eLetter 2014 年冬号

心不全とサイエンス

第四回「生き物における大きさの調節― 臓器および細胞レベルで ―」塩井 哲雄
京都大学大学院医学研究科循環器内科学

１．臓器レベルでの大きさの調節られている。心不全で糖利用が亢進する理由はよくわ（１）臓器の大きさの調節と病気かっておらず、おそらく癌とは異なるのではないかと筆ヒトの疾患のなかで、臓器の大きさの異常が問題にな者は考えている。しかし、心不全の病因における大きさるものが２つある。癌と心不全である。癌は臓器ではなの異常の重要性を考えるとき、研究がよりすすんでいるいが、正常では存在しない癌細胞が１つの臓器のような癌研究の成果に気を配ることは大切なように思う。

組織構築をとる上で “ 自立した臓器 ” と考えてもよいと思う。癌研究においては、培養皿の上での癌細胞が生体（３）モデル生物における知見内での癌組織の細胞に似た性質を持つこと、また、癌細臓器レベルでの大きさの調節の仕組みの解明が最も進

胞を生体に移植することにより癌組織を生じせしめるこんでいるのはショウジョウバエであろう。ショウジョウとができることにより、心不全より遺伝学的なアプロー

バエの羽の源基を用いた実験系で、細胞の大きさを小さチがはるかに容易である。また、癌は主要先進国の主なくすると細胞の数が増加し羽の大きさが正常となる。ま

死因の１つであることもあり、多くの研究がなされていた、細胞の数を減らすと細胞が大きくなり、羽の大きさる。逆にいえば、心臓病は多くの国で主要な死因であるは正常となる。そこには細胞競合として培養細胞でしらのにも関わらず、癌にくらべてはるかに少ない研究資源れている仕組みが働いていることが分かっている 1。中しか投じられていない。

でも、一部の細胞を大きくすると何らかの液性因子によって周囲の細胞に細胞死が誘導され臓器の大きさが一（２）癌組織や心臓の大きさの調節定に保たれるとの実験結果は興味深い 2。また、最近で癌の大きさを規定する因子として、癌組織の増大に比は細胞競合により臓器の大きさを調節する仕組みの分子して十分な血管が作られず癌組織の中心部が虚血にな実体として Hippo 経路が着目されている。ほ乳類でもり、その為癌組織がある程度以上大きくなれないと考え胎生期のマウスでも細胞競合による臓器の大きさの調節られている。心不全にともなう心肥大でも、心重量の増が見られると報告された 3。

加に見合うだけの血流の増加が見られないとの報告がなされており、相対的な虚血が心不全を進行させるとの仮説もある。

２．細胞レベルでの大きさの調節組織が異なれば、その組織の細胞の大きさは異なる。

また、癌組織では低酸素状態でないにも関わらず糖利私はコラゲナーゼ処理により単離されたラットやマウス用が亢進する（いわゆる Warburg 効果）がしられており、の心筋細胞を顕微鏡下に観察したことがあったが、心筋これを癌診断に応用したのが FDG-PET である。また、細胞の大きさは混在してみえる血球系細胞よりはるかに心不全では心臓の糖利用が増加することが知られてい大きかった。一方で同じ組織の細胞であれば、その大きる。癌組織が積極的に糖を利用するのは解糖系の代謝産さは異なる種でもほぼ同じと言われている。
「生物の大物から派生するペントース・リン酸経路などにより核酸

きさとかたちなど細胞増殖に必要な成分を合成するためであると考えトの精巣の組織写真が同じ縮尺で載せられている 4。当―サイズの生物学―」には、ラットとヒ1

日本心不全学会

たり前のようだが、でも驚くべき事に、ラットとヒトのくとも遺伝学的な手法によってどのように大きさが調節

精巣上皮細胞の大きさは同じだ。

されているかを知ることは困難であろう。しかし、癌、また、顕微鏡下のライブ・イメージングで、１つの細モデル生物、発生生物学、から得られた知見が、心臓で胞が 2 つに分裂するのを見るとき、2 つの分裂した細胞どれほどあてはまるかを検証していくことは、診断・治は、分裂する前の細胞と同じ大きさになり、かつ分裂後療といった応用面を考えるとき、やはり大切であると思の 2 つの細胞の大きさは同じとなる。これも、細胞を扱っわれる。例えば、心肥大が心不全の悪化因子となりうるた実験をしたことがある方なら当たり前のように目にすとして、そこにショウジョウバエで知られているように、ることである。しかし、極めて精緻なメカニズムが存在「細胞が大きくなると周囲の細胞の生存や機能に悪影響するから細胞の大きさは同じになるのだ。そうでなけれを与える」、との仮説は検証に値すると思う。

ば大きさはばらばらになってしまう。例えば 100 人の一方で、培養心筋細胞を用いた心筋細胞肥大の研究は、ヒトを集めて、ある人型をつくってもらい、もう 100

最近では生体内での心筋細胞の挙動を理解する上で人の人をまぜて同じ形の 2 つの人型を作ってもらおう

biological relevance が低いとされ、培養心筋細胞を用と思えば、かなり苦労するのではないだろうか。これは、いた実験のみで論文を書いてもインパクトファクターが数学でシンメトリーとして扱われる問題であり、問題の高い雑誌に受理されることが難しいので、あまり行われ解決には数学の助けが必要であろう。

なくなっている。しかし、最新の測定技術を用いれば、細胞の大きさがどのように調節されているか？、につ細胞の大きさの調節という生物学一般の問題を解くにはいて文献検索してみてもそのような文献は極めて限られよいモデル系ではないだろうか？理由は、細胞サイズがている。酸素やその他の小分子、大分子、が細胞内を輸大きい、肥大刺激を与えても細胞が分裂しない、以前よ送される効率が関係しているのではないかとするモデル

り細胞サイズ調節のモデル系である、ことにある。また、が提唱されているが、あくまでモデルである。どうして心筋細胞肥大に際してアクチンなどの細胞骨格が美しくだろう？それは、個体レベルの研究にくらべて、細胞内構成されることも魅力的である。の現象について検討しうる方法論が極めて限られており、これまで検討しようがなかったからである。例えば、【文献】

生物学の基本となる解剖学について考えてみよう。細胞1)

de Beco S, Ziosi M and Johnston LA. New frontiersの “ 解剖学 ” については、電子顕微鏡写真である程度のin cell competition. Developmental dynamics.

地図が描かれている。電子顕微鏡写真には核、小胞体、2012;241:831-41.

ミトコンドリア、などの細胞内小器官の大きさや位置関2)

d e la Cova C, Abril M, Bellosta P, Gallant P and係が示される。しかし、生きた細胞内ではこれらの細胞

Johnston LA. Drosophila myc regulates organ size

内小器官はダイナミックに構築と再構築が繰り返されて

by inducing cell competition. Cell. 2004;117:107-

いるがその詳細は不明である。また細胞の “ 生理学 ” を16.

明らかにするには、細胞内での酸素分圧や小分子などの3)

Claveria C, Giovinazzo G, Sierra R and Torres M.
Myc-driven endogenous cell competition in the

濃度を測定する技術が必要である。

early mammalian embryo. Nature. 2013;500:3944.

３．生物学上のモデルとしての心肥大
心臓の大きさの調節について

第 1 回で述べた様に、

4)

McMahon TA, Bonner JT 著、木村武二・八杉貞雄・

生体内での心臓は、個体の生存に必須であり、常に機械

小川多恵子 訳 . 生物の大きさとかたち―サイズの生的負荷という “ 外部環境 ” にさらされているため、少な物学―. 東京化学同人 , 2004.

2

eLetter 2014 年冬号

心不全研究のオピニオンリーダー「広島大学病院が心不全センターを設立した理由」
木原 康樹
広島大学大学院医歯薬保健学研究科循環器内科学・教授
広島大学病院心不全センター・センター長
日本心不全学会理事

１．待ち受ける『医療国難』と循環器疾患い。

本邦の「医療国難」という怖しい述語は日医総研の提そのような社会環境にあって、発病した循環器疾患の唱である。日医総研によれば、2025 年に向かってわが結果のすべてが心不全である。心不全とは心臓およびそ国の医療制度は坂道を転がるように崩壊してゆくといの関連臓器の不可逆性・非再生性に基づいている。またう。その背景には、少子高齢化、多疾患を抱える高齢者

心臓は循環を通して主要諸臓器と深く連関を形成していによる医療費の寡占的消費、とりわけ発症後は根治が困るために、心不全は心臓のみにとどまらない複合的・全難な循環器疾患・脳虚血疾患による入退院の繰返し、さ身的な症候群である。心不全に対するもっとも有効な手らには医療費を支える立場にある青壮年男性における心立てはそれを未然に防ぐことに他ならず、そのことの理血管病発症による離職・保険収入の減少などが折り重な

解は 2005 年 AHA/ACC による心不全治療ガイドラインるように介在している。その心血管病は、早期発見によにおいて Stage A として表現された。心不全の発病以前る進行癌の減少傾向とは裏腹に、今後も加速的な増加がから心不全誘導因子＝心血管危険因子への積極的介入が見込まれている。西洋的な生活習慣にいち早く馴染んだ

必 要 で あ り、 こ れ が Dzau 博 士 ら の 提 唱 し た

沖 縄 県 に お い て は、 男 性 の 平 均 余 命 が 1994 年 か ら

Cardiovascular Continuum のエッセンスである。

2000 年の間に全国 1 位から 17 位まで、そして最近で一方、心不全はその重症度により QOL の制約や生命は 26 位まで短縮したことが知られており、「沖縄クラ予後への切迫度が個々に異なる。また全身諸臓器や骨格イシス」という言葉で語られるようになった。沖縄で発筋系への影響も様々である。そのことは心不全の原因・生した事象は沖縄だけの問題ではなく、ある時間差を病態・重症度・合併症を的確かつ総合的に判断し、その以ってではあるが必ず日本全体も体験するものと考えらステージに合った治療法の選択が求められていることをれる。

示している。安静と薬物療法が主体であった従来の心不全治療は批判され、近年、リハビリテーションや収縮再２．あらゆる循環器疾患の結果としての慢性心不全同期を目的としたペーシング療法、心室形成術や自己弁循環器疾患が増加する理由を考えたい。心血管病の罹を温存した閉鎖不全への弁形成術、在宅酸素、さらには患因子は様々な易学研究によって明白にされている。個

睡眠時無呼吸への機械的呼吸補助療法など多岐におよぶ人の遺伝的要因を除き、その他はわれわれの生活の有り非薬物的介入を含むに及んでいる。しかしながら、従来様に関連した要素ばかりである。それらは、
１）高血圧、の大規模比較臨床試験は、どの患者にどのような治療の２）喫煙、３）脂質障害、４）耐糖能異常（糖尿病）にコンプレックスを提供することが相応しいのかについて他ならない。いくつかの優れた薬剤が開発され、四半世は回答を与えてはくれない。個々の患者の病態や治療到紀前に比較すると、危険因子のコントロールは格段に容達目標を理解した上で、至適な治療コンプレックスを選易になった。しかし、それらの因子の背後には、われわ択、調整することが次の循環器診療の課題となりつつあれの文化・価値観が深く根ざしていることを否定できなる。

3

日本心不全学会

様々なレベルの心不全患者に対する評価指標として

３．複合的な心不全診断・治療センター運営の試み
複合的・多角的であり、また患者自身の生活と密着しは、心エコーなど非侵襲的な検査項目を中心とし、拡張て形成される症候群としての心不全に対してどう向き障害やアシナジーあるいは弁閉鎖不全、肺高血圧などの合っていくのかについて検討し、広島大学病院は「心不定量化を積極的に行ってゆく。同時に安静時の心不全評全センター」を立ち上げた【図 1】。非代償期に陥った価の限界を認識し、心肺機能測定（運動耐容能＝ QOL患者の救命や集中治療など従来の重症心不全治療を視野の定量化）を再現性良く施行する体制を進めている。一に置くだけではなく、早期からの介入・評価によって幅方、不整脈による死亡が心不全患者の死亡の半数を占め広いレベルに対応できるよう、実地医家・関連医療施設ることや心房細動の管理、凝固・血栓症との戦いが重要との連携に基づいた体制づくりを積極的に推進していであることに留意し、不整脈治療チームの持つ医療技術る。また集学的・多角的・包括的・長期的な管理を可能を心不全患者に遅滞なく提供するためのブリッジを形成とするため、慢性心不全専門看護師、臨床生理検査技師、する。更には神経体液性因子の活性化を抑制し、心機能心臓大血管リハビリテーション師などと循環器医師が対の回復や余裕のある在宅生活を提供するため、酸素療法等な立場でチームを構成するシステムであることがそのや Automated Servo Ventilation (ASV) を活用した QOL実施の上で必須であることを認識し、具体化を行った。の向上と至適慢性薬物療法の継続を看護指導、病診連携

我々の考えは、広島県地域保健対策協議会（医師会）な等を介して実現している。これら循環器領域で個別に発らびに広島県福祉医療局（行政）のサポートを得、広島展してきた診断・治療手段を概念的に統合し、個々の患

県地域医療再生計画の中においては、県下４病院への「心者に対してシームレスに提供するシステムの必要性が今臓いきいきセンター」の設置として結実した。今年度以の日本では問われている【図 3】。

降では県下７医療圏域すべてを網羅する「心臓いきいきセンター」システムの構築へと展開が予定されている。
【図２】
広島大学心不全センター構想

重症心不全弁膜症
虚血治療終了後

広島大学病院循環器内科・検査部、保健学科看護学専攻臨床看護学

慢性期
管理処方

術前評価

基幹病院
紹介

CCU/病棟心臓リハ

心不全センター
評価報告・指導
地域連携パス

地域循環器医院
高齢者心不全高血圧
虚血治療終了後一時予防

外来・短期パス入院

紹介

有既往患者
リスク患者

広島大学病院から広島県地域医療再生計画へ

外科系他科
評価報告
周術期リスク管理紹介
手術適応評価再生医療チーム
術後
定期評価

図1

心臓血管外科
術前患者
術後慢性患者
心移植後患者

アウトカム：心不全による再入院の半減
図3
4

図２

eLetter 2014 年冬号

若手医師の研究紹介奥村 貴裕
名古屋大学大学院 医学系研究科 循環器内科学

卒後 14 年 40 歳となり、世間ではオジサン扱いされをアカデミックなエビデンスとして、次世代で確立してるなか、若手といわれても照れる年齢ではありますが、いく必要があると考えるようになりました。このようなこのような執筆の機会を頂き、厚く御礼申し上げます。

生活のなかで、多忙ゆえか体重は 15kg ほど減りました
が、毎日が学会会場のような議論であふれ、非常に楽し

これまでの経緯かった印象ばかり残っています。

卒後 8 年間、市中病院にて臨床研鑽ののち、2008 年に大学院生として帰局しました。当時、私に与えられた現在の研究と今後の展望

課題は、運動耐容能から心筋症を考察することでした。

現在、名古屋大学循環器内科の臨床心不全グループで多くの患者さんにご協力頂き、心肺運動負荷試験と心臓は、大学院生４名を含む 7 名が研究および臨床に精勤カテーテルを用いたドブタミン負荷試験の毎日から、運しております。2012 年以降、僭越ながらチームリーダー動耐容能指標の意義を学位論文として報じるに至りましとして心不全・心筋症研究に従事させて頂いております

た。さらに在学中には、Exercise Oscillatory Ventilation

が、メンバーとの年代も近く、指導というより、ともにに関する研究報告で日本心不全学会の YIA 最優秀賞を、悩み、議論しながら、成長していくことを目論んでいま

また左室収縮予備能と最高酸素摂取量の相補性と逆リモす。

デリングおよび予後に関する研究報告で日本心臓リハビ①心筋症研究リテーション学会 YIA 最優秀賞を頂くことができまし

当科ではこれまで心筋症研究の一貫として、左室内にた。いずれも、室原豊明教授、山田純生教授をはじめとマイクロマノメータ付ピッグテールカテーテルを留置した諸先生方のご指導に加え、昼でも夜でも医局でも居し、拡張型心筋症ではドブタミン負荷試験による左室収酒屋でも、熱く議論を重ねたチームメンバーの協力が縮能および収縮予備能を、肥大型心筋症では心房ペーシあったからこそと大変感謝しております。

ングによる収縮頻度連関（force-frequency relation: FFR）

2011 年、大学院 4 年生の 1 年間を大阪大学循環器内を評価してきました。すでに先輩方が、拡張型心筋症に科で過ごしました。小室一成教授（現東京大学）、当時おける心筋収縮予備能と MIBG 心筋シンチグラフィ、病棟主任の坂田泰史先生（現大阪大学教授）のご指導のCa2+ ハンドリング mRNA 発現異常との関連など横断的もと、重症心不全にいかに対峙するか、基礎および臨床な研究報告をしておりますが、近年ようやくその予後やの両側面から勉強させて頂きました。また、心臓外科の逆リモデリングとの関連を報告できるようになりまし

先生方との協働において、異なった視点からの心不全のた。さらに最近では、拡張型心筋症における心筋血流捉え方・考え方を教えて頂きました。しかしながら、実SPECT 解析の収縮時相エントロピー（乱雑さ）や肥大臨床においては、未だ確立していないエビデンスのなか型心筋症における FFR パターンなど、無症候あるいはでの決断を迫られており、そこにはまだまだ沢山の臨床軽症候の心筋症患者における新しい早期予後予測因子をニーズ、研究シーズが埋もれています。同時に、これま報告しております。これらの背景には収縮関連蛋白の発でギルドのごとく伝承されていた “ 心不全管理のコツ ”現異常が関与していることも示唆されており、肥大型心5日本心不全学会

筋症の拡張相化の早期同定に応用できないか、現在検討糸口にならないかさらなる検討を進めております。今後を進めているところです。

もさまざまな切り口から、超高齢化社会の到来が抱える②急性心不全入院レジストリ課題解決の糸口を探っていきたいと思います。

2012 年以来、急性心不全入院患者さんの観察研究を③多施設共同研究への参加進めております。当院は大学病院ではありますが、平均所属施設によって患者相は異なり、その強みを生かし

年齢 74 歳、平均在院日数 21 日と、日本を代表するた情報発信を進めていくことが大切でありますが、またATTEND レジストリとほぼ同様の患者背景であり、本邦同時に All Japan でデータを構築し、世界へ発信していにおける心不全の縮図とも捉えられます。このうち 65くことも大切だと考えています。そのため、多施設共同

歳 以 上 の 高 齢 者 が 80%、75 歳 以 上 の 後 期 高 齢 者 が研究には、できる限りご協力させて頂く所存です。現在60％、85 歳以上の超高齢者が 20% を占めており、心も、LEAF-CHF 研 究、REALITY-AHF 研 究 を は じ め、 多不全診療として来るべき 2025 年問題をいかに乗り越えくの前向き研究、レジストリ登録にご協力させて頂いてていくべきか、本レジストリからその知恵を引き出そうおります。というのが狙いです。そのため、看護師、薬剤師、管理栄養士、心臓リハビリ指導士とともに、多職種による評

最後に価データを連結一元化し、包括的な心不全管理に応用でわれわれの研究結果が、医学の歴史をほんの半歩でも前き る よ う 準 備 を 進 め て お り ま す。 最 近 で は、Barthelに進め、いつかどこかでだれかを笑顔にすることができindex を用いたプレホスピタルな日常生活動作と心不全たら、研究に携わる者として、このうえないハッピーで入院期間との関連を報告できるに至り、入院期間短縮のす。

心不全と闘うチームの仲間とともに。左から順に、澤村、奥村（筆者）、加納（YIA 最優秀賞（臨床）受賞）、川瀬（YIA 優秀賞（基礎）受賞）、渡辺。
（第 18 回日本心不全学会学術集会（大阪）にて撮影）

6

eLetter 2014 年冬号

心不全認定看護師が行く
渡邊 規子

藤原 初美

武蔵野赤十字病院

私たちが、勤務する武蔵野赤十字病院は、東京都多摩てきました。そのような中で渡邊は、外来へも足を運び地域にあります。当院は、東京都北多摩南部二次医療圏

継続的は看護を提供していきたいことを外来スタッフへに位置し、地域の基幹病院として高度急性期医療を提供伝えました。病棟からの看護サマリーを外来へ渡し、外し、地域住民の期待に応える役割を担っています。病床来受診の際に看護支援を外来スタッフへ依頼しました。

数は 611 床で救急病床 ICU、CCU、HCU、SCU と 45 床

外来スタッフの中で循環器疾患患者へ関わったことのあと一般病床 566 床となっています。当院の平均在院日るスタッフは少なく、試行錯誤の中で始められました。

数は 11.2 日であり、心不全患者の平均在院日数は 12

このような活動を渡邊が開始しており、この活動を支え日です。

継続し、循環器疾患患者の再入院を防ぎ、QOL を維持

循環器病棟と CCU は隣接おり、連携できる造りになっできるようにするために藤原は研修終了後に外来勤務をています。私たちは共に循環器病棟と CCU で勤務し 10希望し移動となりました。内科系外来患者の処置を一手年が経過しました。そのような時期に循環器領域におけに受け多忙である外来看護師へさらに看護支援とし看護る認定看護師が誕生すると聞きました。循環器疾患患者面談を導入するにあたり、スタッフの理解と多職種（医を入院から外来へと継続した看護が提供できるようにし療秘書や受付事務）の協力が必要でした。そのため、毎たいと思いがあり、認定看護師を目指しました。このよ

週 15 分の勉強会を実施し、患者の置かれている状況をうな思いを上司に相談し CCU に勤務する中、渡邊が北病態から生活状況までを理解し看護面談を行うことで患

里大学の認定看護師教育課程の 1 期生として認定看護者の表情や行動の変化がスタッフのやりがいを引き出す師を取得し、藤原が同じ北里の認定看護師教育課程の 2ことができてきました。このような、病棟と外来の活動期生として学びを得て認定看護師となることができましを症例報告会としてフィードバックすることで病棟と外た。先に認定看護師となった渡邊は CCU から循環器病来のつながりができスタッフのやりがいになってきまし棟へ配属となり、看護師長や係長そして病棟スタッフをた。病棟で行われている、退院調整カンファレンスやケー巻き込み、「心不全の指導パンフレット」の見直しと病スカンファレンスにも外来スタッフが参加するケースも棟内のカンファレンスを充実させるための活動を開始しでてきました。看護支援できる患者数は限られており、ました。早期からの心不全指導の大切さを伝え、CCU患者自身が自分の病気を理解しセルフケアできるようにスタッフと循環器病棟のスタッフを交えてパンフレット定期的に患者対象の「心臓病教室」を始めました。地域の作成をしました。そのパンフレットをお活用した指導への周知はまだまだ不十分ではありますが、関連部署へについて、時に自分の指導状況を後輩スタッフに見せ伝足を運び協力を依頼しています。

えることで、スタッフは心不全患者の看護に興味を持つ

このような活動がなされるようになったのは、常に私ようになり、自ら「担当看護師になります」などの声がたちの意見に耳を傾け協力してくれている上司やスタッ聞かれるようになりました。担当看護師になりその症例フがいてくれているからだと思っています。当院は、救を事例検討として発表することで自分達の行った看護を急病院であり状態の安定した患者は地域のかかりつけ医振り返り次へのステップに活かせるような体制へとなっへ逆紹介しています。緊急入院した患者も 6 か月ほど

7

日本心不全学会

外来でフォローしたのちにかかりつけ医へ逆紹介してい症例について語り、どのように活動していくかを話し合る状況です。その間行われていた看護支援を継続していう場を作り始めました。私たちの病院は、慢性心不全看くために地域医療機関との連携が必要です。私たち、慢

護認定看護師が 2 名いますが、1 人であるところがほと性心不全看護認定看護師の役割は院内に留まることなんどです。認定看護師同志の横のつながりを大切にし、く、地域へも活動の場を広げていかなくてはなりません。

協力し合うことで慢性心不全看護認定看護師として循環

この多摩地域には、慢性心不全看護認定看護師が 7 名

器疾患患者の QOL の維持向上を目指し活動していきたいます。今、学んでいる 4 回生を含めると更に 10 名をいと思います。

超えることとなります。この認定看護師が集まり、困難8