受賞者講演要旨《農芸化学女性企業研究者賞》

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機能性食品としてのシチコリンの用途開発研究

キリンホールディングス株式会社

はじめに中﨑瑛里されている 4）．

世界的な高齢化を背景に，認知症，または，その予備軍は増

このように，その作用メカニズムからシチコリン（ナトリウ

加の一途を辿ると考えられており，認知症の予防や記憶障害のム塩）は脳神経疾患等の医薬品としての用途で長年使用されて改善に対して，機能性食品の摂取によりアプローチすることへおり，キリングループの協和発酵バイオ株式会社では，独自のの期待が高まっている．さらには，加齢に伴う認知機能の低下

発酵技術により大量製造可能となったシチコリンを医薬品原末のみならず，幅広い年齢の人々においても，注意集中力，記憶として製造販売している．一方で，シチコリンは食品素材とし力，学習能力の向上のための選択肢として，脳機能を改善するて展開可能な地域も拡大しており，健康機能食品としての用途ための食品開発が希求されている．

開発を目的として，筆者らが実施して得られた知見を以降に紹

キリングループでは，微生物の発酵を活かした，医薬品原料や食品成分の効率的な生産技術を開発すると共に，その物質の介する．
2.

シチコリンによる記憶力の向上作用健康機能を探索し評価してきた．健康維持に役立つ機能性食品

過去の研究において，健常人におけるシチコリンの有効性エ素材を事業展開する上では，用途を明確にするために生理機能ビデンスは，脳機能のうちの注意力に限定するものであった．

を明らかにすること，さらには臨床試験を行ってヒトでの有効

一般的な加齢に伴う不調としては，脳機能の中でも記憶力に悩性のエビデンスを取得することが重要な課題となる．本稿でみを抱える高齢者が多く，記憶をサポートする食品への期待がは，筆者らが進めてきたシチコリンの健康機能に関する研究に大きい．そこで我々は，シチコリンの記憶機能への効果を検証ついて紹介する．

するため，シチコリンが食品として許可されている米国にて臨

1.

シチコリンについて床試験を実施した．

シチコリン（CDP-コリン，図 1）は細胞膜を構成する主な成本試験は，ランダム化二重盲検プラセボ比較臨床試験によ分であるリン脂質の一種ホスファチジルコリンの生合成経路のり，50 歳から 85 歳までの健康な男女 100 名を対象に 12 週間の中間体である．体内において，コリンはシチコリンの形態を経介入期間を設け評価した．参加者は，シチコリンを 1 日当たりて 1,2-ジアシルグリセロールに取り込まれ，ホスファチジルコ

500 mg 摂取する群とプラセボ摂取群に無作為に分けられ，介リンが生成する（図 2）．ヒトの消化管吸収の際，シチコリンは入開始時点と介入終了時点に，脳研究で一般的に用いられてい1）

ウリジンとコリンに分解され , スナネズミの体内動態では代るコンピューターテストにより記憶力を評価した．その結果，謝物が血液脳関門を通過し，シチコリンが脳内で再構成される

シチコリン群では，記憶力全般の指標である Composite Mem-と報告されている

ory のスコアが，プラセボ摂取群と比較して統計学的に有意に．

2, 3）

過去の研究では，シチコリンがリン脂質代謝を亢進すること向上した（図 3）5）．また，シチコリン群では，エピソード記憶で神経細胞膜の構造を維持し，神経細胞への障害を抑制するこの評価項目である Paired Associates テストのスコアが，プラとが明らかとされ，脳血管疾患や頭部外傷，パーキンソン病，セボ摂取群と比較して統計学的に有意に向上した（図 4）5）．こアルツハイマー病，緑内障の患者に対する神経保護作用も報告

れらの結果から，シチコリンは，加齢による記憶力低下に対して有益である可能性が示唆され，記憶力をサポートする健康機
能食品素材としての活用を後押しするエビデンスを取得した．
3.

若年層におけるシチコリンによる記憶力の向上作用

注意力の低下は，高齢者のみならず，若年層でも ADHD（注意欠如・多動症）として社会課題となっている．ADHD 発症時
図 1.

シチコリンの構造式

は，脳内の神経伝達物質であるドーパミンが不足し，それにより注意欠陥や多動性などの症状が現れることが報告されている．シチコリンは，線条体におけるドーパミン放出を促進することが前臨床試験において明らかとなっていたことから，注意力が散漫な若年層において注意力向上作用が期待された．そこ
で，若年層におけるシチコリンの注意力への効果を検証するため，シチコリンが食品として許可されている米国にて臨床試験を実施した．
本試験は，ランダム化二重盲検プラセボ比較臨床試験によ

図 2.

ホスファチジルコリンの生合成経路

り，13 歳から 18 歳までの健康な男子 75 名を対象に 4 週間の介

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《農芸化学女性企業研究者賞》

受賞者講演要旨の組み合わせが，海馬の神経細胞死を抑制することにより，短期記憶学習能を改善することを確認した 7）．また，海馬のDHA 結合型リン脂質が高値であることが確認され，シチコリンと DHA との組み合わせによる脳機能改善効果の機序の一端が明らかとなった．今後，シチコリンと DHA の組み合わせによるヒトでの効果の検証や商品展開が期待される．
おわりに我々は，シチコリンの健康機能性研究を継続して発展させる
図 3.

高 齢者におけるシチコリンの記憶力全般に対する効果（Composite Memory スコア）

ことで，その機能性食品としての用途を広げてきた．既に米国を中心としてシチコリンを含む健康食品の販売が進んでいる．
それにより，食から医の幅広い領域で，シチコリンが世界の人々への脳の健康に役立つ素材として広く活用されることを願っている．そして，シチコリンと同じく微生物の発酵の力で生み出される新しい物質の中には，健康機能が隠れた物質が日の目を見ることを待っていると考えている．今後も，その隠された健康機能を解き明かすという研究を通して，人々の健康に貢献していきたい．
（引用文献）

図 4.

 齢者におけるシチコリンのエピソード記憶に対する高効果（Paired Associates テストスコア）入期間を設け評価した．参加者は，シチコリンを 1 日当たり
250, もしくは 500 mg 摂取する群とプラセボ摂取群に無作為に分けられ，介入開始時点と介入終了時点に，脳研究で一般的に用いられているテストにより注意力を評価した．その結果，シチコリン群では，注意力の指標である Ruff 2&7 テストのスピードスコアが，プラセボ摂取群と比較して統計学的に有意に向上した（図 5）6）．これらの結果から，シチコリンは，若年層において注意力向上に役立つ機能性食品成分として，幅広い世代の脳の健康に貢献できると考えられる．

図 5.

若 年男性におけるシチコリンの注意力に対する効果（Ruff 2&7 スピードスコア）

1）Wurtman RJ, Regan M, Ulus I, Yu L. Effect of oral CDP-choline on plasma choline and uridine levels in humans. Biochem.
Pharmacol. 60, 989–992,（2000）
2）Rao AM, Hatcher JF, Dempsey RJ. CDP-choline: Neuroprotection in transient forebrain ischemia of gerbils. J. Neurosci.
Res. 58（5）,697–705,（1999）
3）Lopez-Coviella I. Agut J. Savci V. Ortiz JA. Wurtman RJ., Evidence that 5’-cytidine- diphosphocholine can affect brain
phospholipid composition by increasing choline and cytidine
plasma levels. J. Neurochem. 65（2）,889–894,（1995）
4）Alexander G, Schauss, EriNakazaki. 67-Citicoline（CDP-Choline）, Textbook of Natural Medicine（Fifth Edition）, 515–525.
e3,（2020）
5）Eri Nakazaki, Eunice Mah, Danielle Citrolo, Fumiko
Watanabe. Citicoline and memory function in healthy older
adults: A randomized, double-blind, placebo-controlled clinical
trial. J. Nutr. 151（8）,2153–2160,（2021）
6）Erin McGlade, Anna Monica Agoston, Jennifer DiMuzio, Miho
Kizaki, Eri Nakazaki, Toshikazu Kamiya, Deborah YurgelunTodd. The effect of citcoline supplementation on motor speed
and attention in adolescent males. J. Atten. Disord. 23（2）,121–134,（2019）7）Eri Nakazaki, Yasushi Yabuki, Hisanao Izumi, Yasuharu Shinoda, Fumiko Watanabe, Yukihiro Hishida, Ayako Kamimura,
Kohji Fukunaga. Combined citicoline and docosahexaenoic
acid treatment improves cognitive dysfunction following transient brain ischemia. J. Pharmacol. Sci. 139（4）, 319–324,（2019)

謝辞本研究を遂行するにあたり，キリンホールディング

ス株式会社ならびに協和発酵バイオ株式会社の関係者の皆様か
4.

脳機能におけるシチコリンと DHA との組合せ効果

ら多くのご支援ご指導を賜りました．研究グループのメンバー

シチコリンの商品展開を拡大するため，食品成分との組み合には，時に刺激的な議論で的確な助言を頂くとともに，暖かくわせを検討した．シチコリンの作用メカニズムであるリン脂質サポートして頂きました．また，共同研究として研究を推進頂

代謝に関連する脂肪酸に着目し，その中でも脳機能を改善する

くと共に，ご指導賜りました先生方に深謝致します．改めまし食品として効能が明らかとされている Docosahexaenoic Acidて，日々の研究を支えて下さった皆様に深く感謝致しますとと（DHA）とシチコリンを組み合わせる効果を検証した．両側総もに，心から御礼申し上げます．

頚動脈一過性虚血モデルマウスにおいて，シチコリンと DHA