214日呼吸誌●原3（2），2014

著

気腫を伴う慢性過敏性肺炎の臨床的検討
尾形

朋之ａ,ｂ

土屋

公威ａ

石塚

聖洋ａ

岡本

師ａ

白井

剛ａ

増尾

昌宏ａ

筒井

俊晴ａ

坂下

博之ａ

宮崎

泰成ａ

稲瀬

直彦ａ

要旨：気腫を伴う慢性過敏性肺炎（chronic hypersensitivity pneumonitis：CHP）の臨床像について，後方視的検討を行った．東京医科歯科大学医学部附属病院で診断された CHP 161 例を，気腫あり（n＝53，33％）と気腫なし（n＝108）の 2 群に分類した．気腫あり群は男性，喫煙者が多く，呼吸機能検査で％FVC，
FEV1/FVC は比較的保たれていたが，％DLco，％DLco/VA は低値を示し，また肺癌の合併率が有意に高かった．気腫を伴う CHP は combined pulmonary fibrosis and emphysema（CPFE）と類似する臨床像を示した．
キーワード：気腫合併肺線維症，慢性過敏性肺炎，肺気腫，原発性肺癌
Combined pulmonary fibrosis and emphysema, Chronic hypersensitivity pneumonitis,
Pulmonary emphysema, Primary lung cancer

緒の異同は明らかになっていない．そこで，本研究におい言て我々は，東京医科歯科大学医学部附属病院で診断した，

過敏性肺炎は，真菌胞子，細菌，鳥糞，イソシアネー
トなどの抗原を長期間吸入することにより生じるアレル
ギー性疾患である．
発症経過から急性と慢性に分類され1），気腫を伴う CHP の臨床像について検討を行った．

対象と方法

後者は感作リンパ球と抗原との反応が主体となり小葉中2002 年 1 月から 2011 年 9 月までの期間に東京医科歯

心性の線維化をきたし，進行例では蜂巣肺を形成する．

科大学医学部附属病院で診断された CHP 214 例のうち，そのため特発性肺線維症（idiopathic pulmonary ﬁbro-

胸部 high-resolution computed tomography（HRCT），

sis：IPF）に類似した画像所見を示す症例も多い．

呼吸機能検査を含めた間質性肺炎に対する評価が継続し2）〜4）2005 年に Cottin らが上肺野優位の肺気腫および下肺て行われ，診断後 2 年以上の追跡が可能であった 161 例

野優位の肺線維化を呈する 61 症例を combined pulmo-を対象として，臨床像を後方視的に検討した．CHP の

5）nary ﬁbrosis and emphysema（CPFE）として提唱した ．

診断には吉澤の診断基準を使用した6）．HRCT は 2 名のその特徴として男性，喫煙者が多いこと，呼吸機能検査

呼吸器内科専門医が個々に読影し，線維化所見が軽微なで％FVC および FEV1/FVC は比較的保たれるが，拡網状影のみの症例やすりガラス影が主体である症例など

散能，ガス交換能が著しく低下すること，肺高血圧を高は除外し，蜂巣肺もしくは牽引性気管支拡張による不可率に合併することを報告している．慢性過敏性肺炎

逆性の構造破壊が明らかな症例のみを抽出した．さらに，（chronic hypersensitivity pneumonitis：CHP） を は じ抽出された症例のうち，HRCT の大動脈弓レベルの画めとして膠原病，薬剤，塵肺，サルコイドーシスなどに像所見において視覚的評価により全肺野の 10％以上に起因する二次性の間質性肺炎は CPFE の対象から除外

気腫を認める CHP-E（＋）群と，認めない CHP-E（−）

されているが，気腫を合併した二次性間質性肺炎と群の 2 群に分類した．読影者 2 名の間で結果が一致しな

CPFE との比較はこれまでに十分検討されておらず，そかった症例は協議のうえで判断した（Fig. 1）．
臨床像の検討においては，肺癌，肺高血圧，間質性肺連絡先：土屋 公威〒113‑8519 東京都文京区湯島 1‑5‑45炎急性増悪（以下，急性増悪）の合併，急性増悪発症後の 1ヶ月生存率を検討項目とした．肺癌に関しては組織ａ診断を原則とし，病理組織検査の施行が困難であった症ｂ

例に関しては経時的な腫瘤影の増大，転移病巣の存在な

東京医科歯科大学呼吸器内科

JA とりで総合医療センター呼吸器内科（E-mail: tsucpulm@tmd.ac.jp）（Received 20 Aug 2013/Accepted 28 Oct 2013）

ど画像所見で明らかと判断された症例のみを含めた．肺高血圧は経胸壁心臓超音波検査で安静時の推定肺動脈収気腫を伴う慢性過敏性肺炎

215

Fig. 1 Representative findings of chest high-resolution computed tomography.（A）Chronic hypersensitivity pneumonitis（CHP）without emphysema shows centrilobular nodules and lack of lower zone predominance of abnormalities.（B）CHP with emphysema shows emphysema in the upper zones of the lungs along with CHP findings.（C）Combined pulmonary fibrosis and emphysema is difficult to differentiate from CHP with emphysema because typical features of CHP
may be masked by the emphysema.

縮期圧が 45 mmHg を超えるものとした．急性増悪は日り，拡散能検査（n＝153）では，％DLco 54±23％，％

本呼吸器学会（JRS）の『特発性間質性肺炎 診断と治療

DLco/VA 65±24％といずれも低値であった．

の手引き 改定第 2 版』の診断基準に従い，①1ヶ月以内

CHP 症例を HRCT 所見において気腫を有する CHP-Eの経過で呼吸困難の増強，②HRCT 所見で新たに生じ（＋）群と気腫を有さない CHP-E（−）群の 2 群に分類

たすりガラス陰影・浸潤影，③動脈血酸素分圧の低下したところ，161 例中 53 例（33％）が CHP-E（＋）群（PaO2 10 Torr 以上の低下）のすべてを認め，明らかなに分類された（Table 2）．CHP-E（＋）群では CHP-E（−）

肺感染症，気胸，肺血栓塞栓症や心不全のない場合とし群に比べて男性の割合が有意に高く（92％ vs. 52％，p

た ．検査値は平均値±標準偏差として記載した．統計＜0.0001）， ば ち 指 を 呈 す る 割 合（47％ vs. 29％，p＝

処理は GraphPad Prism の統計ソフトを用い，2 群間の0.0418），喫煙者の割合も高かった（96％ vs. 46％，p＜

比較は t 検定，Fisher 検定，χ 検定にて行い，p 値が 0.05

0.0001）．また，非喫煙者を除いた喫煙指数も CHP-E（＋）

未満の場合を有意差ありとした．

群で有意に高値であった（58±33 vs. 35±28 pack-yrs，

7）

2

結

果

p＜0.0001）．血清中の SP-D 値は CHP-E（＋）群で有意，に低値を示し（227±151 vs. 320±278 ng/ml，p＝0.0241）

対象となった CHP 161 例全体の患者背景および検査

KL-6 値も有意差には至らなかったが低い傾向を示した

所見を Table 1 に示した．年齢は 65±10 歳，男性 105（1,484±1,096 vs. 1,855±1,559 ng/ml，p＝0.0958）．年齢，例（65％），
喫煙歴は 102 例（63％）の患者が有していた．

間質性肺炎の重症度および CHP の原因には 2 群間で差

間質性肺炎の重症度を厚生労働省特定疾患認定基準に定はみられなかった．呼吸機能検査では CHP-E（＋）群は％められている IPF の重症度判定に準じて判定をしたとFVC 82±18％，FEV1/FVC 78±9％と平均値が基準値

ころ，I 度：51％，II 度：20％，III 度：19％，IV 度：10％以上であり，拡散能は％DLco 54±25％，％DLco/VA

であった．CHP の原因は鳥関連が 134 例，住居関連が56±22％と低値を示した．CHP-E（＋）群では CHP-E（−）

27 例であり，塗装工肺や農夫肺などは含まれていなかっ群と比べて％FVC が有意に高く，FEV1/FVC および％

た．呼吸機能検査では，FVC 2.33±0.78 L，％FVC 68±

DLco/VA が有意に低かった．

19％，FEV1/FVC 83±8％と拘束性障害のパターンであ当院にて同時期に画像所見などが CHP-E（＋）群と

日呼吸誌

216

Table 1

3（2），2014

Characteristics of 161 patients with chronic hypersensitivity pneumonitis

Etiology: bird/home（n）
Age（yrs）
Male/female（n）
Body mass index（kg･m−2）
Smoking status（％）
Smoking history（packs-yrs）
KL-6（U/ml）
SP-D（ng/ml）
Disease severity by JRS classification（I/II/III/IV）*（％）
FVC（L）％FVC（％）
FEV1（L）
FEV1/FVC（％）
DLco†（ml/min/Torr）％DLco†（％）
DLco/VA†（ml/min/Torr/L）％DLco/VA†（％）

134/2765±10（34‑81）
105/5623.8±3.163％
29±34
1,752±1,431289±246
51/20/19/10
2.33±0.7868±19
1.90±0.6183±89.30±4.0454±23
2.98±1.1565±24*n＝144. †n＝153. Data are presented as mean±SD, unless otherwise stated. n, number; bird,
bird-related hypersensitivity pneumonitis; home, home-related hypersensitivity pneumonitis.

Table 2

Characteristics and pulmonary function tests

Etiology: bird/home（n）
Age（yrs）
Male/female（n）
Body mass index（kg･m−2）
Smoking status（％）
Smoking history（packs-yrs）
Clubbed finger¶
KL-6（U/ml）
SP-D（ng/ml）#
Disease severity（I/II/III/IV）（％）％FVC（％）
FEV1/FVC（％）％DLco‡（％）％DLco/VA‡（％）

CHP-E（＋）（n＝53）CHP-E（−）（n＝108）43/10
66±9（38‑79）49/4
24.4±2.496％58±33（n＝51）
47％
1,484±1,096
227±151
46/19/22/13
82±18
78±9
54±25
56±22

91/17
64±10（34‑81）
56/52*
23.5±3.446％*35±28（n＝50）*
29％*
1,855±1,559
320±278*
54/21/17/8
62±16*
86±6*
54±22
70±25*

CPFE（n＝52）
68±8（46‑87）49/3
24.0±3.6100％65±31（n＝52）†
1,007±696†
152±91†45/15/15/25
91±18†
73±11†
53±27
49±26

Data are presented as mean±SD, unless otherwise stated. *p＜0.05 vs. Group CHP-E（＋）. †p＜0.05 vs.
Group CHP-E（−）. ¶Group CHP-E（＋）: n＝47; Group CHP-E（−）: n＝95. #Group CHP-E（＋）: n＝46;
Group CHP-E（−）: n＝98; Group CPFE: n＝47. ‡Group CHP-E（＋）: n＝49; Group CHP-E（−）: n＝104;
Group CPFE: n＝42. n, number; CHP-E（＋）,chronic hypersensitivity pneumonitis with emphysema; CHP-E（−）, chronic hypersensitivity pneumonitis without emphysema; CPFE, combined pulmonary fibrosis andemphysema.

同じ基準を満たした原因不明の気腫合併間質性肺炎 52

気 管 支 肺 胞 洗 浄 液（bronchoalveolar lavage ﬂuid：

例 を CPFE 群 と 分 類 し て 比 較 検 討 を 行 っ た と こ ろ，

BALF）の結果を Table 3 に示した．CHP-E（＋）
群 38 例，CPFE 群においては CHP-E（＋）群と同様に男性，喫CHP-E（−）群 89 例に検査が施行された．CHP-E（＋）

煙者が多く，呼吸機能で％FVC と FEV1/FVC の平均群ではリンパ球の割合が低く（13.6％ vs. 25.0％，
p＝0.0360），

値がいずれも基準値以上であった．一方，KL-6，SP-D

マクロファージ（76.4％ vs. 65.9％，p＝0.0380），好酸球

値は CHP-E（＋）群において CPFE 群と比較して有意（3.0％ vs. 1.7％，p＝0.0337）の割合が高かった．CD4/に高く，呼吸機能は％FVC が低く，FEV1/FVC が高い

CD8 比は両群間に差はみられなかった（3.7 vs. 3.8，p＝結果を示した（Table 2）．

0.4678）．

気腫を伴う慢性過敏性肺炎

Table 3Macrophages（％）
Lymphocytes（％）
Neutrophils（％）
Eosinophils（％）
CD4/CD8 ratio

217

Bronchoalveolar lavage fluid findings

CHP-E（＋）（n＝38）CHP-E（−）（n＝89）

p value76.4±37.8
13.6±13.8
7.0±9.3
3.0±4.2
3.7±3.665.9±34.1
25.0±23.9
7.1±11.2
1.7±2.5
3.8±3.4

0.03800.03600.5716
0.03370.4678

Data are presented as mean±SD.

Table 4Lung cancer
Pulmonary hypertension
Acute exacerbation（AE）
1-month survival after AE

Incidence of complications

CHP-E（＋）（n＝53）CHP-E（−）（n＝108）CPFE（n＝52）

13/53（24.5％）
6/39（15.4％）
13/53（24.5％）
5/13（38.5％）

5/108（4.6％）*
21/86（24.4％）
31/108（28.7％）
5/31（16.1％）

27/52（51.9％）*
11/35（31.4％）
7/52（13.5％）
3/7（42.9％）

Data are presented as the number（％）of patients. *p＜0.05 vs. Group CHP-E（＋）.

Table 5

Histological types of lung cancer

Location of cancer（lower lobe）
Location of cancer（peripheral type）
Adenocarcinoma
Squamous cell carcinoma
Small cell carcinoma
Large cell carcinoma
Adenosquamous carcinoma

CHP-E（＋）（n＝12）

CPFE（n＝25）

4（33.3％）10（83.3％）
5（41.7％）4（33.3％）2（16.7％）1（8.3％）
0（0.0％）

11（44.0％）24（96.0％）5（20.0％）15（60.0％）4（16.0％）0（0.0％）
1（4.0％）

Data are presented as the number（％）of patients.

合併症の頻度を Table 4 に示した．CHP 全例中，肺ることが特徴的であった．気腫と線維化のどちらに肺癌

癌が 11.2％（18/161 例），
肺高血圧が 21.6％（27/125 例），の発生が多いかについては，両者が混在している症例が急性増悪が 27.3％（44/161 例）に認められた．2 群間の多く分類は困難であったが，末梢型肺癌の発生部位に関

比較では肺癌の合併頻度が CHP-E（＋）群で有意に高しては上葉/中葉が 6 例，下葉が 4 例で差は認めなかった．

かった（24.5％ vs. 4.6％，p＜0.0001）．肺高血圧および急性増悪の発生率に関しては2群間で差を認めなかった．

考察

また急性増悪発症後の 1ヶ月生存率に関しては有意差に気腫と間質性肺炎を合併する病態に関しては，1991

は至らなかったが CHP-E（＋）群で高い傾向にあった年に発刊された『びまん性肺疾患診断の手引き 第三次（38.5％ vs. 16.1％，p＝0.1311）．CHP-E（＋）群に合併

改訂版』において慢性非定型例（B 群）として記載があした肺癌 13 症例 14 病変（小細胞癌の診断から 3 年 4ヶり8），我が国において以前から認識されているものであっ月後に対側肺に腺癌を発症した 1 例を含む）のうち，患た．2005 年 Cottin らが CPFE の概念を提唱し5）その特者が積極的な検査，治療を希望しなかった 2 病変を除く

徴を明瞭化して報告して以来，再びその病態に関心が集

12 病変の組織型を Table 5 に示す．腺癌が 5 例（41.7％）

まりそれ以降多くの研究が報告されている．現時点でと最も多く，扁平上皮癌 4 例（33.3％），小細胞癌 2 例

CPFE には明確な診断基準がないため，報告によって対（16.7％），大細胞癌 1 例（8.3％）であった．大部分の癌

象症例の気腫の程度や呼吸不全の重症度などがさまざま

は気腫，線維化のいずれかを発生母地としており，扁平であるが，いずれの報告にも共通する特徴として，①男

上皮癌および小細胞癌においても全例が末梢型肺癌であ性が多いこと，②喫煙者が多いこと，③呼吸機能検査で％

218

日呼吸誌

3（2），2014

FVC および FEV1/FVC が正常値を示すのに対して％より慎重に肺癌発生に注意して経過観察を行う必要があDLco，％DLco/VA が著明に低下していることなどがると考えられる．肺癌の組織型に関しては CHP-E（＋）

あげられる5）9）〜15）．今回の検討対象である CHP-E（＋）

群では扁平上皮癌の割合が 12 例中 4 例（33.3％）と全群では男性が 92％，喫煙者が 96％と大部分を占め，患体の 3 割程度であったのに対して，CPFE 群は 25 例中

者背景において既報告のCPFEと共通の特徴がみられた．

15 例（60.0％）と過去の報告と同様に扁平上皮癌が半数

また，呼吸機能検査においても％FVC，FEV1/FVC が以上を占めており，2 群間で組織型の傾向に違いがみら

正常値を示し，拡散能では％DLco，％DLco/VA が低れた．今回の研究では病理組織の検討は行わなかったが，値を示すという特徴も類似していた．CPFE においては，

伊藤らが CPFE の発癌母地として気腫非合併 IPF とは

生理学的な面からみて肺気腫による閉塞性障害と間質性異なる線維化を伴った気腫の存在を指摘しているよう肺炎による拘束性障害が相殺される形となることによっに11），発癌母地の病理組織が両群で異なる可能性は考えて，スパイログラムにおける異常値がマスクされると推られる．

測されているが，画像所見で気腫と線維化を併存する点

肺高血圧の合併に関しては CPFE では単独の IPF とは間質性肺炎の原因にかかわらず共通しているため，間比較して高いことが知られている5）12）13）．Cottin らは診断

質性肺炎の病因や病態が異なっても同様の呼吸機能検査時点で 47％の症例に肺高血圧を認め，経過のなかで最所見を示すことは当然と考えられる．また，
CHP-E（＋）

終的には55％の症例が肺高血圧を合併したと報告した5）．

群は血清中 SP-D 値が有意に低く，KL-6 値も低い傾向

肺高血圧の正確な評価には右心カテーテル検査が必要でにあり，CPFE 群により近い結果を示したが，CHP-E（＋）

あるが，侵襲性などの面で今回の検討では大部分の症例

群では気腫に伴う構造破壊のために機能している肺胞自が未施行であったため，経胸壁心臓超音波検査による診体が減少していることがその原因の一つとして推測され断とした．基準値のカットオフには Cottin らと同じ値

る．

を用いたが，CHP-E（＋）群における肺高血圧の合併はその他の特徴として CPFE では肺癌の合併率が高いこ

15.4％と Cottin らの報告に比べると低く，当院におけるとが知られている9〜12）16）．Kitaguchi らの報告では CPFE

CPFE 群と比べても低い傾向にあった（15.4％ vs. 31.4％，

患者 47 例中 22 例（46.8％）に肺癌を合併し，組織型は

p＝0.0591）．

扁平上皮癌が 12 例（54.5％）と最多であった ．伊藤ら

急性増悪の合併に関しては CPFE が IPF 単独と比べの報告でも 35 例中 18 例（51.4％）と高率に合併し，組て発症頻度に差があるか一定の見解は出ていない

織型は扁平上皮癌が 7 例（38.9％）で最多であった11）．

が9）11）12）16），CHP においても急性増悪を発症することが当院の CPFE 群も 27 例（51.9％）と高率に肺癌を合併し，以前から知られており検討項目の 1 つとした18）．CHP-E

組 織 型 が 診 断 で き た 25 例 の 中 で 扁 平 上 皮 癌 が 15 例（＋）群では 24.5％（13/56 例）に急性増悪の発症を認め，（60.0％）と最も多かった．CHP 症例における肺癌の合1 例は肺癌に対する化学療法の関与も疑われた．発症頻併に関する検討としては東京医科歯科大学呼吸器内科か度は CHP-E（−）群と比べて同程度であり，CPFE 群

らの Kuramochi らによる報告があるが，CHP 104 例をとの間にも有意差は認めなかった．しかし，CHP-E（＋）

対象に検討を行ったところその合併率は11例（10.6％）と，群では有意差には至らなかったものの CHP-E（−）群

通 常 の IPF と 同 程 度 で あ っ た17）． 本 研 究 に お い てと比べて急性増悪発症後の 1ヶ月生存率が高い傾向にあCHP-E（＋）群における肺癌の合併率は 53 例中 13 例り（38.5％ vs. 16.1％），それは CPFE 群でも同様であった．

（24.5％），CHP 全体では 161 例中 18 例（11.2％）であっ

急性増悪を発症した際に組織検体を採取することは困難

た．CHP-E（＋）群における肺癌の合併率は CHP-E（−）

であることが多いため，実際の病理所見を検討すること群と比較すると有意に高かったが，CPFE 群と比べるとは難しいが，CHP-E（＋）群および CPFE 群で発症し有意に低い結果であった（24.5％ vs. 51.9％，p＜0.0049）．

た急性増悪の中には一般的な急性増悪の病理所見とされその原因として，CHP-E（＋）群と CPFE 群とでは喫る diﬀuse alveolar damage（DAD）以外に治療反応性

煙指数に差がみられており，喫煙が後者でより強く影響の良い organizing pneumonia（OP）などのパターンもした可能性がある．また，診断時から肺癌の合併を認め含まれている可能性が考えられる．

10）た症例の多くは，肺癌に対する診療が優先され間質性肺

今回の結果をまとめると，気腫を合併した CHP 症例

炎の原因精査が十分でなかった可能性があり，原因不明

は男性，喫煙者が多く呼吸機能も CPFE と共通する特の間質性肺炎として CPFE 群に含まれている可能性が徴を示した．しかし，肺癌の合併率については当院の考えられる．現時点では CPFE が高率に肺癌を合併す

CPFE 症例と比較すると有意に低い結果であり，また肺る特有の機序を有するかについては一定の結論が出てい癌の組織型や肺高血圧の合併率についても CPFE と異ないが，いずれにしろ気腫合併の間質性肺炎症例では，なる傾向が示唆された．この結果について結論を出すに気腫を伴う慢性過敏性肺炎

は今後の症例の蓄積が必要である . 本研究の課題として
は，後方視的研究であること，CHP 症例のなかから
HRCT 所見によって対象群を選別していること，CHP
はもともと気腫性変化をきたしやすいことが知られており19）20），同じ CHP-E（＋）群のなかでも気腫の発現機序が喫煙による気腫とは異なる症例が混在している可能性があること，などがあげられる．気腫を合併した二次性
間質性肺炎としては膠原病肺や塵肺の報告が過去にあるが21）22），CHP を対象とした報告はなく，本研究が CPFEの病態解明の一助となることが期待される．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

219

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日呼吸誌

3（2），2014

Abstract

Clinical characteristics of chronic hypersensitivity pneumonitis with emphysema
Tomoyuki Ogata a,b, Kimitake Tsuchiya a, Masahiro Ishizuka a, Tsukasa Okamoto a, Tsuyoshi Shirai a,
Masahiro Masuo a, Toshiharu Tsutsui a, Hiroyuki Sakashita a, Yasunari Miyazaki a and Naohiko Inase aaDepartment of Integrated Pulmonology, Tokyo Medical and Dental Universityb
Department of Respiratory Medicine, JA Toride Medical CenterIn this study we retrospectively analyzed the clinical characteristics of chronic hypersensitivity pneumonitis（CHP）with emphysema. Patients with CHP（n＝161）diagnosed at our hospital were classified into two groups:
CHP with emphysema［CHP-E（＋）group］and CHP without emphysema［CHP-E（−）group］.The CHP-E（＋）
group consisted of 53 cases（33％）and had a higher frequency of men（92％）and a higher frequency of smokers（96％）. The ％DLco（54±25％）and ％DLco/VA（56±22％）in pulmonary function tests were low, while ％FVC
（82±18％）and FEV1/FVC（78±9％）were normal. There were no differences between groups in the incidences of pulmonary hypertension or acute exacerbation of interstitial pneumonia, and the incidence of lung cancer
was significantly higher in the CHP-E（＋）group than in the CHP-E（−）group（24.5％ vs. 4.6％, p＜0.0001）.The
CHP-E（＋）group manifested features observed earlier in patients with combined pulmonary fibrosis and emphysema.