第 389 回 CBI 学会講演会

医薬品副作用データベース
JADERを用いた副作用・薬物
相互作用リスクシグナルの探索
第2期医薬安全性研究会
薬剤疫学グループ
大鵬薬品工業 (株) 澤田 克彦

自己紹介 岡山大学大学院薬学研究課程修了

大鵬薬品工業（株）研究所にて免疫・アレルギー薬の創薬研究に10年従事後、臨床試験のデータマ
ネジメント・統計解析に15年従事
2014年より同社データサイエンス部長
第2期医薬安全性研究会に薬剤疫学グループメン
バーとして2008年より参加→副作用データベース活用の研究2017/12/20

第2期医薬安全性研究会

2

免責事項
 本日の発表は、大鵬薬品工業(株)の見解を示すものではありません

2017/12/20

第2期医薬安全性研究会

3

本日の内容
 副作用データベースと薬物副作用シグナル

報告不均衡シグナル指標の解説と計算例
 副作用データベースでの薬物相互作用シグナル探索
 報告不均衡シグナル指標に着目した、クロス集計による評価
 一般化線形モデルによる評価
 アソシエーション分析のスコアによる評価

 考察2017/12/20

第2期医薬安全性研究会

4副作用データベースと薬物副作用シグナル探索

2017/12/20

第2期医薬安全性研究会

5

副作用データベース(主なもの)
 米国

FAERS (FDA Adverse Event Reporting System)
https://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Surveillance/A
dverseDrugEffects/default.htm

 欧州

EudraVigilance
http://www.adrreports.eu/en/index.html

 WHO

VigiBasehttps://www.who-umc.org/vigibase/vigibase/ 日本

JADER (Japanese Adverse Drug Event Report database)https://www.pmda.go.jp/safety/info-services/drugs/adr-info/suspected-adr/0005.html
2017/12/20

第2期医薬安全性研究会

6

JADER

PMDA (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency：医薬品医療機器総合機構）が管理
 基本的に重篤な副作用情報
 含むもの 製造販売業者から報告された国内の副作用
製造販売業者から報告された国内の副作用報告
販売業者から報告された国内の副作用報告
 医療機関等から厚生労働省及びPMDAへ報告された国内の副作用

又は副反応症例のうち、PMDAが調査を実施した報告 含まないもの 副作用救済給付又は感染救済給付の請求症例

 情報量・更新時期
 平成16年4月からの副作用報告

47万8千508症例、75万7千109件（2017年11月時点）
毎月更新
2017/12/20

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7

JADER

 ダウンロード可能なデータセット（2012年4月より公開）

2017/12/20

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8副作用データベースからのシグナル検出
 シグナル＝それまで知られてなかったもしくは不完

全にしか立証されていなかった有害事象と医薬品との因果関係の可能性に関する情報（WHO) シグナル検出＝さらに詳細な調査を必要とする自発報告の発見及びその優先順位付けを行うこと

2017/12/20

9第2期医薬安全性研究会

副作用データベースからのシグナル検出
 シグナル検出の元となる（m×p ）の分割表

 特定の薬剤と特定の有害事象に関する2×2 分割表

2017/12/20

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10副作用データベースからのシグナル検出（報告不均衡シグナル） Reporting Odds Ratio(ROR)法

PMDAで採用 特定事象の報告のオッズ比 Proportional Reporting Ratios(PRR)法
英国MHRAで採用 特定事象の報告割合の比＝相対リスク
 Chi Square with Yates’ Correction(c2）統計量
２×２分割表における独立性の検定統計量
その他、BCPNN(WHO)、 GPS（FDA）など
2017/12/20

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11

副作用データベースからのシグナル検出


PMDAの先行研究

石黒 智恵子, 中村 悟, 松井 和浩. 医薬品医療機器総合機構におけるデータマイニング手法導入後の市販後安全対策業務.
薬剤疫学. 2010; 15(1): 23-30.
第2期医薬安全性研究会
2017/12/20

12

ROR法
ROR＝

a/b
c/d

特定事象 その他 計bf
特定薬剤 acdg
その他

95%信頼区間（ＣＩ）
信頼区間（ＣＩ）＝explog(ROR)±1.96
信頼区間（ＣＩ）(1/a)+(1/b)+(1/c)+(1/d)

シグナル検出判定基準
95%CIの下限値 ≧ 1
2017/12/20

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13

PRR法
a/f
PRR＝
c/g

特定事象 その他 計bf
特定薬剤 acdgその他

シグナル検出判定基準
PRR ≧ 2a≧3

2017/12/20

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14カイ2乗統計量（Yatesの連続修正）
特定事象 その他 計bf
特定薬剤 a
c
d
g
その他
χ2=

(f+g)X(|aXd-bXc|-(f+g)/2)2(a+b)X(c+d)X(a+c)X(b+d)

シグナル検出判定基準
χ2 > 3.84
15

第2期医薬安全性研究会

2017/12/20

RORの95%CI下限値1以上の意味
95%信頼区間（ＣＩ）
信頼区間（ＣＩ）＝explog(ROR)±1.96
信頼区間（ＣＩ）(1/a)+(1/b)+(1/c)+(1/d)

ROR 95%CI = 1 はlogROR 95%CI = 0に相当

logROR 95%CI下限

95%02017/12/20

logROR 95%CI上限

logROR
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16PRR ≧ 2 の意味
a/f
PRR＝
c/g

観察値
期待値

特定事象 その他 計bf
特定薬剤 a
c
d
g
その他
にほぼ近似

自発報告事象に占める特定事象の割合がデータ
ベース全体から予測される割合の２倍以上

2017/12/20

第2期医薬安全性研究会

17

カイ2乗統計量≧3.84の意味
自由度1のχ2統計量確率密度分布
確率密度

累積確率 = 0.05

χ2 統計量2017/12/20

第2期医薬安全性研究会

18

報告不均衡シグナル算出例
行：報告頻度の高い薬剤3種＋その他薬剤，
列：報告頻度の高い有害事象3種＋その他有害事象

注）数値は2013年11月集計時

2017/12/20

19

第2期医薬安全性研究会

報告不均衡シグナル算出例

着目する薬剤、有害事象で2×2の分割表にまとめると，シグナル指標が計算出来る
注）数値は2013年11月集計時

2017/12/20

第2期医薬安全性研究会20

報告不均衡シグナル算出例

1,065/10,005
PRR＝
17,967/597,906＝3.54

1,065/8,940
17,967/579,939

＝3.85

ROR＝

χ2 ＝ 1891.27
2017/12/20

注）数値は2013年11月集計時
PRRが2以上であるので「シグナル」とみなし、例数が多いのでχ2では統計学的に有意な差となる
21
第2期医薬安全性研究会

報告不均衡シグナル算出結果
間質性肺疾患 ROR 95%CI下限値上位10薬剤
医薬品（一般名）

行数

バンデタニブゲフィチニブＺＤ６４７４
潤腸湯
小柴胡湯
乙字湯
テムシロリムス
ラタモキセフナトリウム
清心蓮子飲
アミオダロン塩酸塩

10
2402
8
21
89
77
410
8
40
1316

N(その他)
2
1398
2
9
51
44
275
3
23
921

N(間質性肺疾患)
8
1004
6
12
38
33
135
5
17
395

T間-N薬i
19024
18028
19026
19020
18994
18999
18897
19027
19015
18637

T他-N薬i T
588877587481588877588870588828588835588604588876588856587958607911607911607911607911607911607911607911607911607911607911

N>=3 ROR
1 123.82
1 23.40
1 92.85
1 41.28
1 23.10
1 23.24
1 15.29
1 51.58
1 22.89
1 13.53

ChiSq PROR 95 %LCL PRR ChiSq
170.32 <.0001
2 6.2 9 25.56
2 1.5 5 14.04 11876.61 <.0001
113.59 <.0001
1 8.7 4 23.96
184.60 <.0001
1 7.3 9 18.26
446.52 <.0001
1 5.1 7 13.66
387.76 <.0001
1 4.8 0 13.71
1191.25 <.0001
1 2.4 4 10.59
74.43 <.0001
1 2.3 3 19.97
191.67 <.0001
1 2.2 3 13.59
9.77
3134.31 <.0001
1 2.0 1

「抗腫瘍薬」と「漢方製剤」の薬剤が多い傾向

2017/12/20

第2期医薬安全性研究会

22薬物相互作用シグナルの探索

2017/12/20

第2期医薬安全性研究会

23

薬物相互作用シグナルの探索①報告不均衡シグナル指標に着目した、クロス集計による評価②一般化線形モデルによる評価③アソシエーション分析のスコアによる評価

2017/12/20

第2期医薬安全性研究会

24

①報告不均衡シグナル指標


薬剤疫学グループ提案法
薬剤毎のシグナル指標(PRR または ROR) を求め、2薬剤併用時のシグナル指標が単剤の高い値の2倍以上の値となった時「相互作用あり」
須々田 寛，高橋行雄. 重篤な薬疹を引き起こす薬剤相互作用の探索.
と考える
薬剤疫学. 2014 ; 19 (1) : 39-49

2017/12/20

第2期医薬安全性研究会

25①報告不均衡シグナル指標


薬剤疫学グループ提案法
薬剤毎のシグナル指標(PRR または ROR) を求め、2薬剤併用時のシグナル指標が単剤の高い値の2倍以上の値となった時「相互作用あり」
須々田 寛，高橋行雄. 重篤な薬疹を引き起こす薬剤相互作用の探索.
と考える
薬剤疫学. 2014 ; 19 (1) : 39-49

2017/12/20

第2期医薬安全性研究会

26

②一般化線形モデル
 BT.Thakrar ら（RocheのDrug Safetyグループ）

British Journal of Clinical Pharmacology 64, 489-495 (2007)‘Detecting signals of drug–drug interactions in aspontaneous reports database’

多くの論文でadditive interaction とmultiplicative interaction の記載あり
27

第2期医薬安全性研究会

2017/12/20

因子Ｙ②一般化線形モデル
Ｙ＝０（無） Ｙ＝１（有）
因子Ｘ

Ｘ＝０（無）
Ｘ＝１（有）

Additive Interaction

p 00
p 10

p 01
p 11

あるイベントの起きる確率=  −  + RD: リスク差=  −  −  −  +  − =  − − +

RR: リスク比Multiplicative Interaction =  × 


=
あるいは



 
× 

= ×  ×  ×  / 1 −  / 1 − == / 1 −  / 1 − × / 1 −  / 1 − 2017/12/20

pxy: X,Yの条件下で第2期医薬安全性研究会

OR: オッズ比 / 1 −  ×  / 1 −  / 1 −  ×  / 1 − 

28

疫学研究におけるAdditive Interaction と Multiplicative Interaction
因子Ｙ
Ｙ＝０（無） Ｙ＝１（有）
因子Ｘ

Ｘ＝０（無）
Ｘ＝１（有）

Additive Interaction

p 00
p 10

p 01
p 11

pxy: あるイベントの起きる確率

リスク差=  −  + > 0 正の相互作用< 0 負の相互作用
Multiplicative Interaction = × あるいは  × 

リスク比
オッズ比

>1 正の相互作用<1 負の相互作用
29

第2期医薬安全性研究会

2017/12/20

計算例（喫煙、アスベスト暴露と肺がん発症率）
因子Ｙ

因子Ｘ

アスベスト
（無）

アスベスト
（有）

喫煙（無）

0.00110.0067

喫煙（有）

0.00950.0450

リスク差

Additive Interaction ==  −  + = 0.0299 > 0
正の相互作用 × = 0.78 < 1

リスク比Multiplicative Interaction =負の相互作用2017/12/20

第2期医薬安全性研究会？
30一般化線形モデルの交互作用項として統一的に取り扱う事が出来る
Additive Interaction
二項分布線形回帰（発現確率を直接線形モデル化）
Event = 1| = ,  =  =  +   +   +   +  =  − − + 

Multiplicative Interaction
対数線形回帰（発現確率をリスク比でモデル化）
 { Event = 1| = ,  =  } = # + #  + #  + #  + ''((() ×'')($ %& = ''ロジスティック回帰（発現確率をオッズ比でモデル化）
 *+{

Event = 1| = ,  =  } = , + ,  + ,  + ,  + .'((() ×.')($ -& = .'2017/12/20

31

第2期医薬安全性研究会（海外での報告）
BT.Thakrar ら（RocheのDrug Safetyグループ）
British Journal of Clinical Pharmacology 64, 489-495 (2007)‘Detecting signals of drug–drug interactions in aspontaneous reports database’Multiplicative Model
既知の薬物相互作用

副作用

計算値（リスク比）

対数線形回帰交互作用項

Additive Model
計算値（リスク差）

p値
シンバスタチン － シクロスポリン

p値

1.48

0.089

0.014

0.0002

メトトレキセート － ジクロフェナック 骨髄抑制

1.79

0.015

0.009

0.001

ケトコナゾール － ターフェナジン

心室頻拍

1.71

0.27

0.011

0.038

シサプリド － エリスロマイシン

心室頻拍

0.32

0.0001

0.013

0.014

2017/12/20

ミオパチー

線形回帰
交互作用項

第2期医薬安全性研究会

32

（再度）医薬安全研疫学グループの提案
薬剤毎のシグナル指標(PRR または ROR) を求め、2薬剤併用時のシグナル指標が単剤の高い値の2倍以上の値となった時「相互作用あり」と考える↓
リスク指標はMultiplicative Model に利用されるリスク比／オッズ比
だが相互作用の考え方は Additive Model に近い − /0 ,  + /0 , ≥0

  − /0   ,   + /0   ,  

≥0

または

2017/12/20

第2期医薬安全性研究会

33

検討 １
BT.Thakrar らが論文で検討した既知の薬物相互作
用例をJADERで確認し、一般化線形回帰による相互作用解析と提案していた
報告不均衡シグナルを指標にした相互作用の解析結果を比較考察する

2017/12/20

第2期医薬安全性研究会

34

BT.Thakrar らが検討した既知薬物相互作用
JADER 2013年8月公開データ利用（報告された識別番号数 269,291）（重複を除いた副作用と医薬品の組み合わせ報告数 695,682）

既知の薬物相互作用

シンバスタチン － シクロスポリン

副作用

JADERでの報告

ミオパチー

有り

メトトレキセート － ジクロフェナック 骨髄抑制

有り

ケトコナゾール － ターフェナジン

心室頻拍

ターフェナジン販売中止

シサプリド － エリスロマイシン

心室頻拍

シサプリド販売中止

35

第2期医薬安全性研究会

2017/12/20

JADER ミオパチー、骨髄抑制 内訳
JADER 2013年8月公開データ（重複除いた副作用報告数 417,992）



ミオパチー 内訳
MedDRA PT

骨髄抑制 内訳
N

MedDRA PT

N

うっ血性心筋症

66

好中球減少症

7,951

ストレス心筋症

259

好中球数減少12,024

ニューロミオパチー

10

白血球減少症

5,065

ミオパチー

251

白血球数減少13,155

ミトコンドリアミオパチー

1

発熱性好中球減少症

4,324

ミトコンドリア脳筋症

2

骨髄機能不全3,217

虚血性心筋症

3

骨髄障害

32

周産期心筋症

16

骨髄毒性

10

心筋症

245

無顆粒球症

4,267

代謝性ミオパチー

1

顆粒球減少症

1,185

肥大型心筋症21

顆粒球数減少

703

計

875

2017/12/20

第2期医薬安全性研究会

51,93336

結果 一般化線形回帰

医薬品

副作用

Multiplicative

Additive

ロジスティック回帰

線形回帰

相互作用
オッズ比

相互作用
リスク差

p

p

メトトレキセート － ジクロフェナック 骨髄抑制

2.45

0.02990.03

0.2433

シンバスタチン － シクロスポリン

e

-16

0.999

0.987

0.9824

ミオパチー

Multiplicative Model のロジスティック回帰で骨髄抑制の交互作用が有意となった

37

第2期医薬安全性研究会

2017/12/20

結果 報告不均衡シグナル指標に基づく提案法
ROR

PRR

医薬品
計算値

相互作用

計算値

相互作用

メトトレキセート

1.17

1.15

ジクロフェナック

0.3

0.31

0.78 ＜ 2.34：なし

0.8 ＜ 2.30：なし

メトトレキセート＋ジクロフェナック

併用時の計算値が単剤の高い値の2倍以上の値より小さく、相互作用なしと判断（ジクロフェナック単剤の値よりは2倍以上高い）

2017/12/20

第2期医薬安全性研究会

38

比較の結果、一見ロジスティック回帰による判断が良さそうであったが・・ 骨髄抑制
ジクロフェナック ジクロフェナック
報告数

（無）

（有）

22,50065822

7

ジクロフェナック（無）ジクロフェナック（有）

メトトレキセート(無)258,483

2,597

メトトレキセート
(有)

8,110

101

ジクロフェナック（無）ジクロフェナック（有）

メトトレキセート(無)0.08700.0250

メトトレキセート(有)0.10140.0693

メトトレキセート(無)メトトレキセート(有)副作用報告数

骨髄抑制の比率2017/12/20

第2期医薬安全性研究会

39

検討１ まとめ 疫学グループ提案の方法は相互作用判断の考え方としてはAdditive Model と言える
 Multiplicative Model であるロジスティック回帰の適用で骨髄抑制の相互作用が統計学的に有意となったが、必ずしも頻度集計に基づく直感的な解釈とはつながらない かなりの報告数が蓄積されないと統計学的な相互作用の検出は困難と考えられる
 疫学グループ提案の方法の判断基準は更に検討を要する
2017/12/20

第2期医薬安全性研究会

40

検討 ２
ＴＳ－１の既知薬物相互作用（ワルファリン併用時の出血増加）のJADERでの比較検討

2017/12/20

第2期医薬安全性研究会

41

回帰係数一覧（リンク:左：logit,右：identity）

2017/12/20

第2期医薬安全性研究会

42

報告不均衡シグナル指標に基づく提案法(医薬品カテゴリ：被疑薬・相互作用のみ)
オブザベーション数：812,045
薬剤

PRR

副作用

ROR

推定値

95%CI

推定値

95%CI

TS-1

出血

0.93

(0.84, 1.03)

0.93(0.84, 1.03)

ワルファリン

出血

12.04(11.68, 12.41)

24.43(23.0, 26.0)

TS-1＋ワルファリン 出血

8.84(7.77, 10.05)

14.26(11.46, 17.73)

出血はMedDRA SMQ に基づきカテゴリ化した

第2期医薬安全性研究会

2017/12/20

43

JADER 報告医薬品データの留意事項

JADER drug201409 の内訳
医薬品の分類2017/12/20

N

併用薬

1,323,220

被疑薬807,748

相互作用

5,646

第2期医薬安全性研究会

44

報告不均衡シグナル指標に基づく提案法(医薬品カテゴリ：被疑薬・相互作用に加え、併用薬も含む)
オブザベーション数： 2,690,135
薬剤

PRR

副作用

ROR

推定値

95%CI

推定値

95%CI

TS-1

出血

0.89

(0.81, 0.97)

0.88(0.8, 0.97)

ワルファリン

出血

3.95(3.83, 4.09)

4.64(4.46, 4.83)

TS-1＋ワルファリン 出血

4.09(3.75, 4.45)

4.85(4.36, 5.39)

出血はMedDRA SMQ に基づきカテゴリ化した

2017/12/20

第2期医薬安全性研究会

45

検討２ まとめ 報告不均衡シグナル指標に着目した疫学グループ

提案の方法で出血を相互作用シグナルと捉える事は困難であった。
 医薬品を“被疑薬・相互作用”に絞った従来のデータ成形では副作用発現の相互作用を検出するには不十分である可能性が考えられる
 “併用薬”を含めたデータ解析を実施するためにはPC環境やデータ解析に用いるツールを吟味する必要が生じる（JMPやExcel機能の限界）

2017/12/20

第2期医薬安全性研究会

46

③アソシエーション分析のスコアによる評価


アソシエーション分析
 パターン発見を行うデータマイニング手法
マーケットでの応用例：
・スーパーの紙おむつと缶ビール
・Web購入サイト「あなたにおすすめの商品があります」

X ⇒Y
Xが観察された場合に、Yも観察されやすい
2017/12/20

第2期医薬安全性研究会

47③アソシエーション分析のスコアによる評価
関連ルールの指標スコア
Support Confidence Lift Conviction
 その他色々

2017/12/20

第2期医薬安全性研究会

48

第2期医薬安全性研究会17回定例会資料


2017/12/20



塩野義製薬 藤原さん

第2期医薬安全性研究会

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第2期医薬安全性研究会17回定例会資料


2017/12/20

塩野義製薬 藤原さん

第2期医薬安全性研究会

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第2期医薬安全性研究会17回定例会資料


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塩野義製薬 藤原さん

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2つの既知相互作用に応用
 メトトレキサート ＋ ジクロフェナックと 骨髄抑制 TS-1 + ワルファリン と 出血2017/12/20

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メトトレキサート ＋ ジクロフェナック と 骨髄抑制
骨髄抑制報告例
X：ジクロフェナク
有

無

Y：
有
メトトレキサート

7

822

829

無

65

22,500

22565

72

23322

23394

Support0.0003
Confidence(X⇒Y) 0.0972
Confidence(Y⇒X) 0.0084
Lift
2.7436
Conviction(X⇒Y) 1.0684
Conviction(Y⇒X) 1.0054
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骨髄抑制報告例
ジクロフェナクと全薬剤とのアソシ
エーション分析2017/12/20

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2 X 2 分割表各セル値算出
骨髄抑制報告例
X：ジクロフェナクY：薬剤2017/12/20

有

無

有

a

c

Y

無

b

d

N-Y

X

N-X

N

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Lift

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Lift は Confidence の構成パラメータ値に大きく依存

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前図を部分拡大しラベル表示

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Conviction

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Lift に比べ少数報告例のノイズが乗らない

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前図を部分拡大しラベル表示

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TS-1 + ワルファリン と 出血
出血報告例
X：TS-1Y：
ワルファリン

有

無

有

55

1905

1960

無

288

19,625

19913

343

21530

21873

Support
0.0025
Confidence(X⇒Y) 0.1603
Confidence(Y⇒X) 0.0281
Lift
1.7895
Conviction(X⇒Y) 1.0843
Conviction(Y⇒X) 1.0127
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出血報告例
TS-1と全薬剤とのアソシエーショ
ン分析

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Lift

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64Lift は Confidence の構成パラメータ値に大きく依存2017/12/20

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部分拡大しラベル表示

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Conviction

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Lift に比べ少数報告例のノイズが乗らない

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前図を部分拡大しラベル表示

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アソシエーション分析
感じた利点
副作用を特定し、関心のある薬剤と、他全ての薬剤の組み合わせによる分析を容易に実行出来た。
ポジティブコントロールとして検討した２事
例では、いずれも「関連あり」と判断出来る数値を示した。
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70アソシエーション分析
感じた課題
治療上良く併用される薬剤についても高い数値を示す。
薬剤併用でどれくらいリスクが上がるか数
量的な評価は難しい。

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考察
 薬物相互作用は併用薬も含めて検討すべき（被疑薬・相互作用の医薬品に着目した従来法では薬剤併用時のシグナル値自体が低い値で算出される）
 疫学グループ提案法の”併用シグナルあり”とする
判定基準は見直す必要があり、妥当な規準設定のためには更に検討を要する
 全てのデータに一律の方法を適用するのでなく、医薬品相互作用の機序も考慮し、方法論を検討する必要がある

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参考資料
1. 石黒智恵子,中村悟，松井和浩： 医薬品医療機器総合機構におけるデータマイ
ニング手法導入後の市販後安全対策業務,（2010），薬剤疫学 vol.15 no.1
2. 須々田寛，高橋行雄 ：重篤な薬疹を引き起こす薬剤相互作用の探索,（2014），
薬剤疫学 vol.19 no.1
3. 渡邉裕之ら ：重要な安全性情報を早期に検出する仕組み，(2004)，計量生物学
vol.25 no.1
4. 土生敏明，澤田克彦 ：PMDA医薬品データベースの更なる活用のための試み，(2014)，第20回日本薬剤疫学会学術総会抄録集 2-B-2
5. Bharat T.T et al ：Detecting signals of drug–drug interactions in aspontaneous reports database, (2007), Br J Clin Pharmacol vol.64 no.4
6. Tyler J.V, Mirjam J.K : A Tutorial on Interaction, (2014), Epidemiologic
Methods, Published Ahead of Print May 27, 2014
http://cdn1.sph.harvard.edu/wpcontent/uploads/sites/603/2014/08/InteractionTutorial_EM.pdf
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参考資料
7. 澤田 克彦, 小田部 貴彦： 医薬品副作用データベース JADER を用いた薬物相互作用解析－一般化線形モデルを用いたアプローチ－,(2014),第2期医薬安全性研究会15回定例会
https://biostat.jp/archive_teireikai_2_download.php?id=64
8. 藤原 正和 北西由武ら ：アソシエーション分析の医薬品副作用報告データベースへの適用,(2015),第2期医薬安全性研究会17回定例会
https://biostat.jp/archive_teireikai_2_download.php?id=97
9. 澤田克彦： 薬剤併用に関連する副作用シグナル検出への新たな試み,(2015),
第2期医薬安全性研究会17回定例会
https://biostat.jp/archive_teireikai_2_download.php?id=98

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