日呼吸誌●症4（2），2015

189例

慢性過敏性肺炎が疑われた症例の経過中に顕微鏡的多発血管炎を発症した 1 例
高橋浩一郎

田代宏樹

加藤剛

荒金尚子

林真一郎

要旨：症例は 63 歳，男性．2010 年 3 月に呼吸困難が出現し受診．饅頭製造業に従事し小麦粉曝露歴があった．胸部 CT で両下葉に網状影，すりガラス陰影を認めた．各種検査結果および抗原回避によりすりガラス陰影の改善を認めたことから，小麦粉粉塵吸入による慢性過敏性肺炎と診断した．2011 年 3 月，発熱・関節痛・皮疹が出現．MPO-ANCA 陽性化と皮膚生検組織所見から顕微鏡的多発血管炎と診断した．ステロイ
ドで血管炎症状は改善したが，間質性陰影は変化なかった．既存の間質性肺疾患に血管炎が続発した病態と考え報告する．
キーワード：慢性過敏性肺炎，顕微鏡的多発血管炎，間質性肺炎
Chronic hypersensitivity pneumonitis, Microscopic polyangiitis, Interstitial pneumonia

緒言

喫煙歴：40 本/日を 35 年間，55 歳で禁煙．
飲酒歴：機会飲酒．

顕微鏡的多発血管炎（microscopic polyangiitis：MPA）

生活歴：30 年間饅頭製造業に従事し，日常的に小麦粉は肺病変合併が全体の 72％にみられ1），そのなかでも間を吸入していた．ペットの飼育歴はない．住居は築 20

質性肺炎が最も多い．我が国で施行された多施設共同前年の木造で転居歴はない．

向き臨床研究（JMAAV 研究）では，myeloperoxidase

身 体 所 見： 体 温 36.4℃， 脈 拍 72/min， 血 圧 120/70（MPO）-ANCA 関連血管炎患者において肺病変の合併率mmHg，呼吸数 16/min．表在リンパ節触知せず，胸部聴は 45.8％と報告されている2）．MPA の発症要因として抗診で両側下肺野背側に fine crackle を聴取，心音は異常

甲状腺薬・シリカ曝露・慢性下気道炎症などの報告があなし，関節の発赤や腫脹なし，下肢浮腫なし，皮疹なし，．今回我々は，慢性過敏性肺炎の経過中に MPA を手指にばち状変形あり，神経学的異常を認めなかった．

る3）
4）

発症した症例を経験した．

症

臨床検査成績（表 1）：末梢血白血球数 5,600/μl，分画例

は好中球 66.2％，リンパ球 22.5％，好酸球 3.4％と正常範囲内であった．その他の血液学的検査，検尿，血液生化

患者：63 歳，男性．

学的検査では異常所見を認めず，血清 CRP は 0.15 mg/dl

主訴：乾性咳嗽，労作時呼吸困難．と正常であった．KL-6 1,430 U/ml，SP-D 312 ng/ml と高現病歴：2005 年に胸部 X 線写真異常を指摘されたが，値であり，MPO-ANCA，PR3-ANCA は陰性であった．

放置していた．2009 年 10 月頃から軽度の乾性咳嗽が出喀痰の細菌学的検査では有意な細菌は検出されなかっ現した．2010 年 3 月頃から乾性咳嗽が増強し，modiﬁedた．動脈血ガス分析は PaO2 85.9 Torr と正常であり，呼British Medical Research Council（mMRC）グレード 2

吸機能検査では拘束性障害を認めず，肺拡散能も正常で度の労作時呼吸困難が出現した．胸部 X 線，CT 異常をあった．6 分間歩行試験は歩行距離 447 m，最低 SpO2指摘され，精査加療目的に 2010 年 8 月 18 日佐賀大学医90％であった．初診時の胸部 X 線写真（図 1a）では両側学部附属病院血液・呼吸器・腫瘍内科に入院となった．

びまん性にすりガラス影と肺野の容量低下を認めた．胸既往歴：62 歳，心筋梗塞．

部 CT（図 1b）では上葉〜下葉末梢に網状影を認め，散在性にすりガラス陰影を認めた．肺底部では一部に嚢胞

連絡先：高橋 浩一郎〒849‑8501 佐賀県佐賀市鍋島 5‑1‑1
佐賀大学医学部内科学講座血液・呼吸器・腫瘍内科（E-mail: takahak@cc.saga-u.ac.jp）（Received 17 Sep 2014/Accepted 18 Nov 2014）

状変化があり，蜂窩肺の所見であった．気管支肺胞洗浄（BAL）では，総細胞数 1.5×105/ml，細胞分画はマクロファージ 85％，好中球 12％，リンパ球 3％であった．左S1＋2，S8 の胸腔鏡下肺生検の組織検査では，細気管支および血管を中心にリンパ球を主体とした炎症細胞浸潤

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表 1 検査所見
Hematology
WBC
Neutrophil
Lymphocyte
Eosinophil
Basophil
Monocyte
RBC
HbHt
PLT
Biochemistry
TPAlb
T-bil
AST
ALT
LDH

5,600/μl
66.2％
22.5％
3.4％
0.0％
7.9％
460×104/μl13.9 g/dl
42.4％
13.9×104/μl
8.3 g/dl
4.0 g/dl
0.9 mg/dl
18 IU/L
19 IU/L
207 IU/L

ALP
BUN
Cre
NaK
Cl
Serology
CRP
IgG
IgA
IgM
RF
KL-6
SP-D
ANA
MPO-ANCA
PR3-ANCA

248 IU/L
Coagulation system
PT act99.1％
12.5 mg/dl
APTT act
81.0％
0.73 mg/dl
Fib
366 mg/ml
138 mEq/L
4.1 mEq/L Urinalysis
Protein（−）
101 mEq/L
Occult blood（−）
0.15 mg/dl
Cast（−）
2,239 mg/dl Blood gas（room air）
pH
7.385
364 mg/dl
169 mg/dl
PaCO2
42.5 Torr
PaO285.9 Torr
38 IU/dl
1,430 U/ml
HCO3−
24.9 mmol/L
312 ng/ml Pulmonary function test
×80VC
2.85 L＜10 EUFVC
2.84 L＜10 EUFEV12.43 L
DLco/VA
121.6％ab

図 1 初診時の画像所見．（a）胸部 X 線写真．両側下肺野にすりガラス陰影を認める．（b）胸部 CT（肺野条件）．上葉〜下葉末梢に網状影を認め，散在性にすりガラス陰影を認める．肺底部では一部に嚢胞状変化を認める．と線維芽細胞巣を伴う線維性肥厚，蜂窩肺を認め，通常

臨床経過：肺病変の原因は過敏性肺炎を疑い，抗原回型間質性肺炎パターンの組織所見であった．血管炎の所避のみで経過観察を行った．4ヶ月後の自覚症状および血見および肉芽腫形成やリンパ濾胞形成の所見は認めな

液検査データは明らかな変化を認めなかったが胸部 CTかった（図 2）．

では肺野すりガラス陰影は軽快していた．①小麦粉曝露慢性過敏性肺炎に顕微鏡的多発血管炎を合併した 1 例

a191b

図 2 肺生検組織所見．（a）胸膜直下〜小葉間隔壁主体に活動性線維芽細胞巣を伴う線維性肥厚を認める（×40）．（b）細気管支および血管を中心にリンパ球を主体とした炎症細胞浸潤を認める．血管炎や肉芽腫形成は認められない（×200）．

歴，②抗原回避によるすりガラス陰影の改善，③肺の容悪を認めた肺病変先行型の MPA 症例を報告している7）．

量低下と蜂窩肺を認めたことから，過敏性肺炎，慢性型

ANCA 関連血管炎における ANCA 産生メカニズムにと診断した．

関する研究において，MPO を免疫したマウスの脾細胞2011 年 3 月，38℃の発熱がみられ，両下肢皮膚に多発や IgG を受動免疫した場合，免疫されたマウスは糸球体する紫斑と両足関節痛が出現した．血液検査では白血球腎炎や血管炎を発症することが示された．また，細菌由7,600/μl，Cr 0.75 mg/dl と正常範囲で尿所見も異常を認

来のリポポリサッカライド（LPS）を MPO で免疫した

めなかったが，血清 CRP が 4.36 mg/dl と上昇を認めマウスに投与した場合，MPO-ANCA の出現や糸球体腎MPO-ANCA が 144 EU と陽性化した．皮膚生検により炎発症に先行して TNF-α増加がみられることが示されフィブリノイド壊死を伴った血管炎の所見を認めた．厚た8）．以上のことから，MPA 発症には，細菌感染などに生省 MPA 診断基準の主要症状 2 項目と組織所見が合致よって産生される TNF-αなどの炎症性サイトカイン刺することから MPA と診断した．この時点で，胸部 CT激が関与している可能性が示された．さらに，ANCA の上の陰影増悪は認めなかった．副腎皮質ステロイドによ対応抗原の一つである bactericidal/permeability-in-る治療を行い，皮膚・関節所見は改善した．その後，スcreasing protein（BPI）は，好中球細胞質のアズール顆テロイドは漸減しプレドニゾロン（prednisolone）10 mg/粒構成成分で，グラム陰性桿菌の細胞膜に存在する LPS

日維持内服中である．に結合し中和する作用をもつ．BPI の構造の一部がグラ考察ANCA 関連血管炎は，主に細動脈・毛細血管・細静脈

ム陰性桿菌の細胞膜成分と類似しており，分子相同性によって BPI に対する自己抗体が産生される可能性が指摘されている9）．などの中小型血管が障害され，血中に ANCA が検出さ

過敏性肺炎は，吸入抗原より免疫学的に惹起されるアれることを特徴とした疾患群であり，我が国では 90％以レルギー性肺疾患である．真菌や細菌由来蛋白などの有上を MPA が占める5）．ANCA 関連血管炎の発症に，抗機粉塵がその原因抗原となりうる．急性過敏性肺炎は，甲状腺薬・シリカ曝露・慢性気道炎症が関与することが抗原吸入により個体が感作され特異的抗体が産生され発報告されている．そのメカニズムとして，抗甲状腺薬が症する．抗原回避のみで改善することが多く，ステロイB 細胞の活性化を誘導することや，シリカ曝露が肺胞マド療法への反応性は良好である．これに対して，慢性過クロファージを活性化し，MPO 産生に関わる好中球を敏性肺炎は抗原吸入の反復により感作された個体におい集簇させることが関与していると考えられている4）．慢て，リンパ球と抗原との免疫反応を起こし，小葉中心性性気道炎症では，リンパ球刺激により炎症性サイトカイのリンパ球性炎症と線維化が起こる10）．自覚症状が乏しンが誘導され ANCA 産生を惹起する可能性が指摘されいために抗原曝露が長期間にわたって起こることによている3）4）．以前我々は，気管支拡張症などの慢性下気道り，小葉中心から小葉辺縁に至る線維化を起こし，特発炎症の経過中に ANCA 関連血管炎の合併が高頻度にみ性肺線維症（idiopathic pulmonary ﬁbrosis：IPF）と同られることを報告した6）．渡辺らは，ANCA 陰性の間質様に進行性の経過をとることが多い11）．

性肺炎経過観察中に ANCA 陽性化および間質性肺炎増

小麦による過敏性肺炎は，Millerʼs lung として知られ，

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小麦粉に含まれる sitophilus granaries proteins が抗原とand ANCA-associated vasculitides. Autoimmun

して推定されている ．菓子製造業者において，長期間

Rev 2010; 9: A293‑8.

12）の小麦曝露による慢性過敏性肺炎の報告もある ．慢性13）

過敏性肺炎は急性期症状を伴わず画像所見が IPF と類似している潜在性発症型が多い10）．急性および慢性過敏性肺炎の患者を対象とした研究において，BAL 中マクロファージからの TNF-α，IL-12，IL-18 産生が高値であることが報告されている14）．すなわち，慢性過敏性肺炎では炎症性サイトカインが高い状態が持続している．
本症例は慢性過敏性肺炎が基礎疾患にあり，経過中にMPA を発症した．慢性過敏性肺炎による慢性炎症により炎症性サイトカインが持続的に産生されることにより，MPA が続発したと考えられた．今後，さらなる症

5）槇野博史．難治性血管炎に関する調査研究働科学研究費補助金

厚生労

難治性疾患克服研究事業

平成 21 年度総括分担報告書．2010: 119‑22.
6）Takahashi K, et al. Development of microscopic
polyangiitis in patients with chronic airway disease.
Lung 2005; 183: 273‑81.
7）渡辺徹也，他．間質性肺炎が先行した顕微鏡的多発血管炎の 1 例．日呼吸会誌 2007; 45: 615‑20.
8）Xiao H, et al. Antineutrophil cytoplasmic autoantibodies speciﬁc for myeloperoxidase cause glomerulonephritis and vasculitis in mice. J Clin Invest 2002;
110: 955‑63.
9）Schults H, et al. From infection to autoimmunity: a

例の蓄積が望まれる．

new model for induction of ANCA against the bac-

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

引用文献
1）Oh JS, et al. Clinical Features and Outcomes of Microscopic Polyangiitis in Korea. J Korean Med Sci
2009; 24: 269‑74.
2）Ozaki S, et al. Severity-based treatment for Japanese patients with MPO-ANCA-associated vasculitis: the JMAAV study. Mod Rheumatol 2012; 22:394‑404.
3）de Lind van Wijngaarden RA, et al. Hypotheses onthe etiology of antineutrophil cytoplasmic autoantibody-associated vasculitis: the cause is hidden, but
the result is known. Clin J Am Sec Nephrol 2008; 3:237‑52.
4）Chen M, et al. The environment, geoepidemiology

terial/permeability increasing protein（BPI）. Autoimmunity Rev 2007; 6: 223‑7.
10）岡本師，他．慢性過敏性肺炎．日胸臨 2011; 70:217‑27.
11）三輪清一，他，慢性過敏性肺炎の臨床的検討．日呼吸会誌 2002: 40; 732‑7.
12）Fishman AP, et al. Fishmanʼs Pulmonary Diseases
and Disorders. 4th ed. New York: McGraw-Hill Professional. 2008: 1161‑72.
13）千田金吾，他．小麦が原因と推定された慢性型の過敏性肺炎の 1 例．日胸疾患会誌 1985; 23: 1472‑79.
14）Ye Q, et al. Interleukin 12, interleukin 18, and tumor
necrosis factor alpha release by alveolar macrophages: acute and chronic hypersensitivity pneumonitis. Ann Allergy Asthma Immunol 2009; 102:149‑54.

慢性過敏性肺炎に顕微鏡的多発血管炎を合併した 1 例

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Abstract

A case of microscopic polyangiitis developed while observation ofsuspicious chronic hypersensitivity pneumonitis
Koichiro Takahashi, Hiroki Tashiro, Go Kato, Naoko Arakane and Shinichiro Hayashi
Division of Hematology, Respiratory Medicine and Oncology, Department ofInternal Medicine, Faculty of Medicine, Saga University

A 63-year-old man was admitted for evaluation of shortness of breath that had appeared in March 2010. Aground-glass opacity and a reticular shadow were shown on chest CT. He has engaged in making buns in a bakery, which is associated with exposure to flour dust. He was diagnosed as chronic hypersensitivity pneumonia
caused by flour dust inhalation because ground-glass opacity on CT was improved after isolation from the flourdust. On March 2011, fever, arthralgia, and skin rash appeared. He was diagnosed as microscopic polyangiitis（MPA）from a skin biopsy and a positive MPO-ANCA test. However, the interstitial shadows on CT did notchange at this point. MPA symptoms were improved in the treatment of glucocorticoid therapy. Here we reportthat a case of chronic hypersensitivity pneumonia as chronic inflammation may cause secondary vasculitis.