情報処理学会 インタラクション 2014
IPSJ Interaction 2014

B2-7
2014/2/28「埋蔵分子」発掘プロジェクト—化学反応経路マップのインタラクティブ可視化に向けて佐藤寛子†1	  	  小田朋宏†2	  	  中小路久美代†3宇野毅明†1	  	  田中宏明†4	  	  岩田	  覚†4	  	  大野公一†5, †6
量子化学に基づき理論的に自動探索される化学反応経路のネットワーク状の大規模データ(化学反応経路マップ)から、新規化学物質(埋蔵分子)やそれを生成する化学反応経路を掘り出し、有効な化学物質の設計や化学合成に応用することを目指すプロジェクトを開始した。本論では、本プロジェクトの目的を説明し、プロジェクトの一環として構築中の化学者が化学反応解析を行うための化学反応経路マップの可視化システムについて、化学者が化学反応経路マップを解析する際に必要とするビジュアルインタラクティビティについての考察とシステムの現状を報告する。

Treasure Hunting for Novel Chemical Compounds-Towards Interactive Visualization
for Chemical Reaction Route Maps
HIROKO SATOH†1 TOMOHIRO ODA†2 KUMIYO NAKAKOJI†3TAKEAKI UNO†1 HIROAKI TANAKA†4 SATORU IWATA†4 KOICHI OHNO†5, †6
We launched a project for the discovery of new chemical compounds and reaction routes from big data of reaction routenetworks, called chemical reaction route maps, which are automatically retrieved based on quantum mechanics. Applications fordesigning useful chemical compounds and reaction routes are part or the project. We report here the overview of the project andthe first results of a visualization system especially for chemists who perform reaction analysis based on quantum mechanicalcalculations.

1. は じ め に

2.1 ト ポ ロ ジ カ ル な 分 子 構 造 の 数 え 上 げ
指定された組成式を満たす分子構造を数え上げる方法とし	  現在までに存在が確認されている化学物質は約 7000 万ては、原子（点）と結合（線）のトポロジカルな関係にも種類であり、年間数十万〜百万種オーダーで増え続けていとづき数学的に列挙する方法（ここではトポロジカル法とる。しかし、理論的には存在しうるが、いまだ人類が手に呼ぶ）がある。トポロジカル法としては、ドイツ Bayreuth

していない化学物質種の数はこれを遥かに凌駕することが大 学 の A. Kerber, R. Lane ら に よ り 開 発 さ れ て い る

明らかとされつつある。我々は、この革新をもたらす「埋MOLGEN1 が代表的である。トポロジカル法の利点は極め蔵分子」を理論的に探索・発掘し、これらを供給する化学て高速に数え上げを可能とする点にある。得られる分子は反応経路を、分子のポテンシャルエネルギーや電子状態に原子価を満たすもののみであり、分子構造は平面である。

関するパラメータとともにデータベース化し、化学系の研

2.2 量 子 化 学 に 基 づ く 分 子 ・ 反 応 経 路 探 索

究者をはじめ、 研究・教育機関や一般からも利用できるシ	  一方、量子化学に基づき、ポテンシャル曲面上の極小点ステムを目指し、プロジェクトを開始した。まず、 化学反と鞍点を結ぶ化学反応経路を探索することで、分子構造と応解析を専門とする化学者のための可視化システムの開発その合成方法を得る数え上げ方法（ここではポテンシャルに着手したので、最初の成果を報告する。

法と呼ぶ）も原理的に可能である。これを自動的に探索す

2. 分 子 構 造 と 化 学 反 応 経 路 の 探 索ることは不可能であると考えられていたが、2004 年に大野公一・前田理（当時東北大学）らにより発表された
SHS(Scaled Hypersphere Search)と名付けられた画期的な手†1 国立情報学研究所 	  	 National Institute of Informatics	  	 †2 株式会社 SRA	  	 SRA Inc.	  	 †3 京都大学	  学際融合教育研究推進センターデザイン学ユニット	  	 Kyoto University†4 東京大学情報理工学系研究科
Tokyo University†5 東北大学大学院理学研究科
Tohoku University†6 量子化学探索研究所	  	 Institute for Quantum Chemical Exploration	 © 2014 Information Processing Society of Japan法により、従来の常識が破られた。 2,3,4 本手法は、GRRM(Global Reaction Route Map)プログラムに実装され、ポテンシャル曲面を超球面探索法により網羅的に探索する。現在までに種々の化学物質に適用され、従来知られていた化学物質や反応経路を遥かに凌駕する可能性が発掘されることが明らかとなってきた。たとえば、組成式 C6H6 の場合、トポロジカル法では 217 種の分子構造が得られるが、GRRM

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では、半経験的量子化学計算のレベルで制限探索を行った
場合でも 2073 種の平衡構造が出力される（制限を設定しない場合にはこの数を遥かに超える（計算実行中））。ポテンシャル法の利点は、分子の性質や反応性、物性を議論するのに不可欠な、分子構造が 3 次元であること、電子状態や分子軌道の情報を含むこと、遷移状態を含む反応経路の情報が提供されることである。
2.3 「 埋 蔵 分 子 」 発 掘 プ ロ ジ ェ ク ト	  そこで、私達は、GRRM を利用し、未知の化学物質を含む化学反応経路の網羅的探索とリポジトリ化を行い、新規物質の発見と創出のための化学情報資源を整備する『埋蔵分子発掘プロジェクト』を開始した。システム構想を図１に示す。GRRM による分子構造・反応経路探索は、ユーザによるものと、分散型 GRRM により広範囲に自動的に行われるものの２種類を想定している。いずれもリポジトリ化され、計算結果の可視化と解析、データリポジトリの検索を可能とする。大量に蓄積された分子構造・化学反応経路データのマイニングにより、新規物質の発見と反応経路設計へと応用する機能も構想に含まれている。	  現在までに、データベースのプロトタイプを開発するとともに、GRRM の計算結果を化学者が解析するための可視化ツールの開発を進めてきている。GRRM から得られる分子構造と化学反応経路の数は膨大なため、化学者が化学反応経路探索結果を検索・解析する作業を効果的にアシストできる可視化システムと、これと連動する効率的な検索アルゴリズムが必要である。可視化・検索システムを通じて、化学者が化学反応に関する新しい知見を得たり、新規化合物・化学反応を発見したりできるシナリオを想定し、このためのインタラクティブな可視化システムを目指して開発を進めている。

3. 化 学 者 に よ る 化 学 反 応 経 路 マ ッ プ の 解 析
3.1 	  GRRM か ら の 出 力 ： 化 学 反 応 経 路 マ ッ プ
GRRM から得られる出力データは、同じ組成式（例えばC6H6 など）を持つ複数の分子構造（異性体）の幾何学情報（原子の種類と三次元座標値）と、そのポテンシャルエネルギー等の物理化学的パラメータである。ポテンシャル曲面の極小点に存在する安定な分子構造は平衡構造(EQ)と呼ばれ、化学反応における反応物または反応生成物に相当する。平衡構造が化学反応により別の化合物に変化する過程
は化学反応経路とよばれるが、2 つの平衡構造を結ぶ化学反応経路上の最もポテンシャルエネルギーの高い地点は遷移状態 (TS: Transition State)と呼ばれる。これは、ポテンシ
ャルエネルギー曲面の鞍点に相当する。化学反応により、１つの分子構造が分解し、2 つ以上の分子構造へと変化する場合もある。この際に得られる分離した状態は解離チャネル(DC: Dissociation Channel)とよばれる。したがって、
GRRM の出力は、複数の EQ, TS, DC をノードとしてもつ、化学反応経路のネットワークデータであり、１つの組成式から得られるネットワーク全体を化学反応経路マップとよぶ。
3.2 	  化 学 反 応 解 析 の 基 本 要 件	  化学反応経路を解析する手順や思考過程は、問題とする対象や内容、人によって異なるため、一概に１つのスキームを出すことはできない。しかし、どの場合にも必要な基本要件は存在すると考えられる。それらを以下にまとめる。
(1) 注 目 す る 属 性①分子構造	  各 EQ, TS, DC の分子の構造情報は、化学反応解析にあたって、最も基本的な属性である。分子構造情報は、原子と結合のトポロジカルな関係を示す平面構造（二次元構造）から立体構造（三次元構造）まであり、目的に応じてそれぞれの分子構造情報が参照される。また、化学反応経路を経る過程で分子構造がどのように変化していくかを示す動画も重要である。
②平衡(EQ)構造のポテンシャルエネルギー	  EQ 構造のポテンシャルエネルギーは、分子の内部エネルギーであり、その化合物がどの程度安定に存在しうるかを示す尺度である。つまり、エネルギー値が低いほど、現実に多く存在しうる可能性が高いことを意味する。また、エネルギーが高い化合物は、高い反応性をもつことから、化学反応設計のキー反応物となるポテンシャルをもつ。そのため、EQ のポテンシャルエネルギーは、化学反応の解析を行う上で必須の基本的な物理化学的数値データである。

図 １	  システムフロー
Figure 1	 

Block Diagram of the System③遷移(TS)構造のポテンシャルエネルギー	  ある EQ 構造が化学反応により別の EQ 構造へと変化するためには、エネルギーの壁を超えなければならない。

© 2014 Information Processing Society of Japan421

このエネルギー障壁は活性化エネルギーと呼ばれ、TS のポテンシャルエネルギー（遷移状態エネルギー）と反応物（EQ 構造）のポテンシャルエネルギーの差分で表されつながり、反応生成物だとすれば、化学合成設計につながるものである。
(3) 反 応 物 と 生 成 物 を 指 定 し た 検 索る。１つの EQ 構造が複数の EQ 構造へ変化する複数の化	  化学反応経路マップのもう１つの基本的な解析方法

学反応経路が存在する場合には、最も低い活性化エネルは、2 つのノードを指定して、その間を結ぶ全ての化学ギーを経る化学反応が最も起こりやすい。このため、遷反応経路の検索と各ノードの詳細情報の解析を行うこ

移状態エネルギーは化学反応を解析する上で、重要な物とである。始点と終点を決める基準は、通常、分子構造理化学的数値データである。

であり、ポテンシャルエネルギーも重要なファクターで④化学反応ステップ数ある。2 つのノードを結ぶ可能な全ての化学反応経路の	  ２つの EQ 構造を結ぶ複数の反応経路のうち、どれがうち、より低い遷移状態エネルギーを経るものが実際に起こりやすいか、あるいはどの反応経路で化学合成の設起こりやすいと考えられる。また、反応ステップ数が少計を行うかを考える場合には、いくつの EQ 構造を経てないものは、化学合成の観点から有望な化学反応経路でいるかの情報、つまり化学反応ステップ数も大事なキーあると考えられる。これらの属性に着目しながら、化学情報となる。化学合成設計を行う場合には、よりステッ反応経路の解析を行う。

プ数の少ない反応経路の方が、より効率的な合成となる	  この検索は、化学反応機構の解析や、化学合成設計にからである。

つながるものである。

(2) 反 応 物 を 指 定 し た 検 索	  化学反応経路マップの基本的な解析方法の１つは、上4. 化 学 反 応 経 路 の 可 視 化記の属性に着目して、興味のある反応物から出発した検4.1 化 学 反 応 経 路 ネ ッ ト ワ ー ク の 全 体 表 示

索と各ノードの詳細情報の解析を行うことである。出発	  我々は、まずは上述の基本的な検索と可視化を行うこと点となる反応物を決める基準は、通常、分子構造、ポテができるシステムを目指して開発に着手した。現在までにンシャルエネルギー値である。そこから化学反応経路の開発した機能について述べる。

繋がりを辿り、個々のノードの詳細情報（分子の構造情	  可視化システムに GRRM の出力データが読み込まれる報、物理化学的パラメータ等）や反応経路に沿って分子と、化学反応経路マップの全体図が表示される（図２）。こ構造が変化する様子へと解析を進める。

れにより、化学反応経路マップの大きさや個々の繋がりの	  この検索は、出発点を反応物だとすれば、反応予測に様子を見ることができる。ズームイン・アウトの操作が可能であり、全体のどの部分が表示されているかは、ナビゲ

図 ２	  化学反応経路マップの全体表示（C2H2O についての探索結果）© 2014 Information Processing Society of Japan Figure 2	 

Chemical Reaction Rout Map for C2H2O

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ーションウィンドウにより知ることができる。

析において一般的に利用される馴染みのあるグラフであり、4.2 ノ ー ド の 属 性

化学者にとって直感的に理解しやすいものである。	  初期表示では、各ノードには EQ1, EQ2,…, TS1, TS2,…,	  ポテンシャルエネルギーと合わせて重要な属性は分子構

DC1, DC2,…といった、平衡(EQ)構造、遷移(TS)構造、解離造情報である。システムでは、表示するノード属性として(DC)構造に ID が振られたラベルが表示されている。各ノ幾何学構造（geometry)を選択すると、各ノードの分子の３ードは、これ以外に、分子構造情報（原子と結合の個数と次元構造を化学分野で頻繁に利用されるボール&スティッ

種類、原子の座標情報）、ポテンシャルエネルギー値等の、ク表示と呼ばれる分子モデル図で表示する（図４）。これら

量子化学計算より出力される数値データを属性として有しの３次元構造は化学者にとって極めて重要な可視化であり、ている。

これにより、化学者にとって興味のある分子構造を素早く

図 ３	  ポテンシャルエネルギーによりソートされた経路マップ（出発点は EQ3。縦軸がポテンシャルエネルギー値）
Figure 3	 

Chemical Reaction Route Map Sorted by Potential Energy (vertical axis), starting from EQ3.

4.3 ネ ッ ト ワ ー ク の ソ ー ト

アサインすることが可能となる。	  これらのノードの属性は、各ノードに ID が振られた大4.4 化 学 反 応 経 路 の 検 索 と の 連 携 に 向 け て

規模なネットワークの中から、注目すべきノードを検索す	  GRRM により得られる大規模な化学反応経路データにるために使用される。例えば、最もポテンシャルエネルギ

は、新規化合物（埋蔵分子）や新規化学反応経路が含まれーの低い EQ を手がかりとする、興味のある分子構造をもている可能性が極めて高い。本プロジェクトでは、3.2-(2),つ平衡構造や、反応物から生成物への構造変化に着目する、(3)で述べた種々の検索機能をはじめとする、検索・データなどが考えられる。現在の可視化システムでは、こうしたマイニングを実施することで、これらの有効な情報を引きある基準で EQ が選ばれることを想定し、選択した EQ を出し、新規化合物や化学反応／合成経路の発掘や設計に応出発点としたツリーグラフを表示する機能と、さらにその用する計画である。このためのアルゴリズム開発にも着手

ツリーグラフをポテンシャルエネルギーの大きさに従ってしているが、まだ可視化システムには実装されていない。

ソートする機能が実装されている（図３）。このソートされ検索と可視化を連携させることで、化学者がインタラクテたツリーグラフは、縦軸をポテンシャルエネルギー値、横ィブに化学反応解析を行えるシステムに向けた開発を進め軸を化学反応経路（EQ -> TS -> EQ…)とする、化学反応解ている。

© 2014 Information Processing Society of Japan423

図 ４	  図３のノード上（EQ のみ）に３次元分子モデルをボール&スティックで表示した図
Figure 4	 

The Reaction Route Map with Ball and Sticks Molecular Models in 3D (only for EQs).

5. お わ り に	 「埋蔵分子」発掘プロジェクトは始まったばかりである。
ここに報告した可視化システムをはじめ、データベースシステムや分散型 GRRM との連携など、個々の機能の開発を進めている。これらの独立した機能を順次連結し、図１に示したシステム全体を形作っていく予定である。一方、個々の独立した機能は、単体でも動くものとし、今回報告した
可視化システムは、化学者が個人のプラットフォームで利用できるものとして、2014 年春の公開・配布を目指して準備を進めている。	  謝 辞 	  本研究は、JSPS 科研費挑戦的萌芽研究 25540017、住友財団 2011 基礎科学研究助成、国立情報学研究所共同研究費、情報・システム研究機構データ中心科学リサーチコ
モンズ基盤整備事業の助成を受けて実施した。

参考文献
1) URL: http://molgen.de2) Ohno, K.; Maeda, S. A Scaled Hypersphere Search Method for theTopography of Reaction Pathways on the Potential Energy Surface,
Chemical Physics Letters, Vol. 384, pp277-282 (2004).
3) Maeda, S.; Ohno, K. J. Phys. Chem. A 2005, 109, 5742-4753.
http://office.microsoft.com/ja-jp/
4) Ohno, K.; Maeda, S. J. Phys. Chem. A 2006, 110, 8933-8941.

© 2014 Information Processing Society of Japan424