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ニュースリリース
令和４年１１⽉７⽇
国⽴⼤学法⼈千葉⼤学

新型コロナワクチン接種後の抗体量に関わる遺伝要因を発⾒―カスタムメイドのワクチン接種プログラム開発に⼀歩―
千葉⼤学⼤学院医学研究院公衆衛⽣学の尾内善広教授、真下陽⼀技術専⾨職員、同アレルギー・臨床免疫学の中島裕史教授、千葉⼤学医学部附属病院感染症内科の猪狩英俊教授らを中⼼とした研究グループは、新型コロナワクチンを接種した後に体内で作られる抗体の量に、免疫グロブリン重鎖の２つの遺伝⼦にみられる DNA配列の違い（バリアント注１））が影響することを発⾒しました。この発⾒は、個⼈個⼈にとってより適切なワクチン接種プログラム実施につながることが期待されます。この研究成果は 2022 年 1１⽉ 2 ⽇、英国科学雑誌「Journal of Infection」オンライン版に掲載されました。
■背景
免疫グロブリンは B リンパ球という細胞が作りだすタンパク質の複合体(図中 Y 字のような部分)で、IgG、IgA などの種類があります。体内や粘膜の上で病原体や毒素などの抗原に結合する“抗体”として、それらの有害性を抑え、私たちを病気から守る“免疫”の役割をはたしています。私たちの体は、様々な抗原に合う抗体を作れるように、あらかじめ B リンパ球のレパートリー注２）をつくって備える仕組みをもっています(図 1 左)。
新型コロナウイルスはその表⾯にウイルスが細胞の中に侵⼊して増殖するために不可⽋なスパイクと呼ばれるたんぱく質をもっています。スパイクに結合してその働きの邪魔をする作⽤をもつ抗体（中和抗体）が体内に⼗分にあれば、ウイルスに感染しても病気の発症や重症化を免れることができます。新型コロナウイルスの mRNA ワクチン注３）の接種を受けると体内でスパイクが合成され、それに対して抗体が作られることでワクチンは効果を発揮します。しかし抗体が作られる量（抗体価）には個⼈差があり、抗体価が低いとブレークスルー感染注４）のリスクが⾼くなります。

■研究の概要研究グループは、千葉⼤学医学部附属病院コロナワクチンセンターでワクチン接種を受けた職員を対象とした研究を⾏っており、今までにワクチン接種後の抗体のでき⽅に性別や年齢、飲酒の習慣などが影響することを報告しています。今回、Ｂリンパ球のレパートリーの中に、新型コロナウイルスのスパイクに結合する抗体を作る細胞を、⽣まれつきの遺伝⼦の型の違いによって多く持つ⼈、少なく持つ⼈がいて、それがワクチン接種後の抗体価の個⼈差に影響しているのではないか（図１右）、と考え研究を⾏いました。

新型コロナウイルスに対する中和抗体をその遺伝⼦に注⽬して調べた海外の先⾏研究で、IGHV3-53 とIGHV3-66 が特に重要で、中和抗体の設計図としてよく使われていることが知られていました。千葉⼤学医学部附属病院コロナワクチンセンターではこれら２つの遺伝⼦に注⽬し、新型コロナワクチン（ファイザー社
BNT162b2）の接種を受けた職員を対象に、研究を⾏いました（図２上）。
まず、研究参加者の⾎液中から集めたＢリンパ球がもつ免疫グロブリンの設計図を多数調べました。その結果、IGHV3-53 と IGHV3-66 が⽤いられた設計図の割合がそれぞれの遺伝⼦のバリアントによって変化する
こと、そして IGHV3-53 ではバリアントの T 型、IGHV3-66 ではバリアントの C 型のアレル（注１参照）にそれぞれの遺伝⼦が利⽤される確率を⾼める、つまり IGHV3-53 ないし IGHV3-66 を設計図に使った B 細胞を増やす効果があることが分かりました（図２左下）。
続いて、２つのバリアントの型と、ワクチンの接種を 2 回受けた後のスパイクに対する抗体価の関係を解析し、IGHV3-53 のバリアントの T 型、IGHV3-66 のバリアントの C 型のアレルを多くもつほど抗体価が⾼くなることを⾒出しました（図２右下）。以上のことから、当初の仮説通り、この 2 つの遺伝⼦、IGHV3-53 とIGHV3-66 の型の影響で、これらを免疫グロブリンの設計図として使う B 細胞を⽣まれつき多く持つ⼈ほどワクチン接種後の抗体量が多くなりやすい、ということが⾔えます。
■今後の展望本研究では新型コロナワクチン接種後の抗体価に影響する遺伝⼦のバリアントが世界で初めて特定されました。研究グループでは全ゲノムに検索の範囲を広げた解析を進めており、新たな抗体価関連遺伝⼦や副反応の出やすさにかかわる遺伝⼦の特定を⽬指しています。これらの研究の成果は新たなワクチン開発や予防プログラムの開発に役⽴つと期待されます。
■研究プロジェクトについて
本研究は、⽂科省科研費 基盤研究 B「新型コロナワクチンへの抗体応答および副反応の予測モデル構築に関する研究（22H03329）」の⽀援を受けて⾏われました。
■掲載論⽂
Germline variants of IGHV3-53 / V3-66 are determinants of antibody responses to theBNT162b2 mRNA COVID-19 vaccine. Journal of Infection, 2022.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.jinf.2022.10.015■⽤語解説注１) バリアント: ゲノムを構成する DNA の塩基配列のうち、個体間で 2 種類以上の異なる配列（アレル）が存在する部位。DNA の塩基配列（A:アデニン、G:グアニン、C:シトシン、T:チミン）が 1 か所だけ異なるものを⼀塩基バリアントと呼び、ヒトのゲノムのなかで最も多くみられる。
注 2) B リンパ球のレパートリー: 免疫グロブリン
は軽鎖と重鎖からなり、それぞれ異なる遺伝⼦（設計図）で作られる。抗原と結合する部分（可変領域）はいくつかの部品（軽鎖は２，重鎖は３）に分かれており、Ｂリンパ球がもととなる細胞（造⾎幹細胞）からできてくる過程で、軽鎖、重鎖それぞれについて多くの候補から選ばれた⼀つの組み合わせが決まる（図３）。そのため⼀つの B リンパ球が作る抗体が結合できる抗原の種類は限られるが、部品の組み合わせ、軽鎖、重鎖の組み合わせのパターンが異なる
極めて多様なＢリンパ球が出来ることで、様々な抗原に対応して抗体を作れるようになっている。
IGHV3-53, IGHV3-66 はいずれも重鎖の可変領域の部品（図中の V 遺伝⼦）である。
注 3) mRNA ワクチン: ウイルスの mRNA（メッセンジャーRNA; タンパク質の設計図のこと）を脂質の膜に包んで作成したワクチン製剤。接種すると、細胞にmRNA が取り込まれ、設計図によりウイルスのタンパク質が合成される。新型コロナウイルスワクチンとしては、スパイクの mRNA を含む製剤をファイザー社とモデルナ社が製造・供給している。
注 4) ブレークスルー感染: ワクチンを接種した後に、病原体に感染してしまうこと。接種後に⼗分な抗体価が得られない場合や、⼀旦上昇した抗体価が時間の経過とともに低下することなどによって起きる。

＜本研究に関するお問い合わせ＞千葉⼤学⼤学院医学研究院公衆衛⽣学・教授 尾内善広
TEL:043-226-2069 E-mail:onouchy@chiba-u.jp＜広報に関するお問い合わせ＞千葉⼤学広報室
TEL:043-290-2018 E-mail:koho-press@chiba-u.jp