研究・事業名

COVID-19回復者からの抗体作製研究・事業実施期間

令和2年7月31日～令和4年3月31日
交付決定額

10,000,000円（企業・法人名）株式会社イーベック（研究・事業を共同で実施する法人等）神戸市立医療センター中央市民病院
国立研究開発法人

国立国際医療研究センター (NCGM)

研究・事業の概要（１００字程度）

特異性の高い迅速診断薬、高中和活性治療薬を開発するため、タイバーシティーなSARS-CoV-2感染回復者の末梢血を収集し、EBウイルス法によりB細胞から直接完全ネイティブヒト抗体を作製した。

研究・事業の概要（イメージ図）
ダイバーシティな感染回復者の末梢血を複数の医療機関から収集

治療薬

 様々な回復時期：退院直後、発症から30~180日、1年以上経過 異なる症状：軽症、中等症、重症 再感染
 感染後ワクチン接種者 など

高中和活性抗体遺伝子獲得

末梢血採血
PBMC分離目的抗体産生
LCL単離

診断薬
検査薬

・ 抗体発現・ 機能評価Lymphoblastoid
cell line (LCL)

末梢血B細胞EBV感染*LCL: EBV感染により増殖能を獲得したB細胞

高親和性
高特異性

１．研究・事業の内容＊需要の縮小により停止

研究・事業の目的および意義
COVID-19（新型コロナウイルス感染症）回復者末梢血B細胞から抗SARS-CoV-2抗体を作製し、以下の事業に活用
 迅速診断薬用ヒト抗体作製：PCRの代替として使用することができる迅速な診断薬用の抗体を開発し、医療現場における負担を軽減＊PCR検査の低額普及が実現したため、治療薬作製を優先することとした。
 治療薬用ヒト抗体作製：様々な変異株に対応できる抗体医薬を確立し、副作用が少なく、高い治癒能力を持つ治療薬を提供
研究・事業の方法および手段
感染からの経過時間、症状などが異なるダイバーシティ検体に加え、発症から1年以上経過した検体、再感染、ワクチン接種者由来の検体も入手し、末梢血B細胞からEBV方法により抗体を作製、親和性、in vitro/vivo中和活性を評価した。

研究・事業の特徴（新規性、独自性 等） 時間の経過とともに体細胞変異による成熟化を受け、抗体の活性は上昇する。イーベックはこのような活性の上昇した抗体を得ることに特化した技術を保有している。
本研究事業では、この技術を用い、発症から長期経過し血中抗体価が下がった時期の検体を含む様々な検体から抗体を作製する。
 実際にヒトの免疫反応により作りだされた抗体そのものであるためを、抗体工学による改変を加えなくても、抗体医薬としてのクオリティを有している。
本手法を用いて取得した抗感染症抗体は現在、第Ⅱ相臨床試験が進行中である（ノーベルファーマ株式会社）。既に多数の治験協力者への投与実績の中で高い安全性が示唆されている。

２．目的達成状況

SARS-CoV-2抗体作製で得られた知見①

 発症から長期経過した検体では、LCL化される抗原特異B細胞が多い
退院直後の検体• 血漿中の抗体価は高い• スパイク抗体産生LCL陽性率は低い

in vitro Neutralizing activity
AbID

LCL化される抗原特異B細胞が少ない(A)退院直後(B)発症30日以上経過 体細胞変異による抗体成熟化

Magnitude

スパイク特異的メモリー細胞は回復後も体細胞変異を続け、より性能が向上した抗体を産生する

 発症から30日以上経過した野生株感染者から変異株にも有効性を示す11個の中和抗体を獲得

γ

δ

●ーー●

●ー●

5ーー●
低用量で抑制ーー IC50<10ー●
ng/mLーーーー

6●ーー7●

●

8ー

9ーー●

2●ーー

LCL化される抗原特異B細胞が多い

3●

抗体量DOWN

EM-2●ー●ー●ーーー●●●ー●●ーーーーーーー●ーー●●

10●ー●ーー●

●

●

●

●

●

●

●

●

4UP

11交差性UP

国立研究機関と共同で論文発表

イーベックの技術により、効率的に性能が向上した抗体が取得できる

Ueno et al.
Antiviral Res.
2022.

TimeEM-1

ーそれぞれの抗体は変異株にー 対し異なる特異性を示すーーー

Neutralizing potency 中和活性
Neutralizing breadth

escape mutants*BA. 2●• Sokal A et al. Cell. 2021 Feb 2• Gaebler C et al. Nature. 2021 Jan 18• Rodda LB et al. Cell. 2020 Nov 23• Dan JM et al. Science. 2021 Feb

κ
BA. 11

Neutralizing antibody

無 /低い BA.2感染阻害活性 有β発症後30日以上経過した検体• 血漿中抗体価は低い• LCL陽性率は非常に高い

Moriyama S et al. Immunity (2021)
時間の経過とともに54(8) 1841-1852.e4

R社
L社
20 ～30日間
A社
60日間
L社
25～50日間
イーベック20日間

αREGN-CoVo BA.4/5にも高い抑制効果を示す
早期実用化を目指し カニクイザルでの治療・予防効果解析中
 AMED採択を受けセルバンク構築中

ー●

動物試験でも有効性確認●●

３．期待される効果／神戸医療産業都市の発展に与える効果
早期抗体作製・評価の体制• 本事業の活用により、変異株に対応可能な抗SARS-CoV-2抗体を獲得した

研究機関B• 得られた抗体はin vivo試験においても効果を示し、製薬化に向け開発を進めている• その結果、様々な企業、アカデミアの参入により、神戸医療産業都市における研究開発の活発化、神戸医療産業都市の発展に寄与できる・感染者末梢血液評価
・中和活性評価

感染実験（マウス・カニクイザル）

抗体提供• 本事業の成果は他の感染症にも展開可能であるため、今後の新興再興ウイルスによるパンデミック時に、短期間で副作用が少なく、高い治癒能力を持つ高性能ヒト抗体医薬が作製可能であることを神戸医療産業都市から発信することが可能となる。

研究機関A

血液提供

• 加えて、右図に示す国立の研究機関、病院との連携により、早期抗体作製、および、評価の体制を構築することができた

研究機関C

研究機関D

抗SARS-CoV-2抗体

変異株分離・同定

感染実験
（マウス）

イーベック
研究機関E

・EBV法による抗体作製・抗体評価

解析（クライオEM）

４．今後の展開• SARS-CoV-2ウイルスの変異が持続的に発生する中、新規変異株に対応できるモノクローナル抗体医薬開発は必須である。
我々は2022年2月17日に国内製薬企業とライセンスのオプション契約を締結し、本契約に向けて交渉している。また、AMED採択を受けセルバンクの構築（欧州大手企業と契約済）も進めている。今後は製薬企業との共同開発を行い、早期の製薬化を目指す。医薬基盤研霊長類医科学研究センターとの共同研究によるカニクイザルを使用した有効性評価データにより製薬企業との交渉、および、臨床試験が加速することが期待できる• 今後の新興再興ウイルス感染症に備えて、副作用が少なく、安全性が高いヒト末梢血B細胞由来抗体の早期抗体作製、および、評価の体制を強化する。また、特定地域で罹患者が多いウイルス等の抗体を作製し、下図に示すように抗体のバンク化を目指す• 副作用が少なく、高い治癒能力を持つ医薬用抗体を提供し、ワールドワイドでの製薬シーズを神戸医療産業都市から生み出していく
血液提供の協力を要請

イーベックで抗体作製早期実用化が可能に

治療薬

・ 感染症の多い地域の方
・ 過去に感染症に罹患し抗体を保有している方

診断薬・検査薬