日呼吸誌●症3（2），2014

227

例

エベロリムス（サーティカン®）による薬剤性肺障害の 1 例
武田倫子ａ

浅井一久ａ

井尻尚樹ａ

金澤博ａ

内田潤次ｂ

平田一人ａ

要旨：症例は 70 歳，男性．2011 年 6 月に生体腎移植施行．2012 年 9 月より免疫抑制剤のエベロリムス］の内服を開始し，約 3ヶ月後に呼吸困難と胸部単純 CT にて上［everolimus；サーティカン®（Certican®）
葉中心の斑状のすりガラス陰影を認めた．気管支肺胞洗浄液でリンパ球優位の細胞増加があり，経気管支肺生検で器質化肺炎の所見を得た．経過よりエベロリムス（サーティカン®）による薬剤性肺障害と診断して内服を中止したところ，症状と画像所見の改善を認めた．我が国において免疫抑制剤として使用される低用量のエベロリムスによる薬剤性肺障害の報告はなく，本例は貴重な症例と考えられた．
キーワード：薬剤性肺障害，エベロリムス（サーティカン®），腎移植，免疫抑制剤
Drug-induced pneumonitis, Everolimus（Certican®）,Renal transplantation,Immunosuppressant緒言2011 年に腎移植後の新規免疫抑制剤として，mam-リスキレン（aliskiren）］．
飲酒・喫煙歴：なし．
現病歴：2007 年（65 歳時）に慢性糸球体腎炎と診断

malian target of rapamycin（mTOR）阻害剤であるエ

され，経過観察中に腎機能低下を指摘され近医にて維持］が承認された1）．
ベロリムス［サーティカン®（Certican®）

透析が開始された．2011 年 6 月に妻をドナーとした生体同有効成分のエベロリムス［everolimus；アフィニトー腎移植を受け，以降シクロスポリン（cyclosporin）120］の進行性腎細胞癌への使用では，薬剤
ル®（Aﬁnitor®）

mg/日，ミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate性肺障害が多数報告されているが2）〜4），低用量のエベロmofetil）1 g/日，メチルプレドニゾロン（methylpred-®

リムスであるサーティカン による薬剤性肺障害は欧米nisolone）4 mg/日の内服で経過観察されていた．しか我が国での報告はない．
今回サーティ
でもまれであり5）6），

しシクロスポリンの合併症である血圧上昇により，2012

カン 使用中の腎移植後患者に生じた薬剤性肺障害を経

年 9 月よりサーティカン®1.5 mg/日の開始，シクロスポ験したので，考察を含めて報告する．

リン 50 mg/日への減量，メチルプレドニゾロン 4 mg/®

症

例日に変更され，その後サーティカン® 2 mg/日への増量，シクロスポリン 40 mg/日への減量が行われた．2012 年

患者：70 歳，男性．

12 月より modiﬁed Medical Research Council（mMRC）

主訴：胸部異常陰影，労作時呼吸困難．

2 度の呼吸困難が出現し，胸部単純 X 線写真では著明で家族歴：なし．

はなかったが，胸部 CT では両側上肺野優位に斑状のす

既往歴：46 歳から高血圧にて内服加療中［ニフェジりガラス陰影を認め，精査目的で大阪市立大学呼吸器内ピン（nifedipine）
・バルサルタン（valsartan）
・カルベ
ジロール（carvedilol）・フロセミド（furosemide）・ア科へ紹介となった．
入院時身体所見：身長 170.5 cm，体重 61.6 kg，体温36.6℃，血圧 109/75 mmHg，脈拍数 92 回/min・整，経連絡先：武田 倫子〒545‑8585 大阪市阿倍野区旭町 1‑4‑3

皮的酸素飽和度 94％（室内気），呼吸数 15 回/min，眼瞼結膜貧血なし，心音整・雑音なし，呼吸音両側背部にａ

軽度 ﬁne crackles を聴取，肝脾腫なし，皮膚所見・神ｂ

経学的所見異常なし，下腿浮腫なし．

大阪市立大学大学院医学研究科呼吸器内科学

同 泌尿器科学（E-mail: n.takeda116@gmail.com）（Received 22 Apr 2013/Accepted 11 Oct 2013）

入院時検査所見：入院時の検査所見を表 1 に示す．血液ガス分析（室内気）では PaO2 67 Torr と酸素分圧の日呼吸誌

2283（2），2014

表 1 入院時検査所見
Hematology
WBC
StabSeg
Baso
EosinoLympho
Mono
RBC
Hb
Ht
PLT
Biochemistry
T-Bil
D-Bil
BUN
Cr
TP
ALB
UA
Na
K
Cl
AST
CK
LDH

6,900/μl
8％
48％0％
7％
28％
9％
332×104/μl
10.1 g/dl
29.9％
23.3×104/μl

0.3 mg/dl
0.1 mg/dl
22 mg/dll
1.54 mg/dl
5.9 g/dl
3.4 g/dl
3.8 mg/dl
139 mEq/L
4.4 mEq/L
111 mEq/L
22 IU/L73 IU/L
190 IU/L

Serology
CRP
IgG
IgA
IgM
KL-6

0.16 mg/dl
1,332 mg/dl
163 mg/dl
63 mg/dl
1,187 U/ml

Arterial blood gas（room air）
pH
PaCO2
PaO2
HCO3−BE
A-aDO2

7.38
32.6 Torr
67 Torr18.8 mEq/L−5.1 mEq/L
47.1 Torr

Infection
Ab

C7-HRP
β-D-Glucan
Ag
Ab＜40IgM （−）
IgM
（−）
（−）
＜5.00.1＜2

2011/4/6 2013/1/4
Pulmonary function test
VC（L）

3.02

2.27

％VC（％）

86.8

80.7

FVC（L）

3.02

2.72

FEV1（L）

2.5

2.22

FEV1％（％）

82.78

81.61

RV（L）

−

1.39

⊿N2（％）

−

1.7

DLco−

9.17％DLco（％）−

51

DL/VA−

2.78

BALF
Cell countMφLymStabSeg
Baso
EosMono7.01×106/ml
43.6％
54％
0％
0％
1.6％
0.4％
0.4％

低下ならびに A-aDO2 47.1 Torr と肺胞気動脈血酸素分

また右 B3a と B8a より経気管支肺生検（TBLB）を圧較差の開大を認めた．血算では，腎性貧血と考えられ行い，病理所見は肺胞腔内の肉芽組織の形成と器質化をる軽度の貧血を認め，生化学検査では BUN・Cr の軽度認めた（図 2）．BALF の培養検査では一般細菌・抗酸上昇を認めた．CRP は陰性であったが，KL-6 が 1,187

菌は検出されず，Grocott 染色では真菌やニューモシスU/ml と上昇していた．またβ-D グルカンは 5.0 未満とチス原虫の存在は認められなかった．諸検査の結果と経陰性であり，LDH も 190 IU/L と正常範囲内であった．

過より，サーティカン® による薬剤性肺障害と診断した．

胸部単純 CT 写真（図 1）：胸部単純 CT 写真では，同じエベロリムスであるアフィニトール® における間質右肺上葉優位の斑状のすりガラス陰影を認めた．
呼吸機能検査（表 1）：腎移植前と呼吸器内科紹介後性肺疾患の診断指針，減量・休薬基準/治療指針を参考にして，サーティカン® の内服を中止し，シクロスポリの呼吸機能検査値を示す．肺活量，努力性肺活量の軽度

ン 120 mg/日への増量とミコフェノール酸モフェチル 1低下，肺拡散能の低下を認めた．

g/日の内服へ変更した．しだいに呼吸困難は改善し，6

入院後経過：シクロスポリン 40 mg/日，メチルプレ週間後の胸部 CT 所見では改善を認め（図 3），KL-6 値

ドニゾロン 4 mg/日，サーティカン® 2 mg/日の治療下は 927 U/ml と低下していた．気管支鏡検査前に施行しであり，ニューモシスチス肺炎が疑われて ST 合剤［バたサーティカン® に対する末梢血リンパ球におけるリンクタ®（Baktar®）4 g 分 2）の内服が開始されたが，息パ球幼弱化試験（drug-induced lymphocyte stimulation

切れや画像所見の改善が認められなかった．2013 年 1test：DLST）は陰性であった．

月に気管支鏡検査を施行し，右 B5a にて気管支肺胞洗浄を行い，気管支肺胞洗浄液（BALF，回収量：100/150

考察ml）では，総細胞数 7.01×106 個/ml と増加を認めた．

腎移植は末期腎不全に対する根治的療法であり，免疫分画ではマクロファージ 43.6％，リンパ球 54.0％，単球抑制療法の発展により適応症例が増えているが，日和見0.4％とリンパ球分画の増加を認めた．CD4/8 比は 2.07

感染などの合併症も増え，呼吸器内科医が診療する機会であった．

も増えている7）．腎移植後の免疫抑制療法としては，カエベロリムス（サーティカン®）による薬剤性肺障害の 1 例

図1229

当科初診時胸部単純 CT 写真．両側上肺野有意に斑状のすりガラス状陰影を認めた．

図 2 病理組織像．右 B3a から採取した経気管支肺生検（TBLB）標本を示す．器質化肺炎の所見を認めた．矢印で示した部分には，肺胞腔内の肉芽組織の形成と小リンパ球などの炎症性細胞の軽度浸潤を認めた（hematoxylin-eosin 染色，A：×100，B：×400）．

ルシニューリン阻害剤・代謝拮抗剤・副腎皮質ステロイ

2011 年に承認された．

ドの 3 種類を使用することが一般的であり8），本症例でアフィニトール® の副作用として，13.5％と高率に薬使用された mTOR 阻害剤であるサーティカン®（エベロ剤性肺障害を認めたという報告があるが4），Common

リムス）は代謝拮抗剤に分類される新規免疫抑制剤であTerminology Criteria for Adverse Events（CTCAE）

る9）．エベロリムスとしては，進行性腎細胞癌に対するグレード 1 が 3.3％，グレード 2 が 6.6％，グレード 3 が分子標的療法として 2010 年にアフィニトール （10 mg）

3.6％，グレード 4 は認められず，薬剤性肺障害が生じが承認されている1）．今回使用されたサーティカン® は，ても比較的軽症例が多いのが特徴である4）．薬剤性肺障

常用量 1.5〜3 mg/日の低用量投与で免疫抑制剤として害は，急性〜亜急性に発症し典型的な特発性間質性肺炎

®

230

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3（2），2014

ら否定された．さらに，サーティカン® の休薬により症状・画像所見ともに改善を示しており，本例の臨床経過は薬剤性肺障害を示唆するものであった．DLST の結果については，エベロリムスのように抗癌剤，免疫抑制剤として使われる薬剤では，偽陰性の頻度が高いことが知られており，本例肺障害へのサーティカン® の関与を否定するものではないと考えられる．
薬剤性肺障害の治療方針としては被疑薬の中止が原則であるが，アフィニトール® による薬剤性肺障害では，アフィニトール® 適正使用ガイドによると無症状で軽症のグレード 1 では休薬しない方針である．しかし，本症
例は労作時呼吸困難の自覚症状を伴っており，アフィニトール®適正使用ガイドのグレード2に相当すると判断し，サーティカン® の休薬を行い症状の改善を認めた．サーティカン® は，アフィニトール® と比べて薬剤性肺障害の発症はまれであると考えられている．この理由として，
まずエベロリムスの投与量が少ないことがあげられる．
Haydar らの報告では，腎移植患者におけるシロリムス（sirolimus）による薬剤性肺障害の原因の一つに用量依存性が示唆されている9）．エベロリムスはシロリムスの誘導体であるため副作用のプロファイルが類似しており，エベロリムスの投与量が薬剤性肺障害の発症に関与する
図 3 胸部単純 CT 写真での経過．（A）腎移植前，（B）肺障害発症時，（C）薬剤中止 6 週間後．A と比較し，
B では斑状のすりガラス陰影を認め，C では改善を認めた．

可能性が指摘されている10）．
また腎移植後の免疫抑制療法として副腎皮質ステロイ
ドや他の免疫抑制剤と併用する機会が多く，薬剤性肺障害が出現しにくい可能性が推測される．筆者らが検索しえた範囲では，我が国におけるサーティカン® による薬剤性肺障害の報告は見あたらなかった．また，アフィニの画像に合致しないようなパターンをとっていることがトール® とサーティカン® での薬剤性肺障害の発症頻度多く，薬剤歴の詳細な聴取が重要である．被疑薬でこれの差異には背景となる基礎疾患の影響も考えられる．担までに薬剤性肺障害の報告があるかどうか，あればその癌状態では腫瘍由来の炎症に伴った高サイトカイン血症臨床病型が経過に合致するかどうかなどを確認する必要状態にあり，薬剤性肺障害の素因となっている可能性が診断基準としては，①原因となる薬剤の投与歴，がある10）．

ある．しかし，二つの薬剤の薬剤性肺障害の発症頻度の②臨床・画像・病理所見が被疑薬剤に関する過去の報告

差異が患者背景によるものかどうかについての報告は見との一致，③薬剤以外の原因の除外，④被疑薬剤の中止あたらなかった．

による改善，⑤再投与による症状の再燃があげられる．

臓器移植法の改正や免疫抑制療法の改善もあるなか，本例ではサーティカン の投与歴があり，症状出現まで今後各臓器移植の増加，ならびに長期的な免疫抑制療法

約 3ヶ月と亜急性の経過であった．アフィニトール® にを受ける移植後患者の増加が予想される．免疫抑制療法

4）よる薬剤性肺障害の発症は24〜257日と幅は広いものの ，中の呼吸器病変は，免疫抑制状態に伴う日和見感染を疑

本症例の発症時期はその範囲内に入っていた．また画像

うのはもちろん，本例のように薬剤性肺障害の可能性も所見でもアフィニトール® での薬剤性肺障害と類したす念頭に置かなければならない．日本人を含む国際共同第りガラス陰影を呈し，病理組織学的にも器質化肺炎像をIII 相臨床試験（RECORD-1 試験）ではアフィニトール®

示しており，エベロリムスによる薬剤性肺障害の過去のでの薬剤性肺障害の発生頻度が 8％であるのに対し11），．
本例は易感染状態であったが，日本人でのサブ解析では，発生頻度が 14％であったこ

ニューモシスチス肺炎やサイトメガロウイルス肺炎などとが報告されており12），エベロリムスによる肺障害に人の日和見感染症および一般細菌感染，抗酸菌感染および種差がある可能性も推測される．低用量エベロリムスで真菌感染などは血液検査および BALF の培養検査等かあるサーティカン® においても，欧米と比べて我が国に®

報告と矛盾がなかった

2）〜6）

エベロリムス（サーティカン®）による薬剤性肺障害の 1 例

231

おいては肺障害の発生頻度が高い可能性もあり，注意がmonitis in a renal transplant recipient: A case re-必要である．サーティカン は，臓器移植後の免疫抑制

port. Ann Transplant 2012; 17: 144‑8.

®

療法にとって重要な薬剤であり，今後使用頻度も増えることが予想される．少量投与であっても，エベロリムスに過敏な個体では薬剤性肺障害を生じる可能性もあり，サーティカン® 投与時は薬剤性肺障害の可能性に注意が必要と示唆する貴重な症例であった．

monitis in a renal transplant repicient. Nephrol Dial
Transplant 2008; 23: 3353‑5.
7）日本移植学会．臓器移植ファクトブック．2011; 23‑35.
8）寺岡

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

慧．生体腎植―最近の進歩と今後の課題．医と薬学 2009; 61: 3: 321‑9.
9）Haydar AA, et al. Sirolimus induced pneumonitis:
three cases and a review of the literature. Am J
Transplant 2004; 4: 137‑9.

引用文献1）湯浅

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10）Taylor AL, et al. Immunosuppresive agents in solidorgan transplantation: mechanisms of action and健．mTOR 阻害剤：everolimus．医学のあtherapeutic eﬃcacy. Crit Rev Oncol Hematol 2005;

ゆみ 2011; 236: 12: 1107‑10.

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2）Saito Y, et al. A Case of Pneumocystis Pneumonia

11）Motzer RJ, et al; RECORD-1 Study Group. Eﬃcacy

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double-blind，randomised, placebo-controlled phase3）Saito Y, et al. Granuloma-forming interstitial penu-III trial. Lancet 2008; 372: 449‑56.

monia occurring one year after the start of everoli-12）Taiji T, et al. Phase III Trial of Everolimus in Meta-

mus therapy. Intern Med 2013; 52: 263‑7.

static Renal Cell Carcinoma: Subgroup Analysis of4）Dorothy A, et al. Noninfectious pneumonitis after

Japanese Patients from RECORD-1. Jpn J Clin On-evelolimus therapy for advanced renal cell carcino-col 2011; 41: 17‑24.

ma. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182: 396‑403.
5）Kataezyna S, et al. Early everolimus-induced pneu-Abstract

A case of low-dose everolimus（Certican®）-induced pneumonitis
Noriko Takeda a, Kazuhisa Asai a, Naoki Ijiri a, Hiroshi Kanazawa a, Junji Uchida b and Kazuto Hirata aa

Department of Respiratory Medicine, Graduate School of Medicine, Osaka City Universityb
Department of Urology, Graduate School of Medicine, Osaka City University

A 70-year-old Japanese man underwent living-donor renal transplantation, with his wife being the donor, inJune 2011 for end-stage renal dysfunction. He started receiving low-dose everolimus for immunosuppression
from September 2012. Three months later he gradually developed dyspnea（mMRC［modified Medical ResearchCouncil］Breathlessness Scale grade 2）. His chest computed tomography（CT）scan showed ground-glass opacity. At first, opportunistic infections were suspected and empirical therapies were started. However, the bronchoalveolar lavage fluid（BALF）demonstrated negative results for infection. The percentage of lymphocytes inBALF had significantly increased（54％）, and a transbronchial lung biospy（TBLB）specimen showed organizing pneumonia. Drug-induced pneumonitis was suspected, and low-dose everolimus was stopped. After which
the patientʼs symptoms and CT findings improved. We eventually diagnosed a case of low-dose everolimus-induced pneumonitis. Although everolimus-induced pneumonitis is frequently observed in cases of advanced renal
cell carcinoma, low-dose everolimus-induced pneumonitis is rare and has never been reported in Japan. To thebest of our knowledge, this is the first case of low-dose everolimus-induced pneumonitis in this country.