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日呼吸誌●症5（6），2016

例

慢性進行性肺アスペルギルス症に合併した続発性アミロイドーシスの 1 例
斉藤那由多＊

高崎仁

長原慶典

鈴木放生雅章杉山温人

学要旨：症例は 35 歳，男性．X−6 年，慢性進行性肺アスペルギルス症（CPPA）と肺非結核性抗酸菌症（NTM）を発症し治療された．X−5 年，CPPA 再発加療中，下痢が出現し腸生検にて続発性アミロイドーシス（SA）と診断された．CPPA 改善に伴い SA も改善した．X 年，CPPA 増悪時，下痢が再発し生検にて SA 再燃と診断された．人工呼吸器管理下アムホテリシン B の経静脈，経気管支的投与にても改善せず，呼吸不全，心不全にて死亡した．CPPA に合併した SA はまれであり，両疾患の病勢相関を観察しえた貴重な 1 例と考えられ報告する．
キーワード：続発性アミロイドーシス，慢性進行性肺アスペルギルス症，肺非結核性抗酸菌症Secondary amyloidosis, Chronic progressive pulmonary aspergillosis,Pulmonary nontuberculous mycobacteriosis

緒言入を得た．12 月，地固め療法目的で入院中に左下葉に空洞を伴う結節影が出現し気管支鏡検査を施行した．悪性続発性アミロイドーシス（secondary amyloidosis：SA）

所見を認めず，抗酸菌検査陰性であった．有意菌の検出は慢性の全身性炎症や感染症に続発し，アミロイド蛋白はなかったが，血液腫瘍の化学療法中であること，切除の沈着が諸臓器不全を引き起こす予後不良の病態であ肺より真菌が検出されていることから，肺真菌症と臨床る ．呼吸器感染症では肺結核症に伴う報告が多いが，的に診断した．アムホテリシン B リポソーム製剤（lipo-

肺非結核性抗酸菌症（nontuberculous mycobacteriosis：

somal amphotericin B：L-AMB）2.5 mg/kg/日の投与をNTM）や肺アスペルギルス症に伴う症例はまれである．

開始し，その後ボリコナゾール（voriconazole：VRCZ）

今回，慢性進行性肺アスペルギルス症（chronic progres-400 mg/日の内服投与により改善した．X−6 年 11 月肺sive pulmonary aspergillosis：CPPA）に合併した SA の炎のため入院した．左下葉の空洞を伴う結節は増大し，1 例を経験したので，文献的考察を加え報告する．

右中下左上葉の浸潤影を認めた．喀痰培養検査にて糸状1）症

例真菌が検出された．またβ-D グルカンは上昇し，アスペルギルス抗原は陽転化し CPPA と診断した．L-AMB 2.5

患者：35 歳，男性．

mg/kg/日の投与を行い，VRCZ 400 mg/日内服投与継続

主訴：湿性咳嗽，呼吸困難．

にて改善した．また同時期の喀痰培養検査にて繰り返し

現病歴（図 1）
：X−9 年，縦隔非セミノーマ胚細胞腫が検出され NTM の合併と診断に対し手術，化学療法が施行された．X−8 年，再発し手した．イソニアジド（isoniazid：INH），リファンピシン術，化学放射線療法が施行された．切除肺より糸状真菌（rifampicin：RFP），エタンブトール（ethambutol：EB）

が検出された．その後胚細胞腫の再発はない．X−7 年 9にて治療を開始，VRCZ 内服再開に伴い RFP をレボフロ

月，急性骨髄性白血病を発症したが化学療法にて寛解導キサシン（levoﬂoxacin：LVFX）に変更し合計 1 年間の投与を行った．NTM に関しては，X−6 年 12 月に菌は連絡先：斉藤 那由多〒162‑8655 東京都新宿区戸山 1‑21‑1
国立国際医療研究センター病院呼吸器内科＊

現 東京慈恵会医科大学内科学講座呼吸器内科（E-mail: nayutasaito@jikei.ac.jp）（Received 16 Jan 2016/Accepted 5 Jul 2016）

陰性化しその後再燃はなかった．X−5 年 11 月，肺炎にて入院した．一般細菌性肺炎と CPPA と考え加療を開始したが，薬剤性肝障害が出現し VRCZ 投与を中止した．
12 月上旬より腹痛，下痢が出現し精査のため上部消化管内視鏡検査を施行した．十二指腸，胃粘膜，幽門腺粘膜にアミロイド沈着を認め，Congo red 染色陽性，抗アミ続発性アミロイドーシス合併肺アスペルギルス症の 1 例

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図 1 臨床経過．CPPA，NTM 治療経過と AA アミロイドーシスの病勢．CPPA 悪化時に AA アミロイドーシスの合併，再燃を認めた．

ロイド A 抗体陽性であった．血清アミロイド A 蛋白は喫煙歴：なし．

163.2 μg/ml と上昇しており，続発性アミロイドーシスと入院時現症：身長 170.8 cm，体重 43.2 kg，体温 35.6℃，診断した．慢性炎症の原因としては，腫瘍の再発や関節呼吸数 20 回/min，経皮的動脈血酸素飽和度（SpO2）96％

リウマチはなく，治療難渋性の肺アスペルギルス症が疑（室内気）．胸部聴診上，右下，左中肺野で水泡音を聴取．

われた．L-AMB 4 mg/kg/日の投与を開始し，VRCZ 400

腹部は軟で圧痛，下痢なし．

mg/日内服投与に変更後，肝障害の悪化なく退院した．

入院時検査所見：白血球 8,170/μl，C 反応性蛋白（CRP）

腹部症状は，腸管安静後，肺炎加療に伴い徐々に改善し14.01 mg/dl と上昇を認めた．β-D グルカンは 18.6 pg/ml，た．その後肺陰影は改善，β-D グルカンは低下傾向で血清アスペルギルス抗原は陰性であった．

あった．3 月に再度肝機能障害を認めたため，イトラコ

画像所見：胸部 X 線写真（図 2），単純 CT（図 3）でナゾール（itraconazole：ITCZ）カプセル 200 mg/日には，右上，中葉は空洞化し，内部に液面形成を伴ってい変更し継続投与された．

た．右下葉，左上葉に浸潤影を認めた．

その後入院加療を要する肺炎の再燃なく，炎症反応，気管支鏡検査所見：右上葉空洞内に黄色膿性痰が貯留

β-D グルカンとも低値で経過していた．腹部症状の再燃

し，空洞壁を覆うように真菌の密生を認めた．病理検査もなかった．血清アミロイド A 値は正常化し，内視鏡検にて糸状真菌を認め，培養検査で査での肉眼所見，生検による病理所見でもアミロイド沈離された．

が分着の改善を認めた．X 年 5 月，肺炎加療後，6 月下旬，湿入院後経過（図 1）：一般細菌性肺炎と CPPA 再燃と考性咳嗽，呼吸困難が再燃した．7 月上旬，当科受診し肺えメロペネム（meropenem：MEPM）1 g 12 時間ごと，炎にて加療目的に入院した．

カスポファンギン（caspofungin：CPFG）50 mg 24 時間

既往歴：現病歴に記載．

ごとの投与を開始したが，呼吸状態は悪化し，人工呼吸

家族歴：なし．

器管理とした．経過中下痢が出現した．直腸粘膜生検

常用薬：ITCZ カプセル 200 mg/日，クラリスロマイ（図 4）にて，Congo red 染色でアミロイド蛋白の沈着をシン（clarithromycin：CAM）200 mg/日．

認め SA 再発と診断した．空洞壁にが密生し，

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日呼吸誌

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経静脈的抗菌薬投与のみでの治療は困難と考え，L-AMBた範囲で，結核症以外の呼吸器感染症に合併した SA は4 mg/kg/日の経静脈的投与と，経気管支鏡的空洞内投与本例を含め 15 例（NTM 6 例，肺アスペルギルス症 9 例）を併用した．空洞内投与量は 1 mg より開始し，徐々に（表 1）．
報告されている2）〜13）増量し 30 mg/回/日とした．しかし，可視範囲内の局所

過去 15 例の報告では，初発症状は下痢（8 例），浮腫所見がわずかに改善したのみで，SA による全身状態悪（4 例）の順に多く，感染症診断後 SA 発症までの期間は，化のため死亡した．

年単位の経過例が多い．予後は，ほぼ全例で SA 発症後

考察数ヶ月〜14ヶ月で死亡した．Gertz らによれば SA の平均生存期間は 24ヶ月であり1），NTM やアスペルギルス症にSA は慢性の全身性炎症や感染症に続発し，アミロイ合併した SA は予後不良と考えられる．NTM やアスペルド蛋白の沈着が諸臓器不全を引き起こす予後不良の病態

ギルス症の治療難渋例では SA 合併に注意を要する．

である1）．

『アミロイドーシス診療ガイドライン 2010』では，治療SA の原疾患は，関節リウマチ 23〜51％，慢性感染症にステロイドやソマトスタチンアナログ（保険適用外）が9〜15％とされる が，肺アスペルギルス症に合併した

推奨されているが1），確立された方法はなく原疾患治療がSA はきわめて少ない．PubMed，医学中央雑誌で検索し重要である．
NTM は

1）

complex，アスペルギルスはと，いずれも治療難渋性微生物の検出例が多い．本例は，SA 初発後，CPPA 治療で SA の改善を認め，5 年の長期生存を得た非常にまれな症例である．本例は，NTM と CPPA を

図 2 胸部単純 X 線写真．右上葉部分切除後で，右上中肺野の空洞，右下肺野，左中肺野の浸潤影を認めた．

図 4 直腸粘膜生検所見．Congo red 染色にてアミロイド蛋白の沈着を認めた．

図 3 胸部単純 CT．右上葉，中葉は空洞化し，内部に液面形成を伴っていた．右下葉，左上葉に浸潤影を認めた．

続発性アミロイドーシス合併肺アスペルギルス症の 1 例

表1

呼吸器感染症が誘因の続発性アミロイドーシスの報告例（肺結核症を除く）

年齢

性

誘因呼吸器感染症

123475617169

男
女
男
女

573

男

NTM
NTM
NTM（MAC）
NTM（MAC）
NTM

676女789101112131465
3248
535264
56
10

男
男
男
女
女
男
男
男

SPA
CPPA
ABPA（ABPA（ABPA（IPA（IPA（IPA（）

1535

男

CPPA（）（（339NTM

基礎疾患

診断契機

発症期間

発症契機

生存期間

予後

参考文献

old TB
IP

浮腫
浮腫，下痢
下痢
下痢

6年
8年
6年
5年

14ヶ月
2ヶ月
6ヶ月
4ヶ月

死亡
死亡
死亡
死亡

2）
3）
4）
5）

COPD

下痢

1週

―
副作用で治療難渋中―ステロイドパルス後
巨大嚢胞内感染（緑膿菌）合併

5ヶ月

死亡

6）

gastric cancer

浮腫

8年

肺病変増悪時――7）

old TB
old TB

下痢
浮腫，乏尿
腎障害
蛋白尿
蛋白尿
下痢
下痢
蛋白尿

5年
―
1年
―
―
8ヶ月
―――マリファナ吸入―――
SPA → IPA
――2ヶ月
―
1年
1年
数ヶ月
2ヶ月
1ヶ月
数ヶ月

死亡
死亡
死亡死亡死亡死亡死亡死亡

8）
9）
10）
11）
11）
11）
12）
13）

下痢

14ヶ月

CPPA 再発時

5年死亡our case）））））））

old TB，RA
old TB
old TB
ASCGD
germ celltumor，AML

発症期間：感染症診断から SA 発症までの期間，生存期間：SA 診断後生存期間．NTM：nontuberculous mycobacteriosis，MAC：complex，SPA：simple pulmonary aspergilloma，CPPA：chronic progressive pulmonary aspergillosis，ABPA：
allergic bronchopulmonary aspergillosis，IPA：invasive aspergillosis，TB：tuberculosis，IP：interstitial pneumonia，RA：rheumatoid
arthritis，COPD：chronic obstructive pulmonary disease，AS：ankylosing spondylitis，CGD：chronic granulomatous disease，AML：acute myeloid leukemia．

合併したが，NTM はCPPA については起因であり完治した．
ではアゾール耐性菌の検出や，バイオフィルム形成が病原性に関連する という報14）

告があり，菌種間の病原性，薬剤感受性の違いが予後に影響を与えた可能性がある．本例では当初制御されていた CPPA が ITCZ 投与中に増悪した．の ITCZに対する薬剤感受性が低いこと15）や，カプセルの内服であったため，血中濃度が低い状態で長期間投与されたことによるアゾールへの耐性化も疑われた．SA において原病となる感染症コントロールの重要性が示唆された．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：放生4）沈在俊，他．続発性アミロイドーシスを伴った重症非定型抗酸菌症（complex）の 1 例．結核 1991; 66: 259‑60.
5）芳賀高浩，他．各種抗菌薬治療にもかかわらず肺の破壊が進行し反応性 AA アミロイドーシスで死亡した肺非結核性抗酸菌症の 1 例．日胸臨 2009; 68: 245‑51.
6）財前行宏，他．非結核性抗酸菌症，嚢胞内感染に続発した AA アミロイドーシスの 1 例．呼と循 2007;
55: 237‑41
7）今井光一，他．肺非結核性抗酸菌症に続発性アミロイドーシスを合併した 1 症例．結核 2009; 84: 801.

雅章；講演8）丹内則之，他．腐生性肺アスペルギルス症の経過中料（アストラゼネカ）．他は本論文発表内容に関して特に申告に AA アミロイドーシスを合併した一剖検例．日病理会誌 2006; 95: 267.

なし．

引用文献
1）アミロイドーシスに関する調査研究班．厚生労働科
学研究費補助金 難治性疾患克服研究事業 アミロイ
ドーシス診療ガイドライン 2010．2010; 14‑9.
2）辻清和，他．膜性増殖性腎炎に非結核性抗酸菌症（NTM 症）を原因とする続発性アミロイドーシスを合併した一例．日腎会誌 2013; 55: 1213.
3）篠塚成順，他．反応性 AA アミロイドーシスにて死亡 し た 肺 非 結 核 性 抗 酸 菌 症 の 1 例． 日 呼 吸 会 誌
2007; 45: 636‑42.

9）Bal A, et al. Chronic necrotising pulmonary aspergillosis in a marijuana addict: a new cause of amyloidosis. Pathology 2010; 42: 197‑200.
10）川村純生，他．続発性アミロイドーシスに侵襲性アスペルギルス症を併発した 1 症例．真菌誌 1999; 40:183‑8.
11）Winter JH, et al. Secondary amyloidosis in association withlung disease. Br J Dis Chest

1986; 80: 400‑3.
12）時松一成，他．肺アスペルギルス症とアミロイドーシスを合併した強直性脊椎炎の 1 例．日呼吸会誌

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5（6），2016

2001; 39: 847‑51.

species. Jpn J Infect Dis 2014; 67: 172‑9.

13）Kaltenis P, et al. Renal amyloidosis in a child with15）Cuenca-Estrella M, et al. Head-to-head comparison

chronic granulomatous disease and invasive asper-of the activities of currently available antifungalgillosis. Pediatr Nephrol 2008; 23: 831‑4.

agents against 3,378 Spanish clinical isolates of14）Wuren T, et al. Eﬀect of serum components on bioﬁlm formation byyeasts and ﬁlamentous fungi. Antimicrob Agents
Chemother 2006; 50: 917‑21.

and otherAbstract

A case of AA amyloidosis associated with chronic progressive pulmonary aspergillosis
Nayuta Saito*, Jin Takasaki, Yoshinori Nagahara,
Manabu Suzuki, Masaaki Hojo and Haruhito Sugiyama

Department of Respiratory Medicine, National Center for Global Health and Medicine*Present address: Division of Respiratory Diseases, Department of Internal Medicine,The Jikei University School of Medicine
We report a rare case of secondary AA amyloidosis associated with chronic progressive pulmonary aspergillosis（CPPA）in which we could observe the correlative conditions of the two diseases. A 35-year-old man had atreatment history of pulmonary nontuberculous mycobacteriosis（NTM）and CPPA six years earlier. He wassuffering from diarrhea when treating eruption of CPPA one year later. He was diagnosed as having AA amyloidosis by histopathological findings of the colon. Diarrhea disappeared and the histopathological findings improved as we treated CPPA. He had severe diarrhea again five years later when treating CPPA re-exacerbation.
The colon biopsy again showed AA amyloidosis. Despite the treatment with intravenous and transbronchial infusion of amphotericin B after intubation, he died of heart and lung failure. This case suggests we should consider
about the secondary AA amyloidosis when seeing patients with aspergillus infection and the importance of treatment of the infection itself.