41

特 集 COPD の身体活動性をめぐるサイエンス

Topics 6
ミオカインと骨格筋のバイオロジー
永富良一

要旨：ミオカインは，筋収縮に伴い骨格筋から放出されるサイトカインである．運動中のヒトの動静脈カテーテルから採取した血液サンプルの動静脈較差分析から最初にミオカインとして同定されたのがinterleukin-6（IL-6）である．最近のヒト筋細胞のセクレトーム分析からは，300 種類以上のミオカイン候補が同定されている．すでに同定されているミオカインの役割は多様であり，代謝調節，抗炎症作用，損傷再生時の骨格筋量の調節など広範にわたっている．IL-6，ミオネ
クチン，イリシン，SPARC（secreted protein acidic and rich in cysteine），デコリン，アディポネクチンなどが最近注目されているミオカインである．筋力トレーニングにおける骨格筋適応時のミオカインの役割を紹介する．ほとんどのミオカインは骨格筋以外でも産生され，さらにそれらの作用には重複もあることから，まだミオカインの役割については解明すべき点が少なくない．しかしミオカインが，運動や身体活動が健康や疾病あるいはさまざまな臓器に及ぼす効果の，一翼を担っていることは間違いない．
キーワード：代謝，損傷，再生，衛星細胞，筋芽細胞
Metabolism, Damage, Regeneration, Satellite cell,Myoblast

連絡先：永富 良一〒980‑8575 宮城県仙台市青葉区星陵町 2‑1
東北大学大学院医工学研究科健康維持増進医工学分野/医学系研究科運動学分野（E-mail: nagatomi@med.tohoku.ac.jp）

42

日呼吸誌

Topics 6

ミオカインの発見

4（1），2015

1．IL-6
IL-6 は最初にミオカインとして同定されたサイトカインであるが，その機能の多様性と標的組織の多彩さのた

1995 年に，脂肪細胞から分泌され食欲を調節するレプ

め，必ずしもその役割が明確にされているわけではない．

チンが発見されて以降，免疫担当細胞以外から産生されPedersen らは健常人ボランティアの上下肢の動静脈，下るサイトカインについて産生とその生理機能の解明が進

大静脈などにカテーテルを留置し，さまざまな運動負荷んだ．分泌臓器としての骨格筋を最初に提唱したのは，に伴う各種サイトカインや糖，脂質の動静脈較差を測定

Pedersen らである ．運動時および運動後に血中 inter-し骨格筋収縮に伴い骨格筋から分泌されるミオカインとleukin-6（IL-6）濃度の増加が起こることを発見したのがその役割を明らかにしていった．IL-6 の骨格筋からの分きっかけとなった．IL-6 は炎症性サイトカインとして知泌量が筋グリコーゲン量低下時に高く，さらに肝臓からられていたことから，当初は筋損傷に伴う炎症由来だとのブドウ糖の放出量が増加することから，運動継続に伴考えられていた．しかし運動後数時間以内の血中濃度のい骨格筋で不足するブドウ糖の供給を促すために IL-6ピークが，その運動後 2〜3 日目に起こる炎症細胞浸潤とが分泌されていると考えられていた．

1）

一致しないこと，また筋損傷が起こりやすいレジスタン

著者の研究室では，IL-6 の役割を明確にするために，ストレーニングのみならずランニングなど血中の筋逸脱筋線維に分化誘導した培養筋芽細胞を電気刺激下で培養酵素が検出されない運動でも IL-6 の増加が検出されたすることによりほぼすべての筋線維が刺激に応じて収縮ことから，骨格筋自体が IL-6 を分泌している可能性が検を行うようになる実験系を用いて，IL-6 の役割に関する討され，ミオカインとしての IL-6 の存在が明らかになっ検討を行った6）．この系では，筋芽細胞由来の筋線維以た．その後，筋芽細胞から分化させた培養骨格筋細胞を外の細胞要素がないことが特徴である．その結果，電気対象にした研究から，IL-6 は電気刺激に応じた収縮時に刺激を行わない状態と比べて電気刺激下では IL-6 の分泌されることが明らかになった2）3）．このように骨格筋

mRNA および培養液中の IL-6 が 5 倍以上増加すること収縮に伴い分泌され，オートクライン・パラクラインあがわかった．培養液中のブドウ糖濃度を増加させるとるいはホルモンとして遠隔標的臓器に作用する蛋白質をIL-6 の分泌は抑制されたが，細胞内グリコーゲンの量と総称して，ミオカインとしている．その後網羅的解析のの関連はみられなかった．インシュリンを培養系に添加なかから多数のミオカインが発見されたが，その機能にすると糖の取り込みが増加し細胞内グリコーゲンも増加

ついてはまだ解明の途上にあるものが少なくない．

するが IL-6 が減少することはなかった．したがって IL-6は糖代謝には関連するが，その調節は必ずしもグリコーミオカインの種類ゲンに依存するものではなかった．
その後の Pedersen らの研究では，IL-6 は脂肪組織および肝臓に作用し，脂肪の利用を促進すること，骨格筋ヒト筋芽細胞由来の培養骨格筋のセクレトーム解析かの PGC1αを活性化するミオカインであるイリシンととら，IL-6 のみならず 300 を超える分泌蛋白質が検出されもに筋肉内脂肪の利用を促進することが明らかにされてている ．そのなかでも分泌量の多いのが，IL-6，IL-8，いる．最近では，IL-6 を含む分泌顆粒が筋収縮時に活性CXCL1，LIF，CSF3，IL-1β，TNFαである5）．また，脂化する AMP キナーゼを介して放出されることが，イ肪細胞から分泌されるアディポカインと共通のものも少メージング技術により明らかにされている7）．また骨格なくないことが明らかになっている．脂肪細胞も骨格筋筋由来の IL-6 は抗炎症的に作用するとも考えられてい細胞も間葉系由来であることを考えると，むしろ当然なる．疫学研究において，身体活動量が多い場合，炎症ことであろう（表 1）．

マーカーが低いレベルになる要因とも考えられている．

4）

ただし筋組織の損傷が起これば，炎症に伴う IL-6 も炎ミオカインの機能症細胞より産生される．このような場合，血中では筋収縮に伴う IL-6 と炎症による IL-6 の区別はつかない．
2．ミオネクチン（CTRP15）

最近のミオカインにおける新知見の一部を紹介する．

肝臓では，飢餓状態に陥るとオートファジーが起こり，特集

表1

COPD の身体活動性をめぐるサイエンス

43

ミオカインとその機能

ミオカイン

機能myostatin，IL-6，IL-7，LIF，decorin
BDNF，IL-6，adiponectin，irisin（fibronectin type III domain containing protein 5）
IGF-1，FGF-2
FSTL-1（follistatin related protein 1）
CTRP-15
IL-1RA，IL-10
SPARC
CXC ケモカイン（CXCL1/5）
TNFα，IL-1β，CSF3

骨格筋発生・肥大・損傷からの再生制御
AMPK 依存性の脂質代謝，PGC-1α活性化？
近接骨組織の強化
血管内皮機能の調節
肝臓オートファジー制御
炎症制御？・IL-6 分泌調節？（フィードバック）
化学発癌の抑制？
筋芽細胞の遊走？
炎症制御？

細胞内でのアミノ酸などのリサイクルが亢進して十分なミオスタチンの作用を抑制することが知られている．ヒ

栄養素が供給されればオートファジーが抑制される．骨トにおいても，培養筋管細胞から電気刺激による収縮時格筋由来のミオネクチンは飢餓状態のときに減少し，充に分泌され，さらに筋力増強トレーニング時にも血中濃足時にはミオネクチンの増加がみられる．培養肝細胞を度が増加することが知られている．最近，デコリンを過用いた実験からは，ミオネクチンが PI3 kinase/Akt/剰発現させたマウスモデルにおいて筋分化マーカーが増

mTOR 系を介して肝細胞におけるオートファジーの抑加する一方，筋萎縮に関連するユビキチンリガーゼの発制に作用していることが明らかにされている．ミオネク

現が抑制されることが報告されている12）．サルコペニア

チンが他の臓器を標的にしている可能性は十分にあるが重要な健康課題になっている現状では，今後のヒトにが，まだ明らかにされていない8）おいての機能解析が待たれる．

3．イリシン（fibronectin type III domain containing

6．アディポネクチン

protein 5）

アディポネクチンは，脂肪細胞から分泌されるアディイリシンは骨格筋および脂肪細胞における PGC1αのポカインとして発見され，抗動脈硬化作用を有し，疫学活性化を通じて，褐色脂肪細胞化により脂肪利用を促進的にも虚血性心疾患の危険抑制因子として知られていする結果，減量やインスリン抵抗性の改善に寄与している．収縮骨格筋からも分泌されるミオカインであり，身ると考えられてきた ．しかし最近の研究では，ヒトに体活動や運動の抗動脈硬化作用および抗炎症作用の一端おいて褐色脂肪の多寡，あるいは筋量の多寡では血中のを担っていることが指摘されている．アディポネクチン

イリシンレベルとの関連がみられなかったという報告がの抗炎症作用は，マクロファージなどの炎症細胞への直あり，実験動物でみられるほどの寄与がない可能性が指接的な作用と考えられている．骨格筋レベルでは AMP

摘されている ．

kinase の活性化作用を通じてインシュリン抵抗性の改善

4．SPARC（secreted protein acidic and rich in作用が確認されている．

9）

10）

cysteine）

著者の研究室における中年男性主体の職域コホート仙運動させたマウスでは骨格筋から SPARC が産生され台卸商研究においても，血中アディポネクチン濃度が高る結果，大腸癌の誘発頻度が著しく低下することが示さ

いと虚血性心疾患危険因子の出現が少ないことが確認された ．疫学研究では，心肺体力が高い，あるいは身体れている13）．しかし他方，同じコホートにおいての横断活動量が多いと癌による死亡リスクが少なくなることが研究ではあるが，血中アディポネクチンは性別，年齢等知られており，そのメカニズムの一つとして注目されてを補正したうえでも，握力や脚伸展筋力と逆相関するこいるが，ヒトに当てはまるかはこれからの検討課題であとがわかった14）．なお 2002 年から 70 歳以上の高齢者をる．

追跡している仙台鶴ヶ谷研究においては，血中アディポ5．デコリン

ネクチン濃度の高い方が，要介護認定者が多いことが明11）

ロイシンリッチプロテオグリカンであるデコリンは骨らかになり，抗動脈硬化作用はあるものの筋力の点では格筋の分化成長抑制因子であるミオスタチンに結合し，不利になることが指摘されている．これは，アディポネ

44

Topics 6

日呼吸誌

図14（1），2015

ミオカインとその役割

クチンによる骨格筋への作用が遅筋線維主体であること慎重に解釈を行う必要があることに留意する必要があから起こる現象である可能性もある．いずれにしても，る．

さらなる検討が必要とされている．
7．そ の 他
骨格筋由来の IGF-1，FGF-2 は，骨格筋と隣接する骨骨格筋の運動に伴う適応領域における骨形成を促進することが明らかになっている．常に骨格に負荷を加える筋肉としては，収縮に伴いここまでミオカインでみてきたように，骨格筋収縮を分泌するこれらのミオカインが骨組織の強化に関与する基盤にした運動を行うことは，単に身体を動かす，エネのは合目的的である15）．

ルギーを消費するだけではなく，内分泌系に相当するさ8．留 意 点

まざまな分泌型調節因子の変化を伴う作業であるといえ以上，主要なミオカインの機能について最新の知見を列記した（図 1）．これらのミオカインが骨格筋の収縮にる．その調節領域は代謝系と骨格筋あるいは内臓脂肪組織の適応に関わっている．

伴い分泌されることは事実であるが，どのような条件の当然のことであるが，発揮張力が大きくなれば骨格筋骨格筋収縮が必要なのか，また日常生活におけるどのよ線維はセグメンタルな損傷とそれに続く炎症および衛星

うな条件の身体活動や運動で作用が期待されるかについ細胞（satellite cell）の活性化が起こる．慣れない運動やてはオープンクエスチョンである．またヒトレベルで分いわゆる追い込むタイプの筋力トレーニングを行った場

析が可能な血中ミオカインの多くは骨格筋だけが固有の合に起こる遅発性筋肉痛がこれに相当すると考えられ産生臓器ではないため，たとえば脂肪細胞由来との総和る．筋芽細胞化した衛星細胞は増殖に引き続き分化し，を観察していることを忘れてはならない．ヒトにおいて損傷部分において再生を起こす．ミオカインの一部はこどの臓器由来ミオカインかを明らかにするためには，動のプロセスにも影響を及ぼす．筋芽細胞の増殖には血中静脈較差を評価する以外は有効な方法はない．むしろ，の IGF-1 が必要と考えられているが，骨格筋も IGF-1 の由来を明らかにするよりは，運動条件とあわせて運動にスプライスバリアントである mechano growth factor

関連するミオカインとアディポカインなどの総和として（MGF）を産生する．これもミオカインの一つである．

特集

COPD の身体活動性をめぐるサイエンス45

また TGFβファミリーに属するミオスタチンは，アクチ適切な状態においてどのようなことが起こっているのビン受容体を介して筋衛星細胞等由来の筋芽細胞の増殖か，まだ複雑な謎解きが必要な段階である．メカニズムあるいは分化のプロセスを抑制している．同じファミはわからなくとも筋量維持には身体活動の維持が必要なリーに属するフォリスタチンは受容体レベルでミオスタこと，また筋力増強のためには「追い込む」ことが必要チンを競合阻害している．また先に紹介したデコリンはなことには疑問の余地はない．おそらくメカニカルあるミオスタチンに結合して阻害することから，いずれも筋いはメタボリックなストレスが，適応のためには必要な肥大方向への調節を行っていると考えられる．なおミオのであろう．骨格筋も健康の一翼を担う重要な臓器であスタチン変異症例をみれば著しい骨格筋発達が起こるこる．さまざまな分野の知識を結集していきたい．とから，この系は過度の骨格筋発達を制御していると考えられる．Pax7 陽性の衛星細胞を脱落させたマウスは損傷さえ起こさなければ運動は可能であるが，ひとたび損

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

傷を起こすと回復が起こらなくなる．ただし，一過性の引用文献

虚血を利用した筋肥大において損傷が関与するかは，まだ明らかになっていない．

1）Petersen AM, et al. The anti-inﬂammatory eﬀect of

過剰な TGFβや反復する損傷が加わると筋芽細胞の骨exercise. J Appl Physiol（1985）2005; 98: 1154‑62.

格筋への分化を妨げられ筋線維芽細胞への分化を誘導

2）Nedachi T, et al. Contractile C2C12 myotube model

し，このときに notch シグナルが関与していることが知for studying exercise-inducible responses in skele-られている16）．筋線維芽細胞はコラーゲン産生を行い，tal muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab 2008;

損傷部を線維性組織に置換する．肉離れのような筋組織

295: E1191‑204.

内部の出血が起こる場合，超音波エコー画像で確認でき

3）Bustamante M, et al. Electrical stimulation induces

るほどの数ミリメートルのスペースが生じるときがある

IL-6 in skeletal muscle through extracellular ATP

が，直径 10〜100 μm 程度の筋線維が適切な方向を保っ

by activating Ca（2＋）signals and an IL-6 autocrine

たまま再生するにはガイドが必要になるためと推測して

loop. Am J Physiol Endocrinol Metab 2014; 306:いる．しかし肉離れにおける再生がかなり遅延すること

E869‑82.

はよく知られている．
また筋量の調節は俗に筋蛋白の合成と分解のバランスで決まるといわれているが，筋蛋白の代表的な分解系で4）Hartwig S, et al. Secretome proﬁling of primary human skeletal muscle cells. Biochim Biophys Acta
2014; 1844: 1011‑7.

あるプロテアソーム系の骨格筋特異的な部分欠損による

5）Scheler M, et al. Cytokine response of primary hu-分解系の低下は，骨格筋量の著しい減少につながる17）．

man myotubes in an in vitro exercise model. Am J

骨格筋量は単純な合成分解バランスでは決まらず，むしろ分解産物のリサイクルが重要であることを示唆している．
このように骨格筋は可塑性の高い組織である一方，運Physiol Cell Physiol 2013; 305: C877‑86.
6）Farmawati A, et al. Characterization of contractioninduced IL-6 up-regulation using contractile C2C12
myotubes. Endocr J 2013; 60: 137‑47.

動に伴うカテコールアミン分泌により，脂肪組織からの7）Lauritzen HP, et al. Contraction and AICAR stimu-

脂肪動員をはじめ脂肪組織とさまざまなクロストークを

late IL-6 vesicle depletion from skeletal muscle ﬁ-行っている．ミオカインがその媒介の一翼を担っていることは疑いがないが，まだ機能が同定されていないミオカインも少なくない．

bers in vivo. Diabetes 2013; 62: 3081‑92.
8）Seldin MM, et al. Skeletal muscle-derived myonectin activates the mammalian target of rapamycin（mTOR）pathway to suppress autophagy in liver. J

おわりにBiol Chem 2013; 288: 36073‑82.
9）Bostrom P, et al. A PGC1-alpha-dependent myokine
that drives brown-fat-like development of white fat

サルコペニアなど，人間の実生活における骨格筋の不and thermogenesis. Nature 2012; 481: 463‑8.

46

Topics 6

日呼吸誌10）Choi HY, et al. Implication of circulating irisin levels
with brown adipose tissue and sarcopenia in humans. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 2778‑85.

4（1），2015

healthy middle-aged adults. Int J Cardiol 2013; 167:2318‑20.
14）Huang C, et al. Inverse association between circu-11）Aoi W, et al. A novel myokine, secreted protein

lating adiponectin levels and skeletal muscle

acidic and rich in cysteine（SPARC）, suppresses

strength in Japanese men and women. Nutr Metabcolon tumorigenesis via regular exercise. Gut 2013;
62: 882‑9.
12）Kanzleiter T, et al. The myokine decorin is regulat-Cardiovasc Dis 2014; 24: 42‑9.
15）Hamrick MW. A role for myokines in muscle-boneinteractions. Exerc Sport Sci Rev 2011; 39: 43‑7.

ed by contraction and involved in muscle hypertro-16）Ono Y, et al. Notch2 negatively regulates myoﬁbro-phy. Biochem Biophys Res Commun 2014; 450:

blastic differentiation of myoblasts. J Cell Physiol

1089‑94.

2007; 210: 358‑69.

13）Niu K, et al. Longitudinal changes in the relation-17）Kitajima Y, et al. Proteasome dysfunction induces

ship between serum adiponectin concentration andmuscle growth defects and protein aggregation. J

cardiovascular risk factors among apparently

Cell Sci 2014［Epub ahead of print］

Abstract
Myokine and biology of skeletal muscle adaptation
Ryoichi Nagatomi
Laboratory of Health and Sports Science, Division of Biomedical Engineering for Health and Welfare, Tohoku University
Graduate School of Biomedical Engineering
Myokines are cytokines released from skeletal muscle tissue upon muscle contraction. Interleukin-6（IL-6）was one of
the first myokines identified through A-V differential blood samplings from exercising humans. Secretome analysis ofhuman muscle cells revealed more than 300 potential myokines. Even among those identified, their actions are diverse:
metabolic regulation, anti-inflammatory action, and muscle mass adaptation including regulation of regenerative processes.
IL-6, myonectin, irisin, secreted protein acidic and rich in cysteine（SPARC）, decorin, and adiponectin will be focused.
Adaptive mechanism of skeletal muscle in response to strength training involving myokines is introduced. Because skeletal muscle tissue is not the only source of these myokines, and because they have multiple redundant roles, the overall
picture of myokine regulation and their roles still needs to be investigated. They are definitely responsible for regulating
the beneficial effect of exercise and physical activity on various organs and tissues.