Institute for Genome Research
The University of Tokushima

徳島大学 疾患ゲノム研究センター

Institute for Genome Research, The University of Tokushima

疾患ゲノム研究センターの目標と構成をもとに、蛋白質機能の病態制御を目指したプロテオミクス解析研

疾患ゲノム研究センターは、生命システムを統合する原理の解明と究を推進しています。

その破綻による疾患の機序解明を目標に掲げ、他部局等との共同研究
や人事交流の推進により国際的にインパクトの高い研究を継続して発ごあいさつ

信するとともに、遺伝子実験施設を強化し、全学の遺伝子組換え実験に関する教育訓練、研究支援及び安全管理の充実を図ります。

生体情報部門システム生命科学に基づいて高次生命システムを統合する原理の解
明と、その破綻による疾患の理解を図ります。

平成 20 年 4 月に設立された徳島大学の学内共同教育研究施設

教員の 6 割以上が 30 代以下の新任という疾患ゲノム研究センタ「疾患ゲノム研究センター」は、『生命システムを統合する原理の解ーは活気に満ちています。若い力を生かして職員一丸となって、ま明とその破綻による疾患の機序解明』を目標に掲げ、『他部局等とのた、学内外の関係組織と有機的かつ実質的な共同研究や連携活動を共同研究や人事交流の推進等により国際的にインパクトの高い研推進していくことで、徳島大学のプレゼンスを国内外にアピール

究を継続して発信する』とともに、『遺伝子実験施設を強化し、全学し、大学院生や若手研究者を育成する、魅力的な研究拠点として活の遺伝子組換え実験に関する教育訓練、研究支援及び安全管理体制

動を展開していきます。また、遺伝子組換え実験の安全管理や共同の充実を図る』ことを使命としています。

機器室の運用による研究支援を強化していきます。今後とも徳島大

ゲノム情報部門

糖尿病を主な対象にした疾患感受性遺伝子のゲノム網羅的多型解生命システムを統合する原理解明を目指すとともに、疾患の克服に向析の実績をもとに、難治性疾患をもたらす生命システムの破綻機構

けた標的分子の同定を図ります。

の解明と治療法開発を目指しています。

・ゲノム機能分野（岡崎拓教授）

・生命システム形成分野（高浜洋介教授併任）

1 型糖尿病など自己免疫疾患の発症を制御する PD-1 の病態関与

免疫細胞の運命分岐機構に関する研究実績をもとに、生命システを解明してきた実績をもとに、新たなゲノム情報発現制御と破綻機

ムの頑強性と適応性の原理解明とその破綻による免疫疾患発症機構
・システム生物学分野（客員分野）

蛋白質情報部門

2010 年 4 月

全学の遺伝子組換え実験を対象に安全管理の研究支援を担うとともテムを統合する原理解明を目指すとともに、疾患の克服に向けた分子〈客員教授〉

・生体機能分野（親泊政一教授）
蛋白質品質管理の分子機構と 2 型糖尿病における異常の解明に関だきました。また、今後の発展に有用となる指針として、1）研究ミッションの明確化、2）学内他組織との連携強化、3）研究室相互の連携強化、4）研究の意義の国内外への発信、5）研究の意義の国民塩見春彦（慶應義塾大学医学部）

指しています。

原

エネルギー代謝と細胞死を統御するミトコンドリアに関する実績

Richard Boyd（オーストラリア Monash 大学免疫幹細胞研究所）

研究者の育成学における生命医科学研究の発展に大きく寄与していくべく、今後

疾患ゲノム研究センターでは、若手研究者の育成に力を入れていま徳島大学疾患ゲノム研究センター
センター長

髙濵洋介

大学院担当

す。そのため、疾患ゲノム研究センターの教員は、大学院医科学教育

医科学教育部免疫制御学

ゲノム機能分野

岡崎部または大学院薬科学教育部に所属し学生を指導しています。現在、医科学教育部ゲノム医科学

ゲノム制御分野

片桐豊雅教授36 名の学生（大学院生 21 名と学部学生 15 名）と 9 名の若手研究者

医科学教育部生体機能学

生体機能分野親泊政一教授が在籍しています（学生と職員をあわせてセンター常駐者合計 67 名；

薬科学教育部遺伝子発現分野

蛋白質発現分野

篠原康雄教授平成 21 年度）。

医科学教育部ゲノム遺伝情報学

病態ゲノム分野

板倉光夫教授医科学教育部免疫系発生学

遺伝子実験施設

高濱洋介教授拓教授

特定非営利活動法人ゲノム徳島

遺伝子実験施設疾患ゲノム研究センター遺伝子実験
施設は、全学の遺伝子組換え実験の安全内の高等学校の生徒を対象にした遺伝子組換え実験講習会を毎年、夏休み期間中に実施しています。毎年約20名の高校生が参加しています。

かつ有効な実施の支援を担うとともに、学内から利用しやすい共同機器室、共同

遺伝子・ゲノム解析ソフトウェアのオンライン提供

利用実験室、RI実験室、動物実験室の提情 報 処 理 サ ー バ の 設 置 に よ っ て 遺 伝 子・ゲ ノ ム 解 析 ソ フ ト ウ ェ ア

供サービスを行っています。それぞれの（GENETYX, GEMS launcher, Eldorado, Gene2Promoter）を 学 内 向 け に利用法など詳細はウェブサイトをご覧

オンライン提供しています。400名以上の登録者が年間のべ約75000時間ください。また、ご要望やご質問は内線利用しています。

9464までお問い合わせください。

共同利用実験室

生活に直接大きな影響を及ぼすようになっています。その有用性と問題点の正

島大学での疾患研究を更に充実させるため

確な理解を求める社会からのニーズを背景に、徳島大学でゲノム研究を推進しの共同利用実験室が設置され、利用されてている研究者らが中心になって、地域の人々からのニーズに直接効果的に応

います。

動物実験室

に特定非営利活動法人（ＮＰＯ法人）「ゲノム徳島」を設立しました。
「ゲノム徳島」の事務局は徳島疾患ゲノム研究センターに置かれています。公開講演会の

疾 患 ゲ ノ ム 研 究 セ ン タ ー の5階 に は、疾患ゲノム研究センター 1階に、センター内外から広く利用しやすい共同機

開催は「ゲノム徳島」の中心的な活動です。

た動物飼育実験室が設置され、利用されています。

器室4室を設置しています。シーケンサやリアルタイムPCRなどの遺伝子解安全管理委員会主催による安全取扱講習会を受講し、法令および学内規則を遵

析機器、Q-TOF質量分析計やBiacore分子間相互作用解析装置などのタンパ守する旨の誓約書を提出する必要があります。疾患ゲノム研究センター遺伝子

ク質解析機器、高速セルソータや共焦点レーザ顕微鏡などの細胞解析機器をは疾患ゲノム研究センターの 1 階には、放実験施設では、年間約1500名を対象にした遺伝子組換え実験安全取扱講習会

じめ、25以上の大型共通機器を備えています。年間約1300件の利用があり

射性同位元素研究施設（RI 実験室）が設置を実施しています。授業・実習などでのオンデマンド講習も行っています。

ます。また、質量分析計については、HBS研究部先端医療研究資源技術支援センターと共同で蛋白質同定受託業務を実施しています。年間約240件の利用されています。非密封の放射性同位元素
5核種（ 3H, 14C, 32P, 35S, 125I）を 用があります。

いたライフサイエンス実験に利用されて文部科学省のサイエンス・パートナーシップ・プログラムの一環として、県え、魅力ある地域社会の基盤づくりに貢献することを目的として、平成16年
共同機器室

徳島大学にて遺伝子組換え生物を使用するには、徳島大学遺伝子組換え実験

高校生向け遺伝子組換え実験講習会

ゲノムや遺伝子に関する研究は、医療や食品をはじめ、多彩なかたちで市民疾患ゲノム研究センターの5階には、徳specific-pathogen-freeマウスを対象にし共同機器室
遺伝子組換え実験安全取扱講習会

Institute for Genome Research, The University of Tokushima

英二（癌研究所がん生物部）

Georg Hollander（スイス Basel 大学医学部）

・蛋白質発現分野（篠原康雄教授）の 6 点を提示いただきました。これら外部評価に基づいて、徳島大上田泰己（理化学研究所発生・再生科学総合研究センター）する実績をもとに、生命システムの監視とその破綻の原理解明を目への説明、6）インセンティブなどオープンで柔軟な仕組みの構築、

2に、共同利用実験室や共同利用機器の提供サービスを充実させています。

同定を図ります。

生命医科学研究の発展に大きく寄与することが期待」と示していた

実験講習会

デル構築を図ります。

ゲノム研究を推進しています。

ゲノムにコードされる蛋白質機能の包括的研究を基盤に、生命シス

ただくとともに、今後近未来の活動については「徳島大学における

コンピュータ科学に基づいて生命システム情報の統合と破綻のモ悪性腫瘍に発現される遺伝子のゲノム網羅的解析に関する実績をもとに、ゲノム情報発現の病態制御とその臨床応用を目指した疾患

遺伝子実験施設

支援ご協力よろしくお願い申し上げます。

の活動については「総合評価としては最高ランクの評点」と評価い

の運営を進めて参る所存です。

の解明を目指しています。

構の研究を推進しています。
・ゲノム制御分野（片桐豊雅教授）

学疾患ゲノム研究センターをお引き立てくださいますよう何卒ご
今年 2 月に実施された外部評価委員会において、設立以来 2 年間

・病態ゲノム分野（板倉光夫教授）

新たな観点からの解析が必要なゲノム情報の包括的研究を基盤に、

RI 実験室

います。

共同機器室

動物実験室

公開講演会

Institute for Genome Research, The University of Tokushima3

ゲノム情報部門

Institute for Genome Research, The University of Tokushima

Section of Genomics

Division of Immune Regulation

ゲノム機能分野

4

ゲノム解析による自己免疫疾患の原因解明と新規治療法の開発

岡崎tokazaki@genome.tokushima-u.ac.jp

癌と慢性感染症の治療 :分子生物学の発達により様々な分子が発見され、個々の機な種類の自己免疫疾患を自然発症します。例えば、C57BL/6

能が詳細に解析されてきましたが、分子間の関連はあまりわ

系統ではヒトの SLE に類似した腎炎や関節炎、BALB/c 系統

PD-1 は自己に対する不適切な免疫応答を抑制する分子でかっていません。ヒトの病気のほとんどは複数の遺伝子が関では胃炎や拡張型心筋症、MRL 系統では致死性の心筋炎を発すが、その機能が癌細胞やウイルス感染細胞に悪用されてい与する多遺伝子疾患であるため、病態の解明には分子群の相症します。また、I 型糖尿病のモデルマウスである NOD 系統でることが明らかとなってきました。すなわち、一部の癌細胞や互作用を理解することが必要不可欠です。我々の研究室ではは、PD-1 を欠損することにより I 型糖尿病の発症が大幅に促

ウイルス感染細胞が PD-1 のリガンドを発現することにより多遺伝子疾患の一つである自己免疫疾患に注目し、自己免疫

進されます。PD-1 を欠損することにより、各々の系統が遺伝

リンパ球を抑制し、宿主の免疫監視機構から逃れているので疾患の発症に関与する遺伝子を網羅的に探索し、各遺伝子間的に持っている自己免疫素因が増強された結果、各疾患が発す。そこで、PD-1 と PD-1 リガンドの結合を阻害することにの相互作用を解析することにより疾患発症機序を分子レベル症したと考えられましたので、各系統の PD-1 欠損マウスを用

より、癌や慢性感染症を治療できると考え、安全かつ効果的なで解明することを目標としております。また、免疫応答を自在

いて連鎖解析を行ない、自己免疫素因にかかわる遺伝子を探PD-1 阻害剤の開発を進めています。中でも PD-1 の機能を阻に制御することにより癌や慢性感染症を治療する試みや、独索しております。特に、連鎖解析で連鎖を示した遺伝子座を、害する抗体が臨床治験に進んでおり、好ましい治療効果を示自に開発した自然発癌モデルマウスを用いた発癌メカニズム

疾患抵抗性系統に導入することにより、疾患抵抗性系統で疾すことが分かって来ております。

の研究も行っております。

患を遺伝的に再構築することを目指しております。そうする
ことにより、疾患の発症に必要な全ての遺伝要因を同時に解

自己免疫疾患の遺伝解析 :我 々 は、PD-1（Programmed cell death 1）と い う 分 子

析できますので、疾患発症機序を段階的、かつ包括的に解明できると考えております。

の解析を主に行なっております。PD-1 は活性化したリンパ球

最近、飼育しているマウスの中により重い自己免疫疾患をに発現する膜蛋白質であり、リガンドである PD-L1、及び発症するマウスがいるのに気づきました。そのマウスをライ

PD-L2 と結合してリンパ球の活性化を抑制します。面白いこン化して aida マウスと命名し、解析を続けております。

拓 教授

発癌メカニズムの研究 :最近我々は、癌の免疫療法を研究している過程で偶然、皮膚癌を自然発症するモデルマウスを樹立しました。現在このマウスを用いて、発癌の臓器特異性がどのように決まっているかを、遺伝学的に解析しております。

2003年

京都大学大学院博士課程修了

2003年

京都大学

博士研究員

医学博士

2003年

京都大学

助手

2004年

京都大学

特任准教授

2008年

徳島大学疾患ゲノム研究センター

教授■代表的論文Chikuma S, Terawaki S, Hayashi T, Nabeshima R, Yoshida Y,
Shibayama S, Okazaki T, Honjo T.
PD-1-mediated suppression of IL-2 production induces CD8+ T-cellanergy in vivo.
J. Immunol. 182(11):6682-6689 (2009).
Kido M, Watanabe N, Okazaki T, Akamatsu T, Tanaka J, Saga K,
Nishio A, Honjo T, Chiba T.
Fatal autoimmune hepatitis induced by concurrent loss of naturally
arising regulatory T cells and PD-1-mediated signaling.
Gastroenterology. 135(4):1333-43 (2008).
Okazaki T, Honjo T.
Rejuvenating exhausted T cells during chronic viral infection.
Cell. 10;122(3):459-61 (2006).
Okazaki T, Tanaka Y, Nishio R, Mitsuiye T, Mizoguchi A, Wang J, Ishida
M, Hiai H, Matsumori A, Minato N, Honjo T.
Autoantibodies against cardiac troponin I are responsible for the dilated
cardiomyopathy in PD-1 deficient mice.
Nat Med. 9(12):1477-83 (2003).

とに、PD-1 を欠損させたマウスは、マウスの系統により様々

抗原提示細胞癌抑制の阻害

PD-1 リガンド

感染症
リンパ球の活性化による癌の排除

PD-1抑制の増強 自己免疫

卵巣がん患者さんにおける解析では、がん組織が PD‒L1 を発現している患者さんほど、生命予後が悪かった。PD‒L1 を発現することによりがん組織に対する免疫が阻害されているためと考えられ、PD‒1 阻害剤による治療効果が期待される（Hamanishi et al. PNAS 2007）。

T 細胞

アレルギー
移植医療
リンパ球の抑制による自己免疫疾患の治療

PD-1 シグナルを阻害すれば、癌や慢性感染症を治療できる可能性がある（上）。
一 方、PD-1 シ グナルを増強すれば、自己免疫疾患やアレルギーを治療できる可能性がある（下）。

岡崎

一美

2003年

京都大学大学院博士課程修了

2008年

徳島大学疾患ゲノム研究センター

杉浦

大祐

2009年

東京大学大学院博士課程修了

2009年

徳島大学疾患ゲノム研究センター

医学博士
助教

薬学博士
特任助教

PD−1 欠損マウスは、マウスの系統によって様々な種類の自己免疫疾患を自然発症する。

Institute for Genome Research, The University of Tokushima

Institute for Genome Research, The University of Tokushima5ゲノム情報部門

Institute for Genome Research, The University of Tokushima

Section of Genomics

Division of Genome Medicine

ゲノム制御分野

6

ヒトゲノム情報解析による癌発症･進展機構の解明とゲノム創薬研究片桐tkatagi@genome.tokushima-u.ac.jp

ポストゲノム時代に突入し、ゲノム情報をどのようにして治療法および診断法を開発するために有用な遺伝子の探索させることを証明しました。現在、ERAP1 のさらなる詳細な医療に還元していくかが、21 世紀の最重要課題です。すなわ

を行っており（創薬のためのシーズの探索）、現在までに多機能解析を通じて、創薬を目指しています。

ち、医学的に重要な遺伝子、疾患関連遺伝子を探索し、それら

くの新規標的分子を同定しています。これらの分子の癌細胞の遺伝子（遺伝子産物）の疾患での役割を解明するための機能の増殖・進展における役割解明のための機能解析を行ってい解析を行うことが診断・治療へ応用していくために極めて重現在、その一つとして、エストロゲン依存性乳癌にて高発現

ン療法、化学療法などを組み合わせた集学的治療が行われていノム全体をカバーする遺伝子発現・遺伝子多型解析などの先す る 新 規 エ ス ト ロ ゲ ン 受 容 体 活 性 化 制 御 分 子 ERAP1

ますが、未だ十分な有効性が認められていないのが現状です。

端的なヒトゲノム研究が目覚ましい速度で進歩を続け、癌関(estrogen receptor activity-regulated protein1) に 着 目

特に、最近ではホルモンレセプター ( エストロゲン受容体

連分子が数多く同定されてきています。これら癌関連分子のしています。ERAP1 は、乳癌特異的に発現亢進を認める分子(ER), プロゲステロン受容体 (PgR)) 陰性・Her2 陰性のトリプ

癌細胞における機能を詳細に解析することは、癌の発生・進展で あ り、細 胞 質 に て ER 選 択 的 調 節 因 子 Repressor of

ルネガティブ乳癌 (TNBC; Triple Negative Breast Cancer)

機構の解明、そして新たな抗癌剤や診断法の開発につながりEstrogen Receptor Activity (REA) と 結 合 し ま す。こ のの存在が指摘されており、これらの症例は転移しやすく、悪性ます。

REA はエストロゲン存在下で細胞質から核移行して ER と直度が高いことが報告されています。また、これらの症例は、こ接結合し、その転写活性を抑制する機能を有することが知ら

れらの受容体を標的とするタモキシフェン、アロマターゼ阻害

れている分子です。我々は、種々の実験から ERAP1 が細胞質剤、LH-RH アゴニストまたはトラスツズマブといった薬剤に

当研究室では、ゲノムワイドな発現情報解析および体系内において REA と結合することで、その核移行を阻害し、核よって制御することができず、通常の乳癌患者に用いられる的多型情報解析を通じて、癌の発症機構の解明および新規内における REA の ER 転写活性化の抑制を解除させて、活性化

効果的な治療の選択ができないことが非常に問題となっています。現在、網羅的遺伝子発現解析により、この TNBC の発症

新規エストロゲン活性化制御分子 ERAP1 を通じた
エストロゲン依存性乳癌細胞の新しい増殖機構
ERAP1 の発現を認めない細胞（正常乳腺細胞）細胞質

当研究室の研究戦略
ゲノムワイドな発現情報解析および体系的多型情報解析により、臨床的観点から癌の発症機構の解明および新規治療薬・診断法開発のための標的遺伝子の探索とその機能解析によって創薬を目指しています。

Institute for Genome Research, The University of Tokushima

機構の解明および治療標的分子の同定を目指して研究を行っています。

ERAP1 高発現癌細胞（乳癌細胞）

大塚製薬株式会社

修了

1992年

財団法人癌研究会癌研究所生化学部

1995年

同癌化学療法センターゲノム解析研究部

研究員
研究生
研究員

1998年 大阪大学医学博士
トーマス校医学部

リサーチフェロー

2001年 東京大学医科学研究所ヒトゲノム解析センター 助手
2004年 同 助教授
2008年

徳島大学疾患ゲノム研究センター

教授■代表的論文Park JH, Nishidate T, Kijima K, Ohashi T, Takegawa K, Fujikane T,
Hirata K, Nakamura Y, Katagiri T.
Critical roles of MUC1 glycosylation by transactivated GALNT6(UDP-N-acetyl-D- galactosamine: polypeptide N-acetylgalactosaminyltransferase-6) in mammary carcinogenesis.
Cancer Res. 2010, in press.
Ueki T, Park JH, Nishidate T, Kijima K, Hirata H, Nakamura Y, Katagiri T.
Ubiquitination and downregulation of BRCA1 by UBE2T overexpression
in human breast cancer cells.
Cancer Res. 69:8752-60 (2009).
Fukukawa C, Nagayama S, Tsunoda T, Toguchida J, Nakamura Y,
Katagiri T.
Activation of non-canonical Dvl-Rac1-JNK pathway by
Frizzled-homologue 10 (FZD10) in human synovial sarcoma. Oncogene.
28:1110-20 (2009).
Miki Y, Katagiri T, Kasumi F, Yoshimoto T, Nakamura Y.
Mutation analysis in the BRCA2 gene in primary breast cancers. Nature
Genet. 13:245-247 (1996).

細胞質

エストロゲン (E2) 依存性乳癌細胞の新しい増殖機構
ERAP1 の発現を認めない正常細胞では、E2 存在下において REA
は核移行し、ERα結合配列上にて ER と結合して、その転写活性化を抑制します ( 左図 )。一方、ERAP1 の発現亢進している乳癌細胞
では、細胞質にて REA と結合して、その核移行を阻害し、REA よる ERα転写活性抑制を阻害する。その結果、ERαを恒常的に活性化させ、ERα下流遺伝子群の活性化によって細胞増殖を促進させると考えられます ( 右図 )。

香川大学大学院修士課程

1991年

1998年 英国ロンドン大学ガイズ・キングス・セント
現在の乳癌治療としては主に外科療法、放射線療法、ホルモ

ます。

1991年

トリプルネガティブ乳癌の発症機構の解明と新規治療薬の開発要です。近年、特に癌研究分野において、網羅的、体系的にゲ

癌治療標的分子の同定および機能解析

豊雅 教授

松尾

泰佑

2010年

徳島大学大学院博士課程修了

2008年

徳島大学疾患ゲノム研究センター

吉丸

哲郎

2000年

九州大学大学院博士課程修了

2010年

徳島大学疾患ゲノム研究センター

薬学博士
助教

農学博士
特任助教

TNBC 発症機構の解明および治療薬開発の戦略

Institute for Genome Research, The University of Tokushima7

蛋白質情報部門

Institute for Genome Research, The University of Tokushima

Section of Proteomics

Division of Molecular Biology

生体機能分野8

小胞体ストレス応答シグナルによる生体機能制御の解明

親泊

oyadomar@genome.tokushima-u.ac.jp

ポストゲノムの時代を迎えましたが、ゲノム情報が病気のレスに適応できない細胞を除外する）と具合に、時間・空間的日本人を含めたアジア型の糖尿病は、欧米型と異なり著明治療に直結するわけではありません。例えば糖尿病など環境に精緻で複雑な仕組みで構成されることがわかってきました。

な肥満を伴う率が少なく、比較的にやせ型の糖尿病といえま要因の影響が大きく、複数の遺伝子が関わる場合は、遺伝子の近年ではこれらの応答経路の分子機構も次々と明らかになり、す。これは太るために必要なインスリンの分泌が少ないから異常が分かっても病態の解明や治療には簡単に結びつきませ

小胞体ストレスと疾患発症との関連が注目されています。

だと考えられますが、その原因はよくわかっておらず、我々はん。疾患を細胞から個体レベルに至るいくつもの階層で関連

我々はこれまでに小胞体ストレスが糖尿病の発症に関与するインスリンを生成する小胞体の機能低下がその原因なのではしあって進行する多重プロセスとして捉え直し、遺伝情報がことを世界で初めて発見し、小胞体ストレス応答経路の分子ないかと予想しています。そこで遺伝子改変マウスなどを用発現する各段階を統合的に把握することが病態の解明に必要機構についての研究を進めてきました。

いて、小胞体ストレスを検出するシステムや小胞体ストレスとなります。生体機能分野では小胞体ストレス応答シグナル

シグナルのみを自在に出力できるシステムを作製して、そのの解析を通して、今までと全く異なる観点から代謝制御の解

仮説の検証を行ないたいと考えています。作製した遺伝子改

明に取り組み、新しい生命現象の理解を目指したいと考えて変マウスの網羅的な遺伝子発現解析やプロテオーム・メタボ

います。

ローム解析により生体機能を調べることでその全容解明に迫
りたいと思います。

細胞のタンパク質合成工場である小胞体は、様々な要因で容易にその内部環境が影響を受けることが明らかになり、こ小胞体ストレスは、糖尿病以外にも、脳梗塞、虚血性心疾

れらをまとめて小胞体ストレスと呼んでいます。細胞は小胞

患、癌や神経変成疾患など様々な疾患の病態形成への関与が体ストレスに適応するために、小胞体ストレス応答と呼ばれ示唆されて大変注目を浴びています。小胞体ストレスの観点

るゲノムにプログラムされた応答機構を持ちます。この応答から他の疾患についても共同研究を推進することで、学内共は、最初に翻訳抑制（一時的にタンパク質の合成を止めて小胞同利用センターとしての役割を果たしていきたいと考えてい体の負担を減らす）、次に小胞体のリモデリングや代謝経路のます。

変化（転写誘導により工場としての小胞体の機能を高める）、
そして最後にアポトーシス（個体としての生存のためにスト

政一 教授

2001年

熊本大学大学院博士課程修了

2001年

熊本大学医学部附属病院代謝内科

医学博士

2002年

熊本大学医学部分子遺伝学講座

医員
研究員

2003年 ニューヨーク大学医学部スカボール研究所 研究員
2008年

徳島大学疾患ゲノム研究センター

教授■代表的論文Oyadomari S, Harding HP, Zhang Y, Oyadomari M, Ron D.
Dephosphorylation of translation initiation factor 2alpha enhances
glucose tolerance and attenuates hepatosteatosis in mice.
Cell Metabolism. 7: 520-32 (2008).
Oyadomari S, Yun C, Fisher EA, Kreglinger N, Kreibich G, Oyadomari M,
Harding HP, Goodman AG, Harant H, Garrison JL, Taunton J, Katze
MG, Ron D.
Cotranslocational degradation protects the stressed endoplasmic
reticulum from protein overload.
Cell 126: 727-39 (2006).
Oyadomari S, Koizumi A, Takeda K, Gotoh T, Akira S, Araki E, Mori M.
Targeted disruption of the Chop gene delays endoplasmic reticulum
stress-mediated diabetes.
J Clin Invest. 109: 525-32 (2002).
Oyadomari S, Takeda K, Takiguchi M, Gotoh T, Matsumoto M, Wada I,
Akira S, Araki E, Mori M.
Nitric oxide-induced apoptosis in pancreatic beta cells is mediated by theendoplasmic reticulum stress pathway.
Proc Natl Acad Sci U S A. 98: 10845-50 (2001).

これまでに明らかにした小胞体ストレス応答による代謝制御と小胞体ス
トレスによる糖尿病発症のメカニズム細田章

2003年 奈良先端科学技術大学院大学博士課程修了 バイオサイエンス博士
2010年

小胞体でのタンパク質の折り畳み不全（小胞体ストレス）に、細胞は大きく分けて 3 つの応答（小胞体ストレス応答）により適応をはかる

Institute for Genome Research, The University of Tokushima

小胞体ストレス応答シグナルを手がかりに疾患発症メカニズムに迫る研
究戦略徳島大学疾患ゲノム研究センター

特任助教

小胞体ストレスは糖尿病以外にも様々な疾患の発症に関与する

Institute for Genome Research, The University of Tokushima

9生体情報部門

Institute for Genome Research, The University of Tokushima

Section of Systems Biology

Division of Genetic Information

病態ゲノム分野

2 型糖尿病、小児低身長症等「ありふれた病気」の遺伝的発症機序解析
先天性代謝異常症、糖尿病発症マウス QTL 解析、関連解析を

2 型糖尿病発症マウスの雑種第二世代における QTL 解析：

板倉

光夫 教授

itakura@genome.tokushima-u.ac.jp

および健常対照者由来末梢不死化 B リンパ芽球株をそれぞれ

1973年

東京大学医学部医学科卒業

1980年

筑波大学臨床医学系

1982年

東京大学医学博士

1990年

講師（代謝内分泌内科）

徳島大学医学部臨床分子栄養学

用いる 2 型糖尿病等の疾患感受性遺伝子の多型解析の実績を

糖尿病を発症する db マウス、Akita マウス、TGFbTg を対

1,000 株以上収集した。日本人 2 型糖尿病では ENDOGL1、

もとに、小児低身長症を対象として難治性疾患をもたらす生命象として QTL 解析を行ってきた。その中で、db マウスを、糖SOCS2、KCNJ11、KCNQ1 等を候補遺伝子として抽出した。

1998年

徳島大学ゲノム機能研究センター

システムの破綻機構の解明と治療法開発を目指しています。

尿病を発症しないマウス系統（DBA2, C3H）に交配した、雑種

図は、連鎖解析により報告されているLODスコアとこれまで2008年

徳島大学疾患ゲノム機能研究センター

第二世代の QTL 解析、およびコンジェニックマウス解析によに報告されている 2 型糖尿病の疾患感受性遺伝子の染色体上のり、体重、内臓脂肪量を制御する座位から、修飾遺伝子を同定

位置を示します。日本人関節リウマチではEXOC4 [SEC8L1]、

先天性代謝異常症の疾患原因遺伝子の解析：
顎骨骨幹異形成症 (GDD) の原因遺伝子 GDD1(TMEM16E,
ANO5) を日本人家系と黒人家系で初めて同定した (2004)。

し、本遺伝子を分子標的とする肥満・2 型糖尿病に対するゲノ

PRKCH、PADI4、STAT5、TRAF1-C5 等を候補遺伝子として

ム創薬を進めています。

抽出した。

日本人2型糖尿病、関節リウマチ等の疾患感受性遺伝子同定：

日本人小児低身長症原因遺伝子の探索 :共 同 研 究 に よ り、GDD1(TMEM16E, ANO5) 遺 伝 子 が、LGMD2L(Limb-Girdle Muscular Dystrophy 2L)、お よ び

日本人ゲノム上で約 90,000スニップスのマイナーアレル頻小児内分泌科医が協力する成長ゲノムコンソーシアムで収ることを明らかにした(2010)。

度を明らかにした（ASNPsデータベースとして、ホームページ

集 さ れ た 日 本 人 小 児 低 身 長 症 127 家 系 を 対 象 と し て、

機能未知の GDD1(TMEM16E, ANO5) 遺伝子ノックアウトマに掲載 http://www.genome.tokushima-u.ac.jp/dgi/JAPDGI/Common variants 以外の遺伝的多様性による発症機序を検ウスの解析を進めています。

ASNPs/index_Japanese.html）。2 型 糖 尿 病、関 節 リ ウ マ チ、討しています。図は成長を制御する GH( 成長ホルモン )/IGF1

MMD(non-dysferlin Miyoshi myopathy)3の原因遺伝子であ12 Institute for Genome Research, The University of Tokushima

系を示します。GH/IGF-1 系に含まれる疾患候補遺伝子について DNA シーケンスによる稀な多型、エピジェネティックス
制御、およびコピー数多型による発症機序を検討しています。
以上の生体における病態・代謝調節に関わるゲノム機能をヒトおよびマウスを対象として、個体レベルで解析する研究を(大塚)講座客員教授
教授
教授■代表的論文
Bolduc, V. et al.
Recessive Mutations in the Putative Calcium-Activated Chloride Channel
Anoctamin 5 Cause Proximal LGMD2L and Distal MMD3 Muscular
Dystrophies.
Am J Hum Genet 86, 213-221 (2010).
Yasuda, K. et al.
Variants in KCNQ1 are associated with susceptibility to type 2 diabetes
mellitus.
Nat Genet 40, 1092-7 (2008).
Takata, Y. et al.
Genetic association between the PRKCH gene encoding protein kinase
Ceta isozyme and rheumatoid arthritis in the Japanese population.
Arthritis Rheum 56, 30-42 (2007).
Moritani, M. et al. Genetic association of single nucleotide
polymorphisms in endonuclease G-like 1 gene with type 2 diabetes in a
Japanese population.
Diabetologia 50, 1218-27 (2007).

土台として、ゲノム機能学の研究を推進しています。

井上

寛

2000年

山口大学医学博士

2010年

疾患ゲノム研究センター

寒川

奈津美

2009年

徳島大学大学院博士前期課程

2010年

徳島大学 疾患ゲノム研究センター

特任教授

修了
特任助教

Institute for Genome Research, The University of Tokushima 13

生体情報部門

Institute for Genome Research, The University of Tokushima

Section of Systems Biology

Division of Experimental Immunology

生命システム形成分野

胸腺内Ｔリンパ球分化機構の解明と免疫疾患治療法の開発

髙濵takahama@genome.tokushima-u.ac.jp

免疫応答の司令塔として生体防御の中心的役割を担うＴリ研究者が興味を共有して旺盛に研究を進めていますが、現在もβ5t を含む胸腺プロテアソームが CD8 陽性キラーＴリンパンパ球は、造血前駆細胞に由来し胸腺にて分化します。私たち

まだ不明です。
Ｔリンパ球選択の分子機構解明に向けた研究は、球の生成に必須であることを明らかにしました。また、自己寛

は、
Ｔリンパ球が胸腺内でどのように分化し選択されるのか、

先天的なゲノム情報の限界を超越して多様な外部情報に適応す容の確立を制御する胸腺髄質の形成が成熟Ｔリンパ球由来の

また、胸腺はどのようにＴリンパ球の分化と選択を支持するのる生体の頑強性と適応性の理解という観点から興味深いテーマ

サイトカイン RANKL によって制御されていることを明らか

かに興味を持って研究しています。生命システムの頑強性と適です。

にしました。これら独自の成果に基づいて胸腺微小環境の分子のことがだいすきだからです。

また、
Ｔリンパ球の分化は胸腺という小器官の中で起こりま研究からは明らかにされることのなかった、免疫疾患の画期的す。しかし、
Ｔリンパ球を含む血球細胞の生物学が比較的進んな制御法開発を提示すると期待される興味深いテーマです。

でいるのに対して、血球細胞の分化や機能を制御するリンパ組
胸腺におけるＴリンパ球の分化過程には、生体にとって有用

織の微小環境の分子細胞生物学的理解は遅れています。私たち

私たちは胸腺でのＴリンパ球分化を興味の中心に据え、「なな幼若Ｔリンパ球だけが成熟を許される「正と負の選択」のプは、胸腺皮膜直下の皮質上皮細胞に TGFβが発現され幼若Ｔリぜだろう・なぜかしら」という個人個人のすなおな疑問にすな

ロセスが内包されており、この選択プロセスは「自己と非自己ンパ球の細胞周期回転と分化を調節していることを明らかにしおに立ち向かうように心がけています。科学とは、あくまでを識別し外来非自己のみ攻撃する」という、私たち人間が地球たのを皮切りに胸腺微少環境の分子本体解明に向けた研究を開

個々の人間による知的活動であるという基本姿勢に立ち、そう

上で健康に生きていくために必要な免疫システムの根幹的性始し、正の選択をうけて成熟するＴリンパ球が胸腺皮質から髄いった個人が共同して生体の新たな仕組みを解き明かしてい状の形成に不可欠です。胸腺内で分化を開始したＴリンパ球質へと移動するには髄質上皮細胞に発現される CCR7 ケモカ

く場が研究室であるとの認識を共有することによって、人類のは、遺伝子再構成により任意の特異性を持つ抗原レセプターを

インシグナルが必須であり、CCR7 依存性の髄質移動が中枢性

知的財産蓄積に貢献したい、また、免疫疾患の克服に貢献した発現しますが、その結果、自己成分に強く反応してしまう認識

自己寛容の確立に必須であることを明らかにするとともに、胸い、と考えています。研究内容に興味を共有し、研究活動によ特異性を持った細胞は有害な細胞として排除され ( 負の選択 )、腺皮質上皮細胞特異的なプロテアソーム構成鎖β5t を同定し、って自身の発露を目指す、諸君の参加を期待しています。

認識特異性を持つ細胞は有用な細胞として生存との選択 )。１種類の抗原レセプターからの信号による分化制御であるにもか

1993年

Syntex免疫研究所

1995年

筑波大学基礎医学系

1999年

徳島大学教授2008年

疾患ゲノム研究センター長

2007年〜 スイスBasel大学医学部

によって全く正反対の生
死運命がもたらされる正客員教授

2008年〜 日本免疫学会理事■代表的論文Nitta T, Murata S, Sasaki K, Fujii H, Mat Ripen A, Ishimaru N, Koyasu S,
Tanaka K, Takahama Y.
Thymoproteasome shapes immunocompetent repertoire of CD8+ T cells.
Immunity. 32: 29-40 (2010).
Nitta T, Nitta S, Lei Y, Lipp M, Takahama Y.
CCR7-mediated medulla migration of developing thymocytes is essential
for negative selection to tissue-restricted antigens.
Proc Natl Acad Sci USA. 106:17129-17133 (2009).
Hikosaka Y, Nitta T, Ohigashi I, Yano K, Ishimaru N, Hayashi Y,
Matsumoto M, Matsuo K, Penninger JM, Takayanagi H, Yokota Y, Yamada H,
Yoshikai Y, Inoue J, Akiyama T, Takahama Y.
The cytokine RANKL produced by positively selected thymocytes fosters
medullary thymic epithelial cells that express autoimmune regulator.
Immunity. 29:438-450 (2008).

胸 腺 で の T リ ン パ 球 分 化 に は、皮 質 で の 抗 原 受 容 体(TCR) 発現にひきつづく正と負の選択、正の選択を受けた T リンパ球の髄質への移動と髄質での更なる自己寛容確立といった、胸腺微小環境間でのダイナミックな細胞移動が伴う。

胸腺髄質上皮細胞の増殖と髄質の形成には成熟 T リンパ球由来の RANKL を介したシグナルが必須であることを最近明らかにしたが、皮質と髄質の微小環境を構築する皮質上皮細胞と髄質上皮細胞の由来や分化機構は未だ殆ど不明である。

胸腺の微小環境を構築する胸腺皮質上皮細胞（緑）と胸腺髄質上皮細胞（赤）新田剛2002年 東京医科歯科大学大学院博士課程修了
2010年 徳島大学疾患ゲノム研究センター

高田健介

2005年 北海道大学大学院博士課程修了

獣医学博士

2009年 徳島大学疾患ゲノム研究センター

大東

医学博士

講師

講師

いずみ

2000年 徳島大学大学院博士課程修了
2010年 徳島大学疾患ゲノム研究センター

14 Institute for Genome Research, The University of Tokushima

医学博士

Takahama Y.
Journey through the thymus: stromal guides for T-cell development andselection.
Nature Rev Immunol. 6:127-135 (2006).

かわらず、信号の質と量は、私たちを含め多くの米国国立衛生研究所

Kurobe H, Liu C, Ueno T, Saito F, Ohigashi I, Seach N, Arakaki R,
Hayashi Y, Kitagawa T, Lipp M, Boyd RL, Takahama Y.
CCR7-dependent cortex-to-medulla migration of positively selected
thymocytes is essential for establishing central tolerance.
Immunity. 24:165-177 (2006).

成熟を誘導されます ( 正のように決定されるか

大阪大学大学院博士課程修了

1989年

Murata S, Sasaki K, Kishimoto T, Niwa S, Hayashi H, Takahama Y,
Tanaka K.
Regulation of CD8+ T cell development by thymus-specific proteasomes.
Science. 316:1349-1353 (2007).

一方、外来抗原に対してと負の選択がそれぞれど

1988年

本態の解明を目指す研究は、血球細胞ばかりに注目した従来の応性の原理解明につながるからですし、免疫疾患発症機構の解明と根本的治療法の開発をもたらすからです。もちろん、胸腺

洋介 教授

特任助教

Institute for Genome Research, The University of Tokushima 15

研 究環境徳島大学疾患ゲノム研究セン
ターは、徳島市蔵本町の徳島大学蔵本キャンパスにあります。蔵本キャンパスには、疾患ゲノム研究センターとともに、医学部、歯学部、薬学部、付属病院、疾患酵素学研究センターなどがあり、疾患

眉山

鳴門の渦潮

吉野川

徳島駅周辺

克服で目標を共有する多くの研究者が活発に交流しつつ先鋭的徳島大学 蔵本キャンパス

な研究を進めています。

徳島市には、万葉集にも詠まれた眉山や、第十堰や河口の干潟を擁する吉野川があり、豊かな自然に恵まれています。地方小都市ならではの美しい生活環境と安い物価、「同じ阿呆なら踊らな損々」の阿波踊り文化、遍路道ならではの「お接待」の気風、四国唯一の旧制
医学専門学校時代から大学人を大事にする土地柄など、じっくりと腰を落ち着けて研究に没頭するのに適した環境が徳島にはあります。

施設

アク セ ス
至高松・鳴門

くらもと

JR徳島線

さ

こ

至池田
国道192号とく

しま

徳島大学 疾患ゲノム研究センター（徳島大学 蔵本キャンパス）
眉山公園

ェイ

プウ

ロー

眉山

東京
岡山

5F 動物実験室 共同利用実験室

京都

名古屋

大阪

ゲノム機能分野

4F 生体機能分野

福岡

3F ゲノム制御分野
病態ゲノム分野
蛋白質発現分野

2F 遺伝子実験施設・
生命システム形成分野
ＲＩ実験室
1F 共同機器室
会議室 交流ホール

交通アクセス
飛 行 機 東

京−徳
名古屋−徳
福 岡−徳

鉄

道 岡

山−徳

島
島
島

1時間
1時間
1時間30分

島

2時間10分

高速バス 京都−徳 島
大 阪−徳 島三 宮−徳 島舞 子−徳 島関西空港−徳島

2時間30分
2時間10分
1時間30分
1時間
2時間40分

徳島大学 疾患ゲノム研究センター
Institute for Genome Research, The University of Tokushima〒770-8503 徳島市蔵本町3丁目18番地の15
TEL 088-633-9420 FAX 088-633-9422
http://www.genome.tokushima-u.ac.jp

2010年4月発行