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日呼吸誌●症2（6），2013

例

メシル酸イマチニブによる結節を伴った間質性肺炎の 1 例
市川晶博ａ,*竹田雄一郎ａ

杉山温人ａ

小林信之ａ

平井理泉ｂ

猪狩亨ｃ

要旨：症例は 77 歳，女性．慢性骨髄性白血病の診断のもと，メシル酸イマチニブで治療していた．治療開始後 4ヶ月頃より呼吸困難出現，胸部 CT で両側すりガラス陰影と右 S6b に 2 cm の結節，両肺に小結節を認めた．確定診断のため気管支鏡下に生検を施行した．結節は間質性肺炎の所見で，イマチニブによる間質性肺炎と診断した．イマチニブ中止のみでは結節影の改善が乏しく，プレドニゾロンによる治療を行った．
イマチニブによる結節を伴った間質性肺炎の頻度は少ない．本例ではすりガラス影に多発結節を伴い，ステロイド療法が必要であった．
キーワード：薬剤性肺障害，メシル酸イマチニブ，結節，間質性肺炎
Drug-induced respiratory disease, Imatinib mesylate, Nodular lesion, Interstitial pneumonia

緒による結節を伴った間質性肺障害を経験した．

言症

メシル酸イマチニブ（imatinib mesylate，以下イマチ例ニブ）は Bcr-Abl，c-Kit，PDGF レセプター（R）のチ

症例：77 歳，女性．

ロシンキナーゼ選択的阻害薬である．Bcr-Abl チロシン

主訴：呼吸困難．

キナーゼの選択阻害は慢性骨髄性白血病（CML）患者

既往歴，家族歴，アレルギー歴に特記事項なし．に著明な治療効果をもたらし，治療の第一選択薬である．

生活歴：喫煙歴なし，機会飲酒．職業は主婦．

また c-Kit チロシンキナーゼの選択阻害作用により消化

現病歴：2010 年 9 月全身倦怠感出現，同年 10 月国立管間質腫瘍（GIST）患者に対しても有効である ．一方

国際医療研究センター病院血液内科を受診．
精査の結果，

1）

で特発性肺線維症（IPF）の線維化病態に肺線維芽細胞CML と診断され，11 月 2 日よりイマチニブ 400 mg/日の増殖や遊走因子としての PDGF の関与から，PDGF-Rの治療を開始された．2011 年 3 月頃より呼吸困難が出の阻害があるこの薬剤は治療薬として臨床試験が行われ現し，増悪を認め，4 月 12 日には胸部単純 X 線写真でたが，有効性が証明されなかった ．イマチニブはこの異常陰影出現．4 月 22 日に胸部 CT 検査を行った．胸検討に合わせて，CML や GIST の臨床試験時にも，間部 CT では両肺野のすりガラス陰影と右下葉の結節を認

質性肺炎，肺線維症の報告が散見されていた薬剤である．

め，呼吸困難も Hugh-Jones III 度となり，精査加療目的

また，この間質性肺炎は複数の肺障害パターンを呈するで入院となった．

2）が，肺の間質を主体に浸潤影を認めるパターンやすりガ

入院時現症：身長 148 cm，体重 58 kg，体温 36.2℃，ラス陰影を認めるパターンの報告が多い ．我々は，過血圧 128/68 mmHg，脈拍 68 回/min，呼吸数 18 回/min，去の報告では頻度の少ない画像パターンの，イマチニブ．意識清明．表在リンパ節は触知せ
SpO2 95％（室内気）3）ず．聴診上は心音異常なく，呼吸音は両側下肺野で軽度連絡先：市川 晶博〒162‑8655 東京都新宿区戸山 1‑21‑1ａ

国立国際医療研究センター病院呼吸器内科

ｂ

血液内科

ｃ

病理部

同
同

＊

現 東京慈恵会医科大学葛飾医療センター呼吸器内科（E-mail: a-ichikawa@jikei.ac.jp）（Received 5 Apr 2013/Accepted 23 Jun 2013）の ﬁne crackles を聴取した．腹部，四肢，神経学的所見に異常なし．
入院時検査所見（Table 1）：血液検査では好酸球分画が上昇，正球性正色素性貧血を認めた．生化学検査ではLDH が上昇し，総蛋白値，アルブミン値，尿酸値の低下を認め，凝固系ではフィブリノーゲン値と D-ダイマーの上昇を認めた．CRP は軽度上昇していたが，特殊検査では各種自己抗体はいずれも陰性，細菌学的検査も陰イマチニブによる結節を伴った間質性肺炎

Table 1Hematology
WBCNeuLy
MoEosBasoRBC
Hb
Ht
PltCoagulation
PTPT-INR
APTT
FibrinogenD-dimer

4,690/μl
34.9％
20.3％
6.2％
37.1％
1.5％
273×104/μl
8.9 g/dl
27.3％
12.0×104/μl
12.0％
1.10
27.6 s204.2 mg/dl
2.2 μg/ml

795

Laboratory findings on admission

Biochemistry
Serology
CRP
2.15 mg/dl
AST
31 IU/L
Procalcitonin＜0.5 ng/ml
ALT
25 IU/L
KL-62,355 U/ml
LDH
342 IU/L
β-D-Glucan
3.6 pg/ml
ChE
151 mU/ml
Quontiferon
（−）
T-Bil
0.5 mg/dl
TB-Nil0.04
ALP
265 IU/L
γ GTP
25 IU/L
Mitogen-Nil
4.89
TP
5.8 g/dl
Tumor marker
CEA
4.3 ng/ml
Alb
3.2 g/dl
CK
29 IU/L
SCC
5.3 ng/ml
Autoimmune Ab
BUN
12.6 mg/dl
Anti-dsDNA Ab
2.1
Cr
0.56 mg/dl
Anti-Sm Ab＜5.0UA
2.1 mg/dl
Na
139 mmol/L
Anti-RNP Ab＜5.0K
3.9 mmol/L
Anti-SS-A Ab＜5.0Cl108 mmol/L
Anti-SS-B Ab＜5.0
Anti-Scl-70 Ab＜5.0Ca
7.9 mg/dl

Immunology
AgAg

（−）
（−）

Cytomegalovirus（−）
antigenemia
Pulmonary function test
VC
2.04 L％VC
94％
FEV1.01.36 L
FEV1.0％72.0％
PEF
3.99 L/s
％DLCO
23.6％
DLCO/VA
1.62 ml/min/mmHg/L
Arterial gas analysis（room air）
pH
7.415
PaCO2
35.7 Torr
PaO2
75.6 Torr
HCO3−
23.0 mEq/L
95.3％
SaO2

Fig. 1 High-resolution CT of the chest on admission revealed slight ground-glass opacity in thebilateral lower lobe of lung. Also, a solitary nodular lesion was found among the ground-glass
opacity in the S6b of the right lower lung.

性，腫瘍マーカーは SCC が軽度上昇していたが，喀痰

sound-guided sheath method：EBUS-GS）： 右 肺 S6b の検査を含め感染症や悪性所見は認めなかった．血液動脈結節に対し，結節内にガイドシースを到達させ，within

ガス分析は室内気で PaO2 75.6 Torr と低下．肺機能検査

echo を確認し，経気管支生検を行った．

では拡散能が低下し，KL-6 が異常高値を示した．
胸部単純X線写真：両側下肺野にすりガラス影を認め，右中肺野にはすりガラス影の中に結節を認めた．

病理学的所見（Fig. 2）：結節の組織は，肺胞腔内に組織球と小型リンパ球の集簇があり，少量のフィブリンが層状に滲出していた．また，一部に肺胞腔内のポリープ

高分解能胸部 CT（Fig. 1）：両側下葉を中心に淡いす状の器質化も確認された．肺胞壁には小型リンパ球と少りガラス影を認め，右 S b に長径 20 mm の辺縁不整な数の好酸球が浸潤し，肺胞上皮の腫大，肺胞壁の浮腫状結節と両肺に 4 個の小結節を認めた．の肥厚を伴っていた．線維化に乏しく，硝子膜形成なく，

6

経気管支肺生検（TBLB）：非結節のすりガラス影に対し，非選択的に経気管支肺生検を行った．
超音波ガイド下経気管支肺生検（endobronchial ultra-

肉芽形成や血管炎の所見も認めなかった．一方，非結節のすりガラス影の組織は肺胞上皮の腫大がみられ，小型リンパ球と少数の好酸球が肺胞壁に浸潤し，肺胞壁が浮796

日呼吸誌

2（6），2013

Fig. 2 Histological findings of nodules of right S6b showing septal edema of alveolar wall withlymphocytic and eosinophilic infilitration（A）and polypoid organization of intra-alveolarspace（B）.A: hematoxylin-eosin stain; B: Alcian blue‑PAS stain.

腫状にわずかに肥厚していた．結節部の組織と非結節部のすりガラス影の組織を詳細に比較すると，結節の一部に肺胞腔内のポリープ状の器質化を認めた以外には根本的な差はなく，滲出炎症細胞にも差は認めなかった．
以上の検査から，細菌培養陰性，各種真菌抗原陰性，Quontiferon 陰性，自己抗体を含む各種抗体反応も陰性であり，間質性肺炎の原因として感染症や膠原病などは否定的であった．また，イマチニブを開始してからの陰影の出現であること，呼吸困難は酸素分圧の軽度低下と拡散能の低下が原因であること，拡散能の低下は両側下肺野を中心としたすりガラス影が原因であり，右 S6b の結節は EBUS-GS 下の生検の病理所見から結節を含め間質性肺炎による変化とわかり，イマチニブによる結節を伴った間質性肺炎と診断した．
経過：4 月 25 日からイマチニブ内服中止としたが，Fig. 3 High-resolution CT of the chest after corticosteroid treatment shows disapperance of solitary nodular lesion.

陰影の改善に乏しかったため，気管支鏡検査後の 4 月
29 日からプレドニゾロン（prednisolone：PSL）0.5 mg/後の CT 施行時には KL-6 447 U/ml まで改善した．一方，kg/日（30 mg/body/日）を開始した．自覚症状の改善

6 月 22 日の骨髄生検で CML の再燃所見があり，治療再を認め，開始後 1 週間後の胸部単純写真では両側下肺野開の必要があった．イマチニブで間質性肺炎の出現がのすりガラス影は改善，右中肺野の結節も縮小し，LDHあったため，イマチニブの再投与は避け，7 月 4 日からも低下を認めたため 25 mg/日に減量した．その後も改ニロチニブ（nilotinib）による治療を 600 mg/日に減量善していったため，3 日ごとに 5 mg ずつ減量を行った．

し CML に対する治療を再開した．同系統薬剤での間質5 月 19 日の胸部 CT ではすりガラス影の消失と右 S b 結性肺炎の再燃を懸念し，PSL は 2.5 mg/日のまま継続使

6節影の縮小が確認されたため，PSL 10 mg/日に減量し用することとした．その後 1 年 9ヶ月経過したが，ニロ退院した．PSL 開始 2ヶ月後には 2.5 mg/日となり，以チニブで CML の治療経過もよく，間質性肺炎の再燃も後は 2.5 mg/日で維持した．3ヶ月後の胸部 CT では，す認めていない．

りガラス影の再発はなく，右 S b に索状影を残すのみと6なった（Fig. 3）．また，検査値では 4 月 26 日入院時 LDH

考察197 U/L，KL-6 2,355 U/ml，好酸球 37.1％であったが，この患者は，CML に対するイマチニブ 400 mg/day

退 院 前 の 5 月 19 日 に は LDH 160 U/L，KL-6 1,606 U/の治療開始から 170 日目に咳嗽・呼吸困難を認め，両側ml，好酸球 2.8％と改善を認めた．さらに，加療 3ヶ月

下肺野のすりガラス影と右 S6b に 2 cm の結節を伴ったイマチニブによる結節を伴った間質性肺炎

797

間質性肺炎を発症した．薬剤中止とステロイド療法で治

Bcr-Abl，PDGF-R および c-Kit チロシンキナーゼを発療し，1ヶ月後にはすりガラス影はほぼ消失したが，結現した細胞株の増殖に対するニロチニブとイマチニブの節消失には 3ヶ月を要した．Ohnishi らは，27 例のイマ増殖阻害効果を比較したところ8），ニロチニブは Bcr-チニブによる間質性肺炎を報告し，画像的特徴は一定のAbl に対し，イマチニブに比べ 26 倍の阻害活性を示し傾向はないとしているが，画像を hypersensitive reac-たが，PDGF-R および c-Kit に対しては 0.68 倍と 0.78 倍tion（HR）pattern，interstitial pneumonia（IP）pat-の阻 害 活性で あ った．こ のこ とか ら，ニ ロチ ニ ブはtern，peribronchovascular bundle（PBVB）pattern，Bcr-Abl チロシンキナーゼに対する選択性が高く，かつcryptogenic-organizing pneumonia（COP）pattern，強い阻害活性を持つと考えられている．これはこの薬剤

nodular pattern，diﬀuse alveolar damage（DAD）pat-が Bcr-Abl の ATP 結合部位に結合しやすく設計され，tern と，6 種類に分類し報告している ．この 27 例ではBcr-Abl の阻害活性を示す量を使用した場合に，イマチDAD pattern はなく，PBVB 4 例，HR 8 例，IP 7 例，ニブに比べ，c-Kit や PDGF-R への阻害効果が低いこと

nodular 3 例，COP 4 例，分類不能が 1 例と報告され，を示唆している．ニロチニブはイマチニブ抵抗性の

4）

ほとんどはステロイド治療が奏効しやすいとしている．

CML に使用されるが，本例ではイマチニブに忍容性のしかし，nodular pattern の 3 例中 2 例はステロイド治ない初発慢性期の使用としてニロチニブに変更した．し療が奏効しなかった．この nodular pattern はびまん性かし，この薬剤でも0.2％未満の間質性肺炎の報告があり，の多発小結節で気管支血管束に沿った分布をするものをイマチニブ抵抗性の場合よりも減量した投与量ではある指していた．これは，我々が経験した 2 cm 径を最大とが，PSL 2.5 mg/日を併用してニロチニブを使用した．

する少数結節とは異なる画像と考えられる．一方，The

ニロチニブ使用開始後 1 年 6ヶ月経過しているが，懸念Drug-induced Respiratory Disease Website（PNEUMO-された間質性肺炎の再燃は認めていない．PDGF-R の阻

TOX ON LINE）の 2012-v2 では5），イマチニブによる薬害効果が少ない薬剤を減量して使用できていることと少剤性呼吸障害の間質性肺疾患の項目は acute ILD，sub-量ステロイドが関与し，間質性肺炎の再燃を予防できて

acute ILD，eosinophilic pneumonia，pulmonary alveo-いると思われる．

lar proteinosis の pattern が各 10 例以下の頻度で報告が謝辞：本例の病理所見についてご指導いただいた公立学校

なされているが，さらに頻度が少なく，ILD with gran-共済組合関東中央病院病理科

ulomatous component があげられている6）．我々の経験す．

岡輝明先生に深謝いたしました間質性肺炎はこの型とも異なるが，EBUS-GS による生検で結節が間質性肺炎の関連で生じたことを証明できた．また，この薬剤による間質性肺炎はびまん性の間

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

質影であることが多く，原病の進行のために間質性肺炎

引用文献

出現後の再投与をし，再度陰影が出た場合の変化として一部結節状にみえることも報告されている7）．我々の症例ではこの型とも異なり，すりガラス影の出現とほぼ同時にその陰影のなかに結節を認め，ステロイド反応性も

1）西岡安彦，他．イマチニブ．日胸臨 2005; 64: 131‑8.
2）Daniels CE, et al. Imatinib treatment for idiopathic
pulmonary ﬁbrosis: Randomized placebo-controlled比較的良好で，すりガラス影の消退に呼応して結節も縮trial results. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181:

小する経過であった．

604‑10.

本例ではすりガラス影と結節影の両方より組織を採取したが，結節影の一部に肺胞腔内のポリープ状の器質化を認める以外に大きな違いを認めなかった．また，壁在型腔内線維化が主体で気腔内線維化は散見される程度であ り， 病 理 学 的 に は cellular nonspeciﬁc interstitial
pneumonia（NSIP）pattern と考えられた．この cellular NSIP pattern の壁在型腔内線維化主体のすりガラス影に，気腔内ポリープまで伴ったことで画像上結節状になったと考えられた．
本症例では CML の治療中断後に悪化が認められ，治療再開の必要があった．間質性肺炎の再燃を懸念し，イマチニブは避け，同系統であるニロチニブに変更した．

3）寺田正樹，他．ICUにおける重症肺疾患の早期診断・治療および予防．薬剤性間質性肺炎．ICU と CCU
2010; 34: 25‑33.
4）Ohnishi K, et al．Twenty-seven cases of drug-induced interstitial lung disease associated with imatinib mesylate. Leukemia 2006; 20: 1162‑4.
5）PNEUMOTOX ON LINE: Camus P. The Drug-induced Respiratory Disease Website 2012 ver.2.
http://www.pneumotox.com
6）小出卓，他．胸腔鏡下肺生検で類上皮細胞性に肉芽腫を認めたメシル酸イマチニブの薬剤性肺障害の1 例．日呼吸会誌 2011; 49: 465‑71.
7）Seki N, et al. Irreversible Imatinib-induced pneumo-798

日呼吸誌2（6），2013

nitis following long-term imatinib administration.

selective inhibitor of native and mutant Bcr-Abl.

Intern Med 2007; 46: 1941‑2.

Cancer Cell 2005; 7: 129‑41.

8）Weisberg E, et al. Characterization of AMN107, a

Abstract

A patient with imatinib mesylate-induced pneumonitis with nodules undertreatment for chronic myeloid leukemia
Akihiro Ichikawa a,*, Yuichiro Takeda a, Haruhito Sugiyama a, Nobuyuki Kobayashi a,
Risen Hirai b and Tohru Ikari c

Department of Respiratory Medicine, National Center for Global Health and Medicineb
Department of Hematology, National Center for Global Health and MedicinecDepartment of Pathology, National Center for Global Health and Medicine*Present address: Department of Respiratory Medicine, The Jikei University Katsushika Medical Centera

A 77-year-old woman with chronic myeloid leukemia was treated with 400 mg/day of imatinib mesylate
from November 2, 2010. She had dyspnea from March 2011. On April 12, reticular opacities appeared in her chest
X-ray, and her symptoms got worse. The X-ray films and high-resolution computed tomography（HRCT）of herchest showed ground-glass opacities in the bilateral lung field with 2 cm of nodule in the right S6b segment with 4
small nodules. These findings suggested imatinib-induced pneumonitis with some infectious or granulomatous
disease. Imatinib was discontinued from April 25. A transbronchial lung biopsy specimen from ground-glass
opacities and an endobronchial ultrasound-guided sheath biopsy specimen from a big nodule demonstrated bothinterstitial pneumonia findings. Under diagnosis of imatinib-induced pneumonitis with nodules, 30 mg/day ofprednisolone was given from April 29. The ground-glass opacities disappeared 4 weeks later, and it took 3
months to improve a big nodule by HRCT of her chest. Reports of imatinib-induced pneumonitis with nodules arebecoming less frequent. It was necessary to treat the above pneumonitis by steroid therapy because improvement of the nodular lesion took longer than that of ground-glass opacities.