のPV％のカットオフレベルの症例がカテーテルから解放されるとは限らを「80 ％ ま で 縮 小 」 と す る と，DUTか らないが，CMAとDUTの併用が保険で認めらCMAへの交代で75％達成，CMAからDUTれる地域においては，推奨されるべき治療法への交代で25％達成，CMAの追加で62.5％であると思われる．

達成，DUTの追加で62.5％達成（図５）であ交代療法群，追加療法群に関しては，初期るので，DUTが奏功しないときはCMAへの治療期間がいずれも平均１年以上と長く，そ交 代 で よ い が，CMAが 奏 功 し な い と き はの直前の体積は，初期治療期間の最小体積よDUT追加の方が有用と思われた．

り増大しており，未治療時の体積近くまで達今回対象となった症例の前立腺体積は，していた．前立腺癌の去勢抵抗性再燃を思わ

DUT単独群でCMA単独群より有意に小させる現象となった．しかし，交代療法群，追かったが，投与３ヶ月目までのPV％平均値

加療法群のいずれの薬剤投与でも，３～４ヶは，単独療法，交代療法および追加療法とも月後には二次治療開始時の80％程度まで縮小にCMA投与群の方が小さいという傾向は変しており，薬剤の作用機序の違いがその効果わらず，治療前前立腺体積は縮小効果に影響

図７．DUTの血中動態（アボルブインタビューフォーム17）より）88

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図８．CMAの血中動態（プロスタールインタビューフォーム18）より）しなかったと思われる．になっているためで，文章中にも「およそ５ヶ次に，CMAとDUTの経時的縮小パターン月で定常状態」に達すると記載されている．に注目すると，CMAでは早期の急速な縮小アボルブインタビューフォーム17） には縦軸が約３ヶ月続いた後，一定の体積を保ち続けが対数表示でないグラフが掲載されており，るのに対し，DUTでは縮小速度は遅いもの

これを見ると，DUTの血清中濃度は６ヶ月の，縮小効果は７ヶ月頃まで持続する傾向が目まで上昇し続けることがよくわかる（図あるように思われる（図１，図２）．この傾７）．血中濃度上昇の特殊性が，DUTの持続向は，交代療法，追加療法，併用療法の全て的縮小効果の機序のひとつと思われる．に見られる傾向のようで，両剤には，アンドこれに対し，CMAはプロスタール錠25，ロゲン受容体経路の抑制という面だけでな

プロスタールＬ錠両剤とも大きな日内変動がく，異なった薬物動態・代謝・排泄機序や有あるものの，４～６日で定常的血中濃度に達効的組織・細胞内器官の局在性等があるのです18）（ 図 ８）．CMAとDUTの 前 立 腺 縮 小 パはないかと考えられた．

ターンの差は，血中濃度が定常状態になるま

アボルブ添付文書

13）のグラフではDUTの血清中濃度が投与２ヶ月頃から一定になるよでにかかる時間に起因している可能性があると思われた．

うに見えるが，これは縦軸の表示が対数表示
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おわりに
CMAはDUTより前立腺縮小速度が速く，酸クロルマジノン療法．泌尿器科紀要27: 1011-1015. 1981

機械的閉塞解除薬としての優位性が示唆され

７）G o r m l e y G J , e t a l : T h e e f f e c t o f

たので，前立腺肥大症の治療においてα1遮

finasteride in men with benign

断薬だけでは症状の改善が不十分な場合，特prostatic hyperplasia. N Engl J Medにシロドシン使用中の場合には，DUTより

327: 1185 – 1191, 1992

CMAの使用が推奨されよう．CMA・DUT

８）阿 曽 佳 郎， 他． ５ α-reductase阻 害 剤併用療法は，投与１ヶ月後の前立腺縮小率がMK-906の前立腺肥大症に対する臨床第特に大きく，尿閉時の留置尿道カテーテルかIII相試験－酢酸クロルマジノン徐放錠らの離脱へ向けて応用が期待された．DUTを対照薬とする二重盲検群間比較試験．

抵抗性の場合はCMAへの交代でも良いが，

泌尿器外科 8:237–256,1995

CMA抵抗性の場合はDUT追加の方が有用で

９）Roehrborn CG, et al: Efficacy and safety

ある可能性が示唆された．本研究結果が，今of a dual inhibitor of 5-alpha-reductase

後の前立腺肥大症治療の向上に幾ばくか貢献

types 1 and 2（dutasteride）in men

できれば幸いである．

with benign prostatic hyperplasia.

本研究の要旨は，第81回日本泌尿器科学会

Urology 60: 434–441, 2002

東部総会（2016年青森）および第23回日本排10）N i c k e l J C , e t a l : C o m p a r i s o n o f

尿機能学会（2016年東京）において発表した．

dutasteride and finasteride for treating
benign prostatic hyperplasia: the参考文献

Enlarged Prostate International１）日本泌尿器科学会編：男性下部尿路症状・Comparator Study（EPICS）．BJU Int

前立腺肥大症診療ガイドライン．リッチ
ヒルメディカル，東京，2017

108:388–394, 201111）Wada N, et al: Urodynamic effects of２）稲 原昌彦,他：前立腺肥大症による尿閉dutasteride add-on therapy to alpha-患者へのアボルブ投与の検討.日本泌尿

adrenergic antagonist for patients with

器科学会雑誌 2：554, 2011

benign prostatic enlargement:３）曲友弘，他：80歳以上の高齢前立腺肥大症症例に対するデュタステリドの効果．
北関東医学 66：46, 2016

prospective pressure-flow study.
Neurourol Urodyn 32:1123-1127, 201312）Tsukamoto T, et al: Efficacy and safety４）K anda Y: Investigation of the freelyof dutasteride in Japanese men withavailable easy-to-use software 'EZR' for

benign prostatic hyperplasia. Int J Urol

medical statistics. Bone Marrow
Transplant 48:452-458, 2013５）志 田圭三，他：前立腺肥大症に対する
Chlormadinone Acetate（CMA）の治療効果−二重盲検法によるParaprostとの比較−.臨床薬理8：3-16，1977
６）大見嘉郎，他：前立腺肥大症に対する酢90

16: 745–750, 200913）アボルブカプセル0.5mg：グラクソ・ス
ミスクライン株式会社. 2021年８月改訂（第１版）
14）藤本清秀，他：酢酸クロルマジノン投与による前立腺肥大症患者の血清PSA値およびテストステロン値の変動─多施設共高崎医学第72巻

令和３年

同 前 向 き 臨 床 研 究． 泌 尿 紀 要 57:177-

立腺肥大症患者に対する酢酸クロルマジ

183，2011

ノンの臨床効果の検討．泌尿器外科 27:15）Kobayashi H, et al: Suppressive effectsof the antiandrogen agent,979-983, 201417）医薬品インタビューフォーム

アボルブ

chlormadinone acetate and the 5 alpha-カプセル0.5mg: グラクソ・スミスクラ

reductase inhibitor, dutasteride on

イン株式会社．2021年10月改訂（第10版）

prostate weight and intraprostatic
androgenlevelsinrats.

Arzneimittelforschung 61:515-520, 201116）鈴木一美，他：デュタステリド抵抗性前18）医 薬品インタビューフォーム
タール錠25

プロス

プロスタールＬ錠50mg：

あすか製薬株式会社．2020年６月改訂（第９版）

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