信州医誌，67⑵：81～89，2019

綜

説

実験動物におけるピロリ菌以外のヘリコバクター属菌
山

中

仁

木

信州大学基盤研究支援センター動物実験支援部門

Non-H. pylori Helicobacter Species Detected in Laboratory Animals
Hitoki Yamanaka
Division of Animal Research, Research Center for Supports to Advanced Science, Shinshu University
Key words : Helicobacter species, laboratory animals, mouse, intestinal mucosa
ヘリコバクター属菌，実験動物，マウス，腸管粘膜

Ⅰ はじめに菌種についてヒトへの病原性も含め総説し，続いて実験用マウスから高頻度に検出される菌種とその生体へ

実験動物の飼育維持における微生物学的統御は，実の影響について，我々が得た知見を交えて紹介したい。

験動物の健康，人や環境への感染症拡大防止，および本稿を読み一人でも謎多きヘリコバクター属菌に興実験結果の再現性を高めるための実験動物の微生物学味を持ち広く研究が進められる一助となればと思う。

的品質の維持を主な目的としている。また，人為的遺伝子改変により作出された免疫不全動物が多用される

Ⅱ

ヘリコバクター属菌

昨今，日和見病原体を含む病原微生物が存在しない飼ヘリコバクター属菌は，グラム陰性で鞭毛を持つら育環境が求められ微生物学的統御の重要性が増していせん状桿菌で，当初カンピロバクター属に分類されてる。実験動物生産業者の多くでは，特にマウスやラッいたが，1989年に超微形態学的および生化学的性状のトにおいて定期的な検査により specific pathogen free

違いから独立して分類された。同属菌の中でもH. pylori（SPF）として微生物学的品質を保証し販売している。

（ピロリ菌）が一般によく知られ，胃炎や胃潰瘍を誘

各研究機関の動物実験施設においても SPF 項目を設導することが明らかとなり，そのメカニズム解明など

定し，搬入動物の検疫や定期モニタリング検査を実施

研究が最も進められている。一方，ピロリ菌以外の同し微生物学的統御に取り組んでいるところが多い。

属菌は，鳥類や哺乳類など様々な動物の消化管からヘリコバクター属菌には，ピロリ菌以外に病原性を分離され現在41種が分類されている（図１）。これら示す菌種が多く存在し，Helicobacter hepaticus や H.

の菌種は宿主における生息部位が異なり２タイプにbilis の２菌種はマウスに病原性を示す可能性が高い

分けられる。１つは主に胃に生息する胃内型（gastric

ことから，多くの生産業者や研究機関で統御すべき病type）で，H. pylori の他に H. bizzozeronii，H. felis，

原体として SPF 項目に挙げられている。一方，このH. heilmannii，H. mustelae，H. salomonis，H. suis

２菌種以外にもマウスやラットの他，実験用の中大動などが挙げられる。もう一方は，H. bilis，H. canis，物から多くの菌種が検出され病原性について少なから

H. cinaedi，H. fennelliae，H. hepaticus，H. pullo-

ず報告されている。しかし，分離培養が容易でないこ

rum，H. typhlonius など主に盲腸以下の下部消化管ともあり広く研究が進められていないのが現状である。

に生息し胆肝系組織からも検出される場合のある腸肝

本稿では，まずマウス以外の実験動物から検出される型（enterohepatic type） である。 胃内型は， ウレ

別刷請求先：山中仁木
松本市旭３-１-１〒390-8621

信州大学基盤研究支援センター
動物実験支援部門

E-mail : hitoki_y@shinshu-u.ac.jp

No. 2, 2019

アーゼを産生し尿素からアンモニアを作り出すことで周囲の低 pH 環境を中和し胃内の過酷な環境で生息することができる。一方，腸肝型の多くはウレアーゼ非産生性であるが，H. hepaticus などウレアーゼ産生性
81

山

中

Gastric type
H. acinonychis (cheetah)
H. ailurogastricus (cat)H. aurati (hamster)H. baculiformis (cat)H. bizzozeronii (dog, cat)H. cetorum (dolphin, whale)
H. cynogastricus (dog)H. felis (dog, cat)
H. heilmannii (dog, cat)
H. himalayensis (marmota)
H. mustelae (ferret)
H. nemestrinae (macaque)H. pylori (human)
H. salomonis (dog)
H. suis (pig)“H. enhydrae” (otter)

木Enterohepatic type
H. anseris (goose)
H. apri (boar)
H. bilis (mouse)
H. brantae (goose)
H. canadensis (human)
H. canicola (dog)
H. canis (dog)
H. cholecystus (hamster)H. cinaedi (human, hamster)H. equorum (horse)
H. fennelliae (human)
H. ganmani (mouse)
H. hepaticus (mouse)
H. jaachi (marmoset)
H. japonicus (mouse)
H. macacae (macaque)H. marmotae (woodchuck, cat)

H. mastomyrinus (mastomys, mouse)
H. mesocricetorum (hamster)H. muridarum (mouse)
H. pametensis (pig, bird)
H. pullorum (human, chicken)
H. rodentium (mouse)
H. sanguini (Cotton-top tamarin)
H. trogontum (rat)H. typhlonius (mouse)
H. valdiviensis (bird)“H. apodemus” (mouse)“H. callitrichis” (marmoset)“H. winghamensis” (human)

図１ ピロリ菌を含め現在ヘリコバクター属菌に分類される42菌種
ダブルコーテーション内の菌種は未分類（正式な学名ではない）であり，括弧内は当初分離された動物種を記した。星印は人獣共通感染症菌と考えられている菌種を示している。

の菌種も存在する。腸肝型のウレアーゼ産生菌では産出されている3）-5）。同様にヒトから分離された H. fen-

生調節機構が胃内型とは異なり，胆肝系組織への定着

nelliae もイヌから検出分離され，２菌種にとってこ。こ

れらの動物が自然宿主とも考えられる3）。これらの２れらの菌種の中には，宿主動物に対し病原性を示し，菌はヒトでは大腸炎を誘導し，H. cinaedi は蜂窩織

更に，ヒトに感染し人獣共通感染症菌と認識される菌炎，髄膜炎，菌血症を起こした患者から分離されてい種も多い。しかし，感染と病態誘導の関係，いわゆるる 6）7）。更に，これらの２菌種を感染させたブタオザ

Koch の原則を満たす証明が成された菌種は数少ない。

ル（Macaca nemestrina）で下痢を伴う敗血症が観察

広く研究が進められていない１つの理由は分離培養されるなど 8），Koch の原則をほぼ満たす人獣共通感が容易ではない点である。通常ヒツジなどの動物血液染症菌として認識されている。また，下痢を起こし大添加培地やカンピロバクター属菌分離用のスキロー培

腸炎を呈したアカゲザルから H. macacae が分離され，地などを用いて微好気培養で３～５日培養することで，同菌を含むヘリコバクター属菌が比較的年齢の高い個

無色の極小円形あるいはフィルム状のコロニーが確認

体で高頻度に検出される9）10）。

など別の役割を持っていると考えられている

1）
2）

できる。しかし，水素ガスの有無などガス環境や栄養

H. suis も ア カ ゲ ザ ル や カ ニ ク イ ザ ル（ Macaca

要求性が菌種や菌株によって異なる。また，分離でき

fasicularis）の多くで検出されている11）。H. suis はヒ

たとしても条件が悪くなると次第に増殖しなくなる場

トで胃炎を示す患者からの検出報告も多く，mucosa

合が多く安定した継代培養ができるまで注意が必要で

associated lymphoid tissue（MALT）リンパ腫とのある。

因果関係も強く疑われる人獣共通感染症菌として認識
Ⅲ

マウス以外の実験動物からの検出されている12）。
実験用コモンマーモセットでは，韓国で繁殖維持しこの項ではマウス以外の実験動物を中心に，動物かている健康な個体の約８％で検出分離され，分離したら検出され比較的知見の充実した菌種について紹介す菌を“H. callitrichis”として報告している13）。一方，る。

米国では約48 ％の実験用コモンマーモセットで同属
霊長類

A菌に感染し，その中で H. jaachi の分離を報告していヒトから分離された H. cinaedi は，慢性的な下痢る。これらの検出された個体の多くで胆管や胆嚢の炎症状を示すアカゲザル（Macaca mulatta）からも検出症あるいは消化管の炎症が観察されている14）。日本国

分離され，その他にイヌ，ネコ，ハムスターからも検内飼養のコモンマーモセットでは，保有状況は不明だ

82

信州医誌

. 67

実験動物におけるヘリコバクター属菌せると下痢症状を示し盲大腸粘膜で強い炎症像が観察

が同属菌が検出されることが推測される。
B

ブタ

されている24）。また，スウェーデンや日本の調査では

H. suis が高い頻度で検出され，胃炎や胃潰瘍発症

比 較 的 高 い 頻 度 で H. ganmani と H. rodentium がに関係すると考えられている。同菌は，前述のようにラットから検出されている25）26）。一方現在，主要な生

ヒトでも検出され胃粘膜における炎症誘導や MALT

産業者ではラットにおいて H. hepaticus および H.

リンパ腫との因果関係が強く疑われている。また，ブbilis の２菌種を SPF 項目に挙げており，市販の系統

タと接触機会の多い畜産業やと畜業などの就業者からはそれらに感染していないものがほとんどである。

高い頻度で検出されることから，糞や分泌物からの感実験用ハムスターでは，シリアンハムスター（Me-染の他，と殺後の枝肉からも菌が検出されることから

socricetus auratus）から主に次の４菌種が検出分離さ

7）
12）

。

れている。H. aurati は胃炎を示した個体，H. chole-

欧州や韓国の畜産豚から H. suis などの同属菌が比較

cystus は胆管繊維症や膵炎を呈する個体からそれぞれ

豚肉食品を介した経口感染も強く疑われている
的高い頻度で検出されており

15）
16）

，日本の畜産豚においても同様に検出されると推測できる。
最近ではミニブタやマイクロミニブタが実験に用いられているが，ヘリコバクター属菌の保有状況につい分離された。また，特に異常を認めない個体から H.
mesocricetorum と H. cinaedi が分離されている。これらの菌種の内 H. cinaedi 以外はヒトへの感染に関する報告はない11）。

て情報はほとんどないのが現状である。
C

イヌ・ネコ

野外やペットのげっ歯類は複数の同属菌を保有しており，ヒトや他の動物への感染に reservoir としての

前 述 の H. cinaedi や H. fennelliae の 他 に ， ス役割を果たしていると考えられる27）28）。また，ラット

ウェーデンおよび韓国の調査で実験用イヌから H. bi-

やハムスターにおける同属菌の病原性に関する報告はzzozeronii，H. heilmannii，H. salomonis，H. felis，

少なく詳細な調査が必要である。

H. canis，H. bilis が検出され，病態との因果関係は

Ⅳ 実験用マウスからの検出証明されていないがこれらのイヌの消化管粘膜で炎症像が観察されている 17）-19）。一方日本では，実験用で主な実験動物生産業者ではラットと同様に H. he-はないがペットで約35 ％のイヌから同様の菌種が検paticus と H. bilis を SPF 項目に入れており，市販の出され感染した個体で胃炎がより重度で下痢を示す割

マウスではほとんどがこれら２菌種に感染していない。

20）

合が高いことを報告している 。国内の実験用イヌもしかし，国内外の企業や研究機関の各研究室独自に作同様の菌種を保有していることが推測される。また，

製維持されている遺伝子改変動物ではこれら２菌種を

H. bizzozeronii，H. salomonis，H. heilmannii，H.

含め同属菌が検出されている29）30）。欧州および北米のfelis は国内のペットであるネコからも高頻度に検出

調査では実験用マウスから，２菌種の他に H. ganma-

21）

されており ，これらのイヌやネコなどペットとの濃ni，H. mastomyrinus，H. rodentium，H. typhlonius

厚な接触によりヒトに感染する可能性を示唆している。

が検出され25）31）32），日本国内の実験用マウスでは，H.

実際，消化不良や胃炎を示す患者から胃粘膜生検で同typhlonius 以外は欧州および北米の場合と同様の菌種

様の菌種が検出され，胃 MALT リンパ腫も含めヒトが検出されている。それに加えて，国内飼養マウスかでの病態誘導への関与が強く疑われている11）22）。

ら H. japonicus が同属菌の中で比較的高い頻度で検H. canis はイヌやネコ以外にヒツジからも高頻度に出される32）33）。H. japonicus は，欧米の飼育マウスか検出され大腸粘膜における病態発生への関与が疑われらは検出されず日本やタイなど主に東アジアで飼養さる。また，同菌はヒトからも検出され糞や分泌物あるれる実験用マウスから検出され，地域特有の菌種と考いはヒツジの肉製品等の食品を介した経口感染が考ええられる34）。この項では，実験用マウスから主に検出られている23）。

されるそれら７菌種について紹介する。

D

ラット・ハムスターA

H. hepaticus

H. muridarum や H. trogontum は，実験用ラット

ピロリ菌以外の同属菌の中では病原性やそのメカニの大腸粘膜から分離されたが，ラットにおける病原性ズムの解明が比較的進められている。盲腸以下の下部について報告はない。H. bilis はマウス以外にラット

消化管が主な生息部位と考えられているが，しばしばからも検出され，免疫不全ラット（nude）に感染さ胆肝組織でも検出される。肝臓における炎症像の程No. 2, 2019

83

山

中

木

度からマウス系統によって感受性が異なることが知ら

hepaticus の単独感染時に比べ H. rodentium の重複感

れ，SCID/N をはじめ A/J，C3H/HeN，SJL/N および染により肝炎や大腸炎症状は重症化する43）44）。また，

BALB/cAnN は感受性で，C57BL/6N は比較的抵抗

IL-10欠損マウスでは，感染により妊娠率および新生35）性である 。また，雌雄間でも感受性が異なり雄は雌子生存率が有意に減少し，繁殖効率の低下を起こすこに比べて高感受性である。症状としては，感染初期にとが報告されている45）。

は限局性の壊死斑やリンパ球やマクロファージの浸潤E

H. typhlonius

した非化膿性の炎症像が見られ，その後症状は悪化し大腸炎を呈する IL-10欠損マウスから分離された。

肝細胞癌へと発展する場合もある。 更に，SCID や

実験的感染により IL-10欠損および SCID マウスで盲

Rag2欠損マウスの他， 腸炎自然発症モデルである

腸以下の下部消化管粘膜に炎症を認め，A/JCr マウ

IL-10欠損マウスなど免疫不全マウスに感染すると，スでも軽度の盲腸炎を起こす46）47）。また，H. rodenti-

盲腸以下の下部消化管で強い炎症を誘導し直腸脱を認

um の場合と同様に，IL-10欠損マウスで妊娠率およ36）

める場合もある 。

び新生子の出生後生存率が低下し繁殖効率に影響する

一方，感染により調節性Ｔ細胞を誘導し，また，Tolllike receptor 2シグナルを介してマクロファージのIL-10ことが報告されている45）。
F

H. mastomyrinus

産生を誘導し炎症反応が制御されることが報告され，実験用マウスおよびマストミス（Mastomys natal-

同菌による宿主内定着のための免疫回避の他に過剰な

ensis）の肝臓あるいは盲腸から分離された。この感炎症反応の制御を担い宿主と相利関係を持つ可能性も染マウスは直腸脱を呈し，マストミスの肝臓では単球

考えられる

37）
38）

。このように，同菌の病態あるいは寛や好酸球が浸潤した炎症や壊死像が観察されている48）。

容誘導など宿主生体における影響について明らかにさ

また，Rag あるいは IL-10欠損マウスなど免疫不全動れつつあるが，常在細菌相の変調（dysbiosis）を介し物を用いた感染実験では，H. hepaticus 感染の場合とた間接的病態誘導の可能性も指摘され，未だ不明な点

比較して盲腸や結腸粘膜における炎症の程度が重度でも多い。

あり，H. hepaticus よりも病原性が強いことを示唆している49）。

H. bilis

B

本菌は実験用マウスの肝臓や盲腸以下の下部消化管

G

H. japonicus

から分離された。それらの感染マウスは肝臓に炎症を2007年に日本国内飼養マウスから未分類のヘリコバ

認め，その症状は CBA/CA，DBA/2，C57BL/6の順

クター属菌（MIT01-6451）として検出報告され 32），に重く系統間差が認められた39）。また，SCID マウス

2017年に H. japonicus として同属菌に分類された。

を始め Rag2欠損マウスなどの免疫不全マウスに感染

盲腸以下の下部消化管が主な生息部位で胆肝組織からすると大腸炎を発症し，一部のマウスで肝炎が認めらも検出される場合がある（図２A）33）。また，感染しれる。最近，H. bilis の感染が腸内細菌相の変調（dys-

た妊娠 SCID マウスの一部で胎子の感染は認められなbiosis）を誘導し，それにより他の常在菌に対する宿かったものの胎盤や子宮などの生殖器から菌遺伝子が主防御反応が亢進することで間接的に病態を誘導する

検出され，免疫不全では菌が消化管外へ移行すること40）

ことを示唆する報告があった 。しかし，それぞれのを示唆している 50）。IL-10欠損マウスにおいて盲腸お知見を裏付ける検証は不十分であり，H. bilis の病原

よび結腸粘膜で強い炎症を誘導し carcinoma も観察

性およびそのメカニズムは不明な点が多い。

されている51）。我々の研究では，感染 SCID マウスのH. ganmani

C

約30 ％で肝臓に巣状壊死が見られ，雄の一部では直オーストラリアで飼養されていた実験用マウスの腸41）

腸脱が観察された（図２B）（論文投稿準備中）。更に，管および肝臓から分離された 。病原性を示す直接的

BALB/c マウスでは，外見上の症状は認められないな証拠となる報告はないが，IL-10欠損マウスで腸炎

ものの，感染直後の盲大腸粘膜リンパ球において炎42）発症を促進することが報告されている 。
H. rodentium

D症性（TNFα，IL-1β）およびヘルパーＴ細胞（Th）
1/2/17系サイトカイン発現が亢進し，盲腸粘膜で軽度実験用マウスから分離されたが，マウスにおいて病の炎症像が観察された。発現亢進したサイトカインの原性を示す直接的証拠となる報告は少ない。IL-10欠

中には制御性Ｔ細胞系サイトカインである IL-10も含損マウスで腸炎発症を促進し，H. bilis あるいは H.

まれ，それにより軽度の炎症に制御されたと考えられ

84

信州医誌

. 67

実験動物におけるヘリコバクター属菌

A

500 nmB

図２ 著者らが分離した H. japonicus Mu-ngs1株の電子顕微鏡像（A）。 脱肛を示した H. japonicus Mu-ngs1株感染 SCID マウス（B）。
（論文投稿準備中）

ヘ

バクタ
Dysbiosis

初

腸

炎
IL-10

Th1/Th2/Th17

ヘ

バク

炎症
バリ

腸

IL-10
IgA IgG

パ
リンパ

図３

生

ヘリコバクター属菌感染により考えられる生体への正負の影響る。その後，感染後長期になると各種サイトカイン発反応を回避し宿主内に生息し続けるとともに，粘膜バ

現の亢進は収まり，特異抗体価は上昇するが菌は排除

リア機能強化など宿主と相利共生関係にある可能性もされることなく盲腸以下の下部消化管に生息し続ける。

あるのではないかと考えている（図３）（論文投稿準

これまでに得られた結果から我々は，本菌は宿主防御

備中）。

No. 2, 2019

85

山

Ⅴ

中

感染経路，排除方法および病原因子

感染経路および排除方法

A木

ター属やビブリオ属の一部や緑膿菌が保有し，競合する細菌の増殖を抑制するなど細菌間の相互作用に加え，エフェクター因子が宿主細胞に障害を示し病原性に関

口腔内をはじめ，胃や消化管内容物に菌が検出されわることが明らかになっている。ヘリコバクター属菌ることから，動物―動物，動物―ヒト間での分泌物あでは H. hepaticus が保有し，関連タンパク（VgrG，

るいは糞便等排出物を介した経口感染が主と考えられHcp）が細胞障害性を示し宿主消化管における炎症をる。げっ歯類は食糞することから，感染マウスの糞を誘導するなど病原性に関わることが示され，T6SS の含む床敷きが混入した場合でも感染が起こり得る。そ病原性への関わりが明らかになりつつある 52）。また，の他，前述のように免疫不全マウスにおいて胆肝系や

H. pullorum のゲノム中に T6SS クラスターが存在し生殖器系組織など消化管外への菌の移行が認められる。

ていることが明らかとなっている53）。

直接的証拠はないが特に免疫不全状態で稀に胎盤，産道，あるいは乳汁を介して胎子や新生子に感染する可

Ⅵ

おわりに

能性も考えられる。感染した親から出生した非感染のヘリコバクター属菌は各種動物から検出分離され，新生子は，当然のことながら出生後数日経つと徐々に動物やヒトにおいて病原性が疑われるものが多いこと同腹子で感染を認め，親からの口―口あるいは糞―口が理解されたかと思う。因みに，実験用マウスから高50）

感染によると考えられる 。

頻度に検出される７菌種の内，信州大学の動物実験施

感染動物から同属菌を排除する方法として，中大動設（松本キャンパス）の SPF 区域では H. hepaticus

物ではアモキシリンを始めとする抗菌薬の投与が実際

および H. bilis は検疫検査項目にあり陰性を確認してに行われている。一方，実験用マウスでも抗菌薬投与いる。一方，普通区域（準 SPF 区域）ではいずれもによる排除が試みられているが，耐性菌の出現や腸内検疫検査項目にはないが，H. hepaticus と H. bilis は細菌叢の変化による生理反応への影響を考慮する必要

前述のように検出されず，それ以外の菌種は一部のマがある。そこで，前述の感染経路を踏まえ次の方法がウスでは検出されるだろうと推測する。２菌種以外の考えられる。出生直後の新生子あるいは帝王切開によ同属菌が検出されたとしても，免疫正常では病原性をり摘出した胎子を非感染の里親に哺育させる，あるい外見から明確に認めることができない程度で，コントは受精卵からの個体復元の実施である。

ロール群を適切に用意しておけば問題ないとも考えら

病原因子

B

れる。免疫不全マウスなど感染の影響が考えられる場

抗原性を示すリポ多糖（LPS）や鞭毛の他，cytole-

合は排除（クリーニング）することをお勧めする。更thal distending toxin（CDT），タイプⅥ分泌系タンに，実験用マウスから検出される７菌種についてはヒパクが挙げられる。CDT は，Ａ・Ｂ・Ｃの３つのサトでの病原性には触れていないが，情況証拠ながら関ブユニットで構成される AB 型毒素の１種である。

連を疑う報告が少なからずあることも付け加えておく。

DNase Ⅰ様活性を持つＢサブユニットが主に細胞毒最近の研究では，紹介したように同属菌の宿主免疫性活性を示すと考えられており，ＡおよびＣサブユ

回避機構や宿主と相利共生関係を持つ可能性も見え始

ニットにより細胞内に送り込まれ，DNA 切断を起こめてきた（図３）。近年，腸内常在細菌各種の宿主生し細胞周期の停止およびアポトーシスを誘導する。

体への影響についてノトバイオートを用いて急速に明CDT は，ヘリコバクター属菌以外にもカンピロバク

らかにされている。今後，我々の研究はもちろん，ヘター属，サルモネラ属，シゲラ属菌も産生することがリコバクター属菌の生体への影響について正負両面でわかっている。ヘリコバクター属菌の中では，H. he-

解明が進展することに期待したい。それらの知見の蓄

paticus，H. bilis，H. cinaedi，H. canis，H. masto-

積が，実験動物におけるヘリコバクター属菌統御の必

myrinus，H. pullorum，H. japonicus が産生能を持

要性の科学的根拠となり，実験動物の微生物学的品質

つ。産生される CDT は粘膜上皮細胞にダメージを与向上にも繋がるのである。

えると同時に炎症反応を誘導することにより，宿主消化管粘膜ではバリア機能を始め恒常性が損なわれるこ
36）とになる 。
タイプⅥ分泌システム（T6SS）は，カンピロバク
86

謝辞： 本稿で紹介した我々の研究は，JSPS 科研費（25450444，18K06019）の助成を受け，前所属である
長崎大学にて開始し現在も継続している。長崎大学の
信州医誌

. 67

実験動物におけるヘリコバクター属菌

大沢一貴教授をはじめ各位には，これまでの研究と信えてくださった中山 淳教授をはじめ本誌関係者各位

州大学でも研究継続できるよう協力いただいているこに感謝いたします。

とに深く感謝いたします。また，本稿執筆の機会を与文

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（Ｈ 31. 1. 4 受稿）

No. 2, 201989