44日呼吸誌●症12（1），2023

例

免疫性血小板減少性紫斑病をきたした進展型小細胞肺癌の 1 例
笹本池田磨央ａ
喬哉ｂ

酒井徹也ａ

湯田淳一朗ｃ大井後藤肇ａ

功一ａ

要旨：55 歳男性．進展型小細胞肺癌に対する一次治療としてシスプラチン（cisplatin）・エトポシド（etoposide）
・デュルバルマブ（durvalumab）を 1 コース投与後に血小板減少を認めた．次コースの開始を延期したが，血小板減少は遷延し，第 50 病日には 5.6×104/μL まで低下した．PA-IgG は陽性，骨髄は正形成髄であり，血小板減少をきたす他疾患は否定的であったため，デュルバルマブによる免疫性血小板減少性紫斑病と診断した．高用量デキサメタゾン（dexamethasone）療法およびトロンボポエチン受容体作動薬の投与により血小板数の上昇を認め，二次治療の施行が可能であった．
キーワード：小細胞肺癌，デュルバルマブ，免疫関連有害事象，免疫性血小板減少性紫斑病，
ロミプロスチム

Small cell lung cancer (SCLC), Durvalumab, Immune-related adverse event (irAE),
Immune thrombocytopenic purpura (ITP), Romiplostim

緒

で胸部異常影を指摘され，原発性肺癌が疑われたため，

言当院を受診した．

進 展 型 小 細 胞 肺 癌（extensive stage small cell lung

初診時画像所見（Fig. 1）：胸部単純 X 線検査では右肺cancer：ES-SCLC）に対する免疫チェックポイント阻害

尖部腫瘤と右胸水貯留を認め，胸腹部造影 CT 検査では薬（immune checkpoint inhibitor：ICI）併用化学療法に

右肺尖部に 5.6×4.1 cm 大の腫瘤性病変，胸膜播種，右胸より生じた二次性免疫性血小板減少性紫斑病（immune水貯留，腹部リンパ節腫大を認めた．精査の結果，ES-thrombocytopenic purpura：ITP）に対して，高用量デSCLC（cT3N2M1c Stage ⅣB）と診断した．なお，骨転キサメタゾン（dexamethasone）療法およびトロンボポ移および骨髄転移は認めなかった．

エチン受容体作動薬（thrombopoietin receptor agonist：

臨床経過（Fig. 2）：ICI 併用化学療法［シスプラチンTPO-RA）が有効であった 1 例を経験したので，報告する．

（cisplatin）80 mg/m2，day 1．エトポシド（etoposide）症

100 mg/m2，day 1，2，3．デュルバルマブ（durvalumab）

例

1,200 mg/body，day 1］を施行した．治療開始後第 24 病

患者：55 歳，男性．

日に下肢蜂窩織炎を認めたため，2 コース目の投与は延主訴：労作時呼吸困難．
既往歴：42 歳時

高血圧．51 歳時期した．抗菌薬投与により第 35 病日には蜂窩織炎の改善
脂質異常症．52を認めたが，同日の血小板数は 9.7×104/μLと減少してお心房細動，慢性心不全．

り，その後も血小板減少は継続し，第 50 病日には 5.6×104/

生活歴：喫煙 20 本/日（20〜50 歳）．

μLまで低下した．なお，赤血球数および白血球数は正常

現病歴：1 ヶ月前から労作時呼吸困難が出現し，近医値であった．血小板結合性免疫グロブリン G（platelet

歳時

associated immunoglobulin G：PA-IgG）の上昇（244 ng/
連絡先：酒井 徹也〒 277‒8577 千葉県柏市柏の葉 6‒5‒1ａ

国立がん研究センター東病院呼吸器内科

107 cells）を認めるのみで，ヘリコバクター・ピロリ IgG
抗体価は基準値未満であり，膠原病を示唆する自己抗体および各種感染症検査に有意な所見は認めなかったｂ（Table 1）．骨髄生検では，骨髄巨核球数は 47/μLと保たｃ

れており，顆粒球/赤芽球比は正常であり，3 系統の細胞

国立病院機構長崎医療センター呼吸器内科

国立がん研究センター東病院血液腫瘍科（E-mail: tetsakai@east.ncc.go.jp）（Received 21 Aug 2022/Accepted 3 Oct 2022）に異型を認めず，骨髄癌腫症などを示唆する所見を認めなかった（Fig. 3）．血小板減少をきたしうる他疾患はいデュルバルマブによる血小板減少性紫斑病をきたした 1 例

45ba

Fig. 1 Chest X-ray (a) and chest CT (b) on admission. The chest CT showed a mass at the apex of theright lung, pleural dissemination, pleural eﬀusion, and abdominal lymph node metastasis.

Fig. 2 Clinical course. The patient was refractory to dexamethasone, but the platelet count increased with the addition ofromiplostim. CDDP: cisplatin, ETP: etoposide, Durva: durvalumab, CEX: cefalexin, CEZ: cefazolin, Dex: dexamethasone.

ずれも否定的であり，ITP と診断した．皮下出血など出投与を行ったが，効果が乏しかったため，第 72 病日にロ血所見はなかったが，SCLC の急激な増悪を認め，治療ミプロスチム（romiplostim）1 μg/kg/week の皮下投与の継続が必要と考えられたため，まず ITP の治療を開始を開始した．以降，血小板数の上昇を認め，第 79 病日にした．第 57 病日からデキサメタゾン 40 mg/bodyの 4 日間は 8.8×104/μLまで上昇したため，第 80 病日より SCLCに

日呼吸誌

46Table 112（1），2023

Laboratory ﬁndings

A. On admission
Hematology
WBC
RBC
Hb
Ht
MCV
MCH
MCHC
Plt

6,400 /μL
427×104 /μL
12.6 g/dL
38.7 %
90.6 fL
29.5 pg32.6 %
12.3×104 /μL

Biochemistry
TPAlb
AST
ALT
LDH
ALP
BUN
Cre
Na
K
Cl

Serology
CRP

1.59 mg/dL

Tumor markers
CEA
NSE
CYFRA
SCC
ProGRP

1.4 ng/mL
137.1 ng/mL
2 ng/mL
1.1 ng/mL
52.2 pg/mL

Serology
CRP

0.56 mg/dL

CoagulationPT
APTT
PT-INRFib
FDP
AT III

17.8 sec
66.8 sec
1.56
299 mg/dL
14.8 μg/mL
67 %Immunology
PA-IgG
Antinuclear antibody
Anti-platelet antibody
Antiantibody
Anti-cardiolipin antibody
HBs antigen
Anti-HCV antibody
Anti-HIV antibody
CMV-pp65 antigen

244 ng/107 cells
（−）
（−）
（−）
（−）
（−）
（−）
（−）
（−）

7.3 g/dL
3.7 g/dL
36 U/L
27 U/L111 U/L
498 U/L
22 mg/dL
0.86 mg/dL
144 mmol/L
3.8 mmol/L
104 mmol/L

B. Day 50
Hematology
WBC
RBC
Hb
Ht
MCV
MCH
MCHC
Plt
Biochemistry
TPAlb
AST
ALT
LDH
ALP
BUNCreNaKCl
Haptoglobin

6,200 /μL
411×104 /μL
12.2 g/dL
37.7 %
91.7 fL
29.7 pg
32.4 %
5.6×104 /μL

6.9 g/dL
3.5 g/dL
27 U/L
18 U/L290 U/L
211 U/L
16 mg/dL
0.73 mg/dL
141 mmol/L
4.3 mmol/L
105 mmol/L
44 mg/dL

PA-IgG: platelet associated immunoglobulin G.

対する二次治療［イリノテカン（irinotecan）60 mg/m2，day 1，8，15］を開始した．その後もロミプロスチムを併用しながら，血小板数を 17×104/μL程度に維持し，イリノテカンの継続が可能であった．

考察

ITP は，自己抗体による血小板の破壊亢進により後天的に血小板数が低下する疾患であり，10.0×104/μL 以下の血小板数低下を認めるが，赤血球数および白血球数は

デュルバルマブによる血小板減少性紫斑病をきたした 1 例

a47bFig. 3 Bone marrow smear (May-Giemsa stain). Megakaryocytes (arrows) had not decreased (a, ×100). There was no tumor cell inﬁltration or dysplasia (b, ×400).

Table 2First author/Year

Age/ Tumor
SextypeBagley/2016 3） 34/M

Sq

Summary of reported cases of immune-related thrombocytopenia in lung cancer
ICI agent

CyclesLowest Plt
PA-IgG
Other irAE
（×104/μL）（ng/107 cells）

irAE
treatment

AEirAE
Grade outcome

Posttreatment

nivolumab83.3NRnone

TPO-RA3improved

noneKarakas/2017 5） 78/M NSCLC

nivolumab

60.5

NRnonesteroid4

improved

noneJotatsu/2018 4） 62/M NSCLC

nivolumab

2

0.16

473

hypothyroidismsteroid4

improved nab-paclitaxel

Delanoy/2019 2） 72/M NSCLC

nivolumab

10.2

NR

NR

steroid, IVIG

4

improved

NR

27

1.3

positive（titer is notreported）

NR

steroid, IVIG,RTX, TPO-RA

4

notimproved

NR3

＜0.5

NR

NR

steroid, IVIG,TPO-RA

4

improved pembrolizumab

1

0.2

1,130

pneumonitis

steroid4

improved

none4

improvednone

diednone

Delanoy/2019 2） 55/M NSCLC

nivolumab

Delanoy/2019 2） 76/M NSCLC pembrolizumab
Mori/2019 6）

77/M NSCLC

Song/2019pembrolizumab
65/M NSCLC+ chemotherapy

70NR

none

steroid, IVIG,TPO-RA

Hasegawa/2019 8）

82/F

Ad

nivolumab

20.2

223

none

steroid, IVIG,TPO-RA5

Liu/2020

82/F

Ad

durvalumab

12

1.2

NR

none

steroid, IVIG

5

diednone

Mouri/2020 10） 66/M

Ad

pembrolizumab

10.3

154

none

steroid4

improvedNR

4

improved nab-paclitaxel

2

improved7）

9）nivolumab

Ito/2020 11）

79/M

Ad

pembrolizumab

1059.5none

steroid, IVIG,RTX, TPO-RA

Present case

55/M

SCLC

durvalumab +chemotherapy

15.6

244

adrenalinsuﬃciency

steroid,TPO-RA

irinotecan

ICI: immune checkpoint inhibitor, irAE: immune-related adverse event, Sq: squamous cell carcinoma, NSCLC: non-small cell lung cancer,
Ad: adenocarcinoma, SCLC: small cell lung cancer, NR: not reported, TPO-RA: thrombopoietin receptor agonist, IVIG: intravenous immunoglobulin, RTX: rituximab.

正常であり，かつ血小板減少をきたす他疾患が除外されによる血小板減少である可能性は低いと考えられた．本る場合に診断される．本症例では，骨髄検査の結果から症例は殺細胞性抗癌剤による骨髄抑制では説明のつかな血液悪性疾患や SCLCの骨髄転移が除外され，抗核抗体，い長期間の血小板 1 系統の減少であり，ICI併用中に生じ抗リン脂質抗体などの各種自己抗体は陰性であり，自己ていることから， 免疫関連有害事象（immune-related

免疫疾患に随伴する血小板減少も否定的であった．そのadverse event：irAE）としての ITP と考えられた．

他，二次性 ITP の原因となる後天性ヒト免疫不全ウイル

ITP の治療適応は，出血症状および血小板数に基づいスやサイトメガロウイルス感染も否定的であった．また，て決定する．血小板数 2.0×104/μL未満，あるいは出血症

抗菌薬投与終了後も血小板減少が持続しており，抗菌薬状を認める場合は治療を開始するが，それ以外では無治

48

日呼吸誌

療で経過観察することが一般的である1）．一次治療は副12（1），2023

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：後藤功一；講演

腎皮質ステロイド，二次治療としては TPO-RA，リツキ料（アストラゼネカ株式会社），研究費・助成金（アストラゼシマブ（rituximab），脾臓摘出が推奨されている1）．ステネカ株式会社，協和キリン株式会社）．他は本論文発表内容にロイドはプレドニゾロン（prednisolone）0.5〜1.0 mg/kg

関して申告なし．

が一般的であるが， 即効性を期待しデキサメタゾン

引用文献

40 mg/body の 4 日間投与も選択される1）．
本症例は血小板数 2.0×104/μL 以上で出血症状がないことから，ITP としては無治療経過観察が適当と考えられたが，SCLC が急速に進行し，抗癌剤治療を継続する

1）厚生労働省難治性疾患政策研究事業

血液凝固異常症等に関する研究班「ITP 治療の参照ガイド」作成必要があったため ITP に対する治療を行った．デキサメ委員会．成人特発性血小板減少性紫斑病治療の参照ガイド 2019 改訂版．臨血 2019；60：877‒96．

タゾンには不応であったため，早急に二次治療として

2）Delanoy N, et al. Haematological immune-related

TPO-RA を開始したところ，血小板数の増加を認めたた

adverse events induced by anti-PD-1 or anti-PD-L1

め，SCLC に対する二次治療の開始が可能であった．
irAEとしての ITPの頻度は 0.9％と報告され ，非常に
2）稀である．肺癌における報告は少数ながら存在するが，いずれも非小細胞肺癌である（Table 2）2）〜11）．すべての報告が Grade 3 以上であり，2 例の死亡も報告されていることから，注意すべき有害事象と考えられる．発症時期の中央値は ICI投与から 2.5 サイクル（1〜27 サイクル）と治療開始早期に多く，過半数の症例ではステロイド治療が無効であり，TPO-RA，リツキシマブ，経静脈的免疫グロブリン療法などの集学的治療を要している．ITP 治

immunotherapy: a descriptive observational study.
Lancet Haematol 2019; 6: e48‒57.
3）Bagley SJ, et al. Immune thrombocytopenia exacerbated by nivolumab in a patient with non-small-celllung cancer. Cancer Treatment Communications
2016; 6: 20‒3.
4）Jotatsu T, et al. Immune-mediated thrombocytopenia
and hypothyroidism in a lung cancer patient treated with nivolumab. Immunotherapy 2018; 10: 85‒91.
5）Karakas Y, et al. Immune thrombocytopenia in-

療後に肺癌に対して化学療法を継続した症例は 25％

duced by nivolumab in a metastatic non-small celllung cancer patient. Oncol Res Treat 2017; 40: 621‒

（3/12 例）と少数であった．1 例で ICI の再投与が行われ2.

たが ITP の再発をきたしており，再投与には十分な注意が必要である．irAE としての ITP をきたした SCLC の報
告は本症例が初めてである．一般に SCLCは進行が早く，化学療法の有効性が高いことから，治療を継続するために ITP に対しても積極的な治療介入を行う必要があると考えられる．
今回我々は，SCLCに対する薬物療法で生じた irAEと考えられる ITP に対してデキサメタゾンおよびロミプロスチムにより化学療法の継続が可能であった 1 例を経験した．SCLC は化学療法の有効性が高いことから，治療中に出現した ITP は積極的な治療介入を行い，化学療法を継続することが重要と考える．
術集会（2021 年 7 月，Web 開催）において発表した．
謝辞：本症例の診断および治療に際しご協力をいただきました，国立がん研究センター東病院呼吸器内科の先生方，血永田啓人先生，病理・臨床検査科生，中井登紀子先生に深謝いたします．

by nivolumab in a patient with non-small cell lungcancer. Respir Med Case Rep 2019; 28: 100871.
7）Song P, et al. Eltrombopag treatment for severe refractory thrombocytopenia caused by pembrolizumab. Eur J Cancer 2019; 121: 4‒6.
8）Hasegawa T, et al. Nivolumab-related severe thrombocytopenia in a patient with relapsed lung adenocarcinoma: a case report and review of the literature. J Med Case Rep 2019; 13: 316.
9）Liu X, et al. Immune thrombocytopenia induced byimmune checkpoint inhibitors in solid cancer: casereport and literature review. Front Oncol 2020; 10:

なお，本論文の要旨は，第 190 回日本肺癌学会関東支部学液腫瘍科

6）Mori H, et al. Immune thrombocytopenia induced

石井源一郎先530478.
10）Mouri A, et al. Severe thrombocytopenia associatedwith pembrolizumab in patients with non-small celllung cancer (NSCLC): a case report and literature
review. In Vivo 2020; 34: 877‒80.

11）Ito M, et al. Eltrombopag olamine for refractory
immune-related thrombocytopenia induced by pembrolizumab in a non-small cell lung cancer patient.
Lung Cancer 2020; 146: 362‒5.

デュルバルマブによる血小板減少性紫斑病をきたした 1 例49Abstract

Extensive stage small cell lung cancer with immune
thrombocytopenic purpura: a case reportab

Mao Sasamoto a, Tetsuya Sakai a, Hajime Oi a, Takaya Ikeda b,Junichiro Yuda c and Koichi Goto a

Department of Thoracic Oncology, National Cancer Center Hospital East
Department of Respiratory Medicine, National Hospital Organization Nagasaki Medical Centerc
Department of Hematology, National Cancer Center Hospital East

The patient, a 55-year-old man, was treated with cisplatin, etoposide, and durvalumab combination chemotherapy as ﬁrst line therapy for extensive stage small cell lung cancer (ES-SCLC). On the 35th day, thrombocytopenia of 9.7×104/μL was observed, and on the 50th day, platelets decreased to 5.6×104/μL. The diagnosis of immune thrombocytopenic purpura (ITP) was made based on the exclusion of other thrombocytopenic diseases,
normal bone marrow ﬁndings, and elevated platelet associated immunoglobulin G. The patient was treated withhigh-dose dexamethasone, but only transient platelet elevation was observed, so romiplostim was administered.
Thereafter, the platelet count increased and chemotherapy was possible. It is important to aggressively treat
ITP that appears during treatment of ES-SCLC and to continue chemotherapy.