2022.2.25 第9回JMACシンポジウム『コロナ事態のバイオ計測技術の貢献』

Drug repositioningによる
COVID-19治療は可能か？

北里大学医学部膠原病感染内科学
山岡邦宏、和田達彦、奥 健治
本発表に関するCOI；なし

Turanli B. et al. Front. Physiol. 9:500. doi: 10.3389/fphys.2018.00500

Drug repositioning in COVID-19
Remdesivir

VEKLURY iv

Baricitinib

Olumiant 2 mg
Olumiant 4 mg

5日間38万円

Gilead Sciences K.K.

7-May-20(Special Approval for
Emergency)

Eli Lilly Japan K.K.

23-Apr-21
19-Jul-21
5-Nov-21(Special Approval forEmergency)
27-Sep-21(Special Approval for
Emergency)
24-Dec-21(Special Approval forEmergency)

Casirivimab andImdevimab

RONAPREVE

Sotrovimab

XEVUDY iv

GlaxoSmithKline K.K.

Molnupiravir

LAGEVRIOMSD K.K.

Tocilizumab

Actemra iv

Chugai PharmaceuticalCo., Ltd.

21-Jan-22

Pfizer Japan Inc.

10-Feb-22(Special Approval forEmergency)

Nirmatrelvir/Ritonavir Paxlovid

Dexamathazone
Hydroxychloroquine
Ivermectin

1回31万円

Chugai Pharmaceutical

COVID-19 Weekly Epidemiological Update（WHO） 2022年2月8日

西太平洋地域

ヨーロッパ地域

東南アジア地域

アメリカ地域インフルエンザ
感染者数；推定約1000万人/年
死亡者数；2000年以降、214(2001年)～1818(2005年)人
超過死亡；約1万人

背景

イベルメクチン

Lancet Glob Health, 2020. 8(1): p. e92-e100.

学校法人北里研究所北里大学
特別栄誉教授 大村 智 博士

Antiviral Res, 2018. 159: p. 55-62.

背景

Antiviral Res, 2020. 178: p. 104787.

COVID-19 軽症患者に対するイベルメクチンの有効性および安全性を検討する非盲検ランダム化並行群間医師主導治験 ~研究背景~
全体死亡率

挿管患者死亡率

疑問➢ 救命可能であった患者背景？
⁇ 人種、年齢⁇ 体重、BMI⁇ リスク因子、複数因子保有者⁇ 併用薬剤

日本人での効果、副作用は？
日本人を救命できるのか？
データ補完とエビデンスレベルの高い治験を行うべき
Patel, Amit, Usefulness of Ivermectin in COVID-19 Illness (April 19, 2020). Available at SSRN: https://ssrn.com/abstract=3580524

背景ICON (Ivermectin in COvid Nineteen) study: Use of Ivermectin is Associatedwith Lower Mortality in Hospitalized Patients with COVID19➢ 米国単施設COVID-19患者(N=280)
イベルメクチン200μg/kg ≥1回投与(N=173)vs. 通常治療(N=107)➢ 重症例(N=75)
イベルメクチン投与(N=49)vs. 通常治療例(N=26)→いずれもイベルメクチン投与で低死亡率

medRxiv, 2020: p. 2020.06.06.20124461. Chest 2021 Jan;159(1):85-92.

Front Line COVID-19 Critical Care AlliancePrevention & Treatment Protocols for COVID-19

other countries with observational data; Peru, Mexico, Paraguay, Brazil
https://covid19criticalcare.com/ivermectin-in-covid-19/epidemiologic-analyses-on-covid19-and-ivermectin/ https://covid19criticalcare.com/ivermectin-in-covid-19/epidemiologic-analyses-on-covid19-and-ivermectin/

北里大学病院における医療提供体制
EICU：救命救急・災害医療センター
GICU：麻酔科
14W病棟：全診療科

旧北里大学東病院
看護寮

北里研究所

北里大学病院
EICU/GICU
14W病棟

神奈川県
相模原市
100m

旧北里大学東病院
3W病棟

北里大学病院
神奈川県
相模原市
相模原市病院協会
3W：COVID-19診療チーム

Googleマップより

イベルメクチン適応外使用

Accepted 29 March 2020, Available online 3 April 2020.
医療機関(県)期間

COVID-19(例)北里大学病院
（神奈川）

2020年
4月～9月

905436

北里メディカルセンター病院
（埼玉）

2020年
4月～11月66

1353

1566789計北里大学病院

新規医療・医薬品等評価

受付番号第20-013号

IVM投与(例) IVM非投与(例)患者背景とIVM投与の有無による酸素需要への影響【入院時肺炎の有無】
IVM非投与群 n=89（100%）

IVM投与群 n=67（100%）
6060

50

50

38（56.7）4029（43.2）

4030

30

2020

1

1050（56.2）

39（43.8）

010

入院後肺炎

0

入院後肺炎

0

肺炎あり

肺炎なし

17（25.4%）

入院後に酸素投与が必要となった症例

肺炎あり

肺炎なし

【酸素投与】
21（ 23.6% ）入院後に酸素投与が必要となった症例

*5例

**14例

（7.4%、全て肺炎あり）（15.7%、10例肺炎あり）* vs. ** ; p=0.141（ 1.5% ） 人工呼吸器
cutoff date;2020/112（ 2.2% ） 人工呼吸器・ECMO使用

全体死亡率挿管患者死亡率

1 The most spectacular flameouts involved a pair of articles that appeared in two of the world’s
most prestigious medical journals. Both The Lancet and The New England Journal ofMedicine were forced to remove articles that relied on data from a questionable firm called
Surgisphere, which refused to share its results with coauthors and the editors involved.
(The Lancet also retracted and replaced an editorial it had published that had cited the ill-fatedpaper.) Before it was discredited, the paper in The Lancet had tremendous influence, leading to
the suspension of clinical trials on hydroxychloroquine. A third, influential Surgisphere study
was taken down from the SSRN server at the request of a coauthor. The withdrawal of thepreprint, which was about potential benefits of the antiparasitic drug ivermectin, received little
fanfare, let alone a retraction notice.
The Scientist

グローバルな取り組み➢ The Front Line COVID-19 Critical Care Alliance (FLCCC)
https://covid19criticalcare.com/
https://covid19criticalcare.com/wp-content/uploads/2020/11/FLCCCIvermectin-in-the-prophylaxis-and-treatment-of-COVID-19.pdf➢ Real-Time meta analysis
https://ivmmeta.com/➢ UNITAID: International ivermectin project teamhttps://assets.researchsquare.com/files/rs-148845/v1_stamped.pdf
Dr Andrew Hill,
Department of Pharmacology,
University of Liverpool, UK

Planned, Recruited, and Completed 76 Ivermectin Trials

United States, 5 trials
n= 890

United Kingdom
n=3,000
Spain, 4 Trials
n=1,167

TurkeyItaly
n=60
n=102 Hungary
Iraq, 2 trials
n=70
Bulgaria
n= 156n=100
Iran, 15 trials
n= 3,529

Egypt, 9 trials
n=1,724
Mexico, 2 trials
n= 172

Colombia, 3 trials
n= 636Peru
n=68
Bolivian=90

Pakistan, 3 trials
n= 190
Bangladesh, 5 trials
n= 801

Lebanonn=100
Israel
n=94

Japan
n=240

Thailandn=80
India, 10 trials
n=723

Nigerian=45Brazil, 5 trials
n=3,809

Ugandan=490

Paraguay
n=400
Argentina, 2 trials
n=545

ANTICOV
n=2,000-3,000(n=21,281)

Meta-analysis of randomised trials ofivermectin to treat SARS-Cov-2 infection
International Ivermectin Project Team
Figure 1: Effects of ivermectin on time to viral clearance

N=200

N=200

N=144

N=1200.4mg/kg x 5d0.4mg/kg x 5d0.2mg/kg x 5d0.1~0.2mg/kg x 2d

本邦承認(治験)
用量の2~10倍International Ivermectin Project Team, Meta-analysis of randomised trials of ivermectin to treat SARS-Cov-2 infection, 14Jan2021

Ivermectin for COVID-19:
Addressing Potential Bias andMedical Fraud

Ivermectin for the prevention of COVID-19:
addressing potential bias and medical fraud

Hill A. et al. Open Forum Infectious 9(2) Feb 2022

Hill A. et al. J Antimicrob Chemother 2022 Feb 22;dkac052.

JAMA | Original Investigation

Effect of Ivermectin on Time to Resolution of Symptoms Among Adults With Mild COVID-19
A Randomized Clinical Trial➢ 組入れ
7.15~11.30.’20(N=476)➢ 症状 ≤ 7日間➢ 在宅者（99%）は自己投薬➢ 電話で情報収集（投薬、副作用）

Lopez-Medina E. et al. JAMA. 2021;325(14):1426-1435.

• Oral IVM 0.4mg/kg x 5d + SoC vs SoC• Open-label randomized trial• Malaysia

Lim S.C.L. et al. JAMA intern Med. Published online February 18, 2022

COVID-19へのIVM使用に関する各機関の見解
機関名

世界保健機関（WHO)

見解

情報更新日

臨床試験以外に使用するべきではない。

2021/3/31

Guideline Therapeutics and COVID-19: living guideline
https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/34037
4/WHO-2019-nCoV-therapeutics-2021.1-eng.pdf

米国立保健研究所(NIH）

使用を推奨するための十分な情報はない。 2021/2/11

COVID-19 Treatment Guidelines
https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/antiviraltherapy/ivermectin/

Why You Should Not Use Ivermectin to Treat or Prevent
COVID-19https://www.fda.gov/consumers/consumer-updates/whyyou-should-not-use-ivermectin-treat-or-prevent-covid-19

FDAは、イベルメクチンをCOVID-19の 2021/12/10
治療または予防に使用する薬剤として承認していない。

米国感染症学会(IDSA)

臨床試験以外に使用するべきではない。

2021/8/10

臨床試験以外に使用するべきではない。

2021/3/22

米食品医薬品局(FDA)

IDSA Guidelines on the Treatment and Management ofPatients with COVID-19
https://www.idsociety.org/practice-guideline/covid-19guideline-treatment-and-management/

欧州医薬品庁(EMA)
EMA advises against use of ivermectin for the prevention
or treatment of COVID-19 outside randomised clinical
trialshttps://www.ema.europa.eu/en/news/ema-advisesagainst-use-ivermectin-prevention-treatment-covid-19outside-randomised-clinical-trials

A placebo-controlled, randomized, double-blind study in COvid-19
patients with iveRmectin; An inVEstigator iniTiaTEd trial (CORVETTE)
主な選択基準
1. 適格性検査前3日以内にPCR検査によりCOVID-19と診断され（無症候者を含む）。
2. Sp02≧95%

イベルメクチン投与群：
イベルメクチン 200 µg/kg 単回経口投与

ランダム化
1：1

同意取得

主な除外基準
1. 授乳中、妊婦、または妊娠している可能性のある婦人。
2. 重篤な肝障害、腎障害を有する者。
3. SJSなどの重篤な薬剤アレルギーの既往のある者。

治験の説明
治験参加の意思(同意)の確認

プラセボ対照ランダム化並行群間比較試験

適格性検査
登録

割付調整因子；年齢、COPD、糖尿病、肺炎

目標症例数
240

プラセボ投与群：
プラセボ単回経口投与
主要評価項目COVID-19 PCR検査（SARS-CoV-2核酸検出）が陰性化するまでの期間

Day1

Day3Day5Day7Day9

レスキュー治療はいつでも可能

Day11Day13Day15（フォローアップ, day45まで）

先進国におけるイベルメクチン臨床研究
Recruiting

Recruiting

150001160ACTIV-6: COVID-19 Study ofRepurposed Medications

PlaceboIvermectin

Outpatient Treatment of SARS-CoV-2 PlaceboWith Ivermectin, Fluvoxamine, andMetformin
Metformin (COVID-19)
Fluvoxamine
Ivermectin

Recruiting

150

An Outpatient Clinical Trial
Ivermectin
Using Ivermectin and Doxycycline
Doxycycline
in COVID-19 Positive Patients at High
PlaceboRisk to Prevent COVID-19 Related
Ivermectin
Camostat Mesilate

Recruiting

240

EU/USA

Novel Agents for Treatment of Highrisk COVID-19 Positive Patients

Dietary Supplement:
Artemesia annua
Artesunate
Ivermectin

Recruiting

30

Trial of Combination Therapy toTreat COVID-19 Infection

Doxycycline Hcl
Dietary Supplement: Zinc(and 2 more...)JPN

Sars-CoV-2/COVID-19

Ivermectin

Ivermectin Navarra-ISGlobal Trial

Placebo102

COVidIVERmectin: Ivermectin for
Treatment of Covid-19

Ivermectin

Recruiting

24

Exploratory Ph I Trial of the Active
Ivermectin
IMP in Healthy Volunteers in Relation
Placeboto COVID-19

Recruiting

240

Study in COvid-19 Patients With
iveRmectin (CORVETTE-01)

Completed

24

Recruiting

PlaceboIvermectin
Placebo日本リウマチ学会レジストリ
SScgout
PM/DM

PM/DM 3%

Other9%BD 3%
SpA 4%

PMR, IRD
SS 5%

SSc 5%RA
43%

SS 5%

RA
38%

Vasculitis
7%

SpA
8%

Vasculitis 5%

SLE
13%

Gout 5%PsA SLE
12% 13%

PMR 5%

262例(日本人 256例)

GRA 600例
Gianfrancesco M et al, Ann Rheum Dis 2020; 79: 859

Type I IFNとCOVID-19予後

Nin I et al, Annual meeting of the ACR, 2021

抗IFN抗体と重症COVID-19

Bastard P et al, Sci Immunol 2021 ;6, eabl4340

ワクチン抗体価測定
北里大学病院膠原病内科外来
2021年8月-12月に受診した膠原病患者216例
関節リウマチ
全身性エリテマトーデス
リウマチ性多発筋痛症
ANCA関連血管炎
好酸球性肉芽種性血管炎
結節性肉芽種性血管炎
顕微鏡的多発血管炎
皮膚筋炎/多発筋炎
ベーチェット病
全身性強皮症
混合性結合組織病
結節性多発動脈炎
その他

9838177426622232

まとめ✓ 観察研究、（RCTメタ解析）からIVMのCOVID-19に対する有効性が示唆されている✓ 先進国（本邦、欧米）の承認基準に耐えうる治験が重要✓ 北里大学IVMオフラベル投与観察研究の限られた解析では有意な効果は見られていない✓ 免疫抑制状態におけるリスク因子、バイオマーカーの探索が進行中✓ 自己免疫疾患でのワクチンの原病に対する影響？

謝辞

CORVETTE試験協力施設
臨床試験センター
宇治徳洲会病院熊谷雄治
北里大学メディカルセンター
グローバル臨床研究支援センター 北里大学北里研究所病院
病院事務湘南藤沢徳洲会病院
東京西徳洲会病院
荻窪病院
北里大学膠原病感染内科
東京警察病院
奥 健治
田中知樹

北里大学病院
岩村正嗣
阿古潤也
七里眞義
猶木克彦

田中住明
有沼良幸
和田達彦
東野俊洋
星山隆行

松枝 佑
下手公介
朝倉啓友
進藤理沙
宍戸瑛理舞鶴医療センター
聖路加国際病院
相模原共同病院
木沢記念病院
墨東病院
滋賀医科大学病院
成田赤十字病院

令和2年度 新興・再興感染症に対する革新的医薬品等開発推進研究事業（2次公募）「新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対する治療薬開発」