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特 集 COPD の身体活動性をめぐるサイエンス

Topics 3
アディポカインとミオカインのバイオマーカーとしての可能性
柴田陽光

要旨：慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者ではさまざまな身体組成変化が生じてくるが，cachexia のみでなくメタボリック症候群の併存も多いことが明らかとなった．COPD 患者の身体活動性は臨床上きわめて大切であり，それには内臓脂肪量や骨格筋量が関連する．脂肪から産生されるアディポカインは抗炎症作用や動脈硬化抑制作用を有する善玉因子として知られているが，これまでの報告では，COPD 患者
では血漿濃度は健常者よりも高く，高値であると呼吸器秒関連死のハザード比が高いことが報告されている．一方，骨格筋運動時に産生されるミオカイン IL-6 は炎症促進作用以外に筋組織の再生・成長・増殖などの作用を有しているが，COPD 患者の身体活動時にどのような効果を発揮するのかは十分に解明されていない．
キーワード：慢性閉塞性肺疾患，アディポネクチン，
インターロイキン-6，メタボリック症候群
COPD, Adiponectin, IL-6, Metabolic syndrome

連絡先：柴田 陽光〒990‑9585 山形県山形市飯田西 2‑2‑2
山形大学医学部第一内科（E-mail: shibata@med.id.yamagata-u.ac.jp）

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日呼吸誌

Topics 34（1），2015

骨格筋は運動によって，interleukin（IL）-6 に代表されるはじめにミオカインを産生することが明らかとなった6）．IL-6 にはインスリン抵抗性を改善し，IL-1ra や IL-10 を誘導する

慢性閉塞性肺疾患（COPD）患者ではしばしば cachexia

ことで抗炎症効果を発揮する機能も報告されている7）．

を併存する．その一方で，内臓肥満であるメタボリック

すなわち，身体活動性が高いほど，IL-6 が産生されるが，症候群を併存することも知られている ．この 2 つのフェ

炎症時とは異なり他の炎症性サイトカイン（TNF-α，IL-1ノタイプは同一の病態として振り分けることは困難であβなど）の産生は伴わないという特徴がある．

1）

る．特に cachexia を併存した COPD 患者では，骨格筋脂肪組織は，アディポネクチンやレプチンなどのアは身体活動性の低下などによって廃用萎縮し，その病態ディポカインを分泌する．アディポネクチンは糖取り込には tumor necrosis factor（TNF）-αに代表される炎症性み作用，脂肪酸燃焼作用のほか，抗炎症作用，動脈硬化サイトカインが関与している．一方，著者の知る限りで抑制作用を有することが知られており，内臓脂肪量とそは，メタボリック症候群を併存した COPD 患者に明らかの血中濃度は逆相関する．一方，レプチンは食欲低下作な骨格筋廃用萎縮が生じてきていることを示した報告は用を発揮するホルモンである．肥満の原因の一つとしないが，「sarcopenic obesity」という骨格筋量の減少して，受容体異常などによるレプチンへの感受性低下が考た肥満は，メタボリック症候群のリスクであることが報えられている．ミオカインと異なり，運動によって直接告されている ．脂肪細胞から分泌されるアディポネク的にアディポカインの産生は誘導されないものの，身体チンやレプチンに代表されるアディポカインが，その病活動量の変動による脂肪量の変動によって，その濃度が態に関与している可能性がある．

変化すると考えられる．いずれにせよ，これらのアディ

2）

ポカインは内臓肥満が原因であるメタボリック症候群のCOPD における身体活動性の重要性
呼気気流閉塞は COPD 患者の病態の根幹にあり，その病態に大きく関与している8）．

COPD とメタボリック症候群の関連症状や予後に大きな影響を及ぼすが，COPD 患者の重症度は呼吸機能検査値のみで規定されるものではないこと

メタボリック症候群が COPD の併存症の一つであるが，BODE 研究 や ECLIPSE 研究 で報告されている．

ことはすでにコンセンサスが得られている．CIROCO 研

BODE 研究では body mass index と運動耐容能も患者の究においては，COPD 患者をクラスター解析にかけるこ

予後にかかわる重要な因子であることが示された．さらとにより，「metabolic cluster」がフェノタイプの一つとに Waschki らは COPD 患者における予後規定因子を Coxして浮かび上がってきた9）．山形の髙畠研究における後比例ハザード解析で検討したところ，身体活動性が最もろ向き解析でも，一般住民男性喫煙者継続者では，腹囲強い予後規定因子であることを明らかにした5）．すなわと FEV1 の経年変化率との間に負の相関関係があること

ち，COPD 患者では身体活動性を維持・向上させること（図 1）．さらに，メタボリック症候群に相が観察された10）で予後改善も期待できる可能性が示されたものといえ当する対象者では FEV1 の経年低下量が有意に大きいこる．

（表 1）．すなわち，喫煙は肺ならびに全身とが示された10）3）4）に炎症を惹起するが，メタボリック症候群を併存してい内分泌器官としての骨格筋と脂肪組織：ミオカインとアディポカイン
身体活動性が高い人ほど，骨格筋が発達・維持され，内臓肥満が少ない傾向にあることは自明の理であろう．

ることで全身性の炎症がさらに増幅されることで呼吸機能の悪化が促進されるのかもしれない．

特集

表1

COPD の身体活動性をめぐるサイエンス

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メタボリック症候群の有無による呼吸機能の違い（高畠研究後ろ向き解析）

ΔFEV1（％ predicted）/year（％/year）
FVC（％ predicted）
FEV1（％ predicted）
FEV1/FVC（％）

Mets−（n＝120）

Mets＋（n＝17）

p value0.04（−1.02，1.14）
100.1（13.3）
93.6（16.3）
73.3（9.5）−1.11（−2.21，0.07）
94.1（15.5）
88.0（12.2）
74.3（6.2）

0.04
0.09
0.17
0.68

高畠研究における男性喫煙継続者の後ろ向き解析．メタボリック症候群を有することで 1 秒量の経年低下が大きいことが示された．データは median（interquartile range）あるいは mean（SD）で表記．
（Sato ら10）より引用）

動物実験肺気腫におけるアディポカイン
動脈硬化抑制作用など善玉因子としてのイメージの強いアディポネクチンであるが，肺においては善玉といえるであろうか．アディポカイン遺伝子欠損マウスが複数の研究施設で作製されている．Nakanishi ら11）ならびにSummer ら12）はアディポネクチン遺伝子改変マウスによって，肺気腫様の肺所見が観察されたと報告している．その一方で Miller らは，アディポネクチン欠損マウ
スは無処置の状態ではコントロールマウスよりも肺胞腔の開大を認めたが，長期間喫煙曝露を施した後ではTNF-αなどの炎症性サイトカインの発現が弱く，コントロールマウスが肺胞間径の増大を示したのに比して肺胞間径の増大を認めなかった，と報告している13）．すなわ

図 1 一般住民における腹囲と 1 秒量の経年変化の関連（高畠研究：後ろ向き解析）．高畠研究において腹囲は 1 秒量の経年変化と有意な負の相関関係があることが示された．
（Sato ら10）より引用）

ち，アディポネクチンが喫煙曝露肺気腫マウスモデルにおいて，炎症促進的に働いていることを示唆するものである．このようにアディポネクチン欠損マウスでは，無るといえるのであろうか．これまでの報告では，COPD処置の状態と喫煙負荷時の状態では報告上大きな違いが患者においてアディポネクチンは健常者に比して高値であり，最終的な見解を得るに至っていない．

あることが一貫して示されている．そして，アディポネレプチン遺伝子欠損マウスに対して喫煙負荷実験をクチンが高いほど COPD 患者では全死亡が増えること行った実験では，自然免疫と獲得免疫に異常が認められが示されており5），さらには COPD 患者におけるアディたことが報告されているが ，動物肺気腫モデルとしてポネクチン高値は心血管病死を減らすが，呼吸器疾患死

レプチン遺伝子改変マウスを用いた肺病理組織学的解析（表 2）．
を増やすことが示された15）14）は著者の知る限りでは報告されておらず，今後の検討が望まれる．

レプチンはやせ型の COPD 患者で正常体重の健常人に比して血中濃度が有意に低かったとする報告があり16），
その受容体の遺伝子多型が喫煙者における FEV1 の低下

COPD 患者におけるアディポカイン
実際に COPD 患者においてアディポカインは善玉であと関連しているとする報告もある17）．しかし，COPD 患者と健常者ではレプチン血中濃度に有意な差はないとメ
タ解析や大規模コホートから結論づけられている18）19）．

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表 2 アディポネクチン増加による死亡の影響（LungHealth Study Cohort）
End point

ハザード比（95％信頼区間）

全死因
呼吸器関連死心血管病による入院・死亡

1.10（0.93〜1.29）
2.09（1.41〜3.11）
0.83（0.73〜0.94）

アディポネクチンが対数スケールで 1 増加した際の各エンドポイントのハザード比を記載．年齢，性別，BMI，収縮期血圧，喫煙歴，人種で調整ずみ．
（Yoon ら15）より引用）

表 3 1 秒量の経年変化に及ぼす各因子の影響（高畠研究：多変量解析）
Explanatory variables
Age（year）
BMI（kg/m2）
BI（cigarette×year）
ALT（U/L）
TG（mg/dl）
HDL-c（mg/dl）
Adiponectin（μg/ml）

男性

女性

βpβ

p

−0.1080.000−0.023−0.0450.032−0.020−0.166

0.057
0.994
0.685
0.432
0.605
0.757
0.006

−0.063−0.088−0.050
0.010
0.006
0.020
−0.120

0.194
0.100
0.289
0.845
0.910
0.717
0.020

アディポネクチンは表中に示された他の交絡因子で調整しても1 秒量の経年変化と有意な負の相関関係が認められた．BMI：
body mass index，BI：Brinkman index，ALT：alanine aminotransferase，TG：triglyceride，HDL-c：high density lipoprotein-cholesterol．
（Sato ら20）より引用）

図 2 IL-6 レベルに応じた COPD 患者での生存解析（ECLIPSE
研究：Kaplan-Meier 曲線）．IL-6 高値群では生存率が有意に低いことが示された．
（Celli ら26）より引用）

全長アディポネクチンの球状 C 末端が白血球からのプロテアーゼによって分断されることで産生される21）．Adiponectin receptor 1 は球状と完全長の両者に対する受容体であるが，球状アディポネクチンは炎症を誘導することが報告されている22）．一方，COPD の気道上皮細胞においては receptor 2 の発現は認めず，receptor 1 が発現している23）．このような COPD 肺におけるアディポネク

日本人一般住民におけるアディポネクチンと呼吸機能の関連
日本人の一般住民に対して行われた髙畠研究においてチン受容体の違いが，アディポネクチン高値と呼吸機能低下を関連づけているのかもしれない．

ミオカイン（IL-6）と COPD の関連も，アディポネクチンが高いほど FEV1 は低値であり，アディポネクチンは FEV1 の経年変化量と有意な負の相

一般的に IL-6 は炎症性サイトカインの一つとして考え関関係を認めていた ．すなわち，アディポネクチンがられている．IL-6 遺伝子欠損マウスに対して，エラスター

高値であるほど FEV1 の経年低下が大きく，年齢，性別，ゼ投与を行ったモデルにおいて，肺での炎症がコント

喫煙状況，体重，肝機能，血清脂質値などアディポネクロールマウスより低減されることは，その作用を裏づけチン濃度と関連する他の交絡因子で補正後にもこの関連るものである24）．COPD では肺の炎症が循環器系に漏出．すなわち，アディポネクチンはは有意であった （表 3）

することで慢性の全身性炎症が惹起されるが，ECLIPSE肺においては，必ずしも善玉因子ではないことが推測さ研究では喫煙健常群に対して，COPD 群では有意に IL-6れる．の発現が高いことが示されている25）．CIROCO 研究のク20）

20）

球状アディポネクチン（globular adiponectin）は，完ラスター解析では心血管病変を併存する表現型と IL-6 の

特集

COPD の身体活動性をめぐるサイエンス

27

関連が示唆されている9）．さらに Celli らは，COPD 患者

tients with chronic obstructive pulmonary disease.の予後は全身炎症が強いほど悪いことを示しており，

J Cardiopulm Rehabil 2005; 25: 226‑32; discussion

IL-6 が予後のバイオマーカーの一つであることを提示し33‑4.
2）Lu CW, et al. Sarcopenic obesity is closely associat-（図 2）．
た26）
それでは，運動によって発現誘導される IL-6 は COPD
患者に対してどのように作用するのだろうか．運動がed with metabolic syndrome. Obes Res Clin Pract2013; 7: e301‑7.

COPD 患者の呼吸器症状，QOL を改善，生命予後を改善

3）Celli BR, et al. The body-mass index, airflow ob-するという事実に対して，運動により誘導される IL-6 がstruction, dyspnea, and exercise capacity index in

炎症促進的に働くということは理解に苦しむところであchronic obstructive pulmonary disease. N Engl Jる．この矛盾に対しては，IL-6 の作用が多面的であり，

Med 2004; 350: 1005‑12.

単なる炎症性サイトカインではないという，これまでの4）Agusti A, et al. Characterisation of COPD heteroge-

基礎研究における事実がその解明の糸口となる可能性がneity in the ECLIPSE cohort. Respir Res 2010; 11:ある．Kida らは IL-6 欠損マウス肺に酸化ストレスを与122.

えると，コントロールマウス肺に比してストレスによる

5）Waschki B, et al. Physical activity is the strongest

細胞死が少ないことを報告している27）．すなわち IL-6 はpredictor of all-cause mortality in patients with

一定の条件下では，細胞に対して保護的に働くことが考

COPD: a prospective cohort study. Chest 2011; 140:

えられる．骨格筋に対して IL-6 は，慢性炎症時には筋萎

331‑42.

縮作用をもたらすが，筋由来の IL-6 は筋組織の再生・成6）Raschke S, et al. Adipo-myokines: two sides of the

長・増殖などの作用を有し組織を成長維持させると考え

same coin―mediators of inﬂammation and media-られている ．

tors of exercise. Mediators Inflamm 2013; 2013:28）

運動によって骨格筋からは IL-6 以外にもさまざまな320724.

ミオカインが産生されることが知られている ．COPD 患

7）Pedersen BK, et al. Beneﬁcial health eﬀects of exer-

者で運動により産生されるミオカインが骨格筋や肺を含cise―the role of IL-6 as a myokine. Trends Pharma-

めた他臓器にどのような作用を及ぼしているのかはほと

col Sci 2007; 28: 152‑6.

6）

んど研究が進んでおらず，今後の課題であると考えられる．

8）Kaur J A comprehensive review on metabolic syndrome. Cardiol Res Pract 2014; 2014: 943162.
9）Vanfleteren LE, et al. Clusters of comorbidities
based on validated objective measurements and

おわりにsystemic inﬂammation in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care

アディポカイン，ミオカインの COPD のバイオマー

Med 2013; 187: 728‑35.

カーとしての可能性を考えた場合，少なくとも「悪玉」

10）Sato M, et al. Retrospective analysis of the relation-

としてアディポネクチンは疾患進行のバイオマーカーとship between decline in FEV（1）and abdominal cir-なりうるものと推測される．ミオカインに関しては，

cumference in male smokers: the Takahata study.

COPD の病態に関する解析がまだ十分に進んでおらず，

Int J Med Sci 2013; 10: 1‑7.
11）Nakanishi K, et al. Involvement of endothelial apop-

今後の研究が望まれる．

tosis underlying chronic obstructive pulmonary dis陽光；講演

ease-like phenotype in adiponectin-null mice: impli-料（ベーリンガーインゲルハイム，グラクソ・スミスクライ

cations for therapy. Am J Respir Crit Care Medン，アストラゼネカ）．

2011; 183: 1164‑75.

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：柴田

引用文献
1）Marquis K, et al. The metabolic syndrome in pa-12）Summer R, et al. Alveolar macrophage activation
and an emphysema-like phenotype in adiponectindeﬁcient mice. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol

28

Topics 3日呼吸誌

2008; 294: L1035‑42.
13）Miller M, et al. Adiponectin-deﬁcient mice are protected against tobacco-induced inflammation andincreased emphysema. Am J Physiol Lung Cell Mol
Physiol 2010; 299: L834‑42.

4（1），201521）Tilg H, et al. Adipocytokines: mediators linking adipose tissue, inﬂammation and immunity. Nat RevImmunol 2006; 6: 772‑83.
22）Tomizawa A, et al. Adiponectin induces NF-kappaB activation that leads to suppression of cyto-14）Vernooy JH, et al. Leptin modulates innate andkine-induced NF-kappaB activation in vascular en-adaptive immune cell recruitment after cigarette

dothelial cells: globular adiponectin vs. highsmoke exposure in mice. J Immunol 2010; 184: 7169‑

molecular weight adiponectin. Diab Vasc Dis Res

77.

2008; 5: 123‑7.

15）Yoon HI, et al. The complex relationship of serum23）Miller M, et al. Adiponectin and functional adipo-adiponectin to COPD outcomes COPD and adipo-

nectin receptor 1 are expressed by airway epitheli-nectin. Chest 2012; 142: 893‑9.

al cells in chronic obstructive pulmonary disease. J16）Takabatake N, et al. Circulating leptin in patientswith chronic obstructive pulmonary disease. Am JRespir Crit Care Med 1999; 159: 1215‑9.
17）Hansel NN, et al. Leptin receptor polymorphisms
and lung function decline in COPD. Eur Respir J2009; 34: 103‑10.
18）Sueblinvong V, et al. Relationship between serumImmunol 2009; 182: 684‑91.
24）Tasaka S, et al. Role of interleukin-6 in elastase-induced lung inflammatory changes in mice. Exp
Lung Res 2010; 36: 362‑72.
25）Agusti A, et al. Persistent systemic inﬂammation isassociated with poor clinical outcomes in COPD: anovel phenotype. PLoS One 2012; 7: e37483.

leptin and chronic obstructive pulmonary disease26）Celli BR, et al. Inﬂammatory biomarkers improvein US adults: results from the third National Healthclinical prediction of mortality in chronic obstruc-and Nutrition Examination Survey. J Investig Medtive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med

2014; 62: 934‑7.

2012; 185: 1065‑72.

19）Zhou L, et al. Circulating leptin concentrations in27）Kida H, et al. Protective eﬀect of IL-6 on alveolar

patients with chronic obstructive pulmonary dis-epithelial cell death induced by hydrogen peroxide.

ease: a systematic review and meta-analysis. Respi-Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2005; 288:

ration 2013; 86: 512‑22.

L342‑9.

20）Sato K, et al. Association between plasma adiponec-28）Munoz-Canoves P, et al. Interleukin-6 myokine sig-tin levels and decline in forced expiratory volume

naling in skeletal muscle: a double-edged sword?

in 1 s in a general Japanese population: the Takaha-

FEBS J 2013; 280: 4131‑48.

ta study. Int J Med Sci 2014; 11: 758‑64.

Abstract
Adipokines and myokines as biomarkers for COPD?
Yoko Shibata
Department of Cardiology, Pulmonology, and Nephrology, Yamagata University School of MedicineIn patients with chronic obstructive pulmonary disease（COPD）, various alterations of body composition are observed. Not only is cachexia frequently comorbid with COPD patients, but metabolic syndrome is also. The physicalactivity of COPD patients is important for their healthy status, and is associated with a mass of visceral fat and skeletal
muscle. Although adiponectin, released from fat tissue, is known as cardioprotective and an anti-atherosclerotic factor, its
levels in COPD patients were reportedly higher than in control subjects. Moreover, higher adiponectin levels were associated with higher mortality as a result of respiratory diseases. IL-6, a typical myokine produced from exercising skeletalmuscles, has various effects, such as regeneration, growth, and proliferation of skeletal muscles. However, precise roles ofmuscle-derived IL-6 in exercising COPD patients have not been fully investigated.