オレオサイエンス

総 説

第 22 巻第 7 号（2022）

327

Copyright Ⓒ2022 by Japan Oil Chemists’Societyω3 系脂肪酸による認知症予防―Up to Date
Prevention of Dementia with ω3 Fatty Acids-Up to Date
橋本

道男

蒲生

島根大学医学部
生理学講座環境生理学〒 693-8501
島根県出雲市塩冶町 89-1

修治

明治薬科大学 病態生理学研究室〒 204-8588
東京都清瀬市野塩 2-522-1
Shuji GAMOH
Meiji Pharmaceutical University
Department of Pathophysiology
2-522-1 Noshio, Kiyose-shi,
Tokyo 204-8588, Japan

Michio HASHIMOTO
Shimane University
Faculty of Medicine
89-1 Enya-cho, Izumo,
Shimane 693-8501, Japan

論文要旨：ω3 系脂肪酸は，心・血管系や脂質代謝系，さらには脳機能維持に深く関与することが良く知られている。ω3 系脂肪酸，特にドコサヘキサエン酸は脳に多く含まれ，脳機能維持に重要な役割を担っている。否定的な見解もあるが，ω3 系脂肪酸の摂取は，開始する時期や摂取形態を考慮することにより，加齢性認知機能低下高齢者や軽度認知機能障害高齢者の認知機能低下の進行を抑制または遅延させることができ，さらに認知症の発症予防に役立つ可能性がある。
Abstract: It is well known that ω3 fatty acids are deeply involved in the cardiovascular system, lipid
metabolism system, and maintenance of brain function. Omega-3 fatty acids, especially docosahexaenoic acid is abundant in the brain and plays an impor tant role in maintaining brain functions. Although
there are some negative opinions, the intake of ω3 fatty acids can be suppressed or delayed the progression of cognitive impairment, and fur ther may help to prevent the onset of dementia not only for
elderly people with age-related cognitive decline and mild cognitive impairment but also for patientswith pre-clinical dementia by considering the time to star t and the form of intake.
Key words: o mega-3 fatty acids, docosahexaenoic acid, brain functions, elderly people, preventionof dementia

1に世界保健機関（WHO）から「認知機能の低下およびはじめに認知症リスク低減」のためのガイドラインが発表され 5），

わが国では，高齢者の約 15％が認知症またはその予「栄養的介入」が認知症リスク低減因子の一つとして提備軍であり，認知症にしめるアルツハイマー型認知症

唱された。その提言によると，「地中海食や WHO 勧告（AD）と血管性認知症（VaD）の割合は，それぞれ 65に則った健康的なバランスのとれた食事は推奨される

1）～70％と 15～20％と報告されている 。これら認知症

が，ビタミン B・E，多価不飽和脂肪酸，その複合サプの発症年齢と進行速度は，高血圧，糖尿病などの病因性リメントは推奨されない」と結論づけている。同様に，プロセスや，遺伝子素因，身体活動の低下や不健康な食

無 作 為 化 比 較 対 象 試 験（RCT） を 系 統 的 に レ ビ ュ ー

事などの環境要因によっても影響を受ける可能性が明ら（systematic review）してメタ解析を行った結果，認知かにされつつあり 2），以前にもまして生活習慣の観点か機能低下への ω3 系脂肪酸による改善効果は否定的で

ら認知症予防を取り組む必要がある。

あった 6，7）。しかしながら，これらの否定的な結論に反筆者らは，できるだけ早期から，かつ長期間にわたりして，最近の RCT メタ解析報告 8－10） では，ω3 系脂肪取り組むことが認知症予防に有効であると考え，食事栄

酸摂取により加齢性認知機能低下（age-related cogni-

養，特に ω3 系脂肪酸による認知症予防の確立を目指し

tive decline：ARCD）高齢者，および認知症の一歩手て，長年，取り組んでいる

3，4）前である軽度認知障害（Mild Cognitive Impairment：。そのような中，2019 年

MCI）高齢者の認知機能低下などを予防・進行抑制でき

連絡者：橋本 道男
E-mail ：michio1@med.shimane-u.ac.jp

る可能性が報告されている。
―

5

―

328

オレオサイエンス

第 22 巻第 7 号（2022）

本稿では ω3 系脂肪酸による認知症予防の可能性につれぞれの転換率が低く，ALA から EPA は 0.1～21％，

いて，筆者らの研究成果を交えながら最近の動向を紹介

DHA は 0.1～9％である 11）。
（Fig. 1）。しかし，わが国でする。

行われた EPA の大規模臨床研究である JELIS 研究では，

2

EPA の服用は血清 DHA レベルを減少させる 12）。興味

ω3 系脂肪酸の代謝あることに，DHA を豊富に含むが EPA を痕跡程度しヒトをはじめとした動物では，ω3 系脂肪酸である α-か含まないサプリメントを高齢者に単独投与するとリノレン酸（ALA，C18：3ω3）は同系列のエイコサペ（DHA，2152 mg/ 日，EPA，＜0.2 mg），赤血球と脳脊

ンタエン酸（EPA，C20：5ω3），ドコサヘキサエン酸

髄液中で DHA だけではなく EPA もまた有意に増加し（DHA，C22：6ω3）に変換されるが，ω6 系脂肪酸であたこと 13）は，EPA が DHA から逆変換される可能性をるアラキドン酸（C20：4ω6）などには変換されない（Fig.

強く示唆する。また，ALA から DHA への転換率は，1）。また，両系列の代謝では共通の不飽和化酵素と鎖

女性ホルモン，フラボノイドにより上昇する 14，15）。

長延長酵素が使われるため競合がおこる。すなわち，

3

ω3 系脂肪酸投与下では，組織中の EPA と DHA が増加

脳内での ω3 系脂肪酸代謝する分，アラキドン酸やアラキドン酸由来の炎症誘発性

ヒトの死後脳の脂肪酸分析結果によると，DHA は総脂質メディエーターの合成が拮抗的に阻害されることか

脂肪酸の 11～20％と豊富に含まれるが，ALA は約 0.2％，

ら，炎症反応が抑制される。それに加えて，EPA から

EPA にいたっては 0.1％以下と極めて少量しか含まれなは系列のエイコサノイドと E 系レゾルビンが，DHA かい 16）。神経細胞には DHA を合成する⊿ 6 不飽和化酵素

らは D 系レゾルビンとプロテクチン，そしてマレシンが欠損しているため，脳内での半減期は約 2.5 年と比較などのドコサノイドがそれぞれ生合成されて，抗炎症効

的緩やかであり 17），かつ脳内の豊富な DHA の大半は直果などがもたらされる（Fig. 1）。

接食事から補給されると考えられる。また DHA と同様

ALA から EPA と DHA がそれぞれ生成され，EPAに脳内に多く含まれるアラキドン酸は，ともにリン脂質

は DHA に，DHA は β 酸化されて EPA に逆変換されの sn-2 の位置に競合的に結合することから，食物中にると考えられている。齧歯類に比べてヒトの場合ではそ含まれるこれらの脂肪酸により影響を受ける。そのためFig. 1 ω6・ω3 系脂肪酸の生合成経路
LT：ロイコトリエン，PG：プロスタグランジン

―

6

―



オレオサイエンス

第 22 巻第 7 号（2022）

329

されている 20）。

に，
ω6 系脂肪酸と ω3 系脂肪酸の食事バランスの乱れは，心・血管系機能のみならず中枢神経系の機能をも低下さ

4せ，脳の発達障害，認知症やうつ病など，様々な精神神
経疾患の発症要因の一つと考えられる。

脳における ω3 系脂肪酸の機能・作用機序
ω3 系脂肪酸は，胎児形成の瞬間から老化プロセスお脳血管内皮細胞で同定された輸送タンパク質（Mfs-

よび脳の老化に至るまで主要な役割を果たすと思われ 21），d2a）は，リゾホスファチジルコリン結合型 DHA（LPC-ω3 系脂肪酸濃度の低下は脳機能の低下のみならず，神DHA）を特異的に脳内へ輸送する。現時点では，Mfs-

経変性を引き起こす一因となり得る。

d2a の詳細な役割は不明であるが，血漿 LPC-DHA 量がTable 1 は DHA による脳機能維持・神経保護作用を，少ないと認知症発症リスクが高まること 18）が報告されFig. 2 は脳における ω3 系脂肪酸の作用機序の概略を示ていることから，Mfsd2a による DHA の脳内への輸送している。最近の多くの研究から，ω3 系脂肪酸は中枢増加は，認知症予防に繋がるかもしれない。また，高齢

神経毒に対する神経保護を誘発し 22），脳由来神経栄養者や AD 患者の末梢血に含まれた ω3 系脂肪酸は健常者

因子（BDNF）23） と神経新生 24） を upregulate することに比べて低いことや，赤血球中 DHA 量の低い群ではが明らかにされている。以下，最近の動向について紹介

MRI 画像上の脳容積が小さく，認知機能テストのスコする。なお，ω3 系脂肪酸の抗炎症作用などの詳細は文

アも低値を示したこと

19）献 3），4），25），および 26）を参照されたい。

などから，高齢者の赤血球中4・1の DHA 値が低いことは脳の老化促進や認知症の発症とアミロイド β タンパク質（Aβ）と ω3 系脂肪酸

AD の発症機序として最もよく知られているのはアミ

関係することが示唆される。
EPA 量は DHA 量にくらべて脳内では非常に少ない

ロイド仮説であり，神経細胞で作られた Aβ モノマーのため，EPA は血液－脳関門を通過せず，その中枢に及重合体（特に毒性の高い可溶性の Aβ オリゴマー）が細

ぼす効果は脳循環や末梢を介すると考えられていた。し

胞内あるいは細胞外で炎症や酸化ストレス，さらにはアかし，最近の研究では，ALA や EPA は，脳内に入る

ポトーシスを誘発して，シナプス伝達系や細胞機能に障と急速に β 酸化などをうけエネルギーにかえられるた

害を及ぼし，記憶・記銘障害，見当識異常などをきたす，

め脳内にはほとんど蓄積されないが，EPA の一部はミとの仮説である。最近，米国食品医薬品局（FAD）でクログリアに局在し，細胞内シグナル伝達に重要な役割

迅速承認されて我が国でも承認審査中の ADUHELM-を担うリン脂質へのエステル化を調節する可能性が報告

TM（アデュカヌマブ）は，Aβ の脳内への沈着を予防・Table 1

ω3 系脂肪酸（特に DHA）による脳機能維持・神経保護作用（文献 3），4）より改変）

1）記憶・学習機能の向上
機序については文献 4）を参照
2）抗炎症作用アラキドン酸やシクロオキシゲナーゼ（COX）又はリポキシゲナーゼ（LOX）を介した代謝物（PG，HETES など）の放出抑制
レゾルビン類，PD1 の産生増加，NFκB の産生抑制
3）Akt を介したインスリン／栄養因子増強作用
4）脳由来神経栄養因子（BDNF），樹状突起棘の増加
5）抗酸化作用ラジカルスカベンジャーとして直接的（?）
抗酸化酵素（カタラーゼ，グルタチオンペルオキシダーゼ）の増加
6）抗アポトーシス作用
PD1，抗アポトーシスタンパクの増加，アポトーシスタンパク質の減少
7）神経新生の亢進8）アミロイド β タンパク質の凝集抑制・解離促進
9）グルコース輸送体の増加
10）脳血流量と糖利用の連動
11）シナプス膜流動性の改善
12）G- タンパク質との共役の増加
13）PPAR や RXR へのアゴニスト作用
14）タウタンパク質の過リン酸化抑制利用
PG，プロスタグランジン；HETES，ヒドロキシエイコサテトラエン酸；PD1，プロテクチン D1；PPAR，peroxisome
proliferators-activated receptor（ペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体）；RXR，retinoid X receptor（レチノイド X
受容体）

―

7

―

330

オレオサイエンス

第 22 巻第 7 号（2022）

Fig. 2 ω3 系脂肪酸による脳機能維持・神経保護作用機序の概略
実線は促進作用，破線は阻害作用を示す。詳細は，本文，文献 68）を参照。

減少させることから，その臨床的有用性（臨床症状の悪を抑制して，MCI 高齢者の認知機能低下を抑制する可化抑制）が十数年ぶりに認められた AD 治療薬である。

能性があると思われる。

しかしながら，治療の対象が AD の初期段階（軽度認

4・2

ミクログリアと ω3 系脂肪酸知障害，mild cognitive impairment：MCI，および軽度

脳常在性ミクログリアは免疫担当細胞であり，自らが認知症）の患者と限定されており，かつ非常に高価であ受ける応答の種類により傷害性である炎症誘発型（M1）

ること等から，認知症治療薬として我が国でも承認されと保護性である抗炎症型（M2）に分類される。この傷たとしても，その汎用は難しいかもしれない。

害性と保護性に変化する「極性変換」（M1/M2 分類）

Aβ はアミロイド前駆体タンパク質（APP）が，β-，の「分子スイッチ」は明らかになっていないが，M1 にγ- セクレターゼにより切断されて作られる。その APP

は NF-κB の活性化や炎症性サイトカイン IL-1β の分泌に α- セクレターゼが作用すると Aβ はつくられない。

促 進 に 強 く 関 与 す る Nucleotide-binding domain，leu-

DHA とその代謝物であるプロテクチン D1（PD1）は，

cine-rich-containing family，pyrin domain-containing-3

α- セクレターゼを活性化して，β-，γ- セクレターゼ活性（NLRP3）インフラマソームなどが重要な因子であるとを阻害することにより，脳内の Aβ 合成を抑制する

27）

推察されている 34）。

。

ω3 系脂肪酸，特に DHA は細胞膜流動性をかえるこ

筆者らは，DHA が Aβ の重合化，特に毒性の強い Aβと，その作用機序とから 35），ミクログリア細胞膜受容体応答に影響を及として，Aβ 分子間でのチロシン架橋によるその重合化ぼすと考えられ，また DHA とレゾルビン D1・プロテオリゴマーの産生を抑制することを阻害することを明らかにした

28）

29）

。さらに DHA は，

クチン D1 は M2 を増加・活性化させて Aβ の取り込み

Aβ 誘発性 AD モデルラットにおいて，脳内 Aβ 沈着抑と分解を促進し，一方では M1 の活性化を阻害して，制効果や抗酸化ストレス作用などに伴い，AD の認知機

TNF-a や IL-1β などの炎症性サイトカインの生成を抑能障害を予防

30）

および改善

31）

る Aβ の運搬を促進することを見出した
よる RCT 試験

33）

制して炎症をやわらげる 36）。さらに，ω3 系脂肪酸は，することや，赤血球によ32）。Zhang らに

ミクログリアの NLRP3 インフラマソームの活性化を抑では，MCI 高齢者に DHA 含有カプ

制し，IL-1β 分泌を減少させて，間接的に神経炎症や慢性炎症を抑制する 37）。

セルを 1 日あたり 2 g，24 カ月間投与すると，血清中のAβ 代謝関連マーカーである Aβ-40 と APP mRNA が有

最近，DHA 封入ナノ粒子をミクログリアに取り込ま意に低下し，認知機能が改善すると報告されている。

せて，ミクログリアの機能性を介した DHA による認知症予防・治療薬としての可能性が提唱されている 38）。

これらの所見から，DHA の服用は脳内の Aβ の沈着―

8―オレオサイエンス

第 22 巻第 7 号（2022）

331

この有効性が実証されれば，ω3 系脂肪酸，とくに DHAた。しかしながら，ALA を EPA・DHA の代替物質とによる精神・神経疾患への医療的役割が広範囲に発展すするには，更なるヒトでの検証が必要である。

る可能性を秘めている。
4・3

5

神経新生・脳容積と ω3 系脂肪酸

ω3 系脂肪酸と血管性認知症

神経幹細胞は脳機能を維持するために必要なさまざま

AD に脳卒中や VaD を合併する症例が少なからず存なタイプの神経細胞に分化していく能力（多分化能）を在することや，疫学研究から AD と VaD に対する共通持つ，いわゆる神経細胞の起源となる細胞である。筆者の危険因子があるとの報告から 47），高血圧，肥満，脂らは，DHA や EPA により神経幹細胞からニューロン

質異常症などの基礎疾患は脳動脈を硬化させ，結果としへの分化誘導が促進されることを見出し 24），その作用て脳循環不全を生じることが AD の発症につながる（い39）。ω3 系脂肪酸による神経新生促進作

わゆる “AD 発症の血管仮説 ”）との考えも広く支持さ用が，認知機能に関与する脳組織の容積に影響を及ぼすれている。ω3 系脂肪酸，とくに EPA 摂取による虚血かどうかは定かではない。しかし，前述の Framingham

性心疾患への予防効果はよく知られていることから 12），Study のサブ解析では，赤血球膜 DHA 量が多い人は，AD・認知症にも予防・改善効果が期待できそうである。

機序を報告した

視覚的記憶，抽象的スキル，および実行機能が高く，さ6らに層別化解析では，赤血球膜 DHA 量が多い人は低い人に比べて，MRI 画像解析による全皮質容積が大きい
こと

40）

41）

ω3 系脂肪酸の摂取効果
加齢動物や AD モデル動物による介入試験はもとよ

では，血漿り，大規模な前向きコホート研究調査をまとめたメタ解

EPA＋DHA が高い人は，認知機能と内側側頭葉容積の析 結 果 で は， 食（ 魚 ）， 魚 油，ω3 系 脂 肪 酸 あ る い は低下が低減されて認知症リスクが低下すること，が見出

DHA 摂取による AD や MCI 高齢者の認知機能低下へされている。

の抑制効果や認知機能障害改善効果が報告されている。

4・4

詳細は文献 3，4，27 および 48 を参照されたい。

，17 年間の前向きコホート研究

ALA と精神神経疾患

我が国全体の魚消費量が低下し続けている中で，魚油ヒトを対象とした RCTs では，前述の WHO 報告やの代替脂肪酸として注目されている ALA は，エゴマ油

メタ解析論文 6，7，49）のように ω3 系脂肪酸の有効性を否

や亜麻仁油に多く含まれる ω3 系脂肪酸である。前述の定する報告があり，一致した結果が得られていない。しように，体内に取り込まれた ALA は肝臓など組織でかしながら，最近の系統的 reviews10，48，50，51） では，今EPA や DHA に変換されることから，ALA 単独，あるまでのメタ解析では考慮されなかった様々な交絡因子をいは EPA や DHA を介した多岐にわたる機能性が動物

除外して残った論文を検証し，その結果，ω3 系脂肪酸は，

実験・疫学調査研究などで報告されている

42）

。タウ蛋

加齢に伴い認知機能が低下した ARCD 高齢者や MCI 高

白は Aβ と同様に主要な AD 発症関連タンパク質である齢者の認知機能低下の予防・治療手段になりうる可能性

が，最近の報告では，ALA はミクログリアによるタウを述べている。また，筆者らが健常在宅高齢者 52，53）・の細胞内分解を促進して，ミクログリアの神経保護機能

超高齢者 54） を対象として行った RCTs でも，DHA のを増強する 43）。我が国の代表的な前向き疫学研究，the

強化食品・強化乳飲料の摂取による抗加齢性認知機能低Circulatory Risk in Communities Study（CRCS-study），

下作用が示唆された。
何故，ヒトを対象とした RCT 研究では一致した結論によると，DHA・EPA ではなく ALA が将来の認知症を予測する血清バイオマーカーとして特定された44）が得られないのだろうか。次の 1）～6）の交絡因子を解。

このように，ALA は DHA・EPA の代替物質として

析や研究計画の立案に際して考慮する必要があると提唱期待され得るが，機能性やその摂取効果を解明するためされている 8）。1）APOE の遺伝子多型（APOE-ε4），2）のヒト介入研究はほとんど行われていない。筆者らは最食 事，3） 介 入 期 間，4） 年 齢，5） 栄 養， お よ び，6）近，
エゴマ油（ALA 約 60％含有）をもちいて勤労者（平ω3 系脂肪酸値。これらの交絡因子のうち，1），6）につ

均年齢 48 歳）と健常在宅高齢者（平均年齢 71 歳）を対いて最近の動向を紹介する。

象として介入試験を行い，1 日あたり 7 mL，12 か月間

6・1のエゴマ油摂取により，勤労者

45）

APOE 遺伝子多型と DHA 摂取効果

では赤血球膜 ALA

リポタンパク質の代謝などに関与するアポリポタンパと EPA レベルの増加に伴い，うつ・やる気が改善し，

ク質 E（APOE）は，3 つの遺伝子型（ε2，ε3，ε4）に

46）

では赤血球膜 ALA と血清の抗酸化規定される。そのうち APOEε4 は ε2，ε3 よりも Aβ と力（Biological Antioxidant Power）の増加に伴い，前の結合が弱く，APOEε4 キャリアでは Aβ の脳からのク頭葉機能が向上してやる気をもたらすことが示唆されリアランスが低下する 55）。また，APOEε4 キャリアは

健常在宅高齢者

―

9

―

332

オレオサイエンス

第 22 巻第 7 号（2022）

Table 2島根県在住高齢者における APOEe4 頻度，認知機能，血中脂質との関係
CADi 全問回
T-cho
答総所要時間（mg/dL）（秒）

genotype

APOEe4 非キャリア
APOEe4 キャリア

n

％

318

75.7

102

124±3

24.3

145±8

206±2
＊

210±3

DHA
（％）
7.9±0.1＊

7.5±0.2＊

APOE： ア ポ リ ポ タ ン パ ク 質 E，CADi：Cognitive Assessment for Dementia，iPad version の略。文献 69）を参照，DHA：赤血球膜ドコサヘキサエン酸，e4：
APOE 遺伝子多型（e2，e3，e4）の一つ。T-cho：血清総コレステロール。

酸の測定法が統一されていないことに起因するかもしれ非キャリアに比べて魚油摂取による認知機能改善効果
56）。したがって，ない。赤血球膜は過去 120 日間の脂肪酸摂取量を反映す

DHA による認知症予防効果は APOE 遺伝子多型に強くるが，血漿・血清中の脂肪酸量は数日前の摂取量を反映

影響を受けることが考えられる。Table 2 は島根県在住

する 62）。また，血中の脂肪酸量が中枢神経系の脂肪酸

健常高齢者における APOE 遺伝子多型の調査結果であ量を反映するかどうかは不明である 63）。これらの要因

る。APOEε4 キャリアは非キャリアに比べて，認知機も否定的な効果をもたらす要因の一つと思われる。これ

能評価指数と赤血球膜 DHA レベルが低値を示し，血清らの問題を排除するために，介入する前後の認知機能と総 コ レ ス テ ロ ー ル 量 は 高 値 を 示 し た（ 未 発 表 ）。

赤血球 EPA・DHA 量の変化と両者の関連性を厳格に精APOEε4 キャリアは高齢者の約 20～25％を占めること査して，ω3 系脂肪酸の認知機能への効果を検討した最や，AD 発症のリスクの軽減効果が低い

57）

から （Table 2），DHA による認知症予防効果を検討

近の報告がある 48）。1146 報の RCT 研究論文を，ROB-するときには，APOEε4 キャリアと非キャリアに分け

INS-E と RoB2.0 法によりバイアスのリスクを評価して，て評価する必要があると思われる。

最終的に残った 9 論文（Table 3）について精査した結果，DHA 補給は，APOEε4 キャリア高齢者では低下した

魚を週 2 皿以上食べると AD の発症リスクが 30％低下

認知機能への改善効果はみられないが，AD を発症してし，認知機能の低下を防げるとしている。また，この論いない若年者の APOEε4 キャリアでは認知機能を改善

文では，Omega-3 index の使用を提唱している。Ome-

する

58）

。おそらく，若年者の APOEε4 キャリアでは，

ga-3 index は，採血を行わないで指先で採取した血液中

脳 内 の DHA 量 が 低 下 し て い る た め に， 補 給 さ れ たの赤血球膜脂肪酸量を測定して，全脂肪酸に対する

DHA の脳内への輸送が増加し，認知機能にプラスに働

EPA＋DHA の割合を示した指数であり，2-20％の範囲いた可能性がある。同様に，認知障害のない APOE-ε4で変動し，最適値は 8-11％とされている 64）。介入前後

ホモ接合体では，食事による DHA 摂取は，AD の病状

での Omega-3 index と認知機能変化との関連性を評価

に対する回復力を高め59）することは，ω3 系脂肪酸の真の効果を検証するには効，また，APOEε4 キャリアで果的な方法の一つであると思われる。

は DHA を食（魚）から摂取すると有効であるが，サプリメントでの補給は無効である，との興味ある報告があ7る 60）。APOEε4 キャリアでは非キャリアと異なり，血今後の展開

液 脳 関 門 の 接 合 部 に お け る Mfsd2a を 介 し た 脳 へ の食品分野で注目されているテーマのひとつに腸脳相関

LPC-DHA 輸送が遊離型 DHA 輸送よりも勝るために，がある。ω3 系脂肪酸摂取は腸内の短鎖脂肪酸を増加さ

リン脂質型（食）の DHA の方が，遊離型（サプリメント）

せ，腸内細菌のうち体に良い善玉菌を増やす一方で，悪。

玉菌の増殖を抑える可能性があり 65），脳腸相関を介し認知症発症リスクの高い APOEε4 キャリアが認知症をた ω3 系脂肪酸による AD 予防・治療効果が示唆される。

予防するためには，発症する前の早期から遊離型 DHA

メタ解析では，高齢者が陥りやすいフレイル（衰弱）が多く含まれるサプリメントではなく，PC-DHA が多やサルコペニア（筋肉量と筋力の低下による身体機能のく含まれる食（魚）により DHA を補給することが有効低下）は認知症の危険因子であり 66），
ω3 系脂肪酸摂取は，であると思われる。

抗炎症作用，インスリン抵抗性の改善作用，および筋肉

6・2

ω3 系脂肪酸の測定－統一した脂肪酸測定法によでのタンパク質同化作用などを介して筋肉量，筋力ならる評価の必要性－

びに身体能力を改善して，高齢者のサルコペニアを予防・

より強く補給による効果が発揮されたと推察される

61）

多くの RCT 研究では，血中の ω3 系脂肪酸と認知機改善する可能性が報告されている 67）。ω3 系脂肪酸は，能との相関性には一貫性が認められない。これは，脂肪フレイルやサルコペニアに陥らない安全で安価な認知症

―

10

―

オレオサイエンス

Table 3

第 22 巻第 7 号（2022）

333

認知機能に及ぼす ω3 系脂肪酸摂取の影響－系統的レビュー（文献 48 より引用改変）
人数
（実施国）

Andrieu S et al. 2017
Lancet Neurol 16：377-389（年齢）
介入期間，投与量（70 歳以上）
1525（フランス・ 36 ヶ月，1）EPA 0.225 g＋
DHA 0.8 g
モナコ）

結果の評価
一般的な認知能力：composite z score
実行機能：DSST（WAIS-R coding）

Chiu CC et al. 2008 Prog
Neuropsychopharmacol Biol
Psychiatry 32：1538-1544.

46
（台湾）

（55-90 歳）
5.52 ヶ月，1）DHA 0.72 g＋
EPA 1.08 g

一般的認知能力：ADAS-cog.

Dretsch MN et al. 2014
Mil Med 179：396-403

78
（米国）

（平均年齢 31 歳）
2 ヶ月，1.68 g（DHA＋EPA）

一般的認知能力：Neurocognitive Composite
Index
実行機能：Executive function

Hashimoto M et al. 2017
Geriatr Gerontol Int. 17：
330-33775（日本）（75 歳以上 , 平均年齢 88.5 歳）
12 ヶ月，1）1.72 g DHA＋0.4 g
EPA）

一般的認知能力：MMSE

Hooper C et al. 2017
J Nutr Health Aging 21：
988-993183（フランス）（70 歳以上）
36 ヶ月，DHA 0.4 g＋EPA
0.11 g

一般的な認知能力：MMSE
実行機能：DSST

Howe PRC et al. 2018
Nutrients 10：1413（40-85 歳）
38（オーストラ 4.6 ヶ月，DHA 1.6 g＋EPA
0.4 g
リア）

Shinto L et al. 2013
J Alzheimers Dis. 38：111120
Stonehouse W et al. 2013
Am J Clin Nutr. 97; 11341143.
Ichinose T et al. 2020
J Funct Foods. 74：104195

39
（米国）

（55 歳以上）
12 ヶ月，DHA 0.68 g＋EPA
0.98 g176（18-45 歳）（ニュージー
6 ヶ月，DHA 1.16 g
ランド）
87
（日本）

（65 歳以上）
12 ヶ月，1）DHA 0.30 g＋
EPA 0.14 g

一般的な認知能力：overall performance
実行機能：oral TMT
一般的認知能力：ADAS-cog.
一般的認知能力：Episodic Memory Total（zscore）
一般的認知能力：MMSE

ADAS-cog, Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale; DHA, docosahexaenoic acid; DSST, Digit Symbol
Substitution Test; EPA, eicosapentaenoic acid; MMSE, Mini-Mental State Examination; RCT, Randomized Controlled Trials;
TMT, Tril Making Test; WAIS-R, Wechsler Adult Intelligence Scale Revised. この表は文献 48）から引用し，一部改変を行い作成した。記載されている 9 編の RCT 論文は，1146 編の論文をシステマティックにレビューし，最終的に残った論文である。

Fig. 3 ω3 系脂肪酸，特に DHA による認知症の予防・改善効果の作用機序の概略

―

11

―

334

オレオサイエンス

第 22 巻第 7 号（2022）

予防食品素材として，更なる展開が期待できると思われ

1855（2022）．
11）Burdge, G. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 7,137-144（2004）．
12）Itakura, H.; Yokoyama, M.; Matsuzaki, M.; Saito, Y.;
Origasa, H. et al. J. Atheroscler. Thromb. 18, 99-107（2011）．
13）Arellanes, I.C.; Choe, N.; Solomon, V.; He, X.; Kavin, B.
et al. EBioMedicine 102883（2020）14）Toufektsian, M.C.; Salen, P.; Laporte, F.; Tonelli, C.; deLorgeril, M. J. Nutr. 141, 37-41（2011）．
15）Hashimoto, M.; Matsuzaki, K.; Maruyama, K.; Hossain,
S.; Sumiyoshi, E. et al. Food Funct. 13, 2768-2781（2022）．
16）Hamazaki, K.; Hamazaki, T.; Inadera, H. Psychiatry
Res. 210, 346-50（2013）．
17）Umhau, J.C.; Zhou, W.; Carson, R.E.; Rapoport, S.I.;
Polozova, A. et al. J. Lipid Res. 50, 1259-1268（2009）．
18）Schaefer, E.J.; Bongard, V.; Beiser, A.S.; Lamon-Fava, S.;
Robins, S.J. et al. Arch. Neurol. 63, 1545-1550（2006）．
19）Tan, Z.S.; Harris, W.S.; Beiser, A.S.; Au, R.; Himali, J.J.
et al. Neurology 78, 658-664（2012）．
20）Bazinet, R.P.; Metherel, A.H.; Chen, C.T.; Shaikh, S.R.;
Nadjar, A. et al. Brain Behav. Immun. 85, 21-28（2020）．
21）Hashimoto, M.; Maekawa, M.; Katakura, M.; Hamazaki,
K.; Matsuoka, Y. J. Pharmacol. Sci. 124, 294-300（2014）．
22）Bousquet, M.; Saint-Pierre, M.; Julien, C.; Salem, N. Jr.;Cicchetti, F.; Calon, F. FASEB J. 22, 1213-1225（2008）．
23）Hashimoto, M.; Inoue, T.; Katakura, M.; Tanabe, Y.;
Hossain, S. et al. Neurochem. Res. 38, 2124-35（2013）．
24）Kawakita, E.; Hashimoto, M.; Shido, O. Neuroscience
139, 991-997（2006）．
25）Laye, S.; Nadjar, A.; Joffre, C.; Bazinet, R.P. Pharmacol.
Rev. 70, 12-38（2018）．
26）Simonetto, K.; Infante, M.; Sacco, R.L.; Rundek, T.; Della-Morte, D. Nutrients 11, 2279（2019）．
27）Belkouch, M.; Hachem, M.; Elgot, A.; Lo-Van, A.; Picq, P.;
Guichardant, M. et al. J. Nutr. Biochem. 38, 1-11
（2016）．
28）Hashimoto, M.; Katakura, M.; Hossain, S.; Rahman, A.;
Shimada, T.; Shido, O. J. Nutr. Biochem. 22：22-29（2011）．
29）Hossain, S.; Hashimoto, M.; Katakura, M.; Miwa, K.;
Shimada, T.; Shido, O. J. Neurochem. 111, 568-579（2009）．
30）Hashimoto, M.; Hossain, S.; Shimada, T.; Sugioka, K.;
Yamasaki, H. et al. J. Neurochem. 81, 1084-1091（2002）．
31）Hashimoto, M.; Tanabe, Y.; Fujii, Y.; Kikuta, T.; Shibata, H.; Shido, O. J. Nutr. 135, 549-555（2005）．
32）Hashimoto, M.; Hossain, S.; Katakura, M.; Mamun, A.A.;
Shido, O. Biochim. Biophys. Acta. 1848, 1402-1409（2015）．
33）Zhang, Y-P.; Lou, Y.; Hu, J.; Miao, R.; Fei Ma, F. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 89, 382-388（2018）
．

る。
8

おわりに
ω3 系脂肪酸，とくに DHA は，脳内での抗酸化・抗炎症作用，Aβ の脳内沈着阻害作用，神経新生促進作用，
ミクログリアによる神経保護作用の活性化などにより，ARCD 高齢者や MCI 高齢者の認知機能低下を予防・改善する可能性を発揮すると思われる（Fig. 3）。認知症への進行過程は，ARCD から MCI，MCI から認知症へと一方 向 性 で あ る とされていたが，最近，運動に よ り
MCI は ARCD に改善される，との報告がある（国立長
寿研究センター

予防老年学研究部）。また，生活習慣

病や生活習慣の是正により認知症の発症リスクは 37％減る可能性がある，と報告されている 2）。すなわち，認知症の発症リスクを低減するためには，可能な限り早期から健康的なライフスタイルを導入することである。
ω3 系脂肪酸を摂取することで，精神神経疾患予防・改善効果だけではなく，心血管病イベントのリスク改善効
果も多々報告されている。予防医学の観点からすると，運動，趣味，社会活動などと併用しながら，ARCD が見え隠れする，できるだけ早期から ω3 系脂肪酸をサプ
リメントではなく食事（魚）から摂取する方が認知症予防，さらには健康寿命の延長に効果的であると思われる。今後の研究の発展に期待したい。
文 献1）朝田隆，厚生労働科研費補助金 認知症対策研究事業
平成 23 年度～平成 24 年度 総合研究報告書（2013）．
（Asada, T. Comprehensive research report on Cognitive impairment. National Institute of Public Health.
ex. https://mhlw-grants.niph.go.jp/project/22272）
2）Livingston, G.; Sommerlad, A.; Orgeta, V.; Costafreda,
S.G.; Huntley, J. Lancet. 390, 2673-2734（2017）．
3）Hashimoto, M. Nippon Rinsho 76（Suppl 1）, 188-195（2018）．
4）Hashimoto, M.; Hossain, S.; Al Mamun, A.; Matsuzaki,
K.; Arai, H. Crit. Rev. Biotech. 37, 579-597（2017）．
5）WHO.（2019）Risk reduction of cognitive decline anddementia. Geneva, Switzerland.
6）Balachandar, R.; Soundararajan, S.; Bagepally, B.S. et
al. Eur. J. Clin. Pharmacol. 76, 639-648（2020）．
7）Brainard, J.S.; Jimoh, O.F.; Deane, K.H.O.; Biswas, P.;
Donaldson, D. et al. J. Am. Med. Dir. Assoc. 21, 14391450（2020）．
8）Marti, A.; Fortique, F. Nut. Hosp. 36, 939-949（2019）．
9）Hosseini, M.; Poljak, A.; Braidy, N.; Crawford, J.; Sachdev, P. Ageing Res. Rev. 60, 101043（2020）．
10）McGrattan, A.; van Aller, C.; Narytnyk, A.; Reidpath, D.;
Keage, H. et al. Crit. Rev. Food Sci. Nutr. 62, 1838-

―

12

―

オレオサイエンス

34）Piancone, F.; La Rosa, F.; Marventano, I.; Saresella, M.;
Clerici, M. Molecules 26, 953（2021）．
35）Hashimoto, M.; Hossain, S.; Shimada, T.; Shido, O. Clin.
Exp. Pharmacol. Physiol. 33, 934-939（2006）．
36）Heras-Sandoval, D.; Pedraza-Chaverri, J.; Pérez-Rojas,
J.M. J. Neuroinflammation. 13, 61（2016）．
37）Yan, Y.; Jiang, W.; Spinetti, T.; Tardivel, A.; Castillo, R.
et al. Immunity 38, 1154-1163（2013）．
38）Charrière, K.; Ghzaiel, I.; Lizard, G.; Vejux, A. Int. J.
Mol. Sci. 22, 10639（2021）．
39）Katakura, M.; M Hashimoto, M.; Shahdat, H.M.; Gamoh,S.; Okui, T. et al. Neuroscience 160, 651-660（2009）．
40）Tan, Z.S.; Harris, W.S.; Beiser, A.S.; Au, R.; Himali, J.J.
et al. Neurology 78：658-664（2012）．
41）Thomas, A.; Baillet, M.; Proust-Lima, C.; Féart, C.; Foubert-Samier, A. et al. Alzheimers Dement.（2020）Oct 8.
Online ahead of print.
42）Yuan, Q.; Xie, F.; Huang, W.; Hu, M.; Yan, Q. et al. Phytother. Res. 36, 164-188（2022）．
43）Desale, S.E.; Chinnathambi, S. Cell Adh. Migr. 15, 84100（2021）．
44）Yamagishi, K.; Ikeda, A.; Chei, C.L.; Noda, H.; Umesawa, M. et al., Clin. Nutr. 36, 793-797（2017）．
45）Hashimoto, M.; Matsuzaki, K.; Kato, S.; Hossain, S.;
Ohno, M.; Shido, O. Foods 9, 530（2020）．
46）Hashimoto, M.; Matsuzaki, K.; Hossain, S.; Ito, T.;
Wakatsuki, H. et al. Foods 10, 1130（2021）．
47）Kivipelto, M.; Ngandu, T.; Fratiglioni, L.; Viitanen, M.;Kåreholt, I. et al. Arch. Neurol. 62, 1556-1560（2006）．
48）Kosti, R.I.; Kasdagli, M.I.; Kyrozis, A.; Orsini, N.; Lagiou, P. et al. Nutr. Rev.（2021）Oct 4：nuab078. Online ahead of print.
49）Jiao, J.; Li, Q.; Chu, J.; Zeng, W.; Yang, M.; Zhu, S. Am. J.
Clin. Nutr. 100, 1422-36（2014）．
50）Vlachos, G.S.; Scarmeas, N. Dialogues. Clin. Neurosci.
21, 69-82（2019）．
51）Thomas, A.; Baillet, M.; Proust-Lima, C.; Féart, C.; Foubert-Samier, A. et al. Alzheimers Dement. 2020 Oct 8.
Online ahead of print.

―

第 22 巻第 7 号（2022）

33552）Hashimoto, M.; Yamashita, K.; Kato, S.; Tamai, T.; Tanabe, Y. et al. J. Aging Res. Clin. Pract. 1, 193-201（2012）．
53）Ichinose, T.; Kato, M.; Matsuzaki, K.; Tanabe, Y.;
Tachibana, T. et al. J. Funct. Foods 74, 104195（2020）．
54）Hashimoto, M.; Kato, S.; Tanabe, Y.; Katakura, M.; Mamun, A.A. et al. Geriatr. Gerontol. Int. 17, 330-337（2017）．
55）Belloy, M.E.; Napolioni, V.; Greicius, M.D. Neuron 101,820-838（2019）．
56）Daiello, L.A.; Gongvatana, A.; Dunsiger, S.; Cohen, R.A.;
Ott, B.R. Alzheimers Dement. 11, 226-235（2015）．
57）Arai, H.; Yamamoto, A.; Matsuzawa, Y.; Saito, Y., Yamada, N. et al. J. Atheroscler. Thromb. 14, 167-171（2007）．
58）Stonehouse, W.; Conlon, C.A.; Podd, J.; Hill, S.R.; Minihane, A.M. et al. Am. J. Clin. Nutr. 97, 1134-43（2013）．
59）Sala-Vila, A.; Arenaza-Urquijo, E.M.; Sánchez-Benavides, G.; Suárez-Calvet, M.; Milà-Alomà, M. et al. Am.
J. Clin. Nutr. 113, 1627-1635（2021）．
60）Morris, MC.; Brockman, J.; Schneider, J.A.; Wang, Y.;
Bennett, D.A. et al. JAMA. 315, 489-497（2016）．
61）Patrick, R.P. FASEB J. 33, 1554-1564（2019）．
62）Arab L. J. Nutr. 133, 925-932（2013）．
63）Zhang, Y.P.; Miao, R.; Li, Q.; Wu, T.; Ma, F. J. Alzheimer’s Dis. 55, 497-507（2017）．
64）von Schacky, C. Nutrients 13, 1074（2021）．
65）La Rosa, F.; Clerici, M.; Ratto, D.; Occhinegro, A.; Licito, A. et al. Nutrients 10, 1267（2018）．
66）Lee, C.M.; Woodward, M., Batty, G.D., Beiser, A.S., Bell,S. et al. Obes. Rev. 21, e12989（2020）．
67）Dupont, J.; Dedeyne, L.; Dalle, S.; Koppo, K.; Gielen, E.
Aging Clin. Exp. Res. 31, 825-836（2019）．
68）橋 本 道 男， 日 本 薬 理 学 雑 誌 151，27-33（2018）．
（Hashimoto, M. Folia Pharmacol. Jpn. 151, 27-33（2018））
69）小野田慶一，山口修平，高次脳機能研究 34，331-334（2014）．（Onoda, K. et al. Higher Brain Function Research 34, 331-334（2014））13―