教育講演：個性を考えた抗精神病薬の使用法

第939回日本精神神経学会総会

個性を考えた抗精神病薬の使用法⎜⎜分子薬理学的アプローチ アップ‑トゥ‑デート⎜⎜上野 修一(愛媛大学大学院医学系研究科脳とこころの医学)

抗精神病薬は，統合失調症などの精神障害に対し抗幻覚妄想，興奮抑制を目的として処方される薬物である．抗精神病薬のプロトタイプはクロルプロマジンであり，ドパミン D2 受容体阻害作用に基づき，多くの抗精神病薬が開発された．1988年に Kane らによる難治性統合失調症の治験の結果，抗精神病薬クロザピンが再認識されると，ドパミン系以外の神経伝達系を介した作用機序の関与が推定され，新規抗精神病薬が開発され，実際に用いられるようになってきている．
それらは，非定型もしくは第二世代抗精神病薬と総称され，昨年使用可能となったクロザピンの他，わが国では 6種類の第二世代抗精神病薬を用いることができる．2009年に第二世代抗精神病薬はドパミン神経系以外の神経伝達物質への作用により，感情症状など抗精神病症状以外にも効果があると考えられ，統合失調症以外への使用も行われつつある．このように，抗精神病薬は，副作用の少なさや幅広い薬理学的スペクトラムから，対象となる年齢，状態像，疾患などが広がりつつある．以上のように，多くの抗精神病薬が用いられるようになっているものの，実際に患者を目の前にして，どの抗精神病薬を用いるかの定石はなく，薬理学的な抗精神病薬の特性や個人のこれまでの病歴，既往歴，年齢などの状況から抗精神病薬を選んでいるのが実情である．今回，それぞれの特性を作用，副作用に加え，体内での薬物動態を考えた抗精神病薬の選択について実際の臨床で役立つ情報を提示したい．
Antipsychotics are medicines used for alleviating hallucination, delusion, and excitement. The prototype of antipsychotics is chlorpromazine and its eﬀect is due to antagonistic
action for the dopamine D2 receptor and many antipsychotics have been developed under
this mechanism and prescribed for schizophrenia. After the re‑awareness of clozapine used
for untreatable schizophrenia by Kane et al.in 1988,new type of antipsychotics called second
generation antipsychotics,have been developed and six other new second generation antipsychotics have been used in Japan. Since the second generation antipsychotics have little side
eﬀects such as extrapyramidal signs, there are many chances to use antipsychotics besides
schizophrenia. However, there is no unambiguous technical information about how tochoose an antipsychotic suitable for one patient. In this review, the up‑date information
useful for clinical treatment with antipsychotics through individual variation will be indicated.
Key words: antipsychotics, individual variation, cytochrome P450, M DR1, dopamine
receptor

第 106回日本精神神経学会総会＝会期：2010年 5月 20〜22日，会場：広島国際会議場・アステールプラザ
総会基本テーマ：求められる精神医学の将来ビジョン：多様な領域の連携と統合
教育講演：個性を考えた抗精神病薬の使用法 ⎜⎜ 分子薬理学的アプローチ孝（獨協医科大学精神医学講座）

アップ‑トゥ‑デート ⎜⎜座長：下田和精神経誌（2010）112 巻 9 号

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は じ め に薬物の体内半減期は，抗精神病薬の構造によっ抗精神病薬は，抗幻覚妄想，興奮を鎮静させるて決まり，通常成人の場合，ある程度一定の値を目的で使用する薬物であり，統合失調症のみでな示す．多くの薬物において，代謝は肝臓のチトク

く，多くの精神障害に対して若年者から高齢者まローム P450 酵素（CYP）で行われるため，あるで用いられている．Hamann らは，100名の医師抗精神病薬を用いる場合には，まず，生体内の薬に対するアンケート調査から，統合失調症患者に物動態を考える必要がある．たとえば，リスペリ対する抗精神病薬の選択では，経験豊富な医師ほドン，ハロペリドール，アリピプラゾールなどは，ど従来から用いられている定型抗精神病薬を用い，CYP2D6 により主に代謝を受ける．降圧剤デブ

年齢が高い患者に対して定型精神病薬を用いる傾

リソキンの分解に個人差があることから始まった向が高く，新規に用いられている第二世代精神病研究から，CYP2D6 酵素活性には，UM （ultrar-薬は，定型抗精神病薬の副作用が問題となる時のapid metabolizer；超 高 代 謝 型），EM （exten-みに選択しており，第二世代抗精神病薬は患者の，IM （intermitsive metabolizer；高 代 謝 型）

精神症状によって選ばれているのではないことを

tent metabolizer；中 間 代 謝 型），PM （poor

示した ．とすると，我が国に置き換えても，実metabolizer；低代謝型）と活性の差を示す遺伝

際の精神科臨床では同様な傾向がみられると予想

子変化があることが示されている（http: www.

される．最近，抗精神病薬の使用にあたっては，

cypalleles.ki.se cyp2d6.htm）．日 本 人 で は，＊それぞれの薬物の特徴に基づいて用いられること10と呼ばれる IM 型を示す多型が推奨されているが，ここでは，薬物の特徴に加40〜50％おり，上記に示す抗精神病薬の分解がえ，それぞれの患者の個性を考えた薬物の選択，遅延することにより臨床上問題となることがある．

投与法について，私が注目していることを提示し抗精神病薬の最も重篤な副作用である悪性症候群

たい．の起こりやすさを例にとれば，Kato らは，酵素を持つものが活性を欠 損 す る CYP2D6 多 型 ＊ 5（PM 型）を体内薬物動態（pharmacokinetics）持つものは有意に悪性症候群を起こしやすいと報

抗精神病薬の投与は，錠剤や粉末剤，液剤とし告した ．CYP2D6 多型が薬物投与量や副作用て経口的に行われる場合と，筋肉注射や静脈注射と関連すること やリスペリドン投与による副作などにより非経口的に投与される場合がある．初用の起こりやすさと PM 型との関連も示されて回の経口投与では，腸管上皮，門脈系，肝臓を通いる ．Kirchheiner らは，これらの結果を統合過する過程で，全身循環に入る利用可能な薬物のし，CYP2D6 の各代謝型別に，投与する抗精神量 は 減 少 し て い く 初 回 通 過 効 果（ﬁrst path

病薬について投与量を 1 3から 1.5倍まで変えたeﬀect）がみられるが，継続的な投与により，体方が良いと示唆している ．また，薬物代謝酵素内を循環し，一定の血中濃度を保つこととなる．

活 性 は 性 別，年 齢 の 影 響 を 受 け る が，女 性 は

この場合，投与される薬物量と分解され排泄されCYP3A4 と CYP2D6 の活性が高く ，高齢者でる薬物量との差が血中に存在する抗精神病薬量とは，ほとんどの活性が低下するため配慮されなけなる．一方，標的臓器である中枢神経系に存在すればならない ．タバコやアルコールなどの嗜好る抗精神病薬は，血中より能動輸送により脳血液品の影響をうけることも報告

関門を通過し，中枢神経系に入ったものであり，質のみでなく，生活習慣も考慮する必要がある．

投与された抗精神病薬のうち，神経系に作用する

また，治療にあたっては，抗精神病薬は単独で使ものは全体の一部であると考えておかねばならな

われるだけでなく，睡眠薬や抗てんかん薬などのい．

向精神薬，もしくは，他の身体疾患の治療のためされており，体教育講演：個性を考えた抗精神病薬の使用法941の薬物と同時に用いられることも多く，その場合要な因子である．抗精神病薬は，M DR1 の基質には，薬物相互作用も問題となってくる．となることがわかっており，BBB での影響を受

次に薬物半減期がそのまま生体内での血中濃度けるが，生体内での使用濃度を考えると，オランになるわけではない．まず，体内で安定した定常ザピン，リスペリドンが MDR1 によって阻害さ状態になるためには，通常半減期の数倍の時間をれ る と 考 え ら れ る ．Kimchi‑Sarfatyら は，必要とする．たとえば，アリピプラゾール投与のMDR1 遺伝子に存在する多型によりタンパク質

場合，血中半減期が 60時間前後であるのに対しの折り畳みが影響され，M DR1 発現を変えるこて，定常状態になるためには，約 300時間かかと を 報 告 し た ．MDR1 遺 伝 子 の 個 人 差 が，る ．後に示す脳血液関門の通過，脳内感受性もBBB での抗精神病薬の通過に影響する可能性か関わるが，抗精神病薬の脳内半減期は血中半減期ら，Yasui‑Furukori らは，統合失調症に対してに比してかなり長くなる．Tauscher らによるリスペリドン投与と MDR1 多型の関係についてと，オランザピンの血中半減期は 24時間前後で検討したが，関連は確認できなかった ．一方，

ある一方，ポジトロンエミッショントモグラフィ

Alenius らは，オランザピンの治療効果の個人差ー（PET）を用いた解析から求めた脳内半減期にこの多型が影響すると報告 しており，今後のは約 75時間と血中半減期の約 3倍と長く，血中さらなる解析が待たれる．

半減期 20時間のリスペリドンでも脳内半減期は66時間であった ．本邦でのリスペリドンの試標的臓器での感受性（pharmacodynamics）

験においても同様な結果が出ており ，これらの標的臓器である脳での感受性は，最終的な抗精結果からは，抗精神病薬の標的臓器への作用を評

神病薬の効果を決定する．第二世代抗精神病薬で価するためには，従来考えられているよりもさらは，ドパミン受容体に対する効果だけでなく，そに時間が必要であると考えるべきであろう．抗精れ以外の受容体に対する効果を持っているため，神病薬は直接受容体に作用し効果を示すため，セそのバランスが抗精神病薬のプロフィールに影響

ロトニントランスポーターを阻害し効果を示す抗を与える ．それぞれの抗精神病薬の感受性の個うつ薬と違い，比的短時間で奏効すると考えら

人差については，すでにまとめたものがあるのでれているが，想定される効果の発現よりも，作用参考にしていただき ，今回は，ドパミン D2 受の安定に時間がかかることは知っておいて損はな

容体に絞って検討する．すでに述べたように，抗いと思われる．

精神病薬は，ドパミン D2 受容体を介し，抗幻覚妄想，興奮鎮静作用を起こす．そのため，D2 受脳血液関門（blood brain barrier：BBB）

容体の個人差は，抗精神病薬の薬物効果に影響を脳血液関門は，脳を保護するため，血液と脳の与えると考えられる．遺伝子の個人差に注目し薬組織液の物質交換を制限する機構であるが，抗精物効果が研究されるようになって大分経つが，研神病薬が中枢神経系で作用するためには，ここを究結果をまとめて統計学的に行われるメタ解析研通過する必要がある．脳に運ばれる物質は，受動究は，より事実を反映したものであることから注的に行われるものもあるが，多くはトランスポー目されている ．Zhang らは，D2 受容体の 2つターと呼ばれるタンパク質により能動的に制御さの機能性多型（‑141C Ins Del 多型および TaqIれており，物質によっては，積極的に排出されるA1 A2 多型）に注目し，これまでに報告されたものもある．MDR1 は，P‑glycoprotein とも呼研究からメタ解析を行い，D2 受容体の個人差がばれる主に排泄に関与する ATP‑binding Cas-抗精神病薬の効果の差につながることを示した ．

sette transporter（ABC transporter）の一つで，悪性症候群の起こりやすさには，D2 受容体の急多くの脳内の薬物の吸収や体内動態を決定する重激な遮断がその病態の原因とされるため，D2 受精神経誌（2010）112 巻 9 号

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容体の個人差とも関連する可能性があるが，本邦加と効果の関係，錐体外路症状の出現は第二世代で行われた悪性症候群と D2 受容体遺伝子解析研抗精神病薬を選択したほうがよいなど）になるの究からは，その関連性を示唆する報告

ではないかと思う．発表された論文の結果をすぐが発表されている．そのほか，D2 受容体の個人差と遅に実地医療に還元することには難しい面もあるが，発性ジスキネジアの関連についても報告 され，統合失調症の治療に当たり患者のひとりひとりが抗精神病薬の使用にあたっては，効果，副作用双体質的にも異なっていることに配慮した薬物療法方の面から個人差を検討しながら行わなければなが，今後ますます重要であると思われる．

らないと思われる．
文

第二世代抗精神病薬投与と体重増加の関連
1996年に上市されたリスペリドン以降，本邦

19932）Aichhorn,W.,Whitworth,A.B.,Weiss,E.M .,etでの抗精神病薬の投与は，第二世代抗精神病薬を中心に用いられるようになってきている．抗精神病薬の薬理学的なプロフィールの差は，効果のみならず副作用にも影響する．第二世代抗精神病薬

献1）Agency for Health Care Policy and Research,al.: Second‑generation antipsychotics: is there evidence for sex diﬀerences in pharmacokinetic and adverse eﬀect proﬁles?Drug Saf, 29 ; 587‑598, 20063）Alenius, M ., Wadelius, M ., Dahl, M .L., et al.:は，メタ解析から定型抗精神病薬よりも抗精神病

Gene polymorphism inﬂuencing treatment response in

作用が高いことが報告

psychotic patients in a naturalistic setting. J Psychiatr

される一方で，体重増加などの副作用が有意に高いことが報告されていRes, 42; 884‑893, 2008

．ただし，この体重増加を個別に検討し4）Allison, D.B., M entore, J.L., Heo, M ., et al.:たところ，投与された薬物による差に加え，診断

Antipsychotic‑induced weight gain : a comprehensive

的には解体型で，病前に痩せているもの，比 的

research synthesis. Am J Psychiatry, 156; 1686‑1696,

る

年齢が若い，女性であるなどの因子が浮かび上がってきた．また，Bai らは，クロザピンへの反応性の高さと体重増加との間に関連があると報告 している．体重増加と治療反応の高さには関係がないとの報告

19995）Arranz, M .J., Kapur, S.: Pharmacogenetics inpsychiatry: are we ready for widespread clinical use?
Schizophr Bull, 34; 1130‑1144，2008
6）Bai,Y.M .,Lin,C.C.,Chen,J.Y.,et al.: Associa-もあるが，副作用の面から

tion of initial antipsychotic response to clozapine andも個人差を検討することも，統合失調症の病態解long‑term weight gain. Am J Psychiatry, 163; 1276‑

明の手がかりの一つとなるかもしれない．

1279, 2006
7）Bakker, P.R., van Harten, P.N., van Os, J.:

ま と め

Antipsychotic‑induced tardive dyskinesia and polymor-

以上，分子薬理学的な機序に基づいての抗精神phic variations in COM T, DRD2, CYP1A2 and M nSOD病薬の使用法の手がかりを探ってみたが，結局，それぞれの薬物の特徴を知ること（代謝経路，BBB，脳での受容体特性，半減期など）が大事

genes: a meta‑analysis of pharmacogenetic interactions. M ol Psychiatry, 13; 544‑556, 20088）de Leon,J.,Susce,M .T.,Pan,R.M .,et al.: The
CYP2D6 poor metabolizer phenotype may be associatedで，可能であれば，想定される期間よりも時間をwith risperidone adverse drug reactions and discontinu-かけて薬物反応をみることをお勧めしたい．そのation. J Clin Psychiatry, 66; 15‑27, 2005

うえで，抗精神病薬の選択，変更をする場合，薬9）Gebhardt,S.,Haberhausen,M.,Heinzel‑Guten-

物の反応には個人差があることを知り，出現したbrunner,M .,et al.: Antipsychotic‑induced body weight

効果，副作用から改めてその個体に対する抗精神gain : predictors and a systematic categorization of the

病薬を選択することがヒント（たとえば，体重増

long‑term weight course. J Psychiatr Res, 43; 620‑626,

教育講演：個性を考えた抗精神病薬の使用法

2009

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brain : higher levels in alcoholics. J Neurochem, 82;10）Gentile, S.: Contributing factors to weightgain during long‑term treatment with second‑genera-1376‑1387, 200221）村崎光邦，西川弘之，石橋

正 : ドパミン‑セロ

tion antipsychotics.A systematic appraisal and clinical

トニン拮抗薬implications. Obes Rev, 10; 527‑542, 2009

体結合特性．臨床精神薬理，11; 845‑854, 2008

新規統合失調症治療薬 blonanserin の受容11）Hamann, J., Langer, B., Leucht, S., et al.:22）Nasrallah, H.A.: Atypical antipsychotic‑in-Medical decision making in antipsychotic drug choice

duced metabolic side eﬀects: insights from receptor‑

for schizophrenia. Am J Psychiatry, 161; 1301‑1304,binding proﬁles. M ol Psychiatry, 13; 27‑35, 2008

200423）Saddichha, S., Ameen, S., Akhtar, S.: Predic-12）Kato, D., Kawanishi, C., Kishida, I., et al.:tors of antipsychotic‑induced weight gain in ﬁrst‑epi-

Eﬀects of CYP2D6 polymorphisms on neuroleptic malig-

sode psychosis: conclusions from a randomized,

nant syndrome.Eur J Clin Pharmacol,63; 991‑996,2007

double‑blind, controlled prospective study of olan-

13）Kimchi‑Sarfaty,C.,Oh,J.M .,Kim,I.W.,et al.:zapine,risperidone,and haloperidol.J Clin Psychophar-

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macol, 28; 27‑31, 200824）Takano, A., Suhara, T., Ikoma, Y., et al.:14）Kirchheiner,J.,Nickchen,K.,Bauer,M .,et al.:Estimation of the time‑course of dopamine D2 receptor

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linear mixed eﬀects model analysis of the pharmaco-

マコゲノミックス―抗精神病薬とファルマコゲノミックス．

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Evaluation of antipsychotic drugs as inhibitors ofond‑generation versus ﬁrst‑generation antipsychotic

multidrug resistance transporter P ‑glycoprotein.

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256‑263, 199331）Zhang, J.P., Lencz, T., M alhotra, A.K.: D2

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Receptor Genetic Variation and Clinical Response to
Antipsychotic Drug Treatment : A M eta‑Analysis.Am

精神経誌（2010）112 巻 9 号
J Psychiatry, 2010 M ar 1.［Epub ahead of print］