28日呼吸誌●症9（1），2020

例

小細胞肺癌治療中に発症し傍腫瘍性辺縁系脳炎との鑑別を要した単純ヘルペス脳炎の 1 例
奥山鈴木顕子ａ拓児ａ

山沢北村英明ｂ諭ｃ

佐多萩原将史ａ
弘一ａ

要旨：67 歳男性．小細胞肺癌の 2 次化学療法により抗腫瘍効果が得られていたが，軽度の記憶障害と右前頭葉皮質大脳縦裂部の新規病変が出現した．第 6 病日に脳病変は両側帯状回まで拡大し，辺縁系脳炎と診断した．アシクロビル（aciclovir）投与，免疫グロブリン静注療法を行ったが，意識状態は悪化し死亡した．治療開始後に髄液中の単純ヘルペスウイルス DNAが陽性と判明し，単純ヘルペス脳炎と診断した．抗癌剤治療中に辺縁系脳炎の発症をみた場合には，傍腫瘍性以外の原因疾患について積極的に検索することが重要である．
キーワード：小細胞肺癌，辺縁系脳炎，単純ヘルペス脳炎，傍腫瘍性辺縁系脳炎
Small cell lung cancer, Limbic encephalitis, Herpes simplex encephalitis,
Paraneoplastic limbic encephalitis

緒

言

生活歴：喫煙 40 本/日×43 年間，Brinkman index 1,720．
現病歴：左下葉結節に対して，左 S6 切除術施行．病理

小細胞肺癌は非小細胞肺癌と比較して，転移性脳腫瘍

組織所見は，N/C 比の高い腫瘍細胞が充実性の胞巣状にや癌性髄膜炎，傍腫瘍性辺縁系脳炎等の中枢神経病変を増生しており，肺小細胞癌 pT1aN0M0，stage ⅠAと診断

高率に合併する1）．辺縁系脳炎とは，大脳辺縁系であるした（肺癌取り扱い規約第 7 版）．術後補助化学療法は腎帯状回，海馬，扁桃体などに炎症をきたすことにより，不全のため行わない方針とした．11 ヶ月後に切除断端部

記憶障害，痙攣などの症状を呈する病態である．肺癌治に再発し，肝転移，骨転移，右前頭葉皮質に 5 mm 大の療中に発症した辺縁系脳炎では，腫瘍の存在により傍腫脳転移が出現した．初回化学療法としてカルボプラチン

瘍性が疑われても，それ以外の原因疾患を鑑別すること（carboplatin）＋エトポシド（etoposide）療法を 4 コースが重要である．今回，小細胞肺癌に対する化学療法中に行い，骨転移以外は消失し，治療効果は部分奏効であっ急速に進行する辺縁系脳炎で，傍腫瘍性との鑑別を要した．しかし 2 ヶ月後に血痰が出現し，肺病変の再増大，た単純ヘルペス脳炎（herpes simplex virus encephalitis：複数臓器転移を認めた．消失していた右前頭葉皮質の転HSE）の 1 例を経験した．文献的考察を含めて報告する．

移病変は再増大し，小脳にも新規転移を認めた．2 次治症例療としてアムルビシン（amrubicin）を 2 コース投与し，血痰は消失した．しかし 2 コース開始後 20 日目に歩行時

患者：67 歳，男性．の浮動感を自覚し，軽度の記憶障害が出現したため，2

主訴：記憶障害．

日後に当科へ緊急入院となった．

既往歴：63 歳

左尿管癌．

家族歴：特記事項なし．

入院時現症：身長 166.1 cm，体重 52.1 kg，BMI 18.9，体温 37.2℃，血圧 137/72 mmHg，脈拍 92 回/分・整，呼吸数 25 回/分，貧血・黄疸なし，表在リンパ節の腫大なし，連絡先：奥山 顕子〒 329‒0498 栃木県下野市薬師寺 3311‒1ａ

自治医科大学内科学講座呼吸器内科学部門

呼吸音に異常なく副雑音を聴取しない，心雑音なし，腹部所見なし，四肢浮腫なし．
神経学的所見：Japan Coma Scale（JCS）2，軽度の記ｂ

憶障害を認める．瞳孔 3/3 mm，対光反射は迅速，眼振なｃし，項部硬直なし，四肢筋力と感覚に低下なし．

国際医療福祉大学病院呼吸器内科

南栃木病院（E-mail: r1334ta@jichi.ac.jp）（Received 24 Jun 2019/Accepted 4 Oct 2019）

入院時検査所見：電解質異常など記憶障害をきたし得る異常所見は認めなかった．腫瘍マーカーは Pro-GRPが小細胞肺癌治療中に発症した単純ヘルペス脳炎の 1 例

表1Hematology
WBC
Neu
Eos
BasoMono
Lym
RBC
HbHt
Plt

2,900 /μL
51.6 ％
0.0 ％1.1 ％21.9 ％
25.4 ％
370×104 /μL
11 g /dL
34.2 ％
20.6×104 /μL

Blood gas analysis（room air）
pH
7.38
38.5 Torr
PaCO2
63.4 Torr
PaO2
22.3 mmol/L
HCO3−BE−2.5 mmol/L
Lac
2.3 mmol/L

29

入院時検査所見

Biochemistry
TPAlb
BUNCre
UAT-bilAST
ALTLDHγ -GTPALPNaKClCa
Glu
HbA1c
BNP

6.1 g/dL
3.5 g/dL
16 mg/dL
1.03 mg/dL
4.6 mg/dL
0.41 mg/dL
25 U/L
10 U/L117 U/L
19 U/L
540 U/L
129 mmol/L
4.4 mmol/L
99 mmol/L
8.1 mg/dL
260 mg/dL
7.3 ％17.8 pg/mLaTumor marker
NSE
Pro-GRP

5.4 ng/mL
561 pg/mL（1 次治療前 1,450，2 次治療前 7,129）

Serology
CRP
HSV-IgG
HSV-IgM

0.26 mg/dL
1,800 titer（−）

Spinal ﬂuid test
Opening pressure
Cell
MonoPoly
TPGlu
Oligoclonal band
Cytology
Bacterial culture

13.5 mmH2O
4 /μL
3 /μL
1 /μL
30 mg/dL
92 mg/dL（−）
class Ⅱ（−）

b

図 1 胸腹部単純 CT．
（a）2 次治療開始前．（b）入院時．2 次治療開始前と比較し，左下葉切除断端の腫瘤影は縮小傾向である．

2 次治療開始前と比較し低下していた（表 1）．

一方，髄液検査では細胞数の上昇はなく，細胞診陰性で入院時画像検査：胸部単純 X 線写真では左肺門部に結あり，癌性髄膜炎の診断には至らなかった．抗浮腫療法

節影を認めた．胸腹部単純 CT では 2 次治療開始前と比として濃グリセリン・果糖溶液とデキサメタゾン（dexa-較し，左下葉切除断端の腫瘤影は縮小傾向であり（図1a，b），

methasone）投与を開始したが，次第に意識障害の増悪，左副腎転移，多発肝転移も縮小傾向であった．頭部造影

発熱を認めた．

MRIでは，ガドリニウム造影 T1 強調（Gd-T1）画像で右第 6 病日に頭部単純 MRI を再検査したところ，右前頭前頭葉皮質大脳縦裂部に ring enhancement を伴う病変葉皮質の FLAIR画像での高信号域は，両側帯状回まで急を認め（図 2a），FLAIR画像では高信号域を認めた（図 2b）．

速に拡大した（図 2c，d）．脳転移としては合致しない経過

既存の脳転移に増悪は認めなかった．

であり，この時点で急性発症の辺縁系脳炎と診断した．

髄液検査：細胞数や蛋白の増加は認めず，単純ヘルペ

髄液細胞数は増多を認めなかったが，辺縁系脳炎であるスウイルス（herpes simplex virus：HSV）抗体 IgG・IgM

ことからHSEの可能性を考え，髄液中HSV-DNA（PCR法）は陰性であった．

を提出しアシクロビル（aciclovir）投与を開始した．また入院後経過：頭部造影 MRIで認められた右前頭葉皮質

傍腫瘍性辺縁系脳炎（paraneoplastic limbic encephalitis：

大脳縦裂部の病変は，当初，新規の脳転移と診断した．

PLE）についても考慮し免疫グロブリン静注療法を開始

30

日呼吸誌

9（1），2020acbd

図 2 頭部 MRI．（a，b）入院時（造影）．（a）Gd-T1 画像．右前頭葉皮質大脳縦裂部にring enhancementを伴う病変を認める．
（b）FLAIR画像．aと同部位に高信号域を認める．（c，d）第 6 病日（単純）．右前頭葉皮質の FLAIR 画像高信号域は，両側辺縁系まで拡大を認める．

した．第 9 病日に髄液中 HSV-DNAが陽性と判明し，HSE脳照射が施行され，さらにステロイド治療が加わるなど，と診断した．しかし意識障害の改善は認めず，第 14 病日

免疫に影響を及ぼす複数の治療がなされた状態にあっに死亡した． 抗神経抗体（抗 Hu・Yo・AMPH・CV2/た 2）〜6）．これに対して自験例では，化学療法の施行のみ

CRMP5・Ta/Ma2・Ri 抗体）は陰性であった．

で発症に至っている．これまで化学療法のみで HSEが合考察併した報告は他に検索し得なかった．
また，本症例では頭部 MRIにおいて辺縁系脳炎の急性

本症例は小細胞肺癌の化学療法中に HSVによる急性辺期の画像経過を確認し得たことが診断に有用であった．

縁系脳炎（acute limbic encephalitis：ALE），すなわち小細胞肺癌における抗癌剤治療中であったため，右前頭HSE を発症した 1 例である．細胞性免疫は担癌状態，化葉皮質大脳縦裂部病変については，当初転移と診断した．

学・放射線療法，ステロイド投与に起因して低下するた

しかし，意識障害の増悪と発熱を認め，短期間で MRIをめ ，癌治療患者においてはウイルス感染の併発が増加

再検査したところ，FLAIR画像高信号域の急速な進展をする．特に小細胞肺癌は白金製剤併用療法による抗癌剤認め，ALE の診断をするに至った．

2）

投与が治療の中心となるが，顆粒球コロニー刺激因子

わが国における ALE の原因は，単純ヘルペス性 20％，（granulocyte colony-stimulating factor：G-CSF）の使用

非ヘルペス性 24％，傍腫瘍性 8％，膠原病性 4％，そのにより高用量の抗癌剤での治療継続が可能となったこと

他・分類不能 40％と多岐にわたる1）．HSVに起因するHSEも，HSV 感染合併の要因となり得る2）．肺癌治療に関連は主たる一つであり，ウイルス学的検査所見（髄液中 HSV-して発症した HSEはこれまでも散見されるが，ほとんどDNA，HSV 抗体，ウイルス分離）が陽性となれば確定の症例は，化学療法に続いて予防的または治療目的の全診断とする．本症例は 2 回の髄液検査で細胞数の上昇は

小細胞肺癌治療中に発症した単純ヘルペス脳炎の 1 例

31認めなかったが，後に髄液中 HSV-DNA が陽性と判明しや髄液検査を行うとともに，HSE の可能性が否定できなHSEの診断に至った．HSEでは通常，髄液細胞数の上昇い場合には，遅滞なくアシクロビル投与を行う必要があが認められ，自験例のように全経過で髄液細胞数が 10/μLると思われた．

以下であることはきわめて稀とされている

．しかし，

7）8）

本症例のような場合でも HSEの可能性があることを意識

本論文の要旨は，第 229 回日本呼吸器学会関東地方会（2018年 5 月，東京）において発表した．

して厳重に経過を追うべきである．さらに，HSE の予後と髄液細胞数は関連がないとの報告もあり9），経過を通じて髄液細胞数の上昇が乏しい場合でも，積極的にウイ著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

ルス学的検査を行うことが重要であると思われた．

引用文献

辺縁系脳炎の原因検索を行う際に，腫瘍の存在が明らかな場合は，PLEの概念も含む傍腫瘍性神経症候群（paraneoplastic neurological syndrome：PNS）も鑑別すべき病因である．PNSに併存する腫瘍としては肺癌 50％（小細胞肺癌 40％）が最も多く，精巣癌 20％，乳癌 8％，そ1）鈴木重明，他．辺縁系脳炎の新たな展開：抗 NMDA受容体脳炎の進歩を中心に．日臨免疫会誌 2013；
36：86‒94．の他，胸腺腫，Hodgkinリンパ腫がある ．神経症状は腫2）塚越正章，他．肺小細胞癌治療に関連して発症したヘルペス脳炎の 2 症例．肺癌 1996；36：963‒9．

瘍が発見されるよりも早期に出現することがあり 50〜3）Chakraborty S, et al. Fatal herpes encephalitis in a

1）60％の症例では初回の通常検査のみでは腫瘍を発見できず，症状出現から腫瘍の診断まで平均 3 〜 5ヶ月を要する1）．
また PNS の 60％に抗神経抗体が認められる1）．
これまでに報告された肺癌と HSEとの合併例には同時に抗神経抗体が検出され，HSEと PLEの両方の特徴を有するオーバーラップ症例と考えられるものも散見される10）〜13）．HSV 感染と PLE 発症との関連については，近年，いくつかの報告がなされている5）10）．両者の臨床的鑑別点としては，HSE は急性発症であり，病変は片側性であることが多いのに対して，PLE は亜急性〜慢性発症であり，病変は両側性であることが多いとされている．しかしながら鑑別は必ずしも容易ではない．本症例においては，抗癌剤治療により腫瘍の病勢制御ができている状
況での PLE 発症は稀であること14），抗神経抗体が陰性であったことより，PLE による辺縁系脳炎がオーバーラップしていた可能性は低いと考えられた．
HSE に対する治療について，「単純ヘルペス脳炎診療ガイドライン 2017」では，脳炎が疑われるすべての患者にエンピリック治療としてアシクロビル投与を開始するよう推奨している．さらに，投与開始遅延例では予後が不良となることから，そのタイミングは受診から 6 時間以内が望ましいとしている15）．本症例においては，頭部
単純 MRI の再検により辺縁系脳炎と診断した直後に，HSE の確定診断を待たずにアシクロビル投与を開始した
ものの，同ガイドラインを踏まえれば，投与のタイミングとして遅れがあったことは否めない．
HSE は無治療での致死率が非常に高い一方で，アシクロビル投与で予後改善が期待できる疾患でもある．脳転移を有する肺癌患者において，転移巣の経過や脳浮腫の程度に合致しない，高度の意識障害や発熱が出現した場
合には，ALEの発症を念頭に置き，頻回の MRI画像確認

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15）「単純ヘルペス脳炎診療ガイドライン」作成委員会編
集．単純ヘルペス脳炎診療ガイドライン 2017．2017；69‒70．

14）磯部和順，他．化学療法中に傍腫瘍性辺縁系脳炎を合併した肺小細胞癌の 1 例．日呼吸会誌 2011；49：602‒6．

Abstract

A case of herpes simplex encephalitis that developed during chemotherapy forsmall cell lung cancer and required differentiation from paraneoplastic limbic encephalitisab

Akiko Okuyama a, Hideaki Yamasawa b, Masafumi Sata a,Takuji Suzuki a, Satoshi Kitamura c and Kouichi Hagiwara a

Division of Pulmonary Medicine, Department of Medicine, Jichi Medical University
Division of Pulmonary Medicine, International University of Health and Welfare HospitalcMinami-Tochigi Hospital

A 67-year-old man with small cell lung cancer responded well to secondary chemotherapy, but he developed
disturbance of consciousness and a new lesion in the longitudinal ﬁssure of the right frontal lobe cortex. The cerebral lesion further extended into the bilateral cingulate gyrus on day 6 of the illness and it was diagnosed aslimbic encephalitis. Although he was treated with acyclovir and intravenous immunoglobulin therapy, he diedwithout improvement in consciousness. It was later revealed that he was positive for herpes simplex virus-DNA
in his cerebrospinal ﬂuid, and thus he was diagnosed as having herpes simplex encephalitis. Therefore, it is important to actively seek other underlying diseases than paraneoplastic diseases when limbic encephalitis occurs
under anticancer therapy.