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Nanomedicina:
apliación de la nanotecnología
en la salud
Laura M. Lechuga
Grupo de Nanobiosensores y Aplicaciones Bioanalíticas
Centro de Investigación en Nanociencia y Nanotecnología (CIN2)
Consejo Superior de Investigaciones Científicas

Resumen
La nanomedicina, aplicación de la nanotecnología en las ciencias de la salud, es la rama de lananotecnología que se perfila como la de mayor
proyección en un futuro próximo debido a sus
importantes aplicaciones, especialmente diagnósticas y terapéuticas. La detección temprana
de enfermedades, su tratamiento precoz personalizado y un preciso seguimiento posteriorde su evolución serán posibles en los próximos
años gracias a la aplicación de las herramientas
nanotecnológicas que se están desarrollando
actualmente. Los importantes avances en este
campo podrían dar lugar a sistemas de diagnosis
y tratamientos terapéuticos de mayor eficacia
que los existentes, lo que redundaría en una
mayor calidad de vida para el hombre. Una auténtica revolución se vislumbra en el horizontedel cuidado de la salud y la tecnología médica.

Introducción:¿qué es la nanomedicina?
Desde hace unos años la nanotecnología seestá perfilando como un área emergente en98

ciencia y tecnología que nos está conduciendoa una nueva revolución industrial. La nanotecnología se define como el «desarrollo de ciencia ytecnología a niveles atómicos y moleculares, en laescala de aproximadamente 1-100 nm, para obtener una comprensión fundamental de fenómenos
y materiales en dicha escala nanométrica y paracrear y usar estructuras, dispositivos y sistemas que
tengan nuevas propiedades y funciones debido a
su tamaño». Nanométro (del latín nanus, enano)significa la milmillonésima parte de 1 metro. Lo
más interesante de la nanotecnología no es laposibilidad de trabajar con materiales de reducidas dimensiones, sino el cambio a menudo radical que sufren las propiedades físicas y químicasde la materia cuando se trabaja a esta escala: laconductividad eléctrica, el color, la resistencia ola elasticidad, entre otras propiedades, se comportan de manera diferente a como lo hace elmaterial volumétrico (fig. 1). Por ello, la nanotecnología tiene gran aplicación en diferentes
campos, entre los que destacan los materiales,
la electrónica, la medicina y la energía. Se han
alcanzado ya avances significativos en la fabricación de materiales de mayor dureza y resistencia, ordenadores más veloces y con mayor
capacidad de procesamiento gracias a los microprocesadores con componentes nanotecno-

9a edición del curso de Biotecnología Aplicada a la Salud Humana

Balón de fútbol
220.000.000 nm

Hormiga
10.000.000 nm

Microchip ordenador
70 nm

Nanoprisma de oro
lado 50 nm

Nanotubos de carbón
anchura 1,4 nm

Cabello humano
80.000 nm

Virus polio
10 nm

Molécula de C60
0,7 nmGlóbulos rojos
7.000 nm

Molécula de ADN
anchura 2 nmÁtomo de hidrógeno
0,1 nmFigura 1. Las medidas de la nanotecnología.

lógicos, diagnósticos médicos más eficaces o laobtención de energía a bajo coste y respetuosacon el medio ambiente. Ya existen multitud deproductos «nanotecnológicos» en el mercado,como cosméticos más eficaces y protectores,
raquetas de tenis más flexibles y resistentes, gafas que no se rayan, ropa que no se arruga ni semancha, por citar algunos ejemplos.
La irrupción de la nanotecnología en las ciencias de la salud ha dado lugar a una nueva disciplina denominada nanomedicina, cuyo objetivo
principal es el desarrollo de herramientas paradiagnosticar, prevenir y tratar enfermedades
cuando están todavía en estados poco avanzados o en el inicio de su desarrollo. La nanomedicina estudia interacciones a la nanoescala y paraello utiliza dispositivos, sistemas y tecnologías que
incluyen nanoestructuras capaces de interactuar
a escala molecular y que se interconectan a nivel
micro para interaccionar en el nivel celular. Uno
de los grandes retos en este proceso reside enel desarrollo de «nanoterapias», dirigidas específicamente a los tejidos y órganos enfermos,
evitando dañar a las células sanas circundantes y,
por tanto, evitando los temidos efectos secundarios de los tratamientos actuales.
En los orígenes de la nanotecnología se llegó
a predecir la fabricación de «nanorobots», que
se inyectarían directamente y atacarían selectivamente los tejidos dañados, incluso protegiendo de ataques externos y reparando posibles
desperfectos. A pesar de que esto sigue siendo
Nanomedicina: ampliación de la nanotecnología en la salud99ciencia ficción, sí se puede afirmar que se haavanzado notablemente en el diseño de nanoestructuras que incorporan distintas funcionalidades y pueden desempeñar un papel muy similar.
El progresivo aumento que se observa de graves dolencias como el cáncer, las enfermedades
cardiovasculares, la diabetes, o las enfermedades
neurodegenerativas (Alzheimer y Parkinson),para las que no existen tratamientos definitivos,
hacen necesarios nuevos métodos diagnósticos
y terapéuticos más rápidos, eficaces y específicos que los actuales y que además reduzcan almáximo los costes implicados. La nanomedicina
promete resolver algunos de estos grandes retos mediante la capacidad de detectar de forma
precoz la presencia de enfermedades (como elcáncer) o la capacidad de regenerar los órganos
y tejidos que estén dañados dentro del organismo proporcionado un diagnóstico precoz,
una terapia adecuada y un seguimiento posterior efectivo de la evolución del paciente. En un
futuro próximo se podrá incluso disponer detratamientos individualizados a distancia en el
propio hogar o lugar de trabajo del paciente.
La nanomedicina agrupa tres áreas principales: el nanodiagnóstico, la liberación controlada de fármacos (nanoterapia) y la medicina
regenerativa. El nanodiagnóstico consiste en eldesarrollo de sistemas de análisis y de imagen
para detectar una enfermedad o un mal funcionamiento celular en los estadios más tempranos
posibles tanto in vivo como in vitro. La nanoterapia pretende dirigir nanosistemas activos que
contengan elementos de reconocimiento para
actuar o transportar y liberar medicamentos
exclusivamente en las células o zonas afectadas,a fin de conseguir un tratamiento más efectivo,
minimizando los efectos secundarios. La medicina regenerativa tiene como objetivo reparar oreemplazar tejidos y órganos dañados aplicando
herramientas nanotecnológicas.
Dado que es imposible abarcar con profundidad todas las tecnologías que pueden surgir
de conceptos basados en nanomateriales ynanodispostivos, se han seleccionado para este

100

capítulo algunos ejemplos clave de avances
conseguidos en las tres líneas principales de lananomedicina, haciendo especial hincapié en elárea del nanodiagnóstico.

Nanodiagnóstico
El objetivo del nanodiagnóstico es la identificación de enfermedades en sus estadios iniciales en el nivel celular o molecular e, idealmente,
al nivel de una sola célula, mediante la utilizaciónde nanodispositivos y sistemas de contraste.
Una identificación temprana permitiría una rápida capacidad de respuesta y la inmediata aplicación del tratamiento adecuado, ofreciendo así
mayores posibilidades de curación.
Los nanosistemas de diagnóstico se pueden
utilizar in vitro o in vivo. El diagnóstico in vivo normalmente requiere que los dispositivos puedan
penetrar en el cuerpo humano para identificary (idealmente) cuantificar la presencia de un determinado patógeno o de células cancerígenas,
por ejemplo. Esto conlleva una serie de problemas asociados con la biocompatibilidad del material del dispositivo, pero además requiere deun sofisticado diseño para asegurar su eficacia yminimizar los posibles efectos secundarios. Porsu parte, el diagnóstico in vitro ofrece una mayor
flexibilidad de diseño, ya que se puede aplicar a
muestras muy reducidas de fluidos corporales ode tejidos, a partir de los cuales se puede llevara cabo una detección específica (de patógenos
o defectos genéticos, p. ej.) en tiempos muy
cortos, con gran precisión y sensibilidad. Debido
a estas diferencias fundamentales, se prevé quela detección in vitro usando nanodispositivos llegue al mercado de una forma mucho más rápida y se pueda consolidar más fácilmente que losmétodos in vivo.
Dentro del nanodiagnóstico, dos son las
principales áreas de trabajo: los nanosistemas
de imagen y los nanobiosensores, dispositivos
capaces de detectar en tiempo real y con una
alta sensibilidad y selectividad agentes químicos

9a edición del curso de Biotecnología Aplicada a la Salud Humana

y biológicos. Los principales sistemas de nanodiagnóstico dentro de estas dos grandes áreas
se recogen en la tabla 1.

Nanosistemas de imagen
Estos sistemas se basan en el uso de nanopartículas, generalmente, semiconductoras, metálicas o magnéticas, como agentes de contraste para marcaje in vivo. Estos nuevos sistemas
permiten aumentar la sensibilidad y dan mayor
contraste en las técnicas de imagen.
Uno de los primeros sistemas de nanopartículas que se han propuesto para marcaje celular e identificación de zonas dañadas o tumores son las nanopartículas de semiconductores,
también conocidas como «puntos cuánticos»(quantum dots).
Cuando el tamaño de estos semiconductores se reduce a unos pocos nanómetros (típicamente entre 1 y 10 nm), se produce una
modificación de su estructura electrónica, detal manera que se pierde la característica estructura de bandas y surgen niveles electrónicos
discretos. Esta nueva estructura electrónica les

Tabla 1. Resumen de los sistemas de nanodiagnóstico más desarrollados
Principales sistemas de nanodiagnóstico
Dispositivos de nanodiagnóstico• Nanobiosensores• Biochips genómicos y proteómicos• Lab-on-a-chip
Diagnóstico por imagen• Resonancia magnética muclear• Espectroscopia y fluorescencia• Microscopios de campo próximo (AFM, STM)
• Microscopia y tomografía electrónica• Marcadores y agentes de contraste– Puntos cuánticos– Nanopartículas magnéticas– Nanopartículas metálicas

confiere una respuesta óptica (fluorescencia, en
particular) que varía con el tamaño. Por lo tanto,
se pueden fabricar puntos cuánticos del mismo
material que emiten luz en diferentes longitudes
de onda (con distintos colores) dependiendode su tamaño, por lo que son extremadamenteútiles como marcadores biológicos (fig. 2).
De entre la gran variedad de materiales quese han estudiado, los semiconductores más utilizados son los de CdSe y CdTe, ya que se pueden producir en grandes cantidades mediante
procesos químicos, con un excelente control
del tamaño, lo que permite obtener bandas deemisión estrechas e intensas en una amplia variedad de colores y con un tiempo de vida muy
prolongado. Todas estas características, a las que
se puede añadir que la excitación de puntos
cuánticos de distintos tamaños se puede realizar
con una única lámpara (permitiendo así realizar
marcajes múltiples de forma simultánea), hanpromovido su desarrollo como competencia alos marcadores moleculares habituales. Existen
ya múltiples demostraciones de la utilidad delos puntos cuánticos para la localización de pequeños tumores, lo cual significa que se podría
proceder a su extirpación inmediata. En la figura
2 se muestran algunos ejemplos.
Sin embargo, el diseño de los puntos cuánticos(al igual que otros sistemas de nanopartículas)
es bastante más complicado. No es suficiente
con obtener un material de alta luminiscencia yestabilidad, la nanopartícula también debe llegar
a su destino de forma selectiva e, idealmente,
debe eliminarse del organismo una vez realizada su función para evitar efectos secundarios.
Uno de los problemas a resolver es la captaciónde las nanopartículas por los macrófagos antes
de alcanzar la zona afectada. Para ello es necesario recubrir las nanopartículas con materiales
que actúen como una capa de invisibilidad, p.
ej., con polímeros como el polietilenglicol. Una
vez resuelto este problema, es preciso indicarles cómo localizar el tumor, y para ello hay que
recubrir su superficie con biomoléculas (biorreceptores, como anticuerpos monoclonales) con

Nanomedicina: ampliación de la nanotecnología en la salud

101

afinidad selectiva hacia un compuesto específico de la zona a reconocer (p. ej., la célula cancerosa). Así, hay ciertas proteínas o moléculas
que se encuentran en mayor proporción en la
membrana de las células cancerosas (como losreceptores de ácido fólico o la hormona luteinizante) y son características de cada tipo decáncer. Cuando los puntos cuánticos en función
con el biorreceptor específico se acercan a una
muestra que contiene dicha proteína, se produce una reacción de reconocimiento biomolecular (fig. 2), de forma que se acumularán allí, permitiendo la detección mediante iluminación con
luz ultravioleta y observación de la emisión defluorescencia característica del punto cuántico
empleado. La eliminación de las nanopartículas
a través del hígado o los riñones parece ser bastante eficiente para los tamaños de los puntos
cuánticos, pero pueden existir problemas ligados a procesos de agregación, que es necesario
resolver en algunos casos.

Hasta ahora, los experimentos in vivo con
puntos cuánticos se han realizado con animales, pero se prevé que una vez superados loscontroles de las agencias de salud, se puedan
realizar estos ensayos en seres humanos.
Otra posibilidad para los agentes de contraste
es emplear nanopartículas metálicas, ya que su
frecuencia de resonancia (el color) es muy sensible a su tamaño y a su forma, lo cual permite
diseñarlas para que absorban o dispersen luz enla región espectral que interese. Por ejemplo, sepueden fabricar nanopartículas de oro que sean
muy eficientes absorbiendo o reflejando luz en
el infrarrojo cercano (700-900 nm), donde lostejidos son más transparentes, de forma que es
posible diseñar métodos de marcaje celular, en
una forma similar a lo que se ha descrito paralos puntos cuánticos. Uno de los métodos utilizados se denomina tomografía de coherenciaóptica (optical coherence tomography, OCT), y
permite obtener mapas tridimensionales de los

A

B

C

Figura 2. A) Disoluciones de puntos cuánticos de distintos tamaños, con color de fluorescencia característico para cada tamaño. B) Esquema de funcionamiento de un punto cuántico. C) Imágenes deexperimentos en los que se han inyectado puntos cuánticos y cómo se acumulan en células u órganos
dañados..
102

9a edición del curso de Biotecnología Aplicada a la Salud Humana

tejidos y detectar las zonas en las que se han
acumulado las nanopartículas.
Otra posibilidad es utilizar nanopartículasmagnéticas (típicamente óxidos de hierro comola magnetita) para aumentar el contraste en medidas de resonancia magnética. Estas nanopartículas podrían sustituir a los marcadores actuales
de metales pesados, reduciendo su toxicidad.
Además, el carácter magnético de estos materiales podría facilitar su transporte a través delorganismo mediante la utilización de un campo
magnético externo (como un imán).

marcadores fluorescentes o radioactivos y con
una alta sensibilidad y selectividad, todo tipo desustancias químicas y biológicas.
Un biosensor es un dispositivo integrado por
un receptor biológico (enzimas, ADN, anticuerpos, etc.) preparado para detectar específicamente una sustancia y un transductor o sensor,
capaz de medir la reacción de reconocimiento
biomolecular y traducirla en una señal cuantificable (fig. 3). Los dos constituyentes del biosensor están integrados conjuntamente y es precisamente esta íntima unión la que le confiere alos dispositivos biosensores sus especiales características de sensibilidad y selectividad. Otrade las características fundamentales que haceatractivos a los biosensores es la posibilidad derealizar el análisis de la sustancia a determinaren tiempo real y de forma directa (sin necesidad de marcador) a diferencia de cualquier aná-Nanobiosensores
Dentro del nanodiagnóstico, los principales
dispositivos de análisis que se están desarrollando son los nanobiosensores, dispositivos capaces de detectar en tiempo real, sin necesidad deA

B–S–(CH2)6-N=CH–(CH2)3-CH
O–S–(CH2)6-N=CH–(CH2)3-CH
O–S–(CH2)6-N=CH–(CH2)3-CH
O–S–(CH2)6-N=CH–(CH2)3-CH
O–S–(CH2)6-N=CH–(CH2)3-CH
O–S–(CH2)6-N=CH–(CH2)3-CH
O–S–(CH2)6-N=CH–(CH2)3-CH
O–S–(CH2)6-N=CH–(CH2)3-CH
O–S–(CH2)6-N=CH–(CH2)3-CH
O–S–(CH2)6-N=CH–(CH2)3-CH
O–S–(CH2)6-N=CH–(CH2)3-CH
O–S–(CH2)6-N=CH–(CH2)3-CH
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O–S–(CH2)6-N=CH–(CH2)3-CHO

Muestras=analítico

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Superficie del nanosensor

Receptor Biológico
Transductor

Proceso datos

Señal

Figura 3. A) Esquema del funcionamiento de un biosensor. B) Fabricación de nanobiosensores con tecnología microelectrónica. El biosensor está formado por un transductor similar a los circuitos integradosde silicio y una capa bioreceptora para el análisis específico.
Nanomedicina: ampliación de la nanotecnología en la salud

103lisis biológico o clínico que siempre requiere un
marcador (ya sea fluorescente o radioactivo).
Todo ello confiere a los biosensores la posibilidad de realizar no sólo un análisis cualitativo(sí/no) y cuantitativo, sino también la posibilidad
de evaluar la cinética de la interacción (constante de afinidad, asociación, disociación, etc.) y, portanto, elucidar los mecanismos fundamentales
de dicha interacción. Las técnicas de análisis delaboratorio más habituales, ya sea de sustancias
químicas o biológicas, suelen ser laboriosas, consumen mucho tiempo y en la mayoría de la ocasiones requieren personal especializado para su
empleo. Frente a ellas, los biosensores ofrecen
la posibilidad de hacer medidas directas, continuas, de forma rápida y con alta sensibilidad.
El término «nanobiosensor» designa a losbiosensores cuyas propiedades vienen moduladas por la escala nanotecnológica con la que
están fabricados. Los nanobiosensores pueden
mostrar una sensibilidad mucho mayor que lade los dispositivos convencionales y además
ofrecen las ventajas del pequeño tamaño y laportabilidad, lo que posibilita su utilización en
cualquier lugar, como el hogar o la consulta delmédico. Con estos nanodispositivos la cantidad
de muestra para hacer el análisis es relativamente baja (de micro a nanolitros), lo que significa
que los métodos de extracción de muestras depacientes pueden ser menos invasivos y menos
traumáticos. Además podrían ser fácilmente introducidos en el interior del cuerpo humano,
proporcionando datos mucho más fiables delestado de salud real de un paciente.
Dentro de los desarrollos de nanobiosensores
son de destacar los nanobiosensores fotónicos,
nanoplasmónicos, basados en nanoestructuras(nanopartículas, nanotubos de carbono, nanoalambres, etc.) y los biosensores nanomecánicos.

Biosensores nanofotónicosLos biosensores nanofotónicos han demostrado un nivel de sensibilidad extremo para la
detección directa de proteínas y ADN. En estos
sensores (también llamados de onda evanescen-

104te) se hace uso de la forma particular en que setransmite la luz en el interior de los circuitosópticos; esta transmisión tiene lugar a lo largo
de la guía óptica mediante múltiples reflexiones
internas. A cada reflexión, una componente dela luz, denominada onda evanescente, se propaga en el medio que envuelve a la guía. La longitud de penetración de la onda evanescente esde unos cientos de nanómetros y ofrece una
oportunidad única e ideal para medir cualquierinteracción biomolecular que tenga lugar en su
interior. Con estos sensores es posible evaluar
concentraciones de proteínas en el nivel picomolar o variaciones de una única base en el
ADN en tan sólo unos minutos, necesitando
volúmenes de muestra del orden de microlitrosy, en ocasiones, las muestras a analizar (orina,
suero) no necesitan un pretratamiento previo.
Los nanosensores fotónicos también permiten
la medida en el interior de una única célula de su
estado metabólico. Para este fin existen nanosensores que consisten en una fibra óptica muy
afilada (su extremo final tiene sólo 30-50 nm)
lo que le permite penetrar a través de la membrana celular sin causar ningún daño y sin alterar
el funcionamiento normal de la célula. La fibraóptica se biofuncionaliza con receptores específicos antes de su introducción. Una vez dentro, lananosonda puede detectar especies químicas yseñalizar procesos moleculares en localizaciones
específicas del interior de la célula. La detección
se realiza a través de la interacción del campo
evanescente de la luz que circula por la fibra óptica con la interacción biomolecular, debida al biorreceptor específico anclado en la superficie delextremo final de la fibra. Con esta técnica se abrela posibilidad de identificar cambios patológicos
dentro de una célula individual e incrementar el
conocimiento sobre las funciones celulares in vivo,como la división celular, la apoptosis, el funcionamiento de las nanomáquinas biológicas, etc.

Biosensores nanoplasmónicos
El biosensor de Resonancia de Plasmón Superficial (SPR) está basado en la variación de

9a edición del curso de Biotecnología Aplicada a la Salud Humana

reflectividad de una capa metálica en contacto
con un medio biológico. El biosensor SPR hasido ampliamente desarrollado, cientos de publicaciones aparecen cada año en la literatura
especializada y numerosas compañías lo comercializan en diferentes versiones. Este sensor permite detectar de forma directa concentraciones
en el rango nanomolar de forma directa y sinnecesidad de marcadores fluorescentes.
En este sensor se deposita una capa metálica
delgada (generalmente una capa de oro de 50
nm de espesor) sobre un material dieléctrico (p.
ej., un cristal). Excitando la interfase del metal yel dieléctrico en condiciones de reflexión interna total, se obtiene una resonancia plasmónica
para un cierto ángulo de incidencia de la luz,
resonancia que se manifiesta en una absorciónde la luz y, por tanto, un mínimo agudo en laintensidad de la luz reflejada. La característica
más interesante de este efecto es que el ángulo de resonancia al que se genera la onda
plasmónica (de carácter evanescente) es muy
sensible a cualquier variación que tenga lugar
en la superficie metálica, como puede ser una
inmunorreación o cualquier otro tipo de interacción biomolecular. La interacción se detecta
entonces como una variación del ángulo de resonancia. En la figura 4 se muestra el esquemade un sensor de SPR y su mecanismo de funcionamiento.
Como alternativa, se están desarrollando actualmente biosensores basados en el fenómeno
de resonancia de plasmón en nanopartículas. En
el caso de éstas, y debido a su pequeño tamaño,
la oscilación de los electrones está muy localizada en ciertas zonas de las nanopartículas (v.
mapas de intensidad en la fig. 4), por lo que elfenómeno se denomina resonancia de plasmón
superficial localizada (LSPR). Tal como se indica
en la figura 4, la adsorción de (bio)moléculas
sobre las nanopartículas provoca cambios decolor, que se pueden emplear para la detección.
A pesar de que los límites de detección podrían
ser similares que los obtenidos con los biosensores SPR, el sistema experimental es mucho

más sencillo en LSPR, ya que se mide transmisión en lugar de reflexión y además se puede
facilitar la miniaturización.
En ambos casos, los dispositivos permiten
portabilidad y requieren una cantidad de muestra relativamente baja (de micro a nanolitros)
para hacer el análisis y ya se ha demostrado su
utilidad en la detección de proteínas en el nivel nanomolar en muestras de pacientes (orina,
suero) sin necesidad de pretratarlas o de mutaciones puntuales en las cadenas de ADN sinnecesidad de marcadores fluorescentes.
Existen otros métodos de detección que hacen uso del fenómeno de LSPR de una forma
diferente. Por ejemplo, se han desarrollado detectores de ADN basados en los cambios decolor que se producen debido a la agregaciónde nanopartículas de oro marcadas con cadenas de ADN complementarias a la que se intenta reconocer.

Biosensores nanomecánicos
Otro tipo de nanobiosensor con grandes
perspectivas en nanodiagnóstico son los biosensores nanomecánicos, que emplean comosistema de transducción la deflexión nanométrica de una micropalanca o el desplazamientode su frecuencia de resonancia al interaccionar
con el sistema biológico. El cambio en la posición y movimiento de la micropalanca inducido por el reconocimiento molecular ocurre aescala de unos pocos nanómetros, y de aquíderiva el nombre de biosensores «nanomecánicos». La figura 5 muestra las imágenes dealgunos de estos sensores. Las micropalancas
tienen un área sensora muy pequeña (del orden de 1.000 μm2), lo que permite el análisis
de cantidades de sustancia inferiores al femtomol. Además se fabrican con tecnología
microelectrónica estándar, lo que proporciona
producción en masa a bajo coste y permite la
fabricación de miles de micropalancas en un
mismo proceso, que podrían ser empleadaspara la detección simultánea de miles de analitos de la misma muestra.

Nanomedicina: ampliación de la nanotecnología en la salud

105

Desarrollos como los nanosensores fotónicoso los nanomecánicos, fabricados a miles gracias
a la tecnología microelectrónica, abren un camino para la fabricación de nanobiochips genómicos y proteómicos, que a diferencia de losactuales biochips, llevan incorporado un sistemade transducción de la interacción (no se necesitarían marcadores fluorescentes), con los que
sería posible conseguir en muy poco tiempo
una inmensa cantidad de información genética
y proteómica que permitirá elaborar vacunas,
identificar mutaciones indicativas de enferme-dades, identificar nuevos fármacos, identificar
patógenos, etc. de forma mucho más rápida que
utilizando las tecnologías convencionales.

Sistemas “laboratorio-en-unchip”
La integración en sistemas «lab-on-a-chip»será otra de las áreas fundamentales de trabajo,
que permitirá la descentralización de las medidas. El término «lab-on-a-chip» (o «laboratorio
en un chip») describe el desarrollo de platafor-

A
Photodetectora array

LASER

I

II

I
II

priam

Au layer
Flow of anlytea
B
1.200
Scattering Intensity

1

2

800

400

0

450

500
550
Wavelength (nm)600

Figura 4. A) Funcionamiento de un biosensor SPR. La interacción biomolecular que tiene lugar sobre
el oro se detecta mediante el desplazamiento de la curva plasmónica. B) Fotografías de microscopia
electrónica de nanopartículas de oro (esferas y cilindros) y la localización de la resonancia plasmónica.
La resonancia varía cuando se colocan los analitos en la superficie.

106

9a edición del curso de Biotecnología Aplicada a la Salud Humana

mas integradas y miniaturizadas donde tienen
lugar complejas reacciones químicas y bioquímicas. Estas plataformas se están constituyendo
como una tecnología revolucionaria en el sector clínico. Las micro y las nanotecnologías hanproporcionado las herramientas necesarias parallevar a cabo esta innovación en el diagnósticomolecular, al permitir la fabricación e integraciónde micro/nanobiosensores, microcanales, microactuadores, etc. en un mismo chip. El empleo deestos dispositivos aporta las ventajas de rapidez
en el análisis, reducido volúmenes de muestra,
alto grado de automatización y su carácter portátil y desechable.
Un simple microsistema con nanosensores incorporados podría ofrecer un diagnóstico completo a partir de una gota de sangre mediante
la identificación (de otra manera imperceptible)de cambios moleculares; esto implica que losanálisis podrían hacerse a domicilio. Cuando seempiecen a reemplazar los caros y lentos análisis
de laboratorio por estos análisis de microchipsmás baratos, rápidos y cómodos, el impacto enorganizaciones sanitarias y sus pacientes será
muy importante.
Pero, a pesar de estos incipientes desarrollos,
todavía queda mucho camino por recorrer y para
al futuro, sería deseable contar con nanodisposi-

tivos que cumplieran la mayoría de los siguientes
requisitos: robusto, barato, posibilidad de multianalito, detección a niveles de pico/femtomolar oincluso en el nivel de una sola molécula, rápidos y
directos, portátiles, de fácil manejo por parte depersonal no especializado, de multiuso o suficientemente barato para ser de un único uso.
El trabajo futuro se encamina tanto al desarrollode nuevas estrategias de inmovilización y de protección, para permitir nanobiosensores completamente reversibles y regenerables y que puedan
funcionar in situ en muestras complejas (comoes la sangre) y que sean biocompatibles para ser
implantados in vivo. La inclusión de los nanodispositivos en el interior del cuerpo preservando
su funcionalidad será un logro paradigmático en
nanodiagnóstico. Los nanobiosensores implantados podrían funcionar como «centinelas» dentrodel cuerpo humano y emitir una señal de alarmaante la aparición de las primeras células enfermas.
Ya se han obtenido pequeños avances (a nivel
micro), como píldoras con cámaras de imagen
que pueden tragarse, sensores que pueden realizar medidas in vivo durante operaciones, etc. Está
será sin duda una de las grandes áreas de trabajode la nanomedicina en los años venideros. La figura 6 recoge una visión del empleo futuro delos dispositivos nanobiosensores.

Figura 5. Biosensores nanomecánicos empleados en nanodiagnóstico.Las micropalancas se doblan unos nanómetros cuando
tiene lugar una reacción de reconocimiento molecular en su
superficie. El nanobiosensor dematrices de micropalancas puede emplearse como biochip de
ADN o proteómico según labiofuncionalizacións.

Nanomedicina: ampliación de la nanotecnología en la salud

107Liberación controladade fármacos
La nanomedicina se ha propuesto como una
posible solución para el desarrollo de nuevos
sistemas de liberación controlada de fármacos.
La idea consiste en utilizar nanoestructuras quetransporten el fármaco hasta la zona dañada y,solamente cuando han reconocido esa zona, lo
liberen como respuesta a un cierto estímulo.
Para ello es necesaria la previa encapsulación odesactivación de los fármacos para que no actúen durante su tránsito por el cuerpo hasta llegar al lugar afectado, de forma que mantengan

intactas sus propiedades físico-químicas y quese minimicen posibles efectos secundarios en
otras zonas del cuerpo. Una vez que el fármaco
ha llegado a su destino, debe liberarse a una
velocidad apropiada para que sea efectivo, lo
cual se puede hacer mediante una variación deciertas condiciones (pH o temperatura, p. ej.)en la zona dañada, o mediante un control preciso de la velocidad de degradación del material
encapsulante, permitiendo que la liberación delfármaco sea controlada.
Para la administración de fármacos se ha propuesto una gran variedad de nanoestructuras,
como nanopartículas, nanocápsulas, dendríme-

Nanobiosensores en urgencias

Tecnologías
Nanofotónica
Nanotubos, nanopartículas
Nanomecánica, NEMS

Beneficios
Datos en tiempo real e in-situ
Imagen a nivel celular
Herramientas quirúrgicas de precisión guiadas por sensores

Nanobiosensores en la consulta

Beneficios
Análisis completo en minutos
Diagnósticos rápidos y precisos
Tratamientos específicos y personalizados

Tecnologías
Biochips
Nanoarrays de alta densidad

Nanobiosensores en casa

Tecnologías
Wireless
Dispositivos portátiles con batería
Displays de alta resolución

Beneficios
Auto pruebas diagnósticas simples
Transmisión automática de datos a historial clínico

Figura 6. Futuro de la utilización de nanobiosensores como sistemas de nanodiagnóstico. Adaptado deGeneral Electric.
108

9a edición del curso de Biotecnología Aplicada a la Salud Humana

Nanopartículas

Dendrímeros

Nanocápsulas
poliméricas

Liposomas

Figura 7. Diferentes tipos de nanosistemas que pueden emplearse en la dosificación de fármacos.

ros, liposomas, micelas, nanotubos, conjugados
poliméricos, microgeles, etc. (fig. 7). La nanotecnología permite que la liberación del fármaco
sea mínimamente invasiva, ya que estos nanosistemas pueden atravesar poros y membranas
celulares. Otra gran ventaja es que la efectividad
del medicamento se ve incrementada medianteel control preciso de la dosis requerida y deltamaño, la morfología y las propiedades superficiales del compuesto.
En la actualidad ya se encuentran disponibles
en el mercado numerosos fármacos desarrollados basados en principios de la nanotecnología;

algunos de ellos se recogen en la tabla 2, asícomo la fase de desarrollo en la que se encuentran actualmente.

Terapia basada
en nanopartículas
Además de elementos de reconocimiento ydiagnóstico, las nanopartículas pueden utilizarse también como agentes terapéuticos. Una
vez que las nanopartículas se unen a tejidos

Tabla 2. Ejemplos de fármacos nanoestructurados
Nano estructura

Fase de desarrollo

Ejemplos

Liposoma

Aprobado por la FDA

DaunoXone, DocilAlbuminoso

Aprobado por la FDA

Abraxane

Micela polimérica

Ensayos clínicos

Genesol-FM, SP1049C, NK911, NCQ12,
NC105, NC-6004

Conjugado polímero/fármaco

Ensayos clínicos

XYQTAX, Pegamotrecan, APS346, etc.

Liposoma dirigido

Ensayos clínicos

MCC-465,MBP-426, SGT-53

Nanopartícula de polímero

Ensayos clínicos

FCE28069 (PK2), CALAA-01

Partícula inorgánica o metálica

Ensayos clínicos (oro) y
preclínicos

Nanotubos de carbono, partículas de sílice,
nanopartículas de oro

Dendrímero

Ensayos preclínicos

Poliamidoamina (PAMAM)

Nanomedicina: ampliación de la nanotecnología en la salud109

dañados o a células cancerosas, se puede inducir su calentamiento mediante aplicación de un
campo magnético de baja intensidad (para nanopartículas magnéticas) o por irradiación con
luz infrarroja (para nanopartículas metálicas). A
pesar de que los mecanismos son diferentes, enambos casos el calentamiento provoca la destrucción de las células tumorales por hipertermia, sin afectar a las células o tejidos sanos quelas rodean. La utilización de esta tecnología parael tratamiento del cáncer evitaría los graves problemas de efectos secundarios de los actuales
tratamientos de quimioterapia o radioterapia.
Estos experimentos ya han demostrado
su utilidad en pacientes humanos. Una de lasprincipales nanoterapias es la desarrollada porla empresa alemana MagForce Nanotechnologies AG, que ha recibido recientemente (julio
de 2010) la aprobación de la Agencia Europa.
El sistema de nanoterapia de MagForce se basa
en el uso de nanopartículas de óxido de hierrorecubiertas de aminosilano. La aplicación concreta, recientemente aprobada para su uso en laclínica para tratamiento de tumores cerebrales,consiste en inyectar estas nanopartículas magnéticas en la zona del tumor y posteriormente
aplicar un campo magnético alternante de alta
frecuencia, que produce un calentamiento local
de la zona tumoral debido la vibración de las
nanopartículas y, por consiguiente, la destrucción de las células cancerosas. La terapia podría
aplicarse a diferentes tipos de tumores sólidos.
La aprobación de este nuevo método terapéutico abre las puertas a los métodos terapéuticos
basados en la nanotecnología.

Nanomedicina regenerativa
La nanomedicina regenerativa se ocupa de la
reparación o sustitución de tejidos y órganos
enfermos o dañados mediante la aplicación demétodos procedentes de la terapia génica, la
terapia celular, la dosificación de sustancias biorregenerativas y la ingeniería de tejidos, estimu-

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lando los propios mecanismos reparadores delcuerpo humano. Las principales aportaciones
de la nanotecnología a la medicina regenerativa
están relacionadas con la producción de nuevos
materiales y sistemas de soporte, la utilizaciónde células madre embrionarias y adultas y la
producción de moléculas bioactivas que sirvan
como señales de diferenciación celular.
En la ingeniera de tejidos, la nanotecnología
puede jugar un papel predominante, al facilitar
nuevos materiales y técnicas que permiten una
integración de los tejidos de forma más eficiente por la posibilidad de generar microambientes más propicios para la regeneración tisular.
La principal dificultad radica en encontrar materiales adecuados que permitan la fabricaciónde estructuras que mantengan activo el órgano
afectado mientras se regenera la zona dañada.
Entre los materiales que se están utilizando
cabe destacar los nanotubos de carbono, lasnanopartículas como hidroxiapatita o zirconia,
las nanofibras de polímeros biodegradables, losnanocomposites, etc.
Uno de los mayores logros es el desarrollode biomateriales con capacidad de imitar a lamatriz extracelular, constituyendo un auténtico
soporte, idéntico al que aparece de forma natural en las células, sobre el que pueden crecer lascélulas progenitoras para posteriormente implantarlo en el paciente y así reparar o sustituirel órgano dañado.
También se pueden utilizar superficies nanoestructuradas que pueden actuar como incubadoras de líneas celulares, favoreciendo elproceso de diferenciación celular. Un ejemplo
se muestra en la figura 8, donde una superficie
nanoestructurada con nanotubos de carbono
ha permitido el crecimiento y proliferación deredes neuronales; también puede observarse
una estructura tridimensional con huecos ordenados, fabricada mediante replicación inversa
de un cristal opalino, en cuyo interior se han
crecido hepatocitos. Esta estructura podría proporcionar la rigidez necesaria para mantener elhígado mientras se desarrolla el crecimiento de

9a edición del curso de Biotecnología Aplicada a la Salud Humana

las células encargadas de regenerarlo.
Otra posibilidad es el diseño de biomateriales
inteligentes que incorporen en su seno moléculas de señalización que, una vez insertadas enel paciente, sean liberadas de forma gradual yactiven la regeneración tisular in vivo.
Gracias a la nanomedicina, las células madre
pluripotenciales y los factores de señalización serán componentes esenciales de implantes inteligentes y multifuncionales que podrán reaccionar
en función del microambiente que le rodee y facilitar entonces la regeneración del tejido dañado
de forma específica y en el mismo lugar.
Es de prever también que se puedan desarrollar nanoestructuras artificiales que puedan
detectar y reparar daños en el organismo, de lamisma forma que las nanoestructuras naturales
lo hacen (p. ej., los linfocitos de la sangre). Así,se ha propuesto de forma teórica la fabricaciónde unas nanoestructuras para sustituir la hemoglobina, denominadas «respirocitos». Los respirocitos son células rojas nanofabricadas con una
enorme capacidad para transportar oxígeno yque puede permitir pasar varias horas bajo elagua sin respirar. Según los cálculos de su creador, con una inyección de respirocitos podríamos
vivir con el corazón parado durante 4 horas obucear durante 2,5 horas. Otros interesantes
desarrollos incluyen motores biomoleculares,
interruptores moleculares o nanoagujas que penetren en el núcleo de células vivas con un alto
grado de precisión para realizar cirugía celular.

A

B

C

D

Figura 8. A) Red bidimensional nanoestructurada con nanotubos de carbono y utilizada como soportepara la proliferación de redes neuronales. B) Imágenes de microscopia electrónica del crecimiento deosteoblastos. C) Crecimiento de vasos sanguíneos artificiales. D) Crecimiento de células de fibroblasto
sobre un sustrato nanoestructurado.

Nanomedicina: ampliación de la nanotecnología en la salud

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Conclusiones
El enorme avance de la nanotecnología durante las últimas décadas ha permitido grandes
desarrollos en muchos campos, incluidas lasciencias de la salud. Los conceptos de la nanotecnología se están aplicando en métodos dediagnóstico más sensibles, sistemas de terapia yde administración controlada de fármacos, asícomo en herramientas que permiten la regeneración de tejidos y órganos dañados. Los sistemas y métodos descritos en este capítulo son
solamente ejemplos seleccionados de la ingente
actividad que se está desarrollando en miles delaboratorios de todo el mundo para mejorar
las condiciones de salud y la calidad de vida detoda la sociedad.
En el futuro, estos sistemas se integrarán en
microchips implantables que permitirán la administración programada de fármacos con un tratamiento personalizado y que, al mismo tiempo,
podrán medir los parámetros vitales del paciente y trasmitir esta información directamente a
una estación central de datos, para tener controlado al paciente mientras éste hace su vida
normal.Ya existen chips subcutáneos para medirde forma continua parámetros cruciales como
el pulso o la temperatura, nanopartículas que
pueden reconocer, detectar y atacar selectivamente células cancerosas, así como nanosensores que permiten detectar en fluidos biológicoscantidades extremadamente bajas de moléculas
que revelan la existencia de cáncer u otras enfermedades. Se están fabricando actualmente
dispositivos «laboratorio-en-un-chip» y se hapasado a la etapa de ensayo clínico para nanopartículas que realizan una liberación controlada de fármacos. Sin embargo, los largos procesos de aprobación en los sectores médicos y
farmacéuticos pueden significar que los beneficios para la salud sólo podrán apreciarse a largo
plazo. Aunque todavía es necesario llevar a cabo
una gran cantidad de investigación y desarrollo,

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no cabe duda de que la nanotecnología seguirásorprendiéndonos con avances que redundarán
en una mejora de la calidad de vida de nuestra
envejecida sociedad y que ayudará a resolver
los problemas causados por las principales enfermedades (cáncer, desórdenes neurodegenerativos y enfermedades cardiovasculares).

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9a edición del curso de Biotecnología Aplicada a la Salud Humana