教育講演：新規抗精神病薬治療とメタボリック症候群

第1203

回日本精神神経学会総会

教 ⃞育 ⃞講 ⃞演⃞

新規抗精神病薬治療とメタボリック症候群

第二世代抗精神病薬治療と糖尿病についての臨床的課題
村 下眞 理，久 住一 郎，小 山司（北海道大学大学院医学研究科神経機能学講座精神医学分野)

は じ め に両方が関与している．我々の研究では clozapine

現在日本で使用可能な第二世代抗精神病薬（以を rat に急性単回投与した結果，用量依存的に下 SGA）は， risperidone， perospirone，control と比べて血糖値が有意に増加を示し，さquetiapine，olanzapine，aripiprazole，blonan-らに血中 ghrelin 値も有意に増加を示した ．こserin の 6種類である．Clozapine は治療抵抗性

れらのことより，SGA による糖尿病の発症は，統合失調症には最も有効で，日本では近い将来発体重増加を伴う症例ばかりでなく，体重増加を認売される予定であるが，諸外国では既に広く使用めない症例にも起こりうるため，注意が必要であされている．これら SGA の副作用は，2004年のる．

Diabetes Care にも掲載されているように，体重増加，糖尿病，脂質異常が代表的で，そのリスク

米国と日本における SGA 治療中のは clozapine，olanzapine が 最 も 高 く，risper-

耐糖能異常の取り扱いの違い

idone，quetiapine は 中 程 度，aripiprazole，zi-

米国では，clozapine，olanzapine に耐糖能異

prasidone は 低 い と 評 価 さ れ て い る ．Allison

常の発現が多く認められているが，quetiapine，ら

risperidone でも耐 糖 能 異 常 の 報 告 は 散 見 さ れの報告では，体重増加の割合は 10週間で，clozapine，olanzapine が 4〜5kg と増加量が 多る

く，quetiapine，risperidone が 2〜3kg と 中 等症 度 に 関 し て は，Koller と Doraiswamy は，度，perospirone は 1kg 以内と軽度増加とな っ2001年 5月までに発表された文献の検索と 1994ており，程度の差はあるが体重増加を示している．

年 1月 か ら の 2001年 5月 ま で の U.S.A. Food

また，Sernyak らは，SGA 治療中の糖尿病発症

and Drug Administration（FDA）M ed Watch サの odds 比 は，第 一 世 代 と 比 べ て，clozapine，ーベイランスプログラムから，olanzapine 使用

quetiapine，olanzpine 治療例で有意に高いと報に伴い高血糖を呈した患者が 237例あり，そのう告している ．SGA による糖尿病の発症機序は，

ち 188例 は 新 規 糖 尿 病 発 症 例 で，80例 はいろいろと研究されているが，抗ヒスタミン 1作

diabetes ketoacidosis（DKA）または acidosis

用 ，抗セロトニン 2c 作用などの他，摂食亢を呈し，15例が死亡していることを報告していなどが関与して，体重る．一 方，quetiapine に 関 し て は，Koller ら増加によりインスリン抵抗性を示し糖尿病を発症の報告によると，2002年 7月までに発表されたする経路と，体重増加をきたさず SGA が直接血論文の検索と 1997年 1月から 2002年 7月までの糖を上昇させて糖尿病を発症させる経路

U.S.A. FDA Med Watch サーベイランスプログ

進ホルモンの ghrelin，の．Olanzapine 治療中に発症した糖尿病の重精神経誌（2008）110 巻 12 号

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表 1 M onitoring protocol for patients on SGAs
baseline

4weeks

8weeks12weeks

quarterly

annually every5yrs

family history
BW （BMI）
waistBPFBS
fasting lipid proﬁle

ラムから，quetiapine 使用に伴い，34例が新規病の家族歴，高血糖，肥満等の糖尿病の危険因子糖尿病を発 症 し，21例 が DKA ま た は acidosisを有する患者には慎重投与 という取り扱いになを呈し，11例が死亡していた．

った．また quetiapine に関しても，2001年 2月

米国での糖尿病患者に対する olanzapine ，の発売以来，高血糖，糖尿病性ケトアシドーシス，ならびに quetiapine 使用の取り扱いに関して糖尿病性昏睡などの重篤な症例が 13例，そのうは，いまのところ使用禁忌とはなっていない．しち死亡例 1例報告され，2002年 11月より olan-

かし FDA は Eli Lily社，Astrazeneca 社を含む

zapine と同様の取り扱いとなっている．Risper-

SGA のすべての製造業者に，⑴糖尿病の診断がidone，perospirone，aripiprazole，blonanserin確定した患者が SGA の治療を開始する場合は血は， 糖尿病またはその既往のある患者，あるい糖管理の悪化に関する定期的なモニターをすべきは糖尿病の家族歴，高血糖，肥満等の糖尿病の危である．⑵糖尿病の risk factor を持つ患者が険因子を有する患者には慎重投与 となっている．

SGA での治療を開始する場合は，治療中，定期つまり，我が国では糖尿病またはその既往があ的に空腹時血糖を測定すべきである．⑶ SGA でる患者への SGA 治療の適応が米国と比して厳治療している患者はすべて，多飲，多尿，過食，しく，また慎重投与例などのフォローアップ・プ

脱力感などの高血糖の症状のモニターをするべきロトコールが確立されていない事が大きな問題でである．⑷ SGA で治療中に高血糖の症状が現れある．

た場合は，空腹時血糖検査を受けるべきである．
⑸ SGA を中止して高血糖が消失する症例もある

SGA 治療中の耐糖能異常と慎重投与にが，被疑薬の中止にもかかわらず糖尿病治療の継対するフォローアップの仕方続が必要となる場合があること，などの安全性警自験例を紹介し，フォローアップ・プロトコー告を加えることを要請した．今のところ，糖尿病

ルを提案する．北大精神科における SGA 治療患の悪化に対する注意，定期的なモニターは必要で

者総数 659例のうち新規糖尿病発症は 7例，いずあるが，再使用が可能な状態ではある．さらに米れも外来での単剤投与例であった ．糖尿病の診国では，SGA 治療中のモニタリングプロトコー

断は日本糖尿病学会の診断基準に従って行った．

ルとして，表 1のような検査頻度と項目を提案し

新規糖尿病発症例の薬剤別内訳は olanzapine 4ている．

例 （ 4.5％ ）， risperidone 1例 （ 0.4％ ），一方日本では，olanzapine は，2001年 6月のquetiapine 1例（0.6％）， perospirone 0例（0発売以来，高血糖，糖尿病性ケトアシドーシス，％）と olanzapine で最も高かった．7例の糖尿糖尿病性昏睡などの重篤な症例が 9例，そのうち病発症時の状況と治療を表 2に示す．4例に糖尿死亡例 2例報告され，2002年 4月より 糖尿病病の家族歴が認められ，投与開始から糖尿病発症または糖尿病の既往がある患者には禁忌 ， 糖尿までの期間は，1ヶ月から 19ヶ月に及び平均期

教育講演：新規抗精神病薬治療とメタボリック症候群1205

表 2 糖尿病発症時の状況と治療
OLZ
症例（性）
ICD‑10RIS

QTP

DM FH

1（44M )
F 20.0＋2（47F)
F 32.0−3（58M )
F 06.8＋4（53F)
F 25.2−5（39M )F 20.0＋6（43M )F 45.0−7（52M )F 31.30＋

DM 発症時治療期間（mo)
治療量（mg/d)血糖（mg/dl)
HbA （％)
IRI（μIU/ml)
C‑Pep（ng/ml)
BM I（kg/m )体重増加量（kg)
高脂血症
肝機能障害

1010232（随)
913.7
4.2
32.2
20−＋

1010129（空)5.9
5.5

105137（空)9.4
5.1

15549（随)14.3
29142146（空)
7.5
22.4

425272（随)
7.1
20.0

27.6
10＋＋

21.7
5−
−

28.4
2＋
−

31.2
14＋
−

19300356（随)
8.9
67.2
7.8
31.8−＋＋QTP → PER
食事運動

VPA＋T
食事運動

QTP
insulin

VPA＋T
glimepirid

主剤変更DM 治療

paravastatine−PER
食事運動 metoformine
fenoﬁbrate

30.74＋＋VPA
食事運動

間は 9.7±6.0ヶ月で，SGA の治療量とは無関係去の報告から 6ヶ月以内が最も多い が，早い症に発症していた．糖尿病発症時の血糖値は症例 2例では開始後 1ヶ月から，治療を継続している限のように診断基準をぎりぎり満たすものから，症り発症する可能性がある．また，糖尿病の予備軍

例 4のようにかなりの高血糖を示す者までまちまである境界型糖尿病は糖尿病への移行率が高く，ちであった．特にこの症例 4は olanzapine 開始

動脈硬化性合併症の頻度が増加することが知られ直後より過食，ソフトドリンクの多飲が著明で，ており ，日本糖尿病学会では境界型でも生活指このことが糖尿病発症に関与していた．体重は，

導（食事，運動，肥満があればその是正）などの糖尿病発症前から発症までに 6例（86％）で増治療を行い，定期的に検査することを勧めてい加を認め，body mass index（BM I）は 6例でる ．日本糖尿病学会の診断基準によると，境界BMI＞25kg m を 示 し て い た．5例（71.4％）

型糖尿病は，空腹時血糖値が 110〜126mg dL のに高脂血症を，4例（57.1％）に肝機能障害を合間 を，ま た 75g 経 口 ブ ド ウ 糖 負 荷 試 験（75g ‑併していた．糖尿病発症直後より olanzapine とOGTT）の 2時間の血糖値が 140〜200mg dL のquetiapine の使用を全例中止し，risperidone は間を示すことで診断される ．SGA 治療中の高血投与継続した．全例に食事・運動療法を，2例に糖は慎重投与の取り扱いになっているが，その使経口血糖降下薬を，1例にインスリン療法を，2用基準や検査項目，検査頻度は確立されていない．

例に抗高脂血症薬を必要とし，全例で一旦糖尿病

そこで我々が提案する SGA 治療による糖代謝は改善した．

異 常 に 関 す る フ ォ ロ ー の 仕 方 を 図 1に 示 す．

このことより，SGA の慎重投与となりうる糖SGA 治療開始前には，①糖尿病の既往・家族歴

尿病発症の危険因子は，糖尿病の家族歴，高血糖，の聴取，②食事，飲水など生活状況の把握，③体肥満，体重増加，高脂血症，肝機能障害，ソフト

重・ウエスト周囲径の測定，④血圧，⑤耐糖能，ドリンクの過剰摂取が挙げられ，さらに一般的に⑥脂質系，⑦ CBC・肝腎機能障害の有無を確認

は高血圧も考えられる．糖尿病の発症時期は，過す る．糖 尿 病 の 既 往，診 断 が あ る 場 合 は olan-

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図 1 第二世代抗精神病薬治療による糖代謝異常に対するフォローの仕方

zapine，quetiapine は禁忌で，その他の SGA は慎重投与となる．また糖尿病発症の危険因子がある場合は，境界型糖尿病も含めて，慎重投与のモニタリングプロトコールの適応（図 2）となる．
糖尿病の危険因子がない場合は，最初の 6ヶ月までは 1ヶ月毎に②③⑤，その後が年に 2〜3回①〜⑦を検査する．次に SGA 慎重投与に 対 す る
monitoring protocol 案を図 2に示す．肥満・高脂血症・高血圧・肝機能障害・境界型糖尿病，などがある場合は，積極的な内科治療をして，改善することが重要と考えられる．1ヶ月毎に，食事

図 2 糖尿病発症の危険因子（＋），境界型糖尿病などの慎重投与に対する monitoring protocol（北大精神科・糖尿病内科）案などの生活状況の確認，多飲，多尿などの症状の確認，体重・BM I・ウエスト周囲径の測定，血圧，耐糖能，脂質系，必要があれば肝機能，尿酸できた （表 3）．精神症状は，olanzapine 中止値を確認し，特に，境界型糖尿病ではこの他に，の 4例は，2〜14ヶ月の間に何らかの精神症状の75g‑OGTT，網膜症や腎症などの合併症の検査悪化を示し，そのうち症例 1と 4は入院を要した．

が必要と考えられる．また，検査結果を当日確認

特に症例 2と 3は，以前より治療抵抗性・薬剤不することも重要である．

耐性の状態が長期に続き，olanzapine，にて症状が安定した症例で，olanzapine 中止後は，精神糖尿病発症例の長期予後症状が悪化しても替え薬がなく治療に大変苦労し

SGA 治療中に糖尿病を発症した 7例中，olan-た症例であった．そのため倫理委員会の承認の下，zapine 4例，quetiapine 2例の 6例について糖尿本人ならびに家族による文書同意を得て，精神症病発症後 2年 1ヶ月〜3年 6ヶ月の間，経過観察状の改善のため，やむを得ず原因薬剤を一時的に教育講演：新規抗精神病薬治療とメタボリック症候群

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表 3 長期経過の概略
OLZ
症例（性）
1（46M ）
診断（ICD ‑10）
F 20.0観察期間
3y1m
精神症状
主剤症状の悪化PER＋（入院)

DM
治療

食事療法

QTP2（50F）
F 32.03y6m3（63M ）F 06.83y4m4（56F）
F 25.22y2m6（45M ）F 45.02y10m

7（54M ）
F 31.30
2y3m

OLZ＋

QTP＋

ZTP＋VPA＋（入院)

PER
−

VPA−

食事療法

食事療法

食事療法

食事療法

食事療法

paravastatine

糖尿病の悪化−−

gliclazide metoformin
metoformin glimepirid
pitavastatin
＋（入院)
＋

−

−

再開せざるを得なかった．一方，quetiapine 中での自己管理能力との関係が深いと考えられた．

止の症例 6と 7では，精神症状の悪化を認めなかまた，我々の症例でも示したように，olanzapine，った．

quetiapine の禁忌措置により最良の治療を受け糖尿病の症状は 2例で悪化を示し 1例で入院をることのできない精神疾患の症例が多数存在する

要 し た． olanzapine 中 止 の 症 例 4は， olan-と推定される．精神疾患と糖尿病は，共に長期治

zapine 中止後 9ヶ月で精神症状の悪化とともに療を要する疾患である．両治療のバランスと，患ペットボトル飲料の多飲が出現し糖尿病も悪化し者本人の risk & beneﬁt を考慮し，糖尿病内科と入院を要した．quetiapine 中止の症例 6でも，連携の下，個々人に適合した治療戦略を考える必

体重の減量が進まず，quetiapine 中止 2年後に要があると思われた．また近い将来，日本でも使耐糖能は悪化し経口血糖降下薬，抗高脂血症薬を用可能となる clozapine の使用適応も視野に入れ，変更した．

幅広い治療選択と安全な薬物使用のガイドライン

つまり，長期経過観察の結果，精神症状と糖尿病の病状は必ずしも平行に推移するものではなく，の作成が今後，学会レベルで可能となることを期待する．

糖尿病の予後はむしろ，適切な体重の減量や飲水・摂食をコントロールできた症例で良好であっ文献た．すなわち，糖尿病の病状は，生活面での自己

1）Allison, D.B., Montore, J.L., Heo, M., et al.:

管理能力と，より密接に関連している可能性があAntipsychotic‑induced weight gain : a comprehensiveると思われた．

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提案した．糖尿病発症例の長期経過観察から，糖4）Jones, A.M ., Rak, I.W, Raniwalla, J.: Weight

尿病の病状は精神症状の推移より，むしろ生活面

changes in patients treated with quetiapine. PosterPowered by TCPDF (www.tcpdf.org)

精神経誌（2008）110 巻 12 号

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