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特 集

肺高血圧症の展開 2014

Topics 1
肺血管反応
守尾嘉晃a/ 星川康b

要旨：肺循環は，胎児循環から出生直後に著しい変化を呈し，低酸素性肺血管収縮という体循環とは全く異なる特性を有する．その詳
細はいまだ不明であるが，低酸素性肺血管収縮の機序は多様とされている．代表的なものとして血管平滑筋の細胞内カルシウム濃度上昇とカルシウム感受性亢進に依存する経路が考えられている．現在選択可能な肺高血圧症の治療標的として 3 系統に大別されるプロス
タサイクリン系列，エンドセリン系列，一酸化窒素系列の血管作動
メディエーターは，それぞれにさまざまな作用を肺循環にもたらす．
本稿では，肺循環の特徴的な血管反応について概説する．
キーワード：低酸素性肺血管収縮，一酸化窒素，プロスタサイクリン，エンドセリン
Hypoxic pulmonary vasoconstriction, Nitric oxide,
Prostacyclin, Endothelin

連絡先
守尾 嘉晃
〒113‑8421

東京都文京区本郷 2‑1‑1ａ

順天堂大学医学部呼吸器内科（E-mail: ymorio@juntendo.ac.jp）
星川 康〒980‑8575 宮城県仙台市青葉区星陵町 4‑1ｂ

東北大学加齢医学研究所呼吸器外科学分野（E-mail: hoshikawa@idac.tohoku.ac.jp）

特集

肺高血圧症の展開 2014

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はじめに
肺の血管は，栄養血管の気管支動脈と機能血管の肺動脈で構成され，気管支動脈血の 60％は肺静脈を介して還流する特殊な循環形態を呈する．気管支動脈は体循環系で，肺動脈は体循環系と異なる特徴を有する肺循環系の血管である．体循環と異なりすべての循環血が肺という単一臓器を環流し，細菌や血栓などの微小異物を毛細血管で濾過する体静脈フィルターとして機能するほか，低圧系である肺循環は，低酸素曝露で血管収縮を起こす．
その詳細はいまだ不明であるが，低酸素性肺血管収縮の図 1 低酸素性肺血管収縮の過程．HPV の血管反応は 2 相性で，初期一過性の強収縮と続発する遷延収縮で構成される．VDCC：voltage-dependent calcium channel，ROC：
receptor-operated calcium channel，SOC：store-operatedcalcium channel．
（Evans ら4）より改変）

機序は多様と考えられている．現在選択可能な肺高血圧症の治療標的として 3 系統に大別されるプロスタサイクリン［prostacyclin：プロスタグランジン I2（prostaglan-対し，肺血管は収縮する．HPV の存在は 1890 年代から

din I2：PGI2）］系列，エンドセリン（endothelin：ET）

知られており，低酸素状態における肺の酸素化能を保護系列，一酸化窒素（nitric oxide：NO）系列の血管作動する方向に働くとされる．肺胞気酸素分圧の低下によりメディエーターは，それぞれさまざまな作用を肺循環に区域に流入する肺血管の収縮をきたし，同部の血流が低もたらす．

下する．無効（低酸素）換気区域の血流を抑え換気血流比不均衡を是正し，有効換気区域の血流を温存することにより，肺全体としての酸素化能を保持する反応と考え

胎児循環から肺循環られている3）．
急性低酸素曝露で起こる HPV の機序は，そのいくつ出生直後，肺循環は胎児循環からの著しい変化を呈すかが解明されているが，詳細な部分には依然として不明る．胎児の肺循環は，大動脈と肺動脈の短絡路である動な点が多い．代表的な機序として血管平滑筋の細胞内カ脈管の開存のためほとんど環流していない．しかし出生ルシウム濃度上昇とカルシウム感受性亢進に依存する経直後に動脈血酸素分圧が上昇するとともに，動脈管が閉路が考えられている．HPV の血管反応は 2 相性で，初塞し肺循環の環流が起こる．胎児循環で虚脱していた肺期一過性の強収縮と続発する遷延収縮で構成される．細循環は，環流発生後に強い血管抵抗の上昇を示すが，た胞内カルシウム濃度上昇がすべての収縮に，カルシウムだちに急速な血管抵抗の低下を呈する．出生直後の肺血感受性亢進は遷延収縮に関与すると推測されている（図管抵抗低下の機序として，肺動脈の酸素分圧上昇に伴う

1）4）．

カルシウム感受性カリウムチャンネルの活性化 や，肺血管平滑筋細胞内カルシウム濃度上昇は，細胞外カル1）

発育における肺胞化に関与する NO と血管内皮成長因子

シウム流入と細胞内カルシウム放出によって起こる．恒（vascular endothelial growth factor：VEGF）の互恵的常状態で細胞膜電位を調整している膜電位依存型カリウ作用 を介した血管弛緩が考えられている．

ムチャンネル（voltage-dependent potassium channel：2）

Kv）が，低酸素曝露によって活性低下すると細胞膜に低酸素性肺血管収縮脱分極が起こる．脱分極によって細胞膜が低電位になると膜電位依存型カルシウムチャンネル（voltage-dependent calcium channel：VDCC）が活性化して開口し，低 酸 素 性 肺 血 管 収 縮（hypoxic pulmonary vasocon-

細胞外カルシウムの流入が起こる．また低酸素曝露によstriction：HPV）は，肺循環に特有な生理学的反応であり血管収縮因子が産生され，その受容体に結合することる．低酸素状態でも酸素を末梢組織まで供給するためのにより活性化して開口する受容体作動型カルシウムチャ

生体反応として，体循環系血管は拡張反応を起こすのにンネル（receptor-operated calcium channel：ROC）を

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Topics 1

日呼吸誌

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図 2 低酸素曝露における肺血管平滑筋細胞の Ca2＋，K＋チャンネル，筋小胞体．低酸素曝露
でさまざまなカルシウムチャンネルを介した細胞外カルシウムの流入と筋小胞体からカルシウム放出で細胞内カルシウム濃度が上昇する．細胞内カルシウム濃度上昇によって活性化したミオシン軽鎖キナーゼ（myosin light-chain kinase：MLCK）がミオシン軽鎖（MLC）をリン酸化（phosphorylation：P）することによって，血管平滑筋が収縮し HPV が起こる．
VDCC：voltage-dependent calcium channel，Kv：voltage-dependent potassium channel，ET-1：エンドセリン -1，ROC：receptor-operated calcium channel，SOC：store-operated
calcium channel．
（Weir ら6）より改変）介した細胞外カルシウムの流入も HPV に寄与する5）．

RhoA-GTP が Rho キナーゼを活性化する．Rho キナー

細胞内カルシウム放出は，細胞内器官の筋小胞体からなゼがミオシン軽鎖ホスファターゼ（myosin light-chainされる．低酸素曝露下のミトコンドリア由来活性酸素や

phosphatase：MLCP）をリン酸化することによって，他のシグナル刺激により，筋小胞体がカルシウムを放出

MLCP が不活性となる．MLCP の不活性化で MLC の脱する．また放出により筋小胞体のカルシウム貯蔵が枯渇リン酸化が失われ，相対的に MLC のリン酸化が優位とすると，活性化して開口する貯蔵器作動型カルシウム

7）．
なり血管平滑筋が収縮する（図 3）チャンネル（store-operated calcium channel：SOC）を

Rho キナーゼ阻害薬は，ラットの肺血管リングと摘出介した細胞外カルシウムの流入も惹起される．一方でミ灌流肺の HPV における遷延収縮を抑制する．一方，血トコンドリア由来の活性酸素やシグナルは，Kv を抑制

管内皮細胞を除去した肺血管リングでは HPV の遷延収し VDCC と SOC を活性化して細胞内カルシウム濃度上縮が消失する．これらより，HPV の遷延収縮は血管内昇を促す．細胞内カルシウム濃度上昇によって活性化し皮細胞依存性で，血管内皮細胞由来の血管収縮因子にたミオシン軽鎖キナーゼ（myosin light-chain kinase：よって活性化した Rho キナーゼを介した経路が，HPV

MLCK）がミオシン軽鎖（MLC）をリン酸化することの遷延収縮に寄与する可能性が考えられている8）．また，

6）．
によって，血管平滑筋が収縮し HPV が起こる（図 2）

ギャップジャンクションがこの遷延収縮に関与する可能カルシウム感受性亢進の機序としては，細胞内カルシ性が示唆されている．ラットに対するギャップジャンク

ウム濃度非依存性に Rho キナーゼを介した経路が考えション阻害薬投与は，初期一過性の強収縮に効果を示さられている．低酸素曝露により産生された血管収縮因子ず，続発する遷延収縮を抑制する．また HPV の過程でが G 蛋 白 質 共 役 型 受 容 体 に 結 合 す る と， 不 活 性 型

Rho キナーゼによって招来される MLCP のリン酸化が，RhoA-GDP が 活 性 型 RhoA-GTP へ 変 換 さ れ， 活 性 型

ギャップジャンクション阻害薬によって抑制される．こ特集

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図 3 低酸素曝露における血管平滑筋細胞のカルシウム感受性亢進の機序．Rho キナーゼによるミオシン軽鎖ホスファターゼ（myosin light-chain phosphatase：MLCP）の不活性化でミオシン軽鎖（MLC）の脱リン酸化が失われ，相対的に MLC のリン酸化（phosphorylation：P）が優位となり，細胞内カルシウム濃度に依存せずに血管平滑筋が収縮する．
ET-1：エンドセリン-1，MLCK：myosin light-chain kinase．
（Loirand ら7）より改変）．

れらより，HPV における Rho キナーゼを介する経路とを有する生理活性物質である．血管内皮細胞から産生さ遷延収縮にギャップジャンクションが寄与する可能性がれ，動脈平滑筋，心臓，血小板，好中球，腎臓，胸腺髄示唆されている ．

質（T 細胞）などに存在する PGI2 受容体に結合し，ア9）デニル酸シクラーゼを介する細胞内 cAMP 産生を促進

肺循環の血管作動メディエーターすることにより，心血管系での血管拡張，血小板凝集抑制，血管平滑筋細胞増殖抑制などさまざまな作用を発揮する．

恒常状態での血管トーンや血管構造は，血管収縮・増肺動脈の PGI2 産生は体循環系血管より豊富であり，殖因子と弛緩因子の均衡によって制御されている．肺循

肺は PGI2 の最も重要な標的臓器と考えられている．PGI2環では，収縮・増殖因子の代表的なものとして ET，セロは他のプロスタグランジンに比し強力な肺血管拡張作用，トニン，トロンボキサン A2（thromboxane A2：TXA2）を有する．
麻酔下のイヌのHPVによる肺血管抵抗上昇に，弛緩因子の代表として NO と PGI2 がある．肺高血圧症

プロスタグランジン E2 が効果を示さないのに対し，PGI2の病因の一つとして，血管内皮細胞機能障害によるこれは肺血管抵抗を減少させる10）．また，覚醒しているヒツらの血管作動メディエーターの病的不均衡の存在があげジにおけるトロンビンによる平均肺動脈圧上昇，肺血管られる．この血管作動メディエーターの病的不均衡に抵抗上昇，血小板凝集に対して PGI2 は抑制効果を示

よって，肺血管床では過剰収縮と拡張障害を特徴とする

す11）．この検証で，PGI2 は肺毛細血管圧上昇を抑えるこ異常な血管反応がみられる．
また拡張障害の機序として，とによってトロンビンによる肺リンパ流増加を抑制するホスホジエステラーゼ（phosphodiesterase：PDE）のことも確認されている．一方，PGI2 誘導体として開発

過剰発現または過剰活性による NO および PGI2 経路のさ れ た ベ ラ プ ロ ス ト（beraprost sodium：BPS） も，障害が考えられている．

PGI2 と同様 PGI2 受容体に結合し細胞内 cAMP 産生を促

1．プロスタサイクリン

進する．BPS は，内皮型 NO 合成酵素（eNOS）の遺伝

PGI2 は，強力な血小板凝集抑制作用と血管拡張作用

子転写の活性化，mRNA の安定化，NO 産生の亢進を

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日呼吸誌

Topics 13（4），2014

もたらし，虚血再灌流肺障害における TXA2 過剰発現，KCl による濃度依存性血管収縮反応の比較実験から，低肺血管抵抗上昇，血管透過性亢進を抑制することが報告

酸素性肺高血圧肺では ET-1 や Rho キナーゼを介する機されている ．

序により異常血管収縮が招来されていることが明らかに

2．エンドセリン

されている15）．

12）

ET は，21 個のアミノ酸からなる，血管内皮細胞由来

以上のように，肺循環におけるET-1の代表的な作用は，の強力な血管収縮因子である．血管内皮細胞のほか白血用量依存的な 2 相性の肺血管反応，HPV への寄与，肺球，マクロファージ，血管平滑筋細胞，心筋細胞，メサ

高血圧肺における異常血管収縮である．

ンギウム細胞から分泌され，ET-1，ET-2，ET-3 の 3 つ3．一酸化窒素とホスホジエステラーゼ-5 阻害薬のアイソフォームが存在する．特に，ET-1 は主に血管内皮細胞から産生され心血管系に強力な作用をもつ．

無色無臭の気体である NO は，内皮細胞由来弛緩因子（endothelium-derived relaxing factor：EDRF）と確認

ET 受容体は，ETA 受容体と ETB 受容体の 2 種類がされて以来，さまざまな生理作用が明らかにされてきた．

明らかにされている．ET の 3 つのアイソフォームはいNO は，生体内では NOS が担う L-アルギニンの酸化反ずれも 2 種類の ET 受容体に結合するが，ET-1 と ETA応で生成され，ヘム蛋白である可溶性グアニル酸シク受容体の親和性が ET-2 または ET-3 に比し最も強く，ラーゼを活性化して，細胞内伝達物質である環状ヌクレ

一方 ETB 受容体への親和性は 3 つのアイソフォーム間オチド，cGMP を生成することによってさまざまな生理で差がないとされている．ET-1/ET 受容体経路は，ホ作用を発揮する．血管系の構造や動態の維持に重要な役

スホリパーゼ C の活性化，細胞内イノシトール 1,4,5-三割を担う一方で，肺の発育への関与も示唆されている．

リン酸とジアシルグリセロールの産生増加，細胞内カルまた，血管内皮細胞機能そのものを維持し，虚血再灌流シウム濃度上昇を介してさまざまな作用を起こす．

肺障害において，好中球や単球の血管内皮への接着・停ET-1 は，ETA 受容体を介して血管収縮と血管平滑筋細滞と活性酸素産生を抑制して肺組織を保護すると考えら胞増殖をきたし，ETB 受容体を介して NO と PGI2 の合れている．

成促進，血管内皮細胞のアポトーシス抑制，ET 転換酵

PDE は，生体内に広く分布し，環状ヌクレオチド一リ素の抑制をきたす．さらに，血管平滑筋細胞からのサイン酸を加水分解する酵素で，現在少なくとも 11 種類のトカインおよび成長因子産生とそれらの作用増強効果，アイソザイムに分類され，それぞれの局在や機能に組織線維芽細胞の増殖とコラーゲン合成促進作用をもつ．

特異性があることが明らかにされている．PDE-5 は，肺はエンドセリン代謝において重要な役割を担う．肺

肺に豊富に局在し主に血管平滑筋細胞に強発現している．

における ET-1 発現は他の主要臓器の 5 倍以上あり，循

NO によって活性化した可溶性グアニル酸シクラーゼは環する ET-1 は肺を通過する過程で ETB 受容体を介しGTP から cGMP を生成し，cGMP は血管平滑筋細胞をて大半が消失すると考えられている．
ET受容体の分布は，弛緩させ血管拡張作用をもたらす一方，PDE-5 は cGMPETA 受容体が肺動脈〜細動脈平滑筋細胞であるのに対を速やかに 5′-GMP へ加水分解することによって血管拡し，ETB 受容体は血管内皮細胞と血管平滑筋細胞の両張作用を阻害する．

者にみられる．

肺高血圧症では NO 経路の障害が病態悪化の一因と考ラットの摘出灌流肺における HPV による前収縮に対えられているが，その一つの機序として PDE-5 の過剰して，ET-1 は pmol 範囲の投与量で灌流圧低下を，nmol発現が示唆されている．低酸素性肺高血圧ラットの肺血以上の投与量で灌流圧上昇を招来する ．この事実から

管リングでは，近位肺動脈のアセチルコリンや NO ド

ET-1 に対する肺血管反応は用量依 存性に 2 相性で，ナーに対する用量依存性の血管拡張反応が減弱している

pmol 範囲では拡張作用を，nmol 以上では持続する収縮が，この血管拡張障害は PDE-5 阻害薬によって改善す作用を起こすと考えられる．また，HPV の機序に ET-1る16）．

13）が関わる可能性も示唆されている．ラット摘出灌流肺の臨床応用されている PDE-5 阻害薬シルデナフィルは，HPV に対して，ETA 受容体拮抗薬は効果を示さず，PDE-5 に対する特異的な選択性と阻害効果が示されてETB 受容体拮抗薬は抑制効果を示したことから，ET-1

おり，血漿中 cGMP の増加を介してヒトの HPV を抑制

は ETB 受容体を介して HPV に寄与すると考えられる14）．

することが示されている17）．

また，低酸素性肺高血圧ラットの摘出灌流肺における以上のように，NO は肺の発育や血管構造の恒常性を

特集

肺高血圧症の展開 2014

469維持し，組織障害からの防御において重要な役割を担う．

thelium dependent. Am J Physiol Lung Cell Mol

肺血管平滑筋細胞に豊富に存在する PDE-5 は，低酸素

Physiol 2003; 284: L1121‑6.

環境下で活性化し NO-cGMP 経路を阻害することにより

9）Kizub IV, et al. Gap junctions support the sustained

肺血管拡張反応を抑制する．PDE-5 阻害薬は，eNOS-

phase of hypoxic pulmonary vasoconstriction by fa-NO-cGMP 経路を保護することにより肺高血圧肺の血行cilitating calcium sensitization. Cardiovasc Res動態の改善をもたらすと考えられる．

2013; 99: 404‑11.
10）Gerber JG, et al. Moderation of hypoxic vasocon-

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容

striction by infused arachidonic acid: role of PGI2. J
Appl Physiol 1980; 49: 107‑12.

に関して特に申告なし．

引用文献
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K＋ channels, from Ca2＋ sensitive to voltage dependent. Am J Physiol 1998; 275: L1019‑25.
2）Han RN, et al. Defective lung vascular development
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Physiol 2000; 278: L434‑42.

release from ryanodine-sensi-

15）Homma N, et al. Endothelin-1 and serotonin are in-tive store contributes to mechanism of hypoxic va-

volved in activation of RhoA/Rho kinase signaling

soconstriction in rat lungs. J Appl Physiol 2002; 92:

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nary circulation. J Cardiovasc Pharmacol 2007; 50:

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日呼吸誌

3（4），2014

Abstract
Vascular response of pulmonary circulation
Yoshiteru Morio a and Yasushi Hoshikawa ba
Division of Respiratory Medicine, Juntendo University School of Medicineb
Department of Thoracic Surgery, Institute of Development, Aging, and Cancer, Tohoku University
Pulmonary circulation has peculiar characteristics. They demonstrate a remarkable alteration from fetal circulation
at birth and also vasoconstriction under hypoxic exposure that are quite different from systemic circulation. The mechanism of hypoxic pulmonary vasoconstriction reveals multiple pathogenesis, although it remains to be elucidated. Each of
the vascular mediators of three major pathways, such as prostacyclin-, endothelin-, and nitric-oxide‑dependent pathways
that correspond to current therapeutic targets for pulmonary arterial hypertension, causes various effects on pulmonary
circulation. This article reviews the specific vascular responses of pulmonary circulation.