教育講演：統合失調症における脳構造画像診断の臨床的意義

第1159

回日本精神神経学会総会

教 ⃞育 ⃞
講 ⃞演⃞

統合失調症における脳構造画像診断の臨床的意義
鈴 木

道 雄（富山大学大学院医学薬学研究部神経精神医学)

磁気共鳴画像（MRI）などの脳構造画像診断は，統合失調症の病態理解の手がかりとなる多くの重要な所見を提供してきたが，これらの所見の臨床的意義は十分に明らかとはいえない．本稿では，統合失調症における脳構造変化（特に進行性変化）の臨床的意義について，（1）発症自体，（2）臨床症状や認知機能障害の発現，（3）治療反応性や転帰，（4）疾患の長期経過などとの関連や，（5）抗精神病薬投与の影響について，これまでの知見をまとめる．さらに，筆者らによる，M RI の客観的補助診断法としての実用化へ向けた試みについても紹介する．

．は じ め に的に顕著である．筆者らが 20〜30歳代の統合失生体における脳構造の低侵襲的評価は，1970

調症患者において検討した結果，全脳灰白質が約年代の X 線 CT（CT）の登場によって可能とな4％減少しており，上側頭回，扁桃体，前頭前野，ったが，CT では脳室系や脳溝など脳脊髄液腔の頭頂連合野などの体積減少がより明らかであっ評価が中心であった．1990年代になり磁気共鳴

た ．これらの体積減少は，近年の死後脳研究に画像（M RI）が普及し，脳実質を解剖学的領域おいて報告されている，錐体細胞の神経突起減少に細分化し，灰白質と白質を分割して評価・計測による細胞体の縮小することが可能になった．一部で研究用に利用さインの減少れている（超）高磁場 MRI は，肉眼解剖に匹敵ている．しかし，形態変化の成因についてはまだする空間解像度を持つとされる．M RI は侵襲性不明な点が多く，単一の機序では説明が困難と思が低く，比 的短時間で施行が可能であり，安静われる．一部は胎生期を中心とした神経発達の障を保つだけで被検者に特段の努力を要求せず，再害に由来する比 的固定的な変化と考えられ，神現性の高い豊富な客観的情報が得られるので，精経発達障害仮説の根拠のひとつとなっている．し

神疾患患者にも行いやすい検査である．統合失調かし一方で，特に病初期，すなわち顕在発症が切症において，脳構造画像診断はこれまで主に病態迫した時期から初回エピソードにかけて，進行性研究に用いられてきた．の脳体積減少が生じていることが報告され，進行まず MRI などの脳構造画像診断による研究は，や樹状突起の分枝やスパの所見に対応するものと考えられ性の脳病態も想定されている ．

統合失調症患者の脳に軽度ながら形態学的異常が存在するという共通認識をもたらした．統合失調．脳構造変化（特に進行性変化）の臨床的意義

症患者における脳構造の変化は広範囲に認められ上述のように，脳構造画像診断は統合失調症のるが，前頭‑側頭辺縁‑傍辺縁系領域において相対病態理解の手がかりとなる多くの重要な所見を提教育講演

統合失調症における脳構造画像診断の臨床的意義 座長：和田神医学領域）

有司（福井大学医学部病態制御医学講座精精神経誌（2009 ）111 巻 9 号1160

供してきたといえるが，これらの所見の臨床的意

発症前後で前頭前野を中心に進行性の灰白質減少

義は十分に明らかとはいえない．脳構造の変化は，が報告されている ．これは上記の統合失調型障（1）非発症親族などの高リスク者にも認められる害の検討結果とも一致し，前頭前野の構造変化のことが報告されており，少なくとも一部は脆弱性進行と発症との関連を示唆する所見である．に関連すると考えられるが，発症自体にはどの程最近，Takahashi ら

は，ARMS から後に精度関与するのか，（2）臨床症状や認知機能障害の神病を発症した 12名の発症前後の MRI を用い，発現にどのように関連するのか，（3）治療反応性上側頭回を亜区域に区分した体積を関心領域法にや転帰の予測因子となるのか，（4）進行性変化がより比 し，興味深い結果を報告した．上側頭回疾患経過に関連するのか，さらに（5）抗精神病は，統合失調症において体積減少の程度がもっと薬投与に伴う脳体積変化が報告されているが，そも大きな脳実質部位と考えられ ，後述のように，れが治療効果や転帰に影響するのか，などが問わ

初回エピソード統合失調症において，顕著な進行れるであろう．

性体積減少が報告されている部位である．Takahashi らによると，ARM S から発症に至った

1. 統合失調症の発症に関わる脳構造変化群においても，左側の側頭平面および上側頭溝に1）統合失調型障害

接する尾側部において，初回エピソード患者に匹

筆者らは，統合失調症の発症に関わる脳構造変敵する進行性体積減少が認められた（側頭平面で化を明らかにするために，統合失調症の前駆状態は−5.2％/年，上側頭溝に接する尾側部では−を含むと考えられる診断カテゴリーである統合失4.8％/年）．また，発症前後における上側頭回の調型障害と統合失調症の比検討を行った．詳細

進行性体積減少が大きいほど，発症後の Positiveはすでに報告済みであるため省略するが ，そのand Negative Syndrome Scale（PANSS）によ

結果から，統合失調型障害には認められず，統合る妄想の重症度が高かった．

失調症において顕著に認められた前頭前野の異常

3）変性疾患との比が精神病症状の発現にとくに重要な役割を果たす

このように，統合失調症（を含む初回エピソーことが示唆された．

ド精神病）の発症に際して，進行性の脳構造変化

2）発症前後の縦断的検討が生じていることが強く示唆されるが，因果関係近年の精神病早期介入の活発化に伴い，初回エを含めた両者の関係は明らかではない．そこで，ピソードより早期の，前駆状態を対象とした生物統合失調症における発症時の脳構造変化の態様を，学的研究もさかんになりつつある．しかし，前駆変性疾患のそれと比状態の特異的診断は不可能なので，特定の徴候をとではなかろう．

有する者を操作的に，統合失調症などの精神病をしてみるのも意味のないこ

前述の Takahashi らの計測結果によると，発症す る リ ス ク が 高 ま っ た 状 態（い わ ゆ る at

左側の側頭平面および上側頭溝に接する尾側部でrisk mental state: ARM S）と診断し，研究対象は，精神病前駆症状を呈するとき（後に発症に至としている．ARM S から後に精神病の発症に至った ARMS）には，10％前後の体積減少が認めった患者 10名の MRI を縦断的に検討したメル

られ，初回エピソード精神病では 15〜20％の体ボ ル ン 大 学 の Pantelis ら積減少が認められる．に よ る と，発 症 後（平均 202日後）では発症前（平均 172日前）に後にアルツハイマー病（AD）に移行した mild

比 して，左海馬傍回，左紡錘状回，左眼窩前頭cognitive impairment（MCI）の患者では，海馬回，左小脳，帯状回の進行性灰白質減少が認めら

体積は健常者の約 80％，内嗅皮質の体積は約 70れた．また同大学から，cortical pattern match-％と報告されている ．ちなみに軽症〜中等症のing を用いた脳表面の経時的収縮の解析により，AD 患者では，海馬，内嗅皮質ともに約 60％で

教育講演：統合失調症における脳構造画像診断の臨床的意義

1161ある ．一方，萎縮率でみると，M CI 患者の海認知機能との関連については，早期の統合失調

馬では−4％/年，内嗅皮質では−7％/年程度で症患者の 3年間の縦断的追跡により，前頭葉体積あり，軽症〜中等症の AD 患者でも大きな違いの減少と追跡時の実行機能不良との関連が報告さはない ．すなわち，AD では記憶障害が明らかれているが ，縦断的検討はほとんどなされていになったときには，すでに 20〜30％の萎縮が認ない．

められ，萎縮速度は−3〜−7％/年程度であると2）長期転帰との関連いえる．

Cahn ら

は，病初期の進行性脳構造変化と，次にハンチントン病の線条体萎縮についてみるより長期の転帰に関する興味深い報告をしている．と，運動症状によって診断されるときには，すですなわち，初回エピソード患者 34名の縦断的追に 尾 状 核 の 体 積 は 約 1 2，被 殻 の 体 積 は 約 1跡を行い，最初の 1年間における灰白質の体積減

3〜1 2に ま で 減 少 し て い る が，萎 縮 速 度 は−少が大きいほど，2年後の Camberwell Assess-3〜−4％/年程度であるという ．

ment of Need（CAN）によって評価した転帰が不良であった ．さらに，最初の 1年間における

2. 初回エピソードにおける脳構造変化

灰白質の体積減少が大きいほど，5年後の陽性症

1）臨床症状や認知機能障害との関連状および陰性症状が強く，GAF 得点が低値で，Kasai らは，初回エピソード統合失調症患独立した生活を営んでいる場合が少なかった ．

者 13名の MRI を，ベースラインと 1.5年後でこれらの結果は，初期の進行性変化が長期予後を縦断的に比し，上側頭回の一部である左 Hes-決定する要因であることを示唆しており，病初期，左 側 頭 平 面
chl 回にお い て−6.9％（/1.5年）

における脆弱性と重点的治療の重要性を説く治療において−7.2％という，顕著な灰白質体積の減臨界期仮説 を支持するものといえよう．

少が生じることを報告した．左 Heschl 回体積の減少が大きいほど，ベースライン時の Brief Psy-

3. 慢性期の変化と再発との関連

chiatric Rating Scale（BPRS）による概念解体

進行性の脳構造変化は病初期においてより顕著などがより強かった．Nakamura らは，初回であると考えられているが，慢性期における進行エピソード統合失調症患者 29名において，1.5と そ の 臨 床 的 な 関 連 は ど う で あ ろ う か．van

年間における灰白質体積減少（前頭葉と側頭葉がHaren ら主体）が大きいほど BPRS の総得点，思考障害，名）において，5年間隔で MRI を撮像し，縦断不安‑抑うつの改善が不良であり，また側脳室の的に比 した．その結果，軽度ながら健常者より拡大が大きいほど引きこもり‑運動減退の改善がも強い灰白質減少が 45歳頃まで（発病からおお不良であった．筆者らも，縦断的検討により，初よそ 20年間）は続いていた．また灰白質体積の回エピソード患者における上側頭回の灰白質体積減少が大きいほど，5年間における入院回数が多減少と妄想の改善不良，前頭葉内側面の灰白質体かったことから，慢性期には再発と関連して灰白積減少と思考の貧困の改善不良との関連を見出し質減少が進行することを示唆している．ている（未発表データ）．

は，16〜56歳の統合失調症患者（96

なお彼らは，年間 0.3％の全脳体積減少により，ここで，進行性の脳構造変化が，追跡前あるい20年間で健常者の 2倍の約 69mL の脳体積が減は後の重症度や追跡期間中の症状の改善の不良と少すると推計し，それは死後脳において報告され関連するのであり，症状の悪化自体との関連ではている脳重の減少程度と一致するとしている ．

ない（症状自体は多くの患者でむしろ改善する）という点は，やはり変性疾患とは異なる点として

4. 抗精神病薬と脳構造変化

注意が必要であろう．

抗精神病薬と脳構造変化との関係は，正反対の精神経誌（2009 ）111 巻 9 号1162

ふたつの観点からの検討がともに重要である．第一は，近年の研究報告から示唆されるような，抗精神病薬による脳体積の減少阻止あるいは脳体積の増加作用である．オランザピンなどの第二世代抗精神病薬が持つ神経保護作用との関連が④病初期における進行が長期予後に影響する．
⑤慢性期にも軽度の変化が続き，再発に伴ってさらに進行する．
⑥薬物療法によって抑制され，予後の改善につながる可能性がある．

示唆されているが，既存の抗精神病薬に限らない神経保護作用を持つ薬物が，進行性変化を改善し，．客観的補助診断法としての実用化への試み

予後の改善に寄与できるかは，今後の重要な検討

それでは MRI などの脳構造画像診断を，統合課題である．

失調症の臨床診断に役立てることは可能であろう

第二は，進行性脳構造変化が抗精神病薬によっか．筆者らの施設における統合失調症患者 58名て生じている可能性である．サルに対して，ヒト（男 31，女 27），平 均 年 齢 25.3歳（18〜36歳）における治療量と等価の抗精神病薬を長期間（約の M RI を，放射線科医が読影した定性的所見で2年間）投与した実験では，ハロペリドールとオは，約 7割は異常なしと判定されている．統合失ランザピンのいずれによっても，脳灰白質と白質調症において灰白質体積減少がもっとも顕著な脳の減少が生じ，組織学的にはニューロン数の有意部位である左上側頭回においても，その測定値をな変化を伴わないニューロン密度の増加（傾向），プロットすると大半は健常者の値と重なる．すな

グリア細胞数の減少が認められた．これらの

わち，MRI で認められる統合失調症患者と健常所見は，統合失調症において報告されている所見

者の差異は，統計学的比 の結果として検出されと一致しない点もあるが，脳体積減少などの構造る軽微なものなので，臨床検査として応用するた変化を考えるときに，抗精神病薬の影響は無視でめには解析法の工夫が必要である．筆者らは，統きないことを示している．もちろん，服薬歴のな合失調症における脳形態異常は，ある程度特徴的

い 前 駆 期 の 患 者（後 に 精 神 病 発 症 に 至 っ たな分布を示すので，複数の脳部位の計測値の組みARM S）にも脳構造の変化が認められ，さらに合わせ，あるいは脳全体における形態変化のパタ進行するという最近の研究や，薬物療法導ーンにより，統合失調症患者と健常者の判別が可入以前の気脳写により，進行性の脳室拡大が報告能かもしれない，という考えに基づき，客観的補されていることなどは，抗精神病薬と無関係な脳助診断法としての MRI 実用化へ向けた試みを行構造変化の証拠といえる．っているので，以下に簡単に紹介する．

5. 進行性変化についてのまとめ
これまでに述べた進行性の脳構造変化について示唆されることをまとめると以下のようになるであろう．
①脳体積減少の程度は変性疾患に比して軽度だが，病初期の進行速度は変性疾患に匹敵する．
②前駆期における進行に伴い，精神病症状が顕在化する．

1. 関心領域法による統合失調症患者と健常者の判別
Nakamura ら

は，主として慢性の統合失調症患者 57名（男 30，女 27）と健常対照者 47名（男 25，女 22）を対象に，乳頭体をよぎる冠状断
T1 強調画像から，関心領域として大脳縦裂，側脳室体部，第三脳室，側脳室下角，シルビウス裂，上側頭回灰白質および白質，側頭葉全体の面積を③活動期における臨床症状の重症度や，治療反計測し，それらの値を用いて健常対照者と統合失応性の乏しさと関連する．変性疾患とは異なり，調症患者の判別分析を行った．その結果，男性健症状の悪化自体とは関連せず，臨床的関連はやや常者の 80％，男性患者の 80％，女性健常者の間接的といえる．

86.4％，女性患者の 77.8％が正しく判別された

教育講演：統合失調症における脳構造画像診断の臨床的意義

1163文（交差妥当化なし）．
Takayanagi らは，初回エピソー ド の 統 合失調症 患 者 34名（男 17，女 17）と 健 常 対 照 者48名（男 24，女 24）を対象に，乳頭体をよぎる

献1）Aylward,E.H.,Sparks,B.F.,Field,K.M .,et al.:Onset and rate of striatal atrophy in preclinical Huntington disease. Neurology, 63; 66‑72, 2004
2）Birchwood, M ., Todd, P., Jackson, C.: Early

冠状断画像だけでなく，脳梁膝前端をよぎる冠状intervention in psychosis: the critical period hypothe-

段画像からの関心領域として，上・中・下前頭回，

sis. Br J Psychiatry, 172（suppl. 33）; 53‑59, 1998

前部帯状回，大脳縦裂を加えて，同様の検討を行

3）Borgwardt,S.,Riecher‑Rossler,A.,Dazzan,P.,った．交差妥当化後に男性健常者 83％，男性患

et al.: Regional gray matter volume abnormalities in

者の 65％，女性健常者の 83％，女性患者の 82％が正しく判別され，慢性期患者に比 して脳構

the at risk mental state.Biol Psychiatry,61; 1148‑1156,
20074）Borgwardt, S.,M cGuire,P.K.,Aston,J.,et al.:

造変化が軽い初回エピソード患者においてもほぼReductions in frontal, temporal and parietal volume

遜色ない結果が得られた．

associated with the onset of psychosis. Schizophr Res,
106; 108‑114, 2008

2. Voxel‑based morphometry（VBM ）法による統合失調症患者と健常者の判別Kawasaki ら

は，男性健常対照者 30名と統5）Cahn,W.,HulshoﬀPol,H.E.,Lems,E.B.T.E.,etal.: Brain volume changes in ﬁrst‑episode schizophrenia : a 1‑year follow‑up study. Arch Gen Psychiatry,59 ;
1002‑1010, 2002

合 失 調 症 患 者 30名 を 対 象 に，statistical par-6）Cahn,W.,van Haren,N.E.M .,HulshoﬀPol,H.

ametric mapping（SPM ）と multivariate line-E., et al.: Brain volume changes in the ﬁrst year ofar model（MLM ）を用いて，患者と健常者の違illness and 5‑year outcome of schizophrenia. Br J Psy-

いをもっともよく表す灰白質分布パターン

chiatry, 189 ; 381‑382, 2006

（eigenimage）を抽出し，それによる判別を行った．交差妥当化の結果，健常者の 77％，患者の77％が正しく判別された．またその eigenimage

7）Devanand, D.P., Pradhaban, G., Liu, X., et al.:Hippocampal and entorhinal atrophy in mild cognitive
impairment : Prediction of Alzheimer disease.Neurology, 68; 828‑836, 2007

を別の男性健常対照者 16名と統合失調症患者 168）Dorph‑Petersen,K.‑A.,Pierri,J.N.,Perel,J.M .,例に当てはめると，健常者の 87％，患者の 81％

et al.: The inﬂuence of chronic exposure to antipsy-が正しく判別された．

chotic medications on brain size before and after tissue
ﬁxation : A comparison of haloperidol and olanzapine．今後の課題in macaque monkeys. Neuropsychopharmacol, 30;
1649 ‑1661, 2005

統合失調症における進行性脳構造変化に関連し9）Garver, D.L., Holcomb, J.A., Christensen, D.:て，まず（1）進行性脳病態の解明が重要である

Cerebral cortical gray expansion associated with twoが，それとともに（2）早期診断・早期治療によsecond‑generation antipsychotics. Biol Psychiatry, 58;

る進行性変化の防止と予後改善の可能性，（3）進62‑66, 2005

行性変化を標的とした治療薬の開発，（4）臨床診断や治療効果判定の補助的指標としての脳構造画像診断の応用，などについて検討すべきと考えられる．

10）Girgis, R.R., Diwadkar, V.A., Nutche, J.J., etal.: Risperidone in ﬁrst‑episode psychosis: A longitudinal, exploratory voxel‑based morphometric study.
Schizophr Res, 82; 89 ‑ 94, 200611）Glantz, L.A., Lewis, D.A.: Decreased dendritic
spine density on prefrontal cortical pyramidal neurons

謝辞

臨床データの調査に際しての，木戸幹雄君のご協力に感謝いたします．

in schizophrenia. Arch Gen Psychiatry, 57; 65‑73, 2000
12）Ho, B.‑C., Andreasen, N.C., Nopoulos, P., etal.: Progressive structural brain abnormalities andPowered by TCPDF (www.tcpdf.org)

精神経誌（2009 ）111 巻 9 号

1164

their relationship to clinical outcome.Arch Gen Psychi-al.: Neuroanatomical abnormalities before and afteratry, 60; 585‑594, 2003

onset of psychosis: a cross‑sectional and longitudinal13）HulshoﬀPol, H.E., Kahn, R.S.: What happens

M RI comparison. Lancet, 361; 281‑288, 2003

after the ﬁrst episode?: A review of progressive brain23）Pennanen, C., Kivipelto, M ., Tuomainen, S., etchanges in chronically ill patients with schizophrenia.

al.: Hippocampus and entorhinal cortex in mildSchizophr Bull, 34; 354‑366, 2008

cognitive impairment and early AD. Neurobiol Aging,14）Jack, Jr., C.R., Shiung, M .M ., Gunter, J.L., et25; 303‑310, 2004

al.: Comparison of diﬀerent M RI brain atrophy rate24）Selemon,L.D.,Rajkowska,G.,Goldman‑Rakic,

measures with clinical disease progression in AD. Neu-P.S.: Abnormally high neuronal density in the schizo-rology, 62; 591‑600, 2004

phrenic cortex : a morphometric analysis of prefrontal15）Kasai,K.,Shenton,M .E.,Salisbury,D.F.,et al.:Progressive decrease of left Heschl gyrus and planum

area 9 and occipital area 17. Arch Gen Psychiatry, 52;
805‑818, 1995

temporale gray matter volume in ﬁrst‑episode schizo-25）Sun, D., Phillips, L., Velakoulis, D., et al.:phrenia : a longitudinal magnetic resonance imaging

Progressive brain structural changes mapped as psycho-study. Arch Gen Psychiatry, 60; 766‑775, 2003

sis develops in ʻat riskʼindividuals. Schizophr Bull, 33;16）Kawasaki, Y., Suzuki, M ., Nohara S., et al.:S356‑357, 2007

Structural brain diﬀerences in patients with schizophre-26）Suzuki, M ., Zhou, S.‑Y., Takahashi, T., et al.:nia and schizotypal disorder demonstrated by voxel‑

Diﬀerential contributions of prefrontal and temporolim-based morphometry. Eur Arch Psychiatry Clin Neuros-

bic pathology to mechanisms of psychosis. Brain, 128;ci, 254: 406‑414, 2004

2109 ‑2122, 200517）Kawasaki, Y., Suzuki, M., Kherif, F., et al.:27）鈴木道雄：統合失調症の脳構造診断の実用化．専Multivariate voxel‑based morphometry successfully

門医のための精神科臨床リュミエール 2．精神疾患と脳画

diﬀerentiates schizophrenia patients from healthy con-像（福田正人編）．中山書店，東京，p.192‑204, 2008

trols. Neuroimage, 34; 235‑242, 200718）Konopaske, G.T., Dorph‑Petersen, K.‑A., Pierri, J.N., et al.: Eﬀect of chronic exposure to antipsychotic medication on cell numbers in the parietal cortex28）鈴木道雄：統合失調症早期介入の基本概念と診断・治 療 に お け る 課 題．臨 床 精 神 薬 理，12; 383‑392,
200929）鈴木道雄，高橋努，周世昱，ほか：統合失調of macaque monkeys. Neuropsychopharmacol, 32;症―脳画像研究からみた発病脆弱性と統合失調症型障害に1216‑1223, 2007

おける顕在発症防御機構―．臨床精神医学，37; 377‑384,

19）Lieberman,J.A.,Tollefson,G.D.,Charles,C.,et2008

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three‑dimensional M RI to distinguish between schizo-

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