日呼吸誌●症3（2），2014

245

例

メトトレキサート関連リンパ増殖性肺疾患が疑われた 2 例
清水崇ａ

手塚貴文ｂ

伊藤和彦ｂ

齋藤泰晴ａ

塚田弘樹ｂ

大平徹郎ａ

要旨：メトトレキサート（methotrexate：MTX）の内服は，リンパ増殖性疾患の発症リスクを増加させる因子として知られている．今回我々は，MTX 関連リンパ増殖性肺疾患の 2 例を経験した．症例 1 は 76 歳の男性で，3 年前より関節リウマチに対して MTX による治療が行われていたが，胸部 CT にて両肺多発結節影を指摘された．症例 2 は 68 歳の女性で，10 年前より関節リウマチに対して MTX による治療が行われていたが，CT で両肺多発腫瘤影および肝腫瘤影，副腎腫瘤影を指摘された．組織学的検査では，2 例とも腫瘤内部は壊死となっており免疫染色にて CD20 が陽性であった．2 例とも MTX の中止によりリンパ増殖性肺疾患の改善を得ることができた．
キーワード：メトトレキサート関連リンパ増殖性疾患，メトトレキサート，リンパ増殖性疾患，リンパ腫，関節リウマチ
Methotrexate-associated lymphoproliferative disorders, Methotrexate,Lymphoproliferative disorders, Lymphoma, Rheumatoid arthritis緒

言を考えるうえで有用と考えられ，報告する．

症

Ellman らが 1991 年に，メトトレキサート（methotrex-例

ate：MTX）使用中の関節リウマチ（rheumatoid arthri-【症例 1】

tis：RA）患者に発症したリンパ増殖性疾患（lymphopro-患者：76 歳，男性．

liferative disorders：LPD）を報告して以来，MTX 関連

主訴：全身倦怠感．

リンパ増殖性疾患（MTX-associated LPD：MTX-LPD）

既往歴：68 歳の報告が相次いでいる．また MTX の中止により LPD

喫煙歴：20 本/日×50 年（20〜70 歳）．

が自然寛解したとの報告も散見される．しかし LPD の現病歴：8 年前から RA にて近医整形外科でプレドニRA，73 歳

脳梗塞，高脂血症．

発症に MTX がどの程度関与しているのか，あるいは

ゾ ロ ン（prednisolone）5 mg/日，MTX 10 mg/週， 疾LPD の改善は本当に MTX の中止によるものなのかと

患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）による治療を受けていったことについては，まだよくわかっていない．また，おり，RA のコントロールは良好であった（MTX は 3

MTX-LPD のなかでも肺病変をきたす症例はあまり多く年前から開始）．1 週間前からの全身倦怠感のため胸部はなく，呼吸器領域における MTX-LPD 症例は報告がX 線撮影を施行したところ両肺の多発結節影を指摘され少ない．今回我々は，肺内に多発結節影・腫瘤影を呈し，西新潟中央病院呼吸器センターに紹介入院となった．

内部が壊死となっていたMTX-LPDの2症例を経験した．

身体所見：両手関節・両側手指関節の変形あり，両下また 1 例は MTX 中止前より腫瘤の縮小が認められた．

肺に ﬁne crackles 聴取．そのほかには異常所見を認め

本例は MTX-LPD を診断するうえで，また病態の機序ない．
検査所見：LDH，CRP は軽度上昇，その他の血算，連絡先：清水 崇〒950‑2085 新潟市西区真砂 1‑14‑1

生化学に特記事項なし．RF は 228 IU/ml，可溶性 IL-2R
は 1,403 U/ml と上昇していた．抗 SS-A 抗体，抗 SS-Bａ抗体はいずれも陰性であった．また Epstein-Barr（EB）ｂ

ウイルスの抗体価は既感染パターンであり，再活性化を

西新潟中央病院呼吸器センター内科

新潟市民病院呼吸器内科（E-mail: m94a058e2006@yahoo.co.jp）（Received 1 Aug 2013/Accepted 31 Oct 2013）

疑わせる EA-IgG の上昇は認められなかった．
画像所見（図 1A）：胸部 CT では両肺に多発性の結節

246

日呼吸誌

3（2），2014

図 1 症例 1．（A）入院時胸部 CT．両肺に多発結節影を認める．結節内に一部気管支透亮像を認める（矢印）．（B）肺生検病理組織像（HE 染色，弱拡大）．結節内は凝固壊死が主体（矢頭）．
（C）凝固壊死部位の免疫染色（CD20，強拡大）．ゴースト状になった類円形細胞は CD20 陽性．

を認め，一部は気管支透亮像を伴っていた．明らかな縦現病歴：28 年前から RA にて近医通院中．プレドニ

隔，肺門リンパ節腫大は認められなかった．全身ガリウ

MTX 6 mg/週による治療を受けており，ゾロン5 mg/日，ムシンチグラフィーでは両肺野への軽度の集積以外にはRA のコントロールは良好であった（MTX は 10 年前か異常を認めなかった．

ら開始）．2ヶ月前に発熱で近医を受診，その際に両肺の経過：診断目的に，胸腔鏡下に左下葉の結節の生検を行った（図 1B，C）．hematoxylin-eosin（HE）染色では，結節内は凝固壊死を主体としており，壊死部位は核が変性し，細胞質の形骸を残すゴースト状になった類円形の異常影を指摘された．抗菌薬で発熱は改善したが胸部異常影の改善なく，A 病院を紹介受診した．
身体所見：異常所見を認めず，表在リンパ節も触知しない．

細胞が充満していた．同部位の免疫染色を行ったところ

検査所見：LDH，CRP は軽度上昇，その他の血算，

CD20 の み が 陽 性 で あ り，CD3，CD4，CD8，CD30，

生化学に特記事項なし．可溶性 IL-2R は 604 U/ml と軽CD56，bcl-2，EBER はいずれも陰性であった．生検組度上昇していた．抗 SS-A 抗体，抗 SS-B 抗体はいずれ

織の培養は抗酸菌，真菌含めて陰性であった．以上より，も陰性であった．

壊死した結節部位には B 細胞の集簇が存在した可能性

画像所見（図 2A）：胸部 CT では両肺に 10 cm 大まが高く，また過去の報告と臨床経過，画像所見が似ていでの多発腫瘤影が認められた．また腹部 CT では肝内のることから，本症例を B 細胞系の MTX-LPD と考えた．

腫瘤影，右副腎腫瘤影が認められた．明らかなリンパ節MTX の中止のみで改善が得られたとする報告が多く，腫大は認められなかった．

本症例でも MTX を中止し経過をみたところ 2 週間後に経過：診断目的に CT ガイド下に右下葉の腫瘤の生検は結節の明らかな縮小が認められ，2ヶ月後にはほぼ消を行った（図 2B，C）．HE 染色では，症例 1 と同様に失した．5ヶ月後の現在まで再発は認められていない．

腫瘤内は壊死となっていた．同部位の免疫染色を行ったと こ ろ CD20 の み が 陽 性 で あ り，CD4，CD5，CD8，【症例 2】

CD10，CD30，CD56，EBER はいずれも陰性であった．

患者：68 歳，女性．

生検組織の培養は抗酸菌，真菌含めて陰性であった．以

主訴：なし．

上より，本症例についても壊死した結節部位には B 細

既往歴：40 歳
喫煙歴：なし．

RA．

胞の集簇が存在した可能性が高く，また過去の報告と画像所見も似ていることから，B 細胞系の MTX-LPD とメトトレキサート関連リンパ増殖性肺疾患疑いの 2 例247

図 2 症例 2．
（A）初診時胸部 CT．両肺に多発腫瘤影を認める．右副腎腫瘤を認める（矢頭）．
（B）
肺生検病理組織像（HE 染色，×20）．結節内は凝固壊死が主体．（C）凝固壊死部位の免疫染色（CD20，×400）．細胞質の形骸は CD20 陽性．

考えられた．組織検査の結果が出るまでの間は，MTXる．MTX-LPD は，現在 WHO 分類において「免疫不全の内服を継続したまま外来で経過観察が続けられたが，関連リンパ増殖性疾患」に分類されており，HIV 感染生検から約 1ヶ月後にはすでに腫瘤影は縮小しており，や臓器移植後の LPD などと同様に免疫不全に起因するいずれの腫瘤径もすでに約 1/2 程度となっていた．組織病態と考えられている．

検査の結果から MTX-LPD が疑われ，以降 MTX 内服

現在までに MTX 投与中に LPD を発症した症例は数を中止，その後 4ヶ月の経過で腫瘤影はほぼ消失した．

多く報告されており，Kojima ら3）は RA 患者における2 年後の現在まで再発は認められていない．

MTX-LPD13 例について報告している．彼らによると，

考察

MTX は，免疫抑制剤として RA，皮膚筋炎などの症例に広く使用されているが，一方でその免疫抑制作用に6 例（46.2％）は節外性病変であり，組織型は 4 例（30.8％）
が diﬀuse large B-cell lymphoma（DLBCL），3 例（23.1％）
が Hodgkin lymphoma であった．また 7 例（53.9％）は組織学的に EB ウイルス陽性であったとしている．

より LPD を引き起こす場合がある．1991 年に Ellman ら1）

ただ MTX 内服中の患者が LPD を発症した報告は多は，MTX 内服中の RA 患者に発症した lymphoma の 1

数あるが，個々の症例において LPD の発症に MTX が例を報告し，MTX による免疫抑制が LPD の発症に関どの程度関与したかを確定するのは困難と思われる．な与した可能性について初めて報告した．また 1993 年にぜならば，患者の基礎疾患そのものが LPD の発症リスは Kamel ら が，MTX 内服中の患者に発症した lym-クとなっている場合があるからである．たとえば基礎疾phoma の 2 例を報告している．彼らは，2 例とも組織学患が RA の場合，それだけで lymphoma の発症リスク的に EB ウイルスが陽性でありかつ MTX の中止のみでは約 2 倍となる4）．RA 患者では LPD の有病率が高くな

lymphoma が改善したことから，MTX による免疫抑制るが，それは RA によるものなのか，あるいは RA 治療が EB ウイルスの再活性化を引き起こし，それが lym-薬によるものなのであろうか．

2）

phoma の発症につながった可能性について報告していHoshida ら5）は，RA 患者に合併した LPD（RA-LPD）

日呼吸誌

248

表1
年齢性別 基礎疾患

170

男性

RA

276

男性

RA

3 50 代 男性

RA

460

男性

RA

572

女性

RA

669

女性

RA

776

男性

RA

868女性

RA

3（2），2014

肺病変を認めたメトトレキサート関連リンパ増殖性疾患

LPD 病変

生検部位

組織診断

EBER

肺のみ肺（TBLB）
DLBCL
（−）
（孤立腫瘤）
肺のみ肺（VATS）
LYG（＋）（多発結節）
肺（多発結節）・腎・
画像および経過か
膵・後腹膜・顎下 LNら臨床的に診断
肺（多発結節）・
胃粘膜
DLBCL
（−）
胃粘膜・LN肺（索状影）・縦隔
腋窩 LN
DLBCL
LN・腋窩 LN
肺のみ
肺（直視下生検）
DLBCL（＋）（孤立腫瘤）
肺のみ
肺（胸腔鏡下）B 細胞系 LPD（−）
（多発結節）
肺（多発腫瘤）・肺（CT ガイド下） B 細胞系 LPD
（−）
肝・腎治療

肺病変

出典

MTX 中止消失11）のみ
MTX 中止縮小12）のみ
MTX 中止縮小13）のみ
MTX 中止縮小14）＋化学療法
MTX 中止縮小15）＋化学療法
MTX 中止消失
16）のみ
MTX 中止消失
症例 1のみMTX 中止消失
症例 2のみ（中止前から縮小）

LPD：lymphoproliferative disorder，EBER：Ebstein-Barr virus-encoded small RNA，RA：rheumatoid arthritis，LN：lymph node，
TBLB：transbronchial lung biopsy，VATS：video-assisted thoracic surgery，DLBCL：diffuse large B-cell lymphoma，LYG：lymphomatoid granulomatosis，MTX：methotrexate．

76 例とそのほかの一般的な LPD 150 例を比較検討し，

彼らは，シクロスポリン投与が 2 年以下の症例の LPD

また RA-LPD 76 例をさらに MTX 使用中の 48 例と未使の発症リスクは 1.3 倍であったが，投与が 2 年以上では用の 28 例に分けて比較検討を行っている．その結果，発症リスクが 4.3 倍になると報告し，シクロスポリンのRA-LPD では一般的な LPD と比較し，DLBCL の割合長期投与が LPD の発症リスクであると述べている．まが 57.9％と高い，EB ウイルス陽性率が 27.6％と高い，たシクロスポリン投与中に発症した LPD についても投といった特徴があるとしている．また RA-LPD を MTX

与中止により LPD が改善したとの報告もある7）8）．同様使用の有無で比較したところ，2 群間には発症部位，組にインフリキシマブ（inﬂiximab）やエタネルセプト（etan-織型，EB ウイルス陽性率については差がなかったが，ercept）などの生物学的製剤についても，薬剤開始後にRA と診断されてから LPD を発症するまでの期間がLPD を発症した 18 例の報告9）や，薬剤の中止により LPDMTX 使用群において短かったとしている（MTX 使用が改善した症例の報告がある10）．

群：132ヶ月，MTX 未使用群：240ヶ月）．この結果かMTX-LPD の報告は多数あるが，本例のように肺病変ら考えられることとして，RA-LPD を MTX 使用の有無を認めたとする報告はあまり多くはない．先にあげたで比較しても 2 群間の LPD の疾患特徴に差は出ないが，Hoshida ら5）の報告での MTX 使用群 48 例のうち，肺病

一般的な LPD と RA-LPD との比較では疾患特徴に差が変が認められた症例は 4 例のみである．我が国からの出ることから，MTX の使用の有無に関わらず RA-LPD

MTX-LPD の症例報告のうち肺内に病変が認められたとの発症機序はある程度共通する部分があるのではないか

する報告は，検索できた範囲内では本例を含め 8 例だけと推察される．ただ MTX 使用患者のほうが LPD の発であった（表 1）．8 例のみではあるが疾患の特徴として，症までの期間が短いことから，LPD の発症には MTX基礎疾患に RA が多い，肺病変は結節影・腫瘤影が多い，が何らかの影響を及ぼしているのではないかと考えられ組織型では DLBCL が多い，MTX の中止のみで病変のる．また Hoshida ら の報告ではその後の治療内容につ改善が得られたとする報告が多い，といった傾向がある．

5）

いても述べられており，MTX 使用中の 48 例のうち 11

しかし今回の 2 症例のように結節内部が壊死に陥って例は MTX の中止のみで LPD の改善が得られたが，11いたとする報告は少なく，本例は報告意義が高いと考え

例中 5 例は 2〜10ヶ月後に再発したとしている．

た．なぜならば同様の症例を経験した際に，LPD を疑っ

また MTX-LPD は「免疫不全関連リンパ増殖性疾患」て免疫染色を行わなければ診断がつかない可能性が高いであるため，同様の病態は MTX 以外の薬剤によって引からである．また MTX-LPD の自然治癒機序を考えるき起こされることもある．Paul ら は 1,252 人の尋常性うえでも興味深いと思われる．MTX の中止に伴い宿主乾癬患者についてシクロスポリン（cyclosporin）の使の腫瘍免疫機能が回復し，そのためリンパ腫細胞が壊死用が LPD の発症に及ぼす影響について報告している．

し LPD が改善すると考えられているが，今回の症例 26）

メトトレキサート関連リンパ増殖性肺疾患疑いの 2 例

では MTX 中止以前より LPD の改善が得られている．
MTXの中止によりLPDが改善したとする報告も多いが，それらのなかには中止の時期と改善の時期が重なっただ
けのケースもあるのかもしれない．つまりMTX-LPDは，MTX の継続，中止に関わらず病態の進行や消退，再発が起こりうる疾患である可能性がある．
本症例は，結節内部がほとんど壊死に陥っていたにもかかわらず免疫染色により LPD を強く疑うことができたこと，および MTX 内服継続中にもかかわらず LPDの改善が確認できたことなどの点において，興味深く報
告意義のある症例と考えられた．

249

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9）Hasserjian RP, et al. Immunomodulator agent-related lymphoproliferative disorders. Mod Pathol 2009;
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10）Hurley MY, et al. A transient benign lymph nodebased prolirefation of T-cells simulating non-Hodg-

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容

kin lymphoma in a patient with psoriasis treatedwith tumor necrosis factor alpha and CD11a antag-に関して特に申告なし．

引用文献
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during methotrexate therapy for rheumatoid arthritis and dermatomyositis. N Engl J Med 1993;
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250

日呼吸誌

3（2），2014

Abstract

Two cases suspected of methotrexate-associated lymphoproliferative disorders of the lungTakashi Shimizu a, Takafumi Tetsuka b, Kazuhiko Ito b, Yasuharu Saito a,
Hiroki Tsukada b and Tetsuro Ohdaira aa

Department of Respiratory Center, Nishi-Niigata Chuo National Hospitalb
Department of Respiratory Medicine, Niigata City General Hospital

Methotrexate（MTX）has been reported to increase the risk of lymphoproliferative disorders（LPD）.We report two cases that were diagnosed as MTX-associated LPD. Case 1: A 76-year-old man with active rheumatoid
arthritis（RA）had been treated with MTX for 3 years, and chest CT revealed multiple pulmonary nodules. Case2: A 68-year-old woman with active RA had been treated with MTX for 10 years, and CT revealed a multiple pulmonary tumor. Abdominal CT revealed a liver and adrenal tumor. A lung biopsy was performed in both cases. In
the histological findings, a large part of the lung tumor had undergone necrosis, and immunohistological findings
show a positive exhibition of CD20. Withdrawal of MTX led the two patients to achieve complete remission.