「モデル動物利用マニュアル」
第 II 部－第 2 章－第 1 節－第 4 項：カルパイン

反町洋之、秦勝志、小野弥子
財団法人 東京都医学研究機構
東京都臨床医学総合研究所
カルパインプロジェクト

カルパインとは、動物細胞で見出された Ca2+-依存的に活性を示すシステインプ
ロテアーゼのプロテアーゼドメインと相同性を持つ分子の総称で、ほぼ全ての真核生物と一部の真性細菌に存在してスーパーファミリーを形成している。プ
ロテアーゼドメイン以外にも多種多様な機能ドメインを持ち、個々の分子が果たす機能もバラエティに富んでいる。カルパイン機能不全により生じるタンパ
ク質の品質管理不全は、細胞の恒常性維持の破綻を引き起こす。本項では、カルパインの活性異常が個体として病態を呈する状況について、マウスをはじめとする各種動物モデルを用いた研究について、各モデルシステムにおいて解析対象となる分子種の特徴に重点をおいて記載する。
1. カルパイン(calpain)
1.1 発見の経緯と分子概念
カルパインは、1964 年に G. Guroff により脳に存在する中性プロテアーゼとして初めて部分精製された 1)。同年に、W. L. Meyer、E. H. Fischer、E. G. Krebs の 3人により、フォスホリラーゼ b キナーゼの活性化酵素としても同定された 2)。その後、筋肉における Z 線消失との関連で報告がいくつかあり 3,4)、1978 年に S.
Ishiura らにより、ニワトリ骨格筋から単一なタンパク質複合体として精製された 5)。当時は、Ca2+-activated neutral proteinase を略した CANP（後述の CAPN とは微妙に異なる）という名前などで呼ばれていた。しばらく、酵素学的解析の報告が続いたあと、1984 年に S. Ohno らによりニワトリ骨格筋カルパインの活性サブユニットのクローニングと全一次構造の決定が報告され 6)、構造機能相関解析の幕が開けた。クローニングによる新しいカルパイン分子種の同定が続いたあと、1990 年代も後半になり、各生物のゲノムプロジェクトが隆盛となった
結果、データベースから多数のカルパイン分子種が発見されることとなる 7)。その結果、カルパインスーパーファミリーの全体像が明らかとなってきた 8)。

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カルパインの構造は、上記の歴史的経緯からニワトリ骨格筋カルパインの活性
サブユニット（現在では CAPN11 に相当すると考えられる）が基準となっており、図 1 に示したように 4 つのドメインから構成される（典型型カルパインと呼ばれる）。実際には、生物界全体では典型型カルパイン構造をもつものは、動物の一部にとどまり、カビ Aspergillus nidulans で最初に見つかった 9)PalB サブフ
ァミリーやショウジョウバエで見つかった 10)SOL サブファミリーの方がずっと広い分布を示している。どちらもヒトでのホモログが存在しており、ヒトのカ
ルパインは、典型型、PalB 型、SOL 型（後者 2 つを非典型型と呼ぶ）の 3 者に分類される。典型型と非典型型カルパインの間ではプロテアーゼドメイン以外の相同性が低い。広義のカルパインとして、“カルパインプロテアーゼドメインに有意な相同性を持つもの”として定義すると、2009 年 12 月 1 日現在では 2,236（うち真性細菌は 72）の配列がデータベースに登録されている（http://calpain.org/参照）11)。
カルパインの機能の詳細は、未だ不明な部分がほとんどであるが、極めて重要な知見が、マウス・ヒトでの遺伝学的報告にある。すなわち、カルパイン遺伝
子が欠損すると、胚性致死になったり、様々な疾患を引き起こしたりすることが明らかとなっている。カルパインの機能が不全となった時に生じる病態には、筋ジストロフィー（後述→3.1）のような難病や、現代病と言われる糖尿病（後述→3.2）も含まれており、また、ハエでは神経系構築が異常になり、トウモロ
コシ・イネなどの植物では胚の未成熟、など発生生物学的な重要性も示されている。これらのことから、カルパインは哺乳類をはじめ様々な生物が正常な生命活動を行う上で、必須の酵素であるといえる。
1.2 構造機能関連
ここでは主に哺乳類カルパインの構造－機能相関について述べる。哺乳類（ヒト）では 15 種のカルパインホモログをコードする遺伝子が存在するが、各遺伝子からは 1 種以上（時として 10 種以上）のスプライス・バリアントが発現する
ため、タンパク質としては 100 種類前後存在すると考えられる。各遺伝子の代表的な遺伝子産物は、既述の通り構造上、典型型と非典型型の 2 種に約半数ずつ大別されるが、一方で遺伝子の発現様式からもこれらを「組織普遍的」分子種と「組織特異的」分子種の 2 種に分別できる（図 1 参照）。前者に属し、発現量が最も多く、典型型の構造をとるものが、μ-及び m-カルパインと呼ばれるタ
ンパク質分解酵素で、それぞれ、μ-カルパイン活性サブユニット(μCL/CAPN1)、
または、 m-カルパイン活性サブユニット(mCL/CAPN2)と、共通の調節サブユニ
ット(30K/CAPNS1)からなるヘテロ二量体である。これらの活性サブユニットは、最初に構造決定されたニワトリ CAPN11 とも分子全体にわたって高い相同性を2示すため（=典型型）、コンベンショナル・カルパイン（conventional calpain）とも呼ばれる。構造的には p94/CAPN3, nCL-2/CAPN8, nCL-4/CAPN9, CAPN12,
CAPN13, CAPN14 及びヒト CAPN11 もこれらと高い相同性を示すが、その多くは組織特異的カルパインであり、酵素としても、コンベンショナル・カルパイ
ンとはかなり違った性質を示す。
一方、哺乳類の非典型型カルパインの解析は遅れをとっており、その機能の実体は未だに不明であるといっても過言ではない。しかしながら、活性中心を構成するアミノ酸である Cys が Lys に置き換わっており活性を発現しないと考えられる CAPN6 は、微小管ダイナミクスに関与すること 12)、PalBH/CAPN7 は細胞内膜輸送系に関与すること 13)、が示されるなど、カルパインの生理機能に関する新しいパラダイムが見出されつつある。

2. カルパインが関与する非脊椎動物のモデル動物
2.1 線虫における虚血性神経細胞死モデル
線虫には 12 のカルパインホモログ遺伝子の存在が知られているが、性決定カス
ケードに関与することが遺伝学的に明らかとなった tra-314)以外については、生理機能に関わるような知見は乏しかった。また、分子レベルでは、TRA-3 の機能についても同じく性決定に関与する TRA-2 をプロセシングするらしいこと 15)以外は、不明な点が多かった。そのような中、線虫の神経細胞死を解析していた N. Tavernarakis らのグループは、イオンチャネルの gain-of-function 変異により神経細胞がネクローシスを起こす系に、CLP-1 と TRA-3 の 2 つのカルパインが関与することを遺伝学的に示した 16)。このような遺伝学的アプローチの威力は、
これらのカルパインがパラレルな経路を形成し、その下流には ASP-3 及び ASP-4と呼ばれるカテプシン D／E ホモログが機能することをも明らかにしたことである。興味深い点は、霊長類における虚血性神経細胞死においても「カルパイン-カテプシン仮説」17)が提唱されてきており、線虫での知見は類似の分子機構を初めて具体的に示したものと位置づけられることである。現在のところ、カルパインのターゲットやカルパインがどのようにカテプシンを活性化しうるのかについては不明であるが、線虫をモデルとした研究から、ヒトの虚血性脳神経障害の研究に大きなブレイクスルーと今後の方向性がもたらされたといえる。
2.2 ショウジョウバエにおけるカルパイン不全疾患モデル
ショウジョウバエには 4 つのカルパイン遺伝子が存在し、そのうち 3 つ（CalpA,
CalpB, CalpC）は、典型型のカルパインをコードする。但し、CALPC は活性中心を構成する Cys, His, Asn がいずれも他のアミノ酸に置換しており、プロテア
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ーゼ活性は存在しないと考えられる。また、CALPA 及び CALPB は組織普遍的に発現しており、哺乳類のμ-及び m-カルパインから構成される「メジャー・カ
ルパイン・システム」に相当する（1:1 の対応ではない）と考えられる。その意
味でショウジョウバエの系は、哺乳類のコンベンショナル・カルパインの生理機能を研究する上で、もっとも優れたモデル動物系であると考えられる。
一方、4 番目の遺伝子は Sol (Small optic lobes)と呼ばれ、非典型型のカルパイン
をコードする 10)。既述のように、非典型型ではあるが、生物界では広く保存され分布している。N 末端側に Zn-フィンガーモチーフを複数有し、C 末端側には生物間で保存されているが、機能不明な SOH (SOL homology)ドメインを有する。
この遺伝子の欠損で、視葉(optic lobe)と呼ばれる複眼の直下にある中枢神経系が萎縮する。視葉は、脊椎動物では（多少構造が異なるが）網膜に相当すると考えられ、視神経の発生におけるカルパイン機能の解析を可能にしうるユニークなモデルである。

3. 哺乳類（主にマウス）におけるカルパイン不全疾患モデル動物
既述のようにヒトでは 15 のカルパイン遺伝子が存在し、CAPN14 を除いて全ての遺伝子のオルソログがマウスでも明示的に存在する。ヒトの疾患では、デュシ ェ ン ヌ 型 筋 ジ ス ト ロ フ ィ ー (DMD)18-21) 、 虚 血 性 障 害 22-24) 、 神 経 線 維 腫(neurofibromatosis)25)、滑脳症(lissencephaly)26)、などにおける、コンベンショナル・
カルパインの活性高進という現象が、カルパイン研究の初期から報告されている。これら疾患は、カルパイン以外の何らかの原因（他遺伝子変異や外傷）で疾患が発症する過程において、カルパインの活性が増悪を促す方向に働いてしまうという事例である。
一方、カルパインの活性不全が原発原因である疾患例として、1995 年になって初めて、CAPN3 が肢帯型筋ジストロフィー2A 型の責任遺伝子である、という事
実が発見された 27)。骨格筋特異的カルパインの遺伝子変異による活性の損失が、筋ジストロフィーを引き起こす 28)という悲劇的事実は、組織の機能と組織特異的カルパインの機能が直結しており、このようなカルパイン分子種についての遺伝子改変動物を、疾患モデル動物として位置づけ、カルパインの生理機能を解析・解明することが可能であるとともに、カルパイン研究においても重要な位置を占めるということを示している。その後、他の組織特異的カルパインにおいても組織特有の機能に関与し、そのため活性不全により疾患と定義しうる状況が生じることが判明した。さらに、組織普遍的カルパインにおいても遺伝子のポリモルフィズム（一塩基置換）が、2 型糖尿病のリスク因子と関係することが報告され 29)、カルパインは様々な疾患において診断・治療の新しい標的と
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して注目されている。以下は、各疾患の研究に関わるモデル動物の観点から概説する。
3.1 筋ジストロフィー筋ジストロフィーは、単一遺伝子性の遺伝性疾患で、筋繊維の変性・壊死を主病変とし、進行性の筋力低下を症状とする 30)。多くの場合は劣性遺伝形式を示し、もっとも重篤な DMD は、X 染色体連鎖劣性遺伝のため、ほぼ男児のみで発症する 31)。全長 2,000 kb 以上もあるジストロフィンという筋細胞膜を裏打ちする巨大タンパク質（約 3,000 kDa）をコードする遺伝子の変異により発症し、頻度は 3,300 人に一人程度である。進行がはやく、10 歳前後で歩行不能、20 歳前
後で人工呼吸器を必要とするようになり、未だ根本的な治療法は見つかっていない難病である。上記のように、初期のカルパイン研究においては筋肉が対象
組織として大きな比重を占めていたこともあり、カルパインと DMD との関係は長い歴史がある。まず、DMD 患者の骨格筋でカルパインの量の高進が報告され
32)、カルパインの阻害が DMD の治療として有効である可能性が示された 18)。その後、カルパイン阻害剤の開発が進められ 33)、毒性・副作用が深刻で一時下火となったが、現在もよりよい阻害剤の開発は続けられている 34)。
これら一連の研究において、カルパイン阻害による病態の改善を評価するために、ジストロフィン欠損マウス MDX35)がモデル動物として多用されている。しかしながら、このマウスでは、組織学的な異常が観察されるものの、ほとんど
筋委縮・筋力低下が見られず、ヒト DMD の症状とはかなり異なっている。そのため、さらにユートロフィン（ジストロフィンのホモログでカルパインの基質となる 36)）もノックアウトしたマウス（心筋も含め臨床症状は重篤）37,38)を用い
ればより正確なモデル動物となると提唱されている。他に、心筋症を示すハム
スターUM-X7.1 を使った研究 39,40)も行われているが、げっ歯類とヒトとでは体重や骨格筋に作用する力学（～レイノルズ数）がかなり違うため、よりヒトに近いモデル動物としては、ジストロフィンを欠損するために筋ジストロフィーを発症するゴールデンレトリーバー犬 41)やビーグル犬が注目されている 42)。
一方、肢帯型筋ジストロフィー(LGMD)は、近位筋に主に症状が出る筋ジストロ
フィーで、多くは常染色体劣性遺伝を示す。現在までに 18 の責任遺伝子（遺伝子 locus としては 22）が同定されており、各責任遺伝子に対応したノックアウ
ト・ノックインマウスがモデル動物として利用可能である（表 1 にまとめた）。
LGMD の中で 2A 型(LGMD2A)は骨格筋特異的カルパイン p94 をコードする
CAPN3 の変異によって発症する 27)。LGMD の発症率は 2 万人に一人程度であるが、その中では LGMD2A が最も高頻度である 43,44)（30～50％、本邦では LGMD2Bと同程度で 30％）。特定の地域（フランス・レユニオン島、スペイン・バスク国、
5アメリカ・インディアナ州などのアーミッシュのグループ、など）ではかなり高い頻度(5～1,000 倍)で発症している。LGMD2A は骨格筋特異的カルパインの不全により生じるため、カルパイノパチー（calpainopathy）とも呼ばれる。Capn3
ノックアウトマウスは、mdx マウスと同様に軽～中度の筋ジストロフィーを発症する 45,46)。現在、病状進行に対処する従来の治療法に加えて、p94 はジストロフ
ィンと異なり分子量 94 kDa と小さいため、遺伝子治療が有望視されている 47,48)。
他に、p94 の活性のみを失わせた不活性型 p94（p94:C129S）を野生型 p94 の代
わりに発現するノックインマウスも作出されている。このマウスはノックアウ
トマウスよりも限定的に p94 機能が失われた状態、つまり症状が軽い初期の状況を再現すると考えられ、LGMD2A の根源的な発症機序の解明に有用であろう。
3.2 糖尿病
ヒト CAPN10 のイントロンの一塩基置換と 2 型（インスリン抵抗性）糖尿病のリンクが示されて 29,49)から、CAPN10 と糖尿病の関係に関する研究が数多く報告されている。興味深いことに 2 型糖尿病のモデル動物である OLETF (Otsuka
Long-Evans Tokushima Fatty) ラットの Capn10 にはエキソン部分にアミノ酸変異を伴うポリモルフィズムが存在する 50)。しかしながら、未だに CAPN10 と糖尿病の間に直接的な因果関係は示されていない。Capn10 のノックアウトマウス 51)と膵臓β細胞特異的 Capn10 過剰発現トランスジェニックマウス 52)も作出されているが、どちらも顕著な糖尿病症状は示さない。ただし、以下のような興味深
い知見が報告されている。
マウスの 2 つの純系 LG/J と SM/J はそれぞれ、生後 60 日の体格が大きい(LarGe)
か、小さいか(SMall)、で選択された近交系である 53)。この 2 系を交配させた F2(LGXSM recombinant inbred mouse strains)に対する量的形質遺伝子座（quantitative
trait loci, QTLs）解析により、いくつかの QTLs が同定されている 54)。その中で、
1 番染色体に存在する Adip1 は Capn10 周辺にマップされるため、C57BL/6J のCapn10-/- を用いて Capn10 遺伝子座の定量的交配相補検定(quantitative hybrid
complementation test, QHCT)55)を行った。つまり、LG/J（Capn10LG/LG とする）及び SM/J（Capn10SM/SM とする）をそれぞれ C57BL/6J の野生型（Capn10B6/B6 とする）及び Capn10-/-と交配させて、その表現型を解析したのである。その結果、総脂肪量や体重・臓器重量は、SM/J との交配（Capn10SM/B6 と Capn10SM/-）では両者に有意な差が見られず、LG/J との交配では Capn10LG/-が Capn10LG/B6 よりも大きくなるという「定量的相補破綻(quantitative failure to complement)」55)が見られた（図 2）。一方、腹腔内ブドウ糖負荷試験やインスリン反応性では、逆に LG/Jとの交配では有意な差が見られず、SM/J では Capn10SM/B6 が Capn10SM/-よりも強いインスリン抵抗性（＝2 型糖尿病傾向）を示した 51)。つまり、Capn10 のヘテ
6

ロ欠損は、LG/J バックグラウンドでは肥満傾向を増長し、SM/J バックグラウン
ドでは糖尿病から守る方向に、即ち、全く逆方向に作用する。この結果の解釈は複雑であるが、少なくとも Capn10 あるいはその周辺に肥満や 2 型糖尿病とリンクする QTLs があることを示している。さらに、複数の因子が関係している可能性が高いこと、遺伝的バックグラウンドの影響を十分に考慮する必要があることを強調するものといえる。これはヒトにおけるコホート研究の結果（人種によって CAPN10 のポリモルフィズムとのリンクが異なること 56)）と一致しており、適切な条件を探し出せば、Capn10-/-が 2 型糖尿病・肥満のよいモデル動物になることを強く示唆している。
（第 I 部－第 1 章－第 1 節－第 1 項（2）2 型糖尿病・肥満モデル動物も参照）
3.3 滑脳症
滑脳症(lissencephaly)は、代表的な中枢神経系の形成異常であり、脳の表面に脳回 が な く 平 滑 で あ る こ と を 特 徴 と す る 発 達 障 害 疾 患 で あ る 57-59) 。
PAFAH1B1(platelet-activating factor acetylhydrolase, isoform Ib, subunit 160); LIS1 とも呼ばれる)及び DCX (LISX とも呼ばれる)の 2 つ責任遺伝子が同定されており、前者は常染色体優性、後者は X 連鎖性である。DCX は微小管結合タンパク質である doublecortin をコードする。DCX にヘテロ変異を持つ女性はランダムな X
染色体不活性化によるモザイク状態を持つため、「皮質下帯状異所性灰白質(subcortical band heterotopia (SBH), 別名 double cortex syndrome)」を生じるが、男性では LIS1 ヘテロ欠損と同じ滑脳症を生じる。微小管モータータンパク質ダイ
ニンは神経細胞の形態形成や維持に極めて重要なタンパク質であるが、その正常な分布と機能を制御するのが LIS1 である 61,62)。LIS1 に病原性変異が入った場
合、ホモ接合体は致死となるが、ヘテロ接合体で滑脳症が発症する。実際にヘテロ接合体に相当する Lis1 のヘテロノックアウトマウス（Lis1+/-）を作製すると、このマウスは滑脳症と極めて類似した症状を呈し、滑脳症のモデル動物となることが示された 63)。興味深いことに、Lis1+/-マウスにおける LIS1 タンパク質の減少が、カルパインの活性をカルパイン阻害剤またはカルパイン siRNA で減弱させると抑制されること、すなわち、病的状態における LIS1 の量的機能調節に
カルパインが大きく関与することが明らかとなった 26)。さらに、このマウスモ
デルにおいては、上記のカルパイン阻害の結果、LIS1 タンパク質量を正常レベルに近づけることで滑脳症が緩和されること（ただし野生型マウスにカルパイ
ン阻害処理をしても LIS1 の量は変化しない）、が示され、滑脳症の治療に大きな可能性が拓かれた 26)。
3.4 興奮毒性損傷による神経細胞死
7カルパスタチンは、μ-及び m-カルパインに特異的な内在性の阻害タンパク質である。細胞内のカルパインの活性調節に機能すると考えられるが、興味深いことに、Cast ノックアウトマウス 64)も神経細胞特異的に過剰発現するトランスジェニックマウス 65)も、通常の状態では顕著な表現型を示さない。この事実は、カルパインの活性が通常状態では、ほとんど発現されていないこと、即ち、ほとんどのカルパイン分子がカルパスタチンなしでも不活性であること、を示唆する。しかし、これらのマウスにカイニン酸を投与して興奮毒性損傷による神経細胞死を誘導すると、Cast ノックアウトマウスでは、野生型よりもより顕著に細胞死が誘導され、トランスジェニックマウスでは、細胞死が抑制されることが明らかとなった 64,65)。これらの結果は、カルパインの活性が興奮毒性損傷時に生じる「ミトコンドリアを介したアポトーシスの機構」に関与することを示すものである。これらのマウスは、興奮毒性損傷による神経細胞死に対するぜい弱性または抵抗性を示すモデル動物として、その機構に関わる様々な分子間の関係を解析するために利用できると考えられる。
3.5 Alzheimer 病
Alzheimer 病は、アミロイド前駆体タンパク質（APP）からプロテアーゼによって切り出されたβ‐アミロイドの蓄積や、微小管結合タンパク質である tau の異常蓄積（いわゆる老人斑）、などの症状とともに進行する。その中で、tau の異常凝集は、カルパインに分解されて活性化する p35-CDK5 複合体が tau をリン酸化することで高進されると考えられるため、カルパインの活性を抑制することが Alzheimer 病の進行を遅らせる可能性が提唱されている 66)。そのため、様々なレベルのカルパイン活性が存在する状況として、上記の Cast や Capn1, Capn2,
Capns1 などの遺伝子改変マウス 67-70)を用い、各状況下における症状の進行とそれに対する処置の評価を行うことが可能であると考えられる。（第 I 部－第 3 章－第 2 節－第 1 項（1）アルツハイマー病モデルマウス（アミロイド、ネプリライシン）も参照）
3.6 その他のモデル
カルパインのノックアウトマウスでは、Capn5-/-マウスにおいて、突然死が多発したが、バックグラウンドを B6 に純化していくうちにそのような表現型は失われたという報告がある 71)。表現型を確立する必要はあるが、B6 以外のストレインに純化することで、突然死のモデル動物として利用できる可能性がある。実際に、ヒト CAPN5 のポリモルフィズムが拡張期血圧や全コレステロールレベルと有意な相関があるという報告 72)もあるため、上記マウスはメタボリック・シンドロームの研究に利用できる可能性もあるだろう。まだ、論文による発表は
8

行われていないが、Capn6, Capn8, Capn9, Capn11, Capn12（それぞれ、胎盤・幼若骨格筋 7,12)、胃 73,74)、胃腸 75)、精巣 76)、毛嚢 77)に特異的に発現するカルパイ
ンをコードする）などは、上述のように組織特異的な機能を担っていることが予想されるため、それぞれの組織に特有の疾患との関連が興味深い。今後、各遺伝子のノックアウト・ノックインマウスの表現型解析が進むことによって、有用なモデル動物・解析法が確立されることが期待される。
一方、Capn7 及び Capn15 は、広く真核生物内で保存されている組織普遍的カル
パインホモログをコードする 78,79)ため、その生理機能は進化的な観点からも興味深い。前者は細胞内膜系に関与し、カビ PalB 及び酵母 Cpl1（どちらもアルカ
リストレス応答に関与している）のオルソログをコード 13)し、後者は、ショウジョウバエ SOL のオルソログをコード 78,80)している。これらの各生物での表現
型と、より複雑な形態が実現されているヒト・マウスでの生理機能との関連性を明らかにすることは、カルパインの根源的な共通項、即ち、作用原理を探るという意味で、カルパイン研究における最重要課題の一つと考えられる。最後に、Capn13, Capn14 に関しては、その発現量が極めて少ないために解析は難航すると考えられるが、Capn16 に関しては、まだその生理機能を示唆する報告はないものの、構造のユニークさからカルパイン型プロテアーゼドメイン構造の進化的な変遷とも関係する可能性があり、今後の研究の進展が期待される。

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24

表 1 肢帯型及び主な筋ジストロフィーとその責任遺伝子型
LGMD1A
LGMD1B
LGMD1CLGMD1DLGMD1ELGMD1F
LGMD1GLGMD2ALGMD2B
LGMD2CLGMD2DLGMD2ELGMD2F
LGMD2GLGMD2HLGMD2ILGMD2J
LGMD2KLGMD2LLGMD2M
LGMD2NLGMD2O

責任遺伝子 遺伝
責任遺伝子
責任遺伝子産物座
形式
5q31.2
優性 MYOT
myotilin
1q22
優性 LMNA
lamin A/C
3p25
優性 CAV3
7q
優性 n.d.
6q23
優性 n.d.
7q32.1-32.2 優性 n.d.
4q21
優性 n.d.
15q15.1
劣性 CAPN3
2p13
劣性 DYSF
13q12
劣性 SGCG
17q12-21
劣性 SGCA
4q12
劣性 SGCB
5q33
劣性 SCGD
17q12
劣性 TCAP
9q33
劣性 TRIM32
19q13.3
劣性 FKRP
2q31
劣性 TTN
9q34
劣性 POMT1
11p14.3
劣性 ANO5
9q31
劣性 FKTN
14q24
劣性 POMT2
1p34
劣性 POMGNT1DMD (Duchenne), BMD (Becker) Xp21.1
MDC
6q22-23
EDMD
Xq28
EDMD type 2
Xq26.3
EDMD with nesprin-1 defect
6q25

劣性 DMD
劣性 LAMA2
劣性 EMD
劣性 FHL1
優性 SYNE1

EDMD with nesprin-2 defect

優性 SYNE2

4q23

局在
Z-線
核内膜

機能

同定した モデル動 同一遺伝子による他
文献 物の文献
の筋疾患

構造蛋白質
構造蛋白質

81)

-

DMY, MFM, SBM

82)

83)

EDMD2, 3, CMD1A, CMT2B1,

構造蛋白質
プロテアーゼ
構造蛋白質
構造蛋白質
構造蛋白質
構造蛋白質
構造蛋白質
構造蛋白質
RING 型 Ub リガーゼ
糖鎖修飾酵素
リン酸化酵素･構造蛋白質
糖鎖修飾酵素イオン・チャネル
糖鎖修飾酵素
糖鎖修飾酵素
糖鎖修飾酵素84,85)

86-89)

90)

-

91)

-

92)

-

93)

-

27)

45,46)

94)

95)

96)

97)

98)

99)

100,101)

102)

103)

104,105)

106)

-

107)

108)

SM

109)

110,111)

MDC1C, WWS, MEB

112)

113-116)

TMD, HMERF, CMH9, CMD1G

117)

-

WWS

118)

-

119)

120)

FCMD, WWS, CMD

121)

-

WWS, MEB122)-

WWS, MEB

構造蛋白質
構造蛋白質
構造蛋白質
アダプター蛋白質
構造蛋白質

31)

31,37,38,41,42) CMD3B

123,124)125-127)

128)

129,130)

131,132)-

RBM, XMPMA, XPMD

133)

-

SCAR8

構造蛋白質

133)

-

DMY, HCK, RMD2, CMH, LQT9

caveolin-3
細胞膜
n.d.
n.d.
n.d.
n.d.
p94/calpain3
筋原線維・核dysferlin
細胞膜
γ-sarcoglycan
細胞膜
α- sarcoglycan
細胞膜
β- sarcoglycan
細胞膜
δ- sarcoglycan
細胞膜
T-cap/telethonin
Z-線
TRIM32
細胞質？
fukutin-related protein
細胞膜
connectin/titin
筋原線維
protein-O-mannosyl-transferase 1
細胞膜外
anoctamin 5
細胞膜
fukutin
細胞膜外
protein-O-mannosyl-transferase 2
細胞膜外protein-O-linked mannose β-1,2- 細胞膜外N-acetylglucosaminyl-transferase 2
dystrophin
細胞膜下laminin α2
細胞膜外emerin核内膜
four and a half LIM domain 1
細胞質
spectrin-repeat containing nuclear
核内膜
envelope 1
spectrin-repeat containing nuclear
核内膜
envelope 2=CMD1FMMその他の筋疾患に関しては、文献 134)及びウェッブサイト http://www.musclegenetable.org を参照、n.d.: 未同定
CMD: cardiomyopathy, CMH: familial hypertrophic cardiomyopathy, CMH: familial hypertrophic cardiomyopathy, DMY: distal myopathy, EDMD: Emery-Dreifuss muscular
dystrophy, FCMD: Fukuyama-type congenital muscular dystrophy, HCK: hyper CKemia, HMERF: hereditary myopathy with early respiratory failure (Edström myopathy), LQT: long QT
syndrome, MDC: muscular dystrophy, congenital, MEB: Muscle-eye-brain disease, MFM: myofibrillar myopathy, MM： Miyoshi myopathy, RBM: reducing body myopathy, RMD:
rippling muscle disease, SBM: spheroid body myopathy, SM: sarcotubular myopathy, TMD: tibial muscular dystrophy, WWS: Walker-Warburg syndrome, XMPMA: X-linked myopathy
with postural muscle atrophy, XPMD: scapuloperoneal myopathy25非典型型（Atypical Calpains） 典型型（Typical Calpains）

制御サブ 30K (CAPNS1)
ユニット 30K-2 (CAPNS2)µCL (CAPN1)mCL (CAPN2)
CAPN13, 14
nCL-2 (CAPN8)nCL-4 (CAPN9)
CAPN11
CAPN12発現組織

関連する病態等

ubiquitous

em. lethal (E12)N.D.

platelet functions
ubiquitous
em. lethal (E3)
N.D.
gastrointestine
N.D.
gastrointestine
N.D.
N.D.
testishair follicle cellN.D.

p94 (CAPN3)PalBH (CAPN7)
hTRA-3 (CAPN5)
Calpain 10a
CANPX (CAPN6)SOLH (CAPN15)

sk. muscle

ubiquitousplacenta,
em. sk. muscle
ubiquitousmusculardystrophy
N.D.
sudden death
diabetes
N.D.

Protease Domain
Cys

I

IIa

Cys

NS

MIT MIT N

Zn

5EF-hand Domain

His Asn

IIb

III

IV

His AsnIIa

Cys

IS1 IIb

IIa

IIb

IS2 IVIII

His Asn

Cys

N.D.

VI

V

III''

III'
T(C2)

His Asn

IIa

IIb

III'''

SOH

Cys

Demi-calpain (CAPN16)

内在性特異的
阻害タンパク質?

Calpastatin (CAST)

IIa

N.D.
excitotoxic
neuronal death

Domain: XL
Region:

L

IQ
1
A BC

2
A BC

3
A BC

4
A BC

Consensus: GxxE/DxTIPPxYR

図1 哺乳類カルパイン及び関連分子の構造と関連する病態など

A
testerstrains

Capn10 B6

Capn10 -Capn10 B6

Capn10 -experimental
strains

Capn10 SM

Capn10 LG

Capn10 SM

Capn10 LG

Capn10 B6

Capn10 B6

Capn10 SM

Capn10 LG

Capn10 -Capn10 -Capn10 SM

Capn10 LG

F1 Hybrids

*=LG
*=SM

総脂肪量

総脂肪量

B
*=LG

*=SM

Capn10 */- Capn10 */B6
(KO)
(WT)

Capn10 */- Capn10 */B6
(KO)
(WT)

1. 定量的相補

2. 定量的相補破綻

図2 定量的交配相補検定（QHCT）

図の説明
図 1 哺乳類カルパイン及び関連分子の構造と関連する病態など
哺乳類に存在する主要なカルパイン関連分子の構造を模式的に分類して示した。典型型及び非典型型の 2 つの構造に分割され、発現は普遍型（黒字）と組織特異型（反転白字）に分かれる。最も研究の進んでいるμ-, m-カルパイン（典型型）は、各々μCL+30K, mCL+30K のヘテロ二量体酵素として機能する。他の分子種の 4 次構造は不明である。CAPN11+30K はニワトリでは最も量が多い普遍的カルパインで、おそらく哺乳類のμ-, m-カルパインの両方の機能を果たしているが、哺乳類の CAPN11 は精巣特異的な発現を示し、ほとんどの組織には発現していない。
I: 調節領域; IIa, IIb: プロテアーゼ領域の 2 つのサブドメイン; III, III’, III”: C2
ドメイン様 Ca2+-結合領域; IV, VI: PEF ドメイン; V: 疎水性領域; NS, IS1, IS2: p94に特徴的な配列; T(C2): TRA-3 の C2 ドメイン; SOH: SOL 相同領域; MIT: 微小管相互作用モチーフ; IQ: カルモジュリン相互作用モチーフ; Zn: Zn-フィンガーモ
チーフ; XL, L: カルパスタチン N 末端領域; Domain 1~4 (CSTN): 各々が阻害活性を持つ

図 2 定量的交配相補検定（QHCT）
A. F1 交配：C57BL/6J の野生型（Capn10B6/B6 とする）及び Capn10-/-と、LG/J（Capn10LG/LG とする）及び SM/J（Capn10SM/SM とする）をそれぞれ交配させると、
Capn10SM/B6, Capn10SM/-, Capn10LG/B6 及び Capn10LG/-の 4 通りのハイブリッドができる。B. QHCT：これら 4 種のハイブリッドの表現型を解析すると、もし tester
遺伝子座 Capn10 が experimental strains の QTLs と無関係であれば、SM か LG か、
Capn10 が有か無かでそれぞれ独立に影響を受け、定量的（＝SM でも LG でも同程度の）相補が起こるか、或いは、全く相補されない(1)。しかし、もし testerの遺伝子タイプにより定量的相補が破綻した場合(2)、表現型と tester 遺伝子は機能的関連があると言える。例えば、SM=B6, LG=- (null)であったとしたら、SM
ハイブリッドは Capn10B6/-及び Capn10B6/B6 と、LG ハイブリッドは Capn10-/-及び
Capn10B6/-と同じ事になり、Capn10 は優性形式で総脂肪量を減らす遺伝子と言うことになる（現実はそう単純ではない）。

26