Glycative Stress Research
Online edition : ISSN 2188-3610
Print edition : ISSN 2188-3602
Received : January 10, 2020
Accepted : May 15, 2020
Published online : June 30, 2020
doi:10.24659/gsr.7. 2_169

Original article

The effects and safety of food containing a labdane type diterpenoid(labdane) on knee joint problems of healthy adults: An uncontrolled
open-label trial.
Arata Paul Yamasaki 1), Ryuhei Beppu 2), San-no-suke Asaga 1),
Chiiko Nagamatsu 2), Koichiro Komai 3)
1) Veritas Co., Ltd., Tokyo, Japan
2) Veritas Hanbai Co., Ltd., Tokyo, Japan3) Department of Applied Biological Chemistry School of Agriculture, Kinki University, Nara, Japan

Glycative Stress Research 2020; 7 (2): 169-173(c) Society for Glycative Stress Research（原著論文：日本語翻訳版）

健常者の膝関節の違和感に対するラブダン型ジテルペン類化合物（ラブダン）含有食品の効果と安全性
山﨑 新 1)、 別府龍平 2)、浅賀三之助 1)、永松知伊子 2)、駒井功一郎 3)
1) 株式会社ベリタス
2) ベリタス販売株式会社
3) 近畿大学農学部応用生命化学科

抄録
膝関節の違和感は、高齢者の大きな悩みの一つである。白ウコンの葉や根塊に含まれるラブダンは、ヒアルロン酸の分解を抑制することが知られている。ヒアルロン酸は膝関節の潤滑に重要な役割を果たしていることから、ラブダンには膝関節の健康を維持する機能が期待されている。 今回、膝関節に違和感を有する健常者 60 名（48 ～ 88 歳）に対してラブダンを主成分とするラブダン型ジテルペン類化合物を 8 週間、1 日あたり 0.065 mg摂取する臨床試験を実施した。膝関節の違和感は、摂取開始から試験食品摂取開始後 8 週後まで 4 週間ごとに視覚アナログスケール（ VAS ）を用いて測定した。各 VAS スコアの結果は、 試験開始 0 週目で 4.7 ± 2.2であったが、4 週目で 3.4 ± 2.3 、8 週目で 2.6 ± 2.3 となった。 摂取 0 週に対して 4 週目（ p < 0.001）、8 週目（ p < 0.001）で統計学的に有意な差が認められた。また、今回の試験において副作用は認められなかった。今回、膝関節に違和感を有する健康な成人男女において、ラブダンを主成分とするラブダン型ジテルペン類化合物0.065 mg/ 日の 4 週間および 8 週間摂取が有効かつ安全であることが 確認された。
連絡先： 山﨑 新（株）ベ リタス〒10 5 - 0014 東京都港区芝 2- 29 -15 一星ビル 4 F
TEL：03 - 5232- 3491 FAX：03- 3453-9973 e-mail：ap.yamasaki@veritasnet.jp
共著者：別府龍平 v.rbeppu@veritas-net.jp; 浅賀三之助 s.asaka@veritasnet. jp;
永松知伊子 chknaga@ezweb.ne. jp; 駒井功一郎 95sy3w@bma.biglobe.ne.jp（ 1 ）Glycative Stress Research 2020; 7 (2): 169-173
本論文を引用する際はこちらを引用してください。
(c) Society for Glycative Stress ResearchGlycative Stress Research

KEY WORDS : 機能性表示食品、ラブダン、膝関節、ラブダン型ジテルペン類化合物

弊社は、このラブダンを含有する食品を 2015 年からはじめに日本は超高齢社会の課題に直面している。その課題の一2019 年まで 4 年間にわたり販売しているが、これまでに副作用の報告はない。

つにロコモティブシンドロームと呼ばれるものがある。ロ

これまで、ラブダンを含有する食品の膝関節の違和感にコモティブシンドロームは通称「ロコモ」と呼ばれており、対する臨床試験の報告はないため、今回、膝関節に違和感別名として「運動器症候群」とも呼ばれる。2007 年に日本整形外科学会により初めて提唱された概念であり「運動器障害により要介護状態および 要介護リスクの高い状態」と定義されている 1)。

がある健康な成人男女を対象にラブダンを含む食品（主成分ラブダンを含む LTDT を 0.065 mg/日）を 8 週間継続的に摂取する試験を実施した。

また、ロコモは健康寿命を考える上で重要な問題であり、その主な原因は加齢による軟骨の消耗であるとされている。軟骨の消耗は膝に最も多く発生することが確認されて方法

おり、40 歳以上の日本人の合計 2,530 万人（男性 42.6 % 、対象者いる 2)。膝関節は他の関節に比べて負担が大きいため、膝節に違和感がある健常成人を募集した。91 名の候補者のう

女性 62.4%）が膝関節に問題を抱えていると推定されてのトラブルの発生頻度は他の関節に比べて高いことが知られている。膝トラブルの症状が悪化すると違和感が増し、歩行に影響が出たり、日常生活での活動が制限されたりす

るため、ロコモは、高齢者の全体的な生活の質（QOL）を3)著しく低下させる主な要因の一つとされている 。

「平成 25 年国民生活基礎調査の概況」において、介護が被験者候補は、弊社の商品の購入を希望した方から、関ち、Fig. 1 に示す選考基準を満たし、かつ除外基準に違反しない 60 名（48 歳から 88 歳）を被験者とした。被験者は口頭で研究の目的、方法、期待されることや不利益の可能性などについて説明を受けた後、書面で同意した。被験者は、観察期間中は、できるだけ試験前と同じような生活を送るように指導された。具体的には、食事、運動、喫煙、必要となった主な原因を要介護度別にみると、要支援では薬の服用（選択除外基準に抵触しないもの）、運動などのが 15.4 % 、「骨折・転倒」が 14.6 % となっている 。「健康に決められた量の試験食品を摂取し、新たな健康食品の摂「関節の問題」が 20.7% であり、次いで「加齢による衰弱」
4)づくりのための身体活動基準 2013」によると、ライフス生活習慣を大幅に変えないように指導された。また、1 日
取や特定保健用食品の継続的な摂取を避けるように指示さテージに応じて適切な身体活動を適切に維持・増加できるれた。

れらの報告は、健康寿命を考える上で、膝関節の健康の維材料・試験食品

ことが、ロコモのリスクを低減させるとされている 5)。こ持・向上が重要な要素であることを示しており、機能性表示食品制度の考え方と一致している。
一般的にウコンの主成分として知られているクルクミンは春ウコンや秋ウコンに多く含まれる。しかしながら、白ウコンはクルクミンをほとんど含まず、精油成分であるラブダン型ジテルペン類化合物（以下「LTDT」とする）を使用した試験食品はアリメント工業株式会社によりソフトカプセル 1 粒あたり 0.0325 mg のラブダンを主成分とする LTDT を含有するように製造された。1 日摂取量は 2 粒であることからラブダンを主成分とする LTDT の 1 日摂取量は 0.065 mg である。

多く含有していることが知られている。LTDT の主成分は試験デザインする）であり LTDT の 85 〜 90 % を占めている。ラブダン

開始から開始後 8 週間までの 1 週間ごとに観察を実施した。

属の植物に微量に含まれていることが知られているが、そは特に指定なしとした。

を含有している。

試験として計画されていたが、インフォームドコンセント

labdane 8 (17), 12-diene-15, 16-dial（以下「ラブダン」とは白ウコンの他に、ショウガ属、ウコン属、ハナミョウガ
れらと比較して白ウコンは 80 〜 100 倍の濃度でラブダン
ラブダンを含む白ウコン葉エキスは、ヒアルロン酸（HA）の分 解 の 原 因 と な る 酵 素 を 阻 害 す る 作 用 が あ る ことがin vitro で確認されている。HA は関節を潤滑にするために重要であり、HA の量の維持は関節の健康維持に重要と
6)考えられている 。

本試験では、試験食品の摂取期間を 8 週間とした。摂取試験食品は 1 日 2 粒（ 2 カプセル）として投与し摂取時間

当初、試験デザインは、無作為化二重盲検並行群間比較の際に、膝関節の違和感が改善されるかどうかを確認するために、ラブダンを含む食品の摂取を強く希望する声があったためワンアームのオープン試験に変更された。被験者に対する倫理的配慮のほか、医学的に膝関節の違和感は自然緩快が望めないことから試験開始時と最終評価までの（ 2 ）ラブダン型ジテルペン類化合物の膝関節違和感への効果

Selection criteria

Exclusion criteria

Fig. 1. Flow chart of the clinical trial.

VAS 値とを比較することは、時間経過による膝関節の違和検定（ Bonferroni 修正）で実施した。決定された数値は、比較より厳しい評価であることから試験の目的を十分に達で 5 % とした。

感の悪化を組み込まないという意味では、むしろプラセボ成できると判断した。

ビジュアルアナログスケール（ VAS）
アンケート調査

平均値 ± 標準偏差または度数で示し、有意水準を両側検定

結果

膝関節の違和感については、心理学的評価法であるグラフ評価法に相当する VAS を用いて調査を実施した 7)。VASは一般的な 10 cm の線分を使用するものを用いた 8)。

解析対象者背景
解析対象者は 54 名中、男性 1 名、女性 53 名であった。

年齢は 48 ～ 88 歳で、平均年齢は 64.6 ± 8.2 歳であった。

有効性解析

統計解析

試験食品摂取 0 週（4.7 ± 2.2）、4 週（ 3.4 ± 2.3）、8 週（ 2.6 ± 2.3）の間で被験者の膝関節の違和感に関連する

解析対象集団
最大の解析対象集団（ Full analysis set: FAS）のデータ

分析の対象には脱落した 6 名を除いた 54 名が組み込まれた。脱落原因は、試験食品を摂取しなかったこと、指定された期間に病院への報告を怠ったことであった。

VASスコアの比較を実施した結果、摂取 4 週後（ p < 0.001）、8 週後（ p < 0.001）と摂取 0 週との間で統計的に有意な差が認められた（ Fig. 2）。年齢や性別に関するサブグループ解析は実施していない。

安全性評価

解析方法
膝関節の違和感に関する VAS の結果を評価指標とし、4 週目と 8 週目の値を 0 週目と比較した。データ分析はSPSS Statics 26（日本 IBM、東京）を用いて行い、Friedman摂取期間中、いずれの被験者からも有害事象は報告されなかったことから、試験条件では、試験食品の 8 週間の摂取は安全であると考えられた。

（ 3 ）Glycative Stress Research

群間比較のデザインを用いた臨床試験が実施されることが＊＊7望ましいと考える。

＊6VAS score

委員会の理解が得られるのであれば、今後、無作為化並行＊＊8

本試験で得られた知見をもとに、ラブダンの膝関節の違和感に対する作用機序を検証する必要がある。

5ラブダンは白ウコンの他にも様々な植物に含まれてい4る12-21)。これまで、ラブダンについては抗腫瘍作用 15)、細胞3障害性 16)、抗菌作用 17, 20)、抗炎症作用 18)、 α- グルコシダー

2ゼ活性阻害作用 19, 21)、リパーゼ活性阻害作用 21)、血液適合性増強作用 20) が知られている。血液適合性の評価は、血液1凝固の亢進と血小板の活性化を指標として血栓形成のリス

0Week 0Week 4

Week 8クを評価しており、ラブダンは血液凝固や血小板活性化に対し抑制的に作用する。また、ラブダンについては、近年

Fig. 2. VAS evaluation average.

Results are expressed as mean ± SD, n = 54, * p < 0.05, ** p < 0.001 by
Friedman test. VAS, visual analog scale; SD, standard deviation.

HA 分解の阻害作用が報告されている6)。関節腔内で HAは軟骨の潤滑作用、抗炎症作用、抗糖化作用を有し、関節の恒常性 維 持の観点から重要な役割を果たす 22)。これら

考察の報告を元に関節痛に対する作用機序を推定すると、抗炎本研究では、白ウコン由来のラブダンの摂取が健康な成人男女の膝関節の違和感に及ぼす影響を検討した。試験食品摂取開始から 4 週間と 8 週間を比較して VAS スコアの測定値に統計学的に有意な改善が認められた。この試験結果からラブダンを主成分とする LTDT 0.065 mg/ 日の摂取は、膝関節の違和感を軽減することが確認された。

日本では、機能性表示食品で膝関節の違和感の軽減を症作用、HA 分解阻害の関与が重要であると考える。

膝関節に違和感を抱える患者がしばしば神経障害性疼痛 に 特 徴 的 な 症 状 を 訴 え る こ と が 知 ら れ、 そ の 症 状 にGABAA 受容体が関与していることが知られている23, 24)。
GABAA 受容体は、イオンチャネル型受容体およびイオンチャネル内蔵型受容体の一つで、リガンドは抑制性神経 伝 達 物 質 で あ る γ -アミノ 酪 酸（ γ - aminobutyric acid:GABA）である。疼痛はしばしば慢性化することがあり、謳った製品が約 30 品目ある。その多くは、 コンドロイチ

中枢性感作機序が働いて心理的要因が重なることが報告さサエン酸（ DHA）やエイコサペンタエン酸（ EPA）などのら痛みを起こさない刺激で痛みが発生するようになる（アしいものと考えられる。今回、摂取後 4 週間で統計学的にるようになる26)。

ン、HA、コラーゲンなどの軟骨成分、またはドコサヘキ脂肪酸であるが、ラブダンのような低分子化合物は全く新れている 25)。すなわち、痛みに対して過敏になり、通常なロディニア）。その結果、痛みはより広範囲で長く持続す有意な改善がみられていることから被験者においては、比そのような慢性疼痛は、交感神経の緊張と運動神経を興較的早期に膝関節の違和感の軽減が実感できたのではない奮させ、血管の収縮や筋肉の緊張を惹起する。その結果、かと考えられた。また、今回の研究では、被験者の性別に血行が悪くなり、「痛みを起こす物質」の発生につながる

おいて、女性の被験者が男性被験者の数を大きく上回ってと予想される。他の LTDT には血小板凝集抑制 24) や血管いるが、これは、膝関節痛に関する疫学調査において性差平滑筋弛緩作用 27, 28) を有する物があり、血流の維持に貢を献している可能性がある。ラブダンの血管平滑筋への作用が認められており、女性の方が男性よりも多いこと

9-11)反映していると考えられた。被験者は平均年齢 64.6 ± 8.2

歳であり、高齢者が多かったが、これは加齢により、膝関節に問題を抱える人が増加することに起因していると考えられた。逆に、若年者で、膝関節に違和感を持つ人は、多くの場合、何らかの外傷や病気に苦しんでいるため、すでに治療を受けていることが多いことから今回、試験には組についても検証の必要があると考える。

LTDT の一つである sclareol、andrographolide についても OA 29) や関節リウマチ（rheumatoid arthritis: RA）30, 31)に 有 効 で あ る こ と が 報 告 さ れ て い る。 ま た Curcuma
kwangsiensis 地下茎抽出物による GABAA 受容体調節作用が報告されている 32)。

生理的条件では GABA は、GABAA 受容体を介して、み入れられなかったと考えられた。
今回、健常者を対象とした研究であるため侵襲的な評価方法は選択されなかった。また、被験者の測定負担や検査神経活動の興奮に対して抑制的に作用する。末梢神経が損傷されると、脊髄で活性化したミクログリア細胞が、P2X4

コストの問題から MRI などを用いた評価は実施せず、主（ purinergic receptor 4 ）受容体の活性化によりミクログリ主観的であるため、一般的に患者間のばらつきがやや大きfactor: BDNF ）を放出する。その結果、触刺激により放出された GABA の二次ニューロンに対する作用が抑制性から観的な評価指標である VAS を用いた。VAS は採点方式がくなることが知られており、今回も同様の結果となった。
今回、このような試験デザインとなったが、被験者と倫理アから脳由来神経栄養因子（ brain derived neurotrophic

興奮性へと変化し、触刺激によって強い疼痛を惹起する 33)。

（ 4 ）

ラブダン型ジテルペン類化合物の膝関節違和感への効果

これらの所見は GABAA 受容体モジュレーターが神経障害性疼痛を緩和する可能性を示唆しており 34)、興味深い問題であると考える。ラブダンの GABAA 受容体への作用については今後の検証課題である。

利益相反申告本研究は、著者自らの資金提供に基づき実施されているが結果への関与はない。

結論
今回、膝関節に違和感を有する健康な成人男女において、ラブダンを主成分とするラブダン型ジテルペン類化合物0.065 mg/ 日の 4 週間および 8 週間摂取が有効かつ安全であることが確認された。

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