日呼吸誌●症9（1），202057

例柴苓湯投与後の Epstein-Barr ウイルス再活性化を伴う間質性肺炎
斎藤美和子

鈴木朋子

小泉達彦

新妻一直

要旨：症例は 79 歳の女性．めまいにて近医受診し，柴苓湯を処方された．その 11 日後から微熱・全身倦怠感が出現し，肝機能障害と胸部異常陰影を指摘された．CT上はびまん性のすりガラス陰影を認め，気管支肺胞洗浄液中の異型リンパ球の上昇，Epstein-Barr（EB）ウイルス DNA 陽性，EB ウイルス再活性化時に発現する BZLF-1（＋），BRLF-1（＋）が判明した．このため EB ウイルス再活性化を伴った間質性肺炎と肝機能障害と診断した．EB ウイルスの再活性化に漢方薬の影響が考えられた非常に貴重な症例である．
キーワード：柴苓湯，間質性肺炎，EB ウイルス，再活性化，漢方薬
Saireito, Interstitial pneumonia, Epstein-Barr virus (EBV), Reactivation, Herbal medicine

緒現した．7 月 25 日に B 病院を受診し肝機能障害と間質性言陰影を指摘され，歩行困難にて当院に紹介入院となった．

Epstein-Barr（EB）ウイルスは，免疫抑制状態や重篤

入院時現症：意識清明．身長 145.8 cm，体重 37.7 kg，

1）2）

．

血圧 127/73 mmHg，体温 38.3℃，脈拍 127 回/分，呼吸数

また，間質性肺炎症例で高率に EB ウイルスを含めたヘ32 回/分，SpO2 72％（室内気）であった．眼球・眼瞼結ルペスウイルス科が検出されるとの報告もある ．漢方薬

膜に黄染・貧血なし．対光反射は迅速で眼球運動に異常投与後，間質性肺炎と肝機能障害を呈し，EBウイルスのはなかった．口腔内はやや乾燥していた．扁桃腺の発再活性化を伴った 1 例を報告する．本症例は，基礎疾患

赤・腫脹はなし．頸部リンパ節・甲状腺の結節は触知せなく，発症前にはめまいに対して漢方薬を処方され，そず．心音は清明であり，呼吸音は背側で ﬁne crackles をのたびに気分不快が出現していた．副反応の一面として聴取した．腹部は平坦・軟，圧痛なし．下肢に浮腫なし．

EB ウイルスの再活性化が引き起こされた可能性がある．

ばち指なし．皮疹なし．

な薬剤性障害時に再活性化されることが知られている
3）症

入院時検査所見（表 1）：血液検査では，白血球数は例

8.10×103/μL，分画ではリンパ球 29.9％，異型リンパ球

患者：79 歳，女性．

2％，AST 253 U/L，ALT 262 U/L，LDH 435 U/L，CRP

主訴：全身倦怠感，食欲不振，発熱．

6.27 mg/dL， 動脈血液ガス分析では pH 7.462，PaCO2

既往歴：50 歳頃

36.9 Torr，PaO2 43.9 Torr と，異型リンパ球と肝機能障摘出，78 歳

子宮筋腫，76 歳

急性胆嚢炎・胆嚢上行結腸炎．

生活歴：喫煙歴なし．薬のアレルギーなし．
現病歴：20XX年 7 月 4 日からめまいが出現した．かかりつけ医を受診し，柴苓湯を処方され内服開始した．以害，低酸素血症が指摘された．
入院時画像所見：胸部単純 X線写真（図1）とCT（図 2）にて，両肺野にびまん性にすりガラス陰影を，右中葉と左舌区には浸潤陰影を認めた．

前も，めまいをたびたび起こし，その都度柴苓湯を処方

臨床経過：両側びまん性の間質性陰影について，当初されていたが，この薬を内服すると気分が悪くなるようは，肝機能障害を伴っていたため，非定型肺炎，薬剤性になっていた．7 月 15 日になると微熱と咽頭痛が出現し肺炎を鑑別にした．そのため，内服薬を休薬とした．精た．7 月 20 日になると全身倦怠感，悪心，食欲不振が出査のために第 3 病日に気管支鏡検査を施行した．右 B5 から気管支肺胞洗浄を，右 B8aから経気管支肺生検（trans-連絡先：斎藤 美和子〒 969‒3492 福島県会津若松市河東町谷沢字前田 21‒2福島県立医科大学会津医療センター感染症・呼吸器内科（E-mail: aizuanes@fmu.ac.jp）（Received 10 Aug 2019/Accepted 1 Nov 2019）bronchial lung biopsy：TBLB）を施行した．気管支肺胞洗浄液（bronchoalveolar lavage ﬂuid：BALF）の回収
率は 47％，有核細胞数 11×104/mL で，その細胞分画はリンパ球が 81.8％と増加し，異型リンパ球が 43.8％占めていた．CD4/CD8 比は 0.3 と低下していた．一般細菌検

日呼吸誌

58

表1
Hematology
WBCNeuBasoEosMon
Lym
Aty lym
RBC
HbHt
Plt
Biochemistry
AlbASTALTLDHALP
γ -GTPT-bil
BUNCreNa
K

9（1），2020

入院時検査所見
Serology
CRP
IL-2R
BNP

8.1×103 /μL
61.7 ％
0.2 ％
0％
8.2 ％
29.9 ％2％
420×104 /μL
12.7 g/dL
37.4 ％
14.8×104 /μL

6.27 mg/dL
2,145 U/mL
53.1 pg/mL

Virology
HBs Ag（−）
HCV Ab（−）
EBV VCA IgG
7.4
EBV VCA IgM
0
EBV EBNA IgG
3.3
EBV EA IgG
0.1
EBV DNA
2.1×103 copies/106cells
CMV Ag（−）
HHV-6 DNA（−）

3.1 g/dL
253 U/L
262 U/L
435 U/L
908 U/L
82 U/L
0.8 mg/dL
16.9 mg/dL
0.56 mg/dL
134 mmol/L
3.9 mmol/L

Blood gas analysis
pHPaCO2
PaO2
HCO3−7.462
36.9 Torr
43.9 Torr
26 mmol/L

図 2 入院時胸部 CT写真．びまん性にすりガラス陰影が出現している．右 S4 は air bronchogram を伴う浸潤陰影を呈している．両側に少量の胸水を認める．
図 1 入院時胸部単純 X 線写真．両肺野にすりガラス陰影あり．右中肺野と左中肺野に浸潤陰影を認める．

より上昇していた．TBLBの所見（図 3）は，肺胞壁は浮腫状でリンパ球の軽度浸潤を認め気腔内には硝子膜様構査，細胞診では，異常を認めなかった．後ほど追加した造があり，びまん性肺胞障害が疑われた．EBER

検査で，BALF 中の EB ウイルス DNA 1×10 copies/10

hybridization は陰性であった．検査終了後からステロイ

cells，EB ウイルス再活性化時に発現する BZLF-1（＋），ドパルス療法を開始し，非侵襲的陽圧換気療法とした．

BRLF-1（＋）が判明した．血清ウイルス抗体検査につい

第 4 病日には呼吸状態改善，単純 X 線写真上も陰影が改

3

6ては，EBV VCA IgM（−），EBV EBNA IgG 3.3 と既感善し，第 5 病日には人工呼吸器から離脱できた．第 6 病日

染パターンを示したが，血液中の EBウイルス DNAは 2.1からプレドニゾロン（prednisolone：PSL）40 mg/日にて

×103 copies/106 cellsと基準値（＜2×101 copies/106 cells）漸減開始した．第14 病日には，AST 33 U/L，ALT 83 U/L，

柴苓湯投与後の EB ウイルス再活性化間質性肺炎

59腫，薬剤，接触性皮膚炎等にても，末梢血中に出現する免疫の攪乱による非特異的な所見である6）が，念のため，EB ウイルス感染について検索したところ，BALF 中のEB ウイルス遺伝子陽性であった．
EBウイルスは，潜伏感染を起こす代表的なウイルスであり，肺ないし下気道も EB ウイルスの主要な潜伏感染部位であることが知られている7）．また間質性肺炎や移植後の免疫抑制状態で肺から検出されることがある．間質性肺炎で死亡した剖検肺からの EB ウイルスの検出率
は，30％と報告されている8）．このため EBウイルス感染時の肺炎が EB ウイルスによる肺炎であるかの証明は困難とされる．
図 3 経気管支肺生検所見．Hematoxylin-eosin（HE）染色．肺胞壁は浮腫状でリンパ球の軽度浸潤を認め気腔内には硝子膜様構造があり，びまん性肺胞障害が疑われた．

肺に潜伏状態の EB ウイルスが再活性化し細胞融解性感染を引き起こす際には EB ウイルスゲノムにコードされる BZLF-1，BRLF-1 遺伝子が発現し引き続き早期抗原EA，カプシド抗原の発現が起こるとされる9）．
本症例は，慢性活動性 EBウイルス感染症ではなく，EBウイルスの抗体価のパターンは既感染であり，血中とLDH 195 U/L と 肝 機 能 も 改 善 し， 経 過 良 好 に て PSLBALFの EBウイルス DNAコピー数の増加および，BALF30 mg/日に減量し第 17 病日に退院となった．以後外来の BZLF-1，BRLF-1 発現より，既感染 EB ウイルスが再で PSL を漸減し，2 ヶ月で中止した．

活性化したものと判断した．EBウイルスの再活性化につ考

いては，薬剤性過敏症症候群（drug-induced hypersensi-察tivity syndrome：DIHS）では，ヘルペスウイルス科の本症例は，79 歳の高齢女性であり子宮摘出や胆嚢摘出再活性化が起こされることは周知の事実であり，humanは受けているが，それ以外の免疫抑制状態はない．めまherpesvirus 6（HHV-6）が有名であるが，EB ウイルス

いにて漢方薬の内服を開始してから症状が出現したためも再活性化されることが知られている1）．DIHS では，細漢方薬が被疑薬の薬剤性肺障害・肝障害を鑑別疾患に挙胞障害性 CD8 陽性 T 細胞の活性化が認められている．

げた．薬剤性肺障害の診断基準は，薬剤摂取歴，他の疾DIHS におけるウイルス再活性化は，薬剤により引き起患が否定され，薬剤の中止にて症状軽快，再投与によるこされた免疫異常と，薬剤とウイルス両者が病態に直接増悪等の除外診断である．わが国 73 例の漢方薬による薬関連している可能性が示唆されている10）．DIHSは，特定剤性肺障害で，柴苓湯は，16％を占めていた 4）．柴苓湯の薬物によって引き起こされるとされ，柴苓湯は含まれは，小柴胡湯と五苓散からなり，薬剤性肺炎は，薬剤にてはいないが，薬剤にて EB ウイルスの再活性化が引きよるアレルギー効果と薬剤そのものの抗炎症作用，主に起こされうることが示されている．本症例では，柴苓湯

小柴胡湯による線維芽細胞からのサイトカイン放出増強の副反応からウイルスの再活性化が引き起こされた可能作用が肺障害に関与するのではないかとされている ．本性があると考えた．

5）

症例は BALF 中から異型リンパ球が検出された．薬剤性EBウイルス肺炎については，伝染性単核症の肺炎合併

肺炎時の BALF 中に異型リンパ球が出現するかどうかに例で，BALF中の EBウイルス陽性，BALF中の異型リンついて検索したが，MEDLINE では検索しえなかった．

パ球陽性，TBLB でリンパ球浸潤と EBER 陽性が証明さ

また柴苓湯における薬剤性肺炎にても，BALF 中の異型れた症例がある11）が，同症例については，EBウイルス肺リンパ球の記載はなかったが，漢方薬による薬剤性肺炎炎は，EBウイルス感染によるサイトカインストームによの BALF の特徴として，CD4/CD8 比が低いリンパ球のる肺障害が引き起こしたものであろうと推測されていた．

増加が挙げられていた ．これは CD8 陽性細胞の増加を本症例の間質性肺炎に対しても，抗ウイルス薬は使用せ示している．EBウイルス活動時に増加する異型リンパ球ず，ステロイドパルス療法にて治療し軽快した．TBLB

は，CD8 陽性 T 細胞または，NK 細胞であることが知らは僅少にて EBER 陽性は証明しえなかったが，本症例のれている ．検査をすれば，EB ウイルス DNA が検出さ間質性陰影は薬剤性肺障害または，EBウイルス再活性化れる症例も存在する可能性があると思われる．異型リンが引き起こした可能性があると考えた．

4）

6）

パ球は，EB ウイルス以外のウイルス感染や悪性リンパ謝辞：本症例の病理学的診断についてご高診，ご指導くだ60

日呼吸誌

さいました本学会津医療センター病理診断科

北條

9（1），2020

洋特任5）Suganuma H, et al. Eﬀects of interferon-alfa and theherbal medicine Sho-saiko-to on cytokine produc-

教授に深謝申し上げます．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

tion and lung ﬁbroblast proliferation: a pilot study.
Curr Ther Res 1994; 55: 1551‒61.
6）Hudnall SD, et al. Comparative immunophenotypicfeatures of EBV-positive and EBV-negative atypical

引用文献

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1）Tohyama M, et al. New aspects of drug-induced hypersensitivity syndrome. J Dermatol 2011; 38: 222‒

7）Lung ML, et al. Evidence that respiratory tract ismajor reservoir for Epstein-Barr virus. Lancet 1985;
1: 889‒92.

8.
2）Kano Y, et al. Several herpesviruses can reactivate8）Costa C, et al. Quantitative detection of Epstein-in a severe drug-induced multiorgan reaction in theBarr virus in bronchoalveolar lavage from trans-same sequential order as in graft-versus-host disease. Br J Dermatol 2006; 155: 301‒6.

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Epstein-Barr virus, and herpes simplex virus in diffuse interstitial pneumonia by polymerase chain re-10）Picard D, et al. Drug reaction with eosinophilia andsystemic symptoms (DRESS): a multiorgan antiviralaction and immunohistochemistry. Am J Clin
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11）山越志保，他．EBウイルス肺炎を併発した伝染性単pneumonitis: a review of 73 patients. Respir Investig
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核球症のアメリカ人女性の 1 例．日呼吸会誌 2014；
3：536‒40．

Abstract

Interstitial pneumonia accompanied by reactivation of Epstein-Barr virus
after administration of saireitoMiwako Saitou, Tomoko Suzuki, Tatsuhiko Koizumi and Katsunao Niitsuma
Department of Infectious Disease and Pulmonary Medicine,
Aizu Medical Center, Fukushima Medical University

A 79-year-old woman was medicated with a herbal medicine, saireito, for dizziness. After eleven daysʼ administration of this herbal medicine, she had fever and general fatigue, and was found to have interstitial pneumonia and liver dysfunction. Her chest computed tomography showed bilateral diﬀuse ground glass opaciﬁcation. Bronchoscopy was performed and revealed elevation of atypical lymphocytes in bronchoalveolar lavage
ﬂuid (BALF). Epstein-Barr virus (EBV) DNA and BZLF-1 and BRLF-1 genes were detected from her BALF. We
suspected that her interstitial pneumonia and liver dysfunction were drug-induced disorders due to saireito, accompanied by EBV reactivation. Although the mechanism of reactivation of EBV has not yet been elucidated,
she recovered on withdrawal of the herbal medicine, and the administration of steroid pulse therapy and mechanical ventilation.