海生研研報，第14号，29－41，2011
Rep. Mar. Ecol. Res. Inst., No. 14, 29-41, 2011

総説

アフラトキシン類の魚類による吸収，代謝，毒性について
野村浩貴・山田久

Absorption, metabolisms and toxicity of aflatoxins in fish species - A review
Hirotaka Nomura＊1§ and Hisashi Yamada＊1,＊2

要約：自然毒であるアフラトキシン類の魚類による吸収，代謝，毒性についての知見を整理した。アメリカナマズ科の一種のIctalurus punctatus に経口投与されたアフラトキシンB1は血清中に急速に取り込まれ，投与後４時間で各組織・器官中の濃度は最も高くなり，その後低下した。ピーク時の濃度は，胆汁，血清，肝臓，体腎，脾臓，頭腎，皮膚，腹腔内脂肪，筋肉の順に高かった。水に溶解しやすい
アフラトキシンB1は速やかに魚体に吸収されるが，速やかに代謝・排泄されるために，魚体内の残留濃度は低いことが推察された。アフラトキシンB1は，魚類肝臓の代謝作用によりアフラトキシコール
へ代謝され，アフラトキシコールまたはそのグルクロン酸抱合体として胆汁や尿中に排泄される。アフラトキシン類をニジマスに投与した結果，急性毒性は経口投与より腹腔内投与の方が約7.5倍以上強かった。また，ニジマスに対するアフラトキシン類の急性毒性値は調べた魚類の中では最も低く，ニジマスは感受性の高い魚類であった。アフラトキシン類を含有する飼料を長期にわたって投与した試
験では，低濃度で肝臓がんを引き起こし，アフラトキシン類の発がんポテンシャルは，アフラトキシ
ンB1＞アフラトキシンM1＞アフラトキシコールの順であった。魚種間でアフラトキシン類の肝細胞がん発症に対する感受性を比較すると，ニジマス＞カワマス＞ベニザケ＞＞グッピーの順であり，サケ科魚類の感受性が高い傾向であった。
キーワード：アフラトキシン類，魚類，吸収，代謝，毒性

Key words: aflatoxins, fish, absorption, metabolisms, toxicity

アフラトキン類は，Aspergillus ﬂavus 等のアG2に大別され，その毒性および発がん性はB1が最スペルギルス属のカビにより生成される自然毒でも強いと言われている（食品安全委員会，2008）。

あり，毒性の強い物質である。穀類，種子類等のアフラトキシン類は，アスペルギルス属のカビ

各種の試料から代謝生成物も含めると13種類のアが繁殖した穀類，種子類等に形成されるが，アフフラトキシンが検出されている。これらのうち，ラトキシン類を含有する穀類が養魚用飼料に混入

化学構造式が第１図に示されているアフラトキシ

することを通して，飼料中アフラトキシン類が魚ンB1，アフラトキシンB2，アフラトキシンG1及び類に移行，残留することが危惧されている。そこ

アフラトキシンG2が代表的なアフラトキシンであで，養殖魚の安全性を評価するための基盤的な情る。アフラトキシン類は，光を照射すると蛍光を報を収集するために，①経口的に投与したアフラ発するが，青色（blue）の蛍光を発するB1及び

トキシン類の魚体内分布と消長，②魚類による代B2，並びに緑色（green）の蛍光を発するG1及び謝・排泄，③魚類に対する急性毒性及び④発がん（2010年８月20日受付，2010年12月３日受理）
財団法人海洋生物環境研究所 事務局（〒162-0801 東京都新宿区山吹町347 藤和江戸川橋ビル７階）§ nomura@kaiseiken.or.jp*2 現住所独立行政法人水産総合研究センターフェロー（〒189-0021 東京都東村山市諏訪町2－19－12）*1― 29 ―

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野村・山田：アフラトキシン類の吸収，代謝，毒性（総説）

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第１図

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アフラトキシン類の化学構造式╙ 1 ࿑ ࠕࡈ࡜࠻ࠠࠪࡦ㘃ߩൻቇ᭴ㅧᑼ

性等長期毒性について，公表された論文に基づき文献調査した範囲では，魚類へAFB1を経口投与した研究は，Plakas et al . （1991）の研究以外

知見を整理した。

には見当たらなかった。Plakas et al .（1991）は，

なお，本稿では下記の略記号を用いた。
AFB1：アフラトキシンB1

14[14C]AFB1：14Cで標識されたアフラトキシンB1エタノールと分散剤の一種であるEmulphorの混液

3Cで標識したアフラトキシンB1（[14C]AFB1）を

3[ H]AFB1：トリチウム（ H）で標識したアフラトに溶解し，さらに，0.85%塩化ナトリウム溶液にキシンB1分散させた。[14C]AFB1を分散させた混液のエタ

AFB2：アフラトキシンB2

ノール：Emulphor：0.85% NaCl溶液の比は３：４：

AFG1：アフラトキシンG1３（容量比）であった。このようにして調製した

AFG2：アフラトキシンG2[14C]AFB1溶液を，投与量が250μg/kg魚体重にな

AFQ1：アフラトキシンQ1るようにゼラチン製カプセルに封入し，アメリカ

AFH1：アフラトキシンH1╙1࿑

ナマズ科の一種Ictalurus punctatus に強制的にAFP1：アフラトキシンP1

経口投与した。投与後，血清，胆汁，肝臓，体腎，AFM1：アフラトキシンM1

脾臓，頭腎，皮膚，腹腔内脂肪及び筋肉中のAFB1

AFL：アフラトキシコール

及びその代謝生成物濃度を96時間後まで測定し，AFLM1：アフラトキシコールM1

AFB1の魚体への移行，体内分布を把握した。さらAFL-g：アフラトキシコール－グルクロン酸抱合に，飼育水中のAFB1及びその代謝生成物濃度も定体

期的に測定し，魚体からの排泄も調べた。

AFM1-g：アフラトキシンM1－グルクロン酸抱合体

経口投与されたAFB1は血清中に急速に取り込ま

AFLM1-g：アフラトキシコールM1－グルクロン酸

れた。血清中濃度を薬物動力学モデルで解析する

抱合体と，血清中の最高濃度は投与後4.1時間後に認められ，その濃度は503ppbであった。その後，濃度１．経口投与されたアフラトキシン類の魚体内への移行及び分布・消長は急速に低下し，排泄に係る半減期（t1/2）は3.7
時間であった。また，血清中に存在するAFB1の大― 30 ―

野村・山田：アフラトキシン類の吸収，代謝，毒性（総説）第１表 14Cで標識したアフラトキシンB1を経口投与
し たIctalurus punctatus の 組 織 及 び 体 液 中 濃 度(Plakas et al .,1991)

れると考えられている（Plakas et al .，1991）。
したがって，魚体内に取り込まれたAFB1は，代謝された後に最終的には胆汁へ移行するために，胆汁中濃度の低下が他の組織・器官中濃度の低下に遅れることは，AFB1の代謝過程を反映しているものと考えられる。
以上の結果から，AFB1は速やかに魚体内に取り込まれた後に，速やかに代謝・排泄されていた。
AFB1の水溶解度は１g/Lと報告されている（食品安全委員会，2008）。また，構造式中の官能基を指標とするモデル（KOWWIN, ver. 1.66, Syracuse
Research Corporation, Environmental Science
Center, North Syracuse, NY, USA）を用いて，財団法人化学物質評価研究機構の協力により計算したn-オクタノール/水分配係数（log Kow）は1.23であった。すなわち，AFB1は比較的水溶性の高い物質であり，AFB1は速やかに吸収・排泄され，魚体内には高濃度で残留しないことが，物理化学的部分（93％）が親化合物（AFB1）の形態で存在し性状からも推察される。

ていた。すなわち，経口投与されたAFB1は，消化Plakas et al . （1991）の研究におけるAFB1の管から血液を経由して急速に魚体内に取り込まれ投与量は，I. punctatus が1日に魚体重の３％のていた。

飼料を摂取すると仮定すると，８mg AFB1/kgの濃各組織・器官中の濃度は，第１表に示すように度の飼料を投与したと試算される。Plakas et

胆汁を除き投与後４時間で最も高く，各組織・器al. （1991）の研究は，相当高濃度の飼料を一回投与した試験であるため，低濃度のAFB1を飼料か
ら継続的に経口投与した時の魚体内分布及び濃度の経時的変化について，さらに詳細に検討することが必要であると考えられる。
DNA－アフラトキシン類付加体形成の阻害剤であるChlorophyllin（CHL）をAFB2とともにニジマ
スOncorhyncus mykiss に 経 口 投 与 し た 試 験（Hayashi et al ., 1999）では，肝臓や胆汁中のAFB2濃度が対照ニジマスの80～90％に低下した。
AFB2とCHLが結合し，分子量が大きくなるために，消化管からの吸収が抑制され，肝臓や胆汁等における濃度が低下するためと考えられた。すなわち，
CHLはAFB2の体内濃度の上昇を抑制するために，発がんの阻害に効果的であるとしている。

官の濃度の合計値は2,578μg/kg（L）であり，投与量の20.8%が残留すると試算された。AFB1濃度
は，胆汁，血清，肝臓，体腎，脾臓，頭腎，皮膚，
腹腔内脂肪，筋肉の順番で高かった。単位重量あたりのAFB1濃度は，筋肉において，最も低かった
が，組織量が比較的大きいために，魚体内に残留したAFB1とその代謝生成物の37％は筋肉に存在していた。投与後４時間以降には，胆汁を除く組
織・器官中のAFB1とその代謝生成物濃度は急速に低下し，筋肉では24時間後に，脾臓及び脂肪組織では48時間後に，また，頭腎及び表皮では96時間
後には検出されなかった。一方，胆汁中濃度は，24時間後に最大値（2,019μg/L）を示し，その濃度の低下速度は遅く，96時間後でも1,445μg/Lであり，AFB1が胆汁に比較的長時間残留していた。
魚体内に取り込まれたAFB1は「２．魚類によるア２．魚類によるアフラトキシン類の代謝

フラトキシン類の代謝」の項で詳しく述べるが，アフラトキシン類は，第２図に示すように肝臓

AFB1の形で，また，肝臓の混合機能オキシダーゼの混合機能オキシダーゼ（MFO）系により構造式（MFO：mixed function oxidase）系の作用によ中の種々の場所が水酸化され（薬物代謝の第１相り酸化（薬物代謝の第１相反応）された形で，さ反応），種々の代謝生成物に変換される。さらに，らにグルクロン酸等と抱合体に変換（薬物代謝のグルクロン酸やグルタチオンと抱合体を形成し第２相反応）された形で，胆汁等を通して排泄さ（薬物代謝の第２相反応），水溶性を増して糞や― 31 ―

野村・山田：アフラトキシン類の吸収，代謝，毒性（総説）

尿 中 に 排 泄 さ れ る。 代 謝 物 と し てAFQ1，AFH1，

識したアフラトキシンB1（[3H]AFB1）をニジマス

AFP1，AFM1及びAFLが各種の動物の試料から検出の腹腔内に投与した後に胆汁中の代謝生成物をさ れ る と 報 告 さ れ て い る（Loveland et al .,HPLC（高速液体クロマトグラフ）で分析し，AFB1

1983）。特に，AFP1及びそのグルクロン酸抱合体の代謝をin vivo で研究した。腹腔内に投与したがサルの尿（Dalezios et al ., 1971）及び胆汁[3H]AFB1の３～12.2%が投与24時間後には胆汁中（Dalezios et al ., 1973）中に検出され，サルに回収された。すなわち，腹腔内に投与したAFB1

はAFB1をAFP1へ代謝することが報告されている。

が速やかに魚体に移行し，また，速やかに代謝・

また，AFB1のグルタチオン抱合体がラット及びマ排泄されることが示唆された。AFB1のニジマス肝

ウスの肝臓標品を用いたin vitro 試験で生成され臓における主要代謝生成物はAFLグルクロン酸抱ることが確認され（Degen and Neumann, 1978），

合体であった。すなわち，AFB1がAFLに水酸化さ

AFB1は水酸化を受けることなく，直接抱合体を形れ，さらに，グルクロン酸と抱合体を形成した後成して排泄されることも明らかにされた。また，に排泄される代謝経路が存在することが明らかに

AFB1を速やかに代謝・排泄することができる生物された。

（活発な代謝能力を有する生物）は，AFB1に対しToledo et al . （1987）は，腹腔内に[3H]AFB1て抵抗性が強い（感受性が低い）と報告されていを投与したメダカを小さなビーカー中で飼育し，る（Degen and Neumann, 1981）。したがって，代飼育水中の放射能を経時的に測定するとともに，

謝能力はアフラトキシン類の毒性や発がん性を検

飼育水中に検出される代謝生成物をHPLCで分析・討する際に重要な情報であると考えられる。

検索することにより，メダカにおけるAFB1の代謝

魚類については，ニジマス（Loveland et al .,をin vivo で研究した。腹腔内にAFB1を投与した

1984），メダカOryzias latipes （Toledo et al .,30分後には飼育水中にAFB1及びAFLが検出され，

1987）及びゼブラフィッシュ Danio rerio（Troxel

投与の24時間以内に投与量の約50%が飼育水中にet al ., 1997）における代謝が研究され，その概要は第２表のように要約される。
Loveland et al . （1984）は，トリチウムで標排泄された。すなわち，比較的水溶性の高いAFB1においては，魚体に取り込まれたAFB1が代謝されずに排泄される可能性が高いこと，また，AFB1は

第２図 アフラトキシンB1の代謝経路（小西，2008）
AFB1：アフラトキシンB1，AFL：アフラトキシコール，AFM1：アフラトキシンM1，AFP1：アフラトキシンP1，╙ 2 ࿑ ࠕࡈ࡜࠻ࠠࠪࡦ B1 ߩઍ⻢⚻〝㧔ዊ⷏㧘2008㧕
AFQ1：アフラトキシンQ1.

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野村・山田：アフラトキシン類の吸収，代謝，毒性（総説）
第２表

アフラトキシンB1の魚類による代謝のまとめ

先ずAFLに代謝されることが明らかになった。まめることが明らかになった。すなわち，時間の経

た，HPLC分 析 に よ りAFM1及 びAFLM1が 検 出 さ れ過とともに抱合体へと変換され，排泄されると考た。AFM1，AFLM1及びそれらのグルクロン酸抱合えられる。このことは，Plakas et al . （1991）

体であるAFM1-g，AFLM1-g，並びにAFL-gも検出さの研究において，時間の経過とともに魚体内分布

れるが，これらの化合物の濃度はAFLよりは低いにおける胆汁の占める割合が大きくなる結果ともために，メダカはAFB1を主としてAFLに代謝し，一致する。

排泄することが明らかにされた。

以上の研究を集約するとAFB1の主要代謝経路はTroxel et al . （1997）もゼブラフィッシュを第４図のようにまとめることができる。AFB1の水用いて同様な研究を行い，メダカと同様にゼブラ

酸化は，シクロペンタノン部分のケト基の水酸化

フィッシュもAFB1を速やかに代謝・排泄すること

がビスフラン部分の水酸化に優先して起こり，ができ，投与24時間後には投与量の47%を排泄す

AFB1からAFLへの変換が魚類における主要な代謝ることを明らかにした。主要な代謝生成物はAFL，経路であることが明らかである。

AFL-gであり，また投与したAFB1が代謝されるこ

肝臓試料は第５図に示すように，細胞分画法にとなくそのままの形で排泄されることが確認されよりミトコンドリア除去画分，ミクロゾーム除去た。第３図に示すように，投与12時 間後 では，

上清およびミクロゾーム画分等に分画される。後AFLが代謝生成物の中で60～80%を占め，主成分と藤ら（2007）は，ニジマス等数種の魚種について，なっているが，一方，18時間後には，AFL-gが代

AFB1をAFLに変換するAFB1還元酵素お よびAFLを

謝生成物の主成分であり，24時間後では80%を占AFB1に変換するAFL脱水素酵素の活性を調べた。

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野村・山田：アフラトキシン類の吸収，代謝，毒性（総説）

第３図 アフラトキシンB1投与ゼブラフィッシュの飼育水に排泄される代謝物質の割合の経時的変化（Troxel et╙ 3 ࿑
al .,1991）
AFB1：アフラトキシンB1，AFL：アフラトキシコール，AFLG：アフラトキシコールグルクロナイド AFM1：アフࠕࡈ࡜࠻ࠠࠪࡦ B1 ᛩਈ࠯ࡉ࡜ࡈࠖ࠶ࠪࡘߩ㘺⢒᳓ߦឃᴭߐࠇࠆઍ⻢‛⾰ߩഀวߩ⚻ᤨ⊛ᄌ
ラトキシンM1，AFLM1：アフラトキシコールM1，極性物質：未同定抱合体等

ൻ㧔Troxel et al.,1991㧕

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第４図 ニジマス肝臓におけるアフラトキシンB1の代謝経路
太線矢印：主要代謝経路，破線矢印：副代謝経路，AFB1：アフラトキシンB1，AFL：アフラトキシコール，AFM1：
アフラトキシンM1，AFLM1：アフラトキシコールM1╙ 4 ࿑ ࠾ࠫࡑࠬ⢄⤳ߦ߅ߌࠆࠕࡈ࡜࠻ࠠࠪࡦ B1 ߩઍ⻢⚻〝

両酵素の活性は，肝臓のサイトゾル画分（ミクロラットではほとんど認められない，というようにᄥ✢⍫ශ㧦ਥⷐઍ⻢⚻〝㧘⎕✢⍫ශ㧦೽ઍ⻢⚻〝㧘AFB1㧦ࠕࡈ࡜࠻ࠠࠪࡦ
B1㧘AFL㧦ࠕࡈ
ゾーム画分を除いた上清）に認められた。AFL還生物種による差が大きかった。すなわち，AFB1のトで比較すると，両者の活性に著しい差は認めらた。

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M1.
元酵素活性を魚類（ニジマス及びマアジ）とラッ代謝は生物種によって相当異なることが示唆されれなかった。しかし，AFB1脱水素酵素活性はニジ

上述したように，AFB1は魚類肝臓の混合機能オ

マスでは0.3ng/mg 蛋白と高かったが，一方，マキシダーゼ（MFO）の作用により代 謝される。

アジTrachurus japonicus ではニジマスの約1/6，

Goeger et al .（1986），Shelton et al .（1986）― 34 ―╙4࿑

野村・山田：アフラトキシン類の吸収，代謝，毒性（総説）のニジマスには検出されなかった代謝生成物⢄⤳ 㪇㪅㪈㪌㪤㩷㪢㪚㫃㪆㪇㪅㪇㪌㪤㪄䊥䊮㉄䉦䊥䉡䊛✭ⴣᶧ㩷㩷㩷㩷㩷㩷㩷㩷㩷㩷㩿㫇㪟㪑㪎㪅㪋㪃㩷㪈㪑㪋㩿㪮㪆㪭㪀㪀（AFM1，AFLM1及びAFLM1-g ）が検出された。このことから，第４図に示したAFB1代謝において破䊖䊝䉳䊅䉟䉵

線 で 示 し て い る 経 路， す な わ ちAFB1か らAFM1，
AFM1からAFLM1及びAFLからAFLM1を生成する過程

㆙ᔃಽ㔌 㪉㪃㪇㪇㪇㪾㪆㪈㪌㫄㫀㫅㪅が亢進されていることが考えられる。ニジマスには，本来上記の代謝経路は存在するが，その活性ᴉᲚ਄ᷡは低いために，AFM1及びAFLM1が検出されないと考えられる。Loveland et al . （1983）は，第５㆙ᔃಽ㔌㩷㪈㪇㪃㪇㪇㪇㪾㪆㪊㪇㫄㫀㫅

図に示すようにニジマス肝臓を分画し，AFLM1の生成を調べた。彼等は，AFLからAFLM1への変換にᴉᲚ䊚䊃䉮䊮䊄䊥䉝

関与する酵素がミトコンドリア除去画分（PMF）に，਄ᷡ䊚䊃䉮䊮䊄䊥䉝㒰෰ಽ↹㩷㩿㪧㪤㪝㪀
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また，AFM1からAFLM1への変換に関与する酵素が
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PMF及びミクロゾーム除去上清（サイトゾール）

㆙ᔃಽ㔌 㪈㪇㪌㪃㪇㪇㪇㪾㪆㪍㪇㫄㫀㫅㪅の両画分に，存在することを明らかにした。
Lee et al .（2001）は，77種類の天然物化合物のAFB1の代謝（特にAFB1-8,9-エポキシドの生成）ᴉᲚ䊚䉪䊨䉹䊷䊛

਄ᷡ䊚䉪䊨䉹䊷䊛㒰෰਄ᷡに対する影響を調べた。アントラキノン，クマリ

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ムネチン及びフラボンがAFB1のAFB1-8,9-エポキ

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㪘㪝㪣

ン，フラボノイド，フラボノイドガランリン，ラシドへの変換を阻害し，また，クルクミン，ウコ╙ 5 ࿑ 㝼㘃⢄⤳ߩಽ↹ᣇᴺߣࠕࡈ࡜࠻ࠠࠪࡦ㘃ઍ⻢ߦ㑐ਈߔࠆ㉂⚛
第５図 魚類肝臓の分画方法とアフラトキシン類代謝

ン及びデフルオイルメタンがAFB1のAFLへの変換に関与する酵素
AFL㧦ࠕࡈ࡜࠻ࠠࠪࠦ࡯࡞㧘AFLM1㧦ࠕࡈ࡜࠻ࠠࠪࠦ࡯࡞
M1, AFM1㧦ࠕࡈ࡜࠻ࠠࠪࡦを阻害することを明らかにした。すなわち，食餌M1㧘
AFL：アフラトキシコール，AFLM1：アフラトキシコーとして摂取する果物，
野菜，スパイス中の物質が，AFB1㧦ࠕࡈ࡜࠻ࠠࠪࡦ
B1.
ルM1, AFM1：アフラトキシンM1，AFB1：アフラトキ
シンB1.
AFB1の代謝の変化（発がん性物質の生成の阻害や毒性を有さない物質の生成促進）を通してAFB1の╙5࿑

及びLoveland et al . （1983, 1984）は，それぞ

毒性や発がん作用の低減に影響を及ぼすことを示れ，MFOの誘導剤であるindole-3-carbinol（I3C，

唆した。

アブラナ科野菜の成分），Aroclor 1254（PCBs）
及びβ-naphthoﬂavone（BNF）のAFB1代謝に及ぼ

３．アフラトキシン類の魚類に対する急性毒性
アフラトキシン類の魚類に対する急性毒性はす影響を調べた。これらの研究では，MFO誘導剤
3を事前に投与した後に[ H]AFB1をニジマスの腹腔Halver（1965），Bauer et al .（1969）

内 に 投 与 す るin vivo 試 験（Goerger et al .

Jantrarotai et al .（1990）によって研究されて1986，Shelton et al . 1986及びLoveland et al .

いる。経口的に，あるいは腹腔内に１回投与（単1983）及びニジマスの肝臓画分を用いるin vitro回投与）した後に10日間生残を観察した。その間試験（Loveland et al . 1984）により，MFO誘導の試験魚の致死率から10d LD50（10日間半数致死剤による代謝の変化の解明を通して，魚類による投与量）値を求め，急性毒性を評価した。結果をAFB1の代謝の詳細を明らかにした。これらの研究

第４表に集約した。

及び

Halver（1965）はアスペルギルス属のカビによの概要を第３表に集約した。
3

腹腔内に投与した[ H]AFB1の胆汁中への回収率

り生成される毒素の粗抽出物をニジマスに経口的は，対照のニジマスで３～12.2%であるのに対し，に投与した。粗抽出物中のAFB1及びAFG1の含有率

BNFを投与したニジマスでは26.8～50%に増大し，を20%と仮定し，AFB1及びAFG1の混合物として10d

BNFによりMFO活性が亢進され，AFB1の代謝が促進

LD50値を0.5～1.0mg/kg魚体重と推定したが，AFB1

されていることが明らかであった。同様なAFB1の及びAFG1をそれぞれ個別に測定していないために代謝の促進はI3C及びPCBsの投与においても認め正確さに欠けると考えられる。

られた。MFO誘導剤を投与したニジマスでは対照― 35 ―

Bauer et al .（1969）はニジマスに対する急性野村・山田：アフラトキシン類の吸収，代謝，毒性（総説）
第３表 混合機能オキシターゼ(MFO)誘導剤およびDNA付加体形成阻害剤等によるアフラトキシンB1代謝の変化― 36 ―

野村・山田：アフラトキシン類の吸収，代謝，毒性（総説）

毒性のAFB1とAFG1による違い，投与方法による急血液中に吸収されたAFB1による溶血であると考え性毒性の違いを検討した。AFB1及びAFG1をニジマ

られている。ヘマトクリット値，ヘモグロビン濃ス腹腔内に注射で投与した実験では，10d LD50値

度，赤血球及び白血球数は，投与後48～72時間後

は，それぞれ，0.81mg/kg魚体重及び1.9mg/kg魚が最も低く，その後は回復する傾向を示した。上体重であり，急性毒性はAFG1よりAFB1で2.34倍強

述したように，72時間後にはI. punctatus に吸収かった。一方，AFB1をニジマスに経口投与した時，されたAFB1が代謝・排泄により無毒化されたため

最大投与量でも致死率は50%未満であり，10d LD50に回復したと考えられる。このことは，投与後48値は6.0mg/kg超であると推定された。すなわち，時間以降には死亡する個体が見られないという

急性毒性は経口投与より腹腔内投与の方が約7.5

Jantrarotai et al .(1990)による観察結果とも一倍以上強いことが明らかにされた。この理由とし致する。また，最も顕著な肝臓障害は出血性壊死て，①経口的に投与されたアフラトキシンは，魚であったと報告されている。

体への移行・吸収が困難であり，魚体内濃度が低AFB1が投与されたI. punctatus では，胃内容物

いこと，及び②胃酸によりAFB1が無毒化される可を吐き出す現象が認められた。第５表に示すよう能性があることが考えられるが，その詳細は明らに対照魚には吐き出し現象が認められないので，

かでなく，今後の研究が必要であると指摘していその機構は明確ではないが，吐き出し現象は，る。I. punctatus に 対 す るAFB1の 急 性 毒 性 は

AFB1の急性毒性影響であると考えられる。アフラ

Jantrarotai et al .（1990）により研究され，腹トキシン類を含有する飼料の経口投与試験を実施

腔内投与されたAFB1の10d LD50値は11.5 mg/kg魚する時には，胃内容物の吐き出しが生じないよう体重であると報告している。ニジマスに腹腔内投に飼料中濃度を調節することが重要であると考え

与 し たBauer et al . （1969） の 研 究 に よ る10dられる。

LD50値（0.81mg/kg魚 体 重 ） は，I. punctatus のLD50値の1/14であり，ニジマスはAFB1に対して感４．発がん性

受性が高い魚類であることが明らかである。

アフラトキン類，例えば，AFB1は第２図に示す

AFB1を腹腔内に投与されたI. punctatus は，投ような各種の経路により代謝される。フラン環の与後48時間に死亡し，その後は死亡する個体は観二 重 結 合 部 分 に 酸 素 が 導 入 さ れ る と，AFB1は察されなかった。「２．魚類によるアフラトキシ

AFB1-8,9-エポキシドに変換される。エポキシドン類の代謝」において上述したように，魚類は，はDNAのグアニンに結合し，AFB1-グアニン付加体

比較的速やかにアフラトキシン類を吸収し，代を形成する。DNAの損傷はタンパク質合成に変化

謝・排泄されるために，その毒性影響は長期間持を及ぼし，細胞のがん化を引き起こすために，ア

続しないことが推察される。

フラトキシン類は発がんのイニシエーターである

Jantrarotai et al .（1990）は急性毒性症状をと言われている。

観察し，AFB1を投与されたI. punctatus は，著し

アフラトキシン類の発がん性は，国際がん研究

く貧血状態で，そのヘマトクリット値，ヘモグロ機構（IARC）によってアフラトキシン類の混合物

ビン濃度，赤血球及び白血球数は，対照魚の1/10（AFB1，AFB2，AFG1及びAFG2の混合物）がグルーであったと報告している。また，貧血の原因は，

プ1に，また，AFM1がグループ2Bに分類されてい第４表 アフラトキシン類の魚類に対する急性毒性ࠕࡈ࡜࠻ࠠࠪࡦ㘃

10d LD50

㝼⒳㝼૕㊀(g)

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AFB1

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60

⚻ญᛩਈ

>6.0

Bauer et al. (1969)

AFB1

Ictalurus punctatus

19⣻⣧ౝᛩਈ

11.5

Jantrarotai et al. (1990)

AFB1ߣAFG1ߩᷙว‛
AFB1
AFG1

AFB1㧦ࠕࡈ࡜࠻ࠠࠪࡦB1㧘AFG1㧦ࠕࡈ࡜࠻ࠠࠪࡦG1.

― 37 ―(mg / kg BW)
0.5 -1.0
0.81
1.9

ᢥ₂
Halver (1965)
Bauer et al. (1969)野村・山田：アフラトキシン類の吸収，代謝，毒性（総説）
第 ５ 表 ア フ ラ ト キ シ ンB1の 投 与 に よ るIctaluruspunctatus 胃 内 容 物 の 吐 出 し 現 象（Jantrarotai etal .,1990）

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る（IARC,1993）。
㪦ちなみに，IARCの発がん性の分類は下記の通り

㪦㪟

である。

㪦

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㪘㪝㪤㪈
㪦

グループ１：Carcinogenic（ヒトに対する発がん性が認められる。）

㪦

㪉㪙

㪦㪚㪟㪊

╙ 6 ࿑ ࿖㓙߇ࠎ⎇ⓥᯏ᭴ߦࠃࠆࠕࡈ࡜࠻ࠠࠪࡦ㘃ߩ⊒߇ࠎᕈ⹏ଔ㧔ዊ⷏㧘2008㧕
第6図 国際がん研究機構によるアフラトキシン類の発がん性評価（小西，2008）
グループ2A：Probably Carcinogenic（ヒトに対す*S㧦චಽߥ⸽᜚߇޽ࠆ㧘L㧦㒢ࠄࠇߚ⸽᜚߇޽ࠆ㧘I㧦⸽᜚ߪਇචಽ.

*S： 十分な証拠がある，L：限られた証拠がある，I：

る発がん性がおそらくある。） **1㧦ࡅ࠻ߦኻߔࠆ⊒߇ࠎᕈ߇⹺߼ࠄࠇࠆ㧘2B㧦ࡅ࠻ߦኻߔࠆ⊒߇ࠎᕈ߇⇼ࠊࠇࠆ.
証拠は不十分.
グループ2B：Possibly Carcinogenic（ヒトに対する発がん性が疑われる。）**1：ヒトに対する発がん性が認められる，2B：ヒトに対する発がん性が疑われる

グループ 3： N o t C l a s s i f i a b l e a s t o i t s
Carcinogenic（ヒトに対する発がん0.66，0.061及 び0.041で あ り，AFM1及 びAFLM1の性を分類できない。）

発がんポテンシャルが低いことが明らかであっ╙6࿑
グループ 4：Probably Not Carcinogenic（ヒトにた。すなわち，Degen and Neumann （1981）及びLoveland et al . （1984） が 指 摘 す る よ う に，対する発がん性がおそらくない。）
一方，第６図に示すように，アフラトキシン類

AFB1を速やかに代謝・排泄する能力を有する生物の発がん性は，動物試験により，AFB1，AFG1及びほど発がんに対するリスクが低いと推察される。

AFM1では「充分な証拠がある」，また，AFB2では，魚類をがん化させた飼料中アフラトキシン類の「限定的ではあるが証拠がある」，また，AFG2では，濃度をCouch and Harshbarger （1985）の総説か「証拠は不十分である」と評価されている（小西，ら抜粋して第７表に示した。

2008）。すなわち，末端のフラン環に二重結合を約1年の長期の毒性試験により，ニジマスに対有する構造のアフラトキシン類は発がん性を有す

して肝細胞がんを引き起こすアフラトキシン類のることがより明確に証明されている。おそらく，

飼料中濃度は，AFB1で0.0005～0.08mg/kg，AFLで末端のフラン環に二重結合を有する構造はAFB1-

0.061～0.029mg/kg， ま た，AFM1で0.004～0.064

8,9-エポキシドを形成しやすいために，より明確

mg/kgであった。アフラトキシン類は，非常に低に発がん性を示すこと，あるいは発がんポテン

濃度で魚類にがんを引き起こすことが明らかにさシャルが高いことが考えられる。

れた。がんを引き起こす最小濃度で見ると，発が細胞の復帰突然変異を指標とするAmes試験によんポテンシャルは，AFB1＞AFM1＞AFLであり，上りAFB1及 び そ の 代 謝 生 成 物 の 変 異 原 性 が述した変異原活性（第６表）と同様にAFB1が高い

Coulombe, et al .（1982）Loveland et al . (1983)

傾向にあった。各魚種に対してがんを引き起こす

によりニジマスを使って研究された。第６表に示

飼料中AFB1濃度は，ニジマスで0.0005～0.08mg/

す よ う に，AFB1の 変 異 原 性 を1と す る と，AFL，kg，カワマスSalvelinus fontinalis で0.007mg/

AFM1及 びAFLM1の 相 対 変 異 原 性 は， そ れ ぞ れ，kg，ベニザケOncorhynchus nerka で0.012mg/kg，― 38 ―

野村・山田：アフラトキシン類の吸収，代謝，毒性（総説）
第６表 アフラトキシン類の変異原活性（Coulombe et
組織器官では，その濃度は24時間後に急速に低下
al.,1982,
Lovelandetal.,1983）╙㧢⴫ ࠕࡈ࡜࠻ࠠࠪࡦ㘃ߩᄌ⇣ේᵴᕈ㧔Coulombe et al.,1982, Loveland et al.,1983㧕

した。一方，胆汁中濃度は，24時間後に最大値⋧ኻᵴᕈ（2,019μg/L）を示し，その濃度の低下速度は遅

AFB1

1

く，96時間後にも1,445μg/Lの濃度で残留してい

AFL

0.66

た。魚体内に取り込まれたAFB1は肝臓の混合機能

AFM1

0.061

オキシダーゼ（MFO）系によって代謝され胆汁中

AFLM1

0.041

に排泄されるために，胆汁中濃度の低下が他の組

ࠕࡈ࡜࠻ࠠࠪࡦ㘃

AFB1㧦ࠕࡈ࡜࠻ࠠࠪࡦB1㧘AFL㧦ࠕࡈ࡜࠻ࠠࠪࠦ㧙࡞㧘

織・器官中濃度の低下に遅れることは，AFB1の代

AFM1㧦ࠕࡈ࡜࠻ࠠࠪࡦM1㧘AFLM1㧦ࠕࡈ࡜࠻ࠠࠪࠦ㧙࡞M1.

謝過程を反映しているものと考えられた。
②

水溶解度（１g/L）が比較的高く，水に溶

また，グッピーで6.0mg/kgであった。カワマス，

解しやすいAFB1は速やかに吸収される一方，速やベニザケ及びグッピーのデーターが乏しいが，かに代謝・排泄されるために，魚体内の残留濃度最小値で評価すると，AFB1によるがん発症に対は低いことが推察された。
③

する感受性は，ニジマス＞カワマス＞ベニザケ

AFB1は魚類肝臓のMFOの作用により代謝さ＞＞グッピーの順番であり，アフラトキシン類

れ，主要代謝経路はAFB1をAFLへ変換する経路でに対する感受性はサケ科魚類で高い傾向であっある。AFB1のAFM1への，また，AFLのAFLM1への代た。

謝経路の存在も示唆されるが，その活性は非常に弱いと考えられる。主要代謝生成物（AFL）は，

５．要①

そのままの形で，又はグルクロン酸と抱合体を形

約経口投与されたAFB1は血清中に急速に取成して胆汁や尿中に排泄される。
④

り込まれた。アメリカナマズの一種Ictaluruspunctatus の各組織 ・器官中の濃度は胆汁を除いて投与後４時間で最も高く，４時間後の濃度は胆汁，血清，肝臓，体腎，脾臓，頭腎， 皮膚，
腹腔内脂肪，筋肉の順に高かった。胆汁以外のAFB1及びAFG1をニジマス腹腔内に注射で投与 し た 実 験 で は，10d LD50値 は， そ れ ぞ れ，
0.81mg/kg 魚体重及び1.9mg/kgであり，AFB1の急性毒性はAFG1より2.34倍強かった。一方，AFB1をニジマスに経口投与した時，最大投与量でも致死

第７表 アフラトキシン類の魚類に対する発がん作用（Couch╙㧣⴫ ࠕࡈ࡜࠻ࠠࠪࡦ㘃ߩ㝼㘃ߦኻߔࠆ⊒߇ࠎ૞↪㧔Couchand Harshbarger, 1985㧕 and Harshbarger, 1985）ൻቇ‛⾰㝼㘃㧛ᐕ㦂߹ߚߪᚑ㐳Ბ㓏

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24ㅳ㑆

24ㅳ㑆

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LH

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LH

AFM1

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LH

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0.032

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LH

AFM1

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LH

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㙄ᢱ㧛10߆᦬㑆Ფᣣ

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― 39 ―

野村・山田：アフラトキシン類の吸収，代謝，毒性（総説）2, 299-306.

率 は50%未 満 で あ り，10d LD50値 は6.0mg/kg魚 体
重以上であると推定された。すなわち，急性毒性

Goeger, D. E., Shelton, D. W., Hendricks, J. D. andは経口投与より腹腔内投与の方が約7.5倍以上強

Baileyいことが明らかであった。ニジマスに対する急性

anticarcinogenesis by indole-3-carbinol effect on

毒性は調べた魚類の中では最も強く，ニジマスはthe distribution and metabolism of aflatoxin B1 inrainbow trout. Carcinogenesis, 7, 2025-2031.

アフラトキシン類に対して感受性の高い魚類で
あった。
⑤

G.

後藤真生，東S. (1986).

Mechanismsof照雄，矢部希見子(2007).アフラ

アフラトキシン類を含有する飼料を１年近トキシンB1とアフラトキシコ－ルの変換反くの長期にわたって投与した試験では，飼料中濃応に関与する肝臓酵素，食総研報，No.71,

度が0.0005～0.08mg AFB1/kgの低濃度で肝臓がん

67-70.

ン シ ャ ル は，AFB1＞AFM1＞AFLの 順 番 で 高 か っHalver, J. E. (1965). Aflatoxicosis and rainbow trout
hepatoma. In“Mycotoxins in Foodstuffs”(ed.

た。また，肝細胞がん発症に対する感受性は，ニWogan C. N.), Cambridge, Mass, MIT Press, pp.

を引き起こした。アフラトキシン類の発がんポテ209-234.

ジマス＞カワマス＞ベニザケ＞＞グッピーの順番
であり，サケ科魚類の感受性が高い傾向を示し

Hayashi, T., Schimerlik, M. and Bailey, G. (1999).
Mechanisms of chlorophyllin anticarcinogenesis

た。

dose-responsive inhibition of aflatoxin uptake andbiodistribution following oral co-administrationin rainbow trout. Toxicol. Appl. Pharmacol., 158,

引用文献
Bauer, D. H., Lee, D. J. and Sinnhuber, O. (1969).
Acute toxicity of aflatoxins B1 and G1 in therainbow trout (Salmo gairdnerii). Toxicol. Appl.

132-140.
IARC (1993). Some naturally occurring substances:
Food items and constituents, heterocyclic

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Coulombe, R.A., D.W. Shelton, R.O. Sinnhuber andMonographs on the Evaluation of Carcinogenic
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