接触性皮膚炎におけるIL-17ファミリーサイトカインの役割

東京大学医科学研究所フロンティア研究拠点

中 江進Interleukin-25 (also called IL-17E), which is a member of the IL-17 family of cytokines, is preferentially produced byepithelial cells and immune cells such as macrophages, mast cells, basophils, eosinophils and T cells. IL-25 treatment inmice induces Th2-cytokine production, resulting in the development of eosinophilia in the lungs and guts and increased
serum IgG1 and IgE. Moreover, IL-25 can induce Th2 cell differentiation and activation, suggesting to the involvement ofTh2-type immune responses such as nematode infection and allergic disorders. Indeed, it was shown that IL-25 is crucial for
host defense against Trichuris muris and Nippostrongylus brasiliensis using IL-25-deficient mice, and for the development ofallergic airway inflammation using mice treated with anti-IL-25 neutralizing Ab. On the other hand, IL-25 can inhibit Th17
cell differentiation dependently of IL-13, contributing to the suppression of Th17-mediated autoimmune diseases. Therefore,
these observations suggest that IL-25 is considered to be a potent enhancer of the Th2-type immunity, but a suppressor of theTh1 and Th17-type immunity.
Contact hypersensitivity (CHS) is classically considered to be a IFN-g-producing Th1 and Tc1 cell-mediated cutaneousallergic disease. On the other hand, the role of Th2 cells/cytokines in the pathogenesis of CHS is also investigated using
gene-deficient mice. IL-4-deficient mice show the reduced CHS induced by TNCB and DNFB, but normally developed CHS
induced by oxazolone. Contrast to IL-4-deficient mice, DNFB-induced CHS was normally developed in IL-13-deficientmice. Mice deficient in STAT6, which is an essential transcription factor for Th2 cell development and IL-4 and IL-13
signals, show the significant attenuation of CHS induced by oxazolone, TNCB, FITC or paraphenylemediamine, suggestingthat IL-4 and/or IL-13 is important for the induction of CHS. We and other investigators demonstrated that Th17 cells/
cytokines are also involved in the development of CHS induced by DNFB and TNCB. Therefore, it is considered that bothTh2 and Th17 cells/cytokines are required for the optimal development of CHS, and IL-25 may be involved in the inductionof CHS by enhancing Th2-type, but suppressing Th17-type, immune responses. However, the precise role of IL-25 in thepathogenesis of CHS is poorly understood. Thus, in the present study, we investigated the contribution of IL-25 to thedevelopment of CHS using IL-25-deficient mice.

１．緒

抑制する Th2 型サイトカインである IL-4 および IL-13 に関言しては、IL-4 遺伝子欠損マウスでは、oxazolone による接接触型過敏症は、金属や化学物質の経皮接触により、自触 型 過 敏 症 は 野 生 型 マ ウ ス と 同 程 度、 誘 導 さ れ る が、己タンパク質がそれらによって構造の変化あるいは修飾

TNCB と DNFB に よ る 接 触 型 過 敏 症 は 抑 制 さ れ る５−８）。

（ハプテン化）によって抗原性を取得することによっておIL-13 遺伝子欠損マウスでは、DNFB による接触型過敏症

きるアレルギー性炎症である。接触型過敏症の炎症部位では野生型マウスと同様に誘導される９）。IL-4 と IL-13 の両は IFN-g の発現上昇や IFN-g を産生する Th1 細胞の集積が方のシグナルに関わる STAT-6 遺伝子欠損マウスでは、認められたため、従来、接触型過敏症は IFN-g（Th1/Tc1

oxazolone、TNCB、DNFB お よ び FITC に よ る 接 触 型 過細胞）依存的なアレルギー性炎症と考えられてきた。しか敏症が抑制される 10）。したがって、接触型過敏症の発症にしながら、IFN-g あるいは IFN-g 受容体（IFN-gR）遺伝子欠は、従来考えられていた Th1 サイトカイン IFN-g よりも損マウスでは oxazolone、trinitrochlorobenzene（TNCB）、Th2 サイトカイン IL-4 や IL-13 の寄与の方が大きいようでdinitrofluorobenzene（DNFB）や fluorescein isothiocyanateある。

（FITC）の経皮暴露によって誘導した接触型過敏症は、野IL-17 ファミリーサイトカインは、アミノ酸配列に相同生型マウスと同程度、誘導されることが示されており１−４）、性の高い６つの異なる分子（IL-17A-F）で構成されている。

接触型過敏症の発症に IFN-g の寄与は大きくないことが示

IL-17 受容体（IL-17R）ファミリーにもアミノ酸配列に相同されている。一方、Th1 細胞の分化・機能を相互排他的に性がある５つの異なる分子（IL-17RA-RE）が見つかっている 11）。IL-17 と IL-17F 遺伝子は近接しており、両者間のアミノ酸配列の相同性は他の IL-17 ファミリー（IL-17B-E）間

Role of the IL-17 family cytokines in thedevelopment of contact hypersensitivity
Susumu Nakae
Frontier Research Initiative, The Instituteof Medical Science, The Univetsity ofTokyoと比べて最も高い 11）。また、IL-17 と IL-17F は共に、同一の受容体（IL-17RA と IL-17RC のヘテロ二量体）に結合する。一方、IL-17RA は、IL-17RB とヘテロ二量体を形成す
る と、IL-17E（= IL-25）の 受 容 体 と し て 機 能 し 11）、IL17RE とヘテロ二量体を形成すると、IL-17C の受容体とし− 117 −コスメトロジー研究報告 Vol.20, 2012て機能する12, 13）。IL-17B は IL-17RB と結合することも知られているが、IL-17D の受容体および IL-17RD のリガンドについては現在のところ、よくわかっていない。

２．２

接触型過敏症の誘導

マウスの背中全体の毛をバリカンでよく剃り、剃毛から二日後に、剃毛部分に 2.0 % FITC 懸濁液を塗布した。５

接触型過敏症の患者から樹立した T 細胞株の中には IL14）

日後、マウスをイソフルラン吸入麻酔下で、耳介の厚さを17A を産生するものがあることが報告されている 。したダイヤルゲージノギスで測定し（basal level）、引き続き、がって、接触型過敏症の発症や病態形成に、IL-17A を産左側の耳介皮膚の外側および内側にそれぞれ 20 mL ずつ生する Th17 細胞の関与が示唆されていた。実際に、IL-（総量 40 mL）の 0.5 % FITC 溶液を、右側の耳介皮膚の外側17A 遺伝子欠損マウスでは、oxazolone、TNCB、DNFB

および内側にそれぞれ 20 mL ずつ（総量 40 mL）の溶媒を塗および FITC による接触型過敏症応答が抑制されることが布した。耳介に試薬を塗布した後、経時的に耳介の厚さを報告されている 15, 16）。一方、IL-17F 遺伝子欠損マウスでは、測定した。接触型過敏症の評価は、耳介に試薬を塗布する野生型マウスと同程度に TNCB による接触型過敏症が誘前と後の耳介の厚さの差分で評価を行った。

17）

導されることから 、接触型過敏症の誘導には IL-17F よりも IL-17A が重要であると考えられる。IL-17A は、接触２．３

表皮ランゲルハンス細胞の遊走能測定

型過敏症の感作期におけるハプテン特異的な T 細胞の活マウスの左側の耳介の皮膚に 20 mL の 2.0 % FITC 懸濁液性化に重要であり、Th17 細胞と IL-17A を産生する CD8 陽を、右側には同量の溶媒のみを塗布した（両耳とも外側の性 T 細胞（Tc17 細胞）がともに、接触型過敏症の発症や病皮膚のみ）。24 時間後、FITC を塗布した左側と溶媒のみ態形成に重要であることが示されている 18）。したがって、を塗布し右側の顎下リンパ節をそれぞれ分けて回収した。

接触型過敏症応答の発症および病態の形成には、Th2 サイ

回収したリンパ節からリンパ細胞を FACS バッファー（２トカインだけでなく Th17 サイトカインの関与が明らかに% ウシ胎児血清（FBC）を含む HBSS）で懸濁した。そのリなっている。しかしながら、IL-17 ファミリーサイトカイン パ 節 浮 遊 液 に、anti-mouse CD16/CD32 mAb を 加 え、ンのうち、接触型過敏症の誘導における IL-17A と IL-17F

氷上で 15 分間静置した。引き続き、PE anti-mouse CD11c

以外の IL-17 ファミリーサイトカインの関わりについては

mAb と APC anti-mouse MHC class II mAb を加え、氷上全く知られていない。

で 30 分間静置した。その後、未反応の抗体をのぞくために、

マ ウ ス に IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D お よ び IL-

その細胞をFACS バッファーで洗浄し、200 mL のFACS バッフ19）

17F を投与すると好中球の浸潤が観察されるのに対し 、ァーで再懸濁した。
さらに、等量の2 % 7- amonoactinomycin DIL-17E（=IL-25）を投与した場合には、Th2 サイトカイン溶液を加えたあと、FACS Caliburで、7-aminoactinomycin

19）の上昇や好酸球の浸潤が認められる 。また、IL-25 は、

D-negative MHC class IIhi CD11c+ 細胞中のFITC 陽性細胞未感作 T 細胞を IL-2 の存在下で活性化させると、IL-4-IL-の割合を評価した。

4R-STAT6 経路を介して、Th2 細胞への分化を促進し20）、喘息などの好酸球の浸潤を主徴とする Th2 サイトカイン

２．４

FITC 特異的なリンパ節細胞の応答試験

依存的なアレルギー疾患の発症に関わることが知られていマウスの両方の耳介の皮膚に 20 mL の 2.0 % FITC 懸濁液る 21）。したがって、IL-25 は Th2 細胞の分化誘導や活性化を塗布した。５日後、両側の顎下リンパ節を回収し、96wellを介して接触型過敏症の誘導に関わる可能性が考えられる。

プレートの１ウェルあたり、2×105 リンパ節細胞を、40mg/

そこで、本研究では、IL-17A と IL-17F 以外の IL-17 ファミ

mL の FITC の存在下で 72 時間培養を行った。培養後、上リーサイトカインのうち、IL-25 に焦点を当て、接触型過清中のサイトカインレベルを測定するために、１ウェルあ敏症の発症機構における IL-25 の役割を明らかにすることたり 100 mL の培養上清を回収し、− 20℃で保存した。上清を目的とする。

を回収した後、細胞には、20mL の 0.25 mCi/mL [3H]- チミ

２．実
２．
１ジンを加え、さらに６時間の培養を行った。その後、細胞験内の DNA に取り込まれた [3H] - チミジン量を定量するたマウス

めに、セルハーベスターを用いて、グラスフィルター上に

C57BL/6 背景の野生型マウスは日本 SLC から購入した。

細胞 DNA を吸着させ、放射活性をマイクロベーターシン

IL-25 遺伝子を破壊した 129 背景の ES 細胞をもとに作製しチレーションカウンターで測定した。培養上清中のサイトたキメラマウスを Lexicon 社から購入した。このキメラマ

カインのレベルを ELISA キットを用いて測定した。測定

ウスの♂を C57BL/6 背景の野生型マウスの♀と交配し、方法はキット付属のプロトコールに準じておこなった。

IL-25 遺伝子へテロマウスを得た。最終的に C57BL/6 背景に八代戻し交配をし、C57BL/6 背景の IL-25 欠損マウスを得た。

２．５

リンパ節細胞の移植

マウスの両方の耳介の皮膚に 20 mL、毛を刈った背中の− 118 −接触性皮膚炎における IL-17 ファミリーサイトカインの役割

皮膚に 200 mL の 2.0% FITC 懸濁液を塗布した。５日後、る。そこで、in vivo で TNF 産生を促進する IL-25 は、皮両側の顎下、鼠径、腋窩、上腕リンパ節を回収し、リンパ膚ランゲルハンス・樹状細胞の遊走に影響をもつのかどう節細胞（1×107 細胞／マウス）を未感作マウスに静脈注射か、IL-25 欠損マウスを用いて評価を行った。マウスの片した。翌日、このマウスをイソフルラン吸入麻酔下で、耳側の耳介皮膚に、FITC を塗布し、もう一方の耳介皮膚に介の厚さをダイヤルゲージノギスで測定し（basal level）、はコントロールとして溶媒のみを塗布する。翌日、FITC

引き続き、左側の耳介皮膚の外側および内側にそれぞれを塗布した側のリンパ節（FITC side）と溶媒のみを塗布

20 mL ずつ（総量 40 mL）の 0.5% FITC 溶液を、右側の耳介した側のリンパ節（Vehicle side）をそれぞれ、回収する。

皮膚の外側および内側にそれぞれ 20mL ずつ（総量 40 mL）

FITC を塗布した側のリンパ節のみに、FITC で修飾されの溶媒を塗布した。耳介に試薬を塗布した後、経時的に耳た自己の抗原を取り込んだ皮膚のランゲルハンス細胞およ介の厚さを測定した。接触型過敏症の評価は、耳介に試薬び樹状細胞が、リンパ節へ移動し、FITC 陽性の樹状細胞を塗布する前と後の耳介の厚さの差分で評価を行った。

として FACS により検出される。その結果、リンパ節へ移３．結動してくる FITC 陽性の樹状細胞の数は、野生型マウスと果

IL-25 欠損マウスとの間に差は認められなかった。したが３．
１ 接触型過敏症の誘導における IL-25 の寄与についてFITC による接触型過敏症の誘導に IL-25 が関与していって、IL-25 は、接触型過敏症の感作期におけるランゲルハンス・樹状細胞の遊走には必須ではないことが明らかになった。

るかどうかを明らかにするために、IL-25 欠損マウスを用マウスに FITC を塗布した後、５日目には FITC に対すいて評価を行った。その結果、C57BL/6 背景の IL-25 欠損る感作が成立している。実際に、その時点で、従属リンパマウスでは、野生型マウスに比べて、FITC による接触型節を回収し、このリンパ節細胞をハプテンとともに培養す過敏症は顕著に抑制された（図１）。したがって、IL-25 はると、リンパ球（主に T 細胞）の増殖やサイトカイン産生FITC による接触型過敏症の誘導に重要な役割を演じていといったハプテン特異的な活性化が観察できる。FITC でることが明らかになった。

感作した IL-25 欠損マウスのリンパ節では、FITC 特異的な増殖及びサイトカイン産生能は、野生型マウスと同程度、３．
２

接触型過敏症の感作期における IL-25 の役割観察された。

IL-25 を過剰発現させたマウスでは、Th2 サイトカイン

FITC で感作したマウスの T 細胞を未感作のマウスに移だけでなく、TNF などの炎症性サイトカインの産生亢進入 し た 後、 こ の 細 胞 を 移 入 さ れ た 未 感 作 の マ ウ ス に、。TNF は表皮からリンパ節へのランゲル

FITC を塗布すると、未感作であるにも関わらず、接触型ハンス・樹状細胞の遊走に関わる重要なサイトカインであ過敏症を誘導することができる。この接触型過敏症の炎症が認められる

22）の程度は、感作された T 細胞の数および活性化能に比例する。FITC で感作した IL-25 欠損マウスおよび野生型マウスのリンパ節から T 細胞を精製し、そのリンパ節を未感作の野生型マウスへ移入した。翌日、T 細胞を移入したマウスの耳介皮膚に FITC を塗布し、接触型過敏症を誘導した。
その結果、FITC による接触型過敏症は、IL-25 欠損マウスの T 細胞を移植した群と野生型マウスの T 細胞を移植した群の間で差はみられなかった（図２）。
以上の結果より、IL-25 は感作期における FITC 特異的な T 細胞の誘導には必須ではないことが明らかになった。

３．３ 接触型過敏症の炎症惹起期における IL-25 の役割
これまでの結果より、IL-25 は、接触型過敏症の誘導において、感作期における FITC 特異的な T 細胞の誘導よりも、炎症惹起相における局所の炎症に重要であることが示唆された。
図１ 接触型過敏症における IL-25 の関与
IL-25 欠損マウスに、FITC を塗布して接触型過敏症を誘導した。
データは平均値 + SEM。* p < 0.01

そこで、IL-25 は、感作期ではなく、炎症惹起期に重要であることを証明するために、FITC で感作した野生型マウスのリンパ節細胞の T 細胞を、未感作の IL-25 欠損マウ

− 119 −

コスメトロジー研究報告 Vol.20, 2012

図２ 接触型過敏症の感作期における IL-25 の要求性
FITC 感作を行った野生型マウスおよび IL-25 欠損マウスのリンパ節細胞を、未感作の野生型マウスへ移入した。その後、移入したマウスに FITC を塗布して接触型過敏症を誘導した。データは平均値 + SEM。

図３ 接触型過敏症の炎症誘導期における IL-25 の要求性
FITC 感作した野生型マウスのリンパ節細胞を未感作の野生型マウスおよび IL-25 欠損マウスに移入した。細胞を移入したマウスに FITC を塗布して接触型過敏症を誘導した。データは平均値 + SEM。* p < 0.01。

ス（WT LN cells → IL-25 欠損マウス）および野生型マウス移入し、その移入したマウスに FITC を塗布することで接（WT LN cells →野生型マウス）に移入し、そのマウスの触型過敏症を誘導することができる。この実験系を用いて、耳介皮膚に、FITC を塗布して接触型過敏症を誘導した。

野生型マウスのリンパ節細胞および IL-25 欠損マウスのリ

この場合、すでに FITC で感作された野生型マウスの LN

ンパ節細胞を移入したマウスの間で接触型過敏症を誘導す細胞を同数移入しているため、感作相の影響は（WT LN

ると、その両群間で等しく接触型過敏症は誘導された。しcells → IL-25 欠損マウス）と（WT LN cells →野生型マウス）たがって、接触型過敏症の感作期において、IL-25 はハプ

では同じと考えることができる。したがって、このマウス

テン特異的な Th1、Th2 および Th17 細胞の誘導には必須に接触型過敏症を誘導した場合、炎症惹起期におけるではなく、また、T 細胞が産生する IL-25 も接触型過敏症

IL-25 の影響について評価することができる。その結果、の誘導には必須ではないことが明らかになった。

（WT LN cells → IL-25 欠損マウス）では（WT LN cells →一方で、IL-25 は、接触型過敏症の誘導および病態形成野生型マウス）に比べて、FITC による接触型過敏症は有において、感作期よりもむしろ炎症誘導期に重要な役割を意に抑制された（図３）。従って、これまでの結果から、演じていることが明らかになった。IL-25 は、Th2 細胞のIL-25 は、FITC による接触型過敏症の誘導において、感作分化を促進し20）、Th2 細胞依存的な炎症に関わる19, 23）。マ

期ではなく、炎症惹起期における炎症の誘導に重要なサイ

ウスに IL-17 を投与すると IL-25 を投与すると好中球の浸トカインであることが明らかになった。

潤を誘導するのに対し、IL-25 を投与した場合は、Th2 型

４．考のサイトカインの上昇および好酸球の浸潤が誘導される19, 23）。

察その一方で、IL-25 の投与ではなく、マウスに IL-25 を過剰

本研究では、IL-25 は接触型過敏症の誘導および病態形発現させた場合は好酸球だけでなく、好中球の浸潤も誘導成に関与するのかどうかを IL-25 欠損マウスを用いて評価される 22）。したがって、IL-25 には Th2 細胞／好酸球性のを行った。その結果、IL-25 欠損マウスでは FITC による炎症だけではなく、Th17 細胞／好中球性の炎症にも関わ接触型過敏症が顕著に抑制されることが本研究を通じて明る可能性がある。

ら か に な っ た。 し か し な が ら、IL-25 欠 損 マ ウ ス で は、従来、接触型過敏症は、IFN-g を産生する Th1 細胞によFITC 感作期において、皮膚のランゲルハンス細胞や樹状っ て 誘 導 さ れ る ア レ ル ギ ー 疾 患 と 考 え ら れ て き た が、細胞のリンパ節への遊走能は正常であり、FITC 特異的な

IFN-g および IFN-g 受容体欠損マウス、IL-4 欠損マウス、リンパ球の増殖応答能も正常であった。また、その際、IL-17 欠損マウスを用いた解析結果は必ずしもそれを支持

FITC 特異的なリンパ球の免疫応答を評価した際、IL-25 欠しない。接触型過敏症は、IFN-g ／ Th1 細胞ではなく、む損マウスのリンパ球でも、野生型マウスのリンパ球と同レ

しろ IL-4 ／ Th2 細胞と IL-17 ／ Th17 細胞に依存したアレ

ベルの IL-4、IL-17 および IFN-g 産生を認めた。FITC で感ルギーと考えられる。接触型過敏症の誘導の際、IL-25 は作したマウスのリンパ節細胞を、未感作の野生型マウスに炎症局所での Th2 細胞の活性化に関わるのか、Th17 細胞− 120 −

接触性皮膚炎における IL-17 ファミリーサイトカインの役割の活性化に関わるのか、あるいはその両方に関わるのかがreceptor family. Nat Rev Immunol., 9, 556-567, 2009.

現時点では不明であり、今後、明らかにされるべき課題の12）Ramirez-Carrozzi V, Sambandam A, Luis E, et al. IL17C regulates the innate immune function of epithelial

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