日呼吸誌

4（1），2015

47●総説（ミニレビュー）

慢性咳嗽と閉塞性睡眠時無呼吸症候群
横堀直子

桂秀樹

要旨：慢性咳嗽の主要な原因疾患として，咳喘息，アトピー咳嗽，胃食道逆流症，後鼻漏症候群，ACE 阻害薬の使用等があげられてきたが，これらの治療でも改善しない咳嗽が特発性咳嗽として報告されていた．近年，特発性咳嗽に閉塞性睡眠時性無呼吸症候群（obstructive sleep apnea syndrome：OSAS）が関与している可能性が示唆されている．慢性咳嗽における OSAS の罹患率は高く，持続性陽圧呼吸導入にて改善することから，今後慢性咳嗽において OSAS の関与を検討することが必要である．
キーワード：慢性咳嗽，閉塞性睡眠時無呼吸症候群，持続性陽圧呼吸
Chronic cough, Obstructive sleep apnea syndrome（OSAS）,
Continuous positive airway pressure（CPAP）

positive airway pressure：CPAP）導入後速やかに咳嗽はじめにが改善した 4 例を初めて報告した11）．その後，2011 年に2ヶ月（もしくは 8 週間）以上持続する咳嗽は，慢性咳Sundar ら12）が，2012 年に Faruqi ら13）が，さらに 2014 年．慢性咳嗽は成人において，9〜33％に我々も我が国にて初めて，慢性咳嗽が重症 OSAS に対に認められ呼吸器の臨床において重要な疾患である ．

する CPAP 導入後改善した症例を報告した14）．この分野

我が国および欧米のガイドラインでは，胸部 X 線の異常での報告や研究はまだ少数ではあるが，今後慢性咳嗽のや喘鳴を伴わない咳嗽の原因として，咳喘息（cough原因疾患として OSAS の鑑別も重要になると思われる．

variant asthma：CVA），アトピー咳嗽（atopic cough），

本稿では，OSAS による慢性咳嗽の臨床像や疫学，病態

胃食道逆流症（gastroesophageal reﬂux disease：GERD），について最近の文献に基づき概説する．

嗽と分類される1）〜3）4）5）後鼻漏症候群，慢性気管支炎，ACE 阻害薬の使用などが鑑別され治療がなされてきた1）〜3）．しかし，これらをす

臨 床 像

べて除外しても残存する慢性咳嗽の患者が，特発性咳嗽

前述のように，Birring らは慢性咳嗽患者において，（unexplained cough or idiopathic cough）として 12〜

OSAS と診断され CPAP 導入後に速やかに咳嗽が改善し42％存在することが報告されている ．これらの特発性た 4 例を初めて報告した11）．いずれの症例も，肺機能正咳嗽の原因として，非酸性胃食道逆流症（non-acid GERD

常，胸部 X 線所見正常，メサコリン気道過敏性試験は陰or weakly acidic reflux）や声帯機能不全（vocal cord性であり，気管支喘息，咳喘息は否定的であった．4 症

6）7）．しかし，例中の 1 症例のみにおいて，GERD と鼻炎が認められた

近年になり，閉塞性睡眠時無呼吸症候群（obstructiveが，これらが治療により改善した後も咳嗽は継続していsleep apnea syndrome：OSAS）の治療によって慢性咳た．これら慢性咳嗽患者らが OSAS と診断され，CPAP嗽が改善した症例の報告が増えてきており，特発性咳嗽が導入された後，2 日〜6 週間の間に 4 症例全例においての原因に OSAS が関与している可能性が示唆されてい咳嗽は改善したことが報告されている．我が国において．2007 年，Birring らが慢性咳嗽の患者においても同様に重症 OSAS にて CPAP 導入後，慢性咳嗽が改善

OSAS と診断し，治療として持続性陽圧呼吸（continuousしたことを我々が報告した．そのうちの 1 症例では，数dysfunction）などの関与が指摘されてきた

8）〜10）

る11）〜14）年来咳喘息として吸入ステロイド/長時間作用型β2 刺激
連絡先：横堀 直子〒276‑8524 千葉県八千代市大和田新田 477‑96
東京女子医科大学八千代医療センター呼吸器内科（E-mail: wbycm409@ybb.ne.jp）（Received 30 Jul 2014/Accepted 3 Oct 2014）

薬，抗ロイコトリエン薬，テオフィリン（theophylline），吸入長時間作動型抗コリン薬とあらゆる治療を試みられていたが改善なく咳嗽は悪化傾向であり，東京女子医科大学八千代医療センターを紹介受診した．日中の眠気は認められなかったが［Epworth Sleepiness Scale（ESS）

48

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表1
著

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OSAS 合併慢性咳嗽の重症度評価と CPAP の効果についての報告例
者

患者数（n）

咳評価法

1
119
12

LCQ 総スコア
LCQ 総スコア
LCQ 総スコア
咳 VAS
咳 VAS

Birring ら11）
Faruqi ら13）
Sundar ら16）
Faruqi ら13）
Yokohori ら14）

CPAP 導入前 CPAP 導入後 報告年
615.8
12.5±444401418.1
16.6±3.9210200720122013
2012
2014

LCQ は咳特異的 QOL 質問表であり，19 項目，3 ドメイン（身体面，精神面，社会面）からなる客観的な咳嗽の評価法である．総スコアにて 1.3 の上昇があれば有意な改善と評価される．咳 VAS は，100 mm のスケールにおいて，0 mm を「全く気にならない」，100 mm を「耐えられない」として患者自身が自己の咳の程度を表現する主観的な咳嗽の評価法である．15 mm 以上の変化で有意と評価されている．
CPAP：continuous positive airway pressure，LCQ：Leicester cough questionnaire，VAS：visual analogue scale．

る11）．我々が報告した 2 症例でも重症 OSAS と診断され，CPAP 導入により速やかに咳嗽は改善した14）．また我々が経験した症例では，いずれも重症 OSAS であったにもかかわらず，日中の眠気を認めなかった．これは，咳嗽が高度なため日中の眠気が表出しなかった可能性があると推定された14）．この点から，慢性咳嗽患者において日中の眠気の訴えがなくとも，OSAS の関与を考慮することは重要であると思われる．
また，OSAS に伴う慢性咳嗽の重症度に関しては，これまでの報告からは，個々の症例によって軽症から重症までさまざまな症例が示されている11）13）〜15）．しかし，咳
嗽の重症度にかかわらず，CPAP 導入後に咳嗽の改善が認められている（表 1）．一方で，咳の重症度と OSAS の
図 1 OSAS 合併慢性咳嗽の推測される発症機序と因子．

重症度には相関がないことが報告されている15）．この結果から，睡眠に伴う呼吸障害よりもいびきの方が咳嗽誘発に重要である可能性が推測されている．

3］，肥満，咽頭の狭小化を認め OSAS が疑われポリソムノグラフィーを施行したところ，無呼吸低呼吸指数（ap-疫学

nea hypopnea index：AHI）が 90 であり，重症 OSAS と慢性咳嗽患者における OSAS の罹患率は非常に高いこ診断された．重症 OSAS に対して，CPAP 導入後初回受とが報告されている．この分野で初めての臨床研究で診時の 4 週後には慢性咳嗽が改善し，咳喘息に対する投は，75 名の慢性咳嗽患者における 4 年間の後ろ向き研究

薬も中止可能であった14）．

において，慢性咳嗽患者の 44％（33/75 名）が OSAS とOSAS に伴う慢性咳嗽の患者は中高年に多く，肥満，診断され，CPAP による治療介入後 93％で咳嗽が改善し

咽 頭 の 狭 小 化 を 認め，女性に多い傾向がある． ま た

たことが報告されている16）．その後の Sundar らの研究

OSAS に合併する慢性咳嗽患者の特徴としては，BMI がでは，慢性咳嗽の患者 28 名において，GERD，UACS，高く，より肥満傾向が認められている ．

CVA，睡眠障害について質問票にて評価後ポリソムノグ

12）OSAS に伴う慢性咳嗽の特徴として，CVA，upper

ラフィーを施行し，68％（19/22 名）に OSAS が認めら

airway cough syndrome（UACS），GERD，後鼻漏症候れたと報告された17）．OSAS は中年男性，閉経後の女性群の治療に対して抵抗性であるも，CPAP 導入にて速やに多く発症し，近年の報告ではその罹患率は，女性 5％，かに改善することがあげられる．Birring らが，初めて報

男性 14％とされている18）．これら OSAS の罹患率と好発告した 1 症例も，咳喘息等の除外後，原因不明の慢性咳

年齢の特徴は，慢性咳嗽の罹患率，好発年齢と類似して嗽とされていたが，3 年後に OSAS と診断され，CPAPおり，慢性咳嗽の原因として OSAS が潜在している可能導入後速やかに咳嗽が改善したことが報告されてい（sleep性は高いと推測される19）．また，108 名の睡眠障害

閉塞性睡眠時無呼吸症候群と慢性咳嗽

49

図 2 慢性咳嗽の原因．慢性咳嗽患者 75 名における検討．GERD：gastroesophageal reflux disease，UACS：upper airway cough syndrome，CVA：cough variant asthma，OSAS：obstructive sleep apnea syndrome，CPAP：continuous positive airway pressure．
（Sundar ら15）より改変）

disordered breathing：SDB）の患者において，慢性咳嗽leukin-6，interferon-γ ，regulated and normal T cell ex-と SDB の関連について検討した研究では，SDB 患者のpressed and secreted（RANTES）など］が上気道局所33％に慢性咳嗽を認め，女性が 61％と有意に多かったこにおいて上昇していることが報告されており，これらがとが報告されている15）．性差については，この報告以外

咳受容体の感受性を上昇させ咳嗽を生じさせている可能では統計学的に女性が多いとの有意な結果は示されてお性もある22）23）．また，OSAS により胃食道逆流が生じ慢性らず，今後のさらなる検討が待たれる15）16）20）．最近の咳嗽の原因となっている可能性も報告されている．

Wang らの報告においては，131 名の睡眠障害の患者がCPAP 治療はそれらを改善し，咳嗽改善に関与している検討され，OSAS 患者は non-OSAS 患者と比べて有意に可能性が指摘されている24）25）．

慢性咳嗽を有する率が高かった（39％ vs. 12.5％，p＝

一方で，慢性咳嗽の原因はいくつかの因子が複合して0.005）．また，これら OSAS 合併慢性咳嗽の患者においいる場合があることが明らかにされている．Sundar らて，CPAP 導入群と CPAP 非導入群では CPAP 群の方では，慢性咳嗽患者 75 名の検討にて，咳の原因が単一因子明らかに咳嗽が改善したと報告されている（66.7％ vs.

であったのは 57％であり，多因子であったのは 41％で9.5％，p＝0.010） ．

あったと報告した15）．また，これら慢性咳嗽患者の 44％

20）以上の成績から，慢性咳嗽患者における OSAS の罹患に OSAS が認められ，OSAS に対して CPAP を導入され率は，研究されたポピュレーションにより幅はあるが，た患者の 93％において，咳の改善が認められたと報告し33〜68％ と い ず れ の 報 告 に お い て も 高 い と 推 測 さ れている（図 2）．これらの結果より，慢性咳嗽の原因は単．また，これら OSAS を合併した慢性咳嗽患者一であることも多因子であることもあるが，原因のいかにおける CPAP 療法介入後の慢性咳嗽の改善率も 66.7〜

んによらず OSAS が合併している場合には，OSAS の治93％と高く，CPAP 療法がこれらの慢性咳嗽に非常に有療をすることが咳嗽を改善させるために重要であると推効であることが示唆された16）20）．

察される．さらに，OSAS は，GERD や UACS を生じさた

15）
〜17）
20）

病態せることが知られており，これらが慢性咳嗽を引き起こしている可能性もある10）．以上より，これまでのガイド

OSAS が慢性咳嗽を生じる機序はまだ十分に解明されラインによる慢性咳嗽の原因疾患に加えて，① OSAS にていないが，さまざまな因子が関与していると推測されより GERD，UACS が生じ慢性咳嗽をもたらす患者群，ている（図 1）．OSAS 患者において，睡眠中にいびきと② OSAS が GERD，UACS，CVA を悪化させている群，気道の閉塞が頻回に生じることにより上気道の傷害と炎③ OSAS が単独に慢性咳嗽をきたしている患者群，が存症が生じていること，軟口蓋・口蓋垂・上咽頭の上皮の在していると推測される．

浮腫を引き起こすことなどが報告されている10）12）21）22）．また，OSAS 患者において，炎症性メディエーター［inter-50

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ことが明らかになったが，OSAS が慢性咳嗽を生じさせ慢性咳嗽に対する CPAP 療法る病態や CPAP の効果の作用機序はまだ不明な点が多OSAS による慢性咳嗽に対する CPAP 導入の効果は，く，今後この分野でのさらなる研究結果が待たれる．

短期間で症状の改善を認めることが特徴である．これまでの報告では，CPAP 療法導入後最も早いものでは 2 日，多くは 2 週間以内に咳嗽は改善したことが報告されてい著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

る11）26）．これら慢性咳嗽の多くの患者は，数ヶ月〜数年引用文献

来の治療抵抗性の慢性咳嗽患者であり，CPAP 導入後の咳嗽の改善と治療効果は劇的であるといえる．また，気管支喘息患者における夜間の慢性咳嗽が，併存するOSAS に 対 す る CPAP 療 法 後 改 善 し た と の 報 告 も あ1）日本呼吸器学会咳嗽に関するガイドライン第 2 版作成委員会．咳嗽に関するガイドライン第 2 版．2012;
7‑11.

る27）．一方で，CPAP の効果は可逆的であることが示さ

2）Pratter MR, et al. An empiric integrative approach

れている．Faruqi らは，これら OSAS に伴う慢性咳嗽患to the management of cough: ACCP evidenced-者において，CPAP の中断後に咳嗽が悪化し CPAP 再開にてまた咳嗽が改善したことを報告している ．CPAP13）の効果の発現が早期であることや，CPAP の中断により咳嗽がまた出現することは，OSAS による上気道閉塞やいびきによる機械的刺激がこれら慢性咳嗽の原因となっている可能性を示唆している．しかし，いまだ CPAP の慢性咳嗽改善効果の機序は十分に明らかにされておらず，今後のさらなる検討を要すると思われる．

今後の検討課題

based clinical practice guidelines. Chest 2006; 129（Suppl）: 222S‑31S.
3）Morice AH, et al. The diagnosis and management ofchronic cough. Eur Respir J 2004; 24: 481‑92.
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5）Morice AH. Review series: Chronic cough epidemiology. Chron Respir Dis 2008; 5: 43‑7.
6）Pratter MR. Unexplained（idiopathic）cough ACCP
evidenced-based practice guidelines. Chest 2006;
129: 220S‑1S.

OSAS に伴う慢性咳嗽の報告は近年増加してきている

7）McGarvery LPA. Idiopathic chronic cough: a realが，その発症機序はまだ解明されていない．今後，OSAS

disease or a failure of a diagnosis? Cough 2005; 1: 9.

を伴う慢性咳嗽患者において，① OSAS における気道炎8）Vertigan AE, et al. Efficacy of speech pathology症と咳嗽誘発への関与について，② OSAS に伴う酸性および非酸性胃食道逆流と咳嗽誘発の関与について，③睡眠中の気道閉塞や狭窄に伴う機械的刺激による咳嗽誘発の機序について，④ CPAP 療法による慢性咳嗽改善の機序について，などの検討が必要である．また，OSAS の患者において咳嗽を伴わない患者も明らかに存在し，OSAS により慢性咳嗽を伴う患者には，何らかの素因があることも推測される．これら素因の存在の有無についても，今後検討する必要があると思われる．

おわりにmanagement for chronic cough: a randomized placebo control trial of treatment efficacy. Thorax
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9）Blondeau K, et al. Improved diagnosis of gastroesophageal reflux in patients with unexplained
chronic cough. Aliment Pharmacol Ther 2007; 25:723‑32.
10）Sundar KM, et al. Chronic cough and OSA: An underappreciated relationship. Lung 2014; 192: 21‑5.
11）Birring SS, et al. Obstructive sleep apnea: a cause ofchronic cough. Cough 2007; 3: 7.
12）Sundar KM, et al. Chronic cough and OSA: a new

慢性咳嗽の発症機序は複雑であり，単一因子であるこassociation? J Clin Sleep Med 2011; 7: 669‑77.ともあれば，多因子が複合的に関与している場合もあ13）Faruqi S, et al. Chronic cough and obstructive sleep

る．今後，これまでのガイドラインによる原因疾患に加え OSAS も原因疾患の一つとして考慮すべきであると思われる．また，慢性咳嗽患者のなかには，著明な咳嗽により日中の眠気の訴えが表出されない患者がおり，日中の眠気の訴えがなくとも重症の OSAS である場合がある．
OSAS による合併症や致死的疾患を予防するためにも慢性咳嗽の患者で OSAS を鑑別することは必要であると思われる．慢性咳嗽の原因として，OSAS が関与している

apnoea: reflux-associated cough hypersensitivity?
Eur Respir J 2012; 40: 1049‑50.
14）Yokohori N, et al. Utility of continuous positive airway pressure therapy for treating chronic coughsin patients with obstructive sleep apnea. InternMed 2014; 53: 1179‑82.
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閉塞性睡眠時無呼吸症候群と慢性咳嗽

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51

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16）Sundar KM, et al. Chronic cough and obstructive22）Kimoﬀ RJ, et al. Increased upper airway cytokines

sleep apnea in community-based pulmonary prac-and oxidative stress in severe obstructive sleep ap-tice. Cough 2010; 6: 2.

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17）Sundar KM, et al. A longitudinal study of CPAP

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20）Wang TY et al. Chronic cough and obstructive27）Brzecka A, et al. Suppression of chronic nocturnal

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es in obstructive sleep-disordered breathing. Am J

Alergol Pol 2011; 79: 121‑6.

Abstract

Chronic cough and obstructive sleep apnea syndrome
Naoko Yokohori and Hideki Katsura

Division of Respiratory Medicine, Tokyo Womenʼs Medical University Yachiyo Medical Center
The most common causes of chronic coughs with normal chest radiograph and pulmonary function test findings include cough variant asthma（CVA）, gastroesophageal reflux disease（GERD）, upper airway cough syndrome（UACS）, postnasal drip syndrome（PNDS）,and the use of angiotensin converting enzyme（ACE）inhibitors. Although the current diagnostic and treatment guidelines for chronic cough attempt to rule out suchconditions, a significant proportion of chronic coughs remain unexplained. In recently reported cases of chroniccough in which obstructive sleep apnea syndrome（OSAS）was concomitantly diagnosed, continuous positive
airway pressure（CPAP）therapy was found to improve the patientsʼ coughs. Although the current guidelines
for chronic cough include no tests for the diagnosis of OSAS, this disease is increasingly being recognized as acause of chronic cough. This review describes clinical evidence of chronic cough associated with OSAS and theusefulness of CPAP for the management of OSAS-induced chronic cough.