環境感染誌

Vol. 35 no. 3, 2020

〈報 告〉

長期的抗菌薬適正使用策による多剤耐性緑膿菌減少効果
野口森角周作 1,2）・𠮷田奈央 1）・先﨑1）

裕貴 ・上野ひろむ2,4）・望月貴洋 1）
徹 2,3）

Reduction of Multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa through Long-term Supportive
Measures for Appropriate Use of Antimicrobial Agents
Shusaku NOGUCHI1,2）, Nao YOSHIDA1）, Takahiro SENZAKI1）,
Yuki MORIKAKU1）, Hiromu UENO2,4）and Toru MOCHIZUKI2,3）
1）
Department of Pharmacy, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital, 2）Department of Infection Control and Prevention, Nippon

Medical School Musashikosugi Hospital, 3）Department of Emergency and Critical Care Medicine, Nippon Medical School Musashikosugi
Hospital, 4）Department of Nursing Care, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital（2019 年 12 月 11 日受付・2020 年 3 月 27 日受理）
要旨
病院の感染制御において，薬剤耐性菌対策は重要な問題である．当院では 2004 年 8 月に Infection

Control Team（以下，ICT）が発足して以来，抗菌薬適正使用策を行い 15 年が経過した．長期的取り組みと多剤耐性菌減少効果について検討し，若干の知見を得た．オーダリングシステムと連動した特定抗菌薬使用届出制導入，Antimicrobial Stewardship（以下，AS）活動として ICT 抗菌薬ラウンドを開始した．また，血液培養陽性患者ラウンドや周術期抗菌薬使用ガイド等の整備を行った．さらに 2018 年 AS Team を発足し，適正使用策を強化した．カルバペネム系抗菌薬の Antimicrobial Use Density は，2.20（2004 年）から 0.61（2017 年）に，平均投与日数は 8.40 日（2006 年）から 5.89 日（2010 年）に減少し，緑膿菌のメロペネムに対する感性率は 71.6％（2008 年）から 97.1％（2018 年）に回復した．多剤耐性緑膿菌（以下，MDRP）は 28 件（2008 年）から 0 件（2018 年），2 剤耐性緑膿菌は 10 件（2010 年）から 0 件に減少した．特に MDRP は 2019 年 10 月現在 29 か月
検出されていない．長期にわたり継続した対策や啓発で，安定した耐性菌対策ができていると考える．
Key words：抗菌薬適正使用，カルバペネム系抗菌薬，ICT，AST，MDRP

序

体外排出ポンプの過剰発現（エフラックス機構）と，β文病院の感染制御において，薬剤耐性菌対策は重要な問題であり，抗菌薬適正使用の推進は，感染症治療のみなラクタマーゼ等不活化酵素による耐性が特に関与していることが多い．特に multidrug-resistantPseudomonas

らず耐性菌発現の防止の観点からも大変重要である．平

aeruginosa （以下，MDRP）においてはエフラックス

成 28 年，政府の国際的に脅威となる感染症対策関係閣機構の関与が多いとされている１）．またすべての β ラク僚会議にて薬剤耐性（AMR）アクションプランが策定

タム薬に耐性を示すメタロ―β ラクタマーゼ産生菌が問されるなど重要度はより増している．緑膿菌の薬剤耐性題となっており２），カルバペネム系抗菌薬の使用には多機構は，薬剤菌体内取り込み孔の透過性低下及び薬剤菌剤耐性菌の発現に注意が必要である．抗菌薬適正使用策と多剤耐性緑膿菌減少に関する報告は散見されている３，４）

1）日本医科大学武蔵小杉病院薬剤部，2）
日本医科大学武蔵小杉病院

感染制御部，3）日本医科大学武蔵小杉病院救命救急センター，4）日
本医科大学武蔵小杉病院看護部

が，長期的取り組みや 2 剤耐性緑膿菌の減少に言及した報告はない．日本医科大学武蔵小杉病院（以下，当院）
は，2004 年 8 月に Infection Control Team（以下，ICT）― 104 ―

環境感染誌

Vol. 35 no. 3, 2020が発足して以来，オーダリングシステム連動の特定抗菌に対する感受性を調査した．分離された薬剤感受性は

薬届け出システム導入等種々の抗菌薬適正使用策を講じ，

Clinical and Laboratory Standards Institute（CLSI）の2010 年より ICT 抗菌薬ラウンドを開始した５，６）．また，

提 唱 す る 基 準 か ら 2012 年 4 月 ま で は CLSIM100-S20

血液培養陽性ラウンドの開始，Tazobactam/Piperacillin（Susceptible（以下，S）：≦4 μg/mL，Intermediate（以（以下，TAZ/PIPC）適正使用ガイドや TDM ガイド，周下，I）：8 μg/mL，Resistant（以下，R）：≧16 μg/mL），

術期抗菌薬使用マニュアルを整備し，2018 年組織再編2012 年 5 月以降は CLSIM100-S22（S：≦2 μg/mL，I：成 に よ り 抗 菌 薬 適 正 使 用 支 援 チ ー ム（Animicrobial

4 μg/mL，R：≧8 μg/mL）の判定基準を用いて総検体

Stewardship数に対する S の割合を感性率とした．

Team，AST）が発足した．AST 発足にまた，2004 年 4 月から 2019 年 3 月までの P.

より免疫不全状態等患者や血液培養陽性・特定抗菌薬使aerugi-用患者の治療状況毎日確認等，適正使用策をより強化しnosa の MEPM に対する感性率とカルバペネム系抗菌た．

薬 AUD の相関について検討した．

長期的取り組みと多剤耐性緑膿菌減少効果について検D．2 剤耐性緑 膿 菌（以 下，2PA）及 び MDRP 年 度証し，若干の知見を得たので報告する．なお，本研究は別検出件数

当院倫理委員会にて承認された上で行った．（承認番号512-31-41）

MEPM，シプロフロキサシン（以下，CPFX），アミカシン（以下，AMK）3 剤のうち 2 剤に対し耐性を示す緑膿菌を 2PA とし，集計を開始した 2010 年 4 月から

方法

2019 年 3 月までの 1 年ごとに分離された 2PA 検出患者

抗菌薬適正使用強化策の効果の指標として，耐性菌対数を調査した．また，上記 3 剤に対して耐性を示す緑膿策に最も重要であるカルバペネム系抗菌薬の使用状況に菌を MDRP とし，2004 年 4 月から 2019 年 3 月 ま で の関わるデータを主に調査を行った．

1 年ごとに分離された MDRP 検出患者数を調査した．上

調査項目

記 2PA 及び MDRP 検出患者数においては，重複患者はA．抗菌薬の使用量除いて集計した．

ICT が発足した 2004 年から 2018 年までの抗菌薬使

薬剤感受性試験の判定基準は MEPM については前述

用量の年別推移を集計した．world health organization

C の基準とし，AMK は R：≧32 μg/mL，CPFX は R：（以 下，WHO）の 提 唱 す る anatomicaltherapeutical≧4 μg/mL とした．

chemical classification/defined daily doses（以下，ATC/E．緑膿菌分離率DDD）システム（WHO Collaborating Center for Drug2011 年 4 月から 2019 年 3 月までの 1 年ごとに分離さStatistics

Methodology）を用いて以下の式により An-timicrobial Use Density（以下，AUD）を算出した．

れた総分離株数，緑膿菌分離株数について重複株を除いて調査し，緑膿菌分離率を算出した．
F．統計学的検討

特定期間のその抗菌薬の総使用量（g）

AUD＝

平均投与日数は Welchiʼs t-test，薬剤感性率は χ2 test

DDD（g）× 特定期間の入院患者延べ日数を行い，P＜0.05 を有意差ありとした．

×100 patient days

相関については相関係数｜r｜≧0.7 で強い相関ありと

調 査 対 象 と し た 抗 菌 薬 の DDD は 最 新 の WHO のATC/DDDした．

index を参照し参考とした．また WHO のATC/DDD index に規定されていない抗菌薬の DDD は結果

国内の添付文書における 1 日最大投与量とした．なお小A．抗菌薬の使用量児に対して投与された抗菌薬については成人と区別せず

2004 年から 2018 年の全注射用抗菌薬のカルバペネム系抗菌薬，タゾバクタム・ピペラシリン（以下，TAZ/に集計した．
B．カルバペネム系抗菌薬の平均投与日数及び症例数

PIPC），注射用キノロン系抗菌薬の年別 AUD を図 1 に2006 年 7 月から 2019 年 6 月における 1 年ごとの平均示した．全抗菌薬の AUD は 20.7（2004 年）から 15.8（2015年）に減少した後，24.7（2018 年）となったが，カルバ投与日数及び症例数を集計した．
C．Pseudomonas aeruginosa の感性率

ペネム系抗菌薬は最大 2.20（2004 年）から最少 0.61（20172004 年 4 月から 2019 年 3 月までの 6 か月ごとにおい年）に減少した．TAZ/PIPC は 0.63（2009 年）から 2.85て，入院患者の各種臨床検体から分離され，薬剤感受性（2018 年）に，注射用キノロンは 0.73（2004 年）から 0.39

試験を行ったすべての Pseudomonas aeruginosa （以下， （2018 年）にそれぞれ推移した．

P. aeruginosa ）株におけるメロペネム（以下，MEPM）

B．カルバペネム系抗菌薬の平均投与日数及び症例数
2006 年 7 月から 2019 年 6 月における 1 年ごとの平均― 105 ―環境感染誌

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AUD (100paƟĞnt days)
30
201002004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 20183䝨䝙䝅䝸䞁⣔(TAZ/PIPC㝖䛟䠅➨䠏ୡ௦䝉䝣䜵䝮䜹䝹䝞䝨䝛䝮

TAZ/PIPC➨2ୡ௦䝉䝣䜵䝮ὀᑕ⏝䜻䝜䝻䞁䛭䛾௚➨䠍ୡ௦䝉䝣䜵䝮➨4ୡ௦䝉䝣䜵䝮ᢠMRSA⏝⸆

2.5
2
1.5
10.50
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018䜹䝹䝞䝨䝛䝮
図1ὀᑕ⏝䜻䝜䝻䞁

TAZ/PIPC

注射用抗菌薬 Antimicrobial Use Density（AUD）

᪥ᩘ 9450 ⑕౛ᩘ

8400
*

7**

**

6****

**

**

**

350

**

300

**

5250

4200

3150

2100

1500ᖹᆒᢞ୚᪥ᩘ⑕౛ᩘ02006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018㻖㻖 㻼䠘㻜㻚㻜㻝 㻖 㻼䠘㻜㻚㻜㻡
Welchi’s t-test

図2

カルバペネム抗菌薬症例数と平均投与日数投与日数及び症例数を図 2 に示した．とカルバペネム系抗菌薬 AUD（X）の相関直線は Y＝平均投与日数は 8.40±5.21 日（2006 年）から 5.89±3.05日（2010 年）に減少した．

−0.214X＋1.10 で示され，相関係数は−0.86 で強い負の相関を示した．

症例数は 330 件（2006 年）から最大 388 件（2010 年）

D．2PA 及び MDRP 年度別検出件数となった後，148 件（2018 年）に減少した．

上記調査期間に分離された 2PA 及び MDRP 年間検出

C．Pseudomonas aeruginosa に対する感性率

患者数は図 4 に示した．2PA は 10 件（2010 年）から 02004 年 4 月から 2019 年 3 月までの 6 か月ごとに分離件（2018 年）に，MDRP は 28 件（2008 年）か ら 0 件された P.

aeruginosa の MEPM に対する感性率は図 3に 示 し た．P.

aeruginosa の MEPM に 対 す る 感 性 率（2017 年）に 減 少 し た．MDRP は 2019 年 10 月 現 在 29か月連続検出されていない．

は，ICT 発足後回復をみせたが 71.6％（2008 年）までE．緑膿菌分離率一時的に悪化したのち，97.1％（2018 年）に回復した．

2011 年 4 月から 2019 年 3 月までの 1 年ごとに分離さ

また，P. aeruginosa の MEPM に対する感性率（Y）

れた緑膿菌分離株数は最大 11105 件（2013 年）から 2016

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環境感染誌䠆䠆䠆䠆䠆䠆䠆䠆䠆䠆䠆䠆䠆䠆 䠆䠆䠆

80%䠆

䠆

85%

䠆90%

䠆

95%

䠆100%

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䠆

75%
70%
65%
60%
55%
50%
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018
䠆䠖P䠘0.05 04ᖺ4䡚9᭶ẚ ʖ2 test

図3メロペネムの緑膿菌に対する感性率௳3025201510502006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018ከ๣⪏ᛶ⥳⮋⳦
図42๣⪏ᛶ⥳⮋⳦䠄2010ᖺ䜘䜚㞟ィ䠅

多剤耐性緑膿菌・2 剤耐性緑膿菌年度別検出件数

年度より減少傾向で 2018 年は 9096 件だった．緑膿菌分推進することを心がけた．不必要な広域スペクトル抗菌離率は 2.5％ から 1.8％ にて推移した．全緑膿菌に対す薬の濫用防止や De-escalation の推進など感染制御と平る 2PA 及び MDRP の検出割合はそれぞれ 5％，3％ か行して，治療難渋症例（能動的支援）や主治医が感染症ら減少しそれぞれ 2017 年，2018 年より検出されなく診療に苦慮している症例（受動的支援）に対する感染症なった．

治療支援を併せて行い現場とともに AS 活動を推進した．
当院は大学病院の分院である性質上，経験年数の浅い医考師が多く，医師の移動が比較的多い施設と考えられるが，察
当院は 2004 年の ICT 発足以来，上述した抗菌薬適正研修初期から抗菌薬適正使用について理解し実践した医使用策を段階的に強化し，15 年が経過している．病院師が，長期的抗菌薬適正使用策の推進で，指導する立場の感染制御において重要なことは，すべての抗菌薬使用となり，屋根瓦方式で経験の浅い医師にも意識付けされ状況を把握，監視し，必要に応じ介入，さらに電子的シる環境となっていると考える．以上のような長期的に安ステム等を介して抗菌薬適正使用を啓発することで抗菌定した抗菌薬適正使用策が，結果としてカルバペネム系薬適正使用に対する意識づけを漏らすことなく高めるこ

抗菌薬使用量の減少，薬剤感性率の回復，さらに MDRPとであると考える．また，院内ルールを強制的に発動すの症例ゼロにつながったと推測する．ただし，TAZ/るのではなく，必要性を丁寧に説明理解し，適正使用をPIPC の 使 用 量 は 増 加 傾 向 で あ り，TAZ/PIPC の P.

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aeruginosa に対する感性率は 2019 年現在 94.7％ である

膿菌に対する 2PA 及び MDRP の検出割合が減少したこが，今後の使用量と感性率に注視すべきと考える．またとから，抗菌薬適正使用策や上述の監視体制強化により安定した多剤耐性菌耐性菌減少効果は，抗菌薬適正使用薬剤感受性が改善し，2PA 及び MDRP が検出されないのみならず，手指衛生や環境整備に対する病院スタッフ環境となったと考える．
長期的に抗菌薬適正使用策を講じ，医療従事者の抗菌の意識改善により耐性菌の伝播がおこらない環境が礎と薬適正使用に対する意識を高めることができ，カルバペなっていることも忘れてはならないと考える．
カルバペネム系抗菌薬の使用量と薬剤感性率を検討しネム系抗菌薬の使用量減少，使用症例数減少，平均投与た報告では，カルバペネム系等の抗菌薬使用量の減少に日数減少と緑膿菌の薬剤感受性回復，さらに 2PA 及び

よって P. aeruginosa の感性率上昇につながった報告が

MDRP の検出数ゼロとする体制となった．我々はこれ多い３，４）一方で，使用量と感性率が相関しない報告７）もあまでも，積極的な感染症治療に参画してきた１１，１２）が，今る．今回我々の調査ではカルバペネム系抗菌薬の AUD後も手指衛生・伝播防止策のコンプライアンス向上を礎と P. aeruginosa の感性率は強い負の相関がみられた．

として，AST 活動を中心としたより高い水準の抗菌薬投与期間については耐性緑膿菌発現の危険因子としてカ適正使用と感染症治療支援に携わっていきたいと考える．

ルバペネム系抗菌薬の投与期間があげられている８，９）．
我々はカルバペネム系抗菌薬の平均投与期間短縮や長期利益相反自己申告：申告すべきものなし．

投与症例の減少に伴い，P. aeruginosa の感性率の回復と MDRP の検出件数の激減が見られ，カルバペネム系

文抗菌薬の使用量減少に加え，長期投与症例数を抑えることが薬剤感受性低下を防ぐ重要な要因であると報告５）した．2010 年の最短平均投与日数以降安定して 6 日台を推移し，2017 年に 7 日を超えたが 2018 年は再び 6 日台となった．また，投与症例数は 2010 年を最多として 2018年には 62％ 減少している．この要因として，上述したような診療する医師と同じ目線に立った AS 活動の取り組みにより，抗菌薬適正使用の必要性を理解した医師が増え，カルバペネム系抗菌薬を安易に第一選択薬として使用していた状況から，必要な症例かどうかを十分判断した上で使用し，かつ短い期間にて投与終了や，狭域スペクトルの抗菌薬に De-escalation する傾向となったと考える．カルバペネム系抗菌薬に絞って ICT による活動を開始した報告１０）においても同様の結果であり，多職種感染対策チームの活動が主治医の意識改革につながりカルバペネム系抗菌薬の不適切使用を減少させたと考察している．しかし，徐々にではあるが，平均投与日数の長期化傾向があるため，今後の薬剤感受性動向を注視すべきと考える．
MDRP が起炎菌である感染症は治療薬が限られ，治療に難渋することはもとより標準予防策の徹底や個室隔離等感染拡大防止策を講じるため医療コストが増大し，病院経営上の問題となると考えられる．MDRP を減らすために，我々は予備軍たる 2PA に着目し 2010 年より監視を強化した．2PA 検出事例は即抗菌薬治療と感染防止策について介入する体制を整えた．2PA の検出数は抗菌薬適正使用策の強化と相まって 2015 年より大きく減少し，ついには検出数ゼロとなり，MDRP は 2 年間以上検出されない状況となった．2011 年度からの検証ではあるが，緑膿菌分離率に大きな変化がなく，全緑献

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会編：日本化学療法学会 抗菌薬適正使用生涯教育テキス
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〔連絡先：〒211-8533 神奈川県川崎市中原区小杉町 1-396
日本医科大学武蔵小杉病院薬剤部 野口周作
E-mail: shusaku@nms.ac.jp〕― 108 ―

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Reduction of Multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa through Long-term Supportive
Measures for Appropriate Use of Antimicrobial Agents
Shusaku NOGUCHI1,2）, Nao YOSHIDA1）, Takahiro SENZAKI1）,
Yuki MORIKAKU1）, Hiromu UENO2,4）and Toru MOCHIZUKI2,3）
1）
Department of Pharmacy, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital, 2）Department of Infection Control and Prevention, Nippon

Medical School Musashikosugi Hospital, 3）Department of Emergency and Critical Care Medicine, Nippon Medical School Musashikosugi
Hospital, 4）Department of Nursing Care, Nippon Medical School Musashikosugi Hospital
AbstractCountermeasures for drug-resistant bacteria constitute an important issue in infection control
measures in hospitals. At our hospital, 15 years have passed since the Infection Control Team(ICT) was formed in August 2004 and supportive measures for the appropriate use of antimicrobial agents were implemented. Long-term measures and their effects of reducing multidrugresistant bacteria were evaluated, and some knowledge was obtained. A notification system forthe use of specific antimicrobial agents in conjunction with the ordering system was introduced,
and ICT antimicrobial rounds were initiated as part of Antimicrobial Stewardship (AS) activities.
Furthermore, positive blood culture patient rounds were implemented and guidelines for the perioperative use of antimicrobial agents were prepared. Additionally, an AS Team was establishedin 2018 to strengthen measures for ensuring appropriate use.
For carbapenem antimicrobial agents, the antimicrobial use density decreased from 2.20 (2004)
to 0.61 (2017) and the mean number of administration days decreased from 8.40 (2006) to 5.89(2010). The proportion of meropenem-sensitive Pseudomonas aeruginosa cases recovered from71.6% (2008) to 97.1% (2018). The number of patients with multidrug-resistant P. aeruginosa(MDRP) decreased from 28 (2008) to 0 (2018), and the number of patients with two-drug-resistantP. aeruginosa decreased from 10 (2010) to 0. In particular, MDRP has not been detected for 29
consecutive months as of October 2019. Long-term continuous measures and education were considered to have resulted in stably low incidence rates of resistant bacteria.
Key words: appropriate use of antimicrobial agents, carbapenems, Infection Control Team, Antimicrobial Stewardship Team, MDRP

― 109 ―