〈一般研究課題〉 寒冷環境の繰り返し暴露に伴う慢性ストレスが身体運動時の血圧応答を過剰亢進させるメカノバイオロジー機構の解明
助 成 研 究 者

中部大学

堀田

典生

寒冷環境の繰り返し暴露に伴う慢性ストレスが身体運動時の血圧応答を過剰亢進させるメカノバイオロジー機構の解明
堀田 典生（中部大学）

Mechanobiological mechanisms by which chronic stress associated with repeatedexposure to cold environments exaggerates the blood pressure response to exercise
Norio Hotta(Chubu University)

Abstract：
Repeated cold stress (RCS) has been reported to enhance the response to mechanical stimulus inthin-fiber muscle afferents. We hypothesized that RCS elicits muscle acidification, thereby
amplifying the mechanical component of the exercise pressor reflex (the muscle mechanoreflex)
through sensitizing acid-sensing ion channel 3 (ASIC3 ). The aim of this study was to test our
hypothesis in unanesthetized decerebrated Sprague-Dawley rats. The rats were alternately exposed
to cold (4 ℃) and room temperatures (22 ℃) for 5 days. Mean arterial pressure (MAP), heart rate(HR), and renal sympathetic nerve activity (RSNA) responses to passive muscle stretch weresignificantly greater in the RCS group compared to the control group. RCS also significantly
augmented the MAP, HR, and RSNA responses to arterial injection of lactic acid, an ASIC3
agonist. Importantly, administration of APETx2, an ASIC3 inhibitor, significantly suppressed the
RCS-induced augmentation in the muscle mechanoreflex. These findings suggest that sensitizationof ASIC3 contributes to the RCS-induced exaggeration of the muscle mechanoreflex.
1．はじめにヒトは春先や初秋の気温差，夏や冬の冷暖房した室内外の移動に伴う大きな温度差などによる環境ストレスを受ける．近年，日本においては，寒暖差疲労などと知られ，自律神経異常などを含め－ 155 －

比して循環応答が増大するが，この循環応
答の過剰亢進は心血管イベントの発生リ
スクとなるからである 3–6．しかし，温度差ストレスによる自律神経異常が運動時の循環応答に影響を及ぼす影響については
た慢性ストレス状態となると信じられて不明であり，
温度差ストレス状態時の運動いる．

②

処方は慎重になるべきであろう．
運動は薬という言葉があるように，ス③

間欠的に寒冷刺激を暴露する繰り返し
トレス改善に習慣的な身体運動は効果的
寒冷ストレス（Repeatedcold stress:
である 1．先の自律神経異常にも効果があ
RCS）は，温度差ストレスのモデルとなりると考えられている 2．一方で運動は諸刃

7①得る．この RCS では，骨格筋の pH 低下の剣と揶揄されることもある．運動時は
図 1. 筋 機械受 容器反 射．① 骨格筋 での機 械刺激 がを引き起こし，筋機械痛覚過敏を起こす
酸素需要の増加に伴い安静時と比して循
筋細径求心神経を刺激する(入力)，②中枢で統8ことが報告されている
．
そこで
RCS
によ
環応答が増大するが，この循環応答の過合，③交感神経活動亢④進(出力)，④血圧増加(反り機械刺激に起因する骨格筋反射性循環
剰亢進は心血管イベントの発生リスクと射の結果)応答（筋機械受容器反射）(図 1)が亢進し， 図 1 . 筋 機械受容器反射．①骨格筋での機械刺激が筋細径求3–6なるからである ．しかし，温度差ストレ
心神経を刺激する(入力)，②中枢で統合，③交感神経活動亢進(出力)，④血圧増加(反射の結果)
その亢進機序に，酸に感受性を持つイオンチャネルである
acid-sensing ion channel (ASIC)3 がスによる自律神経異常が運動時の循環応関与するとの仮説を立てた(図 2)． 本研究は機械刺激 (筋収縮
答に影響を及ぼす影響については不明でストレッチ)
その仮説を検証することを目的とした．
陽イオン
ASIC3
あり，温度差ストレス状態時の運動処方
機械受容チャネル

は慎重になるべきであろう．
②？
2. 試 料および実 験方法
間欠的に寒冷刺激を暴露する繰り返し①？
2.1 動物
寒冷ストレス（Repeated cold stress: RCS）
10 から 15 週齢の雄性 Sprague-Dawley ラッは，温度差ストレスのモデルとなり得る 7．
ト(体重 305-500g)を用いた．中部大学実験動 筋細径求⼼神経
軸索末端
このRCSでは，骨格筋のpH低下を引き起活動電位増加 ？
物教育研究センターの規則に従い動物を飼育
こし，筋機械痛覚過敏を起こすことが報した．動物は餌と清潔な水を自由に摂取でき
図 2 . R CSによる筋機械受容器反射増強の機序の仮説．RCSに告されている 8．そこでRCSにより機械刺図 2. RCS によ る筋機 械受容 器反射 増強の 機序のた．動物は，12 時間の明暗サイクルのもと，空 よるアシドーシスで①ASIC 3が閾値を下げて，機械感受性
を獲得する
②ASIC
3が機械受容チャネルの感作に関わ激に起因する骨格筋反射性循環応答（筋機仮説？．
RCS によるアシドーシスで①ASIC3 が調の効いた部屋(22-24℃)において，1-4 匹/ケ る？ ことで1 次求心神経の活動が増加し，筋機械受容器
械受容器反射）(図1)が亢進し，その亢進機反射を増強する．
閾値を下げて，機械感受性を獲得する？
ージにて，実験に必要な時まで飼育された．実
序に，酸に感受性を持つイオンチャネル②ASIC3 が機械受容チャネルの感作に関わ験終了後は，飽和塩化カリウム(4M, 2mL/kg)のであるacid-sensing ion channel (ASIC)3が関与するとの仮説を立てた(図2)．
る ？ こ と で 1 次 求 心本研究はその仮説を
神経の活動が増加
静脈内注射により，人道的に安楽死させた．本し，筋機械受容器反射を増強する．
検証することを目的とした．
研究は，中部大学実験動物教育研究センターの
2．試料および実験方法
2.1 動物2

10から15週齢の雄性Sprague-Dawleyラット(体重305-500g)を用いた．中部大学実験動物教育研究センターの規則に従い動物を飼育した．動物は餌と清潔な水を自由に摂取できた．動物は，12時間の明暗サイクルのもと，空調の効いた部屋(22-24℃)において，1-4匹/ケージにて，実験に必要な時まで飼育された．実験終了後は，飽和塩化カリウム(4M, 2mL/kg)の静脈内注射により，人道的に安楽死させた．本研究は，中部大学実験動物教育研究センターの承認を得た動物実験計画書に基づき実施された．
2.2 実験の概要
まず，除脳動物を対象として，対照群(RCSの暴露なし)とRCS群で比較を行い，RCSによる筋機－ 156 －

承認を得た動物実験計画書に基づき実施された．

2.2 実験の概要
械受容器反射の増強を検討した(実験1)．次に，その機序として，RCSによるASIC3の増強を疑い，まず，除脳動物を対象として，対照群(RCS の暴露なし)と RCS 群で比較を行い，RCS による筋機ASIC3の作動薬かつ代謝産物でもある乳酸の下肢への投与に対する昇圧応答は，RCS群が対照群
械受容器反射の増強を検討した(実験 1)．次に，その機序として，RCS による ASIC3 の増強を疑い，に比較して増強していることを検討した(実験2)．最後にRCS群を対象に，RCSによる筋機械受容
ASIC3 の作動薬かつ代謝産物でもある乳酸の下肢への投与に対する昇圧応答は，RCS 群が対照群に器反射の増強がASIC3の拮抗薬にて抑制されるか検討した(実験3)．別で，除脳を施さない麻酔下比較して増強していることを検討した(実験 2)．最後に RCS 群を対象に，RCS による筋機械受容器の動物を対象に骨格筋組織pHを測定した(実験4)．
反射の増強が ASIC3 の拮抗薬にて抑制されるか検討した(実験 3)．別で，除脳を施さない麻酔下の動物を対象に骨格筋組織 pH を測定した(実験 4)．
2.3 RCS
9
2.3 RCS
RSCは，先行研究に従い実施された．

9

RSC は，先行研究 に従い実施され日中 5日間，30分毎，室温と4℃の部屋を

1⽇⽬

4℃
℃

30分間隔

2-5⽇⽬

た．日中 5 日間，30 分毎，室温と 4℃
往復移動することで動物は寒冷環境に繰りの部屋を往復移動することで動物は返し暴露された(図3)．深部組織における寒冷環境に繰り返し暴露された(図機械痛覚過敏は，3週間程度続くとの報告

9

19:00

室温

10:00
4℃
℃

17:30

10:00

室温

3)．深部組織における機械痛覚過敏に基づき，本研究では，RCS終了日から3は，3 週間程度続くとの報告 9 に基づ
週までの動物をRCS群とした．
き，本研究では，RCS 終了日から 3 週までの動物を RCS 群とした．
2.4 実験動物の外科的処置
およそ全ての外科的処置は先行研究 10,11
.4 た．
実験動
動物
科的
処イ
置ソ フ ル ラ ン
に 従2っ
物の
を外
1〜
4％

図
トレス(RCS)．動物は4℃の冷蔵庫と室温の図3 .3繰. り返し寒冷ス
繰 り返 し寒冷ストレス(RCS)．動物は 4℃(青)部屋を，日中( 10: 00AMから17: 30PMまで) 30分毎自動での冷蔵庫それ以外の時間帯は4℃の環境で過ごす．
と室温(黄色)の部屋を，日中(10:00こAM
行き来する．
れを5日間実施した．

から 17:30PM まで)30 分毎自動で行き来する．

それ以外の時間帯は 4℃の環境で過ごす．これ
およそ全ての外科的処置は先行研(100%酸素中)で麻酔をかけた．動物は挿管の後，実験動物人工呼吸器を用いて機械的に換気した．
を 5 日間実施した．
究 10,11 に従った．動物を 1〜4％イソ
体液バランスの安定化とベースライン動脈血圧(Arterial blood pressure: ABP)の維持を目的に，炭フルラン(100%酸素中)で麻酔をかけた．動物は挿管の後，実験動物人工呼吸器を用いて機械的に換酸水素ナトリウム溶液を頸静脈から連続注入した．以下に示す除脳を施すまで，動物の尾をつまむ
気した．体液バランスの安定化とベースライン動脈血圧(Arterial blood pressure: ABP)の維持をことで麻酔の深度が適切か否かを常に確認した．
目的に，炭酸水素ナトリウム溶液を頸静脈から連続注入した．以下に示す除脳を施すまで，動物の圧力トランスデューサーに接続した左総頸動脈カテーテルを用いてABPの測定をした(図4)．針尾をつまむことで麻酔の深度が適切か否かを常に確認した．
電極を使用して心電図を記録した(図4)．腎交感神経活動(Renal sympathetic nerve activity: RSNA)
圧力トランスデューサーに接続した左総頸動脈カテーテルを用いて ABP の測定をした(図 4)．針を記録するために，左腎神経を双極電極に取り付けた(図4)．神経と電極はシリコン接着剤で覆う電極を使用して心電図を記録した(図 4)．腎交感神経活動(Renal sympathetic nerve activity:
ことで絶縁と固定を行った．RSNAの測定手技はABPや心拍数のそれよりも困難であり，ラット
RSNA)を記録するために，左腎神経を双極電極に取り付けた(図 4)．神経と電極はシリコン接着剤での体動などにより電極が外れることもあるため，RSNAが測定できなかった場合は，ABPと心電覆うことで絶縁と固定を行った．RSNA の測定手技は ABP や心拍数のそれよりも困難であり，ラッ図の測定のみ行うこととした．注射した薬物を後肢に閉じ込めることを目的に，開閉操作可能なオトの体動などにより電極が外れることもあるため，RSNA が測定できなかった場合は，ABP と心電図
クルーダーを大動脈分岐部直上の腹部大動脈と下大静脈の周囲に設置した(図4)．
の測定のみ行うこととした．注射した薬物を後肢に閉じ込めることを目的に，開閉操作可能なオク
除脳の目的は，自律神経系に影響する麻酔を使わずに実験を行うためであった．脳出血を最小限
ルーダーを大動脈分岐部直上の腹部大動脈と下大静脈の周囲に設置した(図 4)．
に抑えるため，ABP測定とは反対側の総頸動脈を縫合糸にて結紮した．動物を脳定位固定装置に除脳の目的は，自律神経系に影響する麻酔を使わずに実験を行うためであった．脳出血を最小限乗せ，除脳した．イソフルラン麻酔は除脳後すぐに停止した．脳浮腫を抑えるため，デキサメタゾに抑えるため，ABP 測定とは反対側の総頸動脈を縫合糸にて結紮した．動物を脳定位固定装置に乗ン(0.2mg)を静脈内投与した．除脳後少なくとも1時間の回復期間の後に，動物の尾をつまむことでせ，除脳した．イソフルラン麻酔は除脳後すぐに停止した．脳浮腫を抑えるため，デキサメタゾン
感覚を失っていることを確認して実験を実施した．
(0.2mg)を静脈内投与した．除脳後少なくとも 1 時間の回復期間の後に，動物の尾をつまむことで
2.5 実験プロトコル

3
筋機械受容器反射の評価のために，腓腹筋のストレッチを実施した(図4)．ベースラインの安静

時張力を70～100gに設定した．事前に，脛骨神経を30秒間電気刺激して最大筋収縮させて張力曲－ 157 －

感覚を失っていることを確認して実験を実施した．

2.5 実験プロトコル

線を記録した．そして，その最大張力曲線と同様の機械的刺激を与えるように30秒間のストレッ
筋機械受容器反射の評価のために，腓腹筋のストレッチを実施した(図 4)．ベースラインの安静
時張力を 70～100g に設定した．事前に，脛骨神経 30 秒間電気刺激して最大筋収縮させて張力曲線チを実施した(図4)．この操作は，実験3においては，ASIC3拮抗薬(APETx2)の動注前後に行われた．
を記録した．そして，その最大張力曲線と同様の機械的刺激を与えるように
30 秒間のストレッチ
実験2と3の作動薬(24mM乳酸)と拮抗薬(100μg/kg
APETx2)の動注は，シリンジにて0.1mLをを実施した(図 4)．この操作は，実験 3 においては，ASIC3 拮抗薬(APETx2)の動注前後に行われた．

10秒間かけて行った(図4)．動注直前に腹部の血管を閉鎖し，薬剤が下肢に留まるように努めた．

実験 2 と 3 の作動薬(24mM 乳酸)と拮抗薬(100μg/kg APETx2)の動注は，シリンジにて 0.1mL を

すべての実験を行った後，臭化ヘキサメトニウ

10 秒間かけて行った(図 4)．動注直前に腹部の血管を閉鎖し，薬剤が下肢に留まるように努めた．

ム(60 mg/kg)を静脈内投与し，RSNA信号が減弱すべての実験を行った後，臭化ヘキサメ

することを確認することで，節後性腎交感神経線
トニウム(60 mg/kg)を静脈内投与し，RSNA

除脳電極

維 か ら感覚を失っていることを確認して実験を実施した．
記 録信号が減弱することを確認することで，の 証 拠 と し た． 飽 和 塩 化 カ リ ウ節ム
後性腎交感神経線維から記録の証拠とし(4M，2mL/kg)の静脈内注射により，人道的に安

トランスデューサー

総頸
動脈

⾎圧測定

2.5 実験プロトコル

た．飽和塩化カリウム(4M，2mL/kg)の静脈楽死させた後，30分間にわたりRSNAバックグラ

筋機械受容器反射の評価のために，腓腹筋のストレッチを実施した(図4)．ベースラインの安静
内注射により，人道的に安楽死させた後， 腎臓

ウンドノイズを測定した．

交感神経測定オクルーダー

時張力を70～100g に設定した．事前に，脛骨神経30 分間にわたり
RSNA バックグラウンドノ 30 秒間電気刺激して最大筋収縮させて張力曲線

実験4の腓腹筋組織pHの測定は，除脳をせず，を記録した．そして，その最大張力曲線と同様の機械的刺激を与えるように 30 秒間のストレッチ
イズを測定した．

坐⾻神経
イソフルラン麻酔下にて針型pH電極を利用してを実施した(図4)．この操作は，
3 においては，ASIC3 拮抗薬(APETx2)の動注前後に行われた．
実験 4 の腓腹筋組織
pH実験の測定は，除脳腓腹筋

作動薬
実験をせず，イソフルラン麻酔下にて針型
2 と 3 の作動薬(24mM 乳酸)と拮抗薬(100μg/kg
APETx2)の動注は，シリンジにて0.1mL を総腸⾻動脈行った．動物の尾をつまむことで麻酔の深度が適pH
拮抗薬

10 秒間かけて行った(図4)．動注直前に腹部の血管を閉鎖し，薬剤が下肢に留まるように努めた．
電極を利用して行った．
動物の尾をつまむ
切か否かを常に確認した．pHが安定するまで最
最⼤張⼒
0.1mL
すべての実験を行った後，臭化ヘキサメ
曲線を模擬ことで麻酔の深度が適切か否かを常に確
低30分は電極を組織に固定した．実験4終了後は，
トランスデューサー
トランスデューサー
したストレッチ
トニウム(60 mg/kg)を静脈内投与し，RSNA除脳認した．pH が安定するまで最低 30 分は電炭酸ガスにて人道的に安楽死させた．
総頸
⾎圧測定
電極
図4. プレパレーシ
ョン．
信号が減弱することを確認することで，節図 4. プレパレーション．
極を組織に固定した．実験 4 終了後は，炭酸ガスにて人道 動脈
後性腎交感神経線維から記録の証拠とし

対照群

RCS群

Force (g) ABP (mmHg)

た．飽和塩化カリウム(4M，2mL/kg)の静脈
2.6 統計腎臓
交感神経測定150
内注射により，人道的に安楽死させた後，
150
シャピロ–ウィルク検定でデータの分布を評価した．正規分布が仮定された場合，対応のあるt検
オクルーダー100

30 分間にわたり
RSNA バックグラウンドノ
50

100

50
定，あるいは，対応のないt検定(等分散を仮定しない)を用いた．正規分布が仮定されない場合，
00
イズを測定した．

ウィルコクソン符号付順位和検定，あるいは，マンホイットニU検定を用いて解析した．すべての
1000
1200 坐⾻神経
実験 4 の腓腹筋組織 pH の測定は，除脳800

値は平均値と標準偏差で示した．
600
をせず，イソフルラン麻酔下にて針型
pH
400

電極を利用して行った．
動物の尾をつまむ
200

1000
総腸⾻動脈
800
600
400
200
0

作動薬
拮抗薬
0.1mL

トランスデューサー

0ことで麻酔の深度が適切か否かを常に確
3．実験結果1.0 pH が安定するまで最低 30 分は電認した．

RSNA (V)

3.1 筋機械受容器反射(対照群 vs RCS群)
0.5

腓腹筋

最⼤張⼒
曲線を模擬
したストレッチ

0.5

極を組織に固定した．実験
4 終了後は，炭酸ガスにて人道
0.0

図 4. プレパレーション．
0.0

Force (g) ABP (mmHg)

図5は対照群とRCS群における典型的な応答を示している．昇圧応答はRCSにより高まっている
-0.5
150
100
50
0

-0.5

対照群
-1.0

10150
s

10 s

100

図 5. 典型的な応答．ABP;動脈圧，Force; 50ストレッチによる張力，RSNA; 腎臓交感神経活動，
0

RCS; 繰り返し寒冷ストレス．

1000

1200
1000
800
600 4
400
200
0

800
600
400
200
0
1.0

RSNA (V)

RCS群

0.5

0.5

0.0

0.0

-0.5

-0.5

-1.0

10 s

10 s

図 5. 典型的な動脈圧，
応答．AForce;
BP;動脈圧
Force; ストレRSNA;
ッチに腎臓交感神経活動，
よる張力， RSNA; 腎臓交繰り返し寒冷ス
感神経活動，トレス．
図5. 典型的な応答．
ABP;
スト
レ，
ッチによる張力，
RCS;
RCS; 繰り返し寒冷ストレス．
－ 158 －
4

の値は平均値と標準偏差で示した．

ΔForce (g) ΔRSNA (%) ΔMBP (mΔRSNA (%) ΔMBP (mmHg) ΔHR (bpm)40

マンホイットニ U 検定を用いて解析した．すべて

30
20
10

3. 実 験結果
3.1 筋機械受容器反射 (対照群 vs RCS 群)

的に安楽死させた．
ことが分かる．実際，心拍数(Heart
rate: HR)，平均血圧
図 5 は対照群と RCS 群における典型的な応答を(Mean blood pressure: MBP)，RSNA応答はRCS群にて示している．昇圧応答はRCS により高まっている
2.6 統計有意に高値を示した(図6)．ストレッチを生じさせるたことが分かる．実際，心拍数(Heart
rate: HR)，
シャピロ–ウィルク検定でデータの分布を評価

めの張力には群間差は認められなかった(図6)．以上よ
平均血圧(Mean blood pressure: MBP)，RSNA 応答
した．正規分布が仮定された場合，対応のある t
り，RCSにより筋機械受容器反射が増強されることが示
は RCS群にて有意に高値を示した (図6)．ストレ検定，あるいは，対応のない
t 検定(等分散を仮ッチを生じさせるための筋張力には群間差は認唆された．
定しない)を用いた．正規分布が仮定されない場

められなかった(図6)．以上より，RCS により筋合，ウィルコクソン符号付順位和検定，
あるいは，機械受容器反射が増強されることが示唆された．
マンホイットニ U 検定を用いて解析した．すべて

3.2 腓腹筋組織pHの値は平均値と標準偏差で示した．
酸により筋細径求心神経は機械感作されることの報告
3.2 腓 腹筋組織 p Hがある ．そこで，RCSにより骨格筋組織のpH低下を疑
酸により筋細径求心神経は機械感作されるこ
12

3. 実 験結果
12
い，組織pHを両群間にて比較した．その結果，RCS群との報告がある．そこで，RCSにより骨格筋組
3.1 筋機械受容器反射 (対照群
vs RCS 群)

織の pH図低下を疑い，組織を両群間にて比較しの方が対照群と比較して有意に低値を示したことから
5 は対照群と RCSpH
群における典型的な応答を

0

250
200

15

10

P<0.05
P<0.01

150
100

5

50

0

1500

1000

500

0

0
50
40

P=0.38
P<0.0130
20
100

対照 (n=26) RCS (n=32)
P<0.01200
250

た．その結果，RCS
群の方が対照群と比較して有(図7)，RCSにより骨格筋がアシドーシスになっている示している．昇圧応答はRCS により高まっている
図 6. 筋機械受容器反射の群間比較．値はベ
意に低値を示したことから (図 7)，RCS により骨ことが分かる．実際，心拍数(Heart rate: HR)，
ことが示唆された．

150
ースラ
イ ン か ら の 差 分 ． HR; 心 拍 数 ，格筋がアシドーシスになっていることが示唆さ
平均血圧(Mean blood pressure: MBP)，RSNA 応答
れた．
は RCS 群にて有意に高値を示した (図 6)．ストレ

100均血圧，RSNA; 腎臓交感神経活
MBP; 平められなかった(図6)．以上より，RCS により筋
6
機械受容器反射が増強されることが示唆された．
450 群では 16 例，RCS 群では 20 例
動 ( 対照の測定0に成功)，Force; ストレッチによ る 張 力 ， RCS; 繰 り
返し寒冷ストレ
P=0.381500

ΔForce (g)腓腹筋組織ｐHP < 0.01
ッチを生じさせるための筋張力には群間差は認
8

ス．

1000

2

3.2 腓 腹筋組織 p H
0酸により筋細径求心神経は機械感作されるこ対照 (n=10) RCS (n=13)12との報告がある．そこで，RCS により骨格筋組
図7. 腓腹筋組織pH
図 7. 腓腹筋組織 pH
織の pH 低下を疑い，組織 pH を両群間にて比較し

5000

対照 (n=26) RCS (n=32)

図6. 筋機械受容器反射の群間比較．値はベース
図 6. 筋機械受容器反射の群間比較．値はベラインからの差分．HR; 心拍数，MBP;平均意に低値を示したことから (図 7)，RCS により骨ースラインから の 差 分 ． HR; 心 拍 数 ，
血圧，
RSNA;
腎臓交感神経活動(対照群で筋細径求心神経上のチャネルにおいて，酸に感受性をは16例，RCS群では20例の測定に成功)，
格筋がアシドーシスになっていることが示唆さ
MBP; 平 均 血 圧 ， RSNA; 腎 臓 交 感 神 経 活Force; ストレッチによる張力，RCS; 繰り返しもつ代表的な分子はASIC3である．そこでRCSが引き起
れた．
動(対ト
照
群 では 16 例， RCS 群では 20 例
寒冷ス
レス．

た．その結果，RCS 群の方が対照群と比較して有3.3 乳酸動脈内投与に対する昇圧応答 (対照群 vs RCS群)
5

P < 0.01
こしたアシドーシスにより，ASIC3が感作していると予8の 測 定 に 成 功 ) ， Force; ス ト レ ッ チ に腓腹筋組織ｐH

想した．そこでASIC3の作動薬である乳酸を下肢動脈に投与した際の昇圧応答を観察した．HR，
よ る 張 力 ， RCS; 繰 り 返 し 寒 冷 ス ト レ
6
ス．
MBP，RSNA応答は，対照群と比べてRCS群が有意に高値を示したことから(図8)，RCSにより
4

ASIC3が感作されていることが示唆された．
2
0

対照 (n=10) RCS (n=13)

3.4 RCS群に対するAPETx2動脈内投与前後の筋機械受容器反射 (投与前 vs 投与後)図 7. 腓腹筋組織 pH
ASIC3の感作が，RCSによる筋機械受容器反射増強に関わっているとすれば，ASIC3の拮抗薬

によりRCSによる筋機械受容器反射増強は抑制されるはずである．そこで，RCS群を対象に，
5
APETx2動脈内投与前後の筋機械受容器反射を評価した．その結果，ストレッチの張力はAPETx2

動脈内投与前後にて有意な差は認めれないにも関わらず，HR，MBP，RSNA応答は有意に低下した(図9)．この結果から，RCSによる筋機械受容器反射増強の機序に，少なくともASIC3の感作が関与していることが示唆された．

－ 159 －

8

6

6

4

4

2

2

0

0

40

40

30

30

20

20

10

10

0

0

100

100

80

80

60

60

40

40

20

20

0

0

P<0.01
P<0.01

P<0.05
P<0.05対照 (n=15)
対照 (n=15)
RCS (n=12)
RCS (n=12)

ΔRSNA (%) ΔMBP (mmHg) ΔHR (bpm)

8

15

15

P<0.01
P<0.01ΔRSNA (%) ΔMBP (mmHg) ΔHR (bpm)10

ΔRSNA (%) ΔMBP (mmHg) ΔHR (bpm)

ΔRSNA (%) ΔMBP (mmHg) ΔHR (bpm)10

図8. 乳酸動脈内投与に対する昇圧応答の群
8.動乳
酸
に
す
図 8. 図乳酸
脈値はベースライ
内動
投脈
与内
に投
対与
す
る対
昇
圧る
応昇
答圧
の応
群答
間の群間
間比較．
ンか
らの差分．

n=8 n=8P<0.05
P<0.05

10

10

5

5

0

0

50

50
n=8
n=8

40

40

30

30

20

20

10

10

0

0

200

200

150

150

100

100

50

50

P<0.01
P<0.01n=7 n=7 P<0.05
P<0.05ΔForce (g)ΔForce (g)

心拍数，
比は
較ベ
．値
は
か
比HR;
較．値
ーMBP;平均血圧，
スベ
ラー
イス
ンラ
かイ
らン
のRSNA;
差ら
分の
．H差
R;分
心．HR;心00
腎臓交感神経活動(対照群では13例，
BP血
;平
SN臓
A;交腎
臓
拍RCS群では10例の測定に成功),
数，M拍B数
P;，
平M均
圧均
，R血S圧
NA，
; R腎
感
神交
経感神経 1500 1500
P=0.25P=0.25RCS;繰
n=8 n=8
トレス．
活照
動群
(対
照
は，1R3C例，で
RCは
S群は 10 例
活り返し寒冷ス
動(対
で
は群
13で例
S群
10で例

RCり
S;返繰
の測定の
に測
成定
功に
),成R功
CS);, 繰しり
寒返
冷しス寒ト冷スト 1000 1000

4. まとめレス．レス．

RCSにより筋機械受容器反射は増強する．その機序として，少なくとも骨格筋アシドーシス
3.3動乳
(対照群
3.3 乳酸
脈酸
内動
投脈
与内
に投
対与
すに
る対
昇す
圧る
応昇
答圧(応
対答
照群

500

500

0

0

vs RCSvs群R)CS 群)やそれに起因するであろうASIC3の感作が少な
筋細径求心神経上のチャネルにおいて，酸に
筋細径求心神経上のチャネルにおいて，酸にくとも関与している．

前

前

後

後

CSお群
SI抗
C3薬拮
9. 図
RRCCS群におけるASIC3拮抗薬の動脈内投与前後
S9.群Rに
けに
るおAけ
SIる
C3 A拮
の抗
動薬
脈の
内動脈内
感受性をもつ代表的な分子は
ASIC3 である．そ 図 図9.
感受性をもつ代表的な分子は
ASIC3 である．その運動昇圧反射比較．値はベースラインからの差
比は
較ベ
．値
与前投
後与
の前
運後
動の
昇運
圧動
反昇
射圧
比反
較射
．値
ーはベー
こでが引き起こしたアシドーシスにより，
RCS が引き起こしたアシドーシスにより， 投分．
こで RCS
HR; 心拍数，MBP;平均血圧，RSNA; 腎臓
参考文献
HR数
;心
数
，MBス
P;ト
平
ライス
ンラ
かイ
らン
のか
差ら
分の
．H差
R;分
心．
拍
，M拍
BPForce;;平
ASIC3 が感作していると予想した．そこでASIC3 の ス交感神経活動(1例測定できなかった),
ASIC3 が感作していると予想した．そこでASIC3 の
レッチによる張力，RCS; 繰り返し寒冷ストレス．
1. Greaney JL, Darling AM, Saunders EFH,
SN臓
A;交腎
動(1 例
，血
RS圧
NA，
; R腎
感臓
神交
経感
活神
動経
(1活例
作動薬である乳酸を下肢動脈に投与した際の昇圧 均血圧均作動薬である乳酸を下肢動脈に投与した際の昇圧A応答を観察した．HR，MBP，RSNAl m e i d a D M . D a i l応答は，対照群とy S t応答は，対照群とress and応答を観察した．HR，MBP，RSNA

rcト
e;レス
き定
なで
かき
っな
たか
),っFた
or)c,e;Foス
ットレッ
測 定で測

Microvascular
Dysfunction: The Buffering
比べて
RCS 群が有意に高値を示したことから(図比べてRCS 群が有意に高値を示したことから(図

RCり
S;返繰
チによチ
るに
張よ
力る
，張
RC力
S;，繰
しり
寒返
冷し
ス寒
ト冷スト

レス．レス．
8)，RCS
ASIC3Activity.
が感作されていることが示唆
8)，RCSによりASIC3が感作されていることが示唆
Exerc Sport Sci Rev. 2023;51.
EffectofによりPhysical
された．
2. d
された．
e Paula T, Neves MF, da Silva Itaborahy A, Monteiro W, Farinatti P, Cunha FA. Acute

Effect of Aerobic and Strength Exercise on Heart Rate Variability and Baroreflex
6
6
J strength Cond Res. 2019;33:2743–2752.
Sensitivity in Men With Autonomic Dysfunction.

3. M ittleman MA, Maclure M, Tofler GH, Sherwood JB, Goldberg RJ, Muller JE. Triggeringof acute myocardial infarction by heavy physical exertion. Protection against triggering byregular exertion. Determinants of Myocardial Infarction Onset Study Investigators. N Engl J－ 160 －

Med. 1993;329:1677–1683.
4.

Hoberg E, Schuler G, Kunze B, Obermoser A-L, Hauer K, Mautner H-P, Schlierf G, Kübler
W. Silent myocardial ischemia as a potential link between lack of premonitoring symptoms
and increased risk of cardiac arrest during physical stress. Am J Cardiol. 1990;65:583–589.

5. S
 A W, RS B, AR S, RF R, S M. Exercise blood pressure and future cardiovascular death inasymptomatic individuals. Circulation. 2010;121:2109–2116.
6.

K ario K. Morning surge in blood pressure and cardiovascular risk: Evidence andperspectives. Hypertension. 2010;56:765–773.

7.

Yoneda R, Hata T, Kita T, Kvetñanský R, McCarty R, Axelrod J. SART stress-induced
pathophysiological functions and effects of neurotropin. In: Stress: Neuroendocrine andmolecular approaches, Vols. 1 & 2. Gordon & Breach Science Publishers; 1992. p. 767–789.

8.

Wakatsuki K, T.-Uchimura Y, Matsubara T, Nasu T, Mizumura K, Taguchi T. Peripheral
nociceptive mechanisms in an experimental rat model of fibromyalgia induced by repeatedcold stress. Neurosci Res. 2021;162:22–30.

9.

Nasu T, Taguchi T, Mizumura K. Persistent deep mechanical hyperalgesia induced byrepeated cold stress in rats. Eur J Pain. 2010;14:236–244.

10 Smith SA, Mitchell JH, Garry MG. Electrically induced static exercise elicits a pressor
response in the decerebrate rat. J Physiol. 2001;537:961–70.
11. M
 izuno M, Mitchell JH, Crawford S, Huang C-L, Maalouf N, Hu M-C, Moe OW, Smith SA,
Vongpatanasin W. High dietary phosphate intake induces hypertension and augments
exercise pressor reflex function in rats. Am J Physiol - Regul Integr Comp Physiol.
2016;311:R39–R48.
12. H
 otta N, Kubo A, Mizumura K. Chondroitin sulfate attenuates acid-induced augmentation of
the mechanical response in rat thin-fiber muscle afferents in vitro. J Appl Physiol.
2019;126:1160–1170.

－ 161 －