2017 Ô 5 Č 23 Ć

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亜鉛は必須微量元素の 1 つであり、食事によって摂取された亜鉛は全身の細胞内に取り込まれ、様々な生理応答を制御するために使われます。これまでの報告から、生体内に摂取された亜鉛は、皮膚・骨・筋肉に多く蓄積されていることが知られており、これらの器官を形成する細胞で重要な働きをしていると考えられています。
私たちは毎日の食事から亜鉛を摂取していますが、何らかの原因によって生体内の亜鉛量が低下する亜鉛欠乏状態が生じると、皮膚疾患・味覚異常・生殖機能低下・免疫不全などの症状が現れることが知られています。従って、生体内の亜鉛は常に適切なレベルで調節されている必要があり、それを担う生体内の分子が亜鉛トランスポーターと呼ばれる亜鉛の輸送体です。亜鉛トランスポーターによって運ばれる亜鉛は、シグナル因子(亜鉛シグナル)として細胞内情報の伝達制御に重要な役割を果たし、様々な生理応答を調節していると考えられています[3]。
これまでに報告されている亜鉛トランスポーターの機能として、例えば、亜鉛トランスポーターZIP13 は骨などの形成に関わる増殖因子 BMP[7] や組織発生で重要な役割を持つ増殖因
子 TGF-β[8]の情報伝達制御に関わることが示されています [9]。また、亜鉛トランスポーター
ZIP10 は B リンパ球の維持と機能を制御し、獲得免疫に重要であることが分かっています[10,11]。
このように、それぞれの亜鉛トランスポーターが制御する機能には、生物学的な特異性があることが示されています[3]。しかし、亜鉛が皮膚においてどのような役割をもっているのか、特に「皮膚のコラーゲン産生や維持に亜鉛がどのように関わっているのか」については、その詳しいメカニズムは明らかにされていませんでした。

2．研究手法と成果
共同研究グループは、皮膚における役割が不明であった亜鉛トランスポーターZIP7 が、線維芽細胞に存在することを見出しました。そこで、Ⅰ型コラーゲン遺伝子が発現する線維芽細胞で Zip7 遺伝子が欠損するマウスを作製し、皮膚の特徴を解析しました。その結果、Zip7遺伝子を欠損したマウスでは皮膚の薄弱化が生じ、コラーゲン線維の顕著な減少が認められました(図 1)。さらに、皮下脂肪の減少・骨密度の低下・歯牙の形成異常・軟骨組織の異常も確認されました。これらの組織を形成する細胞はいずれも間葉系幹細胞[11]から分化することから、間葉系幹細胞における ZIP7 の役割を検証しました。間葉系幹細胞における ZIP7 の遺伝子を不活化させたところ、細胞増殖が抑制され、さらに線維芽細胞や骨芽細胞への分化誘導が著しく阻害されました。以上のことから、ZIP7 は間葉系幹細胞の増殖や分化に関係していることが示唆されました。
次に、間葉系幹細胞の増殖と分化に、ZIP7 がどのようなメカニズムで関係しているか検証しました。その結果、ZIP7 の欠損により小胞体ストレスに応答する遺伝子の増加と、細胞の増殖と分化に関連する遺伝子の減少が認められました。つまり、ZIP7 の欠損によって、小胞体ストレスを介する細胞死(アポトーシス)が亢進していることが示されました。
さらに、ZIP7 の欠損による小胞体ストレス応答の上昇が、どのようなメカニズムで起きているのか検証するために、小胞体でのタンパク質の品質管理に関わる PDI を解析しました。
その結果、ZIP7 の欠損によって小胞体内に亜鉛が過剰に蓄積していること、この過剰な亜鉛が PDI を凝集させてその活性を抑えていることが確認されました。これらの結果から、ZIP7は小胞体内の亜鉛量を調節し、PDI の活性を適正化することで、小胞体ストレス応答の上昇を制限していることが明らかになりました。
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|Bum-Ho Bin, Jinhyuk Bhin, Juyeon Seo, Se-Young Kim, Eunyoung Lee, Kyuhee Park, Dong-HwaChoi, Teruhisa Takagishi, Takafumi Hara, Daehee Hwang , Haruhiko Koseki, Yoshinobu Asada,Shinji Shimoda, Kenji Mishima, Toshiyuki Fukada
b1+26 “Requirement of zinc transporter SLC39A7/ZIP7 for dermal development to fine-tune endoplasmic
reticulum function by regulating protein disulfide isomerase”
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Journal of Investigative Dermatology 2017, DOI: 10.1016/j.jid.2017.03.031
URL: http://www.jidonline.orgK^U9IG(As|9IG(AêÏăĵ¿ÂųÂƚ ľóÀųĵÂŇŎÇ āüĉ¯¿ÂğÂƚ ¥ũľóŻĄŋÂƂÙ ¥ũľĵÂƚƠ |ƂÑĵÂŇŎöś¨Ķ®ŋÂŇŎOiRkÆ±ŇŎ±ĨĹ Õƴ.! '7ƵTELƶ088-602-8593  FAXƶ088-655-3051
fukada@ph.bunri-u.ac.jp
研究室URL;http://p.bunri-u.ac.jp/lab22/ĉ¯¿ÂğÂƚ ¥ũľóŻĄŋÂƂÙ ¥ũľĵÂƚƠ āüšÏ uƴ32 @)
TEL: 03-3784-8168
 FAXƶ03-3784-2870
mishima-k@dent.showa-u.ac.jp
研究室URL; http://www10.showau.ac.jp/~oralpath/index.html
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戸川友美（とがわTEL：088-602-8611ゆみ）

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理化学研究所 広報室（報道担当）
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ex-press@riken.jp

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＜補足説明＞[1] 共同研究グループ
深田俊幸(徳島文理大学・昭和大学・理化学研究所), Bum-Ho Bin・美島健二(昭和大学),
朝田芳信・下田信治(鶴見大学), 古関明彦(理化学研究所), 高岸照久・原貴史(徳島文理大学), Jinhyuk Bhin・Daehee Hwang(Daegu Gyeongbuk Institute of Science and Technology),
Juyeon Seo・Se-Young Kim(Amorepacific R&D), Eunyoung Lee(Korea University),
Kyuhee Park・Dong-Hwa Choi(Gyeonggi Institute of Science & Technology Promotion)[2] 参考文献： Kawamura et al., Journal of Zinc Nutritional Therapy 2014, 4: 49-52.
[3] 亜鉛トランスポーター
生体内の亜鉛の恒常性維持を担う亜鉛の輸送体で,その機能と構造的特徴から ZIP と ZnTトランスポーターに分類される。

参考文献：Hara T. et al., Journal of Physiological Sciences, 2017, 67: 283-301.
[4] 間葉系幹細胞
発生過程で中胚葉から分化する細胞であり,線維芽細胞・骨芽細胞・軟骨細胞・脂肪細胞・筋細胞などに分化する能力を有する。

[5] プロテインジスルフィドイソメラーゼ(PDI)
細胞内小器官の小胞体に存在するタンパク質であり,小胞体で産生されるタンパク質の整形に関わっている。PDI の活性が低下すると,細胞内に不完全なタンパク質が多くなり,小胞体ストレスが上昇する。

[6] 小胞体ストレス
細胞内小器官の小胞体が活動することによって,小胞体にかかる負荷(ストレス)を指す。
ストレスが軽度の場合は救済機構が働き小胞体の機能を維持するが,ストレスが過剰に蓄積した場合は,救済機構から細胞死へとスイッチが切り替わる。

[7] BMP (Bone Morphogenetic Protein)
BMP は TGF-βファミリーに含まれ,骨や血管をはじめとする様々な組織の形成に関わる増殖因子である。

[8] TGF-β（Transforming Growth Factor-β）
TGF-βは,組織発生・細胞分化・胚発生など,多方面の生理現象において重要な役割を持つ増殖因子である。

[9] 参考文献： Fukada et al., PLOS One 2008; 3: e3642[10] 参考文献： Miyai et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2014.111:11780-11785.
[11] 参考文献： Hojyo et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2014.111: 11786-11791.

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