SE36マラリアワクチンの臨床開発

大阪大学
微生物病研究所
マラリアワクチン開発寄附研究部門
教授 堀井俊宏1マラリアの流⾏
ハマダラカによって媒介される熱帯熱マラリアは熱帯・亜熱帯において流行し、サブサハラのアフリカ諸国を中心に年間で2.5億人の感染者と66万人の犠牲者を出している。多くは5歳以下の児童である。また、同地域の多くの妊産婦が妊娠マラリアの危険にさらされている。

ウガンダのマラリアクリニックを訪れる
幼児のマラリア患者

世界の熱帯熱マラリア流行地域

2

S. Casares et al. / Vaccine 28 (2010) 4880–4894

4881

ns. The most fundamental isuninterrupted transmission
ansmission in tropical areas
red to maintain the parasite
es a more effective and drasnate the parasite comparedegions. This barrier has been
elivery, weak environmental
スポロゾイト期ワクチン
ourcing characterizing many
RTS,SとR21(感染阻止)
enched. Unfortunately, dueational malaria eradication
蚊から導入されるスポロゾイトはごく微量であるため、ワクチン接種後の自然感染でワクチン効果が, such thatmalariaremains
伝播阻止ワクチン
ブーストされることはない。したがって1−2年ごと
ortant infectious
disease forPfs25 (蚊の中で作用)にワクチン接種を繰り返す必要がある。
ntaged countries in tropicale poverty, struggling health接種者にはメリットがない。臨床試験は
il.
赤血球期ワクチン
strains実験的には可能であるが流行地での実
ofPlasmodium
falci際の効果は測定できないため、このワク
SE36 (発症/重症化阻止)
sistant
mosquitoes poses a
チンには倫理的な問題がある。
Antibodies
ountries, even as recent evi通常の赤血球期抗原は強い遺伝子多型を示すが、rol in many areas. Moreover,SE36はのちに述べる理由で世界中の原虫でほぼ一定である。また、自然感染によるワクチン免疫の増t for travelers to and within
強効果があり以後の発症を抑制するため、毎年の接sing economic development
種は必要ない。
alth of endemic populations.
ne thus remains prioritized,
easons but to foster politi3-government organizations,ates Foundation, are suppleg for vaccine development
Fig. 1. The life cycle of Plasmodium falciparum. P. falciparum has a complex life cycle
w calls for elimination andthat involves an arthropod and a human host. In the human host, the cycle begins

マラリアワクチンの標的ステージとその特徴with the bite of an infected Anopheles female mosquito that delivers sporozoites
into the skin. The sporozoites enter the blood circulation and migrate to the liverSE36マラリアワクチン
赤血球期のマラリア原虫が生産するSERA抗原遺伝子を操作し、大腸菌によって発現された組換えSE36蛋白質をワクチン抗原とする。
SE36蛋白質は、マラリア原虫を攻撃する抗体を誘導すると考えられている。また、安全な水酸化ア
ルミニウムゲルのみを添加物とした凍結乾燥製剤であり、熱安定性にも優れている。
セリンの繰り返し

P120 (SERA5)S-S

S-S
赤血球での増殖

S-S
P47
P47

SE36蛋白質SE36蛋白質

SE36マラリアワクチンの治験製剤
P120 (SERA5) 分子の感染赤血球内における分布変化を色の変化で表している。黄緑色のP47は赤血球に侵入する虫体(メロゾイト)の表面に分布する。SE36はP47を改変したものである。

（水酸化アルミニュームゲルにSE36蛋白質を結合させ凍結乾燥したもの）
4

SE36マラリアワクチン臨床開発の流れ

SE36/AHG SE36/AHG
前臨床試験 第I相臨床試験
日本

2003

2005

SE36/AHG
第I相臨床試験
ウガンダ

臨床研究
ウガンダ

2007

2010 2011

SE36/CpG
初期開発

SE36/ CpG
前臨床試験

SE36/AHG
第I相臨床試験
ブルキナファソ

2013

2015

SE36/ CpG
第I相臨床試験日本

2018
SE36/ CpG
第I相臨床試験
ブルキナファソ

臨床試験： 実施した全ての臨床試験で問題となる副反応は認められなかった。
5

SE36/AHGワクチンによるマラリア発症防御効果（ウガンダ）

累積罹患率 (%)

60

血中原虫率が5000/μl以上かつ37.5℃以上の発熱を伴うマラリア感染が初めて検出されるまでの日数

40
対照群
20

防御効果；72%
p=0.003 by log-rank test

SE36接種群
0130

194258322

2回目接種後の日数
Palacpac et al. (2013) PLOS ONE
6

SE36/CpGワクチンによるマラリア発症防御効果（ブルキナファソ）

累積罹患率 (%)

100

血中原虫率が5000/μl以上かつ38℃以上の発熱を伴うマラリア感染が初めて検出されるまでの日数。5-10歳児

75

SE36/CpG

防御効果； 74%

Controlp=0.024 by log-rank test

50

対照群
25

2回目接種

3回目接種

SE36/CpG接種群

00

0.2

0.4

0.60.8

2回目接種後の年数
Nebie et al., (2024) Vaccine
7

SE36/CpGマラリアワクチン誘導抗体価は⻑期間維持される

抗体価

ワクチン接種

ワクチン群
対照群

Nebie et al., (2024) Vaccine

2回目接種後の日数
経済的な理由により、熱帯地域では長期間のワクチン効果持続、及び、自然感染による増強効果が求められる。
8

Critical data and detailed evidence: Part 1
全世界でこれまでに報告されている主要なマラリアワクチン候補の防御効果⽐較

A blood-stage vaccine is needed against malaria disease and death

赤血球期

スポロゾイト期

1. SE36以外の赤血球期ワクチンの防御効果が低いのは使用している抗原の遺伝子多型が高いためである。

SE36 has undergone 3 Phase 1 clinical trials in Africa. Promising data

2. 青で囲ったRTS,SとR21はWHOのPQを得たものである。

••••

Protection from high parasitemia (≥5000 parasites/µL) and feverUganda

BK-SE36

6-20 y-old

PE = 72%

p = 0.0

Burkina Faso

BK-SE36/CpG

5-10 y-old

PEGHIT= Fund74%
p = 0.0| Management Team | 9Antibody titers can be boosted in vaccinees who experience malaria infection. Responders have lower risk
SERA nucleotide diversity is low and African-specific polymorphisms do not interfere with antibody respo
Induction of protective antibodies does not require strict conformational protein structureSE36/P47タンパク質の機能

Thrombin
Antithrombin III
micronemes

SE36 タンパク質
nucleus

宿主ヴィトロネクチン

dense
granulesrhoptries

apical tubulin ringComplement C7
Complement C9SC5b-9 complex
etc.

1.

SE36蛋白質はマラリア原虫メロゾイト細胞表面を覆い、宿主のヴィトロネクチンはSE36蛋白質と強固に結合し、多くの宿主蛋白質と結合する。これによってメロゾイトを宿主免疫系からカモフラージュしている。（Tougan et al., 2018 SciRep.）2.

ヴィトロネクチンとともに免疫系に提示されるため、度重なる感染により徐々に免疫寛容となり抗SE36抗体を保有する人は少ない。
したがって、他の赤血球期ワクチン抗原とは異なり、SE36の遺伝子多型は極めて低い。（ Bougouma et al., 2022 FrontImmunol. Arisue et al., 2022 Front Cell Infec Microbiol. ）10SE36マラリアワクチンを社会実装した際の予測されるインパクト
アフリカの1歳児はWHOが想定するマラリアワクチンの接種標的年齢である。
5-10歳児の臨床試験では74％の防御効果を示したが、さらにワクチン免疫の効果が高い1歳児では90％超える防御効果が期待できる。
ワクチン接種した児童は現地でマラリアの自然感染により、ワクチン誘導抗体が増強されるので以降の追加接種は基本的に必要ない。流行地域の経済状況からこれは極めて重要な特徴である。
米国軍をはじめとして流行地域に赴く成人のトラベラーの免疫反応は1歳児より若干低いことが予想されるが80％を超える防御効果が期待できる。

以上より、SE36マラリアワクチンを社会実装することにより世界のマラリア流行をかなりの程度低減できる。
11