光学活性化合物合成を H 的とする新規不斉触媒及び新規不斉触媒サイクルの開発研究
早稲Ill大学 理工学部

中田雅久Synthesis of some asymmetric diamines and diphosphines and examination of their utility as ligands aredescribed. The complex prepared in situ by the asymmetric ethylenediamine derivative and Cu (OT02 wasfound to catalyze Diels-Alder reaction of cyclopentadiene with an acrylic acid derivative to afford the adducts
in 99% yield (endo/exo=3.5/1, 82%ee (endo)). The absolute configuration of the major product was detenninedby the comparison of its specific rotation with the reported value. The determined structure of the adductsuggests that the complex formed by the asymmetric ethylenediamine derivative, Cu (OT恥and an acrylicacid derivative exists as a tetrahedral complex. Diels-Alder reaction of cyclopentadiene with an crotonic acidderivative was also catalyzed by the asymmetric catalyst to afford the adducts in 47% yield (endo/exo=8.l/1,72%ee (endo)). Aldol reaction of asilylenolether with hydrocinnamaldehyde was catalyzed by the asymmetriccatalyst, but the product showed no optical activity. Glyoxylic acid derivative is now tested to react withsilylenolether, because the derivative will act as a bidentate ligand. Asymmetric catalyst based on a diamine
ligand effective on Diels-Alder reaction has not been reported, therefore spectroscopic study on the asymmetriccatalyst is now under investigation緒の合成が行えれば 、 省資源、 しいては環境問題に言も有効であり、 不斉炭素の増殖という点から生産

光学活性化合物は、 香料、 医薬品、 強誘電性液的にも意義は大きいと考えられる。

晶等の素材として益々その付加価値が認識されて2きている。 しかし、 現在の光学活性化合物合成上実験の問題点を考えると、 原料入手の問題と複数の不生体高分子（ペプチド）である酵素と比較して斉炭素の構築の問題が挙げられる。 数ある方法論

不斉触媒は低分子であり 、 高選択的反応を実現さの中でも不斉合成法は所望の絶対配置を有する光せるためには効果的に不斉環境を設定しなければ学活性化合物を任意に合成でき、 上記二点の問題ならない。 すなわち 、 予想される遷移状態間の エに対処できる優れた方法であるが 、 多くの場合、ネルギ ー 差を大きくするための工夫、 反応場の設基質と等モル以上の不斉源を必要とし、 その着脱計が必要となる。 この目的には、 基質と反応剤をが不可避で工程数が増加する点、 またそれに伴う引きつけ、 接近させる中心金属イオンの存在が不省資源問題に不満が残る。

可欠である。 金属イオンには大きく分けてアルカ不斉合成法の長所を失わず 、 また不斉源の着脱

リ金属に代表されるハ ー ドな金属 、 貴金属に代表を要しない触媒量の不斉源を用いた 、 酵素反応をされるソフトな金属がある。 そして、 前者は酸凌ぐ様な不斉触媒反応が開発できれば理想的であ素、 窒素原子等と、 後者はリン 、 硫黄原子等と親る。 そうした不斉触媒反応により光学活性化合物和性が強い。 従って、 ハー ドな金属イオンと光学活性アルコ ー ル 、エ ーテル、 アミンなど、 ソフト

Research on Nave! Catalyst a n dCatalysis for the Synthesis o f ChiralCompounds

スルフィドなどの組み合わせが安定な不斉触媒をMasahisa Nakada

与えるはずである。 窒素 、 リンは4 B族の元素 、Waseda University
Department of Chemistry

酸素、 硫黄はSB族の元素であることに注目するな金属イオンと光学活性ホスフィン、 チオ ー ル 、と 、 ひとたび不斉配位子を設計•合成すれば 、 中- 28 -光学活性化合物合成を目的とする新規不斉触媒及び新規不斉触媒サイクルの開発研究

心金属に配位する元素を同族元素によって置き換に設計•合成した不斉配位子を配位させ 、 既存のえることが可能である。本研究では、4B族の元触媒的不斉反応をスクリ ー ニングに利用して不斉素を含む不斉二座配位子の設計と合成に焦点を絞触媒としての評価を行う。

り検討する。基本的には予想しうる遷移状態の数3を減らす目的でC2対称性を有する不斉配位子を3 . 1中心にデザインする。不斉配位子の合成原料は、結果

不斉配位子の合成

既知の方法叫こより、2 ーメチルナフタレンlよって得られる化合物を予定している。中心金属から2を合成し、ブルシンを用いて光学分割を行については、合成した配位子と相性の良いものをった(Fig. 1)。

ロ

入手容易な天然由来の化合物もしくは光学分割に得られた光学活性な2をメチルエステルに変換の測定による錯体形成状態の確認も行うが、実際し、 HPLC (DAICEL CHIRAL PACK OD, n-Hex:Synthesis of (R,R) -4-29 -2

Fig.1

Hp70/P8

H2戸PH 2出P

(R, R)-6％

3(R, R)-4％
4 Byy ,Et3N, C!fi 6, reflux(R, R)-5E H
H OcT An 匂3 t
H B
B H

HH0 00 0cc2•••,•sptes
HにsJlooo lo
Pe7eo6ts8yM 5%0 eeny2

認H2H 2rBrB

H2NCH2C屯NH2(+)-3，，

導£Lrーlo゜
87ylo
60\"
7yatc，

4%nth5,12cy7
゜C,
2 靡 H
FeQ H y五sHreo唱 eo clCE

Me42MMmin
AC H O•IDHSalo cnc
BrNBhex500
conKM KO））3ヽl4) ））7）8））
12569eご :探索する。この探索については、各種スペクトルフェニレンジアミンに対応するリン配位子の合成

i - PrOH= 9 : 1)により光学純度を決定したと
一

ころ、（＋）体は100%ee、（ ）体は92%ee であを試みた。 しかし 、 炭素ーリン骨格の形成に必要った。 2はジブロミド3へ導き 、 D. ].Cramらのなホスフィン7、 8は取り扱いが難しく、 現在合方法叫こよりジアミン4へと誘導した。 ここで 、成を中断している。

ー(-)- 2由来の(R,R)体は 、 3,5 ジニトロ安息3.2を100%eeとすることができた。 同様の方法によ不斉配位子(R,R)-4、 5を用いた触媒的不斉反応の検討 3)

りジアミン5、 6の合成を行ったところ、 5は良3 . 2 . 1

好な収率で得られたものの、 6は得られなかっ合成した配位子と各種のルイス酸を組み合わせ

香酸と塩を形成させ、 再結晶によりその光学純度た。

゜Oiels-Alder反応た不斉触媒を用い 、 幾つかのジエンとジエノフィ

4 、 6の窒素原子をリン原子に変えた不斉配位ルの反応を試みた。 結果をTable 1- 5に示す。 光

即ち、 エ チレンジアミン、学純度は、 光学活性カラムを用い、 HPLCにより子の合成を検討した。

run solvent
12CH2 CI2CH2CI23

CH2 C l24

CH2 CI25C 6H66toluene

7THF，

810賦O
CH2 CI2
CH2 CI2

run solvent

Table1＋temp.( 0 C)

Reactions of the acrylic acid Derivative with Cyclopentad1ene

戸勺Y 。

catalyst(20mol%)
MS4A, solvent

catalystr. t.

Cu(0Tf)2-{R, R}-4゜゜゜゜゜゜゜without MS4Ar.t.
- 25

゜

temp.(° C)

誓time(h)endo/exo

ee of endo

yield(%)

120

13.4/1

1.2

100

Cu(0Tf)2 -(R, R}-424

2.7/1

79

67

Cu(0Tf)2-{R, R}-424

3.0/1

81

99

Cu(OTf)2 -{R, R)-469

3.5/1

82

99

Cu(OTf)2-{R, R)-424

3.0/1

65

100

Cu(OTt)2-{R, R)-423

3.2/1

67

62

Cu(0Tf)2-(R, R)-420

3.5/1

72

83

Cu(OTf)2-{R, R}-472

5.7/1

59

77

Sn(OTt)2 -(R, R)-424

14.0/10.0299

TiCI(iPr)3 -(R, R)-4

24

2.7/1

79

67

Table2 Investigations on the Amount of the Catalyst＋

�1(゜0catalyst

0ニ�?

ee of endo

yield(%)

73

98

CH2 CI2

r.t.

Cu(OTf)2 -{R, R}-4(5 mol%)24

endo/exo
2.8/1

2

CH2 CI2

r.t.

Cu(OTf)2-{R, R}-4(10 mo!%)

24

2.8/1

77

88

3

CH2 CI2r.t.

24

2.7/1

79

100

4

CH2 CI2

r.t.

Cu(0Tf) 2-{R, R}-4(20 mol%)

24

2.9/1

85

91

5

CH2 CI2r.t.

Cu(OTf)2-{R, R}-4(100 mo!%)Cu(0Tf)224

1time(h)- 30゜run solvent
2CH2CI2C6H6゜゜

光学活性化合物合成を目的とする新規不斉触媒及び新規不斉触媒サイクルの開発研究

Table3 Reactions using Ligand 5＋temp.(℃）
r. t.
r. t.

catalyst(20mol%)介。

MS4A, solvent

catalysttime(h)96
312

Cu(0Tf)2-(R, R}-5Cu(OTf)2-(R, R}-5�?

endo/exo
13/1
11/1

ee of endo
1.2yield(%)

-0.2

75

100

Table4 Reactions of the crotonic acid Derivative with Cyclopentad1enerunI20solvent temp.( C)r. t.
CH2Cl2
r. t.
C6H6toluene3゜゜停？

+'-/'りcatalyst(20mol%)catalyst

endo/exo

Cu(OTf)2-(R, R}-4Cu(OTf)2-(R, R}-4time(h)96312

Cu(OT恥(R, R}-4312

2.2/1

MS4A, solvent

8.3/1

ee of endo
70
59
59

1 、 8/1

yield(%)
13
18
25

Tables Reactions of the crotonic acid Derivative with Cyclopentad1ene using Sto1chometric Amount of the Catalyst

run
1
2
3

temp.(0C)
r. t.
CH2Cl2
r. t.
C6H6
r. t.
toluenesolvent

畑＋汀？

lalys1(100mol%)

MS4A, solvent

catalyst
Cu(OTf)2-(R, R}-4此�。 '1,]time(h)24

endo/exo
8.1/1

ee of endo

2424

2.6/1

35
27

Cu(OTf)2-(R, R)-4Cu(OTf)2-(R, R)-42.4/1

O
Fig.2 Reactions of the Derivative of acrylic acid with Acyclicd1enes
決定した。
アクリル酸誘導体と1,34467

パ� �/礼バMS4A, solvent
yo00o(o;て72yield(%)
47

゜3のように決定した。
— ブタジエン、2 ー メチ）レ-1,3 ー ブタジエンとの反応における触媒効果を観

3 . 2 . 2

察したが、室温では反応は進行しなかった(Fig.

不斉Diels-Alder反応において最も良い結果を不斉アルド ー ル反応2)。

与えた反応系でシリルエノ ー ルエ ー テルによる不Table 1 run 4の主生成物は他の反応条件にお斉アルド ー ）レ反応を検討した。 反応は進行したいても主生成物であった。 その絶対配置は文献記が、 その生成物は光学活性体としては得られなか載°の同化合物の比旋光度の符号と比較し、Fig.

った (Fig. 4)。

- 31 -2s了人℃゜ょ人••

伶

〔゜゜m〗

゜゜Y＋゜t。

〕

巳g.3 Absolute Configuration of the Major product of run 4 (Table1)
OTMS Cu(OTf)zー(R, R)-4(20mol%) p
Ph.......,ヘ H +J:c�ヽ COOMe
C O=<OMe MS4A, C出COTMS
y.68%, 0%ee
l2, -78→0°C, 24h
Fig.4 Aldol Reaction using the Asymmetric Catalyst

4

考

金属塩の中で Cu (OTf)とが最も良い結果を与え察た。これは、窒素原子と銅イオンの親和性が極め不斉配位子4、5の合成が比較的簡単であるのて高いことを反映していると思われる。Table 2に対し 、 6の合成は困難であった。これは、アミrun 5は、 Cu (OTかのみではこの反応の触媒にノ基が4、5では脂肪族 、 6では芳香族であるたなり得ないことを示している。この反応では、反めにその反応性が下がっていること、4 、 5より応生成物 を光学活性体として得るにはMS4Aのも6の方がリジッドなコンフォメ ー ションを強制添加が Table 1 run 1 、 2に見られるように必須されているため、立体障害が原因となって二つめであった。これは 、 反応系内に残存する水が Cuのジブロミド体3が反応しにくいことによると思(OTf) 2を分解し、強酸である TfOHを生じさせ、われる。

それが反応の触媒として働くためと解釈できる。

不斉配位子4、5に対応する不斉二座リン配位溶媒の効果は、Table 1 run3、5、6、8、Table

子の合成は 、 その原料である ホスフィン7 、 8の4、5に見られるように極性溶媒の方が良い結果取り扱いにくさから困難を極めており、グロ ー プを与える。これは、極性溶媒中では不斉配位子4ボックス中での取り扱いなどを検討中であるが、とアクリル酸誘導体が二座配位子として働き、Cu

一般にジホスフィンのジリチオ体は反応性が高(OTf) Iとin situ でカチオン性錯体 を生成しやす

く、ジホスフィンの単離精製にさえ成功すれば不いためと推測される。Table3に示したように不斉 二座リン配位子の合成は可能と思われる。

斉配位子5を用いたときは、良い結果は得られな不斉配位子4とCu (OTf) 2によりin situ で得かった。不斉配位子5とCu (OTf)バこよる錯体

られる錯体は 、 Table 1-5に示すように、シクロは六員環を形成し、そのコンフォメ ー ションが不ペンタジエンとアクリル酸誘導体、クロトン酸誘斉配位子4を用いたときの様に固定されないため導体の環化付加反応の不斉触媒となった。シクロと考えられる。Table 2に示すようにシクロペン

ペンタジエ ンとアクリル酸誘 導体の反応結果は 、タジエ ンとアクリル酸誘導体の反応では、触媒量チレンジアミン誘導体とCu (OTf) 2を用いたの変化に対して endo/exo 比 、 ee of endo、yield

エンド体の（％）に特に変化は見られなかったが、シクロ ペ

ee=82%eeと最も良い結果 を与えた。また、シク

ンタジエ ンとクロトン酸誘導体の反応においてロペンタジ ンとクロトン酸誘導体の反応においは、触媒量の増加に伴い 、 特にyield(%)の上昇

チレンジアミン誘導体とCu (OTf)2をが見られた(Table4 、 5)。これは 、 触媒がうまン

く回転していないとも考えられ、生成物が二座配ド体のee=72%eeと最も良い結果 を与えた。各種位子として触媒の阻害効果を示していることも考ときが収率99%、endo/exo=3.5/1 、エエても 、エ

用いたときに収率47%、endo/exo=8. l/1 、エ- 32 -

光学活性化合物合成を目的とする新規不斉触媒及び新規不斉触媒サイクルの開発研究えられる。 クロトン酸誘導体は 、 アクリル酸誘導体に比べてその嵩高さから反応性が低く、一般的二次相互作用による安定化を上回ったためと思われる。に低収率であった。 これは、 アクリル酸誘導体と5

1,3 — ブタジエン、 2 ー メチル — 1,3 ー ブタジエンとの反応例に も示した よ う に 不 斉 配 位 子 4 と C u総括

これまでに光学活性イミンと金属塩による錯体(OTf) 2によりin situで得られる錯体のルイス酸がDiels-Alder反応の不斉ルイス酸性触媒として性がさほど強くないことを示している。 ただし 、作用することを示す報告はあったが、 光学活性ジ不斉アルド ー ル反応の検討で示されたようにケテアミンと金属塩による錯体を用いた例はなく、 こー ルとアルデヒドの反応を触媒すの錯体によるものが初めてである。 そこで、 不斉ンシリルアセタる程度の酸性度は有しているようである。
シクロペンタジエンとアクリル酸誘導体の反応における主生成物の絶対配窟から、 不斉配位子 4配位子 4 と Cu (OTf) 2とアクリル酸誘導体による錯体の構造に関する情報を得るために、 核磁気共鳴スペクトル (NOE 測定）の測定を試みたが、が二座配位子とし て作用し 、 Cu(OTfo と錯体を有 力な証拠は得られなかった。 現在のところは 、形成していると仮定してその反応の遷移状態を想

この錯体は 、 シクロペンタジエンとの反応結果か定すると Fig. 5 の様になる。

ら Fig. 2 に示したような正四面体錯体であろう

二価銅イオンは 、 正方形錯体あるいは正四面体錯体を形成しやすいことが知られている。

一

般的と推測しているが、 今後 、 各種スペクトルの測定などを行い、 この錯体構造を明らかにしたい。には、 配位子の配位力、 配位子同士の立体反発に不斉二座リン配位子の合成は 、 その原料であるより形成される錯体の種類が決まる。 不斉配位子ホスフィンが極めて取り扱いにくく（不安定性 、4と Cu (OTf)2による錯体にさらに二座配位子自然発火性） グロブボックス、 グロ ー ブバッとして働きうるアクリル酸誘導体が配位するこのグ中での取り扱いを検討中である。 一般にホスフ

場合は、 不斉配位子4とアクリル酸誘導体との立ィンのリチオ体は反応性が高く、 ホスフィンの単体反発が大きく 、 上に示すような正四面体錯体が離精製にさえ成功すれば不斉二座リン配位子の合優先して生成し、 ジエノフィルの混んでいない面成は可能と思われるので 、 合成しそれを用いた反からシクロペンタジエンが反応したと考えると 、応を検討したい。

得られた主生成物の絶対配箇をうまく説明でき光学活性アミンと金属塩による錯体がどの程度る。 また、 endo/exo比がさほど高くなかったののルイス酸性を有しているかが 一 つのポイントでは、 上図からもわかるように遷移状態においてシあったが、 前述したように、 シクロペンタジエンクロペンタジエンと不斉配位子 4 との立体反発がのDiels-Alder反応、 シリルエノ ー ルエ ー テルとシクロペンタジエンとアクリル酸誘導体の軌道のアルデヒドのアルド ー ル反応の触媒になり得ることが判明した。 不斉配位子4と Cu (OTf)2の錯体は、 それほど強いルイス酸性を持たず、 温和な条件が要求される反応に適した触媒である。 ただし、 シクロペンタジエンのDiels-Alder反応においては 、 そこそこの選択性が得られたものの、 シ
リルエノ ー ルエ ー テルと 一般的なアルデヒドのアルド ー ル反応では 、 全く選択性が見られなかった。 これは、 シクロペンタジエンのDiels- AlderFig.5 Proposed Transition State of the Diels-Alder Reaction

反応で用しヽたアクリル酸誘導体は、 不斉配位子4-33-

とCu (OTいの錯体に二座配位子として固定さ引用文献

れたのに対し 、 シリルエノ ー ルエ ー テルのアルド

1) Kanoh, S.; Hongo, Y.; Motoi,M.; Suda, H. :ル反応で用いたアルデヒドは、 単座配位子であBull.Chem. Soc. Jpn. 61, 1032-1034(1988).

りアルデヒドのカルボニル面に面選択性が生じな

2) Mazaleyrat, J-P.; Cram, D. J.: J. Am.Chem.

ーかったためと思われる。 従って、シリルエノ ー ルSoc. 103, 4585- 4586 (1981).

エ ー テルとアルデヒドのアルド ー ル反応において

3)森田孝博、 荒井孝義、 笹井宏明、 柴崎正勝 、は 、 グリオキシル酸エステルの様な二座配位子に

中田雅久 、 日本薬学会第116年会講演要旨集、なりうるアルデヒドについて今後検討を加えたい

p.87(1996)と考えている。

4) Evans, D. A.; Miller, S. J.; Lectka, T.: J. Am.
Chem. Soc.115, 6460- 6461 (1993).

-34-