環境感染誌

Vol. 35 no. 1, 2020

〈原 著〉

アミカシン投与時における腎機能障害の発生割合と血中トラフ濃度に関する回帰分析
松木祥彦 1）・佐古兼一 2）・矢嶋

美樹 3）

松田

佳和 2）・渡部多真紀 4,5）・渡辺茂和 6）

Regression Analysis of the Relationship between Probability of Renal Function Impairment
and Serum Trough Concentration of Amikacin
Yoshihiko MATSUKI1）, Ken-ichi SAKO2）, Miki YAJIMA3）,
Yoshikazu MATSUDA2）, Tamaki WATANABE4,5）and Shigekazu WATANABE6）
1）Department of Pharmacy, Kashiwa Kousei General Hospital, Ageo Medical Group, 2）
Department of Clinical Pharmacy, Nihon Pharma-

ceutical University, 3）Department of Pharmacy, Funabashi General Hospital, 4）Hospital Pharmacy of Pharmaceutical Sciences, Teikyo
University, 5）Department of Pharmacy, Teikyo University Hospital, 6）Research Center for the Promotion of Pharmacy and Pharmaceutical
Practice of Pharmaceutical Sciences, Teikyo University（2019 年 5 月 22 日受付・2019 年 10 月 8 日受理）
要旨
アミノグリコシド系抗菌薬のアミカシン硫酸塩（amikacin sulfate：AMK）は，抗菌活性を最大限に引き出すために最高血中濃度（ピーク値）を一定以上に保つ必要があるが，腎機能が低下した患者では腎機能障害の発生割合と相関する最低血中濃度（トラフ値）が上昇するため注意が必要である．投与間隔の調整によって最適な投与法を選択できない症例では，腎機能障害の発生頻度を抑える方策に関して議論の余地が残されている．本研究の目的は腎機能障害との因果関係が強いトラ
フ値と腎機能障害発生割合との関係性について解析を行い，AMK 適正使用の指針を提示することである．対象は，細菌性肺炎，尿路感染症等の治療を目的として AMK 投与を受けた患者のうち 235
例のデータを使用した．閾値となるトラフ値の候補は CART 分析より 2.55 μg/mL 及び 6.85 μg/
mL となった．抗菌薬 TDM ガイドラインが基準値として定める 4.0 μg/mL と合わせ 3 値をロジス
ティック回帰分析により得られた回帰曲線にあてはめた．その結果，腎機能障害発生割合の平均値（95% 信頼区間）はそれぞれ 2.7%（1.2-5.9），3.6%（1.8-7.1），6.0%（3.3-10.8）であった．AMK を検討する際に問題となるトラフ値に関して，一律のカットオフ値でなく腎機能障害発生割合との兼ね合いから患者状況に応じて柔軟な判断ができるものと考えられた．
Key words：アミカシン硫酸塩，TDM，腎機能障害

序バ ン コ マ イ シ ン 耐 性 腸 球 菌（VRE：vancomycin-

文
感染症の治療は，病原細菌の抗菌薬に対する耐性化がresistantEnterococci ）や多剤耐性緑膿菌（MDRP：

長年問題となっている．1960 年代にはメチシリン耐性

multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa ），近年でブドウ球菌（MRSA：methicillin-resistant Staphylococ-

は 日 本 で も 多 剤 耐 性 ア シ ネ ト バ ク タ ー（MDRA：

cus aureus ）の感染症例が報告され始め，その他にも

multidrug-resistant Acinetobacter baumannii ）などが出現している．中でも MDRP や MDRA はカルバペネ

1）上尾中央医科グループ柏厚生総合病院薬剤科，2）
日本薬科大学臨

床薬学部門，3）船橋総合病院薬剤科，4）帝京大学薬学部病院薬学，5）帝京大学医学部附属病院薬剤部，6）帝京大学薬学部薬学実習推進
研究センター

ム系抗菌薬を含めた広範囲の β―ラクタム系抗菌薬を分解するメタロ β―ラクタマーゼを産生するため，これらを起因菌とする感染症は治療が困難になるケースが多― 22 ―

環境感染誌い１，２）．このような状況の中，アミノグリコシド系抗菌薬

Vol. 35 no. 1, 2020

blood cell count：WBC），赤血球（red blood cell count：

antibiotics：AGs）であるアミカシン

RBC），ヘモグロビン（hemoglobin：Hb），血小板（plate-

硫酸塩（amikacin sulfate：AMK）は，多剤耐性菌を含

let count：Plt）〕，血液生化学検査値［アルブミン（serum

むグラム陰性菌の大部分に対して活性を保つ数少ない抗albumin：Alb），尿素窒素（blood urea nitrogen：BUN），（aminoglycoside

菌薬の 1 つである．また β―ラクタム系抗菌薬と併用す

血清クレアチニン（serum creatinine：Cr），血清 C 反ることで，異なる作用機序を有する 2 種類の抗菌薬によ応性タンパク質（C-reactive protein：CRP）］，Cockcroft-

る耐性化防止作用が報告されている３）．一方で AMK のGault 式によって算出したクレアチニンクリアランス

特徴的な副作用として聴器毒性，腎毒性があり，腎毒性（creatinine clearance：CCr），AMK との併用抗菌薬としの発生割合にはトラフ値が相関することが知られていた．また腎機能低下の原因になる併用薬［利尿薬，非ス

る４，５）．

テロイド性抗炎症薬（non-steroidal

antiinflammatory

抗菌薬 TDM ガイドラインが推奨するトラフ値は，1drugs：NSAIDs），グリコペプチド系抗菌薬，免疫抑制

日分割投与の場合は，改訂版，旧ガイドラインともに 10薬，抗がん剤］，合併疾患（心疾患，腎疾患，肝疾患，糖μg/mL 未満としている．1 日 1 回投与の場合は，旧ガ尿病，悪性腫瘍）の有無に関して確認をした．

イドラインでは 1 μg/mL 未満を推奨していたが，改訂

3．採血方法及び薬物血中濃度測定法

版では 4.0 μg/mL 未満とより高いトラフ値を推奨して採血は，定常状態（投与開始後・投与量変更後 2〜5

６，７）

いる ．しかし高トラフ値による安全性についての明確日目）における次回投与直前（トラフ値），および点滴なエビデンスはないため，AMK を安全に使用するには，

開始後 1 時間（ピーク値）に行った．
薬物血中濃度測定法は，血清をロシュ・ダイアグノス

トラフの許容範囲についての目安を示すことが重要とな

ティックス株式会社のアミカシンキット・コバスⓇ試薬

る．
抗菌薬領域で薬物血中濃度と効果や副作用の関係を定

アミカシン II を用いて KIMS（Kinetic interaction of Mi-

量的に評価するためにロジスティック回帰曲線が使われ

croparticles in a solution）法（測定範囲：0.8〜40 μg/ている報告としては，Sato らのアルベカシン ，Taniga-mL）で血中濃度を測定した．ピーク値が 40 μg/mL を

wara らのガレノキサシン９），シタフロキサシン１０），Bhav-

超える場合は希釈して測定を行った．

８）

１１）

nani らのチゲサイクリン ，Matsumoto らのテイコプ

4．腎機能障害の診断基準

ラニン１２），Soda らのアジスロマイシン１３），Liu らのボリ

AMK 投与開始 3 日前までの Cr の最高値と投与終了

１４）コナゾール，アニデュラファンギン などがあるが，ロ

7 日後までの Cr の最高値を比較し，Cr が≧50% の上昇

ジスティック回帰分析で得られた回帰係数の分散共分散を認めた症例を腎機能障害と判定した．投与開始前の検行列を利用して回帰曲線の信頼区間を算出することで確査がなく，投与途中の検査がある場合には Cr が正常値

率論的に評価している報告は少ない．

であることを確認し採用とした．
5．データ解析法

そこで本研究では，AMK の副作用による腎機能障害

腎機能障害非発生群/発生群の臨床パラメータの比較の発生割合と血中濃度トラフ値との関係性について定量的な解析を行い，回帰曲線の信頼区間を利用することで，を Mann-Whitney

症例毎に適切なトラフ目標値を柔軟に設定できる方策を検定を用いた．

検討した．

U-test，カテゴリー変数に対して χ2

腎機能障害の発生割合と血中濃度トラフ値との関係性については CART（classification and regression tree）

材料と方法

分析，ロジスティック回帰分析を使用した．CART 分

1．対 象

析により腎機能障害非発生群/発生群を分けるトラフ閾

柏厚生総合病院及び船橋総合病院において 2009 年 8値の探索を行った．次にロジスティック回帰分析により

月から 2018 年 2 月に細菌性肺炎や尿路感染症等の治療

各トラフ値における腎機能障害の発生割合とその信頼区として AMK を使用し，血中濃度を測定した 235 人を間を求めた．切片 β0 と偏回帰係数 β1 の分散共分散行列

対象とした．除外した患者は，AMK の血中濃度測定値において，β0 の分散を V 00，β1 の分散 を V 11，β0 と β1 のが 0.8 μg/mL 未満［検出限界以下］の患者 64 人，血液共分散を V 01 とすると，信頼区間の分散は σ2=V 00＋2×検査の測定項目が不十分な患者 8 人，癌末期患者 1 人と2
任意のトラフ値×V 01＋（任意のトラフ値）
×V 11 となる．

した．

この値をもとに回帰曲線の信頼区間を算出する機能を搭

2．測定項目載した Excel シートを作成した（図 1）．本シートは回

測定項目は年齢，性別，身長，体重，体格指数（Body

帰分析で得られた推定値および任意のトラフ値を入力項

Mass Index：BMI），投与量（mg/kg），投与間隔，AMK

目のセルに打ち込むことで，参照項目のセルに腎機能障

血中濃度，投与日数，血液一般検査値〔白血球（white

害発生割合の平均および信頼区間上限・下限が表示され― 23 ―

環境感染誌

Vol. 35 no. 1, 2020
非発生群と腎機能障害発生群の間に有意差は認められなかった．血液生化学的検査値では，Alb が腎機能障害非発生群で有意に高値であった．BUN と Cr には，両群の間に有意差は認められなかった（表 1）．
AMK と併用した薬剤とその 1 日用量，併用件数を示す（表 2）．併用していた薬剤は，両群ともに第 3 世代
セフェム系抗菌薬のセフトリアキソンと第 4 世代セフェム系抗菌薬のセフピロム，セフェピムが多かった．
2．AMK の投与量と投与日数
AMK の投与量においては，腎機能障害非発生群で10.1 mg/kg［2.6-20.5 mg/kg］（中 央 値［範 囲］），腎 機能障害発生群で 9.8 mg/kg［5.5-18.7 mg/kg］であり，両群の間に有意差は認められなかった（表 1）．投与日数においては腎機能障害非発生群で 10.1 日［3-26 日］，腎機能障害発生群で 10.3 日［6-14 日］であり，両群の間に有意差は認められなかった（表 1）．
3．血中濃度測定結果
採血点は計 290 点（ピーク濃度 55 点，トラフ濃度 235点）であった．AMK のピーク値においては，腎機能障
害非発生群で 30.2 μg/mL［8.8-71.3 μg/mL］，腎機能障
害発生群で 37.1 μg/mL［36.3-38.3 μg/mL］であり，両群の間に有意差は認められなかった（表 1）．一方トラ

図1

ロジスティック回帰曲線の信頼区間を算出する Excel シート
画面

フ値においては腎機能障害非発生群で 3.3 μg/mL［0.822.8 μg/mL］，腎機能障害発生群で 9.1 μg/mL［2.6-21.5μg/mL］であり，腎機能障害発生群の方が有意に高値であった（表 1）．
4．腎機能障害に関するリスク因子の解析結果

る．
回帰モデル妥当性の評価は切片および傾き（回帰係数）

腎機能障害のリスク因子として調査した併用薬と合併の有意性とブートストラップ法により得られた推定値の疾患のうち，グリコペプチド系抗菌薬，免疫抑制薬，抗95% 信頼区間と回帰分析により得られた推定値を比較

がん剤を併用した患者はいなかった．腎機能障害非発生

することで検証した．有意水準はすべて 5% とした．解群と腎機能障害発生群を比較し有意差のあった項目を腎

析ソフトは R 3.5.0 for Windows と IBM SPSS Statistics

機能障害に関するリスク因子として単変量ロジスティッver.24 を使用した．

ク回帰分析を行った．その結果，Alb，トラフ値，利尿

6．倫理的配慮

薬がリスク因子として見出されたが，これらの因子を用

本研究は柏厚生総合病院及び船橋総合病院の倫理委員

いて多変量ロジスティック回帰分析を行ったところ，ト会から承認を受け「医療・介護関係事業者における個人

ラフ値のみが腎機能障害の独立した因子となった（表 3）．

情報の適切な取扱いのためのガイドライン」を遵守し，

5．CART 分析による解析結果

当院の診療によって得られたデータに基づき実施した．

ルートノード（ノード 0）は腎機能障害非発生群/腎（柏厚生総合病院

承認番号：18-18，船橋総合病院

機能障害発生群の 2 クラスで構成し，トラフ値を変数と承認番号：13-08）

した決定木を構築した（図 2）．その結果ルートノードを分割する閾値は 6.85 μg/mL であった．また 6.85 μg/

結mL 以下のノード（ノード 1）を分割する閾値は 2.55 μg/

果1．患者背景と検査値

mL となった．

対 象 患 者 235 症 例 は 腎 機 能 障 害 非 発 生 群 224 例

6．ロジスティック回帰分析による解析結果（95.3%），腎機能障害発生群 11 例（4.7%）の 2 群に分類

回帰モデルのパラメータ推定値（標準誤差）は，切片された（表 1）
．トラフ値 0.8 μg/mL 未満のため除外しが−4.056（0.498），偏回帰係数が 0.191（0.050）であり，た 64 症例のうち，腎機能障害が発現した患者はいなかっ

ともに p＜0.001 で有意であった．10000 回のブートスト

た．対象者の年齢，身長，体重，Ccr には，腎機能障害

ラップ推定値の 95%CI は切片が−5.040〜−3.244，偏回― 24 ―

環境感染誌表1

腎機能障害非発生群/発生群の患者背景
腎機能障害非発生群（n＝224）腎機能障害発生群（n＝11）p値

年齢（歳）
性別（M/F）
身長（cm）
体重（kg）BMI
Ccr（mL/min）

84.7［62-106］
110/114152.3［125-184］
41.7［23.6-79］
17.9［10.4-34.9］
38.4［6.6-112.8］

85.4［50-97］
6/5
153.6［142-174］
46.7［31.9-107］
19.3［13.1-35.3］
42.6［21.1-120］

0.28†）―
0.92†）
0.72†）
0.57†）
0.92†）

血液一般検査値
WBC×103（/μL）
RBC×106（/μL）
Hb（g/dL）
Plt×104（/μL）

10.7［2.2-41.9］
352.6［172-517］
10.9［5.1-16.7］
21.5［4.5-51.5］

12.3［6.4-41.6］
342.4［211-422］
10.7［7.4-13.3］
18.9［10.2-25.8］

0.81†）
0.76†）
0.81†）
0.35†）

血液生化学的検査値
Alb（g/dL）
BUN（mg/dL）
Cr（mg/dL）
CRP（mg/dL）

2.7［1.5-4.5］
23.8［3.1-116］
0.8［0.2-3.5］
10.2［0.02-43.9］

2.3［1.3-3.0］
25.0［13.7-48.1］
0.8［0.5-1.3］
11.1［2.0-25.2］＜0.01†）
0.22†）
0.96†）
0.75†）

投与量（mg/kg）
ピーク値（μg/mL）
トラフ値（μg/mL）
投与日数
トラフ濃度測定日＊
AMK 開始前 Cr 測定日＊
AMK 終了後 Cr 測定日＊

10.1［2.6-20.5］
30.2［8.8-71.3］
3.3［0.8-22.8］
10.1［3-26］
4.3［2-13］
1.1［1-5］
10.0［3-25］

9.8［5.5-18.7］
37.1［36.3-38.3］
9.1［2.6-21.5］
10.3［6-14］
4.2［3-5］
1.2［1-2］
10.4［4-18］

0.44†）
0.14†）＜0.01†）
0.73†）―――AMK の投与間隔
12 時間ごと
24 時間ごと
48 時間ごと3（1.3%）
218（97.3%）
3（1.3%）

010（90.9%）1（9.1%）

―
―
―

合併症
心疾患
腎疾患
肝疾患
糖尿病
悪性腫瘍

57（25.3%）4（1.8%）
5（2.2%）
17（7.6%）16（7.1%）

2（18.2%）
0
1（9%）
0
1（9%）

0.59‡）
0.66‡）
0.16‡）
0.34‡）
0.8‡）

併用薬
利尿薬
NSAIDs65（28.9%）3（1.3%）

7（63.3%）1（9%）＜0.05‡）
0.05‡）Median［range］†）
Mann-Whitney の U 検定

Vol. 35 no. 1, 2020

‡）χ2

＊

検定

投与開始日を day1 とした．

7．ロジスティック回帰曲線の信頼区間を算出する

帰係数が 0.090〜0.293 であった．ともに回帰モデル推定

Excel シート使用例

値は区間の中央付近に位置しており，頑健性が示された作成した Excel シートの使用例を以下に示す．

（図 3）．
CART 分析の結果より，閾値の候補は 2.55 μg/mL 及症例：88 歳，男性，身長 165 cm，体重 52.1 kg．

び 6.85 μg/mL となった．また抗菌薬 TDM ガイドライ

主訴：腹痛・嘔吐（便汁様）

ン改訂版が基準値として定める 4.0 μg/mL と合わせ，3

既往歴：絞扼性イレウス，潰瘍性大腸炎

値をロジスティック回帰分析により得られた回帰曲線に

病名：腸閉塞

あてはめた．その結果，腎機能障害発生割合の平均値［入院時経過］腹痛，嘔吐症状により救急搬送され CT 検査の結果，（95% 信頼区間）はそれぞれ 2.7%（1.2-5.9），3.6%（1.8-7.1%），
6.0%（3.3-10.8%）であった（図 3）．

腸閉塞の診断で入院となる．入院後，イレウス管チュー
ブを挿入しセフメタゾール（CMZ）1.0 g 1 日 3 回を開― 25 ―

環境感染誌

Vol. 35 no. 1, 2020
表2

腎機能障害非発生群/発生群のアミカシン硫酸塩と併用した抗菌剤
1 日投与量（g）

全患者（n＝235）腎機能障害非発生群（n＝224）腎機能障害発生群（n＝11）

SBT/ABPCSBT/ABPC

6.0
9.0

1
3

1
2

0
1

PIPC
PIPC
PIPC

2.0
4.0
8.0

1
2
1

1
2
0

0
0
1

CEZ

6.0

1

1

0

CTM
CTM

3.0
6.0

5
3

4
2

1
1

CTRX
CTRX

3.0
4.0

1
86

1
84

0
2

CAZ

6.0

1

1

0

SBT/CPZ

2.0

1

1

0

CPR
CPR

2.0
3.0

1
30

1
29

0
1

CFPM

3.0

24

22

2

DRPM

0.75

1

1

0

MEPM
MEPM
MEPM

1.0
1.5
3.0

2
1
1

2
1
1

0
0
0

PZFX

1.0

1

1

0

MINO

0.2

1

0

1

CLDM

1.2

2

2

0

―

170

160

10

合計

SBT/ABPC：スルバクタム/アンピシリン，PIPC：ピペラシリン，CEZ：セファゾリン，CTM：セフォチアム，CTRX：セフトリアキソン，CAZ：セフタジジム，SBT/CPZ：スルバクタム/セフォペラゾン，CPR：セフピロム，CFPM：セフェピム，DRPM：ドリペネム，
MEPM：メロペネム，PZFX：パズフロキサシン，MINO：ミノサイクリン，CLDM：クリ
ンダマイシン

表3

危険因子

Alb
トラフ値
利尿薬
NSAIDs

腎機能障害
非発生群（n＝224）

腎機能障害
発生群（n＝11）

2.7±0.6
3.3±3.6653

2.3±0.5
9.1±6.171

腎機能障害に関連する危険因子
Univariate logistic
regression analyses

Multivariate logistic
regression analyses

Odds
Ratio

95%CI

p値

Odds
Ratio

95%CI

p値

0.2
1.21
4.28
7.37

0.06 ‐ 0.66
1.1 ‐ 1.34
1.21 ‐ 15.12
0.7 ‐ 77.26

＜0.01
＜0.01
＜0.05
0.1

0.42
1.15
2.4
―

0.12 ‐ 1.5
1.03 ‐ 1.28
0.61 ‐ 9.46
―‐―

0.18
＜0.05
0.21
―

Alb：serum albumin，NSAIDs：nonSteroidal antiinflammatory drugs

始したが，第 5 病日に体温 39.4℃，意識状態の悪化とg

WBC，CRP の上昇が認められた．入院時にイレウス管

き，第 12 病日に静脈血培養からグラム陰性桿菌が検出

か ら 採 取 し た 消 化 液 か ら は Enterobacterされた．

aerogenes

1 日 3 回に変更したが，その後も 39℃ 台の発熱が続（Extended spectrum β-lactamase：ESBL）（2＋）が検［予想トラフ値から推定される腎機能障害発生割合の出された．起因菌を Enterobacter

検討］

aerogenes （ESBL）

として，抗菌剤を CMZ からメロペネム（MEPM）1.0― 26 ―

主治医と抗菌剤について検討し，グラム陰性桿菌への環境感染誌

Vol. 35 no. 1, 2020最優先としたい．トラフ値は 8.6 μg/mL と高いが，AMKを開始してから患者状態は改善しており腎機能障害の平均発生割合は 8.2% と 10% 以下のため，このままの投与量で継続したいと話がある．腎機能障害発生割合の上限
は 14.5% と 10% を超えるが，患者状態の改善に伴い Crは低下しているため AMK400 mg

1 日 1 回投与を継続し，腎機能をモニタリングしていくことになる．第 16
病日（AMK 投与 5 日目）に，静脈血培養から Enterobac-

ter aerogenes（ESBL）が検出された．患者は，体温 36℃台，WBC，CRP，Cr は低下し AMK による腎機能障害はなく患者状態の改善が認められた．その後も患者状態は良く第 27 病日（AMK 投与 16 日目）に抗菌剤治療は終了となる（図 4）．
考察
AGs 系抗菌薬による腎機能障害は，尿細管上皮細胞

内の濃度がつねに高い状態に保たれることで発現するが，共存する合併疾患や併用する薬物によっても変化すると言われている１５）．今回の対象者も腎機能に影響を及ぼす
リスク因子を持っていたが，多変量ロジスティック回帰
分析の結果，腎機能障害の独立した因子はトラフ値のみであった．抗菌薬 TDM ガイドライン改訂版７）では腎毒性の予防を目的として AMK のトラフ値 4.0 μg/mL 未㸨ᑐ㇟⑕౛(n=235)࡟ᑐࡍࡿ๭ྜ
図2

満を推奨しているが，今回の CART 分析の結果からは

CART 分析により構築したディシジョンツリー

6.85 μg/mL または 2.55 μg/mL を基準値とすることが考えられた．ただし CART 分析はトラフ値を変数とし相乗効果を期待して MEPM に AMK を併用することをて腎機能障害非発生群/発生群を分ける場合に，最も誤提案．投与量は，TDM ガイドラインを確認し AMK400

分類率を低くするという基準で閾値を決定しており，トmg

30 分点滴 1 日 1 回とした．ウインターの薬物動態

パラメータ（AMK クリアランス=Ccr

L/hr，Vd=0.25

ラフ値が 2.55 μg/mL 及び 6.85 μg/mL での腎機能障害の発生リスクは考慮されていない．それを補完する形で，L/kg，ke=AMK クリアランス/Vd hr−1，T1/2=0.693/ke

ロジスティック回帰分析の結果からは各トラフ値に対すhr）を使用し血中濃度を予想した結果，ピーク値 29.8 μg/

る腎機能障害の発生リスクが示された．抗菌薬 TDM ガ

mL，トラフ値 1.9 μg/mL．Excel シートによるトラフ

イドライン改訂版が基準値とする 4.0 μg/mL での平均値から推測される腎機能障害発生割合は，2.4%（95%CI：

腎機能障害発生割合と 95% 信頼区間は 3.6%（1.8〜7.1%）

1.1〜5.5）であることを主治医に説明し AMK が開始とに対し，CART 分析の結果による 2.55 μg/mL 及び 6.85

なった．

μg/mL では2.7%（1.2〜5.9%），6.0%（3.3〜10.8%）とな［腎機能障害発生割合の許容範囲を検討しトラフ目標

り，トラフ値と腎機能障害の発生リスクの関連性を具体値の決定］的にとらえることが出来たと考えられる．

第 14 病日（AMK 投与 3 日目）に解熱傾向が認めら

通常ロジスティック回帰分析では回帰曲線の平均値をれた．AMK の血中濃度測定結果は，ピーク値 26.6 μg/

活用した臨床報告は多いものの，その CI を描画した報mL，トラフ値 8.6 μg/mL，Excel シートから推測され告は少ない．また CI の上限・下限を直接的に活用する

る腎機能障害発生割合は 8.2%（95%CI：4.5〜14.5）であっ事例は見当たらない．医学統計解析における代表的なソた（図 1）．主治医と AMK の投与量を検討し，1 回投

フトウェア JMP では，任意の目的変数（y 軸：腎機能

与量を 200 mg（ピーク値 13.3 μg/mL，トラフ値 4.3 μg/

障害発生割合）から説明変数（x 軸：トラフ値）に対すmL）に減量することでトラフを TDM ガイドラインのる回帰曲線の CI を計算させる機能を有しているが，そ推奨値（＜4 μg/mL）に近づけることができるが，治療の逆は出来ない．しかし，今回我々は任意の説明変数（x

効果と相関するピーク値も低下することを説明した．主軸：トラフ値）から目的変数（y 軸：腎機能障害発生割

治医からは，ESBL による重症感染症のため治療効果を合）に対する回帰曲線の CI を計算させる Excel シート― 27 ―

環境感染誌

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ձ ղճࢺࣛࣇ⾑୰⃰ᗘ(μg/mL)ࢺࣛࣇ⾑୰⃰ᗘ࡜⭈ᶵ⬟㞀ᐖⓎ⏕⋡(95%ಙ㢗༊㛫)
ձ 2.55 ȝg/mL 㸸2.7% (95%CI䠖1.2䡚5.9䠅
ղ 4.0 ȝg/mL 㸸3.6% (95%CI䠖1.8䡚7.1)
ճ 6.85ȝg/mL 㸸6.0% (95%CI䠖3.3䡚10.8)
図3

ロジスティック回帰分析のグラフを作成した．このシートを用いて症例毎に感染症の重症必要とされる精度に応じて使い分けることが可能である

度に応じて医師と腎機能障害発生割合の許容範囲を検討ことが示された．

することでトラフ目標値設定の根拠とする方法論が定め今回の解析結果は，感染症治療における AMK 投与られた．臨床適用に向けて今後は内部妥当性評価で得ら計画の個別化に大きく寄与するものと考えられる．序文れたモデルの頑健性をさらに検証することが必要である．

でも述べたように，起因菌に耐性菌が想定される症例や新たなデータを集積して外部妥当性評価を行うとともに，腎機能が低下した感染症治療では，個々の患者に対して

年齢，性別，疾患，併用薬等による層別化で更にモデル治療の有効性と副作用予防のバランスを考慮したトラフ

予測性の精度向上を目指していく．

目標値の設定が必要となる．そのような場合に各トラフ

今回の検討は副作用を評価指標とした回帰曲線の活用値における腎機能障害の発生リスクを具体的な数値で提に焦点を当てた．腎機能障害がモニター項目であるため，示できれば，医師とのディスカッションの場でさまざまリスクを重く見積もって信頼区間の上限を利用している．

な提案が可能になるなど，感染症治療に対する抗菌薬の同様な手法で抗菌作用をモニター項目とした場合は，リ

使い方や薬物治療の幅を広げることができる．
以上より，今回の結果は用法用量の個別化だけでなく，スクとは逆にベネフィットであり，少なくとも任意のある確率以上は薬効を得たいという目的を達成させるため

治療目標，副作用限界目標自体の個別化を目的としたの見積りである．すなわち信頼区間の下限を利用するこ

PK-PD 理論に基づいた用法用量の設定を行えるというとが多くなると考えられる．また信頼区間の幅を 90，95，

薬物治療の実現に寄与するものと考える．一方で抗菌薬

99% と使い分けることにより，モニター項目が起こる

治療による腎機能障害の発生リスクをどこまで許容する確率（副作用発現率，有効率）の変動幅を把握する際にかについては意見の分かれるところである．2006 年に― 28 ―

環境感染誌

Vol. 35 no. 1, 2020

CMZ䠖䡺䢈䢎䡼䡻䢚䡬䢕䠈MEPM䠖䢎䢗䢉䢛䢄䢍䠈TAZ/PIPC䠖䡼䡻䢚䢆䢚䡴䡼䢍/䢇䢛䢉䢛䢓䡸䢔䢙䠈VCM䠖䢆䢚䢙䡶䢋䡮䡸䢙䠈AMK䠖䡭䢌䡲䡸䢙

図4

臨床経過

Sato らは AMK と同じ AGs であるアルベカシンについて，トラフ値 1.0 μg/mL での平均腎機能障害発生割合と 95% 信頼区間は約 2.5%（約 1.5〜5.0%），トラフ値 2.0μg/mL では約 5.0%（約 2.5〜9.5%）だったことを 報 告している８）．この結果に対し，Sato らは腎機能障害発生を避けるためにはトラフ値を 2.0 μg/mL 未満にすることが望ましいとしているが，抗菌薬 TDM ガイドライン
改訂版はトラフ値を 1.0 μg/mL 未満にするよう推奨す
るなど，より厳しい基準値を設定している．このように，
ガイドラインなどで一律に AMK のトラフ基準値をどのように設定するかは難しい問題であり，今後さらなる議論を重ねる必要がある．
謝 辞：広島大学大学院 猪川和朗先生から重要な示唆を賜りました．厚く御礼申し上げます．

利益相反自己申告：申告すべきものなし．

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for containment of antimicrobial resistance. 2001: http://www.who.int/drugresistance/WHO Global Strategy English.
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ル・サイエンス・インターナショナル，東京，2009. p. 271.

― 29 ―

4）Dahlgren JG, Anderson ET, Hewitt WL: Gentamicin bloodlevels: a guide to nephrotoxicity. Antimicrob Agents Chemother 1975; 8: 56-62.
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7）日本化学療法学会抗菌薬 TDM ガイドライン作成委員会，日
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環境感染誌

Vol. 35 no. 1, 2020

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Efﬁcacy of a Single 2-Gram Dose of Extended-Release
Azithromycin by Population Pharmacokinetics and Simulation in Japanese Patients with Gonococcal Urethritis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2018; 62: 1409-17.
14）Liu P, Mould DR : Population PharmacokineticPharmacodynamic Analysis of Voriconazole and Anidulafungin in Adult Patients with Invasive Aspergillosis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2014; 58: 4727-36.

15）Bertino JS Jr, Booker LA, Franck PL, Jenkins PL, Franck
KR, Nafziger AN: Incidence of and significant risk factors
for aminoglycoside-associated nephrotoxicity in patients
dosed by using individualized pharmacokinetic monitoring.
J Infect Dis 1993; 167: 173-9.
〔連絡先：〒277-8551 千葉県柏市篠籠田 617 番地
柏厚生総合病院薬剤科 松木祥彦
E-mail: cds306@crest.ocn.ne.jp〕

Regression Analysis of the Relationship between Probability of Renal Function Impairment
and Serum Trough Concentration of Amikacin
Yoshihiko MATSUKI1）, Ken-ichi SAKO2）, Miki YAJIMA3）,
Yoshikazu MATSUDA2）, Tamaki WATANABE4,5）and Shigekazu WATANABE6）
1）
Department of Pharmacy, Kashiwa Kousei General Hospital, Ageo Medical Group, 2）Department of Clinical Pharmacy, Nihon Pharma-

ceutical University, 3）Department of Pharmacy, Funabashi General Hospital, 4）Hospital Pharmacy of Pharmaceutical Sciences, Teikyo
University, 5）Department of Pharmacy, Teikyo University Hospital, 6）Research Center for the Promotion of Pharmacy and Pharmaceutical
Practice of Pharmaceutical Sciences, Teikyo University
Abstract
The antimicrobial activity of amikacin sulfate (AMK), an aminoglycoside antibiotic, is maximized when its maximum serum concentration (peak concentration) is maintained above a certain threshold. This concentration should be monitored carefully in patients with an impaired renal function as the degree of renal impairment increases with the minimum serum concentration(trough concentration). Thus, there is a need for a measure to minimize the risk of renal impairment in patients for whom an adjustment of administration intervals alone is not sufficient to select the optimal method of administration. To determine the appropriate use of AMK, we examined whether the trough concentration, which is known to be strongly associated with renal impairment, is associated with the risk of developing renal impairment. We examined data collectedfrom 235 patients who were treated with AMK for infections, including bacterial pneumonia andurinary tract infection. We performed classification and regression tree analysis and selected athreshold of 2.55 and 6.85 μg/mL as the trough concentration. We also included 4.0 μg/mL,
which is the reference value according to the Therapeutic Drug Monitoring Guidelines for Antimicrobials, to perform logistic regression analysis. The probabilities of developing renal impairment (mean (95% CI) ) were 2.7% (1.2-5.9), 3.6% (1.8-7.1), and 6.0% (3.3-10.8) at trough concentrations of 2.55, 4.0, and 6.85 μg/mL, respectively. Our findings suggest that instead of using a common cut-off value, the trough concentration should be determined on a per patient basis according to the risk of developing renal impairment when considering the administration of AMK.
Key words: amikacin sulfate, TDM, renal impairment― 30 ―