精神医学のフロンティア

重症の摂食障害におけるゲノムコピー数バリアントの寄与
久島周1,2），今枝美穂3），田中聡4,5），加藤秀一6），大矢友子7），

Itaru Kushima, Miho Imaeda, Satoshi Tanaka, Hidekazu Kato, Tomoko Oya,中杤昌弘8），アレクシッチ・ブランコ1），尾崎紀夫9）Masahiro Nakatochi, Branko Aleksic, Norio Ozaki

摂食障害のなかでも神経性やせ症は十分な治療法が確立されておらず，死亡率が高いことが報告されている．その脳病態についても不明な点が多く，研究方法も限られているのが現状である．疫学研究からは摂食障害の発症に遺伝要因が関与することが示唆され，ゲノム解析技術の発展を背景に，発症リスクにかかわるゲノムバリアントの探索が進められている．本稿では，バリアントのなかでも，一塩基多型（SNP）とゲノムコピー数バリアント（CNV）の研究について紹介する．これらゲノム研究から摂食障害（神経性やせ症）と他の精神疾患には遺伝要因の共通性が存在することが示されている．著者らは，重症の摂食障害患者を対象に CNV 研究を実施し，シナプス関連遺伝子にバリアントが集積していることから，シナプス機能障害との関連性が示唆された．今後，大規模なゲノム解析によって摂食障害の遺伝要因が明らかになり，モデル生物の解析を通じて，病態の理解が得られることが期待される．

索引用語

摂食障害，ゲノムコピー数バリアント，シナプスまでの疫学研究から，摂食障害の発症には遺伝要因が関与は じ め にすることが示されている．神経性やせ症患者の第一度近親者は，神経性やせ症と診断されるリスクが 11 倍高いこと

摂食障害は，摂食行動の持続的な障害によって特徴づけが報告されている16）．双生児研究，すなわち，一卵性と二られ，身体的健康や心理社会的機能に障害を与える疾患群

卵性の双生児で疾患の一致率を比較する研究方法でも，神である．なかでも神経性やせ症は，女性の生涯有病率が約

経性やせ症の発症に遺伝要因が強く関与することが示され1％と報告され，体重増加に対する強い恐怖，自分の体にている．他の精神疾患と遺伝要因がオーバーラップするこ対するイメージ（身体像）の歪み，食事量の制限による著とを示唆する疫学的知見もある．例えば，神経性やせ症のしい低体重を示し，死亡率も高い（10 年間で約 5％）こと患者では自閉スペクトラム症（autism spectrum disor-が報告されている．摂食障害の脳病態は不明な点が多く，

der：ASD）の併存率が有意に高く，神経性やせ症と診断効果の高い薬物治療もないのが現状である．一方で，これされた患者の血縁者でも ASD の頻度が高いことが報告さ

著者所属：1）名古屋大学大学院医学系研究科精神医学 2）名古屋大学医学部附属病院ゲノム医療センター 3）特定医療法人共和会桜クリニック
4）独立行政法人国立病院機構東尾張病院 5）独立行政法人国立病院機構名古屋医療センター臨床研究センター 6）名古屋大学医学部附属病院親と子どもの心療科 7）修文大学健康栄養学部管理栄養学科 8）名古屋大学大学院医学系研究科総合保健学専攻実社会情報健康医療学 9）名古屋大学大学院医学系研究科精神疾患病態解明学
本論文は PCN 誌に掲載された最新の研究論文8）を編集委員会の依頼により，著者の 1 人が日本語で書き改め，その意義と展望などにつき加筆したものである．
doi：10.57369/pnj.23-120
精神神経学雑誌

第 125 巻 第 10 号（2023） 839‒843 頁

839

れている6）．神経性やせ症と ASD の遺伝要因にはオーバー大きい）を有する神経性やせ症の患者が報告されていラップが存在することが示唆される．

る17,19）．しかし，CNV と神経性やせ症の発症リスクが統計摂食障害の疫学研究の知見をふまえ，リスクバリアントの同定をめざしたゲノム解析研究が報告されている

1,3）．一塩基多型（single nucleotide polymorphism：SNP）とゲ学的に有意に関連するとの証左はなかった．この点を検討するため，著者らは，日本人の重症の摂食障害患者を対象に CNV の解析を行ったので，次の項で紹介する8）．

ノムコピー数バリアント（copy number variant：CNV）

Ⅰ．研究の方法および結果に着目した研究について紹介する．SNP を対象とした研究
では，神経性やせ症患者約 17,000 例と健常者約 55,000 例を対象にゲノムワイド関連解析（genome‒wide associa-

著者らの研究8）は，名古屋大学大学院医学系研究科の倫tion study：GWAS）が実施されている18）．GWAS は，集理審査委員会の承認を得て，参加者全員から書面によるイ団中に高い頻度（通常 1％以上）でみられる数 10 万～数ンフォームドコンセントを得たうえで実施した．本研究で100 万個の SNP の遺伝型情報を取得したうえで，ケース・は，これまで十分検討されてこなかった小規模サイズ（10コントロールサンプルの関連解析から疾患リスクに関連す万塩基以下）の CNV も含めて同定するために，高解像度る SNP を同定する．この研究では，神経性やせ症と統計学

アレイ CGH を使用した．なお，アレイ CGH は，2021 年

的に有意に関連する 8 つの SNP が同定されている．これに保険適用になり，CNV が原因となる遺伝性疾患が疑わらの SNP の発症に対する影響度（オッズ比）は 1.2 以下とれる場合には利用可能となっている．摂食障害患者 70 例

小さい．このような効果の小さな SNP はゲノム上に数多と健常者 1,036 例（研究参加者は全員，日本人女性）を対く存在すると考えられ，SNP 全体を考慮すると発症に比較

象に，全ゲノムで CNV の解析を実施した．患者は，DSM‒的大きな影響を及ぼすと考えられる．また，2 つの疾患の5 の基準で神経性やせ症，回避・制限性食物摂取症のいず間で多数の SNP の相関（genetic correlation）を調べた解れかの診断を受け，発症後の最低 BMI が 15 kg/m2以下

析では，神経性やせ症は強迫症，うつ病，不安症，統合失（8.0～14.9 kg/m2，中央値：11.3 kg/m2）であることを条調症と正の相関を示すことが確認され，遺伝的基盤の類似件とした．既報の研究では神経発達症（ASD，注意欠如・性が示された．一方で，体脂肪，BMI，肥満，2 型糖尿病，多動症，知的能力障害など）の発症に関与する CNV が摂インスリン抵抗性とは負の相関を示すこと，HDL コレス食障害の患者で報告されていたことから，そういったテロールと正の相関を示すことも確認された．神経性やせCNV に着目して解析を実施した．

症が他の精神疾患だけでなく，代謝指標や代謝性疾患と相その結果，患者の 10％（7/70），健常者の 2.3％（24/関を示したことから，本疾患の病態には代謝異常の関与が1,036）で神経発達症に関連した CNV を同定した．統計解あると示唆されている．

析から，摂食障害の発症リスクと有意に関連することを確

一方で，頻度が 1％以下の稀な CNV に着目した研究も認した（オッズ比＝4.69，P＝0.0023）．患者で見つかった報告されている．CNV は，通常は 2 コピーのゲノム領域

CNV には，45,X（ターナー症候群）に加え，神経発達症が，1 コピー以下（欠失）あるいは 3 コピー以上（重複）に関連した 7 つの遺伝子（KATNAL2，DIP2A，PTPRT，となる変化を指す．健常者も数多くの CNV を有している

RBFOX1，CNTN4，MACROD2，FAM92B）の欠失が含まが，CNV の一部は疾患のリスクにかかわることが知られれていた．ている．特に統合失調症や ASD を含む精神疾患との関連
9,13）

は，著者らのグループを含めて，多数報告されている

45,X は，女性が有する 2 本の X 染色体のうち 1 本を欠．

損し，ターナー症候群を引き起こす．近年の大規模研究か

CNV 領域に含まれる遺伝子は，遺伝子の発現量が変化す

ら，45,X（ターナー症候群）は知的能力障害，ASD，統合るが，特に中枢神経系の発達にかかわる遺伝子の発現量変失調症，摂食障害などのリスクに関与することが報告され化は，脳の発達に何らかの異常を引き起こし，精神疾患のている2）．また，PTPRT，DIP2A，RBFOX1，CNTN4 の 4発症につながると考えられている．これまでの研究で，統遺伝子は，神経細胞のシナプスの形成や機能に関与するこ合 失 調 症 や ASD と 関 連 す る 既 知 の CNV（ 染 色 体 のとが基礎研究から明らかになっている．シナプスは，神経1q21.1，15q11.2，15q13.3，16p13.1，16p11.2 の領域に細胞同士をつなぐ接合部であり，神経伝達物質を介した情存在する欠失あるいは重複で，100 万塩基以上とサイズも報伝達が行われる部位である．動物実験から，シナプスは840

精神経誌（2023）第 125 巻 第 10 号

神経細胞コピー数変異（CNV）

図

シナプス伝達障害病態

摂食障害

摂食障害の病態におけるシナプス伝達障害の関与

学習・記憶のメカニズムに深く関与することが明らかにに集積しているかを調べた．その結果，「synaptic signal-なっている．ヒトの約 2 万個の遺伝子のうち，約 5％（1,100ing」（GO：0099536）に患者 CNV が有意に集積すること個遺伝子）はシナプスで発現・機能することが報告されてを見いだした（オッズ比＝2.55，P＝0.0254）．すなわち，

7）

いる ．多くのシナプス関連遺伝子が統合失調症や ASD の遺伝子セット解析からも，シナプス伝達（シナプスを介しリスクに関連することも知られている．

た神経細胞間の情報伝達）の障害が病態に関与する可能性PTPRT（protein tyrosine phosphatase receptor type T）が示唆された（図）．

はチロシン脱リン酸化酵素と呼ばれるタンパクをコードし，シナプスにおいてグルタミン酸受容体の発現や膜移Ⅱ．考察11）

動，GABA 神経機能の調節に関与する．本遺伝子を欠損したマウスは，食事の摂取量が少なく，体脂肪率も低いこ

著者らの解析結果から，（ⅰ）神経発達症に関連するとに加え，高脂肪食を食べても肥満になりにくい特徴を示

CNV が重症の摂食障害のリスクに関与すること，（ⅱ）シす5）．DIP2A（disco interacting protein 2 homolog A）はナプス伝達の障害が病態に関与することが示唆された．摂

アセチル化されたコエンザイム A（重要な補酵素の 1 つ）

食障害の患者では ASD の併存率が有意に高く，患者の血の合成に関与し，主に脳で発現する．Dip2a 欠損マウスは，縁者でも ASD の頻度が高いなど，神経性やせ症と神経発異常な樹状突起スパインの形成，シナプス伝達の低下，お達症には共通の遺伝要因が存在することが示唆されてい

よび ASD 様行動を示す

12）．RBFOX1（RNA binding fox‒

る．今回の研究は，共通の遺伝要因として CNV の関与を

1 homolog 1）は，脳の発達に関与する遺伝子群の選択的示すものである．シナプス機能障害は，統合失調症，ASDスプライシングの調節に関与する

10）．また，興奮性およびを含む精神疾患の病態に関与することがゲノム解析を含む抑制性シナプスの形成において重要な役割を果たす．

多数の研究によって支持されている．意外なことに摂食障

CNTN4（contactin 4）は，シナプス可塑性にかかわり，こ害におけるシナプス機能障害の関与を支持する遺伝学的なの遺伝子を欠損したマウスは恐怖条件づけの増強が観察さ

知見はこれまでほとんどなかった．シナプス機能障害との

14）

れている

．神経性やせ症には，恐怖条件づけの異常が関
15）与するとの指摘がされている．

関連が明らかになることで，摂食障害の病態について理解が進むことが期待される．

摂食障害の病態におけるシナプス機能障害の関与をさら

本研究の強みとして，高解像度のアレイ CGH を用いるに検討するため，遺伝子セット解析という遺伝統計学的手ことで，従来の CNV 研究では検出が困難だった小規模法を用いた．シナプスの分子機能や生物学的プロセスに関CNV（10 万塩基以下）も含めて網羅的に同定したことがするデータベースである SynGO（Synaptic Gene Ontolo-挙げられる．このなかには，神経発達症関連遺伝子（KAT-7）gy） を活用した．SynGO に登録されているシナプス関連NAL2，PTPRT，CNTN4）の欠失も含まれる．一方で，本の遺伝子セットに基づいて，患者 CNV がどの遺伝子セッ研究で解析したサンプル数は比較的小さいため（摂食障害

ト（すなわち，シナプスの分子機能や生物学的プロセス）

患者 70 例），さらに大規模な症例を用いたゲノム解析に精神医学のフロンティア：重症の摂食障害におけるゲノムコピー数バリアントの寄与841よって今回の解析結果の再現性を確認する必要がある．

お わ り に
著者らの研究により，摂食障害の病因・病態に神経発達症関連の CNV やシナプス機能障害の関与を支持する結果が得られた．今後の研究では患者由来 iPS 細胞やモデル動物の解析を通じて，リスクバリアントがシナプス機能にどのような影響を及ぼすか検討する必要がある．シナプス機能障害によって引き起こされる神経回路レベルの変化が明らかにできれば，摂食障害の病態理解にも寄与するに違いない．かつて ASD の分子病態は不明であったが，ゲノム解析によるリスクバリアントの同定とそれに続くモデルを用いた解析によって，病態理解が進んだ例がある4）．摂食障害のゲノム解析の成果が，将来，予防法，早期診断法の開発や新規治療薬の開発へと発展することが望まれる．
利益相反
久島は先進医薬研究振興財団から研究助成を受けた．尾崎は，住友ファーマ株式会社，エーザイ株式会社，大塚製薬株式会社，株式会社
地球快適化インスティテュート，田辺三菱製薬株式会社，塩野義製薬株式会社，日本イーライリリー株式会社，持田製薬株式会社，第一三共株式会社，日本メジフィジックス株式会社，武田薬品工業株式会
社，Meiji Seika ファルマ株式会社，EA ファーマ株式会社，ファイザー株式会社，MSD 株式会社，ルンドベック・ジャパン株式会社，大正製薬株式会社からの研究支援，講演料，またはコンサルタントとしての役割を果たした．その他の著者は，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．

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精神経誌（2023）第 125 巻 第 10 号

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Contribution of Copy Number Variants in Severe Eating Disorders
Itaru KUSHIMA1,2）, Miho IMAEDA3）, Satoshi TANAKA4,5）, Hidekazu K ATO6）, Tomoko OYA7）,
Masahiro NAKATOCHI8）, Branko ALEKSIC1）, Norio OZAKI9）1）Department of Psychiatry, Nagoya University Graduate School of Medicine
2）Medical Genomics Center, Nagoya University Hospital
3）Sakura Clinic4）National Hospital Organization Higashiowari National Hospital5）Clinical Research Center, National Hospital Organization Nagoya Medical Center
6）Child and Adolescent Psychiatry, Nagoya University Hospital
7）Department of Nutrition, Shubun University8）Public Health Informatics Unit, Department of Integrated Health Sciences, Nagoya University
Graduate School of Medicine
9）Pathophysiology of Mental Disorders, Nagoya University Graduate School of Medicine

Among eating disorders, anorexia nervosa still lacks well‒established treatment, and it
has been reported to be associated with a high mortality rate. Many aspects of its brain pathology remain unclear, and research methodologies are currently limited. Epidemiological studies
suggest that genetic factors play a role in the onset of eating disorders, and the search for
genome variants associated with the onset risk is advancing, backed by the development ofgenome analysis technology. In this article, we introduce research on single nucleotide polymorphisms（SNPs）and copy number variants（CNVs）among these variants. These genomic studies also show that there are common genetic factors between eating disorders（anorexianervosa）and other psychiatric disorders. In the CNV study conducted by the authors, it wassuggested that variants were enriched in synapse‒related genes, suggesting a possible association with synaptic dysfunction. In the future, large‒scale genome analyses will hopefully clarify the genetic factors of eating disorders, and advanced understanding of the pathology will beachieved through analyses of model organisms.
Authors’ abstractKeywords

eating disorder, copy number variant, synapse

精神医学のフロンティア：重症の摂食障害におけるゲノムコピー数バリアントの寄与843