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SAR News No.36
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SAR News No.36 (Apr. 2019)///// Perspective/Retrospective /////

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Drug-like-like Set

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

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
ଲఇ੫঵崒嵒崠崲嵓৲়੟嵑崌崾嵑嵒嵤

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Pharmacological
Diversity Set

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SAR News No.36 (Apr. 2019)///// Cutting Edge /////

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8

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
9

SAR News No.36 (Apr. 2019)

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10

して誤差が大きいが、先行研究においては様々なサイズ（構成原子数）の系を学習に用いるなど
教師データ作成に工夫を凝らしているのに対して、本研究では動作検証やノウハウ習得を目的としているため、単一トラジェクトリのみの教師データを用いており、教師データに含まれる多様性の違いに起因しているものと考えられる。

図 3. 水のみの系に対する検討結果
水のみの系での成功を受け、現在は水和タンパク質の様な非均一系やハロゲン結合を含むモデ
ル系の検討なども進めており、NNP の有用性を示す結果が出始めている。これらの系について
は、機械学習により分子力場を作る試みが世界的にも未だなされていないものであるため、非常にチャレンジングなものとなっているが、ライフサイエンス企業・IT 企業が協力し、アカデミ
アの助言を受けながら LINC の枠組みを最大限活用するかたちで進めているところである。一般にライフサイエンス企業・IT 企業の協業ではお互いに「共通認識」を持った議論が困難なことが多いと言われるが、これまでの PJ14 の活動を振り返ると、各メンバーのバックグラウンドや専門分野が近いことから、「共通認識」を持った活発な議論ができ、企業間の連携が上手く機能していると考えている。また、ライフサイエンス企業メンバー数は少ないものの、各種の分子シ
ミュレーション分野に精通したメンバーが在籍しており、アカデミアからの助言に加えて、企業
メンバー間で専門的な意見交換・技術交流が容易にできたことも大きかったと思われる。
3.2 NNAC
次に、原子電荷予測用の機械学習モデルである NNAC の開発状況を紹介する。NNAC の教師
データについては、FMO 創薬コンソーシアム FMODD（FMO Drug Design Consortium）[17]と連携することで、Gaussian 等の QM 計算では作成が困難なサイズのタンパク質も含めたデータを作成・利用した。具体的には、polyQ10、TrpCage、BRD2-BD2(BRD2 の BD2 ドメイン、以後 BRD2)について、Amber を用いた MD 計算によりそれぞれ 10,000、10,000、1,000 スナップショット構造を作成し、ABINIT-MP[18]を用いた FMO 計算(FMO2-HF/6-31G*)により RESP 電荷[19]を算出
し教師データとした。
MD 計算で得られた構造をそのまま FMO 計算したため、一部の構造で FMO
計算が収束しなかったが、図 4 に示すとおり FMO 計算が収束した各構造のデータを Train、
Validation、Test に分割して学習に用いた。なお、データ分割には各構造の RMSD を用いた k-means
クラスタリングを行い、得られたクラスタの代表構造が Test 構造である。残りの構造を 8:2 に分割して Train、Validation とした。
NNAC の学習については、いずれの系においても Validation データに対する RMSE が 0.10 程
度となるまで行った。学習済みの NNAC を用いて Test データに対する予測を行った結果が図 5

11

SAR News No.36 (Apr. 2019)࡛࠶ࡿࠋᙜ↛࡞ࡀࡽཎᏊᩘࡢᑡ࡞࠸ polyQ10 ࡀ᭱ࡶண ⢭ᗘࡀ㧗ࡃ࡞ࡗ࡚࠸ࡿࡀࠊ1,811 ཎᏊࢆ
ྵࡴ BRD2 ࡟࠾࠸࡚ࡶࠊR2 ࡛ 0.9 ㏆࠸⢭ᗘࢆ㐩ᡂࡋ࡚࠾ࡾࠊNNAC ࡢண ⢭ᗘ࡟ᡃࠎ⮬㌟ࡶ㦫࠸࡚࠸ࡿ࡜ࡇࢁ࡛࠶ࡿࠋࡓࡔࡋࠊ⣔඲యࡢ㟁Ⲵࡢ⥲࿴࡛࠶ࡿ Net charge ࢆぢࡿ࡜ࠊࡲࡔࡲࡔᨵၿ
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ᵝ࡞⎔ቃ࡟⨨࠿ࢀࡓཎᏊ࡟ࡘ࠸࡚ࡢண ⢭ᗘࡀⰋ࠸/ᝏ࠸ࡢ࠿࡟ࡘ࠸࡚ࡢヲ⣽ゎᯒࢆ㐍ࡵ࡚࠸ࡿ࡜ࡇࢁ࡛࠶ࡿࠋ

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ᅗ 5. NNAC ࢆ⏝࠸ࡓྛ✀㟁Ⲵண

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12

ࡢ᳨ド⤖ᯝ

SAR News No.36 (Apr. 2019)4. ࡲ࡜ࡵ࡜௒ᚋࡢᒎᮃ
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SAR News No.36 (Apr. 2019)///// Cutting Edge /////

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SAR News No.36 (Apr. 2019)ᅗ 2. SpdSyn 㜼ᐖ๣ࡢ⤖ᬗᵓ㐀ᕥ㸸᪤▱㜼ᐖ๣ (PDB ID: 4YUW), ྑ㸸᪂つ㜼ᐖ๣ (PDB ID: 5B1S)

3. ஦౛ 2: ᶵᲔᏛ⩦ࢆ⏝࠸ࡓ࣮ࣜࢻ᭱㐺໬ࡢ⤒㊰ணᮏ◊✲ࡣࠊṊ⏣⸆ရᕤᴗᰴᘧ఍♫࡜ඹྠ࡛⾜ࢃࢀࡓࠊ࣮ࣜࢻ᭱㐺໬࡟࠾ࡅࡿ⤒㊰ண ࢆ┠ᣦࡋࡓ◊✲࡛࠶ࡿ[3]ࠋ࣮ࣜࢻ᭱㐺໬࡛ࡣࠊᶆⓗ࡬ࡢάᛶࡢ࡯࠿ ADMET (absorption, distribution,
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Namatame, I., Niimi, T., Orita, M., Kita, K., Akiyama, and Y., Sekijima M. In silico, in vitro, X-ray
crystallography, and integrated strategies for discovering spermidine synthase inhibitors for Chagas
disease. Scientific Reports, 7, 6666 (2017).
[2] Bickerton, G. R., Paolini, G. V., Besnard, J., Muresan, S. and Hopkins A. L. Quantifying the chemical
beauty of drugs. Nature chemistry 4, 90-98 (2012).
[3] Yasuo, N., Watanabe, K., Hara, H., Rikimaru, K., and Sekijima, M. Predicting Strategies for Lead
Optimization via Learning to Rank, IPSJ Transactions on Bioinformatics, 11, 41-47 (2018).
[4] Julius, A., Justin, G., Michael, M., Ian, G., Moritz, H., and Been, K. Sanity checks for saliency maps,
Advances in Neural Information Processing Systems 31 (NeurIPS 2018).

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SAR News No.36 (Apr. 2019)P26Ặ ྡ ᕝ㷂ᝡྐ㸦࠿ࢃࡉࡁ ࠶ࡘࡋ㸧ᡤ ᒓ ໭㔛኱Ꮫ㝔 ⸆Ꮫ◊✲⛉₇ 㢟 3 ḟඖ᱁ᏊⅬ࡟ᇶ࡙ࡃࢱࣥࣃࢡ㉁≉ᛶグ㏙Ꮚࢆ⏝࠸ࡓ⥙⨶ⓗ࡞ࢱࣥࣃࢡ㉁-ࣜ࢞ࣥࢻ┦஫స⏝ண ᡭἲࡢ㛤Ⓨࡇࡢᗘࡣࠊ➨ 46 ᅇᵓ㐀άᛶ┦㛵ࢩ࣏ࣥࢪ࣒࢘ඃ⚽Ⓨ⾲㈹࡟ࡈ㑅⪃ࢆ㈷ࡾࠊ኱ኚගᰤ࡟Ꮡࡌࡲࡍࠋࡈホ౯㡬ࡁࡲࡋࡓᑂᰝဨࡢඛ⏕᪉ࠊ࡞ࡽࡧ࡟ࠊ᪥ᮏ⸆Ꮫ఍ᵓ㐀άᛶ┦㛵㒊఍ࡢㅖඛ⏕᪉࡟ࠊ῝ࡃᚚ♩⏦ࡋୖࡆࡲࡍࠋ
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23

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Ɨ1 ÿ¯¿ŒƘE-mail: d-hayakawa@pharm.showa-u.ac.jp

1. ŉĀ$įĮ)êě#*ÌŮ$8©Ģ$)®µ'ƃŅ 4 ķƔ)}Â(probe Â)$)Ɖ)İu
ī?UgDl; QM '57ė28$#MIF;ļ84 ķƔ)[ilZÂ;ī 8$#ģÆ)İuī#&CH/π, CH/O &%ď&İuī)ŃņĮIj[fjF§Ŋ'&8 "MIF $ĽŚMjXEűbP
g;ī "MjXEű/fBjRŁ©?UgDl;Řĸ38úě;ňČĆêě#*ƇÂÃĮÊq)¿&İuī;ĕŴĮ}HKQ#ť#8)#in silico screening ' 8¾ö)ŕ©Ģ)ejEx'3ſī#8$ąà98

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CH/O İuī)5 &Ú ĖĿŁ©4halogenŁ©&%ď&ÂƉİuīƆŗ&Þ;ĉ" 8$œĳĹ'"íó9" 8[1-4] +ƋÈ) H(ĖĿ); I(d>Ŀ)'Ņò8$#MjXEű/fBjRƉ'halogen Ł©Üé9IC50  7 '«n$ÇƖtÇ»­9" 8[5]/ĖĿŁ©;Üé82'ÅŊº;Í8$ŋĠæ&%)Ģæ'3ÝƐ;q 82ŒĢŢş'"ĖƄº4Ag]CJgº)ÍÀ/
& $3 8)5 &¼©'ĖĿŁ©
)y:7' halogen Ł©4Ú ĖĿŁ©&%)Í;ň 8$#9+ŒĢŢş)§ŊæÔ8zn57¾ď&İuī;ňè#8ÂŢş*Œ'"¿&ã;36
$ň 698)5 &¾ď&ÂƉİuī;Ĝī
SBDD ;ïż28'*ÌŮ©Ģ®µ'Üé§Ŋ&İuī&:Âİuī¼(moleculer interaction field: MIF); in silico #ēť8$/Ļm'äŗ# 8MIF*Goodford '57 1985 Ó'ñ±9CoMFA
ě4 CoMSIA ě'"3ÌŮ©Ģ) MIF 
šŹÂ$"ī 69" 8[6-8]âć) MIF *¾  ) ¼ ©  Ə Ǝ ^ O j J c g $ 6-12
Lennard-Jones ^OjJcg'5"ļ98
&:¦ŷ{'º! " 8múhalogenŁ©*ÂŲžƊqCH/π İuī*õ¿"halogen Ł©4Ú ĖĿŁ©;ēð82'*¦ŷ{#*p# 7ƇÂÃşļ(QM)'58ťĄ/ 
#ĆĳĹ#*halogen Ł©4Ú İuī;ŃņĮ'ð#8MIF şļě;ňČ

2. úě
2.1. QM ş ļ $ [ i l Z  Â ' 5 8 MIF ş ļ
MIF şļ)êƒ;¶ 1 'ĵÌŮ©Ģ)®
µ'ÆŇċÂġ' probe Â;ƃŅ©
Ģ;Ďé8¢Â) ċÂġ6Ă3ŷ ¢Â'Ì\EQg;ÆŇ(¶ 1ab)ċÂġ*1Å Ɖƌ#ÆŇprobe Â'ÆŇÂųċÂġn)ÆŇ\EQg'mō85' probe  Â ; ƃ «   ã 6 9  Ď Ż ' Ì ωB97XD/6-31G(d,p)h\g(with BSSE correction)#)ËÖĘƊöě(DFT)'58 QM şļ;Çœ(¶ 1cd)ã69?UgDl ;)ċÂġ'8İuī?UgDl $)êƒ;ń
7Ÿ$# MIF ;ã(¶ 1e)Ē'probe Â$"ī }Â)ƀÆ'"ĵ¶ 1'ĵ5 'ċÂġn'ƃŅ NH3 Â)lone pair ;fBjRú«'ƃ«"İuī?U
gDl;ļ9+ĖĿŁ©¥Éæ)Ãķ'
5"fBjRÂ®Ŷ'Üé98İuī)İÌ|Ņ$¿;ã8$#8&:æű)ĭ&8Ŗö)}Â©Ģ; probe Â$"ī "99 MIF ;şļ8$#ÌŮ©Ģ)®µ'Üé§Ŋ&İuīç»;İuīİê$&8Ãķ)ģæ$'ã8
$#8mŎ'MjXEű;Ďé8¢Â

24

´*ĖĿŁ©qæ(HD)ĖĿŁ©¥Éæ(HA)
ŜĚæ(LP)ŐƕÎæ(AR)) 4 ķƔ'¿8
$#)Ɣ'º! bPfjFêě*œĳĹ'"¾)é; 2" 8[9,10]"probe Â$"96 4 ķ)¢Â´;yŔ8}Â;ī 8$#MjXEű/fBjRľ' 8Ɔŗ&İuī;Ń
ņ#8$ň 698ĆĳĹ#*H2ONH3,
CH4 5, benzene ;99 HDHALP
5, AR )yŔÂ$"ī /H2O,
5, benzene *99 HSAB(Hard
NH3, CH4,
and Soft Acids and Bases)' 8 Hard acid,
Hard base, Soft acid ,5, Soft base 'ŦÛ8[11]źÒ)ĖĿŁ©* hard acid $ hard base Ɖ)İuīCH/O $ CH/N * Soft acid $ hard baseƉ)İuīCH/π* Soft acid $ Soft base Ɖ)İuī# 8$Ş:9" 8[2,11])$
63zn 4 ķ) probe Â'5"Ħ·»­9" 8ď&ÂƉİuī)¾;Ńņ
Į'Ij[fjF#8")ƇÂÃşļ*
Gaussian09(Rev.D);Â)ƃŅkƃ«* in-housecode ;ī aī?UgDl)ļ Ćêě#*MjXEű/fBjRŖ©~ĎŻ6fBjR)Ł©ƃ×;ëëfBjR'" MIF ;ļ8Ē'MjX
EűĎŻ; 5 ķƔ)ģæħ'57ĽŚŔĦ8[9,10]&:MjXEű;Ďé8¢Â´; ) Ģ Ĩ  Ã ģ æ ' º !   HD, HA, DA(HA
and/or HD), LP, AR ) 5 ķƔ'ƔMjXEű
ĎŻn'96 5 ķƔ)ģæħ;ƃŅ8"ģæħŔĦ9MjXEűĎŻ' MIF ;Ɔ
(©:ģæħ$ MIF $)Ɔ&7;ť8
 +Probe $" NH3 ;ī "ļ MIF
)İuī§ŊƓ¹(İuī?UgDl_=
SK$&8Ɠ¹)$MjXEű)ģæħ HA )Ɔ&8Ƃ|*MjXEű$fBjRĖĿŁ©
8 * halogen Ł©;Üé" 8$ø#
8(¶ 2)

b


Grid pointcd¶ 2. fBjR'"ļ MIF([ilZÂ$" NH3 ;ī)$ģæħŔĵM
jXE$)Ɔ&7MIF ģæħ HA $Ɔ&
8Ƃ|;ı¡#ĵ" 8e)5 'MIF $ģæħ$Ɔ&8ġ;fBj
R$MjXEű)İuīġ$î ¨ģæħ$
fBjR$)İuī?UgDl(Es,i);zo)Ø
1 57ļ
Es,i = ∑ Es ( j ) δ ( R s,i − R j ),s = HD, HA, LP, ARj(1)¶ 1 MIF şļ)êƒ©Ģ®µ-) Grid ġ)Īé(a), Grid ġn-)[ilZÂ(m$"NH3 ;ĵ))ƃŅ$ Grid ġ6Ă3ŷ ¢Â
-)\EQg)ÆŇ(b)[ilZÂ)ƃ«(c)$ƃ«9[ilZÂ(d)¨FfNRġn#)İuīşļ;ń7Ÿ$#ã69 MIF
)YlQ_N[Ŕĵ(e)

2.2. MIF ' º !

#Es(j) *ċÂġ j ' 8 MIF ?UgD
l# 8Rs,i $ Rj *99ģæħ s $ċÂġ)|Ņ\EQg# 8δ*PgMƊö# 8Çƍ)şļ#*ģæħ6 ß 1.0z)ċ
Âġ) Ă3ŷ ċÂġ'"δ=1 $
9z½#*δ=0 $DA )ģæħ'"*
HD 5, HA ) MIF '" Es,i ;99ļ
?UgDlĮ'ÄÆ&ú'ÑÎ83)$

 M j X E ű /f B j R İ u25

CK2/K25 Ŗ©~ĎŻ'Ɔ(©:¶;¶ 3 'ĵ¶ 3 #*QM şļ'57ã69¨ċÂġ)İuī?UgDl -1 kcal/mol zo)ġ;surface bPg#ĵ" 7)Ɠ¹*À/İuī;Üé#8Ɠ¹$Ş 8

fBjR$MjXEƉ)İuī?UgD
l*
Eint = ∑ EHD,i +∑ EHA,i +∑ EDA,i +∑ ELP,i +∑ E AR,i
i

i

i

i

(2)

i

#Řĸ3698Ø 2 )¨Ƒ*İuī?Ug
Dl'Ì8ģæħ)ķƔ$)ţ# 8ģæħ)ƃŅ*£ň÷ĥ 9 $ 10 ;£ň'"Ĥ
Ō'é[iFea'57Çûa Probe = H O
2

şļÌŮ
2.3.ş
 v³)şļÌŮ$"Casein Kinase 2 )ľ;ī Casein Kinase 2 'Ì"*halogen ;¬1Ŗö)ƋÈĲ69" 799'"Ŗ©~ŁāĎŻ3ŝ9" 8[12-14]"halogen Ɗq8İuī'"3ŭŪ9" 8[12-14]"Ćêě# halogenƊq8İuī;ªÆ#8)čŤ'Þĺ /ƋÈĜæ 3»­9" 7ļ
9İuī?UgDl$)İƊ;ũ.8
$3#8~Į'*Ŕ 1 'ĵ Br ;¬1 7ķƔ)ƋÈ;şļÌŮ$

K25
Val116

Br

Br

Asn118b Probe = NH3
Asn161

Cl-

Val116

Br

Asp175

K25
Arg47

Ŕ 1 şļÌŮ$ CK2 ƋÈStructure 

Entry Compound
1

K25

Br
Br

N

Br

N
H

PDB ID

Ki[nM] 

1ZOE

40

c

Probe = CH4
Val53

N
Br

2

K37

Br
Br

N

Br

N
H

1ZOG

70

1ZOH

100

Lys68

Ile66

S

K25

Br

3

K44

Br
Br

N

Br

N
Br

4

K32

Br

2OXD

150

d Probe = Benzene

2OXX

200

Br

H
N

Br

Ile174

Met163

N

O
N
H

Br

Phe113

Br

5

K22

Br
Br

H
N

Br

N
H

S

K25

Br

6

K17

Br

2OXY

300

1J91

400

H
N

Br

N

Br
Br

7

TBS

Br
Br

H
N

Br

N

¶ 3. K25 'Ì"ļ MIF ; CK2/K25
Ŗ©~ĎŻ'Ɔ(©:¶MIF *[ilZ  Â $  " H2O(a), NH3(b), CH4(c),Benzene(d);ī "şļ9İuī?UgDl-1kcal/mol zo)ċÂġ; surface Ŕĵ#ĵ" 8NBr

3. Ł ĉ$/$2
 m$"K25 'Ì"ļ MIF ;26

¶ 3a *probe Â$" H2O(HD);ī  MIF
; CK2/K25 Ŗ©~ĎŻ'Ɔ(¶# 8MIF'57sğ98ĖĿŁ©RSl)İuī§
ŊƓ¹'Val116 $ Asn118 ¬/98$:89*K25 ) Br $ Val116 )rƈ N-H
5, Asn118 )ƈ NH2 )Ɖ)ĖĿŁ©)Üé;
ĵ°" 8)5 'MIF $<`VƄĔº)Ɔ&76ĖĿŁ©;ŚśĮ'î 8$#8probe Â$" NH3 ;ī şļŁĉ;¶ 3b 'ĵMIF '57sğ98ĖĿŁ©
<EL[Ml)İuī§ŊƓ¹'Val116 )Ag]TgƄĿ¬/98$:8)Ɔ&76C=O/Br Ɖ) halogen Ł©;ſ'ªÆ#8/İuīÜé§ŊƓ¹'Arg47 )Ag]TgƄĿ, Asp175 )Ag]CJgº 5, Asn161 )ƈAg]TgƄĿ¬/98$:8)$6)Ŗ©~' 8
CH(K25 )$ O(CK2 ))Ɖ) CH/O İuī;ªÆ#8Ē'Probe Â$" CH4 ;ī
Łĉ;¶ 3c 'ĵİuīÜé§ŊƓ¹'
Val53, Ile66, Lys68, Met163 5, Ile174 )<gCgƈ¬/9<gCgƈ(CK2 )$Őƕĩ(K25 ))Ɖ) CH/π İuī;ªÆ#8Ăá'probe Â$" benzene ;ī şļŁĉ;¶ 4d 'ĵİuīÜé§ŊƓ¹'Phe113)Őƕĩ¬/98$:7Őƕĩ(CK2)$ Br(K25 ))Ɖ)WiGj/Ł©ªÆ#8zn)5 'MIF ; CK2/inhibitor Ŗ©~
ĎŻ'Ɔ(©:8$#MjXE/fBjRƉ
'Üé98ď&İuī;Ř 8$ĴŨ# ł "Ø 1 $ 2 57ļ MIF 'º!
"ť¨ƋÈ$ CK2 )Ɖ)İuī?UgDl$ log(Ki)(ÇƖ ))İƊ;¶ 4 'ĵ[12]
K22 $ TBS *İuī?UgDlŽ¿ť9Ĝæ )Õ6¿½9" 8)w)©Ģ#*Ĝæ $ŏÀ&İƊŘ698)
$6Ćêě*MjXEű-fBjRƉİu
ī;ť8ùřêě$")§Ŋæ;
ă" 8$ň 698K22 $ TBS *ůƎő;ì 2İuī?UgDlŽ¿ť98$ň 698)5 &Ǝő'58Ž¿ť*
fBjR)ĠÁ¯?UgDl;ťİu
ī?UgDl6ÐÙ$#ô²#8$
ň 698/CK2/ƋÈŖ©~ĎŻ#06
98CK2 $ƋÈ)Ɖ)ĊđĖ)ÝƐ3ňè
8äŗ 896)čŠŁĉ'"*Û
üŧŀ'»­8

4. ū ŵ
ĆĳĹ*JSPS ĶĳŰ JP18K14887 )é;¥3)#

5. £ň÷ĥ
1. Auffinger P, Hays F A, Westhof E, Ho P S, Proc.
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Interaction energy (kcal/mol)

-40

K32

K37

-45

K17
r2 = 0.744
2

r =0.74

K44 (K22TBS-505)

-55 K25

2= 0.130
r2r =0.13

K22 (7)

-60
-65

TBS
-70
-7.4

-7.2

-7

-6.8

-6.6

-6.4

-6.2

log(Ki)¶ 4. MIF ;ī "ļ CK2/ƋÈƉ)İuī?UgDl$ log(Ki)(ÇƖ )$)İ
Ɗ

27

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This work was financially supported by “Priority
Issue on Post-K computer” (Building Innovative Drug
Discovery Infrastructure Through Functional Controlof Biomolecular Systems) (Project ID: hp150269,
hp160223, hp170255, and hp180191) from the
Ministry of Education, Culture, Sports, Science andTechnology (MEXT); by the Basis for Supporting
Innovative Drug Discovery and Life Science Research(BINDS) (Project ID: JP17am0101109) from Japan
Agency for Medical Research and Development(AMED); by Grant-in-Aid for Scientific Research on
Innovative Areas (Grant Number 18H05426) from
MEXT and by RIKEN Dynamic Structural Biology
Project. We further thank collaborators, Dr. Yasuaki
Anamia, Dr. Nobutaka Shimizub, Dr. Daichi Egawaa,
Dr. Toshimasa Itoha, and Prof. Keiko Yamamotoa(aShowa Pharmaceutical Univ., bHigh Energy
Accelerator Research Organization).

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5. ཧ⪃ᩥ⊩1. Shimizu M, Miyamoto Y, Takaku H, Matuo M,
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31

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5. ཧ⪃ᩥ⊩[1] M. Lapins, J.E. Wikberg, BMC Bioinfo. 11,339(2010)[2] M. Fernandez et al., J. Chem. Inf. Model. 50,
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3021-3030(2013)[4] R.D. Cremer et al., J. Am. Chem. Soc. 110,5959-5967(1988)[5] ᕝ㷂ᝡྐ, ᒣ㷂ᗈஅ, す➃ⰾᙪ, ➨40ᅇࢣࣔ࢖ࣥࣇ࢛࣐ࢸ࢕ࢡࢫウㄽ఍ㅮ₇せ᪨㞟, 66-68(2017)[6] G.M. Morris et al., J. Comput. Chem. 30,
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SAR News No.36 (Apr. 2019)ᗑ䛷䛿䜾䝺䝤䝘䞊ᇶᗏ䛾䝁䞊䝘䞊䛜䛒䛳䛯䜚䛩䜛䠅䜾䝺䝤䝘䞊ᇶᗏ䛻㛵䛩䜛≉ูㅮ₇䜢䛚㢪䛔䛩䜛䛣䛸䛻䛧䜎䛧䛯䚹㻠㻢 ᅇ䜢ᩘ䛘䜛ᙜ䝅䞁䝫䝆䜴䝮䛷䚸≉ู䚸ᣍᚅㅮ₇䛻⣧⢋ᩘᏛศ㔝䛾ඛ⏕䜢䛚࿧䜃䛧䛯䛣䛸䛿䛺䛛䛳䛯䛸ᛮ䛖䛾䛷䚸஦ᐇୖึ䜑䛶䛾ヨ䜏䛰䛳䛯䛸ᛮ䛔䜎䛩䚹ᑡ䚻୙Ᏻ䜒䛒䜚䜎䛧䛯䛜䚸ពእ䛸ዲホ䛰䛳䛯䛣䛸䛷⬚䜢䛺䛷䛚䜝䛧䜎䛧䛯䚹䜎䛯䚸ᣍᚅㅮ₇䛸䛧䛶䚸⚟⃝⸅ඛ⏕䠄ᫍ⸆⛉኱Ꮫ⸆Ꮫ㒊䠅䛻䛂䝣䝷䜾䝯䞁䝖ศᏊ㌶㐨ἲ䛻ᇶ䛵䛟๰⸆ᇶ┙䛾ᵓ⠏䛃䛸㢟䛧䛶䚸⚟⃝ඛ⏕䛜௦⾲䜢ົ䜑䛶䛚䜙䜜䜛 㻲㻹㻻 ๰⸆䝁䞁䝋䞊䝅䜰䝮䛾άືᐇ⦼䜢୰ᚰ䛻䛚ヰ䛧䛔䛯䛰䛝䚸▼ཎྖඛ⏕䠄⏘ᴗᢏ⾡⥲ྜ◊✲ᡤ䠅䛻䛿䚸䛂ᵓ㐀άᛶ┦㛵䛾⮬ື᥈⣴䠖⮬ືタィ䛸⮬ືྜᡂ䛜⼥ྜ䛩䜛䝻䝪䝑䝖๰⸆䛾ᖥ㛤䛡䛃䛸㢟䛧䛶䚸䛄་⸆ೃ⿵໬ྜ≀⮬ື᥈⣴⿦⨨䛅䛾⌧≧䛸௒ᚋ䛾ྍ⬟ᛶ䛻䛴䛔䛶䛚ヰ㡬䛝䜎䛧䛯䚹䛣䜜䜙䛾≉ูㅮ₇䚸ᣍᚅㅮ₇ඹ䛻䚸௒ᚋ䛾ᙜ㒊఍䚸ᙜ䝅䞁䝫䝆䜴䝮䛻㛵䛧䛶ᴟ䜑䛶᭷ព⩏䛺䜒䛾䛸ᛮ䜟䜜䜎䛩䚹䛤ㅮ₇㡬䛝䜎䛧䛯ඛ⏕᪉䛻䚸䛣䛾ሙ䜢䛚೉䜚䛧䛶῝䛟䛚♩⏦䛧ୖ䛢䜎䛩䚹㻌䜎䛯䚸᫖ᖺᗘ䛤ዲホ䜢㡬䛝䜎䛧䛯䛣䛸䜒䛒䜚䚸௒ᅇ䜒䚸䝫䝇䝍䞊䝉䝑䝅䝵䞁䛾䝅䝵䞊䝖䝥䝺䝊䞁䝔䞊䝅䝵䞁䜢⾜䛔䜎䛧䛯䚹䛣䛱䜙䜒ᢲ䛧䛺䜉䛶䛤ዲホ䛔䛯䛰䛔䛯䛸⪃䛘䛶䛚䜚䜎䛩䠄㧗ᮌ䛷䛿䛺䛟䚸᫖ᖺᗘ䛾ᐇ⾜ጤဨ㛗䚸㣤ᓥඛ⏕䛾䛤ຌ⦼䛷䛩䠅䚹䛺䛚䚸㻿㻭㻾㻌㻼㼞㼑㼟㼑㼚㼠㼍㼠㼕㼛㼚㻌㻭㼣㼍㼞㼐㻌㻝 ௳䚸㻿㻭㻾㻌㻼㼛㼟㼠㼑㼞㻌㻭㼣㼍㼞㼐㻌㻞 ௳䜒↓஦㑅ฟ䛥䜜䜎䛧䛯䚹ヲ⣽䛿䚸㻭㼣㼍㼞㼐 䛾㡯┠䛻ㆡ䜚䜎䛩䚹㻌㻌 ⤊䛘䛶䜏䜛䛸䚸㻝㻝㻜 ྡ䛾ཧຍ⪅䚸ෆ 㻞㻜 ྡ䛜Ꮫ⏕䛥䜣䛷䚸ཧຍ⪅䛾ῶᑡ䜒᝿ᐃ䜘䜚ᢚ䛘䜙䜜䛯䛣䛸䚸ⱝ䛔ཧຍ⪅䛜ከ䛛䛳䛯䛣䛸䛺䛹䚸┦ᛂ䛻ᡂຌ⿬䛻⤊䛘䜛䛣䛸䛜䛷䛝䛯䛾䛷䛿䛺䛔䛛䛸⮬㈶䛧䛶䛚䜚䜎䛩䚹䜒䛳䛸䜒䚸䛒䜜䜒䛩䜜䜀䜘䛛䛳䛯䚸䛣䜜䜒䛣䛖䛩䜜䜀䜘䛛䛳䛯䛸ᛮ䛖䛣䛸䛜ከ䚻䛒䜚䜎䛧䛯䚹ᐇ⾜ጤဨ㛗䛜䛭䛖⪃䛘䛶䛔䜛䛸䛔䛖䛣䛸䛿䚸ཧຍ⪅䜔㛵ಀ⪅䛾ⓙᵝ䛻ከ኱䛺䜛䛤㏞ᝨ䜢䛚䛛䛡䛧䛯䛾䛷䛿䛺䛔䛛䛸༴᝹䛧䛶䛚䜚䜎䛩䚹䛤୙ᛌ䛻ᛮ䜟䜜䛯䛣䛸䛜䛒䜚䜎䛧䛯䜙䚸῝䛟䛚ル䜃⏦䛧ୖ䛢䜎䛩䚹㻌㻌 䜎䜛䛷୍ே䛷ᡂຌ䛥䛫䛯䜘䛖䛺䝁䝯䞁䝖䛻䛺䛳䛶䛔䜎䛩䛜䚸䝅䞁䝫䝆䜴䝮ᐇ⾜ጤဨ䜢ົ䜑䛶㡬䛝䜎䛧䛯䚸Ἑྜ೺ኴ㑻ඛ⏕䠄ᦤ༡኱Ꮫ⸆Ꮫ㒊䠅䚸ᕝୗ⌮᪥ேඛ⏕䠄㏆␥኱Ꮫ⌮ᕤᏛ㒊䠅䚸௰すຌඛ⏕䠄㏆␥኱Ꮫ⸆Ꮫ㒊䠅䚸ཎ⏣ಇᖾඛ⏕䠄ఫ཭໬Ꮫᰴᘧ఍♫䠅䠄㻡㻜 㡢㡰䠅䚸኱㜰኱Ꮫ⸆Ꮫ㒊䚸㏆␥኱Ꮫ⌮ᕤᏛ㒊䛛䜙䜰䝹䝞䜲䝖䜢ᢸ䛳䛶䛟䜜䛯Ꮫ⏕䛥䜣䛻῝䛟䛚♩⏦䛧ୖ䛢䜎䛩䚹䜎䛯䚸᫖ᖺᗘ䠄➨ 㻠㻡 ᅇ䠅䛾ᐇ⾜ጤဨ䜢ົ䜑䜙䜜䛯㣤ᓥὒඛ⏕䠄᪥ᮏ኱Ꮫ⸆Ꮫ㒊䠅䚸๓⏣⨾⣖ඛ⏕䠄㎰◊ᶵᵓ㧗ᗘゎᯒ䝉䞁䝍䞊䠅䛻䛿せᡤ䛷᭷┈䛺䛤ᣦ᦬䜢㡬䛝䜎䛧䛯䚹䛣䛾ሙ䜢䛚೉䜚䛧䛶῝ㅰ⏦䛧ୖ䛢䜎䛩䚹䜎䛯䚸఍ሙ䛾㛵ಀ⪅䛾ⓙᵝ䚸ᚋ᥼䜢䛤チྍ㡬䛝䜎䛧䛯Ꮫ఍䚸኱㜰኱Ꮫ኱Ꮫ㝔⸆Ꮫ◊✲⛉䛻䜒ཌ䛟䛚♩⏦䛧ୖ䛢䜎䛩䚹䛭䛧䛶ఱ䜘䜚ᚚཧຍ㡬䛝䚸◊✲Ⓨ⾲䜔䛤ウㄽ㡬䛝䜎䛧䛯ⓙᵝ䛻ཌ䛟䛚♩⏦䛧ୖ䛢䜎䛩䚹㻌㻌 ḟᖺᗘ䛿⇃ᮏ䛷ᮡᮏᏛᐇ⾜ጤဨ㛗䛾ୗ䚸䜘䜚┒኱䛺䝅䞁䝫䝆䜴䝮䛜㛤ദ䛥䜜䜛䛣䛸䛿㛫㐪䛔䛺䛔䛸ᛮ䜟䜜䜎䛩䚹ⓙᵝ䛾᭦䛺䜛ᚚཧຍ䛸䛤ウㄽ䜢䛚㢪䛔⏦䛧ୖ䛢䜎䛩䚹㻌

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