精神医学のフロンティア

眼球運動と認知機能を用いた統合失調症患者と健常者の臨床診断による判別
岡﨑康輔1,2），三浦健一郎3），松本純弥3），長谷川

山森英長3～5），安田由華3,6），牧之段学2），橋本尚美3），藤本美智子3,4），亮太3）

Kosuke Okazaki, Kenichiro Miura, Junya Matsumoto, Naomi Hasegawa, Michiko Fujimoto, Hidenaga Yamamori,Yuka Yasuda, Manabu Makinodan, Ryota Hashimoto

統合失調症の診断は，医師による精神症状の主観的評価によって行われており，客観的補助診断法の開発が求められている．本研究では，統合失調症に特徴的な異常がみられ，健常者との判別に有用であると考えられる眼球運動検査と，認知機能検査から得られた指標を組み合わせることで，診断精度の向上がみられるか検討を行った．
【方法】1,254 名の健常者と 336 名の統合失調症患者を対象とし，眼球運動検査から得られた 16 指標と認知機能検査から得られた 25 指標（ウェクスラー成人知能検査の 13 検査項目の評価点，ウェクスラー記憶検査の 12 検査項目の粗点）のそれぞれについて，統合失調症患者と健常者の判別における各指標の判別性能を ROC 解析により調べた．また，眼球運動検査および認知機能検査の両方を行った被験者のうち，健常者 252 名，統合失調症患者 73 名をトレーニングセットとし，残りの健常者 238 名，統合失調症患者 39 名をテストセットとして用い，ロジスティック回帰を用いた多変量解析により眼球運動検査と認知機能検査の組み合わせの判別性能および汎化性能を評価した．さらに，眼球運動と認知機能のそれぞれから 1 指標ずつペアにした 2 指標を用いた場合の判別性能および汎化性能を評価した．
【結果】ROC 解析の結果から，眼球運動検査および認知機能検査の各指標が比較的高い判別能（AUC≥0.7）をもつ指標を含むことが示された．また，多変量解析の結果から，眼球運動と認知機能は統合失調症患者と健常者の鑑別に有効であることが確認された．さらに眼球運動と認知機能の指標のペアの判別分析から，単一指標を用いる場合よりも診断精度が向上することが示された．また，ウェクスラー成人知能検査の符号検査または記号探索のスコアと眼球運動のペアが高い識別能力をもつことが示された．
【考察】本研究の結果から，眼球運動および認知機能の異常を示す指標を適切に選択することによって，健常者と統合失調症患者を高い精度で判別できることが示された．また，本結果は，これらの比較的簡便に行うことができる検査で，しかも短時間で実施できる少数の検査の結果からでも診断補助に有効な客観的マーカーを作成できる可能性を示唆している．

索引用語

眼球運動，認知機能，統合失調症，診断マーカー，機械学習陽性症状，陰性症状，そして認知機能障害を特徴とす

は じ め にる1,29）．思春期後半から若年成人にかけて好発し，生活の質や社会機能の低下など，長期間にわたり多大な影響を及

統合失調症は，人口の約 1％が罹患する精神疾患であり，ぼすことが知られている9,30）．実臨床において，統合失調著者所属：1）一般財団法人信貴山病院ハートランドしぎさん 2）奈良県立医科大学精神医学講座 3）国立精神・神経医療研究センター・精神保健研究所精神疾患病態研究部 4）大阪大学大学院医学系研究科精神医学教室 5）地域医療機能推進機構大阪病院 6）医療法人
フォスター
本論文は PCN 誌に掲載された最新の研究論文27）を編集委員会の依頼により，著者の 1 人が日本語で書き改め，その意義と展望などにつき加筆したものである．
doi：10.57369/pnj.24-061
精神神経学雑誌

第 126 巻 第 6 号（2024） 359–365 頁

359

症の診断は医師による問診を主体としており，主観的な評合失調症患者 336 名のデータを使用した．被験者に対し価方法であるがゆえに診断の精度にばらつきが生じること

Positive and Negative Syndrome Scale（PANSS）18），がある8）．このため，より客観的な診断基準や，医師の診

Global Assessment of Functioning（GAF）尺度13），現在断をサポートするデジタルヘルスツールの開発が求められの知能指数（WAIS‒Ⅲ），病前推定知能指数（Japaneseている．

Adult Reading Test）20）を実施した．本データを，健常者とこれまでに，統合失調症患者における眼球運動や認知機26,28）能の異常が数多く報告されている統合失調症の判別に有用な指標およびそれらを組み合わせ．眼球運動に関してた分類器の作成に用いたデータセット 1〔健常者 1,016 名は，サッケードや追跡眼球運動，認知課題中の探索眼球運（平均年齢 33.5±14.1 歳，男性：女性 511：505），統合失動，フリービューイング課題の際に健常者と異なる目の動調症患者 297 名（平均年齢 35.6 歳±12.4 歳，男性：女性

き方がみられることが多い

4,12,15,17,19,22,25,26,31）．統合失調症151：146）〕および，データセット 1 で得られた分類器をにみられるこれらの眼球運動の異常を定量化することにテストするために用いるデータセット 2〔健常者 238 名

よって，統合失調症患者と健常者をおおむね 80％以上の精（平均年齢 35.2 歳±16.4 歳，男性：女性 125：113），統合

2,3,7,21,22）度で判別できることが報告されている．また，統失調症患者 39 名（平均年齢 34.5 歳±12.9 歳，男性：女性合失調症における臨床所見の 1 つである Praecox‒Gefühl19：20）〕に分けた．なお，データセット 1 に含まれる被と眼球運動の関係が示唆されていることから，眼球運動検

験者は，7 つの課題からなる眼球運動検査と WAIS‒Ⅲ・査は統合失調症の臨床診断の補助となりうると考えられWMS‒R による認知機能検査のいずれか，もしくは両検査16）が実施された．また，データセット 2 に含まれる被験者は，一方，統合失調症の中核症状の 1 つである認知機能障害

3 つの課題からなる眼球運動検査と WAIS‒Ⅲ・WMS‒R にについては，Brief Assessment of Cognition in Schizophre-

よる認知機能検査のいずれか，もしくは両検査が実施されnia（BACS）や Wechsler Adult Intelligence Scale 3rd ed

た．

る．

（WAIS‒Ⅲ），Wechsler Memory Scale‒Revised（WMS‒2）眼球運動検査R），Trail Making Test，Wisconsin Card Sorting Test など，被験者はアゴ台に頭部を置き，視距離 70 cm に置いた 19

さまざまな検査において認知機能の異常が指摘されておinch LCD モニターに向かって座り，眼球運動課題を行っり，処理速度や遂行機能に関連した異常が報告されていた．課題遂行中の被験者の左眼の眼球位置を 1 kHz のサンる5,6,10,11,21）．さらに，これらの認知機能検査のいくつかのプリングレートで測定した．データセット 1 に含まれた被下位検査指標は，統合失調症患者と健常者間で大きい効果

験者は EyeLink1000（SR Research, Ontario, Canada），量を有することが報告されている14,21,23）．

データセット 2 に含まれた被験者は EyeLink1000Plusこのように，眼球運動および認知機能においてみられる（SR Research, Ontario, Canada）にて計測された．計測さ統合失調症の特徴を用いることで，統合失調症患者と健常れた眼球運動から抽出された指標のうち Morita, K.らの研者を比較的高い精度で判別できる可能性がある一方で，1

究22）で統合失調症と健常者の間に有意な違いがみられた

つのモダリティによる診断は，そのモダリティによる特徴

16 指標（フリービューイング課題時のスキャンパス長，を有していない患者の診断を見逃す可能性も有している．

サッケード数，注視回数，注視密度，注視時間，サッケー

したがって，本研究では，統合失調症に特徴的な異常がみド振幅，平均サッケード速度，追跡眼球運動課題時の水平られ，健常者との判別に有用であると考えられる眼球運動方向位置ゲイン，水平方向速度ゲイン，垂直方向位置ゲイ

検査と認知機能検査から得られた指標を組み合わせること

ン，垂直方向速度ゲイン，サッケード数，注視回数，注視で，診断精度の向上がみられるか検討を行った．

時間，サッケードのピーク速度，注視課題時の注視時間）を後の解析に用いた．検査課題の制御および眼球運動指標

Ⅰ．研究の方法および結果の算出は MATLAB（The MathWorks, MA）を用いて行われた．

1．方法

1）被験者
本研究は，大阪大学にて取得された健常者 1,254 名，統360

3）認知機能検査
認知機能の評価は WAIS‒Ⅲ24）ならびに WMS‒R32）にて行われた．WAIS‒Ⅲの下位検査から得られた 13 の評価点
精神経誌（2024）第 126 巻 第 6 号

1.0
0.9

area under the curve

0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
垂直方向速度ゲイン（SP）

水平方向速度ゲイン（SP）

サッケードのピーク速度（SP）

平均サッケード速度（FV）

注視時間（SP）

サッケード振幅（FV）

注視時間（FS）

注視回数（SP）

サッケード数（SP）

垂直方向位置ゲイン（SP）

図1

注視時間（FV）

注視密度（FV）注視回数（FV）

サッケード数（FV）

水平方向位置ゲイン（SP）

スキャンパス長（FV）

0

眼球運動指標の AUC 値

エラーバーは 95% 信頼区間を示す．
AUC：area under the curve，FV：フリービューイング課題，FS：注視課題，SP：追跡眼球運動課題（文献 27 を和訳して引用）（知識，理解，算数，類似，単語，数唱，語音整列，絵画完

2．結果

成，符号，積木模様，行列推理，絵画配列，記号探し），

1）眼球運動指標，認知機能指標の性質

WMS‒R の下位検査から得られる 12 の粗点（精神統制，眼球運動検査と認知機能検査から得られる個々の指標の図形の記憶，論理的記憶Ⅰ，視覚性対連合Ⅰ，言語性対連判別能の評価を ROC 解析により行った．データセット 1

合Ⅰ，視覚性再生Ⅰ，数唱，視覚性記憶範囲，論理的記憶のなかで眼球運動検査が実施された健常者 255 名（平均年Ⅱ，視覚性対連合Ⅱ，言語性対連合Ⅱ，視覚性再生Ⅱ）を

齢 28.7 歳±11.5 歳，男性：女性 145：110），統合失調症用いた．

患者 82 名（平均年齢 35.1 歳±12.4 歳，男性：女性 42：4）データ解析

40）のデータを用い眼球運動検査から得られた 16 指標の健常者と統合失調症患者の判別における眼球運動および判別能を調べた．眼球運動 16 指標のうちの 8 指標（フリー

認知機能の各指標の判別能を調べるために ROC（receiver

ビューイング時の注視時間，注視密度，注視回数，サッoperating characteristic）分析を行い，AUC（area under

ケード数，スキャンパス長，追跡眼球運動課題時の水平方

the curve）値を各指標について算出した．ROC 解析には

向位置ゲイン，垂直方向位置ゲイン，サッケード数）のIBM SPSS Statistics 28 を使用した．また，眼球運動指標

AUC 値が特に高く，中程度の判別能とされる 0.7 以上で16 指標，認知機能指標 25 指標を用いた判別分析には L1 おあった（図 1）．

よび L2 正則化を用いた多変量ロジスティック回帰を用い同様に，データセット 1 のなかで WAIS‒Ⅲと WMS‒Rた．眼球運動指標および認知機能指標を 1 指標ずつ用いたが実施された健常者 1,013 名（平均年齢 33.5 歳±14.1 歳，際の判別分析には L2 正則化を用いたロジスティック回帰男性：女性 510：503），統合失調症患者 288 名（平均年齢を用いた．これらの判別分析には Python3（scikit‒learn ラ

35.6 歳±12.3 歳，男性：女性 149：139）のデータを用いイブラリ）が用いられた．て認知機能指標の判別能を調べた．認知機能 25 指標のう精神医学のフロンティア：眼球運動と認知機能を用いた統合失調症患者と健常者の臨床診断による判別361

1.00.9

area under the curve

0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.20.1
視覚性対連合 Ⅱ数唱（WAIS ―Ⅲ）

精神統制

言語性対連合 Ⅱ絵画完成

絵画配列

知識

視覚性再生 Ⅰ

数唱（WMS ―R）

言語性対連合 Ⅰ

視覚性対連合 Ⅰ

図形の記憶

積木模様

視覚性記憶範囲

類似

視覚性再生 Ⅱ

行列推理

図2

語音整列

単語

論理的記憶 Ⅰ

算数

論理的記憶 Ⅱ

理解記号探し符号0

認知機能指標の AUC 値

エラーバーは 95％信頼区間を示す．
AUC：area under the curve，WMS–R：Wechsler Memory Scale–Revised，WAIS–III：
Wechsler Adult Intelligence Scale 3rd ed（文献 27 を和訳して引用）

ち 21 指標（WAIS‒Ⅲの算数，積木模様，理解，符号，知で 81.6％を示した．なお，後者の分類器ではフリービュー

識，語音整列，行列推理，絵画配列，絵画完成，類似，記イング課題のスキャンパス長，WAIS‒Ⅲの符号，算数，記号探し，単語，WMS‒R の数唱，図形の記憶，論理的記憶

号探し，理解の 5 つの指標が非ゼロの回帰係数をもつ変数Ⅰ，論理的記憶Ⅱ，言語性対連合Ⅰ，視覚性対連合Ⅰ，視であった．

覚性記憶範囲，視覚性再生Ⅰ，視覚性再生Ⅱ）においてAUC が 0.7 以上であった（図 2）．これらの結果は眼球運動および認知機能検査が比較的高い判別能をもつ指標を含むことを示している．

3）眼球運動指標と認知機能指標を 1 指標ずつ組み合わせた判別
眼球運動と認知機能のそれぞれから 1 指標ずつ組み合わせた，2 指標を用いた判別の評価を行った．AUC の値が2）眼球運動指標と認知機能指標を用いた判別0.7 以上だった眼球運動 8 指標と認知機能 21 指標のうち，眼球運動と認知機能を組み合わせた際の判別の評価を相関が高い組み合わせの一方（AUC 値が小さいほう）を行った．データセット 1 のなかで眼球運動検査および除外することで得られた眼球運動 7 指標および認知機能WAIS‒Ⅲ，WMS‒R のすべてが実施された健常者 252 名

19 指標を用いた．まず，トレーニングセットのデータを用（平均年齢 28.8 歳±11.5 歳，男性：女性 144：108），統合いて眼球運動と認知機能からそれぞれ 1 指標ずつ組み合わ失調症患者 73 名（平均年齢 34.8 歳±11.7 歳，男性：女性

せた 133 ペアの判別能をロジスティック回帰により評価し40：33）をトレーニングセット，データセット 2 をテストた．133 ペアすべてにおいて，眼球運動指標のみのときとセットとし，眼球運動指標 16 指標と認知機能指標 25 指標比較して AUC は平均 0.10±0.05 向上し，認知機能指標のの計 41 指標を用いたロジスティック回帰により，統合失みのときと比較し平均で 0.05±0.03 向上した．また，正診調症患者と健常者を判別する分類器を作成した．L2 正則率では，114 ペアにおいて，眼球運動指標のみと比較して化によって作成された分類器は，トレーニングセットで平均で 9.58±5.07％向上し，認知機能指標のみと比較して92.0％，テストセットで 75.8％の精度を示した．また，L1平均で 4.27±4.13％向上した．さらに，133 ペアのうち 32正則化によって作成された分類器は 93.2％，テストセット

ペアは AUC が 0.9 よりも大きく，これらのペアでは眼球362

精神経誌（2024）第 126 巻 第 6 号

符号

理解 記号探し 算数

スキャンパス長（FV）**

サッケード数（FV）**

単語 語音整列 数唱
クラス
12

水平方向位置ゲイン（SP）

3

注視時間（FV）

4

垂直方向位置ゲイン（SP）*

注視密度（FV）

*

56*

7

サッケード数（SP）

図3

眼球運動指標と認知機能指標の組み合わせの判別能と判別能による分類

クラス 1 は，2 つのデータセットで AUC>0.9 の判別能を有した組み合わせを示す．クラス 2 は，1 つのデータセットで AUC>0.9，1 つのデータセットで 0.9≧AUC>0.85 の判別能を有した組み合わせを示す．クラス 3 は，1 つのデータセットで AUC>0.9，1 つのデータセットで 0.85≧AUC>0.8 の判別能を有した組み合わせを示す．クラス 4 は，1 つのデータセットで AUC>0.9，1 つのデータセットで 0.8≧AUC の判別能を有した組み合わせを示す．クラス 5 は，1 つのデータセットで 0.9≧AUC>0.85，1 つのデータセットで 0.85≧AUC>0.8 の判別能を有した組み合わせを示す．クラス 6 は、1 つのデータセットで 0.9≧AUC>0.85，1 つのデータセットで 0.8≧AUC の判別能を有した組み合わせを示す．クラス 7 は，1 つのデータセットで 0.85≧AUC>0.8，1 つのデータセッ
トで 0.8≧AUC の判別能を有した組み合わせを示す．
＊
2 つのデータセットで 80％以上の精度を有した組み合わせ．
FV：フリービューイング課題，SP：追跡眼球運動課題（文献 27 を和訳して引用）

運動 7 指標（フリービューイング課題時のスキャンパス

トレーニングセット，テストセットともに 80％より高い精長，サッケード数，注視時間，注視密度，追跡眼球運動課度を示した（図 3）．この 7 ペアのロジスティック回帰から題時の水平方向位置ゲイン，垂直方向位置ゲイン，サッ得られた判別スコアと年齢やクロルプロマジン換算との間ケード数）のいずれかと，認知機能 7 指標（WAIS‒Ⅲの符に有意な相関はみられなかった．年齢を調整することで新号，理解，記号探し，算数，単語，語音整列，WMS‒R のたに作成したトレーニングセットにおいても，7 ペアのう数唱）のいずれかの組み合わせであった．

ちフリービューイング課題時のサッケード数と記号探しの次に，AUC が 0.9 よりも大きいペアに使われていた眼球ペアを除く 6 ペアは高い精度を有していた．

運動 7 指標と認知機能 7 指標を，それぞれ 1 指標ずつ組みⅡ．考合わせた 49 ペアについてテストセットにおける汎化性能察を調べた．トレーニングセットによる判別性能とテストセットによる汎化性能から 49 のペアを 7 つのクラスに分

本研究では，眼球運動検査と認知機能検査から得られた類した．49 ペアのうち 14 ペアは，2 つのデータセットで指標を用いて，健常者と統合失調症患者の判別について検0.9 よりも大きい AUC を示し，そのうちの 7 ペア（フリー討を行った．眼球運動と認知機能の計 41 指標を用いたロ

ビューイング課題時のスキャンパス長と符号/記号探し，ジスティック回帰の結果から，これらの情報が統合失調症フリービューイング課題時のサッケード数と符号/記号探の判別に有用であることが示唆された．また本研究では，

し，フリービューイング課題時の注視密度と符号/記号探より短時間で簡潔に行うことのできる検査の開発に資するし，追跡眼球運動課題時の垂直方向位置ゲインと符号）はために，健常者と統合失調症患者の判別に有用な 2 指標の精神医学のフロンティア：眼球運動と認知機能を用いた統合失調症患者と健常者の臨床診断による判別363

ペアの探索を行った．各モダリティの 1 指標よりも，2 つのモダリティから得られた 1 指標ずつを組み合わせることが精度の向上につながることが示された．
さらに，2 群の判別において，WAIS‒Ⅲの符号，記号探し，理解，算数は眼球運動検査指標と組合せることによって高い判別能を示すことが示された．特に，符号および記号探しと眼球運動検査を組み合わせた 7 つのペアは，トレーニングセットならびにテストセットの両方のデータセットにおいて，80％以上の精度で判別することができたことから，汎化性能の高いペアであることが示唆された．
また，これらの 7 ペアの判別能は，より多くの指標を用いた分類器に比べて遜色ない判別精度を示していた．これらの結果は，臨床においてより短時間で実施することができる精度の高い分類器の構成に，眼球運動と認知機能のペアによる判別が有用であることを示唆している．
臨床場面では，さまざまな年齢や治療経過の患者が訪れることから，年齢や抗精神病薬の影響を受けにくいペアの探索も必要である．本研究では，判別に有用と考えられたペアについて，判別能と年齢および抗精神病薬の投与量との関係について解析したが，年齢および抗精神病薬との関係は弱く，得られた 7 ペアは患者の背景を問わず頑健なペアであることが示唆された．認知機能に影響しうる併存症や検査による疲労の影響の検討，統合失調症と他の精神疾患との鑑別に関する検討などが今後の課題として挙げられる．

お わ り に本研究の結果から，眼球運動および認知機能の異常を示す指標を適切に選択することによって，健常者と統合失調症患者を高い精度で判別できることが示された．また，本
結果は，これらの比較的簡便に行うことができる検査で，しかも短時間で実施できる少数の検査の結果からでも診断補助に有効な客観的マーカーを作成できる可能性を示唆している．眼球運動や認知機能の検査はデジタルデバイス上の実装も比較的容易である．統合失調症の治療において，客観的指標による shared decision making をもとにした適切な治療介入を実施することは良好な予後につながると考えられ，それを実現するための医療デジタルデバイスの開発は社会的意義が大きいと考えられる．
なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．

364

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