日呼吸誌●症

2（3），2013

199

例

好酸球性気道炎症を伴う慢性閉塞性肺疾患の 1 例―新たな表現型の可能性―
塚本

敬造

久米

裕昭

西山

理

岩永

賢司

中島

宏和

東田

有智

要旨：症例は 72 歳，男性．喫煙歴，肺気腫，喀痰中好酸球比率 3％未満，肺機能検査などから慢性閉塞性肺疾患（COPD）の II 期と診断し，チオトロピウムを中心とした治療を開始した．しかし，経過中に喘鳴，
呼吸困難が出現し，喀痰中好酸球比率が 36％と著明に増加し入院となった．気管支喘息の合併を疑いステ
ロイド薬を追加したところ，症状は軽快した．鑑別診断のためアセチルコリン吸入誘発試験を施行したが気道過敏性の亢進は認めなかった．以上より，典型的な気管支喘息の病態は合併せず，好酸球性気道炎症を伴う COPD という，新たな表現型（臨床病型）である可能性が疑われる．
キーワード：慢性閉塞性肺疾患，好酸球性気道炎症，表現型，誘発喀痰検査，気道過敏性
COPD, Airway eosinophilia, Phenotype, Sputum induction, Airway hyperresponsiveness緒

言

気管支喘息（以下，喘息）と慢性閉塞性肺疾患（cho-症例

症例：72 歳，男性．

ronic obstructive pulmonary disease：COPD） は 異 な

主訴：咳嗽．

る疾患と考えられているが1）〜3），高齢者では呼吸困難，

既往歴：特記すべきことはない．生来，喘息，アレル喘鳴，咳嗽などの臨床症状，閉塞性肺障害などスパイロ

ギー性鼻炎，喉頭アレルギー，および副鼻腔炎は指摘さメトリーの所見はきわめて類似している場合があるので，れていない．

臨床的に正確な鑑別診断を下すことが困難な症例が存在

家族歴・既往歴：特記すべきことはない．

する．さらに，これらの疾患は慢性炎症性気道疾患であ

喫煙歴：15 本/日（20〜55 歳），26.3 pack-year．

るにもかかわらず，気道炎症を評価する方法がいまだ十

職歴：事務職．

分には確立されていない．このような診療の実情からは

現病歴：2008 年 7 月，含歯性嚢胞の治療のため近畿

正確な診断，病態の把握について克服すべき問題が残さ大学医学部附属病院口腔外科に入院．以前から咳，痰がれている．

少し多くなっているため肺機能検査行ったところ，閉塞

最近，COPD と診断した症例に喘鳴を伴う呼吸困難，性肺障害が検出された．このため，精査，加療の目的で好酸球性気道炎症の急性増悪が生じ，高齢発症の喘息と呼吸器・アレルギー内科紹介となった．自覚症状は乏し鑑別に苦慮した症例を経験した．この症例の鑑別診断をく，咳，痰がときどき出現するが，労作時の息切れ，喘

通 じ て， 気 道 過 敏性および気道炎症 検索 の有 用性，

鳴，胸苦しさは認められなかった．

COPD の病態における好酸球炎症のかかわり，この疾

初診時身体所見：［全身所見］身長 164.1 cm，体重患に対する吸入ステロイド薬（inhaled corticosteroid：

56.7 kg， 体 温 36.2℃， チ ア ノ ー ゼ な し， 血 圧 132/74

ICS）の投与などについて考察する．

mmHg，SpO2 97％（室内気），意識清明，表在リンパ節
触知せず，
眼瞼結膜に貧血，
黄疸なし，
四肢浮腫なし．［胸部］肺胞呼吸音正常，ラ音聴取せず．心音清明，心雑音

連絡先：久米 裕昭〒589‑8511 大阪府大阪狭山市大野東 377‑2
近畿大学医学部呼吸器・アレルギー内科（E-mail: hkume@med.kindai.ac.jp）（Received 7 Feb 2012/Accepted 15 Dec 2012）

なし．心拍数 84/min・整．［腹部］平坦，圧痛なし．神経学的所見なし．
初診時検査所見：［血液検査］白血球 8,700 μl，好酸球
2.4％，IgE 78 IU/ml，Rast score ダニ，ハウスダスト，
スギ，ヒノキ，などに陰性．その他にも異常所見は認め

200

日呼吸誌

Fig. 1

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A chest X-ray film shows no obvious findings.

Fig. 2 A high-resolution CT scanning of the chest shows scattered low-attenuation
areas in the bilateral upper lobes of the lungs.

られなかった．［動脈血ガス分析（室内気）］pH 7.45，
PaCO2 39.4 Torr，PaO2 86.2 Torr，HCO3 24.6 mmol/L．
−

胸 部 HRCT： 両 側 肺 上 葉 優 位 に 気 腫 化 が み ら れ る（Fig. 2）．

［肺機能検査］気管支拡張薬吸入後％VC 94.2％，FEV1/

心電図，心エコー：特記すべき所見なし．

．気管支拡張薬（短FVC 55.8％，FEV1 1.73 L（63.8％）

喀痰検査（自然喀出）：好酸球比率 2％（Fig. 3A）．

）吸
時間作用性β2 刺激薬プロカテロール（procaterol）

臨床経過（Fig. 4）：喫煙歴，肺気腫，肺機能検査所見．
入後，FEV1 は 6.3％，0.11 L 増加した（可逆性陰性）から，我が国における COPD 診断と治療のためのガイ

胸部 X 線写真：特記すべき所見はみられない（Fig. 1）．

ドラインに遵守して病期分類は II 期と判断し3），2008 年

好酸球性気道炎症を伴う COPD

201

Fig. 3 Spontaneous sputum test. Eosinophils were identified cytologically（Diff-Quick stain,
×400）
（A）
.
Stable phase.（B）Exacerbation.

Fig. 4

Clinical course of this case.

7 月 か ら 長 時 間 作 用 性 抗 コ リ ン 薬（ チ オ ト ロ ピ ウ ムとなった．その際の自然喀出の喀痰検査では，好酸球比（tiotropium））の定期吸入による治療を開始した．咳，率は安定期の 2％から 36％に著しく上昇していた（Fig.

痰以外の症状はなかったが，同年 9 月上旬から早朝時に，

3B）．動脈血ガス分析では低酸素血症，高炭酸ガス血症

週に 2 回ほどの頻度で胸苦しさが出現するようになったは認められなかった．早朝時の症状，喘鳴，好酸球性気（サルメテロール
ため長時間作用性β2 刺激薬（LABA）

道炎症の増悪などの所見から喘息の発症と考え，ステロ（salmeterol））の定期吸入を追加した．しかし，症状のイド薬であるメチルプレドニゾロン（methylpredniso-

軽快はなく同年 10 月上旬に喘鳴，呼吸困難を認め入院

lone：mPSL）
40 mg/dayの点滴静注にて治療を開始した．

202

日呼吸誌

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この時点の Asthma Control Test（ACT）スコアは，13症を伴う COPD の新たな表現型（phenotype）と考え点であった．ステロイド薬を全身性に投与した後は喘鳴，られる．

胸苦しさなどの症状はしだいに軽快し，同年 10 月中旬

喘息の定義に基づくならば，診断には気道過敏性亢進

に退院となった．メチルプレドニゾロンを中止した後は，（陽性率 99％），および好酸球性気道炎症（陽性率 82％）

ICS であるフルチカゾン（ﬂuticasone：FP）400 μg/dayの両者を証明することが最も信頼性が高い8）．喘鳴などの定期吸入を追加し，チオトロピウム，サルメテロールの症状の有無のみで喘息の合併と即断することは信頼性の 3 剤で長期管理を遂行した．同年 11 月に再び早朝時に欠ける．なぜなら，喘息以外の疾患でも喘鳴を生じるに胸苦しさを感じるようになってきたため，フルチカゾからである．さらに，症状が安定し，肺機能の低下がみ

ンとサルメテロールの配合剤（フルチカゾン 500 μg/サ

られない場合でも，好酸球性気道炎症は活性化している

ルメテロール 100 μg/day）に変更した．その後，症状ことがある9）．気道閉塞の可逆性は喘息の特徴と考えらは安定し経過良好であった．2009 年 1 月，喀痰中好酸

れていたが，COPD でも有することがあるのでその存

球 比 率 は 3％ に 低 下 し ACT ス コ ア は 24 点 に 上 昇，在は必ずしも診断の根拠にはならない2）3）．夜間〜早朝のFEV1 も 2.03 L（74.9％）まで改善した．COPD に喘息

胸苦しさ，喘鳴は喘息の特徴的な初期症状であるが，高が合併していることを診断するため，アセチルコリン

齢者では気道閉塞が進行し，不可逆性に陥ると典型的な（acetylcholine：ACh）吸入誘発試験を行ったところ，症状から逸脱し労作時の息切れを訴える場合がある．さ

20,000 μg/ml の吸入においても FEV1 の低下は 20％未らに，COPD でも喘鳴を生じることがある．これらの満であった．この結果は気道過敏性の亢進は伴っていなため，高齢者では臨床症状，通常の肺機能検査，およびいことを示している．チオトロピウム，フルチカゾン/

可逆性試験に基づいて両者を鑑別することは必ずしも正サルメテロール配合剤の吸入を中心に加療を継続してい確ではない．最終的に，好酸球性気道炎症の存在，およるが，症状は安定し，肺炎の併発，急性増悪は生じていび気道過敏性の亢進を検索することが診断の精度をいっない．

そう高める．

考

気道過敏性試験においてアセチルコリンの吸入を用い察た 標 準 法 で は， 健 常 者 と 喘 息 と の 識 別 域 は，5,000〜

COPD と高齢者喘息との鑑別診断は困難をきわめる

両者の閾値にはオー
10,000 μg/ml と報告されているが10），場合があるだけでなく，それぞれ独立した疾患と考えら

バーラップがあるので境界域の場合は鑑別が困難である．

れているにもかかわらず，ある程度の頻度で合併するこ

最近，喘息診断におけるメサコリン（methacholine）吸とが報告されている4）．しかし，臨床において客観的な入誘発試験試験の有用性が検討され11），その報告，およ

評価に基づいて両者の合併を確認することは，一般的にびその中で引用されている 10 報の論文に記されているはあまり行われていないのが実情である．本症例は，安感 度， 特 異 度 の 平 均 値（n＝11） は， そ れ ぞ れ 78.3±

定期の喀痰中に好酸球が存在したが，定量分析では比率

14.6，80.2±15.9％であった．本症例は，アセチルコリ

が 2％であったため有意な好酸球性気道炎症ではないと

ン吸入誘発試験における閾値は 20,000 μg/ml 以上で，

．COPD の治療経過中に，喘鳴，呼吸困難

識別域を大きく超えているので気道過敏性試験は確実になど喘息の急性増悪に類似した症状を呈し，喀痰中の好陰性と判定できる．これまでの報告に基づくと，本症例

酸球数が著明に増加していたため，高齢発症の喘息の併が真に喘息ではない確率は 80.2％，喘息であるにもかか

判断した

5）
6）

発である可能性が疑われた．好酸球の気道への浸潤が増わらず検査陰性となった確率は 21.7％と考えられる．こ悪する以前から使用していた薬物は，すべてその後も投れらの点を踏まえると本症例が喘息である可能性は低与を継続しているが，好酸球の再上昇が認められないい．

（Fig. 4）．さらに，経過中にその他の薬物の使用歴がな

COPD の病態において，好酸球性気道炎症の役割はいので薬物アレルギーに由来した反応である可能性は否

いまだ詳細不明である．これまでの報告では，COPD

定的と考えられる．

の増悪時に気道への好酸球浸潤が示されている12）〜14）．さ以前の症例報告では，FEV1 が著明に低値（1.0 L 未満）

らに，COPD の安定期にも好酸球が気道に浸潤していのため気道過敏性試験（アセチルコリン吸入誘発試験）

ることが認められ，喀痰の定量分析では，約 38％の症が困難で喘息の鑑別に至らなかった ．本症例では例に好酸球が有意（3％以上）に上昇していることが報FEV1 が保たれていたため気道過敏性試験を実施した結

告されている15）16）．自験においても，喘息の症状がなく，

7）

果，喘息に特徴的な病態である気道過敏性の亢進は認め

20 pack-year 以上の喫煙歴があり，画像的に肺気腫を有られなかった．それゆえに，少なくとも典型的な喘息のする COPD（I〜III 期）のなかで 6ヶ月間以上症状がな

病態が COPD に併発したのではなく，好酸球性気道炎

い38例を対象として喀痰検査を行った結果，22例（57.9％）

好酸球性気道炎症を伴う COPD

203に好酸球が存在し，13 例（34.2％）に有意な上昇が認め症に効果的であるので，両者の鑑別診断にこだわることられたが，病期分類（重症度）との有意な相関はなく，はなく，好酸球性気道炎症の検索を行う．そして，そのアセチルコリン吸入誘発試験が実施できた症例では気道

結果に基づいて ICS，ICS/LABA 配合剤を投与して患

過敏性の亢進は伴っていなかった ．これらの結果は，者の状態を改善することに主眼を置くことが推奨され

COPD に は好 酸 球性 気道炎症 が病態に関与し ている

る．

17）

phenotype が存在する可能性を示している．

本症例のように，喘息（特に高齢者喘息）と COPDICS は好中球性気道炎症である COPD には基本的にの鑑別には好酸球性気道炎症の存在，気道過敏性の亢進

効果が乏しく，COPD のガイドラインでは，III 期以上の検索が有用である．好酸球性気道炎症を有する COPDの重症で，急性増悪を繰り返す患者に使用することを推の phenotype が存在することを認識し，気道炎症の検索，

奨している ．しかしながら，実際の臨床ではガイドラ

およびその制御に焦点を当てた管理を確立する必要があ

インの概念とは乖離し，比較的多くの症例に ICS が投

る．

2）
3）

与されている．COPD を対象とした大規模臨床試験で引用文献ある UPLIFT 試験では，登録症例の 74％に ICS が投与され，46％に ICS/LABA 配合剤が用いられていた18）．
この実情は，COPD にはステロイド薬が有効である症
例が，少なからず存在することを示唆している．その機序として，この疾患に潜伏する好酸球性気道炎症が，重要な役割を果たしている可能性が考えられる．COPD
では，重症度が高くなるとステロイド薬が効果的な病態が認められることは報告されていない．そして，上記の報告のように COPD の重症度と無関係に好酸球性気道炎症が存在するならば ，この疾患に対する ICS の投与
17）についてガイドラインが示すような，重症度に基づく限定的な使用法は科学的根拠に乏しいので，慎重に再検討する必要がある．さらに，COPD に対する高用量の ICS
は肺炎を起こしやすくする可能性が報告されているので19），ステロイド薬の投与には客観的な指標を確立することが望まれる．
本症例は，ステロイド薬により症状，肺機能の改善，

1）Fabbri LM, Romagnoli M, Corbetta L, et al. Diﬀerences in airway inﬂammation in patients with ﬁxed
airﬂow obstruction due to asthma or chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care
Med 2003; 167: 418‑24.
2）Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease（GOLD）. Global Strategy for the Diagnosis,
Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO Workshop
Report. 2007.
3）日本呼吸器学会 COPD ガイドライン第 3 版作製委員会（編）．COPD（慢性閉塞性肺疾患）診断と治療 の た め の ガ イ ド ラ イ ン． 東 京： メ デ ィ カ ル レ
ビュー社．2009.
4）Gibson PG, Simpson JL. The overlap syndrome ofasthma and COPD: what are its features and how
important is it? Thorax 2009; 64: 728‑35.

良好な経過が得られている．喀痰中好酸球比率 3％以上

5）Green RH, Brightling CE, McKenna S, et al. Asthmaのため ICS を投与した群と，3％未満であったため ICS

exacerbations and sputum eosinophil counts: a ran-を投与しなかった群の臨床経過を 1 年間追跡すると，前者は喀痰中の好酸球比率はほとんど正常範囲内に改善し，観察期間中に増悪は生じなかったが，後者では 3 例が急性増悪に陥り，胸苦しさ，喘鳴などの症状が出現した．
このとき，好酸球性気道炎症の増悪も伴い，喀痰中の好酸 球 比 率 が 3％ 未 満 か ら 20％ 以 上 ま で 著 明 に 増 加 した17）．この結果は，COPD の好酸球性気道炎症を制御することは長期管理の質を向上させ，それには ICS が有効であることを示している．
気道過敏性試験は，高齢者喘息と COPD との鑑別にdamised controlled trial. Lancet 2002; 360: 1715‑21.
6）久米裕昭，武田直也．肺機能および喀痰検査からみた末梢気道炎症の評価と HFA-134a-BDP（キュバールTM）の治療効果．アレルギー・免疫 2005; 12: 484‑9.
7）久米裕昭，辻清太．好酸球性気道炎症により急性増悪に陥った COPD の一例

高齢発症の気管支喘息との鑑別．Int Rev Asthma 2009; 11: 72‑8.
8）杉山公美弥，相良博典，足立満，他．気管支喘息の早期診断基準の提言．アレルギー 2008; 57: 1275‑
83.

は有用であるが，それほど普及していない．さらに，高9）久米裕昭，武田直也，池ノ内紀祐，他．症状が安定齢者では肺機能が低下しているのでその検査ができない

している気管支喘息患者に潜む好酸球性気道炎症ことも多い．このような状況下では，正確な鑑別診断を基盤とした診療は期待できない．しかし，好酸球性気道
炎症を有する COPD が存在し，その制御が長期管理の質と安全性を保障させるならば，ICS は好酸球性気道炎

気道炎症と肺機能との乖離．呼吸 2007; 26: 481‑6.
10）牧野荘平，池森亨介，福田健，他．気管支喘息におけるアセチルコリン吸入試験の標準法の臨床的検
討．アレルギー 1984; 33: 167‑75.

204

日呼吸誌

2（3），201311）Sumino K, Sugar EA, Irvin CG, et al. Methacholine

chronic obstructive pulmonary disease. J Allergy
Clin Immunol 1993; 92: 537‑48.

challenge test: diagnostic characteristics in asth-16）Leigh R, Pizzichini MMM, Moris MM et al. Stable

matic patients receiving controller medications. J
Allergy Clin Immunol 2012; 30: 69‑75.

COPD: predicting benefit from high-dose inhaled12）Saetta M, Di Stefano A, Maestrelli P, et al. Airway

corticosteroid treatment. Eur Respir J 2006; 27:

eosinophilia in chronic bronchitis during exacerba-

965‑71.

tions. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: 1646‑

17）久米裕昭，辻52.

清太，塚本敬造，他．慢性閉塞性肺疾患に潜伏する好酸球性気道炎症に対する制御の意

13）Fujimoto K, Yasuo M, Urushibata K, et al. Airway

義と吸入ステロイド薬/長時間作用性β2 刺激薬配合

inﬂammation during stable and acutely exacerbat-剤の有用性―あらたな臨床病型の可能性―．アレル

ed chronic obstructive pulmonary disease. Eur

ギー・免疫 2010; 17: 2056‑65.
18）Tashikin DP, Celli B, Senn S, et al. A 4-year trial of

Respir J 2005; 25: 640‑6.
14）Saetta M, Di Stefano A, Maestrelli P, et al. Airway

tiotropium in chronic obstructive pulmonary dis-eosinophilia and expression of interleukin-5 protein

ease. N Engl J Med 2008; 359: 1543‑54.
19）Calverley PM, Anderson JA, Celli B, et al; TORCH

in asthma and in exacerbations of chronic bronchitis. Clin Exp Allergy 2006; 26: 766‑44.

Investigators. Salmeterol and fluticasone propio-

15）Lacoste JY, Bousequet J, Chanez P, et al. Eosino-nate and survival in chronic obstructive pulmonary

philic and neutrophilic inflammation in asthma,disease. N Engl J Med 2007; 356: 775‑89.

Abstract

A case of COPD accompanied by eosinophilic airway inflammation
Keizo Tsukamoto, Hiroaki Kume, Osamu Nishiyama, Takashi Iwanaga,
Hirokazu Nakajima and Yuji Tohda

Department of Respiratory Medicine and Allergology, Kinki University Faculty of Medicine
A 72-year-old man, an ex-smoker（26.3 packs a year）,had a mild cough for several years. Obstructive lungdamage（FEV1/FVC ＜ 70％, ％ FEV1 ＜ 80％）was shown in the spirometry that was performed because of clinical symptoms and his history of smoking. No obvious findings were seen on a chest roentgenogram; in contrast,
low attenuation areas were spread out at the bilateral upper lobes in the lungs on a chest high-resolution chest
tomography（HRCT）.The number of eosinophils was increased modestly（2％）in the quantitative analysis byusing sputum expectorated spontaneously. This case was diagnosed as chronic obstructive pulmonary disease（COPD）, stage II, as a result of smoking-induced emphysema. A long-acting anticholinergic agent and a long-acting β2-agonist were inhaled daily. However, two months later this case was hospitalized because a wheeze anddyspnea had developed. The percentage of eosinophils had markedly increased to 36％. This exacerbation
seemed to be mediated by eosinophilic inflammation in the airways similar to that of bronchial asthma. After anadministration of glucocorticoids, the symptoms improved promptly, and the infiltration of eosinophils had roughly returned to normal. To determine whether bronchial asthma is complicated in this case of COPD, we performed an acethylcholine provocation test. The result of this examination indicated no airway hyperresponsiveness. In conclusion, this patientʼs disease was diagnosed as COPD with eosinophilic airway inflammation, notbronchial asthma. This case may be a novel phenotype of COPD.