10日呼吸誌●症7（1），2018

例

化学療法により高度の骨髄抑制をきたした G-CSF 産生肺癌の 1 例
井本早穂子

里見

八木

越部麻友子

一馬良輔

細尾咲子

小山田吉孝

要旨：症例は 60 歳，男性．右肺腺癌 cT1bN3M1b cStage Ⅳ．白血球増多，血清 G-CSF値高値，腫瘍組織での G-CSF 染色陽性所見より，G-CSF 産生肺癌と診断した．シスプラチン（cisplatin：CDDP），ペメトレキセド（pemetrexed：PEM）の併用化学療法を実施したところ，Grade 4 の白血球減少，好中球減少，Grade3 の貧血，Grade 2 の血小板減少を呈し，重症な肺炎を合併した．G-CSF 産生肺癌に対する化学療法が高度の骨髄抑制を惹起するとの報告はなく，症例の集積と対応法の確立が望まれる．
キーワード：顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF），G-CSF 産生腫瘍，肺癌，化学療法，骨髄抑制Granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF), G-CSF producing carcinoma, Lung cancer,Chemotherapy, Bone marrow suppression

緒言顆粒球コロニー刺激因子（granulocyte-colony stimu-

対する組織診，右上葉結節影に対する気管支鏡下肺生検では診断がつかず，右上葉の結節影に対する CT ガイド
下肺生検目的に 201X＋1 年 1 月中旬に入院した．

lating factor：G-CSF）産生腫瘍は，1977 年に Asanoらに入院時現症：身長 164 cm，体重 71 kg．体温 35.8℃，脈より報告された ． その後， 血清 G-CSF 値の測定， 抗拍数 90 回/分，血圧 134/95 mmHg，経皮的動脈血酸素飽

recombinant human G-CSF（rhG-CSF）抗体を用いた免，呼吸数 16 回/分．右鎖骨上和度（SpO2）97％（室内気）疫組織化学染色（免疫染色）が臨床に用いられるように

窩から頸部にかけて小豆大〜鶏卵大の弾性硬のリンパ節なり，わが国を中心に症例報告が多数なされている．今を多数触知した．その他呼吸音，心音に異常所見を認め

回我々は，化学療法により高度な骨髄抑制をきたした

なかった．

1）

G-CSF 産生肺癌を経験したので，文献的考察を加え報告

入院時検査所見（表 1）：末梢血検査では成熟好中球優位の白血球増多と血小板増多が認められた．血清生化学する．

症

例

患者：60 歳，男性．
主訴：右頸部痛，右上肢の痺れ．
既往歴：高血圧，脂質異常症，右腰椎椎間板ヘルニア．

検査では，LDH，C反応性蛋白（CRP）が高値であった．
腫瘍マーカーでは SCC 抗原のみ高値を認めた．
胸部単純 X 線写真：右上肺野に結節影と右気管傍線の消失を伴う縦隔陰影の拡大を認めた．
全身造影 CT 検査（図 1）：右上葉に 18 mm 大の結節影

喫煙歴：現喫煙者，40 本/日×40 年．

を認め，原発巣と考えられた．右鎖骨上窩・縦隔リンパ現病歴：201X 年 10 月より徐々に増悪する右頸部痛，節腫大，左副腎に 40 mm 大の腫瘤を認めた．

右上肢の痺れを自覚し，近医を受診したところ，右鎖骨FDG-PET/CT検査：全身造影 CT検査で指摘された右上窩の腫瘤を指摘された．全身造影 CT にて，右鎖骨上上葉の結節影，右鎖骨上窩・縦隔リンパ節の腫大，左副窩および縦隔リンパ節の腫大，右上葉の結節影を指摘さ腎の腫瘤影に一致して 18F-ﬂuorodeoxyglucose（FDG）のれた．原発性肺癌を疑われたが，左鎖骨上窩リンパ節に集積を認めた．また，骨髄にびまん性の集積を認めた．
臨床経過：原発巣と考えられた右上葉の結節影に対連絡先：井本 早穂子〒 152‒0021 東京都目黒区東が丘 2‒5‒1
独立行政法人国立病院機構東京医療センター呼吸器科（E-mail: m080008d@gmail.com）（Received 1 Aug 2017/Accepted 26 Sep 2017）

し，CTガイド下生検を施行した．採取した組織の hematoxylin-eosin（HE）染色（図 2）では肺胞上皮置換性〜充実性胞巣状に腺癌細胞が増生し，免疫組織化学染色では TTF-1，Napsin A が陽性であった．
以上より，肺腺癌 cT1bN3M1b cStage Ⅳ（「肺癌取扱高度の骨髄抑制をきたした G-CSF 産生肺癌の 1 例

表1
Hematology
WBCneutro
lymphomonobaso
RBC
HbPlt

27,700 /µL
89 ％
7％
3％1％
457 × 104 /µL
14.1 g/dL
45.7 × 104 /µL

11

入院時検査所見

Biochemistry
ALP
AST
ALT
LDHT-bilTPAlb
BUNCreNaK

Serology315 U/LCRP
14 U/L
10 U/L
Tumor markers
262 U/L
CEA
0.39 mg/dL
NSE
7.2 g/dL
SCC 抗原3.6 g/dL
IL-2R
14.6 mg/dL
0.64 mg/dL
137 mmol/L
4.5 mmol/L

12.3 mg/dL

3.1 ng/mL
11.5 ng/mL
3.3 ng/mL
528 U/mL

図 1 全身造影 CT検査．肺野条件では右上葉に原発巣と考えられる 18 mm大の結節影を認めた．右鎖骨上窩・縦隔リンパ節腫大，左副腎腫大を認めた．

い規約」第 7 版）と診断した．著明な白血球増多から，皮下投与）を開始した．同日夜間に発熱，経皮的動脈血

G-CSF 産生腫瘍を疑った． 血清 G-CSF 値は 522 pg/mL

酸素飽和度の低下を認め，胸部単純 CT検査を施行した．

（正常値 39 pg/mL 以下）と高値であった．原発巣と右鎖右下葉に浸潤影を認め，肺炎，発熱性好中球減少症と診

骨上窩リンパ節を用いて G-CSFに対する免疫組織化学染断し，メロペネム（meropenem：MEPM）3 g/日の投与色を実施した．原発巣では，細胞質が染色される異型細を開始した．白血球は化学療法開始 10 日目，血小板は 12胞が 1 視野に 1 〜 2 個認められる程度であったが，右鎖骨日目にそれぞれ最低値（白血球100/µL，血小板 5.4×104/µL）

上窩リンパ節では同様の細胞が多数認められたため（図を呈したが，その後は化学療法開始前と同程度まで増加

2），G-CSF 産生腫瘍と診断した．

した（図 3）．赤血球も 10 日目には Hb 6.1 g/dL まで低下

同月下旬より，一次治療としてシスプラチン（cisplat-したため，赤血球液 2 単位を 1 回投与した．呼吸状態も一in：CDDP），ペメトレキセド（pemetrexed：PEM）に時 15 L/分リザーバー酸素マスクを要するほどに悪化したよる併用化学療法を実施した．化学療法実施前日には，が，その後回復した．

白血球 69,000/µL，好中球 62,800/µL，血小板 64×10 /µL
4まで増加していた．胸部単純 X 線で，原発巣および縦隔考

察

リンパ節の縮小を認めない状況下で，化学療法開始 7 日

G-CSF 産生腫瘍は，一般に低分化〜未分化癌が多く，目以降，白血球，血小板が経時的に減少した．化学療法

原発臓器によらず予後は不良である2）．わが国では 1977

開始 9日目の血液検査では，白血球 500/µL，好中球 250/µL

年に Asanoらが肺癌患者の報告 1）をして以来，甲状腺癌，まで減少したため，G-CSF製剤（レノグラスチム100 µg/日，膀胱癌，胆嚢癌，膵癌，胃癌などさまざまな領域で報告

12日呼吸誌

7（1），2018

A

B

C

D

図 2 原発巣とされる右上葉と右鎖骨上窩リンパ節の組織を用いた免疫組織化学染色．（A）
原発巣 hematoxylin-eosin（HE）染色（対物×10）：肺胞上皮置換性の腺癌細胞の増生を認めた．（B）原発巣 G-CSF染色（対物×10）：細胞質が染まる異型細胞を少数認めた（矢印）．（C）右鎖骨上窩リンパ節 HE 染色（対物×40）：核小体の腫大が目立つ異型細胞を認め，低分化癌を疑った．好中球の集簇を伴っていた．（D）右鎖骨上窩リンパ節 G-CSF
染色（対物×40）：原発巣に比較し，細胞質が染まる異型細胞を多数認めた．

図 3 入院中のシスプラチン（cisplatin：CDDP）＋ペメトレキセド（pemetrexed：PEM）の併用化学療法実施後の経過．

されているが，約半数は肺癌である3）．また，G-CSF 産月とされる5）．

生肺癌の半数以上が大細胞肺癌で 4），平均年齢は 57 歳とG-CSF産生腫瘍では腫瘍の縮小によって G-CSF産生が比較的若年者に多い ．予後不良で中間生存期間は 4.7 ヶ低下することが知られている1）．本症例では明らかな腫2）

高度の骨髄抑制をきたした G-CSF 産生肺癌の 1 例

瘍の縮小が得られておらず，腫瘍からの G-CSF 産生が持13

新史先生に深謝いたします．

続していると思われるなかで，深い骨髄抑制を認めた．
我々が検索しえた範囲では，G-CSF 産生腫瘍に対する化学療法が，深い骨髄抑制を誘導するとの報告はなかった．
今回使用した CDDP と PEM による併用化学療法では，Grade 3 以上の白血球減少，貧血，血小板減少をきたす
頻度は，それぞれ 4.8％，5.6％，4.8％と少なく，発熱性好中球減少は 1.3％との報告がある6）．この報告と，化学療法開始当初，白血球，好中球が顕著に多かったことを著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

引用文献
1）Asano S, et al. Demonstration of granulopoieticfactor(s) in the plasma of nude mice transplanted

加味すると，本症例はきわめて骨髄抑制が深かったと考with a human lung cancer and in the tumor tissue.
Blood 1977; 49: 845‒52.

えられる．骨髄や組織での変化の証明はできていないた

2）吉原幸好治郎，他．CSF（colonystimulating factor）

め，あくまで推測となるが，本症例で深い骨髄抑制を認

産生肺癌の 1 剖検例と文献的考察． 癌の臨 1986；
32：805‒9．

めた機序は次のように考える．G-CSF は，大部分が休止期である造血幹細胞を細胞周期に誘導するとされている7）．造血幹細胞に作用するため，白血球，赤血球，血小板すべての血球が影響を受ける．本症例では，本来休止期にあるべき造血幹細胞が， 腫瘍から産生された
G-CSF により細胞周期に誘導されていたため，細胞周期に作用する抗癌剤による障害を強く受け，骨髄抑制が重篤になったのではないかと考えられる．
次に，本症例において，G-CSF 製剤投与の妥当性について考察する．本症例では，好中球減少時に呼吸不全を

3）山本哲彰，他．肺転移巣から G-CSF 産生を認めた下顎歯肉扁平上皮癌の 1 例． 日口腔腫瘍会誌 2013；
25：13‒9．
4）水口真二郎，他．関節炎症状を伴った G-CSF 産生肺腺癌の一切除例．日呼外会誌 2005；19：117‒22．
5）藤野道夫，他．白血球と血小板の異常高値を示した
Colony stimulating factor（CSF）産生肺大細胞癌の一手術例．肺癌 1992；32：245‒51．

6）Scagliotti GV, et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus peme-

呈する肺炎の合併もあり，致死的な状況であったことか

trexed in chemotherapy-naive patients with ad-

ら，G-CSF 製剤の投与はやむを得なかったと思われる．

vanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin
Oncol 2008; 26: 3543‒51.

骨髄抑制の時期に血清 G-CSF 値を測定していないが，画像上，病巣の縮小が得られていないことから，腫瘍のG-CSF産生能は低下せず，入院時血清 G-CSF値と同様に500 pg/mL 程度であったと推測される． 今回投与した
G-CSF製剤から期待される濃度は一時的ではあるが 2,000〜3,000 pg/mL に達すると考えられ8），本症例においてはG-CSF 製剤の投与が，骨髄抑制からの回復に寄与したと考えられる．
一方で，G-CSF 産生腫瘍では，G-CSF が単に白血球を増加させるだけではなく，腫瘍増殖にも関与していると

7）Ogawa M. Diﬀerentiation and proliferation of hematopoietic stem cells. Blood 1993; 81: 2844‒53.
8）Houston AC, et al. Pharmacokinetics of glycosylated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor (lenograstim) in healthy male volun-teers. Br J Clin Pharmacol 1999; 47: 279‒84.

9）Berdel WE, et al. Various human hematopoietic
growth factors ( interleukin-3, GM-CSF, G-CSF )stimulate clonal growth of nonhematopoietic tumor

cells. Blood 1989; 73: 80‒3.

される9）．その機序として，腫瘍自体に G-CSF に対する

10）Inoue M, et al. Granulocyte colony-stimulating fac-受容体があり，自己増殖を促しているためと考えられて

tor and interleukin-6-producing lung cancer cellline, LCAM. J Surg Oncol 1997; 64: 347‒50.

いる．また，G-CSF によって血管新生が促進され，

10）11）

腫瘍増殖に関与する転移能を獲得するとの報告がなされている ．以上のことより，本症例で投与した G-CSF 製
12）

剤が腫瘍増殖に寄与した可能性は否定できない．G-CSF
産生腫瘍の化学療法導入に伴う骨髄抑制に対する G-CSF製剤の投与に関しては，今後検討する必要がある．
G-CSF 産生腫瘍は，化学療法により高度の骨髄抑制が起こる可能性があることを念頭において，診療にあたるべきと考えられる．今後の臨床症例の集積および臨床的対応の確立が望まれる．
謝辞：病理診断にご協力いただいた当院臨床検査科

前島11）Baba M, et al. Establishment and characteristics ofa gastric cancer cell line (HuGC-OOHIRA) producing high levels of G-CSF, GM-CSF, and IL-6: The
presence of autocrine growth control by G-CSF.
Am J Hematol 1995; 49: 207‒15.
12）Natori T, et al. G-CSF stimulates angiogenesis andpromotes tumor growth: Potential contribution ofbone marrow-derived endothelial progenitor cells.
Biochem Biophys Res Commun 2002; 297: 1058‒61.

14

日呼吸誌

7（1），2018

Abstract

A case of G-CSF-producing lung cancer presenting with severe bonemarrow suppression during chemotherapy
Sahoko Imoto, Ryosuke Satomi, Sakiko Hosoo, Kazuma Yagi,
Mayuko Koshibe and Yoshitaka Oyamada

Department of Respiratory Medicine, National Hospital Organization Tokyo Medical Center
This case concerns a 60-year-old man, diagnosed with primary lung adenocarcinoma (cT1bN3M1b cStage
IV). His laboratory data revealed leukocytosis and thrombocytosis. Serum granulocyte colony-stimulating factor(G-CSF) levels were elevated, and in addition immunohistochemical staining using anti-G-CSF monoclonal anti-body revealed tumor cells containing G-CSF, leading us to conclude that the tumor was producing the G-CSF. We
started ﬁrst-line chemotherapy (cisplatin and pemetrexed). Severe bone marrow suppression (grade 4 leukopenia
and neutropenia, grade 3 anemia, and grade 2 thrombocytopenia) occurred, accompanied by life-threatening
pneumonia. To our knowledge, there are no reports of chemotherapy-induced severe bone marrow suppression
in cases of G-CSF-producing cancer. More case examples are needed to determine treatment measures for suchcases.