日呼吸誌●症7（4），2018229

例婦人科悪性腫瘍を合併した抗 ARS 抗体陽性間質性肺炎の 3 例
横井伊藤英人ａ浩ｂ

春田
町田由貴ｂ
和彦ｂ

和田裕紀子ｂ
松尾正樹ｂ

要旨：症例は，抗アミノアシル tRNA 合成酵素（ARS）抗体陽性の間質性肺炎の 3 例．悪性腫瘍のスクリーニングで，2 例は子宮頸癌，1 例は子宮体癌の合併が認められた．全例，間質性肺炎の治療経過は良好であったが，1 例は悪性腫瘍の進行のため死亡した．これまで，抗 ARS 抗体は悪性腫瘍の合併が多いとはされていないが，明確な見解は定まっていない．今回，単施設で短期間に婦人科腫瘍を合併した抗 ARS抗体陽性の間質性肺炎を 3 例経験したため報告する．
キーワード：抗アミノアシル tRNA 合成酵素（ARS）抗体，間質性肺炎，悪性腫瘍，婦人科腫瘍
Anti-aminoacyl tRNA synthetase (ARS) antibody, Interstitial pneumonia,Malignancy, Gynecological tumor

緒言嗽が出現し，改善がないため同年 10 月に中部労災病院を受診した．身体所見では両下肺野背側に捻髪音を聴取し抗アミノアシル tRNA 合成酵素（ARS）抗体は多発性た以外に異常はなく，皮疹や筋把握痛を認めなかった．

筋炎（polymyositis：PM）や皮膚筋炎（dermatomyosi-

動脈血液ガス分析（室内気）では pH 7.46，PaO2 63.7 Torr，tis：DM）患者にみられる自己抗体であり，陽性例ではPaCO2 33.4 Torr，HCO3− 23.7 mmol/L と低酸素血症を認

間質性肺炎や多関節炎，手指の角質化と色素沈着などをめ，同日に入院となった．胸部単純 X 線写真（図 1a-1）

高頻度で認め，抗 ARS 抗体症候群と呼ばれる 1 群を形成

では両下肺野に網状影を認め，胸部 CT写真（図 1a-2）でする1）．一方で近年 PM/DM 患者の悪性腫瘍の合併は抗は両側下葉優位に浸潤影，すりガラス影を認め牽引性のtranscriptional intermediary factor-1γ（TIF-1γ）抗体陽性

気管支拡張も伴った．抗 ARS抗体陽性（EIA法：203.0），群で多いとされており ，現在までに抗 ARS 抗体陽性と抗 Jo-1 抗体陽性，CPK 814 U/L と軽度上昇を認め， 抗悪性腫瘍との関連を明確に示唆する報告はない．しかし

ARS抗体に関連した間質性肺炎と診断した．経験的にメ

今回中部労災病院で比較的短期間に婦人科悪性腫瘍を合チルプレドニゾロン（methylprednisolone：mPSL）によ2）併した抗 ARS 抗体症候群を 3 例経験したので報告する．

症例るステロイドパルス療法（1,000 mg×3 日間）を行い，後治療として mPSL 30 mg/日とシクロスポリン（cyclosporin）150 mg/日を投与した．治療反応性は良好であり，【症例 1】

呼吸状態と画像所見ともに改善傾向を認めた．筋症状は患者：75 歳，女性．

初診時より認めなかったが，血清 CPK値も正常範囲まで

主訴：労作時呼吸困難．

改善を認めた．入院後不正性器出血があり，骨盤部 MRI

既往歴：高血圧症，骨粗鬆症．

（図 2a）で子宮内膜領域に T2 強調画像で軽度高信号を呈

喫煙歴：なし．

す不正な腫瘤影を認め，精査の結果子宮体癌 stage Ⅳの治療経過：20XX 年 8 月より労作時呼吸困難と乾性咳

診断となったが，年齢や患者の希望を考慮して緩和的対応となった．プレドニゾロン（prednisolone：PSL）25 mg/

連絡先：横井 英人〒 466‒8560 愛知県名古屋市昭和区鶴舞町 65

日までステロイドを漸減し，第 47 病日に自宅退院となったが，子宮体癌進行により，入院より第 82 病日に永眠さａれた．なお不正性器出血の出現は入院後であるが，診断ｂ

時点で stage Ⅳであったため子宮体癌は間質性肺炎より

名古屋大学医学部附属病院呼吸器内科労働者健康安全機構中部労災病院呼吸器内科（E-mail: eito̲y88-chutoen@yahoo.co.jp）（Received 6 Nov 2017/Accepted 28 Mar 2018）

先行して発生したことが示唆された．

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図 1 入院時の胸部単純 X 線写真と胸部 CT 写真．（a-1，2）症例 1，（b-1，2）症例 2，（c-1，2）症例 3．いずれの画像も両肺にすりガラス影を認めており，一部で牽引性気管支拡張像を認める．

図 2 骨盤部 MRI の T2 強調画像．（a）症例 1．子宮内膜領域に軽度高信号を示す腫瘤影を認める．（b）症例 2，（c）症例 3．
b・cでは子宮頸部の腫大を認め，不均一な高信号を呈している．いずれの症例も生検にて悪性細胞が証明され，子宮体癌または子宮頸癌の診断に至った．

【症例 2】

inﬂammatory drugs：NSAIDs）の頓服で経過観察となっ患者：67 歳，女性．ていた．来院 1 ヶ月前より労作時呼吸困難を自覚し，改主訴：労作時呼吸困難．

善がないため 20XX 年 3 月に同院を予約外受診した．両

既往歴：高血圧症，脳梗塞（20XX−6 年）．

下肺野背側に捻髪音を聴取し，両手指の屈曲拘縮は認め

喫煙歴：なし．

たが，皮疹や筋把握痛は認めなかった．動脈血液ガス分

治療経過：限局皮膚硬化型全身性強皮症の診断で 20XX

析（室内気）ではpH 7.48，PaO2 71.5 Torr，PaCO2 33.0 Torr，−2 年より中部労災病院リウマチ科に通院し，手指の疼HCO3− 24.1 mmol/L と低酸素血症を認め，同日に入院と痛に対して非ステロイド性抗炎症剤（non-steroidal anti-なった．胸部単純 X 線写真（図 1b-1）で両側肺野にすり抗 ARS 抗体陽性間質性肺炎と悪性腫瘍の合併ガラス影を認め，胸部 CT 写真（図 1b-2）でも両肺のす

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考りガラス影と牽引性の気管支拡張を認めた．気管支鏡検察査を行い，細菌検査は陰性で，感染の関与は否定的と考

細胞質抗原であるアミノアシル tRNA合成酵素（ARS）え，ステロイドパルス療法（mPSL 1,000 mg×3 日間）をは，特定のアミノ酸を対応する tRNA と結合させてアミ行い，後治療として mPSL 40 mg/日とシクロスポリン

ノアシル tRNAを合成する酵素である．その ARSに対す100 mg/日を投与した．治療反応性は良好であり呼吸状る抗体が抗 ARS抗体であり，多発性筋炎や皮膚筋炎患者態や陰影の著明な改善が得られ，抗 ARS抗体陽性（EIAに特異的な自己抗体とされている1）．抗 Jo-1 抗体をはじ法：136.0）であることより，抗 ARS抗体に関連した間質め抗 PL-7 抗体や抗 PL-12 抗体など現在 8 種類が同定され性肺炎と診断した．また不正性器出血の病歴が呼吸困難ており3）4），対応抗原により差はあるが間質性肺炎や多関発症と同時期にあり，骨盤部 MRI（図 2b）で子宮頸部に節炎，手指の角質化と色素沈着などを高頻度に認め，抗T2 強調画像で不均一に高信号を呈する腫瘤影を認め，精ARS 抗体症候群と呼ばれる 1 病型を形成する1）．本症例

査の結果子宮頸癌 stage Ⅲb の診断に至った．間質性肺では 3 例のうち 2 例で軽度の CPK上昇，1 例で手指の皮膚炎が安定後，子宮頸癌に対し放射線単独治療を施行し画の角化と眼瞼のヘリオトロープ疹を認める以外，筋炎症像上で腫瘍の消失を認め，細胞診も陰性化した．現在治状などの肺外症状の存在は乏しかった．抗 ARS抗体陽性

療終了から 1 年 6 ヶ月経ているが再発はない．腫瘍治療

例では間質性肺炎が筋炎に先行する症例や筋炎を伴わなにより間質性肺炎は著変なかったが，問題なくステロイい症例も存在するとされる5）．さらに，間質性肺炎に対ドは漸減でき，PSL 6 mg/日とシクロスポリン 100 mg/日

するステロイドと免疫抑制薬による治療介入は，筋炎症の内服で経過は安定している．

状等の抗 ARS抗体の肺外症状を出現しがたくさせ得ると考えられる．

【症例 3】

今回，当院で経験した抗 ARS抗体陽性の間質性肺炎の患者：58 歳，女性．

3 例に婦人科悪性腫瘍を合併していた．元来多発性筋炎・

主訴：労作時呼吸困難．

皮膚筋炎の一部は悪性腫瘍を合併することが報告されて既往歴：特記すべきものなし．

おり，2011 年の Zahrらの報告では皮膚筋炎患者の 23.5％

喫煙歴：なし．

（574 人/2,439 人）， 多発性筋炎患者の 10.2％（97 人/947

治療経過：20XX年 2 月中旬より両手指のこわばりを感人）が悪性腫瘍を合併していたとされる6）．悪性腫瘍の種じていた．その後乾性咳嗽と階段昇降での呼吸困難が出類は，皮膚筋炎では卵巣癌，肺癌，膵臓癌，胃癌が多く，現し，近医で酸素化不良と両側肺炎像を指摘され，20XX

多発性筋炎では非ホジキンリンパ腫，肺癌，膀胱癌が多い

年 2 月末に中部労災病院を受診し入院となった．両下肺とされる7）．日本ではAzumaらが clinically amyopathic der-野背側に捻髪音を聴取し，両側上眼瞼に発赤を認めた．

matomyositis（CADM）を含めて皮膚筋炎，多発性筋炎

両手指関節背側皮膚の軽度角化は認めたが発赤や腫脹は患者の悪性腫瘍を解析し， 皮膚筋炎患者 70 例中 17 例，なく，筋把握痛は認めなかった．動脈血液ガス分析（室CADM患者 15 例中 3 例，多発性筋炎患者 51 例中 3 例で合内気）では pH 7.44，PaO2 70.6 Torr，PaCO2 33.7 Torr，併し，悪性腫瘍の種類は胃癌が最多であったと報告してHCO3− 24.0 mmol/L と低酸素血症を認めた．胸部単純 Xいる8）．いずれの報告も子宮頸癌や子宮体癌の合併率の線写真（図 1c-1）と胸部 CT写真（図 1c-2）で両肺にすり上昇については指摘がなかった．

ガラス影を認め，抗生剤治療を行ったが改善に乏しく，近年悪性腫瘍関連筋炎に特異的な自己抗体として抗肺野のすりガラス影が亜急性に増悪した．血清の CPKもp155 抗体が報告されている． 抗 p155 抗体はヒト tran-上昇傾向を認め，筋炎関連の間質性肺炎が想定された．

scriptional intermediary factor-1（TIF-1）γ に対する抗体

呼吸状態が不安定であり気管支鏡検査は実施せず，経験である9）．TIF-1γ は発癌や線維化などの病態に関連する的にステロイドパルス（mPSL 1,000 mg×3 日間）と mPSL分子である transforming growth factor（TGF）-βのシグ60 mg/日による後治療を行った．治療反応性は良好で，ナル伝達分子と結合し，シグナル調整をしていると考え後に抗 ARS 抗体陽性（EIA 法：80.6）が判明し，抗 ARSられている10）．抗 TIF-1γ 抗体によってその調整が乱れ悪抗体症候群による間質性肺炎と診断した．入院日の夜間性腫瘍が発生しやすくなることが示唆されているが，今に不正性器出血があり，骨盤部 MRI（図 2c）で子宮頸部後の病態の解明が待たれる．なお今回提示した症例に対の腫大を認め，精査の結果子宮頸癌の診断に至った．現しては抗 TIF-1γ 抗体測定は実施していない．

在ステロイド治療を継続しながら子宮頸癌の精査中であまた，多発性筋炎と皮膚筋炎の報告をメタ解析した結る．なお入院 1 年前から不正性器出血の病歴があり，子宮果で抗 Jo-1 抗体や間質性肺炎の存在は悪性腫瘍を合併し頸癌発症が間質性肺炎に先行していたことが示唆される．

ない因子との報告があり11），本症例のような抗 ARS抗体

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陽性例，特に抗 Jo-1 抗体陽性例は悪性腫瘍の合併率が低

nese patients with dermatomyositis: a multicenter

いとされている．一方で，筋炎特異的または筋炎関連自cross-sectional study. Arch Dermatol 2011; 147:391‒8.

己抗体陽性患者についてメタ解析を行った Legaらの報告では，悪性腫瘍関連筋炎患者の 13％で抗 ARS抗体が陽性であったと報告されている12）．これらから，抗 ARS抗体陽性例の悪性腫瘍合併率については，未だ議論のあるところと考えられる．さらに抗 ARS抗体のなかでも抗 Jo-1抗体陽性患者は抗 PL-7 抗体や抗 PL-12 抗体陽性患者と比較して悪性腫瘍を合併しやすいことが示唆され，特に消化器悪性腫瘍や婦人科悪性腫瘍の合併が多いという報告もあり13），今後抗 ARS抗体の種類ごとの解析も待たれる．
間質性肺炎に悪性腫瘍が合併した場合，治療方針や予後に影響を与え得る．皮膚筋炎における報告だが悪性腫瘍治療により症状が改善する報告もあれば，特に進行癌の場合は改善しない報告もあり7），悪性腫瘍治療を積極的に行うかは症例ごとに検討すべきと考える．また本症例
では間質性肺炎より悪性腫瘍発生が先行したことが示唆され，抗 ARS抗体陽性の間質性肺炎を診断した時点で悪性腫瘍のスクリーニングを考慮しても良いと思われる．
抗 ARS抗体の発生機序は不明だが，悪性腫瘍に対する免疫反応が抗体発生の一因となった可能性は検討の余地がある．
今回婦人科悪性腫瘍を合併した抗 ARS 抗体陽性間質性肺炎の 3 例を報告した．現時点で抗 ARS抗体と悪性腫瘍の関連については議論のあるところであり，今後さらなる症例の蓄積と解明が望まれる．

3）佐藤慎二．多発性筋炎・皮膚筋炎に見いだされる特異自己抗体（抗 CADM-140 抗体を中心に）．日臨免疫‒
会誌 2006；29：85 93．
4）平形道人．多発性筋炎・皮膚筋炎における自己抗体とその臨床免疫学的意義．日臨免疫会誌 2007；30：444‒54．
5）佐藤慎二．炎症性筋炎―筋炎でみられる自己抗体について―．リウマチ科 2015；53：244‒51．
6）Zahr ZA, et al. Malignancy in myositis. Curr Rheumatol Rep 2011; 13: 208‒15.
7）後藤大輔， 他． 皮膚筋炎と悪性腫瘍． リウマチ科
2013；49：403‒9．
8）Azuma K, et al. Incidence and predictive factors formalignancies in 136 Japanese patients with dermatomyositis, polymyositis and clinically amyopathic
dermatomyositis. Mod Rheumatol 2011; 21: 178.
9）Fujimoto M, et al. Myositis-speciﬁc anti-155/140 autoantibodies target transcription intermediary factor 1 family proteins. Arthritis Rheum 2012; 64:513‒22.
10）Gordon KJ, et al. Role of transforming growth factor-beta superfamily signaling pathways in humandisease. Biochim Biophys Acta 2008; 1782: 197.
11）Lu X, et al. Factors predicting malignancy in patients with polymyositis and dermatomyostis: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2014;

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

引用文献
1）Hamaguchi Y, et al. Common and distinct clinicalfeatures in adult patients with anti-aminoacyl-tRNAsynthetase antibodies: heterogeneity within thesyndrome. PLoS One 2013; 8: e60442.
2）Hamaguchi Y, et al. Clinical correlations with dermatomyositis-speciﬁc autoantibodies in adult Japa-

9: e94128.
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2012; 11: 739‒45.

抗 ARS 抗体陽性間質性肺炎と悪性腫瘍の合併

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Abstract

Three cases of interstitial pneumonia with anti-aminoacyl tRNA
synthetase antibodies complicated by gynecological canceraEito Yokoi a, Yuki Haruta b, Yukiko Wada b, Hiroshi Ito b,Kazuhiko Machida b and Masaki Matsuo b

Department of Respiratory Medicine, Nagoya University Hospitalb
Department of Respiratory Medicine, Chubu Rosai Hospital

We report three cases of patients with interstitial pneumonia who were positive for anti-aminoacyl tRNA
synthetase (ARS) antibodies. Screening for cancer revealed cervical cancer in two cases and endometrial cancer
in the third case. In all the cases, interstitial pneumonia responded well to treatment; however, one patient died
due to progression of the cancer. Until now, an association between anti-ARS antibodies and cancer has not beenreported; however, there is no clear opinion on such an association. Here we report three cases of interstitial
pneumonia carrying anti-ARS antibodies complicated by the presence of gynecological cancer in a single establishment and over a short period of time.