課題番号 ０４Ｂ－２１

研究題目 炎症性腸疾患と関連する non-coding SNP の機能解析

研究組織研究代表者：沖 真弥（京都大学大学院 医学研究科）
共同研究者：竹本龍也（徳島大学先端酵素学研究所）【1】研究の概要に結合する「hotspot」を形成していた。

[1-1]本研究の目的・概要

このような hotspot は様々な転写因子を

炎症性腸疾患は潰瘍性大腸炎とクロー結合し、遺伝子発現制御に必須と考えらン病に大別され、前者は大腸のみ、後者でれるため、本研究ではその機能解析を行は小腸や大腸をはじめとするさまざまななった。

消化管に慢性的な炎症を起こす。両者ともに遺伝的な要因も大きいため、ゲノム[1-2]研究の方法・経過ワイド関連解析（GWAS）がさかんになされマウスでも相同な hotspot 25 箇所のうているが、他の疾患同様、一塩基多型

ち、全てのラインにおいて両アレルまた（marker SNP）の多くが non-coding 領域

は片アレルを欠損したマウスを作出した。に存在するため、炎症性腸疾患との因果一部のラインのホモ欠損マウスを作出し、関係はほとんど説明できていないのが現DSS 投与によって発症リスクを底上げし状である。

たうえで、炎症性腸疾患に見られる体重申請者は、世界中で報告されたほぼ全ての ChIP-seq データを収集、計算、分析低下、下痢状の糞便や超組織の炎症などの表現型を解析した。

したデータを Web サービスとして公開して い る （ ChIP-Atlas;

http://chip-atlas.org; Oki et al 2018 EMBO Rep）。

【2】研究成果

ここに収録された 800 種類以上の転写因[2-1]本共同研究で明らかになった研究子を含む、約５万件の human ChIP-seq デ成果ータを活用し、さまざまな疾患関連 SNP にマウスでも相同な hotspot 25 箇所のい対する enrichment 解析をおこなったとこ

ずれかを欠失したラインのうち、昨年度ろ、炎症性腸疾患の marker SNP 周辺にはに加えて２系統のホモ欠損ラインが体重血球分化や炎症反応に重要な転写因子が低下、下痢状の糞便や超組織の炎症など顕著に結合し、本疾患が自己免疫疾患での表現型を示した。

あることと矛盾しない結果を得た。興味深いことにこれら複数の転写因子は、[2-2]本共同研究による波及効果及び今marker SNP の連鎖不平衡領域内で集中的後の発展性

これまで、炎症性腸疾患と関連する

expression

andepigenomic

non-coding SNP がいくつも見つかってremodeling through c-JUN and YAP-

いるが、それらがなぜ発症につながるのmediatedか？というメカニズムはほとんど分か

Nucleic Acids Res. 50(17), 9765-っていない。このことは炎症性腸疾患だ

9779, 2022.

enhancer

activation.

けでなくその他の疾患についても同様

Hirata, H., Kamohara, A., Murayama,

である。本研究では多くの転写因子を結M., Nishioka, K., Honda, H., Urano,合する hotspot に着目し、その欠損マウ

Y., Soejima, H., Oki, S., Kukita,

スを作出することにより、non-coding 領

T.,域に変異をもつ炎症性腸疾患モデルマ

Kukita, A. A novel role of helix-ウスの作出が期待できる。またこの研究

loop-helix transcriptional factor

手法はその他の疾患についても応用で

Bhlhe40 in osteoclast activation. J

きるため、non-coding SNP に起因する発Cell Physiol. 237(10), 3912-3926,症メカニズムの解明を一気に進めるこ2022.

Kawano,S.,

Mawatari,M.,

Honda, M., Kimura, R., Harada, A.,とができる。

Maehara, K., Tanaka, K., Ohkawa, Y.,【3】主な発表論文等

Oki, S. Photo-isolation chemistry[3-1]論文発表

forMiyazawa, K., Ito, K., （22 名）, Oki,spatial transcriptome with mouse

S.,

Akazawa,H.,

Kamatani,Y.,

Komuro, I. Trans-ancestry genome-high-resolution

anddeep

tissue sections. STAR Protoc. 3(2),101346, 2022.

atrialZou, Z., Ohta, T., Miura, F., Oki, S.

fibrillation provides new insights

ChIP-Atlas 2021 update: a data-

into disease biology and enables

miningpolygenic

epigenomic

wide

analysis

ofprediction

ofsuiteforlandscapes

exploringbyfully

cardioembolic risk. Nat Genet. 2023.

integrating ChIP-seq, ATAC-seq andIwata, M., Kosai, K., Ono, Y., Oki,

Bisulfite-seq data. Nucleic Acids

S.,

Mimori,K.,

Yamanishi,Y.

Regulome-based characterization ofdrug

activity

acrossthehumanRes. 50(W1), W175-W182, 2022.
Eguchi, R., Hamano, M., Iwata, M.,
Nakamura, T., Oki, S., Yamanishi, Y.

diseasome. NPJ Syst Biol Appl. 8(1),TRANSDIRE:

44, 2022.

reprogramming by a pioneer factor-Hino, Y., Nagaoka, K., Oki, S., Etoh,K.,

Hino,S.,

Nakao,

M.

Mitochondrial stress induces AREG

guideddata-driven
trans-omicsdirectapproach.

Bioinformatics. 38(10), 2839-2846,2022.

Z. Zou, M. Iwata, Y. Yamanishi, S.

的トランスクリプトーム解析. 第 100Oki*. Epigenetic landscape of drug回日本生理学会大会. 2023/3/16.（招responses revealed through large-待）scale ChIP-seq data analyses. BMC

沖真弥. Photo-Isolation Chemistry

Bioinformatics. 23(1), 51, 2022.

を用いた局所的なトランスクリプトー

M. Honda, S. Oki*, R. Kimura, A.

ム解析. 第 67 回日本人類遺伝学会.
2022/12/15.（招待）Harada, K. Maehara, K. Tanaka, C.
Meno, Y. Ohkawa. High-depth spatial

沖真弥. 光単離化学による局所的かつtranscriptome analysis by photo-

高深度のトランスクリプトーム解析.

isolation chemistry. Nat Commun.

第 45 回日本分子生物学会. 2022/12/2.

12(1), 4416, 2021.

（招待）

R. Kimura, Y.U. Inoue, T. Kikkawa, M.

沖真弥. Photo-isolation chemistry

Tatehana, Y. Morimoto, H. Inada, S.

による局所的高深度トランスクリプト

Oki, T. Inoue, N. Osumi. Detection

ーム解析.

of REST expression in the testis

2022/11/15.（招待）

using epitope‐tag knock‐in mice

沖ExCELLS

セミナー.

真弥. 空間的な遺伝子発現制御のしgenerated by genome editing. Dev

く み を 探 る .

Dyn. 251(3), 525-535, 2022.

2022/10/19.（招待）
沖NGS

EXPO

2022.

真弥. Photo-isolation chemistry2）[書籍]

による局所的高深度トランスクリプト沖 真弥, 大川恭行. 光単離化学によるーム解析. シングルセルゲノミクス研究会 2022. 2022/8/30.（招待）

高深度かつ高解像度トランスクリプトーム解析. 生物物理. 62(6), 2022.
沖 真弥, 大川恭行. Photo-Isolation

沖真弥. Photo-isolation chemistryforhigh-resolution

and

deep

Chemistry: PIC 法を用いた微小細胞集

spatial transcriptome with tissue

団での遺伝子発現解析. 月刊「細胞」.

sections. 第 74 回日本細胞生物学会大54(10), 2022.

会. 2022/6/29.（招待）[3-3]成果資料等[3-2]学会発表

なし

Shinya Oki. Photo-isolation chemistry
forhigh-resolution

and

deep

【4】今後の課題等

spatial transcriptome with tissue

今後もそのほかの Hotspot の欠損ライ

sections. IMGC 2023 RIKEN Symposium.

ンについてホモ変異マウスの作出と表現

2023/3/30.（招待）

系解析をおこなう。

沖真弥. 光単離化学（PIC）による局所