エレクトロスプレーを利用した高機能性粉体調製技術の開発

物質・材料研究機構 国際ナノアーキテクトニクス研究拠点

川 上

生体機能材料ユニット

亘 作

Many formulation technologies have been developed to overcome low-solubility problem of drug candidates. Herein
introduced is the application of the electrospray technology as a new option. This method can produce solid amorphous
nanoparticles in one-step. Moreover, it can be operated under ambient temperature condition. The coaxial nozzle was used
to control surface characteristic of the particle. Dissolution rate of griseofulvin was significantly enhanced by coating thesurface by Eudragit L-100.

１．緒グリセオフルビン（GF）を用いた。

言

難水溶性薬物の製剤化手段として，可溶化，非晶化，ナ２．２ノ分散化など様々な特殊技術が実用化されている。とくに非晶質製剤とナノ分散製剤は，固形製剤でありながら高いエレクトロスプレー粒子の調製と評価目的に応じて，３種類の装置を用いた。全ての調製は，常温・窒素雰囲気下で行った。

吸収改善効果が得られる可能性があり，今後の普及に対す各溶液・操作条件が粒子形成に及ぼす影響を精査するたる期待が大きい。しかしながら，その製造手段や物理安定めには，小スケール装置を用いた。装置の構成を Fig. 1 に性の確保にはまだまだ問題点が多く，広い普及の障害とな示す。キトサン / 酢酸水溶液をシリンジポンプでキャピラっている。

リーノズル（23G 注射針）に最大 0.6 mL/h 以下で供給し，エレクトロスプレー法は，質量分析のイオン化手段とし７cm 離れたステンレスターゲットに−25kV の負電圧を印て，またナノファイバーの調製手段として（この場合はエ加することによって，噴霧を行った。粒子はターゲット上レクトロスピニング法と呼ばれる）注目されているが，本に堆積したままの状態で，電子顕微鏡（SEM）にて観察し研究においては，ナノ粒子化と非晶化を同時に達成する製た。粒子径は，300 個の粒子を抽出して画像解析ソフトを剤化手段として利用した。とくに本手法は，通常は湿式で用いて Heywood 径を求め，体積平均径で評価した。

調製した製剤を乾燥することによって得られるナノ分散固バルク製剤は，内径約１mm のノズルが８本並んだマニ体を 1 ステップで調製できること，さらには，非晶質の調ホールドに，25kV を印加することにより調製した。15cm

製には通常温度ストレス等が必要となるが，極めてマイル離れたターゲットに噴霧を用い，流速はとくに記述のないドな常温・常圧条件下で調製できることが大きな特長と言限り 5 mL/h とした。本実験には，PVP K90 と CBZ もしくえる。本研究においては，まず小スケールの装置で溶液条は PDN のエタノール溶液を用い，粒子はターゲットから件・操作条件が粒子調製に与える影響を精査したのち，ス回収した。評価は SEM 観察に加え，粉末Ｘ線回折と示差ケールアップ装置による薬物粒子の調製，および同軸二重走査熱量測定（DSC）より行った。

ノズルを用いた粒子の高機能化を行った。

２．実
２.１

試

さらに，同軸二重ノズルを用いて２種類の溶液を同時に供給することにより（内外とも 0.36mL/h），コアーシェル

験料

高分子基剤として，キトサン，オイドラギット L−100，ポリビニルピロリドン（PVP）K30 および K90，モデル薬物としてカルバマゼピン（CBZ），プレドニゾロン（PDN），

Application of Electrospray Deposition
for Preparing Functional Powders
Kohsaku Kawakami
National Institute for Materials Science,
I nternat iona l C enter for Mater ia ls
Nanoarchitectonics, Biomaterials Center− 19 −

Fig. 1

エレクトロスプレー装置の構成

コスメトロジー研究報告 Vol.20, 2012型粒子を調製した。本実験には，GF のクロロホルム溶液と，ためと解釈できた。溶液粘度を下げることによっても，粒オイドラギット L−100 のエタノール溶液を用いた。コアー子が微細化した。しかし導電率の上昇と粘度低下によってシェル構造は，偶発的に調製された比較的大きな粒子（〜噴霧挙動は次第に不安定となり，閾値を超えると微細な液５mm）について，共焦点顕微鏡観察を行うことによって滴の噴霧が不可能となり，粒子が得られなくなった。なお確認した。本観察のためには，ローダミンとクマリンを内溶液物性の中で，表面張力などはほとんど粒子径に影響を外層に含有させた粒子を調製した。溶解性試験は，常温条与えず，上記２因子が支配的要素となることが分かった。

件 下 に お い て， ス タ ー ラ ー 攪 拌 し た 100mL の JP−2 液

操作パラメータの中では，（2）式で表される通り，送液速（pH 6.8 のリン酸緩衝液）に，GF 量として３mg の製剤を度が粒子径に大きく影響することが分かった。その依存性

乳鉢粉砕後添加することにより評価した。一定時間経過後は，導電率が低く安定に噴霧が行える溶液については，−に抜き取った溶液は，HPLC により定量した。

1/3 乗に比例することが確認された。印加電圧と噴霧距離は，いずれも電界の強さに影響を及ぼす因子であり，その３．結果と考察
３．
１

溶液条件・操作条件の検討

条件設定が不適切な場合には粒子を得ることができないも

1, 2）のの，粒子を得ることができる条件範囲内においては，粒液滴を乾燥して固体粒子を得る場合，溶液濃度が高いほ子径などに大きな影響は及ぼさなかった。ノズル径も重要

ど粒子径は大きくなる。粒子が球形で単分散と仮定すると，な因子とはならなかったが，エレクトロスプレー滴は溶液質量保存の観点から，粒子径 dp と液滴径 dd の間には次式

表面の歪みの先端が破断されて生じるものであるため，が成立する。

100 mm オーダーのノズル径は十分に大きいために，影響ρd1/3
dp=d（C）
d ρp

因子とならなかったものと解釈できる。

（1）

ここで C は溶質濃度，ρd と ρp はそれぞれ液滴と粒子の３．２

薬物を搭載した製剤の調製密度である。つまり同一径の液滴から形成される粒子の大エレクトロスプレー装置は，現状噴霧乾燥法などと比較

きさは，密度変化が無視できるとすると溶液濃度の 1/3 乗

すると調製速度が大幅に遅く，それは実用化に向けて克服に比例するはずであるが，実際の濃度依存性はそれよりもすべき課題のひとつであるが，単純にノズル数を増やすこ大きいことが分かった（Fig. 2 ）。これは濃度の上昇に伴い，とで調製効率を高めることができる。本研究においては，溶液粘度が上昇するため，液滴形成時の破断が困難となり，ノズル数を 8 本に増やしたスケールアップ装置を利用して液滴が大きくなるためと推測された。また酢酸濃度を下げ製剤調製を行った。本装置は，薬物と添加物の合計濃度がることによって導電率を上昇させると，粒子径は低下した。

４％の場合で 200 mg/hr 程度の製剤調製が可能であるが，エレクトロスプレーによって形成される液滴の粒子径と，上記小スケール装置によって見出された濃度依存性，溶液流速 Q，導電率 K の間には，次式が成立する。

供給速度依存性などは，そのまま成立することが分かった。

ε0εr Q 1/3

なお以下の実験ではエタノール溶液を用いており，溶液導dd ∝
（K）

（2）

電率は全ての検体において 10 mS/cm 以下と非常に低いた

ここで ε0 および εr は，真空の誘電率および比誘電率でめ，粒子径は mm オーダーとなった。

ある。粒子径の導電率依存性を調べると，流速条件一定の薬物の溶解性を改善するためには，微粒子化に加えて非場合その傾きはおよそ−1/3 であり，（2）式が成立した。

晶化も行うことが望ましい。そのためには，まず高分子添

これは導電率の変化によって溶液内電子間の反発が影響を加物と薬物の混合比が重要な因子となる。Fig. 3（a）は、受け，電荷密度の許容量，すなわちレイリー限界が変わる

PVP K90 と CBZ を様々な濃度で含有する粒子について、DSC 測定を行った結果である 3）。いずれの混合比においても、まず 50℃付近で混合相に由来すると考えられるガラス転移が観察され、大きな脱水ピークののち、170−180℃付近に PVP リッチ相由来と考えられるガラス転移が観察された。さらに CBZ 量が 80％となると、160℃付近に CBZの融解挙動も観察されており、CBZ リッチな結晶相が分離していることが分かる。なお同様に PVP/CBZ 製剤を凍結 乾 燥 で 調 製 す る と、CBZ が 67 ％ 含 有 さ れ て い て も、PVP と CBZ は完全に相溶した。この違いは、分子量が大きく異なる 2 成分を液滴から乾燥した場合、拡散速度の違

Fig. 2粒子径のキトサン濃度依存性いから径方向に相分離が起こるためと解釈される 3, 4）。脱− 20 −エレクトロスプレーを利用した高機能性粉体調製技術の開発

水ピークを除去するため、140℃で乾燥処理を行った製剤溶した製剤が調製できた。本来 CBZ の融解が観察されての DSC 測定結果を Fig. 3（b）に示す。混合相のガラス転いた製剤については、この状態は熱力学的に不安定と解釈移温度が脱水により上昇し、100−120℃付近で観察された。

されるため、長期安定性を担保しなければならない。しかPVP リッチ相のガラス転移挙動は乾燥前と差異が認めらしながら、効率的に薬物を分散させる手段として、熱処理れないことから、脱水によって相状態に大きな影響はないは非常に有用であることが分かった。

ものと思われるが、CBZ の融解ピークが少し大きくなっ

PDN は CBZ より PVP への溶解度が高く、PVP の 1.5 倍ており、さらには PVP/CBZ=10/6 においても小さな融解量から 2 倍量を分散できることが分かった。さらに、過剰ピークが出現していることから、CBZ リッチ相が少し増な PDN も非晶質状態で存在することが分かった。ただしえたものと解釈できる。さらに、これらの製剤を 200℃でDSC 測定を行うと、過剰な PDN は結晶化するため、長期乾燥し、DSC 測定を行った結果を Fig. 3（c）に示す。いず安定性を担保するためには、1.5 倍量以下の搭載が望ましれの混合比においてもガラス転移温度はひとつとなり、相いと考えられた。
Fig. 4 に、CBZ もしくは PDN を PVP に搭載した製剤の粒子径と、全溶質濃度との関係を示す。薬物濃度の増加はほとんど溶液粘度に影響を与えないため、（1）式から期待される通りの 1/3 の傾きが得られていることが分かる。薬物を全く含まない場合の粒子径が少し大きくなっているが、これは粒子内部に空洞ができているためと解釈される。
Fig. 5 に代表的な製剤の SEM 写真を示すが、薬物を含まない場合に観察される粒子表面の陥没構造が、CBZ を取り込むことによって消失していることが分かる。

３．３コアーシェル粒子の調製

5）

同軸二重ノズルを利用して，GF とオイドラギット L−100のコアーシェル粒子調製を試みたところ，GF を内相にした粒子は理想的なコアーシェル構造を形成することが共焦点顕微鏡より確認されたが，GF を外相とした場合は両成分が均一に分散した製剤が得られた（Fig. 6）。GF 溶液を単独で噴霧しても粒子は形成されず、それは粘度の低さが原因と考えられた。同軸二重ノズル使用時にも、外相溶液については微粒子形成能が必要であると推察された。各々の粒子について溶出試験を行ったところ，いずれの粒子もGF 原薬と比較して溶出性が改善されたが，とくに GF を内相にした粒子について改善効果が顕著であった。GF 原薬の平均粒子径は 2.5 mm であるが，電子顕微鏡観察ではFig. 3 PVP/CBZ エレクトロスプレー製剤の DSC 曲線（a）
前処理なし、（b）
140℃で１分乾燥、（c）200℃で１分乾燥

Fig. 4− 21 −粒子径（バルク製剤）の溶質濃度依存性

コスメトロジー研究報告 Vol.20, 2012

強く凝集していた。従ってオイドラギットで被覆した製剤（参考文献）

による溶出改善は，粒子径が 840 nm まで微細化されたの

１）Zhang S, Kawakami K: One-step Preparationに加え，分散性が大きく改善されたため，さらには非晶化

of Chitosan Solid Nanoparticles by Electrosprayされたためと解釈できた。GF を外相とした粒子は、溶出

Deposition, Int. J. Pharm., 397, 211-217, 2010.

挙動においても物理混合物と同程度であった。同軸二重ノ２）川上亘作，張紹玲，飯野京子 : エレクトロスプレー

ズルを用いた粒子調製は、各々を独立に設計できることか法を利用した難水溶性薬物のナノ粒子製剤化 , 粉体工学

ら設計の自由度が高く、非常に有用な製剤調製法であるこ会誌 , 48, 167-172, 2011.
３）Kawakami K: Miscibility Analysis of Particulate Solidとが分かった。

4.

総Dispersions Prepared by Electrospray Deposition, Int. J.

括Pharm., in press.

エレクトロスプレー法を用いることにより、微粒子化、

４）Kawakami K, Sumitani C, Yoshihashi Y, et al.:非晶化、高分散性化など、様々な観点から粉体機能を制御

Investigation of the Dynamic Process during Spray-できることが分かった。さらには常温・常圧下で操作が可

drying to Improve Aerodynamic Performance of

能であることから、安定性に問題を抱える生理活性物質のInhalation Particles, Int. J. Pharm., 390, 250-259, 2010.

製剤化に有用であるため、バイオ医薬品などへの利用も期

５）Zhang S, Kawakami K, Yamamoto M, et al.: Coaxial

待される。現状は粒子調製に特化した市販装置が存在しなElectrospray Formulations for Improving Oral

いが、装置開発を行うことによって、本手法は広く普及す

Absorption of a Poorly Water-Soluble Drug, Mol.

る可能性を秘めた粉体調製技術であると考えられる。

Pharm., 8, 807-813, 2011.

Fig. 5 エレクトロスプレー粒子の SEM 写真（流速１mL/min）（a）1％ PVP K30，1mL/min. （b）1％ PVP K30 ＋ 1％ CBZ

Fig. 6 コアーシェル型グリセオフルビン粒子の溶出挙動
製剤のモデル図は粒子設計戦略、その下は実際の粒子の共焦点顕微鏡写真（* 共焦点
顕微鏡写真に示す通り、実際にはコアーシェル構造ではない）− 22 −