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医薬品の副作用による再生不良性貧血

第 125 回抗生物質として汎用されていたクロラムフェニコール

1954 年には，米国の新生児死亡率は 1,000 人当たり 29

は，再生不良性貧血という難治性の副作用を引き起こすこ人で，新生児の主な感染症は髄膜炎であり，クロラムフェとが大きな問題となり，その使用が制限されるようになっニコールが予防的に投与されるようになっていた．しかし，た．
医薬品による再生不良性貧血は歴史的に，クロラムフェ

新生児の未熟な肝臓がクロラムフェニコールを代謝排泄でニコールによるものが有名であるが，それ以外の医薬品がきないため，血中濃度が上昇し，低体温症，チアノーゼ，原因となることもあり，厚生労働省は「重篤副作用疾患別筋弛緩，循環虚脱などを伴い，しばしば死に至るグレイベ対応マニュアル（対応マニュアル）」において，医療関係者イビー症候群が多発したこともあり，1961 年，FDA は使や患者に対して注意喚起している．

用規制を強化した．
その内容は，クロラムフェニコール製剤には必ず，「FDAクロラムフェニコールによる副作用事例と警告」欄を設け，致命的な血液障害を起こすことがあるこ

その対策と，軽い疾患に使用してはならないこと，投与後は患者のクロラムフェニコールは 1949 年に米国で開発された

血液の状態を注意深く観察し，対処することを明記するとStreptomyces venezuelae が産生する抗生物質で，グラムともに，適応症は，腸チフス，パラチフス，発疹チフスな陽性・陰性の多くの細菌に有効である．1950 年には再生どに限定すること，製薬企業はすべての医師に，これらの不良性貧血の副作用が報告され，さらには，新生児のグレ事項を通知することとした．

イベイビー症候群（gray baby syndrome 灰色乳児症候群）も報告されたが，販売は継続された．

1951 年にはわが国でも発売が開始され，錠剤，カプセル剤，シロップ剤，軟膏剤，注射剤，坐剤など多数の医薬1952 年当時，企業は「クロロマイセチン療法には副作用品に配合され，20 社以上から販売された．米国におけるが著しく少ないということが特に重要なことです．副作用

再生不良性貧血問題などや，それに対する FDA の安全性があったとしても一般に軽い吐き気や下痢に限られており，の強化措置などはわが国でも報道等されていたが，いろい薬を中止しなければならないほどに副作用が激しいことはろな疾患に大量に使用され，再生不良性貧血などの副作用めったにありません．クロロマイセチンは大人にも子供にの発生につながっていった．その後，被害者からは「クロも変わりなく安全です．
」と宣伝して販売を行っていた．

マイ裁判」とも呼ばれた裁判が提起された．

これに対して FDA は 1952 年，クロラムフェニコールの健康被害の調査を行い，410 例の重症血液障害のうち謎の多い再生不良性貧血の発症機序

177 例がクロラムフェニコールに曝露されていたことを明

再生不良性貧血は，厚生労働省の指定難病である．難病

らかにするとともに，重症あるいは致命的でやむを得ない

情報センターの資料によると，再生不良性貧血とは，血液場合に限り医師により慎重に使うべきで，むやみに用いた中の白血球，赤血球，血小板のすべてが減少する疾患であり，軽い感染症に用いてはならないと警告した．

り，この状態を汎血球減少症と呼ぶ．白血球には好中球，

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医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

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リンパ球，単球などがあり，再生不良性貧血で減少するの服用中止後に発症した症例も報告されている．

は主に好中球であり，好中球は体を細菌感染から守る重要

また，副作用の好発時期に関しては一定の傾向はみられな働きをしている．病気の原因としては，骨髄中にあって，ず，医薬品の種類やその発症機序の違いにより，その期間赤血球，好中球，血小板の基になる未熟な細胞である造血は異なっている．原因となる医薬品のなかでは，クロラム幹細胞が何らかの原因で傷害されて起こる病気である．

フェニコールによる発症機序が最もよく研究されている．

骨髄で造血された赤血球，好中球，血小板は血液中に放クロラムフェニコールによる汎血球減少は，用量依存性の出され，その後，赤血球は約 120 日，好中球は半日，血可逆性のタイプと，特異体質による非可逆性タイプとが知

小板は約 10 日で壊れるが，健康な人では造血幹細胞からられている．

これら 3 種類の血球が絶えず作り続けられて，壊れた血球

用量依存性の場合には，その多くは投与開始から 6 〜成分を毎日補っている．再生不良性貧血ではその造血幹細10 週以内に発症する．特異反応による場合は，投与開始胞が何らかの原因で傷害されるため，3 種類の血球が補給直後からも起こりうるが，3 週〜 5 か月おいて発症した報出来なくなっている状態である．

告が多い．また，フェニトインやカルバマゼピンのような臨床調査個人票による調査では，2004 〜 2012 年の 9年間の罹患数は約 9,500 人（年間約 1,000 人），罹患率は 8.2

抗てんかん薬では，特異反応による発症機序が考えられているが，発症までの平均期間は 3 か月である．

（/100 万人年）とされています．罹患率の性比（女 / 男）はさらに，患者側のリスク因子としては，遺伝的素因が考1.16 で，男女とも 10 〜 20 歳代と 70 〜 80 歳代にピークえられているが，その詳細は明らかではない．遺伝的背景がある．

が関与する根拠としては，クロラムフェニコールによる再再生不良性貧血には生まれつき遺伝子の異常があって生不良性貧血が，親族や一卵性双生児の両方に発症した報起こる場合とそうでない場合がある．生まれつき起こる先告がある．また，遺伝的素因としては，ヒト白血球抗原

天性の再生不良性貧血はごくまれな疾患で，後者は後天性（HLA）や薬物代謝酵素の遺伝子多型が考えられている．

再生不良性貧血と呼ばれ，実際には後者が患者の大部分を占めている．

また，投薬上のリスク因子としては，細胞毒である抗がん剤やクロラムフェニコールのように用量依存性の発症機

また，後天性再生不良性貧血には何らか原因があって起序が考えられている医薬品では，投与量や投与間隔が再生こる場合と原因不明の場合（特発性）があり，実際には不良性貧血の発症に関連する．しかし，多くの医薬品では90％以上が特発性であり，残りは薬剤・薬物，放射線，な特異反応によるものであり，通常の投与量や投与間隔でもどによる二次性である．
特発性再生不良性貧血の大多数は，発症しうるため，予測が困難である．

自己免疫的な機序によって造血幹細胞が傷害される結果発

再生不良性貧血のわが国における年間新患発生数は人
口 100 万人あたり 5 人前後と推定されており，これは欧症すると考えられている．

医薬品との因果関係にも多くの不明点
対応マニュアルによると，好中球が減少すると，敗血症や肺炎といった重症な感染症にかかりやすくなり，とくに米の 2 〜 3 倍の発症率である．その大部分は，血液幹細胞を標的とした自己免疫疾患と考えられており，医薬品に起因すると考えられる再生不良性貧血の発症頻度は低く，わが国の最近の統計では 5％以下である．

好中球 500/ L 以下では，その傾向が高くなる．医薬品の再生不良性貧血の発症と医薬品との因果関係やその発薬理作用として骨髄抑制を起こしうる抗がん剤では，血球症機序については不明な点が多く，発症機序に関する研究減少が予測できるが，ある種の抗生物質や解熱消炎鎮痛薬，も細胞免疫機序の解明が主である．医薬品による再生不良抗てんかん薬などによっても汎血球減少をおこすことがあ性貧血の発症機序として，用量依存性の場合もあるが，そる．頻度の差はあるものの，基本的には多くの医薬品が再の多くは特異反応によるものと考えられている．

生不良性貧血の原因となりうると考えなくてはならない．

〔土井 脩：医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団〕

医薬品投与中に発症することが大部分であるが，なかには※筆者の土井脩は 2019 年 12 月 29 日に他界しました．この原稿は生前に書き置いたものです．本シリーズは，残されている原稿を継続して掲載いたします．
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