精神経誌（2011）113 巻 4 号

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特集 統合失調症の社会復帰⎜⎜ QOL の向上を目指したバイオ・ソーシャルな取り組み⎜⎜

統合失調症の病態からみた新しい治療薬の開発
橋本謙二

統合失調症の認知機能障害は中核的な症状であり，患者の QOL 低下との関連も指摘されており，患者の社会復帰を困難にしている要因の一つである．現在使用されている抗精神病薬は幻覚・妄想などの陽性症状には有効であるが，認知機能障害にはあまり効果がないことから，国内外において認知機能障害の治療も視野に入れた新しい治療薬の開発が進められている．これまでの研究報告より，煙草の主成分であるニコチンが統合失調症患者の認知機能障害に対して改善効果を示すことが報告されている．また最近の臨床遺伝学的研究および精神薬理学的研究より，ニコチン受容体のサブタイプの一つである α7 ニコチン受容体が統合失調症の病態だけでなく，中間表現系の一つである聴覚誘発電位 P50 の異常に深くかかわっていることがわかってきた．
我々は，α7 ニコチン受容体に対してアゴニスト作用を有する制吐剤トロピセトロン（セロトニン 5‑HT 受容体拮抗薬）が，ヒトの P50 に相当する DBA 2マウスの聴覚誘発電位 P20‑N40 の異常や NMDA 受容体拮抗薬フェンサイクリジン投与によるマウスの認知機能障害を有意に改善することを報告した．またトロピセトロンの単回服用が，非喫煙者の統合失調症患者の P50 異常を有意に改善することを報告した．さらに最近，統合失調症患者を対象としたトロピセトロンのプラセボ対照二重盲検試験を実施した結果，トロピセトロンの 8週間投与は統合失調症患者のP50 異常を有意に改善し，認知機能バッテリーの中で注意機能を有意に改善することを報告した．
本稿では，統合失調症患者の QOL 向上を目的として，認知機能障害にターゲットを当てた α7ニコチン受容体アゴニストの開発状況について考察したい．
索引用語：ニコチン，α7 ニコチン受容体，認知機能障害，統合失調症

は じ め に比 して喫煙率が約 2倍高いことが報告されてお統合失調症患者の認知機能障害は，統合失調症

り，喫煙が精神疾患と何らかの関連があることがの中核的な症状であり，患者の QOL 低下との関示唆されている連も指摘されており，患者の社会復帰を困難にしより，煙草の主成分であるニコチンが統合失調症ている要因の一つでもある．統合失調症の治

患者の認知機能障害に対して改善効果を示すこと

療には薬物治療が不可欠であり，現在では多くのが報告されている ．煙草の主成分であるニコチ

非定型抗精神病薬が開発され，この疾患の治療にンの作用部位であるニコチン受容体が，精神神経使用されている．しかしながら，これらの薬剤は疾患の新しい治療ターゲットとして注目されてい幻覚・妄想などの陽性症状には有効であるが，認る知機能障害にはあまり効果がないことから，国内は，主に 2つのサブタイプ（α4β2 サブタイプと外において認知機能障害の治療も視野に入れた新α7 サブタイプ）（図 1）に分類される．これまでしい治療薬の開発が進められているの遺伝子改変動物等を用いた研究より，α4β2 サ．

一方，疫学研究より精神疾患の患者は健常者と．これまでの多くの研究報告．脳におけるニコチンに対する受容体

ブタイプはニコチンの報酬や依存などに，α7 サ

著者所属：千葉大学社会精神保健教育研究センター・病態解析研究部門

特集

橋本：統合失調症の病態からみた新しい治療薬の開発

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ブタイプは記憶，学習，認知機能などに関与して一過性に改善すること，また聴覚誘発電位 P50いることが明らかになってきているの異常に α7 ニコチン受容体遺伝子が関与してい．またニコチンは，α4β2 サブタイプの方に高い親和性をることも報告されている．一方，実験動物で有している（表 1）．

ある DBA 2マウスは生まれつき聴覚誘発電位

最近の臨床遺伝学的研究および精神薬理学的研

P20‑N40（ヒトの P50 に相当）の異常が知られ究より，α7 ニコチン受容体が統合失調症の病態ており，統合失調症の聴覚誘発電位 P50 異常のだけでなく，中間表現系の一つである聴覚誘発電モデル動物として有用であることが報告されてい位 P50 の異常に深くかかわっており，新しい創る．米国コロラド大学精神科の Stevens 博士ら

薬のターゲットとして期待されている．

は，様々なマウスの系統における海馬の α7 ニコ

本稿では，統合失調症の病態における α7 ニコチチン受容体密度と P‑20‑N40 の異常の割合を調ン受容体の役割と新しい治療薬としての α7 ニコべた結果，負の相関があることを見出した ．すチン受容体アゴニストについて，最新の研究成果

なわち海馬の α7 ニコチン受容体密度の低い系統について考察する．

ほど，聴覚誘発電位 P20‑N40 の異常が大きかった．この知見は，統合失調症患者の死後脳におい実験動物を用いた研究て海馬の α7 ニコチン受容体密度が減少している

統合失調症患者やその家族で観察される聴覚誘報告 と合わせると興味深い．また同グループは，発電位 P50 の異常が，ニコチンの投与によって（2,α7 ニコチン受容体アゴニスト DMXB‑A（3‑4‑dimethoxybenzylidene）anabaseine）が，DBA 2マウスの聴覚誘発電位 P20‑N40 を有意に改善することを報告した ．
一方，α7 ニコチン受容体遺伝子は，セロトニン 5‑HT 受容体遺伝子と高い相同性を示すことが知られている．セロトニン 5‑HT 受容体拮抗薬は，化学療法や制癌剤などの治療による副作用（嘔吐，吐き気など）の治療薬（制吐剤）として，我が国でも臨床に幅広く使用されている．Marcor らは，いくつかのセロトニン 5‑HT 受容体拮抗薬について α7 ニコチン受容体に対する親和図 1 脳におけるニコチン受容体のサブタイプ
脳には，主に 2つサブタイプ（α4β2 サブタイプと α7 サブタイプ）が存在する．

性を調べたところ，制吐剤トロピセトロン（商品名：ナボバン）が α7 ニコチン受容体に高い親和性 を 有 す る こ と を 報 告 し た（表 1) ．そ こ で

表 1 セロトニン 5‑HT 受容体拮抗薬のニコチン受容体サブタイプへの親和性化合物(−)‑ニコチントロピセトロン
オンダンセトロンα7ニコチン受容体

α4β2ニコチン受容体(Ki: nM )5‑HT 受容体

4806.9＞3,000

2.355,000
46,00071,0005.312（文献 24より一部改変)

精神経誌（2011）113 巻 4 号

370

我々は，トロピセトロンが統合失調症の認知機能

この結果は統合失調症患者の死後脳を用いた研究障害の治療薬として可能性があるのではと考えた．

から，統合失調症患者では α7 ニコチン受容体がま ず，我々は 米 国 コ ロ ラ ド 大 学 精 神 科 の減少しているという報告 と一致し，興味深い知Stevens 博士らとの共同研究として，DBA 2マ見である．以上の結果より，トロピセトロンやウスにおける聴覚誘発電位 P20‑N40 の異常におSSR180711 などの α7 ニコチン受容体アゴニスけるトロピセトロンの効果を調べた結果，トロピトは，統合失調症の認知機能障害の新しい治療薬

セトロンは聴覚誘発電位 P20‑N40 の異常を有意として期待されている．現在，国内外の多くの製に改善し，その改善作用は α7 ニコチン受容体拮

薬企業が α7 ニコチン受容体アゴニストを開発し抗薬 methyllycaconitine（M LA）によって拮抗ており，いくつかの化合物は既に臨床治験が開始されることを報告した ．以上の結果より，トロされている．

ピセトロンは α7 ニコチン受容体を介して DBA2マウスの聴覚誘発電位 P20‑N40 の異常を改善したと考えられる ．

統合失調症患者を対象とした臨床試験
米 国 コ ロ ラ ド 大 学 精 神 科 の Olincyら は，ところで，統合失調症の病態に N‑methyl‑D‑DMXB‑A が非喫煙者の統合失調症患者の聴覚誘aspartate（NMDA）受容体を介したグルタミン発電位 P50 の異常を改善し，さらに認知機能障酸神経伝達が低下しているという仮説が多くの研害も改善したことを報告した ．さらに，同グル究者から支持されている．我々は，ープは DMXB‑A が非喫煙者の統合失調症患者

NMDA 受 容 体 拮 抗 薬 フ ェ ン サ イ ク リ ジ ンの陰性症状を改善することを報告した ．前述の（PCP）の繰り返し投与によって引き起こされるトロピセトロンは米国では使用されていないが，認知機能障害モデル動物の作成を行ない，認知機ヨーロッパやアジアでは幅広く使用されている安能障害を改善する薬剤の開発を進めている．この全な薬剤である．我々は，トロピセトロンの単回モデルにおいて，非定型抗精神病薬クロザピンは服用が統合失調症患者の聴覚誘発電位 P50 の異改善作用を示すが，定型抗精神病薬ハロペリドー常を有意に改善することを報告した ．興味深い

ルは改善作用を示さないことを報告した ．このことに，トロピセトロンの改善効果は非喫煙者にモデル動物を用いてトロピセトロンの効果を調べおいて観察され，喫煙者では観察されなかった．

た結果，トロピセトロンは PCP 誘発認知機能障

聴覚誘発電位 P50 の異常は，認知機能障害の中害を有意に改善し，その改善作用は α7 ニコチンで，特に注意機能障害に関係していることが報告

受容体拮抗薬 MLA の同時投与によって拮抗されされていることより，トロピセトロンは非喫煙者た ．また選択的なセロトニン 5‑HT 受容体拮の統合失調症患者の注意機能障害を改善する可能抗薬オンダンセトロン（α7 ニコチン受容体に作性が示唆された ．最近我々は，統合失調症患者

用しない：表 1）では改善作用を示さなかった ．

を対象としたトロピセトロンのプラセボ対照二重

最近，Sanoﬁ‑Aventis 社の研究グループは，盲検試験（プラセボ群及びトロピセトロン群，各強力でかつ選択的な α7 ニコチン受容体アゴニス20例）の 結 果 を 報 告 し た ．ト ロ ピ セ ト ロ ン

ト SSR180711 を 開 発 し た．我々は，SSR180711（10mg）の 8週 間 追 加 投 与 は 統 合 失 調 症 患 者が PCP 誘発認知機能障害モデルにおいて改善作（リスペリドン単剤治療中）の聴覚誘発電位 P50用を有し，この薬剤の改善作用が α7 ニコチン受の異常を有意に改善し，認知機能バッテリーの中容体拮抗薬 M LA の同時投与によって拮抗されるで注意機能を有意に改善することを報告した．上ことを見出した ．興味深いことに，PCP の繰

述したように，聴覚誘発電位 P50 の異常は，注り返し投与はマウス海馬における α7 ニコチン受意機能障害に関与していることが報告されている

容体の密度を有意に減少させることを見出した ．

ことより ，今回の注意機能に対するトロピセト

特集

橋本：統合失調症の病態からみた新しい治療薬の開発

371

ロンの改善作用は非常に興味深い知見である ．

an animal model. Arch Gen Psychiatry, 53; 1114‑1121,

さらに興味深いことに，トロピセトロンの服用は，

19965）Freedman, R., Hall, M ., Adler, L.E., et al.:

統合失調症患者の QOL スコアを改善する傾向が見られた．将来，トロピセトロンの有効性を確認するためには，投与量，投与期間，などを考慮した大規模なプラセボ対照二重盲検試験を実施する必要があろう．

Evidence in postmortem brain tissue for decreased
numbers of hippocampal nicotinic receptors in schizophrenia. Biol Psychiatry, 38; 22‑33, 1995
6）Freedman, R., Olincy, A., Buchanan, R.W., etal.: Initial phase 2 trial of a nicotinic agonist in schizophrenia. Am J Psychiatry, 165; 1040‑1047, 2008

お わ り に以上述べたように，統合失調症の認知機能障害の新しい治療薬としての α7 ニコチン受容体アゴ7）Freedman, R., Ross, R., Leonard, S., et al.:
Early biomarkers of psychosis.Dialogues Clin Neurosci,
7; 17‑29, 2005

ニストであるトロピセトロンについて最近の我々

8）Harvey,P.D.,Keefe,R.S.: Studies of cognitiveの研究成果について考察した．α7 ニコチン受容change in patients with schizophrenia following novel

体アゴニストについては，海外の多くの製薬企業が開発に凌ぎを削っている．将来，大規模なプラセボ対照二重盲検試験を施行することにより，α7 ニコチン受容体アゴニストの統合失調症の認知機能障害や QOL に対する有効性が示されるであろう．

antipsychotic treatment. Am J Psychiatry, 158; 176‑
184, 2001
9）橋本謙二 : 統合失調症の認知機能障害治療薬としての tropisetron の可能性．臨床精神薬理，9 ; 1439 ‑1441,2006
10）橋本謙二 : 認知機能障害の治療薬開発の現状．臨
床精神薬理，10; 1193‑1198, 200711）Hashimoto, K., Fujita, Y., Ishima, T., et al.:

謝辞

Phencyclidine‑induced cognitive deﬁcits in mice are

本研究は，千葉大学大学院精神医学教室の伊豫雅臣教授

improved by subsequent subchronic administration ofと多くの教室員，千葉大学社会精神保健教育研究センター

tropisetron : role of α‑7 nicotinic receptors. Eur J

病態解析研究部門の研究員，および米国コロラド大学精神Pharmacol, 553; 191‑195, 2006

医学教室の Robert Freedman 教授および Karen Stevens
博士との共同研究であり，ここに深謝いたします．

12）Hashimoto, K., Fujita, Y., Shimizu, E., et al.:Phencyclidine‑induced cognitive deﬁcits in mice are
improved by subsequent subchronic administration of文献1）Buchan, R.W.: Importance steps in the development of cognitive‑enhancing drugs in schizophrenia.
Am J Psychiatry, 163; 1867‑1869, 2006

clozapine, but not haloperidol. Eur J Pharmacol, 519 ;
114‑117, 200513）Hashimoto, K., Fukushima, T., Shimizu, E., etal.: Decreased serum levels of D‑serine in patients with2）Cullum,C.M.,Harris,J.G.,Waldo,M.C.,et al.:schizophrenia : evidence in support of the N‑methyl‑D‑

Neurophysiological and neuropsychological evidence

aspartate receptor hypofunction hypothesis of schizo-for attentional dysfunction in schizophrenia. Schizo-phrenia. Arch Gen Psychiatry, 60; 572‑6, 2003

phrenia Res, 10; 131‑141, 1993

14）Hashimoto, K., Ishima, T., Fujita, Y., et al.:3）Green, M .: What are the functional conse-

Phencyclidine‑induced cognitive deﬁcits in mice arequences of neurocognitive deﬁcits in schizophrenia ?Am

improved by subsequent subchronic administration ofJ Psychiatry, 153; 321‑330, 1996

the novel selective α7 nicotinic receptor agonist

4）Freedman, R., Adler, L.E., Myles‑Worsley, M .,SSR180711. Biol Psychiatry, 63; 92‑97, 2008

et al.: Inhibitory gating of an evoked response to re-15）Hashimoto, K., Iyo, M., Freedman, R., et al.:peated auditory stimuli in schizophrenic and normal

Tropisetron improves deﬁcient inhibitory auditory

subjects. Human recordings, computer simulation, andprocessing in DBA 2 mice: role of α7 nicotinic acetyl-

精神経誌（2011）113 巻 4 号

372
choline receptors.Psychopharmacol（Berl）,183; 13‑19,
200516）Hashimoto, K., Koike, K., Shimizu, E., et al.:α7 Nicotinic receptor agonists as potential therapeuticdrugs for schizophrenia. Curr M ed Chem CNS Agents,5; 171‑184, 200517）Hashimoto, K., Okamura, N., Shimizu, E., etal.: Glutamate hypothesis of schizophrenia and approach for possible therapeutic drugs.Curr Med Chem‑CNS Agents, 4; 147‑154, 2004
18）Hashimoto, K., Shimizu, E., Iyo, M .: Dysfunc-24）M acor, J.E., Gurley, D., Lanthorn, T., et al.:The 5‑HT antagonist tropisetron（ICS 205‑930）is apotent and selective α7 nicotinic receptor partialagonist. Bioorg Med Chem Lett, 11; 319 ‑321, 200125）M artin, L.F., Kem, W.R., Freedman, R.: α7nicotinic receptor agonists: potential new candidates
for the treatment of schizophrenia. Psychopharmacol（Berl）, 74; 54‑64, 200426）Olincy, A., Harris, J.G., Johnson, L.L., et al.:Proof‑of‑concept trial of an α7 nicotinic agonist inschizophrenia. Arch Gen Psychiatry, 63; 630‑638, 2006

tion of glia‑neuron communication in pathophysiology27）Sacco, K.A., Termine, A., Seyal, A., et al.:of schizophrenia.Curr Psychiatry Rev,1; 151‑163,2005

Eﬀects of cigarette smoking on spatial working memo-19）Koike, K., Hashimoto, K., Takai, N., et al.:ry and attentional deﬁcits in schizophrenia : involve-Tropisetron improves deﬁcits in auditory P50 suppres-ment of nicotinic receptor mechanisms. Arch Gen Psy-

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200528）Shiina, A., Shirayama, Y.,Niitsu,T.,et al.: A20）Kuehn,B.M .: Link between smoking and men-randomized, double‑blind, placebo‑controlled trial oftal illness may lead to treatments.JAMA,295; 483‑484,

tropisetron in patients with schizophrenia. Ann Gen

2006

Psychiatry, 9 ; 27, 201021）Lasser, K.,Boyd,J.W.,Woolhandler,S.,et al.:29）Simosky,J.K.,Stevens,K.E.,Kem,W.R.,et al.:

Smoking and mental illness.A population‑based preva-

Intragastric DM XB‑A, an α7 nicotinic agonist, im-lence study. JAMA, 284; 2606‑2610, 2000

proves deﬁcient sensory inhibition in DBA 2 mice. Biol

22）Leonard, S., Gault, J., Hopkins, J., et al.:

Psychiatry, 50; 493‑500, 2001

Association of promoter variants in the α7 nicotinic30）Stevens, K.E.,Freedman,R.,Collins,A.,et al.:acetylcholine receptor subunit gene with an inhibitory

Genetic correlation of inhibitory gating of hippocampal

deﬁcit found in schizophrenia.Arch Gen Psychiatry,59 ;

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cholinergic receptors in inbred mouse strains.Neuropsy-23）Levin, E.D., M cClernon, F.J., Rezvani, A.H.:

chopharmacol, 15; 152‑162, 1996

Nicotinic eﬀects on cognitive function : behavioral31）Toyohara, J., Hashimoto, K.: α7 Nicotinic

characterization, pharmacological speciﬁcation, andreceptor agonists: potential therapeutic drugs for treat-anatomic localization. Psychopharmacol（Berl）, 184;

ment of cognitive impairments in schizophrenia and523‑539, 2006

Alzheimerʼs disease. Open M ed Chem J, 4; 37‑56, 2010

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特集

橋本：統合失調症の病態からみた新しい治療薬の開発

373

Development of New Therapeutic Drugs Based on the Pathophysiology of Schizophrenia

Kenji HASHIMOTO
Division of Clinical Neuroscience, Chiba University Center for Forensic Mental Health

Cognitive deﬁcits in schizophrenia are the core symptoms of this disorder, and arestrongly correlated with decreased QOL in patients. Antipsychotic drugs have been usedtherapeutically for positive symptoms, including hallucinations and delusions. However,many patients treated with antipsychotic drugs fail to recover from cognitive deﬁcits.
Therefore, a number of new therapeutic drugs for cognitive deﬁcits in schizophrenia arecurrently being developed around the world. A number of studies suggest that nicotine, amajor component of cigarettes,could improve cognitive deﬁcits in patients with schizophrenia.
Accumulating evidence suggests that theα7 subtype of nicotinic receptors（α7 nAchRs）playa role in the pathophysiology of schizophrenia,as well as deﬁcits in auditoryevoked potential
P50 in patients with schizophrenia. We have reported that the antiemetic drug tropisetron（α7 nAchR agonist and 5‑HT3 receptor antagonist）improved auditory P20‑N40 deﬁcits in
DBA 2 mice, and cognitive deﬁcits after administration of the NMDA receptor antagonist
phencyclidine. Furthermore, a single administration of tropisetron was associated withimproved auditory P50 deﬁcits in non‑smoking patients with schizophrenia. Moreover, arandomized, double‑blind, placebo‑controlled study demonstrated that tropisetron
signiﬁcantly improved auditory P50 deﬁcits and attention deﬁcits in patients with schizophrenia. In this paper,the author will discuss the therapeutic potential ofα7 nAChR agonists forcognitive deﬁcits in patients with schizophrenia.
Authorʼs abstract

Key words: nicotine, α7 nicotinic receptors, cognitive deﬁcits, schizophrenia