Glycative Stress Research
Online edition : ISSN 2188-3610
Print edition : ISSN 2188-3602
Received: February 5, 2018
Accepted : March 22, 2018
Published online : June 30, 2018
doi:10.24659/gsr.5.2_75

Original article

Effect of melatonin intake on postprandial blood glucose in the breakfast
Mari Ogura 1), Fuka Okuda 1), Atsuhiko Hattori 2), Wakako Takabe 1), Masayuki Yagi 1),
Yoshikazu Yonei 1)
1) Anti-Aging Medical Research Center and Glycation Stress Research Center, Graduate School of Life and Medical Sciences,
Doshisha University, Kyoto, Japan
2) College of Liberal Arts and Sciences, Tokyo Medical and Dental University, Chiba, Japan

Glycative Stress Research 2018; 5 (2): 075- 081(c) Society for Glycative Stress Research（原著論文：日本語翻訳版）

前夜のメラトニン摂取が翌朝の食後血糖に及ぼす影響
小椋真理 1)、奥田風花 1)、服部淳彦 2)、高部稚子 1)、八木雅之 1)、米井嘉一 1)
1) 同志社大学大学院生命医科学研究科アンチエイジングリサーチセンター・糖化ストレス研究センター
2) 東京医科歯科大学教養部生物学

抄録［目的］近年、睡眠と糖脂質代謝関連の生活習慣病との関連が注目されている。今回、前夜のメラトニン摂取が翌朝の食後血糖に及ぼす影響についてクロスオーバー試験を行った。

［方法］対象は健常者 12 例（男性 4 例、女性 8 例、22.9 ± 1.7 歳）とし、1 週間間隔で 2 回の血糖試験に参加した。
第 1 回は朝食に基準食として白飯（200 g, 294 kcal）を摂取、第 2 回は前日夜 9 時にメラトニン 2 mg（Douglas

Laboratories）服用し、翌朝に基準食を摂取した。血糖試験は基準食摂取開始から 15, 30, 45, 60, 90, 120 分後に自己血糖値測定器にて測定した。本研究は倫理審査の承認のもとに行われた。

［結果］2 回試験の血糖曲線における曲線下面積（AUC）の変動が大きい（ ± 50% 以上）者 3 例は解析から除外した。 メラトニン摂取により AUC が低下した者は 9 例中 8 例（− 6.4% ~ − 31.0 %）で、上昇した者は 1 例（5.7 %）であった。AUC はメラトニン摂取により有意に低下した（ p < 0.05 ）。

［結論］前日のメラトニン摂取により睡眠の質が改善した結果、食後高血糖が緩和された可能性が示唆された。食後高血糖が緩和されたメカニズムについて文献的考察を加えた。

連絡先： 教授 米井嘉一
同志社大学大学院生命医科学研究科アンチエイジングリサーチセンター／
糖化ストレス研究センター〒 610 - 0394 京都府京田辺市多々羅都谷 1- 3
電話＆ FAX：0774-65-6394 メール：yyonei@mail.doshisha.ac.jp
共著者：小椋真理 m-ogura@po.kbu.ac.jp、
奥田風花 bmo2071@mail4.doshisha.ac.jp、服部淳彦 ahattori.las@tmd.ac.jp、
高部稚子 wtakabe@mail.doshisha.ac.jp、八木雅之 myagi@mail.doshisha.ac.jp（ 1 ）Glycative Stress Research 2018; 5 (2): 075-081
本論文を引用する際はこちらを引用してください。
(c) Society for Glycative Stress ResearchGlycative Stress Research

KEY WORDS: 食後血糖、メラトニン、睡眠の質

はじめにの短い者では AF 値の年齢推移が情報に偏移（シフト）すグルコースやフルクトースなどの還元糖、脂質やアルることが示された（Fig. 1 ）5)。すなわち、短時間睡眠者でコール由来のアルデヒドが、生体内蛋白と非酵素的に結合 し て カ ル ボ ニ ル 化 蛋 白 や 糖 化 最 終 生 成 物（advanced
glycation end products: AGEs）になることを「糖化反応」

は皮膚 AGEs 蓄積量が多いが、睡眠時間が十分な者では糖化ストレスが軽減する。

といい、アルデヒド負荷に起因する生体へのストレスは「糖我々は睡眠の質に関与するメラトニンに注目し、メラ化ストレス」と呼ばれる 1, 2)。糖化ストレスは身体の老化

トニンの in vitro 抗糖化作用を検証した。メラトニンはAGEs 生成活性を示さず 6)、培養マクロファージを用いた AGEs ／ RAGE 反応系においては作用しなかったが 7)、
AGEs 分解促進作用を示した 8)。

促進危険因子の一つで、皮膚老化、糖尿病合併症などの進展要因になる。
糖化ストレスが強い代表疾患である糖尿病患者では約4 0 % がなんらかの睡眠障害を合併している。一方、睡眠

糖化ストレスの軽減には、食後血糖値の抑制、糖化反応の質の低下を伴う代表的疾患である睡眠時無呼吸症候群

抑制、糖化反応生成物の分解・排泄促進といった方法が挙（sleep apnea syndrome: SAS）では、肥満や糖尿病を合併する頻度が高い3, 4)

げられる。食後高血糖を抑制する方法については、主食として食後血糖値の上昇がゆるやかである低 GI 食品を選択。すなわち、睡眠と糖代謝には双方向性の関連を有している。糖化ストレスを軽減するためには、することや、野菜などの食物繊維を糖質よりも先に食べる

糖代謝異常と睡眠障害それぞれの予防と治療を並行して考こと、糖質を制限することなどの方法がある。今回の研究慮する必要がある。

では、メラトニン摂取が食後血糖に影響を及ぼすか否かに先行研究では、糖化ストレス指標では皮膚 AGEs 由来蛍ついて検証した。

光強度（AF）は睡眠時間の長短に影響を受け、睡眠時間

2.5

Skin AF

2.0

1.5>8 hours ( n = 22 )1.0

5.1〜 7.9 hours ( n = 134)
< 5 hours ( n = 41)

0.5
10

20

30

40

50

Age (year)

Fig. 1. Skin AF and sleeping time.

Data are expressed as mean ± SEM. AF, AGE-derived fluorescence measured by AGE Reader;
SEM, standard error mean. Figure is made by using the data in Reference 5).

（ 2 ）メラトニンと食後血糖方法

引いた値を変化量（Δ）とし、摂取開始から 120 分までの対象
対象者は、同志社大学医生命システム学科および研究科に関係する者の中から被験者募集を行った。被験者の選択

基準は 20 歳以上の健常者で、以下の除外基準にあてはまらない者とした。除外基準は食物、
薬物アレルギーのある方、
妊娠中、授乳中の方、現在薬剤による治療、観察中の疾患のある方、糖尿病と診断された方、心肺機能に顕著な障害を示す方、高血圧症の治療の薬剤を服用している方、消化

AUC を計算算出した。また、最高血糖値を Cmax、最高変化量を ΔCmax とした。結果は平均 ± 標準誤差（standard
error mean: SE） で 表 し た。2 回 の 試 験 の AUC 変 動 率が ± 50 % 以上の例は解析から除外した。統計解析として 2 群間比較には対応のある t 検定を用いた（IBM SPSS
Statics24 、IBM Japan、東京都港区）。両側検定で危険率5% 未満を有意差ありとした。

倫理基準

管の手術を受けたことがある方、感染症の疑いがある方と本 研 究 は、 同 志 社 大 学 の「 人 を 対 象 と す る 研 究 」 にした。被験者には十分な説明を行い文章にて同意を得た。

関する倫理審査委員会を開催し、試験の倫理性および妥

試験対象は 12 例（男性 4 例、女性 8 例、22.9 ± 1.7 歳）とした。

当性について審議を行い、承認のもとに実施し（申請番号 #16027）、 臨 床 試 験 事 前 登 録 を 行 っ た（ 登 録 番 号：

UMIN#00002795）。

血糖試験のプロトコール
日本 Glycemic Index（GI）研究会による統一プロトコー

ル 9, 10) を参考とした。

検査前日は以下の約束を遵守した：過激な運動を控える、

22 時以降は食事を摂らない。暴飲暴食・多量の飲酒・夜更かしを避ける。

検査前日・検査前・検査中に体調が悪くなった場合は、結果はじめに全例解析（対象：12 例）の血糖変動成績（Cmax、

AUC）を示す（Table 2）。1 回目と 2 回目の AUC 変動が大きかった（変動率 ± 50 % 以上）3 例を除外した。AUC 変動が大きくなった理由については特定できなかった。残り検査を延期または中止した。
検査当日は、空腹時の血糖値は自己血糖測定器を用いて被験者自身に測定させた。測定は 2 回行い、測定値には、その平均値を採用した。2 回の誤差が 10 % 以上あった時

は 3 回目を測定させ、測定値には誤差の小さい 2 回の平均値を採用した。基準食および検査食の摂取時間は 10 分で行い、一口 30 回程度噛む事とし、摂取開始から 15 分（2回目）、30 分（ 3 回目）、45 分（ 4 回目）、60 分（ 5 回目）、

90 分（ 6 回目）、120 分（ 7 回目）の血糖を測定した。食後血糖変化図を用いて曲線下面積（area under curve: AUC）の 9 名を対象とした基準食摂取後の血糖値変化を Table 2、Fig. 2 に示した。
食後血糖値は 15 分、120 分でメラトニン摂取時の方が有意に低かった。Δ 血糖は 120 分でメラトニン摂取時の方が有意に低かった。Cmax には有意差はなかったが、AUC
はメラトニン摂取時の方が低かった（p < 0.05）。
睡眠時間はメラトニン摂取時と非摂取時で有意差はなかった。

を計算した。測定には、自己血糖測定器（自己検査用グル
コース測定器 グルコカード G ブラック：GT-1830 、アー

クレイ株式会社、京都府京都市）を使用した。

試験デザイン
本研究では、白飯 200 g（サトウのごはん：新潟県産コ

Table 1. AUC alteration in all the cases.

ID

Melatonin (−)

Melatonin (+)%Change

16191.35617.5− 9.3

3198.82958.8− 7.54115.03851.3− 6.44630.04141.3−10.6

3488.85873.868.4

7427.57848.85.76843.85052.5− 26.23865.02665.0− 31.03177.55207.563. 98013.83731.3− 53. 44590.03506.3− 23. 64215.03567.5− 15. 42

シヒカリ：佐藤食品工業、新潟県新潟市）を基準の基準

3

丸美屋食品工業、東京都杉並区）を共に摂取した。メラ5食とした。白飯摂取時には、ふりかけ 2.5 g（のりたま：

4ト ニ ン は Melatonin Controlled-Release 2 mg (Douglas

6

Laboratories, Pittsburgh, PA, USA) を使用した。
メラトニン（−）：第 1 回試験では基準食摂取時の血糖測定を行った。

メラトニン（+）：第 2 回試験では、前日夜 9 時にメラト
ニン 2 mg を摂取、翌朝に基準食摂取時の血糖測定を行った。

7
8
9

10
11

12

統計解析
被験食摂取後の経時的な血糖値から空腹時血糖値を差し（ 3 ）AUC, area under curve with units in mg/dL･min. Three participants (ID 5, 9,10) are excluded in the further analysis.

Glycative Stress Research

Table 2. Effect of melatonin on postprandial blood glucose.

Index
BG

0 min
15 min30 min45 min60 min90 min
120 min

Melatonin (−)

Melatonin (+)

p value

87.4 ±

2.49

85.4 ±

3.1

0.533

149.5 ±

4.85

144.9 ±

5.5

0.388

105.1 ±
153.3 ±
147.4 ±
120.7 ±
116.2 ±Cmax
AUC (mg/dL･min)
Sleeping time (hour)

160.8 ±

5008.5 ±
6.4 ±

3.79

100.1 ±

4.20

145.1 ±
134.7 ±

4.23

118.3 ±

6.93

106.1 ±

2.90
4.0
0.2

4.9

0.202

4.5

0.076

5.4

0.705
0.005

4.3

153.2 ±

3.8

0.113

6.4 ±

0.4

0.999

4356.5 ±

392.5

0.008

3.1

0.016

434.1

Data are expressed as mean ± SEM, n = 9, statistical analysis conducted by paired-t test. BG, blood glucose concentration in mg/dL. Cmax, maximum
concentration; AUC, area under curve.

Melatonin (-)

Melatonin (+)

80

ΔBlood glucose (mg/dL)

70
60
50
40
30
20
＊

＊

10

(n = 9)

0
0

20

40

60

80

100

120

Time (min)Fig. 2. Effect of melatonin on Δpostprandial blood glucose.

Melatonin 2 mg was orally administered the day before the test day. Postprandial blood glucose wasmeasured after intake of steamed rice (200 g). Bar indicates standard error mean. *p < 0.05, **p < 0.01
by paired-t test.

（ 4 ）メラトニンと食後血糖

考察

メラトニンと糖脂質代謝

今回の試験では、健常者 12 例（男性 4 例、女性 8 例）

メラトニンが糖脂質代謝を改善し、糖化ストレスを軽減を対象に、前夜のメラトニン摂取が翌朝の食後血糖に及ぼする機序を Fig. 3 にまとめた。

準食として、基準食摂取後の血糖試験を 2 回施行、2 回の試験における AUC 変動が ± 50 % 以上の者 3 例を解析対

ROS を消去する直接作用と抗酸化酵素（例：superoxide
dismutase (SOD), gluthatione peroxidase）の活性を上げ（− 6.4% ~ − 31.0 %）で AUC 低下、1 例（5.7%）で AUC

第二にメラトニンは AGEs 分解促進作用を有する 25)。

す影響について検証した。白飯（ 200 g, 294 kcal）を基象として除外し、9 例において解析した結果、9 例中 8 例

上昇を認め、AUC はメラトニン摂取により有意に低下し第一にメラトニンは抗酸化作用を有する 12-22)。これはる作用に両者に作用に基づく 23, 24)。

糖尿病など糖代謝異常時には膵島 β 細胞の ER ストレスがた（p < 0.05）。これまでにメラトニン摂取により糖脂質代

亢進しインスリン分泌が低下する 26)。AGEs は膵 β 細胞内

翌朝の食後高血糖が改善するとの報告は今回が初めてであさせる 27)。AGEs が分解により減少すれば ER ストレスが謝の改善を示す報告はあるが、メラトニン単回摂取によりの ER ストレスを増大させ、インスリン産生、分泌を低下る。食後高血糖が緩和されたメカニズムについては今後の軽減されることにより、低下したインスリン分泌能が回復

検討課題であるが、以下に文献的考察を加える。

すると考えられる。

睡眠障害は現代社会の大きな問題であり、近年、短時間

第三はホルモンを介した作用である。メラトニンは副睡眠と体重増加、糖尿病、高血圧、脂質異常症の関連を示

腎皮質からの糖質コルチコイド（例：コルチゾル）分泌す報告が増えてきた。交代勤務による不規則睡眠によってを低下させる。糖質コルチコイドは蛋白異化の亢進およびも、乳癌、糖尿病、早産、流産、低出生体重、胎内発育遅糖新生を促すとともに、インスリン抵抗性を亢進させる

延児、月経中断、不妊、虚血性心疾患など様々な疾患リスことで、高血糖が惹起される。糖質コルチコイド活性のクが増大する11)。

95% をコルチゾルが担うが脂質代謝に対する直接作用をFig. 3. Mechanism of melatonin actions on glycative stress.

ROS, reactive oxygen species; AGEs, advanced glycation end products; TG, triglyceride; HDL-C, highdensity lipoprotein-cholesterol.

（ 5 ）Glycative Stress Research有する。急性ストレスで分泌されるコルチゾルは脂質分解がると考えられている 43)。ヒトでは筋肉グリコーゲンの日作用（lypolysis）を有し、糖質、脂質、アミノ酸のミトコ

内変動は小さく 44)、食事時刻とグリコーゲン貯留の関係

状 態 で は 白 色 脂 肪 の PPAR γ（Peroxisome Proliferator-

25 時間であることが、1960 年代にアショッフ教授によっ

ンドリア利用を促進する。一方、コルチゾルの慢性的過剰についてはよくわかっていない。体内時計の周期はおよそActivated Receptor γ ）を抑制して脂肪蓄積を惹起する 28)。

て証明され、光環境を厳密にコントロールした実験によっ

脳内ホルモンの一種オレキシンは覚醒作用を有し、夜間入眠中は低値を示し、明け方から昼間に分泌される（オレキシン振幅）。オレキシン分泌は血糖により影響を受け、低血糖で分泌促進、高血糖で分泌が抑制される 29-31)。オレて現在ではその周期が 24 時間 10 分とされる。地球自転

周期（ 1 日 24 時間）と体内時計周期のずれは、光の明暗

や食事、運動、社会的活動などの同調因子によりリセット
される。このうち最も重要な因子は明暗情報であり、明暗キシン振幅は加齢に伴い減少する。オレキシンと血糖変化情報を全身の細胞に伝達するのがメラトニンである。就寝は双方向性に影響しあうため、血糖変化を健常に保つため

前におけるメラトニン摂取は、特にメラトニン振幅が減少にはオレキシン振幅を保つことが大切である。メラトニン

した中高年者や高齢者において、日内リズムと地球自転リ

は夜間に亢進したオレキシン分泌を低下させることによりズムに同調させるために有効であると思われる。

オレキシン振幅を回復させる。
第四はメラトニンの脂質代謝改善作用である。高脂血症を呈する実験動物ではメラトニン投与は TG 、LDL - C を低下させる作用があり、健常ラットでも HDL- C 上昇させる 32-34)。メラトニン投与によりインスリン抵抗性も改善することから一部はインスリン作用を介している。松果体切除ラットではメラトニン分泌が欠如して糖脂質代謝異常を示すことから 35)、糖脂質代謝の恒常性を保つためにメラト
ニンは重要な役割を果たしていることがわかる。

以上の 4 つのメラトニン作用経路を挙げたが、一部はイ

ンスリン作用を介し、他は直接的に糖脂質代謝に作用する。
膵 β 細胞への作用も決して単純ではないが、糖尿病境界域

研究限界
本研究は被検者数が少ない点、被験者年齢が 20 代前半の若年者でメラトニン振幅はピーク年齢（12 ～ 14 歳）に比べてそれほど減少していない点で研究限界が存在する。
また、白飯摂取後血糖試験は 12 例中 3 例で同一個人における AUC 変動が ± 50 % を越えており、ある程度のばらつきを容認せざるを得ない検査方法である。しかし、少ない例数ながらも前夜のメラトニン摂取が翌朝の食後血糖上昇を抑制する現象が観察できたことは、メラトニンの役割の重要性を示唆しているとも解釈できる。

あるいは初期 2 型糖尿病といった高インスリン血症の状態
ではメラトニンは空腹時インスリンを低下させる 36)。一方、骨格筋ではインスリン作用が増強されグルコース取り

結語

model assessment of insulin resistance）は低下することて検証するため、若年健常者 12 例を対象にクロスオーバー込みが活発化し 37, 38)、結果として HOMA-IR（homeostasis
から、インスリン抵抗性は軽減したと判断できる。また、
酸化ストレスや糖化ストレスが強い状態では AGEs 生成量が増加し、膵 β 細胞 ER ストレスが増大し、インスリン生成と分泌が低下する。このような状態では抗酸化作用および抗糖化作用（AGEs 分解促進）を有するメラトニンは膵
β 細胞のインスリン分泌に補助的に作用する。メラトニン
分泌低下は 2 型糖尿病発症のリスク因子である39)。メラトニ

ンは褐色脂肪組織の肥大化と活性化にも関与しており40)、

メラトニン摂取が翌朝の食後血糖に及ぼす影響につい試験を施行した。前日のメラトニン摂取により睡眠の質が改善した結果、食後高血糖が緩和された可能性が示唆された。食後高血糖が緩和されたメカニズムについて文献的考察を加えた結果、メラトニンによる ROS 消去作用、

AGEs 分解促進作用に加えて、糖質グルココルチコイド

やオレキンシン分泌の調整作用、インスリン抵抗性の改善、糖脂質代謝改善作用が報告されており、今回の報告と相反しないことが示された。

単に糖脂質代謝のみならずエネルギー代謝全体の制御に関わっていると考えられる。

利益相反申告体内時計との関連
生体内には広く体内時計が存在しており、ストレス刺激下で見られる内分泌系の応答を含めた様々な生命現象に日内リズムが存在することが報告されている 41)。コルチゾル

本研究を遂行するにあたり利益相反に該当する事項はない。

やオレキシンといったホルモン分泌は体内時計に従って日内変動を示す。生命現象が刻む日内リズムが攪乱されると、精神疾患や免疫異常、肥満や 2 型糖尿病などの生活習慣病

謝辞の発症リスクが高まる 42)。

動物実験では、就寝前など遅い時刻での摂食では栄養素

本研究は文部科学省研究助成（#17K01880）によって実施された。

が筋肉グリコーゲンの合成に利用されず、脂肪蓄積につな（ 6 ）メラトニンと食後血糖

参考文献
1) Nagai R, Mori T, Yamamoto Y, et al. Significance ofadvanced glycation end products in aging-related disease.
Anti-Aging Med. 2010; 7: 112-119.
2) Ichihashi M, Yagi M, Nomoto K, et al. Glycation stressand photo-aging in skin. Anti-Aging Med. 2011; 8: 23-29.
3) Fuyuno G, Kobayashi R, Atsumi Y, et al. Relationshipbetween diabetes mellitus-associated obstructive sleep
apnea syndrome and hyperinsulinemia. Nihon Kokyuki
Gakkai Zasshi. 1999; 37: 694-698. (in Japanese)4) Otake K, Sasanabe R, Hasegawa R, et al. Glucose
intolerance in Japanese patients with obstructive sleep
apnea. Intern Med. 2009; 48: 1863-1868.
5) Nomoto K, Yagi M, Arita S, et al. Skin accumulation ofadvanced glycation end products and lifestyle behaviors
in Japanese. Anti-Aging Med. 2012; 9: 165-173.
6) Moniruzzaman M, Takabe W, Yonei Y. Melatonin is not acarbonyl scavenger. Glycative Stress Res. 2016; 3: 1-4.
7) Mamun-Or-Rashid ANM, Takabe W, Yonei Y. Melatonin
has no direct effect on inflammatory gene expression in
CML-HSA stimulated RAW264.7 cells. Glycative StressRes. 2016; 3: 141-151.
8) Takabe W, Mitsuhashi R, Parengkuan L, et al. Cleaving
effect of melatonin on crosslinks in advanced glycation
end products. Glycative Stress Res. 2016; 3: 38-43.
9) 日本 Glycemic Index 研究会 . 統 一 手 法 ( プロトコール ).
http://www.gikenkyukai.com/protocol.html
10) 杉山みち子 , 若木陽子 , 中本典子 , 他 . ごはん食と Glycemic
Index に関する研究 . 日本健康・栄養システム学会誌 . 2003; 3:
1-15.
11) Itani O, Kaneita Y. The association between shift workand health: A review. Sleep and Biological Rhythms.
2016; 14: 231-239.
12) Tan DX, Chen LD, Poeggeller B, et al. Melatonin: A
potent, endogenous hydroxyl radical scavenger. Endocrine
J. 1993; 1: 57-60.
13) Pieri C, Marra M, Moroni F, et al. Melatonin: A peroxyl
radical scavenger more effective than vitamin E. Life Sci.
1994; 55: PL271-276.
14) Cuzzocrea S, Zingarelli B, Gilad E, et al. Protective effectof melatonin in carrageenan-induced models of local
inflammation: relationship to its inhibitory effect on nitricoxide production and its peroxynitrite scavenging activity.
J Pineal Res. 1997; 23: 106-116.
15) Okatani Y, Wakatsuki A, Kaneda C. Melatonin increases
activities of glutathione peroxidase and superoxide
dismutase in fetal rat brain. J Pineal Res. 2000; 28: 89-96.
16) Karslioglu I, Ertekin MV, Taysi S, et al. Radioprotective
effects of melatonin on radiation-induced cataract. J
Radiat Res. 2005; 46: 277-282.
17) Tütüncüler F, Eskiocak S, Başaran UN, et al. The
protective role of melatonin in experimental hypoxic brain
damage. Pediatr Int. 2005; 47: 434-439.
18) Zhang L, Wei W, Xu J, et al. Inhibitory effect of melatoninon diquat-induced lipid peroxidation in vivo as assessed by
the measurement of F2-isoprostanes. J Pineal Res. 2006;
40: 326-331.
19) Guang LI, Gang HOU, Wei LU, et al. Melatonin protects
mice with intermittent hypoxia from oxidative stressinduced pancreatic injury. Sleep and Biological Rhythms.
2011; 9: 78-85.

20) Ahmadiasl N, Banaei S, Alihemati A, et al. Effect of a

combined treatment with erythropoietin and melatonin on
renal ischemia reperfusion injury in male rats. Clin Exp
Nephrol. 2014; 18: 855-864.
21) Motawi Tarek K, Ahmed Samia A, Hamed Manal A, et al.
Combination of melatonin and certain drugs for treatment
of diabetic nephropathy in streptozotocin-induced diabetes
in rats. Diabetology International. 2016; 7: 413-424.
22) Özdem M, Kırzıoğlu FY, Yılmaz HR, et al. Antioxidant
effects of melatonin in heart tissue after induction ofexperimental periodontitis in rats. J Oral Sci. 2017; 59:
23-29.
23) Reiter RJ, Tan DX, Osuna C, et al. Actions of melatoninin the reduction of oxidative stress. A review. J Biomed
Sci. 2000; 7: 444-458.
24) Yonei Y, Hattori A, Tsutsui K, et al. Effects of melatonin:
Basics studies and clinical applications. Anti-Aging Med.
2010; 7: 85-91.
25) Takabe W, Mitsuhashi R, Parengkuan L, et al. Cleaving
effect of melatonin on crosslinks in advanced glycation
end products. Glycative Stress Res. 2016; 3: 38-43.
26) Masuzaki H, Kozuka C, Yonamine M, et al. Brown
rice-specific γ - oryzanol- based novel approach toward
lifestyle-related dysfunction of brain and impaired glucose
metabolism. Glycative Stress Res. 2017; 4: 58-66.
27) Park JH, Shim HM, Na AY, et al. Melatonin prevents
pancreatic β-cell loss due to glucotoxicity: The
relationship between oxidative stress and endoplasmic
reticulum stress. J Pineal Res. 2014; 56: 143-153.
28) 島袋充生 , 佐田政隆 , 山川 研 , 他 .【ステロイドホルモンと脂質代謝 - 最近の進歩と臨床の新展開 - 】コルチゾールと脂質代
謝 . The Lipid. 2012; 23: 35-41.
29) Tsuneki H, Wada T, Sasaoka T. Role of orexin in theregulation of glucose homeostasis. Acta Physiol (Oxf).
2010; 198: 335-348.
30) Tsuneki H, Wada T, Sasaoka T. Role of orexin in thecentral regulation of glucose and energy homeostasis.
Endocr J. 2012; 59: 365-374.
31) Tsuneki H, Tokai E, Nakamura Y, et al. Hypothalamicorexin prevents hepatic insulin resistance via daily
bidirectional regulation of autonomic nervous system inmice. Diabetes. 2015; 64: 459-470.
32) Nishida S, Segawa T, Murai I, et al. Long-term melatonin
administration reduces hyperinsulinemia and improves thealtered fatty-acid compositions in type 2 diabetic rats via
the restoration of Delta-5 desaturase activity. J Pineal Res.
2002; 32: 26-33.
33) Hussain SA. Effect of melatonin on cholesterol absorption
in rats. J Pineal Res. 2007; 42: 267-271.
34) Ríos-Lugo MJ, Cano P, Jiménez-Ortega V, et al.
Melatonin effect on plasma adiponectin, leptin, insulin,
glucose, triglycerides and cholesterol in normal and highfat-fed rats. J Pineal Res. 2010; 49: 342-348.
35) Nishida S, Sato R, Murai I, et al. Effect of pinealectomy
on plasma levels of insulin and leptin and on hepatic lipids
in type 2 diabetic rats. J Pineal Res. 2003; 35: 251-256.
36) Peschke E, Mühlbauer E, Musshoff U, et al. Receptor(MT[1]) mediated influence of melatonin on cAMP
concentration and insulin secretion of rat insulinoma cells
INS-1. J Pineal Res. 2002; 33: 63-71.

（ 7 ）Glycative Stress Research37) Ha E, Yim SV, Chung JH, et al. Melatonin stimulates

glucose transport via insulin receptor substrate-1/
phosphatidylinositol 3-kinase pathway in C2C12 murine
skeletal muscle cells. J Pineal Res. 2006; 41: 67-72.
38) Quan X, Wang J, Liang C, et al. Melatonin inhibitstunicamycin-induced endoplasmic reticulum stress andinsulin resistance in skeletal muscle cells. Biochem
Biophys Res Commun. 2015; 463: 1102-1107.
39) McMullan CJ, Schernhammer ES, Rimm EB, et al.
Melatonin secretion and the incidence of type 2 diabetes.
JAMA. 2013; 309: 1388-1396.
40) Tan DX, Manchester LC, Fuentes-Broto L, et al.
Significance and application of melatonin in the regulationof brown adipose tissue metabolism: Relation to humanobesity. Obes Rev. 2011; 12: 167-188.
41) Sakakibara H, Torii Yasuda M, Shimoi K. Effects ofenvironmental and social stressors on biological rhythms.
The Journal of Physical Fitness and Sports Medicine.
2016; 5: 143-152.
42) 向阪 彰 , 前田正信 . 個体としてのエネルギー代謝調節 : 分子
時計によるエネルギー代謝調節 . 実験医学 .
43) Takahashi H, Kamei A, Osawa T, et al. 13C MRS reveals
a small diurnal variation in the glycogen content of humanthigh muscle. NMR Biomed. 2015; 28: 650-655.
44) Suzuki M, Ide K, Saitoh S. Diurnal changes in glycogenstores in liver and skeletal muscle of rats in relation to
the feed timing of sucrose. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo).
1983; 29: 545-552.

（ 8 ）