特集井上：不安障害の薬物療法

1085

不安障害の薬物療法
井上猛

1980年代までは，ベンゾジアゼピン系薬剤が不安障害の薬物療法の中心であり，抗不安薬の代名詞であった．しかし，ベンゾジアゼピン系抗不安薬には効果面での限界（特定の不安障害には有効とはいえない）と副作用（依存性，眠気，記憶障害）の問題があった．1980年代より，依存性を有さない選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）がほとんどの不安障害亜型に有効であることが明らかになり，いまや SSRI は抗うつ薬であるとともに抗不安薬であることが明らかになった．最近の不安障害ガイドラインである WFSBP ガイドラインでも，すべての不安障害亜型で SSRI は第一選択となっているが，SSRI だけですべての不安障害患者の症状が改善するわけではない．ベンゾジアゼピン系抗不安薬，三環系抗うつ薬なども不安障害の治療に用いられるし，さらに他の保険適応外の薬物療法，精神療法の併用も行われる．疾患教育，一般的な支持的精神療法，その他の精神療法に薬物療法は通常併用されて行われている．したがって，薬物療法は不安障害の治療における総合治療の一部であると位置づけられる．SSRI やベンゾジアゼピン系抗不安薬に対して治療抵抗性の不安障害の病態と治療についてはまだ十分に検討されているとはいえない．今後，治療抵抗性不安障害の病態解明，治療開発が重要である．その他の感情とは対照的に，不安・恐怖の神経回路は詳細に明らかになってきた．筆者らは動物モデルを用いて SSRI の抗不安作用の機序についてこれまで検討してきた．動物実験の結果からは，SSRIは細胞外セロトニン濃度上昇を介して扁桃体グルタミン酸神経の活動を抑制することによって，抗不安作用をもたらすと考えられる．ベンゾジアゼピンン系抗不安薬の作用機序も扁桃体への抑制作用であることが報告されており，扁桃体への抑制作用は SSRI とベンゾジアゼピン系抗不安薬の共通の作用機序である可能性がある．
索引用語：不安障害，SSRI，薬物療法，セロトニン，扁桃体

は じ め にとりわけ SSRI はベンゾジアゼピン系抗不安薬の1980年代までは，ベンゾジアゼピン系薬剤が最大の短所であった依存性を有さず，しかもほと不安障害の薬物療法の中心であり，抗不安薬の代んどの不安障害亜型に有効であり，抗うつ薬であ名詞でもあった．しかし，ベンゾジアゼピン系抗るとともに抗不安薬であることが明らかになった．

不安薬の効果面での限界（特定の不安障害には有SSRI を軸に薬物療法のガイドラインが作成され効とはいえない）と副作用（依存性，眠気，記憶ているが ，SSRI が無効な場合のエビデンスと障害）の問題もあり，ベンゾジアゼピン系抗不安方針はまだ十分に確立されているとはいえない．

薬以外の薬物の不安障害への有効性の研究が行わ

本稿では最近の不安障害薬物療法ガイドライン

れ て き た．1960年 代 よ り 三 環 系 抗 う つ 薬 が，について紹介し，SSRI の作用機序についての仮1980年代よりセロトニン 1A 受容体アゴニスト，説も紹介したい．

選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）が不安障害に有効であることが明らかになってきた．
著者所属：北海道大学大学院医学研究科神経病態学講座精神医学分野

精神経誌（2012）114 巻 9 号1086．不安障害の薬物療法の原則：

受診頻度が偽薬効果に影響することは不安障害で薬物選択・用量選択もありそうなことである．

1．偽薬効果の意味すること
大うつ病性障害の場合と同じように不安障害に2．有効性が報告されている不安障害の治療薬

おいても偽薬の効果は大きい ．偽薬効果は薬理

無作為化対照試験によって様々な不安障害亜型作用以外の要因が不安障害の治療に貢献しているに有効であることが明らかとなった治療薬の一覧

ことを示唆しており，精神科医の力量を反映してを表 1に示す ．2000年までにベンゾジアゼピンいるのではないか，と筆者は前向きに偽薬効果を系抗不安薬のほか，SSRI，5‑HT考えている．不安障害の症状・治療・経過についセロトニン系に作用する三環系抗うつ薬，モノアて詳しく説明し疾患教育（心理教育）を行うこと，ミン酸化酵素阻害薬が不安障害に有効であること治りうることを伝えること，支持的精神療法，特が無作為化対照試験により明らかになった．ベンに初診時には治験のときのように時間をかけて丁ゾジアゼピン系抗不安薬の作用機序は GABA

寧に診察すること，一般的ではあるが，過労・寝受容体に対する陽性のアロステリック調整効果で不足を避けること，バランスよく栄養を取ること，あるが，その他の薬剤はセロトニン系への刺激作適度な運動をすること，などは治療的対応として用（神経伝達促進作用）であると考えられる．そ

重要であり，偽薬効果に寄与しているのではないのうち，SSRI はもっとも適応範囲が広く，ほとかと思われる．大うつ病における偽薬効果は受診んどすべての不安障害亜型に有効である．ついで，頻度が高いほど高くなるといわれているが ，不2000年以降セロトニン・ノルアドレナリン再取安障害では受診頻度の役割は報告されていない．

り込み阻害薬（SNRI）の有効性が確認され，表アゴニスト，

表 1 不安障害の臨床試験（無作為化対照試験）のまとめ
パニック障害（PD）

全般性不安障害（GAD）

社会不安障害（SAD）

Benzodiazepine＋＋＋SSRI＋＋＋SNRI＋＋＋TCA＋＋

5‑HT0＋

5‑HT antagonist

0＋5‑HTP＋agonist

M AOI＋β‑blocker＋/0

NA reuptake inhibitor

外傷後ストレス障害（PTSD）＋＋＋＋＋＋＋/00

Pregabalin＋

Hydroxyzine＋

Quetiapine＋

Gabapentin

強迫性障害
（OCD）

＋

SSRI；選択的セロトニン再取り込み阻害薬，SNRI；セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬，TCA；三環系抗うつ薬，MAOI；モノアミン酸化酵素阻害薬，5‑HT；セロトニン，5‑HTP；5‑ヒドロキシト
リプトファン，NA；ノルアドレナリン＋，抗不安作用あり；0，抗不安作用なし

特集

井上：不安障害の薬物療法

1087

表 2 SSRI・SNRI の不安障害治療に対するエビデンス
パニック障害全般性不安障害

社会不安障害

強迫性障害

Escitalopram

（＋）

（＋）

（＋）

（＋）

Fluvoxamine

（＋）

＋＋

Paroxetine

＋（＋）

＋＋（＋）

Sertraline

＋（＋）

（＋）

（＋）

（＋）

Fluoxetine

（＋）

（＋）

（＋）

Venlafaxine（＋）

Duloxetine（＋）

外傷後ストレス障害

（＋）

（＋）

（＋）

表 4で定義された 1次治療に選ばれている治療薬＋は日本で健康保険適応が認められているが，（＋）は認められていない．

1では強迫性障害以外の不安障害亜型で有効性が確認された．SNRI のうち，venlafaxine は 4亜型で，duloxetine は全般性不安障害のみで有効

表 3 SSRI，SNRI の 合 理 的 な 用 量 設
定：セロトニン・トランスポータ
ーを 80％占有する用量（PET 研
究より）性が報告された（表 2）．セロトニン系以外に作抗うつ薬

用する薬物としては，抗ヒスタミン薬の hydrox-Escitalopram

10mg

yzine，末梢性神経障害性疼痛の治療薬で あ る

Sertraline

50mg

pregabalin，非定型抗精神病 薬 の quetiapine がParoxetine20mg

全般性不安障害に有効であることが明らかになっ

Fluvoxamine

50mg

た （ 表 1）． ま た ， 抗 て ん か ん 薬 で あ る

Duloxetine

40mg

gabapentin が社会不安障害に有効であることがFluoxetine

20mg明らかになった（表 1）．

Venlafaxine XR

50mg

Clomipramine

10mg

3．SSRI，SNRI の用量設定の合理的根拠
脳内セロトニン・トランスポーターを約 80％占有する SSRI の平均用量が PET 研究によって報告された（表 3）．動物実験では，脳内セロトニン・トランスポーターを約 80％占有す80％占有する用量

最 大 用 量（100〜150mg/日）の milnacipran によるセロトニン・トラン
スポーター占有率は 40〜60％
Imipramine（125mg/日）服 用 中 の患者脳におけるセロトニン・トランスポーター占有率は 61％

る SSRI の用量は脳内細胞外セロトニン濃度をほぼ最大にまで増加させる．一般に神経伝達物質（例えばドパミン）の受容体は約 70〜80％遮約 80％占有するための SSRI の用量には個体差断されると，その神経伝達機能の大部分は消失すがあるので，個体によってはより低用量，あるいる．以上のことから，脳内セロトニン・トランスはより高用量が 80％占有するのに必要である．

ポーターを約 80％占有する SSRI の用量は脳内SNRI の duloxetine についても脳内セロトニセロトニン・トランスポーターをほぼ不活化するン・トランスポーターを約 80％占有す る 用 量用量といってよい．脳内セロトニン・トランスポ（40mg 日）が PET 研究で明 ら か に な り （表ーターへの効果を考えると，表に示した用量が用3），日本ではセロトニン・トランスポーターを量設定の合理的根拠となる．表 3の数字は平均用80％以上占有する用量の 40〜60mg 日がうつ病量であり，脳内セロトニン・トランスポーターを治療の用量設定の根拠となっている．もちろん

精神経誌（2012）114 巻 9 号

1088

SNRI のノルアドレナリン・トランスポーターに尿困難を惹起することがある．三環系抗うつ薬は対する作用も考慮しなくてはならないが，ノルア抗コリン作用のために物忘れ，認知機能障害を起ドレナリンに対する効果は不安障害に治療的に働こすため高齢者には使用を控えたほうがよいし，かないため，不安障害治療では考慮する必要はあ

排 尿 困 難（抗 コ リ ン 作 用），起 立 性 低 血 圧（抗まりない．

α1作用）も高齢者では問題になることが多い．
ベンゾジアゼピンは眠気，依存性，記憶障害，ア

4．第一選択薬の条件

ルコールとの相互作用などの問題を有する．以上

第一選択薬の選択肢は健康保険適応・副作用ののような薬剤の副作用を考慮すると自ずと個々の観点から自ずと限定される．次節で各不安障害亜患者に使うべき薬は限定されてくる．

型における治療ガイドラインを紹介するが，現在ほとんどの不安障害亜型では SSRI が第一選択で．不安障害各亜型の薬物治療ガイドラインあり，海外における無作為化対照試験によって1．不安障害各亜型の WFSBP 治療ガイドライ

様々な SSRI が様々な不安障害亜型に有効である

ン

ことが明らかとなっている （表 2）．しかし，わ最近の不安障害の治療ガイドラインである世界が国で健康保険適応が認められているのはその一生物学的精神医学会（WFSBP）のガイドライ部にすぎない（表 2の＋）
．基本的に保険適応を

ン では無作為化対照試験によるエビデンスをも第一に考えて第一選択薬を選ぶべきである．したとに 1〜4次治療を推奨している（表 4）．すべてが っ て，わ が 国 で は パ ニ ッ ク 障 害 に は parox-の不安障害亜型で SSRI は第一選択となっている

etine と sertraline，社 会 不 安 障 害 に は ﬂuvox-が，SSRI だけですべての不安障害患者の症状がamine と paroxetine，強 迫 性 障 害 に は ﬂuvox-改善するわけではない．例えば，パニック障害のamine と paroxetine が第一選択となる．残念なSSRI，SNRI に対する反応率は 70〜80％，寛解

がら，全般性不安障害と外傷後ストレス障害に保率は 45％と報告されている ．ベンゾジアゼピ

険適応が認められている SSRI はない．これらのン系抗不安薬，SNRI，三環系抗うつ薬も不安障

不安障害亜型に対しては，保険適応外の治療を選害の治療に用いられるし，さらに他の保険適応外ばざるをえないが，その際には表 2に示すようなの薬物療法，精神療法の併用も行われる．うつ病

エビデンスが確立された SSRI あるいは SNRIと同様に，不安障害は薬物療法のみで改善するわを選択したほうがよい．

けではない．疾患教育，一般的な支持的精神療法，

第二に重要な選択条件は副作用である．SSRI

その他の精神療法に通常は併用されて薬物療法はの副作用は概して少ないため高齢者でも比 的安行われている．したがって，薬物療法は不安障害全に使うことができるが，SSRI はまれに高齢者の治療における総合治療の一部であると位置づけで抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）られる．

を惹起することがある．また，ﬂuvoxamine の添付文書には「自動車の運転に従事させないこと」

2．治療抵抗性不安障害の治療と書かれているが，paroxetine，sertraline，es-SSRI やベンゾジアゼピン系抗不安薬に治療抵

citalopram の添付文書には「自動車を運転する抗性の不安障害の病態と治療についてはまだ十分際には十分注意させること」と書かれており，自に検討されているとはいえない ．今後，治療抵動車を運転する患者の場合には留意する必要があ

抗性不安障害の病態解明と治療開発が重要である．

る．三環系抗うつ薬，ベンゾジアゼピン，SNRI，治療抵抗性と判断するまでの治療期間は不安障害ミルタザピンでは自動車運転は禁じられている．

亜型により異なる．パニック障害，全般性不安障

SNRI は前立腺肥大があるような高齢男性では排害，社会不安障害では 4〜6週間，強迫性障害と特集

井上：不安障害の薬物療法

1089

表 4 不安障害各亜型の推奨治療（世界生物学的精神医学会ガイドライン）

パニック障害1次治療：SSRI，venlafaxine
2次治療：三環系抗うつ薬（clomipramine, imipramine），依存がなければベンゾジアゼピン（alprazolam, clonazepam, diazepam, lorazepam）単独（あるいは抗うつ薬との併用）
3次治療：M AO 阻害薬
4次治療：mirtazapine，バルプロ酸，milnacipran，inositol，SSRI と TCA の併用，olanzapine±
SSRI，SSRI＋pindolol，clomipramine＋Li，バルプ ロ 酸＋clonazepam, ondansetron,bupropion, vigabatrin, tiagabine

全般性不安障害

社会不安障害1次治療：SSRI，SNRI（duloxetine, venlafaxine），pregabalin，（quetiapine）
2次治療：imipramine，依存がなければベンゾジアゼピン（alprazolam, diazepam）単独（あるいは抗うつ薬との併用），hydroxyzine
3次治療：opipramol，バルプロ酸，治療抵抗性例では SSRI＋olanzapine/risperidone
4次治療：buspirone（ただし結果は不一致）（筆者註：FDA の承認有）
1次治療：SSRI，venlafaxine
2次治療：M AO 阻害薬（phenelzine）
3次治療：依存がなければベンゾジアゼピン（clonazepam）単独（あるいは抗うつ薬との併用），
gabapentin
4次治療：olanzapine, topiramate, tranylcypromine, levetiracetam, SSRI＋buspirone, tiagabine

強迫性障害

1次治療：SSRI
2次治療：clomipramine
3次治療：mirtazapine, clomipramine 点滴，SSRI＋抗精神病薬（haloperidol, quetiapine, olanzapine, risperidone）
4次治療：aripiprazole, riluzole, memantine, triptorelin, SSRI＋topiramate, clomipramine＋SSRI, clomipramne＋Li, SSRI＋buspirone, clomipramine＋l‑tryptophan, SSRI＋pindolol＋l‑tryptophan

外傷後ストレス障害

1次治療：SSRI（fluoxetine, paroxetine, sertraline），venlafaxine
3次治療：amitriptyline, imipramine, mirtazapine, risperidone, lamotrigine, olanzapine 併用，悪夢に prazosin
4次治療：citalopram, escitalopram, fluvoxamine, moclobemide, tianeptine, quetiapine, olanzapine, phenytoin, carbamazepine, gabapentine, topiramte, memantine, T3＋SSRI,imipramine＋clonidine, quetiapine＋venlafaxine, gabapentin＋SSRI

1次治療（推奨度 1）：カテゴリー A のエビデンスレベル（2つ以上の偽薬対照 RCT と 1 つ以上の偽薬と確立された有効薬を対照とした 3群 RCT で有効性が示されている）とすぐれた損益比を有する治療
2次治療（推奨度 2）：カテゴリー A のエビデンスレベルと中等度の損益比を有する治療
3次治療（推奨度 3）：カテゴリー B のエビデンスレベル（1 つ以上の偽薬対照 RCT で有効性が示されている．あるいは，1つ以上の標準的治療を対照とした RCT で非劣性が示されて，かつ無効の報告がない）を有する治療
4次治療（推奨度 4）：カテゴリー C のエビデンスレベル（非対照試験か症例報告，専門家の推奨）を有する治療

外傷後ストレス障害では 8〜12週間が「十分と考えられる治療期間」であるといわれている ．
パニック障害では SSRI の増量や pindolol のﬂuoxetine への併用は無効である．その他，よりも有効であると報告されている ．
全般性不安障害では risperidone 0.5〜1.0mg の前治療薬（SSRI など）への併用，olanzapine のﬂuoxetine への併用が有効である ．

治療抵抗性症例に関する薬物療法のエビデンスは社 会 不 安 障 害 で は，pindolol の ﬂuoxetine へ

意外なことに乏しい．薬物療法と心理療法は同等の併用の二重盲検比 試験が行われたが，無効でに有効であり，両者の併用はそれぞれの単独治療あった ．

精神経誌（2012）114 巻 9 号1090

治療抵抗性強迫性障害の薬物治療の臨床試験は比も 1〜2年の治療継続が必要である．ベンゾジア的多く行われている．Sertraline 200mg 日

ゼピン中止後には離脱症状・不安症状が高率に出よりも 250〜400mg 日の方が有効であり，par-現する．パニック障害で 4週間かけてベンゾジアoxetine から venlafaxine への切替あるいはそのゼピンを漸減中止したときには，1 3は中止不可

反 対，抗 精 神 病 薬（haloperidol, risperidone,能であり，のこり 2 3では退薬症候が出現する ．

olanzapine, quetiapine）の SSRI へ の 併 用 も 有効である ．Buspirone の SSRI への併用は無効．不安障害治療薬の作用機序で あ り，pindolol の 併 用 も ﬂuoxetine に 対 し て

その他の感情とは対照的に，不安・恐怖の神経は有効であるが，ﬂuvoxamine に対しては無効で回路は詳細に明らかになってきた（図 1）
．筆者

ある ．

らは動物モデルである「恐怖条件付けストレス」

治 療 抵 抗 性 外 傷 後 ス ト レ ス 障 害 に 対 し て，を用いて SSRI の抗不安作用の機序についてこれ

olanzapine の SSRI へ の 併 用，risperidone の 前まで検討してきた ．動物実験の結果からは，治療薬への併用は有効であったが，risperidone

SSRI は細胞外セロトニン濃度上昇を介して扁桃の sertraline への併用は無効である ．

体グルタミン酸神経の活動を抑制し，抗不安作用をもたらすと考えられる．維持療法の原則系抗不安薬の作用機序も扁桃体への抑制作用であ不安障害の症状が改善した後，1年以上維持療法を行うことが推奨されている．ベンゾジアゼピン．再燃がないことを確認して慎重に漸減し，中止後も半年は定ることが報告されており，扁桃体への抑制作用はSSRI とベンゾジアゼピン系抗不安薬で共通の作用機序である可能性がある ．

期的（月に 1回）に再燃がないかどうかを観察し，再燃がある場合には薬物療法を再開する．強迫性

お わ り に障害や外傷後ストレス障害の有効例では少なくとSSRI の臨床導入により不安障害の治療・病態

図 1 恐怖条件付けの神経回路と抗不安薬の作用機序
点線は抑制性の作用を示す．LTP ; long‑term potentiation, BZD ; ベンゾジアゼピン，5‑HT ; セロトニン，Freezing ; すくみ行動． はま
だ確定していない所見を示す．

特集

井上：不安障害の薬物療法

1091

理解は大きく進歩した．恐怖条件付けモデル研究

9）Kitaichi, Y., Inoue, T., Nakagawa, S., et al.:は，不安・恐怖の神経回路を明らかにし，不安障

Sertraline increases extracellular levels not only of

害の病態機序に重要な示唆を与え，不安障害の生serotonin, but also of dopamine in the nucleus accum-物学的研究に刺激を与えている．一方，臨床的には，SSRI やベンゾジアゼピンでよくならない治療抵抗性不安障害の治療が今後の課題である．

bens and striatum of rats.Eur J Pharmacol,647; 90‑96,201010）M eyer, J.H., Wilson, A.A., Sagrati, S., et al.:Serotonin transporter occupancy of ﬁve selective serotonin reuptake inhibitors at diﬀerent doses: an［11C］

文

献DASB positron emission tomography study. Am J Psy-1）Bandelow, B., Zohar, J., Hollander, E., et al.:chiatry, 161; 826‑835, 2004

World Federation of Societies of Biological Psychiatry11）M uraki, I., Inoue, T., Hashimoto, S., et al.:（WFSBP） guidelines for the pharmacological treat-Eﬀect of diﬀerent challenge doses after repeated citalo-

ment of anxiety, obsessive‑compulsive and post‑trau-

pram treatment on extracellular serotonin level in thematic stress disorders ‑ ﬁrst revision. World J Biol

medial prefrontal cortex : In vivo microdialysis study.

Psychiatry, 9 ; 248‑312, 2008

Psychiatry Clin Neurosci, 62; 568‑574, 20082）Batelaan, N.M., Van Balkom, A.J.L.M., Stein,12）Pollack, M .H., Lepola,U.,Koponen,H.,et al.:D.J.: Evidence‑based pharmacotherapy of panic dis-A double‑blind study of the eﬃcacy of venlafaxineorder: an update. Int J Neuropsychopharm, 15; 403‑extended‑release, paroxetine, and placebo in the treat-415, 2011

ment of panic disorder.Depress Anxiety,24; 1‑14,2007

3）Ichimiya, T., Suhara, T., Sudo, Y., et al.:13）Posternak, M . A., Zimmerman, M .: Therapeu-Positron emission tomography study of aﬀective dis-tic eﬀect of follow‑up assessments on antidepressantorders and evaluation of treatments.Recent advances inand placebo response rates in antidepressant eﬃcacy

the research of aﬀective disorders in Japan（ed. bytrials: M eta‑analysis. Br J Psychiatry, 190; 287‑292,Okuma, T,, Kanba, S., Inoue, Y.）. Elsevier Science,

2007

Amsterdam, p. 63‑73, 2002

14）Simon, N.M ., Otto,M .W.,Worthington,J.J.,et4）一宮哲哉，大久保善朗，荒川亮介ほか：抗うつ薬

al.: Next‑step strategies for panic disorder refractoryによるセロトニンおよびノルアドレナリントランスポータ

to initial pharmacotherapy: a 3‑phase randomized clin-ー占有率に関するPET 研究．精神薬療基金年報，38; 35‑

ical trial. J Clin Psychiatry, 70; 1563‑1570, 200939, 2006
5）井上15）Stein, D. J., Baldwin, D. S., Dolberg, et al.:猛，朝倉聡，佐々木幸哉ほか：不安障害

Which factors predict placebo response in anxiety dis-における薬物療法の継続・減量・中止基準．臨床精神薬理，orders and major depression? An analysis of placebo‑

7; 763‑767, 2004

controlled studies of escitalopram. J Clin Psychiatry,6）Inoue,T.,Kitaichi,Y.,Koyama,T.: SSRIs andconditioned fear. Prog Neuropsychopharmacol Biol
Psychiatry, 35; 1810‑1819, 20117）井上猛，小山司：不安障害（特集67; 1741‑1746, 200616）Suhara, T., Takano, A., Sudo, Y., et al.: Highlevels of serotonin transporter occupancy with low‑

生物学的dose clomipramine in comparative occupancy study精神医学の進歩）．BRAIN and NERVE, 64; 131‑138,with ﬂuvoxamine using positron emission tomography.

2012Arch Gen Psychiatry, 60; 386‑391, 2003
8）Izumi, T., Boku, S., Shinmin, W., et al.:17）Takano, A., Suzuki, K., Kosaka, J., et al.: A

Retrieval of conditioned fear activates the basolateral

dose‑ﬁnding study of duloxetine based on serotonin

and intercalated nucleus of amygdala. J Neurosci Res,transporter occupancy. Psychopharmacology （Berl）,89 ; 773‑790, 2011

185; 395‑399, 2006

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精神経誌（2012）114 巻 9 号

1092

Pharmacotherapy of Anxiety Disorders

Takeshi INOUE
Department of Psychiatry, Hokkaido University Graduate School of Medicine

Until the 1980s, benzodiazepines were ﬁrst‑line drugs used to treat anxiety disorders.
However, benzodiazepines present some limitations: they are ineﬀective for some subtypesof anxiety disorders.Moreover,they entail side eﬀects such as dependency,somnolence,andmemory disturbances.Since 1980s,several clinical trials have shown that selective serotonin
reuptake inhibitors（SSRIs）, which have no dependency, are eﬀective for most subtypes ofanxiety disorders. Consequently, SSRIs are now anti‑anxiety drugs as well as antidepressants.
In a recent guideline for the pharmacological treatment of anxiety disorders developedby the World Federation of Societies of Biological Psychiatry（WFSBP）Task Force,SSRIs
are ﬁrst‑line drugs for the treatment of most subtypes of anxiety disorders.However,SSRIs
do not improve symptoms in all patients with anxiety disorders.Therefore,benzodiazepines
and tricyclic antidepressants are used even now for the treatment of anxiety disorder.
Furthermore,oﬀ‑label pharmacotherapies,supportive and other psychotherapies,and psycho‑
education are applied to the treatment of anxiety disorders. Pharmacotherapy is part ofintegrative therapy of anxiety disorders. The treatment and pathogenesis of treatment‑
resistant anxiety disorders have not been elucidated suﬃciently. Future studies must beconducted to elucidate the pathogenesis and to develop a new treatment for treatment‑
resistant anxiety disorders.
In contrast to those for other emotions,the neurocircuits related to anxietyand fear havebeen clariﬁed in detail. The author and others have investigated the mechanisms and target
brain regions of the anti‑anxiety action of SSRIs using an animal model of anxiety: conditioned fear stress. Results show that SSRIs inhibit glutamatergic neurons of the amygdalathrough increased extracellular serotonin levels. This inhibition engenders anti‑anxietyaction. Benzodiazepines also inhibit the amygdala, thereby reducing fear or anxiety. Theinhibitory action on the amygdala might be a common mechanism of anti‑anxiety action ofSSRIs and benzodiazepines.
Authorʼs abstract

Key words: anxiety disorders, SSRI, pharmacotherapy, serotonin, amygdala