2019 年度
未来がん医療プロフェッショナル養成プラン事業

ゲノム医療者養成コース
緩和ケア医療者養成コース

がん化学療法特論（基礎と臨床）
臨床腫瘍薬学特論

事業報告書

東京薬科大学目次
はじめに･･････････････････････････････････････････････････ 1
2019 年度東京薬科大学がんプロ事業概要･････････････････････ 2
がんプロシラバス･･････････････････････････････････････････ 3
2019 年度臨床腫瘍薬学特論講義内容･････････････････････････ 7
2019 年度臨床腫瘍薬学特論 Up to Date 特別補講講義内容･･････ 8
杏林大学医学部付属病院 薬剤部 畔蒜 祐一郎 先生「深在性真菌症に対する個別化治療」･･････････････････････ 9
新潟薬科大学薬学部薬品分析化学研究室准教授 中川 沙織先生
「がん治療におけるゲノム解析の分析方法」･･････････････ 17
東京薬科大学大学院薬学研究科
個別化薬物治療学教室教授 降幡 知巳先生
「これまでとこれからのがんゲノム医療」････････････････ 23
東京薬科大学大学院薬学研究科免疫学教室教授 大野 尚仁先生
「がんゲノムと免疫療法」･･････････････････････････････ 35
東京薬科大学大学院薬学研究科
臨床薬剤学教室准教授 平田 尚人先生
「薬剤師による Cardio-Oncology の実践①」････････････････ 52
東京薬科大学大学院薬学研究科
臨床薬剤学教室准教授 平田 尚人先生
「薬剤師による Cardio-Oncology の実践②」････････････････ 62

羽島市市民病院薬事部主幹 西村 英尚 先生「糖尿病とがん罹患リスク」･･････････････････････････････ 75

はじめに「未来がん医療プロフェッショナル養成プラン」は 3 年目の活動が修了いたします。事
業 3 年目となる 2019 年度は、薬学研究科薬学専攻博士課程臨床薬学コースに、「臨床腫瘍薬学特論」という講座を新規開講いたしました。本講座はゲノム医療者養成コース推奨講
義と緩和ケア医療者養成コース推奨講義から構成され、2019 年度は６月より随時、本学教員や多彩な外部講師を招聘し、がんゲノム医療における基礎医学の領域や、がん緩和ケアの領域に特化した人材育成を実施して参りました。「臨床腫瘍薬学特論」は、昨年に引き続き遠隔地会議誌ステムを使用することで、本学と連携大学や地域基幹病院を結び、講師や受講者の負担を軽減する取り組みを積極的に行っております。さらに、本年度は講義数を全年度比 20％増とし、駒澤女子大学看護学部との連携によるがん看護領域の補填、長野
県立こども病院との連携による稀少がん領域の補填を行うとともに、新たに循環器腫瘍学
領域の講義を追加することで、e ラーニング用プログラムの強化を計ってまいりました。
その方法が功を奏し、第 1 回目から第 18 回目までの講義では博士課程大学院生 19 名、学部生 70 名、医師 9 名（うちサテライト受講者 9 名）、薬剤師 87 名（うちサテライト受講
者 39 名）、看護師 1 名（うちサテライト受講者 1 名）、放射線技師 1 名（うちサテライト受講者 1 名）、事務職 1 名（うちサテライト受講者 1 名）のべ 157 名（うちサテライト受講者 51 名）の受講者を、さらに進歩の著しいがん医療に対応すべき Up to Date 特別補講
3 講を開講しのべ 22 名の受講者を、それぞれ得ることができました。
本事業の教育プログラム・コース修了者のキャリアパス構想は、ゲノム医療者養成コー
スではがん専門薬剤師、大学教員を、緩和ケア医療者養成コースでは緩和薬物療法認定薬
剤師、緩和ケアに特化した薬剤師を想定しており、次年度以降のさらなる発展が期待されるところです。

2020 年 3 月

東京薬科大大学薬学部

未来がん医療プロフェッショナル養成プラン事業主担当教授・がん指導薬剤師

1

下枝

貞彦

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62

がんプロシラバス
種別：緩和ケア医療者養成コース（大学院・インテンシブ）・ゲノム医療者養成コース（大学院）
科目名：臨床腫瘍薬学特論（Advanced Topics in Pharmaceutical Oncology）

注）この講義は東京薬科大学講義室から、関連施設への遠隔ライブ配信も併せて行う予定です。
１． 担当教員
科目担当責任教員：
下枝

貞彦

東京薬科大学大学院薬学研究科

臨床薬剤学教室

教授

科目担当教員：
（講義順）
畔蒜

祐一郎

杏林大学医学部付属病院

中川沙織

新潟薬科大学薬学部

降幡知巳

東京薬科大学大学院薬学研究科

山田祐司

医療法人愛和会愛和病院

院長

萬谷

摩美子

医療法人愛和会愛和病院

薬局長

杉本

修康

株式会社わかば企業価値向上室

室長

大野

尚仁

東京薬科大学大学院薬学研究科

免疫学教室

奥井

良子

駒沢女子大学看護学部 成人看護学 准教授

堀

勝幸

薬剤部

薬品分析化学研究室

准教授

個別化薬物治療学教室

長野県立こども病院

薬剤部長
薬剤部

教授

小口

真実

長野県立こども病院

平野俊彦

東京薬科大学大学院薬学研究科

臨床薬理学教室

下枝

貞彦

東京薬科大学大学院薬学研究科

臨床薬剤学教室 教授

杉浦宗敏

東京薬科大学大学院薬学研究科 医薬品安全管理学教室

平田尚人

東京薬科大学大学院薬学研究科

佐瀬一洋

順天堂大学大学院医学研究科

吉国

健司

地域医療機能推進機構（JCHO） 九州病院薬剤部

薬局長補佐

臨床薬理学

東京薬科大学医療薬学研究棟３階講義室＊：所属施設からの講義担当者による遠隔講義を予定

授業目的

3

教授
教授

臨床薬剤学教室 准教授

２． 主な講義場所

３． 授業目的・概要等

教授

教授

がん薬物療法の基礎と臨床を中心にその現状を理解すると共に、問題点や課題を克服するための対処法や、今後の研究に関する考え方を修得する。
概要
緩和ケア分野では、がん薬物療法の支持療法としての緩和ケアを理解し、最新のがん薬物療法における知見を踏まえた緩和ケアを実践するための講義を行う。特に、様々な年齢（小児、AYA 世代、高齢者など）、場面（在宅、緩和ケア病棟、外来、就労環境など）における緩和ケアについて理解し、職種横断的なマネジメントを行うことを理解する。
一方、ゲノム医療分野では、トランスレーショナルリサーチの現場で基礎研究者と協働できるよう、プレシジョンメディシンの実践において、ゲノム診断の結果を適切に解釈し治療に反映することのできる能力や、患者・家族に対して適切な情報提供を行い、治療を継続できるための能力を養う。
４． 授業の到達目標
がん緩和ケアやがんゲノム医療の実際とその科学的基盤について説明できる。
がん緩和ケアやがんゲノム医療における職種横断的なマネジメントについて概説できる。
５． 授業の方法
講義形式による。
６． 授業内容（講義内容については仮題、調整中）
令和元年 6 月 7 日（金）18 時 30 分～20 時 00 分
畔蒜祐一郎

「深在性真菌症に対する個別化治療」

令和元年 6 月 14 日（金）18 時 30 分～20 時 00 分
中川沙織

「がん治療におけるゲノム解析の分析方法」

令和元年 6 月 21 日（金）18 時 30 分～20 時 00 分
降幡知巳

「これまでとこれからのがんゲノム医療」

令和元年 7 月 5 日（金）18 時 30 分～20 時 00 分
山田祐司

「緩和ケアにおける訪問診療の実際」

令和元年 7 月 12 日（金）18 時 30 分～20 時 00 分
萬谷摩美子

「緩和ケアにおける薬学的アプローチ」

4令和元年 7 月 19 日（金）18 時 30 分～20 時 00 分
杉本

修康

「緩和医療における訪問薬剤管理指導と地域包括ケア」

令和元年 9 月 13 日（金）18 時 30 分～20 時 00 分
大野尚仁

「がんゲノムと免疫療法」

令和元年 9 月 20 日（金）18 時 30 分～20 時 00 分
奥井 良子 「緩和ケアにおける看護師の役割」
令和元年 9 月 27 日（金）18 時 30 分～20 時 00 分
堀勝幸

「小児がん患者に対する感染制御」

令和元年 10 月 4 日（金）18 時 30 分～20 時 00 分
小口

真実

「小児がん患者に対する薬学的アプローチ」

令和元年 11 月 18 日（月）19 時 50 分～21 時 10 分
平野俊彦

「がん化学療法の基礎：特徴と問題点」

令和元年 11 月 19 日（火）19 時 50 分～21 時 10 分
平野俊彦

「がん化学療法の臨床薬理学と時間薬理学」

令和元年 11 月 20 日（水） 19 時 50 分～21 時 10 分
下枝

貞彦

「がん専門薬剤師による支持療法」

令和元年 11 月 21 日（木）19 時 50 分～21 時 10 分杉浦宗敏

「がん化学療法と緩和医療」

令和元年 12 月 6 日（金） 18 時 30 分～20 時 00 分
平田尚人 「薬剤師による Cardio-Oncology の実践①」

令和元年 12 月 13 日（金）18 時 30 分～20 時 00 分
平田尚人

「薬剤師による Cardio-Oncology の実践②」

令和 2 年 1 月 10 日（金）18 時 30 分～20 時 00 分
佐瀬 一洋 「Cardio-Oncology の基礎と臨床」

5

令和 2 年 1 月 31 日（金）18 時 30 分～20 時 00 分
吉国 健司 「がんサバイバーに対する心臓リハビリテーション」
７． 成績評価の方法
出席状況とレポートまたは小テストによって評価する。
８． 準備学習などについての具体的な指示
総合基礎および抗がん剤薬理学概論 I、II で取り扱った内容について、復習をしておくことが望ましい。
９． 参考書講義によってプリント等を配布する場合がある。筆記用具のみ持参。
１０．履修上の注意事項
１１．オフィスアワー
毎週金曜日午後 14：00～16：00
科目責任者：下枝貞彦 東京薬科大学臨床薬剤学教授室（東京薬科大学医療薬学研究
棟２階）
１２．備考
診療ガイドラインの改定や新薬の発売状況、社会的環境の変化などに応じ、特別補講を行うことがある。

6

東京薬科大学大学院薬学研究科 薬学専攻博士課程

未来がん医療プロフェッショナル養成プラン
ゲノム医療者養成コース・緩和ケア医療者養成コース

令和元年度 臨床腫瘍薬学特論
会場：東京薬科大学医療薬学研究棟３階講義室ほか（日程により変更）• JR中央線「豊田駅」南口下車、スクールバス8分• 京王線「平山城址公園駅」下車 バス約8分または徒歩約18分• 京王相模原線「京王堀之内駅」下車、バス約8分
参加申込お問合先
192-0392 東京都八王子市堀之内1432-1
東京薬科大学薬学部 臨床薬剤学教室 下枝 貞彦
TEL・FAX 042-676-6697 shimoeda@toyaku.ac.jp

令和元年6月7日（金）18時30分～20時00分
杏林大学医学部付属病院 薬剤部
畔蒜 祐一郎 先生「深在性真菌症に対する個別化治療」

令和元年10月4日（金）18時30分～20時00分
長野県立こども病院 薬剤部 薬局長補佐
小口 真実 先生
「小児がん患者に対する薬学的アプローチ」

令和元年6月14日（金）18時30分～20時00分
新潟薬科大学薬学部 薬品分析化学研究室 准教授
中川 沙織 先生
「がん治療におけるゲノム解析の分析方法」

令和元年11月18日（月）19時50分～21時10分
東京薬科大学大学院薬学研究科 臨床薬理学教室 教授
平野 俊彦 先生
「がん化学療法の基礎：特徴と問題点」

令和元年6月21日（金）18時30分～20時00分
東京薬科大学大学院薬学研究科
個別化薬物治療学教室 教授
降幡 知巳 先生
「これまでとこれからのがんゲノム医療」

令和元年11月19日（火）19時50分～21時10分
東京薬科大学大学院薬学研究科 臨床薬理学教室 教授
平野 俊彦 先生
「がん化学療法の臨床薬理学と時間薬理学」
令和元年11月20日（水） 19時50分～21時10分
東京薬科大学大学院薬学研究科 臨床薬剤学教室 教授
下枝 貞彦 先生
「がん専門薬剤師による支持療法」

令和元年7月5日（金）18時30分～20時00分
医療法人愛和会愛和病院 院長
山田 祐司 先生
「緩和ケアにおける訪問診療の実際」

令和元年 11月21日（木）19時50分～21時10分
東京薬科大学大学院薬学研究科
医薬品安全管理学教室 教授
杉浦 宗敏 先生
「がん化学療法と緩和医療」

令和元年7月12日（金）18時30分～20時00分
医療法人愛和会愛和病院 薬局長
萬谷 摩美子 先生「緩和ケアにおける薬学的アプローチ」

令和元年7月19日（金）18時30分～20時00分
令和元年12月6日（金） 18時30分～20時00分
株式会社わかば企業価値向上室 室長
東京薬科大学大学院薬学研究科 臨床薬剤学教室 准教授
杉本 修康 先生
平田 尚人 先生
「緩和医療における訪問薬剤管理指導と地域包括ケア」 「薬剤師によるCardio-Oncologyの実践」
令和元年9月13日（金）18時30分～20時00分
東京薬科大学大学院薬学研究科 免疫学教室 教授
大野 尚仁 先生
「がんゲノムと免疫療法」

令和元年12月13日（金）18時30分～20時00分
東京薬科大学大学院薬学研究科 臨床薬剤学教室 准教授
平田 尚人 先生
「薬剤師によるCardio-Oncologyの実践」

令和元年9月20日（金）18時30分～20時00分
駒沢女子大学看護学部 成人看護学 准教授
奥井 良子 先生
「緩和ケアにおける看護師の役割」

令和2年1月10日（金）18時30分～20時00分
順天堂大学大学院医学研究科 臨床薬理学 教授
佐瀬 一洋 先生
「Cardio-Oncologyの基礎と臨床」

令和元年9月27日（金）18時30分～20時00分
長野県立こども病院 薬剤部長
堀 勝幸 先生「小児がん患者に対する感染制御」
7

令和2年1月31日（金）18時30分～20時00分
地域医療機能推進機構（JCHO） 九州病院薬剤部
吉国 健司 先生
「がんサバイバーに対する心臓リハビリテーション」

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参加申し込み・お問い合わせ先〒192-0392
東京都八王子市堀之内1432-1
東京薬科大学薬学部 臨床薬剤学教室 下枝 貞彦
TEL・FAX 042-676-6697 shimoeda@toyaku.ac.jp

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Annual trends of mycoses in Japan
Immunosupressant
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Case-fatality rates for patients with aspergillosis

Immunocompromised host

Immunosupressant
Steroid
Anticancer agent

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Immunocompromised hostaspergillosis

Opportunistic infection

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80
60

40
20
0
Leukemia Bone marrow/lymphoma transplant

Kidneytransplant

Changes in the rate of mycoses among total autopsy cases
Ref) Kume H et al., Med Mycol J 52,117-27 (2011)

Lung andheart or lungtransplant

Ref ) Swu-Jane Lin., et al., Clinical Infectious Diseases., 32, 358-366 (2001)

Aspergillus spp.
A. fumigatus
A. nigerA. flavus
A. oryzae
A. nidulans
A. terreus

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ᶆⓗ἞⒪(Candida ⑕)
Candida ⾑⑕➨୍㑅ᢥ⸆䜹䝇䝫䝣䜯䞁䜼䞁 50mg/ᅇ(loading dose䠖ึ᪥䛾䜏70mg/ᅇ) 1᪥1ᅇⅬ⁲㟼ὀ䝭䜹䝣䜯䞁䜼䞁 100䡚150mg/ᅇ 1᪥1ᅇⅬ⁲㟼ὀL-䜰䝮䝩䝔䝸䝅䞁B 2.5䡚5mg/kg/ᅇ 1᪥1ᅇⅬ⁲㟼ὀᶆⓗ἞⒪(Aspergillus ⑕)➨஧㑅ᢥ⸆䝪䝸䝁䝘䝌䞊䝹 3䡚4mg/kg/ᅇ (loading dose:ึ᪥䛾䜏6mg/kg/ᅇ) 1᪥2ᅇⅬ⁲㟼ὀ䜲䝖䝷䝁䝘䝌䞊䝹 200mg/ᅇ 1᪥1ᅇⅬ⁲㟼ὀ(loading dose:200mg/ᅇ 1᪥2ᅇ 2᪥㛫)(F-)䝣䝹䝁䝘䝌䞊䝹 400mg/ᅇ 1᪥1ᅇⅬ⁲㟼ὀ((F-)䝣䝹䝁䝘䝌䞊䝹䛾䜏loading dose:800mg/ᅇ 1᪥1ᅇ 2᪥㛫)➨୍㑅ᢥ⸆䝪䝸䝁䝘䝌䞊䝹 4mg/kg/ᅇ (loading dose:ึ᪥䛾䜏6mg/kg/ᅇ) 1᪥2ᅇⅬ⁲㟼ὀ௦᭰⸆䠖L-䜰䝮䝩䝔䝸䝅䞁B 2.5䡚5mg/kg/ᅇ 1᪥1ᅇⅬ⁲㟼ὀ➨஧㑅ᢥ⸆䜹䝇䝫䝣䜯䞁䜼䞁 50mg/ᅇ(loading dose䠖ึ᪥䛾䜏70mg/ᅇ) 1᪥1ᅇⅬ⁲㟼ὀ䝭䜹䝣䜯䞁䜼䞁 100䡚150mg/ᅇ 1᪥1ᅇⅬ⁲㟼ὀ䜲䝖䝷䝁䝘䝌䞊䝹 200mg/ᅇ 1᪥1ᅇⅬ⁲㟼ὀ(loading dose:200mg/ᅇ 1᪥2ᅇ 2᪥㛫)៏ᛶ᧛✀ᛶCandida ⑕➨୍㑅ᢥ⸆L-䜰䝮䝩䝔䝸䝅䞁B 2.5䡚5mg/kg/ᅇ 1᪥1ᅇⅬ⁲㟼ὀ(F-)䝣䝹䝁䝘䝌䞊䝹 400mg/ᅇ 1᪥1ᅇⅬ⁲㟼ὀ((F-)䝣䝹䝁䝘䝌䞊䝹䛾䜏loading dose:800mg/ᅇ 1᪥1ᅇ 2᪥㛫)➨஧㑅ᢥ⸆䜹䝇䝫䝣䜯䞁䜼䞁 50mg/ᅇ(loading dose䠖ึ᪥䛾䜏70mg/ᅇ) 1᪥1ᅇⅬ⁲㟼ὀ䝭䜹䝣䜯䞁䜼䞁 100mg/ᅇ 1᪥1ᅇⅬ⁲㟼ὀ

Aspergillosis
aspergillosis῝ᅾᛶ┿⳦⑕䛾デ᩿
β-1,3-glucan

limulus G test

galactomannan

platelia® aspergillus

Water soluble fraction
Aspergillus ᇵ㣴ୖΎྍ⁐ᛶከ⢾⏬ศ
(ASWS) ࡢ᪩ᮇデ᩿࡬ࡢᛂ⏝࡜ᐟ୺ᶵ⬟࡬ࡢᙳ㡪C. albicans water soluble fraction

C. albicans 1385

(CAWS)

Physicochemical property of CAWS
carbohydrate 78㼼6.6%
protein15㼼6.3%Mannan/Glucan ratio 6.3㼼1.3(data from Candida albicans IFO 1385)
Reactive to typing sera 13b, 13, 11, 4…
Endotoxin contamination: 䡚2ng/mg

Aspergillus ⑕ࡢ⸆≀἞⒪࡬ࡢ
⣽⬊ቨከ⢾ᡂศࡢ㛵୚

Aspergillus spp.

14

Lethal toxicity
Limulus factor G active

Aspergillus water soluble fraction?
(ASWS)

Preparation of ASWS

A. fumigatus NBRC 30870
A. fumigatus NBRC 4400

Medium 4L

Te
Temperature
emp
empe
mp
pe
p
eraturre㸸
e㸸2
e
㸸27
㸸2
27Υ
7Υ
Air
ir㸸
ir
㸸5L/minn㸪4 Days

Strains, culture conditions, and yield ofAspergillus water-soluble fraction (ASWS )A. niger NBRC 6342
A. oryzae NBRC 30103

Medium 0.5L
Temperature
p
re㸸
㸸27Υ
27
7
2 Daysy
Shaking Culture

Agitation
cultureppt

Add DIW
OvernightgsupDried EtOH and acetone
Water soluble fraction(ASWS)

Days

Yield ofmycelium(g/L)

Yield ofASWS
(mg/L)

A. fumigatus 4400
A. niger 6342
A. oryzae 30103

27
27
37
27
27
27

2
4
4
4
4
4

2.3
2.4s1.0
3.2
1.7s0.1
5.2s1.6
3.5s1.0

62.5
86.7s28.4
110
95.5s57.2
135.5s45.9
42.5s10.6

C. albicans 1385a)272

3.3s0.1

142.4s14.3(Υ)

A. fumigatus 30870

C-limitingC- immiting mediu
mmed
mediumeddiuummSucroseSuc
uccrrossse
se㸸
e
e㸸1
㸸10g
㸸1
0g㸪
0g
0
g
(NH
H 4) 2S
SO
O4㸸2
2g
g
KH
K
H2PO
PO4㸸2g
2g㸪
g
g㸪
CaCl
CaC
Cl2࣭2H
H2O㸸0.
0.05g
.05g
MgSO
O4࣭7H
H2O㸸
㸸0
0.05g
0.
.05
5g㸪
5g
5
g㸪
ZnSO
O4࣭7H
H2O㸸1m
1mg
mg
mg
CuSO
O4࣭5H
H2O㸸1m
1mg
mg㸪
mg
m
g㸪
FeSO
O4࣭7H
H2O㸸0
㸸0.
0.01g
.01
Biotin 2
255μgμg
and Final pH 5.2 /1L

Add 4L of EtOH
EtOver nightg

Temp

Straina) This preparation is Candida water-soluble fraction (CAWS)

Limulus activity of Aspergillus water-soluble fraction (ASWS)
derived from Aspergillus fumigatus

Properties of Aspergillus water-soluble fraction (ASWS)
Cultuerd at 27Υ䠈4days.

120

A. fumigatus 30870 53.5s3.5

Galactomannanc)(%)

Man/Gal/Glc

13.5s2.1

10.3s2.0

26.4/ 11.5/ 100

80

13.0

11.9s3.3

9.1/ 25.3/ 100

A. niger 6342

54.0s2.8

11.0

48.8s1.7

153.3/ 18.4/ 100

A. oryzae 30103

67.5s2.1

5.0

2.5s0.6

7.9/ 5.1/ 100

20630/ 0/ 100015.0s6.3

ASWS +
zymolyase100

60

36.5s0.7

78.0s6.6

ASWS

120

A. fumigatus 4400

C. albicans 1385d)

ASBG(Aspergillus solubilized cell wall β-glucan)
ASWS (A. fumigatus NBRC 30870)
140
ASWS (A. fumigatus NBRC 4400)
CAWS (C. albicans NBRC 1385)

100

mAbs/min

StrainProteinb)(%)

mAbs/minCarbohydratea)
(%)

40

80

60
40
20
0

10-710-6 10-5 10-4 10-3 10-2 10-1 10 102 103

0.1

concentration (Pg/mL)a) Carbohydrate concentration was measured by the phenol-sulfuric acid assay

1

10

100 1000

concentration (Pg/mL)b) Protein concentration was measured by the BCA assayc) Galactomannan was measured by Plateria® Aspergillusd) This preparation is Candida water-soluble fraction (CAWS)

1H, 13C-HSQC spectra of Aspergillus water-soluble fractions

Blood concentration of ASWS after intravenous administration in
DBA/2 mice

(ASWS) in D2O

ASWS (A. fumigatus NBRC 30870)
700

ASBG

1000

600

Man
α1Ѝ2

ASBG (Pg/mL䠅

ASWS BG (ng/mL)

800
500
400
300

600

400

200
100

Man
α1Ѝ6

0

200

T1/2=15min
0

30

60
min

90

120

0

0

30

60
min

90

120

ASWS or ASBG (1000Pg/mouse) i.v.

Glc
α1Ѝ3
5.4

5.2

5.0

Blood concentration of BG
measured by Fungitec G test

Glc
β1Ѝ3

Galf
β1Ѝ5
4.8

4.6

4.4

4.2

4.0

3.8

3.6

3.4

3.2

3.0

DBA/2

15

0

15

30

60

120 minAnti-ASWS antibody titer in human sera

Anti-ASWS antibody titer in human sera
0.7

ASWS

Polyglobin N
Abs (450/630nm)

0.6

2
ASWS
ASBG
Abs (450/630nm)

Abs (450/630nm)

1.5

1

0.4

0.2

0

LPS
1000

100

0.0

0

10

(A. fumigatus NBRC 30870)
antigenantigenhu sera 1 hu sera 2

Measured Abs(450/630nm䠅

antigen

ASWS

Polyglobin N

ASBG

Human sera (㽢2000䠈n=2䠅

(A. fumigatus NBRC 30870)

Anti-human IgG+M+A POX

Polyglobin N

BPBST

20

Soluble Ag (Pg/mL)

dilution ratio

ASWS

Dextran

0.35

ASBG

10000

LPS

ASWS

0.5

0

ASBG

hu Ig 1

hu Ig 2hu Ig 3

(Polyglobin N)(Glovenin I)(GAMMAGAR)

Glovenin I

GAMMAGARD

Anti-human IgG+M+A POX

LPSDextranantigenantigenantigenMeasured Abs(450/630nm䠅

Effect of β-glucan on the growth of Aspergillus.

Aspergillus ᇵ㣴ୖΎྍ⁐ᛶከ⢾⏬ศ
(ASWS) ࡢ᪩ᮇデ᩿࡬ࡢᛂ⏝࡜ᐟ୺ᶵ⬟࡬ࡢᙳ㡪

A. fumigatus NBRC 30870
A. oryzae NBRC 30103

A)

SucroseGlucoseLaminarin(β-glucan from
Laminaria digitata)

CurdlanAspergillus ⑕ࡢ⸆≀἞⒪࡬ࡢ
⣽⬊ቨከ⢾ᡂศࡢ㛵୚C-limiting-liim
mitingB)(β-glucan from
Alcaligenes faecalis)Medium 0.25L

Shaking Cultu
C
Cul
Culture
ultu
ure
ure
Temperature
p
re㸸
re
㸸37
37Υ
7Υ
5 DaysySucroseGlucoseLaminarin

Curdlan(A) A. fumigatus NBRC 30870 and (B) A. oryzae NBRC 30103

Colonies of A. fumigatus after the addition of β-glucan to themediumA. fumigatus NBRC 30870

SucroseGlucoseLaminarin

sucroseGlucoselaminarin

NBRC 30870
NBRC 4400
NBRC 31952
NBRC 33022
NBRC 7080

42.0s027.3s1.2
37.5s0.730.3s1.5
28.7s3.2

40.7s0.2
30.0s6.1
38.3s1.5
29.0s3.6
29.0s2.6

54.0s0.1*
53.5s0.7*50.3s2.5*40.0s0*50.7s3.5*

NBRC 6342
NBRC 33023

42.0s041.7s1.5

40.7s0.242.3s1.2

54.0s0.1*
45.0s0*NBRC 30103
NBRC 4075

10.0s018.0s1.0

10.0s016.0s1.0

13.3s2.1
17.0s0.0*

7.0

diameter of colonies (cm)a)

Diameter (mm) of colonies on agar plates at 5days growth*

6.0

A. fumigatus

*

5.0
4.0

*

3.0

sucroseglucoselaminarin

2.0
1.0
0.0
2

3

4

5

6

day

CC-limiting
Medium

A. nigerb)

Solid Culture
SucroseGlucoseA. oryzae

Laminarin(a) Diameters of colonies. *: P䠘0.05 vs sucrose. (b) Each picture was taken at 5 days.

*: P䠘0.05 (vs sucrose)16䛜䜣㑇ఏᏊ᳨ᰝ

䛜䜣㑇ఏᏊ᳨ᰝ䞉䞉䞉ᑡᩘ䛾㑇ఏᏊ
2019ᖺ6᭶14᪥䞉䛜䜣䛾デ᩿
䞉⸆䛜ຠ䛝䛭䛖䛛䛹䛖䛛䛻䛴䛔䛶䛾ุ᩿䞉๪స⏝䛜ฟ䜔䛩䛔䛛䛹䛖䛛䛻䛴䛔䛶䛾ุ᩿䛜䜣἞⒪䛻䛚䛡䜛䝀䝜䝮ゎᯒ䛾ศᯒ᪉ἲ㻌䛜䜣㑇ఏᏊ䝟䝛䝹᳨ᰝ䞉䞉䞉ከᩘ䛾㑇ఏᏊ
2019ᖺ6᭶1᪥䜘䜚ಖ㝤㐺⏝᪂₲⸆⛉኱Ꮫ⸆Ꮫ㒊㻌⸆ရศᯒ໬Ꮫ◊✲ᐊ㻌㻌 㻌㻌㻌㻌㻌㻌୰ᕝ㻌 Ἃ⧊㻌

㌟㏆䛻ཷ䛡䜙䜜䜛ᕷ㈍䛾㑇ఏᏊ᳨ᰝ
DTC㻌 㑇ఏᏊ᳨ᰝ䠄Direct-to-Consumer Genetic Testing)䛜䜣㑇ఏᏊ᳨ᰝ䛻⏝䛔䜛᳨య䛻䛴䛔䛶㑇ఏᏊ䛸䛿䠛䞉 ⸆≀௦ㅰ㓝⣲䛺䛹䛿䚸䝠䝖䛾㑇ఏᏊ䛷䛒䜛䛾䛷䚸㻌 䛹䛾⣽⬊䜢⏝䛔䛶䜒ྠ䛨DNA䛜ྲྀ䜜䜛䚹ཱྀ⭍⢓⭷⣽⬊

୍⏕䛻୍ᗘ䛾

ᐃ䛷῭䜐

ᮎᲈ⾑

ẟ㧥

Ann Clin Biochem. 51(Pt 2):298-300, 2014

䞉 䛜䜣䛾㑇ఏᏊ䚸䛜䜣䛻⸆≀䛜ຠ䛟䛛䛹䛖䛛䜢ㄪ䜉䜛䛸䛝䛻䛿䚸㻌 䛜䜣⣽⬊䛛䜙䛾DNA䜢ㄪ䜉䜛ᚲせ䛜䛒䜛䚹䛜䜣⣽⬊䛤䛸䛻᥇ྲྀ䛩䜛ᚲせ䛜䛒䜛䛜䜣㑇ఏᏊ᳨ᰝ

䛜䜣⣽⬊䛜䜣㑇ఏᏊ᳨ᰝ
䞉⸆䛜ຠ䛝䛭䛖䛛䛹䛖䛛䛻䛴䛔䛶䛾ุ᩿䞉䛜䜣䛾デ᩿

䝁䞁䝟䝙䜸䞁デ᩿ / 䝁䞁䝟䝙䜸䞁デ᩿⸆㻌 ⾑ᾮ䛾䛜䜣䠄៏ᛶ㦵㧊ᛶⓑ⾑⑓䠅䛾୰䛻䛿䚸⑓Ẽ䛾ཎᅉ䛸䛺䛳䛶䛔䜛≉ᐃ䛾㑇ఏᏊ
䠄BCR-ABL⼥ྜ㑇ఏᏊ䠅䜢 ᐃ䛩䜛䚹䛒䜛་⸆ရ䛾᭷ຠᛶ䜔๪స⏝䝸䝇䜽䛻ᑐ䛧䛶䚸ண 䛩䜛┠ⓗ䛷ᢞ⸆๓䛻⾜䜟䜜䜛᳨ᰝ䛚䜘䜃䛭䛾᳨ᰝ⸆䛾䛣䛸䛷䚸ᢞ⸆䛸ᑐ䛻䛺䛳䛶⏝䛔䜙䜜䜛䛣䛸䛛䜙䚸䛂䝁䞁䝟䝙䜸䞁デ᩿䠄⸆䠅䛃䛸࿧䜀䜜䜛䝝䞊䝉䝥䝏䞁䠄୍⯡ྡ䠖䝖䝷䝇䝒䝈䝬䝤䠅 䛸㻌䝝䞊䝉䝥䝔䝇䝖㻌䛧䛛䛧䛺䛜䜙䚸㻌 䛥䜎䛦䜎䛺䛜䜣䛻㛵䜟䜛㑇ఏᏊ䛜Ⓨぢ䛥䜜䛶䛚䜚䚸ಶ䚻䛻 ᐃ䛩䜛䛸ᡭ㛫䛸᫬㛫䛜䛛䛛䜛䚹䝝䞊䝉䝥䝏䞁䛜᭷ຠ䛺䛜䜣⣽⬊NK⣽⬊

䞉HER2 㐣๫Ⓨ⌧䛜☜ㄆ䛥䜜䛯ங⒴䠄HER2 㐣๫Ⓨ⌧䛾䛒䜛ங⒴ᝈ⪅䛿ணᚋ୙Ⰻ䠅䞉 HER2 㐣๫Ⓨ⌧䛜☜ㄆ䛥䜜䛯⫶⒴

ṇᖖ⣽⬊
༢⌫

௒ᚋ䚸
䛜䜣㑇ఏᏊ䝟䝛䝹᳨ᰝ䜈䛸ኚ䜟䛳䛶䛔䛟䛸ᛮ䜟䜜䜛䚹㻭㻰㻯㻯㻌άᛶ䛾Ⓨ᥹㻌䛜䜣⣽⬊䛜䜣⣽⬊䛾ᨷᧁ䞉ᧁ◚HER2
Human Epidermal growth factor Receptor type 2㻌 䠄 䝠䝖ୖ⓶⣽⬊ቑṪᅉᏊཷᐜయ䝍䜲䝥䠎䠅ᅜ❧䛜䜣◊✲䝉䞁䝍䞊䛜䜣᝟ሗ䝃䞊䝡䝇䜘䜚https://ganjoho.jp/public/index.html

17

HER2 㐣๫Ⓨ⌧䛾䝁䞁䝟䝙䜸䞁デ᩿㻌㻌 㻌 1䠅HER2㻌DNA㑇ఏᏊ䛾ቑᖜ㻌㻌 㻌 㻌 㻌 㻌㻌FISH, 㻌Southern blot, PCR
㻌 㻌 2䠅HER2 mRNA㌿෗䛾ቑ኱㻌㻌㻌㻌㻌㻌 㻌 㻌㻌㻌Northern blot, RT-PCR
㻌 㻌 3䠅HER2㻌䝍䞁䝟䜽ྜᡂ䛾ಁ㐍㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌㻌 㻌 㻌IHC, Western blot

FISHἲ䛾ཎ⌮䝃䝄䞁䝤䝻䝑䝖ἲ䛾ཎ⌮⸆Ꮫ⏕䛾䛯䜑䛾⮫ᗋ໬Ꮫ䚸༡Ụᇽ⮫ᗋ໬Ꮫ䚸༡Ụᇽ

PCRἲ䛾ཎ⌮⌧ᅾ䚸ᢎㄆ䛥䜜䛶䛔䜛䝁䞁䝟䝙䜸䞁デ᩿

஧ᮏ㙐DNA⇕ኚᛶ䠄94Υ䠅୍ᮏ㙐DNA䝫䝸䝯䝷䞊䝊

䝥䝷䜲䝬䞊B䝥䝷䜲䝬䞊A䝫䝸䝯䝷䞊䝊

ᅜ❧䛜䜣◊✲䝉䞁䝍䞊䛜䜣᝟ሗ䝃䞊䝡䝇䜘䜚https://ganjoho.jp/public/index.html

ᢠ䛜䜣๣䜲䝸䝜䝔䜹䞁䛾௦ㅰ⤒㊰䛜䜣㑇ఏᏊ᳨ᰝ
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SN-38
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CYP2C19*2/*2

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5

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䝦䝔䝻᥋ྜయ㻌UGT1A1*28
䝩䝰᥋ྜయ
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F

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20

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A

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Forward primer
19045

19063

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19036

19053

ROX 19153

1914
19146

⏕యヨᩱ䛛䜙䛾DNAᢳฟ᪉ἲ

Reverse primer

19160

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19257

19275

19258

19275

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19156 FAMཱྀ⭍ ẟ㧥 ⾑ᾮ

681
100

1

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7000

30000

ཱྀ⭍⢓⭷⣽⬊*, ẟ㧥** , ඲⾑ 5 PL

90000

DNA zol Direct 100䡚300 PL
90209
bp

636

15 min, ᐊ

17833

17850

CA CCCCCTG G
A AT CCROX 17940

17950

AC TACAGTCTTGCCTAGACAGCC AT
18058

䝃䜲䜽䝸䞁䜾䝥䝻䞊䝤

Forward primer

18077

Reverse primer

FAM: Carboxyfluorescein
ROX: Carboxy -X- Rhodamine

ヨ⸆㻌

ỿẊ

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㻌㻌㻌3

PL

Mg Solution (2.5 PM)

㻌㻌㻌5

PL

Takara㻌 Ex㻌 Taq㻌 HS㻌 㻌 㻌 0.25

PL

Tli RNase H 䊡㻌 㻌 㻌 0.5

PL

PCR㻌 Forward㻌 Primer (20 PM)

㻌 㻌 0.25 㻌 PL

PCR㻌 Reverse㻌 Primer (20 PM)

㻌 㻌 0.25PL䝃䜲䜽䝸䞁䜾䝥䝻䞊䝤㻌

㻌㻌 1

PL

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㻌 㻌 10.25

PL

Total

25

PL

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㻢㻜䉝㻌 㻞㻜㻌㼟㼑㼏㻌䐡ఙ㛗㻌㻣㻞䉝㻌 㻝㻡㻌㼟㼑㼏㻌

㻠㻡
䝃
䜲
䜽
䝹㻌

ỿẊ
Elution Buffer 35 PL
10,000g 㽢 1 min, 㐲ᚰ

2C19㻖2 (exon5)䛾ゎᯒ
G681A (FAM)

G681G (ROX)

䐟⇕ኚᛶ㻌
䐟⇕ኚᛶ㻌
㻥㻡䉝㻌 㻟㻜㻌㼟㼑㼏㻌㻥㻡䉝㻌 㻟㻜㻌㼟㼑㼏㻌㻥㻡䉝㻌 㻌㻌㻡㻌㼟㼑㼏㻌㻥㻡䉝㻌 㻌㻌㻡㻌㼟㼑㼏㻌㻠㻡㻠㻡䐠䜰䝙䞊䝸䞁䜾㻌
䐠䜰䝙䞊䝸䞁䜾㻌
䝃䝃㻠㻥䉝㻌 㻞㻜㻌㼟㼑㼏㻌 䜲㻡㻡䉝㻌 㻞㻜㻌㼟㼑㼏㻌 䜲䐡ఙ㛗㻌䜽 䐡ఙ㛗㻌
䜽㻣㻞䉝㻌 㻝㻡㻌㼟㼑㼏㻌 䝹㻌㻣㻞䉝㻌 㻝㻡㻌㼟㼑㼏㻌 䝹㻌ୖΎ 䠄DNA⁐ᾮ䠅

DNA㔞
(Pg)

Ann Clin Biochem. 51(Pt 2):298-300, 2014

G681G (ROX)

negativeୖΎ䜲䝋䝥䝻䝟䝜䞊䝹 500 PL
12,000 g 㽢 5 min , 4Υ, 㐲ᚰỿẊ
70% 䜶䝍䝜䞊䝹 1 mLỿẊ
TE (pH 8.0) 50 PL
DNA⁐ᾮ

ẟ㧥

4.2㼼 1.5 (n=14)⾑ᾮ

1.9㼼2.0

15ศ

60ศ

40ศ

DNA㔞
(Pg)

1.3㼼1.3(n=41)

21.8㼼2.7(n=42)

2.6㼼4.1(n=10)(n= 4)*㻌 㻌 㢋䛾ෆഃ䜢⣙30⛊⥥Წ䛷䛛䛝䛰䛩**㻌 ẟ᰿䛜䛴䛔䛯䜎䜎䛾ẟ㧥

Ann Clin Biochem. 51(Pt 2):298-300, 2014ಖ㝤㐺⏝䛥䜜䛯

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G636A (ROX)ỿẊ
70% 䜶䝍䝜䞊䝹1 mL
ỿẊTE (pH 8.0) 20 PL
DNA⁐ᾮ

ỿẊ
GenTLE solutionϩ 500 PL
12,000 g 㽢 5 min , ᐊ , 㐲ᚰ䛜䜣㑇ఏᏊ䝟䝛䝹᳨ᰝϨ (䠆1/䠆1)ᆺ䛾䝸䜰䝹䝍䜲䝮PCR䜢⏝䛔䛯ቑᖜ᭤⥺

G636G (FAM)

3M Sodium Acetate 20 PL
Ethachinmate 2 PL䜶䝍䝜䞊䝹 400 PL

GenTLE solutionϨ500 PL
12,000g 㽢 5 min, ᐊ , 㐲ᚰỿẊ
GenTLE solutionϩ 1 mL
12,000 g 㽢 2 min , ᐊ , 㐲ᚰᢳฟ᫬㛫⁐ᾮ䜢ධ䜜䜛䛾䜏䛾⡆౽䛺
DNAᢳฟἲ䛷䛒䜛䝃䜲䜽䝸䞁䜾䝥䝻䞊䝤ἲ䜢⏝䛔䛯CYP2C19䛾㑇ఏᏊゎᯒ⤖ᯝpositive

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2C19䠆2䜲䞁䜻䝳䝧䞊䝖, 55 Υ, 20 min
Enzyme Solution 5 PL䜲䞁䜻䝳䝧䞊䝖, 55 Υ, 20 min
䠝: 200 PL
11,000 g 㽢 5 min, 㐲ᚰ䠝䠖䝣䜵䝜䞊䝹 / 䜽䝻䝻䝩䝹䝮 / 䜲䝋䜰䝭䝹䜰䝹䝁䞊䝹䠄25䠖24䠖1䠅200 P㻸㻌

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exon4
2C19䠆3Extraction Buffer 200 PL
Enzyme Solution 5 PL
Lysis Solution 8 PL

11,000 g 㽢 5 min, 㐲ᚰ㐲ᚰ 䠄briefly䠅

PCR᮲௳
2C19㻖3 (exon4)䛾ゎᯒ

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Genomic Lysis Buffer 500PL
Zemobeads 10PL
1,500g 㽢 1 min, 㐲ᚰỿẊGenomic Lysis Buffer 200 PL
1,500g 㽢 1 min, 㐲ᚰ
DNA Pre-Wash Buffer 200 PL
1,500g 㽢 1 min, 㐲ᚰ
Ỉ┦

DNA⁐ᾮ

FAM

TC CCTGCAATGTGATCTGCTCCᨺ⨨ཱྀ⭍䠄䝡䞊䝈ἲ䠅ཱྀ⭍⢓⭷⣽⬊*

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G681A (FAM)Ϩ(䠆1/䠆1)ᆺ
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Ann Clin Biochem. 51(Pt 2):298-300, 2014

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ᅜ❧䛜䜣◊✲䝉䞁䝍䞊㻌 䝩䞊䝮䝨䞊䝆䜘䜚https://www.ncc.go.jp/jp/information/pr_release/2019/0529/index.html

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Tonight, I'm launching a new Precision Medicine Initiative to bring us closer to curing diseases like cancer and diabetes —and to give all of us access to the personalized information we need to keep ourselves and our families healthier. I want
the country that eliminated polio and mapped the human genome to lead a new era of medicine — one that delivers theright treatment at the right time.

ẮủộỂểẮủẦỤỉ
ầỮἄἠἲҔၲPrecision Medicine䛂⢭ᐦ་⒪䛃
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Personalized Medicine䛷䛿䛺䛟䚸Precision Medicine䛸䛔䛖ゝⴥ䜢౑䛳䛯ពᅗ䛿䠛Personalized Medicine 䠄ಶู໬་⒪䠅䛿䚸䝠䝖䝀䝜䝮᝟ሗ䛺䛹䜢⏝䛔䛶䚸⑌ᝈ䜈䛾⨯ᝈᛶ䜔⸆≀ឤཷᛶ➼䛾㑇ఏᏊከᆺ᝟ሗ䜢ᇶ䛻䚸ಶே䛻㐺䛧䛯἞⒪䜢ᥦ౪䛩䜛䛣䛸䜢┠ᣦ䛧䛯་⒪䛷䛩䚹㏆ᖺ䚸ḟୡ௦䝅䞊䜽䜶䞁䝃䞊ゎᯒ䛺䛹䛾ⴭ䛧䛔㐍Ṍ䛻䜘䜚䚸ಶே䝀䝜䝮䜔䛭䛾௚䛾⏕యศᏊ᝟ሗ䛜⢭ᐦ䞉㎿㏿䛻ศᯒ䛥䜜䜛䜘䛖䛻䛺䜚䚸⑌⑓䛾ཎᅉ䜔Ⓨ⑕䛾㐣⛬䛜ศᏊ䝺䝧䝹䛷䜘䜚ヲ⣽䛻⌮ゎ䛥䜜䜛䜘䛖䛻䛺䛳䛶䛝䜎䛧䛯䚹䛣䜜䜙䛾䜸䝭䝑䜽䝇䛺䛹⏕యศᏊ᝟ሗ䜢ྵ䜑䛯⭾኱䛺䝕䞊䝍䛾ゎᯒ᝟ሗ◊✲䛻ᇶ䛵䛔䛶䚸ᝈ⪅䛾䜘䜚⢭ᐦ䛺デ᩿䠄⑌ᝈ䛾ヲ⣽䝃䝤䜾䝹䞊䝥ศ䛡䠅䜢⾜䛔䚸䛭䛾䝃䝤䜾䝹䞊䝥䛤䛸䛾἞⒪䜔ண㜵䠄ඛไ་⒪䠅䛾☜❧䜢┠ᣦ䛩䛸䛔䛖䛂ಶே䛾ヲ⣽䛺᝟ሗ䜢䜒䛸䛻䛧䛯་⒪䛃䛜⪃䛘䜙䜜䛶䛔䛶䚸䛣䜜䛜Personalized Medicine䜢୍Ṍ㐍䜑䛯Precision Medicine䛷䛒䜛䛸䛔䛖ㄝ᫂䛜䛺䛥䜜䛶䛔䜎䛩[1] 䠷2䠹䚹ᨀࠪ ჷࠃிʮᕤᅹ‫ ܖٻ‬ᕤ‫ܖ‬ᢿ ̾К҄ᕤཋ඙ၲ‫ܖ‬䠄〇⸆༠䝩䞊䝮䝨䞊䝆䜘䜚䠅[1] N.Engl.J.Med. 䠄Feb. 26.2015.䠅 Francis S.Colins 䇾A New Initiative on Precision Medicine䇿
[2] N.Engl.J.Med. 䠄June.4.2015.䠅 J.Larry Jameson 䇾Precision Medicine−Personalized, Problematic, and Promising䇿䛜䜣䛻䛚䛡䜛䝥䝺䝅䝆䝵䞁䞉䝯䝕䜱䝅䞁䠄䛜䜣䝀䝜䝮་⒪䠅

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23

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Genomic medicine
france 2025 (France)

Genomics
England (UK)ᵐᵎᵏᵓ࠰ᾆஉ ɶ᧓ểụộểỜᵐᵎᵏᵕ࠰ᾅஉ ἅὅἏὊἉỴἲটᛩ˟‫إ‬ԓ୿ίầỮἄἠἲҔၲܱྵỉؕஜἅὅἍἩἚὸ

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Epidermal growth factor receptor (EGFR)ầỮἄἠἲҔၲỉಒᚇୖ⓶ᡂ㛗ᅉᏊཷᐜయ (Epidermal growth factor
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2002ᖺ
• 1᭶
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2002ᖺ
㛫㉁ᛶ⫵⅖26౛䚸䛖䛱13౛Ṛஸ
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382
2003ᖺ
2003ᖺ
• 2᭶
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• 5᭶
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2004ᖺ

175

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2005ᖺ

80

637

2006ᖺ

51

688

2007ᖺ

38

726

2008ᖺ

45

771

2009ᖺ9᭶

27

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2006ᖺ
4᭶
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2007ᖺ
• 2᭶
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13

12

24

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2010ᖺ
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14

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17

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25

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EML4-ALK⼥ྜ㑇ఏᏊ䛾Ⓨぢ5’ഃ䛿ᚤᑠ⟶఍ྜ䝍䞁䝟䜽㉁䛾 ୍✀䛷䛒䜛EML4
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26

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https://www.ncc.go.jp/jp/information/pr_
release/2018/1226_03/index.html

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N Engl J Med. 2005 Feb 24;352(8):786-92.

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Cancer Discov. 2018 Feb;8(2):164-173

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García-Lora, A., Algarra, I., Collado, A. & Garrido, F. (2003)
Tumour immunology, vaccination and escape strategies.
European Journal of Immunogenetics 30 (3), 177-183.

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49

50

51

日本人の死因およびがんの治療成績の変化

薬剤師によるCardio-Oncologyの実践（がん化学療法後の合併症としての循環器系疾患-1）

平田 尚人〜自己紹介〜

2019年12月6日 大学院講義（がんプロフェッショナル養成講座）

血液型

東京薬科大学薬学部衛生薬学科卒業
Ā 平成7年3月
東京薬科大学大学院医療薬学専攻修士課程終了
Ā 平成9年3月
長野赤十字病院薬剤部勤務
Ā 同年4月〜
循環器・心臓血管外科病棟担当，ICU・手術室・神経内科病棟担当兼任
Ā 平成10年〜
病棟専任薬剤師（循環器病センター・ICU担当）
Ā 平成14年〜
Ā 平成30年4月〜 東京薬科大学 薬学部 （臨床薬剤学教室）
所属学会
Ā 日本循環器学会・日本心臓リハビリテーション学会・日本災害医学会
Ā 日本腫瘍循環器学会・日本薬学会・日本医療薬学会・日本免疫学会
認定等
Ā 博士（薬学）Ā 日本医療薬学会認定薬剤師
Ā 認定実務実習指導薬剤師
Ā 日本DMAT隊員
Ā 防災士
Ā 長野県薬草指導員
Ā 元長野県病院薬剤師会 教育部（新人教育・薬学生教育委員会委員長）
趣味Ā バイクツーリング，キャンプ，登山（元 長野赤十字病院バイクツーリングクラブ部長）

東京薬科大学
臨床薬剤学教室
平田 尚人

がんの治療成績が向上すれば，死因の上位を占める心疾患，脳血管疾患の関与が大きくなるのは必然．

Cardio-Oncology(Onco-Cardiology)

Cardio-Oncologyの重要性

Āがん患者の生命予後は飛躍的に延長している．一方でがん治療の合併症としての心血管系イベントが最近注目され，新たな学問領域（Cardio-Oncology）として脚
光を浴びつつある．

海外では早くから，腫瘍循環器学の必要性が認知されており，腫瘍循環器学に関する国際学会が立ち上がっている．
また，欧州心臓病学会（ESC）や米国臨床
腫瘍学会（ASCO），米国心エコー図学会（ASE）／欧州心血管画像診断学会（European Association of
Cardiovascular Imaging ；EACVI）等によって，悪性腫瘍治療に伴う心血管系合併症の早期発見，治療のためのガイドラインも作成されている．

1.00
Peripartum cardiomyopathy

Proportion of Patients Surviving

Āドキソルビシンに代表される
anthracycline（AC）系抗悪性腫
瘍薬は特徴的な慢性毒性として心毒性があり，がんは治癒したとしても薬剤性心筋障害に伴う心不全を発症すると生命予後が極めて不
良となる．

0.75

Idiopathic cardiomyopathy

0.50

Cardiomyopathy dueto doxorubicin therapy

Cardiomyopathy due toischemic heart disease

Cardiomyopathy due to infiltrative myocardial disease

0.25

Cardiomyopathy due to HIV infection

0.00
0

5

15

10

日本では，2018年に日本腫瘍循環器学会が立ち上がり，既に２回の学術集会が開催されている．

Years

Felker GM et al. N Engl J Med 2000;342:1077-1084.

CTCAE v4.0（日本語版）に表記される
心血管系有害事象

Cardio-Oncologyと薬剤師介入の必要性
抜粋

Aortic valve disease
大動脈弁疾患Asystole
心静止
Atrial fibrillation
心房細動
Atrial flutter
心房粗動
Atrioventricular block complete
完全房室ブロック
Atrioventricular block first degree
第一度房室ブロック
Cardiac arrest
心停止
Chest pain - cardiac
胸痛(心臓性)Conduction disorder
伝導障害
Constrictive pericarditis
収縮性心膜炎Heart failure
心不全
Left ventricular systolic dysfunction 左室収縮機能障害
Mitral valve disease
僧帽弁疾患
Mobitz (type) II atrioventricular block ﾓｰﾋﾞｯﾂ2型房室ﾌﾞ ﾛｯｸ
Mobitz type I
モービッツ1型
Myocardial infarction
心筋伷塞
Myocarditis
心筋炎
Palpitations
動悸Paroxysmal atrial tachycardia
発作性心房頻脈〜中略〜

http://www.igaku-shoin.co.jp/nwsppr/pdf/3265.pdf

52

Pericardial effusion
Pericardial tamponade
Pericarditis
Pulmonary valve disease
Restrictive cardiomyopathy
Right ventricular dysfunction
Sick sinus syndrome
Sinus bradycardia
Sinus tachycardia
Supraventricular tachycardia
Tricuspid valve disease
Ventricular arrhythmia
Ventricular fibrillation
Ventricular tachycardia
Wolff-Parkinson- White syndrome
Ejection fraction decreased
Electrocardiogram QT correctedinterval prolonged
Cardiac disorders - Other, specify

心嚢液貯留
心膜タンポナーデ
心膜炎
肺動脈弁疾患
拘束性心筋症
右室機能不全洞不全症候群
洞性徐脈
洞性頻脈
上室性頻脈
三尖弁疾患
心室性不整脈
心室細動
心室性頻脈
ｳｫﾙﾌ･ﾊﾟｰｷﾝｿ ﾝ･ﾎﾜｲﾄ症候群
駆出率減少
心電図QT補正間隔延長
心臓障害，その他(具体的に記載 )

癌治療に伴う心血管障害

がん化学療法と循環器疾患
Ā心不全
Ā不整脈
Ā血栓症
Ā動脈硬化症・虚血性心疾患
Ā解離性大動脈瘤
Ā高血圧および肺高血圧症
Modified from Circ Res. 118: 1008‒1020. 2016
http://www.igaku-shoin.co.jp/nwsppr/pdf/3265.pdf

心不全Ā心不全の定義：日本循環器学会＋日本心不全学会（2017年10月）『心不全とは，心臓が悪いために，息切れやむくみが起こり，だんだん悪くなり，生命を縮める病気です．』Ā 虚血性心疾患，心筋症，弁膜症虚血性心疾患，心筋症，弁膜症，不整脈シャント疾患など様々な心疾患の終末像であり一群の病態・症候群の名称
Ā 米国では成人の1-2％，65 歳以上の6-10％に心不全がある．心不全診断後の予後は不良で30-40％
は1年以内に死亡し，5 年以内に60-70％が死亡する．



心不全の原因発症率（%）

抗がん剤

JCS 2018 Guideline on Diagnosis and Treatment of Cardiomyopathies

アントラサイクリン
ドキソルビシン（アドリアマイシン）

TNT2

3〜5

TNT2

7 〜 26

モノクローナル抗体

218 〜 48

トラスツズマブ

1.7 〜 20.1

イダルビシン（＞ TNT2）

5 〜 18

ベバシズマブ

1.6 〜 4

エピルビシン（＞ TNT2）

0.9 〜 11.4

ペルツズマブ

0.7 〜 1.2

TNT

Ā アントラサイクリンなどの薬剤性，大量の放射線照射

2

不整脈（徐脈性，頻脈性）
肺性心（肺動脈圧上昇→右心不全）
拡張機能障害：収縮性心膜炎，高血圧性心筋症，拘束型心筋症
アミロイドたんぱくの沈着，長期の輸血による鉄の沈着

ミトキサントロン（＞ TNT ）2.6

リポソーマル アントラサイクリン（＞ TNT2）

2

シクロフォスファミド

2.7 〜 19

パゾパニブ

7 〜 11

ソラフェニブ4〜8

表 42 アントラサイクリン薬剤による心筋症発症の危険因子

ダサチニブ

2〜4

0.5

イマチニブメシル酸塩

0.2 〜 2.7

17

ラパチニブ

0.2 〜 1.5

ニロチニブ

1

• 総投与量• 女性• 65 歳以上，18 歳未満• 腎不全• 心臓を含めた胸部放射線療法の併用および既治療• 化学療法の併用（アルキル化剤，微小管阻害薬，免疫療法）• 心負荷を増大させる基礎心疾患• 高血圧症• 遺伝的要因

7 〜 28

イホスファミド＜ NT

2

代謝拮抗剤
クロファラビン27

53

プロテアソーム阻害剤

11 〜 25

カルフィルゾミブ

微小管阻害薬

小分子チロシンキナーゼ阻害薬
スニチニブ

アルキル化剤NT2

心外性Ā エネルギー利用障害（脚気心，甲状腺機能亢進症・甲状腺機能低下症）
Ā 貧血（薄い血液で含有酸素量が過少+心拍数増加による疲弊）
Ā 腎不全（循環血漿量の増加）

日本循環器学会 / 日本心不全学会合同ガイドライン

心筋症診療ガイドライン（2018年改訂版）

心原性
Ā 虚血性心疾患（心筋の窒息，壊死）Ā 心筋症（心筋が弱る），炎症（心筋炎・心膜炎）
Ā 心臓弁膜症
Ā 先天性心血管異常（心房・心室中隔欠損症，動脈管開存症，共通房室弁，ファロー四徴症など）
ĀĀĀĀ

2019 年 6 月 28 日更新
2019 年 3 月 29 日発行

薬剤性左室機能低下の発症率

ドセタキセル

2.3 〜 13

パクリタキセル＜1

2-5

ボルテゾミブ（Zamorano JL, et al. 2016

506）

を参考に作表）（Zamorano JL, et al. 2016 506）を参考に作表）

代償期慢性心不全の急性増悪（急性心不全）とク
リニカルシナリオ（CS）
急性増悪時

CS1 → → → → → → CS1 → → CS2 →CS3 → → →

対象および調査方法
Ā 2013年度以降，長野赤十字病院循環器病センターに入院あるいは循環器内科に紹介となった患者のうち， AC系薬剤の投与と心疾患の関係が疑われた10症例について，
その病態と特徴について解析した．
Ā これらの患者うち，薬剤性心筋症に伴う心不全が疑われた9症例では，治療開始後の経過および治療に対する有効群（responder）と無効群（non-responder）に分け，
疾患名，レジメン，AC系薬剤の総投与量，発症までの期間，患者背景について比較した．
Ā また，2013年度以降，院内でAC系薬剤の投与歴のある患者リストを電子カルテのデータから抽出し，その治療内容（レジメン内容）について調査した．
Ā AC系薬剤投与歴のある患者のうち，心電図検査や心エコー検査等の心電図および心エコーのパラメータの変動について調査した．
Ā 統計処理にはStudentのt検定またはWilcoxonの順位和検定を用いた．

アントラサイクリン系薬剤を使用したレジメンの診療科別の内訳

アントラサイクリン（AC）系薬剤を含むレジメンの施行患者数および診療科の内訳

AC系薬剤を含むレジメンを施行した診療科のうち， 96％を占める血液内科と乳腺内分泌外科のレジメンの内訳は，血液内科で(R)-CHOPまたは(R)-THP-COPで72％，乳腺内分泌外科は98％がFEC療法であった．

2013年4月〜2017年5月の間にAC系薬剤（アムルビシンを除く）を用いたがん化
学療法は668名の患者に施行され，血液内科と乳腺内分泌外科で96％を占めていた．

hyper-

VAD

othersCVAD/ALL

3.8%

1.6%

アントラサイクリン系薬剤レジメン施行患者の診療科内訳

total AML
7.2%
（DNR/IDR/MIT/ACR）
7.0%

呼吸器内科 4名 0.6%

ABVd

乳腺内分泌外科 191

3.1%
EPOCH

445名

6.7%
(R)-THP-COP
9.0%

泌尿器科 14名 2.1%

名 28.6%191名

消化器内科 2名 0.3%(R)-CHOP
63.2%

血液内科

FEC

血液内科 445名

98.4%

66.6%

合計668名

乳腺内分泌外科

54

消化器外科 10名 1.5%
産婦人科 2名 0.3%

心筋症発症患者の背景
No.

化学療法
性別
開始年齢

1

69.5歳

M

2

51.4歳

3

73.5歳

4

レジメン
（施行数）

原疾患

AC系
系

44

n

㲔  

9

n



ARB+βブ  ロッカー，カ
テコラミン

回復せず

417

16

高血圧
（ARB）

㲔  

ARB+ピ
ピモベ
ンダン+カテコラミン（DOA/B）

回復せず

EPI

400

26

n

㲔  

ARB+ピ
ピモベ
ンダン

DXR

400

65

n

㲔  

ACE-I+βブ
ロッカー

LVEF改善（50%<）
BNP正常化LVEF改善（  ）

ARB+βブロッカー

LVEF改善（45-50%）

THP

F

FL

R-CHOP(8)F

乳癌

FEC(9)

67.7歳

M

AML M1

5

52.9歳

F

乳癌

6

47.8歳

F

DLBCL

F

DLBCL

156

93

DXR

400

EPI

387

DNR：50mg/m2
DNR
x13x0.5，MIT：MIT
21mg/m2x3.1,ACR
ACR：100mg/m2 x0.27
FEC(4) + TC(4) +FEC(4)
R-CHOP(8)R-CHOP(8),AraC+MTX+PSL髄 DXR
注

400

8

n

㲔

8

72.0歳

M

DLBCL

R-CHOP 50% (8)

DXR

225

11

n

㲔 

9

25.0歳

M

DLBCL,
IgG3欠損症

R-CHOP(8)

DXR

400

132

n

㲔 



AC系薬剤開始年齢と心不全発症までの期間

転機㲔 

R-THPCOP(6)

52.2歳

治療

ACE-I+βブ  ロッカー+カテ
コラミン

n

DLBCL

7

DXR換算量 発症期間 循環器系 施行前血圧 発症時
mg/㎡)（月）
処方 （mmHg） 駆出率

回復せず

ARB



回復せず



発
症
ま
で
の
期
間
︵
Ｍ
︶

心不全治療有効群（responder）

症例数

5例

4例

男性 2／女性 3

男性 2／女性 2投与開始年齢（中央値）

52.2歳 n.s.

68.6歳 n.s.

発症までの期間（中央値）

26ヶ月n.s.

30ヶ月n.s.

原疾患

DLBCLx4，Breast Ca. ｘ1

FL，DLBCL，AML，BreastCa. .

施行レジメン

R-CHOPx4，FECｘ1

R-CHOP，R-THPCOP，FEC，AML.

DXR換算累積投与量

365mg/m2 n.s.

340mg/m2 n.s.

平均血圧

㲔135/73.5mmHg n.s.

㲔110/60mmHg n.s.

発症時心機能（LVEF）

32.5% n.s.

18.8% n.s.













AC系薬剤投与開始時年齢（歳）発症までの期間と治療反応性には関連性を認めないが，AC系薬剤の初回投与年齢については，60歳以下の5例では4例（80％）がresponderであったのに対して，60歳を超える4例では3例（75％）
がnon- responderであった．

● responder▲ non-responder

Anthracycline（AC）系薬の心筋毒性

心不全治療無効群（non-responder）

男女比





βブロッカーLVEF改善   のみ（低血（40-45%）圧）
ACE-I+βブ
LVEF改善 
ロッカー（50-55%）心不全発症後の治療反応性と患者背景項目

心不全発症までの期間は，AC系薬剤の投与を開始した年齢が高いほど短い傾向があり，年齢と発症までの期間は負の相関を示した．

y = -1.8078x + 147.73
r = -0.64487
R² = 0.41586

アントラサイクリン（AC）系抗悪性腫瘍薬はStreptomyces属から単離されたdoxorubicinやdaunorbicinあるいは類似構造をもつ抗生物質の総称で，細胞周期とは無関係に細胞毒性を有し，広いスペクトルの抗腫瘍活性を有する．
AC系薬剤による心筋障害では，顕微鏡的に筋原線維の喪失，細胞質空胞化やリソソーム体の形成とミトコンドリアの膨張等が認められる．
AC系薬剤の慢性心毒性はAC系薬剤の累積総投与量と相関しているため，アムルビシンを除くAC系
薬剤には以下のように生涯累積投与量の上限が規定されている．
Ā ドキソルビシン（DXR）
Ā アクラルビシン（ACR）
Ā イダルビシン（IDR）
Ā エピルビシン（EPI）
Ā ダウノルビシン（DNR）
Ā ピラルビシン（THP）
Ā ミトキサントロン（MIT）

心不全治療無効群では，AC系薬剤の投与開始時の年齢が高く，平均血圧が高めで，発症時の左室機能が不良である傾向が認められたが，症例数が少なく，いずれも統計学的有意差を認めなかった (n.s.)．

500mg/m2（DXR換算係数 1）600mg/body
120mg/m2
900mg/m2（DXR換算係数 1/2）
25mg/kg（DXR換算係数 3/4）
950mg/m2（DXR換算係数 1/2）
160mg/m2（DXR換算係数 3）
J Mol Cell Cardiol 27, 1055-1063. 1995

AC系薬剤の心筋毒性発現メカニズム

AC系薬剤誘発心筋症
Ā 急性/亜急性心毒性
治療後1週間以内に起こりうる非特異的な心電図変化（STおよびT波の変化，T波の平坦化，
QRSの電圧低下またはQT間隔の延長）で，通常は無症候性であり致命的でない．ドキソルビ
シンで3.2%に認められるが，急性期の心電図変化は慢性心筋症の発症とは無関係と考えられている．
Ā 慢性心毒性① キノン構造によって誘発される
過剰な活性酸素種（ROS）の産
生・酸化ストレスによる心筋細胞障害の誘導．
② DNA合成阻害に基づくDNA断片とトポイソメラーゼ2β（Top2β）との反応中間体生成によるDNA二本鎖の切断とアポトーシスの誘導．

収縮機能不全の発生率と重症度はフォローアッ
プ期間に依存しており，治療1年以内の早期発症心毒性と，終了後数年になるまでゆっくりと進行する晩期発症心毒性に細分化する意見もある．心筋症を発症するとAC系薬剤の投与中止
後も経時的に増悪し，重症例では強心薬や利尿薬，血管拡張薬などの治療薬に対して抵抗性を示す．

③ 多剤耐性（MDR）排出タンパク
質の変質（の心筋細胞内
anthracyclineレベルの上昇）．
④ 間葉系原始細胞・幹細胞類（MPC・CPCs）の減少．
Circ Res. 118: 1008-1020. 2016

55

表2

心毒性
（心機能低下）早期検出のためのモニタ指標● 心電図
QRS低電位
（投与前に比べ低電位化），ST-T変化，QT延長，不整脈出現● 胸部X線：心胸郭比，肺うっ血所見● 心機能・心臓核医学検査（Tc心プールシンチ，MIBI）
による左室収縮能：LVEF，拡張能：PFR，Time to PFR評価
・心エコーによる左室収縮能：LVEF，拡張能：A/E 比，Tei index，LAD/AoD，Doppler諸指標：tissue Doppler
index，strain rate
● 交感神経機能：MIBGシンチ● 心筋代謝：BMIPPシンチ−脂肪酸代謝，FDG-PET糖代謝● 血液バイオマーカー
心筋傷害マーカー：トロポニンＴ，トロポニンI
心筋ストレスマーカー：BNP，NT-proBNP

AC系薬とトラスツズマブによる心毒性の比較

HER2(=ErbB2)阻害薬/トラスツズマブによる心機能障害のメカニズム
上皮成長因子（EGF）

Circ Res. 118: 1008-1020. 2016

心臓超音波検査・心エコー検査

トラスツズマブによるLVEF低下の経時変化

拡張期

C E N T R A L I LL U ST R A T I O N Continuing Trastuzumab Despite Mild Cardiotoxicity: LVEF Over Time

A

B

60

ファミリーの一種である
ニューレグリン(NRG)は種々の細胞増殖・分化・生存を活性化する．
心筋細胞ではNRGがHER2(=ErbB2)あるいErbB3または4とリガンド結合することによって二量体化し，チロシンリン酸化
シグナル経路を活性化して作用を発揮している．
HER2阻害薬はこの経路を遮断して心機能低下を引き
起こす．

収縮期

心室

65

100mL

#

30mL

80mL

LVEF
0.7 (70%)

LVEF
0.2 (20%)
diffuse hypokinesis

60
LVEF (%)

LVEF (%)

55

#

55

*

左室駆出率
Ejection Fraction
=LVEF

50
50

45

45

At Enrollment 0 to <3

3 to <6

6 to <99 to <12

12 to <24 Pre-Trastuzumab

At Enrollment

MonthsOn Trastuzumab

Off Trastuzumab

Leong, D.P. et al. J Am Coll Cardiol CardioOnc. 2019;1(1):1–10.

(A) Left ventricular ejection fraction (LVEF) progressively increased despite ongoing trastuzumab in individuals with mild trastuzumab cardiotoxicity when trastuzumab
was accompanied by the administration of an angiotensin-converting enzyme inhibitor or angiotensin receptor blocker and/or a beta-blocker. #p < 0.001 as comparedwith the enrollment left ventricular ejection fraction indicating signiﬁcant improvement in left ventricular ejection fraction as compared with the left ventricularejection fraction at enrollment. (B) Left ventricular ejection fraction while continuing trastuzumab and after completion of trastuzumab. *p ¼ 0.53 compared with left
ventricular ejection fraction at enrollment; #p ¼ 0.025 compared with left ventricular ejection fraction at enrollment.

228

心不全マーカー (BNP/ NT-proBNP)

心不全マーカー・心筋マーカー

心不全
心房
心室

BNP (Brain Natriuretic Peptide) はもともとブタの脳で発見されたが，病的に心室充満圧が上昇すると主に心室筋から大量に分泌され，Autocrineによる心負荷軽減が目的と考えられる．
わが国ではBNPとNT-proBNPは心不全マーカーとして，ANPはカルペ
リチドとして心不全治療薬に臨床応用されている．
海外ではBNPは心不全治療薬として使用されており，日本と海外では真逆の関係である．
CNPは血管壁の局所因子として平滑筋細胞の増殖抑制に関与する．

ANP ↑
BNP ↑
ANP ↑
BNP 

分子量
ホルモン活性BNP

NT-proBNP

約 3,500

約 8,500＋−

proBNP交伹性
半減期
クリアランス
採血法

日本循環器学会 / 日本心不全学会合同ガイドライン
急性・慢性心不全診療ガイドライン(2017年改訂版) より

56

生成比 １：１

約 20 分

約 120 分NPR-C，NEP，腎臓

腎臓

EDTA 加血漿

血清 / ヘパリン加・
EDTA 加血漿添付文書記載基準値≦ 18.4 pg/mL

濃度増加因子＊心機能低下・腎機能低下・高齢・全身炎症

濃度低下因子＊肥満≦ 55 pg/mL

NT-proBNPは検体中で安定に存在し，血清での測定も可能$  $#   %#&   !"”Cancer Survivors” のfollow up（ガイドライン別）

放射線・RIを用いた虚血性心疾患・心不全の検査

Recommendations

心筋シンチ（99mTc-テトロホスミン, 201Tl,
123I-BMIPP, 99mTc-MIBI, 123I-MIBG）

SIOG

ESMO

Identifying risk factors
Yes
Yes
pre-treatment
Preventative strategies tominimize risk duringYes
Yestherapy
Monitor for cardiotoxicity
Yes
Yes
using LVEF
Use of cardiac biomarkers
No
Yes(troponin I, BNP)
Cardiac imaging of choice Echocardiography
Echocardiography
for cardiac monitoring
or MUGA scan

心筋への血液分布や交感神経機能を評価する方法として，RIを用いた心筋シンチグラフィーを施行する．
このうち，メタ（3-）ヨードベンジルグアニジン（MIBG）はノルアドレナリン類似物質で，心筋虚血領域のほか，糖尿病やアミロイドーシスなどに伴う二次性心筋障害の早期診断，心筋の交感神経分布と活動性の評価に有用である．
心筋内の血流や交感神経分布を見るのが目的であり，
心臓弁膜症の有無，左室収縮能はシンチで評価できない（→心臓超音波エコー検査で評価）．

Timing of cardiac
monitoring inasymptomatic patients

Every 2-3 cycles ofanthracycline
exposure

Use of beta-blockers orYes
ACE inhibitors
Evaluation andmanagement ofYescardiovascular risk factors
Referral to cardiologist or
Yes
cardio-oncologist

冠動脈造影CT
ヨード系造影剤の投与下に高分解能の冠動脈CTにて撮像し，冠動脈形状や狭窄度を評価する．
βブロッカーによる心拍数抑制，BG系の休薬対応．

NCCN

ASCO

Yes

Yes

No

No

Yes

Yes

Yes

Yes
No

Yes (troponin)No

Echocardiography

Echocardiography Echocardiography

Adjuvant anthracycline
and/or trastuzumab: every
3 months during therapy,
then 12 and 18 months
after initiation of therapy

Agents associated with type 1
toxicity: completion of therapy,
then 6 months after for doses<240 mg/m2 or equivalent.
Trastuzumab: every 3 months

Consider in high-risk
Consider in high-riskpatients 6-12
patients within 1 year
months afterof the lastcompletion ofanthracycline dosetherapy

Yes

No

No

No

Yes

No

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes

Yes



Jun 29, 2018 Carlyn Tan, MD; Crystal Denlinger, MD Expert Analysis

心臓は右側と左側で仕事が違います

心不全の自覚症状と身体所見①前方障害

ASE/EACVI
Yes② 後方障害

肺動脈圧（PAP）

肺動脈

肺

左房圧
肺動脈楔入圧（PAWP=PCWP）
左室充満圧

肺静脈

大動脈〜
血圧（BP）
左房
右房
右室
中心静脈圧（CV）

左室
心外膜

心外膜

全身
末梢血管抵抗（TPR）



左心不全と右心不全
左心不全

左心房
左心室

右心室
右心房
房

心臓のポンプとしての重要な2つの仕事

肺うっ血
左房圧（PCWP） ↑左室充満圧↑

肺循環

体循環

心拍出量↓
易疲労感
血圧低下（BP↓）

腎血流量↓・RAA系↑（尿量減少）① 前方障害
肺うっ血・肺水腫（咳嗽，ピンク色の泡状喀痰，呼吸困難），低酸素状態（易疲労感，頻脈傾向）② 後方障害
血圧低下，尿量減少，易疲労感（息切れ＝運動耐容能の低下），末梢循環不良（冷え）



右心不全

① 血液を押し出す（排水ポンプ）→押し出す力が低下した心不全
HFrEF＝“レフ”

肺循環
心拍出量↓

左心房
左心室

右心室
右心房
中心静脈圧
上昇（CV↑）
静脈怒張
消化管浮腫
胸水・腹水

② 血液を吸い上げる（吸水ポンプ）→吸い上げる力が低下した心不全
HFpEF＝“ペフ”

体循環① 前方障害全身の浮腫，外頸静脈怒張（中心静脈圧↑），消化管浮腫（食意不振，便秘傾向，薬剤の消化管吸収率低下），肝機能低下（うっ血肝），胸水・腹水など3rdスペースの体液貯留② 後方障害
心拍出量低下

手押し揚水ポンプ①と②が両方機能する必要がある

57



2種類の心不全
HFrEF(収縮能低下)とHFpEF(主に拡張能低下)

心臓弁膜症

Ā 左室収縮能が低下している心不全（Heart failure with reduced ejection fraction / HFrEF ）

肺循環

➡➡➡➡➡

ACE（angiotensin converting enzyme）阻害薬およびARB（angiotensin II receptor
blocker），β遮断薬，抗アルドステロン薬などが予後を改善することが明らか．

Ā 左室収縮能が保たれている心不全（Heart failure with preserved ejection fraction / HFpEF ）肺動脈弁(Pulmonary
valve)

本質は左室拡張機能不全（拡がりにくい心臓）で，心不全全体の 24 〜 51%を占める．
高齢者，女性に多く，予後は収縮機能不全と同様に不良．
高血圧，虚血性心疾患，糖尿病，心房細動などを基礎とするものが多い．

僧帽弁(Mitralvalve)

左心房

右心室
三尖弁
(Tricuspid
右心房
valve)

Ā 上記の中間（Heart failure with midrange ejection fraction / HFmrEF）

左心室

大動脈弁
(Aortic
valve)

吸い上げる仕事は
とても大切

体循環

⬅⬅⬅⬅⬅




AS患者の症状発現からの生命予後

HFrEFにおける治療薬の推奨とエビデンスレベル

弁膜症と心筋リモデリング
心筋肥大
圧負荷
狭窄
（通過障害）

求心性心肥大

圧負荷

閉鎖不全
（逆流）
容量負荷

容量負荷

伸展

遠心性心拡大左室収縮能低下日本循環器学会 / 日本心不全学会合同ガイドライン
急性・慢性心不全診療ガイドライン(2017年改訂版) より

尿生成の仕組みと利尿薬の作用点

HFpEFにおける治療薬の推奨とエビデンスレベル

糸球体ろ過により生成される原尿は，1日150〜160Lである① 腎血管・糸球体（腎血流量）に作用が，99％は再吸収されるため，1日尿量は1.5〜1.6Lである．
Ā カテコラミン：塩酸ドパミン注② 近位尿細管に作用
炭酸脱水酵
Ā 炭酸脱水酵素（CA）阻害薬：アセタゾラミド）
チアジド系
素阻害薬
Ā 浸透圧性利尿薬：D-マンニトール，イソソルビ
利尿薬
ド③ ヘンレループに作用②①
Ā ループ利尿薬：最も使用されている＊作用時間
低用量ドパミン⑤
トラセミド＜フロセミド＜アゾセミド④ 遠位尿細管に作用④
浸透圧利尿薬Ā サイアザイド（チアジド）系利尿薬：トリクロ
ルメチアジド他
V2拮抗薬⑤ 遠位尿細管以降〜集合管に作用Ā 抗アルドステロン薬：スピロノラクトン・エプ
レレノン他（RAS系抑制薬としても作用）
水利尿Ā バソプレシン受容体（V2）拮抗薬：トルバプ（血液濃縮で血清Na値上昇）③ ループ利尿薬タンĀ HFpEFの主要な病態は心筋肥大と線維化で，拡張期伸展性が低下す
る．高齢，心房細動，高血圧の持続によっても左室の拡張機能障害が生じ，血管抵抗性の増大，レニン・アンジオテンシン（RA）系や交感神経系の活性化など，様々な要因が関与して発症すると考えられている．エビデンスに基づく治療法が確立されていない．
労作に対応し，心臓が膨らまずに内圧だけ上昇するĀ カルペリチド＝ヒト心房性ナトリウム利尿ペプ
タイド=hANP：カルペリチド


日本循環器学会 / 日本心不全学会合同ガイドライン
急性・慢性心不全診療ガイドライン(2017年改訂版) より

58

抗アルドステロン薬

カルペリチド(hANP)

どのループ利尿薬が良いのか 利尿作用は最も強力で尿量の確保に用いる薬剤群である．

○ フロセミド（ラシックス® ）内服 作用発現は1-2時間作用は6時間持続静注 作用発現は30以内作用は1-2時間持続 →無効例では持続静注を試みることがある○ アゾセミド（ダイアート® ）内服 作用発現は2-4時間作用は8-12時間持続
Point： 長時間作用型のアゾセミドは体に優しい○ トラセミド（ルプラック® ）循環器領域では経口フロセミドの処方量が減少
内服 作用発現は1-2時間以内作用時間は3-5時間程度
国内の臨床試験（J-MELODIC）と利尿剤の選択について
J-MELODIC：長時間作用型（アゾセミド）と短時間作用型（フロセミド）利尿剤を比較した試験【対象】 20歳以上のNYHA心機能クラス分類II/III度（拡張不全含む）の患者【基準】 ループ利尿薬を使用しており心不全の標準薬物治療を1カ月以上【期間】 2006年6月〜2008年8月【患者】 320例→フロセミド40mg：160例とアゾセミド60mg：160例に無作為に割り付け【方法】 8週間の調整期間（用量調整）フォローアップは1年ごと症例登録から2年後まで【結果】 心血管死・心不全による入院ではアゾセミド群で45％の有意なリスク低減ただし総死亡では有意差なし【考察】 急激な血圧や循環血液量の変動に伴い血漿中のレニンやノルエピネフリンバソプレシンなどの心刺
激神経・体液因子が活性化する可能性がある【結語】 長時間作用型利尿剤への切り替えにより心不全患者の予後改善が期待できる

投薬なし

アゾセミド

トラセミド

フロセミド

(ダイアート® )(ルプラック® )(ラシックス® )リバウンド        

バソプレシン受容体（V2）拮抗薬■

トルバプタン（サムスカ®）–

バソプレシン（抗利尿ホルモン）は腎臓の集合管において， V2-受容体に結合することで，水の再吸収を促進して体液量を保持する．このV2-受容体への結合を選択的に阻害し，ナトリウムなどの電解質排泄に直接影響を与えずに水分のみ（希釈尿）を体外へ排出する．

–

血液濃縮に伴う間接作用で電解質異常（特に高ナトリウム血症）に注意，急峻な血清Naの上昇は浸透圧を急激に上昇させ，浸透圧の変化に弱い脳組織の一部を破壊する（橋中心髄鞘崩壊症）．投与開始時には入院管理下に頻回の血清電解質検査が義務付けられているため，外来では新規に投与を開始または中止後の再開ができない．（継続することは可能）

リバウンド

Yajima et al. Jpn Pharmacol Ther. 2000 28(2) 123-132※フロセミドとトラセミドにはリバウンド現象（効果消失後に尿量が逆に減少してしまう）がある．急激な尿量増加によりレニン-アンギオテンシン系やバソプレッシンの分泌が刺激され反動的に尿量を減少させると考えられている．実験的にはアゾセミドにはリバウンド現象は認められない．
※トラセミドには弱い抗アルドステロン作用があり低カリウム血症が起こりにくいと宣伝されている．



β遮断薬の効果

血管拡張薬（RAS系抑制薬）

β受容体を遮断することで，ノルエピネフリンやエピネフリンの心臓への悪影響（神経性因子）をブロックし，生命予後や心機能・自覚症状を改善する．
1975年にWaagsteinらが拡張型心筋症に対するβ遮断薬の効果を報告した．

血行動態的に血管拡張薬は主に後負荷を軽減する．特にレニン-アンギオテンシン-アルドステロン（RAS）系の抑制薬は，心血管リモデリングの抑制に基づく生命予後や生活の質（QOL）の改善効
果についてのエビデンスが豊富，CONSENSUS， SOLVED，Val-HeFT試験など．ACE-Iは心不全
患者全員に使用すべき薬剤，咳，低血圧，腎不全（利尿剤，NSAIDで悪化）など，咳の場合はARBが代替薬となる．
Ā ACE-I （アンジオテンシン変換酵素阻害薬）
Ā A-Ⅰ→A-Ⅱへの変換を阻害し，動脈を拡張し後負荷を改善，軽症から重症まで有効．アルド
ステロンの抑制→Na貯留を抑制し前負荷も軽減，心血管リモデリング抑制，SOLVD試験で
NYHA I〜II度，CONSENSUSでNYHA IV度の心不全に有効，ACE=キニナーゼⅡ→ブラジキ
ニンが蓄積して空咳（日本人ではおこりやすい）．有害事象は腎機能悪化，血管浮腫，味覚障
害（亜鉛欠乏による？）① カルベジロール（α/β非選択的ブロック）＊β２ブロック作用あり→喘息患者に禁忌② ビソプロロール（β１選択的ブロック）③ メトプロロール（日本では心不全に適応なし）
使用法の原則は，低用量で開始し，ゆっくり増量”start low， go slow” approach
死亡率・入院率や期間の減少，心不全症状の改善が期待でき，リスク低下を総合すると，β遮断薬は35％，ACE阻害薬は18％
HFrEFに対する駆出率（LVEF）の改善はACE阻
害薬が約4％，β遮断薬は8〜9％
ACE阻害薬には認められない効果は突然死の抑制

Ā ARB（アンジオテンシンⅡ受容体＝AT1拮抗薬）
Ā ACE阻害薬とほぼ同等の作用（非劣勢）がある．AT1受容体でAⅡに拮抗し，緩やかではあるが確実な降圧作用，アルドステロン分泌抑制によるNa貯留の防止，心・腎保護作用，脳卒中の予防効果が期待できる．テルミサルタンは胆汁からほぼ100％排泄，ロサルタンには弱い尿酸排泄促進作用もある．腎機能悪化，血管浮腫(カリクレイン系による血管透過性亢進)，めまいなどの副作用に注意し，症状があれば減量などを考慮．

59

βブロッカーとRAS抑制薬の至適投与量は？

AC誘発心筋症の治療にメトプロロールが有効でない可能性

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AC誘発心不全の治療
血糖
低下作用

脂質
低下作用

ピオグリ
タゾン

スタチン

ＡＣＥ阻害薬
ＡＲＢ

βブロッカー

動脈硬化
抑制

再狭窄
予防

心肥大抑制
心機能改善

繊維化抑制

抗酸化薬による心筋障害予防
抗酸化作用から，N‒acetylcysteine やビタミンE，ビタミンC，コエンザイムQ10，グルタチオン，
L‒carnitine などは，急性期には保護効果を示唆する研究報告があったが，いずれも効果には限界があり，慢性期には動物モデルでは効果が認められず，前向きランダム化試験ではアントラサイクリンによる心毒性に対して有効性を示せなかった．

降圧作用

心血管リモデリングの抑制
長期成績（予後）改善

スタチン系高脂血症治療薬，ACE阻害薬，ARB，βブロッカー，ピオグリタゾンなどの薬剤はPleiotropic effectsがあると考えられており，
元々の薬理作用の他に，動脈硬化抑制作用，抗酸化作用，リモデリング抑制作用など長期予後の改善に有用な作用を併せ持つ．

脂質異常症治療薬ではプロブコール，β遮断薬である
カルベジロール（いずれも抗酸化作用が特徴）の臨床的有用性が注目されている．デクスラゾキサン（dexrazoxane）は，アントラサイクリン投与に伴う 心不全の発症を有意に軽減することが前向きラン
ダム化試験でも示され，欧米では予防的心保護薬 として適応認可されている．重篤な骨髄抑制の副作用や抗癌 作用への影響から，累積投与量300mg/m2 以上で投与持続の便益が大きい場合に適応と考えられる．
(本邦ではアントラサイクリン系の血管外漏出に対する保険適応のみ)

Eur J Cancer 49, 2900‒ 2909. 2013

AC誘発心筋毒性軽減作用のメカニズム（仮説）
心臓 49 (8) 805-811. 2017

デクスラゾキサンは心不全と心エベントを抑制する可能性がある

デクスラゾキサンによるAC誘発心筋毒性
軽減作用

F I G U R E 3 Forest Plot for the Effect of DEX on the Risk of Clinical Heart Failure and Cardiac Events in BC Patients Treated With ANTs

乳がん患者におけるデクスラゾキサンの心血管イベ
ントへの影響．トラスツズマブの有無に関係なく，抗腫瘍効果，生存期間に影響を与えず，心不全や心イベントを抑制する可能性がある．
F I G U R E 5 Forest Plot for the Effect of DEX on the Overall Survival and Progression-Free Survival

Dexrazoxane (DEX) therapy reduced the risk of cardiac outcomes in patients receiving anthracycline (ANT)-based chemotherapy. CI ¼ conﬁdence interval; df ¼ degreeof freedom; M-H ¼ Mantel-Haenszel.

JACC: CARDIOONCOLOGY, VOL. 1, NO. 1, 20192019:68‒79

PLoS One 12(1): e0169567. 201760

Overall survival and progression free-survival were similar between the groups. IV ¼ inverse variance; other abbreviations as in Figure 3.

心不全の増悪因子

人参含有漢方薬製剤による治療介入効果

Ā 虚血性心疾患（→虚血性心筋症）
Ā 頻脈性不整脈(心房細動，心房粗動，心室頻拍など→頻脈誘導性心筋症)
Ā 徐脈性不整脈(完全房室ブロック，洞不全症候群など)
Ā 感染症(肺炎，尿路感染症，感染症心内膜炎，敗血症など)
Ā 貧血，循環血漿量増加（腎不全・溢水）Ā アドヒアランス不良 (塩分制限，水分制限，服薬の遵守不良)
Ā 薬剤性(NSAIDs，陰性変力作用のある薬剤，癌化学療法など)
Ā 過度のストレス・過労Ā 喘息・慢性閉塞性肺疾患(COPD)の急性増悪
Ā 高血圧(→高血圧性心疾患：HHD，後負荷不適合：afterload-missmach)

Jpn Circ J, 64:
953-959, 2000.

Ā ホルモン，代謝異常(甲状腺機能亢進・低下，副腎機能低下， 周産期心筋症など)
Ā 機械的合併症(心破裂，急性僧帽弁閉鎖不全症，胸部外傷，急性大動脈解離など)

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終末期心不全の緩和医療
終末期心不全における主な症状は呼吸困難，仏痛，不安などで，末期心不全患者の88％に呼吸困難，75％に仏痛，69％に倦怠感，49％に不安がみられたと報
告．米国のSUPPORT 研究では，心不全を有する高齢者の78％に仏痛，60％に呼吸困難がみられ，英国のRSCD研究では仏痛が50％，呼吸困難が43％であり，精神症状としては気分の落ち込みが59％，不安が45％みられたと報告．
末期心不全では，心臓からの血液供給低下により生じるLOS：low output syndrome（低心拍出症候群）がQOLを著しく下げる．すなわち，全身臓器の低酸素，低栄養状態で，生命存続に最低限必要な安静時の血液供給は保たれているが，労作時に増加する需要にみあう血液供給ができないために，全身倦
怠感，めまい，頭痛，四肢冷感，チアノーゼなどの全身症状，嘔気，嘔吐，腹部膨満感などの消化器症状を生じる．骨格筋では，易疲労性から始まり筋萎縮も見られ，腎機能低下，肝機能障害なども出現する．著しい呼吸苦については，モルヒネ持続静注やフェンタニル静注・貼付も考慮するが，もともと
CO2ナルコーシスなどを生じやすいので，呼吸停止のリスク説明が必須．
LOSを呈するよりも早期（CS1~2）のうちから，終末期を含めた将来の状態の変化に備えるためのア
ドバンス・ケア・プランニング（advance care planning; ACP）を行うことが重要．

61

2019年12月13日 大学院講義（がんプロフェッショナル養成講座）

がん化学療法と循環器疾患
Ā心不全
Ā不整脈
Ā血栓症
Ā動脈硬化症・虚血性心疾患
Ā解離性大動脈瘤
Ā高血圧および肺高血圧症

薬剤師によるCardio-Oncologyの実践（がん化学療法後の合併症としての循環器系疾患-2）

東京薬科大学 臨床薬剤学教室
平田 尚人



CTCAE v4.0（日本語版）に表記される
心血管系有害事象
Aortic valve disease
大動脈弁疾患Asystole
心静止
Atrial fibrillation
心房細動
Atrial flutter
心房粗動
Atrioventricular block complete
完全房室ブロック
Atrioventricular block first degree
第一度房室ブロック
Cardiac arrest
心停止
Chest pain - cardiac
胸痛(心臓性)Conduction disorder
伝導障害
Constrictive pericarditis
収縮性心膜炎Heart failure
心不全
Left ventricular systolic dysfunction 左室収縮機能障害
Mitral valve disease
僧帽弁疾患
Mobitz (type) II atrioventricular block ﾓｰﾋﾞｯﾂ2型房室ﾌﾞ ﾛｯｸ
Mobitz type I
モービッツ1型
Myocardial infarction
心筋伷塞
Myocarditis
心筋炎
Palpitations
動悸Paroxysmal atrial tachycardia
発作性心房頻脈

Pericardial effusion
Pericardial tamponade
Pericarditis
Pulmonary valve disease
Restrictive cardiomyopathy
Right ventricular dysfunction
Sick sinus syndrome
Sinus bradycardia
Sinus tachycardia
Supraventricular tachycardia
Tricuspid valve disease
Ventricular arrhythmia
Ventricular fibrillation
Ventricular tachycardia
Wolff-Parkinson- White syndrome
Ejection fraction decreased
Electrocardiogram QT correctedinterval prolonged
Cardiac disorders - Other, specify

がん化学療法誘発不整脈；cancer
treatment-induced arrhythmia (CTIA)

心嚢液貯留
心膜タンポナーデ
心膜炎
肺動脈弁疾患
拘束性心筋症
右室機能不全洞不全症候群
洞性徐脈
洞性頻脈
上室性頻脈
三尖弁疾患
心室性不整脈
心室細動
心室性頻脈
ｳｫﾙﾌ･ﾊﾟｰｷﾝｿ ﾝ･ﾎﾜｲﾄ症候群
駆出率減少
心電図QT補正間隔延長
心臓障害，その他(具体的に記載 )J Am Heart Assoc. 2018;7:e010101



抗悪性腫瘍薬別 不整脈
発生リスク

がん化学療法誘発不整脈；cancer
treatment-induced arrhythmia (CTIA)

ベムラフェニブ(BRAFキナーゼ阻害薬)

J Am Heart Assoc 7:e010101. 2018


Buza et al. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2017;10:e005443.

62Buza et al. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2017;10:e005443.

心電図と伝導速度


標準第Ⅱ誘導
標
準第Ⅱ誘導

心室
心
室
興奮
興
奮
心房
心
房
興奮
興
奮


P波：心房の興奮

QRS波：心室の興奮（伝導速度最速）








0.25 mV (2.5mm)

幅

0.06〜0.10 秒 (1.5~2.5mm)

高さ

誘導部位によって異なる
0.10〜0.25 秒 (2.5~6.25mm)

高さ

0.5mV (肢誘導)、1.0mV (胸部誘導)

幅0.16〜0.25 秒 (4~6.25 mm)

高さ

0.05mV (肢誘導)、0.1mV (胸部誘導)

PQ時間：房室伝導時間

幅0.12〜0.20秒 (3~5mm)

QT時間

幅

0.30〜0.45秒 (7.5~11.25mm)

U波（確認できない場合もある）

 

0.06〜0.10 秒（1.5~2.5mm）

高さ

幅

T波：心室の再分極

再分極
再
分極
過程
過
程

幅



期外収縮
A

PAC

A

B
B

C
C

チェックポイント
1 m/sec

Ā RR間隔（徐脈／頻脈・リズム）
1 m/sec

PVC

DĀ P波の有無（形状）10 cm/sec

10 cm
cm/sec

本来あるべきQRSよりも早く興奮が生じる場合をさす

DĀ PQ時間（延長）

PVC

E
E

筋肉伝導によるwide QRS

Ā P波に対応するQRS波の有無（association）
Ā QRS部分（幅・形状）

4 m/sec

4 m/secĀ QT時間（短縮・延長）＊補充収縮

Ā ST変化・基線との関係（上昇／低下）※筋肉内伝導 40 cm/sec

40 cm/sec

Ā T波（陽性／陰性）

本来あるべきQRSよりも遅い場合は補充収縮

ト

ル

サ

ー

ド

ポ

ア

３段脈
２段脈
心室性期外収縮が規則的に出現する場合もある
期外収縮の連発やR波がT波の上にかかる場合(R on T)は危険

ン

Torsades de Pointes (TdP)型心室性不整脈

QT間隔および補正式

QT（㲈活動電位持続時間）延長により、再分極が完了する直前の刺激に敏感なphaseにQRS刺激が重なると、
早期後脱分極（EAD）が始まり、反復性の自発興奮（トリガード・アクティビティ）が発生する。その後、心室内の心筋細胞でそれぞれ再分極が不均一となり、心室内を不規則に移動する渦巻き型リエントリーが発生→QRS 軸の捩れを伴うTdPとなる。発生中は通常、血行動態の失調により、意識消失発作を伴うため非常に危険。

QRS波の開始からT波の終了までの時間=心室が脱分極を開始してから再分極が終了するまでの時間（心室筋細胞がオンの状態になっている時間）を意味する．
心拍数で補正(c=corrected) したQT間隔がQTcで，Bazettが原型を考案し，

QTc = QT/㲋RRで計算される．

しかし，Bazettの式では心拍数の影響を十分に補正できず，他にFridericia 補正式・Hodges 補正式・Framingham 補正式等が提唱されている．

Point： QT延長はTdPの最も大きな危険因子

QT 間隔

Ā Fridericia補正式: QTcF = QT/3 㲋 RR
Ā Hodges補正式: QTcH = QT + 105 (1/RR-1)
Ā Framingham補正式: QTcFr = QT+0.154 (1000­RR)

心拍数 60回/分

QT間隔=0.4秒
QTc=0.4/㲋1=0.4（400 ms）

心拍数 100回/分
QT間隔=0.4秒
QTc=0.4/㲋0.6=0.516（516 ms）
Torsades de Pointes（TdP）型の多形性心室頻拍

概観的にQT間隔がRR間隔の半分を超えるとQT延長と考える

ドキソルビシン心筋症患者に生じたTdP〜
心室細動

Thalidomideによる徐脈・三酸化ヒ素による
QT延長
Thalidomideによる洞性徐脈
サリドマイド投与患者の53%で60回/分未満の徐脈を認め，約15%は30回/分以下の高度徐脈を認めた．重症患者では永久ペースメーカーを必要とした．

三酸化ヒ素によるQT延長

Cardiovasc Toxicol. doi: 10.1007/s12012-018-09504-7. 2019.

JPN. J. ELECTROCARDIOLOGY Vol. 33 No. 3. 223-247. 201363

ヒト心筋細胞活動電位の再分極に重要な役割を果す遅延性整流性カリウム電流の早い成分（IKr電流），もしくはその電流を担うカリウムチャネル（hERGチャネル）心筋細胞のKチャネル（IKr）
を抑制し，QT延長をきたす．
HERG: human ether-a-go-go related gene

房室ブロック（AVB）

PQ間隔

Ⅰ AVB：PQ間隔が通常より長い（0.2秒以上）がP波に１：１で対応するQRS
Sがある
βブロッカーやベラパミル，ジルチアゼ
ム，ジゴキシンなどの房室伝導抑制薬は
これらの房室ブロックを増悪ささせる
Ⅱ AVB(Mobitz I・Wenckebach型)：PQ間隔が次第に延長してQRSの欠落を認める

正常値：0.12〜0.20秒
Ⅱ AVB(Mobitz II 型)：規則性なく突然のQRS欠落が生じる

P波の開始からQ波の開始までの時間で，心房の興奮〜房室接合部（房室結節，ヒス束）を経由して，心室筋の興奮が始まるまでの時間を示す．
臨床的には，PQ間隔は房室伝導の通過時間に最も大きな影響を受ける．


60歳代男性 Thalidomideによる高度洞性徐脈

60歳代男性 Thalidomideによる高度洞性徐脈【薬剤師記録】 2017/X/XX(月) 19:01 循環器【病棟薬剤業務（②：医薬品情報）】
藤本製薬（サレドのメーカー）に市販後調査等における徐脈の報告有無について確認。
→約1,500例中、2例の重篤な徐脈があったとの事だが、非公開資料のため詳細についてはMRが直接当院へ出向いて説明するとのこと。
※主治医によれば、今回の徐脈（洞停止）はGrade 3〜4に相当するため、副作用報告が必須と思われる。
2017/X/XX(金) 【薬剤師記録】 2017/0X/XX(金) 07:52 循環器 【病棟薬剤業務（①：投薬状況把握）】高度徐脈（入院時のモニターでは洞性徐脈だが、診察時は接合部調律）のため入院。無症状であるが、精査の後にペースメーカー植え込み術（PMI）検討中。
主治医より、現在の治療薬と徐脈性不整脈との関連について質問されたため、調査したところ、サレド（サリドマ
イド）のIFに洞性徐脈の記載（13.5%）あり。
内訳（CTCAE grade）
Grade 1（無症状・治療不要）
8.1%
Grade 2（有症状・内科的治療）
5.4%
Grade 3（重大・内科的治療）
0%Grade 4（生命を脅かす・要緊急治療）
0%
Grade 5（死亡）0%→全てGrade1〜2で、重篤な徐脈は無いようだが、CTCAE（v 4.0）に基づくクライテリアでは徐脈の定量的評価がされておらず、ベースラインからどの程度心拍が減少した徐脈なのかが不明。また治験の症例数自体が少ない（何れも1ケタ台）。
→血液内科の指示でサレドはX/XX〜中止。徐脈との関連については藤本製薬に確認した方が良いか？

サリドマイド服用中に生じた高度徐脈のため，循環器内科に紹介となり，精査加療目的で入院．
【化学療法歴】（VAD療法など、アントラサイクリン系抗悪性腫瘍薬の投与歴なし）
2016年X/X〜レブラミド（7コース）→骨髄抑制強く、形質細胞数は減少せず。
2017年X/X〜サレドに変更。
サリドマイドの血中濃度半減期は 4.86時間と短いが、分布容積が約 70Lであり、ほぼ全ての臓器・血球内に分布する。動物実験では消化管壁・肝臓・腎臓へ高濃度に分布し、心筋への分布もわずかに高い。
現在の推定CCr 41mL/min程度。
主に尿中排泄（加水分解代謝物）ではあるが、腎機能低下患者における蓄積性や排泄遅延は明らかでない。
→以上より、薬物動態的には2〜3日の休薬で薬剤の影響は排除できると推定される。
【薬剤師記録】 2017/0X/XX(金) 17:39 循環器 Ｃ２
記録 【病棟薬剤業務（①：投薬状況把握）】ホルター心電図検査の結果、PMIの絶対適応（有症状の洞停止＞５秒）と判断された。
→サレドは徐脈の増悪因子になり得るかも知れないが、PMI後はむしろ制約がなくなり、治療の再開には好都合か？


心房細動（Atrial Fibrillation）
正常洞調律（NSR）なら
Ā 心房：心室 ＝ １：１

心房細動ではĀ 心房：心室 ＝ ３〜１０：１

心房細動の興奮が360回／分のとき，
心房：心室
Ā ３：１ なら
Ā ６：１ なら
Ā １０：１ なら心房細動のリズムコントロールとレートコントロール

1. 初発心房細動
2. 発作性心房細動 ＜ 7日間 ＜ 持続性心房細動
3. 永続性心房細動（除細動不能）

心臓の自律神経支配
交感神経（β1受容体）
副交感神経（迷走神経）

Ā 若年者は副交感神経により誘発Ā 高齢者では交感神経の関与大Ā 無症候性の発作性心房細動は12倍以上存在

頻脈性心房細動では房室結節の伝導を抑える薬物治療
徐拍性心房細動や房室ブロックでは
ペースメーカー植え込みを考慮

360：120 回／分（頻脈性心房細動）
360：60 回／分（心房細動）
360：36 回／分（徐拍性心房細動）

心房と心室は電気的に絶縁されており，心室レート（＝脈拍数）は房室結節の伝導状態（機能）に依存している．

1. 不整脈の発生自体を抑える（リズムコントロール）→主に I群薬（Naチャンネル遮断薬）・
III群薬（Kチャンネル遮断薬）
2. 心室の心拍数のみを抑える（レートコントロール）→主にII群薬（βブロッカー），群薬（Ca拮抗薬）およびジギタリス
レートコントロール薬の推奨：副伝導路のない持続性あるいは永続性心房細動へのβ遮断薬(メトプロロー
ル，ビソプロロール，プロプラノロールなど)，非ジヒドロピリジン系 Ca 拮抗薬(ベラパミル，ジルチアゼム)の投与．副伝導路のない心不全例の心房細動へのジゴキシン， アミオダロン(経口あるいは静脈内投与)，
ランジオロール，カルベジロール，ビソプロロールの投与.



64

心房細動カテーテルアブレーション
長野赤十字病院 血管造影室

不整脈(頻拍)誘発性心筋症

肺静脈
脈電気的隔離法（PVI）
肺静脈入口部は心筋と静脈組織が混在しており心房細動のトリガーとなりやすいため焼灼により電気的に隔離する．

主に頻脈性の心房細動や心房粗動，上室性頻拍，頻発する期外収縮や心室頻拍などで，頻脈状態が長期間持続することによって心室筋の収縮力が低下し，拡張型心筋症に類似したびまん性の左室機能低下状態を呈する病態．
Caイオンの過負荷に伴う非虚血性の心筋リモデリングが原因と考えられており，文献的には心拍数が通常の 50％増加が 6 週間以上続いた場合起きやすいという報告が散見される．
生命予後改善にはレートコント
ロールが極めて重要である．



心房細動に伴う脳伷塞の発生機序
ランダムなQRS波

第99回薬剤師国家試験（2014年）

3
2

1



中大脳動脈など太い血管を中大脳動脈など太い血管
詰まらせ伷塞が起こる

問 57 弁膜症を合併しない心房細動の症例において、抗凝固療法の必要性を判断する上で、重要性が低い合併症はどれか。 つ選べ。

不規則な鋸状のP波

AF
1 高血圧
心房細動では
心房細動
細動
動では
心房が
房が
が細かく震えが細かく震え，
細血液液が停滞する

2 心不全

3 糖尿病

4 貧血

5 脳 塞の既往

左心房で血栓ができて左心
できて左心室に流出する

CHADS2スコア
うっ血性心不全“モヤモヤエコー”

左心耳

高血圧

糖尿病

1点

（Age）

1点

（Diabetes Mellitus）

脳卒中/TIAの既往

心房細動例の左房（左心耳）内に認められた球状血栓

1点（Hypertension）

75歳以上

赤血球の
連銭形成

（Congestive heart failure）

1点（Stroke/TIA）

2点

田中 耕太郎 監修： 病気がみえる vol. 7

脳・神経 第1版 2011: 70 より作成

CHADS2スコア（6点満点）

CHADS2スコアとHAS-BLEDスコアの
基本はﾜﾙﾌｧﾘﾝによる抗凝固療法を前提とし脳伷塞の予防効果と脳出血についてのリスクを評価



術後心房細動Postoperative atrial fibrillation(POAF)

HAS-BLEDスコア（9点満点）

Ā 発症率は年齢と比例し，CABGで30%以上，弁置換術40%，CABG+弁膜症手術60%に合併Ā 心臓手術(人工心肺を用い る大血管手術などを含む)を除くICU患者の new-onset AF の発生率は
5 〜 15%
Ā 術後合併症（心不全，脳卒中など）の発生に深く関与
Ā レートコントロール薬であるβブロッカー（ビソプロロールなど）の予防的投与が有効

血栓症リスクのスコア
Gage BF et al.: JAMA 2001; 285: 2864-2870.

CHA2DS2-VAScスコア（9点満点）

Pisters R et al.: Chest 2010; 138: 1093-1100.

DOACは脳出血のリスクが少ないので，より低リスク群での細分化が必要になった
血栓症リスクのスコア

Lip GY et al.: Stroke 2010; 41: 2731-2738.

CHADS2スコア（6点満点）とCHA2DS2-VAScスコア（9点満点）別のPOAF発生率

Hypertension：SBP＞160mmHg 1点
Abnormal Renal/Liver Function
腎機能障害肝機能障害：各1点
Stroke：脳卒中 1点
Bleeding or predisposition：出血の既往・出血性素因 1点
Labile INR：PT-INRｺﾝﾄﾛｰﾙ不良 1点
Elderly(＞65) 1点
Drugs/alcohol：薬剤/アルコール 各1点
抗血小板剤もしくはNSAIDsの使用
アルコール依存CHA2DS2-VASc スコアは，
CHF，HT，DM を1点，Age（75歳以上）とStrokeは2点とし，さらに血管病の既往と年齢（65〜74歳），
女性を1点とした．
1点以上の場合は，POAF発症48時間以内に抗凝固療法の開始を考慮．
J Thorac Cardiovasc Surg. 2013
Oct;146(4):919-926.e1.


出血リスクのスコア（クマリン系治療時）

65

The POAF score齢㱢80歳 / 70-79歳 / 60-69歳
LVEF<30%

3/2/1
1

COPD

1

eGFR<15 または透析患者

1

緊急手術

1

術前IABPの使用用

1

弁膜症手術

1
Journal of American Heart
Association 2014, 24;3(2):e000752

リズムコントロールとレートコントロール

Cancer drugs associated with the development of
atrial fibrillation, QT prolongation
Cancer therapy
inducedAtrial fibrillation

QTc prolongation

N Engl J Med. 358:2667-2677. 2008









Cancer drug agents

General rules to guide management:
early cardio-oncology consultationĀEarly cardio-oncology consultation
Alkylating agentsĀPromote healthy lifestyle and optimise CVRF control,
Cisplatin, ifosfamide, cyclophosphamide, melphalan
Anthracyclines
specially BP controlĀIdentify and treat reversible AF precipitant factors
AntimetabolitesĀReview drug-drug interactions
Capecitabine, 5-FU, gemcitabineĀBaseline ECG and regular ECG monitoring
IL--2ĀPrioritise symptoms and rate control therapy
InterferonsĀEstimate stroke risk based on CHA2DS2-VASc score
RituximabĀEstimate bleeding risk based on HAS-BLED score
Small molecule TKIs
ĀReduce modifiable bleeding risk factors
Ponatinib, sorafenib, sunitinib, ibrutinibĀMinimise the use of antiplatelet therapy if
Topoisomerase II inhibitors
Amsacrine, etoposide
anticoagulation is needed
TaxanesĀEarly cardio-oncology consultation
AnthracyclinesĀFridericia correction for QTc calculation
Histone deacetylase inhibitorsĀAvoid concomitant use of QTc-prolonging medications
Depsipeptide, belinostat, vorinostat
Chemicals: arsenic trioxideand electrolyte abnormalitiesĀBaseline ECG and regular ECG monitoring during
Tyrosine kinase inhibitors
Axitinib, bosutinib, cabozantinib, crizotinib, dabrafenib, therapy
ĀIf QTc interval is >500 ms or has increased by moredasatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, ponatinib,
sorafenib, sunitinib, vandetanib, vemurafenib
than 60 ms from baseline: consider temporary drug
BRAF inhibitor: vemurafenib
interruption, withdrawal or administration under
CDK4/6 inhibitors: ribociclib
hospital monitoring.
E-Journal of Cardiology Practice 16, 38 - 13 Feb 2019

CTCAE v4.0（日本語版）に表記される
血管および血栓関連有害事象



Ā
Ā
Ā 
Ā 
Ā 
Ā  

Capillary leak syndrome

毛細血管漏出症候群

Thromboembolic event

血栓塞栓症

Flushing

潮紅

Vasculitis

血管炎

Hematoma

血腫

Visceral arterial ischemia

内臓動脈虚血Hot flashes

ほてりHypertension

高血圧

Hypotension

低血圧

Lymph leakage

リンパ漏

Lymphedema

リンパ浮腫

Lymphocele

リンパ嚢腫

Peripheral ischemia

末梢性虚血Phlebitis

静脈炎

Superficial thrombophlebitis

表在性血栓性静脈炎

Superior vena cava syndrome

上大静脈症候群

Vascular disorders - Other, specify 血管障害、その他（具体的に記載）



動脈硬化性血栓と静脈血栓悪性腫瘍による血栓形成傾向の亢進

動脈硬化性血栓（一次血栓の影響大））→抗血小板薬動脈

．組織因子（7)）の曝露：7)9,,D 複合体形成（外因系凝固カスケード活性化））．ビタミン . 依存性システイン・プロテアーゼの放出：第 ; 因子活性化）．第 9,,, 因子およびフィブリノゲンの増加：;D および 9D によるプロトロンビン活性化
．ムチン産生：シアル酸残基による直接的なプロトロンビン活性化）．3$, 産生：フィブリンを溶解するプラスミンを産生する W3$ を阻害）
．サイトカイン（,/，,/，,/，71)，7*)，,&$0）放出：単球・血小板・内皮細胞などの活性化）
．腫瘍細胞へのフィブリン沈着）

高速

血小板
板

静脈系血栓（二次血栓の影響大）
→抗凝固薬

静脈

低速

,&$0LQWHUFHOOXODUDGKHVLRQPROHFXOH,/LQWHUOHXNLQ3$,SODVPLQRJHQDFWLYDWRULQKLELWRU7)WLVVXHIDFWRUW3$WLVVXHSODVPLQRJHQDFWLYDWRU7*)WLVVXHJURZWKIDFWRU71)WXPRUQHFURWL]LQJIDFWRU

凝固因子＊静脈血栓症の基盤となる凝固能亢進状態あるいは DIC を含めて「トルーソー症候群」 と呼ぶ

動脈血栓症と静脈血栓症の発生機序動脈血栓はアテローム血栓であり血小板に富んだ血栓である.一方，静脈血栓はフィブリンに富む血栓である.
TF：組織因子，VWF：フォンビルブランド因子，NETs：neutrophil extracel-lulartraps.

Journal of Japanese Biochemical Society 89(3): 333-342 (2017)より引用





66

抗凝固療法と検査項目
内因系血液凝固（血漿中の因子だけで進行：遅い）

図３

敗血症性ショック・DIC

手術侵襲

外因系血液凝固（血管外の組織因子との接触で開始：早い）

APTT

PT，PT-INR

視床下部

脳下垂体（前葉）

脳下垂体（後葉）副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）

レニン アドレナリン／ノルアドレナリン
抗利尿ホルモン（ADH）
アンジオテンシン活性化

成長ホルモン（GH）

ヘパリン類

鎌倉やよい，深田順子：周術期の臨床を磨く―手術侵襲と生体反応から導く看護，P.４，医学書院，2008.

侵襲に対する神経・内分泌反応

糖質コルチコイド（コルチゾール）

アルドステロン

ワルファリンカリウム

AT-Ⅲ依存（Ⅻ・Ⅺ・Ⅹ・Ⅸ・Ⅷ）

糖新生促進
蛋白質合成促進
脂質分解促進

ビタミンK依存（Ⅱ・Ⅶ・Ⅸ・Ⅹ）

血中サイトカイン濃度の侵襲に伴う推移

DOAC

糖新生促進
骨格筋蛋白質の分解
脂質分解

水・Naの
再吸収の促進血清蛋白の減少

尿量の減少

グリコーゲンの分解
糖新生
脂質分解

Ｋ＋の尿中排出高血糖

グルカゴン
β-α受容体刺激作用
糖新生，蛋白質の分解
脂質分解

心拍数の増加／心収縮力増強

日救急医会誌 1994; 5: 641-54

ACT+活性化血小板
UK製剤

FDP，Dダイマー



侵襲・手術，重症感染（敗血症），癌性悪液質
SIRS（全身性炎症反応症候群）・サイトカインストーム

血管透過性亢進，神経系・内分泌・免疫系の刺激
癌細胞・炎症性細胞上に組織因子（TF）発現 → 外因子凝固系亢進（DIC）
〜24時間 細胞外液および3rdスペースへの体液移動 → 血液分布異常性ショック（+α）

循環血漿量の減少（血管内脱水：血圧低下，頻脈，乏尿）と浮腫の出現
〜72時間 炎症の消退，内分泌・自律神経系の沈静化（+α）

3rdスペースからのリフィリング（利尿期）

血管内脱水

0時間

t-PA製剤

脊髄交感神経深部静脈血栓症・肺塞栓症（DVT・PTE）

静脈血栓症

組
織
間
液

細胞内液

血管透過性
の亢進
3rdスペース
血管外への
体液移動
溢水

組
織
間
液

細胞内液

血管透過性の回復
3rdスペースから血管内へ
の体液移動

Virchowの3徴

がん細胞が血小板を刺激したり，凝固因子・組織因子を生成して放出することで、血栓症リスクが増大，さらに腫瘍による物理的な圧迫とがん化学療法によって、内皮細胞機能が障害されることで，Virchowの3徴が出揃う．
薬物治療以外の予防法① 弾性ストッキング② 間歇的空気圧迫装置

腫瘍による圧迫DVTの際にみられる症状
感度
Ā 浮腫
97%
Ā 仏痛
86%
Ā 皮膚温上昇 72%

Thalidomide投与患者に生じた肺動脈血栓塞栓

An International Journal of Medicine, 2017, 383‒384

癌

YY

不明
13％

抗がん薬等による内皮細胞障害

肺血栓塞栓症および深部静脈血栓症の診断，治療，予防に関するガイドライン（2017年改訂版）より引用
Ā Low：０Wells Score (for DVT) Ā Moderate：１〜２
Ā High：３＜

下大静脈
３％

下腿静脈
43％

腫瘍による血栓促進

DVT/PEのリスク評価（Wells Score）

静脈血栓症の発生部位
DVTの約80％は無症候性で，下肢エコー検査によって時に偶発的に発見される．腫脹は片側下肢発現が 81.6~90.9%(右 29.8~33%，左48.6~60.1%)で，左側発現が約1.5~2 倍多い．

近位下肢静脈41％

特異度 精度
33% 70%19% 58%
48% 62%

Various Wells Score evaluation (for PE)

徴候

低活動
臥床/手術
圧痛

頻脈
臥床/手術
既往

腫脹
圧痕

血痰

側副血行

癌

除外可能

除外困難

左総腸骨静脈が，右総腸骨動脈によって腹側から圧迫されているため，左下肢静脈の血流が低下しやすい

J.L. Elf et al. Thrombosis Research 2009; 123, 612-16

67

Wells et al. Thromb Haemost 2000; 83: 416‒20
Gibson et al. Thromb Haemost 2008; 99: 229‒34がん患者における化学療法に関連する静脈血栓症の発症予測スコア（Khorana スコア）

血栓形成と線溶反応を反映する検査

プラスミン

フィブリノゲン・フィブ
リン分解産物（FDP)・・・様々な混合物
基準値
10 μg/ml未満（試薬により異なる）

D-ダイマー
基準値
1.0 μg/ml未満



妊婦の静脈血栓症への介入事例

入院時所見

Ā 患者： 37歳 経産婦（3経妊3経産，流産歴なし）
Ā 主訴： 左腰部・大腿部痛，左下肢腫脹および痺れ感，
Ā 左下肢の色調変化（暗赤色）Ā 既往歴： 潰瘍性大腸炎，卵巣腫瘍（術後）Ā 家族歴： 特記事項なし
Ā 薬剤アレルギー歴・副作用歴：
特記事項なしĀ 噂好歴： 喫煙（­）・飲酒 （­）Ā 現病歴： 20xx+3年x月 第4子の妊娠中から切迫流産と悪阻のため，かかりつけの近医産婦人科
よりズファジランを処方され，day -3 より自宅にて安静を保っていた．Day1の13時頃から主訴が出現したため，前医を受診し，下肢動脈閉塞の疑いで当院へ救急搬送された．当院にて下肢エコー検査を施行したところ，左下肢静脈の血栓閉塞を認めたため，深部静脈血栓症の診断で循環器科に入院となった．
Ā 持参薬
近医産婦人科：カロナール®錠300mg3錠1日3回毎食後，ズファジラン®錠 10mg 3錠 1日3回毎食
後，ビクシリン®S配合錠 4錠 1日4回毎食後・就寝前，当院消化器内科：アサコール®錠400mg 9
錠1 日3 回毎食後，ミヤBM®錠 3錠1日3 回毎食後，ペンタサ®坐剤 1g 1日1回 挿肛

WBC 11440 /μL, RBC 406 104 /μL, Hb 10.4
g/dL, PLT 25.5 万/μL, PT-INR 1.04, ﾌｨﾌﾞﾘﾉｰｹﾞﾝ
378 mg/dL, Dﾀﾞｲﾏｰ 37.2 μg/mL，PC活性 95%※,
PS活性 50%※ （※day 11）
AST 15 IU/L, ALT 7 IU/L, LDH 258 IU/L, 総ビリ
ルビン 0.4 mg/dL, 尿素窒素 10.9 mg/dL, Cre
0.52 mg/dL, UA 2.0 mg/dL, Na 133 mEq/L, K
3.8 mEq/L, 随 時 血 糖 121 mg/dL, CRP 4.71
mg/dL, eGFR 104.0 mL/min/1.73m2

Ā 1916年に米国でイヌの肝臓に含まれる血液凝固阻止物質として分離，肝臓のギリシャ語 “hepar” に由来する．現在のヘパリン製剤はブタ腸粘膜またはウシ肺から精製される．

D-dimer

未分画ヘパリン20,000単位/day

未分画ヘパリン
14,400〜25,000単位/day

Ā ヘパリンはウロン酸とグルコサミンの二糖が１単位となり，αまたはβ-1,4結合を数十から数百回繰り返した
直鎖状の多糖である．分子量は鎖長の違いによって様々である（平均12〜15kDa）．

50
39.4

30

33.6 37.2

エノキサパリン皮下注
4,000単位 2回/day



抗凝固薬（ヘパリン類）

Day

42.2

左外腸骨静脈および大腿静脈以下に血栓閉塞，左総腸骨静脈には血流あり．

Ā 血液検査所見

臨床経過

37.7

下肢エコー検査身長 165cm, 体重 60kg, BT 36.8℃，BP 90/63
mmHg, HR 90bpm（reg.），RR 20回/min, チア
ノーゼ（-）, SpO2 100%（右手指）左大腿部以下の仏痛・腫脹あり．左足背動脈は弱いが触知可（ドプラで血流あり），右大腿腫脹なし．
意識清明．



40

Ā 身体所見2,000単位 2回/day

4,000単位 2回/day20

day171
帝王切開にて出産

APTT

エドキサバン 30mg

Ā ヘパリンには直接的な抗凝固作用がなく，抗凝固蛋白のアンチトロンビン（AT）と結合する必要がある．ATは
XIIa 因子，XIa 因子，Xa 因子，IXa 因子，トロンビン，カリクレイン，プラスミンと結合し，抗凝固作用を示す．ヘパリンがATに結合すると，抗凝固作用が数百倍から数千倍に増強される.
※AT活性が低い場合には血液製剤（ノイアート®）を投与する場合がある．
① 未分画ヘパリン（ヘパリンNa・ヘパリンCa）：3〜30kDaの様々な分子サイズの混合物で，サイズによって結合しやすいタンパク質や体内動態が異なり，半減期は平均すると60〜90分前後．
→ ①はAPTTまたはACTがモニタリングに向く② 低分子ヘパリン：未分画へパリンをアルカリ分解して得られたエノキサパリン，ダルテパリン等がある．
AT-Ⅲを介してXa活性を阻害する．
③ フォンダパリヌクス：ATに結合する分子構造を完全に化学合成したもので，ATと１：１で結合し，この複合体がXa因子を選択的に阻害する．

day1

day75

day131

day158→ ②・③はAPTTがモニタリングに向かない（抗Xa活性が強くなるため，Xa活性を指標とする）



68



長野赤十字病院における経口抗凝固療法（OAC）処方患者数の動向

OACの診療科別処方患者数
EX 265 34 6 18 120

63

1
2
1
0

1600
1400
AX 134153

41116113215

1200
1000
RX 2
112

800

171

314140
3
0
1312

600
DT 1
0
2

400

75

150
13

200
0

WF 11 32 11
上半期

下半期

上半期

下半期

上半期

下半期

上半期

下半期
21

0

0

0

0

14

40

124

178
207

ｴﾄﾞｷｻﾊﾞﾝ
ｱﾋﾟｷｻﾊﾞﾝ
ﾘﾊﾞﾛｷｻﾊﾞﾝ

0

0

6

23

95

上半期

下半期

上半期

下半期

57

75

131

200

191

197

232

228

154

161

ﾀﾞﾋﾞｶﾞﾄﾗﾝ

25

50

95

150

129

103

101

92

92

85

82

81

ﾜﾙﾌｧﾘﾝ

1011

1042

1060

1051

1006

1022

921

878

782

707

679

628

204

216

249

0

240

167

32




34 3135 23

 



 

800

形成外科

血液内科

呼吸器外科

呼吸器内科

産婦人科

口腔外科

循環器科

小児科

消化器外科

消化器内科

心臓血管外科

神経内科

腎臓内科

整形外科

精神科

総合診療科

糖尿病内分泌内科

脳神経外科

泌尿器科

皮膚科

乳腺内分泌外科

第Ⅱ因子活性化（Ⅱa）阻害薬



第Ⅹ因子活性化（Xa）阻害薬
リバーロキサバン：AF＋VTE（治療：1日30mg負荷投与3週間），用量規定はクレアチニンクリアランス→CLcr（30〜49mL/minの患者には15mg→10mg/日
へ減量）–

アピキサバン：AF＋VTE（治療：1日20mg負荷投与1週間），用量規定は年
齢・体重・血清クレアチニン値→（①：80歳以上・②体重60kg以下・③血清クレ
アチニン1.5mg/dL以上のうち2つ以上該当で半量），禁忌はCLcr 15mL/min未満（AF）・CLcr 30mL/min未満（VTE）–

エドキサバン：AF＋VTE（予防＋治療：AFと同じ用法用量），用量規定は体重・併用薬→体重60kg以上は60mg，60kg未満で30mg（AF・VTE治療），禁忌はCLcr 15mL/min未満（AF・VTE治療）・CLcr 30mL/min未満（VTE予防）

 



day

抗
凝
固
作
用

700

救急科

ダビガトランエトキシラート（2011年3月14日発売）：AFのみ
生体利用率は6.5％と不良であるが，原薬を酸性のマイクロカプセル化で何とか製剤化に成功した．クレアチニンクリアランス30mL/分未満では禁忌だが，本来は禁忌の高度腎機能低下患者への投与などで出血性有害事象による死亡が相次ぎ，
ブルーレターにて適応の厳格化・改めて腎機能等への注意を喚起．吸湿性が強く，不安定な化学構造から粉砕や脱カプセルが禁止のため経管投与および1包化は不可．
日本では静脈血栓症（VTE）の治療に適応なし．

 

                          

抗凝固薬の特徴

600

–

■
–





500

■

Miconazole (Gel)
Fluconazole

benzbromarone      

400

DOACは全て透析患者への投与禁忌・減量基準は薬剤ごとに異なる（主に腎機能・年齢・体重で規定）

Vit. K2 Vit. K2
10mg 10mg

PSL 50mg/day (taper)
Warfarin

PT-INR

5300

直接経口抗凝固薬(Direct Oral Anti-Coagulants:DOAC)

mPSL 1000mg/day LVFX 500mg

 

200



＊現在，ミコナゾールとワルファリンの併用は禁忌となっている

hANP 0.04γ

100



ワルファリンの相互作用



399

2011年度 2011年度 2012年度 2012年度 2013年度 2013年度 2014年度 2014年度 2015年度 2015年度 2016年度 2016年度



DOAC：血中濃度と抗凝固作用はほぼ比例
採血タイミングにより凝固機能検査値が大きく変動する

ヘパリン持続静注
ワーファリン（効果は持続的）     

飲み忘れ
ワルファリン

DOACを飲み忘れると全く効かない期間が生じる
抗凝固薬

投与
方法

作用
様式

効果
発現

作用
半減期

凝固能
検査指標

ヘパリン

注射

間接的
(AT-III)

即効性

1~2時間

APTT

ワーファリン経口

間接的(ﾋﾞﾀﾐﾝK依存)

遅効性

3日

PT
PT-INR

DOAC

経口

直接的

即効性

10時間

なし

     

DOAC





69

DOACの抗凝固作用
モニタリング

Modified fromCHEST 151(1):127-138. 2017

DAPT+OACの3剤併用とSAPT+OACの2剤併用
→↑

→

→

→

↑

→↑

→↑

→

↑

→↑

↑

→↑

→
→↑

→

→

→

→↑

→↑

→↑

→↑

→↑

→↑

→↑

↑
↑

→
→

ー
ー

ー
ー

↑

→

ー

ー

→↑
↑
↑

ー
ー
ー

ー
ー
ー

ー
ー
ー

↑
ー
ー

→↑
↑
↑

→↑
↑
↑

→↑
↑
↑

Ā 3剤併用療法（DAPT+DOAC）は明らかに出血リスクが高く，血栓症の予防効果も不十分となる可能性あり．
Ā SAPT+OACに減薬する場合の抗血小板薬はアスピリ
ンでなくP2Y12阻害薬を残す選択肢もある．



CTCAE v4.0（日本語版）に表記される
心血管系有害事象

がん化学療法と循環器疾患

Aortic valve disease
大動脈弁疾患Asystole
心静止
Atrial fibrillation
心房細動
Atrial flutter
心房粗動
Atrioventricular block complete
完全房室ブロック
Atrioventricular block first degree
第一度房室ブロック
Cardiac arrest
心停止
Chest pain - cardiac
胸痛(心臓性)Conduction disorder
伝導障害
Constrictive pericarditis
収縮性心膜炎Heart failure
心不全
Left ventricular systolic dysfunction 左室収縮機能障害
Mitral valve disease
僧帽弁疾患
Mobitz (type) II atrioventricular block ﾓｰﾋﾞｯﾂ2型房室ﾌﾞ ﾛｯｸ
Mobitz type I
モービッツ1型
Myocardial infarction
心筋伷塞
Myocarditis
心筋炎
Palpitations
動悸Paroxysmal atrial tachycardia
発作性心房頻脈

Ā心不全
Ā不整脈
Ā血栓症
Ā動脈硬化症・虚血性心疾患
Ā解離性大動脈瘤
Ā高血圧および肺高血圧症


Incidence

Pericardial effusion
Pericardial tamponade
Pericarditis
Pulmonary valve disease
Restrictive cardiomyopathy
Right ventricular dysfunction
Sick sinus syndrome
Sinus bradycardia
Sinus tachycardia
Supraventricular tachycardia
Tricuspid valve disease
Ventricular arrhythmia
Ventricular fibrillation
Ventricular tachycardia
Wolff-Parkinson- White syndrome
Ejection fraction decreased
Electrocardiogram QT correctedinterval prolonged
Cardiac disorders - Other, specify

心嚢液貯留
心膜タンポナーデ
心膜炎
肺動脈弁疾患
拘束性心筋症
右室機能不全洞不全症候群
洞性徐脈
洞性頻脈
上室性頻脈
三尖弁疾患
心室性不整脈
心室細動
心室性頻脈
ｳｫﾙﾌ･ﾊﾟｰｷﾝｿ ﾝ･ﾎﾜｲﾄ症候群
駆出率減少
心電図QT補正間隔延長
心臓障害，その他(具体的に記載 )

Presentations

FDA-approved cancer therapy

Angina, vasospasm, MI, Takotsubo
cardiomyopathy
Angina, vasospasm, MI, Takotsubo
cardiomyopathy

Colorectal, pancreas, gastric, breast, basal cell, and squamous cell
cancer of head and neck

Breast, ovarian, non-small lung cancer, Kaposi sarcoma
Testicular cancer, Hodgkin's and non-Hodgkin's lymphoma, Kaposi's
sarcoma, Mycosis fungoides, breast cancer, and choriocarcinoma

Antimetabolites

分子標的薬による心血管障害

5-Flourouracil

0.1%‒19%

Capecitabine

0.02%‒10%

Anti-microtubule agents
Paclitaxel

0.2%‒4%

Angina, vasospasm, MI

Vinblastine<5%

Angina, MI

Colorectal, breast cancer

Alkylating agents
0.2%‒12%

Angina, vasospasm, MI, coronary
thrombosis, progression of CAD

Bladder, cervical, ovarian, testicular, squamous cell of head and neck,non-small cell lung cancer, and mesothelioma

Bleomycin<3%

Angina, vasospasm, MI

Testicular, squamous cell cancer of the vulva, cervix, or head and neck,
Hodgkin's and Non-Hodgkin's lymphoma

Monoclonal antibodies
Bevacizumab
Ramucirumab

1%‒6%
1.5%‒2%

Rituximab

Rare

Angina, MI, Takotsubo cardiomyopathy
Angina, MI, cardiac arrest
Vasospasm, angina, MI, Takotsubo
cardiomyopathy
Arterial thromboembolic events

Cisplatin
Antitumor antibiotics

Aflibercept
Tyrosine kinase inhibitors
Sorafenib

Pasvolsky et al. Cardio-Oncology (2015) 1:5

1%‒2%

Sunitinib

1%‒13%

Pazopanib

2%‒10%

Nilotinib

2%‒25%

Ponatinib

11%

Hormone therapy
Aromatase inhibitors (e.g.,
anastrozole)Anti-androgens (e.g.,bicalutamide)
Estrogen/nitrogenmustard (Estramustine)
GnRH agonists (goserelin)
GnRH antagonists (degarelix)

3%Renal cell, colorectal, cervical, non-small cell lung cancer, glioblastoma
Gastric/gastroesophageal junction adenocarcinoma
Non-Hodgkin's lymphoma, Chronic Lymphocytic Leukemia
Colorectal cancer

Vasospasm, angina, MI
Angina, MI, Takotsubo cardiomyopathy,
progression of CAD
Angina, MI
Angina, MI, progression of CAD, peripheralarterial disease
Angina, myocardial infarction, progressionof CAD

Renal cell, liver, thyroid cancer
Renal cell, pancreas cancer, gastrointestinal stromal tumor
Renal cell cancer, soft tissue sarcoma
Chronic Myeloid Leukemia (CML)
CML

1%‒2% (12%‒17% w/IHD)

Angina, MI

Breast cancer

2%‒5%

Angina, MI, progression of CAD

Prostate cancer

1%‒3%

Angina, MI

Prostate cancer

1%‒5%
<1%

Angina, MI
MI

Prostate cancer
Prostate cancer

Catheter Cardiovasc Interv. 2016 Apr;87(5):E202-23

70

急性冠症候群(ACS)

労作性狭心症（安定狭心症）

TKI・VEGF標的治療の心血管障害メカニズム

アテローム性動脈
硬化病変（器質性狭窄）

相対的血流
供給不足
部分狭窄

チロシンキナーゼ阻害薬（TKIs）と血管内皮増殖因子（VEGF）標的治療では，内皮細胞のレセプターシグナリングを中断させ，内皮機能障害に基づく脈管障害や血圧上昇，血栓症増加の原因となる．
幾つかのTKIsはAMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）や血小板由来成長因子（PDGFR）を阻害し，ミトコンドリア代謝やス
トレスに適応する筋細胞の能力を変質させる．

器質性狭窄なし

部分閉塞

完全閉塞

持続性
ST上昇
貫壁性虚血

ST低下
内膜虚血

ST低下
内膜虚血

NSTEMI

心室筋への供給不足は内膜側虚血でST低下，
外膜側までの虚血はST上昇

責任病変の誘導＝スパスム

冠攣縮性狭心症
（CSA）※ NSTEMI=非ST上昇型心筋伷塞
STEMI= ST上昇型心筋伷塞

血栓
急性冠症候群(ACS)

多くは労作性狭心症であり，労作（運動）によって増大した心筋の血液・酸素需要量に対し，血液供給が冠動脈狭窄のため追いつかず，冠動脈穿通枝末梢の心内膜側から虚血が生じる．
内膜側のみの非貫通性虚血は通常，ST低下として現れ，責任病変に関わらず，V4~V6誘導に異常を認めることが多い．

狭心症
安定狭心症

Ā ST上昇型心筋虚血

労作性狭心症

RMI

労作時の
ST低下

内膜側から外膜側にまでおよぶ貫通性虚血は通常，冠動脈の責任病変に相当する誘導でのST上昇として観察され，ST上昇型心筋伷塞（STEMI）と冠攣縮性狭心症（CSA）がある．
STEMIは冠動脈のアテローム性動脈硬化＋血栓，CSAは冠動脈
スパスムが原因である．いずれも虚血が外膜側まで及ぶ．異型狭心症の多くはCSAで，夜間から早朝にかけての安静時発作と一過性のST上昇を特徴とする．身体的労作よりも，精神的興奮，喫煙，飲酒などが誘因となる．

ST上昇
なし

不安定狭心症

発作頻度増加NSTEMI

ﾌﾟﾗｰｸ不安定化

安静時短時
間のST上昇ST上昇あり

急性心筋伷塞STEMI
心筋ダメージ大発症後24~72時間以上

亜
急
性
心
筋
伷
塞

OMI
陳
旧
性
心
筋
伷
塞

1ヶ月以上

異型狭心症・冠攣縮性狭心症


CAGで評価する冠動脈のAHA分類

60歳代男性 Nirotinib関連動脈硬化症(AHA:American Heart Association)
右冠動脈（RCA）入口部
#1
洞房結節
↓
#2
房室結節
↓
右室
#3
後下壁
↙↘
#4PD
#4AV

STEMI
異常Q波
貫壁性伷塞

虚血性心疾患の概念図

Ā ST低下型心筋虚血

V４ 〜V６ 誘導

一過性
ST上昇
貫壁性虚血

TnT↑
CK-MB↑

心筋ダメージ 大uAPCirc Res. 118: 1008-1020. 2016

虚血性心疾患の分類＋血栓【既往歴・薬物治療歴】
200X年11月発症の慢性骨髄性白血病（CML）のため，ヒチドロキシウレア→チロシンキナーゼ阻害薬（TKI：
イマチニブ→ Nirotinibにスイッチ）にて分子生物学的寛解を達成し，維持している．他に高血圧を指摘されており，降圧剤も併せて処方されていた．

左冠動脈（LCA）入口部
主幹部：#5（LMT）↙
↘
左前下行枝（LAD）
左回旋枝（LCX）#6#11↙
↓→ #12：鈍角枝（OM）#7→ #9：第1対角枝(D1)↓↓#13#8→#10：第2対角枝(D2)↓→ #14：側壁枝（PL ）↓心室中隔#15(PD)
左側壁
左前壁
左後壁
心尖部

【現病歴】
201x年5/Xに循環器内科に紹介され，運動負荷心電図にてST変化を認めたため，急性冠症候群(ACS)の疑いで同日入院となった．

左冠動脈
（LCA）

右冠動脈
（RCA)

【その後の経過】
RCA

LCA

LMT

①：5/Xに冠動脈カテーテル検査(CAG)を施行し，CAGでは左主幹部(LMT)の90%狭窄のほか，他枝にも複数の中等度〜高度狭空を認める三枝病変であった．冠動脈バイパス術 (CABG) の適応と診断され，5/Xにoffpump CABGx2 (LITA-LAD, SVG- #15PD) を施行している．

LAD

LCX

②：201X年6月に循環器科に転科のうえ，LITA-LAD 分吻合部狭窄に対してPOBA(SVGは閉塞)．9月にはLITA-LADの再狭窄があり，循環器科にて血行再建(PCI)を施行し，薬剤溶出性ステント（DES: Nobori） 2を留置，その後LMTにベアメタルステント（BMS）を留置している．
③：201X年4/Xに確認CAGを施行したところ，LMTのBMSにステント内再狭窄（ISR）を認め，LITAも閉塞(SVGは以前より閉塞)，準緊急で4/Xにre‒CABGx2 (RITA-LAD, SVG-OM) を施行．TKIは最近までNirotinib
を服用していたが，Nirotinib が関与する動脈硬化病変の進行が疑われたため，現在はダサチニブに変更．

71

閉塞性動脈硬化症（ASO）・急性動脈閉塞（AAO）

がん化学療法と循環器疾患① 閉塞性動脈硬化症（ASO）：末梢動脈疾患（PAD）の一種で，特に50歳以降の男性で多い．
原因：末梢血管（特に下肢）の動脈硬化による狭窄・閉塞が進行して，血流が保てなくなる．
Ā ABI（下肢と上肢の血圧比） 立位では上肢よりも下肢の血圧がやや高い（ABI＞1）
ASOでは1未満，重症では0.5未満まで低下
Ā 重症度臨床分類：フォンテイン（Fontaine）分類
Fontaine 1度：下肢の冷感や色調の変化
Fontaine 2度：間歇性跛行（かんけつせいはこう），痛みや冷感で歩行が断続的
Fontaine 3度：安静時仏痛
Fontaine 4度：皮膚潰瘍，組織の壊死，激痛 →血行再建不能な場合は下肢切断術
Ā 治療：運動療法，物理療法，薬物療法，手術療法（血行再建術）
Ā 薬剤：シロスタゾール，サルポグレラート，ベラプロストなど血管拡張作用のある抗血小板薬，ステント留置による血行再建を行った場合はDAPTが必須．

Ā心不全
Ā不整脈
Ā血栓症
Ā動脈硬化症・虚血性心疾患
Ā解離性大動脈瘤
Ā高血圧および肺高血圧症② 急性動脈閉塞症（AAO）：突然，四肢の血流が著しく減少する疾患．肢切断や死亡例もある．
原因：最も多いのは心房細動に伴う血栓塞栓症→この場合は動脈血栓症の再発予防に抗凝固療法
（ワルファリン・DOAC）を行う

DeBakey

偽腔 真腔

50歳代男性 術後直腸癌 急性大動脈解離(Stanford A)

突然発生し，放散（移動）する胸背部痛を特徴とする．
Ā 時に四肢の阻血症状（しびれ，冷感，脈拍触知不可）または血圧の左右差，脳虚血（意識障害），内臓虚血（腹痛），
対麻痺（脊髄伷塞）を生じうる．
Ā 破裂の場合は低血圧，ショック状態，心タンポナーデ，肺内穿破の場合は大量喀血．

急性大動脈解離【⑧：（退院時薬剤管理）】
・直腸癌術後肺転移（Bv+Xeloda療法28コース目施行
中）急性大動脈解離（Stanford A/上行〜弓部解離）．2006
年にもDAA（慢性血栓閉塞型解離STA/DB-Ⅲb逆行解離）を発症し，当院にて保存的に治療．当院消化器外科
にて直腸疾患の術後であり，外来化学療法（Bv/アバスチ
ン+Xeloda/ゼローダ療法）の28コース目を施行中であった．
血圧コントロール自体は良好であり，内服は近医のノル
バスクにβブロッカー（メインテート）を追加したのみで治療．解離の再発により化学療法は一旦休薬とし，再開可能な時期については外来にて検討される見込み．
「最初の解離以降は摂生してきたので，また解離になってしまったのはとてもショックです．アバスチンを使ってから血圧は徐々に上がってきたので降圧剤を飲んでたんです．（中略）．抗癌剤が効いていても解離で命を縮めたら意味がない．他の選択肢や血管を痛めない治療法はないのか XX 先生に相談してみます」

偽腔
真腔

真腔
偽腔

内科的
降圧治療
原則手術
適応
何れにしても徹底的な血圧管理が必須

冠動脈入口部の再建

大動脈基部置換（m-Bentall術）



60歳代男性 Ⅳ期腎細胞がん 急性大動脈解離（Stanford B/ De Bakey IIIa）【現病歴】
201x+3年12月に急性大動脈解離（De Bakey IIIb：再解離）を発症したため緊急入院．造影CT検査では遠位弓部にエントリーと見られるULPを指摘された．
【嗜好】
喫煙歴：20〜40本／日（20〜48歳）
アルコール：息苦しくなるため飲めない【家族歴】
父：心筋伷塞（74歳で死亡），妹：腎細胞癌（40歳代で死亡）【既往歴・薬物治療歴】
Ā 201x年8月 “モノの見えにくさ” を自覚し，J大学病院
眼科を受診したところ，BP 230/146と異常高値を認
め，高血圧性網膜症および高血圧緊急症として即日入院となった．
Ā 二次性高血圧のスクリーニングにて，副腎，下垂体に腫瘍性病変を認めなかったが，低K血症を伴っており，
レニン高値，アルドステロン高値，コルチゾール値に異常なく，右腎動脈に高度狭窄を認めたことから，腎→Bv./アバスチンは血管内皮細胞や血管新生に影響する抗体製剤ではあるが，解離との因果関係は現時点で不明（添付文書レベルで高血圧の記載はあるが，解離の記載なし）．ご意見を傾聴し，今後の治療については，双方の主治医とよく相談していただく様にお話をした．
【持参薬：当院消化器外科】★中止★ ゼローダ錠300mg10錠1日1回朝夕（食後30分以内）
ﾋﾙﾄﾞｲﾄﾞﾛｰｼｮﾝ0.325g/本1日数回塗布
ｱｽﾞﾉｰﾙうがい液4%1日数回咳嗽
ガスターD錠10mg2錠1日2回朝夕食後【持参薬：○医院】
混：タンナルビン3ｇ1日3回毎食後
混：ラックビー微粒Nmg2ｇ毎食後
混：ストロカイン顆粒5%mg0.5ｇ毎食後
混：リラダン（ﾌﾞｽｺﾊﾟﾝ）錠(白/糖衣錠)10mg6錠毎食後
ノルバスク錠5mg1錠1日1回朝食後
ソラナックス錠0.4mg0.25錠頓服不安時（当院にて1/4
錠単位で分包）

VEGF阻害薬と動脈瘤
Ā 血管内皮細胞の障害・毛細血管密度の減少→ 血圧上昇Ā NO(一酸化窒素)と PGI2 産生の減少
Ā 強力な血管収縮物質である ET-1(エンドセリン)
産生の増加→機能的な異常血管収縮

血管性高血圧症と診断された．（降圧薬はCa拮抗薬，
βブロッカー，ARBを併用していたが，腎血管性高血圧のためARBは中止し，αブロッカーが開始された．
Ā 同月に腎動脈狭窄に対する血管内治療（EVT/PTRA）
を施行し，右腎動脈にステントが留置された．
Ā その後の血圧コントロールは良好であったが，201x+2
年7月に肉眼的血尿を自覚し，8月に同院泌尿器科にて生検を施行したところ，右腎細胞癌と診断，多発リンパ節転移と胸椎（Th3）転移を認めた（cT4N1M1 ）．
Ā 切除不能腎細胞癌としてスニチニブ50mg(2投1休)を開始，11月の検査ではPR，翌年10月の検査ではSDとなっていたĀ 201x+3年11月中旬になって，出張先で急性大動脈解離（Stanford B/ De Bakey IIIa）を発症し，国立循環器病研究センターにて保存的に治療．内服薬にて血圧
コントロールは良好であった．
→今後はニボルマブによる治療への変更を検討．




72

Cancer drugs associated with the development ofhypertension and Coronary artery disease

キノロンと大動脈瘤（真性・解離性）

Cancer therapy
inducedHypertension

Coronary arterydiseaseBMJ 2018;360:k678



肺高血圧症(PH)
③ PAP
肺動脈圧
右心系
（低圧系）

④ PCWP
肺動脈楔入圧
左房圧

肺

左心房
左心室

右心室
右心房

② CVP
中心静脈圧
右房圧

肺動脈圧・右室圧の上昇に伴い，心室中隔が左室側に押される．
正常短軸
断面像

Cancer drug agents

General rules to guide management:
early cardio-oncology consultation

Monoclonal antibody--based TKI
ĀEarly cardio-oncology consultationĀBaseline CVRF assessment
Bevacizumab, ado-trastuzumab emtansineĀBP goal <130/80 mmHg
Monoclonal antibodies
Alemtuzumab, ibritumomab, ofatumumab, rituximab ĀStart antihypertensive therapy if
mTor inhibitors: everolimus,
ĀBP >140/90 mmHg in patients <80 yrs
temsirolimus
Tyrosine kinase inhibitors
ĀBP >160/90 mmHg in patients >80 yrs
ĀBP monitoring
Pazopanib, ponatinib, sorafenib, sunitinib,
axitinib, abozantinib, ibrutinib, nilotinib, ramucirumab, ĀWeekly during the 1st cycleĀEvery 2‒3 weeks for duration of therapy
regorafenib, trametinib, vandetanib, ziv-aflibercept
Proteasome inhibitorsĀThe use of diltiazem and verapamil is not advised as they
block the CYP3A4 isoenzyme, which is involved in the
Bortezomib, carfilzomib
metabolic pathway of sorafenib, among others
AntimetabolitesĀThiazides should be used with caution because of the risk
Decitabineof hypokalaemia and QTc prolongationĀEarly cardio-oncology consultation
FluoropyrimidinesĀPromote healthy lifestyle and optimise CVRF control,
5-fluorouracil, capecitabine
Platinum compounds
specially blood pressure and dislipemia controlĀBaseline echo evaluation in patients with previous
cisplatin
Taxanescoronary artery diseaseĀIschaemia workup: stress test +/- cardiac CT
Paclitaxel, docetaxelĀTreatment: as per ESC guidelines (review platelet count!)
VEGFi
Bevacizumab, sorafenib, sunitinib
EtoposideE-Journal of Cardiology Practice 16, 38 - 13 Feb 2019
Bleomycin

肺高血圧症のニース分類

左室

左心系
（高圧系）
右室

体組織

① BP 血圧sBP 収縮期血圧
dBP 拡張期血圧

肺高血圧に伴う
心室中隔扁平化③ PAPの上昇
右室

重度肺高血圧に伴う心室中隔の左室圧排所見
日本内科学会雑誌 107：191〜194，2018

心内圧と右心系動脈圧および静脈圧

肺高血圧症(PH)の分類

PCWP（pulmonary capillary wedge pressure）またはPAWP（pulmonary artery WP）
スワンガンツカテーテルで肺動脈血流を止めた状態でバルーン先端で記録される圧は，肺毛細血管内および左心房の圧を反映し，左心室拡張末期圧あるいは肺うっ血の指標となる．経静脈的に左心系の評価が可能．
②③④①

I群・Ⅲ群・Ⅳ群PH
mPAP>20mmHg
PCWP<15mmHg

Ⅱ群PH
mPAP>20mmHg
PCWP>15mmHg
肺循環

➡➡➡➡➡

PAP
肺動脈圧

2019年に平均肺動脈圧（ｍPAP）のPH診断基準が，25mmHgから20mmHgに引き下げられた．

PCWP
肺動脈楔入圧
左房圧

せつにゅう

楔入

TABLE 1 Haemodynamic definitions of pulmonary hypertension (PH)Definitions

Characteristics

Clinical groups#

Pre-capillary PH

mPAP >20 mmHg
PAWP ⩽15 mmHg
PVR ⩾3 WU

1, 3, 4 and 5

Isolated post-capillary PH (IpcPH)

mPAP >20 mmHg
PAWP >15 mmHg
PVR <3 WU

2 and 5

Combined pre- and post-capillary PH (CpcPH)

mPAP >20 mmHg
PAWP >15 mmHg
PVR ⩾3 WU

2 and 5mPAP: mean pulmonary arterial pressure; PAWP: pulmonary arterial wedge pressure; PVR: pulmonary
vascular resistance; WU: Wood Units. #: group 1: PAH; group 2: PH due to left heart disease; group 3: PH
due to lung diseases and/or hypoxia; group 4: PH due to pulmonary artery obstructions; group 5: PH with
unclear and/or multifactorial mechanisms.

        

肺動脈弁

Wedge

左心房

右心室

中心静脈圧
CVP
=右房圧

僧帽弁

三尖弁

右室圧
RVP

右心房

左心室

肺動脈楔入圧
PCWP
肺動脈圧
PAP

大動脈弁

CVP
中心静脈圧
右房圧

=左房圧


スワンガンツカテーテル（右心カテ）による心内圧測定

73

体循環

⬅⬅⬅⬅⬅

正常な肺組織

BP
血圧

Ⅲ群PH
障害肺胞の瘢痕化
間質性肺炎・肺線維症
Ⅳ群PH
肺動脈血栓
(CTEPH)
I群PH
肺動脈の肥厚(PAH)

II群PH
PCWP上昇Ventilation ‒ Perfusion (V/Q) スキャンによる
肺高血圧の分類

ダサチニブ関連肺高血圧症

肺へ分布する空気（換気）と肺に分布する血流をほぼ同時期に評価することで，肺高血圧の原因を推定することができる．

空気の分布と血流分布が一致

空気はあるのに血流がない所あり

肺動脈壁の肥厚 肺血流の部分
あるいは欠如
左房圧上昇合併 ４群

ダサチニブIFより抜粋

１群または２群
肺動脈性肺高血圧
左心系由来肺高血圧

無機能肺胞の存在
３群
肺疾患に伴う肺高血圧

慢性肺血栓塞栓性肺高血圧

日本内科学会雑誌 107：191〜194，2018

肺高血圧症の治療薬

空気がないのに血流がある所あり

換気/血流ミスマッチ（V/Q mismatch）

1. 換気分布の評価
放射性ガスとしては 133Xe，81mKr などの不活性ガスを吸入する．
2. 肺血流分布の評価
半減期の短い99mTc 標識大凝集ヒト血清アルブミン(99mTc- macroaggregated humanserum albumin: MAA)を静注する．
III群およびIV群では換気/血流ミスマッチが認められる．
Ā I群またはII群PH：換気(+)/血流(+)で，換気と血流の分布は一致する．
Ā III群PHでは，換気(-)/血流(+)
Ā IV群PHでは，換気(+)/血流(-)

DVT/PTEに合併する肺高血圧症（CTEPH）

1. PGI2（プロスタサイクリン）誘導体・セレキシパグ
2. PDE-V阻害薬・sGC刺激薬（NO経路）
3. ERA（エンドセリン受容体拮抗薬）
・・・いずれも肺動脈血管拡張の選択性が高い薬剤群である．
＋Ca拮抗薬（時に有効）・Rhoキナーゼ阻害薬（適応外）

 













Ⅳ群肺高血圧(CTEPH)/慢性肺動脈血栓性肺高血圧

まとめ

CTEPH の確定診断

Ā 分子標的薬や免疫療法の進歩により，進行がんの患者でも、治癒あるいは長期生存が十分に期待できるようになってきているが，一方では長期の生存期間のうちに，がん以外の疾患が生命予後を規定する時代に突入したとも言える．

抗凝固療法（Ⅰ-C ）酸素療法（Ⅰ
Ⅰa-C ）
手術適応検討あり（専門施設への紹介）なし

肺動脈内膜摘除術（Ⅰ-C ）BPA（Ⅰ-C ）肺高血圧残存肺高血圧残存血管拡張療法（Ⅰ-B ）Ā Cardio-Oncologyが新たな学問領域として注目される今日，特にがん化学療法に伴う心血管系の副作用リスクの最小限化や回避のための介入方法，早期発見と発症後の最適な治療方法については，薬剤師の連携による診療科横断的な薬学的アプローチでの患者モニタリ
ングや提言がますます重要になってくると考えられる．

重症例

肺移植（Ⅰ
Ⅰb-C ）

Ā アントラサイクリン系に代表される既知の抗悪性腫瘍薬による心筋毒性は，主に左室収縮能低下に伴う心不全（HFrEF）であるとの解釈から，現状では心臓超音波検査法や心不全
バイオマーカーの検査で左室機能障害を早期に発見することが最も有効である．

図 CTEPH 治療アルゴリズム「日本循環器学会，日本肺高血圧・肺循環学会肺高血圧症治療ガイドライン」より引用

Ā 器質化した慢性の肺動脈血栓が原因で，肺動脈圧が上昇する予後不良な疾患．
Ā 侵襲的治療では外科的内膜切除術，カテーテルによるバルーン拡張術（BPA）がある．
Ā 薬物治療では，抗凝固療法(DOAC含む)に加え，選択的肺血管拡張薬では，可溶性グアニ
ル酸シクラーゼ刺激薬のリオシグアトのみに保険適応があり，使用可能である．

Ā さらに，左室収縮が維持された心不全（HFpEF），不整脈やQT延長のモニタリング，血栓症対策，動脈硬化性疾患の発症リスク増加ついてもチーム医療の中で検討し，薬物治療はもちろん，心臓リハビリテーション，生活習慣の改善を含めた対策についても薬剤師として関わる必要がある．

Ā リオシグアトには，運動対応能（6分間歩行距離）の改善，肺血管抵抗の改善等が報告さ

れている．



74

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Pollak M, et al: Nat Rev Cancer. 2012; 12(3): 159-169.
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Egawa S et al.,Pancreas. 2012; 41(7): 985-992
Kanno A et al., Pancreatology. 2018; 18(1): 61-67ኄ‫ބ‬၏ểᐘᐥầỮႆဃỉ᧙ᡲࣱz ⢾ᒀ⑓ᝈ⪅䛻䛚䛡䜛⮅⮚䛜䜣䛾䝸䝇䜽䛿1.97ಸ䛸ሗ࿌䛥䜜䛶䛚䜚䚸⢾ᒀ⑓⨯⑓ᮇ㛫䛜▷䛔䜋䛹⮅⮚䛜䜣䛾䝸䝇䜽䛜ୖ᪼䛧䛶䛔䛯䚹z ᪩ᮇ䛾⮅⮚䛜䜣200౛䛻㛵䛩䜛඲ᅜㄪᰝ䛷䛿䚸200౛䛾32% (64౛) 䛷⢾ᒀ⑓䛾ྜే⑕䛜䜏䜙䜜䛯䚹z ఱ䜙䛛䛾⑕≧䜢ዎᶵ䛻⮅⮚䛜䜣䛜Ⓨぢ䛥䜜䛯䛾䛿
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p=0.03)

Batabyal et al. Ann Surg Oncol. 2014
47

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Carreras-Torres R et al., J Natl Cancer Inst. 2017 ; 109 (9) : djx012.

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Egawa S et al. Pancreas. 2012; 41: 985-992
4950

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Cancer Prev Res(Phila),3:1451䡚1461,2010
Eur J Cancer,46:2369䡚2380,2010

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sclerosis com2. mTOR:mammalian target of rapamycin.

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Lancet 379:1602䡚1612, 20126768ἠὊἫἽҔ‫ܖ‬Ὁဃྸ‫ܖ‬ចửӖចẲẺஜࡌ˲Ӹᛎ૙੉ỶὅἋἼὅἉἂἜἽˡᢋኺែ2018ᖺ

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70

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2016.5.18

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Vivanco I, et al., Nat Rev Cancer 2: 489-501, 2002

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Minako Imamura,Atsushi Takahashi, Toshimasa Yamauchi et al., "Genome-wide association studies in the Japanese population
identify seven novel loci for type 2 diabetes", Nature Communications, doi: 10.1038/ncomms10531(2016)

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