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日呼吸誌●症4（2），2015

例

メトトレキサートの長期投与で発症した
メトトレキサート関連リンパ増殖性疾患の 1 例
鈴木真実子

熊澤文雄

清水哲男

権高橋典明

橋本修

寧博

遠藤大介

要旨：症例は 70 歳の男性．2003 年に関節リウマチと診断されメトトレキサート（MTX）投与を開始し，2006 年にアダリムマブを併用した．2013 年 6 月に発熱・乾性咳嗽が出現し，胸部単純 X 線写真で右肺門部に腫瘤影を認め入院した．腫瘤はアダリムマブを中止後も改善せず，超音波気管支鏡下穿刺吸引生検の病理所見では異型リンパ球の増殖を認め，Epstein-Barr virus-encoded RNA-1 染色陽性であったことから，10 年間の MTX 投与により発症した MTX 関連リンパ増殖性疾患と診断した．MTX を中止し腫瘍は著明に縮小した．
キーワード：メトトレキサート，メトトレキサート関連リンパ増殖性疾患，悪性リンパ腫，
Epstein-Barr ウイルスMethotrexate, Methotrexate-associated lymphoproliferative disorder, Malignant lymphoma,
Epstein-Barr virus緒

現病歴：2003 年に RA と診断され MTX とプレドニゾ言ロン（prednisolone：PSL）で治療開始し，2005 年から葉酸代謝拮抗薬であるメトトレキサート（methotrex-

日本大学医学部附属板橋病院整形外科に通院し，2006 年

ate：MTX）は，関節リウマチ（rheumatoid arthritis：からアダリムマブ（adalimumab）を併用した．胃潰瘍をRA）患者に頻用されている．RA 患者では中等症〜重症発症し，2009 年より PSL を中止した．2013 年 6 月よりの患者に対する低用量 MTX 治療の有効性が示されてい乾性咳嗽と発熱が出現し，同年 7 月初旬に胸部単純 X 線る ．MTX を投与した患者ではリンパ増殖性疾患を合併

写真では右肺門部に腫瘤影を認めた．7 月中旬に Britishすることがあり，MTX 関連リンパ増殖性疾患（metho-Medical Research Council（MRC）グレード 3 の呼吸困

trexate-associated lymphoproliferative disorder：MTX-難が出現し，精査目的で入院した．

1）

LPD）と呼び，MTX 投与後比較的早期の発症が多い ．
2）

MTX-LPD 症例の多くは MTX の中止のみで腫瘍が縮小する3）．また MTX-LPD 発症に Epstein-Barr（EB）virusの関与が示唆されており ，今回我々は，MTX 投与後 104）年経過して発症し，その発症に EB virus が関与したと思
われる MTX-LPD 症例を経験した．

症例

既往歴：30 歳時に十二指腸潰瘍．62 歳時に両膝人工関節置換術．
家族歴：特記事項なし．
生活歴：喫煙歴 20〜30 本/日×50 年，飲酒歴は焼酎 5杯/日．
入院時現症：身長 162.5 cm，体重 44 kg，血圧 104/76mmHg，心拍数 78/min・整，体温 36.7℃，呼吸数 30 回/min．意識清明．体表リンパ節触知せず．右側前胸部，患者：70 歳，男性．

背部下側で呼吸音減弱を認めた．心雑音なし．頸静脈怒

主訴：乾性咳嗽，発熱，呼吸困難．

張や下腿浮腫は認めなかった．両手指に swan neck 変形を認めた．皮膚，軟部組織に異常所見は認めなかった．

連絡先：鈴木 真実子〒173‑8610 東京都板橋区大谷口上町 30‑1
日本大学医学部内科学系呼吸器内科学分野（E-mail: kiyos.m13@gmail.com）（Received 25 Aug 2014/Accepted 18 Nov 2014）

入院時検査所見（表 1）：CRP および sIL-2R の上昇を認めた．EB virus 抗体価は VCA-IgG 0.8，VCA-IgM 0.6，EA-IgG 0.6，EBNA 10 倍であった．
胸部単純 X 線写真（図 1a）：右上縦隔の拡大を伴い，右肺門部に腫瘤影を，同側に肋骨横隔膜角の鈍化を認めメトトレキサート関連リンパ増殖性疾患の 1 例

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表 1 入院時検査所見
Hematology
WBC
4,900/μl
Neut62.9％
Lymp
18.5％
Eo0.1％
Baso
0.8％
Mono
17.7％
RBC
371×106/μl
PLT
28.9×104/μl

Blood chemistry
EB virus markers
EBNA×10（＋）
TP
7.2 g/dl
VCA-IgG
8.8（±）
T-Bil
0.79 mg/dl
VCA-IgM
0.6（±）AST
31 IU/LEA-IgG
0.6（±）ALT
42 IU/LLDH
298 IU/L
BUN
9.5 mg/dl Pleural effusion test
Cre0.46 mg/dl
Cell count630/mlNa
132 mEq/L
Neutro6.5％
Lympho42.5％
K
4.2 mEq/L
Histo
48.0％
Blood gas analysis（room air）
Cl
97 mEq/L
pH
7.466
Metho
3.0％
30.9 Torr
Tumor marker
PaCO2
83.4 Torr
CEA
1.4 ng/ml
PaO2
22.0 mmol/L
CYFRA
2.3 ng/ml
HCO3−
NSE
14.2 ng/ml
Serology
ProGRP
27.3 pg/ml
sIL2-R
5,280 U/ml
CRP
7.25 mg/dl

abc

図 1 （a）入院時単純 X 線写真．右肺門部に腫瘤影（43 mm×68 mm）を認め，右上縦隔の拡大を伴う．同側の肋骨横隔膜角の鈍化を認める．（b）入院時造影 CT．右肺門部に縦隔リンパ節と一塊になった腫瘤を認める．右胸水を認める．
（c）
退院時造影 CT．右肺門部の腫瘤は 65％の縮小を認め，右胸水の減少を認める．

た．

た免疫染色では CD20 陽性 B 細胞をびまん性に認め，胸部〜腹部 CT（図 1b）：右肺門部に縦隔リンパ節と一Epstein-Barr virus-encoded RNA-1（EBER-1）染色では塊になった腫瘤と，気管分岐下，対側肺門，両側鎖骨下，陽性所見を認めた（図 2b）．胸水のフローサイトメト腹部大動脈周囲のリンパ節腫大を認めた．右胸水を認め

リーでは，表面マーカーの単クローン性増殖を認めなたが，肺野，腹腔内臓器には特記すべき所見を認めなかった．

かった．

アダリムマブ中止後も右肺門部の腫瘤影は縮小せず，

経過：7 月上旬のアダリムマブ投与後より 38℃以上のsIL-2R が 高 値 で あ り， ま た 総 投 与 量 4,000 mg に な る

発熱と呼吸困難を訴え入院した．入院時にアダリムマブ

MTX を投与中であったことから MTX-LPD と考え，を中止して胸水を採取したところ，リンパ球優位の滲出MTX を中止して経過観察した．その結果 RA の悪化を性胸水で悪性所見を認めなかった．微生物学的検査では認めず，MTX 中止 20 日後には画像所見で右胸水が減少

特記すべき所見は認めなかった．第 9 病日に右中幹気管し，右肺門部の腫瘤は縮小した（図 1c）．また血液検査

支管より気管支腔内超音波断層法下で生検を行った．病所見も改善し，同日退院した．

理学的所見では異型リンパ球を多数認めた（図 2a）．ま160日呼吸誌

4（2），2015ab

図 2 （a）病理 hematoxylin-eosin（HE）染色（×400）．核不整を伴う異型細胞を認めた．免疫染色では CD20 陽性 B 細胞をびまん性に認めた．
（b）病理 Epstein-Barr virus-encoded RNA-1（EBER-1）染色（×400）．異型リンパ球の核内に陽性シグナルを認めた．

考に，10 年の投与期間で発症した MTX-LPD の報告はきわ察めてまれである．MTX を用いた治療では定期的に胸部MTX は RA に対する有効性が確立されているが1），
MTX の副作用には間質性肺炎や LPD の発症が報告されている5）．LPD は急性リンパ性白血病を除く異型リンパ単純 X 線検査を行い，腫瘤影やリンパ節腫脹を認めた場
合には本疾患を考慮すべきである．
謝辞：本論文を作成するにあたり，ご指導いただきました

球が異常に増殖した疾患群で，RA 患者では健常人に比日本大学医学部内科学系呼吸器内科学分野

べて 2.0〜5.5 倍に LPD の発症頻度が上昇する ．Ellman

伊藝孔明先生に深謝いたします．

6）

岡本直樹先生，らは低用量の MTX を長期服用した患者に発症した LPDを報告した7）．また RA 患者に発症した LPD ではびまん

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：橋本修；講演料

性大細胞型 B 細胞リンパ腫が最も多く，リンパ腫発症と（アステラス製薬，アストラゼネカ，日本ベーリンガーインゲ

RA の病勢には相関関係を認める8）9）．一方，生物学的製

ルハイム，グラクソ・スミスクライン，杏林製薬，ノバルティ剤により LPD 発症のリスクが高まるとの報告もあり ，スファーマ，Meiji Seika ファルマ），研究費・助成金（日本

過剰免疫状態や免疫抑制状態のいずれでも LPD の発症

ベーリンガーインゲルハイム，ノバルティスファーマ，杏林母地となる．本症例では各種微生物学的検査から感染症製薬），奨学寄付（アステラス製薬，日本ベーリンガーインゲは否定的と考え，肺癌やサルコイドーシスなどのリンパルハイム，中外製薬）．他は本論文発表内容に関して特に申節腫脹をきたす疾患も否定的であった．本症例は MTX

告なし．

10）

長期投与であったため，まずアダリムマブに関連したリ引用文献

ンパ腫を考慮してアダリムマブを中止したが，腫瘍は縮小せず，RA の病勢も落ち着いており，RA そのものからの LPD 発症ではなく MTX-LPD と診断した．病型として，CD20 陽性 B 細胞を認めたことからびまん性大細胞型 B 細胞性リンパ腫を考えた．

1）Choi HK, et al. Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis; A prospensivestudy. Lancet 2002; 359: 1173‑7.
2）Salloum E, et al. Spontaneous regression of lympho-MTX-LPD 発症だけでなく RA 発症そのものにも EBproliferative disorders in patients treated withvirus の関与が示唆されている11）．EB virus は B 細胞を

methotrexate for rheumatic diseases. J Clin Oncol

形質変換し不活化して RA やリンパ腫の発症に関与している可能性はあるが，詳細な機序は不明である12）．MTXLPD の約半数に EB virus が検出され，本症例では EBvirus 関 連 血 清 抗 体 価 で は 診 断 に 至 ら な か っ た が，EBER-1 染色した腫瘍組織から陽性細胞を認めたため診断に至った．
Salloum らは MTX-LPD 発症例の MTX 投与期間は平均 30ヶ月と報告している2）．MTX 投与期間と MTX-LPD
発症には相関関係はないとされており13），本症例のよう

1996; 14: 1943‑9.
3）Starkebaum G. Rheumatoid arthritis and lymphoma: Risky business for B cells. J Rheumatol 2007; 34:243‑6.
4）田丸淳一．免疫不全関連リンパ増殖性疾患：MTX関連を中心に．悪性リンパ腫臨床と病理：WHO 分類（第 4 版）に基づいて．吉野正，他編．東京：

先端医学社．2009; 460‑2.
5）Harris NL, et al. World Health Organization Classiﬁ-メトトレキサート関連リンパ増殖性疾患の 1 例

161

cation of Tumours. Lyon: LARC Press. 2001: 270.

do not increase overall tumour risk in patients with6）Thomas E, et al. Risk of malignancy among patientsrheumatoid arthritis, but may be associated with anwith rheumatic conditions. Int J Cancer 2000; 88:

increased risk of lymphomas. Ann Rheum Dis 2005;
64: 699‑703.

497‑502.
7）Ellman MH, et al. Lymphoma developing in a pa-11）Takei M, et al. Detection of Epstein-Barr virus-en-tient with rheumatoid arthritis taking low dose

coded small RNA 1 and latent membrane protein 1

weekly methotrexate. J Rheumatol 1991; 18: 1741‑3.

in synovial lining cells from rheumatoid arthritis

8）Baecklund E, et al. Characteristics of diﬀuse large B

patients. Int Immunol 1997; 9: 739‑43.
12）Epstein MA, et al. VIRUS PARTICLES IN CUL-cell lymphomas in rheumatoid arthritis. Arthritis

TURED LYMPHOBLASTS FROM BURKITTʼSRheum 2006; 54: 3774‑81.
9）Hoshida Y, et al. Lymphoproliferative disorders inLYMPHOMA. Lancet 1964; 1: 702‑3.

rheumatoid arthritis: clinicopathological analysis of13）Mariette X, et al. Lymphomas in rheumatoid arthri-

76 cases in relation to methotrexate medication. J

tis patients treated with methotrexate: a 3-year

Rheumatol 2007; 34: 322‑31.

prospective study in France. Blood 2002; 99: 3909‑10）Geborek P, et al. Tumour necrosis factor blockers

15.

Abstract

A case of methotrexate-associated lymphoproliferative disorderpresenting with methotrexate therapy for a long term
Mamiko Suzuki, Fumio Kumasawa, Tetsuo Shimizu, Daisuke Endo,
Yasuhiro Gon, Noriaki Takahashi and Shu Hashimoto

Division of Respiratory Medicine, Department of Internal Medicine, Nihon University School of Medicine
A 70-year-old male had diagnosed rheumatoid arthritis, and methotrexate（MTX）therapy was started in
2003. The combination therapies of MTX and adalimumab were started in 2006. He had revealed symptoms ofpyrexia and dry cough in June 2013. In July, a chest X-ray showed a tumor in the right lung field; therefore he
was admitted to our hospital. His symptoms and the radiographic findings were not improved by stopping theadalimumab therapy. We demonstrated endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration, thepathological findings were observed, proliferation of atypical lymphocytes, and the Epstein-Barr virus infection.
We diagnosed methotrexate-associated lymphoproliferative disorder with a term of 10 years from MTX therapy.
His symptoms and radiographic findings were improved after discontinuation of the MTX therapy.