化粧品成分の安全性評価のための製品性状を考慮した経皮曝露量推算スキームの構築―マニキュア用可塑剤の経皮曝露を考慮したリスクトレードオフ評価―
静岡県立大学徳村雅弘

Phosphorus-based compounds are ubiquitously found in indoor environment owing to their various applications (e.g.,plasticizer and flame retardant), which are taken via various exposure routes. Conventionally, dust ingestion and inhalation
are known as dominant exposure routes for these compounds. In this study, the dermal exposure to phosphorus-based
compounds via using nail polish was quantitatively investigated as an alternative exposure route. The concentrations ofphosphorus-based compounds in 45 nail polishes purchased from Japanese market were determined. Triphenyl phosphate(TPhP) were detected from the nail polishes made in USA, whose concentrations ranged 1 . 1 – 1 . 8 wt%. The potential
dermal exposure rates of TPhP via using the nail polishes were estimated by using ConsExpo (Consumer Exposure Modelv 5 . 0 ). The potential dermal exposure rates ranged 200 ( 5 %ile)– 1700 ( 50 %ile)– 5000 ( 95 %ile) ng kg-bw– 1 day– 1 ,which were more than 1400 times higher than the exposure rates via dust ingestion and inhalation previously reported.
Margin of exposure (MOE) was 3 . 6 × 105 ( 5 %ile)– 4 . 1 × 104 ( 50 %ile)– 1 . 4 × 104 ( 95 %ile). As a comparison, the potential
dermal exposure rates of dibutyl phthalate (DBP) and acetyltributylcitrate (ATBC), which are conventional and alternative
plasticizers, respectively, were also estimated. The potential dermal exposure rates of DBP and ATBC ranged 360 – 3500 –
14000 and 430 – 4100 – 17000 ng kg-bw– 1 day– 1 , respectively. MOEs of DBP and ATBC were 4 . 1 × 103 – 4 . 2 × 102 – 1 . 1 × 102
and 2 . 3 × 105 – 2 . 4 × 104 – 5 . 9 × 103 , respectively. The dermal exposure to TPhP via using nail polish could be a significant
exposure route and source for phosphorus-based compounds.

1. 緒

リン酸トリフェニル（TPhP）は，フタル酸ジブチル（DBP）

言の代替として，マニキュア用の可塑剤として使用され始めたリン系化合物は，可塑剤や難燃剤として多くの室内製品

17）。Young et al.（2018）18）によれば，米国で販売されていで使用されている 1 - 6）。これらリン系化合物は，室内空気るマニキュア中の TPhP 濃度は，< 0 . 0 02 - 7940 µg g − 1 でを介した経気曝露とハウスダストを介した経口曝露が主なあったと報告している。一方，Mendelsohn et al.（2016）17）

曝露経路として考えられていた 7 - 9）。しかし，近年，経皮は，マニキュアを使用した人と使用していない人の尿中曝露がリン系化合物の重要な曝露経路の一つである可能性の TPhP 代謝物濃度を測定し，マニキュアの使用に伴うが示唆されている

10 - 13）

14）

。例えば，
Cequier et al.（2014） は，

TPhP の経皮曝露量は，経気曝露量より多かったと報告

皮膚に付着したハウスダストを介したリン系化合物の経皮している。しかし，米国製以外のマニキュアに含まれる曝露量が，経口曝露量と同等であったと報告している。また，

TPhP の情報はなく，定量的な曝露量評価に関する研究は

15）

Pelletier et al.（2017） によれば，空気との接触に伴う気行われていない。

相中リン系化合物の経皮曝露量が，呼吸に伴う経気曝露量

本研究では，日本で購入したマニキュア液 45 サンプルと同等であることを報告している。以上の様に，ハウスダ

中の，TPhP を含む 15 種のリン系化合物を測定し，マニ

ストや空気を介したリン系化合物の経皮曝露に関する研究

キュアの使用に伴う TPhP の経皮曝露量の推算を行った。

は行われているものの，リン系化合物を含む製品との直接

経皮曝露量の推算には，オランダ国立公衆衛生環境研究所

接触に伴う経皮曝露に関する研究は，ほとんど行われてい（RIVM）が，消費者製品中に含まれる化学物質の曝露評価ない。化学物質の移動速度（拡散速度）
は，媒体間の濃度差を行うために開発した無料ソフトウェアである ConsExpoに比例することを考えると，ハウスダストおよび空気中と（バージョン 5 . 0）を使用した 19）。比較のため，被代替可塑比べてリン系化合物濃度が非常に高い製品との直接接触に剤である DBP と，代替可塑剤であるクエン酸アセチルト

伴う経皮曝露は，リン系化合物の主要な曝露経路となりえ

リブチル（ATBC）の経皮曝露量も推算した 20）。

る 16）。

2. 方

法

2 . 1. 試薬とサンプル
リン酸トリブチル（TBP）-d 27，リン酸トリス（2 - エチ

Estimation of Dermal Exposure Rates of
Cosmetic Ingredients -Risk Tradeoff
Assessment for Plasticizers in Nail
Polish-ルヘキシル）（TEHP）-d 51，TPhP-d 15，リン酸トリクレ

Masahiro Tokumura（TCEP）-d 12 を林純薬品工業株式会社から購入し，内部標

University of Shizuoka

準として用いた。アセトニトリル，メタノール，およびジル（TCsP）-d 21，およびリン酸トリス（2 - クロロエチル）− 113 −

コスメトロジー研究報告 Vol.27, 2019

アセトンは，富士フイルム和光純薬株式会社から購入した。

とが報告されているため 27），爪の周りにはみ出たマニキュ

日本で販売されているマニキュアの代表的なサンプルを得

アのみの経皮曝露を考慮し，その面積は文献から得た値にるため，売上や人気に基づいて購入するマニキュアを選択基づいて決定した 27）。マニキュアの塗布量や曝露時間，使した。マニキュアは，フランス製が 9 サンプル，日本製が用頻度の値は文献から得た 27）。可塑剤の皮膚透過係数は，17 種，中国製が 2 種，台湾製が 6 種，韓国製が 2 種，アConsExpo に搭載されている定量的構造活性相関（QSAR）

メリカ製が 9 種であった。

モデルにより，分子量とオクタノール／水分配係数（Log
KOW）から推算した。マニキュアの使用に伴う可塑剤の経皮

2 . 2 . 分析方法

曝露のリスクを評価するため，曝露マージン
（MOE）
（-）
を用

分析用の試料を調製するため，およそ 10 mg のマニキ
ュア液を 10 mL 試験管に入れ，5 mL のアセトンに溶解し，いた。MOEは，参照用量（RfD）を，経皮曝露量で割ることで求めた 28）。

10 分間超音波処理した後，3000 rpm で 10 分間遠心分離

3 . 結果と考察した。次に，上清み 50 µL に 930 µL のアセトニトリルおよび 20 µL の混合内部標準溶液を加えた。液体クロマト

3 . 1. マニキュアに使用されている可塑剤の調査

グラフ−タンデム質量分析装置（LC-MS/MS）（Thermo

マニキュア容器に貼られているラベルの成分表による

Fisher Scientific Inc.）を用いて，試料中のリン系化合物と，主要な可塑剤としては ATBC（45 本中 33 本），TPhPの分析を行った。イオン化には，大気圧化学イオン化法（2 本），トリメチルペンタニルジイソブチレート（2 本），（APCI）を用いた。カラムには Accucore Vanquish C 18

DBP（1 本），スクロースベンゾエート（1 本）が使用されカラム（長さ：100 mm，内径：2 . 1 mm，粒径：1 . 5 µm；ていた。また，2 種類の可塑剤が含まれていた場合もあり，

Thermo Fisher Scientific Inc.）を用いた。分析条件は我々

トリメチルペンタンジイルジベンゾエート（6 本），スクロの既往研究と同様に行った 5 , 21 , 22）。注入量は 10 µＬとした。

ースベンゾエート（6 本），カンファー（3 本），ATBC（2 本），

移動相には水（溶媒Ａ）と 20 % アセトニトリル／メタノー

TPhP（1 本）が含まれていた。DBP が含まれていたマニキ

ル溶液（溶媒 B）を用い，流速は 300 µL min

−1

とした。カ

ュアも存在した。

ラム温度は 50 ℃に保持した。

3 . 2 . マニキュアに含まれるリン系化合物の調査

2 . 3 . 精度管理

マニキュア中の 15 種類のリン系化合物濃度を測定し-1

リン系化合物の検量線は，3 - 1000 ng mL （3，10，30，-1

た 結 果 を 図 1 に 示 す。 米 国 製 の 3 つ の マ ニ キ ュ ア か ら

100，300，1000 ng mL ）の濃度範囲において直線性を示

TPhP が検出された（1 . 1，1 . 4，1 . 8 wt%）。低濃度ではあした（r 2 > 0 . 99）。すべてのサンプルにおいて内標準物質

るが，リン酸クレジルジフェニル（CsDPhP）も検出されたの回収率は良好であった（101 − 109 %）。リン系化合物の（0 . 040，0 . 019 wt%）。他のリン系化合物は，いずれのサ検出下限値は，シグナル／ノイズ比（S/N 比）が 3 - 10 のブンプルにおいても検出されなかった。既往研究においても，

ランクサンプルを 5 回注入したときの標準偏差の 3 倍としMendelsohn et al.（2016）17）は，米国製のマニキュアからた。本研究で測定対象としたリン系化合物は，ブランク試

TPhP を検出している（0 . 49 − 1 . 7 wt％）。

料中からは検出されなかった。

3 . 3 . マニキュアに使用されている可塑剤の経皮曝露量の推算

2 . 4 . 経皮曝露量およびリスクの推算方法-1-1

マニキュア中の可塑剤の経皮曝露量（ng kg-bw day ）はTPhP，DBP および ATBC の経皮曝露量の推算結果を図ConsExpo を用いて計算した。パラメータとしては，マニ2 に示す。TPhP，DBP および ATBC の経皮曝露量はそれキュア中の可塑剤濃度（wt%），塗布したマニキュアの量（g），

ぞれ 200（5 ％ile）- 1700（50 %ile）- 5000（95 %ile），360 -使用頻度（year- 1），塗布面積（cm2），可塑剤の皮膚透過係数3500 - 14000 および 430 - 4100 - 17000 ng kg-bw- 1 day- 1 で（cm h- 1）および使用者の体重（kg）を用いた。ConsExpo であった。TPhP の経皮曝露量（例えば 50 %ile 値）が最も少な

は，入力パラメータは個々の任意の確率密度分布を与える

く，ATBC が最も多かった。ConsExpo に搭載されている

ことができるので，各々のパラメータの確率密度分布に従QSAR により推算された可塑剤の皮膚透過係数は，本研って 10 万回のランダムサンプリングを行い，経皮曝露量

究で対象としている 3 種類の可塑剤の分子量（TPhP: 326，

分布を求めた。マニキュア液中の DBP（0. 7 - 7 . 0 wt%）と

DBP: 278，ATBC: 402）と Log KOW（TPhP: 4 . 59，DBP:

ATBC（0. 8-7. 0wt%）の濃度分布は，既往研究より得た 23 - 25）。

4 . 50，ATBC: 4 . 29）が同等であったことから，差異は小使用者の体重として，一般的な日本の成人女性の体重を用さかった（TPhP: 0 . 089，DBP: 0 . 097，ATBC: 0 . 076 cm

いた

26）

。温度は室温とした。可塑剤は，爪は透過しないこh- 1）29）。 一方，マニキュア中の ATBC 濃度の範囲（0 . 8 - 7 . 0− 114 −

化粧品成分の安全性評価のための製品性状を考慮した経皮曝露量推算スキームの構築－マニキュア用可塑剤の経皮曝露を考慮したリスクトレードオフ評価－

図1

日本で購入したマニキュアに含まれるリン系化合物

図 2 マニキュアに含まれる可塑剤の経皮曝露量分布（TPhP：リン酸トリフェニル，DBP：フタル酸ジブチル，ATBC：クエン酸アセチルトリブチル）wt％）は，TPhP 濃度の範囲（1 . 1 - 1 . 8 wt％）よりも高かったことから，マニキュア中の可塑剤の経皮曝露量を決定するための重要なパラメータであることが示唆された。

3 . 5 . 他の曝露経路との比較本研究で推算した TPhP の経皮曝露量を，既往研究で報告されている他の曝露経路からの曝露量と比較した 6 , 14 , 33 38）。その結果を図 4 に示す。本研究で推算したマニキュア

3 . 4 . マニキュアに使用されている可塑剤のリスク評

1を介した TPhP の経皮曝露量は 1700 ng kg-bw- 1 day-（50価％ile）であり，空気を介した経気曝露や，ハウスダストやマニキュア中に含まれる可塑剤の経皮曝露に対する食品を介した経口曝露，皮膚に付着したハウスダストを介

MOE の 推 算 結 果 を 図 3 に 示 す。TPhP，DBP お よ び

した経皮曝露と比較し，およそ 1400 倍以上も多いことがATBC の MOE の範囲は，それぞれ，3 . 6×105（5 %ile）―

示唆された。一般的なハウスダスト中の TPhP 濃度と比べ

4 . 1×104（50 %ile）― 1 . 4×104（95 %ile），4 .1×103 ― 4 . 2×

（数百 ng g- 1），マニキュア液中の TPhP 濃度は 1 . 1 - 1 . 8 wt

102 ― 1 . 1×102 および 2 . 3×105 ― 2 . 4×104 ― 5 . 9 ×103 で％と非常に高い。Fick の法則によると，媒体間の濃度差あった。ATBC の経皮曝露量が最も多かったが，リスクに比例して TPhP の移行速度が上昇することから，ハウスに関しては DBP がもっと高かった。これは，DBP の RfD

ダストと比べてより高濃度の TPhP を含むマニキュア液と値が最も低かったためだと考えられる（TPhP : 70 , 000 , 000

直接接触することで経皮曝露量が多くなったと考えられる。

ng kg-bw-1day- 1 3 0）

，DBP: 1 , 5 0 0 , 0 0 0

3 1），ATBC:

4. 総

100,000,00032））。2 つの代替可塑剤（TPhPおよびATBC）は，
被代替可塑剤（DBP）
よりも低い MOE であった。

括

本研究では，化粧品の例としてマニキュア，化粧品成分の例として可塑剤をとりあげ，皮膚との直接接触に伴う経− 115 −

コスメトロジー研究報告 Vol.27, 2019

図 3 マニキュアに含まれる可塑剤の曝露マージン（MOE）
分布（TPhP：リン酸トリ
フェニル，DBP：フタル酸ジブチル，ATBC：クエン酸アセチルトリブチル）

図 4 TPhP の曝露経路ごとの曝露量の比較
14） 2，* Yang et al.（2014）38），*3Tokumura et al.（2017）6），*4Wu et al.（2016a）13），*1Cequier et al.（2014）*5Brommer and Harrad（2015）33），* 6 Kim et al.（2011）34），*7Malarvannan et al.（2015）36），* 8 Liu etal.（2017a）35）

皮曝露量の推定方法のスキームを開発した。本研究結果よ最後に，本研究で得られた研究成果の一覧を下記に示す。

り，TPhP を高濃度で含むマニキュアとの直接接触により，

原著論文

他の曝露経路と比較して，多量の TPhP を曝露する可能性

1） Masahiro Tokumura, Makiko Seo, Qi Wang,が示唆された。

Yuichi Miyake, Takashi Amagai, Masakazu Makino,

現在，本研究で構築した経皮曝露量推算スキームで求め

Dermal Exposure to Plasticizers in Nail Polishes: An

た経皮曝露量の正確さを調べるため，人工皮膚などを用い

Alternative Major Exposure Pathway of Phosphorus-

た皮膚透過試験を実施している。これにより，より正確な

Based Compounds, Chemosphere, 226, 316-320, 2019.

経皮曝露量の推算が行えるようになるだろう。

（IF=5.108）

化粧品は主に皮膚に直接塗布して使用するものが多いた

2） Masahiro Tokumura, Sayaka Ogo, Kazunari

め，本研究の成果の活用範囲は広範囲にわたると考えられ

Kume, Kosuke Muramatsu, Qi Wang, Yuichi Miyake,る。例えば，経皮曝露量を正確に見積もることは，化粧品

Takashi Amagai, Masakazu Makino, Comparison ofの安全性の向上だけでなく，機能性の向上にも重要である

Rates of Direct and Indirect Migration of Phosphorusと考えられる。経皮曝露量を正しく推算することで，化学

Flame Retardants from Flame-Retardant-Treated

物質の薬用をより詳細に考察でき，より効果的な化粧品のPolyester Curtains to Indoor Dust, Ecotoxicology and開発にも貢献できると考えられる。

Environmental Safety, 169, 464-469, 2019.（IF=4.527）− 116 −

化粧品成分の安全性評価のための製品性状を考慮した経皮曝露量推算スキームの構築－マニキュア用可塑剤の経皮曝露を考慮したリスクトレードオフ評価－

国際会議

国内会議

1） Kosuke Muramatsu, Masahiro Tokumura, Sayaka

1） 村松 孝亮 , 徳村 雅弘 , 小郷 沙矢香 , 久米 一成 , 王 斉 ,Ogo, Kazunari Kume, Qi Wang, Yuichi Miyake, Takasi

三宅 祐一 , 雨谷 敬史 , 牧野 正和 , カーテン中に含まれる

Amagai, Masakazu Makino, Novel effective method

リン系難燃剤の反応速度論的解析 , 平成 30 年室内環境

to evaluate risks of phosphorus flame retardant, The
4th International Conference on Pharma and Food

学会学術大会 , 東京 .（2018 年 12 月）
2） 新堂 真生 , 村松 孝亮 , 徳村 雅弘 , 王 斉 , 三宅 祐一 , 雨（ICPF2018），Shizuoka, Japan.（November, 2018）

谷 敬史 , 牧野 正和 , 室内製品との直接接触に伴うリン系

2） Kosuke Muramatsu, Masahiro Tokumura, Sayaka

難燃剤の経皮曝露量スクリーニング法の開発 , 平成 30

Ogo, Kazunari Kume, Qi Wang, Yuichi Miyake, Takasi

年室内環境学会学術大会 , 東京 .（2018 年 12 月）

Amagai, Masakazu Makino, Development of screening

3） 新堂 真生 , 徳村 雅弘 , 王 斉 , 三宅 祐一 , 雨谷 敬史 ,method to evaluate resks of flame retardants in indoor

牧野 正和 , 身の回りの製品に含まれる化学物質の経皮

environments, THE 2 3rd Shizuoka Forum on Health

曝露量測定法の開発 , 富士山麓 A&S フェア 2018, 富士

and Longevity, Shizuoka, Japan.（November, 2018）.（2018 年 11 月）

3） Masahiro Tokumura, Kosuke Muramatsu, Qi Wang,

4） 新堂 真生 , 寺尾 琴音 , 村松 孝亮 , 徳村 雅弘 , 王 斉 , 三

Yuichi Miyake, Takashi Amagai, Masakazu Makino,

宅 祐一 , 雨谷 敬史 , 牧野 正和 , 製品中難燃剤の直接接触

Comparison of Rates of Direct and Indirect Migrationに伴う経皮曝露量推算のための測定デバイスの開発 , 環

of Phosphorus Flame Retardants from Flame-

境科学会 2017 年会 , 東京 .（2018 年 9 月）

Retardant-Treated Polyester Curtains to Indoor Dust,

5） 徳村 雅弘 , 瀬尾 真紀子 , 王 斉 , 甲斐 葉子 , 三宅 祐一 ,the 3 8th International Symposium on Halogenated雨谷 敬史 , 牧野 正和 , マニキュア液中に含まれる可塑剤

Persistent Organic Pollutants（POPs） & 1 0thの経皮曝露を考慮した確立論的リスク評価 , 第 27 回日

International PCB Workshop（Dioxin 2018），Kraków,本臨床環境医学会学術集会 , 三重 .（2018 年 7 月）
6） 新堂 真生 , 寺尾 琴音 , 村松 孝亮 , 徳村 雅弘 , 王 斉 , 三

Poland.（August 2018）4） Mai Shindo, Kotone Terao, Kosuke Muramatsu,

宅 祐一 , 雨谷 敬史 , 牧野 正和 , 製品中難燃剤の直接接触

Masahiro Tokumura, Qi Wang, Yuichi Miyake, Takashiに伴う経皮曝露量測定デバイスの基礎的検討 , 第 27 回

Amagai, Masakazu Makino, Estimating Potential

環境化学討論会 , 那覇 .（2018 年 5 月）

Dermal Exposure to Organophosphorus Flame

受

Retardants via Direct Contact with Products, the 38th1） 富士山麓 A&S フェア 2018 最優秀ポスター発表賞 , 新International Symposium on Halogenated Persistent

堂 真生 , 徳村 雅弘 , 王 斉 , 三宅 祐一 , 雨谷 敬史 , 牧野

Organic Pollutants（POPs）& 1 0th International PCB

正和 , 身の回りの製品に含まれる化学物質の経皮曝露量

Workshop（Dioxin 2 0 1 8），Kraków, Poland.（August賞

測定法の開発（2018 年 11 月）
2） 平成 30 年室内環境学会学術大会 優秀ポスター賞 , 村

2018）5） Mai Shindo, Kotone Terao, Kosuke Muramatsu,

松 孝亮 , 徳村 雅弘 , 小郷 沙矢香 , 久米 一成 , 王 斉 , 三宅

Masahiro Tokumura, Qi Wang, Yuichi Miyake, Takashi

祐一 , 雨谷 敬史 , 牧野 正和 , カーテン中に含まれるリン

Amagai, Masakazu Makino, Device for Measuring

系難燃剤の反応速度論的解析（2018 年 12 月）

Dermal Exposure Rate of Flame Retardants via

3） 平成 30 年室内環境学会学術大会 優秀ポスター賞 , 新

Direct Contact with Products, The 1 2th Asia Impact

堂 真生 , 村松 孝亮 , 徳村 雅弘 , 王 斉 , 三宅 祐一 , 雨谷

Assessment Conference（AIC 2018），Shizuoka, Japan.

敬史 , 牧野 正和 , 室内製品との直接接触に伴うリン系難（August 2018）

燃剤の経皮曝露量スクリーニング法の開発（2018年12月）

6） Masahiro Tokumura, Sayaka Ogo, Kazunari Kume,4） 第 27 回環境化学討論会 RSC（英国王立化学会）賞 , 新Kosuke Muramatsu, Qi Wang, Yuichi Miyake, Takashi

堂 真生 , 寺尾 琴音 , 村松 孝亮 , 徳村 雅弘 , 王 斉 , 三宅

Amagai, Masakazu Makino, Migration Mechanism of

祐一 , 雨谷 敬史 , 牧野 正和 , 製品中難燃剤の直接接触に

Phosphorus Flame Retardants from Flame-Retardant-

伴う経皮曝露量測定デバイスの基礎的検討（2018 年 5 月）

Treated Polyester Curtains to Indoor Dust, the 1 5th
Conference of the International Society of Indoor Air
Quality &amp; Climate（ISIAQ）（Indoor Air 2018），
Philadelphia, PA, USA.（July 2018）謝辞
本研究は公益財団法人コスメトロジー研究振興財団よりご援助をいただき，実施されました。

− 117 −

コスメトロジー研究報告 Vol.27, 2019

（引用文献）

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