特集

笠井：統合失調症の早期病態解明・診断補助法開発

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特集 統合失調症の思春期病態と早期介入

統合失調症の早期病態解明・診断補助法開発：
ユースメンタルヘルスの実現に向けて笠井 清登

2010年の Nature 誌新春号の巻頭言は，「これからの 10年を精神疾患のために」と宣言した．
この中で，統合失調症の早期発見や予防を目指す時代が来ていることや，精神医学者の神経生物学的素養の涵養の必要性が叫ばれている．統合失調症の脳病態は，遺伝的素因と周産期の危険因子による神経発達障害が本態とされ，発症後の臨床的進行に対応する神経変性の存在は否定されてきた．このため，抗精神病薬のほぼ生涯にわたる服薬で症状を緩和する治療観が確立してきた．
しかし，神経画像の進歩と，精神病未治療期間（DUP）と予後不良の関係の解明により，統合失調症初回エピソードの脳病態進行を再検討する神経画像研究が盛んとなった．その結果，初回エピソード患者において，新皮質を中心とした進行性脳体積減少が明らかとなり，DUP を短縮し，早期介入を行うことの科学的根拠が明らかにされた．この脳部位・時期特異的な進行性体積減少の基盤となる分子病態がわかれば，新たな治療戦略の開発につながるという，基礎研究のパ
ラダイムシフトの機運も生じている．学童期の精神病様体験（PLE）がその後の精神病発症を高率に予測すること，臨床的に定義された at risk mental state（ARM S）の基準を満たすと，数年以内に 10〜30％程度の精神病発症を予測できることがわかり，ARMS の援助希求者に対するアプローチに関心が高まっている．ARMS に対する認知行動療法や不飽和脂肪酸の投与が顕在発症予防に有効である可能性や，ARM S から顕在発症に至る過程にも進行性脳体積減少が生じている可能性が示唆されている．私たちの推進している IN‑STEP（Integrative Neuroimaging studies for Schizophrenia Targeting Early intervention and Prevention）は，統合失調症
前駆状態や初回エピソードの脳病態解明・早期診断法の開発を目指した，生物学的精神医学と社会精神医学の統合的研究である．こうした試みを通じて，思春期のこころの発達を学際的に支える「ユースメンタルヘルス」の確立や，地域で生活する市民一人一人がこころの健康について知り，破たんを予防し，支え，リカバリーや価値を追求する社会の実現に貢献したい．若手精神科医のメッセージとしては，精神疾患研究における神経画像が，病態解明や診断法開発のツールとして用いられることにより，疾患概念，基礎研究ストラテジー，治療パラダイムを変えうる意義を持っていることを強調したい．
索引用語：統合失調症，神経画像，臨床病期，前駆期，初回エピソード，早期介入，
ユースメンタルヘルス．統合失調症初回エピソード患者の進行性脳病態的素養の涵養の必要性が叫ばれている．
統 合 失 調 症 は，E.ク レ ペ リ ン が 早 発 性 痴 呆

2010年の Nature 誌新春号の巻頭言は，「これ（dementia praecox）を定義した頃より，臨床的からの 10年を精神疾患のために」と宣言した ．

な病態進行に対応する進行性脳病態の存在が想定

この中で，統合失調症の早期発見や予防を目指すされていた．戦前，内村祐之らの気脳写の研究で，時代が来ていることや，精神医学者の神経生物学

側脳室の拡大所見と，罹病期間が長いほど拡大が

著者所属：東京大学大学院医学系研究科精神医学

精神経誌（2011）113 巻 7 号

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顕著であるとの報告がなされた ．しかし，半世した．また，へシェル回の機能プローブとしては

紀以上にわたる死後脳研究で，神経変性所見（グ

事 象 関 連 電 位（event ‑related pontentials；

リオーシス）が見つからず，「統合失調症の死後

ERPs）成 分 ミ ス マ ッ チ 陰 性 電 位（mismatch

脳は神経病理学者にとって墓場である」との言葉

negativity；M MN）を計測した．気分障害初回が残され，統合失調症の発症後の進行性脳病態はエピソード患者群および健常群を対照とした．聴否定されるに至った．一方，疫学・遺伝子研究の覚性 M MN は，被験者が音刺激を無視している進展により，周産期のリスク因子（産科合併症，

条件で，逸脱刺激に対する ERP から標準刺激に母体のウィルス感染，冬生まれなど）や，神経発

対する ERP を引いた差分波形から同定され，聴達に関連するリスク遺伝子が報告され，1990年

覚皮質における感覚記憶過程を反映するとされる．

代までに神経発達障害仮説が確立した．こうした統合失調症患者を対象として M MN を計測した病態仮説の確立は，逆に，抗精神病薬のほぼ生涯

研究はこれまでにも数多く報告され，多くの研究にわたる服薬で症状を緩和する治療観への遠因とで振幅減衰が再現されているなったともいえよう．

その発生機構にグルタミン酸 NM DA 受容体の関

しかし，神経画像の進歩により，Johnstone ら

与が示唆されている．MM N は，ことから，M MN の振幅によって頭部 CT における脳室拡大所見の再発見

減衰は統合失調症のグルタミン酸系異常仮説に合がなされ ，続いて 1990年代に入ると M RI を致する所見として注目されている．MMN の発用いた脳体積計測が進歩し，統合失調症には健常

生源はヘシェル回近傍であるとされていることか者に比べて前頭葉，上側頭回などの灰白質体積減ら，もし統合失調症の病初期に上側頭回の進行性

少が再現よく認められること，この所見は慢性期変化が存在するなら，初回入院時点から 18ヶ月

だけでなく，初回エピソード期にも既に認められ

後 に，ヘ シ ェ ル 回 灰 白 質 体 積 の 進 行 性 減 少，

ることがわかってきた ．一方，精神病未治療期

MM N 振幅の進行性減衰，およびそれらの変化

間（duration of untreated psychosis；DUP）が分に有意な相関を認めることが予測された．研究

長いことと抗精神病薬への反応性の不良や，社会の結果，統合失調症初回エピソード患者における的予後不良の関係が明らかとなり，M RI を

ヘシェル回灰白質体積は，18ヶ月で平均約 7％

用いて統合失調症初回エピソード患者を縦断的にの進行性減少を認めた ．また，MMN 振幅もフ ォ ロ ー し，脳 病 態 進 行 を 再 検 討 す る 機 運 が有意な進行性減衰を認めた ．ヘシェル回灰白質

2000年前後に盛んとなった．

体積の減少度と M MN 振幅の減少度の間には有

各国での一連の研究の結果，初回エピソード患

意な相関を認めた ．これらの所見は，気分障害者において，新皮質を中心とした進行性脳体積減

初回エピソード群，健常群には認められなかった．

少を認める一群の存在が明らかとなり，DUP を

同じグループの Nakamura らは，大脳新皮質

短縮し，早期介入を行うことの科学的根拠が明らの総灰白質体積における 18ヶ月間の変化を計測かにされた．われわれは，統合失調症患者を初発し，統合失調症初回エピソード群では平均 1.7％時点から約 18ヶ月フォローする前方視的研究にの進行性減少を認めることを見出した ．一方，

よって，上側頭回灰白質の構造・機能に発症後に気分障害初回エピソード群では，気分安定薬の服も進行性異常を認めるかを検討した．具体的には，用と関連すると考えられる，平均 3.6％の進行性

1.5T ‑MRI を用いて，上側頭回のうち，へシェ

体積増大を認めた．新皮質灰白質を前頭，側頭，ル回（Heschlʼ
s gyrus；ほぼ一次聴覚野に相当）

頭頂・後頭に区分すると，統合失調症における進と側頭平面（planum temporale；聴覚連合野や行性変化は前頭および側頭に強く，頭頂・後頭で異感覚間連合野（ウェルニケ領域）の一部を含は目立たなかった．最近，われわれと同様な結果

む）の灰白質体積を初発時点と 18ヶ月後に計測を示す MRI 縦断研究が相次ぎ ，統合失調症の特集

笠井：統合失調症の早期病態解明・診断補助法開発

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図 1 統合失調症概念のパラダイムシフト
統合失調症の病態解明と介入法開発を臨床病期に即して行い，進行阻止による予後の大幅改善，リカバリーの追求，ひいては発症予防を目指すべきとのパラダイムシフトが起きている．

脳体積の進行性変化は臨床症状・認知機能・社会

進行性体積減少の基盤となる分子病態がわかれば機能レベルの変化と関連し，初回エピソー

新たな治療戦略の開発につながるという，基礎研

ドに近い時点に強く，次第に弱まることが示さ

究のパラダイムシフトの機運が生じている．従来

れ ，従来の神経発達障害仮説が修正されるに至の出生前後の神経発達障害モデルのみに依拠した，った．

統合失調症の遺伝的素因・脆弱性の獲得の研究か
は，統合失調症初回エピソー

ら，思春期発症前後の臨界期という時間軸に沿っド患者に対して非定型抗精神病薬または定型薬を

Lieberman らた分子・回路・行動異常に着目するモデル動物研

二重盲検で投与し，2年間縦断的にフォローアッ

究が展開されつつある ．

プする MRI 研究を行った．その結果，定型薬群
では，総灰白質体積が進行性に 10％以上減少し．統合失調症の早期介入に資する神経画像

たのに対し，非定型薬群では有意な進行性変化がさらに最近は初回エピソードに先行する前駆期見られなかった．非定型抗精神病薬の神経保護作（prodromal stage）における早期診断・介入に用とともに，定型抗精神病薬の神経毒性の可能性

注目が集まっている．思春期生徒の約 15％が精をもほのめかす結果であった．大麻使用者では，

神 病 様 体 験（psychotic like experiences；

非使用者に比べて，初回エピソード後の進行性体PLEs）を抱えており ，その後の統合失調症圏積減少度が強かった ，cognitive enhancement

障害の発症を高率に予測すること ，at risk

therapyによって統合失調症患者の脳体積減少がmental state（ARM S）を 臨 床 的 に 定 義 す る

抑止された との報告もなされている．こうしたと，1〜2年で 20〜30％の精神病発症をきたすこ

臨床研究の結果を踏まえ，脳部位・時期特異的なと ，などが明らかとなったためである．この時

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期の病態解明のため，初回エピソードと同様なパ患者で研究への同意が得られた方々に対し，各種

ラダイムにより，統合失調症前駆状態から顕在発

神 経 画 像（MRI，DTI，fMRI，MRS，NIRS，症後までを追跡した MRI 研究が行われるように，神経心理検査，血液ゲノム，血中アミノ
ERP）なった．その結果，前駆期においても，前頭前皮酸・タンパク質のデータを取得している．現時点

質，上側頭回などに進行性の体積減少を認めるこ

ではサンプル数が十分でなく，予備的な検討段階とがわかってきた．

ではあるが，ARMS 者における表情模倣課題に

ARM S への臨床的介入も検討がなされている．

伴 う 脳 賦 活，前 部 帯 状 回 グ ル タ ミ ン 酸 濃 度，

M cGorryら

は，一般的な臨床的対応（Needs

MM N 振幅などに変化傾向を見出しており，今

based intervention）または 1〜2 mg dayのリス

後サンプル数の増加につれて縦断的な検討を加えペリドン＋認知行動療法のランダム割り付け試験て，発症前後の臨界期の脳病態を統合的に明らかで，6ヶ月間の顕在発症率は後者の方が少ないが，にしていきたい．

12ヶ月では両者に有意差がなくなることを報告している．McGlashan ら

統合失調症を含む精神疾患の診断は，面接によは，オランザピンとるいくつかの臨床所見の組み合わせによって症候

プラセボの二重盲検試験を行い，1年後にオラン

学的になされており，治療法選択，予後予測など

ザピン服用群で 16.1％，プラセボ群で 37.9％との臨床判断について客観的なバイオマーカーが存発症率の有意な差の傾向を認めるが，治療を中止

在しないことが多くの医学疾患と異なる点である．

してさらに 1年後には有意差がなくなるとしてい統合失調症の科学的早期診断補助法の確立は，介る．Woods らは，アリピプラゾールを 8週間入が必要な個人の同定の偽陽性を減少させること投与するオープン試験を行い，前駆症状重症度のにつながる可能性があり，医療従事者にとっての有意な低下を認めたとしている．しかしながら現

みならず，当事者・家族にとっても切実な課題で時点では，統合失調症の前駆状態に対する現存のある．簡便・非侵襲的で，信号解析法・データ解抗精神病薬の使用は極めて限定された状況以外で釈法が標準化されており，個々の症例に適用可能は推奨されていない ．薬理学的な介入の可能性

で，かつ多施設で実施可能な神経画像検査法が求として注目されているのが Omega‑3 fatty acid

められている．それらの条件を満たす近赤外線ス

であり，Amminger ら が二重盲検試験で有意なペ ク ト ロ ス コ ピ ー（near ‑infrared spectro-

発症移行率の低下を認めたとしている．一方，心scopy；NIRS）は，うつ症状を呈する患者の統理社会的なアプローチとして，ARM S に対する合失調症と気分障害の鑑別診断補助について，

認知行動療法または通常対応のランダム化割り付

2009年より先進医療に認められた ．先進医療でけ試験で，認知行動療法の方が顕在発症予防に有用いられているものと同一のプロトコールを用い効であるとの報告があり ，有効かつ特異的な認て，ARM S，初 回 エ ピ ソ ー ド 患 者 の 前 頭 部

知行動療法の開発へと発展していくことが期待さ

NIRS 計測データを積み重ねているところであり，れる．

早期補助診断法として確立していきたい．

われわれは 2008年より，ARMS や統合失調症
初回エピソードの患者の相談や臨床的介入を行う．臨床病期を考慮に入れた専門外来（こころのリスク外来） を設けるととモデル動物研究の必要性

もに，統合失調症の早期脳病態解明や早期診断・

M cGorryらは，他の医学疾患と同様に，統合

治 療 法 開 発 の た め の 総 合 的 研 究（integrative失調症に初めて臨床病期概念を導入し ，臨床病

neuroimaging studies for schizophrenia target-

期に即した病態解明と介入法開発への方向付けを

ing early intervention and prevention；IN‑

明確にした．初回エピソード患者における上側頭STEP）を開始した．ARMS と初回エピソード

回灰白質体積の進行性減少と，ERP 成分 MMN

特集

笠井：統合失調症の早期病態解明・診断補助法開発

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振幅の進行性減少が有意な相関を認めたこと

動物研究の方向性も出てきた ．今後はこうしたから，統合失調症の進行性脳病態にグルタミン酸

分子機序を解明することによって，統合失調症の系神経伝達の異常が関与することが示唆される．

進行阻止による予後の大幅改善，ひいては発症予

また，統合失調症の死後脳所見で，前頭前野や上防にも資するものと考えられる．

側頭回の樹状突起スパインの密度減少
GABA 介在ニューロンの異常や，が報告されてい．ユースメンタルヘルスの確立を目指してる．これらを総合すると，統合失調症の発症前後

早期介入によって予後が大幅に改善，また予防の進行性脳病態と対応する分子病態として，以下できる個人が存在する可能性が示され，統合失調の機序が想定されつつある．すなわち，GABA症の概念，治療観にパラダイムシフトが起きてい介在ニューロンのポスト シ ナ プ ス に 存 在 す るる．これと呼応して，統合失調症の寛解を再定

NMDA 受容体の低機能を端緒として，共役する

義 するとともに，症状の消失のみならず，当事

グルタミン酸ニューロンの一過性過興奮が生じる者のニーズ・価値に基づいてリカバリーを目指すという反回性回路の異常が，初発を取り巻く急性ことが本質的なアウトカムとして認識されつつあ

幻覚妄想状態の時期に use‑dependent に生じ，る．

ターゲットニューロン上の樹状突起スパインの傷

最近，国家の富として，従来の経済的富に代わ害が引き起こされるとの仮説が提出されつつある．

って，ヒトのライフステージに沿って精神的資本こうした流れを受けて，スパインの密度低下といを個人個人で高め，それが社会全体の精神的富にう病理所見を中間表現型とし，それが部位・時期つながるとのパラダイムが国際的に生まれつつあ

特異的に生じるといった，統合失調症の脳病態・る ．精神疾患は生涯有病率が一般人口の 46.4

臨床病期に即したモデル動物研究が報告されるよ％

うになってきた．たとえば，スパイン関連分子でまで，3 4は 24歳までに発症し ），慢性的な社

ある Kalirin のノックアウトマウスでは，前頭皮会生活障害をもたらすため，生活・生命への損失

質のスパイン密度低下が，3週齢では生じず，12が 甚 大 で あ る．先 進 国 の 非 感 染 性 疾 患 に よ る

週齢で生じる，またこの異常は海馬では生じない

DALY（障害調整生命年）は，全疾患中精神疾としている ．Nakazawa ら は，前脳特異的に患がトップであり，統合失調症も全疾患の 2％をGABA interneuron 上の NA 1のノックアウトマ

占める ．このように思春期を含む人生早期までウスを作成し，思春期相当週齢以降に統合失調症に発症する精神疾患を修復し，予防することは，に 類 似 し た 行 動 異 常 を 報 告 し て い る し，国家の精神的富の追及にとっても最優先課題であHayashi‑Takagi らは，RNAi に よ る DISC 1

り，国際的に精神疾患をガン・循環器疾患と並ぶの長期のノックダウンによって，スパインの退縮

三大疾患と位置付け，精神保健医療対策を格段にが起きる現象を観察している．このスパインの傷強化する潮流が生まれている．

害を，非定型抗精神病薬によって防止・修復できにも及び，人生早期に発症し（1 2は 14歳

では，なぜ統合失調症を代表とする精神疾患は，る可能性も動物実験で示されつつある．Wang と思春期が好発期なのだろうか．ヒトは，霊長類かは，統合失調症モデルラットにおけるらの進化の過程で，前頭前野を格段に発達させ，スパインの退縮が非定型抗精神病薬の投与によっ

自己意識・自我，言語による自己制御，内発的・て可逆的に改善するが，定型薬ではそうした変化

将来の予測に基づく行動，主観的価値の形成などが起こらなかったとしている．さらには，疫学研のヒト独自の精神機能を持つに至った．この前頭究に基づいて，統合失調症の発症リスクを上昇さ

前野とそれが担う高度な精神機能は，個体発達上せる環境因子を考慮に入れたり，ヒトと動物をつも，思春期に社会との交通や自己制御によって成

なぐ translatable な中間表現型を用いるモデル

熟を遂げる．その過程の遺伝・環境相互作用によDeutch

精神経誌（2011）113 巻 7 号

684

る変異として統合失調症をとらえるなら，なぜ思7）Cannon, T.D., Cadenhead, K., Cornblatt, B., et

春期発症なのか，なぜ自我障害が本態なのか，がal.: Prediction of psychosis in youth at high clinical

理解できる ．

risk : a multisite longitudinal study in North America.

われわれは，思春期のこころの発達とその障害の予防，修復を，精神医学，神経科学，人文社会諸科学との学際的連携によって支える「ユースメArch Gen Psychiatry, 65; 28‑37, 20088）Cyranoski, D.: Thought experiment. Nature,469 ; 148‑149, 20119）Eack, S.M ., Hogarty, G.E., Cho, R.Y., et al.:ンタルヘルス」の確立を目指したい．その一環とNeuroprotective eﬀects of cognitive enhancement ther-

して，東京大学で「こころの発達と障害の教育研

apy against gray matter loss in early schizophrenia.

究コンソーシアム」を展開している ．生物学的Arch Gen Psychiatry, 67; 674‑682, 2010

精神医学と社会精神医学を融合し，地域で生活す

10）Glantz, L.A., Lewis, D.A.: Decreased dendritic

る市民一人一人がこころの健康について知り，破spine density on prefrontal cortical pyramidal neurons

たんを予防し，お互いに支え，リカバリーや価値

in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry, 57; 65‑73, 2000を追求する社会の実現に貢献したい．

11）Hayashi‑Takagi,A.,Takaki,M .,Graziane,N.,
et al.: Disrupted‑in‑Schizophrenia 1（DISC1）regulates

謝

辞東京大学精神医学教室の IN ‑STEP 研究メンバーや，研究に参加して下さっている当事者・家族の方々，そして国内外の共同研究者の方々に厚く御礼申し上げます．

spines of the glutamate synapse via Rac1.Nat Neurosci,
13; 327‑332, 201012）疋田貴俊，神谷篤 : 精神疾患モデル動物の可能性 : 遺伝子から神経回路へ．実験医学，28; 2205‑2210,
2010

文

献

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特集

笠井：統合失調症の早期病態解明・診断補助法開発

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685
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Progressive decrease of left Heschl gyrus & planum

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Progressive lateral ventricular enlargement in schizo-

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精神経誌（2011）113 巻 7 号

686
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特集

笠井：統合失調症の早期病態解明・診断補助法開発

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Integrative Studies for Early Psychosis: Toward Realizing Youth Mental Health

Kiyoto KASAI
Department of Neuropsychiatry, Graduate School of Medicine, University of Tokyo

The editorial of the new‑year issue of Nature 2010 features “A decade for psychiatricdisorders”. The DALY estimation clearlyshows that psychiatric disorders are the top sourcefor burden of diseases to the individual life and society. Schizophrenia is a most devastating
psychiatric disorder in which the onset is usually at youth and the cognitive dysfunction
persists for life‑long in some patients. Schizophrenia is associated with neurodevelopmental
abnormalities. It has been unknown whether post‑onset progressive pathologyis also present
in schizophrenia until the recent sophistication of in vivo neuroimaging techniques. Longitudinal neuroimaging studies on ﬁrst‑episode schizophrenia have shown a progressive deterioration of structure and function of neocortical regions in the early stage of the disorder. Insult
to dendritic spines through glutamatergic dysfunction may underlie this process,which may
in turn be a promising molecular target for intervention to improve the functional outcomeof schizophrenia. More recently,the question of whether early intervention can be targetedat prodromal stage of schizophrenia has called special attention in psychiatry. In Universityof Tokyo,the integrative neuroimaging studies for schizophrenia targeting earlyintervention
and prevention（IN‑STEP）is ongoing. Through these eﬀorts, we would like to contributeto the establishment of “youth mental health”, where every youth in the community canknow, prevent, and have easy access to needs‑ and value‑based services,and pursue mental
well‑being and recovery.
Authorʼs abstract