日呼吸誌●症7（1），2018

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例

EGFR-TKI 治療後扁平上皮癌に転化した EGFR 遺伝子変異陽性肺腺癌の 1 例
金子彩美中村有希子

宮﨑和人

三角祐生

下川岡本浩明恒生

要旨：症例は 70 歳，女性．肺腺癌 cT1aN0M1b（BRA）Stage Ⅳ，EGFR 遺伝子変異陽性（exon 21 L858R）
に対し，gefitinib で約 24 ヶ月間治療した後，病勢進行をきたした．その後，pemetrexed 7 コース施行後，3次治療選択のため，右下葉原発巣から CT ガイド下生検を施行したところ，組織型が扁平上皮癌に転化していた．EGFR遺伝子変異 L858Rは陽性のままで T790Mの出現は認めなかった．EGFR遺伝子変異陽性肺腺癌の扁平上皮癌への組織型転化について報告する．
キーワード：EGFR 遺伝子変異陽性，肺腺癌，扁平上皮癌転化，EGFR チロシンキナーゼ阻害薬，耐性化機序
EGFR mutation, Lung adenocarcinoma, Transformation to squamous cell carcinoma,
EGFR-TKI, Resistance-gaining mechanism

緒言

初 診 時 現 症： 体 温 35.7℃， 脈 拍 数 60 回/分， 血 圧154/73 mmHg，経皮的動脈血酸素飽和度（SpO2）97％

Epidermal growth factor receptor（EGFR）遺伝子変（室内気），Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）

異陽性肺癌に対して，EGFR チロシンキナーゼ阻害薬

performance status（PS）1．意識清明，呼吸音・心音異（EGFR-TKI）は初回治療の選択肢である1）〜 3）．一方で，常なし．右半身不全麻痺を認めた．

EGFR-TKI による耐性のメカニズムもいくつか報告され

初 診 時 検 査 所 見： 腫 瘍 マ ー カ ー は SLX，ProGRP，ており4），その一つが組織型の転化である．最も多く報NSE，CYFRA，SCC，CEA いずれも正常，その他生化

告されているものは小細胞癌への転化で数パーセント〜学所見等にも特記すべき異常所見を認めなかった．

程度あるといわれているが，扁平上皮癌への転初診時画像所見：胸部 X 線写真で右下肺野に結節影を化の報告は少ない．今回，我々は肺腺癌の扁平上皮癌転認め（Fig. 1A），胸部単純 CT で右 S9，S10 に胸膜陥入像化をきたした 1 例を経験したので報告する．

を伴う 18 mm の結節を認めた（Fig. 1B）．頭部 MRI にて14％4）5）症例

右 頭 頂 葉， 左 頭 頂 葉 に 10〜20 mm の 脳 転 移 を 認 め た（Fig. 1C）．Positron emission tomography-computed to-患者：70 歳，女性．

mography（PET-CT）では右下葉結節に一致した maxi-

主訴：右側胸部痛．

mum standardized uptake value（SUVmax）2.3 の集積

既往歴：脳梗塞（右半身麻痺残存），虫垂炎，高血圧を認めた．

症，逆流性食道炎．

初診時検査：気管支鏡検査を行うも診断に至らず，右喫煙歴：なし．

下葉結節からの CT ガイド下生検を行った．病理組織診

現病歴：X 年 9 月右側胸部痛を認め，前医を受診．胸では細胞質が広く好酸性の異型細胞を認め，免疫染色で部 X 線写真で右下肺野に結節影を指摘され，精査目的にTTF-1 陽性・CK5/6 陰性・p40 陰性であり（Fig. 2），肺当科紹介受診となった．

腺癌と診断した．また EGFR遺伝子陽性（exon 21 L858R）であった．以上から Union for International Cancer Con-

連絡先：中村 有希子〒 240‒8555 神奈川県横浜市保土ヶ谷区岡沢町 56
横浜市立市民病院呼吸器内科（E-mail: yu43-nakamura@city.yokohama.jp）（Received 21 Jul 2017/Accepted 1 Nov 2017）

trol（UICC） 第 7 版 に て 肺 腺 癌 cT1aN0M1b（BRA）
Stage Ⅳ，EGFR 遺伝子変異陽性（exon 21 L858R）の診断となった．
治 療 経 過：X 年 11 月 か ら ゲ フ ィ チ ニ ブ（geﬁtinib，250 mg/日）を開始した．内服開始後 14 ヶ月，原発巣は

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日呼吸誌

7（1），2018

Fig. 1 Imaging ﬁndings. (A) Chest X-ray at the ﬁrst medical examination. The nodular shadow was observed at right lower lung ﬁeld. (B) Chest non-contrast CT image at the ﬁrst medical examination. The 18 mm nodular was observed at S9, S10.
(C) Brain MRI. It showed metastatic lesions in the right and left parietal lobe.

縮小を維持していたが，脳転移の増大を認め，右頭頂葉あることが知られている4）6）．また，組織型転化も耐性メ病変・左頭頂葉病変に対して γ ナイフ治療を行った．内カニズムの一つで，小細胞癌への組織型転化が最も多く，服開始後 24 ヶ月，原発巣も増大傾向となり，geﬁtinib を数パーセント〜14％程度といわれている4）5）．扁平上皮癌中止した．geﬁtinibの最良効果は partial responseであっへの組織型転化は本症例を含め 11 例が報告されていた．2 次治療としてペメトレキセド（pemetrexed：PEM）

る7）〜13）（Table 1）．この 11 例の患者背景をみると，全例を行ったが，最良効果は stable disease，7 コースで右下女性であり，平均年齢は 61.5 歳（範囲：43〜79 歳），非葉原発巣の増大を認め，progressive diseaseとなり終了，

喫煙者 9 例，EGFR-TKI の平均治療期間は 11.3 ヶ月（範オシメルチニブ（osimertinib）の適応を考慮するため，

囲：4〜24 ヶ月）であった．EGFR-TKI 治療前に認めた右下葉原発巣から再度 CT ガイド下生検を施行した．再EGFR 遺伝子変異は，全例で EGFR-TKI 治療後にも認め

生検時の病理組織診ではシート状の増殖と軽度の角化傾ていた．また，EGFR-TKI治療後新たに phosphatidylino-向を認め，免疫染色では TTF-1 陰性・CK5/6 陽性・p40

sitol-4, 5-bisphosphate 3-kinase, catalytic subunit alpha陽性で，腺癌から扁平上皮癌への転化をきたしていた（PIK3CA）mutationと exon 20 S768Iを獲得した症例を 1（Fig. 3）．EGFR遺伝子変異は exon 21 L858Rは陽性のま例ずつ，exon 20 T790M mutation を獲得した症例を 2 例

まで，exon 20 T790M は陰性であった．その後は PS 低認めた（Table 1）．

下，best supportive care の方針となり，初診から約 3 年2 ヶ月で永眠された．

EGFR-TKI 治療後に組織型転化するメカニズムに関して，小細胞肺癌では，①診断当初からごく少数の転化後

考察の組織を含有している，② retinoblastoma 1（RB1）などの遺伝子が関与している可能性などを示唆する報告があEGFR 遺伝子変異陽性肺癌に対し，EGFR-TKI は 70〜る14）．一方，扁平上皮癌へ転化するメカニズムについて80％で抗腫瘍効果を認めるが，1 年弱で耐性を獲得する．

は Kuiperら8）が PIK3CA mutationの 2 次変異獲得の関与

第 1 世代 EGFR-TKIの耐性化の機序として，T790Mなどを示唆しているものの明らかでない点も多い．本症例での 2 次変異獲得が 50〜60％，MET 遺伝子増幅が約 20％の組織型転化のメカニズムを考察するため，診断時に採EGFR-TKI 治療における組織型転化

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Fig. 2 Microscopic ﬁndings of biopsy. In immunohistochemical staining, the cancer cells werepositive for TTF-1 and negative for CK5/6 and p40.

Fig. 3 Microscopic ﬁndings of re-biopsy. In immunohistochemical staining, the cancer cells were
negative for TTF-1 and positive for CK5/6 and p40.

取された検体を再評価したところ，大部分の細胞は乳頭

今回我々は，EGFR-TKI 治療前後での免疫染色を含め状増殖を示し，TTF-1 陽性，CK5/6 陰性，p40 陰性であっ

病理学的所見と EGFR 遺伝子変異の比較は行ったが，そたが，一部に細胞質の広い大型細胞を少量認め，この細の他の遺伝子検査を施行できておらず，EGFR 遺伝子以胞は TTF-1 陰性，CK5/6 陽性，p40 一部弱陽性であった．

外の新たな 2 次変異獲得の有無などは判明していない．

これらの細胞はごく少量であり，組織学診断のうえではまた，どの時期から組織型転化をきたしていたかも明ら優位なものではなかったが，当初から扁平上皮癌成分をかではなく，2 次治療として PEM を選択したものの，そ一部含んでいた可能性を示唆するものと思われる．の時点ですでに扁平上皮癌に転化していた可能性も否定

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Table 17（1），2018

List of case reports of transformation of lung adenocarcinoma to squamous cell carcinoma

RefAge/SexSmoking history

Mutation status
pre EGFR-TKI treatment

EGFR-TKI(period, month)

Mutation status
post EGFR-TKI treatment

7789101111121213
This case

48/F
64/F
63/F
66/F
58/F
79/F
74/F
51/F
61/F
43/F
70/F

never
never
never
never
never
never
never
unknownneverformernever

Exon 19 del
L858R/T790M
L858R
Exon 19 delExon 19 delExon 19 del
L858R
Exon 19 del
L858R
L858R
L858R

Geﬁtinib (24)Geﬁtinib (4)Erlotinib (5)Erlotinib (8)Erlotinib (9)Geﬁtinib (15)Geﬁtinib (10)Geﬁtinib (4)Geﬁtinib (12)Geﬁtinib (9)Geﬁtinib (24)Exon 19 del
L858R/T790M
L858R/PIK3CA
Exon 19 delExon 19 delExon 19 del/T790M
L858R/T790M
Exon 19 del
L858R
L858R/S768I
L858R

EGFR：epidermal growth factor receptor，TKI：tyrosine kinase inhibitor．

Engl J Med 2004; 350: 2129‒39.

はできない．
扁平上皮癌に転化したこれまでの報告例は，女性や非喫煙者が多く，従来の扁平上皮癌の患者背景と異なっており，診断当初から扁平上皮癌を含んでいた仮説以外の転化メカニズムの可能性を含んでいるとも考えられる．
それゆえ組織型転化のメカニズムを解明していくうえでは，治療前後の検体の網羅的な遺伝子解析の比較やEGFRTKI 使用期間や使用後の治療による影響も検討していく必要があり，今後のさらなる症例集積により解明されていくことが待たれる．
EGFR 遺伝子変異陽性肺腺癌で EGFR-TKI 治療後に扁平上皮癌へ組織型転化をきたした症例を経験した．EGFRTKI 耐性メカニズムにおいて過去の報告で知られている頻度の高い機序に加え，扁平上皮癌転化の可能性も考慮するべきと思われる．
謝辞：本症例の病理所見をご検討いただきました当院病理部の小野響子先生，林宏行先生に深謝申しあげます．

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：岡本浩明；研究費・助成金（小野薬品工業株式会社，MSD株式会社，中外製薬株式会社，ブリストル・マイヤーズ スクイブ株式会社，日本イーライリリー株式会社，大鵬薬品工業株式会社，アスト
ラゼネカ株式会社，メルクセローノ株式会社，アステラス製薬株式会社）．他は本論文発表内容に関して特に申告なし．

引用文献
1）Paez JG, et al.

3）Maemondo M, et al. Geﬁtinib or chemotherapy for
non-small-cell lung cancer with mutated EGFR. N
Engl J Med 2010; 362: 2380‒8.
4）Yu HA, et al. Analysis of tumor specimens at thetime of acquired resistance to EGFR-TKI therapy
in 155 patients with-mutant lung cancers.

Clin Cancer Res 2013; 19: 2240‒7.

5）Sequist LV, et al. Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR
inhibitors. Sci Transl Med 2011; 3: 75ra26.
6）Nguyen KS, et al. Acquired resistance to epidermal
growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors innon-small-cell lung cancers dependent on the epidermal growth factor receptor pathway. Clin LungCancer 2009; 10: 281‒9.
7）Haratani K, et al. Two cases ofmutation-pos-itive lung adenocarcinoma that transformed intosquamous cell carcinoma: Successful treatment of
one case with rociletinib. Ann Oncol 2016; 27: 200‒2.
8）Kuiper JL, et al. Transformation to a squamous cellcarcinoma phenotype of an-mutated NSCLC

patient after treatment with an EGFR-tyrosine kinase inhibitor. J Clin Pathol 2015; 68: 320‒1.
9）Levin PA, et al. Histologic transformation from adenocarcinoma to squamous cell carcinoma as amechanism of resistance to EGFR inhibition. J Thorac Oncol 2015; 10: e86‒8.
10）Scher KS, et al.

-mutated lung cancer withmutations in lung cancer: Cor--acquired resistance in the brain and histo-relation with clinical response to geﬁtinib therapy.
Science 2004; 304: 1497‒500.

logic transformation in the lung. J Natl Compr Canc
Netw 2013; 11: 1040‒4.

2）Lynch TJ, et al. Activating mutations in the epider-11）Jukna A, et al. Squamous cell carcinoma “transfor-mal growth factor receptor underlying responsive-mation” concurrent with secondary T790M muta-

ness of non̶small-cell lung cancer to geﬁtinib. Ntion in resistant-mutated adenocarcinomas. JEGFR-TKI 治療における組織型転化

Thorac Oncol 2016; 11: e49‒51.

29

exon 20 S768I mutation as a novel mechanism of resistance in-mutated lung adenocarcinoma.
Lung Cancer 2017; 103: 24‒26.

12）Hsieh MS, et al. Histologic evolution from adenocarcinoma to squamous cell carcinoma after geﬁtinib

treatment. Ann Thorac Surg 2015; 99: 316‒9.

14）Niederst MJ, et al. RB loss in resistantmu-tant lung adenocarcinomas that transform to small-13）Longo L, et al. Synchronous occurrence of squa-cell lung cancer. Nat Commun 2015; 6: 6377.

mous-cell carcinoma “transformation” andAbstract

A case of transformation of lung adenocarcinoma to squamous cell carcinoma
after EGFR-TKI treatment
Ayami Kaneko, Yukiko Nakamura, Kazuhito Miyazaki,
Yuki Misumi, Tsuneo Shimokawa and Hiroaki Okamoto

Department of Respiratory Medicine, Yokohama Municipal Citizensʼ Hospital
A 70-year-old woman was diagnosed with stage IV (cT1aN0M1b) lung adenocarcinoma exhibiting epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation (exon 21 L858R) and brain metastases. Geﬁtinib was initiated, with apartial response. Twenty-ﬁve months later, she received chemotherapeutic treatment (pemetrexed) for diseaseprogression. After seven cycles of pemetrexed, the disease had advanced further.
In order to determine the next stage of treatment, we performed a repeat biopsy at the initial biopsy site,which revealed that the cancer had undergone histologic transformation from an adenocarcinoma to squamouscell carcinoma. Here, we report a case of histologic transformation of lung adenocarcinoma to squamous cell carcinoma along with a review of the relevant literature.