日呼吸誌●症5（5），2016255

例

潰瘍性大腸炎の治療中に発症したインフリキシマブによる薬剤性肺障害の 1 例
松浦宏昌

藤原慶一

渡邉洋美

佐藤賢佐藤利雄

柴山卓夫

要旨：症例は 25 歳，女性．治療抵抗性の潰瘍性大腸炎のためインフリキシマブ（IFX）が導入された後，労作時呼吸困難を自覚し当科を受診した．単純 CT 上両側中下葉中心に非区域性のすりガラス影，濃厚影を認め，気管支鏡下肺生検では器質化肺炎（OP）に矛盾しない組織像を呈していた．IFX によるリンパ球刺激試
験が陽性であり，IFX による薬剤性肺障害と診断し，その後ステロイド治療にて改善を認めた．IFX による薬剤性肺障害の頻度は肺感染症に比べ低く，OP 所見を呈した症例は興味深いと考えられたため報告する．
キーワード：インフリキシマブ，潰瘍性大腸炎，薬剤性肺障害，器質化肺炎，リンパ球刺激試験
Infliximab, Ulcerative colitis, Drug-induced lung injury, Organizing pneumonia,
Drug-induced lymphocyte stimulating test緒言インフリキシマブ（inﬂiximab：IFX）は tumor necrosis factor（TNF）-α 阻害剤で，ヒト TNF-αに対する特異

生活歴：喫煙歴なし．職業は警察官．金属・アスベス
ト曝露歴なし．住居は築 10 年の鉄骨 2 階建てアパート
で，加湿器や羽毛布団は使用していない．ペット飼育
歴・海外渡航歴なし．

的なマウスの可変領域とヒト免疫グロブリン G1（IgG1）

現病歴：2012 年 1 月に UC と診断され，メサラジンの定常域からなるキメラ抗体である．関節リウマチやク（mesalazine）で加療されたが治療抵抗性のため，2014 年

ローン病では，TNF-α阻害剤が治療上重要な位置を占め

1 月よりステロイド療法併用となった．しかし，病状のているが1），IFX の潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis：UC）

再増悪を認め，6 月より IFX（300 mg/body，計 4 回投に対する有用性も示され ，近年積極的に投与されるよ与，最終投与は 9 月 29 日）が導入された．IFX は有効うになっている．その有害事象として，肺結核などの免であり，プレドニゾロン（prednisolone：PSL）は 1 mg/疫不全に伴う肺感染症が挙げられるが，薬剤性肺障害もday まで漸減され，9 月 9 日の健診では胸部 X 線上特に重要な合併症と考えられる．今回我々は，UC 治療中に異常は指摘されていなかった．

2）

発症した IFX による器質化肺炎（organizing pneumo-

10 月下旬頃から体動時呼吸困難を自覚するようになnia：OP）パターンの薬剤性肺障害を経験したので報告

り，改善しないため 10 月 31 日当科外来を受診した．単する．

純 CT で上両肺にすりガラス影および濃厚影を認めたた症例

患者：25 歳，女性．

め，同日入院となった．
内服薬：メサラジン，プレドニゾロン，ラベプラゾー
ル（rabeprazole）．

主訴：労作時呼吸困難．

入 院 時 身 体 所 見： 体 温 37.0℃， 脈 拍 82/min， 血 圧

既往歴：特記事項なし．

136/81 mmHg，経皮的動脈血酸素飽和度（SpO2）94％

家族歴：祖母（室内気），両肺背側を中心に ﬁne crackles を聴取．

肺癌．

入院時検査所見（表 1）：血液検査では好中球増多はな
連絡先：藤原 慶一〒701‑1192 岡山県岡山市北区田益 1711‑1
独立行政法人国立病院機構岡山医療センター呼吸器内科（E-mail: kfujiwara0827@yahoo.co.jp）（Received 26 Mar 2016/Accepted 11 Jun 2016）

く，LDH，C 反応性蛋白（CRP）が軽度高値であった．
KL-6 も高めであったが基準値以下であった．SP-D，SP-Aも正常範囲内であり，そのほか異型肺炎や真菌感染症などを疑う所見は認めなかった．また，喀痰中のDNA も陰性であった．
画像所見：胸部 X 線写真では，IFX 治療前に認められ

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日呼吸誌

5（5），2016

表 1 入院時検査所見
Hematology
WBC
NeutMon
Lym
Eos
Bas
RBC
HbHt
PLT
ESR

6,500/μl
72.5％
4.7％
22.3％
0.3％
0.2％
499×104/μl
13.8 g/dl
39.4％
25.2×104/μl
26 mm/hBiochemistry
T-Bil
AST
ALT
LDH
ALP
γ -GTP
TP
ALB
Cr
UN

0.6 mg/dl
23 IU/L
18 IU/L
272 IU/L
218 IU/L
10 IU/L
7.2 g/dl
4 g/dl0.61 mg/dl
10 mg/dl

NaK
Cl
CRP

137 mEq/L
4 mEq/L
104 mEq/L
0.66 mg/dl

Serology
BNP（＜18.4） ＜5.8 pg/ml
KL-6（＜500）
465 U/ml
SP-A（＜43.8）
26.7 ng/ml
SP-D（＜110.0） 95.3 ng/ml
CEA（＜5.0）
1.5 ng/ml
CA19-9（＜37.0）
3.9 U/ml
RF（＜15）
14 IU/ml
ANA（＜×40） ×80
PR3-ANCA（＜3.5）＜1.0 U/ml
MPO-ANCA（＜3.5）＜1.0 U/ml
β-D-glucan（＜20.0）18.8 pg/ml
Cryptococcal antigen（−）
Candida antigen（−）
Aspergillus antigen（−）
CMV-antigenemia（−）
Procalcitonin（＜0.05） 0.029 ng/ml

SputumNormal floraDNA（−）

Pulmonary function test
VC％VC
FVC
FEV1
FEV1/FVC％DLCO

1,570 ml
45.5％
1,620 ml
1,380 ml85.18％
35.2％

BAL
Recovery
Cell count
NeutEosBasMφLymCD4/8

65/150 ml（43％）
300/μl1％0％0％64％35％0.6

図 2 入院時胸部単純 CT．両側中下葉中心に非区域性のすりガラス影，濃厚影および小葉間隔壁の肥厚を認めた．陰影の一部末梢は spare されていた．
図 1 胸部 X 線写真．両側下肺野優位にすりガラス陰影，透過性の低下が認められた．横隔膜が拳上し，肺容量の減少が示唆された．

病理組織学的所見：経気管支肺生検（TBLB）は右 B8 より施行．採取肺組織では肺胞上皮細胞の腫大，リンパ球浸潤により肺胞壁は肥厚していた．肺胞腔内には泡沫組織球の集簇が認められる箇所もあった．線維化はごく軽度で，好なかった両下肺野優位のすりガラス陰影，透過性の低下

酸球浸潤もごく少数であった．硝子膜形成や肺胞道の拡張を認めた（図 1）．胸部単純 CT では，両側中下葉中心非は認めなかった．OPに矛盾しない所見と考えられた（図 3）．

区域性にすりガラス影，濃厚影および小葉間隔壁の肥厚

臨床経過：薬剤リンパ球刺激試験（drug-induced lymphocyte stimulating test：DLST）を行ったところ，IFXを認めた（図 2）．
肺機能検査所見（表 1）：肺活量の著明な低下と拡散能に対する stimulation index が 234％と陽性であった（メサラジンは陰性）．呼吸困難出現時に血便，下痢などの障害を認めた．
気管支鏡検査所見：右 B より気管支肺胞洗浄（BAL）

UC 症状の増悪が認められなかったことから UC に伴うを施行．リンパ球の増多を認めた（表 1）．CD4/8 は低値

間質性肺炎の可能性は考えられず，また過敏性肺臓炎をであり，培養では有意な菌は検出されなかった．

きたすような抗原曝露歴がはっきりしないこと，ステロ

4インフリキシマブによる薬剤性肺障害

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TNF-α阻害剤により炎症細胞が肺実質にとどまることになり，その結果組織学的変化が生じ，非特異性間質性肺炎（non-speciﬁc interstitial pneumonia：NSIP）型の薬剤性肺障害を発症するとの報告5）もあることから，これが IFX による薬剤性肺障害発症の機序と考えられた．
本症例では，UC に伴う間質性肺疾患と鑑別する必要もある．クローン病も含めた炎症性腸疾患において，間質性肺障害を合併する頻度は 40％程度と報告され6），比較的よくみられる合併症である．しかし，腸炎症状がIFX で制御されていたことを考慮すると，肺病変に関して UC に伴うものとは考えにくく，純粋に IFX によるも
図 3 気管支鏡下肺生検病理組織所見．肺胞上皮細胞は腫大し，間質にリンパ球主体の炎症細胞浸潤を伴った．線維化はごく軽度で，肺胞隔壁の肥厚を認めた（▶）
好酸球浸潤は目立たない．肺胞腔内には泡沫組織球の集簇が散見される（➡）が，器質化物，硝子膜形成や肺胞道の拡張は認めなかった．のと考えるのが妥当と思われる．また，メサラジンでも薬剤性肺障害をきたしうるが7），本症例では，メサラジンを比較的長期に内服していたにもかかわらず IFX 導入
時に間質性の陰影は認められておらず，また UC の治療として継続内服し，PSL が終了となった現在でも間質性肺障害の出現がみられないことから，被疑薬としてメサラジンの可能性は否定的である．さらに IFX 中止後陰イド投与下であったが外泊をした際に症状の悪化を認め影の再増悪が認められないという観点からも crypto-なかったことなどから過敏性肺臓炎も除外され，IFX に

genic organizing pneumonia は考えにくい．

よる薬剤性肺障害と診断した．メサラジンは継続内服と薬剤性肺障害における DLST の陽性率は全体の 66.9％

したうえ PSL 0.5 mg/kg で治療を開始したところ，徐々と報告されている8）．本症例での問題点は，IFX においに自覚症状は改善し，正常高値であった KL-6 と SP-D もて疑陽性を示すことはないかということであるが，それ低下傾向となった．また，肺活量の改善を認め（VCに対する明確な回答は見あたらない．しかし，UC 症例

3,510 ml，％VC 102.1％，FVC 3,630 ml，％DLCO 72.2％），

での IFX による薬剤性肺障害の報告例では，DLST 陽性

胸部単純 CT 上すりガラス影，濃厚影もほぼ消失した．

を診断の根拠の一つとしており9），また，IFX で乾癬様PSL は漸減・中止し，現在も増悪を認めていない．

皮疹が生じた症例でも，DLST が陽性であったと報告さ考察れている10）．さらに，田中らは TNF-α阻害剤の一つであるエタネルセプト（etanercept）による紫斑型薬疹の 1

IFX による薬剤性肺障害の報告については関節リウマ例を報告しており，同様に DLST が陽性であったとしてチ症例が代表的だが，これらには肺障害をきたしやすいいる11）．IFX による薬剤性肺障害の補助診断として，メトトレキサート（methotrexate）などが併用されていDLST は参考所見になると考えられる．

るため，実は IFX 単剤で薬剤性肺障害をきたした報告例

謝辞：本症例の病理組織診断につきご指導いただきましたは意外に少ない．今後さらに多くの疾患に対して IFX

当院臨床検査科の適応が広がることによって薬剤性肺障害の発生頻度がター検査部長

神農陽子先生，福山市医師会健康支援セン

山鳥一郎先生に深謝いたします．

上昇することも懸念され，注意を促す意味でも本症例は貴重であると思われた．本症例では IFX の 4 回投与で発症しているが，これまでの報告では 2〜3 回の投与での発著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

症が多いようである3）．よって投与開始数ヶ月以内は，引用文献

薬剤性肺障害合併に十分注意する必要がある．
TBLB の病理学的検討では，炎症細胞浸潤が高度で，線維化に乏しいことなどから OP に矛盾しない所見であり，画像所見などとあわせ multidisciplinary discussion
により OP パターンの薬剤性肺障害と考えた．一方，Senらは UC に対して使用した IFX による NSIP 型の肺障害
症例3）を報告している．TNF-αは肺での炎症細胞のアポトーシスに関与し，組織修復に働くとされている4）．

1）北村正樹，他．関節リウマチの治療薬．耳鼻展望
2011; 54: 46‑8.
2）高橋史成，他．Tacrolimus 抵抗性の重症潰瘍性大腸炎に対し infliximab が著効した 1 例．日本大腸肛門病会誌 2015; 68: 81‑5.
3）Sen S, et al. Inﬂiximab-induced nonspeciﬁc interstitial pneumonia. Am J Med Sci 2012; 344: 75‑8.

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日呼吸誌5（5），20164）Kuroki M, et al. Repression of bleomycin induced

肺炎を併発した潰瘍性大腸炎の 1 例．日消誌 1998;

pneumopathy by TNF. J Immunol 2003; 170: 567‑

96: 164‑9.
8）近藤有好．薬剤による肺障害．結核 1999; 74: 33‑41.

74.
5）Torres MJ, et al. T-cell involvement in delayed type9）日本呼吸器学会薬剤性肺障害の診断・治療の手引き

hypersensitivity reactions to inﬂiximab. J Allergy

作成委員会．剤性肺障害の診断・治療の手引き薬剤Clin Immunol 2011; 128: 1365‑7.

性肺障害の診断・治療の手引き．2012; 96‑7.

6）Storch I, et al. Pulmonary manifestations of inﬂam-10）北口耕輔，他．インフリキシマブ投与中に生じた乾matory bowel disease. Inﬂamm Bowel Dis 2003; 9:癬様皮疹の 1 例．臨皮 2011; 65: 213‑6.
11）田中純江，他．エタネルセプトによる紫斑型薬疹の104‑15.
7）荻野英朗，他．5-aminosalicylic acid 投与中に間質性1 例．臨皮 2009; 63: 909‑11.

Abstract

A case of lung injury induced by infliximab during treatment for ulcerative colitis
Hiroaki Matsuura, Keiichi Fujiwara, Hiromi Watanabe, Ken Sato, Toshio Sato and Takuo Shibayama
Department of Respiratory Medicine, National Hospital Organization Okayama Medical Center

A 25-year-old woman who received infliximab（IFX）therapy for refractory ulcerative colitis was admitted
to our hospital with complaints of exertional dyspnea. Computed tomography scans of the chest showed nonsegmental ground-glass opacity and infiltrates in both lower lobes. Pathological examination of specimens obtainedby transbronchial lung biopsy showed interstitial changes that were consistent with organizing pneumonia（OP）. Because the lymphocyte stimulation test was positive for IFX, a diagnosis of IFX-induced lung injury wasmade. The patient was treated with prednisolone and her symptoms gradually improved. The incidence of IFXinduced lung injury is lower than pulmonary infection. Therefore we present an interesting case of IFX-induced
lung injury, with pathological and radiological findings of OP, during treatment for ulcerative colitis.