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織田賞を受賞して：「肝細胞癌の診断と治療，特に新規薬剤・治療法の開発研究」

近畿大学医学部消化器内科学
工藤正俊

この度，伝統ある織田賞を授与して頂きました．関うに多数搬送されてくるという状況でこのうち多くの係の諸先生方，小池和彦理事長（当時），高山忠利選考方が実際には肝細胞癌を合併していました．日本の統委員長はじめ日本肝臓学会の会員の先生方に心より感計を見ても 1978 年頃から肝細胞癌患者が急増してき謝申し上げます．研究題目の「肝細胞癌の診断と治療，ておりますので丁度神戸でもそれに符号するような時特に新規薬剤・治療法の開発研究」に関する研究は私

期に私は神戸市立中央市民病院に身をおいたというこが 1978 年京都大学を卒業し研修医・消化器内科医としとになり運命的なものを感じます．当初，研修医の頃て 18 年間を過ごした神戸市立中央市民病院在籍時代は内視鏡医を目指していた私ですが，このような急速ならびに 1997 年に現在の近畿大学に移ってから一貫に増加する肝癌患者を目の当たりにして次第に私の関して行ってきた研究課題であり，この研究内容で受賞

心事は肝癌の早期診断・治療へと移っていきました．

できたことは私にとっては大きな喜びです．

当時は電子スキャンの超音波装置も，腹部 CT，MRI

神戸市立中央市民病院には 1979 年に赴任しましたもない時代でしたので肝細胞癌の診断は AFP 高値とが，其のころ，病院には腹水，黄疸を有する患者さん

コロイド肝シンチで行い確定診断は腹腔動脈の根本かが急増してきており，このような患者さんで消化器内らの血管造影で行うというものでありました．また唯科病棟はあふれかえっていました．またこの病院の救一の治療法が外科切除で切除できない方については腹急は現在でもそうですが毎日夕方 5 時から朝の 9 時ま腔動脈からの抗癌剤のワンショット動注のみでした．

でに 150 人以上の救急患者を受け入れるという戦場の従って 1980 年代の主たるテーマの一つが右葉切除やような病院でした．救急外来には食道静脈瘤破裂など左葉切除に耐術するかどうかの肝予備能評価法の研究の吐血患者，腹水，黄疸を呈する患者さんが毎日のよでありました．私は従来にない新しい肝予備能評価法

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肝臓59 巻 8 号（2018）を開発したいと考えておりましたが，そのような矢先はないと考えています．この手法は 2008 年 5 月に発表に米国の学会で知り合った Prof. Stadalnik と Dr. Vera

以来，全国の医療機関に瞬く間に広がりこの手技を初に出会い哺乳動物の肝細胞膜表面にのみ存在するアシめて掲載した雑誌「肝臓」2008 年 6 月号の同論文はアロ糖タンパク受容体（ASGPR）の In Vivo 定量を行2010 年，2011 年と 2 年間連続で日本肝臓学会機関紙

うことが Functional hepatocyte を表現するため良いHighest Citation 賞を授与して頂きました．

肝予備能指標になるのではないかと考え UC Davis とまた，肝細胞癌の予後予測 staging 法として TNMの共同研究を開始しました．1987 年から 1989 年まで

stage と Child-Pugh grade を点数化して足し算するとのカリフォルニア大学留学を挟んでこのイメージングいう単純な方法が意外に予後の層別化につながるとい法の実用化に成功し，さらには In Vitro Assay でのう趣旨の所謂 Japan Integrated Staging（JIS）score

ASGPR 量との相関性も証明（この業績により 1989 年を 2003 年に考案（J Gastroenterol 2003）しましたがの米国核医学会 Berson-Yallow 賞を受賞）することがこ の 論 文 な ら び に Validation の 論 文（Hepatology

出来たため日本の企業との共同で製品化することにな2004）はそのいずれもが 300 回を超える citation で国りました．第 1 相，2 相試験は神戸市立中央市民病院

際的にも大きなインパクトを与えたものと自負していで行い，全国の第 3 相試験を経て保険適応を受け現在ます．最近では ALBI score や ALBI-T score などが予では広く使用されるようになった「アシアロシンチ」

後予測に優れるとの発表が相次いで行われておりこのの開発につながりました．

分野でも進歩がみられますが，それと同時に比較・提また 1989 年帰国後は電子スキャン超音波装置も普示される JIS score も現在でも決して見劣りしない充及し CT も普及していましたので「超音波では検出で分な層別化能を有している，と改めて思い返している

きるが血管造影では濃染しない結節」が急増していた次第です．

こともあり，このような結節の正体を突き止めたいと新規分子標的薬・新規治療法の開発に関する研究にい う 欲 求 が 募 っ て き ま し た． そ れ ら を 背 景 に CO2

関しては企業治験・医師主導型臨床試験（治験）の両

microbubble を動注して行ういわゆる US angio を開発

方ともに注力してきましたが Global 治験ではブリバしました．門脈血流評価は当時金沢大学の松井修先

ニブ TACE（BRISK-TA），レンバチニブ（REFLECT），生が始められた CTAP を導入し生検による病理診断オランチニブ（ORIENTAL）の Global PI としてプロや natural course などと血流動態の対比を行う研究にトコールの立案・作成，PMDA での機構相談，臨床試没頭しました．また様々な病理の研究班（神代正道先

験の主導，結果の解釈，論文作成などにメインに関わ生，廣橋説雄先生，坂元亨宇先生）にも所属させて頂りました．また S-1 の 2nd line（S-CUBE）では National

き「早期肝癌」の病理もご指導頂き勉強することがでPI として同様のことを行ってきました．またソラフェ

きました．このころから世界的な病理医の集まりであニブ Post TACE, ブリバニブ 1st line（BRISK-FL）,ブる Laennec Liver Society にもメンバーとして参加さリバニブ 2nd line（BRISK-PS），エベロリムス 2nd line

せて頂くようになり 2009 年に Hepatology に出版され（EVOLVE-1），レゴラフェニブ 2nd line（RESORCE），た早期肝癌に関する International Consensus paper のラムシルマブ 2nd line の 2 回目試験（REACH-2）及び共著者にもさせて頂きました．

CheckMate040 試験（Phase I/II）では Global Steering

ブレークスルーとなるような画像診断の進歩は当時Committee（GSC）member としてプロトコールの立目覚ましく 2007 年 1 月には超音波造影剤ソナゾイドが案・作成，定期的な global teleconference などを通じ

そして 2008 年 1 月には EOB-MRI が認可され肝細胞癌て臨床試験の遂行，論文作成にも深く関与させて頂きの画像診断は一気に進歩したといっても過言ではありました．更に Non Interventional な GIDEON study，ません．この領域でも多少の仕事をさせて頂きました

BRIDGE study や OPTMIS study にも GSC memberが一つ挙げるとするとソナゾイド静注後の 10 分後のとして参画しその遂行に尽力し論文化しました．結果

Kupffer phase で再静注を行う Defect Re-perfusion

的にこれらの臨床試験のうち現時点で positive study

Imaging を開発したことであります．この手法は肝癌として成功したのは RESORCE 試験（GSC member），のスクリーニングのみならず B-mode 超音波で見えなREFLECT 試験（Global PI）と REACH-2（GSC mem-い肝癌の検出，治療支援に極めて有用な手法として定ber）試験の 3 つのみですが 3 試験とも過去の失敗した

着し肝細胞癌の臨床を大きく変えたといっても過言で

negative trial に学んで trial design を工夫したことがknz08-25_kudo.indd

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成功要因であると自負しています．この試験の成功により我が国ではレゴラフェニブが昨年 4 月に承認され
レ ン バ チ ニ ブ も 今 年 3 月 に 承 認 さ れ ま し た． ま た
CheckMate040（GSC member）の結果により米国ではニボルマブが FDA に承認されております．
医師主導臨床試験としては PI として進行肝癌における標準薬であるソラフェニブに対して動注化学療法の上乗せ効果があるかどうかについての Phase 3 の検証試験（SILIUS study）を行いましたが残念ながらnegative の結果でありました．しかし Vp4 には併用療法が有効であること，脈管浸潤がない例では動注化学療法はソラフェニブ単剤以上の予後延長効果がないこと，responder には survival venefit があることなどを初めて前向き試験で証明することができました．2018
年 に は TACE に ソ ラ フ ェ ニ ブ を 併 用 す る こ と でTACE 単独より PFS，OS の延長が得られるのではな
いか，との仮説のもと過去の 5 件の失敗臨床試験（Post
TACE，SPACE，TACE-2，BRISK-TA，ORIENTAL）の失敗原因を解析し endpoint を TACE 独自のものにすることにより positive 試験とすることが出来ました（TACTICS trial）．この結果は 2018 年の ASCO-GI で口頭発表し海外メディアを含め大きな反響がありました．これを早急に論文化することにより今後，世界および日本の肝癌診療ガイドラインに取り入れられTACE+ 分子標的薬が標準治療として確立される可能性もある，と期待しております．
現在は免疫療法，および免疫療法と分子標的薬とのコンビネーション治療が肝細胞癌治療の大きな柱になるものと期待されております．従って今後数年以内に肝細胞癌治療のパラダイムは大きく変化するものと期待されています．
私もこの度の織田賞の受賞の名に恥じないようこの領域の臨床研究をさらに推し進め，日本から世界に対して引き続き発信していくべく尽力したいと考えています．
この度は誠にありがとうございました．

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