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日呼吸誌●症3（2），2014

例

ゾレドロン酸の単独投与で原発巣の縮小および疼痛の改善を得た肺腺癌の 1 例
井上健男

峯下昌道

村岡弘海

岡本真理子

井上哲兵

宮澤輝臣

要旨：症例は 87 歳，男性．胸痛精査目的で施行した胸部 X 線写真で左肺に腫瘤影を認め精査の結果，原発性肺癌 cT3N1M1b（脳・骨転移），Stage IV と診断された．年齢と performance status（PS）を考慮し緩和医療に専念した．固形癌骨転移による骨関連事象に対してゾレドロン酸の有効性が証明されており，本症例ではゾレドロン酸の投与のみ施行した．投与後より疼痛が改善しただけでなく原発巣が縮小しており，ゾレドロン酸による抗腫瘍効果が非小細胞肺癌にもみられる可能性が示唆された．
キーワード：骨転移，ゾレドロン酸，非小細胞肺癌，抗腫瘍効果
Bone metastasis, Zoledronic acid, Non small cell lung cancer, Anti-tumor effect緒言

ビスホスホネート製剤であるゾレドロン酸（zoledron-が増強し，原因精査目的にて施行した胸部 X 線写真で左上肺野に腫瘤影を認めたため，精査・加療目的で聖マリアンナ医科大学呼吸器・感染症内科を紹介された．

ic acid）は，肺癌骨転移に起因する骨関連事象（skeletal-

初診時身体所見：身長 159.0 cm，体重 38.5 kg，perfor-related events：SRE）に対して有効性が証明されておmance status（PS）は疼痛のため 2，血圧 148/80 mmHg，り 現在，日常診療において広く使用されている．一方，

脈拍 76/min・整，体温 36.2℃，SpO2 97％（室内気），抗腫瘍効果に関しては，乳癌2）や多発性骨髄腫3）および腎心音・呼吸音に異常なし，腹部：平坦かつ軟，表在リン非小細胞肺癌においては，細胞癌 における報告はあるが，パ節触知せず，四肢：浮腫なし，胸痛以外神経学的異常

その多くが化学療法や放射線治療との併用効果によるも所見は認めなかった．

1）4）のであり，ゾレドロン酸単独投与における報告は少ない．

初診時検査所見：血液生化学検査では ALP 2,904 IU/

今回，我々はゾレドロン酸単独投与により原発巣の縮小，アイソザイムでは 61％がL（正常値：115〜360 IU/L）

効果さらに疼痛の改善が得られた高齢者進行非小細胞肺3 型（骨由来）であった．腫瘍マーカーでは CEA 19.3

癌の 1 例を経験したので，文献的考察を加えて報告する．

ng/ml（正常値＜5.0 ng/ml），SLX 71.0 U/ml（正常値：症例＜38 U/ml）が高値であり，さらに溶骨性骨代謝マーカーである尿中 I 型コラーゲン架橋 N-テロペプチド（N-ter-患者：87 歳，男性．

minal crosslinking telopeptide of type I collagen：NTx）

主訴：胸痛．

も 254 nM BCE/mM Cr（正常値：13.0〜66.2 nM BCE/既往歴：脳梗塞．

mM Cr）と高値であった．

職業歴：電気工．

初診時画像所見：胸部 X 線写真（図 1a）では左上肺

家族歴：特記事項なし．

野に境界が比較的鮮明な腫瘤影を認めた．胸部 CT（図喫煙歴：10 本/日×17 年．

1b）では左上葉 S1＋2 に 74×46 mm の腫瘤性陰影と胸椎

現病歴：2012 年 8 月頃より左側胸痛が出現したが，および肋骨に溶骨性転移巣を認めた．頭部 MRI では側自制内にて経過をみていた．その後，同年 10 月に胸痛

頭葉と後頭葉に脳転移を，また陽電子放出断層撮影（positron emission tomography：PET） で は 脊 椎・ 鎖

連絡先：宮澤 輝臣〒216‑8511 神奈川県川崎市宮前区菅生 2‑16‑1
聖マリアンナ医科大学呼吸器・感染症内科学教室（E-mail: miyazawat@marianna-u.ac.jp）（Received 27 Aug 2013/Accepted 28 Nov 2013）

骨・肋骨・右肩甲骨・右上腕骨・仙骨・腸骨に一致してFDG の集積を認め，多発性骨転移が疑われた．以上の所見より，左上葉の原発性肺癌，脳転移・骨転移と考えられた．
臨床経過：その後，喀痰細胞診で腺癌細胞が検出され

ゾレドロン酸により原発巣の縮小を得た肺腺癌の 1 例

図 1 （a）胸部 X 線写真．左上肺野に腫瘤影を認める．（b）胸部 CT．左上葉 S1＋2 領域内に径 74×46mm の腫瘤性陰影と胸椎および肋骨に溶骨性転移巣を認める．（c）胸部 X 線写真．左上肺野に認めた腫瘤影は著明に縮小している（ゾレドロン酸投与 4 回後）．
（d）胸部 CT．ゾレドロン酸投与前と比較．
して，腫瘍径が 66×38 mm となり明らかに縮小している（2 月）

図2疼痛数値評価スケール（NRS）と CEA の推移．

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日呼吸誌

図33（2），2014

ALP と NTx の推移．

ab

図 4 （a）胸部 CT．胸椎の溶骨性転移巣を認める（赤円）．（b）胸部 CT．ゾレ
ドロン酸投与 4 回後，胸椎の溶骨性変化の改善を認める（赤円）．

た．身体への侵襲を考慮して肺生検は行わず，左上葉のscale：NRS）や骨代謝マーカーである ALP および尿中原発性肺腺癌 cT3N1M1b（多発脳転移・多発骨転移），NTx は投与 1ヶ月後に低下し，その後も約 5ヶ月間効果Stage IVと診断した．脳転移に対して全脳照射を施行後，が持続した（図 2，3）．CEA も投与 3 回目以降は減少

原発巣に対しては年齢および PS を考慮したうえで，化ないし安定化し，腫瘍径も 4 回目の投与後には 66×38

学療法は行わず疼痛緩和に専念した．除痛目的で放射線mm 大と，縮小が得られた（図 1c，d，図 2）．また，投治療を検討したが，骨転移巣が複数存在し疼痛部位が明与前にみられた胸椎の溶骨性変化も 4 回目の投与後に改確に同定できなかったため断念した．ただし，疼痛を緩善を認めた（図 4）．しかし 7 回目の投与時には腫瘍径の和することにより QOL が向上すれば生存期間の延長が増大を認め，同時に骨代謝マーカー，CEA の再上昇と期待できるため ，骨転移に起因する SRE の予防効果がNRS の悪化を認めた（図 2，3）．

5）

証明されているゾレドロン酸 4 mg（4 週ごと）の投与を開始した．疼痛数値評価スケール（numerical ratingゾレドロン酸により原発巣の縮小を得た肺腺癌の 1 例

考279

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容

察に関して特に申告なし．

原発性肺癌における骨転移の発現頻度は 30〜40％で引用文献あり6），骨転移後の生存期間中央値は約 7ヶ月である．
また骨転移により生じるさまざまな有害事象，すなわちSRE は患者の QOL を著しく低下させ7），生存期間の短縮をも引き起こす6）といわれている．このことから進行非小細胞肺癌の治療における SRE 発現の予防は，重要1）Rosen LS, et al. Long-term eﬃcacy and safety ofzoledronic acid in the treatment of skeletal metastases in patients with nonsmall cell lung carcinoma
and other solid tumors: a randomized, Phase III,な意義を有している．
アメリカ臨床腫瘍学会においては，

double-blind, placebo-controlled trial. Cancer 2004;「進行癌の全治療過程を通じて，QOL を明確な優先項目

100: 2613‑21.とするべきである」として進行癌患者に対する QOL の維持の重要性を提唱している ．肺癌を含む固形癌にお8）ける SRE に関する報告では，Rosen ら1）がゾレドロン酸の大規模臨床試験を行い，プラセボ群に対して有意にSRE の発現率を低下させ，初回 SRE が発現するまでの期間中央値を 81 日延長させると報告している．これらの結果をもとに我が国では，骨転移を有する進行非小細胞肺癌患者に対しては，2010 年版日本肺癌学会の肺癌診療ガイドラインにおいてゾレドロン酸投与がグレードB に推奨された．ゾレドロン酸は，我が国では 2006 年に認可された第 3 世代のビスホスホネート製剤であり，主な薬理作用は活性化した破骨細胞に対するアポトーシ
ス誘導9）である．非小細胞肺癌における抗腫瘍作用は臨床での報告例はまれである．
での報告はあるが10），その多くは化学療法との併用による報告 であり，ゾレ11）

ドロン酸単独投与による抗腫瘍効果に関する臨床報告はほとんどない．本症例は高齢かつ PS 不良のため化学療法の適応がなく，さらに全身骨転移により放射線治療を行うことができなかったため，結果的にゾレドロン酸投与のみで臨床経過を追跡することができた進行非小細胞肺癌のまれな症例となった．本症例で認められた原発巣の縮小は，これまでゾレドロン酸で証明されているγ δT2）Grant M, et al. Endocrine therapy plus zoledronic
acid in premenopausal breast cancer. N Engl J Med2009; 360: 679‑91.
3）Tanimoto T, et al. Safety and eﬃcacy of zoledronic
acid in multiple myeloma. Lancet 2010; 376: 1989‑99.
4）Miwa T, et al. A case of bone, lung, pleural and liver
metastases from renal cell carcinoma which responded remarkably well to zoledronic acid monotherapy. Jpn J Clin Oncol 2009; 39: 745‑50.
5）Temel JS, et al. Early palliative care for patientswith metastatic non-small-cell lung cancer. N Engl JMed 2010; 363: 733‑42.
6）Tsuya A, et al. Skeletal metastases in non-small celllung cancer: a retrospective study. Lung Cancer
2007; 57: 229‑32.
7）Coleman RE. Metastatic bone disease: clinical features, pathophysiology and treatment atrategies,Cancer Treat Rev 2001; 27: 165‑76.
8）ASCO. ASCO Recommends Steps to Improve Doctor-Patient Communication about End-of-Life Cancer Care. For Immediate Release. 2011.
9）Body JJ. Eﬀectiveness and cost of bisphosphonate
therapy in tumor bone disease. Cancer 2003; 97:859‑65.

細胞の増幅・活性化作用10）や血管新生阻害作用12）などの10）Sato K, et al. Cytotoxic eﬀects of γδT cells expanded

抗腫瘍効果が，相互的に作用した結果であろうと考えら

ex vivo by a third generation bisphosphonate forれる．非小細胞肺癌骨転移後の生存期間中央値は約 7ヶ

cancer immunotherapy. Int J Cancer 2005; 116: 94‑月であるが，本症例ではゾレドロン酸投与で腫瘍縮小効果が約 5ヶ月持続しており，有効な治療法の一つであったと思われる．また，ゾレドロン酸投与後に認められた
血清 ALP や尿中 NTx の低下，および胸部 CT での溶骨性変化の改善は，これまでゾレドロン酸で証明されている転移骨病変での破骨細胞抑制効果8）に起因するものと考えられた．一方，CEA の推移は腫瘍縮小と矛盾するようにみえるが，その理由はわからない．
以上のように本症例から，進行非小細胞肺癌治療においてゾレドロン酸は有用な薬剤であることが示唆された．

9.
11）Zarogoulidis K, et al. The impact of zoledronic acidtherapy in survival of lung cancer patients withbone metastasis. Int J Cancer 2009; 125: 1705‑9.
12）Hamma-Kourbali Y, et al. A novel non-containingnitrogen bisphosphonate inhibits both in vitro andin vivo angiogenesis. Biochem Biophys Res Commun 2003; 310: 816‑23.

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3（2），2014

Abstract

A case of multiple bone and brain metastasis in
primary pulmonary adenocarcinoma treated with zoledronic acid
Takeo Inoue, Masamichi Mineshita, Hiromi Muraoka,
Mariko Okamoto, Teppei Inoue and Teruomi Miyazawa

Division of Respiratory and Infectious Disease, Department of Internal Medicine,
St. Marianna University School of Medicine
Bone metastases occur in 30‑40％ of patients with lung cancer. Recent studies have demonstrated positiveantitumor effects with zoledronic acid（ZOL）. However, whether ZOL exerts antitumor activity for lung cancers
remains unclear. An 87 year-old male referred to our hospital for investigation of an abnormal shadow on chest
X-ray. Chest CT revealed a 74×46 mm mass at the left upper lobe（S1＋2）,and an osteolytic change in the thoracic
vertebra. PET showed accumulations at the spine, left clavicle, left multiple ribs, right scapula, and right humerus. This patient was diagnosed with pulmonary adenocarcinoma having multiple metastases of the brain andbone by sputum cytology. He received only ZOL because of his advanced age and performance status. A chest
X-ray was performed after four administrations of ZOL, which revealed that the mass shadow at the left upper,
lung field was remarkably reduced. Chest CT revealed that the size of the mass had decreased（66×38 mm）
and an improvement in QOL was noted after ZOL monotherapy. We believe this case may have demonstrated
possible antitumor effects of ZOL for non small cell lung cancer.