日呼吸誌●症

9（1），2020

71

例

ニボルマブ投与継続が可能であった尿細管間質性腎炎を発症した膜性腎症合併肺癌の 1 例
佐々木真知子ａ
桂一ｂ

近藤

水柿秀紀ａ

深澤雄一郎ｃ榊原
今野純ａ
哲ａ

要旨：症例は 65 歳女性．半年前より尿蛋白を指摘されネフローゼ症候群の精査目的に当院腎臓内科を受診した．左肺下葉に腫瘤影を指摘され当科を紹介され，肺扁平上皮癌 cStage Ⅳと診断した．ネフローゼ症候群の原因は肺癌に伴う膜性腎症と診断された．1 次治療後に原発巣の増悪があり，2 次治療としてニボルマブ（nivolumab）を開始し，1 コースの 5 日目に Grade 2 のクレアチニン増加を認めた．腎生検を施行され，病理組織診断は膜性腎症および尿細管間質性腎炎であった．その後，1.5〜4 ヶ月ごとにニボルマブを投与し部分奏効を維持している．
キーワード：肺癌，ニボルマブ，尿細管間質性腎炎，膜性腎症，免疫関連有害事象
Lung cancer, Nivolumab, Tubulointerstitial nephritis (TIN), Membranous nephropathy,
Immune related adverse event (irAE)

緒入歴なし．

言

入院時現症：身長 147.7 cm，体重 56.2 kg，体温 36.6℃，ニボルマブ（nivolumab）を含む免疫チェックポイン

血圧 117/75 mmHg，SpO2 95％（室内気），脈拍数 77/分，ト阻害剤（immune checkpoint inhibitor：ICI）は，進行期肺音・心音ともに異常なし，両側下腿浮腫を軽度認めた．

非小細胞肺癌に対する標準治療の一つである．一方，ICI

現病歴：20XX 年 9 月高血圧にて近医通院中に尿蛋白には免疫関連有害事象（immune-related adverse event：を指摘された．持続する尿蛋白および低アルブミン血症irAE）があり，その一つとして腎機能障害も報告されてにてネフローゼ症候群と診断され精査目的に 20XX＋1 年いる．本症例は irAE発症後も 1.5〜4 ヶ月ごとにニボルマ

3 月当院腎臓内科へ紹介となった．CTで左肺下葉に腫瘤ブ投与が可能であり，長期奏効しているため本報告は貴影を指摘され当科紹介となり，肺扁平上皮癌 cT3N1M1a重である．

cStage Ⅳ（第 7 版）と診断した．ネフローゼの原因検索症のための腎生検は行っていないが，肺癌の診断時期と一例致したことから，臨床的に肺癌に伴う膜性腎症と，腎臓患者：65 歳，女性．

内科専門医により診断された．血液検査では BUN 17，主訴：なし．

Cre 0.76，当時の肺癌診療ガイドライン（2015 年版）の既往歴：40 歳
家族歴：母高血圧症，57 歳

糖尿病，姉胃潰瘍．

乳癌，妹高血圧症．

推奨をもとに 20XX＋1 年 4 月カルボプラチン（carboplatin，AUC 6）＋ナブパクリタキセル（nab-paclitaxel，100 mg/m2）

生活歴：喫煙歴；20 本/日×47 年間，飲酒歴；機会飲を開始し計 6 コース施行，最良効果は部分奏効（partial

酒，アレルギーなし．輸血歴なし，職業歴；看護師，吸response：PR）であった．腫瘍縮小に伴い尿蛋白，低アルブミン血症の改善傾向を認めた．20XX＋1 年 11 月原

連絡先：水柿 秀紀〒 060‒8638 北海道札幌市北区北 15 条西 7 丁目ａｂｃ

北海道大学病院内科Ⅰ
同内科Ⅱ

市立札幌病院病理診断科（E-mail: mhide@pop.med.hokudai.ac.jp）（Received 2 Jun 2019/Accepted 23 Oct 2019）

発巣の増大があり，20XX＋1 年 12 月，2 次治療導入目的に入院となった．
入院時検査所見：尿検査では尿蛋白 3＋と上昇，血液検査ではアルブミン1.9 g/dLと低下，クレアチニン1.30 mg/dLと高値を認めた．腫瘍マーカーは SCC 3.0 ng/mL，CYFRA
24.7 ng/mL と上昇を認めた．
入院時胸部画像所見：胸部単純 X 線検査では左下肺野

72

日呼吸誌

A9（1），2020

B

図 1 入院時胸部画像所見．（A）胸部単純 X 線写真．左下肺野に心陰影と重なるように腫瘤影を認めた（矢印）．（B）胸部 CT．左下葉に 40 mm 大の腫瘤影を認めた（矢印）．に心陰影と重なるように腫瘤影を認め（図 1A），CTで左jury：AKI）を発症し腎生検施行した 13 症例中 12 例で下葉に 40 mm 大の腫瘤影を認めた（図 1B）．

TINを認め，発症までの期間は 21〜245 日であった．ICI

入院後経過：2 次治療としてニボルマブ（3 mg/kg）をの最終投与から AKI発症までの期間は 7〜63 日であった．

開始後，5 日目に Grade 2 のクレアチニンの上昇を認め機序は不明とされている2）．治療は 12 例の TIN のうち 10た．当院腎臓内科医に相談し，19 日目に腎生検を施行し例がステロイドの治療を受けていた2）．

た．病理組織は膜性腎症およびリンパ球浸潤主体の尿細非小細胞肺癌の irAEとその治療成績との関連性はわが

管間質性腎炎（tubulointerstitial nephritis：TIN）の所

国からも報告されており，ニボルマブ投与後 6 週間で irAE見（図 2）であり，被疑薬としてニボルマブが考えられを出現した群が，出現しない群よりも奏効率，無増悪生た．39％の腫瘍縮小効果を認めたが腫瘍残存があり，腎存期間と全生存期間が良好であった 3）．本症例も初回投機能障害が悪化する可能性を十分に説明し同意のうえ

与で irAE の発現を認め治療効果が顕著であった．

で，1 コース目の 54 日目に 2 コース目を施行した．2 コー

irAEに関連する腎機能障害の病理所見として急性 TIN

ス目開始後は尿細管間質性腎炎を反映した尿細管マーが報告されている．TIN は病理組織学的にはリンパ球，カーの一時的な上昇を認めたが，経過観察にて改善傾向

形質細胞，好酸球による間質浸潤が認められ2）4），さらにを示した．ニボルマブは 2 週ごとの投与が基本であるが，ニボルマブによる TINは CD4 陽性 Tリンパ球の浸潤が優本症例においては，腫瘍マーカーの上昇を指標としてク位という報告がある2）．本症例でも CD4 陽性 T リンパ球

レアチニンのベースラインからの悪化がないこと，尿細が主体で，形質細胞および好酸球を混じえた密な炎症細管マーカーを確認しながら 1.5〜4 ヶ月ごとに投与を継続

胞浸潤が尿細管間質にみられ，既報と同様の所見を認めした（図 3）．結果として，ニボルマブ開始後 12 ヶ月以降TIN と診断した．また，腫瘍随伴症候群としての膜性腎でも PR を維持している．また，治療効果に伴い膜性腎症は知られており5），膜性腎症の 86％に固形癌が合併し，症を反映したと考える尿蛋白，血清アルブミン値，浮腫

うち 26％が肺癌であり最多であったと報告されている6）．

も改善傾向を示した（図 4）．

ICI投与後の膜性腎症の報告は少なく7），本症例の膜性腎考察

今回我々は臨床的に膜性腎症を合併したと考えられた症は化学療法開始前に臨床的に診断され，1 次治療開始に伴い尿蛋白および血清アルブミンも改善したことから，肺癌による膜性腎症であったことが考えられた．

肺癌患者において，ニボルマブに伴う TIN を経験した．

irAE としての腎障害は非特異的な臨床像を示すため，慎重な経過観察を行いながらニボルマブを 1.5〜4 ヶ月ご

irAE 発症時の診断には腎生検を検討する必要がある8）．とに投与し，長期間治療効果を持続することが可能でそのため，ICI 投与前に臨床的に膜性腎症と診断されたあった．膜性腎症の症例に ICI を投与したという報告は症例においても，腎生検を施行し背景腎の詳細を明らか検索し得た限りではなく，本症例が最初の報告である．にしておくことは重要である．本報告の限界は，ICI 投irAE としての腎機能障害の発症率は 1 〜 3％と報告さ

与前に腎生検が未施行であり，臨床的に膜性腎症と診断れている ．ICI 開始から急性腎障害（acute kidney in1）された点である．

ニボルマブによる尿細管間質性腎炎

ABC

D73

図 2 腎生検の病理所見．（A）尿細管の間質と糸球体の組織像．マッソン・トリクローム染色では尿細管間質の70％にリンパ球優位の炎症細胞浸潤と尿細管萎縮の所見があり，尿細管間質性腎炎の所見．100 倍（対物 10 倍）．
（B）糸球体の組織像．過ヨウ素酸メセナミン銀染色（periodic acid-methenamine-silver stain：PAM）法で，軽微な上皮下沈着物がみられており，膜性腎症の所見．400 倍（対物 40 倍）．
（C）尿細管間質の組織像．免疫染
色では CD4 陽性の T リンパ球が優位の所見．100 倍（対物 10 倍）．（D）尿細管間質の組織像．免疫染色における CD8 陽性の T リンパ球の所見．100 倍（対物 10 倍）．

図 3 臨床経過．尿細管マーカーである尿中 N アセチルβ D グルコサミニダーゼ（N-acetyl-β-D-glucosaminidase：NAG）/ク/Cre，および血清クレアチニレアチニン（creatinine：Cre）および尿中β 2 ミクログロブリン（β 2-microglobulin：β 2MG）ン値（serum creatinine：S-Cre）の推移を示した．ニボルマブ投与後，一時的に尿細管マーカーの上昇はあるものの自然軽快し，安定して経過している．

74

日呼吸誌

9（1），2020図 4 CT 画像所見，および尿蛋白，血清アルブミン値の推移．1 コース後，腫瘍縮小率 39％．ニボルマブを 1.5〜4 ヶ月ごとに投与し，PR を維持している．また治療効果に伴い，腫瘍随伴症候群であったと考える膜性腎症を反映していると考える尿蛋白および血清アルブミン値も改善傾向を認めている．

表1

irAE として腎障害発症後の ICI 再投与例のまとめ

原疾患

年齢

性別

背景腎疾患

ICI

AKI 発症までの期間（日）病理所見

優位なリンパ球

ステロイド
治療

ICI
再投与

投与期間

文献

悪性黒色腫
悪性黒色腫
ホジキンリンパ腫
悪性黒色腫
非小細胞肺癌
非小細胞肺癌707132647365

男性
男性
女性
男性
男性
女性

なし
CKD
なし
なし
CKD
膜性腎症

Ipi
Nivo
Ipi
Pemb
Nivo
Nivo

54224
120
126
330
5TIN
TIN
TIN
TIN
TIN
TIN

記載なし
CD3
記載なし
CD4，CD8
記載なし
CD4ありあり
なし
あり
なし
なし

Pemb
Ipi
Ipi
Ipi
Nivo
Nivo

記載なし
記載なし
記載なし
記載なし
8 ヶ月
12 ヶ月以上

22249
本報告

irAE：immune- related adverse event，ICI：immune checkpoint inhibitor，AKI：acute kidney injury，TIN：tubulointerstitial nephritis，CKD：chronic kidney disease．Ipi：イピリムマブ，Nivo：ニボルマブ，Pemb：ペムブロリズマブ．

既報では ICI投与後の TINに対しては血清クレアチニンを認めたとはいえ，腫瘍残存し，腫瘍マーカーも高値を

2）9）10），示した．また腫瘍残存に伴い膜性腎症による腎機能再増ステロイド未治療で経過観察をした報告は少ない 2）9）．自悪も懸念された．以上より，治療の継続が望ましいと判のみ断し，1.5〜4 ヶ月ごとに計 5 コースのニボルマブ投与をであり，腎機能の悪化はないが，治療効果等の詳細は不施行した．既報でも irAE後の再投与例においても継続投明であった（表 1）．本症例は TINに対しステロイド治療与が可能であり治療効果を示せている12）．現在，最終投を施行せず，また ICI を再投与し，PR を維持している．

与から 1.5 年無治療で腫瘍縮小が維持できている点から

irAEが出現した後の投与継続の見解についてはさまざも，ニボルマブの投与継続は，治療戦略としては有効でのレベルに関係なく，ステロイド治療施行例が多く然経過例で ICI を再度投与されていた報告は 2 例2）9）まである．既報では 5 年生存した 16 人中 4 人（25％）が，あったと考える．

irAEによって治療を中断後に再投与なしで治療効果が持

今回我々は膜性腎症合併と考えられた肺癌症例におい続している11）．本症例も irAE を発症した 1 コース目で中て，ニボルマブ投与に伴う TIN を経験した．ニボルマブ止し経過観察する方針も検討された．PR相当の腫瘍縮小再投与が可能であり，さらに治療効果を認めた症例を報ニボルマブによる尿細管間質性腎炎告することは重要であると考えた．

6）Aytekin A, et al. A case of membranous glomeru-

謝辞：今回，腎臓外来で診療いただきました当院内科Ⅱの楠75

加奈子先生に感謝いたします．

lopathy associated with lung cancer and review ofthe literature. Mol Clin Oncol 2017; 7: 241‒3.
7）Izzedine H, et al. Renal eﬀects of immune check-

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

point inhibitors. Nephrol Dial Transplant 2017; 32:936‒42.
8）Sise ME, et al. Diagnosis and management of im-

引用文献

mune checkpoint inhibitor-associated renal toxicity:
illustrative case and review. Oncologist 2019; 24:735‒42.

1）Zago G, et al. New targeted treatments for nonsmall-cell lung cancer̶role of nivolumab. Biologics
2016; 10: 103‒17.

9）Shirali AC, et al. Association of acute interstitial ne-2）Cortazar FB, et al. Clinicopathological features oftherapy in lung cancer patients. Am J Kidney Dis
2016; 68: 287‒91.

phritis with programmed cell death 1 inhibitor

acute kidney injury associated with immune checkpoint inhibitors. Kidney Int 2016; 90: 638‒47.

10）Weber JS, et al. Safety proﬁle of nivolumab mono-3）Haratani K, et al. Association of immune-related ad-therapy: a pooled analysis of patients with advanced
melanoma. J Clin Oncol 2017; 35: 785‒92.

verse events with nivolumab eﬃcacy in non-smallcell lung cancer. JAMA Oncol 2018; 4: 374‒8.

11）Gettinger S, et al. Five-year follow-up of nivolumab4）Escandon J, et al. Interstitial nephritis in melanoma

in previously treated advanced non-small-cell lungpatients secondary to PD-1 checkpoint inhibitor. J

cancer: results from the CA209-003 study. J clin Oncol
2018; 36: 1675‒84.

Immunother Cancer 2017; 5: 3.
5）Lefaucheur C, et al. Membranous nephropathy and12）Santini FC, et al. Safety and eﬃcacy of re-treating

cancer: epidemiologic evidence and determinants ofwith immunotherapy after immune-related adverse

high-risk cancer association. Kidney Int 2006; 70:
1510‒7.

events in patients with NSCLC. Cancer ImmunolRes 2018; 6: 1093‒9.

Abstract

Interstitial nephritis treated with nivolumab in lung cancer patientswith membranous nephropathy
Machiko Matsumoto-Sasaki a, Hidenori Mizugaki a, Jun Sakakibara-Konishi a,Keiichi Kondo b, Yuichiro Fukasawa c and Satoshi Konno aab

First Department of Medicine, Hokkaido University Hospital
Second Department of Medicine, Hokkaido University Hospital
cDepartment of Pathology, Sapporo City General Hospital

A 65-year-old woman was referred to our department of internal medicine for the examination of nephrotic
syndrome. She had a history of proteinuria half a year prior. A tumor shadow was pointed out in the lower lobeof the left-sided lung and she was sent to our department. The patient was diagnosed with primary lung squamous cell carcinoma (cStage IV). In addition, she was diagnosed as having membranous nephropathy, which was
the cause of her nephrotic syndrome. There was exacerbation in the primary site after the ﬁrst treatment, andnivolumab was started as the second treatment. A Grade 2 creatinine level elevation was observed on the ﬁfth
day of the ﬁrst course, and a renal biopsy was performed. Histopathological diagnoses were membranous nephropathy and tubulointerstitial nephritis．Nivolumab was administered every 1.5 to 4 months to maintain apartial response.