最近の監視指導・麻薬対策行政の展開について厚生労働省 医薬局

監視指導・麻薬対策課長

佐藤大作

Daisaku Sato, Ph.D.

1 まえがき

本来，世間の信用を損ねるようなことをしてはいけない。
しかし，世の中に不信感を持たれている状況であるにもかかわらず，製薬企業が供給する医薬品がないと医療は監視指導・麻薬対策課は多忙である。医薬品医療機器

成り立たない状況にあるため，医療関係者も消費者も，法に関わる監視指導行政の側面もあるが，麻薬対策行政

製薬企業に怒りをぶつけることは難しい状況になっていとしての側面もある。平成12年までは２つの課で実施しるのではないかとも思える。そういう状況でもあるので，ていた業務を省庁再編の際に一つの課の業務に統合され製薬企業には，正直で，かつオープンであり，常に誰かて23年が経過した。毎日，薬事監視と麻薬取締という性に見られているという緊張感をしっかり持っていただき

質の異なる２つの仕事を同時にこなしている。その中でたいと常に申し上げている。令和の時代は法令遵守はあ

監視も麻薬も令和５年度中は，いろいろな動きがあった

たりまえであり，製薬企業にはもっと気を引き締めてほので，この機会に総括することとした。

しいと思っている。人に投与するという責任を持ち，誰2 監視指導行政の動きに見られてもおかしくない行動をしていることが大事である。それができる企業でなければ生き残ってはいけな
いと筆者は常々思っている。医薬品の品質の不良・不正

ジェネリックメーカーを中心に行政処分が相次いでいにより，健康被害を起こすことがあれば，それは人が引る。令和２年末の小林化工問題からの製薬企業に対するき起こした事故であり，いわば「人災」と言える。経営

行政処分は20件となった。筆者が令和３年９月に監視指者の方には気を付けていただきたい。品質トラブルや自導・麻薬対策課長に着任してから，16件である（令和６

主回収など，品質に関連する問題を些細なことだと捉え

年２月末現在）。

ずに，責任をもっていただきたい。一歩間違えれば小林

これは国民の医薬品の品質に対する信頼を損ねる事案

化工のような問題が起きてしまう。そういう怖さのあるの連鎖だけでなく，医療における安定供給といった部分業種であり，そのために法令遵守は絶対不可欠である。

の製薬産業に対する信頼を損ねることにも至っている。
製薬企業は人の命に関わる製品を供給する企業であって，

平成27年以降，ジェネリック80％の政府目標を達成す

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（2024） 7（1011）

医薬品品質の規制における国際的な動き
ICH，ICMRA等の最新動向

医薬品医療機器総合機構

国際部

奥平真一
Shinichi Okudaira

1 はじめに発出しており，今後の連続生産技術の活用において参照
されていくことが期待される。医薬品安定供給または個別化医療の観点から，製造のdecentralizationに関する

昨今の医薬品品質に関する規制の動向はいくつかのパ取り組みが各国で進んでおり，小規模の製造施設の実現

ラダイムシフトを伴うキーワードにより特徴づけられ，という観点からも，連続生産技術は注目されている。まICH（International Council for Harmonisation of

た，新たな分析技術やモダリティへの対応として，ICH

Technical Requirements for Pharmaceuticals for

Q5Aガイドラインの改訂，Q2ガイドラインの改訂，Q14

Human Use， 医 薬 品 規 制 調 和 国 際 会 議 ），ICMRA

ガイドラインの作成が行われた。

（International Coalition of Medicines Regulatory
Authorities，薬事規制当局国際連携組織）を場として，②クラウドの活用・共同審査

様々な活動が展開されている。
「最新の技術及び科学」，

当局間での品質に関する情報共有や共同審査などを円「クラウドの活用・共同審査」及び「医薬品ライフサイ

滑に進めることを念頭に，ICHにおいてCTDの品質部分

クルマネジメント」をキーワードとして，まずは昨今のの設計議論が進んでおり，今後，構造化された品質デー

流れを概説したい。

タの活用の議論が進んでいく予定となっている。こうしなお，本稿の内容は筆者の個人的見解であり，所属する機関の公式見解ではないことに留意願いたい。

た共通の電子データ構造により，企業・当局との対応の効率化とともに，当局間の協働も期待できるものとなっている。

①最新の技術及び科学
医薬品の製造においては，従来のバッチ生産に代わり，

一方で，ICMRAでは医薬品品質知識管理システム（PQKMS）の取り組みとして，共同審査，共同ハイブリッ

連続生産技術を用いることで，製造の効率や柔軟性を高

ド調査のパイロットが進められている。共同審査の基盤めることが期待されており，企業による導入が進んでいとなるITプラットフォームは不可欠であり，その検討る。ICHでは，連続生産に関する考え方がQ13ガイドラ

もICMRAの取り組みとして実施され，2024年にはそのインとして作成され，本邦では2023年５月に通知として議論の場がICHに移っている。

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（2024） 17（1021）

最新のICHガイドラインについて

日本製薬工業協会

品質委員会

ICHプロジェクト

品質領域コーディネーター

仲川知則

Tomonori Nakagawa

2023年はICHガイドライン品質領域において，多くの薬品品質システムとしてのプライヤーノレッジに基づく新規ガイドラインが重要なマイルストンを迎えた年であっ

品質面での運用，ICH Q8（製剤開発）とICH Q11（原薬開た。2023年１月にはICH Q9（R1）（品質リスクマネジメ

発）など開発手法に対応し，新しい科学を取り入れた内ント）ガイドラインがStep 4を迎え，2023年はガイドラ

容として，議論が進められている。

インの日本国内通知の準備とトレーニングマテリアルの

品質領域のガイドラインは大きく分けて，技術対応と作成が進められた。2023年５月はICH Q13（連続生産）
ガ

品質確保のアプローチに対するガイドラインから構成さイドラインがStep 5を迎え，化成品と生物由来医薬品のれる。2000年以降の品質パラダイムの方針に従った科学

連続的な製造を設計するうえで，基盤となるガイドライとリスクに基づくアプローチを述べたICH Q8（製剤開発），

ンが完成している。2023年11月にはICH Q2（R2）（分析

ICH Q9（品質リスクマネジメント），ICH Q10（医薬品品法バリデーション）/Q14（分析法開発）ガイドラインが質システム），ICH Q11（原薬開発）など発表から20年近Step 4に到達し，10年以上改定されなかった分析に関すく経過した今では，医薬品開発と商用時の品質を確保す

るガイドラインの改定作業が完了した。同時期にICH

るうえでは，欠かせないガイドラインとなっている。

Q5A（R2）（ウイルス安全性評価）ガイドラインの改定作

2014年から議論が開始されたICH Q12（医薬品ライフ

業 も 完 了 し， プ ラ イ ヤ ー ノ レ ッ ジ（ 事 前 知 識，prior

サイクルマネジメント）は完成までに非常に長い時間がknowledge）と新技術導入の指針ともいえるガイドライ

掛けられ，2019年にStep 4に到達した。その後も約３年ンがStep 4に到達している。これらガイドラインの国内の時間を掛け，トレーニングマテリアルが作成されてい導入であるが，すでにICH Q9（R1），ICH Q13は国内施る。これはすでに施行されているさまざまな国の承認後行（Step 5）が行われ，今後はこれらガイドラインの国内変更の手続き，医薬品の高品質と安定供給を確保するた浸透に向けた，トレーニングマテリアルの施行あるいはめ の 規 制 な ど を 課 題 と し，ICH Q8，Q9，Q10お よ び

作成作業が開始されている。

Q11の有用な概念をもとに，承認後変更を見据えた申請

現在はICH M4Q（R2）（CTD作成指針），ICH Q1/Q5C

書の製造法記載などを通じて，企業と規制当局の変更承（安定性試験）ガイドラインなど，10年以上経過したガイ

認審査の資源の効率的かつ有効利用を促すガイドライン

ドラインの改定作業が開始され，ICH Q10に示された医である。本稿のいずれのガイドラインもICH Q12を意識

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（2024） 21（1025）

オレンジレター～PMDAからの情報発信を活用する～編集部とが有用と考えられた事項について，注意喚起や技術的はじめにな参考として公表しており，2024年４月１日現在までに13報が発行されている。

独立行政法人医薬品医療機器総合機構 医薬品品質管

オレンジレターは，１～３カ月程度の間隔で，一つひ理部（以下，PMDA）
では，2022年４月からPMDAのウェ

とつの指摘事例に対して具体的な内容が公表されるが，

ブ サ イ ト に て「GMP指 摘 事 例 速 報（Observed

年度ごとの「GMP/GCTP Annual Report」が2022年度

Regulatory Attention / Notification of GMP Elements：

から公表された（表１）2）。初めてのAnnual Reportとな

通称，オレンジレター）」の公表を開始した1）。

る2022年度の報告書は，2023年11月に発行され3），その近年の医薬品製造所等における品質に関わる複数の事

英語版が2023年３月に発行されている。Annual Report

案をうけ，薬事行政による無通告査察の実施や関連通知には，その年度のPMDAの業務実施状況や国際活動，の発出などの監視・調査が強化されているが，PMDA

現在の課題や今後の展望等がまとめられ，オレンジレター

では情報発信や業界とのコミュニケーションの取り組みと同様，リスクコミュニケーションを推進する活動の一にも力を入れている。国内外の医薬品関連企業と規制当つとして継続的に発行される予定である。

局で医薬品のリスクに関する情報を共有することが，製造管理・品質管理の向上，安定供給の確保において重要であり，またGMPの意義を再確認するとともに「品質」

1 オレンジレターの内容構成に新たな価値を与えるという考えのもと「リスクコミュ

オレンジレターには
（図１）
，指摘項目
（①）
，およびそ

ニケーション」の取り組みが開始され，その一つがオレの指摘内容に関連するGMP省令の条項（②），具体的なンジレターである。

指摘事例の内容として，確認された製造所の背景や，事オレンジレターは，医薬品等の製造所における品質向柄，指摘されることとなった問題点や潜むリスク等（③）

上のための自主的な改善の促進を目的としたもので，が記載されている。そして，指摘事例
（①～③）
の内容を

GMP調査における指摘事項のうち，製品品質に大きなうけ，では実際に現場において何を確認し，どう改善す影響を及ぼすことが推定された事項や，広く周知するこべきか…，具体的なアクションに落とし込んだ記載でVol.40 No.6
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我が国における医薬品の安定供給
および創薬力強化の方向性－有識者会議の議論を中心に－
熊本保健科学大学
品質保証・精度管理学共同研究講座
特命教授

蛭田

修

Osamu Hirutaの安定供給を確保するためには，薬価の問題も含め抜本

はじめに的な産業構造の見直しが必要ではないかという議論が起こっている。

昨今，後発医薬品を中心とした医療用医薬品の供給不一方，新薬に目を向けると，医療用医薬品の売上額世安については，製剤製造所における不正製造がその主た界トップ100 中の日本起源の医薬品が，2003年には12る原因とされているが，抗菌薬を主体とした一部医薬品品目であったものが2020年には９品目に減少し，さらにについては海外原薬製造所からの原薬の安定調達も非常

2016～2020年の５年間に欧米で承認された新薬の実にに大きな課題である。この海外からの原薬調達に関し，

72%（176/246品目）が日本で承認されていないなど，新2019年３月に発生したセファゾリン製剤の供給停止が記

薬開発においても，ドラッグ・ロスやドラッグ・ラグが憶に新しい。セファゾリンの供給問題においては，医療問題視され，医薬品業界における産業構造自体の抜本的の現場で緊急の手術も延期せざるを得ない等の混乱を招な見直しの必要性が議論されている。

き，国会でも取り上げられた。その重大性から抗菌４学

すなわち，後発医薬品の供給不安の問題も，ドラッ

会による安定確保に関する提案書等が厚労大臣宛てに提グ・ロスの問題も，それにより「患者に適切な治療を提出されるなど，医療用医薬品の供給不安問題が一気に顕供する機会を逸する」ということ，その根本的な解決に在化したと言える。

は，現在の薬価制度を含めた産業構造上の見直しが求め

不正製造と海外からの原薬調達の問題は，医薬品の供
給不安のトリガーとしては別ではあるが，いずれかによられるという点では共通した課題であるということがで
きる
（図１）
。

り一つの製品の供給が途絶えると，代替品を供給するメー

本稿では，これらの課題について抜本的な解決策を検カーの生産余力のなさ，さらに医療機関は供給情報不足

討するために発足した「医薬品の迅速・安定供給実現に等により発注を重ね，見かけの需要量が増大するといっ向けた総合対策に関する有識者検討会」について，そのた負の連鎖が生じ，メーカーは出荷調整せざるを得ない関連する会議も合わせて紹介したい。

状況となる。そこには設備投資もままならないメーカーの事情もある。すなわちトリガーは異なるものの医薬品

Vol.40 No.6
（2024） 45（1049）

品質不正問題による行政処分事案を振り返る

編集部

はじめに

部長経験者，日本製薬団体連合会の元GMP委員会常任委員らで構成された第三者委員会が，同社の過去の幹部

昨今，医薬品製造や試験等でGMP違反となる不正行

や担当者なども含めた調査を行った。調査結果での主な為が行われ，医薬品医療機器等法に基づいて行政処分が指摘として，▽遅くとも1974年から不整合が始まり多く下される事案が後発品企業を中心に相次いでいる。それが1980年代から1990年代前半にかけて発生，▽血漿分画

ぞれのケースごとに外部調査委員等による調査報告書が部門責任者の強いトップダウンの下，早期の製品化を急公開されているが，それらを読み解くといずれの事案にいだことが原因，▽1998年ごろまでには当局の査察によも共通する問題点が見られ，今後業界として信頼回復にる不整合発覚を回避するため，組織的に虚偽の製造記録努めるためになすべき事項が指摘されている。本稿では，を作成，▽2014年に承認された「バイクロット」の承認

ここ数年発生したGMP違反等の不備・不正とそれによ

申請時も，すでに生じている不整合を隠すため，虚偽のる行政処分事案について，調査報告書の内容を中心に振承認申請書を作成していた，▽同部門出身の前理事長やり返る。

現理事長ら幹部も隠蔽を黙認，場合により隠蔽を指示し

1 承認書と製造実態の不整合問題のきっかけており，組織全体の問題である，▽品質管理部門，品質保証部門の一部の管理職は不整合を黙認していた―などがあげられている。

昨今，行政処分を下される事案に多く見られるのが「製隠蔽工作は多岐にわたっており，承認欄に筆跡が似て造販売承認書と製造実態の齟齬」だが，これが問題視さいる者にサインさせたり，製造記録を古く見せかけるた

れるようになったきっかけになったのが，2015年に発生

めに紙を紫外線で焼いたりするなどの行為があった。ました化学及び血清療法研究所（化血研）
による事案だ。化

た，不整合とつじつまを合わせるために行われた一部変

血研は長きにわたって，国内献血由来の血漿分画製剤を更承認申請もあったという。

承認書と異なる方法で製造し，さらに組織的に不整合を第三者委は「医薬品医療機器法の根幹的な義務に故意隠蔽していた事実が明らかになった。本事案では東京地に違背する重大な手続き違反」，「国民の生命，身体，健検特捜部元検事，国立感染症研究所の血液・安全性研究

康を保護しようとする薬機法の趣旨を没却する極めて悪Vol.40 No.6
（2024） 59（1063）

2023年度医薬品回収（クラス２）

編集部

2021年から続く医薬品の品質問題による行政処分以降，の分類として集計した。ニトロソアミン類が検出された

自主回収の件数が増加し，医薬品供給不安の一因になっ品目は２成分３品目である。２成分はニザチジン，エンている。一方で，個別の回収にはそれぞれの理由があり，

タカポンで，ニザチジンからはNDMA ，エンタカポン

医薬品の品質を考えるうえで，回収の全体像をとらえる

からはNDEAが検出された。これらのニトロソアミン類必要がある。

が検出された回収は，いずれも該当ロットのみの回収に

本稿ではPMDAが公開する回収情報を基に，2023年

とどまっている。

度の医薬品（体外用診断薬を除く）の回収（クラス２）の内回収理由で最も多いのが，「承認書齟齬
（製造法・試験容をまとめた。ただし，品目数には規格違いやリスク回法）」で，119品目が回収されている。これらの回収を行っ避のための複数規格の回収もそれぞれカウントしている

た企業は17社であり，１社で複数品目が回収されるケー

ほか，安定性試験や安定性モニタリングと明示されていスがみられ，齟齬により回収された品目数の上位３社でないものは「その他」の項目とするなど，回収理由の分類は適宜行っている点をご留意いただきたい。

1

277品目が回収，ニトロソアミン類は３件

2023年度に回収（クラス２）された医薬品（体外用診断薬を除く）
は，277品目であった。回収理由はさまざまであるが，承認書との齟齬や安定性モニタリング，安定性試験などの理由が多くみられた（表１）。
「安定性モニタリング実施不可」が45品目となっているが，これは２社（それぞれ19品目，26品目）
によるものである。
また，ニトロソアミン類が検出されたケースについては，発見されたきっかけが不明のものがあるため，１つ

表１

回収理由

分類

件数

承認書齟齬（製法・試験法）

119

安定性モニタリング

45

安定性モニタリング実施不可

45

安定性試験

17

異物混入

16

クレーム

4

ニトロソアミン類

3

原料規格逸脱

2

製品試験

1

その他

25

計

277

Vol.40 No.6
（2024） 73（1077）

最近の医薬品工場・研究所等の建設状況まとめ編集部

本稿では，ここ約１年間で発信されたプレスリリース・言葉が多く見られ，各企業における設備投資の方向性がニュースリリースをもとに，国内企業の工場・研究所等うかがえた。

の建設事例や今後の計画をまとめた。リリースには，「品

本稿で取り上げる工場・研究所等は下図のとおり。各質保証」「生産能力増強」「安定供給」「業務効率化」「従

施設の詳細は次頁以降に記載する。

業員の労働環境改善」「環境負荷低減」「省エネ」などの※掲載する情報はリリース発信当時のもので，実際の状況とは異なる場合がございます。

❶協和キリン 宇部工場
新事務所棟を建設➡P.80❼日本イーライリリー 西神工場
製造棟の拡張工事に着手➡P.84⓭武田薬品工業 光工場
製造ラインを増設➡P.86❷エーザイ 筑波研究所
大規模改修工事が竣工➡P.80❽東和薬品 山形工場
固形製剤棟・無菌製剤棟を建設
➡P.84

⓮久光製薬
新研究所を建設➡P.87❸協和キリン 高崎工場
品質保証関連複合施設を建設➡P.81❾ジェイドルフ製薬 沖縄工場
原薬製造工場を建設➡P.85❹中外製薬工業 宇都宮工場
バイオ原薬製造設備２件の
建設を決定
➡P.82

❿中外製薬工業 浮間工場
バイオ原薬製造棟の
改造を決定
➡P.85

⓯夕張ツムラ
保管倉庫建設工事
に着手
➡P.87

❺大塚HD
エネルギー管理管理棟を建設➡P.82⓫ダイト 本社工場
製剤棟を建設➡P.86❻高田製薬 北埼玉工場
注射剤専用工場を建設➡P.83⓬扶桑薬品工業 茨城工場
製造ラインを増設
➡P.86

⓫

⓮

❶⓭

❼
❺

⓯

❽
❸❹⓬
❻ ❷ ― 海外 ―❿【中国】
クラシエ薬品 威海工場
漢方薬の原薬工場を建設
➡P.81

❾

【アイルランド】
アステラス製薬 トラリー工場
無菌製剤製造工場の建設を決定➡P.83

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ニトロソアミン類の簡易リスク評価法の紹介
Scientific Simple Risk Assessment for Nitrosamine& Proposal of Purge Factors Score Related to Nitrosation

シオノギファーマ株式会社

三宅直樹
Naoki Miyake

ニトロソアミン類に関してはさらに厳しくngオーダー

1 はじめに（ng/day）
での管理が求められている。
周知のとおり，近年ニトロソアミンの混入事例が複数

医薬品中の変異原性不純物の評価および管理を定めた

報告されたため，欧州医薬品庁（EMA），米国食品医薬ICH M7ガイドライン において，cohort of concernに分品局（FDA），厚生労働省（MHLW）の各規制当局からは類されるニトロソアミン類（R -N（-R ）-N＝O）は，医薬

ニトロソアミン類の管理に関するガイダンス2～4）が発出品への混入について非常に厳格な管理を求められている

されている
（表１）
。

1）

1

2

化学物質である。

これらニトロソアミン類の管理に関する動きは欧米がICH Q3Aで管理される一般的な不純物よりも厳しい

先行しており，当社を含む多くの日本の製薬会社は，ス管理を要求されるM7対象の不純物は１日当たりの許容

テップ１の期限であった2023年４月30日に向けて，リス

摂取量をµgオーダー（µg/day）
で管理しなければならない。

クアセスメントを実施したものと思われる。

表１

各ガイダンスにおける対象範囲および対応期限の比較

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（2024） 89（1093）

日本薬局方原案検討委員会「天秤WG」の活動について

国立医薬品食品衛生研究所

合田幸広
Yukihiro Goda

はじめに

補（日局18 - 1）の段階では，一般試験法の項に「9.62 計
量器・用器」があり，その最後「ふるい」の前に，「は日本薬局方原案検討委員会「天秤WG」は，第十九改

かり及び分銅」として，化学はかり，セミミクロ化学は

正日本薬局方作成基本方針（令和３年９月２日答申）にあかり，ミクロ化学はかり，ウルトラミクロ化学はかりにる，３. 作成方針に沿った第十九改正に向けての具体的

ついて，どの単位まで読み取れるかの定義を示し，分銅な方策（2）最新の学問・技術の積極的導入による質的向は，「器差試験を行ったものを用いる。
」との記載となっ

上 ②一般試験法の改正の「キ. 最小秤量値と使用されるている。この記載は，実は日本が第二次世界大戦後，主べき天秤の考え方の整理」に対応して2022年の２月に設権をとりもどした後，初めて作られた日局７のときに初立されたWGで，幅広く全ての原案検討委員会に関連すめて記載されたものと単位の表記の仕方以外ほとんど変る事項であるため，総合委員会の下部組織として存在し化がない。次の改正は日局16 - 2 で，この時初めてウルている。2024年２月までに，９回のWGが開催され，４

トラミクロ化学はかりが定義されたが，基本的に最小表

月に第10回が開催される予定である。本WGには，はか

示値（かつては目量と解説書に記載）
により化学はかりをり（天秤）と分銅という分析化学の基礎となる機器につい区別する表記と，「器差試験を行ったものを用いる。
」とての記載を検討するために，化学薬品委員会や医薬品添の表記が記述されているだけであった。ここでいう化学

加物委員会，生物薬品委員会，生薬等委員会といったそはかりとは何かということを，かつて日局の先輩方に聞れぞれの原案検討委員会の代表だけでなく，特に専門家いたところ，日局の試験にはいわゆる「上皿天秤」（現として日本分析機器工業会（分析工業会）から臨時の委員

在の電子天秤も上皿であるが，ここでいう「上皿天秤」

２名に参加いただいて議論を行っている。

は，それを指すわけではない）を用いてはいけないこと

1 歴史的経緯を示すために化学天秤としたと回答があったことを覚えている。
筆者は，研究対象のひとつが定量NMRであり，これ前述したように，はかり（天秤）と分銅は，分析化学のまで15年以上この研究を実施してきたため，どのような基礎となる機器であるが，第十八改正日本薬局方第一追実験においても定量の正確さについて常に意識している。

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