特集

分子イメージング薬剤の標的選択的動態制御

低分子医薬品の体内動態制御
金沢大学医薬保健研究域保健学系・福井大学高エネルギー医学研究センター

川

井

恵

一＊

Regulation of pharmacokinetics for low molecular weight drugs
As for the nuclear medicine diagnostics, not only follow-up of a usual diagnosis and thetherapeutic gain but also applications to the early diagnostics and the treatment effectforecast are possible as the in-vivo imaging for biological function. Additionally, thenuclear medicine imaging can visually verify the in-vivo effect of the regulation ofpharmacokinetics since it can pursue dynamic distribution of radiopharmaceuticals inhuman whole body. In this paper, the current state of the early diagnostics and the therapy
evaluation based on a molecular imaging strategy and the applications to the drug
distribution monitor are outlined.
Moreover, it introduces radiopharmaceuticals as model drugs with novel pharmacokinetics regulation for low molecular weight drugs.
核医学画像診断は，生体機能診断法として，通常の病態診断や治療効果のフォローアップのみならず，早期診断や治療効果予測などへの応用も可能である．加えて，核医学イメージングは，放射性医
薬品の体内動態を経時的に追跡し得ることから，薬物の体内動態制御効果を可視的に検証することが可能である．本稿では，分子イメージング的戦略に基づく早期診断・治療効果判定の現状と薬物動態
モニタリングへの応用について概説する．
また，低分子医薬品に対する新しい体内動態制御法を放射性医薬品をモデル薬剤として紹介する．
Keiichi Kawai＊

DDS

Key words : pharmacokinetic regulation, low molecular weight drug, drug distribution monitoring,
renal excretion inhibition, serum protein binding displacement

核医学画像診断と分子イメージング(CT)との融合装置が利用され始め，さらには基礎研究用にこれらの小動物用高分解能装置も開発され

画像診断法の中で広く普及している X 線診断やている．

MRI(magnetic resonance image)が，主に組織の物

一方，核医学画像法を含めた生体内の分子レベル

質組成や密度を指標とした形態診断を得意とするのの挙動を可視化する分子イメージングは，基礎研究に対して，核医学画像診断は，体内組織の生理的機のみならず医療に大きく貢献することが期待される

能・代謝機能・神経伝達機能・機能性分子発現などことから，生体分子のイメージングをキーワードとの機能診断を特徴とする．この核医学画像診断に用する多数の研究者が参画し，2006 年 5 月には本邦でいられる放射性医薬品には，診断用と治療用があり，も日本分子イメージング学会が設立された．特に，さらに，診断薬は標識核種によって陽電子断層撮影

PET イメージングは，11C，13N，15O，18F などの生体(positron emission tomography，PET)に用いられ分子の構成元素を直接標識に使用できることから，る PET 製剤と単光子断層撮影(singlephoton emis-

受容体リガンドなどの既知の分子構造を利用して

sion computed tomography，SPECT)用の SPECT

様々なプローブが開発され，分子イメージングの代製剤に大別される．最近では，これらの診断画像の名詞的存在となっている．核医学の診断対象の中で位置情報の信頼度を高めるために X 線断層撮影

も，精神疾患や認知症などの脳内神経変性疾患は腫瘍核医学と並び，重要性を増している．脳神経機能＊

Faculty of Health Sciences, Institute of Medical, Pharmaceutical and
Health Science, Kanazawa University and Visiting Professor,
Biomedical Imaging Research Center, Fukui University

性分子を標的としてそれらとの相互作用による分布
動態の可視化・機能解析を目的として提唱されていDrug Delivery System

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373

図1

ドーパミン作働性神経機能診断用放射性医薬品

る放射性医薬品は，ドーパミン作働性神経だけをみても図 1 のように網羅的に開発されてきており，核医学画像法はまさに「分子イメージング」を代表する手法となっている．

分子イメージングによる早期診断・治療効果
判定
特に，脳内神経変性疾患の早期検出が望まれているが，そのためには，神経変性過程の早期に変化し，発症に至る神経細胞の機能変化は何かを明らかにする必要がある．トランスポーターにより特異的に脳細胞内に取り込まれ，神経伝達物質の生合成原料と

図2

IATM の分子デザイン

なるアミノ酸誘導体は，ドーパミン作働性神経系をはじめとする脳内神経伝達機能の新規核医学診断薬

まま，脱ヨウ素化反応をはじめとする分解代謝抵抗開発において，重要な候補化合物の一つである．先性を向上させるために a-メチル基を導入した 3-18に述べた C， N， O， F などの PET 用核種は超ヨード-a-メチル-L-チロシン(3-［123I]iodo-a-meth-

短半減期(2〜110 分)であるため，医療用サイクロト

yl-L-tyrosine：IAMT，図 2)が，脳の中性アミノ酸

ロンを病院内に設置して臨床現場での薬剤調製が基

トランスポーター機能を選択的に測定しうることを本である．それに対し，企業供給の可能な I 標識

報告してきた1−3)．

11

13

15

123

SPECT 製剤の利用が臨床応用性の観点から注目さ

さらに，これらの分子イメージング技術を応用し，れているが，一般に原子半径の大きい放射性ヨウ素

神経機能との関わりが深い放射性診断薬を用いて，で標識された低分子化合物が代謝親和性を保持する

種々の脳内神経変性疾患モデル動物の発症過程におことは難しい．

ける同一個体での機能変化と病態発症との関係を評

筆者らは，これまでに，脳内神経伝達物質の生合価することが可能である．たとえば，パーキンソン

成前駆体であるL-チロシン(L-tyrosine：L-Tyr)を病モデルラットは，神経毒である 6-ヒドロキシドー

母体化合物として利用し，トランスポーターが光学

パミン(6-hydroxydopamine)脳内投与 2 週間後に異性体選択的であることから L-体構造を保持した

メタンフェタミン(methamphetamine)誘起回転運

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動を測定し，偏側神経破壊が確認されたラットを用いるが，薬物投与した全例が発症するとは限らない．

核医学画像診断法の薬物動態モニタリングへの応用

加えて，処置後発症に至る機能変化は動物を屠刹して測定するため，その個体のその後の発症を確認す

このような核医学画像診断法は，生体内の機能情報をることができない．
一方，核医学診断法は，生きた状態を維持したま

生きた状態で，ま，同一個体で経時的／経日的にこれらの機能変化

非侵襲的に，

を追跡できるため，機能変化後の発症を確認できる同一の個体で，利点を有する．そこで，パーキンソン病発症期にお経時的に，ける神経機能変化の解明を目的とし，メタンフェタ

繰り返し，

ミン誘起による行動薬理試験で完全破壊が確認され測定することができる「in vivo トレーサー法」とした発症期ラットのみならず，処置後 3 日目の急性期ての特徴を有しており，基礎研究においても臨床応群も加え，発症過程における脳内ドーパミン神経機用へのトランスレーショナル研究の役割を果たす有

能の経日的な変化を図 1 に示した種々の PET 製剤

効なツールである．特に，マウスなどの小動物からにより画像化し，解析した．

ヒトに至るまで，同じ放射性プローブによる同一のその結果，大脳皮質の無処置側に対する破壊側のプロトコールが適用可能であることが最大の特徴で集積比では，ドーパミン代謝機能を反映する F-6-あり，これらの分子イメージング法は，そのままヒフルオロ-L-ドーパ(6-［ F]fluoro-L-dopa)の集積比

トへ適用できる薬物動態モニタリング法としての有のみが発症期に有意に低下した．一方，ドーパミン

用性を有する．

18

18

作働性神経が密集している線条体においては，ドー

たとえば，経口製剤の血中濃度推移の予測においパミン D1 レセプターリガンド11C-SCH23390 ではては，吸収と同様に消化管内移行が重要な因子とな顕著な変化を示さなかったが，D2 レセプターリガ

るが，移行速度は個体差や摂食状態に大きく依存すンドである C-ラクロプライド( C-raclopride)のる．この消化管移行をイメージングにより個別に経集積比は，急性期から増加が認められ，発症期には時的に可視化し，モニタリングすることで移行パラ

upregulation によりさらに増加した．ドーパミン動メーターを実測でき，薬物の血中濃度推移を良好に態では急性期に低下し，発症期には回復する傾向が予測しうることを報告した6)．この方法もそのままみられた(図 3)4)．急性期におけるこれらの変化は，ヒトへ応用することが可能である(図 4)7)．

1111免疫染色の結果とも相関しており，特に行動薬理試

したがって，画像診断法を薬物体内動態可視化定

験による破壊判定に先駆けて確認されたことから，量法として活用することにより，有効で安全な個別発症過程の先行指標になりうると考えられた ．

適正投与量の決定などの個別化医療の実践に必要な5)

このように，PET イメージングにより，処置後早情報を患者個別に取得することができる．

期より神経機能変化を検出しえたことから，これらを用いたパーキンソン病早期画像診断への応用が期

FDG-PET と尿排泄機序

待される．
最近では，
このパーキンソン病モデルラッ
トに胎児脳細胞を移植した再生医療モデルに関して

核医学画像診断の中でも，PET は核種の崩壊に検討を進めており，さらにレポーター遺伝子を導入伴い放出される陽電子が近傍の電子と結合して消滅し，その発現分子をイメージングすることで移植後する際に，同時に正反対方向に放出される 2 本の消の機能分化を評価する治療効果判定への応用も試み

滅 X 線を同時計数することによって断層画像を構られている．

成するため，感度，空間分解能，定量性のすべてにすぐれる特色を有する．しかしながら，PET 検査に用いられるポジトロン放出核種の半減期が短いこと
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375

PET 薬剤
C-SCH23390
11
C-raclopride18
F-FDopa11

図3

処置後経過時間
神経機能
D1レセプターD2レセプター
ドーパミン動態

અ日
急性期
−
＋＋
−

઄週
発症期
＋
＋＋＋
−

パーキンソン病モデルラットにおける脳 PET イメージング

Fasted

Fed

図4

図5

健常人における消化管移行モニタリング

サル123I-IMP シンチグラフィーにおけるアミノ酸輸液 Proteamin 負荷による動態制御から，従来，PET 用放射性医薬品は，院内に設置さり，2002 年に保険適用されたことに伴い，PET 検

れている医療用サイクロトロンにより診療現場で調査数は急激に増加した．さらに，2005 年に18F-FDG

製する必要があり，使用できる施設が限られていた．

の企業供給が開始されるに至って，PET カメラのそ の 中 で も，2-デ オ キ シ-2- F-フ ル オ ロ-D-グ ル

導入のみで PET 診断が行えるようになり，FDG-

コ ー ス (2［ F] fluoro-2-deoxy-D-glucose： F-

PET は PET 診療の代名詞になっている．

18

18

18

FDG)による PET 検査は，悪性腫瘍をはじめ，虚血性心疾患やてんかんなどの疾患の診断に有用であ376

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26-4, 201118

F-FDG は，D-グルコースの構造類似体として，グルコーストランスポーターによって細胞内に取り込まれ，ヘキソキナーゼによりリン酸化を受けて細在するものは代謝変化を受けていないことが原則と胞内に留まるいわゆるmetabolic trappingによりされる．加えて，投与後早期から画像化に必要なコ組織に集積することから解糖系機能を反映する標識

ントラストを得るために，標的組織に高く集積する化合物である．しかし， F-FDG はエネルギー産生とともに，速やかに尿中へと体外排泄されるものがの盛んな腫瘍に高集積を示す一方で，生理的にエネ

望ましい．

18

ルギー代謝活性の高い脳や心臓などの正常組織にも一方，前述のように生体内で必須の栄養素として集積する．また，炎症組織にも集積することから，利用されるブドウ糖やアミノ酸は，腎糸球体濾過後腫瘍との鑑別は困難である．さらに，尿排泄性が高も管腔側でほぼ完全に再吸収されるために尿中排泄く，投与後早期から膀胱に移行するため，これらのされないが，そのハロゲン標識体は速やかな尿中排正常集積を示す組織やその周辺に存在する腫瘍の検泄を示すことがある．最近では，画像診断薬のトラ出は難しい．

ンスポーターアイソフォーム選択性も報告されてきそこで， F-FDG の腎尿細管輸送機序を明らかにており，アミノ酸輸送蛋白の特定アイソフォーム発する目的で，ブタ近位尿細管株化細胞 LLC-PK1 単

現系における輸送特性から，上述したアミノ酸トラ

層膜における経細胞輸送に対する阻害実験を行い，ンスポーター機能診断薬 3［123I]iodo-a-methyl-L-

管腔 apical 側から血管(基底膜)basal 側への再吸収

tyrosine(123I-IAMT)がヒト L-型アミノ酸トランス

およびその逆方向の分泌における各輸送系の寄与に

ポーター-1(human L-type amino acid transporter

ついて検証した．その結果，［U- C］-D-glucose( C-

1：hLAT-1)に特異的に高親和性を有することを見Gluc)では再吸収が分泌量の 2 倍以上を示し，Na

い出した10,11)．

18

14

14

＋

依存性グルコース共輸送系(SGLT)阻害剤フロリジ

そこで，125I-IAMT の尿排泄機序を検討した結果，ン(phlorizin)ならびに促進拡散型グルコース単輸送

その腎尿細管輸送にはアミノ酸輸送系などの多くの系(GLUT)両輸送系の阻害剤フロレチン(phloretin)

輸送蛋白が関与していることが確認された12)．ま負荷により再吸収輸送が低下した．一方，［U-14C］-

た，125I-IAMT の腎上皮細胞の単層培養細胞系におFDG では，分泌・再吸収ともに14C-Gluc 分泌量の半ける集積機序を詳細に検討し，14C 標識 L-Tyr の結分以下であり，いずれの阻害剤でも顕著な阻害は認果と比較することにより，これらの輸送機構を明らめられなかったことから，D-Gluc は主に SGLT にかにした13)．このように高い腎排泄性を示す放射性より活発に再吸収されるのに対し，FDG は SGLT

ヨウ素標識アミノ酸の腎尿細管輸送特性は，速やかに対する親和性を有しておらず，速やかに尿中に排な体外排泄性が望まれる代謝機能診断用ヨウ素標識

泄されることが示された ．

薬剤の設計戦略にきわめて重要な知見を与えうるも8)

したがって，PET 検査のさらなる充実には，上記のである．特に，特定の標識アミノ酸の腎尿細管経の F-FDG の問題点を補う PET 製剤，あるいは F-

細胞輸送に複数の輸送系が関与しており，血管側とFDG とは異なった集積機序を有し，新たな診断情管腔側それぞれの influx と efflux を複雑に制御し報をもたらす「post-FDG」製剤の開発が強く望まているが，その中でも，尿細管分泌にプロベネシドれている．これらの post-FDG PET 製剤の開発動(probenecid：PBC)感受性の有機酸輸送系(organic

向に関しては，筆者らの総説9)を参照されたい．

anion transporter：OAT)が寄与していることが確1818

認された12,14)．

腎尿細管分泌阻害による放射性医薬品の体内動態制御

一般に，放射性医薬品の標的組織への集積率は血中濃度に依存するが，この血中濃度は腎排泄によって経時的に低下していく．尿排泄性の高い医薬品は，

核医学機能診断に応用する放射性標識化合物は，腎尿細管の能動輸送系，特に OAT を介して尿中に組織内で代謝を受け細胞内に滞留する FDG などは分泌されるものも多い．そこで，同様に OAT を介

例外として，一般に投与後の一定時間内に血中に存して輸送されることにより，競合阻害作用を示す
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図6
ヒト大腸がん DLD-1 移植ヌード
マウスにおける125I-IAMT の体
内動態制御

OAT 阻害剤を併用し，腎排泄抑制を試みた．その30 分後では 2.9-3.9 倍と顕著に増加した結果，125I-

一例としてこれまでに，OAT-1 により腎尿細管か

IAMT 投与後 30 分における腫瘍／筋肉集積比は，

Tc-メ

control 群の約 5 から PBC 投与群では約 7 に向上しら速やかに分泌される腎機能診断薬である
ルカプトアセチルトリグリシン（
［

99m

99m

Tc]mercapto-

た(図 6)16)．

acetyltriglycine：99mTc-MAG3)15)において，OAT 阻

これらの動態制御法の機序を検証するために，正害剤の併用が尿中排泄遅延効果を有することを確認

常マウスに対してアミノ酸輸送系 system L 阻害剤している．さらに，標的組織への集積性向上を評価

2-amino-bicyclo[2,2,1]heptane-2-carboxylic acid

するため，特異的輸送系により脳や膵臓に高く集積(BCH)は125I-IAMT と同時に，OAT 阻害剤である

する一方で，腎尿細管分泌において OAT の関与がパラアミノ馬尿酸(p-aminohippurate：PAH)につ確認された I-IAMTを選択し，マウス体内分布

い て は125I-IAMT 投 与 5 分 前 に 投 与 し，い ず れを検討した結果，数種の OAT 阻害剤負荷時に血中も125I-IAMT 投与後 5 分にマウスを屠殺して，腎臓濃度が大きく向上し，腎排泄抑制が確認された．特ARG を実施し，阻害剤無負荷の control 群と比較しに，PBC 負荷群では， I-IAMT のみを投与した

た．125I-IAMT は，control 群では腎皮質に高く集積

control 群と比較して脳で 2 倍，膵臓で 3 倍以上した．BCH の前投与では近位尿細管セグメント S1と I-IAMT の標的組織への集積率が向上した．

が存在する領域において再吸収抑制によると考えら

125

12,14)

125

125

この応用例として，腎尿細管における OAT を特れる集積の低下がみられ，PAH の投与で近位尿細異的に阻害することで I-IAMT の生理的腎集積を管セグメント S2 が存在する領域で有機アニオン分抑制するとともに，腫瘍イメージングにおいて重要

泌阻害によると考えられる大幅な集積低下が認めらな腫瘍／正常組織集積比を向上させる薬物動態制御れた．また，DLD-1 培養細胞への集積阻害実験で法の検討を行った．ヌードマウスにヒト大腸がん細は，125I-IAMT はアミノ酸輸送系 system L 阻害剤

胞 DLD-1 を 移 植 し た 腫 瘍 モ デ ル マ ウ ス を 作 製の L-Tyr，BCH 負荷時に取込みの低下がみられ，一し， I-IAMT 投与後 5〜30 分にマウスを屠殺し，方，OAT 阻害剤 PBC では，阻害効果は認められな各組織の放射能を測定するとともに全身オートラジ

かった16)．

123

125

オクラフィーを行い，control 群と PBC を前投与しこのように，アミノ酸輸送系により腫瘍に高く集

125

た OAT 阻害剤負荷群の I-IAMT の生体内挙動を積する IAMT の尿細管分泌のみに特異的に関与す比較した．PBC 投与群では腎集積が有意に低下し，る OAT を一過性に阻害することにより，腫瘍など

かつ腫瘍集積が I-IAMT 投与後 5 分で 1.5 倍，15-の標的組織への組織移行性を向上させうることを明

125

378

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が，その中には，血清蛋白との結合が強いために組らかにした．
上述した腎排泄抑制による薬物動態制御法は，放織移行性が損なわれているものがあり，これらの薬

射性医薬品への応用に適した動態制御法である．画物の結合蛋白上の結合部位に競合して結合性を示す

像診断を目的とする放射性医薬品の多くは，標的組薬物の併用によってその作用が増大することは，特織への高い移行性，高い代謝安定性，非特異的部位に副作用の観点からよく知られている．血清蛋白分への低い集積性および滞留性に加え，速やかな血中子上の共通する特定の結合サイトに対して二つの薬

クリアランスと体外排泄性を具備しており，その速物が結合しようとする場合，薬物同士の競合的な結やかな体外排泄性を達成するためには，高い腎排泄合阻害が生じる．その結果，阻害された薬物の蛋白性は必須である．その点で腎排泄を一過性に競合的結合率は低下し，組織移行性に関与する遊離濃度はに阻害することで投与後初期の血中クリアランスが上昇する．したがって，結合阻害薬の併用による人抑制され血中濃度の維持に高い効果を示す薬剤で為的な血清蛋白結合置換を利用した薬物投与設計

は，結果として本来その医薬品が有している標的組は，投与量を増すことなく薬効を高めるために有用

織への顕著な集積向上効果としてあらわれる．このな手段である．

場合，上記 IAMT の例でわかるように，抑制トラン

そこで，薬物の組織移行性の向上と排泄促進によスポーターが OAT のように腎分泌に特有に関与しる副作用軽減を目的として，この蛋白結合置換を安ているものであり，標的組織の集積には関与しない

全性の高い薬物の併用による薬物動態制御法として輸送系であることが重要である．

積極的に活用することを計画し，本薬物動態画像法

また，長時間にわたる腎排泄抑制は，有害な影響によりその効果を検証した．また，放射性画像診断が予想されるが，競合作用による一過性の抑制では，薬をモデル化合物として，血清蛋白結合置換によるその影響は皆無に等しい．抑制効果を一時的なもの

蛋白結合率の変化が医薬品の体内動態に与える影響とするためには，阻害効果が競合的であり，阻害剤を定量的に検証した．

自体が輸送され，血中から消失することで作用が速

すでに，血清蛋白結合性が高いために標的組織へ

やかに消失することが安全性の観点からも重要であの効率的移行が妨げられている放射性医薬品に対しる．これらの血中半減期が短い阻害剤は，血中投与て，血清蛋白上の特異的結合部位において競合置換が有効であり，また，効果が一時的であるために動を示す蛋白結合親和性の高い薬剤または栄養素を併態制御の対象となる放射性医薬品との同時あるいは用することにより，組織移行性の決定因子である放直前の投与が効果的である．多くの放射性医薬品が

射性医薬品の血中遊離濃度を制御し，標的組織への静注製剤であることから，上記投与法の併用に適し集積性を向上させうることを示した18)．
また，数種の画像診断薬に関して，血清蛋白上のている．
本検討の結果，OAT 阻害剤の併用による腎排泄

結合部位を同定するとともに当該部位で競合阻害効

抑制により，医薬品の投与直後の血中濃度低下を遅果を示す安全性の高い置換薬を併用し，その結果，延させ，標的組織への集積率を向上させる新しい薬

医薬品の標的組織への集積性を顕著に向上させ，同物動態制御法を開発し ，その結果として，新規の時に体外排泄を促進させうることを実証した．健常

薬剤設計における組織移行性の向上を製剤化によっ人ボランティアやサルにおける薬物動態変化を検討て達成しうることが示された．

した結果，排泄促進作用および組織集積性の顕著な17)向上が認められた19)．

血清蛋白結合置換による放射性医薬品の体内動態制御

なかでも，脳血流診断薬である N-イソプロピルp-123I-ヨードアンフェタミン(N-isopropyl-p-［123I]
iodoamphetamine：123I-IMP)は，血清蛋白結合性がまた，生体に投与された薬物は血中に移行した後，高いため脳への移行が妨げられている．そこで123I-結合の程度に差はあるものの血清蛋白質と結合する

IMP の脳集積率向上を目的として，ヒト血清におけDrug Delivery System

26-4, 2011379

る123I-IMP の結合蛋白種を同定したところ，ヒト血結合置換と腎排泄阻害による薬物動態制御法の併用

清アルブミン(HSA)および a1-酸性糖蛋白(AGP)には，それぞれの欠点を補うものであり，特に投与後選択的に結合していることが確認された．また，早期の動態変化に対しては相乗的な大きな効果が期

HSA サイトⅡおよび AGP の特異的結合部位にお待される．

いて I-IMP と競合する安全性の高く臨床応用の可

これらの薬物動態制御法を治療薬の投与設計へ応

能な結合置換薬を検索し，それらの置換薬の添加に用するため，薬学的分布診断法を考案した．薬学的よる結合置換効果を検証したところ， I-IMP の血分布診断法とは，患者血清に添加したサイトプロー

中遊離率が顕著に上昇した20)．さらに，より人体にブ化合物の遊離濃度を測定することにより HSA お

安全かつ効果的に投与できる置換薬として，栄養素

よび AGP 分子上の各サイトの結合能をモニターすであるアミノ酸輸液製剤に着目し，その血清蛋白結るとともに，HSA，AGP などの血清蛋白量および合置換薬としての有用性を評価した．結合サイト

HSA サイトⅡへの薬物結合を強く阻害する遊離脂マーカーを用いてアミノ酸輸液成分の特異的結合置

肪酸 free fatty acids(FFA)濃度などの臨床検査値

換 部 位 を 検 索 し た と こ ろ，ア ミ ノ 酸 輸 液 製 剤 はを加味することで血清内の微視的変化を把握しうる

HSA サイトⅡおよび AGP の結合置換薬として用診断法である(図 7)．

123

123

いうることが確認された ．

本法は，血清蛋白結合性の高い注射薬や坐薬の効21)

事実，ヒト血清にアミノ酸輸液製剤を負荷した場

果的な投与タイミングを見い出すことにも利用でき

合， I-IMP の血中遊離率が上昇し，顕著な置換率

る．たとえば，関節リウマチ患者の疼痛緩和に効果が得られたことから， I-IMP の蛋白結合置換によ的な投与法であるジクロフェナク坐剤―FFA 療法

る経時的体内動態変化に関する検討を行った．サルやジクロフェナク坐剤―ナブメトン錠療法におい脳シンチグラフィーにおいて，血清蛋白結合置換薬て，本診断法で HSA サイトⅡを効果的に阻害できとしてアミノ酸輸液を負荷した場合，無負荷時と比るタイミングを確認することで鎮痛効果が大幅に改

較して I-IMP のサル脳への集積が顕著に向上した

善し，患者の QOL 向上に役立つことが確認されが，一方，SPECT 画像にみられる脳内局在には変た24,25)．

123

123

123

化を与えなかった(図 5)22)．この動態制御法は即座

フルルビプロフェンアキセチル(flurbiprofen-ax-にヒトへの応用が可能であり，放射性医薬品の投与

etil：FP-ax) は，非 ス テ ロ イ ド 性 消 炎 鎮 痛 薬

量や被曝の低減，また検査時間の短縮や診断画像の(NSAID)であるフルルビプロフェン(flurbiprofen：

画質改善が期待される．

FP) の プ ロ ド ラ ッ グ で あ り，本 邦 唯 一 の 静 注 用

これらの結果の論文が掲載された J Nucl Med 50

NSAID 製剤である．FP-ax はがん性疼痛緩和によ

巻 8 号 にThe Importance of Kinetic Enhance-

く使用されるが，頻回投与によって腎障害などの副mentと題する Invited Perspective が掲載され，作用を生じることもあり，FP-ax の効果的な投与方

本研究成果が医薬品開発研究の新たな方向性をもた法の構築が望まれている．FP は，血清蛋白 HSA サ

らすものであると推奨された ．

イトⅡに結合率 99％以上と強く結合することから，

23)

このように，蛋白結合置換による画像診断薬の血

FP の血中遊離濃度はきわめて低く，薬効が十分に中遊離濃度の上昇は，薬剤の標的組織への移行性，発揮され難い．NSAID の 1 つであるナブメトン(レ集積性を高めるとともに，非集積性放射能の体外排リフェン)の活性代謝産物である 6-メトキシ-2-ナ

泄を促進させる．このことが，画像診断においてコ

フ チ ル 酢 酸 (6-methoxy-2-naphthyl acetic acid：

ントラストの向上に有効であるが，体外排泄の促進

6MNA)も HSA サイトⅡに強く結合することから，は，標的組織への集積向上と背反する．他方，腎尿6MNA 併用による蛋白結合阻害により，FP の組織

細管分泌阻害により血中濃度を一過性に維持させて移行性の向上が期待できる．

も蛋白結合性が高い薬剤では，一定の割合しか遊離

そこで，6MNA 添加時の FP の細胞膜透過性につ濃度の上昇に寄与しない．これらの観点から，蛋白いて調べるために，ブタ腎臓単層細胞 LLC-PK1 を

380

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図7

薬学的分布診断法の概要

用いて血管側の FP を含む HSA 溶液に 6MNA を添しながら，言い換えれば，血清蛋白への結合性が高加したところ，FP の経細胞輸送量は，6MNA の添

い薬物の組織移行性は，血清蛋白結合動態，すなわ加により Total FP および Free FP 濃度ともに有意

ち血清蛋白濃度とともに，特異的結合サイトに親和な増加を示したことから，臨床におけるナブメトン

性を有し，そのサイトへの薬物の結合を競合阻害すの併用は FP のようなサイトⅡ結合性薬物の標的組

る内因性物質濃度や併用薬物の血中濃度に大きく影織への移行量を増加させ，効果を高める可能性が期響される．さらに，この血清蛋白結合動態は，個人待された ．

差が大きく，特に病態による変動が大きいことから，

26)

さらに，鎮痛効果に影響する FP の血中遊離濃度

そのモニタリングが重要である．

を高めるために，栄養補給に静注される脂肪乳剤をたとえば，内因性物質の血清蛋白結合は，腎不全

用いて，FP の蛋白結合阻害効果について検討した．

患者の投薬設計にも大きく影響する．血液透析療法

ラットに脂肪乳剤を投与後，血液中の FFA 濃度のを受けている慢性腎不全患者では，蛋白結合性の大上昇に併せて FP-ax を投与すると，FFA が活性体

き な 尿 毒 症 物 質 の 増 減 に よ り，透 析 前 に は 必 ず

FP の HSA サイトⅡへの蛋白結合を阻害するため，

HSA サイトⅠの阻害が増大し透析後には減少した．

FP の遊離濃度が上昇することを明らかにした．こ

一方，サイトⅡも多くの場合，透析による血液濃縮

れにより，終末期のような全身状態が低下した患者と尿毒症物質濃度の低下により透析後に結合能が増においても，鎮痛効果を増強させることができ，少大するが，予想に反し透析前に阻害が減少し透析後

量 投 与 で も鎮 痛 効 果 が 得 ら れ る 可 能 性 が示 さ れは増大する場合もあった．その理由は，サイトⅡに

27)

た ．

強い競合阻害を示す FFA が透析後に増大することこのように，血清蛋白結合置換による薬物の有効によるものと推察された．このことより，腎不全透

血中濃度＝遊離濃度の向上は，投与量を増やすこと

析患者の HSA サイトⅡ結合能をモニターすることなく治療効果を増大させることに有効である．しかは血清蛋白結合阻害を利用した効果的な薬物投与設Drug Delivery System

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381

図8

図9

血管新生阻害内用療法を目指した血管内皮増殖因子123I／131I-VEGF121

細胞接着因子インテグリン分子標的内用療法を目指した111In／90Y-DOTA-c(RGDfK)計において重要であることが示された28)．

与量規定組織への体内動態を予めモニタリングできる点にある．すなわち，治療の対象となる個人の投

がんの RI 内用療法と個別化医療

与量当りの集積量が定量化されるため，計算に基づく適正投与量の決定が可能である．

一方，放射線治療は，外科的摘出手術，化学療法

同様に神経芽細胞腫などのカテコラミン産生細胞と相補うがんの治療法として活用されてきた．主に腫の治療に131I-m-ヨードベンジルグアニジン(m-体外より腫瘍部位に放射線を照射する体外照射法と［131I]iodobenzylguanidine：131I-MIBG)が使われる

針・粒などに密封した放射性核種を患部に埋め込むが，そのモニタリングに123I-MIBG が用いられる．

密封小線源法によって行われてきたこれまでの放射

ただ，131I-MIBG の RI 内用療法は保健適用外であ線治療とは異なり，殺細胞効果を有する放射線を放り，加えてその実施には放射線障害防止法が適用さ出する核種で標識した放射性医薬品を体内に投与れる特別な治療病床が必要となるため，金沢大学なし，標的部位にターゲティングすることで治療を行ど限られた大学病院でのみ行われている．

う RI 内用療法が注目を集めている．従来の体外照

一方，薬剤の標的部位集積性の観点から免疫学的射法が，予め病変部位の位置と大きさを確認したう

特異性を利用し，がん特異抗原を選択的に認識するえで実施されるものであったのに対し，RI 内用療

モノクローナル抗体を殺細胞性の高い放射性核種で法ではがんの病巣部位を特定する必要がなく，多発標識して効果的治療を目指す放射免疫療法(radio-

性腫瘍・転移巣をも治癒できる点できわめて有効で

immunotherapy，RIT)の実用化が待ち望まれていある．

た．本邦でも 2008 年より90Y 標識-抗 CD20 モノク

本邦では，甲状腺がん，甲状腺機能亢進症の治療

ローナル抗体製剤であるゼバリンの使用が開始さ薬として， I-ヨードカプセルが古くから臨床使用れ，これらの RI 内用療法開始後 1 月以内の完全寛されてきたが，この製剤の特筆すべき特徴は，診断解例などすぐれた著効性が報告されている．この内薬として用いられている I-ヨードカプセルによ用療法では，90Y 標識体による治療に先立ち，同じり，同一の患者における病巣あるいはそれ以外の投抗体の111In 標識体を投与して患者個別にその分布

131

123

382

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図 10

核医学画像診断法による薬物動態モニタリングに基づく個別化安全医療を確認するため，副作用発現を回避することができ

ニルアラニン-リジン［c(RGDfK)］構造に，111In-90Y

る．

の利用を推進する目的で両標識核種を安定に錯体形

このように，治療薬と同じ体内動態を示す診断用

成 す る キ レ ー ト 剤 DOTA を 導 入 し た DOTA-

放射性医薬品を用いたイメージングにより，治療前c(RGDfK)による腫瘍イメージングと内用照射治療

モニタリングを実施し，その結果に基づいて当該薬の可能性について検討した(図 9)30)．

物療法の施行や投与量の決定を行うための放射性核

さらに，RI 内用療法に適した放射性レニウム

種 の 組 み 合 わ せ と し て は，ヨ ー ド カ プ セ ル や I-

( Re，188Re)を骨転移部位へ選択的に送達できれ

MIBG のように123I で診断，131I で治療と放射性ヨウば，手術や放射線外照射が困難な多発性骨転移にも素の同位元素を使い分けるほか，共通のキレート剤

有効と考えられ，がん患者の QOL 向上が期待されと 錯 体 を 形 成 で き る 金 属 核 種 と し て，先 に 述 べることから，転移性骨腫瘍による疼痛の緩和に有効

た In- Y および診断用

な放射性レニウム標識内用治療薬剤186Re-MAG3-

111

90

99m

Tc に対する治療用 Re
186

または188Re などの臨床応用が期待されている．

186

HBP を設計合成し，その治療への可能性を評価しこのような背景のもと，次世代の RI 内用療法をた．本薬剤は，骨への選択的な高い集積を示すとと目指した新しい放射性医薬品の開発も数多く提唱さもに，骨転移モデル動物における病巣部周辺骨へのれている．たとえば，投与前モニタリングが可能な

放射能集積を確認した．さらに，186Re-MAG3-HBP

RI 内用療法を目指し，血管新生因子である VEGFの高い HSA サイトⅠへの結合が確認されたことかなどの生理活性ペプチドの標識に放射性ヨウ素(診ら，その有効性向上を目的に HSA サイトⅠと高親断用 I／治療用 I)の利用も試みられた(図 8) ．

和性を示す薬物との併用法を考案し，本薬剤の骨転

123

131

29)

また，血管新生やがんの浸潤，転移における細胞接着において重要な役割を果たすことが知られてい移疼痛緩和効果を損なうことなく，非標的組織の放射能を軽減できる可能性を示した31)．

る avb3インテグリンは，アルギニン-グリシン-アス

このように，標的分子特異的放射性プローブを用

パラギン酸(Arg-Gly-Asp：RGD)配列を認識していた核医学画像診断法は，画像診断薬剤の体内動態

特異的に結合することから，avb3と結合性を有するに基づき病気を診断する診療技術であるが，同時に環状アルギニン-グリシン-アスパラギン酸-D-フェ放射性薬剤の組織集積性を評価できる可視化定量法
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でもある．患者個々の薬効成分の標的組織への集積率を確認することで，その患者における薬剤の有効性を評価して使用薬剤を決定し，さらには，副作用部位における集積率から薬剤の安全性を評価して副作用を回避できる投与量を決めるとともに，必要に応じてこれらの情報から使用薬剤を再検討することが可能となる(図 10)．このように，イメージングによる薬剤の組織集積性に基づく治療方針の決定により，薬物療法における副作用をなくし，薬効のみが期待できる次世代型個別化医療の実践を可能にすると考えられる．
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