精神医学のフロンティア：統合失調症患者における認知機能障害の推定
精神神経学雑誌

第 120 巻 第 4 号（2018） 255 ₂₆₁255頁

精神医学のフロンティア
統合失調症患者における認知機能障害の推定：
多施設共同研究藤野陽生1,2），住吉チカ3），安田由華4），山森英長4），藤本美智子4），
福永雅喜5），三浦健一郎6），竹林佑人7），岡田直大8），磯村周一9），
河野直子10,11），豊巻敦人12），久我弘典13,14），磯部昌憲8,15），大矢一登16），
岡久祐子17），髙木 学17），橋本直樹12），加藤正樹18），鬼塚俊明9），
上野雄文9,14），大沼 徹7），笠井清登8），尾崎紀夫11），住吉太幹19），
井村 修1），橋本亮太4,20），COCORO

Haruo Fujino, Chika Sumiyoshi, Yuka Yasuda, Hidenaga Yamamori, Michiko Fujimoto,Masaki Fukunaga, Kenichiro Miura, Yuto Takebayashi, Naohiro Okada, Shuichi Isomura,
Naoko Kawano, Atsuhito Toyomaki, Hironori Kuga, Masanori Isobe, Kazuto Oya,Yuko Okahisa, Manabu Takaki, Naoki Hashimoto, Masaki Kato, Toshiaki Onitsuka,
Takefumi Ueno, Tohru Ohnuma, Kiyoto Kasai, Norio Ozaki, Tomiki Sumiyoshi,
Osamu Imura, Ryota Hashimoto, COCORO（Cognitive Genetics Collaborative ResearchOrganization）

統合失調症患者では，個々の患者で程度はさまざまであるものの，認知機能の低下が生じることが報告されてきた．本研究の目的は，統合失調症患者の病前知能と現在の知的機能から推定された認知機能障害の程度を調査することである．11 の大学病院などからリクルートされた，446名の統合失調症患者と 686 名の健常者に日本版 WAIS Ⅲ成人知能検査，知的機能の簡易評価（JART）の 25 項目短縮版を実施し，現在の知的能力と病前推定知能を評価した．現在の知的能力と病前推定知能の差から認知機能障害スコアを算出した．統合失調症患者での推定認知機能障
害スコアは−16.3，現在の知的機能が 84.2，病前推定知能は 100.5 であり，いずれの項目においても，健常者と比較して有意に低かった．さらに，推定認知機能障害スコアで 20 以上の低下を示した患者の割合は 39.7％であった．推定認知機能障害スコアを用いると，81.6％の患者と健常者を正しく判別することができた．本研究によって，統合失調症患者の認知機能障害の程度とその分布が明らかとなった．このような知見は，認知機能障害をもつ患者を同定し，認知機能障害の重症度の評価をするうえで寄与しうるものである．
＜索引用語：統合失調症，認知機能，認知機能障害，知的機能，多施設共同研究＞

精 神 経 誌（2018）120 巻 4 号256

はじめに下の程度を推定することができないことによって認知機能障害は統合失調症の中核的問題の 1 ついる．これらの研究では，およそ半数の患者で認と考えられてきた．これまでに，多くの研究で統知機能障害（病前推定 IQ からの低下）がみられ合失調症患者が広範な認知機能障害を呈することることが報告されている3,32）．しかし，認知機能障が報告されており，一般の健常者と比較すると，害の程度の詳細な分布はこれまでに明らかにされおよそ 1〜2 標準偏差（SD）程度の低下が認めらていない．われわれは，これまでに知的機能の簡れている．認知機能障害が問題となるのは，

19,20）
易評価（JART）と日本語版ウェクスラー成人

認知機能が統合失調症患者の社会機能と関連する知能検査第 3 版（WAIS Ⅲ）23）の差をみることにためであり，認知機能障害を改善するための方法

より，認知機能障害を評価するという方法を用いとして，認知機能改善療法などの介入が，患者のてきた12）．JART は，統合失調症患者の病前 IQ を機能的予後を改善するために開発されてき推定するために，広く用いられてきた評価方法でた4,7,11）．統合失調症の発症後に認知機能低下を示

ある2,5,8,10,13,18,25〜27,31）．

23,28）

すということは，かなりの割合の患者でみられる

本研究は，統合失調症患者における認知機能障が，一部の患者では低下してもなお正常範囲にと害の程度と分布を多施設のサンプルを用いて明ら

1）

どまっていることもある ．

かにすること，さらに，認知機能障害が患者と健なお，ここで問題となる認知機能障害とは，発常者を判別する方法として有用であるかを検討す

症前後の時点での個人内の知的能力の変化を指しることを目的として行った．ている．一般に，病前の認知機能と比較すると，発症後には機能が低下していることが報告されてきた．認知機能障害の存在をより正確に測16,21,29）

Ⅰ．研究の方法および結果
1．対象および方法定するためには，統合失調症の発症前後で認知機日本国内の 11 の大学病院，医療センター（大阪

能を測定することが必要となるが，臨床ではその大学医学部附属病院，北海道大学病院，東京大学ようなデータが得られることは稀であり，代替の医学部附属病院，順天堂大学医学部附属病院，九方法が必要となる．

州大学病院，岡山大学病院，名古屋大学医学部附

これまでに，いくつかの横断的研究で現在の知属病院，関西医科大学附属病院，京都大学医学部的機能（IQ）と病前の推定 IQ によって，認知機附属病院，藤田保健衛生大学病院，肥前精神医療能障害を同定する方法が用いられてきた．こセンター）からリクルートされた，446 名の統合

れは，先にも述べたように，認知機能障害を測定失調症患者および大阪大学でリクルートされた健するためには，現在の認知機能の評価だけでは低常者 686 名を対象とした（表 1）．健常者は，研究

3,32）

著者所属：1）大阪大学大学院人間科学研究科

2）大分大学大学院教育学研究科

3）福島大学人間発達文化学類

4）大阪大学大学院医学系研究科精神医学教室 5）自然科学研究機構生理学研究所 6）京都大学大学院医学研究科認知行動脳科学分野 7）順天堂大学医学部精神医学教室 8）東京大学大学院医学系研究科精神医学分野
9）九州大学大学院医学研究院精神病態医学系研究科精神医学・親と子どもの心療学分野
ズ・ホプキンス大学公衆衛生大学院
科精神医学教室
経病態学教室10）名古屋大学未来社会創造機構

14）肥前精神医療センター臨床研究部

16）藤田保健衛生大学医学部精神神経科学
18）関西医科大学精神神経科メディカルセンター

11）名古屋大学大学院医学12）北海道大学大学院医学研究科精神医学分野

13）ジョン15）京都大学大学院医学研究17）岡山大学大学院医歯薬学総合研究科精神神19）国立精神・神経医療研究センタートランスレーショナル・20）大阪大学大学院連合小児発達学研究科附属子どものこころの分子統御機構研究センター
本論文は PCN 誌に掲載された最新の研究論文9）を編集委員会の依頼により，著者の 1 人が日本語で書き改め，その意義と展望などにつき加筆したものである．

精神医学のフロンティア：統合失調症患者における認知機能障害の推定
表1

統合失調症患者と健常者の比較

統合失調症患者（N＝446）
平均
性別（男性/女性）
年齢
教育歴（年）
病前推定 IQ（JART）
現在の IQ（FSIQ）
推定認知機能障害スコア†

健常者（N＝686）

標準偏差228/218

35.8
13.7
100.5
84.2
−16.3

257

平均

12.0
2.4
10.7
17.7
13.2

35.5
14.5
108.2
111.6
3.4

標準偏差
340/346

13.7
1.9
7.6
12.2
10.2

χ2，FP値

0.26
0.12
35.6
196.5
947.1
805.2

0.61
0.73
3.2×10−9
2.8×10−41
1.5×10−151
3.6×10−134

FSIQ：full scale intelligence quotient†：認知機能障害スコアは，FSIQ と推定病前 IQ の差を取り，算出された．
（文献 9 より和訳して引用）参加にあたり，過去に精神科などで治療を受けた経験の有無，神経学的異常，内科疾患の有無，現NP）を用いてスクリーニングされた者のみが対象となった．
本研究は各研究施設において倫理委員会の承認を得て実施され，研究参加者から同意を得て行われた．

30

度数（％）

在の服薬状況などを確認し，構造化面接（SCID4020100

現在の知的機能の指標として WAIS Ⅲの全検査 IQ（FSIQ）を算出し，病前の推定 IQ は JARTの 25 項目短縮版を使用した．推定認知機能障19,24）－60 －50 －40 －30 －20 －100

推定認知機能障害スコア

図1102030

統合失調症患者の認知機能障害スコアの分布（文献 9 より和訳して引用）

害スコアは，現在の知的機能（WAIS Ⅲの FSIQ）から病前の推定 IQ の差により算出した12,22）．先行研究で用いられた基準に沿って，認知機能障害ス

アを統合失調症患者と健常者で比較した．その結コアが−10 以下であった場合に，認知機能障害果，統合失調症患者で健常者よりもスコアが有意（認知機能の低下）があると評価した．まに低く（F＝805.2，P＝3.6×10−134），FSIQ およびた，WAIS Ⅲ簡略版 で使われる 2 つの下位検査

病 前 推 定 IQ で も 患 者 が 有 意 に 低 か っ た（F＝（「類似」「記号探し」）を用いて算出した現在の推196.5，P＝2.8×10−41および F＝947.1，P＝1.5×

定 IQ（EIQ）を，推定認知機能障害スコアの算出

10−151）．統合失調症患者の平均の認知機能障害スに用いた場合の分布と，FSIQ を算出に用いた場

コアは，−16.3 であり，認知機能障害があると評合との比較を行った．

価される−10 を下回っていた．統合失調症患者

3,15,17,32）

30）

で，−10 以下の患者が 69.3％であり，さらに，2．結果−20 以下の患者が 39.7％であった（図 1）．

統合失調症患者と健常者では，年齢と性別比にさらに，認知機能障害スコアの算出に FSIQ お

ついては群間差がなかったが（P＝0.73，0.61），よび EIQ を用いた場合のスコアの分布を Krus-統合失調症患者では，教育歴が有意に短かった（Pkal Wallis test で比較したところ，有意差は認め−9＝3.2×10 ）．分散分析で推定認知機能障害スコられず（χ2＝0.9，P＝0.35），WAIS Ⅲ下位検査の精 神 経 誌（2018）120 巻 4 号258

害をもつと判断され，残りの 30％は認知機能が保1.0たれていると判断された．さらに，約 40％の患者は 20 以上の低下を示し，約 14％は 30 以上の低下0.8を示していた．このような分布（図 1）をもとに考えると，30 以上の低下は重度（13.5％が該当），0.6

感度20〜30 の低下は中等度（26.3％が該当），15〜20の低下は軽度（15.9％が該当），10〜15 の低下は境0.4界域（13.7％が該当），10 以下の低下は正常範囲（30.7％が該当）と解釈することができると考えた．このような基準は，推定認知機能障害スコア

0.2
AUC＝0.88（95% Cl：0.86～0.90）

0.0
0.0
図20.2

0.4
0.6
1－特異度

0.8

を解釈するために有用であると考えられるが，こ1.0

統合失調症患者の判別に関する ROC 曲線（文献 9 より和訳して引用）の基準を用いることの妥当性は，今後の研究で検討される必要がある．
また，推定認知機能障害スコアの算出に，FSIQを用いた場合と，WAIS Ⅲ簡略版の EIQ を用いた場合で，分布は類似しており，認知機能障害の推定における EIQ の有用性を示唆している30）．推「類似」「記号探し」より算出した簡略版の EIQ を定認知機能障害スコアは，患者と健常者を判別す認知機能障害スコアの算出に用いた場合でも，るのに有用であり，これまでに行われた判別方法

FSIQ を用いた認知機能障害スコアと同様の分布と同程度の有用性を示し14），このような方法を補助を示した．

診断として用いることができる可能性を示唆した．

推定認知機能障害スコアの診断における有用性

本研究では，先行研究と比較して，認知機能障を検討するために，判別分析，receiver operating

害をもつ患者の割合が高かったが3,15,17,32），これはcharacteristic（ROC）分析を行い，推定認知機能測定時点の問題や，精神症状，服薬，罹病期間，障害スコアが統合失調症患者と健常者を判別でき治療状況などのさまざまな影響があることが想定る精度を検討した．その結果，81.6％が正しく判される．これらの要因が，本研究において高い割別された．また，感度 0.79，特異度 0.83 であり，合で認知機能障害を示す患者がみられたことに影AUC は 0.88 という性能であった（図 2）．

響している可能性があり，今後の研究で検討されるべき課題である．本研究では病前機能の推定にⅡ．考察―本論文の意義，苦労・JART を用いたが，漢字を読む検査である JARTで推定できる IQ の範囲には限界があり，全般的察な病前機能を推定できるわけではない．認知機能

1．考工夫したことなどを含めて―
本研究では，統合失調症患者は明らかな認知機障害スコアが＋10 以上の患者には，これらの測定能障害，認知機能の低下を示すことが確認され上の限界が推定に影響している可能性がある．推た．本研究は認知機能障害の程度と分布を示した

定された結果は，実際の病前機能と等しいものでもので，これまででもっとも大規模なものである．

はなく，推定である点に留意しておくことが必要

結果から，統合失調症患者は病前の推定レベルである．また，EIQ は FSIQ との相関が 0.9 と高から，平均 16.3（IQ）の低下を示した．先行研究

いものの，全般的機能と一致するわけではなく，で用いられた認知機能障害の基準（10 の低下）にばらつきがあることも限界の 1 つとして認識して基づくとおく必要がある．

，およそ 70％の患者が認知機能障

3,15,17,32）

精神医学のフロンティア：統合失調症患者における認知機能障害の推定

2．工夫・苦労したこと

259

お わ り に

本研究では，認知機能障害の分布を明らかにす―今後の課題および方向性―るため，大規模なサンプルを必要とした．多施設

本研究において，統合失調症患者の認知機能障共同研究であったため，データの集積にあたって害を定量的に測定する方法を用いたが，この方法は，さまざまな関係者の協力のもとに行われた．

における課題として，病前から知的障害がある場このような研究の協力体制を築いていくことが非合には慎重に解釈をすべきであること，および認常に重要であったと思われる．また，当初は複数知機能のすべての側面（記憶，注意機能など）をのコホートでも分布が変わらないことを示すため網羅した評価ではないことに留意する必要があの工夫として，3 つのコホートに分けて解析をる．今後の課題として，このような方法を用いて行っていた．しかし，査読者からの提案で 1 つに測定した認知機能障害（機能の低下）が統合失調まとめて解析を行い，非常に明快な結論を得るこ症患者の機能的予後や，就労などの社会機能に影とができた．

響する可能性について，検討していく必要がある．また，本研究では認知機能障害スコアの暫定3．意義的な基準を提案したが，このような基準を用いる

本研究では，多施設共同研究によって統合失調ことの妥当性や有用性について，今後の研究で明症患者の認知機能障害の程度と，その分布を明ららかにする必要がある．このような基準を利用すかにした ．このような方法を用いることによっることで，患者の予後や復職の可能性，必要な支て，これまでに行われてきた．現在の認知機能評援の程度などを示すことができるかどうかなど，価だけでは把握することが難しい，病前の機能か横断的な検討に加え，縦断的研究によって明らからの低下を推定できることは，大きな意義がある．にしていくことが課題である．

9）

統合失調症患者のなかには，認知機能の低下の認知機能障害の評価を臨床応用し，普及してい目立ちにくい群から顕著な認知機能障害を示す群

くことは，認知機能障害に対する治療を適切にまであり，多様な患者が含まれうる．現在の認知行っていくためにも必要であり，今回得られた成機能の評価のみでも，患者の社会適応のための能果を臨床に生かしていくために，学会などにおけ力を検討するうえでは有用であるが，患者の発症るワークショップなどでも普及活動に努めている6）．

後の個人内変化を評価することができないという

このような方法を，認知機能障害をターゲットと問題点があった．たとえ，現在の認知機能が同程した創薬を目的とした研究に利用していくこと度の患者であっても，発症後に認知機能が低下しで，認知機能障害の治療，改善をめざした臨床研ていない患者と，低下して現在の水準になってい究にも貢献しうると考えられる．

る患者では，適応状態は大きく異なる場合がある．このような観点は，患者の復職，就労支援を考えていくうえで重要な問題である．病前の機能と現在の機能の両方を評価することで，認知機能障害の有無と程度を評価し，治療に生かすことができると考えられる．また，WAIS Ⅲ簡略版を用いることによって，従来は 90〜120 分程度必要であった評価が 10 分程度で実施でき，認知機能障害を臨床現場で評価できるようになることは意義がある．

本 研 究 は，JSPS 科 研 費 JP25293250，JP16H05375，
JP26860924，16H01689，16H06395，16H06399，16K21720，
革新的技術による脳機能ネットワークの全容解明プロジェ
クト，大阪大学未来知創造プログラムの助成を受けた．
利益相反
開示すべき利益相反状態にある企業・組織または団体
講演料

橋本直樹：大日本住友製薬株式会社，大塚製薬株式会社．尾崎紀夫：アステラス製薬株式会社，MSD 株式会社，大塚製薬株式会社，小野薬品工業株式会社，グラク
ソ・スミスクライン株式会社，武田薬品工業株式会社，田辺三菱製薬株式会社，大日本住友製薬株式会社，ノバル

精 神 経 誌（2018）120 巻 4 号

260
ティスファーマ株式会社，日本イーライリリー株式会社，

5）Chou, P. H., Koike, S., Nishimura, Y., et al.：Simi-ファイザー株式会社，Meiji Seika ファルマ株式会社，持田

lar age related decline in cortical activity over frontotem-製薬株式会社，ヤンセンファーマ株式会社，吉富薬品株式
会社．
原稿料

尾崎紀夫：アステラス製薬株式会社，MSD 株

式会社，大塚製薬株式会社，小野薬品工業株式会社，グラクソ・スミスクライン株式会社，武田薬品工業株式会社，田辺三菱製薬株式会社，大日本住友製薬株式会社，ノバル
ティスファーマ株式会社，日本イーライリリー株式会社，ファイザー株式会社，Meiji Seika ファルマ株式会社，持田製薬株式会社，ヤンセンファーマ株式会社，吉富薬品株式
会社．
研究費・助成金
奨学（奨励）寄付

尾崎紀夫：大日本住友製薬株式会社．
大矢一登：大塚製薬株式会社，グラクソ・スミスクライン株式会社，Meiji Seika ファルマ株式会社．尾崎紀夫：エーザイ株式会社，MSD 株式会社，大塚製薬株式会社，大日本住友製薬株式会社，武田薬品工業株
式会社，株式会社ツムラ，地球快適化インスティテュート
株式会社，日本イーライリリー株式会社，日本メジフィ
ジックス株式会社，ノバルティスファーマ株式会社，ファイザー株式会社．
企業などが提供する寄付講座

尾崎紀夫：帝人在宅医療株式会社．
その他

住吉チカ：CogState 社．大矢一登：大塚製薬株

式会社，Meiji Seika ファルマ株式会社．尾崎紀夫：大日本住友製薬株式会社，地球快適化インスティテュート株式会社，大正製薬株式会社．
謝辞

本研究に参加されたすべての方に感謝申し上げます．

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