表面機能の立場からの生体材料の変遷と展望
塙

.

は じめに

.

隆夫

生体材料の表面機能

金属を医療用デバイスとして使用する際には，その使用す医療用途で金属材料に求められるのは，材料の形態が変化る部位に応じて，硬組織適合性(骨伝導性，骨適合性，骨形

 使用中に大きく変形しないこと，◯
 使用中しないことで，◯成能，生体活性)，軟組織適合性(軟組織接着性)，血液適合 長期間に渡って固体のまま使用できるに破壊しないこと，◯性(抗血栓性)，抗菌性のような表面機能が要求される(図こと，が要求される．つまり，高い強度，破壊靱性値，疲労)．合金組成の改良によって安全性を向上させることはでき強度，耐食性などが求められる．金属材料が生体材料としてるが，生体適合性や生体機能性を向上させることには限界が使用されるときは，固体表面が生体組織と接触し，固体状態ある．また，金属材料の製造プロセス，すなわち溶解，鋳で機能を発揮する．この機能には力学的機能も含まれる．固造，鍛造，加工，熱処理による効果も期待できない．これ

体表面と生体組織との界面は明瞭であり，物質輸送を妨げ生は，医療用材料としての金属材料の最大の弱点であり，生体体機能の伝達を阻害するものとなりやすい．そのため，この適合性や生体機能性を付与するためには，表面処理・表面改界面を，不明瞭な，傾斜的な，物質輸送が可能な，生体機能質を行わねばならない．最近では，表面形態の制御による表を伝達する界面(図)とするために多くの研究が行われてい面機能の獲得も可能になってきた．表面処理・表面改質の最る．つまり，骨形成・骨接合，非骨癒合，軟組織接着，抗血近 10 年の研究の進歩は凄まじく，多方面，多岐に渡る表面栓性，バイオフィルム非形成などの組織適合性，生体機能性処理方法が生体材料に適用されてきた．しかし，その多くはを獲得するための研究が行われている．

研究レベルに止まり，実用化例は極めてわずかである．本稿
では，国内の研究を中心にその概要を述べる．

図1

表面機能を実現するための表面処理・表面改質・表面形態制御．

図2

目標とする機能界面のモデル．

東京医科歯科大学 生体材料工学研究所教授(〒1010062 東京都千代田区神田駿河台 2310)
Transition and Prospect of Biomedical and Healthcare Materials from the Viewpoint of Surface Function; Takao Hanawa(Institute ofBiomaterials and Bioengineering, Tokyo Medical and Dental University, Tokyo)
Keywords: biomedical material, healthcare material, medicine, surface treatment, surface morphology, biocompatibility, biofunction
2016年 3 月 3 日受理[doi:10.2320/materia.56.211]

ま て り あ 第56巻 第 3 号(2017)
Materia Japan.

表面機能化技術促進のための電着 PEG を介したペプチドの固定化(21)(23)，
抗血栓性を目指した細胞膜類似 MPC ポリマーの電着(24) が材料と生体組織との接合は，体内に埋入された部材(イン研究されている．また，人工臓器への応用を目指して， Tiプラント)の固定，細菌侵入の防止の点から重要である．人および Ti 合金の医療用高分子であるセグメント化ポリウレ工股関節のステムとライナーでの骨組織との接合，歯科インタン(SPU)の被覆が研究されている(25)(26)．

プラントのフィクスチャーと骨との結合は，これらによる治酸化物やリン酸カルシウムなどのセラミックス層や機能性療が成功するかどうかの正否を握っている．また，歯科イン高分子を被覆するために，電気化学的被覆が用いられる．こプラントのアバットメント，創外固定器のスクリューなどにれは金属材料の導電性を利用した手法と言える．下地金属とおける軟組織接着は細菌侵入を防ぐために必要であり，これしての Ti ， Ti 合金， Ni Ti 形状記憶・超弾性合金， Co Crが十分でないとデバイスのゆるみ，感染症を引き起こす．こ合金，ステンレス鋼， Mg 合金， Cu ， Zr 合金に，ハイドロのような材料と生体組織との結合性を増進させるための表面キシアパタイト(HA)，リン酸八カルシウム(OCP)，ブルッ処理法が，骨結合を中心に数多く研究され一部は実用化してシャイト( DCPD )，その他のリン酸カルシウム( Ca P )，ダいる．骨との接合においては，材料の表面形態が重要である

イヤモンドライクカーボン( DLC )，酸化チタン( TiO2)といことも明らかになっている．また， Ti 合金が使用されるよったセラミックス， Mg ， Ta といった金属，コラーゲン，うになってから， Ti 合金と骨との癒合が報告されており，キトサン，ポリエチレングリコール( PEG )といった機能性これも表面処理によって解決することが可能である(1)(2)．表高分子を被覆するものである．図に金属材料下地に対する面処理のほとんどの研究が，骨形成・骨接合，つまり硬組織表面層の電気化学的被覆の例を図示する．これらの組み合わ適合性改善のための研究である．表面処理法は，一般にドラせは最終製品の目標とする性質によって変わる． HA 被覆

イプロセスとウェットプロセスとに分類される(図)．最近は，通常硬組織適合性(骨形成，骨結合)向上のために使用さでは，表面形態の制御もこの範疇に入る．医療応用を目的とれる．一方，Mg 合金の場合には，HA 被覆は，生分解性金した金属材料の表面処理については他の解説を参照していた属を目指す Mg 合金の分解速度制御のために使用される．

だきたい(3)(4)．ドライプロセスでは，二段階熱酸化法によるDLC 被覆は，摩擦摩耗低減を目的とする．TiO2 被覆は，耐アナターゼ形成(5)，RF マグネトロンスパッタリングによる食性向上と硬組織適合性向上のために使用される．特に多孔Ca P 膜 の 形 成(6) ， CaTiO3 膜 の 形 成(7) な ど が 行 わ れ て い

質層は骨結合のために使用される．厚い連結孔からなる多孔る．ウェットプロセスでは，マイクロアーク酸化(MAO)と質 TiO2 層は， MAO によって形成される．生体分子や生体化学処理を組み合わせた Zr(8) および Ti 合金(9) の生体活性機能分子は生体機能を与えるために固定化される．

化，水中熱基板法による HA 被覆(10)，化学・水熱複合処理による TiO2 被覆(11)(12)，スラリーを利用した HA 被覆(13)，.

骨形成機能促進技術の変遷

化学溶液析出による Mg 合金の HA 被覆(14) などが行われている．また，カソード分極によって，金属極表面をアルカリ人工股関節のステムや歯科インプラントで，金属と骨が自化する技術が提案されている(15) ．機能分子の固定化では，然に化学的に接合することは期待できない．つまり，典型的抗菌性，抗血栓性を得るための PEG の電着(16)(20)，骨形成な人工材料である金属と生体組織である骨は，そのままの状

図3




医療応用を目指した金属材料の表面処理・改質技術．グレーハッチのものは最近10年間に活発に研究された方法．

特集

図5骨形成機能獲得を目的とした表面処理・改質技術の進化．

これらの中では，第二世代の MAO，ブラスト＋酸処理による形態制御が盛んでこれらは実用化している．HA のようなCaP を被覆する第三世代の研究も多く行われてきたが，最近 10 年の研究では，第四世代の骨形成に関与する生体分子を材料表面に固定化する研究が盛んに行われている．一方，先進型第二世代とも言うべき技術が研究されだした．一つは，TiO2 などのナノチューブを表面に形成させるもので，ナノサイズの効果で細胞接着，骨形成などが促進されるとしてい
図4

電気化学的機能表面層形成処理．

る(27)(28)．骨質は骨密度のみならず配向性が重要であるという結果(29) から，形態を制御する場合に骨の配向性を考慮したデザインの表面の創製が始まった(30) ．このような複雑な形状は三次元積層造形(AM)によってのみ形成が可能であり，態で化学的に接着することはない．このように接着が期待でAM の新たな可能性を示した研究と言える．さらに，フェきない物質同士を接合するには，化学的に接着が起こる表面

ムト秒レーザーによる微細周期構造表面作製技術が確立さを創る必要があるものの，体液が存在する人体内で化学的接れ，これを細胞配向，細胞機能化に応用する研究が始まって着を起こさせることは難しい．そのため，生体材料では，表いる(31)(32)．

面の形態を制御し，粗な凹凸や多孔表面を形成する方法が多用されている．たとえば，粗な凹凸に骨組織がイン.

生体機能評価技術

グロースして侵入すれば，材料表面と骨との機械的嵌合(アンカリング投錨効果)によって接合される．硬組織適合性

材料上の骨形成と骨接合は，安定な細胞接着の後に骨組織向上のための表面処理法は，化学的接着か機械的嵌合のいずが形成される必要がある．そのため，間接的には細胞によるれか，あるいは両方の効果を狙ったものである．しかし，化材料表面の骨形成能の評価が行われる(33)が，その観察技術

学的接着を狙った表面処理を行った場合でも，その粗さは変は著しい進歩を遂げた．細胞接着においては，細胞核，細胞化することが多く，機械的嵌合の効果が含まれていることは骨格につながるアクチン，細胞接着タンパクであるインテグ否定できない．

リンなどを蛍光観察することで，接着細胞形態，細胞進展，歯科インプラント体の表面を例に取れば，硬組織適合性向材料への接着などを直接的に評価できるようになった．ま上のための表面処理は，図に示すように，研究レベルではた，材料上で骨分化誘導した骨芽細胞の分化状況の観察，骨次のような変遷を経ている．

芽細胞が骨細胞に分化するまでに段階的に発現する種々のタ

第一世代切削表面

ンパク質の検出と評価，リアルタイム RTPCR による遺伝

第二世代溝 加 工 ， ブ ラ ス ト ， 酸 処 理 ， 陽 極 酸 化子発現解析などが手軽に行えるようになり，従来の ALP 活(MAO)，レーザーアブレージョン性の評価，アリザリン・レッド S などでの染色による石灰第三世代化学処理，HA(リン酸カルシウム)被覆化量の評価と合わせて，詳細な解析が可能になった．

第四世代生 体 機 能 分 子 ( コ ラ ー ゲ ン ， 骨 形 成 因 子 ，一方，動物実験では，実際の組織形成を評価できる(34) ．

BMP，ペプチド，ゼラチン)固定化

骨標識剤(カルセイン，テトラサイクリンなど蛍光カルシウ

第五世代幹細胞，組織被覆

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ムキレート剤)を術後投与して周術期にラベリングを行うと骨形成時期が決定できるが，近年，マイクロフォーカス X
線 CT の普及によって，数 mm オーダーの空間分解能での 3次元構造の可視化が実現し，これまでその構造が微小であるため観察が難しかった歯や骨などの 3 次元構造の非破壊的観察が可能となり，骨形成の研究に用いられるようになった．動物実験では，非脱灰標本あるは脱灰標本を作製して，材料表面の骨形成や骨の接触を観察する．またこの観察により，破骨細胞，骨芽細胞，タンパク質，核酸などを評価できる．材料と骨組織の結合力を直接的に評価するために，動物実験で埋入材料を周囲の組織ごと摘出し，引抜，押出し，ねじり試験による評価が行われる．これらの試験法は，ASTM に規格化されている(35)．以前は骨形成量のみが評価されてきたが，最近では骨配向性・骨質についてのも注目されるようになった(36)．

.

お わりに

金属材料に良好な生体適合性や生体機能性が付与できれば，その利用範囲は大きく広がる．上述のように，近年の表面機能化技術とその評価技術の進歩によって，材料表面の機能化は 10 年前には予測できなった進歩を遂げている．これ
らの生体適合化や生体機能化は，金属材料の再生医療の足場材料への応用を可能にするものである．さらに将来，組織形成や組織との融合のみならず，例えば組織形成をモニターでき，バイオフィルム形成・感染を検出できるセンシング機能を備えたシステム，さらに骨融解を修復するシステムなどが可能となろう．

文献( 1 ) R. Takada, T. Jinno, Y. Tsutsumi, H. Doi, T. Hanawa and A.
Okawa: Mater. Trans., 58(2017), 113117.
( 2 ) M. Ueda, Y. Sasaki, M. Ikeda, M. Ogawa, W. Fujitani and T.
Nakano: Mater. Trans., 50(2009), 21472153.
( 3 ) T. Hanawa: J. Royal Soc. Interface, 6(2009), S361S369.
( 4 ) T. Hanawa: Jpn. J. Dent. Sci. Rev., 46(2010), 93
101.
( 5 ) T. Okazumi, K. Ueda, K. Tajima, N. Umetsu and T. Narushima: J. Mater. Sci., 46(2011), 29983005.
( 6 ) T. Narushima, K. Ueda, T. Goto, H. Masumoto, T. Katsube,H. Kawamura, C. Ouchi and Y. Iguchi: Mater. Trans., 46(2005), 2246
2252.
( 7 ) N. Ohtsu, A. Ito, K. Saito and T. Hanawa: Surf. Coat. Technol.,201(2007), 76867691.
( 8 ) J. Y. Ha, Y. Tsutsumi, H. Doi, N. Nomura, K. H. Kim and T.
Hanawa: Surf. Coat. Technol., 20(2011), 49484955.
( 9 ) Y. Tsutsumi, M. Niinomi, M. Nakai, H. Tsutsumi, H. Doi, N.
Nomura and T. Hanawa: Appl. Surf. Sci., 262(2012), 3438.
(10) K. Kuroda, M. Moriyama, R. Ichino, M. Okido and A. Seki:
Mater. Trans., 50(2009), 11901195.
(11) M. Ueda, T. Kinoshita, M. Ikeda and M. Ogawa: Mater. Sci.
Eng. C, 29(2009), 22462249.
(12) M. Ueda, M. Ikeda and M. Ogawa: Mater. Sci. Eng. C, 29(2009), 9941000.

(13) N. Ohtsu, Y. Nakamura and S. Semboshi: Surf. Coat. Technol.,206(2012), 26162621.
(14) S. Hiromoto, M. Tomozawa and N. Maruyama: J. Mech.
Behav. Biomed. Mater., 25(2013), 110.
(15) Y. Tsutsumi, D. Nishimura, H. Doi, N. Nomura and T.
Hanawa: Acta Biomater., 6(2010), 41614166.
(16) Y. Tanaka, H. Doi, Y. Iwasaki, S. Hiromoto, T. Yoneyama, K.
Asami, H. Imai and T. Hanawa: Mater. Sci. Eng. C, 27(2007),
206212.
(17) Y. Tanaka, H. Doi, E. Kobayashi, T. Yoneyama and T.
Hanawa: Mater. Trans., 48(2007), 287292.
(18) Y. Tanaka, H. Saito, Y. Tsutsumi, H. Doi, H. Imai and T.
Hanawa: Mater. Trans., 49(2008), 805811.
(19) Y. Tanaka, Y. Matsuo, T. Komiya, Y. Tsutsumi, H. Doi, T.
Yoneyama and T. Hanawa: J. Biomed. Mater. Res., 92A(2010), 350
358.
(20) Y. Tanaka, K. Matin, M. Gyo, A. Okada, Y. Tsutsumi, H. Doi,N. Nomura, J. Tagami and T. Hanawa: J. Biomed. Mater. Res.,
95A(2010), 11051113.
(21) Y. Tanaka, H. Saito, Y. Tsutsumi, H. Doi, N. Nomura, H. Imaiand T. Hanawa: J. Colloid Interface Sci., 330(2009), 138143.
(22) K. Oya, Y. Tanaka, H. Saito, K. Kurashima, K. Nogi, H.
Tsutsumi, Y. Tsutsumi, H. Doi, N. Nomura and T. Hanawa:Biomaterials, 30(2009), 12811286.
(23) J. W. Park, K. Kurashima, Y. Tustusmi, C. H. An, Y. J. Suh,H. Doi, N. Nomura, K. Noda and T. Hanawa: Acta. Biomater.,
7(2011), 32223229.
(24) Y. Fukuhara, M. Kyuzo, Y. Tsutsumi, A. Nagai, P. Chen andT. Hanawa: Appl. Surf. Sci., 355(2015), 784791.
(25) H. Sakamoto, H. Doi, E. Kobayashi, T. Yoneyama, Y. Suzuki
and T. Hanawa: J. Biomed. Mater. Res., 82A(2007), 5261.
(26) J. Hieda, M. Niinomi, M. Nakai, H. Kamura, H. Tsutsumi andT. Hanawa: Surf. Coat. Technol., 206(2012), 31373141.
(27) N. K. Allam, K. Shankar and C. A. Grimes: Adv. Mater., 20(2008), 39423946.
(28) R. Narayanan, T. W. Kwon and K. H. Kim: Mater. Chem.
Phys., 117(2009), 460464.
(29) T. Ishimoto, T. Nakano, Y. Umakoshi, M. Yamamoto and Y.
Tabata: J. Bone Miner. Res., 28(2013), 11701179.
(30) Y. Noyama, T. Nakano, T. Ishimoto, T. Sakai and H. Yoshikawa: Bone, 52(2013), 659667.
(31) T. Shinonaga, M. Tsukamoto, A. Nagai, K. Yamashita, T.
Hanawa, N. Matsushita, G. Xie and N. Abe: Appl. Surf. Sci.,
288(2014), 649653.
(32) A. Matsugaki, G. Aramoto, T. Ninomiya, H. Sawada, S. Hata
and T. Nakano: Biomaterials, 37(2015), 134143.
( 33 ) 日 本 金 属 学 会 編  医 療 用 金 属 材 料 概 論 ， 日 本 金 属 学 会 ，(2010)，238.
( 34 ) 日 本 金 属 学 会 編  医 療 用 金 属 材 料 概 論 ， 日 本 金 属 学 会 ，(2010)，250.
(35) ASTM F564
10 Standard Specification and Test Methods for
Metallic Bone Staples, American Society for Testing andMaterials, Philadelphia, PA, USA, (2010).
(36) 石本卓也，中野貴由バイオマテリアル，33(2015), 35
37.
★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★
1981年 北海道大学工学部金属工学科卒業
1993年 徳島大学歯学部助教授
1998 年 物質・材料研究機構生体材料研究センター
副センター長
2004年 7 月現職
専門分野生体材料学◎医療用金属材料および表面処理法の研究に従事．

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塙隆夫

特集