２０１７年度 博士研究員研究成果報告書
氏名（所属研究室） 若森 晋之介（理工学研究科山田研究室）
研究課

題 ベスカラジンおよびカスタラジンの合成研究

研

究期

間 ２０１７年４月１日～２０１８年３月３１日

研 究 成 果 概 要【背景】
エラジタンニン類はワインなどに含まれるポリフェノールの一種であり，1000 種類以上の化合物が知られている。化学構造としては，D-グルコースに没食子酸がエステル結合した基本骨格を有する特徴があり，さらに没食子酸が酸化されたヘキサヒドロキシジフェノイル（HHDP）基や C–O ジガラート構造を有するものが多く，エラジタンニン類に構造的多様性をもたらしている。一方で，その生物活性は抗菌活性や抗腫瘍活性，脂質の過酸化抑制や殺線虫活性など多岐にわたっているが，これら生物活性と特異な構造との相関関係はあまり明らかになっていない。本問題の根本的な解決として，当研究室ではエラジタンニン類の全“部”合成を目指し，エラジタンニン類に特徴的な構造の構築法開発研究を展開している。即ち，軸不斉を制御した HHDP 基の合成法やオルトキノンを用いた C-O ジガラート構造の構築法を開発することで，多くのエラジタンニン類を合成可能とした。
本研究をさらに発展させるためには，これら主要な構造のみならず，出現頻度は下がるものの，より複雑な構造を有する構成基を含むエラジタンニン類の合成が求められる。この要求に応えるため，複雑な構成基ノナヒドロキシトリフェノイル（NHTP）基を有するベスカラジン（1）およびカスタラジン（2）の合成研究を開始した。
化合物 1 および 2 は 1967 年にブナ科の一種 Castanea
sativa および Quercus sesseliflora の木質より単離されたC-グリコシドエラジタンニンである（Figure 1）1)。本HO
HOO

らに酸化され 3 つのガロイル基から構成される NHTPる。NHTP 基に二箇所ある軸不斉は，CD スペクトルの理論計算によって推定されている 2) 。しかし，NHTP 基を合成する手法がないため，全合成による構造確認はされていない。そのため，本化合物の合成研究には，全部合成の一端を担うという目的に加え，1 および 2 の構造確認という目的がある。

OHaS

化合物は鎖状グルコース誘導体であり，HHDP 基がさ基が，1 位との C-グリコシド結合を介して存在していHO OH

O6HOHOOH

O5OO342OOOHHDP group

OOH
OH

OaR
HO
HO

C-glycoside

1aS

NHTP group

OH

OH
OH
OH

vescalagin (1) C1: β-OH
castalagin (2) C1: α-OHFigure 1. Structure of vescalagin (1) and castalagin (2)【結果】
カスアリニンの全合成と1-OHの立体化学の決定
化合物 1 および 2 の全合成に向け，昨年には，C-グリコシド結合を形成した 3 をジアステレオ選択的に合成する経路を確立した。しかし，C-グリコシル化で発生した 1-OH の立体化学は未決定であったため，天然物であるカスアリニン（4）に導き決定した（Scheme 1）。まず，これまでの研究で得られている 3 の Bn 基を除去することで 4 を合成し，得られた 4 と単離文献 3)の 1H および 13C
NMR スペクトルを比較したが一致しなかった。単離文献 3)にカスアリニンをメチル化したデータも記載してあったので，4 のヒドロキシ基をメチル基で保護して 5 に変換し比較した。その結果，5

の 1H NMR は，カスアリニンのメチル化体のものと一致した（Figure 1）。そのため，カスアリニン（4）の初の全合成を達成したと確定し，3 の 1-OH の立体化学を S と決定した。
HO

BnO BnO OBn OBn
BnO

HO OHOMeOOMeOOHOOOOOO OO

H2, Pd/COH

BnO

MeO MeO OMe OMeOH

OOOH

HOOBn

HOO O

O

OH

DMF
(54%)

O
OH

O
MeO

OO

O O

OMe
OMe

OMe
OMe

MeO

OH

OBn3O

MeO

OH
OH

HOO

MeO

OH

HOOH
OH

HOO
O

O

MeI, K2CO3OH
O

OBn

HOO

HOacetone
(47%)

OH

O

O

OMecasuarinin (4)5Scheme 1. The total synthesis of casuarinin (4)Figure 2. 1H NMR spectra of 4 (500 MHz, CDCl3)+D2O

HHDP基を構築可能な新たな銅（II）錯体と5つのエラジタンニンの形式合成
従来の酸化的カップリングでは，溶媒にMeOHを用いており，基質によっては溶解性が悪いことと，副反応である加溶媒分解が問題であった。また，糖をテンプレートとして立体選択的にHHDP基を構築しているため，単純な二量化反応と比べ，立体的な制約が大きいと考えられる。そのため6から7に変換する既知反応4)を用いて，分子内酸化的カップリングによってビナフチル基を構築している報告5)を参考に検討した（Table 1）。その結果，[Cu(OH)·TMEDA]2Cl2がジクロロメタン溶媒で良好な結果を与えた。また，従来の2,3-O-HHDP基の構築では生成物は褐色固体であり，ヒドロキシ基を保護した後に収率を算出するが，本手法で得られた生成物は白色固体であった。対照実験として従来法をジクロロメタン溶媒で検討したが，反応は進行しなかった。なお，Mn(acac)3やFeCl3は全く反応が進行しなかった。
OBn

HO

OBnO

BnO
O
OO

SEt

O

conditions

BnO

HOO

BnO
OOO

BnO
HOHO
6OH
OBnSEtR'O

HO
HOO

OOHOOOHOH
R"

OBn74)

8or

Table 1. Study of constructing HHDP group
Entryconditionsa) [Cu(OH)·TMEDA]2Cl2 (8 mol%)O2, DCM

R'result1[Cu(OH)·TMEDA]2Cl2, DCM

7 (81%)

OOOH

2

CuCl2, n-BuNH2, DCM

NROO

OH

3Mn(acac)3, MeCN, 65 ºC

NR

4FeCl3, MeOH, rt to 60 ºC

NR95)R"b) Mn(acac)3 (1.2 eq.)
MeCN, Δ

以下に[Cu(OH)·TMEDA]2Cl2の詳細を示す（Figure 3）。[Cu(OH)·TMEDA]2Cl2は，CuClを酸素雰囲気下，TMEDAと反応させて得られる二核錯体6)であり，その安定性から市販もされている。
多くの極性溶媒に可溶であり，酸素雰囲気下において酸化的フェノールカップリングの触媒として用いられている6)。HHDP基構築に適用した場合，ジクロロメタン溶媒のみで酸化的カップリングが可能であり，その操作も容易である。

NNCu

HOOHCuNN[Cu(OH)·TMEDA]2Cl2

1口ナスフラスコ，N2・安定な錯体（市販もされている，TCI ￥7,500/5g）

原料，銅錯体，DCM（0.01M）

・エーテル，MeOH，THF，DCM，クロロホルムに可溶

脱気・酸素雰囲気下や空気中で反応させることで，触媒化可能

室温・DCM下でカップリング可能にクエンチ以降はこれまで通り

Figure 3. Information of [Cu(OH)·TMEDA]2Cl2本錯体を用いた酸化的カップリングの条件を最適化した（Table 2, 3）。その結果，窒素雰囲気下，銅錯体を2.2 eq.用いることで反応が完結することを明らかにした。また，酸素雰囲気下ではカップリ
ング体7が得られなかったことから，生じたベンジ

OBnO

BnOOOOHOOOBnSEtconditions

BnO

HOO

BnO
OOO

BnO
HOHOHOHOOH
OBn674)OH
OBn

Table 2. Study of equivalent of Cu complex

ルラジカル中間体が酸素によって酸化されたこと

Entrycomplex

result11.2 eq.

半分程度で停止（4 h）が示唆された。そのため，本錯体の触媒化には他の22.2 eq.

完結再酸化剤の検討が必要である（なおCuCl2/AgClの例はあり）。今後は，電解酸化などを利用して触媒化の検討を行う。また，配位子であるジアミンを変化

SEtO

Table 3. Study of atmosphere
Entry

under

result

1air

multi

2O2

multi

3N2

完結

させることで，ガロイル基の酸化に最適化した錯体の調製も行う計画である。
これまでの合成されているHHDP基の構築に適用可能か調査した（Scheme 2）。その結果，
4,6-O・2,3-O・3,6-O のどのHHDP基構築にも使用でき，laevigatin A・E4)，praecoxin B7)およびcorilagin・mallotusinin8)の形式合成を達成した。さらに，本研究の基質にも適用可能であったた
め，新しい手法として確立できたものと考えている。なお，収率にバラつきがあったため，条件の最適化を行う予定である。

OBn

HOOBn

O

BnO
OO
O

O

SEt
[Cu(OH)·TMEDA]2Cl2

HO

DCM, 4.5 h(81%)

BnO

BnO
HOHO
OBn

6Ph
HOO
O
O
O
O

Ph
SEt
[Cu(OH)·TMEDA]2Cl2

O

DCM, 4.5 h

BnO
HOHOHO

DMF, 13 h(94%)

BnO

BnO

PhO

SEt

BnBr
K2CO3O

acetonereflux[Cu(OH)·TMEDA]2Cl2OO O

DCM, 1.5 hOOO

1474% in 2 steps

SEtmethodO

BnO
BnO

yield of 14[Cu(OH)·TMEDA]2Cl257% in 2 steps

CuCl2/n-BuNH27)

74% in 2 steps

OBnOOO

15O
O

BnO
AllylO
AllylO[Cu(OH)·TMEDA]2Cl2SEt
DCM, 2.5 h(78%)

OAllyl

OBn
BnO
BnO

OBnO

AllylOOBnSEtO

BnO
AllylO
AllylOO

BnBr
BnO
K2CO3OOOOOODMF, 24 h(98%)

AllylO

OBnOO
OO

BnO

[Cu(OH)·TMEDA]2Cl2SEt
DCM, 4.5 hOHOBnSEt [Cu(OH)·TMEDA]2Cl2
CuCl2/n-BuNH277% in 2 steps
72% in 2 steps

OBn

BnO
BnO

OBn

BnO
O

BnO

HOMOMClBnO
DIPEA

OO
OO
O
OO

O

BnO
HOHOO

yield of 18

OBn
OBn

BnO

O
O
O
O

O

OAllyl

18

OBn
BnO
BnO

method

OO

O
O
O
O

BnO
AllylO
AllylO

OAllyl

17

BnO

77%

O

OH

O

HO

OBn

34%, 37%

BnO

OBn

BnO
BnO

yield of 15[Cu(OH)·TMEDA]2Cl2O

HO
HOOO

methodCuCl2/n-BuNH28)

OBn

O
O
OO

19O

for corilagin, mallotusinnin

BnOHO

77% in 2 steps

CuCl2/n-BuNH24)

OH

HO

OH

O

[Cu(OH)·TMEDA]2Cl2OBn
13
for praecoxin B

OO O

O

BnO

BnO

O
O
OO
O

BnO

OBn

OBn

16yield of 10OBn

BnO

O

HO
HO

AllylO

BnO

OH

HO
HO

BnO

O

method

BnO
OH

HO
HO

HO

SEt

O

OBn
10for laevigatins A and E

O
O
O
O
O

12O

BnO
O
O
O
BnO
BnO

OBn

HO
HO

OBn

HO

BnO

BnO

OH

11

BnBr
K2CO3OH

7O

SEt

O

HO
HO

OH

OBnO

BnO
O
O
O

HO
HO
20OH
OBn

SEt
DCM, 11 h

MOMOOmethodOOOOOO

BnO
MOMO
MOMO
21O
O

SEt [Cu(OH)·TMEDA]2Cl2
CuCl2/n-BuNH2

OMOM
OBn

Scheme 2. Oxidative coupling reactions with Cu-TMEDA complex

yield of 21
56% in 2 steps
85% in 2 steps

【成果】
学術論文

① H. Yamada, T. Hirokane, K. Ikeuchi, S. Wakamori“Fundamental methods in ellagitannin synthesis”
Nat. Pro. Commun. 2017, 12, 1351–1358.
② K. Kaneko, S. Wakamori, K. Ikeuchi, H. Yamada“Total Synthesis of Lagerstannin C: Follow up of the Khanbabaee’s Synthesis”
Synthsis 2017, 49, 5003–5006.
③ S. Ashibe, K. Ikeuchi, Y. Kume, S. Wakamori, Y. Ueno, T. Iwashita, H. Yamada“Non-enzymatic Oxidation of a Pentagalloylglucose Analog to Ellagitannins” Angew. Chem. Int.
Ed. 2017, in press.
④ A. Motoyama, T. Arai, K. Ikeuchi, K. Aki, S. Wakamori, H. Yamada“α-Selective glycosylation of 3,6-O-o-xylylene bridged glucosyl fluoride”
Synthesis 2018, 282-20.
学会発表① ◯若森晋之介「カスアリニンの全合成」

第52回天然物化学談話会，1，熱川（静岡），2017年7月（ポスター）② ◯嶋田浩聡，池内和忠，若森晋之介，山田英俊「長さが異なる架橋を有するフッ化グルコシルを用いたグリコシル化反応」

第36回糖質学会年会，1A-09，旭川，2017年7月（口頭）③ ◯山田英俊，若森晋之介，池内和忠「C-グリコシドエラジタンニン，カスアリニンの全合成」
新学術領域研究「中分子戦略」第4回成果報告会，A01-3，京都，2017年7月（口頭）④ ◯若森晋之介，松本慎太郎，池内和忠，山田英俊（関西学院大理工）「C-グリコシドエラジタンニン類の合成研究」

第59回天然有機化合物討論会，10，札幌，2017年9月（口頭）⑤ ◯Shinnosuke Wakamori, Shintaro Matsumoto, Kazutada Ikeuchi, Hidetoshi Yamada“Total Synthesis of Casuarinin as a C-glycosidic ellagitannin”
The 11th International Symposium on Integrated Synthesis), The 3rd International Symposium on
Middle Molecular Strategy, P-63, Awaji (Japan), Nov. 2017 (poster)⑥ ◯Kazutada Ikeuchi, Tatsuya Ueji, Shinnosuke Wakamori, Hidetoshi Yamada“First Total Synthesis of Neostrictinin”
The 11th International Symposium on Integrated Synthesis), The 3rd International Symposium on
Middle Molecular Strategy, P-66, Awaji (Japan), Nov. 2017 (poster)⑦ ◯Hiroaki Shimada, Kazutada Ikeuchi, Shinnosuke Wakamori, Hidetoshi Yamada“Conformation analysis of 3,6-O-bridged glucose derivatives”
The 11th International Symposium on Integrated Synthesis), The 3rd International Symposium on
Middle Molecular Strategy, P-67, Awaji (Japan), Nov. 2017 (poster)⑧ ◯ Hajime Hashimoto, Shinnosuke Wakamori, Kazutada Ikeuchi, Tsutomu Hatano, Hidetoshi
Yamada “Synthetic Study of Nobotanin D and Pterocarinin C”
The 11th International Symposium on Integrated Synthesis), The 3rd International Symposium on
Middle Molecular Strategy, P-68, Awaji (Japan), Nov. 2017 (poster)⑨ ◯橋本肇，池内和忠，若森晋之介，山田英俊「四量体エラジタンニンNobotanin Kの構成単量体である天然エラジタンニンの合成」

日本化学会第98回春季年会，1D1-13，千葉，2018年3月（口頭）⑩ ◯萩森資，嶋田浩聡，池内和忠，若森晋之介，山田英俊「3,6-O-[1,1ʼ-(ブタン-1,4-ジイル)ジベンゼン-2,2ʼ-ビス(メチレン)]架橋フッ化グリコシドのグリコ シル化反応」

日本化学会第98回春季年会，3D2-54，千葉，2018年3月（口頭）【文献】
1) W. Mayer, W. Gabler, A. Riester, H. Korger, Justus Liebigs Ann. Chem. 1967, 707, 177.
2) Y. Matsuo, H. Wakamatsu, M. Omar, T. Tanaka, Org. Lett. 2015, 17, 46.
3) (a) Okuda, T.; Yoshida, T.; Ashida, M. Hetreocycles 1981, 16, 1681. (b) Okuda, T.; Yoshida, T.;
Ashida, M.; Yazaki, K. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1983, 22, 1765.
4) T. Hirokane, K. Ikeuchi, H. Yamada, Eur. J. Org. Chem. 2015, 33, 7352.
5) B. H. Lipshutz, Y. Shin, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 7017.
6) M. Noji, M. Nakajima, K. Koga, Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7983.
7) T. Hirokane, N. Michihata, N. Asakura, Y. Kasai, T. Mitamura, H. Yamada

天然有機化合物討論会講演要旨集, 2010, 52, 283.
8) 山下孝平，関西学院大学大学院修士論文，2017.
以上