THECHEMICAL
TIMES
2022 No.2（通巻264号）
ISSN 0285-2446

オピオイド受容体、オレキシン受容体を標的とした創薬研究

02

モルヒナン系薬物の研究開発
筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構

09

斉藤 毅

助教

南雲 康行

オピオイドδ受容体作動薬をターゲットとした
新規向精神薬の創薬への可能性
東京理科大学薬学部

26

助教

ナルフラフィン活性立体配座に基づく
新規 κ オピオイド鎮痛薬の創出
筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構

20

長瀬 博

モルヒナン型オレキシン受容体拮抗薬の発見
筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構

16

特命教授

教授

斎藤 顕宜

新規な光学活性イリジウム触媒による光学活性アミンの効率的合成法の開発
関東化学株式会社
関東化学株式会社

技術・開発本部
技術・開発本部

中央研究所
中央研究所

第一研究室
第一研究室

川田 拓馬
室長 片山 武昭

モルヒナン系薬物の研究開発
Research and Development of Morphinan Derivatives for Drug

長瀬 博

筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構 特命教授

International Institute for Integrative Sleep Medicine (WPS-IIIS), University of Tsukuba (Specially Appointed Professor)

Hiroshi Nagase

はじめに

オピオイド

δ-作動薬

κ-作動薬

01

分類されている通り、
モルヒネのもつ薬物依存性を分離することはできなかった。

関東化学がケミカルタイムスでメディシナルケミストリーの特集として、オピオイドを取り上げることになった。そこで、長瀬、斎
藤
（顕）
、斉藤
（毅）
、南雲の4名で分担し、4つの総説を書くことにした。筆者の一人である長瀬はκ (KOR) およびδ (DOR) オピオ
イド受容体選択的なモルヒナン系薬物の研究開発を、斎藤（顕）
はDOR作動薬KNT-127を中心にした抗鬱・抗不安薬の研究を、
斉藤（毅）
はオピオイド受容体とオレキシン受容体 (OXR) に関する内容を、南雲は我々が開発し、現在臨床使用されている、嫌悪

図1 モルヒネ (1) と主な合成麻薬の構造性を分離したKOR作動薬ナルフラフィンの唯一の欠点であった
鎮静作用を完全分離した新たなKOR作動薬YNT-1612の薬理作用を記述することにした。

その当時は、1の構造が複雑で合成困難であることから、分子オピオイド研究の歴史(依存性分離との戦い) 1)02

構造の単純化を中心に研究が行われたため、後に記述するような理由で薬物依存を回避するという方向からは全く逆の研究となっていた。
1970年代に入り、オピオイドの薬理学的研究で一大進歩が人類は有史以来、モルヒネ (1) を薬、特に鎮痛薬として使用し起きた。すなわち、オピオイドが特異的に結合する脳内部位がてきたが、その強力な鎮痛作用と共に麻薬性 (薬物依存性) を引

3つのグループからほぼ同時期に発見、報告された (Snyder、き起こすことがわかり、人類はモルヒネ、
すなわちオピオイドから

Simon、Terenius、1973年)4)。そして、HughesとKosterlitzに依存性を分離する戦いを繰り返してきた。

よるブタ脳からの内因性オピオイドペプチドであるエンケファリ

人類の本格的な依存性分離の研究が始まったのは今から200

ン (2) 類の単離 (1975年) につながった5)。これをきっかけに、年程前 (1804年) にSertürnerにより1が単離されてからであっ

オピオイドペプチドの研究が盛んになり、ダイノルフィン (3)、エた。
しかし、その複雑な構造のため平面構造が明らかにされるまンドルフィンに代表される脳内ペプチドも次々に発見された。こで、さらに120年の年月がかかり (1925年、Robinson)、初のれらは体内に存在する物質であるため依存性は無いであろうと全合成が達成されて立体構造が確定されるまで150年 (1952

いう期待から、世界中で数百種類のオピオイドペプチド誘導体が年、Gates) を要した 。これを契機にその必須構造単位の解析合成されたが、期待に反して内因性ペプチドでも依存性を示すとが始まり、様々な誘導体が合成された。その中には、現在でもよいうことが明らかとなった。このため、一時オピオイドの研究は下く知られ、オピオイドローテーション3) にも使用されている代表的火となった。

2)

な薬物であるペンタゾシン、
フェンタニル、ペチジン、
レボルファ

しかし、
この時までの研究を通して、1種類のオピオイド受容体

ノール、
オキシコドン、
ブプレノルフィン等が含まれている（図1）。

ではこれまでに報告されてきた化合物の薬理作用を完全に説明

しかし、これらの誘導体においては、それらが未だに合成麻薬にできないことがわかりμ (MOR)、
δ (DOR)、κ (KOR) の3つの2

THE CHEMICAL TIMES
受容体タイプの存在が提案された。そして、各受容体タイプの薬て、この過程でオピオイド分子の特徴も見いだした。すなわち、3

理作用を解析することで、その依存性との分離を検討する試み

つの受容体タイプ全ての活性発現に必須の共通部分 (メッセーが行われるようになった。そのような研究を実施するには各受容ジ部位) と、それぞれの受容体タイプに対する選択性発現に関体に選択的な拮抗薬が必須であり、世界中でそれら3つのタイプ

与する部分 (アドレス部位) との2つの部分から構成されているに対する選択的拮抗薬の創出が期待された。このような研究背ことである (図4)。我々はこれらの概念を『メッセージ—アドレス

景の中、いち早く報告されたのが不可逆的MOR拮抗薬β-FNA

この概念をMORに選択的な拮抗薬の概念』と称した7b)。そして、

β-FNAに(Takemori and Portoghese、1981年) である6)。

であるナルトレキソン (5) に適用し、メッセージ部位とアドレス

よってMORをブロックした後でモルヒネを投与すると、薬物依存部位の構造を適切に設計することで、DOR拮抗薬NTI (6)7b, 8) や性が発現しないことが報告され、依存性は主にMORが関与して

KOR選択的拮抗薬nor-BNI (7) 9) の創出につなげ、その妥当性いることが明らかになった。
これを契機として、
MOR以外、すなわを実証した。

ちDORやKOR作動薬に依存性のない夢の鎮痛薬としての大きな期待がかかるようになり、世界中で再びオピオイド研究が活発になっていった。
しかし、相変わらずDOR、KORが本当に依存性を発現しないかどうかの確信が得られていなかったので、この時期にもDORとKORの選択的拮抗薬の出現が大きな期待とともに待たれていた。

DOR、KOR拮抗薬の設計・合成

03

我々は、モルヒネ誘導体の構造と合成の歴史を考えていたとき、1970年代までの設計・合成方法の特徴に着目した。すなわ
ち、当時は採算性などの理由から単純な構造の化合物を中心に設計し、分子サイズが小さくなる傾向にあった。我々は、
このこと

図3．
内因性オピオイドペプチドとモルヒネハイブリッド分子の構造が依存性分離を困難にしている (すなわち、MORに選択性のある薬物となっている) と考えた (図2)。

図4．
メッセージ−アドレスの概念と選択的拮抗薬の構造
図2 1970年代までのモルヒネ分子の単純化による研究開発

KOR作動薬の創製
一方、内因性オピオイドペプチドの構造に注目してみると、

04

KORに比較的選択性のあるダイノルフィン (3) はかなり大き

KOR作動薬の研究ではアップジョン社 (当時) がU-50488Hな分子であり、
エンケファリン (2) はそれよりやや小さな分子で(8) を発表し10)続いて世界中で100社以上の製薬会社や研究機

DORに選択性がある。モルヒネ (1) はMORに選択性が高く、ア関のグループがこのU-50488H誘導体の開発を行った (図5)。

ミノ酸でいうとチロシン—グリシン部分に相当し、さらに小さい。

その結果、U-50488Hの構造を模倣したKOR作動薬は、確かに実際にPortogheseは、図３に示すようなモルヒネと内因性ペプ依存性が無いことが示され、益々その開発に拍車がかかった。
しチドのハイブリッド (4) を合成し、その選択性を確認した 。そしかし、この誘導体は薬物嫌悪性 (幻覚、幻聴の発現) を示すこと

7a)

3

特集

オピオイド受容体、オレキシン受容体を標的とした創薬研究が分かったため、臨床開発後期段階にまでステージアップするこ

クリーニング (酢酸ライジング試験：酢酸を腹部に注射し、痛みとができた化合物は皆無であった。

により腹部を捩る行動を観察) を行った結果を図7に示す。この

一方我々は、KOR作動薬の設計にあたり、1つのこだわりが結果、エーテル化合物に鎮痛作用が認められ、我々の基本設計あった。すなわち、『オピオイドは内因性ペプチドに共通するチロが有用であることが確認できた。これに対し、アミノ化合物では

シン構造を分子内に所有すべきである』というものであった。こ

活性が極端に低下したが、この結果は、その極性の高さのためのことは、チロシン構造を持たないU-50488H (8) の誘導体の血液脳関門の通過が困難になったことに起因していると考えた。

研究を選択しなかった理由の一つでもある。そのため、チロシン

そこで分子全体の極性を低下させるため、アミドさらにはメチル構造を分子内に有するKOR拮抗薬nor-BNI (7) を基にKOR選

アミド体を合成して活性試験を行ったところ、飛躍的な活性増強

択的作動薬の設計を行うことにした。

が認められた。そして、不飽和結合の導入によって側鎖の立体拮抗薬を作動薬へと導くために、拮抗薬と作動薬の間の構造配座を規制し、拮抗薬に戻らない程度の脂溶性置換基 (末端ア上の特徴的な違いを利用した。すなわち、多くの受容体リガンドリール基) の導入によって持続性を含めた薬効改善を達成した。

において作動薬は拮抗薬と比較してスリムな構造を有しており、さらに副作用や毒性、薬物動態を総合した薬物プロファイルの拮抗薬はリガンド結合後の受容体の構造変化を阻害するような最適化を経てTRK-820 (9, ナルフラフィン) に到達することが脂溶性部分 (アクセサリー部位) が付加されていることに着目し

12)
できた 。

た。そして、拮抗薬からアクセサリー部位を除去すれば作動薬が得られると考え、nor-BNI (7) の構造をスリム化し、モルヒナン
骨格の6位から6炭素長程度の適切な側鎖を伸ばすという薬物設計に到達した (図6)。

図7 各種モルヒナン誘導体のマウス酢酸ライジング試験結果

4.2.ナルフラフィン塩酸塩の薬理学的特徴
図5 U-50488H (8) とその誘導体の一例、および我々が開発した独自のKOR作動薬TRK-850 (9, ナルフラフィン) の構造。構造中赤線はチロシン構造単位。

4.2.1.KOR選択性
ナルフラフィン塩酸塩 (9･HCl) は、モルモット回腸 (GPI) 及び、
マウス輸精管 (MVD) の電気刺激による収縮を用量依存的に抑制し、そのIC50値はそれぞれ0.0048 nM、0.036 nMであった。さらにその作用はMOR拮抗薬ナルトレキソン (5)、DOR拮
抗薬NTI (6) ではほとんど拮抗されず、KOR受容体拮抗薬norBNI (7) で拮抗されたことから、KORに選択性の高い作動薬である12,13）。
4.2.2.鎮痛作用
ナルフラフィン塩酸塩 (9･HCl) の皮下投与は、ホットプレート
試験 (51 ºCのプレート上に覚醒動物を置き、疼痛関連行動を観察) において0.13 µg/kg、
テールフリック試験 (熱を尾に投射して痛みで尾を振る行動を観察) では0.062 µg/kg、テールプ

図6 受容体拮抗薬と作動薬の構造比較

レッシャー試験 (圧力刺激を尾に加えた時の疼痛関連行動を観察) では0.009 µg/kg、酢酸ライジング試験では0.003 µg/kgのED50値で鎮痛作用を示した。酢酸ライジング試験での９･HCl

4.1.KOR作動薬の構造最適化
実際の合成において、
まずは、ナルトレキソン (5) を母核とし、エーテル結合やアミノ結合を介して6炭素長分の側鎖を結合させた化合物を合成した。これらの化合物の鎮痛効果をもとに、
ス

4の鎮痛効果 (ED50値) は、皮下投与ではモルヒネ (1) の180倍、U-50488H (8) の350倍、経口投与では1の190倍、8の800倍であった14)。

THE CHEMICAL TIMES
4.2.3.条件付け場所選好試験
モルヒネ (1) は薬物依存性を、U-50488H型のKOR作動薬
は薬物嫌悪性を示すことが知られ、臨床の場におけるこれらの化合物の使用を制限する結果となっている。そこで、ナルフラ
フィン塩酸塩 (9･HCl) の依存性、嫌悪性の検討するために、
ラットを用いて条件付け場所選好 (CPP) 試験を行った。その結果、9･HClのCPPスコアは鎮痛作用の薬効用量を含む3–300 µg/kgの用量範囲で対照群のばらつきの範囲内にあり、依存性 (選好性) も嫌悪性も示さないことが明らかになった15)。同時に行った対照試験で、U-50488H (8) は有意な嫌悪性を、モルヒネ(1) は有意な依存性を示した。この結果は、9･HClが依存性も嫌悪性も示さない初めてのKOR作動薬であることを示している。

図8 経口そう痒症改善剤「レミッチ®カプセル2.5 µg」

なお、9･HClはサルにおける試験でも依存性を示さないことがの誘導体と、我々が開発したTAN-67 (11)18)、KNT-127 (12)19)

確認されている16)。

の誘導体の2つに大きく分類されるが、当初ほとんどのグループ
はSNC-80の誘導体を研究した。
しかし、この化合物群は鎮痛活

4.2.4.術後疼痛治療薬としての開発
このようにして見いだしたナルフラフィン塩酸塩 (9･HCl) の性が弱い上に、痙攣やカタレプシーといった副作用が分離でき最初の臨床開発は術後疼痛を適用にして行い、薬効確認の臨床ず、臨床試験からいずれも撤退している。一方、TAN-67、KNT-

第2相試験に入った。この段階では、確かに用量を上げていくと127の誘導体はこれらの副作用を示すことはなく、現在は、抗モルヒネ (1) と同等と言って良い鎮痛作用が認められたが、同

鬱・抗不安作用を適用として開発を進めている。本章ではこれら

時に鎮静作用が強く発現し、安全域が狭すぎて鎮痛薬として実DOR作動薬の研究開発について解説する。
上述したように、我々はオピオイドから世界で初めて依存性・嫌用には耐えないとの結論となった。

悪性ともに分離したKOR作動薬ナルフラフィン塩酸塩 (9･HCl)
を難治性そう痒症の治療薬として市場に出すことができた。そ4.2.5.難治性そう痒症治療薬としての展開
以上のように、ナルフラフィン塩酸塩 (9･HCl) の術後疼痛用

こで次の目標は、オピオイドの3つの受容体タイプの中で残され薬としての開発は中断した。
しかし、① モルヒネ等のMOR作動

たDOR作動薬の研究開発である。我々は当時、世界に先駆けて薬の副作用として強いそう痒が引き起こされる場合があること

非ペプチド性のDOR作動薬TAN-67 (11) をすでに発表していと、② ナルフラフィン塩酸塩の治験においてはそう痒を訴えるた。以下にその設計について述べる。

患者が無かったこと、また ③ 薬理学的には薬物依存性と薬物嫌悪性のようにMOR作動薬とKOR作動薬は相反する作用を示

5.1.TAN-67の設計・合成18)

すケースが多いことから、9･HClを止痒薬として適用することを

TAN-67 (11) の設計にも、KOR作動薬設計の際に利用した思いついた。そこで、9･HClの止痒効果を評価した結果、抗ヒス拮抗薬のアクセサリー部位を除去するという手段を用いた。すタミン薬で効果の低いそう痒モデルでも有効性を示すことがわ

なわち、DOR拮抗薬であるNTI (6) のアクセサリー部位の見当かった17)。我々はこれらの研究結果に基づき、腎透析患者の難治をつけ、それを除去することでDOR作動薬を設計することとし性そう痒症に適用を絞り臨床開発をすることにした。

た。図9aに示すように、NTI (6) がDORに結合する際に受容体臨床試験の結果、9･HClの2.5 µg/日、5 µg/日投与群はプラの構造変化が生じないのは、4,5-エポキシ環と10位メチレン鎖

セボ投与群に比べ有意な止痒効果が得られた。また、1年間の長が、受容体が接近する場合に立体反発を与え、その接近を阻害し期安全試験で蓄積性、依存性、薬物耐性が見られず、安全で有効ているためと考えた。アクセサリー部位は4,5-エポキシ環と10な薬物であることが示された。この結果により9･HClは2009年

位メチレン鎖であると仮定したわけである。この仮定に従って、2として製造販売承認許可を得る
3月、「レミッチ カプセル2.5 µg」

つのアクセサリー部位を除いたTAN-57 (13) を合成したが (図ことができた (図8)。

9b)、期待に反してこの化合物は全く作動活性を示さなかった。

®

そこで、インドールのベンゼン環上に置換基を導入してその活性の変化を見てみることにした。その結果、種々の置換基を導入し05た化合物の中で7’位にフッ素を導入した化合物14のみが弱い

DOR作動薬の開発競争はKOR作動薬に比べて遅れてやっても7’
位以外の位置への導入では全く作動活性は発現しなかっきた。研究開発の中心となった化合物は、1994年に米国国立衛た。その原因解明のため、以下のような仮説を立てた。すなわち、生研究所 (NIH) のグループによって開発されたSNC-80 (10)ハロゲンの中で唯一フッ素のみが水素結合できる原子で、それ

DOR作動薬の創製

2)ながらも作動活性を示した。他のハロゲンや他の置換基 (Me、フッ素に関して
OMe、NMe2、NO2) でも作動活性は見られず、

5

特集

オピオイド受容体、オレキシン受容体を標的とした創薬研究が7’位に存在するときのみ図9cのように受容体と水素結合が可能になるというものである。活性が弱い理由は、
フッ素原子が受容体の入り口付近に存在し、その構造変化を十分に引き起こせ
ないためと考えた。この仮説に基づき、入り口からさらに内側で水素結合が可能な分子を考え、インドールからキノリン誘導体に設計を変換した。また、17位窒素置換基を種々変換し、最終的にN -Me基を有するTAN-67 (11) に到達した (図9d)。

図10．
代表的なSNC-80 (10) 誘導体の構造方をアクセサリー部位と仮定した。このアクセサリー部位が分子の立体配座を固定しているため、受容体との相互作用が困難になっていると考えた。
しかし、4,5-エポキシ環のみを除去した構造(モルヒナン骨格) の分子模型を検討中に、10位メチレン鎖が存在するSN-28 (16) でもフェノール環は受容体が接近できる位置まで十分回転可能であることに気がついた (図11)。

図9 NTI (6) からTAN-67 (11) への誘導

当時、TAN-67 (11) は世界初の非ペプチド性のDOR作動薬

図11．
TAN-67 (11), 15およびSN-28 (16) の立体配座と受容体互作用として注目され、世界中の研究者と共同研究を行った。その中の一人であるYamamuraは、11のDOR選択性はMOR選択性の

このように16のフェノール環がある程度回転可能であれば2,070倍、KOR選択性の1,600倍であると報告した20)。また、11

10位メチレン鎖はアクセサリー部位ではないことになる。この考及びその誘導体の作動活性も当時知られていたDORペプチドえを確認するために、分子動力学配座解析プログラムCAMDAS

DPDPEと同等の活性 (IC50 = 4.40–50.0 nM) を示し、DOR拮(Conformational Analyzer with Molecular Dynamics

抗薬のNTI (6) で強く拮抗された (K e = 0.12–0.22 nM, *K ：e

And Sampling)21) による計算を行った結果、4,5-エポキシ環のしかし、この化合物は酢酸ライジン[拮抗薬の濃度/IC50値比] )。

ある化合物15とは異なり、モルヒナン誘導体16は11とほぼ同じ

グ試験では鎮痛活性を示した一方 (ED50 = 30 mg/kg)、期待配座を取ることが確認できた (図12)21)。

-1に反してテールフリック試験では全く活性を示さなかった。また、
この当時我々はKOR作動薬の開発に注力していたため、DOR作
動薬については10年以上も手つかずの状況が続いた。その間、世界中の製薬会社がDOR作動薬の研究を行っていたが、開発が進んだほとんどの化合物はNIHの開発したSNC-80 (10) の誘導体であった (図10)。
しかし、この誘導体は活性が不十分である
ことに加えて、重篤な副作用である痙攣、カタレプシーが発現するという共通の性質を有しており、臨床試験にあがった化合物もあったが、未だDOR作動薬は世に出ていない。
このような状況の中、我々は再びDOR作動薬の開発研究を開始した。
5.2.KNT-127の設計・合成 (アクセサリー部位の再検討) 19)
TAN-67 (11) の研究の際にはNTI (6) やそのキノリン誘導
体 (例えば化合物15) の4,5-エポキシ環と10位メチレン鎖の両6

図12 CAMDASによるTAN-67 (11), 15およびSN-28 (16) の配座解析

THE CHEMICAL TIMES
この結果を基に、4,5-エポキシ環のみ除去したキノリン誘導体、すなわち、モルヒナンのキノリン誘導体を合成して活性を検討したところ非常に強い作動活性が確認できた。これらの誘導体のほとんどが[35S]GTPγSアッセイで強い作動活性を示し、中でも先のSN-28 (16)22) はTAN-67 (11; ED50 = 0.7 nM) の約15倍の活性 (ED50 = 0.047 nM) であった。
このように期待通りの活性が得られたので、次に酢酸ライジ

in vitro での強いング試験による鎮痛効果を検討した。
しかし、活性にもかかわらず、16は皮下投与では全く鎮痛作用を示さなかった。この理由として16の血液脳関門の透過性が不十分であることが考えられたため、次に髄腔内投与による鎮痛作用の確

図14 SN-28 (16) とTAN-67 (11) の受容体結合予想図認を行った。その結果、驚いたことに16は11の100倍の用量依
存的な鎮痛活性を示すことがわかった (ED50 = 0.095 nmol/できるため、受容体との水素結合に不利となっていることが結合

mouse)。この事実は、16の極性が高く、血液脳関門の透過が困能の低下に繋がっていると考えられる。KNT-127 (12) につい難であることを支持している。そこで、極性を低下させるため、ても、導入された14位水酸基はフェノール環の回転にほとんど14位に水酸基を導入することを考案した。14位の水酸基は17影響を与えないため、SN-28 (16) と同様に高い活性を保持で位窒素と水素結合をする位置にあり、14位水酸基の無い化合物

きていると考えている。

よりも極性が低いことが知られていたからである23) (図13)。

なお、KNT-127 (12) の薬理作用は東京理科大薬学部の斎藤顕宜教授により詳細な研究が展開され、現在、抗鬱・抗不安作用が主な適応症として考えられている24)。この詳細な研究結果については本誌の四番目の総説に解説される。

おわりに

06

有史以来の懸案であった『オピオイドから依存性を分離する』という多くの試みの中で、
まずKOR作動薬に依存性が無いことが明らかとなり、世界中でその鎮痛薬としての開発競争が行わ
図13 SN-28 (16) からKNT-127 (12) のドラッグデザイン

れた。ところが、
アップジョン社のU-50488H (8) をはじめとする誘導体は薬物嫌悪性といった深刻な副作用のために医薬品としての開発は困難を極めた。そのような状況の下、我々は8とはこの考えに基づき、16の14位に水酸基を導入したKNT-127

全く構造の異なるKOR作動薬TRK-820 (9) を設計・合成するこ(12) を合成し、その皮下投与での鎮痛作用を酢酸ライジングとにより、依存性と嫌悪性の双方を分離した初めてのKOR作動試験により確認したところ期待通りに低用量で非常に強い鎮痛薬 ナルフラフィン塩酸塩 (9･HCl) を開発し、難治性そう痒症の作用を示した (ED50 = 1.21 mg/kg)。この活性は今までに報告

治療薬として上市することに成功した。鎮痛薬ではなく止痒薬とされたDOR作動薬の中で最も強い値である (SNC-80 (10) のしてではあるが、依存性が分離されたオピオイド薬物を世界で初50倍、TAN-67 (11) の30倍) 19) 。

めて世に出すことができたことは、オピオイドの依存性分離の歴
史上大変意義深いことであると自負している。なお、U-50488H

5.3.SN-28及びKNT-127の活性向上の機序

型誘導体はいまだに止痒薬としても上市されていない。

我々はNTI (6) の10位メチレン鎖がアクセサリー部位ではな

また、DOR作動薬の研究では、現在知られている非ペプチドいと仮定してSN-28 (16) とKNT-127 (12) 誘導体を設計・合性のDOR作動薬の中で最も活性が強く、全身投与可能なKNT-

成し、活性がTAN-67 (11) の30倍に向上した化合物を得ること

127 (12) を見いだした。特筆すべきは、他社が先行して開発をができたため、
ここではその理由を考察したい。

進めていたSNC-80 (10) の誘導体は、活性が弱い上にほとんど

図14に示すように、SN-28 (16) は10位メチレン鎖によりフェの化合物で痙攣やカタレプシーが発現し、臨床試験が中止されノール環の回転がある程度制限されている。その結果、
フェノー

ている。
しかし、12に代表されるキノリン系モルヒナン誘導体は、

ル性水酸基が受容体との水素結合に適切な位置に存在している

そのような副作用は鎮痛用量の100倍でも発現していない 24)。

確率が高く、受容体結合が強くなっている。一方、10位メチレン

今後はさらに活性と選択性の向上を目指し、DORの真の薬理作

鎖の無いTAN-67 (11) ではフェノール性水酸基は自由に回転用を解明する予定である。現在までのデータではDORは鎮痛作

7

特集

オピオイド受容体、オレキシン受容体を標的とした創薬研究用ばかりでなく抗鬱・抗不安作用、抗頻尿作用、神経細胞保護作用等が報告されているが、全身投与において低用量で有効な作動薬が報告されていなかったため、上記主作用、副作用の確認が不十分である。このような背景の下、企業ではなく大学の研究室から12のようなリード化合物が得られたことは、大学発の創薬研究としても非常に有意義な結果であるといえる。
また、ナルフラフィン (9) は止痒作用発現の用量では鎮静作用が分離しているが人における鎮痛作用の用量では重篤な鎮静作用が発現し、鎮痛薬としての適用ができなかった。
しかし、その後の我々の長年の努力の結果、鎮静作用、嫌悪作用が酢酸ライ
ジングによる鎮痛用量の約1,000倍分離した新たなKOR作動薬
YNT-1612を開発した。その薬理作用の詳細は本誌の南雲博士による総説で解説する。

Tetrahedron Lett. 27(36), 4257-4260 (1986).

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図15 新規KOR作動薬YNT-1612の構造式

さらに、9が他社のKOR作動薬と異なり嫌悪性が分離した機序についてはオレキシン1受容体 (OX1R) が関与していることを見いだした25)。U-50488Hに代表される他社のKOR作動薬は
OX1Rには親和性を示さなかった。この発見を契機にオピオイド受容体とOXRの関係について詳細に研究を行った結果について
は本誌の斉藤毅博士の総説で解説する。
参考文献
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モルヒナン型
オレキシン受容体拮抗薬の発見
Discovery of OX1R specific antagonists bearing morphinan skeleton

斉藤 毅
Tsuyoshi Saitoh

筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構 助教

International Institute for Integrative Sleep Medicine (WPI-IIIS), University of Tsukuba (Assistant Professor)

モルヒナン

はじめに

01

オレキシン受容体拮抗薬

nM for OX2R, OX1R/OX2R = 0.88)、
オレキシンBはOX2Rを選
択的に活性化する (EC50 = 2,500 nM for OX1R, 60 nM for
OX2R, OX1R/OX2R = 41.7) 。オレキシンを産生する神経細胞

オレキシンは、1998年に柳沢、櫻井らにより内因性リガン(オレキシン神経) は、脳内の視床下部外側野に局在しており、オドが不明なGタンパク質共役型受容体 (orphan G-protein

レキシンの脳室内投与は摂食量を有意に増加させたことから、

coupled receptor, orphan GPCR) の内因性リガンドとして発見当初は摂食行動を制御する神経ペプチドであると考えられ同定された神経ペプチドである1)。オレキシンには、オレキシンていた。
しかしその後、オレキシン産生能を遺伝学的に欠損させ

AとBの2種類のイソペプチドが存在し、2つのGPCR (OX 1R、たマウスが過眠症の一種であるナルコレプシーの症状を呈する

OX2R) に結合する。OX1/2Rは共にGタンパク質のサブクラスのことが明らかとなり、
オレキシン系は睡眠覚醒の制御にも重要なうち主にGqタンパク質に共役し、オレキシンA (33アミノ酸) は役割を果たしていることが明らかになった2)。また、OX1R欠損マ

OX1RとOX2Rの双方を活性化し (EC50 = 30 nM for OX1R, 34

ウスではナルコレプシー症状は見られないのに対し、OX2R欠損

図１．
オレキシン受容体リガンドの一例

9特集

オピオイド受容体、オレキシン受容体を標的とした創薬研究

マウスではその症状を呈することから、覚醒の維持にはOX2Rが介するシグナルが重要であることが示唆されている。
オレキシンの発見以降、その生理的役割の重要性からオレキ

本稿では、我々が見出したモルヒネ様骨格 (モルヒナン骨格)を有するOX1R特異的オレキシン受容体拮抗薬の開発研究について紹介する。

シン受容体を標的とする創薬研究が一気に加速した。特にオレキシン系が覚醒の維持を担っていることから、
オレキシン受容体を拮抗阻害する拮抗薬が睡眠導入薬として注目を集め、これまでに様々な構造を有する受容体非選択的拮抗薬 (DORAs)、OX1R

ナルフラフィンのオレキシン受容体拮抗活性の発見

選択的拮抗薬 (1-SORAs)、OX2R選択的拮抗薬 (2-SORAs) が02

報告されてきた (図1)3)。2014年には米国メルク社が開発した

2000年代初頭から2015年にかけてオレキシン神経に含まれSuvorexant (商品名：ベルソムラ®)   が、2020年にはエーザイ

る神経伝達因子に関する研究が行われ、オレキシン神経中にお社が開発したLemborexant (商品名：デエビゴ®)   が不眠症治

いて興奮性の刺激を惹起するオレキシンと抑制性の刺激を惹起療薬として日本にて承認され、販売に至っている (図1)。また、
オ

するκオピオイド受容体 (KOR) の内因性リガンドであるダイノ

レキシンの欠損がヒトにおけるナルコレプシー1型 (情動脱力発

ルフィンが共発現し、同じシナプス小胞に共包されていることが作 (カタプレキシー) を伴うナルコレプシー) の発症原因である

報告された。興味深いことに、
これら2つの神経ペプチドは、報酬

またカタプレキシーがOX2Rの活性化によことが明らかになり 、系や不安に関連する脳領域に含まれるOX1RとKORの両方を発り改善される ことからOX2Rを活性化する作動薬がナルコレプ

現する神経細胞において受容され、互いの機能を調節し合ってシー治療薬として期待されている。OX2R作動薬の研究開発は、いることも明らかとなった8)。また、OX1RとKORが細胞膜上でヘ我々のグループが世界に先駆けて創製したOX2R選択的作動薬

テロ二量体を形成することでシグナル伝達を変化させることも7)

YNT-185 を皮切りにTAK-925 など低分子作動薬が続々と報報告され 、
これら2つの受容体の間には密接な関係が存在して告され、にわかに活気づいてきた。

いることが示唆されている。一方で、我々のグループが長年取り

4)

5)

6)

最近、
オレキシン系は睡眠覚醒の調節だけでなく、痛みや情動組んできたKORの研究分野に注目すると、U-50488H9)に代表

機能、報酬系においても重要な役割を果たしていることが報告されるKOR作動薬は薬物に対する強い嫌悪感と不快感を誘発されている。オレキシン神経は、不安、恐怖、嫌悪、報酬などに関する10)ために臨床試験早期に撤退され、KOR作動薬の中でナル連する神経回路に投射し、OX1Rの活性化を介して不安や恐怖行

フラフィン(1) 11)のみが薬物嫌悪作用を示さずに腎臓透析患者動の惹起やアルコール、
コカイン、モルヒネなどの薬物に対する用鎮痒薬として上市に至っていた。我々は、KOR作動薬間の作用

依存の形成を調節しており、OX 1R拮抗薬は不安障害やPTSD、の違いがOX1R-KOR系に由来するのではないかと仮説を立て、薬物依存症の治療薬としても期待が持たれている。
しかしながU-50488Hやナルフラフィンを含む独自に構築したオピオイド

ら、現在使用されているオレキシン受容体拮抗薬はいずれもライブラリーを用いてオレキシン受容体拮抗活性を評価した。

OX 1R/OX 2Rの双方に結合するため、OX 2Rを拮抗阻害するこ

その結果、ナルフラフィン (1) のみがOX1Rに対して中程度の拮とに由来する覚醒の抑制、つまり薬物投与による鎮静作用が問

抗活性 (K i = 250 nM for OX1R) を示し、KOR作動薬である

題となっている。そのため、OX 2Rに対して結合親和性を示さず

U-50488H (2) やKOR拮抗薬nor-BNI、その他のモルヒナン誘

OX 1Rに選択的に結合する拮抗薬は、上述の疾患の新たな治療

導体はオレキシン受容体にほとんど結合しないことを見出した

薬開発において重要な研究課題である。

(図２)12)。

図２ オピオイドリガンドの構造とOX1R拮抗作用

10

THE CHEMICAL TIMESOX 1 Rに対する結合親和性においてナルフラフィン (1) とU-50488H (2) で違いが見られたことから、マウスにおける行

オレキシン１受容体特異的拮抗薬の創製動の変化にこれらの違いが反映されるかについて調べることと03

した13)。マウスは不快感が惹起されることで逃避行動から滑車運

モルヒナン骨格 (A) はコデインやモルヒネに代表されるオピ動を有意に増加することが知られる。U-50488H (2) は野生型

オイド鎮痛薬に共通する骨格であり、上市薬の多くでモルヒナン

マウスおよびOX 1R欠損マウスともに非活動期における滑車走

骨格ならびにその類縁構造を目にすることが出来る (図４)。
μオ

行量を有意に増加させた (図3a)。一方、ナルフラフィン (1) はピオイド受容体 (MOR) に由来する依存症や便秘などの深刻な野生型マウスでは滑車走行量に有意な変化は見られなかったの

副作用を除けば、
モルヒナン骨格は中枢移行性の高いドラッグラに対し、OX 1R欠損マウスでは滑車走行量の有意な増加が観察

イクな骨格である。
しかし、この骨格の創薬現場での利用は、いくされた。続いて、薬物に対する嫌悪作用を評価するために条件付

つかの例外14) を除いてはオピオイド受容体に限定されていた。

け場所嫌悪 (CPA) 試験についても検討したところ、U-50488H

上述のように、我々は臨床使用されているKOR作動薬 ナルフラ

(2) は野生型マウスおよびOX1/2R二重欠損マウスにおいて用量

フィン (1) がOX1R拮抗活性を示すことを見出したことから、新依存的かつ有意に嫌悪作用を誘導した一方で、ナルフラフィン

たなモルヒナン骨格の活用としてオレキシン受容体特異的なモ(1) はOX1/2R二重欠損マウスにおいてのみ有意な場所嫌悪作用

ルヒナン型拮抗薬の開発に着手した12)。

を誘導した (図3b, c)。また、ナルフラフィン (1) による条件付
場所嫌悪はOX1R欠損マウスで選択的に誘導され、野生型およびOX2R欠損マウスでは誘導されなかった (図3d)。これらの結果
は、ナルフラフィン (1) の有するOX1R親和性がKOR作動薬に由来する嫌悪作用を抑制していることを示唆しており、これが「ナル
フラフィン (1) がU-50488H (2) など他のKOR作動薬とは異なり嫌悪作用を示さない」という長年の謎を解く手がかりとなると考えている。

図４ モルヒナン骨格 (A) とその類縁医薬品の構造

オレキシン受容体特異的なモルヒナン型拮抗薬の開発には、まずはナルフラフィンの有する強力なオピオイド受容体作動薬
活性を分離する必要があった。そこで、長年のオピオイド研究の構造活性相関情報から、オピオイド受容体親和性が減弱する構
造変換を取り入れた誘導体を設計、合成し、オレキシン受容体拮
抗活性を評価することとした。モルヒナン骨格上3位フェノール
性水酸基はオピオイド受容体への結合に重要な役割を果たすことから、まずは3位メチルエーテル体3のオレキシン受容体拮抗活性を評価したところ、
1よりも11倍強いOX1R拮抗作用を有することがわかった (図5)。一方で、フェノール性水酸基を還元除去した3位水素体4ではオレキシン受容体拮抗活性は大きく減弱した。
続いて、3位メチルエーテル体3を基盤として、17位窒素上置換基について検討した。モルヒナン骨格の17位塩基性窒素は生
理的条件下でプロトン化され、オピオイド受容体の酸性アミノ酸
図３ ナルフラフィン (1) とU-50488H (2) を用いた行動薬理学評価の結果残基とイオン性相互作用を形成することが知られる。そこで、
ア
ルキルアミノ基をアミド基やスルホンアミド基に変換したところ、アセチル基を導入した誘導体5では活性の減弱が見られたもの
スルの、芳香環やt -Bu基のような嵩高い置換基を有するアミド、
ホンアミド誘導体6–12はいずれも強いOX1R拮抗活性を示した(表１)。この結果は、カチオン性アミノ基を認識するオピオイド受

11

特集

オピオイド受容体、オレキシン受容体を標的とした創薬研究で、オピオイド受容体とオレキシン受容体の活性を有意に分離することが出来ることが示された。

in
一連の強力なOX 1 R拮抗薬を見出すことができたため、
vivo での薬理評価を試みたところ、いずれの化合物も水への溶
o -ジメチルアミノ体17を塩化しても十分な水溶性
解性が低く、の改善が見られなかった。そこで、二価の塩とすべく17の6位ア
ミド基上のフラン環を塩化可能なピリジン環へと変換した誘導体を合成し、活性を調査した (表２)。その結果、3-ピリジン誘導体
19では活性が低下し、4-ピリジン誘導体20では拮抗活性が見られなかった一方で、2-ピリジン誘導体 YNT-1310 (18) が最も
18はOX2R
強力なOX1R拮抗活性を有することを見出した。また、およびオピオイド受容体に対しては全く結合親和性を示さなかったことから、YNT-1310 (18) はOX1R特異的拮抗薬であること
図５ ナルフラフィン３位誘導体のオレキシン受容体拮抗活性がわかった。
YNT-1310 (18) を用いた塩種の検討により二硫酸塩が高い水溶性を示したことから、18･2H2SO4を用いてin vivo 薬理評

容体とは異なり、
オレキシン受容体は嵩高いアミド、
スルホンアミ価を実施した。前述のようにOX1Rは薬物依存ならびにそれによド基を認識していることを示唆していた。ここで、良好なOX1R拮り引き起こされる離脱症状に関与することから、モルヒネ依存抗活性を示したベンゼンスルホンアミド誘導体 YNT-707 (12)症マウスをモデルとしてOX1R特異的拮抗薬の効果を検証した。

について、芳香環上の置換基の検討を行ったところ、オルト位にMOR作動薬であるモルヒネを慢性的に投与することでモルヒネ

置換基を有する誘導体において強力なOX1R拮抗活性が見られ、依存を誘導したマウスに、MOR拮抗薬であるナロキソンを投与

特にオルト位にメチル基 (13)、クロロ基 (14)、ニトリル基 (15)、(ナロキソンチャレンジ) すると急激なMOR刺激の枯渇により離ニトロ基 (16)、ジメチルアミノ基 (17) を有する誘導体でK i <脱症状が頻出する。このうち、体重減少、下痢、跳躍行動の代表

2.0 nMの結合親和性を示すことが明らかとなった。ここで、我々的な症状を指標として、YNT-1310 (18) 投与の有無におけるのオピオイド受容体とオレキシン受容体の活性分離に関する分差を観察したところ、ナロキソンチャレンジ前に18を処置した群子設計の正当性を確認するために、誘導体6, 7, 9, 12のオピオにおいて生理食塩水投与群と比較して有意な離脱症状の減少がイド受容体結合親和性を評価したところ、Boc基を有する誘導体確認された。この結果は、モルヒナン型OX1R特異的拮抗薬18が7で弱いKOR親和性が見られたものの、その他の誘導体では全期待通り血液脳関門を透過して中枢で作用していることを示唆

くオピオイド受容体には結合しない結果であった。このことから、しており、これら新しいケモタイプは薬物依存症の治療薬として3位フェノール性水酸基と17位窒素を適切に官能基化すること期待が持たれる（図6）。

表１ 17位窒素上置換基を変換した誘導体のオレキシン受容体拮抗活性12

表２ 6位アミド側鎖上置換基を変換した誘導体のオレキシン受容体拮抗活性

THE CHEMICAL TIMES

図６ YNT-1310 (18) のモルヒネ依存症マウスに対する離脱症状抑制効果

オレキシン１受容体拮抗活性におけるモルヒナン骨格の役割

04

4.1.YNT-1310の推定活性配座て類似しており、たった2つのアミノ酸残基 (OX1RでSer103とAla127、OX2RでThr111とThr135) のみで違いがあり、OX1R
はOX2Rよりもポケットの体積が5%減少 (32 Å3）している。18
はSuvorexantなど既存の拮抗薬と比較して構造的に大きく、こ今日まで数多くのOX1R拮抗薬のケモタイプが報告されてきの僅かなポケットの違いからOX2Rでは上述した2つの疎水性ポているものの (図１)、いずれも弱いながらもOX2R拮抗活性が残ケット周辺で受容体との衝突が多くなり、結合が不利になってい存しており、モルヒナン骨格を有する化合物は現在のところ唯一ると推察された。

のOX 1R特異的構造である。このモルヒナン骨格の興味深い特性を理解するために、我々はSuvorexantとOX1RのX線結晶構4.2.モルヒナン型オレキシン受容体拮抗薬の必須構造

造 (PDB code 4ZJ8)  を用いてYNT-1310 (18) のドッキン

YNT-1310 (18) の推定活性配座から、モルヒナン型オレキ

グ計算を実施し、結合様式を推定した (図７)。18のモルヒナン

シン受容体拮抗薬はオピオイド受容体の場合とは異なり、強固な骨格は OX1R のリガンド結合部位の中央に位置しており、17位

イオン性の相互作用を持たずに、17位窒素上置換基および6位窒素上のo -ジメチルアミノベンゼンスルホンアミド基はA102

アミド側鎖を疎水性ポケットへ適切に配向することによりOX 1R(TM2)、V106 (TM2)、W112 (ECL1)、I122 (TM3) および拮抗活性をもたらしていると考えられた。そこで我々は、OX1R特P123 (TM3) により構成される疎水性ポケットに位置してい異的拮抗作用におけるモルヒナン骨格の役割について考察を深た。一方、6位アミド側鎖の2-ピリジル基はモルヒナン骨格の下めるべく、よりシンプルな構造を有するYNT-707 (12) を基盤と部アニソール側に配向しており、F219 (TM5)、F220 (TM5)、

して必須構造の検討を行った15–19)。

I314 (TM6)、I319 (TM6) からなる疎水性ポケットに位置し、まず、12の構造のうち、最も自由度が高い6位アミド側鎖に着モルヒナン骨格のエーテル酸素と2-ピリジル基の窒素原子と目し、その立体化学の影響を調べたところ、12の6位アミド側鎖

N318 (TM6) との2つの水素結合で安定化されていることがの立体化学が反転したα体21では、β体である12と比較してそ示唆された。OX 1RとOX 2Rの結合ポケットの三次元構造は極めの親和性は100倍減弱し、6位側鎖の配向で親和性が大きく変図７ SuvorexantとOX1RのＸ線結晶構造とYNT-1310 (18) とOX1Rのドッキング計算結果

13

特集

オピオイド受容体、オレキシン受容体を標的とした創薬研究化する結果となった15)。続いて、モルヒナン骨格の4,5-エポキシ

した誘導体22では、C環が椅子形配座で安定化し、6位側鎖がC環を除去した誘導体22では親和性が約4倍低下し15)、D環を開環環の下方へと配向していた。興味深いことに、誘導体22の17位した誘導体23では親和性が約12倍低下した 。一方で、14位水スルホンアミド基は、4,5-エポキシ環を除去することでD環の下酸基を脱水、還元した誘導体24は、YNT-707よりも約4倍強い方への配向が安定化しており、4,5-エポキシ環の環張力が17位

17)親和性を示すことがわかった 。この結果を受け、活性が大きくの配向に影響することで活性が減弱したものと考えられる。一方減弱した誘導体23において、14位水酸基を除去することによるで、興味深かったのは14位水酸基の効果である。14位脱水体24

活性向上を試みたところ、誘導体25の親和性は約5倍向上するの6位アミド側鎖は、他の誘導体と同様にC環下側への配向が有。
結果となった （図8）利であったが、14位水酸基が脱水されることで17位スルホンア

16)

19)

これら親和性変化の結果を考察するために、各化合物の安定

ミド基のD環上方への配向が12の場合よりも増加しており、誘配座解析を実施した。YNT-1310 (18) の2.0 kcal/molの範囲

導体24は12よりも活性配座を取りやすいために活性が向上しでの安定配座解析の結果では、17位ベンゼンスルホンアミド基たものと推察された。D環の開環誘導体25は、D環の開環によりはモルヒナン骨格のD環上方に、6位アミド側鎖はモルヒナン骨

スルホンアミド基はB環のエカトリアル方向に配向しており、14格のC環下方に主に配向しており、ドッキング計算で予測された位水酸基がないことで自由回転により12と同様のスルホンアミ

活性配座に類似した構造を取る。そのため、安定配座解析から分ド基の配向が可能であることが示唆され、12に近い配座が取れ子がどれほど活性配座を取りやすいかをドッキング計算をせずるために強い親和性が維持されたものと考えられる（図9）。

に簡便に見積もることが可能である。YNT-707 (12) の安定配以上の必須構造の検討から、モルヒナン骨格は4,5-エポキシ座では、18と同様な配向が見られたのに対し、活性の大きく減弱架橋されることで強固な足場を形成し、14位水酸基などのモルした6位α体21では6位アミド側鎖がC環上方に配向しやすく、ヒナン骨格上の官能基により17位スルホンアミド基と6位アミド

それに伴い17位スルホンアミド基のD環上方への配向が抑制さ

側鎖の配向が制御され、配向を活性立体配座に有意に傾けていれることで活性が減弱したと考えられる。4,5-エポキシ環を除去ることが示唆された。

図８ YNT-707誘導体21–25のオレキシン受容体拮抗活性

図９ YNT-707誘導体21–25の安定配座解析結果

14

THE CHEMICAL TIMES
最後に

05

モルヒナン骨格は創薬化学上有用な特性を有するにも関わらず、モルヒネやコデインといったμオピオイド受容体作動薬に印象付けられた麻薬、中毒、依存症といった強烈なキーワードによりダークサイドに引き込まれ、根拠のない敬遠と憎悪によりその有効活用は遅々として進んでいない 20)。これまでの研究者の努力により麻薬性を有さない化合物はモルヒナン骨格を有していても麻薬および指定薬物から除外されており、研究室で取り扱うことが可能であることは意外と知られていない事実である。本稿に記載したモルヒナン骨格を活用した新たなOX 1R特異的拮抗薬の開発研究は、モルヒナン骨格の新しい可能性を切り開くものであり、モルヒナン骨格がオピオイド受容体と同じGPCRであるオレキシン受容体に結合するという知見はこの骨格の更なる利用可能性を示唆している。また何の因果か、OX1R特異的拮
抗薬はモルヒネを始めとした薬物の依存症を治療する可能性を秘めており、モルヒナン骨格によりもたらされたダークサイドがモルヒナン骨格により払拭される日がくることを期待してやまない。
本研究成果は筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構で長瀬博特命教授の薫陶の下、実施されたものです。モルヒナン誘導体の合成は、沓村憲樹教授協力の下、山本直司助教、大類彩博士、岡田卓大博士、谷田誠浩博士、関知範博士、加藤光貴博士のin vitro ならびにin vivo 薬理
多大なる努力と研鑽により行われ、評価は柳沢正史教授、南雲康行助教、入鹿山容子博士、小川靖裕
博士、石川有紀子氏との共同研究にて行われました。また、計算科学においては昭和薬科大学 合田浩明教授、東レ株式会社 谷村隆次博士との共同研究にて行われました。この場を借りて共同
研究者の皆様に深くお礼申し上げます。
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nalfurafine: Synthesis and evaluation of D-nor-nalfurafine
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D. Hayakawa, H. Gouda, M. Yanagisawa, H. Nagase, Essential
structure of orexin 1 receptor antagonist YNT-707, Part II:
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18) N. Yamamoto, S. Ohrui, T. Okada, T. Saitoh, N. Kutsumura,
Y. Nagumo, Y. Irukayama-Tomobe, Y. Ogawa, Y. Ishikawa,Y. Watanabe, D. Hayakawa, H. Gouda, M. Yanagisawa, H.
Nagase, Essential structure of orexin 1 receptor antagonist
YNT-707, part III: Role of the 14-hydroxy and the 3-methoxy
groups in antagonistic activity toward the orexin 1 receptor in
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19) T. Saitoh, K. Seki, R. Nakajima, N. Yamamoto, N. Kutsumura,
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15

ナルフラフィン活性立体配座に基づく
新規 κ オピオイド鎮痛薬の創出
Creation of a novel κ opioid analgesic based on an active conformation of nalfurafine

南 雲 康行筑波大学国際統合睡眠医科学研究機構 助教

International Institute for Integrative Sleep Medicine (WPI-IIIS), University of Tsukuba (Assistant Professor)

Yasuyuki Nagumo

オピオイド鎮痛薬

01

はじめに

κ 受容体作動薬

副作用分離の、
κ 受容体作動薬には薬物依存作用と異なり幻覚や幻聴などの精神作用を示す薬物嫌悪作用を強く誘導することが明らかになった3, 5)。このため、当時の全ての開発候補薬物は臨床試験をオピオイド (モルヒネ様物質) は服用者において強力な鎮痛中止している。一方、本総説の監修である長瀬の研究グループで作用を示すが、同時に麻薬作用として薬物依存を引き起こす。がは、当初より独自の化合物設計理論「メッセージ－アドレス概念」

ん性疼痛や非がん性の慢性疼痛下においては、モルヒネなどのを考案し、早くから U-50488H と全く異なる化合物構造を有す

オピオイド鎮痛薬の薬物依存が誘導されにくいものの、
オピオイる κ 受容体や δ 受容体リガンドを創製していた。現在、難治性ド鎮痛薬の不適切使用によってはその依存性が問題となる。実の痒みに対して適用されるナルフラフィン (レミッチ®) は、長瀬

際、近年の欧米においては、抜歯などの非重篤な痛みに対するモの研究グループで開発された薬物依存性および嫌悪性を示さ

ルヒネ系鎮痛薬の処方や非がん性慢性疼痛への過剰処方、患者ない臨床で唯一の κ 受容体作動薬である6)。ナルフラフィンは鎮による飲み残しモルヒネ系鎮痛薬の再服用など、オピオイド鎮痛

痛作用と薬物依存性および嫌悪性の分離を達成出来ていたた

薬の不適切使用が以前にも増し、「オピオイド危機」
として社会やめ、鎮痛薬としての開発を進めていたが、ナルフラフィンは鎮痛

オピオイドリガンドの経済状態をひっ迫させている 。このため、作用用量で鎮静作用を併発するため鎮痛適用の承認を得られな

1)

合成研究では、現在も鎮痛作用と薬物依存作用の分離を目指す

かった。このため、鎮痛作用より低用量で発現する止痒作用によ検討が続けられている。

り、腎透析患者や肝炎の患者の重篤な痒みの治療に対して適用受容体のクローニング技術亢進や様々な薬理学的研究によ承認を得て臨床使用されている。

り、
オピオイド受容体は μ 受容体、
κ 受容体および δ 受容体に大別されることが明らかになった2, 3)。今日の臨床におけるオピオイド鎮痛薬は、モルヒネをはじめとしてそのほとんどが μ 受容体

κ 受容体作動薬と受容体の推定結合配座と薬理作用の相関性作動薬である。上述したオピオイド鎮痛薬の薬物依存作用は μ02受容体活性化由来であり、μ 受容体に類似する薬物依存作用はナルフラフィンの設計は、選択的 κ 受容体拮抗薬 nor-BNI7)

κ 受容体において無く、
δ 受容体においては無いかあるいはほの化学構造における内因性オピオイド N -末端のチロシン部分

とんど影響しない。興味深いことに、オピオイドの鎮痛作用は、μ構造に着目している。そしてこれを基に、拮抗薬から作動薬への受容体の活性化のみならず κ 受容体および δ 受容体の活性化変換を導くためのアクセサリー部位の除去を行い化学構造の全においても誘導される 。このことから、現在では新しいオピオイ

体的なスリム化を行っている。さらに幾つかの構造変換を加えて

3)

ド鎮痛薬の創製において、κ 受容体や δ 受容体に対する作動薬開発された TRK-820 (ナルフラフィン) は、生体における持続性に注目が集まっている。

を含めた薬物動態特性が改善され、副作用、毒性なども分離され

κ 受容体作動薬は、モルヒネ様の薬物依存作用が全く無い

μ受ている6)。上述する様に、ナルフラフィンの薬理学的特徴は、という点において、新しいオピオイド鎮痛薬の開発において早容体作動薬で認められる薬物依存作用 (精神依存作用) およびくから着目されていた。
κ 受容体作動薬 U-50488HがUpjon

U-50488H をはじめとする多くの κ 受容体作動薬で認められ社によって先駆けて発表されて以降 4)、世界中に創薬研究者にしかし、鎮痛作用用量
る薬物嫌悪作用も示さないことである3, 5)。

よって U-50488H 誘導体の研究開発が始まった。創製されたでは強い鎮静作用を誘発する。これを解決するため、長瀬らはこ

U-50488H やその誘導体を用いた多くの研究により、確かにれまでさらなる改良に取り組んできた。

κ 受容体作動薬に薬物依存作用が無いことが立証されるもの

16κ 受容体作動薬の鎮静作用は、ナルフラフィンだけでなく、

THE CHEMICAL TIMES
U-50488H などの既存の κ 受容体作動薬でも同様に認められる副作用である。実際に、薬理試験結果を元にして、ナルフラ
フィンと U-50488H の鎮静作用および鎮痛作用の 50% 有効
用量 (ED50) 値の比 (鎮痛作用 ED50/鎮痛作用 ED50) から鎮静作用と鎮痛作用の分離比を算出すると、ナルフラフィンの分離
比は 8.2 であるのに対し、U-50488H の分離比は 1.4 であった。これは、U-50488H は鎮痛作用に対して鎮静作用の分離性がほとんどないのに対し、ナルフラフィンはわずかに分離を示していることがわかる (表 1)8-10)。この様な 2 つの κ 受容体作動薬間の薬理作用の違いが何故誘導されるかについて、長瀬らは、
κ 受容体に対する作動薬の立体配座の違いによる仮説を提唱している。ナルフラフィンに関する様々な研究成果から、ナルフラ
フィンの κ 受容体に対する推定活性立体配座は、モルヒナン骨格の C 環上方に 6 位のアミド側鎖が配向し、この配座が κ 受

図1 ナルフラフィン推定活性立体配座および U-50488H 受容体結合配座とナル
フラフィン構造の重ね合わせ図
A: κ 受容体に対するナルフラフィンの理想的結合配座モデル．
B: U-50488H (オレンジ) の受容体結合配座に対し、ナルフラフィン (白色) の側
鎖が水平方向へ配置される構造が重なり合う．
オレンジ色構造: U-50488H．
白色構造: ナルフラフィン．
青: 窒素原子．
赤: 酸素原子．
緑: 塩素原子．
2010、2020 年発表論文より改変14, 15)．

容体との結合に最適かつ望ましい薬理作用の発現を期待出来κ 受容体に拮抗薬が結合した受容体蛋白
る (図 1A)11, 12)。実際、結晶による X 線構造解析の結果から配座のシミュレーション解

ナルフラフィンの改良型化合物の創製析を行うと、ナルフラフィンの推定活性立体配座は適切に重ね合03

うことがわかり13)、数種のナルフラフィン誘導体を用いてもその長瀬を筆頭とする著者らのグループは、上述のナルフラフィ

。さらに、
κ受

ン推定活性立体配座を固定するため、多くのリガンド設計とス

容体に対する U-50488H の推定結合配座とナルフラフィンのクリーニングを進めてきた。ナルフラフィンの推定活性立体配化学構造を重ね合わせると14, 17)、U-50488H (オレンジ色) とナ座を固定した化合物として、ナルフラフィンのモルヒナン骨格のルフラフィン (白色) の塩基性窒素 (青色) とアミド側鎖は、横方C 環上に対して新たに F 環を構築するために、表 2 に示すよう

向へ伸びる様に水平配置する (図 1B)。つまり、ナルフラフィンとな化学構造中の 8 位に酸素原子や窒素原子を導入したビシク

妥当性が十分であることが確認出来ている

11-14, 16)

U-50488H に共通する鎮静作用発現の要因は、塩基性窒素とアロ [2.2.2] オクタン骨格誘導体をそれぞれ合成した (化合物 1、ミド側鎖が横方向に水平配置する結合配座をとることに起因す

オピオイド受容体結合試験
2α、2β)11, 13, 14)。これらの化合物は、るためであり、U-50488H は化学構造上ほとんどがこの結合配においていずれも κ 受容体への親和性が非常に高く、推定活性座で受容体と結合するために鎮痛作用と鎮静作用の分離性が乏

立体配座の固定が正しかったことが確認出来る (表 2)。
しかし、しいと考えられる。一方、ナルフラフィンは、U-50488H に類似

これらの化合物は、いずれも 7 位アミド側鎖において立体異性する受容体結合配座と共に上述した本来活性を示す最適な活性体が存在するため、最適な立体配置の検討を必要とする。そこ

立体配座の 2 つが混在するため、鎮痛作用から鎮静作用の完全で、この問題を回避するため、8 位に窒素を導入した化合物 (アな分離に至っていないと推定される。

ザビシクロ [2.2.2] オクテン骨格誘導体) において、
F 環の 7 お
よび 8 位に炭素－窒素二重結合導入し、7 位アミド側鎖を F 環の真上に固定した化合物を合成し (化合物 3)、
これと前述の立

表1 ナルフラフィンと U-50488H の副作用分離性

体異性体化合物 (化合物 2α、2β) を用いて、7 位アミド側鎖の最適な立体配置をオピオイド受容体結合試験により検討した。その結果、窒素が 8 位に存在する誘導体では、F 環平面上に側鎖を固定し、さらに κ 受容体への選択性を考慮してアミド側鎖にベンジル基を導入した誘導体 (化合物 3) が最も κ 受容体へ高い
選択性および親和性を示すことが明らかになった (表 2)11, 13, 14)。
しかし、これらの8 位窒素誘導体では、μ 受容体への親和性がナ
ルフラフィンよりも高くなる傾向にあったため、
この 8 位の窒素

鎮痛作用、鎮静作用および薬物嫌悪作用は、それぞれ酢酸ライジング試験、ロー
タロッド試験および条件付け場所嫌悪性試験により評価．
表中の番号は引用文献
番号．

を炭素へ変換した誘導体 (化合物 4: YNT-1612) を設計合成した。その結果、
これまでの化合物と比較して μ 受容体との親和性はさらに高まり、μ 受容体と κ 受容体間における結合選択性はやや低下したが、同時に κ 受容体に対する結合親和性は最も向上することが明らかになった。

17

特集

オピオイド受容体、オレキシン受容体を標的とした創薬研究

表2 ナルフラフィン推定活性立体配座を固定した化合物群のオピオイド受容体
結合性

表3 YNT-1612 および数種オピオイド作動薬のオピオイド受容体作動活性

EC50: 50% 有効濃度．
Emax: 最大反応．
95% CI: 95% 信頼限界域．
Emax は平均値 ± 標準誤差で表記．
MOR: μ 受容体．
DOR: δ 受容体．
KOR: κ 受容体．
–: Nottested．

K i: 結合阻害定数 (結合親和性)．
MOR: μ 受容体．
DOR: δ 受容体．
KOR: κ 受
容体．
化合物 1、2α、2β、3 については論文引用11, 13, 14)．

YNT-1612 (化合物 4) の副作用分離性04

これまでのナルフラフィン推定活性立体配座を固定した化合物群において、YNT-1612 は興味深い薬理特性を示す。まず、オピオイド受容体に対する作動活性について cAMP 試験で検討したところ、(–)U-50488H やナルフラフィンと同様に κ 受容体に対して十分な作動活性を示し、μ 受容体および δ 受容体よりも κ 受容体に対して選択的に作動活性を示すことが明らかになった (表 3)。特に興味深いことに、従来の κ 受容体作動薬と同様に YNT-1612 の鎮痛作用を酢酸ライジング法、鎮静作用をロータロッド試験で検討したところ、YNT-1612 は鎮静作用の用量帯が鎮痛作用の用量帯よりも著しく高用量側にシフトし、主作用である鎮痛作用に対して副作用である鎮静作用の分離が極めて高い (図 2A)。一方、(–)U-50488H とナルフラフィンは、前述の通り鎮痛作用の用量帯に対し鎮静作用の用量帯が一致する

図2 YNT-1612 の副作用分離性かあるいは近い範囲に位置するように、鎮痛作用に対して鎮静作

A–C: YNT-1612 (A)、(–)U-50488H (B) およびナルフラフィン (C) の鎮痛作用と鎮静作用の用量依存性比較．
鎮痛作用および鎮静作用は、それぞれ酢酸ラ
イジング試験およびロータロッド試験で評価した．
D: (–)U-50488H (緑)、ナルフラフィン (青) および YNT-1612 (赤) の薬物嫌悪作用．
薬物嫌悪作用は、マウス条件付け場所嫌悪性試験で評価した．
グラフ
縦軸の数値が低くなるほど強い場所嫌悪作用 (恐怖や悪夢などの精神作用)を表す．
データは、平均値 ± 標準誤差で表記．
統計は、post hoc Tukey test
following one-way ANOVA で処理．

用の分離が低い (図 2B, C)。これらの結果は、長瀬らの考案した
ナルフラフィン推定活性立体配座モデルが、
κ 受容体活性化の
適切な立体配座であるとともに、鎮静作用の分離も可能となる理想的配座であることを示唆している。また、条件付け場所嫌悪性試験により YNT-1612 の薬物嫌悪作用を検討したところ、
YNT1612 は鎮痛作用における ED50 値の約 600 倍の投与用量でも薬物嫌悪作用は認められなかった (図 2D)。以上の結果は、YNT-1612 が鎮静作用のみならず薬物嫌悪作用も大きく分離した極めて特徴的な κ 受容体作動薬であることを示している。

おわりに

05

本稿では、ナルフラフィンの推定活性立体配座の固定が、主作用である鎮痛作用から副作用である鎮静作用の分離を達成可能であることを示唆してきた。つまり、ナルフラフィンやその誘導体における最適な活性立体配座は、6 位炭素アミド側鎖が C 環の

18

THE CHEMICAL TIMES
垂直上方に配向する化合物構造を設計することが望ましい。これにより、構造を最適化された化合物である YNT-1612 は、従来までの κ 受容体作動薬では前例のない非常に大きな治療係
数 (鎮痛作用 vs. 嫌悪・鎮静作用: > 500) を保持するに至っている。さらに重要な点として、本稿における YNT-1612 は、
モル
ヒネなどの μ 受容体作動薬で用いられるテールフリック鎮痛試
験においても鎮静作用を誘導することなく明瞭に鎮痛効果を示す。一部、
プレリミナリーな結果ではあるが、神経損傷による慢性疼痛モデルマウスにおいてもこの YNT-1612 は有効性を示している。この様な結果は、今後のオピオイド創薬の新しい基盤となり、臨床においてはこれまでに成し得ることが出来なかった κ
受容体作動薬による疼痛緩和への承認適用の可能性を大いに示すだろう。また、本化合物を用いた既存薬との比較研究を基礎的に進めることで、
κ 受容体由来の副作用発現メカニズムの多角的な解析に対しても役立てられることを期待している。

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13) Y. Watanabe, S. Kitazawa, H. Fujii, T. Nemoto, S. Hirayama,

19

オピオイドδ受容体作動薬をターゲットとした新規向精神薬の創薬への可能性
Drug development of novel psychotropics targeting opioid delta receptor agonists.

斎 藤 顕宜Akiyoshi Saitoh

東京理科大学薬学部 薬理学研究室 教授

Laboratory of Pharmacology, Faculty of Pharmaceutical Science, Tokyo University of Science (Professor)

行動薬理

動物モデル

抗うつ薬

01

ては、DOR受容体欠損マウスは、無動時間を延長させる8)。この内因性オピオイド受容体リガンドの1つにLeu-Enkephaline

DOR拮抗薬を投与したラットは、高架式十字迷路上において、スがある。1970年代に、マウス精性管（mouse vas deferens）
を

トレス性の内分泌バイオマーカーの１つである血中コルチコス

電気刺激した時に生じる収縮反応をLeu-Enkephaline が抑制

テロン濃度を上昇させながら、強い不安様行動を示す9)。これら

オピオイドδ
することが見いだされた 。この結合する受容体が、の知見から、DOR神経系の生理的役割の一つに、抑うつ・不安・（DOR）
受容体と名付けられた。DORの“δ”とは、mouse vas

恐怖といった情動制御に重要な役割を果たしていることが提案

deferensからきている。その後、1990年代に入り、オピオイドδ

されてきた。

はじめに：
オピオイドδ受容体神経系について

1)受容体のcDNAクローニングが、別々のグループから同じタイミ
ングで報告された2, 3)。

一方、抗うつ薬の薬効評価系の1つである強制水泳試験におい行動変容は、抑うつ様行動の亢進を示唆している。また選択的

Kiefferらのグループの報告の後、DOR受容体をターゲットとした様々な新規化合物が開発され、情動行動に及ぼす影響につDORは、Gi/oタンパク質にリンクした7回膜貫通型Gタンパク

いて検討がされてきた。最近では、臨床試験も報告されるなど、

質共役受容体に属する。DORの内因性リガンドが受容体に結合

DOR受容体作動薬による向精神薬開発が注目されつつある10)。

すると、細胞内のcAMP生成は抑制され、内向き整流K+チャネル

本稿では、DOR受容体をターゲットとした新規向精神薬の創薬が開口する。その結果、電位依存性Ca++チャネルが閉じられ、神への可能性について紹介したい。

経の電気的興奮は抑制される。一方一部のDOR受容体には、
Gqと共役しており、
ホスホリパーゼCを活性化させ、細胞内Ca++レ
ベルを上昇させ、ニューロンを興奮させる作用もある。
中枢神経系におけるDOR受容体の分布は多岐にわたってい

オピオイドδ受容体作動薬による抗うつ様作用・抗不安様作用の発見

る。齧歯類のDOR受容体の分布は、島皮質、前頭前野、帯状皮02

ヒト
質、扁桃体、線条体、海馬、側坐核などにおいて高いことが4)、

我々が、共同研究者の長瀬先生らと一緒に、2002年にDOR作のDOR受容体の分布では、大脳基底核や新皮質領域などにおい動薬の抗うつ様作用・抗不安様作用を報告してから20年近く経て高いことがArvidsson5）、Madar6)、Weerts7)により報告され過した。最近になり薬理系の教科書にも、DORの情動調節作用ている。興味深いことに、
これらDOR受容体の分布は、情動に関が記載されるようになってきたものの、報告した当初は、DORのわる大脳辺縁系領域と一致する。

精神作用について、ほとんど関心が向けられていなかった。我々

2000年になりKiefferらのグループにより世界で初めて、は、これまでにDOR作動薬の情動制御機構について、長瀬先生

DORの欠損マウスが作成され、DOR欠損マウスが、抑うつ様行らとともに多数の報告をしてきた。この項では、これまでのDOR

動の亢進と不安様行動の亢進を示すことが報告された8)。生得的作動薬の抗うつ様作用・抗不安様作用の発見から開発に至るま

不安のモデルである高架式十字迷路試験において、DOR受容での経緯について話を進めたい。

体欠損マウスは、壁無し走行路滞在時間率および侵入率を減少

DOR作動薬に抗うつ様作用があることを見出すきっかけとさせる。また、resident-intruder testにおいて、resident（居住

なったのは、偶然の出会い“serendipity“であった。それは、長瀬者）として隔離飼育された雄のDOR欠損マウスが、intruder（侵

先生からの１本の電話であった。
“新しいDOR作動薬が見つかっ入者）の雄マウスに対して強い攻撃行動を示す。これらは、DORた。これで何か創薬をできないか・・・”と、相談を受けながら、先生

欠損マウスが強い不安様行動を示していることを示唆している。

の部屋で化合物を手渡された。当時の私は、はて？如何にしよう

20

THE CHEMICAL TIMES
か・・・と思案しながら、立ち寄った図書館で、たまたま手にして開SNC-80の痙攣誘発作用が消失することが報告されている19)。まいたページが、上述のKiefferらの論文 であった。DOR欠損マウ

た我々の検討からは、SNC-80を腹側海馬に投与したマウスが痙スの結果から、DOR作動薬が、抗うつ薬・抗不安薬になる可能性

攣様の異常行動を示し、グルタミン酸AMPA受容体拮抗薬の腹を示唆した世界で初めての報告である。この論文との出会いが、側海馬内投与によって消失すること、またマイクロダイヤリシス

我々のDOR作動薬による向精神薬開発のきっかけとなった。

試験といった覚醒下脳局所におけるシナプス間隙の神経伝達物

8)

そ の 時 手 渡 された 化 合 物 は 、T A N - 6 7 で あった（ 第１章

質濃度変化を評価する方法を用いた検討において、SNC-80が参照） 。TAN-67を投与されたラットは、強制水泳試験において腹側海馬において、興奮性神経伝達物質であるグルタミン酸の三環系抗うつ薬と同程度の無動時間の短縮を示し、高架式十字細胞外濃度上昇を引き起こすことを明らかにした20)。これらの結迷路試験では、ベンゾジアゼピン系抗不安薬と同程度の壁なし

果から我々は、SNC-80は、腹側海馬のDORを介してGABA神

走行路滞在時間を延長させた。さらにこれらの効果は、DOR選

経伝達を脱抑制させ、その結果グルタミン酸神経系の過剰な放択的拮抗薬により完全に抑制された 。DOR作動薬が既存治療

出によりAMPA受容体を介した痙攣作用が発現したと考えてい薬に匹敵するほどの強力な抗うつ薬・抗不安薬となる可能性を見る。なお、腹側海馬にKNT-127を投与しても異常な痙攣様の行出した瞬間であった。その当時のラボでは、強制水泳試験や高架動変容も、有意なグルタミン酸濃度上昇も認められなかった20)。

式十字迷路試験といった情動評価の経験の無いなか、まったく一方で、DOR作動薬の痙攣誘発作用にβアレスチンシグナルのの手探りで評価系を立ち上げたにも関わらず、比較的スムーズ関与を示唆する報告もされている。
βアレスチン２の欠損マウスにTAN-67の薬理作用を検出できたのは、極めて幸運なことでにおいて、SNC-80投与によるマウス痙攣誘発作用の用量反応

11)

12)

曲線が、野生型マウスに比べ、有意に左にシフトすることが報告あった。
その後、BroomらのグループからもTAN-67とは異なる骨格（イソキノリン骨格）を有したDOR作動薬（SNC-80）が、ラットを用いた強制水泳試験において抗うつ様作用を示すことが報告さされており、SNC-80の痙攣誘発作用にβアレスチンを介した分子シグナルの関与が示唆されている21)。
KNT-127はSNC-80タイプのDOR作動薬と異なり、痙攣作れた 。我々も、SNC-80を用いた検討から強制水泳試験での抗用といった中枢性の副作用が分離されている可能性が示唆されうつ様作用を確認し、また、生得的不安の評価系である高架式十た。今後、腹側海馬グルタミン酸神経系とβアレスチンを介した字迷路試験および恐怖記憶の評価系である恐怖条件付け試験

細胞内情報伝達機序を明らかにすることで、痙攣作用が分離したにおいて、抗不安様作用を示すことを明らかにした 。これらのより安全性の高いDOR受容体作動薬の創薬に繋がると期待し報告以降、DORをターゲットとした抗うつ薬開発に大きな関心が

たい。

13)

14)

もたれるようになった。

痙攣作用のない
オピオイドδ受容体作動薬の発見

03

DOR作動薬による向精神薬開発に注目がされるようになった

オピオイドδ受容体作動薬の臨床開発に向けた挑戦

04

１）DOR作動薬による向精神薬開発の可能性
我々は、KNT-127を発見して以降、DOR作動薬の向精神薬開ものの、DOR作動薬の開発には、大きな障壁があった。SNC-80発の可能性について、複数の代表的動物モデルから検証を行っには、サルや齧歯類を用いた検討から、抗不安様、抗うつ様作用

た。KNT-127は、高架式十字迷路試験、明暗箱試験、オープンが認められる投与量で、痙攣誘発作用が認められる15)。この痙攣

フィールド試験といった生得的な不安評価系および恐怖条件付誘発作用は、DOR欠損マウスで認められなくなることからDOR

け試験といった恐怖記憶の不安評価系において抗不安様作用をの関与が明らかとされ、DOR作動薬による痙攣誘発作用は、臨示した22, 23)。またKNT-127は、強制水泳試験においても抗うつ様床開発の大きな制限となっていた。そんな状況のなか、TAN-67

作用を示した17, 24)。KNT-127で認められた抗うつ様作用およびよりも選択性・作動活性の強力なKNT-127が長瀬先生らにより

抗不安様作用は、
δ受容体拮抗薬により完全に遮断され、DORを発見された（第１章参照） 。KNT-127は、抗うつ様作用・抗不安介した作用であることが示された。またこれらの効果は、既存治

16)様作用の100倍以上の投与量においても、まったく痙攣誘発作療薬である選択的セロトニン再取込み阻害薬（SSRI）
フルオキセ

用を示さず17)、痙攣様の異常な脳波も示さない18)。これらは、痙チンや、ベンゾジアゼピン系抗不安薬ジアゼパムと同等の強力

攣作用を示さないDOR作動薬が存在することを世界に先駆けな作用であることも確認した（表１）。一方で、新規治療薬の創薬ての報告であり、KNT-127の発見は、DORをターゲットとした向

開発は、上記で示した動物モデルでの薬効の検証だけでは進め

精神薬開発のブレークスルーとなった。

られない。既存治療薬と比較して薬効面および安全性面からのSNC-80タイプのDOR作動薬による痙攣誘発作用のメカニ

差別化も重要な要素となる。

ズムについては、その母骨格由来と言われているものの、その分既存のモノアミン系抗うつ薬は、脳内の薬理作用、すなわち

子メカニズムについては、未だ結論がでていない。抑制性神経で“シナプス間隙のモノアミン濃度上昇”が認められる時間は、投あるGABA神経上のDORを特異的に欠損したマウスにおいて、与後数時間で検出されるにも関わらず、治療効果発現までには、

21

特集

オピオイド受容体、オレキシン受容体を標的とした創薬研究

数週間を必要とする。さらに治療効果発現よりも先に副作用がた問題がある。嗅球摘出ラットを用いた検討から、KNT-127の出現する。選択的セロトニン再取込阻害薬（SSRI）の開発により、反復投与をしても抗うつ作用が認められたことから、耐性形成

第一世代の三環系抗うつ薬に比べ、キニジン様作用といった心が生じないことが示唆された26)。またサルを用いた自己投与試

毒性や抗コリン作用による口渇、便秘、排尿障害といった副作用

験の結果から、DOR作動薬に精神依存形成が低い可能性も示が少なく、安全性の高い抗うつ薬としてSSRIを選択できるように（協調運動障害）、
唆されている27)。加えてKNT-127は、ふらつきなった。
しかしながら依然としてSSRIにおいても、消化器症状（悪記憶障害（健忘作用）、眠気（アルコール誘発睡眠延長作用）を生

心・食欲不振）や性機能障害（性欲低下・勃起不全）、
アルコール相じない22)。ベンゾジアゼピン系抗不安薬では、薬効用量でこれら互作用、セロトニン症候群（不安・焦燥）といった副作用が治療効の副作用が認められる。特に高齢者では、ふらつきは転倒のリス

果よりも先に認められ、治療継続を妨げる原因となっている。さクに、記憶障害は認知症との誤診に繋がり、臨床上大きな問題とらに消化器症状には、セロトニン5-HT3受容体が、性機能障害になっている。我々の結果は、DOR作動薬が、高齢者にも安全に使はセロトニン5-HT2受容体が関与するなど、副作用とその発現メ用できる抗不安薬となる可能性を示唆している。

カニズムが明らかにされている。つまりこの結果は、①治療効果

さらに最近では、KNT-127が、恐怖条件付け試験において、発現時期を短縮し、②副作用の分離を可能とした、安全性の高い

恐怖記憶の消去学習を促進させる可能性を明らかにした28, 29)。

向精神薬開発には、モノアミン神経系によらない新しい作用機序

一方で既存のベンゾジアゼピン系抗不安薬ジアゼパムは、恐怖による化合物の創薬が必要であることを意味している。

条件付け試験でのマウス恐怖記憶の消去学習を阻害する。その既存抗うつ薬で問題となっている抗うつ作用の治療効果発現

背景には、
ジアゼパムの副作用である健忘作用の関与が示唆さ時期を動物モデルで評価するのは難しい。強制水泳試験をはじれる。恐怖条件付け試験の消去学習は、心的外傷後ストレス障害

め多くのうつ病モデルでは、単回投与で抗うつ効果を評価する。

におけるトラウマ記憶を反映した動物モデルともされているが、単回投与で効果を検出できるモデルは、化合物をスクリーニン

実臨床においてもベンゾジアゼピン系抗不安薬が用いられるこ

グする上で、短期間でより多くの化合物評価が可能なことから有とはない。KNT-127で認められた恐怖記憶の消去学習促進作

益なモデルではあるものの、臨床で問題となっている“治療効果

用には、KNT-127が、健忘作用を示すことなく、抗不安作用を示

発現時期”を評価するには、適したモデルではない。この問題をすといった特徴が大きく影響をしていると考えている。興味深い解決する場合、薬理作用の検出が、単回投与ではなく反復投与

ことにこの亢進作用は、DOR作動薬SNC-80では、
まったく認めによって得られるモデルが必要となる。嗅球摘出
（OB）
ラットうつ

このメカニズムの詳細な検討を開始してられなかった28)。現在、病モデルは、治療効果発現時期を評価できる数少ないモデル動

いるが、KNT-127は、SNC-80と異なりβアレスチンに対する作物の１つである。ラットの嗅球を摘出し、長期隔離飼育されたOB

用が弱く、バイアスドリガンドの可能性が示唆されている。KNT-

ラットは、不安感受性の亢進、易刺激性、活動性亢進といった異常127の様なDORバイアスドリガンドは、心的外傷後ストレス障害

な情動過多反応性を示す。また、脳内モノアミンレベルの減少、に対する有効な治療薬となるかもしれない。

活動期のコルチコステロン分泌過剰や、好中球や単球の減少、
リ

KNT-127を用いたDOR作動薬の差別化の検討から、DOR作

ンパ球の減少、および皮質・海馬・尾状核・扁桃体の萎縮／脳室の動薬は、SSRIやベンゾジアゼピン系抗不安薬と同等の作用を示拡大といったうつ病患者に一部似た症状を示す。興味深いことにしながら、これら治療薬で問題となっている副作用発現リスクがOBラットで認められるこれらの症状は、抗うつ薬の数週間の反低い可能性が示唆された。さらにDOR作動薬の抗うつ作用は、復投与によって改善することから、OBラットは、抗うつ作用の治

モノアミン系抗うつ薬よりも早期に認められることが示唆され療効果発現時期を評価するうつ病モデル動物の１つとされていた。加えて、オピオイド系薬物で懸念されていた耐性や精神依存る。

性についても、そのリスクが低いことが示されつつある。我々は、

我々は、OBラットを用いた検討から、SNC-80が既存治療薬よDOR作動薬が、効果の確かな安全性の高い優れた新規作用機りも早期に抗うつ様作用を示すことを、またその機序に、OBラッ序による画期的な向精神薬となることと期待している（表１）。

トの扁桃体で認められるセロトニン生合成能の低下を改善させる作用があることを明らかにした25)。さらにOBラットでは、選択的セロトニン再取込み阻害薬（SSRI）
フルオキセチンでは治療効
果発現に1～2週間を必要とするところ、KNT-127は、反復投与
3日目から抗うつ作用を示すことを明らかにした26)。さらに、KNT127は、SSRIの反復投与で認められたOBラットの体重減少を生じない26)。これらの結果は、DOR作動薬の治療効果発現時期が、モノアミン系抗うつ薬よりも早期に認められることを、
また、SSRI
で問題となっている消化器系の副作用（悪心・嘔吐）を示さない可能性を示唆している
（表１）
。
一方で、
オピオイド受容体に作用する化合物には、反復投与による精神依存性や身体依存性の形成に加えて耐性形成といっ

22

表１ KNT-127の検討から明らかとなった期待されるDOR作動薬による効果

THE CHEMICAL TIMES
２）
オピオイドδ受容体作動薬による向精神作用のメカニズム

次に我々はこの点をより明確にするために、電気生理学的な

KNT-127を用いた検討から、DOR作動薬による向精神薬とし検討を加えることにした。マウスPL-PFCを含む脳切片を用い、ての治療概念の実証（Proof of concept：POC）
は、上述したよパッチクランプ法により、興奮性シナプス後電流（EPSC）
を記録

うに十分に明らかにされつつある。一方で、DORの治療効果にした。KNT-127を脳スライスに灌流したところ、自発的EPSCと対する作用機序の実証（Proof of mechanism：POM）
について

微小EPSCの頻度が用量依存的に減少することを、また電気刺は未だ十分に明らかにされていない。

激により誘発されたEPSCのpaired-pulse ratio
（PPR）
が有意

齧歯類における内側前頭前野前辺皮質領域（prelimbic-PFC：に増加した35)。一方、EPSCの振幅、立ち上がり時間、減衰時間はPL-PFC）
は、情動調節に重要な役割を果たすことが示唆されて変化しなかった。これらのEPSCに対する効果は、選択的DOR拮いる。興味深いことにDOR受容体は、PL-PFCに高発現している

抗薬Naltrindoleの前処置により消失した。自発的EPSC／微小ことが報告されているにも関わらず、
これまでその詳細な役割は

EPSCの頻度およびPPRは、それぞれプレシナプスからのグルタ

十分に明らかにされてこなかった。我々はこれまでに、
マウスPL-

ミン酸放出量、放出確率を示す指標とされている。つまりこれら

PFCに電位依存性ナトリウムチャンネル活性化薬（Veratrine）
をの結果は、KNT-127はPL-PFCのDORを介して、プレシナプス側

局所灌流させ薬理学的に興奮させると、細胞外グルタミン酸濃からのグルタミン酸放出を抑制していることを示唆している。一度の上昇に伴って、オープンフィールド装置上で、NMDA受容体

方で、印加電流に応答して生じる活動電位の数がKNT-127灌流。このにより有意に減少することも確認された。この結果は、KNT-127

不安モデルを用いて、KNT-127をPL-PFCに局所灌流させると、がポストシナプス側の細胞興奮性も低下させる可能性を示唆し増加したグルタミン酸濃度を減少させ、同時に不安様行動も改（図1）。
ている35)を介した不安様行動が認められることを明らかにした

30-32)

マウスのPL-PFCにおける細胞外グル善した 。これらの結果は、

PL-PFCの解剖学的相同部位としてヒト腹内側前頭野が挙げ

タミン酸濃度増加をKNT-127は減少させることで、抗不安様作られている。この領域は、不安や抑うつ時に活動性が亢進するこ

用を示すことを示唆している。一方で、グルタミン酸トランスポー

ヒト腹内側前頭前野領域と解とが報告されている36, 37)。我々は、

33)

ター阻害薬
（TFB-TBOA）
をマウスのPL-PFCに局所灌流しても剖学的相同部位であるマウスPL-PFCを領域特異的に解析する

同様に細胞外グルタミン酸濃度は増加し、それに伴い不安様行

ことは、
うつ病・不安症の治療薬開発・病態解明に繋がると考えて動が認められた34)。興味深いことに、TFB-TBOA灌流で惹起されいる。これまでのマイクロダイヤリシス・電気生理学的な検討か

た不安様行動は、KNT-127の併用により抑制されたものの、増ら、DORは、PL-PFCの神経活動をプレシナプス側だけでなく、ポ加した細胞外グルタミン酸濃度は、KNT-127を併用しても影響

ストシナプス側においても抑制する機構の存在が明らかとなったを受けなかった。これらの結果は、Veratrine灌流で得られた結（図1）。さらにその抑制機構は、生得的不安の制御に関与してい果とは異なり、KNT-127はマウスのPL-PFCにおける細胞外グルる可能性が示唆されている。果たして、DOR作動薬は、
ヒト腹内タミン酸濃度増加を減少させることなく、抗不安様作用を示すこ

側前頭野の活動性を制御することで向精神作用を示すのか？今とを示唆している。つまりKNT-127は、DORを介してPL-PFCの後の臨床開発の成功が待たれる。

グルタミン酸神経伝達をプレシナプス側からもポストシナプス
側からも調節している可能性を示唆している（図1）。

図１ KNT-127はPL-PFCのDORを介して過剰なグルタミン酸神経伝達を抑制することで抗不安様作用を示す
マウスPL-PFCに電位依存性ナトリウムチャンネル活性化薬（Veratrine）
を局所還流させ薬理学的に興奮させると、細胞外グル
タミン酸濃度の上昇に伴って、NMDA受容体を介した不安様行動が認められる（左）。KNT-127は、DORを介して過剰なグル
タミン酸神経伝達を抑制することで、抗不安様作用を示す（右）。マイクロダイヤリシス・電気生理学的な検討から、DORは、PLPFCの神経活動をプレシナプス側だけでなく、
ポストシナプス側においても抑制する機構の存在が明らかとなった。

23

特集

オピオイド受容体、オレキシン受容体を標的とした創薬研究

DORを介した向精神作用メカニズムついては、明らかにしな
ければいけない課題が数多く残されている。POMが明らかにな

今後の展望

ることは、臨床応用の可能性を広げることに繋がる。作用機序の05

解明には、選択性と活性の優れに必須であるが、我々も含めて現

KNT-127の発見により、DORをターゲットとした向精神薬

在世界中において、KNT-127を用いた情動制御メカニズムの検のPOCおよびPOMの解明が大きく進歩した。最近でも、KNT-討が開始されている（表２）。さらに最近では、KNT-127を用いた

127の様なDORバイアスドリガンドが、心的外傷後ストレス障害

検討から、片頭痛治療薬 や大腸炎改善作用 といった新たな創に対する有効な治療薬になる可能性が示されるなど、新しい薬

薬ターゲットも見出されつつある（表１）。KNT-127が、DORの神理作用が明らかにされている28, 29)。今やKNT-127をリードとした経科学、薬理学研究の発展に寄与する化合物であることは、疑い

化合物は、SNC-80タイプのDOR作動薬で認められた痙攣誘発の余地のないところである。

作用を示さない、既存薬の有害作用や弱点を克服した有用性の

38)

39)

高い優れた向精神薬となることが期待されている。DOR作動薬
表2 KNT-127の検討から明らかとなったDORの薬理作用メカニズム

が、一日も早くベットサイドに届くことを願ってやまない。
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PL-PFC：内側前頭前野前辺皮質領域、IL-PFC：内側前頭前野下辺皮質領域
BLA：扁桃体基底外側核

３）DOR作動薬の臨床開発状況
これまで上述してきた前臨床試験データから示唆されるように、DOR作動薬には、優れた向精神作用が期待される。最近になり、DOR作動薬による臨床試験が行われた。その中の１つにアス
トラゼネカ社より開発されたAZD2327がある。
AZD2327は、Geller-Seifter 型コンフリクト試験、社会的相
互作用（Social interaction）
試験といったモデル動物において、またマイクロダイヤリシス試験におけるストレス暴露後の内側前頭前野ノルアドレナリン放出増加に対する抑制効果を示すことか
ら、抗不安様作用があることが、学習性無力試験の結果から抗うつ様作用が示唆されていた40)。
AZD2327については、
これまでに不安うつ病患者（anxious
major depressive disorder: AMDD）
を対照とした二重盲検
無作為化プラセボ対照パイロット試験（第2相試験）
の報告がさ
（9名）
また
れている41)。22名のAMDD患者に対して、プラセボ
はAZD2327
（13名）
の6 mg
（3 mgを1日2回投与）を4週間投与した。その結果、主要評価項目である HAM-Dおよび HAM-Aについては、
ともに有意な得点減少効果は得られなかったものの、AZD2327を投与された患者のHAM-A得点の減少効果が
HAM-D得点への影響に比べ大きいことが示され、AZD2327
は、抗うつ作用よりも抗不安作用の方が強い可能性が示されている10)。
今や、DOR作動薬の臨床でのPOCは明らかにされつつある。
最近になりいよいよ我が国においても、KNT-127よりもさらに選択性と作動活性の高い新規DOR作動薬による開発が進められている42)。今後の進捗に注目したい。

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25新規な光学活性イリジウム触媒による光学活性アミンの効率的合成法の開発
Development of an Efficient Method for the Synthesis of Chiral Amines
by Using New Chiral Iridium Catalyst.

川 田 拓馬 TAKUMA KAWADA

片 山 武昭 TAKEAKI KATAYAMA

関東化学株式会社 技術・開発本部 中央研究所 第一研究室

関東化学株式会社 技術・開発本部 中央研究所 第一研究室 室長

Central Research Laboratory,
Technology & Development Division, Kanto Chemical Co., Inc.

Group Manager, Central Research Laboratory,
Technology & Development Division, Kanto Chemical Co., Inc.

触媒的不斉還元的アミノ化反応、還元的アミノ化触媒、アミノアルコール系不斉補助剤

01

これらの触媒は、ギ酸またはギ酸塩を水素源として用い、反応はじめに系中で生成したイミン（イミニウム）を還元することにより対応するアミンを効率的に与えることができ、高活性、高官能基許容性、カルボニル化合物から対応するアミン化合物を1工程で取得

取り扱いの容易性、耐圧容器不要といった工業的利用に適した特できる還元的アミノ化反応は古くから知られており、現在も医農徴を多く有していることから、ユーザーから高い評価をいただい薬の製造に多く利用されている 。従来の還元的アミノ化反応とている。これら触媒の配位子はアキラルであるものの金属中心にして、NaBH3CNやNaBH(OAc)3などのヒドリド還元剤を用いて、不斉点を有するため、以後これらの触媒を「ラセミ型」
触媒と呼称

反応系中で生成したイミン中間体を還元するBorch反応 や、ギする。この技術を基盤として、我々は不斉反応への展開を試みた。

酸やギ酸アンモニウムを水素源として水素移動条件で反応を行

その結果、安価な光学活性アミノアルコール類を不斉補助剤とすうLeuckart-Wallach反応やLeuckart反応 が知られている。さる光学活性β-アリールアミンの効率的な合成法を開発できた7)。

らに触媒的な方法として、遷移金属触媒存在下、ギ酸アンモニウ

以下、その内容を中心に述べる。

1)

2)

3)

し
ムを水素源かつ窒素源として使用する例も報告されている 。
4)

かし、
これらの反応は反応剤の毒性や効率、工業的に不向きな反応条件などの問題を有していた。我々はこれらの問題を解決すべ
く、水素移動条件で簡便かつ効率的に還元的アミノ化を進行させ5, 6)。
る触媒、Ir-PAとIr-QNを開発した（図1）

02 不斉触媒の開発および
光学活性2-アミノ-5-メトキシテトラリンの合成
光学活性アミンは医薬品に極めて多く見られる化合物であり、様々な不斉合成例が報告されているものの簡便な合成法は少ない。例えば、①予めイミンまたはエナミンを調製しておき、これをエナンチオ選択的に還元する方法、②窒素上に光学活性な置換基を導入しておき、
ジアステレオ選択的に還元する方法などがある
（図2）
。
しかし、
これらの合成法ではあらかじめイミンを調製する必要があるため、工数の増加は避けられない。そのため、開発した

図1 開発したラセミ型還元的アミノ化触媒
図226

光学活性な第一級アミンの代表的な合成法

還元的アミノ化触媒の特徴を活かし、カルボニル化合物から短工

ルリン酸触媒を活用したp -アニシジンとの還元的アミノ化反応

程で光学活性アミンを取得できれば、極めて有用な手段になる。

を報告しているが、触媒量が多い点、高価なHantzschエステル

はじめに配位子の検討を行った。ラセミ型Ir-PA触媒では、配位をヒドリド源としている点に加え、補助基を除去する際に爆発の子にアミド基を導入しIr金属中心の電子密度を調節することによ危険性を伴うCANを用いている点が製法上の問題となる10)。3)

り、副反応であるカルボニル基の還元を抑制し、還元的アミノ化

Bruneauらは(S )-MeO-BIPHEPを配位子に有するRu錯体を用反応を効率的に進行させている。そのため、配位子を光学活性ないる触媒的還元的アミノ化反応を報告しているが、触媒量が多いものに変更する場合においても、還元能を調節する電子求引性

11)基が必要だった。初期検討の結果、メタンスルホニル基（= Ms）
をトラロンとのイミン形成した後、ヒドリド還元剤で還元する手法が有する光学活性な2-ピコリルスルホンアミダト類（= PSA）
が有望

報告されているが、多段階反応によるコスト増加と、補助基の除な配位子であることがわかった。以降、(S )-Ir-PSA3をはじめとす

去に加圧水素が必須となり、官能基の制限による汎用性の低下やるイリジウム錯体Ir-PSAシリーズを開発した（図3）。

生産性の低下が懸念される12)。以上、光学活性2-アミノテトラリン。4) 光学活性1-フェニルエチルアミンを不斉補助剤に用いてテ類の汎用的な製法は限られており、開発の余地が残されていると判断した。モデル基質としてロチゴチンの原料である5-メトキシ-2-テトラロン(1)を採用し、以後の検討を行った。
2.2．
不斉触媒および補助基の効果開発した(S )-Ir-PSA3とギ酸アンモニウムによる5-メトキシ-2テトラロン（1）の直接的不斉還元的アミノ化反応を試みたものの、生成物はラセミ体であった（図5）。立体選択性が発現しなかったのは、本触媒にケトン基質のエナンチオ面を識別する能力が備
わっていなかったためと考えられる。そのため、ケトン基質とは別
図3 開発したイリジウム触媒（Ir-PSAシリーズ）の不斉認識部位が必要と考え、不斉補助剤を用いることにした。
はじめに、不斉補助剤として汎用される光学活性1-フェニルエチ
ルアミンを用いたものの、ジアステレオ選択性は低かった。フェ2.1．
光学活性2-アミノ-5-メトキシテトラリンの合成
反応の条件検討に用いるモデル化合物を設定するにあたり、光ニルエチルアミン以外にも、光学活性なアミノアルコール類が不斉補助剤として使用されている例がある13)。そこで、光学活性な

β-アリールアミン類は生
学活性β-アリールアミン類に着目した。

フェニルグリシノール、またはバリノールを用いたところ、(S )-バリ

理活性化合物に多く見られ、環状化合物としてはパーキンソン病

ノールでジアステレオ選択性が67% de まで向上した。

治療薬ロチゴチン、抗うつ薬アミベグロン、
ドーパミン-β-ヒドロキ
シラーゼ阻害剤ネピカスタットなどが、非環状化合物としては前立腺肥大症治療薬タムスロシン、排尿障害治療薬シロドシンなどが8)。
これらの内、
特に2-アミノテトラリン類に着目した。
ある
（図4）

図5

図4 β-アリールアミン構造を有する医薬品例

不斉補助剤の影響

また、
アミノアルコール系不斉補助剤は、補助基の除去面でも優れている。1-フェニルエチルアミンを用いた場合、加水素分解

光学活性2-アミノテトラリン類の不斉合成法はいくつか報告

反応により補助基を除去するため、還元条件に不安定な官能基が例がある。1) Kroutilらがω-トランスアミナーゼを活用する手法損なわれる懸念がある。一方、アミノアルコール系不斉補助剤のを報告しているが、溶液が希薄なため生産性が低い点、容易に対場合、酸化条件で補助基を除去できるため、還元条件に不安定な掌体が合成できない点などの問題がある 。2) Cheonらがキラ官能基が損なわれることはない。さらに、水素加圧条件を必要と

9)27

しないため、耐圧反応釜などの特殊設備を必要としない点で工業の合成においては、(S )-Ir-PSA36と(S )-バリノールの組み合わ的、実験室的にも高いメリットを持つと言える。

せが最適であると結論した。また、(R )-バリノールや2-アミノエタ

図5の結果より、Ir-PSAシリーズの錯体とアミノアルコール系

ノールを補助剤に用いた場合には選択性が発現しなかったことか

不斉補助剤の併用が好適に作用すると考え、不斉補助剤を(S )-バ

ら、本触媒系においては不斉補助基の立体と触媒の立体とが相リノールに固定して配位子の最適化を行った（表1）。(S )-Ir-PSA3乗的に作用することにより高いジアステレオ選択性が発現したとのフェニル基をメシチル基に変更した(S )-Ir-PSA18は、触媒活性考えている（表2, entries 7, 8）。

が大きく向上し、基質/触媒モル比(S/C) = 2,000条件でも収率83%で目的物を与えた(表1, entries 2, 3)。(S )-Ir-PSA3配位子
ジアステレオ選択性がの不斉炭素を四級化した(S )-Ir-PSA28は、カルボニル基が還元される副反76% deに向上したことに加え、表2 (S )-Ir-PSA36を用いた場合の不斉補助剤の最適化

応もわずかという優れた特性を有していた(表1, entry 4)。
しかし、収率は83%と触媒活性の面で改善の余地があった。ラセミ型触媒の研究から、配位子のピリジン環の4位に電子供与性基を導入することにより触媒活性が向上することがわかっていた。そのため、Ir-PSA触媒においても同様の効果を期待し、(S )-Ir-PSA28のピリジン環の4位にメトキシ基を導入した(S )-Ir-PSA36を合成した。この触媒は84% de と高いジアステレオ選択性を示すだけ
でなく、S/C = 10,000というわずかな触媒量でも反応が良好に進行する高い触媒活性を示した(表1, entry 9)。また、水を含む
溶媒中でも問題なく反応が進行することから、過度な脱水条件を必要としない工業的にも利用しやすい触媒と言える(表1, entry10)。
表1 触媒の最適化

2.4．
スケールアップ合成（1）(S )-バリノールを不斉補助剤とする5-メトキシ-2-テトラロンの不斉還元的アミノ化反応のスケールアップを検討した（図6）。
触媒量は安全係数を踏まえS/C = 5,000とした。基質150 gというラボスケールでの結果ではあるが、小スケール時と同様に18時間で反応が完結し、定量的に82% de の還元体2を与えた。続
いて、還元体2をトシル酸塩に誘導して再結晶精製したところ、光学的に純粋なトシル酸塩2·TsOHが得られた。その後、過ヨウ素
酸ナトリウムにより補助基を除去し、塩酸塩化を経て、化学的、光学的に純粋な(S )-2-アミノ-5-メトキシテトラリン塩酸塩(4·HCl)を総収率72%で取得した。この総収率は我々の知る限り4·HClの合成法として最も高く、本法における効率の高さを示している14)。さらに、再結晶精製により4･HClに含まれるIr金属は1 ppm以下まで除去されており、本手法は医薬品中間体の工業的な製法としても優れていると判断している。また、触媒のコストは4·HClの製
造原価中約1%と極めて軽微であったことに加え、本手法による

2.3．
アミノアルコール系不斉補助剤の最適化
高効率な(S )-Ir-PSA36を用いて、改めて触媒とアミノアルコー
ル系不斉補助剤との組み合わせの最適化を行った
（表2）
。種々の
アミノアルコールを評価したところ、(S )-バリノールと(S )-ロイシ
ノールが最も優れたジアステレオ選択性を示した（表2, entries
3, 5）。このとき、(S )-バリノールの方がわずかに収率が高く、市場価格も安価であったため、(S )-2-アミノ-5-メトキシテトラリン (4)28

図6 スケールアップ合成

4·HClの想定価格は他社市販品と比較しても極めて安価であったが大きく、ヒドリド種の接近が阻害されることに起因していると推ことから、本手法は経済的にも優れていると言える。

測している。また、本手法は、還元的アミノ化反応と、続く不斉補助基の除去反応の2工程をワンポットで実施することも可能である。アミノアルコール体6の水溶性が高く分液抽出が困難な場合

03

や、脱保護以降の工程で精製が容易となる場合などでは、
このワ

基質適用範囲ンポット合成により製造工程を短縮できる。

本反応は、2-テトラロン類およびフェニルアセトン類を中心に、官能基やその置換位置によらず良好に進行した
（図7）
。ハロゲン
基や、還元されやすいニトロ基やシアノ基を有する基質も、その官能基が損なわれることはなかった。他にもピリジンやチオフェンなどのヘテロ芳香環を有する基質や、触媒反応において阻害要因となりやすい酸性を示すスルホンアミドやフェノール性水酸基を有する基質を用いても定量的に反応が進行した。なお、
このスルホンアミド基をもつ光学活性アミンは前立腺肥大症治療薬タム
合成における重要中間体である。以上のスロシン（ハルナール®）
ように、開発した触媒により光学活性β-アリールアミン類を効率

α-アリールアミン類は高い光的に合成することができた。一方、学純度で取得できたものの、触媒活性は低調であった。これは、中間体である不斉補助基を有するイミン（イミニウム）の立体障害

図7 基質適用範囲

29

04

錯体は、同じく酸性条件で効率よく進行する本還元的アミノ化反反応機構に関する考察

応における重要な反応活性種であると考えられる。
いくつかの対照実験とラセミ型還元的アミノ化触媒の研究結

還 元 的アミノ化 反 応 の 反 応 機 構 的 知 見を得るため、触 媒（図9）。す果5)から、本反応機構として以下のものを想定している前駆体であるクロライド錯体からヒドリド-Ir種の形成反応を

なわち、はじめに反応活性種前駆体であるクロライド錯体Aとギ行った（図8）。前駆体である(S )-Ir-PSA3をメタノール溶媒中、酸とが反応し、ギ酸錯体Bが生じる。次に、自発的な脱炭酸反応に

Et3N存在下、ギ酸を作用させたところ、対応するヒドリド-Ir錯体がよりヒドリド-Ir種Cが生じる。続いて、CがケトンIと不斉補助剤と黄色の固体として得られた。酸性条件で発生するこのヒドリド-IrのイミニウムIIにヒドリドを供給し、アミノアルコール体IIIを与える。最後に、
イミニウムとの反応で生じたカチオン性錯体Dがギ酸と反応することによりBが再生する。また、想定される立体選択性の発現機構の1つとして以下の機構を挙げる。はじめに、プロトンを介してIIの不斉補助基が特定の立体配座をとる。そして、Cが不斉補助基上の置換基を避ける面からイミニウム基に近づく。この際、不斉触媒の配位子と不斉補助基の立体とが相乗的に作用することにより、高いジアステレオ選択性が発現する。

図8 ヒドリド-Ir錯体の合成

図9 想定される反応機構

05

触媒反応の拡張する基質や触媒の種類に応じて調整が必要であるものの、二酸化炭素の排出を抑制するためのオプションとして有益であると判断している。

5.1．
水素ガスを水素源に用いる還元的アミノ化反応
我々が開発したラセミ型を含む還元的アミノ化触媒は、水素源

5.2．
アルデヒドと2-アミノエタノールを用いた一級アミンの合成としてギ酸またはギ酸塩の使用が有効である。
しかし、昨今の環アミノアルコールを窒素源とする還元的アミノ化反応の特徴と境問題から、反応後に二酸化炭素が発生するギ酸の代替として、して、酸化的条件で極めて容易に補助基を除去できることが挙げ

水素ガスが使用可能かを調査した。代表例として5-メトキシ-2-テられる。そのため、2-アミノエタノールはアンモニア等価体として

トラロン(1)と(S )-バリノールに対し、S/C = 5,000条件下、水素有用であると考えた。これまでの論旨とは異なるが、本手法を応圧1 MPa、イミン形成を促進させるために酢酸を添加したとこ

用したアルデヒドの還元的アミノ化による一級アミンの合成法をろ、ギ酸を使用した場合と同じ83% deの還元体2を83%収率で紹介する。一般に、アルデヒドの還元的アミノ化反応を行うと、生

与えた
（図10）
。現時点では反応条件の最適化が十分でなく、使用成した一級アミンがさらに原料アルデヒドと反応する過アルキル化が問題となる。この問題に対し、2-アミノエタノールを窒素源とすることにより過アルキル化を抑制できないかと考えた。ラセミ型還元的アミノ化触媒Ir-PA2触媒存在下、種々のアルデヒド8と2-アミノエタノールとの還元的アミノ化反応を行ったところ、いずれの基質でも過アルキル化を抑制することができた。その後、補助基を除去することにより、対応する一級アミン10を定量的に取
得できた
（図11）
。以上から、2-アミノエタノールを用いるアルデヒドの還元的アミノ化反応は一級アミンの有用な合成法といえる。

図10 水素ガスを用いる還元的アミノ化反応

30

参考文献
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図11 2-アミノエタノールを用いるアルデヒドの還元的アミノ化反応

5) K. Tanaka, T. Miki, K. Murata, A. Yamaguchi, Y. Kayaki, S.
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7) T. Kawada, K. Yabushita, T. Yajima, T. Yasuda, K.   Tanaka,
N. Utsumi, T. Ohta, M. Watanabe, K. Murata, Y. Kayaki, S.
Kuwata, T. Katayama, in press.

06 おわりに
我々は、従来型の還元的アミノ化触媒の不斉化に取り組み、安価な光学活性アミノアルコール類を不斉補助剤とする簡便なβアリールアミン類の合成法を開発した7)。工場反応釜での反応実
績は未だであるが、20 Lフラスコスケールで複数回試験を行い、再現性良く進行することを確認している。活性化前のクロライド
錯体は空気中で容易に取り扱いが可能な安定性を有し、反応も厳
密な不活性ガス雰囲気下を必要としないことから工業的スケー
ルにも対応可能と判断している。また、反応操作も簡便であり、
ラセミ型還元的アミノ化触媒とともにラボスケールだけでなく工業的に利用頂くことを期待したい。
最後になりますが、論文投稿にあたり東京工業大学

桑田繁樹

准教授、榧木啓人助教に御指導頂くとともに、反応機構の解明に尽力頂きました。この場を借りて感謝申し上げます。

8) [Rotigotine] W. H. Poewe, O. Rascol, N. Quinn, E. Tolosa,W. H. Oertel, E. Martignoni, M. Rupp, B. Boroojerdi, Lancet
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31

キ ー ワ ード 解 説
オピオイド
ケシ未熟果に傷をつけて採取される果汁を乾燥させたアヘン（opium）
は、紀元前より鎮痛薬として用いられてきた。オピオイドは、ケシから採取されるアルカロイド（オピエート）や、化学的に合成・半合成された化合物、体内で産生される内因性の化合物であり、モルヒネ様活性をもつ化合物の総称である。また、オピオイドには3種類の受容体が存在し、μ（ミュー）、δ（デルタ）、κ（カッパ）
受容体が知られており、1990年代には、
μ、
δ およびκ オピオイド受容体の遺伝子がクローニングされたことによって、分子レベルでの構造や機能が明らかにされてきた。これら受容体との親和性を解明すること、副作用である依存性を分離することで、オピオイドは有用な鎮痛薬だけでなく、痒み、
うつや不安、睡眠改善、食欲などに関連した治療薬としても期待されている。

受容体（レセプター）と作動薬（アゴニスト）
・拮抗薬（アンタゴニスト）細胞には、受容体（レセプター）が多数存在している。受容体は、細胞膜や細胞質、核内にあるタンパク質で、様々なシグナル分子（神経伝達物質、ホルモンなど）と結合することで細胞内に情報を取り込む。この受容体と結合してシグナル伝達を起こす物質が作動薬、受容体に結合するが、作用を引き起こさず、作動薬の結合を阻害する物質が拮抗薬である。

オレキシン
ペプチド性神経伝達物質の一種で、脳の視床下部外側野に局在する内因性リガンド（生体内で産生され、その生体内の受容体に結合する分子）である。発見当初は摂食行動を制御する神経ペプチドと考えられたが、オレキシン系は睡眠覚醒の制御にも重要な役割を果たしていることが明らかになった。最近では、
オレキシン系は睡眠覚醒の調節だけでなく、痛みや情動機能、報酬系においても重要な役割を果たしていることが報告されている。

不斉還元的アミノ化触媒
ケトンからキラルアミンを効率的に合成

良好な反応性高い触媒活性

基質/触媒mol比(S/C)5,000以上

高い立体選択性

不斉触媒＋不斉補助基

 手容易なアミノアルコール類を入
不斉補助基として利用することで高度な立体制御を実現

特殊な反応装置不要

 元的アミノ化反応、脱保護ともに
還
水素ガス、耐圧容器不要

工程の短縮可能イ
 ミンの単離が不要で脱保護まで
1ポットでも反応可

穏和な反応条件

室温から60℃で実施可能

簡便な反応操作

Ir-PSAシリーズ

Ir-PSA36

Ir-PSA18広範囲な基質で反応可能

直鎖状の基質での反応性が高い当社HPでは、ケミカルタイムス最新号、
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編集責任者：湯浅 隆秀
2022 年 4 月発行