野鯉新規ﾖ抗うつ薬で唯一､NaSSA(ノルアドレナリン作動性･特異的セロトニン作動性抗うつ薬)に分類されるミルタザ

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ピン(L
リフレックス⑧錠)は､SSRI(選択的セロトニン再取り込み阻害薬)､SNRI(セロトニン･ノルアドレナリン再取り

i入みI日害薬)といったモノアミ ン再取り込み阻害薬とは異なる作用機序に より ､特に不安.焦燥感を早期に改善する

抗うつ薬として注目されている。

新規抗うつ薬の選択肢が広がる中､諸外国におけるうつ病の薬物治療アルゴリズムやガイドラインがUp‑dateされて００・も酷歴−１Ａ■ｌＬｒＩＵ甲１

おり､本邦においても抗うつ薬の治療上の位置付けを考える時期であると考えられている。

本日は､発売から約2年間の実臨床での使用経験から､ミルタザピンのうつ病治療における特徴や位置づけ､ミルタザピンが用いられる患者像について､専門医の立場からご討議いただいた。

１１ｉｉｌＩｉ※薬剤の使用にあたっては､添付文書及び総合製品情報概要をご参照ください。

提供:MeMiSeikaﾌｱﾙﾏ株式会社

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特定医療法人十全会十全病院理事長

岡敬先生

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ミルタザピンの特徴＆■

静穏作用"により速や鋤に不安･焦燥を赦善

岡NaSSAに分類されるミルタザピンは脳内5つの受容体に高い親和性を示し､そのプロファイルは非定型抗精神病薬に類似しています(表1)｡ミルタ

ザピン以外の新規抗うつ薬は､モノｱﾐﾝﾄﾗﾝｽボｰﾀｰの'つ､あ司埼
2つのみに重要な薬理作用点を持つことが知られていますが､近年､うつ病治療において､特定の受容体にのみ選択性の高い薬物よりもむしろ意図的に選択性のない薬物を選択する方が良いといった報告')もありますb一方、現代のうつ病は､厳しい社会環境を反映して､従来の制止優位型から不安・。

焦燥型うつ病へとシフトしているといわれ､特に中・高年において増加しているといわれています｡これはキールホルツのうつ病分類における(図1)、｢焦燥型うつ病(Agitateddepression)」に該当し、自殺のリスクが高く、

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NaSSA四環系非定型抗精神病薬

金沢大学附属病院神経科精神科
講師｜

長澤達也先生

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特に記載がない限り､Ki値またはIC50値(nM)を示す
渡邊尚志ほか(2009)新薬と電床58(7)；臨床精神薬理9:226.2006より作表

図1キールホルツのうつ病分類

１１

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焦燥型うつ病
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森下茂:｢抗うつ薬の選び方と用い方その実際｣第6章症状による抗うつ薬の選び方,星和書店.20091■胴胡ｍ１ｌ︲叫呼・Ｄｌ？︒ｂ︐︲Ｐ０

表1MirtaZapineと非定型坑猿押耀1劃aける各種受容体親和性｜

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混合性うつ病などを内蔵する双極スペクトラムに注意しながら､抗タザピンを上乗せすることでその後スムーズにBZD系薬を漸減

うつ薬の選択には留意する必要がある病態とされていま或このしていくことができま或また､効果発現時期については､個人的ような背景を踏まえ､ミルタザピンの印象はいかがでしょうか。

な臨床経験ではありますが1週間程度で効果が感じられます。

岩崎私は臨床試験にも関わり､市販後も多くの症例に使用した

なかには2,3日で変化がみられる患者さんもいますb

経験から、うつ病性障害に対する本格的な抗うつ薬が登場した

岡ミルタザピンは"静穏作用''により早期に不安･焦燥を改善という印象を持っていま式中等症以上のうつ病を中心に難治性することが期待できる薬剤といえるでしょう｡これは､急性期うつのうつ病まで､ミルタザピンを1stLineで使用していま式ミルタ病に1stLineで使いたい薬剤の特徴といえますし､不安･焦燥

ザピンの抗うつ効果の特徴は早期に睡眠改善作用が認められたの早期の改善は治療初期の自殺のリスク低減という観点からものち､投与2週間後くらいで不安・焦燥の改善がみられること

重要で或また､長澤先生が言われたように､シンプルな処方がですb特に高齢者うつ病では抑うつ症状の訴えよりも心気的な可能となり、アドヒアランス向上といった副次的な効果も期待

症状が多く､不安･焦燥が強いという特徴があります｡不安･焦燥できるのではないでしょうか。

の悪化は自殺のリスクにつながる恐れがありますが､ミルタザ■不安･焦燥の淡善がら､意欲の改勢、ピンでは比較的早期にこれらの症状が改善するため､不安焦燥'篭い高齢者のうつ病に適していると思いますb

岡次に､うつ病の2大中核症状の1つである意欲低下について

長澤私は大学病院の病棟を担当しており､他院で治療に難渋伺いますbミルタザピンはノルアドレナリン神経を作動させる

し､入院されてきたうつ病症例や身体合併症のある症例を多くことにより意欲の改善にも優れた効果を示します｡また､意欲診ています｡紹介例には不安・焦燥の強い症例が多く､SSRI/にはノルアドレナリン(NA)、ドパミン(DA)等の複数のメカ

SNRIに加えベンゾジアゼピン(BZD)系抗不安薬や睡眠薬がニズムが関与します｡ミルタザピンは動物実験において､NA

数種類処方されているという、俗にいう"ショットガン処方"とだけでなく、用舅依存的なDA増加作用が認められていますがなっている症例が少なくありません｡そのような症例では､まず(図2)臨床における意欲改善効果についてはいかがでしょうか。

は多剤併用処方をまとめていくわけですが､ミルタザピンは

岩崎不眠､不安.焦燥の改善に続いて､30mg/日〜45mg/B

ショットガン処方をまとめやすいという印象を持っています。

の服用で投与1カ月後くらいから意欲の改善がみられま或休職

その大きな理由は､ミルタザピンが投与初期から不安焦燥のされている患者さんでは社会復帰を目指そうとする丁度よい改善効果を示す点にあります｡これは主に5‑HT2c受容体遮断

時期に意欲改善が認められてきま式作用によるもので､SSRI/SNRIには見られないこの特徴により

長澤不安．焦燥が高い状態は､車に例えると､エンジンが空BZD系薬剤の処方の整理が可能となります｡このミルタザピン

吹かしの状態で､ギアが入らずエンジンが回転してエネルギー

錐用昼､=誹塑壁pl密許用'響印蝿さ垣し‐'と思いますbBZD系抗不安薬の減量･中止時には､かえって効率が悪い状態といえま或ミルタザピンの静穏作用により不安・不安・焦燥が高まる場合もありますが、 静穏作用"を持つミル

意欲も改善してくるといった効果が期待できま或また､apathy

焦燥が改善し、ギアが上手くかみ合ってくると､それとともに

図2ミルタザビンの前頭前野にお"識､胞鍬f§バﾐﾝｰﾋ昇猴用(ラット）■■■︻叩Ｆ＊ ＊ ＊ ＊

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座談会｢新規抗うつ薬の位置づ別(無関心)なタイプのうつ病にも意欲改善作用があると思いま或に基づいた使い分けが重要です｡大うつ病性障害治療アルゴ

岡現在うつ病治療において汎用されているSSRIでは､無関

リズム(TMAP)では(図3)､単剤療法が部分奏効した場合､その心･感情抑制をきたす場合もあることが報告されています6ミル

効果を切り替えによって失うリスクを考慮1‑ﾉ乙作用機序の異なる

タザピンはNA増加作用のみならず､前頭葉のDA増加作用を抗うつ薬の併用を許容していま或2種類でも効果不十分な場合持つことから､優れた意欲低下の改善効果が期待されます｡また、には抗精神病薬などによる増強療法も選択肢の1つとなっていま｢エンジンが空吹かし状態の患者さんに対し､ギアをかみ合う

或こうした考え方に基づいたミルタザピンの使用経験についてようにしてから意欲を改善する薬｣という長澤先生の表現は、岩崎先生から症例提示も含め、コメントをお願いします6

ミルタザピンの特徴をよく表していると思いますb■まずﾐﾙﾀザビﾝで5‑HT,NA放出識鑿
ミルタザピンの

岩崎TMAPにおいてミルタザピンは大うつ病性障害治療のうつ病治療における位置づけ

1stLineから記載がありま或ご紹介する症例は､難治性うつ病に対してミルタザピンを1stLineで使用した症例ですb本症例に￨』■作用機序に基ゴく抗うつ薬の使い鮒

ミルタザピンを1stLineで使用した理由は2つありますb第一に

岡現在､7種類の新規抗うつ薬が使用可能となり、治療選択

難治性や遷延性のうつ病ではﾓﾉｱﾐﾝ神経活動の低下に縄肢が増えたことから､抗うつ薬の治療上の位置づけを具体的に

モノアミンの放出量が著しく減少していると考えられている点考えるべき時期にきていると思われます｡うつ病の亜型やサブです(図4)｡そのため､再取り込み阻害剤の効果が十分発揮されタイヌ症候特異性とそれぞれの作用機序､副作用プロファイル

ない状態であると推察できま或したがって､5‑HT及びNAの■I

図圏犬うつ病性障害治療アリにjリズ湾(TM4P)

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治療として許容されている

奏効

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いずれかひとつで増強
SSRI､SNRI､BUP､MRT､BUSまたはTb

Stagelと異なる作用機序の薬剤を選択…

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その他の分類に属する抗うつ薬(単剤治療）

いずれかひとつで増強
SSRl､SNRI､BUP､MRT､BUSまたはT3

Stage2と異なる作用機序の薬剤を選択

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ECTまたはVNS考慮(未投与の場合）

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その他の2剤､3剤併用療法(既投与薬は除外）

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放出を促進させるミルタザピンが第一選択として適しているとさんに対し､増強・併用療法4週後(入院9週)には抗うつ効果

言えま式第二の理由は主に忍容性の観点で或表2に示す2〜5が認められ､HAM‑D‑21スコアは入院時の24から10に改善し、の理由により、ミルタザピンはSSRI/SNRIと併用しやすい特徴

11週後には寛解に至りました(HAM‑D‑21スコア:1)。

を持っていますb作用機序の重複がなく､忍容性の向上が期待

ミルタザピン発売時は既にSSRItbSNRIを服用している患者もできることから、ミルタザピンとSSRI/SNRIの併用は合理的

多く､実際の臨床においてはSSRIiaSNRIからミルタザピンヘのな治療選択肢と考えられま式NaSSAであるミルタザピンと切り替え､あるいは増強・併用療法でミルタザピンを処方する

SNRIであるベンラファキシン(本邦未承認)をお互いに高用量機会が多いと思われますbその場合には、ミルタザピンを一旦まで併用投与する｢カリフォルニアロケット燃料｣が最強の抗うつ上乗せして十分量まで漸増した後に効果判定して､併用を継続効果を期待できるというStahl2)の報告があります｡本邦では、するか､単剤に切り替えるか検討する方法がよいと考えていま説

ミルタザピンとデュロキセチンの組み合わせがこれに相当しま

長澤モノアミンが枯渇しているかのような菫症例に対し､まず或この方法で奏効した1例を紹介しますbはその放出を促した後､再取り込みを阻害するという増強療法は、

症例は83歳男性｡6年前に仕事上のトラブルをきっかけに、非常に理論的で説得力があります｡私も治療抵抗性のうつ病に抑うつ状態(顕著な抑うつ気分､意欲発動性低下､興味．関心の対しては､併用・増強療法の方が奏効しやすいと感じていますb

郷､食欲低下､不眠)を呈するようになり､自閉的な生活と岡治療抵抗性うつ病に対する増強・併用療法のエビデンス

喝､Oました｡精神科に約半年間入院し､退院後も別の精神科に

グレード3)ではミルタザピンはA‑であり非定型抗精神病薬にて外来通院を継続していま式しかし､何種類かの抗うつ薬にも匹敵する有効性があると評価されていますbこれは、ミルタザ

反応せず､老年期認知症の合併まで疑われたため､確定診断

ピンの受容体親和性が非定型抗精神病薬と非常に類似しているならびに入院治療目的で当院を初診し､任意入院となりました。

ことがその理由と考えられますb

入院時､一日中臥床状態で過ごすほどの重度のうつ状態を呈し

また、カナダのガイドライン(CANMAT)4)では治療抵抗性ていました｡前医での処方内容を全て見直して変薬を試みるとあるいは難治性うつ病に対し、ミルタザピンはSwitchingのともに､最初から増強・併用療法を念頭に入れ､ミルタザピン

1stLineに推奨されており､Add‑onに関しては2ndLineに推奨の先行投与を開始し､デュロキセチンの増強療法を試みました。

されています(表3)｡以上のように、うつ病治療においては治療

その結果､6年もの長期にわたって遷延化した老年期うつ病患者

抵抗性や部分反応例の治療に難渋した場合､作用機序の異なる
抗うつ薬を併用することは意義があるといえま或ミルタザピン

図灘治療抵抗性うつ病におけるモノアミン神経活動雅態(仮言棚

一へ

一遊離･放出の減少いったアルゴリズムやガイドラインにおいて、1stLineに位置づけられていると考えられます6
表2ミルタザビンが治療抵抗性うづ病の第一選択薬と考えられる理由■Ｆ甦晒傾けｐ恩ドジ■■■ＤＲＰＰＤ偶︑︐■■ＤＢＤ肝︑トリＨ心Ｂｒ︑■４口Ｉｅ８ｌ８■■６６■■︑け８Ｊ仔日〃ずｑ■﹄●．…
I●は唯一異なる作用機序であることからも､TMARCANM（｢とモノアミン神経の活動が低下しており放出量が著しく減少し､シナプス

1 間隙にNAも5‑HTも枯渇した状態が想定される(図4)。
→NA及び5‑HT神経を作動させ､それらの放出を促進させる。

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5‑HT受容体遮断作用により､SSRi及びSNR￨を追加投与した際の忍容性を向上させる。
→5−HTも阻害作用により消化器系の副作用が少なく制吐作用を有2

再取り込み阻害作用による抗うつ効果が得られにくい

するため､悪心､嘔吐の発現を防ぐことができる。

→5−HT2A阻害作用により性機能障害の抑制を図る°→5−HT2c阻害により不安やアクチベーションシンドロームの抑制を図る。

3

肝薬物代謝酵素(CYPP450)に対する影響がほとんどなく､薬物相互作用のリスクが低い。
→増強療法時の抗うつ薬の選択が容易である。

→高齢者など合併症の治療薬を併用している症例にも投与し易い。

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5−HTやNAが枯渇している場合、再取り込み阻害作用の効果が得られにくい可能性がある

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早期の睡眠改善効果に加え､抗うつ効果発現が早い。
→より早期に効果判定が可能であり治療戦略上有用である。

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服薬が就寝前1回投与のみで簡便である。

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座談会｢新規抗うつ薬の位置づけ」

ミルタザピンの安全性における特徴

す｡反対に､高齢者では眠気の訴えはほとんどありません｡ミル
タザピンの眠気の主要な原因は抗ヒスタミン作用ですが､加齢■ﾐﾙﾀザピﾝの眠気の特徴

とともにヒスタミン受容体が減少するため6)､高齢者では眠気が岡続い乙安全性に関してですが､WFSBPの2007年のガイド出現しにくいと認識しています。

ライン5)によると、ミルタザピンの主な副作用として眠気及び長澤眠気が出現した患者さんには、「必要な休息である｣と

体重増加の2つが取り上げられていま或伝えるようにしています｡例えば、「うつ病はいろいろなことが岩崎私自身は眠気につい乙周囲で言われるほど強くは感じて気になってピリピリしていて落ち着かない病気なので、うつ病いませんが､時に日中の眠気の訴えはありま或そのような場合、の患者さんに必要なのは居眠りできるくらいの安らぎです｣、

まず｢ミルタザピンは睡眠改善効果が最初に出現してきます」｢居眠りしているときに気持ちが穏やかでない人はいません｣ととメリットから先に説明しますbその上で、「なかには時々翌日いうような話をしま或に眠気が残る方乞いますが､その時はむしろあなたの不眠の

岡大変現実的なお話をしていただきました｡確かに居眠り程度は軽いと思っていいですよ｣、「概ね1週間以内には眠気はできるほどの安らぎ心の穏やかさは現代の日本人にまさに必要

治まりますが､明らかに日常生活に支障をきたすような強い眠気なものではないかと感じま式しかし､残念ながら日本人の睡眠が続くようでしたら申し出てください｣と説明していますb眠気

時間は24時間型社会の中でますます短くなっていま或うつ儲の指標として､風邪薬や抗アレルギー薬などを服用した時の限ら或正しく睡眠を取ることは心と体の健康にとって非常lこ

眠気の既往もチェックしています6ただし､言い過ぎると過剰に重要で或特にうつ病では睡眠障害がほぼ必発であることから、気にされる方もいますのでその点には注意していま或これまで

ミルタザピンによる不眠の改善は重要なベネフィットと考えらの臨床使用の中で､不安･抑うつを伴う適応障害のような､いわれます。

ゆるうつ状態の患者さんで眠気を強く訴える方を経験していまＲＲ

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■体重増加は投与3ヶ月までに留意

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ecommendationsforNon‑responseand'Incomplet
eSponsetoanlnitialAntidepwessant

1stLineeSwitchtoanagentwith
evidenceforsuperiority●DuIoxetine[Level2]●Escitalopram[Levell]●Milnacipran[Levei2]●Mirtazapine[Level1]●Sertaline[Level1]●Venlafaxine[Level1]●Aripiprazole[Levell]●Add‑onanotheragent●Lithium[Levell]●Olanzapine[Level1]

2ndLineeAdd‑onanotheragent●Bupropion[Level2]●Mirtazapine/mianserin[Level2]●Quetiapine‑XR[Level2]●TT･iiodothyronine[Level2]●Otherantidepressant[Level3]●Switchtoanagentwith
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岩崎体重増加がみられるのは投与開始から3ヶ月くらいの期間と思われますb投与開始時はうつ状態による食欲低下で本来の体重より減少している場合が多く､ミルタザピン投与によってうつ状態の改善に伴って､食欲も回復し体重が元に戻ると考えていま式自分自身の使用経験では、これまで患者さん本来の体重より大幅に増加した例はありません｡臨床試験時のデータを示しますと(図5)､③の症例は開始前に比べ増加してい観
が､この方はうつ病発症前の体重は76kgでした｡体重の変1些一

HAM‑Dの推移を検証したところ、HAM‑Dのスコアと体重が逆相関しており、うつ病の改善に伴って体重が回復していることがわかりました｡特に､HAM‑D‑21スコアが7点以下の寛解後に3rdLineeAdd‑onanotheragent●Buspirone[Level2]●Modafinil[Level2]●Stimulants[Level3]

著しい体重の回復が認められています。

長澤私自身は体重増加の副作用はあまり経験していません。
<CriteriaforLevelofEvidenceandLineofTreatment.〉

Atleast2RC1Swithadequatesamplesizes,preferablyplacebo‑
controlled,and/Ormeta‑analysiswithnarrowconfidenceintervals,
AtleastlRCTwithadequatesamplesizeand/ormeta‑analysis

図ら長期試験4例の体重変化

withwideconfidenceintervals・

Non‑randomized,controlledprospectivestudiesorcaseseriesor
highqualityretrospectivestudies@
Expertopinion/Consensus．

… → …
①52.5‑53.0

LineofTreatmentCriteria②46.0一一49.0

1stLineLevel1orLevel2evidence,plusclinicalsupport③鵬71．5一一70.0

2ndLineLevel3evidenceorhigheliplusclinicaIsupport④46.0一一49.0

3rdLineLevel4evidenceorhigher,plusclinicaIsupport

↓↓↓↓一

１２３４

一時的に体重増加はあると思いますが､うつ状態が改善し意欲

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1釧賊験(終了鼬
54.5kg46．Okg78．Okg46．Okg元来(普段)の体重￨75=76kgであり、うつ病による食欲低下で治験前には715kgに
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体重減少していたのが､うつ症状の改善に伴い､BWも回復したと考えられた

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リフレックスラウンジー、lowX)が改善してくると活動性が上がるので､体重は元に戻ってくる効果がありますし､眠気の副作用も相互作用も少なく､合併症のケースの方が多いと思います｡したがって､体重のような､変動ある高齢者にも使いやすい､まさに高齢者うつ病に適した抗うつにある程度の期間を要するものについては､長期的な経過を薬と言えますb

みた方がよいと思いま或

長澤相互作用のリスクが低いという点は､高齢者には非常に

岡体重増加は男性より女性に起こりやすいと言われていま或使いやすい薬剤です6静穏作用により心気的なうつ病の不安

当院では高齢女性にも多く使っていますが､臨床経験上､閉経後焦燥を改善した後､意欲を高めま或の女性患者己体重増加で困った例はこれまで経験していません。

岡さらに､現在緩和ケアにおいてもミルタザピンが注目され投与6〜8週間前後で体重増加がなければ､それ以降著しいています｡抗がん剤との相互作用のリスクが低いうえ､5‑HTS

体重増加が起こる可能性は低いという印象を持っています6受容体遮断作用による制吐作用や5‑HT及びNA神経活動の冗進による下行性瘤痛抑制系の機能強化による瘻痛の軽減も報告されていま式実際､海外では緩和医療におけるうつ病治療にも岡︼

ミルタザピンが用いられる患者像
不安･焦燥が強い場合､高齢者、さらには抗癌剤治療中の患者にも用いられていま武■"静穏作用"によるミルタザビンの有刷堂
岡ミルタザピンの作用は鎮静ではなく、静穏"という表現が岡これまでお話してきたように､不眠や不安･焦燥が強い場合

まさにふさわしいというのが本日の一致した見解ですが､静穏には第一選択に適している抗うつ薬ですが､高齢者うつ病の作用を特徴とするミルタザピンについて期待されることはいかが治療にも適していると思いますb高齢者うつ病は表4に示すようでしょうか。

に､不安・焦燥を主症状として多くの症状を訴え､身体症状が岩崎ミルタザピンは典型的な大うつ病の第一選択薬であると目立ちますbまた､身体疾患の合併も多く他疾患の治療薬をともに､単剤の抗うつ薬だけでは十分な改善が得られない治療

服用している場合がほとんどなので､薬物相互作用のリスクが抵抗性あるいは難治性うつ病においては､増強・併用療法の高くなりますbさらに高齢者では健康な方でも睡眠が浅いため、位置づけで用いることができる薬剤ですb増強･併用時の薬剤

高齢者うつ病では睡眠障害がより多く見られま或このような選択基準は"作用機序の異なる薬剤"という考え方です｡新規

高齢者うつ病の病態に対し、ミルタザピンの臨床薬理学的な抗うつ薬において､作動性抗うつ薬はミルタザピンのみですが、

プロファイルは非常によくマッチすると考えられますb

再取り込み阻害薬は数種類あります｡したがって、どのような岩崎私も同感で､高齢者に汎用していま或心気的な訴えにも組み合わせがどのようなタイプの患者さんに適しているのかを厚

見極めていくことも今後ミルタザピンの特徴を活かすためにﾘ4老年期(高齢期)うつ病の症候学的特徴
著しい抑うつ気分や億劫感､精神運動抑制はさほど目立たず､生き甲斐や外界への興味の喪失､漠然とした不安感､焦燥を主症状として訴える
1 場合が多い

２−３−４→病相が遷延化しやすい。自殺企図に注意する。

症状が多彩で､非定型的な臨床像を呈する:食欲不振や体重減少､全身
倦怠感､眩量などの身体症状ばかりが目立つ(身体疾患の併発が多い)。

Ｉ

睡眠障害:深睡眠の減少と中途覚醒､睡眠リズム障害と夜間せん妄

が心︒

率るやる
密諒鑪講
のに感性
誰鋤体に
心を↓

５

痛図
癌企
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難串
癖性
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︺
％や
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５展
守発
０に
帽想
い妄
高気

ライフイベントの関与が明瞭(独居･孤独などが発病3ケ月以内に多い）

８−９61議羅鰯灘鑿鱸灘難聴瀧溌鯛鑿祷碆
71震簾蟻豐鐺鰹認雛壗菖い:抑うつ状態から時に(特に妄想形成:心気､貧困､罪業などの妄想､時に被害妄想､不死妄想､Cotard症候群。

薬物療法の反応性は低く､むしろ薬物の副作用(抗コリン作用など)が出やすい。

重要となってくるかと思いま或長澤うつ病の治療に難渋し､様々な薬剤による多剤併用治療となっているうつ病患者さんの処方をまとめ､シンプルな処方にすることが期待できるとともに､実臨床で遭遇する様々なタイプのうつ病に対する有効性や､あるいは若年者に対する有用性についても今後期待したいところですb
岡本日は長時間にわたり､様々なお話を伺いありがとうございました｡ミルタザピンの静穏作用に基づく可能性について今後も注目していきたいと思います6【文献】
1)RothBLetal:NatRevDrugDiscov8(4):353‑359.2004
2)StahISM:EssentialPsychopharmacologywNeuroscientificBasisandPracticaIApplications.SecondEdition,2000
3)PapakostasG￨:JClinPsychiatry70Suppl6:16‑25,20094)KennedySHetal.:JAffectDisordll7Suppll:S1‑2,20095)MichaeIBaueretal.:WorldJBioIPsychiatry8(2):7Z2007
6)YanaiKetal:Neuroreport3(5):433‑436.1992

6

※2011年4月改町(第9版）※2011年4月改灯

ノルアドレナリン･セロトニン作動性抗うつ剤I冥而豆諏罰

蕊剤名等

劇蕊､処方せん医蕊品性）

アルコール(飲酒）ﾘフレツ15mg
クズ錠
REFLEX･聡BLETS15mg

…

使用期限

外箱に最終年月表可ﾄﾘプﾀﾝ系蕊剤
ﾄﾗﾏドｰﾙ

ﾘﾈゾﾘ
農般ﾘﾁｳﾑ係
ｾｲﾖｳｵﾄギﾘｿｳ(S1.John，sWOr1,セント･ヅｮｰﾝス･ﾜｰﾄ）
含有食品

ーターすることが望ましい。

うつ病･うつ状態の患者を対象とした国内臨床試験において､総症例330例中273例(82.7%)､914件に臨床検査値の異常変動を含む副作用が報告された｡その主なものは傾眠165例(50.0%)､口渇68
例(20.6%)､倦怠感50例(15.2%)､便秘42例(12.7%)､アラニンアミノトランスフェラーゼ増加41例（12,4％)であった(承腿時)。
(1)璽大な副作用

1)不安､無燥､興奮､錯乱､発汗､下痢､発熱､高血圧､固縮､頻脈､ミオクローヌス､自律神経不安定等のセロトニン症候群(頻度不明)があらわれることがある｡セロトニン作用薬との併用時に発現する可能性が高くなるため､特に注憲すること(｢相互作用｣の項参照)｡異常が認められた場合には投与を中止し､体冷却､水分補給等の全身管理とともに適切な処置を行うこと｡2)無頼粒球症､好中球減少症(頻度不明)があらわれることがあるので､観察を十分に行い､感染症の兆候がみられた場合など､必要に応じて血液検盃を行うこと｡異常が認められた場合には投与を中止し､適切な処置を行うこと｡3)痙翠(頻度不明）があらわれることがあるので､異常が認められた場合には投与を中止し､適切な処置を行うこと。

トウモロコシデンプン､ヒドロキシブロピルセルロース､ステアリン酸マグネシウム､軽質無水
ケイ酸､乳糖水和物､ヒプロメロース､マクロゴール6000､酸化チタン<黄色三二酸化鉄

黄色

霞畳
f ，

側面

表

○

⑳I

6mm

(mgノ

e13.5mm

154

樟
T
で
而
而
←
｛
＊本剤は割線入りフィルムコート錠ではありません

観察を十分に行い､異常が認められた場合には投与を中止し､適切な処置を行うこと｡[｢慎重投与｣の項参照]5)低ナトリウム血症､低浸透圧血症､尿中ナトリウム排泄量の墹加､高張尿､痙翠､意識障害等を伴う抗利尿ホルモン不適合分泌症候群(SIADH)(頻度不明)があらわれることがあるので､異常が溜められた場合には投与を中止し､水分摂取の制限等適切な処置を行うこと｡6)皮膚粘膜眼症候群(Stevens‑Johnson症候群)､多形紅斑(頻度不明)があらわれることがあるので､観察を十分に行い、異常が肥められた場合には投与を中止するなど､適切な処置を行うこと。
蟻蟻(2)その他の副作用
下記副作用があらわれることがあるので､このような異常が認められた場合には､症状に応じ､投与を中止するなど､適切な処置を行うこと。

効能・効果

種麺頻度

うつ病･うつ状態

5％以上11〜5％未満11％未潤
体垂増加､倦怠感

一一一一一一一一一一一一一一一寺一一＝一寺一一一寺や二口垂■‐＝己‐争子守旬冬｡｡‐‐｡■己寺■｡・・■■■今■・■●＝■ウ■●｡●・中■中①』■−■子参参つ｡寺一一一一一今令令参一一一,

胸痛､易刺激性､浮腫､末梢冷感､体重

傾眠、浮動性めまiめ､本剤の投与にあたっては､ﾘｽｸとべﾈﾌｨｯﾄを考慮すること｡[『その他の注意｣の項参照］

い､頭痛

ロ凸、今一一一一一凸凸−−．守守、−−−．−÷今。一一−−．．．−÷．＝一一一一・ヰ÷一一一一一一一一一一一一一一ﾛ■−−一一一一一一一＝＝−−−−一一一一一一一一一一一一一一一一一一÷一

号令

用法・用璽
通常､成人にはミルタザビンとして1日15mgを初期用量とし､15〜30mgを1日1回就寝前に経口投与する。
なお､年齢､症状に応じ1日45mgを超えない範囲で適宜増減するが､増量は1週間以上の間隔をあけて1日

体位性めまい､感覚
鈍麻、振戦、不眠症､構語障害

縞神神経系

注憲力障害画アカシ
ジア､痙筆､悪夢､鑛
静､錯感覚､下肢牌止不能症候群､異常な夢、不安、軽便秘.口渇

上腹記痛､下痢､悪 腹痛､口内乾燥､お心 、 胃 不 快 感 、 嘔 くび､口の感覚鈍麻

肖 化 器

I用法･用量に関連する使用上の注意

動悸､伽拝上昇心拍数増加

1本剤の投与量は必要最小限となるよう､患者ごとに慎重に観察しながら投与すること。

術 礪 器

帝蝋使用上の注意
1．慎重投与(次の患者には慎重に投与すること）(1)肝機能障害のある患者[肝機能障害を悪化させるおそれがある｡また､本剤のクリアランスが低下す

呼 吸 器

しやつく〃

血

溌

球増多､好酸球増多､好中球堀多､リ皮膚オーーーユや寺早.．◆一一一一一＝・＝...・−．．千一.=c心守一｡−−二・・..中．。....、凸.＝凸凸寺｡■一・.■・凸・缶−−÷一・．■・・・寺合凸.舍凸■凸由。..．。.....＝

る可能性がある｡(添付文書の【薬物動態】の項参照)](2)腎機能障害のある患者[本剤のｸﾘｱﾗﾝｽ

リ

紀守性低血圧､低血l−

ヘモグロビン減少、再生不良性貧血、白血球減少、白血

顧粒球減少､血小紅斑､多汗症､癌痒
視鯛節障害､眼瞼

−

浮腫､視覚障害臓

ALT(GPT)上昇がある｡](10)排尿困難のある患者[本剤はノルアドレナリン放出を促進するため､症状を悪化させるおそれがある｡](11)高齢者〔｢寓齢者への投与｣の項参照]<12)小児[｢小児等への投与｣の項参照］

｜｜｜

鞭令

泌 尿 器
格合

峯寺

冊結

生 殖 器

2重要な基本的注意

AI.P上昇LDH上昇､ビリルヒ

１−

AST(GOT>上昇
肝

水庖

｜｜

感 覚 器

y･GTP上昇

ン上昇
頻尿

尿鰭陽性､尿醍白

尿閉､排尿困雌陽性
不正子宮出、

関節痴

筋・
祖 猫

筋肉痛､筋力低下、 CK(CPK)上昇
背部痛､四肢不快感

過食､食欲冗進､コ

そ の 他

食欲不振

レステロール上昇

5．高齢者への投与

高齢者では､血中濃度が上昇するおそれがあるので､患者の状態を観察しながら､慎重に投与すること。

［添付文書の【薬物動態lの項参照］

八

6．妊婦､産婦､授乳婦等への投与(1)妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には､治療上の有益性が危険性を上回ると判断されっ堀合にのみ投与すること｡[妊娠中の投与に間する安全性は確立していない｡妊娠及び授乳期のﾗｯﾄに100mg/kg/日を経口投与(ﾋﾄに45mgを投与したときの全身噸露量(AUC)の約2倍に相当)すると、着床後死亡率の上昇､出生児の体重増加抑制及び死亡率の増加が観察された｡](2)授乳中の婦人への投与は避けることが望ましいが､やむを得ず投与する場合には､授乳を避けさせること｡働物及び
ヒトで乳汁中に移行することが報告されている｡］

3.相互作用7．小児等への投与

本剤は主として肝代謝酵素CYP1A2､CYP2D6及びCYP3A4により代謝される。

(1)低出生体重児､新生児､乳児､幼児又は小児に対する有効性及び安全性は確立していない｡[国内（1）［併用禁忌](併用しないこと）

での使用経験がない｡](2)他の抗うつ薬(バﾛｷｾﾁﾝ塩酸塩水和物)において､海外で実施された7〜
臨床症状･措置方法

薬剤名等
MAO阻害剤
セレギリン塩酸塩（エフピー）

楼序危険因子セロトニン症候群があらわれることがある。 脳内ノルアドレナリン､セMAO阻害剤を投与中あるいは投与中止後

ロトニンの神経伝達が高ま

2週間以内の患者に投与しないこと｡また、ると考えられる。

本剤投与後MAO阻害剤に切り替える場合

貧DSM.Ⅳ:AmeficanPsVchiat｢icAssociaMon(米国精神医学会)のDiagnosMcandS1atis1icalManuaIofMenIal
Disofders,41hedition(DSM･IV梢神疾患の診断･統計ﾏﾆｭｱﾙ〉

8．過量投与の抑制が報告されている。

処置:対症療法を実施し､必要に応じて胃洗浄活性炭投与等の適切な処置を行うこと。

(2)［併用注惹](併用に注意すること）
薬剤名諦

18歳における大うつ病性障害(DSM‑IV･における分類)患者を対象としたプラセボ対照の臨床試験において有効性が確昭できなかったとの報告がある。

徴候､症状:主な症状として頻脈､高血圧又は低血圧を伴う見当識障害及び鋪静作用等の中枢神経系

は､2週間以卜の間隔をあけること。

鯉床症状･描画方法

機序･危険因子

CYP3A4の阻害作用により．

HⅣプﾛﾃｱｰゼ阻害剤

本剤の作用を増強するおそれがある｡また､これらの薬剤の投与中止後､本剤の作用が減弱する

本剤の血漿中濃度が増大す

アゾール系抗真薗蕊(ケト

おそれがある、

る可能性がある。

CYP3A4阻害剤

f

板減少症

症､発疹

内障又は眼内圧充進のある患者[本剤はノルアドレナリン放出を促進するため､症状を悪化させるおそれ

めまい､錯覚感､頭痛及び悪心等があらわれることが報告されている｡投与を中止する場合には､突然の

｜

ンパ球減少

ある患者､自殺念慮のある患者[自殺念慮､自殺企図があらわれることがある｡](4)躁うつ病患者[躁転、自殺企図があらわれることがある｡](5)脳の器質的障害又は統合失調症の素因のある患者[糒神症状を増悪させることがある｡](6)衝動性が高い併存障害を有する患者[精神症状を増悪させることがある｡］(7)てんかん等の痙撃性疾患又はこれらの既往歴のある患者[痙壁発作を起こすことがある｡](8)心疾患〈心筋梗塞､狭心症､伝導障害等)又は低血圧のある患者【症状を悪化させるおそれがある｡](9)緑

中止を避け､患者の状態を観察しながら徐々に減量すること。

口腔浮艦

庄

が低下する可能性がある｡(添付文書の【薬物動態】の項参照)](3)自殺念慮又は自殺企図の既往のについて十分脱明を行い､医師と緊密に連絶を取り合うよう指導すること｡(5)眠気､めまい等があらわれることがあるので､本剤投与中の患者には､自動車の運転等危険を伴う捜按の操作に従事させないよう
注念すること｡[｢その他の注意｣の項参照](6)投与中止(突然の中止)により､不安､焦燥､興奮､浮動性､ミオクローヌス、吐､腹部膨満

ﾏｰ令令一一一一÷÷一一一一一一一一÷一一一÷一一÷今一一÷÷一一÷一一÷一一一÷一一一一一一÷÷

殺念慮や自殺企図､興奮､攻撃性､易刺激性等の行動の変化及び基礎疾患悪化があらわれるリスク等

越.餓乱堂蓮動遇

神､幻覚､精神運の不穆（蓮恥過症)、噌眠､口の感覚､せん妄躁､躁病用量として15mgずつ行うこと。

(1)うつ症状を呈する患者は希死念慮があり､自殺企図のおそれがあるので､このような患者は投与開始
早期ならびに投与量を変更する際には患者の状態及び病態の変化を注意深く観察すること｡(2)不安、焦燥興奮､パニック発作､不眠､易刺激性､敵意､攻撃性､衝動性､アカシジア/精神運動不穏､軽躁、躁病等があらわれることが報告されている｡また､因果関係は明らかではないが､これらの症状･行動を来した症例において､基礎疾患の悪化又は自殺念慮､自殺企図､他害行為が報告されている｡患者の状態及び病態の変化を注愈深く観察するとともに､これらの症状の増悪が観察された場合には､服薬量を増量せず､徐々に減量し､中止するなど適切な処置を行うこと｡(3)自殺目的での過量服用を防ぐため､自殺傾向が認められる患者に処方する埋合には､1回分の処方日数を最小限にとどめること｡(4)家族等に自激多失動剰絹減少i抗うつ剤の投与により､24歳以下の患者で､自殺念慮､自殺企図のﾘｽｸが増加するとの報告があるた；

毎一一､■．..｡−−今一台‐‐−．今今や異常感､末梢性浮睡

全 身 症 状I効能･効果に関連する使用上の注意

Qゆ■凸。‐缶．■‑ご色■■■己｡一一‐.

凸■ＨＢ１ＢＵ０

フイルム

コート錠＊

4)AST(GOT)､ALT(GPT)の上昇等を伴う肝機能障害､黄疸(頻度不明)があらわれることがあるので、

狸褒

色

挫序不明

で､プロトロンビン時間の圓際標準比(INR)をモ(1)組成
リフレックス⑧錠15mgは､1錠中に下記の成分を含有する。
￨15mg
有効成分｜ミルタザビン

剤形

ブロトロンビン時間が増加するおそれがあるのワルファリン

組成・性状(2)製剤の性状

れがある。

4．副作用

【禁忌】(次の患者には投与しないこと）(1)本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者(2)MAO阻害剤を投与中あるいは投与中止後2週間以内の患者［｢相互作用｣の項参照］

添加物

示すことが考えられる。
セロトニン作用が堰強するおそLPﾄﾘブﾄﾌｧﾝ含有削剤

2009年9月

2017年7月まで(8年）
室温保存

中は飲酒を避けさせることが望ましい。

阻害剤注)注意一医師等の処方せんにより使用すること販売開始

櫻序･危険因子

相加的･相乗的な銅牌作用をセロトニン症候群等が生じるおそれがあるのでｾﾛﾄﾆﾝ作用蕊遇択的ｾﾛﾄﾆﾝ両取り込み 注窓して投与すること。

ミルタザピン錠

再審査期間満了年月
貯法

臨床症状･措置方法

鋪静作用が増強されるおそれがある｡本剤服用

薬剤交付時:PTP包装の薬剤はPTPｼｰﾄから取り出して服用するよう指導すること｡(PTPシートの誤飲により､硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し､更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている）

10.その他の注意(1)海外で実施された大うつ病性障害等の精神疾患を有する患者を対象とした､本剤を含む複数の抗工ﾘｽﾛﾏｲｼﾝ等

本剤の作用が減弱するおそれがある｡また､これ

CYP3A4の誘導作用により、カルバマゼピンら蕊剤の併用を中止する場合､本剤の作用が増

本剤の血漿中溌度が減少す

フェニトイン

強される可能性がある。

る可能性がある。

シメチジン

本剤の作用を増強するおそれがある

複数のCYP分子種(CYP1A2、
CYP2D6及びCYP3A4等）の阻害作用により本剤の血漿中濃度が増大する可能性

舗静剤

相加的な鋪僻作用を示すこと

ベンゾジアゼピン系薬

額ﾙﾂ作用が増強されるおそれがある｡また､ジア
ゼパムとの併用により網神運動機能及び学習剤等

護得能力が波遇するとの報告がある。

リファンピシン等

うつ剤の短期プラセボ対照臨床試験の検討結果において､24歳以下の患者では､自殺念慮や自殺企図の発現のリスクが抗うつ剤投与群でプラセボ群と比較して高かった｡なお､25歳以上の患者における自殺念慮や自殺企図の発現のリスクの上昇は認められず､65歳以上においてはそのリスクが減少した。

(2)主に50歳以上を対象に実施された海外の疫学調査においてゞ選択的セロトニン再取り込み阻害剤及び三環系抗うつ剤を含む抗うつ剤を投与された患者で､骨折のリスクが上昇したとの報告がある。
(3)ﾗｯﾄを用いた睡眠覚醒行動試験において､深睡眠が増加したとの報告がある｡また､健康成人においても､深睡眠が増加し､入眠までの時間が短縮したとの報告がある。

７０１

CYP3A4錺導剤

１１１

コナゾール等〉9．適用上の注意がある。
が考えられる。

包 装

1錠中15r昭含有PTP包装､100錠(10錠×10ｼｰﾄ)､500錠(10錠×50ｼｰﾄ)､1000錠(10錠×100ｼｰﾄ）
バラ包装(ボトル入)500錠●詳細につきましては製品添付文害をご参照下さい。

東京都中央区京橋2‐4‐16

受付時間／9:00〜17:00（士･日･休日を除く）

RXOO6201(SAG)

作成:2011.9o9M‑12Y■ｒ８ＰＨ■■■■①▲巳グー■︒■■■。製造販売元MeijiSeikaフアルマ株式会社＜製品に関するお問い合わせ先＞｜くすり相談室
03‑3273‑3539