第403回CBI学会講演会「創薬へのデータチャレンジ～データキュレーションとデータベースの構築・活用～」

がんドライバー変異の解釈のシステム化

2019年2月27日
関西事業部 バイオメディカルインフォマティクス開発室
室長 谷嶋成樹
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三菱スペース・ソフトウエア（MSS）ご紹介

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COPYRIGHT 2017, MITSUBISHI SPACE SOFTWARE CO., LTD. ALL RIGHTS RESERVED本日の内容• リアルワールドからの reverse Translational Research(rTR) 実践に向けて
PleSSision検査の実例による解説
これからの取り組みに関する紹介【臨床現場】
・ドライバー変異・治療、臨床経過・バイオバンク【蓄積・分析】
・患者の層別化
・アンメットメディカルニーズ・がんドライバー因子【研究開発】
・スクリーニング・シミュレーション・動物実験・適応症拡大
・シード化合物

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support your discovery
MSS Bioinformatics

がん遺伝子検査
PleSSision（プレシジョン）

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多段階発がん説：加齢などによるゲノム変異
大腸癌の発症メカニズムの例
正常な大腸粘膜

見た目は正常“first hit”

“second hit”

がん抑制遺伝子の機能を損なう変異が生じる

エピゲノム変化により残った正常アリルが不活性化される

良性腫瘍（ポリープ）

悪性腫瘍

粘膜
粘膜下組織
筋層ドライバー
遺伝子変異

APC

がん遺伝子を活性化させる変異が生じる

さらにがん抑制遺伝子が欠失する

さらに遺伝子変異が蓄積
染色体の構造異常が増加する

K-RAS

P53
LOH at SMAD2/4

Telomerase
Many genes

APCΒ-catenin

最初の体細胞系列
遺伝子変異（まれに遺伝的に継承される）

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体細胞系列変異の増加

がんゲノム（体細胞ゲノム）配列の解読
がん細胞

手術検体

リファレンスゲノム配列…GATGCGATCCGATCGATTGCGCT…
|||||||||||||||||||||TGCGATCCGATCCATTGCGCT
ATCCGATCGATTGCGCT
TCCGATCGATTGCGCTGATCCATTGCGCT

対立配列

他の細胞由来のDNA配列

正常型G→Cに変異している部分が、がん細胞由来
500μm

病理検体

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体細胞ゲノムDNA配列

がんゲノムから、どの種の薬が効くのかを知る
Her2, EGFR…

TKI

受容体遺伝子の増幅
AKT,PIK3CA,TP53…

受容体遺伝子の存在確認【ドライバー変異の同定】
Oncogene活性化Suppressor geneダブルヒット
Fusion gene

増殖シグナル（分子標的薬）

CDK4/6遺伝子の増幅

ADC
Antibody Drug Conjugation

殺細胞性抗がん剤

細胞周期
CDK4/6 inh.

Hypermutated×
Neoantigenの生成
×

免疫ICB, 免疫療法

PD-1,CTLA-4

MLH1,MSH2,MSH6…

×

ミスマッチ修復

×××

PD-L1過剰発現
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BRCA1/2,PALB2…

HRD遺伝子のダブルヒット

合成致死
PARP inh.

HRDの発生

プラチナ製剤
MMR遺伝子のダブルヒット

PleSSision検査のワークフロー【がんｹﾞﾉﾑｴｷｽﾊﾟｰﾄﾊﾟﾈﾙ】
・Webｶﾝﾌｧﾚﾝｽで推奨治療決定
・関連分野のｴｷｽﾊﾟｰﾄにより構成

外来・採血・がん組織病理診断
FFPE・末梢血

臨床経緯 ﾊﾞｰﾁｬﾙｽﾗｲﾄﾞ登録

PleSSisionﾈｯﾄﾜｰｸ
参加医師は閲覧可能
過去症例参照ｵｰﾀﾞｰ管理 web（解析ｵｰﾀﾞｰﾄﾗｯｷﾝｸﾞ）

Internet VPN（ﾜﾝﾀｲﾑﾊﾟｽﾜｰﾄﾞでｱｸｾｽ）

起動

Case Knowledge web（変異ﾃﾞｰﾀﾍﾞｰｽ）

共有フォルダ（レポート一式）

検査センター(衛生検査所)
解析レポート

解析パイプライン（自動処理）

閉鎖系
VPN網DNA
シーケンスセンター

ｷｭﾚｰｼｮﾝｼｰﾄ
ｶﾝﾌｧﾚﾝｽｼｰﾄ【社内ｷｭﾚｰｼｮﾝ】
社内統合DB
Gene/Variants/Disease/Drug/Clinical Trials

変異ﾀﾞﾒｰｼﾞ予測

CNV補正

SNPeffdbNSFP（14種類の予測）

Black list

OG/TSG DB
候補薬剤（3学会ｶﾞｲﾀﾞﾝｽ）【社内ｼｽﾃﾑ・社内知識ﾃﾞｰﾀﾍﾞｰｽ（ｸﾛｰｽﾞﾄﾞﾈｯﾄﾜｰｸ）】
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・品質、ｺﾝﾀﾐﾁｪｯｸ
・Tumor Content評価
・ﾄﾞﾗｲﾊﾞｰ変異選別
PleSSision Score付加

エキスパートパネル開催風景

システムから出力されるテンプレートではここは空欄
エキスパートパネルで担当医が決定する。

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support your discovery
MSS BioinformaticsrTR 創薬 に向けた
今後の取り組み

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がんゲノム検査のエコシステム
がんゲノム
シークエンスカンファレンス（診断）統合データベース

変異キュレーション
システムエンジニア

自動解析システム

バイオインフォマティシャン
キュレーションシート

がん遺伝子診断書

インハウスデータ
High Performance Computingシステムエンジニア（知識データベース）

解析システム機能・性能の改善
DBバージョンアップに伴う注意事項

補正データ

設計情報
要配慮事項

影響のある症例

DBバージョンアップ合宿

データマイニング
機械学習の実装
研究開発エンジニア

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ゲノムデータサイエンティスト

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蓄積データ

治療（自費診療含む）

がんゲノム知識データベースの作成と維持
ゲノム検査
パイプライン

検体

臨床現場

臨床情報

ゲノム情報

機能解析

疾患ゲノム研究者

ゲノム変異毎のキュレーション

専門家パネル疾患との関連があるか？

がんゲノム
ナリッジベース

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発症原因か？

治療法、予後情報など得られるか？

意義付け：Pathogenic or Benign
スコア付け：ドライバースコア

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リアルワールドデータからの創薬への道
がんゲノム検査・臨床経過・病理診断
・ｹﾞﾉﾑﾚﾎﾟｰﾄ

ゲノム診断の高度化

治療経過/予後
↓
予後データ

がん
ゲノム
DB

高 Update

Update

教師データ

症例階層化マップ

エビデンス

ターゲット
不明確

低無・病理サンプル・血液・オルガノイド

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ターゲット
有ドライバ

ターゲット探索・パスウェイ解析
・シミュレーション

バイオバンク

知識ベース

新規ターゲット・遺伝子・リード化合物

有創薬研究

変異機能解析
・バリデーション・ｽｸﾘｰﾆﾝｸﾞ

治験・先進B・リポジショニング
・コンビネーション
・トランスレーショナルリサーチ

個別化治療治験・先進医療B

がん個別化診断
がん検診（保険外併用療養費制度）

未発症者の発がんリスク検査
遺伝カウンセリングに基づく遺伝性腫瘍症候群の発症リスク診断

••
•

HBOC
リンチ症候群
PleSSision検査
Germline
情報
遺伝子情報に基づく、発症リスク診断
予防、健診のすすめ

統合病理・遺伝子診断

Liquid Biopsy

がんゲノム診断

ターゲット160
遺伝子の情報• 高精度のパネル検査• Whole exome Seq

がんの早期発見
原発巣の同定Liquid Biopsy

より精度の高い個別化診断へ
精密検査のリコメンデーション•

NCCオンコパネル（先進医療B）• PleSSision検査（自費診療）

スクリーニングとして、全ての癌の症例に遺伝子検査を実施（PleSSision-Rapid) 2018年6月～

誕生からがん発症年齢までカバーするコホート
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再発検査

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がんドライバー情報

再発リスク予測
再発早期発見おわり
ご清聴ありがとうございました。

ご質問、コメントをお願いいたします。

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