日呼吸誌●症

2（5），2013573

例

抗癌剤血中濃度モニター下の維持透析中の肺癌化学療法―自験例と本邦報告のまとめ―
坂本安見子ａ
一安

秀範ａ

愛子ａ

佐藤

亮ａ

佐伯

祥ａ

佐々木治一郎ａ

濱田

哲暢ｂ

興梠

博次ａ

増永

要旨：透析中の肺癌患者 2 例にカルボプラチン併用化学療法を施行し，血漿中遊離型プラチナ濃度を測定した．初回透析開始時の濃度は 6.76～8.16 μg/ml であった．透析後/透析前の濃度の比率は 16.4±6.1％で，透析により効率よく排泄された．2 回目以降の透析では，透析終了後，次の透析開始までの間に血漿プラチナ
濃度が上昇しており，一度組織内に移行したプラチナが血液中に再流入することが示唆された．透析下の化学療法における抗癌剤の血中濃度の測定は，薬物動態の予測と有害事象の回避に有用な可能性がある．
キーワード：慢性腎不全，維持透析，肺癌，化学療法，血中濃度モニタリング
Chronic renal failure, Maintenance dialysis, Lung cancer, Chemotherapy,
Therapeutic drug monitoring緒

言

維持透析中の肺癌患者に対する化学療法は，数例の報

身体所見：performance status（PS）1．胸部聴診では異常を認めず．左前腕にシャント形成があった．
検査所見：血液検査にて赤血球数 344×104/μl，ヘモ告があるが1）〜9）標準的治療は確立されていない．今回，尿素窒素 42.4 mg/dl，
クレアチニン 4.83
グロビン 9.7 g/dl，

維持透析中に発症した肺癌患者 2 例に対して，カルボプ

mg/dlと，貧血および腎機能障害を認めた．腫瘍マーカー

ラチン（carboplatin：CBDCA）併用化学療法を施行し，はPro-GRPが351 pg/mlと高値であった．胸部コンピュー

血漿中遊離型プラチナ濃度を経時的に測定し，透析患者

タ断層撮影（computed tomography：CT）では，右鎖に対する化学療法の有効性と安全性を検討した．本研究

骨上窩リンパ節腫大および肋骨と胸椎に転移巣を認めた．

は熊本大学大学院生命科学研究部倫理委員会において承治療経過：CBDCA（250 mg/m2，day 1）とエトポシ
ド（etoposide）（50 mg/m2，day 1，3）による化学療法

認された．

症

例

を 開 始 し た． エ ト ポ シ ド を 1.5 時 間 で 点 滴 静 注 後，
CBDCA を 1 時間で点滴静注した．血液透析は，day 1【症例 1】

は CBDCA 投与終了 1 時間後から 4 時間施行し，day 2

患者：78 歳，男性．

以降は治療開始前と同様に隔日で行った．血漿プラチナ

現病歴：以前より慢性腎不全で維持透析中であった．

濃度は，day 1，3，8 の透析開始および終了時に測定した．

3ヶ月前に小細胞肺癌（small cell lung cancer：SCLC）

有害事象は，day 11 に Common Terminology Criteria

cT1N0M0 Stage IA（UICC 第 6 版）の診断で右下葉切

for Adverse Events（CTCAE）第 4 版 grade 3 の好中除術を施行した．術後病期分類は pT4N0M0 stage IIIB

球減少および 38℃台の発熱を認め，顆粒球コロニー刺であった．術後 3ヶ月目に多発性骨転移にて再発し入院激因子（granulocyte-colony stimulating factor：G-CSF）となった．

製剤フィルグラスチム（ﬁlgrastim）75 μg/日皮下注射
および透析日に抗菌剤メロペネム（meropenem）0.5 g/

連絡先：興梠 博次〒860‑8556 熊本市中央区本荘 1‑1‑1

日点滴静注を開始した．day 15 に grade 4 の血小板減少，
day 17 に grade 3 の貧血を認め，血小板製剤および濃厚ａ

赤血球を輸血した．骨髄抑制は day 19 まで遷延した．1

ｂ

コース終了後の胸部 CT でリンパ節および骨転移巣の縮熊本大学医学部附属病院呼吸器内科

同 薬剤部（E-mail: kohrogi@kumamoto-u.ac.jp）（Received 28 Dec 2012/Accepted 4 Apr 2013）

小を認め部分奏効（partial response：PR）と判定した．
2 コース目を施行予定であったが，本人の同意が得られ

574

日呼吸誌

ず化学療法は中止した．

2（5），2013

inductively coupled plasma mass spectrometer 法にて測定した10）．
症例 1，2 の血漿プラチナ濃度を示す（Fig. 1）．症例【症例 2】

1 では，day 1 の透析開始時は 6.76 μg/ml（34.7 μM）で

患者：71 歳，男性．
現病歴：1年前より慢性腎不全で維持透析中であった．

あった．症例 2 の 1 コース目は，
day 1 の透析開始時は 8.18

9ヶ月前に前医で左下葉結節影に対して左下葉部分切除μg/ml（41.9 μM）と症例 1 より高値であったが，day 1

術を施行され，術後診断は非小細胞肺癌（non-small cellから day 5 まで連日透析を行った結果，day 3，8 は症例 1

lung cancer：NSCLC）（腺癌）pT2N0M0 Stage IB であっより低値であった．2 コース目は day 4 に透析を実施した．術後化学療法としてテガフール・ウラシル（tegafur-ておらず，day 5，8 のプラチナ濃度は 1 コース目より

uracil）250 mg/m 内服を開始されたが，9ヶ月目に左下高値であった．

2葉に結節影が出現しポジトロン断層撮影にて異常集積を考認め，術後再発の診断で熊本大学医学部附属病院入院と察

維持透析中の肺癌患者に対する CBDCA 併用化学療なった．
身体所見：PS 0，眼瞼結膜に軽度貧血あり，胸部聴診
上は両側下肺野背側に軽度の ﬁne crackles を聴取した．

法の本邦報告例および自験例の計 14 例（SCLC 10 例，
1）〜9）．
NSCLC 4 例）について検討した（Table 1）

CBDCA の初回投与量は，体表面積あたりで投与量を左前腕にシャント形成があった．
検査所見：血液検査にて赤血球数 319×104/μl，ヘモ

決定しているものは 230〜300 mg/m2 で，そのほかは 1

グロビン 11.7 g/dl，尿素窒素 35.7 mg/dl，クレアチニン，もう 1 例
例 が weekly で 60 mg/body（＝42 mg/m2）

6.63 mg/dl と貧血および腎機能障害を認めた．腫瘍マーは 100 mg/body（＝65 mg/m2）としていた．一般に正カーは血清胎児性抗原 6.4 ng/ml と軽度上昇していた．

常 腎 機 能 患 者 に 対 す る CBDCA の 投 与 量 は 300〜400

胸部 CT で左下葉に径 12 mm の結節影を認めた．

mg/m2 である．

治療経過：CBDCA（200 mg/m ，day 1）とパクリタ

治 療 効 果 は，SCLC 群 で は 全 例 で 病 勢 安 定（stable

キセル（paclitaxel）（180 mg/m ，day 1）による化学療

disease：SD）以上が得られており，解析可能な 9 例の法を開始した．パクリタキセルを 3 時間で点滴静注後，うち完全奏効（complete response：CR）および PR は

CBDCA を 1 時 間 で 点 滴 静 注 し た． 透 析 は，day 1 は6 例で，奏効率は 67％であった．NSCLC 群では，1 例

CBDCA 投与終了 1 時間後から 4 時間施行した．症例 1が PR，1 例が SD，2 例が PD で，奏効率は 25％であった．

で骨髄抑制が遷延したため，本症例では day 1 から day

正常腎機能患者に対するプラチナ併用化学療法の奏効率

5 まで連日で透析を行い，day 8 以降は通常の透析サイ

は，SCLC で 67.5〜84.4％，NSCLC で 30.1〜33.1％とのクルとした．血漿プラチナ濃度は，day 1〜8 の透析開報告があり11）12），透析患者においては SCLC では正常腎始および終了時に測定した．有害事象は，day 4，5 の機能患者と同等の効果が期待できるが，NSCLC では奏

透析中に軽度の血圧低下と全身倦怠感が出現したが経過効率が低い可能性が考えられた．

2

2

観察にて改善した．day 6にgrade 4の白血球減少を認め，有害事象は，grade 3 以上の血液毒性を認めたのは，

フィルグラスチム 75 μg/日皮下注射を行った．骨髄抑SCLC 群では解析可能な 9 例のうち好中球減少症 6 例，

制は day 8 に nadir となりその後は速やかに改善した．

貧血 8 例，血小板減少症 6 例，NSCLC 群では好中球減

1 コース目 day 28 より 2 コース目を 1 コース目と同様少症は全例，貧血は 3 例であった．正常腎機能患者と比の量で開始した．血液透析は，1 コース目の血漿プラチ

べて，SCLC 群では貧血と血小板減少症の頻度が高く，

ナ濃度の推移から day 1，2，3，5，8 とし，血漿プラチ

NSCLC 群 で は 好 中 球 減 少 症， 貧 血 の 頻 度 が 高 か っ

ナ濃度は各透析開始および終了時に測定した．連日の血た11）12）．ただし貧血については腎性貧血の影響の可能性

液透析による血圧低下と全身倦怠感は 1 コース目より軽がある．

減した．day 10 に grade 4 の好中球減少を認めたが，
フィ
ルグラスチム投与により速やかに改善した．

血漿中のプラチナには蛋白結合型と蛋白非結合型（遊離型）がある．薬効や毒性には遊離型プラチナが関与

2 コース終了後の胸部 CT では病勢進行（progressiveし13），糸球体濾過量依存性に排泄される14）．よって遊離

disease：PD）で，治療効果が得られなかったため化学型プラチナ濃度に意義があり，透析患者では透析による療法は中止した．

排泄が重要になる．自験例では，透析後/透析前のプラ
チナ濃度の比率は 16.4±6.07 ％で，透析による排泄は良【血漿プラチナ濃度】

好であった．CBDCA は蛋白との結合率が低く血漿中でCBDCA の血中濃度は，血漿中遊離型プラチナ濃度をは多くが遊離型として存在するため15），透析により良好

透析患者に対する肺癌化学療法

575

Fig. 1 Time course of free plasma platinum concentrations during hemodialysis（HD）in two patients with lung cancer.
The open circles indicate free plasma platinum concentrations in Case 1. The solid squares and triangles indicate freeplasma platinum concentrations in Case 2 at the first course and second course of chemotherapy, respectively. Dottedlines indicate changes of the free plasma platinum concentrations during HD. The first HD after chemotherapy effectively reduced plasma concentrations of platinum. After the first HD, the plasma concentrations at the end of HD werelower than those at the start of the next HD.

Table 1Case Year
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14

1996
2003
2003
2004
2004
2004
2005
2008
2009
2012
2007
2008
2010
2012

AuthorHosen1）
Sekine2）
Sekine2）
Inoue3）Inoue3）Inoue3）Haraguchi4）
Takezawa5）
Yasuda6）
Present case 1
Tsujita7）
Hirose8）
Oguri9）Present case 2

Characteristics of patients and chemotherapy
Initial dose of drug

Age Pathology
61
67
73
53
66
77
63
77
73
78
59
75
51
71

Small cell
Small cell
Small cell
Small cell
Small cell
Small cell
Small cell
Small cell
Small cell
Small cell
Adenoca.
Adenoca.
Adenoca.
Adenoca.

CBDCA

Drug combined with CBDCA

300 mg/m2
230 mg/m2
300 mg/m2
300 mg/m2
300 mg/m2
300 mg/m2
300 mg/m2
250 mg/m2
300 mg/m2
250 mg/m2
265 mg/m2
60 mg/body*
100 mg/body
200 mg/m2

ETP 50 mg/m2（day 1, 3）
ETP 50 mg/m2（day 1, 3）
ETP 50 mg/m2（day 1, 2, 3）
ETP 50 mg/m2（day 1, 3）
ETP 50 mg/m2（day 1, 3）
ETP 50 mg/m2（day 1, 3）
ETP 50 mg/m2（day 1, 3）
ETP 50 mg/m2（day 1, 3）
ETP 50 mg/m2（day 1, 3）
ETP 50 mg/m2（day 1, 3）
PTX 135 mg/m2（day 1）
PTX 70 mg/m2（day 1, 8, 15）
GEM 650 mg/m2（day 1,8）
PTX 180 mg/m2（day 1）

Number Responseof cycles
rate
4
2
2
2
4
4
4
3
4
1
2
4
1
2

PR
SD
PR
PR
CR
CR
CR
PR or SD
SD
SD
SD
PR
PD
PD

Hematological toxicity（＞grade 3）
N

A

T

＋
＋
＋
−
＋
＋
N.E.
−
−
＋
＋
＋
＋
＋

＋
＋
＋
＋
＋
＋
N.E.
−
＋
＋
−
＋
＋
＋

−
＋
＋
−
＋
＋
N.E.
−
＋
＋
−
−
−
−

Small cell, small cell carcinoma; Adenoca, adenocarcinoma; CBDCA, carboplatin; ETP, etoposide; PTX, paclitaxel; GEM, gemcitabine. PR,
partial response; SD, stable disease; CR, complete response; PD, progressive disease. N, neutropenia; A, anemia; T, thronbocytopenia. N.E.,
not efficiency. *Weekly.

576

日呼吸誌

2（5），2013に排泄されたと考えられる．

引用文献

CBDCA の血中濃度を測定していた症例は自験例を含め 13 例であった1）〜5）7）〜9）．正常腎機能患者において，
CBDCA 300 mg/m2 投与時の Cmax は 36.1 μg/ml（185 μM）
である16）．透析患者の場合，Cmax は CBDCA 投与後の初回透析開始時の濃度である．自験例の症例 1 は 6.76 μg/

1）保仙直毅，小牟田清，北田清悟，他．血液透析患者における Carboplatin および Etoposide の体内動態に関する検討―肺小細胞癌の一例―．肺癌 1996; 36:
443‑8．

ml（34.7 μM），症例 2 の 1 コース目は 8.18 μg/ml（41.9

2）関根秀明，高田佐織，中里義則，他．癌化学寮法がμM），2 コース目は 7.98 μg/ml（40.9 μM）で，他の報奏効した慢性腎不全合併肺小細胞癌例―人工透析療

告でも Cmax は最高でも 24.2 μg/ml（124.1 μM）と正常腎機能患者より低値であった1）〜5）7）〜9）．また，正常腎機能患者では，CBDCA 375 mg/m 投与時の day 3，day 7
2，0.51 μg/の血漿プラチナ濃度は 0.78 μg/ml（4.0 μM）
ml（2.6 μM）との報告がある17）18）．自験例の day 3，day
8 の濃度は，正常腎機能患者の day 3，day 7 より低値であった．理由としては，投与量自体が少なかったことや，CBDCA が組織に移行する前に透析により血液中のCBDCA の多くを除去してしまった可能性などが考えられる．

3）Inoue A, Saijo Y, Kikuchi T, et al. Pharmacokinetic
analysis of combination chemotherapy with carboplatin and etoposide in small-cell lung cancer patients undergoing hemodialysis. Ann Onco 2004; 15:
51‑4.
4）Haraguchi N, Sato H, Ogawa R, et al. Chemotherapy in a patient with small cell lung cancer undergoing haemodialysis. Clin Oncol 2005; 17: 663‑8.
5）Takezawa K, Okamoto I, Fukuoka M, et al. Pharmacokinetic analysis of carboplatin and etoposide in a

自験例では，症例 1，2 ともに day 1 の初回透析終了後，2 回目の透析開始までの間に血漿プラチナ濃度は低下しており，CBDCA は組織親和性が高く血液中から組織内へ移行したと考えられた．また，2 回目以降の透析では，透析終了後，次の透析開始までの間に血漿プラチナ濃度が上昇しており，一度組織内へ移行した CBDCA が血液中に徐々にバックフローした現象が確認できた．day
1 では，投与された CBDCA が血液中から組織内に移行している間に透析により体外へ排泄されていることとな
り，CBDCA の薬物動態は非常に複雑で血中濃度のみでなく透析液の CBDCA の濃度を測定して薬物動態を検討する必要がある．
今後はこれらの検討をふまえて，CBDCA の投与量や投与時間および CBDCA 投与終了から透析開始までの透析患者に対する CBDCA 投与において薬物動態を
正常腎機能患者に近づけるためには，薬物血中濃度をモ
ニタリングし，薬剤の投与量や透析方法を検討する必要がある．本研究は，透析患者に対する CBDCA 投与について参考になるデータが示されたと考える．
本論文の要旨は第 51 回日本肺癌学会総会（2010 年 11 月，
広島）において発表した．
謝辞：薬物血中濃度測定および血液透析にご協力いただいた熊本大学医学部附属病院薬剤部
西small cell lung cancer patient undergoing hemodialysis. J Thorac Oncol 2008; 3: 1073‑5.
6）安田利奈子，猶木克彦，岡本浩明，他．血液透析下にカルボプラチンとエトポシドによる併用化学療法を行った小細胞癌の 1 例．呼と循 2009; 57: 963‑8.
7）辻田章博，大野彰二，小林晃，他．慢性腎不全に合併した肺癌症例の検討．日呼吸会誌 2007; 45: 8‑12.
8）広瀬敏幸，中川靖士．血液透析患者に発症した肺腺癌に対して weekly Carboplatin＋Paclitaxel 併用療法が奏効した 1 例．肺癌 2008; 48: 285‑9.
9）Oguri T, Shimokata T, Inada M, et al. Pharmacokinetic analysis of carboplatin in patients with cancer
who are undergoing hemodialysis. Cancer Chemother Pharmacol 2010; 66: 813‑7.
10）Ma J, Stoter G, Verweij J, et al. Comparison of ethanol plasma-protein precipitation with plasma ultra-

時間を検討する必要がある．

療法部

法下奏効例の経験―．日化療会誌 2003; 51: 138‑43.

齋藤秀之先生，血液浄化

一彦先生に深謝します．

ﬁltration and trichloroacetic acid protein precipitation for the measurement of unbound platinum
concentrations. Cancer Chemother Pharmacol 1996;
38: 391‑4.
11）Noda K, Nishiwaki Y, Kawahara M, et al. Irinotecanplus cisplatin compared with etoposide plus cisplatin for extensive small cell lung cancer. N Engl J
Med 2002; 346: 85‑91.
12）Ohe Y, Ohashi Y, Kubota K, et al. Randomized
phase III study of cisplatin plus irinotecan versus
carboplatin plus paclitaxel, cisplatin plus gemcitabine, and cisplatin plus vinorelbine for advanced non-

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

small-cell lung cancer: Four-Arm Cooperative
Study in Japan. Ann Oncol 2007; 18: 317‑23.
13）Takahashi K, Seki T, Nishikawa K, et al. Antitu-

透析患者に対する肺癌化学療法

577mour activity and toxicity of serum protein-bound（NSC 241240）by single monthly 30-minute infu-

platinum formed from cisplatin. Jpn J Cancer Res

sion. Cancer 1986; 57: 222‑5.
16）木村禧代二，加藤

1985; 76: 68‑74.
14）Harland SJ, Newell DR, Siddik ZH, et al. Pharmaco-

俊，高見澤裕吉，他．Carbopl-

atin 第 I 相試験．Oncologia 1988; 21: 88‑94.
17）医薬品インタビューフォーム

kinetics of cis-diammine-1,1-cyclobutane dicarboxyl-

注射用パラプラチ

ate platinum（II）in patients with normal and im-

ン ．東京：ブリストル・マイヤーズ．2007; 26.

paired renal function. Cancer Res 1984; 44: 1693‑7.

18）藤原恵一，宮木康成，早瀬良二，他．カルボプラチ®

15）Koeller JM, Trump DL, Tutsch KD, et al. Phase I

ンの薬物動態および婦人科臓器内濃度分布．癌と化

clinical trial and pharmacokinetics of carboplatin

療 1988; 15: 1943‑8.

Abstract

Monitoring plasma drug concentrations in lung cancer patients on hemodialysis after
chemotherapy: Review of 14 cases in Japan, including our own
Yasumiko Sakamoto a, Aiko Masunaga a, Ryo Sato a, Sho Saeki a, Hidenori Ichiyasu a, Ji-ichiro Sasaki a,
Akinobu Hamada b and Hirotsugu Kohrogi aaDepartment of Respiratory Medicine, Kumamoto University Hospitalb
Department of Pharmacy, Kumamoto University Hospital

We investigated the pharmacokinetics of carboplatin（CBDCA）in two patients with lung cancer on hemodialysis（HD）by measuring the plasma concentrations of free platinum. Blood was sampled from the two at thestart and end of HD. One patient with small cell lung cancer（SCLC）was treated with CBDCA and etoposide,and the other with non-small cell lung cancer（NSCLC）was treated with CBDCA and paclitaxel. Plasma concentrations of platinum before the first HD were 6.76 to 8.16 μg/ml. The mean reduction rate of concentration（afterHD/before HD）was 16.4 ± 6.1％, which suggested that HD was highly effective in removing CBDCA. From thesecond HD, plasma concentrations of platinum at the end of HD were lower than those at the start of the next
HD. Thus we speculated that CBDCA is stored in the tissues and then flows back into bloodstream after theplasma concentration of platinum is decreased by HD. Adverse events of grades 3 to 4 neutropenia and thrombocytopenia were observed. The monitoring of free plasma concentrations of platinum is helpful for avoiding severe adverse effects in lung cancer patients on HD.