日呼吸誌●原5（6），2016285

著

慢性閉塞性肺疾患に使用される気管支拡張薬のドライパウダー吸入器の吸気抵抗
須田茂明ａ

今野里緒ａ

黒澤一ｂ，ｃ田村

弦ｄ

要旨：ドライパウダー吸入器（DPI）は患者自身の吸気で薬剤をエアロゾル化するため，デバイスの吸気抵抗が吸入効率を高めるための重要な因子となる．そこで，慢性閉塞性肺疾患に用いられる気管支拡張薬における DPI デバイスの吸気抵抗を算出した．すべてのデバイスで吸引流量が増えると吸気抵抗が増えたが，各デバイスの吸気抵抗の値には大きな違いを認めた．今後は DPI デバイスの吸気抵抗に基づいて，吸入指導を行うことの重要性が示唆された．
キーワード：慢性閉塞性肺疾患，気管支拡張薬，ドライパウダー吸入器，吸気抵抗，吸入方法
Chronic obstructive pulmonary disease, Bronchodilator agents, Dry powder inhalers,
Inspiratory resistance, Inhalation technique緒

そこで本研究では，COPD 治療に用いられる LAMA，

言LABA，LAMA/LABA 配合薬における DPI デバイスの慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonarydisease：COPD）の薬物治療において，吸入療法は最も基本的な治療法であり，ガイドライン では，長時間作
1）2）

用 性 抗 コ リ ン 薬（LAMA） や 長 時 間 作 用 性β2 刺 激 薬（LABA），そして LAMA/LABA 配合薬が基本的な気管吸気抵抗を同一の実験環境下で測定し，さらに吸入指導における吸気抵抗の意義を考察する．

方法

吸引流量と吸引圧は Flow/Volume Simulator（FVS）
Series 1120（HANS RUDOLPH Inc., KS, USA）を用いて支拡張薬と位置付けられる．
実臨床において，吸入療法にはさまざまな吸入薬が用測定した．図 1 に示すように，各 DPI の吸入口をグルーいられるが，吸入デバイスとしては，携帯型の加圧式定ガンで隙間のないようにスパイロフィルタに密着させ，量噴霧吸入器（pMDI）やレスピマットソフトミスト吸フィルタのもう一方を FVS に装着することで各デバイ入器（SMI），それにドライパウダー吸入器（DPI）の 3

スを FVS に密着させた．デバイスを装着した後に FVSしたように，pMDI やの吸引流量を 0.1，0.5，1.0，1.5，2.0 L/s に指定し，流量SMI のエアロゾル化率は 80〜100％と高く，デバイス自ゼロから 3 秒間吸引を行った．FVS は指定流量に到達す種類が用いられる．すでに報告

3）4）

体が薬剤をエアロゾル化するので，吸気と吸入の同調を確保すること，すなわちエアロゾルの移動速度5）6）が吸入効率を高めるために重要な因子になる．一方，DPI では
患者自身の吸気が薬剤をエアロゾル化する動力源であるため，デバイスの吸気抵抗が吸入効率を高めるために重要な因子となる．

連絡先：田村 弦〒980‑0871 宮城県仙台市青葉区八幡 4‑2‑11ａチェスト（株）チェスト技術研究所ｂ

東北大学環境・安全推進センター

ｃ東北大学大学院医学系研究科産業医学分野

ｄ（株）仙台気道研究所（E-mail: tamura@airway-sendai.com）（Received 29 Mar 2016/Accepted 5 Jul 2016）

図 1 FVS に DPI デバイスを装着した 1 例．各 DPI の吸入口をグルーガンで隙間のないようにスパイロフィルタに密着させ，フィルタのもう一方を FVS に装着した．

286

日呼吸誌

表15（6），2016

DPI デバイスとインチェック用アダプタの各吸引流量における吸引圧＊
吸引流量（L/s）
0.10

0.50

1.0

1.5

2.0

0.38±0.01
0.20±0.02
0.41±0.01
1.07±0.05
0.49±0.03
0.32±0.04

6.68±0.35
3.29±0.03
10.15±0.31
25.04±0.97
9.95±0.60
7.09±0.22

23.69±0.99
12.40±0.09
37.23±0.4885.93±1.16
37.09±2.48
26.54±0.6249.44±2.30 80.60±4.74
26.95±0.21 46.45±0.39
76.36±1.38 117.05±1.96148.89±2.56 測定不可
77.23±6.15 118.97±7.0255.85±1.28 91.76±2.32

0.26±0.01
0.55±0.01
1.04±0.02

4.91±0.08
11.92±0.33
21.26±0.92

16.24±1.73
37.38±0.60
73.40±1.6436.72±0.76 53.64±1.33
77.65±1.58 121.00±1.94134.70±0.75 測定不能

DPI デバイス
ディスカス
ブリーズヘラータービュヘイラー
吸引圧（cmH2O）
ハンディヘラー
ジェヌエア
エリプタ
インチェック用アダプタ
ディスカス
吸引圧（cmH2O） タービュヘイラー
ハンディヘラーmean±SD．

＊

ると，その流量を維持するが，指定流量を維持している引圧の平均値を自動的に測定した．その後，各指定流量における吸気抵抗（＝吸引圧/吸引流量）を計算で求めた．1 薬剤につき 3 個のデバイスを用い，デバイスごとに各流量で 10 回，つまり 1 薬剤につき各流量で 30 回吸引圧を測定し，各流量における各デバイスの吸気抵抗を算出した．
DPI デバイスとしては，LAMA であるチオトロピウム

吸気抵抗（cmH2O/L/s）

間の前と後の各々1/6 を除いた中央 2/3 部分における吸，グリコピ（tiotropium，スピリーバⓇハンディヘラーⓇ），ロニウム（glycopyrronium，シーブリⓇブリーズヘラーⓇ）
アクリジニウム（acridinium，エクリラⓇジェヌエアⓇ）
を，LABA であるサルメテロール（salmeterol，セレベ，インダカテロール（indacaterol，オントⓇディスカスⓇ），ホルモテロール（formoterンブレス ブリーズヘラー ）ⓇⓇol，オーキシスⓇタービュヘイラーⓇ）を，LAMA/LABA配合剤であるグリコピロニウム/インダカテロール（ウル

図 2 ブリーズヘラーⓇ，エリプタⓇ，ディスカスⓇ，ジェヌエアⓇ，タービュヘイラーⓇ，ハンディヘラーⓇの吸引流量と吸気抵抗の関係．破線は，同色のデバイス用アダプタを装着したインチェックの関係．とウメクリジニウム/ビラン
ティブロⓇブリーズヘラーⓇ）
テロール（umeclidinium/vilanterol，アノーロⓇエリプタⓇ）を対象とした．

L/s の吸引流量を確保するためには，ブリーズヘラーで各デバイスから薬剤を除去し，薬剤のない状態におけは約 12 cmH2O，エリプタとディスカスでは約 25 cmH2O，る吸気抵抗を算出した．なお，ブリーズヘラーとハン

ジェヌエアとタービュヘイラーでは約 37 cmH2O，そしディヘラーの場合には，薬剤を除去したカプセルを装着てハンディヘラーでは約 86 cmH2O の吸引圧が必要であした状態で吸気抵抗を算出した．さらに，ディスカスとり，同じ吸引流量を確保するための吸引圧に大きな差がハンディヘラー，タービュヘイラー用のアダプタをイン存在することが示された．

チェックに装着した際の吸気抵抗も同様に算出した．

成績

図 2 に各吸引流量におけるすべての DPI，ならびに各アダプタを装着したインチェックの吸気抵抗を示した．
図 2 に示したように，すべてのデバイスにおいて，吸引表 1 に，各 DPI デバイスならびにアダプタを装着した流量が増加するとともに吸気抵抗が増加した．ハンディ

インチェックの各吸引流量における吸引圧（平均±標準ヘラーが最も高い吸気抵抗を示し，FVS で吸引したにも偏差）を示した．吸引圧を横軸に，吸引流量を縦軸にプかかわらず 2 L/s の吸引流量を発生させることができなロットとすると，吸引流量は放物線様の曲線を示した．1

かった．次に吸気抵抗が高いデバイスはジェヌエアと気管支拡張薬のドライパウダー吸入器の吸気抵抗

287

タービュヘイラーである．両デバイスのエアロゾル化様と気管支の変化を画像で示したように，重症な COPD 患式は全く異なるにもかかわらず，同じ吸気抵抗を示し者において呼気時に狭窄する気管や気管支が，吸気を開た．その次に吸気抵抗が高いデバイスはエリプタとディ始するとともに拡張することより，呼気性の気道狭窄はスカスである．その形状や流動分布 から，エリプタは吸気流量を低下させるための重要な因子ではないと推測

ディスカスを 2 つ入れたデバイスと推測されるが，両者される．実際に Broeders らは，軽症〜重症の COPD 患はやや異なる吸気抵抗を示した．そして，最も吸気抵抗者にディスカスとタービュヘイラーで吸入させた際の吸が低いデバイスはブリーズヘラーであった．3 つの薬剤

気流量を測定し，重症患者でも吸気流量が全く低下しなで吸気抵抗を測定したが，吸気抵抗の結果はほぼ同じでい症例が存在することを報告14）しており，吸気流量は，呼あり，カプセル内に含有される薬剤が異なるだけでデバ気性の気道狭窄ではなく，呼吸筋力の低下に依存するこイス自体は同じものであることが示唆された．と15）が推測される．

7）8）

インチェックに関しては，タービュヘイラー用のアダ

同時に Broeders らは，吸気抵抗の少ないディスカスプタを装着したインチェックはタービュヘイラー自体とでは吸気流量が 2 L/s を超える症例が存在することを報

ほぼ同じ吸気抵抗を示した．しかしながら，ハンディヘ

告14）している．薬剤を吸入する際に吸気流量が多すぎる

ラーとディスカスのアダプタを装着したインチェックと，慣性の法則で咽頭部分に沈着する薬剤量が増加する

は，いずれも実際のデバイスよりも吸気抵抗がやや低くとともに，喉頭や気管などで発生する乱流16）17）により気出る傾向が示された．

管支や肺胞への薬剤沈着が減少することはよく知られた

考察事実である．Usmani らは，粒子径が 1.5 μm 前後と 3 μm前後，さらに 6 μm 前後にエアロゾル化されたサルタ

図 2 に示したように，すべての DPI デバイスにおいて，ノール粒子を 30.8 L/min と 67.1 L/min の吸気流量で吸入吸引流量が増加することによって吸気抵抗が増加した．

した際の肺内沈着量をシンチグラムで測定し，吸入流量もし，気流が層流であると仮定すれば，図 2 では吸引流が増えた場合に粒子径が 6 μm 前後のエアロゾル粒子は量によらず吸気抵抗が一定となるはずである．また，吸肺内への沈着量が半減することを報告18）している．また，引圧と吸引流量はほぼ直線の関係になるであろう．とこ

一般的に欧米では，DPI よりも pMDI が好まれるが，そろが，実際の結果は，図 2 に示されるように，すべてのの理由の一つとして，DPI では吸気流量が高くなりすぎ

DPI デバイスにおいて吸引流量が増加することによってる症例の存在が推測される．すなわち，吸気抵抗の低い吸気抵抗が増加しており，吸引圧と吸引流量も直線関係

DPI デバイスの場合は，吸気流量を多くしすぎないようではなかった．層流では圧と流量の直線関係が成立し，に吸入方法を指導する重要性が示唆される．

その比である抵抗は定数となり，値は Hagen-Poiseuille

薬剤の吸入を開始する際の肺気量位を残気量位にするの法則にも従う．一方，乱流の場合にはこれらは成立せか，機能的残気量位にするか，いまだ論争のある課題19）

ず，圧と流量の関係は放物線に似た曲線となる．これらであるが，いずれの呼気位であれ吸入する前にはゆっくの生じる理論は複雑であるが，よく ﬁtting する式としてりとした呼気で呼出すること20）がまず重要である．そし（P＝K1V＋K2V2：K1 と K2 は定数）
，あるいRohrer の式9）て，DPI の場合には吸気自体がエアロゾル化の動力源で（P＝aV b：a と b は定数で，層流ならは Eveleigh の式10）あることを考慮して，ブリーズヘラーのように吸気抵抗ば b＝1，完全な乱流ならば b＝2）が知られており，形の低いデバイス21）では，約 1 L/s の吸気流量で，つまり残状は本研究で得られた各デバイスの特性曲線と一致す

気量位から吸入する際には肺活量の絶対値の秒数で，まる．したがって，本研究で得られた結果から，デバイスた機能的残気量位から吸入する際には最大吸気量の絶対を流れる空気は乱流であり，流量が大きくなると抵抗が値の秒数で吸入させるように指導することが重要であ高くなる，すなわち相対的により大きな吸引圧が必要とる．一方，タービュヘイラーでは，1 L/s よりも 1.5 L/sなることが示唆される．の吸気流量で吸入したほうが薬剤の肺内沈着量が増える

DPI デバイスの吸気抵抗は高いものから低いものまと報告22）されているので，吸気抵抗の高い DPI デバイス

で，非常に大きな差があり，表 1 で示したように 1 L/sの場合は，できるだけ力強く吸入させるように指導するの吸引流量を発生させるために必要な吸引圧は 12〜86ことが重要であると考える．

cmH2O と，デバイスによって大きく異なることが明らか

以上のように，DPI デバイスとして同じ範疇に属したとなった．気流閉塞のある COPD 患者は，吸気抵抗の高としても，各デバイスで吸気抵抗が大きく異なることよいデバイスでは十分に薬剤を吸入できないという誤り同じように吸入指導できるわけではなく，今後は吸気解11）12）が存在するようであるが，高速電子ビーム CT ス

抵抗の程度に応じた吸入指導を行うべきであることが示

キャンを用いて Kurosawa ら が安静時呼吸に伴う気管唆された．

13）

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日呼吸誌

5（6），2016

一；講演料

Airway Resistance in Humans. London: Ministry of（アストラゼネカ，チェスト，日本ベーリンガーインゲルハイ

Supply, Chem Defence Exp Estab（Porton Tech Pa-

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：黒澤ム，ノバルティス ファーマ）．田村

弦；講演料（アステラス製薬，アストラゼネカ，杏林製薬，ノバルティス ファーマ，日本ベーリンガーインゲルハイム），研究費・助成金（日本ベーリンガーインゲルハイム）．他は本論文発表内容に関して特に申告なし．

1）日本呼吸器学会 COPD ガイドライン第 4 版作成委員
会．COPD（慢性閉塞性肺疾患）診断と治療のためのガイドライン第 4 版．2013.
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気管支拡張薬のドライパウダー吸入器の吸気抵抗

289

Abstract

A study of inspiratory resistance of dry powder inhaler for bronchodilator agents
Shigeaki Suda a, Rio Konno a, Hajime Kurosawa b,c and Gen Tamura d

Chest Institute of Technology, Chest M.I., Inc.
Center for Environmental Conservation and Research Safety, Tohoku UniversitycDepartment of Occupational Health, Tohoku University Graduate School of Medicine
dAirway Institute in Sendai, Co. Ltd.
abBecause dry powder inhalers（DPI）aerosolize agents by means of inspiration of the patients themselves,the inspiratory resistance of DPI is an important factor for increasing inhalation efficiency. Therefore we calculated the inspiratory resistance of DPI devices of bronchodilator agents for treating chronic obstructive pulmonary disease. In all DPI devices, inspiratory resistance increased with the increasing flow rate. Thus it is suggested that we should instruct patients to inhaler DPI based on inspiratory resistance of the DPI.