蛋白質表面形状におけるポケット抽出の一手法
理学専攻 情報科学コース

中村 友香理2.2.1

スカラ値を算出

概要1

製薬技術の発達により現在，多種多様の薬が大量に開まず蛋白質表面形状を包含するような格子を生成し，各発されている．薬における副作用などの問題を解決する

格子点にスカラ値を与える．各格子点について，蛋白質表には，現段階よりさらにピンポイントに作用するような面形状を形成する頂点のうち一番距離の小さいものを算薬の開発が重要だと考えられる．そこで，薬の多くは人出する．その頂点と格子点との距離をスカラ値として付間の主成分である蛋白質に作用することから，本研究で与する．その際，蛋白質表面形状の内側にあるものは負のは蛋白質の分析に着目した．近年の研究では，薬成分は値とし，外側にあるものは正の値とする．

蛋白質表面上のある程度深い窪みにおいて蛋白質と反応しやすい，と考えられている．このような，蛋白質表面上2.2.2

等値面の生成にて薬成分が反応しやすい，ある程度大きく深い凹みを，与えたスカラ値をもとに，マーチングキューブ法を適用

近年の研究ではポケットと呼ぶ．本論文ではそういったポして等値面を生成する．等値面とは，3 次元空間中でスカケットを自動的かつ高速に抽出する手法を提案する．

ラ値が一定である点の集合として構成される曲面を，三2

提案内容

2.1

蛋白質の表面形状

本手法では，分子構造データベース (eF-site[1]) に記録

角メッシュなどで近似生成する手法である．以下に等値面生成の簡単な仕組みを示す．格子線を結ぶ隣り合った 2 格
子点のスカラ値を a および b とし，生成すべき等値面のスカラ値を C とする．また，格子線上でスカラ値は線形されている蛋白質の分子表面情報を用いる．eF-site では， に変化すると仮定する．このとき 3 値が a < C < b を満PDB(Protein DataBank) に登録されている蛋白質のうち たすとすると，格子線を |C − a| : |C − b| の比に内分する
数万種類について，コロニー曲面抽出技術 [2] を適用して 点においてスカラ値は C である．1 格子を構成する各格表面形状を抽出し，これをデータベース化している．eF- 子線において，この条件を満たす点を抽出し，これらを連site では，頂点，2 頂点を両端とする稜線，3 稜線によっ 結することで，格子内部に多角形を生成できる．以上のて囲まれた三角形領域，の集合で構成される三角メッシュ 処理を各格子に適用し，多角形の集合を生成することで，を XML 形式で記述し，これをオープンに提供している． 等値面を近似生成できる．以上の方法で蛋白質表面形状で

eF-site からダウンロードして表示した蛋白質表面形状の例を，図 1 に示す．

ある三角メッシュを，C = 0 とし単純化した例を図 2 に示す．

図 1: 蛋白質表面形状の例

2.2

図 2: メッシュ単純化結果の例

メッシュ単純化

ポケット探索において，浅く小さな凹凸を平滑化し，ある程度大きな凹部だけを確実に抽出する手段として，本手法ではメッシュ単純化を適用する．メッシュ単純化には様々な方法があるが，本論文の実装では，マーチング
キューブ法 [3] を適用する．

2.3

凹部の抽出

続いて，前節に示した手法で生成された単純化メッシュに対して，凹部の抽出を適用する．

2.3.1

頂点属性の決定検証

3三角メッシュを構成する各頂点 vi について，位置を本研究では Halgren[4] の論文にて薬との親和性に関す(xi , yi , zi )，法線ベクトルを (nxi , nyi , nzi ) とする．このとき，式 (1) において，vi と稜線を共有する全ての隣接る実験結果が公開されている 60 種類の蛋白質を題材にし

頂点 (x, y, z) に対して t が負ならば「凹」という属性を viに与える．
t = nxi (x − xi ) + nyi (y − yi ) + nzi (z − zi )て，ポケットの各特徴について検証を実施した．

3.1

深さ

まず，ポケットの深さと薬との親和性に関する検証を(1)行った．ポケットの外周を近似する平面をとり，その面か2.3.2

三角形属性の決定

らポケットを構成する頂点への距離を算出した．そして，2.3.1 節の結果を用いて，「凹」の属性を持つ頂点を 1 個その最大値をそのポケットの深さとした．その結果，薬と以上含む三角形に「凹」の属性を与える．ここで「凹」のの親和性が高いとされている蛋白質におけるポケットの属性を与えられた局所形状をポケット候補とする．図 3 に深さと，薬との親和性が低いとされている蛋白質のポケッ「凹」属性を与えられた三角形を青く塗った結果を示す． トの深さでは大した違いが見られなかった．これは，薬成分が入る入口となる部分の幅が関係しているものと考えられる．今後，ポケットの外周の形から入口部分の幅を特定し，さらなる検証を進める．

3.2

電位と疎水性

続いて，電位・疎水性と薬との親和性に関する検証を行った．eF-site のデータには，表面形状の情報に加え，各頂点における電位と疎水性が記されている．それらを三角形メッシュへ拡張し，ポケットとの関連性を見た．薬が効きにくいとされる蛋白質において，ポケット部位の電位
図 3: 凹部の抽出結果の例

2.4

凹部の投影は負であり，疎水性は高いという結果になった．疎水性に関しては，親水性の高いものほど反応をおこしやすいとされているためだと考えられるが，電位についてはまだ続いて，2.3 節でポケット候補と判定した局所形状が， まだ検討が必要であると考えられる．

単純化前のメッシュにおいてどの部分に対応するかを特定する．単純化後の三角形メッシュの各三角形の重心に対4まとめし，蛋白質全体の中心点からのベクトルを算出する．単純

本論文では，蛋白質分子表面形状からポケット形状を化前の三角形メッシュの各三角形の重心も同様にベクトル抽出する一手法を提案した．本手法では，三角メッシュとを算出し，単純化後の三角形メッシュのベクトルとの内積して近似された蛋白質表面形状に，まずメッシュ単純化をが 0 に最も近いものと同じ属性を投影する．その結果を適用して細かい凹凸形状を平滑化し，その上で大きな凹

図 4 に示す．これらがポケットとなる．

形状を抽出した．そして，凹形状の位置を単純化前のメッシュに投影することで，ポケット候補として抽出した．さらに，ポケットの特徴と薬との親和性の関連性の検証をいくつか行った．

参考文献[1] eF-site
http://ef-site.hgc.jp/eF-site/index.jsp[2] Molecular Surface Package
http://connolly.best.vwh.net/[3] W. E. Lorensen. H. E. Cline. Marching Cubes: A High Resolution 3D Surface Construction Algorithm. ACM SIGGRAPH,Vol. 21, No. 4, pp. 163-169, 1987.

図 4: 凹部の投影結果の例[4] T. A. Halgren, Identifying and Characterizing Binding Sites
and Assessing Druggability. Journal of Chemical Information
Modeling, Vol. 49, pp. 377-389, 2009.