精 神 経 誌（2018）120 巻 4 号

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第 113 回日本精神神経学会学術総会

会 長 講 演
当事者・家族のニーズに応える研究成果をめざして―精神医学研究・教育と精神医療をつなぐ―尾崎紀夫（名古屋大学大学院医学系研究科精神医学・親と子どもの心療学分野）

当事者の方から，例えば「自動車運転の必要があるが，『病状や服用している薬剤の関係で，運転は控えるように』と主治医に言われている．このままずっと運転はできないのでしょうか」といった質問を受けることがある．これは同時に，われわれももつ臨床疑問であり，その答えを文献などで見つけることができない場合，自分たち自身で疑問を解決すべく研究をすることにな
る．これまでわれわれが，研究対象として選んだ臨床疑問として，精神疾患や向精神薬と自動車
運転技能との関係などがある．また，神経性やせ症患者の家族から，「食事を摂らずやせてしまった娘は，自分をやせていると思わず，親の意見も聞かずイライラしているのですが，一体どうなっているのでしょうか」など，家族として当事者の疾病を受け入れ，支えるために必要な，病態理解に関する疑問もよく聞かれる．治療上も，validation（当事者の感情体験の正当性を治療者が承認して，適応的な側面を支持強化すること）を基本として関係性を構築するためには，病態の理解が欠かせない．われわれは，病態理解のために，摂食障害の画像研究などを実施してきた．
同じく家族から，「息子は，統合失調症との診断がつかないまま抗うつ薬で治療を受けているうち調子が悪くなり入院しました．幻聴は消えたようですが，もとの元気な息子には戻りません．こんなことのないよう，診断法はないのでしょうか」との思いも寄せられる．病因を明らかにして診断法や病因に基づく根本的治療法の開発をめざし，統合失調症，自閉スペクトラム症，双極性障害など，精神疾患横断的なゲノム解析を出発点として，モデル動物や iPS 細胞などを用いた病因の分子メカニズムを解明すべく基礎研究者と連携をとった研究も実施している．これら当事者・家族のニーズに応える多岐にわたる研究を行い，成果を得るためには，多様な志向性をもった physician scientist と，研究を理解する臨床医の育成が肝要である．本論では，これまで著者が実施してきた，日々の臨床疑問の解決とともに，病因・病態の解明をめざした研究について振り返り，今後の方向性について言及した．
＜索引用語：患者・家族の要望，臨床精神医学研究，自動車運転，神経性やせ症，ゲノム解析＞

は じ め にいかえれば研究の成立要件は，目的に関しては一般に研究者は，「いまだ解明されていない事「いまだ解明されていない」，すなわち「新規性が柄の真実を知りたい」と考え，研究を始める．言ある」点，加えて方法に関しては「真実を得るこ

第 113 回日本精神神経学会学術総会＝会期：2017 年 6 月 22〜24 日，会場＝名古屋国際会議場
総会基本テーマ：精神医学研究・教育と精神医療をつなぐ―双方向の対話―
会長講演：当事者・家族のニーズに応える研究成果をめざして―精神医学研究・教育と精神医療をつなぐ―
座長：神庭重信（九州大学大学院医学研究院）

会 長講演：当事者・家族のニーズに応える研究成果をめざして

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（人）

近 距 離の外出

病 気の治療そ の他

ファッションなどのおしゃれスポ ーツ・
文化活動あきらめたこと（総数＝564）
図1

人 付 き合い進学

単 身 生活異 性 との付き合い

出 産 ・育児

飲酒

車 の運転

就職

結婚

350
300
250
200
150
100
50
0

可能になったこと（総数＝634）

向精神薬服用によりあきらめたこと・可能になった（回復した）こと（文献 22 より引用）とができる」，すなわち「信頼性（再現性）と妥当

精神薬の副作用を懸念し，日常生活の重要な部分

性のあるデータが得られる」点にある．

をあきらめた結果も含まれているのではないだろ

医学領域でも基礎医学分野であれば，「新規性うか？ アメリカ精神医学会の診断基準，DSM 5のある目的」と「信頼性と妥当性のあるデータがによれば，精神障害は然るべき症状があることに得られる方法」が備わり，設備や資金面での「実加えて，症状があることで本来の社会的な機能が施可能性」が満たされるなら，研究が開始される．

損なわれると定義づけられている1）．向精神薬の一方，ヒトを対象とする臨床医学研究では以上の服用により，症状は改善したとしても社会的な機基本的条件に加えて，研究の倫理的配慮を必要と能が損なわれた状態が続くならば，「治療」とは言するが，その際，研究目的の臨床的な意義が問わい難い．

れる ．この研究目的の臨床的な意義を検討する

実際われわれは，当事者や家族から，精神科臨際，医療を享受している当事者の意見を入れ，「当

床や精神障害に関するさまざまな要望や疑問をう

事者自身にとって益することを企図された研究かがってきた．例えば「自動車運転の必要があるか 」 と の 観 点 か ら 検 討 す べ き だ と す る 提 言，が，『病状や服用している薬剤の関係で，運転は控Democratizing Clinical Research が発表されてえるように』と主治医に言われている．このままいる ．

ずっと運転はできないのでしょうか」といった，

3）

13）

臨床医学分野のなかでも，特に精神科は診断・当事者からの質問．あるいは神経性やせ症患者の治療の両面において，当事者・家族の満足を得て家族から，「食事を摂らずやせてしまった娘は，自いるとはいえないのが現状である．例えば，精神分をやせていると思わず，親の意見も聞かずイラ疾患の当事者を対象とした，「向精神薬の服用をイラしているのですが，一体どうなっているので開始したことであきらめたこと，可能になったこ

しょうか」との質問もあり，当事者や家族としてと」に関する調査によると ，「病気の治療」は約疾病を受け入れ，支えるために必要な病態理解に50％，「人付き合い」は約 40％の当事者が可能に関する疑問もよく聞かれる．さらに同じく家族かなったと感じている一方，あきらめたことについら，「息子は，統合失調症との診断がつかないままて，「結婚」が約 40％，
「就職」が約 35％，
「車の抗うつ薬で治療を受けているうちに調子が悪くな

運転」が約 35％であった（図 1）．この報告ではり入院しました．幻聴は消えたようですが，もと「あきらめた」理由は詳らかになっていないが，向の元気な息子には戻りません．こんなことのない22）

精 神 経 誌（2018）120 巻 4 号

304

よう，診断法はないのでしょうか」との思いも寄療を受けず，症状の悪化，再発という事態の増加せられる．

も危惧される．

当事者や家族の要望や疑問は，同時にわれわれ以上を鑑み，向精神薬を含む多くの薬剤添付文

自身の臨床疑問でもある．解決には，病因・病態書（例：自動車の運転等危険を伴う機械を操作すの解明を含めた研究が必要であり，われわれは，る際には十分注意させること），あるいは付記

多くの共同研究者とともに研究を遂行し，その成（例：ただし，眠気やめまい等が自覚されなけれ果を発表してきた．本論では以上を踏まえ，これば，十分注意したうえで操作に当たること）の改まで当事者・家族のニーズに応える研究成果をめ訂に向け，薬剤服用や精神障害と運転技能の関係

ざしわれわれが実施してきた研究について振り返を明らかにすることが必要と考え，われわれは以り，今後の方向性について検討を加える．なお，

下の検討を実施してきた．

今回紹介するわれわれの研究は，いずれも名古屋

向精神薬，睡眠不足，加齢に伴う認知機能障害

大学医学部生命倫理審査委員会の承認事項に則が自動車運転技能に与える影響を検討するにあたり，文書での説明と同意を得て，個人情報保護にり，実車での検討では測定困難な運転場面・パラ配慮して実施した．

メーターも存在するため，安全性と経済性に優れ，多様なパラメーターを得ることができ，生態

Ⅰ．自動車運転の可否を巡る精神科領域の問題

学的妥当性が高いドライビングシミュレータ（豊2013 年 11 月に成立した「自動車運転死傷行為

田中央研究所製）を用いている．また，ドライビ

処罰法」は，薬物や特定の疾患によって運転に支ングシミュレータにより測定する運転技能として障が生じるおそれがある状態で死亡事故を起こしは，追従走行課題（先行車との車間距離をどれだ

た場合，懲役 15 年を上限に，危険運転致死傷罪にけ維持できるか），車線維持課題（横方向での揺れ

準ずる新たな罰則を設けるなど，「悪質かつ危険の程度），飛び出し課題（ブレーキ反応時間）の 3な運転」による交通事故の罰則を強化するもので課題を選択している．

あった．さらに，2014 年 4 月に閣議決定された政健常者を対象とした向精神薬が自動車運転技能令により，本法の適用対象となる疾患が，てんかに与える影響の検討により，われわれは以下を確ん，統合失調症，そううつ病（うつ病を含む），低認している．抗ヒスタミン作用があり鎮静系の抗血糖症，再発性の失神，重度の眠気を示す睡眠障

うつ薬であるアミトリプチリンの急性投与では，害と定められた．加えて精神障害の治療上，軽快

主観的眠気と平衡機能への影響16）がみられると同して社会復帰を果たして以降も再発予防のため向時に，車線維持技能および追従走行技能を有意に精神薬の服薬継続が不可欠な場合がほとんどだ低下させたが，抗ヒスタミン作用の乏しいパロキ

が，わが国の薬剤添付文書によれば，現時点で抗セチンでは有意に影響しなかった8）．また，このうつ薬 6 剤を除いたすべての向精神薬に関して，

アミトリプチリンによる影響は薬物血中濃度依存「自動車の運転等危険を伴う機械の操作には従事的であった6）．鎮静系抗うつ薬のミルタザピンとさせないよう注意すること」と記載されている．

トラゾドンを連続投与した場合，ミルタザピンで2014 年日本精神神経学会はガイドラインを公は投与翌日に有意に車線維持技能が低下したが，表し，運転に支障をきたす医学的状態像の指針を連続投与 9 日後には耐性が生じ，投与前の水準に得ることができるようになったが，薬剤の影響を車線維持技能は戻った7）．また，ベンゾジアゼピ

どのように評価するかについては本ガイドライン

ン系抗不安薬であるジアゼパムの投与は，アザピ

でも明確ではない．すなわち現在の添付文書記載

ロン系抗不安薬であるタンドスピロン投与と比に従えば，恩恵があるはずの治療薬が患者の生活

し，飛び出し課題時のブレーキ反応時間の遅延をの一部を奪うことになる．そればかりか必要な治生じさせた20）．すなわち，向精神薬のなかには，

会 長講演：当事者・家族のニーズに応える研究成果をめざして

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b．2 004／1／1～2015／3／31 に当科病棟に入院し，2 回以上の検査を受けた女性患者（N＝167）の状況

a. 摂食障害の診断で入院治療した各年のべ患者数の推移（合計626名）
（人）
80

入院時年齢

70

medianrange

22  10～54

60

発症年齢

17

   8～4550

罹病期間（年）

2.2

0.2～40.0

入院回数1    1～19

入院日数58  15～285

入院時 BMI

12.2

8.1～14.9

退院時 BMI

14.6

11.3～18.5

40
30
20
10
0

2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016

重症（BMI＝6.8 や 7.3）で入院時 ICU
管理の間は除く．
図2

当科に入院した摂食障害患者（文献 5 より引用）

運転技能への影響が乏しい薬剤もあれば，影響がい．いくつかの認知機能検査成績と運転技能の関

明らかな薬剤も存在すること，使用開始直後は運連性が報告されているものの，一貫した結果は得転技能に影響を与える薬剤でも，連続投与によりられておらず，今後，脳の個人特性も含めた，さ耐性が生じ，影響は軽減することが判明した．

まざまな要因が運転技能に与える影響を検討する

睡眠障害は集中力や記憶力を障害し，結果としことが不可欠である．

て，作業能率低下や交通事故を誘発する因子であることが報告されている．さらに，認知症やうつⅡ．摂食障害を理解し，対応する病をはじめとしてほとんどの精神障害において睡

神経性やせ症を中心とした，重度のやせを伴う

眠障害は必発の症状である．そこで，われわれは，

摂食障害は，栄養障害による生命の危険をもたら

睡眠不足が運転技能および認知機能課題に与える

すだけでなく，難治性で生活や人生にも大きく影影響を前頭葉の血流変化とともに詳細に検討し響を与える．この難治性の要因として，患者本人た．その結果，睡眠不足時は睡眠充足時に比し，がやせや栄養障害を認めず，医療を拒む点が挙げ

近赤外線スペクトロスコピーで測定された前頭葉

られ，結果的に治療導入が遅れ，再発も多く，本活動が抑制され，ブレーキ反応時間の遅延が生じ

人の頑なな態度にしばしば医療関係者も戸惑う．

た ．一方，睡眠薬の運転技能に対する影響を，

神経性やせ症は 5.1/1,000 人年と他の精神疾患

ベンゾジアゼピン受容体作動薬であるトリアゾラ

よりも極めて高い死亡率2）を示し，生命の危機的

ムとメラトニン受容体作動薬であるラメルテオン

状況に直面してもなお医療を受け入れない患者がを対象に検討した結果，服用 4 時間後においては多く，まずは精神保健福祉法の枠組みで受け入れ

運転技能に影響を与えることが示唆された ．今て救命的な対応が必要である．このような対応が後，実臨床で問題となる，睡眠薬服用翌日の運転可能な総合病院の精神科病床・精神科医師数は減技能への影響を検討する必要がある．

少しているのが実情である18）．その結果，残され

17）

15）

自動車運転は複数の認知過程を要する複雑な行た総合病院の精神科に，身体的にも重症の入院を為であり，どのようなメカニズムによって制御さ要する神経性やせ症患者が集中しがちである．例

れているのか，その脳基盤は明らかにされていな

えば，名古屋大学医学部附属病院精神科・親と子精 神 経 誌（2018）120 巻 4 号

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全対象患者
167名

再栄養療法の方法（入院時）
ALT値異常100名（初期栄養投与量・最大栄養
投与量・栄養増加速度）（再栄養後）
ALT値正常32名

ALT値正常67名

ALT値上昇27名

中心静脈栄養患者
8名を除外

低年齢発症
図3

入院時に
低タンパク血症

再栄養療法後の体重増加開始の遅れ再栄養により肝機能障害が生じる要因（文献 5 より引用）

どもの心療科（当科）に入院した摂食障害患者の常ありと定義した．そのうえで，①全対象者を入状況によると，年間のべ人数は 2003 年以降増加

院時点で ALT 値異常なし，ありの 2 群に分け，し，最近は 60 名程度で推移している（図 2a）．ま②入院時点で ALT 値が正常だった群をさらに再た BMI でみると，入院時の BMI が 6.8〜7.3 と極栄養療法開始後に ALT 値異常なし群と ALT 値異

めて低値で ICU 管理が必要であった症例をはじ

常あり群に分けた．その結果，入院再栄養療法にめ，栄養障害が顕著な例が多い（図 2b）．

おいて ALT 上昇を予想する因子として，摂食障

しかも「太りたくない」という若い女性に一般

害の低年齢発症，入院時の低タンパク血症，再栄的な心性に根ざしている一方，「食べる」という極養療法後の体重増加開始の遅れが抽出されたが，めて生命を維持する上で基本的な行動であるだけ

再栄養療法の方法は，肝機能障害の発生には影響に，「どうして食べないのか」「病気なのか」と周を与えていないことを確認した（図 3）．以上の結囲や医療者の理解も進まない．しかし長期間を経果から，肝機能障害の招来を恐れて，再栄養を一て，生活できるようになった摂食障害患者の姿を律に控えることは合理的ではないと考えられた．

みていると，複数回あった生命の危機を脱してくさらに神経性やせ症の発症には，複数の脆弱性れてよかったと思うと同時に，今後も摂食障害のに加えて，低栄養による中枢神経系の変化による診療とともに彼らへの理解を一歩でも進めるため二次的な病態の進展が想定されている9）（図 4）．

の研究が必要と痛感する．

しかし，患者で生じている中枢神経系の変化はい

例えば，低栄養状態で入院した摂食障害患者にまだ十分な解明には至っておらず，結果として，対する再栄養療法の合併症として refeeding syn-

疾病を受け入れ，支えるために必要な病態理解はdrome とともに肝機能障害が挙げられるが，後者進んでいないのが現状である．そこでわれわれに関する証左は乏しく，予測は困難であり，時には，摂食障害患者における低栄養期の脳構造異常

再栄養の速度を一律に落とすことにもつながる．

を明確化するため，MRI により測定された脳容積

そこで，われわれは入院再栄養療法を行った摂食を，患者群と健常群で比較した11）．その結果，障害患者を対象に，肝機能障害と基本情報，入院（BMI での補正をせず）低栄養の影響により脳容

中の血液・生化学データおよび栄養療法の経過と積変化が生じている部位として，帯状回を中心との関連を検討した ．なお，肝機能障害の指標とした領域が抽出された．摂食障害による低栄養にしては，肝特異性が高く，基準値からの上昇は何より，帯状回が担っている情動コントロールや空らかの肝細胞の損傷を示唆すると考えられる ala-

間情報処理が影響を受けているのではないかと考

nine aminotransferase（ALT）値に着目し，当院えられた．さらに（BMI で補正後でも）低栄養にの検査基準値 ALT＞27 を認めたものを肝機能異よる影響を受けない（発症前から患者に生じてい5）

会 長講演：当事者・家族のニーズに応える研究成果をめざして

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遺伝因子：heritability 50～80%

小児

人格・認知特性（trait）
強迫傾向・完全主義
損害回避
やせ願望
体内感覚（空腹感・満腹感）
↓

思春期
神経発達
ホルモン
ストレッサー
文化的因子

ダイエット
身体像の歪み頑固・強迫性不安・抑うつ

体重減少
中枢神経系
の変化
慢性化30～50%

成人
図4回復50～70%

神経性やせ症の発症要因と発症後の経過（文献 9 より引用）

ると考え得る）脳容積変化として，視床枕が抽出

SNP）がデータベース化された．その当時，発症され，身体イメージを含む視覚情報処理の脆弱性

頻度が高い common disease は，頻度の高いゲノの存在が考えられた．

ム変異 common variants により発症するであろうと予測され，common variants である SNP を用

Ⅲ．精神障害の病態を解明し，いた GWAS により精神障害を含む全疾患の病

病態に基づく診療の実現に因・病態がゲノムレベルで解明されるであろうと

前述のDemocratizing Clinical Researchに考えられた．しかし解明は進まず

missing heri-は，「統合失調症研究の優先事項：治療におけるtability ，すなわち疫学研究から遺伝的要因が発10 の不明点」が記載されており，この 10 課題の症に大きく関与するとされる統合失調症など21）にトップに記載されているのは「治療反応性の得らおいても，発症にかかわるゲノム変異が見出せなれない問題」，すなわち難治症例への対策である．

いことが問題になった14）．われわれも統合失調症

未治療期間が長く二次的に難治化した症例も含の GWAS を実施したが，統計的に有意水準には

め，既存の治療法で十分な効果が得られない難治至らなかった4）．その後，万人単位の多数例を対症例を経験するにつれ，研究による解決の糸口を象とした GWAS によりようやく統計学的に有意模索することが精神障害の臨床研究の最大課題とな結果が得られたが，例えば GWAS で得られた痛感する次第である．課題解決にあたり第一に考統合失調症リスクは発症に寄与するオッズ比がえるべき点は，統合失調症を含む精神障害は，そ1.1 程度と極めて低く，成果をもとに発症のメカの病因・病態がいまだ不明である．そしてその結ニズムを解明するのは極めて困難と考えられた．

果，病態に即した診断法・治療法の開発の糸口がこの missing heritability を解決する方法論とし現在得られていないという点で，病態の解明が喫て提唱されたのが，common disease でも rare

緊の課題である．

variants が関与している可能性で，近年 rare vari-2001 年にヒトゲノム計画によるゲノムシーク

ants，すなわち頻度が稀なゲノム変異に着目した

エンス解読が完遂し，全ゲノム関連解析（genome

解析により，精神障害発症に寄与の大きいリスク

wide association study：GWAS）の実施に必要なゲノム変異が再現性をもって報告されている．わ

一塩基多型（single nucleotide polymorphism：

れわれも，統合失調症を対象として頻度が稀なゲ

精 神 経 誌（2018）120 巻 4 号

308

病的CNVを2つもつ患者（N＝5, 0.3%）

疾患関連遺伝子に影響を与えるCNV（N＝55, 2.8%）

XXY ＋ 16p13.11 del（n＝1）
2q11.2 del ＋ PTPRM del（n＝1）
1q21.1 del ＋ PARK2 del（n＝1）
15q11.2 del ＋ NPAS3 del（n＝1）
16p13.11 dup ＋ VPS13B del（n＝1）

ASTN2 del（n＝3）
DPYD del（n＝1）
RBFOX1 del（n＝3）
CACNA1C del（n＝1） GRID2 del（n＝1）
RELN del（n＝1）
CACNA1H del（n＝1） KATNAL2 del（n＝1） TMLHE del（n＝2）
CHRM3 del（n＝1）
MBD5 del（n＝4）
ULK4 del（n＝2）
CSMD1 del（n＝4）
NRXN1 del（n＝1）
VIPR2 dup（n＝1）
DLG2 del（n＝3）
NRXN3 del（n＝1）
ZNF804A del（n＝1）
DMD del（n＝1）
PARK2 del（n＝13）

性染色体異数性異常（N＝10, 0.6%）

非反復性の大規模CNV（N＝19, 1.0%）

9q22.33－q31.2 del（n＝1）
2p15 dup（n＝1）
2p25.1－p24.3 del（n＝1） 10p15.2－p15.1 dup（n＝1）
3q24 del（n＝1）
Terminal 11q dup（n＝1）
4p14－p13 dup（n＝1）
15q26.3 dup（n＝1）
6q25.2 dup（n＝1）
19q13.2－q13.31 dup（n＝1）
Xq22.3－q23 dup（n＝1）
7q21.11 del（n＝1）
Terminal Xpdel（n＝1）
7q31.1 dup（n＝1）
8p23.2 del（n＝1）

153名の患者
9.0％

XXX syndrome（n＝4）
XXY syndrome（n＝6）

反復性CNVs （N＝77, 4.5%）

1q21.1（GJA5）del（n＝3）
1q21.1 TAR syndrome reigion（HFE2）del（n＝2）
2q12.2－q12.3 del（n＝1）
2q21.1（ARHGEF4, GPR148）del（n＝1）
3q29 （DLG1）del（n＝2）
13q12.12 del（n＝1）
15q11.2（NIPA1）del（n＝9）
15q13.1－q13.2（APBA2）del（n＝1）
16p11.2（TBX6）del（n＝1）
16p11.2 distal （SH2B1）del（n＝1）
16p12.1（EEF2K, CDR2）del（n＝1）
17p12 HNPP/CMT region（PMP22）del（n＝1）
22q11.21 VCFS region（3 Mb, COMT, CRKL）del（n＝12）
22q11.21 VCFS region（1.7 Mb, proximal, COMT）del（n＝3）
22q11.21 VCFS region（0.8 Mb, distal, CRKL）del（n＝2）
22q11.22（TOP3B）del（n＝2）
Xp22.31 X－linked ichthyosis region（STS）del（n＝3）

図5

1q21.1 TAR syndrome reigion（HFE2）dup（n＝1）
2q12.2－q12.3 dup（n＝1）
7q11.23 Williams－Beuren Syndrome（WBS）region dup（n＝1）
10q11.21－q11.23（CHAT,SLC18A3）dup（n＝1）
15q11.2－q13.1 dup（n＝1）
15q13.1－q13.2（APBA2）dup（n＝3）
15q13.3（CHRNA7）dup（n＝1）
15q13.3（CHRNA7）smaller dup（n＝7）
15q24.1－q24.3 dup（n＝1）
16p11.2（TBX6）dup（n＝3）
16p12.1（EEF2K, CDR2）dup（n＝1）
16p13.11（NDE1, MYH11）dup（n＝2）
22q11.22－q11.23 dup（n＝1）
22q11.23 dup（n＝2）
Xp22.31 X－linked ichthyosis region（STS）dup（n＝5）

統合失調症 153/1,699 名（9.0％）に臨床的意義を有する CNV（文献 12 より引用）

ノムコピー数変異（copy number variations：とが明確化されている．そのため，当該欠失を有CNV）を全ゲノムにわたり解析した ．その結する統合失調症患者を抗精神病薬で治療する際，果，病的意義を有する CNV を患者全体の約 9％で効果への配慮と循環器系副作用に細心の注意を要同定し，健常者よりも頻度が約 3 倍高いことが判する．実際，22q11.2 欠失を有する統合失調症患者

明した（図 5）．

の家族から，「精神科に行ったら，『心臓や身体の12）

また，病的意義を有する CNV をもつ統合失調

病気の重い患者は無理』，循環器科では『統合失調症患者の 40％で先天性あるいは発達上の問題が症のある患者は診療できない』と言われる」との確認され，また薬物治療に十分な効果を示さない

困惑をうかがったことがある．

確率が高いことが示された．さらに得られたゲノ

一般に統合失調症は循環器系疾患による死亡率

ムデータを解析することで，統合失調症の病因にが高く，その一因として治療薬である抗精神病薬

は，シナプスやカルシウムシグナルの異常に加の関与が想定されている．したがって，統合失調

え，ゲノムの不安定性や酸化ストレス応答の異常

症の脳と心臓の病態解明と，治療効果に優れるとが関与する可能性が示唆された．以上からゲノム

同時に循環器系の副作用が少ない新規治療法の開解析が統合失調症の早期診断に役立ち，また治療発が臨床現場で待望されている．前述したよう反応性を予測できる可能性が示唆された．

に，22q11.2 欠失および 3q29 欠失は統合失調症のまた，同定した CNV のなかには 22q11.2 欠失お強いリスク因子であると同時に，脆弱な心臓のリ

よび 3q29 欠失が含まれていたが，この 2 つの変スク因子でもある．したがって，当該欠失を有す

異はともに統合失調症発症の極めて強いリスク変る患者由来の iPS 細胞から誘導した神経細胞およ異（オッズ比 50 倍以上）であり

（図 6）
，加え

び心筋細胞や当該欠失を模したモデル動物の脳やて患者の 50％以上に先天性心奇形を併発するこ

心臓は，統合失調症の脳と脆弱な心臓，双方の病10,21）

会 長講演：当事者・家族のニーズに応える研究成果をめざして

従来の疫学研究で判明した因子309

今回のゲノム解析で同定されたCNVs

統合失調症発症のオッズ比（文献21）（文献10）

22q11.2欠失（＞50）

一卵性双生児が統合失調症（50～70）

3q29欠失（58）
50

両親が統合失調症（40～60）

22q11.2欠失と3q29欠失は統合失調症の最も強いリスク変異403020
二卵性双生児/第一度親族が統合失調症（9～18）

15q11－13(AS/PWS)重複, 16p11.2重複（12～13）

10
妊娠・周産期の合併症，妊娠期の感染・低栄養，
移民，都市部の生活(2～3）
図6

NRXN1欠失, 1q21.2欠失（8～9）
16p13.1重複（2）1統合失調症の発症に影響を与える要因

態を反映するモデル細胞・モデル動物である．われわれはこれらモデル生物を用いて脳と心臓の病態を明らかにして，治療標的臓器と副作用発生臓器の双方を考慮した新しい抗精神病薬のスクリー
ニング系構築から治療法開発への応用をめざす解析を進めている．

利益相反
平成 28 年度に額の多少にかかわらず，以下を受け取った
全企業
講演・原稿謝金：アステラス製薬株式会社，MSD 株式会社，大塚製薬株式会社，小野薬品工業株式会社，グラク
ソ・スミスクライン株式会社，武田薬品工業株式会社，田辺三菱製薬株式会社，大日本住友製薬株式会社，ノバル
ティスファーマ株式会社，日本イーライリリー株式会社，
ファイザー株式会社，Meiji Seika ファルマ株式会社，持田

お わ り に
これら当事者・家族のニーズに応える多岐にわたる研究を行い，成果を得るためには，多様な志向性をもった physician scientist（基礎研究の素養を有する臨床研究者）と，研究を理解する臨床医の育成が肝要である19）．現在，多くの問題をはらみながらも専門医制度改革が進められているが，専門医機構が「リサーチマインドの涵養」を強調している点は，評価すべきではないだろうか．専
門医制度改革を機に，大学院教育および院卒後の研究継続体制を検討して，physician scientist 育成システム構築に取り組むことが，当事者・家族のニーズに応える精神疾患の克服実現に重要である．

製薬株式会社，ヤンセンファーマ株式会社，吉富薬品株式会社
奨学寄付金：エーザイ株式会社，MSD 株式会社，大塚製薬株式会社，大日本住友製薬株式会社，武田薬品工業株式
会社，株式会社ツムラ，地球快適化インスティテュート株
式会社，日本イーライリリー株式会社，日本メジフィジッ
クス株式会社，ノバルティスファーマ株式会社，ファイザー株式会社
コンサルティング：大日本住友製薬株式会社，地球快適化インスティテュート株式会社，大正製薬株式会社
共同研究：大日本住友製薬株式会社，地球快適化インス
ティテュート株式会社
関連寄附講座：帝人在宅医療株式会社

精 神 経 誌（2018）120 巻 4 号

310
文

献

Regional decrease in gray matter volume is related to1）American Psychiatric Association：Diagnostic
and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th ed（DSM

body dissatisfaction in anorexia nervosa. Psychiatry Res,
267；51 58, 201712）Kushima, I., Aleksic, B., Nakatochi, M., et al.：5）. American Psychiatric Publishing, Arlington, 2013（日本精神神経学会 日本語版用語監修，髙橋三郎，大野裕監

訳：DSM 5 精神疾患の診断・統計マニュアル．医学書院，High resolution copy number variation analysis of schizophrenia in Japan. Mol Psychiatry, 22；430 440, 2017

東京，2014）2）Arcelus, J., Mitchell, A. J., Wales, J., et al.：Mor-

13）Lloyd, K., White, J.：Democratizing clinicalresearch. Nature, 474；277 278, 2011

tality rates in patients with anorexia nervosa and other14）Manolio, T. A., Collins, F. S., Cox, N. J., et al.：eating disorders. A meta analysis of 36 studies. Arch Gen

Finding the missing heritability of complex diseases.

Psychiatry, 68；724 731, 2011

Nature, 461；747 753, 20093）Emanuel, E. J., Wendler, D., Grady, C.：What

15）Miyata, A., Iwamoto, K., Kawano, N., et al.：The

makes clinical research ethical? JAMA, 283；2701 2711,

effects of acute treatment with ramelteon, triazolam, and2000

placebo on driving performance, cognitive function, and
4）Ikeda, M., Aleksic, B., Kinoshita, Y., et al.：Genome wide association study of schizophrenia in aequilibrium function in healthy volunteers. Psychopharmacology, 232；2127 2137, 2015

Japanese population. Biol Psychiatry, 69；472 478, 201116）Miyata, S., Noda, A., Iwamoto, K., et al.：The

5）Imaeda, M., Tanaka, S., Fujishiro, H., et al.：Risk

effects of acute treatment with paroxetine, amitriptyline,

factors for elevated liver enzymes during refeeding ofand placebo on the equilibrium function in healthy sub-severely malnourished patients with eating disorders：

jects：a double blind crossover trial. Int J Psychiatrya retrospective cohort study. J Eat Disord, 4；37, 2016

Clin Pract, 18；32 36, 20146）Iwamoto, K., Kawamura, Y., Takahashi, M., et17）Miyata, S., Noda, A., Ozaki, N., et al.：Insufficiental.：Plasma amitriptyline level after acute administration,

sleep impairs driving performance and cognitive function.

and driving performance in healthy volunteers. Psychia-

Neurosci Lett, 469；229 233, 201018）尾崎紀夫：総合病院における精神医療・児童精神

try Clin Neurosci, 62；610 616, 20087）Iwamoto, K., Kawano, N., Sasada, K., et al.：Effects of low dose mirtazapine on driving performance

科医療の担い手の育成：地域医療再生計画に望むこと．精神経誌，113；823，201119）尾崎紀夫：精神科臨床の課題解決をめざす人材のin healthy volunteers. Hum Psychopharmacol, 28；523
528, 2013

育成．精神経誌，117；730 736，20158）Iwamoto, K., Takahashi, M., Nakamura, Y., et20）Takahashi, M., Iwamoto, K., Kawamura, Y., etal.：The effects of acute treatment with paroxetine, ami-al.：The effects of acute treatment with tandospirone,

triptyline, and placebo on driving performance and cogni-

diazepam, and placebo on driving performance and cogni-

tive function in healthy Japanese subjects：a double

tive function in healthy volunteers. Hum Psychopharma-

blind crossover trial. Hum Psychopharmacol, 23；399

col, 25；260 267, 2010

407, 20089）Kaye, W. H., Fudge, J. L., Paulus, M.：New21）Tandon, R., Keshavan, M. S., Nasrallah, H. A.：
Schizophrenia, just the facts

what we know in 2008. 2.

insights into symptoms and neurocircuit function of

Epidemiology and etiology. Schizophr Res, 102；1 18,

anorexia nervosa. Nat Rev Neurosci, 10；573 584, 2009

200810）Kirov, G.：CNVs in neuropsychiatric disorders.
Hum Mol Genet, 24；R45 49, 201511）Kohmura, K., Adachi, Y., Tanaka, S., et al.：

22）山梨宗治：薬によって私たちにはどんなことが起こっているのか？

統合失調症の人が知っておくべきこと．COMHBO，市川，p.12 29，2013

会 長講演：当事者・家族のニーズに応える研究成果をめざして

311

To Promote Research Findings That Help Respond to Patients’ and Their Families’
Demands：Linking Psychiatric Research, Education, and Clinical Practice

Norio OZAKI

We, psychiatrists, have heard from patients and their families questions, concerns, anddesires about psychiatric care as follows： Although I need to drive a car for my daily life andalso have kept my bipolar disorder under control for 3 years, my doctor hasnʼt allowed me todrive. My doctor told me that the package insert of a prescribed mood stabilizer states： thismedication may cause drowsiness and dizziness, do not engage in operating hazardous machinery including automobiles, and thatʼs why he cannot allow me to drive. I wonder when I candrive my car as usual.

My daughter with anorexia nervosa ignores her thinness and impa-

tiently opposes our advice to eat more food. We, as her parents, cannot understand what she
thinks and feels even if her doctor emphasizes the need for us to understand her.

My schizo-

phrenic son was prescribed antidepressants with a diagnosis of depression. His psychotic
symptoms, however, became worse and he was hospitalized with a diagnosis of schizophrenia.
Although he does not have hallucinations any more, he became a mere shadow of himself andis not what he used to be. We have noticed that a longer duration of untreated psychosis
causes an unfavorable prognosis. Please develop a diagnostic method to prevent others fromhaving to go through what happened to my son.
Because the above mentioned patientsʼ or their familiesʼ demands are clinical questions, toanswer those questions we have carried out the following clinical psychiatric research. To
resolve the issue related to patientsʼ driving, we have assessed the acute and chronic effects ofpsychotropics and sleep on driving ability measured by a driving simulator, as well as cognitive functions and brain activity measured by near infrared spectroscopy. We have also clarified age and depression related changes in driving ability. In addition, we have performed
studies to determine risk factors for elevated liver enzymes during refeeding and their effecton the therapeutic process in severely malnourished patients with anorexia nervosa, and tounderstand the pathophysiology associated with their symptoms we examined their functionaland morphometric changes in the brain. Moreover, in order to transform the current symptom based psychiatric diagnosis and develop diagnostic methods and treatments based on the
etiopathology, we have been trying to elucidate the molecular pathogenesis of mental disorders
using molecular genetics, imaging, postmortem brains, and cell or tissue based models（induced pluripotent stem cell（iPSC）established from patients with pathogenic variants）, asPowered by TCPDF (www.tcpdf.org)

精 神 経 誌（2018）120 巻 4 号

312

well as animal models with high construct validity.
Finally, because the goal of psychiatric research to respond to patientsʼ and their familiesʼ
demands is, unfortunately, still beyond our reach, we have been training research oriented
psychiatrists indispensable for future research who can promote innovative and personalizedcare for patients.
＜Authorʼs abstract＞＜Keywords：patientsʼ and their familiesʼ demands, clinical psychiatric research, driving,anorexia nervosa, genome analysis＞