2021/3/11 AMED生物統計家育成支援事業主催シンポジウム
リアルワールドデータの最前線〜国内外の現状と産官学における取り組み〜

希少がん・希少フラクションのインパクト• 希少がんは個々の疾患としてはまれであるが、がん患者の15〜22%を占める

AMED「患者レジストリデータを活用した、臨床開発の効率化に係るレギュラトリーサイエンス研究」班の取り組み
国⽴研究開発法⼈ 国⽴がん研究センター
研究支援センター 生物統計部
柴田大朗

考えたい課題••••• 主要ながんも希少フラクション化が進んでいる– 肺腺がんの場合• EGFR変異
40%
ひとつひとつの集団は小さくとも、• ALK遺伝子転座5%
社会的には大きな割合を占める• ROS1遺伝子転座
1%• BRAF変異
1%・・・• 更に、EGFR変異例のうち、チロシンキナーゼ阻害剤の耐性例の約50%を占めるT790M変異例に対するオシメルチニブの臨床導⼊など更に細分化が進んできている– https://www.pmda.go.jp/rs-std-jp/outline/0003.html
2– https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/cas.13568

現状、皆困っているのでは︖

十分な疫学データがないことによる、研究開発機会の逸失– 「試験計画の外形的要件の観点でfull specの治験・臨床試験が実施しやすい疾患領域」から外れた希少疾病等がneglectされる適応外使用・未承認薬の使用結果情報の散逸
介⼊研究で得られる情報だけでは医療現場で必要とされる情報をカバーできないこと– 一般化可能性の評価– 臨床的・社会的・経済的価値の評価
治験・臨床試験の常識での質の担保⽅法・事前規定のアプローチは必ずしも全てのレジストリ・RWDに適用しうるものでは無いこと• 患者さん・医療現場が困っている– 治療開発が進まない・遅滞する・投資されないことによる治療選択肢の欠如• 企業・アカデミアも困っている– 医師主導治験・先進医療Bによる産学の分業は一定の成果が出ているが、対応すべきunmet needsは多く構造的にリソース不⾜– 取れるリスクにも限界がある– どのようにして臨床試験を組んだら良いか・データパッケージを構成したら良いかが不明瞭• PMDAも恐らく困っている（or 恐らく今後困る）→治験・臨床試験の教科書（＝method）を起点に⾒る・申請資料を起点に物ごと⾒ると取りこぼされる事柄→社会に存在する解決すべき課題（=needs）を起点にものを⾒て、様々なmethodologyを統合して問題解決する必要がある– https://doi.org/10.1093/jjco/
hyaa121– フルパッケージの開発が出来る新薬だけを議論の対象にするのならば困らないが、「治療開発からneglectされている疾患」を議論の対象にする場合には難儀なことになる

3

4

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AMED 研究班 実施体制図

業界団体、外部研究者等「患者レジストリデータを活用した、臨床開発の効率化に係るレギュラトリーサイエンス研究」
研究開発代表者

研究班＜全体の進捗管理＞

密な連携・情報交換

国⽴精神・神経医療研究センター(1) 品質マネジメン
トシステムのあり方及び留意事項の検討（取りまとめ）小居秀紀先生密な連携・情報交換

PMDA(協⼒)-CIN WG 7名
国⽴循環器病研究研究センター

国⽴⻑寿医療研究センター• 生物統計学的検討と他データベース連携の検討

意⾒交換

国⽴がん研究センター

国⽴成育医療研究センター

AMED研究班での検討内容– 多様なデータソースの利活用方法や適用しうる統計学的方法論の整理、複数のデータソース間の連携について⽂献・情報の調査・整理を⾏い、その上で利活用の実務が円滑に進むよう考え方の提示を目指す

製薬企業(協⼒)- 2名

→考え方を整理した⽂書のドラフト作成・シンポジウム(2020.12)

密な連携・情報交換

国⽴国際医療研究センター• 品質マネジメントシステムのあり方及び留意事項の検討(2) 生物統計学的検討と他データベース連携の検討（取りまとめ）– 患者レジストリデータの信頼性担保をQMSの観点から実現するために、必要な⽂献等を整理すると共に臨床研究の計画・実施・管理の現場の経験を踏まえ、QMS構築に必要な論点整理を⾏い、留意事項を提示することを目指す

上村⼣⾹理先生→SOPや規定類等の構成案を作成＜研究開発課題の運営・推進＞
全機関間で相互に連携し(1)、(2)に取り組む

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本邦で評価資料として歴史対照を提出した事例

研究班︓統計学的事項の取りまとめ⽂書→ Takada et al. Rheumatology 59(5):1084-1093, 2020.

https://academic.oup.com/rheumatology/article/59/5/1084/5572269

・世界に先駆けたRWDの承認審査での活用事例はある
・PMDA/MHLWの判断は柔軟
・しかし、活用可否条件の予⾒性が低いことが、産学での研究開発の隘路
→これを解消したい

・独⽴⾏政法⼈医薬品医療機器総合機構, タクロリムス水和物審査報告書, 2013/5/17.
[ http://www.pmda.go.jp/drugs/2013/P201300087/800126000_20500AMZ00157000_A100_2.pdf ]・佐久嶋研, 難病・希少疾病治療薬の薬事承認における現状と課題, ⽂部科学省「未来医療研究⼈材養成拠点形成事業」 臨床発実用化
マネジメント⼈材養成拠点 第4回シンポジウム, 東京, 2015/10/29. [ https://www.pmda.go.jp/files/000216772.pdf ]・独⽴⾏政法⼈医薬品医療機器総合機構「第5回 データサイエンスラウンドテーブル会議」(2018/2/27)資料[ https://www.pmda.go.jp/files/000223846.pdf ]7

1.背景
2.目的と適用範囲
3.RWDを活用する際の透明性の確保
4.Hybrid controlにRWDを用いたランダム化臨床試験
4.1.Hybrid control
4.2.Hybrid controlの可能性と統計的課題
4.2.1.利点・欠点
4.2.2.今後の課題
5.外部対照にRWDを用いた単群臨床試験
5.1.想定する状況
5.2.デザインおよび解析を実施する上での留意点(70p程)

5.3.統計的⼿法に関する留意事項
5.3.1.RWDを利活用して有効性および安全性を評価する統計⼿法の論点
整理
5.3.2.代表的なバイアスとその対処法
5.3.3.ベイズの⽅法
5.3.4.用いた⼿法の妥当性の検討＜Hybrid control＞
被験薬

R
対照群＋ RWD

・ランダム化による比較可能性の担保・治験の例数をへらしつつ、RWD
追加で検出⼒の維持
・RWD追加の妥当性検討が可能
・サブグループ解析等が容易 など
8
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5.4.報告に関する留意事項
5.4.1.RWDを外部対照として利活用する場面における統一フォーマットの必要性
5.4.2.CONSORT/STROBEチェックリストにならった報告時の留意点
5.5.事例
5.5.1.SCRUM JAPANレジストリを外部対照とする単群臨床試験
5.5.2.承認申請への活用を念頭に置いた統計解析を進める上での留意事項
6. 補完情報としてのRWDの活用
6.1 はじめに6.2.Pivotal trialを中心とする薬事申請のデータパッケージにRWDから得られた知⾒を加えること
6.3.臨床試験のプラットフォームとしてRWDを活用すること
6.4. まとめ

7.レジストリーデータと他データベースの連携
7.1.各NCにおける他データベース連携の実例
7.1.1.NCCHDでの取り組み
7.1.2.NCGGでの取り組み
7.1.3.NCNPでの取り組み
7.2.世界における取り組み例
7.3.他データベースとの連携における課題
8.実装する上での留意事項
8.1.ソフトウェア
8.1.1.統計解析ソフトウェアの選定
・検証・報告について
8.1.2. 紹介した⼿法の実装⼿順について
8.2.他データベースとの連携

本件について2020年12月にシンポジウムを開催、概要紹介と意⾒交換
9＜一般的な開発＞試験デザイン・データパッケージ構成• 新薬のプロファイリング

→一部の根拠をRWDで補う– 用法・用量の設定根拠（様々なエビデンスレベルの情報を組み合わせて活用）– 有効性が存在することの根拠※データパッケージ構成の多様化– 有効性が十分であることの根拠– 安全性のプロファイル– リスク・ベネフィットバランスの評価の根拠 ・・・等

• 新薬候補の絞り込み（≒複数試験による結果の確実さの担保）– 探索– 検証

→治験をRWDで置き換える、等→治験の一部をRWDで補う（対照群へのRWD活用）、等

対象患者数が少ないなどの理由で上記の全てのデータを企業の治験で揃えることが困難→医師主導治験、先進医療B等による産学の分業・戦略的連携→RWD・患者レジストリ等によるデータパッケージの補完

対象

新薬

新薬
標準治療
（対照）

＜一般的な開発＞・外部要因（対象、標準治療、エンドポイント）はほぼ確定
・不確実なのは新薬の効果のみ→試験デザインは組みやすい

第Ⅱ相の治験での検討結果↓
第Ⅲ相の治験で使う用法・用量

エンドポイント
標準治療

新薬
対象

標準治療

エンド
ポイン
ト

新薬
エンド
ポイン
ト

対象

＜希少疾病等の開発＞
・外部要因に不確実なものがある→試験デザインが難しい

エンド
ポイン
ト

エンド
ポイン
ト

エンドポイント

新薬対象
標準治療

標準治療（対照）11＜一般的な開発＞・外部要因（対象、標準治療、エンドポイント）はほぼ確定
・不確実なのは新薬の効果のみ→試験デザインは組みやすい新薬

エンドポイン
ト

対象＜一般的な開発＞
・用法・用量等は先⾏治験で検討→申請データパッケージは組みやすい10＜希少疾病等の開発＞試験デザイン時の外部要因

用法・用量

効能・効果

対象

第Ⅰ相〜第Ⅲ相でなされていること

新薬

対象

標準治療

標準治療・・・等々→エンドポイントの妥当性、標準治療の成績の⾒⽴て、対象絞り込みの妥当性等を⽴論するため
12
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ブロスマブX 染色体連鎖性低リン血症性くる病・骨軟化症(XLH)
••

•

EMA

ペムブロリズマブ MSI-Hへの適応拡大

EMA審査時︓主要評価項目のRSS総スコアの妥当性をエンド小児の後ろ向き観察研究（UX023-CL002, n=52）で検討 ポイント
XLH評価のgold standardはない。RSS総スコアは新
元々XLHの評価用でない。
薬標準対象→RSS総スコアの妥当性をRWDで確認
治療
疾患によっては第II相の治験下でエンドポイントの検討をすることもあるが、“For this orphan disease, finding
another XLH population in order to further validate thescale seems difficult.” （EPAR）「PMDAはエンドポイント
RWDによるの妥当性など興味がない」︖
UX023主要評価項目の承認
CL002「世界で一番初めに承認するvalidationへのへの言及のであれば論点になる」︖
言及「治験での検証を求める」︖
2018.2○○

FDA

2018.4○×PMDA

2019.9××

対象

新薬

用法・用量ＲWD
標準
治療

第Ⅱ相の治験での検討結果

対象

エンドポイン
ト

対象

新薬

新薬

標準治療

第Ⅲ相の治験で使う用法・用量

エンド
ポイン
ト

標準
治療

第Ⅲ相の治験で使う用法・用量••※PMDAからの投与期間を5日間と設定した根拠、実臨床において本剤が5日間を超えて投与される可能性について照会→治験ではなく、国内臨床研究が根拠として活用される
15

エンド

FDAでの議論︓⾼頻度マイクロサテライト不安定性
ポイン
ト（MSI-H）の固形癌に対する適応拡大（2017）
新治験に登録される・登録された臓器のがん以外の薬に結果が一般化できるか︖という課題が生じる
標準対象
治療
Review reportの企業とのmeeting記録中で、FDAは以下のような⾒解を述べている– “FDA also stated that the Agency would be amenable to
Merck providing additional data from a registry study
in patients with MSI-H tumors”
エンドポイン
ト

対象→レギュラトリーサイエンスの課題（予⾒性・feasibility13の向上が必要）＜希少疾病等の開発＞データパッケージの構成
シクロスポリン 川崎病への適応拡大時の用法・用量設定の例
エンドポイン
ト•

新薬

標準治療

※「診断が確⽴した疾患領域の医薬品開発」「類薬が存在する下での医薬品開発」では対象の絞り込みで難渋することは少ない※対象患者数が多ければいくつかの治験を組んでみるという試⾏錯誤も可能→希少疾患領域での新規性の⾼い医薬品開発
では重要かつcriticalな課題
14

本邦における過去の事例（審査時の検討・承認後の対策①）•造血幹細胞移植における健常⼈ドナー造血幹細胞の末梢血中への動員に関するG-CSF製剤の適応拡大（2000） 治験以外のデータの活用→申請データパッケージの構成– 治験では⻑期安全性の情報が不⼗分方法が変わる→(a)治験を要求︖→レギュラトリーサイエンスの新たな課題→(b)治験以外のデータの活用︖– ①薬事承認審査の段階で厚生省がん研究助成⾦の研究班のドナー予後調査の結果を参照– ②承認後のドナーに対する⻑期安全性情報収集のため、日本造血幹細胞移植学会のドナー登録を活用• 非血縁ドナーが同種骨髄移植の場合と同様に骨髄移植推進財団によって管理される予定であるか否かを臓器移植対策室に確認している• 健常ドナー（血縁・非血縁）に対する⻑期フォローアップ体制が取られること、学会によりデータが公表されることを臓器移植対策室・日本造血細胞移植学会に確認している→審査報告書 p17-18, 29.

・フィルグラスチム（遺伝子組み換え）審査報告書, 衛研発第2083号、2000/1/27.
[http://www.pmda.go.jp/drugs/2000/g000308/20repo01.pdf]

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なぜ今更古い話を持ち出すのか︖••

本邦における過去の事例（審査時の検討・承認後の対策②）

RWDは、当時はRWDとは呼ばれていなかっただけで既に薬事目的で様々・ad hocに活用されてきた– 薬事目的を前提に集められたデータの活用も、別の目的で集められたデータの活用も– もちろん過去と現在で、個⼈情報保護法や⼈を対象とする医学系研究に関する倫理指針等の薬事制度以外の外部要件の変化があり、当時と同じことが出来なくなってはいないか、精査は必要– しかし、この間、RWD（と当時は呼ばれていなかったもの）を使用禁⽌とする薬事制度の変更はなされていない（はず）
つまり「今まで認められていなかったものを新たに認めるにあたって条件を定める」という議論ではなく、「今まで使うことが認められていたものについて、開発者側の予⾒可能性を⾼める等のために使える条件を明確化していく」という議論をしている・する必要がある段階– CIN事業で構築したレジストリ︓使える可能性が⾼い– その他の薬事目的利用を事前規定したもの︓使えるとしても基準が明確でない– その他の薬事目的を事前設定していないもの︓これまで使えてきたものを使えないとする理由がない＋使える基準が明確ではない
17

がんゲノムプロファイリング検査 (2017)

何故使えると判断されたのか︖→レギュラトリーサイエンスの新たな課題– ①探索的要素が強いエビデンスレベルが低い遺伝⼦を検査の解析対象に含めることを正当化するにあたり、国⽴がん研究センターに設置されたがんゲノム情報管理センター（C-CAT）に患者の臨床情報と遺伝子情報が登録がなされ今後活用されることが想定されていることを根拠として提示– ②「C-CATを中⼼に遺伝⼦パネル検査に基づく臨床・ゲノム情報の集積、評価が予定されており、がんゲノム医療における本システムの使用情報を踏まえつつ申請者とC-CATが適切に連携、協⼒する必要はあるものの、これとは別に使用成績調査を実施する意義は低いと考えられること」と、患者情報が登録される仕組みの存在を根拠に使用成績調査不要との⾒解提示→つまり、こういったRWDが、承認範囲を決めるため and/or製販後の使用成績調査の代替物として、使える可能性がある
・遺伝子変異解析プログラム（がんゲノムプロファイリング検査用）体細胞遺伝子変異解析プログラム（抗悪性腫瘍薬適応判定用）
審査報告書、2018/11/19.
[https://www.pmda.go.jp/medical_devices/2019/M20190123001/450045000_23000BZX00403_A100_1.pdf]
・遺伝子変異解析セット（がんゲノムプロファイリング検査用）審査報告書、2018/11/19.
[https://www.pmda.go.jp/medical_devices/2019/M20190122001/480585000_23000BZX00398000_A100.pdf]

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薬事目的活用のジレンマ

MASTERKEY Projectのレジストリ登録状況
固形がん 364例（2019年4月時点での登録数560例中）

どの遺伝⼦異常、どの「がん」 or 「がんの組み合わせ」に医薬品の開発がなされるか・どういう開発戦略が採られるかを事前に全て特定するのは不可能→申請資料に含まれるのはこのごく一部→「希少疾病で数が少ないのだから治験と同じことくらい簡単に出来るだろう」とはならない→出⼝から後ろ向きに⾒ると誤解のもと

Okuma HS et al. Clin Pharmacol Ther 2020;108(3):596-604.

•19• レジストリ⽴ち上げ時には具体的な利活用目的・方法は定まらないために事前規定型の実装が困難– 具体的な利活用目的・⽅法（利活用する集団、変数、活用時の研究デザイン、解析⽅法等）抜きには、設定する品質目標（例えば品質許容限界）の承認審査時への影響が議論出来ない– 利活用⽅法・目的が事前に決まる介⼊研究の常識を適用出来ない– 加えて、現時点で治験でも品質許容限界に対する規制当局の⾒解が明確になっていないため、RWDでは尚更の品質に関わる事前規定は困難– そもそも規制当局にとっての“Regulatory grade”の意味が不明瞭
20

資料の無断使用・無断転載を禁止します。

Pre-determined monitoring（事前規定型モニタリング）

Adaptable monitoring（適応型モニタリング）

第6回臨床開発環境整備推進会議 資料
2020/3

活用目的・方法をレジストリ活用時に決定し、DBをregulatory gradeと非regulatory gradeに分けてモニタリング方法を定める

DBDB

データの蓄積DBDB

データの蓄積

第6回臨床開発環境整備推進会議 資料
2020/3（一部修正）

活用目的・方法の決定（利活用プロジェクト毎）

DBデータの蓄積

データの蓄積DBDBDB

DB

モニタリング結果に基づき、適宜施設にフィードバック主として系統誤差の減少を目指す

DB

DB

日常診療下での対応＜ルーティンモニタリング＞• 研究として必要十分なレベルだが非regulatory gradeのモニタリング及びその結果のフィードバックによるデータの質の作り込みの枠組みをレジストリ⽴ち上げ時から実施＜ルーティンモニタリング＞•
研究として必要十分なレベルで、主として系統的バイアス等の混⼊を適時確認する最低限のモニタリング及びその結果のフィードバックによるデータの質の作り込みの枠組みを⽴ち上げ時に設ける•「プロセス管理のための品質目標」を設定してデータを監視しつつ、適時フィードバックを⾏う

企業からの利活用希望を起点とした対応＜レギュラトリーグレードモニタリング＞•
薬事目的の利活用を想定している集団・変数に対し、想定される利活用⽅法（解析⽅法等を含む）を前提としたintensiveなモニタリングをレジストリ⽴ち上げ時から実施＜Add-onのレギュラトリーグレードモニタリング（利活用プロジェクト毎） ＞•
データの活用目的・活用⽅法が決まった段階で「最終成果物の品質目標」を設定し上乗せのモニタリングを実施（複数のアドオンモニタリングが実施されうる）
22

21

研究班︓「患者レジストリデータを医薬品等の承認申請資料等として活用する場合におけるデータの信頼性担保に資する運営・管理について」(仮)1.はじめに
5.2.3医薬品分野︓GCP renovation
2.本提案の目的、背景
5.2.4再生医療等製品分野
3.適用対象4.患者レジストリ構築・運営の目的、背景（ 6.患者レジストリデータを医薬品等の承認申請
アカデミアの視点）
資料等として活用する場合におけるデータ
5.患者レジストリデータの医薬品等承認申請の信頼性担保に資する運営・管理について資料等としての利活用を取り巻く環境
6.1患者レジストリの設計・運用に関する事
5.1国内の状況
項（医療機関と患者レジストリ保有者との関係）
5.1.1クリニカル・イノベーション・ネッ
トワーク（Clinical Innovation
6.1.1レジストリ構築研究の目的
Network︔CIN）
6.1.2データの品質管理
5.1.2医薬品医療機器総合機構（PMDA）
6.1.3レジストリの品質保証からのガイダンス
6.1.4レジストリ構築研究に係る各種規定・
5.2海外の状況
各種業務⼿順5.2.1海外規制当局（FDAガイダンス案、
6.1.5レジストリ構築研究に係る個⼈情報保EMA）
護に関する配慮
5.2.2医療機器分野︓IMDRF Registry
6.1.6レジストリ構築研究に係るコスト、費Working Group（Registry Guidance 7
用負担のあり⽅
つの基準）+レジストリの設計、運用に関する事項（レジストリ保有者が備える手順書等23の例）と代替SOP等規定類の例•

必ずしも各項目毎にSOP・⽂書を作るべきという訳では無い– アカデミアのレジストリは、データ収集に関する研究、データ解析等の活用に関する研究（複数存在しうる）などの研究計画を研究倫理審査委員会に諮り、かつ、研究組織等のポリシーや規定に従い、運営されていることが少なからずあり、それら⽂書が必要な項目をカバーしていることが少なからずある– 治験におけるGCP必須⽂書等に関する問題と同様の問題が生じないよう、硬直的な運営がなされないようにすることが重要•要求すべき質・品質の水準をどのように定めるべきかは、実は誰も答えを持っていない– 治験と同じことをすべき、治験と同じ水準を要求すべき、という議論は問題– そもそもICH E6(R2)の議論他で、治験における運用も多様であることが広く認知されてきた

24

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PMDA 新医薬品承認審査実務に関わる審査員のための留意事項(2008)

現時点での議論のframework• Duke-Margolis Center for Health Policy ”Characterizing
RWD Quality and Relevancy for Regulatory Purposes”(2018)ではRelevancyとQualityに分け以下のように整理されている– Data Relevancy• Availability of key data elements(exposure, outcome, covariate,patient-level linking)• Representativeness• Sufficient subjects• Longitudinality– Data Quality• Accuracy(Validity, Conformance,Plausibility, consistency)• Completeness• Provenance• Transparency of data processing

25
https://www.pmda.go.jp/files/000157674.pdf

•••

26

PMDAにとっての“Regulatory grade”の定義は︖

また、以下のような点を明らかにするべきとしている– Historical use and prior data management documentation of RWD
sources;– Assessments of selection bias from data sources;– Assessments of information bias from data sources;– Impact of assumptions and procedures from data cleaning,transformation, de-identification, and linkages;– Assessment of changes in key data element capture and coding overtime;– Measurements of accuracy for critical data fields, such as
consistency with source, sensitivity, and specificity of calculation
and/or abstraction;– Historical or verified validity measures of critical data fields; and– Assessments of data completeness by field and over time.

•試みにいくつかのレベルで考えてみると・・・– データの観点 ︓“Regulatory grade”のRWD (?)• 意思決定のレベルで問題を起こさない範囲のノイズ・バイアスは許容可能のはず（ただしバイアスは相対的に影響大）– プロセスの観点︓“Regulatory grade”のRWD提供体制 (?)• 意思決定のレベルで問題を起こさない範囲の治験との違いは許容可能のはず (?)
vs• 承認申請に使うのなら治験と同様のことをするべき (?)– 意思決定の観点︓“Regulatory grade”のRWE (?)

まず、こういった点を明らかにする努⼒が必要
では、どのくらいのselection biasが許容できるのか︖等という疑問に答えるための論点整理が必要。

• 承認審査で何らか*の意志決定や判断に活用しうるエビデンス (?)– *承認可否判断、効能・効果、用法・用量の記載、注意喚起等
適正使用に必要な情報提示等– 画一的な定量的ハードルを設けることはおそらく不可能・不適切– 一⽅で、”regulatory grade”で何を担保したいのかという評価軸は明らかにする必要がある•

27“Regulatory grade”で達成したいことが明確にならなければ、ある品質マネジメントシステム、品質目標、品質許容限界が妥当なものであるのか否かの判断はつかない
28

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PMDA 新医薬品承認審査実務に関わる審査員のための留意事項(2008)

・PMDA⽂書（案）から、プロセスを事後的に確認できる状態にしておくことが重要であることまでは明確になった（一歩前進）
・一⽅で「どこまでやるべきか」はまだ明確ではない。
・実は治験のデータの評価における左記部分の線引きと共通部分の多い議論

29
https://www.pmda.go.jp/files/000157674.pdf

品質目標に関する課題︓治験の世界での議論••

2019/7/5 厚労省 医薬品審査管理課「品質マネジメントに関する基本的な考え⽅（案）」に関する御意⾒の募集の結果について https://search.e-gov.go.jp/servlet/PcmFileDownload?seqNo=0000189715
30

思考実験︓審査における判定の質の担保の事例
••
•
•

•

コメント16︓品質許容限界を設定してリスクを管理することは理解できるが、品質許容限界の設定に関する経験が少なく、設定するパラメータや基準値の是非の判断に苦慮することが想定される。品質許容限界の設定に際し、設定時に考慮するべき事項をQ＆A等で示していただけないか。
– A16︓今後の検討の参考とさせていただきますコメント20︓「品質許容限界」については、当局は規定した内容を許容してくれるのか。最終的にモニタリングの精度・粒度を決めるのは当局の指摘に沿わざるを得ないので、当局の⾒解を伺いたい。
– A20︓品質マネジメントは、品質管理及び品質保証をより効率的に活用して治験の品質を担保することを目的とするものであり、これを前提として、治験依頼者及び自ら治験を実施する者の責任において、個々の治験の内容や実施体制に即して、品質許容限界の規定を含めたリスクに基づく取組を検討し、実施されるものと考えます。

まとめ

抗がん剤の薬事承認は、少なくはないケースで単群で奏効割合をPrimary endpointにした治験成績に基づき⾏われてきた
そのような治験に対して、PR例とCR例（奏効と扱われる症例）のCTを取り寄せ再読影することが⾏われてきた（ケースがある）
この⽅法では、申請資料中に誤判定によるSD、PD例が含まれてもそれを特定できない
この⽅法は「ずさんな⽅法」か︖– ①ずさんな⽅法である︓SD、PD判定の正しさが担保されない。
– ②ずさんな⽅法ではない︓承認の可否判断において「効かない薬を間違えて効くと判定してしまう間違いを増大させない」ことを達成目標にするのであれば、PR、CR例の確認だけで十分。
ずさんな方法であるか否かの判断は、達成目標（”Regulatorygrade”で達成したいことは何か）に依存する– レジストリの品質マネジメントシステムの評価も”Regulatorygrade”で達成したいことは何かに左右される
31•

RWDの薬事目的利用が必要とされる背景を共有することが重要– Methodありきの議論ではなく、needsを理解するところから話を始めたい– 治療開発からneglectされがちな疾患にどのように対応するか︖など•RWDの薬事目的利用は古くて新しい問題である– 「これまで不可能だったRWD活用を可能にする議論」ではなく「これまで⾏われてきたことを前提に、利用可否判断の予⾒性を⾼める議論」をすべき段階•RWDを薬事目的活用する際の利用可否判断の明確化と、それに適したQMSの考え方の整理が喫緊の課題– レジストリでも適切なfit-for-purposeの品質管理システムの導⼊は重要であるが、全てを事前規定型にすることは不可能・不適切– 研究班で統計・QMSの実務的な課題を解消するための取り組み中•

今後は、単に「治験データをRWDで置き換える」ではなく「様々なエビデンスレベルのデータを組み合わせてデータパッケージを構成する」という観点からの議論も必要– RWDの時代にも治験・臨床試験といった介⼊研究は重要– 「治験・臨床試験とレジストリ・その他のRWDの⻑所・短所を考えたエビデンスの統合」を考えていくことが必要

32

資料の無断使用・無断転載を禁止します。

Acknowledge
AMED「患者レジストリデータを活用した、臨床開発の効率化に係るレギュラトリーサイエンス研究(JP20mk0101154)」•QMS小班︓小居秀紀先生（国⽴精神・神経医療研究センター
トランスレーショナル・メディカルセンター 情報管理・解析部⻑）•STAT小班︓上村⼣⾹理先生（国⽴国際医療研究センター
臨床研究センター データサイエンス部 生物統計研究室⻑）をはじめ、6NC・日本製薬⼯業協会・医薬品医療機器総合機構からご参画頂いている研究開発分担者・研究参加者の方々との議論をふまえ、内容を構成しました。ただし本講演内容に関する責任は演者にあります。

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