特集

新年度の挨拶

守宮神の科学 ― 新型コロナウイルス感染症の関連研究 ―CONTENTS◆特集……………………………………………………… 1
・新年度の挨拶
・守宮神の科学― 新型コロナウイルス感染症の関連研究 ―◆Topics……………………………………………………… 6・ナルコレプシーとその他の過眠症の発症リスクに、カルニチンパルミト
イルトランスフェラーゼ 1（CPT1）の活性低下が関わることを発見
・ヒト iPS 細胞から造血前駆細胞を効率良く作り出すための鍵となる因子を発見
・毛髪の亜鉛濃度は思春期児童における精神病の発症リスクと関連する
・ゲノム編集はヒト 1 細胞中で同時多発的に誘導される

Apr. 2023

No.049◆開催報告………………………………………………… 10・2022年度 都医学研夏のセミナー「難病の地域ケアコース」
・2022年度 第5回 都医学研都民講座
・2022年度 第6回 都医学研都民講座
・第23回 都医学研国際シンポジウム
・第41回 サイエンスカフェ in 上北沢◆編集後記………………………………………………… 12

新年度の挨拶
理事長

田中 啓二

れますと COVID‑19 は瞬く間に収束すると期待されました。しかし COVID-19 を引き起こす SARS-CoV-2 ウイル
スは、次々と変異株（α株、δ株、ο株など）が出現して感染者数は数ヶ月毎の波になって間歇的に観察されています。科学的なエビデンスに基づいた COVID‑19 の流行予測や対処手段の重要性が専門家から強く主張されてきまし
たが、COVID‑19 に関する論文は膨大な数に上り、それらを網羅した知見を得ることは容易ではないような状況が続いています。医学研では重要な専門論文を選別、一般の方々にも分かり易い解説を HP 上で継続的に発表してきました（https://www.igakuken.or.jp/r-info/covid19list.html）。

昨年の挨拶文では新型コロナウイルス感染症

ワクチンが感染症を克服する最良の手段であることは長（COVID‑19）の動向について書き始めましたが、今年もい医学史を通じて実証されてきましたが、その作用機構がこの話題から入らざるを得ないことは残念な限りです。

完全に理解されているわけではありません。体内に侵入しCOVID‑19 は 2020 年初頭からパンデミック感染症としてた異物を除去する獲得免疫には、抗体が働く液性免疫とキ世界中に流布し、既に 3 年が経過していますが、今尚その

ラー T 細胞が働く細胞性免疫があります。自然感染・ワ

脅威から完全には払拭できていません。この 3 年間、意クチン接種はこれらの免疫作用を強く賦活化しますが、抗図的にせよ偶発的にせよ、マスメディアを通じて発信さ体測定に比較してキラー T 細胞の活性測定は容易でないれた多くの誤報・確報が氾濫し、人々は右往左往するばために、正確な免疫効果をエビデンスとして集積することかりでした。多くの人が感染して集団免疫が成立するとはかなり困難です。現在、自然感染の増加や大規模ワクチ

COVID‑19 は自然に収束すると主張する免疫学者、ワクチン接種が功を奏し、欧米では新型コロナは季節性インフルンを開発して積極的な防御策を講ずる以外にこの感染症にエンザと同程度の感染症との認識が常態化しつつあり、経は立ち向かう手段はないとする大多数の意見、また一部で済活動や社会活動をコロナ以前に回帰させようとする機運はありますが副反応・後遺症を喧伝する反ワクチン派なが高まっています。わが国でも、新型コロナの感染症法上

ど、世の中は混迷の淵を漂ってきました。そして mRNAの位置づけが 5 月 8 日に「5 類」に移行するのを前に、政ワクチンという非常に高い有効性を示す核酸医薬が開発さ

府は 3 月 13 日からマスクの着用を個人の判断に委ねまし都医学研 NEWS Apr. 2023 No.049

1

た。現在、東京都を含む国内における新型コロナ感染者数

多くの紛争・内戦やテロとの戦いは世界各地で繰り返されは激減しており、このまま収束に向かうことを期待したいてきましたが、戦後 77 年が経過した今日、先進国を巻きと思っています。

込んだ戦争は起こり得ないと思っていました。しかし昨年、世界を震撼させたのは、なんといっても露宇戦争の勃発で過去を振り返ってみますと、1918 年から 1920 年に大流す。大規模な戦争は殺戮の悲惨に加えて世界経済を大混乱行したスペインかぜ（亜型インフルエンザ）は当時の世界に陥れ、多くの人たちが塗炭の苦しみを舐めることになり人口の約 1/3 が感染し、また死者数は 1 億人を越えて人類ます。加えて戦争は長い歴史を通じて創成してきた人類の史上最も死者数を出したパンデミック感染症の一つと考え文化遺産を毀損すると共に国の発展に不可欠な科学の衰退られています。COVID-19 の感染者数はスペインかぜに匹も引き起こします。しかも戦後の復興や憎悪の連鎖を断ち敵するとも言われていますが、死者数はスペインかぜに比切るためには、気の遠くなるような長い時間を要します。

較しますと激減しています。これは医療制度の整備やワク

有史以来、人類の歴史がまた戦争の歴史でもあったことはチンの開発などによると思われます。他方、スペインかぜ

否定し難い事実かもしれませんが、高度に文明化した 21

は第１波〜第３波の流行で終息しましたが、COVID-19 は世紀、叡智をもって争いの歴史に終止符を打つことが何よ

わが国では第８波が収束の方向に向かいつつあるとはいりも必要であり、無益な戦争が 1 日も早く終焉することをえ、第９波が襲来しないとすることは保証の限りではあり

希わざるを得ません。

ません。
SARS-CoV-2 はなんとも不思議なウイルスとしか言いよ

著名な画家であるゴーギャンの集大成とも言える絵画

うがありませんが、1 日でも早くその本態が解明されるこに『我々はどこから来たのか 我々は何者か 我々はどこへとを期待しています。現況の経済活動や社会活動を俯瞰し行くのか』（ボストン美術館所蔵）があります。この絵のますと、日本も欧米と同様にコロナ後に向けて舵を切って主題は、ゴーギャンの精神世界を描出しているものですいます。学術活動においても過去 3 年間、オンライン会議

が、学術的に考えても人類の祖先を巡る歴史はとても興味が主流でしたが、現在では対面の会議が徐々に再開されつ深いものがあります。人類の進化に関わる古人類学は主につあります。対面での会議は学術情報の取得のみならず活化石の研究でしたが、分子生物学が登場してゲノムの解析

発な議論を通した研究者間の交流を深めることができます

が可能になり、学術的手法が一変しました。ヒト即ち現生

ので、科学の発展に不可欠であります。本年は国際会議の人類（ホモ・サピエンス）は、誕生と絶滅を繰り返してき

開催などを含めて国内外での学術活動が活発に展開されるた旧人類とは一線を画するようです。ホモ・サピエンスはと考えていますが、この方針は大いに歓迎すべきものの20~30 万年前にアフリカで誕生し、長い年月を経て 6~7「COVID-19 は依然として油断できない」というのが正直

万年前に世界の各地に移動したと考えられています。
昨年、な感想でもあります。「コロナ恐れぬに足らず」の気概は人類の歴史に科学的メスを入れた進化遺伝学者スバンテ・

重要と思いますが、個々人が感染対策に気を配ることは、

ペーボ博士（独マックス・プランク研究所）がノーベル生

今暫くは必要なのかもしれません。

理学・医学賞を受賞しました。受賞タイトルは、「絶滅したヒト科のゲノムと人類の進化に関する発見」であり、そスペインの画家ピカソには 1937 年に発表した有名な作の眼目は既に絶滅している旧人類ネアンデルタール人の化品「ゲルニカ」（ソフィア王妃芸術センター所蔵）があり、石からゲノム解析に成功し、ホモ・サピエンスのゲノムの以前マドリードを訪れた時、直に鑑賞、その迫力に圧倒さ数％にネアンデルタール人の遺伝子が混入していること、れました。この絵はスペイン・バスク地方のゲルニカが世即ち現生人類と絶滅した旧人類が交雑（交配）していたこ

界史上初の都市無差別空爆を受け壊滅した場面を描いた大とを示すものでした。このようなホモ・サピエンスとの交作です。阿鼻叫喚に苦しむ人々の嘆きを抽象的に描くこと

雑はアジアに分布していた別の旧人類デニソワ人のゲノムによって戦争の惨禍を繰り返さないことを希求したピカソにも見出されています。これらは人類の進化研究におけるの人間愛が一人独りの心に強く沁み込む感動的な作品であ

画期的な発見となり、「古代ゲノム学」という学問領域のります。しかしその後二度の世界大戦、それに続く大小数

創出につながりました。

2

新年度挨拶
私がペーボ博士のノーベル賞に強く感銘したのは、2015
年に出版された彼の自伝「ネアンデルタール人は私たちと交配した」（文藝春秋）を読んでいたからです。この回想記の圧巻は、PCR による DNA の増幅と次世代シークエ
ンサーという先端技術を駆使して古代人のゲノムを復元した研究史に尽きますが、具体的には採取した化石から微生
物や人間からの混入（コンタミネーション）をいかに避けるかについて真摯に取り組んだ様子がドラマチックに描かれていることです。当時、コンタミネーションによる誤謬に満ちた論文が数多く発表されていて、ペーボ博士は、競争の激化による圧迫感に苛まれるものの、混入阻止を徹底的に図った結果、他を寄せ付けない圧倒的な功績に結実したのです。この混入阻止のようなコントロール（対照実験）の重要性は、現代の学術研究にも通じるものがあり、感動的な場面でした。加えて自伝としての迫力は自分の性癖などについても赤裸々に語り尽くしていることであり、虚飾のない真実が書かれていることを実感しました。研究者の皆さまにも一読をお勧めしたい好著です。

『街道歩き旅』2022 年春に COVID-19 流行の間隙をぬって東海道を踏破したことは、昨年度の挨拶文に記載しました。既に日光街道、奥州街道、甲州街道は踏破済みであり、目標としている五街道全踏破の旅において残すは中山道のみです。日
本橋（東京）から三条大橋（京都）に至る二つの旧街道（東海道と中山道）は同時並行で歩き始めました。東海道とは異なり、中山道（全行程 69 次）は殆どが知らない宿場街です。歩き始めたのは、COVID-19 勃発前ですが、コロナ感染の拡大により長期間、中止を余儀なくされており、合間を見計らって時々に歩いてきました。最初の宿場町である板橋を越えると、高崎まで 10 宿場を 4 日で一気に歩き抜けました。高崎宿を過ぎると、「高崎のだるま市」で有名な達磨寺があり、立ち寄りました。高崎宿から安中宿に向かって歩いていますと、眼前に奇妙な山が現れます。日
本三大奇景の一つ妙義山です（写真）。以後、碓氷峠を目指してひたすら中山道を進んで行きました。現在、中山道踏破の目処は立っていませんが、数年を要する長旅になったとしても何とか京都に辿り着きたいと思っています。

中山道から見た妙義山

都医学研 NEWS Apr. 2023 No.049

3守宮神の科学― 新型コロナウイルス感染症の関連研究 ―副所長（新型コロナ対策特別チーム統括責任者） 糸川 昌成“ 昔ハ諸道ニカク守宮神タチソヒケレバ ”『続古事談』

芸能者も含まれた。そうした渡来人の末裔で室町時代の猿楽師、金春禅竹の著作『明宿集』に記述された精霊の名も平安末期の蹴鞠名人、藤原成通は休むことなく蹴鞠を続宿神 ‐ 守宮神とほぼ同じ音韻 ‐ という。

ける「千日行」
満願の日、人々を招いて盛大に祭式を催した。
なりみちきょうくでんにっき

祝宴を終えたその夜の出来事が、『成通卿口伝日記』に記

守宮神とシャクジ

いしがみもんどう

されている。くつろいだ成通が日記を書こうと文机で墨を明治の民俗学者、柳田国男の『石神問答』によれば、日摺っていると、棚から鞠が成通の前へ転び落ちた。そこに本各地にシャクジと呼ばれる小祠がおびただしい数で分布は、３人の童子が鞠を抱いて立っていたのである（図１）。

し、そこには音韻の通ずる地名も見られるという。兵庫県

驚いた成通に童子たちが答えた。
「私たちは御鞠の精です。

赤穂市の坂越、壱岐の杓子松、東京練馬の石神井などがあ

このたびは、念願の千日の蹴鞠を果たされ、お供え物もいげられている。これらを柳田は、列島の広範囲に広がった

ただきました。まことに悦ばしく存じます」童子たちは蹴信仰現象と考えた。シャクジは縄文から続いた古層の神の鞠のとき鞠に憑き、終わると柳の林に戻って住むという。

痕跡であり、太古的な性質をもった精霊である。
『石神問

蹴鞠が愛好される時代は、国が栄え良い人が政治を司り、答』で柳田は、シャクジをサ音とク音の結合でできた「境

かかりぎ

さこし

幸福と長寿と健康がもたらされる。懸木さえあれば、いつ界性の神」であり、坂や境と深い関連を持つと述べる。縄でも蹴鞠を守護いたしましょう。それだけ述べると、鞠の文の人々は、神聖なものは境界の外側から人間社会の内部

精は姿を消してしまった。

にやってくると考えたようだ。
しのぶ

民俗学者で国文学者でもあった折口信夫も、二度の沖縄
おうな訪問で境界を越えて来訪する精霊を感じ取った。媼の面をおきなつけたンメと翁の面のウシュメが家々を回り、位牌を拝みクバの扇で優雅に舞う旧盆行事アンガマ。全身を芭蕉やク
バの葉で覆った鬼アカマタ・クロマタの祭り。祖霊やこの先に生まれてくる子供の魂が住まう他界 - ニライカナイ から鬼たちはやって来るという。ニライカナイから翁媼や鬼が渡ってくるとき、人間社会との「境界」を越えると折口は考えた。
『石神問答』のシャクジと、成通の守宮神。この似通った図1 菊
 池容斎 ( 武保 ) 著『前賢故実』巻第 6, 郁文舎 , 明 36.7. 国立
国会図書館デジタルコレクション
https://dl.ndl.go.jp/pid/778242（参照 2023-03-20）

音韻を持ったふたつの精霊は、境界性をあらわす霊的な縄文の概念をベースに、弥生時代に渡来した芸能・技術者たちを守護する精霊信仰が結合した文化の存在を示している。

しゅぐうしん

中世の日本には、芸能・技芸を守護する守宮神という精霊信仰があった。
守宮神は猿楽や田楽の芸人ばかりでなく、造園や大工、細工師や金属の技術者などの技を見守る精霊
1）

ニッチの撹乱生物には生存に適した環境をすみ分ける性質があり、すでもある 。守宮神は、シュグジ、シュクジン、シャグジ

み分けた生態系はニッチと呼ばれる。たとえば、フィンチとも呼ばれた。5 世紀初頭に朝鮮半島から数多くの渡来人にとって大型の餌が豊富なニッチと小型の餌のそれとでが日本列島にたどり着いたが、その中には多数の技術者やは、嘴のサイズが異なることをダーウィンも認めている

4

守宮神の科学― 新型コロナウイルス感染症の関連研究 ―新型コロナ所内公募研究
都医学研は 2020 年 5 月に新型コロナ対策特別チームを発足させた（本誌 39 号で紹介）。本誌 41 号でも紹介した
ように、特別チームの西田淳志社会健康医学研究センター
長は、携帯電話の位置情報を用いた主要繁華街における夜間滞留人口（人流データ）をモニタリングすることで、新規感染者数の推移を予測して都の新型コロナウイルス対策を支援してきた。小原道法特別客員研究員は、天然痘ワクチンに使用実績があるワクシニアウイルスを用いて新型コ
ロナウイルスのワクチンの開発を継続し、14 の都立・公社病院（当時）の協力で毎月 3,000 例の抗体を測定し、都内の感染の推移を東京 iCDC（東京感染症対策センター）
へ報告した。
所内の研究員たちにも新型コロナウイルスと関連する研図２ ダ
 ーウィン・フィンチ Darwin C: The Voyage of the Beagle

究を提案してもらい、所内で審議して採択された研究を実（図 2）。環境に最適な生物が生存競争に勝ち残るため、天施してきた（表）。プロジェクト名を見ていただいても分然の生態系では種の均一化が生じやすい。例外的に均一化

かる通り、普段ウィルス感染症とは関係のない研究をしてせず、微生物から多種の魚類まで生物多様性が高いサンゴいた研究員たちばかりである。科学者にもニッチのような礁では、台風など悪天候によってニッチの撹乱があるから得意分野を活躍の場とするそれぞれの研究業界が存在す2）だという 。ヨーロッパの森林に比べて、日本の里山で生る。得意分野を生かしながらもニッチの境界を越えて新型物の多様性が高いのも同様な理由らしい。里山では定期的

コロナの解明に挑む所内公募研究は、まるでニッチの撹乱

に雑木林を伐採し、落ち葉を集め、下草を刈るため、人手のように見えないだろうか。サイエンスの技芸を守護するによるニッチの撹乱が働く。そのため、里山では他のアジ

守宮神の庇護のもと、固定化されたニッチからは決して生アで絶滅した様々な生物が、日本固有種として生き残ってまれないような新種 - 新たな発見 - の誕生が十分に期待さいる。ニッチが固定化されない生態系は、新種を生み出すれるだろう。

潜在力を秘めているのかもしれない。ニッチが多いアフリ
カ東部ビクトリア湖でも、祖先種から 300 もの新種魚類が

１. 中沢新一 精霊の王 講談社 2003
２. 河本英夫 生物多様性という課題「エコ・フィロソフィ」研究 5:83-92,2011

生まれている 2）。
表 新型コロナ所内公募研究

1

SARS-CoV-2 S タンパク質結合糖脂質の基礎的研究

細胞膜研究室笠原浩二 室長2

SARS-CoV-2 RNA ゲノムのグアニン 4 重鎖構造を標的とした
新規抗ウイルス薬の開発

ゲノム動態プロジェクト

正井久雄 所長
田島陽一 主任研究員

3

新型コロナウイルスワクチンの有効性を高めるワクチンアジュ
バントの開発幹細胞プロジェクト

種子島幸祐 主席研究員

4

新型コロナウイルス対策のための日本株 BCG 効果の基礎研究

神経細胞分化研究室

岡戸晴生 室長

5

プロテオーム変動を指標とした新型コロナウイルス感染の宿主応答の解析

蛋白質代謝プロジェクト

佐伯 泰 参事研究員
遠藤彬則 主任研究員

6

新型コロナウイルスの感染・重症化に関わる要因の探索

依存性物質プロジェクト

池田和隆 参事研究員※ 所属、研究者の役職は、2020 年 3 月 31 日現在。

都医学研 NEWS Apr. 2023 No.049

5

Topics
ナルコレプシーとその他の過眠症の発症リスクに、
カルニチンパルミト
イルトランスフェラーゼ1（CPT1）の活性低下が関わることを発見
宮川 卓
副参事研究員 本多 真

睡眠プロジェクト 副参事研究員

ナルコレプシーは、睡眠発作、情動脱力発作（カタプレチンが長鎖アシルカルニチンとなりますが、複数の長鎖ア

キシー）、睡眠麻痺及び入眠時幻覚を主な症状とする代表

シルカルニチン濃度が、ナルコレプシー群だけでなく、そ的な過眠症です。ナルコレプシーには遺伝要因が関わるの他の過眠症群において、低値を示していることを確認しことが知られています。私たちの研究グループでは、これました（表 1）
。そして、CPT1 活性を計算した結果、ナルまでに代謝関連遺伝子のカルニチンパルミトイルトランス

コレプシー群、その他の過眠症群の両群において、コント

フェラーゼ 1B（CPT1B）遺伝子に位置する SNP（一塩基ロール群に比べ、CPT1 活性が有意に低いこともわかりま多型）が、ナルコレプシーやその他の過眠症の発症と関わした。

ることを報告してきました。またこの SNP の発症リスクア

次にナルコレプシー 42 例及びコントロールとなる健常

リルをもつ群では CPT1B の発現量が有意に低いことも明者 42 例の血液中から mRNA を抽出し、網羅的な遺伝子

らかにしています。

発現解析を行いました。その結果、カルニチンシャトルに

CPT1B は長鎖脂肪酸のβ酸化に関わる律速酵素です。

関わる遺伝子である SLC25A20 遺伝子（CACT をコード）

長鎖脂肪酸から変換された長鎖アシル CoA は、そのままと CPT2 遺伝子の発現量が、ナルコレプシー群において低の形ではミトコンドリア内膜を通過できません。CPT1B にく、全検出遺伝子の中で、それぞれ 2 番目と 5 番目に統計より長鎖アシル CoA はカルニチンと結合し、長鎖アシル

学的に有意な変化を示していました。
（表２）

カルニチンとなり、この形となることで、ミトコンドリア

これらの結果から、長鎖脂肪酸の代謝の機能低下がナル

内膜を通過し、マトリックスに移動することが可能となり

コレプシーやその他の過眠症の病態生理に深く関わることます（図 1）。そしてミトコンドリア内で、β - 酸化され、がわかりました。このような血液中での変化が、脳の睡眠エネルギー源となります。このことから、ナルコレプシー

中枢にどのように影響を与えているかを解明することが今やその他の過眠症では、長鎖アシルカルニチンの生成が抑後の課題となります。

制されていることが予測されます。
そこで本研究では、炭素鎖の長さに応じた血液中のアシルカルニチン分画を、ナルコレプシー 57 例、その他の過眠症 51 例、及びコントロールとなる健常者 61 例を対象にエレクトロスプレーイオン化タンデム質量分析法を用いて測定することで、長鎖アシルカルニチンの濃度に異常が認められるか、そして CPT1 活性が低下しているか、検証しました。炭素数（C）が 16 個から 18 個のアシルカルニ
図1 長鎖脂肪酸のβ酸化とカルニチンシャトル
長鎖脂肪酸
長鎖アシルCoA

カルニチン

CPT1

細胞質

アセチルカルニチン

TopicsCACT

CPT2

長鎖アシルカルニチン カルニチン
長鎖アシルCoA

カルニチン
アセチルカルニチン

脂肪酸のβ酸酸化

アセチル-CoACRAT

CACT: カルニチンアシルカルニチントランスロカーゼ(SLC25A20遺伝子がCACTをコードする)
CPT1: カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ1
CPT2: カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ2
CRAT: カルニチンアセチルトランスフェラーゼ

6

平均値±SD

ナルコレプシー

調整後 P 値

平均値±SD

調整後 P 値

C16:2

0.0070±0.004 0.0062±0.0038

n.s.

C16:1

0.115±0.048

0.103±0.055

n.s.

0.0051±0.0025 0.0035 ↓0.102±0.047

n.s.

C16

2.080±0.550

1.851±0.595

0.0262↓2.070±0.676

n.s.

C16OH

0.017±0.004

0.014±0.004

0.0055↓0.014±0.003 8.0×10-5 ↓C18:3

0.040±0.015

0.028±0.015

4.6×10-5 ↓0.030±0.017 1.0×10-3 ↓C18:2

0.784±0.235

0.606±0.301

2.4×10-4 ↓0.660±0.280

C18:1

2.463±0.642

2.118±0.614

0.00342.235±0.663

C18

1.484±0.370

1.169±0.331

6.0×10-6 ↓C18:1OH

0.025±0.007

0.023±0.007

n.s.

↓

0.0096 ↓n.s.

1.234±0.344 2.2×10-4 ↓0.024±0.007

n.s.

SD：標準偏差、n.s：有意差無表 2 ナルコレプシー群とコントロール群の比較で発現量変化が認められた上位 10 遺伝子

長鎖アシルカルニチン

マトリックス

その他の過眠症

コントロール
アシルカルニチン
平均値±SD(nmol/mL)

カルニチン

ミトコンドリア外膜

ミトコンドリア内膜

表 1 患者群で長鎖アシルカルニチン濃度が低値を示す

遺伝⼦名

FC

p値

WNT10B

1.57

5.0E-05

SLC25A20

0.82

5.1E-05

PDK4

0.72

7.8E-05

FOXM1

1.42

1.3E-04

CPT2

0.87

1.4E-04

KIF9-AS1

1.51

2.0E-04

ZDHHC111.73

2.2E-04

PLCH2

1.40

2.3E-04

IGHE

0.49

2.3E-04

FC：倍率変化（コントロール群よりナルコレプシー群で発現量が高いと 1 より大きくなる）ヒトiPS細胞から造血前駆細胞を効率良く作り出すための鍵となる因子を発見
幹細胞プロジェクト 主席研究員

北島 健二

京都大学の山中先生らによって開発された iPS 細胞は、細胞を作成し、FLT3L を加えた 3 次元培養により造血幹前

特殊な培養条件で培養すると様々な細胞に変化（分化）さ駆細胞に分化させました。その結果、マクロファージや好せることができます。幹細胞プロジェクトでは、ヒト iPS

中球などに分化することができるミエロイド系造血前駆細細胞から免疫細胞を作り出し、この免疫細胞を用いた新し胞が大幅に増加することが見出され、FLT3 の利用により、いがん免疫療法の開発研究を行っています。ヒト iPS 細胞

ヒト iPS 細胞から造血前駆細胞を効率よく作り出せること

は、サイトカインと呼ばれるタンパクを含む培養液で 3 次が分かりました。一方でヒト iPS 由来の造血幹前駆細胞が、元培養することにより、血管内皮細胞や間葉系細胞から成なぜ本来の造血幹前駆細胞とは異なり FLT3 を発現しているオルガノイド様の細胞凝集塊に発達し、この内部には免ないのかは不思議です。私たちは、炎症性サイトカインの疫細胞や赤血球、血小板などの元となる造血幹前駆細胞

一種であり、マウスでは造血幹前駆細胞の発生に関与してが認められます。この造血幹前駆細胞の特徴を詳しく調べ

いるインターフェロン - γが、ヒト iPS 由来の造血幹前駆たところ、ヒト臍帯血の造血幹前駆細胞では発現している細胞における FLT3 の発現を活性化することを発見しまし

FLT3 という細胞膜タンパクが発現していないことが分かた。FLT3 は、Ｔリンパ球、B リンパ球、ナチュラルキラー

りました。このことから、iPS 細胞から得られた造血幹前（NK）細胞、形質細胞様樹状細胞などの免疫細胞の細胞増

駆細胞は、本来の造血幹前駆細胞と似た特徴を数多く有し殖や生存にも関与しています。したがって、今回得られたているものの、一部は異なることが分かりました。

知見を応用することにより、ヒト iPS 細胞からこれらの免FLT3 は、FLT3L というサイトカインの受容体であり、造血幹前駆細胞の細胞増殖や生存をサポートする役割を

疫細胞も効率よく作り出せることが期待でき、新しいがん
免疫療法の開発に大きく役立つものと思われます。

担っています。そこで、FLT3 遺伝子を発現させたヒト iPS

造血幹前駆細胞ミエロイド系造血前駆細胞

FLT3による増加

好中球
マクロファージ

ヒトiPS由来造血幹前駆細胞におけるFLT3の作用
ヒトiPS細胞を各種サイトカイン存在下で3次元培養すると、造血幹前駆細胞に分化する。この造血幹前駆細胞からミエロイド系造血前駆細胞の産生は、FLT3により大幅に増加する。

都医学研 NEWS Apr. 2023 No.049

7

Topics
毛髪の亜鉛濃度は思春期児童における精神病の発症リスクと関連する
田畑 光一
統合失調症プロジェクトリーダー 新井 誠

統合失調症プロジェクト 非常勤研究員

統合失調症患者さんでは血液や毛髪中の亜鉛濃度が健常

鉛濃度を知ることで発症リスクのある児童に対する早期発者に比べて低いことが報告されています。しかし、服薬の見・早期介入が可能になるかもしれません。今後も長期的影響で体内の亜鉛濃度が変化するという報告もあり、亜鉛な追跡研究を行うことにより、亜鉛と精神病の関連性につ濃度が精神病の発症前から低いかどうか、また発症そのもいてさらに検討する必要があります。

のと関わっているかどうか、わかっていませんでした。本
研究は東京ティーンコホートと連携し、252 名の未服薬の思春期児童を対象に研究を行いました。14 歳時に 0.1g ほどの毛髪検体を提供していただき、亜鉛濃度を測定しまし図A図Bた。同時に児童の親にアンケート調査に記入していただき、児童が精神病を発症するリスクを評価しました。その結果、

リ

毛髪の亜鉛濃度の低さは精神病の発症リスクの高さと関連すること、精神病の発症リスクが高い児童では毛髪の亜鉛濃度が低いことがわかりました ( 図 A)。したがって、精神病の発症リスクが高い思春期児童では、服薬をしていな
くても、すでに体内の亜鉛濃度が低下している可能性が明らかになりました ( 図 B)。精神病を発症するリスクがある
思春期児童に対しては、なるべく早い段階からの適切な理解やサポートが大切ですが、これまで確立された検査法はありませんでした。今回の研究で行なった毛髪亜鉛濃度の測定は採血よりも負担が少ないため、病院やクリニックにとどまらず学校や地域での活用も期待されます。毛髪の亜( 図 A) 青
 色の点線で表された回帰直線は、毛髪の亜鉛濃度が低いと(図A) 青色の点線で表された回帰直線は、毛髪の亜鉛濃度
精神病の発症リスクが高いことを示している。

(図B) 精神病の発症リスクが高まっている思春期児童では

図B

精神病

リ ス ク が高 ま っ て い る

薬なし

Topics

Zn↓

薬あり
発症

Zn↓

( 図 B) 精 神病の発症リスクが高まっている思春期児童では、すでに体内の亜鉛濃度が低下している可能性がある。

表された回帰直線は、毛髪の亜鉛濃度が低いと精神病の発症リスクが高いことを示している。

リスクが高まっている思春期児童では、すでに体内の亜鉛濃度が低下している可能性がある。
8

ゲノム編集はヒト1細胞中で同時多発的に誘導される
再生医療プロジェクト 研究員

高橋 剛

CRISPR-Cas9 は最も普及しているゲノム編集ツールであ

そこで私達は、自動１細胞分注機である Single Particle

り、改変したい標的 DNA 配列を Cas9 酵素で切断し、細isolation System (SPiS) を活用し、ゲノム編集したヒト培

胞の DNA 修復機構を惹起することで DNA 配列を改変し養細胞から、2,600 株を超えるクローンを樹立することにています。DNA 修復機構は、
HDR（相同組換）と NHEJ（非

成功しました。全てのクローンの遺伝型を解析した結果、相同末端結合）の 2 経路に大別でき、特に HDR は、ドナー

1 細胞レベルでは、ゲノム編集が全く生じない細胞と、全DNA との組換を介して狙い通りの DNA 配列に改変できての標的配列が編集された細胞に二極化することが明らるため、医療応用に重要です。一方の NHEJ は、Cas9 がかとなりました。さらに、全ての標的配列が編集された細切断した DNA を迅速に繋ぎ直しますが、結合部にランダ

胞では、HDR による改変と、ランダムな NHEJ による改ムな挿入や欠失を生じます。HDR と NHEJ のいずれかを変とが、同時に発生する傾向があることを突き止めました

選択的に誘導する技術は確立されていないため、編集後の（図）。

標的配列は、HDR と NHEJ、あるいは編集が生じない WT

本研究は、これまで知られていなかった CRISPR-Cas9（野生型）の対立遺伝子のいずれかとなります。また、二倍の本質的な編集パターンを明らかとしました。今後は、ゲ体であるヒト細胞は、1 つの細胞の中で同じ遺伝子を 2 つノム編集を利用した遺伝子治療法の開発につなげるため、（培養細胞株の場合は 2 つ以上）維持していますので、標この二極化した編集が生じるメカニズムの解析を進めてい的配列を複数持ちます。したがって、編集後の細胞の遺伝

きたいと考えています。

型は、対立遺伝子と標的配列の組合せの数だけ存在するこ

参考文献とになります。編集後の細胞の遺伝型を正確に把握するこ

Takahashi G, Kondo D, Maeda M, Morishita Y,とは、ゲノム編集による治療効果を評価するために極めて

Miyaoka Y.

重要です。しかし、従来のゲノム編集結果の解析では、遺Genome editing is induced in a binary manner in伝型を細胞集団レベルでしか解析しないため、個々の細胞

single human cells.

に誘導されるゲノム編集結果の正確な把握が必要とされて

iScience. 2022, 25(12):105619

いました。

DOI：https://doi.org/10.1016/j.isci.2022.105619

Cas9による編集

編集が全く⽣じない細胞ドナーDNA

⾼頻度

⾼頻度

全ての標的配列が全て編集編集された細胞

低頻度

部分的に
編集された
細胞

図 ゲノム編集後の細胞は、編集が全く⽣じない細胞（左上）と全ての標的配列が編集された細胞（右下）に⼆極化しています。そして、全ての標的配列が編集された細胞では、HDRとNHEJが同時に発⽣する傾向にありました（右下）。

都医学研 NEWS Apr. 2023 No.049

9

開催報告
2022年度 都医学研夏のセミナー「難病の地域ケアコース」“難病”―よりよい日々の暮らしを支えるしくみを創る：難病保健をすすめるー
難病ケア看護ユニット主席研究員■ “ 難病 ” と当研究ユニットのこと
日本では、1972 年から “ 難病対策 ” が実施され、2015 年に

小倉 朗子

が必要で、
「地域ケアシステム（日々の療養・生活・暮らしを支えるしくみ）の構築・拡充」は、保健（保健師活動）の重要なは、「難病の患者に対する医療等に関する法律（通称：難病法）」

役割の１つです。そして本セミナーでは、“ 難病・ALS” の理解が施行されました。難病法では、“ 難病 ” を「発病の機構が明らを深め、また日々の安心に必要な「地域ケアシステムを構築すかでなく、治療方法が確立していない、希少な疾病、長期の療る取り組み」を学びあいました。

養を必要とするもの」と定め、「難病の克服」「社会参加の機会

本セミナーの成果が、受講生みなさんのご活動の糧となりますの確保」「尊厳の保持・共生」を基本理念とする施策を実施してことを、そして保健活動の成果が、“ 難病患者さん・ご家族 ” のいます。

「日々のよりよい暮らし」へとつながりますことを切に願い、ま当ユニットでは、1974 年より、ALS( 筋委縮性側索硬化症 )た保健師のみなさまのご活動への感謝を述べて、稿を終えます。

などの “ 難病 ” を対象に、「困難な症状や障害への対応法」「療養を支えるしくみづくり」についての研究にとりくんでおり、
本セミナーは研究成果の普及交流を目的に実施しました。
■夏のセミナーの対象は保健師のみなさん。実施したことは？
セミナーは、全国の保健所等にご所属の保健師を対象に行い、研究成果、施策や制度、難病保健についての講義、また「診療や看護が受けられるための体制づくりや災害対策の取り組み」
を学び合う交流企画で構成し、オンラインで実施しました。
受講生は 86 人。聴講生 67 人、全国 28 都道府県、55 自治体からの参加がありました。
■ “ 地域のしくみを創る保健活動 ” のすすむことを願って！
“ 難病 ” の日々の暮らしには、“ 保健・医療（含む看護）・福祉 ”

板垣研究員、外部講師 千葉圭子氏・小川一枝氏

2022年度 第5回 都医学研都民講座 （2022年10月7日 開催）「健康的な生活リズムを支える体内時計を知ろう」
体内時計プロジェクトリーダー

10 月 7 日（金曜日）、「健康的な生活リズムを支える体内時計

吉種 光を使った実験では、活動期である夜間にのみ時間を制限して食を知ろう」と題して、2022 年度第 5 回都医学研都民講座をハ

餌を与えたグループにおいて、同じカロリーの食餌を摂取してイブリッド方式で開催しました。今回は、東京大学名誉教授のいても体重の増加率が低下することが報告されています。人に深田吉孝先生を講師にお迎えしました。吉種は東京大学に在籍

置き換えると夜中の食事は太る、という経験則の証明でもあり

時（学部生の頃から都医学研で独立するまでの間ずっと）、深田ます。さらにその効果はダイエットにとどまらず、マウスの食吉孝教授の研究室に在籍し、一貫して概日時計の分子メカニズ

餌のタイミングをコントロールするだけで、寿命が延びることムの研究に従事してきました。この度は自分の恩師をお招きしが知られています。さらに、概日時計がきちんと働くためには、て都民講座を開講いたしました。

朝日を浴びることが大事ですが、朝ごはんを食べることで脳の開催報告

多くの生物は、地球上の一日周期の環境変化に適応し、概日時計中枢と末梢組織にある時計とが同調し、身体の中での時差時計を獲得しました。この概日時計に支配される概ね一日周期

ぼけ状態を防いで健康的な生活を送ることにつながります。この生理現象は概日リズムと呼ばれています。この概日リズムののように最先端の知識も取り入れながら、都民に概日時計の仕周期には個人差があり、正確に 24 時間ぴったりではありません。

組みとそれを理解して生活することによる健康長寿への効果に

環境の 24 時間周期に同調できる時刻合わせ機構により、概日

ついてわかりやすくご紹介されました。

時計が毎日リセットされることで 24 時間周期を保っています。

講演後のアンケートでは、「今までいろいろな本や情報源で、ヒトの多くの生理現象には概日リズムが見られ、例えば、体温・

おおまかなお話は伺ったことがありましたが、今日は、研究に

血圧・脈拍数・肺活量は、昼から夕方にかけて最高のレベルに基づいた詳細な説明を伺うことができ、結果内容だけではなく、達します。同様に疾患の発症のタイミングや症状にも概日リズ

そのプロセスをよく理解できたため、今まで以上に体の仕組み

ムが見られ、例えば、高血圧症は夕方に血圧が上昇することでを通して、睡眠や食事の大切さを理解することができました。
」

発症することが多いことが知られています。また最近のマウスといった御意見を多く頂きました。

102022年度 第6回 都医学研都民講座（2022年11月2日 開催）「認知症のBPSDについて考える」

認知症プロジェクトリーダー

11 月 2 日（水曜日）、「認知症の BPSD について考える」と題

ツハイマー病の場合、もの忘れが目立ってくることで、周りの長谷川 成人して、第 6 回都医学研都民講座をオンライン方式で開催しまし人から注意・心配を受けることが多くなり、本人は周りの人にた。今回は、東京慈恵会医科大学精神医学講座准教授の品川俊

依存することに戸惑いを覚え、「全く分からない」のではなく、「わ

一郎先生を講師にお迎えしました。

からないことはわかる」のが悔しくなり、その結果、不安になり、認知症は、脳の障害によって認知機能が持続的に低下し、社取り繕い、混乱を隠そうとし、怒りっぽくなることが挙げられ

会生活を行うことが困難になっている状態です。認知症には、るそうです。一方、生物的な要因としては、例えば、前頭側頭記憶障害、視空間憶障害、失語等の認知機能障害以外にも、落型認知症の場合、意欲、思考や感情の表現、判断を司る前頭葉や、ち着かなくなる、攻撃的になる、落ち込む、意欲がなくなる、

記憶・言語を司る側頭葉の機能が低下することで、自発性の低下、幻覚がみえるといった行動症状・心理症状が出現します。これ同じ行動を繰り返す常同行動や公共の場で大声で笑ってしまう

らの症状はかつて「問題行動」や「行動障害」と呼ばれていまような脱抑制が現れると、お話しいただきました。

したが、1990 年代に入り、中核的な認知機能障害である中核

講演後のアンケートでは、「初めての都民講座に参加させてい症状と、それに伴って出現する行動・心理症状、すなわち周辺

ただきましたが、認知症の BPSD についてわかりやすい講義で症状という捉え方がなされ、これに伴い、周辺症状については

とても勉強になりました。
」「広範にわたる認知症に関する基礎

BPSD という呼び方が提唱され、2000 年代から普及してきた

知識と、BPSD の概要を症例も含めてご紹介いただいて大変勉そうです。BPSD の出現には、生物・心理・社会の様々な側面

強になりました。
」といった御意見を多く頂きました。

が影響しており、心理・社会的な要因としては、例えば、アル第23回 都医学研国際シンポジウム（2022年12月6日 開催）「New Frontiers in Ubiquitin Proteasome System」
前蛋白質代謝プロジェクトリーダー

昨年 12 月に約 2 年ぶりとなる都医学研国際シンポジウムを佐伯 泰

要がありました。そこで、都立大の川原裕之教授、東大・東工開催しましたので報告します。この国際シンポジウムは、私が大の優秀な若手研究者 3 名に加え、所内 5 つのプロジェクト

領域代表者を務めている文部科学省科研費新学術領域研究「ケからユビキチンやプロテアソームを研究している 9 名の研究員

モテクノロジーが拓くユビキチンニューフロンティア」が主催に講演を依頼しました。シンポジウムはユビキチンコード、プ

した国際会議 "Ubiquitin New Frontier ～ from Neo-biology

ロテオスタシス、ユビキチン関連疾患と創薬のセッションを設

to Targeted Protein Degradation~" の サ テ ラ イ ト シ ン ポ

け、ユビキチンやプロテアソームの新しい分子メカニズム、細ジ ウムで、両 会 議とも 2020 年 10 月に開 催 予 定 でしたが、胞恒常性維持におけるタンパク質分解の役割、糖尿病やタンパ

COVID-19 のパンデミックにより 2 回延期し、ようやく本年度

ク質凝集病などの疾患発症機構、PROTAC の開発状況などにつに開催が実現しました。国際会議の準備（会場の予約や海外ス

いて熱い議論を交わしました。ほぼ全ての発表が未発表の内容

ピーカーの日程調整、ホームページ作成、助成金の申請、企業で、参加者一同、新しいサイエンスの発見に大興奮でした。実

への広告費依頼など）は 1 年以上前から進める必要があります

際、海外スピーカーの皆さんは都医学研の研究の多様性と研究ので、2 度の中止を含めますと約 3 年間国際会議のことばかりレベルの高さに驚いており、また 3 年後くらいに呼んで欲しい

考えていたことになります。この原稿を執筆している 2023 年と、最高の賛辞の言葉を頂きました。微妙な開催時期でしたが、2 月現在では、ほぼ日常が戻っておりますが、半年前は対面で研究員だけではなく、所内外の学生や若手研究者も多数参加し、の国際会議を本当に開催できるのか予断を許さない不確かな状

直接コミュニケーションをとることができたのは、今後の研究

況で、渡航制限解除の時期や 2 年前から約 2 倍に高騰した航空所の国際的な発展、若手育成に大きく貢献したと思います。

券代などについては直前まで悩まされました。さて、苦労話はここまでにして、当日の模様を紹介します。

最後に、対面での国際シンポジウム開催を承諾してくださった正井所長、田中理事長ならびに関係者の皆様に改めて感謝申現在、ユビキチン研究は細胞機能の制御だけではなく疾患とし上げます。また、国の関わりや創薬標的として大きく注目されており、数年前から際会議の開催にあたり

第 2 の拡大のフェーズに入っております（実際、毎年 1 万報を航空券の手配からホテ超える論文が報告されています）。今回、海外スピーカーとし

ル予約、お弁当の手配て招聘した研究者 7 名は、現在のユビキチン研究分野のトップに至るまで、丁寧にご研究者ばかりで、ユビキチンコード（暗号）研究からタンパク

指導くださった普及広

質分解誘導剤（PROTAC）開発の大御所まで錚々たるメンバー

報係の大井係長と逸見が揃い、田中啓二理事長（プロテアソームの命名者）を擁するさんに心から感謝申し

都医学研としても、世界トップレベルの研究発表で歓待する必上げます。

都医学研 NEWS Apr. 2023 No.049

11

開催報告
第41回 サイエンスカフェ in 上北沢（2022年12月17日 開催）「傷つくゲノム」

ゲノム動態プロジェクト 副参事研究員

笹沼 博之

今回のサイエンスカフェでは、擦りむいたりぶつけたりしてと一緒に調べてみました。がん細胞は、端的に言いますと、無体が傷つくのと同様に、我々の体にある DNA も傷ついている限に増殖する細胞です。細胞が無限に増殖するようになってし(DNA 損傷 ) ことを説明しました。我々のゲノムとは、タンパ

まうと、本来の細胞の機能を忘れ、やがて体の機能を損なうよ

ク質を作る設計図であり、その設計図は ATGC という 4 つの

うになります。なぜ、がん細胞が無限に増殖するようになるか？

文字だけで書かれています。一つの細胞に約 60 億文字で書か

その原因の一つはブレーキとアクセルにあります。正常細胞のれた設計図が、核という保管庫に貯蔵されています。タンパク場合は、適切な細胞増殖を行うために増殖のブレーキとアクセ質を作るためには、ゲノムに書かれた設計図の中で必要な部分

ルを巧みに使い分けます。がん細胞の場合は、ブレーキの故障をコピーしなければなりません。正しいタンパク質が作られるかアクセルの踏みっぱなしの状態になっています。今回、アメためには、保管庫に貯蔵されている設計図は正確である必要がリカでなされたがんゲノム解析をしらべてみると、ブレーキ役あります。DNA 損傷によって傷ついたゲノムは、ほとんどのの遺伝子 TP53 が多くのがんで壊れていること、アクセル役の場合で修復され元通りに戻ります。しかしごく稀に間違って修遺伝子 MYC タンパク質が過剰に作られていることがわかりま復されてしまいます。間違って修復された設計図をもとにタンした。DNA 修復研究は、歴史が古く大腸菌からヒト細胞に至る

パク質が作られた時には、本来の機能を発揮できないタンパク

までたくさんの基礎研究の蓄積がなされています。これらの研質ができてしまい、病気を発症する原因となります。我々の体究の蓄積が、全てのがん細胞の共通の形質である染色体不安定

は、毎日たくさんの DNA 損傷にさらされています。しかし我々

性 ( ゲノム設計図の間違いが頻発すること ) の理解に、大いにのゲノムには、DNA 損傷を修復するたくさんの設計図がありま役に立っています。都医学研では、基礎研究に立脚した発がんす。その設計図のおかげで我々は、毎日たくさんの DNA 損傷

メカニズムを明らかにして、将来より良い治療薬が開発されてから身を守ることができています。今回のサイエンスカフェでいくことを目指しています。

は、がんになったゲノムがもつ設計図異常を参加者のみなさん

編集後記
バタフライ効果 (butterfly effect) という言葉があります。元々は、アメリカの気象学者エドワード・ローレンツが、気象予測の長期予測不能性や予測不可能性を表すものとして、1972 年に行った講演のタイトルに由来し、蝶の羽ばたき

開催報告

ように些細なことが遠く離れた場所でトルネードのように大きな被害をもたらすというものです。
当時と比べて現在は、SNS の広がりもあり、情報に関しては比べ物にならな
いくらい拡散範囲が広がり、そのスピードも驚くほど早くなっています。最近のバイトテロや外食テロと言われる行為は、自らの行為や言葉が大きな反響や影響を及すことに思い至らないことが原因と思いますが、こういったニュースを見ると、比喩的な意味ではなくバタフライ効果（結果は自分に返りますが、被害を受ける方はたまったものではありません。）となっている気がします。このような行為は言語道断ですが、自身が発する言葉や行いがどのような影響や効果をもたらすのか、常に考えなければと改めて意識させられました。

12

Apr. 2023

No.0492023 年 4 月発行●編集発行〒 156－8506 東京都世田谷区上北沢 2－1－6
TEL：03－5316－3100（代）
FAX：03－5316－3150
E-mail：toiawase@igakuken.or.jp
https：//www.igakuken.or.jp/●印刷／株式会社アトミ

60