研 究環境
徳島大学疾患ゲノム研究センター
は、徳島市蔵本町の徳島大学蔵本キャ
ンパスにあります。蔵本キャンパスには、疾患ゲノム研究センターとともに、大学院ヘルスバイオサイエン
ス研究部、医学部、歯学部、薬学部、付属病院、疾患酵素学研究センター

蔵本キャンパスから望む眉山

鳴門の渦潮

吉野川

徳島駅周辺

などがあり、疾患克服で目標を共有
徳島大学 蔵本キャンパスする多くの研究者が活発に交流しつ
つ先鋭的な研究を進めています。

徳島市には、万葉集にも詠まれた眉山や、第十堰や河口の干潟を擁する吉野川があり、豊かな自然に恵まれています。地方小都市ならではの美しい生活環境と安い物価、「同じ阿呆なら踊らな損々」の阿波踊り文化、遍路道ならではの「お接待」の気風、四国唯一の旧制医学専門学校時代から大学人を大事にする土地柄など、じっくりと腰を落ち着けて研究に没頭するのに適した環境が徳島にはあります。

Institute for Genome Research
The University of Tokushima施設

アク セ ス
至高松・鳴門

くらもと

JR徳島線

さこ

至池田
国道192号

とくしま

徳島大学 疾患ゲノム研究センター（徳島大学 蔵本キャンパス）
眉山公園

ェイ
プウ
ロー
眉山

東京

京都

岡山

大阪

6F
5F 動物実験室 共同利用実験室
動物実験室

福岡

ゲノム機能分野

4F 生体機能分野

3F ゲノム制御分野
病態ゲノム分野
2F

蛋白質発現分野
遺伝子実験施設・
生命システム形成分野

ＲＩ実験室
1F 共同機器室
会議室 交流ホール

交通アクセス
飛 行 機

鉄

道

東

京−徳

島

1時間

福

岡−徳

島

1時間30分岡山−徳島

2時間10分

高速バス

京

都−徳

島

2時間30分大阪−徳島

2時間10分

三宮−徳島

1時間30分

舞

子−徳

島

1時間

関西空港−徳島

2時間40分

徳島大学 疾患ゲノム研究センター
Institute for Genome Research, The University of Tokushima〒770-8503 徳島市蔵本町3丁目18番地の15
TEL 088-633-9420 FAX 088-633-9422
http://www.genome.tokushima-u.ac.jp
2011年5月発行

徳島大学 疾患ゲノム研究センター

疾患ゲノム研究センターの目標と構成

Institute for Genome Research
The University of Tokushima

もとに、蛋白質機能の病態制御を目指したプロテオミクス解析研究を

疾患ゲノム研究センターは、生命システムを統合する原理の解明とそ推進しています。

の破綻による疾患の機序解明を目標に掲げ、他部局等との共同研究や人事交流の推進により国際的にインパクトの高い研究を継続して発信するとともに、遺伝子実験施設を強化し、全学の遺伝子組換え実験に関するごあいさつ
学内共同教育研究 施設「疾患ゲノム研究セ

発 展に大きく寄 与していくべく、運営を進

糖尿病を主な対象にした疾患感受性遺伝子のゲノム網羅的多型解命システムを統合する原理解明を目指すとともに、疾患の克服に向けた析の実績をもとに、難治性疾患をもたらす生命システムの破綻機構のめております。

標的分子の同定を図ります。

ンター」は、『 生命システムを統合する原 理

教員の 6 割以上が 30 代以下の新任といの解明とその破 綻による疾患の機序解明』

う疾患ゲノム研究センターは活気に満ちてを目標 に掲げ、『 他 部 局 等との 共 同 研 究 やいます。若い力を生かして職 員一丸となっ人事交流の推進等により国際的にインパクて、また、学内外の関係組織と有機的かつトの高い研究を継 続して発 信する』ととも

実 質 的な共 同 研 究や 連 携 活 動を推 進してに、『 遺 伝 子 実 験 施 設 を強 化し、全 学 の 遺いくことで、徳島大学のプレゼンスを国内

伝 子 組 換 え 実 験に関する教 育 訓 練、研 究

外にアピールし、大学院生や若手研究者を支援及び安全管理体制の充実を図る』こと育成する、魅力的な研究拠点として活動をを使命としています。

展開していきます。また、遺伝 子組 換え実

平成 22 年 2 月に実施された外部評価委

験の安 全 管 理や共同 機 器室の運 用による員会において、設立以来 2 年間の活動につ研究支援を強化していきます。今後とも徳いては「総合 評 価としては最 高ランクの評

島大学疾患ゲノム研究センターをお引き立点」と評 価いただくとともに、今後 近 未 来てくださいますよう何卒ご支 援ご協力よろの活動について「徳島大学における生命医

しくお願い申し上げます。

の解明を目指しています。
●システム生物学分野（客員分野）
コンピュータ科学に基づいて生命システム情報の統合と破綻のモデ

悪性腫瘍に発現される遺伝子のゲノム網羅的解析に関する実績を

ル構築を図ります。

もとに、ゲノム情報発現の病態制御とその臨床応用を目指した疾患ゲノム研究を推進しています。

遺伝子実験施設

蛋白質情報部門

全学の遺伝子組換え実験を対象に安全管理の研究支援を担うとともに、ゲノムにコードされる蛋白質機能の包括的研究を基盤に、生命システム

共同利用実験室や共同利用機器の提供サービスを充実させています。

を統合する原理解明を目指すとともに、疾患の克服に向けた分子同定を図ります。

〈客員教授〉●生体機能分野（親泊政一教授）

上田泰己（理化学研究所発生・再生科学総合研究センター）

蛋白質品質管理の分子機構と2 型糖尿病における異常の解明に関す

塩見春彦（慶應義塾大学医学部）

る実績をもとに、生命システムの監視とその破綻の原理解明を目指し

原

ています。

Georg Hollander（スイス Basel 大学医学部）

英二（癌研究所がん生物部）

Richard Boyd（オーストラリア Monash 大学免疫幹細胞研究所）●蛋白質発現分野（篠原康雄教授）
エネルギー代謝と細胞死を統御するミトコンドリアに関する実績をGraham Anderson（イギリスBirmingham大学医学部）

研究者の育成強化、3）研究 室相互の連 携強化、4）研究の意義の国内外への発 信、5）研究の意義

いて、徳島大学における生命医科学研究の免疫細胞の運命分岐機構に関する研究実績をもとに、生命システ
ムの頑強性と適応性の原理解明とその破綻による免疫疾患発症機構の研究を推進しています。

ションの明 確 化、2）学 内 他 組 織との 連 携

示いただきました。これら外部評価に基づ

1型糖尿病など自己免疫疾患の発症を制御するPD-1の病態関与を解明してきた実績をもとに、新たなゲノム情報発現制御と破綻機構●ゲノム制御分野（片桐豊雅教授）

発展に有用となる指針として、1）研究ミッープンで柔軟な仕組みの構築、の 6 点を提解明と治療法開発を目指しています。
●生命システム形成分野（髙濵洋介教授併任）●ゲノム機能分野（岡崎拓教授）

2011年 5月待」と示していただきました。また、今後のの国民への説明、6）インセンティブなどオ●病態ゲノム分野（板倉光夫教授）

新たな観点からの解析が必要なゲノム情報の包括的研究を基盤に、生科学研究の発展に大きく寄与することが期

疾患ゲノム研究センターでは、若手研究者の育成に力を徳島大学
疾患ゲノム研究センター
センター長

医科学教育部免疫制御学

ゲノム機能分野

岡崎は、大学院医科学教育部または大学院薬科学教育部に所

医科学教育部ゲノム医科学

ゲノム制御分野

片桐豊雅教授医科学教育部生体機能学

生体機能分野親泊政一教授薬科学教育部遺伝子発現分野

蛋白質発現分野

篠原康雄教授医科学教育部ゲノム遺伝情報学

病態ゲノム分野

板倉光夫教授医科学教育部免疫系発生学

遺伝子実験施設・生命システム形成分野

髙濵洋介教授属し学生を指導しています。現在、39 名の学生（大学院

髙濵 洋介

大学院担当

入れています。そのため、疾患ゲノム研究センターの教員

生 25 名と学部学生14 名）が 在籍しています（学生と職員をあわせてセンター常駐者合計76 名；平成 23 年度）。

遺伝子実験施設拓教授

特定非営利活動法人ゲノム徳島
疾患ゲノム研究センター遺伝子実験施
設は、全学の遺伝子組換え実験の安全

高校生向け遺伝子組換え実験講習会

共同利用実験室

ゲノムや遺伝子に関する研究は、医療や食品をはじめ、多彩なかたちで市民生

文部科学省のサイエンス・パートナーシップ・プログラムの一環として、県内の高疾患ゲノム研究センターの 5 階には、徳島大

活に直接大きな影響を及ぼすようになっています。その有用性と問題点の正確なかつ有効な実施の支援を担うとともに、等学校の生徒を対象にした遺伝子組換え実験講習会を毎年、夏休み期間中に実施し学での疾患研究を更に充実させるための共同理解を求める社会からのニーズを背景に、徳島大学でゲノム研究を推進している学内から利用しやすい共同機器室、共同ています。毎年約 20 名の高校生が参加しています。

利用実験室が設置され、利用されています。

研究者らが中心になって、地域の人々からのニーズに直接効果的に応え、魅力あ

遺伝子・ゲノム解析ソフトウェアのオンライン提供

動物実験室

ださい。また、ご要 望やご 質問は内 線

Genomatix）を学内向けにオンライン提供しています。約 500 名の登録者が年

speciﬁc-pathogen-freeマウスを対象にし9464までお問い合わせください。

間のべ約 80000 時間利用しています。

た動物飼育実験室が設置され、利用されて利用実験室、RI 実験室、動物実験室の提供サービスを行っています。それぞれの利用法など詳細はウェブサイトをご覧く

遺伝子組換え実験安全取扱講習会

情報処理サーバの設置によって遺伝子・ゲノム解析ソフトウェア（Genetyx,

共同機器室

る地域社会の基盤づくりに貢献することを目的として、平成16 年に特定非営利活共同機器室

疾 患 ゲノム 研 究 セ ン タ ー の5階 に は、

動法人（ＮＰＯ法人）「ゲノム徳島」を設立しました。
「ゲノム徳島」の事務局は徳島疾患ゲノム研究センターに置かれています。公開講演会の開催は「ゲノム徳島」の中心的な活動です。

います。

RI 実験室徳島大学にて遺伝子組換え生物を使用するには、徳島大学遺伝子組換え実験安疾患ゲノム研究センター 1階に、センター内外から広く利用しやすい共同機器

全管理委員会主催による安全取扱講習会を受講し、法令および学内規則を遵守する室4室を設置しています。シーケンサやリアルタイムPCRなどの遺伝子解析機旨の誓約書を提出する必要があります。疾患ゲノム研究センター遺伝子実験施設で器、Q-TOF質量分析計やBiacore 分子間相互作用解析装置などのタンパク質解性同位元素研究施設（RI 実験室）が設置さは、年間約1700 名を対象にした遺伝子組換え実験安全取扱講習会を実施していま

析機器、高速セルソータや共焦点レーザ顕微鏡などの細胞解析機器をはじめ、れています。非密封の放射性同位元素 5 核

す。授業・実習などでのオンデマンド講習も行っています。

25以上の大型共通機器を備えています。年間約1300 件の利用があります。ま種（3H, 14C, 32P, 35S, 125I）を用いたライフサイ

た、質量分析計については、HBS 研究部先端医療研究資源技術支援センターとエンス実験に利用されています。

共同で蛋白質同定受託業務を実施しています。年間約240 件の利用があります。

2

システム生命科学に基づいて高次生命システムを統合する原理の解明と、その破綻による疾患の理解を図ります。

ゲノム情報部門

平成 20 年 4 月に設立された徳島大学の実験講習会

生体情報部門教育訓練、研究支援及び安全管理の充実を図ります。

疾患ゲノム研究センターの1階には、放射

共同機器室

動物実験室

公開講演会

3

Section of Genomics

ゲノム機能分野 Division of Immune Regulation

ゲノム情報部門

全かつ効果的な PD-1 阻害剤の開発を進めています。中でも PD-1 の機能を阻害する抗体が臨床治験に進んでおり、好ましい治療効果を示すことが分かって来ております。
発癌メカニズムの研究 :最近我々は、癌の免疫療法を研究している過程で偶然、皮膚癌を自然発症するモデルマウスを樹立しました。現在このマウスを用いて、発癌の臓器特異性がどのように決まっているかを、遺伝学的に解析しております。

岡崎

拓 教授

tokazaki@genome.tokushima-u.ac.jp

ゲノム解析による自己免疫疾患の原因解明と新規治療法の開発
分子生物学の発達により様々な分子が発見され、個々の機能が詳細いる自己免疫素因が増強された結果、各疾患が発症したと考えられまに解析されてきましたが、分子間の関連はあまりわかっていません。

したので、各系統の PD-1 欠損マウスを用いて連鎖解析を行ない、自ヒトの病気のほとんどは複数の遺伝子が関与する多遺伝子疾患であ

己免疫素因にかかわる遺伝子を探索しております。特に、連鎖解析でるため、病態の解明には分子群の相互作用を理解することが必要不可

連鎖を示した遺伝子座を、疾患抵抗性系統に導入することにより、疾欠です。我々の研究室では多遺伝子疾患の一つである自己免疫疾患に

患抵抗性系統で疾患を遺伝的に再構築することを目指しております。

注目し、自己免疫疾患の発症に関与する遺伝子を網羅的に探索し、各そうすることにより、疾患の発症に必要な全ての遺伝要因を同時に解遺伝子間の相互作用を解析することにより疾患発症機序を分子レベ

析できますので、疾患発症機序を段階的、かつ包括的に解明できるとルで解明することを目標としております。また、免疫応答を自在に制考えております。

御することにより癌や慢性感染症を治療する試みや、独自に開発した

最近、飼育しているマウスの中に自己免疫疾患を自然発症するマウ

自然発癌モデルマウスを用いた発癌メカニズムの研究も行っておりスがいるのに気づきました。そのマウスをライン化して解析したとこます。

ろ、LAG-3 と言う別の遺伝子に突然変異を同定し、その変異が自己免

PD1 欠損マウスは、マウスの系統によって様々な種類の自己免疫疾患を自然発症する。

我々は、PD-1（Programmed cell death 1）という分子の解析を主に行なっております。PD-1 は活性化したリンパ球に発現する膜蛋

京都大学大学院博士課程修了

2003年

京都大学

博士研究員

医学博士

2003年

京都大学

助手

2004年

京都大学

特任准教授

2008年

徳島大学疾患ゲノム研究センター

教授■代表的論文Okazaki T, Okazaki IM, Wang J, Sugiura D, Nakaki F, Yoshida T,
Kato Y, Fagarasan S, Muramatsu M, Eto T, Hioki K, Honjo T.
PD-1 and LAG-3 inhibitory co-receptors act synergistically toprevent autoimmunity in mice.
J. Exp. Med. 208(2):395-407 (2011).

PD-1 と LAG-3 は、協調的に T 細胞の活性化を抑制することにより自己免疫疾患の発症を制御している（左）。PD-1 と LAG-3 両分子の機能が欠失した BALB/c
マウスは、激しい心筋炎を自然発症して早期に死亡する（右上）。NOD マウスにおいては、LAG-3 の機能不全により I 型糖尿病が促進される（右下）。

Aoki N, Kido M, Iwamoto S, Nishiura H, Maruoka R, Tanaka J,
Watanabe T, Tanaka Y, Okazaki T, Chiba T, Watanabe N.
Dysregulated generation of follicular helper T cells in the spleen
triggers fatal autoimmune hepatitis in mice.
Gastroenterology. 140(4):1322-33 (2011).
Okazaki T, Honjo T.
Rejuvenating exhausted T cells during chronic viral infection.
Cell. 10;122(3):459-61 (2006).
Okazaki T, Tanaka Y, Nishio R, Mitsuiye T, Mizoguchi A, Wang J,
Ishida M, Hiai H, Matsumori A, Minato N, Honjo T.
Autoantibodies against cardiac troponin I are responsible for the
dilated cardiomyopathy in PD-1 deficient mice.
Nat Med. 9(12):1477-83 (2003).

疫疾患発症の原因であることを証明しました。LAG-3 も PD-1 と同様
自己免疫疾患の遺伝解析 :2003年に、活性化したリンパ球の細胞表面に発現する免疫抑制受容体だと考えられておりますが詳しくは分かっておりません。そこで、LAG-3 の機能を PD-1 との関連に着目して解析しております。

白質であり、リガンドである PD-L1、及び PD-L2 と結合してリンパ球の活性化を抑制します。面白いことに、PD-1 を欠損させたマウス

4

癌と慢性感染症の治療 :は、マウスの系統により様々な種類の自己免疫疾患を自然発症しま

PD-1 は自己に対する不適切な免疫応答を抑制する分子ですが、そす。例えば、C57BL/6 系統ではヒトの SLE に類似した腎炎や関節の機能が癌細胞やウイルス感染細胞に悪用されていることが明らか

炎、BALB/c 系統では胃炎や拡張型心筋症、MRL 系統では致死性のとなってきました。すなわち、一部の癌細胞やウイルス感染細胞が心筋炎を発症します。また、I 型糖尿病のモデルマウスである NOD 系

PD-1 のリガンドを発現することによりリンパ球を抑制し、宿主の免統では、PD-1 を欠損することにより I 型糖尿病の発症が大幅に促進さ疫監視機構から逃れているのです。そこで、PD-1 と PD-1 リガンドのれます。PD-1 を欠損することにより、各々の系統が遺伝的に持って結合を阻害することにより、癌や慢性感染症を治療できると考え、安PD-1 や LAG-3 のシグナルを阻害すれば、癌や慢性感染症を治療できる可能性がある（上）。
一方、PD-1 や LAG-3 のシグナルを増強すれば、自己免疫疾患やアレルギーを治療できる可能性がある（下）
。

岡崎

一美

2003年
2008年

京都大学大学院博士課程修了 医学博士
徳島大学疾患ゲノム研究センター 助教

杉浦

大祐

2009年
2009年

東京大学大学院博士課程修了 薬学博士
徳島大学疾患ゲノム研究センター 特任助教

5

Section of Genomics

ゲノム制御分野 Division of Genome Medicine

ゲノム情報部門

ヒトゲノム情報解析による癌発症･進展機構の 解明とゲノム創薬研究
ポストゲノム時代に突入し、ゲノム情報をどのようにして医療に還にて ER 選択的調節因子 Repressor of Estrogen Receptor Activity

元していくかが、21 世紀の最重要課題です。すなわち、医学的に重（REA）と結合します。この REA はエストロゲン存在下で細胞質から要な遺伝子、疾患関連遺伝子を探索し、それらの遺伝子（遺伝子産物）

核移行して ER と直接結合し、その転写活性を抑制する機能を有するの疾患での役割を解明するための機能解析を行うことが診断・治療へことが知られている分子です。我々は、種々の実験から ERAP1 が細応用していくために極めて重要です。特に癌研究分野において、網羅胞質内において REA と結合することで、その核移行を阻害し、核内的にゲノム全体をカバーする遺伝子発現・遺伝子多型解析の進歩や、における REA の ER 転写活性化の抑制を解除させて、活性化させるこ

さらに近年では、次世代シーケンサーの開発によってゲノム全解読がとを証明しました。現在、ERAP1 のさらなる詳細な機能解析を通じ現実のものとなり、新規の癌関連分子が数多く同定されてきていまて、創薬を目指しています。

片桐す。これら癌関連分子の癌細胞での機能を詳細に解析することは、癌発症･進展機構の解明、そしてそれらを標的とした新たな抗癌剤や診断法の開発につながります。

トリプルネガティブ乳癌の発症機構の解明と新規治療薬の開発
現在の乳癌治療としては主に外科療法、放射線療法、ホルモン療法、化学療法などを組み合わせた集学的治療が行われていますが、未癌治療標的分子の同定および機能解析

豊雅 教授

tkatagi@genome.tokushima-u.ac.jp

だ十分な有効性が認められていないのが現状です。特に、最近ではホ当研究室では、ゲノムワイドな発現情報解析・体系的多型情報解析

ルモンレセプター ( エストロゲン受容体 (ER), プロゲステロン受容体

を通じて、癌の発症機構の解明および新規治療法および診断法を開発(PgR)) 陰 性・Her2 陰 性 の ト リ プ ル ネ ガ テ ィ ブ 乳 癌 (TNBC; Triple

するための標的遺伝子を多数同定し、それらの機能解析を行っていま

Negative Breast Cancer) の存在が指摘されており、これらの症例す。さらに、これまでは非現実的であった大規模ゲノム配列決定を短は転移しやすく、悪性度が高いことが報告されています。また、これ

時間に研究者単位で行うことを可能とした次世代シーケンサーを用らの症例は、これらの受容体を標的とするタモキシフェン、アロマ

いた癌細胞における体細胞変異、染色体再構成などの同定から新規癌ターゼ阻害剤、LH-RH アゴニストまたはトラスツズマブといった薬

関連遺伝子の同定も目指しております。

剤によって制御することができず、通常の乳癌患者に用いられる効果

現在、治療標的遺伝子の１つとして、エストロゲン依存性乳癌にて的な治療の選択ができないことが非常に問題となっています。現在、

高 発 現 す る 新 規 エ ス ト ロ ゲ ン 受 容 体 活 性 化 制 御 分 子 ERAP1

網羅的遺伝子発現解析により、この TNBC の発症機構の解明および(estrogen receptor activity-regulated protein1) に着目していま

治療標的分子の同定を目指して研究を行っています。

1991年 香川大学大学院修士課程 修了
当研究室の研究戦略
ゲノムワイドな発現情報解析および体系的多型情報解析により、臨床的観点から癌の発症機構の解明および新規治療薬・診断法開発のための標的遺伝子の探索とその機能解析によって創薬を目指しています。

1991年 大塚製薬株式会社 研究員
1992年 財団法人癌研究会癌研究所生化学部 研究生
1995年 同癌化学療法センターゲノム解析研究部 研究員
1998年 大阪大学医学博士
1998年 英国ロンドン大学ガイズ・キングス・セント
トーマス校医学部 リサーチフェロー
2001年 東京大学医科学研究所ヒトゲノム解析センター 助手
2004年 同 助教授
2008年 徳島大学疾患ゲノム研究センター 教授■代表的論文Harada Y, Kanehira M, Fujisawa Y, Takata R, Shuin T, Miki T,
Fujioka T, Nakamura Y, Katagiri T.
Cell-permeable peptide DEPDC1-ZNF224 interferes withtranscriptional repression and oncogenicity in bladder cancer cells
Cancer Res. 70: 5829-39 (2010).

す。ERAP1 は、乳癌特異的に発現亢進を認める分子であり、細胞質

エストロゲン (E2) 依存性乳癌細胞の新しい増殖機構
ERAP1 の発現を認めない正常細胞では、E2 存在下において REA は核移行し、ERα結合配列上にて ER と結合して、その転写活性化を抑制します ( 左図 )。一方、ERAP1 の発
現亢進している乳癌細胞では、細胞質にて REA と結合して、その核移行を阻害し、REA
よる ERα転写活性抑制を阻害する。その結果、ERαを恒常的に活性化させ、ERα下流
遺伝子群の活性化によって細胞増殖を促進させると考えられます ( 右図 )。

Park JH, Nishidate T, Kijima K, Ohashi T, Takegawa K, Fujikane T,
Hirata K, Nakamura Y, Katagiri T.
Critical roles of MUC1 glycosylation by transactivated GALNT6(UDP-N-acetyl-D- galactosamine: polypeptide
N-acetylgalactosaminyl transferase-6) in mammary carcinogenesis.
Cancer Res. 70:2759-69 (2010).
Ueki T, Park JH, Nishidate T, Kijima K, Hirata H, Nakamura Y,
Katagiri T.
Ubiquitination and downregulation of BRCA1 by UBE2T
overexpression in human breast cancer cells.
Cancer Res. 69:8752-60 (2009).
Miki Y, Katagiri T, Kasumi F, Yoshimoto T, Nakamura Y.
Mutation analysis in the BRCA2 gene in primary breast cancers.
Nature Genet. 13:245-247 (1996).

ゲノム解析による TNBC 発症機構の解明および治療薬開発の戦略

6

松尾

泰佑

2010年
2008年

徳島大学大学院薬学研究科博士課程修了
徳島大学疾患ゲノム研究センター 助教

吉丸

哲郎

2000年
2010年

九州大学大学院農学研究科博士課程修了 農学博士
徳島大学疾患ゲノム研究センター 特任助教

清谷

一馬

2006年
2011年

北海道大学大学院薬学研究科博士課程修了
徳島大学疾患ゲノム研究センター 助教

薬学博士

薬学博士

7

Section of Proteomics

生体機能分野 Division of Molecular Biology

蛋白質情報部門

小胞体でのタンパク質の折り畳み不全（小胞体ストレス）に、細胞は大きく分けて3つの応答（小胞体ストレス応答）により適応をはかる

親泊

政一 教授

oyadomar@genome.tokushima-u.ac.jp

小胞体ストレス応答シグナルによる生体機能制御の解明
ポストゲノムの時代を迎えましたが、ゲノム情報が病気の治療にり、小胞体ストレスと疾患発症との関連が注目されています。我々直結するわけではありません。例えば糖尿病など環境要因の影響がはこれまでに小胞体ストレスが糖尿病の発症に関与することを世界

大きく、複数の遺伝子が関わる場合は、遺伝子の異常が分かってもで初めて発見し、小胞体ストレス応答経路の分子機構についての研

病態の解明や治療には簡単に結びつきません。疾患を細胞から個体究を進めてきました。

レベルに至るいくつもの階層で関連しあって進行する多重プロセス

日本人を含めたアジア型の糖尿病は、欧米型と異なり著明な肥満として捉え直し、遺伝情報が発現する各段階を統合的に把握するこを伴う率が少なく、比較的にやせ型の糖尿病といえます。これは太とが病態の解明に必要となります。生体機能分野では小胞体ストレるために必要なインスリンの分泌が少ないからだと考えられます

ス応答シグナルの解析を通して、今までと全く異なる観点から代謝が、その原因はよくわかっておらず、我々はインスリンを生成する制御の解明に取り組み、新しい生命現象の理解を目指したいと考え

小胞体の機能低下がその原因なのではないかと予想しています。そています。

こで遺伝子改変マウスなどを用いて、小胞体ストレスを検出するシ細胞のタンパク質合成工場である小胞体は、様々な要因で容易にステムや小胞体ストレスシグナルのみを自在に出力できるシステム

その内部環境が影響を受けることが明らかになり、これらをまとめを作製して、その仮説の検証を行ないたいと考えています。作製して小胞体ストレスと呼んでいます。細胞は小胞体ストレスに適応すた遺伝子改変マウスの網羅的な遺伝子発現解析やプロテオーム・メ

るために、小胞体ストレス応答と呼ばれるゲノムにプログラムされタボローム解析により生体機能を調べることでその全容解明に迫りた応答機構を持ちます。この応答は、最初に翻訳抑制（一時的にタたいと思います。

ンパク質の合成を止めて小胞体の負担を減らす）、次に小胞体のリ

小胞体ストレスは、糖尿病以外にも、脳梗塞、虚血性心疾患、癌モデリングや代謝経路の変化（転写誘導により工場としての小胞体や神経変成疾患など様々な疾患の病態形成への関与が示唆されて大の機能を高める）、そして最後にアポトーシス（個体としての生存

変注目を浴びています。小胞体ストレスの観点から他の疾患についのためにストレスに適応できない細胞を除外する）という具合に、ても共同研究を推進することで、学内共同利用センターとしての役

時間・空間的に精緻で複雑な仕組みで構成されることがわかってき割を果たしていきたいと考えています。

これまでに明らかにした小胞体ストレス応答による代謝制御と小胞体スト
レスによる糖尿病発症のメカニズム

2001年

熊本大学大学院博士課程修了

2001年

熊本大学医学部附属病院代謝内科

医学博士

2002年

熊本大学医学部分子遺伝学講座

2003年

ニューヨーク大学医学部スカボール研究所

2008年

徳島大学疾患ゲノム研究センター

医員
研究員
研究員

教授

■代表的論文Oyadomari S, Harding HP, Zhang Y, Oyadomari M, Ron D.
Dephosphorylation of translation initiation factor 2alpha enhances
glucose tolerance and attenuates hepatosteatosis in mice.
Cell Metabolism. 7: 520-32 (2008).
Oyadomari S, Yun C, Fisher EA, Kreglinger N, Kreibich G,
Oyadomari M, Harding HP, Goodman AG, Harant H, Garrison JL,
Taunton J, Katze MG, Ron D.
Cotranslocational degradation protects the stressed endoplasmic
reticulum from protein overload.
Cell 126: 727-39 (2006).
Oyadomari S, Koizumi A, Takeda K, Gotoh T, Akira S, Araki E,
Mori M.
Targeted disruption of the Chop gene delays endoplasmic
reticulum stress-mediated diabetes.
J Clin Invest. 109: 525-32 (2002).
小胞体ストレスは糖尿病以外にも様々な疾患の発症に関与する

小胞体ストレス応答シグナルを手がかりに疾患発症メカニズムに迫る研究
戦略

Oyadomari S, Takeda K, Takiguchi M, Gotoh T, Matsumoto M,
Wada I, Akira S, Araki E, Mori M.
Nitric oxide-induced apoptosis in pancreatic beta cells is mediatedby the endoplasmic reticulum stress pathway.
Proc Natl Acad Sci U S A. 98: 10845-50 (2001).

伊藤

太二

2001年
2001年
2007年
2010年

東京大学大学院理学系研究科博士課程修了 理学博士
東京大学医学研究所 助手
宇部工業高等専門学校 物質工学科 准教授
徳島大学疾患ゲノム研究センター 講師

三宅

雅人

2010年
2010年
2011年

東北大学大学院農学研究科博士課程修了 農学博士
東北大学大学院農学研究科 博士研究員
徳島大学疾患ゲノム研究センター 特任助教ました。近年ではこれらの応答経路の分子機構も次々と明らかにな

89Section of Proteomics

蛋白質発現分野 Division of Protein Expression

蛋白質情報部門

10％
SDSPAGE

20％
SDSPAGE

ミトコンドリアから漏出したタンパク質のプロテオミクス解析
ミトコンドリアから漏出したタンパク質の解析によって、ミトコンドリア
内外膜の透過性の変化を測定することができた。

篠原

康雄 教授

yshinoha@genome.tokushima-u.ac.jp
1990年

徳島大学大学院博士課程修了

1990年

徳島大学薬学部

助手

薬学博士

1993年

徳島大学薬学部

助教授

2002年

徳島大学ゲノム機能研究センター教授（薬学部教授を兼務）

エネルギー代謝と細胞死制御の分子メカニズム
蛋白質発現分野では主としてミトコンドリア膜の状態変化とシト要不可欠であり、この目的では酵母のミトコンドリアを利用するこクロムｃの漏出機構と脂肪組織、特に褐色脂肪組織に特徴的な遺伝とが考えられますが、酵母のミトコンドリアでは哺乳類のミトコン

子発現の解明という2つの研究課題に取り組んでいます。

ドリアで見られるような内膜の透過性の変化は起こらないとされてミトコンドリアは永らく細胞内でのエネルギー変換の場として捉きました。しかし私たちは、至適な実験条件下では酵母のミトコン

えられてきましたが、最近の研究によって細胞死の制御をも担ってドリアでも内膜の透過性の変化をとらえることができ、かつこれがいることが明らかにされました。すなわち、ミトコンドリアにアポシトクロムｃの漏出とリンクしていることを明らかにすることがでトーシスのシグナルが伝わるとミトコンドリア内膜の透過性の変化

きました（Biochim. Biophys. Acta 2009年）。

が起こり、これに伴って膜間スペースに存在していたシトクロムｃ

また、後者の研究課題については、褐色脂肪組織の熱産生というが細胞質に漏出し、これがアポトーシスの引き金を引くことが明らユニークな機能発現を可能にしている遺伝子発現を理解することをかにされました。ミトコンドリア内膜の透過性が変化するとどのよ目的として、主として白色脂肪組織との比較による解析を進めてきうにしてシトクロムｃが漏出するようになるのかという問題の解明ました。その結果、褐色脂肪組織では白色脂肪組織よりもむしろ筋に向け、多くの研究がなされていますが、まだ全貌の解明には至っ組織に似た代謝反応が営まれていることを明らかにしてきました。

ておりません。私たちはこれまでの研究によってシトクロムｃの漏また、褐色脂肪組織の熱産生機能亢進に伴った遺伝子発現の変動を出に内膜の透過性の亢進が必要不可欠ではないことを見出してきま

マイクロアレイで網羅的に解析し、ミオグロビンの発現が顕著に変した（Eur. J. Biochem. 2002年）。さらに、このようなシトクロ化することをつきとめることに成功しました。ミオグロビンはこれ

ムｃ漏出機構の多様性を分子レベルで理解するために、漏出するタまで筋組織に発現していると考えられてきましたが、褐色脂肪組織

ンパク質のプロテオミクス解析を進め、漏出するタンパク質の分子においても活発な酸素供給に関与している可能性が明らかになりま

種を特定することによって、ミトコンドリア内外膜の透過性の変化した。

を可視化することができました（Mol. Cell. Proteomics 2009年）。また、内膜の透過性の変化に関わるタンパク質を同定するた
めには、特定のタンパク質を欠落させたミトコンドリアの調製が必

10

2008年

徳島大学疾患ゲノム研究センター教授（薬学部教授を兼務）■代表的論文酵母のミトコンドリアで観察された内膜の透過性の変化
哺乳類のミトコンドリア同様、酵母のミトコンドリアでもCa 2+を添加することによって内膜の透過性の亢進を引き起こすことができ、この変化に伴ってシトクロムｃの漏出も起こることが明らかになった。

Yamada A, Yamamoto T, Yamazaki N, Yamashita K, Kataoka M,
Nagata T, Terada H, Shinohara Y.
Differential permeabilization effects of Ca2+ and valinomycin on
the inner and outer mitochondrial membranes as revealed byproteomics analysis of proteins released from mitochondria.
Mol Cell Proteomics. 8:1265-77 (2009).
Yamada A, Yamamoto T, Yoshimura Y, Gouda S, Kawashima S,
Yamazaki N, Yamashita K, Kataoka M, Nagata T, Terada H,
Pfeiffer DR, Shinohara Y.
Ca2+-induced permeability transition can be observed even in yeast
mitochondria under optimized experimental conditions.
Biochim Biophys Acta. 1787:1486-91 (2009).
Watanabe M, Yamamoto T, Kakuhata R, Okada N, Kajimoto K,
Yamazaki N, Kataoka M, Baba Y, Tamaki T, Shinohara Y.
Synchronized changes in transcript levels of genes activating cold
exposure-induced thermogenesis in brown adipose tissue ofexperimental animals.
Biochim Biophys Acta. 1777:104-12 (2008).
Yamamoto T, Yoshimura Y, Yamada A, Gouda S, Yamashita K,
Yamazaki N, Kataoka M, Nagata T, Terada H, Shinohara Y.
Distinct behaviors of adenylate kinase and cytochrome c observed
following induction of mitochondrial permeability transition by
Ca2+ in the absence of respiratory substrate.
J Bioenerg Biomembr. 40:619-23 (2008).

褐色脂肪組織の機能が亢進している条件下での遺伝子発現の解析
褐色脂肪組織の機能更新に伴った遺伝子発現のマイクロアレイ解析によって、褐色脂肪組織の熱産生機能の発現にミオグロビンが重要であることを明らかにすることができた。

山本

武範

2007年
2008年

徳島大学大学院博士課程修了 薬学博士
徳島大学疾患ゲノム研究センター 助教

尾華

絵里子

2010年 徳島大学大学院博士前期課程修了 薬学修士
2010年 徳島大学疾患ゲノム研究センター 特任助教

11

Section of Systems Biology

病態ゲノム分野 Division of Genetic Information

生体情報部門2型糖尿病、小児低身長症等「ありふれた病 気」の遺伝的発症機序解析
先天性代謝異常症、糖尿病発症マウスQTL解析、関連解析を用いないマウス系統(DBA2,

C3H)に交配した、雑種第二世代のQTL解日本人小児低身長症原因遺伝子の探索:る2型糖尿病等の疾患感受性遺伝子の多型解析の実績をもとに、小児

析、およびコンジェニックマウス解析により、体重、内臓脂肪量を低身長症を対象として難治性疾患をもたらす生命システムの破綻機

制御する座位から、修飾遺伝子を同定し、本遺伝子を分子標的とすた日本人小児低身長症127家系を対象として、Common variants以構の解明と治療法開発を目指しています。

る肥満・2型糖尿病に対するゲノム創薬を進めています。

外の遺伝的多様性による発症機序を検討しています。図は成長を制

先天性代謝異常症の疾患原因遺伝子の解析：

日本人2型糖尿病、関節リウマチ等の疾患感受性遺伝子同定：

小児内分泌科医が協力する成長ゲノムコンソーシアムで収集され御するGH(成長ホルモン)/IGF1系を示します。GH/IGF-1系に含まれる疾患候補遺伝子についてDNAシーケンスによる稀な多型、エピ

顎骨骨幹異形成症(GDD)の原因遺伝子GDD1(TMEM16E, ANO5)を日

日本人ゲノム上で約90,000スニップスのマイナーアレル頻度を明本人家系と黒人家系で初めて同定した(2004)。共同研究により、らかにした（ASNPsデータベースとして、ホームページに掲載

しています。

GDD1(TMEM16E, ANO5)遺伝子が、LGMD2L(Limb-Girdle Muscular

http://www.genome.tokushima-u.ac.jp/dgi/JAPDGI/以上の生体における病態・代謝調節に関わるゲノム機能をヒトおよDystrophy 2L)、およびMMD(non-dysferlin Miyoshi myopathy)3のASNPs/index̲Japanese.html）。2型糖尿病、関節リウマチ、およびマウスを対象として、個体レベルで解析する研究を土台として、原因遺伝子であることを明らかにした(2010)。

び健常対照者由来末梢不死化Bリンパ芽球株をそれぞれ1,000株以上

ゲノム機能学の研究を推進しています。

機能未知のGDD1(TMEM16E, ANO5)遺伝子ノックアウトマウスの解析収集した。日本人2型糖尿病ではENDOGL1、SOCS2、KCNJ11、を進めています。

KCNQ1等を候補遺伝子として抽出した。図は、連鎖解析により報告されているLODスコアとこれまでに報告されている2型糖尿病の疾患

2型糖尿病発症マウスの雑種第二世代におけるQTL解析：
糖尿病を発症するdbマウス、Akitaマウス、TGFbTgを対象としてQTL解析を行ってきた。その中で、dbマウスを、糖尿病を発症しジェネティックス制御、およびコピー数多型による発症機序を検討

板倉

光夫 教授

itakura@genome.tokushima-u.ac.jp
1973年 東京大学医学部医学科卒業
1980年 筑波大学臨床医学系 講師（代謝内分泌内科）
1982年 東京大学医学博士
1990年 徳島大学医学部臨床分子栄養学(大塚)講座客員教授

感受性遺伝子の染色体上の位置を示します。日本人関節リウマチでは

1998年 徳島大学ゲノム機能研究センター 教授

EXOC4 [SEC8L1]、PRKCH、PADI4、STAT5、TRAF1-C5等を候補遺伝

2008年 徳島大学疾患ゲノム機能研究センター 教授

子として抽出した。
■代表的論文Inoue, H. et al.
Identification and functional analysis of novel human growth
hormone-releasing hormone receptor (GHRHR) gene mutations inJapanese subjects with short stature.
Clin Endocrinol (Oxf) 74, 223-33 (2011).
Inoue, H. et al.
Identification and Functional Analysis of Novel Human GrowthHormone Secretagogue Receptor (GHSR) Gene Mutations inJapanese Subjects with Short Stature.
J Clin Endocrinol Metab 96, E373-E378 (2011).
Bolduc, V. et al.
Recessive Mutations in the Putative Calcium-Activated Chloride
Channel Anoctamin 5 Cause Proximal LGMD2L and Distal MMD3
Muscular Dystrophies.
Am J Hum Genet 86, 213-221 (2010).
Yasuda, K. et al.
Variants in KCNQ1 are associated with susceptibility to type 2
diabetes mellitus.
Nat Genet 40, 1092-7 (2008).
Takata, Y. et al.
Genetic association between the PRKCH gene encoding protein
kinase Ceta isozyme and rheumatoid arthritis in the Japanese
population.
Arthritis Rheum 56, 30-42 (2007).

12

井上

寛

2000年
2010年

山口大学医学博士
徳島大学疾患ゲノム研究センター

山下

裕紀子

2002年
2011年

徳島大学大学院博士前期課程 修了
徳島大学疾患ゲノム研究センター 特任助教

特任教授

13

Section of Systems Biology

生命システム形成分野 Division of Experimental Immunol ogy

生体情報部門は、血球細胞ばかりに注目した従来の研究からは明らかにされることのなかった、免疫疾患の画期的な制御法開発を提示すると期待される興味深いテーマです。
私たちは胸腺でのＴリンパ球分化を興味の中心に据え、「なぜだろう・なぜかしら」という個人個人のすなおな疑問にすなおに立ち向かうように心がけています。科学とは、あくまで個々の人間による知的活動であるという基本姿勢に立ち、そういった個人が共同して生体の新たな仕組みを解き明かしていく場が研究室であるとの認識を共有することによって、人類の知的財産蓄積に貢献したい、また、免疫疾患の克服に貢献したい、と考えています。研究内容に興味を共有し、研究活動によって自身の発露を目指す、諸君の参加を期待しています。

胸腺でのTリンパ球
分化には、皮質での抗原受容体(TCR)発
現にひきつづく正と負の選択、正の選択を受けたTリンパ球の髄質への移動と髄質での更なる自己寛
容確立といった、胸腺微小環境間でのダイナミックな細胞移動が伴う。

胸腺内Ｔリンパ球分化機構の解明と免疫疾患治療法の開発
免疫応答の司令塔として生体防御の中心的役割を担うＴリンパ球研究者が興味を共有して旺盛に研究を進めていますが、現在もまだは、造血前駆細胞に由来し胸腺にて分化します。私たちは、Ｔリン

不明です。Ｔリンパ球選択の分子機構解明に向けた研究は、先天的

パ球が胸腺内でどのように分化し選択されるのか、また、胸腺はどなゲノム情報の限界を超越して多様な外部情報に適応する生体の頑のようにＴリンパ球の分化と選択を支持するのかに興味を持って研強性と適応性の理解という観点から興味深いテーマです。

胸腺髄質上皮細胞の増殖と髄質の形成には成熟Tリンパ球由来のRANKLを介したシグナルが必須であることを最近明らかにしたが、皮質と髄質の微小環境を構築する皮質上皮細胞と髄質上皮細胞の由来や分化機構は未だ殆ど不明である。

究しています。 生命システムの頑強性と適応性の原理解明につながるからですし、免疫疾患発症機構の解明と根本的治療法の開発をもたらすからです。もちろん、胸腺のことがだいすきだからです。

しかし、Ｔリンパ球を含む血球細胞の生物学が比較的進んでいるの

14

若Ｔリンパ球だけが成熟を許される「正と負の選択」のプロセスがの皮質上皮細胞にTGFβが発現され幼若Ｔリンパ球の細胞周期回転内包されており、この選択プロセスは「自己と非自己を識別し外来と分化を調節していることを明らかにしたのを皮切りに胸腺微少環

非自己のみ攻撃する」という、私たち人間が地球上で健康に生きて境の分子本体解明に向けた研究を開始し、正の選択をうけて成熟すいくために必要な免疫システムの根幹的性状の形成に不可欠です。

るＴリンパ球が胸腺皮質から髄質へと移動するには髄質上皮細胞に胸腺内で分化を開始したＴリンパ球は、遺伝子再構成により任意の発現されるCCR7ケモカインシグナルが必須であり、CCR7依存性の特異性を持つ抗原レセプターを発現しますが、その結果、自己成分

髄質移動が中枢性自己寛容の確立に必須であることを明らかにするに強く反応してしまう認識特異性を持った細胞は有害な細胞としてとともに、胸腺皮質上皮細胞特異的なプロテアソーム構成鎖β5tを排除され(負の選択)、一方、外来抗原に対して認識特異性を持つ細胞

同定し、β5tを含む胸腺プロテアソームがCD8陽性キラーＴリンパは有用な細胞として生存と成熟を誘導されます(正の選択)。１種類の球の生成に必須であることを明らかにしました。また、自己寛容の抗原レセプターからの信号による分化制御であるにもかかわらず、確立を制御する胸腺髄質の形成が成熟Ｔリンパ球由来のサイトカイ

信号の質と量によって全く正反対の生死運命がもたらされる正と負ンRANKLによって制御されていることを明らかにしました。これらの選択がそれぞれどのように決定されるかは、私たちを含め多くの独自の成果に基づいて胸腺微小環境の分子本態の解明を目指す研究

1988年 大阪大学大学院博士課程修了 医学博士
1989年 米国国立衛生研究所
1993年 Syntex免疫研究所
1995年 筑波大学基礎医学系
1999年 徳島大学教授
2008年 疾患ゲノム研究センター長
2007年〜 スイスBasel大学医学部客員教授
2008年〜 日本免疫学会理事■代表的論文Lei Y, Mat Ripen A, Ishimaru N, Ohigashi I, Nagasawa T, Jeker L, Bosl M,
Hollander GA, Hayashi Y, de Waal Malefyt R, Nitta T, Takahama Y.
Aire-dependent production of XCL1 mediates medullary accumulation ofthymic dendritic cells and contributes to regulatory T cell development.
J Exp Med. 208: 383-394 (2011).
Nitta T, Murata S, Sasaki K, Fujii H, Mat Ripen A, Ishimaru N, Koyasu S,
Tanaka K, Takahama Y.
Thymoproteasome shapes immunocompetent repertoire of CD8+ T cells.
Immunity. 32: 29-40 (2010).
Nitta T, Nitta S, Lei Y, Lipp M, Takahama Y.
CCR7-mediated medulla migration of developing thymocytes is essential for
negative selection to tissue-restricted antigens.
Proc Natl Acad Sci USA. 106:17129-17133 (2009).
Hikosaka Y, Nitta T, Ohigashi I, Yano K, Ishimaru N, Hayashi Y,
Matsumoto M, Matsuo K, Penninger JM, Takayanagi H, Yokota Y,
Yamada H, Yoshikai Y, Inoue J, Akiyama T, Takahama Y.
The cytokine RANKL produced by positively selected thymocytes fosters
medullary thymic epithelial cells that express autoimmune regulator.
Immunity. 29:438-450 (2008).

Kurobe H, Liu C, Ueno T, Saito F, Ohigashi I, Seach N, Arakaki R, Hayashi Y,
Kitagawa T, Lipp M, Boyd RL, Takahama Y.
CCR7-dependent cortex-to-medulla migration of positively selected
thymocytes is essential for establishing central tolerance.
Immunity. 24:165-177 (2006).

に対して、血球細胞の分化や機能を制御するリンパ組織の微小環境の分子細胞生物学的理解は遅れています。私たちは、胸腺皮膜直下

洋介 教授

Murata S, Sasaki K, Kishimoto T, Niwa S, Hayashi H, Takahama Y, Tanaka K.
Regulation of CD8+ T cell development by thymus-specific proteasomes.
Science. 316:1349-1353 (2007).

また、Ｔリンパ球の分化は胸腺という小器官の中で起こります。

胸腺におけるＴリンパ球の分化過程には、生体にとって有用な幼髙濵

takahama@genome.tokushima-u.ac.jp

Takahama Y.
Journey through the thymus: stromal guides for T-cell development andselection.
Nature Rev Immunol. 6:127-135 (2006).

高田

健介

前川

明子

大東

いずみ

2005年
2005年
2009年

胸腺の微小環境を構築する胸腺皮質上皮細胞（緑）と胸腺髄質上皮細胞（赤）

2007年
2007年
2010年
2000年
2010年

北海道大学大学院博士課程修了 獣医学博士
University of Minnesota 博士研究員
徳島大学疾患ゲノム研究センター 講師
The University of New South Wales Ph. D.
Harvard Medical School 博士研究員
徳島大学疾患ゲノム研究センター 特任助教
徳島大学大学院修士課程修了 栄養科学修士
徳島大学疾患ゲノム研究センター 特任助教

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