〜心電図に含まれる予後推定情報〜

X．心室期外収縮による心機能評価と予後の予測
秋山俊雄（ローチェスター大学内科心臓学 名誉教授）
1．はじめに
前回の心電図講義（予後シリーズⅨ）では，QT 間隔に焦点をあて，心拍数の影響，年齢・性差，計測手法，QT 延長または短縮をもたらす疾患の種類・頻度および予後について解説した 1）．今回の講義では，臨床現場で最も頻繁に遭遇する不整脈である心室期外収縮をとりあげ，その臨床的意義を考察する．心筋梗塞後に頻発する心室期外収縮は，しばしば心臓突然死の引き金となる．この心室期外収縮を抗不整脈薬で抑制すれば心臓突然死を減らすことが可能ではないかという仮説（ventricular premature
contraction hypothesis：心室期外収縮仮説）は，四半世紀前の多施設大規模臨床試験（CAPS, CAST）で検証された．このふたつの研究は，臨床医に多くの教訓を残したばかりでなく，その後の薬物臨床試験の統計学的なデザイン設計や，新薬申請の審査に少なからぬ影響を与えた．

2．心室期外収縮が認められた 3 枚の心電図
はじめに，3 枚の安静時 12 誘導心電図を提示する（図 1 ～ 3）．各々の心電図には，患者の病態，心機能および予後を推測する多くの情報が含まれている．それらに重点を置いた筆者の読み方は，本講義の終盤で述べる（pp.328 ～ 329）．

⃝ Keywords；心室期外収縮，心機能，予後，CAST
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Ⅰ

aVR

V1

V4

Ⅱ

aVL

V2

V5

Ⅲ

aVF

V3

V6

Holter

図1

54 歳男性，頻発する心室期外収縮のため心臓外来に紹介

最近，副鼻腔の手術（局所麻酔下）を受けたとき，心電図に頻発する VPC が認められ，その後の定期検診でも VPC の多発を指摘されていた（すべて無症状）. このため，生命保険の申請が却下された．上 3 段は，安静時 12 誘導心電図，下段はゴルフをしていたときのホルター心電図（単発の VPC，約 850 拍 /24 時間）である．患者は，5 階にある自分のオフィスへ，階段を速足で登る習慣があるが，その際息苦しさを感じたことはない．ゴルフバッグを背負って，通年でゴルフ（毎回 36 ホール）を週 2 日，冬季にはダウンヒルスキーを週 2 日楽しんでいた．心疾患の既往や喫煙歴はなく，身体所見は頸静脈に canon A wave を頻回に認めること以外は，すべて正常であった．この心電図に予後を予測する情報は含まれているか？ この患者は生命保険への加入を希望しているが，医師として生命保険会社にどのような報告書を提出すべきか？
（心電図記録は四肢誘導とホルター心電図で1 mV/10 mm，胸部誘導で 1 mV/5 mm であり，記録速度は 1 sec/25 mm である）．

3．心室期外収縮の原因疾患
心室期外収縮（ventricular premature contraction：VPC, ventricular premature depolarization：
VPD または ventricular extrasystole：VE）は，心血管疾患のない人にも認められるが，心血管疾患患者では，より頻繁に発生する．VPC の発生を促す主な病態としては，高血圧症，左室肥大，心筋虚血，
心筋梗塞（急性・陳旧性），心不全，心筋症，心臓弁膜症，先天性心疾患，電解質異常（特に低カリウム血症，低マグネシウム血症），右室肥大，肺性心，慢性閉塞性肺疾患，QT 延長症候群，Brugada 症候群，
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Ⅲ

Ⅱ

Ⅰ

aVR

aVL

aVF

V1

V2

V3

V4

V5

V6

Holter

図2

67 歳男性，左胸部の締め付けられるような痛みと呼吸困難が持続したため救急外来を受診（高血圧症と2 次性糖尿病で治療中）

脈拍 104 拍 / 分．視診・触診により胸骨左縁に沿った広い領域で，収縮期の持続的な盛り上がりが認められた．上 4 段
は胸痛発症から約 45 分後に救急外来で記録された 12 誘導心電図，最下段は 10 日後（1985 年 1 月 3 日）に CAPS のスク
リーニング検査として記録されたホルター心電図の一部（多形性の VPC，1,250 拍 /24 時間）である．これらの心電図か
ら，何が診断できるか？

どのような予後が予測できるか？

どのような治療が必要か？
（心電図記録は 1 mV/

10 mm, 1 sec/25 mm）

催不整脈性右室異形成（arrhythmogenic right ventricular dysplasia：ARVD），肺血栓塞栓症，心筋炎，
心外膜炎，薬物中毒（特に抗不整脈薬，ジギタリス剤，鎮痛薬，抗うつ薬，麻薬），低酸素血症，喫煙，カフェイン過剰摂取，高カテコラミン血症などがあげられる 2）．
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Ⅰ

Ⅱ

Ⅲ

aVR

aVL

aVF

V1

V2

V3

V4

V5

V6

Holter図3

65 歳男性，2 度目の心筋梗塞で入院

上 4 段は第 3 病日に記録された 12 誘導心電図．最下段は退院時（第 8 病日）に CAPS のスクリーニング検査として記録されたホルター心電図の一部である．前回は 8 年前に急性前壁梗塞で入院している．提示したホルター心電図では，638 拍 /24 時間の単発 VPC と 4 連発（非持続性心室頻拍）が認められた．これらの心電図から何が診断できるか？

どのような予後が予測できるか？ どのような治療が必要か？
（心電図記録は 1 mV/10 mm, 1 sec/25 mm）

器質的な心血管疾患がなく，心機能が正常な人に発生する VPC は，従来は予後良好と考えられてきた．しかし，一般市民を対象とする追跡調査では，VPC が頻発する集団においては，頻発しない集団に比べて心不全発症例が多いという報告もあり，明確な結論は得られていない．

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4．心室期外収縮の出現頻度，心機能・予後との関係
a）一般市民
一般市民の VPC 発生頻度について，統計学的に信頼できる最初の疫学情報は，ミシガン州テクムゼー（人 口 9,822 人 ）の 住 民 の う ち，16 歳 以 上 の 8,641 人 を 対 象 と し て 1959 年 か ら 行 わ れ た 調 査 研 究（Tecumuseh Epidemiologic Study）より得られた 3）．この研究では，フラミンガム研究とは異なり，心血管疾患を有しない被験者に限定せず，心血管疾患を有する被験者も調査対象とした．研究開始時に12 誘導心電図が記録された 5,129 人について，6 年間の追跡調査の結果が報告された 3）．当時，心電図
は 1 誘導ずつ記録され，各誘導ごとに約 2.5 秒の記録が切り取られ，専用の台紙に貼り付けられた（図 2, 3）
．この研究では，心電図記録時間は約 40 秒と推定される．男女を合わせた母集団全体の期外収縮の発生頻度は 5.1％
（264/5129 人）で，うち VPC は 3.6％，上室期外収縮は 1.5％であった．VPC の
年齢別発生頻度を見ると，16 ～ 29 歳：1.4％，30 ～ 39 歳：1.5％，40 ～ 49 歳：3.5％，50 ～ 59 歳：5.2％，
60 ～ 69 歳：10.7％，70 歳以上：12.7％で，40 歳以上は急激に高くなることが判明した 3）．調査開始時に30 歳以上であった被験者の追跡期間中の冠動脈疾患発現率は，VPC が認められた群のほうが，認められなかった群よりも有意に高かった：15.8％（26/165 人）vs. 5.0％
（173/3,459 人），p ＜ 0.05. 突然死の発生頻度も前者のほうが後者よりも有意に高かった：6.1％（10/165 人）vs. 1.0％
（35/3,459 人），p ＜ 0.013）．
これらの両群間の有意差は，血圧，喫煙，コレステロール，耐糖能などの冠危険因子で調節した後も，維持された 3）．
冠 動 脈 疾 患 の リ ス ク フ ァ ク タ ー に 関 す る 米 国 の 多 施 設 共 同 研 究 MRFIT（Multiple Risk Factor
Intervention Trial）のサブスタディでは，登録時（1973 ～ 1976 年）に健康とみなされた白人男性（年齢35 ～ 57 歳）の安静時 2 分間心電図に記録された VPC と予後の関係を解析した 4）．VPC は全体の 4.4％
（681/15,637 人）に認められた．追跡期間（平均 7.5 年）
中に 381 人が死亡した．死亡例の 34％（131/381 人）
は冠動脈疾患死で，そのうち 31％（41/131 人）は突然死であった 4）．調査開始時に VPC が認められた被験者は，VPC のない被験者に比べて突然死の相対リスクが有意に高かった（3.0 倍，p ＜ 0.025）：全死亡
や非突然死のリスクについては，両群間に有意差はなかった 4）．高頻度（2 分間に 2 拍以上）または，複雑な（多形性，2 連発，3 連発以上，R-on-T）VPC が認められた被験者群では，突然死の相対リスクが 4.2倍（p ＜ 0.005）にまで増加していた 4）．
Bikkina らは，フラミンガム心臓研究（Framingham Heart Study）コホートの生存者に，その子孫を合わせた 6,033 人（男性 2,727 人，平均年齢 52.9 歳；女性 3,306 人，平均年齢 55.1 歳）を対象とする疫学研
究で，VPC の発現頻度と予後の関係を解析している 5）．この研究では，1 時間の心電図記録（V1, V5 同時記録）が使用された 5）．被験者は，臨床的に明らかな冠動脈疾患を有する群と有さない群に分けて解析された．VPC（1 時間に 1 拍以上）の発生率は，冠動脈疾患のない被験者群のほうが冠動脈疾患のある被験 者 群 よ り も 低 か っ た： 男 性 で は 33/2,425 人（1.4 ％）vs. 58/302 人（19.2 ％）
（p ＜ 0.001）， 女 性 で はJPN. J. ELECTROCARDIOLOGY Vol. 33 No. 4 201433-4 秋山講義.indd 313

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7.1

6

5.6
4.9
4.0

4

2

0

＜4.4

4.4〜4.6 4.7〜4.9

Prevalence (%) of Complex or Frequent VPCs

Prevalence (%) of Complex or Frequent VPCs

8

＞4.9

Quartile of Serum Potassium (mEq/L)

8
7.0
6

4

5.5

5.1
4.1

図4
血清カリウム値，マグネシウム
値が心室不整脈発生に及ぼす影響
Framingham Offspring Study のコホート（3,327 人）を血清カリウ

2

ム値とマグネシウム値で各々 4 群に分け，高頻度（≧ 30 拍 / 時）ま0＜1.77 1.77〜1.87 1.88〜1.97 ＞1.97

Quartile of Serum Magnesium (mEq/L)

たは複雑な VPC の発生率を比較した．
〔文献 6）より引用〕

32/3,064 人（1.0％）vs. 49/242 人（20.2％）（p ＝ 0.009）5）．高頻度（≧ 30 拍 / 時）あるいは，複雑な VPC（多形性，2 連発，3 連発以上，R-on-T）の発生率についても，冠動脈疾患のない被験者群のほうが冠動脈疾患のある被験者群よりも有意に低いことが示された．高頻度あるいは複雑な VPC の発生率は，冠動脈疾患の有無にかかわらず，高齢になるほど増加した：冠動脈疾患なしの男性では 60 歳未満 4.4％，60 〜
69 歳 17.7％，70 歳以上 34.1％であった 5）．
高頻度あるいは複雑な VPC の存在と，追跡期間（4 ～ 6 年）中の全死亡の間には，男性では有意な関連が認められた（女性では有意な関連なし）．冠動脈疾患なしの男性被験者では，高頻度あるいは複雑なVPC が存在すると，全死亡の相対リスクが 2.36
（CI 1.72 〜 3.24, p ＜ 0.0001）まで増加した〔冠動脈疾患ありの男性被験者では全死亡の相対リスクは，1.64（CI 1.10 〜 2.45, p ＝ 0.01）〕．
フラミンガム研究被験者の子孫を対象とする疫学研究（Framingham Offspring Study：フラミンガム
子孫研究）では，明らかな心疾患がなく，利尿剤以外の心血管系薬剤を使用していない 3,327 人（平均年
齢 44 歳）を対象とする解析で，血清電解質と VPC 発生の間に強い関連があることが明らかになった 6）．
（≧ 30 拍 / 時）
ここでは，上述の報告と同様，1 時間の 2 誘導心電図記録（V1, V5）が解析された．高頻度
または複雑な VPC は，母集団全体の 5.5％
（183/3,327 人）に認められた 6）．母集団を血清カリウム値とマ
グネシウム値で 4 群に分けると，高頻度または複雑な VPC の発生率は，血清カリウム値が低いほど（p ＝0.002），また血清マグネシウム値が低いほど高い（p ＝ 0.010）
ことが判明した（図 4）6）．年齢，性別，喫煙，コーヒー摂取，飲酒量，収縮期血圧，左室心筋量などで調節したロジスティック回帰分析では，血清カリウムおよびマグネシウムのレベルと高頻度または複雑な VPC 発生頻度の間には負の相関があり，カリ
ウム値とマグネシウム値が各々 1 SD（0.48 mEq/L，0.16 mEq/L）
下がるごとに VPC の発生率が 27％（CI
6 ～ 51％）と 20％（CI 3 ～ 41％）増加することが示された 6）．血清カリウム値の正常範囲は，通常 3.5 ～5.1 mEq/L とされている．しかし，この Framingham Offspring Study では，問題となるような VPCの発生が最も少ない被験者群の血清カリウム値は，正常上限に近い＞ 4.9 mEq/L であることに注目し
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ていただきたい（図 4 左）．
冠動脈疾患の一次予防を目的とする多施設無作為化試験（Multiple Risk Factor Intervention Trial,
MRFIT）の被験者 12,866 人（1973 ～ 1976 年の調査開始時に冠動脈疾患のない男性：年齢 35 ～ 57 歳）を対象とする研究（追跡期間 6 ～ 7 年）では，VPC（記録時間 32.4 秒の安静時心電図で評価）と血清カリウ
ム値の関係が解析された 7）．母集団全体の VPC 発生率（登録時）は，1.8％（236/12,865 人）であった．調査開始時（baseline）の VPC 発生は，年齢，利尿剤服用，心電図異常所見，血清カリウム値と有意な相関があった．追跡期間中のデータを Cox’s hazards model で解析（年齢，コレステロール値，拡張期血圧，喫煙などで調整）した結果，血清カリウム値が 1.0 mEq/L 低下するごとに，VPC 発生のリスクが 18 ～
28％増加することが示された 7）．
米国内 4 地域の住民 15,792 人（1987 〜 1989 年の調査開始時に年齢 45 〜 64 歳）を対象とする動脈硬化症の前向きコホート研究（Atherosclerosis Risk in Communities Study, ARIC）のサブスタディでも，
VPC 発生に及ぼす因子の解析が行われた．Simpson らの報告
（2002 年）によると，母集団全体の VPC 発
生率（2 分間の安静時心電図）
は 6.2％であり，人種・性差が認められた：白人男性 7.2％，黒人男性 8.2％，
白人女性 4.7％，黒人女性 6.9％．VPC 発生が，加齢，性別（男性），心疾患の存在，速い心拍数，人種（黒人），低い教育程度，血清カリウム低値，血清マグネシウム低値，高血圧などと関連することが示された 9）．
Massing らは，ARIC に参加した 15,070 人について，10 年間以上の追跡調査を行い，VPC 発生と予後の関係を解析した 10）．追跡期間中に 366 人が冠動脈疾患で死亡した．調査開始時に VPC が認められた被験者（940 人）の冠動脈疾患死亡率（7.8％）は，VPC が認められなかった被験者（14,130 人）の冠動脈疾患
死亡率（2.1％）の 3.71 倍であった（p ＜ 0.05）．調査開始時に冠動脈疾患がなく，VPC が認められた被験者群の冠動脈疾患死亡相対リスク（心血管疾患の危険因子と治療で調整）は，VPC が認められなかった
被験者群の 2.14 倍（CI 1.46 ～ 3.13）であった 10）．同様に，調査開始時に冠動脈疾患があり，VPC が認められた被験者群の冠動脈疾患死亡相対リスクは，VPC が認められなかった被験者群の 2.12 倍（CI 1.39 ～3.22）であった 10）．
Agarwal らは，
ARIC に参加し，調査開始時に心不全ではなかった 13,486 人を追跡調査（平均 15.6 年間）
し，高頻度の VPC（2 分間心電図で 1 拍以上）が追跡期間中の心不全発生に及ぼす影響を解析した 11）．
VPC は全体の 5.5％（739/13,486 人）に認められた．追跡期間中母集団全体の 10.0％が心不全を発症した：
調査開始時に VPC が認められた集団と認められなかった集団の心不全発症率は，各々 19.45％と 9.4％であった（p ＜ 0.001）．VPC の存在が心不全発症リスク増大をもたらすハザード比（年齢・性・人種で調整）は，1.89（CI 1.59 〜 2.24）であった．多くの冠動脈疾患危険因子（収縮期血圧，糖尿病，コレステロー
ル，喫煙，肥満，飲酒など）で調整した後のハザード比は 1.63
（CI 1.36 〜 1.96）と，やはり統計的に有意であった 11）．

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Freedom from Death from Cardiovascular Causes（％）

100

Neither

図5
パリ市の男性公務員を対象とする健康調
査研究結果

95

VPC

登録時に多段階運動負荷試験を施行した

90

6,101 人の追跡調査（23 年間）が行われ，運動

Ischemia

中の VPC 発生と追跡期間中の心血管死亡の85関係が解析された．グラフは，心血管死亡の生存曲線を表す（縦軸は生存率，横軸は追跡

80

年数）
．
VPC：運動負荷中に頻回な VPC が認められ

75

た群，Ischemia：運動負荷中に虚血性の ST下降が認められた群，Neither：運動負荷中

70

0

1 2

3 4

5

6

7

8

9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

Years

5

に虚血性の ST 下降や頻回な VPC が認められなかった群〔文献 12）より引用改変〕b）運動負荷（一般市民）
パリ市の男性公務員を対象とする前向き健康調査（The Paris Prospective Study I）のコホート（1967 ～
1972 年の調査開始時に年齢 42 ～ 53 歳）を用いた研究では，調査開始時に明らかな心血管疾患がなく（無症状），自転車エルゴメータで多段階運動負荷試験を施行した 6,101 人を対象に，運動中の頻回な VPCと予後の関係が解析された 12）．負荷の強度は，最大 191W とし，胸痛などの自覚症状，心電図の有意な虚血性変化，最大収縮期血圧＞ 250 mmHg，最大心拍数≧ 180/ 分を上限とした．2 連発以上の連続する VPC，または各 30 秒間の記録で VPC が全心拍の≧ 10％を，頻回な VPC の定義とした．母集団全体
で，頻回な VPC が発生した頻度は，負荷前 0.8％
（48/6,101 人），運動中 2.3％（138/6,101 人），回復期 2.9％
（174/6,101 人）であった．運動負荷による虚血性の ST 変化は，4.4％（271/6,101 人）に認められた 12）．
追跡期間中
（23 年間）に，全体で 1,635 人（26.8％）が死亡し，うち 435 人（7.1％）は心血管疾患死であった．母集団を VPC の発生頻度から以下の 3 群に分けて予後を比較した：「VPC なし」「頻回ではない
VPC」「頻回な VPC」．運動負荷前の VPC 発生と追跡期間中の生命予後の間には有意な関係が認められなかった．運動中の「VPC なし」「頻回ではない VPC」
「頻回な VPC」各群の全死亡率は 26.3％，27.9％，
41.3％であり（p ＜ 0.001），VPC 発生頻度が高いほど生命予後が悪いことが判明した 12）．回復期の「VPCなし」「 頻回でない VPC」
「 頻回な VPC」群の全死亡率は各々 26.5％ , 27.7％ , 35.0％であった（p ＝12）0.05）12）．運動中の VPC 発生頻度と心血管死亡率の間にも有意な相関が認められた（p ＜ 0.001）．しかし，回復期の VPC 発生頻度と心血管死亡率の間には有意な相関はなかった 12）．標準的な冠危険因子（年齢，喫煙，糖尿病，肥満，収縮期血圧，心拍数，コレステロールなど）で調節した多変量モデル解析では，
運動中の「虚血性 ST 変化」と「頻回な VPC 発生」を示す群が，同程度の心血管死亡リスク増大を招くこ12）とが示された
（図 5）
．

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Framingham Offspring Study では，明らかな心血管疾患がなく，トレッドミル運動負荷試験を施行した 2,885 人（平均年齢 43 歳，男性 1,397 人）を対象に，運動中の VPC（EVPC）発生と，追跡期間中（平均 15 年間）の生命予後の関係が解析された 13）．EVPC が観察されたのは，母集団全体の 27％（792 人）であった（EVPC の中間値は 0.22 拍 / 分）
．母集団を，EVPC なし（No EVPC 2,093 人），EVPC ≦ 0.22 拍 /分（Infrequent EVPC 399 人），および EVPC ＞ 0.22 拍 / 分（Frequent EVPC 393 人）の 3 群に分けて，多変量解析を行うと，通常の心血管危険因子（年齢，肥満，喫煙，高血圧，コレステロール，糖尿病，安静時心拍数）
で調整した全死亡のハザード比（No EVPC 群を基準とする）
は，Infrequent EVPC 群が 1.86
（CI 1.24 ～ 2.79, p ＝ 0.003），Frequent EPVC 群が 1.71
（CI 1.18 ～ 2.49, p ＝ 0.005）と有意に高かった 13）．
c）病院患者
Palo Alto 退役軍人病院からは，1987 〜 1999 年に記録した 12 誘導心電図（連続する患者 46,959 人）のなかから心房細動とペースメーカ作動中の記録を除く 45,402 人（男性 90％）の心電図が解析され，VPC
発生と追跡期間（平均 5.5 年）中の生命予後の関係が報告された 14）．VPC は母集団全体の 3.8％で認められた．VPC がある群
（1,731 人）は VPC がない群
（43,671 人）に比べて，より高年であり（65 ± 12 vs. 56 ±15, p ＜ 0.001），心拍数が速く（78.6 ± 15 vs. 73.5 ± 16, p ＜ 0.001），心電図異常所見（Q 波，左室肥大，
右脚ブロック，左脚ブロック，左房拡大など）がより高頻度に認められた．追跡期間中の全死亡率は
VPC のある群が VPC のない群よりも有意に高く（39％ vs. 22％ , p ＜ 0.001），心血管死も前者のほうが，14）
後者よりも有意に高かった（19.6％ vs. 7.9％ , p ＜ 0.001）．両群間の生命予後の有意差は，年齢と心電図異常で調整した後も維持された．心拍数と生命予後の間には有意な正相関があり，心拍数が速いほどVPC が発生しやすく，死亡率が高いことが示された 14）．
Mason らは，新薬の安全性試験に参加した 79,743 人（年齢：3 ヵ月～ 99 歳，女性 48％）の安静時心電図の計測値を解析し，大規模集団の基準値として報告している（母集団全体の 57.8％は，明らかな心血15）管疾患がないとみなされた）．図 6 は，全被験者の 10 秒間心電図記録で確認された VPC と心房期外収縮（APC）発生の年齢分布である 16）．被験者全体では，VPC は 3.0％，APC は 1.6％に認められた．
VPC と APC の発生はいずれも加齢と相関し，30 歳代以降になると発生率が増加し，50 歳代以降は急激に上昇した．90 歳代では VPC は 16.7％に，APC は 16.9％に発生しており，およそ 7 人に 1 人の割合でVPC または APC が記録されたことになる 16）．この年齢分布は，中規模の母集団（一般市民）を対象とす
る従来の疫学研究（Tecumuseh Epidemilogic Study3），Framingham Heart Study5））の結果と類似している．VPC，APC 発生が増大する年齢層は，高血圧症や冠動脈疾患の発生が増大する年齢層と重複しており，それらの疾患がもたらす左室肥大，左房拡大および心筋虚血などが基盤にあると推測される．
Frolkis ら は，Cleveland Clinic で 1990 ～ 1999 年 の 間 に ト レ ッ ド ミ ル 運 動 負 荷 試 験 を 受 け た 連 続
29,244 人の患者
（平均年齢 56 ± 11 歳，男性 70％）を対象として，運動中および運動後の回復期に発生した頻回な心室異所性興奮（frequent ventricular ectopy）と生命予後の関係を解析し，報告している 17）．
心不全，心臓弁膜症および不整脈の患者は，解析対象から除外された．Frequent ventricular ectopy の
定義は，VPC ≧ 7 拍 / 分，VPC 二段脈・三段脈，VPC 2 ～ 3 連発，心室頻拍，心室粗動，torsade depointes（TdP）または心室細動である．Frequent ventricular ectopy は，945 人（3％）では運動中に限っ
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317

14/01/09 10:54

18

n = 79,743

16Frequency
（％）

14
12
10
8

図6
心室期外収縮および心房期外収縮の発生頻度と年齢の関係VPC

6

新薬の安全性試験に参加した 79,743 人の安静時 12

APC

4

誘導心電図
（10 秒間）において，VPC と APC が出現
した頻度（frequency）の年齢分布を解析した．母集

2団を 10 歳ずつの年齢集団に分け（横軸），男女別の
Total

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Age (years)

90

frequency（縦軸）をグラフ表示した．
VPC：心室期外収縮，APC：心房期外収縮〔文献 15）, 16）より引用〕て発生し，589 人（2％）では回復期に限って発生した；491 人（1.7％）では運動中と回復期の両方で発生した．追跡期間中（平均 5.3 年）に 1,862 人が死亡した．運動中に frequent ventricular ectopy が発生した患者の 5 年死亡率は，発生しなかった患者よりも有意に高かった（9％ vs. 5％）：ハザード比 1.8（CI 1.5 〜
2.1, p ＜ 0.001）．回復期に frequent ventricular ectopy が発生した患者の 5 年死亡率は，発生しなかった患者よりも有意に高く（11％ vs. 5％），ハザード比は 2.4 まで増加した（CI 2.0 〜 2.9, p ＜ 0.001）．多くの交絡因子で調整した後の死亡リスクは，回復期の frequent ventricular ectopy については，依然として有意であった〔調整ハザード比 1.5（CI 1.1 〜 1.9）, p ＝ 0.003〕．しかし，運動中の frequent ventricular
17）
ectopy の死亡リスクについては，有意差が得られなかった〔調整ハザード比 1.1（CI 0.9 〜 1.3）,p＝ 0.53〕．

d）高血圧・左室肥大
高血圧症や左室肥大の患者では，VPC や非持続性心室頻拍（NSVT）の発生が，生命予後悪化の予測因子となることが多くの研究で確かめられている．
Framingham Heart Study のコホート（1948 年からの初代コホートに，その子孫および配偶者を加えた 6,218 人）を対象とする研究では，12 誘導心電図および心エコー検査で評価した左室肥大の有無と，ホルター心電図（1 時間記録）で評価した VPC 発生の関係が解析された 18）．12 誘導心電図では，標準的な電位基準（R 波高と S 波高）により 171 人が左室肥大ありと判定された．心エコー検査（4,975 人が解析可能）では，863 人が左室肥大ありと判定された．ホルター心電図検査で判定した VPC 発生（VPC ≧ 1/時）と頻回・複雑な心室不整脈（complex or frequent arrhythmia, C-or-F：＞ 30 VPC/ 時，多形性 VPC,VPC 2 連発，心室頻拍，R-on-T VPC）の発生が，加齢とともに増大することが示された 18）．年齢で調整した男性の VPC 発生頻度は，心電図上の左室肥大が認められた被験者（73 人）においては 43.0％であり，左室肥大が認められなかった被験者（2,097 人）の 31.2％よりも有意に高かった（p ＝ 0.025）．同様に，
318

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年齢で調整した頻回・複雑な心室不整脈（C-or-F）の発生頻度は，心電図上の左室肥大が認められた被験者のほうが左室肥大が認められなかった被験者よりも有意に高かった（17.1％ vs. 10.6％ , p ＝ 0.048）．
女性では，年齢で調整した VPC や C-or-F の発生頻度と，心電図上の左室肥大の間に有意な関係が認められなかった 18）．この理由のひとつに，女性では心電図上左室肥大ありと判定された被験者数が極めて少数（45 人）であったことがあげられる（左室肥大なしと判定された女性被験者数は 2,622 人）．心エ
コー検査で左室肥大ありと判定された被験者（男性 352 人，女性 511 人）は，左室肥大なしと判定された
被験者（男性 1,829 人，女性 2,165 人）
よりも，男女とも，VPC と C-or-F の発生頻度が有意に高かった 18）．
高齢（60 歳以上）の収縮期高血圧患者を対象として降圧薬治療の有用性を検証する多施設無作為化プ
ラセボ対照試験（Systolic Hypertension in the Elderly Program, SHEP）のコホートを用いた研究では，収縮期高血圧患者 238 人と年齢と性別をマッチさせた正常血圧被験者 100 人を対象に 24 時間ホルター
心電図が施行され，VPC 発生の程度が比較された 19）．24 時間の VPC 発生総数は，収縮期高血圧患者のほうが正常血圧群（Control）よりも有意に多かった（412 ± 16，12 vs. 179 ± 479, p ＝ 0.048）．多変量
解析では，年齢，男性，冠動脈疾患が，24 時間の VPC 発生総数に影響を及ぼす因子であることが示された 19）．
Framingham Heart Study のオリジナルコホート生存者に，その子孫と配偶者を合わせた 4,849 人（年齢 40 ～ 89 歳）のうち，臨床的に明らかな冠動脈疾患のない 4,297 人を対象として，左室肥大に伴う心室不整脈が予後に及ぼす影響が解析された 20）．調査開始時の心エコー検査では，男性 234 人と女性 401 人
が左室肥大ありと診断された．男性の 96％（224/234 人）と女性の 98％（393/401 人）では，1 時間のホル
ター心電図検査により，心室不整脈発生が評価された．左室肥大の主要な原因は高血圧であり，男性の57％，女性の 63％に境界域または明らかな高血圧が認められた．年齢で調節した心室不整脈発生頻度は，男性のほうが女性よりも高かった 20）．VPC ≧ 1/ 時は男性 51％，女性 40％であり，頻回または複雑な心室不整脈（C-or-F：＞ 30 VPC/ 時，多形性 VPC, VPC 2 連発，心室頻拍，R-on-T VPC）の発生も男性（28％）のほうが女性（17％）より多かった．追跡期間中（6 年）の生命予後を比較すると，頻回または複雑な心室不整脈（C-or-F）のある被験者群の全死亡率は，C-or-F のない群よりも高いことが判明した：
男性 37.7％ vs. 12.4％（p ＝ 0.0003），女性 22.3％ vs. 10.8％，（p ＝ 0.052）．Cox 比例ハザードモデル（年齢，性で調節）で解析すると，C-or-F のある被験者群は，C-or-F のない被験者群に比べて全死亡のリスクが有意に高かった〔ハザード比 1.80
（CI 1.13 ～ 2.87）, p ＝ 0.013〕20）．Kaplan-Meyer 生存曲線による解析でも，C-or-F のある被験者群の全死亡率が C-or-F のない被験者群よりも有意に高いこと（p ＝ 0.01）が示された 20）．
e）冠動脈疾患
ⅰ．心筋梗塞後の心室期外収縮と予後
VPC が，拡張早期に起こり，その直前の P 波から伝わった心室興奮の T 波に重なる現象は，R-on-Tとよばれる．この現象は，ニュージーランドの Smirik と Palmer によって 1960 年に報告され，R-on-Tが認められた 80 人の患者の多くが突然死した 21）．それらの患者では，R-on-T のほかに多形性 VPC や，
VPC2 ～ 3 連発も多く発生し，基礎疾患は心筋症，心筋梗塞，高血圧，甲状腺機能亢進などであった 21）．
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1971 年には，Lown と Wolf が，VPC の重症度を 5 段階に分けて表示することを提唱した 22）．Grade 0は VPC なし，Grade 1 は低頻度の孤立 VPC（＜ 10/ 時），Grade 2 は高頻度の VPC（＞ 1/ 分または＞30/ 時），Grade 3 は多形性 VPC，Grade 4A は 2 連発 VPC（couplets），Grade 4B は，3 連発以上の VPC（salvos），Grade 5 は連結期の短い R-on-T タイプの VPC である 22）．この複雑な分類は，1980 年代後半
までは広く用いられたが，CAST 研究が行われたころからは，統計的解析が行いやすいほかの分類が使用されるようになった．
心筋梗塞後の生存者における VPC が生命予後に及ぼす影響については，高脂血症治療薬の効果を検討する無作為二重盲検化試験である Coronary Drug Project のコホート（プラセボ群）を用いた追跡調査の結果が，1973 年に報告されている 23）．対象は，急性心筋梗塞後に 3 ヵ月以上
（平均 36 ヵ月）生存した
男性 2,035 人（調査開始時の年齢 30 ～ 65 歳）である．当時，安静時 12 誘導心電図は 1 チャネルごとに記録され，一人の患者について平均 49.4 ± 10.5 心拍が解析された．心電図に期外収縮が認められたのは，全体の 13.3％（271/2,035 人）で，残りの 86.7％（1,764/2,035 人）は期外収縮なしであった．追跡期間中（平均 3 年間）の全死亡率は期外収縮ありの群が期外収縮なしの群よりも有意に高かった（21.5％ vs. 11.2％ ,p ＜ 0.01）．冠動脈疾患による突然死の発生率も，前者のほうが後者よりも有意に高かった（8.5％ vs.
4.9％ , p ＜ 0.05）23）．VPC 発生頻度と生命予後の間にも有意な関連があり，VPC 発生数が多いほど，全死亡率が高かった：VPC 0：11.4％ , VPC 1 ～ 9/100 心拍：20.9％ , VPC ≧ 10/100 心拍：25.0％（p ＜ 0.05）．
年齢，心拍数，収縮期血圧，喫煙，血糖値などの危険因子で調整した解析でも，VPC 発生が生命予後の有意な予測因子であることが示された 23）．
1983 年には，Multicenter Postinfarction Research Group（主任研究者 Arthur J Moss）の研究結果が報告された 24）．対象は，米国内 9 ヵ所の病院に，急性心筋梗塞で入院し，CCU から一般病棟へ移された患者 866 人（年齢 70 歳未満）で，退院時に核医学検査による左室駆出率と，24 時間ホルター心電図検査が施行された．退院後に平均 22 ヵ月の追跡調査が行われ，1 年死亡率に及ぼすリスク因子が解析された．入院前の心筋梗塞の既往や臨床症状（NYHA class），CCU 収容中の左心不全（肺底部の湿性ラ音）の有無，心筋梗塞診断時心電図の心拍数などの影響についても解析された．追跡期間中に 101 人が死亡し，その 82％は冠動脈疾患死であった．多変量解析の結果，以下の 4 つが 1 年死亡の相対危険度（relativerisk, RR）を高める因子であることが判明した：①退院時の左室駆出率＜ 0.40, RR 2.4, p ＜ 0.001，②退院時の VPC ＞ 10/ 時 , RR 1.6, p ＜ 0.05，③ CCU 収容時の湿性ラ音（＞両側肺底部）RR 3.3, p ＜ 0.001，④入院前（登録 1 ヵ月前）の NYHA class Ⅱ～Ⅳ , RR 1.9, p ＜ 0.01．母集団を退院時の左室駆出率（LVEF）
で 4 群に分けると，LVEF が低いほど，1 年死亡率が高くなることも示された：LVEF ≧ 60％，40 ～
59％ , 20 ～ 39％ , ＜ 20％の各群の死亡率は，各々 2％ , 3.8％ , 12.6％，48.3％ 24）．

320

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20

A

antiarrhythmics

B

15

１年死亡率︵％︶

図7
心室期外収縮仮説（VPC hypothesis）
グラフは，心筋梗塞後の生存者における退院時の10

VPC（1 時間当たりの発生数；横軸に対数表示）と 1

C
C

年死亡率
（縦軸％）
の関係を表す．
〔文献 24）より引用〕
VPC が頻発している患者に抗不整脈薬を投与して5

VPC 発生を抑制することの帰結が 3 本の矢印（破線）で示されている．A : VPC は減少するが，死亡率は
0
0.1

1

VPC/hour

10

100

上がる．B : VPC は減少するが，死亡率は不変．C :VPC が減少して，死亡率が下がる（VPC 仮説）．（説明本文）

7
図 7 は，退院時の VPC（1 時間あたりの発生数）と，1 年死亡率の関係を表す．VPC ＞ 1/ 時になると 1
年死亡率は明らかに増加し，＞ 10/ 時になるとほぼプラトー（17％）に達した（これは冠血行再建術が普及する前の時代の数値であり，現代に比べると死亡率がかなり高い）24）．これらのデータから，急性心筋梗塞後に VPC が頻発している患者では，それが引き金となって心室頻拍・細動が発生し，突然死に至る危険性が高いことが推測される．そこで登場したのが，「VPC 仮説（VPC hypothesis）」
である．図 7のグラフで，VPC が頻発している患者に抗不整脈薬を投与し，VPC 発生を抑制すれば，C の矢印で示すように（薬物の重篤な副作用さえなければ）死亡率が低下するという予測である．この希望的観測を検証する大規模試験として CAPS（Cardiac Arrhythmia Pilot）と CAST（Cardiac Arrhythmia Suppression）
が企画された．
ⅱ．CAPS, CAST-I, CAST- Ⅱ
心筋梗塞後に VPC が頻発する患者における抗不整脈薬治療の是非については，CAPS 以前にもいく
つかの小規模な臨床研究が行われたが，明確な結論を得るには至っていない 29）．それらの研究では，
キニジン，プロカインアミド，ジソピラミドなどの従来の抗不整脈薬を使用すると，副作用がかなり高率に発生し，投薬中止となりやすいことも示された．
CAPS では，米国 10 ヵ所の大学病院に入院した急性心筋梗塞患者のうち，退院時の 24 時間ホルター
心電図で VPC 頻発（≧ 10/ 時）または，3 連発以上の NSVT が認められた 502 人（年齢 75 歳未満，左室駆23）出率＞ 20％）を対象として，プラセボ使用無作為盲検化試験が行われた（登録は 1983 ～ 1985 年）．投

与薬剤は，エンカイニド，フレカイニド，モリシジンおよびイミプラミンの 4 種類であり，これにプラセボを加えた 5 群（各群の患者数は約 100 人）に振り分けられた（追跡期間は 1 年間）．3 ヵ月後の検査（第2 回目）で 70％以上の VPC 抑制または，90％以上の NSVT 抑制が達成できたのは，エンカイニド群
79％，フレカイニド群 83％，モリシジン群 66％，イミプラミン群 52％，プラセボ群 37％であった 28）．
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VPC 抑制がプラセボ群でも 37％あったことから，ホルター心電図の VPC や NSVT 評価には，かなりの日差変動（a random day-to-day variation）が存在することが示唆される．
追跡期間中に，被験者が耐えられない重い副作用（intolerable side effects）が出現したのは，エンカ
イニド，フレカイニド，モリシジン群では各々 6％以下であり，プラセボ群と差がなかった 28）．イミプ
ラミン群では起立性低血圧を含む副作用の発生頻度が比較的高かった．CAPS では，エンカイニドとフレカイニドが重篤な副作用をもたらすことなく，心室不整脈を有効に抑制する薬剤であることが確認された．モリシジンは，これらの 2 剤には少し劣るが，従来の薬剤（キニジン，プロカインアミドなど）よりは有用と判断された 28）．CAPS のサブスタディでは，追跡調査開始時の左室駆出率が高いほど，抗不整脈薬の有効性も高いことが示された 30）．追跡期間を延長して行われた予後調査（平均 1,080 日）では，心筋梗塞発症から 1年後の VPC 発生頻度が高いほど，その後の死亡率も高いことが報告された 31）．
CAST では，心筋梗塞発症 6 日～ 2 年後の時点のホルター心電図で VPC ＞ 6/ 時が認められた患者
2,309 人（無症状または軽度な自覚症状あり）を対象に，エンカイニド，フレカイニドまたはモリシジンを投与し，それらが生命予後に及ぼす影響が解析された 32）．初期の投与量決定期間（titration phase 平
均 15 日）中に薬剤による 80％以上の VPC 抑制または，90％以上の NSVT 抑制が確認された 1,727 人を対象にプラセボ使用無作為盲検化試験が施行された．1,455 人は，エンカイニドまたはフレカイニド，
あるいはそれらのプラセボ群に割り付けられた（730 人はエンカイニドまたはフレカイニド，725 人はプ
ラセボ）. 残りの 272 人は，モリシジンまたはそのプラセボ群に割り付けられた．追跡期間中（平均 10 ヵ月間）の複合エンドポイント（不整脈死または心停止）発生率は，エンカイニドまたはフレカイニド群のほうがプラセボ群よりも有意に高かった：4.5％（33/730 人）vs. 1.2％（9/725 人），相対リスク RR 3.6（CI
1.7 ～ 8.5）
．全死亡率についても，エンカイニドまたはフレカイニド群のほうがプラセボ群よりも有意に高かった：7.7％（56/730 人）vs. 3.0％
（22/725 人），RR 2.5（CI 1.6 ～ 4.5）．
図 8 は，エンカイニドまたはフレカイニド群（730 人）とプラセボ群（725 人）の生存曲線（全死亡）である．両群の生存曲線には明らかな有意差が認められた（p ＝ 0.0003）．
これらの結果から，心筋梗塞後の心室不整脈患者にエンカイニドやフレカイニドのようなクラス IC
薬を長期間使用すると，不整脈そのものは抑制できても生命予後が悪化する（図 7 の矢印 A に相当する）
ことが判明し，CAST におけるエンカイニドまたはフレカイニドの使用はただちに中止された．モリシ
ジンについては，この時点の中間報告では，プラセボ群よりも死亡率が低い傾向にあったため，試験は継続された（以後，エンカイニドとフレカイニドの試験は CAST- Ⅰ，モリシジンの試験は CAST- Ⅱとよばれるようになった）．
CAST- Ⅱは，心筋梗塞後の心室不整脈患者に対するモリシジンとプラセボの無作為盲検化試験であり，短期と長期の 2 試験からなる 33）．短期試験では，1,325 人のうち 665 人がモリシジン群，660 人がプラセボ群に割り付けられた．追跡期間中（2 週間）の複合エンドポイント（死亡または心停止）発生率は，モリシジン群のほうがプラセボ群よりも高かった：2.6％（17/665 人）vs. 0.5％
（3/660 人）（p ＝ 0.001），相322

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100

Survival (%)

95

90

Placebo (n＝725)
Encainide or ﬂecainide (n＝730)85

p＝0.0003

0

50

100

150

200

250

300

350

Days after Randomization

400

450

500

図8
CAST-I でエンカイニドまたはフレカイニドに割り付けられた群（730 人）とプラセボ群（725 人）の生存曲線（全死亡）
縦軸は生存率，横軸は無作為割り付け後の追跡日数．
〔文献 32）より引用〕

対リスク RR ＝ 5.6（CI 1.7 ～ 19.1）33）．長期試験では，1,155 人のうち 581 人がモリシジン群，574 人がプラセボ群に割り付けられ，平均 18 ヵ月の追跡が行われた．その時点における死亡または心停止は，プラセボ群 42 人に対してモリシジン群では 49 人で，このまま追跡を継続してもモリシジン群の死亡率がプラセボ群を下回る確率は極めて低いと判断され，CAST- Ⅱも中止された 33）．
CAST の開始直前には，CAPS の結果として，心筋梗塞後の患者の心室不整脈を重篤な副作用を起こすことなく有効に抑制する薬剤が見つかったのであるから，それらの薬剤を使用すれば不整脈死が減少するのは当然であり，医療倫理の観点から CAST の遂行は不必要と主張する専門家が少なからず存在
した．CAPS，CAST から得られた教訓は，基礎研究や比較的小規模な臨床研究の結果から，ある治療法の有用性が予測される場合でも，統計学的に綿密にデザインされた臨床研究では，必ずしもそれを実証する結果が得られるとは限らないということである．医療現場の専門家は，このことを常に念頭に置く必要がある 25）〜 27）．
筆者が属していた CAST の心電図班では，被験者を登録時の心電図所見から Q 波梗塞と非 Q 波梗塞に分けて抗不整脈薬投与が複合エンドポイント（死亡と心停止）
発生に及ぼす影響を解析した．初期の投与量決定期間（titration phase）
では，母集団全体（2,371 人）の 70％が Q 波梗塞，26％が非 Q 波梗塞，4％は不明であった．Titration phase 中（平均 20 日）の複合エンドポイント発生に関しては，Q 波梗塞と非Q 波梗塞の間に有意差はなかった．Titration phase に続く追跡調査（follow-up phase 平均 10 ヵ月）では，
1,498 人がエンカイニドまたはフレカイニド，あるいはそれらのプラセボに無作為に割り付けられ，追跡期間中の複合エンドポイント発生率は，プラセボ群では Q 波梗塞のほうが非 Q 波梗塞よりも有意に高かった：4.6％（24/520 人）vs. 1.0％
（2/199 人），p ＝ 0.04．エンカイニド / フレカイニド群では，プラセボ群よりも複合エンドポイント発生率が明らかに高かったが，Q 波梗塞と非 Q 波梗塞の間に有意差は認められなかった：7.8％（41/528 人）vs. 8.7％
（18/208 人）．エンカイニドまたはフレカイニド投与による複合エンドポイント発生増加率は，非 Q 波梗塞のほうが Q 波梗塞よりも 5 倍以上高かった：relative
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表CAST のサブ解析：Q 波梗塞と非 Q 波梗塞の比較
Death and Cardiac Arrest Rate
Encainide andRisk

Placebo

Flecainide

Relative

Q-wave AMI

4.6% (24/520)

7.8% (41/528)

1.7＊

Non-Q-wave AMI

1.0% (2/199)

8.7% (18/208)8.7｝

p＝0.04 ; p＜0.01 ; p＝0.03
AMI＝acute myocardial intarction.

＊

CASTでエンカイニド，フレカイニド，あるいはプラセボ群に割り付けられた被験者（合計1,498人）を，登録時の心電図所見からQ波梗塞と非Q波梗塞の2群に分けて，追跡期間中（平均10ヵ月）の複合エンドポイント発生率（死亡と心停止）を比較した．エンカイニド，
フレカイニド投与による複合エンドポイント発生増加率（相対危険度，Relative）は，非Q
波梗塞のほうがQ波梗塞よりも高かった．
〔文献34）より引用〕

risk 8.7 vs. 1.7（p ＝ 0.03）（表）34）．この解析結果から，CAST の対象には，かなりの数（26％）の非 Q 波梗
塞が含まれており，それらの患者では，エンカイニドやフレカイニドが致死性不整脈発生の危険を増大させる作用が，Q 波梗塞よりも顕著であることが示唆される 34）．
Ranger ら 35）は，その後，心筋梗塞作成 72 時間後のイヌを用いた実験で，フレカイニドの電気生理学
作用を検討し，この薬物が梗塞後心臓の心室内伝導を抑制することで，心室頻拍発生の危険性を著しく高めると報告した．
CAST の高齢被験者研究班（筆者が所属）では，CAST- Ⅰ , CAST- Ⅱの対象被験者を絞り込む段階で保存された多くの心筋梗塞患者（80 歳未満，17,609 人）のデータ（CAST Registry）
を解析し，年齢が心室
不整脈の頻度や抗不整脈薬の副作用に及ぼす影響を検討した 36）～ 38）．ホルター心電図の VPC 発生頻度
は，母集団全体では 1.2 拍 / 時であった：0 拍 / 時 24.1％，＞ 0 〜≦ 1 拍 / 時 25.1％，＞ 1 ～＜ 10 拍 / 時
22.8％，10 ～ 50 拍 / 時 14.4％，＞ 50 拍 / 時 13.5％ 36）．VPC の発生頻度は高齢になるほど高くなった ：VPC 数の中間値は＜ 50 歳で 0.4 拍 / 時，50 ～ 54 歳で 0.9 拍 / 時，55 ～ 59 歳で 1.0 拍 / 時，60 ～ 69 歳で 2.0
拍 / 時，65 ～ 69 歳で 21 拍 / 時，70 ～ 74 歳で 2.8 拍 / 時，75 〜 80 歳で 4.0 拍 / 時という結果であった．
母集団を左室駆出率（≦ 0.40 と＞ 0.40）や，心筋梗塞既往の有無で 2 群に分けた解析でも，VPC 発生頻度は加齢とともに増加した．非持続性心室頻拍（NSVT）の発生率も加齢に伴って増加した 36）．心室不整脈に影響を及ぼす多くの因子（糖尿病，うっ血性心不全，喫煙など）で調節した多変量解析の結果，心筋梗塞の既往がない非喫煙患者では，年齢が 10 年増すと，VPC 発生頻度の対数〔log（VPC/ 時）〕が 0.35 増
加することが判明した．NSVT については，心筋梗塞の既往がない患者では，年齢が 10 年増すと発生率が 1.39 倍増えることが示された 36）．

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CAST の高齢被験者研究班では，加齢が抗不整脈薬の有効性と副作用に及ぼす影響についても解析している 37）．対象は，エンカイニド，フレカイニド，またはモリシジンの titration phase に参加した 2,371人である（年齢は 80 歳未満）
．年齢が上がるにつれて心筋梗塞の既往，うっ血性心不全，高血圧，
NSVT，心電図 ST-T 異常，ジギタリス剤使用，利尿剤使用，左室駆出率低下の頻度が高くなった．最
初に振り分けられた抗不整脈薬の最初の投与量（first dose of the first drug）による VPC 抑制率は，全体の平均が 53％であり，年齢の影響を受けなかった（p ＝ 0.29）．しかし，死亡を含む重篤な副作用の発37）
生は，加齢とともに増加した：≦ 55 歳 12.9％，56 ～ 65 歳 15.9％，66 ～ 79 歳 21.5％（p ＜ 0.001）．全37）．
死亡に限った解析でも高齢になるほど副作用発生頻度が増した（p ＝ 0.01）

高齢者では，上述のように，心筋梗塞後に心室不整脈を合併する頻度が高く，抗不整脈薬の重篤な副作用発生頻度も高いため，不整脈薬物治療に際しては，特に慎重な配慮が求められる 38）．
抗不整脈薬で VPC 抑制を試みるとき，VPC 抑制が比較的容易に達成できる患者と，困難な患者が存在するが，それらの患者に予後の違いはあるのだろうか？

CAST- Ⅰと CAST- Ⅱでは，各々の被験者について，はじめに titration phase で，どの抗不整脈薬のどれぐらいの投与量で VPC や NSVT が有効に抑制できるかがテストされる．最初の低用量の薬剤（first drug/first dose）
で抑制されない場合は，一段階上の用量がテストされ，それでも抑制できない場合は，2 番目の薬剤がテストされた．CAST- Ⅰ,
CAST- Ⅱを合わせると，合計 3,549 人の患者が titration phase を完了し，そのうち 2,951 人には，first
drug/first dose の詳細なデータが存在した 39）．Goldstein らは，これらの患者を心室不整脈が first
drug/first dose で容易に抑制された群（1,778/2,951 人，60％）と抑制されなかった群（1,173/2,951 人，
40％）に分けて予後を比較した 39）．Titration phase に続く follow-up phase（3 年間）の複合エンドポイン
ト（不整脈死と非致死的心停止）発生率は，抑制群（easily suppressed）のほうが，非抑制群（resists
suppression）よりも低かった：4.7％ vs. 8.0％ , p ＜ 0.0339）．全死亡率についても，前者のほうが後者よりも低かった（p ＜ 0.001）．
CAST 参加時の年齢は抑制群のほうが非抑制群に比べて，わずかに高齢であり（平均年齢 62 歳 vs. 61歳），心不全や心筋梗塞の既往が少なかった．抑制群は非抑制群に比べて，前壁梗塞の頻度が高く（27％vs. 20％，p ≦ 0.01），VPC 発生頻度が高かった（139 ± 259/ 時 vs. 119 ± 223/ 時，p ≦ 0.05）．左室駆出率も抑制群のほうが非抑制群よりも大きかった（36.9 ± 10％ vs. 34.7 ± 10, p ≦ 0.01）．これらの諸要素で調節した多変量解析でも，抑制群は非抑制群に比べて複合エンドポイント発生の相対危険率は 0.66と有意に低かった（p ＝ 0.013）39）．
これは，“healthy responder phenomenon” とよばれる現象 40）で，ある治療に良好な応答を示す患者群が存在する場合，その患者群が「より健康の度合いが高い」
ために生じた「みかけ上の治療効果」に留意する必要がある．
ST 上昇型心筋梗塞患者に対する急性期血栓溶解療法の比較臨床試験（streptokinase と tPA）である
GISSI-2 研究（Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenzanell’Infarto Miocardico study）のサブス
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タディでは，退院前にホルター心電図を記録した 8,676 人（≦ 70 歳が 80.7％，＞ 70 歳が 19.3％）における心室不整脈発生の頻度と生命予後の関係が解析された 41）．心室不整脈の分布は，以下のとおりである：VPC0 拍 / 時 35.9％（3,112 人），
VPC1 ～ 10 拍 / 時 44.4％（3,852 人），
VPC ＞ 10 拍 / 時 19.7％（1,712 人），
複雑な不整脈（Complex VPC : VPC ＞ 10 拍 / 時，VPC2 連 発 以 上 ま た は NSVT）
33.3 ％（2,892 人 ），NSVT 6.8％（586 人）．追跡調査（6 ヵ月間）は，8,552 人について行われた．全死亡は 256 人（3.0％）で，うち 84 人（0.98％）が心臓突然死であった．VPC 発生頻度が増すほど，全死亡率が上がる傾向が認められた：VPC0 拍 / 時 2％，VPC1 ～ 10 拍 / 時 2.7％（オッズ比 OR 1.33；CI 0.97 ～ 1.81），VPC ＞ 10 拍 / 時
5.5％（OR 2.98；CI 2.13 ～ 4.17）．同様に，複雑な不整脈（Complex VPC : VPC ＞ 10 拍 / 時，VPC2 連発
以上または NSVT）の存在も高い全死亡率を伴っていた：4.8％ vs. 2.1％；OR 2.55；CI 1.96 ～ 3.32．年齢，
性別，糖尿病や高血圧治療の既往，心筋梗塞部位などを含む多くの要素で調節した多変量解析の結果では，頻回に発生する心室不整脈（VPC ＞ 10 拍 / 時）が全死亡と心臓突然死の有意な予測因子であること
41）
が示された
（NSVT は生命予後悪化の有意な予測因子とはならなかった）．

1996 年には，Statters らが，680 人の急性心筋梗塞患者について梗塞発症 6 ～ 10 日後のホルター心電図で記録した心室不整脈の程度と生命予後（追跡期間 1 ～ 8 年）の関係を解析し，
GISSI-2 サブスタディ（上述）と同様な結果を報告している 42）．心筋梗塞後の頻回な VPC 発生が，死亡率増加の予測因子となる
概念は，心筋梗塞急性期治療に再灌流療法や血行再建術が導入された後の時代にも適用できる．
f）心筋症，心筋炎
心筋症患者のおける VPC 発生頻度については，大きな母集団を対象とする研究は，まだ行われていない．
右室または，左室流出路起源の VPC が頻発する状態が長く続くと，頻脈誘発性心筋症（tachycardiainduced cardiomyopathy）から心不全になることが知られている 43）．これらの患者にカテーテルアブ
レーション治療を行って VPC の発生源を焼灼すると，心機能が回復する症例があることも報告されている 43），44）．Tachycardia-induced cardiomyopathy は，心筋梗塞後の患者でも想定される病態で，今後検討すべき課題である．
Ukena らは，臨床所見から心筋症と考えられる 186 人の患者を対象に心電図異常と予後の関係を解析している 45）．対象患者全員に心筋生検が行われ，74 人（39.8％）に組織学的な心筋炎が確認された．VPC（≧ 1 拍 /10 秒）は，11.8％（22/186 人）に認められた．その他の心電図異常所見は以下のとおりである：
上室期外収縮 2.2％，QRS 幅≧ 0.12 秒 11.7％，QTc ≧ 0.44 秒 22.9％，左脚ブロック 6.5％，右脚ブロッ
ク 4.3％，QRS 軸異常 16.1％，左室肥大 16.8％，左房拡大 14.5％，低電位 8.6％，ST 下降 2.2％，陰性 T
波 36.9％ 45）．追跡期間（平均 55.1 ヵ月）中の複合エンドポイント（死亡と心臓移植）予測指標としては，単変量解析で以下の心電図所見について有意差が得られた：VPC：ハザード比（HR）2.46, p ＝ 0.018 ;QRS 幅≧ 0.12 秒：HR 3.43, p ＜ 0.001 ; QTc ≧ 0.44 秒：HR 2.3, p ＝ 0.001 ; QRS 軸異常：HR 2.84, p ＝0.01245）．多くの要素で調整した多変量解析では，有意差が得られた指標は，QRS 幅≧ 0.12 秒のみであ45）．
り（HR 3.25, p ＝ 0.013），VPC は有意な予測指標ではなかった（HR 2.30, p ＝ 0.085）

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g）心不全
Le らは，1987 ～ 2007 年に Palo Alto 退役軍人病院でトレッドミル運動負荷試験を受け，心不全の既往がある 352 人の患者
（年齢 64 ± 11 歳，女性 7 人）
の運動前
（安静時）
12 誘導心電図で記録された VPC（≧
1 拍 /10 秒）と，予後の関係を解析している 46）．VPC は 29 人（8％）に認められた．VPC ありの群は，VPC なしの群に比べて，左室駆出率が低く（30％ vs. 45％ , p ＝ 0.04），生涯喫煙率が高かった（75.9％
vs. 54.8％ , p ＝ 0.03）．さらに，ジゴキシンの使用率が高く，β遮断薬の使用率が低かった．運動負荷試験の後，平均 6.2 年の追跡期間中に 178 人が死亡し，うち 76 人は心血管死であった．VPC ありの群は，VPC なしの群に比べて，全死亡率が高く（72.4％ vs. 48.6％ , p ＝ 0.01），心血管死亡率も高かった（44.8％
vs. 19.7％ , p ＝ 0.002）．年齢，β遮断薬の使用，安静時心電図所見，安静時心拍数，左室駆出率，最大収縮期血圧，運動中の最大心拍数，運動耐性などの要素で調整した多変量解析でも，安静時 VPC の存在が，心血管死のリスクを有意に増大させることが示された（HR 5.48, p ＝ 0.004）46）．
心不全患者の VPC に対して，どのように対応すべきであろうか？
よる最近の総説

この課題については，Chen らに

47）を参照していただきたい．

O’Neil らは，運動負荷試験時に出現した心不全患者の心室不整脈と生命予後の関係を解析している．
対象は，Cleveland Clinic で運動負荷試験（metabolic treadmill test）を受けた連続する 2,123 人（左室駆出率はいずれも 35％以下）である．追跡期間（平均 2.9 年）中に 530 人が死亡した．頻回な心室不整脈は
以 下 の 2 種 類 に 分 け ら れ た． ① 頻 回 で は あ る が 重 症 度 の 低 い 心 室 不 整 脈（Frequent Non-Severe
Ventricular Ectopy）：VPC ≧ 7 拍 / 分，VPC2 連発（couplets），2 段脈，または 3 段脈．②頻回かつ重症度の高い心室不整脈（Frequent Severe Ventricular Ectopy）：VPC3 連発
（triplets），非持続性または持続性心室頻拍，心室粗動，多形性心室頻拍，または心室細動．運動負荷時に，1,833 人ではこれらの頻回な心室不整脈は出現しなかった；150 人では，Frequent Non-Severe Ventricular Ectopy が，140 人
では Frequent Severe Ventricular Ectopy が出現した．心室不整脈が出現した時間帯を，運動前（安静時），運動中，および運動後（回復期）に分けて，生命予後との関係を解析すると，回復期の Frequent
Severe Ventricular Ectopy の有無だけが，死亡率と有意な関連を示した：3 年死亡率は 37％ vs. 22％ ,HR 1.76（CI 1.32 ～ 2.34）, p ＜ 0.0001．安静時および運動中の心室不整脈発生，最大酸素摂取量，およびその他の諸要素で調整した多変量解析でも，回復期の Frequent Severe Ventricular Ectopy は , 死亡率の有意な予測因子として残った：HR 1.48
（CI. 1.10 ～ 1.97）, p ＝ 0.008948）．

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5．3 枚の心電図の読み方●図 1

54 歳男性，頻発する心室期外収縮のために心臓外来に紹介（熱心なアマチュアアスリート）

心電図の主な計測値：心拍数 59 拍 / 分；QRS 軸 50°；P 波幅 0.10 秒；QRS 幅 0.09 秒；QT 間隔 0.38 秒（QTc
0.38 秒，Bazett）；QRS 波高，P 波高，および T 波高は正常；ST 部分正常．
読み方：安静時心拍数は，予後が最も良いと推測される範囲（50 ～ 60 拍 / 分）にあり，P 波，QRS 波，
ST 部分，T 波および QT 間隔はすべて正常である．したがって，心房と心室の大きさや心機能は正常で あ り， 予 後 良 好 と 判 断 さ れ る． こ の 患 者 は，1 年 を 通 じ て 良 く 運 動 す る 習 慣 が あ り，NYHA
functional class 1 である．身体所見は，頸静脈に時折 cannon A wave が認められるほかは正常であった．Cannon A wave は，約 10 分間の診察の間に 7 拍出現した．その成因は，VPC と同時に洞性 P 波が発生し，心室と心房が同時に収縮するためと考えられた．この患者の 24 時間ホルター心電図記録には，
約 850 拍の単形性 VPC が認められた（下段の波形）．その頻度は，診察中に観察された cannon A waveの頻度にかなり近い．この心電図のように，心機能が正常な被験者に認められる無症状の VPC は，従来は予後良好とみなされてきた．しかし，近年では，VPC が長期間にわたって頻回に発生すると，心不全をきたす可能性があることが報告されており，定期的な経過観察（外来診察）
は必要と思われる．この患者の生命保険申請は，筆者からの意見書（consultation letter）
が当局に提出された後，受理された．
●図 2

67 歳男性，呼吸困難と胸痛の発症 45 分後に救急外来で記録された 12 誘導心電図（上 4 段）と，その 10 日後に CAPS のスクリーニング検査として記録されたホルター心電図（最下段）
心電図の主な計測値：心拍数 92 拍 / 分；QRS 軸−15°；PR 間隔 0.15 秒；P 波幅 0.10 秒；QRS 幅 0.09 秒；
QT 間隔 0.35 秒（QTc 0.43 秒，Bazett）；P 波高は正常；四肢誘導の QRS 波は境界域低電位（QRS 最大振幅 0. 5 mV）；V1 ～ V6 誘導の ST 上昇（V3 誘導で最大 0.75 mV）; V2 ～ V5 誘導の T 波増高（V3 誘導で R 波
高は 0.2 mV であるが，T 波高は 1.25 mV）；異常 Q 波なし．
読み方：持続性の胸痛発症 45 分後に顕著な ST 上昇と T 波増高が認められるが，異常 Q 波は観察されない．したがって，超急性期の前側壁心筋梗塞と診断できる．胸痛が 45 分間持続したことから，
Prinzmetal 型異型狭心症ではない．この心電図が記録された当時（1984 年）
，米国では急性期冠血行再建術が行われていなかったが，今日では最適な治療法であろう．ST 上昇が前壁から側壁の誘導にかけて広範囲に分布しており，しかも高電位の ST 上昇が認められていることから，梗塞領域は非常に大きいと判断される．心拍数が多い原因としては，胸痛に伴う恐怖心や，広範囲心筋梗塞による心不全などが考えられる．冠動脈閉塞部位としては，左脚前枝に分布する第一中隔枝（first septal branch）分岐部
よりも近位側であり，左前下行枝起始部あるいは，左主幹部が想定される．このため，左脚前枝の伝導が遅延し，境界域の左軸偏位（QRS 軸−15°）となったものと思われる．この心電図が記録された数時間
後には，QRS 軸は−30°となり，左脚前枝ブロックと診断された．四肢誘導の低電位は，長期間の喫煙による閉塞性肺疾患の影響が考えられる．これらの 12 誘導心電図所見だけでも，高い死亡率が予測されるが，ホルター心電図記録では，頻回な VPC が発生しており，不整脈死の危険が一層高いと考えら
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れる．幸い，心不全などに対する治療が奏功し，退院の運びとなった．退院時の安静時心拍数は 70
拍 / 分，左室駆出率は 51％にまで回復した．患者は CAPS と CAST の両研究に参加し，研究終了後も心筋梗塞を再発することなく，順調な日々を送った．
●図 3

65 歳男性，2 度目の心筋梗塞で入院し，第 3 病日に記録した 12 誘導心電図（上 4 段）と，退院時（第 8 病日）に CAPS のスクリーニング検査として記録したホルター心電図（最下段）
心電図の主な計測値：心拍数 100 拍 / 分；QRS 軸 60°；PR 間隔 0.12 秒；P 波幅 0.09 秒；V1 誘導の P 波
陰性部分は幅 0.05 秒，深さ 0.05 mV；QRS 幅 0.09 秒；QT 間隔 0.32 秒（QTc 0.41 秒，Bazett）；四肢誘導の QRS 波は境界域低電位；Ⅲと aVF 誘導の ST 上昇；V5 ～ V6 誘導で ST 下降と T 波平低；Ⅲ , V1 ～ V3誘導の異常 Q 波．
読み方：12 誘導心電図の所見から，今回の心筋梗塞は下壁であり，前回の梗塞が前壁と診断できる．
洞性頻脈，多部位の梗塞，V5 ～ V6 誘導の ST 下降，V1 誘導 P 波の左房負荷所見，および境界域低電位（四肢誘導）から判断して，予後不良が推測される．心臓核医学検査（MUGA scan）で評価した左室駆出率（退院時）は 24％であった．ホルター心電図検査（退院時）では，638 拍 /24 時間の VPC と，VPC 4 連発
（NSVT）が記録された．これらの所見（左室機能低下と頻回な心室不整脈）から判断して，この患者が不整脈で突然死する確率は高く，注意深い観察と最善の治療が求められる．

6．ま と め一般市民
・一般市民が健康診断などで行う心電図記録で VPC が検出される頻度は 1.8 ～ 6.2％程度であり，加齢に伴って検出頻度が高くなる．VPC が検出された被験者は，検出されなかった被験者に比べて，追跡期間中に冠動脈疾患を発症する確率が高く，突然死の発生頻度も高い．
・フラミンガム研究被験者の子孫を対象とする疫学研究（Framingham Offspring Study）では，高頻度
ま た は 複 雑 な VPC の 発 生 と 血 清 電 解 質 の 関 係 が 解 析 さ れ た 6）． そ の 結 果， 血 清 カ リ ウ ム 値 が0.48 mEq/L 下がるごとに，また血清マグネシウム値が 0.16 mEq/L 下がるごとに，VPC の発生が各々27％および 20％増加することが示された．VPC の発生が最も少ない被験者群の血清カリウム値は，正常上限に近い＞ 4.9 mEq/L であった．
・米国の地域住民を対象とする調査研究（ARIC）では，VPC の発生頻度が人種と性別によって異なることが報告されている 9）．日本人の VPC 発生頻度は，欧米人とは異なる可能性がある．
・被験者を高頻度の VPC 発生の有無で 2 群に分けて，長期間の追跡調査を行った研究では，VPC が心不全の発症を促すことを示唆する結果が報告されている 11）．
運動負荷（一般市民）
・一般市民に対する健康調査研究では，多段階運動負荷試験中の心室不整脈発生と生命予後の関連が解析され，運動負荷中と負荷後回復期の VPC 発生頻度が高いほど，長期追跡期間中の死亡率が高いこ
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とが示された 12），13）．この研究では，運動負荷前（安静時）の VPC 発生と，生命予後の間には有意な関係は認められなかった．
病院患者
・Palo Alto 退役軍人病院の心電図データを用いた解析では，VPC 発生と生命予後の関係が報告されている 14）．VPC は母集団全体の 3.8％に認められた．VPC ありの患者群は，
VPC なしの患者群に比べて，
追跡期間（平均 5.5 年）
中の全死亡率および心血管死亡率が有意に高いことが示された．
・新薬の安全性試験に参加した 79,743 人の安静時心電図を解析した研究では，被験者全体の 3％にVPC が，1.6％に心房期外収縮（APC）が認められた 15）．VPC と APC の発生率は，いずれも高齢になるほど高く，50 歳代以降は急激に上昇した．90 歳代では，VPC, APC とも約 17％の発生率となった．
VPC, APC 発生が増大する年齢層は，高血圧症や冠動脈疾患の発生が増大する年齢層と重複しており，それらの疾患がもたらす左室肥大，左房拡大，心筋虚血などが基盤にあると推測される．
・Cleveland Clinic の運動負荷心電図を解析した研究では，運動中よりも回復期の心室不整脈のほうが，全死亡リスクを予想する指標としての有用性が高いことが示された 17）．
高血圧・左室肥大・高血圧や左室肥大のある被験者は，それらがない被験者に比べて，心室期外収縮や頻回・複雑な心室
不整脈の発生頻度が高い 18）．
・左室肥大のある患者では，頻回・複雑な心室不整脈の発生が生命予後悪化の予測因子となる 18），20）．
冠動脈疾患
・心筋梗塞発症後 3 ヵ月以上経過した時点の心電図を解析した研究では，VPC ありの患者群のほうが，VPC なしの群よりも追跡期間（平均 3 年間）中の全死亡率が高く，冠動脈疾患による突然死の発生率も高かった 23）．
・急性心筋梗塞で入院し，退院時にホルター心電図検査を施行した患者群を対象とした追跡調査研究では，以下の 4 つが 1 年死亡の相対危険度を高める因子であった：①退院時の左室駆出率＜ 0.40，②退院時の VPC ＞ 10 拍 / 時，③ CCU 収容時の湿性ラ音（＞両側肺底部），④入院 1 ヵ月前の NYHA class
Ⅱ〜Ⅳ．退院時ホルター心電図の VPC 発生頻度と 1 年死亡率の間には有意な関連があり，VPC が頻繁に発生するほど，死亡率が高くなった；VPC ＞ 10/ 時では死亡率がプラトー（約 17％）に達した 24）．
・そこで登場したのが「VPC 仮説」で，抗不整脈薬を投与して VPC 発生を抑制すれば，死亡率が低下するという希望的観測である．この仮説を検証する目的で CAPS と CAST の両研究が企画された．
・CAPS では，心筋梗塞後（退院時）に心室不整脈（VPC，NSVT）が頻発する患者を対象に，抗不整脈薬の有効性と安全性が検証され，エンカイニド，フレカイニド，およびモリシジンが重篤な副作用をもたらすことなく，これらの心室不整脈発生を有効に抑制することが確認された 28）．
・CAST- Ⅰでは，心筋梗塞後の VPC や NSVT が，エンカイニドやフレカイニドで有効に抑制されたにもかかわらず，これらの薬剤で治療された患者群のほうがプラセボ群よりも複合エンドポイント（不整脈死または心停止）発生率が有意に高かった 32）．このため，CAST- Ⅰはただちに中止された．
・CAST- Ⅱでは，モリシジンが検証された 33）．この研究でも，モリシジン治療群のほうが，プラセボ
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群に比べて心筋梗塞後の心室不整脈は抑制するが，不整脈死を増加させる傾向があることが示され，研究は中止された．
・CAPS/CAST から得られた教訓は，基礎研究や比較的小規模な臨床研究の結果から，ある治療法の有用性が予測される場合でも，統計学的に綿密にデザインされた大規模臨床研究では，必ずしもそれを実証する結果が得られるとは限らないことである 25）～ 27）．
・CAST のサブスタディでは，Q 波梗塞と非 Q 波梗塞が比較され，エンカイニドやフレカイニドが致死
性不整脈発生の危険を増大させる作用は，非 Q 波梗塞のほうが，より顕著であった 34）．また，抗不整脈薬の重篤な副作用発生（死亡を含む）は，加齢とともに増加することが示された 37）．
・ある治療に良好な応答を示す患者群が存在する場合，その患者群が「より健康の度合いが高い」ために生じた「見かけ上の治療効果（healthy responder phenomenon）」に留意する必要がある．
心不全
・心不全患者で運動負荷試験時（運動前，運動中，回復期）に出現した心室不整脈と予後の関係を解析した研究では，運動後の回復期に発生する頻回かつ重症度の高い心室不整脈が死亡率の有意な予測因子であることが示された 48）．

7．おわりに
今回は，VPC と心機能・予後について考察した．特に，心筋梗塞後に VPC が頻発する患者における抗不整脈薬の効果について，CAST と，その関連研究に重点を置いて説明した．CAST 関連論文には，臨床医や研究者にとって，極めて重要な教訓が多く含まれていることを強調しておきたい．

〔文献〕

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