498

特 集

肺高血圧症の展開 2014

Topics 6
強皮症に伴う血管病変としての肺高血圧症
桑名正隆

要旨：肺高血圧症（PH）は，さまざまな疾患に関連して発症するが，強皮症（SSc）に伴う PH は予後不良な特有のサブセットを形成している．SSc-PH では PH をきたす肺動脈性肺高血圧症，肺静脈性閉塞性疾患，左心疾患による PH，肺疾患による PH が併存する場合が多い．既存の肺血管拡張薬は肺動脈性肺高血圧症に対する効果しか期待できないうえに，他の病態による PH を顕性化または悪化させるリスクがある．治療開始前の病態評価が困難なため，運動耐容能の維持を目指して頻繁な病態モニタリングと治療調整を実践することが必要である．
キーワード：強皮症，肺高血圧症，心筋拡張障害，間質性肺疾患
Systemic sclerosis, Pulmonary hypertension,
Myocardial diastolic dysfunction,
Interstitial lung disease

連絡先：桑名 正隆〒113‑8603 東京都文京区千駄木 1‑1‑5
日本医科大学アレルギー膠原病内科（E-mail: kuwanam@nms.ac.jp）

特集

はじめに

肺高血圧症の展開 2014

499

る．ただし，その程度は臓器ごとに異なり，組織学的な変化の強さと臨床表現型にはある程度の相関がみられる．
四肢末端の動脈変化は手指潰瘍，肺動脈の変化は PAH，

肺高血圧症（pulmonary hypertension：PH）はさま腎動脈の変化は腎クリーゼをきたす．第二の特徴は毛細ざまな疾患・病態に関連して発症する．PH の基礎疾患

血管の消失で，SSc 患者組織に普遍的にみられる．こののなかでも，患者数の多さとともにユニークな病態を呈所見は爪郭毛細血管を観察することで容易に確認するこすることから，膠原病に伴う PH は特有のサブセットをとができる（図 1B）．爪郭毛細血管異常は SSc におけ形成している．膠原病は炎症，免疫異常，組織構造改変

る感度，特異度が高いことから，2013 年に改訂されたを基盤とする全身性疾患であり，肺血管病変は単独で存

分類基準の 1 項目として採用されている1）．また，皮膚在するのではなく，広範に分布する病態の一つとして理硬化の出現に先だって出現することから，早期診断にも解する必要がある．近年の炎症メディエーターを標的と有用である．爪郭だけでなく皮膚，消化管，肺など多くした生物学的製剤や免疫抑制薬の適正使用により，膠原の臓器で同様の所見がみられる．第三は血管の形成異常

病患者の機能・生命予後は著しく改善した．しかし，依で，拡張により巨大化した毛細血管（giant capillaries）

然として治療に対する反応性が不良の難治性病態が残さや分枝した異常血管の形成が爪郭で高頻度に観察される

れており，その代表が PH である．我が国では 1999 年（図 1B）．毛細血管拡張は皮膚や口唇，消化管などの粘以降，肺動脈性肺高血圧症（pulmonary arterial hyper-

膜でも観察され，罹病期間が長くなるにつれて増加する．

tension：PAH）に対して効能を有する肺血管拡張薬が毛細血管拡張も，SSc の診断に有用な所見であるため新次々に導入され，PH 診療は新たな時代を迎えている．

分類基準に採用されている（図 1C）．このように，SSc

しかし，膠原病患者の全死因に占める PH の割合はむし患者では多臓器の細〜小動脈，毛細血管，細静脈に病理

ろ増えており，いまだ満足できる治療成果は得られてい組織学的な変化が存在することを念頭に置くべきであない．本稿では，膠原病に伴う PH について，特に予後る．

不良の強皮症（systemic sclerosis：SSc）に焦点を絞り，病態および治療反応性に乏しい理由を考察する．

SSc 血管病変の特徴

SSc 血管病変形成のメカニズム
病初期の皮膚血管では血管内皮細胞のアライメント不整，細胞間隙の拡大，アポトーシスが高率に観察され，SSc では皮膚および内臓諸臓器の線維化とともにレイ

何らかの要因による血管内皮の傷害が想定されている．

ノー現象，手指潰瘍など末梢循環障害，抗核抗体産生な

血管内皮傷害が誘因となり，それに引き続く血小板の活

ど自己免疫現象を同時に有する．SSc 患者のほぼ全例で性化，炎症・免疫応答により細胞増殖や線維化を促進す

レイノー現象，爪郭毛細血管異常を認め，線維化病変のる成長因子・サイトカインが分泌され，さらに低酸素，

顕性化に数ヶ月〜数年先行する．レイノー現象とは，寒虚血と再灌流による傷害機転，凝固線溶系のアンバラン

冷刺激や精神的緊張により誘発される手指，足趾などのスによる血栓傾向，過剰な酸化ストレスなどの要因が相可逆性の 3 相性の色調変化（白→紫→赤）である．一過乗的に働き特徴的な血管病変が進行する仮説が提唱され性の血管攣縮により誘発される現象であるが，SSc ではている2）．誘因となる血管内皮傷害の原因として，サイその基礎に細〜小動脈，毛細血管，細静脈レベルの広範

トメガロウイルスなどのウイルス感染などが報告されてな血管障害が存在する．SSc の血管病変は他疾患でみらいるが，詳細な機序は明らかでない．しかし，内皮細胞れないユニークな 3 つの特徴を有する．第一に細〜小動傷害はさまざまな要因により普遍的にみられる現象であ脈および細静脈と広範囲に及ぶ著明な内腔狭窄があげらることから，それのみで SSc 固有の血管病変を説明でれる（図 1A）．その本態は内膜から中膜にかけての高きない．最近，血管傷害に対して本来誘導されるはずの度の線維化で，平滑筋細胞や血管内皮細胞などの細胞増再生，修復機転が十分に機能しない機序が明らかにされ殖，炎症性細胞の浸潤に乏しい．剖検例では，中枢神経た．成人における血管の形成・修復には，血管新生（an-と肝を除くほぼすべての組織で同様の血管変化が得られgiogenesis）と脈管形成（vasculogenesis）の 2 つの機

500

日呼吸誌

Topics 6

3（4），2014＊
図 1 SSc に特徴的な血管病変．（A）腎クリーゼで死亡した SSc 症例の剖検時に得られた腎組織所見．腎弓状動脈にみられた内膜中心性線維化とそれに伴う内腔狭窄．
hematoxylin-eosin＋ビクトリアブルー染色．
（B）健常者および SSc 患者の爪郭毛
細血管所見（100 倍）．SSc では毛細血管ループの減少と著明な拡張（矢印）がみられる．また，分枝した異常血管の新生（＊），爪上皮の出血点も伴っている．（C）
SSc 患者手掌にみられた毛細血管拡張（矢印）．

転が協調的に働く．血管新生は促進・阻害因子のバラン

告では SSc における PH の頻度は 7〜12％で，膠原病にスにより制御されているが，SSc 病変部では阻害機転が伴う PH の 70％以上を占める．一方，我が国では膠原優位となっており，十分な血管新生が起こらない．脈管病に伴う PH の基礎疾患として SSc，全身性エリテマトー

形成は血管内皮前駆細胞（endothelial progenitor cell：デス（systemic lupus erythematosus：SLE），混合性結EPC）の骨髄からの動員，病変局所へのホーミングによ合組織病（mixed connective tissue disease：MCTD）

り誘導されるが，我々は SSc 患者で循環血液中の EPCはほぼ同じである4）．これら 3 疾患に伴う PH を比べると，数の減少，EPC の血管内皮細胞への分化能の障害がみ

SLE や MCTD に伴う PH の 90％以上が PAH であるのられることを見いだした ．

に対し，SSc では左心疾患による PH（グループ 2）や間3）

質性肺疾患（interstitial lung disease：ILD）によるPH（グ

SSc に伴う PH の特徴

ループ3）など多彩なPH病態がみられる点が特徴である．
肺動脈楔入圧（15 mmHg をカットオフ），努力性肺活量（70％をカットオフ）で層別化したヨーロッパのコホー

PH はさまざまな膠原病を基礎に発症する．欧米の報ト研究では，SSc に伴う PH に占める PAH の割合が 51％，

特集

左心疾患による PH が 20％，ILD による PH が 27％，肺静脈性閉塞性疾患（pulmonary veno-occlusive disease：

肺高血圧症の展開 2014

501

SSc-PAH が予後不良な理由

PVOD）が 2％と報告されている．我々の施設の 67 例の検討でも，PAH が 56％，左心疾患による PH が 17％，

SSc-PAH が現状の肺血管拡張薬や免疫抑制療法に対ILD による PH が 27％であった．このように，SSc に伴する反応が不良で，生命予後がいまだに改善しない理由

う PH には多彩な病態が混在することから，肺血管拡張として以下の要因があげられる．

薬投与前の病態鑑別が重要である．

1．肺血管病変の特殊性

SSc と SLE に伴う PAH は臨床的に大きく異なる．全SSc-PAH の肺組織でみられる病理所見は消化管や腎経 過 に お け る 頻 度 は SSc で 高 い が， 膠 原 病 診 断 時 になど他臓器と同様で，細胞成分に乏しい線維化と中心性

PAH を伴う頻度はむしろ SLE で高い．SSc ではレイノーの内腔狭窄である．特発性 PAH や他の膠原病に伴う現象出現から 10 年以上経過した高齢者がほとんどであPAH と異なり，細胞増殖や炎症性細胞浸潤は少ない．

るのに対して，SLE では 20〜30 歳代の若年者が多い．

また，内膜線維化は比較的サイズの太い筋性動脈から毛このことから，SSc では長い罹病期間を経て PAH を発症

細血管，細静脈まで広範囲に及び，毛細血管の減少は顕することがわかる．SSc では皮膚硬化が肘，膝より遠位著である．毛細血管，静脈病変は病理学的に PVOD（グに限局する限局皮膚硬化型 SSc（limited cutaneous SSc）

ループ 1′）と区別はできず，SSc-PAH の多くが PVODに多く，
抗セントロメア抗体が高率に検出される．一方，の要素を併せ持っている5）．このように，SSc-PAH は組

SLE では抗 U1RNP 抗体陽性例が多く，発症時あるいは織学的にきわめてユニークで，現状の肺血管拡張薬が主

他の疾患活動性の上昇に一致して PAH を発症することたる標的とする血管平滑筋の増殖病変や免疫抑制療法がが多い．血行動態を比較した報告では，肺動脈圧は同等作用する免疫応答，炎症性変化に乏しい．

であるが，SSc-PAH で心拍出量/心係数が相対的に低い

2．心筋障害の併存ことが示されている．剖検例での肺血管病理では，SLE

SSc では，心筋の持続的な循環障害による微細な心筋では肺動脈の平滑筋，血管内皮の増殖がみられ，叢状病

線維化を高率に伴う．剖検では組織学的な小線維化巣が変を呈することが多い．一方，SSc では中心性線維化に80％以上に観察されるが，臨床的に収縮機能障害からよる内腔狭窄が主体で，細胞増殖に乏しく，叢状病変をうっ血性心不全や治療を要する不整脈を呈する例はきたすことはない．また，これら 2 つの PAH 病態で大き10％程度にすぎない．ただし，心エコーや MRI を用いく異なる点は，免疫抑制療法に対する反応性と生命予後て詳細な心筋機能を評価すると，発症早期から高頻度にである．膠原病に伴う PAH では，ステロイドや免疫抑拡張障害が検出される．心筋の線維化を反映する MRI

制薬が短期的に自覚症状や血行動態を改善する場合があの遅延造影効果も 50％以上で陽性となる．罹病期間がることが報告されているが，その多くは SLE，MCTD，

長くなると拡張障害の頻度は高くなるとともに程度も進

シェーグレン症候群を基礎に持つ PAH で，SSc-PAH で行し，PAH 発症が多い発症から 10 年以上経過した時点の有効例はきわめて少ない．また，エポプロステノール

ではほぼ全例が拡張障害を有する．

などの肺血管拡張薬登場前には両者の生命予後に明確な心筋拡張障害の併存は PH の診断，臨床分類，治療効差はなく，1 年生存率は 50％，3 年生存率は 20％以下と果に大きく影響を及ぼす．とくに平均肺動脈圧が 21〜

きわめて予後不良であった4）．しかし，肺血管拡張薬の24 mmHg のボーダーライン域や 25〜30 mmHg の軽症使用が可能になって以降の生命予後の改善は SLE-PAH

PH では肺血管病変による PAH（グループ 1）と左心疾

でより顕著で，1 年，3 年生存率ともに 90％以上である．

患による PH（グループ 2）の鑑別が困難である．肺動

一方 SSc では，少なくとも 2 剤以上の肺血管拡張薬の脈圧が低いと，肺動脈楔入圧 15 mmHg のカットオフも使用が可能になった最近のコホート研究でも，1 年生存

信頼できず，左心カテーテル検査で測定する左室拡張末率は 90％に届かず，
また 3 年生存率は 50〜70％にすぎず，期圧や生理食塩液を短時間に投与する水負荷試験（ﬂuid

今なお予後不良の病態である．以上より，SSc，SLE に

challenge test）による評価が必要になる．Fox らによ

伴う PAH は全く異なる病態であることは明白で，膠原る SSc に伴う PH 53 例を対象とした検討では，肺動脈病に伴う PAH として一括することは慎むべきである．

楔入圧 15 mmHg 以下を基準に PAH と診断された 29 例のうち 11 例が左室拡張末期圧 15 mmHg 以上，または

502

Topics 6

日呼吸誌

水負荷で肺動脈楔入圧の上昇を認め，左心疾患による
PH（グループ 2）であったことを報告している ．また，
6）

SSc-PAH では肺動脈圧に比して相対的に心拍出量が低い原因の一つとして心筋障害が考えられ，心筋に負荷がかかる状況で血行動態の悪化要因となる．
3．ILD の併存
SSc における ILD の頻度は 50〜60％で，PH よりはる
かに高頻度である．しかし，呼吸不全に至る例は ILDを有する例の 1/3 以下にすぎない．残りの例では，ILDが直接的に生命予後に影響を及ぼすことはないが，PHが併存すると予後不良因子となる．国内外の多くのコ

3（4），2014

表 1 SSc における PAH リスク因子
限局皮膚硬化型（皮膚硬化が肘，膝の遠位にとどまる）
長い罹病期間（レイノー現象出現から 10 年以上）
抗セントロメア抗体陽性
毛細血管拡張（手指，口唇，顔面が好発部位）
爪郭毛細血管における高度の毛細血管消失
DLCO 低下（＜60％）％FVC/％DLCO 比＞2
血清尿酸高値（基準値を超える）
BNP/NT-proBNP 高値（基準値の 3 倍を超える）
運動負荷 PH
ボーダーライン肺動脈圧（21〜24 mmHg）

ホート研究で，SSc に伴う PH に ILD が併存すると生命予後が悪化し，死亡リスクを高めることが報告されていニングを行い，右心カテーテル検査を行うべき症例を効る ．PH と ILD が併存する場合の PH が，PAH（グルー率よく抽出する必要がある．

7）プ 1），肺疾患による PH（グループ 3），あるいは両者

PH スクリーニングとして広く用いられているのは，の合併（以前は out-of-proportion と呼ばれた）かの鑑別

経胸壁心エコーである．右心系の拡大や心室中隔の扁平は難しい．肺血管拡張薬は PAH に対して有効であるが，化などの形態変化のみならず，ドプラ法により求めた三ILD による PH に対する効果は期待できない．

尖弁逆流の最大ジェット速度から計算した，右室収縮期

したがって，SSc に伴う PH では複数の病態が混在し，圧や右房圧の予測値を加えた収縮期肺動脈圧の推定値が既存の PH 臨床分類で明確に分けることは困難である．

汎用されている．ただし，ドプラ法による推定圧と右心多くの例が PAH（グループ 1），PVOD（グループ 1′），

カテーテルでの実測圧の相関は必ずしも強くない．SSc

左心疾患による PH（グループ 2），
肺疾患による PH（グで PAH を早期にとらえる他の有用なスクリーニング検ループ 3）の要素を有しており，新たな 1 群として分類

査として，肺機能検査による一酸化炭素拡散能（diﬀusing

すべきである．

capacity for carbon monoxide：DLCO）と脳性ナトリウ
ム利尿ペプチド（brain natriuretic peptide：BNP）まSSc における PH スクリーニング

たはその前駆体 NT-proBNP が注目されている．ILD による拘束性換気障害では％努力性肺活量（forced vital
capacity：FVC），％DLCO ともに低下するが，PAH では％

SSc-PAH は予後不良病態であることから，軽症の時

FVC に比して％DLCO 低下が顕著となる．一方，BNP

点で発見し，早期から治療介入することで生命予後を改は PAH で上昇するが，左心疾患でも高値を示す．また，善できる可能性が指摘されている．治療開始時の WHO

PAH のない SSc の約半数で基準値を超えることから，機能分類が I/II 度の方が III/IV 度に比べて生命予後が単独での特異性は低い．しかし，心エコーに％DLCO，良好であることが欧米のコホート研究で示されているが，BNP を組み合わせることで特異度が上昇する．欧米でI/II 度が III/IV 度に進展する期間以上に生命予後を延実施された SSc 患者の前向きコホート研究（DETECT）

長しているかは明らかでない．PH の初期症状は軽度かの結果に基づき，PAH リスク因子によるノモグラム（計つ非特異的で，通常は労作時の息切れや易疲労感である．

算図表）から心エコー，さらには右心カテーテル検査を

SSc では ILD や心筋障害による心肺機能低下，胃食道

段階的に進めるアルゴリズムが提唱されている8）．

逆流症，関節拘縮，四肢筋力低下などさまざまな要因が息切れの原因になることから，自覚症状から早期，軽症の PH を発見することは困難である．そのため，SSc で

SSc に伴う PH に対する治療

は自覚症状の有無に関わらず定期的なスクリーニングを
実 施 す る こ と が 推 奨 さ れ て い る． 特 に， 表 1 に 示 すSSc に伴う PH と診断すれば，まず必要に応じて酸素

PAHのリスク因子を有する例では年1回程度のスクリー療法，利尿薬，リハビリテーションなどの基礎治療を開特集

肺高血圧症の展開 2014503

始する．平均肺動脈圧 21〜24 mmHg のボーダーライン

プ 1）要素の改善に伴って肺うっ血が顕性化する場合が域では肺動脈圧上昇に貢献する要因が肺動脈病変，左心あるので，治療開始後は継続的に慎重なモニタリングが疾患，ILD かの鑑別はきわめて困難である．肺動脈‑左必要である．治療目標は最大の運動耐容能の維持と生命

房圧較差，右心カテーテル時の生理食塩液負荷，左心カ

予後の改善であり，そのために頻繁な病態モニタリング

テーテルによる左室拡張末期圧の測定，運動負荷評価なと治療内容調整に基づく個別医療を実践する．また，どの有用性が示されているが，いまだ確実な方法はない．

SSc-PAH で は SLE や MCTD に 伴 う PAH と 異 な り 免

現状でボーダーライン肺動脈圧に対する治療介入の有効

疫抑制療法の効果を期待できないが，SSc 重複症候群や性エビデンスはなく，確実に肺動脈病変が主病態と判断

高度の免疫異常を伴うシェーグレン症候群合併例では免できる場合を除き肺血管拡張薬の使用は控えるべきであ

疫抑制療法に反応する場合もある．

る．平均肺動脈圧 25 mmHg 以上では，PAH（グループ
1），PVOD（グループ 1′），左心疾患による PH（グループ 2），ILD による PH（グループ 3）の鑑別を進める．

おわりにまず，左心疾患による PH（肺動脈楔入圧＞15 mmHg），
ILD に 伴 う PH（ 平 均 肺 動 脈 圧 25〜35 mmHg か つ％従来，膠原病に伴う PAH は一つの病態として把握さFVC＜70％）が主たる病態の症例では，肺血管拡張薬

れてきた．しかし，その病態はきわめて多様であり，特を使用せずに基礎治療を徹底する．それ以外を PAH（グに SSc 患者では PH は全身の血管障害，線維化病変の一ループ 1）に加えて PVOD（グループ 1′），左心疾患につにすぎない．さらなる予後改善のためには，SSc-PH

よる PH（グループ 2），ILD による PH（グループ 3）の特殊性を理解し，病態評価に基づいた厳密な薬剤調整が潜在的に併存する病態を想定し，肺血管拡張薬の使用による治療の最適化と SSc 病態を是正する新たな治療を検討する．ただし，特発性 PAH や他の膠原病に伴うの開発が求められる．

PAH で有効性が示されつつある早期併用療法は避けるべきで，PH に関与する複雑な心肺病変をトータルで改著者の COI（conﬂicts of interest）開示：桑名正隆；講善することを目指す．そのため，安易な肺血管拡張薬の演料（アクテリオン ファーマシューティカルズ ジャパン，

導入，増量，併用は控えるべきで，病態把握に努め，慎ファイザー，グラクソ・スミスクライン）．

重な対応が要求される．なぜなら，肺血管拡張薬の使用

引用文献

が酸素化の悪化や運動耐容能の低下など病態の悪化を招くことがしばしば経験されるからである．たとえば，潜1）Van den Hoogan F, et al. 2013 classiﬁcation criteria

在的に PVOD（グループ 1′）が併存すると，肺血管拡

for systemic sclerosis: An American College of

張薬の使用により肺うっ血をきたす場合がある．同様にRheumatology/European League against Rheuma-

左心疾患による PH（グループ 2）が併存すると，肺血tism collaborative initiative. Arthritis Rheum 2013;

管抵抗が低下することで左心への負荷が増し左心不全を

65: 2737‑47.

きたすことがある．
一方，肺胞構造の破壊により肺内シャ2）Trojanowska M. Cellular and molecular aspects of

ントが潜在的に存在すると，肺血管拡張薬の投与によりvascular dysfunction in systemic sclerosis. Nat Rev

換気の悪い領域の血流が増えることで換気血流ミスマッ

Rheumatol 2010; 6: 453‑60.

チが増加し，低酸素血症が増悪することをしばしば経験

3）Yamaguchi Y, et al. Proangiogenic hematopoietic

する．したがって，肺血管拡張薬を少量から開始し，血cells of monocytic origin: roles in vascular regenera-

行動態のみならず酸素化，肺うっ血の状態を評価しながtion and pathogenic processes of systemic sclerosis.

ら，増量もしくは他系統の薬剤を併用していく．6 分間

Histol Histopathol 2013; 28: 175‑83.

歩行試験を繰り返し実施し，距離だけでなく最低酸素飽4）Shirai Y, et al. Clinical characteristics and survival

和度や直後の酸素飽和度の回復時間に注目し，悪化がな

of Japanese patients with connective tissue disease

いことを確認する．病態変化は数日以内に観察されるこand pulmonary arterial hypertension: a single-cen-とが多く，1〜2 週間で病態悪化がなければ治療を継続

ter cohort. Rheumatology 2012; 51: 1846‑54.

または強化していく．ただし，数年を経て PAH（グルー5）Overbeek MJ, et al. Pulmonary arterial hyperten-504

Topics 6

日呼吸誌

3（4），2014sion in limited cutaneous systemic sclerosis: a dis-pathophysiology and management. CML-Pulmo-

tinctive vasculopathy. Eur Respir J 2009; 34: 371‑9.

nary Hypertension 2012; 3: 105‑15.

6）Fox BD, et al. High prevalence of occult left heart8）Coghlan JD, et al. Evidence-based detection of pul-disease in scleroderma-pulmonary hypertension.

monary arterial hypertension in systemic sclerosis:

Eur Respir J 2013; 42: 1083‑91.

the DETECT study. Ann Rheum Dis 2013; 73:

7）Yasuoka H, et al. Combined interstitial lung disease1340‑9.

and pulmonary hypertension in systemic sclerosis:

Abstract
Pulmonary hypertension as one of vascular complications in patients with systemic sclerosis
Masataka Kuwana
Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, Keio University School of Medicine
Pulmonary hypertension（PH）is caused by various underlying pathogenesis. PH associated with systemic sclerosis（SSc）remains a unique subgroup with poor prognosis even in the modern treatment era. SSc-PH often has complex
pathophysiologies consisting of pulmonary arterial hypertension, pulmonary veno-occlusive disease, PH left heart disease,and PH because of lung diseases and/or hypoxia. Current pulmonary vasodilators have been confirmed to be effective forpulmonary arterial hypertension alone, and they often unmask or worsen other forms of PH. Since it is difficult to fully
assess mechanisms underlying SSc-PH before introduction of the treatment, in clinical practice it is important to monitor
clinical and hemodynamic parameters frequently and to modify treatment regimens based on the underlying pathogenic
process.