日呼吸誌●症

7（4），2018263

例

ニンテダニブの関与が疑われた壊死性結腸憩室炎の 1 例
三田祐実子ａ

西村

永井

玉置智仁ｂ

和幸ｂ
淳ａ

三浦惇史ｂ

要旨：ニンテダニブ（nintedanib）導入後に壊死性結腸憩室炎を生じ，その関与が疑われた 1 例を経験したので報告する．症例は 69 歳男性，特発性肺線維症に対してニンテダニブを導入後に急性腹症を生じ右結腸切除術が施行された．切除検体の病理所見より壊死性結腸憩室炎と診断された．ニンテダニブと同様に細胞内シグナル伝達阻害作用を持つ薬剤では出血などの副作用が認められ，特に VEGF 阻害薬であるベバシズマブ（bevacizumab）では消化管穿孔が多数報告されている．VEGFR 阻害効果を持つニンテダニブ導入前には消化管病変の有無を含めた治療前評価が必要と考えられた．
キーワード：ニンテダニブ，特発性肺線維症，壊死性結腸憩室炎
Nintedanib, Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), Necrotizing diverticulitis of colon緒

言以後ステロイド漸減され，その後プレドニゾロン（prednisolone）10 mg/日が継続されていた．20XX＋9 年 11 月

特発性肺線維症（idiopathic pulmonary ﬁbrosis：IPF）

よりニンテダニブ 300 mg/日を導入し，特記すべき有害は，慢性進行性の経過をたどり，高度の線維化が進行し事象なく外来で経過観察を行っていたが，投与開始 19 日

不可逆性の蜂巣肺形成をきたす予後不良の難治性疾患で後に発熱，腹痛が出現し腹部症状の増悪を認めたため，

ある1）．ニンテダニブ（nintedanib）はピルフェニドン

埼玉県済生会栗橋病院救急外来を受診し，同日入院と（pirfenidone）と同様に IPFに対する抗線維化薬として肺なった．

活量低下を抑制し，急性増悪を減少させる可能性が示さ

既往歴：高血圧症，脂質異常症，緑内障．

れている ．ニンテダニブの副作用は，下痢，肝障害な

入院時現症：意識清明，血圧 135/102 mmHg，心拍数どが高頻度に認められているが，消化管穿孔も報告され114 回/分，経皮的動脈血酸素飽和度（SpO2）95％（室内ている3）．今回ニンテダニブの関与が疑われた壊死性結気），体温 38.7℃，呼吸数 42 回/分，身体所見では腹部は腸憩室炎の 1 例を経験したため文献的考察を加えて報告

平坦・軟，右側腹部に圧痛を認めたが，反跳痛は認めなする．

かった．

2）症

例

入院時検査所見（表 1）：血液検査では好中球優位の白血球上昇とC反応性蛋白（CRP）の上昇を認めた．凝固系は患者：69 歳，男性．

異常を認めなかった．KL-6は2,530 U/mL，SP-D 62.5 ng/mL

主訴：腹痛，発熱．と上昇していたが，外来受診時と比較し数値の変動は認

現病歴：20XX年に間質性肺炎と診断され，過去に計 3めなかった．

回の急性増悪をきたし，ステロイドで加療が行われた．

腹部単純 CT（図 1）：上行結腸に憩室を認め，憩室周直近の急性増悪は 20XX＋9 年 5 月であり，メチルプレド囲の脂肪織濃度の上昇と腸管外に free air 像を認めた．

ニゾロン（methylprednisolone）40 mg/日で加療開始し，入院後経過：腹部症状は軽度であったが，発熱，炎症所見の上昇があり，腹部 CT で上行結腸の憩室周囲脂肪連絡先：三田 祐実子〒 162‒8666 東京都新宿区河田町 8‒1

織濃度の上昇を伴う腸管外ガス像を認めた．以上の所見から消化管穿孔が疑われ，右半結腸切除術が施行された．

ａ

術中所見では，上行結腸肝弯曲から約 15 cm 口側に脂肪ｂ

織で覆われている憩室を認めた．腹腔内に便汁はみられ

東京女子医科大学病院内科学第一講座

埼玉県済生会栗橋病院呼吸器内科（E-mail: mita.yumiko@twmu.ac.jp）（Received 20 Nov 2017/Accepted 16 Apr 2018）

なかったが，中等度の腹水が認められ，上行結腸憩室穿通と診断した．

264

日呼吸誌

表1
血算
WBC
NeuLymMon
EosBas
RBC
Hb
Ht
Plt

15,310 /µL
87.6 ％
6.9 ％
5.0 ％
0.3 ％
0.2 ％
559×104 /µL
16.3 g/dL
49.2 ％
209×103 /µL

生化学
Alb
T-bil
AST
ALT
LDH
ALP
Amy
Lipa
CK
BUN
Cre
NaK
Cl

7（4），2018

入院時血液検査所見

3.8 g/dL
0.88 mg/dL
33 U/L42 U/L275 U/L
197 U/L
109 U/L
30 U/L202 U/L
14 mg/dL
1.27 mg/dL
140 mmol/L
3.9 mmol/L
102 mmol/L

血清学
CRP

6.42 mg/dL

凝固系
PT
PT-control
PT-INR
APTT
APTT-control

11.8 sec
13.5 sec
0.99
21.1 sec
28.2 sec

免疫学
KL-6SP-D

2,530 U/mL
62.5 ng/mL

動脈血液ガス分析（室内気）pH
7.506
28.7 Torr
PaCO2
121 Torr
PaO2
22.5 mmol/L
HCO3−
97.4 ％
SaO2

図 1 腹部単純 CT 所見．上行憩室周囲の脂肪織濃度上昇と free air 像（矢印）を認めた．

切除検体と病理学的所見：切除検体では，0.5×0.5 cm大の憩室を認めた（図 2，矢印）．Hematoxylin-eosin（HE）
染色の弱拡大像（図 3A）では，全体的に炎症細胞の浸潤を認め，粘膜筋板まで全層性に壊死を認めた．憩室の先端部は漿膜下層に達していた．脂肪織組織周辺を中心とした強拡大像（図 3B）では．周囲脂肪織層に高度の炎症細胞浸潤を認めた．一部には好中球浸潤を認め膿瘍を形成していた．以上の所見より壊死性結腸憩室炎と診断した．
術後経過：ニンテダニブに関しては消化管病変との因果関係が懸念されたため服用を中止した．術後経過は良好で，術後第 17 病日に退院となった．現在は外来で経過観察中である．
図 2 切除検体所見．0.5×0.5 cm の憩室形成（矢印）を認めた．

考察

IPF は慢性，進行性の経過で高度の線維化が進行する

ニンテダニブの関与が疑われた壊死性結腸憩室炎の 1 例

A265

B10 mm

図 3 切除検体病理所見（HE 染色）．（A）腸管壁は全層性に壊死を認め，憩室部の先端は腫大，拡張を認めた．（B）脂肪織周辺を中心とした強拡大像では，周囲脂肪織に好中球の浸潤を認め，膿瘍を形成していた．

肺疾患である．本症の原因は不明であるが，近年その炎用中の消化管穿孔も報告されている10）．これらの分子標症的側面は否定されつつあり，肺傷害の修復障害と考え的薬による消化管穿孔の発症機序は不明であるが，血管られるようになってきた．

新生阻害による虚血，創傷治癒転機の障害，血栓症によ

IPF の治療は，2000 年の American Thoracic Society/る虚血などの関与が推測されている11）〜13）．消化管穿孔のEuropean Respiratory Society（ATS/ERS）のガイドラ

発現時期は，投与後 1 週間から 1 年以上後までと多岐にわ

インでは，ステロイドと免疫抑制剤が暫定的に推奨されたるが，半数以上は 3 ヶ月以内と比較的早期に発現してていたが ，近年治療の主体が抗炎症から抗線維化にシいる．また，Kozloﬀらは危険因子として憩室炎，腫瘍のフトしてきている．2015 年に ATS/ERS/JRS/ALAT の存在，腹部・骨盤部の放射線治療の既往などを報告して改訂 IPF ガイドラインが発表され，そのなかで大規模臨いる14）．本症例ではニンテダニブ投与開始後 19 日目に急床試験において有効性が認められたピルフェニドンとニ性腹症として壊死性結腸憩室炎を発症していた．我々のンテダニブが条件つき推奨となった 5）．ニンテダニブは検索では，ニンテダニブ使用患者に生じた憩室炎に関しIPF の発症機序の関与が示唆されている増殖因子受容体て，ニンテダニブとの因果関係が証明されたものはなかっ（growth factor receptor：GFR），特に血小板由来増殖因た．また本症例では比較的長期間のステロイド使用歴が子受容体（PDGFR），線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR）あった．ステロイドは，腸管のリンパ濾胞を消失させ，および血管内皮増殖因子受容体（VEGFR）を標的とした細菌の侵入を容易にする．さらに腸管粘膜の細胞周期を薬剤である ．IPF に対する治療成績は INPULSIS 試験に遅らせ，線維細胞の活性化を減弱させることにより穿孔おいて有用性が確認されており，今後臨床で使用されるを導くとされる．病理所見では非特異的な炎症の変化の機会が多いと思われる．主な有害事象として下痢，肝障みであり，除外診断となる15）ため，今回ステロイドが消害，嘔気が認められ，なかでも下痢の頻度が多いとされ化管病変に関与した可能性は否定できない．しかし分子るが，ほとんどの副作用が管理可能である6）．しかしな

標的薬に関連した消化管穿孔例の組織学的特徴に関するがら，重篤な有害事象として消化管穿孔などが臨床試験報告はなく，ニンテダニブと消化管病変との因果関係もで報告されており，頻度としては 0.2％程度である3）．

否定することは困難であり，ニンテダニブの VEGFR 阻

4）

2）

ニンテダニブと同様に細胞内シグナル伝達を阻害する

害効果による血管新生阻害，創傷治癒障害などが憩室炎

薬剤では出血，血栓・塞栓関連事象の発現が認められ，の穿通発症に寄与した可能性が考えられた．本患者に特に血管内皮増殖因子（vascular endothelial growth fac-は，腹部疾患の既往はなかったが，過去に腹部 CT や消tor：VEGF）阻害薬であるベバシズマブ（bevacizumab）

化管内視鏡の施行歴もなく，既存の消化管病変の有無には重篤な副作用の一つとして消化管穿孔が 0.9％報告され関しては未評価であった．IPF に対しニンテダニブ導入ている7）8）．プラチナ療法抵抗性の卵巣癌，腹膜癌患者をの際には，消化管穿孔の危険性を十分に考慮し，便潜血対象とした Cannistraらの報告では腸管穿孔が 11.4％と高検査や腹部 CT 等で消化管病変発症のリスクを評価する率に出現し問題となった 9）．また，進行腎細胞癌に対すことが必要であると考えられた．

るソラフェニブ（sorafenib），スニチニブ（sunitinib）使

266

日呼吸誌

7（4），2018

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に

8）Hapani S, et al. Risk of gastrointestinal perforation

関して特に申告なし．

in patients with cancer treated with bevacizumab:
a meta-analysis. Lancet Oncol 2009; 10: 559‒68.

引用文献9）Cannistra SA, et al. Phase Ⅱ study of bevacizumab1）日本呼吸器学会びまん性肺疾患診断・治療ガイドラ
イン作成委員会．特発性間質性肺炎
手引き7）中外製薬株式会社．アバスチン® 適正使用ガイド．

in patients with platinum-resistant ovarian cancer

診断と治療のor peritoneal serous cancer. J Clin Oncol 2007; 25:5180‒6.

改訂第 3 版．2017．

2）厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業「びまん性肺疾患に関する調査研究」班

10）小林裕章，他．分子標的薬治療中に消化管穿孔を合特発性肺線併 し た 進 行 性 腎 細 胞 癌 の 2 例． 日 泌 会 誌 2012；
103：660‒4．

維症の治療ガイドライン作成委員会．特発性肺線維症の治療ガイドライン 2017．

11）柴田浩行．がん分子標的治療薬の副作用とその対策
消化管穿孔．がん治療レクチャー 2011；2：360‒4．

3）日本ベーリンガーインゲルハイム株式会社．オフェブ® カプセル適正使用ガイド．

12）Mir O, et al. Bevacizumab-induced cardiovascular4）The American Thoracic Society (ATS), and the European Respiratory Society (ERS). Idiopathic pul-events: a consequence of cholesterol emboli syn-drome? J Natl Cancer Inst 2007; 99: 85‒6.

monary ﬁbrosis: diagnosis and treatment. Interna-13）Roodhart JM, et al. The molecular basis of classtional consensus statement. Am J Respir Crit CareMed 2000; 161: 646‒64.

side eﬀects due to treatment with inhibitors of theVEGF/VEGFR pathway. Curr Clin Pharmacol
2008; 3: 132‒43.

5）Raghu G, et al. An oﬃcial ATS/ERS/JRS/ALAT
Clinical Practice Guideline: treatment of idiopathic

14）Kozloﬀ M, et al. Clinical outcomes associated withpulmonary ﬁbrosis. An update of the 2011 Clinicalbevacizumab-containing treatment of metastatic

Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med
2015; 192: e3‒19.

colorectal cancer: the BRiTE observational cohort
study. Oncologist 2009; 14: 862‒70.

6）Richeldi L, et al. Eﬃcacy of a tyrosine kinase inhibi-15）神谷綾子，他．腸管穿孔を合併した膠原病症例の検討．日外科系連会誌 2015；40：13‒9．

tor in idiopathic pulmonary ﬁbrosis. N Engl J Med
2011; 365: 1079‒87.

Abstract

A case of necrotizing diverticulitis of colon associated with nintedaniba

Yumiko Mita a, Kazuyuki Nishimura b, Atsushi Miura b,
Tomohito Nagai b and Jun Tamaoki aFirst Department of Medicine, Tokyo Womenʼs Medical University Hospital
Department of Respiratory Medicine, Saitama Saiseikai Kurihashi HospitalbA 69-year-old man received nintedanib treatment for idiopathic pulmonary ﬁbrosis. After nintedanib treatment was initiated, he had acute abdomen resulting in an emergency right hemicolectomy. He was diagnosed
with necrotizing diverticulitis of colon based on pathologic examination of the resected tissue. Intracellular signaltransduction inhibitors including nintedanib are known to be associated with such adverse events as hemorrhage, thrombosis, and protracted wound healing. In particular, gastrointestinal (GI) perforation has been frequently reported with bevacizumab, a vascular endothelial growth factor (VEGF) inhibitor. Pretreatment assessment for the patientʼs susceptibility to GI adverse eﬀects may be warranted before administration of nintedanib,
an inhibitor of the VEGF receptor. We here report a case that developed necrotizing diverticulitis of colon attributed to nintedanib treatment.