高分子経皮吸収促進剤：
糖残基を有するシロキサン化合物の合成と促進作用㈶相模中央化学研究所

長

瀬

裕、秋

元

倫

子

Polydimethylsiloxanes containing aβ-D-glucopiranosyl group at one chain end (Glc-PSn) with various molecularweights were prepared to develop a silicone-based polymeric transdermal penetration enhancer. Glc-PSn was
prepared by hydrosilylation of hydrosilyl-terminated polydimethylsiloxane (PDMS) with 1-allyl-β-D-glucose
tetraacetate in the presence of bis(benzonitrile)platinum dichloride as the catalyst, followed by hydrolysis of theacetyl groups with sodium methoxide. The enhancing activity in the drug penetration was evaluated by in vitro
experiments using a two-chamber diffusion cell. Antipyrine was used as a model drug, and the amount of drug
permeated through the rat abdominal skin with or without Glc-PSn was determined by HPLC. These compounds
were effective for the penetration of antipyrine. The enhancing activities were influenced by the chain lengthof PDMS component and by the concentration of Glc-PSn coexisted. The enhancing activity was also observedby the pretreatment of the skin with Glc-PSn before the drug permeation. It was also found that the enhancing
activity was due to an increase of the partition coefficient of a drug into the stratum corneum, from thedetermination of kinetic parameters in the drug permeation. On the other hand, 1-(3-β-D-glucopiranosylpropyl)-3alkyl-1,1,3,3-tetramethyldisiloxane (Glc-SiCn, alkyl = octyl, decyl or dodecyl) was prepared according to the similar
method, which exhibited the excellent enhancing activity for the drug penetration through the skin. In addition,no or slight irritation to the skin was confirmed for these siloxane compounds by Draize test.

となり、中でも簡便な方法である経皮吸収促進剤

１ 緒 言の利用が広く検討されている１）。ジメチルスルホ

全身作用を目的とした薬物投与方法として、薬

キシド、N−メチル−２−ピロリドンなどの非プロ物を皮膚からの浸透吸収によって投与する経皮吸トン性極性溶媒２）、アルコール類３）、脂肪酸４）、エ

収治療システムが従来法に代わる新しい薬物投

ステル類５）、界面活性剤６）、テルペン類７）など既与法として注目されている。経皮投与の場合、薬存の化合物の促進剤としての効果が検討され、ま物の肝臓での代謝（初回通過効果）が回避できる、た、さまざまな構造を有する新規の経皮吸収促進

薬物血中濃度の維持が容易である、患者のコンプ剤（Azone ８）等）が開発されている。しかしながら、

ライアンスを改善できる、何らかの不都合が起こ

これらの促進剤は比較的分子量が小さいためにそった場合投与の中断が容易であるなどといった利れ自身が皮膚内に浸透し、刺激性や毒性を発現し点を有している。しかし、皮膚表面の最外層に位てしまう可能性を有している。

置する角質層は物質の透過に対してバリアー性が筆者らは、経皮吸収促進剤の刺激性や毒性を低あるために、良好な透過性を示す一部の薬物を除減させることを目的として、吸収促進作用を有す

いて、治療に必要な薬物血中濃度を得るのが困難

る高分子化合物の探索研究を行ってきた。Flynn

なことが多い。そこで、経皮吸収型製剤の実現のらは経皮吸収型製剤に適する薬物の条件として分ためには何らかの薬物の皮膚透過促進手段が必要

子量が 400 以下であるとしている９）。裏返せばそPolymeric Transdermal Drug
Penetration Enhancer: Preparationand Enhancing Property ofSiloxane Compounds Containing a
Sugar Moiety

れ以上に分子量が大きいと皮膚透過が困難であるということである。そこで促進剤の分子量が大きくなればそれ自身の浸透は抑えられ、皮膚に対する刺激性や毒性が低減できると考えられる。筆者

Yu Nagase, Tomoko Akimoto

らは以前に、界面活性剤としての性質を有する塩

Sagami Chemical Research Center

化ベンザルコニウムと類似したモノマーおよびポ− 17 −

リマー 10）、さらに臭化セチルピリジニウムユニッ
ト有するポリマーを合成し、５−フルオロウラ

11）オン末端とのイオン性相互作用により促進効果が著しく減少することも明らかとなった。

シル（５− FU）の経皮吸収に対する促進効果を検本研究では、ポリシロキサン系促進剤が適用で討した。その結果、いずれのポリマーも５− FU のきる薬物の幅を広げる目的で、非イオン型の極性

皮膚透過を促進し、その効果は、ポリマーの分子基として糖残基を PDMS 末端に導入することを量が大きくなるに従い減少する傾向を示したが分新たに検討した。非イオン性極性基としてはこれ

子量が 1,000 〜 2,000 の範囲で良好な促進効果をまでにもリン酸アミドやピロリドン環をそれぞれ示すことを見出した。また、ポリマーの皮膚一次末端に有する PDMS ４および６を検討してきた

刺激性は軽微であることを Draize 法により確認しが、これらはいずれも低分子量体の方が高分子量ており、促進剤の高分子量化によって促進効果を体に比べ促進効果が高い傾向を示した 13）、17）。この保持したまま皮膚刺激性だけを回避できることがような結果から、ポリシロキサン系促進剤の促進

明らかとなった。

効果の発現には末端極性基と疎水性のシロキサン

一方、筆者らは片末端に極性基を有するポリジ鎖との適度な極性のバランスが重要であると思わ

12）〜 18）、れる。そこで、多くの水酸基を有し極性が高い糖抗炎症薬インドメタシンあるいはアンチピリンの残基を導入すれば比較的長いシロキサン鎖と結合

経皮吸収に対する促進効果を主に検討した。ポリさせることにより促進作用を示す高分子化合物がマーの構造式を Fig. １に示す。これらのポリマー得られるものと考えた。また、疎水性部位としては非極性基として PDMS 鎖を有しているために、

シロキサン鎖の代わりに比較的長いアルキル差をいわば分子サイズの大きい界面活性剤と見なすこ

導入することで促進作用が発現するかについてもとができる。いずれの場合も薬物の経皮吸収を促検討した。ここでは、グルコピラノシル末端を有進し、その効果は分子量に大きく依存することがする PDMS 化合物およびグルコピラノシル基とア判った。中でも、カチオン残基を末端に有するルキル基を有するジシロキサン化合物の合成を行

PDMS（１、２、３および７）は分子量が 1,000 〜

い、それらの経皮吸収促進作用について検討した

メチルシロキサン（PDMS）を各種合成し2,000 の範囲で優れた促進効果を示した

。

12）
、14）
、15）

結果を報告する。

また、１〜３は疎水性薬物であるインドメタシン

２ 実 験の透過促進に有効であるのに対して、ポリエチレ
ングリコール（PEG）鎖を導入した７は親水性のア

２. １ グルコピラノシル末端を有するポリジメ

ンチピリンの皮膚透過を効果的に促進した 18）。とチルシロキサン（Glc− PSn）の合成

ころが、このようなカチオン系促進剤をアニオン

Scheme １に示す反応に従い、目的とするポリ

解離するような薬物と併用した場合、薬物とカチ

シロキサン化合物 Glc− PSn を合成した。典型的なFig. １ Polydimethylsiloxanes containing a polar end group.

− 18 −

高分子経皮吸収促進剤：糖残基を有するシロキサン化合物の合成と促進作用

Scheme １ Synthetic procedure of Glc− PSn.

合成手順を以下に示す。ここで、原料となる１−

マトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン / メ

アリル− β− D−グルコース（８） およびヒドロシ

タノール＝ 20/1vol.）にて精製したところ、4.08g

リル末端を有するポリジメチルシロキサン（９）の Glc− PS10 を白色のワックス状固体として得た。

はそれぞれ文献記載の方法により合成した。

（収率：84.7％）

19）

20）

１

H − NMR（400MHz, CDCl3, δ/ppm）: 0.07

AcGlc− PS10（
（6n+9）
H, s）, 0.53（2H, m）, 1.65（2H, m）, 2.17（1H,

アルゴン雰囲気下、８（2.40g、6.19mmol）おbs）, 2.64（1H, bs）, 2.94（1H, bs）, 3.01（1H, bs）

よびビスベンゾニトリルプラチナムジクロリド, 3.36（1H, t）, 3.38（1H, m）, 3.50, 3.84（2H, ddt）

（3.1mg、6.5µmol）を THF60mL に溶解した。こ, 3.57（1H, t）, 3.59（1H, t）, 3.80− 3.94（2H, bs）,の溶液に、あらかじめ真空下にて２時間脱気処理

4.30（1H, d）.

を行った９（n ＝ 10、5.36g、6.18mmol）を加え、： 3400（O− H）, 2950, 1730,
IR（KBr, ν/cm −１）

70℃にて２時間撹拌した。溶媒を留去後、シリカ, 1100− 1010
（SiOSi）, 800,
1640, 1410, 1360, 1260
（Si− C）

ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキ

710, 670.

サン / 酢酸エチル＝ 10/1− 10/2vol.）にて精製したところ、5.79g の AcGlc− PS10 を淡黄色粘性体

２. ２ グルコピラノシル基とアルキル基を有す
るジシロキサン化合物（Glc− SiCn）の合成として得た。
（収率：75.4％）
H− NMR（400MHz，CDCl ３，δ/ppm）：0.08

Scheme ２に示す反応に従い、目的とするジシ（（6n+9）H, s）, 0.50（2H, m）, 1.59（2H, m）, 2.00

ロキサン化合物 Glc- SiCn を合成した。典型的な合（3H, s）, 2.02（3H, s）, 2.03（3H, s）, 2.08（3H, s）,

成手順を以下に示す。

１

3.43, 3.83（2H, ddt）
, 3.69（1H, ddd）, 4.13（1H, dd）, 4.27（1H, dd）, 4.50（1H, d）, 4.99（1H, dd）, 5.09（1H,

AcGlc− SiC12t）, 5.20（1H, t）.

アルゴン雰囲気下、テトラメチルジシロキサン： 2850, 1760, 1410, 1360, 1260
IR（KBr, ν/cm ）−１（Si-C）, 1220, 1100− 1010（SiOSi）, 810, 700.

3.60mL（20.3mmol）および１−ドデセン 0.45mL（2.03mmol）を混合し、ジ（シアノフェニル）プラ
チナムジクロリド 0.96mg を加え 70℃にて２時間

Glc− PS10撹拌した。減圧下にて過剰量のテトラメチルジシ

AcGlc− PS10（5.69g、4.58mmol) を THF30mL/

ロキサンを留去した後系内をアルゴン置換し、８メタノール 30mL の混合溶媒に溶解し、ナトリウ（0.79g、2.03mmol）をテトラヒドロフラン５mL

ムメトキシド溶液（1.0mol/l、0.9mL）を加え、０に溶解した溶液を加え再び 70℃にて２時間撹拌

℃にて１時間半攪拌した。次に、この溶液を希塩した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマト

酸で中和し溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロ

グラフィー（流出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝− 19 −

Scheme ２ Synthetic procedure of Glc− Sicn.

5/1vol.）にて精製したところ、0.88g の AcGlc−（2H, m）, 1.93（1H, t）, 2.35（1H, m）, 2.50（1H, m）

SiC12 を無色油状物として得た。
（収率：62.7％）, 2.61（1H, m）, 3.33（2H, m）, 3.40, 3.82（2H, m）,

H−NMR（400MHz, CDCl3, δ/ppm）：0.02（12H,

１

3.55（2H, m）, 3.80（2H, m）, 4.28（1H, d）.

s）, 0.47（4H, m）, 0.86（3H, t）, 1.23（20H, s）
, 1.58（2H,：3500（O− H）, 3000, 2950,
IR (KBr, ν/cm −１）m）, 1.98（3H, s）, 2.00（3H, s）, 2.01（3H, s）, 2.06（3H,

1480, 1400, 1270（Si− C）, 1100− 1020（SiOSi）, 860,s）, 2.08（3H, s）, 2.12（3H, s）, 3.40, 3.82（2H, ddt）

810.

, 3.67（1H, ddd）, 4.13（1H, dd）, 4.27（1H, dd）,
4.48（1H, d）, 4.97（1H, dd）, 5.07（1H, t）, 5.19（1H,,
Mass（m/e, SIMS, 3-NBA+NaCl）：545（M ＋ + 23）
454, 301, 267, 219.

t）.
：2960, 2850, 1750（C ＝ O）
IR（KBr, ν/cm −１）

２. ３ 薬物の皮膚透過実験, 1550, 1450, 1410, 1360, 1260（Si− C）, 1220, 1160,
1100− 1020（SiOSi）, 900, 830.

Fig. ２に示すウォータージャケット付２室型拡散セル（断面積 0.95cm 2、容積それぞれ 2.0mL）

Mass（m/e, SIMS）： 691 (M ＋ +1）, 631, 575, 521,
345, 331.

にラット（Crj：CD（SD）、雄性、６週齢、日本チャールス・リバー）の腹部剥離皮膚を挟み、ドナー部（角質層側）に所定濃度の促進剤（Glc − PSn

Glc− SiC12または Glc− SiCn）およびアンチピリン２w/v％を

AcGlc− SiC12（0.87g、1.25mmol）をテトラヒド含むエタノール 50w/w％水溶液を、レセプター

ロフラン４mL およびメタノール４mL の混合溶媒部（皮膚内部側）に pH7.4 に調製した 0.25M リに溶解した。この溶液に、ナトリウムメトキシドン酸緩衝液をそれぞれ入れた。ウォータージャケのメタノール溶液（１mol/L）を 0.13mL 加え、０
℃にて 1.5 時間撹拌した。次に希塩酸を加えて中和し溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（流出溶媒：酢酸エチル）にて精製した
ところ、0.61g の Glc− SiC12 を無色ワックス状固体として得た。
（収率：93.3％）＄
H−NMR（400MHz, CDCl3, δ/ppm）：0.02（12H,１s）, 0.47（4H, m）, 0.82（3H, t）, 1.20（20H, s）, 1.58

− 20 −

Fig. ２ 2− Chamber diffusion cell.

高分子経皮吸収促進剤：糖残基を有するシロキサン化合物の合成と促進作用

ット内に、37℃の恒温水を循環させてセル全体をく加水分解反応においては、ナトリウムメトキシ

一定温度に保った。２時間おきにレセプター部よ

ドを塩基として用いることによりシロキサン鎖のり 50µL ずつサンプリングし、皮膚を透過したア

切断を併発することなくグルコース残基の脱保護

ンチピリンの量を HPLC（ポンプ：CCPE、カラのみを行うことができた。得られた Glc− PSn の平ム：TSKgel ODS− 80TM、検出器：UV− 8011、いず

均重合度および GPC 測定から求めた平均分子量

れも東ソー㈱製）にて定量した。なお、サンプリの値を表１に示す。表１中のサンプルコード Glc−

ング後は、薬物を含まない同量のリン酸緩衝液を

PSn の添字 n はそれぞれのシロキサン鎖の平均重レセプター部に加えレセプター部の量を一定に保合度を表す。また、表中の Glc− PS1 は Scheme １った。移動相は、5.0mmol/L の硫酸水素テトラブに示す反応において８とペンタメチルジシロキサ

チルアンモニウムを含むアセトニトリル /0.1wt.

ンを用いて同様に合成したものである。
一方、このような糖残基を有するシロキサン化％リン酸水溶液（3/7w/w）混合液を用い、254nm

合物の類縁体として、グルコピラノシル基とアルで検出し定量した。

キル基を有するジシロキサン化合物 Glc− SiCn（添２. ４ 皮膚一次刺激性試験

字の n はアルキル基の炭素数を表す。
）の合成を行

本試験は㈶食品農医薬品安全性評価センターにった。Scheme ２に示すように、テトラメチルジ

委託して行った。促進剤化合物のウサギに対す

シロキサンを原料とした２段階のヒドロシリル化

る皮膚一次刺激性試験を、一匹の Kbs:NZW 種雌反応を経て、上記と同様な加水分解反応を行うこ性ウサギを用い実施した。0.5g の被験物質を水とにより収率良く目的物を得ることができた。

0.4mL に分散させ、６cm のフランネルパッチに2塗布した。得られたパッチをウサギの背部に４時

３. ２ Glc− PSn の経皮吸収促進作用

間張り付け、パッチ除去後の皮膚の様子を 72 時

ラット腹部剥離皮膚を用いてアンチピリンを薬間まで観察した。ここで、それぞれの経過時間に物とした薬物透過実験を行い、得られたポリシロ

おける紅斑（erythema）および浮腫（edema）の発キサン化合物 Glc− PSn の経皮吸収促進効果を検討

生の度合いをそれぞれ０〜４ポイントの５段階でした。促進剤の添加量を 1.0w/v％としてシロキ評価した。

サン成分の重合度が異なる Glc− PSn をそれぞれ添加した場合の薬物（アンチピリン）透過量の時３ 結果および考察

間変化を Fig. ３に示す。また、Fig. ４は Fig. ３の

３. １ 合成結果

定常状態における傾きから求めた薬物の透過速度

Scheme １の反応で原料として用いたポリシロキサン化合物９の合成（Flux）の重合度依存性を表したものである。こ

において、開始剤と20）なるリチウムトリメチルシラノレート

Table １ Results of preparations of Glc− PSn.

（TMSLi）とモノマーとなるヘキサメチ
ルシクロトリシロキサン（D ３）とのモル比を調製することにより異なる重合度の9 を得た。それらを用いることで、それぞれに重合度が異なる AcGlc− PSn および Glc− PSn（添字の n はシロキサン鎖の平均重合度を表す。
）を合成した。また、中間体の AcGlc− PSn から Glc− PSn を導− 21 −

れらの図から明らかなように、ｎが４以上の Glc

示し、またそれぞれの重合度において最適な添加− PSn を添加するといずれも無添加系に比べ Flux

濃度が存在することが明らかとなった。すなわち、が向上しており、これらの化合物は薬物の皮膚透Glc− PS4 および Glc− PS13 を添加した場合、添加過を有意に促進することが明らかとなった。さら

濃度としては 0.25w/v％および 0.1w/v％がそれに、この範囲で最も高い Flux を与えたのは Glc−

ぞれ最も効果的であった。これらの化合物が皮膚

PS4 の場合であった。それ以上の重合度において表面にある程度吸着することで薬物の皮膚表面へも充分な促進効果を示すことから、この化合物はの分配を高め吸収促進効果を発現しているとする

ある程度の分子量範囲で親水性薬物の吸収促進剤と、このようにある濃度範囲以上で薬物の透過速として機能することが判った。ここで、n ＝１で度が低下してくるのは吸着層が厚くなる結果逆にある化合物 Glc− PS1 に促進効果がまったく見られ薬物の透過を抑制する効果が働くためと考えられないことは注目に値する。すなわち、分子量分布る。

をもつ重合体中の低分子量体が効果を発現してい一方、これらのポリシロキサン化合物が薬物とるのではなく、促進効果の発現にはある程度の重の共存下でドナー溶液の性質を変化させて促進効合度が必要であることが明らかである。

果を発現しているのではなく、皮膚に直接作用

さらに、Glc− PSn の添加濃度を 0.05 〜 2.0w/

して薬物の経皮吸収を高めていることを確認する

v％の範囲で変化させて同様な薬物の皮膚透過実ため以下の前処理実験を行った。すなわち、Glc−

験を行い、それぞれの化合物について促進効果のPS10 の 1.0w/v％溶液をドナー部に入れて皮膚表

添加濃度依存性を検討した。Glc− PS4 および Glc

面を 12 時間前処理し、次に薬物のみの溶液に入− PS13 を添加した場合の添加濃度に対する薬物のれ替えて薬物透過実験を行った。その結果、上記

Flux の関係を Fig. ５A および B にそれぞれ示す。

の併用系の場合と同様な高い促進効果が観測され図から判るように、これらの化合物は更に低濃度

た。
（Fig. ６）なお、図中の control は基剤である（0.1 〜 0.2w/v％）においてより高い促進効果を50％エタノール水溶液で皮膚表面を同様に 12 時

Fig. ３ Permeation profiles of antipyrine（ANP）through rat
abdominal skin with Glc-PSn（1.0w/v％）or without enhancer（conrol）.

Fig. ４ Effect of degree of polymerization（n）of Glc-PSn
on the flux of antipyrine（ANP）permeated through rat abdominal skin.

− 22 −

高分子経皮吸収促進剤：糖残基を有するシロキサン化合物の合成と促進作用

Fig. ５ Effect of concentration of Glc-PS4（A）and Glc-PS13（B）on the flux of antipyrine permeated through rat abdominal
skin.

間前処理した後、アンチピリン溶液を注入して透ると、促進剤で前処理した後薬物のみの溶液を透過実験を行った結果である。このグラフから Flux

過させても促進剤併用系と同等の高い促進効果をを算出すると、Glc− PS10 および基剤で処理した発現することが判る。したがって、このようなポcm

リシロキサン系促進剤は皮膚表面に吸着するか、であった。この値を Fig. ４に示した結果と比べ

あるいは角質のごく表面近傍に入り込み促進作用

場合の Flux はそれぞれ 141 および 40.8µg h−１−２を発現しているものと思われる。また、Fig. ５に示したように促進剤の添加濃度に最適値が存在す
るのは、ある濃度以上になると皮膚表面の促進剤の量が増え逆にバリアーとして働くためと考えられる。
薬物の経皮吸収を物理化学的に取り扱う場合、皮膚を均一な膜であると仮定できた時にのみ成り立つが、Fick の式などを適用することによって得られる情報は多い。定常状態における薬物の皮膚透過速度 dQ/dt は Fick の式より、
dQ
KCvDA
＝
dt
L

⑴

で表される 21）。ここで K は薬物の基剤から皮膚バ
Fig. ６ The permeation profiles of ANP throught the rat
skin, pretreated with Glc-PS10（1.0%）or vehicle（Control）
for 12h before the drug permeation.

リアー（角質層）への分配係数、Cv はドナー中の薬物濃度、D は皮膚バリアー中の薬物の拡散係数、A は皮膚透過における有効面積、L は皮膚バリア− 23 −

ーの厚さを表す。
（１）式において P（＝ KD/L）は進剤（例えば、オレイン酸）では拡散係数を大幅透過係数と定義され、t と Q の関係のグラフの定に増大させることも明らかにしている 15）。

常状態における傾きより算出される。さらに、定常状態までに達する時間を考慮すれば、薬物の透過量 Q は（２）式で表される∞。

一方、このような糖残基を有するポリシロキサn）L
Q= KCvDA（t −6D）−2KCvLAΣ（−１exp（− Dn ２π t ）⑵
２
２
L
２

π

n =1

３. ３ Glc− SiCn の経皮吸収促進作用

22）

２

２

L

n

ン化合物の類縁体として、グルコピラノシル基とアルキル基を有するジシロキサン化合物 Glc− SiCn

各シンボルは（１）式と同じである。ここで、薬の合成を行った。ここで、Glc− SiCn のアルキル鎖物の透過実験から得られた透過曲線を上記（２）式長 n が促進効果に及ぼす影響を調べるため、種々における時間 t と Q の関係としてカーブフィッテのアルキル基（n ＝６、７、８、10、12）を導入し、分配パラメータ P １（＝ LK）おた化合物をそれぞれ合成し、前述と同様なアンチ

よび拡散パラメータ P ２（＝ D/L ）をそれぞれ算

ピリンのラット皮膚透過実験を行った。Fig. ７お出した。薬物の皮膚透過における各段階のパラメ

よび８に示すように、その促進効果はアルキル基ータを評価することによって促進剤がどの過程にの長さに大きく依存しており、特に、Glc− SiC8 お

作用しているか推定できると思われる。Glc− PS10

よび Glc− SiC10 は今回評価した化合物の中で最もを併用系および前処理系に用いた場合の薬物透過高い経皮吸収促進効果を示している。よって、こ実験結果から、それぞれのパラメータ P、P １およのような構造の化合物ではある程度長いアルキルび P ２を求めた。結果を表３に示す。いずれの場

基が促進効果に有効に働くと考えられる。また、合も無添加系に比べ薬物透過係数 P が増大してお比較のためジシロキサン結合を持たない１−ドデり、それは主に P １の増大、すなわち分配係数のシル− β− D−グルコース（Glc− C12）についても同増大に起因していることが判る。一方、拡散パラ様な実験を行ったが促進効果は見られず、この化

メータ P ２は無添加系とほぼ同等の値を示してい合物においてはジシロキサン成分が促進効果の発る。つまり、このポリマーの経皮吸収促進効果は現に寄与しているものと思われる。さらに、オレ薬物の基剤から皮膚への分配を特異的に高めるこ

イン酸についても比較検討したところ Fig. ７に示とにより発現し、皮膚内部の薬物の拡散性には影すように Glc− SiC8 および Glc− SiC10 と同程度のィングを行い23）２

響しないことが明らかとなった。これまで我々が開発してきたポリシロキサン系促進剤（Fig. １）においても薬物透過の熱力学的パラメータの値は同様な傾向を示しており 12）〜 15）、18）、また低分子の促
Table ２ The kinetic parameters of the drug permeation.

Fig. ７ Permeation profiles of antipyrine（ANP）throught
rat abdominal skin with Glc-SiCn and other compounds（1.0w/v%）.

− 24 −

高分子経皮吸収促進剤：糖残基を有するシロキサン化合物の合成と促進作用の皮膚透過性を調べるなどの実験を行い促進メカ
ニズムについて考察を加える予定である。
３. ４ 皮膚一次刺激性試験
これらのシロキサン化合物 Glc− PSn および Glc− SiCn の一部について Draize 法による皮膚一次刺激性を評価した。ここでは比較のため Glc− C12 お
よびオレイン酸についても同様な評価を行った。
結果を Table ３に示す。表中の評点から判るように、ポリシロキサン化合物 Glc− PS4 および Glc−
PS13 においてはそれぞれの経過時間において皮Fig. ８ Effect of alkyl chain length of Glc-C 12 on the flux of
antipyrine（ANP）throught rat abdominal skin.

膚刺激はまったく観測されず、平均評点 PⅡ値が０ポイントとなり皮膚刺激性はないものと判断された。また、ジシロキサン化合物 Glc− SiC10 およ

高い促進効果が観測された。また、Glc− SiC10 にび Glc− SiC12 では、多少刺激性が見られたもののついて添加濃度依存性を検討したところ 1.0w/v

PⅡ値は低い値であり弱い刺激性があるものと評％以下では促進効果が低下し、濃度依存性に関し価された。しかしながら、これらのジシロキサンては Glc− PSn とは逆の傾向が見られた。Glc− SiCn化合物が Glc− C12 やオレイン酸と同様にある程度系の化合物は角質内部に浸透して効果を発現しての刺激性を発現することから、これらはポリシロいることが予想される（後述）ので、今後促進剤

キサン化合物とは異なり皮膚内部に浸透し角質層

Table ３ Primary skin irritation on rabbit dorsal skin after treating with 0.5g of these enhancers dispersed in
0.4mL of water in 6cm 2 patch for 4h.

− 25 −

に何らかの影響を与え促進作用を発現しているこ

４）Cooper. E. R., Increased skin permeability forとが考えられる。

lipophilic molecules. J. Pharm. Sci., 73, 1153-1156,
1984. ; Aungst, B. J., : Structure/effect studies on

４ 総 括

fatty acid isomers as skin penetration enhancers

以上述べたように、我々が開発してきた高分子

and skin irritants. Pharm. Res., 6, 244-247, 1989.

促進剤は皮膚表面に作用し、皮膚バリアー中の拡

５）Friend, D., Catz, P., Heller, J., Reid, J., and Baker,

散性には影響を及ぼさずに特徴的に基剤から皮膚R., : Simple alkyl esters as skin permeation

への薬物の分配のみを高めていることから、既存

enhancers. J. Controlled Release, 9, 33-41, 1989.

の低分子量の促進剤とは作用機序が根本的に異な

６）Chowhan, Z. T. and Pritchard, R., : Effect of

ることが予想される。すなわち、高分子量なるがsurfactants on the percutaneous absorption of

ゆえに皮膚内部に浸透せず内部の脂質構造に影響

naproxen. I. Comparison of rabbit rat and human

しないため、皮膚刺激性がなく薬物のみを吸収促

excited skin. J. Pharm. Sci., 67, 1272-1274, 1978.

進させる理想的な経皮吸収促進剤になるものと期

７）Williams, A. C. and Barry, B. W., : Terpenes

待される。また、本研究で得られた糖末端を有す

and the lipid-protein-partitioning theory of skin

るポリシロキサン化合物（Glc− PSn）はある程度

penetration enhancement. Pharm. Res., 8, 17-24,の高分子量体において経皮吸収促進効果を発現し1991.

ており、その効果はカチオン末端を有するポリシ

８）Stoughton, R. B., and McClure, W. O., :ロキサン化合物とほぼ同等であった。一方、糖残AZONE®: A new non-toxic enhancer of

基と長鎖アルキル基を有するジシロキサン化合物

percutaneous penetration. Drug Develop. Ind.

（Glc− SiCn）は Glc− PSn に比べさらに高い促進効

Pherm., 9, 725-744, 1983.

果を示すことを見出したが、皮膚内部に浸透する

９）Flynn., G. L., and B. Stewart, B., : Percutaneous

ため弱いながらも皮膚刺激性を発現することが判

drug penetration: Choosing candidates forった。今後はこれらの知見を基に、実際の経皮吸transdermal development. Drug Dev. Res., 13,収製剤に応用できる皮膚に優しく効果の高い経皮

169-185, 1988.

吸収促進剤の開発を行っていきたいと思う。

10）Aoyagi, T., Terashima, O., Suzuki, N., Matsui, K.,

本研究を進めるに当たり、東京女子医大の青柳

and Nagase, Y., : Polymerization of benzalkonium

隆夫博士には多くの貴重な御助言をいただいておchloride-type monomer and application to

り、この場を借りて同氏に感謝の意を表したい。

percutaneous drug absorption enhancer. J.
Controlled Release, 13, 63-71, 1990.

参考文献

11）Aoyagi, T., Terashima, O., Nagase, Y., and

１）Ed. by Smith, E. W. and Maibach, H. I.,

Matsui, K., : Preparation of a polymer containing

Percutaneous Penetration Enhancer, CRC Press,

hexadecylpyridinium bromide groups and its

Boca Raton, Florida, 1995.

utilization as a transdermal drug penetration２）J. Hadgraft, : Penetration enhancers in
percutaneous absorption. Pharm. Int., 5 252-254,

enhancer. Polymer, 32, 2106-2111, 1991.
12）Aoyagi, T., Takamura, Y., Nakamura, T.,

1984.

Yabuchi, Y., and Nagase, Y., : Novel silicones

３）Tsuzuki, N., Wong, O., and Higuchi, T., : Effectfor transdermal therapeutic system, 1 .

of primary alcohols on percutaneous absorption.

Synthesis of 1-methyl-4-pyridinio-terminatedInt. J. Pharm., 46, 19-23, 1988.

polydimethylsiloxane and evaluation as a

− 26 −

高分子経皮吸収促進剤：糖残基を有するシロキサン化合物の合成と促進作用

transdermal penetration enhancer. Polymer, 33,

group and its enhancing effect on transdermal

2203-2207, 1992.

drug penetration. Macromol. Chem. Phys., 197,

13）Aoyagi, T., Nakamura, T., and Nagase, Y., :677-686, 1996.

Novel silicones for transdermal therapeutic18）Akimoto, T., Aoyagi, T., Minoshima, J., andsystem, 2. Preparation of oligodimethylsiloxanes

Nagase, Y., : Polymeric percutaneous drug

containing diethylphosphoramidate group at thepenetration enhancer: Synthesis and enhancing

chain end and the evaluation as transdermal

property of PEG/PDMS block copolymer with apenetration enhancers. Polym. J., 24, 375-381,

cationic end group. J. Controlled Release, 49, 229-

1992.

242, 1997.

14）Aoyagi, T., Nakamura, T., Yabuchi, Y., and19）Takano, T., Nakatsubo, F., and Murakami, K., :Nagase, Y., : Novel silicones for transdermal

A Facile allyl b-glycosylation in the presence oftherapeutic system, 3. Preparation of pyridinio

benzyl protecting group, using boron trifluoride

or ammonio-terminated polydimethylsiloxanes

etherate. Carbohydr. Res., 203, 341-342, 1990.

and the evaluation as transdermal penetration20）Nagase, Y., Naruse, A., and Matsui, K., :enhancers. Polym. J., 24, 545-553, 1992.

Chemical Modification of Polysulphone: 1.

15）青柳隆夫 , 中村倫子 , 長瀬 裕 ,: カチオンまたはSynthesis of Polysulphone/Polydimethylsiloxane

アニオン基を片末端に有するポリジメチルシロ

Graft Copolymer. Polymer, 30, 1931-1937, 1989.

キサンの合成と経皮吸収促進作用．高分子論文

21）Higuchi, T., : Physical chemical analysis of

集，49, 839-845, 1992.

percutaneous absorption process from creams16）Nagase, Y., Aoyagi, T., Akimoto, T., andand ointments. J. Soc. Cosmetic Chemists, 11, 85-

Fuchikami, T., : Novel silicones for transdermal

97, 1960.

therapeutic system, 5. A novel method of22）Scheuplein, R. J., Mechanism of percutaneous

carboxyl-terminated polydimethylsiloxane

absorption II. Transient diffusion and the relativeand its enhancing effect on transdermal drug

importance of various routes of skin penetration.

penetration. Macromol. Chem. Rapid Commun.,

J. Invest. Derm., 48, 79-88, 1967.

13, 441-446, 1992.

23）Calpena, A., Lauroba, J., Suriol, M., Obach,17）Aoyagi, T., Tadenuma, R., and Nagase, Y.,

R., and Domenech, J., Effect of D-limonene on: Novel silicones for transdermal therapeutic

the transdermal permeation of nifedipine andsystem, 6. Preparation of oligodimethylsiloxane

domperidone. Int., J. Pharm., 103, 179-186, 1994.

containing 2-pyrrolidone moiety as a terminal− 27 −