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日呼吸誌●症

9（4），2020

例

Cyclin-dependent kinase 4/6 阻害薬アベマシクリブによる薬剤性間質性肺炎の 1 例
鈴木直仁ａ

中嶋治彦ａ

中熊尊士ｂ

要旨：乳癌治療薬アベマシクリブ（abemaciclib）による有害事象として，死亡例を含む重篤な間質性肺疾患がわが国で 1 年間に 80 例以上発生している．我々が経験した症例は 53 歳女性．8 年前から乳癌に対する治療を受けていたが再発・転移が進行し，6 ヶ月前よりアベマシクリブ内服を開始．呼吸困難で緊急受診し，右肺優位にすりガラス様陰影や斑状影，牽引性気管支拡張を認めた．KL-6 が著増．ステロイド・パルス療法を施行し，肺野陰影・呼吸困難の改善，KL-6 低下が得られたが，原病進行で永眠された．本剤使用に際しては外科医と呼吸器内科医の連携が望まれる．
キーワード：アベマシクリブ，間質性肺疾患，薬剤性肺障害，乳癌，CDK4/6 阻害薬
Abemaciclib, Interstitial lung disease, Drug-induced lung injury, Breast cancer,
Cyclin-dependent kinase (CDK) 4/6 inhibitor緒

言estrogen receptor 90％，progesterone receptor 20％，
HER2（−），Ki-67 10％であった．術後化学療法［シクア ベ マ シ ク リ ブ（abemaciclib） は cyclin-dependent

ロ ホ ス フ ァ ミ ド（cyclophosphamide）＋ドセタキセルkinase（CDK）4/6 阻害薬であり，「ホルモン受容体陽性（docetaxel）］，次いでタモキシフェン（tamoxifen）内服

かつ HER（human epidermal growth factor receptor）2と放射線療法（1.8 Gy×28 回）が行われ，その後 lutein-陰性の手術不能又は再発乳癌」に対する保険適用が認め

izing hormone-releasing hormone agonist の皮下注射を継続した．術後 3 年を経て骨盤に転移が発見され，再発られている．
2018 年 11 月の発売開始以後，死亡 13 例を含む重篤な間質性肺疾患の発生が 1 年間で 82 例報告され，「安全性速報（ブルーレター）」「適正使用ガイド」が発行される治療を行ったが，骨転移巣は徐々に拡大．3 年後（51 歳時）には多発肝転移が発見された．
骨転移，肝転移とも徐々に進行・拡大するため，6 ヶ月前よりアベマシクリブ 300 mg/日内服，抗エストロゲに至っている．
しかし，2020 年 3 月の時点で欧文・邦文ともに本剤にン剤フルベストラント（fulvestrant）皮下注射が開始さよる間質性肺疾患が医学誌や学会で報告された例はない．

れた．開始前における胸部 CTで胸腹水は認められたが，我々は本剤に起因すると考えられた間質性肺炎の症例を経験したので，経過・画像所見を報告する．

症例間質性肺炎や肺転移を示唆する所見は認めなかった．
開始 2 週後に白血球減少をきたし，アベマシクリブは一時休薬となった．その 4 週後には白血球数の回復が得られ，200 mg/日に減量して内服を継続していた．

患者：53 歳，女性．

入院時画像所見：今回（アベマシクリブ内服通算 159

主訴：呼吸困難．

日目），呼吸困難で急患室を受診．胸部 CT（Fig. 1）で右現病歴：45 歳時，右乳癌に対して切除術を受けた．病

肺優位にすりガラス様陰影，斑状影，牽引性気管支拡張

理診断はsolid-tubular carcinoma，pT2N2M0（stage ⅢA），を認めた．
入院時検査所見（Table 1）：LDHの上昇，KL-6，SP-D，連絡先：鈴木 直仁〒 362‒8588 埼玉県上尾市柏座 1‒10‒10SP-Aの異常高値を認めた．肝転移から肝不全状態に陥っており，低アルブミン血症，血小板減少，ChE 低値，そａの他多数の異常値が以前から生じており，徐々に悪化しｂていた．貧血，高ビリルビン血症がみられるが，Coombs

上尾中央総合病院呼吸器内科

同 乳腺外科（E-mail: suzuki.n@ach.or.jp）（Received 20 Mar 2020/Accepted 30 Apr 2020）

試験は陰性であった．
入院後臨床経過：乳腺外科入院・呼吸器内科併診とな乳癌治療薬アベマシクリブによる間質性肺炎

Fig. 1277

Thoracic CT on admission.

Table 1
Hematology
WBC
NeutroLymphoMono
Eosino
Baso
RBC
HbHct
Plt

3,100 /μL
88.4 ％
6.6 ％
2.5 ％
1.1 ％
1.4 ％
208×104 /μL
9.4 g/dL
26.7 ％
2.3×104 /μL

Coagulation
PTPT-INR
APTT

14.2 sec
1.1927.4 sec

Coombs tests
DirectIndirect

（−）
（−）

DLST
Abemaciclib

S.I. 100 ％Laboratory ﬁndings on admission

BiochemistryTP
6.9 g/dLAlb
2.1 g/dLT-bil
2.7 mg/dL
1.4 mg/dL
D-bil
AST
32 U/LALT
25 U/LALP
290 U/LLDH
398 U/Lγ -GTP
125 U/L
ChE
80 U/LCK
721 U/L
BUN
16.4 mg/dL
Cre0.59 mg/dL
1.3 mg/dL
UA
130 mmol/L
Na
K
3.5 mmol/L
Cl
98 mmol/LCa
8.9 mg/dL
119 mg/dL
BS
4.3 ％
HbA1c
6.59 mg/dL
CRP

Serology
KL-6SP-A
SP-D
RFANA
MPO-ANCAPR3-ANCA
Anti-ARS Ab
NT-proBNP
β -D-glucan

4,359.8 U/mL
69.2 ng/mL
313 ng/mL＜5 IU/mL
Speckled ×80＜1.0 U/mL＜1.0 U/mL（−）
134.1 pg/mL≦8.00 pg/mL

Pathogen antigens
InﬂuenzaA（−） B（−）
（−）
（−）
（−）
Blood gas analysis (room air)
pH
7.484
PaCO2
36.1 Torr
PaO2
60.5 Torr
26.8 mmol/L
HCO3−
3.7 mmol/L
BE
91.8 %
SaO2

Abnormal values are underlined. DLST: drug-induced lymphocyte stimulation tests, S.I.: stimulationindex.

り，アベマシクリブ内服は中止し，酸素療法（2 L/分）をを標的とした治療は行わないことになった．肺胞出血の開始した．Disseminated intravascular coagulation（DIC）可能性も少ないと考えた．薬剤リンパ球刺激試験（drug-の有無が議論となったが，血痰や皮下出血などの出血症

induced lymphocyte stimulation test：DLST）のために状はなく，血小板数や Hbに急激な低下はみられず，DIC

採血後，ステロイド・パルス療法［メチルプレドニゾロ278

日呼吸誌

Fig. 29（4），2020Thoracic CT 4 weeks after steroid pulse therapy.

ン（methylprednisolone）1,000 mg×3 日間］を開始．4

しかし，2018 年 11 月 30 日のわが国での発売以来，本日目より経口プレドニゾロン（prednisolone）45 mg/日剤に起因すると考えられる死亡例を含む重篤な間質性肺に移行した．一時，酸素投与量を 3 L/分に増量したが，疾患が相次いで報告され，2019 年 5 月 17 日付で厚生労働

経口ステロイド移行後 1 週目（入院第 10 病日）には 2 L/省医薬・生活衛生局医薬安全対策課長通知が発出される分に減量できた．に至った．これに伴い，2019 年 9 月には「ベージニオ® 錠

画像上も改善がみられ，プレドニゾロンを 40 mg に減適正使用ガイド 補遺 ―間質性肺疾患―」4）が刊行された．

量した．さらに 1 週後（入院第 17 病日）には酸素 1 L/分，発売元は市販直後調査を 1 年間に延長し（2018 年 11 月

プレドニゾロンは 35 mg に減量．呼吸困難の訴えはなく30 日〜2019 年 11 月 29 日），調査結果概要 5）を報告していなり，4 日後には酸素吸入を中止できた．

る．この報告によればアベマシクリブ推定使用患者 3,800

入院 4 週後の胸部 CT（Fig. 2）では右肺優位にみられ例のうち，82 例 85 件（約 2.2％）に間質性肺炎関連事象ていた間質性肺炎陰影の改善が確認できた．KL-6 はが発生している．うち，「重篤」は死亡 13 例（全体の約1,822.0 U/mLと入院時の約 40％に低下しており，SP-Dは0.3％，発症 82 例の死亡率は約 16％）を含む 46 例 49 件と48.9 ng/mLと正常化していた．しかし，胸腹水は増加し，なっている．ちなみに，今回報告した症例は入院・酸素皮下浮腫も進行していた．

投与を必要としており，「重篤」と判断されるが，発生時その後，呼吸困難の訴えや胸部画像所見の悪化はなかっ期が異なり，この調査のなかには含まれていない．

たが，肝不全が進行して入院 34 日目で永眠された．なお，

上記調査結果概要 5）によれば，発症時期は投与期間不アベマシクリブに対する DLST の結果は陰性であった．

明を除く 57 例のうち 45 例（約 79％）が 20 週以内となっ考ている．しかし，本症例のように常用量 300 mgを使用し察た後に 200 mg に変更した例や，当初から 200 mg が使用

アベマシクリブ承認時の国際共同第Ⅲ相臨床試験（MONARCH 2 試験 ，MONARCH 3 試験 ）において，1）

2）された例もあるかもしれず，累積投与量との関連は不明である．

有害事象としての間質性肺疾患は原論文中に記載されて治療としては全例でアベマシクリブの休薬が行われ，ス

い な い． 唯 一，MONARCH 3 試 験 の appendix と し てテロイド投与は 82 例中 44 例で確認されている．ステロイ

Table A2 に pneumonitis による死亡 1 例（327 例中，ド治療なし 17 例およびステロイド治療不明 21 例中からは約 0.3％）が記載されているのみである．

死亡例の報告はなく，重症度が低かったものと思われる．

また，最新の総説 でも，CDK4/6 阻害薬は乳癌の無ステロイド・パルス療法は途中移行を含めて 23 例に行増悪生存期間・全生存期間を有意に延長し，毒性は一般

われ，死亡例が 11 例（約 48％）
，軽快・回復が 9 例（約に管理容易と記載されている．

39％），未回復が 3 例となっている．ステロイド・パルス療3）

乳癌治療薬アベマシクリブによる間質性肺炎

279法への移行がなかった 15 例のうち 12 例は軽快・回復し

ちなみに，CDK4/6 阻害薬は，細胞分裂周期の制御にているが，2 例は死亡しており，経過が急激でパルス療関わる酵素を阻害することで抗腫瘍活性を示す薬剤であ法に移行する時間的余裕がなかった可能性も考えられる．

る．わが国ではアベマシクリブに 1 年先行してパルボシ

年齢別では 70 代が発症例・重篤例・死亡例とも最多クリブ（palbociclib）が発売されているが，後者も再調となっているが，アベマシクリブの投与を受けている年査が行われ，死亡 3 例を含む重篤な間質性肺疾患 30 例が齢層の母数が不明であるので，間質性肺疾患の好発しや見いだされている7）．いずれも医学誌での報告はない．なすい年代があるのかは不明である．年齢が上昇するにつお，CDK4/6 阻害薬が間質性肺疾患を生じるメカニズム

れて，発症者のうちで重篤例の占める割合が増加しておは現時点で不明である．

り，90 代では発症例 3 例がすべて重篤例で 2 例が死亡しこのような背景を踏まえて，CDK4/6 阻害薬投与開始ている．投与適応となる年齢層の考慮が必要であろう．

後に胸部単純 X 線・CT で異常所見が認められたら呼吸胸部 CT 所見は，第三者評価会議で評価が完了した 16

器専門医に相談することが推奨されている4）7）が，死亡例例の判定でdiﬀuse alveolar damage（DAD）パターン，or-の少なくない病態であり，この対応では不十分と考えら

ganizing pneumonia（OP）様，faint ground-glass opacity，れる．投与開始前に呼吸器専門医の診療を受け，間質性non-speciﬁc interstitial pneumonia様，その他（判断困難肺炎その他呼吸器疾患の既往あるいは潜在，放射線照射など）となっており ，好発部位や特徴的なパターンは同の有無，拡散能を含めた呼吸機能，KL-6 をはじめとする定できていない．CT判定を受けた死亡例 4 例全例が DAD

血清マーカーなどを十分評価したうえでの開始が望まれパターン（1 例は OP様所見も混在）となっている．我々る．投与開始後も呼吸器専門医が定期的に経過観察するの経験した症例は，上記の分類に当てはめると DAD をことも検討すべきであろう．

5）

疑わせるパターンと OP 様所見が混在しているようにみ臨床試験で優れた乳癌制御効果が示されている薬剤でえるが，ステロイド・パルス療法に良好な反応を示した．

あり，乳腺外科医と呼吸器専門医の密な連携，さらには本症例の陰影が右肺優位であったことは，右乳癌に対放射線科医・薬剤師・看護師なども含めた多職種が協力する放射線治療既往と関連している可能性がある．照射する診療体制の構築が急務である．

は 8 年前であること， 照射野とは一致しないことからradiation recall pneumonitis は考えにくい．調査結果概要 5）では放射線治療の有無に関する集計が行われていな

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

いが，関連性の解明は重要な課題と考えられる．

引用文献

ちなみに気管支肺胞洗浄液所見や，組織所見は 1 例も報告されていない．我々の症例でも患者状態および診療体制の問題から気管支鏡検査を施行することができなかった．病態を明らかにするために，症例に遭遇した場合には可能な限り気管支鏡検査，少なくとも気管支肺胞洗浄を施行することが望まれる．
DLSTが施行されたのも本症例が初めてのようである．
結果は陰性であったが，一般に DLST の陽性率は 40％程度とされており，薬剤との関連を否定する根拠にはならない．検査の反復で陽性率が高まるとの報告 6）もあるが，初回検査直後からステロイド・パルス療法を施行した本症例で反復検査は不可能であった．
なお，発売元はわが国での間質性肺炎発生を踏まえて，MONARCH 2，3 試験の再調査（社内資料を含む）を行っている4）が，合わせて 768 例のアベマシクリブ併用群で 21例（約 2.7％）の間質性肺疾患関連事象が見つかっている．フルベストラント単独群では 260 例中 1 例（約 0.4％）のみである．
また，アベマシクリブを服用した日本人集団での発現率は 101 例中 4 例（約 4.0％）で非日本人集団（667 例中 17例，約 2.5％）と有意な差はみられていない．

1）Sledge GW Jr, et al. MONARCH 2: abemaciclib in
combination with fulvestrant in women with HR+/
HER2- advanced breast cancer who had progressed
while receiving endocrine therapy. J Clin Oncol 2017;35: 2875‒84.
2）Goetz MP, et al. MONARCH 3: abemaciclib as initial
therapy for advanced breast cancer. J Clin Oncol
2017; 35: 3638‒46.
3）Spring LM, et al. Cyclin-dependent kinase 4 and 6
inhibitors for hormone receptor-positive breast cancer: past, present, and future. Lancet 2020; 395: 817‒27.
4）岩田広治，他監修．ベージニオ® 錠適正使用ガイド
補遺―間質性肺疾患―．2019 年 9 月．

5）日本イーライリリー株式会社安全管理責任者．ベージニオ®錠市販後 1 年間の間質性肺疾患発現状況に関する調査結果概要のお知らせ．2020 年 1 月．
6）中山雅之，他．複数回の DLST が被疑薬同定に有用であった propiverineによる薬剤性肺炎の 1 例．日呼吸会誌 2008；46：336‒40．
7）ファイザー株式会社．イブランス® カプセルの注意を280

日呼吸誌

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要する副作用とその対策 ─間質性肺疾患─．2019
年 8 月．

Abstract

Interstitial pneumonia caused by the cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor abemaciclib
Naohito Suzuki a, Haruhiko Nakajima a and Takashi Nakaguma ba

Department of Respiratory Medicine, Ageo Central General Hospitalb
Department of Breast Surgery, Ageo Central General Hospital

Abemaciclib, a cyclin-dependent kinase (CDK) 4/6 inhibitor, is an anti-breast cancer drug. Cases of severe interstitial pneumonia, including fatal cases, supposedly induced by this drug, have occurred in Japan. However, todate, no case has been reported in the medical journals. We present the case of a 53-year-old female who wastreated for right breast cancer for 8 years; initial treatment included radiation therapy. Abemaciclib therapy wasinitiated 6 months ago because of uncontrolled metastases. The patient subsequently developed dyspnea andwas taken to the emergency room. Thoracic imaging revealed right lung-dominant ground-glass opacities,
patchy shadows, and traction bronchiectasis. Furthermore, serum KL-6 levels were markedly elevated. Abemaciclib therapy was discontinued after admission, and steroid-pulse therapy was initiated. Thereafter, dyspnea considerably improved, pulmonary shadowing resolved, and KL-6 levels decreased markedly. However, the patientdied from progression of hepatic metastases. Thus, close collaboration between breast surgeons and pulmonologists is necessary when using CDK4/6 inhibitors.