eLetter 2017 年冬号

心不全研究の今後の向かうべき道佐藤 直樹
日本医科大学武蔵小杉病院

循環器内科・集中治療室

時間軸を考えた急性期治療の有用性の検証：

はじめに心不全患者は増加の一途をたどり、そこに歯止めをな基礎から臨床疫学までんとかかけるべく、新たな治療法の開発が望まれる一方

過去 20 年以上に渡り、予後を改善する薬剤は残念なで、最近公表された一般向けの心不全の定義に見られるがら実臨床にもたらされていない。これらの理由を検討

1

ように心不全の啓発活動が行われ始めている 。いずれする中で、疫学研究のデータを参考に、急性期治療の“時も早急に進めていかなければならない重要な課題であ間軸”を念頭においた治療がその鍵であることが明らかる。しかし、それを促進していく一方で、忘れてはならになってきた。患者の臨床的うっ血、すなわち、呼吸困ない今後の解決すべき課題について私見を含めてまとめ難、全身的な体液貯留、低心拍出・低灌流に関する症状・てみたい。

徴候が出現してから、治療介入されるまでの時間が早期であるほど、臓器障害の進行を抑制でき、予後改善につながることが示されてきているのである 2-4。このよう心不全病態把握法の開発
心不全の概念の始まりの歴史は、紀元前 1500 年にさな背景を踏まえ心不全のエキスパートでまとめた実践ガかのぼる。エジプトでは、すでにうっ血の概念があり、イダンスを公表した。これは、あくまで方向性を示すも1

頚静脈怒張や浮腫が評価されていたらしい 。しかし、ので、ガイドラインではない。従って、時間軸を考慮しその後、1600 年代に循環説が提唱され、認知されるまた急性心不全治療有用性を、急性心筋梗塞が時間軸を考で何一つ進歩がみられなかった。そして、未だに我々は、慮した治療のエビデンスを構築してきた過程を参考に、下腿浮腫を診たり、頚静脈怒張をチェックしたりしてい前向きに検証していかなければならない。そのためには、る。これらは、うっ血を評価するためには重要なことで近年、あまり行われていない臨床に直結した急性心不全あるが、だれが評価しても的確に定量化できる評価方法の基礎研究をもっと促進し、これらの課題も含めて解決が開発されていない。いまは、ルーチンで用いることがしていくことが必要である。それとともに、疫学研究に禁忌となっている肺動脈カテーテルによる血行動態評価

より、前向きに過去の急性心不全予後に比して、時間軸法は客観的な指標として、心不全の病態把握の“共通言を念頭においた治療がどの程度改善されたかを検証する語”になっていた。しかし、現在、症状・徴候による従ことも重要である。

来からの評価と心エコーあるいは B 型ナトリウム利尿ペプチドを用いた評価が主流である。もちろん、非侵襲心機能改善薬の開発的に中心静脈圧や体液貯留を推定するデバイスはすでに心不全患者に対して、その病態が多彩であることから、あるが、標準的評価法になるには程遠い。つまり、さら心臓以外の因子にも十分目を払い医療を行うことが推奨なる病態把握のための客観的評価可能なデバイスあるいされてきている。そのような多角的アプローチはもちろは新規バイオマーカーの開発が必須なのである。

ん必要であるが、一方で、今一度、心不全の根本である心臓機能障害に対する治療法の開発を促進すべきである。1990 年代から、アンジオテンシン変換酵素阻害薬

1

日本心不全学会

あるいはβ遮断薬の心不全病態改善のために有用である

University of Oklahoma Press,1996.

ことが示されてきた。しかし、これらの治療は、心機能

3.	Takahashi M, Kohsaka S, Miyata H, et al. Tokyo CCU

障害から生じる心臓および関連臓器の周囲環境を整える

Network Council. Association between prehospital

ものである。つまり、これらの薬剤は、心臓自体に直接time interval and short-term outcome in acute heart

作用して心機能を改善する効果が主体ではない。特に、

failure patients. J Card Fail. 2011;17:742-7.

現在使用されている心不全治療薬の多くが、血管拡張作

4.	Maisel AS1, Peacock WF, McMullin N, et al. Timing

用や陰性変力・変時作用を有し、投与時に生じる血行動of immunoreactive B-type natriuretic peptide levels

態変化に注意を払う必要がある。
これからは、投与初期にand treatment delay in acute decompensated heart

は、少なくとも“without acute hemodynamic changes”

failure: an ADHERE (Acute Decompensated Heartである薬剤の開発が推進されると考えられている。特に、Failure National Registry) analysis. J Am Coll

Elamipretide といったミトコンドリア機能改善効果を有Cardiol. 2008;52:534-40.

する薬剤が注目され、すでに基礎実験では心機能改善効7果が示され 、第 2 相試験が開始されている。

5.	Matsue Y, Damman K, Voors AA, et al. Time-toFurosemide Treatment and Mortality in Patients
Hospitalized With Acute Heart Failure. J Am CollまとめCardiol. 2017;69:3042-3051.

予防を含めた心不全治療に関する研究についての今後

6.	Mebazaa A, Tolppanen H, Mueller C, et al.

解決していくべき課題についての概要について私見を含Acute heart failure and cardiogenic shock: a

めて述べた。これらの課題を念頭におきつつ、臨床研究

multidisciplinary practical guidance. Intensive Careを中心に新たなる方向性を積極的に日本から発信していMed. 2016;42:147-163.

きたいと考えている。

7.	Sabbah HN, Gupta RC, Kohli S, et al. ChronicTherapy With Elamipretide (MTP-131), a Novel

参考文献

Mitochondria-Targeting Peptide, Improves Left1.

日本心不全学会．
『心不全の定義』について．

Ventricular and Mitochondrial Function in Dogs

http://www.asas.or.jp/jhfs/pdf/topics20171101.pdf

With Advanced Heart Failure. Circ Heart Fail.

2.	Nunn J. Ancient Egyptian MEDICINE. London:2

2016;9:e002206.

eLetter 2017 年冬号

若手医師の紹介藤生 克仁
東京大学医学部附属病院

循環器内科特任助教

東京大学大学院医学系研究科健康空間情報学講座

私は低心機能患者・重症不整脈患者に対して薬物治療・アブレーション治療・デバイス治療を東京大学医学部附とを示唆し、その破綻が心血管疾患の発症に密接にかかわっていることを示しています。

属病院で行っています。いずれの治療もその発展は目覚

私は、まず心臓が悪くなった際に腎臓がどのように反ましいもので、毎年患者さんの享受する治療効果は増加応するか実験動物で検討し、これまで水の再吸収を通じしています。しかし、多くの心臓病を扱っている医師がて体液の調節に特化している細胞と考えられていた腎臓感じているように、現状の治療は、まだまだ不十分であの集合管上皮細胞が心臓のストレスに反応し、また、腎り、満足できるものでなく新しい治療法の開発が必要と疾患の発症にも非常に重要な役割を果たしていることを考えています。

明らかにしました（Journal Clinical Investigation, 2011）。

そこで私は心不全・重症不整脈の原因となるメカニズ

さらに、心臓のストレスに反応する集合管上皮細胞を反ムの研究を続けてきています。虚血性心疾患の原因とな応させなくした実験動物を作成して、その動物に心臓にる冠動脈狭窄については、血管壁を構成する主たる細胞ストレスを加えることで、腎臓の反応がどのように心臓である血管平滑筋細胞がどのように増加し、動脈を狭窄・に影響するかを調べました。その結果、腎臓の集合管上閉塞させるのか（Circulation Research 2005）、またそ皮細胞の機能を欠損しただけで、心臓に圧負荷ストレスの機序に対して動脈狭窄を回避する薬剤の開発を加えた場合に著明に心機能が低下し、心不全死するこ（Circulation Research 2005）、その薬剤のステント治療とを見出しました。このことは腎臓が心臓の機能を積極へ の 応 用 や 新 規 ス テ ン ト 用 金 属 の 開 発（Sci. Technol.

的に制御していることを意味します。このメカニズムをAdv. Mater 2012, 特願 2010-264359）。非虚血性心筋症

詳細に解析したところ、心臓にストレスが加わると、脳に対しては、心不全時の心筋細胞の細胞代謝の異常に対神経を介して腎臓からコロニー刺激因子 2 というホルする薬剤開発（特願 2014-037339）を行ってきました。

モンが分泌され心臓に作用し、心臓内にいる免疫細胞で最近では、血管の細胞のみ、心筋細胞のみなど、単一ある心臓マクロファージが活性化し、アンフィレギュリ種類の細胞に着目した研究ではなく、細胞間相互作用やンというタンパク質を心筋細胞に作用させ、心臓を保護臓器間相互作用に着目した研究を行っています。もともし心不全にならないように調節していることを見出しまと心不全は全身疾患であるといわれつつも、多種の細胞した（Nature Medicine, 2017）。この新しい心臓恒常性や多種の臓器を同時に扱う研究手法は、技術的・コスト維持機構は心臓突然死発症にも重要な働きをしているこ面等の問題があり実際にはあまり行われてきませんでしとを見出しています。このように新しい成体の仕組みをた。心血管疾患の危険因子は、加齢、腎機能低下などで理解することから新しい心臓病の治療標的を今後も発見あることが有名です。特に私は腎臓の複雑な機能に着目していきたいと思います。

して研究を進めました。以前から、
心腎連関と呼ばれる、ここまでの研究でも次世代シーケンサーなどから得ら心臓が悪くなると腎臓が悪くなる、逆に腎臓が悪くなる

れる大量の情報を処理する際の情報処理技術、あるいはと心臓が悪くなると概念が臨床上観察されてきました。

コンピューターによるシミュレーション技術を用いた解これは心臓と腎臓がお互いにそもそも助け合っているこ

析手法を用いてきましたが、今後は、さらに多種の細胞、3日本心不全学会

多くの臓器を同時に扱う研究に発展していくと思われまましたが、機械学習を用いて細胞の画像を自動的に評価す。さらに大きくなる情報に対応できるように、機械学する機器を開発しました（特願 2015-212356、in revision,習を用いて、これまでは研究者の努力・経験や勘に頼っ2017）。このような最新の新しいコンピューター技法をていた部分を高速にバイアス無く評価できる実験系を用積極的に循環器研究に取り入れることによって、文字通いて研究を進めています。例えば、細胞の変化を観察すり意外な発見をする確率を高め、新しい治療標的の発見

るのはこれまで顕微鏡で形を実際に目で見て評価していにつながればと考えています。

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心不全メディカルスタッフの活動紹介

神谷 健太郎
北里大学

医療衛生学部講師

内部障害専門理学療法士、心臓リハビリテーション上級指導士

心不全は加齢に伴い増加する疾患群であり、ケアの対心不全患者の筋力・筋量評価とアウトカム

象は疾患の治療だけでなく、合併症や日常生活活動能力筋力・筋量指標と様々なアウトカムに関する研究は地（ADL）、認知機能など多岐にわたる。近年注目されてい域在住高齢者だけでなく心疾患患者においても多くの研る、サルコペニアやフレイルはその中核をなすもので、究が行われている。心不全患者における骨格筋力や筋量日常臨床ではすでに対峙せざるを得なくなっている中心が運動耐容能の強力な規定因子であることはよく知られ的な老年症候群であり、geriatric giants と呼ぶ研究者もた事実である 4、5。また、筋力や筋量、歩行速度は ADLいる。本稿では、筆者らが行ってきた研究の紹介を含め、や運動耐容能だけでなく、生命予後の予測因子としても心不全患者のサルコペニア・フレイルについて筆者らが有用である 3、6、7。心臓悪液質により炎症が遷延し異化亢行ってきた最近の研究を中心に述べてみたい。

進状態が続くと、筋量や筋力低下を伴う悪い体重減少がすすむ。心不全におけるオベシティパラドックスの要因として様々な議論が現在も行われているが、BMI 高値

サルコペニアの定義・疫学
サルコペニアは進行性および全身性の骨格筋量およびと良好な予後との間には脂肪ではなく筋量の多寡が関与骨格筋筋力の低下を特徴とする症候群であり、身体的なしていると考えている。臨床で簡便に心不全患者の筋量障害や生活の質の低下、および死などの有害な転帰のリを測定することは容易でない。多くの患者で多少なりと1スクを伴うものと定義される 。サルコペニア診断のも体液貯留を示しており、生体インピーダンス法によるた め の 基 準 は EWGSOP（European Working Group on

筋量の評価は、心不全による体液貯留を筋量の増加ととSarcopenia in Older People）や AWGS（Asian Working

らえてしまうことも多く、臨床判断をミスリードするこ2Group for Sarcopenia） による基準などが用いられておともある。筆者らは、筋量や栄養状態の指標として古くり、アジア人においては AWGS の基準が標準的なクラから用いられてきた上腕周囲長が、心不全患者の予後予イテリアである。世界におけるサルコペニア有病率は、測にきわめて有用であることを報告した（図 1）8。身控えめに見積もっても 5000 万人以上で、この先 40 年

体計測による筋量の評価では下腿周囲長の有用性が報告

1で 2 億人を超えると見込まれている 。

されているが、心疾患、腎疾患や低栄養の高齢者におい日本における地域在住高齢者のサルコペニア有病率ては頻繁に下腿浮腫を認めるため、臨床現場においてはは、65 歳 以 上 の 男 性 で 9.6 〜 21.8 ％、 女 性 で 7.7 〜

高齢者の下腿周囲長が必ずしも筋量のよい指標とは限ら

322.1％との報告がある 。筆者らのデータでは、アジアない 9。のコンセンサス基準に基づいて定義した 65 歳以上の心現在、心不全患者におけるフレイルやサルコペニア評

血管疾患患者のサルコペニア有病率は、29.7％（男性価の意義や有病率について多施設のレジストリーを行19.6％、女性 48.7％）であり、75 〜 84 歳では 40.1％、い、 本 邦 の 現 状 を 把 握 す る 観 察 研 究 を 行 っ て い る

85 歳以上では 75％にも上った。また、心血管疾患の中（FRAGILE-HF 研究：責任者末永祐哉、鍵山暢之）。

3でも心不全患者の有病率が 35.2％と最も高い 。

5日本心不全学会

心不全患者に対するリハビリテーション

JCSM Clinical Reports 2017 (in press).

心不全患者に対する有酸素運動を中心とした心臓リハ

4.	Harrington D, Anker SD, Chua TP et al. Skeletal

ビリテーションは、心不全再入院リスクを 39％低下さ

Muscle Function and Its Relation to Exercise

せること10が明らかとなっており、2016 年の ESC ガイドラインにおいても、従来の身体機能や症状改善に加Tolerance in Chronic Heart Failure. J Am Coll
Cardiol 1997;30:1758-1764.

えて、HFrEF における再入院予防の治療としても強く推5.	Kamiya K, Mezzani A, Hotta K et al. Quadriceps

奨するとの声明が出された。筆者らの施設では、入院、isometric strength as a predictor of exercise

外来での心臓リハビリテーションを多職種で展開し、標

capacity in coronary artery disease patients. Eur J

準的な治療の一環として心不全に対するリハビリテーPrev Cardiol 2014;21:1285-91.

ションを行っている。加えて、従来の臨床試験では対象

6.	Kamiya K, Masuda T, Tanaka S et al. Quadricepsに含まれてこなかったようなサルコペニアを合併する高strength as a predictor of mortality in coronary

齢多疾患有病の心不全患者に対しても、様々なファンク

artery disease. Am J Med 2015;128:1212-19.

ショナルトレーニングや多職種介入を通じて、サルコペ

7.	Kamiya K, Hamazaki N, Matsue Y et al. Gait speed

ニア・フレイルからの脱却を目指して外来での心臓リハ

has comparable prognostic capability to six-minute

ビリテーションを展開している（図 2）。

walk distance in older patients with cardiovasculardisease. Eur J Prev Cardiol 2017 (in press).

引用文献

8.	Kamiya K, Masuda T, Matsue Y et al. Complementary

1.	Cruz-Jentoft AJ, Baeyens JP, Bauer JM et al.

role of arm circumference to body mass index inSarcopenia: European consensus on definition andrisk stratification in heart failure. J Am Coll Cardiol

diagnosis: Report of the European Working GroupHF 2016;4:265-73.

on Sarcopenia in Older People. Age Ageing2010;39:412-23.
2.	Chen LK, Liu LK, Woo J et al. Sarcopenia in Asia:
consensus report of the Asian Working Group for

9.	Kamiya K, Masuda T, Matsue Y et al. Prognostic
Usefulness of Arm and Calf Circumference inPatients >/=65 Years of Age With Cardiovascular
Disease. Am J Cardiol 2017;119:186-191.

Sarcopenia. J Am Med Dir Assoc 2014;15:95-101.

10.	Taylor RS, Sagar VA, Davies EJ et al. Exercise-based

3.	Kamiya K, Hamazaki N, Matsuzawa R et al.

rehabilitation for heart failure. Cochrane Database

Sarcopenia: Prevalence and prognostic implications
in elderly patients with cardiovascular disease.

6Syst Rev 2014;4:CD003331.

eLetter 2017 年冬号

上腕周囲長
1.00

腹囲BMI < 23 kg/m2≥ 23 kg/m2

0.75

FemaleMale

Sensitivity
0.50

Age, < 75 years≥ 75 years

0.25

LVEF, ≥ 50%< 50%

BMI only: 0.63 (95% CI: 0.57-0.70)
BMI + 腹囲: 0.64 (95% CI: 0.57-0.70)
BMI + 上腕周囲長: 0.70 (95% CI: 0.64-0.76)

0.00

6MWD < 300m
≥ 300m0.00

012

Adjusted HR
per SD increase

3012

Adjusted HR
per SD increase

0.250.501-Specificity

0.75

1.00

3
K Kamiya, et al. J Am Coll Cardiol HF 2016;4:265-73.

図 1：心不全における上腕周囲長・腹囲と予後（文献 8 をもとに作成）

図 2：北里大学病院

心臓リハビリテーション室

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