横浜医学，₆₈，₃₅⊖₄₆（₂₀₁₇）

総説（平成27年度横浜市立大学医学研究奨励賞受賞研究）

メトホルミンによる大腸腫瘍の新規予防法開発への取り組み
日

暮

琢

磨，中

島

横浜市立大学大学院医学研究科

要淳

肝胆膵消化器病学

旨：大腸癌の罹患率，死亡率は本邦のみならず世界中で増加傾向であり対策が求められている．

特定の栄養素や医薬品の投与によって癌を積極的に予防するという方法を化学予防というが，糖尿病の治療薬のひとつであるメトホルミンを用いた大腸癌の化学予防の取り組みを概説する．メトホルミ
ンは複数の大規模疫学研究により内服者は非内服者と比較して大腸癌を含む種々の癌の発生が少ない
ことが報告されている．我々はこの事実に着目し， ₂ つの大腸発癌モデルマウスを用いてメトホルミ
ンの予防効果を実証し，その機序が AMPK の活性化と mTOR の抑制にあることを示した．更にトラ
ンスレーショナルリサーチとして臨床研究を行い，大腸癌の代替指標であるヒト直腸にある Aberrant
Crypt Foci が減少すること，ポリープ切除後の新規ポリープの発生を抑制することを，無作為比較試験を実施し報告した．大腸癌の罹患，死亡の抑制に向けて今後更なる発展が期待される．

Key words:

Ⅰ

大腸癌（Colorectal cancer），化学予防（Chemoprevention），メトホルミン（Metformin）

はじめにた戦後から一貫して増加傾向にある．日本人と日系人に対して行われた研究では，まだ日本人に大腸癌が今ほどわが国では近年，大腸癌罹患率，死亡率が急増してい多くなかった₁₉₈₀年前後に，米国の日系移民男性は，日る．₂₀₁₆年の死亡予測では女性では癌死の原因第 ₁ 位，本で生まれた日系移民男性の ₂ 倍大腸がんリスクが高く，

男性では肺癌，胃癌についで第 ₃ 位となっており，その現地白人男性より₆₀％大腸癌リスクが高かったことが報対策・予防が急務とされている．これまで行われてきた

告されており，日本人は欧米型生活習慣の影響を受け大多くの疫学調査から大腸癌増加の背景には糖尿病の増

腸癌リスクが高くなりやすい人種であることが示唆され

加，肥満・運動不足や肉食・高脂肪食を中心とした欧米ている（ ₂ ）．実際，主要₂₃か国における BMI₃₀以上の割合

型の食事がきわめて重要な危険因子であることが明らかと大腸癌発生率は相関し，わが国は肥満者割合が少ないにされているが，これら危険因子による大腸発癌メカニにも関わらず大腸癌発生が多い国として危惧すべき状況

ズムは依然不明な点が多い．本稿では，大腸発癌のリスにある（ ₃ ）（図 ₁ ）．

クである肥満／代謝性疾患による発癌メカニズムに注目

一方，肥満は本邦を含め，世界的に増加傾向であり，して新規予防法の開発に挑んだ当教室の取り組みを概説

心血管イベントのみならず，大腸癌，乳癌，子宮内膜癌，

する．

食道癌，腎癌，白血病，多発性骨髄腫，膵癌，非ホジキンリンパ腫など，多くの癌のリスクを増加させることがⅡ

大腸癌の最近の動向と社会背景

大腸癌は世界でも主要な悪性新生物のひとつであり，

メタアナリシスなどから明らかにされている（ ₄ ， ₅ ）（図₂）．
疫学的調査では肥満が大腸癌のリスクを増加させ（ ₆ ， ₇ ），その罹患率・死亡率は増加してきている（ ₁ ）．大腸癌は本BMI が ₂ 増えると大腸癌は ₇ ％増加し，ウエストが ₂ cm

邦も含め，欧米諸国などの先進国に比較的多く，発展途

増えると大腸癌が ₄ % 増加することが明らかにされてい上国には少なく，わが国では生活習慣に大きな変化があっる（ ₈ ）．大腸癌発生においては肥満のみならずメタボリッ

日暮琢磨，横浜市金沢区福浦 ₃ ⊖ ₉ （〒₂₃₆⊖₀₀₀₄）横浜市立大学大学院医学研究科 肝胆膵消化器病学

35

日

暮

琢

磨，他

大腸癌罹患率（人口ARG：アルゼンチン
BER：ベルギー
BRA：ブラジル
CHI：中国CZE：チェコ
DEN：デンマーク
EST：エストニア
FIN：フィンランド
FRA：フランス
GER：ドイツ
ICE：アイスランド
IND：インド

万対）

10

ITA：イタリア
JAP：日本PHI：フィリピン
POL：ポーランド
SPA：スペイン
SWE：スウェーデン
SWI：スイス
THA:タイ
UGA：ウガンダ
UK：英国
USA：米国

肥満者割合（BMI>30)
文献3より引用改変
図₁

図1
男性

女性
Risk Ratio(per 5kg/m2 increase)

Risk Ratio(per 5kg/m2 increase)

RR (95% CI)

Cancer site and type

食道（腺癌）

1.52 (1.33‐1.74)

子宮内膜1.59 (1.50-1.68)

甲状腺1.33 (1.04‐1.70)

胆のう1.59 (1.02-2.47)

結腸1.24 (1.20‐1.28)

食道（腺癌）

1.51 (1.31-1.74)

腎1.24 (1.15‐1.34)

腎1.34 (1.25-1.43)

Cancer site and type

RR (95% CI)

肝1.24 (0.95‐1.62)

白血病

1.17 (1.04-1.32)

悪性黒色腫

1.17 (1.05‐1.30)

甲状腺1.14 (1.06-1.23)

多発性骨髄腫1.11 (1.05‐1.18)

乳癌（閉経後）1.12 (1.08-1.16)

直腸1.09 (1.06‐1.12)

膵臓

1.12 (1.02-1.22)

胆のう1.09 (0.99‐1.21)

多発性骨髄腫1.11 (1.07-1.15)

白血病

1.08 (1.02‐1.14)

結腸1.09 (1.05-1.13)

膵臓

1.07 (0.93‐1.23)

悪性リンパ腫1.07 (1.00-1.14)

悪性リンパ腫1.06 (1.03‐1.09)

肝1.07 (0.55-2.08)

前立腺1.03 (1.00‐1.07)

胃1.04 (0.90-1.20)

胃0.97 (0.88‐1.06)

卵巣1.03 (0.99-1.08)

肺0.76 (0.70‐0.83)

直腸1.02 (1.00-1.05)

食道（扁平上皮癌）

0.71 (0.60‐0.85)

悪性黒色腫

0.96 (0.92-1.01)

0.5

0.8 1.0

1.5

2.0

文献4より改変

乳癌（閉経前）0.92 (0.88-0.97)

肺0.80 (0.66-0.97)

食道（扁平上皮癌）

0.57 (0.47-0.69)
0.5

0.8 1.0

1.5

2.0

図₂

A

B

※

ポリープ数

10

5

WT

KO

0

WT

KO

図₃
図3．アディポネクチン欠損マウスのポリープ形成比較
アディポネクチン欠損マウスのポリープ形成比較（A）ワイルドタイプマウス(WT) とアディポネクチン欠損マウス（KO）の大腸像．

（B）アディポネクチン欠損マウスではポリープの数が増加する．
P < 0.05 （KO）
（A）ワイルドタイプマウス（WT）とアディポネクチン欠損マウスの大腸像．
（B）アディポネクチン欠損マウスではポリープの数が増加する．※ P <
₀.₀₅
※

36

図4

図₄

メトホルミンによる大腸腫瘍の新規予防法開発への取り組み

表₁

もに骨格筋に，AdipoR ₂ はおもに肝臓に多く発現する．

食事・栄養・運動と大腸癌

エビデンスの強さ

抑制因子

促進因子
赤身肉
加工肉
飲酒（男性）
肥満
内臓脂肪型肥満
成人での高身長Convincing
（確実）

身体活動
食物繊維

Probable（ほぼ確実）

にんにく
カルシウム
牛乳

Limited suggestive（可能性あり（限定的））

食事中の鉄分
でんぷん質以外の野菜
チーズ
果物
食事中の動物性脂肪
食事中のVitamin D
食事中の砂糖飲酒（女性）

魚・グリセミック指数・葉酸・Vitamin C・
結論が出ていない Vitamin E・セレニウム・低脂肪・食事パ
ターン
World Cancer Research Fund / American Institute for Cancer Research.
Colorectal Cancer ₂₀₁₁ Report より引用改変

アディポネクチンはこれらの受容体を介して標的臓器で
AMPK や mitogen activated protein kinase（MAPK），PPAR
γなどを活性化させる（₁₂）．またアディポネクチンは大腸
腺腫，大腸癌と逆相関を示すことが報告されており（₁₃，₁₄），
発癌には抑制的に働くと考えられている．
我々は，アディポネクチンと大腸癌の関係を解明する
ために，アディポネクチン欠損マウスを用いた大腸発癌実験を行った．この実験では，マウスに発癌物質である
アゾキシメタン（AOM）を投与することで大腸にポリープを形成させたところ，高脂肪食摂取条件ではアディポ
ネクチン欠損マウスにおいて有意に多数，大きいポリー
プ形成を認める結果を得た（₁₅）（図 ₃ ）．そしてこの発癌メカニズムは，大腸上皮のアディポネクチンレセプター
AdipoR ₁ の 下 流 に 位 置 す る APMK の 活 性 化 を 介 し たmammalian target of rapamycin（mTOR）シグナル経路の抑制（それによるタンパク翻訳抑制）が重要な役割をしていることを，AMPK 賦活化剤である ₅ - アミノイミダゾー
ル - ₄ - カルボキサミドリボチド（AICAR）投与，mTOR

クシンドロームもリスクファクターとして報告されてい阻害剤であるラパマイシン投与によって実証した（₁₅）．

る（ ₉ ，₁₀）．また世界癌研究基金（WCRF）と米国癌研究協会（AICR）は食物や食品成分と発癌性や癌予防について
因果関係を評価しているが，大腸癌のリスクを上げる確
実なものとして肥満や内臓脂肪型肥満が挙げられている

Ⅳ

AMPK 経路

アディポネクチンによる大腸癌抑制メカニズムで重要（表 ₁ ）．現在，内臓脂肪型肥満と大腸癌発生の詳細なメな役割を担う AMPK だが，肝臓においては糖新生の抑制

カニズムは明らかではないが，肥満に伴う大腸発癌の促や脂肪酸の酸化亢進，細胞増殖の抑制などさまざまなエ

進を媒介する因子として脂肪細胞から分泌される生理活

ネルギー代謝を制御する役割を担っている（図 ₄ ）．AMPK性物質であるアディポネクチンやレプチン，遊離脂肪酸

はエネルギーセンサーとして働き，低酸素状態や低血糖（FFA），Tumor Necrocis Factor- α（TNF- α）などのアディなどにより ATP の産生が抑制される，あるいは運動など

ポサイトカインが注目されている．次項よりメタボリッ

により ATP が消費される代謝ストレス状態によって増加

クシンドロームのキープレイヤーであるアディポネクチ

した AMP によって AMPK は活性化される（₁₆）．活性化しンに注目した大腸発癌機序解明と予防への取り組み（特た AMPK は ATP を産生する異化経路を促進し，同時にに化学予防について）を概説する．

ATP を消費する細胞増殖や合成経路を抑制する．AMPKの上流にはアディポネクチンやレプチンがあり，また近Ⅲ

アディポネクチンと大腸癌

年，Peutz-Jeghers 症候群の原因遺伝子である LKB ₁ 遺伝子（Lkb 1 ）も上流にあることが判明し（₁₇），この LKB ₁ -アディポネクチンは₁₉₉₅年にわが国から当初脂肪細胞

AMPK カスケードがメタボリックシンドロームと発癌をで最も強く発現する遺伝子として同定され，adipose most

つなぐキープレイヤーである可能性が示唆された．すな

abundant gene transcript ₁（apM ₁ ）として報告された（₁₁）．

わち細胞増殖（発癌）とエネルギー代謝（メタボリック

ア デ ィ ポ ネ ク チ ン は 受 容 体（AdipoRl,₂） を 介 し て

シンドローム）をともに制御している上流のマスター分

peroxisomal proliferator activated receptor- α（PPAR α ）,子があり，そのマスター分子をコードする遺伝子が「がAMP-activated protein kinase（AMPK）を活性化し，骨格ん抑制遺伝子」であることが判明した．

筋での脂肪酸代謝，糖取り込み，糖利用の促進，肝臓での糖新生の抑制にはたらく．また in vivo において急性投与により血糖値低下作用，脂質蓄積の低減と TNF- αなど

Ⅴ

AMPK とメトホルミンの発現抑制により抗動脈硬化作用を示す．アディポネク

そこでわれわれは AMPK に注目し，臨床応用につながチンの血清値はレプチンなど他のアディポサイトカイン

る化学予防の候補薬を探した．すでに臨床で使用されてとは逆に内臓脂肪の増加により低下する．AdipoR ₁ はおいる薬剤のなかで，ビグアナイド系薬剤に分類される経

37

日

暮

琢

磨，他

B

A

NSAIDs•アスピリン•スリンダク•インドメサシン•ピロキシカム•セレコキシブ

食物繊維関連•ヘミセルロース•ペクチン•消化抵抗性ﾃﾞﾝﾌﾟﾝ
•オリゴ糖
微量元素関連ビタミン類•葉酸•ビタミンC•ビタミンD•ビタミンE•セレニウム•カルシウム•フィチン酸
多価不飽和脂肪酸

カロテノイド•αカロテン（A）ガレガソウの写真 （B）ガレジンとメトホルミンの化学構造•βカロテン
図₅（A）ガレガソウの写真

図5

•リコペン

図₆

（B）ガレジンとメトホルミンの化学構造

口糖尿病治療薬のメトホルミン（Metformin）という薬剤がある．これは，ガレガソウ（Galega Officinalis）という•ドコサヘキサエン酸（DHA)•エイコサペントエン酸（EPA）•αリノレン酸

5ｱﾐﾉｻﾙﾁﾙ酸•ｻﾗｿﾞｽﾙﾌｧﾋﾟﾘｼﾞﾝ
•5ｱﾐﾉｻﾙﾁﾙ酸
他疾患薬•ピオグリタゾン•αｸﾞﾙｺｼﾀﾞｰｾﾞ阻害剤•ビグアナイド(メトホルミン）•スタチン製剤•5FU•乳酸菌製剤•ｳﾙｿﾃﾞｵｷｼｺｰﾙ酸•エストロゲン
その他の食品成分•クルクミン•ラクトフェリン

大腸癌の化学予防候補物質

こと，などが挙げられる．
大腸癌を予防する候補薬剤としてアスピリンや非ステ植物に豊富に含まれる血糖降下作用を有するガレジンに

ロイド系消炎鎮痛剤（NSAIDs），カルシウム，食物繊維，

類似する物質として₁₉₂₀年代に合成された（₁₈）（図 ₅ ）．

ビタミン剤，などが様々な疫学的研究や臨床試験により開発当初から糖尿病に効能を持つことは知られていたが，挙げられている（図 ₆ ）．

その薬理作用については長らく不詳であった．しかし近なかでも有名なものとして，NSAIDs，特にアスピリン

年メトホルミンは AMPK を活性化することが明らかにと cyclooxygenase- ₂ （COX- ₂ ）阻害剤のセレコキシブ

なってきた（₁₇）．メトホルミンは肝での糖新生の抑制や，（celecoxib）があげられる．アスピリンは大腸腫瘍の化学

筋・脂肪組織への糖取り込みを亢進することにより血糖予防としてはもっともエビデンスが多く（₂₁－₂₅），米国予防降下作用を発揮する．メトホルミンはインスリン分泌促

医療サービス対策委員会の「心血管疾患およびがん予防

進作用を有さないため，スルホニル尿素薬などと比べ，のためのアスピリン使用」に関する₂₀₁₅年度勧告案では，低血糖を起こさない利点がある．また英国より発表さ大腸癌に対する低用量アスピリン予防内服の勧告グレーれた大規模臨床試験（United Kingdom Prospective Diabetes

ドは Grade B（大腸癌，心疾患の中等度以上のリスクのあStudy: UKPDS）では，肥満傾向のある糖尿病患者に対す

る患者に対する利益は高度あるいは中等度以上確からしる介入試験において心血管イベントの発生に極めて良好い）となっている．セレコキシブは ₆ ヶ月の無作為化臨な抑制効果が報告された（₂₀）．現在では肥満糖尿病の第一床試験で家族性大腸腺腫症（FAP）の大腸ポリープを₂₈%

選択として推奨され，全世界で広く使われている．

減少させることが報告され（₂₆），₂₀₀₀年にアメリカ Food

（₁₉）

and Drug Administration（FDA）は FAP 患者の大腸ポリー

Ⅵ

大腸癌の予防の現状

プの予防としてセレコキシブの使用を許可した．しかし，その後の臨床試験で COX- ₂ 阻害剤が心筋梗塞などの血便潜血による検診や，大腸ポリープ／腺腫の内視鏡切栓・心血管系合併症の発生リスクを上昇させることが明

除は大腸癌の死亡率を低下させることが知られているがらかとなり（₂₇，₂₈），予防の第一選択としては使いづらい状（二次予防：早期発見／早期治療），大腸癌や腺腫の治療

況である．アスピリンの大腸癌予防効果も十分とは言えした患者はその後も新規病変が発生しやすいこともあり，ず，出血性の副作用の問題や，対象となる集団が限られ新 規 予 防 法 の 開 発 が 求 め ら れ て い る． 化 学 予 防ているなどにより，今後さらなる他の安全な薬剤での検（Chemoprevention）とは疾病の予防においては，一次予討が求められている．

防に分類されるが，これは特定の栄養素や医薬品の投与によって癌を積極的に予防するという方法で，生活習慣の改善や健康増進により癌を予防しようという方法とはⅦ

メトホルミンと大腸癌（疫学研究）

一線を画す．循環器・神経内科領域では薬剤（アスピリ

メトホルミンは先述したように糖尿病の第一選択薬でンなどの抗血小板薬）を用いて積極的に心血管イベント

あるが，近年，糖尿病患者においてメトホルミン服用者を抑制するといった戦略が既に一般的になっているが，は非服用者と比較して癌の発生が低いという疫学研究か

まだまだ癌領域においては研究／開発が遅れている．化らの報告が複数ある（₂₉，₃₀）．代表的なものとしては，英国

学予防薬の条件としては①副作用のないこと②コンプラのケースコントロールスタディで， ₂ 型糖尿病患者でメイアンスが高いこと③安価なこと④機序が明らかである

トホルミンの内服の有無による癌の発生について検証し38

メトホルミンによる大腸腫瘍の新規予防法開発への取り組み

表₂
群

n

ポリープ数／
マウス

₂ mm 以上のポリープ数

コントロール

₁₀

₄₂.₁ ± ₄.₇₆

₁₉.₄ ± ₃.₈₇

メトホルミン₁₀₃₈.₂ ± ₄.₅₃

₈.₄ ± ₂.₃₈*
平均数± SE*P< ₀ .₀₅

たものがある（₂₉）．₁₁₈₇₆名の新規の ₂ 型糖尿病患者が登録され，観察期間内（₁₉₉₃-₂₀₀₁年）に₉₂₃人が新たに悪性新生物と診断された．メトホルミンの内服は発癌リスクの減少と関連があり，さらに長い期間メトホルミンを内服している方が発癌のリスクが低い傾向にあった．こ

図₇

図7
れらのデータはメトホルミンの化学発癌予防薬としての可能性を示している．そこで我々はメトホルミンに注目
し大腸癌化学予防の有効性を検討した．

制されるというメカニズムが推測された（図 ₈ B）（₃₃）．

Ⅷ

Ⅸ

 トホルミンを用いた大腸腫瘍化学予防（基メ礎研究）

一般に大腸癌の齧歯類の動物実験モデルは ₂ 種類に分けられる．ひとつは APC

 トホルミンを用いた大腸腫瘍化学予防（前メ
臨床研究）

大腸癌の予防効果をヒトで証明するためには，遺伝性マウスで，これはヒト家族

大腸癌を除く大腸癌高リスク集団を対象としても，かな

性大腸腺腫症（FAP）の動物モデルで，APC 遺伝子改変りの大きい母集団を長期間観察しながら何らかの介入をマウスである．このモデルは小腸ポリープの自然発生がしなくてはならない．また癌になるまで観察を続けるとMin/+みられる．もうひとつは化学発癌モデルで，AOM などのいうのは倫理的な問題もある．そのため，大腸癌の発生

大腸特異的発癌物質を投与し，大腸発癌を誘導する．大をエンドポイントした臨床研究は困難であり，通常は前腸癌化学予防の実験は主にこの ₂ 種類の実験系が用いらがん病変である大腸腺腫を評価対象として行われる．し

れており，その ₂ つの系で薬剤の予防効果が一致するこかし，それでも数百人を数年観察する必要がある．そのともあれば，結果が一致しないこともある（₃₁）．このようため，より短期間で評価できるバイオマーカーが求めらに異なる実験系で検証することは重要で，薬剤の予防効れている．直腸にある ACF は拡大内視鏡で詳細に観察す

果が動物実験で確認できれば今後ヒトへの臨床応用につることで検出することができる微小病変であるが，大腸ながっていくことができる．メトホルミンに関しては，癌や腺腫の存在と相関することや，化学予防薬で減少す

我々は APC

マウスおよび AOM による化学発癌モデル

ることなどが，報告されており大腸癌のサロゲートマー

マウスでのポリープ抑制効果について検討した．まずカーとして近年注目されている（₃₄，₃₅）．そこで我々は，メ

APCMin/+ マウスに普通食と普通食＋メトホルミン投与をトホルミンの化学予防効果を検討するため，まず ACF を行い，ポリープの数，大きさを比較した．その結果，に用いた臨床研究を行った．本研究では，非糖尿病者を対コントロール群と比べてメトホルミン投与群は平均ポリー

象に行われ，無作為にメトホルミン群と無投薬経過観察

プ数が少ない傾向にあり，特に ₂ mm 以上の大きなポリー群に割り付けが行われ，メトホルミン群では ₁ 日 ₁ 回メプは有意に少ないという結果であった（₃₂）（表 ₂ ）．

トホルミン₂₅₀mg の内服を行い， ₁ か月後に直腸 ACF のMin/+

AOM による発癌モデルマウスでは，同様に普通食投与

数を前後で評価した．その結果，メトホルミン群においに加えてメトホルミン投与を行い，前がん病変であるて平均 ACF 数は₈．₇₅±₆．₄₅個から， ₁ ヵ月後₅．₁₁±₄．
₉₉

Aberrant Crypt Foci（ACF）およびポリープの数／大きさ

個に有意に減少した（P ＝₀．₀₀₇）．一方，コントロールを比較した．その結果，メトホルミン投与により大腸癌

群は₇．₂₃±₆．₆₅個から， ₁ ヵ月後₇．₅₆±₆．₇₅個と有意な前癌病変である ACF の有意な減少と，ポリープの減少を変化はなかった（P ＝₀．₆₀₉）（図 ₉ ）．また期間中に重篤認めた（図 ₇ ）．更に，メトホルミン投与により AMPK

な副作用は ₁ 例も認めなかった．これらの研究成果は米が活性化され，その下流にある mTOR，S ₆ K，S ₆ protein

国 癌 学 会（American Association for Cancer Research：が低下していた（図 ₈ A）．

AACR）発刊の癌予防の領域では最もインパクトファク

その結果，細胞増殖が抑制され，ACF やポリープが抑ターの高い掲載誌 Cancer Prevention Research の表紙でも

39

日

暮

琢

メトホルミン磨，他

メトホルミン
AMPK
AMPK
mTOR
mTOR

S6K
S6K

S6 protein

S6 protein

タンパク合成タンパク合成

細胞増殖

細胞増殖

図₈A

図₈B

AMPK-mTOR pathway

ボ群に無作為に割り付け，試験薬の ₁ 年間の内服の後に下部消化管内視鏡検査を行い大腸ポリープの新規発生／再発を評価した．組み入れ基準および除外基準は以下の通りである．
組み入れ基準
₁ ．₄₀歳～₈₀歳までの男女
₂ ．大腸ポリープを内視鏡切除しクリーンコロンとなっている
₃ ．文章による試験参加の同意を得ている
除外基準
₁ ．糖尿病患者（HbA ₁ c₆．
₅以上もしくは糖尿病治
療薬の内服

図9
図₉

₂ ．アスピリン，NSAIDs の常用（ ₁ 週間に ₁ 回以
上の使用）
₃ ．悪性疾患の既往（早期癌で治癒切除となってい．この結果によりメトホルミンによるるものは除く）大腸腫瘍化学予防の可能性が高まり，よりハードなエン

₄ ．腸管切除の既往

ドポイントである大腸腺腫の新規発症／再発を検討する

₅ ．炎症性腸疾患ことにした．

₆ ．家族性腺腫症，リンチ症候群

取り上げられた（₃₄）

₇ ．妊娠，もしくはその可能性，授乳中

Ⅹ

メトホルミンによる大腸腫瘍化学予防

本試験は横浜市立大学および関連病院 ₄ 病院で実A 方法施された．本試験は横浜市立大学および関連病院の大腸腺腫／ポリープを切除目的に受診した非糖尿病患

倫理委員会に承認され，UMIN 臨床登録システムに者を対象に，ポリープの完全切除を行い，文書による説
明と同意の後にメトホルミン群（₂₅₀mg ／日）とプラセ

40

₈ ．その他研究者が不適当と判断した場合

登録して行われた（UMIN ₀₀₀₀₀₆₂₅₄）．

メトホルミンによる大腸腫瘍の新規予防法開発への取り組み

大腸ポリープを内視鏡切除した患者: n=498
除外 347 :理由 : ポリープの完全切除ができていないと判断 : n=183
研究への参加拒否=78
NSAIDｓの常用者: n=34
糖尿病患者: n=28
本研究の参加が不適当と判断: n=24

本研究の参加者: n=151
無作為割り付けプラセボ群: n=72

メトホルミン群: n=79

プラセボ錠を毎日内服

メトホルミン250㎎ 毎日内服フォロー中の脱落: n=2
参加撤回: n=6
副作用による脱落：n=1 (下痢）
交通事故：n=1

フォロー中に脱落: n=3
参加撤回: n=5

1年後の内視鏡

最終解析: n = 71

最終解析: n = 62

図₁₀

研究の流れ

B 結果

ルミンは①副作用が少ない（本試験で ₁ 例も重篤な副作

本試験に₁₅₁名が参加しメトホルミン群₇₉名とプラセボ用を認めなかった）②コンプライアンスが高い（ ₁ 日 ₁

群₇₂名に割り付けられた．フォロー中の参加辞退／脱落

回内服，脱落が少ない）③低コスト（メトグルコ₂₅₀mg ₁

が₁₈名おり，₁₃₃名（メトホルミン群₇₁名，プラセボ群₆₂

錠₉.₉円）④作用機序が明らかである（AMPK の活性化と名）に対して最終解析が行われた（図₁₀）．参加者の背景mTOR の抑制）と，この条件をすべて満たしている薬剤を表 ₃ に示す．フォロー中に参加者に重篤な副作用を認であり，他の癌腫においても疫学報告から予防効果の可めたものはいなかった．全ポリープおよび腺腫の新規発能性が報告されており，現在臨床試験がいくつも進行し生率はメトホルミン群，プラセボ群でそれぞれ（全ポリーている．

プ：₃₉% vs ₅₆%，p ＝₀．
₀₃₄，リスク比₀．
₆₇₄，
₉₅% CI ₀．₄₆₆

メトホルミン群において，ポリープ／腺腫の新規発生－ ₀．
₉₇₄， 腺 腫：₃₁% vs ₅₂%，p=₀．
₀₁₆， リ ス ク 比を認めなかったグループでは介入前後でインスリン抵抗

₀．
₆₀₀，
₉₅% CI ₀．
₃₉₃－₀．
₉₁₆）と有意にメトホルミン群が性の指標である HOMA-IR が低下していた．またプラセ低かった（表 ₄ ）．メトホルミン群とプラセボ群において

ボ群では HOMA-IR が高いグループにポリープ／腺腫のポリープ／腺腫の新規発生を認めた患者と認めなかった

新規発生が多く認められた．このことは，インスリン抵患者を比較したところ，メトホルミン群において新規発抗性が高いとポリープ／腺腫ができやすく，またメトホ生を認めなかったグループではインスリン抵抗性の指標

ルミン群では HOMA-IR が低下した症例にポリープ／腺である HOMA-IR（homeostasis model assessment of insulin腫の新規発生がなかったことより HOMA-IR がメトホル

resistance）が投与前後で有意に低下していた．プラセボ

ミンの効果をみるマーカーとなる可能性を示唆している．

群においては，advanced adenoma（高度異型／絨毛腺腫，

本試験の限界としては，まずメトホルミンの用量反応₁₀mm 以上の腺腫， ₃ 個以上）の切除を行った患者，試験を行っていないことが挙げられる．海外における予HOMA-IR が高い患者が有意にポリープ／腺腫の新規発生防試験ではメトホルミンは₅₀₀mg ～₂₀₀₀mg と高用量を用が多かった．

いていることが多い．しかし高用量のメトホルミンは副作用として下痢を代表とする消化器症状や乳酸アシドー

C 考察

シスが報告されているため注意が必要である．大腸は

本試験はメトホルミンにより大腸腺腫／ポリープの新AMPK が多く発現していると報告されており（₃₆），また低規発生を抑制することを示した世界初の臨床研究であ用量である₂₅₀mg の内服でも直腸の ACF や大腸ポリープ

る（₃₅）．メトホルミンの内服により大腸ポリープの新規発／腺腫の発生を抑制した．このことは，大腸腫瘍の予防

生を₃₃％，腺腫の新規発生を₄₀％抑制することができた．

においては低用量メトホルミンで十分な可能性が示唆さ

また試験期間中に重篤な副作用は ₁ 例も認めなかった．

れる．次に，大腸ポリープ／腺腫の新規発生を検討する

化学予防薬に求められている条件は先述したが，メトホのに ₁ 年間では短い可能性がある．実際に，これまでに

41

日

表₃

暮

琢

磨，他

患者背景
メトホルミン群

プラセボ群

₇₁

₆₂

₆₃.₁±₈.₅

₆₃.₅±₁₀.₂

n.s

No of subject
年齢，（mean ± SD），y性（M/F）

p-value

₅₄/₁₇

₄₉/₁₃

n.s

大腸癌の家族歴

₈

₁₀

n.s

喫煙歴

₂₃

₂₅

n.s

糖尿病

₀

₀

n.s

高脂血症

₁₅

₇

n.s

高血圧

₂₀

₂₀

n.s

₅₁
（₇₂%）

₄₃
（₆₉%）

n.s

ポリペクトミー時のポリープ所見
multiple & Advanced adenoma + early carcinoma

Multiple = more than three adenomas;
advanced adenomas = high grade dysplasia, large size（>₁₀ mm）, or villous features.

表₄

₁ 年後のポリープ／腺腫の新規発生率，個数

全ポリープ新規発生率
Risk ratio（₉₅%CI）
腺腫

新規発生率

Risk ratio（₉₅%CI）

メトホルミン群

プラセボ群

P値

₂₇/₇₁（₃₈%）₃₅/₆₂（₅₆%）₀.₀₃₄

₀.₆₇₄（₀.₄₆₆-₀.₉₇₄）（reference）
₁

₂₂/₇₁（₃₁%）₃₂/₆₂（₅₂%）₀.₆₀₀（₀.₃₉₃-₀.₉₁₆）（reference）
₁

₀.₆₂±₀.₉₈

₁.₀₆±₁.₄₆

₀（₀-₄）

₁（₀-₈）

₀.₅₂±₀.₉₁

₀.₉₅±₁.₄₂（₀-₄）
₀₀（₀-₈）

₀.₀₁₆

患者当たりの平均ポリープ数
mean ± SD
median（range）

₀.₀₃₉

患者当たりの平均腺腫数
mean ± SD
median（range）

₀.₀₃₇

行われた腺腫の新規発生をエンドポイントした臨床研究

後更なる検討が必要である．また他の化学予防試験と同では ₂ 年～ ₅ 年程度観察していることが多い．しかし，様に今後は長期の予防効果についても検討していく必要

メトホルミンによる大腸腺腫の化学予防試験は前例がながある．

かったため，いきなり長期間の試験を行うことには倫理的な問題の指摘もあったため，計画の段階で ₁ 年の試験を行うこととなった．この問題を解決するため，予防効

Ⅺ

おわりに

果が現れやすいであろう高リスクの患者を対象とするこ

欧米型の食事による肥満やメタボリック症候群が原因とした．実際に，過去に行われたポリープ／腺腫の新規の大腸癌は増加傾向であり対策が求められている．疫学

発生をエンドポイントとした化学予防試験と比較して本研究で注目されていたメトホルミンを，基礎研究，前臨

試験では参加者のポリープ／腺腫の新規発生率が若干高

床研究と段階を踏んで予防効果や機序の解明を行い，トい．これは，組み入れ患者にポリープ／腺腫の新規発生

ランスレーショナルリサーチ（橋渡し研究）の集大成との高リスク群である，advanced adenoma や早期大腸癌をして，第三相試験を実施しその予防効果を世界に発信し内視鏡切除した患者が₇₀％近くを占めていたことが影響た（図₁₁）．今後大腸癌の死亡率抑制に向けて更に研究をしていると考えられる．メトホルミンが腺腫や大腸癌の進めていきたい．

平均リスクの患者に対しても有効かどうかについては今42

メトホルミンによる大腸腫瘍の新規予防法開発への取り組み

表₅

各群における新規発生あり／なしの要因比較
メトホルミン群（n = ₇₁）

性年齢（M/F）
喫煙歴

プラセボ群（n = ₆₂）p-valuep-value

新規発生なしvs
新規発生あり新規発生なし（n = ₂₇）

新規発生あり（n = ₃₅）

新規発生なしvs
新規発生あり新規発生なし（n = ₄₄）

新規発生あり（n = ₂₇）

₆₂. ₇ ± ₈ . ₄

₆₃.₉±₈.₇n.s

₆₃.₄±₁₁.₄

₆₃.₄±₉.₄

n.s

₃₀/₁₄

₄月₂₃日

n.s

₅月₂₂日

₈月₂₇日

n.s

₁₃

₁₀

n.s

₁₀

₁₅

n.s

₃₁（₇₁%）

₂₀（₇₄%）n.s

₁₃（₄₈%）

₃₀（₈₆%）

₀.₀₀₁

T-cholesterol（base line）

₂₀₄. ₃ ±₃₂. ₉

₁₈₇.₃±₄₀.₆

n.s

₁₉₅.₄±₂₂.₆

₂₀₉.₈±₄₂.₈

n.s

T-cholesterol（ ₁ year after）

₂₀₀. ₉ . ±₄₀. ₈

₂₀₆.₉±₄₂.₂

n.s

₂₁₃.₆±₂₇.₁

₂₀₆.₅±₂₉.₈

n.s

p-value（base line vs ₁ year）

n.s

n.s

n.s

n.s

Multiple & advanced adenoma

FBS（base line）

₁₀₀. ₄ ±₁₅. ₁

₁₀₀.₃±₁₅.₉

n.s

₁₀₁.₆±₁₇.₈₁₀₂.₉±₁₂.₇

n.s

FBS（ ₁ year after）

₉₉. ₉ ±₁₂. ₇

₁₀₃.₃±₁₉.₉

n.s

₁₀₃.₉±₁₉.₃

₉₈.₂±₇.₇₆

n.s

n.s

n.s

n.s

n.s

p-value（base line vs ₁ year）
HOMA-IR（base line）

₁ .₅₄± ₁ .₄₁

₁.₂₅±₀.₇₈n.s

₁.₃₁±₀.₇₃

₂.₁₉±₁.₈₄

₀.₀₃₃

HOMA-IR（ ₁ year after）

₁ .₁₂± ₀ .₇₉

₁.₃₁±₀.₉₁

n.s

₁.₃₃±₀.₈₃

₁.₈₀±₁.₆₈

n.s

₀ .₀₂₈

n.s

n.s

n.s

p-value（base line vs ₁ year）①疫学研究
メトホルミン内服糖尿病患者は癌の発生率が低い
Evans et al. BMJ 2005;330:1304-5

Tomimoto A, et al. Cancer Sci. 2008;99(11):2136-41
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④臨床研究③前臨床研究

メトホルミンによる大腸ポリープの新規発生抑制試験
二重盲検無作為対照試験

非糖尿病患者のACFに対するメトホルミンによる発癌予防研究

Higurashi T, et al. Metformin chemoprevention trial for metachronouscolorectal adenoma/polyps in non-diabetic, post-polypectomy subjects:
a multi-centre phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol.
2016;17(4):475-83

図₁₁

Ⅻ

②動物研究
発癌モデルマウスを用いたメトホルミンによる化学発癌予防研究

Hosono K, et al. Cancer Prevention Research. 2010;3(9):1077-1083.

トランスレーショナルリサーチ（橋渡し研究）

謝辞

文

本研究を指導して下さいました肝胆膵消化器病学教授
中島淳先生，また臨床試験の計画／実施にご指導頂きました前臨床試験学教授

献₁ ）Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, ₂₀₁₆. CA
Cancer J Clin. ₂₀₁₆ 66（₁）: ₇ －₃₀.

故棗田豊先生，最後に臨床試験₂ ）Flood DM, Weiss NS, Cook LS, Emerson JC, Schwartzにご参加くださいました多くの患者さん，そのご家族に

SM, Potter JD. Colorectal cancer incidence in Asian

深く御礼申し上げます．

migrants to the United States and their descendants.
Cancer Causes Control. ₂₀₀₀; 11（₅）: ₄₀₃－₄₁₁.
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43

日

暮

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メトホルミンによる大腸腫瘍の新規予防法開発への取り組み

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T, Suzuki K, Nozaki Y, Yoneda K, Fujita K, Yoneda M,

45

日

暮

琢

磨，他

Abstract

METFORMIN CHEMOPREVENTION OF COLORECTAL TUMOR
Takuma Higurashi, Atsushi Nakajima
Department of Gastroenterology and Hepatology, Yokohama City University
The prevalence and mortality of colorectal cancer (CRC) are increasing not only in Japan, but also worldwide.
New strategies for prevention, including chemoprevention, are thus needed to lower the burden of this disease.
Chemoprevention has been defined as the use of natural and/or synthetic agents to block, reverse, or retard thedevelopment of disease in an individual. In this section, we outline a trial of metformin, an anti-diabetic agent, forthe chemoprevention of colorectal tumor. Patients with type ₂ diabetes who are treated with metformin appear to be
at lower risk of developing cancer (including CRC) than those remaining untreated with metformin. Focusing onthese facts, we conducted animal experiments. We demonstrated a chemopreventive effect of metformin against
CRC in two rodent models (a genetic model and a chemically induced cancer model), showing that metformin
suppressed azoxymethane-induced formation of colorectal aberrant crypt foci (ACF) and polyps by activating
AMPK. Furthermore, we conducted a randomized controlled trial and demonstrated that administration of metforminfor ₁ year reduced the incidence of metachronous adenomas or polyps after polypectomy. Metformin has potential
in chemoprevention for CRC. However, to fully clarify the chemopreventive effects of metformin for CRC, further
investigation is needed.

46