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特 集

肺高血圧症の展開 2014

Topics 3
肺高血圧症の成因をめぐって
坂尾誠一郎
要旨：1980 年代，肺動脈性肺高血圧症（PAH）が原発性肺高血圧症（PPH）とされていた時代，同患者の 5 年生存率は約 30％であった．
しかしプロスタサイクリン，エンドセリン受容体拮抗薬，ホスホジ
エステラーゼ 5 阻害薬など現行の血管拡張薬承認後，PAH の 5 年生
存率は 65％に改善した．しかしいまだ不幸な転帰をたどる患者も存在し，さらなる生存率改善をもたらす新規治療薬開発へ向けた詳細な病態解明が望まれる．本稿ではまず PAH の病態について解説し，さらに病期別病態変化にも着目し，病態病期に応じた治療戦略について解説したい．
キーワード：肺動脈性肺高血圧症，内膜肥厚，中膜肥厚，血管攣縮，細胞増殖
Pulmonary arterial hypertension, Intimal lesion,Medial lesion, Vasoconstriction, Cell proliferation

連絡先：坂尾 誠一郎〒260‑8670 千葉市中央区亥鼻 1‑8‑1
千葉大学医学部附属病院呼吸器内科（E-mail: sakaos@faculty.chiba-u.jp）

特集

はじめに

肺高血圧症の展開 2014479

PAH の病態および治療戦略

2013 年 2 月，
フランスのニースで第5回肺高血圧症ワー
ルドシンポジウムが開催され，新たなエビデンスを盛り込んだ新しいガイドラインが発表された．

1．血管攣縮血管内皮細胞は血管内膜に存在し，凝固・線溶系調節，
血管透過性調節，炎症細胞遊走などに関与し，特に血管新しいガイドラインでは，肺血管抵抗（pulmonary vas-

収縮・拡張に重要な役割をもつ．血管内外の因子によりcular resistance：PVR）が 3 Wood unit 以上という条件

血管内皮細胞に障害が生じると，血管収縮因子と血管拡が肺動脈性肺高血圧症（pulmonary arterial hyperten-

張因子のバランスが失われ，トロンボキサン，エンドセ

sion：PAH）の診断に追記されたが，ほかには定義や分リン，セロトニンなどの血管収縮因子が優勢となる．ま類に大きな変更はなかった．

た，一酸化窒素（NO），プロスタサイクリンなど血管拡1980 年代，肺動脈性肺高血圧症が原発性肺高血圧症

張因子は低下する．それにより血管攣縮が生じ，そこをとされていた時代，同患者の 1 年生存率は 68％，生存ターゲットにしたのがエンドセリン，NO，プロスタサ

期間中央値は 2.8 年であった ．しかしプロスタサイク

イクリン経路に働く血管拡張薬であり，エンドセリン受リン，エンドセリン受容体拮抗薬，ホスホジエステラー

容 体 拮 抗 薬（bosentan，ambrisentan，macitentan），

ゼ 5 阻害薬などの現行の血管拡張薬承認後，PAH の 5

ホスホジエステラーゼ 5 阻害薬（sildenaﬁl，tadalaﬁl，1）

年生存率は 65％（承認前は約 30％）に改善した ．しかriociguat），プロスタサイクリン（epoprostenol，iloprost，

しいまだ不幸な転帰をたどる患者も存在し，特に膠原病

treprostinil，beraprost）である6）．ニース会議の治療ア

関連 PAH や，呼吸器疾患および低酸素血症に合併する

ルゴリズム7）では，beraprost 以外はエビデンスに基づ

肺高血圧症（PH）に対する現血管拡張薬のエビデンス

いた治療として推奨されている．我が国でも今後 rio-は乏しい．そのため，さらなる生存率改善をもたらす治

ciguat，treprostinil，macitentan が承認されると思われ

療戦略構築，および新規治療薬開発につながる詳細な病る．さらに PGI2 受容体アゴニストの selexipag が治験態解明が望まれる．

段階である．これらの治療薬を効率よく組み合わせるこ2）

肺高血圧症（PH）では，さまざまなストレスによりとで，さらなる生存率改善効果が期待できる可能性があ

血管内皮細胞が障害され，肺動脈の血管攣縮と同構成細る．

胞の増殖・機能障害，肺動脈周囲の炎症細胞浸潤，血管2．細胞過剰増殖・細胞機能障害

進展性を減じる外膜の線維化，内膜の閉塞性線維化，フィPAH の病態には細胞増殖因子と細胞増殖抑制因子のブリノイド壊死などが生じ，結果的に肺動脈リモデリン

不均衡も重要である．結果として内皮細胞の増殖，平滑グが成立する3）．さらに遺伝的素因が影響し，複雑な病

筋細胞の増殖，閉塞性線維化，plexiform lesion（叢状態を生じる ．さらに結果として肺動脈圧や肺血管抵抗病変）形成などに関与する8）．さらに肺動脈病変部位にが上昇し，後負荷により右心不全が進行する．近年，こ存在する細胞では嫌気性解糖亢進・グルタミノリシス亢

の右心不全は後負荷とは独立して進行するとの報告もあ進などがみられ9），右室心筋細胞の嫌気性代謝亢進など

り，これら肺動脈リモデリングと右心機能障害が同疾患

代謝機能異常も指摘されている10）．これら細胞過剰増において予後を規定する重要な因子となる ．

殖・細胞機能障害が PAH の病態に大きく関与するとさ

4）5）

本稿ではまず PAH の病態について解説し，さらにそれ，PAH は angioproliferative disease とも表される11）．

れぞれの病態に対する現行治療を紹介する．現行治療薬

そのため同病態をターゲットとして細胞増殖抑制療法ががいずれの病態をターゲットにしているのか，また今後試みられており，PAH 患者において PDGF 受容体チロの治療薬はどの病態をターゲットにすべきなのか，そのシンキナーゼ阻害薬（imatinib）が 6 分間歩行を延長さ点についても検討したい．さらに同疾患における病期別

せ肺血管抵抗を低下させたとの報告があったが12），その病態変化にも着目し，病期による治療戦略についても解後の無作為化比較試験では効果が証明されなかった13）．

説する．

しかし動物実験レベルでは nilotinib や dasatinib（PDGF
14）
15），geﬁtinib や erlo受容体チロシンキナーゼ阻害薬）
16）
tinib（EGF 受容体チロシンキナーゼ阻害薬），sorafenib

480

Topics 3

日呼吸誌

17）
18）
や sunitinib（マルチキナーゼ阻害薬）の効果が示されており，今後の臨床応用が期待される．

3（4），2014

ども報告されている．
これら遺伝子変異に対してはシグナル補充療法も考慮

また細胞機能障害に対する治療として，おもに心筋細されている．たとえば，BMPRII 遺伝子変異のない特発胞において嫌気性解糖亢進をターゲットにしたピルビン

性 PAH 患者や他の遺伝子変異を有する PAH 患者でも酸デヒドロゲナーゼキナーゼ（PDKs）阻害薬（dichloro-

BMPRII 発現が低下しており27），その補充のためアデノ

acetate）や脂肪酸酸化阻害薬（ranolazine）の効果が動ウイルスによる BMRII 遺伝子導入実験が動物モデルで物実験レベルで示されている10）．以上より今後の治療進行中である28）．さらに BMPRII シグナルの活性化物質

ターゲットとして，細胞過剰増殖・機能障害を考慮するとしての FK506（tacrolimus）の可能性も模索されていことは重要である．

る29）．今後これらの臨床応用も期待される．

3．肺動脈周囲炎症細胞浸潤5．右心不全

PAH の病理像では，肺動脈周囲への炎症細胞浸潤も肺高血圧症の病態では，右室の後負荷（肺血管抵抗）

病態形成に重要な役割を果たす．肺動脈周囲にはマクロ増大により右心機能が大きく影響を受ける．肺動脈圧のファージ，マスト細胞，樹状細胞，ヘルパーT 細胞，キ上昇，心拍出量の低下，右房圧の上昇により結果的に全

3）

ラーT 細胞，
レギュラトリーT 細胞（Treg）が集簇する ．

身の静脈圧が上昇し，顔面や下腿の浮腫が生じる．左心さらに炎症性サイトカインの血清濃度上昇もみられ，そ不全では，肺うっ血による呼吸困難が生じるため患者はれらが PAH の生命予後に関連するとの報告もある ．

比較的病初期に症状を自覚するが，右心不全による静脈たとえば Treg は，血管内皮細胞障害をコントロールしうっ血症状は発見が遅れて病態が進行する場合がある．

PAH につながる血管リモデリングを抑制する可能性が実際，肺高血圧症患者では右心不全が入院加療の主たる示唆されている ．つまり Treg の活性が低下すると，原因となる30）．よって肺高血圧症による右心不全の管理

ヘルパーT 細胞の制御を介して B 細胞による血管内皮は重要であり，その生命予後を左右する．したがって，

細胞抗体産生が誘導され，血管リモデリングが進行する

同病態を cardiopulmonary unit ととらえて管理するこ

可能性がある ．Rituximab は抗ヒト CD20 ヒト・マウとが提唱されている5）．

19）

20）

20）

スキメラモノクローナル抗体であり，CD20 は B 細胞の右心不全の管理では，まず後負荷の軽減が目標となる．

みに発現する．実際には B リンパ球が癌化して起こる重症例では効果が限定されるが，肺動脈血管拡張薬など

B 細胞性非ホジキンリンパ腫に対する分子標的治療薬でにより右室の後負荷を解除することで，右室の心筋リモ

あ る． そ の た め，B 細 胞 の 制 御 を タ ー ゲ ッ ト に し た

デリングがリバースするとの報告がある5）．さらに動物

rituximab による臨床応用が，強皮症関連 PAH 治療で実験レベルであるが，carvedilol や bisoprolol（アドレ

試されている（NCT01086540）．

ナリン作動性受容体遮断薬）により右室心筋リモデリン

4．遺伝的素因

グの改善効果が示されている31）32）．しかし，これらは門骨形成因子（bone morphogenesis proteins：BMP）受脈圧亢進症に伴う肺高血圧症患者に臨床応用されたが血容体の一つである BMPRII 遺伝子は，PAH の原因遺伝

行動態や運動耐容能を悪化させるため，臨床応用に向け子として示唆されている4）21）．同遺伝子は肺血管構成細胞てさらなる検討が必要である33）．また PAH 患者では，の増殖および細胞死を調整する遺伝子であり，その異常

sildenaﬁlが血管拡張作用に加えて強心作用を有する可能が肺動脈中膜平滑筋細胞増殖を促し，肺動脈リモデリン性も示唆されており，右心不全の治療としても期待されグを生じさせる．BMPRII 遺伝子変異は，家族性 PAH のる34）．

70％，特発性 PAH の 11〜40％に存在するとされる4）21）．
また，遺伝性出血性毛細血管拡張症（HHT）に伴う肺22）
高血圧症では，ALK1（activin receptor-like kinase1）

病期別にみた治療戦略

や endoglin23）遺伝子異常も指摘されている．さらに TGFβスーパーファミリー因子のシグナル伝達に関与する

1．肺循環系の特色と肺高血圧症

SMAD8 ，細胞膜表面蛋白質 caveolae をコードする ca-

肺循環系は，低圧低抵抗の容量型血管系である．その

veolin-125），カリウムチャンネル遺伝子 KCNK3（potassi-

ため心拍出量変化による容量負荷に適応し，低圧状態を

26）
um channel, subfamily K, member 3）の遺伝子異常な保つことができるシステムである．PAH の病態では，

24）

特集

肺高血圧症の展開 2014481

100 μm 以下の抵抗血管のリモデリングや 500 μm 以下

室収縮期圧との関連が示され，圧上昇がプラトーに達すの筋性動脈のリモデリングおよび血管攣縮により肺動脈るまでのリモデリングは Heath-Edwards 分類 I〜III で圧が上昇し始める．しかし病初期では右心系の適応によあることが示された．つまり IV（plexiform lesion）はり心拍出量が増加し，体動時の酸素化に適応するため自病中期までに圧を規定する因子ではないことが示唆され覚症状に乏しい（前臨床期：WHO class 分類 I）．一般

た．実際に plexiform lesion は，末梢肺動脈閉塞による的にはこの時期までに肺動脈圧はほぼプラトーに達する

虚血や低酸素に対する血管原性反応であり進行期のとされ，その後病態の進行とともに少しずつ最大運動時

PAH にみられる特徴的な病変と理解されている38）．さ

心拍出量が減少し，労作時の息切れや運動耐容能の低下

らに同モデルによる最近の報告では，中膜リモデリングが生じる（有症状期：WHO class 分類 II〜III）．さらにに対し詳細に検討されている．病後期では中膜肥厚が消病態が進行すると，右室後負荷（肺動脈血管抵抗）の上失することを示し，平滑筋細胞増殖による中膜肥厚は肺昇および右室心筋のリモデリングにより安静時心拍出量

動脈圧上昇に対する血管の適応反応であり，圧上昇の規も減少し，安静時息切れや運動耐容能の高度低下，低酸

定因子ではないと示唆した39）．つまり病中期までに圧を素血症，失神や胸痛が生じ，さらに右心不全症状として規定する因子は Heath-Edwards 分類 II〜III の内膜病変

顔面や下腿の浮腫が生じる（進行期：WHO class 分類であり中膜病変ではない可能性が，少なくとも同動物実

IV）35）．

験モデルで示されたのである（図 1）．

2．Heath-Edwards 分類

4．現行血管拡張薬承認後のヒト PAH 患者における病Heath-Edwards 分類は 1958 年に提唱された先天性心理学的検討

疾患に伴う肺高血圧症の肺動脈病理分類である36）．現在

2012 年，現行の肺動脈血管拡張薬承認後の PAH 患者

でも PH 患者における肺動脈リモデリングの病理学的評における肺動脈病変について，詳細な報告がなされた．

価は同分類に準じている．肺小動脈中膜筋層の肥厚（I），

実際にはプロスタサイクリン，エンドセリン受容体拮抗

肺小動脈の内膜細胞増殖による内腔狭小化（II），内膜薬，ホスホジエステラーゼ 5 阻害薬が使用され始めてかの細胞増殖および線維化による内腔狭小化（III），叢状らの PAH 移植症例 62 例とコントロール 28 症例の肺動変化（plexiform lesion）（IV）に分類され，それらの病脈を病理学的に検討した報告である40）．基本的に PAH

変は経時的に進行する．しかしニース分類 I 群 PAH 全

移植症例の病気は進行期であり，実際 Heath-Edwards

般において，上記分類が病期の進行とともに経時変化す

分類 IV（plexiform lesion）の出現頻度は高く症例間にるかはいまだ不明である．その理由は，PAH 患者では有意差はなかった．しかし中膜肥厚の程度は症例間にバ肺生検によるリスクから前臨床期〜有症状期の病理像にラつきがあり，コントロール症例とほぼ同程度の患者もついてエビデンスが乏しく，病理検討症例はほとんどが多数存在した．つまり Heath らが提唱したような，病肺移植症例や剖検症例など進行期患者のためである．し態 の 進 行 に 伴 っ て 肺 動 脈 リ モ デ リ ン グ が Heath-Ed-

かし前述したように有症状安定期までに肺動脈圧上昇は

wards 分類 I から IV へと経時的に移行するとの仮説に成立する可能性が高く，この時点までに生じる肺動脈リは準じないことが示唆された．いいかえれば，中膜病変モデリングや血管反応性が肺動脈圧上昇を規定する因子は内膜病変に先行する初期病変ではなく，病態進行に伴として重要であると示唆される．

い消退する可能性を示唆したのである．

3．PAH ラットモデル

5．可逆性リモデリング・不可逆性リモデリング

肺動脈圧上昇を規定するリモデリングについての検討

前述したように，PAH ラットモデルで示された病態進が，病理学的にヒト PAH に類似するラットモデルで示行に伴う中膜消退39）は，Stacher らが示した進行期 PAHされている．同モデルは vascular endothelial growth fac-

患者における中膜病変の減少を支持する．さらに特発性

tor（VEGF）受容体拮抗薬と低酸素環境によるラット

PAH や大血管転移症に伴う PAH など重症患者では中モデルであり，上述した Heath-Edwards 分類 I〜IV す

膜肥厚の程度が軽く，中膜肥厚は内膜病変に対し抑止的べての病理像を有し，病初期から中期までに Heath-Ed-に働く可能性を示唆する報告もある41）．つまり進行期重wards 分類 I〜III のリモデリングが経時的に生じ，後期症 PAH 患者では，中膜病変は肺循環動態に大きく関与に初めて IV（plexiform lesion）が出現することを示ししない可能性が示唆される．

た ．また同モデルにおいて，リモデリングの進展と右37）

しかし現行治療薬承認以前の 1970 年，Wagenvoort ら

482

日呼吸誌

Topics 3

図1

3（4），2014

病期別にみた治療戦略．

は原発性肺高血圧症（PPH：現在の特発性または遺伝性制作用と推測される．それらの反応性は病態の進行ととPAH）と臨床診断された 156 剖検例のうち 110 例に肺もに少しずつ減少し，進行期には細胞増殖が主体の病態

動脈中膜肥厚，内膜の同心円状線維化を認めこれらの症になる可能性がある．そのため進行期では，増殖細胞や例を病理学的に PPH とした ．つまり進行期（剖検例の線維化による内膜内腔の狭小・閉塞（Heath-Edwards

ため進行期と予測される）でも中膜肥厚が PAH の特徴

分類 III）や plexiform lesion（Heath-Edwards 分類 IV）的な病態であることを示したのである．ここで Stacher

をターゲットにする新たな治療戦略が必要となるだろう

らの報告と Wagenvoort らの報告の最大の相違は，現行（図 1）．

42）

血管拡張薬使用の有無である．実際，平滑筋細胞の増殖

PAH の病態はその進行とともに病理学的背景も変化や肥大による中膜肥厚は古典的 PH モデル（低酸素モデしていく．進行期の病態に対していかなる治療戦略を立ル，モノクロタリンモデル）における典型的な病変であてるのか．また進行期への移行を防ぐにはどうしたらより，条件に応じて可逆性をもつ43）．しかも現行血管拡張

いのか．病態の進行に合わせて血管周囲の炎症細胞浸潤薬の多くがモノクロタリンモデルによりその効果を検証がどのように変化し，TGF-βファミリー遺伝子の変異が．以上より，あくまでも仮説であるが，どのように影響するのか．今後は PAH の病態の変化を，Stacher らの示した中膜病変の減少した症例では，血管さらに経時的にとらえて病態解明を進める必要があると拡張による shear stress 軽減も含め現行血管拡張薬の効

思われる．

している

44）
〜47）

果により，中膜病変が消退した可能性も否定できないと思われる．
6．進行期における治療戦略
現行血管拡張薬承認後の PAH 患者における病理学的著者の COI（conﬂicts of interest）開示：坂尾誠一郎；

奨学寄付（アステラス，帝人在宅医療，日本ベーリンガーイ
ンゲルハイム）．

検討は Stacher らの報告のみであるため，上述内容はあ引用文献

くまでも限定的である．しかし同症例に残存している病理所見こそ現行治療薬で治療不可能な病変なのである．

1）DʼAlonzo GE, et al. Survival in patients with prima-

現行治療薬承認後明らかに PAH 患者の予後は改善した．

ry pulmonary hypertension. Results from a national

その効果はおそらく血管攣縮の解除による直接的な肺動

prospective registry. Ann Intern Med 1991; 115:

脈圧降下作用および shear stress 減少による細胞増殖抑343‑9.

特集2）Benza RL, et al. An evaluation of long-term survival
from time of diagnosis in pulmonary arterial hypertension from the REVEAL Registry. Chest 2012;
142: 448‑56.
3）Tuder RM, et al. Relevant issues in the pathology
and pathobiology of pulmonary hypertension. J Am
Coll Cardiol 2013; 62: D4‑12.

肺高血圧症の展開 2014483

in patients treated by dasatinib. Circulation 2012;125: 2128‑37.
16）Dahal BK, et al. Role of epidermal growth factor inhibition in experimental pulmonary hypertension.
Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: 158‑67.
17）Klein M, et al. Combined tyrosine and serine/threonine kinase inhibition by sorafenib prevents pro-4）Lane KB, et al. Heterozygous germline mutations ingression of experimental pulmonary hypertension

BMPR2, encoding a TGF-beta receptor, cause famil-and myocardial remodeling. Circulation 2008; 118:

ial primary pulmonary hypertension. Nat Genet

2081‑90.

2000; 26: 81‑4.
5）Vonk-Noordegraaf A, et al. Right heart adaptation
to pulmonary arterial hypertension: physiology andpathobiology. J Am Coll Cardiol 2013; 62: D22‑33.

18）Kojonazarov B, et al. Eﬀects of multikinase inhibitors on pressure overload-induced right ventricularremodeling. Int J Cardiol 2013; 167: 2630‑7.
19）Soon E, et al. Elevated levels of inﬂammatory cyto-6）Humbert M, et al. Treatment of pulmonary arterialkines predict survival in idiopathic and familial pul-

hypertension. N Engl J Med 2004; 351: 1425‑36.

monary arterial hypertension. Circulation 2010; 122:

7）Galiè N, et al. Updated treatment algorithm of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol
2013; 62: D60‑72.
8）Sakao S, et al. Endothelial cells and pulmonary arte-920‑7.
20）Tamosiuniene R, et al. Regulatory T cells limit vascular endothelial injury and prevent pulmonary hypertension. Circ Res 2011; 109: 867‑79.

rial hypertension: apoptosis, proliferation, interac-21）Machado RD, et al. Mutations of the TGF-beta typetion and transdiﬀerentiation. Respir Res 2009; 10: 95.

II receptor BMPR2 in pulmonary arterial hyperten-9）Archer SL, et al. Mitochondrial metabolism, redox

sion. Hum Mutat 2006; 27: 121‑32.

signaling, and fusion: a mitochondria-ROS-HIF-22）Trembath RC, et al. Clinical and molecular genetic

1-Kv1.5 O2-sensing pathway at the intersection offeatures of pulmonary hypertension in patientspulmonary hypertension and cancer. Am J Physiol

with hereditary hemorrhagic telangiectasia. N Engl

Heart Circ Physiol 2008; 294: H570‑8.

J Med 2001; 345: 325‑34.

10）Piao L, et al. Mitochondrial metabolic adaptation in23）Chaouat A, et al. Endoglin germline mutation in aright ventricular hypertrophy and failure. J Mol

patient with hereditary haemorrhagic telangiecta-

Med 2010; 88: 1011‑20.

sia and dexfenﬂuramine associated pulmonary arte-11）Sakao S, et al. Initial apoptosis is followed by increased proliferation of apoptosis-resistant endothelial cells. FASEB J 2005; 19: 1178‑80.
12）Souza R, et al. Long term imatinib treatment in pul-

rial hypertension. Thorax 2004; 59: 446‑8.
24）Shintani M, et al. A new nonsense mutation of
SMAD8 associated with pulmonary arterial hypertension. J Med Genet 2009; 46: 331‑7.

monary arterial hypertension. Thorax 2006; 61: 736.

25）Austin ED, et al. Whole exome sequencing to iden-13）Hoeper MM, et al. Imatinib mesylate as add-on

tify a novel gene（caveolin-1）associated with hu-

therapy for pulmonary arterial hypertension: re-man pulmonary arterial hypertension. Circ Cardio-

sults of the randomized IMPRES study. Circulation
2013; 127: 1128‑38.
14）Pullamsetti SS, et al. Role of Src tyrosine kinases inexperimental pulmonary hypertension. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2012; 32: 1354‑65.
15）Montani D, et al, Pulmonary arterial hypertension

vasc Genet 2012; 5: 336‑43.
26）Ma L, et al. A novel channelopathy in pulmonary
arterial hypertension. N Engl J Med 2013; 369: 351‑
61.
27）Atkinson C, et al. Primary pulmonary hypertension
is associated with reduced pulmonary vascular ex-484

Topics 3

日呼吸誌

pression of type II bone morphogenetic protein receptor. Circulation 2002; 105: 1672‑8.
28）Pullamsetti SS, et al. Novel and emerging therapies
for pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care
Med 2014; 189: 394‑400.

3（4），2014sion. Circulation 2010; 121: 2747‑54.
38）Eddahibi S, et al. Pathobiology of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2002; 20: 1559‑72.
39）Toba M, et al. Temporal hemodynamic and histological progression in Sugen5416/hypoxia/normox-29）Spiekerkoetter E, et al. FK506 activates BMPR2,

ia-exposed pulmonary arterial hypertensive rats.

rescues endothelial dysfunction, and reverses pul-

Am J Physiol Heart Circ Physiol 2014; 306: H243‑50.

monary hypertension. J Clin Invest 2013; 123: 3600‑

40）Stacher E, et al. Modern age pathology of pulmo-13.
30）Campo A, et al. Outcomes of hospitalisation forright heart failure in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2011; 38: 359‑67.
31）de Man FS, Bisoprolol delays progression towards
right heart failure in experimental pulmonary hypertension. Circ Heart Fail 2012; 5: 97‑105.
32）Bogaard HJ, et al. Adrenergic receptor blockade re-nary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care
Med 2012; 186: 261‑72.
41）Yamaki S, et al. Plexogenic pulmonary arteriopathy:
Signiﬁcance of medial thickness with respect to advanced pulmonary vascular lesions. Am J Pathol
1981; 105: 70‑5.
42）Wagenvoort CA. The pathology of primary pulmonary hypertension. J Pathol 1970; 101: Pi.

verses right heart remodeling and dysfunction in43）Sakao S, et al. Reversible or irreversible remodelingpulmonary hypertensive rats. Am J Respir Critin pulmonary arterial hypertension. Am J Respir

Care Med 2010; 182: 652‑60.

Cell Mol Biol 2010; 43: 629‑34.

33）Provencher SG, et al. Deleterious effects of beta-44）Clozel M, et al. Bosentan, sildenaﬁl, and their combi-

blockers on exercise capacity and hemodynamics

nation in the monocrotaline model of pulmonary hy-

in patients with portopulmonary hypertension. Gas-

pertension in rats. Exp Biol Med（Maywood）2006;

troenterology 2006; 130: 120‑6.

231: 967‑73.

34）Nagendran J, et al. Phosphodiesterase type 5 is45）Cui B, et al. CPU0213, a non-selective ETA/ETB re-highly expressed in the hypertrophied human right

ceptor antagonist, improves pulmonary arteriolar

ventricle, and acute inhibition of phosphodiesterase

remodeling of monocrotaline-induced pulmonary

type 5 improves contractility. Circulation 2007; 116:

hypertension in rats. Clin Exp Pharmacol Physiol

238‑48.

2009; 36: 169‑75.

35）Rich S. Primary pulmonary hypertension. Prog Cardiovasc Dis 1988; 31: 205‑38.
36）Heath D, et al. The pathology of hypertensive pulmonary vascular disease; a description of six46）Liu H, et al. Oral sildenaﬁl prevents and reverses
the development of pulmonary hypertension inmonocrotaline-treated rats. Interact Cardiovasc
Thorac Surg 2007; 6: 608‑13.

grades of structural changes in the pulmonary ar-47）Obata H, et al. Single injection of a sustained-releaseteries with special reference to congenital cardiac

prostacyclin analog improves pulmonary hyperten-

septal defects. Circulation 1958; 18: 533‑47.

sion in rats. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177:37）Abe K, et al. Formation of plexiform lesions in experimental severe pulmonary arterial hyperten-

195‑201.

特集

肺高血圧症の展開 2014

485

Abstract
The etiology of pulmonary arterial hypertension
Seiichiro Sakao
Department of Respirology（B2）1, Graduate School of Medicine, Chiba University
Although current available vasodilative drugs, including prostacyclin analogues, endothelin receptor antagonists（ERAs）,and phosphodiesterase type 5（PDE5）,can play a beneficial role in controlling the survival of Japanese patientswith pulmonary arterial hypertension, these drugs are supposed to be noncurative. Therefore new drugs that can provide
sustained benefits in survival more than currently available vasodilative drugs are desirable. Depending on the concept ofdeveloping new drugs, an understanding of the etiology of this disease in time-dependent fashion should be essential. This
article reviews the current pathobiological features of the disease.