受賞者講演要旨《農芸化学女性企業研究者賞》

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ポリフェノールの体内動態に関する研究

サントリーウエルネス株式会社

冨森菜美乃

はじめに洋酒，ビール，飲料や健康食品等には，植物由来のポリフェノールが含まれている．ポリフェノールは，ヒトにおいて様々な生理作用が報告されているが，科学的根拠のある商品を世に図 1.

出すためには，効果・効能と安全性の根拠を示す必要がある．

セサミンの代謝物と代謝経路

十分量吸収されているのか，ターゲット組織に届くのか，いつ・どのようにして体外へ排泄されるのか，薬の代謝や輸送に影響する可能性がないか等，ポリフェノールの体内動態を把握し，正しく理解することが重要である．また，生理機能の詳細な作用メカニズムを解明するためにも，体内動態を把握することが大切である．
1.

セサミン・エピセサミンの体内動態

セサミンはゴマリグナンの一種で，ゴマ種子中に約 1％程度

図 2.

エピセサミンの代謝物と代謝経路含まれる成分である．エピセサミンはセサミンの立体異性体であり，ゴマ油の脱臭・脱色過程でセサミンから約半分程度がエピセサミンに変換されることにより得られる．セサミンやエピセサミンには抗酸化作用，日常的に疲労を感じている方の睡眠の質の改善作用など様々な生理機能が報告されている．
1-1.

セサミン，エピセサミンの反復摂取

セサミンとエピセサミンを含有するサプリメントを用い，健常成人男女 24 名を対象に，過剰摂取による安全性をプラセボ対照並行群間試験により確認した．1 日摂取目安量の 5 倍量

図 3.

（50 mg）を 4 週間継続摂取することにより安全性上の問題は認められなかった．また，10 名について摂取初日と最終日の血漿中セサミンおよびエピセサミン濃度推移，摂取 1，2 週間後

セサミン，エピセサミンおよび代謝物の血漿中農度
代謝物は β-glucuronidase/sulfatase で加水分解後の濃度．
●セサミン，◆ SC1，■ SC2，〇エピセサミン，◇ EC1，
□ EC2のトラフ濃度を測定した．初日の単回摂取において，セサミン有する 3 つの代謝物 EC1-1, EC1-2 および EC2 が生成すること及びエピセサミンの血漿中濃度は 5 時間後に最大となり，その（図 2）が確認された 2）．

後減衰した．血漿中セサミンおよびエピセサミン濃度は摂取 7

セサミンとエピセサミンの混合物 50 mg を単回摂取したヒ日目までに定常状態に達した．また，セサミンおよびエピセサトの血漿を β-glucuronidase/sulfatase で加水分解したところ，ミンの血漿中濃度推移は，重ね合わせの原理により，単回摂取血漿中にセサミンの代謝物である SC1, SC2 およびエピセサミの単純な繰り返しで説明でき，4 週間摂取による蓄積性は認めンの代謝物である EC1, EC2 を検出した．セサミン及びエピセられないことを確認した 1）．これらの結果は，体内動態の観点

サミンは吸収された後，肝臓で P450 により代謝され，さらにからもセサミンおよびエピセサミンの安全性を担保するもので抱合化され，血漿中ではセサミンやエピセサミンよりも抱合体ある．

1）が高濃度に存在することを明らかにした（図 3）．これらの結1-2.

セサミン，エピセサミンの代謝

セサミンは P450 により代謝されることが報告されているが，ヒトにおけるセサミンおよびエピセサミンの代謝についての報告はなかった．

果は，セサミンおよびエピセサミンの機能において，代謝物が寄与している可能性を示すものである．
1-3.

セサミンの分布［14C］セサミンを用いてマスバランス，組織分布および組織そこで，ヒト肝ミクロソームを用いてセサミンおよびエピセにおける代謝物プロファイルの解明に取り組んだ．［14C］セササミンの代謝試験を実施した．セサミンは P450 によりメチレミンは 90％以上が吸収され，肝臓において P450 により代謝さンジオキシ基が酸化的に脱メチレン化され，カテコール基を有れ続いてメチル化やグルクロン酸または硫酸抱合を受け，尿まする 2 つの代謝物 SC1 および SC2 が生成すること（図 1）が確たは胆汁中に排泄された．セサミンは全身に広く分布したが，認された ．エピセサミンもセサミン同様，P450 によりメチ

特に肝臓と腎臓に多く分布し，主に抱合体として体液および組レンジオキシ基が酸化的に脱メチレン化され，カテコール基を織に存在していることを明らかにした 3）．これらの結果は，肝2）

54《農芸化学女性企業研究者賞》

受賞者講演要旨

ヒトにおけるケルセチン配糖体の体内動態，安全性に関する情報を付与することで，2013 年にケルセチン配糖体を含む体脂肪低減作用を示す飲料「大人ダカラ」が特定保健用食品として許可された．その後，ケルセチン配糖体を含有する「伊右衛門特茶」が特定保健用食品として許可され，その開発については 2017 年度農芸化学技術賞を受賞している．体脂肪低減を期待した飲料以外にも，抗酸化・抗炎症作用を期待して，ケルセチン配糖体を配合した健康食品として，「グルコサミンアクティブ」，「ロコモア」がともに機能性表示食品として受理され
図 4.ている．

ケルセチン配糖体

おわりに臓や腎臓がセサミンのターゲット組織として有効であること，セサミンやケルセチンはヒトにおける体内動態が明らかとセサミンの作用メカニズムを明らかにする上で代謝物が重要でなってきたが，吸収・分布・代謝・排泄いわゆる ADME を定あることを示している．

量的に説明できるポリフェノールはまだ少ない．

2.

ケルセチン配糖体の体内動態

体内動態研究において，医薬品との一番の違いはバイオアベ

ケルセチン配糖体はソラマメ科植物であるエンジュから抽出イラビリティーの低さである．医薬品の場合は活性本体であるされたルチンを酵素処理することにより得られ，イソクエルシ未変化体の動態が大切であり，バイオアベイラビリティーが低トリンのグルコース残基にグルコースが α-1,4 結合で付加していものは開発候補になりにくい．しかし，食品成分のなかでもいる（図 4）ため水溶性が高い．

ポリフェノールは水酸基を有し，吸収後速やかに抱合化される

小腸上皮から吸収される際にケルセチン配糖体は加水分解さため，バイオアベイラビリティーは非常に低いものが多く，初れケルセチンとして吸収されるが，付加するグルコースの数は回通過効果により，未変化体が血漿中や組織中にほとんど検出少なすぎても多すぎても吸収性が損なわれる ．吸収されたケされず，抱合体が高濃度に存在する．

4）

ルセチンの一部はメチル化されイソラムネチンとなる．続い

体内動態研究を通じて，効果・効能および安全性の根拠を示て，グルクロン酸または硫酸抱合されるため，血漿中にケルセすだけでなく，体内での活性本体やメカニズムの解明にも貢献

チンはごくわずかで大半はケルセチンまたはイソラムネチンのできれば幸いである．

抱合体として存在する．

（引用文献）

ケルセチンには抗酸化作用，脂質低下作用や抗炎症作用など様々な生理機能が報告されている．ケルセチンの体内動態に関する研究も多くなされているが，ヒトにおけるケルセチン配糖体の体内動態に関する報告はわずかであった．
そこで，ヒトにおけるケルセチン配糖体含有飲料（イソクエルシトリンとして 110 mg 含）を単回摂取時のケルセチン配糖体の体内動態を評価した．血漿中濃度は，β-glucuronidase/sulfatase で加水分解し総ケルセチン（ケルセチン，ケルセチンのグルクロン酸抱合体およびケルセチンの硫酸抱合体総量）として定量した．ケルセチン配糖体は速やかに吸収され，総ケルセチンの血漿中濃度は 0.5 時間で最大となりその後減衰した．
血漿中のケルセチンは微量であるものの，その抱合体が高濃度に存在することを明らかにし，その代謝物に脂肪分解促進作用

1）Tomimori N, Tanaka Y, Kitagawa Y, Fujii W, Sakakibara Y,  Shibata H Pharmacokinetics and safety of the sesame lignans, sesamin and episesamin, in healthy subjects．Biopharm
Drug Dispos., 34（8）,462–73,（2013）
2）Tomimori N, Nakai M, Ono Y, Kitagawa Y,  Kiso Y, Shibata
H Identification of the metabolites of episesamin in rat bileand human liver microsomes．Biol Pharm Bull., 35（5）, 709–16,（2012）3）Tomimori N, Rogi T, Shibata H　  Absorption, distribution,
metabolism, and excretion of［14C］sesamin in rats．Mol Nutr
Food Res., 61（8）,doi: 10.1002/mnfr.201600844,（2017）4）小 野 佳 子， 冨 森 菜 美 乃， 立 石 法 史， 森 脇 将 光， 栄 村 和 浩，
奥山秀二 クエルセチン配糖体組成物およびその調製方法．
特許 3896577 号

謝辞

本研究におきましてご指導頂きました日本農芸化学があることと併せて，体内動態の観点から有効性メカニズムを会の諸先生方，薬物動態学専門の先生方に深く感謝申し上げま証明した．

す．本研究はサントリーウエルネス株式会社の同僚，先輩そしまた，ケルセチン配糖体含有飲料を 1 日 1 本 28 日間反復摂取て多くの上司に支えて頂くことで成し遂げることができまし

した際の血漿中総ケルセチン濃度は，7 日までに定常状態に達た．この場をお借りして，御礼申し上げます．また，ヒトでのした．総ケルセチンの血漿中濃度推移は，重ね合わせの原理に体内動態評価に協力頂いたサントリー MONOZUKURI エキスより，単回摂取の単純な繰り返しで説明でき，蓄積性は認めらパート株式会社の関係者の皆様にも，深く感謝いたします．

れないことを確認した．