日呼吸誌●症7（1），201859例

ジアフェニルスルホン併用中に ST 合剤で発症したメトヘモグロビン血症の 1 例
新福稲木響太ａ
俊介ａ

合地髙木美奈ａ正道ａ

髙橋桑野直子ａ
和善ｂ

要旨：症例は 74 歳女性，主訴は労作時呼吸困難であった．皮膚動脈炎に対し DDS，ST合剤を内服していた．
ST 合剤内服開始 1 ヶ月後に症状が出現した．SpO2 と PaO2 の乖離を認め，MetHb 値が高値であった．病歴を踏まえ薬剤性 MetHb 血症と診断した．DDS も被疑薬だったが，まず ST 合剤を中止し MetHb 値と症状改善を認めた．SpO2 と PaO2 が乖離する呼吸困難の鑑別として，薬剤性 MetHb 血症は重要であり報告する．
キーワード：メトヘモグロビン血症，ST 合剤，ジアフェニルスルホン
Methemoglobinemia, Sulfamethoxazole/trimethoprim, Diaphenylsulfone緒

400 mg/日， ト リ メ ト プ リ ム（trimethoprim：TMP）

言

80 mg/日，DDS 100 mg/日．

ヘモグロビン（hemoglobin：Hb）はα鎖とβ鎖が各々 2

生活歴：喫煙歴なし．

個ずつの 4 量体である．ヘムは各鎖に配置され，ヘムの現病歴：来院 1 年前に皮膚動脈炎と診断され，8 ヶ月前

中心には 2 価の鉄（Fe2＋）が配置され直接酸素と結合すからプレドニゾロン，7 ヶ月前から DDS．4 ヶ月前からる．メトヘモグロビン（methemoglobin：MetHb）はヘST 合剤の内服を開始した．ST 合剤内服開始 1 ヶ月後よム鉄が 2 価から 3 価に酸化された Hb である．通常は還元り労作時呼吸困難が出現した．症状が持続したため当院

酵素の働きにより，MetHb は 2 価に還元され全 Hb 中わを受診し，経皮的動脈血酸素飽和度（SpO2）90％（室内ずか 1％以下にすぎない ．しかし，調節機構が正常に機気）と低値であり精査目的で入院となった．

1）

能しないと血中の MetHbが増加する．その結果，MetHb

入院時現症：意識清明，脈拍73回/分，血圧148/90 mmHg，の割合が 2％以上に上昇し MetHb 血症と診断される ．

．呼吸音清，副雑音な体温 35.9℃，SpO2 90％（室内気）1）

今回，我々は皮膚動脈炎治療中，スルファメトキサゾー

し，心音整，過剰心音・心雑音なし．口唇・手指・足趾

ル・トリメトプリム（sulfamethoxazole/trimethoprim：にチアノーゼあり．

ST 合剤）とジアフェニルスルホン（diaphenylsulfone：入院後経過：血液検査では原因を説明しうる異常所見DDS）の 2 剤内服後発症した MetHb 血症の 1 例を経験しは認めなかった（表 1）．胸部 X線写真（図 1），胸部単純たため報告する．

CT検査では異常なく，胸部造影 CT検査でも肺動脈血栓症

例

患者：74 歳，女性．

は認めなかった．肺換気・血流シンチグラフィ（81mKr
gas/Tc-99m MAA）でも異常は認められなかった．
動脈血液ガス分析（室内気） では pH 7.423，PaCO2

主訴：労作時呼吸困難，チアノーゼ．

39.9 Torr，PaO2 81.5 Torr，HCO3− 25.6 mEq/L，SaO2

既往歴：73 歳

93.8％と明らかな異常は認めず，呼吸機能検査では VC

皮膚動脈炎．

内服歴：プレドニゾロン（prednisolone：PSL）7.5 mg/日，スルファメトキサゾール（sulfamethoxazole：SMX）

2.25 L（％ VC 101.8％），FEV1 1.80 L（％ FEV1 109.9％），
FEV1/FVC 80％，DLco 17.81 mL/min/mmHg（％ DLco110％）と換気障害は認めなかった．しかし，実測 SpO2

連絡先：新福 響太〒 277‒8567 千葉県柏市柏下 163‒1は 90％と低値であり，動脈血酸素分圧（PaO2）との乖離を認めた．動脈血液ガス分析装置付属の CO オキシメーａ

タでは酸化ヘモグロビン（HbO2）83.2％，還元型ヘモグｂ

ロビン（RHb）5.5％，カルボキシヘモグロビン（COHb）

東京慈恵会医科大学附属柏病院呼吸器内科

同 内科学講座呼吸器内科（E-mail: shinfuku.112@gmail.com）（Received 10 Jun 2017/Accepted 9 Nov 2017）0％であり，MetHb は 11.3％と高値であった．SpO2 とPaO2 に乖離を認め MetHb 高値であることから，呼吸困日呼吸誌

60

表1WBC
5.7×103 /μL
Neutro78.1 ％
Lympho17.8 ％
Mono
3.5 ％Eosino0.3 ％Baso
0.3 ％RBC
3.84×106 /μL
Hb
12.2 g/dL
Plt
197×103 /μL
PT
APTTFbg
D-dimer＞100 ％
23.3 Sec34.1 mg/dL
1.5 μg/mL

7（1），2018

入院時検査所見

TPAlb
NaKCl
BUN
CrUA
AST
ALT
LDH
ALP
γ -GTPCRP

6.1 g/dL
4.1 g/dL
142 mmol/L
4.2 mmol/L
109 mmol/L
9 mg/dL
0.58 mg/dL
2.3 mg/dL
32 U/L
18 U/L448 U/L
99 U/L
13 U/L
0.1 mg/dL

ANA（IF）
RF
抗 ds-DNA 抗体
抗 Sm 抗体
抗 SS-A 抗体
抗 SS-B 抗体
抗 RNP 抗体
PR3-ANCA
MPO-ANCA＜40 倍＜3.0 U/mL＜10 U/mL
＜1.0 U/mL＜1.0 U/mL＜1.0 U/mL＜2.0 U/mL＜1.0 U/mL＜1.0 U/mL

表2ST 合剤休薬後入院後経過

0日

7日

14 日

63 日

112 日

203 日

MetHb（％）
11.3
83.2
HbO2（％）
RHb（％）
5.5
COHb（％）
0.0
81.5
PaO2（Torr）
実測 SpO2（％） 90

8.7
86.0
4.9
0.4
84.7
90

8.0
86.6
5.3
0.1
86.3
91

5.7
86.7
7.3
0.3
71.5
92

4.0
88.8
6.7
0.5
72.1
93

4.1
90.5
4.8
0.6
87.5
96

害，70％に及ぶと死に至る可能性がある1）．なお MetHb
は茶褐色の物質であり 1.5 g/dL 以上存在するとチアノーゼを引きおこす．これは RHbが暗赤色を呈し，5 g/dL以上でチアノーゼを呈するのとは理由が異なる1）．

図 1 胸部 X 線写真．肺野および縦隔に異常所見を認めなかった．

MetHb 血症の原因として，生後 3 ヶ月頃まで還元酵素の活性が未熟であることや，先天的なものではニコチン
アミドアデニンジヌクレオチド（NADH）シトクロム b5

難の原因は MetHb 血症と診断した．

還元酵素の欠損が，後天性のものでは薬剤性が知られて病歴から薬剤による後天的な原因が考えられ，ST合剤いる1）．ジアフェニルスルホン，サルファ剤以外にもニと DDSの 2 剤が被疑薬と思われた．両薬剤の中止を検討

トログリセリン，プリマキン，ベンゾカイン，リドカイしたが，原疾患の治療に難渋しており DDSは継続し，STンが知られており，薬剤以外ではアニリン，亜硝酸塩，合剤を中止した．その後，MetHb値は緩徐に改善し，休硝酸塩を含む化学物質や食品添加物が原因物質として挙薬 203 日後には 11.3％から 4.1％に低下し，HbO2 は 83.2％

げられる3）4）．薬剤性の MetHb 血症の発症機序は代謝産から 90.5％まで回復し（表 2），呼吸困難とチアノーゼも物が原因となり，ST 合剤，DDS に関してはともにアリ改善した．

ルアミン化合物であり類似したヒドロキシルアミン代謝考産物へと変化し原因物質になると考えられる．そして両察薬剤は N-acetyl transferaseやシトクロム b5/NADHシトMetHb 血症では，MetHb は酸素運搬能がなく Hb の酸

クロム b5 還元酵素により代謝され，これら代謝酵素活性素飽和度が低下し，アロステリック効果のため残されたが MetHb 血症の生じやすさに影響する5）．本症例ではヒFe の酸素親和性が向上し，酸素解離曲線が左方へシフドロキシルアミン代謝産物の合成と代謝酵素活性のバラトする． その結果， 組織への酸素供給が減少する ．

ンスで次第に MetHb が蓄積したと考えられる．

2＋2）

MetHb値が 10〜30％ではチアノーゼや労作時呼吸困難が本症例では PaO2 が正常範囲内で，SpO2 と乖離してい出現し，30〜50％では頭痛，50〜70％では痙攣や意識障たことから MetHb血症が疑われた．PaO2 と SpO2 の乖離

ST 合剤によるメトヘモグロビン血症の 1 例

表3症例

発症年齢，性別

Kawasumi H, et al.
2013 5）

41 歳，女性

Koirala J. 2004 6）

66 歳，男性

Carroll TG, et al.
2016 7）
Damergis JA, et al.
1983 8）
Kohl BA, et al. 2012 9）

6 ヶ月，男児
22 歳，女性
45 歳，女性

López A, et al. 1999 10）

4 ヶ月，女児

Jakobson B, et al.
1985 11）

3 ヶ月，男児自験例

74 歳，女性

61

ST 合剤によるメトヘモグロビン血症の報告
発症時期（ST 合剤内服）

併用薬

2 日目

なし

5.7％

休薬・4 日目
正常

4 日目

なし

25.0％

休薬，交換輸血

16 日目

なし

7.2％

休薬，MB

UTI 治療 不明

8 日目

なし

18.0％

HIV/AIDS PCP治療 不明
SMX/TMP
神経芽腫 PCP治療
20 mg/kg/日
SMX 80 mg/TMP
UTI
UTI 治療16 mg/ 回，2 回/日
SMX 400 mg/
皮膚動脈炎 PCP予防TMP 80 mg/日

1 日目

なし

10.0％

2 日目

NO

10.8％

2 ヶ月目

プリロカイン，リドカイン

28.0％

休薬，MB

1 ヶ月目

DDS

11.3％

休薬

基礎疾患

ST 合剤
ST 合剤投与量
投与対象

SMX 400 mg/
TMP 80 mg/ 日
SMX 1500 mg/HIV
PCP治療 TMP 300 mg，6 時
間ごと
若年性骨髄SMX/TMP
PCP予防性白血病
24 mg/回，3 回/週
SLE

UTI

PCP予防

症状出現時
治療，転機
（MetHb ％）休薬・3 日目
正常
休薬，MB
休薬・10日目
正常

SLE：systemic lupus erythematosus，HIV：human immunodeﬁciencyvirus infection，AIDS：acquired immunodeﬁciency syndrome，
pneumonia，NO：nitric oxide，SMX：sulfamethoxazole，TMP：trimethoprim，
UTI：urinary tract infection，PCP：DDS：diaphenylsulfone，MetHb：methemoglobin，MB：methylene blue．

が生じる原因は，異なる測定原理により導かれるためで

ST 合剤による薬剤性 MetHb 血症についての報告は，ある．PaO2 は動脈血液ガス分析装置を用いて血液中の酸検索した限りでは，単独例 5 例 5）〜 9），他薬剤との併用例

素分圧を直接測定し MetHbが多く存在する条件下でも正は自験例を含めて 3 例 10）11）のみと稀であった（表 3）．本確に酸素分圧を表している．一方で SpO2 はパルスオキシ症例の特徴は，MetHb血症の発症および改善までの経過メーターで組織の一方から赤色光（660 nm）と赤外光が緩徐である点である．MetHb還元酵素の代謝活性が成（940 nm）を発光し反対側の受光部で透過光の強さを検人同様になる生後 4 ヶ月以降の既報 6 症例では，ST 合剤出し赤色光の吸光度 / 赤外光の吸光度の比から測定され開始後 16 日以内と比較的早期に症状が出現したのに対る．赤色光は RHb で，赤外光は HbO2 で吸光度が高く，し，本症例では DDS 内服中に ST 合剤を追加し，1 ヶ月吸光度の比によって導かれる SpO2 は機能的酸素飽和度が経過してから呼吸困難が生じた．さらに，休薬のみでを間接的に示す値である．機能的酸素飽和度は HbO2/改善した 3 例は，投与中止後 10 日以内に MetHb値が正常（HbO2＋RHb）より導かれ，MetHbや COHbの存在しな化したが，本症例は中止後 203 日でも MetHb 4.1％と高値い条件でのみ Hb の酸素飽和度を示す値として妥当性をであった．これらの違いから，本症例では DDSによってもつ．MetHb が多く存在する状況下では，正確な Hb の潜在性にヘム鉄の酸化・還元バランスが破綻しかけてお酸素飽和度を導くためには分画酸素飽和度を用いなけれり，ST合剤が追加されたことで緩徐に発症したと推測さばならない ．分画酸素飽和度は HbO2/（HbO2＋RHb＋れ，先行被疑薬単独で顕在化していなくても ST 合剤をCOHb＋MetHb）より導かれ，COオキシメータでは HbO2，追加したことで MetHb血症が発症する可能性が考えられ

2）

RHb，COHb，MetHb を特異的な 4 つの異なる波長の吸た．また，MetHb が遷延する原因に関して DDS を休薬

光度から各々測定される．機能的酸素飽和度を反映するし確かめることは困難であったが，臨床的に DDSの関与

SpO2 では HbO2，RHbしか想定していないため MetHbがが疑われた．そして，各症例の ST 合剤の用量，投与期多く存在するとエラーとなり，赤色光と赤外光とを同等間は一定ではなく，発症年齢も乳児から高齢者までと幅に吸収し，30％以上 MetHb が存在すると SpO2 は 85％に広いことから，ST合剤が投与されているすべての症例で近似する．そのため MetHb 血症では SpO2 は 100％からMetHb血症の発症に注意が必要であり，疑われた際には85％の間を移行し，実際の酸素飽和度を反映しない ．

CO オキシメータで MetHb を測定する必要がある．

2）

日常臨床では SpO2 を測定することが多いが，機能的酸素

謝辞：論文作成に貴重なご意見をいただきました東京慈恵

飽和度の代用であることに留意し，MetHb，COHb の上会医科大学附属病院呼吸器内科

昇が疑われる際には CO オキシメータで分画酸素飽和度生に深謝いたします．に基づく正確な酸素飽和度を調べる必要がある．

吉井悠先生，馬場優里先

62

日呼吸誌

7（1），2018

著者の COI（conﬂicts of interest）開示：本論文発表内容にMayo Clin Proc 2004; 79: 829‒30.
7）Carroll TG, et al. Methemoglobinemia in a pediatric

関して特に申告なし．

oncology patient receiving sulfamethoxazole/trimethoprim prophylaxis. Am J Case Rep 2016; 17: 499‒

引用文献502.

1）Wright RO, et al. Methemoglobinemia: Etiology,8）Damergis JA, et al. Methemoglobinemia after sulfa-

pharmacology, and clinical management. Ann
Emerg Med 1999; 34: 646‒56.

metoxazole and trimethoprim. JAMA 1983; 249:590‒1.

2）Hurford WE, et al. Case 23-2004 ̶ A 50-year-old9）Kohl BA, et al. Use of telemedicine for the identiﬁ-woman with low oxygen saturation. N Engl J Med
2004; 351: 380‒7.

cation and treatment of sulfamethoxazole-induced
methaemoglobinemia. J Telemed Telecare 2012; 18:362‒4.

3）清田和也． 中毒 - 解毒剤 update． 日臨 2016；74：
236‒40．

10）López A, et al. Methaemoglobinaemia secondary to4）馬殿正人． 合併症とその対策 血液・ 造血器疾患
メトヘモグロビン血症．日臨 2004；62：319‒23．

treatment with trimethoprim and sulphamethoxazole associated with inhaled nitric oxide. Acta Pae-5）Kawasumi H, et al. Methemoglobinemia induced bydiatr 1999; 88: 915‒6.

trimethoprim-sulfamethoxazole in a patient with11）Jakobson B, et al. Methemoglobinemia associatedsystemic lupus erythematosus. Intern Med 2013; 52:1741‒3.

with a prilocaine-lidocaine cream and trimetoprimsulphamethoxazole. A case report. Acta Anaesthesiol Scand 1985; 29: 453‒5.

6）Koirala J. Trimethoprim-sulfamethoxazole-inducedmethemoglobinemia in an HIV-infected patient.

Abstract

Methemoglobinemia resulting from the simultaneous administration ofsulfamethoxazole/trimethoprim and diaphenylsulfone
Kyota Shinfuku a, Mina Gochi a, Naoko Takahashi a, Shunsuke Inaki a,
Masamichi Takagi a and Kazuyoshi Kuwano baDepartment of Internal Medicine, Division of Respiratory Medicine,
Jikei University School of Medicine, Kashiwa Hospitalb
Department of Internal Medicine, Division of Respiratory Medicine,
Jikei University School of Medicine

A 74-year-old woman was admitted to our hospital complaining of exertional dyspnea. She had started taking diaphenylsulfone for cutaneous small-vessel vasculitis seven months before admission and sulfamethoxazole/
trimethoprim for prophylaxis against pneumocystis pneumonia four months before. She began to suﬀer from exertional dyspnea three months before admission. Laboratory tests, apart from SpO2, and radiologic examinations
revealed no abnormal ﬁndings. Compared with her PaO2 on room air (81.5 Torr), her SpO2 was low, at 90%. Finally, after blood gas analysis with CO-oximetry revealed an elevated methemoglobin level, she was diagnosed withmethemoglobinemia. Although the above two drugs were the suspected cause of the methemoglobinemia, only
sulfamethoxazole/trimethoprim was discontinued because diaphenylsulfone was essential for treatment of theunderlying disease. Seven months later, her methemoglobin level had decreased and her symptoms had improved. Up until now there have been no case reports of methemoglobinemia associated with the simultaneousadministration of sulfamethoxazole/trimethoprim and diaphenylsulfone. Methemoglobinemia can develop withsulfamethoxazole/trimethoprim regardless of dose, dosage period, and patient age. Thus, it is necessary to consider methemoglobinemia in patients with dyspnea showing a dissociation between SpO2 and PaO2.