RICS‐Kとは？

RICS‐K:
細胞シミュレーション統合プラットホーム
概要

細胞シミュレーション統合プラットフォーム

Real Image based Cell Simulator for K computer
細胞内の生化学反応、濃度勾配による物質の拡散、膜機能(チャネル、ポンプ、受容体)を連成して、細胞の複雑な構造と場を考慮したシミュレーションが可能なシステム

独立行政法人 理化学研究所
情報基盤センター
HPCI計算生命科学推進プログラム
須永 泰弘

・顕微鏡で観察不可能な物質の移動や変化を計算して可視化することが可能（計算顕微鏡）→ 計算結果と顕微鏡の観察画像を直接比較可能
・「京」コンピュータなどの並列計算機で高速に行うことが可能

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RICS－K講習会
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本日の講義内容

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RICS‐Kの概要

1. RICS‐Kの概要 （30分）
2. RICS‐K プリシステムを使用した計算準備（1時間）① ダウンロード方法(質問および休憩:30分)
3. RICS‐Kによる計算と計算結果の可視化方法（1時間）

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ダウンロード方法
http://www.csrp.riken.jp/

RICSシステムの全体構成図

または、「ISLiM」で検索

3D‐CAD

計算用形状作成

精密形状

簡単形状
V‐Cat

Volume maker

断層画像
顕微鏡画像

RICS プリシステム

GPL‐3で公開しています。

計算条件設定Simulation setting

WindowsEML, SBML

生化学反応経路計算

RICS ソルバ

Linux

可視化

CSV形式

V‐isioWindows/Linux/OSX
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RICSが必要とする他のソフト

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VCADシステム研究プログラム
http://vcad‐hpsv.riken.jp/

形状作成：RICS‐Pre、もしくはV‐Xgen（理研VCAD）
顕微鏡画像のボクセル化：V‐CAT1.5 （理研VCAD）

または、「VCAD」で検索ユーザー登録をすればどなたでもダウンロードできます。

ソルバ：V‐SPHERE （理研VCAD）
E‐Cell 3.2.2 (慶應義塾大学、理研)
Gsl‐1.13以上 (GNU)Boost 1.42.1 (boost:E‐CELLが要求)
可視化：V‐Isio （理研VCAD）

VCAD（＝ボリュームCAD）とは、従来のCADと異なり、ものの内部の構造や欠陥などの情報まで扱うことを意図した、ものづくり支援の統合ソフトウェ アシステムです。
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RICSで使用するVCADソフト

RICS‐Kの概要

V‐Cat（Version 1.5）
顕微鏡連続画像やX線CT、MRIにより取得された物体の三次元イメージデータ（から領域を抽出し、VCADモデル用データ（VOBJ）を生成するツール。

V‐Xgen（Version 3.1.3）
入力となる形状データ（STL, VOBJ形式）を読み込み、形状をボクセルに近似し、ボクセルデータをファイルに出力するツール。

② 計算手法

V‐SPHERE(Version 1.8.6)
V‐Sphereは、非定常物理シミュレーションプログラムの効率化開発支援ミドルウエア。
入出力，データ形状変換，並列化ライブラリ，XMLパーサー機能，データクラス，制御のひな形などを開発者に提供し，プログラム開発を効率化する。

V‐Isio (Version 2.3.1)
熱流体解析結果の可視化ツール。
V‐Sphereを使用して開発された各種熱流体ソルバーの出力フォーマットに対応。
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細 胞大腸菌酵母
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赤血球

肝臓細胞
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細胞内のコンパートメント(オルガネラ)

神経細胞

iｐｓ細胞
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(Newton,2009)12汎用細胞シミュレーションソフトの例

アプローチ

Previous Works

連続体力学

・E-cell・Dizzy・COPASI・Matlab・VCELL

20 mm

・SBW/SBML
・Cell Illustrator
・A-Cell・M-Cell

様々なソフトが存在するが、細胞内の複雑な構造を考慮して計算可能なシステムはほとんどない。

分子動力学／第１原理

Bruce Alberts et al.； Essential 細胞生物学
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0.2 nm13細胞シミュレーション統合プラットフォーム（RICS)
細胞内の生化学反応、細胞内物質及び細胞小器官の空間・位置情報を取り入れた、新しい細胞内反応拡散連成分散並列シミュレーション
システム
・膜の選択的物質透過の表現が可能
・細胞内の場（オルガネラなど）を考慮可能
・細胞内の物質移動の表現が可能
・血流を考慮した複数細胞の細胞反応シミュ
レーションが可能
・膜電位伝播のシミュレーションが可能
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RICSシステムの全体構成図
3D‐CAD

計算用形状作成

V‐Cat

Volume maker

断層画像
顕微鏡画像

RICS プリシステム

計算条件設定精密形状

簡単形状

Simulation setting

WindowsEML, SBML

生化学反応経路計算

RICS ソルバLinux可視化
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CSV形式
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Windows/Linux/OSX
16直交格子系での形状表現

細胞のシミュレーションモデル構築

ボクセル(近似レベル0)

設計データからのシミュレーションモデル：単純形状、想像モデル
実測データからのシミュレーションモデル：顕微鏡画像、直接検証モデル

RICSソルバ

VOF(近似レベル1)

媒質の体積と物質濃度の算出
拡散・生化学反応の計算

ボクセル内の体積率

VOF+AOF(近似レベル2)
媒質の表面積の算出
・物質の膜透過量の計算(チャネル・ポンプ)
・膜付近の生化学反応の計算(受容体・膜酵素)

膜の面積率

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細胞内をボクセルに分割

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RICSシステムの全体構成図
3D‐CAD

計算用形状作成

V‐CatVolume maker

断層画像
顕微鏡画像

RICS プリシステム

計算条件設定精密形状

簡単形状

Simulation setting

WindowsEML, SBML

生化学反応経路

現状のE-cellによる肝細胞代謝モデル

計算

培養細胞のシミュレーション

RICS ソルバ

Linux
肝細胞の透過型電子顕微鏡像

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可視化
100nm分解能の肝細胞像

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CSV形式
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Windows/Linux/OSX
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E‐Cell細胞シミュレーション統合プラットフォームの基礎方程式

基礎方程式：物質ごとに記述
  l ,m ,nt

拡散による増減＋反応による増減＋膜機能による増減＋移流による増減 （＋膜電位伝播による増減）• 慶應義塾大学を中心に開発• 現在の安定版はVersion 3.2.2• 以下のサイトからダウンロード可能
http://www.e‐cell.org/ecell

ボクセルごとの物質量の変化

反応はEMLもしくはSBMLのどちらかで記述する。
他の条件はRICS用のXMLとして記述する。
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E‐Cell IDE

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SBML(http://sbml.org)• E‐Cellの統合開発環境
E‐Cellのモデル作成から計算までをGUI上で実行可能
http://www.e‐cell.org/ide/E‐ell_IDE_installer32_20100304.exe
日本語版のマニュアルもあります。
WindowsXP, Vista, 7の環境で動作します。

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実際の計算の模式図BioModels:反応系のデータベース

オルガネラ1代謝モデル

物質1
物質２

代謝モデル

場の拡散係数

オルガネラ2

代謝拡散t=t+∆t

オルガネラ3 代謝モデル

物質3代謝シミュレーション
細胞外細胞膜拡散シミュレーション

物質の透過膜t=t+∆t透過膜透過シミュレーション
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細胞内Ca2+の変化 （HeLa 細胞）

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HepG2細胞顕微鏡画像

赤：核青：ミトコンドリア
緑：細胞膜
T. Nagai et al. PNAS, 2004
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HepG2の形状で反応と拡散を計算RICS用の計算用形状データ
ミトコンドリアCa2+の反応をモデル化

核反応：24反応
物質数：10個
細胞膜

マージ

E-Cell IDEで作成

3次元再構築した細胞形状
共焦点レーザー顕微鏡画像

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実測肝細胞（ HepG2）でのＣa2+動態ｼﾐｭﾚｰｼｮﾝ
拡散＋代謝（見かけの拡散速度28μm/s）

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CAD形状でも計算可能拡散のみ（拡散速度32μm/s）

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流体解析との連携（RICSの移流拡散実装）
細胞・血管間の物質移動

肝臓から肝小葉、そして肝細胞① 血管を介さない系：細胞内拡散、ギャップジャンクション
→拡散現象

血管
② 血管を介する系：血流＋細胞内拡散＋ＧＪ→移流＋拡散現象

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血管
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肝臓細胞と肝小葉の類洞のシミュレーション

portal vein

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肝小葉での血流の可視化

central veinC

提供：慶應義塾大学末松研究室
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肝細胞索 実形状モデル

移流・拡散連成解析

C共焦点レーザー顕微鏡画像

VCAT

移流無し
（血流無し）

移流有り（血流有り）

白色光観察顕微鏡画像2013/7/30

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移流・拡散連成解析

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肝小葉でのシミュレーション

拡散のみ

拡散＋移流

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膜電位機能開発

血小板濃染顆粒からのADP放出
膜電位の取り扱い

Hodgkin-Huxley方程式を膜が存在するボクセルで計算する。
膜電位を拡散する物質として表現する。（並列化計算を容易にするため）

RICS

A-Cell

膜電位を拡散する物質として表現する。

基礎式
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神経細胞での膜電位伝播

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膜電位は回路モデルを通じて他のボクセルに伝播する。

V   CV  Ht

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神経細胞での膜電位伝播（RICSの結果）

弱い刺激

強い刺激
RICSへのHodgkin‐Huxley実装

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シナプス間の情報伝達

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RICS並列性能

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移流の精度について

RICSのChange Log

血中における薬物応答など、物質濃度が０から変化する場合、2次中心差分では物質の振動が大きく、発散してしまうことがある。そのため、5次のWENO法もユーザーが選択して計算を可能とした。

最新版は6.1.1(2013年6月26日)

Version1.0：プロトタイプ(拡散+代謝)
Version2.0：膜の概念を追加
Version3.0：ボクセル間疑似物質移動機能を追加
拡散、時間発展の精度向上
Version4.0：膜電位の概念を追加

WENO

Version5.0：E‐Cell3.2に対応
移流機能追加（中心差分）
Version5.2.2：「京」に対応
Version6.0：SBMLを使った代謝計算に対応
Version6.1：移流ソルバにWENO(５次精度)を追加

2次中心差分

Version6.1.１：SCLSのFX‐10に対応
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