研究最前線

病気の発症メカニズムを解明して、確実な診断法や画期的な新薬を開発するには、その病気に似た症状を示すモデルマウスの作製が突破口となる。
脳科学総合研究センター（BSI）精神疾患動態研究チームの加藤忠史チームリーダー（TL）たちは2006年、脳だけでミトコンドリア機能障害が起きるようにしたマウスが、性周期に伴う行動量の変化を示すことを明らかにした。
さらに2015年、そのマウスが自発的にうつ状態を繰り返すことを明らかにし、ミトコンドリア機能障害が集中している脳部位を突き止めることにも成功した。

うつ状態を繰り返すモデルマウスで双極性障害の原因が見えてきた
図 1 自発的にうつ状態を繰り返す
変異 Polg1 マウス
Polg1は、ミトコンドリア病である慢性進行性外眼筋麻痺（CPEO）の原因遺伝子の一つでもある。ミトコンドリア病は、32〜71％という高頻度でうつ病あるいは双極性障害を併発する。

■ ミトコンドリア仮説を提唱
そう躁 状態とうつ状態を繰り返す双極性障害（躁うつ病）は、100 人に 1 人くらいという高い割合で発症する、原因が未解明の脳の病気である。20〜30 代で発症することが多く、再発を繰り返しやすいため長期の治療を必要とし、患者さ変異 Polg1 マウスの輪回し活動量を調べたところ、普通のマウスでは見られない、性周期（4〜5 日）に伴う顕著な変化が見られた。また、半年に 1 回の頻度で、2 週間の活動低下状態になり、その期間はうつ状態の判断基準を満たす症状を示した。下図は半年に 3 回のA 変異 Polg1 マウスに見られるうつ状態
輪回しで走る距離︵ ／日︶km

5月
121086420346月

活動低下が見られた例。

7月

8月

9月

10 月

んやその家族の人生に長く大きな負担を強いる。
「例えば糖尿病では血糖値を検査して診断しますが、双極性障害ではそのような検査法はなく、患者さんの話や行動、病歴から診断します。双極性障害の半数以上はうつ状態から発症しますが、躁状態が現れない段階では、うつ病と診断するしかありません。うつ病は、うつ3638404244464850525456

週齢

B 変異 Polg1 マウスのうつ状態の原因脳部位状態のみを特徴とする別の病気です」と、現役の精神科医でもある加藤 TL は説明する。
うつ病で処方される抗うつ薬（特に三環系抗うつ薬）は、双極性障害の病状を悪化させてしまうケースがある。現在、双極性障害と正しく診断されるまでに平均で 8〜10 年かかると報告されている。
「その間に適切な治療を受けられず、躁状態やうつ状態のときの行動が原因で小切片（300 m×300 m）

脳の切断面

ミトコンドリア DNA 欠失体が視床室傍核（PVT）に著しく蓄積している（左図の黄色枠内の赤い部分）。そこ
では、ミトコンドリア機能障害を持つ細胞（右図の黄色枠内の赤く見える細胞）が多く見られる。

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職を失うケースがあります。双極性障害を確実に早期診断できる検査法の開発が、患者さんの社会的立場を守る上でも急務です」

撮影：STUDIO CAC

加藤忠史（かとう・ただふみ）

脳科学総合研究センター
副センター長
精神疾患動態研究チームチームリーダー

1963年、東京都生まれ。博士（医学）、医師。東京大学医学部卒業。滋賀医科大学精神医学講座助手、東京大学医学部精神神経科講師などを経て、2001年より理研 脳科学総合研究センター 精神疾患動態研究チーム チームリーダー、2015年
よりBSI副センター長（兼務）。

現在、双極性障害で使われている薬係しているかもしれないと考え始めましそして 2006 年、変異 Polg1 マウスのは効果が不十分で、副作用が強いといた。その後、米国において、双極性障害活動量に性周期に伴う顕著な変化が見う大きな課題もある。
「双極性障害の代の患者さんの死後脳を調べる機会を得られること、これがリチウムを投与する表的な薬であるリチウムは、100 年以上て、一部の人でミトコンドリア DNA のと改善することを論文で発表した。
「そ前に偶然、双極性障害に効果があるこ欠失が増えていることを発見しました」の論文で、数ヶ月間の観察によって、輪とが分かりました。ほかの薬も、てんかこうして加藤 TL は 2000 年、脳内でミ回し運動をしなくなる時期を示した1匹

んや統合失調症のために開発された薬

トコンドリア機能障害が起き、カルシウが双極性障害にもある程度は効くことがムイオンによる情報伝達に影響を及ぼしその後、変異 Polg1 マウスを長期観察分かり、使われるようになったものです。て双極性障害が発症するという「ミトコすると、平均して半年に1回という頻度双極性障害の克服を目指した創薬は、ンドリア仮説」を提唱した。
「ただし当時、で、2 週間ほど活動が低下することが分一度も成功したことがないのです」

大学の講師だった私には、その仮説をかった（図1A）。
「その活動低下は、この検証するための時間も研究費もありませ

マウスがうつ状態になったことが原因でこのような状況を打開するため、加のマウスの報告をしました」

藤 TL は、1990 年ごろから双極性障害んでした。そんなとき、理研 BSI でチーはないかと思いました。神経科学の世界の原因を解明する研究に取り組み始めムリーダーを募集していることを知りま

では、マウスのうつ状態の評価といえばた。
「双極性障害の患者さんの脳を調べした。採用されれば仮説を検証する実『強制水泳試験』（後述）や『尾懸垂試験』

ると、クレアチンリン酸というエネル験ができますが、5 年の任期中に成果をということになっているのですが、私はギー物質が減っていることが分かりまし出さなければポストを失うリスクがあり臨床の医師でもあるので、これには納得た。それは、ミトコンドリア病の一種で、ます。最初は応募するつもりはありませしていませんでした。そこで、ヒトの診がい がん きん

まひまぶたが垂れる慢性進行性外眼筋麻痺

んでしたが、知人の先生から『こんな（CPEO）の患者さんに見られる所見とチャンスはないぞ』と勧められ、思い似ていました」

切って応募してみることにしました」

は必須

ミトコンドリアは、細胞内でエネルギー物質を生産する小器官であるとともに、細胞内の情報伝達に関わるカルシウムイオンの濃度調整をつかさどる。そのA. 以下の症状のうち五つ以上が毎日・2週間続く。ただし、症状（1）または（2）■ ヒトの診断基準をマウスに適用
2001 年、加藤 TL は BSI に研究チームを立ち上げ、笠原和起 副 TL（現）たちたかおき

ミトコンドリアは、細胞核の DNA とはと共にミトコンドリア仮説を検証するた

別に、独自の DNA を持つ。ミトコンドめのモデルマウスの作製を始めた。

リア病は、ミトコンドリア DNA の変異

ミトコンドリア DNA の合成では、核による機能障害が原因で発症し、脳やDNA に遺伝子がある POLG1という酵筋肉に症状が強く現れる。CPEO では、素が働く。加藤 TL たちは、その酵素のミトコンドリア DNA の約 1 万 6000 塩基変異体が脳内の神経細胞だけで発現す対のうち約 5000 塩基対がごっそり失わるようにした変異 Polg1 マウスを作製しれる欠失が見られる。て行動解析を進めた。
「私たちが、その「CPEO の患者さんにうつ状態を伴うマウスの作製を終えた直後に、Polg1 遺人が多いという報告もあり、私は、双極伝子が CPEO の原因遺伝子の一つであ性障害はミトコンドリアの機能障害と関ることが報告されました」（1）抑うつ気分
（2）何事にも興味や喜びを感じない
（3）食欲・体重の減少または増加
（4）不眠、または過眠（5）精神運動性の焦燥または制止
（6）疲れやすい、または気力が減退（7）強い自責感、または無価値感
（8）思考力や集中力の低下、または決断困難（9）死について考える、または希死念慮、自殺企図
 B. 社会的機能の障害
米国「精神疾患の診断・統計マニュアル」（DSM-5）

図 2 うつ状態のヒトの診断基準
診断基準のうち、マウスでは評価できない A の（1（）7（）9）以外の項目について、うつ状態になった変異 Polg1 マウスの行動解析を行った。その結果、（8）以外の項目が診断基準に当てはまった。

R I K E N N E W S 2 0 1 6 Fe b r u a r y 09

研

究

最前線
図 3 双極性障害とカルシウムイオンによる情報伝達

Ca2＋

IP3
Ca2＋チャネル

核Ca2＋
小胞体

PTP
Ca2＋
ミトコンドリア

断基準で変異 Polg1 マウスがうつ状態かどうかを調べることにしました」

細胞内外にはカルシウムイオン（Ca2＋）濃度に1万倍の差があり、細胞内は Ca2＋濃度が低い状態に保たれている。ただし、小胞体は Ca2＋濃度が高く、そこから Ca2＋を受け取るミトコンドリアも Ca2＋濃度が高い。
小胞体あるいはミトコンドリアから放出された Ca2＋は、神経伝達物質の分泌や、情報伝達効率の変化（シナプス可塑性）、細胞死を促す信号となる。
双極性障害に関連する遺伝子として、細胞内に Ca2＋を取り入れるチャネルや小胞体、ミトコンドリアなどに関係したものが見つかっている。また、双極性障害の薬であるリチウムは、小胞体に Ca2＋を放出させる指令となるIP3（イノシトール三リン酸）に関係する経路やミトコンドリアに働き掛け、細胞死を防ぐ効果があると考えられている。
加藤 TL たちは変異 Polg1 マウスの大脳皮質や海馬の神経細胞を調べ、ミトコンドリ
アが Ca2＋などを放出する孔であるPTP に関係するシクロフィリン D という遺伝子の発現が低下していることを突き止め、同様の変化を双極性障害の患者さんの死後の脳でも確認した。

また、うつ状態になった変異 Polg1 マ病に関係することが報告されているのウスに抗うつ薬を投与すると症状が改善で、どの脳部位のミトコンドリア障害がヒトのうつ状態は、図 2 の基準で診断した。さらに、双極性障害の薬であるリ双極性障害と関係しているのかが重要する。A 項目の「（1）抑うつ気分」、「（7）

チウムの投与を中断すると、うつ状態のだと考えるようになりました。では、変自責感、または無価値感」、そして理由頻度が増加するなど、反復性のうつ病

異 Polg1 マウスは、脳内のどの部位にミもなく死にたいと思う「（9）希死念慮」にや双極性障害と似た反応を示した。

トコンドリア機能障害が蓄積しているのついては、マウスで調べることが困難

抗うつ薬の開発では、マウスを泳がせだ。それら三つ以外について、笠原副るとやがて動かなくなるのに対して、抗いくつか の 方 法 でミトコンドリア「BTL が中心となり行動解析を進めた。

うつ薬を投与した後では泳ぐ時間が長くDNA の欠失体を染色する技術の開発を項目の社会的機能の障害については、子なることを利用して、薬効を評価する進めたが、うまくいかなかった。
「そこで、育て行動を解析することにしました」と「強制水泳試験」が行われてきた。
「この、変異 Polg1 マウスの脳切片を何百枚もの加藤 TL。

うつ状態そのものではない試験が、あた小切片に切り分け、それぞれからミトコか。それを調べることにしました」

遺伝子改変マウスの行動解析は、統かもうつ状態のモデルであるかのようにンドリア DNA を抽出して調べることに計的に意味のあるデータを集めるため考えられ、何十年も用いられてきたことしました。その大変な実験を担当した髙に、例えば調べたい改変マウス15 匹くが、画期的な新薬の開発を阻害してい田 篤 研究員から、欠失体が蓄積していらいと、比較のための同数の普通のマウた要因の一つだと思います」

る場所について報告を聞くまで、私はしつ ぼう かくスを集め、一気に実験することが多い。

変異 Polg1 マウスは、自発的にうつ状「しかし、変異 Polg1 マウスたちは、同時態を繰り返す世界初のモデルマウスであに活動が低下するわけではありません。

り、うつ病や双極性障害の克服に大きく

嗅覚以外の感覚情報は視床で中継さある1匹の活動が低下したと分かると、

貢 献 すると期 待される。では、変 異れて大脳皮質に送られるが、視床上部そのマウスと、活動が低下していない別Polg1 マウスはうつ病のモデルなのか、にある視床室傍核は大脳皮質とのつなの変異 Polg1 マウス、非改変マウスの合あるいは双極性障害のモデルなのか。
「そがりは少ない。視床室傍核は、気分に計 3 匹を集めて行動解析を行いました。

れを判断するにはさらに研究を進める必関わる神経伝達物質であるセロトニンを

それを15 回繰り返すのです。自発的に要がありますが、薬への反応や行動解放出する神経細胞や、ストレス反応の起活動が低下するマウスも、ヒトの診断基

析の結果から、双極性障害のうつ状態

点 とな る 神 経 細 胞（ 視 床 下 部 CRH

準をマウスに適用した実験も、聞いたこにより近いと私たちは考えています」

ニューロン）、1日周期の生理的な変動で視床室傍核 という脳部位を聞いたことがありませんでした」（図1B）

し こ う さ じょう か くとがありません。その実験がどれだけ大ある日内リズムの中枢（視交叉 上 核）な■ 視床室傍核が気分安定神経系か！？
「2000 年代中ごろから、ミトコンドリどから、情報を受け取る。そして、恐怖行動解析の結果、活動が低下した変ア機能障害が双極性障害と関係しているに情報を送っている。

異 Polg1 マウスは、「（8）思考力や集中力という仮説が、ほかの研究者にも認めら「双極性障害は、躁状態とうつ状態との低下、または決断困難」以外の項目は、れるようになってきました。ただし、ミトいう正反対の気分の変動を繰り返す不思すべて診断基準に当てはまった。
「（8）

コンドリア機能障害がインスリンをつく議な病気です。脳には気分が上がり過ぎの項目が当てはまらなかったことは、変る細胞で起きると糖尿病に、黒質というたときには抑え、下がり過ぎたときに支異 Polg1 マウスが単なる意識障害になっ脳部位にある神経伝達物質ドーパミンをえる、気分を安定させる仕組みがあり、たわけではないことの証しでもあります」

つくる神経細胞で起きるとパーキンソンその機能に不全が起きると双極性障害

変なことか、ほかの研究者にはピンとこないだろうと思います」

10 R I KE N NE WS 2016 Feb ru a r y

へん とう たいそく

ざかくに関わる扁桃 体や報酬に関わる側坐 核

加 藤 忠 史 チー ムリー
ダー（前列）と、後列左から、髙田 篤 研究員、笠原和起 副チームリーダー、加藤智朗 研究員。

関連情報2015年10月20日プレスリリース
自発的なうつ状態を繰り返す初めてのモデルマウス

2006年4月18日プレスリリース
躁うつ病（双極性障害）にミトコンドリア機能障害が関連
双極性障害研究ネットワーク（BDRNJ）

http://bipolar.umin.jp『理研ニュース』2006年10月号（研究最前線）

撮影：STUDIO CACが発症するという仮説を私は立てていま位から成る神経回路網がその機能をまれに発症が多い家系がある。
「その家す。視床室傍核は、うつ病や双極性障担っている可能性もある。

系を調べる研究が長年行われてきました

害との関連が指摘されてきたさまざまな

例えば加藤 TL たちは、遺伝情報が同脳部位と連絡しており、 気分安定神経一である一卵性双生児で双極性障害を系 であってもおかしくないと思います」

発症した人と発症していない人に協力を自閉症や統合失調症も原因が未解明

では、視床室傍核の機能不全とうつ仰ぎ、遺伝子の発現しやすさなどに関係の脳の病気だが、この 5 年ほどで発症に状態は関係しているのか。BSI の利根川する DNA の修飾状態（DNA メチル化）

強く関連する遺伝子変異が、ついに見進センター長たちが開発した脳の特定のを比較した。その結果、双極性障害がつかり始めた。
「その遺伝子変異はデノ部位でだけ破傷風毒素を発現できる技セロトニンに関わるタンパク質（セロトボ（de novo）変異と呼ばれ、両親に変異術を利用して、加藤智朗 研究員が視床ニントランスポーター）の遺伝子と関係はなく、子だけに現れる突然変異です。

室傍核だけで機能不全を起こしたマウしているらしいことを明らかにした。

遺伝情報を高速で読み取る次世代シースを作製し、半年間、行動を観察した。

「双極性障害の発症の発端は患者さんケンサーの登場により、発症していない

すると、変異 Polg1 マウスと同様のうつによってさまざまでも、最終的には特定両親と患者さん本人の遺伝子を比較す状態が現れた。
「これで視床室傍核の機の神経回路の不全により、躁状態とうつることにより、デノボ変異を見つけるこ

能不全とうつ状態に因果関係があること状態を繰り返すという症状が現れると考とが初めて可能になったのです」

が証明できました」

えられます。そのような双極性障害の最加藤 TL たちは、双極性障害の患者さ終共通経路を突き止めたいと思います」

んのデノボ変異を探る研究を始めてい■ ミトコンドリア仮説を超えて、加藤 TL たちを含め、世界のさまざまる。
「現在までに、100 組近くの人たちに最終共通経路を突き止めるな研究グループによって、双極性障害のご協力を頂きました。しかしまだ数が足「実は、ヒトの視床室傍核が視床上部原因遺伝子を網羅的に探す研究が進めりません。双極性障害研究ネットワークの中のどの位置にあるのか、はっきり分られてきた。それにより、カルシウムイ（BDRNJ）をつくり、ニュースレターをかっていません。ミトコンドリア病でうオンによる情報伝達に関わる遺伝子など配信して、さらに参加者を募集していまつ状態の症状があった日本人の患者さが見つかってきた（図 3）。
「しかし、いずす（関連情報）。世界中で 2,000 組ほどのんの死後の脳を調べたところ、視床室れの遺伝子も、その変異により双極性障データが集まれば、双極性障害の発症傍核があると考えられる領域においてミ害の発症リスクをごくわずかに高めるだに強く関連するデノボ変異は必ず見つか

トコンドリア機能障害を持つ細胞が蓄けです」

ると期待しています」ともあきが、明確な原因遺伝子は見つかっていません」

積していました。今後は、ヒトの視床室

例えばアルツハイマー病では、発症者明確な原因遺伝子が分かれば、その傍核を同定し、多くのうつ病や双極性が多い家系の人たちを調べることで、高変異をマウスに導入して、双極性障害障害の患者さんの脳で視床室傍核に機い確率で発症する原因遺伝子が見つの新しいモデルマウスを作製することが能不全が起きているかどうかを調べるかった。
「そのような家族性アルツハイできる。そして、変異 Polg1 マウスと比予定です」

マー病の患者さんの割合はわずかです較することで、双極性障害の最終共通視床室傍核の機能不全は、ミトコンドが、その原因遺伝子を糸口にして、アル経路が見えてくるだろう。
「最終共通経リア機能障害以外のさまざまな原因にツハイマー病の発症メカニズムの研究が路が分かれば、そこをターゲットにするよっても起き得る。また、気分を安定さ大きく進みました」

ことで、確実な診断法や画期的な新薬をせる仕組みを担う脳部位が視床室傍核双極性障害でも、ほとんどの患者さんだけとは限らず、そこを含む複数の脳部で家族に双極性障害の人はいないが、開発することが可能になるはずです」（取材・執筆：立山 晃／フォトンクリエイト）

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