Glycative Stress Research
Online edition : ISSN 2188-3610
Print edition : ISSN 2188-3602
Received : January 9, 2020
Accepted : February 11, 2020
Published online : March 31, 2020
doi:10.24659/gsr.7.1_42

Review article

DHEA: Effects on oxidative and glycative stress and glucose metabolism
Toshihiko Yanase, Kazuo Muta, Hajime Nawata
Seiwakai Muta Hospital, Fukuoka, Japan
Glycative Stress Research 2020; 7 (1): 42- 49(c) Society for Glycative Stress Research（総説論文：日本語翻訳版）

DHEA：酸化・糖化ストレスと糖代謝に対する影響
柳瀬敏彦、牟田和男、名和田新
誠和会 牟田病院

抄録
副腎アンドロゲン の デヒドロエピアンドロステロン（dehydroepiandrosterone: DHEA）は加齢とともに漸減低下することから老化指標としての有用性や老年症候群との関連が示唆されている。DHEAの低下は疾患的にはメタボリックシンドロームや糖尿病の発症・進展、骨密度の低下等との関連が示唆されている。しかしながら、

DHEAの作用機構についてはいまだ不明の点が多い。糖尿病との関連性にフォーカスすると、多くの動物研究
や細胞研究、またヒトにおける断面研究においては、DHEAは抗糖尿病性に作用することが示唆されているが、ヒトにおける縦断研究や少数のヒトへの DHEA 投与研究の結果については議論の余地があり、一定の結論は得られていない。2 型糖尿病患者では酸化ストレスの亢進が知られており、血中の活性酸素の増加と酸化ストレスの防御系の低下や糖化産物の蓄積が認められるが、興味深いことに 2 型糖尿病患者への DHEAの投 与 は
これらの現象を改善することが示されている。DHEAには抗動脈硬化作用も示唆されているが、上記のような糖尿病に対する効果も相まって、その作用を発揮する可能性がある。DHEAはアンチエイジング領域における補充ホルモンとしては魅力的な作用を種々、もっており、今後の研究の展開が期待される。

KEY WORDS : デヒドロエピアンドロステロン（dehydroepiandrosterone: DHEA）、
酸化ストレス、糖化ストレス、糖代謝

連絡先： 柳瀬敏彦
誠和会 牟田病院 病院長〒814 -0163 福岡市早良区干隈 3 - 9 -1
TEL：092-865-2211 FAX：092-865-5556
e-mail：t-yanase@seiwakai-hp.jp

Glycative Stress Research 2020; 7 (1): 42-49
本論文を引用する際はこちらを引用してください。
(c) Society for Glycative Stress Research（ 1 ）Glycative Stress Research

はじめに

機序の一つである可能性がある。実際、最近、ヒトにお加齢に伴うホルモンの漸減低下は加齢現象を規定する重いてミトコンドリアの抗酸化系の Nicotinamide nucleotide

transhydrogenase（NNT）および thioredoxin reductase 2

要な要因である。閉経に伴うエストロゲンの劇的減少ほど（TXNRD2）の遺伝子変異により副腎不全症を発症するこ、like growth factor-1系）、DHEA（dehydroepiandrosterone）
DHEA-S（DHEA-sulfate）、テストステロンも加齢によるン酸（ビタミン C）が副腎に特異的を集積することを観察で はなくとも、GH ／ IGF-1 系（ growth hormone/insulin-

漸減変動を認め、それぞれソマトポーズ、アドレノポーズ、
1)とが明らかとなった 6, 7)。我々は、抗酸化物質のアスコルビ

しているが 8)、このことも酸化ストレスから副腎を防御す
る機構の重要性を示唆している。

アカゲザルではヒトと同様に加齢で血中 DHEA-S 濃度

アンドロポーズと呼ばれている 。これらのホルモン変動
は、加齢に伴う健康感の障害や認知症を含む様々な老化現
象との関連が示唆されているだけでなく、中高年の肥満や糖尿病の発症、進展、骨密度の低下等に少なからず関与している。以上の観点からこれらのホルモン補充はアンチエ
イジング医療として有効ではないかとの期待から、近年、研究が進められている。本稿では、DHEAを取り上げ、アンチエイジングの観点からその作用機序として示唆されている抗酸化ストレス作用、抗糖化作用について触れる。

は低下する。カロリー制限下ではアカゲザルの寿命が延長

するが、その際、寿命延長群では、相対的に DHEA-S 値
が高値であることが報告された 9)。しかしながら、その後の研究で、カロリー制限で、必ずしもアカゲザルの血中

DHEA-S 濃度は変動しないとする報告も認める10)。また、
老齢アカゲザルの活動性低下に対して DHEA 投与は活動性の回復をもたらすことはなかったとも報告されている 11)。
ヒトにおいて 6 ヶ月間のカロリー制限は血中 DHEA-S レベ

DHEA には、抗肥満、抗糖尿病、抗動脈硬化が主に細胞ルに影響しなかったとの報告あり12)、カロリー制限下での心にこれらの研究の現況を紹介する。また、我々自身が見らなる検証が必要である。

レベルや動物実験で報告されている1-4)。抗糖尿病作用を中出した DHEA の作用機構における標的遺伝子の紹介を行う。最後にサルコペニアにおける DHEA の意義に関して、

cortisol/DHEA-S 比の観点からその意義を紹介する。

長寿マーカーとしての DHEA-S の意義については今後のさ興味深いことに、米国ボルチモアの住人を対象とした調査研究 9) をはじめ、地域住民 を長期に追跡した研究では、すべてではないが、多くの研究で男性の血中 DHEA-S 値は死亡率や心血管疾患の発症と逆相関することが明らかにされている13-16)。近年、我が国でも福岡県田主丸住民の 27 年

DHEA 、DHEA-Sとは？

に及ぶ住民追跡研究において、男性において血中 DHEA-S

副 腎 ア ンド ロ ゲ ン の DHEA、 生 体 内 で は 硫 酸 化 体 のDHEA-S としても存在し、相互変換し得る。主に副腎と性腺で産生されるが、一部、末梢組織でも産生される。

DHEA-S は生体内でもっとも高濃度に存在するステロイドである。DHEA の半減期は 1- 3 時間と短く、血中 cortisolと同 様 に 朝 高 く 夕 方 に 低 く な る 日 内 変 動 を 示 すのに対し、DHEA-S の半減期は 10 - 20 時間と長く、日内変動も

DHEA のように明瞭でない。しかしながら、血中 DHEAの変動は、概ね血中 DHEA-S と連動していることから、日常診療では測定の簡便さもあり、DHEA-S 値の測定が一般となっている。同じ副腎ステロイドの血中 cortisol が一生を通じて変動を認めないのに対し、血中 DHEA-S は 6 〜
7 歳頃から増加し始め、12 〜 13 歳頃をピークに、13 〜 25

高値群（ 200 μg/dL 以上）で生存率が高く、低値群（120μg/dL 未満）ではもっとも生存率が低かったが、女性ではこのような関係性は認められていない 17)。DHEA は老化指標としてだけでなく、少なくとも男性においては、長生き指標としても有用である可能性を示す。

DHEAの作用機序
DHEAは性ステロイドのエストロゲンやテストステロンの前駆体 ステロイドであり、DHEA の作用機序の一つとして、これら性ステロイドへの転換を介した機序が想定される。一方で、DHEA には DHEA 固有の作用があると考えられているが、受容体分子の存在も含め、機序は不明の歳頃まで高値を持続し、以降、加齢とともに直線的に漸減点が多い。過剰の cortisol には神経毒性や筋萎縮、骨量減方で、その低下は機能的な意味で加齢に伴う心身の機能のの効果に拮抗する作用が報告されている。その機序とし老化に伴い副腎網状層にはリポフスチンという脂質過性の亢進により局所の糖質コルチコイドが不活性型に変化

する 1)。その意味で DHEA-S は老化指標とも言えるが、一衰えである老年症候群との関連が示唆されている1-3)。

酸化物が沈着する。老化に伴う DHEA や DHEA-S の低下

少といった作用があるが、DHEAにはこのような cortisolて DHEA による 11β -HSD-1 活性の低下や 11β-HSD -2 活
することが、提唱されている18, 19)。また、その DHEA には DHEA の合成を担う P450c17 活性を障害すること、抗よ る 11β -HSD -1 活 性 の 低 下 作 用 に は、DHEA 代 謝 物 の
7α-hydroxy-DHEA が関与することが報告されている20)。

されており 5)、老化に伴う副腎酸化ストレスの亢進がその織では、テストステロン、エストロゲンの前駆体 ステロイドの機序には諸説あるが、副腎ミクロゾームの脂質過酸化

酸化物質のビタミン E がこの障害を防御することが報告

性ステロイドに感受性を示す骨、前立腺、乳腺などの組（ 2 ）DHEAと酸化・糖化 ストレス、糖代謝と し て の DHEA の 意 義 は 大 き い。 副 腎 や 末 梢 組 織 で

管平滑筋細胞 25) に高親和性の DHEA 結合活性が報告され

産 生 さ れ る DHEA が い わ ゆ る イ ント ラ ク リ ノ ロ ジ ーているが、具体的な受容体様活性の局在や分子等は明確

内で性ステロイドに転換され、作用を発揮しているからでを介した血管拡張作用が知られているが 26)、ウシ大動脈の（intracrinology）機構により骨、前立腺、乳腺などの細胞ではなかった。DHEA には一酸化窒素（ nitric oxide: NO）

ある。我々は骨芽細胞における aromatase が DHEA をエス

内皮細胞に膜結合型で G 蛋白共役型の高親和性 DHEA 受

密度は、エストラジオールよりも血中 DHEA-S 濃度とのnitric oxide synthase）の活性化とリンクしていることが証

容体の存在（Kd 49pM）が証明され、eNOS（endothelial

トロゲンに転換させること、また、実際に閉経後女性の骨相関性が高いことを明らかにした 21)。近年、副腎、性線か明された 27)。

らのアンドロゲンの前立腺癌への供給を遮断する CYP17抗原受容体刺激を受けた T 細胞（Peer 細胞）は DHEA

結合活性を示すが 28)、我々はこの T 細胞から DHEA の標

阻害薬のアビラテロンが前立癌の有効な治療薬となってい的遺伝子の一つとして DHEAで誘導される DHEA-induced

る事実は、イントラクリノロジー機構の重要性をヒトにおdual specificity protein phosphatase（DDSP）を同定している29)。 DDSP は全身組織で広範に発現し、リン酸化チロシ

いて証明している 22)。

DHEA(-S) 自体の受容体の存在やシグナル機構は不明の点が多い。少なくとも古典的な転写機構を介するゲノム

ンおよびリン酸化セリン・スレオニンに対してホスファター作用（ genomic role）を 担 う 核 内 受 容 体 と し て の DHEA

ゼ活性を認め、p38 と特異的に結合した。MAP kinase 系

受容体の存在は、ゲノムプロジェクトの結果からは、現時

は細胞増殖、癌化、アポトーシス、免疫応答等に深く関与

むしろ非ゲノム作用（ non-genomic action ）を担う膜結合を抑制的に制御する事で種々の生理活性を発揮している可点では、否定的と考えられている。DHEA 受容体としてはするが、DHEA はこの DDSP を介して p38 MAP kinase 系型受容体の存在が強く示唆されている。DHEA(-S) は神経能性が考えられる（ Fig. 1 ）。興味深いことに我々は DDSP

過剰発現マウスでは、高脂肪食下でのオスの体重増加が、ステロドとして脳内でも合成されるが、記憶保持効果や野生型マウスと比較して有意に抑制されることを示した 30)。

抗うつ作用など神経保護的あるいは神経栄養的なホルモ

DDSP は DHEA の抗肥満作用機序の一端を説明する可能性がある。DHEA はそれ自身やその代謝物が膜受容体を介ンとしての効果が主に動物実験で報告されている。DHEA

をはじめ神経ステロイドの効果発現は比較的早いが、その分子標的として、脳内のシグマ受容体、NMDA（N-methyl-

して作用する機構、性ステロイドへの転換を介する作用、

d-aspartate）受容体、GABAA（γ-aminobutyric acid A）受

cortisol への拮抗作用などを介しておそらく複合的にその容体等への作用が報告されている 23)。末梢単核球 24) や血生理作用を発揮していると想定される。

Fig. １
growth factors etc.

cytoplasm

P

stress, oxidation
hypoxia, cytokines
Inflammation

MEK1/2T

ERK1/2YP
nucleus

ERK1/2cell proliferation

MKK4/7
P T
P Y

DHEA

stress, oxidation
hypoxia, cytokines
Inflammation

MKK3/6

DDSP
P

JNK
P

JNK

T
Y

p38
p38

apoptosis, insulin resitance,
differentiation, inflammation

Fig. 1. Schematic representation of the action of DDSP.

DDSP is a serine/threonine phosphatase which binds p38 and suppresses its activity. DHEA, dehydroepiandrosterone; DDSP,DHEA-induced dual specificity protein phosphatase. The figure is based on the results of reference 29).

（ 3 ）

Glycative Stress Research

DHEAの抗動脈硬化作用、抗肥満作用、抗糖尿病作用(1) 抗動脈硬化作用
DHEA の抗動脈硬化作用に関しては、ヒトにおいては断面研究においても縦断研究においても、血中 DHEA、
DHEA-S 濃度が低いほど、冠動脈疾患の発症が多いことが示されている14, 16, 31)。DHEA 投与によるヒト動脈硬化に対50 mg DHEA の投与は血漿中の ROSと pentosidine を低下させ、GSH とビタミン E の濃度を増加させた。すなわち、
DHEA は T2DM の酸化ストレスを軽減し、防御系を増加させると同時に、AGEs 蓄積を抑制することが示された（Fig. 2）38)。これらの機序も DHEA の抗動脈硬化作用である可能性を示唆する。

(2) 抗肥満作用

ジの泡沫化（コレステロールエステルの蓄積）を DHEA が

我 々 は 遺 伝 性 肥 満 で あ る Zucker fatty ラットに 対 す る
DHEA の顕著な抗肥満作用 39) を報告したが、高脂肪食による食餌性肥満マウスに対しても DHEA は抗肥満作用を発揮することが、報告されている40)。DHEAの抗肥満作用機序に関しては、エストロゲンや IGF-1 の上昇を介した機序や DHEA による筋や肝臓での PPARα（peroxisome
proliferator-activated receptor α）の活性化作用が、脂肪酸 β 酸化を促す可能性が提示されている41)。また、脂肪組
織における 11β-HSD -1 の発現亢進は脂肪局所の cortisol

DHEA は免疫細胞の種々の炎症性 サイトカインや炎症シグの仮説があるが、DHEA には脂肪細胞の 11β-HSD 活性のする効果に関しては、検証研究がない現状である。一方、
オス家兎の HCD（high cholesterol diet）飼育による動脈硬化モデルに対する DHEA の効果を検証した研究では、再現性をもって DHEA の動脈硬化抑制作用が示されている。また、Apo E ノックアウトマウスに HCD で誘発

32, 33, 34)

した動脈硬化モデルにおいても DHEA の抗動脈硬化作用が示されている35)。我々は、DHEA の抗動脈硬化作用の機序として、細胞レベルでは変性 LDL によるマクロファー
顕著に抑制することを見出し報告した 36)。興味深いことにナルの調節を行うことで、抗炎症効果を発揮する可能性
37)が示されており、 抗動脈硬化作用の一端である可能性がある。

2 型糖尿病（ type 2 diabetes mellitus: T2DM）患者ではでは酸化 ストレスの亢進が知られており、血中の活性酸素
種（reactive oxygen species: ROS）の増加と酸化 ストレスの防御系であるグルタチオン（GSH）とビタミン E の低下が認められる。また、T2DM 患者では、advanced glycation

end products（AGEs）の pentosidine の蓄積が認められる。

産生を増加させ、メタボリックシンドロームを惹起すると修飾を介した組織内 cortisol の低下作用が報告されている

18-20)。

DHEA のヒトにおける抗肥満作用については 65 - 78 歳の 56 例（男性 28 例、女性 28 例）を対象にしたランダム化
二重盲検試験の結果、DHEA 補充群において男女ともに内臓脂肪、皮下脂肪の有意の減少とインスリン抵抗性の改善を認めたとの成績が 2004 年に報告された 42)。しかしながら、これ以外のヒトへの DHEA 投与試験においては、体重を含む体構成における DHEAの効果はニュートラルでFig. 2. Schematic representation of the action of DHEA on oxidative stress, antioxidant system and AGEs
accumulation in T2DM.

DHEA, dehydroepiandrosterone; ROS, reactive oxygen species; AGEs, advanced glycation end products; T2DM, type 2
diabetes mellitus. The figure is based on the results of reference 38).

（ 4 ）

DHEAと酸化・糖化 ストレス、糖代謝

Fig. 3あったとする報告がほとんどである。例えば、2005 年に報告された 140人の健常高齢者を対象にした試験（DHEA

50 mg/日、1 年間）43) 並びに 2006 年に報告された 87人の健44)
常高齢女性を対象にした試験（ DHEA 50 mg/日、2 年間）a)a)(µg/dL)
16の二つの研究成績では脂肪を含めた体構成への影響は非投**

14

与群と比較して有意な差が認められていない。

12(3) 骨格筋に対する作用*10

ラットでは、蛋白同化による筋肉増量作用が示唆され8ている。すなわち、生理的濃度の DHEA はラット筋芽細Fig. 3ｂ)Cortisol
Cortisol

6胞の筋蛋白分解系の MuRF-1 mRNA の発現を抑制し、筋Fig. 34収縮蛋白の myosin heavy chain の発現を増加し、筋肉量Non Sarco Pre Sarco Sarco

Severe Sarco

(µg/d
160
140
120
100
80
60
40
20
0

を一定に保つこと45) や、またラットの系で運動と DHEA 投

de novo のステロイド合成酵素を促し、テス
与が筋肉内でa)ｂ)
Cortisola)b)
トステロン、ジヒドロテストステロン、エストラジオール
Cortisolｃ) DHEA-S
DHEA-Sｂ)
Cortisol / DHEA-S
DHEAの増加に伴う筋肉量の増加をもたらすこと 46) が報告され(µg/dL)(µg/dL)(µg/dL)ている。ヒトでは血中 DHEA-S 濃度は筋力や骨格筋量と
16
160
47)
** 16 DHEA-S 投与
正相関する 。筋 ジストロフィー患者への140 **
14*
は、筋力を増し、日常活動の向上につながったと報告され
14
120
*
12
49)
ている48)。高齢者では DHEA 投与と運動が筋力と筋量
100
12
10
50)
80
を増加させたとの報告もある。一方、を、また下肢の筋力
10860cortisol を含む糖質コルチコイドは筋肉を含む多くの組織で
840
6
蛋白異化作用を示す。糖質コルチコイ
ドは筋肉の ubiquitin206系を誘導し、骨格筋の分 解へと導く51, 52)。我々
proteasome
40
Non Sarco Pre Sarco Sarco4 Severe Sarco
Non Sarco Pre Sarco
平
均年
齢 76.2は 65 歳 以 上 の 高 齢 者 T2DM 患 者 108 人（
Non
Sarco
Pre Sarco Sarco Severe Sarco
歳）においてアジア版診断基準 に従って診断したサルコペ

0.7
0.6 (µg/dL)
0.5 160140
0.4
120
0.3 100***
0.2 800.1 600.0 40Non
20 Sarco Pre Sarco Sarco
Sarco
Severe Sarco0
Non Sarco Pre Sarco

ニアを目的変数として、ロジスティック回帰分析を行ったとCortisol / DHEA-Sc) Ratio
Cortisol/ DHEA-S/ DHEA-S Ratio
Cortisol
Ratioｃ)

ころ、血中 cortisol 高値と血中 DHEA-S 低値（cortisolｃ)／
0.7
DHEA-S 比の上昇）、すなわち cortisol / DHEAS- 比 ≧ 0.2

0.6
がサルコペニアの独立した危険因子である事を明らかにし0.7

は骨格筋の同化障害をもたらすと考えられる（Fig. 3）53)。
0.4

0.5

DHEA-S 低値
た。Cortisol 高値は骨格筋の異化を、一方、
0.5

0.6

度と糖尿病の発症に関連ありとする成績は少ない 54-57)。唯

0.3
0.2
0.1
Sarco Severe Sarco
0.0
Non Sarco Pre Sarco

一、 最 近 報 告 さ れ た、5,189 人 の 男 女 の 対 象 者 を 検 討 した Rotterdam 研究において血中 DHEA 濃度が低いほど、T2DM の発症頻度が高いことが報告されているが、血中DHEA-S 濃度との間には関連性が認められていない 58)。
ヒトへ の DHEA 投与研究の結果では、インスリン感受性に関して改善42, 59)、不変

44, 60)

と悪化

61)

***

0.4

0.3

(4) 抗糖尿病作用0.2
血中 DHEA 濃度と糖尿病の関連に関する断面研究では、
0.1
DHEA が低いほど、糖尿病コントロールは不良とする研究
0.0
Non Sarco
Pre Sarco
DHEA-S濃が多いが、縦断研究では血中 DHEA もしくは

***

Sarco

Severe Sarco

Fig. 3. Relation between (a) cortisol, (b) DHEA-S,(c) Cortisol/ DHEA-S ratio and severity ofsarcopenia.

という成績が報告されており、一定していない。特に 112 名の高齢者を対象に、2 年間という比較的、長期間の DHEA 補充療法の効果が検討された試験では、インスリン分泌、インスリン感受性、食後血糖に関して DHEA 補充は明確な効果を示さなかったと報告されている60)。わが国では、小規模研究において、25 mg/日の DHEAを経口投与によりヒト血管内皮細胞機能の改善やインスリン抵抗性の改善 26) が報告されている。

（ 5 ）

The graphs are plotted as mean ± SD. p values were determinedby the Jonckheere –Terpstra test for increased or decreased
tendency of continuous variables. *p < 0.05, **p < 0.01, ***p <0.001 vs non-sarcopenia (non sarco) as determined by a multiple
comparison method (Fisher least significant difference test)
after ANOVA.
Pre sarco, presarcopenia; Sarco, sarcopenia; Severe sarco,
severe sarcopenia; DHEA-S, dehydroepiandrosterone-sulfate;SD, standard deviation; ANOVA, one wat analysis of variance.
The figure is based on the results of reference 53).

Glycative Stress Research

一方、細胞培養系やげっ歯類の様々な耐糖能障害モデ

ルにおける DHEA のインスリン抵抗性改善効果や耐糖能改DHEA の長所と考えられる。長期的な視点にたった評価が必要である。また糖尿病患者では血中 DHEA-S 値の低善効果は、db/db マウスに対する顕著な効果を Coleman ら下が見られ、コントロールの改善と共にその値が上昇する

るが、比較的、再現性をもって DHEA の有益な耐糖能改てもその低下傾斜度を人為的に緩和し得ると考えられる。

が報告して以来 64) 以来、様々な研究結果が報告されてい善効果が報告されている 62-67)。その機序として、G6Pase（ glucose 6-phosphatase）をはじめとする糖新生系酵素の抑制や PI3K-Akt 系の活性化を介したインスリンシグナルのことから、生活習慣の改善等の自助努力や医療介入によっ
血中 DHEA-S 値の断面的絶対値のみならず、縦断的な推移に伴う低下傾斜度の緩和をアンチエイジング医療の一つの目標設定とすることは、今後、検討に値する。

増強効果が報告されている。細胞レベルでは脂肪細胞における PKC（ protein kinase C）を介したブドウ糖の取り込み（ glucose transporter 1）
増強効果や糖輸送体である GLUT1やGLUT4 を介した糖輸送の増強効果が報告されている。

利益相反申告本研究については利益相反に該当する事項はない。

おわりにいまだ少数の検討ながら近年の DHEA 補充臨床研究を見る限り、切れ味鋭い臨床的効果は 1- 2 年の服用では見えにくいが、副作用などの負の側面はほとんど見られず、謝辞
本研究の概要は第 11 回抗加齢内分泌研究会／第 18 回糖化

ストレス研究会（ 2019 年 9 月 1 日、京都）にて発表した。

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