日呼吸誌●原4（2），2015133著

肺ノカルジア症 12 例の臨床的検討―単一施設の後方視的研究―
石黒

卓ａ

高柳

昇ａ

五ノ井

透ｂ

田村

仁樹ａ

鍵山

奈保ａ

渡邊

哲ｂ

亀井

克彦ｂ

杉田

裕ａ

高久洋太郎ａ

要旨：肺ノカルジア症の臨床的な特徴に関する報告は限られている．2003～2014 年に自施設で経験した肺ノカルジア症 12 例を，後方視的に検討した．平均年齢は 69 歳，男性 10 例．経過中に 8 例の混合感染を認めた．ST 合剤を投与した 9 例中 5 例は，副作用のため他薬へ変更した．観察期間内に本症による喀血死 1
例を認め，5 例が他病死した．結論として，肺ノカルジア症には混合感染がまれではなく，ST 合剤は副作用の頻度が高い．本症の予後については，合併症の影響が無視できない．
キーワード：ノカルジア，肺ノカルジア症，16S rRNA
Nocardia, Pulmonary nocardiosis, 16S rRNA緒
ノカルジア（

言

研究対象，方法）は放線菌目ノカルジア科に属

2003〜2014 年の 12 年間に埼玉県立循環器・呼吸器病する好気性グラム陽性桿菌で，土壌中に広く分布する．

センターの細菌検査で，気道由来の検体からノカルジア

ノカルジア症は，創傷部からの菌侵入による皮膚型と，が分離された症例を対象とし，後方視的に検討した．数経気道感染による肺病変から血行性に広がる内臓型に分

値は平均値±標準偏差または［中央値（範囲）］で記載し類されている．造血幹細胞移植や臓器移植例数，免疫機

た．喀痰から一度しかノカルジアが分離されず，浸潤影，

能低下宿主の増加のため，肺ノカルジア症は年々増加傾

結節影，空洞などの肺ノカルジア症を疑わせる画像所

向である ．また，呼吸器系の基礎疾患を有することが

見1）10）〜12）を認めない症例は気道のコロニゼーションと判

肺ノカルジア症のリスク因子となることが過去の研究で断した9）．また，ノカルジア症に対する治療により自覚．これらの理由により，呼吸器科医

症状，陰影の改善と喀痰のノカルジア培養が陰性化したはノカルジア症について精通している必要があるが，こ後，再び呼吸器検体からノカルジアが分離され，再び同

れまで肺ノカルジア症の臨床的な検討は限られてい症に矛盾しない胸部画像所見を呈した場合に再発とみなる2）4）〜9）．

した．

1）

示唆されている1）〜3）

肺ノカルジア症を診療する際の問題点を明らかにする

成ため，我々は自施設で経験した肺ノカルジア症の臨床的績検討を行った．一部の症例では 16S rRNA 解析を用いた

前述の期間中，16 例からノカルジアが分離された．こ菌種の同定を行ったため，その結果についても検討しの 16 例のうち 4 例は喀痰からノカルジアが分離された

た．

が，コロニゼーションと判断して経過観察された．肺ノカルジア症と診断した残りの 12 例は，喀痰（8 例）と気管支鏡で採取した検体（4 例）からノカルジアが分離された．

連絡先：石黒 卓〒360‑0105 埼玉県熊谷市板井 1696

肺ノカルジア症と診断された 12 例のうち，脳ノカルジア症を含む播種性ノカルジア症はなかった．12 例の平均ａ

年齢は 69.0±12.4 歳，10 例（83.3％）は男性で，喫煙歴ｂは 8 例（66.7％）に認めた（Table 1）．呼吸器系の基礎疾

埼玉県立循環器・呼吸器病センター呼吸器内科

千葉大学真菌医学研究センター（E-mail: ishiguro.takashi@pref.saitama.lg.jp）（Received 18 Aug 2014/Accepted 3 Nov 2014）

患は 10 例（83.3％）に認められ，間質性肺炎と気管支拡張症が多かった．非呼吸器系の基礎疾患は 7 例（58.3％）
，

日呼吸誌

134

Table 1

Table 2

Patient characteristics（n＝12）Age69.0±12.4
Male sex
10（83.3％）
BMI
22.1±3.2
Smoking history, yes8（66.7％）
Alcohol habit, yes5（41.7％）
Underlying pulmonary diseases
10（83.3％）
COPD
1（83.3％）
Interstitial pneumonia
4（33.3％）
Bronchiectasis5（41.7％）NTM
1（8.3％）
Lung cancer（untreated）
1（8.3％）
Lung cancer（post operation）
1（8.3％）
Old tuberculosis0（0.0％）
Pulmonary alveolar proteinosis
1（8.3％）
Underlying non-pulmonary diseases
7（58.3％）Diabetes mellitus
3（25.0％）
Malignancy（except for chest diseases）
0（0.0％）
Heart disease（arrhythmia, ischemic heart diseases） 2（16.7％）
Connective tissue disease3（25.0％）
Cerebrovascular diseases
1（8.3％）
Hypertension
1（8.3％）
Steroid therapy
1（8.3％）
Immunosuppressant1（8.3％）
BMI, body mass index; COPD, chronic obstructive pulmonary
disease; NTM, pulmonary nontuberculous mycobacteriosis.

Table 34（2），2015

Chest computed tomography findings

Consolidation
Nodules
CavityGGOs
Pleural effusionMass

7（58.3％）6（50.0％）6（50.0％）3（25.0％）2（16.7％）1（8.3％）

GGOs, ground glass opacities. Hilar or mediastinal
lymphadenopathy.

そのうち糖尿病は 3 例（25.0％），ステロイドおよび免疫抑制薬は間質性肺炎の 1 例（8.3％）に投与されていた．
自覚症状は 11 例（91.7％）に認め，咳嗽 8 例（66.7％），
喀痰 6 例（50.0％），発熱 6 例（50.0％），血痰 4 例（33.3％），

Laboratory findings

WBC
Neutrophils
Eosinophils
Lymphocytes
Hemoglobin
Platelet
ESR
AST
ALT
LDH
Total protein
Albumin
BUN
Creatinine
C-reactive protein
β-D glucan

9.5±3.1（×103/μl）
7.1±3.1（×103/μl）
0.1±0.1（×103/μl）
1.7±0.5（×103/μl）
12.4±2.2（×103/μl）
28.3±6.9（×104/μl）
94±39.3（mm/h）
26.9±22.2（IU/L）
23.5±23.7（IU/L）
179±80（IU/L）
7.6±0.8（g/dl）
3.6±0.7（g/dl）
15.7±6.9（mg/dl）
0.8±0.2（mg/dl）
6.3±7.2（mg/dl）
14.1±10.2（pg/ml）

WBC, white blood cells; ESR, erythrocyte sedimentation rate; AST, aspartate aminotransaminase; ALT, alanine aminotransferase; LDH, lactate dehydrogenase; BUN, blood urea nitrogen.

Table 4
Case No.
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16

Identification ofConventinal methods*

species
16S rRNA

species−
species
species

−
−
−
−
−
−
−

−
species

Cases 1‑12, pulmonary nocardiosis; Cases 13‑16, colonization. *Identification was based on sensitivity toantibiotics.

呼吸困難と胸痛がそれぞれ 1 例（8.3％）であった．また，
1 例は症状がなく胸部異常陰影で紹介受診し，肺ノカルジア症と診断された．
血液検査では，白血球数（WBC）9,500±3,100/μl，好中球 7,100±3,100/μl，CRP 値は 6.3±7.2 mg/dl［中央値4.2（0.4〜26.1）］であり，WBC 増多（≧10,000/μl）5 例（41.7％），CRP 高値（≧5 mg/dl）は 5 例であった（Table
2）．
胸部 CT 検査では，浸潤影 7 例（58.3％），空洞 6 例
（50.0％），結節影 6 例（50.0％）が高い頻度で認められた（Table 3）．縦隔および肺門リンパ節腫大を呈した症例はなかった．
ノカルジアは当初，抗菌薬感受性に基づいて
5 例，

1 例，

1 例，

1 例，ノカルジア属（菌種の同定はできず）3 例と判定された（Table 4）．その後，菌株が保存されていた 4
例で 16S rRNA 解析を用いた菌種の同定を行い，菌種が同定できなかった 2 例が，，と

肺ノカルジア症の臨床的検討

Table 5Case
No.

First-line
antibiotics

1

ST

2

ST

3

ST

4

6

ST
ABPC/SBT＋CAM
ABPC/SBT＋ST

7

135

Treatment and clinical courses of patients with pulmonary nocardiosis
FollowSecond-line
Duration up period
antibiotics（days）

Relapse of
nocardiosis

OutcomeCause of
death

385

No

Alive

−

1M

43

Not evaluatedDeath

Hemoptysis

MINO

5Y

2,202

No

Death

Pneumonia

6M

No

No

813

No

Alive

−

No

1M

SBTPC

1M

798

No

Alive

−

No

6M

No

No

2,625

Alive

−

ST

SIADH

1M

IPM/CS →
LVFX

2W→
6M

1,664

Death

Pneumonia

8
9ST
ABPC/SBT

Appetite loss
No

1M
2M

Alive
Death

−
Lung cancer

ST

Myelosupression

1M

3M
No
2M→
2M

1,816
1,890

10

325

No

Alive

−

11

IPM/CS

No

1M

MINO
No
MINO →AMK
LVFX ＋
SBTPC

No
Relapsed 1 monthafter cessation of
LVFX
No
No

2M

466

No

Death

Lung cancer

12

ST

No

3M

No

No

1,123

No

Death

Aspiration
pneumonia

5Side effects

DurationNo
Drug-induced
pneumonitis
Liver and renal
dysfunction
No

6M

No

−

2W

IPM/CS

2W

ST, sulfamethoxazole-trimethoprim; ABPC/SBT, ampicillin/sulbactam; CAM, clarithromycin; SIADH, syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone; M, months; W, weeks; IPM/CS, imipenem/cilastatin; MINO, minocycline; SBTPC, sultamicillin; LVFX, levofloxacin; AMK, amikacin.

同定された．また，当初因菌種をとされた 2 例の原みであった．1 例は経過が良好だったため，主治医の判に変更した．さらに，コロニ

断により 3ヶ月間で ST 合剤の投与を終了し，これらの 4

ゼーションと診断した 4 例のうち 3 例で 16S rRNA 解析

例（それぞれトリメトプリムとして 4.2 mg/kg，2.5 mg/を行い，当初kg，11.5 mg/kg，11.5 mg/kg を投与）にノカルジア症をと同定していた 1 例と菌種が同定できなかった 1 例は，いずれもと同再発した症例はなかった．ST 合剤による治療を行った
残りの 5 例（それぞれトリメトプリムとして 3.3 mg/kg，定された．
ノカルジアが分離されたのと同時に他の病原体が検出

4.5 mg/kg，9.5 mg/kg，11.9 mg/kg，11.9 mg/kg）は副された症例が 4 例あり，内訳は作用［薬剤性肺障害，骨髄抑制（白血球減少＋血小板減

complex，，インフルエンザ桿菌＋緑少），腎障害，肝障害，食欲低下］のため ST 合剤の開始

膿菌＋，が各々1 例ずつでから 2〜5 週間後までに中止し，他薬に変更した．症例 2complex 症

はイミペネム/シラスタチン（imipenem/cilastatin：と診断されていたが，ほか 3 例ではノカルジアを分離し

IPM/CS）に変更したが，喀血死した．その他の 4 例のたのと同時期に初めて他病原体の混合感染が判明した．

うち，1 例（症例 7）は ST 合剤中止後 IPM/CS を 2 週間

また，肺ノカルジア症と診断した 12 例の経過観察中に，投与して CRP 値の低下，画像所見の改善を認め，IPM/

肺complex 症（1 例），慢性壊死性肺アスペル

CS からレボフロキサシン（levofloxacin：LVFX）へ変

ギルス症（1 例），肺炎［4 例，7 回（1 回は肺炎球菌性肺

更して 6ヶ月間 LVFX を投与したが，投与を中止した 1ヶ炎，ほか 6 回は原因菌不明）］の発症を認めた．

月後に再発した．その後ミノサイクリン（minocycline：

あった．そのうち 1 例はすでに肺

肺ノカルジア症の初期治療は，スルファメトキサゾー

MINO）で改善したが，誤嚥性肺炎で死亡した．その他

ル-トリメトプリム（sulfamethoxazole-trimethoprim：の 3 例は，MINO 5 年間（症例 3），MINO 3ヶ月間（症ST）合剤 9 例，それ以外 3 例であった（Table 5）．ST例 8），MINO 2ヶ月間＋アミカシン（amikacin：AMK）

合剤を第一薬に選択した 9 例［アンピシリン/スルバクタ

2ヶ月間（症例 10）で治療を終了したが，その後ノカル

ム（ampicillin/sulbactam：ABPC/SBT）＋ST 合剤の 1ジア症は再発しなかった．

例を含む］のうち，6ヶ月間の投与を完遂したのは 3 例のST 合剤以外の抗菌薬で治療を開始した 3 例は，ABPC/

136

日呼吸誌

4（2），2015

SBT＋クラリスロマイシン（clarithromycin：CAM）

れた．一方，オーストラリアからの報告6）では，16S rRNA

（1ヶ月間）後にスルタミシリン（sultamicillin：SBTPC）

解析を用いた結果，ノカルジア症 35 例中（1ヶ月間）（症例 5），ABPC/SBT 2ヶ月間（症例 9），IPM/

が 15 例と最も多く，次いでCS（1ヶ月間）→ LVFX＋SBTPC（2ヶ月間）（症例 11）

例，それ以外の順であった．地域による菌種の分布パをそれぞれ投与して治療を終了したが，いずれもその後ターンの違いが存在するのか，今後の評価が待たれる．

の経過中にノカルジア症は再発しなかった．

また，

肺ノカルジア症 12 例は，その後の観察期間内［観察期間：968 日（43〜2,625 日）］に 6 例（50％）が死亡した．

3 例，

2

がそれ以外のノカルジアと比べて重症例が多かったとの報告があり3），菌種による重症度の違いについても今後の症例集積が重要である．

喀血死した 1 例を除き，肺ノカルジア症が死因であった

ノカルジア症に他の病原体による混合感染を伴う症例

症例はなかった．コロニゼーションと判断した 4 例は，の存在が報告されている．過去の報告によれば，ノカル

その後の観察中（観察期間：21〜1,553 日）に肺ノカルジ

ジア 35 例とともに検出された病原菌は，アスペルギルスア症を発症しなかった．

10 例，カンジダ属 3 例，それ以外の真菌 4 例，抗酸菌 2

考例，レジオネラ 1 例，インフルエンザウイルス 1 例，サ察

イトメガロウイルス 1 例，黄色ブドウ球菌 1 例であっ肺ノカルジア症は免疫能低下をきたす非呼吸器系の基た6）．別の報告でもアスペルギルスが混合感染で最も多礎疾患を約 50％に認めると報告されている2）13）．我々のかったと記載されている3）4）．本検討ではアスペルギルス

検討結果でも，ステロイド＋免疫抑制薬，糖尿病を有すや非結核性抗酸菌，緑膿菌，インフルエンザ桿菌，

る 6 例（50.0％）に免疫能の低下をきたす基礎疾患を認を分離し，全経過を通してみると混合感染は 8/12

めた．一方，呼吸器疾患の存在もノカルジア症発症のリ例（66.7％）に達した．ノカルジア症には他の病原菌もスク因子と報告されており3）4），本検討でも呼吸器疾患は混合感染していることがあるため，本症を疑う場合は一

8 割に認められた．

般細菌，真菌，抗酸菌培養も積極的に提出することが望

本検討では，発熱や血液検査における WBC 増多（≧

ましい．また，ノカルジア症と診断した後の経過中に，

10,000/μl）が 5 例（41.7％），CRP 高値（≧5 mg/dl）を肺認めたのは全体の半数以下にすぎなかった．一方，CT症を発症した症例が報告されている3）4）6）．ノカルジア症

検査では，浸潤影，結節影，空洞が主に認められ，これを発症する肺の基礎疾患や免疫異常を背景として，他のらは我が国 および諸外国から肺感染症を続発することはまれでないと考えられ，注意

1）の報告と同様であっ

10）11）

た．これらの画像所見を呈する症例において，感染を示
唆する臨床症状や検査所見がなくてもノカルジア症を鑑別に加えることが本症の診断に重要と考えた．

complex 症や慢性壊死性肺アスペルギルス

が必要である．
肺ノカルジア症の治療において第一選択薬はスルホンアミドであり，最近は中枢神経系への移行が優れている

ノカルジアは，これまで抗菌薬［イミペネム，トブラ

ST 合剤を用いることが多い．埼玉県立循環器・呼吸器

マイシン（tobramycin），5-フルオロウラシル（5-ﬂuoro-病センターの成績では，第一選択薬として ST を投与しuracil：5-FU）］への感受性に基づいてた 9 例中 5 例（55.5％）が副作用のため治療薬を変更し

，

，

，

，

た．AIDS 患者では，55％の症例がスルホンアミドに不14）の 5 菌種に鑑別されていた ．現在，ノカルジア属には耐性を示すと報告されており15），我々の成績も AIDS 患

多くの菌種が存在していることが判明し，薬剤感受性だ

者のそれと変わらず副作用が多かった．成書16）によれば，

けでは菌種の同定が困難になった．近年は限られた施設①免疫抑制状態にない肺または全身のノカルジア症（中で 16S rRNA 解析による菌種の同定が行われており，本枢神経のノカルジア症を除く）は最低 6ヶ月間の治療を検討ではノカルジアが分離された 16 例中 7 例の菌種同定

要する，②中枢神経系のノカルジア症では最低 12ヶ月間に 16S rRNA 解析を行った．我々の症例の分離菌を過去の治療を要する，③ HIV 陰性の免疫抑制患者では最低の同定法で同定すると，ノカルジアの菌種の内訳は6ヶ月間の治療を要する，④播種性ノカルジア症では 6〜が最多であった．16S rRNA 解析により，当初12ヶ月の治療を要し，ステロイドや免疫抑制薬の継続的と同定されていた 2 例とノカルジア属とさな投与を要する患者ではさらに治療期間を延長する必要れていた 1 例がに変更された．Chen

らが台湾の肺ノカルジア症をまとめた検討3）では，がある，と記載されており，これは ST 合剤の投与歴と再発率について述べた過去の報告17）〜21）を根拠に記載されが最多であったと報告されている．肺ノている．埼玉県立循環器・呼吸器病センターでは原則とカルジア症の菌種同定に 16S rRNA 解析を用いた場合，して 6ヶ月の治療期間を目標としており，1 例は 3ヶ月間はまれな菌種ではないことが示唆さで治療を終了していたが，これらの症例に肺ノカルジア

肺ノカルジア症の臨床的検討

137症の再発はなかった．また，ST 合剤以外にアモキシシ

る．また，それ以外の治療薬の優先順位や投与期間など

リン/クラブラン酸（amoxicillin/clavulanic acid），MINO

に関する検討が必要である．

や IPM/CS，アミカシン，セフトリアキソン（ceftriaxone）などの有用性が報告されている16）が，菌種ごとにこれらの薬剤に対する感受性が異なっている ．積極的に菌種
16）

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

の同定や薬剤感受性の評価を試みるべきであろう．ただ引用文献

し，ST 合剤以外のノカルジア治療薬については至適な投与量，期間に関する検討が十分とはいえず，今後さらなる症例の集積が必要である．
過去の報告によれば，ノカルジア症の予後は死亡率80％と不良であった22）23）．しかし，ST 合剤の使用により死亡率が 20％前後に改善され ，最近の報告 では生存率
24）

4）97％（30 日），83％（90 日），74％（180 日）と報告されている．埼玉県立循環器・呼吸器病センターの成績ではノカルジア症 12 例中死亡例は喀血死の 1 例のみであった．また，滝口ら9）が報告した肺ノカルジア症の成績では 10 例中 4 例が死亡したが，そのうち 2 例の死因はノカルジア症以外（リンパ腫，骨髄腫）であった．肺ノカルジア症では基礎疾患や肺炎など経過中の合併症が予後に関与する可能性が示唆された．一方，ノカルジア症の病型である播種性1）ノカルジア症と脳ノカルジア症は，それぞれ予後不良であることが報告されている．たとえば，肺ノカルジア症の 15〜44％に合併する25）脳ノカルジ

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ア症の死亡率は 34〜42％に及ぶと報告されている ．本

8）Pintado V, et al. Infection with Nocardia species:

検討の 12 例には播種性ノカルジア症，脳ノカルジア症がclinical spectrum of disease and species distribution

26）

含まれていなかったこともノカルジア症による死亡が少なかった原因の可能性がある．今後，肺ノカルジア症の予後に関与する因子についてさらなる検討が必要である．
ノカルジアが喀痰から分離されてもコロニゼーションの可能性がある22）．一方，免疫低下宿主の気管支鏡下で採取した喀痰から培養陽性となった場合は病原菌としての可能性が高く，またステロイド使用中の患者の喀痰から分離された場合は臨床的価値が高いとの意見がある27）．本検討では既述の基準でノカルジアのコロニゼー

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ションと判断した 4 例を経過観察したが，観察期間（そ13）Threlkeld SC, et al. Update on management of pa-

れぞれ 21，41，153，1,553 日）内に肺ノカルジア症を発tients with nocardia infection. Curr Clin Top Infect症しなかった．ノカルジア症の治療薬には副作用が少な
くないうえに治療期間も長期にわたる．治療すべき症例
かを慎重に判断する必要がある．
埼玉県立循環器・呼吸器病センターの肺ノカルジア症
12 例，コロニゼーションと診断した 4 例について検討した．16S rRNA 解析を用いた菌種の同定により，ノカルジア症の原因菌種の内訳は今後変更される可能性がある．肺ノカルジア症では混合感染がまれではなく，特にアスペルギルスや非結核性抗酸菌症が問題となる．ST 合剤投与中は，副作用の頻度が高いことに注意が必要であDis 1997; 17: 1‑23.
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Abstract

Clinical analysis of pulmonary nocardiosis: A retrospective,
single center study
Takashi Ishiguro a, Noboru Takayanagi a, Tohru, Gonoi b, Masaki Tamura a, Yotaro Takaku a,Naho Kagiyama a, Akira Watanabe b, Katsuhiko Kamei b and Yutaka Sugita aaDepartment of Respiratory Medicine, Saitama Cardiovascular and Respiratory Centerb
Medical Mycology Research Center, Chiba University

Reports reviewing clinical characteristics of pulmonary nocardiosis are limited. Twelve cases of pulmonary
nocardiosis presenting from 2000 to 2013 were retrospectively analyzed. The patients were 69.0±12.4 years ofage, and 10 were men. Eight patients developed mixed infections throughout their courses, respectively. Sulfamethoxazole-trimethoprim was administered in 9 patients as the initial antibiotics; however, this combination
was not tolerated by 5 patients and required exchange of antibiotics. Six patients died during the follow-up period, but causes of death did not include pulmonary nocardiosis. In conclusion, mixed infection was not rare in patients with pulmonary nocardiosis. Careful attention should be paid to such patients because the frequency ofside effects from sulfamethoxazole-trimethoprim is not low, and the effects of underlying diseases on prognosis
should not be ignored.