抗がん剤による皮膚障害とスキンケアに関する研究

京都薬科大学 臨床薬学教育研究センター中村暢彦

In the past decade, cetuximab and panitumumab, molecular target drugs, have been widely used in the treatment ofadvanced colorectal cancer. The skin toxicities are seen in from 70% to 90% of patients, and these agents are also strongly
associated with improve of overall survival of patients. For assessment of skin toxicities, Common Terminology Criteria
for Adverse Events (CTCAE) is usually used as a method of grading severity scales for adverse events in cancer therapy.
However, this assessment method is subjective and toxicities are evaluated only by medical staffs. Thus, more objective
evaluation for skin toxicities is required for more precise evaluation of efficacy and safety of cancer chemotherapy bymolecular target agents.
The aim of this study was to evaluate a new method for assessing the conditions and degree of skin toxicity using
photographic images of skin toxic site in patients receiving cetuximab or panitumumab with advanced colorectal cancer.
The assessment procedures using RGB color values obtained from photographic images are developed in combination witha color reference marker, and the method was applied to an objective evaluation for skin toxicities in patients. The timecourse data for the RGB color values as well as the CTCAE grading scores were obtained in a patient. Currently no clear
relationship was detected between these parameters, and further researches are needed to clarify the validity of the present
assessment method.

１．緒療が行われているのが現状である。皮膚症状にあわせた適言

切なスキンケアの方針を立てるためにも、従来の目視によ分子標的抗がん剤による薬物療法においては、開発当初る主観的な評価から客観的な評価へとシフトする必要はあには想定されていなかった薬剤特異的な皮膚障害が 70 ～るが、皮膚症状の色彩を数値化して定量的な評価のための1）

90 ％の高い頻度で発現する 。その発現部位は顔から足手段が開発されていない。の指先まで広範囲に渡り、痤瘡様皮疹と呼ばれるニキビのそこで本研究では、皮膚障害が高頻度に発現するセツキような湿疹や皮膚乾燥、爪の周りが炎症を起こす爪囲炎なシマブあるいはパニツムマブ療法施行中の進行大腸がん患

ど種々の特徴的な症状が発現する

2, 3）。分子標的抗がん剤による皮膚障害は、従来のフルオロウラシルなどの殺細胞者を対象に、抗がん剤の薬物療法による皮膚症状の色彩を数値化し、炎症の状態や程度を点数化することを検討した。

性抗がん剤で発現する骨髄抑制などのような致死的な有害2．方

事象ではないが、患者自身の不快感や日常生活に大きな影響を及ぼすことからその症状のマネージメントが重要であ法

2. 1. 対象患者る。一方で、手術不能な進行・再発大腸がんに使用される適格基準は、20 歳以上のセツキシマブあるいはパニツム

セツキシマブやパニツムマブなどの薬剤では皮膚症状の強マブの薬物治療を受ける進行・再発の大腸がん患者でさが治療効果の指標となる場合があり4−7）、皮膚症状を軽Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のPerformance減しながら治療を継続することが大変重要である。がん薬Status（PS）が 0 − 2 とした。担当医が 3 ヶ月以上の生存が物療法における有害事象の評価には世界各国で CTCAE

期待できない、または重篤な循環器障害や呼吸器障害など（Common Terminology Criteria for Adverse Events）がの基礎疾患やアレルギー疾患の既往など有するため他の治一般的に使用されているが、皮膚障害の評価は医療スタッ療の影響を排除できない等の理由で被験者として不適切とフの目視による主観的な評価である。そのため異なる医療判断された患者は除外した。

スタッフ間の評価の違いが治療方針に影響を及ぼすなど、基準が不明瞭のため医療現場では個々に工夫した予防、治2. 2. 症例登録
研究分担医師は、選択基準を満たした被験者本人あるいは代諾者から文書による同意を取得後、対象の部位を撮影し電子媒体に保存した。撮影した画像データは個人識別情

Analysis of the skin toxicity and care inpatients with cancer chemotherapy
Nobuhiko Nakamura
Education and Research Center for ClinicalPharmacy, Kyoto Pharmaceutical University

報管理者へ手渡し、個人識別情報管理者は患者情報の匿名化を行い新たな症例番号を付して情報の保存・管理を行った。

− 162 −

抗がん剤による皮膚障害とスキンケアに関する研究

2. 3 皮膚障害の予防的治療

観 察 距 離 に よ っ て 変 化 し な い と 評 価 さ れ る 輝 度 値 V=

研究分担医師は、皮膚障害に対し「尋常性痤瘡治療ガイ（R+G+B）/3 に変換し、皮膚障害が発現していない薬物治ドライン」に沿って初回投与時から下記の薬剤を投与した。

療開始日の「皮膚障害グレード 0」群と皮膚障害が発生した

ミノマイシン 100mg / 日、ヒルドイドソフト軟膏 50g（手観察日の「皮膚障害グレート 1− 2」群の 2 群間において足）、ロコイドクリーム 5g（顔）、マイザー軟膏 10g（体幹部）。

Wilcoxon 符号付順位和検定を行った。なお統計的な有意水準は 5 % とした。

2. 4. 皮膚障害評価の項目
皮膚障害評価の項目は痤瘡様皮疹、皮膚乾燥、爪囲炎の2. 7. 倫理的配慮

3 つ と し た。 皮 膚 障 害 評 価 は 研 究 分 担 医 師 が Common

本研究のすべての担当者は、「ヘルシンキ宣言」および「臨Terminology Criteria for Adverse Events（CTCAE）

床研究に関する倫理指針」を遵守して実施した。研究実施

version 4.0 を用いて評価し（表 1）、グレード評価をカルテに係わる画像試料等を扱う際は、被験者の個人情報とは無に記録した。

関係の番号を付して管理し、被験者の秘密保護に十分配慮した。また、研究結果を公表する際は、被験者を特定でき2. 5. 撮影方法る情報を含まないようにした。

画像補正用カラーチャート（CASMATCH ）を撮影部位

研究担当者は、研究協力医療施設の医療倫理審査委員会の周りに置き、デジタルカメラを使用し撮影した。撮影条で承認の得られた同意説明文書を被験者（代諾者が必要な件は先の報告から 2,048×1,536 以上のピクセル JPEG 形式

場合は代諾者を含む）に渡し、文書および口頭による十分で保存とした。自動ホワイトバランス設定、フラッシュはな説明を行い、被験者の自由意思による同意を文書で取得®

使用せず、被写体とカメラの距離は 30 cm に固定した

8, 9）。

した。

撮影部位は露出度が高くスキンケアが特に必要な顔面、前３．結胸部、背部の 3 点とした。

果

3. 1. 患者背景
2. 6. 画像解析

本研究の選択基準を満たす患者に対し、研究目的と協力撮影した画像は、CASMATCH® の説明書に従い Adobeについて文書と口頭による十分な説明を行い、同意を得た

Photoshop CS6 を用いて撮影した画像の色調補正を行った。

登録患者は 12 名（男性 7 名・女性 5 名）であった。患者の補正画像から CASMATCH を含まない患部部位を選択範

性別、年齢、身長、体重、体表面積、BMI、観察期間、皮囲とし 50 万ピクセルを抽出した。選択した画像は画像解膚障害について背景を表 2 に示す。

®

析ソフトウェア Image J freeware を用いた解析から RGB

患者の年齢、身長、体重、体表面積、BMI は大腸がん値を算出した。RGB 値の計測結果は、色彩の明るさ感が患者の平均的な数値であった。観察期間中央値は 90.5（30表１皮膚障害のグレード定義

有害事象名

Grade 1

Grade 2

Grade 3

Grade 4

Grade 5痤瘡様皮疹

体表面積の＜10 %を占める紅色 丘 疹および/また は 膿 疱 で ,そう痒や圧痛の有無は問わない

体表面積の 10 − 30%を占める紅色丘疹および/または膿疱で, そう痒や圧痛の有無は問わない ; 社会心理学的な影響を伴う; 身の回り以外の日常生活動作の制限

体表面積の＞ 30 %を占める
紅色丘疹および/または膿疱
で, そう痒や圧痛の有無は問わない ; 身の回りの日常生活動作の制限 ; 経口抗菌薬を要する局所の重複感染

紅色丘疹および/または膿疱
が体表面積のどの程度の面積を占めるかによらず, そう痒や圧痛の有無も問わないが, 静注抗菌薬を要する広範
囲の局所の二次感染を伴う;
生命を脅かす死亡

皮膚乾燥

体表面積の＜10 %を占めるが紅斑やそう痒は伴わない

体表面積の 10 − 30%を占め,紅斑またはそう痒を伴う; 身の回り以外の日常生活動作の制限

体表面積の＞ 30%を占め, そう痒を伴う;身の回りの日常生活動作の制限

──

爪襞の浮腫や紅斑 ; 角質の剥脱

局所的処置を要する; 内服治 外科的処置や抗菌薬の静脈療を要する（例 : 抗菌薬 / 抗真 内投与を要する; 身の回りの日菌薬 / 抗ウイルス薬）; 疼痛を 常生活動作の制限伴う爪襞の浮腫や紅斑 ; 滲出液や爪の分離を伴う; 身の回り以外の日常生活動作の制限

──

爪囲炎− 163 −コスメトロジー研究報告 Vol.23, 2015− 254）日であった。薬物療法は 4 名がセツキシマブ療法、め観察期間内に 7 時点（1, 33, 54, 68, 82, 96, 110 日目）での8 名がパニツムマブ療法施行であり、これらパニツムマブ皮膚障害患部の画像を得た。図 1 に画像の例を示す。さら症例の 2 症例は観察期間中に薬物療法に伴うインフュージに研究分担医師のカルテ記録と照合し、経過観察日と皮膚ョンリアクションあるいは皮疹増悪のため中断となった。

障害評価グレードの経時的変化をまとめた結果を、および皮膚障害種別は痤瘡様皮疹が 8 件、皮膚乾燥は 2 件発現し、これらの時点における RBG 値の推移を示す（図 2, 3）。

爪囲炎は認められなかった。皮膚障害の発現部位は患者や薬物治療開始初日の皮膚障害評価はグレード 0 であり、観察時期により異なり、手指や顔面、前胸部、背部などの薬物治療開始 33 〜 54 日目には背部にグレード 1 の皮膚障局所的な症例から全体的な症例まで認められた。

害が認められた。その後、68 〜 96 日目には皮膚障害評価はグレード 1-2 となり、110 日目にはグレード 2 の皮膚障

3. 2. 皮膚障害評価グレードおよび RGB 値の関連性害が認められた。図 2 の色彩の明るさの評価である輝度値

痤瘡様皮疹が 8 件認められた症例の中で、観察期間中には初日から 96 日目までは 122 〜 150 までの値を示しており、背部に皮膚障害評価グレード 0 から 2 まで推移した 1 症例

110 日目のグレード 2 では 100 の値を下回った。図 3 の色が含まれており、この症例において薬物治療開始初日を含の表現法である R 値、G 値、B 値も同様の推移を示した。

表2

患者背景症例（N=12）
件数
（範囲）
中央値
（範囲）
性別
男性
7
女性
5
年齢（歳）
75.5（49 − 82）
身長（cm）
160.6（140.0 − 170.4）
体重（kg）
52.4（42.2 − 73.9）
体表面積（m2）
1.50（1.24 − 1.75）
BMI
21.7（15.0 − 28.7）
観察期間（日）90.5（30 − 254）
薬物治療
セツキシマブ4
パニツムマブ8
皮膚障害（グレード）
痤瘡様皮疹8（1−3）
皮膚乾燥
2（1）
爪囲炎
0

図１

経過観察日と皮膚障害評価グレードの経時的変化− 164 −

抗がん剤による皮膚障害とスキンケアに関する研究「皮膚障害グレード 0」群と「皮膚障害グレード 1-2」群にし、主観的な評価とも同じ傾向であることを示唆するもの

おける輝度値の変化を示す（図 4）。これら皮膚障害の有無である。重篤な皮膚障害の色彩を RGB 値に数値化すること輝度値との関連性について統計学的に有意差（p= 0.81）とは可能であるが、得られたデータの RGB 値は最小値かは認められなかった。

ら最大値までの幅が広く、軽度の皮膚障害の状態や程度を４．考RGB 値の 256 の値から点数化するのは困難であると考え察られる。このように画像データの解析においては、RGB

今回、観察期間中に背部に皮膚障害評価グレード 0 から値を単純に用いるのではなくさらなる検討が必要である。

2 まで推移した 1 症例を得た。分子標的抗がん剤による皮分子標的抗がん薬における皮膚障害の発生機序は明確に

膚障害の色彩評価について経時的に調査したデータはなく、は明らかではない。一部、上皮細胞増殖因子（epidermal

１例ではあるが貴重なデータであると考えられる。

growth factor receptor: EGFR）を目標物とする分子標的

患者の皮膚障害部位は正常である薬物治療開始日と比べ抗がん薬では、共通の目標物である EGFR が皮膚組織にもて視覚的に色彩が赤みを帯びており、経過観察日の推移と分布し、増殖や分化に関与するため、角化異常が起こり、共に赤みの程度が濃くなっていた（図 1）。しかし、今回の痤瘡様皮疹が発現するとされている 10）。そのため、EGFR赤みの程度を客観的に数値化した RGB 値では、皮膚障害阻害薬であるセツキシマブやパニツムマブでは高頻度に皮の有無と RGB 値との関連性が認められなかった。RGB 値

膚障害が発現し、皮膚症状の強さが治療効果の指標となるは 3 つの値が 0 から 255 までの範囲の数値を示すことによことが報告されている 4− 7）。しかし、その皮膚障害の有害り色彩の表現が可能である。例えば 3 つの値すべてが 0 を

事象評価は目視による主観的な方法を用いており、画像デ示せば色彩は黒となり、すべてが 255 を示せば白となる。

ータを客観的に評価した報告はされていない。このような今回のデータにおいてグレード 2 の皮膚障害では皮膚障害客観的評価が確立していない状況の中で、パニツムマブにが発現していないグレード 0 に比べ RGB 値は低い値を示より発現する皮膚症状に対する予防療法の有用性を評価す

図 2 皮膚障害評価グレードおよび輝度値（平均値 ± 範囲）の推移

図 3 皮膚障害評価グレードおよびRed値 Green値、Blue値（平均値 ± 範囲）の推移

図 4 皮膚障害評価グレード 0 およびグレード 1-2 における輝度値の変化
Wilcoxon 符号付順位和検定 , p=0.81− 165 −

コスメトロジー研究報告 Vol.23, 2015

る目的で、初回投与の前日から 6 週間スキンケアを継続しal., Dermatologic side effects associated with theた群（予防療法群）と、皮膚障害発現時に担当医の判断によepidermal growth factor receptor inhibitors, J. Am.

りスキンケアを開始した群（対症療法群）との臨床試験が実Acad. Dermatol., 55, 657-670, 2006.

11）。予防療法群には医療用医薬品の他にサ

２）Van Cutsem E, Challenges in the use of epidermal

ンスクリーンおよび保湿剤が用いられている。グレード 2

growth factor receptor inhibitors in colorectal cancer,

以上の 皮 膚 障 害 は、 予防療法群で 29%、対症療法 群 で

Oncologist, 11, 1010-1017, 2006.

施されている

62% と皮膚障害の発現は予防療法によって対症療法に比３）Heidary N, Naik H, Burgin S, Chemotherapeutic agents

べ半減されており予防的なスキンケアの有用性が明らかと

and the skin: An update, J. Am. Acad. Dermatol., 58, 545570, 2008.

なっている。この結果は、皮膚障害軽減のために抗生物質内服剤やステロイド外用剤の医療用医薬品の使用だけでは４）Saltz LB, Meropol NJ, Loehrer PJ et al., Phase II trial of

なく、起床時に保湿剤の塗布、外出時にはサンスクリーン

cetuximab in patients with refractory colorectal cancerの塗布の重要性を示唆している。一方で、抗がん剤の薬物

that expresses the epidermal growth factor receptor, J.

療法における皮膚障害は、乳がん患者では他者からその症Clin. Oncol., 22, 1201-1208, 2004.

状が認識できるために患者の苦痛度は口内炎や発熱よりも12）高いと報告されており 、外見の変化を苦痛と感じていることが浮き彫りとなった。患者の日常生活において、がん

５） Jonker DJ, O'Callaghan CJ, Karapetis CS et al.,Cetuximab for the treatment of colorectal cancer, N.
Engl. J. Med., 357, 2040-2048, 2007.

薬物療法の治療効果を伴い、かつ他者に認識される皮膚の６）Stintzing S, Kapaun C, Laubender RP et al., Prognostic

露出部分をスキンケアにより皮膚障害の発症予防が可能で

value of cetuximab-related skin toxicity in metastaticあれば予防的スキンケアが推奨されるのは望ましい。現在、colorectal cancer patients and its correlation with

主観的な皮膚障害の評価を用いて臨床試験が先行している

parameters of the epidermal growth factor receptor

が、根本的に患者の症状と苦痛を取り除く為にも皮膚障害

signal transduction pathway: results from a randomizedの客観的な評価法を確立した上で患者に合わせた適切なス

trial of the GERMAN AIO CRC Study Group, Int. J.
Cancer, 132, 236-245, 2013.

キンケアを構築する必要がある。
今後は皮膚症状にあわせた適切なスキンケアの方針を立

７）Van Cutsem E, Peeters M, Siena S et al., Open-label

てるためにも、新しい評価方法へのアプローチを行い色彩phase III trial of panitumumab plus best supportive care

評価の確立が望まれる。

compared with best supportive care alone in patients

５．総with chemotherapy-refractory metastatic colorectal

括cancer, J. Clin. Oncol., 25, 1658-1664, 2007.

本研究では、分子標的抗がん剤による皮膚障害の色彩評

８）Iyatomi H, Oka H, Hagiwara M et al., Computerized

価について調査したデータはなく、大腸がん患者の皮膚症

quantification of psoriasis lesions with colour calibration:状の色彩について経時的なデータが得られた。皮膚症状のpreliminary results, Clin. Exp. Dermatol., 3 4, 8 3 0-8 3 3,

色彩を数値化したが、皮膚障害の有無と色彩の数値には関2009.

連性が認められなかった。炎症の状態や程度を点数化する

９）Iizaka S, Sugama J, Nakagami G et al., Concurrentには、新しい評価方法へのアプローチを行う必要性が示唆

validation and reliability of digital image analysis ofされた。

granulation tissue color for clinical pressure ulcers,
Wound Repair Regen., 19, 455-463, 2011.

謝辞

1 0）Lacouture ME, Mechanisms of cutaneous toxicities to

本研究を遂行するにあたり、研究費をご支援頂きました

EGFR inhibitors, Nat. Rev. Cancer, 6, 803-812, 2006.

公益財団法人コスメトロジー研究振興財団に深く御礼申し

11）Lacouture ME, Mitchell EP, Piperdi B et al., Skin toxicity上げます。また、本研究の実施にあたりご協力頂きました

evaluation protocol with panitumumab (STEPP), a phase

大阪赤十字病院の薬剤師、消化器外科医師、外来通院治療

II, open-label, randomized trial evaluating the impact ofセンターの看護師の皆さんに対し厚く御礼申し上げます。

a pre-Emptive Skin treatment regimen on skin toxicities

最後に、本研究にご助言とご指導頂きました京都薬科大学

and quality of life in patients with metastatic colorectal

臨床薬学教育研究センター矢野義孝教授に深謝いたします。

cancer, J. Clin. Oncol., 28, 1351-1357, 2010.
12）Nozawa K, Shimizu C, Kakimoto M et al., Quantitative（引用文献）

assessment of appearance changes and related distress１）Agero AL, Dusza SW, Benvenuto-Andrade C etin cancer patients, Psychooncology, 22, 2140-2147, 2013.

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