234

日呼吸誌●症

7（4），2018

例

セツキシマブと放射線療法の併用により間質性肺炎を発症した下咽頭癌の 2 例
吉川匠

大塚満雄

高橋知之

山田玄

池田貴美之
高橋弘毅

要旨：抗 EGFR モノクローナル抗体セツキシマブと放射線療法の併用により間質性肺炎を発症した下咽頭癌の 2 例を経験した．症例 1 の 78 歳男性は，肺障害は器質化肺炎型で，ステロイド治療により改善した．症例
2 の 77 歳男性は，びまん性肺胞傷害型で，ステロイドパルス療法と人工呼吸管理により一時は改善に向かうも，細菌性肺炎と気胸を合併し死亡した．2 例とも発熱，炎症反応，SP-D 上昇を認めた．頭頸部癌におけるセツキシマブに関連する間質性肺炎の発症率は大腸癌よりも高く，放射線療法併用は発症リスクとなることが示唆された．
キーワード：セツキシマブ，薬剤性肺障害，間質性肺炎，頭頸部癌，放射線療法
Cetuximab, Drug-induced lung injury, Interstitial pneumonia, Head and neck cancer,Radiotherapy

緒の投与が開始された．放射線治療開始 12 日後から発熱，言C反応性蛋白（CRP）上昇があり，2 回目以降のセツキシ

セツキシマブ（cetuximab）は，抗 EGFR モノクローナル抗体であり，大腸癌と頭頸部癌の治療に使用されてマブの投与は中止されたが，27 日後に胸部 X 線写真上左上肺野に浸潤影が出現し当科に紹介となった．

いる．大腸癌の症例において薬剤性肺障害の発症率は

当科初診時現症：体温 38.0℃，血圧 116/50 mmHg，脈1.2％で死亡率は 0.5％と報告されているが ，頭頸部癌に拍 93 回/分，経皮的動脈血酸素飽和度（SpO2）98％（室ついては不明である．

内気）．呼吸音に異常は認めなかった．

1）

今回，下咽頭癌において，セツキシマブに関連した間検査所見（表 1）：CRP，SP-A，SP-Dの上昇を認めた．

質性肺炎の 2 症例を経験した．いずれも放射線療法を併喀痰細菌検査と血液培養検査では異常は認めなかった．

用しており，発症との関連が示唆された．

症

例

画像所見：胸部 X線写真（図 1A）では，左上肺野に浸潤影，右下肺野に陳旧性炎症性変化を認めた．胸部 CT（図 1C）では，左上葉に浸潤影とその周囲のすりガラス【症例 1】様陰影を認めた．また，両側肺に傍隔壁型気腫と右下葉患者：78 歳，男性．の背側胸膜の一部に石灰化を認めた．

主訴：発熱，咳嗽．
既往歴：肺結核（6 歳），胸部大動脈瘤ステント留置（76 歳）．
喫煙歴：20 本/日×45 年間．

病理組織検査：経気管支肺生検により採取された左上葉病変部の気管支周囲組織にリンパ球を主体にした炎症細胞浸潤と線維性変化，肺胞壁の浮腫を認めた．気管支肺胞洗浄は回収量が不十分であったため評価できなかった．

現病歴：20XX 年 6 月に当院耳鼻咽喉科で下咽頭癌

当科受診後の経過：当科初診時では細菌性肺炎を疑（T3N0M0，stage Ⅲ）と診断，7 月より放射線療法（66 Gy/い，スルバクタム・アンピシリン（sulbactam/ampicillin：33Fr 予定）とその 8 日後よりセツキシマブ 700 mg/bodySBT/ABPC），メロペネム（meropenem：MEPM），レボフロキサシン（levoﬂoxacin：LVFX）を順次投与し，連絡先：吉川 匠〒 060‒8543 北海道札幌市中央区南 1 条西 16
札幌医科大学医学部呼吸器・アレルギー内科学講座（E-mail: takumi09161981@gmail.com）（Received 26 Aug 2017/Accepted 9 Mar 2018）

放射線療法は治療開始 43 日後の 66 Gy まで継続した．しかし，抗生剤では改善せず，放射線治療開始 44 日後（当科初診 17 日後）の胸部 X 線写真と胸部 CT ではすりガラ
ス様陰影と浸潤影が拡大し（図 1B，D），放射線治療開始
46 日後に経気管支肺生検を施行した．経気管支肺生検のセツキシマブに関連した間質性肺炎の 2 例

表1

所見から感染性の肺炎は否定的で，間質性肺炎が疑われ，初診時血液検査所見
症例 1

症例 2

Hematology
WBC
NeutroLympho
Mono
Eos
Baso
RBC
Hb
Plt/µL％％％％％×104/µL
g/dL×104/µL

3,600
74.8
11.9
7.5
5.5
0.3
317
9.4
21.6

13,200
84.6
3.3
6.4
5.5
0.2
408
11.8
33.2

Biochemistry
AST
ALT
LDH
ALP
Cre

U/L
U/L
U/L
U/L
mg/dL

22371422740.55

58982193170.64

Serology
CRPSP-ASP-D
KL-6
β-D-glucan

mg/dL
ng/mLng/mL
U/mLpg/mL

10.1
45.6
141
191
＜6235

13.0
28.6199
212＜6セツキシマブによる間質性肺炎と診断した．プレドニゾロン（prednisolone）60 mg/日（内服）を開始したところ，症状と陰影は徐々に改善したため，同薬は漸減し，ステロイド治療開始 20 日後には胸部 X線写真上陰影はほぼ消失し，退院となった．
【症例 2】
患者：77 歳，男性．
主訴：発熱，咳嗽．
既往歴：特記すべき事項なし．
喫煙歴：20 本/日×50 年間．
現病歴：20XX 年 2 月に当院耳鼻咽喉科で下咽頭癌（T1N2bM0，stage ⅣA） と診断，3 月より放射線療法（64 Gy/32 Fr予定）とセツキシマブを初回に 600 mg/body
2 回目より 390 mg/body で週 1 回投与の投与が開始された．放射線治療開始 44 日後に 64 Gy の放射線照射と計 8回のセツキシマブの投与を終えたが，同日より発熱と咳嗽が出現し， 画像所見から細菌性肺炎を疑い，SBT/ABPCが投与開始となり，治療開始 45 日後に当科に紹介

AB

C

D

図 1 胸部画像所見（症例 1）．（A，C）当科初診時（放射線治療開始 27 日後）の胸部 X 線
写真と胸部 CT．左上肺野に浸潤影と右下肺野に陳旧性炎症性変化を認める．（B，D）当科初診 17 日後（放射線治療開始 44 日後）の胸部 X 線写真と胸部 CT．左上葉主体に浸潤影とすりガラス様陰影の拡大を認めた．

236

日呼吸誌

7（4），2018

A

B

CDE

F

図 2 胸部画像所見（症例 2）．（A）当科初診時（放射線治療開始 45 日後），（B）当科初診
4 日後（放射線治療開始 48 日後）の胸部 X線写真．（C，E）当科初診時，（D，F）初診 4 日
後の胸部 CT．当科初診時は，右上葉にすりガラス様陰影と，左上葉に浸潤影を認めたが，4 日後には全肺にすりガラス様陰影の拡大を認めた．となった．

111.6 ng/mL，SP-D 1,840 ng/mL，KL-6 1,663 U/mL の上

当科初診時現症：体温 38.5℃，血圧 134/82 mmHg，脈昇がみられ，呼吸状態も悪化したためメチルプレドニゾ．呼吸音に異常は認め
拍 96 回/分，SpO2 92％（室内気）ロン（methylprednisolone）1,000 mg/日，3 日間の点滴なかった．
検査所見（表 1）：WBC，CRP，AST，ALT，SP-D の静注を開始し，併せて人工呼吸管理を行った．その結果，徐々に肺野の陰影と呼吸状態の改善を認め，放射線治療上昇を認めた．喀痰細菌検査と血液培養検査では異常は開始 55 日後には人工呼吸器からの離脱に成功した．ステ認めなかった．

ロイドはプレドニゾロン 60 mgに減量し，以後漸減した．

画像所見：胸部 X線写真（図 2A）では，右上肺野にす

しかし，その後，右下葉の細菌性肺炎および左気胸を合併

りガラス様陰影，左中肺野に浸潤影を認めた．胸部 CTしたため，抗生剤と胸腔ドレナージ等の治療を行ったが（図 2C，E）では，右上葉にすりガラス様陰影を，左上葉病態は改善せず，放射線治療開始 78 日後に永眠された．に浸潤影を認め，背景に気腫性変化を認めた．
当科受診後の経過：右上葉の間質性肺炎と左上葉の細考

察

菌性肺炎を疑い，予定していたセツキシマブの投与は中セツキシマブと放射線療法の併用により間質性肺炎を止し抗生剤の投与を継続した．しかし，放射線治療開始

発症した下咽頭癌の 2 例を経験した．症例 1 は，器質化

48 日後（当科初診 4 日後）には牽引性気管支拡張を伴う肺炎（organizing pneumonia：OP）型で，ステロイド療すりガラス様陰影は急速に拡大し（図 2B，D，F），SP-A法により速やかに軽快した．症例 2 は，急速な進行を認セツキシマブに関連した間質性肺炎の 2 例

表2
年齢基礎疾患60 代 中咽頭癌
50 代扁桃癌
60 代 中咽頭癌
60 代 下咽頭癌
60 代 下咽頭癌
70 代 上咽頭癌
70 代 中咽頭癌
60 代舌癌70 代 原発不明癌
78
下咽頭癌
77
下咽頭癌

頭頸部癌におけるセツキシマブによる間質性肺炎例の臨床所見

放射線 放射線 治療開始から療法併用 照射量 発症までの期間ありありありありありありありありありありあり

70 Gy
―
―
60 Gy
26 Gy
70 Gy
30 Gy
29.6 Gy
―
66 Gy
64 Gy

237

5 週間
6 週間―
57 日
26 日
56 日
14 日
51 日
23 日
27 日
44 日

画像パターン

症状

OP 型
発熱
DAD 型
発熱，喀痰
OP 型/DAD 型 発熱，
喀痰DAD 型―
DAD 型―
OP 型/HP 型
―
OP 型
発熱
発熱
DAD 型
DAD 型
発熱
OP 型
発熱，咳
DAD 型
発熱，咳

CRP
WBC
SP-D
KL-6
転帰
（mg/dL）（/µL）（ng/mL）（U/mL）
10.6
―
23.9
15.0
30.1
10.4
13.6
12.1
上昇
10.1
13.0

3,560
―
11,4008,080
15,0007,200
8,670
10,500上昇
3,600
13,200

―
―
―
―
―
―
161
―
110
141
199

―
―
―
―
761
311
218―
745
191
212

文献

改善
2死亡
2
改善
5
改善
6死亡6改善6改善6死亡
6改善7改善 症例 1死亡 症例 2―：不明，OP：organizing pneumonia，DAD：diﬀuse alveolar damage，HP：hypersensitivity pneumonia．

めたためステロイドパルス療法と人工呼吸管理による集が照射野外の間質性肺炎の発症に関与するとされる8）10）．

中治療を行ったが，その後の合併症によって死亡した．

頭頸部癌での放射線治療においても照射野は肺尖部を含症例 2 は病理学的な検索は行っていないが，CT所見や臨むか接することから，同様に間質性肺炎の発症機序の一床経過からは，びまん性肺胞傷害（diﬀuse alveolar dam-つとなり，発症リスクを高めている可能性がある．

age：DAD）型だったと推察する．頭頸部癌でのセツキ

薬剤性肺障害の発症の機序は，薬剤の直接的な細胞傷

シマブの市販後調査はわが国では行われていないため間害と薬剤アレルギーによると考えられている．上皮細胞質性肺炎の発症率や臨床的特徴は不明であるが死亡例の成長因子（epidermal growth factor：EGF）は上皮傷害報告もあり注意を要する ．には修復に作用するため， セツキシマブによる EGFR2）

大腸癌の治療におけるセツキシマブによる間質性肺炎は，2,006 例中 24 例（1.2％）に発症し，15 例（0.75％）が（epidermal growth factor receptor）阻害は肺傷害の修復を抑え，より悪化すると考えられる．

Grade 3 以上であり，10 例（0.5％）が死亡したと報告さ

頭頸部癌におけるセツキシマブと放射線の併用療法のれている1）．また，リスク因子として，65 歳以上と既存

海外臨床試験では，有害事象としての間質性肺炎発症のの間質性肺炎の存在が報告されている1）．頭頸部癌では報告はみられない 11）12）．また，大腸癌での，セツキシマ大規模な調査は行われていないが，放射線療法との併用

ブによる間質性肺炎の発症率は，諸外国に比し，わが国

3），また，口腔癌では 145 人のう31 例のうち 2 例（6.5％）

で明らかに高いことが報告されている1）．ゲフィチニブ

ち 5 人（3.4％）に間質性肺炎を発症したとの報告があり4），（geﬁtinib）やレフルノミド（leﬂunomide）などでは日本

大腸癌治療よりも発症頻度が高い可能性がある．また，人は欧米人と比べて薬剤性肺障害の発症率が高いことが2016 年までの頭頸部癌治療におけるセツキシマブの薬剤報告されているが 13）14），セツキシマブによる発症にも人性肺障害の報告は本例を含め 11 例あるが 2）5）〜 7），全例が種差が存在する可能性がある．

放射線療法との併用であった（表 2）．さらに，口腔癌にこれまでの頭頸部癌におけるセツキシマブによる間質対する治療では，145 例中 5 例に間質性肺炎の発症を認め性肺炎例の報告例を表 2 に示す．全例で放射線療法が併たが，全例が放射線療法併用例であり，化学療法併用例

用されており，発症までの放射線量は 26 Gy 以上であっでの発症はなかった 4）．頭頸部癌では，セツキシマブとた．放射線治療開始から発症までの期間は最短 14 日で，放射線療法との併用により間質性肺炎発症のリスクが高57 日後に発症した症例もみられた．画像では器質化肺炎まる可能性が示唆された．

型とびまん性肺胞傷害型があり，びまん性肺胞傷害型で自験例では 2 例とも 65 歳以上であったが，間質性肺疾は死亡例もみられた．検査所見では炎症反応亢進と SP-D患は既存していなかった．しかし，2 例とも放射線療法上昇がみられた．また，集計では発症初期は SP-D上昇をを併用しており，いずれも放射線照射野はわずかに肺尖認めたが，KL-6 は正常範囲内にある症例が多かった．

部を含んでいた．乳癌放射線治療では照射野外に間質性KL-6 は，器質化肺炎型の薬剤性肺障害においては陽性例肺炎が発症することが報告されている8）．乳癌の接線照が少ないことから15），セツキシマブによる間質性肺炎発

射では照射野以外の肺内にもリンパ球が増加し9），照射症のモニタリングには SP-D が有用と考えられた．

により惹起されるリンパ球の肺への集簇による過敏反応

下咽頭癌におけるセツキシマブに関連する間質性肺炎

238日呼吸誌の 2 例を経験した．頭頸部癌におけるセツキシマブと放射線療法との併用療法は間質性肺炎の発症リスクの可能性があり，今後，症例の蓄積により，リスク因子についてさらに明らかにされることが期待される．
謝辞：本症例についての情報提供にご協力いただきました
当院（当時）耳鼻咽喉科の野村一顕先生，放射線治療に関する貴重なデータ提供にご協力いただきました当院放射線治療科の北川未央先生に，この場をお借りして深謝いたします．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

1）Satoh T, et al. Incidence and clinical features ofdrug-induced lung injury in patients with advanced
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2014; 44: 1032‒9.
2）Achermann Y, et al. A rare but severe pulmonaryside eﬀect of cetuximab in two patients. BMJ Case
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3）Kurokawa M, et al. Initial experience of radiotherapy plus cetuximab for Japanese head and neck cancer patients. J Radiat Res 2015; 56: 849‒55.
祝，他．口腔癌に対するセツキシマブの安全性と有効性に関する多施設共同後ろ向き観察研究．
日口腔腫瘍会誌 2016；28：169‒79．
5）De Vos FY, et al. Cetuximab-induced pneumonitis
in head and neck cancer patient. Oral Oncol 2012;

48: e17‒8.

6）メルクセローノ株式会社．アービタックス® 注射液100 mg

間質性肺疾患とその対策．

7）松井雅裕，他．当科におけるセツキシマブ併用放射線療法．口腔咽頭科 2015；28：149‒53．
8）山本佑樹，他．乳癌放射線治療後に出現した照射野外肺野病変の臨床的検討． 日呼吸会誌 2013；2：169‒74．
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引用文献4）藤内7（4），2018

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12）Lefebvre JL, et al. Induction chemotherapy followed by either chemoradiotherapy or bioradiotherapy for larynx preservation: the TREMPLIN
randomized phase II study. J Clin Oncol 2013; 31:853‒9.
13）Ando M, et al. Predictive factors for interstitial lungdisease, antitumor response, and survival in nonsmall-cell lung cancer patients treated with gefitinib. J Clin Oncol 2006; 24: 2549‒56.
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セツキシマブに関連した間質性肺炎の 2 例

239

Abstract

Two cases of hypopharyngeal carcinoma with interstitial pneumonia due tocombination therapy with cetuximab and radiotherapy
Takumi Yoshikawa, Mitsuo Otsuka, Kimiyuki Ikeda,
Tomoyuki Takahashi, Gen Yamada and Hiroki Takahashi

Department of Respiratory Medicine and Allergology, Sapporo Medical University School of Medicine
Cetuximab is a monoclonal antibody targeting the epidermal growth factor receptor. We encountered twocases of hypopharyngeal carcinoma that developed interstitial pneumonia caused by the combination of cetuximab and radiotherapy. Case 1: A 78-year-old male with organizing pneumonia-type lung injury was treated withprednisolone and improved. Case 2: A 77-year-old male with diﬀuse alveolar damage- type lung injury was treated with methylprednisolone pulse therapy and respirator management. However, after an improvement in thepulmonary lesions, he developed bacterial pneumonia and a pneumothorax, and died. Both cases demonstrated
high fever, increased inﬂammatory response, and elevated serum levels of surfactant protein D. It is suggested
that the incidence of interstitial pneumonia related to cetuximab for head and neck cancer is higher than that forcolorectal cancer and the onset of interstitial pneumonia due to cetuximab may be related to its being administered in combination with radiotherapy.