eLetter 2018 年夏号

心不全研究のオピニオンリーダー

桑原 宏一郎
信州大学医学部循環器内科教授

慢性心不全は予後不良の症候群であり、高齢化およびと考えられる転写制御経路を明らかにした。また、これ生活環境の変化に伴い患者数の増加が問題となっておら経路における転写因子と転写共役因子やヒストン修飾り、その病態解明に基づく新規予防・治療法開発が望ま因子との複合体形成によるエピゲノム制御を介した遺伝れている。慢性心不全の心臓においては、胎児期の心室子発現調節機構や、microRNA 発現制御を介した遺伝子に認められるが、生後心臓の成熟と共に低下する一連の産物発現調節機構の存在、およびそれらの病的意義を明遺伝子発現プログラムが再誘導されることが知られておらかにしてきた。加えてこれら転写調節経路の下流の標り、心筋胎児型遺伝子再活性化として心不全の病態形成的遺伝子の機能的意義も明らかにし、TRPC6 チャネル、に重要な役割を果たすことが種を超えて知られている。

T 型 カ ル シ ウ ム チ ャ ネ ル（TCC）、HCN チ ャ ネ ル、

このような心筋胎児型遺伝子群には、胎児期の心筋にはMRTF-A などの新規心血管病治療標的としての可能性豊富に発現するが、成熟した心室筋では発現が低下する

や、BNP 前駆体 proBNP 測定の新規診断法としての意

ナトリウム利尿ペプチド、心筋骨格蛋白や、イオンチャ義を提示してきた（Kuwahara et al. Mol Cell Biol. 2001;

ネル、また細胞内エネルギー代謝調節に関連する遺伝子

Kuwahara, et al. EMBO J. 2003; Kuwahara, et al. J Clinなどが含まれており、これら遺伝子の病的心における発Invest 2006; Nakagawa, Kuwahara, et al. J Mol Cell

現亢進が、心不全の病態と相関するのみならず、収縮力Cardiol 2006; Kuwahara, et al. J Clin Invest 2007;

異常、不整脈発生、心筋細胞内エネルギー産生変化を引

Kinoshita H, Kuwahara K, et al. Circulation. 2009;

き起こし、心不全の進行そのものにも関与すると考えら

Nakagawa, Kuwahara, et al. Circ Res. 2009; Kinoshita,

れている。こうしたことから、心不全あるいはそれに至Kuwahara, et al. Circ Res. 2010; Kuwahara, et al. Mol

る過程における心筋遺伝子発現変化の分子メカニズムをCell Biol. 2010; Hata, Kuwahara, et al. J Mol Cell

明らかにすることにより、慢性心不全の発症・進展に深Cardiol 2011; Minami, Kuwahara, et al. EMBO J 2012;

く関わる分子機序の解明、さらには心不全に対する新規

Kuwabara, Kuwahara, et al. J Am Heart Assoc. 2013;

治療標的を可視化しうると考えられる。

Yamada, Kuwahara, et al. Cardiovasc Res 2014; Yamada,

こうした考えのもと、筆者は、病的心筋におけるナトリウム利尿ペプチド遺伝子発現調節の分子機構解明から

Kuwahara, et al. Cardiovasc Res 2016; Nakagawa,Kuwahara, et al. J Am Heart Assoc. 2017）（図）。

スタートし、不全心において特徴的に認められるナトリ

さらに最近では、これら経路に関わる複数の転写・エウム利尿ペプチド、収縮蛋白、イオンチャネル、細胞内ピゲノム制御因子の心筋特異的ノックアウトマウスなど

エネルギー代謝関連遺伝子などの遺伝子発現変化に関わの遺伝子改変動物の作成と解析を通じて、新たな知見をる転写調節経路の解明を目指した研究を行ってきた。現得つつある。こうした心不全発症・進展に関わる遺伝子在までに、心不全発症に至る病的心筋リモデリングに関転写制御経路の研究により、心不全の発症・進展の分子与すると考えられる、NRSF-HDAC 経路、Rho-MRTF-A-機序の解明と、それを基にした新規診断法、治療法の開SRF 経 路、TRPC6-calcineurin-NFAT 経 路、p300-PGC-1発を目指し、心不全診療のさらなる質的向上に寄与しう

経路など、複数の心機能維持、心不全病態形成に関わるるような活動を今後も継続していきたい。

1日本心不全学会

Sympathetic activity
proBNP > BNP32

Mechanical stress

TRPC阻害薬

TCC阻害薬

Ivabradine

AngII, ET-1

GC-A

TRPC6/3

TCC

HCN

Gq
Rho
miR30

GALNT1/2

CaMK

ROCK
HDAC4/5

MRTF-A阻害薬

miR1

MRTF-ASRF

Na+Ca2+
Calcineurin

HDAC CoREST

NRSF

NFAT

ANP、BNPなどの心筋胎児型遺伝子
図：筆者の研究を基にした心筋胎児型遺伝子発現調節経路と治療標的の同定

2

Sudden deatheLetter 2018 年夏号

圧負荷肥大心における脂肪酸代謝とグルコース代謝の意義

磯達也

群馬大学大学院医学系研究科循環器内科学

心臓は、ポンプ機能を維持するため、恒常的に大量のた す（ 経 内 皮 的 脂 肪 酸 輸 送、ATVB 2013, Iso et al.）。

エネルギー基質を消費する。最も大量に利用されるエネ

CD36 は心筋細胞と毛細血管内皮細胞に発現する多機能

ルギー基質は長鎖脂肪酸であり、グルコース・乳酸がそ膜タンパクで、心臓では長鎖脂肪酸取り込みに関与する。

れに続き、状況に応じて少量のケトン体・アミノ酸も利FABP4/5DKO マウスと CD36KO マウスは、心臓の脂肪用される。心臓に血行動態的負荷が加わると、心肥大（構酸取り込みが減少し（DKO：約 3 割、CD36KO：約 5 割）、造リモデリング）が生じると同時に代謝変化（代謝リモ代償的かつインスリン非依存的にグルコース取り込みがデリング）がみられる。代謝リモデリングでは、心肥大著しく亢進する（DKO：約 20 倍、CD36KO：約 35 倍）

初期（代償期）より、脂肪酸酸化が減少し、グルコース（図 1、表 1）。

取り込みが増加し、アデノシン三リン酸（ATP）の貯蔵大動脈縮窄（TAC）による心臓圧負荷モデルを作成す

エネルギー源であるホスホクレアチン（PCr）が減少す

ると、CD36KO-TAC マウスは野生型（WT-TAC）マウス

る。心負荷が持続すると、心毒性を有する脂肪沈着が増と比べて生存率が低下した（表 1）。生存した DKO-TAC

加し、過剰な脂肪酸酸化が活性酸素種を産生しミトコン

マウスと CD36KO-TAC マウスでは WT-TAC マウスと比ドリア障害を引き起こすことから、肥大心で見られる脂べて、同程度の心機能低下（左室径拡大と左室収縮低下）

肪酸酸化の減少は適応反応であると考えられていた（脂と総エネルギー供給量の低下を認めた（図 2、図 3、
表 1）。

肪毒性説）。一方、代償性心肥大から心不全に進展する

メタボローム解析とフラクソーム解析により、DKO-にしたがい、ATP 産生能が低下することも心機能低下

TAC マ ウ ス と CD36KO-TAC マ ウ ス で は、 解 糖 系 か らの一因であると考えられている（エネルギー枯渇説）。

TCA 回路への流入量が増加するにもかかわらず、TCA

しかしながら、取り込まれた主要なエネルギー基質（脂回路の代謝産物の総和（プールサイズ）や高エネルギー肪酸とグルコース）が、圧負荷肥大心に取り込まれた後、リン酸（ATP およびホスホクレアチン）は有意に低下

心筋細胞の中でどのように利用されるかについて in

した（図 2、表 1）。心肥大と線維化は、DKO-TAC マウvivo で検討した研究はほとんどない。本研究では、心スは WT-TAC マウスと同程度であり、CD36KO-TAC マ

臓の長鎖脂肪酸取り込みが減少し代償的にグルコース取ウスでは有意に増加した（表 1）。心肥大反応に伴い、り込みが増加する二種類の遺伝子改変マウス（注 1、図グルコース由来の非必須アミノ酸合成・核酸合成・脂肪1）を用い、核医学・メタボローム解析・フラクソーム酸合成が亢進したしたことから、グルコースは ATP 産解析など複数の代謝解析実験を組み合わせて実施するこ生よりも心肥大反応に優先的に利用さることが示されたとで、圧負荷肥大心における脂肪酸代謝とグルコース代（図 3）。さらに、中鎖脂肪酸（FABPs や CD36 を介さず謝の代謝経路を検討し、その意義について考察した。

心臓に取り込まれる脂肪酸、主に C12：0）の豊富なコ（注 1）FABP4/5 ダブルノックアウト（DKO）マウスと CD36 ノッ

コ ナ ッ ツ オ イ ル 食 の 摂 取 に よ り DKO-TAC マ ウ ス とク ア ウ ト（CD36KO） マ ウ ス。 脂 肪 酸 結 合 タ ン パ ク

CD36KO-TAC マウスの心機能低下が改善することから、

FABP4・FABP5 は心臓の毛細血管内皮細胞に高発現し、総エネルギー供給不足に起因する ATP 産生減少が心機血中から実質細胞間質への脂肪酸輸送に重要な役割を果能低下の主因であることが明らかとなった。CD36KO-3

日本心不全学会

TAC マウスでは死亡率が上昇し心肥大・線維化が亢進死亡率が上昇する（長鎖脂肪酸利用低下によるエネするが、それ以外は、DKO-TAC マウスと CD36KO-TAC

ルギー枯渇が心機能低下の原因になる）。

マウスで、ほぼ同等の結果（心機能低下と ATP 産生能（2）圧 負荷心で取り込みが上昇するグルコースは ATP産生よりもむしろ心肥大形成反応（心筋肥大と線維の低下）を示した（表 1）。

化）に利用される（図 3）。

これらの結果から以下の点が明らかとなった（3）圧 負荷下の心臓の機能やエネルギー代謝の維持に（Cardiovasc Res 2018, Yogi et al.）。
（1）圧 負荷下の心臓であっても、ATP 産生にとって長とって、エネルギー基質の選択性よりも、エネルギー鎖脂肪酸が最も重要なエネルギー基質であり、脂肪基質取り込み促進による ATP 産生能の向上の方が酸取り込みの減少幅が大きいほど心機能が低下し、より重要である。

表１4

FABP4/5DKO‐TAC

CD36KO‐TAC

脂肪酸取り込み↓↓↓

グルコース取り込み↑↑↑↑↑

生存率Æ

↓

心肥大・線維化↑↑↑心収縮↓↓↓↓

TCA回路（プールサイズ）↓↓↓↓

PCr/ATP↓↓↓↓eLetter 2018 年夏号図１

図２

125I‐BMIPPWTFABP4/5DKO
CD36KO(%dose/g)

100

TCA cycle(nmol/g)

脂肪酸トレーサー(プールサイズ)

** **

2000

** **

0ATP

4000

**

18F‐FDG

グルコーストレーサー
03020PCr

1000

10*0*

0

TAC (‐)TAC (+)

図３
グルコース

ペントースリン酸経路

解糖
乳酸

ピルビン酸

核酸合成
アミノ酸合成脂肪酸合成
クエン酸

マロニルCoA

脂肪酸

TCA回路
アミノ酸合成プールサイズ
ATP産生
心収縮

ATP産生経路

心肥大
線維化

非ATP産生経路

5日本心不全学会

北信州⼼臓⾎管病地域連携パス使⽤患者のセルフケア⾏動と多職種協働による介⼊効果
辻紀⼦

JA ⻑野厚⽣連北信総合病院

1.

慢性⼼不全看護認定看護師

り、⼼臓病患者を近隣の診療所と地域基幹病院で同時にはじめに慢性⼼不全は⾼齢者に多く、再発や増悪等を繰り返し、診ていく循環型連携パスである。さらにコメディカルと徐々に⾝体機能が悪化していく進⾏性の難治性疾患であ介護福祉関係者と協働して、周辺地域に拡⼤して運⽤しる。⼼不全の再⼊院の要因には⼼疾患としての進⾏・悪てきた。これにより⼼不全が再増悪しないような包括的化という医学的要因に加え、塩分・⽔分摂取の調整を含かつ持続的診療を病院から切れ⽬なく在宅環境に提供

む⾷⽣活・栄養管理、守られない薬剤管理・アドヒアラ

し、⼼不全患者がその⼈らしい在宅⽣活を享受できるよンスの不良といった予防可能な問題が多くみられていうに⽀援することを⽬的としている。

る。また、⼼不全の再発による⼼機能の低下は運動耐容「北信州⼼臓⾎管病地域連携パス」は、⽉に 1 回の頻能の低下として現れ、患者に苦痛をもたらす。可能な限度で最寄りの診療所に通院し、6 か⽉ごとに同院循環器り QOL を維持するには、⽇常⽣活において⽣ずる⼼不内科の専⾨的な診療および栄養・服薬・運動指導を受け全症状に対策することにより、病状に合わせた⽣活調整るという診療ローテーションが組まれている。病院受診など患者によるセルフケアが必要である。そのため⼼不時には、医師の診察と検査はもちろん、薬剤師、看護師、全患者には、急性期から回復期、維持期までに⼀貫した管理栄養⼠、理学療法⼠の⾯接と診察指導を受ける。

診療体制の構築と積極的な多職種による疾患管理が必須

このパスの中で私は、慢性⼼不全看護認定看護師としである。在宅医療チームと⼊院医療チームは⾝体的な問て⼊院中や外来通院中の⼼不全看護患者の指導、病棟ス

題だけではなく家庭的・社会的な問題を考慮し在宅⽣活タッフ教育、パスに関わる従事者勉強会などを⾏なってを継続できるよう、病院と地域の介護・福祉が連携している。そして、今回パス運⽤における患者のセルフケア患者を⽀えていくことが重要である。

に対する意識調査を⾏った。

2.

3.

地域連携パスの運⽤

パス運⽤における患者のセルフケアに対する調査

北信総合病院がある北信州は⼭間の農村と観光地が散現在当院へ北信州⼼臓⾎管病地域連携パスを使⽤して在する⼈⼝ 9 万弱の地域であり、⾼齢化率は 2015 年

いる患者に対し、ヨーロッパ⼼不全セルフケア⾏動尺度1）では 33% と超⾼齢社会となっている。当院は、⼼臓（⽇本語版）Ver.2 を⼀部改変し、半構成⾯接法による⾎管病を専⾨的・総合的に診ているが、北信州地域ではセルフケア⾏動に対する調査（図 2）と、当院受診時の病院専⾨医と地域診療所（かかりつけ医）の両者が不⾜多職種の指導に対する意識調査（図 3）、外来受診時のしている。そこで私たちは、少ない医療資源を⽣かし、尿中推定塩分量の調査（図 4）を⾏った。

専⾨的かつ標準レベルの医療を供給することに“地域連携パス”を使⽤し、地元の医師会と共同して慢性⼼不全患者のために、独⾃の連携システム『北信州⼼臓⾎管病2）3）4）

4.

結果と考察
慢性⼼不全患者では⾃⼰管理が重要な役割を果たし、。このパスは、⾃⼰管理能⼒を向上させることにより、予後は改善する

かかりつけ医と病院循環器専⾨医の 2 ⼈が主治医となと⾔われている5）。北信州⼼臓⾎管病地域連携パスの多地域連携パス』（図 1）を開発した6

eLetter 2018 年夏号

職種指導を受けた患者のほとんどが指導は役⽴ったと回ケア⾏動に繋がっており、有意義であることを⽰してい答し、実際に聞かれた⾔葉としては「指導内容は参考にると考える。

なった」「毎回同じことを⾔われるが気がひき締まる」「気慢性疾患管理は、疾患の悪化を防⽌することであり、をつけようと思えた」「褒められて嬉しかった」などが⾷事・運動・薬物療法や増悪因⼦の回避という疾患特有聞かれた。の療養⽣活の実践や体調の変化を捉えることであり、浅今回の調査結果から、パスを使⽤して通院している患

井らはわが国における慢性疾患のセルフマネジメント

者のセルフケア⾏動は維持されており、約半数の患者がは、「慢性疾患と共に⽣きる⼈が医療者とのパートナー体重・⾎圧測定を継続して⾏なっており、患者の多くはシップに基づく協働により、疾患特有の管理とその影響⾃⼰のセルフケア⾏動を続けていれば⾃⼰管理できていの管理という課題に対処する活動であり、その⼈が問題ると感じている。特に、減塩⾷を意識しているか、飲みとすることに主体的に取り組み、対処法が洗練されてい忘れないように内服をしているか、⽇中に休息を取れてくプロセスである。」と定義づけている6）。⼼不全患者

いるかについては出来ていると回答した患者は多かっが地域連携パスを使⽤することにより、かかりつけ医やた。そして実際の尿中推定塩分量は 10g 以下が多く、病院・地域とパートナーシップを築き、⾃分らしい⽣活8g 台が最も多かった。実際の患者の⾔葉からも医師をの中に療養⾏動を取り⼊れることで、セルフケア⾏動を含む多職種による指導が患者の⾃⼰効⼒感やアドヒアラ継続できていると考える。

ンスをあげ、減塩⾷の継続的や内服管理といったセルフwhu/
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図 1：北信州心臓血管病地域連携パス運用による地域包括ケア

7

日本心不全学会
る〜．⽇本栄養⼠会誌 58：407-412、2015．

引⽤・参考⽂献4）	渡辺徳、森川剛他：地域連携パスから発展した⼼不1）	⽇本医師会 地域医療情報システム：jmap.jp/cities/

全の地域包括ケア〜多職種協働による薬物療法管

detail/medical_area/20102）	渡辺徳 ⻑⾕川悟 他：⼼不全を持つ⽣活者を⽀える

理〜．薬学雑誌 138 巻 6 号 797-806、2018．

ため、⼼不全地域連携パスから北信州医療・⽣活圏

5）	⽇本循環器学会 / ⽇本⼼不全学会合同ガイドラインの多職種連携を活性化する．循環器医 22：245-

急性・慢性⼼不全診療ガイドライン（2017 年改訂253、2014．

版）．

3）	渡辺徳、辻紀⼦、堀内三枝⼦ 他：地域と⽣活して

6）	浅井美千代 他：我が国における「慢性疾患のセルする⼈々が創る医療〜北信州⽣活・医療圏での健康フマネジメント」の概念分析．順天堂⼤学医療看護と暮らしを病気と共存しつつ地域連携パスから⽀え

学部 医療看護研究 19P．10-21、2017．

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図 2：ヨーロッパ⼼不全セルフケア⾏動を⼀部改変して⽇常的に⼼不全のセルフケアが⾏えているか調査

8

eLetter 2018 年夏号

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図 3：受診時の多職種による指導が役⽴つか意識調査

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図 4：当院受診時における尿中推定塩分量9