名古屋学芸大学健康･栄養研究所年報第３号

２００９年

《原著》

2 型糖尿病患者におけるインスリン及びグリメピリド療法は安静時エネルギー消費量を低下させる
塚原＊

丘美＊

＊

四本 礼子
＊＊
岡田 巳紀

寺田 桜子
＊＊
渡邊 源市

姉崎

＊

恭子

要旨
糖尿病患者の薬物による厳密な血糖コントロールは、血糖値の低下と引きかえに体重を増加させることが多い。しかし、この原因は未だに解明されていない。その体重増加の原因の一つとして、安静時エネルギー消費量（REE：resting energy expenditure）が低下していることが考えられる。
そこで、2 型糖尿病患者のべ105名を対象として、間接カロリーメーターを用いて REE を測定した。
インスリン投与量あるいは経口血糖降下薬服薬量の違いが 2 型糖尿病患者の REE にどのような影響を与えるか比較した。その結果、単一の薬剤を使用している患者のうち、インスリン投与量が多い時に REE は有意に低下したが（p=0.030）、メトフォルミン及びピオグリタゾンの影響は認められなかった。また薬剤を複数併用している患者のうち、インスリン投与量が 8 単位以上の増減がある場合、インスリン投与量が多い時に REE は有意に低下した（p=0.037）。さらに、グリメピリドを 6 mg 以上使用している場合、グリメピリド投与量が多い時に REE は有意に低下した（p=0.029）。
これらのことから、2 型糖尿病患者において、インスリン及びグリメピリド療法は REE を低下させ、このことが体重増加の原因であると示唆された。
索引用語：

安静時エネルギー消費量、インスリン、グリメピリド、メトフォルミン、 2 型糖尿病

近年では、糖尿病発症時から血糖管理にイン序論スリンが使われることも珍しくないが、インスリン療法の副作用も考慮する必要がある。

2 型糖尿病は、インスリン分泌の不足やイ

1988 年、DCCT

ンスリン抵抗性の亢進によって継続的な高血1,2）（Diabetes Control and糖をきたす疾患である。治療の原則は合併症

Complications Trial） に お い て、 1 型 糖 尿 病予防のための血糖コントロールである。その患者に対するインスリン強化療法において1/4ために食事療法と運動療法が中心に行われるの患者で副作用として体重が増加すること、が、コントロール不良の場合は薬物療法が用さ ら に WESDR （Wisconsin Epidemiologic

いられる。糖尿病治療はインスリンが開発さStudy of Diabetic Retinopathy）においても、れて、劇的に進歩した。特に中間型インスリインスリン投与量と体重増加量は相関するこンや持効型インスリンが開発されて、 1 型糖となど、強化療法の代償としての体重増加が尿病だけでなく 2 型糖尿病患者の厳格制御の大規模な調査研究で報告された。また以前よ手段としても広く用いられるようになった。

り、 2 型糖尿病患者に対してスルフォニル尿3）＊名古屋学芸大学管理栄養学部＊＊わたなべ内科クリニック17

素薬（SU 薬）を使用した場合でも、血糖値であるとともに、この REE の低下は血中インの低下と引き換えに体重が増加する場合があスリン濃度に関連している可能性が考えられ

4,5）

6）

はる。これらの研究では、患者の体格及び年齢205人の糖尿病患者を平均約10年間追跡調査による群間の影響をなくするために、Harris-し、インスリン使用患者と SU 薬使用患者でBenedict の式を基に算出した基礎代謝エネル

それぞれ0.44 kg/year と0.42 kg/year の割合

ギー量（BEE：basal energy expenditure）をで体重が増加したと報告した。体重増加はイ100とした場合の増減％として、実測値を評

ンスリン抵抗性を助長し、その結果治療薬剤価した。しかし、Harris-Benedict の算出式は量を増加せざるをえなくなり、さらなる体重肥満者の実測値とは相関しない増加につながるという悪循環が生じる。そのBEE を用いた評価は限られた被験者でしか用ために、この体重増加の原因を早急に究明すいることができない。そこで、それぞれの被る必要がある。これらの体重増加の原因につ験者ごとに薬物治療の変更前後で REE を測定

いては尿糖からのエネルギー損失の低下、糖し、薬剤の影響につて検討した。

ると報告されていた。近年、Zoobia ら9）

ために、％代謝変化、血糖低下の安堵感による摂取量の増加などが討議されているが、食事摂取量及方法

び生活リズムに全く変化がないにもかかわらず体重増加を認める患者も多く存在する。こ内科クリニックの外来 2 型糖尿病患者のべのように、単に摂取量の増加や糖代謝変化が166名を対象とした。薬物療法の種類や服薬量原因とは限らず、他の要因についても多方面に変更がみられる患者で、かつその間の年齢から検討する必要がある。

差 2 歳以下、体重の増減が 5 kg 未満及び運動

これまでに我々は糖尿病患者の安静時習慣に大きな変化がない105名を抽出して患者

エ ネ ル ギ ー 消 費 量（REE：resting energy

ごとに REE を比較した。その中から薬剤の投expenditure）と薬物療法との関連を検討して与方法によって case 1 ～ case 8 に分類した。

きた。その結果、BMI 25以下の 2 型糖尿病患それぞれの患者背景を Table 1 に示す。

者38名を対象とした場合に、インスリン療法単一の薬剤によって治療している患者の中及びインスリン分泌促進薬の服用患者は他のから、インスリン投与量に変化があった 6 名、7）療法患者に対して REE が低かった 。さらに、ビグアナイド薬（メトフォルミン）投与量に経口血糖降下薬を服用している 2 型糖尿病患

変化がみられた 6 名及びチアゾリジン薬（ピ者のみ82名を比較したところ、半減期の短いオグリタゾン）投与量に変化がみられた 6 名

ナテグリニド及びミチグリニド服用患者ではを抽出し、それぞれ順に case 1 、case 2 、及8）

び case 3 に分類した。

REE は 低 下 し な か っ た 。 こ れ ら の こ と か

次に、複数の薬剤を併用している患者の中ら、体重の増加には REE の低下が 1 つの要因
Table 1

Characteristics of subject

case 1 (6)case 2 (6)case 3 (6)case 6 (8)case 7 (8)case 7 (6)Agelow–dosehigh–dose

66±466±467±467±463±763±7case 4 (31) case 5 (15)65±1*66±2*

70±270±267±468±459±2
59±373±274±2

BMI

low–dosehigh–dose

25.7±0.8
25.0±0.8

26.0±1.2
25.6±1.3

26.1±2.2
26.3±1.924.9±0.6
24.8±0.524.2±1.0
24.4±1.1

23.9±1.3
23.9±1.4

26.1±0.924.1±0.926.2±0.9
25.0±0.5

HbA1c

low–dosehigh–dose

6.6±0.2
6.6±0.2

7.3±0.7
7.0±0.5

6.4±0.2
6.2±0.1

6.9±0.2
6.9±0.2

7.5±0.4
7.1±0.3

6.8±0.5
6.4±0.2

7.0±0.2
7.5±1.0

8.3±0.8
8.0±0.5PG

low–dosehigh–dose

111±19174±17163±20136±12118± 8132±15157±11170±12161±14170±18149±10140±13124±15154±16

193±23191±41

Number of patients is given in parentheses. Data are presented as mean±SD. *p<0.05 vs. low–dose, paired t-test.
BMI: body mass index, HbA1c: glycosylated hemoglobin, PG: plasma glucose182 型糖尿病患者におけるインスリン及びグリメピリド療法は安静時エネルギー消費量を低下させるから、使用薬剤の中で最も強い薬剤を優先し定前には30分間以上安静を保ち、かつ測定時てそれぞれの case に分類した。その順位は、に呼吸が乱れていないように測定開始数分間血中インスリン濃度に影響を及ぼす薬剤の効の呼吸換気量（VE）を観察した。VE が安定力が強いと考えられる順に、インスリン、SUしていない場合はそのまま測定を続け、安定薬（グリメピリド）、速効型インスリン分泌促が得られた時点を測定開始時間とした。今回

進薬（ナテグリニド、ミチグリニド）、ビグア

は、VE が安定している測定開始から 7 分よりナイド薬、チアゾリジン薬、α - グルコシダー10分の 3 分間の平均値を REE とした。間接カゼ阻害薬（アカルボース、ボグリボース、ミロリーメーター測定前に身体計測を行い、血グリトール）と位置づけた。例えば、SU 薬と糖値（PG）およびグリコヘモグロビン（HbA1c）

ビグアナイド薬を併用している患者は、SU 薬を測定した。

群に分類した。この方法で、インスリン投与解析ソフトは SPSS Base14.0J for windows

量に変化があった患者31名、SU 薬投与量に変を用い、それぞれの case で、薬剤の投与量の化があった患者15名、ビグアナイド薬投与量

多 い 方 を high-dose 群、 少 な い 方 を low-doseに変化があった患者 8 名を抽出し、それぞれ群として paired t-test を用いて比較した。有順に case 4 、case 5 、及び case 6 に分類した。

意確率（p）が0.05未満を有意差ありとした。

さらに、case 4 のうちインスリン投与量が 8単位以上増減した 8 名を case 7 、case 5 のう結果

ちグリメピリド 6 mg 以上使用している 6 名をcase 8 とした。なお、その他の薬剤は使用者

インスリンのみあるいは単一の経口血糖降下が少なかったため、統計処理を行なわなかっ薬による薬物療法の影響
インスリン療法のみを行っている患者のた。
研究内容を十分に説明し、同意を得た患者

REE は、high-dose 群 が low-dose 群 と 比 較 しに対し、医師（糖尿病専門医）の指示・監督のて有意に低下した（p ＝0.030）。SU 薬のみを下で栄養食事指導時に間接カロリーメーター服用し、このたびの条件を満たす患者は存在（電子スパイロメーター

AE-しなかった。メトフォルミン及びピオグリタ

300S：ミナト医科学株式会社）を用いて REEゾンのみを服用している患者については、そをマスク式にて測定した。安静時エネルギー

れぞれ両群間に明らかな差は認められなかっ

消費量を測定するにあたっては、できる限りた（Figure.1）。

エアロモニタ

時間をかけて一定の呼吸量に安定させた。測Figure 1 Effect of insulin alone or single oral hypoglycemic agents on resting energy expenditure in type 2diabetic patients. REE was compared in the patients treated with insulin alone (A : case 1), metformin alone(B : case 2) and pioglitazone alone (C : case 3). *p<0.05 vs. low – dose, paired t-test.

19インスリン及び経口血糖降下薬併用時におけしているケースで、インスリンの投与量が 8る薬物療法の影響単位以上の増加があった場合、またグリメピ複数の薬剤を併用している例では、インスリドを 1 日に 6 mg 以上服用した場合のどちリンと経口血糖降下薬を使用した場合においらにおいても high-dose 群で REE が有意に低て REE は、インスリンの low-dose 群に比較下した（それぞれ順に p ＝0.037、p ＝0.029）

して high-dose 群がわずかに低下する傾向がみ（Figure.3）。

られた（ｐ =0.097）。しかし、SU 剤併用のケースでグリメピリド服用量の増減及びメトフォ考察

ルミン併用のケースでメトフォルミン服用量の増減によって、REE は high-dose 群と low-2 型糖尿病患者において、REE に及ぼす薬dose 群の間に明らかな差は認められなかった

物療法の影響を個人間で比較したところ、イ（Figure.2）。ピオグリタゾンによる影響は患

ンスリン療法のみで治療している患者はイン者数が少ないために統計処理できなかった。

スリンの投与量が多い場合に REE は有意に低下した。またインスリンや様々な経口血糖しかしインスリンと経口血糖降下薬を併用

Figure 2 Effect of insulin and oral hypoglycemic agents on resting energy expenditure in type 2 diabetic
patients. REE was compared when there was the difference in insulin dosage (A: case 4), glimepride dosage (B:case 5) and metformin dosage (C: case 6). Neither case had the significant difference.

Figure 3 Effect of insulin and glimepride on resting energy expenditure in type 2 diabetic patients. REE
was compared when the difference in insulin dosage was more than 8 IU in case 4 (A) and the glimepride
dose was more than 6 mg in case 5 (B). *p<0.05 vs. low – dose, paired t-test.

20

2 型糖尿病患者におけるインスリン及びグリメピリド療法は安静時エネルギー消費量を低下させる降下薬を併用している場合には、インスリンる。このように REE とインスリン及び経口血投与差が 8 単位以上あるときとグリメピリド糖降下薬に関する報告は少ない上に様々な測6 mg 以上使用しているときに薬物が多いと定条件が異なる。今後、薬物の投与量、REEREE は有意に低下した。

測定時刻や測定時間、体格、性別、年齢、食事摂取条件など研究背景を統一した検討が望

単一の血糖降下薬による治療では、インスまれる。

リンを使用した患者は 6 人すべて REE が低インスリン及び様々な経口血糖降下薬を併下し、200 kcal 以上も低下したものが 3 名存
7）と同様の用して治療した患者について、インスリン、結果が得られた。しかしながら、本研究でみグリメピリド及びメトフォルミンの投与量のられたインスリンのみの治療法で REE が低変化よって REE は影響されなかった。我々の下することを支持する過去の報告は存在しな

これまでの研究と異なる結果であった case 4在した。これは我々の以前の研究

10）は治療食を摂取している肥満及び 5 ではインスリンとグリメピリド以外に2 型糖尿病患者 6 名で様々な薬物の影響を検

ほとんどの患者はメトフォルミンを併用して討し、インスリンを使用しても REE に変化がいた。Lehtovirta ら無かったと報告した。しかし、このうち 2 名の 6 か 月 randomized study で メ ト フ ォ ル ミに体重増加がみられ、その 2 名は REE が低下

ンの治療効果を呼吸商（RQ）から評価し、メしたことから体重の増加と REE の低下には関トフォルミンは糖質酸化を増すことでインス連がある可能性を指摘している。また、本研

リン反応を20％改善したと報告した。この時究では統計処理ができなかった SU 薬と REEの REE はメトフォルミン服用時に増加傾向がい。Welle らに関して、Bogardus ら

11）

17）

は 2 型糖尿病患者40名みられている。さらに、Avignon ら

は体重維持の条件

18）

は56名

下で SU 薬のみの服用によってエネルギー消の 2 型糖尿病患者で食事療法のみ、SU 薬の費量は低下すると報告したのに対し、Welleみ及び SU 薬とメトフォルミンの併用の 3 群ら10）の研究では低下しなかったなど、未だにで REE を比較した。SU 薬のみで治療してい一致した見解は得られていない。さらに、そる患者の REE は有意に低下し、メトフォルミ5,12）ンを併用すると食事療法のみの場合と同じ値

メトフォルミンと SU 薬とで比較しても REEまで回復した。また食後のインスリン濃度はの作用によって体重減少が報告されているに差はない

13-15）

SU 薬のみの患者が高値を示した。これらのことする報告が多い。中でも、15）はメトフォルミンの服用にとからメトフォルミンを併用すると、その作

よって REE の変化なしに体重が減少したのは用によって REE の低下が阻止されると考えらエネルギー摂取量が低下したためと報告してれる。本研究 case 4 及び 5 で明らかな影響がいる。本研究でもメトフォルミンの影響は認認められなかったのは、メトフォルミンの影められず、これについては他の報告と同じよ響と推測される。また、メトフォルミンの作うな結果となった。一方、ピオグリタゾンと用が及ばないほどのインスリンあるいはグリ16）メピリドの投与量がある場合、例えば case 7は48名の 2 型糖尿病患者でピオグリタゾンの及び 8 、それらの薬物の影響によって REE は6 か月 randomized study によって、体重は着有意に低下したと考えられる。つまり、厳格

実に増加したが、REE に影響はなかったと報な血糖コントロールをインスリンやグリメピ告した。本研究においても同様にピオグリタリドで行なう場合には、それらの投与量が多ゾンによって REE は影響されなかった。またくなることで REE が低下することが予測され彼らの研究では、体重増加時に内臓脂肪の蓄る。従って、これらの薬物療法を開始したに積も認められなかったことから、このピオグも関わらず、同じエネルギー量を摂取し続けリタゾンによる体重増加には REE 低下ではなれば体重は増加することになる。

Makimattila ら

REE の関係をみた研究は少なく、Steven ら

間接カロリーメーターを用いる場合、RQ をく水分貯留など別の要因を検討する必要があ21

測定することでエネルギー基質の評価ができ文献る。血糖降下薬に関するこれまでの報告では、
インスリン投与19）と SU 薬服用5,18,19）

1 ）The DCCT Research Group, Weight gainのどちら

associated with intensive therapy in the diabetes

5）においても RQ は上昇している。Harada ら 、Nakaya ら

19）control and complication trial. Diabetes Careのどちらも、RQ が上昇した機序

1988;11:567-573.

として長時間のインスリン高値によって空腹2 ）The DCCT Research Group, Influence of

時にも脂肪合成が亢進したためとしている。

intensive diabetes treatment on body weight and高インスリン血症が続く場合はインスリンのcompositin of adults with type 1 diabetes in thediabetes control and complications trial. Diabetes

生理作用から、筋肉・脂肪組織でのグルコースCare 2001;24:1711-1721.の取り込み促進、肝臓でのグリコーゲン合成3 ）Wing RR, Klein R, Moss SE, Weight gain

促進と肝臓からのグルコースの放出抑制及びassociated with improved glycemic control in

肝臓と脂肪組織での中性脂肪の合成促進など

population-based sample of subjects with type 1の状態が考えられる。すなわち、この高イン

diabetes. Diabetes Care 1990;13:1106-1109.

スリン血症の状態が基礎エネルギー消費量を4 ）Goldner MG, Knaterud GL, Prout TE, Effect of低下させ、脂肪合成を亢進させることによっhypoglycemic agents on vascular complications
in patients with adult-onset diabetes mellitus.て体重が増加すると結論づけられる。

Ⅲ . Clinical implications of UGDP results. JAMA

一方、新しい血糖降下薬も開発されつつあ

1971;218:1400-1411.

る。近年注目されているインクレチンとは食5 ）Harada S, Nonura M, Nakaya Y et al. Nateglinide

事の摂取に伴って消化管で分泌され、膵β細with glibenclamide examination using the胞に作用してインスリン分泌を促すもので、

respiratory quotient （RQ）. J Med Invest

Glicose-dipendent insulinotropic peptide（GIP）

2006;53:303-309.
6 ）Chaudhry ZW, Gannon MC, Nuttall FQ, Stabilityと Glucagon-like peptide 1（GLP-1）が存在す

of body weight in type 2 diabetes. Diabetes Careる。このうち外因性投与でインスリン分泌促進が認められている

2006;29:493-497.

20）

GLP-1は臨床応用が期

7 ）塚原丘美 , 鈴木節子 , 岡田希和子 他

待され、すでに GLP-1誘導体、GLP-1アナログ患者の安静時エネルギー消費量に及ぼす薬剤使用及び GLP-1分解酵素（dipeptidyl-peptidase Ⅳ）阻害剤などが開発され２型糖尿病の影響．栄養学雑誌 2006;64:p481

22,23）、臨床試験中であ8 ）塚原丘美 , 鈴木節子 , 岡田希和子 他

21）

る。Pannacciulli ら の健常者46名での研究で、２型糖尿病患者の安静時エネルギー消費量に及ぼす経口血糖降下薬の影響．栄養学雑誌 2007;65:p231.

空腹時 GLP-1は REE と正の相関を示し、RQ9 ）Daly JM, Heymsfield SB, Head CA, et al. Humanと負の相関があることが報告された。このこ

energy requirement：overestimation by widelyとから、GLP-1の使用による体重増加は考えにused prediction equation. Am J Clin Nutr

くいが、糖尿病患者ではまだ研究されておら

1985;42：1170-1174.

ず、今後検討する必要がある。

10）Welle S, Nair KS, Lockwood D, Effect of a

以上のことから、 2 型糖尿病患者において、sulfonylurea and insulin on energy expenditureインスリン及びグリメピリドによる治療に

in type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol

よって REE は低下した。この低下は薬物治療

Metab 1988;66:593-597.
11）Bogardus C, Taskinen M, Zawadzki J et al.

による高インスリン血症の状態によるものとIncreased Resting Metabolic Rates in obese

考えられ、このことが体重増加の原因の一つ

subjects with non-insulin-dependent diabetesである可能性が示唆された。今後、この基礎

mellitus and the effect of sulfonylurea therapy.

エネルギー消費量に関する研究がさらに発展

Diabetes 1986;35:1-5.

し、薬物療法で治療する 2 型糖尿病患者の指12）Stumvoll M, Nurjhan N, Perriello G et al.

示栄養量の設定に応用されることが望まれる。

Metabolic effects of metformin in non-insulin-22

2 型糖尿病患者におけるインスリン及びグリメピリド療法は安静時エネルギー消費量を低下させる

dependent diabetes mellitus. N Engl J Med
1995;333:550-554.
13）Leslie P, Jung RT, Isles TE et al. Energy
expenditure in non-insulin dependent diabetic
subjects on metformin or sulphonylurea therapy.
Clin Sci 1987;73:41-45.
14）Chong PK, Jung RT, Rennie MJ et al. Energy
expenditure in type 2 diabetic patients onmetformin and sulphonylurea therapy. Diabet
Med 1995;12:401-408
15）Mäkimattila S, Nikkilä K, Yki-Järvinen H et al.
Causes of weight gain during insulin therapy
with and without metformin in patientswith type 2 diabetes mellitus. Diabetologia
1999;42:406-412.
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expenditure: a randomized controlled trial.
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17）Lehtovirta M, Forsen B, Gullstrom M et al.
Metabolic effects of metformin in patientswith impaired glucose tolerance. Diabet Med
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18）Avignon A, Lapinski H, Rabasa-Lhoret R et al.
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peptide 1 are associated with higher restingenergy expenditure and fat oxidation rates inhumans. Am J Clin Nutr 2006;84:556-560.
22）Holst JJ, Vilsbøll T, Deacon CF, The incretin
system and its role in type 2 diabetes mellitus.
Mol Cell Endocrinol 2009;297:127-136.
23）Pratley RE, Gilbert M, Targeting incretinsin type 2 diabetes: Role of GLP-1 receptor
agonists and DPP-4 inhibitors. Rev Diabetic Stud2008;5:73-94.

23

AbstractInsulin and glimepride therapy decrease resting energy
expenditure in type 2 diabetic patients
Takayoshi Tsukahara＊, Reiko Yotsumoto＊, Yoko Terada＊, Kyoko Anesaki＊,
Miki Okada＊＊ and Genichi Watanabe＊＊

Intensive diabetes treatment with insulin or hypoglycemic agents often causes body weight gain despite animprovement in blood glucose control, but the reasons are unclear. A decrease in resting energy expenditure(REE) may be one of the causes for weight gain. We measured REE by indirect calorimetry in 105 type 2
diabetic patients and examined whether diabetes treatment with insulin and oral hypoglycemic agents had
an influence on REE. Among patients treated with insulin alone or single oral hypoglycemic agents, REE
significantly decreased in those administered high-dose insulin (p=0.030), but was not influenced by metformin
and pioglitazone. Among patients treated with insulin and/or multiple hypoglycemic agents, REE significantly
decreased when the difference in insulin dosage was more than 8 IU (p=0.037) and the glimepride dose wasmore than 6 mg (p=0.029). These data suggest that diabetes treatment with insulin or glimepride decreased
REE and this decrease may be the cause of the weight gain seen in type 2 diabetic patients.
Keywords: resting energy expenditure, insulin, glimepride, metformin, type 2 diabetes＊ School of Nutritional Sciences, Nagoya University of Arts and Sciences＊＊ Watanabe Clinic24