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日呼吸誌●症2（3），2013

例

ダプトマイシンの関与が疑われた急性好酸球性肺炎の 1 例
香川直美

玉垣学也

井尻尚樹

鴨井博

杉山由香里
平田一人

要旨：症例は 61 歳，男性．メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aure︲us：MRSA）感染を伴う糖尿病性足部潰瘍で，ダプトマイシン（daptomycin：DAP）による治療が開始された．14 日後，発熱，咳嗽，呼吸困難が出現，画像上両肺すりガラス陰影と胸水貯留が認められた．末梢血および気管支肺胞洗浄液にて好酸球増加を認め，同剤による急性好酸球性肺炎と診断，ステロイド治療により著明に改善を認めた．本例は DAP による好酸球性肺炎の国内初の文献報告である．ダプトマイシンは今後使用頻度が増すと予想され，好酸球性肺炎を含めた薬剤性肺障害の発症に注意するとともに，発症例の集積，検討を要する．
キーワード：ダプトマイシン，薬剤性肺障害，急性好酸球性肺炎，薬剤リンパ球刺激試験，
Daptomycin, Drug-induced lung disease, Acute eosinophilic pneumonia（AEP）,
Drug-induced lymphocyte stimulation test（DLST）

緒

言

告がない．今回我々は，DAP による急性好酸球性肺炎の 1 例を経験したので報告する．

ダプトマイシン（daptomycin：DAP）は，2011 年 7 月，症

日本でメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（methicillin-resistant：MRSA）治療薬として承認

例

患者：61 歳，男性．

された．グラム陽性球菌の細胞膜に結合し，細胞機能不主訴：咳嗽，発熱，呼吸困難．

全を引き起こして細胞を死滅させるという，他の抗菌薬

現病歴：2012 年 4 月 5 日，糖尿病性足部潰瘍にて大とは異なる作用機序を有しており，既存の抗 MRSA 薬

阪市立大学医学部附属病院皮膚科へ入院し，創部浸出液とも異なるため，リネゾリド（linezolid：LZD）などにより MRSA 培養陽性となったため，4 月 6 日から 14 日

耐性を示す MRSA に対しても有効性が期待できるとさ

間 DAP による抗菌薬治療が行われていた．4 月 19 日かれている．適応は敗血症，感染性心内膜炎，深在性皮膚ら発熱を認めたため，
20 日よりドリペネム（doripenem：感染症，外傷・熱傷および手術創等の二次感染，びらん・DRPM）に変更したが改善せず，咳嗽，呼吸困難が出現，潰瘍の二次感染である．なお，MRSA 感染症治療薬とSpO2（室内気）88％まで低下，両側下肺野に ﬁne crack-しては国内で初めて，「びらん・潰瘍の二次感染」の適

les 聴取し，胸部 X 線写真，および胸部 CT で両肺すり応を取得した薬剤となる．また，DAP は肺サーファク

ガラス陰影，多発性斑状陰影と軽度胸水貯留が認められタントに結合し不活化されるため，肺炎には効果がなくたため，呼吸器内科へ紹介となった．

使用されない1）．
海外では，2003 年 9 月に米国で承認されて以降，世既往歴：34 歳
54 歳

2 型糖尿病，44 歳

メニエール病，左足底部壊疽．

界 71 以上の国と地域で承認されている．急性好酸球性アレルギー：ピリン系薬剤．

肺炎の報告は海外で散見されるものの2）〜5），国内では報粉塵吸入歴なし，喫煙歴なし．
現 症： 身 長 160 cm， 体 重 59.2 kg， 血 圧 102/64

連絡先：香川 直美〒545‑8585 大阪市阿倍野区旭町 1‑4‑3
大阪市立大学大学院医学研究科呼吸器病態制御内科学（E-mail: kokyuki@med.osaka-cu.ac.jp）（Received 27 Aug 2012/Accepted 2 Nov 2012）

mmHg，脈拍 68 回/min，体温 38℃，SpO2（室内気）88％，意識清明，眼瞼結膜貧血なし，眼球結膜黄染なし，
心音整，両側下肺野に ﬁne crackles 聴取，腹部平坦・軟，腸蠕動音異常なし，圧痛なし，肝脾触知せず，表在リン
パ節腫脹なし，四肢浮腫なし．

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ダプトマイシンの関与が疑われた急性好酸球性肺炎の 1 例Table 1Hematology
WBCEosino
Baso
NeutroLymph
Mono
RBC
HctPltChemistry
TPAlb
TBil
AST
ALT
ALP
CK
BUN
Procalcitonin
β-D-Glucan

Laboratory data on admission（April 23, 2012）
5,800/μl
14.0％
0.0％
64.0％
16.0％
6.0％
4.23×104/μl
36.2％
15.9％

5.7 g/dl
3.3 g/dl
0.5 mg/dl
52 IU/L
15 IU/L
269 IU/L
21 IU/L
16 mg/dl
0.18 ng/ml＜5.0 pg/mlFig. 1 Chest radiograph（April 22, 2012）showing
ground-glass opacities in bilateral lung fields.

Serology
CRP

17.38 mg/dl

Arterial blood gases（O2 3 L/min）
pH
7.466
33.7 Torr
PaCO2
68.0 Torr
PaO2
HCO3−
24.0 mEq/L
94.4％
SaO2
Septum culture
Bacteria
Acid fast bacteria

（−）
（−）

BALF（Lt. B4）
Recovery
Cell count
Macrophage
Lymph
NeutroEosinoCD4/8

98/150 ml
14.95×105/ml
22.8％
55.4％
0.4％
15.6％
16.9

Fig. 2 Chest CT scan（April 22, 2012）showing diffuse
ground-glass opacities, multiple patchy infiltrates, andminimal bilateral pleural effusion.

検査所見（Table 1）：血算では好酸球分画 14％と増た．左 B4 にて気管支肺胞洗浄を実施したところ，総細加していた．また，CRP の上昇も認められた．動脈血胞数 14.95×105 /ml と増加しており，著明な好酸球増多

液ガス分析では，酸素分圧，二酸化炭素分圧の低下を認（Eosino：15.6％）を認めた．DAP の投与後 14 日目のめた．また，喀痰培養では常在菌のみ検出された．

発症であること，同剤中止にて症状，検査結果ともに軽胸部単純 X 線写真（Fig. 1）：左全肺野で透過性低下，右肺野も一部すりガラス陰影が認められた．
胸部 CT 検査（Fig. 2）：両側下肺野優位の斑状すりガ快したこと（Fig. 3），また各種培養結果からも呼吸器感染症は否定的であることから，臨床的に DAP による急性好酸球性肺炎を疑った．病態の改善が不十分であったラス影を認め，小葉間隔壁の肥厚を伴っていた．胸膜直の で， プ レ ド ニ ゾ ロ ン（predonisolone：PSL）30 mg/下から小葉まで認められ，分布はランダム，両側軽度胸

日内服も開始したところ，呼吸不全，画像所見は速やか水が認められた．
臨床経過：病歴および臨床経過から薬剤性肺障害を疑いすべての抗菌薬を中止し，4月24日気管支鏡検査を行っに 改 善 し た． 以 後，1 週 間 ご と に 20 mg，15 mg，10mg，5 mg と減量し 5 月 29 日には PSL の内服を中止したが，それ以後も再発は認められなかった．

286

日呼吸誌

Fig. 3考2（3），2013

Clinical course.

いと考えた2）〜5）11）．

察薬 剤 リ ン パ 球 刺 激 試 験（drug-induced lymphocyte

薬剤性肺炎の報告例は増加傾向にあり，また原因としstimulation test：DLST）に関しては，本症例では陰性て喫煙による報告も多いが，薬剤では抗菌薬，抗がん剤，であったが，薬剤性肺炎の原因薬剤推定の補助診断法と免疫抑制剤，漢方薬などすべての薬剤がその原因となりして，スクリーニング的に有用である．しかし陽性率は．しかしながら，薬剤性肺炎の診断，さらには低く，特に抗菌薬においては 58％との報告もある12）．海原因薬剤の同定は非常に困難な場合が多いため，報告さ外での報告例をみると，検索範囲内では DLST が実施れる例は一部にすぎない．抗菌薬のなかではマクロライされておらず，DAP における DLST の陽性率についてド系やニューキノロン系薬剤による報告が多く9）10），は今後も実施例の集積，検討が必要である3）〜5）．

うる

6）
〜10）

DAP による急性好酸球性肺炎の報告は欧米では散見さAllen らがまとめた総論13）によると，好酸球性肺炎のれるものの2）〜5），国内ではいまだ報告されてない．DAP

診断基準には，①急性の発熱（5 日以下），②重症呼吸の副作用としては，横紋筋融解症，好酸球性肺炎，末梢，③びまん性の肺の浸不全（室内気 PaO2 60 Torr 以下）

性ニューロパチー，腎不全，偽膜性腸炎などが報告され潤影（肺胞性もしくは肺胞性と間質影の混合），④肺胞ているがいずれも頻度は不明である ．

洗浄液中の分画で好酸球が 25％以上，⑤寄生虫，真菌，1）

米国食品医薬品局（Food and Drug Administration：その他の感染が除外されている，⑥糖質ステロイドに急FDA）の有害事象報告制度によると，DAP に関連する速かつ完全に反応する，⑦ステロイドによる治療後再発

好酸球性肺炎は，2004 年から 2010 年までに 7 例が確定しない，の 7 点とされている．本例では①，③，⑤，⑥，診断，13 例が疑い，38 例が可能性例として報告されて⑦が当てははまることになる．④についても，肺胞洗浄いる．確定診断例によると，年齢は 60〜87 歳の範囲，液中好酸球 15.6％と有意に上昇しており，臨床経過から投与量 DAP 4.4〜8 mg/kg/日，開始後 10〜28 日での発考えても急性好酸球性肺炎と診断できる症例である．

症であった2）．

海外での報告例によると，DAP による急性好酸球性

本例は，DAP 投与後 14 日目で呼吸困難，低酸素血症

肺炎は，特異的な症状はなく，発熱，咳，低酸素血症をにて発症した．当初，画像所見など含め呼吸器感染症が中心としたものであった3）〜5）．治療については，PSL の疑われたが，各種培養結果や検査結果から除外された．

短期投与を導入している例，あるいは薬剤の中止のみでそのほか過敏性肺臓炎や膠原病も病歴，血液検査結果か改善を認めた例が報告されている3）〜4）．また，PSL 導入らは否定的であった．DAP の中止により症状が軽快ししたものの完全治癒とはならず，PSL 少量内服の継続たことは薬剤性肺障害を示唆する一つの要因であり，まを余儀なくされた例も認められる5）．本症例では DAP

た，発症時期や経過など海外での報告例と酷似していた

中止後 PSL を導入し治癒に至ったが，導入時点で DAPことから，DAP による薬剤性肺障害である可能性が高中止から 4 日経過しておりすでに症状の軽快を認めていダプトマイシンの関与が疑われた急性好酸球性肺炎の 1 例

287たので，PSL の導入が必須であったかどうかは不明で

3）Cobb E, Kimbrouth RC, Nugent KM, et al. Organiz-

ある．治癒期間に関して，本症例と同様に海外例でも，

ing pneumonia and pulmonary eosinophilic inﬁltra-治療に対し 1 週間以内に症状改善，
2 週間以内に検査デー
タ，画像所見の改善を認めたものがほとんどであった3）〜5）．
薬剤性肺障害の機序は不明な点も多いが，細胞傷害性薬剤による II 型肺胞上皮細胞，気道上皮細胞あるいは血管内皮細胞に対する直接毒性，免疫系細胞の活性化の2 つの機序が考えられている11）．なかでも好酸球性肺炎の原因は，免疫系細胞の関与が疑われている病型である．
本例では好酸球の組織浸潤はなかったが，末梢好酸球増
加，気管支肺胞洗浄中のリンパ球および好酸球の増加がtion associated with daptomycin. Ann Pharmacother 2007; 41: 696‑701.
4）Rether C, Conen A, Grossenbacher M, et al. A rarecause of pulmonary inﬁltrates one should be awareof: a case of daptomycin-induced acute eosinophilic
pneumonia. Infection 2011; 39: 583‑5.
5）Lal Y, Assimacopoulos AP. Two cases of daptomycin-induced eosinophilic pneumonia and chronic
pneumonitis. 2010; 50: 737‑40.
6）中西正教，岡村誠太郎，出村芳樹，他．喫煙チャレ
ンジテストが陽性であり，健康食品の関与も疑われ認められており，その発症にはアレルギー機序が関与した急性好酸球性肺炎の 1 例．日呼吸会誌 2001; 39:ているものと考えられる．

357‑61.

DAP による急性好酸球性肺炎の 1 例を経験した．本剤は，2011 年 7 月，MRSA 治療薬として承認されたばかりであり，今後使用頻度が増加していくと予想される．
好酸球性肺炎を含めた薬剤性肺障害の発症に注意するとともに，留意点および発症例の蓄積・検討が必要である．
本例の要旨は第 80 回日本呼吸器学会近畿地方会（2012 年12 月，神戸市）で報告した．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

7）清水崇，清水夏恵，杵渕進一，他．ミノサイクリンの関与が疑われた急性好酸球性肺炎の 1 例．日呼吸会誌 2008; 46: 136‑40.
8）水野悠子，清水秀文，山下未来，他．クロピドグレ
ル（Clopidogrel）による薬剤性肺炎の 1 例．日呼吸会誌 2011; 49: 838‑42.
9）木村成志，宮崎英士，松野治，他．トスフロキサ

シンによる好酸球浸潤を示した薬剤性肺炎の 1 例．
日呼吸会誌 1998; 36: 618‑22.
10）藤森勝也，嶋津芳典，鈴木栄一，他．気管支喘息を伴ったレボフロキサシンによると思われた薬剤性肺

引用文献
1）独立行政法人医薬品医療機器総合機構（PMDA）．
http://www.info.pmda.go.jp
2）Kim PW, Sorbello AF, Wassel RT, et al. Eosinophilic
pneumonia in patients treated with daptomycin: review of the literature and US FDA adverse event
reporting system reports. Drug Saf 2012; 35: 447‑57.

炎の 1 例．日呼吸会誌 2000; 38: 385‑90.
11）日本呼吸器学会（編）．薬剤性肺障害の診断・治療の手引き．大阪：メディカルレビュー社．2012 ;12‑49.
12）近藤有好．薬剤による肺障害．結核 1999; 74: 33‑41.
13）Allen JN, Davis WB. Eosinophilic lung diseases. AmJ Respir Crit Care Med 1994; 150: 1423‑38.

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日呼吸誌

2（3），2013

Abstract

A case of acute eosinophilic pneumonia probably induced by daptomycin
Naomi Kagawa, Gakuya Tamagaki, Yukari Sugiyama, Naoki Ijiri,
Hiroshi Kamoi and Kazuto Hirata

Department of Respiratory Medicine, Graduate School of Medicine, Osaka City University
Here we report the first case in Japan of acute eosinophilic pneumonia that was probably induced by daptomycin. A 61-year-old man had been hospitalized for debridement of a diabetic foot ulcer and was treated by daptomycin because methicillin-resistant
was detected in his wound. Fourteen days after daptomycin treatment was initiated, he developed a high fever, cough, and dyspnea. Chest X-ray and chest CT
showed bilateral ground-glass opacities and minimal pleural effusion. Laboratory examinations showed a marked
increase in the percentage of eosinophils in peripheral blood and bronchoalveolar lavage fluid. With the diagnosisof daptomysin-induced acute eosinophilic pneumonia, daptomycin treatment was discontinued, and he was treated with prednisolone. Immediately after initiation of the therapy, clinical symptoms improved, and chest X-rays
became clear. To the best of our knowledge, this is the first report of acute eosinophilic pneumonia probably induced by daptomycin in Japan.