日呼吸誌●症8（3），2019163

例

肺腺癌の腫瘍再生検の方法として骨髄生検が有効であった 1 例
鄭山本

慶鎬ａ昌樹ａ三神工藤直人ａ誠ａ

相子

寛子ｂ
猛ｃ

金子

要旨：症例は 70 歳男性．肺腺癌 cT4N2M1b（多発骨転移）Stage Ⅳ EGFR 遺伝子変異陽性（exon19 欠失）に対して 1 次化学療法ゲフィチニブ（gefitinib）が開始されたが，治療経過途中より骨転移巣の増大がみられ再生検の方針となった．気管支鏡検査による左肺原発巣の再生検では悪性所見が得られず，後に施行した右腸骨転移巣への骨髄生検で EGFR T790M 遺伝子変異陽性が確認された．本症例を通し，骨髄生検が骨転移巣を有する肺癌に対する再生検の手段として有効であると考えられたため報告した．
キーワード：EGFR 遺伝子変異陽性肺腺癌，腫瘍再生検，骨転移，骨髄生検
EGFR-mutant adenocarcinoma, Rebiopsy, Bone metastasis, Marrow biopsy

緒

言吸入歴あり（石綿），アレルギーなし．
現病歴：20XX−1 年 2 月に左膝痛や腰痛を自覚したた

遺伝子変異陽性肺腺癌では EGFRチロシンキナー

め，近医の整形外科を受診した．椎骨 MRI で第 3 腰椎，ゼ阻害薬（EGFR-tyrosine kinase inhibitor：EGFR-TKI）

仙骨で異常信号がみられ，転移性骨腫瘍疑いで全身検索による治療の過程で再増悪をきたす．この EGFR-TKI 耐を施行した．精査中の胸部 CT（図 1）で左舌区に最大径性のうち T790M 変異の割合が多いが，T790M 変異を検3.6 cm の腫瘤影がみられ，原発性肺癌疑いで当院呼吸器出することでオシメルチニブ（osimertinib）による治療内科を紹介された．左舌区の腫瘤に対し経気管支生検をが可能となった．このように肺癌に対する適切な次期化施行し，組織診断で肺腺癌と診断された．頭部造影 MRI学療法を導入するにあたって治療選択肢の増加に伴い，では脳転移を示唆する所見はなく，骨シンチグラフィで本症例のように腫瘍再生検の必要性は以前よりも高まっ

は第 4 肋骨，第 3 腰椎，右胸骨，第 2 仙骨に集積亢進がみている．しかし，原発巣のアプローチが困難なことも多られ，またい．肺癌では骨転移が比較的多くの症例にみられるとさたことから肺腺癌 cT4N2M1b（多発骨転移）Stage Ⅳれ，今回我々は骨髄生検による腫瘍再生検で T790M変異（UICC第 7 版）の検出が可能であった 1 例を経験したので報告する．

症

例

遺伝子変異陽性（exon19 欠失）であっ遺伝子変異陽性（exon19 欠失）と診断された．4月より1次化学療法としてgeﬁtinib（250 mg/day）の内服を開始した．経過中，特記すべき有害事象はみられず 20XX−1 年 8 月，20XX年 1 月に標的病変の原発患者：70 歳，男性．
主訴：腰痛．
既往歴：副睾丸炎（50 歳），飛蚊症（60 歳）．
，飲酒歴；
生活歴：喫煙歴；15 本/日×49 年（20〜69 歳）
ビール 350 mL/日（20〜60 歳），職業歴；石油関係，粉塵連絡先：工藤 誠〒 232‒0042 神奈川県横浜市南区浦舟町 4‒57ａ

横浜市立大学附属市民総合医療センター呼吸器病センターｂ

横浜労災病院呼吸器内科ｃ

横浜市立大学大学院医学研究科呼吸器病学（E-mail: m̲kudo@yokohama-cu.ac.jp）（Received 30 Oct 2018/Accepted 25 Feb 2019）

図 1 初診時の胸部 CT．左舌区に原発巣である腫瘤影がみられる．

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日呼吸誌

a8（3），2019b

図 2 PET-CT（腰椎転移巣）．
（a）20XX−1 年 8 月 PR判定時．（b）20XX年 5 月 PD判定時．腰椎転移巣の FDG 集積が増強していることがわかる．

ab

図 3 PET-CT（腸骨転移巣）．
（a）20XX−1 年 8 月 PR判定時．（b）20XX年 5 月 PD判定時．腸骨転移巣の FDG 集積が増強している．同部位から骨髄生検を施行した．

巣縮小で partial response（PR）が得られていた．20XX

対する緩和的放射線治療を先行し，照射終了後に再入院

年 3 月頃から下肢の痺れ，左鼠径部痛や腰痛などが出現

して 2 次化学療法として osimertinib（80 mg/day）内服し，5 月に施行した PET-CT で原発巣の縮小は維持されを開始する方針となった．ていたが多発骨転移巣の増大（図 2b，3b）がみられ，progressive disease（PD）と判断された．

考T790M遺伝子変異確認目的に経気管支生検で左舌区原発巣の再生

察

肺腺癌の骨転移に対する骨髄生検を施行し，検を行ったが，組織診断で悪性所見が得られなかった．

T790M遺伝子変異を検出した 1 例を経験した．原発性肺20XX 年 6 月 29 日に疼痛緩和，再生検目的に入院した．

癌は固形癌のなかでも骨転移を多くに認めるとされ，乳入 院 時 身 体 所 見： 身 長 165 cm，体 重 60 kg，血 圧癌，前立腺癌に次ぐ頻度と言われている1）．原発性肺癌

118/61 mmHg，心拍数 57/min・整，体温 36.3℃，経皮的で Stage Ⅳ期の症例は 48％に骨転移を有し2），組織型で動脈血酸素飽和度 98％（室内気），呼吸回数 16 回/min，は本症例のように腺癌が最多とされる3）．

performance status（PS）1，眼球結膜・黄染なし，眼瞼

EGFR-TKI 耐性後の 2 次化学療法として osimertinib と結膜・貧血なし，頸部・鎖骨上窩リンパ節腫大なし，心殺細胞性抗癌剤［（カルボプラチン（carboplatin）＋ペメ音純，呼吸音清（左右差なし）．腹部平坦・軟，腸蠕動音

トレキセド（pemetrexed）］を導入した症例でそれぞれ減弱亢進なし，圧痛・反跳痛なし．両側下腿浮腫なし．

無増悪生存期間が 10.1 ヶ月と 4.4 ヶ月という有意な差が画像所見：胸部単純 CT で左舌区の原発巣縮小傾向，みられるという報告 4）がされていることから，

遺PET-CTでも同部位は FDG集積軽快，しかし 20XX−1 年

伝子変異陽性症例では再生検がその後の治療方針の決定

8 月の PR判定時（図 2a，3a）のものと比較すると腰椎（図に重要である．本症例では EGFR-TKI耐性と判断された2b）・腸骨（図 3b）で FDG 集積が増強している．

ので，再生検施行の方針とした．また，これまでの報告

入院後経過：右腸骨転移巣（図 3b）への再生検の目的

ではT790M 遺伝子変異陽性の検出率に 1 次化学で血液内科へコンサルトし骨髄生検を 6 月 29 日に施行し療法として使用した EGFR-TKIの種類による違いはない

た．この結果，T790M 遺伝子変異陽性が判明しが，EGFR-TKI を 10 ヶ月以上使用した症例においてはた．腰痛の原因となっている腰椎への転移巣（図 2b）にEGFR-TKIを 10 ヶ月未満使用の症例と比較して検出率が肺癌再生検の方法として骨髄生検が有効であった 1 例

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高く，また L858Rと比較して exon19 欠失の症例で検出率

分子標的薬と，その耐性機構が明らかになっても生検のが高いとされている ため重要性がなくなることはない．

5）

T790M 遺伝子変異の検出が期待でき，遺伝子変異の検出に向けて腫瘍内遺伝

そして肺癌だけでなく骨盤部転移症例の多い前立腺癌

子変異の不均一性を考慮して複数箇所での再生検を検討や子宮頸癌，また骨髄穿刺も可能である胸骨への転移症した．

例の多い乳癌13）などにおいて骨髄生検と骨髄穿刺を組みそのなかでアプローチ可能な骨転移巣からの生検の重要性が考えられた．骨転移診療ガイドライン上，骨生検合わせた検査が転移性骨腫瘍の精査，再生検に有効だと考えられる．

による転移性骨腫瘍の精査で 70〜94％に確定診断が得ら

近年，遺伝子解析技術とその解析結果に基づいた化学れ，特に骨盤部での正診率が高いとの記載がある ．生療法の進歩が著しい．腫瘍生検後の遺伝子解析はほぼ必検方法としては CT ガイド下骨生検や切開生検が推奨さ須であり，また新たな情報の確保に腫瘍再生検が必要とれ，多くは原発巣不明な場合や重複癌などの初回生検でなることも数多くみられるだろう．骨転移症例において，施行されるが，本症例では骨髄生検を肺癌化学療法後増このような場合に骨髄生検，骨髄穿刺の可否を判断する悪症例の腫瘍再生検として選択した．骨髄生検の施行部必要があることを示唆した症例と考えられた．

6）

位は骨盤部である腸骨が適応であり，通常固形癌では骨謝辞：最後に横浜市立大学附属市民総合医療センター血液髄癌腫症などが適応と考えられるが，転移性骨腫瘍の骨内科の本橋賢治先生（現神奈川県立がんセンター腫瘍内科）

盤部転移は肋骨転移，椎骨転移に次ぐ 30.6％を占める ．に深謝申し上げます．

7）

Guan らの骨髄生検と骨髄穿刺による転移性骨腫瘍診断の研究では，骨髄生検において肺癌の他に卵巣癌，胃癌，大腸癌において診断率 100％，食道癌で 83.3％，骨髄穿刺著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

では肺癌・食道癌は 50％，大腸癌は 60％，胃癌は 72.2％

引用文献の診断率を得たという報告がされている8）．また，骨生検ではなく骨髄生検を選択したのは，日本病理学会による実証データで歯肉扁平上皮癌の顎骨切除された同一検体において，CT ガイド下骨生検などで用いる通常病理

1）Coleman RE. Skeletal complications of malignancy.
Cancer 1997; 80: 1588‒94.

組織用の Plank-Rychlo法で急速脱灰された検体と骨髄生2）Katakami N, et al. Prospective study on the incidence of bone metastasis (BM) and skeletal-related

検で用いる 10％エチレンジアミン四酢酸（ethylenediami-events (SREs) in patients (pts) with stage IIIB andnetetraacetic acid：EDTA） で緩徐脱灰された検体のIV lung cancer-CSP-HOR 13. J Thorac Oncol 2014;
9: 231‒8.

DNA 抽出量を比較した際，5 日間のホルマリン固定後に前者では 0.1 ng/μL×50 μL の抽出であったのに対し後者
では 35.0 ng/μL×50 μLの抽出という結果を得，さらに後者では 4 ヶ月のホルマリン固定後でも 2.5 ng/μL×50 μLの抽出が得られていた報告 9）からである．EDTA を用いた
緩徐脱灰であれば断片化の少なく良質なゲノム DNA の抽出が可能であることから，遺伝子変異検索が目的である再生検においては骨髄生検による腫瘍再生検でより正確な遺伝子解析結果が期待できると考えられた．
今後も，先行 EGFR-TKI耐性症例では osimertinib適応の判断に腫瘍再生検によるT790M 遺伝子変異陽性の検出が必要である．その他に肺腺癌の小細胞癌への形質転換症例 ，術後再発症例，二次癌，治療関連二次10）性悪性腫瘍，長期のホルマリン固定による過去検体の遺伝子偽陰性化症例などでは腫瘍再生検の必要性は今後

11）も変わらないものと思われる．近年血液中の free DNAを標的とした液体細胞診（liquid biopsy）が行われるようになったが，組織での T790M遺伝子変異陽性との一致率
は 73％12） と乖離があり，局所からの再生検の価値は今もって変わらない．また他のドライバー遺伝子変異でも3）吉峰研二，他．肺癌骨転移の診断と治療―骨シンチの成績を中心に―．日胸臨 1988；47：843‒7．
4）Mok TS, et al. Osimertinib or platinum-pemetrexed
inT790M-positive lung cancer. N Engl J Med2017; 376: 629‒40.

5）Oxnard GR, et al. Association between plasma genotyping and outcomes of treatment with osimertinib(AZD9291) in advanced non-small-cell lung cancer. JClin Oncol 2016; 34: 3375‒82.

6）日本臨床腫瘍学会編．骨転移診療ガイドライン．2015；16．
7）Zhou Y, et al. The risk factors of bone metastases inpatients with lung cancer. Sci Rep 2017; 7: 8970.
8）Guan JH, et al. One-step method of bone marrow aspiration and biopsy applied in diagnosis of the bonemarrow metastatic cancer. Zhongguo Shi Yan Xue
Ye Xue Za Zhi 2013; 21: 1054‒7 (in Chinese).
9）日本病理学会．ゲノム研究用病理組織検体取扱い規程．2016．http://pathology.or.jp/genome/（accessedon March 26, 2019）

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日呼吸誌

8（3），201910）荒木勇一朗，他．EGFR 遺伝子変異陽性肺腺癌からfrom NSCLC patient plasma: a cross-platform com-

小細胞肺癌への形質転換をきたした 1 例．日呼吸会
誌 2017；6：99‒103．

parison of leading technologies to support the clinical11）山口直則，他．捺印細胞診標本を用いた原発性肺癌

development of AZD9291. Lung Cancer 2015; 90:509‒15.

EGFR 遺伝子変異検査の検討―ホルマリン固定パラ13）尾浦正二， 他． 胸骨傍リンパ節転移による胸痛にフィン包埋標本との比較―．医学検査 2016；65：667‒73．

Pamidronate が有用であった末期乳癌の 1 例．日臨
外医会誌 1997；58：346‒9．

12）Thress KS, et al. EGFR mutateon detection in ctDNAAbstract

A case in which bone marrow biopsy from the site of metastasis led toidentification of the EGFR T790M mutationaYoshitaka Tei a, Naoto Mikami a, Hiroko Aiko b,
Masaki Yamamoto a, Makoto Kudo a and Takeshi Kaneko c

Respiratory Disease Center Internal Medicine, Yokohama City University Medical Centerb
Respiratory Medicine, Yokohama Rosai Hospitalc
Department of Pulmonology, Yokohama City University Graduate School of Medicine

A 70-year-old man had been diagnosed with lung adenocarcinoma cT4N2M1b (multiple bone metastases)
withmutation (exon19 deletion) and received ﬁrst-line chemotherapy with geﬁtinib. However, although
the primary cancer has been controlled, bone metastasis progressively worsened after one yearʼs chemotherapy.
To detect theT790M mutation which would suggest EGFR-TKI resistance, we performed a bone marrowbiopsy from the iliac metastasis site and conﬁrmed the mutation. He was then able to take osimertinib as secondline chemotherapy.
In the present report, we show that a biopsy from the metastasis site in the bone marrow should be considered so as to detect histological ﬁndings that may include driver gene mutation.