徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部心臓血管病態医学分野 特任教授

島袋

3．コルチゾールと脂質代謝同充生

循環器内科学分野 教授

佐田政隆

琉球大学大学院医学研究科内分泌代謝・血液・膠原病内科学講座（第二内科）講師

山川研

同 内分泌代謝・血液・膠原病内科学講座（第二内科）教授

益崎

グルココルチコイドは，急性期には主に異化作用を示し，慢性期には主に同化作用を示す．すなわち，急性ストレスで分泌されるコルチゾールは，脂質分解作用（リポリーシス）を有し，糖質， 脂質， アミノ酸のミトコンドリア利用を亢進する（ 異化作用）．一方，グルココルチコイドの慢性的過剰状態であるクッシング症候群では， 中心性肥満すなわち脂質蓄積が起こる（ 同化作用）．①クッシング症候群，②ステロイド製剤，③メタボ
リックシンドロームでは，グルココルチコイド作用の過剰が関与する脂質代謝異常がみられる．

裕章

はじめにコルチゾール（cortisol）は，副腎皮質ホルモンであるグルココルチコイド（糖質コルチコイド）の一種で，糖質代謝のみならず，脂質および蛋白質代謝，核酸といった代謝調節を司る．コルチゾールの前駆物質コルチゾンは，コレステロールからプレグネノロン（pregnenolone）を経て生合成される．プレグネノロンは，プロゲステロン，コルチコイド，アンドロゲン，およびエストロゲンのステロイド生成にかかわるプロホルモンである．コルチゾンは，アドレナリンとともに， ストレスに対して反応する際に放出される循環調節ホルモンで，血圧を上昇させ，生体を闘争または逃避反応（fight or flight response）に備えさせる．これらグルココルチコイドの欠乏は，ショック・塩喪失など生命危機に直結する一方，過剰となればクッシング徴候と称するさまざまな弊害をきたす． コルチゾンは生理活生の弱い不活性型で，11 -β - ステロイド脱水素酵素により 11 位のケトン基がヒドロキシル化されて， 活性型であるコルチゾール（ヒドロコルチゾンともいう）になる．糖質コルチコイドがもたらす作用の 95 % はコルチゾー ルによるもので，コルチゾンの寄与はおよそ 5 % である．本稿では，コルチゾールと脂質代謝の関係について概説する．まず，グルコメタボリックシンドローム□クッシング症候群□

コルチコイドの脂質代謝に及ぼす作用メカニズムを述べ，ステロイド製剤□リポリーシス

続いてグルココルチコイド作用の過剰が問題となる， ①The Lipid Vol. 23 No. 1 2012- 1（35）35

AC

視床下部

肝臓
脂肪コルチゾール
HOCH2OH

CRH

C＝O
OH

下垂体

11β-HSD1ACTHO

C：Cortisol re-activation by 11β-HSD1

B
コルチゾン
O

副腎
腎臓

CH2OH

コルチゾールC＝OOH

HOCH2OH
C＝O
OH

11β-HSD2OO

B ：Cortisol inactivation by 11β-HSD2

A ：HPA axis control ofcortisol biosynthesis

図❶

副腎におけるコルチゾール生合成と組織特異的受容体前コルチゾール代謝

クッ シング症候群， ②ステロイド製剤， ③メタボリッ ク

活性型コルチゾンは肝臓，脂肪組織で，11β-HSD1 型およシンドロームについて述べる．

びヘキソー ス 6 リン酸脱水素酵素（H6 PDH）により再活性化される（組織特異的受容体前グルココルチコイド活性）2）．
グルココルチコイド作用は，活性型コルチゾールの副腎産グルココルチコイドの脂質代謝に生能および標的細胞における活性化の程度で決定される．

及ぼす作用メカニズム

内因性あるいは外因性のグルココルチコイドは， 他のステロイドホルモンと同様に， 標的器官の細胞内に拡散したのコルチゾールの分泌は，視床下部 下垂体 副腎系（HPAち， 細胞質または核に存在するグルココルチコイド受容体axis）による精緻なフィードバック調節機構で調整されて（ GR または 2 型コルチコステロイド受容体）に結合する．

--1）

いる
（図❶） ．副腎から分泌されたコルチゾールは，腎集その後核内に移行し， 標的遺伝子と結合して転写制御を行合管などで，11 β - 水酸化ステロイド脱水素酵素（11 βう．GR は， 全身組織に広く分布するが， ミネラロコルチ

hydroxysteroid dehydrogenase；11β-HSD）2 型（11 βコイド受容体（MR）は，遠位尿細管，大腸，汗腺といった-2）

HSD2）によりコルチゾンに不活性化される ． 一方， 不-36（36）The Lipid Vol. 23 No. 1 2012- 1

組織にのみ分布する． 組織特異的受容体前グルココルチコ

特集●ステロイドホルモンと脂質代謝─最近の進歩と臨床の新展開─

A 脂肪酸の流れ（FFA trafficking）
TAG inchylomicrons

Oxidation
LPL

NEFAs
LDLR

DNL
NEFA
Oxidation

NEFA

LPL
LPL

ApoB

NEFA
Oxidation

LPL

TAG

TAG in
VLDL

TAG

TAG

Capillarywall

B グルココルチコイド作用
In vivo in humans
11β-HSD1 inhibition
Chronic↑（Gravholt et al. 2002 , Krsek et al.
↑（Baxter & Forsham 1972 , Slavin2006）, 扌（Saunders et al.
↓（Berthiaume et al. 2007）↑（Divertie et al. 1991）
Lipolysis Adipose
1980 , Miyoshi et al. 1988）, ↓et al. 1994 , Villena et al. 2004）（Birkenhager et al. 1976）↑（Rebuffé-Scrive et al. 1988 ,扌 In adipose ↑ in muscle
Appel & Fried 1992 , Fried et al. ↑（Samra et al. 1996 a） ? ↑Intravascular（Berthiaume et al. 2007）
1993）↑（Williams & Berdanier 1982），↓ In adipose 扌 in liver
De novo lipogenesis （Hillgartner et al. 1995 , Wang UnknownUnknown（Berthiaume et al. 2007）
et al. 2004）? ↑（Short et al. 2004），↓（Burt et al. 2006 , 2007）↑（Berthiaume et al. 2007）↑（Djurhuus et al. 2002）扌
Oxidation（Letteron et al. 1997）

In vitro

VLDL exportAcute↑（Wang et al. 1995）

図❷Unknown↑（Taskinen et al. 1983）↓（Berthiaume et al. 2007）

脂肪酸の流れ（FFA trafficking）とグルココルチコイド作用（文献 4 より引用改変）

イド代謝が， 組織におけるグルココルチコイド活性を決定

ココルチコイド活性を抑制し，GR 分布組織では， 逆に 11する． 例えば，MR 分布組織では，11β- HSD2 が活性型

β-HSD1 で活性化される．

コルチゾー ルを不活性型コルチゾンに代謝することでグルグルココルチコイドは，急性期（低インスリン状態）には，
The Lipid Vol. 23 No. 1 2012- 1（37）37

Stored apipose
tissue TAG○ HSL

Circulating TAGrich lipoproteins○ ATGL○ LPL

Acetyl CoANEFANEFA

○ Acc
○ Fas

Mitochondria

Fatty acid
○ Acs

Acsl

Acyl-CoA

Glycerol-3-P○ GpatLysophosphatidate

Cpt1

Acyl-CoAβ-oxidation

Lysophosphatidate

Agpat

Acyl-CoA

mGpat

Agpat

Phosphatidate

Phosphatidate○ PAP
Diacylglycerol○ DgatTriacylglycerol
Storage TAG droplet

ApoB-100

VLDL from the liver× TAG hydrolase

図❸

グルココルチコイドの脂肪酸代謝関連酵素に及ぼす作用○：グルココルチコイドで活性化
×：グルココルチコイドで非活性化（文献 4 より引用改変）

主に異化作用を示し，慢性期（高インスリン状態）には主に
3）

GR は生体内に広く分布するが， 脂質代謝では， 肝臓と同化作用を示すとされる ． すなわち， 急性ストレスで分脂肪組織が重要である．図❸に，グルココルチコイドの脂泌されるコルチゾールは，脂質分解作用（リポリーシス）を肪酸代謝関連酵素に及ぼす作用を示した 4）． グルココルチ

有し， 糖質， 脂質， アミノ酸のミトコンドリア利用を亢進

コイドは，VLDL，LDL，HDL のいずれも増加させる．

する（異化作用）（図❷）．一方，グルココルチコイドの慢性グルココルチコイドには，インスリン分泌，インスリン作的過剰状態であるクッ シング症候群では， 中心性肥満すな用を修飾しインスリン抵抗性を示す作用があり 3），種々のわち脂質蓄積が起こる（ 同化作用 ）． このメカニズムは複雑程度に酵素活性に影響している．

である．
38
（38）

The Lipid Vol. 23 No. 1 2012- 1

VLDL 増加の機序：脂肪組織からの脂肪動員亢進により脂特集●ステロイドホルモンと脂質代謝─最近の進歩と臨床の新展開─

表Lipid/analysis

GCs（n ＝ 76）

グルココルチコイド使用例における脂質プロファイル

Age ＜ 60 years
No GCs（n ＝ 10 ,201）

Difference（95 % CI）

GCs
（n ＝ 81）

Age ＞－ 60 years
No GCs（n ＝ 4 ,646）

Difference（95 % CI）

HDL-C, mg/dL
Crude

49 .8

50 .5

－ 0 .7（－ 5 .4，4 .0）

59 .1

51 .4

7 .6（2 .1，13 .2）

Age-adjusted

49 .9

50 .6

－ 0 .6（－ 5 .3，4 .0）

59 .0

51 .5

7 .5（2 .0，13 .0）

Multivariate

49 .7

51 .2

－ 1 .5（－ 5 .4，2 .5）

60 .2

51 .2

9 .0（3 .9，14 .1）

Crude

207 .0198 .6

8 .4（－ 10 .8，27 .6）

230 .7224 .06 .6（－ 4 .0，17 .3）

Age-adjusted

201 .5

198 .03 .5（－ 14 .1，21 .1）

230 .9223 .5

7 .5（－ 3 .4，18 .3）

Multivariate

201 .0198 .03 .1（－ 14 .4，20 .5）

228 .8220 .97 .9（－ 2 .7，18 .4）

Crude

4 .5

4 .3

0 .2（－ 0 .3，0 .7）

4 .2

4 .8

－ 0 .6（－ 0 .9，－ 0 .3）

Age-adjusted

4 .3

4 .3

0 .1（－ 0 .4，0 .5）

4 .2

4 .8

－ 0 .5（－ 0 .8，－ 0 .2）

Multivariate

4 .3

4 .3

0 .1（－ 0 .3，0 .5）

4 .1

4 .7

－ 0 .6（－ 0 .9，－ 0 .3）

Total cholesterol, mg/dL

Total cholesterol：HDL-C

Multivariate analyses were adjusted for age, sex, race/ethnicity, education（years attending school）, smoking status（current, former, never）, body mass index, alcohol
consumption（number of drinks per month）, physical activity（5 categories）, energy fraction from protein and carbohydrates, and total energy intake. GCs ＝ glucocorticoids；
95 % CI ＝ 95 % confidence interval；HDL-C ＝ high-density lipoprotein cholesterol

肪酸放出， 肝臓において中性脂肪合成に利用され，VLDL糖質コルチコイドによる，食欲亢進，摂取エネルギー過剰の合成・分泌が亢進することがあげられる．脂肪細胞においが，脂肪酸基質を増加させる機序もある．ては，インスリン存在下にリポ蛋白リパーゼ（LPL）発現をLDL 増加の機序：機序として，① VLDL 産生増加に伴う高めて LPL 合成を促進する． ただしグルココルチコイド間接的産生増加， ②肝臓での LDL レセプター の活性低下によるインスリン抵抗性は LPL 活性の低下作用もあり，総による LDL 異化低下，③ HMG - CoA 還元酵素活性化亢進

和として LPL 活性が低下する場合もある． ストレスホルによるコレステロール合成増加が，想定される．

モンであるカテコラミン， グルカゴン，ACTH は， ホルHDL増加の機序：VLDLのトリグリセライドがLPLによっ

モン感受性リパーゼ（HSL）を活性化させ，トリグリセライて加水分解される過程でリン脂質が増加し，それが HDL とドの分解を促進し遊離脂肪酸とグリセロールを産生させ血結合して HDL 産生を高めているとされる．

中に放出させるが， グルココルチコイドには HSL の作用を間接的に高める効果がある（permissive effect）．グルココルチコイドは， 肝臓でトリグリセライド合成酵素であるクッシング症候群と脂質代謝異常

ACS，GPAT，PAP，DGAT 活性を亢進し（略は図❸参照）
トリグリセライド分解酵素であるアシル CoA デヒドロゲ

クッシング症候群では，耐糖能異常が多い．グルココルナーゼを抑制する．これにより，VLDL 産生が増加する．

チコイドによる糖新生亢進作用と， 中心性肥満によるイン

また，グルココルチコイドは，脂肪酸合成の律速酵素であスリン抵抗性あるいはインスリン分泌， インスリン作用にるアセチル CoA カルボキシラ ー ゼ（ACC），FAS の活性対する抑制作用が， 主な原因とされる． 脂質代謝異常は，4）を亢進し，アセチル CoA からの脂肪酸合成を増加させる ．

内臓脂肪増加， インスリン抵抗性と関連して現れ動脈硬化
The Lipid Vol. 23 No. 1 2012- 1（39）39

性疾患発症リスクを高めると考えられる．

ないと結論している． グルココルチコイドによるインスリ

これらの心臓血管病発症リスクは，クッシング症候群のン抵抗性とは逆に， グルココルチコイド使用による ACTH治療でも完全に消失せず， 治療後も継続するとされる． イ

産生抑制が，脂質代謝に好影響（LDL 低下，中性脂肪低下，タリアからの報告で，クッシング症候群（25例）は，性・年齢，HDL 増加）を及ぼすため相殺されている可能性を示唆してBMI をマッチさせた対照群と比べ，WHR，血圧，LDL コいる 7）．

レステロール，血糖，空腹時および負荷後インスリン，プグルココルチコイド使用例では，クッシング症候群と同ラーク陽性率，IMT が大きく，治療後 1 年でも LDL コレ様に， 虚血性心疾患， 脳卒中， 心不全， 心房細動， 全死

ステロール，負荷後インスリン，プラーク陽性率，IMT亡が多い．68 ,781 名のグルココルチコイド使用例と 82 ,2025）は正常化しなかったという ．

名の非使用例を前向きに比較した調査では， 心臓血管イベント発症リスクは，高用量群（プレドニゾロン換算 7 .5 mg/日以上）で，相対リスク 2 .56 倍，絶対リスクは，非使用例

グルココルチコイド製剤（ステロイド薬）

17 イベント / 千人年に対して， 低用量で 5， 中等用量でによる脂質代謝異常

10，高用量群 59 イベント / 千人年増えるとした 8）．このような心臓血管イベント発症の増加は， グルココルチコイド

膠原病， 関節リウマチ， 気管支喘息， 腎移植後など，使用例における脂質プロファイルと矛盾している．グルコ

免疫性疾患，炎症性疾患の治療に用いられる「ステロイド」コルチコイド使用例では，5 -10 mg プレドニゾロン換算で，は，ステロイドホルモンを配合した薬品（ステロイド薬）で2 年間で 4 ～ 8 % 体重が増加し， インスリン抵抗性， 糖尿多くの場合， 糖質コルチコイドおよびその改変型が用いら病発症とも関係する． 脂質代謝を含めた機序の解明が待たれる． グルココルチコイドの長期投与により， Ⅱa， Ⅱb，れる．

Ⅳ型の高脂血症をきたすことが多く， リポ蛋白分画では，VLDL と LDL，特に VLDL 増加が顕著とされてきた．一方，
米国民 15 ,004 名でグルココルチコイド使用例を調査した報

メタボリックシンドロームにおける告（Third National Health and Nutrition Examination

コルチゾール活性化と脂質代謝異常

Survey；NHANES -Ⅲ）では，グルココルチコイド使用例による脂質プロファ イルは年齢で異なるとした（60 歳以上

肥満モデル動物の脂肪組織において 11β-HSD1 の発現・で調査対象の 1 .7 %，60 歳以下で 0 .9 % がグルココルチコ活性が亢進し，ヒトにおいても脂肪組織の 11β-HSD1 活性6）イド使用）（表）．60歳以下の使用例は，HDL コレステローと肥満度や HOMA-IR などインスリン抵抗性指標との間にル，総コレステロールとも，非使用例と比較して差がなく，良好な相関が認められる 9 , 10）．11β-HSD1過剰発現マウスは，60 歳以上の使用例は，HDL コレステロ ー ル 9 .0 mg/dL，内臓脂肪増加とともに， インスリン抵抗性， 脂質異常症を総コレステロール 7 .9 mg/dL といずれも高く，TC/HDLきたすこと，逆にノックアウトマウス（11β -HSD1 Ko マウ比はむしろ低かった．この影響は，吸入グルココルチコイス ）は， 高脂肪食でもインスリン抵抗性をきたさないこと

ド，経口グルココルチコイド，プレドニゾロンの順に大きが示されている 11 , 12）．11β- HSD1 および 11β- HSD2 の活かった．グルココルチコイド使用例は，アポ A-Ⅰ増加，ア性が， 肝臓での脂質代謝を制御している可能性がある（別ポ A- Ⅰ/ アポ B 比の低下がみられた．以上より，報告では

稿益崎論文を参照）13）．

グルココルチコイド使用による， 脂質代謝への悪影響は少40（40）The Lipid Vol. 23 No. 1 2012- 1

特集●ステロイドホルモンと脂質代謝─最近の進歩と臨床の新展開─

Endocrinol Metab 88（6）：2527 -2533 , 2003

おわりにグルココルチコイドの脂質代謝に及ぼす作用メカニズムと，グルココルチコイド作用の過剰が問題となる，①クッ
シング症候群， ②ステロイド製剤， ③メタボリッ クシンドロームについて述べた．グルココルチコイドは，脂質代謝に大きな影響をきたすが， 多彩な作用メカニズムを有するために分析が十分に行われていない． グルココルチコイ
ド作用過剰による心臓血管イベント発症リスクの機序の解明が待たれる．
■文 献1） Walker BR, Seckl JR：Cortisol metabolism. In：Bjorntorp

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The Lipid Vol. 23 No. 1 2012- 1（41）41