PRESS RELEASE
2023 年 7 ⽉ 31 ⽇
報道関係者 各位

表⽪細胞における転写因⼦ SOX2 が褥瘡（じょくそう）の発症抑制に関わることを解明褥瘡 ＊1（じょくそう）は⾞イスやベッドなどの硬い部位によって、臀部やかかとの⽪膚が圧迫されて⽣じるキズ（潰瘍）であり、⾼齢者に⽣じることが多いです。⼀旦⽣じた ⽪膚潰瘍は難治であり、褥瘡の発症予防や早期治癒を⽬指した治療薬が切望されています。
褥瘡の発症には虚⾎再灌流障害（虚⾎になっていた組織に⾎液が再度流れ込むことで⽣じる炎症）により⽣じる酸化ストレス、⾎管の傷害、炎症を⽣じる免疫反応、細胞死 など様々な要因が関与していることが明らかになりつつありますが、未だ⾰新的な治療薬の開発には結びついていません。

遺伝⼦の発現を調整する転写因⼦ ＊2 の 1 つである SOX2 は幹細胞の制御に寄与するタンパク質で、2012 年のノーベル賞を受賞したことで有名な iPS 細胞を作る際に導⼊する 4つの遺伝⼦（Yamanaka factors）の 1 つとしても知られています。本研究の共同研究者である⽶国 NIH の研究グループ（NIAMS, Laboratory of Skin Biology）は⼝腔粘膜で傷が治りやすい理由の 1 つとして、⼝腔粘膜上⽪において⾼発現する SOX2 が寄与することを⽰しました。しかし、褥瘡の病態における SOX2 の役割や影響については未だ⼗分に研究が進んでいませんでした。

群⾺⼤学⼤学院医学系研究科⽪膚科学講座（群⾺県前橋市）は、⽪ 膚の表⽪細胞におけるSOX2 が 褥 瘡 の 病 態 に お い て 潰 瘍 の 形 成 に 重 要 な 役 割 を 果 た し て い る こ と を 明 ら か に しました。マウスを⽤いた実験において、SOX2 は褥瘡部位の表⽪細胞で⼀過性に発現が上昇していることを⾒出しました。また表⽪細胞特異的 SOX2 過剰発現マウスでは褥瘡の傷の⼤きさが⼩さくなることも発⾒しました。その機序として表⽪細胞における SOX2 は転 写 因 ⼦ で あ る Nrf2 ＊3 の 活 性 化 を 増 強 さ せ 、 さ ら に 抗 酸 化 作 ⽤ を 有 す る 成 ⻑ 因 ⼦ のamphiregulin（AREG）の産⽣を上昇させることで酸化ストレスや⾎管傷害、炎症性サ イトカインの上昇、アポトーシスを抑制し褥瘡の潰瘍形成を抑制することを解明しました。

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さらに組み換え AREG タンパクを投与することでマウスの褥瘡部に⽣じる潰瘍が⽣ じにくくなることも分かりました。
本研究の成果によって、表⽪細胞における SOX2 が褥瘡部位における酸化ストレス応答を増強し、炎症や⾎管傷害を抑制することで褥瘡の病態を制御していることが明らかになりました。今後組み換え AREG タンパクの注射や外⽤剤などの新たな薬剤の開発につながることが期待されます。

１．本件のポイント● 転写因⼦ SOX2 は酸化ストレスにより表⽪細胞において発現が亢進することを⾒出 した。
● 表⽪細胞特異的 SOX2 過剰発現マウスは、正常マウスよりも褥瘡の潰瘍が⼩さくな ることを⽰した。
● 表⽪細胞特異的 SOX2 過剰発現マウスでは褥瘡の部位における酸化ストレス応答が 増強し、⾎管傷害や炎症性サイトカイン ＊4 の発現を抑制し、AREG などの抗酸化ストレス因⼦の発現を増加した。
● 組み換え AREG タンパクの治療によってマウスの褥瘡の潰瘍の⼤きさが縮⼩した。
● 今回の報告は、SOX2 は酸化ストレスにより発現が亢進し、Nrf2 シグナルの活性化 および AREG の産⽣を促進することで酸化ストレスによる組織傷害を軽減し、褥瘡の潰瘍形成を抑制する機序を解明した。

２．本件の概要
群⾺⼤学⼤学院医学系研究科⽪膚科学講座の内⼭明彦（うちやまあきひこ）講師らの 研究グループ（茂⽊精⼀郎教授）は、⾦沢医科⼤学総合医学研究所⽣命科学研究領域細胞医学研究分野（岩脇隆夫教授）、⽶国国⽴衛⽣研究所（National Institutes of Health (NIH),
National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases (NIAMS),
Laboratory of Skin Biology）(Principal Investigator: Maria I. Morasso, Ph.D.)との共同研
究により、褥瘡（じょくそう）の発症や増悪するメカニズムを明らかにしました。

加齢による変化（脂肪・筋⾁量の低下、⾻突出、免疫能低下、知覚低下、創傷治癒⼒低下など）によって⾼齢者では褥瘡が⽣じやすく治りにくいことが知られています。超⾼ 齢者社会を迎えている我が国では、褥瘡患者数も増加し、褥瘡治療の医療費や⼈件費も増 ⼤しているため、褥瘡の予防・治療・管理の重要性は⾼まっています。
転写因⼦ SOX2 は⽣命の発⽣過程や幹細胞の制御などに寄与することが知られていま す。
NIH の研究グループは以前に転写因⼦ SOX2 を⽪膚の表⽪細胞に発現させることで⽪膚2 / 6

の傷が治りやすくなることを⽰しました。しかし、SOX2 が他の⽪膚の傷に関連する疾患、特に褥瘡にどのような影響を及ぼしているのかは未だ⼗分に研究が進んでいませんでした。
そこで本研究では、転写因⼦ SOX2 が及ぼす褥瘡への影響を解明し、さらに SOX2 のターゲットである amphiregulin（AREG）の組み換えタンパク質を⽤いた新たな治療薬の開発の可能性について検討することを⽬的としました。

マグネットを⽤いた⽪膚の圧迫による褥瘡モデルマウスを⽤いた検討において、圧迫部位に⽣じる褥瘡部では⼀時的に表⽪細胞で SOX2 の発現が亢進しました。さらに、表⽪細胞に特異的に SOX2 を過剰発現させる遺伝⼦組み換えマウスと通常のマウスを⽐較しま
し た 結 果 、 SOX2 を 発 現 す る マ ウ ス で は ⽪ 膚 の 圧 迫 に よ る 褥 瘡 の ⼤ き さ が 有 意 に 縮 ⼩ することを⾒出しました (図 1)。

褥 瘡 の 潰 瘍 部 で は 酸 化 ス ト レ ス の 結 果 、 炎 症 を 引 き 起 こ す 細 胞 や サ イ ト カ イ ン （ iNOS,TNF-α）が増え、⾎管傷害による低酸素の環境や細胞死を⽣じます。さらに機序を 解明するために、マウスの褥瘡部位における炎症細胞浸潤や炎症性サイトカインの発現、低酸素領域、⾎管量について検討しました。その結果、SOX2 を発現させたマウスでは正常のマウスと⽐較して、炎 症細胞数（好中球、マクロファージ）や炎症性サイトカイン（iNOS、TNF-α）の発現、低酸素領域や⾎管傷害が軽減していました。さらに酸化ストレス 応 答因⼦である Nrf2 シグナルが亢進し、抗酸化因⼦（HO-1）や AREG の発現が増加していました。

3 / 6さらに表⽪細胞や線維芽細胞、⾎管内⽪細胞を⽤いた細胞レベルの実験において、組 み換
え AREG タンパクが、酸化ストレスの結果⽣じる活性酸素種の産⽣や細胞死を抑制することも⾒出しました。
最後に、マウスを⽤いた実験において組み換 え AREG タンパクの局所注射による治療によって、褥瘡の⼤きさが縮⼩することを⾒出しました。

本研究結果から、転写因⼦ SOX2 による褥瘡の病態制御の機序についてまとめました(図2)。表⽪細胞において SOX2 は酸化ストレスで発現が⼀過性に上昇します。表⽪細胞にSOX2 をさらに強く発現させることで Nrf2 シグナルの活性化を亢進させ、抗酸化作 ⽤を増強します。さらに表⽪細胞における SOX2 は AREG などの成⻑因⼦の産⽣を介して活性酸素種の産⽣を抑制し、アポトーシスや炎症性サイトカインの産⽣を軽減させることで褥瘡の潰瘍形成を軽減します。

今回局所注射した組み換え AREG タンパクは、酸化ストレスによって⽣じる細胞の 活性酸素種の産⽣やアポトーシスを抑制しました。表⽪細胞における SOX2 の発現を増やすことや組み換え AREG タンパクを局所注射することで褥瘡の重症度が改善しました。

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本 研 究 の 成 果 に よ っ て 、AREG を治 療 タ ー ゲ ッ ト と し た 新 た な 褥 瘡 の 治 療 ア プ ロ ー チ の可能性が⾒出されました。組み換え AREG タンパクの注射薬や外⽤剤などの新たな薬剤の開発につながる可能性もあると考えられます。

本研究の成果は令和 5 年 7 ⽉ 27 ⽇に Journal of Investigative Dermatology(⽶国研究⽪膚科学会誌)に掲載されました。
Keratinocytes-specific SOX2 overexpression suppressed pressure ulcer formation following
cutaneous I/R injury via enhancement of amphiregulin production
Yuta Inoue 1# , Akihiko Uchiyama 1#* (論⽂責任者), Syahla Nisaa Amalia 1 , Mai Ishikawa 1 , KeijiKosaka 1 , Akiko Sekiguchi 1 , Sachiko Ogino 1 , Yoko Yokoyama 1 , Ryoko Torii 1 , Mari Hosoi 1 , Ryoko
Akai 2 , Takao Iwawaki 2 , Maria I. Morasso 3 and Sei-ichiro Motegi 1
1. Department of Dermatology, Gunma University Graduate School of Medicine
2. Division of Cell Medicine, Department of Life Science, Medical Research Institute, Kanazawa
Medical University
3. Laboratory of Skin Biology, National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin
Diseases,# These authors contributed equally to this work.
本 研 究 は 、 ⽇ 本 学 術 振 興 会 （ JSPS ） 科 学 研 究 費 補 助 ⾦

若 ⼿ （ 20K17340 ） ・ 基 盤 C（22K08400）、 ⽇ ⽪ 会基 礎 医学 研究 費 (資 ⽣堂 寄 付)、公 益 社団 法⼈
財団および公益財団法⼈

中冨 健康 科 学振 興

コーセーコスメトロジー研究財団による⽀援を受けて⾏われました。

掲載サイト
https://www.jidonline.org/【本件に関するお問合せ先】
群⾺⼤学⼤学院医学系研究科

⽪膚科学講座講師【取材に関するお問合せ先】
群⾺⼤学昭和地区事務部総務課法規・広報係
TEL：027-220-7895

FAX：027-220-7720

E-MAIL：m-koho@jimu.gunma-u.ac.jp

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内⼭明彦（うちやまあきひこ）

【⽤語説明】＊1 褥瘡・・・患者が⻑期にわたり同じ体勢で寝たきりになったり、座り続けた場合に、体と⽀持⾯（多くはベッド）との接触部位で⾎⾏不全（虚⾎）となって、周辺組織に壊死・潰瘍を起こすものをいう。

＊2 転写因⼦・・・DNA の特定の塩基配列に結合しターゲット遺伝⼦の発現を制御するタンパク質で様々な⽣体機能に寄与する。

＊3 Nrf2・・・酸化ストレスにおいて活性化する転写因⼦。抗酸化応答配列を介して抗酸化の遺伝⼦発現を活性化する。

＊4 サイトカイン・・・細胞から分泌される低分⼦のタンパク質で細胞間相互作⽤に関与する。
TNF-α（tumor necrosis factor-α）やインターロイキン(IInterleukin: IL)などが含まれる。

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