特集鈴木･他：構造 M RI による統合失調症の補助診断の可能性

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特集 当事者に届く生物学的精神医学研究：バイオマーカーを用いた精神疾患の客観的補助診断法の開発

構造 M RI による統合失調症の補助診断の可能性
鈴木

道雄 ，川﨑康弘，高柳陽一郎，中村 主計 ，高橋努

磁気共鳴画像（M RI）は低侵襲で，脳構造に関する安定した信頼性の高い情報が得られる．
臨床的情報の補助のために，客観的バイオマーカーとして M RI を利用できれば，統合失調症のより良い早期診断および治療に有用と考えられるが，個々の脳部位の体積測定値は大半が健常者とオーバーラップするので，M RI はこれまで臨床診断に用いられて来なかった．しかし，複数の脳部位の計測値の組み合わせ，あるいは脳全体における形態変化のパターンにより，統合失調症患者を健常者や他の精神疾患患者と判別することが可能かもしれない．本稿では，関心領域法，voxel‑based morphometry，あるいは脳全体の皮質領域の自動計測による変数を用いて，良好な正診率を示した M RI による判別研究について概説する．
索引用語：磁気共鳴画像，統合失調症，判別研究，バイオマーカー

統合失調症と構造 MRI

統合失調症における脳体積の減少の程度は軽く，磁気共鳴画像（magnetic resonance imaging：個々の脳部位の体積測定値の大半が健常者とオーMRI）の普及により，脳実質を解剖学的領域にバーラップするので，単一の脳部位によって患者細分化し，灰白質と白質を分割して評価・計測すと健常者を区別することはできない．しかし，統ることが可能になった．MRI は侵襲性が低く，合失調症における脳形態変化は，ある程度特徴的安静を保つだけで被検者に特段の努力を要求せず，な分布を示すので，複数の脳部位の計測値の組み比 的短時間で施行が可能であり，再現性の高い合わせ，あるいは脳全体における形態変化のパタ豊富な客観的情報を得られることが利点である．

ーンにより，統合失調症患者を健常者と判別する

MRI による研究は，統合失調症の病態理解のことが可能かもしれない．このような発想に基づ手がかりとなる多くの重要な所見を提供してきた．

き，MRI を統合失調症の補助診断法として応用

それは統合失調症患者の脳に軽度ながら形態学的することを目指して，筆者らが行ってきた検討結異常が存在するという共通認識をもたらし，現在果を中心に以下に述べる．

では，前頭‑側頭辺縁‑傍辺縁系領域を中心に，軽度だが有意な灰白質減少などの構造変化が認めら

簡便な関心領域（ROI）法による判別れることは確立した所見と言える．しかしながら，

1つの ROI の計測でも多大な時間を要すると統合失調症の臨床においては，これまで，M RIいう難点を回避するために，統合失調症においては粗大な器質病変がないことを確認するために，重要と考えられる複数の脳部位を計測可能なスラすなわち除外診断のために用いられ，積極的に活イスを選んで検討した．

用されることはなかった．

著者所属：1）富山大学大学院医学薬学研究部神経精神医学
2）金沢医科大学精神神経科学
3）東京都立松沢病院精神科

精神経誌（2012）114 巻 7 号

8081）乳頭体をよぎる冠状断スライスによる検討の方法によれば，個々の部位における変化の程度

Nakamura ら は，男性統合失調症患者 30名

は軽くても，ボクセル間の変動がある一定のパタ（平均年齢 26.2±5.6歳）と男性健常対照者 25名ーンを持っていれば，群としての分離が良好にな（25.1±5.5歳），女 性 統 合 失 調 症 患 者 27名

ることが期待される．

（29.3±7.6歳）と女性健常対照者 22名（26.3±Kawasaki ら の研究では，第 1群として，統7.1歳）を対象に，乳頭体をよぎる 1mm 厚の冠合失調症患者 30名（24.7±4.4歳）と男性の健状断 T1 強調画像 3枚から，画像解析ソフトウェ

常対照者 30名（平均年齢 25.4±4.4歳）を対象

ア Dr. View を用いて，大脳縦裂，側脳室体部，とし た．ま ず，T1 強 調 画 像 を statistical par-側脳室下角，第三脳室，シルビウス裂，上側頭回

ametric mapping（SPM ）99を用いて前処理し，灰白質および白質，側頭葉全体を関心領域として患者と健常者の間で AnCova model による通常面積を計測した．それらの計測値による判別分析の群間比の結果，男性健常者の 80％，男性患者の 80％，MM toolbox を用いて，線形多変量解析により，女性健常者の 86.4％，女性患者の 77.8％が正し患者と健常者の違いをもっともよく表す灰白質分く判別された（交差妥当化なし）．

布パターン（eigenimage）を抽出した．交差妥を行った後，拡張プログラムである

当化の結果，健常者の 77％，患者の 77％が正し2）乳頭体および脳梁膝前端をよぎる冠状断ス
ライスによる検討く判別された．
次に第 2群として，新たな統合失調症患者 16

Takayanagi ら は，初回エピソードの男性統名（28.6±5.2歳）と 男 性 健 常 対 照 者 16名合失調症患者 17名（平均年齢 29.3±6.6歳）と（24.0±5.1歳）を 対 象 と し た．第 2群 を，第 1

男性健常対照者 24名（30.8±5.4歳），女性統合群から得られた eigenimage に当てはめて妥当性

失調症患者 17名（28.8±6.1歳）と女性健常対を検証した結果，健常者の 81％，統合失調症患

照 者 24名（29.8±5.8歳）を 対 象 に， Na-者の 87％が正しく判別された．

kamura ら の乳頭体をよぎる冠状断画像だけで筆者らの検討以外にも，同様の視点から ma-なく，脳梁膝前端をよぎる冠状断画像からの関心

chine‑learning methods を用いた多変量解析に領域として，上・中・下前頭回，眼窩前頭回，前よる検討が行われている．Davatzikos ら は，部帯状回，大脳縦裂を加えて，同様の検討を行っ

灰白質，白質，脳室のすべてのボクセルの非線形た．交差妥当化後に男性健常者の 83％，男性患多変量解析による統合失調症患者と健常者の判別者の 65％，女性健常者の 83％，女性患者の 82を行い，また Sun ら は，cortical pattern mat-％が正しく判別され，慢性期患者に比して脳構

ching による灰白質密度を用いた多変量パターン

造変化が軽い初回エピソード患者においてもほぼ解析を用いて初発精神病と健常者の判別を行い，遜色ない結果が得られた．

いずれも良好な成績を報告している．さらに，
Koutsouleris ら は，at risk mental state

Voxel‑based morphometry（VBM )による判別
一般的な VBM による群間比（ARMS）患 者 を 対 象 に support vector machines による非線形多変量解析による判別を検は，それぞれ討してい る が，早 期 ARM S と 後 期 ARMS，精のボクセルを別々に比 検討する「単変量解析の神 病 に 移 行 し た ARMS と 移 行 し て い な い集合」であるが，以下に紹介する方法では，単にARMS が良好に判別されることを示し，将来の全脳のボクセル情報を利用するだけではなく，ボ顕在発症の予測にも有用である可能性を報告してクセル（脳部位）間の関連性，すなわち脳形態変いる．

化のパターンを，多変量解析により抽出する．こ特集

鈴木･他：構造 M RI による統合失調症の補助診断の可能性

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表 1 皮質体積および皮質厚の自動計測値による判別成績
男性（n =36)

女性（n =30)

推定診断

推定診断

A. 第一群
健常

統合失調症

健常

統合失調症

健常

151130統合失調症

416116

臨床診断

正診率 Accuracy（％)

86.1

96.7

感受性 Sensitivity（％)

80.0

94.1

特異性 Speciﬁcity（％)

93.8

100.0陽性的中率 PPV（％)

94.1

100.0

陰性的中率 NPV（％)

78.9

92.9

偽陽性率 FPR（％)

5.90.0男性（n =15)

女性（n =11)

推定診断

推定診断

B. 第二群
健常

統合失調症

健常統合失調症

健常

5150

統合失調症

182

臨床診断

4

正診率 Accuracy（％)

86.7

81.2

感受性 Sensitivity（％)

88.9

66.7

特異性 Speciﬁcity（％)

83.3

100.0

陽性的中率 PPV（％)

88.9

100.0

陰性的中率 NPV（％)

83.371.4

偽陽性率 FPR（％)

11.1

0.0

FPR,false,positive rate;NPV,negative predictive value;PPV,positive
predictive value.

局所の灰白質体積および皮質厚の対象とした．T1 強調画像を用いて，Freesurfer自動計測値による判別により，大脳皮質を各脳回に区分し，それぞれの自動的に脳領域の区分を行い，それぞれの領域脳回の皮質厚と，それらに扁桃体と海馬を加えたの灰白質体積および皮質の厚さを計測可能な画像領域の灰白質体積を計算した．合計 128の変数を解析ソフトウェアである Freesurfer を用いて，用いた判別分析の結果，交差妥当化後に男性健常同様の判別研究を行った．

者の 93％，男性患者の 80％，女性健常者の 100

Takayanagi ら は，第 1群として，初回エピ％，女性患者の 94％が正しく判別された（表 1)．

ソードの男性統合失調症患者 20名（平 均 年 齢

次に第 2群として，新たな男性統合失調症患者27.8±6.0歳）と男性健 常 対 照 者 16名（29.9±9名（平均年齢 27.9±6.8歳）と男性健常対照者5.6歳），女性統合失調症患者 17名（28.1±5.86名（30.8±6.0歳），女 性 統 合 失 調 症 患 者 6名歳）と女性健 常 対 照 者 13名（27.5±4.8歳）を（28.3±8.6歳）と女性健 常 対 照 者 5名（28.4±精神経誌（2012）114 巻 7 号

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3.8歳）を対象とした．第 2群を，第 1群から得ties. Arch Gen Psychiatry, 62; 1218‑1227, 2005
2）Kawasaki, Y., Suzuki, M ., Kherif, F., et al.:られた判別式に当てはめて妥当性を検証した結果，男性健常者の 83％，男性患者の 88％，女性健常者の 100％，女性患者の 66％が正しく判別された（表 1）．

M ultivariate voxel‑based morphometry successfully
diﬀerentiates schizophrenia patients from healthy controls. Neuroimage, 34; 235‑242, 2007
3）Koutsouleris, N., Meisenzahl, E.M ., Davatzikos, C., et al.: Use of neuroanatomical pattern

実用化に向けてclassiﬁcation to identify subjects in at‑risk mental

MRI が統合失調症の実用的な補助診断法たり

states of psychosis and predict disease transition. Arch

うるためには，①通常の臨床診断と同等かそれ以Gen Psychiatry, 66; 700‑712, 2009

上の精度が必要であるとともに，②解析がなるべ

4）Nakamura, K., Kawasaki, Y., Suzuki, M ., et

く簡便あるいは自動化されていることや，③異なal.: M ultiple structural brain measures obtained by

る施設のデータにも用いられる汎用性が望まれる．

three‑dimensional magnetic resonance imaging to dis-

今後の実用化に向けての重要な課題は，統合失tinguish between schizophrenia patients and normal

調症以外の精神疾患を含めた疾患特異性の検討である．また，統合失調症の異種性や脳構造変化の縦断的進行を考慮して，臨床的下位分類や疾患ス

subjects. Schizophr Bull, 30; 393‑404, 2004
5）Sun, D., van Erp, T.G.M ., Thompson, P.M ., etal.: Elucidating magnetic resonance imaging‑basedneuroanatomic biomarker for psychosis: classiﬁcation

テージに基づく検討を行うことも必要である．こanalysis using probabilistic brain atlas and machine

れらの検討は，統合失調症の補助診断法としてのlearning algorithms. Biol Psychiatry, 66; 1055‑1060,

M RI の臨床的有用性が，診断が困難な症例，初2009

発の病像が未分化で特異的診断が困難な時期，あ6）Takayanagi,Y.,Kawasaki,Y.,Nakamura,K.,

るいは ARMS の状態から近い将来の顕在発症予et al.: Diﬀerentiation of ﬁrst‑episode schizophrenia

測などにおいて高いであろうことから，特に重要

patients from healthy controls using ROI‑based multiple structural brain variables.Prog Neuro‑Psychophar-と考えられる．

macol Biol Psychiatry, 34; 10‑17, 2010
文献1）Davatzikos, C., Shen, D., Gur, R.C., et al.:Whole‑brain morphometric study of schizophrenia
revealing a spatially complex set of focal abnormali-7）Takayanagi,T.,Takahashi,T.,Orikabe,L.,etal.: Classiﬁcation of ﬁrst‑episode schizophrenia patients and healthy subjects by automated M RI measuresof regional brain volume and cortical thickness.
PLosONE, 6; e21047, 2011

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特集

鈴木･他：構造 M RI による統合失調症の補助診断の可能性

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Structural M RI‑based Classiﬁcation :Possible Contributions to Clinical Diagnosis of Schizophrenia

Michio SUZUKI , Yasuhiro KAWASAKI , Yoichiro TAKAYANAGI ,Kazue NAKAMURA , Tsutomu TAKAHASHI
1）Department of Neuropsychiatry, University of Toyama Graduate School of Medicineand Pharmaceutical Sciences2）Department of Neuropsychiatry, Kanazawa Medical University3）Department of Psychiatry, Tokyo Metropolitan Matsuzawa Hospital

Magnetic resonance imaging（MRI）is a non‑invasive technique which provides withstable and reliable information of brain structure. Although utilizing M RI as an objective
biological marker adjunct to clinical information would be useful for better early detection
and treatment of schizophrenia,it has not been applied to the clinical diagnosis because of aconsiderable between‑group overlap in each anatomical variable. However a combination ofbrain anatomical variables or a pattern of disease‑related anatomical changes would possibly
diﬀerentiate patients with schizophrenia from healthy subjects or patients with other psychiatric disorders. In this article, we review several MRI‑based classiﬁcation studies thatshowed favorable classiﬁcation accuracy using measures of multiple regions of interest,
voxel‑based morphometry, and automatically parcellated cortical regions of the entire
cerebral cortex.
Authorsʼabstract

Key words: magnetic resonance imaging（MRI）, schizophrenia, classiﬁcation study,
biomarker