精神経誌（2009 ）111 巻 11 号

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第回日本精神神経学会総会

シ ⃞ン ⃞ポ ⃞ジ ⃞ウ ⃞ム⃞

社会性障害と遺伝負因
仲 神龍 一（東京大学大学院医学系研究科精神医学分野)

双子研究をはじめとする様々な研究から社会性子であることが明らかになった ．神経可塑性も障害に遺伝負因が存在することは疑いのないこと

精神活動の基盤となる現象であるが，可塑性の中である．しかし，遺伝研究をするにあたって，社

でも細胞内情報伝達に着目した仮説もいくつか立会性障害は単純なメンデル遺伝の様式をとっていっている ．我々のグループも新しい分子生物学ないことから，家族研究などから具体的な遺伝負的 な 知 見 を 元 に 仮 説 を 立 て，社 会 性 障 害 と因を絞り込むことは困難であった．遺伝負因の解GRPR との関連性や ，NF‑1との関連性 ，Ta-析の一つの方向性として，遺伝子の明らかな障害

chikinin ‑1の SNPs と の 関 連 ，NRCAM と のが あ る と 考 え ら れ る Angelman syndrome や関連 ，15q11‑13 領域の ATP10A との関連 な

Prader ‑Willi syndrome，Rett syndrome，どを明らかにしていった．しかし，その逆に他国

Fragile X syndrome など，社会性障害が合併すでの関連研 究 で は 相 関 が 示 さ れ て い る の に，ることがわかっている症候群に注目した研究が進

7q31 領 域 の FOXP や 15q11‑13 領 域 の GABA

んだ

受容体遺伝子 ，リアノジン受容体遺伝子．遺伝研究の初期では Giemsa 染色したな染色体の顕微鏡による観察など，研究手段が限らど，日本人での母集団では否定的な結果となった

れ て い た こ と も あ っ た が，研 究 が 進 む に つ れものもある．相反する結果が報告されるのは，検15q11‑q13 領域や 7q 領域などいくつかの候補領出力の問題もあるが，母集団の遺伝学的な質の問域が発見された．更に PCR 法などが開発され，題もあり，単純な統計学を当てはめただけでは社

具体的な遺伝子の解析が行えるようになると，会性障害に関連のある遺伝子を洗い出すのは困難

15q11 ‑q13 領 域 に は UBE3A や GABRである現状を示している．

B3，

ATP10C などが，7q 領域には WNT2 や FOXP2，

これまでの考えは種々の仮説に基づくアプロー

CADPS2， NRCAM な ど が， X 染 色 体 に はチによるものであったが，技術的な進歩によりゲ

M ECP2 や FMR1 2，NLGN3 4 な ど が，22q13

ノム DNA を簡便にかつ大量に調べることができ領域には SHANK3 などが社会性障害との関連るようになり，新たなアプローチが生み出された．

を指摘されるようになった．また，欠損などの明いわゆる high‑throughput な技術であるが，そらかな表現形の違いが予想される違いの他に，一の最たるものが DNA チップによる解析であろう．

塩基多型（SNPs）と呼ばれる違いが発見された

これらの技術的進歩により 15番染色体上から新ことも更なる詳細な遺伝研究につながった．

しく遺伝子候補が見つかるなど次々と新たな一方，分子生物学的な研究の発展は新しい知見

知見が報告されている．一度に大量の遺伝子を調をもたらした．関連が指摘された遺伝子の働きをべることができることから新しい概念としてゲノ調べてみると，シナプスの可塑性に関係している

ムワイド関連解析（Genome‑Wide Association

遺伝子や，遺伝子の発現調節に関わっている遺伝

Study：GWAS）という考えも出てきており ，シンポジウム：自閉症スぺクトラム障害の社会性障害の病態と治療的展開

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次々と新しい遺伝子の報告がなされている．恣意っている可能性を示唆している．これは，従来の，的に仮説を立てずに全てを調べてしまうのもこれ複数の遺伝子が社会性障害に関わっているだけでからの遺伝研究のひとつの方向性と考えられる．

なく，その量的違いもリスクの一つだと示唆して単純な DNA チップを用いた解析手法の発展といるといえる．

し て Comparative Genomic Hybridization（CGH）法を応用した，アレイ CGH 法による解

ま と め析がある．我々のグループで現在行っている研究

社会性障害の遺伝負因を明らかにする研究の方のひとつなので詳しく解説する．従来の DNA チ

向性として，分子生物学的な知見からの仮説を元ップによる解析では蛍光標識したゲノム DNA のにしたり GWAS の考え方のようにゲノム全体を断片がチップにあるプローブに結合する程度を観扱うアプローチがあるが，その中の一つとして遺察するのみであったが，CGH 法では対照群と疾伝子コピー数の違いに着目したアプローチがある．

患群の両方のゲノム DNA をそれぞれ別の蛍光標

アレイ CGH 法を用いた研究で目覚しい知見が得識を行い，等量ずつを競合（comparative）させられているが，技術的な制約で明確に提示できるてプローブに結合させ，それぞれの蛍光強度を測レベルではない．しかし，次世代シーケンサーの定し，その比を取る．通常の DNA チップの解析開発などが進んでおり，将来的にはより明確に解の方法では定性的な解析しかできなかったため，析できることが期待できる．これらのアプローチ

遺伝子のコピー数の違いを測定することができなにより社会性障害の遺伝負因が明らかになっていかった．CGH 法では対照群と疾患群の量的な違くことで，早期発見・早期介入及び根本的な治療いが蛍光強度の比として測定できるため，簡便にに貢献するものと考えられる．

その違いを明らかにすることが可能になった．チップのみの解析ではあるが社会性障害において遺文

1）Bishop, D.V.: Genes, cognition, and communi-

伝子コピー数の異常が遺伝負因となっていることが示唆される結果も報告されている ．
我々は 15番染色体に特化 し た 設 計 の ア レ イ
CGH 法用のチップを用いて社会性障害の疾患群と，標準的な遺伝子のモデルとしての対照群となる遺伝子プールを比べることによって，スクリー

献cation : insights from neurodevelopmental disorders.
Ann N Y Acad Sci, 1156; 1‑18, 20092）Kato,C.,Tochigi,M .,Ohashi,J.,et al.: Association study of the 15q11‑q13 maternal expression
domain in Japanese autistic patients. Am J M ed GenetB Neuropsychiatr Genet, 147B（7）; 1008‑1012, 2008

ニングとしてのアレイ CGH 解析を行った．その

3）M a,D.,Salyakina,D.,Jaworski,J.M .,et al.: A

結果いくつかの候補領域が発見されたが，アレイ

genome‑wide association study of autism reveals a

CGH 法では正確さに限界があると考え，その候

common novel risk locus at 5p14.1.Ann Hum Genet,73

補の中で遺伝子コピー数の違いがあると考えられ（Pt 3）; 263‑273, 2009

る遺伝子を選び，更にリアルタイム PCR 法で確4）M arui, T., Hashimoto, O., Nanba, E., et al.:認を行った．すると，スクリーニングでは数例のGastrin‑releasing peptide receptor（GRPR） locus in違いが検出されたに過ぎなかったが，疾患群と対照群では遺伝子コピー数の分布の違いがあることが示唆される結果となった．この結果は従来の報Japanese subjects with autism. Brain Dev, 26（1）; 5‑7,
20045）M arui, T., Hashimoto, O., Nanba, E., et al.:
Association between the neuroﬁbromatosis‑1（NF1）

告ではアレイ CGH 法のみの結果でコピー数の違

locus and autism in the Japanese population.Am J M ed

いを指摘されてきたが，実際にひとつひとつ調べ

Genet B Neuropsychiatr Genet, 131B（1）; 43‑47, 2004てみると極端な例だけではなく，コピー数の違い，つまり，遺伝子の量的違いが疾患の遺伝負因にな

6）M arui, T., Koishi, S., Funatogawa, I., et al.:
No association of FOXP2 and PTPRZ1 on 7q31 with

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autism from the Japanese population. Neurosci Res,53（1）; 91‑94, 2005
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Tachykinin 1（TAC1）gene SNPs and haplotypes with12）Tochigi, M., Kato, C., Koishi, S., et al.: Noautism : a case‑control study. Brain Dev, 29（8）; 510‑

evidence for signiﬁcant association between GABA

513, 2007

receptor genes in chromosome 15q11‑q13 and autism in8）Marui, T., Funatogawa, I., Koishi, S., et al.:
Association of the neuronal cell adhesion molecule（NRCAM ）gene variants with autism. Int J Neuropsychopharmacol, 12（1）; 1‑10, 20099）Persico, A.M., Bourgeron, T.: Searching forways out of the autism maze: genetic, epigenetic andenvironmental clues.Trends Neurosci,29（7）; 349 ‑358,
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MAPʼ
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