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複数のトレーサを同時追跡可能な「MI-PET」

福地知則

Fukuchi Tomonori（（国研）理化学研究所

ライフサイエンス技術基盤研究センター

生命機能動的イメージング部門）

サを同時に画像化できないという欠点がある。これは，PET でイメージングに利用する消滅 γ 線が核種1 はじめに陽電子断層撮影法（Positron Emission Tomography:に依らず，エネルギー511 keV になるため核種の区PET）は，陽電子放出核種をトレーサとして，その別ができないからである。したがって，複数の核種分布を可視化するイメージング技術である。イメージングに物質透過力の高い γ 線を用いることで，生をトレーサとして同時に使用しても，得られる画像体の深部に分布するトレーサを非侵襲的に画像化すながら，複雑かつ多様な生命現象をより深く理解すはすべての核種を重ね合わせた分布となる。しかしることができる。また，トレーサ 1 分子が 1 シグナ
ルを出すことから，ごく微量のトレーサで全身を解析でき，他の手法では成し得ない高感度のイメージング技術となっている。
陽電子放出核種（PET 核種）で標識した薬剤の臓器や組織への取込みを PET により可視化することで，生体の様々な機能や疾患を調べることができるが，PET の利用方法として最も身近なのは，がん検診 で あ ろ う。FDG-PET と 呼 ば れ る が ん 検 診 は，PET 核種である 18F で標識したブドウ糖類似分子によるトレーサ FDG を使い全身の糖代謝を調べることにより，糖代謝が盛んながん細胞を見つける検査方法である。がん診断への FDG-PET の有用性が認められたことにより PET が広く普及してきた歴史もある。更に近年，がんの診断に限らず，アルツハ
イマー病等の早期診断への有用性も確かめられてきている。また，強力な解析手法である PET は，臨床に限らず創薬等の，動物を用いた前臨床研究にも利用されている。
広く利用されている PET であるが，複数のトレー10

Isotope News2017 年 12 月号

No.754

図 1 PET イメージングで利用される陽電子放出核種の崩壊様式
Z は陽子数（元素番号）。陽電子放出核種の中には，ベータ・プラス崩壊後に娘核の励起状態に遷移するため，励起状態から基底状態に遷移する際に余分なエネルギーを γ 線として放出するものがある。この脱励起γ 線は，核種の構造を反映した固有のエネルギーを持つ。（A）陽電子のみを放出する核種。（B）陽電子に続けて脱励起 γ 線を放出する核種

るためには，単一のトレーサのみの解析では限界がそれぞれを画像再構成することにより，γ 線の検出あり，また，疾病が単純な 1 つの要因ではなく複数の分子による複合的な要因により発症していることを伴うイベントデータから再構成された画像には，陽電子に続けて γ 線を放出する 2 つ目のトレーサのが多いことも知られている。したがって，PET によ分布が現れる。一方，γ 線の検出を伴わないグルーり複数のトレーサを同時に追跡できれば，核医学イメージングに新たな可能性をもたらすことが期待でプから再構成された画像は，追加検出器によりすべての γ 線を検出できるわけではないので，2 つのトきる。そこで，筆者らは複数トレーサを同時イメーレーサの分布を重ね合わせたものとなる。1 つ目のジング可能な Multi-Isotope PET（MI-PET）の開発

トレーサの単離画像を得るために，画像の引き算を行うが，この引き算には位置毎の γ 線検出効率によに着手した。本稿では，筆者らが開発中の装置の現状と今後の展望について述べる。

る補正が必要である。また，3 つ以上のトレーサを用いた場合は，γ 線検出の有無に加えて γ 線のエネ

2 MI-PET の原理

ルギー情報を用いて核種の識別を行うことが原理的

MI-PET は，複数のトレーサの同時イメージングを行うために，陽電子放出に続けて脱励起 γ 線と呼に可能である。

ばれる γ 線を放出する核種を利用する。脱励起 γ 線

3 MI-PET 用核種は，原子核の励起状態から基底状態に遷移する際に放出される γ 線であり，核種に固有のエネルギーをMI-PET は，陽電子に続けて γ 線を放出する核種を使用する。このような核種のうち，陽電子と γ 線持つ。図 1 に陽電子のみを放出（ニュートリノを除いて）する核種（A）と陽電子に続けて脱励起 γ 線の放出率が高く，更に臨床応用可能な半減期（数分を放出する核種（B）を示した。MI-PET は，通常の PET イメージングに必要な消滅 γ 線の同時計測中のいくつかの核種（44Sc，124I 等）は，既に通常のから数日程度）を持つものを表 1 にまとめた。表のPET イメージングに利用されているものである。表に加えて脱励起 γ 線も同時計測することで，核種の識別を行う。
図 2 に MI-PET の原理を要約した（以下，単に「γ線」と言った場合は脱励起 γ 線を表し，対消滅による γ 線は「消滅 γ 線」とする）。2 つ目以降のトレーサとして陽電子に続けて γ 線を放出する核種を用い，通常の PET と同様の消滅 γ 線の 2 重同時計測と並行して，追加検出器による γ 線計測を加えた 3重同時計測を行う。得られたイベントデータを γ 線の検出を伴うグループと伴わないグループに分け，

表1

半減期

e 放出率（％）γ 線エネルギー

γ 線放出率1470.6 秒
2.60 年
32.0 分
7.66 分
3.97 時間

99.9
90.4
54.3
99.5
94.3

2312.6
1274.52127.52167.41157.0

99.4
99.9
77.6
99.8
100

48

16.0 日

49.9

983.5

100

1312.1744.2
935.5
1434.11434.1168.7
1332.51791.6
834.0
559.1
554.3
776.5
871.1
555.8
657.8
602.710099.0
99.0
100
100100
58.6
45.7
78.8
58.2
68.5
92.2
96.4
92.1
99.1
52.0+

核種
O
22Na34m
Cl38K
44Sc
V

525.59 日

29.652m

21.1 分
8.28 時間
23.7 分

95.0
99.6
92.5

26.0 時間
16.2 時間
6.47 時間

88.0
54.5
21.0

52.0 分
33.5 分
69.2 分
4.18 日

70.2
63.0
61.3
22.5

Mn

Mn
Fe60
Cu
5272

As
Br82m
Rb76

図2MI-PET の原理

通常の PET による 2 重同時計測と並行して追加検出器を加えた 3 重同時計測によるイベントデータの取得を行う。追加検出器による脱励起 γ
線検出の有無によりイベントデータを振り分け，それぞれの画像再構成
及び画像の引き算によりそれぞれのトレーサの分布画像を得る複数トレーサ PET に有用な核種の候補

陽電子（e+）の放出率はベータ・プラス崩壊が起きた回数に対する陽電子の放出率。一方，γ 線の放出率は陽電子が放出された際に続けて γ 線が放出される確率である

94m

Tc
Ag110m
In124
I104m

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11図 3 開発した MI-PET のプロトタイプ装置の写真（左）と検出器構成（右）GSO シンチレーション検出器によるリング状の PET は，内径 95 mm，幅 37.5 mm である。γ 線用の追加検出器には，50 × 50 × 30 mm の BGO
シンチレーション検出器を 8 台使用している

図 4 18F-FDG を尾静脈注射した後に 22NaCl を経口投与した
ICR マウス（オス，8 週齢）を麻酔下で 30 分撮像した結果の各トレーサ画像
F-FDG は脳，心臓，腎臓，膀胱に集積（中央）しており，22Na は，食道に集積（左）している

18NaCl（410 kBq）を経口投与し，イソフルラン麻酔

22中の Na は半減期が 2.6 年と長く臨床応用できない下で全身を 30 分間撮像した。マウスの全身を撮像が，PET 装置の試験・校正用に市販されている核種するためにベッドの移動を行っており，1 ポジション当たりの撮像時間は 10 分である。図 4 に，γ 線

22である。通常の PET において， Na が陽電子に続けて放出する γ 線はノイズの原因となる不要な γ 線検出を伴うイベントデータと伴わないイベントデーであるが，γ 線の放出率が高く MI-PET の試験に適タそれぞれの画像再構成を行い，更に 1 つ目のトしているため，後述のプロトタイプ装置を使った原レーサの単離画像を得るための引き算を行った結果理実証実験に使用している。

を示した。尾静脈注射した FDG が，脳，心臓，腎臓，22

筆者らは現在，将来の臨床応用を見越した核種と及び膀胱へ集積しており，一方，経口投与した 22Naして，44Ti（半減期 59.1 年）を親核としてジェネレーが食道と胃に集積している様子が確認できる。これ

タ を 作 成 す る こ と が 可 能 で あ る Sc に つ い て，らの集積は生理学的に見て妥当なものであり，このTi⊘44Sc ジェネレータ製造法の確立，及び 44Sc を用実験結果により MI-PET の基本原理が実証された 2）。

44

44

いた PET トレーサの研究開発を進めている。

5 今後の展望4 開発した MI-PET と実験結果

MI-PET は，やっとプロトタイプ装置が完成し，筆者らが開発した，MI-PET のプロトタイプ装置は，動物実験等により基本原理の実証を終えたところで名古屋大学の山本誠一教授らにより開発された小動ある。今後，MI-PET に特化した画像再構成法の開発，物用の PET 装置 をベースとしたものである。ベー

検出器構成の最適化，臨床用大型装置の開発等，今スとした PET 装置は，2.4 × 1.6 mm にピクセル化さ後研究を進めるべき課題は多い。しかし現在，鋭意れた GSO シンチレーション検出器を，内径 95 mm，研究を進めており今後より実用的な複数のトレーサ

幅 37.5 mm のリング状に配置して構成されている。
通常の PET イメージングに加えて γ 線を計測するたの同時イメージング画像が得られるようになると期

め の BGO シ ン チ レ ー シ ョ ン 検 出 器（50 × 50 ×ケーションについて展望する。

1）

待して，複数のトレーサの追跡より実現するアプリ30 mm）を装置の両側に 4 台ずつ配置した。プロト
タイプ装置の写真と検出器構成を図 3 に示した。

5.1

臨床診断

ファントム実験により基本性能を確認した後，まず始めに，MI-PET により複数種類の臨床診断をICR マウス（オス，8 週齢）を用いて F と Na の1 度の検査で実施することが期待できる。複数の検査

2 核種同時イメージング実験を実施した。この実験を必要とする場合，MI-PET を使うことで検査を 1 度

で は， F-FDG（810 kBq） を 尾 静 脈 注 射 し た 後 にに実施できるようになると，時間経済の節約，及び181812

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No.75422被験者の検査に対する身体的負担の低減に繋がる。

作用の軽減を目指す研究が行われている 7）。DDS でまた，前述の通り，全身のがん検診方法としては，キャリヤーが目的の患部に正しく集積し，薬がFDG-PET 検査が広く普及しているが，FDG-PET は上手く分離することが重要である。そこで，キャリ万能ではなく，見落とし易い部位や，検出しにくいヤーと薬をそれぞれ異なる核種により標識してタイプのがんがあることも知られている 。そこで，

MI-PET でイメージングすることで，キャリヤーかFDG-PET では発見が難しいがんを見つけるために，ら薬が切り離されて患部に届けられる様子を可視化

特定のがんに集積する抗体を用いたトレーサの開発してその動態を解析することが可能となる。

3）が進められている 。MI-PET により，これらの抗更には，「複数種類の薬剤の同時投与における影響体トレーサと FDG を同時にイメージングすることの解析」，「異なる核種により標識した同一薬剤を用で，現在よりも精度の高いがん診断が実現すると考いた追加投与の解析」，「脳機能の多面的な解析」等，えられる。

既存の単一トレーサによる PET で行われている研究

4）

更に，単一のトレーサでは判別がつきにくい複合を高度化する様々な応用が期待できる。

的な要因による疾病の診断において，複数のトレーサによる画像を組み合わせることにより診断精度を5.3

工学分野向上させることができると考えている。例えば，近ライフサイエンス分野を離れても MI-PET は有用

年 PET によりアルツハイマー病の原因とされていであると考えている。例えば放射化分析の分野では，るアミロイドβ及びタウ・タンパク質の脳集積を調対象物に含まれる微量の元素を加速器からのビーム

べるアルツハイマー病診断法が開発されてきているにより放射化することで組成を分析する 8）。ビームが，これらと脳活性を調べるトレーサを組み合わせ照射による放射化では，多数の核反応チャンネルがた検査により，初期の段階でアルツハイマー病が診開くため，複数種類の核種が生成するのが一般的で断可能となれば先制医療に繋がる。

ある。ビーム照射により陽電子放出核種が生成されると PET イメージングを実施し元素組成のみでは5.2

前臨床研究なくその分布の解析も可能となるが，従来の PET前臨床研究においては，臨床診断と比較して長半イメージングでは複数の陽電子放出核種が生成した減期の核種を使用できるため MI-PET で利用可能な核種の種類が多く，より広範囲の応用展開が期待で場合，それらを区別してイメージングすることはできなかった。しかし，陽電子放出核が γ 線を放出すきる。

る核種である場合，MI-PET を使うことで，目的の動物用 PET が頻繁に利用されている分野に創薬がある。創薬の初期段階である前臨床研究では，核種の分布だけを抜き出したイメージングが可能とな る。γ 線 分 解 に よ る 放 射 化 分 析 を 行 っ た 場 合，PET を利用して生体内での薬候補物質の挙動を可視23化することで薬物動態的根拠に根差した化合物設

52

計・スクリーニングを行い，創薬の迅速化，効率化成する。これらの反応を使って，「合金の組成分析」，が図られる。この前臨床研究において MI-PET「蓄電池内のイオン挙動の解析」，「コンクリート内を活用することで，様々な利点が考えられる。例えの塩分分布」等様々な対象の分析への応用を考えてば，がん診断に広く用いられている FDG-PET の欠いる。

5, 6）

22
22
44Na（γ ,n）Na，24Mg（γ ,pn）Na，46Ti（γ ,pn）
Sc，54Fe（γ ,2n）Fe 等の反応により MI-PET で利用可能な核種が生点を補うために，抗体をベースとしたがんイメージ
ング薬の開発が進められているが，これらと FDGを同時イメージングすることにより，2 つの薬剤の集積差を同一個体，同一条件下でダイレクトに比較することが可能となる。

6 おわりに本稿では，新しく開発した MI-PET について紹介
し，臨床診断，前臨床研究，工学分野における応用

また，近年，ドラッグ・デリバリー・システム（Drag可能性について展望した。複数のトレーサを同時追

Delivery System: DDS）と呼ばれるキャリヤーを使っ跡できることで，PET イメージングによりこれまでて薬を目的の患部に届けることで，薬効の促進や副以上に有用な情報を引き出せる可能性が生まれる。

Isotope News2017 年 12 月号

No.75413しかし，MI-PET の研究は始まったばかりであり，まだ多くの開発課題が残されている。今後，装置の開発と並行して，様々な分野の研究者と協力して有用 な ア プ リ ケ ー シ ョ ン の 検 討 を 進 め る こ と で，MI-PET を，新規のイメージング手法として展開していけると期待している。
【謝辞】
名古屋大学大学院医学系研究科の山本誠一教授にPET 装置の提供から，信号処理系の改造まで多大な協力をいただいた。また動物実験の遂行にあたっては，岡内隆氏，重田美香氏に助力いただいた。皆様に感謝を申し上げる。本研究の一部は，JSPS 科研
費 15H04770, 26670304 の助成を受けて遂行したものである。

14

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No.754参 考 文 献1）Yamamoto, S., et al., Rev. of Sci. Inst., 45, 084301（2015）
2）Fukuchi. T., et al., Med. Phys., 44（6）, 2257-66（2017）3）Abouzield, M., M., et al., J. Nucl. Med. Technol., 33,14555（2005）
4）Tamura, K., et al., J. Nucl. Med.,54（11）, 1869-75（2013）
5）Takashima, T., et al., J. Nucl. Med., 54（2）, 267-76（2013）6）Shingaki, T., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther.,347（1）,193-202（2013）7）Mukai, H., et al., J. Cont. Rele., 180, 92-99（2014）8）Segebade, C., et al., Photon Activation Analysis, Walterde Gruyter（1987）