特集
今日の精神医学の検証―バイオマーカーを持たない精神医学の望ましい航路とは―精神疾患克服をめざして―これまでとこれから―加藤忠史

精神疾患は社会的に影響が大きな疾患である．精神医学は 100 年前から，困難ななかでも，病理学に根差した医学であろうとし続けてきたし，実際，アルツハイマー病，進行麻痺，ナルコレプシーなど，次々と精神疾患の病理学的基盤が明らかにされてきた．現在の精神医学においては，精神疾患の操作的定義に基づく臨床試験などの pragmatic な科
学と，神経科学などの手法に基づく原因解明に関する mechanistic な科学の 2 つが乖離している．この状況を克服し，精神疾患の克服をめざして，精神疾患の原因解明を進めるには，動物モデル，iPS 細胞，死後脳などを対象とした研究や，データ駆動型研究などを駆使し，基礎と臨床の相互的連携を進める必要がある．精神疾患の原因解明研究が進むことにより，脳画像やゲノム解析などに基づく生物学的診断が可能になると期待される．

索引用語

ゲノム，脳画像，モデル動物，データ駆動型研究，神経回路殺しているが，その半数以上がうつ病・うつ状態と考えらは じ め にれている．
精神疾患患者は 3 つの苦しみを抱えているといわれる．

精神・神経疾患は大きな生活の障害をもたらしており，すなわち，病気の苦しみ，副作用の苦しみ，病気を理解さ精神疾患と神経疾患を合わせると，日本における障害によれない苦しみである．この状況を何とかして改善していかり失われた年数（Years Lost due to Disability：YLDs）のなければならない．

16）

うち，29.4％を占めている．これは，日本国民の病気による QOL 損失の最大要因が精神・神経疾患であることをⅠ．精神疾患研究の歴史示している．
世界的には，がん，循環器疾患，精神疾患が 3 大疾患と精神医学は，ジェットコースターのような歴史をたどっ位置づけられているが，日本でも，2011 年に厚生労働省がてきた．古代ギリシャにおいては，うつ病はメランコリー精神疾患を 5 大疾病の 1 つに位置づけた．現在，国民の 40と呼ばれ，その語源は黒胆汁である．まがりなりにも，古人に 1 人が精神疾患で治療中であり，全科の入院患者数の代ギリシャから，うつ病は心の悩みではなく，身体の病気なかで，最多は統合失調症である〔15 万人，すべての入院と考えられていたことになる．中世には，魔術的な考えが6）患者（131 万人）の 11.6％〕 ．そして，長期休職の最大の隆盛となり，魔女狩りが行われたが，19 世紀末に精神疾患原因は，おそらくうつ病と考えられる．毎年約 2 万人が自は再発見され，一時は脳一辺倒の時代もあった．当時，

著者所属：順天堂大学大学院医学研究科精神・行動科学
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Griesinger, W.（1817～1868）は，「精神疾患は脳病」と述胞，死後脳研究などを用いた基礎研究が中心となるが，こべた．20 世紀初頭の東京大学の「精神病学教室」の研究論うした研究を行っている精神医学教室は少ない．

文をみると，『精神病者私宅監置ノ実況及ビ其統計的観察』で知られる呉秀三教授が，「神経膠ト血管トノ関係ニツイ

そんななかで，精神疾患研究は最近，長足の進歩を遂げている．

テ」とか「麻痺狂患者ノ脳髄ナル希有ナル病變」などを執筆しており，呉秀三教授が決して私宅監置の研究だけをしていたわけではなく，当時がいかに脳研究全盛であったか
15）をうかがい知ることができる

1．大規模ゲノム研究
ポリジェニックリスクスコア（polygenic risk score：．しかし，当時の研究ではPRS）を用いた臨床診断・症状との関連研究が盛んに進め特異的な所見を得ることができず，精神疾患は神経病理学られ，PRS と治療反応性の研究から，これまでの臨床研究者の墓場であるといわれた．

で示唆されてきたことが確認されている．また，他疾患とその後，精神病理学が進歩し，説明と了解といった方法の遺伝的相関なども盛んに研究されている．

論が整備された．一方では，十分な安全対策や倫理的配慮

日本では，2000 年代は精神疾患のゲノム研究が世界かなしに精神外科が行われたり，優生学の考えに基づいて，ら 大 き く 取 り 残 さ れ て い た が， 自 閉 ス ペ ク ト ラ ム 症患者の人権が侵害される事態が起きた．

（autism spectrum disorder：ASD）の国内 262 トリオ家系

戦後，ニュルンベルク綱領を嚆矢として，ヘルシンキ宣（海外と合わせ 4,244 家系）のエクソーム解析で，病因パス言に至り，研究倫理が確立した．そして，1950 年前後の向ウェイ（神経発生，転写制御など）を同定した研究14），統精神薬の発見が，神経精神薬理学を勃興させた．そんなな

合失調症 2,458 名，ASD 1,108 名のコピー数多型（copyかで，世界的な反精神医学的な動きがあり，それと連動しnumber variation：CNV）解析で病態パスウェイの重なりて日本でも 1968～1969 年頃の大学紛争においては，東京を同定した研究7），国内の双極性障害患者 2,964 名のゲノ大学の精神医学講座が反体制運動の拠点となった．そのム ワ イ ド 関 連 解 析（genome‒wide association study：後，国際診断基準の確立，治療アルゴリズムの確立といっGWAS）で関連遺伝子（FADS1/2）を同定した研究1），双たエビデンス精神医学や，神経科学の進歩に伴う精神疾患

極性障害の 79 家系で de novo 変異の役割を発見した研究4）解明の進展などにより，何とか科学的な精神医学へと再びなど，インパクトのある研究が報告されるようになった．

舵を切っているのが現状である．
前述の通り，科学としての精神医学は，元来，病理学を2．大規模 MRI データ解析基盤とした医学をめざしてきた．実際，歴史のなかではア

世界的には，国際コンソーシアム（Evidence‒based

ルツハイマー病，進行麻痺，ナルコレプシーなど，次々とNetwork for the Interpretation of Germline Mutant

精神疾患の病理学的基盤が明らかにされてきたというべき

Alleles：ENIGMA）による大規模（数千人）研究によるであろう．

イメージングジェネティクス解析などが行われている．ま一方，脳病変が見つからない疾患に対しては，言語的アプローチ（説明と了解）により進展してきたが，こうしたた，fMRI のニューロフィードバック療法など，脳画像法の治療への応用も始まっている．

アプローチから発展した精神疾患の操作的定義に基づく

日本でも，ASD および定型発達者 181 名の rs‒fcMRI

pragmatic な科学（臨床試験など）と，原因解明に関する（resting‒state functional connectivity MRI）データで判別

mechanistic な科学（神経科学）の 2 つが，乖離している法を作成し，米国の 88 名の独立群で確認した研究17），統のが現状である．

合失調症 884 名，対照群 1,680 名の MRI データで淡蒼球左右差を発見した研究11），双極性障害・うつ病計 1,531 名Ⅱ．精神疾患研究の最近の進歩の MRI データでうつ病と双極性障害の脳形態差異を同定した研究8）などが報告されている．

精神・神経疾患の研究方法としては，臨床研究は，血液の DNA を調べるゲノム研究と，MRI などで脳を調べる脳画像研究に二極分化している．
病気の現場である細胞については，動物モデル，iPS 細特集

加藤：精神疾患克服をめざして

3．新規治療法の開発
うつ病に対して，即効性はあるが副作用もある S‒ケタミンを FDA が承認したことや，産後うつ病に対してニュー393

ロステロイド brexanolone を FDA が承認したことなど，状回に発現している遺伝子に変異が多いことがわかった．

画期的な新薬が生まれ，向精神薬業界は再び活気づいてい

次に，発達期における脳の遺伝子発現変化のデータベースる感がある．ただし，後者は 60 時間の点滴で 367 万円かと照らし合わせることで，胎生中期に大脳皮質で発現するかるなど，がんや希少疾患の領域で問題となっている高額遺伝子に変異が多いことがわかった．また，細胞ごとの遺な医療が精神医学でも今後課題となっていく可能性がある．

伝子発現データベースとの比較では，D1 受容体発現 medi-

日本発の研究では，うつ病に対する R‒ケタミンの有効

um spiny neuron に発現する遺伝子に変異が多いことがわ性を示した研究が注目され，すでに米国で臨床試験（千葉

かった．さらに，数千種類の薬剤による遺伝子発現変化の大，特開 2018‒145207）が開始されている．また，ASDデータベースとつきあわせることで，変異がみられた遺伝に対するオキシトシン点鼻剤の医師主導臨床試験

18）も行子の発現を低下させる薬を探索した結果，バルプロ酸が見いだされた．これは妊娠中のバルプロ酸服用が児の ASDわれている．

リスクを増加させるという疫学的事実と一致する．逆に，4．モデル動物を用いた神経回路解析
マウスを用いた神経回路操作法や in vivo 2 光子イメージ
ングなどが格段に進歩し，精神疾患研究への応用が進んで変異がみられた遺伝子群を増加させる薬を探索した結果，ジゴキシンが見いだされ，ドラッグ・リポジショニング研究の可能性が示唆された．

いる．例えば，ケタミンによるスパイン増加がうつ症状に関連10）するといったインパクトの高い研究成果も報告さⅢ．精神疾患研究のストラテジーれている．

―双極性障害研究を例として―

また，ASD モデルマウスでスパイン動態の変化を報告
した研究2）や，うつ状態を反復するモデルマウスから双極

著者は，20 年間理化学研究所で研究を行うなかで，次第性障害の原因神経回路を同定した研究などが報告されていに精神疾患研究のストラテジーを意識するようになった．

3）

る ．

図に示す通り，まずはゲノム研究で効果の大きな遺伝子を発見し，その動物モデルを作製し，モデルの妥当性を検

5．新規診断法証する．次に，モデルを用いて脳病態を解明し，これを死ASD において，表情の定量解析12）が臨床試験バイオ後脳で確認する．脳の病理所見で疾患を定義できるようにマーカーとして有用であるとの研究や，AMPA 受容体を標なれば，新たな臨床単位となる．これをもとに，脳病態を的 と し た 新 規 陽 電 子 放 射 断 層 撮 像（positron emission

診断する方法を開発するとともに，新規治療法を開発し，tomography：PET）プローブの開発と疾患横断的な応用

将来の臨床試験は，脳病態をもとに選択した患者を対象と9）が進められている ．
その他，モバイルデバイスによるライフログの AI 解析による診断や，マルチオミックスによるバイオマーカーの網羅的探索などに期待がかかっている．

することになる．
このように，臨床研究と基礎研究の相互的な連携が，精神疾患の解明には重要である．
われわれは，20 世紀に，双極性障害患者の磁気共鳴スペクトロスコピーにより脳エネルギー代謝障害を見いだし，6．データ駆動型研究

患者死後脳でミトコンドリア DNA（mtDNA）欠失の蓄積多くのゲノムデータが蓄積するにつれて，データ駆動型を見いだした．その後，ミトコンドリア病患者の構造化面研究も盛んになり，臨床研究のデータをもとに，細胞レベ接で双極性障害と診断される患者が多いことが報告され，ルの事象が研究できるようになってきた．

双極性障害患者のなかに，ミトコンドリア病の原因変異一例を挙げれば

14），ASD のトリオ家系における de novo（POLG，ANT1）が多いことを見いだした．

変異の研究で，原因細胞種や候補薬物を同定した研究があ

そこで，POLG の変異体を脳特異的に発現するモデルマる．ASD 患者で機能障害 de novo 変異が見いだされた遺伝ウスを作製したところ，自発性，反復性の，DSM‒5 の抑子のリストを，さまざまなデータベースと照らし合わせるうつエピソードの基準を満たす状態を呈し，三環系抗うつことで，多くのことがわかってきた．まず，ヒトの脳部位薬により躁転様行動を示すことがわかった．このマウスごとの遺伝子発現データベースと対照することで，前部帯で，mtDNA 欠失が蓄積している脳部位を探索した結果，

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精神経誌（2022）第 124 巻 第 6 号

臨床研究

基礎研究

ゲノム研究で効果の大きな遺伝子発見

動物モデル作製
モデルの妥当性の確認
脳病態の解明死後脳研究で確認
臨床単位として確立
脳病態診断法の確立

脳病態診断法の開発

根本的治療法・予防法の開発

臨床試験

図

精神疾患研究のストラテジー

視床室傍核に最も多く蓄積していることがわかった．マウ

お わ り にスにおいて，視床室傍核の神経回路操作で同様のエピソードが出現したことから，この部位が双極性障害の原因脳部位として浮かび上がった．視床室傍核は，セロトニン神経精神疾患は社会的に影響が大きな疾患であり，精神医学からの強い投射があり，最近，セロトニンが高濃度に存在は 100 年前から，困難ななかでも，病理学に根差した医学

13）する部位であることがわかった．視床室傍核からは，双であろうとし続けてきた．精神疾患の解明には，基礎と臨極性障害で体積減少が指摘されてきた前部帯状回，島皮質床の相互的連携が必要であり，こうした連携により，精神への投射に加え，恐怖にかかわる扁桃体，報酬にかかわる疾患の原因解明研究は進んでおり，いずれ脳画像・ゲノム側坐核の両方に，同一の神経突起が枝分かれして投射してなどの生物学的診断が可能になると期待される．

5）

いることが報告されている ．
先述のモデルマウスでは，視床室傍核が過剰興奮性を示

なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．

している可能性があり，だとすれば，ネガティブな情動，ポジティブな情動の両方の部位を刺激する作用をもつ視床室傍核が過剰興奮性を示していることによって，情動と認知のバランスが情動に傾きすぎた状態が双極性障害ととらえることができるかもしれない．
今後は，死後脳において視床室傍核の病変の有無を確認し，脳病態に基づく双極性障害の再定義をめざすとともに，病変がみられるようであれば，in vivo での診断法開発をめざしていく必要がある．もし神経回路病態が明らかになれば，将来的には，ニューロフィードバックなどの神経回路を標的とした治療法の開発も視野に入ってくるであろう．

特集

加藤：精神疾患克服をめざして

文献

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1858, 2020

Aiming at Conquering Mental Disorders：
Past and Future
Tadafumi K ATO
Department of Psychiatry & Behavioral Science, Juntendo University Graduate School of Medicine

Mental disorders have a marked social impact. For the last 100 years, psychiatry has been
trying to be a field of medicine based on cellular pathology, even amid difficulties, and the neuropathological basis of psychiatric disorders, such as Alzheimer’s disease, progressive paralysis, and narcolepsy, has been clarified. In current psychiatry, there is divergence between pragmatic science, such as clinical trials based on operational diagnoses of mental disorders, andmechanistic science such as the elucidation of causes of the mental disorders based on neuroscience and other methods. To overcome this situation and help elucidate the causes of mental
disorders, it is necessary to promote mutual collaboration between basic and clinical sciences,making full use of animal models, iPS cells, post‒mortem brains, and data‒driven research.
The advancement of research on the causes of psychiatric disorders is expected to enable biological diagnosis based on brain imaging and genome analysis.
Author’s abstract
Keywords

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genome, brain imaging, animal models, data‒driven research, neural circuits

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