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モダンメディア

66 巻 2 号 2020［小島三郎記念文化賞］【第５５回 小島三郎記念文化賞】

急性呼吸器感染症ウイルスの病原性発現ならびに制御に関する研究
Research on pathogenesis and control of viruses causing acute respiratory infections

たけ

だ

竹 田

まこと

誠

Makoto TAKEDA

はじめに

いてさらに深く学ぶ機会をいただきました。永井美之先生、ならびに田代眞人先生は、「宿主プロテアー

今回は栄誉ある小島三郎記念文化賞をいただき、

ゼ依存性ウイルストロピズム」の研究で著名であり、身に余る光栄でございます。これまでに受賞されま

私は恩師らの研究を引き継いでインフルエンザウイ

した先生方のお名前とご業績を改めて拝見させていルスの生体内活性化プロテアーゼを同定したいといただきますと、喜び以上に、身の引き締まる思いでう思いから、国立感染症研究所へ部長として就任後ございます。本研究は、多数の先生のご指導のもとは、麻疹ウイルスの研究に加えて、その研究にも取で多くの才能に溢れた共同研究者とともに達成したり組みました。宮村達男先生、渡邉治雄先生ら歴代研究成果です。本研究課題に参加させていただきま

所長のご指導のもとで、麻疹ワクチンの品質管理やしたことに感謝しますとともに、本研究課題に携わ麻疹の行政対応、国際協力活動などにも関わらせてりました全ての関係者の方々に、心よりのお礼を述いただく機会をいただき、2015 年の日本からの麻べたいと思います。

疹排除の達成にも、微力ながらも一部携わることができました。本稿では、これらの研究成果の一部を

Ⅰ. 序論

紹介させていただきます。

Ⅱ. 麻疹

私は、長年にわたり小児科医になることを目標に大学（信州大学医学部）卒業までを過ごしてまいりました。信州大学医学部の小児科学教室に入局し、麻疹は、高熱、咳嗽および全身に拡がる発赤疹を小宮山淳教授（当時）や中畑龍俊助教授（当時）に特徴とする急性ウイルス感染症である。罹患者に一感染症、免疫学、血液腫瘍学などを学び、また研究

過性の免疫抑制を引き起こすため、細菌性肺炎などを通じて深く学ぶことの重要性を教わりました。臨

の二次感染がしばしば合併する。今でも発展途上国

床を通じてウイルス感染症を理解したいという思い

を中心に年間数千万人が罹患し、数十万人が死亡すが強まり、永井美之教授（東京大学医科学研究所：

ると考えられている。近年、わが国では対策が進み、当時）を師事いたしました。永井先生のご指導のも

麻疹の伝播は効果的に抑えられており、その結果、と、麻疹ウイルスの研究をはじめ、その後、国立感2015 年には世界保健機関から、わが国が麻疹の排染症研究所で田代眞人先生のご指導を受けました。

除状態（国内で伝播を続けるウイルス株がない状態）

その後、米国のロバート・ラム教授（ノースウェス

1）であることが認定されている 。ただし、海外の多ターン大学）のもとへ留学し、インフルエンザウイ

くの国では依然として麻疹の流行が続いているた

ルスについて学ぶことができました。帰国後は、柳め、わが国でも輸入症例を発端とした孤発例や小流雄介教授（九州大学）のもとで、麻疹ウイルスにつ1）
行が続いている 。

国立感染症研究所 ウイルス第三部〠208 - 0011 東京都武蔵村山市学園 4 - 7 - 1

Department of Virology 3, National Institute of Infectious Diseases(4 -7-1 Gakuen, Musashimurayama-shi, Tokyo)

（4）

31

に対して明らかな麻疹様症状を引き起こすことを証

Ⅲ. 野生型麻疹ウイルスの遺伝子操作系の開発

明し、B95a 細胞分離株こそが、真正の野生型麻疹ウイルスであると結論づけた 6）。私たちは、B95a
細胞分離株の全ゲノム構造を決定し ED 株との違い7）を明らかにするとともに 、B95a 細胞分離株を基1954 年に Enders らは、ヒトの初代腎臓培養細胞を用いて、麻疹の病原体、麻疹ウイルスの分離に成8）にした麻疹ウイルス遺伝子操作技術を開発した 。

功した （図 1）。その意義は非常に大きく、その時同年、小船先生らの B95a 細胞分離株を譲り受けたの分離株である Edmonston（ED）株を親株にした複九州大学の柳雄介教授らの研究グループが、B95a

数のワクチン株が、今でも麻疹の制圧に大きく貢献

細胞分離株には CD46 を受容体として利用する能力している 。ED 株は、長年麻疹ウイルスの標準株はなく、免疫細胞上に発現している Signaling Lym-として活用され、麻疹ウイルスの理解に大きく貢献

phocyte Activation Moleculer（SLAM）が、B95a 細するとともに、麻疹ウイルスの受容体として補体の胞分離株が用いる受容体であることを明らかにし制御因子 CD46 が同定され （図 1）、また ED 株をた （ 図 1, 2）。 そ の 後、B95a 細 胞 分 離 株 こ そ が、用いた麻疹ウイルス遺伝子操作法が開発された 。
5）

本来の麻疹ウイルスの性質を保持した野生型ウイル

ED 株を基軸とした麻疹ウイルス研究が大きく発展スであることが広く認められるようになり、ED 株

する中、1990 年に小船富美夫博士（当時、国立予は、分離や継代の過程で本来増殖が難しい培養細胞

防衛生研究所）らは、Vero 細胞など、当時麻疹ウイに馴化し、その結果、弱毒化した変異株であること

ルスの研究に汎用されていた腎臓由来細胞よりも、が明らかになっている。

2）

3）

9）

4）

マーモセット B リンパ芽球由来 B95a 細胞の方が、

Ⅳ. 麻疹ウイルスの細胞馴化機構

明らかに麻疹ウイルスに対する感受性が高く、この
B95a 細胞を用いることにより、ED 株とは性質の異なる（Vero 細胞では増殖能力が著しく低い）麻疹ウ

麻疹ウイルスが、本来感染できない Vero 細胞なイルス株が分離できることを報告した （図 1）。そどの腎臓由来細胞に馴化適応した場合、その結果弱して、B95a 細胞分離株が、ED 株とは異なり、サル

6）毒化すると考えられた 。私たちは、Vero 細胞など

6）

図 1 エドモンストン（ED）株と野生型病原株の分離
腎臓由来初代培養細胞やVero 細胞で分離した麻疹ウイルスは、多くの場
合 CD46を利用できるように変異しており、長年、標準株として利用されてきた
また、馴化の過程で弱毒化していると考えられている。
ED株もその一つである。
Bリンパ芽球由来 B95a 細胞を用いると、本来の性質を保持した野生型麻疹ウ
イルスを分離することができ、その株は病原性を保持している。

（5）

32

図 2 野生型麻疹ウイルスの受容体
野生型の麻疹ウイルスの受容体は免疫細胞上に発現しているSLAMと、極性化する性質をもった上皮がもつネクチン4の二種類である。ワクチン株やED 株を代表とする実験室継代株のいくつかは、それらに加えてCD46も利用できるように変異しているが、CD46は麻疹ウイルスの本来の受容体ではない。

の培養細胞への馴化の過程で、ポリメラーゼ機能のれなかった。ただし、培養細胞を用いた詳細な解析

低下が起こること 、そして、このポリメラーゼ機の結果、C タンパクはウイルス RNA の合成を調整

能の低下が、ワクチン株が弱毒であることの理由のすることにより、宿主細胞による認識を回避するこ

ひとつであることを示した 。腎臓由来細胞への馴とで IFN の誘導を抑えていることが明らかとなっ化適応の結果生じる大きな変化の一つは用いる受容た

体 の 変 化 で あ る が、ED 株 は、SLAM に 加 え て

タンパクの発現を無くした組換えウイルスは、完全CD46 を利用することができる。私たちは、この変に病原性を失っており、麻疹ウイルスが病原性を発化に必要なアミノ酸変異を特定するとともに 、粒揮するために不可欠のタンパクであることが明らか

子形成に大きく依存した増殖形態に変化することで20）になった 。

10）

11）

12）

（図 3）。結果として、遺伝子操作によって C

17, 19）も麻疹ウイルスが、受容体 SLAM のない細胞に馴化適応できることを示した

Ⅵ. 麻疹ウイルスの上皮細胞感染機構。

13, 14）

Ⅴ. 麻疹ウイルスの自然免疫回避機構

麻疹ウイルスの受容体が免疫細胞の分子 SLAM
であることが明らかとなり、免疫抑制を伴う麻疹の病

ウイルスが、効率的に増殖するためには、宿主の態が明らかにされていった。しかしながら、SLAM を免疫機構（特には自然免疫応答）を効果的に抑え込介した感染のみで、麻疹の強い伝染力を説明できる

む必要がある。麻疹ウイルスの P 遺伝子には、ポかについては、研究者の間でも議論の分かれるところ

リメラーゼの構成因子 P タンパクに加えて、ふたであった。私たちは、野生型の麻疹ウイルスが、CD46

つの非構造タンパク（C と V）がコードされている。

はもちろんのこと、SLAM を用いることなく、効率的

これら非構造タンパクは機能が不明であったため、に上皮細胞に感染する能力を保持していることを見アクセサリータンパクと呼ばれてきた。私たちは V

21）
出した 。麻疹ウイルスに感染する上皮細胞の特徴

タンパクが、インターフェロン（IFN）の誘導やシグとしては、密着結合を形成し極性化を起こしている

ナル伝達を直接的に阻害する機能を持つことを明ら

細胞、すなわち外界と接する全ての上皮を覆う組織（図 3）。一方、C タンパクに IFN のにみられる細胞であり、この性質が麻疹の強い伝染

かにした

15 ～ 18）誘導やシグナル伝達を直接的に阻害する機能は見ら力の基盤となっていると考えれられた

（6）

。その後、

22 ～ 24）

33

図 3 麻疹ウイルスの自然免疫回避機構
麻疹ウイルスは、遺伝子に二つの非構造タンパク（CとV）
をコードしている。Cタンパクは、ウイルスのRNA 合成を調節する機能をもち、過剰もしくは異常なRNAウイルスが合成されることを防いでいる。宿主のRIG-Iやmda-5は細胞内のウイルスRNAを検知してIFNを誘導する機能を持つが、Vタンパクは、その検知機能を防ぐ働きがある。また、Vタン
パクはIFNの下流のシグナルを阻害して細胞が抗ウイルス状態になるのを防ぐ働きもある。
Cタンパクを発現しないように変異させた麻疹ウイルス（∆C）は、自身の過剰もしくは異常なRNA 合成のために、Vタンパクだけでは、もはやIFNの誘導を抑えることはできず、結果として増殖が著しく制限され、病原性を完全に消失する。

海外の研究チームによって麻疹ウイルスの上皮細胞ため、宿主のプロテアーゼの種類や局在、そしてそ上受容体が、接着結合部に発現しているネクチン 4

れらプロテアーゼに対するウイルス膜融合タンパクであることが証明された

（図 2）
。

の感受性の違いがウイルストロピズムの重要な決定

25, 26）因子の一つになっている。この原理は「宿主プロテⅦ. 宿主プロテアーゼ依存性
ウイルストロピズム

アーゼ依存性ウイルストロピズム」と呼ばれ、本原
理の基礎となる発見は、センダイウイルスを研究していた本間守男先生（東北大学：当時）とその研究ウイルスが感染できる動物の種類、臓器または細チームによってなされた（田代眞人先生は、本

27, 28）胞は、それぞれ決まっており、この性質はウイルス研究チームの一員である）。永井美之先生らは、トのトロピズムと呼ばれている。ウイルスのトロピズ

リの病原体ニューカッスル病ウイルス（NDV）を用

ムを決める因子として、最も分かりやすい例は、受いて、この原理が、ウイルス株の病原性の違いを明容体である。どの動物種のどの分子を受容体として確に説明することを示した （図 4）。NDV には、利用できるか、そしてその受容体がどの臓器、組織、強い呼吸器症状、神経症状を呈する致死性の強毒株細胞に発現分布しているかで、それぞれのウイルスと、軽い呼吸器症状もしくは無症状の病態しか示さが感染できる動物種、組織、細胞が決まってくる。

ない弱毒株がある。強毒株の膜融合タンパク（F タ

同様のことが、宿主のプロテアーゼに関しても明らンパク）は、細胞に普遍的に発現しているプロテアー

かになっている。多くのウイルス膜融合タンパクは、

ゼで開裂活性化する性質をもち、常に活性型の粒子活性を持たない前駆体として合成され、宿主のプロ29）が産生される 。この性質が、強毒株に全身臓器でテアーゼによって開裂されることにより膜融合能を増殖できる潜在的能力を与えている 。のちの研究持った活性型になる（開裂活性化）。すなわち、膜で強毒株の膜融合タンパクを開裂活性化させる宿主

融合タンパクを開裂活性化するプロテアーゼを持っプロテアーゼが、ゴルジ装置やトランスゴルジネッ

た細胞、組織、臓器でしかウイルスは増殖できない

トワークに普遍的に発現しているフーリンやフーリ

29）

30）

（7）

34

図 4 ウイルスの病原性とフーリンによる開裂活性化との関係
鳥インフルエンザウイルスやニューカッスル病ウイルスには、病原性が顕著に異なる
強毒（高病原性）株と弱毒（低病原性）株とがある。強毒（高病原性）株ウイルスの膜融合タンパクは、細胞のゴルジ装置に普遍的に発現しているフーリンで開裂活性化できるために、ウイルスは全身性感染を起こし、強毒性を発揮する。一方、弱毒（低病原性）株ウイルスは、フーリンでは開裂活性化できず、何らかの組織偏在性のプ
ロテアーゼが開裂活性化に必要と考えられ、局所感染に止まり、病原性が低い。

ン様プロタンパク転換酵素 PC5/6 であることが明型インフルエンザウイルスは、低病原性鳥インフル（図 4）。一方、弱毒株は一般

エンザウイルスがヒトに適応したウイルスであり、的な培養細胞で増殖させた場合、開裂活性化しない

低病原性鳥インフルエンザウイルスの場合と同様ため、培養細胞で増殖させるためには、培養液にプに、このウイルスを呼吸器上皮で開裂活性化するプ

ロテアーゼの一種であるトリプシンを添加する必要

ロテアーゼは未解明であった。2005 年頃までに、がある。すなわち、特定の細胞や組織に偏在するプ

多数のプロテアーゼがインフルエンザウイルスの開ロテアーゼが弱毒株ウイルスの活性化に必要である

裂活性化のための候補として報告されていたと考えられ、弱毒株が局所感染に止まる理由になっれら候補のひとつ、Ⅱ型膜貫通型セリンプロテアー。永井先生らがていると考えられている （図 4）

ゼ TMPRSS2 は、その局在、発現様式、認識される

NDV で明らかにしたこの原理は、鳥インフルエン

基質配列の特徴、HA タンパクに対する酵素活性のザウイルス（高病原性と低病原性とがある）におい

強さなどから、最も有力な候補であると私たちは考ても、ほぼ同様の原理が当てはまることが示されてえたらかになっている

31, 32）

30）

いる

。

。そ

35）

。TMPRSS2 がインフルエンザウイルスの36 ～ 38）

生体内での増殖に関与していることを明らかにする

33, 34）

ために、TMPRSS2 ノックアウトマウスを作成し、Ⅷ . 呼吸器ウイルス活性化酵素 TMPRSS2

解析を行った。TMPRSS2 ノックアウトマウスの

39）

肺内では、インフルエンザウイルス HA タンパクの上記で述べたように、強毒株 NDV や高病原性鳥

開裂活性化は、著しく制限されており、ウイルスのインフルエンザウイルスの膜融合タンパク（インフ

増殖性は非常に低く、致死量のウイルス量の投与にルエンザウイルスの場合は HA タンパク）を開裂活

対しても、全く症状を示さなかった （図 5）。ほぼ、性化するプロテアーゼはフーリンまたは PC5/6 で同様の成果が、同時期に 2 つの海外のグループから。一方、弱毒株（または低病原性）ウイルも発表され、ヒト季節性インフルエンザウイルスや低スを細胞内もしくは生体内で活性化するプロテアー

病原性鳥インフルエンザウイルスの生体内開裂活性

ゼは明らかになっていなかった。ヒトの季節性 A化酵素が TMPRSS2 であることが証明された

ある

39）

31, 32）（8）。

39 ～ 41）

35

図 5 インフルエンザウイルスの開裂活性化と TMPRSS2
ヒトの季節性インフルエンザウイルスや低病原性鳥インフルエンザウイルスは、
TMPRSS2の発現をノックアウトしたマウスの肺内では開裂活性化できず、増殖性も著しく低い。すなわち、TMPRSS2は、インフルエンザウイルスの生体内での開裂活性化プロテアーゼであると考えられる。

さらに私たちは、重症呼吸器感染症を引き起こす
SARS コロナウイルスや MERS コロナウイルスに関しても類似の解析を行い、SARS そして MERS コロ
ナウイルスの気道感染おいても TMPRSS2 が重要な役割を果たしていることを明らかにした謝。

42, 43）

辞

今回紹介させていただきました研究の内容は、沢山の共同研究者やご指導くださいました恩師の先生方、そして、様々な形でご協力してくださいました多くの方々のお陰で達成できたものであります。全ての方々に心よりの感謝の気持ちを表したいと思います。また、今回の受賞に関しまして、黒住医学研究振興財団の諸先生方、関係各位に心より御礼を申し上げます。また、推薦の労をお取りくださいました倉田毅先生（元国立感染症研究所長）、ならびにご審査くださいました審査委
員長の渡邉治雄先生、審査員の諸先生方に対しまして、
深い敬意と感謝を表したいと思います。本賞受賞者の列に加わる者として、その栄誉に恥じぬよう、より一層の努力を続けたいと思います。

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