精神経誌（2009 ）111 巻 12 号

1552

第

回日本精神神経学会総会

教 ⃞
育 ⃞
講 ⃞
演
⃞

AD‑FTLD スペクトラム⎜⎜リスク遺伝子から見た神経変性疾患の新しい理解⎜⎜武 田雅 俊（大阪大学医学系研究科精神医学)は じ め にが特徴であり，大脳皮質神経細胞に出現するレビ認知症は，記憶障害と判断力障害のために，職ー 小 体 が 特 徴 的 で あ る．前 頭 側 頭 葉 性 変 性 症

業上および日常生活上に著しい障害を呈する疾患（FTLD）は 65歳以下では AD についで頻度が高と定義されている．認知症の患者数は，全世界でい認知症である ．人格変化，脱抑制，行動異常

2,430万人，毎年 460万人の新しい患者が発症しと言語障害とが前景となり，初期において記憶はており ，患者数の多さ，障害の大きさ，罹病期保持されている．FTLD は昔から初老期認知症

間の長さからみて，人類が取り組むべき「最大のとして知られているピック病を含む上位概念であ悪性疾患」とも言える．我が国において，現時点

り，その疾患分類についてさまざまな議論がなさでの認知症患者数は 150万人であるが，平均余命れ て い る．FTLD を 大 き く 前 頭 側 頭 型 認 知 症の延長とともに増加し続けており，2050年には（FTD），進行性非流暢性失語症（PA），意味性350万人に達する．

認知症（SD）に区分し，FTD の下位分類として，

アルツハイマー病（AD）は，認知症の 50〜70

前頭葉変性型（FLD），ピック病型，運動ニュー％を占める最も頻度の高い一次変性性認知症であロン型（MND）に分けることが多い（図 1）．

る．AD の発症を規定する危険因子として，高齢，女性，家族歴，頭部外傷，教育歴が挙げられる．

AD と FTLD の遺伝子

年齢は最大のリスクであり，65歳以上では AD

AD は遺伝的には複雑かつ雑多な疾患である．

の有病率は年齢とともに急激に増加し，5歳毎に約 10％が若齢発症型であり，そのうち約 60％は2倍ずつの増加を示し，85歳以上においては 40

常染色体優性遺伝性である（表 2）．これまで，％にも達する ．AD およびその他の代表的な神アミロイド前駆体蛋白（APP) ，プレセニリン

経変性性認知症の特徴を表 1に示す．

1（PSEN1) ，プ レ セ ニ リ ン 2（PSEN2) のAD は，記銘力障害で発症し，次第に失語，失変異が家族性アルツハイ マ ー 病 の 原 因 遺 伝 子行，失認，遂行機能障害などの大脳皮質の機能障（FAD）として同定されている．AD の基本病理害を呈し，判断力の低下を呈する．びまん性レビ

過程は，アミロイドカスケード仮説によれば，

ー小体病（DLB）は，65歳以上においては AD

APP から βセクレターゼ（BACE 1）および γについで頻度の高い疾患である．DLB は，変動

セクレターゼにより βアミロイドが切り出されする認知機能，具体的な幻視，パーキンソン症状る過程とされている．プレセニリンはニカストリ

教育講演

AD‑FTLD スペクトラム⎜⎜リスク遺伝子から見た神経変性疾患の新しい理解 ⎜⎜州大学医学部精神医学講座）

座長：天野 直二（信

教育講演：AD‑FTLD スペクトラム

1553
表1

疾患名

略号

主たる臨床症状

主たる変性部位

アルツハイマー病

AD

記憶障害，皮質性認知障害（失語，失行，失認，遂行障害)

大脳皮質，海馬， 老人斑（βアミロイド)，神扁桃体，前脳基経 原 線 維 変 化（NFT)，変
底核，性突起

レビー小体病

DLB

皮質下認知障害，パーキンソン
症状，幻視，睡眠障害，認知機能の変動

辺縁系皮質，前脳基底核，扁桃体，脳幹

レビー小体（αシヌクレイ
ン)

前頭側頭葉性変性症

FTLD

皮質性認知障害，行動・人格の異常，言語障害，パーキンソン症状，運動ニューロン障害

前頭葉と側頭葉の限局性萎縮，海馬，扁桃体，基底核

細 胞 質 内，核 内 封 入 体（ T D P ‑43)， ピ ッ ク 球（tau)，バ ル ー ン ニ ュ ー ロン（ニューロフィラメント)

進行性核上性麻痺

PSP

皮質下認知障害，パーキンソン症状，垂直性注視麻痺，ジスト
ニア，球麻痺

基底核，視床下核，脳幹，小脳

神経原線維変化（tau)，タフトアストログリア（tau)

皮質基底核変性症

CBD

皮質 皮質下認知障害，非対称性運動機能障害，失行，ジスト
ニア，失語

大脳皮質，大脳基底核，脳幹神経原線維変化，ニューロ
ピルスレッド，アストロサ
イトプラーク，バルーンニ
ューロン

脊髄側索硬化症

ALS

痙性麻痺，筋力低下と萎縮，球麻痺

運動皮質，脳幹， 細 胞 質 ， 核 内 封 入 体
脊髄運動ニュー
（TDP‑43)ロン

図1

表 2 アルツハイマー病（AD)の原因
原因

頻度

染色体異常（ダウン症候群)
家族性
若齢発症型（AD1，AD3，AD4)
高齢発症型（AD2)
孤発性（遺伝要因と環境要因の相互作用による発症を含む)

＜1%
〜25%
＜2%
15〜25%〜75%

主たる病変，沈着蛋白精神経誌（2009 ）111 巻 12 号

1554

ン，Aph‑1，Pen‑2とともに γセクレターゼ複

間に FTLD の発症に関与する遺伝子が続けて同合体を形成するが，プレセニリンは，その分子構定された ．まず，家族性の前頭側頭型認知症の造の中に γセクレターゼ活性を担っている最も一亜型でパーキンソニズムを呈し 17番染色体上重要な分子である ．γセクレターゼにより，アの遺伝子部位と強い連鎖を示す家系（FTDP‑17）

ミノ酸数の異なるいくつかの βアミロイドが切の解析から，1998年に原因遺伝子としてのタウ

り出されるが，βアミロイド 40は最も大量にあ（MAPT）の 変 異 が 見 出 さ れ た ．こ れ は，り，βアミロイド 42は重合しやすく神経細胞毒

FTLD を特徴 づ け る 抗 タ ウ 抗 体 陽 性 の 封 入 体性を有する．

（FTLD‑tau）の形成にタウの変異が関与してい家族性 AD において，βアミロイドの切り出しることを示したものであり，AD におけるアミロに 関 与 す る 基 質（APP）お よ び プ ロ テ ア ー ゼ

イドカスケードとの関係で言うと，βアミロイド（PSEN1，PSEN2）に変異が見いだされたことの関与がなくても，神経原線維変化（NFT）やから，アミロイドカスケード仮説が提唱された ．

神経細胞変性が起こりうることを示した新しい知

この仮説では，脳内 βアミロイドの産生，プロ見であった．FTLD を特徴づける病理学的変化

セシング，排泄の異常により，βアミロイドの沈としてタウ陽性の FTLD‑tau とユビキチン陽性

着が起こり，アミロイド沈着とそれに引き続く神かつタウ陰性の FTLD‑U とがあることが知られ

経原線維変化（NFT）形成，神経細胞の変性がており，その後も長い間 FTLD‑U の構成蛋白に惹起され，AD の病理過程が惹起されると考えら

つ い て の 検 討 が 進 め ら れ て い た．2004年 にれている．

valosin ‑containing protein（VCP）が ，2005

高齢発症 AD の大部分（75％）は孤発性であ

年 に charged multi‑vesicular body protein

るが，一部分には家族性の発症も知られており ， （CHM P2B）が ，FTLD‑U の形成に関与する
高 齢 発 症 AD の 発 症 に は ア ポ リ ポ 蛋 白 E4遺伝子として同定されたが，これらの遺伝子変異（APOE）の関与が示されている ．APOEε4 アにより発症する FTLD はごく少数であり，そのリルを 1本持つ人では AD 発症のリスクが 3倍

後も FTLD の発症に関与する遺伝子の検索が続に，2本 持 つ 人 で は 15倍 に 上 昇 す る

けられてきた．

．

APOEε4 アリルは，AD 発症のリスクを高めるだけでなく，AD の発症年齢を引き下げること ，治療に対する反応性が悪いことなどが報告されている ．

プログラニュリン（PGRN）と TDP‑43
タウ蛋白はマイクロチュブル付随蛋白の一つであり，マイクロチュブルの重合と機能維持に重要

アポリポ蛋白 E は脂質代謝に関与する蛋白でな蛋白である．過剰リン酸化されたタウは，ADあるが，AD の発症機構については十分に解明さの神経原線維変化の構成蛋白であり，かつ前述しれていない．アポリポ蛋白 E は，コレステロー

たように FTLD のピック小体の構成蛋白でもあ

ル輸送，酸化ストレス，突起伸長，タウリン酸化，る． FTDP ‑17家 系 に お け る タ ウ 遺 伝 子

βアミロイドの重合・代謝への関与が推定されて（MAPT）変異の同定は大きな知見であったが，おり，APOEε4 アリルを有すると，βアミロイ

タウ変異により説明できる FTLD は一部分であド沈着量が増加すること ，APOEε4 アリルをり，引き続き FTLD の発症に関与する遺伝子の有する健常高齢者においても βアミロイドの量検索が続けられ，ようやく 2006年に MAPT かが増加していることが知られている ．

ら 1.7Mb のすぐ近くに位置するプログラニュリ

FTLD は 50歳代，60歳代の若齢発症が多い．

ン（GRN）遺伝子変異が同定された．

AD 以上に遺伝性の発症が知られており，FTLD

プログラニュリン（PGRN）は，acrogrnin，の約 40〜50％は家族性とされている．この 10年

epithelin precursor，proepithelin などの名称で

教育講演：AD‑FTLD スペクトラム

1555

呼ばれていたエピセリンファミリーの成長因子でものであり，その後の検討により AD や DLB のある．シグナルペプチドに続く 7.5回の繰り返し

一部にも TDP‑43陽性の沈着が観察されている構造を有する分泌蛋白であり，プログラニュリン

ことはプロテアーゼにより切断され，約 6kDa のペ

AD や DLB においても TDP‑43あるいはその遺プチドに切断されるのであるが，それぞれのペプ

伝子（TARDBP）の関与が推定される．現在まチド（グラニュリン A‑G とパラグラニュリン）

で の と こ ろ，TARDBP の 変 異 は FTLD や AD

は S‑S 結合により 4本ずつが畳み合わされた構には見出されていないが，家族性および孤発性造となり，分化，創傷治癒，炎症，腫瘍などにおALS 患者においていくつかの変異が報告されてける作用を担っている

おり，このような疾患における神経変性過程に．現時点では脳内でのプログラニュリン，グラニュリンの生物学的作用を考えると，FTLD や ALS に限らず，

TARDBP の関与が推定されている．

についてはほとんど知られていないが，プログラ

FTLD の発症に関わる遺伝子として，M APT，ニュリンの神経成長因子としての作用が推定され

GRN，TARDBP が同定されたが，さらに運動ている ．

ニューロン疾患を伴う FTLD 家系には 9p21‑13

現時点で FTLD の 199家系において 66種類のプログラニュリン遺伝子変異が同定されている．

との関連が示されており，この位置にある未同定の遺伝子の関与が推定されている．

変異はエクソン 13以外のすべてのエクソンにわ以上述べた AD および FTLD の発症にかかわたっており，ナンセンス変異（14種），スプライる遺伝子変異の同定の知見は，神経変性機序の解

スサイト変異（11種），フレームシフトをきたす

明に大きな示唆を与えることとなった．もちろん

挿入 欠失変異（34種）が知られている．このよ

現時点でのこのような遺伝子の関与から示される

うな変異は GRN 機能が半分に低下したロス・オ

AD および FTLD の神経変性過程の理解は，大ブ・ファンクション（LOF）により FTLD が発多数を占める孤発性 AD および孤発性 FTLD の症することを示唆している．さらに重要なことは，発症機構を直接示すものではないが，家族性 AD

GRN 変 異 は FTLD だ け で な く，AD，ALS，および家族性 FTLD の発症機序の理解は孤発性PD などの神経変性疾患においても見出されると認知症の理解にも大きなヒントとなることが期待いう事実であり，RGN の LOF はいろいろな病

されている．

態において神経変性を惹起する可能性が示唆されている．

コピー数変異（CNV），miRNA と神経変性

GRN 遺伝子の同定からほどなくして，核内蛋

コ ピ ー 数 変 異（copy number variation：

白である TDP‑43が FLTD‑U の主要な構成蛋白

CNV）は，ゲノムに見られる 1kb 以上の繰り返であることが見出された ．GRN 変異により発しであり複数の遺伝子のコピー数の変異であるが，症している FTLD 脳には，過剰リン酸化を受け，以前に考えられていたよりも多数の CNV が知ら

ユビキチン化を受けた TDP‑43由来のペプチドれるようになり，今では 7,000個以上の遺伝子にが核内および細胞質内の封入体として沈着していついて 2万個以上の CNV があることが知られてることが明らかにされた．

いる．

TAR‑DNA binding protein 43（TDP‑43）は2006年に，CNV のスクリーニングにより家族全ての組織に一般的に発現している核内蛋白であ性 AD の 5家系において APP 遺伝子を含む領域

り，転写，スプライシング，mRNA 安定性などの CNV が 報 告 さ れ た．0.58〜6.37M b のへ の 関 与 だ け で な く ， マ イ ク ロ RNA

5〜12遺伝子を含む領域の CNV であったが，表（miRNA）の生合成にも関与している ．もと

現型はいずれも CAA を伴う AD であった．このもと TDP‑43の沈着は ALS において見出された事実は，APP のコピー数の増加により AD が発

精神経誌（2009 ）111 巻 12 号

1556

症しうることを示している ．考えてみると，も制していると考えられている．ヒトゲノムにはともとダウン症は染色体異常により 21q21 領域

1,000種類以上の miRNA があり 30％以上の遺の重複により発症する疾患であるが，この領域に伝子発現に関与していると推定されているが，脳は APP が含まれており，一定年齢以上生存したでは他の組織以上に多種類の miRNA が存在しダウン症には AD の病理が起こる．この事実もている．実際に，miRNA アレイを用いた検索に

APP 遺伝子の重複により AD の病理が起こるこより，AD における miR‑107の特異的な低下がとの一例である ．また遺伝性 PD における α

報告された ．この miR‑107の低下は AD の病

シヌクレイン遺伝子の CNV 多型も報告されてい理と相関していること，miR ‑107は BACE1 のる

mRNA と 結 合 し，miR ‑107の 低 下 に よ り，．
これらの知見は，異常蛋白の沈着により起こる

BACE1mRNA レベルが上昇することが示され神経変性疾患の発症機序として，特定の遺伝子のている．このことから，miRNA の減少によりコピー数の増加が原因として考えられることを示

BACE1mRNA の発現レベルの上昇が起こり，唆している．APP 遺伝子のコピー数の増加によ

AD の病理過程を惹起すると考えられる．最近，

り家族性 AD が起こりうることを示唆するだけ

AD と健常者のプールされた miRNA アレイの検でなく，アミロイドカスケード仮説を支持する知討 結 果 が 報 告 さ れ，特 定 の miRNA（miR ‑146

見でもある．さらに 50％程度の APP 発現量のa）の上昇が報告されている ．

上昇は，CNV によらずとも，さまざまな 5ʼ‑あ以上述べた知見は，特定の蛋白の産生増加や発るいは 3ʼ
‑領域の変異によっても起こりうるので，現レベルの変化は，それだけで神経変性のリスク

このような APP 発現量の増加は AD のリスクをを高め，AD や FTLD などの神経変性疾患を惹増大させうるとも考えられる．実際に APP のプ

起させる可能性を示唆している．このような AD

ロモーター領域の変異により，APP 発現レベルについての病理過程を図 2に示す．

が 1.2〜1.8倍増加している AD 家系が，オラン
ダとベルギーで見出されている．

AD‑FTLD スペクトラム

遺 伝 子 の 重 複 だ け で な く，家 族 性 AD や

AD の異常沈着蛋白には，βアミロイド蛋白

FTLD の家系において原因遺伝子の部分的な欠（Aβ）とタウ蛋白がある．βアミロイドは AD の失が見出されている．たとえば，PSEN1 のエク

老人斑のコアおよびアミロイドアンギオパチー

ソン 9の欠失は，脳実質内の大量のコットンウー（CAA）の血管壁に沈着している．タウは神経原

ルプラークを特徴とする AD の亜型を引き起こ

線維変化（NFT）として，変性した神経細胞体，す ．FTLD 家 系 に お け る PGRN と MAPT のあるいはゴーストタング ル あ る い は 変 性 突 起

欠失も報告されている ．M APT の部分欠失が（dystrophic neurite）として沈着している．一方，エクソン 6〜9の領域に報告されているが ，こFTLD においては，ピック小体の中にタウの沈の部分欠質により産生されるタウは，マイクロチ着が認められ（FTLD‑tau），ユビキチン陽性のュブルとの結合が低下しており，MAP1B とより沈着物として，細胞質内あるいは核内に TDP‑43

強く結合することが示されている．このような部が沈着している（FTLD‑U）．

分欠失遺伝子によりコードされるタウも神経変性の原因となりうる．

APP ミスセンス変異は，これまで 32種類が報告されている．その多くは AD 病理を惹起する．

近年マイクロ RNA（miRNA）についての知代表的なところでは，KM670 671 NL のスウェ

見が蓄積されてきた．miRNA は内因性の小さなー デ ン 変 異，V717I，P，G の ロ ン ド ン 変 異，RNA であり，mRNA の分解を促進し，あるいV715M のフランス変異，V715A のドイツ変異，は標的 RNA に結合して転写後の遺伝子発現を抑I716V の フ ロ リ ダ 変 異 な ど が 知 ら れ て い る．

教育講演：AD‑FTLD スペクトラム

1557

図 2 AD の発症病理
Rademakers, et al.: Trends in Neurosciences, 32; 451‑461, 2009 より改変

APP 変異は AD だけでなく，遺伝性出血性アミ

M APT 変異により惹起される FTLD‑tau 封入

ロ イ ド ア ン ギ オ パ チ ー（ HCHW A ‑ D ）体を呈する FTLD は，全体の 25％ほどであり，（E693Q），CAA 病理（Italian E693K），CAA と大部分の FTLD ではタウ陰性，ユビキチン陽性

AD の病理（Flemish A692G）などの CAA 病理の封入体（FTLD‑U）が見られる．FTLD‑U のをも惹起する．

構成蛋白は TDP‑43であることが明らかになり，

PSEN 変異は現時点で 177種類が報告されて続いてその発症機序に PGRN の LOF が関与しいる．PSEN1 変異の大部分は若齢発症 AD の臨ていることが明らかにされた．PGRN 変異は家床症状を呈する．PSEN1 変異はかなり強い病理

族 性 FTLD の 約 25％ を 説 明 す る し，こ れ は性を有しているらしく，最年少では 24歳発症の

MAPT の頻度とほぼ同じくらいである．MAPT

AD も報告されている．一方，PSEN1 変異の中

変異と PGRN 変異による FTLD の発症年齢はに は， L113P， G183V， insArg352 の よ う に

非常にばらつきが大きい．MAPT 変異は 20〜70

FTLD の臨床症状を呈するものがある

歳代までにわたり，PRGN 変異も 30〜80歳代にMAPT 変異は 44種類の変異が，主としてエ

わたっているが，平均発症年齢を比すると，

クソン 9〜13にミスセンス変異，エクソン 10とPGRN 変 異 は 61±9歳 で あ り，MAPT 変 異 の11の間のイントロンに見出されている．M APT

48±10歳と比変異の主たる臨床症状は FTLD であり，定型的PGRN 変異の中には AD の臨床症状を呈するもなピック球，神経細胞あるいはグリア細胞内の封の，あるいは ALS の臨床症状を呈するものもあ

入体（FTLD‑tau）を呈する．MAPT 変異は，る．

して発症年代は遅い．さらに，

臨床的には極めて幅広い症状を呈することが特徴

これまでに述べた様に異常蛋白の蓄積を呈するである．パーキンソン症状が前景にでる FTLD

神経変性疾患の発症機構にはかなり共通した機序（FTDP‑17），行動異常が前景にある FTLD，失が考えられる．APP は βセクレターゼおよび γ語が前景にある FTLD だけでなく，変異によっセクレターゼによる切り出しを受けて βアミロて は AD 類 似 の 臨 床 症 状 を 呈 す る．た と え ば

イドとして老人斑あるいは CAA 血管壁に沈着し，

MAPT R406W 変異は，記憶障害で発症するが，MAPT は過剰なリン酸化と部分切断を受けて後期になると FTLD の症状を呈する．

PHF あるいは変異突起として沈着し，TDP‑43

精神経誌（2009 ）111 巻 12 号

1558

図 3 AD‑FTLD スペクトラム
Zee, et al: Neurology, 71; 1191‑1197, 2008 より改変

も過剰リン酸化，ユビキチン化，部分分解を受け

chromosome 17. Nature, 442; 916‑919, 2006
3）Bird, T.D.: Genetic aspects of Alzheimer dis-て FLTD‑U の構成蛋白としては核内あるいは細胞質内に沈着している．そ し て，PSEN の 177
種あるいは PGRN の 68種類の変異はほとんど
遺伝子全体にわたるロス・オブ・ファンクション（LOF）変異である．PSEN の LOF 変異は主とし て βア ミ ロ イ ド と NFT の 沈 着 を 惹 起 し，ease. Genet M ed, 10; 231‑239, 2008
4）Breteler, M .M ., et al.: Epidemiology of
Alzheimerʼs disease. Epidemiol Rev, 14; 59 ‑82, 1992
5）Brouwers, N., et al.: Genetic risk and transcriptional variability of amyloid precursor protein in
Alzheimerʼs disease. Brain, 129 ; 2984‑2991, 2006

PGRN の LOF 変 異 は FTLD ‑tau と FTLD ‑U

6）Buratti, E., Baralle, F.E.: M ultiple roles ofの沈着を惹起する．しかしながら少数例ではあっTDP‑43 in gene expression, splicing regulation, andても図 3に示したような AD‑FTLD の間の移行

human disease. Front Biosci, 13; 867‑878, 2008型とも言えるような臨床症状を呈する変異が知ら

7）Chartier‑Harlin, M .C., et al.: a‑Synuclein

れていることは，AD‑FTLD の発症機構に共有

locus duplication as a cause of familial Parkinsonʼs

される過程があることを推察させる．

disease. Lancet, 364; 1167‑1169, 2004
8）Corder, E.H., et al.: Gene dose of apolipo-

文献1）Amador‑Ortiz, C., et al.: TDP‑43 immunoreactivity in hippocampal sclerosis and Alzheimerʼsdisease. Ann Neurol, 61; 435‑445, 2007
2）Baker, M ., et al.: Mutations in progranulincause tau‑negative frontotemporal dementia linked toprotein E type 4 allele and the risk of Alzheimerʼsdisease in late onset families. Science, 261; 921‑923,
19939）Crook, R., et al.: A variant of Alzheimerʼsdisease with spastic paraparesis and unusual plaques
due to deletion of exon 9 of presenilin 1. Nat M ed, 4;
452‑455, 1998

教育講演：AD‑FTLD スペクトラム
10）Cruts,M .,et al.: Null mutations in progranulincause ubiquitinpositive frontotemporal dementia linked
to chromosome 17q21. Nature, 442; 920‑924, 2006
11）De Strooper, B.: Aph‑1, Pen‑2, and Nicastrinwith Presenilin generate an active gamma‑Secretase
complex. Neuron, 38; 9 ‑12, 2003
12）Drzezga,A.et al.: Eﬀect of APOE genotype on
amyloid plaque load and gray matter volume in Alzheimer disease. Neurology, 72; 1487‑1494, 2009

1559
lateral sclerosis. Nat Genet, 40; 572‑574, 200824）Levy‑Lahad, E.,et al.: Candidate gene for thechromosome 1 familial Alzheimerʼs disease locus. Science, 269 ; 973‑977, 199525）Lukiw,W.J.,et al.: An NF‑kB‑sensitive micro
RNA‑146amediated inﬂammatory circuit in Alzheimer
disease and in stressed human brain cells.J Biol Chem,
283; 31315‑31322, 200826）M ahley, R.W., et al.: Apolipoprotein E4: a13）Farrer, L.A., et al.: Eﬀects of age, sex, andcausative factor and therapeutic target in neuropath-

ethnicity on the association between apolipoprotein E

ology, including Alzheimerʼs disease. Proc Natl Acadgenotype and Alzheimer disease. A meta‑analysis.

Sci U S A, 103; 5644‑5651, 2006

APOE and Alzheimer Disease M eta Analysis Consortium. J Am Med Assoc, 278; 1349 ‑1356, 1997
14）Ferri, C.P., et al.: Global prevalence of
dementia : a Delphi consensus study.Lancet,366; 2112‑
2117, 200515）Goate, A., et al.: Segregation of a missense27）M orita, M ., et al.: A locus on chromosome 9p
confers susceptibility to ALS and frontotemporaldementia. Neurology, 66; 839 ‑844, 2006
28）Nakashima‑Yasuda, H., et al.: Co‑morbidityof TDP‑43 proteinopathy in Lewy body related diseases. Acta Neuropathol, 114; 221‑229, 2007

mutation in the amyloid precursor protein gene with29）Neumann,M .,et al.: Ubiquitinated TDP‑43 infamilial Alzheimerʼs disease.Nature,349 ; 704‑706,1991

frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic16） Graﬀ‑Radford, N.R., W oodruﬀ, B.K.:
Frontotemporal dementia. Semin Neurol, 27; 48‑57,
200717）Gregory,R.I.,et al.: The M icroprocessor complex mediates the genesis of microRNAs. Nature, 432;
235‑240, 2004
18）Hardy, J.: Amyloid, the presenilins andAlzheimerʼs disease.Trends Neurosci,20; 154‑159,1997

lateral sclerosis. Science, 314; 130‑133, 200630）Rademakers, R., Hutton,M .: The genetics offrontotemporal lobar degeneration. Curr Neurol Neurosci Rep, 7; 434‑442, 200731）Reiman, E.M ., et al.: Fibrillar amyloid‑b burden in cognitively normal people at 3 levels of genetic
risk for Alzheimerʼs disease.Proc Natl Acad Sci U S A,
106; 6820‑6825, 200919）He, Z., and Bateman, A.: Progranulin32）Rovelet‑Lecrux, A.: Partial deletion of the（granulin‑epithelin precursor, PC‑cell‑derived growth

M APT gene: a novel mechanism of FTDP‑17. Humfactor, acrogranin）mediates tissue repair and tumor-

M utat, 30; E591‑E602, 2009

igenesis. J Mol M ed, 81; 600‑612, 200320）He,Z.,et al.: Progranulin is a mediator of thewound response. Nat M ed, 9 ; 225‑229, 2003
21）Higashi,S.,et al.: Concurrence of TDP‑43,tau

33）Rovelet‑Lecrux, A., et al.: Deletion of the
progranulin gene in patients with frontotemporal lobar
degeneration or Parkinson disease. Neurobiol Dis, 31;
41‑45, 2008

and a‑synuclein pathology in brains of Alzheimerʼ
s34）Rovelet‑Lecrux, A., et al.: APP locus duplica-disease and dementia with Lewy bodies. Brain Res,

tion causes autosomal dominant early‑onset Alzheimer

1184; 284‑294, 2007

disease with cerebral amyloid angiopathy. Nat Genet,

22）Hutton, M ., Lendon, C.L., Rizzu, P., et al.:38; 24‑26, 2006

‑splice‑site mutations in
Association of missense and 5ʼ35）Sherrington,R.,et al.: Cloning of a gene bear-

tau with the inherited dementia FTDP‑17.Nature,393;

ing missense mutations in early‑onset familial

702‑705, 1998

Alzheimerʼs disease. Nature, 375; 754‑760, 1995

23）Kabashi, E., et al.: TARDBP mutations in36）Singleton, A.B., et al.: a‑Synuclein locus tri-

individuals with sporadic and familial amyotrophic

plication causes Parkinsonʼ
s disease. Science, 302; 841,

Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

精神経誌（2009 ）111 巻 12 号

1560

2003

as a neurotrophic factor to regulate neurite outgrowth37）Skibinski, G., et al.: Mutations in the endosomal ESCRTIIIcomplex

subunit CHM P2B

inand enhance neuronal survival. J Cell Biol, 181; 37‑41,
2008

frontotemporal dementia. Nat Genet,37; 806‑808,2005

43）Vance,C.,et al.: Familial amyotrophic lateral38）Sleegers, K., et al.: APP duplication issclerosis with frontotemporal dementia is linked to a

suﬃcient to cause early onset Alzheimerʼs dementia

locus on chromosome 9p13.2‑21.3. Brain, 129 ; 868‑876,

with cerebral amyloid angiopathy. Brain, 129 ; 2977‑

2006

2983, 200644）Wang, W.X.et al.: The expression of microR-39）Sreedharan, J., et al.: TDP‑43 mutations in

NA miR‑107 decreases early in Alzheimerʼs disease andfamilial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis.

may accelerate disease progression through regulation

Science, 319 ; 1668‑1672, 2008of b‑site amyloid precursor proteincleaving enzyme 1.J40）Strittmatter, W.J., et al.: Apolipoprotein E :high‑avidity binding to b‑amyloid and increased fre-

Neurosci, 28; 1213‑1223, 200845）Watts, G.D., et al.: Inclusion body myopathy

quency of type 4 allele in late‑onset familial Alzheimer

associated with Paget

disease.Proc Natl Acad Sci U S A,90; 1977‑1981,1993

frontotemporal dementia is caused by mutant valosin‑41）Theuns, J., et al.: Promoter mutations thatdisease of bone andcontaining protein. Nat Genet, 36; 377‑381, 2004

increase amyloid precursor‑protein expression are as-46）Wisniewski,K.E.,et al.: Alzheimerʼs disease insociated with Alzheimer disease.Am J Hum Genet,78;

Downʼ
s syndrome: clinicopathologic studies. Neurolo-

936‑946, 2006

gy, 35; 957‑961, 198542）Van Damme, P., et al.: Progranulin functions