SAR News No.28 (Apr. 2015)

構造活性相関部会・ニュースレター	 <14 April, 2015>

SAR News	
  No.28「目次」	
 ///// Perspective/Retrospective /////
超分子モデリングパイプラインによる創薬支援
土方 敦司、辻 敏之、白井 剛

･･･

2

･･･

8

･･･

14

///// Cutting Edge /////
天然変性タンパク質の機能予測法について
Munmee Dutta, Ashwini Patil, 中井 謙太
PoSSuM: ポケット類似性情報に基づく合理的薬剤設計支援に向けて池田 和由、富井 健太郎///// SAR Presentation Award /////
2014 年度選考結果について･･･ 21

受賞コメント･･･ 22

授賞講演要旨･･･ 23///// Activities /////＜報告＞
第 42 回構造活性相関シンポジウム開催報告

今井 輝子･･･ 29

第 1 回 QSAR 解析ハンズオンセミナー開催報告山下 富義･･･ 30＜会告＞
構造活性フォーラム 2015･･･ 31「様々なリード創製手段において創薬に貢献するインシリコ技術」
第 43 回構造活性相関シンポジウム
第 10 回薬物の分子設計と開発に関する日中合同シンポジウム

共同開催･･･ 32

SAR News No.28 (Apr. 2015)///// Perspective/Retrospective /////

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SAR News No.28 (Apr. 2015)

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度を持つタンパク質複合体の構造（テンプレート構造）が既知であれば、その複合体中のインターフェースは、目的の複合体と類似しており、モデリング可能であると期待できる。この条件を満たすデータは IntAct に収録されている相互作用全体の 8%、ヒトタンパク質の相互作用に限定すると 14%であった。ここでは、このヒト由来タンパク質の相互作用ネットワークについてモ
デリングを行った結果を解説する。
2.2 複 合 体 モ デ リ ン グ に よ っ て 新 規 に 予 測 さ れ た モ デ ル
IntAct と PDB のデータを組み合わせて得られたモデリング可能な相互作用ネットワークには、
2,884 個のヒトタンパク質と、それらの間の 5,455 の相互作用が含まれており、上に述べた方法
によって 3,197 個の独立したヒトタンパク質複合体モデルが構築された(論文投稿中)。しかし、IntAct に登録された相互作用のうち 6%は、モデル構造上では直接相互作用せず、1 個以上の別のタンパク質を介してして相互作用していた。IntAct は様々な実験手法による相互作用データを収録しているが、免疫沈降法などによる実験では共沈降 (あるタンパク質を抗体などで沈降した時に、同時に沈降するタンパク質を同定する) を指標とするため、間接的に相互作用する例が多数登録されていることに由来すると考えられる。
最も大きい複合体は 17 量体であり、proteasome の 26S サブユニットの一部であった。得られた複合体の平均サブユニット数は 3.3 で、55%（1,756/3,197）の複合体は 2 量体であった。2 量体が多い理由は、全ヒトタンパク質の 80%が、それぞれ 1 つしかインターフェースを持たないためである。
全複合体モデルに存在するインターフェースを解析した結果、3,959 個がユニークであり、このうち 21％（970/3,959）は IntAct に登録されていない新規の(モデリングにより予測された)イン
ターフェースであった。また、複数のタンパク質と相互作用することができるオルタナティブイ
ンターフェースは全インターフェースの 35%（1,370/3,959）にものぼることが示唆された。オル
タナティブインターフェースは実験的に同定することが比較的困難であり、同時には相互作用することのできないタンパク質ペアなどの重要な情報を提供する。
構築したモデルには、実験的に明らかにされている複合体構造をさらに拡張したものが含まれる。一例として cyclin A2-cyclin dependent kinase-CDK inhibitor 1-ubiquitin ligase complex の複合体モデルを図 3 に示した。

図 3. cyclin A2-cyclin dependent kinase-CDK inhibitor 1-ubiquitin ligase complex モ デ ル
それぞれのタンパク質は異なる色で示されている。丸で囲まれた部分が ubiquitin ligase complex
である。

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Cyclin A2 は細胞周期に関わるタンパク質で、cyclin dependent kinase (CDK)によってリン酸化されることで活性化し、細胞周期を進行させるトリガーになる。通常、CDK は CDK inhibitor 1が結合することにより不活性化されているが、CDK inhibitor 1 は細胞周期依存的に ubiquitin ligase
complex によってユビキチン化され proteasome によって分解される。これによって CDK が活性化し、続けて cyclin A2 がリン酸化され細胞周期が進行する。この過程においては、ubiquitin ligase
complex によって CDK inhibitor の天然変性領域(通常の状態で特定の立体構造を形成しないタン
パク質領域)がユビキチン化を受けることが示唆されている。今回構築された図 3 の複合体モデルの部分構造は、これまでにも結晶構造解析の組み合わせモデルとして報告されているが[5]、
本手法により網羅的にデータベースからの知識を組み合わせることで、さらに拡張が可能である
ことが示された。

3. タ ン パ ク 質 複 合 体 モ デ ル へ の 疾 患 原 因 変 異 の マ ッ ピ ン グ と そ の 解 析
次世代シークエンサー技術の目覚しい進展は、個人レベルでのゲノム配列解読を容易にし、これまで原因不明とされてきた様々な遺伝性疾患の責任遺伝子およびその変異の特定を可能とした。こうしたゲノムワイドな塩基配列の解析は、遺伝子上の変異と疾患の関連性を見つけ出す目的においては有用である。しかしその一方で、特定の遺伝子変異がどのようにして病気を引き起こすのかという、疾患の発症機序についての分子メカニズムはブラックボックスである場合が多い。また、こうした疾患原因変異情報の蓄積によって、同一遺伝子を責任遺伝子としながら、異なる表現型を持つ疾患が多く知られるようになってきており、遺伝子型と表現型との関連性を塩基配列レベルの解析のみから理解することは容易ではない。遺伝子機能を司るのは、多くの場合
その遺伝子がコードするタンパク質である。我々は、疾患変異とタンパク質の立体構造、特に複合体構造との関係に着目して研究を進めている。
3.1	
 Mutation@A	
 Glance疾患の原因となる遺伝子上の変異をタンパク質立体構造上に投影（位置を特定すること。以下
マッピングと呼ぶ）することは、変異が遺伝子機能にどのような影響を与えるかについて、原子レベルで解析する上で有効な手段である。我々は、こうした解析を容易とするためのデータベー
ス Mutation@A Glance を開発し公開している（http://harrier.nagahama-i-bio.ac.jp/mutation/）。この
データベースは、ヒトの遺伝性疾患の原因変異および疾患とは関連性のない一塩基バリアント（SNV）について、塩基配列、アミノ酸配列、タンパク質立体構造およびその複合体構造の各階層についてマッピングしたデータを可視化し、遺伝子の階層横断的な解析を可能とする[6]。
Mutation@A Glance を利用して、前節で解説した 3,197 個のヒトタンパク質複合体モデル上に疾患に関連する SNV によるアミノ酸変異をマッピングしたところ、複合体モデルに含まれるタ
ンパク質領域にマッピングされたもののうち約 20%（456/2,319）がインターフェースに存在した。このうち、モデリングによって新規に予測されたインターフェースに存在するものは、12%（54/456）に止まったが、単位面積当たりにマッピングされた数は、既知インターフェースと予
測インターフェースでほぼ同等であった(10,000Å2 あたり 0.13 個の SNV が存在する)。
解析した 487 種類の疾患のうち、26 種類の疾患に関連した SNV が複合体モデルのインターフ
ェース領域にマッピングされた。さらにこのうち 11 種類は、新規に予測したインターフェースにマッピングされることがわかった。このことから、複合体構造におけるインターフェース破壊は疾患原因として無視できない存在であり、また複合体モデル構築が疾患原因の解析に有効であることが示唆される。
3.2	
 疾 患 の 表 現 型 と 変 異 の 立 体 構 造 的 な 特 徴 と の 相 関 	 さらにこのデータベースを利用して、同一責任遺伝子上の異なる変異によって異なる種類の疾患を引き起こす約 260 例に着目し、変異とタンパク質立体構造上の特徴について解析を行った。
変異が引き起こす遺伝性疾患の遺伝様式の違いによって分類したところ、常染色体優性型（AD）の遺伝様式を示す変異は、タンパク質分子表面のアミノ酸残基に起こる場合が統計的に有意に多く、逆に、常染色体劣性型（AR）の変異部位はタンパク質の内部のアミノ酸残基に有意に多い

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SAR News No.28 (Apr. 2015)

4. お わ り に解説したタンパク質相互作用ネットワークを用いた複合体モデリングにより、実験的には未知のタンパク質インターフェースが予測可能であり、それらの予測は未解明の分子メカニズムの解析につながる。この方法は、IntAct や PDB などのデータベースに含まれるデータ(知識)量が増加すればするほど、構築可能なモデルの数も加速度的に増加するため、将来にわたって良好なポジ
ティブフィードバックが形成されることが期待できる。
また、こうしたタンパク質立体構造および複合体モデルを用いた変異解析は、様々な遺伝性疾患における疾患メカニズムの理解につながるだけでなく、病気の治療に向けた創薬においても有用であると考えられる。例えば、先の AGS では、変異 MDA5 の機能の異常亢進が原因と考えられることから、モデル上で MDA5 のオリゴマー形成、あるいは２本鎖 RNA との結合を阻害する
薬剤をデザインすることができれば、疾患の原因を抑えることができるかもしれない。複合体モデルはこのような薬剤ターゲットサイトの絞り込みに特に有用である。
タンパク質複合体モデル立体構造に基づく創薬はまだ研究段階であるが、我々は、実験データとバイオインフォマティクスを統合して詳細に解析することによって、近い将来実用段階に近づくと確信している。

謝辞
ここで解説した研究は、創薬等ライフサイエンス研究支援基盤事業「超分子モデリングパイプ
ラインの構築」の支援を受けて、多くの共同研究者との協力により推進されたものであり、関係各位、また、研究協力にご同意いただいた患者さんとご家族に感謝申し上げます。

参考文献[1] Berman, H. M., Westbrook, J., Feng, Z., Gilliland, G., Bhat, T. N., Weissig, H., Shindyalov, I. N.,
Bourne, P. E. The Protein Data Bank. Nucleic Acids Res. 28, 235–242 (2000).
[2] Orchard, S., Ammari, M., Aranda, B., Breuza, L., Briganti, L., Broackes-Carter, F., Campbell, N. H.,
Chavali, G., Chen, C., del-Toro, N., Duesbury, M., Dumousseau, M., Galeota, E., Hinz, U.,
Iannuccelli, M., Jagannathan, S., Jimenez, R., Khadake, J., Lagreid, A., Licata, L., Lovering, R. C.,
Meldal, B., Melidoni, A. N., Milagros, M., Peluso, D., Perfetto, L., Porras, P., Raghunath, A.,
Ricard-Blum, S., Roechert, B., Stutz, A., Tognolli, M., van Roey, K., Cesareni, G., Hermjakob, H.
The MIntAct project--IntAct as a common curation platform for 11 molecular interaction databases.
Nucleic Acids Res. 42, D358–63 (2014).
[3] Chatr-aryamontri, A., Ceol, A., Montecchi-Palazzi, L., Nardelli, G., Schneider, M. V., Castagnoli, L.,
Cesareni, G. MINT: the Molecular INTeraction database. Nucleic Acids Res. 35, D572–574 (2007).
[4] Franceschini, A., Szklarczyk, D., Frankild, S., Kuhn, M., Simonovic, M., Roth, A., Lin, J., Minguez,
P., Bork, P., von Mering, C., Jensen, L. J. STRING v9.1: protein-protein interaction networks, withincreased coverage and integration. Nucleic Acids Res. 41, D808–815 (2013).
[5] Hao, B., Zheng, N., Schulman, B. A., Wu, G., Miller, J. J., Pagano, M., Pavletich, N. P. Structural
basis of the Cks1-dependent recognition of p27(Kip1) by the SCF(Skp2) ubiquitin ligase. Mol. Cell
20, 9–19 (2005).
[6] Hijikata, A., Raju, R., Keerthikumar, S., Ramabadran, S., Balakrishnan, L., Ramadoss, S. K., Pandey,A., Mohan, S., Ohara, O. Mutation@A Glance: an integrative web application for analysing
mutations from human genetic diseases. DNA Res. 17, 197-208 (2010).
[7] Wang, Z., Moult, J. SNPs, protein structure, and disease. Hum. Mutat. 17, 263–70 (2001).
[8] Sunyaev, S., Ramensky, V., Bork, P. Towards a structural basis of human non-synonymous single
nucleotide polymorphisms. Trends Genet. 16, 198–200 (2000).
[9] 土方 敦司, 小原 收,「ヒト遺伝性疾患の構造バイオインフォマティクス」日本遺伝学会第86 回大会 (2013)[10] Oda, H., Nakagawa, K., Abe, J., Awaya, T., Funabiki, M., Hijikata, A., Nishikomori, R., Funatsuka,
M., Ohshima, Y., Sugawara, Y., Yasumi, T., Kato, H., Shirai, T., Ohara, O., Fujita, T., Heike, T.
Aicardi-Goutieres syndrome caused by IFIH1 mutations. Am. J. Hum. Genet., 95, 121-125 (2014).

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SAR News No.28 (Apr. 2015)///// Cutting Edge /////

天然変性タンパク質の機能予測法について
東京大学医科学研究所	
  Munmee Dutta, Ashwini Patil, 中井 謙太

1. は じ め に
筆者の浅学ゆえの誤解であればお許しいただきたいが、タンパク質の構造活性相関を研究する立場では、タンパク質が一定の三次元構造[1]をとっていることは自明とされているのではないだろうか。しかし、かれこれ 20 年程前から、生理的条件下でも一定の三次元構造をとらないタ
ンパク質が次々と同定されるようになってきた。それらは、天然変性タンパク質（intrinsicallydisordered protein; IDP）と総称され、通常のタンパク質と比べて偏ったアミノ酸組成を持ち、また一定の立体構造をとり続けてはいないという性質そのものがしばしばその機能と結びついていることが特徴的である[2]。天然変性タンパク質はその構造全体が一定構造を持たないわけではなく、そのような部分は天然変性領域（intrinsically disordered region; IDR）に局在しており、また天然変性領域をもつタンパク質は真核生物に多く見られることが知られている[3]。天然変性領域は複数のタンパク質と相互作用するタンパク質に多く見られる[4, 5]。このことは、異なる結合相手によって、変性領域がそのコンフォメーションを適合させていることによるものと考えられている[6]。最近のいくつかの報告によれば、天然変性タンパク質の中には、構造状態と変性状態間の秩序・無秩序転移を伴わず、柔軟な状態のままで相互作用することができるものもあるらしい[7]。
天然変性タンパク質は、この柔軟性によって、転写制御・細胞内のシグナル伝達や調節パスウ
ェイに関与している[8-10]。天然変性領域は、腫瘍抑制タンパク質 p53 や DNA 修復タンパク質
BRCA1 のように、多くの疾病関連タンパク質にも見られる。天然変性領域は PTEN タンパク質の例で見られるように、タンパク質や DNA、RNA と直接結合することで機能しているのかもしれない[11]。また、カルモジュリンの例で見られるように、異なる結合タンパク質と結合するときに固定構造ドメインの相対位置を調節するリンカーとして機能しているのかもしれない[12]。
天然変性領域は、真核生物のタンパク質の約三分の一に存在するとも推定され、その機能の重要性からみても、決して例外として無視すべき存在ではなく、何とかしてその（一次）構造と機能との関係を理解して、機能予測法を開発することが望まれる。しかし、伝統的なタンパク質の機能予測法で用いられている方法の多く[13] は、固定構造を持たず、アミノ酸配列の進化的保存も明瞭でないことが多い天然変性タンパク質には適用不能と考えられる。そこで、本稿では、この困難な天然変性タンパク質の機能予測問題に対して行われている様々な試みを紹介する。まだまだ研究例も少なく、まとまった総説にはなっていないが、ここで紹介した内容が、少しでも構
造活性相関研究者の参考になれば幸いである。

2. 天 然 変 性 タ ン パ ク 質 の 機 能 予 測
上述のように、天然変性領域は、荷電性残基や極性残基に富み、疎水性残基や芳香性残基に乏しいといった偏ったアミノ酸組成で特徴付けられる[14]。ここ数年間に発表された研究によれば、変性領域の一次構造は、機能予測に利用できる情報を含んでいる。それらの研究で発表された代表的なツールを表１に示し、以下にその内容を紹介する。
表 １ .	 天 然 変 性 タ ン パ ク 質 の 機 能 予 測 や 結 合 部 位 予 測 に 利 用 で き る ツ ー ル
ツール	
 

予測対象	
 

ウェブサイト	 文献	
 FFPred 2.0

機能

http://bioinf.cs.ucl.ac.uk/psipred/[15]

IDD Navigator

機能

http://sysimm.ifrec.osaka-u.ac.jp/disorder/beta.php

[16]

	
 
8

SAR News No.28 (Apr. 2015)

http://bioware.ucd.ie/~compass/biowareweb/Server_pa
ges/slimprints.php
http://bioware.ucd.ie/~testing/biowareweb/Server_page
s/pepbindpred.php

SLiMPrints

モチーフ

PepBindPred

結合部位

ANCHOR

結合部位

http://anchor.enzim.hu/[19]

MoRFpred
MFSPSSMpred
MoRFCHiBi

MoRF（注）MoRF
MoRF
変性の有無、結合部位

http://biomine-ws.ece.ualberta.ca/MoRFpred/
http://webapp.yama.info.waseda.ac.jp/fang/MoRFs.php
http://www.chibi.ubc.ca/morf/

[20]
[21]
[22]

http://bioinf.cs.ucl.ac.uk/disopred/[23]

DISOPRED3

[17]
[18]

注：Molecular Recognition Features（詳しくは本文 2.2 を参照のこと）

2.1 配 列 情 報 に 基 づ く 機 能 予 測
天然変性領域の配列がその機能に関する情報を担っているのは明らかである。Vucetic らは変性領域の異なるアミノ酸特性（彼らはフレーバーと呼んだ）と機能を関連付けた[24]。また Lobley
らは変性領域の長さと一次構造上の位置情報を使って機能の予測を試みた[25]。この研究はFFPred2.0 において拡張され、同じタンパク質内の構造をもつドメインの特徴をいくつも加えることで、予測の精度向上がなされた[15]。
筆者らは最近、天然変性領域を持つタンパク質の機能が、その天然変性領域の化学的性質と相関づけられることを示した。たとえば、強い正電荷をもつ変性領域は転写因子に存在することが多く、極性残基に富んだ変性領域はプロテインキナーゼなどのシグナル伝達系タンパク質に多いことが観察された[26]。
我々の開発した、変性領域のアミノ酸組成だけを用いて機能予測を行う IDD Navigator というツールは、タンパク質の機能関連用語（ジーンオントロジー（GO）ターム）を統計的に有意に同定することができる[16]。タンパク質の機能の定義はいろいろなレベルでできて、たとえば多くの生物の遺伝子産物は、GO という用語群によって、体系的かつ階層的に記載（注釈付け）されている。ここではアミノ酸組成に基づいて、予測タンパク質と GO による注釈付きのタンパク質集合との距離を計算し、近いものの中で頻出する機能用語を対象タンパク質の予測機能であるとした。その結果、ランダムレベルと比べて有意な予測が可能であった。
さらに、最近の我々の研究では、予測精度を向上させるために、天然変性領域の様々な特徴、
例えばアミノ酸組成、予測二次構造や疎水性、さらには進化的保存情報を用いて、単純ベイズ予測器を訓練し、変性領域を含むタンパク質の機能関連用語を予測した[27]。この方法はある程度の成功を収めた。しかしながら、得られた予測結果の精度は機能タイプによってかなりばらついた。すなわち、現段階ではどのような機能タンパク質にも有効な特徴集合を決めるのは難しく、異なる機能分類によって、異なる特徴集合を用いる必要があった。
2.2 結 合 部 位 の 予 測
天然変性領域中の機能的結合部位が予測できればそのタンパク質の機能同定に有用であるという意味で、結合部位予測も機能予測法の一種と捉えることができる。その先駆的なツールの一
つが ANCHOR で、変性領域の残基が別のタンパク質と結合するときに折れたたまれるのに必要な能力を予測している[19, 28]。変性領域には、しばしばパートナータンパク質との結合に用いられる短い連続したモチーフ（short linear motif; SLiM）が存在する[29]。それらは通常長さが 3から 10 残基で、パートナータンパク質との一時的で弱い結合に関与する。また、進化的に保存されることが多く、しばしば翻訳後修飾の標的となる[30]。
そのようなモチーフの例は、p53 の変性領域内にも存在する。p53 は N 末領域と C 末領域にそれぞれ大きな変性領域を持つ。C 末領域の 29 残基はいくつかのタンパク質との結合に関与し、結合時には変性状態から構造状態への転移を伴う（図１）。この領域が結合に伴って形成する構造は転移を促す結合パートナーによって異なる。すなわち多くの場合はコイルドコイル	
  コンフ

	
 
9

SAR News No.28 (Apr. 2015)ォメーションをとるが、S100B タンパク質と結合するときにはヘリックス コンフォメーションをとる（図 1B）。p53 が様々なターゲットタンパク質と結合するのに用いられるインターフェー
ス部のアミノ酸配列アラインメントから見て取れるように、パートナーとの結合に用いられるのは大きく分けて 3 箇所の残基群であるようである（図２）．

図 １ . 様 々 な タ ン パ ク 質 と 結 合 し た p53 の C 末 端 領 域 。p53 は赤いリボンとして示し、結合パートナーは灰色の空間充填モデルで示している。(A)	
 CREB 結合タンパク質	
 CBP	
 (1JSP:	
 PDB 登録名),	
 (B)	
 S100B タンパク質	 (1DT7),	
 (C)	
 NAD 依存デアセチラーゼ	
 Sir2	 (1MA3),	
 (D)	
 サイクリン A2	
 (1H26,	
 CDK2 は非表示),	
 (E)	
 ヒストンリジン-メチルトランスフェラーゼ	
 SETD7	
 (1XQH),	
 (F)	
 ユ
ビキチン C 末端ヒドロラーゼ 7	
 USP7	 (2FOJ)。各図のスケールは揃えられていない。	
 

	
 

	
 
10

SAR News No.28 (Apr. 2015)

図 2. p53 の C 末 端 ド メ イ ン 領 域 の ア ラ イ ン メ ン ト 。 それぞれのターゲットタンパク質との結合に係る残基のみを示している。相互作用残基は赤で表示している。

SLiMPrints は、上述の変性領域中のモチーフを配列の保存に基づいて予測するツールである[17]。しかし、それらのモチーフの出現頻度を考えると、それらのすべてに明瞭な保存は期待できず、従ってその予測は容易ではない。そこで、変性領域の配列、予測二次構造、そしてドッキ
ングスコアを組み合わせることで、変性領域中の結合部位に対応するペプチドを予測する
PepBindPred というツールも開発されている [18]。
天然変性領域のパートナーとの結合の特徴付けには、短い配列モチーフばかりでなく、分子認識特性 (molecular recognition feature; MoRF) も用いられる。MoRF とは天然変性領域において、ターゲットタンパク質の認識や結合に際して、変性状態から構造状態への転移を受ける配列上連
続した領域のことである[31]。MoRFpred は MoRF を予測するために、変性領域の折れたたみ能
力を、アミノ酸の特性、物理化学的特性、その他 B 因子や溶媒露出度などの性質を用いている[20]。MFSPSSMpred は、MoRF と周辺の配列の位置特異的スコア行列を使って MoRF を同定する[21]。もう一つ最近発表されたツール MoRFCHiBi は、やはり MoRF とその周囲の配列の特異性を利用している[22]。
変性タンパク質の予測ツールである DISOPRED3 は今や変性領域だけでなく、その中のタン
パク質結合部位まで予測するが、それには変性領域の進化プロフィールと配列的特徴を用いている[23]。
以上のように、変性領域中の機能部位や、ある程度まではその機能までを予測するための方
法やツールがいくつか利用可能である。

3. 考 察現在、利用可能なタンパク質の機能予測法の多くは、機能部位が固定構造ドメインにあるものを対象としている。これは、秩序だった構造ドメインの方が、特徴付けも容易で、アミノ酸配列レベルの進化的保存度が高く、配列や構造の相同性を用いた機能の予測がしやすいことを考えると、当然であろう。逆に言えば、固定した三次元構造を持たず、アミノ酸配列も保存されていない天然変性タンパク質に、これまで開発されてきた機能予測の技術を応用することは困難であるし、そもそもどのようにして機能の特異性を担保しているのかが不思議でもある。
しかしながら、天然変性領域は、これをもつタンパク質の機能とも関連付けられる、独特のアミノ酸組成を持っている。多くの変性領域はまた、機能部位として働く、短く連続したモチーフをもっている。変性領域中で折れたたまれる能力を持っていそうな短い領域を検索することはある程度可能であり、そのような領域は、結合部位やおそらく機能部位の候補となる。これらの特徴はすべて、変性領域やもとのタンパク質の機能を推定することに利用できる。ただし、天然
変性領域の配列的特徴と機能の関連性に関する研究は、有望ではあるが、機能の詳細を予測できるレベルにはない。同様に、今や変性領域が一時的もしくは安定的にターゲットタンパク質と結合する候補部位を同定することができるが、その部位に結合する相手のタンパク質（群）を予測したり、結合によってどのような機能が生じるのかを予測したりすることは難しい。結合相手の

	
 11

SAR News No.28 (Apr. 2015)

予測には、大規模タンパク質間相互作用実験の結果を併用することが有用であろう。また、機能既知の天然変性領域内の機能部位を記載する努力がなされており、そのようなデータが十分に蓄積すれば、既知部位との類似性を頼りに予測を行うのに役立つことであろう。今後、総合的な機能予測能を高めていくためには、変性ドメインのまわりの通常構造領域の情報（当然、得られる情報量は多い）を取り入れていくことも有望と思われる。とにかく、予測能力向上には、いろいろな特徴を組み合わせていく必要があるだろう。

4. 結 語
天然変性タンパク質は細胞内で重要な機能を果たしている。従って、その機能を同定するために、そのアミノ酸配列から情報を抽出する研究は重要である。この研究分野の最近の進歩は著しいが、現在の実験的、情報科学的方法論がまだまだ十分な解析を行うには未熟なため、いくつもの課題が残されている。天然変性タンパク質に関する新しい予測法を開発したり、実験情報を収集したりする研究には、情報研究者と実験研究者のより一層の協力と参画が求められている。
その意味で、本稿が構造活性相関を研究される皆様にとって、この分野に少しでも興味をもっていただく一助となれば幸いである。

謝辞
本稿執筆の機会をくださった日本薬学会構造活性相関部会に謝意を表したい。

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	 13

SAR News No.28 (Apr. 2015)///// Cutting Edge /////

PoSSuM:
ポケット類似性情報に基づく合理的薬剤設計支援に向けて
株式会社レベルファイブ	  池田 和由
産業技術総合研究所	
  富井 健太郎

1. は じ め にタンパク質の立体構造情報の近年の飛躍的な増加に伴い、基質結合部位構造の比較が、生物学的等価体の発見や既存医薬品の再利用（ドラッグリポジショニング）、副作用（オフ・ターゲッ
ト）予測などに結びつく例が報告されてきている[1]。こうしたことから、タンパク質立体構造
データベース（PDB）中に存在する大量の既知および未知基質結合部位構造を網羅的に比較・分類することは、タンパク質と薬剤の結合に関する重要な特徴発見を一層促すものと期待される。
しかし大量の結合部位を正攻法で網羅的に比較することは、部位間の類似度計算に多大な時間を要するため、これまで実現困難であった。そこでわれわれは、結合部位の構造情報の大胆な粗視化と高速なソートアルゴリズムを組み合わせることで、100 万のオーダーの結合部位の網羅的比較を可能にし、その結果をまとめたデータベース PoSSuM（Pocket	
 Similarity	 Search	 using	 Multi-Sketches）を開発・公開した[2,3]。2011 年にリリースした PoSSuM は、PDB のエントリー増大などに伴い、現在では 550 万の既知および未知結合部位の網羅的比較から、4,900 万の類似
結合部位ペアを収載したデータベースとなっている[4]。最新の更新では、ドラッグリポジショ
ニング、副作用予測などを意識した新たなデータベース PoSSuMds をリリースしたので、これらデータベースの概要について紹介する。	
 2.	
 網 羅 的 比 較 法 と PoSSuM/PoSSuMds デ ー タ ベ ー ス 	
 2.1	
 最 近 傍 探 索 ア ル ゴ リ ズ ム を 適 用 し た 全 ペ ア 類 似 度 検 索 	
 先に触れたように、例えば通常良く用いられる構造の重ね合わせ法などによる大量の結合部位の網羅的比較は、部位間の類似度計算に多大な時間を要するため一般に困難である。この問題の克服にあたり、われわれは「最近傍探索アルゴリズム」を適用した。比較あるいは類似性検索を行いたい場合、対象の近傍データは重要であるが、対象から非常に離れた（非類似）データはそもそも比較を行う意味があまりない。そこで、高次元空間上の局所的な（あるいは近傍の）性質
が良く保存されるような低次元への射影である局所性鋭敏型ハッシュ（locality	 sensitive	 hashing）を利用した。手順は以下の通りである。まず、SiteAlign を開発した Rognan らのグルー
プの先行研究[5]に倣い、基質結合部位をその構成残基（ここでは Cα原子で代表）を頂点とする
三角形に分割し、各残基が備えている様々な性質（基質との結合に重要と考えられる物理化学的性質や二次構造情報など）と Cα原子間距離に基づき 1,540 種類に分類された三角形の出現頻度ベクトルに変換する（図 1）。Rognan らのグループは、これらのベクトルのなす角、即ちコサイン距離を結合部位間の類似度としたが、この総当たりの計算は一般に多大な時間を要することは既に述べたとおりである。そこで、われわれは更なる近似表現を用いた。つまり、この 1,540次元空間上で個々の基質結合部位に対応する各点を、高次元空間での局所的な性質が良く保存されるような低次元への射影である局所性鋭敏型ハッシュを用い（具体的には高次元空間で任意の超平面のどちら側に位置しているかにより 0 か 1 の符号を割り当てるランダム射影を繰り返し）、
32 次元のビットベクトル（=2 値の数値列）に変換する。直感的に述べると、類似した結合部位、
つまり高次元空間で近傍にある二点は、類似の数値列として表現される。低次元での近似表現の利用によって高速なソートアルゴリズムの一つである複合ソート法[6]の利用が可能となり、生成された二値の数値列の限定されたハミング距離での近傍探索が行われ、性質の良く似た基質結合部位ペアの高速かつ効率的な検出が可能となる。これにより、PDB に登録されている既知の基

14

SAR News No.28 (Apr. 2015)

質結合部位のみならず、タンパク質の立体構造情報から計算[7]される潜在的な基質結合部位を加えた 100 万のオーダーの基質結合部位の網羅的比較が実時間で可能となる。	
 

(A)

(B)

15

SAR News No.28 (Apr. 2015)

Ĳ 1. PoSSuM  ½  ª ½  Ɯ ǥ m ƿ O b ķ ȣ Ǯ ġ ȹ Ø Ɯ ȳ Ů ĸ o Ǧ ȋ Ċ o ƛ ū Ĳɟÿ«½ɠA) ƜŴơķo CGĕŃɓƱj^}ÀȐšsoûĂjIĠơķoŬȣRzr CGĕŃɃȥɍmķgUûɘ[~bÀȐšoúƺɖŞª¸soĽſJĠɓƱo¶ª¸pIķȣjoǮġmȼȉjǵQ{~}ɟȀɏơķiN}SĥSIǿɚƉƼxfSĥS
lkoɠ¯£ȻoƵƻĊņǊŬȣyơķoÈƟƜȳŮĸlkmŪ]h AɤD o 4ǚɘTĂ|Šh{~ICGĕŃɃȥɍo¶ª¸pI¾Ȫ 13.6F uioȥɍTɟƏŒoȥɍČûɊUɠ2.2F þvi aɤe o 5 ǚɘmûɘ[~}JàQqIÀɓƱT (A, A,
A) o¶ª¸xdIÀȪT (a, a, a) oȥɍČûmN}ÀȐšT¾fȏƯ[~}ƌI
w1 = 1 jl}JYP\bŶɔmťOIÓůoķȣǮġȹØp D (=1,540) Ɵïoª¸j\hȆ[~}JƆƸ[2]oĲ 2 ƂĽJB) œŵŬȾƄĶ¤³ƿOb¦ª¸soĽſJ1,540 ƟïǝɃÁiæKoķȣǮġȹØmŏŪ^}ĠƱ xi (i = 1, 2, !!!, n; YYi n pȹØƅ) I¶»°ŐŢmz| (=32) Ɵïo¦ª¸mĽſ^}Jƺĳo PoSSuM ipI¯£ȻoľƝlŬȣoPdkPOebŬȣmǒǎ^}SmŪ]hI8 ǚɘoǄl}À
Ȑšoûɘƪ (X1, X 2, !!!, X8) ƿOhO}JƆƸ[2]oĲ 6 ƂĽJ

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18

SAR News No.28 (Apr. 2015)

保存されており、これは PoSSuM	
 が、ポケットの形状のみならず、残基の物理化学的特徴などを考慮して類似性を検出できていることを示している。PIP5K（PDB	
 ID:	
 2GK9）の結晶構造には基質は存在しないが、前節で述べた ChEMBL のアッセイ情報（イマチニブと PIP5K の複合体解離定
数 Kd 値 380nM）が存在し、PoSSuM で検出されたイマチニブ結合部位と PIP5K のポケットの類似性が実際の活性予測に有益であることを示唆するものであった。	
 4.	
 結 語 	
 近年、ドラッグリポジショニングやオフ・ターゲット予測などの創薬研究において、基質結合部位構造の比較に基づく手法の存在感が、構造情報の蓄積とも相まって、増してきている。しかしながら、われわれの手法も含め、スクリーニング効率にはまだ改善の余地があると考えられる。われわれの手法の特長の一つである、基質結合部位が備えている様々な性質（幾何学的性質、アミノ酸の属性、二次構造など）の特徴抽出法を修正することで、計算機によるスクリーニング
効率の更なる改善が可能かどうか検証を進めたいと考えている。一方、アッセイやそのターゲッ
トのアノテーションに関しても一層の工夫が必要である。現状 ChEMBL の活性結合情報は、タン
パク質レベルでの基質相互作用が主である。これらをドメインレベル[11]（さらに結合部位レベル）でのアノテーションや活性値との関連付けすることで、類似結合部位の基質情報からより高活性をもつ化合物構造との比較も可能になる。また PoSSuM に収載されているデータは、既知および未知結合部位の網羅的比較から得られるものであることから、ポリファーマコロジーの視点とも合致するため[12]、この方面の利用可能性も検証したいと考えている。今後益々タンパク質の立体構造データの増加が見込まれる状況を鑑みても、計算機を用いた結合部位の網羅的比較は、創薬研究においてもより一層その重要性を増すものと考えられる。	
 謝辞
本研究推進の要となった伊東純一博士、ご協力頂いた田部井靖生博士、清水佳奈主任研究員、
東北大学山田和範先生、東京大学津田宏治先生、医薬基盤研究所水口賢司先生および関係の皆様に感謝申し上げます。本研究の一部は、JSPS 科研費、最先端研究開発支援プログラム、厚生労働省科研費および文部科学省創薬等支援技術基盤プラットフォームの助成を受けたものです。	
 参考文献[1] Konc, J. and Janežič, D. Binding site comparison for function prediction and pharmaceutical
discovery, Curr. Opin. Struct. Biol., 25, 34-39 (2014).
[2] Ito, J. et al. PDB-scale analysis of known and putative ligand-binding sites with structural sketches,
Proteins, 80, 747-763 (2012).
[3] Ito, J. et al. PoSSuM: a database of similar protein-ligand binding and putative pockets, Nucleic
Acids Res., 40, D541-D548 (2012).
[4] Ito, J. et al. PoSSuM v.2.0: data update and a new function for investigating ligand analogs and target
proteins of small-molecule drugs, Nucleic Acids Res., 43, D392-D398 (2015).
[5] Weill, N. and Rognan, D. Alignment-free ultra-high-throughput comparison of druggableprotein−ligand binding sites, J. Chem. Inf. Model., 50, 123-135 (2010).
[6] Tabei, Y. et al. Single versus multiple sorting for all pairs similarity search, In Sugiyama, M. andYang, Q. ed. Proceedings of 2nd Asian Conference on Machine Learning (ACML2010), JMLR
Workshop and Conference Proceedings, 13, 145-160 (2010).
[7] Kawabata, T. Detection of multiscale pockets on protein surfaces using mathematical morphology.
Proteins, 78, 1195-1211 (2010).
[8] Bento, A. P. et al. The ChEMBL bioactivity database: an update, Nucleic Acids Res., 42,
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[9] Wang, Y. et al. PubChem BioAssay: 2014 update. Nucleic Acids Res., 42, D1075-D1082 (2014).
[10] Chen, Y.-A. et al. TargetMine, an integrated data warehouse for candidate gene prioritisation andtarget discovery, PLoS ONE, 6, e17844, (2011).

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SAR News No.28 (Apr. 2015)[11] Kruger, F. A. et al. PPDMs—a resource for mapping small molecule bioactivities from ChEMBL to
Pfam-A protein domains. Bioinformatics, 31, 776-778 (2015).
[12] Duran-Frigola, M. et al. Structural systems pharmacology: the role of 3D structures in
next-generation drug development, Chem. Biol., 20, 674-684 (2013).

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SAR News No.28 (Apr. 2015)///// SAR Presentation Award /////< SAR Presentation Award に つ い て >「SAR Presentation Award」は、構造活性相関シンポジウムにおける若手研究者の発表を奨励し、構造活性相関研究の発展を促進するため、2010 年度に創設された。当初は応募制として審査対
象講演の募集を行った。2012 年度からは、正式名称を「構造活性相関シンポジウム優秀発表賞」（英語表記 SAR Presentation Award）と定め、構造活性相関シンポジウムにおける 45 歳以下の発表者（登壇者）による全ての一般講演（口頭発表）を選考対象とすることとした。
< 2014 年度選考結果について >第 42 回構造活性相関シンポジウム「優秀発表賞」受賞者の選考については、審査員から提出頂いた審査票の集計結果をもとに、去る 1 月 7 日（水）に薬学会館（渋谷区）で開催された平成
26 年度第 4 回常任幹事会において、別途定めた評価基準にもとづいて協議が行われ、選考対象
講演のうち、評点が上位の 2 名を受賞候補者として選出した。
2014 年度構造活性相関シンポジウム優秀発表賞
寺師 玄記（北里大学 薬学部）
長門石 曉（東京大学大学院 工学系研究科）
受賞者の発表は本ニュースレターにおける誌上発表とし、受賞者には別途部会長名で授賞通知を送付するとともに受賞の諾否を確認し、表彰状と副賞（図書券）を贈呈した。なお、審査にあたっての観点と評価基準を以下に付す。
審査の観点と評価基準:（:大変優れている 4:優れている 3:良い 2:改善が必要である 1:大いに改善が必要である）
a) 講演要旨: 講演要旨は発表内容を反映して適切に作成されているか。
b) 講演資料: スライドは専門領域の異なる参加者にも分りやすく、見易く、かつ発表時間に見合って適切に作成されているか。
c) 研究のねらい: 研究の背景と目的、先行研究との関係、研究の新規性あるいは有用性が明確になっているか。
d) 論理構成の合理性: 研究方法が適切であるか、適切な文献資料、データに基づいて議論が進められているか。考察・結論は妥当か。
e) 質疑応答: 質問等に対し、的確な応答・議論がなされたか。活発な討論がなされたか。
f) 総合評価 : a)~e)を総合的に評価する。
2014 年度審査員（ 50 音順、敬称略）:
赤松 美紀、飯島 洋、伊藤 篤史、岡島 伸之、岡田 孝、小田切 優樹、粕谷 敦、狩野 敦、
川下 理日人、合田 浩明、高橋 由雅、竹田－志鷹 真由子、田上 宇乃、谷村 隆次、田宮 実、
中川 好秋、服部 一成、永田 尚也、広川 貴次、広野 修一、藤原 英明、本間 光貴、前田 美紀、
丸岡 博、宮本 秀一、横山 祐作

	 21

SAR News No.28 (Apr. 2015)< 受賞者コメント >
KO09
氏名
所属
演題

寺師 玄記（てらし げんき）北里大学薬学部
残基間相互作用に基づく新たなタンパク質構造アライメント法の開発

	  このたびは、構造活性相関シンポジウム優秀発表賞という評価をいただき、審査にあたられた先生方ならびに日本薬学会構造活性相関部会の先生方に厚く御礼申し上げます。また、本研究のご指導を賜りました竹田－志鷹真由子教授に心より御礼申し上げます。
	  本研究で発表した手法は、タンパク質構造間の隠れた類縁性を検知し高い精度の構造アライメ
ントを計算する手法であります。従来の三次元空間座標を用いたタンパク質構造アライメント法
や、アミノ酸配列検索では見出だせない類縁性を見つける事が可能となりました。また、本研究の手法は大きなタンパク質構造の変化に影響を受けない新しい構造アライメント法であります。
タンパク質構造アライメント法は、Homology modeling 法やタンパク質構造分類、Protein-protein
docking などに幅広く適用されております。本研究の手法が、これらの研究を一段階引き上げるものと考えております。今回頂いた賞を励みにして、今後も一層の研究に励んでいきたいと考えております。この度は本当にありがとうございました。
	
  本研究は、本研究は日本学術振興会科学研究費補助金・若手研究 B の助成を受けて行われました。この場を借りてお礼申し上げます。

KO12
氏名
所属
演題

長門石 曉（ながといし さとる）
東京大学大学院 工学系研究科
Staphylococcus aureus 莢膜合成酵素 CapF と低分子化合物の物理化学的な相互作用解析	  この度は、第 42 回構造活性相関シンポジウム優秀発表賞という大変名誉ある賞をいただき、
まことにありがとうございました。身に余る光栄と心から感謝申し上げます。
	  本研究は、薬剤設計のための構造活性相関（SAR）として、“等温滴定型カロリメーター（ITC）”という測定技術を駆使し、熱量変化から熱力学的パラメータを得て、蛋白質と低分子化合物間の相互作用に関する定量的な議論を試みております。本アプローチは、in silico 解析でないことはもちろんのこと、複合体の構造情報もない条件での SAR に挑んでおります。にもかかわらず、
審査員の先生方に高く評価いただきましたことは、in vitro での物理化学的解析を SAR に活用していくことへの大きな期待と感じております。日本薬学会構造活性相関部会の先生方に厚く御礼申し上げます。熱量評価に関しましては、今後、創薬分野においてより実用的なレベルへと高めて参りたいと考えております。これからも私が所属しております津本研究室共々、何卒よろしく
お願い申し上げます。
	  最後に、本研究を進める上で御指導を賜りました津本浩平教授と Jose Manuel Martinez Caaveiro
主幹研究員に改めて感謝申し上げます。

< 受賞講演要旨 >次頁以降に、優秀発表賞受賞講演の講演要旨を掲載します。

	
 22

SAR News No.28 (Apr. 2015)

KO09

残基間相互作用に基づく新たなタンパク質構造ア
ライメント法の開発（北里大薬 1）
○寺師玄記 1、竹田－志鷹真由子 1	 1. 序 論2. 方 法	  遺伝情報の伝播の過程において、タンパク質の2.1 残 基 間 相 互 作 用 に 基 づ く タ ン パ ク 質 構 造

構造と機能はアミノ酸配列上の保存性よりも強類似性

く保存・伝播することが明らかとなっている。そ	  タンパク質の立体構造をアミノ酸残基間の相のためタンパク質の構造比較の研究はアミノ酸互作用のネットワークとして記述するため、まず配列上の類似性が見られないタンパク質間の類

各アミノ酸残基の形状をポリゴンに変換した（図縁度を研究するのに必須の手法である。他にもホ１）。ポリゴンの面(surface)のデータから、各残基

モロジーモデリング法や、リガンド結合部位の解の相互作用面積を計算した。	
 析に「タンパク質を重ねあわせる」構造比較が行われる。タンパク質の構造比較に用いられている
構造アライメントアルゴリズムのほとんどは、より多くの対応したタンパク質原子の座標が三次元座標上で重ね合わされるようにするものである。すなわち、Coverage が大きく、構造上のずれ
Deviation が小さい構造アライメントを探索する手法である。
	  一方、タンパク質は相互作用相手や環境下に応じて動的に構造を変化させることが知られている。タンパク質構造の変化には、相互作用部位周辺のループが動くものから、ドメイン構造の相対配置が大きく変化するものまで様々である。機能

図１	
  ポリゴン表現によるアミノ酸残基の相互作用解析

や遺伝学的類縁関係が明らかとなっているタンパク質間で構造変化がある場合、従来の構造アライメント法は正確なアライメントを計算できず
構造類似性を検出することができない。現在主流の構造アライメント法の精度は、タンパク質の構造変化に大きく影響を受けている。
	  我々はこの問題を解決するにあたり、三次元座

本研究では、ここで計算された相互作用面積を残基間のネットワークの強さとし、より多くのネットワークが２つのタンパク質分子間で類似しているほど、類似したタンパク質であると定義した。構造アライメントから計算される構造類似度
S は次の式（１）で計算される。

標の比較では検出が不可能なタンパク質構造の上は構造が類似していないが、アミノ酸残基間のネットワークは類似しているならば、類縁関係が存在するという考え方である。本研究で我々は、アミノ酸残基間のネットワークの類似性に着目し、タンパク質の動的構造変化に影響されない新

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S = ∑∑θ (i, j )「構造類似」に着目した。すなわち、三次元座標(1)

L は構造アライメントの長さ、i, j はそれぞれア
ライメント中同じ位置にアライメントされた残基ペアを意味している。したがって、タンパク質()

しい構造類似指標とそれに基づく構造アライメ

A と B の構造アライメントにおいて、	  i = iA , iB 、ント法の開発を行った。

j = ( jA , jB )である。i は A の残基 i A 番目と B の残terashig@pharm.kitasato-u.ac.jp23

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©ú( HIV-1 reverse transcriptase *ŤÂĬ ŘčųűŴ$ĝ69%ĝ:(CA-align ŁĦ9ùŖ?hAdmU+(?bXŝĀµ*Å¨ ³ (SCOPID: d2rkia2), DNA Ĭ ¨ ³ (SCOPID:Öţ=ì7(9$+'d1rtdd_)*ùŖ?hAdmU=ŁĦů°ŹűYGŎùŖ=āŐ9%$ŕ#¾±9źŰCA-align * Alignment length=414 (ÅĀµŢĕwčWSUloG=ì7(9TM-align * Alignment length=253 $CA-align ã9:7*Ø¶+_ekLoŴ!*PmeTimHă(9Þóô{*ŃÀ5PmY
GŎ[CojT@mH*ĿöPmYGŎŢĕw
čĿö(¼ŌĈ9%ïÒ:9ŊŒòĚġ+ JSPS ĞĚōķÝĚġ B 26730151 *Ú=¤4*$° 7 CA-align * ù Ŗ ? h A d m U Ż d2rkia2 (white) %d1rtdd_ (gray)¢ĳéĈ[1] Zhang Y, and Skolnick J, Nucleic Acids Res, 33,
2302-9 (2005).
[2] Ye Y, and Godzik A, Bioinformatics, 19 Suppl 2,ii246-55 (2003).
[3] Malod-Dognin N, and Przulj N, Bioinformatics, 30,
1259-65 (2014).
[4] Remmert M, Biegert A, Hauser A, and Soding J,
Nat Methods, 9, 173-5 (2012).
[5] Fox NK, Brenner SE, and Chandonia JM, Nucleic
Acids Res, 42, D304-9 (2014).
[6] Sadowski MI, and Taylor WR, Bioinformatics, 28,
1209-15 (2012).

° 8 TM-align * ù Ŗ ? h A d m U Ż d2rkia2 (white)%
d1rtdd_ (gray) Ę+ N ñĤ26

SAR News No.28 (Apr. 2015)

KO12

Staphylococcus aureus 莢膜合成酵素 CapF と低分子化合物の物理化学的な相互作用解析（東大院・工 1、東大・OCDD 2、東大院・新領域 3、東大・医科研 4）○長門石 曉 1,2、中納 広一郎 3、宮房 孝光 3、Caaveiro Jose 1、津本 浩平 1,2,3,4
【背景】
黄色ブドウ球菌はグラム陽性の球菌で、世界中に幅広く存在し、ヒトをはじめとした哺乳類に生息する常在菌である。しかし免疫力の低下した患者や乳幼児に感染すると重篤な疾病を引き起こす。さらに黄色ブドウ球菌は各種抗生物質に対して容易に耐性を獲得するため、深刻な社会問題にもなっている。さらに、口腔や皮膚などに感染し炎症を起こすなど、日常生活においても関わることの多い病原菌である。したがって黄色ブドウ球菌に対する薬剤、抗菌剤の開発は社会的意義が強く、かつ急務である。
黄色ブドウ球菌の病原因子の一つである莢膜
は糖の重合体であり、黄色ブドウ球菌の表面を覆い、貪食から免れることにより黄色ブドウ球菌の病原性を高めている。この莢膜合成に必須の酵素である CapF は、CapE と共同的に働き、NADPH
を用いて基質を還元することにより莢膜の合成の一端を担っている。また、近年 CapF の構造が明らかとなり、構造に基づく CapF の酵素メカニ
ズムが明らかになりつつある [1]。
そこで本研究では、CapF の機能を阻害すること
で黄色ブドウ球菌の莢膜合成を阻害する抗菌剤の探索を行うことを目的とし、CapF に対する化合物スクリーニングを行った。
化合物スクリーニングには、近年注目が集まっている Fragment-Based Drug Discovery (FBDD) 法を選択した。FBDD は 250 Da レベルの低分子サイズの化合物を用いるため、ケミカルスペースの網羅性が高く、したがって少ない化合物数で効率よく結合する化合物を選抜することができるという利点があると期待されている。その一方で、結合する化合物の親和性は低いことが予測されるため、低親和性化合物を効率的に評価する実験系を構築する必要がある。そこで本研究では、物理化学的解析技術を用いて、CapF に対し特異的に結合する化合物の選抜を試みた。
【目的】
CapF に特異的に結合し、その酵素活性機能を抑制する化合物を探索することを目的とした。創薬
オープンイノベーションセンター(OCDD)から供与を受けたフラグメントライブラリーから候補
化合物を選抜するために、表面プラズモン共鳴法(SPR)を用いた相互作用測定と、分光学的手法を用いた酵素活性阻害測定とによる一次スクリー
ニングを行った。選抜した化合物において、再現性と非特異結合判断するために、再度 SPR を用いた濃度依存的な結合実験を行った。濃度依存的に結合量が上昇した候補化合物に関し、詳細な物
理化学的解析を行った。
【結果と考察】
1) １次スクリーニング
フラグメントライブラリーを用いて、CapF に結合する低分子化合物を SPR によって選抜した。その際、結合レスポンスの大きさと共に、会合速度と解離速度の速いセンサグラムのものをヒット

Figure 1. 黄色ブドウ球菌由来の莢膜合成酵素 CapF による反応プロセス
nagatoishi@bioeng.t.u-tokyo.ac.jp, tsumoto@bioeng.t.u-tokyo.ac.jp27

SAR News No.28 (Apr. 2015)候補とし、会合速度や解離速度の遅いものを排除した(Figure 2A, B)。一方で酵素活性阻害測定として、NADPH の消費量を吸光度測定によりスク
リーニングを実行した(Figure 2C)。

Figure 2.１次スクリーニングおける (A, B)
SPR のセンサグラム, (C) 340 nm に吸収スペク
トルをもつ NADPH の消費量変化
2) 候補化合物のカウンターアッセイ
選抜した 29 種の化合物について、1 次スクリー
ニングにおけるデータの再現性、非特異性を評価するために、SPR を用いた濃度依存的な結合実験を行った。その結果、29 種化合物のうち 6 種の化合物において濃度依存性があり、特異的な結合レスポンスが得られた。
これら 6 種の化合物に関し、
SPR を用いて解離定数解析を行った結果、1 種の化合物(Compound 1)において、KD=514 μM が得られた。また、この Compound 1 において酵素活性阻害測定を行ったところ、0 μM から 300 μM まで
濃度領域において、NADPH の消費が濃度依存的に阻害されていることが分かった。

Figure 3. CapF の亜鉛イオン結合部位とその周辺構造

3) ヒット化合物の物理化学的解析
Compound 1 に関して、結合部位、結合様式に対する詳細な理解を目指し等温滴定型熱量測定
ITC を用 いた 結合解 析を 行っ た。そ の結 果、Compound 1 は CapF に対し発熱を伴い結合することが分った(Figure 4A)。また、Compound 1 に類似した化合物を用いて ITC 評価を行ったところ、ヒドロキシル基が発熱反応に重要な役割を果たしていることが明らかとなった。このヒドロキシル基の存在は、CapF に結合している亜鉛イオンを認識していることが示唆された (Figure 4B, C)。さらに、数種の構造類似体を用いた物理化学的な相互作用解析による構造活性相関より、Compound 1
は CapF に対して特異的に結合していることが示
唆された。
【結論】
本研究において、CapF に対する阻害剤スクリー
ニングにより、CapF に特異的結合し、かつ酵素活性を阻害する化合物を得ることに成功した。ヒット化合物は、亜鉛イオンを認識し、発熱反応を有する非共有結合にて CapF と相互作用していることが明らかとなった。
参考文献】[1] Miyafusa, T. et al., Biochem. J., 443, 671-680,
2012.
【謝辞】
本研究のスクリーニングにおいて、東京大学
OCDD のご協力をいただいた。また本研究は文部科学省 創薬等支援技術基盤プラットフォーム事
業 (H24-28)と日本学術振興会 科学研究費補助金
基盤研究(A) (H25-27)の支援のもと遂行された。

Figure 4. ヒット化合物の ITC 測定。(A) CapF、(B) EDTA 存在における CapF、(C) 亜鉛イオン

28

SAR News No.28 (Apr. 2015)///// Activities /////
第 42 回 構 造 活 性 相 関 シ ン ポ ジ ウ ム 開 催 報 告第 40 回構造活性相関シンポジウム実行委員長
熊本大学薬学部	
  今井 輝子
銀杏の色づく季節に、熊本市において第 42 回構造活性相関シンポジウム（会場：くまもと森
都心プラザ、期間：2014 年 11 月 13 日（木）～ 11 月 14 日（金）、主催：日本薬学会構造活性相
関部会、後援：日本化学会・日本農芸化学会・日本分析化学会・日本農薬学会、有機合成化学協会）を開催しました。昨年度に引き続き、口頭発表時間の 20 分への一本化及び「構造活性相関
シンポジウム優秀発表賞」（SAR Presentation Award）対象者拡大の 2 点を継続いたしました。九
州での単独開催にも関わらず、特別講演 1 件、招待講演 3 件、依頼講演 1 件、口頭発表 13 件、ポスター発表 29 件となり、例年に匹敵する講演数になりました。参加者も 146 名（招待者を含む）に達し、盛会のうちに終えることができました。これもひとえに、参加いただきました皆様と、実行委員の皆様、ならびに構造活性相関部会幹事の先生方のご支援の賜と存じます。主催頂
きました日本薬学会構造活性相関部会はじめ、後援頂きました学協会に感謝致しますと同時に、ご講演頂きました先生方にお礼申し上げます。また、開催資金のご援助を頂きました、日本薬学会ならびに関係企業の方々に深くお礼申し上げます。
横井毅先生（名古屋大学大学院医学研究科）には「薬物肝障害の多様性への対応と予測」の演題で特別講演をしていただきました。また、池谷鉄兵先生（首都大学東京	
  理工学研究科）には「生きた細胞内での蛋白質の立体構造とダイナミクス」、Dr. Kun-Yi Hsin（沖縄科学技術大学院大学）には「Molecular docking simulations in the era of network pharmacology」、山縣ゆり子先生（熊本大学大学院生命科学研究部）には「X 線結晶構造解析による酵素反応機構の解明」と題して、それぞれのご専門の立場から貴重なご講演をいただきました。
次年度の第 43 回構造活性相関シンポジウムは、第 10 回薬物の分子設計と開発に関する日中合
同シンポジウムとの併催が企画されており、新潟薬科大学の石黒 正路先生のお世話で、新潟日報メディアシップで 2015 年 9 月 28 日（月）～ 9 月 29 日（火）に開催される予定です（日中合
同シンポジウムは 2015 年 9 月 26 日（土）～ 9 月 29 日（火）開催）。皆様のご参加、ご講演、ご討論により、より活発な討論会になりますよう、宜しくお願い申し上げます。

	 29

SAR News No.28 (Apr. 2015)///// Activities /////
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FWOd ļ}0'ÕFWOd%QSAR ĢØ2Ķà#{ïěýĀ#ºāÕöė2ŉ!2ùö!Ýĳæ¿ûľĸw Í#vócļ}°rË$IZdM^
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SAR News No.28 (Apr. 2015)///// Activities /////＜会告＞	
 構造活性フォーラム 2015	
 「様々なリード創製手段において創薬に貢献するインシリコ技術」 	
 
	
 

主催:	
  日本薬学会構造活性相関部会	
 協賛:	
  日本化学会、有機合成化学協会、日本農芸化学会、日本農薬学会、日本分析化学会	 会期:	
  2015 年 6 月 12 日	
 (金)	
 
会場:	
  日本薬学会長井記念ホール（〒150-0002	
  東京都渋谷区渋谷 2-12-15）	
 フォーラムホームページ：	
 http://www.qsarj.org/forum2015	 （4 月 1 日公開）	
 	
 開催趣旨：	
 企業創薬での経験から、インシリコ技術の特性は目的に応じて対応できるという柔軟性とその結果として得られる技術の多様性であると感じている。また、この柔軟性のゆ
えに、FBDD、SBDD、virtual	 screening、HTS など様々な創薬アプローチにおいてインシリコ技術が創薬に必須の技術として貢献できているのではないかとも感じている。本フォーラムでは、最新技術動向の把握というより、様々な場面で利用されているインシリコ技術を網羅的に提示・俯瞰し、創薬に貢献するインシリコ技術に共通する特性を考えることにより、さらなるインシリコ技術開発、さらに多様な場面での応用と貢献の深化を目的とした。本フォーラムが、企業イン
シリコ担当者の実践のヒントに、メディシナルケミストにとって利用可能なインシリコ技術の理解に、アカデミアの企業創薬の理解と技術開発のヒントの一助になれば幸いである。	
 	 プログラム：	
 講演 1．「リード創製における社内外データの活用」	
 
	
 
	
 
服部	
  一成（塩野義製薬）	
 講演 2．「キナーゼ創薬の基盤技術	
  －FBDD と複数ターゲット HTS のデータ解析－」	
 
	
 
	
 
黒野	
  昌邦（小野薬品工業）	
 
講演 3．「New	 approaches	
 to	
 old	
 targets	 through	 fragment	 based	 drug	
 discovery」	
 
	
 
	
 
Mark	
 Hixon（Takeda	
 California	
 Inc.）	
 講演 4．「バーチャルスクリーニングによるリード探索	  －メディシナルケミスト視点からの化合物選択－」	 田中	
  大輔（大日本住友製薬）	
 講演 5．「In	 silico	 technologies	
 in	
 drug	
 discovery:	
 examples	
 at	
 Chugai」	
 
	
 
	
 
大田	
  雅照（中外製薬）	
 パネルディスカッション「創薬とインシリコ技術」	
 	
 参加登録および申込締切日：	
 当日参加受付はありません。5 月 22 日（金）までに、フォーラムホームページから事前参加登録をお願いいたします。参加人数が上限に達しましたら、参加登録を打ち切らせていただきますのでご了承ください。参加登録後、5 月 31 日までに銀行口座振り込みをお願いいたします。なお、お振込みの際には「ご所属とご氏名」を振込人として下さい。領収書は当日受付デスクでお渡しいたします。	
 
	
 

参加費：	
  (薬学会会員・非会員ともに)	
 一般 5,000 円、	
  学生無料	 懇親会：	
  17：15～	
  長井記念ホール前ロビーにて	 懇親会費：	
 (薬学会会員・非会員ともに)	
 一般 4,000 円、	
  学生 1,000 円	
 
	
 

問合先：	
  構造活性フォーラム 2015 実行委員会	
  大田	
 雅照（実行委員長）	
 〒412-8513	
 御殿場市駒門 1-135 中外製薬(株)研究本部	
 創薬化学研究部	
 内	
 
Tel:	
 0550-87-6722	
  Fax:	
 0550-87-5326	
  E-mail:	
 forum2015@qsarj.org	
 

	
 
31

SAR News No.28 (Apr. 2015)///// Activities /////＜会告＞第 43 回構造活性相関シンポジウム•	 第 10 回薬物の分子設計と開発に関する日中合同シンポジウム 	 	
 共同開催	 	
 主催:	  日本薬学会構造活性相関部会	
 後援:	  有機合成化学協会、日本分析化学会、日本農芸化学会、日本化学会、日本農薬学会	
 協賛:	
  新潟薬科大学	
 会期:	  2015 年 9 月 27 日（日）から	
 2015 年 9 月 29 日（火）	
 会場:	
  新潟日報メディアシップ	
  日報ホール	 (〒950-0088	
 新潟県新潟市中央区万代 3-1-1	 	 	 	 http://niigata-mediaship.jp/)	
 	
 
	
 
日程：	
 
9 月 27 日（日）	
 第 10 回薬物の分子設計と開発に関する日中合同シンポジウム	 （Welcome	
 Party）	
 9 月 28 日（月）	
 第 43 回構造活性相関シンポジウム・第 10 回薬物の分子設計と開発に関する
日中合同シンポジウム合同セッション	 （懇親会）	
 9 月 29 日（火）	
 第 43 回構造活性相関シンポジウム	 （エクスカーション）	
 	
 招待講演/特別講演：	
 9 月 27 日（日）	
 招待講演（3 件の予定）	
 9 月 28 日（月）	
 招待講演	
  午前	
 
	
 
	
 
舛屋圭一先生（PeptiDream	
 Inc.	 COO）	
 
	
 
特別講演	
  夕方	
 
	
 
	
 
嶋田一夫先生（東京大学大学院薬学研究科	
  教授）	
 9 月 29 日（火）	
 招待講演	
  午前	
 
	
 
	
 
小林拓也先生（京都大学大学院医学研究科	
  准教授）	
 
	
 
招待講演	
  午後	
 
	
 
	
 
福澤	
  薫先生（日本大学松戸歯学部	
  助教）	 	
 発表登録•参加申込など:	
 	
 	
 発表申込締切日：6 月 30 日	
 講演要旨締日：8 月 7 日	 参加申込締日：9 月 18 日	
 	
 参加申込方法などの詳細に関しては決まりしだい順次	 シンポジウムホームページにてお知らせします（http://www.nupals.ac.jp/~sar_symp2015/）。	
 
	
 
	
 
	
 

32

SAR News No.28 (Apr. 2015)[一般]予約 10,000 円、[学生]予約 5,000 円（両シンポジウム共通）※	 	
 *:両シンポジウム、もしくは、どちらかのシンポジウムに参加する場合でも参加登録料は 10,000 円とさせて頂きます。	
 Welcome	 Party	 参加費:	 	
 [一般]	 7,000 円、[学生]	
 3,000 円	
 懇親会参加費:	
 [一般]	
 7,000 円、[学生]	
 3,000 円	
 エクスカーション（佐渡を予定）参加費:	
 	
 [一般、学生とも]	
 10,000 円	
 参加登録費:	
 	
 

問合先:	
 
〒956-8603	
  新潟県新潟市秋葉区東島 265-1	
  新潟薬科大学	
  	
 「第 43 回構造活性相関シンポジウム•第 10 回薬物の分子設計と開発に関する	 日中合同シンポジウム	  実行委員会」	
  石黒正路	 e-mail:	
 sar_symp2015@nupals.ac.jp	
 URL:	
 http://www.nupals.ac.jp/~sar_symp2015/	 33

SAR News No.28 (Apr. 2015)

	
 

	
 

構造活性相関部会の沿革と趣旨	
 	
 1970年代の前半、医農薬を含む生理活性物質の活性発現の分子機構、立体構造・電子構造の計算や活性データ処理に対するコンピュータの活用など、関連分野のめざましい発展にともなって、構造活性相関と分子設計に対する新しい方法論が世界的に台頭してきた。このような情勢に呼応するとともに、研究者の交流と情報交換、研究発表と方法論の普及の場を提供することを目的に設立されたのが本部会の前身の構造活性相関懇話会である。1975年5月京都において第1回の「懇話会」(シンポジウム)が旗揚げされ、1980
年からは年1回の「構造活性相関シンポジウム」が関係諸学会の共催の下で定期的に開催されるようになった。
1993年より同シンポジウムは日本薬学会医薬化学部会の主催の下、関係学会の共催を得て行なわれることとなった。構造活性相関懇話会は1995年にその名称を同研究会に改め、シンポジウム開催の実務担当グ
ループとしての役割を果すこととなった。2002年4月からは、日本薬学会の傘下組織の構造活性相関部会として再出発し、関連諸学会と密接な連携を保ちつつ、生理活性物質の構造活性相関に関する学術・研究の振興と推進に向けて活動している。現在それぞれ年1回のシンポジウムとフォーラムを開催するとともに、部会誌のSAR Newsを年2回発行し、関係領域の最新の情勢に関する啓蒙と広報活動を行っている。
本部会の沿革と趣旨および最新の動向などの詳細に関してはホームページを参照頂きたい。
(http://bukai.pharm.or.jp/bukai_kozo/index.html)

編集後記
日本薬学会構造活性相関部会誌 SAR News 第 28 号をお届けいたします。今号の Perspective/Retrospective
は、長浜バイオ大学の土方先生、辻先生、白井先生に超分子タンパク質複合体構造について解説いただきました。Cutting Edge では東大医科研の Dutta 先生、Patil 先生、中井先生から、タンパク質の天然変性領域
について解説いただきました。レベルファイブの池田先生と産総研の富井先生には、タンパク質のリガン
ド結合部位の類似性の研究法をご紹介いただきました。タンパク質の構造、機能、柔軟性とそれらの間にある秩序について多面的な切り口があることに、この分野の発展の余地を大いに感じました。ご寄稿いた
だいた先生方には、大変お忙しい中でのご執筆、心よりお礼申し上げます。この SAR News が今後とも構造活性相関研究の先端情報と展望を会員の皆様にご提供できることを、編集委員一同願っております。
長らく本誌の編集委員をお務めくださいました田辺三菱製薬の福島千晶さんが退任されました。今までのご貢献に深謝いたします。本号から大正製薬の小田晃司さんが編集委員として加わりました。よろしくお願いいたします。 (編集委員会)

SAR News No.28 平成 27 年 4 月 14 日
発行:日本薬学会 構造活性相関部会長 高木 達也
SAR News 編集委員会(委員長) 飯島 洋
小田 晃司
粕谷 敦
竹田-志鷹 真由子
幸 瞳

*本誌の全ての記事、図表等の無断複写・転載を禁じます。

	
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