泌尿器科総会081125.qxd 08.11.26 5:45 PM ページ 2 (1,1)

略る。

泌尿器科総会081125.qxd 08.11.26 5:45 PM ページ 3 (1,1)

独立行政法人 国立病院機構 東京医療センター
泌尿器科 医長

斉藤

史郎

先生

シード線源永久挿入による前立腺癌密封小線源療法は国内で開始されて5年が経過しますが、その普及はめざましく、現在全国90以上の施設で実施され、これまでに計9000例を超す治療が行われています。本治療は侵襲が少なく、アメリカ
での長期間の観察にてその有効性と安全性が確認されていますが、その適応に関しては意見の分かれるところであります。一般には低リスク症例に関しては的確なる手技にて治療を行えば、手術、外照射療法、小線源療法、いずれの方法による治療成績にも差がないことが示されています。その中で、小線源療法は手術よりも治療侵襲が少なく、他の放射線治療よりも効率的で安定した線量分布が得られることから、直腸や尿道での障害が生じにくく、また性機能の維持も高率に期待できる治療法として認識されています。
ヨウ素125を用いた小線源療法においては、処方線量を144Gyとして、前立腺周辺に3mm程度のマージンをとった領域に照射が及ぶことが推奨されていますが、低リスク症例においては腫瘍悪性度、病巣範囲の両面から考慮して、小線源療法
単独での治療で十分な有効性が得られるものと思われます。臨床病期分類でのT factor、PSA値、Gleasonスコアが高まることはリスクの上昇であり、すなわち腫瘍悪性度および病巣の進展の可能性を高めています。そのため、リスクの高い症例においては小線源単独での治療では不十分だと考えられ、線量の増加と照射野の拡張を目的とした外照射の併用が行われています。また、病巣の縮小および放射線の効果の向上をねらったホルモン療法の併用も有効とされています。
米国 Mount Sinai大学のDr. Stoneは数多くの経験から、リスクの高い症例に対してはBiologically Effective Dose (BED)を高くした放射線治療が最も治療効果が高いと考えておられ、高いBEDを得るためには小線源と外照射の併用が最も効率的であるとしています。ここでは「ハイリスク症例に対する密封小線源療法の可能性」を語ったDr. Stoneの講演 Best Approach for High Risk Prostate Cancerの主旨を紹介いたしますが、これは大変興味深い内容であり、今後の国内における高リスク前立腺癌に対する治療選択の考え方に一石を投ずることになると思われます。

泌尿器科総会081125.qxd 08.11.26 5:45 PM ページ 1 (1,1)

Best Approach for High Risk Prostate Cancer
Nelson N. Stone, MD
Professor of Urology & Radiation Oncology, The Mount Sinai School of Medicine, USA「局所進行の可能性のある高リスク前立腺癌に適正ですが私は、小線源療法とIMRT、そして9ヶ月間の治療法はあるか」について考えてみましょう。例としホルモン療法の併用こそが、このような患者の治療にて次のような患者の治療法を考えて頂きたいと思いまはベストであると信じています。

す。患者は55歳男性、PSA値が20、cT2cの前立腺癌で、グリソンスコア8、生検コア60％に癌が認めら

前立腺全摘除術れ、前立腺体積は28cc、性的にアクティブで、IPSS 6です。骨転移、CTスキャンは陰性で、被膜外浸潤と精嚢への浸潤について直腸内コイルMRIで陰性

図2はUCSFのDr. Peter Carol率いる研究グルーです（図1）。このような比較的若い患者の予後が最もプが数年前に発表した、前立腺全摘除術に関するデー大切です。健康な55歳の男性であれば、あと20〜

タです。グリソンスコアが8〜10でPSA値が20以上

30年は生存することが期待されます。このような前の前立腺癌患者について、その奏効率は20％程度で立腺癌治療にはいくつかの選択肢がありますが、泌尿した。図3は前立腺全摘除術に関する別の論文ですが、器 科 医 は 、 ほ と ん ど が 根 治 的 前 立 腺 全 摘 除 術 を 選ぶ

グリソンスコアが8〜10で、生検コアの50％以上がでしょう。また同じ質問に放射線腫瘍医は、IMRTと陽性の前立腺癌患者の奏効率は25％前後でした。図4

2年間のホルモン療法だと大半が答えるでしょう。

は、cT3の前立腺癌を調べた別の論文ですが、局所性Best Treatment for High Risk Patient？

Radical Prostatectomyfor High-Grade Prostate Cancer
100
90
PSA Failure Free Survival

80

・55 y/o with PSA 20 and cT2c prostate cancer−Pathology: Gleason score 8, 6/12 cores (60%)
with PI, prostate volume 28 cc.

70
60≧50% PBC

50
40
30
20

−Sexually active and IPSS 6

100−Negative bone and CT scan
−Negative endorectal coil MRI for ECE and SVI

46
122

35
65

0

1

26
43

21
29

2
3
Time in Years Following Treatment

17
23

15
16

4

5

Kaplan-Meier plot of biochemical control as defined by PSA value of less than 0.1 ng/mL
for patients undergoing radical prostatectomy for biopsy Gleason 8 or higher disease.
(Solid line, PSA<10 ng/mL and %PBC<50% ; dashed line, PSA≧10 ng/mL and/or %PBC≧50%.)

Urolgy 2006 ; 68 : 367-370.

図1

図3

High Risk Patients with Scores of 8-10
1.00
＜＝20
＞ 20

Long-Term Outcome Following Radical Prostatectomy
in Men with Clinical Stage T3 Prostate Cancer
Probability of Freedom from clin Failure

1.0

0.75

0.50

114 pts
Med fu : 36 mos

0.25

0.00

0

1

2

3

4

5

図2

0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0

Survival Time (years)

Likelihood of remaining disease-free after radical prostatectomy in patients withbiopsy Gleason Score 8 to 10, as stratified by serum PSA at diagnosis as 20 ng/mL.
or less versus greater than 20 ng/mL.
J Urol 2003 ; 169 :157-163.

0.9

0

2

N=83

60

4

6
39

8

10

12

14

16

12

Follow-Up (years)

Probability of freedom from clinical failure in men with biochemical recurrence
following radical prostatectomy for cT3 prostate cancer.

J Urol 2006 ; 176 : 564-568.

図41

泌尿器科総会081125.qxd 08.11.26 5:45 PM ページ 2 (1,1)

進行前立腺癌の患者は臨床的再発が多く、また図5で（最高で81Gy）優れた結果が得られることを明らかに示すように他の疾患で死亡するよりも前立腺癌で死亡しています。しかし81Gyであっても、まだ12％のする確率の方がずっと高いのです。

患者では前立腺癌が残存していました（図7）。つまり、
この限局性疾患の全てを根絶するには、81Gyでは不十分だったのです。

前立腺全摘除術 ＋ 補助放射線療法
ホルモン療法 ＋ 外照射療法

根治的前立腺全摘除術に補助放射線療法を加えた結果はどうでしょうか。図6は2006年にJAMAに発表されたSWOG-8794のデータです。これで明らかに

長期ホルモン療法と外照射療法（LTAD＋RT）
を併用

なったのは、根治的前立腺全摘除術と補助放射線療法

すればどうでしょうか。よく引用される研究で、多くを受けた患者では、根治的前立腺全摘除術単独の患者の放射線腫瘍医が外照射療法と長期ホルモン療法を併より生存率が約30〜35%改善されたということで用する根拠にしているものに、RTOG 9202の研究す。この結果より根治的前立腺全摘除術の局所再発率があります。これは高リスク前立腺癌に対して2年間が30〜35％であり、その残存腫瘍が放射線療法によのホルモン療法と放射線療法を併用しPSA非再発率をり治療されたということになります。

みたもので、線量は65〜70Gyです（図8）。2年間のホルモン療法と併用しても5年目には、50％の患者が再発しています。ここから読み取れるメッセージは、（MSKCC）のDr. Michael Zelefskyは、中間〜高リ

たしかにホルモンは有効かもしれませんが、不十分なスク前立腺癌の場合、放射線療法の線量を上げるほど放射線量を補うことはできないというものです。

High Dose Radiation Delivered by Intensity Modulated
Conformal Radiotherapy Improves the Outcome of
Localized Prostate Cancer

1.0
0.8
0.6
0.4

DOD=176 140
DOC=176 141

105
105

42
42

Percent PSA Relapse Free Survival

Death Probability Cummulative Incidence

Memorial Sloan Kettering Cancer Center

18
18

Death from prostate cancer (DOD)

0.2
Death from other causes (DOC)

0.0
0

1

2

3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Years from Radical Prostatectomy

Competing risk analysis of death from prostate cancer
and death from other causes in men undergoing radical
prostatectomy for cT3 prostate cancer.

図5

100

81 Gy (65)60

ρ=0.0575.6 Gy (193)40

A Randomized Clinical Trial

64.8-70.2 Gy (134)00 12 24 36 48 60 72 84 96 108
MonthsFIG. 3. Kaplan-Meier actuarial probability of achieving PSA relapse-freesurvival in unfavorable prognostic risk subgroups according to 3 doselevels. At 3 to5 years at 81 Gy. 23, 15 and 9, at 75 Gy. 86, 45
and 18, and at 64.8 to 70.2 Gy. 45, 31 and 15 patients were at risk,
respectively.





!
"$"!
$$$
#$     $
##%""#$# ""% "$    $!
" $%!$

12% Positive biopsy for intermediateand high risk with 81 Gy

J Urol 2001 ; 166 : 876-881.

1.0

80

Radiotherapy
Observation

160

30-35% local
recurrence

Non-Failure Rate

Percentage

Phase Ⅲ Trial of Long-Term Adjuvant Androgen Deprivation After Neoadjuvant
Hormonal Cytoreduction and Radiotherapy in Locally Advanced Carcinoma of
the Prostate:The Radiation Therapy Oncology Group Protocol 92-02

PSA Relapse (＞0.4ng/mL)

100

140
20

0.6
0.4

0
0
No. at Risk
Radiotherapy
Observation

172
175

5

10

15

17

Years From Registration
86
11
63
10

Dose=65-70 Gy

0.8

0.2

Log-Rank ρ＜.001

0

STAD+RT
LTAD+RT ρ＜.0001
761
753

248
367

1

2

3

126
172

4

5

1 STAD+RT
4 LTAD+RT

6

7

8

Years Since Randomization

J Clin Oncol 2003 ; 21: 3972-3978.

JAMA. 2006 ; 296 : 2329-2335.

2





!"
#
 

ρ=0.00620

図7

Adjuvant Radiotherapy for Pathologically
Advanced Prostate Cancer

図6

TABLE 2. Incidence of positive
posttreatment prostate biopsy
according to prognostic risk
group in 252 patients80

図8泌尿器科総会081125.qxd 08.11.26 5:45 PM ページ 3 (1,1)

小線源療法 ＋ 外照射療法 ＋ 短期ホルモン療法

生物学的効果線量：BEDとはではここで、小線源療法及び外照射療法と短期ホル

ここで生物学的効果線量（Biologically Effective

モン療法を組み合わせたデータを見てみましょう。

Dose：BED）を使って照射線量を比較する方法につMount Sinai病院のDr. Richard Stockと私が、こいてお話ししたいと思います。BEDを用いる意義は、の併用療法に興味を持ち始めたのは1993年のことでこれにより小線源療法と他の照射方法の比較ができるした。そして10年間の経験を踏まえて、2004年にことです。また、ヨウ素であろうが、パラジウムであ小線源療法と外照射の併用により総放射線量を安全にろうが、またイリジウム192であろうが同じ基準で比上昇させられるという結果を得ました。そしてこの研較できます。ここで明らかになったのは、BEDで計算究の中で、中間〜高リスク患者の86％が非再発であされた線量が高いほど治療後のPSA制御率が高くなるったことを報告しました（図9）。小線源療法と外照射ということです（図11）。Cox回帰分析で調べると、の併用に関心を寄せていた研究グループは我々だけで

PSA再発を予測する重要な因子はPSA値、グリソンはありません。図10はVirginia大学からのデータでスコア、そしてBEDであることが分かります（図12）。

すが、根治的前立腺全摘除術と小線源療法および外照American Brachytherapy Society（ABS）が推奨

射 療 法 の 併 用 を 比 較 し た と こ ろ、 併 用 療 法 の 方 が 約している100Gyのヨウ素挿入と45Gyの外照射の併20％優れた転帰となっています。

用療法がBED200Gyに匹敵します。BEDを180〜
200Gyあたりまで上げると、患者の98％で局所制御されます。

Effect of BED on PSA Failure

86%

90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0

Number at risk

1

2

3

(124)

(121)

(104)

4

5

(61)
(27)
Years

6

7

8

(11)

(2)

(1)

9

90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

Five-year actuarial freedom from prostate-specificantigen (PSA) failure rates.

図9

BED groups>200>180 -200>160-180>140-160>120-140>100-120²100

100

PERCENT FREE FROM FAILURE

Percent Free From PSA Failure100

P<0.0001
0

1

2

3

4 5 6
YEARS

7

8

9 10

図11

Case-matched Comparison of Contemporary Radiation Therapy toSurgery In Patients with Locally Advanced Prostate Cancer
1.0

Survival

95% confidence
interval forExp(B)

BTC
RP

0.8

Brachy/EBRT

0.6
Radical Prostatectomy

0.4
0.2

BTC
RP 0.0

104
104

87
72

68
52

29
25

5
16

0

12

24
36
48
Months Since Procedure

60

52
40

72

Estimated prostate-specific antigen outcome for matched cohorts stratified by treatment
modality. BTC=brachytherapy combination therapy;RP=radical prostatectomy.

Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006 ; 66 : 1092-1099.

図10

Multivariate Analysis of
Factors Affecting PSA Failure
FactorAgeTreatment group
Stage
Risk group
Hormonal therapy
PSA
Gleason score
BED

p Value
0.303
0.225
0.103
0.326
0.178
0.012
0.000
0.000

Exp(B)
1.16
0.749
1.59
1.27
0.637
1.45
1.72
0.741

Lower
0.877
0.469
0.911
0.79
0.331
1.08
1.29
0.652

Upper
1.52
1.19
2.79
2.03
1.23
1.93
2.31
0.843

Abbreviations : BED=biologically effective dose;PSA=prostate-specific antigen.

図123泌尿器科総会081125.qxd 08.11.26 5:45 PM ページ 4 (1,1)

える患者では、BED220Gy超であった患者の86％

高線量放射線療法が非再発でした（図14）。

では最初の症例に戻りましょう。55歳でPSA値が20以上、グリソンスコアが8の前立腺癌患者です。こ

追加短期ホルモン療法の有効性

れ は International Journal of Radiation
Oncology, Biology, Physics（Red Journal）に発このような高線量が照射された患者で短期ホルモン

表される予定のデータですが、グリソンスコアが7〜療法が有効かを考えます。非常に高い線量において、10の前立腺癌に関する重要な研究です。このデータ

短期ホルモン療法は有効であり生化学的非再発率はは6ヶ所の施設、Mount Sinai、MSKCC、Mayo
Clinic、Cleveland Clinic、UCSF、New York
Prostate Instituteのデータです。約6000例の患

Advantage of HT with Dose > 220 Gy

者のうち845例はグリソンスコア7で、233例は8〜

1.0

10でした。グリソンスコアが8〜10の患者をサブグ

0.8

220超では86％が生化学的非再発という結果でした（図13）。

Cum Survival

ループ解析すると、BEDが220以下では61％、

94％
75％

0.6
0.4
0.2
P=0.0010.0

非常に高い線量として220Gy超の群を設定しまし

0.0

1.7

た。グリソンスコアが8〜10で、かつPSAが20を超

3.3
5.0
6.7
Years from lmplant

8.3

10.0

図15

5-Year bFFF for Gleason 8-10 by 2 Dose Groups
1.0

Freedom from Metastases Gleason
8-10 by Dose Group＞220 Gy (86%)

0/67
2/56

220 Gy (61%)
0.6

0.8
Cum Survival

Cum Survival>220 Gy (100%)
200-220 Gy (94%)

1.0

0.8

0.4
0.2

<200 Gy (73.5%)
20/110

0.6
0.4
0.2

p=0.001

0.0
0.0

1.7

3.3
5.0
6.7
Years from lmplant

8.3

p＜0.001

0.0

10.0

0.0

図13

1.7

3.3
5.0
6.7
8.3
Years from lmplant

10.0

図16

5-Year bFFF for Gleason 8-10 and PSA > 20 ng/mL by BED
1.0>220 Gy (86%)
1/8

Cox Regression for Freedom fromDistant Metastases
Covariates

Sig.

Hazard Ratio

Age
Gleason score
PSA
Supplemental EBRT
Hormones
Implant Date
BED Groups
BED Group 1
BED Group 2

.420
.000
.065
.000
.193
.354
.000
.001
.027

1.018
2.090
1.013
.172
1.613
1.000

Cum Survival

0.8
0.6

220 Gy (39%)

0.4

19/35
0.2
p=0.04

0.0
0.0

図14

4

1.7

3.3
5.0
6.7
Years since lmplant

8.3

10.0

図17

31.79011.197

95.0% CI for Exp(B)
Lower
Upper
.974
1.064
1.455
3.001
.999
1.026
.074
.401
.785
3.314
1.000
1.000
4.113
1.323

245.691
94.785

泌尿器科総会081125.qxd 08.11.26 5:45 PM ページ 5 (1,1)

94%とホルモン療法を行わなかった75%よりも高く

4例（0.7％）にグレード3〜4の損傷があり、これはなりました（図15）。転移についてはどうでしょう。

潰瘍と瘻孔でしたが、これら4例のうち3例が220Gy

図16はグリソンスコアが8〜10の患者に対する高線未満で、1例は220Gy以上でした。つまり、直腸の量放射線療法の効果を示したもので、照射線量が高い

有害事象の発生とBEDには関連はありませんでした。

ほど非転移となる確率が高くなっています。Cox回帰分析を行うと、外照射とBEDが重要でした（図17）。
グリソンスコアが8〜10の患者での5年全生存率を調

トリモダリティーによるハイリスク症例の攻略

べたところ、照射線量が高いほど生存率が高くなりました（図18）。Cox解析ではやはり補助的な外照射療結論ですが、小線源療法に外照射療法と9ヶ月のホ法とBEDが重要で、グリソンスコアとPSAは因子でルモン療法を併用することで局所制御率は98％となはありませんでした（図19）。

り、高リスクの前立腺癌にはこれがベストな治療法と考えられます。高いBEDが照射されるためには小線源療法は必要であり、また高いBEDを照射してもそのハイリスク前立腺癌への戦略

安全性は増悪しません。

このことが示すように、高グレードの前立腺癌患者
では局所疾患を根絶させれば転移は起きず、前立腺癌
で死ぬこともなくなるわけです。このように220Gy
超という高線量のBEDを得るためには、45Gyの外照
射療法、さらにヨウ素での小線源療法にてD90を
130Gyにする必要があり、また、短期のホルモン療法を併用すればさらに効果が高まります。このような
130Gyのヨウ素と45Gyの外照射（ α/β＝2）の併用療法で得られる線量に匹敵するBEDを外照射療法だけで得ようとすると、117Gyが必要になり、とても実行できるものではありません。
220Gy以上のBEDを得るためにこのような併用療法を行うとなると、これがはたして安全なのか、直腸に損傷を与えないのか、という問題を考えなければなりません。図20はRTOGで報告している直腸での有害事象の発生率ですが、88.7%には消化管疾患はな
く、10.6％にグレード1〜2の有害事象を認めました。

Cox Regression 5-Year Survival for
Gleason 8-10
Covariates

Sig.

Age
Gleason score
PSA
Clinical Stage
Supplemental EBRT
Hormones
Implant Date
BED Groups
BED Group 1
BED Group 2

.535
1.340
.129
1.051
.136
.965
.626
1.082
.048
.282
.421
1.497
.517
1.000
.013
.338
2.718
.004
4.489
27/233 (11.6%) died

Cum Survival

0.8

19/95

600

>220 Gy (92.5%)
200-220 Gy (82.9%)<200 Gy (82.5%)

0.4519(88.7%)

400
300
200

62(10.6%)

1004(0.7%)

0.2

0

p=0.008

0.0
0.0

1.7

3.3

5.0

6.7

Years from lmplant

図18

8.3

10.0

21.02312.498

500

0.6
3/15

.352
1.612

RTOG Rectal Morbidity

Patients

5/123

95.0% CI for Exp(B)
Lower
Upper
.531
3.379
.986
1.122
.921
1.011
.788
1.485
.080
.991
.560
4.007
1.000
1.000

図19

5-Year Survival for Gleason 8-10
1.0

Hazard Ratio

0

1 and 23 and 4
grade
No association between rectal morbidity and BED, 3 of the 4grade 3-4 injuries occurred at a dose <220 Gy

図205泌尿器科総会081125.qxd 08.11.26 5:44 PM ページ 1 (1,1)

Mt.Sinai大学 Dr.StoneのHigh Risk前立腺癌に対する治療戦略−トリモダリティーによる High Risk 症例の攻略−
トリモダリィティー：小線源療法、外照射療法、ホルモン療法 (HT) を組み合わせる。
精嚢生検 (SV) の結果により Adjuvant HT の期間を変化させる。
外照射 (EBRT) は小線源療法 ( I -125) 後に施行しており、I -125+EBRT にて D90＞220Gy（BED 換算）を目標としている。

Mt. Sinai 大学における High Risk前立腺癌の定義

PSA＞20ng/mL ・ グリソンスコア 8 -10 ・ T2c, T3
上記のいずれかひとつを満たせばHigh Risk前立腺癌としている。

SV−（精嚢生検陰性）
I -125 110Gy（処方線量）
EBRT 45Gy(1.8Gy×25fr.)

Neoadjuvant HT 3ヶ月

SV−（精嚢生検陰性）
Neoadjuvant HT
I -125（処方線量）
EBRT(1.8Gy×25fr.)
Adjuvant HT: 3ヶ月: 110Gy: 45Gy: 6ヶ月

Adjuvant HT 6ヶ月

SV＋（精嚢生検陽性・骨盤内リンパ節生検陰性）
I -125 110Gy（処方線量）
EBRT 45Gy(1.8Gy×25fr.)

Neoadjuvant HT 3ヶ月＊
SV＋（精嚢生検陽性）

Neoadjuvant HT
I -125（処方線量）
EBRT(1.8Gy×25fr.)
Adjuvant HT: 3ヶ月: 110Gy: 45Gy: 21ヶ月Adjuvant HT 21ヶ月

*精嚢生検陽性症例は骨盤内リンパ節生検を施行し陰性が確認された患者を治療対象とする

参考

Mt. Sinai大学において小線源単独療法を施行する場合、下記の指標を目標として計画している。
1. 処方線量
2. D903. V150
4. 尿道D30
5. 直腸V100

160Gy
180-190Gy（前立腺体積90％に照射されている線量）50％以下（240Gy照射されている前立腺体積）150%以下＝240Gy以下（尿道体積30％に照射されている線量）
1.3cc以下（160Gy照射されている直腸体積）〒136-0075 東京都江東区新砂3丁目4番10号
TEL :（03）5634-7006（代）URL : http://www.nmp.co.jp/

2008.12月作成
TA-0812-G04