角層の若返りが皮膚の若返りに果たす役割

久留米大学皮膚科

大 日輝 記Chemical peeling is used clinically to improve the cosmetic appearance of the skin that has been damaged by exposure
to the sun, which is typically accompanied by pigmentation, dullness and wrinkles. A new peeling agent, 30% salicylic
acid in polyethylene glycol (SA-PEG), specifically affects the cornified layer and improves the skin texture without any
adverse reaction. SA-PEG treatment did not inhibit the epidermal prostaglandin E2 production in mice. In mouse epidermal
keratinocytes, the level of phosphorylated ERK, which was decreased by chronological aging, was rescued by SA-PEG
treatment. These results suggest that the rejuvenation by chemical peeling of the cornified layer is not by inhibition ofcyclooxygenase, but is due to unique mechanism that modulates mechanical stress in the epidermis.

１．緒

否定する目的で以下の実験を行った。

言①ヘアレスマウス（Skh/HR1）で、表皮プロスタグランデ

老化すると肌の張りが失われ、シワが増える。表皮にかかる張力の減少は、角化細胞の増殖、分化、ひいては老化そのものに影響を与えている可能性がある。

ィン E2 の粗精製および ELISA による表皮プロスタグラ
ンディン E2 の定量系を確立した。
②マウスに UVB を照射後にサリチル酸マクロゴールピー

ケミカルピーリングは、老化した肌を若返らせ、美容的リングを施行し、表皮で誘導されるプロスタグランディに改善する臨床的手技である。角層ピーリングであるサリン E2 産生を経時的に定量した。サリチル酸マクロゴー

チル酸マクロゴールピーリングは、老化した皮膚の角層をルピーリングが、角化細胞でのプロスタグランディン E2形づくる、未熟で脆弱な cornified envelope（CE）を、成合成を阻害しないか検討した。

熟した硬い CE に更新する。また、角層のみのピーリングであるにもかかわらず、真皮乳頭層のコラーゲン配列まで

２）インテグリンおよびそのシグナル伝達物質の発現評価改善する。

角化細胞における機械的ストレス受容体としてのインテ我々は、光老化、光発癌の動物モデルである紫外線照射グリンのシグナル伝達物質の活性化を、加齢マウス、紫外ヘアレスマウスを用いて、サリチル酸マクロゴールピーリ

線照射マウスおよびヒトの前癌状態（日光角化症）、有棘ングが光発癌を抑制、減少させることを示した 。さらに細胞癌で評価した。

我々は、サリチル酸マクロゴールピーリングが、ヒトおよ①若年マウスと加齢マウスに対してサリチル酸マクロゴー

びマウスで表皮をリモデリングすること、マウスで異常なルピーリングを施行し、インテグリンレセプターの下流p53 の発現を正常化させることを示した 。

および交叉シグナル伝達物質である ERK（extracellular１）

２）

今回、ピーリングによる表皮のリモデリングが、角化細胞

signal-regulated kinase），FAK（focal adhesion kinase）の機械的ストレス環境を修飾することで皮膚の若返りをおの発現および活性化を、免疫組織化学で評価した。またこすと考え、表皮に恒常的にかかる力学的ストレスと老化紫外線（UVB）を 20 週間照射したヘアレスマウスの表皮の関係について、ケミカルピーリングの系を用いて検討した。

で、ERK, FAK のリン酸化を評価した。さらに、サリチ

２．実

ル酸マクロゴールピーリングを施行した場合の影響を評験価した。

１）シクロオキシゲナーゼ阻害作用の否定②ヒトの日光角化症および有棘細胞癌の検体で、インテグ

サリチル酸自体によるシクロオキシゲナーゼ阻害作用をリンレセプターの下流および交叉シグナル伝達物質である ERK, FAK の発現および活性化を、免疫組織化学で評価した。

Skin rejuvenation by remodeling of thecornified layer
Teruki Dainichi
Department of Dermatology, Kurume
University School of Medicine

３）ケミカルピーリングと表皮の機械的ストレスの変化
ラット足底皮膚に対してケミカルピーリングを週１回、計４回施行し、表皮梁の深さおよび間隔を組織学的に評価した。

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角層の若返りが皮膚の若返りに果たす役割

３．結

ル伝達物質、転写因子の活性化を免疫組織化学で評価した。

果

その結果、加齢マウスでは施術６時間後に紫外線照射マウ

１）シクロオキシゲナーゼ阻害作用の否定

スではピーリングにより ERK のリン酸化が若年マウスとマウスで、表皮プロスタグランディン E2 の定量系を確同等まで増加した（図 2A）。一方、紫外線照射マウスでは立した。次に、紫外線照射により表皮にプロスタグランデ施術の３日後に一時低下した後、４週間後に回復することィン E2 を誘導したマウスで、サリチル酸マクロゴールピが示された（図 2B）。

ーリングは角化細胞のプロスタグランディン E2 合成を阻

紫外線によって生じた前癌病変である日光角化症 10 例および有棘細胞癌 12 例の病変部における FAK のリン酸化害しないことを証明した（図１）。

を免疫組織化学的に評価したが、一定の傾向はなかった。

２）インテグリンおよびそのシグナル伝達物質の発現評価
角化細胞における機械的ストレス受容体としてのインテグリンのシグナル伝達が、ケミカルピーリングによる表皮のリモデリングで変化するかどうかを、紫外線照射マウス

３）ケミカルピーリングと表皮の機械的ストレスの変化
表皮梁の深さおよび間隔を定量的に測定したが、有意な変化はなかった。

で評価した。インテグリンレセプターの下流の各種シグナ

図１ 表皮プロスタグランディン E2 の定量。SA-PEG：サリチル酸マクロゴールピーリング、CP：プロピオン酸クロベ
タゾール。

図２ サリチル酸マクロゴールピーリング施術によるマウス表皮活性化 ERK の発現に対する影響。
A. 経時的加齢に伴うリン酸化 ERK の発現の変化と、ピーリングによる回復。
B. 紫外線連続照射による光老化モデルにおけるリン酸化 ERK 発現に対するケミカルピーリングの効果。

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コスメトロジー研究報告 Vol.18, 2010

４．考（参考文献）

察１）Dainichi T, Ueda S, Isoda M, et al Chemical peeling

今回の実験で、サリチル酸マクロゴールピーリングによwith salicylic acid in polyethylene glycol vehicle

る作用が、サリチル酸のシクロオキシゲナーゼ阻害によるsuppresses skin tumor development in hairless mice. Br
J Dermatol., 148, 906-12, 2003

直接作用であることを否定した。また、機械的ストレスシグナル伝達物質のひとつである活性化 ERK の発現が施術

２）Dainichi T, Amano S, Matsunaga Y, Iriyama S, HiraoT, Hariya T, Hibino T, Katagiri C, Takahashi M, Ueda

により変化することを示した。
角化細胞の分化が、細胞が強いられた形によって誘導さ

S, Furue M. Chemical peeling by SA-PEG remodels

３）

れることは、試験管内では古くから示されている 。一方、

photo-damaged skin: suppressing p53 expression

ヒトの乳癌細胞で、細胞外基質の硬さ（牽引応力）が、イ

and normalizing keratinocyte differentiation. J Invest

ンテグリンレセプターを介して悪性度（増殖、形態等）をDermatol., 126, 416-21, 2006

４）３）Cell shape controls terminal differentiation of human

高めることが示された 。

epidermal keratinocytes. Watt FM, Jordan PW, O'Neill

我々は、角化細胞の力学的ストレスと老化の関係につい５）CH. Proc Natl Acad Sci U S A., 85: 5576-80, 1988て、次のように考えた 。
「角層は、表皮の力学的環境を支配することで、正常な増殖、分化ならびに構造維持に機４）Tensional homeostasis and the malignant phenotype.

能している。老化によって角層の機能が損なわれ、力学的Paszek MJ, Zahir N, Johnson KR, Lakins JN, Rozenberg

バランスが破たんすると、力学的ストレスの受容体を介GI, Gefen A, Reinhart-King CA, Margulies SS, Dembo M,

したシグナル伝達を経て、シワの形成や発癌に結びつく。」

Boettiger D, Hammer DA, Weaver VM. Cancer Cell 2005;
8: 241-54.

ケミカルピーリングは、角層を更新し、表皮の力学的環境を回復させることで、角化細胞のみならず、間接的に真皮５）Dainichi T, Ueda S, Furue M, Hashimoto T. By theにまで影響を及ぼし、抗加齢にはたらく可能性がある。

grace of peeling: the brace function of the stratum
corneum in the protection from photo-induced
keratinocyte carcinogenesis. Arch Dermatol Res., 300,s31-8, 2008

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