精神医学のフロンティア：統合失調症の探索眼球運動異常

精 神 神 経 学雑 誌

第 115 巻 3 号（2013） 245 252245頁

精神医学のフロンティア

日本発 Aβ42 サロゲートマーカーの発見と性質―アルツハイマー病の発症前診断マーカーへの応用の可能性―
大河内正康，田上真次，柳田寛太，武田雅俊

Masayasu Okochi, Shinji Tagami, Kanta Yanagida, Masatoshi Takeda

アルツハイマー病は臨床症状が出現したときにはその病理過程はほぼ最終段階に入っていると考えてもよい．最近，発症前のアルツハイマー病が様々に定義されているが，その概念は，まだ脳内に Aβ42 やリン酸化タウなどの蓄積が起こっているが，臨床症状のない個人を病前段階として早期治療介入の標的にしたものである．我々はもっと早い段階，すなわち脳内で Aβ42 の蓄積が始まっているかどうかを鑑別できる可能性のある新規バイオマーカー候補を脳内に発見し，現在その血液中での測定法の開発を試みている．なぜなら，現在開発中のアルツハイマー病治療薬は脳内での蓄積が起こる前に投与することが最も効果的であると考えられるからである．
＜索引用語：アルツハイマー病，発症前診断，バイオマーカー，APL1βペプチド，アミロイドβペプチド＞

は じ め にて適切さを欠くかもしれないが，「木造家屋のシ老化は多細胞生物の逃れられない宿命である．

ロアリ被害」のように，潜行性に進行する特徴をもし，がんや心臓疾患など他の疾患にならなかっもつからだ．家族が患者の何らかの異変（個体内た場合，どのくらいの割合の人がアルツハイマー変化）に気付いた時には，患者脳では病理過程は病になるのか．想像の域を超えないが大多数は神相当に進行していると考えるべきである．ではな経変性を伴う認知症を発症すると考えられる．そぜ最終段階になるまで脳で進行している変化が家の中でも最もありふれた老化のパターンをとった族や同僚にさえわからないのか．その大きな原因場合，その人はアルツハイマー病を発症するだろの 1 つは生物学的にはヒト脳が大きな代償能力をう．このイメージはアルツハイマー病の発症のバもつことである．シナプスで間接的に接続される

イオマーカーの価値が「誰が発症するか？」では神経回路は電気回路と比較すると極めて可塑性になく，「誰が何歳くらいで発症するか？」予測可能富む構造であるが，それをしてもカバーできないであるかにかかっていることを理解するのに都合ほどに脳機能が低下してはじめて認知機能低下にがよい．

関連した症状が出現する．もう 1 つは，高齢者にアルツハイマー病の発症前診断マーカーは重要

対する社会的要請には老化特有の認知機能低下がである．なぜならアルツハイマー病は，喩えとし織り込み済みであることだ。高齢者の多少の認知著者所属：大阪大学大学院医学系研究科精神医学教室
本論文は，PCN 誌に掲載された最新の研究論文3）を編集委員会の依頼により，著者の 1 人が日本語で書き改め，その意義と展望などにつき加筆したものである．

246

機能低下は正常範囲として取り扱われる．

精 神 経 誌（2013）115 巻 3 号

上昇するのである．野生型の酵素と基質から産生

現時点で「アルツハイマー病を治療する」といされる Aβ42 の比率は 10％程度である．しかし，うことは老化の速度を遅らせることといってもよ

例えば 20 歳代で脳内が Aβ42 で埋め尽くされるいかもしれない．そのためにはアルツハイマー病

よ う な 強 く て 特 殊 な 病 理 所 見（cotton woolの病理過程（アルツハイマー型の老化）を遅らせplaques など）を呈し，かつ日常生活機能にも 20る薬剤を，その進行の程度が年齢に比して早い患

歳前後で重大な障害が出るような激しい病原性変者（または健常者）におそらく継続的に投与する

異を発現した細胞では Aβ42 産生比率は 50％以上ことを目標とするのが常識的である．だから，アと極めて上昇している．一方で上述のようにこの

ルツハイマー病根治薬は誰もがそれによって投変異のせいで Aβ42 産生量の絶対値は通常より低薬・服薬を納得するような説得力のある早期診断下する．このような研究結果の積み重ねから，「Aβマーカーの開発と 2 つ揃ってはじめて大きな効果の産生量ではなく Aβ42 という悪玉 Aβの産生割をもつのである．

合が上昇することが家族性アルツハイマー病の発やや雑駁であるがアルツハイマー病では 42 アミノ酸残基のアミロイドβ蛋白である Aβ42 が凝症に関与している」というコンセンサスが徐々にできつつあると考えている．

集を始めることが引き金となり，シナプス障害や逆に，他の遺伝子上の家族性変異が見つからな老人斑形成が脳内で広く起こる．そしてそれにやいことを考えると，この Aβ42 の産生比率の上昇や遅れて神経原線維変化を伴う神経細胞死が一部は唯一の単独でアルツハイマー病を引き起こす原の集団の神経細胞に起こり大脳皮質のカラム構造因であるようだ．ただし，アルツハイマー病にはが崩壊し皮質機能が失われる．したがって，Aβ42

ApoE4 という強いリスクファクターがあり，がどのようにして産生され，それが調節され，凝ApoE4 を持つ高齢者の発症の比率は著しく高い．

集するようになるかを検討することが現時点では

将 来 的 に， 現 在 臨 床 治 験 中 の disease course

根本的といえる．またタウ蛋白は神経細胞死現象

modifier と呼ばれるアルツハイマー病根治薬が認に最も直接的に関与しており，その点で極めて重可されるに際して，その時点で効果的なバイオ要である．

マーカーがいまだ認められていなければ ApoE4

アルツハイマー病では Aβ42 が蓄積する．そのをもつ高齢者が投与の対象になるかもしれない．

仕組みとして Aβ42 の産生が増えるか，分解が遅話を少し戻して，Aβ42 はこのようにアルツハれるか，あるいは脳内での流れが停滞するかし

イマー病にとって極めて重要な物質であるから，て，その脳内濃度が上昇することと予想される．

バイオマーカーとして最も重要な候補である．し実際，家族性アルツハイマー病の原因となる常染かし，Aβ42 を発症前のバイオマーカーとして使色体優性の遺伝子変異は，Aβ42 の材料となる基用することは，現在積極的にすすめられている質上（βAPP）と Aβ42 を切り出す酵素（PS/γセが，倫理的に難しい側面がある．まず，Aβ42 のクレターゼ）上に存在し，その他には見つかって材料であるβAPP は全身の臓器で発現されており，いない．それらの変異は（一部の例外を除いて）Aβも全身で常時産生されている．だから，血液Aβ42 の産生比率（つまり産生 Aβ全体に占めるを含む体液中の Aβ42 が脳由来であるかどうか，Aβ42 の割合）を上昇させる性質をもつ．しかし，あるいは測定した体液中 Aβ42 の値が脳内でのそこれらの変異のせいで産生される Aβ42 量の絶対れを反映しているか，証明が必要である．脳脊髄値は変異のない細胞で産生されるそれよりも一般

液中の Aβ42 の場合はその必要がないが，髄液は的に少ない．これは一見逆説的であるが，変異の採取に侵襲と手間が大きくスクリーニング用のサ作用で Aβ産生全体が低下するが，Aβ42 の産生ンプルとしては不適切である．さらに，たとえ髄はそれほど低下しないので Aβ42 の比率が比較的液を採取して脳内で産生される新規 Aβ42 量を類精神医学のフロンティア：日本発 Aβ42 サロゲートマーカーの発見と性質

247

推しようとしても，アルツハイマー病患者では脳Ⅰ．研究の経過（方法，結果と考察）内の老人斑に Aβ42 蓄積が起こることに関連して我々はまず，AβをβAPP から最終的に切り出髄液中 Aβ42 値はむしろ低下する．さらには，脳すγセクレターゼに注目し，その最も生理的に重内には長年の間に大量の Aβ42 が蓄積しており，要な基質である Nocth 1 受容体 2）から Aβ like

ある時点で髄液中に捉えることのできた Aβ42 がpeptide が産生されていないか検討した．Notch

いつ産生されたものかわからない．

1 を人工的に改変してγセクレターゼによる分解だから，当初の目的である「発症のはるか前にを受けるか細胞レベルで検討したところ案の定蓄積を始めた Aβ42 を捉えて病理の進行を推測す

Notch 1 由来の Aβ like peptide（Nβと名付けた）るバイオマーカー」として，Aβ42 は論理的でなが分泌されているらしいことがわかった 1,2）．都合い（発症前にも脳内にすでに Aβ42 蓄積がある時の良い誤算は，その Nβにも長さの長い分子種と期には，それに関連して髄液中 Aβ42 量や Aβ42短い分子種が存在し，家族性アルツハイマー病を比率は低下する．だから逆説的にその低下をバイ発症するようなγセクレターゼ（正確にはプレセオマーカーとしようとする考え方もある．しかし，ニリン）の変異をもつ細胞では長さの長い Nβ25

本稿ではアミロイドイメージングなどの画像解析の産生比率が大きくなることがわかったことだ 1,2）．

ではまだ蓄積が明らかになる以前の，本来バイオ詳しい理由はわからないが，Aβ42 の産生比率のマーカーがその役割を発揮すべき時点での Aβ42増大するとき，Nβ25 の産生比率も増大した．この効果について述べている）．我々はこれが Aβ42

れ は 話 が う ま い．Nβ25 は Aβ42 の サ ロ ゲ ー トの持つ物理化学的な性質である凝集しやすさのせマーカーになるかもしれないと当時考えた．

いであると考え，Aβ42 と同じ仕組みで産生されそこで，生体内で Nβを探索することにした．

る別の物質を脳内に探索しようと考えた ．なぜ最初にきちんと捉えることができたのはマウス型

なら，Aβ42 の産生される仕組みが「アルツハイの Nβであったので，マウスの様々な臓器を調べマー病発症に専用のもので，他の蛋白の分解に使た．Notch シグナルが形態発生に必須であることわれていない」と考える方が直感的に不自然だし，から，マウスの胎児も様々な方法で検討した．同もし Aβ42 産生と同じようなことが他の基質で行時にヒト型 Nβ抗体を作製し，ヒトの髄液や脳な

2）われているならば必ずや脳内にそれが未知のペプ

どの臓器あるいはヒト由来の培養細胞系で Nβをチドとして存在しているに違いないと考えたから同定しようと試みた．しかし，3 年以上様々な努である．我々はそれを Aβ like peptide と仮に名力を重ねたにもかかわらず Nβは生体内で見つか付け 2000 年末ころから探索を始めた（図 1A） ．

らなかった．今では，その理由を以下のように考2）

もしそれが見つかれば，リアルタイムでの脳内でえている．Nβは恒常的に体中の細胞で産生されの Aβ42 産生が推定できる可能性があると考えらている Aβとは異なり，シグナル伝達に関連してれたからだ．

分泌されるため，その分泌量は少量で厳密に制御

現在，PET や CSF 中 Aβ42/total tau/p tau なされている．だから生理的な Nβの産生・分泌をどを使用して脳内にどれほど Aβ42 が蓄積してい捉えることはほとんどの方法で測定下限以下となるかを測定し，発症前診断に役立てようとしているため難しい．そうは言ってもなかなか諦めきれる．Aβ like peptide をバイオマーカーとして同ず Nβを極少量生体内に発現させ続けるとどうな定し，測定すればそのさらに前段階である Aβ42

るか，あるいは妊娠マウスに投与すると発達の障産生の増大を捉えられる可能性があると考えたわ

害が起きないかなど，細々と検討を続けているのけだ（図 1A）．

が現状である．
しかし，Aβのようなペプチドの分泌が起こっていること，またその中に Aβ42 と並行してその精 神 経 誌（2013）115 巻 3 号

248
A産生される仕組みが全く同じで，実際に産生量がパラレルに変化する

アルツハイマー
病脳に蓄積

N

N
細胞内

APLβ28APL1β

細胞膜

APLβ25/27

APLP1
（基質）

AβBACE
（酵素）

細胞外

C

プレセニリン（酵素）C

プレセニリン
（酵素）

Aβ42

Aβ40

βAPP
（基質）
BACE（酵素）

今回発見した現象
BC
APLP1
BACE

2,329

＊

γセクレターゼ

2,42,5 7586....FHSSE IQR DELAPAGTGVSRE

2,32,4 292,5 7586（APLP1）
IP−Abs：OA601AVSGLLIMGAGG GS L IVL SMLLL RRKK597....

APL1βAβ38
Aβ40
Aβ42

OA663（APLP1）

4G8（Aβ）
APLP12,000

3,000

4,000

5,0006,000

図1
A：Aβ like peptide とはどのようなものか．APLP1 由来の APL1βを例にした模式図．
B：CSF を APLP1 の膜近傍に対する抗血清と反応させたものを直接 MALDI TOF 型質量分析にかけると新規脳内ペプチドである APL1βが見つかった．
C：抗原部位が膜に接続する細胞外部分と決まっているので，質量分析で分子量が決まるとペプチド配列も自ずと決まる．

産生割合の増減が起こるペプチドが存在すること調べていくことにした．Nβを探している間に Aβは予想通りであったことに注目した．そしてγセlike peptide に対する抗体の作製法にコツを見出クレターゼの基質と報告されている蛋白質に対すしていて，実際にペプチドが存在すれば免疫沈降

る Aβ like peptide の抗体を手当たり次第作製

後に MALDI TOF/MS 解析すれば，その存在とし，その中に生体中に存在するペプチドがないか配列を決定できるのではないかと考えた．また膜精神医学のフロンティア：日本発 Aβ42 サロゲートマーカーの発見と性質

249

蛋白の膜貫通部分はアミノ酸配列上疎水性アミノるので，LC/MS/MS で正確な定量が可能である酸が 20 残基程度連続することからコンピューし，ELISA 法による簡易定量法の開発にものりやターで簡単に予測できる．だから Aβ like pep-すい．実際，我々が普段使用しているやや古い型

tide はその膜貫通部分の外側 10 20 アミノ酸残基式の LC/MS/MS とプロテオーム専門の研究室の部分のペプチドを抗原とすればよいので，抗原のもつ最新式の LC/MS/MS そして IBL 社と共同開選択にも迷いの余地はほとんどない．最初は，発した APL1β ELISA の 3 つの方法で，ヒト脳脊cDNA を他の研究室から分けてもらい，それを恒髄液中の APL1β各分子種に関してほぼ同じ定量常的に発現させた培養細胞系を作製し，その培養結果を得ている（未発表データ）．

上清を作製抗体で免疫沈降し質量分析で解析しAPL1βの場合，検討の結果，長さの長い APL1た．すると，ほぼ全ての抗体が期待通り，発現さβ28 分子種が Aβ42 のサロゲートマーカーとなるせた受容体由来の細胞外に分泌された Aβ likeことが明らかになった．具体的には，①Aβ42 のpeptide を認識した．10 以上の基質について検討産生比率を上昇させる家族性アルツハイマー病をしたが，残念ながらどの Aβ like peptide もヒト引き起こす変異型プレセニリンを発現している細脳脊髄液中には見つからなかった．その時になっ胞から分泌される APL1β各分子種の産生比率をてはじめて，培養細胞から新規 Aβ like peptide測定した（図 2A）．さらに，②Aβ42 の産生比率をどんどん発見同定しても，それが肝腎のヒトを上昇させるインバースγセクレターゼ修飾薬添

CSF 中に見つからなければ我々の目的のために加時に分泌される APL1β各分子種の産生比率をは何の意味もないことに気付いた．

測定した（図 2B）．その結果，Aβ42 の産生の割そこで，我々は培養細胞で産生される Aβ like合が増加する条件では，並行していつも APL1βpeptide を認識する過程を省略し，その当時わ28 の産生の割合が増加することが明らかになっかっていたほぼ全てのγセクレターゼの基質由来たのである．の Aβ like peptide に対する抗体を作製し，ヒト誤解を招かないよう付け加えると，ここで「比髄液を直接免疫沈降後 MALDI TOF/MS の解析較的比率」としているのは，一般的に「濃度」あで検討した．その結果，βAPP の類縁蛋白であるるいは「量」と記すべき値を，臨床サンプルからAPLP1 由来の Aβ like peptide が髄液中に同定で測定した数値を症例間で比較するための標準化をき た 4）（ 図 1B）． 本 来 APLP1 お よ び APLP2 は行っていることを示している．具体的には AβのβAPP と相補的な作用が報告されているから最場合は Aβ全体量中に占める割合で標準化するこ初に検討すべき基質である．しかし，それを後回とが適切であると広く考えられている．同様にしにしたのは後から考えると大失策であった．事

APL1β28 の場合も CSF 中の全ての APL1β分子の本質と明確な目的をしっかり見据えることなし

種の絶対量を測定し APL1β28 の占める割合で標に，我々は生理的作用が明確で重要な基質の解析準化している．

を優先していたのである．

さらに，日本全国の 6 施設の御協力をいただき，APL1β（APLP1 由来の Aβ like peptide）が見

PS1 に家族性アルツハイマー病の原因となる変異

つ か る と 後 は 一 本 道 で あ っ た． 免 疫 沈 降 後を持つ 8 患者（年齢や病気の進行度など背景は全MALDI TOF/MS 法の良いところは，分子量とく異なる）の脳脊髄液の供与を受け，その中に含ピークの高さが同時に得られるため，抗体の認識まれる Aβと APL1βの量を測定した（図 3）．上部位を考慮すれば質量分析後に認識したペプチド記のようにこれらの患者の髄液中の Aβ42 の割合の配列と比較的量がほぼ決定できることである

は，その変異を培養細胞に発現させたときの効果（図 1C）．標的とするペプチドの配列が明らかにとは異なり，低下する傾向があった（図 3A）．となれば，そのほとんどは分子量が 4,000 以下であころが，髄液中の APL1β28 の割合はその変異の精 神 経 誌（2013）115 巻 3 号

2501B

APL1β28/total APL1β0.90.30

L166P

0.8

L381V

0.70.6

G206V
G384A

ΔE9L85P

0.50.40.3

L286V

0.20.1R278I

Aβ42/total AβA

0.25
0.20
0.15

WT

0.10

0.1

0.050Naïve SH−SY5Y cells
0.2

0.3
0.40.5Aβ42/total Aβ0.6

0.2
0.40.6APL1β28/total APL1β0.8

図2A：病期も年齢も性別も異なる FAD 患者髄液中の Aβ42 の比率および絶対量（図示省略）は押し並べて著しく低下していた（図 3A 参照）．しかし，その変異を発現させた細胞では，Aβ42 の産生割合が著しく上昇し，それと並行して APL1β28 の割合（全ての APL1β分子種の量に比較した）もまた著しく増加していた（培養細胞での結果）．
B：iGSM 薬剤の作用により Aβ42 の産生比率が微妙に上昇するとき，APL1β28 の産生比率も感度よく微妙に上昇する（培養細胞での結果）．

0.10
0.08
0.06
0.04
0.02

B
non−demented/WT
M233L−1L381V

H163R

L286V

G206V

M233L−2L85P

＝

00.1
0.2
0.3
0.4
0.5
Aβ42（43）/total Aβ ratio generated in cell culture

Relative APL1β28 levels in CSF

Aβ42/total Aβ in CSF

A

0.40.3

L286V

G206V

L381V

non−demented M233L−1/WT0.2M233L−20.15L85P

H163R

00.10.20.30.4
Relative Aβ42 production in cell culture

A value associated with Aβ42（43）/total Aβgeneration in brain
図3
A：家族性アルツハイマー病で CSF 中の Aβ42 濃度の Aβ全体濃度に対する比較的比率は低下する．これは病原性変異をもった培養細胞が産生する Aβで Aβ42 比率が上昇するのと逆である（CSF での結果）．
B：家族性アルツハイマー病で CSF 中の APL1β28 濃度の APL1β全体濃度に対する比較的比率は，その変異をもった培養細胞から分泌される Aβ中の Aβ42 比率と同じように上昇する（CSF での結果）．

精神医学のフロンティア：日本発 Aβ42 サロゲートマーカーの発見と性質

B

0.14

Aβ42/total Aβ in CSF

A350.08
0.06
0.04
0.020.1Non−ADA16A19A25 A2

Relative APL1β28 levels in CSF
Non（ −deem n men ＝1 en
7（ ted ） tedn＝ bu18 t n） otADSpSA（ oraDn dbu ＝3 ic
At（ at 4） Dn＝ M9） CI
stage
0.35

0.120.1＊＊＊＊＊＊

A38E006

A14A3

A22 A34 A12
A6 C103
C111A33
C77

A80.3E002

C75
A7 A1 A29
E007A32C114
A23 A18C112
C99
C84 C71
E105
A28C108 C67
E010 C106 E004
C113D887
A37
A21 C101
E003 D046
C100C85C63
E104 E103 D731
D682
E009
D001 D002
C76 E008
C60E001
D909
C78 D065
D595
D538
D143
D444 D452
E106
D003 D734 C98
D937
D415 D241
D383
D092
D174
D930
D175
A170.15
0.2
0.25
0.3
Relative APL1β28 levels in CSF
Sporadic AD at MCI stage

Non−demented0.35
Sporadic AD

0.25
0.2

0.15
0.1

＊＊＊＊

DA251

図4
A：200 例以上の CSF サンプルについて検討したところ，孤発性 AD 患者 CSF 中の APL1β28 比率は健常高齢者に比較して上昇していた（CSF での結果）．
B：MCI レベルで採取した CSF のうち AD にコンバートした症例では，MCI 時点ですでに APL1β28 比率の上昇が認められていた（CSF での結果）．

培養細胞での効果とほぼ並行して変化した（図患者，神経変性疾患でない患者について検討した

3B）．つまり，APL1β28 の産生比率はこれらの患（図 4A）．すると重要なことに病原性変異のない者脳で上昇していることが示された．これらの実孤発性アルツハイマー病患者脳でも MCI 症状を

験結果から我々は「Aβ42 の産生比率はこれらの呈したときにはすでに APL1β28 比率が上昇して変異をもつ患者脳で培養細胞での結果と同じよういることが明らかになった（図 4B）．この結果は，に増大しているが，髄液中にはその傾向が現れずAβ42 産生比率が一般の孤発性アルツハイマー病

むしろ Aβ42 の蓄積しやすい性質が関係して低下患者でも発症前から増大していることを間接的でしているのではないか」と考えた．Aβ42 の産生はあるが強く示唆している点で極めて重要であ比率が家族性アルツハイマー病脳で上昇している

る．この考え方では家族性アルツハイマー病の起可能性がサロゲートマーカーを用いてはじめて示こる仕組みと孤発性アルツハイマー病の起こる仕唆されたわけである ．

組みを統一的に理解できることが特徴である．同4）

アルツハイマー病では必ず Aβ42 が脳内に蓄積

時に髄液中の APL1β28 比率はアルツハイマー病しているから，その蓄積の前に Aβ42 の産生の増の病理過程を反映した発症前バイオマーカーの候大が一般的に起こっていると考えるのが自然であ補となる．

る．そのことはおそらく全ての研究者が一度は考えたのではないかと思う．しかし，その可能性をお わ り に実際に検討する適切な方法が今までなかったので―今後の展望―ある．そこで我々は APL1β28 の髄液中での割合

我々は現在，血液中の APL1βの各分子種の測について孤発性アルツハイマー病患者，MCI 時点

定と APL1β28 の比率が潜行性に進行するアルツのアルツハイマー病患者，その他の神経変性疾患

ハイマー病のバイオマーカーとなるかどうかを検Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

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討している．具体的には医薬基盤研究所・朝長毅先生と協力して最新型の LC/MS/MS 型質量分析器を用いて，血液中の amol レベルの極微量のAPL1βの測定と APL1β28 比率の計算値から，いかに早期にアルツハイマー病の発症を予測できるか検討している．一日も早く認知症，特にアルツハイマー病が家族が病院に連れてきてはじめて疑われる病気ではなく，糖尿病のように実際に臓器に不可逆的な機能障害が出るずっと以前に健康診

文1）Okochi, M., Fukumori, A., Jiang, J., et al.：Secretion of the Notch 1 Abeta like peptide during Notch signaling. J Biol Chem, 281；7890 7898, 2006
2）Okochi, M., Steiner, H., Fukumori, A., et al.：Presenilins mediate a dual intramembranous gamma secretase cleavage of Notch 1. EMBO J, 21；5408 5416, 2002
3）Takeda, M., Tanaka, T., Okochi, M.：Editorial：
New drugs for Alzheimerʼs disease in Japan. Psychiatry
Clin Neurosci, 65；399 404, 2011

断などで診断し治療介入できるようにしたいと考えている．
本研究は大阪大学病院倫理委員会による正式な審査を経て承認を得たうえで実施した（承認番号 7139，7176 及び7212）．本研究は基盤（C），先端脳 A03 班，保健医療分野における基礎研究推進事業・医薬基盤研究所（05−26），脳科学研究推進プログラム・課題 F の資金を利用して実施した．

献4）Yanagida, K., Okochi, M., Tagami, S., et al.：The28 amino acid form of an APLP1 derived Abeta likepeptide is a surrogate marker for Abeta42 production in
the central nervous system. EMBO Mol Med, 1；223 235,2009