Engineering Sciences Reports, Kyushu University
Vol. 41, No. 2, pp. 17-21, FEB, 2020

九州大学大学院総合理工学府報告第 41 巻 第 2 号 17-21 頁 令和 2 年 2 月

面不斉 9 員環ジアリルアミドの立体化学的安定性に対する置換基効果：
E-アルケン上の置換位置による顕著な差異
林 純一*1・上原 和浩*2・阿野 勇介*2・鈴木 征希*3・
河崎 悠也*2・井川 和宣*2・友岡 克彦*2,†(令和元年12月23日 受理，令和2年1月6日掲載決定)

Substituent Effect on Stereochemical Stability of
Planar Chiral Nine-membered Diallylic Amide

Jun-ichi HAYASHI, Kazuhiro UEHARA, Yusuke ANO, Masaki SUZUKI,
Yuuya KAWASAKI, Kazunobu IGAWA and Katsuhiko TOMOOKA††E-mail of corresponding author: ktomooka@cm.kyushu-u.ac.jp

As a part of our research on chemistry of planar chiral medium-sized heterocyclic molecules,
C3-methyl substituted nine-membered diallylic amide 1ab and C4-methyl substituted congener 1ac
have been synthesized and their stereochemical behavior were evaluated and compared with
non-substituted congener 1aa. The degree and order of stereochemical stability shows the significant
substituent effect; substituent on C3 position increases the stereochemical stability of 1aa in sharp
contrast to the that of on C4 position decreases it.
Key words: Planar Chirality, Dynamic Chirality, Diallylic Amide, Substituent Effect1.

緒言

面不斉を有する環状不飽和炭化水素分子の存在は古くから知られているが，それら炭化水素分子はアルケ
ン以外に官能基を持たないために有機合成化学的な有用性は低いと見なされていた1,2)．一方，ヘテロ環状分子でありながら安定な面不斉を有する化合物が存在す

Fig.1

Planar chiral medium-sized heterocyclic molecule.

るならば，官能基化された不斉合成素子や不斉反応剤
として有機合成化学への多様な展開が期待されるが，1の面不斉は，その最安定配座が環内のE-, Z-アルケ

これまでその様なヘテロ環状分子は知られていなかっンのπ面が互いに向かい合った鏡像関係にある(R)-1もた．これに対して先に当研究室では，室温において安しくは(S)-1であり，それら両配座間の相互変換が十分定な面不斉を有するヘテロ中員環分子1を見出すととに遅いことにより発現する．その程度，すなわち，立もに，そのエナンチオマーを分割，あるいは不斉合成

体化学的安定性は光学純度の半減期（t1/2: 光学純度A%

3)

して光学活性体を得ることに成功した（図1） ．

eeの化合物が1/2 · A% eeに変化するのに要する時間）を指標として評価することができる．例えば9員環ジアリルアミド1aa（X = NTs, R1 = R2 = H）のヘキサン中，*1 物質理工学専攻博士後期課程*2 先導物質化学研究所分子集積化学部門*3 東京工業大学大学院応用化学専攻

25 ℃におけるt1/2は352時間，すなわち約2週間であり，室温下，短時間の操作では光学純度を低下させずに扱うことが可能である3c)．1の立体化学的安定性はその構
造，環内ヘテロ原子や環上の置換基によって大きく変18

面不斉 9 員環ジアリルアミドの立体化学的安定性に対する置換基効果：E-アルケン上の置換位置による顕著な差異化する．今回，1の構造と立体化学的安定性の相関研究

ドアルコール11の分子内光延反応によって，6工程，全の一環として，1aaのE-アルケン上C3位もしくはC4位

収率22%で合成した（式2）5).

にメチル基を導入した1ab及び1acを合成し，それらの立体化学挙動について比較，検討した結果，顕著な置換基効果を見出したので報告する．
Previous Work

HO

OH
Ts

MeLi

N

PDC

THF–Et2O–78 °CThis Work
3

3

3

4

N

O

N

Ts

Ts

1aa

O

1ab

O
P(OiPr)2

EtO

1ac

9

n-BuLi

Ts

8
89%

結果と考察

2.1

1ab 及び 1ac の合成

DEAD
PPh3

HO
HN
Ts

功している7員環ラクタム2より合成した3c)．1abは，2CH2Cl2–78 to 0 °C

HNTs(E)-1078%
E/Z = 64 : 36

C3位もしくはC4位にメチル基を有する9員環ジアリ
ルアミド1ab及び1acは，先に当研究室でその調製に成

DIBAL

EtO2C

DME
0 to 85 °C

HN

2.

CH2Cl2rt

7
78% (2 steps from 2)

4

N

Ts

HN
Ts

THF
0 °C

11
88%

をDIBALで半還元して得たヘミアミナール3に対して，

4

(2)
N
Ts
1ac
72%

Horner–Wadsworth–Emmons（以下H.W.E.）反応剤4を作用させることで，位置及び立体選択的に三置換アル
ケン部位を構築して(E)-5とした後に，不飽和エステル
部位をDIBAL還元することによってトシルアミドア
ルコール6を得，これを分子内光延反応によって環化させることで，4工程，全収率63%で合成した（式1）4).

2.2
2.2.1

1ab 及び 1ac の分析
1

H NMR 分析

1abと1acの1H NMR分析（重クロロホルム中，室温）を行なった結果，窒素α位，α’位のジェミナル水素が

O

OH

O
Ts

DIBAL

N

Ts

THF
0 °C to rtっても分子の配座変換が十分に遅いことが示された（図2）6)．

THF–78 to 0 °C

HO
HN
Ts

(E)-5
93% (2 steps)
E/Z = 88 : 12
DEAD
PPh3

それぞれ非等価に観測されたことから，溶液状態であ3

CH2Cl2–78 °C

HN
Ts

4

NaH

DIBAL

EtO2C

P(OEt)2EtO

N

CH2Cl2–78 °C

2O

6quant.

3

(1)
N
Ts

1ab
77%

一方，1acは3に対して過剰量のメチルリチウムを作用させることによって二級アルコール7とした後に，そのPDC酸化によってケトン8を得，これに対してH.W.E.
反応剤9を作用させることで得た不飽和エステル(E)-10のDIBAL還元，得られた環化前駆体トシルアミ

Fig.2

H NMR anlysis of (a) 1ab and (b) 1ac.
(400 MHz, at rt in CDCl3).

1

令和元年度

2.2.2

九州大学大学院総合理工学報告

HPLC分析

第 41 巻第2号

19す （図5）．図5からも明らかな様にE-アルケン上の置

キラル固定相を充填したカラムによるHPLC分析の換基は面不斉の立体化学的安定性に大きく影響し，1aa

結果，1abと1ac はいずれもCDシグナルの符号が正負のC3位にメチル基を導入すると立体化学的安定性が逆であり，かつ， UVシグナルの積分比が等しい２成大幅に向上する（1aaと1abの比較）のに対して，C4位分に分離された．このことから，それらが室温下に両にメチル基を導入すると立体化学的安定性が大幅に低エナンチオマーを分離できる程に安定な面不斉を有し下する（1aaと1acの比較）ことが明らかになった．

ていることが明らかとなった（図3）7)．

Fig.3

HPLC analysis of 1ab (a) and 1ac (b) using a chiral

2.2.3

X線結晶構造解析

セミ分取カラムCHIRALCEL OD-Hを用いて1abの，また, CHIRALPAK AS-Hを用いて1acの両エナンチオ
マーを分取した．1abは第2溶出物，1acは第1溶出物から良好な単結晶が得られたため，X線構結晶造解析を行い，それらの絶対立体化学をいずれもSと決定した（図4）8).

Fig.5

The order of stereochemical stability of planarchitality.

2.2.5

ラセミ化の活性化パラメーター

異なる温度で求めた速度定数のEyring plot解析をすることによりラセミ化の活性化パラメーターを算出した．C3位メチル置換体1abのヘキサン中における25 ℃，
30 ℃，35 ℃，40 ℃のt1/2は2,110 時間，955 時間，465
時間，226 時間であり，それらのEyring plot [1/T vs. ln(k/2T)] により，ラセミ化の活性化エンタルピー（ΔH‡rac）
は27.0 kcal/mol，活性化エントロピー（ΔS‡rac）は−1.68
cal/mol · Kと求まった．同様に，C4位メチル置換体1acの15 ℃,20 ℃，25 ℃，30 ℃，35 ℃のt1/2は32 時間，15
時間，8.2 時間，4.0 時間，2.1 時間であり, ラセミ化の活性化エンタルピー（ΔH‡rac）は23.2 kcal/mol，活性化エントロピー（ΔS‡rac）は−3.32 cal/mol · Kと求まった
（図6）．

Fig.4

ORTEP drawing of (S)-1ab (ellipsoid set at 30% of
probability level) and (S)-1ac (ellipsoid set at 50%
probability level).

2.2.4

光学純度の半減期測定

1abと1acの光学活性体をヘキサン溶液とした後に，
25 ℃における光学純度の経時変化を測定した．光学純度の自然対数と時間についてプロットして得た直線の傾きから一次速度定数kを求め，その値から25 ℃における1abのt1/2が2,110 時間，1acのt1/2が8.2 時間と求まった．それらの値を1aaの半減期とともに数直線上に示

Fig.6

Kinetic measurement of racemization of 1ab (a) and1ac (b).

20

面不斉 9 員環ジアリルアミドの立体化学的安定性に対する置換基効果：E-アルケン上の置換位置による顕著な差異

2.3

E-アルケン上の置換基効果の考察

べてラセミ化の活性化エネルギーが低くなったと理解

9 員環ジアリルアミド 1 がラセミ化するためには E-できる．なお，1ab においても C3 位メチル基と C5 位

アルケンと Z-アルケンがそれぞれ反転する必要があの擬アキシアル水素及び C7, C8 位のビニル位水素とる．従来の trans-シクロアルケン類のラセミ化機構にの渡環反発が生じると考えられるが，C4 位水素が環の基づいて考えると 1 のラセミ化の律速段階は E-アルケ

内側を通る際のエネルギー障壁の影響が極めて大きい

1)ンの反転段階であると考えられる（図 7） ．

ために，1aa よりも立体化学的に安定になったと考えられる（図 9）．

Fig.7

Racemization mechanism of nine-membered diallylic
amide.

その際に E-アルケン上の R1, R2 のいずれかが環の内側を通ることになるが，メチル基は水素に比べて立体反発が大きく環の内側を通ることが困難である．それ故に，1ab では C4 位水素が，一方，1ac では C3 位水素が環の内側を通る向きに反転すると考えられる．1acのラセミ化が 1ab よりも顕著に速いことは，C3 位水素が環の内側を通る遷移状態の方がエネルギー的に有利であることを意味している．無置換体 1aa の場合も C3位水素が環の内側を通る経路でラセミ化し得るために
C3 位メチル置換体 1ab に比べてより動的になったと

Fig.9

Steric repulsion between H or Me on E-alkene andpseudo-axial hydrogens.

理解できる（図 8）．

3.

結語

本研究では，面不斉ヘテロ中員環分子の構造と立体
化学的安定性との相関研究の一環として，E-アルケン
上C3位もしくはC4位にメチル基を有する9員環ジアリ
ルアミド1ab及び1acを合成し，それらの立体化学挙動を精査した．その結果，C3位メチル基は立体化学的安定性を向上させることが，一方，C4位メチル基は低下させるという，逆の効果を示すことが明らかになった．
今後，C3位もしくはC4位に導入する置換基を適切に選択することで，多様な立体化学的安定性を有する面不
Fig.8

Stereochemical stability of 1aa~1ac and direction of
E-alkene flipping for the racemization.

一方，E-アルケンの反転方向が同じと考えられる
1aa と 1ac を比較すると 1ac がより動的であるのは，再安定配座における渡環反発の効果によるものと考えられる．すなわち，1ac では C4 位メチル基が C2, C6, C9位の擬アキシアル水素と渡環反発を生じるために，その様な渡環反発がより小さい 1aa に比べて大きな歪み
エネルギーを有すると考えられる．それ故に 1aa に比斉ヘテロ中員環分子の創出が期待される．

謝辞
本研究は，科学研究費補助金

JP16H04113,

JP18H04419による支援のもと行いました．また，
HRMSに関しては，九州大学先導物質化学研究所 · 物
質機能評価センターの西 壽雄氏にご協力頂きました．
ここに感謝申し上げます．

令和元年度

九州大学大学院総合理工学報告

参考文献および注釈
1) For pioneering works, see: (a) A. T. Blomquist, L. H. Liu, J.
C. Bohrer, J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 3643. (b) A. C. Cope,
C. F. Howell, A. Knowles, J. Am. Chem. Soc. 1962, 84, 3190.
(c) A. C. Cope, C. R. Ganellin, H. W. Johnson, Jr., T. V. van
Auken, H. J. S. Winkler, J. Am. Chem. Soc. 1963, 85, 3276.
For reviews, see: (d) J. A. Marshall, Acc. Chem. Res. 1980, 13,213. (e) M. Nakazaki, K. Yamamoto, K. Naemura, Top. Curr.
Chem. 1984, 125, 1. (f) K. Schlögel, Top. Curr. Chem. 1984,
125, 27. (d) E. L. Eliel, S. H. Wilen, In Stereochemistry ofOrganic Compounds; Wiley: New York, 1994; pp 1172-1175.
2) 面不斉 cyclononadienone を用いたテルペン類の不斉合成が報告されている：(a) O. V. Larionov, E. J Corey, J. Am.
Chem. Soc. 2008, 130, 2954. また，生化学分野での応用が報告されている：(b) N. K. Devaraj, R. Weissleder, Acc.
Chem. Res. 2011, 44, 816.
3) (a) K. Tomooka, N. Komine, D. Fujiki, T. Nakai, S.
Yanagitsuru, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 12182. (b) K.
Tomooka, M. Suzuki, M. Shimada, S. Yanagitsuru, K. Uehara,
Org. Lett. 2006, 8, 963. (c) K. Tomooka, M. Suzuki, K.
Uehara, M. Shimada, T. Akiyama, Synlett 2008, 2518. (d) K.
Tomooka, T. Akiyama, P. Man, M. Suzuki, Tetrahedron Lett.
2008, 49, 6327. (e) K. Uehara, K. Tomooka, Chem. Lett. 2009,38, 1028. (f) K. Tomooka, K. Uehara, R. Nishikawa, M.
Suzuki, K. Igawa, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 9232. (g) K.
Tomooka, M. Suzuki, M. Shimada, R. Ni, K. Uehara, Org.
Lett., 2011, 13, 4926. (h) K. Tomooka, S. Miyasaka, S.
Motomura, K. Igawa, Chem. Eur. J. 2014, 20, 7598. (i) K.
Igawa, N. Ichikawa, Y. Ano, K. Katanoda, M. Ito, T.
Akiyama, K. Tomooka, J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 7294.
4) 1ab の各種スペクトルデーター：1H NMR (CDCl3, 400
MHz) d: 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H),
5.70 (ddd, J = 11.6, 11.2, 4.8 Hz, 1H), 5.44-5.35 (m, 1H),
5.24 (dd, J = 11.6, 4.4 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 10.0 Hz, 1H),
3.88 (dd, J = 14.4, 4.8 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 14.4, 11.2 Hz,
1H), 3.00 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.17-2.14 (m,1H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H),
1.54 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) d: 143.0, 136.3,
134.2 (2 C), 132.2, 131.1, 129.7, 127.1, 59.0, 44.3, 27.0, 26.5,
21.7, 17.3; IR (crystal using a diffuse reflector) cm–1: 2934,
1597, 1452, 1324, 1158, 1095, 1023, 960, 869, 821, 767, 714,
658, 596; Mp [(R)-isomer (>98%ee)]: 123 °C; [α]D27 = –65.3(c 0.80, CHCl3) for (R)-isomer (>98%ee), [α]D27 = +67.7 (c0.88, CHCl3) for (S)-isomer (>98%ee); Anal. Calcd for
C16H21NO2S: C, 65.95; H, 7.26; N, 4.81; S, 11.00. Found: C,
65.55; H, 7.24; N, 4.70; S, 11.52.
5) 1ac の各種スペクトルデーター： 1H NMR (CDCl3, 400
MHz) d: 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H),
5.70 (dddd, J = 11.6, 11.2, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 5.43-5.36 (m,1H), 5.19 (dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 10.8, 4.4
Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 13.6, 4.8 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 12.0,
10.8 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 13.6, 11.6 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H),
2.19-2.11 (m, 2H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.70-1.63 (m, 1H),
1.55 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3, 75 MHz) d: 143.0, 139.9,
136.1, 133.0, 129.6, 127.9, 127.1, 122.9, 47.3, 44.0, 36.8,
25.7, 21.7, 17.1; IR (crystal using a diffuse reflector) cm–1:
2936, 1598, 1494, 1339, 1160, 1097, 1030, 943, 889, 816; Mp(racemate): 82.1−83.3 °C; HRMS (EI, positive): calcd for
C16H21NO2S [M]+ 291.1293, found 291.1293.

第 41 巻第2号

216) ジェミナル水素の擬アキシアル位と擬エカトリアル位は以下のように帰属・推定した：1ac の C2 位ジェミナル
水素は C3 位ビニル水素との，一方，1ab, 1ac の C9 位ジ
ェミナル水素は C8 位ビニル水素とのビシナルカップリ
ング定数（3JHH）から Karplus curve により二面角を求め，その値と固体状態での最安定配座における二面角を比較することにより帰属した．一方，1ab の C2 位ジェミ
ナル水素は，磁気異方性効果によって，環状化合物のア
キシアル位水素がエカトリアル位水素に比べて高磁場に観測されるという経験則から推定した．
7) キラル固定相を用いた HPLC による分析条件
1ab: Analytical-scale HPLC [column: CHIRALCEL OD-H
(4.6 ´ 250 mm), eluent: hexane/EtOH = 1:1, flow rate: 0.5
mL/min, detection: UV 254 nm, temperature: 20 °C]: t1 = 9.3
min [(R)-isomer], t2 = 12.2 min [(S)-isomer];semipreparative-scale HPLC [column: CHIRALCEL OD-H
(20 ´ 250 mm), eluent: hexane/EtOH = 1:1, flow rate: 3.0
mL/min, detection: UV 236 nm, temperature: rt]: t1 = 32.5
min [(R)-isomer], t2 = 44.2 min [(S)-isomer].
1ac: Analytical-scale HPLC [column: CHIRALPAK AS-H
(4.6 ´ 250 mm), eluent: hexane/i-PrOH = 1:1, flow rate: 0.5
mL/min, detection: UV 240 nm, temperature: 25 °C]: t1 =12.7 min [(S)-isomer], t2 = 15.5 min [(R)-isomer];semipreparative-scale HPLC [column: CHIRALPAK AS-H
(20 ´ 250 mm), eluent: hexane/EtOH = 9:1, flow rate: 8.0
mL/min, detection: UV 254 nm, temperature: rt]: t1 = 24.6
min [(S)-isomer], t2 = 31.9 min [(R)-isomer].
8) X 線 結 晶 構 造 解 析 デ ー タ ー ： Deposition number forcompound (S)-1ab is CCDC 1871155. Selected
crystallographic data: orthorhombic, P212121 (No. 19), a =11.067(6) Å, b = 11.275(6) Å, c = 12.311(7) Å, V = 1536(14)Å3, Z = 4, R1 = 0.0467, wR2 = 0.1092, Flack parameter =0.055(9), Deposition number for compound (S)-1ac is CCDC
1871154. Selected crystallographic data: orthorhombic,
P212121 (No. 19), a = 9.6912(4) Å, b = 12.077(5) Å, c =12.746(5) Å, V = 1492(11) Å3, Z = 4, R1 = 0.0367, wR2 =0.0917, Flack parameter = 0.047(11).