精神経誌（2009 ）111 巻 3 号

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第回日本精神神経学会総会

シ ⃞ン ⃞ポ ⃞ジ ⃞ウ ⃞ム⃞

統合失調症前駆期における脳画像診断
川 﨑康 弘，鈴 木道 雄，高 橋

倉 知正 佳努，中 村，數 川

主 計 ，西 山

志 満 子 ，悟

1）富山大学大学院医学薬学研究部神経精神医学，2）富山大学大学院医学薬学研究部精神科早期治療開発講座，
3）富山県心の健康センター，4）科学技術振興機構 CREST

は じ め に統合失調症患者では発症前から健常者とは若干統合失調症患者の後方視的な研究により，患者異なる行動特徴がみられるが，脳の形態的変化も，には明らかな精神病エピソードが発現する前に，少なくともその一部は精神症状が顕在化するかな

非特異的ではあるがいくつかの特徴をもった徴候り前から存在している可能性が高い．そのため発や症状が見られることが知られている．それらは症時点で患者に認められる脳形態変化には，統合陰性症状，閾値下の陽性症状，不安や気分症状，失調症への脆弱性と関連した変化と疾病発症と直社会機能の不良，認知機能の低下などであり，こ接に関連する変化が含まれると考えられる ．近れらに注目することで発症する可能性の高い対象

年，統合失調症への早期介入を目的とした臨床プを事前に特定できると考えられるようになった．

ロジェクトから発症前後の脳形態変化に関する研

特定の徴候により対象を抽出する研究の多くが，究が報告されているが，これらの研究の目指閾 値 以 下 の 陽 性 症 状 に 注 目 し て お り，ARM S

すところは，臨床徴候より的確に精神病エピソー（at risk mental state）という概念を採用していドの発症を予測しうる生物学的指標の確立にある．

る．閾値下ないし微弱な精神 病 症 状（subthre-

脳画像診断が生物学的指標となりうる根拠として，

shold attenuated psychotic symptoms），短期間以下のようなものがあげられる．①脳から直接に欠 型 精 神 病 症 状（brief limited intermittent

情報を得ることができるため，認知機能や行動変，素因と状態リスク因子psychotic symptoms）

化から脳神経活動を推測するような恣意的な解釈（trait and state risk factors）という三つの群か過程を要さない．②検査‑再検査の信頼性が高いらなる ARM S の基準を用いた場合には，追跡こと，ことに縦断的な変化の判定や治療効果の判調査を開始して半年から一年というきわめて短い

定 に は 精 度 の 高 さ が 求 め ら れ る が，計 算 科 学

期間で発症が確認されている．特定された対象の（computational science）を導入することで実現

精神病への移行率は 10から 54％と報告されてお可能である．③脳萎縮や形成不全などの変化が一り，遺伝負因をてがかりとする古典的ハイリスク

目瞭然で，確からしさの程度を統計学的に示すこ研究での移行率（25から 30年で 6から 15％）ともできる．④画像診断所見が臨床徴候や認知機よりもはるかに発症予測率が良いことが示されて能と相関し，死後脳所見から脳変化の実態を反映いる．これらのことは，閾値下の程度から明らかしていることが，ある程度示されている．したがな精神症状へと亜急性に陽性症状が発現してくるって脳画像診断は疾病の診断根拠や変化の程度の患者の一群があることを示している．

客観的情報となりうるだろう．

シンポジウム：統合失調症早期介入の意義と実際

図 1 健常者と比健常者と比283した統合失調型障害および統合失調症患者の灰白質減少部位（群間比した各患者の灰白質減少部位（single case analysis））と90年代の半ばごろよりオーストラリア，北米，患者それぞれ 25（男 14，女 11）例，および健常ヨーロッパなどに早期介入の研究拠点が形成され，者 50（男 28，女 22）例である．Statistical Par-

高危険対象に対する認知行動療法や第 2世代抗精ametric Mapping（SPM ）99（http: www.ﬁl.

神病薬による無作為化比 試験がおこなわれ，こion.ucl.ac.uk spm ）を用いて，それぞれの患者れらの介入による症状の改善や精神病の発症率低群を健常者群と比下が報告されている．われわれも平成 18年 10月ｐ＜0.05）を標準脳座標上に示した（図 1）．健より富山大学附属病院神経精神科と富山県心の健常者群と比べて統合失調型障害群では左の下前頭康センターが共同で，ARMS の状態にある思春回，島回，上側頭回，内側側頭葉の体積減少が認した灰白質減少部位（修正期・青年期の人々を対象にした臨床プロジェクトめられた．統合失調症患者群では，これらの領域（consultation and support service in Toyama：に加えて内側前頭葉領域の灰白質減少が顕著で，CAST）を開始している ．ここでは，われわれ右半球の下前頭回や内側側頭葉に変化が及び，左がおこなってきた統合失調症発症に関わる脳形態側の背外側前頭葉領域にも変化が広がっていた．

変化の研究を中心に紹介し，脳画像診断が早期介これまでに報告された VBM による統合失調症入に貢献しうる可能性について論じたい．の形態異常の報告

は，今回の検討結果とほぼ類似した脳部位の変化を抽出している．ARMS
統合失調型障害と統合失調症の脳形態の比較などのハイリスク対象の研究と今回の検討でわ れ わ れ の Voxel ‑Based M orphometry

は対象の選択方法が異なっているが，ほぼ一致し（VBM ）による検討 では，統合失調症への脆弱た結果が得られており，発症脆弱性と関連する部性を有すると推定される ICD‑10による統合失調位として示されたのは下前頭‑側頭葉領域であっ型障害患者，統合失調症患者および健常者の灰白た．そして統合失調症を発症した患者では，下前質の相対値（gray matter concentration）を比頭回や内側側頭葉をはじめとする左半球の病変のした．対象は統合失調型障害患者と統合失調症程度が強まっており，前頭葉内側面や右半球にも精神経誌（2009 ）111 巻 3 号

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図 2 健常者 50名と比 した統合失調症患者 16歳時と 19歳時および 21歳時の灰白質減少部位（single case analysis）と三次元再構成画像変化が広がっていた．

を経験しており，その画像を前述の健常対照者群間比 で示された所見が個々の症例の形態変50例と比 した single case analysis の結果（無化を反映しているか検討するために，患者の各症修正ｐ＜0.001）を図 2に示す．さらに，実際の例と健常者 50名を比 する single case analysis

画像を三次元再構成したものも同時に示した．症（無修正ｐ＜0.001）をおこなった ．典型的と思例は 13歳時より，自分の発するにおいが気になわれる 6例を図 1に追加して示したが，SPM のるとの訴えが出現し，16歳時から自分のにおい群間比 の結果と類似した灰白質減少パターンがが周囲の人に不快感を与え，周囲の人が自分のこ患者の各例においても認められている．このこととを気にしているとの訴え，不眠や引きこもりをは，灰白質減少の程度は各例によって異なるもの伴うようになった．そのため，当科外来に通院をの，統合失調症患者と統合失調型障害患者は疾病開始したが，不登校，引きこもりは続いた．短大

特異性を持った灰白質減少の部位分布を呈しておに進学した後も症状は変化なく，19歳時に自分り，このパターンにより患者と健常者，さらにはの行動を非難する声が聞こえる，周囲の人がにお統合失調症患者と統合失調型障害患者を識別できいのことで悪口を言っている等の訴えが出現し，ることを示唆している．

統合失調症と診断され入院治療が開始された．退院後は社会復帰施設にて生活し，定型および非定自験例における縦断的変化

型抗精神病薬による薬物療法と作業療法や生活技われわれは，統合失調症の前駆期と考えられる能訓練などの心理社会的治療をおこなっている．

時点と精神病エピソードが発現した後，および追幻覚妄想は完全には消失しておらず，日常生活に跡検査の三時点において M RI を撮像しえた症例も適宜指導や援助を要している．

シンポジウム：統合失調症早期介入の意義と実際

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図 3 統合失調型障害および統合失調症患者，健常者の表現値分布，および統 合 失 調 症 患 者 例 の 16歳 時（①）と 19歳 時（②）お よ び 21歳 時（③）の表現値

MRI 撮像は 16歳時と 19歳時，および 21歳時

SPM と 多 変 量 線 型 モ デ ル に も と づ い た MMにおこなわれている．初回の MRI では左シルビtoolbox（SHFJ‑CEA, Orsay, France，http:

ウス裂の吻側部周囲と右の内側側頭葉などに灰白

www.madic.org download MMTBx ）を用いて，質減少が認められ，2回目には反対側の相同部位

統合失調症患者と健常者の二群間で良好な判別がや外側前頭葉領域にも変化がおよび，内側前頭葉得られたことを報告している ．ここでは，前述領域の体積減少が生じていた．これらの変化は発した統合失調型障害患者，統合失調症患者および症 2年後の追跡検査でも認められ，程度がやや強健常者のデータ を用いて，標準的な VBM によまっていた．本症例では，前駆期には統合失調型り三群比障害に類似した脳形態所見を呈していたが，明らもよく説明する灰白質分布パターンを M M tool-

かな精神病エピソード発現後は，統合失調症にほbox によって抽出した．の F 検定をおこない，分散をもっとぼ典型的な脳形態変化のパターンを呈していた．

得られた灰白質パターン（eigenimage：三次発症 2年後の変化はその程度が増すというもので元行列による判別関数）から算出した各対象の表あり，発症前の変化のほうが劇的であったといえ現値を図 3に示した．健常者が正，統合失調型障よう．

害と統合失調症患者が負の値をとることから，患者と健常者をわける灰白質パターンと考えられた．
脳形態画像の前駆期診断への応用

統合失調型障害患者は健常者と統合失調症患者とVBM による群間比 ではボクセルごとに二群の間に位置していることも注目される．閾値を 0

比 をおこなうが，ボクセル間すなわち脳部位間に設定すると，患者 50例中 40例（80％）すなの関連性は問わないため，識別感度は関心領域法

わち統合失調型障害患者の 25例中 18例（72％）とさほど違わない．そこで，ボクセル間の関連性，と統合失調症患者の 25例中 21例（84％），およすなわち脳形態変化のパターンを多変量解析によび健常者の 50例中 44例（88％）が正しく判別り抽出する方法を考案した．この方法をもちいるされた．と，個々の部位における変化の程度は軽くても，さらに，前述の自験例の三時点における MRIボクセル間の変動が一定のパターンを持っていれ画像から表現値を計算し，図 3に追加して示した．

ば，特定の群に含まれると判定できるため，識別①で示されるように発症前の表現値は健常や統合感度が高まることが期待される．われわれは，失調型障害の例も位置する境界領域にあったが，精神経誌（2009 ）111 巻 3 号286

発症時には②で示すように統合失調症患者の領域し，概念化していくかという大きな問題と結び付に位置するようになり，追跡時の③では②よりもいているのである．

病的な特徴を示しているようである．このことは，視察による画像所見を実証的に示したものと考え文

献られ，脳画像診断は検査‑再検査の信頼性が高く，

1）Borgwardt, S.J., Riecher‑Roossler, A.,Dazzan,

計算科学を導入することで精度の高い縦断的な変P., et al.: Regional gray matter volume abnormalities

化の判定，さらには診断補助となる情報の提供がin the at risk mental state. Biol Psychiatry, 61; 1148‑可能なことをうかがわせる．
お わ り にある検査を生物学的指標とみなすためには，患1156, 20072）Ellison‑Wright, I., Glahn, D.C., Laird, A.R., etal.: The anatomy of ﬁrst‑episode and chronic schizophrenia : an anatomical likelihood estimation meta‑analysis. Am J Psychiatry, 165; 1015‑1023, 2008

者と健常者の分離が良好であるという精度の高さ

3）Honea, R., Crow, T.J., Passingham, D., et al.:が求められる．すなわち測定結果の変動性を，でRegional deﬁcits in brain volume in schizophrenia : a

きる限り減少ないし修正することが必要である．

meta‑analysis of voxel‑based morphometry studies.

変動性の原因としては測定技術の限界による変動

Am J Psychiatry, 162; 2233‑2245, 2005
4）川﨑康弘，鈴木道雄 : 脳画像検査の臨床応用．精性と，被験者に関連した要因の変動性の二つがある．前者を解決する実現可能な方法は，最適化・標準化された測定法や解析法を共有することである．被験者に関連した変動性は，複数の要因を持つために統制が困難で結果の解釈を複雑にしてい神疾患の脳画像解析・診断学（平安良雄，笠井清登編）．
南山堂，東京，p 114‑122, 2008
5）川﨑康弘，鈴木道雄，倉知正佳：早期治療と精神医学研究．特別企画「早期治療をめざす」．こころの科学，
133: 56‑60, 2007

るが，以下のようなものを考慮する必要がある．

6）Kawasaki, Y., Suzuki, M ., Kherif, F., et al.:

第一は疾患特異性に関連した変動性である．すな

M ultivariate voxel‑based morphometry successfully

わち気分障害など他の精神障害を含め，どの程度

diﬀerentiates schizophrenia patients from healthy con-

判別ができるかを検討する必要がある．また，栄trols. Neuroimage, 34; 235‑242, 2007

養障害や頭部外傷など疾病の病理と直接関連しな

7）Kawasaki, Y., Suzuki, M ., Nohara, S., et al.:

い脳形態変化が重畳する症例もあるであろう．第Structural brain diﬀerences in patients with schizophre-

二は脳形態の縦断的変化など疾病そのものによって生ずる変動性である．確実な診断基準となるようなデータの集積には，これらの要因を統制した

nia and schizotypal disorder demonstrated by voxel‑based morphometry. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 254; 406‑414, 20048）M eisenzahl, E.M ., Koutsouleris, N., Gaser, C.,

対象を募ることが不可欠である．また，これらのet al.: Structural brain alterations in subjects at high‑

要因を有した対象からは，相関解析を通じて疾患

risk of psychosis. A voxel‑based morphometric study.の経過や服薬の影響による脳形態の縦断的変化をSchizophr Res, 102; 150‑162, 20089）Pantelis, C., Velakoulis, D., M cGorry, P.D., et

評価することもできるだろう．
統合失調症への早期介入，すなわち疾病の進行al.: Neuroanatomical abnormalities before and after

阻止にはじまり発症予防や根本的治療への取り組

onset of psychosis: a cross‑sectional and longitudinal

みが模索されるようになり，介入の有効性を確実に評価する技術が求められている．速やかに実用化でき感受性も特異性も高い前駆期の生物学的指標とその診断技術の実現は，精神疾患の病態解明のみならず，われわれが精神病をどのように規定

M RI comparison. Lancet, 361; 281‑288, 2003
10）鈴木道雄 : 前駆期における生物学的診断．専門医のための精神科臨床リュミエール 7，統合失調症の早期診
断と早期介入（水野雅文編）．中山書店，東京，p.60‑71,
2009Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

シンポジウム：統合失調症早期介入の意義と実際

11）鈴木道雄，川﨑康弘，高橋努ほか : 統合失調症

脳の構造的変化．臨床薬理，7: 321‑330, 2004287

son of structural M RI in patients with epilepsy. Neuroimage, 10; 373‑384, 199912）Woermann,F.G.,Free,S.L.,Koepp,M .J.,et al.:13）Yung, A.R., Phillips, L.J., Yuen, H.P., et al.:Voxel‑by‑voxel comparison of automatically segment-

Psychosis prediction.12‑month follow up of a high‑risk

ed cerebral gray matter―A rater‑independent compari-(“prodromal”) group. Schizophr Res, 60; 21‑32, 2003