日呼吸誌●症2（1），2013

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例

Erlotinib で geﬁtinib 耐性の癌性腹膜炎の症状が改善した 1 例
長島修ａ

八戸敏史ａ

筒井敦子ａ

藤本雄一ｂ

岩瀬彰彦ａ

高橋和久ｂ

要旨：症例は 57 歳，男性．肺腺癌に対して右上葉切除，リンパ節郭清および下葉肺内転移の部分切除を施行（pT1N0M1 stage IV）．上皮増殖因子受容体（epidermal growth factor receptor：EGFR）遺伝子の変異（exon 18 G719X）を認めた．術後 1 年目に右癌性胸膜炎を再発し gefitinib 投与を開始し胸水は減少した．3ヶ月後に胸水の再貯留を認め gefitinib 耐性と診断．胸膜癒着後に各種殺細胞性抗癌剤を使用したが，十分な効果が得られず癌性腹膜炎も発症し ADL が低下した．癌性腹膜炎に対して erlotinib 投与を開始したところ腹水量が減少し，ADL も改善し自宅での療養が可能となった．その後短期間で転移性肝癌を発症したが，erlotinib投与で，gefitinib耐性後に発症した癌性腹膜炎による腹水のコントロールに成功した症例を経験した．
キーワード：エルロチニブ，ゲフィチニブ，肺腺癌，癌性腹膜炎，上皮増殖因子受容体
Erlotinib, Gefitinib, Lung adenocarcinoma, Malignant peritonitis, EGFR

諸言

上皮増殖因子受容体（epidermal growth factor receptor：EGFR）遺伝子変異を有する非小細胞肺癌の症例に対する，EGFR チロシンキナーゼ阻害剤（EGFR-tyrosine kinase inhibitor：EGFR-TKI）であるゲフィチニブ（geﬁtinib）とエルロチニブ（erlotinib）の有効性はきわめて高い．一方で肺癌患者はその経過中に癌性腹膜炎を発症することもあり，その腹水のコントロールに難渋する．今回，我々は geﬁtinib 耐性後に癌性腹膜炎を発症し，erlotinib を投与することで腹水コントロールが可能となった症例を経験したので報告する．

症例

患者：57 歳，男性．
主訴：腹部膨満感，食思不振．

Fig. 1 Chest radiograph at the first medical examination shows right pneumothorax.

既往歴：花粉症．
生活歴：喫煙歴 60 本/日×22 年（20〜42 歳）．
家族歴：特記すべきことなし．

．
現病歴：2008 年 8 月に右 III 度気胸を発症（Fig. 1）
胸腔ドレナージ後に再膨脹した右肺 S1 領域臓側胸膜直連絡先：長島 修〒136‑0075 東京都江東区新砂 3‑3‑20ａ

順天堂大学医学部附属順天堂東京江東高齢者医療セン
ター呼吸器内科ｂ

順天堂大学医学部呼吸器内科（E-mail: naga-jun@umin.org）（Received 19 Mar 2012/Accepted 1 Jun 2012）

下に 18×10 mm の腫瘍と右 S6 領域に 2ヶ所（6×6 mm，7×4 mm）の淡い肺野濃度上昇を認めていた（Fig. 2）．
胸腔鏡下ブラ切除術を施行した際に S1 領域の腫瘍も部分切除を施行した．病理組織で肺腺癌と診断し，2008
年 11 月に右上葉切除，リンパ節郭清と下葉部分切除を施行した．右下葉部分切除肺にも腺癌細胞の増生があり肺内転移と診断（pT1N0M1，stage IV）した．術後化

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日呼吸誌

2（1），2013

学療法として 2009 年 2 月カルボプラチン（carboplatin）価で肺内に新たに多発転移の出現があり progressiveとパクリタキセル（paclitaxel）併用を 3 コース行った．

disease（PD）と診断し同薬を中止した．2011 年 5 月か2010 年 11 月に右胸水が確認され，胸水細胞から腺癌細らゲムシタビン（gemcitabine）を投与開始した．4 コー胞が検出され肺腺癌の再発と診断した．手術検体を用いス目の効果判定で右胸水の再増悪は認めらられなかった

た EGFR 遺 伝 子 変 異 解 析（Cycleave 法，SRL 社 ） でが，新たに左胸水が出現したため PD と診断し同薬を中EGFR exon 18 G719X の変異が検出されていたため，同止とした．2011 年 9 月からビノレルビン（vinorelbine）

月より EGFR-TKI である geﬁtinib の内服を開始した．の投与を開始した．4 コース終了時腹部膨満感の訴えがその後右胸水の減少が認められ（incomplete response/あり，腹部 CT を撮影したところ大量腹水を認め PD とstable disease：IR/SD）と診断した．2011 年 3 月に右診断し（Fig. 3a），2011 年 11 月に加療目的で入院となっ胸水の増加があり肺腺癌の再々燃と診断．同月 OK-432た．

10KE による右胸膜癒着術を施行し，その後ペメトレキ

入院時現症：身長 170 cm，体重 65.5 kg，血圧 108/60

セド（pemetrexed）投与を開始した．2 コース目の評

mmHg，脈拍 90/min，体温 36.5℃，呼吸数 16/min・整，
SpO2 98％（room air），腹囲 89 cm，performance states（PS）3，食思不振あり，眼瞼結膜貧血なし，眼球結膜黄疸なし，表在リンパ節触知せず，心雑音なし，右肺で呼吸音の低下あり，手術痕あり，腹部膨満あり，圧痛なし，腸蠕動は低下，肝脾腫なし，四肢に浮腫なし．
入院後臨床経過：入院当日左側腹部から 1,000 ml 腹水穿刺を施行．性状は血性で TP 4.6g/dl，S.G．1.031，線維素（＋），cell 4,050/μl，LDH 932 IU/L，PAS 陽性に染まる淡い細胞質に，著明な核小体と大小不同性の偏在核を有する悪性細胞集塊を認め腺癌と判定した（Fig. 4）．
入院 3 日後に erlotinib の投与を開始した．内服 7 日目には試験外出も可能となり，内服 14 日目の CT で両側の胸水の増悪もなく腹水量の改善も認め，食欲も改善しPS 1 となり退院した．退院時の腹囲は 83 cm（−6 cm）．
．
体重は 59.65 kg（−5.85 kg）に改善していた（Fig. 3b）
その後入院時の腹水から採取した癌細胞を用いて測定したところ手術検体と同様に EGFR exon 18 G719X の変異を認めていたが，EGFR-TKI 耐性遺伝子の一つである EGFR exon 20 T790M は認めていなかった．外来にFig. 2 Chest CT after pleural cavity drainage shows（a）tumor shadows at the right upper lobe beside thepleura and（b）two groundglass opacities in the rightS6.て腹水穿刺を行わず経過観察していたが erlotinib 投与 9週目に腹水の再増加等で PS 3 まで低下した．再入院後に転移性肝癌も判明し，現在 carboplatin の腹腔内投与と S-1 内服治療を行っている．

Fig. 3 Pelvic CT（a）indicates a diagnosis of malignant peritonitis（before erlotinib treatment）,（b）obtained 2 weeks after（the initiation of）erlotinib treatment.

erlotinib で geﬁtinib 耐性の癌性腹膜炎の症状が改善した 1 例

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療センターでも EGFR 遺伝子変異を有する非小細胞肺癌で geﬁtinib 投与後増悪した症例で，erlotinib へ投与を切り替えることにより病勢コントロールが 50％（n＝10）で得られており，過去の報告例と一致していた．また，本症例では比較的短期間で geﬁtinb と erlotinib がいずれも耐性化しているが，この点については EGFR
遺伝子変異の中で exon 18 G719X の変異が比較的 EGFR-TKIs に対する感受性が低いことや17），耐性化の機序と し て，EGFR exon 20 の T790M 変 異 を 代 表 と し た
EGFR 遺伝子の二次的変異以外の MET 遺伝子の増幅やFig. 4 Malignant cells in ascites（Papanicolaou stain,×200）.

hepatocyte growth factor（HGF）過剰産生18）などによる，獲得耐性が原因と考えられた．
geﬁtinib 耐性後に発症した癌性腹膜炎による腹水のコントロールに erlotinib を用い，成功した症例を経験した．
EGFR 遺伝子変異を有する症例では，geﬁtinib 耐性後で考も erlotinib を選択することで治療効果が期待される可察能性が推測された．

我々の調べた限りでは，肺癌患者での癌性腹膜炎合併

引用文献や治療の報告はあまり多くなかった1）〜5）．しかし，肺癌における腹膜転移の頻度は，剖検症例 399 例中で 10.5％に認められたとする報告があり決してまれとはいえな
い6）．本症例では geﬁtinb 投与による progression freesurvival（PFS）が 3ヶ月と短期間であり，geﬁtinib 耐性後に癌性腹膜炎を発症していたことから，erlotinib が奏効する余地があると判断し投与を開始した．実際 geﬁtinib の奏効期間が短い症例群で，その後の erlotinibの奏効率が良かったとする報告があり7），本症例でもgeﬁtinib 耐性後に erlotinib で腹水コントロールが可能となった．これまでにも geﬁtinib 耐性後に発症した局所再発に対して erlotinib への変更が有効であった報告がなされており8），治療に難渋する癌性髄膜炎でも良好な結果が報告されている ．この理由としては，geﬁtinib9）と erlotinib は化学構造や作用機序がきわめて類似しているものの，geﬁtinb は maximum tolerated dose（MTD）の約 1/3 が標準用量であるのに対して10），erlotinib はMTD が標準用量とされていることや ，erlotinib の体11）液への移行が良いことが挙げられる12）．また geﬁtinib 耐性株を用いたの実験で，6ヶ月以上の休薬で耐性が低下する報告や13），geﬁtinb 耐性後に化学療法や放射線照射を加えると，その後の erlotinib の病勢コントロール（CR＋PR＋SD）が改善するという報告もあり14），本症例では geﬁtinib 耐性後に殺細胞性抗癌剤で半年間治療を行えたことも 9 週間の間 erlotinib の治療が有効になったことに寄与した可能性が考えられる．geﬁtinib1）田中明，東田有智，村野裕一，他．癌性腹膜炎をきたした肺癌の 2 症例．肺癌 1993; 33: 987.
2）齋藤学，竹田哲，三浦健太郎，他．Geﬁtinib 投

与後の癌性胸腹膜炎にErlotinibが有効であった1例．
日臨外会誌 2011; 72: 1031.
3）中田寛章，辻忠克，大崎能伸．Geﬁtinib が有効であった肺腺癌転移による癌性腹膜炎の 1 例．癌と化学療法 2004; 31: 87‑9.
4）磯谷澄都，戸谷嘉孝，斎藤雄二，他．肺腺癌の癌性腹膜炎に Gemcitabine が奏効した 1 例．肺癌 2003;
43: 1045.
5） 高 野 利 実． ゲ フ ィ チ ニ ブ 長 期 奏 効 後 耐 性 化 し，EGFR 遺伝子の T790M 変異が検出されたものの，エルロチニブで全身状態改善がみとめられた進行肺腺癌の 1 例．治療学 2009; 43: 327‑31.
6）森田豊彦．教室における最近 17.5 年間の肺癌剖検
例 ― 肺 癌 399 例 の 臨 床 病 理 学 的 解 析． 癌 の 臨 床
1976; 22: 1323‑37.
7）Hata A, Katakami N, Yoshioka H, et al. Erlotinib after geﬁtinib failure in relapsed non-small cell lungcancer: clinical beneﬁt with optimal patient selection. Lung Cancer 2011; 74: 268‑73.
8）國政啓，吉岡弘鎮，岩破将博，他．ゲフィチニブ

内服中に発症した中枢神経病変に対してエルロチニブへの変更が奏効した非小細胞肺癌の 2 症例．日呼吸会誌 2010; 48: 166‑71.
9）吉岡泰子，難波由喜子，桂蓉子，他．癌性髄膜炎

投与後に増悪した症例で erlotinib へ投薬を変更するこにおける髄液中の EGFR 遺伝子変異検査の意義．とで病勢コントロール率は 28.6〜45％と報告されてお日呼吸会誌 2011; 49: 198.

り7）15）16），順天堂大学医学部附属順天堂東京江東高齢者医

10）Ranson M, Hammond LA, Ferry D, et al. ZD1839, a

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日呼吸誌

2（1），2013selective oral epidermal growth factor receptor-ty-14）Asami K, Kawahara M, Atagi S, et al. Duration ofrosine kinase inhibitor, is well tolerated and active

prior geﬁtinib treatment predicts survival potential

in patients with solid, malignant tumors: results of ain patients with lung adenocarcinoma receiving
subsequent erlotinib. Lung Cancer 2011; 73: 211‑6.

phase I trial. J Clin Oncol 2002; 20: 2240‑50.

15）Cho BC, Im CK, Park MS, et al. Phase II study of er-11）Hidalgo M, Siu LL, Nemunaitis J, et al. Phase I andpharmacologic study of OSI-774, an epidermallotinib in advanced non-small-cell lung cancer after

growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, infailure of geﬁtinib. J Clin Oncol 2007; 25: 2528‑33.

patients with advanced solid malignancies. J Clin

16）宮本信吾，大熊祐介，高木雄亮，他．肺腺癌に対すOncol 2001; 19: 3267‑79.

る EGFR-TKI 再投与の検討．癌と化学療法 2010;

12）Masago K, Togashi Y, Fukudo M, et al. Plasma and37: 1907‑11.
17）金津正樹，川口知哉，田中朗裕，他．Exon 18 遺伝

pleural ﬂuid pharmacokinetics of erlotinib and its
active metaboloite OSI-420 in patients with non-子変異陽性症例に対する EGFR-TKIs の効果におけsmall-cell lung cancer with pleural effusion. Clin

る臨床的検討．肺癌 2011; 5: 436.
18）Yano S, Yamada T, Takeuchi S, et al. Hepatocyte

Lung Cancer 2011; 12: 307‑12.
13）Riely GJ, Kris MG, Zhao B, et al. Prospective assess-growth factor expression in EGFR mutant lungment of discontinuation and reinitiation of erlotinib

cancer with intrinsic and acquired resistance to ty-or geﬁtinib in patients with acquired resistance torosine kinase inhibitors in a Japanese cohort. J Tho-erlotinib or gefitinib followed by the addition of

rac Oncol 2011; 12: 2011‑7.

everolimus. Clin Cancer Res 2007; 13: 5150‑5.

Abstract

Erlotinib contributed to the amelioration of malignant peritonitis as a result oflung adenocarcinoma after gefitinib failure
Osamu Nagashima a, Toshifumi Yae a, Atsuko Tsutsui a, Yuichi Fujimoto b,Akihiko Iwase a and Kazuhisa Takahashi b

Division of Respiratory Medicine, Juntendo Tokyo Koto Geriatric Medical Center
Division of Respiratory Medicine, Faculty of Medicine and Graduate School of Medicine, Juntendo Universityab

We describe a case in which erlotinib treatment contributed to amelioration of malignant peritonitis as aresult of lung adenocarcinoma after gefitinib failure. A 57-year-old man underwent right upper lobe resection,
lymph node dissection, and partial lower lobe resection of multiple primary cancer for lung adenocarcinoma（pT1N0M1 stage IV）. The operative sample was positive for the EGFR mutation（exon 18 G719X）, and rightmalignant pleural effusion increased one year later. After gefitinib treatment, the pleural effusion was decreased,
but three months later, it again increased. Thus we diagnosed his condition as gefitinib failure. We attempted
various antineoplastic drugs, but he ultimately developed malignant peritonitis, and his condition deteriorated.
We treated him with erlotinib; the ascites then decreased and the patientʼs condition improved, although liver
metastasis was shown. But we experienced a case in which erlotinib treatment contributed to amelioration ofmalignant peritonitis as a result of lung adenocarcinoma after gefitinib failure.