はじめに• 発表者は中外製薬株式会社の従業員です

Regulatory-grade RWDの医薬品開発への活用• 発表内容は所属組織を代表する見解ではありません

葛⻄ 隆（中外製薬株式会社）
March 11, 2021
AMED生物統計家育成支援事業主催シンポジウム
リアルワールドデータの最前線 〜国内外の現状と産官学における取り組み〜
AMED生物統計家育成支援事業主催シンポジウム [March 11, 2021]

背景：医薬品開発

本日の発表
医薬品の開発にRWDを活用する背景

02

Regulatory grade RWD活用事例

04• 医薬品開発コストは上昇し，いずれは危機的な状況に↓• 将来の保険医療は「価値」中心へ *- 各ステークホルダーは，患者さんが得る価値の最大化を目指し，アウトカム最大化とコスト適正化という目的を共有

RWD活用上の課題

価値 ＝

まとめ

患者さんのアウトカム
必要な社会的コスト

患者さんが医薬品から得る価値

医薬品にはより高い価値が求められるようになる

01

03

2

社会から求められる価値レベル
環境変化

現在未来

* 厚生労働省「保険医療2035」 https://www.mhlw.go.jp/seisakunitsuite/bunya/hokabunya/shakaihoshou/hokeniryou2035/future/

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背景：医薬品開発

背景：医薬品開発

医薬品開発に要する期間・費用

日本での医薬品開発に要する期間・費用と成功確率• 医薬品開発プロセスで，臨床試験に要するコストは総コストの半分以上• 後期相の試験になるほど，より⻑期化・高コスト化

第５回 国立高度専門医療研究センターの今後の在り方検討会（平成30年９月20日 ）https://www.mhlw.go.jp/content/10800000/000358539.pdf

Journal of health economics. 2016;47:20-33.
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背景：RWD & RWE

背景：RWD & RWE

Real-world data(RWD) & real-world evidence (RWE)

RWDを含む医療データの利活用事例• RWD：リアルワールドデータ

医療データ- 日常の実医療の中で得られる医療データ

臨床試験データ- 電子カルテ（EHRs）データ，レセプトデータ，健診データ，患者レジスト
リデータ，ウェアラブルデバイスから得られるデータ等• 健康管理・生活習慣改善・予防

科学的介護の実践 • 科学的に裏付けられた介護サービスの質向上・効率化
地域医療連携最適治療提供RWD• RWE：リアルワールドエビデンス

ゲノムデータ- RWDの解析から得られたエビデンス

承認申請

健康寿命の延伸• 継続的医療アクセス

臨床意思決定支援 • 適正診断&治療- 臨床試験データ（clinical trial data）と対比して用いられることも適正医療の提供• 適正使用情報提供• 安全性情報提供• 治療への早期アクセス• 価値に基づく償還

新たな医療の開拓・提供

創薬及び基礎研究 • 画期的治療・診断・予防創出

国民・患者さんへの迅速かつ持続的な還元（医療財政の健全化も含め）

RWDの定義はFramework for FDA’s Real World Evidence Programも参照
https://www.fda.gov/media/120060/download

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健康寿命の延伸67

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背景：RWD & RWE

背景：RWD & RWE

RWDの新たな側面：リアルタイム性

RWD利活用により期待される効果•

患者

米国公的保険の適用拡大（オバマケア）による，がん治療を受ける機会の人種格差解消効果の証明- 診断後30日以内に治療を受けた患者割合の人種差比較•JCO. 2019:18(suppl.);LBA1

COVID19感染拡大下での医療環境の変化をリアルタイムで検出- 被験者登録の減少や通院の減少など

COVID-19 AND U.S. COMMUNITY ONCOLOGY

医療関係者

Sharpless, NE. ASCO 2020
https://www.urotoday.com/conference-highlights/asco-2020/asco-2020-prostate-cancer/121905asco-2020-ensuring-cancer-research-progress-during-a-global-pandemic.html
Access: March 1, 2021

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The Cancer Letter. publication date: May. 1, 2020
https://cancerletter.com/articles/20200501_1/
Access: March 1, 2021

行政

ヘルスケア関連企業

 適切な治療への迅速アクセス  医療実態のリアルタイム把握  科学的根拠に基づくサービス
 医療政策の効果のリアルタイ 機会の新規創出 高いアウトカムの享受
ムでの確認
 実医療での治療の有効性・安全性の評価- 医療費負担適正化法（Affordable Care Act ：ACA）の効果検証

製薬企業

アカデミア

 自施設の治療実態把握 リアルタイム医療データを利  承認申請
 自施設と他施設の治療実態比 用した研究 製販後安全性調査
較 研究開発効率化
 RWD/RWEに基づいた治療方
 保険償還・薬価交渉のための針決定支援
費用対効果評価 市場性調査
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9Regulatory grade RWD活用事例

Regulatory grade RWD活用事例

Regulatory grade RWDとはRegulatory-grade RWDの重要性

10• 統一された明確な定義はない• 本発表では以下のように定義

規制当局がロバストな意思決定を行うために必要な程度に十分な品質のデータ• RWEに基づく承認申請が可能となることにより，有効な薬剤への迅速な患者アクセスを実現できる可能性
https://dcricollab.dcri.duke.edu/sites/NIHKR/KR/GR-Slides-06-15-18.pdf
Access:https://www.reutersevents.com/pharma/access-and-evidence/seeking-holy-grail-rwe
Access: March 1, 2021

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Regulatory grade RWD活用事例

Regulatory grade RWD活用事例

承認申請でのRWD活用事例（2017年〜）

Flatiron Health

Drug

FDA

EMA

PMDA

転移性メルケル細胞癌••

EHR（iKnowMed EHR）
レジストリ（※EU,JP申請時のみ）✔(2017)
Accelerated✔(2017)
Conditional✔(2017)※参考資料

セロイドリポフスチン症
2型治療剤

神経セロイドリポフスチン症 2 型•

レジストリ（DEM-CHILDDB）✔(2017)✔(2017)✔(2019)※参考資料

ヒト体細胞加工製品
チサゲンレクルユーセル

再発又は難治性のびまん性大細胞型B細 •胞リンパ腫•

臨床試験とAcademic DBの統合解析（SCHOLAR-1）
臨床試験/統合解析（Pooled CORAL extension，PIX301）✔(2018)✔(2018)✔(2019)※参考資料✔(2020)※参考資料

How to use

Indication

抗PD-L1抗体

外部対照

精製魚油
核外輸送タンパク質阻害剤

RWD data source

中心静脈栄養に伴う胆汁鬱滞（小児）

•

医療記録

再発または難治性の 多発性骨髄腫•EHR（Flatiron）✔(2019)Accelerated*

EHR（Flatiron-FMI）
レジストリ（BRIDGE）✔(2019)Accelerated*

FGFR遺伝子異常を有する転移性尿路上 •皮癌•

FGFR阻害剤
ROS1/TRK阻害剤•

ROS1陽性の非小細胞肺癌

EHR（Flatiron）✔(2019)✔(2020)臨床試験とAcademic DBの統合解析（SCHOLAR-1）✔(2017)✔(2018)

診療報酬請求DB（IQVIA）
EHR（Flatiron）
安全性自発報告DB（Pfizer global safety DB）✔(2019)ヒト体細胞加工製品
アキシカブタゲン シロルユーセル

再発又は難治性のびまん性大細胞型B細•胞リンパ腫

既承認適応の対象患者の拡大

CDK4/6阻害薬

男性のエストロゲン受容体陽性、HER2陰性の局所進行または転移性乳癌•••

抗腫瘍性アルキル化剤

Class 3のβサラセミア（小児）•EHR（2施設のclinical record）✔(2017)

治療用放射線医薬品

ソマトスタチン受容体陽性の膵消化管神経内分泌腫瘍•Expanded access program**✔ (2018)*RWDが比較対照としては不十分と判断され，市販後の条件として検証的比較試験の実施が課された**臨床試験の対象よりも広い適応症の取得を可能とした- がんクリニック：OncoEMR（自社がん特化型EMR）活用- アカデミックがんセンター：既存EMRからの自動データ抽出• 280+のがんクリニック，7つのアカデミックがんセンターと協働• 独自技術とAbstractor（情報抽出専門員）によりregulatory grade RWD創出✔(2018)

有効性の閾値の妥当性

効能効果の追加• 2.5百万人分の電子カルテ（EMR）からのデータ集約

情報抽出のイメージ✔ (2017)

Flatiron Healthの電子カルテシステムユーザー
Flatiron Health https://flatiron.com/about-us/, 第27回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム http://atdd-frm.umin.jp/forum/27.html
Access: Mar 1, 2021

日本製薬工業協会 リアルワールドデータを承認申請へ 〜活用促進のための提⾔〜（2020年4月）一部改変

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Regulatory grade RWD活用事例

Regulatory grade RWD活用事例

製薬企業によるFlatironデータ活用事例

Flatironデータを用いたFDA承認申請• FlatironデータをReal-world Evidence（RWE）としてパッケージに組み込んだFDAへの承認申請の例

 FDA査察をクリア

薬剤

対象疾患

利用目的

CDK4/6阻害剤（A社）

ホルモン受容体陽性HER2陰性男性乳がん

オフラベル使用のRWDから有効性・安全性を評価

FGFR阻害剤（B社）

FGFR2又はFGFR3変異陽性の局所進行／転移性尿路上皮がん

単群試験に対する対照群として使用

ROS1/TRK阻害剤（C社）

ROS1融合遺伝子陽性の局所進行／転移性非小細胞肺癌単群試験に対する対照群として使用

A社

14“… The data appread to be of good quality and integrity. … Refer to the results of
FDA’s Office of Scientific Investigations inspection…, which revealed no major
deficiencies for clinical study conduct.” 臨床的位置付けの説明に利用できる可能性

C社

 例：標準治療の外部対照との比較 今後クリアすべき課題
 外部対照比較であることの手法的限界
 当局との解析計画の事前合意
B社“… Attempt to use RWE from Flatiron-FMI and BRIDGE consortium data were hampered bymethodologic flaws that made these analyses uninterpretable.”

C社“…because this study report was submitted to FDA without prior review of a study protocol, allanalyses are considered post-hoc.”(FDA review report)

対面助言等を活用し解析計画を合意してから利用する等の取り組み＋透明性確保
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Regulatory grade RWD活用事例

Regulatory grade RWD活用事例

国内での事例

RWD活用で留意する点• エヌトレクチニブのROS1融合遺伝子陽性の進行・再発のNSCLCへの適応拡大での参考資料としてのRWDを追加* * 臨床的位置付けを説明することは限界があるとの当局からの⾒解
RCT
因果性の証明方法として有用性が認められている手法• RCTの置き換えではない+RWD
新たなアプローチを可能とする情報源

Jeremy Rassen. ISPOR Europe 2019

• 新たなアプローチとは- 希少フラクション集団等，RCTが困難な領域での開発可能性の確保- 外部対照を活用した試験デザイン，承認に複数のピボタル試験を要求しないケースの容認

エヌトレクチニブカプセル（ROS1 陽性 NSCLC）＿中外製薬株式会社＿審査報告書

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RCT: Randomized Clinical Trial

Cell Reports. 2016; 15: 857–865., Nat Genet. 2018; 50(5): 645–651.
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Regulatory grade RWD活用事例

Regulatory grade RWD活用事例

現在は臨床エビデンス創出手段が多様化

薬事的意思決定でのRWD活用可能性の例例）患者数の少ない希少フラクションに対する新薬の開発
遺伝子型の分布（大腸癌）Testtreatment
vs.
RWD

抽出Syntheticcontrol

単群試験と合成対照との比較

Test treatment
RControlSynthetic control

ハイブリッド対照群

Cell Reports. 2016; 15: 857–865.

• 各相の段階を踏んだ開発• 状況により既存のRWDを外部対照として利用

ガイドライン上の裏付け• 柔軟な臨床試験デザインの活用• Pragmatic trials（実践的試験）の実施• regulatory grade RWDの誕生→ RWD活用を踏まえた試験デザインの設計•ICH-E8(R1) 臨床試験の一般指針 ガイドライン（案）[step 3]•CDER “Meeting the Substantial Evidence Standard Based on One Adequate and Well-Controlled
Clinical Investigation and Confirmatory Evidence” [2021年発出予定]

5.1.3 対照群「単一の臨床試験で，内部対照被験者と外部対照被験者の両方を使用することは可能であるかもしれない」

有効性の確立に，adequate and well-controlled studyが1試験のみで十分となり得る例の提示
Nature Portfolio (Sep 2020) https://www.nature.com/articles/d42473-020-00399-z

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RWD活用上の課題

RWD活用上の課題：データの質

RWD利活用に向けての課題

RWDを承認申請へ利用する際の品質に関する私見
基本的な考え データの質承認申請にも利用可能なRWDへのアクセス確保

COVID-19患者への薬剤投与リスクに関するRWDを用いた研究に関する2報の論文がデータの信頼性の問題により撤回• 高い品質が求められるものの，薬事申請という利用目的を事前規定して構築されたRWDでない限り，求める品質を満たしているかどうかの議論ができない

 データのスケール（数）• 利用目的・内容によりデータに求められる信頼性のレベルは異なるため，申請資料として利用することを決定した時点でPMDAへ相談

米国に比べ，日本では比較的小規模のデータが多い

RWD解析基盤確立

ただし，以下の取り組みは可能では

 RWDを用いた透明性の高い解析手法・基盤の確立

2020年12月21日パブリックコメント募集：• 承認申請等におけるレジストリの活用に関する基本的考え方について（案）• レジストリデータを承認申請等に利用する場合の信頼性担保のための留意点（案）• 信頼のおけるRWDソースを増やす
承認申請を含めたRWD利活用環境の整備• 社会としてRWDを活用できるケイパビリティを獲得する努力をし，許容される範囲の「RWDに求める品質」を議論する

 RWDを承認申請に使用する際のガイドライン等の必要性
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RWD活用上の課題：データの質 - 信頼のおけるRWDソース

RWD活用上の課題：データの質 - RWD活用ケイパビリティ獲得

データ品質に対するFlatironの取り組み例

米国でのRWD活用ケイパビリティ獲得の取り組み
RCT Duplicateの最初の研究報告：• 抗糖尿病薬・抗血小板薬による心血管イベントの発現をみたRCTを模倣するよう設計された10件のRWE創出研究• 利用DB：Optum，IBM MS，Medicare

アブストラクター（情報抽出専門員）によるデータ抽出時の品質を評価可能な定量指標として記録•

アカデミア，当局（FDA），企業（Aetion）による共同研究•

RCT 30件をRWEで再現する試み•

この取り組みによりFDAは「RCTに基づく薬事規制上の意思決定と同様の決定をRWEで下せること」を目指
し，将来のガイダンスへ生かす予定• 10件中，3つのRCT整合指標をすべて満たしたのは6件

第27回抗悪性腫瘍薬開発フォーラム http://atdd-frm.umin.jp/forum/27.html

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Circulation. 2020, https://doi.org/10.1161
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RWD活用上の課題：データの質 – その他

RWD活用上の課題：データのスケール

質を保ちつつデータ収集を効率的にする取り組み

大量のデータを得るために• カルテ記入内容と別でレジストリ用に別入力は医療現場に負荷• 活用のためにデータはスケールさせるべき- 希少フラクション・希少疾患であっても十分な患者数を確保する• レジストリと異なり，EHR由来のデータは非構造データが多く，そのままの活用は困難- RWDとしての一般化可能性を高める• 留意すべき点：レジストリを利用する上での倫理性担保- データを利用可能な法的根拠を確認↓- 薬機法，個情法（要同意取得），次世代医療基盤法（要認定事業者による匿名化）• カルテ入力時からデータを構造化する取り組みに期待- 次世代医療基盤法に基づくと，原資料へ遡ることができない- 承認申請で日本のRWDを用いる場合，現状は同意を得たレジストリに限られる- 例）電子カルテ入力支援システム
CyberOncology- 後ろ向きに収集するデータをregulatory grade RWDとするのは非常に困難- データ蓄積まで数年間単位で待つ必要あり？

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https://prime-r.inc/newsrelease/125/
Access: March 1, 2021

国

高度サイエンスの実践
適正コストでの高度な医療提供により高い治療成績

最適治療

患者各々のステークホルダーが享受する価値

医療機関

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Reg. grade
データ

集約
データ
研究用
データ

データ
使用料

データ
企業

Regulatory-grade RWDの医薬品開発への活用

持続可能な高度な医療システムの構築や新規産業基盤の構築
政策
規制
ガイドライン
ガイダンス

アカ
デミア

データコピー
／アクセス

画期的治療

第2のドラッグラグとならないか

まとめ

活用促進に向けた持続可能なRWDエコシステム構築

同意→

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RWD活用上の課題：承認申請を含めたRWD利活用環境の整備

高度な医療への適切かつ迅速なアクセス

AMED CIN武田班 最終報告書
https://cinc.ncgm.go.jp/?page_id=196• ガイドライン等が整いつつあり，活用の議論も活発になっている• 国内での活用を更に加速するための取り組みとして考えられること

申請

製薬企業

承認

- Regulatory grade RWDに求める品質の議論- 国内データでのRegulatory grade RWD構築支援

規制
当局- 個人情報保護と活用を両立する新たな仕組みの可能性の議論- 社会としてのRWD活用ケイパビリティ獲得（例：当局・アカデミア・企業での共同研究）

海外とのラグのない、リアルタイムでのデータ収集、 迅速かつ効率的な審査・承認R&D/承認申請の効率化

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RWDを活用できる意義は大きい

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まとめ

謝辞

未来の医薬品開発のために• 本発表資料を作成するにあたり，貴重な資料・ご意見をいただいた中外製薬の以下のメンバーに深く感謝申し上げます• Regulatory grade RWDを活用して医薬品を開発することは，患者さんへ高い価値の医療を早く提供することにつながる- 石井暢也（科学技術情報部）- 山本英晴，吉田征太郎（バイオメトリクス部 生物統計）• RWDを活用した開発戦略構築・エビデンス創出へは統計家の関与が欠かせず，これまで以上の貢献が期待される

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