Unit 6 病因・病態II
微⽣物学・臨床感染症学

子宮頸がんワクチン

第 ２版

Human papillomavirus (HPV) vaccine

TA‐⽅眼K500

推奨根拠

接種の安全性
免疫病理とは“副反応”のウソ

近畿⼤学医学部
微⽣物学講座教授

⾓⽥郁⽣
E‐mail: itsunoda@hotmail.com

⼦宮頸がんワクチン
第1章

⽬次

ウイルス感染・ワクチンによる免疫性神経疾患

p. 1

動画 URL（40 分）にスライド 1-60 の解説

第2章

HPV ワクチンの安全性と三つの免疫病理

p. 31

2.1. ヒトパピローマウイルス (HPV) と HPV ワクチン
2.2. HPV ワクチンとウイルス病理2.3. HPV ワクチンと免疫病理

１）molecular mimicry

2.4. HPV ワクチンと免疫病理

2) bystander killing, 3) epitope spreading

2.5. “HANS” アジュバント説と動物モデル
2.6. 結語
2.7. ⽂献第3章

HPV ワクチン“副反応”のウソ

p38

3.1. 三つの HPV ワクチン
3.2. HPV “副反応”と国際学術誌
3.3. HPV ワクチン動物モデルの再現性
3.4. HPV ワクチン“アジュバント説”の虚構
3.5. ワクチン接種と神経系障害
3.6. 結語
3.7. ⽂献第４章

HPV ワクチン名誉棄損裁判の科学的検証（英語論⽂）

p48

カバー説明⓪：6 ⾓形はヒトパピローマウイルス（HPV）粒⼦が正⼆⼗⾯体であるイメージ。①〜⑨の⾎液細胞成分では、B 細胞⑧が産⽣する抗体とキラーT 細胞②は、がん細胞⑩を攻撃。HPV ワクチン接種の場合は、樹状細胞⑦・マクロファージ③により HPV 蛋⽩が免疫系に提⽰され抗 HPV 抗体が誘導、HPV 感染を防御。抗体の誘導・維持に働くのはヘルパーT 細胞④。⼦宮頸がんは①③⑤のような若い成⼈⼥性に増加。HPV ワクチンは⼩学校 6 年⽣
から⾼校 1 年⽣までの⼥⼦⑨が定期接種の対象。

i

第1章

ウイルス感染・ワクチンによる免疫性神経疾患

ウイルス感染・ワクチンによる免疫性神経疾患

1

神経免疫学・ウイルス学の⽴場からHPVワクチンの推奨

第39回日本思春期学会総会・学術集会
Web 開催
公開期間：2020年9月18日～24日
角田 郁生（つのだ いくお）
近畿大学医学部微生物学講座教授
Homepage: http://www.med.kindai.ac.jp/microbio/nihongo.html
E-mail: itsunoda@hotmail.com

2

日本思春期学会
ＣＯ Ｉ 開示角田 郁生

演題発表に関連し、開示すべきCO I 関係にある企業などはありません。

1

略 歴

3

 1990年

東北大学医学部卒
神経内科研修 （福島県立医大）
 1994年
東北大学大学院修了（神経病理・免疫学）
 1994年
東北大学助手 （神経ウイルス学）
 1995年～ ユタ大学神経内科学・病理学
博士研究員➡助教 ➡講師➡准教授
 2009年～ ルイジアナ州立大学微生物学・免疫学
准教授➡テニュア、終身雇用
 2016年４月～ 近畿大学医学部微生物学講座教授

ウイルス感染・ワクチンと免疫性神経障害
1. HPVワクチンと“副作用”
2. ウイルス病理 例：急性脊髄炎モデル
3. 免疫病理 例：多発性硬化症モデル
4. アジュバントによる免疫活性化
5. HPVワクチン副作用の反証

2

4

HPVワクチンの安全性

5 HPVワクチンは生ワクチンではない→ウイルス病理は起こらない
 HPVのL1蛋白と宿主細胞に分子相同性はない→交差免疫反応による組織障害は起こらない
 HPVワクチンで神経組織に高度な炎症反応が起こらない→バイスタンダー殺傷・エピトープ拡散は起こらない
 二つのHPVワクチンに含まれるアジュバントは異なる→アジュバントによりHPVワクチン特有の副作用は起こらない
 HPVワクチンの動物実験は再現性なし

子宮頸癌 cervical cancer

6 ⼦宮頸癌はヒトパピローマウイルス(human papilloma virus, HPV) 感染が原因
 世界: 60 万例/年、30 万⼈死亡/年
⽇本: 1 万例/年、3000 ⼈死亡/年
 ⼦宮頸癌の例：坂井泉⽔ (ZARD、肺転移、40歳死亡)、三原じゅん⼦ (俳優、国会議員、43歳で⼦宮全摘）、⾼橋メ
アリージュン（モデル、29歳で発⾒）、⼤⽵しのぶ（⼥優）、和⽥アキ⼦（
歌⼿）、エバ・ペロン（エビータ、ア
ルゼンチンの⼥優、政治家、⼤統領夫⼈、33歳で死亡）

HPVはありふれているので、ほぼ全ての男⼥は、⽣涯ある時点で感染する

3

HPV： ヒトパピローマウイルス7

 パピローマウイルス科に属するウイルス ウイルス遺伝⼦DNA L1蛋⽩質：ワクチンの標的となる
 200種類以上
 HPVの型により⼦宮頸癌（16型、18型など）やイボ（６型、11型など）の原因になる

HPVウイルス

L1蛋⽩ウイルスDNA遺伝⼦

HPVワクチン

8

HPVワクチン ウイルスと同じ外観を有するウイルス様粒⼦ (virus-like particle, VLP) HPVのL1蛋⽩で構成される
 L1蛋⽩は抗体の標的となる
 VLPはウイルス遺伝⼦を含まない空粒⼦
 ⽣ワクチンと異なり、感染・増殖 なし

HPVウイルス

HPVワクチン4 現在、日本で使われているのは二種類
 2価ワクチン 「サーバリックス」 HPV 16・18型 子宮頸癌の6070％
 4価ワクチン 「ガーダシル」 HPV 6・11・16・
18 型 尖圭コンジロー
マ、肛門癌にも効果 新しい9価ワクチン「ガーダシル9」 HPV
6・11・16・18 ＋31・33・
45・52・58型 子宮頸癌の90％以上
米国：45歳までの男女に承認
 日本ではワクチンの接種率は１％以下
 WHOは日本を名指しで批判

HPVワクチン

9

4価

尖圭コンジ
ローマ90％

2価ガーダ
シル

サーバリックス

⼦宮頸癌70％

9価

⼦宮頸癌
20％
尖圭コンジローマ

日本で使用されている二つのHPVワクチン

10 異なるアジュバント
 異なる発現系
サーバリックス （2価）

ガーダシル （４価）

HBVワクチ
ンでも使⽤
HAVワクチンなどでも使⽤

L1 蛋⽩ (HPV-16, 18)

L1 蛋⽩ (HPV-6, 11, 16, 18)
昆⾍細胞

5

HPVワクチンの副作⽤：HANS11“HPVワクチン関連神経免疫異常症候群”の診断予備基準
Human papillomavirus vaccination associated neuro-immunopathic syndrome

ウイルス感染・ワクチンと免疫性神経障害
1. HPVワクチンと“副作用”
2. ウイルス病理 例：急性脊髄炎モデル
3. 免疫病理 例：多発性硬化症モデル
4. アジュバントによる免疫活性化
5. HPVワクチン副作用の反証

6

12

13

ウイルス感染・ワクチンによる神経系組織障害の⼆つの機序
 ウイルス病理 Viral pathology
ウイルス感染・増殖が直接 組織を障害
・急性：ポリオ、ヘルペス
・慢性：進⾏性多巣性⽩質脳症（PML）

 免疫病理 Immunopathology
抗ウイルス免疫反応が組織を障害
・急性：急性散在性脳脊髄炎 (ADEM)
ギランバレー症候群
・慢性：多発性硬化症？
専⾨分野：
神経ウイルス学 Neurovirology・神経免疫学 Neuroimmunology

14

タイラーウイルス
Theiler’s virus
 ピコルナウイルス科 一本鎖RNAウイルス
 マウスの中枢神経系に感染
 二相性の神経病変

ウイルスの神経細胞感染

1週間

ウイルス病理急性脳脊髄炎ポリオ・AFMモデル

Max Theiler 1899-1972

免疫細胞が脊髄に浸潤

1ヶ⽉

運
動
⿇
痺

免疫病理
炎症性脱髄
多発性硬化症動物モデル
Tsunoda, Springer Semin Immunopathol, 2002

7

タイラーウイルス急性脊髄炎と炎症性脱髄
急性脊髄炎

1週

炎症性脱髄

１カ⽉
15

Tsunoda et al., Am J Pathol, 2003

16

タイラーウイルス急性脳脊髄炎：ウイルス病理
感染１週間で脳・脊髄灰白質の神経細胞でウイルス増殖
神経細胞の感染

神経細胞死

神経貪⾷ neuronophagia
GM

WM
ウイルス抗原8

アポトーシスGM 灰⽩質WM ⽩質ウイルス性急性弛緩性脊髄炎
Acute flaccid myelitis (AFM)

17 古典的にはポリオウイルスによる
 新興・再興エンテロウイ
ルス (ピコルナウイルス科)
感染症と急性弛緩性脊髄炎 (AFM) の関連が注⽬

HPVワクチンの安全性

18

HPVワクチンは生ワクチンではない→ウイルス病理は起こらない
HPVウイルス

HPVワクチン
HPVワクチンは遺伝子を欠いた蛋白→感染（－）増殖（－）

9

ウイルス感染・ワクチンと免疫性神経障害

19

1. HPVワクチンと“副作用”
2. ウイルス病理 例：急性脊髄炎モデル
3. 免疫病理 例：多発性硬化症モデル
4. アジュバントによる免疫活性化
5. HPVワクチン副作用の反証

時間的多発性 中枢神経の障害に基づく症候が時間的にも空間的にも多発(multiple)
 病変部にグリオーシス（中枢神経の瘢痕）がおこり硬化（sclerosis）
 頻度: 遺伝的要素＋– 女性 ＞ 男性 約3倍– 欧米 一千人に一人• 世界で300万人– 日本 一万人に一人• 日本で約２万人

病気の重症度

多発性硬化症
Multiple sclerosis (MS)

再発

発症

寛解

寛解

時間（年）

空間的多発性
⼤脳⽩質
視神経

⼩脳
脳幹

脊髄

10

再発

20

多発性硬化症と有名人

林屋こん平

アリス＝紗良・オット
ピアニスト『ザ・ホワイトハウス』

テリー・ガー ⼥優

ジャクリーヌ・デュ・プレ
チェリスト

クレイ・ウォーカー
カントリー・ミュージック

多発性硬化症の空間的多発性脳室周囲病変

21

22

脊髄病変

11

多発性硬化症の時間的多発性23

Courtesy of Dr. Rohit Bakshi and Dr. Charles Guttman of the Multiple Sclerosis
Collaborative Research Group at the Brigham and Women's Hospital Brookline, MA

多発性硬化症の脱髄
神経細胞

24

オリゴデンドロサイト（乏突起膠細胞）
髄鞘

髄鞘染色

軸索

脱髄

正常
跳躍伝導
脱髄
神経伝導速度↓Franklin et al, Nature Reviews Neuroscience (2008)12多発性硬化症の炎症性脱髄病変
正常

軸索

25

髄鞘

神経細胞

Neuronオリゴデンドロサイト抗体
脱髄

多発性硬化症
オリゴデンドロサイト細胞死

マクロファージ
Ｔリンパ球

26

多発性硬化症の三つの要因

自己免疫

ウイルス感染
MS?

動物モデル:
タイラーウイ
ルス感染症
慢性期

遺伝

Sato, Omura, Martinez, and Tsunoda, Neuroinflammation, 201113

タイラーウイルス

多発性硬化症モデル

免疫病理

27

感染１ヶ⽉で脊髄⽩質に炎症→脱髄

ウイルス持続感染
ヘルパーT細胞 (Th1, Th17)
細胞障害性T細胞（CTL）,
抗体, マクロファージ

タイラーウイルス

+
+++

Th1

Th17

CTL

多発性硬化症モデル

 三つの免疫病理 Immunopathology

1. 分子相同性 Molecular mimicry
ウイルスに対する抗体が交差反応で髄鞘を攻撃

2. バイスタンダー殺傷 Bystander killing
抗ウイルス細胞の過剰な炎症反応➡近傍の髄鞘が傷害

3. エピトープ拡散 Epitope spreading
抗ウイルス免疫 (早期)➡髄鞘に対する自己免疫 (後期)

14

28

29

分子相同性 Molecular mimicry 分子相同性：微生物と宿主が同様な分子構造のエピトープをもつこと
 分子相同性を持つ微生物感染では自己免疫反
応が誘導
 交差反応性を持つ抗体・T細胞が宿主細胞のエピ
トープを認識 例：ギラン・バレー症候群
カンピロバクターに対する抗体が神経の糖脂質
と交差反応

微⽣物

宿主細胞

30

ギラン・バレー症候群における分子相同性
腸管・パイエル板

⾎液・リンパ節

末梢神経

糖脂質
S

髄鞘
シュワン細胞
細胞質
抗原提⽰細胞Cj: カンピロバ
クター・ジェ
ジュニ

形質細胞

15

タイラーウイルス抗体が分⼦相同性により髄鞘を認識し脱髄を誘導

31

Omura, Tsunoda et al.,Front Immunol 2020

ウイルス抗体が髄鞘も認識

ウイルス抗体の投与により脱髄が増悪ウイルスIgG/IgA抗体が脱髄部位に沈着
抗ウイルス抗体脱髄

32

HPVワクチンの安全性
HPVのL1蛋白と神経組織と分子相同性はない→交差免疫反応による神経障害は起こらない

HPVウイルス

L1蛋白分子相同性なし

HPVワクチン16

神経組織

抗ウイルス反 応

33

ウイルス感染抗ウイルス免疫反応が脳内で過剰な炎症反応

抗ウイルス
免疫細胞
抗原提⽰細胞APC: antigen
presenting cell
ウイルス抗原ウイルス
感染細胞
サイトカイン↓バイス タン ダー殺傷（傍観者）

サイトカインが感染細胞だけでなく近傍 (バイスタンダー:傍観者) の正常髄鞘も破壊↓
抗原提⽰細胞 (APC)が髄鞘抗原を提⽰↓

髄鞘

抗ウイルスT細胞 抗髄鞘T細胞

神経組織障害エピトー プ拡散ウイルス抗原↓髄鞘抗原

抗髄鞘T細胞が出現

感染後⽇数

HPVワクチンの安全性

34

HPVワクチンは神経組織に高度な炎症を起こさない→バイスタンダー殺傷・エピトープ拡散は起こらない
CSF 細胞数

CSF蛋白

CSF 炎症性サイトカイン

 HPVワクチン接種者の脳脊髄液 (CSF) で炎症の証拠なし
 HPVワクチン接種でMRI上炎症の報告なし

17

ウイルス感染・ワクチンと免疫性神経障害

35

1. HPVワクチンと“副作用”
2. ウイルス病理 例：急性脊髄炎モデル
3. 免疫病理 例：多発性硬化症モデル
4. アジュバントによる免疫活性化
5. HPVワクチン副作用の反証

日本で使用されている二つのHPVワクチン
 異なるアジュバント
 異なる発現系
サーバリックスガーダシル
HBVワクチ
ンでも使⽤
HAVワクチンなどでも使⽤

TLRアゴニスト
L1 蛋⽩ (HPV-16, 18)
昆⾍細胞

18

L1 蛋⽩ (HPV-6, 11, 16, 18)36

アジュバントは免疫細胞を活性化

37

抗ウイルス・ワクチン反応↑
アジュバント

抗原提示細胞ワクチンに含まれる・アルミニウム塩
・TLRアゴニスト
・その他

ウイルス感染防御

活性化

生ワクチンでアジュバント効果(＋)

T 細胞

ウイルスRNA

組織障害
自己免疫細胞が存在すればウイルスDNA

自己免疫

髄鞘特異的T細胞レセプタートランスジェニックマウス 38
2D2マウス（遺伝子改変マウス）
2D2マウス： T 細胞が髄鞘特異的 T 細胞レセプターのみ発現
髄鞘特異的 T 細胞は多発性硬化症に似た病変を誘導しうる生後 3 ヵ月まで は神経症状を発症しない
微生物由来のアジュバント投与➡髄鞘特異的 T 細胞が活性化➡炎症性脱髄をCNSに誘導➡運動麻痺
自己免疫細胞 を活性化する因子の探索に有用

運動麻痺

アジュバント

4%
0

1
2
3
生後の月数

4
下肢の麻痺

炎症性脱髄像
Bettelli et al., J. Exp. Med, 2003

19

39

実験方法
2D2マウスのみに運動麻痺の誘導野生型 マウス と2D2 マウス
アジュバント投与

微生物または微生物成分（アジュバント）をマウスに投与▪ ウイルス由来RNA▪ ウイルス 由来DNA▪ 細菌／真菌の細胞壁成分 (カードラン )ウイルス・細菌・真菌由来の因子は自己免疫細胞を活性化しうる

40

野⽣型 マウス
ウイルスRNA・DNA
細菌・真菌成分投与

髄鞘染色
炎症・脱髄 ̶ウイルスRNA投与 炎症・脱髄 +++

2D2
マウス

20

細菌・真菌成分投与 炎症・脱髄 +HPVワクチンの安全性

41

二つのHPVワクチンに含まれるアジュバントは異なる→アジュバントでHPVワクチン特有の副作用は起こりえない

サーバリックスガーダシル
HBVワクチ
ンでも使⽤
HAVワクチンなどでも使⽤

L1 蛋⽩ (HPV-16, 18)

L1 蛋⽩ (HPV-6, 11, 16, 18)

ウイルス由来RNA/DNAを含まない
昆⾍細胞

ウイルス感染・ワクチンと免疫性神経障害

42

1. HPVワクチンと“副作用”
2. ウイルス病理 例：急性脊髄炎モデル
3. 免疫病理 例：多発性硬化症モデル
4. アジュバントによる免疫活性化
5. HPVワクチン副作用の反証

21

TBS 「NEWS23」 2016年３月16日



2013年４月HPVワクチン定期接種化以前の接種率は全国
で70％



現在の接種率は1％以下

4344NEWS 23 “HPV ワクチン副反応で「脳に障害」”

22

NEWS23の報道の実験データ

45

インフルエンザ
ワクチン

B型肝炎
ワクチン

HPV ワクチン

PBS
陰性コントロール
https://www.mamoreruinochi.com/wordpress/wp-content/uploads/docs/publication/kou07.pdf

46

NEWS23の報道では
正常マウス
ワクチンを接種

HPVワクチン接種によりマウスが⾃⼰抗体を産⽣

⾃⼰抗体が脳に沈着し組織を障害

海⾺
インフルエンザ

インフルエンザ

B型肝炎

B型肝炎
⾃⼰抗体
HPV

陰性コントロール（PBS）

HPV

産⽣された⾃⼰抗体が⾎液脳関⾨を通過して、海⾺に障害？

PBS

23

実験の実体正常マウス

NF-kBp50KOマウス
免疫異常＋

47
脳切⽚には障害は起こりえない

ワクチンを⼀匹に接種

インフルエンザ
インフルエンザ

⾎清を脳切
⽚に滴下
B型肝炎

B型肝炎

HPV

HPV

陰性コントロール（PBS）

⾃⼰抗体の⾎液脳関⾨
通過は検証できない

PBS

調査委員会の再現実験では抗体沈着なし
HPVワクチンの動物実験は再現性なし

HPVワク
チン群

コントロ
ール群



海馬への抗体の沈着はなし

2016年10月に再現実験 HPVワクチン群とコントロール群のマウスの匹数は、それぞれ３匹
https://www.mamoreruinochi.com/wordpress/wpcontent/uploads/docs/publication/hei15.pdf

24

PDFの３ページ⽬48

49“HANS動物モデル”論文を出版社が撤回

50

25

村中璃子 医師51

HPVワクチンの副作⽤は実験的な証明なし
HPVワクチンの“副作⽤“”としての神経症状は統計学的に否定されている
ジョン・マドックス賞：科学的理解を深めることに貢献
HPVワクチン動物実験を「捏造」と表現したことから名誉棄損
裁判

52

HPVワクチン名誉棄損裁判 本庶佑教授の意見書
本庶佑 村中璃⼦

26

明らかに結論を導くことが不適切である条件下で、「⼀例に基づき」結論を出したという⾏為は、⽣命科学研究者の常識としては、作為の捏造と同等である。

53

HPVワクチン裁判の証拠を科学的に検証

54

 ウイルス学 （HPV専⾨家を含む）、神経免疫学、神経ウイルス学、ワクチンのルイジアナ州⽴⼤学専⾨家チーム
 裁判記録、ニュース動画にリンクあり
 裁判提出の実験結果は科学的に誤り 村中璃⼦医師の敗訴はHPVワクチン推奨を遅らせる危惧

27

55

結語
 HPVワクチンは生ワクチンではない→ウイルス病理は起こらない
 HPVのL1蛋白と宿主細胞に分子相同性はない→交差免疫反応による組織障害は起こらない
 HPVワクチンで神経組織に高度な炎症反応が起こらない→ バイスタンダー殺傷・エピトープ拡散は起こらない
 二つのHPVワクチンに含まれるアジュバントは異なる→アジュバントによりHPVワクチン特有の副作用は起こらない
 HPVワクチンの動物実験は再現性なし“子宮頸がんワクチン関連神経免疫異常症候群”の診断予備基準 56
HANS: human papillomavirus vaccination associatedneuro-immunopathic syndrome
ＨＰＶワクチン接種
⼤基準（5）

広範な痛み

2014年

関節痛または関節炎
慢性疲労、中枢神経病
神経症状（特に脱髄、ナルコレプシーによる）記憶障害
⼩基準（4）

無⽉経
迷⾛神経障害
脳脊髄液異常⾃⼰免疫病併発 (MS, SSc)

⼤基準2
または⼤基準１＋⼩基準２
でHANSと診断

MS: 多発性硬化症、SSc: 全⾝性強⽪症

 学会抄録 ワクチン接種後に発症した多発性硬化症の患者は無月経
ならHANS

28

57

57




HPV抗体価の測定なし
免疫学的基準は臨床的「関節炎」のみ

https://medical-tribune.co.jp/mtpronews/1409/1409048.html?_login=1#_login58
⼤基準（10）2017年

検査所⾒（6）

HPVワクチン後副作用疑いの診断基準「HANS」 「免疫異常症候群」 が使われなくなった
大基準の数などは異なるが、おおむね2014年の基準に等しい
ワクチン初回接種後から発症までの期間：1日から1532 日 (平均319.7±349.3 日)

29

Tsunoda講演

2020

TANS

近畿⼤学医学部微⽣物学

59

Tsunoda講演後
Tsunoda講演前

TANS

謝辞

⼭本嘉⼀郎 顧問
⽣駒市⽴病院 産婦⼈科
近畿⼤学医学部
微⽣物学

30

60

Jason M. Bodily, PhD J. Steven Alexander, PhD
ルイジアナ州⽴⼤学

第 2 章 HPV ワクチンの安全性と三つの免疫病理
本章のポイント
⼦宮頸がんの予防に有効なヒトパピローマウイルス（HPV）ワクチンは、神経系におこるとされる「副反応」への偏向した報道などから、⽇本での接種率は極めて低い。⼀般的にワクチン接種によって誘導され得る免疫性の神経障害の機序には、1）分⼦相同性、２）バイスタンダー・キリング、３）エピトープ・
スプレッディングがある。第 2 章では、これら 3 つの機序を代表的な基礎実験系をもとに概説する。また、HPV ワクチン接種ではいずれの機序も起こり得ないことを、神経免疫学・ウイルス学の専⾨家の⽴場から解説するとともに、⼦宮頸がんワクチン関連神経免疫異常症候群（HANS）の理論的虚構を明らかにする。

2.1. ヒトパピローマウイルス (HPV) と HPV ワクチン
ワクチンの概念は、予め宿主が病原体やその構成成分に晒されることにより、感染時に迅速かつ強⼒な免疫反応が誘導され⽣体防御に貢献することである。ワクチンは⼤きく⽣ワクチンと不活化ワクチンの⼆つに分類され、ウイルスの場合、前者には弱毒化されたウイルスを⽤いる。後者のカテゴリーに含まれるものとして、ウイルス粒⼦全体を不活性化した「不活化ワクチン」と、ウイルス粒⼦の構成成分（抗ウイルス抗体を誘導できるウイルス蛋⽩など）からなる「成分ワクチン」がある。⼀般的に、⽣ワクチンではウイ
ルス特異的な液性（抗体）免疫および細胞性（細胞傷害性 T 細胞）免疫の両者が誘導でき、代表的なものに⿇疹、⾵疹、ムンプスに対するワクチンがある。不活化ワクチンは原則として液性免疫のみ誘導し、感染性がないため安全性が⾼く、ワクチン接種による副反応を起こす可能性が低い。代表的なものに、A 型・
B 型肝炎、狂⽝病ワクチンなどがある。ヒトパピ

⼦宮頚がんワクチン

ヒトパピローマウイルス

ローマウイルス（human papillomavirus, HPV)
は、カプシド蛋⽩である L1 と L2 蛋⽩が⼆本鎖DNA ゲノムを覆う構造をしている。⼀⽅、⼦宮頸がんワクチンである HPV ワクチンは L1 蛋⽩からのみ構成される成分ワクチンである（図 1)。
つまり、HPV ワクチン接種により⽣体内でウイ：L1蛋⽩

ルスが感染・増殖することなく L1 蛋⽩に対する：L1蛋⽩のみで構成：L2蛋⽩：ウイルスゲノムDNA抗体が誘導され、HPV の細胞への感染が予防されることになる。

図1

子宮頸がんワクチンとヒトパピローマウイルスの違い

現在、⽇本で定期接種に使われている⼆つの HPV ワクチンは共に、⼦宮頚がんを起こす HPV16 型、18型の L1 蛋⽩に対する抗体を誘導する。2 価のサーバリックスは、この⼆つの HPV 型に対する抗体を、4価のガーダシルは、この⼆つに加えて HPV6 型、11 型に対する抗体も誘導することで感染予防、ひいては発癌を予防できる抗癌ワクチンである。世界的に安全性が認められており、既に⼦宮頸がんの予防効果が
統計的に証明されている。⼀⽅、⽇本では、HPV ワクチン接種により重篤な神経系への「副反応」とされる “ ⼦ 宮 頸 が ん ワ ク チ ン 関 連 神 経 免 疫 異 常 症 候 群 （ human papillomavirus vaccination associatedneuroimmunopathic syndrome, HANS）”が⽣じるという誤った懸念がマスコミで喧伝されたことで、その31

接種率が 1%以下に落ち込んでいる。
マスコミあるいは⼀部の医師が提唱している HPV ワクチンの重篤な「副反応」は主に神経症状の発現であり、2014 年の「HPV ワクチン関連神経免疫異常症候群（HANS)の診断予備基準案」[1]、2017 年の新しい診断基準「HPV ワクチン後副反応疑いの診断基準 suspected adverse effects after HPV vaccination」に記載されている[2]。新基準では、2014 年の基準とほとんど内容が同じでありながら、「HANS」「免疫異常症候群」という表現が病名の呼称に⼊っていないが、本稿では便宜上、「HANS」の呼称を以後⽤いる。
HANS とされる症例報告には、1）免疫学的異常に⼀定したものがない、2）平均発症時期がワクチン接種
後 1 ⽇から 4 年と⼀定していない、3）抗 HPV 免疫反応のデータがない。⼀⽅、通常の特定原因に基づく
異常免疫反応によって誘発される免疫疾患ではこれらのポイントが次のようになる。1）ある特定の異常免
疫反応が（例：抗核抗体⾼値、サイトカイン⾼値など）、2）原因となる事象から⼀定期間以内に（例：先⾏
感染から⼀か⽉以内など）、3）原因事象と重症度が関連して⽣ずる（ウイルス感染なら抗ウイルス抗体レ
ベルと重症度が相関など）。このことからも、HANS が免疫疾患としての要件を満たしていないということが⾔える。現在、PubMed 上で「HANS」、「ワクチン」、「パピローマウイルス」で検索すると、HPV ワク
チンの副反応としては⼆つの論⽂しかでてこない。⼀つは、雑誌社によって論⽂が撤回された HANS の動物モデルとされたもの[3]、もう⼀つは、我々が HPV ワクチン裁判について科学的に検証した Frontiers in

Medicine 誌に掲載された論⽂である[4]。HANS の存在を⽰唆する論⽂の多くは、適正なコントロールが設定されていないため[5]、「HPV ワクチンと因果関係を証明するものではない」ことが学術界のコンセンサスであり、⼀部の著者⾃⾝も論⽂の⽋点として認めているところである[6]。
本稿では、⼀般的にウイルスに対するワクチン接種によって起こり得る神経障害の機序を紹介し、HANSを⽀持する理論的根拠がないことを解説する。すなわち、⽣きている弱毒化ウイルスを接種する⽣ワクチ
ンの場合、弱毒化されているとはいえ、宿主細胞にウイルス感染がおこるので、それに伴う組織障害は起こりうる。次に、⽣ワクチンでも不活化ワクチン（成分ワクチン）でも、ウイルス抗原に対する免疫反応が誘導されるので、これに伴う組織障害は分⼦相同性あるいはバイスタンダー・キリングと呼ばれる機序で起こりうる。さらに、ひとたび神経障害が起こり、神経組織が⾎中に流出すれば、これによってエピトー
プ・スプレッディングと呼ばれる機序から⾃⼰免疫反応が誘発されうる。⼀⽅で、HPV ワクチン接種によっては、上記に挙げたいずれの機序からも神経障害は起こり得ない。

2.2. HPV ワクチンとウイルス病理
ウイルス感染あるいは弱毒化⽣ワクチン接種により多様な傷害が諸臓器に誘導されうるが、その傷害のエフェクターとなるのはウイルスそのもの、あるいは感染に伴い誘発された免疫反応によるものかの⼆つに分かれる。ウイルス⾃体による傷害は、ウイルスが向性（tropism)をもった臓器の構成細胞に感染・増殖し、感染細胞に細胞変性効果（cytopathic effect, CPE)をもたらすことでおこるものであり、ウイルス病理（viral pathology）とよばれる。ウイルス病理の代表例は溶解感染（lytic infection)による細胞死である。たとえば、ピコルナウイルス科に属するポリオウイルスは、中枢神経系（central nervous system, CNS)の運
動神経細胞に感染し細胞死を誘導することでポリオ（灰⽩脳脊髄炎）の原因となっている。また、ポリオ

32

の予防として弱毒化⽣ワクチンが接種されるが、弱毒化ウイルスが何らかの原因で強毒株に変異をすることがあれば、CNS で感染・増殖し、ポリオの発症にいたる。⼀⽅、⽇本では⽣ワクチンから不活化ワクチ
ンの接種に変更されており、不活化ワクチンの接種では、ウイルス感染・増殖が起こらないためポリオが起こらない。実験的にも、神経向性（neurotropic)ウイルスを動物の CNS に接種することで、ウイルス病
理が再現できる。たとえば、ピコルナウイルス科に属するタイラー脳脊髄炎ウイルス（Theilerʼs murine
encephalomyelitis virus, TMEV）をマウスに接種すると、TMEV が運動神経細胞で感染・増殖し、結果として神経細胞死が誘導され、ヒトのポリオあるいは急性弛緩性⿇痺（acute flaccid myelitis, AFM)に類似した病態が観察される[7]。
HPV は⽪膚・粘膜の基底層にのみ感染するウイルスであり、CNS を含むその他の組織細胞には感染できないため、直接的な神経細胞への傷害がおこらない。なお、HPV はヒトにしか感染しないため動物を⽤いた感染モデルが作成できない。また前述したように、HPV ワクチンは⽣ワクチンではなく、L1 蛋⽩のみから構成されるウイルス様粒⼦と呼ばれる成分ワクチンであり、ウイルス増殖に必要なウイルスゲノム
やその他の蛋⽩（L2, E1-E7）を⽋いている。よって、HPV ワクチン接種では、L1 に対する感染防御抗体だけが誘導され、ウイルスの感染・増殖は⽣体内のいかなる臓器でも起こらず、ウイルス病理は引き起こされない。

2.3. HPV ワクチンと免疫病理

１）molecular mimicry

ワクチン接種後に組織障害を起こし得るもう⼀つのエフェクターとしては、制御不能の免疫反応により⽣じる病態があり、これを免疫病理（immunopathology）と呼ぶ。ウイルス感染あるいはワクチン接種によって神経系障害をきたし得る免疫病理の機序で代表的なものは、1）分⼦相同性、2）バイスタンダー・キ
リング、3）エピトープ・スプレッディングの三つである[8]。以下にそれぞれの機序を実験的に証明されている系を⽤いて紹介し、HPV ワクチン接種では、いずれの機序も働かないことを解説する。
分⼦相同性（molecular mimicry）は、微⽣物の構成分⼦（抗原決定基＝エピトープ）と宿主細胞の構成
成分が構造的に類似している際、微⽣物エピトープに対して誘導された抗体あるいは T 細胞が、宿主の構成成分と交差反応を起こし、宿主細胞を攻撃することで組織障害が起こる現象である。代表的な臨床例としては、カンピロバクター感染後におこるギラン・バレー症候群があげられ、カンピロバクターに発現する分⼦の⼀つが、宿主の正常神経組織に発現する分⼦と構造が類似している（分⼦相同性）。このため、抗カンピロバクター抗体がカンピロバクターの排除に働くだけでなく、神経組織にも結合し障害をおこすことで、神経症状の誘導にいたる。実験モデルの例としては、先に紹介したマウスの TMEV 感染モデルがある。TMEV は、感染急性期にマウスにポリオ様の病変を誘導するが、感染慢性期に脊髄に持続感染し、多発性硬化症（multiple sclerosis, MS）類似の炎症性脱髄病変を誘導するため MS の動物モデルとして頻⽤されている[9]。TMEV モデルにおける脱髄病変は、抗体や T 細胞を含むいくつかのエフェクターの働きによって誘導される。そのエフェクターの中で、抗ウイルス抗体はウイルスの排除に働くのみならず、分⼦
相同性により髄鞘あるいはその形成細胞であるオリゴデンドロサイトにも結合・傷害し、脱髄（＝髄鞘の損失）を増悪させる脱髄抗体としても働く（図 2）。

33

図 2 ウイルス-宿主細胞の分子相同性による組織障害

これまでに、HPV ワクチンで誘導される唯⼀の抗体である抗 L1 蛋⽩抗体が、神経細胞を含むいかなる
組織成分とも交差反応を⽰したという実験報告はない。従って、HPV ワクチン接種では分⼦相同性による神経障害は起こらないと結論できる。ここで、⽂献的に、その解釈に注意したいのは、2019 年の Darja
Kanduc と Yehuda Shoenfeld との共著論⽂である。この論⽂では、L1 蛋⽩エピトープより 5 アミノ酸からなる“pentapeptide”の配列を抜き出し、これをヒト組織で発現する全蛋⽩質のアミノ酸配列（プロテオーム）と⽐較すると、様々なタンパクと配列が⼀致したため、分⼦相同性による組織障害が起こり得るとしている[10]。ただし、この論⽂の理論的⽋陥は、免疫学的エピトープからその⼀部である“pentapeptide”を抜き出してきたところで、隣接するアミノ酸配列がエピトープに⼀致しなければエピトープとして機能しないという点である。実際、これらの“pentapeptide”が、L1 蛋⽩においても、ヒト蛋⽩においても、単独でエピトープとして機能し得るということを証明した実験データはない。Kanduc は、2009 年に「HPV16 型ワ
クチンによる交差反応性のリスクの検証」という題名で学術誌に HPV16 型とヒトのプロテオームを⽐較し、7 アミノ酸からなる重複した配列“heptamer”の⼀覧表を掲載し、HPV16 型ワクチンの交差反応による⾃⼰免疫は避けられないと発表している[11]。しかし、この論⽂では HPV の全⻑データを使⽤しており、9 ページに及ぶ⼀覧表に掲載されている“heptamer”配列は、HPV ワクチンの構成成分である L1 蛋⽩由来のものはごく⼀部で、HPV ワクチンには含まれない L2、E1、E2、E6、E7 蛋⽩由来のものが⼤部分を占めていた。このことからも、Kanduc のウイルス学・免疫学分野の基礎知識の⽋如が明らかであり、論⽂発表から 10 年以上経った現在も Kanduc の“heptamer”による交差反応性を実験的に証明した報告はない。
なお、HPV の⾃然感染でも L1 に対する抗体を含む HPV に対する液性・細胞性免疫反応が誘導されるが、HPV ⾃然感染による HANS 類似の神経症状は報告されていない。結論として、HPV と宿主の分⼦相同性による免疫性組織障害は、⾃然感染、ワクチン接種、実験上のすべてにおいて否定される。

34

2.4. HPV ワクチンと免疫病理

2) bystander killing, 3) epitope spreading

免疫病理の⼆つ⽬の機序は、バイスタンダー・キリング（殺傷）（bystander killing)である。本来、抗ウ
イルス免疫は感染したウイルスを排除するために、感染臓器に免疫細胞浸潤を伴う炎症反応を誘導するが、これがコントロールを失い過剰になった場合、臓器障害が⽣じる。すなわち、ウイルス感染細胞の近傍で炎症性サイトカインが誘導されると、ウイルス感染細胞のみならず、近傍の⾮感染細胞も「無実の傍観者
innocent bystander」として殺傷されることになる。すなわち、本来は抗ウイルス免疫の標的ではない傍観者（バイスタンダー）である未感染の細胞が障害されるので、バイスタンダー・キリングと呼称される。
CNS の場合、本来は免疫学的に隔離された場所であり、原則として⽣理的に 1）実質細胞に主要組織適合抗原（major histocompatibility complex, MHC）の発現がない、2）⾎液脳関⾨（blood-brain barrier, BBB)が存在するため末梢免疫細胞・因⼦が侵⼊しない、3）発達したリンパ組織を⽋くという特徴がある。1）〜3）全てにおいて例外は存在するが、原発性の脳腫瘍が末梢に転移しないこと、脳炎が起こっても頸部リンパ節の腫脹が起こらないことなどを想起すれば、これらの原則が理解しやすい。よって CNS は炎症が極めて誘導されにくい臓器ではあるが、ひとたび炎症が誘導されると、CNS 実質細胞が傷害を受けバイスタ
ンダー・キリングが⽣じ得る。
理論的に、CNS へのウイルス感染でバイスタンダー・キリングが起こり得ることは、先に紹介した TMEV
モデルにおいても提唱されている。TMEV モデルでは、CNS にウイルスの持続感染が⽣じるため、ウイル
ス排除を⽬的としたウイルス特異的 T 細胞が CNS に浸潤し、炎症性サイトカインの放出などを伴う⾎管周囲性炎症が誘導される。このとき、過剰な抗ウイルス免疫反応がウイルス感染細胞だけでなく、近傍の未感染の髄鞘やその形成細胞であるオリゴデンドロサイトも傷害することになる。
CNS 組織障害は、上記の反応にとどまらず、更に進展する可能性がある。すなわち、上記の機序などにより CNS で髄鞘組織が⼀次的に損傷されると、CNS の髄鞘成分が⾎中に流出することになる。この流出した髄鞘成分を抗原提⽰細胞（antigen presenting cell, APC)が捕捉し、T 細胞に抗原提⽰することで、髄鞘蛋⽩に特異的な T 細胞が誘導される。この髄鞘特異的 T 細胞は、⾃⼰反応性細胞として働き、脱髄を誘導することが可能であり、これにより髄鞘破壊が増悪し、臨床的には病気の進⾏あるいは再発をきたす。
この⼀連の経過で、エピトープはウイルス抗原から髄鞘抗原へと拡散したことになり（図 3）、この現象をエピトープ・スプレッディング（拡散、拡⼤)（epitope spreading)と呼称する。ただし、エピトープ・スプ
レッディングは理論的に起こり得る現象であるが、実際に誘導されることは稀である。実験的にも、CNS
で⾼度な炎症がおこる TMEV モデルや MS の⾃⼰免疫モデルである実験的⾃⼰免疫性脳脊髄炎において、エピトープ・スプレッディングが成⽴したという報告は少ない。
HPV ワクチンの場合、HANS 類似の神経症状がみられた症例を集めた臨床報告において、髄液内の細胞数・蛋⽩増加はなく[6]、⾼度な炎症が誘導されているという証拠は MRI や CT などの画像所⾒からも否定されている。つまり、CNS 内に⾼度な炎症反応が起こらない HPV ワクチン接種において、バイスタン
ダー・キリングは起こり得ない。さらに、HPV ワクチン接種では、⼀次的に CNS が障害される機序（神経系へのウイルス感染や免疫細胞浸潤）が働かないので、⼆次的に CNS 障害を増悪させる機序としてのエピトープ・スプレッディングも起こらない。

35

図 3 抗ウイルス免疫、バイスタンダー・キリング、エピトープ・スプレッディング

2.5. “HANS” アジュバント説と動物モデル
上記の免疫学的機序の他に、HANS を誘導する要因として HPV ワクチンに含まれるアジュバントが提唱されている。アジュバントとは不活化・成分ワクチンの免疫原性を⾼めるために含まれているものであるが、ワクチンによって使われるアジュバントは様々である。HPV ワクチンであるサーバリックスとガー
ダシルに含まれているアジュバントは異なり[12]、それぞれのアジュバントは A 型肝炎、B 型肝炎、Hib
ワクチンにも含まれている[13,14]。しかしながら、A 型肝炎、B 型肝炎、Hib ワクチンにおいて HANS 類
似の神経症状の報告はないゆえ、アジュバント仮説は否定される[15]。また、それぞれの HPV ワクチンには、⽣成過程に使⽤される昆⾍細胞あるいは酵⺟由来の成分が混⼊し得るが、サーバリックスとガーダシ
ルに共通の混⼊成分はないので、これらによる HPV ワクチン特有の「副反応」も起こりえない。アジュバ
ントと HPV ワクチンについては、別に詳述した総説があるので、そちらを参照されたい[16]。
「HPV ワクチンが免疫病理を動物モデルで誘導した」という結果が、⽇本ではマスコミを通して広く報道されたが、この結果は再現実験により完全に否定された[4]。また、HPV ワクチンの「副反応」を証明した動物モデルの論⽂が Scientific Reports 誌に採択されたが、こちらも後に⽅法論の問題などから出版社に

36

より論⽂掲載が撤回された[3]。反 HPV ワクチン主義者である Shoenfeld が⾃ら編集委員をつとめる科学誌に、2017 年に HPV ワクチンによる“動物モデル”の論⽂が掲載されているが[17]、この論⽂は 2016 年にVaccine 誌が、採択後に内容に科学的⽋陥があるため掲載を撤回したものである[18,19]。これらの“HANS
動物モデル”に関する問題点は、第 3 章で詳細に解説したので[16]、そちらを参照していただきたいが、実
験上は HPV ワクチンが免疫病理によって動物に神経障害をおこしたという信頼に⾜る報告はないというのが結論である。

2.6. 結語
第２章では、ウイルスに対するワクチンによって起こり得る CNS 障害の機序を紹介するとともに、そのいずれもが HPV ワクチンでは起こり得ないことも解説した。本稿を通して、HPV ワクチンによる神経系の副反応とされる HANS の理論的虚構が衆知され、⽇本の HPV ワクチン接種率が向上することが望まれる。

2.7. ⽂献
1. Nishioka K, Yokota S, Matsumoto Y (2014) Clinical features and preliminary diagnostic criteria of human papillomavirus vaccination associatedneuroimmunopathic syndrome (HANS).

(Abstract). Int J Rheum Dis 17: 6.

2. Ozawa K, Hineno A, Kinoshita T, Ishihara S, Ikeda SI (2017) Suspected adverse effects after human papillomavirus vaccination: A temporal relationship between
vaccine administration and the appearance of symptoms in Japan. Drug Saf 40: 1219-1229.
3. Aratani S, Fujita H, Kuroiwa Y, Usui C, Yokota S, et al. (2018) Retraction: Murine hypothalamic destruction with vascular cell apoptosis subsequent to combined
administration of human papilloma virus vaccine and pertussis toxin. Sci Rep 8: 46971.
4. Bodily JM, Tsunoda I, Alexander JS (2020) Scientific evaluation of the court evidence submitted to the 2019 human papillomavirus vaccine libel case and its
decision in Japan. Front Med (Lausanne) 7: 377.
5. Barboi A, Gibbons CH, Axelrod F, Benarroch EE, Biaggioni I, et al. (2020) Human papillomavirus (HPV) vaccine and autonomic disorders: a position statementfrom the American Autonomic Society. Clin Auton Res 30: 13-18.
6. Takahashi Y, Matsudaira T, Nakano H, Nasu H, Ikeda H, et al. (2016) Immunological studies of cerebrospinal fluid from patients with CNS symptoms after
human papillomavirus vaccination. J Neuroimmunol 298: 71-78.
7. Tsunoda I, Sato F, Omura S, Fujita M, Sakiyama N, et al. (2016) Three immune-mediated disease models induced by Theiler's virus: multiple sclerosis, seizures,and myocarditis. Clin Exp Neuroimmunol 7: 330-345.
8. Tsunoda I, Fujinami RS (2005) TMEV and neuroantigens: Myelin genes and proteins, molecular mimicry, epitope spreading and autoantibody-mediatedremyelination. In: Lavi E, Constantimescu C, editors. Experimental Models of Multiple Sclerosis. New York, NY: Springer. pp. 593-616.
9. ⾓⽥郁⽣ (2018) MS の動物モデルについて教えてください. In: 吉良潤⼀, editor. 中枢脱髄性疾患. 東京 ⽇本: 中外医学社. pp. 115-120.
10. Kanduc D, Shoenfeld Y (2019) Human papillomavirus epitope mimicry and autoimmunity: The molecular truth of peptide sharing. Pathobiology 86: 285-295.
11. Kanduc D (2009) Quantifying the possible cross-reactivity risk of an HPV16 vaccine. J Exp Ther Oncol 8: 65-76.
12. 笹川寿之 (2009) ヒトパピローマウイルス(HPV)ワクチンの現状と課題. モダンメディア 55: 269-275.
13. Fabrizi F, Tarantino A, Castelnovo C, Martin P, Messa P (2015) Recombinant hepatitis B vaccine adjuvanted with AS04 in dialysis patients: A prospective
cohort study. Kidney Blood Press Res 40: 584-592.
14. Garçon N, M. F (2018) Evolution of adjubants across the centuries. In: Plotkin SA, Orenstein WA, Offit PA, Edwards KM, editors. Plotkin's vaccines, Seventh
edition. ed. Philadelphia, PA: Elsevier. pp. 61-74.
15. Gasparini R, Panatto D, Lai PL, Amicizia D (2015) The "urban myth" of the association between neurological disorders and vaccinations. J Prev Med Hyg 56:
E1-8.
16. ⾓⽥郁⽣ (2021) II. HPV ワクチンについて 4) 副反応に関する実験データの解釈. 産婦⼈科の実際 70: in press.
17. Inbar R, Weiss R, Tomljenovic L, Arango MT, Deri Y, et al. (2017) Behavioral abnormalities in female mice following administration of aluminum adjuvants
and the human papillomavirus (HPV) vaccine Gardasil. Immunol Res 65: 136-149.
18. Inbar R, Weiss R, Tomljenovic L, Arango MT, Deri Y, et al. (2016) WITHDRAWN: Behavioral abnormalities in young female mice following administrationof aluminum adjuvants and the human papillomavirus (HPV) vaccine Gardasil. Vaccine. PMID: 26778424 DOI: 10.1016/j.vaccine.2015.12.067
19. Dyer O (2017) Canadian researchers whose studies questioned vaccine safety face second retraction. BMJ 359: j4904.

37

第3章

HPV ワクチン“副反応”のウソ

本章のポイント
⼦宮頸がんはヒトパピローマウイルス（HPV）感染が原因であり、HPV ワクチン接種により予防できる。
しかしながら、⽇本では HPV ワクチンによる神経系の“副反応”とされる⼦宮頸がんワクチン関連神経免疫異常症候群 (HANS) を再現したとする動物実験系が広く報道されたことなどから、ワクチン接種率が１％以下に落ち込んでいる。第 3 章では、HANS という概念が国際科学誌上で認知されていないこと、
HANS の動物モデルとして発表されたデータには科学的に問題があることを基礎医学の⽴場から解説する。
また、⼀般的にワクチンで起こり得る神経障害の機序についても概説する。

3.1. 三つの HPV ワクチン
⼦宮頸がんは、ヒトパピローマウイルス（human papillomavirus, HPV）感染が原因で、世界で年間 30 万⼈、⽇本で年間 3,500 ⼈の死亡例がある。HPV は 100 種以上の亜型があり、その中で⼦宮頸がんの原因となる亜型は 13 種とされている。HPV のゲノムは⼆本鎖 DNA であり、構造蛋⽩としてウイルスの殻であるカプシドを構成する蛋⽩ L1、L2 と⾮構造蛋⽩の E1〜E7 をコードする。このうち E6 と E7 が発癌に関与し、L1 が宿主細胞の受容体に結合することで感染が開始されるが、それゆえに⽣体内で L1 に対する中和抗体を誘導することで HPV 感染を防⽌できる。現在、⽇本で使⽤されている HPV ワクチンであるサーバリックスとガーダシルは、ともにウイルスゲノムを含まない L1 蛋⽩から構成される成分ワクチンであるが、構造的にはウイルスに似た「ウイルス様粒⼦」である（図 1)。
HPV ワクチンは発癌性を持つ HPV 亜型の L1 蛋⽩をターゲットにしたものであり、⼦宮頸がんの原因となる HPV の感染および発癌を予防するものである。つまり、HPV ワクチン接種により、L1 蛋⽩に対す
る感染防御抗体が誘導され、ウイルスの感染・増殖が阻害される。2 価ワクチン（⼆つの亜型をカバー）のサーバリックスでは、⼦宮頸がんの原因となる HPV16、18 型由来の L1 蛋⽩を、4 価ワクチン（四つの亜型をカバー）のガーダシルでは、HPV の 16、18 型に加えて

L2蛋⽩

L1蛋⽩

尖圭コンジローマなどの原因となる HPV6、11 型由来の L1
蛋⽩を含んでいる（表１）。現
在、海外で使われている 9 種のHPV 亜型に有効な 9 価ワクチ

DNA

ンのガーダシル 9 は、⼦宮頚がんの原因となる HPV 亜型の90％をカバーする。

ヒトパピローマウイルス

HPVワクチン

図1 ヒトパピローマウイルス（HPV)とHPVワクチンの構造38

表１ 三つの HPV ワクチンの比較
サーバリックスガーダシル

ガーダシル 9/シル
ガード 9

2 価 HPV ワクチン

4 価 HPV ワク

9 価 HPV ワクチン

チン
HPV

L１蛋

HPV16, 18⽩アジュバントAS04：⽔酸化アルミニウム＋モノホスホリルリピッド A

HPV6, 11, 16,

HPV6, 11, 16, 18,1831, 33, 45, 52, 58

アルミニウムヒドロキシホスフェイ
ト硫酸塩
・他ワクチンでの使⽤例（ MPL 、 グ ラ ム 陰 性 菌

B 型肝炎ワクチン：ヘプタバックス-

Salmonella minnesota リポ多

Ⅱ、Recombivax HB糖の⾮毒性型誘導体）

A 型肝炎ワクチン: VAQTA
Hib ワクチン: Liquid PedvaxHIB・他ワクチンでの使⽤例

Hib、B 型肝炎混合ワクチン:

B 型 肝 炎 ワ ク チ ン : HBV-ComvaxAS04, Fendrix
蛋⽩発現系

昆⾍細胞（イラクサギンウワ

酵⺟ (Saccharomyces cerevisiae)

バ）
⽤法・⽤量

国際誕⽣

1 回 0.5 mL を合計３回。

1 回 0.5 mL を合計３回。

0、1 か⽉、６か⽉

0、２か⽉、６か⽉

2007 年

2006 年

2014 年

⽇本ではワクチン接種率が約 70％から 1％以下に落ち込んだ状況が継続しているが、これは重篤な「副反応」とされる“HPV ワクチン関連神経免疫異常症候群（human papillomavirus vaccination associatedneuroimmunopathic syndrome, HANS）”に対する懸念からである［以後、本稿では、HPV ワクチン接種後の中枢神経系（central nervous system, CNS）への副反応といわれるものの総称として“HANS”を使⽤する］。
本稿では、これまでに報告された HANS 関連の実験データなどについて科学的に評価をおこない、正しい知識が⽇本でも周知されることを期待する。すなわち、HANS の症状とされる神経症状が、臨床疫学的にはワクチン接種との関連が⽰されておらず、アメリカ⾃律神経学会をはじめ多くの学会の公式⾒解や国際誌上では、神経症状との関連が「都市伝説（urban myth）」でしかないと明⾔されていることを概説する[13]。また、マスコミで喧伝された HANS のマウスモデルとして発表されたものが再現実験で完全に否定されており[4]、かつ科学誌に採択された他の HANS モデルの論⽂も撤回されているなど[5]、HANS を⽀持する確かな実験的報告が国際誌上にはないことも合わせて解説する。

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3.2. HPV “副反応”と国際学術誌
HPV ワクチンの重篤な“副反応”としてマスコミあるいは⼀部の医師が提唱しているのは主に神経症状の発現であり、2014 年にその内容が「HPV ワクチン関連神経免疫異常症候群（HANS）の診断予備基準案」
として作成された。まず、これが“予備基準案 proposed preliminary diagnostic criteria”というあいまいな表現を⽤いていることに注意する必要があり、2014 年の時点で HANS という病気が明確に規定されていないということが⾔える。また、この HANS の「診断予備基準案」は査読のある国際誌に学術論⽂として採択されておらず、学会抄録として掲載されただけである[6]。現在、PubMed 上で「HANS」「ワクチン」「パピローマウイルス」で検索すると、HPV ワクチンの副反応関連の論⽂はわずかに⼆つだけが表⽰される。⼀つ⽬は、HANS の動物モデルとして科学雑誌 Scientific Reports によって⼀度は採択されたが、そののち科学的な問題点が浮上したために出版社により撤回された論⽂である[5]。もう⼀つは、我々が HPV
ワクチン名誉棄損裁判について HANS 動物モデルの科学的⽋陥を検証した Frontiers in Medicine 誌に掲載された論⽂である[4]。すなわち、HANS を肯定する査読有りの国際雑誌に掲載されている論⽂はゼロである。和⽂の商業誌に発表されている「論⽂」は、ほとんどが査読なしの総説であり、統計的⼿法などが詳述された原著論⽂でないため、その内容を科学的に評価することができない（つまり科学的に認められた結果とすることは不適当）。ちなみに、こうした「論⽂」でしばしば引⽤されている HANS の重篤性を⽰す例
として、Lucija Tomljenovic と Christopher A. Shaw の共著による HPV ワクチン接種後の⼆例の剖検例がある[7]。この報告は免疫学的にも病理学的にもデータの信憑性が⽋けており、考察も論旨の通らないものである。また掲載誌の Pharmaceutical Regulatory Affairs は PubMed 上にはなく、捕⾷（ハゲタカ）雑誌（predatory journal）のリストに掲載されている。
2017 年に HPV ワクチン“副反応”を提唱するグループが、新しい診断基準として、「HPV ワクチン後副反応疑いの診断基準 suspected adverse effects after HPV vaccination」を発表している[8]。これも「“疑いの”診断基準」というあいまいな表現で、かつ 2014 年の基準とほとんど内容が同じでありながら、「HANS」「免疫異常症候群」という⽤語をもはや使⽤しなくなった。これらふたつの「基準」の⼤きな問題の⼀つ
は、ワクチンによって起こる副反応であるにもかかわらず、HANS 発症のタイミングがワクチン接種後より「期間は限定としない」としていることである。もし「副反応」がある⼀定の免疫機序によるものであれ
ば、発症期間は限られているはずであり、通常は⼀か⽉以内である。ところが、2017 年の報告では、HPV
ワクチン初回接種後から発症までの期間が 1 ⽇から 1,532 ⽇（平均 319.7±349.3 ⽇）である。すなわち、ワクチン接種の翌⽇に症状がでても、4 年後に症状がでても HANS と診断されることになる。また HPVワクチン接種による免疫学的副反応としておきながら、抗 HPV 抗体を含む HPV に対する免疫反応の測定基準がなく、免疫学的基準は臨床的に「関節炎」のみであることも問題である。同様に、HANS 関連の「論⽂」でも抗 HPV 抗体は全く調べられていない。HPV ワクチンにより惹起された異常な免疫反応が HANSの原因であるとするのならば、免疫学の基本として因果関係を推察するために必要な第⼀歩は、HANS 発
症者と⾮発症者の間で抗 HPV 抗体価を⽐較することである。さらに、「新基準」では除外項⽬として、「30
歳以上での HPV ワクチンの接種」が⼊っているが、30 歳以上の⼥性は各種の⾃⼰免疫疾患の好発年齢であり、HANS を免疫疾患とする⽴場であれば理解できない項⽬である。

40

3.3. HPV ワクチン動物モデルの再現性
⼀般的に、ワクチン接種後に組織障害を起こし得る要因は制御不能の免疫反応であり、これにより起こる病態を免疫病理（immunopathology）と呼ぶ。免疫病理が組織破壊に重要な役割を果たす疾患として⾃⼰免疫疾患やその他の免疫性疾患があるが、神経系では⾎管周囲の炎症病変により中枢神経に脱髄が⽣じる多発性硬化症や、微⽣物感染が引き⾦となり糖脂質に反応する抗体が誘導されることで末梢神経障害が起こるギラン・バレー症候群などがある。⽇本では、HPV ワクチンが免疫病理を動物モデルで誘導したとする結果が広く報道され、ワクチン接種が危険であると喧伝された。しかし、報道された内容と実際の実験内容が異なっている点にまず問題があり、さらにはこの実験結果が再現実験で完全に否定されているという問題もある。当時放映されたニュースは現在も注釈なしでネット視聴が可能なため[4]、誤った情報が未だに拡散されうる状況にある。ここではこの実験内容の問題点を明らかにしておきたい。
報道では、マウスにインフルエンザウイルスワクチン、B 型肝炎ウイルスワクチン、2 価 HPV ワクチンのサーバリックスを接種したところ、「HPV ワクチンを打ったマウスにだけ脳の海⾺（記憶の中枢）に異常な抗体が沈着し、明らかに脳に障害が起こっている」というものであった。この実験に使⽤された 3 つのワクチンは成分ワクチンであり、⽣ワクチンではないので、接種されたマウス内でウイルスに対する免疫反応は誘導されるが、ウイルス感染・増殖は起こらない。すなわち、この報道が真実であれば、HPV ワ
クチンの接種により海⾺に反応する⾃⼰抗体が産⽣され、これが⾎液脳関⾨（blood-brain barrier, BBB）
を通過し、海⾺の神経細胞が攻撃されたことで、組織学的に破壊されたことが確かめられたということになる（図 2a）。ところが実際の実験は、a）抗体産⽣に異常を持ちうる NF-κBp50KO マウスにワクチンを接種し、b）この接種マウスから採取された⾎清を正常マウスの脳切⽚に滴下し、⾎清中に脳組織に結合する抗体があるか否かを検証したという実験であった（図 2b）。
ここで、a、b 各々の問題点について述べる。まず a について、本来は遺伝⼦組換えされたマウスではな
く、正常マウスを使うべきである。何故ならば、ヒトの“HANS”とされた症例では遺伝的に免疫異常があるというデータが存在しないからである。正常マウスにワクチン接種した場合、このマウスが新たに産⽣しうる抗体は HPV の L1 蛋⽩に対する抗体であり、この抗体が脳組織に⾃⼰抗体として反応するかを検証す
る実験ということになる。⼀⽅、NF-κBp50KO マウスを⽤いた場合、ワクチンにより誘導された L1 蛋⽩に対する抗体が⾃⼰抗体として働く可能性の他に、もともと異常抗体を産⽣しうる NF-κBp50KO マウスの異常抗体産⽣能⼒を増強したという可能性も考えられる。
b については、採取された⾎清が、直接正常マウスの脳切⽚に滴下されていることには注意を要する。この条件では、⾎清中に脳組織に反応しうる抗体が存在することは検証できる。しかしながら、たとえ抗体が脳切⽚に付着しても、脳組織の障害を検証しているまでには⾄らない。また、この条件下では抗体の BBB
通過も検証できない。⾎中に脳組織に対する⾃⼰抗体が存在したとしても、BBB に破綻がなければ抗体は脳内に侵⼊できないため、脳組織を攻撃できない。すなわち、HPV ワクチン接種が CNS 障害で副反応をおこすには次の三つのステップが必要である。HPV ワクチンにより、1）接種されたマウスが⾃⼰抗体を産⽣、2）そのマウスの BBB が破綻、そして 3）⾎中の⾃⼰抗体が脳内に侵⼊し脳組織に結合・障害することで、マウスが CNS 症状を呈する。つまり、b の実験⽅法ではステップ 1）しか検証できない。さらに、この実験の問題としては、使⽤されたマウスが各ワクチン⼀匹のみ（n = 1）であり、再現実験でマウスの41

数を 3 匹（n = 3）に増やしたところ陽性所⾒が得られなかったという点である。すなわち、HPV ワクチンにより新たな⾃⼰抗体の産⽣は誘導されず、免疫異常マウスに⾃⼰抗体の産⽣を促すこともできないというのが、実験マウスの数を増やした再現性実験で得られた結論である[4]。これらの記録は HPV ワクチン
名誉棄損裁判記録として現在でもウェブ上で閲覧することが可能である。しかし、当初の成果発表を報道したメディアおよび研究発表を⾏った研究者からは、実験結果の再現ができなかったことに対して公的に何も発表されなかったため、現在も⽇本では「HPV ワクチンは重篤な副反応を起こす」という誤った情報が根付いており、ワクチン接種率の低迷に繋がっている。

図 2 “HANS 動物モデル” 報道と実験の実体の違い

42

ちなみに、図 2 の実験で仮に HPV ワクチン接種群のみに脳組織に対する抗体沈着が⾒られた場合、通常は L1 蛋⽩に対する抗体が脳組織の分⼦と交差反応を起こしたかどうかを検証するための吸収試験が⾏われる。すなわち、マウス⾎清を切⽚に滴下する前に、L1 蛋⽩と反応させ、脳組織に対する抗体の結合が減弱するか否かを調べればよい。こうした免疫学的には基礎的な検証実験すらも、図 2 の実験では⾏われていなかった（再現実験でネガティブであったので、現在に⾄っては検証するまでもないことであるが）。
これまでに、HPV ワクチン接種者の⾎中に、ある種の⾃⼰抗体を含めた免疫学的異常があることを報告した論⽂はあるが、これらの論⽂ではワクチン接種者の抗 HPV 抗体価が測定されていない。もしも、抗 HPV抗体が神経組織に交差反応を起こす可能性を疑うのであれば、当然、抗 HPV 抗体価の測定や L1 蛋⽩を⽤いた⾃⼰抗体の吸収試験が⾏われてしかるべきであるが、そうした実験はこれまでなされていない。もっとも、これらの HANS 疑いの症例を集めた論⽂では適正なコントロールが設定されていないため[3]、「HPV ワクチンと因果関係を証明するものではない」し、このことはこれらの論⽂の著者⾃⾝たちも述べているところである[9]。なお、HPV の⾃然感染でも L1 蛋⽩に対する免疫反応は誘導されるが、HPV ⾃然感染による HANS 類似の神経症状は誘導されない。

3.4. HPV ワクチン“アジュバント説”の虚構
HANS を⽀持する「論⽂」において、L1 蛋⽩に対する抗体価の測定がなされない理由の⼀つには、抗 L1抗体が正常組織と交差反応する可能性がないということが挙げられる。⼀般に、微⽣物に対する抗体が正常組織に交差反応するのは、微⽣物上の分⼦と正常組織の分⼦が構造的に類似しているためであり、これを分⼦相同性という。L1 蛋⽩とヒト正常組織では分⼦相同性がないため、抗 L1 抗体が脳組織に結合する
ことは理論的にない。それでは、反ワクチン主義者が、他のどのような機序で「副反応」が起こると提唱しているかというと、ワクチンに含まれるアジュバントが「副反応」の原因としていることが多い。
アジュバントとは免疫反応を増強させるために⽤いられる賦活剤である。不活化ワクチン（成分ワクチン）では免疫反応を⾼める⽬的でアジュバントが添加されるが、添加されるアジュバントはワクチンによって様々である。⼀⽅、弱毒化ウイルスを⽤いる⽣ワクチンの場合、接種後に⽣体内で感染・増殖するのでアジュバントの添加は必要ない。⽣ワクチンにおいてこの⾼い免疫反応が誘導される⼀つの因⼦としては、ウイルス粒⼦に含まれるウイルスゲノム⾃⾝が、⾃然免疫系の受容体［Toll 様受容体（TLR）など］に認識され、アジュバント作⽤を発揮するからである。ウイルスゲノムは DNA または RNA のいずれかであり、HPV は DNA ウイルスであるが、HPV ワクチンはウイルスゲノムを含まない（図 1）。
アジュバント説による HPV ワクチン“副反応”の動物モデルとしては、反 HPV ワクチン主義者の Yehuda
Shoenfeld によるものがある。その論⽂は、2016 年に Vaccine 誌に⼀度は採択されたものの、その後、編集⻑が外部専⾨家の評価を得た上で、「⽅法論に重⼤な⽋陥があり、また結論も不適当」という理由で掲載を撤回された[10,11]。それにもかかわらず、Shoenfeld は⾃ら編集委員を務める科学誌に 2017 年に同じ内容・著者のままその論⽂を掲載した[12]。この論⽂では、マウスに a）4 価 HPV ワクチンであるガーダシル、b）ガーダシル＋百⽇咳毒素（百⽇咳毒素は動物実験ではアジュバントとして頻⽤される）、c）アルミニウム（Al）アジュバントのみのいずれかを投与すると、これらすべての群のマウスは対照群と⽐較して、

43

脳組織に対する⾃⼰抗体産⽣、⾏動異常、海⾺でのミクログリアの活性化が起きたとしている。ところが、この論⽂では 1）実験 c のアジュバント群は、ガーダシルに含まれているアルミニウムヒドロキシホスフ
ェイト硫酸塩（Al hydoroxyphosphate sulfate）ではなく、⽔酸化アルミニウム（Al hydroxide）である。2）
⾏動異常の出現が三群で⼀定しない（投与 3 ヶ⽉後では a、b 群に異常）、投与 6 か⽉後では b、c 群に異常。3）抗 HPV 抗体価・⾃⼰抗体価が⾏動異常と関連がない（抗体価は 2 か⽉以内で減弱、⾏動異常は 3か⽉以降に出現）。4）海⾺の組織写真が掲載されていない。このように様々な問題があり、Vaccine 誌が撤回した理由同様に、⽅法、結果、考察のすべてにおいて⽋陥のある論⽂である。ちなみに、この論⽂に共著者として名を連ねている Tomjenovic と Shaw は先に紹介した HPV ワクチン後の剖検症例論⽂[7]の著者である。同様に、⽇本の研究者による HPV ワクチン投与でマウスの脳に障害が誘導されたとする論⽂も、Scientific Reports 誌に採択後に、⽅法論の問題などから出版社が論⽂掲載の撤回をしている[5]。
これまでアジュバントは、古典的にはアラム [Aluminium potassium sulfate, AlK(SO4)2] から最近ではTLR アゴニストにいたるまで様々なものがあるが、どのアジュバントも免疫系を⾮特異的に活性化するものであり、アジュバントのみで抗原特異的な獲得免疫反応である⾃⼰免疫反応を誘導することはない。ただし、⾃⼰免疫素因を持つ個⼈がアジュバント投与によって⾃⼰免疫細胞が活性化し、⾃⼰免疫疾患の発症へと⾄ることは理論的に可能である。実験的にアジュバント投与により、宿主内の⾃⼰免疫細胞が活性化されうることは証明されている（図 3）。

図３ ワクチン含有アジュバントによる免疫系の活性化

その⼀例として、髄鞘特異的 T 細胞受容体（T cell receptor, TCR）のトランスジェニックマウスである
2D2 マウスの系を挙げる。2D2 マウスでは、そのほとんどの T 細胞が CNS 髄鞘蛋⽩であるミエリンオリ
ゴデンドロサイト糖タンパク（myelin oligodendrocyte glycoprotein, MOG）特異的 TCR を発現しているため、この MOG 特異的 T 細胞が活性化されると CNS に浸潤し、炎症および髄鞘の障害・喪失（脱髄）を引き起こし、神経症状を発症する。ただし、通常は⽣体内の MOG 特異的 T 細胞は活性化されないので、臨床的にも病理的にも 2D2 マウスの CNS に炎症は誘導されない。ところが、微⽣物由来のアジュバント

44

を投与すると MOG 特異的 T 細胞が活性化され、CNS 内に T 細胞が浸潤し組織障害が誘導されるため、
2D2 マウスは神経症状を発症しうる。ここで注意しておきたいのは、アジュバントの種類によって T 細胞の活性化度合いが異なり、きわめて強⼒なアジュバントを接種しても CNS 内に誘導される炎症は軽微であり、神経症状が観察される 2D2 マウスは数パーセント程度にとどまるという点である。すなわち、⾃⼰免疫細胞を体内に⾼頻度に持つ条件下で最強度のアジュバントを接種しても、神経症状を⽰すほどの炎症を
CNS 内に誘導するのは困難である。
HANS の提唱者は、病態を誘導する原因を HPV ワクチンに含まれるアジュバントであると仮説しているが、この仮説には無理がある。なぜなら、HPV ワクチンのサーバリックスとガーダシルでは、含まれているアジュバントが異なるからである（表 1）[13]。サーバリックスのアジュバントは AS04（⽔酸化アル
ミニウムと TLR4 アゴニストの MPL）であり、これは B 型肝炎ワクチンのアジュバントとしても使われている[14]。⼀⽅、ガーダシルのアジュバントはアルミニウムヒドロキシホスフェイト硫酸塩であり A 型
肝炎、B 型肝炎、Hib ワクチンにも含まれている[15]。⼆つの HPV ワクチンでは異なるアジュバントが使われているので、共通の HANS という病態は起こり得ない。また、海外で頻⽤されている 9 価 HPV のワ
クチンであるガーダシル 9 では、含まれているアジュバントはガーダシルと同じものだが、重篤な神経系の副作⽤は報告されていない。さらに、アジュバントが原因で HANS のような神経症状が起こるとすれば、同様の神経系の「副反応」が肝炎ワクチンや Hib ワクチンでも誘導されるはずであるが、これらのワクチ
ンと神経症状の「副反応」の関連は否定されている[2]。HPV ワクチンにはアジュバントの他にも製造⼯程
から、サーバリックスでは昆⾍細胞由来の成分が、ガーダシルでは酵⺟由来の成分が混⼊し得るため、これらに対する反応も起こり得るが、サーバリックスとガーダシルに共通な混⼊成分はない。

3.5. ワクチン接種と神経系障害
上記ではアジュバントによって起こるとされる「副反応」について解説したが、最後に、⼀般にウイル
スに対するワクチン接種で起こり得る神経系障害の理論的機序を概説したい。詳細は第 2 章に詳述したのでそちらを参照されたい[16]。実験的には、ワクチンによって起こりうる副反応で⻑期かつ重篤な神経系の障害はアジュバントのみによっては誘導できず、その他の機序によって誘導可能である（表 2）。⽣きた
ウイルスを接種する⽣ワクチンの場合、弱毒化されているとはいえ、宿主細胞にウイルス感染が起こるので、それに伴う組織障害は起こりうる。HPV ワクチンは L1 蛋⽩のみによって構成される成分ワクチンであり、ウイルスゲノムと L2 蛋⽩が含まれないので、ウイルスの感染・増殖が起こらない。
次に、⽣ワクチンでも不活化ワクチン（成分ワクチン）でも、ウイルス抗原に対する免疫反応は誘導されるため、これに伴う組織障害は分⼦相同性とバイスタンダー・キリングという⼆つの機序で起こりうる。
1）分⼦相同性とは、ウイルス抗原と宿主細胞の構成成分が構造的に類似していることをいい、ウイルス抗原に対する免疫反応が誘導された場合に、抗ウイルス免疫がウイルスだけでなく、宿主細胞をも攻撃して組織障害にいたることである。ところが、HPV ワクチンに存在する唯⼀の蛋⽩ L1 と神経組織との間に分⼦相同性がないため、この機序は働かない。2）バイスタンダー・キリング（bystander killing）とは、ウイルス特異的免疫細胞がウイルス感染臓器内に浸潤し⾼度な炎症反応（炎症性サイトカイン・各種プロテア

45

ーゼなどの放出）を起こした場合、ウイルス感染細胞のみならず、近傍に存在する未感染細胞も「無実の傍観者 innocent bystander」として殺傷されるというものである。HPV ワクチン接種後では、CNS 内に⾼度な炎症の存在はなく、MRI/CT の画像所⾒や脳脊髄液所⾒からバイスタンダー・キリングの可能性も否定されている。3）上記のいずれかの機序で CNS 細胞が⼀次的に障害された場合、組織破壊により⾎中にCNS 抗原が流出すれば、抗原提⽰細胞によって捕捉・抗原提⽰される。これにより、CNS 抗原特異的な⾃⼰反応性細胞が誘導され CNS に侵⼊し、組織破壊・神経症状の発現となり得る。この場合、免疫細胞のターゲットがウイルス抗原から⾃⼰抗原へと広がるので、これをエピトープ・スプレッディング（epitope
spreading）と呼ぶ。HPV ワクチン接種では、CNS 組織の⼀次的障害が起こらないので、エピトープ・ス
プレッディングも起こらない。

表 2 ワクチンで起こり得る神経障害機序と HPV ワクチンにおける反証
障害機序
ウイルス病理（⽣ワクチン）ウイルスの直接感染

免疫病理
1.

HPV ワクチンの反証

神経向性ウイルスが神経系の細胞に感染

⽣ワクチンではないのでウイルスの感染・し細胞変性効果を及ぼす

増殖はない（⽣ワクチン・不活化ワクチン）

分⼦相同性

微⽣物と宿主の構成分⼦が似ることによ

HPV の L１蛋⽩とヒト神経組織の間に分り、抗ウイルス免疫反応が宿主細胞をも⼦相同性はない攻撃
2.

3.

バイスタンダ―・キリ

神経組織内で実質の炎症が起こった際にHPV ワクチン接種者で脳脊髄液・CNS 画

ング

近傍の⾮感染細胞が殺傷像で⾼度な炎症なし

エピトープ・スプレッ

上記の機序で神経組織が⼀次的に障害さ神経組織の⼀次的障害が起こらないので、ディング

れ組織抗原が流出し免疫系を感作、⾃⼰神経組織による感作は起こらない

免疫反応が⼆次的に⽣じる

3.6. 結語
第 3 章では、HANS に代表される HPV ワクチンによる「副反応」による CNS 病変の臨床報告および動物モデルが国際科学誌上では認められていないこと、提唱しているのが国内外の⼀部の反ワクチンの著者であることを解説した。つぎに、抗ウイルスワクチンによって実験的に起こり得る CNS 障害の機序を紹介し、そのいずれもが HPV ワクチンでは起こり得ないことを解説し、HANS の理論的虚構を明らかにした。

46

3.7. ⽂献
1. Suzuki S, Hosono A: No association between HPV vaccine and reported post-vaccination symptoms in Japanese young women: Results of the Nagoya study.
Papillomavirus Res 5: 96-103, 2018
2. Gasparini R, Panatto D, Lai PL, Amicizia D: The "urban myth" of the association between neurological disorders and vaccinations. J Prev Med Hyg 56: E1-8,
2015
3. Barboi A, Gibbons CH, Axelrod F, Benarroch EE, Biaggioni I, et al. (2020) Human papillomavirus (HPV) vaccine and autonomic disorders: a position statementfrom the American Autonomic Society. Clin Auton Res 30: 13-18.
4. Bodily JM, Tsunoda I, Alexander JS: Scientific evaluation of the court evidence submitted to the 2019 human papillomavirus vaccine libel case and its decisionin Japan. Front Med (Lausanne) 7: 377, 2020
5. Aratani S, Fujita H, Kuroiwa Y, Usui C, Yokota S, et al.: Retraction: Murine hypothalamic destruction with vascular cell apoptosis subsequent to combined
administration of human papilloma virus vaccine and pertussis toxin. Sci Rep 8: 46971, 2018
6. Nishioka K, Yokota S, Matsumoto Y: Clinical features and preliminary diagnostic criteria of human papillomavirus vaccination associated neuroimmunopathic
syndrome (HANS). (Abstract). Int J Rheum Dis 17: 6, 2014
7. Tomljenovic L, Shaw CA: Death after quadrivalent human papillomavirus (HPV) vaccination: causal or coincidental? Pharmaceut Reg Affairs S12: 001, 2012
8. Ozawa K, Hineno A, Kinoshita T, Ishihara S, Ikeda SI: Suspected adverse effects after human papillomavirus vaccination: A temporal relationship between
vaccine administration and the appearance of symptoms in Japan. Drug Saf 40: 1219-1229, 2017
9. Takahashi Y, Matsudaira T, Nakano H, Nasu H, Ikeda H, et al.: Immunological studies of cerebrospinal fluid from patients with CNS symptoms after humanpapillomavirus vaccination. J Neuroimmunol 298: 71-78, 2016
10. Inbar R, Weiss R, Tomljenovic L, Arango MT, Deri Y, et al.: WITHDRAWN: Behavioral abnormalities in young female mice following administration ofaluminum adjuvants and the human papillomavirus (HPV) vaccine Gardasil. Vaccine, PMID: 26778424 DOI: 10.1016/j.vaccine.2015.12.067, 2016
11. Dyer O: Canadian researchers whose studies questioned vaccine safety face second retraction. BMJ 359: j4904, 201712. Inbar R, Weiss R, Tomljenovic L, Arango MT, Deri Y, et al.: Behavioral abnormalities in female mice following administration of aluminum adjuvants and thehuman papillomavirus (HPV) vaccine Gardasil. Immunol Res 65: 136-149, 201713. 笹川寿之:ヒトパピローマウイルス(HPV)ワクチンの現状と課題. モダンメディア 55: 269-275, 2009
14. Fabrizi F, Tarantino A, Castelnovo C, Martin P, Messa P: Recombinant hepatitis B vaccine adjuvanted with AS04 in dialysis patients: A prospective cohort
study. Kidney Blood Press Res 40: 584-592, 2015
15. Garçon N, M. F: Evolution of adjubants across the centuries. In: Plotkin SA, Orenstein WA, Offit PA, Edwards KM, editors. Plotkin's vaccines, Seventh edition.
ed. Philadelphia, PA: Elsevier. pp. 61-74, 201816. ⾓⽥郁⽣: ウイルス感染・ワクチン接種による免疫性神経疾患: 神経免疫学・ウイルス学の⽴場から HPV ワクチンの推奨. 思春期学 39: in press, 2021

47

OPINION
published: 29 July 2020
doi: 10.3389/fmed.2020.00377

第４章

HPV ワクチン名誉棄損裁判の科学的検証

Scientiﬁc Evaluation of the Court
Evidence Submitted to the 2019
Human Papillomavirus Vaccine Libel
Case and Its Decision in Japan
Jason M. Bodily 1,2*, Ikuo Tsunoda 1,2,3* and J. Steven Alexander 4*
1

Department of Microbiology and Immunology, Louisiana State University Health Sciences Center - Shreveport, Shreveport,
LA, United States, 2 Center for Molecular and Tumor Virology, Louisiana State University Health Sciences
Center - Shreveport, Shreveport, LA, United States, 3 Department of Microbiology, Kindai University Faculty of Medicine,
Osakasayama, Japan, 4 Department of Molecular and Cellular Physiology, Louisiana State University Health Sciences
Center - Shreveport, Shreveport, LA, United States

Edited by:Chandini Raina MacIntyre,
University of New South
Wales, Australia
Reviewed by:
Suzanne Garland,Royal Women’s Hospital, Australia*Correspondence:
Jason M. Bodily
jbodil@lsuhsc.edu
Ikuo Tsunoda
itsunoda@med.kindai.ac.jp
J. Steven Alexander
JAlexa@lsuhsc.edu
Specialty section:
This article was submitted to
Infectious Diseases - Surveillance,
Prevention and Treatment,a section of the journal
Frontiers in Medicine
Received: 04 March 2020
Accepted: 18 June 2020
Published: 29 July 2020
Citation:
Bodily JM, Tsunoda I and
Alexander JS (2020) Scientiﬁc
Evaluation of the Court Evidence
Submitted to the 2019 Human
Papillomavirus Vaccine Libel Case andIts Decision in Japan.
Front. Med. 7:377.
doi: 10.3389/fmed.2020.00377

Frontiers in Medicine | www.frontiersin.org

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Keywords: animal model, anti-vaccination, anti-vax, HANS, HPV vaccination associated neuro-immunopathic
syndrome, vaccine hesitancy, viral model

INTRODUCTION
Human papillomavirus (HPV) infects the skin and other body surfaces causing warts and otherbenign growths (1). Although most HPV infections are eliminated by the immune system
without complications, some HPV-induced growths can progress to cancer. HPV-induced cancers,
including cervical cancer and oropharyngeal cancer, are responsible for over 300,000 deaths
annually worldwide (2), making HPV infection a major public health problem. Several HPV
vaccines have been shown to safely and eﬀectively prevent infection by cancer-causing HPV types,
thus preventing the antecedent growths that inevitably lead to cervical cancer (3, 4).
In Japan, HPV vaccines were initially introduced in 2011, and became routinely used in 2013
when the vaccination rate approached ∼70%; however, after only two and a half months, theJapanese government suspended proactive recommendation of HPV vaccination. The suspension
was based on clinical reports of suspected adverse events from a few girls after HPV vaccination.
Testimonials from these girls and medical doctors in Japan were repeatedly broadcasted on TV,
creating public fear of the vaccine which prompted withdrawal of government support (5).

HPV VACCINE LIBEL CASE
Public anxiety over HPV vaccination was ampliﬁed by the experimental ﬁndings that were
presented to the Ministry of Health, Labor and Welfare (MHLW) of the Japanese government, on
March 16, 2016 by Dr. Shuichi Ikeda, principal investigator of the research team funded by MHLW
who investigated potential nerve injury following HPV vaccination. In July 2016, a class-action
lawsuit against the Japanese government asking for compensation for the damage purportedly
caused by the HPV vaccine was ﬁled; this lawsuit is still ongoing. The “temporary” suspension of
the proactive recommendation for the HPV vaccines will have been in eﬀect for 7 years as of June,
2020. Although evidence for the safety of this vaccine has been recognized internationally (6, 7),
the HPV vaccination rate in Japan remains below 1%, thus placing coming generations of young
Japanese women at unnecessary risk of cervical cancer in the future. In 2017, the Global Advisory

1

July 2020 | Volume 7 | Article 377

Bodily et al.

HPV Vaccine Trial in Japan

Committee on Vaccine Safety (GACVS) reported that themortality rate from cervical cancer in Japan increased 3.4%
between 1995 and 2005 and was understood to increase by 5.9%
between 2005 and 2015 (8). Recently, Simms et al. estimatedthat Japan’s termination of HPV vaccinations will result in 5,000
deaths due to cervical cancer (9).
The summary of the MHLW presentation by Dr. Ikeda wasbroadcast on the evening news show, “NEWS23” on Tokyo
Broadcasting System (TBS) Television network on March
16, 2016. In that news show, Dr. Ikeda, Professor and Deanof Shinshu University, Nagano, Japan, purported to show
experimental evidence of brain damage in a mouse injected withan HPV vaccine (https://www.mamoreruinochi.com/wordpress/
wp-content/uploads/docs/publication/hei79-1.mp4?fbclid=IwAR
3F48afJCKFXyrppMtWQhDQqo3T6BdQWSLRZV7DuWcrl2fu
H3Yiz9JPc0Q). Dr. Ikeda explained, “Deposition of abnormal
antibody was observed only in the brain section of the mice
injected with the HPV vaccine. The function of the hippocampus
seems to be damaged. Apparently, the brain is damaged.”
This broadcast inﬂuenced public opinion and helped raise an
alarm against HPV vaccination. Two weeks after the show, theHPV vaccine “victims” announced they were suing both thegovernment and the vaccine manufacturers.
In June 2016, in response to Dr. Ikeda’s team presentation
and broadcast, Dr. Riko Muranaka, a noted physician, journalist,
and vaccine advocate, wrote in the business magazine Wedge
that Dr. Ikeda’s experimental results suﬀered from signiﬁcantscientiﬁc irregularities, and suggested that they may have been
fabricated. In response, Dr. Ikeda sued Dr. Muranaka for libel,
that she had damaged his reputation as a scientist. On March 26,
2019, a court in Tokyo found Dr. Muranaka guilty of libel since
the Tokyo district court could not ﬁnd evidence that Dr. Ikeda
intentionally engaged in scientiﬁc misconduct. On October 30,
2019, the Tokyo High Court ruled against Dr. Muranaka in a
retrial of the defamation case, despite support for Dr. Muranaka
from Dr. Tasuku Honjo, a Nobel laureate. Since an appeal to theSupreme Court of Japan was dismissed on March 9, 2020, theabove judgement became ﬁnal.
However, a critical point about this court decision was that it
was based solely on the impact of Dr. Muranaka’s usage of theword “fabrication” to harm Dr. Ikeda’s reputation. The decision
did not asses the scientiﬁc accuracy of the experimental ﬁndings.
Therefore, although the result of the trial can be (and has been)
seen as a victory for anti-vaccination advocates, the actual safetyof the HPV vaccine was not at issue. Although the trial was
reported in several prestigious journals in English including
Nature and Science (10, 11), little scientiﬁc information about theevidence used in the trial has been available in English. Because of
the importance of this trial in worldwide eﬀorts to promote HPV
vaccination, we summarize the scientiﬁc evidence submitted tothe trial and during Dr. Ikeda’s broadcast to assess its scientiﬁcmerit using our professional expertise in virology, immunology,
and neuroscience.
Because the scientiﬁc accuracy of Dr. Ikeda’s team data wasunclear, Shinshu University formed a committee to investigate
the experimental ﬁndings. Dr. Ikeda’s team showed images ofantibody-induced damage in the hippocampus following HPVFrontiers in Medicine | www.frontiersin.org

vaccination in “a mouse” (or “mice”; in the Japanese language,a singular form is commonly used instead of a plural form inmost occasions). The research team claimed that they could not
ﬁnd such damage in mice injected with hepatitis B virus vaccine,inﬂuenza virus vaccine or phosphate-buﬀered saline (shown in a
Japanese slide at https://www.mamoreruinochi.com/wordpress/
wp-content/uploads/docs/publication/kou07.pdf and Slide 31
in English at https://www.mamoreruinochi.com/wordpress/
wp-content/uploads/docs/publication/kou17.pdf).
However,
it turned out that the hippocampal picture was not from avaccinated mouse (as Dr. Ikeda said in the TV broadcast) but
from a brain section from an unvaccinated mouse onto which
sera collected from vaccine-injected mice were applied. Even
worse, although the experiment should have been conductedusing multiple mice for accuracy, Dr. Ikeda’s team used serumfrom only a single mouse. Dr. Ikeda’s presentation neglected toshare this important fact. Moreover, the vaccine-injected mice
were not normal mice, but rather mutant mice that are known
to have abnormal antibody production (12); immunologically,normal mice should have been used in the experiment since themutant mice could develop abnormal autoantibody production
even without treatment. Under the supervision of the Shinshu
University committee, the same experiment was repeated by
the same research group. The second experiment demonstrated
no antibody deposition on hippocampal sections, which wereincubated with sera from three HPV vaccine-injected mice or
three control mice; negative results from both HPV vaccine andcontrol groups were shown in the third slide at https://www.
mamoreruinochi.com/wordpress/wp-content/uploads/docs/
publication/hei15.pdf).

DISCUSSION
There is a consensus in the Japanese scientiﬁc community,
including the Shinshu University committee and MHLW of theJapanese government, that Dr. Ikeda’s research team did notprove that HPV vaccination caused damage in mouse brains.
As virologists, immunologists, and neurologists, we evaluatedthe evidence submitted to the trial and fully agree with thatconsensus. The “ﬁnding” presented by Dr. Ikeda that the HPV
vaccine causes hippocampal damage was not supported bysubsequent work, even performed in the same University by thesame group. No credible scientist can accept the possibility of
the “adverse eﬀect” of an HPV vaccine from a single mouse
hippocampal image, especially when the total number of themice used in the experiment was withheld. As of today, Dr.
Ikeda’s team has neither published a manuscript on the eﬀect of
HPV vaccine using valid experimental design nor disclosed thenumber of mice used in the experiments broadcasted on TV.
Another Japanese group published a manuscript on an animalmodel for HPV vaccination associated neuro-immunopathic
syndrome (HANS) in a journal, Scientiﬁc Reports in 2016, but the
publisher retracted the article because the experimental approach
did not support the conclusions of the study (13). Therefore,
experimentally, there is no evidence that the HPV vaccine can
induce brain damage.

2

July 2020 | Volume 7 | Article 377

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Bodily et al.

HPV Vaccine Trial in Japan

In evaluating the signiﬁcance of the recent trial, it is criticalto separate the legal issue of libel from the scientiﬁc issue of
evidence. The evidence indicates that Dr. Ikeda’s teamwork says
nothing about the safety of the vaccine. Even if Dr. Ikeda’s
research team did not fabricate the data that he presented, thedata clearly did not support his claims and therefore his research
team’s “ﬁndings” do not support the notion that the vaccine is in
any way dangerous. We fear that the publicity of this trial willfurther damage the reputation of the HPV vaccine in Japan, andperhaps worldwide. We hope that careful consideration of theevidence and of the issues involved will help put to rest some of
the concerns and fears of the public and thus remove some of thebarriers to this important vaccine.

reviewed the manuscript and agreed with the decision to submit
for publication.

FUNDING
This work was supported by awards from the National Instituteof General Medical Science of the NIH (5P30GM110703,
IT and JB) and the National Institute of Allergy and
Infectious Diseases (R01AI118904, JB). The content is solely
the responsibility of the authors and does not necessarily
represent the oﬃcial views of the National Institutes of Health.
Funding sources also include the KAKENHI from the Japan
Society for the Promotion of Science [Grant-in-Aid for ScientiﬁcResearch (C) (JP20K07455, IT)], and the Research Programon Emerging and Reemerging Infectious Diseases from theJapan Agency for Medical Research and Development (AMED)(20fk0108084h0802, IT).

AUTHOR CONTRIBUTIONSJB and IT researched the topic and prepared the text. JA
supervised and edited the text and provided feedback. All authors

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Frontiers in Medicine | www.frontiersin.org

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Conﬂict of Interest: The authors declare that the research was conducted in theabsence of any commercial or ﬁnancial relationships that could be construed as apotential conﬂict of interest.
Copyright © 2020 Bodily, Tsunoda and Alexander. This is an open-access article
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July 2020 | Volume 7 | Article 377

2021年2月8日 初版発行
カバーデザイン:
著者:

エリス
角田郁生

印刷・製本:
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近畿大学医学部旧看護宿舎CD棟1F
電話 072-366-0221 （内3575）