第 42 巻

第 10 号● 症例 ●

2015 年 10 月

1215

5-FU 血中濃度測定による投与量調節の有用性―インフューザーポンプの種類により 5-FU 持続静注時の 5-FU 血中濃度は異なる―

宗岡

＊1

克樹

＊1

白井良夫

神田

＊2

循吉

＊1

佐々木正貴

＊3

若井俊文

若林広行

＊2

〔 Jpn J Cancer Chemother 42 10): 1215-1218, October, 2015〕

Improved Response to 5-FU Using Dose Adjustment and Elastomeric Pump Selection Based on Monitoring of the 5＊1
＊1＊2
＊1＊3
FU Level―A Case Report: Katsuki Muneoka , Yoshio Shirai , Junkichi Kanda , Masataka Sasaki , Toshifumi Wakai＊2＊1＊2and Hiroyuki Wakabayashi （ Dept. of Surgery, Niitsu Medical Center Hospital, Dept. of Clinical Therapy and Pharmaco＊3therapy, Faculty of Pharmaceutical Sciences, Niigata University of Pharmacy and Applied Life Sciences, Division of Digestiveand General Surgery, Niigata University Graduate School of Medical and Dental Sciences)
Summary
A 61-year-old man with unresectable multiple hepatic metastases after resection of sigmoid colon carcinoma was treatedwith irinotecan and infused 5-fluorouracil（5-FU）plus Leucovorin（FOLFIRI). Since the levels of tumor markers increased, the25-FU dose was increased from 2,700 to 3,000 mg／m
／ using a Jackson-type pump and an extended infusion time of 53 hours.
The blood level of 5-FU was 507 ng／mL／
16 hours after starting the infusion. The pump was then changed to a bottle-type2
pump with the same dose of 3,000 mg／m
／ . At 16 hours, the 5-FU level was 964.5 ng／mL.
／The areas under the concentration
vs. time curve（AUC mg・h／L）were／
21 and 44 mg・h／L／ for the Jackson- and bottle-type pumps, respectively. Owing to the2development of Grade 3 stomatitis and hand-foot syndrome, 5-FU was reduced to 2,700 mg／m／
with a bottle-type pump.
The AUC decreased to 27 mg・h／L,／ but the liver metastases were reduced and the adverse effects subsided to Grade 1. Thiscase shows that individual dose adjustment of 5-FU to the appropriate AUC based on pharmacokinetic monitoring of theblood 5-FU level can improve the response, reduce adverse effects, and have a clinical benefit. Key words: Serum 5-FU
concentration, Therapeutic drug monitoring, Colorectal neoplasms（Received Feb. 3, 2015／Accepted／Apr. 10, 2015)
要旨 背景: 大腸癌治療では 5-FU 持続静注用インフューザーポンプ（以下，ポンプ）が汎用されるが，5-FU 血中濃度からの検討は少ない。目的: 2 種類のポンプ間で 5-FU 血中濃度に差を認めた 1 症例を報告する。方法: 61 歳，男性。S 状結腸癌術
2後肝転移に対し FOLFIRI＋bevacizumab を開始。転移巣が増大し 5-FU を 3,000 mg／m／ へ増量した際，投与時間延長を認めた。ポンプをジャクソン型（以下，J 型）からボトル型（以下，B 型）へ変更し，5-FU 血中濃度測定を行った。結果: J 型の投与時間は約 53 時間，血中濃度は投与開始後 2・16・19 時間で 282.5・507・470.3 ng／mL／であった。同一投与量での B 型の投与時間は約 49 時間となり，血中濃度は投与開始後 2・16・19 時間で 548.5・964.5・915.0 ng／mL／であったが，Grade 32の口内炎出現のため 5-FU を 2,700 mg／m／ へ減量したところ，16 時間値は 593.5 ng／mL／であった。結語: 投与量が同一であっても，ポンプにより投与時間ならびに 5-FU 血中濃度は異なる。特に増量時は，5-FU 血中濃度も約 2 倍の差を認めた。
このようにポンプの機能特性は 5-FU 血中濃度に影響を与えるため，血中濃度を測定して投与量調節することは有用である。
その結果，副作用の軽減，奏効率の上昇が期待できる。
姻姻姻姻姻姻姻姻姻姻姻姻姻姻姻姻姻＊1

新津医療センター病院・外科
新潟薬科大学・薬学部・臨床薬物治療学研究室＊3
新潟大学大学院医歯学総合研究科・消化器・一般外科学分野（第一外科)＊2

連絡先: 〒 956-0025 新潟市秋葉区古田 610
宗岡 克樹

新津医療センター病院・外科

1216
表 1

ポンプの種類による 5-FU 血中濃度の変化
5-FU 血中濃度（ng／mL)／ポンプ

持続投与の開始後

充填
5-FU 量種類
ジャクソン型
ボトル型

4,500 mg
4,500 mg
4,000 mg

2 時間

16 時間

19 時間

282.5
548.5

507964.5
593.5

470.3
915.0

―

5-FU のAUC 濃度×46 h（mg・h／L)／214427―② FOLFOX 療法開始後の経過: FOLFOX6（5-FU 投は じ め に2

与 量 2,400 mg／m／ ）で 肝 転 移 巣 は PR と な っ た。FOL

薬物の薬物濃度測定（therapeutic drug monitoring:

FOX 開始 6 か月後にしびれ，味覚障害が出現したため，TDM）は多くの薬剤で実施されるようになったが，抗癌

L-OHP を中止し，定位放射線療法を肝転移の 2 か所に1)剤に関しての報告は少ない 。今回，化学療法中のイン

48 Gy／4／ 回施行した。残存している肝転移に対して，フューザーポンプ（以下，ポンプ）の種類により，投与FOLFIRI（5-FU 投与量 2,400 mg／m／ ）を施行した。そ中の 5-FU 血中濃度に 2 倍近い差を生じた 1 症例を経験の後，capecitabine（Xeloda®
)＋bevacizumab に変更ししたので報告する。

1 年間継続後，新たな肝転移巣が出現したため FOLFIRI
Ⅰ．症

2＋bevacizumab に変更した。肝転移巣が PD となり，5-例

22FU 投与量を 2,700 mg／m／ から 3,000 mg／m／ に増量し患者: 61 歳，男性。

5-FU 血中濃度を測定した。この際，投与時間の延長が主訴: 大腸癌同時性肝転移の化学療法目的。

認められた。ポンプはバクスターインフューザー SV シ

既往歴・家族歴: 特になし。

リーズ（スタンダードタイプ）のジャクソン型（コード

現病歴: 当院にて S 状結腸癌に対し大腸切除術が施行

番号 J2C1075J）とボトル型 SV2.5（コード番号 J2C1711）された。肉眼的には 55×50 mm の 2 型腫瘍を認め，病理を使用した。ポンプをジャクソン型（以下，J 型）からボ

組織学的には adenocarcinoma（tub2＞tub1），ss，ly0，トル型（以下，B 型）へ変更し，5-FU 血中濃度測定をv1，n2 であった。同時性多発性肝転移（12 個）が存在行った。

し，肝転移巣は切除不能と判断されたため，大腸癌肝転③ 5-FU 血中濃度と経過: J 型での投与時間は約 53 時

移に対する化学療法を目的として術後 7 週目に当科へ入間，血中濃度は投与開始後 2・16・19 時間で 282.5・507・院した。

470.3 ng／mL／であった。同一投与量の B 型での投与時

入院時現症: 下腹部正中に手術瘢痕を認める以外，特間は約 49 時間，血中濃度は投与開始後 2・16・19 時間で548.5・964.5・915.0 ng／mL／であった（表 1）。5-FU 血

記すべき所見はない。

6)

入院時 CT 所見: 肝両葉に多発性転移巣を認めた。

中濃度から求めた薬物濃度曲線下面積（AUC) は 5-FU

＜化学療法のレジメン＞

投与量 3,000 mg／m／ で J 型では 21 mg・h／L／ であり，B22)① FOLFOX 療法，FOLFIRI 療法: FOLFOX6 療法 ，3)

2

FOLFIRI 療法 では day 1 に l-LV 200 mg／m／ および2oxaliplatin（L-OHP）85 mg／m／ ，塩酸イリノテカン（CPT211）150 mg／m／ の 2 時間点滴静注（14〜16 時）を同時に2型での AUC は 44 mg・h／L／ であったが，Grade 3 の口内炎と手足症候群（HFS）を認め AUC の高値によるもの2と考えられたため，5-FU 投与量を 3,000 mg／m／ から22,700 mg／m／ に減量した。5-FU 血中濃度を測定したと2ころ，投与開始後 16 時間で 593.5 ng／mL／で，AUC はを 46 時間かけて持続静注する。FOLFOX（FOLFIRI）

27 mg・h／L／ と計算された。肝転移巣は縮小し，3 か月後は 2 週間を 1 コースとし，l-LV，L-OHP，CPT-11，5-の CT で SD であった（図 1）。経過中の副作用としては，

FU を 2 日間投与し繰り返す。本症例では，初回 FOL

Grade 1 の口内炎と HFS を認めたのみであった。5-FUFOX（FOLFIRI）施行日およびレジメン変更時に 5-FU

血中濃度測定の採血のために短期入院を要した以外は外血中濃度を測定した。5-FU 血中濃度は HPLC-UV 法（波来通院で実施可能であった。その後 FOLFIRI＋panitu-行い，5-FU 400 mg／m／ を静注後に 5-FU 2,400 mg／m／4)

長 268 nm，内標: 5-chlorouracil) と，近年開発された免疫反応を用いた自動分析用試薬「血中 5-FU 測定用試薬
5)My5-FU」（ファルコバイオシステムズ) を用いて当院検査室にて測定した。

mumab を施行し，化学療法開始後 48 か月生存した。
Ⅱ．考察

大腸癌化学療法の標準レジメンとしては FOLFOX，

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➡

ジャクソン型

図 1

ボトル型

肝転移巣の CT 像（CT 上の白矢印は病変部)ジャクソン型からボトル型に変更後 3 か月で肝転移巣の縮小を認めた。

2)

FOLFIRI などがあるが ，これらは 5-FU の持続静注に与量調節をすることが有用である。

他の抗癌剤を併用するレジメンである。

結25-FU の持続静注は 2,400 mg／m／ といわれているが，GE論7)

投与量が同一であっても，ポンプにより投与時間なら2

びに 5-FU 血中濃度は異なる。特に増量投与時には 5-RCOR study では副作用がなければ 5-FU は 2,400〜3,000 mg／m／ へ 増 量 可 能 と さ れ て い る。本 症 例 で も23,000 mg／m／ まで増量したが，5-FU の粘度が増加し，8)

FU 血中濃度に約 2 倍の差を認めた。ポンプの機能特性

従来のポンプのバルーンの能力 では 46 時間での注入は 5-FU の血中濃度，AUC に影響を与えるため，5-FUが不可能であった。そのため新型のポンプに変更し，規血中濃度を測定して投与量調節をすることが有用であ定時間に注入可能となるとともに，有効 5-FU 血中濃度る。その結果，副作用の軽減，奏効率の上昇が期待できに達した。

る。

5-FU 血中濃度測定による投与量調節，すなわち 5FU の TDM の研究は広く海外で行われている。Capitain らは，FOLFOX レジメンについて体表面積に基づく投与量群と 5-FU 血中濃度に基づく投与量調節（AUC値を 20〜24 mg・h／L／ へ調節）群を比較した結果，奏効率が 46.6％から 69.7％に向上し，全生存期間中央値も9)22 か月から 28 か月へと延長したことを報告している 。
しかし，彼らのグループは電動ポンプを使用しており，粘度が上昇しても規定時間で注入することが可能であるが，日本では多くは風船型のポンプが使用されており，5-FU 投与量が増量すると規定容量が注入されず，有効な AUC も得られない可能性があることが今回の症例で判明した。
5-FU の AUC に影響を及ぼす因子としては年齢，性別，BSA，肝腎機能などがあげられるが，本症例の経験から 5-FU 増量時にはポンプの機能も要因の一つになると考えられた。ポンプの機能特性は 5-FU の血中濃度，AUC に影響を与えるため，5-FU 血中濃度を測定して投文

献1) Merkel U, Farker K, Wedding U, et al: Pharmacokineticsof oxaliplatin and non-hematological toxicity in metastatic gastrointestinal cancer patients treated with chronomodulated oxaliplatin, 5-FU and sodium folinate in apilot investigation. Int J Clin Pharmacol Ther 44(3):128-134, 2006.
2) de Gramont A, Figer A, Seymour M, et al: Leucovorin
and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line
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18(16): 2938-2947, 2000.
3) Saam J, Critchfield GC, Hamilton SA, et al: Body surfacearea-based dosing of 5-fluorouracil results in extensive
interindividual variability in 5-fluorouracil exposure incolorectal cancer patients on FOLFOX regimens. Clin
Colorectal Cancer 10(3): 203-206, 2011.
4) Gamelin EC, Danquechin-Dorval EM, Dumesnil YF, etal: Relationship between 5-fluorouracil（5-FU）dose intensity and therapeutic response in patients with advanced colorectal cancer receiving infusional therapy
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12186) Gamelin E, Delva R, Jacob J, et al: Individual fluorouracil
dose adjustment based on pharmacokinetic follow-up
compared with conventional dosage: results of a multicenter randomized trial of patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 26(13): 2099-2105, 2008.
7) Tournigand C, André T, Achille E, et al: FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study.
J Clin Oncol 22(2): 229-237, 2004.
8) Kawabata Y and Nakagawa A: Optimal volume of medic-

inal solution in the portable disposable infusion pump
（SUREFUSER A）for FOLFOX6, FOLFIRI therapy ofcolorectal cancer patients（2nd report）-influence oftemperature on outflow speed of the medicinal solution.
Yakugaku Zasshi 130(4): 621-627, 2010.
9) Capitain O, Asevoaia A, Boisdron-Celle M, et al: Individual fluorouracil dose adjustment in FOLFOX based on
pharmacokinetic follow-up compared with conventional
body-area-surface dosing: a phase Ⅱ, proof-of-concept
study. Clin Colorectal Cancer 11(4): 263-267, 2012.