日呼吸誌●症2（1），201329

例

肺小細胞癌の治療中に発症した傍腫瘍性オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群の 1 例
深田寛子

前川晃一

池上裕美子

要旨：症例は 66 歳，男性．肺小細胞癌（cT1aN2M1a，stage IV）と診断され，一次化学療法にて部分奏効していた．その後縦隔リンパ節増大を認めたため，二次化学療法を行った．1 コース終了後，リンパ節は縮小したが，傍腫瘍性オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群が出現した．ステロイド治療，化学療法を試
みるも神経症状の改善なく，肺炎を合併し死亡した．肺小細胞癌には治療開始前に同症候群を合併することが多いが，今回我々は治療経過中に発症した症例を経験したので報告する．
キーワード：肺小細胞癌，傍腫瘍性神経症候群，傍腫瘍性オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群
Small cell lung cancer, Paraneoplastic neurological syndrome,
Paraneoplastic opsoclonus-myoclonus syndrome

緒言

傍腫瘍性神経症候群（paraneoplastic neurological syn-

右下部気管傍リンパ節（#4R）の腫脹と右胸膜多発結節を認め，精査の結果，肺小細胞癌（cT1aN2M1a，stageⅣ extensive disease）と診断した（Fig. 1A）．同年 10drome：PNS）は担癌患者に発生し，悪性腫瘍患者全体

月より，シスプラチン（cisplatin）/エトポシド（etoposide）

での発症率は 0.01〜1％未満と，まれな疾患である1）2）．

併用療法にて一次化学療法を 4 コース施行し，原発巣，ほとんどの症例で腫瘍の発見に先立って発症する1）〜3）が，肺内転移巣の消失と胸膜結節，縦隔リンパ節（#4R）の今回，肺小細胞癌の治療中に発症した傍腫瘍性オプソク著明な縮小を認めた（Fig. 1B）．頭部核磁気共鳴画像法

ローヌス・ミオクローヌス症候群（paraneoplastic ops-（magnetic resonance imaging：MRI）検査では脳転移oclonus myoclonus syndrome：POMS）の 1 例を経験しは認められず，2011 年 4 月上旬より予防的全脳照射（25たので報告する．

Gy/10 Fr）を施行した．その後，経過観察していたが，症例

患者：66 歳，男性．
主訴：咳嗽．

4 月下旬の胸部 CT にて縦隔リンパ節（#4R）の増大を認めた（Fig. 1C）．二次化学療法目的にて同年 6 月入院となった．
入院時身体所見：身長 168 cm，体重 79 kg，意識清明，既往歴：高血圧，胃潰瘍，間質性肺炎．

体温 36.1℃，血圧 130/78 mmHg，脈拍 98 回/min・整，家族歴：特記事項なし．

経皮的動脈血酸素飽和度 95％（室内気），頸部リンパ節

喫煙歴：20 本/日×43 年間．

は触知しなかった．胸部聴診上異常所見なく，その他，現病歴：2010 年 9 月に健診にて胸部異常陰影を指摘

腹部や四肢に異常は認めなかった．また，めまいや歩行され医仁会武田総合病院を受診した．胸部コンピュー障害，麻痺，筋力低下など明らかな神経学的異常は認め

ター断層写真（computed tomography：CT）にて右上られなかった．

葉に原発巣，左上葉に肺内転移と考えられる小結節影，入院時検査所見：一般血液検査では特記すべき異常は認めなかった．腫瘍マーカーは神経特異エノラーゼ

連絡先：深田 寛子〒601‑1495 京都市伏見区石田森南町 28‑1
医仁会武田総合病院呼吸器内科（E-mail: pylori101@yahoo.co.jp）（Received 23 Feb 2012/Accepted 31 May 2012）（neuron speciﬁc enolase：NSE）12.6（正常値≦12）ng/ml，ガストリン放出ペプチド前駆体（gastrin-releasing
peptide precursor：ProGRP）111.0（ 正 常 値＜46）pg/ml と上昇，またシアル化糖鎖抗原 KL-6 も 1,194（正常値＜500）U/ml と上昇を認めた．

30日呼吸誌

2（1），2013

Fig. 1 Chest computed tomography（CT）images obtained during the clinical course.（A）CT
shows enlargement of the mediastinal lymph node（#2R）at the time of diagnosis of small-celllung cancer.（B）Fourth cycle of chemotherapy reduced the size of the lymph node.（C）CTshows reenlargement of the lymph node.（D）After second-line chemotherapy, the lymph
node decreased in size.

画像所見：胸部 X 線写真では右上肺野縦隔陰影の突体抗体，抗P/Q型電位依存性カルシウムチャネル抗体（抗出と両側下肺野の網状影を認めた．胸部 CT では右縦隔VGCC 抗体），抗 Ri 抗体，抗 Yo 抗体，抗 Hu 抗体は，リンパ節（#4R）の腫大を認めた．初診時に認められていずれも陰性であった．

いた原発巣や胸膜結節，肺内転移は再発を認めなかった．

POMS に対し，ステロイドパルス療法を行ったが，入院後経過：塩酸ノギテカン（nogitecan hydrochlo-神経症状の改善はみられなかった．抗てんかん薬［クロride）による二次化学治療を施行し，縦隔リンパ節の縮ナゼパム（clonazepam），フェニトイン（phenytoin）］小を認めた（Fig. 1D）．しかし，1 コース第 19 日目 7 月投与とともに，原疾患治療によるPOMSの改善を期待し，上旬よりめまい，嘔気を訴え，両側の無秩序で俊敏な眼

8 月より塩酸ノギテカンによる 2 コース目の化学療法を球運動がみられ，数日後より四肢の不随意収縮運動，体開始した．しかし，尿路感染による発熱が出現したため幹失調，構音障害が出現した．血液検査では肝・腎機能，塩酸ノギテカンは第 1 日目の投与のみで終了した．その電解質，甲状腺機能に異常なく，アンモニア，ビタミン

後 も神 経症 状は改 善 を 認 めず， 意 識低 下 も出 現 し，B1 の血中濃度および血清血糖も正常範囲内であり，神POMS に合併する脳症と考えられた．肺炎を繰り返す

経症状をきたすような異常所見は認めなかった．頭部ようになり，10 月に死亡した（Fig. 2）．

MRI 検査を施行するも脳転移やその他の器質的異常所見は認めず，次いで行った脳脊髄液検査でも，脳圧亢進考察および細胞数の上昇はなく，異型細胞は認められなかっ成人の POMS は担癌患者に発生する神経障害であり，た．またグラム染色，墨汁染色は陰性であり感染性によPNS の約 20％を占め4），随伴する悪性腫瘍では肺小細胞る脳炎は否定的であった．脳波検査も特に有意な所見は癌，乳癌が多い3）5）．不随意で無秩序な眼球運動を特徴と認めなかった．以上より，
POMS と臨床診断した．なお，するオプソクローヌスと，急速で不随意な筋収縮を特徴

PNS に関連する自己抗体である抗アセチルコリン受容とするミオクローヌスを主な症状とし，体幹，四肢の運31

肺癌経過中のオプソクローヌス・ミオクローヌス症候群

Fig. 2

Table 1
NoAuthorAgeSexTime totumordiagnosis

Patients with POMS in previous reports and in our case
Response of POMS to therapies
Antineoplastic
Treatment Response1

Hersh74

female 1 weekno2

Nitschke48

male〜9 months

no3
4
56
78
910111213
1415
16
1718
1920

Bataller

Blaes
OharaHassan
Nadal
Sotirchos
SakaIwata6965546160
625360
75
6470
58
4757
55647253

male 1 monthmale 1 monthmale 1 monthmale 1 monthmale 6 months
male 5 months
male 1 monthmale 〜0.5 monthmale 1 month
female unknown
female unknown
female 1 monthmale at a time
female at a time
female 〜7 months
female 4 months
male 1 monthmale 3 months

no
yes
yes
yes
yes
yes
yes
no
no
yes
yes
yes
yes
yes
yes
yes
yes
yes

21 Anderson

49

female 〜5 months

no22
23
24
25 Our case

46
53
59
66

male
female
male
male

no
yes
yes
noPittock〜2 months〜2 months
1 month〜10 months

Clinical course.

completepartialpartialpartial
partialpartialunknown
unknowncompletecompletecompletepartialunknown
no change
completeno change
unknown

Immunotherapy

Survival
status

Cause of death

Follow-up

nodeath unknown
immunoabsorpgood
death SCLC
tion, steroids
steroids，IVIG
nodeath encephalopathy
noalivenodeath SCLC
steroidsnodeath SCLC
nodeath SCLC
steroids
partialalive
steroids, IVIGnoalive
plasmapheresis
nodeath encephalopathy
IVIGnodeath encephalopathynoalive
yes but unknown unknown death unknown
steroids
good
alive
steroids
partialdeath sepsis
steroids, IVIG
noalivesteroids
noalive
nounknown unknown
steroidsnodeath pneumonia
steroids
partialaliveplasmapheresis,
nodeath unknown
steroids
steroidsnodeath unknown
nodeath unknown
nodeath SCLC
steroids
nodeath pneumonia

5 months

TypeResponse

SCLC, small cell lung cancer; IVIG, intravenous immunoglobulin; POMS, paraneoplastic opsoclonus myoclonus syndrome.

4 months
1 month
17 months
22 months
11 months
18 months
39 months
6 months
3 months
3 months
84 months
3 months
24 months
35 months
30 months
31 months
unknown
4 months
6 months
1.5 months
2 months
20 months17 months
3 months

32

日呼吸誌

動失調や構音障害，脳症を合併することもある5）．POMS

2（1），2013

重要性が示唆される．に特徴的な画像所見などはなく，診断は脳の器質的疾患

今回，我々は抗癌剤治療経過中に発症した POMS をや代謝性脳症，薬物，感染性脳症などの除外によってな経験した．さらに抗癌剤治療が奏効していた時期の発症される2）6）．本例でも精査の結果，脳転移や代謝性疾患，であり，肺癌治療経過中の神経症状の鑑別疾患として重てんかん，感染などは否定され，診断に至った．本症例要であるほか，POMS の発症機序を考えるうえでも貴では POMS 発症前に全脳照射や塩酸ノギテカンによる重な症例と考え報告した．

化学治療を行っているが，我々の検索したかぎりでは，引用文献

これらと POMS の関連を示唆する報告は認められず，

1）Darnell RB, Posner JB. Paraneoplastic syndromes

POMS の原因としては否定的と考えられた．
これまでに報告されている肺小細胞癌に合併した
POMS 症例 24 例と我々の症例を Table 1 に示した．

5）〜16）

平均年齢は 59.5 歳（46〜75 歳）で男性 15 人，女性 9 人であった．発症時期が評価できた 22 例のうち，神経症状の出現が肺癌の発見と同時または先行していた症例が17 例と大半を占めており，我々の症例のように治療経過中の発症は 5 例と少数であった．
PNS の発生機序は腫瘍と神経細胞に共通する抗原に対する自己免疫が関係しているとされており1）3），肺小細胞癌に伴う PNS でも抗 Hu 抗体や抗 VGCC 抗体の陽性例が報告されている3）．POMS では，特に乳癌に合併する症例で特徴的な自己抗体（抗 Ri 抗体）の存在が報告されている3）17）が，肺小細胞癌に伴う POMS においては本例のように自己抗体は陰性であることが多い5）6）18）．一方，神経症状を伴わない肺小細胞癌の 16〜25％でも抗Hu 抗体が陽性となるといわれている ．PNS 発症例と19）の違いについては，発症例では同時に腫瘍に主要組織適合抗原 class Ⅰ分子が発現しているといった，何らかの免疫機構の修飾・改変の可能性が示唆されている19）．神経症状の発症時期についても悪性腫瘍診断に先立つことが多いが，上述のように少数例では治療経過中の発症も認めており，さらに本症例では抗腫瘍治療が奏効していたにもかかわらず発症している．依然発症機序については不明な部分が多く，今後，さらなる解明が望まれる．

involving the nervous system. N Engl J Med 2003;
349: 1543‑54.
2）Rudnicki SA, Dalmau J. Paraneoplastic syndromesof the spinal cord, nerve, and muscle. Muscle Nerve
2000; 23: 1800‑18.
3）Blaes F, Tschernatsh M. Paraneoplastic neurological disorders. Expert Rev Neurother 2010; 10: 1559‑68.
4）Posner JB. Paraneoplastic syndromes. Neurol Clin
1991; 9: 919‑36.
5）Bataller L, Graus F, Saiz A, et al. Clinical outcome inadult onset idiopathic or paraneoplastic opsoclonusmyoclonus. Brain 2001; 124: 437‑43.
6）Anderson NE, Budde-Steﬀen C, Rosenblum MK, etal. Opsoclonus, myoclonus, ataxia, and encephalopathy in adult with cancer: A distinct paraneoplastic
syndrome. Medicine 1988; 67: 100‑9.
7）Hersh B, Dalmau J, Dangond F, et al. Paraneoplastic
opsoclonus-myoclonus associated with anti-Hu antibody. Neurology 1994; 44: 1754‑5.
8）Nitschke M, Hochberg F, Dropcho E. Improvementof paraneoplastic opsoclonus-myoclonus after protein A column therapy. N Engl J Med 1995; 332: 192.
9）Pittock SJ, Lucchinetti CF, Lennon VA. Anti-neuronal nuclear autoantibody type 2: paraneoplastic accompaniments. Ann Neurol 2003; 53: 580‑7.

POMS の治療としては PNS の治療に準じ，原疾患治10）Blaes F, Jauss M, Krauss J, et al. Adult paraneoplas-療のほか，ステロイドや免疫グロブリン大量療法，血漿tic opsoclonus-myoclonus syndrome associated交換療法などの免疫療法が行われるが，Bataller ら は
5）

成人発症の POMS では免疫療法の反応が不良であると報告している．以前に報告のあった 24 例（Table 1）でも，化学療法や免疫療法などを含めさまざまな治療が行われているが，24〜84ヶ月と長期生存例も認める一方，神経症状発現後 5ヶ月以内に死亡している症例も 9 例と少なくない．本例も化学療法を試みたが第 1 日目投与のみで中止しており，効果を見込める治療は行えなかった．
POMSが直接死因となったと思われる3例と本例を含め，これら予後不良の 10 例では全例抗腫瘍治療の効果を認with antimitochondrial autoantibodies. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 2003; 74: 1595‑6.
11）Ohara S, Iijima N, Hayashida K, et al. Autopsy caseof opsoclomus-myoclonus-ataxia and cerebellar cognitive aﬀective syndrome associated with small cell
carcinoma of the lung. Mov Disord 2007; 22: 1320‑4.
12）Hassan KA, Kalemkerian GP, Trobe JD. Long-termsurvival in paraneoplastic opsoclonus-myoclonus
syndrome associated with small cell lung cancer. J
Neuro-Ophthalmol 2008; 28: 27‑30.
13）Nadal E, Bruna J, Ochoa de Olza M, et al. Paraneo-

めておらず，肺小細胞癌に合併した POMS 症例では，

plastic opsoclonus-myoclonus syndrome as a new

免疫治療だけでなく腫瘍に対する化学療法を行うことのand single manifestation of relapsing disease in a肺癌経過中のオプソクローヌス・ミオクローヌス症候群

patient with small cell lung cancer. J Thorac Oncol

33の 1 例．日呼吸会誌 2009; 47: 1046‑50.
17）Luque FA, Furneaux HM, Ferziger R, et al. Anti-Ri:

2011; 6: 968‑9.
14）Sotirchos ES, Dorsey ER, Tan IL, et al. Opsoclonus-

an antibody associated with paraneoplastic opsoclo-

myoclonus syndrome and exaggerated startle re-nus and breast cancer. Ann Neurol 1991; 29: 241‑51.

sponse associated with small-cell lung cancer. Mov

18）田中惠子．傍腫瘍性神経症候群と抗神経抗体．臨床Disord 2011; 26: 1769‑70.
15）坂神経学 2010; 50: 371‑8.

徹，島野宏一，他．めまいで発症

19）Kazarian M, Laird-Oﬀringa IA. Small-cell lung can-した傍腫瘍性オプソクローヌス・ミオクローヌス症

cer-associated autoantibodies: potential applications

直樹，瀬尾候群．耳鼻臨床 2009; 102: 523‑6．

to cancer diagnosis, early detection, and therapy.

16）岩田敏之，横村一郎，大杉修二，他．オプソクロー

Mol Cancer 2011; 10: 33.

ヌス・ミオクローヌス症候群を合併した小細胞肺癌

Abstract

A case of small-cell lung cancer associated with paraneoplastic
opsoclonus-myoclonus syndrome that developed during chemotherapy
Hiroko Fukata, Koichi Maekawa and Yumiko Ikegami

Department of Respiratory Medicine, Ijinkai Takeda General Hospital
A 66-year-old man was diagnosed with small-cell lung cancer（SCLC; cT1aN2M1a, stage IV, extensive disease）in October 2010. He showed a partial radiological response with first-line chemotherapy（cisplatin and etoposide）. The mediastinal lymph node became enlarged in May 2011, and second-line chemotherapy with nogitecan hydrochloride was administered. After 1 cycle of chemotherapy, the size of the lymph node reduced, but thepatient experienced rapidly progressive dizziness, opsoclonus, myoclonus, and dysarthria. He was diagnosedwith paraneoplastic opsoclonus-myoclonus syndrome（POMS）because of the lack of significant findings after
blood examinations, cerebrospinal fluid test, brain magnetic resonance imaging, and electroencephalography. Regardless of steroid therapy, the neurologic symptoms did not improve. In fact, the patientʼs symptoms worsened,
and he exhibited disturbance of consciousness; he died in October 2011. POMS has been reported to occur as aparaneoplastic neurological syndrome in SCLC patients, but it develops before the diagnosis of tumor in mostcases. We have reported here a rare case of SCLC associated with POMS that developed during chemotherapy.