精神医学のフロンティア

大うつ病性障害における認知的柔軟性の分析と経頭蓋直流電流刺激（ tDCS ）の効果に関する検討越川陽介1），西田

圭一郎1），山根上田紗津貴5），石井良平6），木下倫也1,2），吉村

匡史3），斧原

利彦1），森島

陽介7）

藍4），

Yosuke Koshikawa, Keiichiro Nishida, Tomonari Yamane, Masafumi Yoshimura, Ai Onohara,
Satsuki Ueda, Ryouhei Ishii, Toshihiko Kinoshita, Yosuke Morishima【背景】認知機能障害は，大うつ病性障害（MDD）の持続的な残存症状であり，なかでも，認知的柔軟性の低下は，MDD における典型的な認知機能障害である．認知的柔軟性の低下は課題の切り替えが困難であることを意味する．これには，古い課題を忘れることと新しい課題に適応することの 2 つの下位要素が必要である．本研究では，MDD における認知的柔軟性の低下について下位要素をそれぞれに分け，前頭前野への経頭蓋直流刺激（tDCS）によりそれらが改善されるかどうかを検討することを目的とした．
【方法】本研究では，MDD 患者 20 名および年齢をマッチさせた健常対照者 22 名を対象とした．クロスオーバーデザインで参加者は背内側前頭前野（DMPFC）または背外側
前頭前野（DLPFC）のいずれかに陽極の tDCS を受けた．タスクのルールの切り替えを明示し，前のタスクルールからの順行抑制を時折解除する修正ウィスコンシンカードソー
ティングテストを，tDCS の施行の前後に実施した．
【結果】MDD 患者ではタスク・スイッチコストが増加したが，順行抑制のコストはMDD 患者と健常者で同程度であることがわかった．また，DMPFC を陽極にした tDCS
は，DLPFC を陽極にした tDCS と比較して，MDD 患者の反応時間を短縮させた．DLPFC
を陽極にした tDCS は，タスク・スイッチコストを高めるが，順行抑制がない状態でレス
ポンスを促進させることが示された．
【結論】これらの知見が示唆しているのは，MDD における認知的柔軟性の低下は，主に新しいタスクや環境への適応の困難さによって説明されることである．そして，MDD 患者における tDCS は，刺激部位によって認知的柔軟性の反応速度の改善に与える影響が異なることである．

索引用語

タスク・スイッチング，tDCS，背外側前頭前野，背内側前頭前野，認知的柔軟性

著者所属：1）関西医科大学精神神経科学講座 2）関西大学大学院心理学研究科 3）関西医科大学リハビリテーション学部作業療法学科
4）社会福祉法人海の子学園池島寮 5）京都文教大学臨床心理学部臨床心理学科 6）大阪公立大学大学院リハビリテーション学研究科
7）ベルン大学精神科病院・トランスレーショナルリサーチセンター
本論文は PCN 誌に掲載された最新の研究論文19）を編集委員会の依頼により，著者の 1 人が日本語で書き改め，その意義と展望などにつき加筆したものである．
doi：10.57369/pnj.23-080
精神神経学雑誌

第 125 巻 第 7 号（2023） 559—568 頁

559

TMS や tDCS による MDD の治療に関する先行研究の多は じ め にくは，DLPFC を刺激部位としており，他のいくつかの研
究では背内側前頭前野（dorsomedial prefrontal cortex：

大うつ病性障害（major depressive disorder：MDD）

DMPFC）を刺激部位としている10,21）．DMPFC への反復

は，深刻な個人的心理的負担を伴うだけでなく，社会的・TMS（rTMS）のうつ病症状に対する有効性は十分に確立．そのた

されていないが10,21），ある研究では，DMPFC 刺激は DLP-

め，社会的・経済的に広範な影響を及ぼす．MDD 患者に

FC 刺激よりも優れたうつ病症状の改善効果を示したと報は，抑うつ気分，不安，意欲の減退，睡眠障害，認知機能告されている20）．また，吻側前帯状回を含む DMPFC は，障害など，さまざまな症状がみられる．これらの症状のう

解剖学的に前頭葉眼窩前野，DLPFC，腹側線条体，扁桃体

ち，集中力や実行機能の低下などの認知機能障害は，とつながっており，高次認知機能，特に認知柔軟性と情動

MDD の治療戦略において見過ごされてきた．しかし，近調節に関与している21,25）．したがって，DMPFC の刺激は，年，認知機能障害の寛解は重要な治療目標と認識されるよ

MDD における認知機能障害，特に認知的柔軟性の改善に

職業的機能にも障害をもたらす精神疾患である

12）

4）

うになってきた ．それは，近年の研究により，MDD の認
31）

役立つと考えられる．

，回復後の社

本研究では，tDCS が MDD の認知機能障害に与える影会・職業復帰を阻害することが明らかになっているためで響について検討した．具体的には，認知的柔軟性を検討す

知機能障害はうつ症状の寛解後も持続しある11）るために，タスク・スイッチングパラダイムを採用した．

．

MDD の治療として抗うつ薬は第一選択だが，認知機能24）

障害に対する有効性は比較的低いままである

タスク・スイッチングとは，2 つ以上のタスクを切り替え．ボルチオることであり，あるタスクから別のタスクへ効果的に切りキセチンは，認知機能障害に有効であることが知られてい替えるためには，認知的柔軟性が必要とされる16）．古いタ

る唯一の抗うつ薬だが2），その改善の程度はわずかであスクから新しいタスクに切り替えた直後は，古いタスクに15）

る．したがって，認知機能障害を対象とした他の治療戦影響を受けて反応に時間がかかり，精度が低下することが知られている．この，反応が遅くなり，正確さも低下する略を模索することが重要であるといえる．
経頭蓋磁気刺激（transcranial magnetic stimulation：

行動コストをタスク・スイッチコストと呼び，MDD ではTMS）や経頭蓋直流刺激（transcranial direct current stim-

増加するといわれている23,31,33）．タスク・スイッチング

ulation：tDCS）などの非侵襲的脳刺激法（non‒invasive

は，大きく分けて，新しいタスクを行うためのプロセスを

brain stimulation：NBS）は，MDD の治療に有効である

構成することと，古いタスクを行うためのプロセスを消去．tDCS は，操作が比較的簡単で安することの 2 つの認知プロセスに分けられる16）．古いタス

価な装置で大脳皮質に微弱な直流電流を流し，大脳皮質神

クの消去が有効に働かない場合，古いタスクの実行のプロ

経細胞の膜電位を調節するものである．

セスが残っていて，新しいタスクの実行に干渉する．これことが示されている

28）

背外側前頭前野（dorsolateral prefrontal cortex：DLP26）

を順行抑制と呼ぶ．

FC）に対する tDCS は，中程度の抗うつ効果があるが ，本研究の目的は 2 つある．まず，MDD において障害さ

tDCS を含む NBS を用いた認知機能障害の治療に関してれているタスク・スイッチングの構成要素を分離して理解

は，ほとんどエビデンスが得られていない．認知機能障害することを目的とした．そのため，タスク・スイッチングを対象とした tDCS 研究の結果は，それぞれの研究で異なのルールを明示し，順行抑制を時々解除する修正ウィスコ

る tDCS 電極のモンタージュを使用し，異なる認知症状をンシンカードソーティングテスト（modified Wisconsin

対 象 と し た こ と か ら， さ ま ざ ま な 議 論 が な さ れ て い

Card Sorting Test：mWCST）を使用した18）．次に，DMP-

る3,17,24）．最近のメタ分析では，DLPFC への tDCS は MDD

FC への tDCS が認知機能障害に及ぼす影響を，左 DLPFCのワーキングメモリと処理速度の改善に有益であることがへの tDCS と比較して検討することを目的とした．クロス

7）

示された ．また，ある研究では，DLPFC への tDCS がオーバーデザインにより，DMPFC または左 DLPFC のい

MDD においてストループ課題で測定される認知的葛藤をずれかに 1 セッションの tDCS を実施した．主要評価項目

解決する能力を改善するかどうかを調べたが，行動パと し て， 障 害（ う つ 病 の 罹 患 の 有 無 ） や 刺 激 部 位 がフォーマンスは改善されなかった6）．

mWCST の反応時間や正確度に影響を与えるかどうかを

560

精神経誌（2023）第 125 巻 第 7 号

分析した．また，副次評価項目として，薬物療法と MDDの重症度が mWCST の反応時間や正確度に影響を及ぼすかどうかを分析した．

あった．
認知的柔軟性の課題については，先行研究で使用された

mWCST を採用し，われわれのコホートに合わせて簡略化
した18）．具体的には，先行研究では 4 枚あった標的カード

Ⅰ．研究の方法および結果

を 3 枚に減らした．課題プログラムの実装には，MATLAB

version 2014a（MathWorks，Natick，MA，USA） の
1．対象と研究方法

C o g e n t To o l b o x（h t t p :/ / w w w. v i s l a b. u c l . a c . u k /われわれは 24 名の健常対照者（healthy control：HC）

cogent_2000.php；RRID：SCR_015672）を使用した．手（女性 7 名）と，『精神疾患の診断・統計マニュアル第 5 版』

順については下記の通りである．参加者には 4 枚のカードに基づいて診断された 20 名の MDD 患者（女性 7 名）をが提示された．中央下部にキューカードが提示され，募集した．なお，脳波データの解析に焦点をあてたこの研

キューカードの上，右側，左側に 3 枚の選択肢が提示され

29）

究の一部は，他の文献にも記載されている．研究開始前た．各カードには，色，形，数の 3 つの知覚次元によってに，2 名の HC が同意を取り下げたため除外した．参加者

変化する幾何学図形が描かれた．画面中央には，現在のは全員が 12 年以上の教育を受けており，MDD 患者は経験

ルール（色，形，数）が提示され，参加者は，ルールに従っ

豊富（10 年以上）な精神科医による診断を受けていた．まてキューカードと一致するカードの選択が求められた．各た，抑うつ症状の重症度を評価するために，17 項目のハミブロックは 4～6 試行で構成され，その後新しいブロック

ルトンうつ病評価尺度（Hamilton Depression Scale：に移り，新しいルールに切り替わるか，前のルールを繰り13）

HAMD17） を測定した．重度の抑うつ症状をもつ患者に返すかのどちらかであった．新しい課題ルールに切り替え

は課題の難易度が高すぎると考えたため，外来患者のみをる際には，1 枚の誤答カードを，前のルールに従うと正答本研究の対象とした．研究期間中，MDD 群全員に薬剤のとなるように設定した．これは，前のルールからの抑制を処方や投与量の変更はなかった．なお，HC に精神疾患の積極的に起こすことを意図して設定している．また，タス

既往がある者はいなかった．本研究はヘルシンキ宣言に基

ク・スイッチブロックは 2 種類あり，1 つは通常のタスづき，全参加者から書面によるインフォームドコンセント

ク・スイッチブロック，もう 1 つはルール切り替え後 3 回を得た．研究プロトコルは関西医科大学施設倫理審査委員

目の試行で，どの応答カードも前のルールに従ったキュー会（関医倫 KAN‒I‒RIN 1406‒1）の承認を受けた．

カ ー ド と 一 致 し な い， 順 行 抑 制 か ら 解 放 さ れ た 試 行

また，被験者間のクロスオーバーデザインを採用した．

（release from proactive interference trial：RPI 試行）を含

各被験者は，1 回目のセッションで左 DLPFC または DMP-

む（図）．なお，本研究の参加者は全員，実験を始める前に

FC のどちらかに tDCS を受けるようにランダムに割り当

mWCST の練習を行った．

てられた．2 回目のセッションでは，参加者はもう一方の統計解析には R ソフトウェア（https://www.r-project.

部位の tDCS を受けた．また，2 回の tDCS セッションのorg/）を使用した．記述統計には psych パッケージ30）を，間には，少なくとも 1 週間の間隔が設けられた．各セッ

線形混合効果モデリング（linear mixed model：LMM）

シ ョ ン に お い て， 参 加 者 は tDCS を 行 い， そ の 前 後 でには lme4 パッケージ1）と lmerTest パッケージ22）を使用し

mWCST を行った．

た．

tDCS の 施 行 に つ い て は 電 池 駆 動 の 刺 激 装 置（DC

主要評価項目として，以下の固定効果を含む LMM を構

STIMULATOR PLUS；NeuroConn，Ilmenau，Germany）

築した．グループ（MDD 群または HC 群），tDCS の部位を用いて施行した．通電については導電性ゴム電極（20（DLPFC または DMPFC），スイッチの種類（スイッチン

cm ，円形）を導電性脳波ペーストで接着したものを介し

グ，繰り返し），RPI 試行かどうか，セッションの順序（1て 1 mA で実施した．陽極刺激は DMPFC（AFz，10‒10

回目または 2 回目），ブロックの最初のトライアル

EEG international electrode placement）または左 DLPFC（1stTr），ブロック 2 試行目以降の試行かどうか，タスク・（F5，10‒10 EEG international electrode placement）上にスイッチコスト（Switch×1stTr：課題が切り替わったブ

行い，陰極刺激の脳への影響を最小限にするためにカソー

ロックの一番初めの試行，またはその他の試行）．また，交ド電極は左肩に置いた．通電時間は安静時に 20 分間で互作用効果として，グループとの交互作用〔tDCS 部位

2

精神医学のフロンティア：大うつ病性障害における認知的柔軟性の分析と経頭蓋直流電流刺激（tDCS）の効果に関する検討

561

数

色

形

現在のルール
ブロックタイプスイッチ（リリース）
課題切り替え

数

スイッチ
（標準）

Repeat

課題切り替え課題切り替え前のブロック
（形）
からの抑制

色

色

通常試行

RPI試行

図

mWCST 課題の概要

被験者は，視覚的特徴を定義したルールに従って，キューカード（模範試行では中央下のカード）に一致する応答カードを選択するよう求められた．
N は通常試行，R は RPI 試行をそれぞれ表す．RPI 試行はスイッチリリースブ
ロックの 3 試行目にのみ実施．通常試行（左下）では，1 枚の回答カードは常に，前のルールで示された手がかりカードと同じ視覚的特徴をもつ．この例では，正しい応答カードは 3 つの青い三角形が描かれた右側のカードであり，2 つの緑の四角形が描かれた上のカードは，前のルールによる特徴（形状）をもち，順行抑制を引き起こす．一方，RPI 試行（右）では，どの応答カードも前のルールで示された視覚的特徴（形状）をもっていない．
（文献 19 を和訳して引用）（MDD×DLPFC および MDD×DMPFC のそれぞれ）
，

2．結

果

RPI 試行（RPI×MDD），またタスク・スイッチコスト

研究参加者のデモグラフィックを表 1 に示す．MDD 群（MDD×Switch×1stTr）〕，tDCS の刺激部位との交互作用と HC 群の間に年齢，性別の有意差は認められなかった．

〔RPI 試行（RPI×DLPFC または DMPFC），タスク・ス

MDD 群は HC 群より有意に高い HAMD17 スコアを示し

イ ッ チ コ ス ト（Switch×1stTr×DLPFC ま た は DMP-

た（MDD 群：14.5±5.1，HC 群：0.4±0.7，U＝440，

FC）〕，そして，MDD 群と tDCS における交互作用〔RPI

P＜0.001）．

試行（MDD×RPI×DLPFC または DMPFC），タスク・ス

次に，LMM を用いて，tDCS，グループ，タスク・ス

イッチコスト（MDD×Switch×1stTr×DLPFC または

イッチコスト，順行抑制が正確度と反応時間に及ぼす影響

DMPFC）〕を設定した．また，ランダム効果として参加者を分析した（表 2，3）．

と試行回数を考慮した．正確度の分析では，早すぎる反応

まず，新しいタスクルールに切り替えた後の最初の試行（250 ミリ秒未満）をエラーとしてカウントした．反応時でのエラー数の増加や反応の鈍化によって特徴づけられる間の分析では，早すぎる反応（250 ミリ秒未満）または長タスク・スイッチコストを調べた．これは，混合効果モデすぎる反応（4,500 ミリ秒以上）をもつ試行を異常値とし

ル（Switch×1stTr）において，ブロックの最初の試行とて除外し，エラー試行も同様に除外した．また，副次的なスイッチタイプの交互作用としてモデル化されたものであ

結果指標として，MDD 群のデータのみを用いて，ベンゾる．

ジアゼピン（benzodiazepine：BDZ）と抑うつ症状の重その結果，ブロックの初回試行とスイッチの種類の交互症度の影響を検討した．この解析では，上記のモデルを用

作 用（Switch×1stTr： 正 確 度 モ デ ル， β＝－0.740，

いたが，群を含むすべての固定効果を除外し，HAMD17

P＜0.001；反応時間モデル，β＝26.944，P＝0.021）が有スコアと BDZ の使用量を加えた．

意であり，mWCST 中のルール切り替え時にタスク・ス
イッチコストが生じることが確認された．
また，反応時間モデルのみで，課題切り替えコストと群562

精神経誌（2023）第 125 巻 第 7 号

表1

年齢（歳）
HAMD17
罹病期間（月）エピソード（回数）参加者背景

MDD（n＝20）

HC（n＝22）

Average（SD）
46.5（14.9）
14.5（5.1）
19.3（19.3）
2.3（0.9）

Average（SD）
49.5（14.9）
0.4（0.7）――

P （t test）
0.524＜0.001――nn

P （χ2）

7
14
15

7
―
―

1.00
―
―

性別（女性）
ベンゾジアゼピンの使用（有）
薬物療法（併用）

MDD：大うつ病性障害，HC：健常対照者，SD：標準偏差，HAMD17：17 項目ハミルトンうつ病評価尺度（文献 19 を和訳して引用）

表2

主要評価項目：正確度の線形混合モデル

固定効果
Intercept
主効果Group ID（＝MDD）
DMPFC tDCS（＝DMPFC）
DLPFC tDCS（＝DLPFC）
Task—switch block（＝Switch）
Release from proactive interference trial（＝RPI 試行）
Session order
1st trial after task switch（＝1stTr）
3rd or later trials after task switch
交互作用
Switch × 1stTr（＝Task—switch cost）
MDD × DMPFC
MDD × DLPFC
MDD × RPI 試行
DMPFC × RPI 試行
DLPFC × RPI 試行
MDD × Switch × 1stTr（＝MDD × Task—switch cost）
DMPFC × Switch × 1stTr（＝DMPFC × Task—switch cost）
DLPFC × Switch × 1stTr（＝DLPFC × Task—switch cost）
MDD × DMPFC × RPI 試行
MDD × DLPFC × RPI 試行
MDD × DMPFC × Switch × 1stTr（＝MDD × DMPFC × Task—switch cost）
MDD × DLPFC × Switch × 1stTr（＝MDD × DLPFC × Task—switch cost）

Estimate

Std. Errort —value

P —value

4.155

0.116

35.963＜0.001－0.087－0.124－0.392－0.3780.631
0.090－0.073
0.045

0.224
0.086
0.079
0.084
0.187
0.066
0.108
0.089

－0.390－1.443－4.965－4.4873.370
1.360－0.672
0.516

0.697
0.149
＜0.001＜0.001＜0.001
0.173
0.510
0.606

－0.740
0.222
0.316
0.408
0.542
0.382
0.188
－0.2960.215－0.068
0.844
0.861
0.923

0.212
0.172
0.158
0.359
0.479
0.414
0.384
0.485
0.445
0.963
0.878
0.967
0.831

－3.486
1.296
2.004
1.136
1.131
0.923
0.490
－0.6090.483－0.071
0.960
0.890
1.111

＜0.001
0.195
＜0.05
0.256
0.258
0.356
0.624
0.542
0.629
0.944
0.337
0.373
0.266

＊＊＊

＊＊＊
＊＊＊
＊＊＊

＊＊＊

＊

MDD：大うつ病性障害，Std. Error：標準誤差，DMPFC：背内側前頭前野，DLPFC：背外側前頭前野，Switch：タスク・スイッチブロック，
RPI 試行：順行抑制から解放された試行，1stTr：タスク・スイッチ後 1 回目の試行，Task—switch cost：タスク・スイッチコスト ＊P ＜0.05，＊＊＊
P ＜0.001（文献 19 を和訳して引用）

間（MDD×Switch×1stTr）の有意な交互作用を見出し

次に，RPI 試行における反応について検討した．RPI 試（正確度モデル，β＝0.188，P＝0.624；反応時間モデル，

行では，順行抑制となる誤答カードは存在しない．そのた

β＝42.591，P＝0.031），MDD 群は HC 群より課題切り替め，参加者は順行抑制から解放されたなかで回答すること

えコストが大きいことが示された．

となる．RPI 試行では，正確度と応答時間の有意な向上が精神医学のフロンティア：大うつ病性障害における認知的柔軟性の分析と経頭蓋直流電流刺激（tDCS）の効果に関する検討

563

表3

主要評価項目：反応時間の線形混合モデル

固定効果
Intercept
主効果Group ID（MDD）
DMPFC tDCS（＝DMPFC）
DLPFC tDCS（＝DLPFC）
Task—switch block（＝Switch）
Release from proactive interference trial（＝RPI 試行）
Session order
1st trial after task switch（＝1stTr）
3rd or later trials after task switch
交互作用
Switch × 1stTr（＝Task—switch cost）
MDD × DMPFC
MDD × DLPFC
MDD × RPI 試行
DMPFC × RPI 試行
DLPFC × RPI 試行
MDD × Switch × 1stTr（＝MDD × Task—switch cost）
DMPFC × Switch × 1stTr（＝DMPFC × Task—switch cost）
DLPFC × Switch × 1stTr（＝DLPFC × Task—switch cost）
MDD × DMPFC × RPI 試行
MDD × DLPFC × RPI 試行
MDD × DMPFC × Switch × 1stTr（＝MDD × DMPFC × Task—
switch cost）
MDD × DLPFC × Switch × 1stTr（＝MDD × DLPFC × Task—
switch cost）

t —value

P —value

41.80132.200＜0.00170.842
4.560
4.555
6.017
8.923
3.720
6.420
5.343

40.00144313.769
44316.947
3339.626
26941.209
44301.846
35402.399
35173.638

0.916－33.321－31.514
1.159－2.966－41.864
32.1826.151

0.365＜0.001＜0.0010.246＜0.01＜0.001＜0.001＜0.001

26.944－63.655－27.304－2.509－24.189－46.678
42.59131.80959.341－10.030－33.0492.478

11.6309.131
9.114
14.95218.90818.95819.82524.92325.01036.66536.60448.57920619.380
44301.848
44301.841
44306.059
43456.552
43164.816
44307.976
43717.048
43489.951
44308.728
44306.729
44308.621

2.317－6.971－2.996－0.168－1.279－2.462
2.148
1.276
2.373
－0.274－0.9030.051＜0.05＜0.001
＜0.01
0.867
0.201
＜0.05
＜0.05
0.202
＜0.05
0.784
0.367
0.959

19.40848.56644305.259

0.400

0.689

Estimate

Std. Error

1,151.951

35.77564.882－151.945－143.533
6.976－26.464－155.744
206.61332.867

df

＊＊＊

＊＊＊
＊＊＊

＊＊
＊＊＊
＊＊＊
＊＊＊

＊
＊＊＊
＊＊

＊
＊

＊

MDD：大うつ病性障害，Std. Error：標準誤差，DMPFC：背内側前頭前野，DLPFC：背外側前頭前野，Switch：タスク・スイッチブロック，
RPI 試行：順行抑制から解放された試行，1stTr：タスク・スイッチ後 1 回目の試行，Task—switch cost：タスク・スイッチコスト ＊P ＜0.05，＊＊
P ＜0.01，＊＊＊P ＜0.001（文献 19 を和訳して引用）確認され（正確度モデル，β＝0.631，P＜0.001；反応時

この結果より，DLPFC への tDCS 後，反応速度と正確度

間モデル，β＝－26.464，P＝0.003），順行抑制がない場の間のトレードオフが観察された．また，反応時間には合に行動のパフォーマンスが向上することが示された．しセッションの順序による効果があり（β＝－155.744，P

かし，MDD 群と HC 群の間には有意な差は認められな＜0.001），一般的な学習効果を除外することはできないこかった（正確度モデル，β＝0.408，P＝0.256；反応時間とが示唆された．

モデル，β＝－2.509，P＝0.867）．

また，反応時間における DLPFC または DMPFC 刺激とまた，保続性の誤り（現在のルールでは誤答するが，前グループの有意な交互作用（MDD×DLPFC または DMP-のルールでは正答すること）についても検討した．MDD

FC）を確認した（DLPFC：β＝－27.304，P＝0.003；

群と HC 群では，保続性の誤りの回数に有意差はなかった

DMPFC：β＝－63.655，P＜0.001）．MDD 群では DMP-

（MDD：平均 13.3，SE＝2.93，HC：平均 11.77，SE＝

FC 刺激の交互作用の効果が DLPFC 刺激の交互作用の効

1.98；t＝0.43，P＝0.66）．

果よりも有意に大きく（P＜0.001），MDD では DMPFC

tDCS の効果については，DLPFC と DMPFC 刺激後にへの tDCS 後の反応時間短縮が DLPFC への tDCS より大応答時間の短縮がみられたが（DLPFC：β＝－143.533，

きいことが示された．これらの結果は，MDD に対する

P＜0.001；DMPFC：β＝－151.945，P＜0.001），DLP-

DMPFC への tDCS が mWCST における葛藤解消を助ける

FC への tDCS 後にのみ正確度が減少した（DLPFC：β＝ことを示唆している．

－0.392，P＜0.001；DMPFC：β＝－0.124，P＝0.149）．
564

一方，HC 群と MDD 群との正確度モデルについては，
精神経誌（2023）第 125 巻 第 7 号

DLPFC にのみ群間交互作用が有意に認められた（DLP-

いえる14）．また，MDD や不安障害の心理療法に関する最

FC： β＝0.316，P＝0.045；DMPFC： β＝0.222，P＝

近のレビューでは，反復的な否定的思考からの転換が抑う

0.195）（表 2）．しかしながら，MDD のみとの正確度モデ

つ症状の予防・改善に有効であることが示されている36）．

ルにおいて DLPFC への tDCS による有意な効果は認めら

反芻や反復的な否定的思考を対象とした心理療法の有効性れなかった．これらの結果から，MDD 群では DLPFC への背景には，新しい考えや視点への切り替えの促進が引きの tDCS 後の正確度の低下はわずかであることが明らかと起こされている可能性が考えられる．

なった．

（ⅱ）について tDCS 効果に関しては，MDD の認知機能

また，反応時間モデルにおいて，DLPFC 刺激とタス障害の改善に，刺激部位によってそれぞれ異なる認知機能

ク・ ス イ ッ チ コ ス ト（DLPFC×Switch×1stTr）（ β＝に有効である可能性が示された．MDD における DMPFC

59.341，P＝0.017），DLPFC 刺激と RPI トライアル（DLP-の tDCS は葛藤解決を改善する．また，MDD における

FC×RPI）（β＝－46.678，P＝0.013）の間に有意な交互

DLPFC の tDCS は，タスク・スイッチなどの認知的柔軟作用効果を認め，DLPFC 刺激はタスク・スイッチコスト

性は改善しないが，葛藤を伴わない場合の反応速度を改善

を高め，順行抑制がない状態でレスポンスを促進させるこさせると考えられる．以下に刺激部位ごとの考察を示す．

とが示された．

まず，MDD における DMPFC への tDCS に関しては葛最後に，LMM を用いて，うつ症状の重症度と BDZ の藤解決，すなわち葛藤を引き起こす選択肢のなかから正し

使用が反応時間に及ぼす影響を検討した．正確度モデルでいカードを選択する認知過程を改善したと考えられる．最は，HAMD17 スコアの主効果（β＝0.053，P＝0.029）は近の研究では，DMPFC への rTMS は，全体的な抑うつ症

有意であったが，BDZ 使用の主効果（β＝－0.023，P＝

状だけでなく，認知の柔軟性，注意，処理速度も改善する

0.94）は有意ではなかった．反応時間モデルについては，ことが示されている32）．本研究では，慎重に設計された

HAMD17 スコアと BDZ 使用の有意な主効果は認められ

mWCST を導入することにより，DMPFC への tDCS がな か っ た（HAMD17： β＝－1.565，P＝0.55，BDZ：MDD の認知的柔軟性は向上させないものの，認知的葛藤

β＝177，P＝0.14）．

を解決する能力を向上させることを明らかにしたと考えられる．

Ⅱ．考察―本論文の意義，

また，MDD 群における DLPFC への tDCS に関しては，

苦労・工夫したことなどを含めて―反応の正確さを犠牲にすることなく，葛藤から解放された
試行の反応速度を改善することを示唆していると考えられ本研究の意義については，（ⅰ）MDD における反芻や反る．これは HC 群における DLPFC への tDCS によって示

復的な否定的思考を対象とした心理療法に概念的な裏付け

された正確さを犠牲にすることで速度を優先しているといを与える可能性がある点，（ⅱ）MDD の認知機能障害の改う結果とは対照的である．

善における tDCS の刺激部位の使い分けの可能性がある点

HC 群で認められた mWCST の正確度の低下が，MDDである．

群の DLPFC への tDCS において認められなかったことと，（ⅰ）に関しては，本結果より，MDD 群では HC 群と比両群においてスイッチング・コストを改善させ，特に RPI

べてタスク・スイッチコストは大きかったものの，順行抑試行において反応速度を改善させたことについては以下の制には差がなく，MDD における認知的柔軟性の機能不全

2 つの視点から考察することができる．それは，認知的葛は主に新しいタスクや環境への適応の困難さによって説明

藤の解消の観点と，皮質下の回路の観点である．前者につできることが示された．さらに，保続性による誤りについいて，mWCST では，正確な反応を選択するために，認知ては，HC 群と MDD 群の間に差も認められなかった．こ的葛藤の解消が必要となり，そのためには，課題選択と関のため，反芻の要因が保続によるものであるという説明の係のない情報を抑制する必要がある．この反応的制御で裏付けは弱い可能性がうかがえる．今回の結果は，新しいは，無関係な情報が効率的に抑制されない場合に左 DLP-

考えや視点への移行が困難な結果として，反芻が起こる可FC が反応的に活性化する27）．HC 群では，DLPFC への能性を示唆している．この知見は，転勤や昇進が MDD 発

tDCS がこの反応性制御のための DLPFC の能力をさらに症の引き金になるという臨床観察の結果と一致していると活性化させることで飽和させてしまい，その結果，反応の精神医学のフロンティア：大うつ病性障害における認知的柔軟性の分析と経頭蓋直流電流刺激（tDCS）の効果に関する検討565

正確度を低下させてしまう可能性が考えられる．一方で，

MDD 群では左 DLPFC のベースライン活性が低下しているため，DLPFC への tDCS を行っても反応的抑制の能力を飽和させない35）．このため，MDD 群の DLPFC へのtDCS において mWCST の正確度の低下が認められなかったと考えられる．
後者について，タスク・スイッチのプロセスは，単に皮質領域を通して達成されるのではなく，皮質下構造がこれ
らのプロセスに大きく寄与しているといえる9）．特に，これまでの研究では，大脳基底核の病変は，順行抑制がある
場合にのみ誤答率を増加させた37）．また，DLPFC への非
侵襲的な刺激は，大脳基底核のドパミンの放出を増加させることが知られている．さらに最近の研究では，ドパミンの合成源であるチロシンが枯渇すると，タスク・スイッチ
コストが増加するが，DLPFC への tDCS によって改善されることが示されている5）．負荷のかかる作業中に効率的に課題を遂行するためには，最適な量のドパミンが放出される必要がある8,34）．したがって，順行抑制がない RPI 試
行では，DLPFC への tDCS が DLPFC を活性化することによって反応を促進するのではないかと推測される．一方，順行抑制がある場合，DLPFC への tDCS は，反応性の葛藤解決システムだけでなく，大脳基底核における最適なドパミンバランスを妨害する可能性がある．このため，両群においてスイッチング・コストを改善させ，特に RPI 試行
において反応速度を改善させたと考えられる．

お わ り に今後の研究では複数回の刺激を行うプロトコルによって，認知的柔軟性の障害がどのように改善されるかを調べることが重要であろう．また，MDD の寛解後に残存する
持続的な認知機能障害を tDCS が改善できるかどうかも重要な未解決問題の 1 つであると考えられる．
なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．

文献

1）Bates, D., Mächler, M., Bolker, B., et al.：Fitting linear mixed‒
effects models using lme4. J Stat Softw, 67（1）；1‒48, 20152）Baune, B. T., Brignone, M., Larsen, K. G.：A network meta‒
analysis comparing effects of various antidepressant classes on
the Digit Symbol Substitution Test（DSST）as a measure of566

cognitive dysfunction in patients with major depressive disorder.
Int J Neuropsychopharmacol, 21（2）；97‒107, 20183）Bennabi, D., Haffen, E.：Transcranial direct current stimulation（tDCS）：a promising treatment for major depressive disorder?
Brain Sci, 8（5）；81, 20184）Bortolato, B., Miskowiak, K. W., Köhler, C. A., et al.：Cognitive
remission：a novel objective for the treatment of major depression? BMC Med, 14；9, 20165）Borwick, C., Lal, R., Lim, L. W., et al.：Dopamine depletion
effects on cognitive flexibility as modulated by tDCS of the dlPFC. Brain Stimul, 13（1）；105‒108, 20206）Brunoni, A. R., Tortella, G., Benseñor, I. M., et al.：Cognitiveeffects of transcranial direct current stimulation in depression：
results from the SELECT‒TDCS trial and insights for further
clinical trials. J Affect Disord, 202；46‒52, 20167）Ciullo, V., Spalletta, G., Caltagirone, C., et al.：Transcranial
direct current stimulation and cognition in neuropsychiatric disorders：systematic review of the evidence and future directions.
Neuroscientist, 27（3）；285‒309, 2021
8）Cools, R., D’Esposito, M.：Inverted‒U‒shaped dopamine actions
on human working memory and cognitive control. Biol Psychiatry, 69（12）；e113‒125, 20119）Crone, E. A., Wendelken, C., Donohue, S. E., et al.：Neural evidence for dissociable components of task‒switching. Cereb Cortex, 16（4）；475‒486, 2006
10）Dunlop, K., Sheen, J., Schulze, L., et al.：Dorsomedial prefrontal
cortex repetitive transcranial magnetic stimulation for treatment‒
refractory major depressive disorder：a three‒arm, blinded, randomized controlled trial. Brain Stimul, 13（2）；337‒340, 202011）Ekman, M., Granström, O., Omérov, S., et al.：The societal costof depression：evidence from 10,000 Swedish patients in psychiatric care. J Affect Disord, 150（3）；790‒797, 201312）GBD 2017 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators：Global, regional, and national incidence, prevalence, andyears lived with disability for 354 diseases and injuries for 195
countries and territories, 1990‒2017：a systematic analysis for
the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet, 392（10159）；1789‒1858, 201813）Hamilton, M.：Development of a rating scale for primary depressive illness. Br J Soc Clin Psychol, 6（4）；278‒296, 1967
14）Hammen, C.：Stress and depression. Annu Rev Clin Psychol, 1；
293‒319, 200515）Jaeger, J.：Digit Symbol Substitution Test：the case for sensitivity over specificity in neuropsychological testing. J Clin Psychopharmacol, 38（5）；513‒519, 201816）Kiesel, A., Steinhauser, M., Wendt, M., et al.：Control and interference in task switching：a review. Psychol Bull, 136（5）；849‒874, 201017）Knight, M. J., Baune, B. T.：Cognitive dysfunction in major
depressive disorder. Curr Opin Psychiatry, 31（1）；26‒31, 201818）Konishi, S., Chikazoe, J., Jimura, K., et al.：Neural mechanism inanterior prefrontal cortex for inhibition of prolonged set interference. Proc Natl Acad Sci U S A, 102（35）；12584‒12588, 200519）Koshikawa, Y., Nishida, K., Yamane, T., et al.：Disentangling
cognitive inflexibility in major depressive disorder：a transcrani-

精神経誌（2023）第 125 巻 第 7 号

al direct current stimulation study. Psychiatry Clin Neurosci, 76（7）；329‒337, 2022

20）Kreuzer, P. M., Schecklmann, M., Lehner, A., et al.：The ACDC
pilot trial：targeting the anterior cingulate by double cone coilrTMS for the treatment of depression. Brain Stimul, 8（2）；240‒
246, 201521）Kreuzer, P. M., Downar, J., de Ridder, D., et al.：A comprehensive review of dorsomedial prefrontal cortex rTMS utilizing adouble cone coil. Neuromodulation, 22（8）；851‒866, 201922）Kuznetsova, A., Brockhoff, P. B., Christensen, R. H. B.：lmerTest
package：tests in linear mixed effects models. J Stat Softw, 82（13）；1‒26, 201723）Liu, H., Funkhouser, C. J., Langenecker, S. A., et al.：Set shifting
and inhibition deficits as potential endophenotypes for depression. Psychiatry Res, 300；113931, 2021
24）Miskowiak, K. W., Ott, C. V., Petersen, J. Z., et al.：Systematic
review of randomized controlled trials of candidate treatments forcognitive impairment in depression and methodological challenges in the field. Eur Neuropsychopharmacol, 26（12）；1845‒
1867, 201625）Mitchell, D. G. V.：The nexus between decision making andemotion regulation：a review of convergent neurocognitive substrates. Behav Brain Res, 217（1）；215‒231, 2011
26）Moffa, A. H., Martin, D., Alonzo, A., et al.：Efficacy and acceptability of transcranial direct current stimulation（tDCS）for
major depressive disorder：an individual patient data meta‒analysis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 99；109836,
202027）Morishima, Y., Okuda, J., Sakai, K.：Reactive mechanism of cognitive control system. Cereb Cortex, 20（11）；2675‒2683, 201028）Mutz, J., Vipulananthan, V., Carter, B., et al.：Comparative efficacy and acceptability of non‒surgical brain stimulation for theacute treatment of major depressive episodes in adults：system-

atic review and network meta‒analysis. BMJ, 364；I1079, 201929）Nishida, K., Koshikawa, Y., Morishima, Y., et al.：Pre‒stimulus
brain activity is associated with state‒anxiety changes during single‒session transcranial direct current stimulation. Front Hum
Neurosci, 13；266, 201930）R Core Team：R：a language and environment for statisticalcomputing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna,
202131）Rock, P. L., Roiser, J. P., Riedel, W. J., et al.：Cognitive impairment in depression：a systematic review and meta‒analysis. Psychol Med, 44（10）；2029‒2040, 201432）Schulze, L., Wheeler, S., McAndrews, M. P., et al.：Cognitive
safety of dorsomedial prefrontal repetitive transcranial magnetic
stimulation in major depression. Eur Neuropsychopharmacol, 26（7）；1213‒1226, 201633）Snyder, H. R.：Major depressive disorder is associated withbroad impairments on neuropsychological measures of executivefunction：a meta‒analysis and review. Psychol Bull, 139（1）；81‒132, 201334）Vaillancourt, D. E., Schonfeld, D., Kwak, Y., et al.：Dopamine
overdose hypothesis：evidence and clinical implications. Mov
Disord, 28（14）；1920‒1929, 201335）Videbech, P.：PET measurements of brain glucose metabolism
and blood flow in major depressive disorder：a critical review.
Acta Psychiatr Scand, 101（1）；11‒20, 200036）Watkins, E. R., Roberts, H.：Reflecting on rumination：consequences, causes, mechanisms and treatment of rumination. Behav
Res Ther, 127；103573, 202037）Yehene, E., Meiran, N., Soroker, N.：Basal ganglia play a uniquerole in task switching within the frontal‒subcortical circuits：
Evidence from patients with focal lesions. J Cogn Neurosci, 20（6）；1079‒1093, 2008

精神医学のフロンティア：大うつ病性障害における認知的柔軟性の分析と経頭蓋直流電流刺激（tDCS）の効果に関する検討567

Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

Analysis of Cognitive Flexibility in Major Depressive Disorder andthe Effects of Transcranial Direct Current Stimulation
Yosuke KOSHIKAWA1）, Keiichiro NISHIDA1）, Tomonari YAMANE1,2）, Masafumi YOSHIMURA3）,
Ai ONOHARA4）, Satsuki UEDA5）, Ryouhei ISHII 6）, Toshihiko K INOSHITA1）, Yosuke MORISHIMA7）
1）Department of Neuropsychiatry, Kansai Medical University2）Graduate School of Psychology, Kansai University3）Department of Occupational Therapy, Faculty of Rehabilitation, Kansai Medical University4）Social Welfare Corporation Uminoko Gakuen Ikejimaryo5）Faculty of Clinical Psychology, Kyoto Bunkyo University6）Osaka Metropolitan University Graduate School of Comprehensive Rehabilitation Science7）Translational Research Center, University Hospital of Psychiatry, University of Bern

［Background］Cognitive dysfunction is a persistent residual symptom of major depressive disorder（MDD）, among which reduced cognitive flexibility is a typical cognitive dysfunction. Patients with cognitive inflexibility have difficulty switching between tasks. This consists of two subcomponents：forgetting old tasks and adapting to new tasks. The present study
aimed to examine the subcomponents of cognitive inflexibility in MDD patients separately andto determine whether they can be improved by transcranial direct current stimulation（tDCS）
of the prefrontal cortex.
［Method］The study included 20 patients with MDD and 22 age‒matched healthy controls（HCs）. In a crossover design, participants received anodal tDCS in either the dorsomedial prefrontal cortex（DMPFC）or the dorsolateral prefrontal cortex（DLPFC）. Patients performed a modified Wisconsin Card Sorting Test with explicit task rule switching, and occasional release of proactive interference from the previous task rule was administered before andafter adaptation by tDCS.
［Result］We found that the behavioral cost of a task switch was increased in patientswith MDD, but that of proactive interference was comparable between patients with MDD and
HCs. The response time for anodal DMPFC tDCS was decreased compared to that for anodal
tDCS on the DLPFC in the MDD group. DLPFC tDCS increased the task‒switch cost andfacilitated responses under no proactive interference.
［Conclusions］These findings suggest that cognitive inflexibility in MDD is primarily
explained by difficulty to adapt to a new task and environment. tDCS in MDD patients has different effects on the improvement of cognitive flexibility response time, depending on the siteof stimulation.
Authors’ abstract
Keywords

task switching, tDCS, dorsolateral prefrontal cortex, dorsomedial prefrontal
cortex, cognitive flexibility

568

精神経誌（2023）第 125 巻 第 7 号