マイコスポリン様アミノ酸誘導体の電荷共鳴吸収を基盤とする
新規天然由来サンスクリーン材料
大阪大学大学院工学研究科

森直The UV-protective ability of mycosporine-like amino acids (MAAs) has been well documented, but not much explored
nor investigated. Indeed, this effect is believed to serve as a protecting capability of marine organisms from solar radiation.
Nevertheless, the effective UV absorption by MAAs has not been easily correlated to neutral MAA structures. In this study,
the origin of UV-protecting ability of MAAs was elucidated by experimental spectroscopy and theoretical investigations.
The absorption maxima of mycosporine-related molecules in the UVA region were practically unaffected over a wide
range of pH 4 - 10 and only slightly blue-shifted at pH 1 - 2 . It was revealed that the zwitterionic nature of the aminoacid residue facilitates the protonation to the chromophoric 3 -aminocyclohexenone and 1 -amino- 3 -iminocyclohexene
moieties and the operation of the charge resonance in the protonated species well accounts for their allowed low-energy
transitions in the UVA region. The theoretical calculations for the protonated forms well reproduced the observed transitionenergies and oscillator strengths of MAAs with slight systematic overestimations. This study clearly demonstrated that the3 -aminocyclohexenone as well as 1 -amino- 3 -iminocyclohexene moieties, which are readily protonated at a wide range ofpH, are responsible for the UV-protective ability of aqueous solution of MAAs. Based on these considerations, together withthe study on the stability and photoliability of the species, we further tried to develop the novel sunscreens that absorb in thedifferent wavelength that covers whole the UVA regions.

1. 緒

言

紫外線（UV）は、急性皮膚反応や皮膚がんなどを誘発することが知られており、特に太陽光の大半を占める UVA（320 ～ 400 nm）は、天候に関わらず年中一定量が地表に達するため、また、ガラスをも透過して室内に侵入することが問題となっている。したがって、「日常的な UVA からの保護」が社会的ニーズとなってきている。国内外において、様々な種類の UV 防御剤（サンスクリーン）が市販されているが、現行製品は、主に芳香族系合成有機化合物が使用されており、

図1①光励起によるメラニンの生成、付随するかゆみやアレルギーの誘発の問題②合成化学物質が化粧品に利用されることによる消費者な吸収材となることが古くより知られている。MAA は海産藻類が産することが知られていたが、天然からはごく微イメージの悪化量しか得ることができず、またいわゆる有機合成的手法に③光安定性・分解物の副作用などの問題などの課題が残っている。一方、サンスクリーン市場は国よる生成は困難であった。ところが最近、遺伝子組換放線内だけで 340 億円にも達しており、国外市場も考えると、菌を用いた生物学的合成（微生物による合成）により、代表その改善策を確立することができればコスメトロジーに与的な MAA であるシノリンの大量生産が可能となり、工業えるインパクトは極めて大きいものと考えられる。

化への展望が開けた。しかしながら、サンスクリーンとしマイコスポリン様アミノ酸（MAA、図 1）は芳香族基をての製品化やさらなる開発・改良に必要とされる MAA の有しない天然物であり、UVA 2（320 ～ 340 nm）の効果的物性研究は、ほとんどなされていないのが現状である。まNew Natural Sunscreens based on
Biologically Produced Mycosporine-like
Amino Acids through their Efficient
Charge Resonance Absorption
Tadashi Mori
Department of Applied Chemistry,
Graduate School of Engineering, Osaka
University

た、シノリン単独の素材のみで UVB（280 ～ 320 nm）やUVA 1（340 ～ 400 nm）といった全波長領域の紫外線をカバーすることはできないため、MAA の吸収機構を活用した、より広範なサンスクリーン剤の開発が望まれている。
本研究では、MAA に特徴的な吸収機構を解明し、それを活用することで類縁体構造を有するこれら波長域の新たな紫外線吸収材の開発を行い、これまでの有機系サンスクリ− 64 −

マイコスポリン様アミノ酸誘導体の電荷共鳴吸収を基盤とする新規天然由来サンスクリーン材料

ーンに置き換わる、天然由来の新規サンスクリーン材を開ル吸光係数の向上と、他の波長領域（UVB や UVA 1）に大発することが目的である。

きな吸収能を有する化合物の設計および開発が必要である。

2. 方

量子化学計算を用いる分子構造・スペクトル予測を活用し法た先述の方法論により、合理的なターゲット誘導体を提案

本課題では新規な天然由来 UV 防御材（サンスクリーン）し、高機能材料の開発スピードの向上に結び付ける。の開発にあたり、主として次に挙げる３つの目標を定めて研究を進めた。

2 . 1. マイコスポリン様アミノ酸（MAA）誘導体の吸収機構の解明
・各種分光測定に加え、最先端の量子化学計算を併用し、

2 . 3 . MAA 誘導体の分解挙動、物性研究を鍵とする
人体に優しいサンスクリーンへの展開
・熱、酸素などに対する安定性を精査し、分解様式の特定を進める。
・分解物に関し各種分光学的手法を用いてその物性を明らかにする。

通常では容易に理解できない MAA の吸収メカニズムを・種々の要因による分解機構を解明、フィードバックし、解明し、以下の研究に資する理論的基盤を得る。

より安定な誘導体を設計する。
高精度の量子化学計算を用いることで、様々な化学種の電子状態の予測が可能となってきた。しかしながら、よくMAA は実験的には一定の安定性を有することがわかっ用いられる TD-DFT 計算などは、比較的良好な結果が高ているが、商品化においては長期的な保存や多様な条件下速で得られるという報告が散見される一方、電子状態の記での安定性評価など、さらなる詳細な検討が必要である。

述において様々な不具合も指摘されている。本研究ではよMAA は電子密度の高いオレフィン部位を持ち、酸素やラり高精度なクラスター展開型の計算を併用することで、よジカルに対し不安定となりうるため、保存状態によってはり厳密に遷移エネルギーを見積もることを検討する。また、分解物を生成する。このような分解産物の特定と物性研究

溶媒効果についても理論的なアプローチを試みる。実験的は、化粧品素材として展開する予定の MAA の安全性を担には、有機溶媒と水中でのスペクトル変化を考察するとと保する上で必須であるだけでなく、分解を抑制する条件探もに、水溶液の pH 依存性を検討し、吸収機構の足掛かり索にも資すると期待できる。複雑な分解機構すべてを解明を得る。

することは難しいが、その主要なプロセスを明らかとすることで、将来的には屋外壁面部材の退色防御剤といった2 . 2 . より吸収特性の良い MAA 誘導体の創出

汎用的工業用製品だけでなく、生体適合性を発揮でき得る

・先の結果を踏まえ、量子化学計算を併用しながら、280医療用光学材料などへの展開をも視野に入れることができ、～ 400 nm における特定の波長の紫外線を強く吸収する経済的波及効果も大きいものと考えられる。

複数の誘導体の最適構造を設計、または設計指針を取得

3 . 結果と考察する。
・吸光度の確保に関して、溶媒極性など環境因子の効果の検討を進める。

3 . 1. マイコスポリン様アミノ酸（MAA）誘導体の吸収機構の解明

・吸収波長、吸収能力を担保しながら生物合成の優位性を活かせる設計へと転換する。

本研究の主たる検討対象である MMA の UV 吸収帯を形成する基本骨格は、3 - アミノシクロヘキセノン、または1 - アミノ - 3 - イミノシクロヘキセンである。中性状態にシノリンは MAA の一種であり、芳香環は有していない

おいて、これらの系では、単純な置換アルケンに比較すれが、330 nm 付近に極大吸収波長を有し、特に皮膚へ UV のばπ系の共役のため遷移エネルギーの低下が期待されるも影響が大きい UVA 2（320 ～ 340 nm）の効果的なサンスクのの、サンスクリーンとして機能するほどのエネルギー領リーンとなる。このような単一の化学種の吸収は、通常 1域には到底及ばない。理論計算による予測では、置換基なつの吸収帯のみで構成されているため、単独の素材のみでどの存在により吸収波長の多少の移動は認められるものの、UVB（280 ～ 320 nm）や UVA 1（340 ～ 400 nm）といった最大 300 nm までの吸収にとどまると示唆された。すなわ

全波長領域の紫外線をカバーすることは難しい。MAA 類

ち、この化合物の構造そのままで作用する機構は考えにく縁体構造を有するこれら波長域の新たな紫外線吸収材の開い。また、極めて高い UV 吸収能を考えると、この化合物発が進めば、例えば複数の誘導体を混在させるなどにより、から分解して生成する不純物による機能とも考えにくい。

サンスクリーンとしての用途の飛躍的な拡大が見込まれる。

検討の経緯の詳細は省略するが、最終的に、3 - アミノ

そのためには、シノリンの吸収帯である UVA 2 領域のモシクロヘキセノンあるいは 1 - アミノ - 3 - イミノシクロヘ− 65 −

コスメトロジー研究報告 Vol.27, 2019

キセン骨格がプロトン化され、連続する 5 元素間で電荷法、クラスター展開法による高精度量子化学計算を行った。

共鳴を起こすことで遷移エネルギーの著しい低下がみら

母体シノリンのカバーする UVA 2（320 ～ 340 nm）以外のれ、サンスクリーンに必要とされる UV 吸収能を取得する

波長領域に吸収を持つ化合物として、一群の誘導体が見出ことが明らかとなった（図 2）。この状態では、分子全体にされ、UVB（280 ～ 320 nm）と UVA 1（340 ～ 400 nm）をHOMO および LUMO 軌道が非局在化することで、遷移エそれぞれ吸収領域とする有効な誘導体に分類するとともに、ネルギーの低下が引き起こされるとともに、吸光係数も飛構造物性相関を詳細に検証した。さらに多角的に解析によ躍的に増大する。このような化学種を想定した理論計算をって、相当数の候補化合物群を提案するとともに、吸収波行うと、見事に実験的に得られるスペクトルを再現するこ長や吸光度における物性マッピングを達成することができとができた。すなわち、MAA の特異的な UV 吸収能はそた。今後のバイオ技術改良により入手ルートにおける問題のプロトン化体の電荷移動共鳴が鍵であることを世界で初解決を図りつつ、より容易かつ安価に入手可能な誘導体の1）めて明らかとすることができた 。また、さらに興味深い分子設計へとフィードバックすることで、より効果的、効ことに、アミノ酸残基のツビッターイオン性により、水中率的な材料開発へとつなげたい。

では広範な pH 領域（pH= 4 〜 10）で、MAA 誘導体がプロ

3 . 3 . 分解挙動、物性研究を鍵とする人体に優しいサンスクリーンへの展開

トン化状態を維持できることも明らかとなり、このことが本質的な溶液状態における強い UV 吸収能の獲得につながっていることも明らかとすることができた。このような作より人体に優しいサンスクリーンへと発展させるために用機構に基づく UV 吸収は斬新でありかつインパクトの強は、サンスクリーンを実際に利用するシーンにおける安いものであったため、関連分野内外において様々な研究に定性などがあわせて問題となる。そこで、MAA 誘導体の引用されている。また、総説や書籍にも発表直後から引用

種々の要因（加熱や光など）による分解機構を解明するととされ始め、本分野での先導的な研究となったものと自負しもに、より安定な誘導体の設計へとフィードバックし、まている2 , 3）

た、分解物に関し各種分光学的手法を用いてその物性を明。

らかにすることとした。多数の少量分解物が含まれており3 . 2 . より吸収特性の良い MAA 誘導体の創出困難を極めたが、反応系における可能な化学反応プロセスの考察、質量分析、紫外可視、円二色性、蛍光スペクトル、より吸収特性の良いマイコスポリン様アミノ酸（MAA）誘導体の創出に関しては、種々のシノリン誘導体候補に関

核磁気共鳴スペクトルによる追跡、ならびにクロマトグラして、まずは従来型の経験的考察による分子設計を行い、フィーなどの結果を総合的に勘案することで、少なくともそれらのうちの代表的な選定化合物に関して汎密度関数主要な複数の酸化性分解物の特定に至った。これを足掛か

図2− 66 −マイコスポリン様アミノ酸誘導体の電荷共鳴吸収を基盤とする新規天然由来サンスクリーン材料

りに、作用機構の考察へとフィードバックし、一連の分解～ 320 nm）や UVA 1（340 ～ 400 nm）をそれぞれ吸収領域物の推定が可能となった。また、これら分解物の各条件下とする有効な誘導体も確認できた。さらに、化学構造とスでの生成量の追跡などの詳細を検討することで、その作用ペクトルの波長シフトの相関、典型的な置換基効果などに機構の詳細をも明らかとすることができた。これらの知見関する知見も得ることができた。また、MAA の精製、安を活用して合理的にシノリンの安定性向上を検討すること定性、および分解物の解明に関して、化学反応プロセスのが可能となり、必要条件も明らかとなった。今後の継続検考察、質量分析、紫外可視、円二色性、蛍光スペクトル、討により、商品化へもつながるものと期待している。また、核磁気共鳴スペクトルによる追跡、ならびにクロマトグラ

本研究の主題であるコスメトロジー、即ち化粧品材料へのフィーなどの結果を総合することで、いくつかの酸化性分展開にとどまらず、コスト面での問題が解決すれば、工業解物の特定に至り、主要なプロセスの確立に成功した。ま用・建材用 UV 防御剤（壁面などの退色防止剤）への展開もた、これら分解物の各条件下での生成量の追跡などの詳細視野に入ってきた。

を検討することで、その作用機構の一端を明らかとするこ4. 総とにも成功した。これらの知見を用いて安定性を向上させ括る条件探索を合理的に行い、分解を一定程度遅延させる保有機物や無機物を用いたサンスクリーンの開発は、国内存条件をも見出すことができた。
本研究で得られた知見は効果的な UV 防御能を有する外で精力的に進んでおり、とくに企業での研究が盛んである。製品としても、化粧品業界から多数のものが市場に出MAA 誘導体の設計指針となり、世界的なトレンドである回っている。日焼け止め化粧品は、国内外ともに、今後大「天然由来」・「環境にやさしい」・「安全・安心」といった付きな発展が見込まれる市場であるのは言うまでもなく、国加価値のあるサンスクリーンの開発を可能とするものであ

内市場は 340 億円程度【富士経済・化粧品マーケティングる。さらに解析、開発が進めば、現存のサンスクリーン市

要覧 2014 より】、世界市場としては 58 億ドル【Chipalkatti,場に置き換わる技術・製品ともなりうるものと期待される。

1 3 th International Sun Protection Conference, 2 0 1 5 ,本研究の成果が今後のサンスクリーン業界、ひいてはコスLondon】であり、さらに成長する可能性が高い。一方、こメトロジーにわずかならず影響を与えることを期待する。

れらのほとんどは、芳香族性の有機物合成化学品を基盤にしたものであり、アレルギーなどの実害にもつながって謝辞いるなど、人体に優しい生物由来の製品とはなっていな

本研究にご支援をいただきました公益財団法人コスメト

い。一時的な利用であれば十分な性能を有しているが、有ロジー研究振興財団に篤く御礼申し上げます。また、実質害な紫外線のうち、太陽光の大半を占める UVA（320 ～的な共同研究者である長瀬産業松山恵介氏、大阪大学西嶋400 nm）は、天候に関わらず年中一定量が地表に達し、ガ政樹氏に感謝いたします。

ラスをも透過して室内に侵入するため、UVA からの保護の目的としては、「日常使い」可能なサンスクリーンの開発（引用文献）が急務といえる。また、幼児などへの用途も急増している。

1） Matsuyama, K.; Matsumoto, J.; Yamamoto, S.;

このような点で、現在主流な有機物、無機物を主成分とす

Nagasaki, K.; Inoue, Y.; Nishijima, M.; Mori, T. pH-るサンスクリーンに代わる、生物由来のサンスクリーンのIndependent charge resonance mechanism for開発が望まれている。しかしながら、その学術的、応用的UV protective functions of shinorine and related

研究は、国内外ともにほとんど進んでいない。本研究は、mycosporine-like amino acids. J. Phys. Chem. A 1 1 9,

放線菌を利用する生体的な合成法が最近になり確立された、12722-12729（2015）．

マイコスポリン様アミノ酸（MAA）の主成分である、シノ2） Shailendra, R.; Jainendra, P. S.; Sinha, P. R. P

リンに着目したものであり、代替サンスクリーン開発へのCyanobacterial factories for the production of green

実現可能性が最も高いものと期待される。

energy and value-added products: An integrated
approach for economic viability renewable and

本研究では、その特異な吸収機構を、理論的検証を交え

sustainable Energy Reviews 69, 578-595（2017）．

ながら世界で初めて明らかとすることができた。また、類縁体の構造・スペクトル予測による新規構造体の探索に

3） Kageyama, H.; Waditee-Sirisattha, R. Mycosporine-

関して、化学的、理論的考察に基づいた種々のシノリン

like amino acids as multifunctional secondary

誘導体に対して、汎密度関数法、クラスター展開法による

metabolites in cyanobacteria: From biochemical

高精度量子化学計算を行い、母体シノリンのカバーする

to application aspects, Studies in Natural Products

UVA 2（320 ～ 340 nm）
以外の波長領域として、UVB（280Chemistry, 59, 153-194（2018）．

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