特集

橋本・他：バイオマーカーはどこまで進歩したか？

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精神疾患の解明に貢献する脳科学技術の進歩

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バイオマーカーはどこまで進歩したか？
橋本 亮太1,2），安田 由華2），山森 英長2,3），大井 一高2），藤本 美智子2），福本 素由己2），梅田 知美3），武田 雅俊1,2）

バイオマーカーとは，「通常の生物学的過程，病理学的過程，もしくは治療的介入に対する薬理学的応答の指標として，客観的に測定され評価される特性」のことである．医学・医療において，バイオマーカーは，治療に資する客観的な診断法と言い換えることができる．精神疾患を代表し，最も研究が進んでいる統合失調症におけるバイオマーカーを例にする．統合失調症は，病因や病態が医学的に解明されていないが，症状や経過が似通っており，その生物学的な基礎がいずれは明らかになることが想定されている症候群の総称である．すなわち，その原因や病態が医学的に解明された時点（バイオマーカーの発見）で，その患者群は統合失調症ではなくなり，「××病」という新たな疾患となる．例えば外因性精神病である神経梅毒は，梅毒スピロヘータというバイオマーカーを発見することにより，統合失調症の中から分離し神経梅毒という新たな疾患概念ができた．このように，バイオマーカー研究は精神疾患の新たな診断法・治療法の開発には必須であるといえよう．バイオマーカー研究手法としては，遺伝子解析，生体試料解析，認知機能解析，神経生理機能解析，脳神経画像解析，モデル動物解析，死後脳解析などがある．また，これらを組み合わせた研究もなされているが，統合失調症のすべてを説明しうるバイオマーカーは，いまだ見つかっていない．統合失調症は，異種性のある症候群であると想定されており，その原因・病態はまちまちであると考えられている．よって，統合失調症全体を対象にすることにより本来一部の統合失調症患者で認められるバイオマーカーを見つけにくくする可能性があり，適切なサブグループ化解析が必要と考えられている．そこを乗り越えるべく，巨大なサンプル数を用いて一部の患者を見出す物量戦略が欧米を中心としてなされている．本邦においては，研究費・マンパワーとも欧米よりも小さすぎて同様の戦略をとることができず，中間表現型を用いるなどの工夫を凝らしたサブグループ化解析を行っている．特に脳神経画像と遺伝子を組み合わせた Imaging genetics consortium（IGC）や認知機能と遺伝子を組み合わせた Cognitive genetics collaborative research organization（COCORO）などの全国的な研究組織が構築されており，今後の発展が期待される．
＜索引用語：バイオマーカー，統合失調症，中間表現型，診断，認知機能障害＞

は じ め にと言い換えることができる．
「バイオマーカーはバイオマーカーとは，「通常の生物学的過程，病どこまで進歩したか？」というタイトルのとおり，理学的過程，もしくは治療的介入に対する薬理学バイオマーカー研究は，現在，進行中であり，い的応答の指標として，客観的に測定され評価されまだ精神疾患のバイオマーカーとして確立したも2）る特性」のことである ．医学・医療において，のは存在しない．バイオマーカーとして用いられバイオマーカーは，治療に資する客観的な診断法るものとしては，血液，脳脊髄液，尿などの試料

著者所属：1）大阪大学大学院連合小児発達学研究科附属子どものこころの分子統御機構研究センター
院医学系研究科精神医学教室

3）大阪大学大学院医学系研究科分子精神神経学

2）大阪大学大学

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を生化学的に測定するものや，脳神経画像，神経されてきた．この診断の不一致が大きな問題とな

生理学的所見，認知機能，パーソナリティー傾向

り，DSM Ⅲ（Diagnostic and Statistical Manualなど脳の機能や構造を定量的に測定するものがあof Mental Disorders，3rd edition：精神疾患の診る．今までの研究においては，どれかを用いて，

断・統計マニュアル第三版）以降，操作的診断基

健常者とある精神疾患を区別する感度や特異度準が取り入れられ，世界的に使われるようになっが，約 80％ぐらいあったという報告が大部分であている．その後，1994 年に DSM Ⅳが発表され，る．そして再現性の検討がなされていないものがそれから約 20 年たった 2013 年 5 月に DSM 5 が大部分であり，なされたものは，再現性のサンプ

発表された（執筆時には未発表）．しかし，DSM

ルでは感度も特異度も低下していることが多い．

Ⅳ診断基準（表 1）1）から大きく変わっていない（ド時に 90％程度という非常に高い感度や特異度がラフトと比較）．

示された報告もあるが，どれもサンプル数が多くここで重要なことは，この統合失調症は，現時はなく，しかも他のサンプルにおける再現性が十点ではあくまでその原因，症状，治療，経過など分に示されたものがないという問題点がある．こが医学的に解明されていないもの，その生物学的のように，現時点では，多数の研究者による努力な基礎がいずれは明らかになることが想定されてにもかかわらず，精神疾患のバイオマーカーの確いる症候群の総称であり，それが医学的に解明さ立には成功していない．しかし，ゲノム研究をはれた時点で「××病」という新たな疾患概念がでじめとして，生物学的な精神疾患研究は，最近急きるということである．

速に進歩しており，今後のバイオマーカーの開発に期待がもてる状況にある．本稿においては，精2．外因性，内因性，心因性の精神障害

神疾患を代表し，最も研究が進んでいる統合失調

さて，統合失調症は古典的な精神医学用語では症を例にして，概説する．

内因性精神病の代表とされる．精神障害の原因を考える上で非常に重要な概念として，外因性，内Ⅰ．統合失調症の概念と診断因性，心因性と 3 つのレベルがある（図 1）．外因

1．統合失調症の診断の歴史

性は，身体的な要因による精神障害であり，脳そ統合失調症という概念のもとになったものは，のものに働く要因である脳腫瘍，外傷などの器質精神病という概念である．この精神病は正常では因や脳以外の身体疾患（感染症，内分泌疾患など）ない精神症状と行動が認められ，その原因，症状，による症候性精神病，そしてアルコールや麻薬な治療，経過などが医学的に解明されていないもの

どによる薬剤性の精神病などを指す．内因性は，の総称であった．この精神病といわれるものか素質と環境との相互作用で発症に至るもので外因

ら，クレペリンが，dementia praecox（早発性痴なしに発症するが，症状や経過が一定であり，生呆）という概念にて，躁うつ病との区別を明らか物学的な基盤が明らかではないが，あることが想にした．この疾患概念は，精神の荒廃過程が認め定されるものである．統合失調症や躁うつ病がこられ，不可逆的に進むということである．その後，れにあたる．心因性は特に心理面などの環境の変ブロイラーは，schizophrenia（統合失調症）とい化によって誰にでも生ずるものであり，適応障害

う用語を提唱し，必ずしも精神の荒廃過程が認めや疼痛性障害などがそれにあたる．精神医学の診られる必要はないとした．それから現在まで，

断は，外因性→内因性→心因性の順で鑑別診断をschizophrenia という用語が世界中で使われてい行うべきであるが，DSM の診断基準においては，る．しかし，ヨーロッパではクレペリンの定義が外因性の除外というものは診断基準の最後に記述重視され，米国ではブロイラーの定義を重視するされており，初学者が誤解を起こしている一因とために，米国では統合失調症が 2 倍程度多く診断なっていると思われる（表 1）．

特集
表1

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DSM Ⅳ TR による統合失調症の診断基準

A ．特徴的症状：
以下のうち 2 つ（またはそれ以上），おのおのは，1 ヵ月の期間（治療が成功した場合はより短い）ほとんどいつも存在：
（1）妄想
（2）幻覚
（3）まとまりのない会話（4）ひどくまとまりのないまたは緊張病性の行動（5）陰性症状，すなわち感情の平板化，思考の貧困，または意欲の欠如
B ．社会的または職業的機能の低下：
障害の始まり以降の期間の大部分で，仕事，対人関係，自己管理などの面で 1 つ以上の機能が病前に獲得していた水準より著しく低下している
C ．期間：障害の持続的な徴候が少なくとも 6 ヵ月間存在する．この 6 ヵ月の期間には，基準 A を満たす各症状（すなわち，活動期の症状）は少なくとも 1 ヵ月（または，治療が成功した場合はより短い）存在しなければならないが，前駆期または残遺期の期間では，障害の徴候は陰性症状のみか，もしくは基準 A に挙げられた症状の 2 つまたはそれ以上が弱められた形で表されることがある
D ．失調感情障害と気分障害の除外：
失調感情障害と「気分障害，精神病性の特徴を伴うもの」が以下の理由で除外されていること（1）活動期の症状と同時に，大うつ病，躁病，または混合性のエピソードが発症していない（2）活動期の症状中に気分のエピソードが発症していた場合，その持続期間の合計は，活動期および残遺期の持続期間の合計に比べて短い
E ．物質や一般身体疾患の除外：
物質または一般身体疾患の直接的な生理学的作用によるものではない
F ．広汎性発達障害との関係：
自閉性障害や他の広汎性発達障害の既往歴があれば，統合失調症の追加診断は，顕著な幻覚や妄想が少なくとも 1 ヵ月存在する場合にのみ与えられる

外因性

統合失調症

内因性

心因性
図1

精神障害の分類と診断手順

統合失調症

特徴的症状

臨床的観察

EAB

C
D

技術革新

臨床検査
統合失調症：生物学的な病態が想定される症候群で現在原因不明
特徴的症状：神経症状，意識障害，臨床経過
臨床検査：脳MRI検査，脳CT検査など

図2疑い

確定診断

統合失調症から「××病」の発見

せば統合失調症と診断される（図 2 の A と B）．
脳腫瘍の中には，もちろん幻覚や妄想などの統合失調症で認められる症状のない患者が存在し（図2 の C と D）
，脳腫瘍などの器質的な脳疾患の場合には，幻覚妄想などの症状だけでなく意識障害，神経症状，特徴的な経過も認められることが多い（図 2 の A）．このような外因性の精神病は，統合失調症の中で，意識障害，神経症状，特徴的な経過などの症候を含むものを症候学的に鑑別し（図2 の A と E）
，その原因を科学的な技術が進むことにより（この場合は脳 CT や MRI などの画像診断

3．内因性精神障害の病態解明のパラドックス技術），解明するということができる（図 2 の A）．

内因性精神病である統合失調症の原因を生物学

今度は，画像診断技術が向上することにより，脳的に解明すると解明した時点でそれは外因性とな

CT または MRI を用いることにより脳腫瘍を容易り，統合失調症ではなくなるという一見パラドッに発見することができ，もともとは特徴的な症候クスが起こることを述べたが，これは医学の進歩からサブグループ化して見出したものが，全く別とともに起こってきている．図 2 に示したように，の科学的な診断手法により診断できるようになる

脳腫瘍による幻覚妄想状態は，脳腫瘍が発見され（図 2 の A と B）．このようにして，統合失調症のない限り，症候的に統合失調症の診断基準を満た原因は解明されると，統合失調症ではなくなり，

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精神病

精神病
フェンサイ
クリジン（PCP）
アルコール
アンフェタミン進行麻痺
（梅毒）

統合失調症

器質性（脳腫瘍・脳炎など）
症状性（膠原病など）

脳変性性
薬剤性（ステロイドなど） 染色体異常 （ハンチントン病など）（22q11.2欠失症候群など）

図3

精神病と統合失調症（外因性）

統合失調症様障害
短期精神病性障害
虚偽性障害
・詐病

図4

妄想性障害

気分障害

統合失調症
パーソナリティー障害（妄想性・シゾイド・失調型・境界性など）

失調感情障害
広汎性発達障害精神病と統合失調症（内因性と心因性）

残った原因不明な症候群が統合失調症として残さが統合失調症と全く同じような精神病症状を呈れるという歴史が今まで繰り返されてきた．

し，統合失調症の合併率は同じレベルの知的機能の患者（境界知能）における合併率より明らかに

4．外因性精神障害の例：22q11.2 欠失症候群

高く，22q11.2 欠失症候群に特異的であることが統合失調症の中から，外因性の精神障害として知られている．また，22q11.2 欠失は，統合失調症見つかってきたものを図 3 にまとめた．この外因患者の 0.3〜2％に認められると報告されている．

性の精神障害は，DSM Ⅳ TR においては，一般もちろん，これらを合併と称する時点で，外因性身体疾患による精神病性障害または物質誘発性の精神障害の除外という精神疾患の基本的な診断基精神障害というカテゴリーに相当する．精神病性準を無視していることとなり，上記の診断基準の障害の項目の中では，統合失調症が最初に記述さ外因性の除外を除いた症状がよく認められるといれ，これらのカテゴリーは臨床的に本来一番最初うことが本来は正しい．に診断する必要があるにもかかわらず一番最後に記述されている．例えば，22q11.2 欠失症候群

5．内因性・心因性の精神障害（Velo Cardio Facial syndrome） は， 染 色 体

一方，いまだ外因が特定されていない統合失調22q11.2 部位の欠失による微細欠失症候群であり，症の鑑別診断（内因性・心因性）としては，図 4

口蓋裂，心血管疾患，特徴的顔貌，胸腺の低形成，に示したようないくつかの症候群が存在する．こ低カルシウム血症，精神発達の全般的遅れを伴れらは，生物学的に分離はできていないが，今後い，特に学童期における様々な精神症状そして成

このような症候学的な分類から，科学技術の革新

人期における統合失調症様症状があることが知らとともに新たな診断に結びついていくと思われれている ．全検査 IQ の平均値は 75 前後で境界る．精神病性障害の中では，統合失調症様障害，知能レベルであり，知的障害レベルの患者の割合

短期精神病性障害，妄想性障害，そして失調感情7）

は 25〜40％ 程 度 と さ れ て い る． 児 童 期 に は障害があり，気分障害，広汎性発達障害，パーソADHD，自閉症，反抗挑戦性障害，特定の恐怖症

ナリティー障害（妄想性，シゾイド，失調型，境や社会恐怖，強迫性障害，分離不安障害，大うつ界性など），そして虚偽性障害や詐病などがこの病性障害と気分変調性障害などを高率に合併する

カテゴリーに入る．最近大きな話題となったものとされるが，これは同じレベルの知的機能の患者として，広汎性発達障害がある．広汎性発達障害（境界知能）における合併率と同程度であり，はその経過中に短期間の軽微な幻覚や妄想を呈す

22q11.2 欠失症候群に特異的なものではない．しることがあり，独語やコミュニケーションの質的かし，22q11.2 欠失症候群患者の約 1/3（10〜50％）な障害によるまとまりのない会話，こだわりによ特集

橋本・他：バイオマーカーはどこまで進歩したか？

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る常同行動，ひきこもりや感情の平板さが認めら度再分類するとバイオマーカーとして診断できる

れ，幻覚や妄想がはっきりしない統合失調症と従こととなる．もちろん，黄色，赤，黒などの「染来診断されることが多かった．しかし，近年におみ」も同時に見つけることが理論的に可能である．

いては広汎性発達障害そのものが精神医学界におもう一方は，「特徴的症状から発見する」というもいてよく知られるようになったため，今まで誤っのである．統合失調症の中から，ある仮説に基づて統合失調症と診断されていた患者が広汎性発達いて特徴的な症状を規定し，そのサブグループに障害と診断されるようになっている．この広汎性おいて検討することにより，より効率的に少ない発達障害においては分子遺伝学的研究が進んでお数からの発見が可能であるスモールサイエンスでり，すでにいくつもの原因遺伝子が発見されていある．ただし，一部しか発見できなかったり，特る．

徴的症状の同定が難しいという問題点がある．先以上のように統合失調症に特徴的な症状をもつほどの例では，始めから布には「染み」があると患者のうち，外因性と症候学的に分類されて残っ仮定して検証することになり，それが簡単に見つたものすべてが統合失調症である．統合失調症にかればよいが，例えば，裏についた「染み」はいは生物学的に異種性があると考えられ，統合失調くら表を探しても空振りに終わって見つからない症と現在呼ばれる患者が，病因・病態が解明されということもある．しかし，見つかった場合は，ると「××病」と診断されるようになり，最後にその時点で「××病」となり，バイオマーカーと残った統合失調症の病因・病態が明らかにされるして確立することとなる．

ことが期待される．
2．外因性精神病「××病」の発見の進歩：遺伝子
Ⅱ．統合失調症の異種性と外因性精神病「××病」

解析研究を例としての発見ストラテジー

1）ビッグサイエンス

1．ビッグサイエンスとスモールサイエンス

統合失調症には，家族集積性があることはよく統合失調症から現在わかっている外因性の精神知られており，遺伝率は約 80％とされ，遺伝要因病を除外しても，まだ統合失調症には異種性が存が大きい症候群である．しかし，ゲノムが一致す在する．その異種性のある統合失調症から，外因る一卵性双生児の統合失調症の罹患一致率が約

性精神病「××病」を見出すためには，2 つのス50％であることから，いわゆる遺伝病ではなく遺トラテジーがある．1 つは，「全体の症例から発見

伝要因は多因子とされている．この遺伝要因につする」というものである．統合失調症全体を対象いての研究が古くからなされており，家系の連鎖として検討を行うことから，もれなくすべての解析から始まり，SNP を用いた関連解析に進み，「××病」を見出すことができる方法論であるが，それがより多数のサンプルを用いて全ゲノム領域問題はすべての中からわずかな「××病」を見出を対象に研究されるようになった．その結果，すためには，巨大なサンプル数が必要であり，い2008 年にイギリスのグループが最初の統合失調わゆるビッグサイエンスとなる．白い布について症の全ゲノム関連解析（GWAS）を 1 万以上のサいる小さな青い「染み」を見つけるために，水でンプルを用いて行い，ZNF804A 遺伝子をリスク洗ったときに出てきた水にある薄まった青色を検遺伝子として同定した5）．その後，欧米の主な研出するようなものである．よって，高い感度や特究グループから全ゲノム関連解析が報告され，い異度を得ることを放棄した方法となり，これそのくつものリスク遺伝子が報告されている．ここでものではバイオマーカーにはたどり着かない．た

問題とされたのは，全ゲノムを対象に行うため非だし，見出した後に，「染み」が青色とわかれば，常に厳しい基準の p 値が必要とされ（p＜5 10 8），布の青色を探すことができ，それによってもう一本来ある多数のリスク SNP を見逃しているとい精 神 経 誌（2013）115 巻 12 号

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うことである．また，この 1 つ 1 つのリスク遺伝

手法は，米国国立精神保健研究所の Weinberger

子のオッズ比はたった 1.1 程度であり頻度の高い博士によって提唱された．筆者の行った最近の中遺伝子多型では大きな効果のあるものはないこと

間表現型研究の具体例を示す3）．中間表現型としがわかった．さらに，この手法で理想的にすべてて，統合失調症の認知機能障害を検討した．統合の遺伝子を調べつくしても統合失調症の発症リス

失 調 症 の 認 知 機 能 障 害 を， 現 在 の 知 能 で あ る

クの 30％しか説明できず，それだけでは診断（バWAIS（Wechsler Adult Intelligence Scale）から，イオマーカー）にはならないことも明らかにされ病前推定知能として用いられる JART（Japaneseた．よって，他の方法論が必要とされるようにAdult Reading Test）を引くことにより求めると，なってきた．

統合失調症患者 166 名においてその平均値は−16

また，この GWAS の手法を用いると，CNVであり，約 1 標準偏差の認知機能低下が認められ（copy number variant）と呼ばれるゲノム上の微ることがわかった．一方健常者においては，その小欠失も見出すことができるため，彼らは統合失平均値は 2 であることから，ほぼ変わらないと考調症患者にあるがその両親にはない，新しくできえられる．この統合失調症患者の認知機能障害にた（）CNV について検討し，約 2％に見ついて DNA チップを用いて頻度 5％以上の約 50つかり，統合失調症の新たな原因もしくは強いリ万 SNP について関連解析を行ったところ，最も強スク因子として同定したと報告している6）．このい関連が DEGS2 遺伝子のミスセンス変異であっ中には，前述した 22q11.2 欠失症候群も含まれてた（p＝5.4 10 7）．再現性の検討においては，こおり，彼らは 22q11.2 欠失症候群では，自閉症やの DEGS2 遺伝子のミスセンス変異の代用となる知的障害，気分障害なども認められることから，SNP が白人サンプルで関連していることを見出単一精神病論を展開している．一方，日本の統合した．他にも CSMD1 という統合失調症のケース失調症の GWAS を行ったグループは，統合失調コントロールの全ゲノム解析のメタ解析で同定さ症に 22q11.2 欠失は認められなかったとしておれたリスク遺伝子も 3 番目に低い p 値であった．

り，外因性精神病を除外して正しく統合失調症をこれらは，いわゆる 5.0 10 8 というゲノムワイド診断したと結論している．

関連があるといわれるレベルには達していないもこのように，統合失調症の遺伝要因の研究は，のの数万のサンプルサイズを必要とするケースコ

ゲノム配列の解読技術の飛躍的な発展とともに進ントロール研究と比較して，認知機能障害というんでいるが，逆に研究をリードする欧米の研究者

手法を取り入れることにより，たった数百のサンにおいては，統合失調症の診断基準を知らずに，プルサイズで新たなリスク遺伝子を見つけ出すこ誤診していることに気がついておらず，研究の本とができるという例である．この研究は，大阪大来の意義を見失っていることを示している．

学にて運営している日本最大のヒト脳表現型の包2）スモールサイエンス

括的なリサーチリソースデータベースであるヒト

統合失調症を特徴的な症状などでサブカテゴ脳表現型コンソーシアムのサンプルを用いて行っリー化して，解析する手法として，最もよく用いた（図 5）．

られるものは，中間表現型である．中間表現型（intermediate phenotype）は，統合失調症という

お わ り に行動の表現型と遺伝子の「中間」に存在する統合精神疾患のバイオマーカーはいまだ見つかって失調症患者において認められる特徴的な神経生物いないが，見つけるべく，全世界で研究がなされ学的な障害を指す．中間表現型の具体例としてている．最も進んでいる統合失調症においてさは，脳神経画像，認知機能，神経生理学的所見なえ，異種性のある症候群であるため，まだ道半ばどが挙げられる ．この中間表現型を用いた研究である．特徴的徴候と臨床検査により，バイオ4）

特集

橋本・他：バイオマーカーはどこまで進歩したか？

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リサーチリソース

認知機能検査脳神経画像検査

神経生理学的検査

人格傾向検査

ゲノムDNA
血漿血中RNA
不死化リンパ芽球

作業記憶
言語性記憶
視覚性記憶
遂行機能
語流暢性
注意・集中力
精神運動速度
視知覚運動処理

三次元MRI
脳構造画像
拡散テンソル画像
安静時機能的
MRI画像

近赤外光トポグラ
フィー（NIRS）
プレパルス抑制テスト（PPI）
眼球運動

TCI
失調型パーソナリ
ティ障害評価尺度（SPQ）
自閉症スペクト
ラム指数（AQ）

健常者600例:統合失調症400例:気分障害100例:発達障害100例
サンプル収集200例/年・共同研究国内外60か所
図5

ヒト脳表現型コンソーシアム

マーカーはある特定の一群を特定することができサイエンスならではのバイオマーカー開発の突破る．その結果，外因性精神病と分類され，診断で口がここにあると信じている．

きるようになった時点で，統合失調症ではなくなり，「××病」となる．

なお，本論文に関して開示すべき利益相反はない．

米国では，NIMH が DSM 診断基準そのものに妥当性がないためにバイオマーカーが見つからないのではないかという疑問を投げかけ，それを解決するために，NIMH Research Domain Criteria（RDoC）というプロジェクトを開始することとなった．これは，すべての行動評価，神経生物学

文献1）American Psychiatric Association：AmericanPsychiatric Association. Diagnostid and Statistical Manualof Mental Disorders, 4th ed（DSM Ⅳ）. American Psychiatric Association, Washington, D. C., 1994
2）Biomarkers Definitions Working Group：Bio-的な評価から，新たな精神疾患の診断体系を作る

markers and surrogate endpoints：preferred definitionsというプロジェクトであり，具体的には，遺伝子，and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther, 69（3）；分子，細胞，サーキット，神経生理，行動，自己評価などを含み，最終的には，治療効果に直結する診断体系を再構築するというものである．まさしく，巨大なサンプル数で多方面から網羅的な解析を行うビッグサイエンスであり，アメリカならではのものである．一方，日本では，政府が主導する大きなプロジェクトはないが，志を 1 つにする精神医学研究者が集まって脳神経画像を中心と89 95, 20013）Hashimoto, R., Ikeda, M., Ohi, K., et al.：Genomewide association study of cognitive decline in schizophrenia. Am J Psychiatry, 170；683 684, 20134）橋本亮太，安田由華，大井一高ほか：統合失調症の中間表現型．精神科治療学，26（11）；1363 1369，20115）OʼDonovan, M. C., Craddock, N., et al., Molecular
Genetics of Schizophrenia Collaboration：Identification ofloci associated with schizophrenia by genome wide asso-する IGC（Imaging Genetics Consortium）と認知

ciation and follow up. Nat Genet, 40（9）；1053 1055, 2008

機能を中心とする COCORO（Cognitive genetics

6）Rees, E., Kirov, G., OʼDonovan, M. C., et al.：Decollaborative research organization）が最近発足
し，ALL JAPAN での共同研究体制ができている．特徴的徴候をつかむためには，日々の臨床で患者と真摯に向き合うことが必須であり，臨床家でかつ研究を行う日本の精神科医によるスモール

novo mutation in schizophrenia. Schizophr Bull, 38（3）；377 381, 20127）Shprintzen, R. J.：Velo cardio facial syndrome：
30 years of study. Dev Disabil Res Rev, 14（1）；3 10, 2008

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精 神 経 誌（2013）115 巻 12 号How far Have Biomarkers in Psychiatry Advanced?
Ryota HASHIMOTO1,2）, Yuka YASUDA1）, Hidenaga YAMAMORI2,3）, Michiko FUJIMOTO1）, Kazutaka
OHI1）, Motoyuki FUKUMOTO1）, Satomi UMEDA YANO3）, Masatoshi TAKEDA1,2））））A biomarker is defined as a biological indicator of normal or pathological processes, and apharmacological response to a therapeutic intervention, whose characteristics can be measured
and evaluated objectively. In medicine and health, biomarkers can be paraphrased as diagnostic methods objectively conducive to treatment. Here, we discuss biomarkers of schizophrenia
as a representative mental illness, whose research has advanced compared with that of otherdisorders. Schizophrenia is a syndrome with a typical course and symptoms. Its pathophysiology and pathogenesis have not been elucidated（medically however, its underlying biologicalmechanisms are assumed to be present. That is, in biomarker discovery, when the pathogenesis and cause are elucidated, the patient group would not consiste of schizophrenia but, it is a
new disease of ×× disease. For example, neurosyphilis is exogenous psychosis, by finding abiomarker of syphilis spirochete, a new disease concept of neurosyphilis could be distinguishedfrom the schizophrenia）. In this way, it can be said that biomarker research is essential for thedevelopment of new diagnostic and treatment methods for mental illness. There are several
biomarker research methods such as genetic analysis, biological sample analysis, cognitiveanalysis, neurophysiology, neuroimaging, animal models, and post mortem brain analysis. Further, studies have been made, however, biomarkers that can explain all of schizophrenia has
not been found yet. As schizophrenia is assumed to be a heterogenous syndrome, it is believedthat the etiology varies. Thus, there is a possibility that targeting schizophrenia as a whole will
make it difficulty to find biomarkers for patients with schizophrenia. It is considered thatappropriate subgroup analysis is needed. In order to overcome it, amount of resources strategy to find patients by using large of samples has been made mainly in Europe and the UnitedStates. In Japan, we have used sub group analysis strategy to elaborate this issue such as theuse of an intermediate phenotype. It is not possible to research a similar strategy, because of
the limited funds and manpower in Japan compared to U. S. and Europe. As nationwide
research organizations in Japan, such as IGC（Imaging genetics consortium）, combination
analysis of genetics and neuroimaging and COCORO（Cognitive genetics collaborative researchorganization）, combination analysis of genetics and cognitive function, have been established,
the development of biomarkers for mental illnesses is expected in the near future.
＜Authorsʼ abstract＞＜Keywords：biomarker, schizophrenia, intermediate phenotype, diagnosis, cognitive decline＞