日呼吸誌●症

9（1），2020

13例

喘息発作に対するステロイド療法により侵襲性に変化した
慢性肺アスペルギルス症の 1 例
髙橋晴香

石川立

橋本みどり

西山薫

要旨：73 歳，男性．肺放線菌症の加療中に遺残空洞と好酸球増多を認めた．治療 8 ヶ月後に喘鳴，呼吸困難が出現し，CT で空洞壁肥厚と気管支内粘液栓を認め，喀痰で Aspergillus fumigatus が陽性であった．アレ
ルギー性気管支肺アスペルギルス症と診断し，ステロイド療法を行った．第 8 病日に侵襲性肺アスペルギルス症を発症したが，抗真菌薬の多剤併用療法により改善した．遺残空洞の慢性肺アスペルギルス症からアレ
ルギー性気管支肺アスペルギルス症を発症し，ステロイド療法を契機に侵襲性肺アスペルギルス症に進行したと考えた．
キーワード：アレルギー性気管支肺アスペルギルス症，侵襲性肺アスペルギルス症，ステロイド，抗真菌薬治療，メポリズマブ

Allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA), Invasive pulmonary aspergillosis (IPA),
Steroid, Antifungal therapy, Mepolizumab緒

言

肺アスペルギルス症には，アレルギー性気管支肺アス性疾患と感染症の両方の側面を併せ持つ肺アスペルギル
ス症の治療を考えるうえで教訓的な症例と考えたため報告する．

ペルギルス症（allergic bronchopulmonary aspergillosis：症ABPA），慢性肺アスペルギルス症（chronic pulmonaryaspergillosis：CPA），侵襲性肺アスペルギルス症（inva-患者：73 歳，男性．

sive pulmonary aspergillosis：IPA）等の病型がある．

主訴：喘鳴，呼吸困難．

ABPA はアスペルギルス属に対する過剰な免疫反応により喘息症状を呈するアレルギー性疾患であり，治療はステロイド投与を行う．一方，CPAは空洞などの既存肺例

既往歴：小児喘息，胸部大動脈瘤（62 歳），脳梗塞（62歳），慢性腎臓病（63 歳）．
喫煙歴：30 本/日，14 年間．

病変にアスペルギルスが定着し慢性に進行する病型であ

現病歴：20XX 年 8 月に施行された胸部 CT にて右肺にり，IPA は免疫抑制状態に発症し，アスペルギルスが侵空洞影が認められ，当科紹介となった．超音波気管支鏡

襲性に肺組織に増殖し早期の治療介入が必要な病型であガイド下針生検にて放線菌が検出され，肺放線菌症の診る．いずれも難治性感染症で治療は抗真菌薬の投与が行断となった．8 月末から治療を開始し，最初にベンジルわれる．今回我々は，遺残空洞に感染したアスペルギルペニシリンカリウム（benzylpenicillin potassium）によスによる CPA から ABPA を発症し，ステロイド療法をる治療を 1 週間行い，改善傾向を認め，その後はアモキ契機に IPA に進行した症例を経験した．治療は抗真菌薬シシリン（amoxicillin）の内服に変更した．治療開始約の併用療法を行い，さらに ABPAに合併した重症喘息に2 ヶ月後から好酸球増加を認め，右上葉の空洞性病変の対しメポリズマブ（mepolizumab）を投与することで症壁肥厚を認め，経過観察したが，20XX＋1 年 4 月に喘鳴状寛解とステロイドの減量が可能となった．アレルギーと呼吸困難のために当科入院となった．
入院時現症：身長 161 cm，体重 59.1 kg，意識清明，体連絡先：髙橋 晴香〒 060‒0061 北海道札幌市中央区南 1 条西 15 丁目
NTT 東日本札幌病院呼吸器内科（E-mail: haru.picky@gmail.com）（Received 25 Feb 2019/Accepted 12 Sep 2019）

温 36.6℃，脈拍 101 回/min・整，血圧 174/106 mmHg，経皮的動脈血酸素飽和度（SpO2）94％（酸素経鼻カニュー
レ 4 L/min）．眼瞼結膜貧血，眼球結膜黄染なし．表在リンパ節触知せず．胸部聴診上両肺野に wheeze を聴取する．心音整．腹部は平坦・軟，圧痛なし．神経学的異常日呼吸誌

149（1），2020

所見なし．

表1

入院時検査所見（表 1）：血液検査では白血球 14,400/μL

Complete blood countWBC
NeutLymMon
EosBasoRBC
HbPlt（好酸球 22％） と好酸球増多を伴う白血球増加，CRP
0.72 mg/dLと軽度上昇を認めた．アスペルギルス抗原は陰性，アスペルギルス特異的 IgE抗体 6.17 UA/mL（class 2）（FEIA 法）
，沈降抗体が陽性，IgE 2,560 IU/mL と高値を認めた．喀痰検査では，が検出された．喀痰細胞診では，好酸球増多を背景に，アスペルギルスの集塊を認めた．
入院時画像所見：胸部単純 X 線写真（図 1a）では右中肺野に空洞影と右下肺野の透過性低下を認めた．胸部14,400 /μL
49 ％
23 ％
5.5 ％22 ％0.5 ％509×104 /μL
14.9 g/dL
19.8×104 /μL

Biochemistry
AST
ALT
LDH
ALP
NaKClCa
BUN
CreAlb
CRP

CT（図 1b，c）では右上葉の空洞影は以前と比較して壁肥厚を認め，右下葉主体に浸潤影，tree-in-bud-appearance，気管支壁肥厚や一部中枢性気管支拡張，気管支内粘液栓を認めた．
入院後臨床経過（図 2）：喘鳴は短時間作用性β 2 刺激薬
吸入とステロイド全身投与で次第に改善した．Rosenbergの ABPA診断基準において，一次基準 7 項目中 6 項目（気管支喘息，末梢血好酸球増多，アスペルギルス抗原に対する沈降抗体陽性，血清 IgE 値上昇，肺浸潤影の既往，中枢性気管支拡張）を満たし，アスペルギルス抗原に対する即時型皮膚反応は認めなかったが，アスペルギルス

22 U/L
21 U/L167 U/L
252 U/L
140 mmol/L
4.2 mmol/L
104 mmol/L
9 mg/dL
22 mg/dL
1.44 mg/dL
4.6 g/dL
0.72 mg/dL

Serology
galactomannan antigen
precipitating antibody

特異的 IgE抗体が陽性でかつ二次基準 3 項目中 1 項目（喀
痰中に入院時検査所見を検出）を満たしたため，ABPA とIgE
Speciﬁc診断した．ステロイド療法は低酸素血症を伴う喘息発作の治療用量として，メチルプレドニゾロン（methylpred-IgE antibody（−）（＋）
2,560 IU/mL
class 2

Sputum culturenisolone）160 mg/日を 3 日間投与し，以後漸減した．第

（＋）
（＋）

7 病日には CRP が上昇し，β -D-グルカンを測定したとこ

bac

図 1 入院時画像所見．（a）胸部単純 X 線写真では右中肺野に空洞影，右下肺野主体に透過性低下を認めた．（b，c）胸部 CT では右上葉に壁肥厚を伴う空洞影，右下葉主体に浸潤影，tree-in-budappearance，気管支壁肥厚や一部中枢性気管支拡張，気管支内粘液栓（矢印）を認めた．

空洞の CPA から ABPA，IPA を発症した 1 例

15

図 2 入院後臨床経過．ステロイドの全身投与後，発熱や胸部陰影，炎症反応の増悪を認めたが，抗真菌薬の併用療法やメポリズマブの投与により病勢は収束した．
mPSL：methylprednisolone，PSL：prednisolone，MCFG：micafungin，VRCZ：voriconazole，p.o.：per os，CPFG：
caspofungin，L-AMB：liposomal amphotericin B．

ろ 167 pg/mL と高値を認め，アスペルギルス感染の悪化

spofungin：CPFG）を併用したところ，解熱傾向となり，または細菌感染の合併を疑い，抗真菌薬［ミカファンギ血液検査や画像所見も改善傾向を認めた．VRCZ の血中ン（micafungin：MCFG）］と抗菌薬［レボフロキサシン

トラフ値が中毒域であったため，第 20 病日で VRCZは中（levoﬂoxacin：LVFX）］を開始した．しかし，第 8 病日止し，その後は CPFG 単剤を継続した．CRP は一時的にの CT では両肺に空洞を伴う浸潤影が多発し，β -D-グル改善傾向を認めたが再び上昇したため，第 40 病日よりカンも測定値上限（＞600 pg/mL）以上に増加し，IPAとVRCZ，第 42 病日より CTRX，リポソーマルアムホテリ診断した．第 12 病日よりセフトリアキソン（ceftriaxone：

シン B（liposomal amphotericin B：L-AMB）を併用する

CTRX），第 14 病日よりボリコナゾール（voriconazole：も効果は認められなかった．そのため第 49 病日に L-AMB

VRCZ）へ変更したが，発熱の持続や血痰，画像所見のを増量し，抗菌薬を CTRXからアンピシリンナトリウム・増悪を認めたため，第 16 病日よりカスポファンギン（ca-スルバクタムナトリウム（ampicillin sodium, sulbactam

16日呼吸誌

9（1），2020

sodium：SBT/ABPC）に変更したところ CRPは低下，画定された場合に抗真菌薬投与を行うことが望ましいとし像上も改善傾向を認めた．その後 VRCZ 内服へ変更し経ている6）．本症例では入院時の喀痰で過観察していたが，好酸球増多と喘息症状を認め ABPA出されていたため，抗真菌薬投与を先行投与または併用の再燃が懸念された．ステロイド増量による IPA 再燃ので用いるべきであったと思われる．深在性真菌症の治療可能性が懸念され ABPAに合併した重症喘息に対してメは単剤が基本である．第一選択薬は VRCZ と L-AMB がポリズマブを併用したところ好酸球減少（0.9％）を認め推奨されているが，IPA に対する抗真菌薬の併用療法のた．その後 PSL 5 mg/日まで減量し，第 69 病日に退院と有用性を示唆する報告もある7〜9）．本症例では併用療法なった．現在，外来に通院中であるが肺病変の再燃を認が有効であったと考えるが，現時点で確立された治療でめていない．

はないため，今後症例の蓄積が必要と思われる．難治性考の ABPA に対してオマリズマブ（omalizumab）やメポ察リズマブといった生物学的製剤が有用であるという報告

本症例は，入院時に抗アスペルギルス沈降抗体陽性，喀痰培養からが検がある10）11）．本症例では，PSL 10 mg/日内服中に好酸球が検出され，経過で遺残空洞増多と喘息症状を認め，ABPA の再燃も考慮されたが，の壁肥厚がみられていたことから，放線菌感染後の遺残ステロイド増量に伴う有害事象を懸念し，ABPA に合併

空洞にアスペルギルスが腐生性に感染し CPAを呈していした重症喘息としてメポリズマブを使用したところ，好たと考えられる．既往に小児喘息があることからアレル酸球減少を認め，ステロイドの減量が可能となり，そのギー素因を背景に ABPAを発症し，治療に比較的高用量後，喘鳴や好酸球増多の再燃はなかった．メポリズマブのステロイドを投与したことが IPA 発症の契機となったは ABPAの治療においてステロイドを減量・中止できると推測した．CPAに続発する ABPAの発症機序は，空洞可能性があり，新たな治療選択肢になるかもしれない．

内のアスペルギルスからの長期的・持続的な抗原刺激が以上，遺残空洞を母地とする CPA から ABPA を発症免疫学的な反応を誘発するとされている ．しかし，Sehgal

し，ステロイド全身投与を契機に IPA に進展した症例をらは CPA 症例の 22％が必須基準（speciﬁc報告した．本症例では喘鳴が強く低酸素血症もあったた

IgE antibody≧0.35 kUA/L，IgE≧500 IU/mL）を満たし

め喘息発作の治療を優先し，高用量のステロイドを抗真たことから CPA と ABPA の病態が重複する症例につい菌薬の併用なしに投与したことが反省点として挙げられて新たな管理プロトコールが必要と述べている2）．また，る．ABPA 症例において，アスペルギルスの喀痰陽性所

Lowesらは，CPAと ABPAの合併症例は気管支喘息の先見に加えて空洞などの CPAを示唆する肺病変を認める場

行と長期間の寛解があり，画像では空洞，胸膜肥厚，容合はステロイド療法により CPAが IPAに進展する可能性積減少が特徴的であることを指摘している ．本症例もがあるため，感染症としての側面を考慮し，抗真菌薬と遺残空洞が出現した時期から両者が合併していた可能性最小限のステロイド投与を行うことが治療上重要と考えがある．本症例はステロイド療法開始から 7 日後（第 8 病られた．現時点で本症例は経過良好であるが，今後，既日）に IPA を発症した．IPA の発症リスクには好中球減

存空洞に感染しているアスペルギルスが原因となり喘息少などの免疫不全状態や長期間のステロイド投与がある発作やアスペルギルス感染症の再燃を繰り返す場合は，が，本症例の既往には臓器感染症を繰り返した経過や免抗原および感染源除去を目的に空洞性病変の外科的な切疫不全状態も認めなかった．よって，IPA発症の原因は，除を検討する必要があると思われる．

1）

3）

比較的高用量のステロイド全身投与により，空洞内に定着していたアスペルギルスが急激に増殖したためと推測した．プレドニゾロン換算で平均 0.3 mg/kg/日以上，3週間以上の投与を IPA発症リスクとする報告がある4）が，気管支喘息発作でステロイド全身投与を行い 8 日後にIPAを発症した報告もあり5），短期間のステロイド投与であっても IPA 発症のリスクになり得ると考えられる．また，経過で空洞壁肥厚が進行していたことは空洞周囲の著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

引用文献
1）Israel RH, et al. The rapid development of an aspergilloma secondary to allergic bronchopulmonary aspergillosis. Am J Med Sci 1980; 280: 41‒4.

肺組織に対して侵襲的な増殖がすでに存在していた可能

2）Sehgal IS, et al. Is there an overlap in immune re-性がありステロイド投与が IPA 発症の契機になったこと

sponse between allergic bronchopulmonary andも考えられる．ABPA の治療の中心はステロイドの全身

chronic pulmonary aspergillosis? J Allergy Clin Immunol Pract 2019; 7: 969‒74.

投与であるが，抗真菌薬の併用についてわが国のガイド
ラインによると最初に真菌の検索を行い，原因真菌が同3）Lowes D, et al. Development of chronic pulmonary空洞の CPA から ABPA，IPA を発症した 1 例

17吸 2015；34：416‒20．

aspergillosis in adult asthmatics with ABPA. Respir
Med 2015; 109: 1509‒15.

8）岡田秀明，他．複数の抗真菌剤にて改善を認めた，

fungal disease from the European Organization for

重症侵襲性肺アスペルギルス症の 2 例．日呼吸会誌
2009；47：912‒7．

Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal

9）Caillot D, et al. Liposomal amphotericin B in combi-

Infections Cooperative Group and the National In-

nation with caspofungin for invasive aspergillosis institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses
Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clinpatients with hematologic malignancies: a randomized pilot study (Combistrat trial). Cancer 2007; 110:5）井上裕介，他．気管支喘息発作の治療中に侵襲性肺10）Li J-X, et al. Beneﬁcial eﬀects of omalizumab therapy

アスペルギルス症を発症した 1 例．日呼吸会誌 2013；
2：53‒8．

in allergic bronchopulmonary aspergillosis: a syn-4）De Pauw B, et al. Revised deﬁnitions of invasive2740‒6.

Infect Dis 2008; 46: 1813‒21.

thesis review of published literature. Respir Med
2017; 122: 33‒42.

6）Kohno S, et al. Executive summary of Japanese do-11）Terashima T, et al. A case of allergic bronchopul-mestic guidelines for management of deep-seatedmycosis 2014. Med Mycol J 2016; 57: E117‒63.

monary aspergillosis successfully treated with mepolizumab. BMC Pulm Med 2018; 18: 53.

7）難波将史，他．高用量の抗真菌薬併用療法が奏効した治療抵抗性侵襲性肺アスペルギルス症の 1 例．呼Abstract

A case of chronic pulmonary aspergillosis that developed into the allergic type,and moreover to the invasive type following steroid treatment
Haruka Takahashi, Tatsuru Ishikawa, Midori Hashimoto and Kaoru Nishiyama
Department of Respiratory Medicine, NTT-East Sapporo Hospital

A 73-year-old male with a residual cavity developed eosinophilia during treatment of pulmonary actinomycosis. After 8 months of antibiotic administration, he suﬀered from wheezing and dyspnea. Chest computed tomography showed thickening of the cavity wall and intrabronchial mucoid impaction, and sputum was positive for. He was diagnosed with allergic bronchopulmonary aspergillosis (ABPA) and was treatedwith methylprednisolone. However, the pulmonary lesions deteriorated and were accompanied by fever, which
was thought to develop into invasive pulmonary aspergillosis (IPA) after steroid treatment for 7 days. He wastreated with combination antifungal therapy. We considered that this case underwent development from chronic
infection in the residual cavity to ABPA and moreover progressed to IPA triggered by steroid treatment.