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日呼吸誌●症

9（4），2020

例ゲフィチニブを再投与し 15 年長期生存している進行肺腺癌の 1 例
梅下会美

山根真由香

岩部直美

向田賢市

窪田

横山彰仁

哲也

要旨：症例は 66 歳，男性．検診で両肺に多発粒状影を指摘された．当院で精査の結果，肺腺癌（cT4N0M1，Stage Ⅳ）と診断した．1 次治療にカルボプラチン（carboplatin）＋パクリタキセル（paclitaxel）を施行したが進行し，上皮成長因子受容体遺伝子変異があり，2 次治療にゲフィチニブ（gefitinib）を開始した．Partialresponse が約 10 年継続したが，徐々に増悪した．3 次治療にペメトレキセド（pemetrexed）単剤を導入したが腎障害で中止した．その後 gefitinibを再投与し，現在も継続している．治療開始から 15 年の長期生存が得られている．
キーワード：ゲフィチニブ，肺腺癌，長期生存，再投与
Gefitinib, Lung adenocarcinoma, Long-term survival, Retreatment緒

言れ，職業歴から塵肺を疑われ，近医で経過観察されていた．粒状影が両肺にびまん性に増強し結節影も多数出現

2002 年に世界に先駆けてわが国でゲフィチニブ（geﬁ-したため，2003 年 11 月に当科外来を紹介受診した．S2 のtinib）が承認されてから 17 年が経過した．Geﬁtinibは上結節に対して気管支鏡検査を行ったが確定診断が得られ

皮成長因子受容体（epidermal growth factor receptor：なかった．上下部消化管内視鏡検査を施行したが異常を）遺伝子感受性変異症例に対し優れた抗腫瘍効果認めなかった．悪性疾患が否定できなかったため，2004

を示すが，それでも geﬁtinibによって 10 年以上の長期生

年 2 月胸腔鏡下に右上葉および右中葉の肺生検を施行し，存が得られたという報告は世界的にも少ない．今回我々高分化型腺癌の診断を得た．右悪性胸水を認めたため，は，ペメトレキセド（pemetrexed）投与後に geﬁtinibをcT4N0M1，Stage IV（「肺癌取扱い規約」第 6 版）と診再投与し治療開始から 15 年の長期生存を得た 1 症例を経断した．化学療法目的で 2004 年 4 月に当科入院した．

験したので報告する．

入院時現症：身長 161.2 cm，体重 60.5 kg，体温 36.2℃，症

例

脈拍 70 回/分，血圧 120/70 mmHg，経皮的動脈血酸素飽
和度 98％（室内気），呼吸音清，心音整，下腿浮腫なし．

患者：66 歳，男性．

入院時検査所見（Table 1）：血液検査では CEA 30.8 ng/

主訴：胸部異常陰影．

mL，KL-6 851 U/mLと上昇を認めた．CYFRAと ProGRP

既往歴：特記事項なし．
家族歴：父結核．長男生活歴：喫煙歴
酒歴は基準値内であった．
アレルギー性紫斑病．

20 本/日×30 年，50 歳より禁煙．飲焼酎 1 合を週 4 〜 5 回×46 年．

胸部単純 X 線写真：両側びまん性の網状影を認めた（Fig. 1a）．
胸部 CT：両肺上葉優位に網状影，多発粒状影が広が

職業歴：建設業．

り，右 S2 に 24×14 mm大の結節影（Fig. 1b）を，右肺下

現病歴：2001 年，検診で胸部異常陰影を指摘され，近葉にも小結節影を認めた（Fig. 1c）．

医を受診した．胸部 CT にて両肺に多発粒状影が認めら

肺生検：病理標本では，異型核を持つ腫瘍細胞が乳頭状構造を主体に増殖し，肺胞上皮置換型に増殖する細胞

連絡先：窪田 哲也〒 783‒8505 高知県南国市岡豊町小蓮 185‒1高知大学医学部附属病院呼吸器・アレルギー内科（E-mail: kubotat@kochi-u.ac.jp）（Received 10 Jan 2020/Accepted 31 Mar 2020）がみられた．明らかに線維化間質を伴い不整管状に浸潤する cancer foci を認め，無数にみられる肺胞上皮置換型増殖巣は肺内転移巣と判断した（Fig. 1d, e）．
治療経過：2004 年 3 月からカルボプラチン（carboplatin，AUC 6）＋パクリタキセル（paclitaxel，180 mg/m2，

ゲフィチニブ等で 15 年生存の進行肺腺癌の 1 例

quaque 4 week）を計 6 コース施行したが，いったん低下
し た CEA が 60.8 ng/mL と 著 明 に 増 加 し，progressivedisease と判断した（Fig. 1f）．

遺伝子検査を施行

し exon 21 L858R 変異が検出された．2005 年 4 月より 2次治療として geﬁtinib（250 mg/day）を開始した．1 ヶ月後には右肺上葉の結節影は partial response となり間質陰影も改善した（Fig. 1g）．Geﬁtinib投与で問題となる
有害事象は顔面のざ瘡様皮疹のみで，保湿剤やステロイ

Table 1253

Laboratory data on admission

Hematology
WBC5,000 /μL
Neut44 ％Lymp
44 ％Mono9％
Eos3％
Hb
16.2 g/dL
Plt
24.8×104 /μL

ド外用剤で長期に継続することができた．Geﬁtinib が 9
年 9 ヶ月奏効していたが，2015 年 1 月に長径 11 mm だった右肺結節影が 15 mm に増大し，右肺下葉に FDG-PETで集積を認める新規病変が出現し，progressive diseaseと判断した．
3 次治療として 2015 年 2 月から pemetrexed（500 mg/m2，quaque 3 week）単剤を計 25 コース施行したが，腎障害（クレアチニンクリアランス 35 mL/min）のため 2016

Biochemistry
AST
ALT
LDH
γ -GTP
GluTPAlb
BUN
CreNaKCl

22 U/L39 U/L
195 U/L
44 U/L101 mg/dL
7.2 g/dL
4.7 g/dL
13 mg/dL
0.8 mg/dL
140 mmol/L
4.4 mmol/L
105 mmol/L

Serology
CRP
KL-6

0.1 mg/dL
851 U/mL

Tumor markers
CEA
30.8 ng/mL
CYFRA
1.1 ng/mL
ProGRP
22.2 pg/mL

年 8 月に中止し，以後経過観察とした．2017 年 10 月，右S2 の原発巣の増大を認め（Fig. 1h），FDG-PET で集積の増強を認めたため気管支鏡検査にて再生検を施行したが悪性所見は得られず，血漿検査でも T790M変異は検出されなかった．患者本人が希望したこともあり 2017 年 12 月
geﬁtinibの再投与を開始しstable diseaseとなった（Fig. 1i）．

影は経気道性の進展と考えられ，既報の例と同様であその後 2019 年 12 月現在も stable disease を保ち外来でる5）．KL-6 は一般には間質性肺炎のマーカーとして知らgeﬁtinib の治療を継続できている．

れているが，腫瘍マーカーとしての側面も併せ持ってお考り，本症例でも治療により KL-6 が低下したことからも間察

質性肺炎ではなく腫瘍性であったと考えられる．当初塵

今回我々は長期生存している進行肺腺癌の 1 例を経験した．一般に遺伝子感受性変異例に EGFR-tyrosine

肺が疑われ近医で 2 年間無治療経過観察されており，本症例は進行が緩徐であったと言える．このことが本症例

kinase inhibitor（EGFR-TKI）が奏効するが，20〜30％における長期生存の最大の理由と考えられる．松崎らもは geﬁtinib に自然耐性を示し，奏効例においてもその大geﬁtinib投与により長期に完全奏効を維持できている理由

半が 1 年程度で耐性化する1）． 耐性獲得にはとして腫瘍の増大速度が緩徐であることを挙げている6）．のT790M 二 次 変 異 や mesenchymal epithelial transition（

本症例では geﬁtinib 長期投与中の有害事象が少なかっ）増幅，hepatocyte growth factor（HGF）高発現

たことも特徴の一つである．肺障害などの重大な有害事などが関与する2）〜4）と言われており，10 年以上の生存例

象はなく，顔面のざ瘡様皮疹のみであったため継続可能の報告は少なく，そのような症例でなぜ長期間奏効するであった．のか詳細なメカニズムは不明である．

また，本症例では殺細胞性抗癌剤を挟んで geﬁtinib を本症例において長期生存できた理由として，①腫瘍細再投与し奏効した．殺細胞性抗癌剤としては pemetrexed

胞側の要因として腫瘍の増大速度が緩徐であった点，②を選択した．Pemetrexedは thymidylate synthase（TS）

患者側の要因として高い効果の割に有害事象が少なく長や dihydrofolate reductase（DHFR），glycinamide ribo-期投与可能であった点，③ geﬁtinib 耐性獲得後に peme-nucleotide formyltransferase（GARFT）などの酵素を阻trexedを挟み，再度 geﬁtinibを投与した点などを考えた．

害する代謝拮抗剤である．TSを過剰発現させた場合，抗まず，本症例は比較的予後のよい高分化型腺癌であっ腫瘍効果が低下するという報告7）があるが，EGFR-TKIた．また上皮置換型の成分が多数みられており，元々増は TS 発現を低下させるとされており8），EGFR-TKI 投与

大速度が緩徐な組織型であったことが考えられる．肺生後の pemetrexed 投与は効果が期待できる．

検結果から塵肺や間質性肺炎の所見は認められず，geﬁ-子変異陽性肺癌では，EGFR-TKI と pemetrexed を併用

tinib 投与後速やかに改善したことから，両肺の多発粒状することにより相乗効果が生まれるとされており9），影，網状影は肺癌であったと考えられる．これらの粒状

EGFR-TKI 使用後の pemetrexed 使用は選択肢の一つで

遺伝

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Fig. 1 Treatment course. After geﬁtinib treatment, the serum CEA concentration lowered remarkably and remained
low for about 10 years. The CEA concentration increased in response to tumor growth; however, it decreased after retreatment with geﬁtinib. (a) Chest radiography on admission. (b, c) Computed tomography (CT) scans on admission. Nodular shadows in the upper right lobe. (d) Histological ﬁndings (hematoxylin-eosin staining, ×100); well-diﬀerentiated adenocarcinoma, papillary type. (e) Invasive adenocarcinoma with lepidic growth. (f) A CT scan after 6 courses ofcarboplatin (CBDCA) plus paclitaxel showing nodular shadows in the lower right lobe. (g) One month after geﬁtinib
treatment, a CT scan showed a reduction in the tumor size, with multiple nodular shadows. (h) A CT scan before geﬁtinib retreatment. (i) A CT scan after geﬁtinib retreatment.

Table 2Long-term survival cases of 10 years or more

CaseAgeSexMutation

Treatment

Years ofsurvival

References123
Our case

65
60
7166

FFM
M

del 19del 19del 19/T790M
del 19CDDP＋VNR→DTX＋GEM→geﬁtinib
platinum doublet→neratinib→PEM→geﬁtinib→erlotinib
CBDCA＋DTX→erlotinib→osimertinib
CBDCA＋PTX→geﬁtinib→PEM→geﬁtinib

11101115

Kempf E, et al 11）
Matsuzaki T, et al 12）
狩野芙美，他 13）―

F：female，M：male，del 19：exon 19 deletion，CDDP：cisplatin，VNR：vinorelbine，DTX：docetaxel，GEM：gemcitabine，PEM：pemetrexed，CBDCA：carboplatin，PTX：paclitaxel．

ある．また T790Mの関与のない耐性化にはバイパス経路

on chromosome ten（）欠損や phosphoinositide-の活性化が知られており，このような例では再投与の有3-kinase, catalytic, alpha polypeptide（効性が報告されている10）．HGFによるリガンド刺激やどの下流経路の活性化によるバイパス経路などの可逆的）変異な増幅などの側副経路，phosphatase and tensin homologueな耐性が克服されるからと考えられている．本症例でもゲフィチニブ等で 15 年生存の進行肺腺癌の 1 例

バイパス経路の活性化が主な耐性機序であった可能性が2554）Yano S, et al. Hepatocyte growth factor induces geﬁtinib resistance of lung adenocarcinoma with epi-ある．
我々が調べた範囲で国内外でのⅣ期非小細胞肺癌の化学 療 法 単 独 に よ る 10 年 以 上 の 長 期 生 存 の 報 告 は 3．これ例 11）〜13）で，最長の報告は 11 年である（Table 2）
らの共通点として第 1 世代 EGFR-TKI 単独で 3〜10 年の奏効期間があることが挙げられ，耐性が出現しないことが長期生存の重要な条件であると考えられる．T790M変異の検査は本症例を除く 1 例のみで検索されており，陽性だったためオシメルチニブ（osimertinib）が投与され1 年奏効した．Geﬁtinib の再投与や geﬁtinib 後の pemetrexed の投与は本症例でしか行われていない．

dermal growth factor receptor-activating mutations. Cancer Res 2008; 68: 9479‒87.
5）藤田和恵，他．浸潤影を呈し，経気道性の進展形式を示した低分化型肺腺癌の 1 例．日呼吸会誌 2004；
42：457‒62．
6）松崎達，他．geﬁtinib投与により 5 年間完全奏効を維持している進行肺腺癌の 1 例．日呼吸会誌 2010；
48：600‒3．
7）Takezawa K, et al. Thymidylate synthase as a determinant of pemetrexed sensitivity in non-small
cell lung cancer. Br J Cancer 2011; 104: 1594‒601.

本症例では，バイパス経路の活性化など分子生物学的8）Giovannetti E, et al. Molecular mechanisms underly-

検討を行っていないため，長期生存を論じるには限界が

ing the synergistic interaction of erlotinib, an epider-ある．今後の症例の蓄積と，長期奏効が得られる機序の解明を期待したい．
本報告の趣旨は，第 60 回日本呼吸器学会中国・四国地方会（2018 年 12 月，香川）において発表した．
著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して申告なし．

mutation-positive

non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase
2B, open-label, randomised controlled trial. Lancet
Oncol 2016; 17: 577‒89.
mutation and resistanceof non-small-cell lung cancer to geﬁtinib. N Engl JMed 2005; 352: 786‒92.
3）Engelman JA, et al.

non-small-cell lung cancer cells. Mol Pharmacol 2008;
73: 1290‒300.
9）Okabe T, et al. Synergistic antitumor eﬀect of S-1
and the epidermal growth factor receptor inhibitor
geﬁtinib in non-small cell lung cancer cell lines: role10）杉本幸弘，他．再発非小細胞肺癌に対する Geﬁtinib1）Park K, et al. Afatinib versus geﬁtinib as ﬁrst-line2）Kobayashi S, et al.

tor, with the multitargeted antifolate pemetrexed inof geﬁtinib-induced down-regulation of thymidylate
synthase. Mol Cancer Ther 2008; 7: 599‒606.

引用文献

treatment of patients withmal growth factor receptor tyrosine kinase inhibi-ampliﬁcation leads to geﬁ-tinib resistance in lung cancer by activating ERBB3
signaling. Science 2007; 316: 1039‒43.

を 2 回以上投与した 24 例の解析．肺癌 2009；49：831‒5．
11）Kempf E, et al. 10-year long-term survival of a metastatic-mutated nonsmall cell lung cancer

patient. Eur Respir J 2015; 46: 280‒2.

12）Matsuzaki T, et al. A case report of metastatic lungadenocarcinoma with long-term survival for over
11 years. Medicine (Baltimore) 2019; 98: e14100.
13）狩野芙美，他．Geﬁtinib により 10 年以上の長期生存が得られたⅣ期肺腺癌の 2 症例． 肺癌 2015；55：1029‒36．

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AbstractLong-term survival of >15 years achieved with gefitinib treatment in a lung adenocarcinoma caseEmi Umeshita, Mayuka Yamane, Naomi Iwabu, Kenichi Mukaida,
Tetsuya Kubota and Akihito Yokoyama

Department of Respiratory Medicine and Allergology, Kochi University, Kochi Medical School Hospital
A 66-year-old man showed multiple bilateral nodules on chest radiography in 2003. A computed tomography
revealed a tumor in the right upper lobe and multiple nodular shadows. He underwent right middle lobectomy
and was diagnosed with adenocarcinoma (cT4N0M1, Stage IV), subsequently exhibiting
mutation (exon21 L858R). He was treated with six courses of carboplatin and paclitaxel in 2004, resulting in progressive disease.
He was treated with geﬁtinib in 2005. He exhibited tumor progression after about 10 years; therefore, geﬁtinib
was discontinued and pemetrexed administration was initiated. After 25 courses of pemetrexed therapy, we discontinued pemetrexed because he developed renal dysfunction. T790M was not detected in his liquid biopsysample; therefore, geﬁtinib was re-started in 2017. Currently, he has been alive for 15 years after his diagnosis.
Based on this case, we conclude that the re-administration of geﬁtinib can be considered when the activation of
bypass pathway is possible.