2024年1月12日

Saitama Citizens Medical Center

さいたま市民医療センター
2023年度第２回 レジメン説明会

大腸癌 FOLFOXIRI, 分子標的治療薬（抗体製剤）

社会医療法人 さいたま市民医療センター
大木崇弘

Saitama Citizens Medical Center

当研修は、連携充実加算算定要件に含まれる研修会です。

COI開示

本日の内容について開示すべきCOIはございません。

社会医療法人 さいたま市民医療センター
大木崇弘

Saitama Citizens Medical Center

当院
ホームページ

医療関係者の方へ

保険薬局の皆様へ

院内採用レジメン一覧

Saitama Citizens Medical Center

本日お話しする内容①大腸癌治療ガイドラインについて②レジメン紹介FOLFOXIRI, 分子標的治療薬…今回はFOLFOXIRIと分子標的治療薬ですSaitama Citizens Medical Center

大腸癌に対する薬物療法の種類と目的
１．補助化学療法
再発を抑制し予後を改善するのが目的
術後8か月以内に開始し、約半年間行う
R0切除が行われたStageⅢ大腸癌が対象
再発リスクが高いStageⅡ大腸癌術後にも考慮

２．切除不能・再発大腸癌に対する薬物療法
延命や症状緩和などが目的
薬物療法を行わない場合の生存期間中央値（MST）は約8か月。
薬物療法によりMSTは30ヶ月を超える。
大腸癌治療ガイドライン2022年版（金原出版）一部改変

Saitama Citizens Medical Center

結腸癌の補助化学療法に用いるレジメン・薬剤(Adjuvant therapy)

推奨度１

オキサリプラチン併用療法
CAPOX ←当院で使用頻度が高い
FOLFOX

推奨度２

MSI-High症例では推奨されない

フッ化ピリミジン単独療法
カペシタビン
5-FU（持続静注）+l-LV
UFT+LV ←当院で使用頻度が高い
S-1

イリノテカンや分子標的治療薬は使用しない！
大腸癌治療ガイドライン2022年版（金原出版）一部改変

Saitama Citizens Medical Center

切除不能進行・再発大腸癌に対する薬物療法のアルゴリズム〈一次治療〉①フッ化ピリミジン＋②オキサリプラチン
or/and②イリノテカン±③分子標的治療薬FOLFOXCAPOX +BEV
SOX

〈二次治療〉〈三次治療〉FOLFIRI
S-1+IRI +BEVCAPIRIAFLFOLFIRI +RAM

IRI +CETFOLFIRI+PANIIRIFOLFIRI
S-1+IRI +BEV

FOLFOXCAPOX +BEVSOX
FOLFOX +FOLFOX +CETPANIFOLFIRI
S-1+IRI +BEVCAPIRIAFLFOLFIRI +RAM

FOLFIRI +CETPANIFOLFOXCAPOX +BEVSOX

FOLFOXIRI＋BEV

強力な化学療法が適応とならない。
（OX,IRIに忍容性なし）

CET
PANI

5-FU+l-LV
Cape+BEV
UFT+LV
S-1
CET
PANI

IRI +CET
PANI

CET
PANI

〈四次治療〉〈五次治療〉REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

IRI +CET
PANI

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPI

REG

上記の一次治療の中から最適と判断されるレジメンを選択する
大腸癌治療ガイドライン2022年版（金原出版）一部改変

Saitama Citizens Medical Center

切除不能進行・再発大腸癌に対する薬物療法のアルゴリズム〈一次治療〉FOLFOXCAPOX +BEV
SOX

今回はこの辺の話をします。

〈二次治療〉〈三次治療〉FOLFIRI
S-1+IRI +BEVCAPIRIAFLFOLFIRI +RAM

IRI +CETFOLFIRI+PANIIRIFOLFIRI
S-1+IRI +BEV

FOLFOXCAPOX +BEVSOX
FOLFOX +CETPANIFOLFOX +CETPANIFOLFIRI
S-1+IRI +BEVCAPIRIAFLFOLFIRI +RAM

FOLFIRI +CETPANIFOLFOXCAPOX +BEVSOX

FOLFOXIRI＋BEV
5-FU+l-LV
Cape+BEV
UFT+LV
S-1
CET
PANI

IRI +CET
PANI

CET
PANI

〈四次治療〉〈五次治療〉REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

IRI +CET
PANI

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREGREG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPI

REG

上記の一次治療の中から最適と判断されるレジメンを選択する
大腸癌治療ガイドライン2022年版（金原出版）一部改変

Saitama Citizens Medical Center

FOLFOXIRI+BEV
ベバシズマブ 5mg/kg 30分

イリノテカン 165mg/㎡ 90分
レボホリナート 200mg/㎡ 120分
5-FU 3200mg/㎡ 48時間持続
Day1 オキサリプラチン 85mg/㎡ 120分

ベバシズマブ30分

パロノセトロン
デキサメタゾン
15分＋アプレピタントカプセル
orホスネツピタント(30分)

イリノテカン
90分

高度催吐リスクレジメン
最大12コース
2週間毎

オキサリプラチン
120分
レボホリナート120分

中心静脈から投与

5-FU
持続静注
48時間

Saitama Citizens Medical Center

N Engl J Med. 2014 oct 23; 371(17): 1609-18

TRIBE試験

FOLFOXIRI+BEV vs FOLFIRI+BEV
無増悪生存期間
12.1 vs 9.7m

Ｎ ＝ 508

Grade3 or 4の有害事象

HR0.75(95%CI 0.62-0.90),
P=0.003

好中球減少

全生存期間

31.0 vs 25.8m

HR0.72(95%CI 0.56-0.94),
P=0.01

悪心嘔吐

一次治療の方針を決定する際のプロセス

大腸癌治療ガイドライン2022年版（金原出版）一部改変

Saitama Citizens Medical Center

薬物療法の適応可否判断適応となる(Fit)

問題がある(Vulnerable[Vul])

MSI, RAS(KRAS/NRAS), BRAFV600E遺伝子検査
non MSI-H

適応とならない(Frail)
対症療法

MSI-H
Fit/Vul: ペムブロリズマブ

RAS/BRAF野生型
腫瘍占拠部位RAS変異型

BRAF変異型

Fit: Doublet or Triplet+BEV

Fit: Doublet or Triplet+BEV

Vul: フッ化ピリミジン+BEV

Vul: フッ化ピリミジン+BEV

左側右側

Fit: FOLFOX or FOLFIRI +CET or PANI

Fit: Doublet or Triplet+BEV

Vul: フッ化ピリミジン+BEV
CET or PANIFOLFOXIRI＋BEVは、比較的若年で手術に移行できそうな症例に使用される傾向にある。

Vul: フッ化ピリミジン+BEV
Doublet:FOLFOX, CAPOX, SOX, FOLFIRI, S-1+IRI
Triplet:FOLFOXIRISaitama Citizens Medical Center

血管新生阻害薬(BEV, RAM, AFL)
ベバシズマブ、ラムシルマブ、アフリベルセプト ベータ

血管新生阻害薬の作用点(BEV, RAM, AFL)

Saitama Citizens Medical Center

アフリベルセプト ベータ(AFL)(可溶性デコイ受容体)

増殖因子ラムシルマブ(RAM)(抗VEGFR2抗体)(VEGFR)

ベバシズマブ(BEV)(抗VEGF-A抗体)

アバスチンハンドブック(中外製薬)

Saitama Citizens Medical Center

ザルトラップ アバスチン

サイラムザ

治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌における血管新生阻害薬の副作用マネジメント：
蛋白尿、高血圧（日本イーライリリー）より抜粋

血管新生阻害薬の副作用

Saitama Citizens Medical Center

高血圧 →高血圧治療ガイドラインに準じたマネジメントをお願いします。
出血蛋白尿
創傷治癒遅延血栓塞栓症
血栓性微小血管障害症(TMA)

J Nephrol. 2017 Apr; 30(2): 171-80

高血圧の発現時期

Saitama Citizens Medical Center

アバスチン適正使用ガイド

ザルトラップ有害事象管理ガイド
サイラムザ適正使用ガイド

Saitama Citizens Medical Center

Lancet Oncol. 2013 Jan; 14(1): 29-37

全生存期間

無増悪生存期間

病勢進行により化学療法を変更しても、ベバシズマブを継続することで上乗せ効果が期待できる。

Saitama Citizens Medical Center

切除不能進行・再発大腸癌に対する薬物療法のアルゴリズム〈一次治療〉FOLFOXCAPOX +BEV
SOX

〈二次治療〉〈三次治療〉FOLFIRI
S-1+IRI +BEVCAPIRIAFLFOLFIRI +RAM

IRI +CETFOLFIRI+PANIIRIFOLFIRI
S-1+IRI +BEV

FOLFOXCAPOX +BEVSOX
FOLFOX +CETPANIFOLFOX +CETPANIFOLFIRI
S-1+IRI +BEVCAPIRIAFLFOLFIRI +RAM

FOLFIRI +CETPANIFOLFOXCAPOX +BEVSOX

FOLFOXIRI＋BEV
5-FU+l-LV
Cape+BEV
UFT+LV
S-1
CET
PANIIRI +CET
PANI

CET
PANI

〈四次治療〉〈五次治療〉REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

IRI +CET
PANI

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPIREG

REG

FTD/TPIFTD/TPI

REG

上記の一次治療の中から最適と判断されるレジメンを選択する
大腸癌治療ガイドライン2022年版（金原出版）一部改変

Saitama Citizens Medical Center

抗EGFR抗体薬(CET, PANI)
セツキシマブ、パニツムマブ

抗EGFR抗体薬の作用機序

Saitama Citizens Medical Center

抗EGFR抗体（セツキシマブ、パニツムマブ）
EGFR(Epidermal Growth Factor Receptor)

セツキシマブとパニツムマブの違い
セツキシマブCET

パニツムマブ
PANI

IgG1

IgG2

(ADCC活性あり)(ADCC活性なし)

ADCC: Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity(抗体依存性細胞障害)

キメラ抗体
EGFR(A431細胞)へのIC50値 31.1nM
アービタックス適正使用ガイド(結腸・直腸癌)第12版

ヒト型抗体
EGFR(A431細胞)へのIC50値 3.1nM

RAS,RAFに変異があると使えない！

Saitama Citizens Medical Center

抗EGFR抗体薬の投与方法

PANI ベクティビックス
6mg/kg 60分 2週間ごと
前投薬不要

CET アービタックス
400mg/㎡ 120分、以降250mg/㎡ 60分 1週間ごと
または500mg/㎡ 120分 2週間ごと
前投薬にポララミン注5mg＋デキサメタゾン注3.3mg

Saitama Citizens Medical Center

セツキシマブと食物アレルギー
α-Gal : galactose-α-1,3-galactose
静脈経腸栄養 Vol.28 No.2 2013 615-618

セツキシマブによるアナフィラキシーで死亡例の報告あり
牛・豚肉アレルギー、ダニ咬傷歴、カレイの卵アレルギー、イヌの飼育、(血液型A・O)はハイリスク

Saitama Citizens Medical Center

PANI vs CET
Lancet Oncol. 2014 May; 15(6): 569-79

全生存期間

パニツムマブ優位

セツキシマブ優位

パニツムマブはセツキシマブに対し非劣性抗EGFR抗体の副作用
皮膚障害（発疹、ざ瘡、皮膚乾燥、爪囲炎、掻痒、皮膚亀裂
爪の障害、手掌・足底発赤知覚不全症候群 等）

電解質異常(低マグネシウム血症 等)
ベクティビックス 22%
アービタックス 8.2%
硫酸マグネシウム20mEq
60分かけてDIV

口内炎下痢Saitama Citizens Medical Center

Saitama Citizens Medical Center

皮膚障害対策①保湿（両群とも）

スキンケア！

②ヒドロコルチゾン0.5%クリーム(顔、手、足、首、背中、胸部に起床時と就寝前に塗布)
Future Oncol. 2015; 11(4): 617-27
STEPP : Skin Toxicity Evaluation Protocol with Panitumumab

A : Investigators③日焼け止め(UVA and UVB protection)④ミノサイクリン100mg1日1回

B : Central review

Saitama Citizens Medical Center

J Clin Oncol. 2010 Mar 10; 28(8): 1351-7

皮膚障害対策①保湿（顔、手、足、首、背中、胸に1日2回）②日焼け止め(UVA and UVB protection)③ヒドロコルチゾン1%クリーム(顔、手、足、首、背中、胸部に就寝前に塗布)④ドキシサイクリン100mg1日2回

Saitama Citizens Medical Center

アービタックス適正使用ガイド 結腸・直腸癌 第12版

Saitama Citizens Medical Center

パニツムマブ投与による皮膚障害の発現機序

主な皮膚障害の発現時期と、重症度の推移

爪囲炎Grade3

ベクティビックス副作用アーカーブ 皮膚障害(第4版)より

Saitama Citizens Medical Center

パニツムマブ投与症例の皮膚障害重症度別生存曲線

Grade 2-4 vs Grade 1
Hazard ratio 0.59
(95%CI 0.42-0.85)

J Clin Oncol. 2007 May 1; 25(13): 1658-64

皮膚障害の発現が強くあらわれる群で、予後良好な傾向がある。

Saitama Citizens Medical Center

HER2陽性大腸癌に対するトラスツズマブ・ペルツズマブ併用療法

Saitama Citizens Medical Center

RAS変異陽性症例には使用できない
TRIUMPH試験(医師主導治験第Ⅱ相試験) Nat Med. 2021 Nov; 27(11): 1899-1903

適応：・がん化学療法後に増悪したHER2陽性の治癒切除不能な進行・再発の結腸・直腸癌
特定の背景を有する患者に対する注意：・重篤な心障害のある患者
・左室駆出率が低下している患者
・アントラサイクリン系薬剤投与歴のある患者
・胸部への放射線治療歴のある患者
・うっ血性心不全もしくは治療を有する重篤な不整脈のある患者または既往歴のある患者
・冠動脈疾患の患者またはその既往・高血圧症の患者またはその既往投与スケジュール
ポララミン注5mg(初回のみ)
デキサメタゾン注3.3mg (初回のみ)

パージェタ420mg30分（初回は840mg60分）

ハーセプチン6mg/kg30分（初回は8mg/kg90分）

Br J Cancer. 2014 Nov 11; 111(10): 1888-98

Saitama Citizens Medical Center

大腿部に皮下注射
IN 8分以上
MA 5分以上
Infusion reaction
発現頻度４％程度
3rd line以降 ?

Saitama Citizens Medical Center

ハーセプチン・パージェタ併用療法適正使用ガイド

Saitama Citizens Medical Center

Saitama Citizens Medical Center

外来化学療法室を増築・増床し、2022年7月から稼働しています

患者数は増えることが予想されます。
保険薬局の先生方のお力添えが必要です。
地域の医療機関が連携して患者をフォローする必要があります。

お返事お待ちしております！

Saitama Citizens Medical Center

ご清聴ありがとうございました。

さいたま市民医療センター
がん薬物療法認定薬剤師
大木 崇弘
t.ooki@scmc.or.jp