特 集薬 学 研 究 の 未 来 を 拓 く“心”と“からだ”に優しい薬の開発を目指して

東京理科大学 薬学部 薬学科 教授

はじめにさいとう斎藤

あきよし顕宜心・嘔吐などの消化器症状等）が認められる，③治療抵中枢神経系に作用し，“心”に何らかの影響を及ぼ抗性の患者が存在する，などが挙げられています．またうつ病時には，抑うつ症状に加えて，不安や不眠とす薬物を総称して向精神薬と呼びます．向精神薬には，いった症状が併発することもあります．これらの症状抗うつ薬，抗認知症治療薬，抗精神病薬などが含まれ，の 緩 和 に は，抑 制 性 ア ミ ノ 酸 神 経 に 分 類 さ れ る

幻覚薬なども含まれます．約半世紀以上前にフランス

GABAA 受容体を活性化させるベンゾジアゼピン系抗の臨床医ラボリらが，精神運動興奮を抑える薬物“ク不安薬（BZD）が一般的に用いられます．BZD は，治ロルプロマジン”を発見しました．クロルプロマジン

療効果発現は早いものの，前向性健忘（記憶障害），協の発見は，様々な向精神薬の開発に繫がり，その中か調運動障害（ふらつき・転倒），長期服用による依存性ら抑うつ症状によく効く薬物としてイミプラミンが発といった問題があります．これら SSRI や BZD の副作見されました．イミプラミンは抗うつ薬として現在も用発現には，作用機序由来であることが指摘されてお用いられています．以前の精神疾患の治療では，拘束り，現在新しい作用機序による抗うつ・抗不安薬の開や隔離であったり祈禱であったりと，非人道的・非科発が望まれています．

学的な方法がなされていましたが，これら向精神薬のオピオイドには μ（ミュー），δ（デルタ），κ（カッパ）

登場は，精神疾患の治療を画期的に発展させました．と 3 種のサブタイプが存在します．μ 受容体に作用す

一方で今なお，副作用による治療継続が困難になるこる薬物には，モルヒネを始めとするがん性疼痛治療薬とがあります．現在，“心”だけでなく“からだ”にが存在します．κ 受容体に作用する薬物には，中枢性も優しい向精神薬の開発が強く望まれています．

止痒薬であるナルフラフィンが存在します．一方，δ

斎藤研究室ではこれまで“心”の仕組みについて研受容体の生理的な機能は，よく分かっていません．そ究をしながら，その理解に基づいた向精神薬の開発にの背景には，未だ医薬品として成功した化合物がない取り組んで来ました．その中でも，オピオイドδ受容ことが挙げられます．2000 年に Kieffer らが，δ 受容体をターゲットとした抗うつ・抗不安作用やオレキシ体を欠損したマウスが強い抑うつ・不安症状を示すこ

ン受容体を介した認知機能改善効果は，斎藤研究室がとを報告しました．我々はこの現象にいち早く着目し，見いだしてきた研究成果であり，国内外の研究グルー

δ 受容体をターゲットとした化合物による抗うつ薬のプにはない独創的な内容です．以降にこれまでの成果開発に着手しました4）．

について概説したいと思います．

1．オピオイド δ 受容体をターゲットとした 
新規作用機序による向精神薬開発

しかしながら当時のプロトタイプ化合物の中には，痙攣誘発作用を示すものがあり，その臨床開発は大きく制限されました．我々は，共同研究者（長瀬博博士・現 筑波大学名誉教授）とともに，痙攣誘発作用を現代におけるうつ病患者数は全世界で約 3 億人に示さない新しい構造を持った δ 受容体作動薬 KNT―も達するとされその患者数は年々増加傾向です．うつ127 を発見しました【図 1A】．KNT―127 の発見は，病の治療には，セロトニン神経の再取り込み部位を阻

δ 受容体を介した中枢作用の理解を大きく前進させる

害して脳内セロトニン濃度を上昇させる選択的セロトことになりました3）．次項に我々の最近の研究成果にニン再取り込み阻害薬（SSRI）と称される薬物が用いついてご紹介したいと思います．

られています．
SSRI は現在うつ病治療の第一選択薬として広く用いられていますが，その問題点として，①薬効発現までが数週間かかる，②治療効果よりも先に副作用（悪10特集

薬学研究の未来を拓く

δ 受容体を介した不安・恐怖の制御機構

不安や恐怖に関する記憶は生物が生きていく上で欠かせないものですが，過剰な不安や恐怖は日常生活の妨げになります．そのため，適切に不安・恐怖記憶を消去する，すなわち恐怖を想い出す必要がないことを新たに学習する「消去学習」が重要になります．
実験動物を用いた恐怖記憶の評価方法に「恐怖条件付け試験」というのがあります．この試験では，床に電線を敷いた装置にマウスを入れ微弱な電流を複数回流すことで恐怖記憶を形成（恐怖条件付け）させます．
その後マウスを今度は電気ショックを与えることなく装置に入れると「すくみ行動」を示すようになります．

【図 1】KNT―127 の構造式（A）と恐怖記憶の消去に関わる神経回路（B）

PL―PFC の δ 受容体は BLA に投射している神経回路を抑制することで生得的不安を制御していることが，IL―PFC の δ 受容体は，扁桃体 ITC に投射している神経回路を亢進させることで恐怖記憶を亢進させることが示唆されている．

このすくみ行動は恐怖反応の 1 つであり，マウスはタミン酸神経系が生得的不安の発現に重要な役割を果繰り返し装置に入れることで次第にこのすくみ行動をたすこと，② δ 受容体は PL―PFC から扁桃体に投射す減弱するようになります．この過程は恐怖記憶の消去るグルタミン酸神経の興奮を抑制することで不安を制学習として評価することが可能です．我々は，δ受容御している可能性を示唆しています．PFC から扁桃体作動薬である KNT―127 を投与したマウスが，恐怖体へ投射している神経回路は，ヒトにおいても保存さ条件付けされたすくみ行動を速やかに減弱させることれていることが明らかになっています．我々の検討かを見出しました ．また扁桃体と呼ばれる恐怖応答にら，δ 受容体作動薬が既存治療薬とは異なる作用機序関与する脳部位では恐怖記憶の消去学習によって細胞で恐怖記憶や不安症状また抑うつ症状7，8）を緩和させ外シグナル調節キナーゼ（ERK）のリン酸化が促進さることを明らかにしました．現在，不安症状の治療にれることが知られています．KNT―127 はこのリン酸は，セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）や BZD 系薬

化 ERK を増加させました．これらの結果は，δ 受容物が処方されていますが，十分な効果が得られない患体作動薬が恐怖記憶に対する消去学習を亢進させるこ者さんも多く，その治療満足度は高いとはいえない状とを示唆しています ．

況が続いています．このことから，既存薬とは異なる

5）

1）

マウスの扁桃体は，大脳皮質の一部である内側前頭作用機序を持った新規治療薬の開発が望まれています．

前野（PFC）からのグルタミン酸神経を受け不安や恐δ 受容体をターゲットとした抗うつ・抗不安薬は未だ怖の制御を受けています．PFC はさらに前辺縁皮質開発されていません．我々の研究成果は，これまでに（PL―PFC）と下辺縁皮質（IL―PFC）といった隣り合う領ない新しい作用機序をもった治療薬の開発に有用かつ域があり，それぞれ異なる役割を持っています．PL―

重要な情報を提供するものと期待されます【図 1B】．

PFC は不安の発現に，IL―PFC は消去学習に関与しているとされてきました．
光感受性のチャネル（チャネルロドプシン）を発現さ

2．オレキシン受容体を介した

認知機能改善効果と治療法の開発せることが可能なアデノ随伴ウイルス（AAV）ベクタ

アルツハイマー型認知症は神経疾患の一種であり，ーを脳局所に投与することで，そこから投射している高齢者に多く見られる疾患です．アルツハイマー型認

神経回路を特異的に刺激することが可能となります．

知症においては脳が萎縮しており，その原因物質とし我々は AAV ベクターを PL―PFC に局所投与し，PL―てアミロイド β（Aβ）が特定されています．Aβ はア

PFC から扁桃体に投射するグルタミン酸神経回路のミロイド前駆体タンパク質の代謝産物として合成されみにこのチャネルロドプシンを発現させ，その扁桃体ますが，蓄積することで不溶性アミロイド原線維の形に光刺激を与えることで，マウスに不安様行動を誘発成が引き金となり，発病に至ります．

させることに成功しました．ここでの不安様行動とは，これまでに我々は，オキシトシンに注目して認知症高所や新規環境に対して不安や恐怖を感じるといった治療薬の可能性について研究を進めてきました．オキ“生得的な不安”を意味しています．このマウスにシトシンは脳の視床下部室傍核で合成される神経ペプ

KNT―127 を投与すると不安様行動は消失しました．

チドホルモンですが，血中に分泌されたオキシトシン2）

一方，恐怖記憶に対しては影響を示しませんでした ．

は主に子宮収縮や乳汁分泌に関わります．またオキシ

また電気生理的手法を用いて神経活性の測定を行った

トシンを分泌する神経の多くが認知機能に重要な役割ところ，KNT―127 は，有意に減少させました ．こを果たす海馬に投射しています．しかしながら，オキれらの結果は，① PL―PFC から扁桃体に投射するグル

シトシンと認知や学習機能との関係は十分に検討が進

6）

理大

科学フォーラム

2024（8）11

を投与したマウスでは，物体認識記憶が長期に保存されることが明らかになりました3’）．この結果は，PVNから SuM に投射しているオキシトシン神経が，認知機能の改善効果に関与していることを示唆しています【図 2】長期記憶に関わるオキシトシン分子・神経基盤



オキシトシンは，オキシトシン受容体を介して① ERK のリン酸化および② AMPA 受容体の増加を介して，Aβ による海馬LTP の障害を改善し，認知機能を亢進させている（右）．視床下部室傍核（PVN）から乳頭上核（SuM）に投射しているオキシトシン神経は，海馬のグルタミン酸神経を調節することで長期記憶を改善させている（左）．

【図 2】．我々の研究グループは世界で初めて，①オキシトシンが認知機能を亢進させること，②アルツハイマー型認知症の治療薬候補ターゲットとなりうることを明らかにしました．オキシトシンは愛情ホルモン，幸せホルモンとも呼ばれ，他者との交流によって活性化されることが知られています．

んでいませんでした．

家族との交流が少なくなった環境で認知症が急速にマウス神経回路が生きた状態で標本にした海馬スラ進行することは経験的によく知られていることですが，イスに Aβ を曝露し，電気生理的手法を用いて神経活その背景にオキシトシンが関係しているのではないか性の測定を行うと長期増強（LTP）が有意に障害されと考えたのが本研究をはじめたきっかけでした．このます．LTP とは，神経細胞間でのシナプスにおける信研究を発展させることで，認知症の進行を防ぐ新しい号伝達効率が長期に渡って上昇する現象であり，学習治療法・治療薬の開発に繫がることが期待されます．と記憶を司る重要なメカニズムの一つとされています．
そこにオキシトシンを加えると LTP の障害は，正常マウスの海馬スライスと同じ LTP 活性に戻りました．

最後にクロルプロマジンの発見は，その精神症状の制御にLTP の形成には，細胞外シグナル調節キナーゼ（ERK）どんな分子・神経が関与しているのか？

／サイクリック AMP 応答配列結合タンパク質（CREB）

経精神薬理学”という学問を発展させました．神経精の リ ン 酸 化 お よ び Ca 透 過 性 AMPA 受 容 体 に よ る

神薬理学の進歩は病態解明に繫がり，新しい治療薬のCa の流入が重要とされています．また，オキシト開発に繫がりました．お陰で今や薬物での治療が可能

シンには，AMPA 受容体の遺伝子発現を促進することなりつつあります．しかしながらその開発の歴史はとが示唆されています．そこで ERK リン酸化阻害剤

約半世紀とまだ浅く，副作用の面から治療中断する患および Ca 透過性 AMPA 受容体拮抗薬を加えたとこ者さんも多く，治療薬に反応しない患者さんも一定数ろ，オキシトシンによる改善効果は認められなくなりおります．神経精神薬理学はまだまだ発展途上です．

ました ．また Aβ を脳室内に投与することで作製し斎藤研究室では，先人たちが築き上げてきた神経精神たアルツハイマー型認知症モデルマウスの認知機能低薬理学の肩の上に立ち，より安全で効果的な向精神薬下をオキシトシンが改善させました ．本成果は，オ「“心”と“からだ”に優しい薬」の開発を目指し，1キシトシンがアルツハイマー型認知症の治療薬候補タ

日も早くベッドサイドに届けられる向精神薬の開発にーゲットとなりうることを示した世界初の報告です．

繫げようと，日々研究を進めています．

2+2+2+1’）2’）

最近では，化学遺伝学的手法を用いて認知機能における内因性オキシトシンの生理的役割を検討しています．
これまでの検討から，オキシトシン神経の細胞体が存在する視床下部室傍核（PVN）から乳頭上核（SuM）にオキシトシン神経が投射していることを明らかにしました．そこで次に，アデノ随伴ウィルス（AAV）ベクターを用いて興奮性 DREADD（hM3Dq）をオキシトシン―iCre ノックインマウス（オキシトシン特異的に Creリコンビナーゼを発現するマウス）の PVN に発現させたマウスを作成しました．このマウスでは，クロザピン―N―オキシド（CNO）という化合物を投与するだけで，PVN におけるオキシトシン産生ニューロンのみを特異的に活性させることができます．その結果，CNO

12特集

薬学研究の未来を拓くという“神［ 参考文献 ］

δ 受容体の抗うつ作用・抗不安作用に関する論文

1）Kawaminami et al., Front Behav Neurosci. 2022 ; 16 : 808232.
2）Kawaminami et al., Neuropsychopharmacol Rep. 2024 ; 44 : 256―261.
3）Nagase and Saitoh, Pharmacol Ther. 2020 ; 205 : 107427.
4）Saitoh et al., J Pharmacol Sci. 2004 ; 95 : 374―80.
5）Yamada et al., Neuropharmacology. 2019 ; 160 : 107792.
6）Yamada et al., Biochem Biophys Res Commun. 2021 ; 560 : 192―198.
7）Yoshioka et al., Behav Brain Res. 2022 ; 416 : 113536.
8）Yoshioka et al., Neuropharmacology. 2023 ; 232 : 109511.

オキシトシンと認知機能に関する論文1ʼ）Takahashi et al., Biochem Biophys Res Commun. 2020 ; 528 : 174―178.
2ʼ）Takahashi et al., Neuropsychopharmacol Rep. 2022 ; 42 : 492―501.
3ʼ）Takahashi et al., PLoS One. 2023 ; 18 : e0294113.