日呼吸誌●症2（6），2013773

例

反復する呼吸器感染を起こした signal transducer and activator of transcription 3（STAT3）遺伝子変異を伴う高 IgE 症候群の 1 例
倉上優一ａ

関根朗雅ａ

奥寺康司ｂ

萩原恵里ａ

馬場智尚ａ

小倉高志ａ

織田恒幸ａ

要旨：症例は 43 歳，女性．乳児・小児期に反復する皮膚膿瘍の既往があり，11 歳時より肺炎で 4 回の入院歴がある．39 歳時に男児を出産したが，同児が生後 3 週から難治性湿疹を呈し血清 IgE 高値であったため，同児の遺伝子検索を行い signal transducer and activator of transcription 3（STAT3）に変異を認めた．本症例も血清 IgE 高値であり，同遺伝子変異を認めた．当院受診時の 43 歳時には左下葉に高度の気管支拡張を認め，喀痰から緑膿菌を複数回検出した．その後，同部位に反復する感染を呈したため，左下葉切除術を施行した．STAT3 の遺伝子変異はまれであるが，反復する呼吸器感染がある場合，鑑別にあげる必要がある．
キーワード：高 IgE 症候群，STAT3 遺伝子，緑膿菌
Hyper immunoglobulin E syndrome, Signal transducer and activator of transcription 3（STAT3）,
Pseudomonas aeruginosa緒

既往歴：乳児期に肛門周囲膿瘍，学童期に皮膚膿瘍で言排膿歴あり，アトピー性皮膚炎で 20〜38 歳まで皮膚科

高 IgE 症候群は，反復性の皮膚・肺の感染症，新生児期から発症する難治性湿疹，血清 IgE 高値を 3 徴候とするまれな原発性免疫不全症候群の一つであり，原1）2）で治療歴あり．
家族歴：特記事項なし．
生活歴：常用飲酒歴なし，喫煙歴なし．

因遺伝子として 2007 年に signal transducer and activa-

職業：主婦（以前は事務職）．

tor of transcription 3（STAT3）遺伝子変異が報告され

現病歴：学童期以降に肺炎を繰り返し，11，12，16，ている ．今回我々は，11 歳より反復する呼吸器感染

19 歳時に入院歴がある．その後も，しばしば気道感染症の既往歴を有し，39 歳時に出生した男児が難治性湿を繰り返していた．39 歳時に男児を出産したが，生後 3疹を呈したことが契機となり診断に至った，STAT3 遺週より同児の顔面に皮疹が出現し，生後 3ヶ月のときに3）4）

伝子変異を伴う高 IgE 症候群の 1 例を経験した．本症全身性の難治性皮疹で入院した．この際に，血清 IgE例は，①反復する気道感染の結果，気管支拡張症を形成の高値を認めたことから遺伝子検索を行い，STAT3 のし右下葉切除を要したこと，②同遺伝子変異にもかかわDNA 結合ドメインに R382W の 1 アミノ酸置換（N 末らず子供は皮膚症状，母は呼吸器感染が主体であり表現

端より 382 アミノ酸のアルギニンがトリプトファンに変型が異なっていたこと，が興味深いと考えられ報告する．

換）を認め，STAT3 遺伝子変異を伴う高 IgE 症候群と症例診断された．また，それを契機に母親である本症例でも同遺伝子変異を認めた．2011 年 11 月（42 歳）に，転居

患者：43 歳，女性．に伴い当院を紹介受診した．受診後も気道感染を繰り返

主訴：咳嗽，喀痰．

し，たびたびの抗菌薬治療を要し，喀痰からは複数回にわたってムコイド型緑膿菌とメチシリン耐性黄色ブドウ

連絡先：関根 朗雅〒236‑0051 神奈川県横浜市金沢区富岡東 6‑16‑1球菌（MRSA）の検出を認めた．病変が左肺，特に左下葉の気管支拡張が主体であり，経過中の 2012 年 6 月にａも同部位陰影の悪化傾向を認めたことから，同年 8 月にｂ左下葉切除術施行目的に入院した．

神奈川県立循環器呼吸器病センター呼吸器科

横浜市立大学大学院医学研究科病態病理学（E-mail: m05039yk ＠ jichi.ac.jp）（Received 13 Mar 2013/Accepted 7 Aug 2013）

入院時現症：身長 163.1 cm，体重 51.6 kg，体温 36.4℃，
脈拍 84 回/min，血圧 121/71 mmHg，SpO2 98％（室内774

日呼吸誌

図1側弯症を認める．

2（6），2013

図 2 胸部 CT．（a）左の舌区に気瘤と小葉中心性の粒状影を認める．（b）左の下葉に気管支拡張と浸潤影を認める．

図 3 （a）肉眼像．（b）左下葉拡大像（hematoxylin-eosin 染色，40 倍）．

吸入下），鼻翼は平坦でやや広い，胸部聴診上，左下肺

リ 0.95 Ua/ml，カンジダ 8.00 Ua/ml，
アルテルナリア 1.21

で水泡音を聴取，体表リンパ節は触知せず，奥歯の乳歯

Ua/ml，アスペルギルス 1.04 Ua/ml，ネコ皮膚 1.69 Ua/

残存あり，側弯症あり（図 1），左足関節部位の変形あり，ml，イヌ皮膚 0.84 Ua/ml，雑草マルチ 2.08 Ua/ml と，明らかな皮疹・膿瘍なし．

いずれも陽性であった．

採血検査：WBC 4,880/μl（Neu 51.6 ％，Lym 37.3％，

胸部単純 X 線：左下葉に浸潤影を認める．

Eos 1.4％）と白血球増多・好酸球増多を認めず，血算，

胸部 CT 画像（図 2）：左舌区に気瘤および小葉中心生化学検査に異常値を認めなかった．一方で，CRP 2.06性の粒状影，左下葉には気管支拡張と浸潤影を認める．

mg/dl と軽度高値であった．血清 IgE 値 14,944 IU/ml

入院後経過：2012 年 8 月中旬に，左下葉切除術を施と異常高値であり，黄色ブドウ球菌エンテロトキシン行した．切除肺標本では，嚢胞状の顕著な気管支拡張がA 特異 IgE 抗体 4.20 Ua/ml，B 特異 IgE 抗体 63.20 Ua/みられた（図 3a）．組織学的には，上皮脱落，内腔へのml と陽性であった．そのほかの特異 IgE 抗体価は，ヤ少数の好中球を伴う粘液の貯留，気管支周囲に顕著なリケヒョウヒダニ 16.10 Ua/ml，ハウスダスト 12.20 Ua/

ンパ球浸潤と線維化を認めた（図 3b）．持続的な経気道ml，スギ 28.40 Ua/ml，ヒノキ 2.70 Ua/ml，カモガヤ 5.53

感染に伴う非特異的所見であった．術後は特に合併症なUa/ml，ガ 1.71 Ua/ml，ユスリカ 1.37 Ua/ml，ゴキブ

く経過し，喀痰・咳嗽の明らかな減少を認め炎症所見も

STAT3 遺伝子変異の 1 例

表1775

STAT3 遺伝子変異をもち呼吸器症状を主とした 5 症例の臨床的特徴

症例

年齢/性別（診断時）

呼吸器症状

146/男性

慢性壊死性肺アスペルギルス症

25/女性

繰り返す肺炎，気瘤，気管支拡張，膝窩膿瘍，多発性のせつ
肺アスペルギルス症

36/女性

繰り返す気道感染，肺膿瘍

420/男性

53/男性

皮膚症状

その他の症状幼少期からの慢性湿疹

血清 IgE
文献（IU/ml）

繰り返す中耳炎と骨折

23,8009）

繰り返す中耳炎，病的骨折，関節の過伸展

51,82010）

好酸球性毛嚢炎，繰り返す単純ヘルペスウイルス感染

繰り返す副鼻腔炎，両眼隔離症，乳歯の脱落遅延，脊椎側弯症2,00010）

繰り返す肺炎，肺嚢胞，気瘤

幼少期からの湿疹

前額部突出，厚く粗な顔の皮膚，377,700
腹部の膿瘍11）肺炎，肺膿瘍，膿気胸，気瘤湿疹，皮膚膿瘍肝膿瘍12）

883

STAT3：signal transducer and activator of transcription 3．

陰性化した．

害が再発性感染の原因の一つであることが示されている．

考さらに興味深いことに，STAT3 遺伝子変異を有する患

察者では，感染後の治癒過程自体が不十分であることが報

高 IgE 症候群は，反復性の皮膚・肺の感染症，新生告されており9），STAT3 遺伝子変異をもつ患者では，児期から発症する難治性湿疹，血清 IgE 高値を 3 徴候

気道感染後に比較的容易に気管支拡張などの構造変化をとする原発性免疫不全症候群の一つである1）2）．高 IgEきたしやすい可能性がある．実際に本症例はたび重なる症候群はきわめてまれであり，韓国の報告では 100 万人

呼吸器感染のために気管支拡張を形成し，最終的に感染あたり 11.25 人の原発性免疫不全症の子供が生まれて，症コントロール目的に左下葉切除を要しており，気道感そのうちの 5％が高 IgE 症候群であったとしている3）．

染時早期からの治療的介入の重要性を示唆している．ま本症候群は 2 型に分類され，本症例のように上記の 3 徴

た，STAT3 遺伝子変異が主と思われる常染色体優性遺候に加えて，病的骨折や脊椎側弯症，関節の過伸展，乳伝の高 IgE 症候群では，気瘤からの突然の喀血や冠動

歯の脱落遅延などの骨・軟骨組織異常と肺嚢胞が合併す

脈瘤からの心筋梗塞，ブドウ球菌による敗血症などによる 1 型と，単純ヘルペスウイルスや伝染性軟属腫ウイルり予後不良であるとの報告もあり，STAT3 遺伝子変異

ス感染を繰り返す 2 型に分類されている4）．1 型は散発の早期発見は非常に重要である10）．日常臨床において例が多いが，常染色体優性遺伝形式をとるものもあり，STAT3 遺伝子変異の有無を調べるのは困難なこともあ

STAT3 が原因遺伝子として判明している ．また，2 型

るが，反復する気道感染歴を認めた場合には血清 IgEは常染色体劣性遺伝をとり Tyk2 が原因遺伝子であるこ

値を測定することが何よりも重要であり，少なくとも異とが明らかにされている6）．我が国では，STAT3 遺伝

常高値であった場合には STAT3 遺伝子変異を有する可

5）子変異が高 IgE 症候群の大部分（65.8％）を占めると報能性を念頭に置いて，気道感染時には対処すべきである．

告されている7）．本症例では，STAT3 遺伝子変異が判

本症例は，子供の難治性湿疹を契機に STAT3 遺伝子明しており 1 型に分類されるが，両親は健在で同変異を変異が明らかとなった7）．母子ともに同じ遺伝子変異で示唆する既往歴がないことから散発例であり，息子にはあるが，興味深いことに子供は皮膚症状が主体であった

常染色体優性遺伝したものと考えられる．

一方で，母である本症例では当院初診時に少なくとも皮本症例の興味深い点としては，①反復する気道感染の膚症状を認めなかった．呼吸器感染が主体の高 IgE 症

結果として気管支拡張を形成しており，左下葉切除術を候群は多数例報告されているが，STAT3 遺伝子変異が要したこと，②同遺伝子変異にもかかわらず，子供は皮判明している症例で，その臨床経過が記載されているも膚症状，母は呼吸器感染が主体であり表現型が異なっての は， 我 々 の 調 べ た 範 囲 で は 5 例 の み で あ っ た（ 表いたこと，があげられる．

11）〜14）．これら 5 例のうち，3 例は 6 歳未満で全例が繰
1）

一般的に，STAT3 遺伝子変異がある場合，黄色ブドり返す肺炎とともに皮膚膿瘍を呈していた．残りの 2 例

ウ球菌を中心としたグラム陽性球菌に対する防御機能がでも幼少期から慢性湿疹を呈していた．STAT3 遺伝子

弱いとされている4）．STAT3遺伝子変異がある症例では，変異の患者の皮疹の特徴としては，生後数日〜数週以内Th17 細胞の発生が障害され，IL-17 の産生が認められに顔面および頭部から始まることが多いとされていないことが報告されている8）．IL-17 は細菌・真菌感染のる15）．実際に，本症例の男児の場合も，生後 3ヶ月のと終息に重要な役割を果たすとされ，Th17 細胞の分化障きに難治性皮疹を呈している．しかしながら，母親であ776

日呼吸誌

る本症例では幼少期に皮膚膿瘍の既往を有するものの，当院受診時には明らかな皮疹は認められず，呼吸器症状が主体であった．年齢による表現型の違いの可能性もあるが，慢性気道感染を呈する成人患者において，受診時に皮膚所見がなく顕著な皮膚疾患の既往を訴えない場合には，高 IgE 症候群の診断が困難となる可能性もあり，注意が必要と考えられた．一方で，本症例では乳歯の残存，側弯など「STAT3 遺伝子変異を伴う高 IgE 症候群」に特徴的な所見を有していた4）．このため，詳細な病歴聴取の重要性を再認識させられた教訓的な症例と考えられた．
以上，反復する呼吸器感染を起こした STAT3 遺伝子変異を伴う高 IgE 症候群の 1 例を報告した．本遺伝子変異の報告例はまだ少なく，今後の症例の蓄積が望まれる．
謝辞：STAT3 遺伝子変異を測定していただいた，徳島大学疾患プロテオゲノム機能センター病態プロテオゲノム分野
峯岸克行先生に深謝いたします．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

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STAT3 遺伝子変異の 1 例

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Abstract

A case of hyperimmunoglobulin E syndrome with a history of repeated respiratory tract infectionand a gene mutation of signal transducer and activator of transcription 3Yuichi Kurakami a, Akimasa Sekine a, Koji Okudela b, Tsuneyuki Oda a, Eri Hagiwara a,Tomohisa Baba a and Takashi Ogura aa

Department of Respiratory Medicine, Kanagawa Cardiovascular and Respiratory Centerb
Department of Pathology, Graduate School of Medicine, Yokohama City University

A 43-year-old female patient, with a history of repeated skin abscess and four-time hospitalization because ofpneumonia from childhood, visited our hospital. At age 39, she gave birth to her first baby, who presented withrefractory rash three weeks after birth and was found to have a high serum IgE level and gene mutation of signal transducer and activator of transcription 3（STAT3）.Both a high serum IgE level and the same gene mutation were also recognized in the patient. At her first visit to our hospital, severe bronchodilation at the left lower
lobe was present, and mucoid
was repetitively isolated from her sputum. Because of repeated respiratory tract infection, she underwent a left lower lobectomy. Although STAT3 mutation is rare, itspresence should be considered for patients with a history of repeated respiratory tract infection.