第68回日本産科婦人科学会
平成26年04月21日 専攻医教育プログラム HPVワクチン

子宮頸がん予防のためのHPVワクチン
その有効性と安全性

昭和大学 医学部 産科婦人科学講座
松本 光司

第68回日本産科婦人科学会学術集会

利益相反状態の開示
筆頭演者氏名： 松本 光司
所 属： 昭和大学 産婦人科
私の今回の講演に関連して、開示すべき利益相反状態は以下の通りです。
医学アドバイザー：

ホロジック・ジャパン

ヒトパピローマウイルス(HPV; Human Papillomavirus）
u HPVはパピローマウイルス科のウイルスである。
u HPVはエンベローブを有さない球状の外皮（カプシド）内に二本鎖DNAを持つ比較的小型のウイルスである。
u DNA配列の違いから、150以上のHPV型が存在。
u 30-40の型が生殖器に感染。
n 癌原性を有するハイリスク型 (約13タイプ)

 16,18,31,33,35,45,52,58型など
 16,18型が世界中の子宮頸がんの70-80％の原因
Galloway DA, Lancet Infect Dis 2003	

n 癌原性の無いローリスク型

 6,11型は尖圭コンジローマの原因

細胞診正常女性における年齢別のHPV陽性率 -筑波大データ40

n=1,517
Low-Risk Types

HPV prevalence (%)

Other High-Risk Types
HPV16/18

20

015-

20-

全年代での陽性率＝23%
16/18型＝5%

25-

30-

35-

40-

45-

50-

55-

60-

65-

Women's age(Onuki M, Matsumoto K et al, Cancer Science 2009)

子宮頸がん予防 (HPV) ワクチン 基本情報
サーバリックス (GSK社)

一般名ガーダシル (MSD社)

組換え沈降2価ヒトパピローマ
組換え沈降4価ヒトパピローマ
ウイルス様粒子ワクチン
ウイルス様粒子ワクチン(イラクサギンウワバ細胞由来)	
(酵母由来)	

予防可能なHPVタイプ

HPV16, 18	

HPV16, 18, 6, 11	

世界での販売開始年月

2007年5月

2006年6月

世界での総出荷数(2013年9月末時点)

約4,400万回接種分

約1億3,000万回接種分

日本での販売開始年月

2009年12月

2011年8月

日本での総出荷数(2014年3月末時点)

約700万回接種分

約190万回接種分

HPVワクチンの”基本”
ü 筋注・3回接種 (2価：0-1-6m, 4価：0-2-6m)
ü 未感染者に対する疾患予防効果は100%に近い。
ü 基本的にはワクチンに含まれるタイプに対する予防効果。
ü 既感染者に対する治療療的効果はない。
ü 重篤な有害事象は報告されていない。
ü 中和抗体価は少なくとも9年年間は維持される。
ü 約70%の⼦子宮頸癌が予防できると推定。

HPV16/18陽性CIN2以上を予防する効果は100%近い
ワクチン群

プラセボ群

15-26歳までの女性; 未感染・プロトコール遵守% Reduction
99% (95%CI: 94-100)
97% Reduction
98% (95%CI: 93-100)120110

100806040201
N = 545205466

2
N = 7864

7865

HPV16/18+ CIN2+

HPV16/18+ CIN2+

2価ワクチン

4価ワクチン

Lehtinen et al. Lancet Oncol 2011

Kjaer et al. Cancer Prev Res 2009

HPV感染者を含む集団では予防効果は約半分に落ちる
ワクチン群

プラセボ群

15-26歳までの女性; 既感染・接種一回だけを含む% Reduction
60% (95%CI: 50-70)
228% Reduction
52% (95%CI: 41-61)
298
300
250
200
150

142

90
100500N = 8667

8682

N = 8823

8860

HPV16/18+ CIN2+

HPV16/18+ CIN2+

2価ワクチン

4価ワクチン

Lehtinen et al. Lancet Oncol 2011

Kjaer et al. Cancer Prev Res 2009すでに成立した感染には効果がない。
HPV16/18感染女性の割合-HPV16/18感染が治るスピードに差はない(%)

100

2価ワクチン (サーバリックス) のデータ

100 100

ワクチン (n=241)
プラセボ (n=288)
66.2 68.050053.5 50.0

0612Months
Hildesheim, A. et al. JAMA 2007;298:743-753.	

HPVワクチンは肛門感染/前癌病変も予防する
ワクチン群

プラセボ群

18-25歳女性/16-26歳男性; 未感染・プロトコール遵守% Reduction
84% (95%CI: 67-93)
4858
N = 1003% Reduction
78% (95%CI: 40-93)
24986

N = 193299

Anal HPV16/18+ infections

HPV6/11/16/18+ AIN

2価ワクチン

4価ワクチン

Kreimer et al. Lancet Oncol 2011

Palefsky et al., NEJM 2012

4価ワクチンのコンジローマ予防効果はほぼ100%
ワクチン群

プラセボ群

15-26歳までの女性; 未感染・プロトコール遵守% Reduction
35% (95%CI: 11-52)
112% Reduction
99% (95%CI: 96-100)
190

74

2
N = 5259

5249

6m-persistent HPV6/11 infection

N = 7864

7865

Condyloma (HPV6/11/16/18)

2価ワクチン

4価ワクチン

Szarewski A et al. EOGIN 2012

Dillner et al. BMJ 2010

4価ワクチン (ガーダシル) のデータ

オーストラリア予防接種プログラム導入前後の高度子宮頸部病変（CIN2+ / AIS）発生率の推移
18歳未満の女性において、4価HPVワクチン接種プログラム実施後に高度子宮頸部病変（CIN2+/AIS）発生率の低下が認められた
（％）
2.0

18歳未満

18〜20歳26〜30歳

31歳以上

21〜25歳

4価HPVワクチン接種プログラム開始

高度
子 1.5
宮
頸部 1.0病
変発
生 0.5率0.0
2003
【対象】
【方法】

2004

2005

2006

2007

2008

2009

2010 （年）	

ビクトリア州（オーストラリア）に居住している女性
2003年〜2009年の子宮頸部細胞診登録システムのデータを使用
Brotherton JM et al. Lancet. 2011;377:2085–2092. より改変	

HPV型別にみた検出率と減少率 (スコットランド)
2価ワクチン (サーバリックス) のデータ
30	
25	

検
出率

ワクチン非接種群 (n=3,418)

20	

ワクチン接種群 (n=1,100)15	
10	5	0	

ワク
チ 10	ン
5	に0	よる -5	増減 -10	率-15	-20	

16	
42	52	
56	
53	
51	
59	
18	66	
33	39	73	
82	31	58	
6	45	
43	70	
11	44	68	
35	26	

16	*	18	33	

31	45	

*	 *	

*	

*	
*	統計的に有意な減少

2009〜2012年に、20〜21歳の女性を対象とした子宮頸がん検診 (n=4,679)
Kavanagh K et al. Br J Cancer 110 : 2804-2811, 2014 より改変

新しいHPV感染予防ワクチン
Gardasil 9 : 9価HPVワクチン ( 本邦では申請中・未承認 )161861131

Gardasil：4価HPVワクチン
1618611

Cervarix：2価HPVワクチン
161833455258

Efficacy Against 9価ワクチンのHPV 31/33/45/52/58 [2 of 3](Cervical Disease vs. Vulvar/Vaginal Disease)
Per HPV31/33/45/52/58陽性CIN2+の予防効果
Protocol Efficacy Population
Endpoint

9vHPV Vaccine qHPV Vaccine
No. of cases/n No. of cases/nEfficacy(95% CI)&,1

1 / 5948

27 / 5943

96.3%(79.5, 99.8)

All CIN2 / 5948

88 / 5943

97.7%(92.2, 99.6)

9,19D,1

0 / 6009

3 / 6012

100%(-71.5, 100)

All VIN, VaIN

1 / 6009

16 / 6012

93.8%(61.5, 99.7)

ACIP presentation slides
Dr. A Luxembourg： 9-valent HPV (9vHPV) Vaccine Program Key Results [42 pages]
http://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2014-02/04-HPV-Luxembourg.pdf	

20日本におけるHPVワクチンの現況
2009年10月
2011年 7月

サーバリックス国内承認
ガーダシル国内承認

2013年 4月

定期接種ワクチンに指定

2013年 6月

第2回 厚労省 ワクチン副反応検討部会
広範な疼痛38例が報告される適正な情報提供ができるまで積極的な接種勧奨を中止
2013年12月

第6回 厚労省 ワクチン副反応検討部会
調査報告データの提示

2014年 7月

第10回 厚労省 ワクチン副反応検討部会
調査報告データの追加

2015年 9月

第15回 厚労省 ワクチン副反応検討部会
追跡調査データの追加

未だ、積極的推奨再開には至らず…

事実上、HPVワクチン接種はほぼ止まっている2012年4月〜2014年3月 HPVワクチン出荷数量の推移
Cervarix	Gardasil	

勧奨中止前
平均出荷数141,131本

約24分の1に激減
勧奨中止後
平均出荷数5,794本

2012年

2013年
厚労省: 積極的勧奨の中止

2014年

HPVワクチン接種後の副反応：すべての症状
予防接種⼈人数  約3,380,000⼈人  ≅  約890万回接種
副反応疑い報告  2,584⼈人  (29.0/10万回接種)追跡可能  1,739⼈人  (19.5/10万回接種)  
7⽇日間以上  持続  417⼈人  (4.7/10万回接種)  とくに接種部位以外の疼痛や運動障害が問題になっている

多い順：
頭痛(複数回答) 倦怠感
関節痛
接種部位以外の疼痛
3ヶ⽉月以上  持続  263⼈人
筋肉痛
筋力低下
運動障害
未回復復  186⼈人  (観察期間1年年以上164名を含む)
認知機能低下めまい
2.1/10万回接種
月経不整平成27年9月17日 第15回厚労省 ワクチン副反応検討部会 資料
不随意運動

66名
58名
49名
42名
35名
34名
29名
29名
25名
24名
19名

どういう疾患が考えられるか？
複合性局所疼痛症候群
Complex Regional Pain Syndrome； CRPS
外傷、骨折、注射針等の刺激がきっかけになって数週間以内に発症する慢性疼痛症候群
急性散在性脳脊髄炎
Acute Disseminated EncephaloMyelitis；ADEM
ウイルス感染・ワクチン接種後に急性 (数日〜2週間)後に発症する炎症性脱髄疾患。脳や脊髄を散在性におかす。
ギランバレー症候群
Guillan-Barre Syndrome；GBS
多くは先行感染後に続発する急性四肢麻痺
体位性頻脈症候群（POTS) ?
HPVワクチン関連神経免疫異常症候群 (HANS) ?

HPVワクチン接種後の広範な疼痛・運動障害
企業報告
医療機関報告保護者報告
被害者連絡会報告
文部科学省報告

合計

全て	

176件
(2.0 / 10万回)

111件(1.2/ 10万回)

287件(3.2 / 10万回)

発症時期不問
3ヶ月以上持続	98件(1.1 / 10万回)

57件(0.6 / 10万回)

155件(1.7 / 10万回)

1ヶ月以内発症3ヶ月以上持続	

57件(0.6 / 10万回)

33件(0.4 / 10万回)

90件(1.0 / 10万回)

2週以内に発症3ヶ月以上持続	

37件(0.4 / 10万回)

16件(0.2/ 10万回)

53件(0.6 / 10万回)

翌日までに発症3ヶ月以上持続	

24件(0.3 / 10万回)

9件(0.1 / 10万回)

31件(0.4 / 10万回)

医師評価あり医師評価なし

販売以降
平成26年3月31日報告分まで

平成26年7月4日 第10回厚労省 ワクチン副反応検討部会 資料より作成

子宮頸がん予防ワクチンのリスクとベネフィット
ー 簡単な試算 ーベネフィット	

10万人の思春期女性がHPVワクチン接種(3回接種→30万回接種)	

呁吐吆

1週間以上持続 (発症時期不問・全症状)6.３人 (2.１件/10万回) 2

未回復 (発症時期不問・全症状)1.8人 (0.6件/10万回) 3

広範な疼痛・運動障害 (医師診断あり・4週間以内発症・3ヶ月以上持続 )15.4人/年2)3)4)5)

浸潤癌 約85人：その8-9割を予防
上皮内癌 約85人：その半分を予防

14人 (4.7件/10万回) 2自然発症1)

34歳までに約170人が頸癌1

14.5人

CRPSの自然発症 (オランダのデータ) 4

0.9人

ADEM/GBSの自然発症 (日本全国調査)5+

国立がん研究センターがん対策情報センター: がん登録・統計 http://ganjoho.jp/reg_stat/statistics/dl/index.html#pref_mortality
平成27年9月17日 第15回厚労省 ワクチン副反応検討部会 資料
平成26年7月 4日 第10回厚労省 ワクチン副反応検討部会 資料
De Mos M, et al, Pain 2007; 129: 12-20
原寿郎 日本臨床71巻5号 2013年, 斉藤豊和ほか 厚生省平成10年特定疾患研究報告書

名古屋市  ⼦子宮頸がん予防接種調査:  中3〜～⼤大3⽣生の⼥女女性  約3万⼈人
接種群に有意に増加した項⽬目はなし：⻘青字はむしろ接種群で有意にリスクが低い
症状

接種なし
N=9,245

接種あり
N=21,034

1 ⽉月経不不順
2 ⽉月経量量の異異常
3 関節や⾝身体が痛む
4 ひどく頭が痛い
5 ⾝身体がだるい
6 すぐ疲れる
7 集中できない
8 視野の異異常
9 光を異異常にまぶしく感じる
10 視⼒力力が急に低下した
11 めまいがする
12 ⾜足が冷冷たい
13 なかなか眠れない
14 異異常に⻑⾧長く寝てしまう
15 ⽪皮膚が荒れてきた
16 過呼吸17 物覚えが悪くなった
18 簡単な計算ができなくなった
19 簡単な漢字が思い出せなくなった
20 ⾝身体が⾃自分の意志に反して動く
21 普通に歩けなくなった
22 杖や⾞車車椅⼦子が必要になった
23 突然⼒力力が抜ける
24 ⼿手や⾜足に⼒力力が⼊入らない

34.2%
6.6%
8.7%
11.3%
12.9%
12.2%
8.6%
1.9%
4.1%
9.6%
13.6%
14.4%
8.3%
13.3%
13.3%
3.8%
2.5%
0.9%
2.1%
0.6%
0.2%
0.2%
1.1%
1.4%

35.9%
8.5%
7.9%
11.6%
12.3%
12.4%
7.5%
1.9%
4.6%
7.2%
12.4%
13.8%
7.7%
13.6%
11.1%
3.5%
3.1%
0.9%
2.0%
1.0%
0.4%
0.2%
1.4%
1.7%

年年齢補正後オッズ⽐比 95%信頼区間
0.94
1.11
0.86
0.91
0.80
0.87
0.81
0.84
0.92
0.80
0.83
0.79
0.73
0.90
0.80
0.73
0.99
0.68
0.75
1.15
0.89
0.49
1.01
1.13

(0.88-‐‑‒1.01)(0.98-‐‑‒1.25)(0.77-‐‑‒0.96)(0.83-‐‑‒1.00)(0.73-‐‑‒0.88)(0.79-‐‑‒0.95)(0.72-‐‑‒0.90)(0.67-‐‑‒1.04)(0.80-‐‑‒1.07)(0.71-‐‑‒0.89)(0.75-‐‑‒0.91)(0.72-‐‑‒0.86)(0.65-‐‑‒0.81)(0.82-‐‑‒0.98)(0.73-‐‑‒0.88)(0.63-‐‑‒0.86)(0.82-‐‑‒1.19)(0.50-‐‑‒0.93)(0.61-‐‑‒0.93)(0.81-‐‑‒1.62)(0.51-‐‑‒1.56)(0.24-‐‑‒0.99)(0.77-‐‑‒1.33)(0.88-‐‑‒1.44)

http://www.city.nagoya.jp/kenkofukushi/cmsfiles/contents/0000073/73419/sokuhou.pdf	

まとめ
有効性：臨床試験だけでなく、海外ではすでに実際のワクチン接種プログラムでワクチン効果が見られ始めている。
安全性：我が国では接種後の広範な疼痛や運動障害が問題になっているが、因果関係は証明されておらず、起こっているとしても頻度は低い。

謝辞
発表の機会をいただきました	  学術集会長 井坂惠一先生	  座長の労をお取り頂きました	  藤井多久磨先生	  に感謝申し上げます。	  
ご清聴ありがとうございました。