精神経誌（2012）114 巻 7 号

812

特集 当事者に届く生物学的精神医学研究：バイオマーカーを用いた精神疾患の客観的補助診断法の開発

気分障害のバイオマーカー開発，とくに白血球での遺伝子発現からみた
気分障害の状態診断，亜型分類
渡辺

義文，内田
阿部

周作，大

尚子，樋口

孝治，山形

文宏，綿貫

弘隆，芳原

俊夫，松原

輝之，

敏郎

客観的な診断指標の確立を目指し，気分障害患者のうつ状態ならびに寛解状態での末梢白血球における遺伝子発現パターンを健常者と比 することを試みた．検討の対象とした遺伝子群は気分障害の病態との関連が示唆されているグルココルチコイド受容体，神経栄養因子群，細胞接着
因子群，スプライシング調節機構に関連する SR 蛋白，転写調節因子ならびにエピジェネティク
ス関連因子群〔ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC，SIRT），DNA メチル化酵素（DNM T）〕などである．解析の結果，①単極性，双極性各々のうつ状態で特異的に遺伝子発現が変動する
state marker，②状態に関連せず一貫した発現変動を示し，遺伝素因的発症脆弱性に関連すると思われる trait marker，③薬物治療抵抗性の marker の 3種類を見出した．State marker と trait
marker を組み合わせることにより，単極性うつ病と双極性うつ病との鑑別，さらには内因性の気分障害と神経症性抑うつとの鑑別が可能となる．また，薬物治療抵抗性 marker を用いること
で早期に電気けいれん療法の導入を考慮することが可能になることが期待される．
索引用語：気分障害，末梢白血球，遺伝子発現，生物学的指標

は じ め にうつ病の病態解明や診断の客観的指標を求めて，うつ病は遺伝規定性の発症脆弱性が基盤にあり，

神経画像研究ならびに死後脳や血液・髄液サンプ

ストレス負荷によって発症すると考えられている．

ルを用いた生化学的検索が精力的に行われている．

発症病態についてはストレス脆弱性に加え神経可

世界生物学的精神医学会の検討によれば，一定の塑性の異常が想定され，視床下部‑下垂体‑副腎

確度を持った所見として血小板セロトニン・トラ（HPA）系や神経栄養因子群などの異常が報告さンスポーターの減少，死後脳でのセロトニン 1A

れている ．しかし，いまだうつ病の生物学的実受容体の減少，血漿での sIL‑2R や IL‑6の増加

態は明らかにされておらず，うつ病診断も症候学

ならびに BDNF（brain‑derived neurotrophicに依拠せざるを得ない状態であり，①「軽症うつfactor）や FGF（ﬁbroblast growth factor）‑1

病」にみられるうつ病概念の拡散化，②発症時にの減少，低コレステロール血症，低葉酸値，高コおける単極性う つ 病（MDD）と 双 極 性 う つ 病ーチゾール血症，デキサメサゾン非抑制が挙げら（BPD）の鑑別の困難性，③治療反応性予測の困れているが，現在のところ世界的にコンセンサス

難性が問題となっている．しかし，気分障害の補の得られる確たる所見は得られていない ．遺伝

助診断指標として有効なエビデンスに基づいた生子レベルの検討も盛んに行われているが，これに物学的指標はいまだ確立されていないのが現状でついてもやはり確度の高い所見は得られてはいな

ある．

い ．死後脳での遺伝子発現変化の検討と並んで，

著者所属：山口大学大学院医学系研究科高次脳機能病態学分野

特集

渡辺･他：気分障害のバイオマーカー開発

813

表 1 気分障害のバイオマーカー候補遺伝子群
単極性うつ病

遺伝子名

うつ病相

双極性うつ病

寛解期

文献

うつ病相 寛解期

グルココルチコイド受容体

GRα

M atsubara, T., et al., 2006

スプライシング関連因子群

SRp20

Watanuki, T., et al., 2008

NCAM ‑140

細胞接着因子群

Wakabayashi,Y.,et al.,2008

CAM ‑L1
NT‑3

スプライシング関連因子群

GDNF

Otsuki, K., et al., 2008

ARTN
REST
REST と標的遺伝子群

CRH

Otsuki, K., et al., 2010

Adcy5
Tnfsf12‑13GRα: glucocorticoid receptorα, SRp20: SR protein splicing factor 20, NCAM ‑140: neural cell adhesion
molecule, CAM ‑L1: cell adhesion molecule L‑1, NT‑3：neurotrophin‑3, GDNF : glial cell line‑derived
neurotrophic factor, ARTN : artemin, REST : repressor element‑1 silencing transcription factor, CRH :corticotropin releasing hormone,Adcy5: adenylate cyclase 5,Tnfsf12‑13: tumor necrosis factor superfamily
12‑13: trait marker，その他の無印は state marker

近年，末梢白血球における遺伝子発現異常の検討

られた「抗うつ薬治療抵抗群」を「抗うつ薬治療が注目されつつある反応群」と比．それに根拠を与えたのは，脳と末梢血での遺伝子発現，特に細胞死や神し，「治療抵抗性」の指標を検索することも試みた．

経新生に関する遺伝子群では，ある程度の高い相関が認められるという研究結果である ．末梢血

グルココルチコイド受容体（GR）を用いた遺伝子発現変化の検索は，①試料の採取の検討（表 1)が容易で患者への侵襲が少ない，②繰り返しの試

うつ病において高コーチゾール血症，デキサメ

料採取が可能で，状態依存的変化（うつ状態，寛サゾン CRH テスト非抑制，髄液中の CRH 濃度解状態）の検討が可能，③臨床現場で実用可能な増加の所見から HPA 系の機能異常が想定され，生物学的診断指標となり得る，という利点が考え

そ の 要 因 と し て GR の 異 常 が 示 唆 さ れ て いられ，今後の研究の発展が期待される．

る．GR は GRpre ‑mRNA が SRp30c を 介

そこで，我々はうつ病の生物学的補助診断指標

して選択的スプライシングを受け GRαと GRβを確立することを目的とし，末梢白血球におけるとなる ．転写調節因子として重要な役割を果た

遺伝子発現を単極性うつ病患者（MDD），双極性しているのは発現量の多い GRαであり，発現量

うつ病患者（BPD），健常者の 3群で比の少ない GRβの機能はよく知られていない．

するとともに，うつ状態と寛解状態の 2時点での遺伝子発現の変化も比GRα，βの発現量を検討したところ，GRαは

検 討 し，状 態 依 存 性 指 標

MDD，BPD 両群ともうつ状態ならびに寛解状態（state marker）と遺伝規定性指標（trait mark-において健常群よりも低下しており，さらに家族er）を峻別することを試みた．さらに，抗うつ薬

群においても発現量が低 下 し て い た こ と か ら

治療抵抗性で電気けいれん療法によって寛解が得

GRα 発 現 低 下 は M DD， BPD 両 者 の trait

精神経誌（2012）114 巻 7 号

814

marker と考えられた ．また，GRαと GRβの

CRH，BDNF，5HT‑1受容体などの転写調節因

発現量の相関をみたところ健常群でのみ有意な負子である REST（repressor element‑1 silencingの相関がみられたことから ，M DD と BPD でtranscription factor）

は GR の選択的スプライシング調節機構に異常が子群，さらには神経可塑性に重要な役割を持つ細あることが示唆された．

胞接着因子群，神経栄養因子群について検討を行

ならびにその標的遺伝

った．
選択的スプライシング関連因子

細胞接着因子群は BPD のうつ状態においての検討（表 1)

NCAM （neural cell adhesion molecule）‑140

GR の選択的スプライシング調節機構の異常がの発現量が低下し，逆に CAM （cell adhesion

示唆されたため，選択的スプライシング調節機構

molecule）‑L1 の発現量は増加していた ．このの重要な因子である SR 蛋白質遺伝子 10種類に変化は寛解状態では消失していた ．一方，検討

ついて検討を行った．その結果，SRp20 遺伝子

し た 8種 類 の 神 経 栄 養 因 子 群 の 中 で NT‑3

のみ BPD のうつ状態ならびに寛解状態において（neurotrophin‑3），GDNF（glial cell line‑der-発現が増加していた ．この結果は，SRp20 発

ived neurotrophic factor），ARTN（artemin）

現増加が BPD の trait marker である可能性を示の発現量が MDD のうつ状態において低下してい唆している．

たが，この低下は寛解状態では消失していた ．

GR の 選 択 的 ス プ ラ イ シ ン グ に 関 与 す る

REST の発現は MDD のうつ状態においてのみ

SRp30c の発現異常は認められなかったが，RGα，低下しており，検討した 9種類の標的遺伝子群のβの発現量との関連を検討したところ健常群におう ち CRH， Adcy（ adenylate cyclase）5，

いて の み 有 意 な 相 関 が 確 認 で き た ．M DD，Tnfsf（tumor necrosis factor superfamily）12‑

BPD 両群において GRα，βと SRp30c に相関が13の発現が増加していた ．これらの変化は寛認められなかったという所見は極めて重要な意味

解状態では消失していた ．

を持っており，気分障害においては GR が単純に以上の結果から，細胞接着因子 NCAM ‑140とSRp30c によってスプライシングが調節されていCAM ‑L1 の発現量変化は BPD の，神経栄養因

ない異常が存在することを示唆している．

子 NT‑3，GDNF，ARTN ならびに REST とその標的遺伝子 CRH，Adcy5，Tnfsf12‑13 の発現

転写調節因子，神経可塑性関連因子

量変化は M DD の state marker と考えられた．

の検討（表 1)

NCAM ‑140と CAM ‑L1 が BPD の う つ 状 態

GRαの発現低下が気分障害の trait marker ででのみ発現変化を示したが，BPD において死後あるとすれば，その病態に RGαによる転写調節

脳で VASE‑NCAM や SEC‑NCAM の発現量が異常の存在が想定される．実際，転写調節因子と増加し，NCAN 遺伝子の多型性異常が認められしても GR のほか CREB（cAMP‑responsive el-

た こ と は 我々の 結 果 を 支 持 す る も の と 思 わ れement binding protein）の発現異常が気分障害るにおいて報告され，遺伝子発現異常が気分化を示した NT ‑3については自殺者死後脳の海障害の病態に関連することが想定されている ．

馬における発現低下 ，GDNF については気分障

さらに，ストレス適応破綻から神経可塑性異常が害患者末梢血での GDNF 蛋白量低下

引き起こされるという発見に引き続いて，神我々の結果を支持する報告がみられている．さら

経画像学的研究や死後脳研究の成果から気分障害に，MDD のうつ状態でのみ発現増加を示したの病態に神経可塑性異常が関与するという考えがAdcy5 に関しては，ノックアウトマウスにおい定着してきている．そこで，神経可塑性に関与して不安やうつ様行動を示しにくいとの興味深い結．また，MDD のうつ状態においてのみ変

とい う

特集

渡辺･他：気分障害のバイオマーカー開発

815

表 2 気分障害のバイオマーカー候補（エピジェネティック関連遺伝子群)
単極性うつ病

遺伝子名

うつ病相

双極性うつ病

寛解期

うつ病相

文献

寛解期

HDAC2,5
ヒストン脱アセチル化酵素

HDAC4

Hobara,T.,et al.,2010

HDAC6,8
SIRT1,2,6

DNA メチル基転移酵素

Abe, N., et al., 2011

DNM T1

Higuchi, F., et al., 2011

DNM T 3B

HDAC : histone deacetylase, SIRT : sirtuin, DNM T : DNA methyltransferase: trait marker，その他の無印は state marker

果が報告されている ．

経験のある自殺者では海馬の GR 遺伝子のメチル化レベルが，虐待経験のない自殺者よりも増加し

エピジェネティクス関連因子の検討（表 2)ていることが報告され ，幼児期の養育環境がエ

うつ病の発病脆弱性には遺伝的要因のみならず，

ピジェネティックな変化を引き起こし，生涯にわ

養育環境やストレスといった環境要因によって引たる長期の遺伝子発現変化をきたし，ストレス脆き起こされるエピジェネティックな変化が関与し弱性やうつ病への脆弱性を形成する可能性が示唆ていることが近年注目されてきている

されている．

．エピ

ジェネティクスとは DNA 配列そのものは変化さ

ヒ ス ト ン 脱 ア セ チ ル 化 酵 素 HDAC1〜11，

せず，後天的な DNA とそれに会合するタンパク

SIRT1〜7 な ら び に DNA メ チ ル 基 転 移 酵 素の修飾作用により遺伝子発現変化を引き起こす機

DNM T（1，3A，3B，3L）を検討したところ，

構であり，DNA 塩基のメチル化，ヒストンのメ

MDD の う つ 状 態 に お い て は HDAC2，5 とチ ル 化・ア セ チ ル 化 が 代 表 的 な も の で あ る．

DNM T3B の発現が増加しており，BPD のうつ

DNA メ チ ル 化 に は DNA メ チ ル 基 転 移 酵 素

状態においては HDAC4 の発現が増加していた（DNMT），ヒストンのアセチル化・脱アセチルが，こ れ ら の 変 化 は 寛 解 状 態 で 消 失 し て お り

化にはそれぞれヒストンアセチル化酵素

state marker と考えられた（HAT），ヒストン脱アセチル化酵素〔HDAC，

6 ならびに DNM T1 の発現は MDD，BPD 両群．また，SIRT1，2，〕が主な役割を担っている．一
SIRT（sirtuin）のうつ状態において低下し，寛解状態で回復して般的には遺伝子発現に対して DNA メチル化は抑いることから，これらは両群共通の state mark-

制的に働き，ヒストンアセチル化は促進的に働く

er と考えられるものと考えられている．

BPD においてうつ状態，寛解状態いずれにおい．一方，HDAC6，8 の発現はストレス，うつ病との関連では，養育行動の乏ても低下しており ，BPD の trait marker の可

しい母ラットに養育された仔ラットは成長した後能性が示唆された．他のグループも MDD の末梢でも海馬の GR 遺伝子上流がメチル化されること

白血球における HDAC5 の発現が，うつ状態でで GR の発現量が低下し，結果として HPA（視増加し，8週間の治療後は正常レベルに回復する

床下部‑下垂体‑副腎）系のネガティブフィードバという，我々と同様の結果を報告している ．

ック機能が低下し，不安やストレス反応性が増大することが報告されている ．さらに，自殺者の死後脳における検討から，幼児期に虐待を受けた

精神経誌（2012）114 巻 7 号

816

うつ病モデル動物を用いたの慢性社会的敗北ストレス負荷によりうつ様行動

ヒト末梢サンプルデータの検証を示すストレス脆弱性を有するマウスの側坐核で脳と末梢血での遺伝子発現にある程度の高い相HDAC2 の発現が増加するという我々と同様の結関が認められるにしても，今回得られた気分障害

果が報告されており ，側坐核の HDAC2 がス

患者末梢白血球における結果が真に脳での異常をトレス脆弱性やうつ病態に関与することを強く示反映しているのか，気分障害の病態に関連してい唆している．また，同じグループは慢性の社会的るのかは当然の疑問として残る．この疑問を解消

敗北ストレス負荷によって側坐核の HDAC5 のし，気分障害の病態に迫るために，我々は独自に発現が低下することを報告しているが ，一方，うつ病モデルとしての妥当性を確認した BALB

海馬ではストレス負荷時に抗うつ薬を慢性投与すc マウスを用いて，気分障害患者末梢サンプルでることで HDAC5 の 発 現 が 低 下 し，HDAC5 を得られた結果の一部（GDNF，HDAC，REST，過剰発現させることで抗うつ薬の効果を抑制でき

CRH，Adcy5）に つ い て 検 討 す る こ と が で きることから，抗うつ薬の作用機序に HDAC5 がた ．

関与することを示唆している ．

BALB c マウスは 6週間にわたる慢性の軽度

さらに我々は，養育期ストレス（母仔分離ストのストレス負荷によりうつ様行動（社交性の低下，レス）を負荷したラットを用いて，脳内遺伝子発砂糖水嗜好性の低下，強制水泳試験での無動時間現変動を解析した．行動学的・神経内分泌学的検延長）を示すが，これらのうつ様行動はストレス討により，母仔分離ストレス負荷ラットは，成獣負荷の後半 3週間の抗うつ薬投与により発現が阻になってからのストレス負荷に対して HPA 系の止されたことで，うつ病モデルとしての妥当性を機能亢進とうつ様行動の増加を示したことから，

確 認 し た ．BALB c マ ウ ス の 側 坐 核 で の

ストレス脆弱性モデルとしての妥当性を確認し

GDNF の 発 現 は，慢 性 ス ト レ ス 負 荷 に よ り

た ．このラットの脳内遺伝子発現を解析したとM DD のうつ状態でみられたのと同様に減少してころ，内側前頭前野皮質における REST mRNA

いたが，抗うつ薬 3週間投与によって回復した．

の発現低下，CRH・Adcy5 mRNAs の発現亢進

さらに，側坐核に GDNF を過剰発現させておくを認めた ．これらの結果は，MDD のうつ状態と，慢性ストレスを負荷してもうつ様行動は発現における発現変動と一致しており，REST を介しなかったことから，GDNF のうつ病態への関した遺伝子発現ネットワークの異常がうつ病の病与が強く示唆された ．

態に関与している可能性が示唆された．

BALB c マウスでの HDAC の脳内発現を検討したところ，慢性ストレス負荷によって側坐核での HDAC2 の発現が MDD のうつ状態と同様に生物学的補助診断指標としての臨床への応用（表 3)増加していたが，3週間の抗うつ薬投与により発

これまでの我々の結果を，MDD，BPD 各々の現増加は正常レベルに回復した．遺伝子操作によtrait marker ならびに，うつ状態の state mark-って側坐核の HDAC2 の活性を抑制したところ，

er という視点で整理すると表 3のようになる．

慢性ストレス負荷によるうつ様行動の発現ならび

このような気分障害の生物学的指標の候補となるに GDNF の発現低下は抑制された．さらに，慢遺伝子群を乗せた DNA チップが開発され，臨床性ストレス負荷により HDAC2 が GDNF 遺伝子

現場での使用が可能となれば，症候学に依拠し客の上流にリクルートされ，アセチル化レベルを低観性に乏しくしばしば誤診が問題となる現在の精下させて GDNF の発現を低下させるメカニズム

神医療の質を著しく向上させるとともに，気分障を確認している ．

害の疾病論上の混乱も生物学的な土俵の上で整理

我々と同様なアプローチの研究から，10日間されることが期待される．

特集

渡辺･他：気分障害のバイオマーカー開発

表 3 気分障害のバイオマーカー候補の整理

単極性
うつ病

双極性
うつ病

817

CAM ‑L1 や HDAC4 の発現増加，ならびに trait

NT‑3, GDNF, ARTN,REST,
state
SIRT1,2,6, DNM T1
marker CRH, Adcy5, Tnfsf12 ‑13,
HDAC2,5, DNM T3B

marker である SRp20 の発現増加や HDAC6，8

trait
markerGRα

定薬による治療を開始できることが期待される．

state
markerNCAN ‑140, SIRT 1,2,6,
DNM T1
CAM ‑L1, HDAC4

trait
markerCAM ‑L1
HDAC2,5の診断が可能となり，非定型抗精神病薬や気分安

3）薬物治療抵抗性の予測
M DD の中で抗うつ薬治療抵抗性の割合は 20％以上と言われている．今回提唱したような客観

GRα, HDAC6,8
SRp20

治療抵抗性 stateうつ病
markerの発現低下を確認することで治療早期より BPD

的 補 助 診 断 指 標 が 得 ら れ れ ば，治 療 早 期 か ら
augmentation の工夫や修正電 気 け い れ ん 療 法※※：治療反応性うつ病との比（m‑ECT）への導入を考慮することができることになる．治療抵抗性の指標を探すことを目的として，患者数が少なくプレリミナリーなものでは

我々の結果を気分障害の診断に応用できるとす
れば，以下の 3点が考えられる．

あるが，今回の結果の中で抗うつ薬治療抵抗群と反応群の 2群に分けて比 検討してみた．治療抵
抗群は imipramine 換 算 150mg 日 以 上，8週 間1）神経症性抑うつとの鑑別

以上の抗うつ薬治療に反応せず，ECT 施行によ第一に挙げるべき問題は抗うつ薬の有効性といって寛解したものとした．その結果，治療抵抗群

う観点からも，MDD と神経症性抑うつの鑑別では反応群に比あ ろ う．こ の 問 題 に つ い て は M DD の stateの発現が有意に低下し，HDAC2，5 の発現は有してうつ状態における CAM ‑L1

marker である GDNF，ARTN，NT ‑3，REST意に増加していた．すなわち，うつ状態においての 発 現 低 下， CRH， Adcy5， Tnfsf12 ‑13，

CAM ‑L1 や HDAC2，5 の発現変化を指標とす

HDAC2，5，DNM T3B の 発 現 増 加 に 加 え，れば，治療反応性の予測が可能となることが期待

trait marker である GRαの発現低下，さらにはできる．特に，CAM ‑L1 は BPD のうつ状態でBPD と共通する state marker である SIRT1，2，

のみ反対方向性の発現増加を示し，M DD では発

6 や DNM T1 の発現低下を確認することで神経現変化を示さなかったことを考えると，治療抵抗

症性抑うつとの鑑別が可能となる．このように多性の鋭敏な指標となり得る可能性を秘めている．

数の鑑別 marker が存在するので，かなり確度の高い鑑別手法となる可能性が期待される．このよ

お わ り にうな客観的補助診断法の開発によって，「うつ病」

脳の疾患である気分障害を症候学レベルのみに

概念の混乱・拡散化，抗うつ薬の乱用が防止できよる診断に終わらせるのではなく，生物学的診断

るものと期待している．

指標を用いたより客観的な診断を行うことで，気分障害の鑑別診断，治療予測がより確実なものと2）うつ状態から BPD の予測なる．今回得られた MDD，BPD の state marker，

うつ病相で発症する BPD の診断は症候学的に

trait marker の候補遺伝子群は，検索する範囲

は極めて困難である．M DD を想定して抗うつ薬を限定したものであるとともに症例数も少ないとによる治療を行うことで，うつ状態の遷延化や躁いう限界を有している．より確度の高い診断指標

転の危険性が生じてくる．我々が見出した BPDを確立するためには，今後症例数を増やすとともの state marker である NCAM ‑140の発現低下，に，検索範囲を限定しない DNA microarrayを

精神経誌（2012）114 巻 7 号

818

用いた遺伝子検索を行うことが望まれる．このプ

9）Higuchi, F., Uchida, S., Yamagata, H., et al.:

ロセスを踏まえて DNA チップ「気分障害診断チState‑dependent changes in the expression of DNAップ」の作製を目指したいと考えている．

methyltransferases in mood disorder patients. J

今回のヒト末梢試料やモデル動物の検討から，気分障害の病態にエピジェネティックな機構を介した神経可塑性の異常が関与する可能性が示唆された．エピジェネティックな機構は胎内環境や養Psychiatr Res, 45; 1295‑1300, 201110）Hobara, T., Uchida, S., Otsuki, K., et al.:
Altered gene expression of histone deacetylases inmood disorder patients. J Psychiatr Res, 44; 263‑270,2010

育環境の影響を強く受ける性質を有しており，気11）Iga, J., Ueno, S., Yamauchi,K.,et al.: Altered

分障害研究も遺伝規定性の縛りから視野が拡大さ

HDAC5 and CREB mRNA expressions in the peripheral

れ，新たな局面を迎えようとしている．その先にleukocytes of major depression. Prog Neuro‑psycho-

は，モノアミンという古典的な発想を乗り越えた，pharmacol Biol Psychiatry, 31; 628‑632, 2007

新たな作用機序を有する抗うつ薬の登場が期待さ

12）Iga,J.,Ueno,S.,Ohmori,T.: M olecular assessment of depression from mRNAs in the peripheral

れる．

leukocytes. Ann M ed, 40; 336‑342, 2008
文献1）Abe, N., Uchida, S., Otsuki, K., et al.: Alteredsirtuin deacetylase gene expression in patients with amood disorder. J Psychiatr Res, 45; 1106‑1112, 20112）Anacker, C., Zunszain, P.A., Carvalho, L.A., etal.: The glucocorticoid receptor: pivot of depression
and of antidepressant treatment ? Psychoneuroendocrinology, 36; 415‑425, 20113）Arai, M., Itokawa, M., Yamada, K., et al.:
Association of neural cell adhesion molecule 1 gene
polymorphisms with bipolar aﬀective disorder in Japanese individuals. Biol Psychiatry, 55; 804‑810, 2004
4）Bosker,F.J.,Hartman,C.A.,Nolte,I.M.,et al.:Poor replication of candidate genes for major depressive disorder using genome‑wide association data.M ol
Psychiatry, 16; 516‑532, 20115）Carlezon,Jr.,W.A.,Duman,R.S.,Nestler,E.J.:
The many faces of CREB. Trends Neurosci, 28; 436‑
445, 20056）de Kloet, E.R., Joels, M ., Holsboer, F.: Stressand the brain : from adaptation to disease. Nat Rev
Neurosci, 6; 463‑475, 20057）Duman, R.S., M onteggia, L.M.: A neurotrophic model for stress‑related mood disorders. Biol
Psychiatry, 59 ; 1116‑1127, 2006
8）Dwivedi, Y., M ondal,A.C.,Rizavi,H.S.,et al.:Suicide brain is associated with decreased expression ofneurotrophins. Biol Psychiatry, 58; 315‑324, 2005

13）Krishnan,V.,Han,M .‑H.,Graham,D.L.,et al.:
M olecular adaptations underlying susceptibility andresistance to social defeat in brain reward regions.Cell,
131; 391‑404, 200714）Krishnan, V., Graham, A., M azei‑Robison, M.
S., et al.: Calcium‑sensitive adenylate cyclases in depression and anxiety: behavioral and biochemical consequenses of isoform targeting. Biol Psychiatry, 64;
336‑343, 200815）Krishnan, V., Nestler, E.J.: The molecular
neurobiology of depression. Nature, 455; 894‑902, 200816）Laifenfeld, D., Karry, R., Grauer, E., et al.:Antidepressants and prolonged stress in rats modulate
CAM ‑L1,laminine,and pCREB,implicated in neuronalplasticity. Neurobiol Dis, 20; 432‑441, 200517）M atsubara, T., Funato, H., Kobayashi, A., etal.: Reduced glucocorticoid receptorα expression inmood disorder patients and ﬁrst‑degree relatives. Biol
Psychiatry, 59 ; 689 ‑695, 200618）M cGowan, P.O., Sasaki, A., Dʼ
Alessio, A.C., etal.: Epigenetic regulation of the glucocoriticoid receptor in human brain associates with childhood abuse.
Nat Neurosci, 12; 342‑348, 200919）M ossner, R., M ikova, O., Koutsilieri,E.,et al.:Consensus paper of the WFSBP Task Force on
biologoical markers: biological markers in depression.
The World J Biol Psychiatry, 8; 141‑174, 200720）Nestler, E.J., Barrot, M., DiLeone, R.J., et al.:Neurobiology of depression. Neuron, 34; 13‑25, 2002

特集

渡辺･他：気分障害のバイオマーカー開発21）Otsuki, K., Uchida, S., Watanuki, T., et al.:819
macol, 9 ; 607‑612, 2006

Altered expression of neurotrophic factors in patients

32）Tsankova, N.M ., Berton, O., Renthal, W., etwith major depression. J Psychiatr Res, 42; 1145‑1153,

al.: Sustained hippocampal chromatin regulation in a2008

mouse model of depression and antidepressant action.

22）Otsuki,K.,Uchida,S.,Wakabayashi,Y.,et al.:Nat Neurosci, 9 ; 519 ‑525, 2006

Aberrant REST‑mediated transcriptional regulation in33）Uchida, S., Hara, K., Kobayashi, A., et al.:major depressive disorder.J Psychiatr Res,44; 378‑384,

Early life stress enhances behavioral vulnerability to

2010

stress through the activation of RES‑mediated gene23）Otto, S.J., McCorkle, S.R., Hover, J., et al.: A
new binding motif for the transcriptional repressor
REST uncovers large gene networks devoted to neuronal functions. J Neurosci, 27; 6729 ‑6739, 200724）Pariante, C.M., M iller, A.H.: Glucocorticoid
receptors in major depression : relevance to pathophysiology and treatment.Biol Psychiatry,49 ; 391‑404,
200125）Pariante,C.M .,Lightman,S.L.: The HPA axis
in major depression : classical theories and new developments. Trends Neurosci, 31; 464‑468, 2008

regulation in the medial prefrontal cortex of rodents.J
Neurosci, 30; 15007‑15018, 201034）Uchida, S., Hara, K., Kobayashi, A., et al.:Epigenetic status of Gdnf in the ventral striatum determines susceptibility and adaptation to daily stressful
events. Neuron, 69 ; 359 ‑372, 201135）Vawter, M .P., Freed, W.J., Kleinman, J.E.:
Neuropathology of bipolar disorder. Biol Psychiatry,
48; 486‑504, 200036）Wakabayashi, Y., Uchida, S., Funato, H., etal.: State‑dependent changes in the expression levels of26）Renthal, W., M aze, I., Krishnan, V., et al.:NCAM ‑140 and L1 in the peripheral blood cells of

Histone deacetylase 5 epigenetically controls behavior-bipolar disorders,but not in the major depressive disor-

al adaptations to chronic emotional stimuli. Neuron,ders. Prog Neuro‑psychopharmacol Biol Psychiatry,56; 517‑529, 2007

32; 1199 ‑1205, 200827）Schmidt, H.D., Shelton, R.C., Duman, R.S.:37）Watanabe,Y.,Gould,E.,McEwen,B.S.: Stress

Functional biological markers of depression : diagno-

induces atrophy of apical dendrites hippocampal CA3

sis, treatment, and pathophysiology. Neuropsychophar-pyramidal neurons. Brain Res, 588; 341‑345, 1992

macology, 36; 2375‑2394, 201138）Watanuki, T., Funato, H., Uchida, S., et al.:28）Schoenherr, C.J., Anderson, D.J.: Silencing is

Increased expression of splicing factor SRp20 mRNA in

golden : negative regulation in the control of neuronalbipolar disorder patients. J Aﬀect Dis,110; 62‑69,2008

gene transcription.Curr Opinion Neurobiol,5; 566‑571,

39）Weaver, I.C., Cervoni, N., Champagne, F.A.,et

199529）Schroede, M ., Krebs, M.O., Bleich, S., et al.:al.: Epigenetic programming by maternal behavior.
Nat Neurosci, 7; 847‑854, 2004

Epigenetics and depression : current challenges and40）Webster,M .J.,Knabel,M .B.,Oʼ
Grady,J.,et al.:new therapeutic options.Curr Opin Psychiatry,23; 588‑

Regional speciﬁcity of brain glucocorticoid receptor

592, 2010

mRNA alterations in subjects with schizophrenia and30）Sullivan, P.F., Fan, C., Perou, C.M.: Evaluat-

mood disorders. Mol Psychiatry, 7; 985‑994, 2002

ing the comparability of gene expression in blood and41）Xu, O., Leung, D.Y.N., Kisich, K.O.: Serine‑

brain. Am J M ed Genet（Part B), 141B ; 261‑268, 2006

arginine‑rich protein p30 directs alternative splicing of31）Takebayashi, M., Hisaoka, K., Nishida, A., etglucocorticoid receptor pre‑mRNA to glucocorticoidal.: Decreased levels of whole blood glial cell line‑

receptor β in neutrophils. J Biol Chem, 278; 27112‑

derived neurotrophic factor（GDNF） in remitted pa-

27118, 2003

tients with mood disorders.The Int J Neuropsychophar-Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

精神経誌（2012）114 巻 7 号

820

Functional Biomarkers of M ood Disorders: Diﬀerential Diagnosis andClinical Classiﬁcation with Gene Expression in Peripheral Leukocytes

Yoshifumi WATANABE, Shusaku UCHIDA, Kouji OTSUKI,
Hirotaka YAMAGATA, Teruyuki HOBARA, Naoko ABE,
Fumihiro HIGUCHI, Toshio WATANUKI, Toshio M ATSUBARADivision of Neuropsychiatry, Department of Neuroscience, Yamaguchi University Graduate School of Medicine

In order to identify the possible biomarkers of mood disorders,we measured the mRNAlevels for a variety of genes in peripheral leukocytes of mood disorder patients in a depressive, as well as in a remissive state, comparing with healthy controls. We selected andmeasured the levels of genes of interest,which are listed as follows: glucocorticoid receptor,
neurotrophic factors, cell adhesion molecules, SR protein splicing factors, transcription
factors,epigenetic factors（histone deacetylase,sirtuin,DNA methyltransferase）,since thesemolecules are suggested to be associated with the neural function, synaptic plasticity, andbehaviors in animal models, as well as with the pathophysiology and pathogenesis of mooddisorders.
We found the three diﬀerent types of biological markers: 1)state markers thoserevealed alterations of gene expression onlyin a depressive state of major depressive patientsand or bipolar depressive patients, 2)trait markers those showed altered gene expression
both in a depressive and a remissive state of major depressive patients and or bipolar
depressive patients, and 3)markers of the treatment resistance those revealed diﬀerent
alterations of gene expression between treatment resistant and treatment responsive patientsin a depressive state. The use of state and trait markers in combination would allow us to
put a diﬀerential diagnosis between major depressive and bipolar depressive states, as well
as between mood disorders and neurotic depressive states. Furthermore,candidate biomarkers of treatment resistance could be used to consider forward of applying the electric
convulsive therapy even in an early stage of a depressive state.
Authorsʼabstract

Key words: mood disorders, peripheral leukocytes, gene expression, biological marker