KANTO CHEMICAL CO., INC.

Cç2008 No.1（通巻207号）

ISSN 0285-2446

新年を迎えて代表取締役社長 野澤 俊太郎

2

理想のＨＰＬＣ用ＯＤＳカラムを求めて

須藤 良久

3

検査や化学療法を混乱させる薬剤耐性菌の狡猾な耐性誘導機構 − グラム陰性菌の耐性誘導を中心として−

花木 秀明 久保 亮一

11

新・私の古生物誌（4） −アンモナイトの進化古生物学（その1）
−

福田 芳生

17

ドイツの切手に現れた科学者、技術者達（20） フリードリッヒ・アウグスト・ケクレ・フォン・シュトラドニッツ

原田 馨

22

編集後記

24

新年を迎えて代表取締役社長

野澤俊太郎

新年あけましておめでとうございます。

れるものの、米国の信用力の低い個人向け住宅融資

ケミカルタイムズの読者の皆様、ならびにご執筆の先（サブプライムローン）問題を契機とする米国景気の減速

生方におかれましては、さぞかし良いお正月をお迎えに懸念の台頭、欧米金融機関を中心とする巨大な損失額なられたことと心よりお喜び申し上げます。

のスパイラルな増加、高値で推移を続ける原油価格、円

亥年にあたる昨年、能登半島沖、三重県中部、中越

高ドル安に転じた為替相場など、わが国のプラス成長を

沖地震の被害に遭われた皆様には心よりお見舞い申し

脅かしかねないリスク要因が存在し、我々にあっても少上げます。今年こそ平穏無事な年でありますよう願ってやなからずその影響を受けておりまだまだ油断できぬ状況

みません。

と申せましょう。

奇しくも『偽』の年と表現された昨年でしたが、名高い弊社では、関東グループの総合展開力の強化、技術

多くの老舗が、不祥事によりその信頼を一夜にして失墜力と総合力の結集、CSRの取組み強化、将来を見据えし事業継続をも危うくするなど、企業人として身の竦む

た投資の断行、海外戦略の展開らの施策を掲げ、社員思いを禁じえない年でもありました。

一丸となり邁進してまいりました。長年のやり方・考え方

長期低成長経済を経て、気になる格差を伴いながらに囚われず、発想の転換を図り、新しいものに挑戦しよも何とか成長が維持され、最近の話題でも再生医療のうとする新たな時代への心構えであります。
「我々は未研究分野で、皮膚など体細胞からクローン技術を使わな来を考え、新しいものへの挑戦を図り、社会に対し積極ければ不可能だと思われていたＥＳ細胞に似た細胞（マ的に貢献する」と定めた弊社経営理念は、社会的責任ウス）が作成され、これからの人の再生医療に利用できを形にしていく弊社のCSR活動の精神でもあり、より具るのではないかという希望に満ちた成果が報じられるな

体的な活動として今後とも積極的に展開してまいります。

ど、国民の間にもほのぼのと未来を語り合える明るい出

科学の進歩を支える化学薬品メーカーとして、業界の先来事にも恵まれました。21世紀の子年の新年を迎え、是駆者たる誇りを持ち、最上の品性と、最高の権威と、最非にも明るく輝かしい年になるよう期待しています。

大の努力をもって新たな子年がよき年になりますよう総力

わが国の経済環境にあっては、足元では中国をはじを結集し新たな年にチャレンジいたします。

めとする新興国の高い成長がもたらす輸出関連企業群

皆様におかれましても、この一年が光輝に満ちた幸多の好調さが持続し、景気は堅調さを維持していると言わい年でありますよう祈念し、新年のご挨拶といたします。

2

THE CHEMICAL TIMES 2008 No.1
（通巻207号）

000000000

理想のＨＰＬＣ用ＯＤＳカラムを求めてResearch and Development for Ideal ODS Column of HPLC

財団法人 化学物質評価研究機構 東京事業所 クロマト技術部

須藤 良久

YOSHIHISA SUDO
Chromatography Department, Chemicals Evaluation and Research Institute, Tokyo

1．緒言
オクタデシルシリル（ODS）化シリカゲルを代表とする

2．ODSが抱える問題
2.1 残存シラノール

シリカゲル系逆相充填剤は高速液体クロマトグラフィー

シリカゲル表面のシラノールには孤立シラノール、ビシナル（HPLC）のための固定相として最も広く使われている。

（会合した）
シラノール、ジェミナルシラノール（図1）の3種類

その理由は、機械的強度が高い、理論段数が高い、があるとされている3）。孤立シラノールの多いシリカゲルか

種々な修飾基が導入でき汎用性が高い、比較的値段が安い、などが挙げられる。
逆相HPLCの保持機構を説明するのにソルボホビッ
ク（疎溶媒性）相互作用1, 2）がよく用いられる。このモデルによると、溶質と非極性固定相との間の疎水性相互作用よりも、溶質と極性移動相との間の反発が、溶質と

図1 シリカゲル表面のシラノール基固定相との会合を引き起こすとしている。従って、中性ら合成したトリメチルシリル化シリカゲルは、塩基性化合分 子 であれ ば 、その 保 持 容 量 は 疎 水 性（ 例 えば物との相互作用が強く、しかもトリメチルシリル基が加水

logPowがその指標になる）と比例し、logPowが分か分解し易い。一方、ビシナルシラノールがシリカゲル表面

れば保持容量が推定できる。しかし、水と混合する有に均一に分布しているシリカゲルから合成した充填剤

機溶媒が異なれば溶質によって反発力が異なる。このは、塩基性化合物に対する吸着性が低く、加水分解さため分離を改善するのには、有機溶媒の種類を換えれ難いと報告されている4, 5）。このように基材シリカゲルのるのが一つの方法となる。特に、水−アセトニトリルあ

性質がシリカゲル表面を化学修飾してできた充填剤の性

るいはメタノールの混合溶媒にテトラヒドロフランを少量質に影響を与えることが明らかにされており、このことが添加すると溶出パターンが大きく変化することはよく知らシリカ系充填剤のメーカー間あるいはロット間のばらつきれている。

の原因の一つとなっている。

このように逆相HPLCの保持機構は、比較的単純で代表的逆相充填剤であるODS化シリカゲルは図2及びある。しかし、それを複雑にしている大きな要因は残存3に示す手順で合成されるが、シリカゲルを充分ODS化しシラノールとシリカゲル中の金属不純物である。これらを克服して、どんな物質でも誰でも容易にHPLC分析できるカラムを創ることが私どもの開発コンセプトである。

図2 ジメチルオクタデシルクロロシランを用いたＯＤＳ化THE CHEMICAL TIMES 2008 No.1
（通巻207号）

3リング剤の添加が欠かせない。残存シラノール基の数と性質は制御することが困難であるため、塩基性化合物の吸着に関するロット間差をなくすためには残存シラノー
ルを全てエンドキャッピングするしかない。
2.2 シリカゲル中の金属不純物
金属不純物を多く含んだシリカゲルから合成したODS

図3 オクタデシルトリクロロシランを用いたＯＤＳ化

は、塩基性溶質および錯体のピークのテーリングをより強6）た後も、シリカゲル表面にはシラノール基が残存し 、保く示すことから、シリカゲルに含まれる金属不純物も、持機構に影響を与える7, 8）。残存シラノールは、塩基性溶

ODSにおける二次的相互作用の原因となるとみなされて質との親シラノール相互作用によって高い選択性を発揮す

いる27, 28）。また、シリカゲル表面の金属不純物が吸着活るため、分離に寄与することが報告された8）。しかし、塩性中心を形成していると報告されている29）。一方、シリカ

基性化合物の逆相HPLCにおいては、ピークのテーリング

ゲル中の金属不純物はシラノールの酸性度に影響すると及び再現性の低下が生じ、予期できない長い保持時間考えられた30-33）。シリカ−アルミナのような二成分系の金の原因となる。この残存シラノールの影響を除くため色々

属酸化物の多くが酸性を示す 34）ことは、シリカゲル骨格な研究が行われてきた。溶質と残存シラノール基とのこの中の金属不純物がシリカゲルの酸性度を高めることを示

好ましくない相互作用は、移動相修飾剤の使用、あるい唆している。酸性のシラノールは塩基性溶質と好ましくないは固定相のエンドキャッピングによりある程度抑制できる。

相互作用をする4, 5, 35）。よって、塩基性溶質と金属不純移動相に各種のアミンを添加することによりピークのテー

物の相互作用は、直接的ではなく、残存シラノール基を通

リングは改善するが9-12）、この改善はアミンがシラノール基
8, 13, 14, 15）を封鎖することによると説明された。酢酸アンモODSの金属不純物と直接相互作用する配位性化合物

ニウムもシラノールの抑制剤として使用できるとされた16）。まのHPLC分析においては、移動相に金属イオン36）あるいはた、塩基性溶質と移動相に添加されたアルキルスルホン酸

キレート試薬37, 38）を添加することによって、シリカゲル中の塩とのイオンペアの形成によっても、塩基性溶質の残存シ

金属不純物の影響を低減できる。しかし、移動相中の添8, 14, 17）

ラノールヘの吸着を防ぐことができる

4

して起こると考えられる。

。

加物は、低波長でのUV検出及びLC / MS測定の妨害と一方、ODS化されたシリカゲルは、残存シラノールを除なる。従って、シリカゲルから金属不純物を取り除く必要が

くためにトリメチルシリル化による｢エンドキャッピング（二ある。このためにODS化前にシリカゲルを酸処理すること

次シリル化）｣が施されている。エンドキャッピング剤としてが行われてきた39）。

は、トリメチルクロロシラン（TMCS）及びヘキサメチルジシ

Verzele40）は充填剤の金属不純物を除去するためには、

ラザン（HMDS）が一般に用いられてきた 18, 19）。HMDS

シリカゲルを1Ｎの塩酸で煮沸することを推奨している。そによるエンドキャッピングは塩基性化合物の分離に効果のほか、シリカゲルをEDTAで処理する4）、ODSをメタノー的であり、水酸基を持った化合物にはTMCSがよいといル／塩酸（60/40）で処理する26）なども報告されている。しう報告もある20）。N,O-Bis（trymethylsilyl）
acetamide 21, 22）、

かし、4.4で後述するがシリカゲルの酸処理では完全に金Trimethylsilylphosphine23）あるいはTrimethylsilylimidazole24）

属不純物を取り除くことはできない28, 40）（表4参照）。最近

を用いても効果的にエンドキャッピングできるとの報告もあでは、高純度なシリカゲルの使用が、好ましくない二次的相る。また、シリカゲルのODS化の前に、全シラノールの5%互作用の低減に有効であるとされている28, 41, 42）が、高純をトリメチルシリル化することにより、高い効率をもつ充填度シリカゲルも活性な酸性シラノールを持っているというとも言剤が得られること25）、またダブルエンドキャッピングが有効でわれている4）。そのほか、ポリマー被覆による固定相の調あるという報告もある26）。しかし、これらの方法では残存製28）、三官能性シラン化剤による固定相の合成も金属不シラノールを完全にはエンドキャッピングできないため、塩

純物の影響を低減すると報告されている43）。しかし、これ

基性溶質のHPLCでは移動相へのアミン類などの抗テーらの方法によっても、完全には目的を達成できない28, 43）。

THE CHEMICAL TIMES 2008 No.1
（通巻207号）

理想のＨＰＬＣ用ＯＤＳカラムを求めて

2.3 シリカゲル及び修飾基の加水分解

高温シリル化によるエンドキャッピングは次の手順で行っ担体であるシリカゲル及び修飾基であるアルキルシリル

た。ODS 3 gを内容積30mLのガラス製アンプルに入れ

基は水溶液中で加水分解し易い 44-47）。特に、トリフルオ

140°
Cで4 時 間 真 空 乾 燥した。エンドキャッピング剤

ロ酢酸を含む低いpHの移動相における修飾基の加水

2.9mmo1をこのアンプルに加えて、容器内を窒素置換した。

48-52）。修飾基の立体障アンプルの口を溶封じ恒温槽に入れ350℃で24時間加熱

害効果によりこの欠点は改善できる。すなわち、より嵩高した。冷却後トルエンとメタノールで洗浄し140°
Cで4時間真い修飾基を用いる49, 50, 53）、修飾基の導入を高密度にす

空乾燥した。

分解に関して多くの報告がある

52）

54）

る 、十分なエンドキャッピング 、あるいは担体をポリ28, 55）

従来法である液相シリル化によるエンドキャッピングはなどにより、加水分解に対する立体障次の手順で行った。ODS 10 gに乾燥トルエン38 mLと害効果を与えることができる。また、シリカゲルの高純度

HMDS 4 mLを加え、16時間還流した。その後トルエンとマー被覆する
化

41）

及び前処理

5, 56）

によってもこの加水分解性を改善でメタノールで洗浄し140℃で4時間真空乾燥した。

きる。
このようにして見て来るとODSの欠点は全て残存シラ
ノールが関係している。従って、エンドキャッピングを完璧にすること即理想的なODSができると考えられる。

3.3 ODSの評価法
充填剤の評価のためには、クロマトグラフィーによる方法と分光学的な測定が用いられる。ピリジンは残存シラ
ノールと強く相互作用する58, 59）ため、試験物質としてよく

3．新規エンドキャッピングによるODSの欠点の克服用いられる。この相互作用が強いほどピリジンの保持時間は長くなり、またピークテーリングが大きくなる。これらの3.1 高温シリル化のエンドキャッピンクへの応用

現象はピリジンと基準物質であるフェノールとの分離係数

前述のようにシリカゲルの化学修飾（ODS化など）の後

αph/pyおよびアシンメトリー係数Asにより数値で表すことがのエンドキャッピングは有機溶媒中で行われてきた。一方、できる。αph/pyが大きいほど、あるいはAsが1に近いほど

ガスクロマトグラフィー用キャピラリーカラムの作製において残存シラノール基の影響が小さいと評価される。αph/pyは

は、溶融シリカカラム内壁を不活性化するとともに固定相次式で定義される。

液体のぬれを良くするために固定相を被覆する前のカラム内壁をシリル化する。 Welshら57）はヘキサメチルジシラ
サン（HMDS）
を用いて、この反応を300°
Cで行うことにより、極性物質に対して極めて不活性なカラムを作成できることを見出した。このシリル化は高温シリル化と呼ばれている。しかし、すでに修飾された表面に残存するシラ
ノール基を高温シリル化する試みは行われていなかった。
ODSのエンドキャッピングに高温シリル化が適応できれば、非常に不活性な充填剤が得られるはずである。そこで筆者らはこの考えを検証すべく実験を行った。

αph/py = kph / kpy（1）

ここで、kphおよびkpyは、それぞれフェノールおよびピリジ
ンのキャパシティーファクターであり、次式で定義される。
k=（tR-t0）/ t0（2）

ここで、t Rは溶質の保持時聞、t 0はデッドタイムである。
アシンメトリー係数は次式で定義される。
As＝b/a（3）

ここで、aはピーク高さの10％の位置におけるピークの
3.2 ODSの調製

前半のピーク幅、bは後半のピーク幅である。

ジメチルオクタデシルクロロシラン、メチルオクタデシルジ

充填剤のIRスペクトル測定には拡散反射法が用いられクロロシランおよびオクタデシルトリクロロシランを用いて、る4, 5, 60）。ODSのIRスペクトルからは残存シラノール基の種

平均粒径5μm、平均細孔径120nmのシリカゲルをオクタ

類および濃度の情報が得られる61）。シリカゲルのIRスペ

デシルシリル化して3種類のODSを調製した。これらをそ

クトルの吸収帯の帰属は文献などに要約されている62）。

れぞれODS-1、ODS-2 およびODS-3とする。調製は通また、シリカゲル表面の修飾基の定量は、拡散反射フー常の方法39）によった。

リエ変換FT-IRスペクトルによって得られた吸収バンドの面

THE CHEMICAL TIMES 2008 No.1
（通巻207号）

5

積を使用することにより可能である63）。

の理由は次のように考えられる。ODS-3 のオクタデシルシ
ロキシ基（C18H37Si-O-）のケイ素原子に結合している2個の置換基は電気的に陰性なオキシ基なので、ODS-3の4．結果と考察オクタデシルシロキシ基のケイ素が最も親電子的な攻撃を
4.1 高温シリル化エンドキャッピングにおける反応温度の効果受け難い。これに対して、ODS-1のオクタデシルシロキシ
基のケイ素原子に結合している2個の置換基は、電子供ODS-1 をHMDSによりエンドキャッピングした場合の反与基であるメチル基なので、ODS-1のオクタデシルシロキ

応温度の効果を表1に示す。高温シリル化エンドキャッピ

シ基のケイ素が最も親電子的な攻撃を受け易い。このこングされたODS-1は、液相シリル化エンドキャッピングされとは高温シリル化でも同様であると考えられるので以下のたODS-1よりもピリジンの早い溶出、すなわち大きなαph/py

方法で検証した。

を示した。また、ピリジンのピークテーリングも小さくピーク

モノ、ジ、およびトリクロロオクタデシルシランから合成し

形状は良好であった。これらの結果は、高温シリル化にたODS-1、ODS-2およびODS-3をHMDSにより反応温度より固定相の残存シラノールが効果的に減少したことを示

350℃、反応時間24時間によりエンドキャッピングした結果している。一方、反応温度が高くなるに従って炭素含量を表2に示す。トリクロロオクタデシルシランから得られたオが大幅に減少したが、ピリジンのピーク形状は反応温度の高い方が良く、ピリジンに対する吸着性は低いと判断

表2 3種類のODS化剤で合成したODSの高温シリル化効果
充填剤番号 ODSの種類k
ピリジン フェノール

αph/py ピリジンのAs

原料ODSの 炭素含量の窒素含量（%）
炭素含量（%） 変化（%）

される。これはODS基がエンドキャッピング剤のトリメチル

3

ODS-1

0.93

2.91

3.13

2.09

17.58

-23.7

シリル基により置換されたことを示唆している。表1に示し

6

ODS-2

0.87

2.82

3.24

2.05

17.79

-11.1

0.20

たようにエンドキャッピング剤を用いずに同じ条件でODS-

7

ODS-3

1.05

2.79

2.66

1.93

17.47

+1.6

0.14

1を加熱した場合には、炭素含量の減少は極わずかであ

0.25

エンドキャッピング剤：ヘキサメチルジシラザン（反応温度350℃，反応時間24時間）
各ODSに使用したODS化剤：ODS-1=ジメチルオクタデシルクロロシラン，ODS2=メチルオクタデシルジクロロシラン，ODS-3=オクタデシルトリクロロシラン

り、このことは炭素含量の減少が主にオクタデシル基とトリメチルシリル基の置換反応が原因であるという考えを支持する。

クタデシルシリル基は、高温シリル化においても安定である
ことが確かめられた。なお､αph/pyはODS-3が最も小さかっ

表1 高温シリル化の温度効果
充填剤番号k
エンドキャッピング
温度（℃） ピリジン フェノール

αph/pyピリジンのAs

炭素含量の窒素含量（%）
変化a（%）た。しかし、HMDSは反応性が高く試薬自身が不安定

1

250

0.83

2.89

3.48

2.47

+2.0

0.07

なためか、反応の再現性があまり良くない。また、充填剤

2

300

0.86

2.93

3.41

2.47

-8.4

0.10

の窒素含量が比較的高く含窒素化合物が生成し残留し

3

350

0.93

2.91

3.13

2.09

-23.7

0.25

4

1.40

2.97

2.12

−

+1.9

0.08

ていることを示している。このためαph/pyの値を底上げしてトルエン還流

5b

350

2.21

2.94

1.33

2.70

-4.3

0.01

ODS化剤：ジメチルオクタデシルクロロシラン（炭素含量17.58%），エンドキャッ
ピング剤：ヘキサメチルジシラザン（反応時間，24時間）
a 炭素含量の変化は（C1-C0）/C0・100で定義され、C0 とC1はそれぞれエンド
キャッピング前と後の炭素含量である。
b 充填剤番号5はエンドキャッピング剤なしで、充填剤番号3と同じ操作を行った。

いる可能性がある。しかも、この含窒素化合物が充填剤の寿命を短くする可能性もある。
以上のことから、高温シリル化によるエンドキャッピング
を行うためには、ODSは三官能性シリル化剤を用いて合成することが望ましく、エンドキャッピング剤としてHMDSは

4.2 モノ、ジ、およびトリクロロオクタデシルシランから合あまり好ましくないと結論付けられた。

成したODSのエンドキャッピング効果の比較

6

エンドキャッピング時に炭素含量が大幅に減少するの

4.3 高温シリル化エンドキャップ剤としてのシクロシロキサン

は、充填剤の性能および製造ロットの再現性において好シクロシロキサン及びポリシロキサンもGC用キャピラリー

ましくない。ところで、ODSのオクタデシルシリル基は酸性

カラムの不活性化によく用いられる。通常は反応性が低移動相中で加水分解されるが、トリクロロシランによって合

く比較的安定な化合物であるが、キャピラリーカラムの高成されたODS-3は、モノクロロシランによって合成された

温シリル化では高い反応率を示す。そこで、シクロシロキ

ODS-1より加水分解されにくいことが知られている49）。そサンを用いてODS-3を高温シリル化エンドキャッピングし

THE CHEMICAL TIMES 2008 No.1
（通巻207号）

理想のＨＰＬＣ用ＯＤＳカラムを求めてた。その結果を表3に示す。HMDSの方がシクロシロキサ

表3 オクタデシルトリクロロシランで合成したODS-3の高温シリル化での反応温度効果
k

充填剤番号

エンドキャッピング
温度（℃）

ピリジン

フェノール

8

250

1.75

9

300

1.33

10

350

1.15

炭素含量の
窒素含量（%）
変化（%）

αph/pyピリジンのAs

2.79

1.59

4.53

+4.4

0.03

2.51

1.89

1.45

+6.9

0.02

2.83

2.46

1.24

+1.0

0.04

エンドキャッピング剤：シクロシロキサン（反応時間24時間）

ンより大きなαph/pyを示した。しかし、アシンメトリー係数Asはシクロシロキサンの方が小さく、また反応の再現性も高かった。さらに、窒素含量はODS-1と比べて大幅に少な

図5 ODSの拡散反射FT-IRスペクトル（A）
エンドキャッピング前のODS-Cl3（B）
HMDSを用いて液相エンドキャッピングしたODS-Cl3（C）
350℃で高温シリル化エンドキャッピングしたODS-Cl3

く（表1参照）、それがαph/py に影響した可能性が高い。
ODS-3をシクロシロキサンで高温シリル化した充填剤とトル

4.4 シリカゲル純度の影響と塩酸処理効果

エン還流下でトリメチルシリル化エンドキャッピングした充填

高純度シリカゲルと低純度シリカゲルを塩酸処理したも剤を充填したカラムのピリジンとフェノールのクロマトグラムのとしないものの4種類のシリカゲル（表4）を使って、高温を図4に示す。高温シリル化エンドキャッピングした方がピ

エンドキャッピングしたODS中の金属不純物が塩基性化
合物（ピリジン）と配位性化合物（ヒノキチオール）
に及ぼす

A

B

影響を検討した。
表4 高純度シリカゲルと非高純度シリカゲルの塩酸処理結果
シリカ番号 シリカゲル 塩酸処理

Na

シリカゲル中金属含量（μg / g）
Mg
Ca
Al
Ti

Fe

11

低純度

なし

54

188

1050

442

132

34

12

低純度

あり

<3

90

440

183

69

5.4

13

高純度

なし

<3

0.33

2.6

<3

0.13

6.4

14

高純度

あり

<3

0.08

0.4

<3

0.07

0.8

シリカ番号11と12は原料シリカゲルが同じものであり13と14が同じものである．

シリカゲルを塩酸処理し高温シリル化エンドキャッピング
した場合、ピリジンの吸着に関し原料シリカの純度の影
響はわずかであった。これに対して、塩酸処理なしで液相シリル化エンドキャッピングした場合では、低純度原料シ
リカゲルではピリジンが明確に吸着した（表5）。
表5 高純度シリカゲルと低純度シリカゲルの塩酸処理結果
図4 液相シリル化によりエンドキャッピングされたODS-Cl3（A）及び高温シリル化によりエンドキャッピングされたODS-Cl3（B）
におけるピリジンおよびフェノー
ルのクロマトグラム
HPLC条件 移動相：アセトニトリル/水＝30/70,流速：1mL/min，検出：UV254 nm．ピーク1：ピリジン，ピーク2：フェノール

αph/py
充填剤番号 シリカゲルa 塩酸処理 ベンゼン／ヒノキチオールb
フェノール／ピリジンc
トルエン中TMSd 高温シリル化e トルエン中TMSd 高温シリル化e

18

低純度

なし

─f

─f

f

f

─

─f

1.59

19

低純度

あり

─

1.81

3.02

20

高純度

なし

─f

1.75

1.18

3.02

21

高純度

あり

1.44

1.76

2.44

3.10

リジンのピークが非常に先鋭である。また、両充填剤の残存シラノール基の拡散反射FT-IRスペクトルを図5示す。
スペクトルにおけるOHの吸収も高温シリル化エンドキャップ
充填剤は非常に小さく、残存シラノールが非常に少ないことを示している。

a 表４参照b HPLC条件 移動相：アセトニトリル/20 mmol/L リン酸（4/6, v/v），
温度：40℃．検出：UV 254 nm
c HPLC条件 移動相：アセトニトリル/水 (3/7，v/v)，温度：25℃，検出：UV
254 nmd エンドキャッピング トルエン還流下でのトリメチルシリル化
e エンドキャッピング シクロシロキサンを用いた高温シリル化
f 分析時間内に試験物質は溶出しなかった。

THE CHEMICAL TIMES 2008 No.1
（通巻207号）

7

Snyderら64）は、エンドキャッピングによって酸性で活性なピング修飾基の加水分解に対する安定性を評価した。

シリカの不利な点を完全にカバーすることはできないと述べ高温シリル化エンドキャッピングされたODSのαph/py値はている。しかし、低純度シリカゲルは金属不純物の影響に

液相シリル化エンドキャッピングされたODSより変動が非常よる酸性のシラノールが含まれていると考えられるが、塩酸に小さく、安定性が高いことが示された。αph/pyの変動を処理した低純度シリカゲルより合成されたODSでも、高温図７に示す。

シリル化を用いればほぼ完全にエンドキャッピングできること
を表5は示している。ODSの性質は、特に塩基性溶質のHPLC分析において、メーカー間だけでなくロット間で異なり、これは主に基材シリカの性質の違いによるということはすでに述べた。しかし、塩酸処理した低純度シリカゲルによるODSを高温シリル化エンドキャッピングしたものと、高純度シリカゲルによるODSを高温シリル化エンドキャッピングしたもののαph/py値はほとんど同じである。これは、高温シリル化エンドキャッピングはODSのロット間および製造者間の品
質のばらつきの低減に寄与することを示唆している。
配位性化合物のヒノキチオールの結果を表5及び図6に

図７ 高温シリル化エンドキャッピングされたODS（●）及び液相エンドキャッピング
されたODS（■）の酸性移動相中でのαphenol/pyridineの安定性試験条件 移動相：メタノール/20mmol/Lリン酸pH 2.1（1/1，v/v）
HPLC条件 移動相：アセトニトリル/水（3/7, v/v）， 流量：1 mL/min，
温度：25℃，検出：UV 254 nm，試験物質：ピリジン及びフェノール示す。対照物質のベンゼンの保持時間がヒノキチオールよGlajchら65）は、エンドキャッピングにより導入されたトリメ
チルシリル基は酸性移動相中で加水分解するので、エン
ドキャッピングは長期使用には効果がないとしている。しかし、高温シリル化エンドキャッピングによって導入されたエンドキャッピング基は非常に安定であることが確かめられ従来の常識が覆された。高温シリル化によって達成された非常に高い表面被覆率が、ODS表面での加水分解を効果的に阻害すると結論づけられる。また、2%TFA/（アセトニトリル−水 10:90）、温度80℃での加速試験での
図6 液相エンドキャッピングされたODS（A）及び高温シリル化エンドキャッピング
されたODS（B）を用いたヒノキチオールのクロマトグラム
HPLC条件：移動相，アセトニトリル/20 mmol/L リン酸（4/6, v/v）
；流量，
1 mL/min；温度，40 °C；検出，UV254 nm. ピーク：1, ヒノキチオール200
mg/L；2, ベンゼン2%（v/v）．

ナフタレンのkの変化を図8に示した。高温シリル化エンド
キャッピングしたODSは修飾基（C18）も加水分解し難いことが示されている。

り大きいため、α（ベンゼン/ヒノキチオール）が大きいほど吸着が少ないと評価される。低純度シリカゲルでは全ての条
件でヒノキチオールは溶出しなかった。高純度シリカゲルを塩酸処理し、高温シリル化エンドキャッピングしたODSが最も吸着の少ないクロマトグラムが得られた。
4.5 耐久性ODSの加水分解に対する安定性
エンドキャッピング修飾基の加水分解に対する安定性について、高温シリル化エンドキャッピングと液相シリル化エン

図8 高温シリル化エンドキャッピングされたODS（●）及び液相エンドキャッピン
グされたODS（■）の酸性移動相中でのナフタレンの保持係数kの安定性

ドキャッピングの効果を比較した。酸性の移動相をカラムに試験条件 移動相：メタノール/20mmol/Lリン酸pH 2.1（ 1/1, v/v）．
HPLC条件 移動相：メタノール/20mmol/Lリン酸pH 2.1（1/1, v/v），流量：1 mL/min，温度：25℃，検出：UV 254 nm，試験物質：ナフタレン

通液して、定期的にカラムのαph/pyを測定した。エンドキャッ

8

THE CHEMICAL TIMES 2008 No.1
（通巻207号）

理想のＨＰＬＣ用ＯＤＳカラムを求めて

5．新たな挑戦

だけてなく錯体とODSとの好ましくない2次的相互作用の除去にも非常に効果的であった。また、酸性およびアル

高温シリル化エンドキャッピングを開発して17年も経つとカリ性移動相中での加水分解に対するODSの安定性を

色々問題点も見えてきた。そこで我々はより効果的な新規向上させた。特に酸性移効相中では長期間、エンドキ

エンドキャッピング法を再度開発し、新製品L-column2 ODSャッピング効果は劣化しなかった。さらに充填剤の製造を最近上市した。更にエンドキャッピングを徹底したこの者間およびロット間の品質のばらつきを改善することが示

ODSの特徴は、これまでアセトニトリル／中性緩衝液の移動唆された。

相では、塩基性化合物はピークがテーリングしたが、この条残存シラノール基の影響を除去するため、前述のよう件でのテーリングがなくなった（メタノール系では他のカラムでな移動相の工夫がされてきたが、適切な移動相を選択もテーリングしない）。一例としてヒスタミン剤類のL-column2

するためには、ある程度の知識と経験が必要である。高ODSとL-column ODSのクロマトグラムを図9に示す。

温シリル化エンドキャッピングしたODSでは移動相が単純化できるため、初心者でも簡単に逆相HPLCが行えるよ
うになった。また最近、急速に普及しているLC/MSにおいては、不揮発性の移動相添加剤が使用できず、また揮発性の添加剤であってもその添加量は制限される。この分野においても移動相にシラノールマスキング剤を添加する必要のないことは大きな利点である。さらに充填剤の加水分解に対する安定性が向上し、カラムの寿命が延びたため、経済的にも有利である。
従来、残存シラノール基は充填剤の選択性を向上させるために有用であるという意見があり、また近年、充填剤の不活性化は古い問題としてあまり注目されていなかった。しかし、エンドキャッピングの既定の限界が破られ、高度にエンドキャッピングされたODSの優位性が明らかになったことにより、この分野での研究が見直されると思われる。
なお、高温シリル化エンドキャッピングしたカラムはLcolumnとしてのみ販売されている。商品化に当たっては反応条件を最適化し、ここで示した性能を更に向上させている。

図9 L-column2 ODSとL-column ODSのヒスタミンの分析比較
HPLC条件 カラム：L-column2 ODS 4.6×150 mm（5μm,12 nm）
and L-column ODS 4.6×150 mm（5μm,12 nm）， 移動相：アセトニト
リル / 25 mM リン酸緩衝液 pH 7.0（40/60），温度：40℃，流量：1mL/min，検出：UV 220 nm， Inj.vol.：1μL，試料：1）
フェノキソフェナジン（50 mg/L），2）
クロルフェニラミン（50 mg/L），3）
トリプロリジン（50mg/L），4）ジフェンヒドラジン（50 mg/L），5）ジフェニルピラリン（100mg/L），6）ホモクロルシクリジン（200 mg/L），7）
ヒドロキシジン（200mg/L），8）
アミステミゾール（50 mg/L），9）
プロメタジン（200 mg/L）

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THE CHEMICAL TIMES 2008 No.1
（通巻207号）

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（通巻207号）

000000000

検査や化学療法を混乱させる薬剤耐性菌の狡猾な耐性誘導機構
Tricky Resistance Induction of Antibiotic Resistant Microorganisms Confusing
Clinical Diagnosis and Chemotherapy

─ グラム陰性菌の耐性誘導を中心として ── Antibiotic resistance induction of gram negative bacteria ─
北里研究所抗感染症薬研究センター センター長

花木 秀明

HIDEAKI HANAKI Ph.D.
Director, Kitasato Research Center for Anti-infection Drugs
関東化学株式会社 試薬事業本部 ライフサイエンス部

久保 亮一

RYOUICHI KUBO
Life Science Dept.Kanto Chemical Co.,Inc.

そこで、本稿ではこうした耐性菌のメカニズムとこれに対

1．はじめにする化学療法について、主にグラム陰性桿菌を例にとって1928年のFlemingによるペニシリンの発見に始まる抗解説してみた。

1）菌剤の開発は目覚しく 、今日の感染症治療において抗菌剤を中心とした化学療法は非常に重要な位置を占2．耐性機構の概要

めている。しかしながら、他方においてこうした抗菌剤に抵抗を示す薬剤耐性菌も進化・発展を遂げ、様々な耐先に述べたように薬剤耐性菌の示す耐性機構は様々性機構によって、臨床の場を脅かすようになってきたばかであるが、大きく分けると次のように内因性と外因性に分りで無く、これらを発見するための臨床検査を難しくしてけることができる。

いる2）。特に大腸菌などに代表されるグラム陰性桿菌と呼ばれる細菌の一群は、耐性が多種・多様にわたり、全ての抗菌剤に対する耐性遺伝子が確認されてきている。
例えば、ペニシリンをはじめとするβ-ラクタム系抗菌剤

2.1 内因性の耐性機構
細菌が本来、生物として持っている内在性の遺伝子よる耐性には加水分解酵素によるβ-ラクタム環の分解3）、アミノグ（1）標的部位の変異：フルオロキノロン系薬剤耐性ではリコシド系抗菌剤には修飾酵素（aac,aph,aad）による薬剤

DNAジャイレースやトポイソメラーゼなど薬剤が標的す

4）の活性部位の失活 、テトラサイクリン系薬剤に対しては
5）

る酵素の作用部位が変化して攻撃できなくなる。

薬剤排出ポンプによる菌体外への薬剤の排出 、キノロ

（2）分解酵素の過剰産生による耐性化：AmpC型β-ラクタン系薬剤に対しては、薬剤の標的部位変化による耐性

マーゼによる広域セファロスポリン系薬やカルバペネム

6）

獲得といったことで耐性獲得が認められている 。

系薬の耐性化は、本来、これらの薬剤にはほとんど無また耐性菌の機構は耐性遺伝子により制御されている

視できるくらいの分解能しかない酵素であるAmpCがが、最近の耐性菌においては以前と異なり、複数の遺伝産生を抑制している調節遺伝子（サプレッサー遺伝子）子が獲得されて周囲の環境にあわせて耐性機構を調節の不活化により大量に産生されることで、結果としてこしているので耐性の起きる機構が複雑なものになってきうした薬剤を無効にするほどの分解力が得られる9）。

ている7,8）。特に、細菌の代謝調節機構である「オペロン（3）細胞外膜の変化による耐性化：細菌の細胞壁にある機構」を利用した薬剤の「耐性誘導」は耐性の強さを常細胞外膜はポーリンと呼ばれる孔を通じて外部から栄に周囲環境にあわせて変化させているので、耐性菌の養素を取り込む機能がある。カルバペネム系薬のイミ検査や治療においては、こうしたメカニズムを理解してペネムなどは塩基性アミノ酸を取り込むためのポーリン

進めないと結果が分からなくなったり、治療に失敗したり（D2ポーリン）を通じて菌体内に入り込むが、耐性菌といったことに繋がることになる。

はこの外膜を変化させてポーリンの数を減らし、薬剤

THE CHEMICAL TIMES 2008 No.1
（通巻207号）

11

が体内に侵入しにくくすることで耐性を獲得する10）。

（4）標的酵素の産生の飛躍的増大（量が増大しているの（4）薬剤能動排出ポンプの亢進：フルオロキノロンや消毒液

で一部が阻害されても機能が損なわれない）の耐性では、細菌の体内に入ったこれらの抗菌剤や（5）薬剤そのものの不活性化といったことが知られている。

殺菌物質をATPを使った能動輸送によって菌体外に排出している。
（5）バイオフィルムの形成11）：緑膿菌やブドウ球菌などでは多糖類を産生し、これと生体中のフィブリンなどを組み合わせてマトリックスを作り、バイオフィルムと呼ばれる細菌の巣のようなものを構築する。バイオフィルムは物
理的に細菌を抗菌剤や生体防御機構である抗体から守るため、すべての抗菌剤に対する耐性機構として働く。ただし、バイオフィルムの形成にはアルギン酸の結合が必須であるために、これを阻害するマクロラ
イド系抗生剤はバイオフィルムを作らせない為に有効である12,13）。

図1 βラクタマーゼに見られる多様性

2.2 獲得性の耐性機構
内因性の耐性機構に対して、外部からの耐性遺伝子の獲得によっても耐性が起こる。これは耐性菌の耐性遺伝

インフルエンザ菌は健康な人の鼻腔に通常でも存在す子がプラスミドやトランスポゾンといった移動性の遺伝子集るが、しばしば呼吸器系の疾患の原因となる。この場合、団にある場合、これが耐性を持たない細菌に接合やファー

最もよく使われてきたのがアンピシリンであり、耐性はほとジによって導入され、耐性を獲得するもので、ペニシリンなんど認められないと考えられてきた。ところが、近年、アどのβラクタム系抗菌剤を分解するメタロ-β-ラクタマーゼのンピシリン耐性のインフルエンザ菌が現れて問題となって産生による耐性やアミノ配糖体の作用点を変異させて薬きた16）。アンピシリン耐性のインフルエンザ菌にはβ-ラク剤の親和性を下げて耐性を生むアミノ配糖体アセチル化酵

タマーゼを産生して耐性となっているもの（BLPAR: β-素の産生、βラクタム系抗菌剤の作用点であるPBPと呼ばlactamase positive Ampicillin resistant Haemophillus

れる一連の細胞壁合成酵素を変異させて親和性を失わ

influenzae）とβ-ラクタマーゼを産生せずにβ-ラクタム系抗14）

せて耐性を作るといったものがある 。

菌剤の標的部位である細胞壁合成酵素PBP3を産生す

一般に獲得性の耐性は、耐性の伝達を繰り返すことでる遺伝子ftsIが変異してMRSAのようにβ-ラクタム系抗菌

変異を起こしやすい。例えば、上述のβ-ラクタマーゼの場剤に親和性のないPBPを作って攻撃を受けないようにす合は図1に示すように色々な遺伝子型のものが数百にわるもの（ BLNAR：β-lactamase negative Ampicillin

たってあり、しかもDNA上の数個の塩基配列が変わるこ

resistant Haemophillus influenzae）およびこれら2つの機

15）とで、全く違った種になるので膨大な種類が発生する 。

構のどちらも獲得して耐性となったもの（BLPACAR: β-

院内感染でこうした耐性菌が発生した場合、早期に発lactamase positive amoxicillin/clavlanic acid resistant

見して封じ込めないと使用できる抗菌剤の幅が急速に狭

Haemophillus influenzae）がある。これらは、口腔に存在

まって化学療法を困難なものにしてしまう可能性が高い。

するレンサ球菌がこうした変異遺伝子を持っており、これ以上をまとめると、耐性のメカニズムとしてはらが死滅して出てきた変異遺伝子をインフルエンザ菌が（1）微生物細胞内への薬剤の透過性の減少。

取り込んで形質転換の形で耐性を獲得する。BLNARの（2）微生物に浸透した薬剤を外部に排出する排出機構のftsI遺伝子は変異しうる部位が3ヵ所あり、変異数が多い促進。
（3）薬剤の標的となる酵素や物質の変異

122.3 外部から取り込んで耐性化する場合

THE CHEMICAL TIMES 2008 No.1
（通巻207号）

ほど耐性は高度となるが、生方らは17）感受性の違いを配慮して2ヵ所以上の変異が起きたものをBLNAR、1ヵ所だ

検査や化学療法を混乱させる薬剤耐性菌の狡猾な耐性誘導機構

けのものをLowBLNARとして分けており、Dabernatら18)は剤排出機構がある。

さらに、これを進めて6つに分類している。
4.1 β-ラクタマーゼ産生による耐性
3．耐性はどのように起こるか

β-ラクタマーゼは既述したようにβラクタム系抗菌剤を加水分解して不活性化する酵素であるが、この産生を支配

我々が耐性という現象を認知する場合、2つのパターン

している遺伝子はその種類が膨大でわずかな変異で性があることに気がつく。1つは、誘導型の耐性でオペロン

質が大きく変わるので、PCRをはじめとする遺伝子検査でと呼ばれる調節機構を駆使して、薬剤にさらされているか

未知のβ-ラクタマーゼを検査することは事実上不可能でどうかに応じて耐性遺伝子を発現させたり、停止したりすある。臨床的に現在問題とされている耐性菌が産生するるという巧妙な機構 誘導 が使われているものである。す進化したβラクタマーゼには、基質拡張性βラクタマーゼ

なわち、耐性遺伝子を作動させるプロモータ遺伝子と呼（ESBL:Extended Spectrum Beta Lactamase）、メタロβラ

ばれる遺伝子（群）に薬剤のない環境下では、これを止め

クタマーゼ（MBL:Metallo Beta Lactamase）、大量産生型

るリプレッサーが働いて鍵をかけているが、薬剤にさらされAmpCといったものがあるが、これらは化学療法で重要とるとリプレッサーが解除されて耐性遺伝子が作動して耐性される第3世代セフェムを分解するために、治療を難しくすを発現するが、薬剤がなくなると再びリプレッサーが働いてることが多い。

耐性を抑える。一般的に薬剤耐性という機能は微生物に

特に大量産生型AmpCは例外19）を除き、ESBLやMBL

とっての本質である「発育・増殖」に使うべき代謝エネルギのように酵素そのものが進化して抗菌剤に対する分解力

ーの一部をこの機能に振り向けなければならないため、非が拡大してきたのではなく、単位あたりの分解能力は弱い

常に不利である。したがって、周囲の環境に薬剤がないが、先に述べた誘導によって酵素を大量に出すことで耐か攻撃できない濃度まで下がれば、即刻、この耐性機能性を獲得しているので、誘導が十分行われていないと検を停止して本来の「発育・増殖」にエネルギーを振り向ける

出を誤ることがある。この場合の誘導は、Cristensenらにのが微生物側としては合理的なわけである。ところが、病

よって明らかにされているが図2に示すようにβ-ラクタム系

原微生物の検出は一般的に検査材料を分離培地によっ抗菌剤によって発生するムレインモノマー断片量が、これて個々の細胞を分離して検出するが、この段階では薬剤をリサイクルする回路の処理を上回ってくると余剰のムレイに さらす 様な配慮はされないために、耐性が隠れてしま

ンモノマー断片がリプレッサーとして働くという、やや複雑

い耐性菌としての検出が困難となってしまう。もう1つは構な機構である。

成型の耐性で、この性質をもつ耐性菌は常時耐性を保つために耐性が現れたり消えたりすることがなく検査や診図 3には、こうした耐 性 菌の年 次 傾 向を示したが、MBLなどが増加してきていることがわかる。

断が容易である。これらは、もともと合理的な「誘導型」の耐性であったものが、連続して長期間にわたって薬剤にさらされたためにリプレッサーが働かなくなってしまったもので一般に高度耐性である。1980年代に日本で院内感染として問題視されたMRSAをはじめとする耐性菌はこの耐性型が多かったために比較的検査はしやすかったが、今日問題となっている市中感染や耐性菌は「誘導型」である
ためにこれまでの検査では検出が難しくなってきている。

4．誘導性の耐性因子
誘導型の耐性は、大きく分けて3つ考えられる。つまり、

図2 ムレインモノマー断片とリサイクル機構による誘導

β-ラクタマーゼ産生、アミノ配糖体修飾酵素の産生、薬THE CHEMICAL TIMES 2008 No.1
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13

4.2 アミノ配糖体不活化酵素産生による耐性
アミノ配 糖 体 不 活 化 酵 素はアミノ配 当 体 系 抗 菌 剤（アミカシン、ハベカシン、トブラマイシンなど）の活性部位であるアミノ基と水酸基をアセチル化、アデニル化、リン酸化といった有機化学的な修飾を行うことで不活化する。図4は北里研究所において過去30年間に、集められた血液から分離されたアミノ配糖体系抗菌剤耐性菌
株255株の成績であるが高濃度耐性の細菌が増加しているのがわかるであろう。表2はβ-ラクタマーゼ産生緑膿
図3 ESBL、MBLとAmpCなどの基質拡張型β-lactamaseの検出年次推移

菌の薬剤感受性パターンを見たものであるが、β-ラクタ
マーゼ産生菌はアミノ配糖体系抗菌剤にも耐性である

ESBLに見られるTEMやSHV型といったβ-ラクタマーゼは、ことがわかっていする。この事は、β-ラクタマーゼ産生

進化を拡大して現在使われている第3世代セフェムの抗菌製が発現すると近傍にあるアミノ配糖体耐性遺伝子も剤も壊す性質を得ているので、進化前の分解力の弱い刺激されて発現することが示唆される。

TEMやSHVと遺伝的にPCRで調べることは非常に難しい。
また、数種類のβ-ラクタマーゼが染色体にあって働いている場合や不能になっている場合もあるので、確実に遺伝的に解析しようと思うと、遺伝子シークエンスを同定することになるが、これは検査室では不可能である。
β-ラクタマーゼ産生菌で敢えて患者の症状などからβ-ラクタム系抗菌剤に頼らなければいけない場合は、最も抗菌力の期待されるカルバペネム系β-ラクタム剤が選ばれることになるが、メタロβラクタマーゼには効果がなく、表1に示す

図4 Aminoglycoside系薬の抗菌力ようにAmpCの大量産生による耐性菌にも効果がないことがあるので、臨床的にはこれらのβ-ラクタマーゼを産生する

表2 AmpC産生緑膿菌（株）の薬剤感受性

かどうかを確認することも有用である。最近、問題になっている多剤耐性緑膿菌（MDRP）のカルバペネム耐性はこの
MBL産生あるいはAmpCの大量産生によることが多い20）。

表1 AmpC産生緑膿菌（株）の薬剤感受性4.3 薬剤排出機構による耐性
薬剤を分解・不活化できない場合は、薬剤を取り込まない、あるいは取り込まれた薬剤を体外に排出するということで耐性を得るものがある。図5はこの2つの機構を模式化したものであるが、薬剤の取り込みを少なくする方法としてはD2ポーリンの減少が有名である。D2ポーリンは細菌に必要な塩基性アミノ酸の取り込み口の働きをするもの

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（通巻207号）

検査や化学療法を混乱させる薬剤耐性菌の狡猾な耐性誘導機構

で、カルバペネム系薬剤のイミペネム（IMP）はこの経路を通って細菌の体内に侵入して攻撃するため、耐性はこの
ポーリンそのものの数を少なくして行われる。ただし、ポー
リンは細菌自体にとっても重要なために数を少なくするにも限界がある。そこでATPを使った能動輸送であるプロトンポンプを使って、一度体内に侵入した薬剤を排出する方法がとられる。これによる耐性はテトラサイクリン系やキノロン系抗菌剤の場合によく見られる。排出ポンプの種類は
これまでにM e x A - M e x B - O p r M ,とM e x C - M e x D−
OprM,MexE-MexF-OprM,

MexX-MexY-OprMの4種

図7 耐性遺伝子の突然異変による失活耐性能力をなくした遺伝子でもPCRでは増幅されたい耐性遺伝子陽性となる。
しかしながら、耐性は発現しないので感受性試験は感受性となる。

類がみつかっている。
5．耐性菌の検査法における注意
これまで述べてきたように耐性菌の検出・測定には、耐性の誘導をあらかじめ十分行っておくことが大切である。シカβテストやニトロセフィンでβ-ラクタマーゼを直接見る場合のように、臨床検体の状況をそのまま見る場
合は、基本的には患者の体内において投与された薬剤の影響が強く、誘導はかかっていると考えられるので検体が新鮮なうちに検査するならば、そのまま感受性や
図5 内因性の耐性間メカニズム

耐性の試験に用いたほうがよい場合がある。特に継代培養などを抗菌剤を含まない培地で繰り返すと、耐性遺伝子を含むプラスミド脱落したり、耐性遺伝子の発現

β-ラクタム系抗菌物質にはMexA-MexB-OprMが主にが止まったりするので注意が必要である。

働くが、アミノ配糖体系抗菌剤ではMexX-MexY-OprMが耐性の誘導には一般的に最小発育阻止濃度（MIC）

主として働くとされる。図6はこのプロトンポンプ部分の模の半分の濃度で培養するのが良いとされるが、未知検式を拡大したものであるが、テトラサイクリンなどの抗菌剤体では感受性検査によってMICが決まるまで耐性の検はマグネシウムイオンと結合させる形で、マグネシウムを排査ができないというのは不便であるし、時間的にもロス出してプロトンを導入するというプロトンポンプ系を利用してである。そこで、著者らは適当な寒天培地（ミュラーヒ

いる。

ントン培地やブレインハートインフュージョン培地）に耐性を疑う菌を塗抹してβ-ラクタム抗菌剤を含むディスクを置
き、35℃〜37℃で24時間程度培養し、ディスクの周縁にできた阻止帯の周縁のコロニー（細胞）を取ることを薦めている。この方法を用いると作業が簡単なだけでなく、MICの値が不明でも、抗菌剤の圧力が適当にかかって誘導された状態のコロニーを得ることができる。
誘導を引き起こす抗菌剤は種類によってその誘導能が高いものそれほどでないものがある。誘導はムレイン
モノマー断片のような細胞壁の部品が関与していることが多く、セファマイシン系抗菌剤やカルバペネム系抗菌

図6 プロトンポンプによる排出剤といった細胞壁を壊す作用のある抗菌剤は誘導能がTHE CHEMICAL TIMES 2008 No.1
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強く、セフタジジム（CAZ）やセフタキシム（CTX）第3世
代のセフェム剤は誘導能が弱いようである。
PCRをはじめとする遺伝子診断は耐性を疑う病原菌の耐性遺伝子があるかどうかを調べる上で有力な手段である。しかしながら、遺伝子は耐性能力を失ったいわ
ゆる「壊れた」遺伝子かどうかといったことや、発現が実際行われているかといったことはわからない。こうした場
合、発現を検査する感受性試験と遺伝子検査では当然不一致が出てくる。さらに、ESBLのように種類が多く変異しやすい場合はPCRなどは前述のように拾いきれないのでスクリーニング検査には使えない。

7） F.Jacob,J.Monod, Journal of Molecular Biology,3,318（1961）
8） J.H.Miller et.al,Journal of Molecular Biology,38,413,（1968）
9） C.Jacobs et.al., Cell,88,823-832（1997）10）S.Satake et.al., Antimicrobial Agents Chemotherapy,34,685690（1990）
11）L.Dall et.al.,Journal of Infection Disease,156,736（1987）
12）佐野正人他,日本泌尿器科学界誌,88,596-604（1997）13）小野憲昭他,日本化学療法学会誌,43,222-230（1995）
14）B.J.Hartman et.al.,Journal of Bacteriology,158,513-516（1984）15）荒川宣親,日本臨床微生物学雑誌,13,3,12-23（2003）16）S.M.Markowiz et.al.,Antimicrobial Agents Chemotherapy,17,8083（1980）

6．まとめ

17）K.Ubukata et.al., Antimicrobial Agent Chemotherapy,45,16931699（2001）

これまで耐性菌は常にその耐性を示す構成型が多かっ

18）H.Dabernat et.al. Antimicrobial Agent Chemotherapy,46,22082218（2002）

たために、薬剤感受性試験を簡易なディスク拡散法で行っ

19）S.Haruta et.al,Microbiol. Immunol.,45（4）,277-283（2001）ていればよく、せいぜいβ-ラクタマーゼ産生試験を追加す

20）S.Satake et.al.,Journal of Antimicrobial Chemotherapy,28,199207（1991）

ればよいというものであった。しかしながら、誘導型の出現が顕著になるに従って、耐性菌に向き合うにはその耐性機構をよく理解して出てきた検査成績を読まなければならなくなってきた。また、抗菌剤の投与も感受性試験で感受性となった薬剤を適当に選択して単剤を投与するという単純なものでは効果が得られないことが多くなってきたため、薬剤の体内動態をモニタリング（TDM）
して適切な量を投与したり、投与も感受性のある薬剤とクラブラン酸やタゾバクタム
といった阻害剤を投与して相乗効果をねらったり、作用点の異なる抗菌剤を併用したりすることが推奨されるようになってきた。耐性菌は化学療法の発展と共に常に変化してきており、これに対応する検査や治療も発展してゆかな
ければならない。今後、診断の迅速化や検査技術の精度管理といったことともに耐性や細菌の代謝といった基礎的な知識がますます要求されてくるであろう。

参考文献
1） A.Fleming, British Journal of Experimental Pathology,10,226236（1929）
2） 科学技術庁研究開発局,院内感染対策に関する緊急研究成果報告書（平成11年度）
3） K.Bush et.al., Antimicrobial Agents Chemotherapy,39, 12111233（1995）
4） S.Kondo et.al., The Journal of Antibiotics,46,310-315（1993）
5） K.Poole et.al., The Journal of Bacteriol,175,7363-7372（1993）

166） H.Ito et.al. Antimicrobial Agents Chemotherapy,38,2014-2023（1994）THE CHEMICAL TIMES 2008 No.1
（通巻207号）

000000000

新・私の古生物誌（4）New Series of My Paleontological Notes(4)─アンモナイトの進化古生物学（その1）─
─Evolutional Paleontology of Ammonites─
医学博士

福田 芳生

M.Dr. YOSHIO FUKUDA

1．はじめにてくれます。このイカ・タコ類を動物学者は、頭足類と呼びます。それは英語のセファロポーダ
（セファロ＝頭、ポーダ＝古生代中頃、正確にはデボン紀中期（およそ4億年前）

足）の邦訳です。そして、ハマグリやアワビなどの貝類と同にオウムガイ類からアンモナイト類が誕生しました。そして、様、軟体動物に属する無脊椎動物の大きなグループを構

大恐竜時代とも呼ばれる中生代、それもジュラ紀から白亜成しています。

紀にかけて、当時の海で大繁栄します。その莫大な量の遺骸が世界各地から続々と発見されています。
このアンモナイトは、現生のイカやタコ、オウムガイと同様、なぜ、軟体動物の一員イカ・タコを頭足類と言うのでしょうか。この仲間は奇妙なことに、目や脳、口のある頭部前方に腕（足）が生えていて、頭の後方に胴体があります（図1）。

頭足類の大きなメンバーとなっています。それは同じ頭足類の中でも、立派な殻を持つオウムガイ類と殻構造の上で、捕獲腕共通点が多いことから、その正体が明らかになったのです。
実際、生きている化石オウムガイが発見されるまで、アンモナイトは巻貝の一種と誤認されていたのですから。
皆さん御存知のアンモナイトという名称は、古代エジプト

図1 コウイカの身体を縦断して内臓器官を示す（A.ナエフによる）の羊の頭部を持った神様、アモン神に由来しています。殻の形が、このアモン神のグルグルと巻いた角に大変よく似てそれで、頭足類と呼ぶのです。殻の内部に胴体が入っているからという訳です。

いるのがオウムガイ（図2）やアンモナイトです。この胴体といさて、アンモナイトという名称から、殻の形をすぐに頭にうのは腹部のことです。その内部に、有対の鰓や心臓、思い浮かべることができても、その体の仕組みや古生態に消化器官、対になった腎臓、生殖器などの重要な内臓器

ついて、正しく答えられる人は、少ないのではないでしょう

官が収納されています。

か。世間では、アンモナイトを指して「あなたの頭は大部ア
ンモナイト化していますね＝石頭という意味」という具合に、抽象化して用いることの方が多いと思います。
そこで、今回は謎に満ちたアンモナイトの誕生と、生存をかけて勝ち取った進化の跡を、現生のイカ・タコ、オウム
ガイなどの頭足類と比較しながら辿ってみましょう。現生の頭足類から得た情報は、絶滅したアンモナイトの身体や生活様式を復元する上で、大変貴重な資料となりますから。

2．頭足類はどんな動物か
皆さんはイカ・タコを食べたことが御有りでしょう。刺身にしたり、タコ焼きの具になったりして、私達の食卓を賑わし

図2 現生のオウムガイの縦断面（A.ナエフによる）

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と呼ばれる大型の分泌組織の塊があります。イカ・タコの3．頭足類の心臓・血液・感覚器

鰓腺について、その微細構造と化学組成を調べたドイツ
頭足類の心臓は体心臓（一心室二心房からなり、本物の動物学者シップ博士のグループは、腺細胞の粗面小胞の心臓に相当する）の他に、各鰓の基部に鰓心臓があっ体の内部に大量の銅が蓄積しているのを認め、それらがて、鰓に静脈血を送り込みます。イカ・タコ類は鰓が2枚あタンパク質と結び付けられ、直接血リンパ中に放出される

るので、二鰓類と呼ぶことがあります。石灰質の厚い殻をことを突き止めました。その観察結果を踏まえて、鰓腺が持ったオウムガイ類は鰓（図3のa）が4枚あるので、四鰓類

頭足類の主要な造血器官であると結論を下しました。

として他と区別されています。余談ですが、筆者の観察し無論、この銅は頭足類が独自に生産したものではありたオウムガイの鰓に線虫が寄生していて、驚いたことがあません。海水中に溶け込んでいる微量の銅を、鰓腺で濃ります（図3のb）。

縮したものです。
軟体部を伴った保存の良好なイカ・タコの化石が、ドイツやフランスのジュラ紀層からしばしば発見されています。
なかには、鰓の痕跡を止めているものさえあります。こういうのは例外ですが、かつて鰓の存在していた部分の母岩について、その元素組成を調べ、そこに銅の高いピークを認めた時、鰓腺があった可能性極めて大ということになります。
a

次に感覚器について述べましょう。頭部にある一対の大きな眼、海水の出入りする漏斗の付根にある嗅検器、遊泳時の姿勢を制御する一対の平衡胞が頭足類の主要な感覚器ということになります。
まず眼は軟骨製の被膜に包まれ、全体に球形をしています。そして、角膜やレンズ、網膜があり、脊椎動物の眼と比較しても、少しも遜色がありません。ただ、オウムガイb

図3 オウムガイの鰓 aは鰓の一部、ガス交換に与る多数の襞が認められる。
bは鰓組織の基部に侵入した線虫、矢印は虫体断面を示す。

の眼は角膜もレンズも存在せず、縦にスリットが入っているだけの、ひどく簡単なものです（図4）。
図4
オウムガイの眼と触手
aはピンホールカメラの様なオ
ウムガイの眼、アンモナイト
もオウムガイ型の眼を持っていたとする復元図があるが、あくまで想像の域を出ない。
bは触手を伸ばして餌を探す
オウムガイ、触手は鞘（さや）の中に収めることができる。

頭足類の血液中には、銅を含んだ呼吸色素タンパクの一種ヘモシアニンが溶け込んでいて、酸素と結合します。
脊椎動物のヘモグロビンの様に、血球中に存在することはありません。酸素と結び付いたへモシアニンは青色を帯びています。それで、血青素と呼ばれることがあります。血液aの流れに乗って、ゆっくりと身体の各部に運ばれます。それは、毛細血管を介することが無いので、開放血管系に属し、血液も血リンパという特別な呼称が与えられています。
このへモシアニンは、軟体動物の多くに見ることができます。その他、エビ・カニなどの甲殻類も呼吸は、専らへ
モシアニンに依存しています。
この様なへモシアニンは頭足類の場合、身体のどこで生成されるのでしょうか。頭足類の鰓の背側には、鰓腺

18THE CHEMICAL TIMES 2008 No.1
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b

新・私の古生物誌（4）アンモナイトの進化古生物学

眼の窪みの底部に網膜があります。その様子は、ピンホー

粘膜襞を備えています。その表面に粘液を分泌して、獲ルカメラと言ってもよいでしょう。それで、オウムガイの眼をス

物を捕えます。この細い腕は触手と呼ばれています。オウ

リット眼と呼ぶことがあります。

ムガイも、小魚やエビを好んで捕食します。

嗅検器ですが、これは海水中に溶存する化学物質の検出装置です。有害物質や獲物の匂いを嗅ぎ分けます。人間の鼻に例えることができます。
深海に生息するオウムガイ類は、嗅検器が発達していま

イカ類は腕が10本あるので十腕目、8本あるタコは八腕目と呼ぶことがあります。
さて、獲物はカラス・トンビと呼ばれる顎で切断され（図5）、おろし金の様な歯舌で細片にして、食道に送られます。

す。海中に設置したトラップの内部に、腐敗した魚や鶏肉を入れて置くと、新鮮な肉に比べて、集まってくるオウムガ
イの個体数が増加します。それは、強い匂いに誘引されたからでしょう。オウムガイの眼が未発達なのは、餌を探索する際、嗅検器に依存する度合いが高いからかもしれま
せん。
袋状の平衡胞は精巧なもので、内部に線毛（感覚毛）を備えた物理的受容器が規則正しく並び、石灰質の微小な平衡砂があります。この平衡砂の動きを感覚毛が捕え、姿勢の変化を知ります。
ヤリイカの場合、平衡砂は数100ミクロン単位の大きさが

図5 現生のコウイカの顎 俗にカラス・トンビと呼ばれているもの。図の上方がカラス、下方がトンビに相当する。鋭く尖った顎先端部で獲物に大きな損傷を与える。

あり、水滴の様な形をしています。これなどは平衡石の部類に入れても、的はずれではないでしょう。イギリスの新生代の地層からは、ヤリイカ類の平衡石が多産します。これは微化石のカテゴリーに入ります。

イカ・タコの食道内側は、キチン質の薄い被膜で覆われています。それは歯舌が小型であるため、食物を粉末状に4．移動と捕食・体内の甲と殻できないのでしょう。それ故、食物片が食道の粘膜上皮を破壊する危険があります。その損傷を防ぐ目的で、キ移動は頭部下側（腹側）の外套膜が筒状に巻いた漏斗

チン質の被膜を持つようになったのかもしれません。

より、飲み込んだ海水を勢いよく噴出する、いわゆるジェット

一方、オウムガイはどうでしょうか。食道には全くキチン推進によっています。ところで、イカ刺しは外套膜の部分を質の保護膜がありません（図6）。その代わり、下顎先端縦に切断したものです。横方向に包丁を入れたのでは、筋には石灰質の鋭い鋸歯が並び、その奥に頑丈な9列の突線維に平行になるので、噛み切るのに苦労することになりま起を備えた歯舌があります（図7）。この歯舌はベルトコン

す。リング揚げの固い理由がお分かりになりましたか？

ベヤーの様に、後方から押し出されるようにして、絶えずさて、足のある体前方に進む際は、漏斗を後方に向け、新しいものと交代します。

腹部のある体後方に向う時には、先の逆を行けばよい訳です。胴体を包む外套膜やひれも、移動時の補助装置として立派に機能しています。殻に包まれたオウムガイでは、ジェット推進が主力となっています。
食物は小魚やエビ・カニなどの甲殻類、貝類です。イカの仲間は、伸張した一対の捕獲腕表面の鈎や吸盤を用いて獲物を捕えます（図1）。オウムガイでは、腕が60本か
ら90本近くあります（図4）。腕は大変細く、釣の餌に使用するゴカイの様な感じです。腕の内側に多数の横走する

a

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19

c

b
d

図6 オウムガイの食道断面を示す光学顕微鏡像 aは低倍率像で、食道上皮
表面にキチン質の保護膜を認めることができない。bは内皮の一部拡大、粘液分泌細胞（矢印）は、PAS染色に陽性反応を示し、ムコ多糖類の存在を窺わせる。

オウムガイの場合、獲物は大形の顎と歯舌によって、

図7 現生のオウムガイの顎と歯舌 aはオウムガイの顎を開いて、口内の歯舌を示す。下顎内側に鋭い鋸歯が並ぶ。bは歯舌の拡大 cは歯舌のス
ケッチ dは上・下の顎を示す（c〜dはA.ナエフによる）粉末状にすることが可能です。それ故、食道の粘膜上
皮は食物が通過する際、傷付けられることが無い訳で海底の忍者タコは、ホタテガイやエビが大好物です。ホす。それで、オウムガイではキチン質の保護膜が無くてもタテガイを見つけると、吸盤を備えた太い腕で貝を支え、平気なのでしょう。さらにオウムガイでは、食物の通過を

貝柱の真上を狙って、殻に直径0.1ミリメートルから0.2ミリ

スムーズにするため、粘液を分泌していることも見逃せまメートルほどの小さな孔をあけます。

せん（図6のb）。

この小孔からチラミンと呼ばれる麻痺物質を貝柱に注入します。かくして、貝柱の緊張が解けて殻が開くと、たちまち内部の軟らかい肉を平らげてしまいます。甲殻類も同様な方法で仕留めます。
次に体内の甲と殻について説明しましょう。オウムガイの殻（図2,4,図8のｄ）
は連室細管の項で、紹介することにします。まず、十腕目のなかでもコウイカ（図8のa）は、舟形をした石灰質の甲を持っています。ヤリイカの仲間はキチン質の細い羽根ペン状の楯があります。スピルラは巻きの緩い螺旋状の殻が筒形の胴体末端にあります（図8のba〜c）。これらはいずれも外套膜内にあって、生涯露出することがありません。

b

20

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a新・私の古生物誌（4）アンモナイトの進化古生物学

a

b
b

c

d

図8 殻を持 つ 頭 足 類の 仲 間
aはコウイカ 腹部（胴体）背側に隙間の多い石灰質の甲がある。b〜cはスピ
ルラ（和名トグロコウイカ）
腹部末端に巻きの緩い殻を持つ。cはX線像で、矢印はスピルラ独 特の殻 、多数の気室に分かれている。dはオウムガイ 美しい火焔状の斑紋で飾られた殻を持つ。殻内に大形の気室がある。

c

図10 コウイカの甲 aは現在の海岸で得たもの bは10万年前の化石種、房総半島北部の成田層から産出した。甲
の前半部（左側）は失われている。cは北米サウスダコタ州の白亜紀後期の地層より得た。甲の大きさは40センチ
メートル近くある、写真下が甲の前方。

現生のコウイカの甲を細かく調べてみると、波型の垂直な石灰板と平らな石灰板が交互に重なり合って、構成されていることが分かります（図11）。この石灰層の間をゆっくりと水が通過します。
この構造はオウムガイやアンモナイトの隔壁襟と呼ばれる部分が、特別に発達したのではないかとする意見があります。この隔壁襟と連室細管のお陰で、アンモナイトやオウ
ムガイ、スピルラでは独特の気室が形成されると言っても過八腕目のタコ類では、アオイガイの雌だけが体外に半月形の薄い殻を持ち（図9）、卵の保育室として機能します。

言ではないでしょう。隔壁襟や連室細管の構造と機能について、オウムガイの項で詳述します。

繁殖期を過ぎると、殻を捨て去ります。この殻は単なる卵の容れ物というにすぎません。アオイガイという名称は、殻の形が徳川家の葵の御紋に似ているからだとする説があります。

a

図9 アオイガイ（別名タコブネ）の化石 薄手の殻が溶け去り、その鋳型が残されたもの。房総半島の中新世末（約500万年前）の地層より産出した。

さて、舟形をしたコウイカの甲は、しばしば海岸の波打ち際に転がっているので、御記憶の方も多いと思います（図10のa）。コウイカの甲の化石（図10のb〜c）は、既に1億8000
万年ほど以前のジュラ紀初期の地層から発見されています。

b
図11 コウイカの甲の微細構造 aは低倍率像で、甲は水平な石灰板と波形の垂直な石灰板の互層から成っていることが分かる。bは波形の垂直板の部分を拡大して示す。写真右側は水平板の一部。

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ドイツの切手に現れた科学者、技術者達（20）フリードリッヒ・アウグスト・ケクレ・フォン・シュトラドニッツ
Scientists and Engineers in German Stamps (20). Friedrich August Kekule von Stradonitz
筑波大学名誉教授

原田馨

KAORU HARADA
Professor Emeritus,University of Tsukuba.

フリードリッヒ・アウグスト・ケクレ・フォン・シュトラドニッツ
フリードリッヒ・アウグスト・ケクレ・フォン・シュトラドニッツ（Friedrich August Kekule von Stradonitz, 1829-1896）、
化学者。
ヘッセン・ダルムシュタットの高官の子として生まれ、子供の頃から絵画と数学の才能に恵まれ、建築家を志望した。
18才の時建築学を学ぶためギーセン大学に入学したが、ベンゼン分子の構造とケクレの肖像のある記念切手。1979年DDR発行。

J. リービッヒ（Justus von Liebig, 1803-1873）の化学の講議に魅せられ、志望を建築学から化学へと変更した。この志望変更で家人との間にトラブルを生じたが、化学を専攻することが認められた。学業を終えた後、異母兄のいるロ
ンドンに留学その後パリの優れた化学者を訪ね友好を深めた。次でハイデルベルク大学の私講師となり、私設実験室を作って研究に従事し、1858年ベルギーのゲント大学化学教授となった。
1850年頃までは分子を表現するには元素組成を以てするのが普通であり、分子の構造については未だ化学者の思考の外にあった。ケクレは1858年原子価論に基づく分子構造論を発表した。この原子価論は特に有機化合物の構造を明らかにするのに役立った。すなわち炭素は４価

ケクレ・ベンゼンの構造発見100年記念切手。1946年西ドイツ発行。

であり、４つの結合手を持っていることが、化学構造の表現に重要であった。原子価を短い線を以て表現することがA. S. クーパー
（A. S. Couper, 1831-1892）
により提案され、分子の化学構造は短い線で表現されるようになった。
このような分子構造の表現により、元素組成が同じでも異なる分子の場合がある。これをS. アレニウス（Svante
Arrhenius, 1859-1927）は異性体（Isomer）と呼んだ。
各々の分子は異なる構造式により表現することができる。

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ドイツの切手に現れた科学者、技術者達（20）フリードリッヒ・アウグスト・ケクレ・フォン・シュトラドニッツ

分子の化学構造が明らかになると、化学者は有機化合物を合成する指針を得たことになり、ここに有機合成化学が誕生した。
ケクレは彼の原子価論により有名になり1860年第一回国際化学者会議をカールスルー
エで開催した。その会議においてアヴォガドロ（Amedeo Avogadro, 1776-1856）の説をイ
タリアのカニッツァーロ（Stanislao Cannizzaro, 1826-1910）が紹介したことにより、分子概念が構造化学と結びつくことになった。更に残された重要な問題はベンゼン分子の構造であった。1865年芳香族化合物の分子構造に関する説をたて、ベンゼン分子の構造
式は６個の炭素が互いに結合して輪をつくり６角形の形をとると提唱した。
ベンゼン分子の構造の発見（1865年）から25年後の1890年ベンゼンの構造発見を記念する祝賀会（ベンゼン祭）がベルリンでドイツの化学会、産業界、及び政界協同で行われた。これは1860年頃からドイツ各地で石炭タール工業が急激に発達し、1890年にはそれらの化学工業が隆盛を極め、ドイツの化学が世界を制する状態になったからである。このことは化学会、産業界、政界の何れにとっても喜ばしいことであり、祝賀会の開催となった。この祝賀会の席でケクレはある冬、暖炉のそばで執筆していた時に、蛇がダルムシュタット工科大学のケクレ講堂はベンゼン構造と同じ六角形であり、床のタイルの形も六角形であった。

自分の尾を咬みながら回っている夢を見て、ベンゼンの環状構造を思いついたのがはじまりであると述べた。これは科学的発見の過程を説明する美しい物語である。何時も問題を抱えている人は突然のインスピ
レーションにより、一挙に問題が解決されることはあり得ることである。しかし実際に蛇の夢を見たか否かは、他人がこれを知ることはできない。私達は夢を見ることで問題が解決したと云うケクレの言葉を、功なり名を遂げた大家の「詩と真実」として受け入れたいと思う。
老年になって化学における功績により貴族に列せられ、von シュトラドニッツと称
晩年貴族に列せられた時に受けた爵位記。

ケクレ・コレクションにあるケクレの大理石の胸像。

するようになった。

ケクレ・コレクションの展示室にある立像。

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（通巻207号）

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ドイツの切手に現れた科学者、技術者達（20）フリードリッヒ・アウグスト・ケクレ・フォン・シュトラドニッツ

2頭のスフィンクスに囲まれた立像の台座に、数人の労働者が知の女神からベンゼンリンクを受け取っているレリーフがはめ込まれている。

メッケンハイマー大通りに面した、ダルムシュタット
工科大学、旧化学教室前にある立像。

「ベンゼン祭（Benzol Fest）」の時に贈られたケクレの肖像画。

墓石にはめ込まれているケク
レの拡大写真。

ボンのポッペルスドルフ墓地にある赤御影の墓石。

1890年の記念祝賀会「ベンゼン祭」の時に受け取った祝賀状。

編

表紙写真
ヒツジグサ
「未草・子午蓮」
スイレン科スイレン属
未の刻（午後2時頃）になると花を開くため、この名前で呼ばれるようになった。これが定説のようですが、実際は11時頃から4時頃までは花を咲かせています。平地から亜高
山の池や沼などの幅広い範囲に自生し、花の径は、3〜４センチ程度。池塘に群生した
ヒツジグサと、水面に写る至仏山を組み合わせた写真はよく目にすることと思います。睡蓮は、この花を改良した園芸種と言われています。（写真・文 北原）集

あけましておめでとうございます。

後記

新風の流れにも大いにご期待頂きたいところですが、弊読者の皆様、執筆者の皆様におかれましては、よき新社スローガン
「技術を駆使して明日への創造」
を目的と年をお迎えになられたことと心よりお慶び申し上げます。

し、及ばずながら化学の文化を常に大切にして社会にケミカルタイムスも皆様の温かいご支援と多くの貴重なご貢献できるよう今年もより良い誌面を目指して編集員一意見に支えられ、お蔭様をもちまして恙無く良き新年を迎同頑張る所存です。

えることができました。心より感謝申し上げます。

本年も何とぞよろしくお願い申しあげます。
（古藤 薫）

ケミカルタイムスの編集は、弊社品質システムを通じて
あらゆる技術に関連をもつ品質保証部長と各事業部より専門性に優れたスタッフを集めて活動されています。時
節柄今年も多くの団塊世代が現役を退かれますが、本誌編集責任者も次号を節目に交代することとなりました。

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編集責任者 古藤 薫
平成20年1月1日 発行