Glycative Stress Research
Online edition : ISSN 2188-3610
Print edition : ISSN 2188-3602
Received : August 19, 2022
Accepted : September 7, 2022
Published online : September 30, 2022
doi:10.24659/gsr.9.3_170

Original article

Effects of hot water extract of mangosteen pericarp on vascular function:
Re-analysis focusing on factors affecting vascular function.
Kenjiro Hayashi, Aoi Kiyokawa, Kazuhiro Maejima
Food Science Laboratories, Functional Food Division, Nippon Shinyaku Co., Ltd., Kyoto Japan

Glycative Stress Research 2022; 9 (3): 170-174(c) Society for Glycative Stress Research（原著論文：日本語翻訳版）

マンゴスチン果皮熱水抽出物の血管機能に対する効果：
血管機能に影響を与える因子に着目した再統計解析結果
林 謙次郎、清河 碧、前嶋 一宏
日本新薬株式会社 機能食品カンパニー 食品科学研究所

抄録［目的］終末糖化産物（Advanced Glycation Endproducts: AGEs）は加齢による血管機能の低下に関与しており、AGEs の生成抑制作用のあるマンゴスチン果皮熱水抽出物（Water Extract of Mangosteen: WEM）を摂取させて血管柔軟性を評価した臨床試験では、血管柔軟性の改善傾向が認められたが、有意差はなかった。血管機能に影 響する因子は年齢、 血糖値、 血圧、 LDL- コレステロール（ LDL - C ）または中性 脂肪（triglyceride:TG）がある。そこで今回は、血管機能に影響する因子に着目して層別解析を行うことにより、WEM の血管柔軟性に対する効果を検証した。

［方法］前報では、25 歳から 59 歳の女性 38 名（ WEM 群 19 名、プラセボ群 19 名）を対象とし WEM（200 mg）あるいはプラセボを 12 週間摂取させ、摂取前、摂取 4 、8 、12 週間後に血液検査および血管機能検査を実施するプラセボ対照二重盲検ランダム化並行群間比較試験を行った。今回は上記の試験結果から血管機能に影響する因子（年齢、血糖値、血圧、LDL-C または T G ）に着目し再解析を行った。初めに「特定保健用食品の表示許可等について」（令和 2 年 4 月 1 日付け消食表第 109 号消費者庁次長通知）の別添 2「特定保健用食品申請に係る申請書作成上の留意事項」に示された範囲を超えた被験者を除外した。次に年齢が 30 歳以上、血糖値が境界型、血圧が正常高値血圧および I 度高血圧、LDL-C が境界域および軽症域、T G が 正常高値域およびやや高めの被験者を抽出し、それぞれ WEM の血管柔軟性に対する効果について再解析を行った。血管柔軟性は、PASESA AVE-1500（志成データム）による、右上腕部の AP I（Arterial Pressure Index）および AVI（ Arterial Velocity Pulse Index）を評価した。

連絡先： 林 謙次郎
日本新薬株式会社 機能食品カンパニー 食品科学研究所〒601-8550 京都市南区吉祥院西ノ庄門口町 14
TEL：075 - 321- 913 0 e -mail：ke.hayashi@po.nippon-shinyaku.co.jp
共著者：清河碧 a.kiyokawa@po.nippon-shinyaku.co.jp;
前嶋一宏 k.maejima@po.nippon-shinyaku.co.jp

Glycative Stress Research 2022; 9 (3): 170-174
本論文を引用する際はこちらを引用してください。
(c) Society for Glycative Stress Research（ 1 ）Glycative Stress Research［結果］血中 LDL-C 値が軽症域者よりも上（160 mg/dl 以上）の被験者を除外した（ WEM 群 2 名、プラセボ群 4 名）。血糖値が 110 〜 125 mg/dL、収縮期血圧が 130 〜 15 9 mmHg または拡張期血圧が 85 〜 99 mmHg、および TG が 120 -199 mg/dL の被験者は解析に必要な被験者数が抽出できなかった。LDL-C が 120 〜 159mg/dL の被験者は、WEM 群 7 名、プラセボ 群 9 名であったが、API 、AVI に有意差が認められなかった。
年齢が 30 歳以上の被験者は WEM 摂取群 14 名、プラセボ群 13 名抽出でき、WEM を摂取することで摂取 8週後および 12 週後に AP I が 有意に低 下した。しかしながら AVI は差がなかった。
［結論］今回の再解析の結果、糖化を抑制する WEM の摂取は、30 歳以上の健常な女性において、API を低下させた。このことより WEM の摂取は加齢による血管の硬化を緩和し、しなやかさを保つことが 示 唆された。

KEY WORDS : マンゴスチン（Garcinia mangostana）、糖化、		終末糖化産物（advanced glycation endproducts: AGEs）、血管柔軟性緒言認められない人が混在し、全体として有意差は認められな糖化反応とは蛋白質と糖質の非酵素的な反応であり、メイラード 反 応とも呼ばれる。メイラード 反応により蛋白質と糖質はアマドリ化合物を経て終末糖化産物（advancedglycation endproducts: AGEs）となり、加 齢に伴い蓄積することが 知られている 1, 2)。AGEs は血管 壁のコラーゲンなどの蛋白質を架橋することで血管壁の機能障害を引き起こし 3)、さらには血管内皮細胞に発現するAGEs 受容体（Receptor for AGEs: RAGE）に結合することで 動脈硬化を引き起こすと考えられている 4)。

AGEs を蓄積させないためには、日常の運動習慣や食習慣が重要であるが、AGEs の産生を防ぐ食品成分を摂取することも重要である。果実などに含まれる抗酸化作用があかった。これらの因子別に解析すると WEM 摂取による血管柔軟性への効果が明らかになると考えた。

本研究では先行研究 10) の 対 象 者について、血管 機 能に 影 響 す る 因 子（ 年 齢、 空 腹 時 血 糖 値 [fasuting plasmaglucose: FPG]、血 圧 [BP]、LDL- C また は T G）に 着 目して再解析を行い、WEM の血管柔軟性に与える影響について検討した。血管機能に影響する因子（ FPG、BP、LDL-C または TG ）が「特定保健用食品の表示許可等について」（令和 2 年 4 月 1 日付け消食表第 109 号消費者庁次長通知）の別添 2「特定保健用食品申請に係る申請書作成上の留意事項」13) に示された範囲を超える被験者について除外した上で上記の再解析を行った。

るポリフェノールはメイラード反応を阻害することによりAGEs の生成を抑制することが報告されている5-7)。マンゴ方法

れており8)、Parengkuan らはマンゴスチンの果皮抽出物に

1) 先行研究の試験方法

スチン果皮の水溶性成分は抗酸化作用が強いことが報告さ
9)

強いメイラード反応阻害効果があることを報告している 。
我々はこれまでに 25 歳から 59 歳の女性にマンゴスチン果皮熱水抽出物（water extract of mangosteen: WEM ）を12 週間摂取させた結果、PASESA AVE-1500（志成データム、東京都町田市）により測定した血管の硬さを示す指標

AP I（ Arterial Pressure Index）が摂取 8 週間後に WEM 群
ではプラセボ群と比較して有意に低値を示したが、摂取 12週間後には群間での有意な差は認められなかったことを報告している 10)。

血管機能を低下させる因子として加齢、血糖値、血圧、血中 L DL - コレステロール（ LDL - C ）または中性脂肪（triglyceride: TG）の増加 が ある11, 12)。前回の臨床試験での被験者解析では、これらの因子に着目していなかった。
このことにより、WEM 摂取による効果が認められる人、試験デザイン
プラセボ対照二重盲検ランダム化並行群間比較試験とし、20 歳代から 50 歳代の健常な日本人女性 4 0 名を無作為に WEM 群とプラセボ群に割付した。試験期間中に各群1 名脱落し、最終的に WEM 群 19 名、プラセボ 群 19 名であった。被験食品は 1 日 2 カプセル（ WEM（ rhodanthenone
B 0.078 % 含有）として 200 mg ）摂取し、摂取前（ 0 週）、摂取 4 、8 、12 週後に評価項目の測定を行った。なお、本試 験 は 大 学 病 院 医 療 情 報 ネットワ ー ク 臨 床 試 験 シ ス テム（ UMIN-CTR） に 登 録 さ れ 実 施 さ れ た（ 登 録 番 号：UMIN000032310）。

評価項目：血管機能（ 2 ）血管機能の指標として PASESA AVE-1500（志成データム、

東 京 都 町 田 市 ）を 使 用 し、右 上 腕 部 に て AP I（ Arterial14)
Pressure Index）およびAVI（Arterial Velocity Pulse Index）
を摂取前、摂取 4 、8 、12 週間後に測定した。API は上腕の局所的な血管の柔軟性を評価する指標であり、AVI は大動脈を含む全身的な血行動態を示す指標である。

2) 本研究での解析

疾病域の者の除外
血 管 機 能 に 影 響 す る 因 子（ FPG 、BP 、LDL-C またはT G）に つ い て、FPG が 126 mg/dL 以 上 の 被 験 者、収 縮期 血 圧（systolic BP: sBP）が 160 mmHg 以 上 ま た は 拡 張期血圧（diastolic BP: dBP）が 100 mmHg 以上の被験者、
LDL-C が 160 mg/dL 以 上 の 被 験 者 さ ら に は TG が 200mg/dL 以上の被験者を初めに除外した。

解析対象者の選別
血管機能に影響を与える因子（年齢、FPG、BP、LDL-Cまたは T G）の高い被験者として、年齢は 30 歳以上、さらに、FPG が境界型（110 〜 125 mg/dL）の被験者、BP が正常 高 値（sBP が 130 〜 139 mmHg ま た は dBP が 85 〜 89mmHg ）または Ⅰ 度高血圧（sBP が 14 0 〜 159 mmHg または dBP が 90 〜 99 mmHg） の被験者、LDL- C が境界域（120 〜 139 mg/dL）または軽症域（140 〜 159 mg/dL）の被験者または TG が正常高値域（120 〜 149 mg/dL）またはやや高め（150 〜 199 mg/dL）の被験者を解析対象者とした。

統計解析
結果は平均値 ± 標準偏差で示した。摂取前後での比較はSidak 法で行い、群間比較は対応の無い t 検定で実施した。
p 値が 5 % 未満を統計学的に有意差ありとした。

結果
疾病域の者の除外

FPG、BP および TG が疾病域の被験者はおらず、LDL-Cが 160 mg/dL 以上の被験者は WEM 群 2 名（ 161 mg/dL、207 mg/dL）、プラセボ群 4 名（192 mg/dL 、167 mg/dL、214 mg/dL 、174 mg/dL ）で あ り、WEM 群 17 名、プ ラ セ
ボ群 15 名を抽出対象とした。

対象者の抽出
上記の被験者を除外した後、F PG で被験者を抽出した

場合（110 〜 125 mg/dL の被験者）には、被験者数は WEM群 0 名、プラセボ群 0 名であった。続いて、BP で被験者を抽出した場合（ sBP：130 〜 159 mmHg または dBP が 85〜 99 mmHg の被 験 者 ）には、WEM 群 1 名およびプラセボ群 2 名であり、TG で被験者を抽出した場合（ 120 〜 199mg/dL の被験者）には、WEM 群 3 名およびプラセボ 群 2名であり、いずれも例数が少ないため再解析しなかった。

一方で、LDL-C について被験者を抽出した場合（120 〜159 mg/dL）には、WEM 群 7 名およびプラセボ群 9 名であり、30 歳以上の場合には WEM 群 14 名およびプラセボ群 13 名であり、いずれも再解析が可能であった（ Table 1）。

API と AVILDL-C が 120 〜 159 mg/dL の範囲の被験者または 30歳以上の被験者に限定して AP I および AVI の結果を再解析 した。LDL-C が 境界域 および 軽症域の被験者は、AP Iおよび AVI の摂取前後および群間での有意な差は認められなかった（Fig. 1-a, b ）。一方、30 歳以上の対象者では、

AP I につい て 摂 取 前と比 較して 摂 取 4 、8 、12 週 間 後 でWEM 群ではそれぞれ − 9.1 %、−17.0 % 、−13.9 % であり、Table 1. Subject profiles.
LDL-C(120 ~ 159 mg/dL)

Age(≥ 30 years old)

WEM (n = 7)

Placebo (n = 9)

WEM (n = 14)

Placebo (n = 13)Age45.4 ± 10.7

48.4 ± 5. 5

45.0 ± 7.8

45.2 ± 7.6

Weight (kg)51. 5 ± 8.752.3 ± 7. 5

52. 3 ± 7. 4

52.6 ± 6. 5

Height (cm)156. 5 ± 3.9

156.0 ± 5. 5

157.9 ± 5.0

156.3 ± 6.1

Results are expressed as means ± SD. WEM, water extract of mangosteen; LDL-C, low-density-lipoprotein-cholesterol; SD, standard deviation.

（ 3 ）Glycative Stress Research

AVI (change ratio %)500-50-100

100

API (change ratio %)

100a)

0W

4W

8W

500

*

##-50-1000W

0-50100c)

4W

8W*Time (weeks)

0W

4W

8W

12 Wd)

500###-50-10012 Wb)

50-10012 WAVI (change ratio %)API (change ratio %)

1000W

4W

8W

12 W

Time (weeks)

Fig. 1. Values of API and AVI

Change ratio (%) of WEM group ( ) and Placebo group ( ) are expressed as means ± SD. a ) and b) indicate API and AVI of subjects with LDL-C
between 120 -159 mg/dL, respectively. WEM group includes 7 subjects and Placebo group includes 9 subjects. c ) and d ) indicate API and AVI of subjects
aged 30 years or older, respectively. WEM group includes 14 subjects and Placebo group includes 13 subjects. * p < 0.05, compared with the Placebo groupby t-test., # p < 0.05,Fig.
## p <1.0.01, comparison with before intake by Sidak test. WEM, water extract of mangosteen; API, Arterial Pressure Index; AVI,Arterial Velocity Pulse Index; LDL-C, low-density-lipoprotein-cholesterol; SD, standard deviation.

プラセボ 群ではそれぞれ + 8. 3 % 、+11. 2 % 、+ 6.1% で あ解析できなかった。LDL-C が境界域および軽症域の被験有意な低下が 認められた（ p < 0.05、Fig. 1- c）。AV I では十分と考えられた。血管機能を低下させる要因のうち、加り、プラセボ群と比較して摂取 8 、12 週間後に WEM 群でWEM 群で摂取前と比較して摂取 4, 8 週間後に有意な低下は認められたが（ p < 0.05）、プラセボ群との有意な差は認められなかった（ Fig. 1-d ）。

者は抽出した被験者数が少ないため、差を検出するには不齢を除く高血糖、高血圧、血中 LDL-C や TG の増加による血管機能の低下をWEMの摂取が改善するかについては、今回検証できなかった。

血中のエストロゲン低下は 30 歳以降から始まり、その低下は血管機能を低下させる15)。先行研究 10) では W EM

摂取により血管の硬さの指標である API および AVI 14) が考察
血管機能に影響を与える因子である年齢、 FPG, BP,LDL-C または TG に着目して先行研究の層別解析を試みた。FPG, BP および TG については例数が 0 〜 3 と少なく、低下したが、有意 差はなかった。30 歳以上の健常者に限定した場合、プラセボ群と比較して WEM 摂取群では摂取 8 、12 週間後に API の有意な低下が認められ（Fig. 1-c）、血管の柔軟性が改善された。このことから、加齢が進むと血管（ 4 ）の機能が低下するが、WEM の摂取による血管機能の改善差は認められなかったが、今回の報告では血管機能が低下らかな効果が認められなかった点については、WEM の摂が認められた。このように健常者においても血管柔軟性のして いる。

者の摂取前の血管柔軟性の状態を考慮することが 重要と考効果が現れやすいと考えられた。今回、AVI については明取が、AVI よりも AP I に早く影響した可能性があると推測

WEM はヒト摂取試験において肌の AGEs 量を反映してし始める 30 歳以上で WEM 摂取によるAP I の有意な低下状態は様々であり、WEM の効果を検証するためには被験えられた。

いる蛍光値を低下させ、血中ペントシジン量も低下させる

ことが報告されている16)。また、肌の蛍光値や血中ペントシジン量が動脈硬化と相関があり17, 18)、さらには AGEs 架結語したとの報告 19) がある。以上より、WEM 摂取による APIの低下は WEM の糖化抑制作用によるものと考えられる。

30 歳以上の健常な女性において、WEMの摂取によりAP I を改善したことから、加齢による血管の硬化を改善なく 20)、AGEs 生成抑制作用もあり21)、30 歳以上ではエスるWEM の摂取は中高年の動脈硬化のリスクを低減させる

橋切断剤である alagebrium の摂取により血管機能 が 改善

また、エストロゲンには血管内皮保護作用があるだけでトロゲン量が減少し始めることを考慮すると 、30 歳以上
15)では AGEs の生成抑制能力が減少し始めていると考えられる。今回の結果で血中のエストロゲン量が減少し、AGEs生成抑制の能力が減少し始める 30 歳以上に限定した際にWEM 摂取で API の項目で効果があったことも、WEM 摂取による API の改善には WEM の糖化抑制作用が関与している可能性を支持している。

先行研究 10) では WEM 摂取による AP I の明らかな有意

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し、血管の柔軟性を保つことが示唆された。糖化を抑制す食品として大いに期待できる。

利益相反申告先行研究の臨床試験は日本新薬が出資し、TES ホール

ディングス（東京都台東区）にて実施された。

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（ 6 ）