日呼吸誌●症2（6），2013809

例

鎮咳薬「トニン咳止め液®」による薬剤性肺炎を合併した関節リウマチの 1 例
山下裕之

井上眞璃子

土屋遥香

金子礼志狩野三森明夫俊和高橋裕子

要旨：関節リウマチ治療中の 48 歳，男性．右上葉の浸潤影出現にて国立国際医療研究センター膠原病内科
入院も外泊するたびに両肺野に広範なすりガラス状陰影を認め，問診を取り直したところ，外泊中，「トニン咳止め液®」という鎮咳薬を多量に服用していることが判明し，それに伴う薬剤性肺炎であると診断した．
その後，その内服を禁止したところ，外泊を繰り返しても再燃は認められなくなった．末梢リンパ球刺激試
験の結果は陰性で過去に「トニン咳止め液®」による薬剤性肺炎の報告はないが，本人が意図しない薬剤誘発試験（drug provocation test：DPT）による再燃増悪という経過が，結果的に原因薬剤同定の根拠となった．
本症例のような場合，薬剤性肺炎の可能性も鑑別に挙げることが重要と考えられる．
キーワード：薬剤性肺炎，トニン咳止め液®，関節リウマチ，間質性肺炎
Drug-induced pneumonitis, Tonin Sekidome-Eki®, Rheumatoid arthritis, Interstitial pneumonia緒（prednisolone：PSL）2〜5 mg/day］およびメトトレキ

言

サ ー ト（methotrexate：MTX）4〜6 mg/week を 投 与

薬剤性肺炎の原因として抗菌薬，解熱鎮痛剤，抗癌剤されていた．その後，病院を転々とし，最終的に 2 年後などの報告が多いが，すべての薬剤がその原因になりうの 10 月より PSL 15 mg/day およびタクロリムス（tacro-る．今回我々は，市販の鎮咳薬である「トニン咳止め液®」limus）3 mg/day にてコントロールされていた．国立国によって誘起されたと考えられた薬剤性肺炎を合併した

際医療研究センター膠原病科紹介 17 日前頃より咳漱・喀

リウマチ肺の 1 例を経験したので，若干の文献的考察を痰が出現し始め，1週間後，近医受診したところ，CRP 6.32加えて報告する．

mg/dl と炎症反応上昇および胸部 CT 上，肺炎が疑われ症たため，レボフロキサシン（levoﬂoxacin：LVFX）500

例

mg/day 開 始 す る も さ ら に 10 日 後， 再 診 時 CRP 6.0

患者：48 歳，男性．

mg/dl と改善なく，胸部 X 線上，右上肺野に新たな浸主訴：咳漱，喀痰．

潤影を認め，同日，当院初回紹介入院となった．

既往歴：関節リウマチおよび間質性肺炎［蜂巣肺を呈

入院時身体所見：身長 169.5 cm，体重 63.1 kg，体温した usual interstitial pneumonia（UIP）パターン］（4636.1℃，血圧 104/78 mmHg，脈拍 88/min・整，呼吸回歳）．

数 16/min．両側下肺野中心に ﬁne crackle を聴取した．

家族歴：母

高血圧・乳癌・関節リウマチ，妹関節異常を認めなかった．

リウマチ．
生活歴：喫煙ル

皮膚の異常所見や手指の変形はなく，その他身体所見に20 本×28 年（20 歳〜現在），アルコー

機会飲酒，職業会社員．

入院時検査所見（表 1）：核の左方移動を伴う白血球増多，および血小板増加，CRP の上昇を認めた．動脈

現病歴：某年 8 月に他院にて関節リウマチおよび間質血液ガス分析では正常であったが，血清 KL-6 値は 1,161性肺炎合併と診断され，ステロイド［プレドニゾロンIU/ml と上昇を認め，SP-A 値および SP-D 値も 56.6 ng/ml，128.7 ng/ml と上昇傾向にあった．β-D グルカン正連絡先：山下 裕之〒162‑8655 東京都新宿区戸山 1‑21‑1
国立国際医療研究センター膠原病内科（E-mail: hiroyuki̲yjp2005@yahoo.co.jp）（Received 12 Apr 2013/Accepted 24 Jun 2013）

常かつ血清中抗原は陰性であった．喀痰培

養では一般細菌に関しては常在菌のみで抗酸菌は検出されなかった．
入院時胸部 X 線写真：右上葉に浸潤影，両中下肺野に網状影を認めた．

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日呼吸誌

表1
血算WBC
Neut
Lymph
Eosino
Mono
RBC
Hb
PLT
生化学検査
ALB
T-bil
GOT
GPT
ALP
CPK
LDH
BUN
Cre
NaK
空腹時血糖
KL-6
SP-A
SP-D

20,050/mm3
80％
11％
1％
8％
470×104/mm3
13.8 g/dl
41.4×104/mm3
2.9 g/dl
0.3 mg/dl
20 IU/L
24 IU/L
292 IU/L
18 IU/L
274 IU/L
11.1 mg/dl
0.73 mg/dl
138 mEq/L
4.7 mEq/L
109 mg/dl
1,161 IU/ml
56.6 ng/ml
128.7 ng/ml

2（6），2013

入院時検査結果
動脈血酸素分圧（室内気）pH
7.407
100.6 Torr
PaO2
35.5 Torr
PaCO2
22.4 mmol/L
HCO3−
血清学的検査CRP
5.53 mg/dl
RF3,750.0 U/m
P-ANCA
1.3 U/ml 未満
C-ANCA
1.3 U/ml 未満
抗核抗体（IF 法）
40 倍未満
抗 dsDNA 抗体
2.3 IU/ml
抗 SS-A 抗体＜5.0 IU/ml
抗 SS-B 抗体＜5.0 IU/ml
抗 Scl-70 抗体＜5.0 IU/ml
抗 CCP 抗体239.7 U/ml
感染症
β-D グルカン
11.6 pg/ml
CMV アンチゲネミア
陰性抗原
0.1 C.O.I.
尿中抗原
陰性
尿中肺炎球菌抗原
陰性
マイコプラズマ抗体（CF 法）
4 倍未満
オウム病クラミジア抗体（CF 法）
4 倍未満
DLST
S.I.1.2（stimulation index）
陰性

入院時胸部 HRCT 写真：両肺の胸膜下や右肺底部をるリウマチ肺が比較的進行性であることを考慮して，特主体として網状影・索状影を認め，蜂巣肺様の所見を認

発性肺線維症に対して線維化抑制作用のあるピルフェニめる．それらを背景として両肺にすりガラス状陰影が広ドン（pirfenidone）を 600 mg から開始し，1,200 mg ま範囲に広がっている．両肺上葉（特に右上葉）には多角で増量し，継続投与した．第 48 病日の胸部 CT 上，改形状の小葉単位に分布する斑状のすりガラス状陰影を認

善傾向を認めたが CRP 3〜5 mg/dl の不明炎症が持続しめた．

た．第 92 病日および第 108 病日の 2 回にわたり外泊直入院後経過（図 1）：国立国際医療研究センター膠原

後に CRP 5〜6 mg/dl 程度に上昇し，再び，胸部 CT 上，病内科入院後，リウマチ肺の増悪，タクロリムスによる両上葉に斑状のすりガラス状陰影が出現し，前者は発熱

薬剤性肺炎，非定型肺炎などを疑い，入院時よりタクロおよび低酸素血症を伴っていた．改めて本人に問診した

リムスをシクロスポリン（cyclosporine：CsA）に変更し，ところ，外泊中毎回，トニン咳止め液® という鎮咳薬を，感染性肺炎の可能性に対してメロペネム（meropenem：

通常量 1 日あたり 20 ml に対して 240〜300 ml と多量にMEPM）1.5 g/day およびシプロフロキサシン（cipro-服用していることが判明した．それに伴う薬剤性肺炎を

ﬂoxacin：CPFX）600 mg/day にて加療開始したところ，疑い，その内服中止指示したところ，すりガラス状陰影

第12病日の胸部CTにおいて改善傾向を認めた．しかし，は改善傾向を示し，第 125 病日，軽快退院となった．そ外泊直後の第 23 病日，CRP 19.32 mg/dl と上昇し，胸の後，自宅退院後も間質性肺炎増悪の再燃を認めること

部 X 線上，両側中肺野のすりガラス状陰影出現，CT でなく，外来にてステロイドを着実に減量し，1 年 2ヶ月

は既存の気管支拡張や嚢胞性病変の周囲に広範囲なすり後現在，PSL 6 mg まで減量可能となり，関節リウマチガラス状陰影が出現し（図 2），発熱などを含め，臨床に対してはエタネルセプト（etanercept）を導入し，症状に乏しいものの，血液ガス検査上，pH 7.365，PCO2

CRP 1.0 mg/dl 未満を維持している．当院初回紹介入院

42.3 mmHg，PO2 59.5 mmHg，HCO3− 24.4 mmol/L と低時の胸部 CT 画像陰影の悪化も，入院直前にトニン咳止酸素血症も認められた．間質性肺炎の急性増悪と考えらめ液® を多飲していたことが判明しており，薬剤性肺炎れたため，同日よりステロイドパルス療法および後療法であったと考えられた．

として PSL 60 mg/day 投与開始し，並行して基礎にあ鎮咳薬による薬剤性肺炎を合併した関節リウマチの 1 例

811

KL-6’11’12

図 1 入院後経過表．mPSL：methylprednisolone，PSL：prednisolone，CyA：cyclosporin A，MEPM：meropenem，CPFX：ciprofloxacin．

図 2 入院後胸部 CT 所見（2011 年 12 月 12 日）．
（A，B）両肺に多数の斑状のすりガラス状陰影が出現している．下肺野では既存のすりガラス状陰影の一部が dense になっており，陰影全体が増強している．

考察れた．そこで，詳細に問診を行ったところ，特に外泊中，トニン咳止め液® を過剰服用していることが判明し，呼薬剤性肺炎を疑った場合には，①原因となる薬剤の摂吸不全発症に深く関与することが示唆された．自宅へ帰取歴，②薬剤に起因する臨床病型の報告，③他の原因疾

宅するたびに間質性肺炎が悪化することから過敏性肺臓患の否定，④薬剤の中止による病態の改善，⑤再投与に炎も鑑別に挙がったが，退院後，自宅へ住み続けても間よる増悪などの薬剤性肺障害の診断基準に従って診断す

質性肺炎増悪の再燃を認めなかったことから否定的で

．

る

1）
2）

あった．

本例では，2012 年 12 月 12 日の急性の呼吸不全が重一方，本症例はリウマチ肺を伴う関節リウマチ患者で篤であり，薬剤服用について不明のままステロイド治療あり，ステロイドや抗リウマチ薬など多くの薬物を内服を行ったこともあり，間質性肺炎の急性増悪の原因の確していた背景から，急性に出現したすりガラス状陰影の定に至らなかった．その後，外泊のたびに同様の症状が原因として，関節リウマチに伴う間質性肺炎の急性増悪，出現することが判明しため，その因果関係が強く考えら

非定型肺炎，ニューモシスチス肺炎などの日和見感染症，

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日呼吸誌

2（6），2013

薬剤性肺炎など種々の疾患が鑑別に挙げられた．
しかし，合，偽陰性となる可能性がある．また，MTX について

上述の薬剤性肺障害の診断基準上，「薬剤に起因する臨も DLST の特異度がきわめて低いことが報告されてい床病型の報告がある」
以外の 4 項目を満たしていたため，さらに，ハプテンとして免疫原性を獲得する場合や，る15）．

トニン咳止め液® による薬剤性肺炎と診断した．ただし，代謝産物が原因である場合，薬剤の溶解性の問題などもこの鎮咳薬を契機とした既存のリウマチ肺の急性増悪のある．また，ステロイドを服用している際の影響や判定可能性は残る．

基準の 180％16）が妥当かといった問題も指摘されている

薬剤性肺炎の機序としては，細胞毒性（toxic action）ところである．とアレルギー反応（allergic reaction）に大別され3）〜5），最も確実な薬剤性アレギーの証明法は DPT であるが，前者は抗癌剤・免疫抑制剤，後者は金製剤・抗菌薬によ危険性や患者の心理の問題もあり，実際の臨床においてるものがよく知られている．Allergic reaction は III 型は困難な場合が多いのが現状である．
DPTの適応や方法，もしくは IV 型アレルギー反応，時に I 型アレルギー反判定基準の標準化や非侵襲的な新しい検査法が見いださ応が関与すると推測されている．本症例では薬剤中止やれることが望まれる．本症例は鎮咳薬に対する DLSTステロイド投与で改善したことから allergic reaction と検査は陰性であったが，本人が意図していない DPT に考えられ，III 型，IV 型のアレルギー反応の関与が考えよる再燃増悪という経過が，結果的に原因薬剤同定の根られた．しかし，両方の反応を誘発する薬剤もありこの拠となった．このことは DLST 検査の限界を意味して分類について再評価が求められている．

おり，今後，確固たる検証が求められる．

今回，トニン咳止め液® に対する DLST 検査は陰性で以上から，薬剤性肺炎の診療にあたっては，比較的安あった．これはステロイド治療を開始してから検査施行

全と思われる薬物でも原因となりうることを念頭に置き，までに，長期間を経ていたことが影響した可能性がある．

重症化する前に迅速に診断し適切な治療を行う必要があ

トニン咳止め液 は，ジヒドロコデインリン酸塩 30 mg，る．特に総合感冒薬など一般に広く用いられている薬物®

トリメトキノール塩酸塩水和物 6 mg，クロルフェニラが原因の場合は，再投与を回避するために患者に十分なミンマレイン酸塩 12 mg，グアヤコールスルホン酸カリ

問診と指導を行うことが重要であると思われた．また，

ウム 270 mg，キキョウエキス 105 mg，バクモンドウエ

膠原病における慢性間質性肺炎の急性増悪には，感染症

キス 500 mg，セネガエキス 42 mg，ソヨウ流エキス 0.21などが引き金となることがよく知られており注意が必要

ml，無水カフェイン 62.5 mg が配合された総合鎮咳薬で，である．同時に，間質性肺炎増悪の原因として薬剤も誘比較的安全な薬剤として我が国で用いられている．
実際，引となることを認識する必要があると思われる．

本剤による薬剤性肺炎の報告は本例が初めての報告である．これらの成分のうち，被疑薬の可能性として，麦門冬湯の構成生薬でもあるバクモンドウが考えられる．漢著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

方薬による薬剤性肺炎一般に allergic reaction と報告さ引用文献れており6）7），麦門冬湯による薬剤性肺炎は，株式会社ツムラによると，公表された 2 例8）9）を含む計 4 例の報告に基づき，重大な副作用として 1999 年 12 月から使用上の注意に掲載されるようになった．ただし，本例において，

1）日本呼吸器学会薬剤性肺障害の診断・治療の手引き作成委員会．薬剤性肺障害の診断・治療の手引き
2012: 12‑35.

トニン咳止め液 の各成分の DLST は施行されておらず，

2）Camus P. Drug induced inﬁltrative lung diseases.

バクモンドウと今回の薬剤性肺炎の因果関係は明確では

In: Schwartz MI, King TE Jr, ed. Interstitial Lungない．

Disease. 4th Ed. Hamilton: BC Decker, 2003; 485‑®

これまでに報告された総合感冒薬による薬剤性肺炎の多くで，DLST 陽性所見が主たる診断根拠となっているが，安井らは同症における DLST と DPT（drug provocation test）の間に相関はなかったと報告しており10），診断根拠についてはいまだ一定した見解が得られていない11）．また，DLST にはさまざまな問題点が指摘されている12）13）．すなわち，小紫胡湯のように薬剤自体がリンパ球刺激能を有している場合，偽陽性となる可能性があり14），一方，ミノサイクリン®（minocycline hydrochloride）のようにリンパ球機能抑制作用を有する薬剤の場

534.
3）Cooper JAR Jr, et al: Drug induced pulmonary disease: Part 1: Cytotoxic drugs. Am Rev Respir Dis
1986; 133: 321‑40.
4）Cooper JA Jr, et al. Drug induced pulmonary disease; Part 2: Non-cytotoxic drugs. Am Rev Respir
Dis 1986; 133: 488‑505.
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19 回九州支部生涯教育講演会プログラム 1999; 11.
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DLST とチャレンジテストの意義．日胸臨 2003; 62:

Abstract

A case of rheumatoid arthritis complicated by drug-induced pneumonitis
resulting from “Tonin Sekidome-Eki®” antitussive administration
Hiroyuki Yamashita, Mariko Inoue, Haruka Tsuchiya, Yuko Takahashi,
Hiroshi Kaneko, Toshikazu Kano and Akio Mimori
Division of Rheumatic Diseases, National Center for Global Health and Medicine

The patient was a 48-year-old male undergoing treatment for rheumatoid arthritis and rheumatoid lung disease. He was admitted to this hospital for evaluation of an infiltrative shadow in the right upper lobe of the lung.
An elevated inflammatory response and extensive new ground-glass opacities in both lungs were observed following an overnight stay out of the hospital. His symptoms subsided with the first dose of steroid pulse therapy;
however, when once again interviewed in detail, it became clear that the patient had taken large doses of “Tonin
Sekidome-Eki®,” an antitussive agent, during his overnight stay elsewhere and had developed drug-induced
pneumonia. Worsening of the interstitial shadows was no longer observed after the patient was prohibited fromtaking oral “Tonin Sekidome-Eki®.” A drug lymphocyte stimulation test（DLST）yielded negative results, andthere are no past reports of drug-induced pneumonia resulting from the antitussive agent “Tonin SekidomeEki®.” In our present patient, however, unintended administration of the culprit drug by the patient himself, i.e., adrug provocation test（DPT）, induced a relapse（worsening of symptoms）, thereby leading to identification of
the culprit drug. Differential diagnoses of existing interstitial pneumonia in patients in an immunosuppressedstate include exacerbation of rheumatoid lung disease and opportunistic infections. However, in a patient such as
our present case, it is considered important to conduct a detailed interview and to consider a differential diagnosis that includes the possibility of drug-induced pneumonia.