腸内細菌叢の代謝制御型ヨーグルトの開発とその機能
松

本

光

晴

(協同乳業株式会社 研究所 技術開発«çôÓ〒1900182 東京都西多摩郡日m出町平井201)

Development and application of functional yogurt that upregulate
polyamine production by controlling the metabolism of commensal
intestinal microbiota
Mitsuharu Matsumoto(Dairy Science and Technology Institute, Kyodo Milk Industry Co. Ltd.

201 Hirai, Hinde-machi, Nishitama-gun, Tokyo 1900182. Japan)

要旨
腸内細菌叢m代謝産物n#吸収T’宿主m細胞j直接的j作用X‘^ƒ健康/疾病g深N関•beC‘"äô«çÄn腸内細菌叢j直接的j働LJP‘力˜秘ƒ^食品fA‘K#複雑且c個体差m大LC腸内細菌叢m代謝産物˜制御X‘mn極ƒe困難f#代謝産物˜標的gVe開発T’^äô«çÄn存在ViJb^"細胞健全性m維持j関•‘Ùæ›Ûïn#加齢j伴C生体内濃度K低下X‘
K#生体外J‹補充K可能f#腸内細菌叢n主要i外因性Ùæ›Ûï供給源fA‘"腸内細菌叢m代
謝˜ 変化 T Z# 安定 的 jÙ æ› Û ï産 生 ˜誘 導X ‘ 方法 gV e #› ç© Ç ïg ÏÑ œ ¶μ 菌
（LKM512株）m併用投与法（Arg＋Bif）˜見出V#Rm機序gVe#複数m細菌«çôÓm独立V^生存戦略j関•‘代謝系K絡‚「腸内ËŸÒæ¿Å・Ùæ›Ûï生合成機構」˜遺伝子èÕçf解明V^"Arg＋Bif m経口投与f#Ú¡μjIP‘寿命延伸IŠr加齢時m学習記憶力wm効果K認ƒ‹’^"}^#ÓÄè¿³ï産生菌IŠr\m合成遺伝子破壊株（非産生菌）m単独定着ÊÄÌŸ¥ôÄÚ¡μ˜作製V#腸内細菌由来ÓÄè¿³ïjŠ‘大腸m上皮細胞増殖亢進g粘膜固有層m抗炎症性ÚªéÑšô´m分化誘導˜認ƒ#T‹jR’‹現象K#ÓÄè¿³ïJ‹変換T’^μÖçÛ´ïjŠ‘真核生物翻訳伸長因子 eIF5A mËŸÓ³ï化˜介Ve誘導T’‘Rg˜認ƒ^"Arg＋Bif 含有äô«çÄ˜作製V#BMI K高ƒm健常成人˜対象j無作為化二重盲検試験˜実施V#糞便IŠr血中Ùæ›Ûï濃度上昇j成功X‘g共j#Ùæ›Ûïm機能f説明可能i血管内皮機能m改善効果K得‹’^"1.

説｣1)˜提唱Ve110年以上経過V^現在#我K国˜

n W ƒ j含‚多Nm先進国IŠr新興国m市場fn#膨大i

Ý½Ç¯ÑK腸内腐敗g老化m関係j着目V#機種類m機能性äô«çÄK販売T’eC‘"\m多能性食品m原点g„CG‘「äô«çÄ不老長寿

Nn#äô«çÄ中jÓéÌŸ¥ÂœªμK付加T’eIŒ#\m作用機序n#「腸内細菌叢K改善T

Tel042
597
5911，Fax042
597
5910
E-mail: m-matumoto＠meito.co.jp

Vol. 70. 2020’#宿主j有益i作用K生W‘」gT’eC‘"大― 86 ―

局的jnRm解釈j間違CniCK#科学的£ÏÃ2.

ïμn脆弱i„mK大半˜占ƒ‘"近年m次世代

腸内細菌叢由来m代謝産物³ô¬ï±ô˜用C^Ý»®ÊÜ解析f判明V^腸

腸内細菌叢n#食事由来m未消化物†分解物（未内細菌叢m構成細菌m多様性g個体差˜考慮X‘

吸収物質）#生体由来m粘液†剥離細胞由来物質等

g#Rm作用機序m基盤gibeC‘「腸内細菌叢

˜吸収・利用V#低分子m二次代謝産物˜産生V#m改善」m定義X‹#曖昧gibeC‘mK現状f\m一部˜菌体外j放出X‘"筆者‹K同腹m無菌

A‘"筆者n#医師主体m学会等f講演V医師m考Ú¡μg\’j通常細菌叢˜定着TZ^Ú¡μm結G˜聞N機会K多CK#大半m医師m意見n#機能

腸内容物˜¨ßÐåæô電気泳動―飛行時間型質量性äô«çÄ（ÓéÌŸ¥Âœªμ）K予防医学j

分析装置（ CETOFMS）fÝ»ØéôÜ解析˜V

有用iÀôçfA‘可能性˜認ƒcc„#現状n単^結果#両群間m差異n大LN（図 1a）#同定T’i‘現象論j過MY#疾病予防gm因果関係n極ƒ^成分m約43［77／179種類m化合物#後述X‘

e乏VCgCE„mfA‘"将来#機能性äô«çÙæ›Ûï（ÓÄè¿³ïgμÖçÛ´ï）„含‚］Ä（ÓéÌŸ¥Âœªμ）K#超高齢社会j突入V

n腸内細菌叢定着Ú¡μjICe高濃度f#腸内細^我K国m健康寿命延伸m^ƒm有用iÀôçgi

菌叢由来m化合物fAb^2)（図 1b ）"一般的j栄Œ#T‹j\m市場˜拡張X‘^ƒjn#R’‹˜

養学fn#大腸n水分#ÛÉåçIŠr一部m脂溶

摂取X‘Rgf#腸管腔内f何K生WeIŒ#\’性Ï»Ûïm~˜吸収X‘gT’eC‘"VJVi

KhmŠEj生体j作用X‘mJgCEÝ¦Ç¶ÜK‹#我々K無菌Ú¡μg腸内細菌叢定着Ú¡μm

˜遺伝子・分子èÕçf解明V#T‹j\’˜制御

結腸内容物#結腸組織#血液（血漿）#脳（前頭前fL‘技術˜反映TZ^äô«çÄm開発K不可欠皮質）˜Ý»ØéÛªμ解析V#各化合物m群間比g考G‘"

˜比較V^結果#結腸管腔内m低分子化合物m約

腸管腔内J‹吸収T’#宿主細胞˜直接的j刺激

37 #約 13 IŠr約 3.5 n#\’]’結腸組X‘g考G‹’‘腸内細菌叢由来m低分子代謝産物

織#心臓血漿IŠr前頭前皮質gm群間比K類似V

n#Ý¦Ç¶Ü解明j繋K‘重要因子fA‘"筆者

eIŒ#大腸管腔J‹大腸組織#血液†脳中枢j移

n長年#腸内細菌叢由来m遊離低分子代謝産物m研

行VeC‘可能性˜示V^3,4) "後述X‘K#Ùæ

究˜進ƒ#\m中f„生理活性物質Ùæ›Ûïj着›Ûïj関Ven#大腸上皮細胞j移行X‘Rgn

目VeL^"約 20 年m研究jŠŒ#腸内細菌叢m

検証済~fA‘5)"Rm結果n#代謝産物m一部nÙæ›Ûï産生˜誘導X‘技術m開発j成功V#\

宿主m細胞j作用V#健康/疾病j関与VeC‘可mÝ¦Ç¶Ü˜遺伝子èÕçf解明X‘g共j#腸能性˜示VeC‘"

管腔内Ùæ›Ûï産生誘導KÚ¡μw及{X効果m

3.

検証g\m分子èÕçfm作用機序m解明j取Œ組

細胞m健全性j不可欠iÙæ›Ûï

™fL^"T‹j#最終的jRm技術˜反映TZ^

Ùæ›Ûï（主gVeÓÄè¿³ï#μÖçÛ´äô«çÄ˜作製V#ÎÄ加齢性疾患（動脈硬化予ï#μÖçÛï）n›ÛÊ基˜二c以上含‚低分子防）wm応用f有用iÃô»˜得^mf紹介X‘"

m塩基性物質fAŒ#原核生物J‹z乳類IŠr高2014 年j„本誌jÙæ›Ûïm機能j関X‘総説

等植物j至‘}f全em細胞内j普遍的j存在X

˜書JZe頂C^K#本稿fn#\’以降m研究成‘"動物細胞内fmÙæ›Ûï代謝系˜図 2 j示

果˜中心j紹介X‘"

X"Ùæ›Ûïn¥çÇ½ï˜前駆体gVe#律速
酵素¥çÇ½ïÃ¦çØ¨³åô¸（ ODC ）jŠŒÓÄè¿³ïK合成T’#T‹jμÖçÛ´ï#μÖçÛïm順f合成T’‘"}^#逆m流’m分― 87 ―

乳

業

技

術

図1

無菌Ú¡μg通常菌叢定着Ú¡μm結腸内容物Ý»ØéôÜm比較（a)無菌Ú¡μg菌叢定着Ú¡μm結腸内容物Ý»ØéôÜÍ»ôïm差異（階層型ªåμ»ô解析）（b)Ùæ›Ûïm濃度

図2

CETOFMS Ý»ØéÛªμ解析V#内部標準gm相対面積値f表示V^"

動物細胞内mÙæ›Ûï代謝経路
酵素n四角f囲~#白抜Ln合成系#\’以外n分解・抑制系˜示X"Ornithine decarboxylase（ODC）
g S adenosylmethionine decarboxylase ( SAMDC ）K本合成経路m律速酵素gi‘" SAMDC n# S adenosylmethionine ˜ 脱 炭 酸 V # decarboxylated S adenosylmethionine ( dcSAM ） ˜ 合 成 # T ‹ jdcSAM m›ÛÊÓéÐç基K spermidine synthase (SPDS ）jŠŒÓÄè¿³ïj付加T’μÖçÛ´

ïK#同様j spermine synthase ( SPMS ）jŠŒμÖçÛ´ïj付加T’μÖçÛïK合成T’‘"分解系„備•beIŒ#μÖçÛïn spermine oxidase ( SMO ）jŠŒ直接的j#A‘Cn spermidine /spermine N1 acetyltransferase ( SSAT ）g polyamine oxidase ( PAO ）jŠ‘ 2 段階fμÖçÛ´ïj
変換T’‘"μÖçÛ´ïn spermidine/spermineN1acetyltransferase (SSAT）g polyamine oxidase(PAO ）jŠŒÓÄè¿³ïj変換T’‘"Antizyme n#Ùæ›ÛïjŠ‘É§ÂœÒ・ÑœôÅÌ¿ªm„g#ODC ˜分解VÙæ›Ûï濃度調整˜担E"大半m生命現象j対X‘生理活性nμÖçÛï#μÖçÛ´ï#ÓÄè¿³ïm順f強C"

Vol. 70. 2020

― 88 ―

解経路„存在V#T‹j#高濃度時j ODC ˜分解

A‘"食餌由来mÙæ›Ûïn#z{全eK小腸内X‘›ï½²ŸÜgCE»ïÍª質„備•beI

f生体j吸収T’‘15) "一方f#我々n#大腸管

Œ#正常細胞jICen細胞内濃度K厳密j制御T

腔内mÓÄè¿³ïgμÖçÛ´ïn腸内細菌叢由’eC‘"R’n#細胞活動jICe極ƒe重要i

来fA‘Rg˜確認V^2)"更j#高齢者†›èç

生理活性物質fA‘Rg˜示唆VeC‘（Ùæ›Û©ô患者型m腸内細菌叢mÎÄn健常成人g比較V

ï代謝系j関Ven詳細ièÏáô6,7) KA‘mfe糞便Ùæ›Ûï濃度K低CRg„見出V^16,17)"

参照T’^C）"

T‹j#R’}fj回収V^約200名m日本人m平細胞活動jIP‘Ùæ›Ûïm役割n#細胞増殖

均糞便Ùæ›Ûï濃度g大腸管腔m内容物量（400†分化#核酸m保護作用（抗変異原性#Ý½ç化異ml)18)˜Õôμj算出V^大腸管腔内j存在X‘平常m抑制)8,9) #真核生物jIP‘翻訳伸長因子 eu-

均Ùæ›Ûï量n約 300 mmol fAb^（未発表#karyotic initiation factor 5A （ eIF5A ）mËŸÓ³Ãô»蓄積中jcL変動X‘可能性AŒ）"一方#

ï化g称T’‘翻訳後修飾（μÖçÛ´ïKËŸÓ

高Ùæ›Ûï食材J‹得‹’‘Ùæ›Ûï量13,19)˜³ï化m唯一m基質gi‘）#¥ôÄÑš´ôm促

算出V^結果#例Go#納豆（ 50 g ）n 50 mmol #進等K挙Q‹’‘"Xi•`#·ïÄåçÅ«ÚjÒçô ½ô ¶（ 50 g ） n 22 mmol #Ò é¿ ¯æô

深N関与X‘細胞m健全性（正常活動m維持）j不（ 100 g ）n 61.5 mmol fAŒ#腸内細菌叢由来Ùæ

可欠i物質fA‘"Ú¡μmÙæ›Ûï生合成経路›Ûï量n食事成分j勝‘g„劣‹iC外因性Ùæ

m破壊jŠŒ#正常i発育K阻害T’#殆hn胎生›Ûïm供給源fA‘RgK認ƒ‹’^"}^#食致死˜誘発X‘Rgn#\m重要性˜裏付PeC

事由来Ùæ›Ûïn生体j吸収T’’o消失X‘一‘"細胞m健全性維持j伴C#様々i臓器†組織

過性fA‘K#腸内細菌由来Ùæ›Ûïn#腸内細f#且c様々i疾病j対Ve#Ùæ›Ûïm効果n

菌K活動VeC’o継続的j供給V続P‘RgK期

期待fL‘10)"

待fL‘"以上ŠŒ#筆者n#「腸内細菌叢m代謝Qb歯類fm研究f#各臓器・組織中mÙæ›Û

制御fÙæ›Ûï産生˜誘導V#継続的且c多量jï（特jμÖçÛ´ï）m生合成能IŠr濃度K加

生体w供給fL’o細胞健全性K維持T’#健康寿

齢j伴C減少X‘RgK知‹’eC‘11,12,13)"ÎÄ

命延伸j繋K‘」g仮説˜構築V20) #研究˜進ƒjICe„#百寿者m血中Ùæ›Ûï濃度K 60 ～eL^"

80 歳代m濃度ŠŒ大幅j高N# 30 ～ 50 歳代m濃度5.

j近C値˜示V14) #生体内Ùæ›Ûï濃度˜高N

腸内細菌由来Ùæ›Ûïm大腸上皮粘膜健全化作用維持fLeC‘個体K生L残beC‘g推測T’‘"R’‹J‹#筆者n#細胞内Ùæ›Ûïm減少

腸内細菌叢由来Ùæ›Ûïm機能˜精度高N検証

K#細胞m健全性m破綻˜導NRgf老年病mÄæX‘目的f#μÖçÛ´ïgμÖçÛïm前駆体§ôji‘g考G#反対j#細胞内Ùæ›Ûï濃度f#ÎÄm大腸管腔内f最„濃度K高CÓÄè¿³

˜維持fL’o健康寿命m延伸K可能ji‘g仮説

ïj着目V#ÓÄè¿³ï˜産生X‘野生型大腸菌

˜構築X‘j至b^"（PUT 産生菌）gÓÄè¿³ï合成酵素遺伝子˜破4.

壊V^大腸菌（非産生菌）˜\’]’無菌Ú¡μw

外因性Ùæ›Ûï供給源gVem腸内

単独定着TZ^ÊÄÌŸ¥ôÄÚ¡μ˜作製V#大細菌叢

腸管腔内mÓÄè¿³ï濃度m~K異i‘ÞÃç˜

生体内Ùæ›Ûï合成（内因性Ùæ›Ûï）K減

構築V#大腸上皮粘膜wm影響˜調x^5)"\m結少Ve„#外因性Ùæ›Ûïf補填K可能fA‘"

果#PUT 産生菌定着Ú¡μfn#大腸上皮細胞m

外因性Ùæ›Ûïn食事A‘Cn腸内細菌叢由来f

増殖促進（図 3a ）IŠr大腸粘膜固有層m抗炎症― 89 ―

乳

業

技

術

図3

ÓÄè¿³ï産生大腸菌（ PUT 産生菌）IŠr\m合成系破壊菌（非産生菌）m単独定着ÊÄÌŸ¥ôÄÚ¡μjŠ‘大腸上皮粘膜wm影響（a)大腸上皮組織m EdU ›¿·Ÿ顕微鏡像"EdU ˜取Œ込™_増殖中m細胞n蛍光色˜発X‘^ƒ本写
真fn白N検出T’‘"（b)Ñéô±ŸÄÝÄæôjŠ‘大腸粘膜固有層中mÚªéÑšô´集団m解析
例（左）g各群m抗炎症性ÚªéÑšô´m細胞数（右）"PUT 産生菌定着Ú¡μm大腸粘膜固有層fn#
CX3CR1high 抗炎症性ÚªéÑšô´K非産生菌定着Ú¡μ†無菌Ú¡μg比較V#多CRgK認ƒ‹’^"p＜0.001"（c)DSS 誘導性大腸炎j対X‘影響"非産生菌定着Ú¡μfn#大腸炎m症状m一cf

A‘大腸長m短縮g出血K観察T’^"PUT 産生菌定着Ú¡μfn#非産生菌定着Ú¡μg比較V#病態μ¯›K低Ng生存率K高Jb^"

型ÚªéÑšô´m分化誘導（図 3b）K認ƒ‹’#’^"同WN eIF5A mËŸÓ³ï化K関与VeC

腸内細菌由来ÓÄè¿³ïK大腸上皮粘膜m健全化‘¥ôÄÑš´ô˜Ú¡μ大腸切片f検出V^gR

j関与VeC‘RgK証明T’^"}^#安定同位“#PUT 産生菌定着Ú¡μf#¥ôÄÑš´ôK

体åÕç化解析f#腸内管腔中m遊離ÓÄè¿³ï

強N誘導T’eC^"»ôï¥ôÌôK非常j早C

KR’‹m細胞内j取Œ込}’#μÖçÛ´ïw変

大腸上皮細胞fm¥ôÄÑš´ôm意義n今後m検換T’‘RgK証明T’^"T‹j#大腸¥ç§Ê

討課題fA‘K#上皮細胞m増殖j重要i役割˜担ŸÅA‘Cn骨髄由来ÚªéÑšô´˜用C^培養

beC‘g推測VeC‘"最後j#R’‹mÊÄÌ系実験je#大腸上皮細胞m増殖促進IŠr抗炎症Ÿ¥ôÄÚ¡μf DSS 大腸炎˜誘発TZ^結果#性ÚªéÑšô´m分化誘導n#μÖçÛï合成阻

PUT 産生菌定着Ú¡μn非産生菌定着Ú¡μg比

害剤A‘CnËŸÓ³ï阻害剤f抑制T’‘Rg等

較V#腸炎病態μ¯›m緩和IŠr生存率m上昇K

J‹#細胞内f変換T’^μÖçÛ´ïK eIF5A

認ƒ‹’^（図 3c）"以上ŠŒ#腸内細菌叢m代謝産物fA‘ÓÄè¿mËŸÓ³ï化˜介Ve作用VeC‘RgK認ƒ‹Vol. 70. 2020

― 90 ―

³ïn#生体j移行V細胞内fμÖçÛ´ïwg変

昇V（図 4a）#T‹j血中μÖçÛ´ï濃度K有意

換T’#μÖçÛ´ïm eIF5A ˜介V^作用jŠ

j上昇V^（図 4b）"R’n#腸内細菌叢由来ÓÄŒ大腸粘膜層m健全化j寄与X‘RgK証明T’è¿³ïK生体内j移行V#μÖçÛ´ïj変換T^"}^#R’n腸内細菌叢g宿主m両者K関与X’^Rg˜示唆VeC‘23～27) "}^# Arg IŠr‘共役的i代謝（ symbiotic metabolism）jŠ‘生ÏÑœ¶μ菌（ LKM512 株）˜単独／併用f 12 ò

理活性物質産生gCE新VC概念m提示f„A‘"

月齢Ú¡μj半年間投与Ve比較V^gR“#併用6.

f最„効果K強Jb^27) "発見当時#併用f効果

安定的且c高濃度j腸内Ùæ›Ûï濃K高}‘理由n謎fAb^K#\m後m研究f#\

度˜高ƒ‘技術（機能性食品）m創出


m理由n解明T’^（下記「Ùæ›Ûï産生機構」

Ùæ›Ûï産生細菌m探索

m章j記述）"

腸内細菌叢m代謝変化˜誘導X‘^ƒjn#菌叢変化†代謝産物刺激K必要g考G#我々n耐酸性K



Arg gÏÑœ¶μ菌m併用投与jŠ‘健康寿命延伸効果（Ú¡μ）

強 N # 腸 管 内 f 増 殖 f L ‘ Ï Ñ œ ¶ μ 菌 （ Biˆdobacterium animalis subsp. lactis LKM51221,22)）

14 ò月齢 ICR Ú¡μ（日本人平均寿命換算X‘

˜選出V#複数m小規模iÎÄ摂取試験f糞便Ùæ

g 40 歳代後半j相当）wm Arg gÏÑœ¶μ菌m›Ûï濃度˜上昇TZ‘Rg˜確認V^23～25) "V

併用経口投与（ 3 回/週）˜行b^結果#有意i寿

JViK‹#\m有効性n個体差K大LN#十分j

命延伸˜認ƒ^（図 4c)27)"国内外m他m«çôÓ

便中Ùæ›Ûï濃度K上昇ViC被験者K存在V#„Ùæ›Ûïm経口投与jŠ‘Ú¡μm寿命延伸効

特j低濃度m被験者fn効果K得‹’iC傾向K強果˜報告VeIŒ28～30) #外因性Ùæ›Ûïm供給

Jb^"ŠŒ安定的iÙæ›Ûï産生˜目指Ve#fÚ¡μm寿命延伸K得‹’‘Rgnz{間違CiÙæ›Ûï不含培地f生育X‘約300株m腸内細菌

Cg考GeC‘"Ú¡μ以外mÞÃç生物（³ã¡

˜糞便培養fÙæ›Ûï産生菌mμªæôÇï«˜´ã¡Ì£#線虫）jICe„#経口投与jŠ‘寿

試~^K#再現性KA‘Ãô»n得‹’iJb^"

命延伸効果K認ƒ‹’eIŒ31) #Ùæ›ÛïK生
物種˜超G^生命活動j普遍的j作用VeC‘Rg˜示唆VeC‘"Ùæ›Ûï産生誘導物質m探索\Rf発想˜転換V#腸内常在菌mÙæ›Ûï産

脳機能m維持j„着目V#Þæμ水迷路試験f学生˜誘導X‘物質m探索j切Œ替G^"食事成分m

習記憶力˜評価V^"投与開始前n両群間j差K無糞便Ý»ØéôÜwm影響˜考慮V#4 日間m統一

Jb^K#投与 6 ò月後（ 20 ò月齢）jn併用投食˜摂取V^被験者m糞便˜ CE TOFMS Ý»Ø

与群K対照群g比較V有意j成績K高N#加齢時méÛªμ解析V#同定T’^221成分J‹Ùæ›Û

学習記憶力j腸内Ùæ›Ûï濃度上昇m有効性K示

ï増強物質˜μªæôÇï«V^（統一食摂取V^

唆T’^（図 4d)27)"Ùæ›Ûïm血液脳関門m通

糞便˜解析X‘意義等n#本稿m主旨g異i‘^ƒ

過等#多Nm検討課題n存在X‘K#³ã¡´ã¡

別途解説記事26)˜参照頂L^C）"特j#ÎÄ糞便

Ì£jICe#高Ùæ›Ûï食jŠ‘加齢依存性記内f最„濃度K高N#且c活性K強CμÖçÛ´ï

憶力低下m抑制32) ˜nWƒ#Ùæ›Ûï合成阻害gμÖçÛïm前駆体fA‘ÓÄè¿³ïj着目

jŠ‘学習記憶m低下Kå¿Äf報告T’eI

V#食wm応用„考慮Ve安価f安全i物質˜糞便Œ33) #^gG血液脳関門˜通過ViNe„#迷走培養系f探索V^"\m結果#›ç©Çï（Arg）

神経#消化管×çÞï#或Cn臓器間É¿Äëôª

j強C作用˜見出V^27) "Qb歯類wm Arg 経口

˜介V^経路K存在X‘可能性K推測T’#現在研投与f#糞便内ÓÄè¿³ï濃度K濃度依存的j上究˜進ƒeC‘"― 91 ―

乳

業

技

術

図4

›ç©ÇïmÙæ›Ûï産生誘導効果g Arg gÏÑœ¶μ菌 LKM512 m長期投与m影響（a) 9 週齢雄性Ú¡μ（n＝8）j 3 時間m絶食後#›ç©Çï˜各濃度f強制経口投与V#3～4 時間後m
糞便抽出液中mÓÄè¿³ï濃度"p＜0.05（vs. 0 mg/body）"（b)頸静脈¦Çáôè挿入å¿Ä（雄性#9 週齢）j 3 時間m絶食後#›ç©Çï（0.9 mg/body）˜強制経口投与V経時的j採血V^（n＝5）"p＜0.05 （vs. pre-treatment 0 h ）"（ c)14ò月齢雌性Ú¡μwm Arg＋ Bif m強制経口投与（ 3 回／週）jŠ‘生存曲線（ Kaplan-Meier survival curve）"（ d )上記Ú¡μ˜用Ce Arg ＋Bif 投与前後jÞæμ水迷
路試験˜実施V^ÓéôÒ試験結果"決}b^場所jÓå¿ÄÑ¤ôÜ˜置L（水面下j置LÚ¡μJ‹
n見GiC）#3 回／日× 7 日m訓練˜繰Œ返V#最終日mÓéôÒ試験fnÓå¿ÄÑ¤ôÜ˜取Œ除L#\m£æ›˜遊泳V^時間˜比較V^"棒«åÑm色n遊泳£æ›˜ 4 分割V^位置（右上）˜示X"
p＜0.05（Student's t-test）#†p＜0.01（paired t-test）

7.




腸内Ùæ›Ûï生合成機構

複数菌種˜介V^ÓÄè¿³ï生合成・放出
Arg KhmŠEj変換T’‘mJ˜安定同位体å

当初#我々nÏÑœ¶μ菌K Arg J‹ÓÄè¿Õç解析f調x^"安定同位体åÕç化 Arg ˜添³ï˜産生VeC‘g考G#幾度giN培養条件˜

加V糞便培養V^結果#個々m腸内細菌jŠ‘「物変Ge実験˜繰Œ返V^K#培養液中mÓÄè¿³

質吸収―菌体内代謝―副産物放出」m連鎖K腸内環

ï濃度n上昇ViJb^"\Rf#腸内常在菌˜介

境中（糞便中）f生W#複数m菌種K関与V#各代

Ve産生T’eC‘g考G‘j至b^"

謝jŠŒ放出T’‘副産物（中間体）˜介Ve Arg
J‹ÓÄè¿³ï}f変換T’‘Rg˜見出V^

Vol. 70. 2020

― 92 ―

図5

安定同位体›ç©Çï˜用C^åÕç解析jŠ‘腸内細菌叢m集合的代謝経路m解明
窒素IŠr炭素˜安定同位体åÕçV^›ç©Çï（＋10）˜準備V#R’˜添加V^糞便˜培養後#菌体˜破壊ZYj抽出V^培養上清中j存在X‘›ç©Çï（＋10）J‹代謝（合成・分解）T’^化合物
˜ CETOFMS f追跡調査V^"左側m›ç©ÇïJ‹μÖçÛ´ï}fm直線的黒矢印n#®ÊÜ情報˜元jV^生合成経路f#単独菌体内fÓÄè¿³ï}f生合成T’‘（中間体n放出T’iC）g考G‹’eC^K#遊離中間体（³Äçæï†¥çÇ½ï）K培養液中j検出T’^"右側f斜ƒ上方向m太C黒矢印n逆方向（代謝K上流j遡‘）m想定外m代謝経路˜示X"点線矢印n#現時点f説明K困難i
変換˜示X"R’‹ŠŒ#様々i種類m腸内細菌K関与V#中間体m産生g放出#T‹jn逆方向wm代
謝„含™_集合的i代謝経路m存在K明‹Jjib^"（図 5)34)"R’n#®ÊÜ情報˜元jV^解析fn

m添加（3 菌培養）f増強T’^"T‹j#培養液発見困難i複雑系jŠ‘代謝経路m存在˜示V^重中m物質動態解析#培養条件変更（ pH #培養m順

要i知見fA‘"次j#ÎÄ腸内主要細菌«çôÓ番等）IŠr文献情報jŠŒ複合生合成経路m仮説（Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteo-

˜立案V#T‹j\m仮説j関連X‘遺伝子欠損菌

bacteria）J‹各々m代表的i細菌（合計14株）˜

株IŠr相補菌株˜用C^実験˜繰Œ返V^"\m

選出V Arg 含有培養液f混合培養V^結果#ÓÄ

結果# E. coli 等K保有X‘ Arg ˜利用V^耐酸性è¿³ï濃度K各菌株単独培養時平均（0.21 mM）

機 構 （ 副 産 物 g V e › « Ú ½ ï ˜ 放 出 ） g # E.

m約40倍（8.5 mM）j増加V^35)"

faecalis K保有X‘›«Ú½ï˜利用V^ ATP 産生機構jŠŒ#副産物gVeÓÄè¿³ïK腸内環


複数菌種˜介V^複合ÓÄè¿³ï生合成経路

境中j放出T’‘gCE#異菌種間m代謝経路K合m同定•Tb^「腸内ËŸÒæ¿Å・Ùæ›Ûï生合成機

上述m 14 株J‹ 2 菌種Ycm組合Zf混合培養構」˜発見V^（図 6 ）"T‹j#Rm反応n#Ï

V ^ 結 果 # Enterococcus faecalis g Escherichia coli

Ñœ¶μ菌m産生X‘酸˜Äæ§ôgVe作動X‘

m組合ZK突出Ve高濃度mÓÄè¿³ï˜産生V

RgK確認T’^"R’n#過去j報告K無C 3（ 8.0 mM ）#Rm産生量nÏÑœ¶μ菌 LKM512

菌種m独立V^生命活動j関与X‘代謝経路K組~― 93 ―

乳

業

技

術

図6

腸内ËŸÒæ¿Å・Ùæ›Ûï生合成機構m概要図
 ÏÑœ¶μ菌等m酸生成細菌由来m酢酸・乳酸等f#腸内環境K酸性化X‘（pH 低下）◯"Rm酸性化K

本機構mÄæ§ôgi‘" 酸性環境f生L残‘^ƒ›ç©Çï˜利用X‘耐酸性機構˜保有X‘腸内常在菌（E. coli 等）n#Rm◯

機構˜作動TZ菌体内 pH ˜中性j保c"\m際#環境中m›ç©Çï˜取Œ込~#菌体外j›«Ú½ï
˜放出X‘" ›«Ú½ï˜利用V^ ATP（£Éç©ô）産生機構˜保有X‘腸内常在菌（Enterococcus faecalis）n#◯
放出T’^›«Ú½ï˜取Œ込~#Rm機構˜作動TZe ATP ˜産生X‘" \m際#›«Ú½ï˜取Œ込~#副産物gVeÓÄè¿³ïK菌体外j放出T’#腸管内ÓÄè¿³ï
◯

濃度K上昇X‘"合•Tb^生理活性物質m生合成機構f#且c#\酸産生能力†他m代謝産物m影響g考G‹’‘K#’K遺伝子èÕçf解明T’eC‘点f極ƒe先進ÏÑœ¶μ菌株jŠŒ産生T’‘ÓÄè¿³ï量n

的i知見gib^35) "R’‹m 3 種m菌˜組~合大LN異i‘点n興味深C"•Z^ÊÄÌŸ¥ôÄÚ¡μ実験f„#大腸管腔内8.

fÓÄè¿³ïK産生T’‘RgK認ƒ‹’^"T

血管内皮機能˜»ô®¿ÄgV^ÎÄ
臨床試験‹j#E. faecalis n多NmÎÄm腸内j常在X‘主要細菌fA‘K# E. coli nÎÄ腸内fnÚŸÆô



腸内Ùæ›Ûï産生誘導äô«çÄfA‘^ƒ# E. coli m耐酸性機構j関与X‘遺伝

従来mÓéÌŸ¥ÂœªμA‘CnÓèÌŸ¥Â子（AdiA #AdiC）m×Þé«˜保有X‘ Fusobac-

œªμf腸内細菌叢˜改善X‘Rg˜目的gV^

terium varium ˜用Ce# E. faecalis gm組合Zfäô«çÄfniN#ÓéÌŸ¥ÂœªμgÓèÌ

混合培養IŠrÊÄÌŸ¥ôÄÚ¡μ実験˜行b^Ÿ¥Âœªμ（ÓéÌŸ¥Âœªμm栄養gVem

結果#ÓÄè¿³ïK放出T’‘Rg˜確認V^"意味„含ƒ）˜混合V^³ïÌŸ¥Âœªμf„i

R’n#腸内ËŸÒæ¿Ä・Ùæ›Ûï生合成機構

N#狙b^生理活性物質˜腸内細菌叢m代謝˜制御

n特定m菌種m組合Z（E. faecalis g E. coli）m~

Ve産生誘導X‘^ƒj必要i微生物（ÏÑœ¶μj該当X‘fniN#同様m耐酸性機構˜保有X‘

菌 LKM512 ）g物質（ Arg ）˜付加V^#全N新他m腸内常在細菌˜介Ve„機能X‘ÎÄ腸管内f

VC¯ï·ÓÄm次世代型äô«çÄgVe「腸内m普遍性˜有VeC‘Rg˜示唆VeC‘"iI#ÓÄè¿³ï産生誘導äô«çÄ（Arg＋Bif YG）」

Vol. 70. 2020

― 94 ―

˜作製V^"予備検討f#9 割以上mÎÄ（日本人）

V#R’K血管壁wm炎症細胞m集積˜導L動脈硬糞便中fÓÄè¿³ïK増G‘量m Arg gÏÑœ化K促進T’‘RgK報告T’eIŒ39) #Ùæ›¶μ菌 LKM512 量˜決定V^"ÛïjŠ‘¥ôÄÑš´ô誘導fR’K予防fL‘"事実#Ú¡μfnμÖçÛ´ïm経口投与K心

筋細胞m¥ôÄÑš´ô˜誘導V#心臓機能˜改善

動脈硬化予防gÙæ›Ûï
筆者n#既知mÙæ›Ûïm機能J‹#以下mÝ

X‘RgK報告T’eC‘29) "食由来μÖçÛ´¦Ç¶Üf生体wmÙæ›Ûï供給K動脈硬化予防

ï摂取量g心血管疾患æμªK負m相関性˜示X疫

j有効g考G準備˜VeL^"Ùæ›Ûïn炎症時学Ãô»n29) #Ùæ›Ûï供給jŠŒ#上記機能

j血管内皮細胞f誘導T’‘ Intercellular adhesion

K複合的j作用Ve動脈硬化K予防fL‘可能性˜molecules mæ§ïÅgi‘免疫細胞表面m接着分

支持VeC‘"子 Lymphocyte function-associated antigen 1 èÕç˜抑制V36) #R’‹m結合˜阻害V#免疫細胞ÎÄ臨床試験

m血管壁wm過剰移入˜防Og共j#末梢血単核球

BMI K高ƒm健常成人（平均年齢 45 歳）˜対象

m炎症性±ŸÄ¦Ÿï分泌„抑制X‘37) "R’‹j# Arg ＋ Bif YG IŠrÓå·Ø（ Arg gÏÑœjŠŒ#Óåôª形成前m免疫細胞m炎症惹起jŠ¶μ菌˜含}iCäô«çÄ）m 12 週間måï¼‘進展˜抑制X‘"}^#Ùæ›Ûïn血小板凝集

Ü化二重盲検並行群間比較試験˜実施V^"血管内抑制作用˜有VeIŒ38) #Óåôª形成後m血栓

皮 機 能 n # 非 侵 襲 性 f 再 現 性 K 高 C EndoPAT

形成m予防j„貢献X‘"}^#Ùæ›Ûïm¥ô

2000 （ Itamar Medical ）˜用Ce反応性充血指数ÄÑš´ô促進作用jŠŒ血管内皮細胞内m健全性（Reactive Hyperemia Index; RHI）˜測定V^"\

K維持T’# LDL ¯èμÂéôçm血管内皮下w

m結果# Arg ＋ Bif YG 群fnÓå·Ø群g比較V

m侵入抑制K期待fL‘"同WN血管平滑筋細胞me#血管内皮機能m変化量f有意j高値（＝改善）¥ôÄÑš´ô低下n#細胞死†細胞老化˜誘導

˜示V^（図 7a ）"群内変化f„ Arg ＋ Bif YG 群

図7

Arg gÏÑœ¶μ菌 LKM512 含有äô«çÄK血管内皮機能#血中Ùæ›Ûï濃度j与G‘影響（a)血管内皮機能（RHI）m変化量"RHI（Relative hyperemia index#反応充血指数）n#EndoPAT f
測定V^血管内皮機能˜表X数値fA‘"両手m指 2 本jÓéôÒ˜装着Ve指先m脈波˜計測X‘"途

中f片腕˜駆血V#駆血前後m脈波m差J‹算出X‘"箱qQ図mqQn 5値g95値#箱n四分位範囲（2575）#箱中m線n中央値˜示V#箱qQ図横j平均値（黒点）g標準誤差˜表記V^"p＜0.05（Two-way ANOVA）"（b)血管内皮機能（RHI）m群内変化"黒C太線n平均値˜表X"Arg＋Big
YG 摂取群n大半m被験者f改善V^RgK•J‘"p＜0.01（paired t-test）NS差iV"（c)血清Ùæ›Ûï濃度（摂取 12週目）" Arg ＋ Big YG 摂取jŠŒ生理活性˜有X‘μÖçÛ´ïK高濃度jib^"箱qQ図m説明n(a)g同W"― 95 ―

乳業

技術

fm~有意i上昇（＝改善）K認ƒ‹’^（図 7b）"2) Matsumoto M., Kibe R., Ooga T., Aiba Y.,

現在#血管内皮機能（RHI）K1.67未満mÎÄn将

Kurihara S., Sawaki E., Koga Y., and Benno

来m動脈硬化症æμªK高CgT’eC‘"本試験

Y.: Impact of intestinal microbiota on intesti-

f# Arg ＋ Bif YG 摂取f#Rm値m平均値K摂取

nal luminal metabolome. Sci Rep 2: 233,

前m1.50J‹1.81j増加V^Rgn#血管内皮機能(2012).

K危険域J‹正常域}f回復V^Rg˜示VeC3) Matsumoto M., Ooga T., Kibe R., Aiba Y.,‘"}^#血管内皮機能m改善˜裏付P‘ŠEj#

Koga Y., and Benno Y.: Colonic absorption of

Arg ＋ Bif YG 群fnÓå·Ø群g比較V#血小板

low-molecular-weight metabolites in‰uenced

数m変化量K有意j低N（＝改善）#収縮期血圧K

by the intestinal microbiome: a pilot study.

低C傾向˜示V^"R’‹n#\’]’#Óåôª

PLoS One 12: e0169207, (2017).

j裂P目K入b^Œ破綻V^ŒX‘Rgj起因X‘

4) Matsumoto M., Kibe R., Ooga T., Aiba Y.,

血小板凝集頻度m減少IŠr血管柔軟性m回復˜示

Sawaki E., Koga Y., and Benno Y.: Cerebral

唆VeC‘"}^#期待通Œ# Arg ＋ Bif YG 群nlow-molecular metabolites in‰uenced by intes-

Óå·Ø群g比較V#糞便中ÓÄè¿³ï濃度K有tinal microbiota: a pilot study. Front Syst Neu-

意j高N#同時j血清μÖçÛ´ïK有意j高濃度

rosci 7: 9, (2013).

fAb^（図 7c）"R’‹m結果n#Arg＋Bif YG

5) Nakamura A., Kurihara S., Takahashi D.,

m摂取jŠŒ腸内fÓÄè¿³ïK生合成T’生体

Ohashi W., Nakamura Y., Kimura S., Onuki

j吸収T’#\m後#生体内fÓÄè¿³ïŠŒ変

M., Kume A., Sasazawa Y., Furusawa Y.,

換T’^μÖçÛ´ïm作用jŠŒ血管内皮機能K

Obata Y., Fukuda S., Saiki S., Matsumoto M.,

改善V^Rg˜示唆VeC‘"

and

9.

Hase

K.:

Symbiotic

polyaminemetabolism regulates epithelial proliferationI • Œ jand macrophage diŠerentiation in the colon.

現在#腸内細菌m代謝産物m研究n盛™j行•’

Nature Communications (in press): (2021).

eC‘"Ùæ›Ûï以外j„有用i代謝産物K見出

6) Igarashi K., and Kashiwagi K.: Modulation ofT’‘可能性n十分A‘"Rm研究n#個体差m大cellular function by polyamines. Int J Biochem

LCÎÄ腸内細菌叢j標的代謝産物（生理活性物質）

Cell Biol 42: 3951, (2010).

˜産生TZ#\m血中移行˜確認V#期待通Œm保7) Pegg A. E., and Casero R. A., Jr.: Current sta-

健効果˜得‘Rgj成功V^世界初m知見fA‘R

tus of the polyamine research ˆeld. Methods

gJ‹#類似研究m参考ji’o幸CfA‘"Mol Biol 720: 335, (2011).

8) Medina M. A., Urdiales J. L., Rodriguez-Caso

謝辞

C., Ramirez J., and Sanchez-Jimenez F.: Bio-

本研究成果m一部n#生物系特定産業技術研究支

genic amines and polyamines: similar bioche-

援·ï»ô・ŸÊÕô³ãï創出基礎的研究推進事

mistry for diŠerent physiological missions and業m支援˜受Pe得‹’^„mfA‘"

biomedical applications. Crit Rev Biochem Mol
Biol 38: 2359, (2003).

引 用 文 献9) Soda K., Kano Y., Chiba F., Koizumi K., and

1) MetchnikoŠ E., The prolongation of life. Op-

Miyaki Y.: Increased polyamine intake in-timistic studies., William Heinemann, London,

hibits age-associated alteration in global DNA

1907.

methylation

Vol. 70. 2020

― 96 ―

and1,2dimethylhydrazine-in-(2016).

duced tumorigenesis. PLoS One 8: e64357,(2013).

19) Atiya Ali M., Poortvliet E., Stromberg R., and

10) Madeo F., Eisenberg T., Pietrocola F., andYngve A.: Polyamines in foods: development

Kroemer G.: Spermidine in health and disease.

of a food database. Food Nutr Res 55: (2011).

Science 359: eaan2788, (2018).

20) Matsumoto M., and Kurihara S.: Probiotics-in-11) Das R., and Kanungo M.S.: Activity andduced increase of large intestinal luminal poly-

modulation of ornithine decarboxylase andamine concentration may promote longevity.

concentrations of polyamines in various tis-

Med Hypotheses 77: 469472, (2011).

sues of rats as a function of age. Experimental21) Matsumoto M., Ohishi H., and Benno Y.: H

Gerontology 17: 95103, (1982).

＋ATPase activity in Biˆdobacterium with

12) Jaenne J., Raina A., and Siimes M.: Spermi-

special reference to acid tolerance. Int J Food
Microbiol 93: 109113, (2004).

dine and spermine in rat tissues at diŠerent
ages. Acta Physiol Scand 62: 352358, (1964).

22) Matsumoto M., Sakamoto M., and Benno Y.:13) Nishimura K., Shiina R., Kashiwagi K., andDynamics of fecal microbiota in hospitalized

Igarashi K.: Decrease in polyamines with ag-

elderly

ing and their ingestion from food and drink. J.

Microbiol Immunol 53: 421432, (2009).

Biochem. 139: 8190, (2006).

fed

probiotic

LKM512yogurt.

23) Matsumoto M., Ohishi H., and Benno Y.: Im-

14) Pucciarelli S., Moreschini B., Micozzi D., De

pact of LKM512 yogurt on improvement of in-

Fronzo G. S., Carpi F. M., Polzonetti V.,

testinal environment of the elderly. FEMS Im-

Vincenzetti S., Mignini F., and Napolioni V.:

munol Med Microbiol 31: 181186, (2001).

Spermidine and spermine are enriched in24) Matsumoto M., and Benno Y.: Consumption ofwhole blood of nona/centenarians. Rejuvena-

Biˆdobacteriumtion Res 15: 590595, (2012).

reduces gut mutagenicity by increasing gut15) Uda K., Tsujikawa T., Fujiyama Y., andlactis

LKM512yogurtpolyamine contents in healthy adult subjects.
Mutat Res 568: 147153, (2004).

Bamba T.: Rapid absorption of luminal polya-25) Matsumoto M., Aranami A., Ishige A.,

mines in a rat small intestine ex vivo model. J
Gastroenterol Hepatol 18: 554559, (2003).

Watanabe K., and Benno Y.: LKM512 yogurt16) Matsumoto M., and Benno Y.: The relation-

consumption improves the intestinal environ-ship between microbiota and polyamine con-ment and induces the Th1type cytokine incentration in the human intestine: a pilot

adult patients with intractable atopic dermati-

study. Microbiol Immunol 51: 2535, (2007).

tis. Clin Exp Allergy 37: 358370, (2007).

17) Matsumoto M., Kakizoe K., and Benno Y.:26) 松本光晴健康寿命伸長m^ƒm大腸内ÙæComparison of fecal microbiota and polyamine›Ûï増強食品m開発 ―狙b^生理活性物質

concentration in adult patients with intractable

˜腸内細菌j産生TZ‘RgKfL‘mJ

atopic dermatitis and healthy adults. Microbiol―$生物工学 92: 516518, (2014).

Immunol 51: 3746, (2007).

27) Kibe R., Kurihara S., Sakai Y., Suzuki H.,

18) Sender R., Fuchs S., and Milo R.: Revised es-

Ooga

T.,

SawakiE.,

Muramatsu

K.,timates for the number of human and bacteria

Nakamura A., Yamashita A., Kitada Y.,

cells in the body. PLoS Biol 14: e1002533,

Kakeyama M., Benno Y., and Matsumoto M.:― 97 ―

乳業

技術

Upregulation of colonic luminal polyamines

Heerenproduced by intestinal microbiota delays

Loebenstein B., Herker E., Fahrenkrog B.,

senescence in mice. Sci Rep 4: 4548, (2014).

Frohlich K. U., Sinner F., Tavernarakis N.,28) Soda K., Dobashi Y., Kano Y., Tsujinaka S.,

Minois N., Kroemer G., and Madeo F.: Induc-and Konishi F.: Polyamine-rich food decreases

tion of autophagy by spermidine promotes lon-

age-associated pathology and mortality ingevity. Nat. Cell Biol. 11: 13051314, (2009).

aged mice. Exp Gerontol 44: 727732, (2009).

32) Gupta V. K., Scheunemann L., Eisenberg T.,29) Eisenberg T., Abdellatif M., Schroeder S.,

Mertel S., Bhukel A., Koemans T. S., Kramer

Primessnig U., Stekovic S., Pendl T., Harger

J. M., Liu K. S., Schroeder S., Stunnenberg H.

A., Schipke J., Zimmermann A., Schmidt A.,

G., Sinner F., Magnes C., Pieber T. R., Dipt

Tong M., Ruckenstuhl C., Dammbrueck C.,

S., Fiala A., Schenck A., Schwaerzel M.,

Gross

C.,

Madeo F., and Sigrist S. J.: Restoring polya-

Trausinger G., Narath S., Meinitzer A., Hu Z.,

mines protects from age-induced memory im-

Kirsch A., Eller K., Carmona-Gutierrez D.,

pairment in an autophagy-dependent manner.

Buttner S., Pietrocola F., Knittelfelder O.,

Nat Neurosci 16: 14531460, (2013).

A.

S.,

HerbstV.,

MagnesG.,

Breitenbach

M.,

Grubeck-33) Gupta N., Zhang H., and Liu P.: Chronic

Schrepfer E., Rockenfeller P., Simonini C.,
Rahn A., Horsch M., Moreth K., Beckers J.,di‰uoromethylornithinetreatment

impairs

Fuchs H., Gailus-Durner V., NeŠ F., Janik D.,

spatial learning and memory in rats. Phar-

Rathkolb B., Rozman J., de Angelis M. H.,

macol Biochem Behav 100: 464473, (2012).

Moustafa T., Haemmerle G., Mayr M., Willeit34) Nakamura A., Ooga T., and Matsumoto M.:

P., von Frieling-Salewsky M., Pieske B.,

Intestinal luminal putrescine is produced by

Scorrano L., Pieber T., Pechlaner R., Willeit

collective biosynthetic pathways of the com-J., Sigrist S. J., Linke W. A., Muhlfeld C.,

mensal microbiome. Gut Microbes 10: 159Sadoshima J., Dengjel J., Kiechl S., Kroemer

171, (2019).

G., Sedej S., and Madeo F.: Cardioprotection35) Kitada Y., Muramatsu K., Toju H., Kibe R.,

and lifespan extension by the natural polya-

Benno Y., Kurihara S., and Matsumoto M.:

mine spermidine. Nat Med 22: 14281438,

Bioactive polyamine production by a novel(2016).

hybrid system comprising multiple indigenous30) Yue F., Li W., Zou J., Jiang X., Xu G., Huang

gut bacterial strategies. Sci Adv 4: eaat0062,(2018).

H., and Liu L.: Spermidine Prolongs Lifespanand Prevents Liver Fibrosis and Hepatocellu-36) Soda K., Kano Y., Nakamura T., Kasono K.,

lar Carcinoma by Activating MAP1S-Mediat-

Kawakami M., and Konishi F.: Spermine, aed Autophagy. Cancer Res 77: 29382951,

natural polyamine, suppresses LFA1 expres-(2017).

sion on human lymphocyte. J Immunol 175:31) Eisenberg T., Knauer H., Schauer A., Buttner237245, (2005).

S., Ruckenstuhl C., Carmona-Gutierrez D.,37) Zhang M., Caragine T., Wang H., Cohen P. S.,

Ring J., Schroeder S., Magnes C., Antonacci

Botchkina G., Soda K., Bianchi M., Ulrich P.,

L., Fussi H., Deszcz L., Hartl R., Schraml E.,

Cerami A., Sherry B., and Tracey K. J.: Sper-

Criollo A., Megalou E., Weiskopf D., Laun P.,

mine inhibits proin‰ammatory cytokine syn-Vol. 70. 2020

― 98 ―

Arch Med Res 31: 546550, (2000).

thesis in human mononuclear cells: a counterregulatory mechanism that restrains the im-39) Osonoi Y., Mita T., Azuma K., Nakajima K.,

mune response. J Exp Med 185: 17591768,

Masuyama A., Goto H., Nishida Y., Miya-(1997).

tsuka T., Fujitani Y., Koike M., Mitsumata38) de la Pena N. C., Sosa-Melgarejo J. A., Ramos

M., and Watada H.: Defective autophagy in

R. R., and Mendez J. D.: Inhibition of platelet

vascular smooth muscle cells enhances cellaggregation by putrescine, spermidine, anddeath and atherosclerosis. Autophagy 14:

spermine in hypercholesterolemic rabbits.

19912006, (2018).

― 99 ―

乳業

技術