途中打ち切りありの生存時間解析における例数設計法の比較
M2014SS005 水野怜奈
指導教員：松田眞一

はじめに1の差の合計を使う．

Oi − E i =生存時間解析とは，人に対して観察を始めてから，死亡などのイベントが起こるまでの時間をデータとして解析す(1)

eif ：リスクセットにおける各群の割合と 2 群のイベントの起こった数をかけたものなど任意の事象である．(Kleinbaum and Klein[3] 参照)
本研究では，R によってプログラミングを作成して，シ(mif − eif )f =1る統計的方法である．時間は，観察をはじめてからイベントが起こるまでの日数などを指し，イベントは死亡，再発k∑

mif ：i 番目群の f 番目の観察期間における時間区切りのイベントの起こった数ミュレーションを行う．ログランク検定に対する 3 つの例

i = 1, 2：群番号
f = 1, 2, ..., k ：観察期間における時間区切りの番号

数設計方法 Freedman[2]，Rubinstein et al.[7]，Lakatos[4]による方法で打ち切りデータにおける例数設計を行い，ロ2 群のログランク検定の場合，検定統計量は，一方の群のグランク検定での検出力を比較し，打ち切りの発生状況に 「観察度数 − 期待度数」の合計の 2 乗を「観察度数 − 期待よって，どの例数設計法を使用するのが適しているのかを 度数」の合計の分散で割ることで求められる．i = 1, 2 で，検討する．

1.1(Oi − Ei )2V ar(Oi − Ei )先行研究について

Lakatos[5] では，Rubinstein，Freedman，Lakatos の方法で指数モデル，比例ハザードモデル，非比例ハザードモ
デルによるシミュレーションを検出力 80% で行っていたが，途中脱落による打ち切りについての研究は行われていない．また，高橋 [8] では，Rubinstein と Freedman の方法については，打ち切りがある場合と打ち切りがない場合について検出力の評価とシミュレーションは行われたが，Lakatos の方法については，理論のみで検討がされていなかった．水澤・浜田 [6] では，Lakatos，Freedman，Schoenfeld の方法において指数分布，ワイブル分布，区分指数分布の症例数設計法の比較がされていた．

2

生存時間解析について

2.1

打ち切り

打ち切りは，生存時間解析において考慮するもので，生存時間についての情報は持っているが，正確に分からない場合に起きる．本研究は，打ち切りありの場合を主に考え(2)となる．(Kleinbaum and Klein[3] 参照)

4

Lakatos の方法
より一般的な条件で，指数モデルに基づいた通常の検定は一定のハザード比では適用されず，ハザード関数と比は一定ではない．よって，ノンコンプライアンス，ラグタイムなど無制限の割合がある状態でログランク検定による生存曲線の比較のための例数設計を推定する方法である．

(Lakatos[4] 参照)
Zα ：有意水準 α に対応する N (0, 1) の分位点
Zβ ：検出力 1 − β に対応する N (0, 1) の分位点
mh ：h 番目の死亡直前の実験群のリスク集合の大きさ
nh ：h 番目の死亡直前の対照群のリスク集合の大きさ
Wh ：Tarone-Ware の重み
Pjik ：i 番目区間の k 番目の死亡直前の j 群のハザード
ϕik ：i 番目区間の k 番目の死亡直前の 2 群のリスク集合の大きさの比

θik ：i 番目区間の k 番目の死亡直前の 2 群のハザード比ている．(Kleinbaum and Klein[3] 参照)

1. 試験終了時までに，その人にイベントが起こらなかった場合

まず，B 等区間で試験期間を分割し，i 番目の区間での死亡数が di である場合，両群の総死亡数 d は，

2. 試験期間の間に，その人が観察不能となった場合
d=

3. 死亡原因が興味のあるイベントでない場合や他の理由により，その人が試験から脱落した場合とする．

3

ログランク検定
ログランク検定は，カプランマイヤー曲線で示される生存データの比較のために使われる検定で，ログランク検定の検定統計量は，群ごとの観察度数 (O) と期待度数（E）

B∑dii=1となり，また，

ϕik =P1ikmh, θik =nhP2ikと定義し，i 番目区間での死亡数が全体の死亡数のどれだけの割合になるかをρi =didとする．
ログランク統計量である Tarone-Ware 統計量を使い，6与えられた有意水準，死亡ハザード率，発生率，追跡期

その期待値は，ハザード関数の形について仮定していない間とフォローアップによる損失において，期待される統計ので，局所的に条件を固定し，近似値は，( ϕik θik∑B ∑diE=

ϕik
k=1 Wik 1+ϕik θik − 1+ϕik

i=1[∑B ∑di2 ϕWikik
k=1 (1+ϕik )2i=1

Rubinstein の方法的検出力を保証するために必要とされる臨床試験の長さを)] 21計算するための方法である．(Rubinstein et al.[7] 参照)(3)必要とされる臨床試験の長さ T 年の間，患者はポアソン
過程に従い，単位時間あたりの患者数 n が参加することによって，必要例数 N は，となり，すべての i と k において，Wik = 1 のときに得ら

N = nTれる．また，この統計量は N (E, 1) として扱うことで，(10)と求めることができる．

E = Zα/2 + Zβ(4)7

打ち切りなしの場合のシミュレーションをもつ．

α = 0.05 と β = 0.1, 0.2 と設定し，θ = (1.33，1.5，2.0
すべての i, k において，ϕik ≡ ϕi と Wik ≡ Wi と仮定し， ，3.0)，試験期間は 1 年という条件でシミュレーションを行い，Lakatos，Freedman，Rubinstein の方法で例数設計∑BWργi i iを行う．このシミュレーションは，必要例数を求めるため
e(D) = (∑ i=1(5)) 12
B2に真値となる生存率の引数を与えて，ランダムに生存時間i=1 Wi ρi ηi
データを与えて必要例数を計算し繰り返す．よって，デーγi =タによる結果がどのような分布となるかを得ることがで

ϕi θiϕiϕi−, ηi =1 + ϕi θi
1 + ϕi(1 + ϕi )2きる．また，繰り返す際に，Lakatos の方法では試験期間を分割し，区間ごとの死亡数と生存数が必要であるので，とおくと，式 (3) は，行列を作成している．Freedman と Rubinstein の方法は，√E = e(D) d行列から得られる総生存数から生存率を求めている．

(6)

まず，シミュレーションで用いる θ における実験群と対照群それぞれの生存率 P 1，P 2 を定義する．(表 1 参照)となる．d において，式 (4)，(6) を解くと，

表1√(Zα/2 + Zβ )d=e(D)

θ1.33
1.52.03.0となり，

d=[Zα/2 (∑B∑

11B2222 2i=1 Wi ρi ηi ) + Zβ (i=1 Wi ρi ηi ) ](7)∑B( i=1 Wi ρi γi )22d(Pc + Pe )のときのそれぞれ平均値，中央値，真値の結果を表 2，表3，表 4 に示す．
(8)
表 2 Lakatos の方法の結果のように，実験群と対照群の累積死亡率 Pe ，Pc を使って

θ1.33
1.52.03.0

得られ，打ち切りがある場合は Freedman の方法の同様に脱落率 w を用いて，N=12d・(Pc + Pe ) 1 − w(9)とする．

5Freedman の方法Freedman の方法は，Freedman[2] および臨床試験ハンドブック [9] を参照のこと．

P20.5492
0.56980.61800.6823β = 0.1 のときの 3 つの方法の θ = (1.33，1.5，2.0，3.0)が与えられ，必要例数 N は，

N=P1
0.45070.4301
0.38190.3176

8

平均値

中央値

真値

481364.4
5482280243.1
90.6

1210.5
596.1
207.0
85.8

1207.2
597.8
207.8
86.0

打ち切りありの場合のシミュレーション
打ち切りなしの場合と同様の条件でシミュレーションを行い，3 つの方法で打ち切りデータにおける例数設計を行う．打ち切りなしの場合のシミュレーションと異なる点

表 3 Freedman の方法の結果

θ
1.33
1.5
2.03.0

平均値

中央値

真値

9019.1
1973.7221.0
88.01020.1523.6
190.3
83.8

1047.6
523.3
189.1
84.0

表 7 パターン 3(漸増型) のときの必要例数の真値

θLakatos
FreedmanRubinstein

1.33
1244.61102.71015.2

1.5
619.2
553.0
659.6

2.0
214.9
199.0
365.0

3.0
88.8
88.4
233.9

表 8 パターン 4(ジグザグ型) のときの必要例数の真値
表 4 Rubinstein の方法の結果

θ
1.33
1.5
2.0
3.0

平均値

中央値

真値

4985.91387.2
385.8
237.1

977.0
649.6
362.1
232.9

995.2
650.8
362.3
232.7

θ
Lakatos
FreedmanRubinstein

は，Lakatos の方法で用いられる行列で，区間ごとの死亡数と生存数に加えて，脱落率による打ち切りありの列を追1.331249.7
1102.71015.2

1.5621.8
553.0
659.6

9検証

9.1

打ち切りなしの場合の検出力

2.0215.7
199.0
365.0

3.089.088.4233.9

表 2，表 3，表 4 に示した必要例数を用いて，シミュレー加し，打ち切りがあった数を求める．その後の計算は，打ションより得られた検出力を示している．β = 0.1 のとち切りなしと同様にそれぞれの例数設計法のプログラミン

き，表 9 より，θ = 1.33 のときは，どの例数設計法も検グ内によって必要例数を求めることができる．

出力 90% に近いことが分かる．しかし，どの例数設計法脱落率を区間ごとに変えて，3 つの方法についての結果も θ = 1.33 より大きくなると，想定した検出力よりも離を述べる．w1 は実験群の脱落率，w2 は対照群の脱落率とれていることが分かる．Rubinstein の方法は検出力 90%する．

が保てていない．また，Lakatos の方法は少し過剰に評価• パターン 1(均一型)：
w1 と w2 が (0.03,0.03,0.03,0.03,0.03) のときされている．Freedman の方法が検出力 90% に近い値をとっているので，打ち切りなしの場合，今回の実験ではFreedman の方法が優れていると思われる．

• パターン 2(偏り型)：
w1 が (0.08,0.08,0.08,0.08,0.08)，
w2 が (0.03,0.03,0.03,0.03,0.03) のとき

表 9 打ち切りなしの場合の検出力• パターン 3(漸増型)：
w1 と w2 が (0.01,0.03,0.05,0.07,0.09) のとき• パターン 4(ジグザグ型)：
w1 と w2 が (0.03,0.08,0.03,0.08,0.03) のとき
β = 0.1 のときの 3 つの方法の必要例数の真値を比較したものを表 5，表 6，表 7，表 8 に示す．

θLakatos
FreedmanRubinstein

9.2

1.33
0.93970.903
0.88761.5
0.94080.906
0.95822.0
0.93570.91660.996

3.0
0.94449
0.94110.9999打ち切りありの場合の検出力

表 5，表 6，表 7，表 8 に示した必要例数を用いて，シミュ
表 5 パターン 1(均一型) のときの必要例数の真値レーションより得られた検出力を示している．β = 0.1 のθ
Lakatos
FreedmanRubinstein

とき，表 10，表 12，表 13 より，打ち切りなしと同様，

1.33
1230.21080.01007.1

1.5
612.1
541.6
656.1

2.0
212.5
194.9
363.9

3.0
87.8
86.6233.4θ = 1.33 のときは，どの例数設計法も検出力 90% に近いことが分かる．また，Lakatos の方法は少し過剰に評価されており，Rubinstein の方法に関しては検出力 90% が保てていない．パターン 1，パターン 3，パターン 4 のとき，

表 6 パターン 2(偏り型) のときの必要例数の真値θLakatos
FreedmanRubinstein

1.33
1837.31108.61017.3

1.5
808.6
555.9
660.5

2.0
250.1
200.1
365.3

3.0
97.3
88.9
234.0

Freedman の方法が優れていると思われる．
しかし，表 11 だけは，先に述べた結果とは異なった．
Freedman，Rubinstein の方法は想定した検出力より，かなり離れていると分かる．その点，Lakatos の方法が検出力 90% に近い値をとり，安定していた．しかし，θ = 1.33より大きくなると，想定した検出力よりも離れているので注意が必要である．Freedman の方法は，θ = 1.33 より大きくなると，想定した検出力に近くなり，Rubinstein の方法に関しては検出力 90% が保てていない．実験群だけち切りがあった人を区間ごとに計算して求めている．よっ

偏って大きくした脱落率にも Lakatos の方法は安定して検て，打ち切りの発生状況においては，Lakatos の方法が脱出力 90% を得られた．

落率に応じた適切な例数を求めることができるため，優れているのではないかと考えられる．また，Rubinstein の

表 10 パターン 1(均一型) のときの検出力θLakatos
FreedmanRubinstein

1.33
0.93530.90080.88

1.5
0.93290.90170.94522.00.9357
0.9154
0.9952

3.00.9388
0.93880.9999

方法は臨床試験の長さを計算する方法であり，直接例数を求める例数設計法ではない．Freedman と Lakatos の方法
は，患者の試験期間の最初から打ち切りがあるまでの時間を観察できる．しかし，Rubinstein の方法は試験期間内であれば，途中から参加することができるので，途中から参加した患者に関しては，その時点から観察しているため必要例数が増えてしまい，区間ごとの脱落率によって計算し表 11 パターン 2(偏り型) のときの検出力ている本研究では，うまく検出力が保たれておらず，今回はあまり精度は高くないと考えられる．

θLakatos
FreedmanRubinstein

1.33
0.927
0.75750.72021.5
0.93010.81870.87632.0
0.93550.87720.98693.0
0.93990.91660.9997

11

おわりにLakatos の方法の必要例数を求めるプログラムの作成に多く時間を割いてしまったため，本研究では，指数分布でしか 3 つの例数設計法を比較することができなかった．今後，他の分布についても実験を行いたい．また，本研究以

表 12 パターン 3(漸増型) のときの検出力θLakatos
FreedmanRubinstein

1.33
0.93320.90580.8803

1.50.9365
0.90750.95132.00.9403
0.92550.99593.00.9387
0.93870.9998

表 13 パターン 4(ジグザグ型) のときの検出力θLakatos
FreedmanRubinstein

101.330.935
0.90410.87861.5
0.93440.90630.94662.00.9373
0.92170.9952

3.00.9389
0.93890.9999考察

まず，必要例数についてに述べる．本研究は，指数分布の下で例数設計を行った．打ち切りなしの場合と打ち切りがある場合も θ = 1.33, 1.5 のとき，どの例数設計法に関しても外れ値があるため，中央値と真値に比べて平均値が大きくなっていることが分かった．また，Freedman とRubinstein の方法は，脱落率を変化させても必要例数の真値にはあまり差がなかった．Lakatos の方法も真値はパターン 2 以外は差がなかった．これは全体の脱落率が 0.1より小さいので，関係があるのではないかと考えられる．
次に検出力について述べる．本研究では，打ち切りなしの場合では Freedman の方法が想定した検出力に 1 番近い値を取っているので優れていると考えられる．打ち切りがある場合も Freedman の方法が想定した検出力に近い値を取っているが，Lakatos の方法のみが θ と脱落率を変えた
どのパターンでも検出力 90% を得ている．本研究は，指数分布の下で区間ごとに脱落率を変化させているため，打外の例数設計法との比較を行いたいと思った．

参考文献[1] Armitage, P., Berry, G.（椿美智子・椿広計 訳)，医学研究のための統計的方法，サイエンティスト社，2001．
[2] Freedman, L.S. ‘Tables of the number of patientsrequired in clinical trials using the log-rank test’,Statistics in Medicine, 1, 121-129, 1982.
[3] Kleinbaum, D. G. and Klein, M.（神田英一郎・藤井朋子 訳），エモリー大学クラインバウム教授の生存時
間解析，サイエンティスト社，2015．

[4] Lakatos, E. ‘Sample sizes based on the log-lankstatistic in complex clinical trials’, Biometrics, 44,229-241, 1998.
[5] Lakatos, E., Gordon Lan, K.K. ‘A comparison ofsample size methods for the logrank statistic’, Statistics in Medicine, 11, 179-191, 1992.
[6] 水澤純基・浜田知久馬，生存時間解析における症例数設
計方法の性能比較，SAS ユーザー総会 論文集，19-20，
2008．
[7] Rubinstein, L.V., Gail, M.H., and Santner, T.J.
‘Planning the duration of a comparative clinical trial
with loss to follow-up and a period of continued observaton’, Journal of Chronic Diseases, 34, 469-479,
1981.
[8] 高橋友弥，2 つの生存関数の比較に必要なサンプルサ
イズ，南山大学大学院数理情報研究科修士論文，2010．
[9] 丹後俊郎・上坂浩之 編，臨床試験ハンドブック –デザ
インと統計解析–，朝倉書店，2006．