228

日呼吸誌●症2（3），2013

例

肺リンパ増殖性疾患および特発性 CD4 リンパ球減少症を合併した
Sjögren 症候群の 1 例
木下義晃ａ

坂本篤彦ａ

生田安司ｂ

田村和貴ｂ

日髙孝子ａ

要旨：症例は 55 歳，男性．乾性咳嗽，発熱を主訴に受診した．両側上葉の粒状影，縦隔リンパ節腫大を認め，組織生検で肺リンパ増殖性疾患と診断した．また経過中に Sjögren 症候群，特発性 CD4 リンパ球減少症の診断基準を満たした．再発性気胸・呼吸不全を呈したため，全身性ステロイドを開始したが，播種性クリプトコッカス症を併発し不幸な転帰をたどった．肺リンパ増殖性疾患および特発性 CD4 リンパ球減少症は，自己免疫性疾患に併発する病態だが，併存例はまれであり，播種性クリプトコッカス症をきたした点でも示唆に富むと考えられ報告する．
キーワード：Sjögren 症候群，リンパ増殖性疾患，濾胞性細気管支炎，特発性 CD4 リンパ球減少症，播種性クリプトコッカス症
Sjögren’s syndrome, Lymphoproliferative disorder, Follicular bronchiolitis,
Idiopathic CD4 positive lymphocytopenia, Disseminated cryptococcosis

緒

言

肺リンパ増殖性疾患および特発性 CD4 リンパ球減少が出現し近医を受診した．吸入ステロイドにて経過観察したが改善せず，胸部 CT 異常にて精査目的に国立病院機構小倉医療センターへ紹介となった．

症（idiopathic CD4 positive lymphocytopenia：ICL）は，受診時現症：身長 162 cm，体重 49.5 kg，体温 37.5℃，ともに自己免疫性疾患に関連するまれな病態である．こ

脈 拍 111/min・ 整， 血 圧 129/91 mmHg， 意 識 清 明，のたび，Sjögren 症候群を背景に，両疾患が並存した 1

SpO2（室内気）99％，表在リンパ節を触知せず，呼吸例を経験した．診断に苦慮し，ステロイド投与中に播種音に異常なし．

性クリプトコッカス症を併発し不幸な転帰をたどった．

受診時検査所見（Table 1）：血液検査にてリンパ球主本症例においてこれらの病態は偶発的に併存したもので体の白血球減少，抗核抗体および Ro/SSA 抗体陽性，はなく，相互に密接な関連をもつものと考えられ，文献

低補体価（C3，C4）を認めた．呼吸機能検査では閉塞性換気障害を認め，胸部 X 線写真にて両側上葉の粒状的考察を加え報告する．

症例

患者：55 歳，男性．

影を，造影 CT 写真（Fig. 1A，B）では両側上葉の淡い粒状影，限局性胸膜肥厚に連なる索状網状影，縦隔リンパ節腫大，軽度の脾腫を認めた．

主訴：咳嗽，発熱，体重減少．

臨床経過：入院後，気管支肺胞洗浄および経気管支肺既往歴：特記すべき事項なし．

生検を行ったが，診断には至らなかった．その後右気胸

生活歴：喫煙歴なし．

を併発し，臨床症状も改善を認めなかったため，2011

職業歴：30歳時より25年間鋳型造形，溶接作業に従事．

年 3 月に胸腔鏡下肺生検（右上葉）および縦隔リンパ節

現病歴：2010 年 11 月より乾性咳嗽，発熱，体重減少生検（気管分岐下リンパ節）を行った．
肺組織では細気管支周囲に胚中心を伴うリンパ濾胞の連絡先：木下 義晃〒802‑8533 福岡県北九州市小倉南区春ヶ丘 10‑1形成を認め，リンパ増殖性疾患，なかでも濾胞性細気管支炎（follicular bronchiolitis：FB）と考えられた（Fig.

ａ2A）．濾胞内は CD3，CD20，CD79a 陽性の小〜中型リｂ

ンパ球が混在し，胚中心は CD20 陽性リンパ球優位，辺独立行政法人国立病院機構小倉医療センター呼吸器科

同 呼吸器外科（E-mail: yoshi-kino@umin.ac.jp）（Received 1 Jun 2012/Accepted 21 Sep 2012）

縁は CD3 陽性リンパ球優位であり，明らかなクローナリティーは認めなかった（Fig. 2B）．しかし一部に細気多彩な合併症を呈した Sjögren 症候群

Table 1Hematology
WBC
Lymphocyte
Neutrophil
Eosinophil
Monocyte
Basocyte
RBC
Hb
Ht
Plt
Biochemistry
TPAlb
LDH
BUN
Cr
KL-6
β-D-Glucan

1,800/μl
24％（462/μl）
58％
1％
15％
0.40％
298×104/μl
9.8 g/dl
30.0％
20.4×104/μl

7.8 g/dl
3.7 g/dl
689 IU/L
14 mg/dl
0.81 mg/dl
689 U/ml＜0.5 pg/ml

229

Laboratory findings on admission

Serology
CRP＜0.3 mg/dl
IgG
2,066 mg/dl
IgA
392 mg/dl
IgM
122 mg/dl
IgE
351 mg/dl
ANA×640RF
31 IU/ml
ds-DNA-Ab
6.0 IU/ml
Anti-Ro/SSA-Ab
positive
Anti-La/SSB-Ab
negative
Anti-CCP-Ab＜0.6 U/ml
PR3-ANCA＜10 EU/ml
MPO-ANCA＜10 EU/ml
CH5073 U/ml
C332 mg/dl
C416 mg/dl
HIV-Ab（CLIA）
negative
HTLV1-Ab（PA）
negative
IL-2R
1,109 U/ml
CMVpp65-Ag（C7HRP） negative-Ab
negativeA

Pulmonary function test
VC％VC
FEV1.0
FEV1.0％％DLco

3,520 ml99％
2,260 ml
62％
73％

Bronchoalveolar lavage（from Rt B3）
Total cell count308×103/ml
Macrophage25％
Lymphocyte
69％
Neutrophil
6.00％
CD4/8
1.88
Bacteria
negativespp. negative
Class I
Cytology

CBFig. 1 Chest computed tomography on admission shows a reticular shadow in subpleurallesions and a pleural thickening in the（A）bilateral upper lobe and（B）mediastinal
lymphadenopathies（arrow）.（C）Chest computed tomography obtained on June 2011shows peripheral ground-glass opacities in the bilateral lower lobe.

管支上皮内へのリンパ球浸潤を伴う lymphoepithelial le-支（Fig. 2A），リンパ球の血管壁への浸潤を伴った血管sion を認めたため，節外性粘膜関連濾胞辺縁帯リンパ腫

炎 の 合 併 を 認 め た． な お Epstein-Barr virus-encoded（MALT リンパ腫）との鑑別は困難であった（Fig. 2C）．

small RNA

そのほかに，リンパ濾胞により圧排され狭窄した細気管はごく少数であった．リンパ節は濾胞構造が萎縮し，濾hybridization 法および IgG4 陽性細胞

230

日呼吸誌

2（3），2013

A

B

C

Fig. 2 （A）Microscopic findings of the lung tissue show lymphoid follicles（arrowheads）that surround the small bronchiole. Some bronchiole lumens（asterisk）are narrowed by lymphoid follicles,［hematoxylin-eosin（HE）staining, original magnification, ×12.5］（B）.
The germinal center cells stain for CD20, and the CD3 positive lymphoid cells surround.
the germinal center.（C）The lymphoid cells form a lymphoepithelial lesion（HE staining, ×200）

胞間にリンパ球，形質細胞，類上皮細胞の増生を背景として免疫芽細胞が散在していた．免疫染色（CD20，CD30，CD15，CD79a，TIA1）で腫瘍性病変を認めず，フローサイトメトリーでも免疫グロブリン軽鎖発現の偏りを認めないことから，反応性リンパ節炎と考えられた．
背景に自己免疫性疾患が疑われたが，いずれの自己免疫性疾患の診断基準も満たさず，無治療にて若干の軽快傾向を認めたため経過観察を行った．
2011 年 6 月に呼吸不全にて緊急入院となり，胸部 CT
写真で右気胸の再発，両側下葉に斑状すりガラス陰影の出 現 を 認 め た（Fig. 1C）．再度精査を行ったところ

Fig. 3 Chest computed tomography shows diffuse
bilateral ground-glass opacities and pleural effusion.

，
唾液分泌低下（ガSchirmer 試験陽性（左右 3 mm/5 min）
および唾液腺シンチグラフィーム試験陽性 3 ml/10 min）
での集積低下を認め，Sjögren 症候群と考えられた．メ

月に再度呼吸不全を呈し，胸部 CT 写真にてびまん性すチルプレドニゾロン（methylprednisolone）45 mg/day

りガラス陰影の出現を認めた（Fig. 3）．気管支肺胞洗浄を開始後，呼吸状態は改善し縦隔リンパ節腫大も軽減し液中にたため，ステロイド減量を開始した．しかし 2011 年 9

同日人工呼吸器管理および抗真菌薬治療［アムホテリシを多量に検出したため，多彩な合併症を呈した Sjögren 症候群

231

ン B リ ポ ソ ー ム（amphotericin B-liposome）150 mg/候が出現した場合は組織生検を含む精査が必要と考えら

day，フルコナゾール（ﬂuconazole）200 mg/day］を開れる．

始したが，2 日後に呼吸不全により死亡した．後に全身本症例の特徴として，経過中に 2 回の気胸を併発した性播種性クリプトコッカス症（肺炎，髄膜炎，菌血症）

点は興味深い．検索しうる範囲で，FB が気胸に関連しを呈していたことが確認された．

たとする報告はないが，本症例は気胸発症時の CT で肺また本症例は初診時よりリンパ球減少が顕著であり，野末梢に斑状すりガラス陰影の増強を伴っており，原疾CD4 低値を認めた（2011 年 4 月，
総リンパ球数：380/μl，患の増悪に関連した気胸の併発が疑われる．Popper ら

CD4：83/μl）．リンパ球減少は経過中に改善を認めず，の報告によると，FB は細気管支領域を主座とし時に細HIV，HTLV-1 はいずれも陰性，生検した骨髄にも異常気管支内腔を閉塞するため，病態的に閉塞性細気管支炎は認めなかった．HIV が関与しない CD4 リンパ球数のと overlap するが8），閉塞性細気管支炎は air trapping

持続的な低下を認め，Sjögren 症候群に合併した ICL とにより気胸を併発することが知られているため9），FB考えられた．

が続発性気胸を引き起こすことは病態的には考えうる．

考

本症例では明らかな bulla はなく，肺組織で細気管支狭察

窄が確認されたため，air trapping が気胸の原因となっSjögren 症候群は，外分泌腺への良性リンパ球浸潤をた可能性も示唆された．

特徴とした自己免疫性疾患である．
唾液腺，涙腺に始まっ

本症例では持続的リンパ球減少症を認め ICL と診断たリンパ球浸潤は，正常な腺組織を徐々に置換し乾燥症した．ICL は，HIV やその他の免疫不全症が存在しな状を発現するが，興味深いことに同様の現象は肺・腎・い患者における，持続的 CD4 リンパ球減少症であり，2肝といった腺外臓器にも起こり，多彩な症状を引き起こ

回以上の測定において CD4 リンパ球絶対数が 300/μl 以すことが知られている ．Sjögren 症候群の肺病変は多下，もしくは総リンパ球数の 20％以下で診断される10）．

1）岐にわたり，我が国における Sjögren 症候群の肺病変

Smith らの報告では，後天性免疫不全症候群疑いとして33 例の病理学的検討では，nonspeciﬁc interstitial pneu-

報告された 230,179 例中，ICL は 47 例ときわめてまれ

monia（NSIP）が 20 例と最多であり，以下 bronchiol-とされるが11），その原因別では自己免疫性疾患が 6 割程

itis（4 例），lymphoma（2 例），アミロイドーシス（2 例）度を占め，最多と考えられている10）．ICL の発生機序はが報告されている ．また Papiris らは，61 例の非喫煙不明な点が多いが，Fas 遺伝子による CD4 陽性細胞のSjögren 症候群患者において 41％に乾性咳嗽を認め，

apoptosis の 加 速 や12），CD4 陽 性 細 胞 の 活 性 化 お よ び

FEV1 が有意に低下していることを報告した ．その理

turn over の亢進などの仮説が示されている10）13）．Zonios

由として，組織生検を行った 11 例中 10 例に気管支/細らは，自己免疫性疾患では免疫寛容性の破壊により2）3）気管支周囲へのリンパ球浸潤を認めたことを挙げ，

CD4 陽性細胞の turn over が亢進し，さらに特定の病原

Sjögren 症候群は肺組織において気道上皮を炎症の主座体への免疫反応が低下すると考察している10）．実際にとし，閉塞性換気障害を引き起こすとしている3）．本症

ICL は日和見感染を合併しやすく，特に例も乾性咳嗽および閉塞性換気障害を認め，病理学的におよびも細気管支周囲でのリンパ濾胞形成による細気管支狭窄の報告が多い10）．ICL の日和見感染に対する実際の予防所見を認めており，この特徴に合致していた．

効果は不明であり，開始基準に関しても定まった見解がcomplex（MAC）感染症

FB は自己免疫性疾患，免疫不全症，移植後に発生し，ないのが現状であり10），現時点では HIV 感染者におけ免疫異常に対する気管支関連リンパ組織でのリンパ球性る日和見感染症の予防ガイドライン14）に準じるべきとの過形成の一形態である4）．自己免疫性疾患では関節リウ報告も存在する．本症例では播種性クリプトコッカス症

マチに併発した例が散見されるが4）5），Ito らが報告したを併発したが，経過中の深刻な持続的リンパ球減少およbronchiolitis の 4 例にも FB の 1 例が含まれており ，びステロイド治療が感染リスクを高めたと考えられた．

Sjögren 症候群にもまれに合併する病態と考えられる．

本症例を通じて今後同様の症例に関しては，特に2）

そのほかに，Sjögren 症候群の臨床経過で問題となるのがリンパ腫の合併である ．Sjögren 症候群関連のリン
6）や MAC を中心とした，日和見感染予防の検討が必要であると考えられる．

パ腫は，MALT リンパ腫に代表されるが，発症率は健

謝辞：本症例の病理組織診断に関し，ご教示いただきまし

常者の 44 倍とも報告されている6）．本症例で認めたようた久留米大学医学部病理学講座，大島孝一先生，九州大学病な脾腫，リンパ節腫大，血清 C4 値，CD4 リンパ球低下

院病理部病理病態学，古賀孝臣先生に深謝いたします．

は，Sjögren 症候群における MALT リンパ腫発生の危険因子として知られており7），経過観察中にこれらの徴著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容

232

日呼吸誌

2（3），20138）Popper HH. Bronchiolitis, an update. Virchowsに関して特に申告なし．

Arch 2000; 437: 471‑81.

引用文献9）松本浩平，山内辰也，市川元司，他．反復性気胸を生じた同種骨髄移植後閉塞性細気管支炎の 1 例．日1）Moutsopoulos HM. Sjögrenʼs syndrome: autoim-胸疾患会誌 1996; 34: 345‑9.

mune epithelitis. Clin Immunol Immunopathol 1994;10）Zonios DI, Falloon J, Bennett JE, et al. Idiopathic

72: 162‑5.

CD4＋ lymphocytopenia: natural history and prog-2）Ito I, Nagai S, Kitaichi M, et al. Pulmonary manifes-nostic factors. Blood 2008; 112: 287‑94.

tations of primary Sjögrenʼs syndrome: a clinical,11）Smith DK, Neal JJ, Holmberg SD. Unexplained op-

radiologic, and pathologic study. Am J Respir Crit

portunistic infections and CD4＋ T-lymphocytope-Care Med 2005; 171: 632‑8.

nia without HIV infection. An investigation of cases

3）Papiris SA, Maniati M, Constantopoulos SH, et al.

in the United States. The Centers for Disease Con-Lung involvement in primary Sjögrenʼs syndrome

trol Idiopathic CD4＋ T-lymphocytopenia Task

is mainly related to the small airway disease. Ann

Force. N Engl J Med 1993; 328: 373‑9.

Rheum Dis 1999; 58: 61‑4.

12）Roger PM, Bernard-Pomier G, Counillon E, et al.

4）Travis WD, Galvin JR. Non-neoplastic pulmonary

Overexpression of Fas/CD95 and Fas-induced

lymphoid lesions. Thorax 2001; 56: 964‑71.

apoptosis in a patient with idiopathic CD4＋ T lym-5）Guinee DG Jr. Update on nonneoplastic pulmonary

phocytopenia. Clin Infect Dis 1999; 28: 1012‑6.

lymphoproliferative disorders and related entities.

13）Laurence J, Mitra D, Steiner M, et al. Apoptotic de-Arch Pathol Lab Med 2010; 134: 691‑701.

pletion of CD4＋ T cells in idiopathic CD4＋ T lym-6）Royer B, Cazals-Hatem D, Sibilia J, et al. Lympho-phocytopenia. J Clin Invest 1996; 97: 672‑80.

mas in patients with Sjögrenʼs syndrome are mar-14）Guidelines for Prevention and Treatment of Oppor-

ginal zone B-cell neoplasms, arise in diverse extra-

tunistic Infections in HIV-Infected Adults and Ado-

nodal and nodal sites, and are not associated withlescents Recommendations from CDC, the National

viruses. Blood 1997; 90: 766‑75.

Institutes of Health, and the HIV Medicine Associa-7）Voulgarelis M, Tzioufas AG. Risk factors for lym-tion of the Infectious Diseases Society of America.

phoproliferation and mortality in Sjögrenʼs syn-MMWR Recomm Rep 2009; 58: 1‑207.

drome. Future Rheumatol 2006; 1: 607‑16.

Abstract

A case of Sjögren syndrome complicated with lymphoproliferative disorder andidiopathic CD4 positive lymphocytopenia
Yoshiaki Kinoshita a, Atsuhiko Sakamoto a, Yasushi Ikuta b, Kazuki Tamura b and Kouko Hidaka aa

Department of Respiratory Medicine, National Hospital Organization Kokura Medical Centerb
Department of Thoracic Surgery, National Hospital Organization Kokura Medical CenterA 55-year-old man was admitted to our hospital complaining of dry cough and fever. Computed tomography
showed small nodules in the bilateral upper lobe and mediastinal lymphadenopathies. Thoracoscopic lung biopsy
specimens showed findings consistent with lymphoproliferative disorder. He met the criteria of Sjögrenʼs syndrome and idiopathic CD4 positive lymphocytopenia, and then suffered from recurring pneumothorax and respiratory failure. Systemic steroid therapy was started; however; he died of disseminated cryptococcosis. Lymphoproliferative disorder and idiopathic CD4 positive lymphocytopenia are uncommon disorders that areinfeccomplicated with autoimmune disease. Moreover, the association in the present case between
tion and idiopathic CD4 positive lymphocytopenia was indicated.