300＜総説＞
ヒトにおけるカドミウム曝露による近位尿細管障害の回復可能性
簑輪眞澄
国立保健医療科学院疫学部

Reversibility of Proximal Renal Tubular Dysfunction due to Cadmium Exposure
after its Release in Humans
Masumi MINOWA
Department of Epidemiology, National Institute of Public Health
抄録
労働環境や環境汚染によるカドミウム曝露は近位尿細管障害をもたらす．いくつかのレビューが行われており
いずれもほとんどのカドミウム被曝露者ではこの近位尿細管障害が不可逆的であると結論しているが，例外的に可逆的なのはどのような場合なのかには言及していない．本稿においては，カドミウムによらない近位尿細管障害が回復可能か否かを検討し，カドミウム曝露による近位尿細管障害の後，カドミウム曝露が何らかの理由で解消されたときに回復可能であるか否かを，①腎に対するカドミウム曝露量，②カドミウム曝露低減の程度および③近位尿細管障害の程度を念頭において検討した．その結果，次のような結論を得た：①カドミウム曝露によらない近位尿細管障害はおおむね順調に回復するが，重症になれば回復しないかもしれない，②カドミウムの生涯
曝露量が少なければ回復するようである，③腎に対するカドミウム負荷の減少が著明であれば回復の可能性がある，および④カドミウム負荷の解消前の近位尿細管障害が軽症であることが，回復にとって必要であろう．
キーワード：カドミウム曝露，近位尿細管機能異常，回復可能性，ヒト
AbstractLong-term occupational and environmental exposure to cadmium causes proximal renal tubular
dysfunction. Literature reviewing this issue concluded that in most cases this effect is irreversible, however,the conditions for exceptional cases of reversibility are not clearly understood. This paper reviewed thereversibility of renal proximal tubular dysfunction due to cadmium exposure after its release, considering
the extent of (1) cumulative cadmium exposure to the kidney prior to the release, (2) decrease in thecadmium exposure, and (3) proximal tubular dysfunction itself. Conclusions are as follows: (1) proximal
renal tubular dysfunction without cadmium exposure is mainly reversible when it is not severe; (2) when the
cumulative exposure to cadmium is small it may be reversible; (3) when a decrease in cadmium exposure ismarked the dysfunction could be reversible; and (4) for the reversibility it may be necessary that proximal
renal tubular dysfunction prior to the release from cadmium exposure is mild.

Keywords: cadmium exposure, proximal renal tubular dysfunction, reversibility, human(Accepted for publication, December 20, 2004)

1．はじめに労働環境や環境汚染によってヒトの体内に取り込まれて肝臓に蓄積されたカドミウムが腎を標的臓器として最終的には近位尿細管障害をもたらすことには疑義がない 1,2)．ヒ
トにおける近位尿細管障害の回復可能性については早くから関心が持たれ，いくつかのレビューが行われている 1-4)．
いずれもほとんどのカドミウム被曝露者では腎障害または［平成 16 年 12 月 20 日受理］
〒351-0197 埼玉県和光市南 2-3-6
2-3-6 Minami, Wako, Saitama-ken, 351-0197, Japan.

蛋白尿が不可逆的であると結論しているが，どのような場合に可逆的なのかには言及していない．本稿においては，カド
ミウムによらない近位尿細管障害が回復可能か否かを検討し，カドミウム曝露による近位尿細管障害の後，カドミウム
曝露が何らかの理由で解消されたときに回復可能であるか否かを，①腎に対するカドミウム曝露量（現実的には主として尿中カドミウム量），②カドミウム曝露低減の程度および③近位尿細管障害の程度（主として尿中β2 ミクログロブリ
ンを中心とする低分子量蛋白の量）を念頭において検討する．検討の対象とした原著文献は主として Medline 収載誌における報告であるが，文脈上それ以外の文献（表 1 に*で表J. Natl. Inst. Public Health, 53(4) : 2004

301

簑輪眞澄

表1
著者，
発表年

近位尿細管障害の原因

追跡期間

近位尿細管障害の予後に関する追跡調査
観察数

観察結果

カドミウム以外によるもの
日置ら 5) ， 開心術
1987

7日

40

尿中β2MG が術後 72 時間までにピークに達した後急速に低下

Shiavon et 火傷al6), 1988

5週

4急性腎不全を伴う死亡例：第 2 週に尿中β2MG が 15,000μg/l に達する．
第 5 週まで続く
急性腎不全を伴わない死亡例：第 2 週に尿中β2MG が 15,000μg/l に達する．その後低下
火傷面積 35％以上で生存：第 2 週に尿中β2MG が 15,000μg/l に達する．
その後低下
火傷面積 35％未満：第 1 週に尿中β2MG が約 10,000μg/l に達する．第 2
週には正常値に回復

56
5
Takemura Tubulointesti nal
andetal7), nephritis
1999
uveitis syndrome

16-94 月10

診断時には尿中β2MG が 481-71,258μg/day（9 例では 1400μg/day 以上）だったが，追跡終了時点では 4 例が 500μg/day 超

鈴木ら 8) ， Tubulointesti nal
2003
nephritis
anduveitis syndrome

12 月

1

ステロイド療法で尿中β2MG が 7,460μg/l から 126μg/l に（効果があったということを意味するものではない）

Villányi et 体外衝撃波砕石術al9), 2001

14 日

65

術前の尿中β2MG が 45mg/ml から，術後 2 時間で急上昇（380mg/ml）した後，14 日目には回復（40 mg/ml）

Tsukahara 早産
etal10),
1993

90 日

33
10

尿中β2MG および尿中α2MG とも第 1 日には 1min Apgar score 2-4 群が6-10 群よりも優位に高値

Izumotani 防已黄耆湯etal11),
1993

18 月超

1

防已黄耆湯を 6 ヶ月服用して発症し，尿中β2MG は 1,515μg/l．3 ヶ月後の退院時には 909μg/l まで低下．その後再び防已黄耆湯の使用を始め，9 ヶ月後再入院．再入院時の尿中β2MG は 25,083μg/l，退院時には 21,138μg/l．

Ho et al12), Ifosfamide
1995

2-47 月23

Ifosfamide 投与前尿中β2MG0.02mg/mmol cr，5 日目に 1.42，投与止めると直ちに回復複数サイクルによって尿中β2MG10.0 mg/mmol cr 以上に達した 3 例は慢性腎症に進展
複数サイクルによって尿中β2MG5.0-9.9 mg/mmol cr の例では電解質補充を要せず

カドミウムによるもの（日本以外）

カドミウム曝露の程度の目安

近位尿細管障害の程度

Roels
et Cd 作業al13), 1982

平均 4.2 年

11

血中 Cd が 3.1 から 1.31μg/g cr に 尿中β2MG は 0.57 から 2.82mg/g cr
尿中 Cd が 31.6 から 14.7μg/g cr に に
尿中 RBP は 0.58 から 1.94 mg/g crにRoels
et Cd 作業al14), 1989

平均 4.7 年

23

尿中 Cd は 22.2 から 18.0μg/l に

尿中β2MG は 1770 から 2580μg/lに
尿中 RBP は 1570 から 2000μg/l にElinder et Cd 作業al15), 1985

7年

12

尿中 Cd は 532 から 109nmol/l に

尿中β2MG は 0.57 から 1.12mg/l に．
1 人を除いてβ2MG 尿は回復せず．
この間に 2 例がβ2MG 尿を発症

Roels
et Cd 作業al16), 1997

約 10 年

32

Group 1：尿中 Cd が 5.5 から 4.9μ 尿中β2MG は 76 から 59μg/g cr に
尿中β2MG は 124 から 92μg/g cr に
g/g cr にGroup 2a：尿中 Cd が 14.5 から 7.6 尿中β2MG は 697 から 262μg/g cr
μg/g cr ににGroup 2b：尿中 Cd が 12.9 から 7.5 尿中β2MG は 8959 から 18,082μg/g
μg/g cr に
cr にGroup 2c：尿中 Cd が 16.7 から 11.6μg/g cr に

9年

46

尿中 Cd 濃度は 57％低下

Jarup

et Cd 作業

J. Natl. Inst. Public Health, 53(4) : 2004

尿中 MG 濃度は不変

302

ヒトにおけるカドミウム曝露による近位尿細管障害の回復可能性al17), 1997
McDiarmid Cd 作業etal18),
1997

20 月

12

Hotz
et 環境 Cd 汚染al19), 1999

5.2 年

男 208
女 385

血中 Cd が，男で 9.4 から 6.1nmol/L 尿中β 2MG は，男で 0.7 から 0.6に，女で 10.9 から 7.8 nmol/L に
mmol /nmol cr に，女で 0.7 から 0.6
尿 中 Cd が ， 男 で 8.9 か ら nmol /nmol cr に
7.5nmol/24h に，女で 8.8 から 7.6 尿中 RBP は，男で 163.6 から 88.9
μg/24h に，女で 106.8 から 59.0μnmol/24h に
g/24h にNAG は，男で 1.7 から 1.0U/24h に，女で 1.4 から U/24h に

約 12 年

58

尿中 Cd が，尿中 RBP301μg/g cr 以上のものはRBP300μg/g cr 以下で 46.4 から 55.2％から 29.3％に12.9μg/g cr
RBP301-1500μg/g cr で 67.0 から
11.7μg/g cr
RBP1501μg/g cr 以上で 67.9 から
14.2μg/g cr

Trzcinka-O Cd 作業
c hocka etal20), 2002

カドミウムによるもの（日本）

尿中 Cd39.78 から 9.58μg/g cr にカドミウム曝露の程度の目安

尿中β2MG は 110.33 から 81.83μ
g/g cr に（追跡開始時に 4067μg/g crであった 1 例では 12,830μg/g cr に）近位尿細管障害の程度

Kido
et 環境 Cd 汚染al21), 1988

5年

74

尿中 Cd が，10.0μg/g cr から 9.6μ 尿中β2MG は 857.6 から 1252.1μg/g cr に
g/g cr に

Iwata
et 環境 Cd 汚染al22), 1993

10 年

102

尿中 Cd が，40 歳未満で 5.44 から 尿中β2MG は 40 歳未満で 110.8 か
3.47μg/g cr に，40 歳以上で 11.37 ら 126.4μg/g cr に，40 歳以上でから 8.67μg/g cr に1135.8 から 1999.7μg/g cr に

加 須 屋 ら 環境 Cd 汚染23)，1986*

10 年

167

低下者は 16 名で，60 歳以上にはいなく，20 歳未満では 50％

加 須 屋 ら 環境 Cd 汚染24)，1986*

15 年

31

追跡開始時尿中 Cd が 1.0mg/g cr 以
上を示したものは尿中β2MG 濃度が上昇傾向を示し，尿中 Cd がそれ未満のものでは低下傾向を示した

環境 Cd 汚染

11 年

女 243

尿中 Cd が，1 地域では 13.5 から 7.5 尿中β2MG が 1 地域では 2.01 から
μg/g cr に，別な地域では 13.3 から 3.97mg/g cr に，別な地域では 1.09
7.7μg/g cr に（この報告では 2 地域 から 3.72mg/g cr にの結果が併記されている）
尿中 β 2MG 新発生 が 1 地域では42.8％，別な地域では 35.2％
近位尿細管障害障害新発生が 1 地域
では 12.5％，別な地域では 27.9％

Cai et al25), 環境 Cd 汚染
2001

11 年

男 228

尿中 Cd が，1 地域では 7.9 から 6.9 尿中β2MG が 1 地域では 0.86 から
μg/g cr に，別な地域では 9.5 から 2.22mg/g cr に，別な地域では 1.06
から 2.11mg/g cr に
6.8μg/g cr に

樊ら
1998

25) ，

*Medline によらない文献．
MG マイクログロブリン；RBP レチノール結合蛋白；Cd カドミウム；NAG N-アセチル-β-D-グルコーサミニダーゼ．

日置ら 5)は，小児 20 例および成人 20 例について開心術後の腎尿細管機能を尿中β2 ミクログロブリンによって評価しSchiavon et al6)は，20 例の火傷について急性腎不全の発生とその経過を観察した．この 20 例は，A 群（急性腎不全を伴う死亡例），B 群（急性腎不全を伴わない死亡例），C 群（火傷面績が 35%以上で生存）および D 群（火傷面績 35%未満）の 4 群にわけて観察された．第 2 週には，尿中β2 ミクたところ，小児・成人ともに手術後尿中β2 ミクログロブリ
ン値が上昇し，その最大値と体外循環時間とは有意な相関を示した．この上昇は術後 72 時間までにピークに達した後急速に低下したが，成人例ではやや高めのものもいた．

ログロブリン値の平均が A-C 群で 15,000μg/l 以上に達するが，A 群では第 5 週までそのレベルを維持し（この間，あるいはその後に死亡する），B 群および C 群ではその後次第に低下するが D 群ほどには低下しない．

示）も引用した．これらの文献の概要を表 1 に示した．

2．カドミウム以外を原因とする近位尿細管障害

J. Natl. Inst. Public Health, 53(4) : 2004

簑輪眞澄

303

Tubulointestinal nephritis and uveitis syndrome は比較的まれな疾患であり，詳しい原因も明らかにされていないが，この疾患の患者 10 例についての経過が示されている 7)．
尿中β2 ミクログロブリン値は，診断時には 481-71,258μ治療をすることなく 3 ヵ月後の退院時には 909μg/l まで低下した．その後この患者は独自の判断で防已黄耆湯の使用を始め，9 ヵ月後再入院となった．再入院時の尿中β2 ミクログロブリンは 25,083μg/l，退院時には 21,138μg/l であり，

g/day（9 例では 1400μg/day 以上）に達していたが，次第に低下し，16-94 か月間の追跡終了時点では 4 例が 500μg/day を超えていた．示された図による限り，ぶどう膜炎に対するステロイド投与との関連はみられなかった．
この疾患についてはその経過についての 1 例報告がある
8)．この症例では入院時の尿中β ミクログロブリンは 7,460
2μg/l であったが，ステロイド療法が行われて急速に改善し（効果があったということを意味するものではない），12 ヵ
月後には 126μg/l に低下した．腎生検所見も改善した．
体外衝撃波砕石術 extracorporeal shock wave lithotripsy
はほとんどの尿路結石にとって第一の選択肢として世界で行われている．Villányi et al9)は，この処置を受けた 6-14 歳

十分な回復には至らなかった．軽い近位尿細管障害は回復す
るが，重症化すると回復しないことを示している．
肉腫の治療に用いられる ifosfamide は Fanconi 症候群に似た近位尿細管障害をもたらすことが知られているが，この腎毒性に注目した追跡研究が行われた 12)．対象は ifosfamideを含む処方を受けている子供と青年 23 人で，定期的に血清と尿が収集された．投与前の尿中β 2 ミクログロブリンは0.02mg/mmol cr で あ り ， 投 与 5 日 目 に は 70 倍 の，この値は投与をやめる
1.42mg/mmol cr に達し（p＜0.001）と直ちに旧に復した．また，累積投与量が大きくなるにつれて，尿中β2 ミクログロブリンが大きくなった．4 度の尿中β2 ミクログロブリン（10.0mg/mmol cr）を呈した 3 例ではの小児 65 人，77 腎の追跡調査を行い，腎機能の短期変化を観察した．これらの腎は超音波および x 線単純撮影による限り変化は見られなかった．Lactic dehydrogenase，aspartatetransaminase および alkaline phosphatase の尿中濃度は，術後 2 時間で急上昇し，1 日後には大幅に減少し，ほぼ 7 日
目までには回復した．尿中β2 ミクログロブリンは，術前の45mg/ml（図からの読み取り．以下同）から，術後 2 時間で急上昇（380mg/ml，p＜0.001）した後，1 日後にはやや低下し（240mg/ml，p＜0.01），7 日目にも術前に比べてわずかではあるが有意な上昇をしめし（70mg/ml，p＜0.02），14
日目には旧に復した（40mg/ml）．近位尿細管上皮細胞破壊に伴うこれらの酵素の上昇に続いて，上皮細胞の再生によるすべて慢性腎症に進展したが，3 度（5.0-9.9 mg/mmol cr 以上）以下のものは電解質補充を要するほどには進展しなかった．重症な近位尿細管障害は慢性腎症に進展するが，短期間の曝露にともなう軽い近位尿細管障害は回復するか，それ以上には進展しないようである．

再吸収障害が回復する様子が良くわかる．
Tsukahara et al10) は，早産で生まれたが安定した児（1min Apgar score, 6-10）33 人（第 1 群）と健康でなく（1min
Apgar score, 2-4）蘇生術を必要とした児 10 人（第 2 群）について，a1 ミクログロブリンとβ2 ミクログロブリンを 90
日間追跡調査した．1 日目のα1 ミクログロブリンは第 1 群が 79.4（95％信頼区間 38.9-162.2）mg/g cr，第 2 群が 257.0（95％信頼区間 166.0-398.1）mg/g cr，β2 ミクログロブリン
はそれぞれ 14.8（95％信頼区間 3.89-56.2）mg/g cr および75.9（95％信頼区間 24.0-239.9）mg/g cr であり，いずれも第 2 群が高値を示したが，この差はすぐに有意でなくなった（有意だったのは第 1 日のみであったが，見かけ上は第 7 日までは差が見られた）．近位尿細管は非常に低酸素に弱いとされているが，軽度のあるいは短期間の近位尿細管障害は回復することを示唆するものであろう．望むらくは，この研究における第 2 群がもっと大きかったならば両群の差を定量的に観察できたであろう．
防已黄耆湯は肥満症の治療に用いられることがあるが，Izumotani et al11)はこの漢方薬による後天性 Fanconi 症候群を報告している．患者は 35 歳の男で，発症時の体重 66kg，
身長 162cm で，この漢方薬を 6 ヶ月服用して発症した．入院時の尿中β2 ミクログロブリンは 1515μg/l であったが，

3．欧米諸国におけるカドミウム曝露停止に伴う変化
Roels et al13)は，断面調査を繰り返していたベルギーのカ
ドミウム作業者約 200 人のうち，カドミウム曝露がなくなった 19 人についての調査結果を収集し，曝露停止後平均 4.2
年間の追跡結果を示した．それによれば，カドミウム曝露停止前後の血中カドミウムは 3.1 および 1.31μg/g cr，尿中カドミウムは 31.6 および 14.7μg/g cr であった．そのうち 11人について尿中低分子量蛋白のデータが得られ，尿中β2 ミ
クログロブリンは 0.57 から 2.82mg/g cr に，尿中レチノール
結合蛋白（RBP）は 0.58 から 1.94 mg/g cr に上昇した．
その後 Roels et al14)は尿中β2 ミクログロブリン高値などを理由にカドミウム作業を中止した 23 人を，曝露停止後平
均 6.0 年目から 10.7 年目にかけて 4.7 年間前向きに追跡した．この間，尿中カドミウム濃度は 22.2 から 18.0μg/l に低下したが，尿中β2 ミクログロブリンは 1770 から 2580μg/lに，RBP は 1570 から 2000μg/l へと上昇した．
Elinder et al15)は，1978 年に行われたスウェーデンのカドミウム作業廃止に伴う尿中カドミウムと尿中β2 ミクログロブリンの変化を検討した．1976 年と 1983 年のデータがそろっている例が 12 例示された．この間尿中カドミウムの平均は 532 から 109nmol/l に低下したが，尿中β2 ミクログロ
ブリンは 0.57 から 1.12mg/l へと上昇し，1976 年には一時的に上昇していたと考えられる 1 人を除いてβ2 ミクログロ
ブリン尿は回復しなかった．また，この間に 2 例がβ2 ミク
ログロブリン尿を発症した．
Roels et al16)は，カドミウム曝露が大幅に減少したカドミ
ウム産業従事者において 1980-1984 年と 1990-1992 年の 2

J. Natl. Inst. Public Health, 53(4) : 2004

304

図1

ヒトにおけるカドミウム曝露による近位尿細管障害の回復可能性

1980-1984 年および 1990-1992 年の観察期間に検査された 4 群のカドミウム作業者（Group 1，2a，2b および 2c）におけるβ2 ミクログロブリン（β2MG-U）濃度 16)期の観察がともに可能であった 32 例の解析結果を示した．
これらの対象者は，まず曝露軽減前の尿中カドミウムが 10

ベルギーのカドミウム環境汚染地域では 593 人の住民が平均 5.2 年間追跡調査された 19)．この間，井戸水や自家野菜

μg Cd/g cr 以下の者が Group 1 とされ，10μg Cd/g cr を越えた者は尿中β2 ミクログロブリンによって 3 群に分けられた：300μg/g cr 以下を Group 2a；300-1500μg/g cr を Group2b；1500μg/g cr を越えた者を Group 2c とされた．2 期における Group 1 および 2a-2c それぞれの群の尿中カドミウム
量は，5.5 および 4.9，14.5 および 7.6，12.9 および 7.5，16.7
および 11.6μg/g cr で，Group 2 では低下が見られた（いずれも p＜0.05）．それに対して，2 期における Group 1 および 2a-2c それぞれの群の尿中β2 ミクログロブリンは，76 お
よび 59，124 および 92，697 および 262，8959 および 18,082
μg/g cr で，Group 1 および Group 2a-2b ではやや回復傾向を示したが，すでに高度のβ2 ミクログロブリン尿症を発症の飲食停止が行われ，カドミウムの血中濃度は，男では 9.4
から 6.1nmol/L に，女では 10.9 から 7.8nmol/L に，尿中カドミウムは，男では 8.9 から 7.5 nmol/24h に，女では 8.8
から 7.6nmol/24h に低下した．また，この間に尿中β2 ミク
ログロブリンはほとんど変化がなく，尿中の RBP および Nアセチル-β-D-グルコーサミニダーゼ（NAG）は大幅に低下した．ただし，この汚染地域での尿中カドミウムレベルはベースライン時でも，富山県の非汚染地域の値（2.3 あるいは 3.6μg/g cr）25)よりも低い．
Trzcinka-Ochocka et al20)は，1984 年以来カドミウム曝露が低下したポーランドのカドミウム作業者 58 人について
1986-1987 年と 1998-1999 年に行われたデータの解析をしている者では悪化を示した．尿中 RBP も同様の推移を示した（図 1）．
Jarup et al17)は，スウェーデンにおいて 1978 年カドミウ
ム含有はんだが廃止されるまで高度のカドミウム曝露を受けていたはんだ工員 46 人を 1984 年と 1993 年に追跡調査した．従事中のデータは示されていないが，1984 年から 1993年にかけて尿中カドミウム濃度は 57%低下したが，尿中β2ミクログロブリン水準には変化がみられなかった（図示のみ）．
McDiarmid et al18)は，米国において医学上の理由でカドミウム作業から解かれた 16 人を 20 ヶ月間追跡した．これらの患者の尿中カドミウムの平均は 39.78 から 9.58μg/g cr へ行った．近位尿細管障害の指標としては尿中 RBP が用いら
れ，300μg/g cr 以下，301-1500μg/g cr および 1501μg/g cr
以上の 3 群に分けられた．1986-1987 年から 1998-1999 年
にかけて尿中カドミウム量は，尿中 RBP 300μg/g cr 以下の群で 46.4 から 12.9μg/g cr（25.9％に），尿中 RBP 301-1500μg/g cr の群で 67.0 から 11.7μg/g cr（17.5％に），尿中 RBP
（20.9％に）1501μg/g cr 以上の群では 67.9 から 14.2μg/g crへと著明に減少した．これにともない，尿中 RBP 301μg/g cr
以上のものは 55.2％から 29.3％に減少した．

と急速に低下し，13 人いた 15μg/g cr の者は 2 人（データの得られた 12 人のうち）に減少した．尿中β2 ミクログロブ
リンは，追跡開始時 4067μg/g cr であった 1 例では 12,830μg/g cr に悪化したが，それを除いた平均は 110.33（最高値258）から 81.83μg/g cr へとゆっくり低下した（データの得られた 12 人）．

を非汚染土で覆うという客土事業がおこなわれている．その事業に伴うカドミウム摂取量や近位尿細管障害の変化が報告されている．
石川県梯側流域では 1979 年に水田の土壌汚染改良工事が終了し，1981 年から米中カドミウム量が軽減した（0.96ppm
から 0.06ppm に）．このことを踏まえ，Kido et al21)は 74 人

4．日本のカドミウム環境汚染地域での観察
日本のカドミウム汚染地区では汚染土壌を除去し，その上J. Natl. Inst. Public Health, 53(4) : 2004

簑輪眞澄

305

（追跡開始時 50 歳以上）の汚染地域住民を 1981 年から 1986
年まで追跡した．この結果，カドミウム曝露量は軽減したと考えられるにもかかわらず（具体的な値は示されていない），
尿中カドミウム量はほとんど変化せず（10.0μg/g cr から 9.6があり（42.8%および 35.2%），近位尿細管障害の新発生がみられた（12.5 および 27.9%）．
このような観察は，男のみを対象とし，1985-86 年に行われた調査をベースラインとする 11 年間の追跡調査においてμg/g cr に），尿中グルコース（164.4mg/g cr から 262.7mg/g，尿中アミノ酸（188.3mg/g cr から 213.2mg/g cr に）
cr に）
および尿中β2 ミクログロブリン（857.6μg/g cr から 1252.1
μg/g cr に）は，この 5 年間に上昇を示した．
このような検討は長崎県対馬のカドミウム汚染地域でも行われている 22)．ここでは 1981 年に水田土壌汚染改良工事が行われ，カドミウム摂取量は 231.0μg/d から 106.5μg/dに減少した．追跡調査は全体で 102 名を対象とし，1979 年
から 1989 年まで行われた．その結果，尿中カドミウムは徐々に（40 歳未満で 5.44 から 3.47μg/g cr に，40 歳以上で 11.37
から 8.67μg/g cr に）減少したが，尿中β2 ミクログロブリ
ンは 40 歳未満では若干上昇し（110.8 から 126.4μg/g cr に），もおこなわれ，同様の結果が得られた 26)．

まず，近位尿細管というのは再生するのか否かを検討する
ために，カドミウムによらない近位尿細管障害の経過に関する報告をレビューした．
手術 5)や火傷 6)といった身体に対する物理的侵襲に伴う近位尿細管障害においては，重症例では若干回復が遅れるかもしれないが，ほぼ完全に回復するようである．
Tubulointestinal nephritis and uveitis syndrome における
近位尿細管障害は病勢とともに回復するようであるが，遅れる者もいるようである 7,8)．腎に対する局所的侵襲ともいう

40 歳以上では 1135.8μg/g cr から 1999.7μg/g cr に上昇した．
同様の検討は富山県神通川流域の汚染地域においても検討された．加須屋ら 23)は，イタイイタイ病患者とその家族
167 人について 1975 年と 1985 年の尿中β2 ミクログロブリ
ン量を比較した．この 10 年間に尿中β2 ミクログロブリンが10 分の 1 以下に低下した者（低下者）は 16 名であり，尿中β2 ミクログロブリンの平均値は 450μg/g cr であり，1000
μg/g cr を越えるものは 4 例に過ぎなかった．また，このよ
うな低下者は 60 歳以上にはいなかったが，若年者に多い傾向が見られ，20 歳未満では 50%に達した．尿中カドミウム量など腎に対するカドミウム曝露量が示されていないが，軽べき体外衝撃波砕石術 9)や出生時の低酸素 10)に伴う近位尿細管障害も急速に回復する．防已黄耆湯 11)や ifosfamide12)といった化学物質に伴う近位尿細管障害も回復可能であるが，重症になれば回復が遅れるか回復不可能かもしれない．このように近位尿細管障害そのものは，通常回復可能であると考えられるが，重症になると回復が遅れるか，あるいは回復不可能かもしれない．
したがって，カドミウム負荷の減少にともなって多くの場合にみられる近位尿細管障害の不可逆性というのは，中枢神経組織や腎糸球体におけるような組織そのもの障害の回復不可能性ではなく，生体内におけるカドミウムの動態に基づ
くものであるといえよう．すなわち，有澤 3)による総説では，度の近位尿細管障害は回復の可能性のあることを示している．
加須屋ら 24)はまた，1975 年と 1990 年のカドミウム汚染
地域住民 31 人の尿中β2 ミクログロブリンを比較した．その結果，1975 年の尿中カドミウムが 1.0mg/g cr 以上を示したものはその後も尿中β2 マイクログロブリン濃度が増加傾向を示し，尿中カドミウムがそれ未満のものでは低下傾向を示した．この場合にもカドミウム曝露量が示されていないが，軽度の近位尿細管障害は回復の可能性のあることを示している．
その後樊ら 25)は，土壌汚染改良工事が終了した汚染地域の女 243 人と非汚染地域の女 55 人を対象として，1983-84 年「カドミウム曝露による低分子量蛋白尿（β2 ミクログロブリ
ン＞300-1,000μg/g cr）は，多くの場合，曝露軽減後も不可
逆性・進行性であると考えられる．これは，カドミウムの生物学的半減期が非常に長く，肝臓に蓄積されたカドミウムがカドミウム-メタロチオネインの形で腎臓に運ばれ，尿細管細胞を傷害し続けるためと考えられる」と結論づけている．
この結論はその通りであるが，現実に可逆性を示唆する報告もあるので，どのような場合に可逆性が観察されるのかをまとめておく必要がある．
カドミウムによる近位尿細管障害の可逆性が観察されるには，カドミウム曝露の減少に先立つ生涯カドミウム曝露量が少ないことがあげられよう．Nordberg4)はそのレビューのにベースライン調査を行い，11 年間追跡した結果を発表した．家庭用飯米および自家産米のカドミウム濃度は有意に低下しており（2 汚染地域の値が示されており［以下同］，それぞれ 0.26 から 0.12ppm wet weight へと，
0.29 から 0.14ppm，尿中カドミウムも有意に低下している（13.5
wet weight へ）から 7.5μg/ g cr へと，13.3 から 7.7μg/ g cr）にもかかわらず，尿中β2 ミクログロブリン（2.01 から 3.97mg/g cr および 1.09 から 3.72mg/g cr へ）および尿中グルコース（125から 203mg/g cr および 78 から 251mg/g cr へ）では有意な上昇を示した．その結果，β2 ミクログロブリン尿の新発生結論の 1 つにおいて，「腎障害の可逆性は，ある限られた条件でのみ認められる．すなわち境界域の曝露で，肝負荷が少なく，比較的若年期において曝露が中止されることである」と述べている．この例としては，加須屋ら 23,24)の報告があり，
いずれも若年者を含んでいるために生涯曝露量が少なく，容易 に 回 復 し た の で あ ろ う ． こ の 見 解 は Environmental
Health Criteria におけるコメントとも一致する 1)．また，
Roels et al14)の観察における Group 1 および Group 2a と 2cがこれにあたるであろう．
次に，カドミウム減少の程度が著明なことが必要である．

5．考察

J. Natl. Inst. Public Health, 53(4) : 2004

306

ヒトにおけるカドミウム曝露による近位尿細管障害の回復可能性

たとえば，Trzcinka-Ochocka et al20)の観察においては尿中カドミウム量が 25%から 17%に低下した集団を観察している．それに対して，日本やベルギーのカドミウム汚染地区における観察 19,21,22,25,26) や多くの職業曝露集団の追跡調査
13,14,17)では，曝露がなくなったとはいいながら，尿中カドミ
ウムレベルはほとんど低下していないか，約半減に止まっている．欧米における職業曝露はカドミウム作業を停止すれば急速に新たな曝露を低減させることができるが，日本では汚染がなくなったとはいっても非汚染地域程度のカドミウム
曝露は避けられず，日本におけるカドミウムレベルは国際的にみればかなり高く，カドミウム非曝露者における腎皮質中カドミウム濃度の平均は，日本（5 地域）では 60-140mg/kg
wet weight であり，世界各地（16 か国，21 か所．主としてヨーロッパおよびアメリカ）では 9-78mg/kg wet weight と報告されている 27)．また，例外として Elinder et al27)による観察では尿中カドミウム量が約 5 分の 1 に減少したが，尿中β2 ミクログロブリンは上昇した．
また，曝露減少前にすでに近位尿細管障害がかなり進行していたと考えられる場合にはカドミウム曝露が軽減しても近位尿細管障害は進行を続けるのかもしれない．このことは
防已黄耆湯 11)の症例でも観察され，Roels et al16)の観察における Group 2c がこれにあたるであろう．そのほかの研究において観察される悪化例にもこのような例が多く含まれているのであろう．したがって，近位尿細管障害の回復が観察されるためには，これはカドミウム曝露量とも関連するが，尿細管障害そのものが軽度である必要があろう．
最後に，可逆性を示すためには十分な観察期間も必要であろうと考えられるが，観察期間を長くすることによって回復が示されたと考えられる研究事例を見出すことはできな
かった．

6．まとめ
以上のレビューの結果，次のような結論を得た．
①カドミウム曝露によらない近位尿細管障害はおおむね順調に回復するが，重症になれば回復しないかもしれない．
②カドミウムの生涯曝露量が少なければ回復するようである．
③腎に対するカドミウム負荷の減少が著明であれば回復の可能性がある．
④カドミウム負荷の解消前の近位尿細管障害が軽症である
ことが，回復にとって必要であろう．
このレビューは，
財団法人日本公衆衛生協会による平成 15
年度カドミウム曝露による健康リスクの総合評価に関する研究（班長：林裕造）の一環として行われたものである．

文献
1) WHO. Cadmium. Geneva: WHO, 1992. Environmental HealthCriteria, vol 143.
2) Jarup L, Berglund M, Elinder CG, Nordberg G, Vahter M.

Health effects of cadmium exposure－a review of literature anda risk estimate. Scan J Work Environ Health 1998; 24 (suppl
1): 1-52.
3) 有澤孝吉．環境カドミウム曝露の健康影響に関する縦断的研究．
日衛誌 2001；56：463-71．
4) Nordberg G. Renal dysfunction induced by cadmium－is it
reversible? In: Nogawa K, Kurachi M, Kasuya M, editors.
Advances in the Prevention of Environmental Cadmium
Pollution and Countermeasures; Proceedings of theInternational Conferences on Itai-itai Disease, Environmental
Cadmium Pollution and Countermeasures; 1998 May 13-16;
Toyama, Japan. Kanazawa: Eiko Laboratory; 1999. p. 99-102.
5) 日置正文，若林武雄，宇都宮英敏，松山謙，萩原俊彦，山手昇，庄司佑．開心術後の腎機能；β2 ミクログロブリンの測定とその意
義．日胸外会誌 1987；35：75-81．
6) Schiavon M, Di Landro D, Baldo M, De Silvestro G, Chiarelli
A. A study of renal damage in seriously burned patients. Burns
1988; 14: 107-114.
7) Takemura T, Okada M, Hino S, Fukushima K, Yamamoto S,
Miyazato H, Maruyama K, Yoshioka K. Course and outcome oftubulointestinal nephritis and uveitis syndrome. Am J Kidney
Dis 1999; 34: 1016-21.
8) 鈴木康一，中畑徹，田中完，和賀忍．経時的腎生検を施行した
tubulointestinal nephritis and uveitis syndrome の 1 例．日腎会誌 2003；45：445-8．
9) Villányi KK, Szekey JG, Farkas LM, Jávor É, Pusztai C.
Short-term changes in renal function after extracorporeal
shock wave lithotripsy in children. J Urology 2001; 166: 222-4.
10) Tsukahara H, Hiraoka M, Kuriyama M, Haruki S, Nakamura
K, Suehiro F, Sudo M, Evaluation of proximal tubular functionin preterm infants by urinary α1-microglobulin. Acta
Paediatrica Japonica. 1993; 35: 127-9.
11) Izumotani T, Ishimura E, Tsumura K, Goto K, Nishizawa Y,
Morii H. An adult case of Fanconi syndrome due to a mixture ofChinese crude drugs. Nephron 1993; 65: 137-40.
12) Ho PTC, Zimmerman K, Wexler LH, Blaney S, Jarosinski P,
Weaver-McClue L, Izaeli S, Balis FM. A prospective evaluationof ifosfamide-related nephrotoxicity in children and young
adults. Cancer 1995; 76: 2557-64.
13) Roels H, Djubgang J, Buchet, J-P, Bernard A, Lauwerys R.
Evolution of cadmium-induced dysfunction in workers removed
from exposure. Scad J Work Environ Health 1982; 8: 191-200.
14) Roels H, Lauwerys R, Buchet, J-P, Bernard AM, Vos A,
Oversteyns M. Health significance of cadmium induced renal
dysfunction: a five year follow up. Br J Ind Med 1989; 46:755-64.
15) Elinder C-G, Edling C, Lindberg E, Kagedal B, Vesterberg O.
β 2-microglobulinuria among workers previously exposed to
cadmium: follow-up and dose-response analysis. Am J Ind Med
1985; 8: 553-564.
16) Roels HA, Van Assche FJ, Oversteyns M, De Groof M,
Lauwerys RR, Lison D. Reversibility of microproteinuria in
cadmium workers with incipient tubular dysfunction after
reduction of exposure 1997; 31: 645-652.
17) Jarup L, Persson B, Elinder C-G. Blood cadmium as anindicator in a long-term follow-up of workers previously

J. Natl. Inst. Public Health, 53(4) : 2004

簑輪眞澄
exposed to cadmium. Scad J Work Environ Health 1997; 23:31-6.
18) McDiarmid M, Freeman CS, Grossman EA, Martonik J.
Follow-up of biologic monitoring results in cadmium workers
removed from exposure. Am J Ind Med 1997; 32: 261-7.
19) Hotz P, Buchet JP, Bernard A, Lison D, Lauwerys R. Renal
effects of low-level environmental cadmium exposure: 5-year
follow-up of a subcohort from the Cadmibel study. Lancet 1999;
354: 1508-1513.
20) Trzcinka-Ochocka M, Jakubowski M, Halatek T, Razniewska
G. Reversibility of microproteinuria in nickel-cadmium battery
workers after removal from exposure. Int Aich Occup Environ
Health 2002; 75 Suppl: S101-S106.
21) Kido T, Honda R, Tsuritani I, Yamaya H, Ishizaki, M, Yamada
Y, Nogawa K. Progress of renal dysfunction in inhabitants
environmentally exposed to cadmium. Arch Environ Health
1988; 43: 213-217.
22) Iwata K, Saito H, Moriyama M, Nakano A. Renal tubularfunction after reduction of environmental cadmium exposure: A
ten-year follow-up. Arch Environ Health 1993; 48: 157-63.

30723) 加須屋実，寺西秀豊，窪田裕子，加藤輝隆，青島恵子，西城旨子，岩田孝吉．イタイイタイ病患者とその家族における尿中および血中低分子量蛋白測定の意義：尿中低分子量蛋白の 10 年後の経過観察．環境保健レポート 1986；(52)：176-80．
24) 加須屋実，寺西秀豊，堀口兵剛，加藤輝隆，青島恵子，森河裕子，西城旨子，金井正光．カドミウム汚染地域にみられた腎尿細管障害の 15 年目の追跡調査．環境保健レポート 1991；(58)：120-2．
25) 樊建軍，青島恵子，加藤輝隆，寺西秀豊，加須屋実．富山県神通川流域カドミウム環境汚染地域住民の尿細管障害に関する追跡研究，第 1 報 土壌汚染改良工事開始後のカドミウム暴露の変化と尿細管障害の予後．日衛誌 1998；53：545-57．
26) Cai Y, Aoshima K, Kato T, Teranishi H, Kasuya M. Renal
tubular dysfunction in male inhabitant of a cadmium-polluted
area in Toyama, Japan―an eleven-year follow-up study. J
Epidemiol 2001; 11: 180-9.
27) Elinder C-G. Normal values for cadmium in human tissues,
blood, and urine in different countries. In: Friberg L, Elinder
C-G, Kjellstrom T, Nordberg GF. Cadmium and Health: A
Toxicological and Epidemiological Appraisal, Vol 1. Boca Raton:
CRC Press; 1985. p. 81-102.

J. Natl. Inst. Public Health, 53(4) : 2004