Glycative Stress Research
Online edition : ISSN 2188-3610
Print edition : ISSN 2188-3602
Received : July 31, 2021
Accepted : September 1, 2021
Published online : September 30, 2021
doi:10.24659/gsr.8.3_156

Original article

Antiglycative effect of genipin and crocetin
Masayuki Yagi 1), Chieko Sakiyama 1), Yuusuke Miyata 2), Soichiro Kamiya 2),
Yoshikazu Yonei 1)
1) Anti-Aging Medical Research Center and Glycative Stress Research Center,
Graduate School of Life and Medical Sciences, Doshisha University, Kyoto, Japan2) Riken vitamin Co., Ltd., Osaka, Japan
Glycative Stress Research 2021; 8 (3): 156-161(c) Society for Glycative Stress Research（原著論文：日本語翻訳版）

ゲニピンとクロセチンの抗糖化作用
八木雅之 1) 、﨑山智恵子 1) 、宮田侑典 2) 、神谷宗一郎 2) 、米井嘉一 1)
1) 同志社大学生命医科学部アンチエイジングリサーチセンター／ 糖化ストレス研究センター
2) 理研ビタミン株式会社

抄録
糖化ストレスによる体内での糖化最終生成物（ advanced glycation endproducts; AGEs）の蓄積は、老化や生活習慣病の発症要因となる。生体内の糖化 ストレスの抑制は抗糖化と呼ばれる。抗糖化には食後高血糖の抑制、糖化反応の抑制、AGEs の分解排泄などがある。AGEs 生成抑制作用を有する物質アミノグアニジン（ aminoguanidine ; AG）には副作用があるため、糖化反応抑制作用を有する機能性食品に期待がかかっている。本研究ではアカネ科（ Rubiaceae）の木本植物であるクチナシ（ Gardenia jasminoides Ellis）に含まれる成分の皮膚蛋白に対する抗糖作用の評価を目的に、クチナシから精製されたゲニピンとクロセチンの糖化反応抑制作用と AGEs 架橋分解作用を検証した。糖化反応抑制作用のモデル蛋白にはケラチン、コラーゲン、エラスチンを使用した。ゲニピン、クロセチンには蛍光性 AGEs（ F-AGEs）、ペントシジン、N ε -carboxymethyllysine（CML）お よ び 3-deoxyglucosone（3DG）生 成 抑 制 作 用 が 認 め ら れ た。F-AGEs 生 成抑制作用の 50% 生成阻害濃度（ IC 50）はゲニピンがクロセチンよりも低値で、強い作用が認められた。また
F-AGEs に対するゲニピンの IC 50 は陽性対照として比較した AG よりも 2.4 ～ 31.6 倍低値であった。AGEs
架橋切断作用はゲニピンがクロセチンよりも 2.8 倍強かった。ゲニピン、クロセチンを含む製剤の皮膚への塗布は、皮膚蛋白の AGEs 生成を抑制し、 AGEs による蛋白架橋を切断することで皮膚状態の改善する可能性 がある。

連絡先： 教授 八木雅之
同志社大学生命医科学部アンチエイジングリサーチセンター／
糖化ストレス研究センター〒610 -0394 京都府京田辺市多々羅都谷 1- 3
TEL & FAX：0774 - 65-6394 e -mail：myagi@mail.doshisha.ac.jp
共著者：﨑山智恵子 csakiyam@mail.doshisha.ac.jp;
宮田侑典 yuu_miyata@rike-vita.co.jp; 神谷宗一郎 sou_kamiya@rike-vita.co.jp;
米井嘉一 yyonei@mail.doshisha.ac.jp（ 1 ）Glycative Stress Research 2021; 8 (3): 156-161
本論文を引用する際はこちらを引用してください。
(c) Society for Glycative Stress ResearchGlycative Stress Research

KEY WORDS : 糖化最終生成物（AGEs）、糖化反応抑制、AGEs 架橋分解、		

クチナシ（ Gardenia jasminoides Ellis）

はじめに

材料と方法

糖化ストレスによる体内での糖化最終生成物（advanced

glycation end products; AGEs）の蓄積は老化や生活習慣病の発症要因になる。生体内の糖化ストレスの抑制は抗糖化と呼ばれる。抗糖化には食後高血糖の抑制、糖化反応の抑制、AGEs の分解排泄などがある1, 2)。AGEs 生成抑制

作用を有する物質にはアミノグアニジン（aminoguanidine;AG ）が知られている3, 4)。しかし AG の摂取は貧血、肝障
害、ビタミン B6 欠乏症などの副作用があり、実用化されていない。一方、茶・ハーブティー 5)、野菜・ハーブ 6)、
フ ル ー ツ 7) な ど に は 糖 化 反 応 抑 制 作 用 が 報 告 さ れ て いる。 天 然 物 に 含 ま れ る AGEs 生 成 抑 制 作 用 成 分 に はchamaemeloside（ ロ ー マ ン カ モ ミ ー ル ）8)、 luteolin（ 食用紫菊花）9)、polymethoxy flavonoid（黒ガリンガル、黒ショウガ ）10, 11)、cyanidin 3- O -galactoside（紅タデ）12)、
caffeoyl glucose（桜の花）13)、rhodanthenone B（マンゴス
チン果皮）14) などがある。さらに AGEs の分解作用を有する可能性がある物質には N－フェナシルチアゾリウムブロ
ミド（ N - phenacylthiazolium bromide; PTB）が 報 告されている15)。P TB は AGEs 化蛋白の架橋構造の一種である
α ジケトン構造を切断する16)。同様の作用はロスマリン酸（rosmarinic acid）17)、 エラジタンニン類（ellagitannin）18)、
フラボノイド（flavonoid）19) などに認められている。
ク チ ナ シ（Gardenia jasminoides Ellis） は ア カ ネ 科（Rubiaceae）の木本植物である。クチナシ果実にはイリド
イド 配糖体の一種であるゲニポ シド（geniposide）、カロテ
ノイドの一種であるクロセ チン（crocetin）など が 含まれ、

1）試 薬
使用した試薬は以下のメーカーから購入して使用した。ヒト血清アルブミン（human serum albumins; HSA,、
lyophilized powder, ≧ 96 %, agarose gel electrophoresis）
N - フェナシルチアゾリウムブロミド（N-phenacylthiazolium
bromide; PTB）は Sigma-Aldrich Japan（東京都目黒区）。
牛 皮 由 来 コ ラ ー ゲ ン Type Ⅰ（Collagen Type I, 牛 皮 ,Pepsin 分解）はニッピ（東京都足立区）。豚血管由来 P- エラ
スチン（Elastin peptide: P-Elastin）は日本 ハム（大阪府大阪市）。アミノグアニジン（aminoguanidine hydrochloride;（epigallocatechin gallate;AG）、エピガロカテキンガレート
EGCg）、2, 3 - ジアミノナフタレン（2, 3-diaminonaphthalene;
DAN）、1 - フェニル -1, 2- プロパンジオン（1-phenyl-1, 2 propanedione; PPD）、 安 息 香 酸（benzoic acid ）は 富 士
フィルム 和光 純薬工業（大阪府大阪市）。3 - デオキシグル
コソン（3-deoxyglucosone; 3DG）は同仁化学研究所（熊本 県 上 益 城 郡 ）。CircuLex CML /N ε- (Carboxymethyl)
Lysine) ELISA Kit は MBL（愛知県名古屋市）。その他の試薬は特級または HPLC グレードのものを富 士フィルム
和光純薬工業またはナカライテスク（京都府京都市）から購 入して使用した。

2）試 料
試料はクチナシから精製されたゲニピン製剤とクロセ

チン製剤を使用した（Fig. 1 ）。ゲニピンは 1, 3 - ブタンジ

オールによって製剤化されている。クロセチンはアミン

黄色の着色料や鎮静、消炎、止血、解熱作用などの生薬として利用されている 20)。ゲニ ポシド は β - グルコシダーゼによりアグリコンになると青色色素のゲニピン（genipin）と な る。 ゲ ニ ピ ン は 蛋 白、 コ ラ ー ゲ ン な ど の 架 橋 や

uncoupling protein 2（UCP 2）の 活 性 抑 制 作 用 な ど が 報

告されている 21)。クロセチンは 抗 がん作用 22)、疲労回復

作用 23)、睡眠改善作用 24)、網膜の虚血性障害抑制作用 25)など、生体への様々な機能が報告されている。本研究でGenipin
Genipinはクチナシに含まれる成分の皮膚蛋白に対する抗糖作用の評価を目的に、クチナシから精製されたゲニピンとクロセチンの糖化反応抑制作用と AGEs 架橋分解作用を検証し た 。

Crocetin
Crocetin
Fig. 1. Structure of genipin and crocetin.
Figure 1.
Figure 1.

（ 2 ）ゲニピンとクロセチンの抗糖化作用

化合物およびグリセリンによって水溶化されている。こ
れらの試料は理研ビタミン（東京都新宿区）から提供を受けた。

3 ）蛋白 - グルコース糖化反応モデル
糖化反応抑制作用の検証は既報 26) を 参考に蛋白 - グル
コース糖化反応モデルを使用した。反応液の組成は蛋白とグルコースを含む 0.1 mol リン酸緩衝液（ pH 7.4）中に試料溶液を 1/10 量添加して作成した。蛋白とグルコース

濃度はケラチン 2.5 mg/mL とグルコース 0.6 mol/L 、コ

10 mmol/L PPD、0.2 mol/L リン 酸 緩 衝 液（ pH 7.4）を
5 : 1 : 4 の割合で混合し、37 ℃ で 8 時間反応させた後、さらに 0.7 N 塩酸を添加して反応停止後、PPD から切断された安息香酸量を HPLC で測定した。AGEs 架橋切断作用の陽性対照には PTB を使用した。AGEs 架橋切断作
用は AGEs 架橋モデル物質である PPD の α ジケトン構造が切断されると、1 mol の PPD か ら 1 mol の安息香酸が生成することから、以下に示した式で架橋切断率を算出した。
架橋切断率 ( % ) = { (A − B) / C } × 10 0

ラーゲン 1.2 mg/mL とグルコース 0.4 mol/L 、エラスチ

A ; 反応液中の安息香酸量 , B ; サンプル中の安息香酸量 ,C ; 反応に供した PPD 量

ン 6 mg/mL とグルコース 0.2 mol/L の組 成とした。

糖化反応はリン酸緩衝液、蛋白溶液、グルコース溶液、試料溶液の全てを添加した溶液；(A)、A のグルコース

溶液の代わりに精製水を添加した溶液；( B)、A の試料溶

統計解析

ス溶液の代わりに精製水を添加した溶液；( D) を作成し、はテューキーの多重比較検定（Tukey's test）または t 検定

液の代わりに精製水を添加した溶液；(C)、C のグルコー

60 ℃ で 10 日間インキュベートした。AGEs および糖化反
応中間体量はインキュベート後の反応液中の濃度を測定

測定値は平均値±標準偏差で示した。測定値の比較にを用いた。統計解析結果は危険率 5 % 未満を有意とした。

し た。糖化反応抑制作用の陽性対照は AG と EGCg を使

用した。

結果

4）AGEs の測定

蛍光性 AGEs（F-AGEs）は既報 26) に従い、糖化反応液

200 µL を黒色のマイクロプレートに入れ、AGEs 由来蛍光（励起波長 370 nm / 蛍光波長 440 nm）を測定した。ペントシジンは既報 27) に従 い、糖化反応液 50 µL と 6 N 塩酸を混合して 110 ℃ で 18 時間加水分解後、HPLC により測定した。CML は糖化反応液 30 µL を CircuLex CML /N ε- (Carboxymethyl)lysine ELISA Kit を使用して測定し3 種類の蛋白 -グルコース糖 化 反応モデルにおける蛍光 性 AGEs 生成抑制作用

ゲニピンとクロセチンの F -AGEs 生成抑制作用はケラ

チン、コラーゲン、エラスチンをモデル蛋白とした 3 種類全ての反応モデルにおいて濃度依存性が認められた（Fig. 2）。ゲニピン濃度 0. 4 mg/mL における F-AGEs 生

成 抑 制 作 用 は エラスチン（阻 害 率：96.9 %）、 ケ ラ チ ン

た。

（83.6 %）、 コ ラ ー ゲ ン（ 71.1 %）の 順 に 強 か っ た。 同 様5）糖化反応中間体の測定（61. 5 %）、エラスチン（12.2 %）の順に強 か っ た。ゲニに ク ロ セ チ ンの 作 用 はケラチン（ 80.1 %）、 コ ラ ー ゲ ン

糖化反応中間体は 3D G を既報 28, 29) に従い、糖化反応液

200 µL を過塩素酸で除蛋白後、アルカリ条件下で DANを添加してラベル化後、HPLC で測定した。

6）糖化反応抑制作用の算出
糖化反応抑制作用は既報 26) に従い、AGEs および 糖化

反応中間体の生成阻害率 ( % ) を次式によって算出した。
生成阻害率 ( % ) = {1 − (A − B) / (C − D) } × 100

さらに試 料 3 濃 度の生成阻害率から 50 % 生成阻害濃度

ピンとクロセチンの F-AGEs 生成阻害率はケラチンで 1.0
倍、コラーゲンで 1. 2 倍、エラスチンで 7. 9 倍の差異が認められた。IC 50 値はケラチン、コラーゲン、エラスチン

ともにクロセチンよりもゲニピンが低値であった（Table1）。ゲニピンとクロセチンの IC 50 値は AG と比べて、エラスチンに対するクロセチンの IC 50 値を除く全ての組み合わせにおいて低値であった。

ケラチン - グルコース糖化反応モデルにおける
対 するAGEs および 糖化反応中間体生成抑制作用

ケラチン- グルコース糖化反応モデルに対する 0.4 mg/mL（ half maximal inhibitory concentration; IC 50 ; mg/mL）

ゲニピン、0.4mg/mL クロセ チンの F-AGEs 生成阻害作

用が強いことを示している。

び 3D G 生成阻害作用を検証した（Table 2）。ゲニピンのを算出した 26, 30)。 IC 50 は値が小さいほど 糖化反応抑制作

7）AGEs 架橋切断作用の測定
AGEs 架橋切断作用は既報

15, 18, 19)

用、ペ ントシジン 生成阻害作用、CM L 生成阻害作用およ

生成抑制作用は検証した全ての項目においてクロセチン

よりも作 用が強かった。特にゲニピンの ペ ントシジン生に従い、試料溶液、成抑制率（97.1 %）はクロセチンの 2.1 倍であった。

（ 3 ）

120

Keratin100

Elastin

Collagen

Inhibition ratio (%)

Inhibition ratio (%)

Glycative Stress Research

80
60
40
20
0

120

Keratin100

Elastin

Collagen

80
60
40
20

0.04

0.4

1.0

0

0.3

Genipin

0.04

AG

0.4

0.76

Crocetin

Concentration (mg /mL)

0.03

AG

Concentration (mg /mL)

Fig. 2. Inhibitory activity of genipin and crocetin on F-AGEs formation.

Results are expressed as mean ± SD, n = 3; * p < 0.05 by Tukey's test. AG, aminoguanidine; F-AGEs, fluorescent advanced glycation
end products; SD, standard deviation.

Table 1. IC50 on the protein-glucose glycation model.
Model protein

Genipin(mg/mL)

Crocetin(mg/mL)

Aminoguanidine 1)(mg/mL)

Keratin

0.041

0.145

0.275

Elastin

0.086

Collagen

0.135

0.013

1.0 >

0.423

0.207

1) Positive control of glycation inhibitor. IC 50, Half maximal inhibitory concentration.

Table 2. AGE inhibition ratio on the keratin-glucose glycation model.
AGE compound
Fluorescent AGEs 2)

Genipin 1)(%)

Crocetin 1)(%)

83.6 ± 0.1

80.1 ± 0.05

71.0 ± 1. 8

50. 5 ± 0.3

Pentosidine

97.1 ± 0. 5

4)46.9 ± 0. 2

CML
3DG

3)

45.4 ± 5. 5

27.9 ± 0.1

1) Sample concentration: 0.4 mg/mL, mean ± SD (n = 3). 2) Characteristic fluorescence (excitation/emission = 370/440 nm).
3) Nε-carboxymethyl lysine. 4) 3-deoxyglucosone. AGEs, advanced glycation end products; SD, standard deviation.

（ 4 ）ゲニピンとクロセチンの抗糖化作用

AGEs 架橋切断作用

AGE s 架 橋 切 断 作 用 は ゲ ニ ピ ン（18.6 %）が ク ロ セ チン（6.7 %）よりも 2.8 倍 強 か っ た（Fig. 3）。2 mg/mL ゲ
ニピンの AGEs 架橋切断率は陽性対照として使用した 5
mmol/mL PTB（切断率 25.5 %）の 0.7 倍であった。

本研究ではクチナシに含まれるゲニピンとクロセチンの皮膚蛋白に対する抗糖化作用の検証を目的に、ケラチ
ン、コラーゲン、エラスチンをモデル蛋白として AGEs

生成抑制作用を検証した。その結果、ゲニピンとクロセ

ペントシジン、CML 、3D G 生成抑制作用が認められた。

30

Breaking ratio (%)（ AQFE ）にも認 められている 39)。

チンは 3 種類の糖化反応モデル全てにおいて、 F-AGEs、

35

これらの作用はゲニピンが クロセチンよりも 強 か った。

3 種類の糖化反応モデル系におけるゲニピンの F-AGEsの IC 50 値 は 0.013 ～ 0.086 mg/mL で、 AG と 比 べ て 2.4～ 31.6 倍低値であり、強い AGEs 生成抑制作用が認められた。AG は糖化反応中間体などのカルボニル基をブロッ
クすることで AGEs の生成を抑 制 する 3)。これらのこと

25
20
15
10

からゲニピン、クロセチンを含む製剤の皮膚への塗布は、

silibinin、 AQFE と同様に糖化反応中間体のカルボ ニル
基のブロックおよび抗酸化作用により皮膚中 AGEs の生

50

を 有 す る ア ケ ビ（ Akebia quinata Decaisne）果 実 抽 出 物

Genipin

Crocetin

成を抑制する可能 性 が ある。

PTB

ゲニピン、クロセチンの AGEs 架橋切断作用

Fig. 3. AGE cross-link breaking activity.

Results are expressed as mean ± SD, n = 3; * p < 0.05 by
Tukey’ s test. PTB, 5 mmol/L N-phenacylthiazolium bromide;
AGE, advanced glycation end product; SD, standard deviation.

ゲニピン、クロセチンには AGEs 架橋切断作用が認められた。本研究で陽性対照に使用した P TB は PPD 分子
内のジカルボニル結合を切断して安息香酸を生成することから、蛋白の糖化架橋によって形成したジカルボ ニル

構造を切断する可能性が示されている 15)。また P T B はラット動脈壁の AGEs を減少させるとの報告がある 40)。し考察

かし P T B はラットへの投与試験において尾コラーゲンのゲニピン、クロセチンの糖化反応抑制作用
ゲニピンなどのイリドイド 配糖体はクチナシ以外に多くの薬用植物に含まれている 31)。ノニ（ Morinda citrifolia

L.） 果 実 に は deacetylasperulosidic acid、loganic acid な
ど のイリドイド が 含まれ、 AGEs 生成抑制作用が報告さ

れている

32)

。ノニ果実ジュースを日常的に摂取している 人 は 皮 膚 中 AGEs 蓄 積 量 が 少 な い 33)。 ま た ク ロ セ チ

AGEs 架橋の低下が認められなかったとの報告もある 41)。
このため AGEs 架橋切断作用物質の摂取によるヒト組織
中での AGEs 分解の可能性は、更なる検証が必要である。
一方、AGEs 架橋切断作用成分の皮膚塗布による AGEs
分 解 作 用 は ヨ モ ギ、 レ ン ゲ ソ ウ 抽 出 液 で 報 告 さ れ て い
る 42, 43)。AGEs 化 コ ラ ー ゲ ン 平 板 ゲ ル に ヨ モ ギ の エ タ

ノール抽出物（YAC extract ）を 1 % 含有する溶液を滴下ンなどのカロテノイド は抗酸化作用、抗炎症作用、眼性してインキュベートした試験では、コラーゲンゲル表面

イドの抗糖化作用は β カロテン

たスキンケア製剤を健康な中高年 女 性 38 名が 6 か月間

疾患などに対する有用性が報告されている 34)。カロテノ
35)、アスタキサンチン36)

で 報 告 さ れ て い る。 ク ロ セ チ ン が 2 分 子 結 合 し た ク ロシン（ crocin）には眼のレンズ中クリスタリンに対するAGEs 生成抑制作用が ラットへの摂取試 験で検 証されている 37)。また、フラボノリグナン（ flavonolignan）である
silibininのAGEs 生成抑制作用のIC 50 値は、0.0702 mg/mL
で 陽 性 対 照 と し て 比 較 さ れ た AG よりも 4.8 倍 低 値 であった 38)。 silibinin を 0.24 % 含むマリアアザミ（ Silybum
marianum ( L.) Gaertn ）花抽出物を 1 % 含むゲル製剤は、メチルグリオキ サ ール で AGEs 化させたヒト皮膚組織モ
デル において、fibulin-1 のネットワーク形成低下を防ぎ、CML の蓄積も抑制した。 silibinin の抗糖化作用は蛋白のカルボニル化抑制が関与していると考えられている。同様の作用は AG と同レベルの蛍光性 AGEs 生成抑制作用の AGEs が 消 滅 し た。 ま た YAC extract を 1 % 配 合 し使用した試験では、左頬中央部の弾力性低下指標（RRT

values）、たるみ指標（Sagging index）が改善した。ゲニ
ピン、クロセチンは YAC extract 同様に AGEs 架橋切断作用を有するため、これらの成分を含む製剤の皮膚塗布
は、皮膚 AGEs の減少および皮膚状態の改善に繋がる可能性が ある。

結語
クチナシに含まれるゲニピンとクロセチンの皮膚蛋白に対する抗糖化作用の検証を目的に、ケラチン、コラー
ゲン、エラスチンをモデル蛋白とした AGEs 生成抑制作（ 5 ）Glycative Stress Research

用と AGEs 架橋切断作用を検証した。ゲニピン、クロセ

チンには F-AGEs、ペントシジン、CML および 3 D G 生

成抑制作用が認められた。ゲニピン、クロセチンを含む製剤の皮膚への塗布は、皮膚蛋白の AGE s 生成を抑制し、AGE s による蛋白架橋を切断することで皮膚状態の改善
する可能 性 が ある。

利益相反申告本研究の実施にあたり理研ビタミン株式会社より研究費の支援を受けた。

謝辞
本研究の発表にあたり一般財団法人 医食同源生薬研究推進財団（ I DF #21008）より支援を受けた。

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