平成19年度専門課程特別研究論文要旨

278〈教育報告〉
平成19年度専門課程Ⅱ
地域保健福祉分野

中堅保健師の仕事ストレスに関連する要因
北山明子

The Factors of Job Stress by Mid-Career Public Health Nurses
Akiko KITAYAMA
Abstract
Objectives The objectives of this study are to identify the factors of job stress that mid-career Public Health Nurses（PHNs）
experience in their work of Hokkaido Public Health Center, and to consider possible strategy to prevent burnout. Methods

The research participants target of the study were 114 of mid-career PHNs who work in Hokkaido Public Heath Center, andthe research was conducted by mailed self-administered questionnaires. PHNs’response to stress in job was measure by
Burnout scale（Japanese version of MBI）, and the questionnaire was structured into three frameworks such as“working
environment”,“buffer factor”and“personal factor”, which were examined by relevancy to Burnout. Results Eighty-nine
responses（response rate 78.1 percent）were collected, and effective 84 responses were analyzed. After reviewing the
responses according to years of their experience, self accomplishment felt off significantly among PHNs in the first term
（between 6 and 10 years）. The second terms of PHNs（between 11 and 15 years）showed the highest degree of emotional
exhaustion and depersonalization. Burnout of the first term was significantly related to a burden to a job, support to others,
and professional self-efficacy. Burnout in the second term was related to job conflict and job satisfaction. In the third term
（between16 and 20 years）, it was related to communication problems with others and insufficient job control. The forth term
（more than 20 years）of PHNs showed lower score of burnout. Conclusion It was indicated that supervisor’s support andassistance from people in the same section were the most effective to ease emotional exhaustion and support from colleagues
was the most effective for depersonalization and decreased self-accomplishment. To prevent burnout of mid-career PHNs, itis necessary to establish working environment in which the first and second term of PHNs have enough support.
mid-career Public health nurses，Burnout，Job stress，organizational reformation of public health center，Social support

Keywords:

Thesis Advisor:

Hirohisa IMAI

Ⅰ．目的
機構改革による保健師の分散配置，少人数体制によるマンパワー不足，仕事内容の複雑多様化などにより，業務の中心を担う中堅保健師はストレスの多い職場にさらされている1）．本研究では，北海道保健福祉事務所で働く中堅保健師が感じる仕事のストレス反応である Burnout の関連要因を明らかにし，保健師の Burnout 予防に向けた職場環境について検討することを目的とした．
本研究では，中堅保健師を「行政保健師としての経験年
数が 6 年目以上であり，かつ，係長・主査などの役職に指導教官：

今井博久（疫学部）

就いていない人」と定義する．

Ⅱ．研究方法1 ．調査方法北海道保健福祉事務所で就労している中堅保健師114名を対象に，郵送法による無記名自記式質問調査を実施した．調査期間は2007年11月12日から11月30日である．なお，本調査は，国立保健医療科学院倫理委員会の審査を受けている．
2 ．調査項目
仕事上のストレスによって生じる反応を Burnout 尺度（日本語版 MBI）2）を用いて測定し，Burnout に関連すると考えられる要因を，①職場要因（仕事の負担感，業務量に

7 38平成19年度専門課程特別研究論文要旨
見合った報酬，不十分な技術活用，職場のコンセンサス，
地域と関わる仕事）②緩衝要因（上司・係内・保健師同士のサポート，休息）③個人要因（職務満足，自己肯定感，
キャリア志向性）の 3 つの枠組みで構成し，4 件法で回答を 求 め た．Burnout 尺 度 は い ず れ も 得 点 が 高 い ほ ど
Burnout が高いことを示す．統計ソフトは SPSS Ver.15.0
for windows を用い，有意水準は 5 ％（両側）とした．

Ⅲ．結果
1 ．対象者の概要
回収数は89名（回収率78.1％），有効回答数は87名であり，女性84名を解析対象とした．対象者の平均年齢は38.7歳であった．
2 ．中堅保健師全体の Burnout の傾向
Burnout 得点結果は，「情緒的消耗感」は14.58±4.39，「脱人格化」は12.52±4.37，「個人的達成感低下」は16.46±3.70であった（平均± SD）．
3 ．経験年数別の Burnout の比較（図 1 ）中堅保健師を，経験段階別に「Ⅰ期（6-10年目）」「Ⅱ期（11-15年目）」「Ⅲ期（16-20年目）」「Ⅳ期（21年目以上）」に分類し，Burnout 得点の比較を行った．最も情緒的消耗
感と脱人格化が高かったのはⅡ期であり，個人的達成感が低下していたのはⅠ期であった．
4 ．Burnout に関連する要因
Ⅰ期の情緒的消耗感には，「仕事の負担」が多く「係内サポート」がないことが関連していた．脱人格化と個人的達成感低下には「地域と関わる仕事」が出来ていないこと，「保健師としての成長感」がないこと，「保健師同士のサポート」がないことが関連していた．Ⅱ期では，3 つの下位尺度すべてに「職務満足」が関連しており，「悩む仕事」が脱人格化に，「保健師からの助言」がないことが個
人的達成感低下と関連していた．Ⅲ期では「自分のペースで出来ない仕事」が情緒的消耗感と関連しており，脱人格化や個人的達成感低下には「係内の意思疎通」がなく「助け合い」がないこと，「保健師同士のコンセンサス」が得られないことが関連していた．Ⅳ期は Burnout 得点が低
かった．

279

5 ．上司の職種別にみた Burnout 緩衝要因
他職種の係長は，係員である保健師に対するサポートが少なかった．他職種の係長の下で働く保健師の情緒的消耗
感と脱人格化の緩衝要因は，「上司のサポート」「係内サポート」「休息」であった．

Ⅳ．考察
本研究では中堅保健師の Burnout 関連要因が明らかになった．Ⅰ期は経験が少ないため，未経験の仕事や複数の仕事を抱えると負担を感じやすい．係内で業務の遂行状況を理解しあい，必要な時に手助けを求めやすい体制づくりが必要である．達成感低下の予防には，地域と関わる仕事を増やし，保健師としての成長を実感できる機会を増やすことが必要であろう．Ⅱ期は10年目を過ぎた保健師として新たな役割や責任が加わり始める時期であり，中間的立場でもあるため仕事の進め方や周囲との調整に悩むことが多い．他係の保健師係長や同じ中堅保健師同士で相談・助言しあえる体制があると，経験を交えた具体的助言が得られるので悩みが解決され，満足度の高い仕事ができるであろう．中堅保健師の Burnout 予防には，特にⅠ期とⅡ期に対するサポートが必要である．

Ⅴ．結論
1．中堅保健師の Burnout 関連要因が経験期別に明らかにされた．
2．Burnout 予防対策はⅠ期には専門職としての成長感を獲得できるような職場内教育，Ⅱ期には保健師同士の助言体制整備が必要である．

文献1 ） Imai H, Nakao H, Tsuchiya M, Kuroda Y, Katoh T.
Burnout and work environments of public healthnurses involved in mental health care. Occupational &Environmental Medicine 2004;61（9）:764-768.
2 ） 久保真人 , 田尾雅夫 . 看護師におけるバーンアウト～
ストレスとバーンアウトとの関係 . 実験社会心理学研
究 1994；34：33-43．

【図 1 経験年数別の Burnout 比較】＊＊

p ＜0.01

7 3＊

p ＜0.058平成19年度専門課程特別研究論文要旨

280〈教育報告〉
平成19年度専門課程Ⅱ
地域保健福祉分野

学校保健と地域保健の連携プロセスにおける保健所保健師の役割
徳永瑞希

A Study of Public Health Nurses’ Roles in the Process of Collaboration
with School Health and Community Health
Mizuki TOKUNAGA
Abstract
Object and Method The purpose of the study is to understand process in which Public Health Nurses（PHN）sustained anddeveloped the solidarity between school health and community health, and their roles in the process. This qualitative study
employed the interview method, including the nine PHNs’within seven public health centers in six local governments. As theframework of analysis, the study adopted the model of 8 steps with 13 categories of organization collaboration process by theJapan Nursing Association. Result and Conclusion A new level“level-0;the groundwork for collaboration with school healthand community health emerged in addition to the previous eight –leveled model. This new model resulted in nine steps.
Conclusion The identified PHNs’roles in creating and sustaining solidarity between school health and community health were
1）to include schools as a target that requires public health activity and to establish mutual goals through collaboration, 2）set
up same goal with school, 3）everyday collaboration and relationship in workplace in order to develop to establish thesystematic solidarity base in public health center, 4）to identify a key person and approach him / her based on the stage ofcollaboration process, 5）to promote multi-sector approach, 6）to make and share the benefit of collaboration outcome, and7）share the result of program evaluation,
roles of public health nurse, school health, community health, collaboration process

Keywords:

Thesis Advisor:

Hiroko OKUDA

Ⅰ．目的
学校保健と地域保健の連携を実現し継続させていくプロ
セスにおいて保健所保健師が果たしている役割を明らかにする．

Ⅱ．研究デザインと方法
1 ．対象者：学会誌などで得られた過去 5 年間における保健所保健師の学校保健への実践事例を候補とし，同意の得られた 6 自治体 7 保健所 9 名の事業担当保健師．
2 ．調査期間：平成19年 9 月
3 ．調査方法：予備調査によって半構成式質問紙を作成し，本調査では①事業概要②事業背景③取り組みの実際④学校
保健と地域保健の連携意義について面接調査を行なった．
許可を得て会話を録音するとともに関連資料の提供を受け
指導教官：

た．
4 ．分析方法：語りを逐語記録に起こして連携をすすめる
ための視点や働きかけ，判断などに関する部分を抽出してコード化して，さらにサブカテゴリーに分類し，「組織的）な連携を促進するモデル」1（以下，モデル）と照合してカテゴリー化を行った．なお，分析では指導教官や保健師経
験をもつ複数の研究者と検討を繰り返し，信頼性・妥当性を高める努力をした．
5 ．倫理的配慮
国立保健医療科学院研究倫理審査委員会の承認を受けた．
（承認番号 NIPH － IBRA#07014）

Ⅲ．結果及び考察
1 ．研究対象者の特性：9 名の保健師から 7 事業の聞き取りを行なった．（表 1 ）奥田博子 （公衆衛生看護部）

7 3

8

平成19年度専門課程特別研究論文要旨
表 1：対象保健師の属性及び主な事業名
事例 経験年数（年） 担当部署

主な事業名

A

13

企画部門

青少年健康被害予防活動事業

B

24

母子保健

子どもの心の健康を考える事
例検討会

C

13

感染症

性感染症予防啓発プログラム
作成会議

D

22

母子保健

思春期保健事業

23

企画部門

24

母子保健

思春期健康支援プロジェクト
チーム

38

総括（課長） 思春期保健教育事業

E
F
G

8～9
10 ～ 11

母子保健

小児のぜん息予防教室
プログラムの検討

2 ．組織的な連携を促進するプロセス
714ワード，51サブカテゴリー，22カテゴリーと新たに0段階が抽出され，9 段階に整理された．（図 1 ）また，全ての事例がモデルの 1 ～ 8 段階を辿っていた．新たな部
分を中心に以下に示す．文章中の段階は【 】，カテゴリー
は《 》，サブカテゴリーは『 』，留意点は［ ］で示す．

281

常的に課題や連携目的の共有を貫いて学校保健へ意図的にかかわっていたことが土台となって，1 ～ 8 段階のプロセ
スにつながると考える．
2.2 1 段階【連携が必要な健康課題の共有化】：《必要となる事項を明らかにする》《課題を共有化する場所をもつ》というモデルの間に《具体的な事業方針を決定する》が抽出され，さらに事業方針も共有されていたため，≪課題及び事業方針を共有する場所をもつ≫の 3 つとした．
2.3 2 段階【推進役の存在】：《推進役の明確化》《推進役の役割を明らかにする》の 2 つが新たに抽出され，保健師は［連携をする組織や個人がメリットを得られる働きかけ］に留意していた．
2.4 4 段階【事業展開に必要な協力機関の確保】：《必要な人材の明確化》《人材を確保するための働きかけ》《実行組織の形成と各組織の相互理解》の新たなプロセスを経て実行組織が形成されていた．
2.5 5 段階【事業実施内容・方法の展開と調整】：
最初のプロセスとして新たに《目的の共有》が抽出され，モデルの《具体的な活動方法，内容，ツールの開発》《関係者を実施者へと変える》《評価方法の決定》と合わせて4 つとした．
2.6 7 段階【事業継続のための活動】：《評価活動とその共有化》《協力者／協力者の広がり》《新たな資源の動員》の 3 つで，『実施方法の評価』『評価の共有化（フィードバック）』が図られていた．
2.7 8 段階【保健（教育）計画への組込み】：『事業方針の協議・見直し』を行い次の展開を決定していた．
2.8 プロセス全体
日常から課題や連携目的の共有を図ることを貫いて意図的に学校保健や多機関とかかわって協働していた．また，組織的な連携成果を目的に合わせてフィードバックし発展的に継続させていた．

Ⅳ．結論

図1

組織的な連携を促進するためのモデル

2.1 0 段階【学校保健との連携につながる土台づくり】：《学校保健に係わる地域保健事業の位置づけ》《平常時の学校保健とのかかわり》《子どもを取り巻く地域実態を掴む》《子どもを取り巻く地域課題への対応》の 4 つで構成された．日常から地域のあるべき姿から学校保健との連携に
よってめざす姿を捉えて連携の必要性を認識しており，日組織的な連携を実現し継続させていくプロセスにおいて，保健所保健師が果たしている主な役割は以下の 7 点である．
1．連携によってめざす姿を目的として捉える
2．共に解決すべき課題と連携目的を学校保健と共有する
3．日常的に所内連携体制を整え組織的連携の基盤をつくる
4．キーパーソンを見極めて段階に沿ってアプローチする
5．必要な機関を幅広く捉え多機関を巻き込む
6．組織と個人のメリットが得られるように働きかける
7．事業成果はフィードバックして共有し次の取り組みへとつなぐ＜引用文献＞
1 ） 日本看護協会．子どもの健康づくりにおける地域・
学校保健連携支援事業報告書，2005.3.31

7 3

8平成19年度専門課程特別研究論文要旨

282〈教育報告〉
平成19年度専門課程Ⅱ
生物統計分野小地域におけるリスクの推定値の評価
水口正彦

The Assessment of Risk Estimator in Small Area
Masahiko MINAGUCHI
Abstract
Background

When the mortality risks are compared between regions, SMR（Standardized Mortality Ratio）is assumed to be
an index, and it shows in disease map. However, it is pointed out that the accuracy of SMR gets unsteadiness differing by theregion in the comparison when the small region of the population scale of each municipal district town and village exists
together. The evaluation is not enough though empirical Bayes estimator of SMR and other estimators are proposed fromthese problems. Purpose The feature of estimator that takes the place of SMR is clarified and evaluated from the viewpoint offitting corresponding to the feature of data. Method We make data sets with the feature that suits the real situation , andcompare models by the Monte Carlo simulation. The Poisson-Gamma model, the Log-Normal model, the BYM（Besag,
York and Mollie）model, and the Mixture model are used for comparing. These models are evaluated by DIC（Devianceinformation criterion）and the mean square error of estimator. Conclusion Regardless of structure, estimator of the Mixture
model is good from the viewpoint of DIC and MSE.
Keywords:

disease map, risk assessment, Bayesian model, small area, SMR

Thesis Advisor:

Kunihiko TAKAHASHI, Kazue YAMAOKA, Toshiro TANGO

Ⅰ．はじめに一般に死亡リスクの地域間比較の場合，死亡事象がPoisson 分布に従うことを仮定すると，観測死亡数は期待
死亡数，死亡リスクを用いて以下のように記載できる．

死亡リスクを地域間比較するということは，この時のθを推定したいリスクと考え，これらを地域毎で求めて比較するということである．特に死亡リスクの地域間比較の際には SMR（Standardized Mortality Ratio；標準化死亡比）
がリスク指標とされることが過去において多くなされてきた．しかし市区町村などいわゆる小地域の死亡リスクの比
指導教官：

高橋邦彦，山岡和枝，丹後俊郎 （技術評価部）

較検討の場合に SMR を用いることは，その不安定性により不適切であることが今まで指摘されてきた．これらの問題点から，ベイズ推定によるモデルを用いた推定値などリスクを推定するための様々なモデルが提案されている1）．
しかし，一方で，提案されてきた各モデルの比較調査は，
限られた状況を除いてなされていなかった．
近年になって Lawson 他2）による広範囲のモデルについての比較結果，Richardson 他3）による人口規模を考慮し，背景リスクより高リスクの地区を設定するシナリオに基づ
き各モデルに対する推定値の評価結果などが出てきている．しかし，背景リスクより高リスクとなる地区もあれば低リスクとなる地区もあるのがより一般的であると考えられる．
そこで，本研究では低リスクも含めた異なるシナリオを設定し，Lawson 他2）に使用されていないものを含めた複数のモデルに対してそのリスクの推定値を求め，その推定値の適合度の観点から比較評価することを目的とする．

Ⅱ．方法
1 ．相対リスク推定のための各種モデル

7 3

8

平成19年度専門課程特別研究論文要旨
本論文で取り扱うベイズ推定によるモデルについて述べる．この中には経験ベイズ法と，フルベイズ法があるが，より一般的なモデルであることから，比較モデルとしては後者を対象とする．
1 .1 Poisson-Gamma（PG）モデル
事前分布が Gamma 分布に従うモデルである
1 .2 Log-normal（LN）モデル
Poisson-Gamma モデルでは困難であった共変量を用いた拡張が容易なモデルである
1 .3 BYM（Besag, York and Mollie）モデル
空間的な相関のない地域差と空間的な相関のある地域差と両者を考慮に入れたモデルである
1 .4 Mixture（MIX）モデル
隣接地域リスクの空間的に連続した平滑性を考慮した地域とそうでない地域の両方をあわせもつものとして提案されたモデルである．
2 ．シミュレーション
2 .1 シミュレーション設定
本研究では真の相対リスクを設定し，対象となるモデルに対してリスクの推定値，ならびに DIC を算出する．
データでは Clayton 4）他による Scotland の口唇癌の数値を用いる．
本研究ではこのデータを用いて地区の特定と高リスク・低リスクを考慮したシナリオを設定する．また，特にMixture モデルの評価をするため特別なパターンを追加する．これらシナリオ設定に基づき各地区のリスクに対応した観測死亡数を発生させる．これを用いてモンテカルロシ
ミュレーションを行いモデルの比較，および推定値の適合度の評価を行うものとする．評価は DIC，および推定値の平均二乗誤差により行う．

Ⅲ．結果
代表例とし，高リスクを設定した DIC，Mixture モデル
評価 Pattern での結果を図 1 ，図 2 で示す．図 1 で実線，
点線（dashed），点線（dotted）の各グループが同じリスクをもつ．また，S,M,L はそれぞれ人口規模を示す．

283

図 2 ．Mixture モデル評価 Pattern での DIC

Ⅳ．考察
今回のシミュレーションから，DIC，MSE に基づく評価においては Mixture モデルが全ての Pattern において最良，もしくはほぼ最良に近い次善のモデルとなる結果が得られた．
Mixture 評価用にドーナツ状に高リスクを配置した場合
では隣接情報を取り込む BYM モデルの場合には不利になる こ と が 予 想 さ れ た が， 結 果 と し て BYM モ デ ル は
Mixture モ デ ル に は 及 ば な い が Log-Normal モ デ ル，
Poisson-Gamma モデルと比較した場合には良い結果を得た．

Ⅴ．結論
Mixture モデルによる推定値は全体的によい結果を示した．また，地域相関のあるデータでは，高リスク，低リス
ク両方を含むような場合であっても，Log-Normal モデル，
Poisson-Gamma モデルモデルより Mixture モデル，BYM
モデルの推定値の方がよい結果を示した．

参考文献
1 ） 丹後俊郎，横山徹爾，高橋邦彦．空間疫学への招待：
朝倉書店；2007
2 ） Disease mapping collaborative group., Disease
mapping models :an empirical evaluation. Statistics in
Medicine 2000;19:2217-2241.
3 ） Richardson S., Thomson A., Best N., Elliott P.
Interpreting Posterior Relative Risk Estimates in
Disease-Mapping Studies. Environmental Health
Perspectives 2004;9:1016-1025.
4 ） Clayton D, Kaldor J. Empirical Bayes Estimates ofAge-standardized Relative Risks for Use In Disease
Mapping. Biometrics 1987;43:671-681.

図 1 ．特定地区のみに高リスクを設定した場合における各モデル
の DIC

7 3

8

平成19年度専門課程特別研究論文要旨

284〈教育報告〉
平成19年度専門課程Ⅱ
生物統計分野不完全なデータに基づくメタ・アナリシス
グループ化されたデータに基づく回帰直線に関する検討
城戸口和成

A Trend Estimation from Grouped Dose-response Dataand Its Application to Meta-analysis
Kazushige KIDOGUCHI
Abstract
Objective As study of trend estimation from grouped data of general research report, we examined regression line and slop of
the association between dose or exposure（x ）and corresponded value（y ）, approached to meta-analysis. Methods We

supposed linear single regression model to summarized two variable of x and y , and assumed suitable distribution to groupeddata of x , estimated assigned values in each level of x by maximum likelihood and expectation of truncated distribution. And
we estimated regression slopes and lines by weighted regression analysis in assigned values of x and corresponded values ofy . Moreover we examined estimation of distribution x by Monte Carlo simulation, confirmed precision of regression slopes
and compared estimations of slopes in simulation with original regression line. Result We could estimate regression slopes
and one assigned values of x . Estimation of regression slopes by simulation was well, and comparison with original model.
Conclusion We thought that we could do met-analysis by regression slopes obtained by estimations of regression analysis ingrouped data.
trend estimation, grouped data, regression line, regression slope, met-analysis

Keywords:

Thesis Advisor:

Kunihiko TAKAHASHI, Tetsuji YOKOYAMA, Toshiro TANGO

Ⅰ．目的
疫学調査などにおいて，ある因子の曝露と疾病の関連をみる際に，その曝露量の増加に伴って疾病に対するリスクがどの程度大きくなるかをみることがある．そのような研究において，独立変数である曝露量 X とある疾病のリスク指標である従属変数 Y との関係を線形回帰モデルによる解析を行い，傾きβの推定値β̂によってその関連性を検討することがよく行われる．
一方で，複数の研究を統合するメタ・アナリシスを考える場合，発表されている研究結果・論文のデータを用いた統合を考えることになる．しかし，一般に公開されている
研究結果・論文では解析に用いた全てのデータが記載されることはなく，特に，連続量に関するデータに関しては，
そのデータを任意の範囲ごとにグループ化し，その区分ご
指導教官：

高橋邦彦，横山徹爾，丹後俊郎 （技術評価部）とに対応する従属変数 Y の要約統計量のみを表記されることがある．グループ化データされた例を表 1 に示す．
X の各区間の代表点を選び，それを用いた重み付き回帰による推定から，各研究の傾きを推定することが考えられるが，その場合，代表点の選び方で推定される傾きβ̂の値に違いが出てしまう．本研究では，高橋・丹後1）,2）同様，
独立変数 X がグループ化されている 2 つの連続量の関係を表す回帰直線の傾きの推定を行い，さらにメタ・アナリ
シスに向け傾きの統合について検討を行う．また，その推定精度の議論のためシミュレーションによる検討を行う．
表 1 アルコール摂取と収縮期血圧（SBP）の関係

Alcohol 摂取量

データ

平均値

（g/week）

数（mmHg）

0 ～ 20.4
20.4 ～ 183.8
183.8 ～ 367.7
367.7 ～

58
57
18
4

119.320125.683
127.011125.994

7 3

8

SE
2.387
2.470
4.336
9.160

平成19年度専門課程特別研究論文要旨

Ⅱ．方法と結果
1．回帰係数の推定及び傾きの統合［回帰係数の推定及び統合に関する手順］
1 . 独立変数 X の分布を推定する．
2 . その分布から各区間の代表値 d j（ j =1, 2, ･･･ , m ）を推定し，（. d i , y-i ）の値を用いて重み付き回帰推定を行う．
3 . 各研究から推定された回帰係数を統合する［手順 1 ］X の分布の推定X がある分布 F（θ）にしたがっているとき，X i が区間 jに入る確率を P j （ j =1, 2, ･･･ , m ）としたとき，X 1 , X 2 , ･･･ ,X N の同時確率から各区間のデータ数 n j （ j =1, 2, ･･･ , m ）が与えられたときの尤度 L 及び対数尤度 l は，次のとおりである．
L ＝ C ＊ P 1n 1 P 2n 2…P mnmml ＝ log L ＝ ∑ n j log P j
j ＝1

本研究では，正規分布又は対数正規分布を F として考えた．表 1 に適用した結果，対数尤度の値から，対数正規分布が選択された．
［手順 2 ］回帰係数の推定推定されたＸ の分布から切断分布を考え，その期待値よりＸ の区間の代表値を推定した．Ｘ の代表値と平均値Ｙ より重み付き回帰を行い，回帰係数を推定することができた．また，傾きβの漸近分散により95% 信頼区間を推定することができた．
［手順 3 ］傾きに関するメタ・アナリシス
今回は，複数の研究を想定して異なるグループ化データを作成し，これを用いてメタ・アナリシス3）の検討を行った．各データごとに傾きβ̂を推定し，漸近分散と，データ数より重みをつけて，重み付き平均により共通の傾きを推定し，その95% 信頼区間を推定することができた．
2 ．シミュレーションと結果
真の回帰モデルを設定し，Ｘ の分布に正規分布と対数正規分布の場合を考えて検討した．真のモデルの傾き（1.75）
に対して，Ｘ の分布を正規分布とした場合，シミュレー

285

ションによる傾きの推定値は1.7099であった．また，全体のデータによる傾きは1.7498であった．
X の分布を対数正規分布とした場合，シミュレーショ
ンによる傾きの推定値は1.6607であった．また，全体のデータによる傾きは1.7486であった．
なお，シミュレーションの際，X の分布を正規分布とした場合，約 4 割は対数正規分布が推定された．

Ⅲ．考察
グループ化データに示される区間を持つ変量 X の分布は未知であるが，初めから分布を仮定して推定する場合よりも，本方法により分布を推定し，回帰係数を推定する方法は，推定の質を高めると考えられた．シミュレーションの結果から，本方法による回帰係数の推定精度は良好と考えられたが，分布の区分に関する問題点はある．
メタ・アナリシスの検討から，複数のグループ化データから得た傾きを統合し，共通の傾きの推定が可能と考えられたが，選択される分布などの課題はある．

Ⅳ．まとめ
今回の結果から，全データが入手できない場合でも，本方法により，研究結果・論文等に表記される 2 変量の要
約統計量のみのデータから回帰直線の推定が可能と考えられた．また，メタ・アナリシスを行うことができた．今後，その推定精度やメタ・アナリシスの方法について，さらに検討，改良の余地があると考えられた．

文献1 ） 丹後俊郎，高橋邦彦．メタ・アナリシスにおける 2
つの回帰直線の傾きの比の信頼区間，厚生労働科学
研究費補助金医療技術評価総合研究事業「エビデンスを適切に統合するメタ・アナリシスの理論，応用と普及に関する調査研究」平成16年度 総括・分担
研究報告書．p.19-22．
2 ） 高橋邦彦，丹後俊郎．メタ・アナリシスにおける2つの回帰直線の傾きの比の信頼区間 , 厚生労働科学研究費補助金医療技術評価総合研究事業「エビデンスを適切に統合するメタ・アナリシスの理論，応用と普及に関する調査研究」平成17年度 総括・分担研究
報告書．p.31-34．
3 ） 丹後俊郎．メタアナリシス．東京：朝倉書店；2002．

7 3

8

平成19年度専門課程特別研究論文要旨

286〈教育報告〉
平成19年度専門課程Ⅱ
生物統計分野乳がんの治療における QOL の向上―アロマターゼ阻害薬の治療に関するメタ･アナリシス―
佐藤恵子

Meta-analysis of the Effects on Quality of Life of Aromatase Inhibitors as
Adjuvant Treatment for Postmenopausal Patients with Breast Cancer
Keiko SATO
Abstract
Objective To evaluate the efficacy on the quality of life（QOL）of aromatase inhibitors（AIs）as adjuvant treatment forpostmenopausal patients with hormone receptor positive breast cancer, compared with tamoxifen therapy or placebo. Method

Systematic review and meta-analysis. Electrical databases as well as clinical guidelines and other unpublished literature
resources were used for systematic review of randomized controlled trials（RCT）. Difference in means of scores of QOL interms of physical domain and endocrine and postmenopausal domain and rate ratio of QOL improvement rate were the effectsizes. Results From the electric search and hand search, 279 studies were identified. Three RCTs met all the inclusion criteria.
Because final result was not obtained for one RCT, the results from interim analysis were used in the present study. Comparedto tamoxifen, 2-years AIs treatment did not show significant improvement in QOL in terms of physical domain and endocrine
and postmenopausal domain. Conclusions We could not establish the efficacy on QOL of AIs from the interim analysis.
Assessment by the final results of the trials is needed. Focusing on other aspects of QOL such as psychological, social andfunctional domains is important as well.
Keywords:

quality of life, breast cancer, aromatase inhibitors, systematic review, random effects model.

Thesis Advisor:

Kazue YAMAOKA, Toshiro TANGO

I．背景と目的
財団法人がん研究振興財団発行のがんの統計’
07によると，女性の乳がんの2001年における罹患率は部位別で 1
位，2005年における死亡率は，部位別で第 5 位となっている．毎年のように臨床現場で使用可能になる新規治療薬剤の効果で，乳がんの生存率は向上している．しかし現時点では，QOL 評価の重要性は指摘されているものの，メタ・アナリシスによる乳がん治療薬剤の QOL へ与える影
響の評価は行われていない．本研究では，閉経後の早期・一次性乳がんの補助療法におけるアロマターゼ阻害薬（以下，AI）治療に関するメタ･アナリシスを実施し，AI 治療
が乳がん患者の QOL におよぼす影響について検証する．

指導教官：

山岡和枝，丹後俊郎 （技術評価部）

II．研究デザインと方法
研究仮説：早期・一次性乳がんの術後補助療法において

AI 治療を行った患者の QOL は，従来治療の患者の QOLに比べて向上する．
1 ．乳がん治療に関する無作為化比較試験のシステマ
ティック・レビュー
データベースでの論文検索及びハンドサーチにて，乳がん治療に関する無作為化比較試験（以下，RCT）を検索
し，メタ･アナリシスを行う論文を選定した．統合する指標は，ランダム化後から特定の一時点までの QOL スコアの変化量の平均値（以下，変化量）およびランダム化後の特定の一時点において QOL が悪化または不変である対照群に対する AI 治療群のリスク比をとりあげた．統合する
QOL の次元は，身体症状全般および乳がん患者に特有の問題である内分泌・更年期症状とした．統合する RCT ご

7 38平成19年度専門課程特別研究論文要旨

287とに異なる QOL 尺度が用いられている場合には，QOL
スコアの変化量の標準化された平均値を比較することとした．
2 ．メタ・アナリシスの統計モデル
研究間の均質性の検定は，カイ二乗検定により行った．
RCT における介入方法や QOL 測定方法の研究間での相違を勘案し，変量効果モデルを主要な検定として取り扱うこととした1）．統合値の推定には，代表的な変量効果モデ
ルである DerSimonian-Laird（以下，DSL）の方法2）を用
いた．

Ⅲ．結果
279論文がシステマティック･レビューの対象となり，乳がんの RCT 論文91報を詳細に検討した結果，3 つの RCT（ATAC, IES, MA.17 study）が抽出された．これらの RCTの QOL サブ・プロトコールの報告3）4）5）は中間解析時点までのみ論文化されているものもあったため，本研究では中間解析時点までの結果の統合を行うこととした（表 1 ）．

図 1 ．QOL スコアの変化量の標準化された平均値の差の統合結果（身体症状全般）

図 2 ．QOL スコアの変化量の標準化された平均値の差の統合結果（内分泌・更年期症状）

使用されていた QOL 尺度は RCT 間で異なっていた．
本 研 究 で は， 身 体 症 状 全 般 と し て FACT-B の Trial
Outcome Index（ 以 下，TOI） お よ び SF-36の PhysicalComponent Summary（以下，PCS），内分泌・更年期症状として Endocrine Subscale（以下，ES）SF-36，Menopause
Specific Quality of Life Questionnaire の Vasomotor
domain（以下，vaso）のスコアを評価した（図1-3）．
変量効果モデルによる検討結果では，身体症状全般，内分泌・更年期症状のいずれにおいても，AI 群と対照群のQOL スコアの変化量の標準化された平均値に有意差は認められなかった．さらに身体症状全般において対照群とAI 治療群の QOL 悪化・不変のリスクに有意差は認められなかった．

Ⅳ．結論
本研究では，メタ･アナリシスの対象とした QOL サブ・
プロトコールの中間解析の時点では，従来治療群に比較して AI 群の有意な QOL 向上は認められなかった．今後，最終結果が報告された際に，最終的な影響を評価したいと考える．

図 3 ．QOL 悪化・不変のリスク比の統合結果（身体症状全般）

また，経時的な QOL の評価や，他の心理的，社会的，機能的な次元なども検討する必要があると思われる．

参考文献
1 ） 丹後俊郎．メタ･アナリシス入門．東京：朝倉書店；
2002.

7 3

8

288

平成19年度専門課程特別研究論文要旨

2 ） DerSimonian R, Laird N. Meta-analysis in clinical
trials. Control Clin Trials. 1986 Sep;7（3）:177-88.
3 ） Cella D, Fallowfield L, Barker P, Cuzick J, Locker G,
Howell A; ATAC Trialists’s Group. Quality of life of
postmenopausal women in the ATAC（"Arimidex",
tamoxifen, alone or in combination ）trial after
completion of 5 years' adjuvant treatment for earlybreast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2006 Dec;100（3）:273-84.
4 ） Fallowfield LJ, Bliss JM, et al. Quality of life in theintergroup exemestane study: A randomized trial ofexemestane versus continued tamoxifen after 2 to 3
years of tamoxifen in postmenopausal women withprimary breast cancer. Journal of Clinical Oncology
2006;24:910-7.
5 ） Whelan TJ, Gross PE, et al. Assessment of quality oflife in MA.17: A randomized, placebo-controlled trialof letrozole after 5 years of tamoxifen in
postmenopausal women. Journal of Clinical Oncology
2005;23:6931-6940.

7 3

8平成19年度専門課程特別研究論文要旨

289〈教育報告〉
平成19年度専門課程Ⅱ
生物統計分野経時的繰り返し測定データに対する
個人プロファイルに基づく評価方法の研究
家中和浩

A Study of the Evaluation Method Based on
the Individual Profile for Repeated Measures.
Kazuhiro IENAKA
Abstract
Objective There are two approaches of evaluation methods for repeated measures. One is a method based on the average

profile of the treatment group and the other is a method based on the individual profiles. In this study, I clarify thecharacteristic of the method based on the individual profile by comparison with the one based on an average profile of thetreatment group. Method Three true models are examined, and four methods of analysis are compared by Monte Carlosimulation, I compare the power among the evaluation methods based on the individual profile,（t-test for the simple linear
regression coefficients of every individuals of treatment groups, t-test for AUC of every individuals of treatment groups）, andthe evaluation methods based on the average profile of the group,（t-test for the change from the baseline at the end, ananalysis of variance）. Result The power of t-test for the simple linear regression coefficients is higher than the others or as
high as the best method in the case of all true models. Conclusion When a profile is monotonously decreasing（increasing）,
t-test for the simple linear regression coefficients is suggested as the best analysis
clinical trial, repeated measures, a individual profile, an average profile of the group

Keywords:

Thesis Advisor:

Masako NISHIKAWA, Kunihiko TAKAHASHI, Toshiro TANGO

Ⅰ．目的

Ⅱ．比較する解析方法

繰り返し測定データを対象とした評価方法の比較に関する先行研究としては，Frison1）らが，投与後平均，ベース
ライン測定値の平均と投与後測定値の平均の差，そして，
ベースラインの平均値を共変量とした共分散分析の方法を比較している．Fitzmaurice2）らは個人プロファイルの要約
指 標 と し て AUC（Area Under the Curve， 曲 線 下 面 積 ）と回帰直線の傾きについてある程度の有用性を認めている．本研究では経時的繰り返し測定データを対象とし，集団の平均プロファイルに基づく評価方法との比較により，個人プロファイルに基づく評価方法の特徴をシミュレー
ションにより明らかにする．

集団の平均プロファイルに基づく解析方法として，最終時
点（シミュレーションでは投与12週後）における投与前

指導教官：

西川正子，高橋邦彦，丹後俊郎 （技術評価部）

からの差を対象としたｔ検定（以下，「12週後の差」）と分散分析（以下，「平均的な減少量」）を，個人プロファイ
ルに基づく解析方法として，個人毎の回帰直線の傾きを対象としたｔ検定（以下，「回帰直線の傾き」）と個人毎のAUC を対象としたｔ検定（以下，「AUC」）を比較することとした．

Ⅲ . シミュレーション
シミュレーションは 3 つの真のモデルのもとに行った．
3 つのモデル（混合効果モデル 1 ，混合効果モデル 2 ，回
帰モデル）いずれにおいても質的な交互作用がないこと，
被験者を変量効果とし，各測定時点の誤差項は独立で同一分布を仮定した．3 つのモデルのうち回帰モデルでは，被

7 3

8

290

平成19年度専門課程特別研究論文要旨

験者の回帰直線についての変量効果は対数正規分布に従う
ことと，および各測定時点の誤差項は独立で同一分布を仮定した．従って，データのばらつきは，経時的に大きくなる．残りの 2 つの混合効果モデルでは被験者の変量効果
は正規分布に従い，誤差は等分散であることを仮定した．
実際の臨床データを元に真のモデルのパラメータを設定した．
① 混合効果モデル 1

真のモデルごとに正規乱数を使用して SAS データス
テップにてシミュレーションデータを発生させ，各解析方法による解析を実施した．このシミュレーション1000回において，有意水準 両側 5 ％で検出される割合を検出力とした．
解析方法間の比較は，シミュレーションで仮定した真のモデルごとに，症例数算出に用いた解析方法による検出力を基準とし他の解析手法の検出力と比較した．

Ⅳ．結果②混合効果モデル 2真のモデルが混合効果モデル 1（シミュレーションデー
タ 1 ）の場合，基準とする解析方法は「12週後の差」である．「12週後の差」の検出力は0.805であった．「回帰直線の傾き」の検出力は0.807であり，「12週後の差」の検出力との差は +0.002であった．真のモデルが混合効果モ
デル 2（シミュレーションデータ 2 ）では，基準とする解析方法は「平均的な減少量」である．「平均的な減少量」の検出力は0.822であった．「AUC」の検出力は0.815であり，「平均的な減少量」の検出力との差は，-0.007であった．「回帰直線の傾き」の検出力は0.799であり，「平均的な減少量」の検出力との差は，-0.023であった．真のモデ
ルが回帰モデル（シミュレーションデータ 3 ）の場合，基準とする解析方法は「回帰直線の傾き」である．「回帰直線の傾き」の検出力は0.802であった．「平均的な減少量」の検出力は0.795であり，「回帰直線の傾き」の検出力との差は -0.007であった．

③回帰モデル

Ⅴ．考察

症例数の設計は，真のモデルに対して最適と考えられる解析手法を用いて，シミュレーションにより設定した．シ
ミュレーションには SAS データステップにて正規乱数を使用して，その回数を1000回として，シミュレーション
データごとに設定した最適と考えられる解析方法により有意水準 両側 5 ％，検出力80 ％以上となる症例数を 5 例
きざみで求めた．

検出力の標準誤差は約0.013であるため，真のモデルが混合効果モデル 1 の場合，「12週後の差」の検出力と「回帰直線の傾き」の検出力の差は有意ではなかった．真のモデルが混合効果モデル 2 の場合，「平均的な減少量」の検出力と「AUC」の検出力の差は有意ではなかった．「平均的な減少量」の検出力と「回帰直線の傾き」の検出力の差
は，0.023と標準誤差に近いものであった．真のモデルが回帰モデルの場合，「回帰直線の傾き」の検出力と「平均的な減少量」の検出力の差は有意ではなかった．また，「平均的な減少量」での変量効果の共分散構造を複合対称

7 38平成19年度専門課程特別研究論文要旨性に設定したため検出力は実際の状況よりやや高めになっていることが推測される．以上のことを考慮すると，今回のシミュレーションから「回帰直線の傾き」がもっとも好ましい解析方法という結果となった．これは真の平均値の推移が単調減少，また，時間推移が進むことにより二群間の差が大きくなる場合では，回帰直線が良く当てはまり，
個人ごとの回帰直線の傾きのバラツキが小さくなることによるためと考えられる．

Ⅵ．まとめ
個人プロファイルに基づく評価方法である個人毎の回帰
直線の傾きを対象としたｔ検定が，今回設定したシミュ

291

レーションの状況（プロファイルが単調減少（増加）す
る，かつ，質的交互作用が無い）の場合，もっとも適切な解析手法であることが示唆された．

文献1 ） Frison Lars, Pocok, Stuart J. Repeated measures inclinical trials : Analysis using mean summary statistics
and its implications for design. Statistics in Medicine
1992;11: 1685-1704.
2 ） Fitzmaurice, Garrett M, Laird, Nan M, Ware, James H.
Applied longitudinal analysis. Hoboken, N.J. : WileyInterscience; 2004.

7 3

8

平成19年度専門課程特別研究論文要旨

292〈教育報告〉
平成19年度専門課程Ⅱ
生物統計分野ベイズの理論を用いた医薬品の評価方法の検討- すでに提案されているがんの Phase Ⅱ試験のデザインの中止基準の検証 金子裕一朗

Consideration about Evaluation Method of New Drug Using Bayesian Theorem- Confirmation of Validity about Stopping Criteria Related
to Phase II Trials’ Design Which is Already SuggestedYuichiro KANEKO
Abstract
Background and Objective Phase Ⅱ clinical trials in cancer is generally executed by single-arm design , and its objective is toevaluate safety and efficacy. Efficacy is evaluated by antitumor reduction effects（ex:binary response rate）. Thall et al.1）（2003）proposed a statistical method including Bayesian posterior probability for conducting phase II trials in settings where
the disease is categorized into multiple subtypes. And Thall set the same stopping criteria（d L ）and the same maximum
sample size for all subtypes. But this d L is not validated. In this study, I evaluated a d L described by Thall by simulation where
there are two subtypes. Method Using the statistical method proposed by Thall et al.（2003）, I conducted simulation studies
and evaluated d L s from the view of false positive probability and false negative probability for various combinations of true
response rate in each subtype and d L .d L s considered are 0.001, 0.005 and 0.01. Result and Consideration Although there is not
any clear difference in false negative probability among three d L s, false positive probability in d L = 0.01 is lower than that ind L = 0.005 or in d L = 0.001. As described so far, d L = 0.01 is more reasonable criteria than d L = 0.001 or d L = 0.005.
phase Ⅱ clinical trial in cancer, posterior probability, early stopping in futility

Keywords:

Thesis Advisor:

Masako NISHIKAWA, Toshiro TANGO

Ⅰ．目的
がんの Phase Ⅱ試験は，他の臨床試験と異なり，通常1
群無対照で行い ，抗腫瘍縮小効果等の有効性と安全性の評価を目的としている．
Thall, et al.1）は，Imatinib（グリベック）の臨床試験を例として，肉腫（Sarcoma）患者に対して10種類のサブタ
イプで薬効が異なることを考慮したがんの Phase Ⅱ試験の Bayes の事後確率を用いた解析手法を提案している．
提案された方法では，サブタイプあたりの最大症例数を30例と設定し，中止基準については，各サブタイプごとに別々に，同一の中止基準を設定している．また，階層
Bayes モデルを仮定し，各サブタイプが，階層構造の下独立に同一の分布に従うことを仮定することで，別々に試験指導教官：

西川正子，丹後俊郎 （技術評価部）

するよりも，効率的であるということを報告している．
しかし，Thall, et al.1）の論文では中止基準，最大症例数の妥当性については検証されていない．
本 研 究 で は Thall（2003） が す で に 提 案 し た が ん のPhase Ⅱ試験の解析手法について，サブタイプが 2 つの場
合の，中止基準の妥当性をシミュレーションにより検討する．中止基準の妥当性は真の応答率が有効である場合に，早期無効中止する確率 = 偽陰性率と，真の応答率が無効である場合に早期無効中止しない確率 = 偽陽性率で評価する．

Ⅱ．研究デザインと方法
2 .1 シミュレーション設定条件＜がん Phase Ⅱ試験＞
ν デザイン： 1 群無対照試験で抗悪性腫瘍薬投与
ν 主要評価項目：腫瘍縮小率（以降“応答率”）

7 38平成19年度専門課程特別研究論文要旨
サブタイプ： 2 値バイオマーカー 1 変数
試験継続，中止を判断する期待応答率 p* ：0.30
早期無効中止を判定するための最低症例数： 2 つのサブタイプを合わせて20例
ν 最大症例数：各サブタイプ30例
ν サブタイプの真の構成比：1：1
無効中止か継続するかの判定は，各サブタイプの真の応答率 p j （ j=1, 2）が期待応答率 p* ＝0.30を上回る事後確率 Pr（p j ＞ p* ｜data ）を計算し，Pr（p j ＞ p* ｜data ）＜ d L
であれば無効中止と判定する．この時，Thall et al.1）の中止基準 d L ＝0.005の根拠は明確ではない．シミュレーショ
ンで検討した 2 つのサブタイプの真の応答率と d L の組み
合わせを表 1 に示した．
サブタイプごとの中止確率は，サブタイプごとにいずれかの時点で早期無効中止になった回数をシミュレーション
回数で除して算出した．サブタイプごとの平均症例数は，
1 回のシミュレーションごとにサブタイプごとに早期中止
時点（30例未満）または終了になった時点（30例）までの例数を記録しその総和をシミュレーション回数で除して算出した．シミュレーションは各設定条件ごとに200回
行った．
ν
ν
ν

表 1：各条件における早期無効中止確率，平均被験者数
サブタイ サブタイ 中止基準 サブタイ サブタイ サブタイ サブタイプ 1 の真 プ 2 の真dL
プ 1 の中 プ 2 の中 プ 1 の プ 2 のの応答率 の応答率
止確率
止確率 平均症例 平均症例
p1
p2
数（人） 数（人）

0.05

0.3

0.001

0.895

0.025

17.6

29.7

0.05

0.3

0.005

0.975

0.060

14.2

29.0

0.05

0.3

0.01

0.990

0.105

12.9

28.6

0.1

0.3

0.001

0.595

0.060

23.0

28.9

0.1

0.3

0.005

0.770

0.075

18.8

28.6

0.1

0.3

0.01

0.835

0.095

17.0

28.2

0.05

0.4

0.001

0.880

0

18.7

30.0

0.05

0.4

0.005

0.970

0.010

14.5

29.8

0.05

0.4

0.01

0.980

0.015

13.4

29.7

0.1

0.4

0.001

0.585

0

23.4

30.0

0.1

0.4

0.005

0.815

0.010

18.7

29.9

0.1

0.4

0.01

0.815

0.020

17.2

29.7

表 2：
（ p 1,p 2）の組み合わせと偽陽性率，偽陰性率との関係について
中止基準 サブタイプ 1 の 偽陽性率 サブタイプ 2 の 偽陰性率
真の応答率 p 1
真の応答率 p 2

0.001

Ⅲ．結果
表 1 に各条件における早期無効中止確率と平均被験者数の結果を，表 2 に中止基準ごとの偽陽性率と偽陰性率の結果を示す．

Ⅳ．考察
今回のシミュレーション結果では，3 つの中止基準全体
でも，偽陰性率が 0 ～ 0.105の範囲であり，がんの Phase
Ⅱ試験で設定される TypeⅡ error β＝0.10，β＝0.20と比べても劣っておらず，有効な薬を検出する可能性は頻度論的な臨床試験と比べても高いと考えられる．そのため，偽陽性率で性能を比較すると，偽陽性率が0.020 ～ 0.185の範囲内にあり，他の 2 つに比べて最も低く保たれている
d L ＝0.01が適切であると考えられた．

Ⅴ．まとめ
以上の偽陽性率，偽陰性率の結果から，今回のシミュ
レーションの条件下では，中止基準 d L ＝0.01が，d L ＝0.005

293

0.005

0.01

0.05

0.105

0.3

0.025

0.1

0.405

0.3

0.060

0.05

0.120

0.4

0.000

0.1

0.415

0.4

0.000

0.05

0.025

0.3

0.060

0.1

0.230

0.3

0.075

0.05

0.030

0.4

0.010

0.1

0.185

0.4

0.010

0.05

0.010

0.3

0.105

0.1

0.165

0.3

0.095

0.05

0.020

0.4

0.015

0.1

0.185

0.4

0.020

や d L ＝0.001に比べて，より妥当な中止基準であると考えられた．

文献1 ） Thall PF, Wathen JK. Hierarchical Bayesian
approaches to phase Ⅱ trials in diseases with multiple
subtypes Statistics in Medicine 2003;22:763-780.

7 3

8平成19年度専門課程特別研究論文要旨

294〈教育報告〉
平成19年度専門課程Ⅱ
生物統計分野経時測定データを用いた治療効果の評価における共変量を考慮した混合分布モデルの応用
田口奈緒子

A Latent Class Mixture Model Combined with Proportional Odds Modelfor Repeated Measurements in Clinical Trials
Naoko TAGUCHI
Abstract

For the analysis of longitudinal data in randomized controlled trials, generalized linear mixed-effects models or randomcoefficient models are known to provide a flexible and powerful tool to deal with heterogeneity among patients’profile.
However, they are still based upon the“homogeneous”assumption in a sense that the effects of treatment is evaluated by thedifference in mean response profiles. If subject x time interactions within each treatment arm are not negligible, the problem
is not so simple. To this problem, Tango（1989）proposed mixture models in which 1）each treatment arm consists of a
mixture of several ordered latent classes of profile of change from baseline, e.g.,“improved”,“unchanged”,“worsened”, andso on, 2）a low-degree polynomial can represent the“mean profile”for each of latent classes and 3）the effects of treatment
can be characterized by the difference in the mixing proportions of these latent classes. Tango（1998）extended his model sothat it can cope with improper longitudinal records with missing values, which is cited as a new approach by Everitt andPickles（2004）. However, Tango did not take both covariate adjustments and the nature of“ordered”classes into account inevaluating the effects of treatment.
In this presentation, we propose a generalized model by incorpolating Tango’s model with proportional odds model to take
both covariate adjustments and the nature of“ordered”classes into account. The proposed model is illustrated with data fromsome randomized controlled trial.
randomized trials, mixture model, covariate, proportional odds model,

Keywords:

Thesis Advisor:

Masako NISHIKAWA, Kunihiko TAKAHASHI, Toshiro TANGO

Ⅰ．目的
丹後1）で提案された混合分布モデルを用いた薬効評価の方法を拡張し，共変量を調整した場合の混合分布モデルによる薬効評価の推定方法を提案する．

Ⅱ．方法
本研究には，丹後1）に掲載されているグリチロン錠二号（当時）の臨床試験のデータを使用した．本試験は19施設で総数224例の慢性肝炎患者の二重盲検の無作為化比較試験である．本試験は，肝機能検査値 GPT（ALT，単位は指導教官：

西川正子，高橋邦彦，丹後俊郎 （技術評価部）

mg/dL.）によって，グリチロン錠投与群とプラセボ投与
群の治療効果を比較することを目的としている．投与開始時，4 週，8 週，12週，16週の計 5 時点でデータが取られている．掲載されていた一群82例，計164例分の対数変換した GPT の変化量を用いた．対数変換した GPT 変化量の群別時点別男女別平均値を見ると男性のほうが女性に比べ，大きく低下していることがわかった．これにより性別による調整を試みることとした．
薬剤 d（ = 1, 2 ）に割り当てられた被験者 j（ = 1, 2, ･･･ ,Nd ）の測定時点 t（ = 0, 1, ･･･ T ）の検査値を Xdjt とする．
ここで，Xdj0は投与開始時点の検査値である．そこで，投与開始時点からの変化量 Ydjt=Xdjt-Xdj0の変動パターンに対して，次のモデルを導入する．

7 3

8

平成19年度専門課程特別研究論文要旨

Y djt =μ（t ）＋ε djt ε djt ～N（0, σ2）t ＝1, ･･･ , T
ここで，{εdjt} は互いに独立で，平均値の経時的変動μ（t）は，被験者 j が「不変群」に属するときμ（t ）＝μ（＝0，0 t）
「改善群」に属すればμ（t ）＝μ（＝1 t），「悪化群」に属すればμ（t ）＝μ（＝2 t）としている．

各群の確率密度関数は，多変量正規分布
で与えられる．
被験者 j の経時変動パターンを，以下の混合分布モデル
で表現する．

この混合分布モデルに対し q 0＝p 1，q 1＝p 1＋p 0とした次の比例オッズモデルを考える．

治療効果を表す ，共変量の効果を表す は q 0，q 1によらず一定である．治療効果は「
」，
「
ではない」
という仮説で検証する．さらに共変量の効果についての仮説，「」，「ではない」についても検討する．
パラメータ推定は尤度 に基づく最尤法で推定する．

Ⅲ．結果
治療群と性別を共変量とした場合の，パラメータ推定結果は以下のようになった．

この結果，グリチロン錠群のプラセボ群に対する治療効
果は有意に優れ（p = 0.0021, Wald 検定），改善オッズ比は6.13（ 95％信頼区間：1.93-19.50 ）と推定された．また，性別に有意な違いがあることが認められ（p= 0.034, Wald検定），男性の女性に対する改善オッズ比が5.43倍（95％295

信頼区間：1.13 – 26.00 ）と推定された．

Ⅳ．考察
本研究では，治療を含めた共変量の効果の推定に比例
オッズモデルを用いた．これは治療と共変量に関するオッ
ズ比が順序カテゴリーの区切り方に無関係に一定である，という仮定をおいていることになる．この仮定は一見して，成立困難な条件とも思われるが，成立する場合も少な
くなく，順序カテゴリーデータの解析に比例オッズモデルが提案され利用されている5）．本研究では，新しい方法の定式化を主な目的としたため，比例オッズ性については検討しなかったが，今後の研究課題としたい．

Ⅴ．まとめ
本研究では，臨床研究における経時測定データに対し，
丹後のモデルをベースにして，比例オッズモデルを用いて共変量を調整した新しい混合分布モデルの提案を行った．
適用例として用いたグリチロン錠二号のプラセボ対照二重盲検無作為化比較試験のデータに適用した結果，1）グリチ ロ ン 錠 二 号 の 改 善 オ ッ ズ は6.13（95% 信 頼 区 間：1.93-19.50 ），2）男性の女性に対する改善オッズは5.43（95% 信頼区間：1.13-26.00）と推定され，新しい知見が
得られた．

参考文献
1 ） 丹後俊郎 . 臨床試験における経時的測定データ解析のための混合分布モデル．応用統計学．1989；18（3）：
143-161.
2 ） Tango T. A mixture model to classify individual
profiles of repeated measurements. In: Data science,classification and related methods. Hayashi, et al.
（eds.）. Tokyo:Springer-Verlag;1998. p.247-254.
3 ） Everitt BS, Pickles A. Statistical aspects of the design
and analysis of clinical trials, revised edition. London;
Imperial College Press: 2004.
4 ） 丹後俊郎，編．統計モデル入門．東京：朝倉書店；
2000.
5 ） 丹後俊郎，山岡和枝，高木晴良，編．ロジスティッ
ク回帰分析．東京：朝倉書店；1996.
6 ） 岩崎学，編．統計的データ解析のための数値計算入
門．東京：朝倉書店；2004.

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平成19年度専門課程特別研究論文要旨

296〈教育報告〉
平成19年度専門課程Ⅱ
生物統計分野複合形質遺伝子座の統計学的検出法
西山毅

Statistical Detection Methodologies for Complex Trait Loci
Takeshi NISIYAMA
Abstract
Objective We compared the accuracy of a chi-square test to two Bayesian model, the hierarchical logistic model and thestochastic search variable selection（SSVS）model in a genetic association study to search for the disease susceptibile gene .
Methods To compare the accuracy, receiver operating characteristic（ROC）analyses were implemented using simulated datawith varying levels of genotype relative risks（GRR）and minor allele frequencies（MAF）, generated via vast amount ofInternational HapMap Project genotype data. Results The hierarchical logistic model were superior to the other methods for adata with MAF less than five percent and GRR less than 1.6.Otherwise, all methods used were almost equal at the accuracy.
Conclusion The hierarchical Bayesian model is suggested to have advantage of a genetic association study, in particular, finemapping of complex disease over the other method used.
complex disease, single nucleotide polymorphism（SNP）, Linkage disequilibrium（LD）, Bayesian statistics,
receiver operating characteristic curve（ROC curve）

Keywords:

Thesis Advisor:

Kunihiko TAKAHASHI, Tetsuji YOKOYAMA, Kunihisa KISHINO, Toshiro TANGO

I．目的
複数の遺伝要因と環境要因により発症する複合疾患の病
因遺伝子探索には，主に関連研究が用いられる．そして，関連研究ではゲノム上の SNP と疾患との関連を調べる際にχ2 乗検定が使われることが多い．これは，サンプル数
よりも調べる SNP 数の方が多い等の理由によるが，非常に 多 く の SNP 間 に 連 鎖 不 平 衡（linkage disequilibrium :LD）が存在するため，多重比較の補正は困難である．そこで，ベイズ統計学に依拠した解析法が考案された．しかし，頻度論とベイズ統計学に基づく両者について詳しく比較検討はなされていないため，本研究では現実的なシナリオに基づくシミュレーションによって両者を比較した．

Ⅱ．方法
1 ．比較する統計解析法
現在関連研究で主に使われている，遺伝子型に基づく
χ2 乗検定（図 1 ）とアレルに基づくχ2 乗検定と，Xu1）
指導教官：

高橋邦彦，横山徹爾，丹後俊郎 （技術評価部）
岸野洋久 （東京大学）

図 1 ．SNP のゲノム上の位置（bp）に対する -log（P 値）プロット例

ら に よ る 階 層 ベ イ ズ ロ ジ ス テ ィ ッ ク モ デ ル，Xu1）・
Swartz2）らによる SSVS（Stochastic Search Variable Selection）
モデルとを比較した．この SSVS モデルは，階層ベイズ
ロジスティックモデルを改良したもので，変数選択の要素が加味されている．
2 ．シミュレーションの設定
まず有病率を 1 ％に決め，病因 SNP の minor アレル頻度（minor allele frequency: MAF）として35~45%・10~20%・
1 ~ 5 % を，病因 SNP の GRR（Genotype Risk Ratio）として2.0・1.6・1.2を選べば（それぞれ高 MAF・中 MAF・
低 MAF，高 GRR・中 GRR・低 GRR と呼ぶ），症例・対7 3

8平成19年度専門課程特別研究論文要旨
照群の各遺伝子型頻度が定まる．そこで，それに応じて国際 HapMap 計画3）の日本人および漢民族系中国人の併合集
団のハプロタイプを resampling することによってシミュレーションデータを各シナリオごとに50個ずつ作成した．
この際，症例・対照のサンプル数はそれぞれ100人とし，SNP 数は LD のない場合とある場合の 2 通りを考え，前者では108個，後者では100個の SNP を選び，この中から病因 SNP として前者では 5 つ，後者では 3 つを定めた．
3 . シミュレーションの評価法
χ2 乗検定については，個々の SNP の -log（P 値）を，
ベイズ型モデルについては，回帰係数の事後平均値の絶対値を指標として ROC 解析を行った．そして，その ROC
曲線の曲線下面積の平均値と標準誤差によって解析法の評価を行った（図 2 ）．

297ていない．そこで本研究ではχ2 乗検定と 2 種類のベイズ解析法との比較をシミュレーションで行った．その結果，
LD が存在する場合には低 MAF かつ中 GRR・低 GRR において階層ベイズロジスティック解析法の成績は他と比べ著明に優れていたが，それ以外では 4 つの解析法は概ね同等であった．ただし，本研究ではサンプルサイズは症例100人・対照100人に固定していたため，サンプル数が結果に及ぼす影響については不明である．実際の関連研究では数百～数千人ものサンプルを用いることを考えると，今後サンプル数を増やした場合の影響を検証する必要があ
る．Swartz ら1）は， 国 際 HapMap 計 画 よ り 入 手 可 能 な
SNP 間の LD 係数を事前情報に組み込むことによって
SSVS モデルの改良を提案しているが，これも今後の検討課題である．

Ⅴ．まとめ

図 2 . χ2乗検定による -log（P 値）を指標にした ROC 曲線の例

関連研究に向け提案されたベイズ解析法と現在主に用いられるχ2 乗検定との比較は従来行われておらず，本研究では病因 SNP のアレル頻度と GRR の様々な組み合わせに対して両者の比較を行った．LD が存在し，病因 SNPのアレル頻度が非常に低く，その GRR も比較的小さい場
合は，階層ベイズロジスティック解析法がχ2 乗検定や
SSVS 法より優れていた．それ以外では，いずれの解析法の成績も概ね同等であった．

Ⅲ．結果

参考文献

LD がない場合，4 つの解析法は概ね同等であった．LDが存在する場合も，4 つの解析法は概ね同等であったが，低 MAF・中 GRR/ 低 GRR の場合については階層ベイズ
ロジスティック解析が他の 3 つの解析法より優れており，
特に低 MAF・低 GRR においては他の解析法よりも平均
曲線下面積は約0.1高かった．

1 ） Xu S. An empirical Bayes method for estimating
epistatic effects of quantitative trait loci. Biometrics
2007; 63:513-21.
2 ） Swartz MD, Kimmel M, Mueller P, Amos CI,
Stochastic search gene suggestion: a Bayesianhierarchical model for gene mapping. Biometrics
2006; 62:495-503.
3 ） International HapMap Project. Available from :http://
www.hapmap.org/index.html.ja

Ⅳ．考察
従来のベイズ解析では，ベイズ統計学の枠内でモデルの優劣を比較しておりχ2 乗検定との比較はほとんど行われ

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平成19年度専門課程特別研究論文要旨

298〈教育報告〉
平成19年度専門課程Ⅱ
生物統計分野集団における栄養学的リスク者割合の新しい推定法
横道洋司

A New Method to Estimate the Proportion of
Nutritionally-at-risk Individuals in a Population
Hiroshi YOKOMICHI
Abstract

To prevent lifestyle-related diseases or nutrient-deficiency, it is important to assess the proportion of high-risk individuals
whose usual intake of certain nutrient exceeds（or is short of）a recommended reference value in a population. For that
purpose, a dietary survey is sometimes conducted in the population and the individual’s intakes of nutrients are measured.
However, it is insufficient to simply calculate the proportion of individuals whose dietary intakes during a few days exceed（or are short of）a reference value to estimate the proportion because such intakes include a large day-to-day variation（within-person variation）. Analysis of variance（ANOVA）is sometimes used to estimate the proportion considering thewithin-person variation, but the accuracy of estimation could be small when the analysis is done by subgroups of sex and age
where the sample size in each group is small. To improve this problem, we propose a new method to estimate the proportionof nutritionally-at-risk population based on a mixed-effects model. A simulation study showed that the proposed model moreaccurately estimated the proportion of high-risk individuals and hence was more useful as compared to the traditional
ANOVA method.
nutrition survey, usual intake, nutritionally-at-risk population, variance components, age

Keywords:

Thesis Advisor:

Tetsuji YOKOYAMA, Kunihiko TAKAHASHI, Toshiro TANGO

Ⅰ．背景
個人が，ある栄養素 E について，習慣的に 1 日あたり
摂取している量をその個人の習慣的摂取量というが，栄養調査においては，対象集団の習慣的摂取量の分布（ヒストグラム）を推定することや1），その栄養素の摂取量の目安となる基準値 M について，“対象集団の何％の人間が，「習慣的な 1 日あたり摂取量」が M を超えているか，または M に不足しているか”を見積もることによって，その集団における栄養素 E の摂取状況を評価することが多い2,3）．この，習慣的摂取量が基準値を超える者をリスク者と記すことにする．このリスク者割合 の推定を考える．

Ⅱ．方法

すると，

歳の個体 j がリスク者である確率

である．
これらパラメータは最尤推定量を求める こ と と し， 次 に こ れ ら の パ ラ メ ー タ 推 定 値と仮定した次のモデルを考える：
指導教官：

横山徹爾，高橋邦彦，丹後俊郎 （技術評価部）

を用いて，
である確率

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を推定する．

8歳の個体 j がリスク者

平成19年度専門課程特別研究論文要旨

Ⅲ．シミュレーションによる比較
年齢階級別に平均値，個体間・個体内分散が一定値をとるとした正規乱数からの階段型シミュレーションデータ
と，平均値と個体間・個体内分散がそれぞれ連続的に変化するものとした正規乱数からの連続型シミュレーション
データについて，標本数を1500, 1000, 500としてシミュ
レーションにより分散分析法と新法による の推定を1000回行い比較した．それぞれのデータ型に用いる平均
値，個体間・個体内分散は吉池・石脇らの行った12日間の繰り返し食事調査3）から推定されたものである．

299となるデータであるだけに，その習慣的摂取量の平均値や分散が連続的に変化しない例のほうが本当は稀であると考える．年齢階級はそういった個人の嗜好を世代別に分けたものに過ぎず，世代の変化と独立に年齢階級の平均値や分散が変わることが現実に起こり難いと考えられるからである．
つぎに，標本数を小さくして両者の推定の精度を検討したところ，標本数が小さいほど両者モデルの推定精度は低下していたが，ここでも新法はおおむね分散分析法に優っていると考えられた．
本稿シミュレーションで両者の方法の推定精度に差が出にくかった理由としては，標本数1500は比較的大標本であったことと，食塩の目標量が比較的習慣的摂取量の中央値に近く，各パラメータの推定精度が の推定精度に与える影響が少なかったことが挙げられよう．
今後の課題として，本研究の食塩だけでなく，他の栄養
素および他の調査の場合についても広く検討し，新法のモデル適合が良くない栄養素についても両者の方法を比較する必要がある．

Ⅴ . まとめ
栄養素の習慣的摂取量リスク者割合の推定について，年
齢階級別の解析から離れ大局的に記述する方法を提案した．食塩について現実の栄養調査に近いシミュレーション
データを作成し，従来の分散分析法と新法によるリスク者割合の推定精度を比較したところ新法の十分な優越性を見た．今後ほかの栄養素についての検討や様々な性質をもつ
栄養素の習慣的摂取量に対応可能なモデルへのさらなる改善が望まれる．

参考文献

Ⅳ . 考察の推定精度において（表 1 ）1500人の連続型データ
では，男女を問わず分散分析法より新法の推定精度の良さが際立った．階段型データで有利となることが予想された分散分析法が新法に劣らない程度の推定精度しかもたない
ことから，この比較において新法が優れていることが示唆された．
実際の栄養調査データに対するモデルの適合について
は，栄養摂取量という世代を連続的に伝播する嗜好が根源

1 ） National Research Council, Subcommittee on Criteria
for Dietary Evaluation. Nutrient adequacy: In:
Assessment using food consumption surveys.
Washington.DC:National Academy Press;1986.
2 ） Nusser SM. Semiparametric transformation approachto estimating usual daily intake distributions. Journalof American Statistical Association 1996;91:1440-9.
3 ） Ishiwaki Asako. A statistical approach for estimating
the distribution of usual dietary intake to assess
nutritionally at-risk populations based on the newJapanese Dietary Intakes（DRIs）. J Nutr Sci Vitaminol
2007;52:337-44.

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