日呼吸誌●原

9（4），2020239

著

当院におけるインフルエンザ入院診療，および抗インフルエンザ薬の影響
後藤
深田

健一ａ

寛子ａ

鳳山
中村

絢乃ａ

保清ａ

野溝
北

岳ａ

英夫ａ

長谷川浩一ａ松下めぐみｂ

要旨：当院のインフルエンザ入院診療における，治療薬の影響の評価を目的として，2016 年 11 月から 2019
年 4 月までの当院のインフルエンザ入院症例について，カルテ上から情報を取得した．結果としては，188
例［オセルタミビル（oseltamivir）50 例，ペラミビル（peramivir）95 例，ザナミビル（zanamivir）2 例，ラニナミビル（laninamivir）5 例，バロキサビル マルボキシル（baloxavir marboxil）34 例，不使用 2 例］で，180 例に重症化の risk 因子があり，平均解熱期間（2.51±2.20 日）および死亡数（16 例）に，薬剤間で有意な差はなかった．結論として，重症例の多い入院症例でも，薬剤間で治療成績に差がなかった．
キーワード：インフルエンザ，入院患者，バロキサビル マルボキシル
Influenza, Inpatient, Baloxavir marboxil緒

言抗インフルエンザ薬のバロキサビル マルボキシル（baloxavir marboxil）は，合併症のない外来インフルエンザから後ろ向きに情報を取得した．ウイルス型の診断については，当院採用のクイックナビ TM-Flu2（デンカ生研）の診断や紹介医の報告から確認した．

患者で，オセルタミビル（oseltamivir）と同等の症状改統計処理は解析ソフト「JMP 5.1」
（SAS 社）を使用した．群間比較は，離散変数の場合は，χ 2 検定か，Fisher

善期間，および投与 1 日目のウイルス排泄量の有意な低の直接確率検定を行った．解熱期間については，Kaplan-

下が示されている．インフルエンザ重症化の risk を

1）〜3）

有しやすい4），入院症例に対する効果は現在のところ報告されていない．第二種感染症指定医療機関である当施

Meier 曲線で比較を行った．
【倫理的配慮】本研究は，ヘルシンキ宣言に基づき，「人を対象とする

設において，今回我々は，高齢者や基礎疾患を有する医学系研究に関する倫理指針」に準拠した当院倫理委員

high risk 群の患者が多くを占める入院症例を中心に，過会による研究計画の承認（第 R1-14 番）を受けて行われた．

去 3 シーズンのインフルエンザ診療の実態と，抗インフルエンザ薬の影響につき評価した．

研究対象，方法成績

インフルエンザによる入院症例は 188 例［oseltamivir
50 例：150 mg×5 日；45 例，75 mg×1 日；1 例，75 mg×

対象は，2016/2017 シーズン（2016 年 10 月 5 日〜2017

2 日；1 例，75 mg×5 日；1 例，不明；2 例．ペラミビル

年 4 月 30 日），2017/2018 シーズン（2017 年 5 月 1 日〜2018（peramivir）95 例：300 mg×1 日；79 例，300 mg×2 日；

年 4 月 30 日），および 2018/2019 シーズン（2018 年 5 月 1 日

4 例，300 mg×3日；2 例，300 mg×4 日；1 例，100 mg×1

〜2019 年 4 月 30 日）の 3 シーズンにかけて，当院でイン

日；2 例，140 mg×1日；1 例，150 mg×1日；1 例，200 mg

フルエンザ診断を受けた入院症例（外来受診または紹介

×1 日；1 例，不明；4 例．ザナミビル（zanamivir）2 例：からの入院，および院内発症症例）について，カルテ上

10 mg×5 日．ラニナミビル（laninamivir）5 例：40 mg×
1 日；4 例，不明；1 例．Baloxavir marboxil 34 例：40 mg

連絡先：後藤 健一〒 569‒1096 大阪府高槻市阿武野 1‒1‒1ａｂ

高槻赤十字病院呼吸器内科

同 感染管理室（E-mail: gdr3fw@yahoo.co.jp）（Received 23 Dec 2019/Accepted 25 Mar 2020）

×1 日；28 例，不明；6 例．不使用 2 例］であった．投与
量不明は紹介状に用量記載のなかった例で，減量については，腎機能低下により oseltamivirで 3 例，peramivirで3 例，また小児のため peramivir で 2 例行っている．シー
ズンごとでは，2016/2017 シーズンは 58 例（A 型 55 例，
B 型 2 例，不明 1 例）
，2017/2018 シーズンは 54 例（A 型

240

日呼吸誌

9（4），2020ab

Fig. 1 The number of inﬂuenza inpatients. (a) Per inﬂuenza type. Recorded by week (from 5 October 2016 to 30 April2019). The number of all patients was 188 (type A: 152, type B: 31, unknown: 5). The number of 2016/2017 (season) was 58(type A: 55, type B: 2, unknown: 1), that of 2017/2018 was 54 (type A: 23, type B: 29, unknown: 2), 2018/2019 was 76 (typeA: 74, type B: 0, unknown: 2). (b) By prescription for anti-inﬂuenza agents. The number of prescriptions of anti-inﬂuenza
agents for all inpatients during the study period was 50 in oseltamivir, 95 peramivir, 2 zanamivir, 5 laninamivir, 34 baloxavir marboxil. 2 patients were not prescribed. In 2016/2017 (season): 30 oseltamivir, 25 peramivir, 2 laninamivir and 1 noprescription. In 2017/2018: 17 oseltamivir, 31 peramivir, 2 zanamivir, 2 laninamivir, 1 baloxavir marboxil and 1 no prescription. In 2018/2019: 33 baloxavir marboxil, 39 peramivir, 3 oseltamivir and 1 laninamivir.

23 例，B型 29 例，不明 2 例），2018/2019 シーズンは 76 例

めなかった．インフルエンザ合併症併発の high risk患者（A 型 74 例，B 型 0 例，不明 2 例）であった（Fig. 1）．型（5 歳未満，65 歳以上，妊婦，産後 2 週間，慢性呼吸器・が不明でインフルエンザ診断された例は，発熱など症状

心・腎・肝疾患，血液・神経疾患，免疫抑制状態，介護があり，濃厚接触のあるものが 2 例，発症早期のキット

施設入所）4）は全入院症例のうち 180 例が該当し，risk の陰性で臨床診断されたものが 1 例，症状から臨床診断さない症例は oseltamivir で 2 例，peramivir で 5 例，zana-

れたものが 1 例，他院で診断されたものが 1 例であった．

mivirで 1 例みられた（Pearson：12.4， ＝0.03）．年齢に0 から 105 歳までの症例を含み，平均年齢は全症例で，laninamivir（2関する risk因子は，薬剤投与なし（1 例）

73.1±20.8 歳，baloxavir marboxil および peramivir 投与．入院時 CRPは
例では高齢であった（χ 2＝16.2， ＝0.006）

例），zanamivir（0 例） で少なく（Pearson：18.6， ＝0.002），その他の risk因子は薬剤間で差を認めなかった．

baloxavir marboxil 投与例，peramivir 投与例では有意に高かった（χ 2＝14.8， ＝0.011）．入院時平均体温は 38.4

日，死亡は 16 例（肺炎 4 例，尿路感染症 1 例，心不全 4±0.68℃で，抗菌薬は 97 例に投与され，薬剤間に差を認

例，間質性肺炎増悪 3 例，脳出血 1 例，下肢動脈塞栓 1 例，

薬剤の有効性については，平均入院期間は 18.3±22.3

インフルエンザ入院診療

Table 1
All patients

Baloxavir
marboxil

241

Background and outcomes of all patients
Peramivir

Oseltamivir Laninamivir

Zanamivir

No
Pearson/ χ 2prescription

Patients number
188
34
95
50
5
2
2
73.1（±20.8）79.6（±11.2）73.1（±23.8）72.9（±16.5）57.4（±17.0）23.0（±21.2） 61.5（±23.3)
Age（years）:mean ＊Sex: M/F
88/100
9/25
49/46
24/26
3/2
2/0
1/1
Vaccination history
7/5/176
0/3/31
5/2/880/0/50
1/0/4
1/0/1
0/0/2
（＋/−/unknown）
Inﬂuenza type152/31/5
32/0/2
77/17/1
39/9/2
3/2/0
0/2/0
1/1/0
（A/B/unknown）＊
Risk factors（−/＋）
8/180
0/34
5/90
2/48
0/5
1/1
0/2
＊
Age（＜5 or ≧ 65 years）
156
29
81
43
2
0
1
Residents of chronic-care
25
5
19
1
0
0
0
facilities
Chronic pulmonary
28
6
17
4
0
0
1
diseaseCardiovascular disease
23
4
12
7
0
0
0
Hematologic disease
14
1
10
3
0
0
0
Metabolic disorders
21
5
9
5
2
0
0
Hepatic or renal disease
3
0
1
2
0
0
0
Neurological disease
17
1
15
1
0
0
0
Immunosuppression
36
7
17
11
1
0
0
Body temperature（℃）:
38.4（±0.68）38.4（±0.68）38.5（±0.94）38.3（±0.74）38.4（±0.86）38.3（±0.07）
37.6
mean
CRP（mg/dL）: mean＊7.16（±7.68）7.16（±7.68）8.42（±7.84）5.01（±6.87）2.07（±3.43）
2.08
5.41（±7.64）
Antibacterial agent
97/91
18/16
56/39
21/29
1/4
1/1
0/2
prescription（＋/−）＊
Treatment delay（＋/−）
35/145
8/26
24/67
1/47
0/4
2/0
0/1
＊
Treatment failure（＋/−）
7/180
1/33
5/90
1/49
0/5
0/2
0/2
Period until fever relief
2.51（±2.20）2.44（±2.08）2.67（±2.41）2.10（±1.75）2.75（±1.26） 7（±1.41）
1（days）:mean
Hospital stay（days）:mean 18.3（±22.3）12.53（±10.9）17.1（±18.2）25.8（±32.6）11.8（±7.08） 4.5（±7.71） 8.00（±14.1）
Death（−/＋）

172/16

33/1

83/12

47/3

5/0

2/0

2/0

-value

/16.2
9.17/

0.006
0.1

26.2/

0.0035

24.0/

0.065

12.4/
18.6/

0.03
0.002

11.0/

0.051

5.92/

0.31

1.42/
3.19/
5.46/
2.72/
10.7/
1.4/

0.92
0.67
0.36
0.74
0.06
0.93

/3.63

0.6

/14.8

0.011

14.8/

0.15

31.6/
1.45/

0.007
0.92

/8.16

0.15

/5.01
4.67/

0.41
0.46

Plus-minus values are mean ± SD (standard deviation). Inﬂuenza type was based on the inﬂuenza kit conﬁrmed from medical chart or information from outpatient clinic.
Risk factors: Adults 65 years and older, children younger than 5 years old. People who live in nursing homes and other chronic-care facilities.
Women who are pregnant or postpartum (within 2 weeks after delivery).
Treatment delay: Prescriptions delayed more than 24 hours after the ﬁrst fever conﬁrmations.
Treatment failure: Patients required two or more kinds of anti-inﬂuenza agents.
＊
Signiﬁcant diﬀerences between anti-inﬂuenza drug groups ( ＜0.05).

消化管出血 1 例，リンパ腫 1 例）で，いずれも薬剤間で有2.20 日，baloxavir marboxil は全症例間では，中央値 2 日

意な差を認めなかった．

（95％ CI：1 〜 2 日， ＝0.18），2018/2019 シーズン抗菌薬

2 剤以上の抗インフルエンザ薬投与を要した症例（治療失敗例） は 7 例でみられ，peramivir（5 例） が多く（Pearson：1.45， ＝0.92），4 例は肺炎を合併していた（Table 1）．

非投与症例では中央値 2 日（95％ CI：1 〜 2 日， ＝0.49）と，他剤と差を認めなかった（Fig. 2）．
発症から 2 日目以降に治療薬を開始した例は baloxavir
marboxil（8 例），peramivir（24 例）で有意に多く（Pear-

流行ウイルスの性質や，併存細菌感染症の影響を避け

son：31.6， ＝0.007）（Table 1），1 日以内に治療薬を開るため，2018/2019 シーズンの抗菌薬非投与症例（35始した 145 例では，2 日目以降に治療薬を開始した例に比

例：baloxavir marboxil 16 例，peramivir 16 例，oselta-

し，投与から解熱までの期間が，有意に短縮していた（χ 2

mivir 2 例，laninamivir 1 例）で比較すると，患者背景や，＝10.9， ＝0.012）．

入院期間（平均 7.06±5.22 日）に薬剤間で有意な差を認めず，死亡例は認めなかった（Table 2）．
薬剤投与日からの解熱期間について，Kaplan-Meier曲
線を用いて薬剤間で比較した． 全症例では平均 2.51±

予防接種は 7 例に接種，5 例に未接種が確認できたが，残りの症例は記載がなかった．いずれも，入院期間，死亡率，解熱期間に差を認めなかった．
シーズンごとの院内発症例を比較すると，2016/2017

日呼吸誌

242

Table 2

9（4），2020

Background and outcomes of patients without prescriptions of antibacterial agents (2018/2019 season)
All patients

Baloxavir
marboxil

Peramivir

Oseltamivir

Patients number
35
16
16
2
Age（years）:mean
71.1（±21.9） 78.4（±12.7） 68.1（±25.7） 56（±33.9）
Sex: M/F
15/20
3/13
10/6
1/1
Inﬂuenza type（A/B/unknown）
34/0/1
15/0/1
16/0/0
2/0/0
Risk factors（−/＋）
3/32
0/16
3/13
0/2
Body temperature（℃）:mean
38.6（±0.85） 38.6（±0.76） 38.6（±0.95） 38.2（±0.99）
CRP（mg/dL）:mean
4.63（±7.58） 5.85（±6.91） 3.83（±2.72）
1.4
Patients with fever 3 days or more（−/＋）
9/26
13/3
12/4
2/0
Death（−/＋）
35/0
0
0
0
Period until fever relief（days）:mean
2.12（±1.85） 2.20（±2.04） 2.06（±1.77） 1.50（±0.71）
Hospital stay（days）:mean
7.06（±5.22） 6.87（±5.64） 7.67（±5.22） 6.5（±3.54）

aLaninamivir Pearson/ χ 2
1
33
1/0
1/0/0
0/1
37.4
0.57
0/1
0
4
2

-value

/3.69
7.69/
1.22/
3.90/
/2.69
/2.21
4.00/

0.297
0.053
0.748
0.273
0.441
0.529
0.263

/2.77
/2.22

0.429
0.528

b

Fig. 2 Kaplan-Meier curves of period until fever relief between groups of prescriptions. (a) All 188 patients. Median durations of fever were 2 days in all patients, 2 days (95% CI: 1‒2 days) in baloxavir marboxil group, 2 days in peramivirgroup, 2 days (95% CI: 1‒2 days) in oseltamivir group, 7 days (95% CI: 6‒8 days) in zanamivir group, 3 days (95% CI: 0‒4days) in laninamivir group, and 1.5 days (95% CI: 1‒2 days) in no prescription group. No signiﬁcant diﬀerent were seen
between groups of anti-inﬂuenza drugs. (b) 35 patients without prescriptions of antibacterial agents (2018/2019 season).
Median durations of fever were 2 days (95% CI: 1‒2 days) in all patients, 2 days (95% CI: 1‒2 days) in baloxavir marboxil
group, 2 days (95% CI: 1‒2 days) in peramivir group, 1 day (95% CI: 1‒2 days) in oseltamivir group, 4 days in laninamivirgroup. No signiﬁcant diﬀerent were seen between groups of anti-inﬂuenza drugs.

（27 例）が 2017/2018（11 例），2018/2019（15 例）より有意に多かった（χ 2＝14.0， ＝0.0009）．

映であったと考えられる．同薬導入にあたっては，2018

副作用に関しては，oseltamivir投与例で，下痢が 1 例，

Peramivir，baloxavir marboxil は，高齢，CRP 高値，投せん妄が 2 例で確認された．Baloxavir marboxil 投与例については副作用の記載はみられなかった．

考年 10 月付の，日本感染症学会提言などを参考とした6）7）．
与開始の遅延など，重症症例に投与されていた．
投与効果については，死亡率や入院期間，解熱期間（約2.51 日）に薬剤間で差を認めなかった．既報では，イン察

フルエンザ症状改善期間は oseltamivir で 53.8 時間，bal-

今 回 我 々 は，2016/2017，2017/2018，2018/2019 の 3

oxavir marboxil で 53.5 時間と報告されており1），重症例シーズンにおいて，入院症例を中心に，インフルエンザを多く含む入院症例でも，同様の効果が確認されたと考症例の背景や，薬剤による治療効果について検討した．

えられる．同報告では，baloxavir marboxil では熱の消薬剤処方は，入院症例では peramivir投与が多かったが，散まで 24.5 時間とも記載されており，今回の報告はそれ

2018/2019 シーズンは baloxavir marboxil が増えていた．

に劣るが，熱型表から解熱日を算定しており，入院時間

2018 年 10〜12 月の国内抗インフルエンザ薬処方数では，や各病棟の発熱測定間隔が一定でないことから，長めにbaloxavir marboxilが 48％と報告され ，当院でもその反表示されやすいと考えられる．同報告では，投与 24 時間

5）インフルエンザ入院診療

243以内の投与症例の方が，症状緩和までの期間が短いと報れ，それらに基づいて，同薬使用の位置づけが決定され告されるが，当院でも同様の結果であった．解熱期間，ていくことが望ましいと考える．

死亡率については，増悪 riskを有し，発症 48 時間以内に投与した 155 例で評価しても，薬剤間で差を認めなかった．
副作用に関して，baloxavir marboxil 投与例について

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

は記載が確認されなかったが，後ろ向き研究であり統一引用文献した基準で副作用記載が行われておらず，記載されていないものがあった可能性もある．
Baloxavir marboxilに関しては，H1N1 pdm09：1.7％，
H3N2：9.5％，B：0％（2018/2019 シーズン）などと耐性

1）Hayden FG, et al. Baloxavir marboxil for uncomplicated inﬂuenza in adults and adolescents. N Engl J
Med 2018; 379: 913‒23.

化率が報告されている8）〜10）．今回 baloxavir marboxil 投2）Taieb V, et al. A network meta-analysis of the eﬃ-

与後 4 日以上発熱した症例は 5 例であるが，4 例は抗菌薬

cacy and safety of baloxavir marboxil versus neur-を投与されており併存した細菌感染の影響と考えられ，1aminidase inhibitors for the treatment of inﬂuenza

例は骨折による関節炎と診断されている．臨床経過から明らかな耐性を疑わせる例は今回は確認できなかった．
今回は後ろ向き研究であり，明確な入院基準はなかったが，施設からの紹介（計 22 例）や，近医加療で改善がなかった例（計 25 例），抗菌薬を要する例（計 97 例）に加え，ADLや経口摂取低下を伴う例が入院対象となった．
薬剤投与の大まかな方針としては，「経口摂取困難例では peramivir を投与する」，「肺炎合併例では吸入薬を避ける」などを提示したが，主治医ごとに投与方針が統一

in otherwise healthy patients. Curr Med Res Opin
2019; 35: 1355‒64.
3）Ng KE. Xoﬂuza (baloxavir marboxil) for the treatment of acute uncomplicated inﬂuenza. P T 2019; 44:
9‒11.
4）Fiore AE, et al. Antiviral agents for the treatment
and chemoprophylaxis of inﬂuenza − recommendations of the Advisory Committee on Immunization
Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2011; 60:
1‒24.

されたとは言い難かった．2018/2019 シーズンはウイル

5）日刊薬業．塩野義「ゾフルーザ」，シェア 47％で独走

ス排泄の低下から感染性の改善を期待し1） 入院例で bal-

18 年 10〜12 月分，厚労省データ基に集計．2019 年 1

oxavir marboxil投与を推奨したが，同シーズンでも，血月 28 日付．

液疾患合併 8 例では，peramivir 7 例が処方された．
2019/2020 シ ー ズ ン に つ い て は， 高 い 耐 性 化 率 や
2018/2019 シーズンの経験に鑑み，日本感染症学会，日本小児科学会などから，免疫不全や重症例，小児症例では baloxavir marboxil 投与を推奨しないとする提言が出されている11）12）．当院でも 2019/2020 シーズンは入院での投与は控えるように，antimicrobial stewardship team
活動等を通じ推奨する予定である．
今回の制限としては，後ろ向きの検討であるために，解熱期間の記載が時間単位ではできなかったこと，主治医によりカルテ記載が異なり，発熱以外の症状や予防接
種歴，副作用が十分に評価できなかったこと，high risk
症例が多く，施設として投与基準の策定に至らず，投与
背景がさまざまであることなどがある．副作用の頻度については，baloxavir marboxil 投与群は，placebo と変わらなかったと報告されている ．
1）

入院，high risk合併のインフルエンザ症例での baloxavir marboxil の効果を評価した報告はまだない．当院の入院症例では，high risk 合併症例が大半を占めたが，効果，副作用について，外来例での既報と大きく乖離しな
い結果となった．重症例での成績については，今後，大規模，前向き研究などで確認していくことが必要と思わ

https://nk.jiho.jp/article/139181（accessed on January 28, 2019）6）日本感染症学会インフルエンザ委員会．インフルエンザ委員会（statement）「キャップ依存性エンドヌ
クレアーゼ阻害薬について」．2018．
http://www.kansensho.or.jp/modules/guidelines/
index.php?content̲id=14（accessed on January 28,2019）7）日本小児科学会 新興・ 再興感染症対策小委員会，他．2018/2019 シーズンのインフルエンザ治療指針―2018/2019 シーズンの流行期を迎えるにあたり―．
2018．
http://www.jpeds.or.jp/uploads/ﬁles/2018̲2019̲
inﬂuenza̲all.pdf（accessed on January 28, 2019）8）国立感染症研究所インフルエンザウイルス研究セン
ター第一室全国地方衛生研究所．抗インフルエンザ
薬耐性株サーベイランス．2019 年 11 月 12 日付．
https://www.niid.go.jp/niid/ja/inﬂu-resist/9208-ﬂur20191112.html（accessed on January 28, 2019）9）Takashita E, et al. Inﬂuenza A(H3N2) virus exhibiting reduced susceptibility to baloxavir due to apolymerase acidic subunit I38T substitution detected from a hospitalised child without prior baloxavir

244

日呼吸誌

9（4），2020

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Abstract

Medical treatment for influenza inpatients and evaluation ofanti-influenza agents at Takatsuki Red Cross Hospital
Kenichi Goto a, Ayano Toriyama a, Manabu Nomizo a, Koichi Hasegawa a,
Hiroko Fukada a, Yasukiyo Nakamura a, Hideo Kita a and Megumi Matsushita baDepartment of Pulmonary Medicine, Takatsuki Red Cross Hospitalb
Infection Control Section, Takatsuki Red Cross Hospital

Aim of this study is to evaluate the background and the eﬀectiveness of anti-inﬂuenza agents for inﬂuenza
inpatients. We collected information about inpatients diagnosed with inﬂuenza from November 2016 to April
2019 in our hospital from medical charts. In results, 188 inpatients (2016/2017: 58 patients, 2017/2018: 54 patients,
2018/2019: 76 patients) had been diagnosed with inﬂuenza. The medications prescribed comprised oseltamivir (50patients), peramivir (95), zanamivir (two), laninamivir (ﬁve), and baloxavir marboxil (34). Two patients received no
medication. One hundred and eighty patients had risk factors for inﬂuenza complications. Duration of fever after
the prescription of anti-inﬂuenza agents (2.51±2.20 days), length of hospital stay (18.3±22.3 days), and mortality
rate (16/188 patients) showed no signiﬁcant diﬀerences between the groups when classiﬁed by anti-inﬂuenza
agents. In conclusion, consistent with the previous reports, patients prescribed baloxavir marboxil showed nosigniﬁcant diﬀerences between the patients prescribed other anti-inﬂuenza agents in terms of duration of fever,length of hospitalization, or mortality rate.