276

日呼吸誌●症7（4），2018例

多発性肺嚢胞と皮膚病変を認めた Birt-Hogg-Dubé 症候群の 1 例
磯野泰輔

湯浅瑞希

谷まゆ子

黒川浩司

西辻雅西耕一

要旨：症例は 70 歳，女性．咳嗽を主訴に当院を受診し，右気胸と多発性肺嚢胞を指摘された．顔面の皮膚病
変と特徴的な多発性肺嚢胞を認めたことから Birt-Hogg-Dubé（BHD）症候群を疑い，folliculin遺伝子解析でexon 14 に 2 塩基の欠失変異（c.1597_1598del）を認め，BHD 症候群と確定診断した．本遺伝子変異を呈した BHD症候群は，過去に白人で 1 例が報告されているのみである．遺伝子型と表現型の関連も報告されており，本遺伝子変異についても症例の蓄積が必要であると考えられる．
キーワード：Birt-Hogg-Dubé（BHD）症候群，肺嚢胞，気胸，folliculin 遺伝子
Birt-Hogg-Dubé syndrome, Pulmonary cyst, Pneumothorax, Folliculin gene緒

現病歴：20XX−10 年 1 月に近医で右気胸，多発性肺言嚢胞を指摘され，精査加療目的で A 病院を受診し，右肺）上葉部分切除術を施行されたが，診断には至らず経過観

遺伝子変異による常染色体優性遺伝性疾患であり，線維Birt-Hogg-Dubé（BHD）症候群は，（察とされた．20XX 年 10 月から咳嗽を認め，改善がない毛包腫，腎腫瘍，多発性肺嚢胞および再発性気胸を特徴ため当院を受診し，入院となった．とする ．現在 200 種類以上の遺伝子変異が報告されており，

初診時現症：意識清明，体温 36.6℃，血圧147/100 mmHg，Leiden Open Variation Database 3.0（https://databases.

脈拍 136/分・整，経皮的動脈血酸素飽和度（SpO2）95％

1）

lovd.nl/shared/genes/FLCN）で確認することができる（室内気）．眼瞼結膜に貧血なし，眼球結膜に黄染なし．

（accessed on May 15, 2018）．今回，我々は特徴的な多発頸部リンパ節腫大なし，咽頭発赤なし．鼻部および両側性肺嚢胞と皮膚病変を認め，遺伝子解析で exon 14

頬部に 3 mm 大の白色丘疹が多発していた（図 1）．右呼における 2 塩基の欠失変異を認めた BHD 症候群の 1 例を吸音減弱．心雑音なし．腹部平坦，グル音正常，軟で圧経験した．同部位の遺伝子変異は白人で 1 例が報告され痛なし，肝臓および脾臓は触知しない．四肢に浮腫や皮ているのみであり，文献的考察を加えて報告する．

疹なし．

症例

患者：70 歳，女性．
主訴：咳嗽．
既往歴：59 歳：特記すべき所見なし．
初診時検査所見（表 1）
初診時胸部単純 X 線写真（図 2）：右気胸を認める．
初診時胸腹部 CT（図 3）：右気胸および両側多発性肺嚢胞を認める．肺嚢胞は大きさにばらつきがあり，壁は左黄色肉芽腫性腎盂腎炎のため A病院で左腎臓摘出術．
家族歴：両親に気胸や腎腫瘍の家族歴はなし．また，兄が 1 人，子が 1 人いるが，いずれもその家族を含め気胸や腎腫瘍の家族歴はなし．
生活歴：喫煙歴なし．飲酒歴なし．

連絡先：磯野 泰輔〒 920‒8201 石川県金沢市鞍月東 2‒1
石川県立中央病院呼吸器内科（E-mail: med.taisuke@gmail.com）（Received 20 Dec 2017/Accepted 5 Apr 2018）

図 1 鼻部および両側頬部に 3 mm大の白色丘疹が多発している（矢印）．

Birt-Hogg-Dubé 症候群の 1 例

表1277

初診時検査所見

Blood gas analysis (room air)Blood chemistry
pH7.456
TP7.7 g/dL
80.6 TorrAST28 U/L
PaO2
37.3 Torr
ALT
13 U/L
PaCO2
25.9 mmol/L
LDH
391 U/L
HCO3−
95.7 ％ALP
337 U/L
SaO2
γ -GTP
18 U/L
Hematology
CK39 U/L
WBC
11,900 /μL
BUN
18.1 mg/dL
Cr
0.66 mg/dL
RBC
418×104 /μL
Hb
11.8 g/dL
Na
139 mmol/L
Ht
37.3 ％
Cl
104 mmol/L
K
5.1 mmol/L
Plt
21.5×104 /μL
Serology
CRP

図2

初診時胸部単純 X線写真．右気胸を認める．

0.8 mg/dL

A

B

C

D

図 3 初診時胸腹部 CT．
（A，B，D）右気胸および両側多発性肺嚢胞を認める．多発性肺嚢胞は大きさにばらつきがあり，壁は薄く平滑で，下葉優位に分布し，一部の嚢胞は肺動脈・肺静脈に接している（矢印）．
（C）右腎に腫瘤性病変はない．

薄く平滑で，下葉優位に分布し，一部の嚢胞は肺動脈おを認めたため BHD 症候群と確定診断した（図 4）．そのよび肺静脈に接している．右腎に腫瘤性病変はない．

後は外来で経過観察中だが，気胸の再発や腎腫瘍の発症

臨床経過：右側胸部よりチェストチューブを挿入し，はなく経過している．

持続胸腔ドレナージを行ったところエアリークは消失し考た．2 回目の気胸であったため呼吸器外科に手術を依頼したが，肺嚢胞が多発しているため手術は困難と判断さ

察

BHD症候群は，1977 年に顔面・頸部・上半身優位に線れ，入院 5 日目に OK-432 5KEで胸膜癒着術を施行し，入維毛包腫を認める常染色体優性遺伝形式の遺伝性皮膚疾院 9 日目にチェストチューブを抜去して退院した．皮疹患として報告された 2）．2002 年に原因遺伝子が 17p11.2と多発性肺嚢胞から BHD症候群を疑い，順天堂大学医学に同定され，部附属順天堂医院呼吸器内科に〜 9/1,000,000 とされているが，わが国での有病率は未だ遺伝子解析を依頼したところ，exon 14 に 2 塩基の欠失変異（c.1597̲1598del）遺伝子と名付けられた 3）．有病率は 1

不明である．BHD症候群の腎腫瘍では，遺伝子の278

日呼吸誌

7（4），2018

図4
遺伝子解析結果．Exon 14 の 1,597 番目から 1,598 番目の 2 塩基が欠失し，533 番目のアミノ酸が Gln から Glu に変化し，その後 600 番目にストップコドンが出現している（c.1597̲1598del）．

生殖細胞変異に加え，体細胞変異やヘテロ接合性の消失発症例も報告されていることから 25 歳以降から検査を行を認めたと報告されている ．FLCN 蛋白は FLCN-inter-うべきとする報告もある11）．

4）acting protein（FNIP）1 および FNIP 2 を介して 5ʼ AMP-BHD症候群における肺嚢胞の画像所見については，嚢activated protein kinase および mammalian target of ra-

胞壁が薄く平滑で，数や大きさは症例ごとにばらつきがpamycin（mTOR）経路を制御しており，遺伝子あり，不整型で中下葉優位に分布し，中枢側の肺動脈や変異により腎腫瘍を発症すると考えられている ．しか肺静脈に接するといった特徴があると報告されている12）．

し，皮膚病変ではハプロ不全が原因と考えられており6），本症例においてもこれらの特徴に合致する所見を認め，肺病変では mTOR経路の活性化以外に，画像所見より本疾患を疑うことができた．

5）

遺伝子変

異によりマクロファージや線維芽細胞の機能異常や，BHD症候群の国際診断基準は定まっていないが，欧州

FLCN 蛋白の機能異常による肺の成長障害が原因と考え

BHD協会が提唱している診断基準では，大基準として①られている7）．

成人発症の線維毛包腫か毛盤腫が 5 個以上あり，最低 1Zbar ら は BHD 症 候 群 の 内 臓 疾 患 リ ス ク を 検 討 し，つは組織診断がついている，②病的な遺伝子変異

BHD 症候群では非 BHD 症候群と比較し腎腫瘍（オッズがある，小基準として①肺底部の両側多発性肺嚢胞，②比 6.9），気胸（オッズ比 50.3）の罹患率が有意に高く，

50 歳未満発症，または多発性もしくは両側性，または組BHD症候群では 83％に多発性肺嚢胞を認めたと報告して織学的にオンコサイトーマと嫌色素性腎細胞癌が混在すいる8）．そのため現在では，線維毛包腫，腎腫瘍，多発る腎細胞癌がある，③ 1 親等以内に BHD症候群患者が存性肺嚢胞および気胸の 3 病変が BHD症候群の特徴とされ在する，といった項目が挙げられ，大基準 1 項目と小基ている．3 病変に関して日本の報告では気胸，腎細胞癌，準 2 項目で確定診断としている1）．また，Furuya らは画皮膚病変の頻度はそれぞれ 73.7％，19.2％，48.7％であっ

像所見，気胸の既往/家族歴，肺嚢胞の組織所見，腎腫たのに対し ．オランダの報告では，24％，12％，79％

瘍，線維毛包腫などから BHD 症候群が疑われた症例で，だったことから ，人種差がある可能性がある．また，3遺伝子変異があった例を確定診断としている9）．本，予症例で認めた黄色肉芽腫性腎盂腎炎は，腎細胞癌との併後規定因子とされている．腎腫瘍は CT 検査や MRI 検査

発例はきわめて稀とされており13），本症例に関しては手でのスクリーニングが検討され，腎腫瘍の発症が多い 40

術標本に腫瘍性変化は認めなかった．しかし，特徴的な，20 歳代の腎腫瘍

CT 所見を認めたことから遺伝子検査を行い，BHD 症候

9）

10）

病変のうち腎細胞癌での死亡例が報告されており

9）10）

歳から検査を行うべきという報告や

1）7）

Birt-Hogg-Dubé 症候群の 1 例

Hogg-Dubé syndrome. Cancer Cell 2002; 2: e157‒64.

群と確定診断した．
遺伝子変異は，欧米人では 53％が exon 11 に発生する一方で，exon 14 については 1.7％と報告されおり14），日本人においても exon 11 が最多の 30％を占め，exon 14は 2.5％と報告されている9）．遺伝子型と表現型の関連については，exon 9 の変異例では肺嚢胞の数が多く，サイズも大きく，腎腫瘍の合併が多いこと7），exon 11 変異のc.1285 dupCを有する例では腎細胞癌の合併が多いこと9），が報告されている．本症例で認めた遺伝子変異は，検索した限り 1 例のみが報告されており，60 歳，女性の白人で，多発性肺嚢胞と再発性気胸 , 線維毛包腫に加えて腎細胞癌を発症していたことから15），本症例でも腎腫瘍の発症に注意が必要と考えられる．本症例では長男に遺伝子検査を勧めたが，希望されなかった．しかし，常染色体優性遺伝形式の遺伝性疾患であり，家族にも腎腫瘍が発生する可能性があるため，慎重な経過観察が必要と考えられる．
本症例は遺伝子解析で exon 14 に欠失変異を認めた BHD症候群であり，同遺伝子変異に関して検索した限りでは世界で 2 例目の報告となると考えられた．既報
では遺伝子型と表現型に関連性がある可能性がこれまでも報告されていることから，稀な遺伝子変異の症例集積も必要と考えられた．また，本症例では腎腫瘍を認めていないが，同遺伝子変異の 1 例目の報告例では腎細胞癌を発症しており，慎重に経過観察を行う必要があると考えられた．
謝辞：2794）Vocke CD, et al. High frequency of somatic frameshift BHD gene mutations in Birt-Hogg-Dubé-associated renal tumors. J Natl Cancer Inst 2005; 97:931‒5.
5）Hasumi H, et al. Folliculin-interacting proteins
Fnip1 and Fnip2 play critical roles in kidney tumor
suppression in cooperation with Flcn. Proc Natl
Acad Sci U S A 2015; 112: E1624‒31.
6）van Steensel MA, et al. Novel mutations in the BHD
gene and absence of loss of heterozygosity in ﬁbrofolliculomas of Birt-Hogg-Dubé patients. J Invest
Dermatol 2007; 127: 588‒93.
7）飛野和則，他．稀な肺疾患 Birt-Hogg-Dubé 症候群．
呼吸 2013；32：164‒72．
8）Zbar B, et al. Risk of renal and colonic neoplasms
and spontaneous pneumothorax in the Birt-HoggDubé syndrome. Cancer Epidemiol Biomarkers
Prev 2002; 11: 393‒400.
9）Furuya M, et al. Genetic, epidemiologic and clinicopathologic studies of Japanese Asian patients withBirt-Hogg-Dubé syndrome. Clin Genet 2016; 90:403‒12.
10）Houweling AC, et al. Renal cancer and pneumothorax risk in Birt-Hogg-Dubé syndrome; an analysisof 115

mutation carriers from 35 BHD fami-lies. Br J Cancer 2011; 105: 1912‒9.

11）Jensen DK, et al. Birt-Hogg-Dubé syndrome: a case
遺伝子解析にご協力いただいた順天堂大学医学部附属順天堂医院呼吸器内科

瀬山邦明先生に深謝いたします．

report and a review of the literature. Eur Clin
Respir J 2017; 4: 1292378.
12）Tobino K, et al. Characteristics of pulmonary cysts
in Birt-Hogg-Dubé syndrome: thin-section CT ﬁnd-

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

ings of the chest in 12 patients. Eur J Radiol 2011;
77: 403‒9.
13）Siddappa S, et al. Xanthogranulomatous pyelone-

引用文献

phritis: a retrospective review of 16 cases. Korean J

Urol 2011; 52: 421‒4.

1）Menko FH, et al. Birt-Hogg-Dubé syndrome: diag-14）Schmidt LS, et al. Germline BHD-mutation spec-nosis and management. Lancet Oncol 2009; 10:1199‒206.

trum and phenotype analysis of a large cohort of2）Birt AR, et al. Hereditary multiple ﬁbrofolliculomas

families with Birt-Hogg-Dubé syndrome. Am J
Hum Genet 2005; 76: 1023‒33.

with trichodiscomas and acrochordons. Arch Dermatol 1977; 113: 1674‒7.

15）Warwick G, et al. Renal cancer associated with re-3）Nickerson ML, et al. Mutations in a novel gene lead

Dubé syndrome: a case report and review of the lit-to kidney tumors, lung wall defects, and benign tumors of the hair follicle in patients with the Birt-current spontaneous pneumothorax in Birt-Hoggerature. J Med Case Rep 2010; 4: 106.

280

日呼吸誌

7（4），2018

Abstract

A case of Birt-Hogg-Dubé syndrome with multiple lung cysts and skin lesions
Taisuke Isono, Mizuki Yuasa, Mayuko Tani, Koji Kurokawa,
Masaru Nishitsuji and Koichi Nishi

Department of Respiratory Medicine, Ishikawa Prefectural Central Hospital
A 70-year-old woman was admitted to our hospital with a main complaint of cough. Chest-computed tomography revealed a right pneumothorax and multiple pulmonary cysts. She had no family history of pneumothorax.
Based on the characteristic features of her pulmonary cysts and facial skin lesions, Birt-Hogg-Dubé (BHD) syndrome was suspected.
genotyping revealed anmutation (c.1597̲1598del in exon14) and the diagnosis of BHD syndrome was conﬁrmed. Only one Caucasian BHD syndrome patient with c.1597̲1598del inexon14 has been reported to date. To identify the genotype‒phenotype correlation in this mutation, further cases
need to be collected.