144

日呼吸誌●症4（2），2015

例

化学療法後にサルベージ手術を施行した IV 期非小細胞肺癌の 1 例
飯島秀弥ａ

洞口亮ａ

須田祐司ａ

進藤百合子ａ由美加ａ

関澤井高志ｂ

要旨：症例は 66 歳，男性．胸部異常陰影精査目的に紹介受診し，中葉の IV 期肺腺癌（cT4N3M1a）と診断された．初回化学療法で著効が得られたが，忍容性不良で同治療継続困難と判断し，サルベージ手術を施行した．主病巣では再増殖を示す少数の癌細胞とリンパ球浸潤を認めたが，転移巣はすべて線維化しており，摘出リンパ節に癌細胞は認められなかった．術後化学療法施行後，9ヶ月再発はみられていない．第二次化学療法に移行する前に，手術という選択肢を考慮することも有用な場合があると考えられた．
キーワード：非小細胞肺癌，サルベージ手術，細胞傷害性 T リンパ球
Non-small cell lung cancer, Salvage surgery, Cytotoxic T lymphocyte

緒言（図 1A）．CT 画像解析で関与気管支が唯一明瞭であった中葉病変の気管支鏡下生検で，肺腺癌と診断された（図非小細胞肺癌に対する化学療法の進歩は目覚ましく，2A）．EGFR 遺伝子変異は認められず，ALK 融合遺伝子

長期生存例も多くみられるようになってきたが，完治はは IHC 陰性，FISH 陽性．頭部 MRI 検査等をあわせ，難しいのが現状であり，QOL を保ちつつ生存期間を延長

cT4N3M1a：Stage IV と診断し，化学療法目的に入院しさせるため種々の集学的治療が試みられている．今回，た．

初回化学療法は奏効したが忍容性不良で化学療法継続困

入院時現症：身長 163 cm，体重 61.9 kg．血圧 110/72

難と判断された IV 期非小細胞肺癌に，後治療としてサmmHg，脈拍 73 回/min・整，SpO2 97％（室内気）．表

ルベージ手術を施行し，化学療法に抵抗を示した残存癌在リンパ節触知せず．結膜に貧血・黄疸なし．心音・呼組織を切除しえた症例を経験したので報告する．

吸音異常なし．腹部平坦，軟，圧痛なし．皮膚所見なし．

症例

患者：66 歳，男性．
主訴：胸部異常陰影．

入院時血液検査所見（表 1）：白血球数，好酸球分画，血清クレアチニン，血清カリウムの軽度高値を認めた．
肺癌関連腫瘍マーカーは SCC のみ軽度高値であった．
入院後経過：カルボプラチン［carboplatin（CBDCA），既往歴：肺気腫，心筋梗塞，高血圧，脂質異常症．

AUC＝5 day 1］＋ペメトレキセド［pemetrexed（PEM），家族歴：特記事項なし．

，
500 mg/m2 day 1］＋ベバシズマブ［bevacizumab（Bev）

喫煙歴：10 本/日×40 年，3 年前に禁煙．

15 mg/kg day 1］による化学療法を開始したところ，グ

現病歴：高血圧症などで近医通院中，定期検査の胸部レード（G）3 の好中球減少と血小板減少が生じたため，CT で異常を指摘され，仙台市医療センター仙台オープ

2 コース目から CBDCA を AUC＝4.2 に減量した．2 コー，S4（22×16ン病院を紹介受診した．右 S3（7×5 mm）

ス終了後の胸部 CT（図 1B）にて結節影は 5 つとも顕著mm），S6（16×13 mm），S8（7×7 mm），右横隔膜（13に縮小し，縦隔リンパ節の腫大も消失したが，3 コース×8 mm）の結節影，縦隔リンパ節の病的腫大を認めた

目で追加効果を認めず，G3 の好中球減少と G2 の食欲不振がみられ，次コースではさらなる減量が必要と判断さ連絡先：飯島 秀弥〒983‑0824 宮城県仙台市宮城野区鶴ヶ谷 5‑22‑1

れた．患者本人からも，化学療法継続が肉体的にも精神的にも辛いと訴えあり，化学療法を 3 コースで終了とし，ａ

最終化学療法施行日から 41 日後に胸腔鏡下サルベージｂ手術を施行した．

仙台市医療センター仙台オープン病院呼吸器内科

同 病理部（E-mail: kokyuki@openhp.or.jp）（Received 23 Aug 2014/Accepted 31 Oct 2014）

胸腔内を観察すると，主病巣は上下葉間中葉面 S4 に存在し，小指頭大で P2 であった．化学療法の効果で硬サルベージ手術を施行した IV 期非小細胞肺癌の 1 例

145

A

B

図 1 （A）初診時の胸部 CT．右肺に 5 つの結節影を認め，両側縦隔リンパ節腫大を認めた．
（B）化学療法 2 コース終了時．結節影はすべて縮小し，リンパ節の腫大は消失していた．

く瘢痕化していたが，S6 と S8 の副腫瘍は臓側胸膜をは検出されなかった．術前化学療法の有効性が明らかと破って生じた播種病巣と診断された．これら病巣を自動なり，休薬期間も得られたことから，本人の同意もあり，縫合器で切除した．背側の横隔膜面に 5 mm 大の瘢痕化

CBDCA（AUC＝4.2 day 1）＋PEM（500 mg/m2 day 1）

した播種病変を認め，これも切除した．洗浄胸水細胞診＋Bev（15 mg/kg day 1）による術後化学療法を施行しで癌細胞は認められなかった．摘出組織の病理所見でた．G2 の尿蛋白と好中球減少のため 2 コースで終了し，は，主腫瘍は 16×15×10 mm で，大部分は線維成分に占以後 9ヶ月経過観察を行っているが，performance status

められていたが，腫瘍の 1/10 に満たない範囲に Ki67 を0 を維持し，胸部 CT で再発を疑わせる所見はみられて発現し増殖能を有する腺癌細胞を認め，その周囲に CD8いない．

陽性細胞優位のリンパ球浸潤を認めた（図 2B〜D）．治
療効果は Ef.2R と判定された．S6 には長径 4 mm の，泡沫細胞の浸潤やコレステリン結晶の沈着が観察される線考察

癌化学療法の進歩により，EGFR 遺伝子変異陰性症例

維性腫瘤，S8 には長径 3 mm の線維性腫瘤，横隔膜にはでも初期著効をみることが増えてきたが，大部分の症例脂肪性腫瘤を認め，いずれも癌成分の遺残は認められず，でその後再増大をきたしてしまう．本症例の摘出肺でも，治療効果は Ef.3 と判定された．治療効果判定目的に廓清

癌組織の大部分は線維化しており，化学療法の有効性はし た リ ン パ 節 に は 癌 細 胞 を 認 め な か っ た［#2R＋4R

明らかであったが，すでに再増殖所見を認めている．

（0/7），#7（0/11）］．なお残存癌組織に ALK 融合遺伝子

残存癌細胞周囲には多数のリンパ球浸潤が認められた．

146

日呼吸誌

4（2），2015

A
C

D

B

図 2 （A）化学療法前の組織像．核の大小不同，異型性を呈する上皮からなる線癌の像を認める．
周囲には，炎症性細胞浸潤は目立たない．（B）手術で摘出された原発巣と思われる癌組織．線維化の中に癌細胞がみられ，癌細胞周囲には高度のリンパ球浸潤を認める．これ以外の病巣部は瘢痕化しており，癌細胞の残存は認められなかった．
（C）Ki67 陽性の癌細胞．残存癌細胞はいまだ増殖傾向にあることを示している．
（D）癌組織の周囲に浸潤する CD8 陽性細胞．治療前の生検組織では全く認められていない．スケール：いずれも 200 μm．

表1

入院時血液検査所見

Hematology
Biochemistry
Serology
CRP
0.1 mg/dl
WBC
11,580/μl
TP
6.9 g/dl
CEA
4.7 ng/ml
Neu
57.0％
Alb
4.0 g/dl
SCC
1.7 ng/ml
Lym
22.9％
AST
9 U/L
CYFRA 3.5 ng/ml
Mon
10.3％
ALT
9 U/L
NSE
9.7 ng/ml
Eos9.2％
LDH142 U/L
ProGRP 43.8 pg/ml
Bas0.6％T-Bil
0.3 mg/dl
ALP
164 U/L
SLX30 U/ml
RBC
461×104/μl
BUN
21.2 mg/dl
Hb
14.6 g/dl
Ht
44.1％
Cr1.29 mg/dl
Na137.5 mEq/L
Plt
20.0×104/μl
K
5.2 mEq/L
Cl
107.5 mEq/L

CD8 主体の T リンパ球浸潤が顕著であったが，B リンパ予後と相関することは，大腸癌や卵巣癌などで多く報球の濾胞も認められた．治療開始前の癌細胞では Ki67

告1〜3）されているが，近年肺癌でも報告がみられる4）．しが高発現しており，活発な増殖能を呈していたが，リンかしながら活性化 CTL に CTLA-4（CTL antigen 4）がパ球浸潤はみられなかった．化学療法による癌細胞の壊発現してくると CTL は抑制される．また，攻撃を受け死に伴い，樹状細胞などの抗原提示細胞が細胞傷害性 Tた癌細胞が programmed death ligand を発現することでリンパ球（CTL）に癌抗原を提示し，CTL が活性化されも CTL は抑制される．このように抗腫瘍免疫が発動したものと推察される．腫瘍組織への CTL 浸潤が良好なても，時間経過とともにそれを抑制するしくみが台頭しサルベージ手術を施行した IV 期非小細胞肺癌の 1 例

147てくる．本症例でも初回化学療法で著効が得られたが，謝辞：手術をしていただいた東北薬科大学病院呼吸器外科

すでに 3 コース終了時には CTL 浸潤のある原発巣内にの田畑俊治先生，病理学的検討でご指導いただいた同病院病癌細胞の再増殖が認められている．抗腫瘍免疫回避や薬理部の村上一宏先生に深謝いたします．

剤耐性獲得を示すのか，癌細胞集団の不均一性によるものかは不明であるが，残存癌組織の早期摘出は有意義であったものと考える．

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

一方，転移巣では一様に癌細胞の消失がみられた．転引用文献

移巣はみな胸膜を破って生じた播種病巣であり，誘導新生された栄養血管の脆弱性が推察され，Bev の投与が奏効した可能性が考えられる．摘出病巣以外にも顕微鏡的転移巣の存在が懸念されるが，摘出した転移巣の化学療

1）Pages F, et al. Eﬀector memory T cells, early metastasis, and survival in colorectal cancer. N Engl J
Med 2005; 353: 2654‑66.

法治療効果はすべて Ef.3 であり，ほかに微小転移巣が存

2）Nosho K, et al. Tumour-inﬁltrating T-cell subsets,

在しても同様の治療効果があったものと推察される．さmolecular changes in colorectal cancer and progno-

らに腫瘍免疫が有効に働くことで再発抑制が長期に及ぶ

sis: cohort study and literature review. J Pathol

ことを期待する．
本症例は，当初，CBDCA＋PEM＋Bev による初回化学療法で有効性が得られれば，PEM＋Bev による維持療法を施行し，PD となった時点で第二次化学療法に移行する予定であったが，化学療法に対する忍容性が不良であったため，低侵襲性手術を選択した．アジュバント化
学療法 2 コース後の無増悪生存期間（PFS）が現時点で9ヶ月であり，PointBreak 試験5）における維持療法移行後の PFS 中央値が 6.0ヶ月，AVAPERL 試験6）では 7.4ヶ月であることから，今回の手術で標準化学療法に相当する

2010; 222: 350‑66.
3）Zhang L, et al. Intratumoral T cells, recurrence, andsurvival in epithelial ovarian cancer. N Engl J Med
2003; 348: 203‑13.
4）Horne ZD, et al. Increased levels of tumor-inﬁltrating lymphocytes are associated with improved recurrence-free survival in stage 1A non-small-celllung cancer. J Surg Res 2011; 171: 1‑5.
5）Patel JD, et al. PointBreak: a randomized phase III
study of pemetrexed plus carboplatin and bevacizumab followed by maintenance pemetrexed and

成果が得られたことになる．患者は化学療法に制約されbevacizumab versus paclitaxel plus carboplatin and

ることなく好きなゴルフを楽しむなど，QOL は保たれて

bevacizumab followed by maintenance bevacizum-

おり，医療コストも抑えられた．
IIIB/IV 期肺癌に対するサルベージ手術（SS）の意義は確立していないが，その有用性を示唆する報告は散見される．Mogi ら は，左前腕筋転移を伴う IV 期非小細7）

胞肺癌に対する放射線化学療法後の SS で，4 年 7ヶ月の無再発生存例を報告しており，塩田ら8）は，IIIB 期非小細胞肺癌に対する放射線化学療法後の SS で，5 年以上の無再発生存例を報告している．星野ら9）は，IIIB 期非小細胞肺癌に対する化学療法後の SS と術後放射線治療で，術後 1 年の無再発生存例を報告し，SS による局所制御の可能性を示すとともに，その適応は根治性と手術侵襲のバランスから個々に判断する必要があると述べている．
Uramoto ら は，8 例の SS 症例を検討し，手術死亡はな
10）

く，手術後の平均観察期間は 14.0ヶ月であったことを報告し，症例を適切に選択すれば，SS は根拠ある適切な治療法になりうると結論している．SS にはいまだ明確なガイドラインはなく，適応には慎重であるべきだが，第二次化学療法に移行する際に，SS の恩恵に浴す症例が存在する可能性を念頭に置き，適応となる症例に対しては機を逸することなく手術という選択肢を患者に提示する配慮が必要と思われる．

ab in patients with stage IIIB or IV nonsquamous
non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2013; 31:4349‑57.
6）Barlesi F, et al. Randomized phase III trial of maintenance bevacizumab with or without pemetrexed
after ﬁrst-line induction with bevacizumab, cisplatin, and pemetrexed in advanced nonsquamous nonsmall-cell lung cancer: avaperl（mo22089）. J Clin
Oncol 2013; 31: 3004‑11.
7）Mogi A, et al. Successful resection of stage IV nonsmall cell lung cancer with muscle metastasis as
the initial manifestation: a case report. Ann Thorac
Cardiovasc Surg 2012; 18: 468‑71.
8）塩田広宣，他．化学放射線療法後，体外循環下にサルベージ手術を施行した局所進行扁平上皮肺癌の 1
例．肺癌 2012; 52: 300‑4.
9）星野英久，他．全身化学療法後にサルベージ手術を行った局所進行非小細胞肺癌の 1 例．肺癌 2013; 53:
270‑6.
10）Uramoto H, et al. Salvage thoracic surgery in patients with primary lung cancer. Lung Cancer 2014;
84: 151‑5.

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日呼吸誌

4（2），2015Abstract

A successful salvage operation for stage IV non-small cell lungcancer after effective chemotherapy
Hideya Iijima a, Ryo Horaguchi a, Yumika Seki a, Yuji Suda a,
Yuriko Shindoh a and Takashi Sawai ba

Department of Respiratory Medicine, Sendai Open Hospitalb
Department of Pathology, Sendai Open Hospital

A-66-year-old male was referred to our hospital for Stage IV（cT4N3M1a）adenocarcinoma of the right middle lobe. Although the chemotherapy with carboplatin, pemetrexed, and bevacizumab was effective, it was finished in 3 courses because of poor tolerability, and he underwent a partial resection of the right middle and lower
lobes and the diaphragm. More than 90％ of the primary lesion showed fibrosis and remaining cancer cells, someof which expressed Ki67, that were surrounded by abundant lymphocytes. All of the other resected metastaticlesions showed fibrosis with no survival of cancer cells. Followed by two courses of adjuvant chemotherapy, he is
now under observation in the state of PS-0 without recurrence for 9 months. Before 2nd line chemotherapy, salvage surgery may also need to be taken into consideration as one means of the multimodal therapy for stage IV
non-small cell lung cancer if the case is chosen appropriately.