788

日呼吸誌●症2（6），2013例

維持透析下に血中濃度を参考としてアムルビシンを投与した
大細胞神経内分泌癌の 1 例
石橋昌幸ａ

花田豪郎ａ

鹿島枝里ｂ

高谷久史ａ

藤井丈士ｃ,ｄ

岸一馬ａ,ｄ鈴木進子ａ

要旨：症例は 63 歳，女性．維持透析中に胸部異常影を指摘され，肺癌の疑いで右下葉切除術を施行した．
大細胞神経内分泌癌（pT2aN0M0）と診断し，術後補助化学療法としてシスプラチン＋エトポシドを 4 サイクル施行した．7ヶ月後に再発を確認し，その治療として透析下でアムルビシンを投与する際，アムルビシンと代謝産物であるアムルビシノールの血中濃度を測定した．1 サイクル目の経過中に発熱性好中球減少症を合併したため，薬剤の血中濃度を参考にアムルビシンを減量し，2 サイクル目以降の投与量を調整した
結果，安全に 4 サイクル施行でき，最良効果は stable disease であった．
キーワード：大細胞神経内分泌癌，アムルビシン，血液透析，アムルビシノール，
薬物血中濃度-時間曲線下面積
Large cell neuroendocrine carcinoma, Amrubicin, Hemodialysis, Amrubicinol,
Area under the blood concentration time curve緒

言

今回我々は，透析下で AMR を投与する際に，AMR と，その代謝産物であるアムルビシノール（amrubicinol：

血液透析中の慢性腎不全患者に対する化学療法は，薬AMR-OH）の血中濃度を測定した結果をもとに投与量剤の体内動態が十分に解明されていないことから，投与を調整し，安全に 4 サイクル施行できた LCNEC の 1 例

方法や安全性は確立されていない．また，抗癌剤の選択を経験したので報告する．

は，重篤な有害事象を回避するため，適切に用量の調整症を行い，薬剤の透析性を考慮することが重要と報告されている1）．
大細胞神経内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma：LCNEC）は，予後不良の非小細胞肺癌であるが，例

患者：63 歳，女性．
主訴：なし．
既往歴：32 歳

常染色体優性多発性嚢胞腎（autoso-

その化学療法感受性は小細胞癌に類似し，進行・再発例

mal dominant polycystic kidney：ADPKD），43 歳

においては小細胞癌に準じた化学療法レジメンが選択さ

モ膜下出血，
49 歳

れる．アムルビシン（amrubicin：AMR）は，小細胞癌

50 歳

ク

血液透析導入（週 3 回の維持透析中），腎膿瘍（右腎摘出）．

に対する有効性のある薬剤の一つであり，LCNEC に対

家族歴：母ADPKD，弟ADPKD，兄脳梗塞．

するエビデンスは乏しいものの，その使用により延命効

生活歴：喫煙 20 本/日×43 年間，機会飲酒．

果が期待できると考えられる．

現病歴：2010 年 5 月に胸部 CT で右下葉に 7 mm 大の結節影を認め，虎の門病院呼吸器センター内科を紹介

連絡先：花田 豪郎〒105‑8470 東京都港区虎ノ門 2‑2‑2ａ

国家公務員共済組合連合会虎の門病院呼吸器センター内科

ｂ薬剤部

ｃ病理部

同同ｄ

冲中記念成人病研究所（E-mail: gourouhanada@yahoo.co.jp）（Received 29 March 2013/Accepted 1 Jul 2013）

された．3ヶ月後のCTで結節影が増大傾向にあったため，肺癌の疑いで 2010 年 10 月右胸腔鏡下下葉切除術＋縦隔リンパ節郭清を施行した．LCNEC（pT2aN0M0，stage（図 1）と診断し，2010 年 11 月から術後補助化学療IB）法として，シスプラチン（cisplatin，40 mg/m2 day 1）＋エトポシド（etoposide，50 mg/m2 day 1，3）を 4 サ
イクル施行した．術後補助化学療法の最終投与日から90 日以上経過していた 2011 年 5 月に再発を確認し，

透析中の大細胞神経内分泌癌患者へのアムルビシン投与789

図 1 術後病理組織所見．（A）大型濃染性類円形核と比較的豊富な細胞質を有する異型細胞が索状〜ロゼット様管腔を形成して増殖し，核分裂像を多く認める（hematoxylin-eosin stain，×200）．酵素抗体法で腫瘍細胞は chromogranin-A（B），synaptophysin（C），CD56（D）に対して陽性を示した．
表1

右肋骨弓下に肝を 3 横指触知．下腿浮腫なし．神経学的

入院時血液検査所見

Hematology
WBCRBC
Hb
MCV
MCH
MCHC
Plt

Biochemistry
4,500/μl
AlbT-Bil
3.68×106/μl
AST11.1 g/dl
ALT
92.1 flLDH
30.2 pg
ALP
32.7 g/dl
γ -GTP
12.8×104/μl
BUN
Coagulation
CrUA
APTT27.9 s
PT-INR
1.14Na2.7 μg/ml
KD-dimerCl
Arterial blood gas（ambient air）
CapH
7.4
CRP
79 Torr
CEA
PaO237 Torr
NSE
PaCO223 mmol/L
ProGRPHCO3−

異常所見なし．
3.2 g/dl
0.5 mg/dl
33 IU/L
18 IU/L
230 IU/L
493 U/L
219 U/L
30 mg/dl
7.6 mg/dl
4.7 mg/dl
134 mEq/L
4.0 mEq/L
99 mEq/L
8.0 mEq/L
0 mg/dl
94.5 μg/L
23 μg/L
11,100 pg/ml

入院時検査所見（表 1）：末梢血の生化学では尿素窒素，クレアチニンが，凝固系では D ダイマーが高値であった．
腫瘍マーカーは，術前に CEA 8.5 μg/L，NSE 10.0 μg/L，Pro-GRP 219.0 pg/ml であったが，術後も高値が続き，再発確認時にそれぞれ上昇していた．胸部 CT と 18F-ﬂuorodeoxyglucose‑positron emission tomography（FDGPET）では，右上葉の胸膜に接して FDG の集積を伴う新たな結節影を認め，胸膜播種と考えられた（図 2）．
入院後経過：胸膜播種を伴うLCNECの再発と診断し，遠隔転移再発に準じて，化学療法の適応と判断し，2 次治療として AMR 単剤による治療を行った．1 サイクル
目の AMR は 30 mg/m2 を day 1，2，3 に投与した．非透析日を day 1，3 とし，透析日を day 2 に設定し透析前に AMR を投与した．AMR の投与 3 時間後に維持透析（3 時間）を施行した．AMR と AMR-OH の血中濃度を day 1 と day 3 は投与直前，投与直後，投与 1，2，4，8 時間後に測定し，day 2 は投与直前，投与直後，投与 1，2011 年 7 月に化学療法目的で入院した．

2 時間後，透析前，透析開始 1，3 時間後，透析終了 2 時

入院時現症：身長 157 cm，体重 55 kg，意識清明，血間後（投与終了 8 時間後）に測定した．血中濃度の結果

圧 125/54 mmHg， 体 温 36.6℃， 脈 拍 62 回/min，SpO2

より薬物血中濃度‑時間曲線下面積（area under the blood

95％（室内気），performance status 0．胸部聴診上，収concentration time curve：AUC）を算出した．day 1，2，縮期雑音（Levine II/ VI）を聴取．腹部はやや膨満し，それぞれ 3,127，3,818，5,305
3 における AMR の AUC0-24 は，

790

日呼吸誌

2（6），2013

ng･h/ml で あ り，day 1，2，3 に お け る AMR-OH のAUC0-24 はそれぞれ 343.4，676.0，806.8 ng･h/ml であった．
AMR の AUC は既治療非透析症例（肺小細胞癌）に対する AMR（30 mg/m2）投与での AUC 値に関する過去の報告とほぼ同等であったが，AMR-OH の AUC は比（図 3）．本症例では AMR 投与 1
較的高い傾向にあった2）
サイクル後に grade 4 の好中球減少と発熱性好中球減少症を合併し，加療を要した．AMR-OH の AUC がやや高かったことが 1 サイクル目に grade 4 の血液毒性が出現した原因と考えられ，1 サイクル時の pharmacokinetics の結果より，2 サイクル目から 20 mg/m2 へ減量した
ところ，その後は重篤な骨髄抑制をきたすことなく安全に 4 サイクルの投与を完遂した（28 日サイクル）（図 4）．
AMR の最良効果は 2 サイクル終了時点で stable diseaseだったが，4 サイクル後に新たな転移巣が肺内，腹部リンパ節に出現し progressive disease となった．

考察

本症例では，血液透析下で AMR を投与する際に，1サイクル目に投与した AMR と AMR-OH の血中濃度を
図 2 再発時画像所見．（A）胸部単純 CT では右肺胸膜上に結節が新たに出現した．（B）18F-fluorodeoxyglucose‑positron emission tomography では結節へ異常集積を認める．

測定した結果と有害事象の程度を参考として投与量を調整し，その後は安全に計 4 サイクル施行できた．維持透析中の LCNEC 症例に対する AMR 投与についての過去の報告はないが，維持透析症例に対する AMR の投与報
告は過去に 3 例2）〜4）あり，いずれも肺小細胞癌を対象としている（表 2）．治療ラインとしては，2 例が 1 次治療

図 3 AMR と AMR-OH の血中濃度推移．HD：hemodialysis，AMR：amrubicin，AMR-OH：amrubicinol．

透析中の大細胞神経内分泌癌患者へのアムルビシン投与791

図 4 臨床経過．いずれのサイクルも 28 日サイクルで投与．AMR：amrubicin，G-CSF：granulocytecolony-stimulating factor，CFPM：cefepime．

表2
症例 報告者 年齢 性
1234

磯谷ら
後藤ら
大澤ら
本例

6483
6063

組織型

M SCLCM SCLCM SCLCF LCNEC

維持透析中の肺癌症例に対する AMR の投与報告

治療ライン

AMR 投与量（mg/m2）

AMR 投与日

透析日

1st
1st
2nd
2nd30
2030
30

day 1，2，3day 1，2，3day 1，2，3day 1，2，3day 1，3day 1，3day 2day 2

好中球減少 発熱性好中球（grade）減少症
42340003

血液毒性以外の有害事象――
grade 2 diarrhea―

SCLC：small-cell lung cancer，LCNEC：large-cell neuroendocrine carcinoma，AMR：amrubicin．

として，1 例が 2 次治療として，いずれも day 1，2，3ると考えられた．一方，AMR-OH の AUC は若干の蓄積に投与されている．初回投与量は，20 mg/m2 もしくは性があり，維持透析症例の肺小細胞癌に対する AMR 投

30 mg/m であり，透析日は day 2 か day 1，3 と報告さ与での過去の報告4）と同様であった．本症例での 1 サイ2れている．それぞれの報告で血液毒性は grade 2〜4 でクル目の重篤な血液毒性は，AMR-OH の AUC が AMRあった2）〜4）．本症例では，初回投与量を 30 mg/m2，透析を非透析症例に対して同量投与した場合6）よりも高値で日を day 2 とし day 1，2，3 に AMR の投与を行った．

あったことが原因として考えられた．その後の投与サイ

AMR は我が国で開発された脂溶性のアントラサイクク ル で は，AMR の 投 与 量 を 30 mg/m2 か ら 20 mg/m2

リン誘導体で，蛋白結合率は 95％，腎排泄率は 2.7〜へ減量した結果，重篤な有害事象を認めず，安全に化学19.6％とされている ．AMR は代謝される際に 13 位の療法を行うことができた．減量後の AMR の血中濃度やケトンがカルボニル還元酵素により水酸化されることで，AUC は測定しておらず，減量後の投与量が効果を示す

細胞障害活性が 10〜100 倍高い AMR-OH に変換される．のに十分であったかどうかは，薬理学的な検討が十分でしたがって，AMR を投与する場合，骨髄抑制などの毒ないが，4 サイクルまで化学療法を施行できたことから性コントロールは，AMR のみならず，AMR-OH の AUC有効であったと考えられる．

5）の適正化も重要であると考えられる．本症例におけるLCNEC は，病理病期 I 期であっても 5 年生存率は 18〜AMR 投与後の AMR の AUC 推移は透析日と非透析日67％と報告されており7）〜12），予後不良である．LCNECで著変はなく，AMR は透析で除去されにくい傾向があに対する治療方針は，非小細胞肺癌の治療選択に準じて

792

日呼吸誌

治療方針を決定し，化学療法レジメンに関しては小細胞肺癌に準じて行うことが一般的である ．切除された
13）

LCNEC の術後補助化学療法として，シスプラチン（80mg/m ，day 1）＋エトポシド（100 mg/m ，day 1，2，3）
22を行う方法が報告されている14）．本症例に対して術後補助化学療法は，腎以外の毒性（骨髄抑制や神経障害など）も考慮して，各薬剤を 50％減量し，非透析日にシスプラチン（40 mg/m2，day 1）＋エトポシド（50 mg/m2，day 1，3）で 4 サイクル施行した1）．再発 LCNEC に対する化学療法については十分なエビデンスはないが，AMR を投与した 18 例の報告15）では，全例が前治療としてプラチナ製剤を含んだ化学療法を施行されており，

2（6），20133.
4）大澤万智子，他．維持透析下で Amrubicin を投与し薬物動態を検討した小細胞肺癌の 1 例．癌と化療
2009; 36: 1311‑4.
5）カルセド注射用 20 mg・50 mg インタビューフォー
ム 2012 年 7 月（改訂第 12 版）．東京：日本化薬．
2012.
6）Okamoto I, et al. Phase I and pharmacokinetic
study of amrubicin, a synthetic 9-aminoanthracycline, in patients with refractory or relapsed lungcancer. Cancer Chemother Pharmacol 2006; 57:282‑8.
7）Dresler CM, et al. Clinical-pathologic analysis of 40

AMR の投与量の中央値は 40 mg/m2 で中央値 2.5 サイ

patients with large cell neuroendocrine carcinoma

クル（1〜10 サイクル）であった．奏効率は 27.7％，無of the lung. Ann Thorac Surg 1997; 63: 180‑5.

増悪生存期間，全生存期間はそれぞれ 3.1ヶ月，5.1ヶ月であり，有害事象として grade 3〜4 の好中球減少が89％，発熱性好中球減少症を 33％に認めたと報告されている．本症例は 2 サイクル投与後の効果が stable diseaseであり，計4サイクル施行できたことから効果があったと考えられる．
以 上，我 々 は 維持透析下に血中濃度を参考 と してAMR を投与した LCNEC の 1 例を報告した．透析中の患者の薬物動態を検討する際に，血中濃度から AUC を算出することでより安全な治療が可能になると考えられた．

8）García-Yuste M, et al. Prognostic factors in neuroendocrine lung tumors: a Spanish Multicenter
Study. Spanish Multicenter Study of Neuroendocrine Tumors of the Lung of the Spanish Society ofPneumonology and Thoracic Surgery（EMETNESEPAR）. Ann Thorac Surg 2000; 70: 258‑63.
9）Takei H, et al. Large cell neuroendocrine carcinomaof the lung: a clinicopathologic study of eighty-seven cases. J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 124: 285‑92.
10）Paci M, et al. Large cell neuroendocrine carcinomaof the lung: a 10-year clinicopathologic retrospec-

本症例の要旨は，第 198 回日本呼吸器学会関東地方会（2012年 2 月 18 日，東京）にて発表した．
謝辞：AMR および AMR-OH の血中濃度測定および結果についてご教示いただいた日本化薬株式会社に深謝いたします．

tive study. Ann Thorac Surg 2004; 77: 1163‑7.
11）Battafarano RJ, et al. Large cell neuroendocrine carcinoma: an aggressive form of non-small cell lungcancer. J Thorac Cardiovasc Surg 2005; 130: 166‑72.
12）Asamura H, et al. Neuroendocrine neoplasms of thelung: a prognostic spectrum. J Clin Oncol 2006; 24:

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容に関して特に申告なし．

70‑6.
13）Rossi G, et al. Role of chemotherapy and the receptor tyrosine kinases KIT, PDGFRalpha, PDGFRbe-

引用文献
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2）後藤直人，他．維持透析下で塩酸アムルビシンを投15）Yoshida H, et al. Amrubicin monotherapy for pa-

与し，血中濃度を測定した肺小細胞癌の 1 例．日呼tients with previously treated advanced large-cell

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3）磯谷澄都，他．慢性腎不全合併肺小細胞癌に対して
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neuroendocrine carcinoma of the lung. Jpn J Clin
Oncol 2011; 41: 897‑901.

透析中の大細胞神経内分泌癌患者へのアムルビシン投与

793

Abstract

A case of large-cell neuroendocrine carcinoma under hemodialysis treated withamrubicin-adjusting drug dosage by pharmacokinetic monitoring
Masayuki Ishibashi a, Shigeo Hanada a, Eri Kashima b, Shinko Suzuki a, Hisashi Takaya a,Takeshi Fujii c,d and Kazuma Kishi a,daDepartment of Respiratory Medicine, Respiratory Center, Toranomon Hospitalb
Department of Pharmacology, Toranomon Hospitalc
Department of Pathology, Toranomon HospitaldOkinaka Memorial Institute for Medical Research

A 63-year-old woman with chronic renal failure on hemodialysis underwent a video-assisted thoracoscopic
right lower lobectomy for pT2aN0M0 large-cell neuroendocrine carcinoma. Four cycles of adjuvant chemotherapy with cisplatin and etoposide were administered. After seven months, the patient developed a recurrence andreceived chemotherapy with amrubicin. During the first course of chemotherapy, the plasma concentrations ofamrubicin and amrubicinol were measured. Because febrile neutropenia was observed as an adverse event, thedose of amrubicin administered was reduced to avoid drug toxicity with reference to the results of plasma concentrations. Dosage adjustment made it possible to treat this patient safely with amrubicin throughout four cycles of chemotherapy, and stable disease was achieved.