日呼吸誌●症12（1），2023

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例

アダリムマブの再投与とステロイドが有効であった
結核治療中の免疫再構築症候群の 1 例
福代＊有希ａ，益田健ａ

高山庄田裕介ａ浩康ａ

三島岩本祥平ａ康男ｂ

要旨：生物学的製剤投与中の結核では，同薬剤の中止が誘因となり免疫再構築症候群（immune reconstitution inflammatory syndrome：IRIS）を発症することがある．症例はアダリムマブ（adalimumab：ADA）投与中に結核を発症し，ADA 中止後に IRIS を発症した．結核治療を継続し，ADA の再開とステロイド治療により，IRISに伴う症状は軽快した．今回我々は，生物学的製剤の再投与とステロイドが IRISの病勢制御に有効であった 1 例を経験したため報告する．
キーワード：アダリムマブ，TNF 阻害薬，結核症，免疫再構築症候群，乳び胸Adalimumab, Anti-tumor necrosis factor agent, Tuberculosis (TB),

Immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS), Chylothorax

緒言

結核治療中に胸部画像所見の悪化，リンパ節腫脹等を一時的に認めることがあり，paradoxical reactionとしてを導入した． 導入前の検査で T-SPOT®.

（T-SPOT）

は陰性であり，CT でも陳旧性結核の所見は認めなかった．3 ヶ月前より発熱と体重減少を認めたため，精査目的で入院した．

知られている．生物学的製剤投与中に発症した結核に対既往歴：化膿性汗腺炎，高血圧．

し，同薬剤の中止は結核菌に対する免疫反応を高め，か喫煙歴：既喫煙者（20 本/日×30 年）．

えって症状が悪化することがある1）2）．この現象は para-

入院時現症： 身長 161 cm， 体重 80 kg． 血圧 158/100

doxical reaction，あるいは，免疫再構築症候群（immunemmHg． 脈拍 76 回/分． 呼吸数 24 回/分． 体温 36.2℃．

reconstitution inﬂammatory syndrome：IRIS） とよば．呼吸音は両下肺で減弱．
SpO2 94％（室内気）れ，近年，認知されつつある．今回我々は，tumor ne-

血液検査所見：CRP 11.0 mg/dLと高値で，赤血球沈降

crosis factor（TNF）阻害薬であるアダリムマブ（adalim-速度（1 時間値）は 65 mm と亢進あり．T-SPOT は陽性umab：ADA）の中止が誘因となり，IRIS に伴う症状とであった．

して乳び胸を発症した症例を経験したので，若干の文献のリンパ節腫大あり．両側胸水，心嚢液あり（Fig. 2a）．

学的考察を踏まえ報告する．

症

CT：大脳皮質に複数の結節影あり．頸部，縦隔，腹部例

患者：49 歳，女性．

頭部 MRI検査：均一な造影効果を示す数ミリ大の結節が複数個あり（Fig. 2b）．
診断および入院後経過（Fig. 1）：胸水の原因精査のた

主訴：発熱，体重減少．

め左胸腔穿刺を施行した．胸水は血性でリンパ球優位現病歴（Fig. 1）：14 ヶ月前に化膿性汗腺炎に対し ADA（70.5％），滲出性であった．胸水の一般細菌，抗酸菌検
査，細胞診はいずれも陰性であったが，アデノシンデア

連絡先：福代 有希〒 730‒8518 広島県広島市中区基町 7‒33ａｂ＊

広島市立広島市民病院呼吸器内科
同腫瘍内科

現所属：広島赤十字・原爆病院呼吸器内科（E-mail: fukushiro̲yuki@yahoo.co.jp）（Received 16 Jun 2022/Accepted 22 Sep 2022）

ミナーゼは 99.3 U/L と高値であった．また，頸部リンパ節生検で多核巨細胞を含む類上皮細胞肉芽腫を認めた．
T-SPOT の陽転化，胸水所見，リンパ節の病理所見に基づき，中枢神経病変や多漿膜炎を有する肺外結核と診断した．ADAを中止し抗結核薬治療を開始したところ，炎症反応は低下し胸水も減少したが，1 ヶ月後の胸部単純X線検査で再び両側胸水が増加していた．CTでは縦隔や30

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Fig. 1 Clinical course of the case. IRIS: immune reconstitution inﬂammatory syndrome, ADA: adalimumab, RFP: rifampicin, INH: isoniazid, PZA: pyrazinamide, EB: ethambutol, PSL: prednisolone.

腹部のリンパ節腫大は診断時と同程度であったが，右優る炎症反応が，免疫抑制からの回復に伴い増悪，あるい位の胸水増加を認めた（Fig. 2c）．右胸腔穿刺を施行したは顕在化した状態である．その機序は，病原菌の抗原にところ，乳白色（Fig. 2d）で胸水中のトリグリセリドが反応し活性化した T 細胞による過剰なサイトカインの放745 mg/dL と高値であり，乳び胸と診断した．結核治療出が原因と考えられている2）3）．IRISにおける免疫応答は開始後に新たに乳び胸を発症したことより，発症要因と病原菌ごとに大きく異なる可能性が示唆されており，結して IRIS を想定した．脂肪制限（脂肪 10 g/日）と胸腔核菌では CD4 陽性 T細胞の働きにより IFN-γ や TNFの血ドレナージを行い，IRIS の治療としてプレドニゾロン清濃度が上昇しているとの報告がある4）．

（prednisolone：PSL）1.0 mg/kg を開始し，ADA を再開

近年，生物学的製剤に関連した IRISの報告が散見されした．PSL 1.0 mg/kgを 7 日間投与後，ステロイドを中止

る．TNF阻害薬はマクロファージの貪食能の低下や肉芽したが，3 週間後に再び乳び胸水が増加したため，PSL腫の維持機能の破綻により，結核発症のリスクを増加さ0.75 mg/kg から再開した．その後胸水は減少したため，

せる5）〜7）．一方で，発症の誘因となった TNF阻害薬の中PSLを漸減しながら結核治療を継続した．CTではリンパ止は，TNF濃度の上昇に伴い局所の炎症反応が増強する

節病変は縮小し（Fig. 2e），治療開始 6 ヶ月後には脳病変ため，IRIS を発症することが多数報告されている1）8）．の消失を認めた（Fig. 2f）．9 ヶ月間の結核治療を完遂し，我々が検索し得た国内外の TNF阻害薬関連の tuberculo-

その 1 ヶ月後に PSL 投与を終了したのちも，再燃なく経sis（TB）-IRISの報告例は，自験例を含め 29 例であった．

過している．

診断時，肺外結核病巣を有する症例が 27 例（93.1％）あ考察

IRISは免疫抑制状態のときに存在していた抗原に対すり，特に粟粒結核は 15 例（51.7％）と半数を占めていた．
粟粒結核例のうち 2 例は，経過中に急性呼吸促迫症候群（acute respiratory distress syndrome：ARDS）を発症

アダリムマブを早期に再開した TB-IRIS の 1 例

31abdcfeFig. 2 Imaging ﬁndings. Contrast-enhanced computed tomography (CT) showed numerous mediastinal lymphadenopathies and pleural eﬀusion on admission to hospital (a). Magnetic resonance imaging showed multiple enhanced lesions indicative of brain tuberculomas on admission to hospital (b). One month after the initiation of anti-TB therapy, CT
showed increased bilateral pleural eﬀusion with right-sided predominance (c) and the ﬂuid from thoracentesis of theright side was milky in appearance (d). We restarted adalimumab and initiated treatment with prednisolone. Fivemonths later, the lymphadenopathies and pleural eﬀusion had disappeared (e). The intracranial enhanced lesions had
also disappeared (f).

し，最終転帰は死亡であった．既報でも，TNF阻害薬投転化するまでの日数を短縮することを示した．以上の報

与下の結核では肺外結核が多いことが示されており ，粟告を踏まえると，生物学的製剤使用下で結核を発症した

粒結核等の播種性結核では重症化する場合があるため，場合，結核菌の抗結核薬に対する薬剤感受性が判明し，抗結核薬による治療中も慎重に経過をみる必要がある．

結核治療を安全に遂行できる状況であれば，必ずしも生1）

IRIS の治療では過剰な炎症反応の制御が重要であり，物学的製剤を中止する必要はないと考える．生物学的製TNF 阻害薬関連の TB-IRIS の検討では約半数（48.3％）

剤を継続あるいは中止後の早期再開は，結核の治療経過でステロイドの導入や増量が行われていた．ステロイドに悪影響を及ぼすことなく，むしろ有益である可能性がは IRISの治療で広く用いられているが，効果や安全性にある．

関して裏付けとなる根拠は十分ではない．また，高用量

乳び胸は結核の合併症として知られているが，本例のステロイドで IRISの病勢制御が困難な症例に対し，TNF

興味深い点は，乳び胸として IRISを発症したことである．

阻害薬の有効性が報告されている9）10）．近年，TNF 阻害

乳び胸の発症機序として，縦隔リンパ節腫大による胸管薬投与下の TB-IRISにおいて，TNF阻害薬の早期再開はの閉塞，腹部リンパ節腫大による乳び槽の閉塞，収縮性IRIS の病勢制御に有効であり，結核の再燃を認めること心膜炎に伴う左鎖骨下静脈圧の上昇等の要因が挙げられなく，2〜3 年後の長期予後も良好であったとの報告がある．しかし，結核患者の乳び胸では，35％で縦隔や腹部．また，Matsumotoら は，TNF阻害薬投与下でのリンパ節腫大が欠如しており，そのような症例では，結核を発症した場合は，TNF阻害薬を継続しながら結核結核病変あるいは宿主の免疫応答による胸膜やリンパ管治療を行うほうが IRISの発症を抑制し，結核菌培養が陰に対する直接的な損傷も示唆されている．また，16.7％

る11）12）

13）

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12（1），2023が IRISの症状として発現しており，その場合は，胸管へ

3）Bourgarit A, et al. Explosion of tuberculin-speciﬁcの直接的あるいは宿主の免疫介在性の損傷が主因である

Th1-responses induces immune restoration syn-と考えられている ．本例では，縦隔や腹部のリンパ節
14）腫大の増悪はなく，胸管や乳び槽の閉塞や破綻につながる新規病変は指摘できなかったことを踏まえると，IRISによる直接的な胸管損傷をきたしていたのかもしれない．
結核による乳び胸の治療は抗結核薬と食事療法のみで改善が得られることが多いが，IRIS が疑われる症例においてはステロイドが使用されていた14）．IRIS による胸管損
傷についての詳細な機序は解明されてはいないが，局所での過剰な炎症反応が発症に関与している場合には，ステロイドは有効と考えられる．本例でもステロイドとTNF 阻害薬の再開で IRIS に伴う乳び胸の病勢制御が可

drome in tuberculosis and HIV co-infected patients.
AIDS 2006; 20: F1‒7.
4）Sereti I, et al. Biomarkers in immune reconstitution
inﬂammatory syndrome: signals from pathogenesis.
Curr Opin HIV AIDS 2010; 5: 504‒10.
5）Wallis RS. Tumour necrosis factor antagonists:
structure, function, and tuberculosis risks. Lancet
Infect Dis 2008; 8: 601‒11.
6）Briner M, et al. Potential disease trigger as a therapeutic option: inﬂiximab for paradoxical reaction intuberculosis of the central nervous system. BMJ
Case Rep 2021; 14: e235511.
7）Solovic I, et al. The risk of tuberculosis related to能となった．
結核の発症様式について考察する．TNF阻害薬投与下の結核の特徴として，内因性再燃が多いとされる6）7）が，本例では ADA 導入時の T-SPOT は陰性であり，免疫抑制状態をきたすような薬剤の使用はなかった．また，潜在性結核の内因性再燃は TNF阻害薬導入後 6 ヶ月以内に発症することが多いと報告されている15）が，本例の ADA
導入から結核の診断までの期間は 14 ヶ月であった．以上
より，潜在性結核の再燃の可能性は否定できないが，結核の初感染であった可能性が高いと考える．
生物学的製剤は関節リウマチや炎症性腸疾患に加え，

tumour necrosis factor antagonist therapies: aTBNET consensus statement. Eur Respir J 2010;
36: 1185‒206.
8）Falkenstern-Ge RF, et al. Prolonged paradoxical reaction to anti-tuberculous treatment after discontinuation of TNF-alpha- blocker therapy with adalimumab. Rare clinical documentation. Open Med 2014;
10: 39‒43.
9）Wallis RS, et al. Adalimumab treatment of lifethreatening tuberculosis. Clin Infect Dis 2009; 48:1429‒32.

近年さまざまな免疫性炎症性疾患で使用されており，活10）Blackmore TK, et al. Therapeutic use of inﬂiximab

動性結核の発症に注意が必要である．結核発症時の生物

in tuberculosis to control severe paradoxical reac-

学的製剤の中止は IRISの誘因となるため，中止する場合

tion of the brain and lymph nodes. Clin Infect Dis
2008; 47: e83‒5.

は IRIS発症を念頭に置き，慎重に経過をみる必要がある．
現状では IRISの治療法や結核発症時の生物学的製剤の継続可否について，一定の見解が得られてはいないが，結核治療を安全に遂行できる状況であれば，生物学的製剤の継続あるいは中止後の早期再開は有用かもしれない．
今後症例の蓄積を通して，IRIS における生物学的製剤の取り扱いが明確になることを期待したい．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

11）OʼDowd C, et al. Tuberculosis complicated by immune reconstitution inﬂammatory syndrome in apatient on anti-TNF α therapy for Crohnʼs disease.
BMJ Case Rep 2011; 2011: bcr0920103376.
12）Takahashi G, et al. Bacteriologically determinedtuberculosis during tumor necrosis factor-αinhibitor therapy. Intern Med 2019; 58: 3593‒6.

13）Matsumoto T, et al. Continuation of anti-TNF therapy for rheumatoid arthritis in patients with active
tuberculosis reactivated during anti-TNF medica-

引用文献
1）Tanaka T, et al. Central nervous system manifestations of tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome during adalimumab
therapy: a case report and review of the literature.
Intern Med 2015; 54: 847‒51.
2）松本智成．生物学的製剤による結核発症時の結核治療と paradoxical response．結核 2015；90：707‒13．

tion is more beneﬁcial than its cessation. J Infect
Dis Ther 2015; 3: 35‒7.
14）Rajagopala S, et al. Tuberculosis-associated chylothorax: case report and systematic review of the literature. Respiration 2018; 95: 260‒8.
15）Keane J, et al. Tuberculosis associated with inﬂiximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizingagent. N Engl J Med 2001; 345: 1098‒104.

アダリムマブを早期に再開した TB-IRIS の 1 例

33Abstract

A case of tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome
for which early reintroduction of adalimumab and corticosteroid was effective

aYuki Fukushiro a,＊, Yusuke Takayama a, Shohei Mishima a,
Ken Masuda a, Hiroyasu Shoda a and Yasuo Iwamoto b

Department of Respiratory Medicine, Hiroshima City Hiroshima Citizens Hospitalb
Department of Oncology, Hiroshima City Hiroshima Citizens Hospital＊Present address: Department of Respiratory Medicine,Hiroshima Red Cross Hospital & Atomic-bomb Survivors Hospital

A 49-year-old female with hidradenitis suppurativa under treatment with the tumor necrosis factor (TNF) αantagonist adalimumab was admitted to our hospital with tuberculosis (TB). We initiated anti-TB therapy (rifampicin, isoniazid, pyrazinamide, and ethambutol) and discontinued adalimumab. One month later, she developed
chylothorax due to immune reconstitution inﬂammatory syndrome (IRIS). After we started corticosteroid (prednisolone 1.0 mg/kg/day as the initial dose) and resumed adalimumab for TB-IRIS, there was no re-accumulationof chylothorax. Finally, she completed a 9-month course of anti-TB therapy, and prednisolone was tapered oﬀ
over the course of 9 months. In this case, the re-administration of a TNF α inhibitor with corticosteroid treatment
was safe and eﬀective for the management of TB-IRIS.