Glycative Stress Research
Online edition : ISSN 2188-3610
Print edition : ISSN 2188-3602
Received: October 10, 2018
Accepted : November 11, 2018
Published online : December 31, 2018
doi:10.24659/gsr.5.4_177

Review article

Glycative stress and anti-aging: 10. Glycative stress and liver disease.
Masayuki Yagi, Yoshikazu Yonei
Anti-Aging Medical Research Center and Glycative Stress Research Center, Faculty of Life and Medical Sciences,
Doshisha University, Kyoto, Japan

Glycative Stress Research 2018; 5 (4): 177-180(c) Society for Glycative Stress Research（総説論文：日本語翻訳版）

糖化ストレスとアンチエイジング : 10．糖化ストレスと肝疾患
八木雅之、米井嘉一同志社大学生命医科学部アンチエイジングリサーチセンター・糖化ストレス研究センター

抄録
肝臓は基礎代謝の約 25% を担う重要な臓器である。肝疾患（liver disease）には、肝炎（hepatitis）、肝硬変（cirrhosis）、脂肪肝（fatty liver disease）などの病名がある。このうち脂肪肝は肥満、アルコール、糖分の摂り過ぎによるエネルギーの過剰、糖尿病、運動不足などが原因で起こる。アルコール性脂肪肝の人は継続して大量飲酒すると、10 ～ 20% がアルコール性肝障害（alcoholic liver disease: ALD）を発症する。一方、脂肪肝には非アルコール性脂肪性肝疾患（nonalcoholic fatty liver disease: NAFLD）、非アルコール性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis: NASH）と呼ばれる病態がある。NASH は飲酒歴がないにもかかわらず、過食、運動不足、肥満、糖尿病、脂質異常症などに伴う脂肪肝を背景として発症する。脂肪肝は放置すると肝硬変や肝癌に至るリスクがある。また生体内で生成する様々な種類の AGEs（advanced glycation end products）のうち、グリセルアルデヒド由来 AGEs（Glycer-AGEs）やアセトアルデヒド由来 AGEs（AA-AGEs）は肝疾患に関与している。Glycer-AGEs や AA-AGEs は蛋白の機能不全をもたらし、神経細胞や肝細胞に影響を与え、アルコール肝障害の発症進展に関与している可能性がある。さらに食品の加熱・加工処理中には様々なAGEs が生成され、グルコース由来 AGEs（Glc-AGEs）が多く含まれる。高 Glc-AGEs 含有食は、肝臓でのGlc-AGEs、Glycer-AGEs の蓄積を増大させる可能性がある。このため食事由来の AGEs や食後高血糖は血中Glycer-AGEs レベルの上昇をもたらし、肝疾患の原因になる可能性がある。
連絡先： 教授 八木雅之
〒 610-0394 京都府京田辺市多々羅都谷 1- 3
同志社大学大生命医科学部アンチエイジングリサーチセンター・糖化ストレス研究センター
電話＆ FAX：0774-65-6394 メール：myagi@mail.doshisha.ac.jp
共著者：米井嘉一 yyonei@mail.doshisha.ac.jp（ 1 ）Glycative Stress Research 2018; 5 (4): 177-180
本論文を引用する際はこちらを引用してください。
(c) Society for Glycative Stress ResearchGlycative Stress Research

KEY WORDS: アルコール性肝障害（alcoholic liver disease: ALD）、非アルコール性脂肪性肝疾患（nonalcoholic fatty liver disease: NAFLD）、 非 ア ル コ ー ル 性 脂 肪 肝 炎（nonalcoholicsteatohepatitis: NASH）、グリセルアルデヒド由来 AGEs（Glycer-AGEs）、アセトアルデヒド由来 AGEs（AA-AGEs）

１．はじめに：肝疾患とはず、過食、運動不足、肥満、糖尿病、脂質異常症などに伴肝臓は基礎代謝の約 25% を担う重要な臓器で、糖質、脂質、蛋白、ビタミンの代謝や、有害物質の解毒、胆汁の分泌などをおこなっている。また肝臓は優れた再生能力を持っているため、肝細胞が破壊されても再生が可能な臓器である。一方、肝疾患（liver disease）には、肝炎（hepatitis）、肝硬変（cirrhosis）、脂肪肝（fatty liver disease）などの病名がある。肝臓は疾患に対する自覚症状があらわれないことから「沈黙の臓器（silent organ）」と呼ばれている。

肝炎は病態により主に急性肝炎、慢性肝炎（ 6 ヶ月以上炎症が続くもの）に分けられる。肝炎はその原因によってウイルス性（ A 型、B 型、C 型など ）、アルコール性、薬物性、自己免疫性、その他に分類される 1) 。A 型肝炎は A型肝炎ウイルス（hepatitis A virus: HAV）による消化器感染症の一つである。汚染された貝類などの食品を食べて感染することが多く、また、衛生状態の悪い地域でよく見られる。子どもの時に感染した場合は、ほとんど不顕性感

う脂肪肝を背景として発症する。NFLD 患者は治療や介入がない場合、5 ～ 10 年で 5 ～ 20 % が肝硬変や肝癌に至る。

NASH と ALD には肝臓組織像に類似点がある。

２．肝疾患と AGEs
生 体 内 で 生 成 さ れ る 様 々 な 種 類 の AGEs（advancedglycation end products）のうち、グリセルアルデヒド由来
AGEs（Glycer-AGEs）や ア セ ト ア ル デ ヒ ド 由 来 AGEs（AA-AGEs）は肝疾患に関与している 5) 。
これまで AGEs は 生 体 内 に お い て 主 に グ ル コ ー ス と蛋白から生成されると考えられてきた。しかし、AGEs はグルコースの代謝中間体や分解物、糖化反応中間体、フルクトースなどからも生成されることが確認されている（ Fig. 1 ）6, 7) 。さらに糖化反応中間体やアルデヒド由来のAGEs は グ ル コ ー ス 由 来 AGEs（Glc-AGEs） や フ ル ク染（inapparent infection）で終る。しかし大人になってかト ー ス 由 来 AGEs（Fru -AGEs） と 比 べ て AGEs を 早 くルス（hepatitis B virus: HBV）によるもので、一過性の合、AGEs の生成は Glycer-AGEs , グリコールアルデヒド

らの感染は発症することが多い。B 型肝炎は B 型肝炎ウイものと持続性のものがある。持続性のものは、ほとんど母子感染によるもので、多くの場合、急性肝炎となり慢性化しない。C 型肝炎は C 型肝炎ウイルス（hepatitis C virus:HCV）によるもので、季節、年齢、性別を問わず発症する。輸血から生じる肝炎症例の大部分は C 型肝炎が占めており、高い確立で慢性化する。

これまで肝疾患のひとつである肝癌の原因は、C 型肝炎などのウイルス性肝疾患が大部分を占めていた。しかし近年、肝癌の原因は非ウイルス性の症例が増加し、その多くが脂肪肝（ fatty liver ）と考えられている。脂肪肝は肥満、アルコール、糖分の摂り過ぎによるエネルギーの過剰、糖尿病、運動不足などが原因で起こる。人は健康であってもアルコール摂取量として日本酒に換算して、1 日 5 合程度を 1 週間飲み続けると脂肪肝に至る 2-4) 。アルコール性脂肪肝の人は継続して大量飲酒すると、10 ～ 20% がア生成する。例えば蛋白質が牛血清アルブミン（BSA）の場

由来 AGEs（Glycol-AGEs）> メチルグリオキサール由来AGEs（MGO-AGEs）, グリオキサール由来 AGEs（GOAGEs）>> 3- デオキシグルコソン由来 AGEs（3-DG-AGEs）>>> Fru-AGEs > Glc-AGEs の順に早い。
特に Glycer -AGEsは AGEs 受容体（receptor for AGEs:RAGE）を介し、糖尿病血管合併症の発症や進展に強く関わっている 7, 8) 。Glycer -AGEs は肝細胞（hepatocyte）培養系に添加すると、炎症マーカーの一つである C 反応性蛋白（ C reactive ptotein: CRP）を上昇させる。またGlycer -AGEs は肝細胞の線維化に関わる星細胞（hepaticstellate cell）培養系に添加すると RAGE を介して酸化ストレスを誘導し、炎症を惹起する 9）。また、耐糖能異常のない NASH 患者は肝臓内に Glycer-AGEs が蓄積している 10) 。ヒト肝臓癌細胞である Hep3B 細胞培養系にグリセルアルデヒドを添加すると、肝細胞内は Glycer -AGEs

ルコール性肝障害（alcoholic liver disease: ALD）を発量の増加に伴って細胞死を引き起こす。さらに分子シャ、アルコール性肝硬変（alcohol-related（alcoholic hepatitis）

Glycer -AGEs 化するとシャペロン活性は低下し、蛋白の症する。ALD はアルコール性脂肪肝、アルコール性肝炎cirrhosis）の順に進行する。

一 方、 脂 肪 肝 に は 非 ア ル コ ー ル 性 脂 肪 性 肝 疾 患（nonalcoholic fatty liver disease: NAFLD）、非アルコール性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis: NASH）と呼ばれる病態がある。NASH は飲酒歴がないにもかかわらペロンの一つである heat shock cognate 70（ Hsc70 ）が機能不全を経て、肝細胞障害へ進展する 11) 。

一方、アルコールの代謝物であるアセトアルデヒドの一部は、蛋白と結合して AA-AGEs を生成する（ Fig. 2 ）。
AA-AGEs は肝細胞障害作用が強く、主に中心静脈領域（ Zone 3）の肝細胞で産生するため ALD の発症や進展に（ 2 ）糖化ストレスと肝疾患

Fig. 1. Alternative routes for the formation of AGEs in vivo.

Glc-AGEs, glucose-derived AGEs; Glycer-AGEs, glyceraldehyde-derived, AGEs; Glycol-AGEs, glycolaldehyde-derived AGEs; MGOAGEs, methylglyoxal (MGO)-derived AGEs; GO-AGEs, glyoxal (GO)-derived AGEs; 3-DG-AGEs, 3-deoxyglucosone (3-DG)-derivedAGEs; CML, N-(carboxymethyl)lysine; P-NH2, free amino residue of protein. GOLD, GO-lysine dimmer; GA-pyridine, 3-hydroxy-4hydroxymethyl-1-(5-carboxypentyl) pyridinium cation; DOLD, 3-DG-lysine dimmer; CEL, N-(carboxyethyl)lysine; MOLD, MGO-lysinedimmer; GLAP, glyceraldehyde derived pyridinium compound. The figure is adapted from Reference 7.

Fig. 2. Schematic representation of the formation of AA-AGE from acetaldehyde, production of ROS, andpathogenesis of ALD.

AA-AGE, acetaldehyde-derived AGE; NEL, N-ethyllysine; NADPH, nicotinamide adenine dinucleotide phosphate; ROS, reactive
oxygen species; ALD, alcoholic liver disease. The figure is adapted and modified from Reference 13.

（ 3 ）Glycative Stress Research

強く関与している 12) 。AA-AGEs はアルコール依存症者のと比べて有意に低下した 16) 。さらに NAFLD 患者の調査

モデルでは中心静脈域の肝細胞に AA-AGEs が蓄積するこ

多く、飲料に甘味料として添加される砂糖や果糖ぶどう糖

ルコール代謝によってアセトアルデヒドが血中から消失しされている 17) 。これらのことから食事由来の AGEs や食血中や脳内に存在する13)。また慢性アルコール投与ラットとが報告されている。これらのことから、AA-AGEs はアた後も、神経細胞や肝細胞に毒性を及ぼしアルコール肝障害の発症進展に関与している可能性がある。

では清涼飲料水からの糖質摂取量が健常者と比べて 5 倍液糖などの過剰摂取と NAFLD の発症進展との関連が示

後高血糖は血中 Glycer -AGEs レベルの上昇をもたらし、Glycer -AGEs による RAGE 発現系の相互作用を増強させ、肝疾患の原因になる可能性がある 18) 。

３．食事性 AGEs の肝臓への影響
食 品 の 加 熱・ 加 工 処 理 中 に は 様 々 な AGEs が 生 成 する。市販の食品中には、主に Glc-AGEs と Fru-AGEs を含むものが多い。高 Glc-AGEs 含有飲料を正常ラットに経口投与し、Glycer-AGEs による RAGE 発現系への影響を検証した結果、肝臓では血管内皮増殖因子（vascularendothelial growth factor: VGEF）遺伝子の発現増大し、Glc-AGEs および Glycer-AGEs が蓄積していた 14) 。
2 型糖尿病モデルラットを用いた制限給餌飼育実験系では、食後の血糖上昇に伴う Glycer -AGE の生成が確認されている 15) 。また 2 型糖尿病患者に α グルコシダーゼ阻害剤を投与した場合、血中 Glycer -AGE レベルは投与前謝辞
本研究の一部は、総合科学技術・イノベーション会議のSI P（戦略的イノベーション創造プログラム 研究課題番号145335679）「次世代農林水産業創造技術」（農研機構生研センター委託研究）によって実施された。

利益相反申告本研究を遂行するにあたり利益相反に該当する事項はない。

Reference
1) 原田 尚 . 肝硬変の成因 . 日内会誌 . 1991; 80: 1563-1567.
2) Bellentani S, Saccoccio G, Costa G, et al. Drinking habits

as cofactors of risk for alcohol induced liver damage. TheDionysos Study Group. Gut. 1997; 41: 845-850.
3) Becker U, Deis A, Sørensen TI, et al. Prediction of risk ofliver disease by alcohol intake, sex, and age: A prospective
population study. Hepatology. 1996; 23(5): 1025-1029.
4) 石井裕正 . アルコール性肝疾患 : その発症機序と臨床 . 日内会
誌 . 2003; 92: 1623-1637.
5) 竹内正義 . AGEs と肝疾患 . アンチエイジング医学 . 2012; 8:55-61.

6) 竹内正義 . 生活習慣病の発症・進展における Toxic AGEs(TAGE)- RAGE 系 の 関 与：新 た な 治 療 戦 略 . 金 医 大 誌 .

2012; 37: 141-161.

7) Takeuchi M, Takino J, Yamagishi S. Involvement of thetoxic AGEs (TAGE)-RAGE system in the pathogenesisof diabetic vascular complications: A novel therapeuticstrategy. Curr Drug Targets. 2010; 11: 1468-1482.
8) 竹内正義 , 佐藤 隆 , 瀧野純一 , 他 . AGEs（終末糖化産物）にはどのようなものがあるか：毒性終末糖化産物仮説 . 生体の科学 . 2007; 58; 502-511.

9) Iwamoto K, Kanno K, Hyogo H, et al. Advanced glycation

end products enhance the proliferation and activation ofhepatic stellate cells. J Gastroenterol. 2008; 43: 298-304.
10) Hyogo H, Yamagishi S, Iwamoto K, et al. Elevated levelsof serum advanced glycation end products in patients withnon-alcoholic steatohepatitis. J Gastroenterol Hepatol.
2007; 22: 1112-1119.

11) Takino J, Kobayashi Y, Takeuchi M. The formation ofintracellular glyceraldehyde-derived advanced glycation
end-products and cytotoxicity. J Gastroenterol. 2010; 45:646-655.
12) Takeuchi M, Watai T, Sasaki N, et al. Neurotoxicity ofacetaldehyde-derived advanced glycation end products
for cultured cortical neurons. J Neuropathol Exp Neurol.
2003; 62: 486-496.
13) Hayashi N, George J, Takeuchi M, et al. Acetaldehydederived advanced glycation end-products promotealcoholic liver disease. PLoS One. 2013; 8: e70034.
14) Patel R, Baker SS, Liu W, et al. Effect of dietary advanced
glycation end products on mouse liver. PLoS One. 2012; 7:e35143.
15) Kitahara Y, Takeuchi M, Miura K, et al. Glyceraldehydederived advanced glycation end products (AGEs). A novel
biomarker of postprandial hyperglycaemia in diabetic rats.
Clin Exp Med. 2008; 8: 175-177.
16) Tsunosue M, Mashiko N, Ohta Y, et al. An alphaglucosidase inhibitor, acarbose treatment decreases serum
levels of glyceraldehyde-derived advanced glycation end
products (AGEs) in patients with type 2 diabetes. Clin Exp
Med. 2010; 10: 139-141.
17) Abid A, Taha O, Nseir W, et al. Soft drink consumption
is associated with fatty liver disease independent of
metabolic syndrome. J Hepatol. 2009; 51: 918-924.
18) Sato T, Wu X, Shimogaito N, et al. Effects of high-AGE
beverage on RAGE and VEGF expressions in the liver andkidneys. Eur J Nutr. 2009; 48: 6-11.

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