708

特 集

感染症 ― 肺 炎 ―Topics 7
臨床研究―肺炎における臨床研究の最新の知見は？―
柳原

克紀a,b

要旨：超高齢社会の到来に伴い，誤嚥などによる肺炎患者は増加の一途をたどっている．肺炎による死亡者も我が国における死因の第 3位になっている．そのような背景で，診療にはさらなる工夫が求められている．我が国の研究者によって初めて報告されたマクロライドの抗炎症作用は，海外でも注目されてきており，重症肺炎に対する併用薬としての臨床的エビデンスが蓄積されてきている．外来治療の利点を最大限生かし，欠点をカバーできるスイッチ療法（注射用抗菌薬から経口抗菌薬への切り替え）は，医療経済的にも有用なことが検証されており，新しい戦略として期待されている．肺炎診療において原因微生物の検出は，診断および治療を適切に実施する上で，きわめて大切である．従来は，分離培養や生化学的な同定による検査が主流であったが，最近では molecular diagnosis が用いられている．なかでも，
loop-mediated isothermal amplification（LAMP）
法は，簡便かつ迅速であり，臨床的有用性が高い．
キーワード：重症肺炎，マクロライド，スイッチ治療，
Molecular diagnosis
Severe pneumonia, Macrolide, Switching therapy,
Molecular diagnosis

連絡先：柳原 克紀〒852‑8102 長崎市坂本 1‑7‑1ａ長崎大学大学院医歯薬学総合研究科病態解析・診断学分野

ｂ

同 検査部
（E-mail: k-yanagi@nagasaki-u.ac.jp）

特集

感染症 ―肺炎―709

Fig. 1 Intensive care unit mortality among IDSA/ATS guideline-adherent patients according to treatment in combination with a macrolide or a quinolone.

効であるため，成人および小児において，広く処方されはじめにて い る．Kudoh ら が 提 唱 し た び ま ん 性 汎 細 気 管 支 炎（diﬀuse panbronchiolitis：DPB）に対するマクロライド

超高齢社会の到来に伴い，誤嚥などによる肺炎患者は系薬の少量長期投与療法により1），いわゆる「新作用」

増加の一途をたどっている．肺炎による死亡者も 12 万が発見された．我が国では多くの基礎・臨床研究が行わ

人を超え，我が国における死因の第 3 位になった．そのれ，多くの知見が報告されている2）〜5）．海外における認ような背景で，診療にはさらなる進歩が求められている．

知度は不十分であったが，最近では欧米でも注目され，

本稿では，検査・診断や治療に関連した臨床研究の最新

臨床研究も行われている．
欧州 9ヶ国，27 施設の ICU において重症市中肺炎と知見についてご紹介したい．

診断され，48 時間以上人工呼吸器が装着された 218 例

重症肺炎における
マクロライドの位置づけのうち IDSA/ATS のガイドラインで推奨されている抗菌薬の用量・用法に従い，β-ラクタム系薬にマクロライド系薬を併用した群と，キノロン系薬を併用した群の100 例の予後について検討を行った．その結果，マクロマクロライド系抗菌薬は，市中肺炎の原因菌として重要な肺炎球菌ライド群で有意に死亡率が低かった（Fig. 1）6）．このよやβ-ラクタム系

うに，特に重症市中肺炎においてマクロライドの併用の薬が無効なマイコプラズマやクラミドフィラなどにも有有用性が示されている．また市中肺炎のみならず院内肺

710

日呼吸誌

Topics 72（6），2013

B) median times for weaningfrom mechanical ventilationA) the median time forresolution of VAP
18

25

16
20

14
12

15

10
8

10

6
4

5

2
0

PlaceboFig. 2

Macrolide0

Placebo

Macrolide

Effect of clarithromycin in patients with ventilator-associated pneumonia（VAP）.

炎においてもマクロライドの有効性を示す報告が存在す
る．200 例の人工呼吸器関連肺炎（ventilator-associated

市中肺炎におけるスイッチ治療

pneumonia：VAP）患者を通常の抗菌薬に加え，マク
ロライドを併用した群とプラセボ群で比較検討を行った

肺炎の外来治療は経口薬のみで行われるのが通常だが，ところ，生存群では VAP からの改善や人工呼吸器から中等症以上の症例では注射薬を用いたマネジメントも必の離脱までの日数が併用群で有意に短かったことを示し要になる．症状改善に伴い注射用抗菌薬から経口抗菌薬ている（Fig. 2）．この報告における原因菌の多くは緑への切り替え（スイッチ療法）は，外来治療の利点を最膿菌やなどマクロライドに感受性のない病

大限生かし，欠点をカバーできる治療法である．医療経原体であった．マクロライド併用の有効性の要因として，済的にも有用であり，症状改善に伴い注射用抗菌薬から

抗菌以外の作用も存在することを示唆している．

経口抗菌薬への切り替え（スイッチ療法）を実施するこ7）

このように，マクロライドの新作用に関して，海外のとで，入院期間の短縮や医療費の削減が報告されてい研究者も認識するようになっている．我々が実施した，る9）〜11）．Ramirez らは，成人市中肺炎入院患者 120 例を

多剤耐性による人工呼吸器関連肺炎マウ

対象にして，
第三世代セファロスポリン（cephalosporin）

スモデルを用いた研究でも，同様の成績が得られている8）．

注射剤から経口剤への早期スイッチ療法の臨床効果と入抗炎症作用のさらなる解析を行うことで，作用機序の解院期間を非スイッチ群と比較した．スイッチ群は，臨床

明のみならず，新しい抗炎症薬の開発に進む可能性もあ効果は 98.7％と高値であり，入院期間は非スイッチ群のる．

6 日間と比べ，4 日間に短縮された9）．我が国では，肺炎

特集

感染症 ―肺炎―

711

は入院治療する疾患であるといった概念が強くあまり行患者で，Fine らの Pneumonia Patient Outcomes Research

われていなかったが，日本呼吸器学会成人市中肺炎診療

Team（PORT）による PSI（pneumonia severity index）

ガイドラインで，スイッチ治療の有用性について記載さ

分類17）の II〜IV に該当する患者 103 症例を対象とした．

れた ことから，少しずつ広まってきている．

初期治療抗菌薬の選択には，グラム染色や尿中抗原検査

12）を行い，推定された原因菌に対して有効と思われる注射切り替え基準の設定用抗菌薬を選択した．また，臨床的に非定型肺炎の可能性が高いと考えられた症例に対しては，マクロライド系
抗菌薬やテトラサイクリン系抗菌薬の併用も可とした．

スイッチ治療を安全かつ有効に行うためには症例の選択や切り替え基準が重要になる．
米国胸部学会が提唱している切り替え基準が，最も広治療開始 3 日後の時点で評価を行い，スイッチ群ならびに非スイッチ群は下記のように設定した．
①スイッチ群：注射薬の投与を中止し，経口薬へ切り注射用抗菌薬を投与した後，①咳嗽，
く用いられている ．

替える．なお，切り替える経口薬については，原因菌が呼吸困難の改善，②WBC が正常化，③経口摂取可能，

明らかな場合は最も感受性が良いものを選択し，不明の④8 時間以上にわたって体温が 37.8℃以下，の 4 項目を場合は原則として注射用抗菌薬と同系統のものを選択す満たせば，経口抗菌薬に変更可能とするものである．我る．また，治療は原則として入院にて行うが，担当医のが国で広く用いるためには，前述した臨床症状を中心と判断により退院させることができる．

13）

した基準 より，頻用される炎症マーカーである CRP
13）

値を含んだものが望ましい．内山らは，市中肺炎に対して，クリニカルパス群とスイッチ療法群でランダム化試②非スイッチ群：原則として治療終了時まで注射薬の投与（経口薬の併用も可）を継続する．
登録された103例のうち，スイッチ基準を満たさなかっ「呼吸器症
験を実施した ．その臨床試験の成績から，た症例やプロトコール違反など 34 例を除外し，69 例を状の改善，CRP 10 mg/dl 以下ならびに 16 時間以上体温

解析対象とした．

14）

が 37℃以下」といった切り替え基準の安全性と有効性

初期注射用抗菌薬は，ペニシリン系抗菌薬，セフェムを提唱した．我々は，昨今のレスピラトリーキノロンな

系抗菌薬ならびにカルバペネム系抗菌薬がほとんどを占どの優れた経口抗菌薬を用いるのであれば，重症度がもめたが，ニューキノロン系抗菌薬も数例程度使用されてう少し高くても経口薬へのスイッチが可能と考えた．まいた．陰影が広範な 4 例に対しては，2 剤の併用療法がた，CRP 値が若干遅れて低下することを考慮すると 10

行われていた．
スイッチ療法に使用された経口抗菌薬は，mg/dl 以下は少し低すぎる可能性がある．20 mg/dl 以

多くの症例において初期治療に用いられたものと同系統上の症例は，日本呼吸器学会成人院内肺炎診療ガイドラの薬剤が投与されていた．同系薬でない場合は，ニューイン15）でも，予後が悪いことが検証されており，スイッ

キノロン系抗菌 薬が選択されている症例が多かった

チ基準としては高すぎると判断した．以上のような理由（Table 2）．臨床効果は，スイッチ群 100％，非スイッ「CRP 15 mg/dl 未満」
から，15 mg/dl が適切と判断した．

チ群 96.8％であり，両群間に差は認められなかった（Ta-と「12 時間以上にわたって体温が 38℃以下に保たれて

ble 3）．重症度別の臨床効果，胸部 X 線所見の改善度，いること」を設定し，やや重めの病態でもスイッチでき

微生物学的効果においても，両群間で同等であった．同るようにした．経口抗菌薬が効果を十分発揮するために様の基準を用いて注射用ペニシリン系抗菌薬で治療する

は消化管機能は重要であり，基準に組み入れた．今回の群とレスピラトリーキノロンにスイッチする群での比較

切り替え基準ならびに上述した基準 2 つを，比較のため試験も実施したが，安全に切り替えられることが検証さTable 1 に示す．

れた18）．
以上の成績から，軽症〜中等症の市中肺炎入院患者に切り替え基準の検証

おいて，「咳嗽および呼吸困難など呼吸器症状の改善」「経口摂取機能の十分な改善」「12「CRP 15 mg/dl 未満」
時間以上にわたって体温が38℃以下に保たれていること」

切り替え基準を検証するために臨床研究を実施した16）．

の切り替え基準が有用と思われる．
高齢者の増加に伴い，対象は注射用抗菌薬を用いた入院治療が必要な市中肺炎

医療介護肺炎19）の症例は増えてきている．高齢者肺炎は

712

日呼吸誌

Topics 7

Table 1

2（6），2013

The comparison in switch criteria

Study/report

Switch criteria

Present study（1）Improvement in respiratory symptoms, including cough and dyspnea（2）CRP ＜15 mg/dl（3）Adequate improvement of oral intake function（4）BT ＜ 38℃ for at least 12 h

Literature report8）（St. Lukeʼs Hospital）（1）Improvement in cough and respiratory status（2）CRP＜10 mg/dl（in cases with CRP ＜10 mg/dl on admission, CRP decreases compared to admission and
WBC ＜10,000/μl）（3）BT ＜37℃ for at least 16 h

ATS guideline9）（1）Improvement in cough and dyspnea（2）White blood cell count decreasing（3）Functioning gastrointestinal tract with adequate oral intake（4）Afebrile（＜100°F）on two occasions 8 h apart

Table 2
Group

N

ST

38

Initial treatment（antibiotic groups）

Secondary treatment

Penicillins

18

Penicillins
Cephems
Quinolones

10
35

Cephems

10

Cephems
Quinolones

73

Carbapenems

7

Cephems
PenemsQuinolones

2
1
4

Quinolones

1

Quinolones

1

Penicillins＋tetracyclines

1

Quinolones

1

Quinolones＋lincomycins

1

Quinolones

1

Table 3ST group（n＝38）
N-ST group（n＝31）

Switched drugs: ST group

Clinical efficacies（Fisherʼs exact test）

Cure

Improve

FailureImprovement rate

63.2％（n＝24）
58.1％（n＝18）

36.8％（n＝14）
38.7％（n＝12）0％（n＝0）3.2％（n＝1）

100％（38/38）
96.8％（30/31）

Table 4

Diagnostic tests for the detection of MP infection

Diagnostic test

Material

Sensitivity/specificity

Time to result

Practical preference

CultureEIA
PCR
CFA
Acute phase
Convalescent phase
EIA
IgM/acute phase
IgM＋G/convalescent phase

NPA/PS
NPA
NPA/PSnot useful
usefulpreferable

weeks
1 day
1 day

not useful
usefulpreferable

serum
serum

not usefulpreferable

2 daysweeks

not useful
useful*

serum
serum

preferable
not useful

1 day
weeks

preferable
useful*

NPA, nasoharyngeal aspirate; PS, pharyngeal swab.

特集Fig. 3

感染症 ―肺炎―713

Diagnosis using the LAMP method: Principle of the LAMP method.

重症化も懸念されるため，病態が安定するまでは注射薬

培養に時間を要する結核や非結核性抗酸菌などの検出にによる加療が望ましい．また，脱水になっている症例も広く臨床応用されている．染色法や培養法では診断でき多いため輸液も必要である．症状が落ち着いた時点で経ない非定型病原体の診断においても有用である．

口薬に切り替えることができれば，入所施設や自宅でもしかし，マイコプラズマ肺炎は病原体が顕微鏡で検出管理も容易になる．医療介護肺炎においてもスイッチ治できないため，急性期の診断は難しい．一般的には臨床療は有用と期待される．

症状や基礎疾患，
検査成績などから総合的に診断される．
また，最も信頼があるペア血清による診断法は，治療が肺炎診療における
molecular diagnosis

完了してからの測定になるため，抗菌薬選択時には活用できない．各種マイコプラズマ検査の特徴を Table 4 に示す20）．そのような状況から，かねてより抗菌薬選択に有用な診断法が求められていた．すなわち，マイコプラ

肺炎診療において原因微生物の検出は，診断・治療なズマの迅速診断法が必要であり，なかでも遺伝子診断がらびに予防を適切に実施するうえで，きわめて大切であ

目下期待されている．遺伝子診断のメタ解析では，感度る．従来は，分離培養や生化学的な同定による検査が主はやや低いものの，高い特異度が報告されている21）．結流であったが，最近では molecular diagnosis が用いら核の診断などに一般的に用いられている PCR 法は，手れるようになってきた．遺伝子検査は検体から直接，微技がやや煩雑であり，一般の検査室では実施できないこ

量な病原体の遺伝子を増幅・検出することができるため，

とも多い．

714

日呼吸誌

Topics 7

Table 52（6），2013

Clinical evaluation

Performance of LAMP vs. culture
LAMP
Pharynx＋
Culture−Sputum
total

＋

−

total

＋

59

1

60

16

1

−

8

136

144

1

97

17
98

total

67

137

204

17

98

115

Overall agreement rate（pharynx）：
95.6%（195/204）
Overall agreement rate（sputum）：
98.3%（113/115）

Performance of LAMP vs. PCR
LAMP
Pharynx＋
PCR−

Sputum
total

＋

−

total

＋

63

2

65

17

1

18

−

4

135

139

0

97

97

total

67

137

204

17

98

115

Overall agreement rate（pharynx）：
97.1%（198/204）
Overall agreement rate（sputum）：
99.1%（114/115）

・Detection of
in different types of specimens by LAMP.
・Overall agreement between the pharynx and sputum：97.3％（109/112）.

一方，我が国で開発された loop-mediated isothermal

実地検査に使っていくには制限があった．しかし近年でampliﬁcation（LAMP）法は標的遺伝子の 6 つの領域には，多くの分野での臨床応用を目的として，新しい技術

対して 4 種類のプライマーを設定し，鎖置換型 DNA 合を用いた機器や，工夫を凝らした手法が開発されている．

成酵素による反応を利用して一定温度で反応させること

引用文献を特徴とする遺伝子増幅法である（Fig. 3）．その反応原理から迅速，簡易，精確な遺伝子増幅法であり，マイコ

1）Kudoh S, et al. Improvement of survival in patients

プラズマ感染症の診断に臨床応用されている ．同検査

with diﬀuse panbronchiolitis treated with low-dose

キットは，喀痰，咽頭ぬぐい液などを検体とし，検体処

erythromycin. Am J Respir Crit Care Med 1998;

理を含めて検体採取から 2 時間以内に結果を得ることが157: 1829‑32.

22）でき，臨床現場へのニーズに対応できる．増幅反応から

2）Kadota J, et al. A mechanism of erythromycin treat-

検出までを同一チューブ内（閉鎖系）で行うため簡便で

ment in patients with diﬀuse panbronchiolitis. Am

あり，高い特異度と感度が報告されている（Table 5）．

Rev Respir Dis 1993; 147: 153‑9.

今後，マイコプラズマ肺炎の LAMP 法を用いた遺伝

3）Yanagihara K, et al. Effect of clarithromycin on

子診断は，迅速かつ簡便な検査として，広く臨床応用さ

chronic respiratory infection caused by Pseudomo-

れることが期待されている．

nas aeruginosa with bioﬁlm formation in an experi-

遺伝子検査は，ある一定の知識や手技などの習得が必
要なうえに，特殊な機器を要する点やコストの面など，

mental murine model. J Antimicrob Chemother
2002; 49: 867‑70.

特集

感染症 ―肺炎―7154）Tateda K, et al. Azithromycin inhibits quorum13）Guideline for the Management of Adults with Com-sensing in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob

munity-acquired Pneumonia. Am J Respir Crit Care

Agents Chemother 2001; 45: 1930‑3.
5）Yanagihara K, et al. Effect of clarithromycin on
lymphocyte in chronic respiratory Pseudomonas
aeruginosa infection. Am J Respir Crit Care Med
1997; 155: 337‑42.

Med 2001; 163: 1730‑54.
14）内山伸，他．本邦における市中肺炎入院例でのSwitch Therapy の 有 効 性． 日 呼 吸 会 誌 2003; 41:
261‑7.
15）日本呼吸器学会呼吸器感染症に関するガイドライン

6）Martin-Loeches I, et al. Combination antibiotic ther-

作成委員会．成人院内肺炎診療ガイドライン．2008.

apy with macrolides improves survival in intubated16）Fine MJ, et al. A prediction rule to identify low risk

patients with community-acquired pneumonia. In-

patients with community-acquired pneumonia. N

tensive Care Med 2010; 36: 612‑20.

Engl J Med 1997; 336: 243‑50.

7）Giamarellos-Bourbolis EJ, et al. Eﬀect of clarithro-

17）柳原克紀，他．入院が必要とされる市中肺炎に対す

mycin in patients with sepsis and ventilator-associ-るスイッチ治療の有用性．日化療会誌 2009; 57: 423‑9.

ated pneumonia. Clin Infect Dis 2008; 46: 1157‑64.

18）Kohno S, et al. Early switch therapy from intrave-8）Yamada K, et al. Azithromycin attenuates lung in-nous sulbactam/ampicillin to oral garenoxacin in

ﬂammation in a mouse model of ventilator-associat-

patients with community-acquired pneumonia: a

ed pneumonia by multidrug-resistant Acineto-

multicenter, randomized study in Japan. J Infectbacter baumannii. Antimicrob Agents Chemother

Chemother 2013.［Epub ahead of print］

2013; 57: 3883‑8.
9）Ramirez JA, et al. Early switch from intravenous tooral cephalosporins in the treatment of hospitalized
patients with community-acquired pneumonia.
Arch Intern Med 1995; 155: 1273‑6.
10）Hendrickson JR, et al. Pharmacoeconomic beneﬁt ofantibiotic step-down therapy: converting patientsfrom intravenous ceftriaxone to oral cefpodoxime
proxetil. Ann Pharmacother 1995; 29: 561‑5.
11）Castro-Guardiola A, et al. Eﬃcacy and safety of oral
and early-switch therapy for community-acquired
pneumonia: a randomized controlled trial. Am J
Med 2001; 111: 367‑74.
12）日本呼吸器学会成人市中肺炎診療ガイドライン作成
委員会．日本呼吸器学会呼吸器感染症に関するガイドライン．2007.

19）日本呼吸器学会医療・介護関連肺炎（NHCAP）診
療 ガ イ ド ラ イ ン 作 成 委 員 会． 医 療 介 護 関 連 肺 炎（NHCAP）診療ガイドライン．2011.
20）Ferwerda A, et al. Respiratory tract infections by
Mycoplasma pneumoniae in children: a review ofdiagnostic and therapeutic measures. Eur J Pediatr
2001; 160: 483‑91.
21）Zhang L, et al. PCR versus serology for diagnosing
Mycoplasma pneumoniae infection: a systematic review & meta-analysis. Indian J Med Res 2011; 134:
270‑80.
22）Saito R, et al. Development and evaluation of a loopmediated isothermal ampliﬁcation assay for rapid
detection of Mycoplasma pneumoniae. J Med Microbiol 2005; 54: 1037‑41.

716

Topics 7

日呼吸誌

2（6），2013

Abstract
Clinical perspectives in the management of pneumonia
Katsunori Yanagihara a,ba
Department of Laboratory Medicine, Nagasaki University Graduate School of Biomedical SciencesbCentral Diagnostics Laboratory, Nagasaki University Hospital
Pneumonia is the third leading cause of overall death in Japan. Severe pneumonia is found to have a need for aggressive intensive care unit（ICU）management because of shock, organ dysfunction, or need for mechanical ventilation. The
recent randomized controlled trials revealed that a combination antibiotic therapy with macrolides improves survival inpatients with severe pneumonia. A switch from intravenous to oral antibiotic therapy is recommended for treating hospitalized patients with community-acquired pneumonia（CAP）.We previously conducted a prospective randomized controlled study in hospitalized patients to evaluate the efficacy of switching therapy for CAP and to verify the selection
criteria for patients receiving this therapy. Results indicated that switching therapy from injection to oral medication was
cost-effective in treating community-acquired pneumonia. Rapid molecular diagnosis can enhance and improve the management of CAP. Loop-mediated isothermal amplification（LAMP）is one of the promising methods of gene amplification
for detecting of respiratory pathogens.