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河上・他：精神医学における臨床神経病理の歴史的意義と今後のめざすべき方向性

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精神科臨床と脳病理―精神科ブレインバンクへの期待―

精神医学における臨床神経病理の歴史的意義と今後のめざすべき方向性
河上緒1,2,3），大島健一1），新里和弘1）

東京都立松沢病院における神経病理研究の歴史は 1919（大正 8）年に始まり，現在まで続く解剖台帳には 2,500 例（凍結脳は約 300 例）を超える症例が記載されている．1973（昭和 48）年以
降は東京都精神医学総合研究所・神経病理研究室がキャンパス内に設立され，同施設と密接に連携を図りながら，レビー小体型認知症の疾患体系の確立や認知症の変性蛋白の 1 つである TDP43 の発見など，世界的な学術業績をあげてきた．精神・行動異常を伴うことが多いとされる前頭側頭葉変性症（FTLD）においては，同院の豊富な蓄積例をもとに，数多くの研究業績がある．
精神科領域における神経病理研究者が減少している現状があるが，昨年度より全国レベルの日本ブレインバンクネットが組織化され，再興に向けて一歩を踏み出した．歴史を振り返ってみても，多くの神経病理研究は 1 例の患者の臨床病理像を丁寧に診る・観ることから端を発している．いまだなお，脳変性疾患の確定診断は脳病理でしかなされないという現状があり，神経画像の進歩と相まって今後さらに組織病理学研究が重要であることは間違いない．
＜索引用語：神経病理，剖検，精神疾患，ブレインバンク＞

は じ め に神経画像の進歩に伴い，近年神経病理研究は再べるとともに，今後のめざすべき方向性についても模索したい．

度注目を浴びている．2016（平成 28）年度より，精神疾患および神経疾患の病因解明のため，それⅠ．松沢病院における剖検の歴史まで独自に疾患脳を蓄積していた諸施設が共同松沢病院は 1879（明治 12）年に上野公園内に設し，日本ブレインバンクネット（Japan Brain

立された東京府癲狂院を源流とする現存するわがBank Net：JBBN）が全国的に組織された．今後国最古の公立精神科病院である．1889（明治 22）

は，国内における剖検脳を用いた脳研究の一層の年に巣鴨に移転後，東京府巣鴨病院と改称し，そ発展が期待されている．東京都立松沢病院（以下，の後，1919（大正 8）年 11 月に現在地（世田谷区松沢病院）は，大正時代から継続的に剖検を実施上北沢）へ移転し，東京府立松澤病院と改称後，し，蓄積した精神疾患患者剖検例数としては国内

1943（昭和 18）年東京都立松沢病院となった8,18）．

最多を誇る．はじめに同院における神経病理研究

同院は日本に近代的な精神医学の礎を築き，日の歴史を振り返り，隣接する東京都精神医学総合本神経学会（現・日本精神神経学会）を設立した研究所・神経病理研究室の設立の経緯と，同施設ことでも知られる初代院長の呉秀三の時代から，との共同研究においてなされた学術業績を紹介

神経組織学的研究が推進されてきた．最初の剖検し，神経病理研究の精神科臨床における意義を述は 1887（明治 20）年にまで遡り，当時の院長で著者所属：1）東京都立松沢病院

2）東京都医学総合研究所認知症プロジェクト 3）ハーバード大学医学部/マサチュー

セッツ総合病院アルツハイマー病研究センター精 神 経 誌（2018）120 巻 4 号

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図1

松沢病院における解剖件数の推移

あった榊俶によって当時の麻痺狂（神経梅毒）ので約 10 例程度に減少している．減少の原因とし症例に対し施行された．榊の記した当時の日記にて，医療制度の変化によって，長期入院が困難とは，「明治二十年六月十日癲狂院ニテ病理解剖ヲなり，院内における剖検数が減少したこと，さら催ス（麻痺狂）是ヲ同院ニテ解剖ノハジメトス」には 1980 年代以降，神経画像研究やゲノム研究がと記載されている．残存する最初の剖検記録は下優勢になり，神経病理研究が下火になったこと，田光造らによる 1918（大正 7）年 11 月 13 日に施剖検の承諾が得られにくい社会情勢の影響などが行された症例である．1922（大正 11）年から連続推察される（図 1）．

剖検番号が付与され，現在まで続く解剖台帳に大正年間（1918〜1926 年）に病理解剖がなされは，2,500 例（凍結脳は約 300 例）を超える症例がた 64 例の精神科診断名は，統合失調症圏 23 例，登録されている．

神経梅毒 12 例，知的能力障害 5 例，てんかん 4 例

同院の全解剖件数は，大正期から昭和初期にかであり，老年期認知症，双極性感情障害，アルけて年間 30 例程度で推移していたが，第二次大戦コール依存症，神経症が後に続いている．大正期

前後 1937〜1947（昭和 12〜22）年頃は食糧不足やから現在に至るまで，統合失調症圏は，全剖検数

衛生管理上の問題から，院内死亡数が増え，年間の 3〜4 割を占め，第 1 位である．神経梅毒は大正

60 例程度まで上昇した．その後は，平均 20 例程期には統合失調症に次ぐ第 2 位であったが，1934度で推移していたが，全国的な病理解剖の推進，（昭和 9）年の 19/35 件（54％）をピークとし，そまた東京都精神科合併症事業の開始により身体合の後減少の一途をたどっている．同疾患は，無治併症を伴う患者の入院が増え，死亡者数が増加し療で経過すると約 10 年の潜伏期を経た後，進行麻たこと，さらに 1973（昭和 48）年の東京都精神医

痺を発症し，数年以内に死亡するという経過をと学総合研究所の設立による死後脳研究の活発化なるが，1928（昭和 3）年にペニシリン系抗生物質

どによって，1998（平成 10）年頃までは年間 35が開発され，本邦では 1947（昭和 22）年以降に治例程度に増加した．しかし，以降は現在に至るま療法が普及したことにより，全国的にも急速に患特集

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認知症（%）
統合失調症圏（%）
知的能力障害（%）
年齢

図2

剖検における 4 疾患の推移

者数が減少した．知的能力障害は 1960 年代まではら，松沢病院の勤務医が流動研究員などとして兼約 1 割を占めたがその後減少の傾向にある．近年

務で研究所にて研究活動を行い，臨床と研究が地の傾向としては，高齢化に伴い，認知症疾患の増続 き で な さ れ て い た20）． ア ル ツ ハ イ マ ー 病加が挙げられる．1960 年代よりその数は徐々に増（Alzheimerʼs disease：AD）を中核として，前頭加し，1983（昭和 58）年の 8.9％に対し，2010（平側頭葉変性症（frontotemporal lobar degenera-

成 22）年では 41％となっている．今後，さらに増tion：FTLD）やハンチントン舞踏病，進行性核上加していくことが推定される（図 2）．

性麻痺などの精神症状を随伴する変性疾患を対象に研究が進められた．

Ⅱ．松沢病院と東京都精神医学総合研究所との1976（昭和 51）年には，小阪憲司らによって，共同研究

それまで脳幹にのみみられるとされていたレビー

近年は，東京都精神医学総合研究所・神経病理小体が大脳皮質に存在する認知症として，びまん研究室との連携によって，多くの世界的研究業績性レビー小体病（diffuse Lewy body disease：が生み出されてきた．1973（昭和 48）年 7 月，精DLBD）の症例報告が英文誌に報告された12）．そ神障害の原因究明に関する生物医学的・臨床医学の後，大脳皮質のレビー小体の性状と分布に焦点的総合研究を目的とし，松沢病院のキャンパス内をあて，国内外の複数例が検討され13），最終的にに設立された．本研究所設立の直接的な動機は，パーキンソン病を包含する疾患単位としてレビー

松沢病院内における医師からの強い要望であり，小体病（Lewy body disease）の概念が確立され当時臨床面でその業務が多様化し，さらに研究面た14）．疾患単位確立後，同様の病理像をきたす疾で急速な研究技術の高度化と分化が進んだため，患の臨床像が後方視的に検討され，幻視や抑うつそれに対応する新しい研究体制の確立が求められをはじめとする精神症状を高頻度に呈することがたことによる20）．設立当初，10 研究室が設けら判明し，現在では AD，血管性認知症に次ぐ認知れ，生物学的研究室の 1 つとして神経病理研究室症として，同疾患は広く知られている．

（初代室長は松下正明）が発足した．各研究室につ同院の剖検例で第 1 位を占める統合失調症におき，1 名の主任研究員という構成であったことかいても，神経病理学的研究が継続して進められ精 神 経 誌（2018）120 巻 4 号

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た．統合失調症の疾病概念を提唱し，脳研究を推成 分 が TAR DNA binding protein of 43 kD

進 し た K r a e p e l i n , E . や， そ の 弟 子 で あ る（TARDBP あるいは TDP 43）であることを，新Alzheimer, A. らによって，同疾患の器質因は熱井哲明らが同定し，両疾患が共通の病理基盤を有心に探索された．しかし，当時は疾患特異的な病することを明らかにした3）．その後，FTLD を中理学的所見が見いだされなかったために，「神経心に病因蛋白による細分類化がさらに加速した．

病理学者にとって統合失調症は墓場である

2009（平成 21）年には世界的に fused in sarcoma（Schizophrenia is the graveyard of neuropathol-（FUS）の遺伝子変異が同定され，近年は同研究室ogists）」とさえ言われ，一時，同疾患の病理研究で FTLD FUS に関する報告が多くなされていは下火となった7）．しかし，1980 年代以降に CT，る2,10,11）．精神科臨床医の神経病理研究の拠点としMRI などの神経画像の進歩によって，同疾患の脳て，数多くの研究生を受け入れ，病理研究の発展形態の変化が相次いで報告されるのに伴い，再びに寄与した．2011（平成 23）年に東京都臨床医学神経病理学的研究が活発化した．同院でも入谷修総合研究所，東京都神経科学総合研究所とともに司らによって，海馬における GABA 神経系の機能東京都医学総合研究所に統合された．現在でも，

異常 やアストロサイトにおける機能異常

松沢病院と認知症プロジェクトをはじめとする多6）な17）ど，神経分化や発達，可塑性と関連した病理報告

くのプロジェクトとの共同研究が続いている．

がなされた．また，マイコプラズマ感染によって広範な白質脳症をきたした症例報告19）や統合失調Ⅲ．臨床医における神経病理研究の意義症における AD 病理の質，量的評価に関する研目の前の 1 例の患者から系統研究が始まり，そ究16）など，独自性のある報告もなされた．近年，れが疾患概念につながるということは小阪らのレ

同疾患のリスク遺伝子が複数見いだされており，ビー小体病の一連の研究を振り返っても明らかで今後は分子遺伝学研究，神経機能研究などを取りある．著者らは最近，30 代に発症した前頭側頭型

入れ，新たな視点で病因を解明する時期を迎えて認知症（frontotemporal dementia：FTD）の 1 例いる．に端を発した系統研究を経験したのでここに紹介

1990 年代以降は，皮質基底核変性症，進行性核したい．本例は，30 代で情動障害，行動変化をき上性麻痺をはじめとする変性疾患の封入体に焦点たした認知症であり，治療法に関して，抗認知症をあてた研究が池田研二らを中心に進められ薬をはじめとするさまざまな治療薬を試したが，た ．神経原線維変化型老年期認知症の臨床病理

行動障害や認知機能低下は急速に進行した．頭部像への理解を深め，所内の分子生物学研究室とのMRI や脳血流シンチにおいて，前頭葉における高共同研究のもと，同疾患がアポリポ蛋白のうち e2度の萎縮・血流低下があるものの，当時 FTLD の型に親和性が高いことを報告した5）．この頃，世診断基準では除外項目とされた舞踏病を伴ってい界的にも分子遺伝学的研究が進み，認知症疾患のたことから診断が合致せず，研究所との共同研究蓄積蛋白が次々に発見され，対応する抗体が多くによってハンチントン舞踏病はじめ多くの変性疾開発され，免疫組織学的な研究が活発化した．そ患の遺伝子異常の検索を行ったが，すべて陰性での流れを受けて，同研究室でも免疫組織学的方法あった．その後，在院日数など医療システムの関が主流となり，秋山治彦らは老人斑の構成成分で係上，数度の転院をしたが，その度に主治医やごある amyloid βやそれに伴うミクログリアや補体家族と連絡をとりあい数年かけて状態像を追い，系の免疫反応に関する研究を進めた1）．2000 年代

診断に難渋した FTD の 1 例として臨床報告をには，それまで不明であった筋萎縮性側索硬化症行った9）．死去後，ご遺族の承諾のもと，剖検がおよびタウ陰性ユビキチン陽性封入体を伴う施行され，神経病理学的に FTLD FUS の確定診

FTLD（FTLD U）に出現する封入体の主要構成断がついた．FTLD のなかで舞踏病の症候を示し

4）

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た症例がないか，同院が保管する全 FTLD 例（72医，神経病理医のほか，検査技師，コーディネー例）の臨床病歴を後方視的に検索したところ，同ターなどのメンバーで運営されている．1978 年の症例のほかに 2 例あることがわかった．2 例はいバンク設立当初は同院で死去した患者が中心でずれも 1980 年代に極めて稀な症候をきたす FTDあったが，院内の剖検数減少に伴い，現在は 24 時の 1 例として，丁寧な報告がなされていた15,21）た間体制で全米各地から脳の搬送を受け入れるようめに，詳細にその臨床像を比較検討することが可になった．搬送された剖検脳は，院内にて病理診能であった．驚くべきことに，同 3 例はすべて断を行った後，同バンクに全例が保管される．国FTLD FUS のうち好塩基性封入体（basophilic

外の研究施設との共同研究も活発であり，院内のinclusions：BIs）を伴う basophilic inclusion body

倫理委員会の承認が得られれば，世界各国へ検体disease（BIBD）という共通の病理型を示すことを郵送し，研究協力を行う体制がとられている．

がわかり，FTLD FUS，特に BIBD には舞踏病を本邦でも JBBN の組織化に伴い，研究費によっきたす一群があるという新規の臨床病理学的知見て，技師の雇用が可能となり，松沢病院でも標本を英文誌に発表した10）．発表後間もなく，同論文の整理や剖検記録のデータ化が進行し，国内外のは欧米の研究グループの目にとまり，現在，超若精神疾患の病因解明のための死後脳研究に応えら年性の FTLD FUS 患者の分子遺伝学的背景に焦れるよう整備が進んでいる．先述したように，剖点をあてた共同研究が始まろうとしている．目の検数が年々減少している現状があり，今後いかに前にいた 1 人の患者の臨床報告が，系統研究にな剖検数を増やすかという点が大きな課題である．

り，国際的な共同研究に発展し，同じ病気で苦し院内外に向けて病理研究の必要性や意義への理解

む多くの患者の病因解明につながるということはを促すことが重要である．剖検後に実施されるブ

まさに医学研究の醍醐味である．情報化が進む今

レインカッティングや病理診断のためのカンファ

日では，同様の臨床病理像をきたす症例を複数例

レンスでは，個人情報に留意しつつ，広く開かれ集めて検討するというプロセスが非常に早く進むた形で開催し，臨床医や基礎系研究者，病理医がことが予想される．その時点では有用な診断・治相互に参加し，意見交換しあう場となる必要があ

療的手段がなかったとしても，自らが稀有な症例る．剖検施設をもたない精神科病院の死亡例におを報告することで同様の症例を経験した多くの臨いても各地域のバンク拠点病院が受け入れ，貴重床医と連携することが可能となり，病因解明や治な症例を蓄積するシステムが整うことが望まれ療法開発の道が開けることになる．まさに一人一る．また同時に，生前同意登録の整備を進め，在人の臨床医にかかっていると言っても過言ではな

宅での死亡例も在宅診療医との連携のうえで拠点い．

病院に搬送・剖検する手段も模索する必要がある．そのためには，標本作製を行う技師に加え，Ⅳ．神経病理研究における今後の方向性ソーシャルワーカーやコーディネーターなど，多欧米の主要なブレインバンクは，院内の剖検例くの人材が必要となり，より高額の研究費投入がだけでなく，院外の施設から剖検脳を受け入れて不可欠である．

いる．ハーバード大学医学部附属の Mclean Hos-

現在，神経病理研究を行う精神科医の減少が危

pital は，1811 年に設立され，松沢病院同様，古い惧されている．認知症領域では変性蛋白が同定さ歴 史 を も つ 精 神 科 総 合 病 院 で あ り，Harvardれていない疾患が存在し，統合失調症をはじめとBrain Tissue Resource Center（HBTRC）と呼ばする内因性精神疾患においてもその機能的・器質れる全米屈指のブレインバンクが併設されてい的背景の多くはいまだ解明されていない．神経画る．同バンクは，National Institute of Health

像研究や遺伝学的研究と統合して，精神症候の器（NIH）をはじめ高額の公的研究費を受け，精神科質的病理基盤を明らかにする試みは，精神症候自精 神 経 誌（2018）120 巻 4 号

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体の理解を深め，さらには病因解明や治療法探索

4）Ikeda, K., Akiyama, H., Kondo, H., et al.：A studyのうえでも重要である．今後は，多くの臨床医にof dementia with argyrophilic grains. Possible cytoskele-

魅力的で有用な研究知見を，視覚的にわかりやすく提示していくことが求められると考える．
お わ り に松沢病院は，東京都精神医学研究所と連携し，本邦の精神科における神経病理研究の礎となってきた．同院には，内因性精神疾患に加え，精神・行動障害を伴う若年発症の認知症疾患など，稀な症例も多数蓄積されている．今後も内外問わず多くの研究に寄与できると考える．これからの神経病理研究には，神経画像研究や分子遺伝学的研究などの諸分野を融合させた，従来の枠組みを超えた発想が必要となる．日本の神経病理研究は，精緻な評価・診断技術から国際的にも評価を受けており，全国的なブレインバンクネットワークの組織化によって，今後さらに研究が発展していくことが期待される．

tal abnormality in dendrospinal portion of neurons andoligodendroglia. Acta Neuropathol, 89；409 414, 1995
5）Ikeda, K., Akiyama, H., Arai, T., et al.：A subsetof senile dementia with high incidence of the apolipoprotein E epsilon2 allele. Ann Neurol, 41（5）；693 695, 19976）Iritani, S., Kuroki, N., Ikeda, K., et al.：Calbindin
immunoreactivity in the hippocampal formation and neocortex of schizophrenics. Prog Neuropsychopharmacol
Biol Psychiatry, 23；409 421, 1999
7）入谷修司：統合失調症に組織病理学的異常はあるか．精神医学，52（4）；329 339，2010
8）金子嗣郎：松沢病院外史．日本評論社，東京，
19829）河上緒，新里和弘，新井哲明ほか：32 歳で発症した舞踏病様不随意運動を伴う前頭側頭型認知症の一例．
老年精神医学雑誌，23（9）；1121 1127，201210）Kawakami, I., Kobayashi, Z., Arai, T., et al.：Chorea as a clinical feature of the basophilic inclusion bodydisease subtype of fused in sarcoma associated frontotemporal lobar degeneration. Acta Neuropathol Commun,

なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．
謝辞

本稿のご校閲をいただきました筑波大学医学医

療系精神医学の新井哲明先生，諸資料をいただきました名

4；36, 201611）Kobayashi, Z., Kawakami, I., Arai, T., et al.：Pathological features of FTLD FUS in a Japanese popula-

古屋大学大学院精神医療学の入谷修司先生，東京都医学総tion：analyses of nine cases. J Neurol Sci, 335（1 2）；89合研究所認知症プロジェクトの長谷川成人先生，亀谷富由

95, 2013樹先生に深謝申し上げます．
文12）Kosaka, K.：Lewy bodies in cerebral cortex,
献1）Akiyama, H., Kondo, H., Mori, H., et al.：Theamino terminally truncated forms of amyloid beta protein in brain macrophages in the ischemic lesions ofAlzheimerʼs disease patients. Neurosci Lett, 219（2）；115
118, 1996
2）Aoki, N., Higashi, S., Kawakami, I., et al.：Localization of fused in sarcoma（FUS）protein to the post
synaptic density in the brain. Acta Neuropathol, 124（3）；383 394, 20123）Arai, T., Hasegawa, M., Akiyama, H., et al.：TDP 43 is a component of ubiquitin positive tau negative inclusions in frontotemporal lobar degeneration andamyotrophic lateral sclerosis. Biochem Biophys Res Commun, 351（3）；602 611, 2006

report of three cases. Acta Neuropathol, 42；127 134,
197813）小阪憲司，松下正明，小柳新策ほか： Lewy 小体病の臨床神経病理学的研究．精神経誌，82（5）；292311，1980
14）Kosaka, K., Yoshimura, M., Ikeda, K., et al.：Diffuse type of Lewy body disease：progressive dementia
with abundant cortical Lewy bodies and senile changes ofvarying degree a new disease? Clin Neuropathol, 3（5）；185 192, 1984
15）久山圭介，黒田重利，森岡英五ほか：大脳基底核，脳幹に特異な封入体を認めた Pick 病の 1 例．神経病理学，
8（1）；35 44，1987
16）Niizato, K., Arai, T., Kuroki, N., et al.：Autopsy
study of Alzheimerʼs disease brain pathology in schizophrenia. Schizophr Res, 31（2 3）；177 184, 1998

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17）Niizato, K., Iritani, S., Ikeda, K., et al.：Astroglial
function of schizophrenic brain：a study using lobotomized brain. Neuroreport, 12；1457 1460, 200118）岡田靖雄：私説松沢病院史 1879 1980．岩崎学術289

koencephalopathy incidentally found in a schizophrenia
patient. Neuropathology, 29（6）；684 688, 200920）東京都精神医学総合研究所：東京都精神医学総合研究所年報

25 周年記念増刊号．p.5 26，1998

21）吉田哲雄，松下正明，長尾佳子ほか：前頭葉型

出版社，東京，1981
19）Oshima, K., Tsuchiya, K., Niizato, K., et al.：Clinicopathological study of early progressive multifocal leu-

ピック病の 1 例―前頭葉症状群ならびに「立ち去り行動」と関連して―．精神経誌，83（3）；129 146，1981

Historical Significance and Future Direction of Neuropathology in Psychiatry

Ito KAWAKAMI1,2,3）, Kenichi OSHIMA1）, Kazuhiro NIIZATO1）
1）
2）
3）

/Tokyo Metropolitan Matsuzawa Hospital is one of the oldest psychiatric hospitals in Japan.
Over the past 100 years, neuropathological research has been essential in advancing current
understanding of the etiology of psychiatric symptoms with world famous achievements suchas the establishment of Lewy body diseaseʼs entities and the discovery of TAR DNA binding
protein of 43 kD, in cooperation with Tokyo Metroplitan Institute of Medical Science. TheJapan Brain Bank Net（JBBN）has recently been established as a national organization which
will advance future neuropathological research in clinical psychiatry.
＜Authorsʼ abstract＞＜Keywords：neuropathology, autopsy, psychiatric disorders, brain bank＞