Glycative Stress Research
Online edition : ISSN 2188-3610
Print edition : ISSN 2188-3602
Received : November 19, 2022
Accepted : December 6, 2022
Published online : December 31, 2022
doi:10.24659/gsr.9.4_199

Original article

Glycative stress and skeletal muscle dysfunctions;as an inducer of “Exercise-Resistance”
Tatsuro Egawa 1), Takeshi Ogawa 2), Takumi Yokokawa 3), Kohei Kido 4, 5), Mami Fujibayashi 6)
Katsumasa Goto 7), Tatsuya Hayashi 2)1) Laboratory of Health and Exercise Sciences, Graduate School of Human and Environmental Studies,
Kyoto University, Kyoto, Japan.
2) Laboratory of Sports and Exercise Medicine, Graduate School of Human and Environmental Studies,
Kyoto University, Kyoto, Japan.
3) Division of Food Science and Biotechnology, Graduate School of Agriculture, Kyoto University, Kyoto, Japan.
4) Faculty of Sports and Health Science, Fukuoka University, Fukuoka, Japan.
5) Institute for Physical Activity, Fukuoka University, Fukuoka, Japan.
6) Faculty of Agriculture, Setsunan University, Osaka, Japan.
7) Department of Physiology, Graduate School of Health Sciences, Toyohashi SOZO University, Aichi, Japan.
Glycative Stress Research 2022; 9 (4): 199-205(c) Society for Glycative Stress Research（原著論文：日本語翻訳版）

糖化ストレスによる骨格筋機能低下：運動抵抗性誘導因子としての着目
江川達郎 1) 、小川岳史 2) 、横川拓海 3) 、木戸康平 4, 5) 、藤林真美 6) 、後藤勝正 7) 、林 達也 2)
1) 京都大学大学院人間・環境学研究科健康運動学研究室
2) 京都大学大学院人間・環境学研究科運動医科学研究室
3) 京都大学大学院農学研究科食品生物科学専攻
4) 福岡大学スポーツ科学部
5) 福岡大学身体活動研究所
6) 摂南大学農学部食品栄養学科運動生理学研究室
7) 豊橋創造大学大学院健康科学研究科生理学研究室

抄録
体内最大の組織である骨格筋は、運動器としての役割に目を奪われがちであるが、ここ数十年の間に代謝器として重要な役割を持つことが 明らかにされてきた。そして近年では、マイオカイン分泌により全身の臓器・器官の機能維持を司る内分泌器としての役割がクローズアップされている。私達の生命活動に欠かすことができない骨格筋であるが、その機能を維持するためには、骨格筋機能を低下させる因子を理解し、そのカウンター
メジャーを構築する必要がある。骨格筋機能を低下させる因子として、糖化ストレスが最近着目されている。

連絡先：江川達郎
京都大学大学院人間・環境学研究科健康運動学研究室〒606-8501 京都府京都市左京区吉田二本松町
TEL：075 - 753 - 6613 e-mail：egawa.tatsuro.4u@kyoto-u.ac.jp
共著者：小川岳史 taketakemanu823@gmail.com; 横川拓海 yokokawa.takumi.8w@kyoto-u.ac.jp
木戸康平 kohei.kido110@gmail.com; 藤林真美 mami.fujibayashi@setsunan.ac.jp;
後藤勝正 goto@sozo.ac.jp; 林 達也 tatsuya@kuhp.kyoto-u.ac.jp（ 1 ）Glycative Stress Research 2022; 9 (4): 199-205
本論文を引用する際はこちらを引用してください。
(c) Society for Glycative Stress ResearchGlycative Stress Research

骨格筋内での終末糖化産物（AGEs, advanced glycation end products）の蓄積は、骨格筋収縮機能を低下させるとともに、筋形成能を低下させる。また、血中のAGEs は筋細胞に発現するAGEs 受容体（ RAGE, receptor
for AGEs）への結合を介して炎症性シグナルを惹起し、筋蛋白質分解をもたらす。このような糖化ストレスによる骨格筋への悪影響を和らげるためには、習慣的な運動が大切である。一方で、運動によって得られる有益な効果には個人差があることが知られている。運動の効果が得られにくい状態は「運動抵抗性（exercise-

resistance）」と呼ばれるが、私たちは糖化ストレスが運動抵抗性を生じさせる一因ではないかと考えている。
本稿では、この運動抵抗性誘導因子としての糖化ストレスの可能性にふれつつ、糖化ストレスが骨格筋に与える影響について総括する。

KEY WORDS : 糖 化 ストレス、終末糖化産物、骨格筋、運動抵抗性、サルコペニア

はじめに：
健康維持・増進における骨格筋の重要性

は全身の耐糖能異常につながり、糖尿病などの代謝疾患を骨格筋は体重の約 40 % を占める体内最大の組織であり、身体活動を生み出す運動器としての役割に加え、代謝器や内分泌器として個体の生命維持活動に大きく貢献している。例えば、血液中のグルコースの 80 % は骨格筋に取り込

まれ、エネルギー産生に用いられたりグリコーゲンとして貯蔵されたりしている。このため、骨格筋代謝機能の低下誘発する要因となる。また近年では、骨格筋から分泌される生理活性物質（マイオカイン）が、骨格筋のみならず全身の様々な臓器の機能調節に関わることが明らかになっている。50 歳を過ぎると骨格筋量は 1 年間に 1- 2 % 程 度、筋力は 1. 5 - 5 % 程度低下していくため 1)、骨格筋の量ならびに質を維持することが、健康長寿の必要条件となっている（ Fig. 1）。

Fig. 1. Skeletal muscle and metabolic health.

Skeletal muscle has an important responsibility for maintaining our health as not only locomotor system but also metabolicand endocrine systems. NAFLD, non-alcoholic fatty liver disease.

（ 2 ）糖化 ストレスと運動抵抗性の誘因

くの疫学調査によっても、血中 AGEs や皮下 AGEs（SAF,

糖化ストレスと運動機能および骨格筋機能の低下
蛋白質の advanced glycation end products（AGEs）修飾は不可逆反応であり、基本的に蛋白質分解システムにより代謝されている。しかし、加齢とともに蛋白質ターンオー

skin autofluorescence）の上昇が筋力や運動機能の低下と相関することが確認されており（ Table 1）、体内への AGEs
蓄積は運動機能ならびに骨格筋機能低下のバイオマーカーであると考えられている。
また最近の研究では、中高齢者のみならず小児、若年者

バー機能が低下するため、体内への AGEs 蓄積は年々進行

でも、皮下 AGEs 蓄積状態と運動機能および骨格筋機能低と運動機能ならびに骨格筋機能との関係性については、米

名の小児（ 6 ～ 8 歳）を対象にしたスイスの研究チームのして生体機能に悪影響をおよぼす。加齢に伴うAGEs 蓄積

国ジョンホプキンス大学のRichard Sembaが 率いる研究チー
ムにより、血中 N ε-(carboxymethyl) lysine（CML）値の上
昇が筋力や歩行能力低下のリスク因子であることが報告されたのが最初である2- 4)。その後の中高齢者を対象にした多下との間に関連性が存在することが確認されている。1,075
調査では、SAF が 高値である子供ほど全身持久力の低下が見られた 5)。また、20 名の大 学 生（18 ～ 20 歳）を対象にした私達の調査では、SAFと脚筋力に負の相関関係があることを確認している6)。つまり、糖化ストレスによる運

Table 1. Association between glycative stress and muscle function

Reference

Characteristics

AGE type

Impacts on muscle function

Dalal et al., 2009 2)

women, age ≥ 65 years (n = 559)

serum CML

lower grip strength

Semba et al., 2010 3)

age ≥ 65 years (n = 944)

plasma CML

slower walking speed

Momma et al., 2011 30)

men, median age 46.0 years (n = 232)

SAF

Sun et al., 2012 4)

women, age ≥ 65 years (n = 394)

serum CML

severe walking disability

Whitson et al., 2014 31)

mean age 78.1 ± 4.8 years (n = 3,373)

serum CML

physical frailty

SAF

lower muscle mass

Kato et al., 2017 32)

men, mean age 57 ± 10 years;

women, 60 ± 11 years (n = 132)

lower grip strength and leg
extension power

Mori et al., 2017 33)

mean age 55.7 ± 10.3 years (n = 36)

SAF

lower knee extension strength

Drenth et al., 2018 34)

age ≥ 65 years (n = 5,624)

SAF

lower physical function

Ebert et al., 2019 35)

aged 43–83 years (n = 1,770)

plasma AGE

lower physical function

age 72.7 ± 10.1 years (n = 47); controls,

serum pentosidine

lower muscle massMori et al., 2019 37)

mean age 63.2 ± 12.3 years (n = 166)

SAF

Yang et al., 2019 38)

age ≥ 65 years (n = 104)

urinary CML

lower grip strength

Tabara et al., 2019 39)

mean age 57.8 ± 12.4 years (n = 9,203)

SAF

lower muscle mass and grip strength

Eguchi et al., 2019 36)

Moriwaki et al., 2021 40)

women with sarcopenia,

age 77.2 ± 7.2 years (n = 23)

men, 75.0 ± 8.9 years (n = 157);

urinary pentosidine

women, 73.6 ± 8.1 years (n = 97)

ower muscle mass, strength, andphysical performancewalking disability and lower grip
strength

Results are expressed as mean ± SD. AGE, advanced glycation end product; CML, N ε- (carboxymethyl) lysine; SAF, skin autofluorescence; SD, standard
deviation.

（ 3 ）Glycative Stress Research

した調査により、AGEs 蓄積が筋力低下を誘発するのでは

insulin-like growth factor 1（ IGF-1）シグナル伝達の減弱が認められ、筋量の低下が生じた 14, 15)。また、AGEs 前駆体であるメチルグリオキサールをマウスに 20 週間摂取させた両者の因果関係の解明にはさらなる研究が必要である。

る interleukin-1β（ IL -1β ）や IL- 6 の遺伝子発現が増加す

動機能および骨格筋機能への影響は年齢に関係なく生じている可能性がある。一方、1, 542 名の思春期児童を対象になく、低筋力が AGEs 蓄積を促すことが報告されており7)、

実験では、筋量低下に付随して炎 症 性 サイトカインであることを確認しており16)、糖化ストレスは炎症性シグナルを介して蛋白質の異化作用を惹起する可能性が示唆される。

糖化ストレスによる運動機能および骨格筋機能低下の分子機序

これらの研究で見られた変化は、主に速筋で生じていることから、糖化ストレスによる骨格筋への影響には筋タイ

AGEs 蓄積による運動機能および骨格筋機能の低下が 起こる要因としては、第一に、ミオシンやアクチン、トロポ

ミオシンなどの筋収縮蛋白質自身が AGEs 修飾を受け収縮機能が 低下してしまうことが 挙げられる

8-11)。また、細胞

外マトリックス構造の変化や ATPase 活性の低下 9, 12)、運動13)

プ特異性がある可能性が考えられる。こうした速筋優位に生じる筋形成能の低下や蛋白質合成能の低下、炎症誘発性の異化作用の亢進が、加齢に伴って生じる速筋選択的な筋機能低下、いわゆるサルコペニアの誘因になっているのかもしれない。
一方で、私達の別の研究では、主に遅筋優位に生じるが関与することも示唆されている

廃用性筋萎縮に対しても糖化ストレスが関与することを報

私達の最近の研究では、糖化ストレスにより筋形成や蛋り廃用性筋萎縮を誘導したマウスでは、遅筋優位な筋萎縮

神経伝達機能の低下（Fig. 2）。

告している 17)。この研究では、1 週間の後肢懸垂処置によ

白質合成シグナルが影響を受けることを報告している。こならびに receptor for AGEs（RAGE）発現の増加が生じた。

を 16 週間摂取させたところ、筋形成を促進する役割を持つ

するとともに廃用性筋萎縮が部分的に緩和された。つまり、の研究では、マウスに通常の 5 倍程度のAGEsを含む食餌

myogenic factor 5（Myf5）および myogenic differentiation
1（MyoD）の発現低下や、蛋白質合成を促進する役割を持つ

また RAGE 拮抗剤投与により、筋中のAGEs 蓄積が減少
廃用性筋萎縮は RAGE 依存的な糖化ストレスの増大によって惹起されているものと考えられる。

Fig. 2. Molecular mechanisms underlying AGEs-induced muscle dysfunctions.

Myf5, myogenic factor 5; MyoD, myogenic differentiation 1; IGF-1, insulin-like growth factor 1; p70S6K, 70kDa ribosomal protein s6
kinase; ERK, extracellular signal-regulated kinase.

（ 4 ）糖化 ストレスと運動抵抗性の誘因

運動抵抗性の誘導因子としての糖化 ストレス

この因子について、私達は解糖系産物の一つであるメ

チルグリオキ サ ール（ MGO）に着目している。MGO は反応活性の高いジカルボニル化合物であり、糖化反応に運動が健康増進の強力な生体刺激であることに疑いの余地はない。実際、糖化ストレスの軽減においても習慣的なた、骨格筋細胞や他の組織においてミトコンドリア機能低。一方で、運動の健康増進効果には下や炎症を誘導することが報告されており25, 26)、生体にお個人差があることも事実である。特に、糖尿病患者や高齢ける正常な適応変化を妨げる因子となり得る可能性が示唆

動効果が得られにくいことが知られている 20-23)。このようを 4 週間実施した私達の研究では、摂取させなかった対照

運動は有効である

18, 19)

おいてはグルコースの 20,000 倍 の反応性を有する24)。ま者では幅広い個人差が見られ、5 人に 1 人程度は十分な運な運動効果が得られにくい、つまり運動実施による身体適応が生じにくい状態は「運動抵抗性（exercise-resistance）」、
そして生じにくい人は「ノンレスポンダー（non-responder）」と呼ばれる。この運動抵抗性の介在因子としては、年齢や人種、遺伝的素因などの先天的要因、あるいは運動の種類
や強度、食事習慣、睡眠習慣、インスリン感受性などの後天的要因が考えられているが 明確になっていない

20, 23)。

される。MGO を摂取させたマウスに自発走トレーニング

マウスと比べて運動量に差異はなかったにもかかわらず、
運動トレーニングに伴う骨格筋中のミトコンドリア呼吸鎖複合体の増加が 抑制された（Fig. 3）27)。また、ミトコンド
リア生合成のマスターレギュレーターである peroxisome

proliferator-activated receptor γ coactivator-1α（PGC1α）
発現やクエン酸合成酵素活性も同様の結果となった。つまり、MGO が通常より多く存在する状態では、運動をしてFig. 3. Methylglyoxal suppresses exercise-induced mitochondrial adaptations in skeletal muscle.

Methylglyoxal (MGO) intake (1% drinking water) suppressed 4-week voluntary exercise-induced upregulation of peroxisome proliferator-activatedreceptor gamma coactivator 1 alpha (PGC1α) and mitochondria complex proteins (CI, CII, CIII, CIV, and CV) in plantaris muscle but not in soleus
muscle. Data are presented as mean ± SD (n = 6 per group). Individual data points are indicated on the bar graph. Representative immunoblots areshown. Statistical significance was analyzed using two-way ANOVA with exercise and MGO treatment as main factors. *: P < 0.05 with simple effects
tests, n.s.: not significant. Sed, sedentary control group; Ex, voluntary exercise group. This figure was adapted from Egawa et al. 27) with permission of
the publisher.

（ 5 ）Glycative Stress Research

もミトコンドリアの適応が生じにくいということを示している。その他にも、インスリンシグナル伝達分子のリン酸

化亢進や heat shock protein（HSP72）の発現増加、MGO

総括と結語
サルコペニアに代表される運動器疾患は要介護状態を招の代謝酵素である glyoxalase 1 の発現増加など、 運動にく重要因子である。骨格筋は内分泌器官として、全身の様々た。MGO がこのような運動抵抗性を生じさせる分子機序ている。すなわち、骨格筋の量的ならびに質的な衰えは全よって生じる適応応答が広範に減弱することが認められな臓器とコミュニケーションを取りあい身体機能を維持しは明確ではないが、運動実施による健康増進効果に対して身の衰えにつながる。本稿で示した通り、糖化ストレスは糖化ストレスが影 響をおよぼす可能性が 初めて示された。

年齢に関係なく骨格筋に悪影響をおよぼすようである。若また、筋力トレーニングに対する影 響についても私達

年期から生じる骨格筋内の糖化ストレスは、代謝関連分子は興味深い結果を得ている。協働筋腱切除により下肢足底や筋細胞構造に継続的かつ徐々にダメージを与え続け、そ筋の代償性肥大を誘導した筋力トレーニングモデルマウスのダメージが 蓄積する高齢期に破綻を来たし、筋萎縮や筋に対して、処置 1 週間前から 1 日 1 回グリセルアルデヒド由来の AGEs（0.5 mg/g/day）を投与しておくと、代償性の筋肥大ならびに筋核の増加が抑制される結果となった

28)

。つ

まり、AGEs は筋力トレーニングの効果を妨げる運動抵抗性を有していることを示している。また、予想外の変化として AGEs を投与したマウスの一部では筋肥大に伴い筋細胞膜の破壊が 認められた（Egawa et al., unpublished data）。
培養骨格筋細胞を用いた検討においても、AGEs 添加により筋細胞膜が脆弱化することを確認しており、糖化 ストレスは運動抵抗性を生じさせることはもとより、筋細胞構造にダメージを与えるものと考えられる。

機能低下をもたらしているものと私達は推察している。したがって、糖化ストレスへの対処は中高齢期からではなく
若年期から取り組んでいくべき課題である。骨格筋での糖化 ストレスへの対抗策としては、第一に運動が挙げられるであろう。しかし、糖化 ストレスにより運動抵抗性が生じることから、糖 化ストレスが 増 大した状態で運動を実施しても十分な効果が得られない可能性がある（Fig. 4）。
幸いなことに、私達の研究報告では、男子大学生に週 3 回

12 週間の筋力トレーニングを実施すると、身体の糖化ストレス状態にかかわらず筋力増強効果が認められた 29)。したがって、若年期から運動を中心とした糖化ストレス対策を行っていくことで、高齢期に顕在化する糖化ストレス関連疾患の予防につながっていくことが期待できる。

Fig. 4. Possible involvement of glycative stress in exercise resistance.

Exercise-induced skeletal muscle adaptations may not occur in some cases, a condition known as exercise-resistance (also called non-responder).
Exercise-resistance means that adaptive responses driven by exercise are diminished due to the heterogeneity of factors such as endogenous factors(age, sex, etc.), exogenous factors (exercise intensity, duration, etc.), and molecular responses (proteins, genes, metabolites, etc.). Glycative stress
may be a new exogenous factor that reflects exercise-resistance.

（ 6 ）糖化 ストレスと運動抵抗性の誘因

謝辞
本 研 究 は 日 本 学 術 振 興 会 科 学 研 究 費（ 22H03474 、22K18413、22K19722、22K19750、21H03319、19KK0254）
な ら び に 生 産 開 発 科 学 研 究 所 （ Research Institute for
Production Development ）の支援を受けて実施した。本研
究の一部は、第 25 回糖化ストレス研究会（2022 年 9月10日、京都）にて発表した。

利益相反申告すべての著者には利益相反がないことを表明する。

11) Snow LM, Fugere NA, Thompson LV. Advanced

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