54日呼吸誌●症7（1），2018例

ステロイド治療中止後に再燃したアミオダロン肺障害の 1 例
永田一洋

桒原宏臣

竹中一正

由良冴希子

要旨：症例は 62 歳，男性．2 年 7 ヶ月前よりアミオダロンを内服していた．KL-6 の上昇と両肺の浸潤影が出現，肝臓 CT 値は上昇していた．薬剤リンパ球刺激試験は陽性，経気管支肺生検は器質化肺炎の像であった．
ステロイドで改善したため 3 ヶ月で漸減中止したが 2 週間後に再燃した．肝臓 CT値は依然高値であった．ス
テロイド再開し軽快した．治療終了時の肝臓 CT 値は正常以下であった．アミオダロン肺障害において肝臓CT 値を参考にすることで簡便かつ安全にステロイド減量ができる可能性があり報告する．
キーワード：アミオダロン，薬剤性肺障害
Amiodarone, Drug-induced lung injury

緒言

月当科紹介となった．2 年 7 ヶ月のアミオダロン内服歴（200 mg/日，総量約 190 g）と，単純 CT で両肺に多発すアミオダロン（amiodarone）は他の薬剤が無効な致死る浸潤影，肝臓 CT 値の上昇を認めたことからアミオダ的，再発性の心室性不整脈や慢性心房細動に対する抗不ロン肺障害を疑いアミオダロンを中止した．4 ヶ月前か整脈薬であるが，副作用である肺障害は致死率も高く，ら開始されたシタグリプチンも中止した．4 週間後の単重大な副作用である．また，アミオダロンは組織中に長純 CT で陰影の増悪を認めたため入院となった．

期間にわたって残存するため再発しやすい．今回我々は入院時現症：身長 173 cm，体重 82 kg，体温 36.3℃，血再燃によりアミオダロン肺障害と診断した症例を経験し圧 108/76 mmHg，脈拍 61 回/min・整，呼吸数 14/min，経皮的動脈血酸素飽和度（SpO2）96％（room air）．呼吸たので報告する．

症例

音は清，心音に異常なし．肝・脾は触知せず．下腿浮腫なし．

患者：62 歳，男性．

入院時検査所見（表 1）：白血球数は正常，好中球分画

主訴：胸部異常陰影．の軽度上昇を認めた．LDH，KL-6 は増加し，SP-D，BNP，既往歴：45 歳

IgG の軽度上昇を認めた．薬剤リンパ球刺激試験（drug症，糖尿病，58 歳

急性心筋梗塞， 心房細動， 脂質異常
カテーテルアブレーション．

lymphocyte stimulating test：DLST）では，stimulation

喫煙歴：なし．

index（SI）％は，アミオダロンで 512％，シタグリプチ

飲酒歴：機会飲酒．

ンで 931％と陽性であった．

内服薬：ロスバスタチン（rosuvastatin），クロピドグ

入院時画像所見：入院時胸部単純 X線写真（図 1A）でレル（clopidogrel）・アスピリン（aspirin）配合錠，ビソは両肺に多発する斑状の浸潤影を認めた．胸部単純 CT

プロロール（bisoprolol），シタグリプチン（sitagliptin），（図 1B，C）では両肺に多発する浸潤影，結節影が認めら

アミオダロン．

れた．肝臓 CT 値は 91 HU と上昇していた（図 2A）．

現病歴：心房細動に対して 201X−2 年 4 月よりアミオダ

入院時気管支鏡所見：気管支肺胞洗浄液（bronchoal-ロンが導入された．201X年 10 月 KL-6 が増加（510 U/mL）

veolar lavage ﬂuid：BALF）： 右 B5 で気管支肺胞洗浄し胸部単純 X線を撮影，両肺に多発する浸潤影を認め 11（bronchoalveolar lavage：BAL）を行い，リンパ球分画の増加がみられ，CD4/CD8 比は低下していた．経気管支連絡先：永田 一洋〒 600‒8558 京都市下京区塩小路通西洞院東入康生会武田病院呼吸器センター（E-mail: kazu.nagata303@gmail.com）（Received 9 Aug 2017/Accepted 10 Nov 2017）

肺生検（transbronchial lung biopsy：TBLB）（図 3）を左 B4 で行った．肺胞隔壁を含む間質にはリンパ球主体の密な炎症細胞浸潤がみられ，肺胞腔内には組織球とともに，肺胞腔内を充填するように発育する鋳型様の線維化束が認められ，器質化肺炎（organizing pneumonia：OP）

ステロイド中止後に再燃したアミオダロン肺障害

表1Hematology
WBC
Neutro
Lym
Mono
Eos
Baso
RBC
Hb
Ht
Plt
Biochemistry
TPAlb
T-bil
AST
ALT
γ -GTP
ALP
LDH
BUNCreNaKCl
FBS
HbA1c

6,100 /μL
74.5 ％
18.0 ％
5.6 ％
1.6 ％
0.3 ％
418×104 /μL
13.7 g/dL
40.5 ％
17.6×104 /μL

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入院時検査所見

Serology
CRP
TSH
FT3
FT4RF
PR3-ANCA
MPO-ANCA
KL-6SP-D
BNP
IgG
IgA
IgM

6.8 g/dL
4.1 g/dLAb
0.5 mg/dL
IgG
26 U/LAb
21 U/LAg
32 U/LAg
287 U/L
β -D-glucan
260 U/L
16 mg/dL DLST［SI(％ )］1.04 mg/dL
Amiodarone
139 mmol/L
Sitagliptin
4.2 mmol/L
103 mmol/L
135 mg/dL
6.2 ％0.14 mg/dL
5.95 μU/mL
2.7 pg/mL
1.34 ng/dL＜4 U/mL＜1 U/mL＜1 U/mL
636 U/mL
148 ng/mL
27.6 pg/mL
2,262 mg/dL143 mg/dL
71 mg/dL＜40 ×
3.27 ×＜4 ×＜2 ×（−）
9 pg/mL

Pulmonary function test
VC
4.27 L％ VC
104 ％
FEV1
3.48 LFEV1/FVC
82.5 ％
BALF（right B5）
Recovery
Total cell count
Mac
Lymph
Eos
NeutroCD4/CD8
CultureAcid-fast bacilli
Tb-PCR
MAC-PCR

85/150 mL
1.28×105 /mL
35 ％
60 ％
0％
5％
0.42（−）
（−）
（−）
（−）

512 ％
931 ％

図 1 画像所見．（A）入院時胸部単純 X 線写真．両肺に多発する斑状の浸潤影を認めた．（B，C）入院時胸部単純 CT．両肺に多発する浸潤影，結節影を認めた．の像であった．

認めたため，気管支鏡施行後よりメチルプレドニゾロン

臨床経過（図 4）：アミオダロン内服歴，および肝臓 CT（methylprednisolone：mPSL）125 mg/日，3 日間の点滴値の上昇よりアミオダロン肺障害を強く疑った．シタグに続き，プレドニゾロン（prednisolone：PSL）30 mg/日

リプチンによる肺障害の可能性も否定できなかった．症の内服を開始した．治療開始 2 週間で陰影の著明な改善状はなかったが，両薬剤を中止しても単純 CT で増悪をを認めたため漸減し，12 週間で PSLを中止した．中止 2 週

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日呼吸誌

7（1），2018

図 2 腹部単純 CT．（A）入院時肝臓 CT値は 91 HUと上昇していた．（B）治療終了時
肝臓 CT 値は 55 HU まで低下していた．

図 3 経気管支肺生検（transbronchial lung biopsy：TBLB）病理組織．
（A）ヘマトキシリン・エオジン［hematoxylin-eosin（HE）］ 染色．（B） エラスチカ・ ワンギーソン［Elastica vanGieson（EVG）］染色．肺胞隔壁を含む間質にはリンパ球主体の密な炎症細胞浸潤がみられ，肺胞腔内には組織球とともに，肺胞腔内を充填するように発育する鋳型様の線維化束を認めた．

間後の単純 CT で陰影の再燃を認めたため PSL 20 mg/日

200 mg/日であったが総投与量は約 190 g であった．過去を再開した．この時点で組織での半減期が長い，アミオのアミオダロンによる OPの報告例は総投与量が 80〜370 gダロンによる肺障害と診断した．肝臓の CT値は 75 HUでである．DLCO，デスエチルアミオダロンの血中濃度は測発症時より低下はしていたが依然高値であった．治療再定していない．

開し，陰影は再度改善したため漸減し PSL再開後 16 週間

アミオダロン内服中に KL-6 の上昇と両肺に多発する浸で中止した．中止時の肝臓 CT 値（図 2B）は 55 HU まで潤影を認め，肝臓 CT 値の上昇から当初よりアミオダロ低下していた．その後，再燃はしていない．

ン肺障害を強く疑った．UpToDate® では，アミオダロン

考

肺障害の臨床的診断に関して1．アミオダロンを連日200 mg

察

以上，特に 6〜12 月以上内服している症例で呼吸困難，咳

アミオダロンは脂溶性であるため脂肪組織をはじめ，嗽，体重減少が出現，2．胸部 X線と単純 CTで新規のす肺，膵臓，肝臓，心臓，腎臓等に蓄積される ．1997 年

りガラス影または網状影が出現，3．心不全の否定，4．に報告された大規模臨床試験の結果では，副作用による呼吸器感染症の否定，5．他の間質性肺疾患の否定，6．

中止例は 2 年間で 14％と報告されている2）．特に肺障害

BALF で泡沫状マクロファージの存在，7．（ステロイドと治療の有無にかかわらず）アミオダロン中止により症状

1）は重要で，発生頻度は 1〜17％で死亡率も 9.1〜22％3）

致死率が高い合併症と考えられている．危険因子は男と胸部異常陰影の改善が診断を支持する項目とされてい性，400 mg/日以上の維持量，基礎に呼吸器合併症がある5）．本症例では心不全，感染症，他の間質性肺炎は否ること，DLCO の治療前値 80％未満，50 歳以上，デスエ定的であった．画像所見の特徴として①両側性，②非対チルアミオダロン（desethylamiodarone）血中濃度高値

称性，③間質性陰影と肺胞性陰影の混在，④肺容量の減などが知られている ． 本症例は低用量アミオダロン少，⑤胸水貯留などがある．肺障害の病理パターンは慢4）

ステロイド中止後に再燃したアミオダロン肺障害

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図 4 臨床経過表．mPSL：methylprednisolone，PSL：prednisolone．

性間質性肺炎，びまん性肺胞障害が多いが，近年 OP もsome の phospholipase 活性を抑制することにより肝臓で報告されるようになった．本症例では単純 CTで両側性，の停留時間が著明に延長し，その結果 CT値が上昇する11）．

非対称性に多発する浸潤影，結節影を認めた．BALF で再発を繰り返したアミオダロン肺障害のステロイド減量

泡沫状マクロファージは認めなかったが，TBLBでは OPに際し，アミオダロン血中濃度を参考にした症例は報告型の肺障害であり従来の報告に合致する所見であった．

されているが 12），肝臓 CT 値と肺障害を検討した報告は

本症例は，ステロイド治療により胸部単純 CT で陰影のない．肝臓 CT値は 60〜70 HUが正常値とされ，50 HU以消失が認められステロイドを漸減中止したが，2 週間後下の低値を呈する病態としては，脂肪肝が挙げられる．に再燃した．アミオダロンは肝臓で代謝，分解され胆汁

一方，70 HU 以上の高値をきたす原因としては，ヘモクから排泄されるが，その血漿消失半減期は 19〜53 日と長ロマトーシス，金，銅，ヨード，糖原病がある．アミオ

く，薬剤中止 1 年後でも体内に蓄積されているという報

ダロン中止後は数ヶ月をかけて CT 値は低下していく．

告もある ．アミオダロン中止後 2 ヶ月で急性呼吸窮迫症

本症例の入院時の肝臓 CT値は 91 HUと高値で，3 ヶ月後候群（acute respiratory distress syndrome：ARDS）との再発時 75 HUに低下していたが依然高値であった．8 ヶして再燃，発症した症例では，ステロイドパルス療法の月後，ステロイド終了時には 55 HU で正常以下になって後，PSL 100 mg/日から漸減，2 ヶ月間かけて 25 mg/日まいた．平川らは肝臓 CT 値はアミオダロン血中濃度と高で減量した時点で再発，死亡したと報告されている7）．薬い相関があることを報告している13）．一方，アミオダロ

6）

剤中止 8 ヶ月後に再燃した症例も報告されている8）．薬剤ン投与中に肝臓 CT 値は上昇，減量により 8 ヶ月で CT 値

中止後の再燃も十分にあり得ることを念頭に慎重な経過は 96 HU から 54 HU に低下したが，血中濃度が正常範囲観察が必要である．DLST 陽性のシタグリプチンによる内で推移した症例が報告されている14）．血中濃度の結果肺障害との鑑別が問題であったが，シタグリプチンの半には数日を要するが，肝臓 CT 値であれば組織内濃度が減期は 9〜12 時間で，蓄積は認められない．本症例のよ直接推定でき，結果が検査時に判明し，肺病変の評価とうに再発した報告 はなかった．以上より本症例をアミ同時に行うことができる．肝臓 CT 値をモニターするこオダロン肺障害と診断した．とは簡便に組織内アミオダロン濃度が推定できステロイ

9）

アミオダロン内服中に肝臓 CT 値が上昇することが知られている．Kuhlmanらはアミオダロン肺障害 11 例中 10

ド減量，中止を安全に行ううえで有用である可能性が考えられた．

例（91％）で肝臓・脾臓の CT 値が上昇していたと報告している10）．その機序は，アミオダロンが，肝臓の lyso-

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に

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日呼吸誌

7（1），2018

nary eﬀects and toxicity. Drug Saf 2010; 33: 539‒58.

関して特に申告なし．

7）和田匡史，他．薬剤中止後 2 カ月で ARDS として再引用文献

燃・増悪を認めたアミオダロン誘発性肺障害の 1 症

例．Prog Med 2012；32：505‒9．

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師，他．ステロイド療法中止後に再燃を繰り返したアミオダロン肺障害の 1 例．呼吸と循環 2010；
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cessed on December 14, 2017）6）Papiris SA, et al. Amiodarone: Review of pulmo-Abstract

A case of amiodarone-induced pulmonary toxicity recurring after steroid treatment
Kazuhiro Nagata, Hiroomi Kuwahara, Kazumasa Takenaka and Sakiko Yura
Respiratory Center, Takeda HospitalA 62-year-old man had been prescribed amiodarone for two years and seven months. He was referred to ourhospital due to high KL-6 levels and a chest X-ray abnormality. A non-contrast computed tomography (CT) scanrevealed patchy consolidations in both lung ﬁelds and increased attenuation of the liver. A drug lymphocyte
stimulation test was positive for amiodarone. Transbronchial lung biopsy showed organizing pneumonia. Basedon these ﬁndings, we diagnosed amiodarone-induced pulmonary toxicity. Steroid treatment led to improvementin chest radiography ﬁndings and was discontinued after three months. Two weeks after discontinuation of steroid treatment, chest radiography ﬁndings exacerbated, and increased attenuation of the liver remained. Steroid
treatment was started again, which led to improvement. Thereafter, there were no further recurrences. At theend of treatment, attenuation of the liver had decreased to normal. We suggest that the level of attenuation of theliver on CT is a useful indicator for the treatment of amiodarone-induced pulmonary toxicity.