神戸薬科大学

若手研究者支援枠

神戸薬科大学

研究・事業の特徴（新規性、独自性

事業実施期間：開始 平成31年4月1日〜終了 令和3年3月31日

申請者役職・氏名

薬品物理化学研究室・講師

佐野紘平

研究 ・ 事業名

がんのセラノスティクスに資する薬剤開発
交付申請内容等）

研究・事業により期待される効果

先述の通り、臨床利用される水溶性ポリマーは多数存在す

がんは死因の第一位で、全体の約3割を占めており、がんにるが、それ自体を疾患（がん）標的薬物送達キャリアとして利用対する施策として平成24年に発表されている「がん対策推進した例は殆ど報告されていない。
また、本研究で提案するよう基本計画」
において、その早期発見、治療法の更なる充実、ケアな、熱によるポリマーの凝集特性を利用する薬剤設計、さらに等の重要性が求められている。
さらに、平成26年3月には「がはそれに基づくがん治療法は報告されておらず、非常に独創的ん研究10カ年戦略」が策定されたが、その戦略のひとつとしてな着眼に基づくものであり、高分子化学、創薬化学、生命科学、“患者に優しい新規医療技術開発に関する研究”が推進され、放射線科学、薬物動態学の領域に渡る新しいがん治療法の構その中に次世代ドラッグデリバリーシステム製剤の開発が挙築を目指したものである。
申請者はこれまでに、抗体、ナノ粒子、げられている。本研究の目的でもあるように、がんの化学療法ポリマー等の高分子を用いたイメージングおよび治療研究ににおいて、抗がん剤の生体内分布を量的かつ時空間的に制御従事した経験を有しており（ACS Nano, 7:717 (2013)、Mol

し、がん特異的な治療効果を達成することは、がんの根治に繋Cancer Ther, 13:426 (2014)、 J Nucl Med, 58:1380

がるのみならず、正常組織における副作用を低減し、患者の苦(2017) 他）、本研究ではこれらの技術を活かして“がんのセラノ痛の軽減と療養生活の質の維持向上に貢献するものと期待さスティクスに資する薬剤開発”に取り組む。

れる。

申請者は最近、PEG、ポリオキサゾリン（POZ）、ポリサルコシ

特に申請者は、POZの側鎖を化学的に構造修飾し、複数の蛍また、これまでに様々な研究領域で開発されてきた数多くのン（PSar）が、がん組織への薬物送達キャリアとして有用であ

光色素および放射性同位元素を導入することで、蛍光／光音響ポリマーの中には、疾患（がん）への標的性や熱応答凝集性をポリエチレングリコール（PEG）をはじめとする生体適合水ることを報告してきた。興味深いことに、PSarは投与後早期か／核医学マルチモダリティイメージング剤としての有用性を報含む特徴的な物理化学的特性を持つ可能性のあるもの（ス

溶性ポリマーは、医薬品の可溶化剤や安定化剤等として臨床ら高いがん集積性を示す等、ポリマーの分子構造学的特徴が告してきた（Sci Rep. 6:33798 (2016)、マートポリマー）が存在すると考えている。本研究では、スマー利用される一方で、水溶性ポリマー自体ががん組織に集積性がん集積性に影響を及ぼす可能性を認めた。本研究では、様々

ACS Appl Polym Mater. 1: 953 (2019)）。
これらと同様に、トポリマーを母核とするがんのセラノスティクス薬剤の創薬基を示すか否かについては殆ど明らかにされておらず、未開拓のなポリマーの放射性標識体を開発し、それらのがん細胞への今回開発するポリマーにがん標的薬剤等の機能性分子を導入盤を形成するという新たな研究領域を拓き、高分子材料を医研究領域である。本研究では、水溶性ポリマーが、がんへの薬取込み機構および生体内放射能分布を解析することで、がんすることで、がんへの薬剤集積性の更なる向上が期待される。

療分野に幅広く適用する道筋を築くことが出来るものと考えら

物送達キャリアとして幅広く展開できる可能性に着目し、様々への能動的な集積性を示すポリマーを見出すとともに、得られまた、イメージング剤をポリマーに導入することで、加温時のれる。本研究課題の達成により、がん部位特異的な高い診断・な分子構造的特徴を有する水溶性ポリマーを合成し、それらた知見を基に、その分子構造学的な特徴について詳細に検証

シグナル上昇を指標とした治療効果予測が可能となり、診断治療効果が期待できると同時に、効率的かつ適切な治療実施のがん集積性を含む生体内分布について詳細に検討する。
さする。

から治療への効率的なワークフローを構築できると考えられ推進により、治療効果の向上、より効果的で安全性の高い個別改良の促進への寄与が期待される。

研究·事業の目的及び意義

らに、水溶性ポリマーの特徴のひとつである熱応答凝集作用に一方、水溶性ポリマーの熱応答凝集作用に着目し、図1に示る。
さらに、近年高い注目を集めるα線放出核種あるいは他の着目し、熱をトリガーとしたがん組織へのポリマー送達量の増すように、抗がん剤修飾ポリマーを（A）腫瘍内投与して体温条抗がん剤等を導入することで、治療の適用範囲が広がるものと強、ならびに抗がん剤結合体を用いるがん治療の可能性を検件で凝集・滞留させる、また、（ B）温熱療法等の手法と組み合考える。

証する。以上の検討により、水溶性ポリマーを基盤とするがんのせて、静脈内投与したポリマーをがん部位に集積させる手段をセラノスティクス（治療 Therapeutics＋診断 Diagnostics）

考え、がん組織特異的に抗がん剤を高く集積させる新たな薬剤を開発し、がん診断・治療分野の発展に寄与することを目がん治療法の構築を目指す。本研究で得られる成果はこの分的とする。

野を先導し、生体適合水溶性ポリマーを母核とするがんのセラ（図1）ノスティクス薬剤開発の基盤構築に貢献できるものと考える。

研究・事業の方法及び手段
本研究では、がんのセラノスティクス薬剤の開発を以下のように達成する。
(i)臨床応用を見据えて、生体適合性の良好なポリオリゴエチレ
ングリコールメタクリレート（POEGMA）誘導体等を母核とする放射性標識体を合成し、その物性を評価する。
(ii)がん細胞への取り込み機構および体内動態を詳細に評価し、がんを標的とするインビボ診断薬としての可能性を検証する。
（Diagnostics）(iii)水溶性ポリマーの特長のひとつである熱応答凝集作用を利用した、がん治療用薬剤としての有効性について評価する。
（Therapeutics）

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助成金成果抄録集

助成金成果抄録集2

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実績報告内容たPOZ誘導体を新たに合成し、それを用いたがん治療実験を実施した。Colon26細胞を腰背部に移植したマウスを用い、事さ前にがん部位を加温した後、90Y標識POZ誘導体を投与し、研究・事業により期待される効果/神戸医療産業都市の発展に与える効果

らにがん部位を42℃で1時間加温した。その後、がんのサイズがんに対する施策として発表されている「がん対策推進基本

導体が比較的がんへ高く集積し、良好ながん対正常組織比をを経時的に測定することで抗腫瘍効果を調べるとともに、副作計画」
や「がん研究10カ年戦略」
において、がんの早期発見、治示したことから、これを用いてポリマー側鎖のEG鎖長の影響に用評価として体重測定および血球数測定を実施した。非処置療法の拡充、さらには、患者に優しい新規医療技術開発の推ついて評価した。EG鎖長が長いPOEGMA誘導体[2,8]は肝臓あるいは90Y標識POZ投群、加温群（90Y標識POZの投与なし）進が重要だとされている。次世代ドラッグデリバリーシステム

本研究では、がんの高精度な診断および治療（セラノスティへ高く集積した。一方、EG鎖長に依らず、POEGMA誘導体は与群（加温処置なし）と比較して、加温処置と90Y標識POZの投製剤の開発に対する期待は高く、がんの化学療法において、抗クス）に資するポリマー型薬剤の開発を目的とし、以下の方法

がんへ高く集積したが、特にEG鎖長が比較的短いPOEGMA与を組み合わせた群で腫瘍の成長がより効果的に抑制された。

がん剤の生体内分布を量的かつ時空間的に制御し、がん特異に従い研究を進めた。

誘導体が良好ながん対正常組織比を示した。
これらの検討をまた、そのがん成長抑制効果は投与放射能量依存的であった。

的な治療効果を達成することは、がんの根治に繋がるのみなら①臨床応用を見据えて、生体適合性の良好なポリオリゴエチ

踏まえ、分子量が20kDaかつEG鎖長が[2,3]もしくは[2,4]の90Y標識POZ投与群を含むすべての群において、体重の減少はず、正常組織における副作用を低減し、患者の苦痛の軽減と療

レングリコールメタクリレート（POEGMA）誘導体等を母核

POEGMA誘導体が、がん診断用薬剤のキャリアとして有効で見られず、また、白血球数にも大きな減少は認められなかった。

養生活の質の維持向上に貢献するものと考えられる。実際、本とする放射性標識体および蛍光標識体を合成し、その物性ある可能性を示した。そこで、最適化されたPOEGMA[2,3]の90以上の結果より、温熱療法と Y標識POZの投与を組み合わ研究課題において、ポリマーを基盤とする放射性薬剤開発をを評価した。

蛍光標識体を担がんマウスに投与し、プローブのがんへの集せることで、重篤な副作用を伴うことなく、高いがん治療効果推進し、既存治療法である温熱療法との組み合わせにより、重積をインビボ蛍光イメージングにて評価した結果、投与後早期を達成できる可能性が示された。なお、
これらの研究成果は、篤な副作用を伴うことなく、高い抗がん作用を示す可能性を明にがんが明瞭に描出された（図2B）。

2019年 10月の第 69回日本 薬 学 会 関 西 支 部 総 会・大 会 、らかとした。ポリマーに対する化学修飾の容易性の観点から、2019年11月の第59回日本核医学会学術総会、2020年3月

今後様々な抗がん剤（近年注目を集めているα線放出核種等）の日本薬学会第140年会において発表した。

を導入し、より高いがん治療効果を示す薬剤開発へと繋げて研究・事業の方法及び手段②がん細胞への取り込みおよび体内動態を評価し、がんを標的とする診断薬としての可能性を検証した。
③水溶性ポリマーの特長のひとつである熱応答凝集作用を利

なお、上記の研究成果は、2020年3月の日本薬学会第140用した、がん治療用薬剤としての有効性について評価した。

年会、2020年8月の第36回日本DDS学会学術集会、2021年3月の日本薬学会第141年会において発表した。
また、ACS

以上、本研究は、POEGMA、POZ誘導体を用いたがんのセAppl Polym Mater誌（4, 4734-4740(2022)）に論文報告

ラノスティクス薬剤の開発を行った。POEGMA誘導体についまた、これまでに様々な研究領域で開発されている多くのポした。ては、その放射性標識体および蛍光標識体を新たに合成し、がリマーの中には、疾患への標的性や特徴的な物理化学的特性

P OZ 誘 導 体については、これまでに、その蛍 光 標 識 体がん診断薬のキャリアとして最適なポリマー構造を見出したことを持つものが存在すると考えており、これらのポリマーを母核EPR効果を介してがん組織へ高く集積することを報告しているから、一定の目標を達成できたと考えている。
また、熱に応答しとするがんのセラノスティクス薬剤の創薬基盤を形成すること

本研究では、「 水溶性ポリマーを母体とするがんの診断薬お（Sci Rep, 2016、ACS Appl Polym Mater, 2019）。本研

凝集するPOZ誘導体を用いて、がんの温熱療法と組み合わせができれば、高分子材料を医療分野に幅広く適用する道筋をよび治療薬（セラノスティクス薬剤）の開発」
を目的とし、臨床応究においては、POZ誘導体のがん集積性のさらなる改善を目ることで高いがん増殖抑制効果を示す、新たながん治療法の築くことができると期 待できる。本 研 究では 、今 回 新たに用を見据えて、生体適合性が良好な、POEGMA誘導体および指し、側鎖にがん標的認識部位（葉酸）を導入した薬剤を開発開発に成功した。
さらに、POZ誘導体についてはFA受容体にPOEGMA誘導体ががん細胞に対して能動的に取り込まれるPOZ誘導体を基盤とする薬剤開発を進めた。

した。まず、POZ骨格に葉酸誘導体および蛍光色素を順次反対する分子標的性を持たせた薬剤を開発し、卵巣がんの検出可能性を見出し、診断薬のキャリアとしての有効性を示すこと応させることにより目的の薬剤を合成した。本薬剤は、インビトに成功するなど、目標以上の成果を得ることができた。一方で、に成功したが、治療薬への展開も大いに期待できる。今後、ポPOEGMA、POZ誘導体を基盤とするがん診断用薬剤の開発

ロにおいてFA受容体を高発現する卵巣がん細胞に高く取り込事業化に向けての企業との話し合いは進んでおらず、今後の課リマー材料を所有される神戸市の企業との連携を深め、より革題である。

新的なポリマー型薬剤の開発を推進することで、神戸発「ポリ研究・事業の内容及び目標達成状況いけるものと期待できる。

ポリマー側鎖にエチレングリコール（EG）鎖をブラシ状に配まれ、また、その取込みは過剰量のFAの同時添加により抑制さ列した構造を有するPOEGMA誘導体（図1）とその放射性標れたことから、FA受容体特異的な結合が示唆された。
さらに、マーを基盤とする医薬品開発産業」の発展に貢献できるものと識体および蛍光標識体を合成した。
いずれも高い収率で得るこ

インビボ蛍光イメージング実験において、本プローブが腹膜播考えている。とに成功した。

種した卵巣がんを検出できる可能性を認めた（図3）
ことより、

まず、P O E G M A 誘 導 体 について、マウス結 腸 がん細 胞葉酸受容体を標的とするがん蛍光イメージング用薬剤として（Colon26）への取り込みを蛍光顕微鏡により評価した結果、有用である可能性が示された。なお、これらの研究成果は、比較対照であるPEG誘導体と比べて顕著に高い細胞内取り込

2 0 1 9 年 1 0月の第 6 9回日本 薬 学 会 関 西 支 部 総 会・大 会 、みを認めた。
これにより、POEGMA誘導体のがん細胞への取り2020年3月の日本薬学会第140年会、2020年10月の第込みにおける能動的な輸送経路の関与が示唆された。続いて、

7 9 回日本 癌 学 会 学 術 総 会において発 表した。また、A C S

C o l o n 2 6 細 胞 を 移 植した 担 が んマウスに 放 射 性 標 識Appl Polym Mater誌（3, 4889-4895(2021)）に論文報

POEGMA誘導体を投与し、生体内放射能分布を評価した（図告した。

2A）。その結果、POEGMA誘導体の分子量が増加するにつれて、血中滞留性が延長する傾向を認めるとともに腎臓への集積

3

POZ誘導体を基盤とするがん治療用薬剤の開発が低減し、肝臓や脾臓への集積が増加した。
また、20kDa以上

POZについては、がん組織を加温処置した場合、熱に応答しの分子量域において、POEGMA誘導体はがんへ高く集積し、た凝集効果を介して、がんへのポリマー送達量が2倍程度増加

主にEnhanced Permeability and Retention（EPR）効果することを報告している（Mol Pharm, 2018）。本研究では、を介したがん集積が示唆された。特に20kDaのPOEGMA誘で標識し治療用放射性同位元素であるイットリウム-90（ 90Y）

助成金成果抄録集

助成金成果抄録集4

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今後の展開がんへの集積を確認したPOEGMA誘導体およびPOZ誘導体については、種々のがん細胞を用いて取り込みメカニズムやがん組織への集積性の違いについて詳細な評価を進めていきたい。POZ誘導体については良好ながん治療効果を示すことが出来たが、POEGMA誘導体についても同様の検討を行っていきたいと考えている。
今現在、本研究で開発したポリマー型プローブの事業化検討に向けて開発企業の選定には至っていない。早急に企業との話合いを進め、ポリマー型セラノスティクス薬剤開発の方向性を協議し、より最適な薬剤開発へと繋げていきたい。

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助成金成果抄録集

助成金成果抄録集6