環境感染誌

Vol. 38 no. 1, 2023

〈原 著〉

テイコプラニンとタゾバクタム/ピペラシリンの併用投与における腎機能への影響
松屋翔太・川端俊介

Influence of Teicoplanin and Tazobactam/Piperacillin Combination Therapy on Renal Function
Shota MATSUYA and Shunsuke KAWAHATA
Kansai Rosai Hospital（2022 年 4 月 19 日受付・2022 年 9 月 22 日受理）
要旨
近年，バンコマイシン（VCM）とタゾバクタム/ピペラシリン（TAZ/PIPC）の併用投与は急性腎障害（AKI）の発現率が上昇するという調査結果が多数報告されている．しかし，VCM の類薬であるテイコプラニン（TEIC）と TAZ/PIPC の併用投与に関する報告は少ない．今回，TEIC とTAZ/PIPC の併用投与における腎機能への影響に関して調査を行った．
TEIC，TAZ/PIPC 併用群（TT 群）と比較対象として TEIC，メロペネム併用群（TM 群）を 2018
年 1 月〜2022 年 1 月の期間内で抽出し，腎機能の変化等について後方視的に調査した．
TT 群 75 件，TM 群 95 件が抽出された．AKI の発現率は TT 群で 16.0％（12 件），TM 群で 14.7％（14 件）であった．背景因子を調整するため逆確率重み付け法を用いた傾向スコア分析で比較すると有意差はみられなかった（P ＝0.56）．AKI の発現までの日数にも差はみられなかった．また，AKIの発現に関わるリスク因子の探索のため，多変量解析を行ったところ併用期間，昇圧薬の投与，ループ利尿薬の投与がリスク因子として抽出された．
本研究では TT 群は TM 群と比較して AKI の発現率を上昇させなかった．感染症治療においてTAZ/PIPC に抗 MRSA 薬を追加する場合，VCM よりも TEIC の方が腎機能の面でより安全に使用できると考えられる．
Key words：テイコプラニン，タゾバクタム/ピペラシリン，メロペネム，併用療法，急性腎障害序与を推奨する記載がある．また，成人肺炎診療ガイドラ

文
テイコプラニン（TEIC）やバンコマイシン（VCM）

イン 2017２）では院内肺炎，医療・介護関連肺炎の経験的はグリコペプチド系抗菌薬でメチシリン耐性黄色ブドウ治療として TAZ/PIPC やカルバペネム系抗菌薬に加え球菌（MRSA）に活性を有する抗 MRSA 薬である．まて MRSA による感染を疑う場合は抗 MRSA 薬の併用た，ペニシリン系抗菌薬のタゾバクタム/ピペラシリンを推奨している．
我が国の MRSA 感染症の治療ガイドライン 2019３）で（TAZ/PIPC）やカルバペネム系抗菌薬は緑膿菌を含む幅広い細菌に抗菌活性を有する薬剤である．

はほとんどの MRSA 感染症の第一選択薬の一つとして感染症の経験的治療として抗緑膿菌活性を有する広域VCM が推奨されている．また，英国で 2021 年に発表

抗菌薬に MRSA を考慮してグリコペプチド系抗菌薬のされた MRSA 治療ガイドライン４）では多くの MRSA 感併用投与が行われることは多い．日本版敗血症診療ガイ染症で VCM と TEIC が第一選択薬として併記されてい１）

ドライン 2020 では医療に関連する敗血症の経験的治療

る．TEIC は臨床効果が VCM と同等で，腎機能への影として TAZ/PIPC やカルバペネム系抗菌薬であるメロ響が少ないとされており５），MRSA 感染症において TEICペネム（MEPM）にオプションとして VCM の併用投は腎機能低下時にしばしば選択される薬剤である．
近年，VCM と TAZ/PIPC の併用投与は急性腎障害

関西労災病院（AKI）の発現率が上昇するという調査結果が多数報告― 16 ―

環境感染誌

Vol. 38 no. 1, 2023

されている６）．しかし，TEIC と TAZ/PIPC の併用投与推定した．両群間のバランスは標準化平均差を算出し，に関してはほとんど報告されていない．TEIC と TAZ/

0.1 未満であればバランスが取れていると判断した．AKIPIPC または抗緑膿菌活性を有する β ラクタム系抗菌薬の発現までの日数の比較には Mann-Whitney の U 検定

７）の併用投与の比較 や TEIC と TAZ/PIPC のそれぞれ８）を使用した．また，AKI の発現に関わるリスク因子のの単独投与と併用投与の比較 などが報告されており，探索のために多変量ロジスティック回帰分析を行った．

いずれも TEIC と TAZ/PIPC の併用投与は腎機能への低アルブミン血症が TEIC 投与中の AKI のリスク因子影響は少ないとする結果となっている．これらの報告はとされているため１０）説明変数は血清アルブミン値と TT

比較対象薬が複数薬剤にまたがっている，単独投与と併群に加えて，各患者背景因子（年齢，体重，性別，開始用投与の比較であるなど，TEIC と TAZ/PIPC の併用時の血清クレアチニン値，TEIC の最大 ト ラ フ 濃 度，投与によって VCM と TAZ/PIPC の併用投与のようなqSOFA スコア，集中治療室への入室の有無，併用期間，特異的な相互作用が起こらないと判断するには十分では併存疾患，併用薬剤）の単変量ロジスティック回帰解析

ない．

で有意差があった因子とした．

感染症の経験的治療として使用される TEIC と TAZ/PIPC の併用投与が VCM と TAZ/PIPC の併用投与のよなお，本研究は関西労災病院臨床治験倫理委員会の承認（承認番号：21D086g）を得て行った．

うに AKI の発現率を高めうるのか明らかにすることは臨床上重要と考えられる．今回，TEIC と TAZ/PIPC結を併用投与し た 症 例 と そ の 比 較 対 象 と し て TEIC と果対象期間中に各薬剤が併用投与された症例は 415 件抽MEPM を併用投与した症例を抽出し，主要評価項目と出された．その内 233 件は除外基準に該当し，12 件はして AKI の発現率を，副次的評価項目として AKI の発データ欠損があり最終的に 170 件が解析対象となった．

現までの日数やリスク因子について後方視的に調査した．

内訳は TT 群 75 件，TM 群 95 件であった．
各群の患者背景は概ね類似していたが，標準化平均差

材料と方法が 0.1 を超える因子が複数みられ，両群間のバランスが2018 年 1 月から 2022 年 1 月までの期間に少なくとも取れているとは言えなかった（表 1）．また，両群とも

2 日以上 TEIC と TAZ/PIPC（TT 群）もしくは TEICに腎毒性が強い薬剤として知られるアミノグリコシド系と MEPM（TM 群）の併用投与を受けた入院患者を対抗菌薬やアムホテリシン B の使用例はなかった．

象とした．電子カルテを用いて各群の年齢，体重，性別，AKI の 発 現 率 は TT 群 で 16.0％（12 件），TM 群 でTAZ/PIPC・MEPM の投与量，血清アルブミン値，TEIC14.7％（14 件）であった．両群間の背景の違いを補正すの最大トラフ濃度，Quick sepsis related organ failure

るため，IPTW 法を用いた傾向スコア分析を行い解析しassessment（qSOFA）スコア，集中治療室への入室のた結果，統計学的な有意差はみられなかった（P ＝0.42）

有無，併用期間，併存疾患（心不全，担癌，糖尿病）の（表 2）．また，AKI の発現までの平均日数は TT 群で 5.4

有無，腎機能に影響を与える可能性のある薬剤の使用状日，TM 群で 4.4 日と差はみられなかった（P ＝0.88）．

況，血清クレアチニン値の変動，AKI の発現までの日

この AKI の発現までの平均日数の解析では症例数が少数，AKI の発現に関わるリスク因子を後方視的に調査ないため交絡因子の補正は行えていない．

した．qSOFA スコアは気管挿管中であれば呼吸数 22/

AKI の発現に関わるリスク因子の探索のため，2 値ロ分未満でも 1 点，昇圧薬投与中であれば収縮期血圧＞100

ジスティック回帰分析を行った．単変量解析で統計学的mmHg であっても 1 点とし，2 点以上を陽性とした．除

有意な AKI のリスクとなる患者背景因子は併用期間，昇外基準は対象薬剤の併用開始時に推定糸球体濾過率圧薬の投与，ループ利尿薬の投与であった．血清アルブ（eGFR）30 mL/min 未満の患者，腎代替療法中の患者

ミン値，TT 群，併用期間，ループ利尿薬の投与，昇圧と し た．AKI の 定 義 は Kidney

薬の投与を説明変数，AKI の有無を従属変数として 2

Disease：Improving９）

Global Outcomes（KDIGO）の診断基準 を用い，血清値ロジスティック回帰分析を行った．その結果，併用期クレアチニン値が 48 時間以内に 0.3 mg/dL 以上，また間，昇圧薬の投与，ループ利尿薬の投与が統計学的有意は 7 日以内に 50％ 以上の上昇とした．

なリスク因子として抽出された（表 3）．なお，各患者統計解析には統計ソフト R（Ver4.1.2），RStudio（Ver

背景因子の連続変数はカットオフ値を設定していない．

2022.02.0）を用いて，P ＜0.05 を統計学的に有意と判定した．AKI の発現率の比較に当たって，両群間の背景考察の違いを補正するため逆確率重み付け（IPTW）法を用

今回，我々は TEIC と TAZ/PIPC の併用投与は VCMいた傾向スコア分析を実施した．対象患者の傾向スコアと TAZ/PIPC の併用投与と同様に AKI の発現率を増加

は患者背景因子を組み込んだロジスティック回帰分析でさせうるのか調査した．TEIC と TAZ/PIPC の併用投― 17 ―

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Vol. 38 no. 1, 2023
表1

患者背景補正前

年齢（歳）
体重（kg）
男性（件）3）
TAZ/PIPC・MEPM の投与量（g）
開始時の血清クレアチニン値（mg/dL）
血清アルブミン値（g/dL）
TEIC の最大トラフ濃度（μg/mL）
qSOFA スコア陽性（件）
集中治療室入室例（件）併用期間（日）
併存疾患
心不全（件）
担癌（件）
糖尿病（件）
併用薬剤
昇圧薬（件）
ループ利尿薬（件）ACE4）阻害薬・ARB5）（件）（件）
NSAIDs6）
ST7）合剤（件）
造影剤（件）

補正後

TT 群 1）（n＝75）TM 群 1）（n＝95）SMD2）

TT 群 1）（n＝171.1）

TM 群 1）（n＝170.3）

SMD2）75.5（12.1）
51.3（12.5）45（60.0）
12.4
0.92（0.34）
2.6（0.6）
19.0（5.2）
19（25.3）
17（22.7）
9.5（7.7）

76.3（11.4）
52.6（12.3）
56（58.9）
1.7
1.03（0.37）
2.6（0.6）
20.1（6.5）23（24.2）
34（35.8）
9.6（5.0）

0.072
0.106
0.021
−
0.326
0.003
0.192
0.026
0.292
0.012

76.6（12.3）
53.5（12.9）
96.0（56.1）−
0.97（0.33）
2.6（0.5）
19.5（5.2）
41.9（24.5）
52.1（30.4）
9.2（7.3）

76.0（10.8）
52.6（12.0）
99.2（58.3）−
0.98（0.37）
2.6（0.7）
19.5（6.4）
41.8（24.5）
50.8（29.8）
9.6（5.1）

0.053
0.072
0.043
−
0.024
0.010
0.002
0.001
0.013
0.055

12（16.0）36（48.0）20（26.7）

19（20.0）31（32.6）
35（36.8）

0.104
0.317
0.220

29.9（17.5）
67.1（39.2）
58.3（34.1）

30.5（17.9）
68.0（39.9）
53.9（31.7）

0.011
0.014
0.052

9（12.0）30（40.0）12（16.0）8（10.7）1（1.3）
2（2.7）

19（20.0）49（51.6）
16（16.8）6（6.3）
5（5.3）
1（1.0）

0.220
0.234
0.023
0.157
0.221
0.120

25.8（15.1）
79.9（46.7）
26.2（15.3）
12.3（7.3）
6.7（3.9）
2.6（1.5）

28.2（16.6）
77.0（45.2）
28.6（16.8）
12.0（7.1）
6.1（3.6）
1.8（1.1）

0.041
0.029
0.040
0.006
0.020
0.040

1）

連続変数：平均値（標準偏差），カテゴリー変数：件数（割合），2）標準化平均差，3）1 日の平均投与量，
5）
アンギオテンシン変換酵素， アンギオテンシン受容体拮抗薬，6）非ステロイド性抗炎症薬，7）スルファメトキサゾール・トリメ
トプリム4）

表2１２）
AKI の発現率が低かった（40.0％ 対 16.0％，P =0.01）

各群における AKI の発現率の比較（補正後）

オッズ比
1.44

95% 信頼区間下限

上限0.593.52との報告がある．また，TEIC と TAZ/PIPC の単独・P値併用投与の比較では併用投与の方が AKI の発現率は高８）か っ た（3.4％ 対 5.4％ 対 11.7％，P ＜0.001）
が，著 者

0.42

は腎機能低下は軽微のため臨床的な関連性は限定的であ※IPTW 法を用いた傾向スコア分析ると結論付けている．これらの報告は TEIC と TAZ/PIPC の併用投与は比較的安全性が高い組み合わせであ与と TEIC と MEPM の併用投与を比較した結果，AKIることを示唆しており，本研究はこれを支持する結果との発現率や発現までの日数に差はみられなかった．

なった．

近年，VCM においては TAZ/PIPC との併用投与にAKI のリスク因子の探索のため多変量解析を行ったより AKI の発現率が上昇するとの報告が多数なされて結果，リスク因子として併用期間，昇圧薬の投与，ルーいる６）．VCM と TAZ/PIPC または MEPM を併用投与

プ利尿薬の投与が抽出された．近年報告されたメタアナ

した場合の比較においても TAZ/PIPC 併用投与群のリシスでは TEIC に関連した腎毒性の臨床的予測因子とAKI の 発 現 率 が 高 い と い う 結 果 が 報 告 さ れ て い る

して低アルブミン血症が報告されている１０）．今回の調査

１１）（27.4％ 対 15.4％，P ＝0.001）．本 研 究 で こ の 報 告 のでは統計学的な有意差はないものの，血清アルブミン値

VCM を TEIC に置き換えて検討したが同様の現象は起が低いと AKI の発現率が増加する傾向にあり，上記のこらなかった．

報告と類似する結果であった．TEIC は蛋白結合率が高

既報７，８，１２）で TEIC と TAZ/PIPC の併用投与の安全性

く，アルブミンによって分布容積やクリアランスが変化に関していくつか報告されている．TEIC と TAZ/PIPCすることが知られ１０），低アルブミン血症例では TEIC のまたは抗緑膿菌活性を有する β ラクタム系抗菌薬の併非結合型濃度が増加し排泄が促進され，総濃度が低下す用投与を比較し，AKI の発現率に差はなかったとの報る．そのため TEIC の血中濃度の予測因子として血清ア７）
告（14.8％ 対 14.2％，P =0.82）
や，TAZ/PIPC と VCM

ルブミン値はしばしば議論され，血中濃度低下のリスクもしくは TEIC の併用投与を比較し TEIC 併用群の方がは 血 清 ア ル ブ ミ ン 値 2.2 g/dL 以 下 や 2.5 g/dL 未 満 が― 18 ―

環境感染誌表3

AKI のリスク因子の探索（n＝170）
単変量解析

TT 群
年齢体重
男性
開始時の血清クレアチニン値
血清アルブミン値
TEIC の最大トラフ濃度
qSOFA スコア陽性
集中治療室入室例
併用期間
心不全の既往担癌
糖尿病の既往昇圧薬の投与ループ利尿薬の投与
ACE 阻害薬・ARB の投与
NSAIDs の投与
ST 合剤の投与
造影剤の投与Vol. 38 no. 1, 2023

多変量解析

オッズ比

95% 信頼区間

P値

オッズ比95% 信頼区間

P値1.10
0.99
0.99
1.11
2.12
0.69
1.03
2.19
2.31
1.17
1.84
1.15
1.13
5.48
6.23
1.66
0.92
＜0.01
＜0.01

0.48−2.55
0.95−1.02
0.96−1.03
0.47−2.62
0.67−6.73
0.33−1.40
0.96−1.10
0.91−5.29
0.98−5.42
1.08−1.26
0.70−4.86
0.49−2.69
0.47−2.72
2.17−13.90
2.22−17.50
0.60−4.61
0.19−4.36
0.00−Inf
0.00−Inf

0.82
0.38
0.66
0.81
0.20
0.30
0.39
0.08
0.06
＜0.01
0.22
0.74
0.79
＜0.01
＜0.01
0.33
0.91
0.99
0.99

1.44

0.52−4.00

0.490.43

0.16−1.120.091.18

1.07−1.30＜0.014.594.56

1.40−14.30
1.48−14.10

＜0.01
＜0.01

カットオフ値であったとの報告がある１３，１４）．また，重症低下がより強く腎臓へ影響を与えている可能性が指摘さ患者における TEIC の負荷投与量に関する研究では血清れている８，１９）．一方，TEIC は元々腎機能への影響は少な

アルブミン値 1.84 g/dL 以下が腎毒性と関連したとの報く５），臨床的には AKI の発現は濃度依存的ではなく１０），

１５）

告がある ．TEIC の血清アルブミン値による薬物動態

PIPC による尿細管分泌低下は VCM ほどの影響はないの変化と臨床的な影響については完全には解明されてい可能性がある．我々はこれらの理由から TEIC と TAZ/ないが，高度の低アルブミン血症例では腎臓への影響もPIPC の併用投与は腎機能への影響が少ないと考えた．

考慮する必要があると考えられる．

しかし，TEIC と TAZ/PIPC の併用投与に関する研究

AKI を発現した症例の併用期間は平均 15.2 日であっはなく，今後の検証が必要である．

たが，AKI の発現までの日数は平均 4.9 日と比較的早い

本研究の限界として単一施設による後方視的な調査で段階で発現していた．多変量解析で併用期間が AKI のあること，AKI の定義に尿量を考慮できていないこと，リスク因子として抽出されたが，長期投与そのものが各群の重症度は qSOFA スコアや集中治療室への入室のAKI のリスクであったというより，広域抗菌薬の長期有無でしか評価できず十分に評価ができていない可能性

間投与を余儀なくされた難治性の症例で AKI が発現しがあること，統計処理に生物統計学者の介入がないことやすくなっていると考えられる．

があげられる．
本研究で TEIC と TAZ/PIPC の併用投与は TEIC とまた，一般的に低血圧やループ利尿薬の投与は AKI９）のリスクとされており ，本研究でも同様の結果であっ

MEPM の併用投与と比較して AKI の発現率を上昇させた．これらの因子がある症例では腎機能の十分なモニタないことを見出した．感染症治療において TAZ/PIPCリングが必要と考えられる．に抗 MRSA 薬を追加する場合，VCM よりも TEIC の現在，VCM と TAZ/PIPC の併用投与による AKI の方が腎機能の面でより安全に使用できると考えられる．

発現率上昇のメカニズムは完全には解明されていない．
VCM は酸化ストレス等が腎臓へ影響し，用量依存的に利益相反自己申告：申告すべきものなし．

AKI を引き起こすとされている１６）．また，TAZ/PIPCに関しては間質性腎炎を引き起こす可能性があり，ピペ

文

ラシリン（PIPC）自体は近位尿細管における薬剤分泌を阻害すると報告されている１７，１８）．VCM と TAZ/PIPCを併用投与することで VCM と TAZ/PIPC の両者の腎臓への影響に加えて，PIPC による VCM の尿細管分泌― 19 ―献1）日本版敗血症診療ガイドライン 2020 特別委員会：日本版敗血症診療ガイドライン 2020．日集中医誌 2021; 28: S1-411.
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会：院内肺炎/医療・介護関連肺炎：日本呼吸器学会 成人肺炎診療ガイドライン 2017 作成委員会編，成人肺炎診療ガ

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〔連絡先：〒660-8511 兵庫県尼崎市稲葉荘 3 丁目 1 番 69 号
関西労災病院薬剤部 松屋翔太
E-mail: matsuya-shota@kansaih.johas.go.jp〕― 20 ―

環境感染誌

Vol. 38 no. 1, 2023

Influence of Teicoplanin and Tazobactam/Piperacillin Combination Therapy on Renal Function
Shota MATSUYA and Shunsuke KAWAHATA
Kansai Rosai Hospital
Abstract
In recent years, the use of vancomycin (VCM) in combination with tazobactam/piperacillin(TAZ/PIPC) has been reported to increase the incidence of acute kidney injury (AKI). However,reports on the use of teicoplanin (TEIC), a VCM analog, in combination with TAZ/PIPC arescarce. In this study, we investigated the influence of TEIC and TAZ/PIPC combination therapy
on renal function.
We conducted a retrospective study to compare the TEIC and TAZ/PIPC combination therapy (TT) group with the TEIC and meropenem combination therapy (TM) group. We obtained
data of patients treated between January 2018 and January 2022 and investigated changes in renal function.
We extracted 75 and 95 patients in the TT and TM groups, respectively. The incidence ratesof AKI in the TT and TM groups were 16.0% (12 patients) and 14.7% (14 patients), respectively.
Propensity score analysis using the inverse probability of treatment weighting method was conducted to adjust for background factors. The comparison revealed no significant differences (P =0.56) among the treatment groups. In addition, there was no difference in the number of days to
AKI onset. A multivariate analysis was also conducted to explore the risk factors associated withthe development of AKI. Serum albumin level, quick sequential organ failure assessment score,
duration of concomitant therapy, administration of loop diuretics, and administration of vasopressors were identified as the risk factors.
The results indicated that the incidence of AKI did not increase in the TT group comparedwith the TM group. Thus, TEIC, as an anti-methicillin-resistant Staphylococcus aureus agent,
may be safer for kidney function than vancomycin when used in combination with TAZ/PIPC.
Key words: teicoplanin, tazobactam/piperacillin, meropenem, combination therapy, acute kidney
injury― 21 ―