名古屋学芸大学健康･栄養研究所年報第２号

２００８年

《原著》

日本人 2 型糖尿病患者におけるレジスチン遺伝子多型と血清レジスチン濃度及び糖尿病合併症との関連
塚原

＊

丘美

渡会敦子

＊＊

＊＊＊

中島英太郎

要旨
インスリン抵抗性に関連があると考えられていたレジスチンは、近年、糖尿病患者の血管障害との関連性について注目されている。この血中レジスチン濃度に影響を及ぼすレジスチン遺伝子多型が、糖尿病合併症の発症に関与する可能性が考えられる。そこで、レジスチン SNPs（singlenucleotide polymorphisms）と血清レジスチン濃度及び臨床検査項目との関連について検討した。
日本人 2 型糖尿病患者386名を対象として、 ４ 種類のレジスチン SNPs；-420 C>G、-358 G>A、+188 G>A 及び +299 G>A が血清レジスチン濃度および糖尿病合併症有病率に及ぼす影響について検討した。その結果、すべてのレジスチン SNPs において、血清レジスチン濃度は変異があるのに従って有意に増加した（p < 0.001）。さらに無変異群（どの SNPs にも全く変異が見られなかった103名）と変異群（ 4 つのうち 3 つ以上が変異型ホモの28名）について比較したところ、血糖値、HbA1c、インスリン、トリグリセライド、総コレステロール及び HDL-コレステロールについては明らかな違いは認められなかった。しかし、クレアチニンクリアランスにおいて、それぞれ85±39 ml/min 及び67±27 ml/min と変異群で有意に減少した（p＝0.025）。このことから -420 C>G、+299 G>A、-358 G>A 及び +188 G>A のレジスチン遺伝子多型は血清レジスチン濃度に関与し、糖尿病性腎症の発症あるいはその進行に関係している可能性が示唆された。
索引用語：

2 型糖尿病、レジスチン、遺伝子多型、糖尿病性腎症

抵抗性は、糖尿病の発症や進展に関与するだ

序論

けなく、心筋梗塞などといった動脈硬化症の糖尿病の発症はインスリン標的組織におけ発症メカニズムにも関与していると考えられるインスリン抵抗性と膵臓 β 細胞からのインている。このインスリン抵抗性や動脈硬化症

スリン分泌障害によって引き起こされる。日などは主に脂肪細胞から分泌される様々なサ本人の糖尿病の95% を占める 2 型糖尿病は環イトカインの影響を強く受ける。さらに、糖境因子と遺伝素因が複雑に絡み合って発症や尿病合併症の発症と進展も血糖コントロール進行を促進する。環境因子には過食、高脂肪や環境因子だけでなくサイトカインの影響を食、運動不足やストレスなどがあげられ、こ受ける。これらのサイトカインの発現には遺れらの生活習慣の乱れに伴う肥満によってイ伝素因が大きく関与しており、個体差が大きンスリン抵抗性が発症する。このインスリンく 現 れ る。 中 で も 一 塩 基 置 換 変 異（SNPs：＊名古屋学芸大学 管理栄養学部＊＊公立陶生病院＊＊＊名古屋大学 医学部糖尿病内分泌内科

71

single nucleotide polymorphisms）がその中心として研究が進められ、この遺伝子多型と合と考えられ多くの研究がなされている。

併症との関連についても多くの報告が存在すレジスチンは2001年に Steppan らによりる。しかし、血中レジスチン濃度とレジスチマウスの脂肪細胞より分泌されるインスリンン SNPs についての報告や日本人を対象とし抵抗性誘導物質として発見された。その後、た研究は少ない。そこで我々はいくつかのレヒトにおいては脂肪細胞から分泌されるのでジスチン SNPs と血清レジスチン濃度及び臨はなく、マクロファージや単球より分泌され床検査項目との関連について検討した。

１）るペプチドであることが報告された 。脂肪２）細胞からの分泌ではないものの、内臓脂肪優方法位である点 ３ 、４ ） や、レジスチン遺伝子多型と被験者肥満 ５ ）や 2 型糖尿病 ６ ）が関連するという報告などから、ヒトにおいてもインスリン抵抗性名古屋大学医学部附属病院に通院する386との関わりが示唆されている。近年では、レ

名 の 日 本 人 2 型 糖 尿 病 患 者（62.2±12.1歳、ジスチン（ヒト）は TNF-α などの炎症性サ罹病期間 13.9±9.5年）を対象に行った。罹イトカインによって増加するなど炎症と病 期 間 は 5 年 以 上 と し、 重 度 の 合 併 症 を 持の関連性も示唆され、動脈硬化への関与につつ患者は除外した。患者背景を Table 1 に示いて様々な研究が行われている。 in vitro のす。研究内容は名古屋大学医学部倫理委員会

系で、レジスチンは内皮細胞での VCAM-1によって承認された。被験者には十分な説明（vascular cell adhesion molecule） や MCP-1を行って了解を得た後、1983年に改訂された（monocyte chemoattractant protein） の 発 現

1975年ヘルシンキ宣言に則って研究を進めた。

を惹起し、動脈硬化を進展させ得ることが認

臨床検査及びレジスチン濃度７）も、レジ空腹時に採血した血清は－70℃で保管され、ス チ ン が VCAM-1や ICAM-1（intercellular

空腹時血糖、ヘモグロビン A1c（HbA1c）、空cell adhesion molecule）を誘導することを報

腹 時 イ ン ス リ ン、HOMA-R、 コ レ ス テ ロ ー

告した。これらよりレジスチンが血管内皮細ル、トリグリセライド、HDL-コレステロー

胞傷害性を持つことが示唆されている。

ル、LDL-コレステロール、クレアチニン、収められた 。さらに Kawanami ら８）９）以上のことから、レジスチンは糖尿病合併縮期血圧及び拡張期血圧を名古屋大学医学部症の発症と進展に深くかかわるサイトカイン附属病院内で測定した。インスリン抵抗性指Table 1

Characteristics of patients with type 2 diabetes

Age（years）

62.2 ± 12.1

Male / Female（n）

171 / 215

Diabetes duration（years）

13.9 ± 9.5

Body mass index（kg/m2）

23.4 ± 4.1HbA1c（％）

7.4 ± 1.4

Fasting blood glucose（mg/dl）

152 ± 50

Fasting insulin（m U/ml）

7.1 ± 6.0

Systolic blood pressure（mmHg）

131 ± 17

Diastolic blood pressure（mmHg）

74 ± 10

Total cholesterol（mg/dl）

205 ± 37

HDL-cholesterol（mg/dl）

53 ± 16

LDL-cholesterol（mg/dl）

125 ± 32

Triglycerides（mg/dl）

139 ± 79

Creatinine（mg/dl）

0.9 ± 0.872

日本人 2 型糖尿病患者におけるレジスチン遺伝子多型と血清レジスチン濃度及び糖尿病合併症との関連標である HOMA-R 指数は空腹時血糖×イン

素は SNP-420 C>G には Bbs Ⅰを用い、残りスリン値 /405で算出した。クレアチニンクリの ２ つ の SNPs に は Alu Ⅰ を 用 い た。 ま た、アランス（Ccr）は、{（140－年齢）×体重（kg）}

SNP+188 G>A のジェノタイピングには PCR-÷ {70－血清クレアチニン値（mg/dl）}より男CTPP 法を用いて行った。reaction mixture に性の値を求め、女性の値は男性の計算式で出は0.2 μ mol の 4 種類のプライマー（Table 2）、た値×0.85より求めた。血清レジスチン濃度

0.2 mmol deoxyribonucleotide mixture 及びの測定には ELISA 法（ELISA キット：R&D，0.5 U Taq DNA polymerase（TAKARA BIOMinneapolis，MN）を用いて測定した。全分

INC., Otsu, Japan） を 使 用 し た。Polymerase

析の結果において、同時再現性と日内再現性の10×buffer は最終的に1×の濃度になるようの変動係数はそれぞれ 5 % ～10% 以内であっに PCR mixture に加えた。PCR のアニーリンた。また、ホルモンの値は全てのサンプルをグ温度は64℃とした。その後、アガロースゲ同時に分析して誤差をなくした。

ル電気泳動にて分離させた。

多型のジェノタイピング

統計分析

今回使用したサンプルは、蒸留水中の30 ng

4 つの SNP において、それぞれの genotypeに調整した DNA と reaction mixture で10 μ lごとでレジスチン濃度を比較するためににしたものを PCR に用いた。SNP-420 C>G、ANOVA を 用 い た。 ま た、 無 変 異 群（ ど のSNP-358 G>A 及び SNP+299 G>A のジェノタ

SNP にも全く変異が見られなかった103名）と、イピングには PCR-RFLP 法を用いて行った。

変異群（ 4 つの SNPs のうち 3 つ以上が変異

reaction mixture には0.2 μ mol の 2 種類のプ型ホモの28名）において、Student’s t-test をライマー（Table 2）、0.2 mmol deoxyribonu­

用いて血清レジスチン濃度及び臨床検査結果

cleotide mixture 及び 0.5 U Taq DNA poly­を 比 較 し た。 ト リ グ リ セ ラ イ ド に つ い ては

merase（TAKARA BIO INC., Otsu, Japan）をMann-Whitney test を用いた。

使用した。Polymerase の10×buffer は最終的に1×の濃度になるように PCR mixture に加結果えた。それぞれのアニーリング温度（Table 2）を設定して PCR を行なった。その後、制限酵それぞれのレジスチン SNPs（-420 C>G、素を用いて PCR 産物を切断し、切断物をアガ-358 G>A、+188 G>A 及 び +299 G>A） のロースゲル電気泳動にて分離させた。制限酵

genotype は Hardy-Weinberg 平衡を満たしてTable 2

PCR primers used in this study
annealing
temperature

primers
SNP -420（C/G）

F ： GGGCATTTGGGTATGAATGT
R ： TGGGTTGGAGTCAGGTCTGT

58° C

SNP -358（G/A）

F ： TCTCTCACGTCAGCCTCCTT
R ： ACCGCAGCTCTTTCTTTGAG

64° C

SNP +188（G/A）

F1 ： TGTCCCCACCTTATCCACA
F2 ： CCATGGAAGAAGCCATCAAT
R1 ： GAGTGAGGGTGGACACCAGT
R2 ： GGATTGGGTTTGGAGCC

64° C

SNP +299（G/A）

F ： GAGAGGATCCAGGAGGTCG
R ： GTGAGACCAAACGGTCCCT65° C

F：forward primer，R：reverse primer

73

17.9 ± 8.2 ng/ml 及び 28.4 ± 10.5 ng/m、いた。アレル頻度を Table 3 に示す。
レジスチン SNPs と血清レジスチン濃度とのSNP+188 G>A の 3 つの genotype GG、GA 及関係について、SNP-420 C>G の 3 つの geno­

び AA で、それぞれ10.6±7.6 ng/ml、13.4±type CC、CG 及び GG で、それぞれ9.7±6.48.0 ng/ml、 及 び17.7±10.7 ng/ml、 さ ら にng/ml、15.0±8.86 ng/ml 及び19.1±11.0 ng/

SNP+299 G>A の 3 つの genotype GG、GA 及ml、SNP-358 G>A の 3 つ の genotype GG、び AA で、それぞれ10.6±7.6 ng/ml、13.7±GA 及び AA で、それぞれ10.0±6.8 ng/ml、8.5 ng/ml 及び19.2±10.7 ng/ml と、全てのTable 3

Genotype frequencies of resistin SNPs in petients with type 2 diabetes
Genotype frequencies

Allele frequencies

SNP -420

CC
43.3％（167）CG
43.3％（167）GG
13.4％（52）

C
0.65

G0.35

SNP -358

GG
64.0％（247）GA
31.6％（122）AA
4.4％（17）

G
0.80

A
0.20

SNP +188

GG
37.3％（144）GA
41.2％（159）AA
21.5％（83）

G0.58

A0.42

SNP +299

GG
37.3％（144）GA
49.5％（191）

AA13.2％（51）

G0.62

A0.38

Number of patients is given in parentheses.

Figure 1 Serum resistin levels of each genotype in type 2 diabetic patients. The data represent mean ± SD. In allpolymorphisms, significant increase of serum resistin levels were observed according to the mutations.

74日本人 2 型糖尿病患者におけるレジスチン遺伝子多型と血清レジスチン濃度及び糖尿病合併症との関連

SNPs において変異があるのに従って有意に増加した（p < 0.001）（Figure 1）。
さらに無変異群と変異群について比較した
ところ、血清レジスチン濃度は無変異群で9.2±6.3 ng/ml、変異群が21.5±11.2 ng/ml と変異群は無変異群に比べて有意に増加した（p < 0.001）（Figure 2）。臨床検査項目では、空腹時血糖、HbA1ｃ、空腹時インスリン及びHOMA-R などのインスリン抵抗性に関する項目について明らかな差は認められなかった。
さらにトリグリセリド、総コレステロール及び HDL コレステロールなどの血清脂質項目についても明らかな違いは認められなかった

Figure 2 Comparison of serum resistin levels
between wild and mutation group in type 2 diabeticpatients.（wild group: wild type in all polymorphisms,mutation group: three or four variants among fourpolymorphisms）The data represent mean ± SD.
Significant difference（Student’s t–test : p<0.001）was
present between wild and mutation group. Numbersof patients are given in parentheses.

（Table 4）。しかし、Ccr において、それぞれ85±39 ml/min、67±27 ml/min と変異群で有意に減少した（p＝0.025）（Table 4）。

Table 4Comparison of clinical characteristics between wild and mutation group
genotype group
WildMutation

Age（years）

59.9 ± 12.1

64.9 ± 13.0

Diabetes duration（years）

12.5 ± 8.6

17.7 ± 11.0 ＊＊Body mass index（kg/m ）23.7 ± 4.4

23.3 ± 4.1

2

HbA1c（％）

7.6 ± 1.7

7.0 ± 1.0

Fasting blood glucose（mg/dl）

155 ± 55132 ± 24

Fasting insulin（m U/ml）

6.6 ± 5.5

7.8 ± 8.9

HOMA-R

2.6 ± 2.2

2.5 ± 2.9Systolic blood pressure（mmHg）

131 ± 16132 ± 19

Diastolic blood pressure（mmHg）

76 ± 1174 ± 12

Total cholesterol（mg/dl）

202 ± 31203 ± 40

HDL-cholesterol（mg/dl）

53 ± 1655 ± 16

LDL-cholesterol（mg/dl）

121 ± 29123 ± 38

Triglycerides（mg/dl）

135 ± 82

116 ± 58

Creatinine（mg/dl）

0.9 ± 0.9

1.0 ± 0.9

Creatinine clearance（ml/min）

85.4 ± 39.5

67.2 ± 26.5 ＊＃The data represent mean ± SD. Student’s t–test or ＃ Mann–Whitney test is used for thestatistical analysis. Significantly different from wild group, ＊ p ＜0.05, ＊＊ p ＜0.01.
wild group：wild type in all polymorphisms
mutation group：three or four variants among four polymorphisms75

て い る。 本 研 究 の 4 つ の SNPs に つ い て も、考察

今後、ハプロタイプについての検討を要する。

このたびの研究では、 2 型糖尿病患者の血これまでの報告では、レジスチン濃度ある

清レジスチン濃度と 4 つのレジスチン SNPs

いはレジスチン SNPs と肥満やインスリン抵との関連について検討した。その結果、レジ抗性との間に関連がみられたとする報告

ス チ ン SNP-420 C>G、SNP-358 G>A、SNPが存在するが、本研究では BMI やインスリン+188 G>A 及び SNP+299 G>A の全てにおい抵抗性を示す指標及び血中脂質濃度とレジスて、変異があるのに従って血清レジスチン濃チン濃度に関連はみられなかった。Ochi ら度は有意に増加した。さらに、全てに変異がは 日 本 人 ２ 型 糖 尿 病 患 者 に お い て レ ジ スチ

見られない無変異群に対して 3 つ以上が変異ン SNP+299 G>A と イ ン ス リ ン 抵 抗 性 に 関型ホモである変異群では Ccr が有意に低下し連はみられなかったと報告している。この他

た。にもレジスチン濃度
14）

レジスチン SNPs の変異によって血中レジSNP-420 C>G７）

３－５ ,12）13）あるいはレジスチンとインスリン抵抗性に関係がスチン濃度が変化するという報告はまだ少なみられないとする報告も存在する。このよう

く、このたびの我々が検討した 4 つの SNPsにレジスチン濃度あるいはレジスチン SNPsのうちでは SNP-420 C>G と -358 G>A のプロと肥満やインスリン抵抗性との間の関連につモーター領域のものしかない。Osawa ら10）

いては、まだ一定の見解は得られておらず、はさらに今後の検討が必要である。

93人の 2 型糖尿病患者の血中レジスチン濃度とレジスチン SNP-420 C>G との関連につい本研究では、変異群において Ccr が有意にて検討し、G アレルの数に従って血中レジス低下していた。すなわち、血中レジスチン濃チン濃度は高 く な る と 報 告 し て い る。 さ ら度が高い患者ほど GFR（糸球体濾過率）が11）は411人 の 2 型 糖 尿 病 患 者 と173

低 下 す る こ と に な る。 血 中 レ ジ ス チ ン 濃度

人の健常者のどちらにおいても、血中レジスと腎機能の関係ついての報告は数報存在し、チン濃度はレジスチン SNP-420 C>G の G ア

Malyszko ら

レルの数に従って高くなると報告している。

血中レジスチン濃度は有意に増加したと報告に Cho ら

12）

15）

は健常人に比べて腎移植患者でAzuma ら は、60人の日本人肥満者において、した。さらに、95人の透析患者の中で CRP がレ ジ ス チ ン SNP-420 C>G 及 び -358 G>A の高い群でレジスチン濃度は有意に高く、レジどちらも変異があるのに従ってレジスチン濃スチン濃度が炎症と関係していることを示し度は増加したと報告した。これらの報告は本た 。また Axelsson ら

研究と同様の結果である。血中レジスチン濃度が対照群、中等度腎障害患者及び重度腎障度の変化とレジスチン SNPs との関連につい害患者の順で有意に増加したとしている。さて、Osawa ら

10）

16）

17）

は血中レジスチン濃らに血中レジスチン濃度と GFR が強く相関すはレジスチン SNP-420 C>Gることも報告されておりの変異が転写因子 Sp1と Sp3の結合を促進して20）

18,19）、その中で Risch2レジスチンの転写を亢進させることを明らからにした。しかし、このたび我々が扱った 4 つの 患 者 群 で み ら れ、GFR > 60 ml/min/1.73の SNPs の中で転写因子の存在まで明らかに

m の患者群では血中レジスチン濃度と GFR はされているものはこの SNP-420 C>G のみであ相関しなかったと述べている。これらの血中り、他の SNPs についてはいまだ明らかにさレジスチン濃度と GFR の関係に関する報告とれていない。さらに、Cho ら

11）はその相関は GFR < 60 ml/min/1.73 m

2は 2 型糖尿病

本研究で得られたレジスチン SNPs と Ccr の患者において、SNP-537 A>C の C アレルの関係に関する結果から、レジスチン SNPs の存在によって血中レジスチン濃度は低下し、変異が血中レジスチン濃度を増加させ、これ

SNP-537A と SNP-420G のハプロタイプで有が GFR に影響を及ぼしている可能性が考えら

意に血中レジスチン濃度は高くなると報告しれる。

76日本人 2 型糖尿病患者におけるレジスチン遺伝子多型と血清レジスチン濃度及び糖尿病合併症との関連

しかし、12.5 kDa という小さなレジスチン

tension in a Chinese population. J. Clin. Endo­crinol. Metab. 2003；88：1258-1263 .

蛋白は理論上、糸球体での濾過が可能である。

7 ）Yaturu S, Daberry RP, Rains J et al. Resistin

従って、上述とは逆に、腎機能が低下したた

and adiponectin levels in subjects with coronary

めにレジスチンの排泄が低下し、そのために

artery disease and type 2 diabetes. Cytokine

血中レジスチン濃度が上昇した可能性も推測
さ れ る。 実 際 に、Malyszko ら16）

2006；34：219-223 .

は、 透 析 患8 ）Verma S, Li SH, Wang CH et al. Resistin pro­者で、腎機能が残存している患者はそうでな

motes endothelial cell activation further evidence

い患者よりもレジスチン濃度は低かったと論

of adipokine-endothelial interaction. Circulation.

じている。将来的に、血中レジスチン濃度と2003；108：736-740 .
9 ）Kawanami D, Maemura K, Takeda N et al. Di­

GFR との研究が進めば、血中レジスチン濃度

rect reciprocal effects of resistin and adiponec­

は腎機能障害の炎症マーカーとして臨床検査

tin on vascular endothelial cells：a new insightで応用されることも期待できる。

into adipocytokine-endothelial cell interaction.

以上のこと か ら、 血 中 レ ジ ス チ ン 濃 度 はBiochem. Biophys. Res. Commun. 2004；314：

GFR の低下によって上昇している可能性も残415-419 .

しているが、 2 型糖尿病患者において、レジ10）Osawa H, Yamada K, Onuma H et al. The G/

スチン SNPs の変異は糖尿病性腎症の発症とG Genotype of a resistin single-nucleotide poly­morphism at -420 increase type diabetes mel­進展に関与している可能性を示唆した。今後

litus susceptibility by inducing promoter activity

はレジスチンが腎疾患にどのように係わってthrough specific binding of Sp1/3. Am. J. Hum.

いるのかが明らかにされ、糖尿病性腎症の発Genet. 2004；75：678-686 .

症と予防に応用されることが望まれる。

11）Cho YM, Youn B-S, Chung SS et al. Common ge­
netic polymorphisms in the promoter of resistin
gene are major determinants of plasma resistin

文献

concentrations in humans. Diabetologia 2004；

1 ）Steppan CM, Bailey ST, Bhat S et al. The hor­

47：559-565 .

mone resistin links obesity to diabetes. Nature12）Mattevi VS, Zembrzuski VM, Hutz MH A resis­

2001；409：307-312 .

tin gene polymorphism is associated with body2 ）Lehrke M, Reilly MP, Millington SC et al. An in­mass index in women. Hum. Genet. 2004；115：

flammatory cascade leading to hyperresistinemia

208-212 .

in humans. PLoS Med. 2004；1：e45.

13）Ochi M, Osawa H, Onuma H et al. The absence3 ）Matsuda M, Kawasaki F, Yamada Y et al. Im­of evidence for major effects of the frequent SNPpact of adiposity and plasma adipocytokines on+299G>A in the resistin gene on susceptibility todiabetic angiopathies in Japanese Type 2 diabetic

insulin resistance symdroms associated with Jap­

subjects. Diabet. Med. 2004；21：881-888 .

anese type 2 diabetes. Diabetes Res. Clin. Pract.

4 ）Bouchard L, Weisnagel SJ, Engert JC et al. Hu­

2003；61：191-198 .

man resistin gene polymorphism is associated14）Azuma K, Oguchi S, Matsubara Y et al. Novelwith visceral obesity and fasting and oral glu­

resitin promoter polymorphisms：associationcose stimulated C-peptide in the Quebec Fam­with serum resistin level in Japanese obese indi­

ily Study. J. Endocrinol. Invesst. 2004；27：

viduals. Horm. Metab. Res. 2004；36：564-570 .

1003-1009 .

15）Malyszko J, Malyszko JS, Pawlak K et al. Resis­5 ） Conneely KN, Silander K, Scott LJ et al. Varia­

tin, a new adipokine, is related to inflammation

tion in the resistin gene is associated with obe­

and renal function in kidney allograft recipients.

sity and insulin-related phenotypes in Finnish

Transplant. Proc. 2006；38：3434-3436 .

subjects. Diabetologia 2004；47：1782-1788 .

16）Malyszko J, Malyszko JS, Kozminski P et al.

6 ）Tan MS, Chang SY, Chang DM et al. Association

Elevated resistin is related to inflammation andof resistin gene 3’-untranslated region +62G → A

residual renal function in haemodialysed patients.

polymorphism with type 2 diabetes and hyper­

77Nephrology 2007；12：246-253 .
17）Axelsson J, Bergsten A, Qureshi AR et al. El­
evated resistin levels in chronic kidney disease
are associated with decreased glomerular filtra­tion rate and inflammation, but not with insulin
resistance. Kidney Int. 2006；69：596-604 .
18）Jan TK, Björn B, Susanne G et al. Increased re­sistin blood levels are not associated with insulin
resistance in patients with renal disease. Am. J.

Kidney. Dis. 2003；42：62-66 .
19）Allison AE, Rauoof M, George G et al. Associa­
tion of plasma resistin with glomerular filtration
rate and albuminuria in hypertensive adults. Hy­

pertention 2007；50：708-714 .
20）Risch L, Saely C, Hoefle G et al. Relationship be­
tween glomerular filtration rate and the adipok­
ines adiponectin,resistin and leptin in coronary
patients with predominantry normal or mildly
impaired renal function. Clin. Chim. Acta. 2007；

376：108-113 .

78

日本人 2 型糖尿病患者におけるレジスチン遺伝子多型と血清レジスチン濃度及び糖尿病合併症との関連

Abstract

Association of resistin polymorphisms with serum resistin levels anddiabetic complications in Japanese type 2 diabetic patientsTakayoshi Tsukahara＊, Atsuko Watarai＊＊ and Eitaro Nakashima＊＊＊Resistin, which has found to increase insulin resistance, recently come to the attention because of the association
with the vascular disorder in the diabetic patients. It is thought that the SNPs (single nucleotide polymorphisms)of resistin gene, which may determine serum resistin levels, contribute to the progression of diabetes complications. In this study, we investigated the association of resistin polymorphisms with serum resistin levels andprevalence of diabetic complications. We measured serum resistin concentrations and clinical laboratory, andexamined the association with the frequencies of SNPs; -420 C>G, -358 G>A, +188 G>A, and +299 G>Aof resistin gene in 386 Japanese type 2 diabetic patients. In all resistin polymorphisms, serum resistin levelsignificantly increased according to the presence of mutations (p<0.001). In the comparison with wild (wildtype in all polymorphisms) and mutation group (three or four variants among four polymorphisms), blood
glucose level, HbA1c, insulin, triglycerides, total cholesterol and HDL-cholesterol did not have the significant
difference. On the other hand, the creatinine clearance significantly decreased in mutation group (p=0.025).
Thus, SNPs of -420 C>G, -358 G>A, +188 G>A, and +299 G>A in the resistin gene are associated with serum
resistin level. Furthermore, results of this study suggest that this polymorphisms play a part in the onset or thedevelopment of diabetic nephropathy.
Keywords: Type 2 diabetes, resistin, genetic polymorphism, diabetic nephropathy＊ School of Nutritional Sciences, Nagoya University of Art and Sciences＊＊ Tosei General Hospital＊＊＊ Department of Endocrinology and Diabetes, Nagoya University Graduate School of Medicinege

79