76

日呼吸誌●症4（1），2015

例

ミコフェノール酸モフェチルを含む 3 剤併用療法を行った
皮膚筋炎合併間質性肺疾患の 1 例
島賢治郎ａ

坂上拓郎ａ

市川紘将ａ

穂苅諭ａ

小屋俊之ａ

各務博ａ

高田俊範ｂ

成田一衛ａ

朝川勝明ａ

要旨：症例は 29 歳，女性．特徴的な皮疹，乏しい筋症状，抗 CADM-140/MDA5 抗体陽性から，clinicallyamyopathic dermatomyositis（CADM）と診断した．間質性肺疾患の合併も認めたため，プレドニゾロン，シクロスポリンに加え，免疫抑制剤であるミコフェノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil：MMF）を用い，良好な転帰を得た．病勢とともに，抗 CADM-140/MDA5 抗体価は低下した．本疾患における MMFを用いた治療例は報告が少なく，貴重な症例と考え報告する．
キーワード：間質性肺疾患，Clinically amyopathic dermatomyositis，抗 CADM-140/MDA5 抗体，
ミコフェノール酸モフェチル
Interstitial lung disease, Clinically amyopathic dermatomyositis,
Anti-CADM-140/MDA5 antibodies, Mycophenolate mofetil

緒

言症

例

Clinically amyopathic dermatomyositis（CADM）は抗患者：29 歳，女性．

CADM-140/MDA5 抗体が陽性になることが多く，しば主訴：皮疹，関節痛．

しば急速進行性間質性肺疾患（rapidly progressive inter-既往歴：特記事項なし．

stitial lung disease：RP-ILD）を合併する．治療は，ステ

家族歴：特記事項なし．

ロイドホルモン剤を含む免疫抑制剤の多剤併用療法を生活歴：喫煙歴なし，粉塵吸入歴なし．

行っても予後不良であることが知られている．ミコフェ

現病歴：20XX 年 5 月末より，両手指と前胸部に掻痒

ノール酸モフェチル（mycophenolate mofetil：MMF）は感を伴う皮疹が出現した．2 週間放置したが改善せず，近活性型の T 細胞・B 細胞をともに抑制する薬剤であり，医皮膚科を受診した．急性湿疹を疑われ，抗アレルギー近年では膠原病合併間質性肺炎に対する有効性が多く報薬を処方されたが，皮疹の範囲は拡大傾向であった．8

告されている．今回我々は，プレドニゾロン（predniso-

月下旬ころより両側肩・肘・膝関節痛が出現した．9 月lone：PSL），シクロスポリン A（cyclosporin A：CyA），

7 日に A 総合病院皮膚科にて皮膚所見と関節症状から皮MMF を用いた 3 剤併用療法を行い，血中抗 CADM-140/膚筋炎を疑われた．胸部 CT 検査で両側下葉に網状影をMDA5 抗体価が治療効果に伴い低下し，良好な転帰を得指摘され，間質性肺炎の合併が認められたため新潟大学

た CADM-ILD の 1 例を経験したので報告する．

医歯学総合病院を紹介され，精査加療目的で 9 月 8 日に入院した．
初診時現症：身長 163 cm，体重 49 kg，BMI 18.4 kg/
m ，血圧 108/65 mmHg，脈拍 81/min・整，体温 35.5℃，
2

連絡先：坂上 拓郎〒951‑8510 新潟県新潟市中央区旭町通 1 番町 757

SpO2 97％（大気下）．胸部聴診上，両背側下部に finecrackle を認めた．表在リンパ節は触知せず．腹部触診ａ

上は異常所見を認めず．前胸部に V 徴候あり．両手指ｂ症様変化あり（図 1A）．四肢伸側に紅斑あり．徒手筋力新潟大学医歯学総合研究科内部環境医学講座呼吸器内科分野（第二内科）

新潟大学医歯学総合病院魚沼地域医療教育センター（E-mail: stakuro@med.niigata-u.ac.jp）（Received 11 Jul 2014/Accepted 8 Sep 2014）

PIP 関節に Gottron 徴候あり．爪周囲毛細血管の血管炎
検査では，三角筋 5/5，上腕二頭筋 5/5，腸腰筋 5/5，大腿四頭筋 5/5．

77

CADM-ILD に対する MMF の使用経験

表 1 入院時検査所見
WBCNeuLym
EosBas
Mon
RBC
HbHt
Plt
CRP
ESR（1 h）
IgG
IgA
IgM
CH50
C3C4Ferritin
Aldolase
Myoglobin

3,070/μl
81.8％
14.3％
1.0％
0.3％
2.6％
479×104/μl
13.4 g/dl
40.0％
19.3×104/μl
0.3 mg/dl
39 mm
986 mg/dl
170 mg/dl
202 mg/dl
37 U/ml95.2 mg/dl
25.5 mg/dl
132 ng/ml
9.1 IU/L
57 ng/ml

TPAlb
AST
ALT
LDH
ALP
γ GTPT.Bil
CKBUN
Cre
NaKClCaiP

6.5 g/dl
4 g/dl45 IU/L
29 IU/L
499 IU/L
222 IU/L
19 IU/L
0.6 mg/dl
171 U/L
9 mg/dl
0.39 mg/dl
139 mEq/L
3.6 mEq/L
107 mEq/L
8.6 mg/dl
3.1 mg/dl

APTTFib
FDP
D-dimer

30 s
424 mg/dl
8.3 μg/ml
3.3 μg/ml

Arterial blood gas analysis（room air）
pH
7.444
PaCO2
33.2 Torr
PaO2
94.0 Torr
HCO3−22.2 mmol/L
BE−1.1 mmol/L
SP-D
KL-6sIL-2R
β-D glucan

19.8 ng/ml
465 U/ml
1,599 U/ml
＜5.0 pg/ml

RFANA
Anti-dsDNA Ab.
Anti-Sm Ab.
Anti-RNP Ab.
Anti-SS-A Ab.
Anti-SS-B Ab.
Anti-Scl-70 Ab.
Anti-Jo-1 Ab.
MPO-ANCA
PR3-ANCA
Anti-CADM-140 Ab.

＜5.0 IU/ml
11.5 index
1 IU/ml＜5.0 index＜5.0 index＜5.0 index＜5.0 index＜5.0 index＜5.0 index＜10 EU＜3.5 index
91.1 unit

図 1 入院時画像所見．（A）初診時手指所見．両手指 PIP 関節に Gottron 徴候，爪周囲毛細血管の血管炎症様変化を認めた．（B）初診時胸部 X 線所見．正面像でははっきりした陰影を認めない．（C）両側下肺背側に，周囲にすりガラス影を軽度伴う区域性のない浸潤影を認める．

78日呼吸誌

4（1），2015

検討が必要である．
本例に強固な 3 剤併用の免疫抑制療法が必要であったかに関しては，検討が必要な点と考えられる．CADMILD の予後予測因子に関しては複数の報告があるが，確立されたものは現時点ではない．Tanizawa らは PM/
DM-ILD 症例に対して HRCT 所見と予後との相関を検討し，下葉の浸潤影とすりガラス影の混在が 90 日以内の死亡率と関連することを報告している6）．この観点からは，
本例では周囲に軽度のすりガラス影を伴う器質化様の浸潤影を下肺に呈していることから，予後不良の可能性も考えられる．しかし，器質化肺炎様の陰影は予後が悪くないとする報告もあり，断定はできない．また治療開始後に得られた抗 CADM-140/MDA5 抗体価からは予後は
図 2 抗 CADM-140/MDA5 抗体価の治療経過による変動．入院時高値であった抗体価は治療と病勢に伴い改善し，1 年後には正常化した．

悪くない群に入る4）．しかし，CyA の無効例の多くは呼吸不全が進行した時点での使用であるとの報告や7），ILDの診断から CyA 導入までの期間と画像所見の改善が相関するとされる報告8），さらに早期治療導入が予後規定因子の一つである可能性3）9）は従来いわれており，本症例

初診時検査所見（表 1）：LDH の上昇，CK，アルドラーゼの軽度上昇を認めた．

では予後不良であることを前提に早期に 3 剤併用の治療導入を行った．

胸部 X 線撮影：明らかな異常は指摘できず（図 1B）．

細胞内の核酸合成には，（新生）経路と salvage

胸部 CT：両側下葉背側胸膜直下に，周囲に軽度のす（再利用）経路の 2 つのプリン合成経路があることが知らりガラス影を伴う区域性のない浸潤影を認めた（図 1C）．

れている．その依存度は細胞により異なっており，リン経過：特徴的な皮疹，関節痛，赤沈亢進，軽度の筋原

パ球は経路に，神経細胞などは salvage 経路に性酵素の上昇から，CADM およびこれに伴う間質性肺疾依存している．免疫抑制剤である MMF はプロドラッグ患（CADM-ILD）と診断した．9 月 8 日よりステロイドであり，体内で活性体であるミコフェノール酸に完全にパルス療法を開始し漸減した．同時に CyA の内服も開変換された後に細胞内核酸合成の始し，内服 2 時間後の目標血中濃度（ピーク値）を 800律速酵素である inosine monophosphate dehydrogenaseng/ml 以上として増減した．CADM には RP-ILD の合併を選択的，不競合的，可逆的に阻害することによってがしばしば認められ予後不良であることから，新潟大学

DNA 合成を抑制し，医歯学総合病院倫理委員会の承認と本人の同意を得た後球選択的にその増殖を阻害する10）．臓器移植において他経路における系への依存度が高いリンパに，9 月 14 日より MMF 1,500 mg/day の内服を開始しの免疫抑制薬との併用薬として広く臨床で使用されていた．特記すべき有害事象は認めず，治療開始 3ヶ月後のるが，近年では膠原病合併間質性肺炎においても治療効

胸部 CT では両肺野陰影は改善を認めた．その後，約 1果を有する可能性が報告されている．Swigris らは 28 例

年半の経過で CyA，PSL を漸減，MMF を漸減中止したの膠原病合併 ILD 症例に対し MMF を使用したところ，が再燃は認めていない．また入院時の血清抗 CADM-肺活量と拡散能の改善を認めたと報告しており11），Ger-140/MDA5 抗体価は 91.1 unit と上昇しており，治療経過bino らや Koutroumpas らは全身性硬化症合併 ILD に対に伴い減少し約 1 年で正常化した（図 2）．

し MMF を使用したところ 12ヶ月後の呼吸機能の改善を考認めたと報告している12）13）．どちらの報告でも忍容性に察は大きな問題はなく，安全に使用可能な薬剤とされてい筋炎症状の軽微な，もしくは筋炎症状を認めない皮膚る．CADM-ILD に対しては我が国より Tsuchiya らが筋炎は，CADM として定義される．CADM 症例では RP-MMF を併用し良好な経過が得られたことを報告してい

ILD を合併する頻度が高く，現行のステロイド剤を中心

る14）．従来用いられる多剤併用法では良好な治療成績ととし免疫抑制剤を組み合わせた集学的治療を行っても予はいいがたく，代替の新規薬剤の一つとして重要な候補．実臨床上では，一といえる．本症例は若年女性であり，不可逆的な妊孕性過性の改善が得られたのちに短期間に再増悪し，救命がの障害を避けるために，従来報告されている多剤併用療困難となる症例も存在するために，有効な新規治療法の法の一薬剤であるシクロホスファミド（cyclophospha-後不良であるとする報告が多い

1）〜5）

CADM-ILD に対する MMF の使用経験

mide：CY）の併用を行わなかった．代替薬として MMFを選択した結果として有害事象を認めず良好な転帰を得ることができた．今後の症例の蓄積は必要であるが，CADM-ILD の効果的な治療薬としての可能性を示唆するものと考えた．
また 2005 年に Sato らは，CADM 症例の血清中に 140
kDa の蛋白を認識する特異的な自己抗体を発見し，抗CADM-140/MDA5 抗体と命名した15）．その診断的意義
はカットオフ値を 8.0 unit とした場合に，感度 69％，特異度 99.6％と報告されている16）．CADM-ILD 症例 10 例に PSL＋CyA＋CY 併用療法を行い，死亡群 6 例と生存79

Mod Rheumatol 2013; 23: 496‑502.
5）Sun Y, et al. Interstitial lung disease in clinicallyamyopathic dermatomyositis（CADM）patients: aretrospective study of 41 Chinese Han patients.
Rheumatol Int 2013; 33: 1295‑302.
6）Tanizawa K. The prognostic value of HRCT in myositis-associated interstitial lung disease. RespirMed 2013; 107: 745‑52.
7）小澤義則，他．急速進行性間質性肺炎を合併した
Amyopathic Dermatomyositis に対するシクロスポリン A の有効性についての検討．リウマチ 2000; 40:798‑809.

群 4 例を比較したところ初期の抗 CADM-140/MDA5 抗8）Kotani T, et al. Early intervention with corticoste-

体価は，死亡群 356.9 unit に対し生存群 110.3 unit と有意

roids and cyclosporin A and 2-hour postdose blood

差を認め，その値は両群で治療により低下することも報

concentration monitoring improves the prognosis

告されている ．本症例における初期の抗 CADM-140/4）

MDA5 抗体価は 91.1 unit であり，その後の経過で低下が続き陰性化した．臨床状況も寛解が維持されたことからも，抗 CADM-140/MDA5 抗体価は今までの報告のように治療効果判定や病勢のマーカーとして有用であることが示唆された．
謝辞：本症例に際し，抗 CADM-140/MDA5 抗体を測定していただきました東海大学医学部リウマチ内科学の佐藤慎二先生に深謝いたします．

of acute/subacute interstitial pneumonia in dermatomyositis. J Rheumatol 2008; 35: 254‑9.
9）宮坂信之．多発性筋炎・皮膚筋炎に合併した間質性肺炎に対するシクロスポリン療法に関する全国調査．厚生省特定疾患自己免疫疾患調査研究班平成11 年度研究業績報告書 2000: 88‑97.
10）高橋将文．MMF の新たなる疾患への応用．移植
2003; 38: 379‑85.
11）Swigris JJ, et al. Mycophenolate mofetil is safe, welltolerated, and preserves lung function in patients

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容にwith connective tissue disease-related interstitiallung disease. Chest 2006; 130: 30‑6.
12）Gerbino AJ, et al. Eﬀect of mycophenolate mofetil

関して特に申告なし．

引用文献
1）Kameda H, et al. Combination therapy with corticosteroids, cyclosporin A, and intravenous pulse cyclophosphamide for acute/subacute interstitial
pneumonia in patients with dermatomyositis. J
Rheumatol 2005; 32: 1719‑26.
2）Gerami P, et al. A systematic review of adult-onsetclinically amyopathic dermatomyositis（dermatomyositis siné myositis）: a missing link within thespectrum of the idiopathic inflammatory myopathies. J Am Acad Dermatol 2006; 54: 597‑613.
3）永田一真，他．抗 CADM-140 抗体が陽性であった
amyopathic dermatomyositis に伴う間質性肺炎の 4
例．日呼吸会誌 2011; 49: 30‑6.
4）Sato S, et al. Anti-CADM-140/MDA5 autoantibody
titer correlates with disease activity and predicts
disease outcome in patients with dermatomyositis
and rapidly progressive interstitial lung disease.

on pulmonary function in scleroderma-associatedinterstitial lung disease. Chest 2008; 133: 455‑60.
13）Koutroumpas A, et al. Mycophenolate mofetil insystemic sclerosis-associated interstitial lung disease. Clin Rheumatol 2010; 29: 1167‑8.
14）Tsuchiya H, et al. Mycophenolate mofetil therapy
for rapidly progressive interstitial lung disease in apatient with clinically amyopathic dermatomyositis.
Mod Rheumatol 2014; 24: 694‑6.
15）Sato S, et al. Autoantibodies to a 140-kd polypeptide, CADM-140, in Japanese patients with clinicallyamyopathic dermatomyositis. Arthritis Rheum2005; 52: 1571‑6.
16）Sato S, et al. RNA helicase encoded by melanoma
diﬀerentiation-associated gene 5 is a major autoantigen in patients with clinically amyopathic dermatomyositis: Association with rapidly progressive interstitial lung disease. Arthritis Rheum 2009; 60:
2193‑200.

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日呼吸誌

4（1），2015

Abstract

Successful treatment in a case of interstitial lung disease with clinicallyamyopathic dermatomyositis with positive anti-CADM-140/MDA5
antibodies by the administration of prednisolone, cyclosporin A, andmycophenolate mofetil
Kenjiro Shima a, Takuro Sakagami a, Kosuke Ichikawa a, Satoshi Hokari a,Katsuaki Asakawa a, Toshiyuki Koya a, Hiroshi Kagamu a,Toshinori Takada b and Ichiei Narita a

Division of Respiratory Medicine, Department of Homeostatic Regulation and Development,
Graduate School of Medical and Dental Sciences, Niigata Universityb
Uonuma Institute of Community Medicine, Niigata University Medical and Dental Hospitala

A 29-year-old woman was admitted to Niigata University Medical and Dental Hospital. She was diagnosed asclinically amyopathic dermatomyositis（CADM）,showing Gottron sign on fingers, telangiectasia around nails, lessmyogenic symptom, and positive anti-CADM-140/MDA5 antibodies. Also, a chest CT scan showed interstitiallung disease（ILD）as one of the comorbidities. She was treated with oral prednisolone, cyclosporin A, and mycophenolate mofetil（MMF）. The treatment was well tolerated and induced improvement of the disease. A concentration of anti-CADM-140/MDA5 antibodies in serum was decreased. Although treatment for CADM-ILD has
not been established, MMF might be one of the effective drugs for this disease.