環境感染誌

Vol. 35 no. 6, 2020

〈原 著〉

Geriatric Nutritional Risk Index を指標としたバンコマイシンによる腎機能障害発現割合と血中トラフ濃度の比較検討
松木祥彦 1）・松本

遥奈 2）・佐古

兼一 2）

矢嶋

美樹 3）・渡部多真紀 4,5）・渡辺茂和 6）

Association between Serum Trough Concentration of Vancomycin and Vancomycin-induced
Renal Dysfunction Based on the Geriatric Nutritional Risk Index
Yoshihiko MATSUKI1）, Haruna MATSUMOTO2）, Ken-ichi SAKO2）,
Miki YAJIMA3）, Tamaki WATANABE4,5）and Shigekazu WATANABE6）
1）Department of Pharmacy, Kashiwa Kousei General Hospital, Ageo Medical Group, 2）
Department of Clinical Pharmacy, Nihon Pharma-

ceutical University, 3）Department of Pharmacy, Funabashi General Hospital, 4）Hospital Pharmacy of Pharmaceutical Sciences, Teikyo
University, 5）Department of Pharmacy, Teikyo University Hospital, 6）Research Center for the Promotion of Pharmacy and Pharmaceutical
Practice of Pharmaceutical Sciences, Teikyo University（2020 年 5 月 9 日受付・2020 年 7 月 27 日受理）
要旨
重症感染症では，低蛋白血症や低アルブミン血症を合併していることが多く感染症治療を難治化させる要因とされている．GNRI は，%IBW と Alb を用いた高齢者の栄養評価法で，重症化を判断する指標として有用性が示されているが，VCM による腎機能障害との関係性については明らかとなっていない．本研究は，GNRI と VCM による腎機能障害発現割合との関係性について調査し，
目標トラフ域設定の個別化に GNRI を活用する方法論を検討した．対象は，VCM の投与を受けた293 例とした．解析方法は，腎機能障害非発現群/発現群を分ける GNRI 閾値を CART 分析，ROC
曲線により探索した．得られた閾値を使用し High GNRI 群と Low GNRI 群の 2 群に分け，トラフ
値＜20 μg/mL 群，20〜25 μg/mL 群，≧25 μg/mL 群で生存時間解析を行った．High

GNRI≧68

群（163 例）は，トラフ値＜20 群と 20〜25 群では腎機能障害発現率に有意差はなかった（p＝0.66）．
Low GNRI＜68 群（130 例）では，トラフ値 20〜25 群は，トラフ値＜20 群と比較して腎機能障害
発現率は高かった（p＜0.01）．Low GNRI 群は，安全性の面からトラフ値＞20 μg/mL は推奨できないというガイドラインの結果と一致したが，High

GNRI 群ではトラフ値の上限を 25 μg/mL まで許容できる可能性が示唆された．
Key words：バンコマイシン塩酸塩，Geriatric Nutritional Risk Index，therapeutic drug monitoring，
腎機能障害

序

文

きれば，治療成績の向上が期待される．我々は，これまTherapeutic drug monitoring（TDM）対象抗菌薬のでにアミカシンの有害事象とトラフ値の関係性を検討し，多くは抗菌薬 TDM ガイドラインで目標治療域が設定さ高用量が必要であるがトラフ値の上昇が懸念される症例

れているが，患者の状態に応じて柔軟な目標域を検討でに対して新たな評価法を提案し，その治療上の有用性を報告した１）．バンコマイシン（Vancomycin：VCM）の

1）上尾中央医科グループ柏厚生総合病院薬剤科，2）
日本薬科大学実

務薬学分野，3）船橋総合病院薬剤科，4）帝京大学薬学部病院薬学，5）帝京大学医学部附属病院薬剤部，6）帝京大学薬学部薬学実習推進
研究センター

目標トラフ域は，TDM ガイドラインをもとに 10〜20
μg/mL と設定するのが通例であるが，菌血症，心内膜炎，骨髄炎，髄膜炎，肺炎，重症皮膚軟部組織感染など― 223 ―

環境感染誌

Vol. 35 no. 6, 2020の複雑性感染症の治療では，トラフ値として 15〜20 μg/
２〜４）inflammatory drugs：NSAIDs），アセトアミノフェン，．しかし，

アンジオテンシン変換酵素阻害剤（Angiotensin convert-

トラフ値 20 μg/mL 以上では腎機能障害の発現が高率とing enzyme：ACE 阻害剤），アンジオテンシン II 受容なるため，初回目標トラフ値は 10〜15 μg/mL とし，最体拮抗剤（Angiotensin II Receptor Blocker：ARB），

終的目標値を 15〜20 μg/mL にすることが推奨されていカテコールアミン系薬剤（ドパミン塩酸塩，ドブタミン

る５）．一方，初期治療の遅れは，感染症の重症化や難治

塩酸塩，アドレナリン，ノルアドレナリン），免疫抑制化の原因となる．トラフ上限を 25 μg/mL 程度まで許容薬，抗がん剤，造影剤〕と合併疾患（心疾患，腎疾患，できる患者群を特定し，治療開始時から 15〜20 μg/mL

肝疾患，糖尿病，悪性腫瘍，敗血症）の有無に関して確を目標とした投与設計が可能となれば，VCM による治認をした．併用薬の抽出基準は，VCM 投与期間中の使療成功率の向上が期待できる．VCM の腎機能障害発現用薬剤とし，抗がん剤については，癌化学療法クール内

mL を目標に投与量の調整が必要とされる

６）の危険因子の一つに重症感染症がある ．重症感染症での休薬期間も併用期間とした．

は，低蛋白血症や低アルブミン血症を合併していること

3．GNRI（geriatric nutritional risk index）が多く感染症治療を難治化させる要因の 1 つであること

GNRI は，Bouillanne らが発表した評価法８）を用いて７）が報告されている ．Geriatric Nutritional Risk Index算出した．なお，理想体重は BMI が 22 となる体重とし，（GNRI）は，理想体重比（ideal body weight：%IBW）

現体重/理想体重が 1 以上の場合は，現体重/理想体重をと血清アルブミンを用いた高齢者の栄養評価法で，透析1 として GNRI を算出した．また GNRI を VCM による患者や心不全患者の重症化を判断する指標として有用性

腎機能障害発現割合の指標として 65 歳未満の症例にもが示されているが，VCM による腎機能障害との関係性

使用できるか検証するため，患者を 65 歳未満と 65 歳以については明らかとなっていない８〜１０）．

上に分け，GNRI データを平滑化関数によるカーネル分

そこで本研究は，GNRI と VCM による腎機能障害発布により比較した．
GNRI ＝ 14.89 × 血清アルブミン（g/dL）＋ 41.7 ×

現割合との関係性について調査し，目標トラフ域設定の（現体重/理想体重）

個別化に GNRI を活用する方法論の検討を行った．

＝ 14.89 × 血清アルブミン（g/dL）＋ 41.7×BMI/22
4．採血方法及び薬物血中濃度測定法

材料と方法

採血は，定常状態（投与開始後・投与量変更後 2〜5

1．対 象
柏厚生総合病院において 2013 年 5 月から 2020 年 2 月日目）における次回投与直前（トラフ値）に行った．薬に敗血症やカテーテル関連血流感染症，肺炎，皮膚軟部

物血中濃度測定法は，血清をアボットジャパン合同会社

組織感染症，骨髄炎，術後感染症等の治療として VCMのバンコマイシンキット アーキテクトⓇ・バンコマイシを使用し，血中濃度を測定した 293 例を対象とした．除

ン ST を用いて化学発光免疫測定法（Chemiluminescent

外した患者は，血液透析（HD）患者，持続的腎代替療

Immunoassay）（測定範囲：3.0〜100.0 μg/mL）で血中法（CRRT）施行患者，血液検査の測定項目が不十分な濃度を測定した．

患者 7 例とした．

5．腎機能障害の診断基準

2．測定項目VCM 投与開始 3 日前までの Cr の最高値と投与終了 7

測定項目は年齢，性別，身長，体重，体格指数（Body

日後までの Cr の最高値を比較し，連続して Cr が投与

Mass Index：BMI），VCM トラフ血中濃度，投与日数，前の≧0.5 mg/dL，または≧50% の上昇を認めた症例を

血液一般検査値〔白血球（white blood cell count：WBC），

腎機能障害と判定した．投与開始前の検査がなく，投与

赤血球（red blood cell count：RBC），ヘモグロビン（he-

途中の検査がある場合には，日本化学療法学会の抗菌薬

moglobin：Hb），血小板（platelet

count：Plt）〕，血液による治験症例における副作用，臨床検査値異常の判定

生化学検査値〔アルブミン（serum albumin：Alb），ア

基準を用いて Cr が施設正常域（上限 1.02 mg/dL，下スパラギン酸アミノト ラ ン ス フ ェ ラ ー ゼ（aspartate

限 0.53 mg/dL）であることを確認し採用とした１１）．

aminotransferase increased：AST），アラニンアミノト
ラ ン ス フ ェ ラ ー ゼ（alanine

aminotransferase

6．データ解析法

in-

腎機能障害非発現群/発現群の臨床パラメータの比較
U-test，カテゴリー変数に対して χ2creased：ALT），尿素窒素（blood urea nitrogen：BUN），

を Mann-Whitney

血清クレアチニン（serum creatinine：Cr），血清 C 反検定を用いた．腎機能障害の発現割合と GNRI との関係

応性タンパク質（C-reactive

protein：CRP）〕とした．

性についての検討は CART（classification and regres-

また腎機能低下の原因になる併用薬〔TAZ/PIPC（tazo-sion tree）分析，ROC 曲線（receiver operating charac-

bactam/piperacillin），AGs（aminoglycoside antibiotics），

teristic

利尿薬，非ステロイド性抗炎症薬（non-steroidal

CART 分析と ROC 曲線により腎機能障害非発現群/発anti-― 224 ―

curve），ロジスティック回帰分析を使用した．

環境感染誌
現群を分ける GNRI 閾値の探索を行った．また GNRI をVol. 35 no. 6, 2020

現 群 で 22.7 μg/mL［8.7-54.5 μg/mL］で あ り，腎 機 能

65 歳未満の症例にも使用できるか検証するため，患者

障害発現群の方が有意に高値であった（表 1）．投与量を 65 歳 未 満 と 65 歳 以 上 に 分 け，CART 分 析 に よ り（Dose/day）は，腎機能障害非発現群で 1000 mg［167-

GNRI 閾値を比較した．次に ROC 曲線から得られた閾

4000 mg］，腎機能障害発現群で 1000 mg［375-4000 mg］

値を使用し High GNRI 群と Low GNRI 群の 2 群に分け，であり，両群間に有意差は認められなかった（表 1）．

ロジスティック回帰分析により各トラフ値（15 μg/mL・投与日数においては腎機能障害非発現群で 13 日［3-5620 μg/mL・25 μg/mL）における腎機能障害の発現割合日］，腎機能障害発現群で 11 日［4-56 日］であり，両群とその信頼区間を比較した１）．回帰モデル妥当性の評価間に有意差は認められなかった（表 1）．

は切片および傾き（回帰係数）の有意性とブートストラッ

3．腎機能障害に関するリスク因子の解析結果

プ法により得られた推定値の 95% 信頼区間と回帰分析

腎機能障害非発現群と腎機能障害発現群を比較し有意差の認められた項目からステップワイズ法を用いて説明

により得られた推定値を比較することで検証した．
High GNRI 群と Low GNRI 群の腎機能障害発現率の変数の選択を行った．その結果，年齢，GNRI，トラフ

分析は，トラフ値＜20 μg/mL 群，20〜25 μg/mL 群，≧25

値，悪性腫瘍，敗血症，NSAIDs がリスク因子として選μg/mL 群の 3 群に分け，カプラン・マイヤー法（Kaplan-

択された．これらの因子を用いて多変量ロジスティック

Meier

回帰分析を行ったところ，GNRI，トラフ値，悪性腫瘍，

method）を用いて生存時間曲線を描画し Holmの方法で生存時間解析を行った．また境界内平均生存時

敗血症，NSAIDs が腎機能障害の独立した因子となった間（restricted mean survival time：RMST）を用いて

（表 2）
．

High GNRI 群と Low GNRI 群の平均時間曲線下面積を4．CART 分析と ROC 曲線による GNRI 閾値の決定

比較した１２，１３）．境界時間 τ は，VCM が使用されること

腎機能障害非発現群と腎機能障害発現群の GNRI からが多い疾患の治療期間（菌血症：10〜14 日，髄膜炎：

閾値の探索を行った．CART 分析では，ルートノード

10〜14 日，肺炎：14〜21 日，心内膜炎：28〜42 日，骨（ノード 0）は腎機能障害非発現群/腎機能障害発現群の髄 炎：42 日）を 参 考 に 14 日，21 日，28 日，35 日，42

2 クラスで構成し，GNRI を変数とした決定木を構築し日とした１４）．有意水準はすべて 5% とした．解析ソフト

た．その結果ルートノードを分割する閾値は 82.1［GNRI

は R 3.5.0 for Windows と IBM SPSS Statistics ver.24，≧82.1（腎機能障害非発現群 36 例・腎機能障害発現群 0

JASP ver 0.11.1 を使用した．RMST の解析には R li-

例），GNRI＜82.1（腎機能障害非発現群 220 例・腎機能brary の survRM2 を使用した．

障害発現群 37 例）］であった．また 82.1 以下のノード

7．倫理的配慮（ノード 1）を分割する閾値は 67.8［GNRI≧67.8（腎機本研究は柏厚生総合病院の倫理委員会から承認を受け能障害非発現群 150 例・腎機能障害発現群 14 例），GNRI「医療・介護関係事業者における個人情報の適切な取扱＜67.8（腎機能障害非発現群 106 例・腎機能障害発現群

いのためのガイドライン」を遵守し，当院の診療によっ23 例）］となった．次に ROC 曲線を用いて腎機能障害て得られたデータに基づき実施した．（柏厚生総合病院

非発現群と腎機能障害発現群を分ける閾値を探索した．

承認番号：1900-42）

その結果，閾値は 67.8，AUC0.61 となった．これらの結果から GNRI を High GNRI≧68 群（163 例）と Low

結果

GNRI＜68 群（130 例）の 2 群に分別した．

1．患者背景と治療開始時の検査値

5．65 歳未満と 65 歳以上の GNRI データの比較

対象患者 293 例は腎機能障害非発現群 256 例（87.4%），

65 歳 未 満（男 性 29 例，女 性 8 例）と 65 歳 以 上（男腎機能障害発現群 37 例（12.6%）の 2 群に分類された（表性 117 例，女性 139 例）に分け，GNRI データを平滑化

1）．対象者の身長，体重，BMI，Ccr には，腎機能障害

関数によるカーネル分布により比較した（図 1）．その非発現群と腎機能障害発現群の間に有意差は認められな結果，男性では 65 歳以上でやや下方に移動しているもかったが，年齢と GNRI で有意差が認められた．血液生のの 65 歳未満と交差する領域は大きかった．女性では，化学的検査値では，Alb が腎機能障害非発現群で有意に65 歳未満と 65 歳以上でほ ぼ 同 等 で あ っ た．GNRI を高値であった．BUN と Cr には，両群間に有意差は認

VCM による腎機能障害の指標とした場合には，65 歳未

められなかった（表 1）．腎機能低下の原因になる合併

満と 65 歳以上の患者で大きな乖離は認められなかった．

疾患と併用薬については，悪性腫瘍と敗血症，NSAIDs

次に 65 歳未満の症例でも GNRI が腎機能障害に関するで有意差が認められた（表 1）．

リスク因子となるか検証するためロジスティック回帰分

2．VCM の血中濃度測定結果と投与量・投与日数析を行った．その結果，オッズ比（95% 信頼区間）は 65

VCM のトラフ値は，腎機能障害非発現群で 13.4 μg/

歳 未 満 0.89（0.8-0.99），65 歳 以 上 0.96（0.92-0.99）で あmL［3.1-50.4 μg/mL］（中央値［範囲］），腎機能障害発り，ともに腎機能障害のリスク因子となった（p＜0.05）．

― 225 ―

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表1

腎機能障害非発現群/発現群の患者背景
腎機能障害非発現群（n＝256）腎機能障害発現群（n＝37）p値

年齢（歳）
性別（M/F）
身長（cm）
体重（kg）BMI
GNRI
Ccr（mL/min）82［18-101］
126/130155［131-182］
46.0［25-90］
18.9［10.9-32.3］
70.0［42.4-104.2］
55.4［7.6-120］

78［18-96］
20/17
158［132-183］
43.2［26.7-80.6］
18.30［13.4-30.0］
66.6［38.1-81.9］
71.8［8.5-120］

0.034†）−
0.863†）
0.463†）
0.267†）
0.028†）
0.176†）

血液一般検査値
WBC×103（/μL）
RBC×106（/μL）
Hb（g/dL）
Plt×104（/μL）

89.5［9-423］
333.5［196-543］
10.0［5.5-22.5］
22.0［3.4-70.2］

124.0［8-479］
311.0［211-422］
9.0［6.1-12.7］
22.0［2.2-61.2］

0.008†）
0.111†）
0.074†）
0.328†）

血液生化学的検査値
Alb（g/dL）
AST（IU/L）
ALT（IU/L）
BUN（mg/dL）
Cr（mg/dL）
CRP（mg/dL）

2.2［0.8-4.3］
28［7-1121］
21［2.0-943］
18.4［1.2-89.2］
0.68［0.26-4.1］
7.2［0.1-37.8］

2.1［0.8-3.2］
28［9-259］
25［5.0-348］
16.8［5.7-88.7］
0.61［0.21-4.0］
9.5［0.4-33.8］

0.037†）
0.707†）
0.371†）
0.873†）
0.222†）
0.086†）

Dose/day（mg）
トラフ値（μg/mL）
投与日数
トラフ濃度測定日 §）VCM 開始前 Cr 測定日 §）VCM 終了後 Cr 測定日 §）1000［167-4000］
13.4［3.1-50.4］
13［3-56］
4.5［3-45］
1.0［−7-38］
11.0［3-59］

1000［375-4000］
22.7［8.7-54.5］
11［4-56］
5.0［3-30］
1.0［−3-26］
12.0［4-33］

0.198†）＜0.0001†）
0.825†）
−
−
−

合併症
心疾患
腎疾患
肝疾患
糖尿病
悪性腫瘍
敗血症

151（59.0%）36（14.1%）23（9.0%）58（22.7%）
54（21.1%）
13（5.1%）18（48.6%）5（13.5%）4（10.8%）12（32.4%）
17（45.9%）7（18.9%）0.312‡）
1.0‡）
0.956‡）
0.273‡）
0.002‡）
0.006‡）

併用薬
TAZ/PIPC
Aminoglycosids
利尿薬
NSAIDs［定期使用/頓用］
アセトアミノフェン
ACE 阻害剤
ARB
ST
カテコラミン
免疫抑制剤
抗がん剤 ¶）
造影剤

22（8.6%）7（2.7%）
97（37.9%）42［28/14］（16.4%）
51（19.9%）5（2.0%）
35（13.7%）6（2.3%）
32（12.5%）4（1.6%）
14（5.5%）20（7.8%）4（10.8%）3（8.1%）
17（45.9%）
13［7/6］（35.1%）
6（16.2%）2（5.4%）
5（13.5%）0（0%）
7（18.9%）0（0%）
2（5.4%）
5（13.5%）0.893‡）
0.231‡）
0.448‡）
0.012‡）
0.756‡）
0.217‡）
1.0‡）
0.749‡）
0.415‡）
0.994‡）
1.0‡）
0.398‡）Median［range］ †）Mann-Whitney の U 検定 ‡）χ2 検定 §）投与開始日を day1 とした．
¶）
アルキル化薬＋抗がん性抗生物質：4 件，代謝拮抗薬：4 件，ホルモン療法薬：3 件，白金製剤＋代謝拮
抗薬：2 件，微小管阻害薬：2 件，微小管阻害薬＋抗体療法薬：1 件

CART 分析によるルートノードを分割する閾値は 65 歳

6．ロジスティック回帰分析による解析結果

未満 82.4，65 歳以上 81.9 であった．ノード 1 を分割す

High

GNRI 群の回帰モデルのパラメータ推定値（標る閾値は 65 歳未満 67.6，65 歳以上 67.8 と同様な結果が準誤差）は，切片が−4.464（0.715），偏回帰係数が 0.113

得られた．

（0.031）であり，ともに p＜0.001 で有意であった．10000― 226 ―

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回 の ブ ー ト ス ト ラ ッ プ 推 定 値 の 95%CI は 切 片 がれ High GNRI 群 5.9%（2.9-11.4），9.9%（5.4-17.4），16.1%−6.539〜−3.138，偏回帰係数が 0.048〜0.206 であった．

（8.5-28.4），Low GNRI 群 13.3%（8.3-20.7），20.8%（14.0-

ともに回帰モデル推定値は区間の中央付近に位置してお

29.8），31.0%（19.8-44.9）であった（図 2）．

り頑健性が示された（図 2）．
Low

7．High GNRI 群と Low GNRI 群の腎機能障害発現率

GNRI 群の回帰モデルのパラメータ推定値（標と発現期間の分析準誤差）は，切片が−3.476（0.617），偏回帰係数が 0.107

High GNRI 群と Low GNRI 群に分け，トラフ値＜20（0.030）であり，ともに p＜0.001 で有意であった．10000

μg/mL 群，20〜25 μg/mL 群，≧25 μg/mL 群の 3 群に回 の ブ ー ト ス ト ラ ッ プ 推 定 値 の 95%CI は 切 片 が分け，カプラン・マイヤー法（Kaplan-Meier−5.310〜−2.365，偏回帰係数が 0.050〜0.210 であった．

を用いて生存時間曲線を描画し Holm の方法で腎機能障ともに回帰モデル推定値は区間の中央付近に位置してお害発現率を比較した．High GNRI 群では，トラフ値＜20

り頑健性が示された（図 2）．

μg/mL 群と 20〜25 μg/mL 群では腎機能障害非発現率

High GNRI 群と Low GNRI 群のロジスティック回帰

method）に有意差は認められなかった（p＝0.66）．トラフ値≧25

分析により得られた回帰曲線に各トラフ値（15 μg/mL・

μg/mL 群は，トラフ値＜20 μg/mL 群と 20〜25 μg/mL

20 μg/mL・25 μg/mL）をあてはめた．その結果，腎機群を比較し腎機能障害非発現率は有意に低かった（p＜能障害発現割合の平均値（95% 信頼区間）は，それぞ0.05）（図 3）．一方，Low GNRI 群では，トラフ値 20〜
25 μg/mL 群と≧25 μg/mL 群は，トラフ値＜20 μg/mL群と比較して有意に腎機能障害非発現率は低かった（p

表2
危険因子
年齢
GNRI
トラフ値
悪性腫瘍
敗血症
NSAIDs

腎機能障害に関連する危険因子＜0.01）．トラフ値 20〜25 μg/mL 群と≧25 μg/mL 群でMultivariate logistic regression analyses

は，腎機能障害非発現率に有意差は認められなかった（pOdds Ratio

95%CI

p値

＝0.77）（図 3）．次に High GNRI 群と Low GNRI 群で

0.97
0.96
1.12
3.90
7.98
2.94

0.94-1.00
0.92-0.99
1.07-1.17
1.66-9.32
2.15-28.78
1.10-7.71

0.052
0.039
＜0.01
＜0.01
＜0.01
0.028

GNRI：Geriatric Nutritional Risk Index，NSAIDs：nonsteroidal anti-inflammatory drugs

トラフ値 20〜25 μg/mL 群に腎機能障害非発現割合に差があるか RMST を用いて比較した（図 4）．その結果，
平均時間曲線下面積は，14 日（Low GNRI 群：11.74 日，
High GNRI 群：13.79 日，Low GNRI 群/High GNRI 群：
0.851），21 日（15.62 日，20.26 日，0.771），28 日（19.39
日，26.1 日，0.743），35 日（22.44 日，31.87 日，0.704），
42 日（24.96 日，37.63 日，0.663）と，す べ て の 期 間 で

⏨ᛶ

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図 1 年齢と性別の層別化による GNRI のデータ分布― 227 ―

環境感染誌

Vol. 35 no. 6, 2020
High GNRIӍ68

Low GNRI㸺68

GNRIӍ68 ࡜ GNRI㸺68 ࡢࢺࣛࣇ⾑୰⃰ᗘ࡜⭈ᶵ⬟㞀ᐖⓎ⌧⋡(95%ಙ㢗༊㛫)
ձ 15 ȝg/mL㸸5.9% (95%CI䠖2.9䡚11.4䠅
ձ 15 ȝg/mL㸸13.3% (95%CI䠖8.3䡚20.7䠅
ղ 20 ȝg/mL㸸9.9% (95%CI䠖5.4䡚17.4)
ղ 20 ȝg/mL㸸20.8% (95%CI䠖14.0䡚29.8)
ճ 25 ȝg/mL㸸16.1% (95%CI䠖8.5䡚28.4)
ճ 25 ȝg/mL㸸31.0% (95%CI䠖19.8䡚44.9)
図2High GNRI 群と Low GNRI 群を比較したロジスティック回帰分析のグラフ

High GNRI䍻68 ⩌Low GNRI䠘68 ⩌

//day
day
ay
//day
day
ay

/day

VCM ᢞ୚ᮇ㛫

VCM ᢞ୚ᮇ㛫

図 3 High GNRI 群と Low GNRI 群を比較したカプラン・マイヤー生存プロット

有意差が認められた（p＜0.05）（表 3）．

creep，重症感染症に対する目標トラフ値の高濃度化といった問題があり，適正な投与管理が求められている１６）．

考

今回の調査は，治療開始時からトラフ値 15〜20 μg/mL

察
MRSA 感染症に対して使用される注射用抗菌薬は，を目標とした投与設計を可能とするため，GNRI を用い

VCM，アルベカシン，テイコプラニン，リネゾリド，ダてトラフ上限を 25 μg/mL 程度まで許容できる患者群をプトマイシンがある．VCM は，使用経験の豊富さと検討した．

TDM により治療効果や副作用をモニタリングすること

CART 分析から得られた GNRI の閾値は，82.1 またが可能なため，多くの疾患で MRSA 感染症の第一選択

は 67.8 を基準値とすることが考えられた．Bouillanne

薬となっている１５）．一方で，VCM 耐性黄色ブドウ球菌

より定義された低栄養のリスクを評価する指標では，82の出現や最小発育阻止濃度（MIC）が徐々に上がる MIC

未満を高度危険因子としているため今回の CART 分析― 228 ―

環境感染誌

Vol. 35 no. 6, 2020

High GNRI ⩌Low GNRI ⩌High GNRI ⩌Low GNRI ⩌High GNRI ⩌Low GNRI ⩌RMST:13.8 day

RMST:11.7 day

RMST:20.3 day

RMST:15.6 day

RMST:26.1 day

RMST:19.4 day(A)High GNRI ⩌

(C)

(B)
Low GNRI ⩌Low GNRI ⩌High GNRI ⩌(A) 䠖䃣䠙14day(B) 䠖䃣䠙21day(C) 䠖䃣䠙28day(D) 䠖䃣䠙35day(E) 䠖䃣䠙42day
RMST:22.4 day

RMST:31.9 day䃣䠖䢆䢚䢙䡶䢋䡮䡸䢙ᢞ୚ᮇ㛫

(E)

(D)
図4

RMST:25.0 day

RMST:37.6 day

限界時間を 14，21，28，35，42 日とした場合の RMST における High GNRI 群と Low GNRI 群の比較

表3

各種疾患の治療期間を限界時間とした RMST の High GNRI 群と Low GNRI 群における比較

High GNRI≧68 群

Low GNRI＜68 群

95%CI

τ

Estimate
（SE）

lower

14 day21 day28 day35 day42 day13.79（0.20）
20.26（0.53）
26.10（1.04）
31.87（1.67）
37.63（2.32）

13.39219.21724.05828.59833.088Low GNRI＜68/High GNRI≧68

95%CI

upper

Estimate
（SE）

lower

14.19121.30428.14235.13242.17311.74（0.92）
15.62（1.73）
19.39（2.68）
22.44（3.53）
24.96（4.45）

9.947
12.22814.13815.531
16.245

95%CI

upper

Estimate
（SE）

lower

upper

13.53619.01324.64529.35733.671

0.851
0.771
0.743
0.704
0.663

0.729
0.617
0.560
0.509
0.458

0.995
0.964
0.985
0.974
0.960

p value
0.043
0.022
0.039
0.034
0.029

SE：Standard Error，CI：Confidence Intervalの結果とも一致していた．しかし，MRSA 感染症を起養リスク評価では閾値として 82 が用いられているが，こす患者の多くは低栄養状態であり，今回の症例の Alb

VCM による腎機能障害発現を評価する場合は 68 が最と BMI の中央値は，それぞれ 2.2 と 18.4 と低値を示し，適値と判断した．
ロジスティック回帰分析を用いて HighGNRI≧82 の症例は 36 例と 12.3% しか達成できなかっ

GNRI 群とた．そこで ROC 曲線を用いて腎機能障害非発現群と腎Low

機能障害発現群を分ける閾値を探索した．その結果，閾

現割合と 95% 信頼区 間 を 比 較 し た．そ の 結 果，High

値は 67.8，AUC0.61 と CART 分析の 82.1 以下のノード

GNRI 群では，トラフ値 20 μg/mL では 9.9%（5.4-17.4），を分割する閾値と一致していたため閾値を 68 としてトラフ値 25 μg/mL では 16.1%（8.5-28.4）であったが，High GNRI 群と Low GNRI 群の 2 群に分別した．低栄

Low GNRI 群ではトラフ値 20 μg/mL では 20.8%（14.0-― 229 ―GNRI 群の各トラフ値における平均腎機能障害発環境感染誌

Vol. 35 no. 6, 202029.8），トラフ値 25 μg/mL では 31.0%（19.8-44.9）と HighVCM の長期投与，腎毒性のある薬剤との併用，脱水，GNRI 群は Low

GNRI 群に対して腎機能障害発現割合

重症感染症などが報告されている５）．今回の対象者も腎が低いことが示された．Lodise らは，VCM による腎機機能に影響を及ぼす危険因子を持っていたが，多変量ロ

能障害発現率は，トラフ値 20 μg/mL 以上では 33% でジスティック回帰分析の結果，腎機能障害の独立した因あったと報告しているが，今回の結果から HighGNRI

子は，トラフ値，悪性腫瘍，敗血症，NSAIDs が抽出さ群では，トラフ値 20 μg/mL では 9.9%（5.4-17.4），トラれた．悪性腫瘍の患者では，腫瘍の浸潤・転移や抗がん

フ値 25 μg/mL では 16.1%（8.5-28.4）と安全性が高いこ剤，腫瘍細胞から産生されるサイトカインや腫瘍特異的とが示された１７）．次に生存期間解析を用いて各トラフ域

抗原物質によって腎機能障害が発現するとされる２０）．今の腎機能障害非発現率を比較した．Low

GNRI 群のト

回の調査では，抗がん剤を使用している患者の割合は，

ラフ値 20〜25 μg/mL 群は，＜20 μg/mL 群に対して有腎機能障害非発現群と腎機能障害発現群で差は認められ

意に腎機能障害発現率は高く，安全性の面からトラフ値なかった．そのため腎機能障害の原因は，病態から生じ＞20 μg/mL は推奨できないというガイドラインの結果

る生理機能障害の影響が考えられた．敗血症の病態の中と一致した ．一方，High GNRI 群のトラフ値 20〜25 μg/

心は過剰な炎症反応であり，高サイトカイン血症，過剰mL 群は，＜20 μg/mL 群と腎機能障害発現率に差を認な炎症性メディエーターに起因する臓器障害が生じるとめなかったため，High GNRI 群ではトラフ値の上限を 25されている．重症敗血症および敗血症性ショックを来た

μg/mL まで許容できる可能性が示唆された．

した場合には，腎臓における血液灌流圧が減少し虚血性５）

平均生存時間による 2 群間の生存率の比較は，観察期障害から急性腎障害を起こすとされる２１）．悪性腫瘍や敗間すべての情報を比較して解釈しているため，ある特定血症の患者では，MRSA 感染症に罹患する可能性が高の期間内における生存率を比較することには適さない．

いため，VCM を使用する場合には，Cr の変動に注意しまた副作用をイベントとした場合，最長の生存時間デーながら使用することが望ましいと考えられた．NSAIDs

タが打ち切りとなり，生存関数が閉じないために公平なによる腎機能障害は，シクロオキシゲナーゼを阻害する

群間比較が行えないといった問題があった．感染症治療

ことで血管拡張作用のあるプロスタグランジン

は，疾患により抗菌薬の治療期間が定められているため， （prostaglandin：PG）の生合成を抑制することで虚血性RMST を評価指標として利用することで，VCM による腎障害を発症するとされる．PG は，腎血流の保持に関治療期間ごとの安全性を提示することができる．そこで与しているため，循環血液量の減少を呈する患者では，High GNRI 群と Low GNRI 群のトラフ値 20〜25 μg/

NSAIDs がより強い虚血性腎障害を誘発すると考えられ

mL の安全性を比較するため，RMST を用いて腎機能障ている．一方でアセトアミノフェンは，National Kidney

害非発現割合を確認した．その結果，Low

GNRI 群でFoundation が CKD 患者に使用する鎮痛薬として選択は，投与期間に応じて腎機能障害発現割合が高くなり，することを推奨している．そのため腎機能障害を有する

すべての投与期間で High GNRI 群の方が，安全性が高患者の鎮痛薬としては，NSAIDs を避けアセトアミノ

いことが示された．

フェンを使用することが一般的となっている．感染症患

GNRI は，栄養障害に関連した術後合併症の発生を推者は，NSAIDs の投与対象者となりやすい高齢者が多く，定する Nutritional Risk Index を高齢者にも活用できる

今回も 55 例（18.8%）で NSAIDs が投与されていた．感ように変更した指標で，65 歳未満の症例については検

染症患者は，循環血液量の減少を起こしている場合も多

１８，
１９）

討されていない．そこで VCM による腎機能障害発くあるため VCM を使用する場合には，可能であれば現の指標として 65 歳未満にも使用できるか検証した．

NSAIDs からアセトアミノフェンに変更するなどの対応

GNRI データを平滑化関数によるカーネル分布により比が必要と考えられた．

較したところ，65 歳未満と 65 歳以上で大きな乖離はな

今回の解析結果は，感染症治療における VCM 投与計

かった．ロジスティック回帰分析では，GNRI は 65 歳

画の個別化に大きく寄与するものと考えられる．序文で未満も 65 歳以上も腎機能障害に関するリスク因子としも述べたように，トラフ値 20 μg/mL 以上では腎毒性のて見出され，CART 分析による閾値も同様な結果が得

発現が高率となるため安全性の面から初回目標トラフ値

られた．感染症時の Alb の変化は，年齢に応じて相対を 15〜20 μg/mL に設計することができなかった．しか的な減少率は異なるものの低下傾向に向かうのは同様でし，本研究から GNRI を利用することでトラフ値の上限あるため 65 歳未満についても 65 歳以上と同様な結果がを 25 μg/mL まで許容できる患者群では，初回目標トラ得られたと考えられる．GNRI を VCM による腎機能障

フ 値 を 15〜20 μg/mL に 設 計 す る こ と が 可 能 と な り

害発現の指標として用いる場合には，65 歳以上というVCM による治療成功率の向上が期待できる．また，効制約条件を外した使用が可能であることが示唆された．

果の面から増量が望ましいものの安全性の面から増量がVCM による腎機能障害の危険因子は，高トラフ値や躊躇されてきた症例に対して，より積極的な治療を行な― 230 ―

環境感染誌

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うためのエビデンスが創出できる知見と考える．感染症
時は，炎症性蛋白質の産生や炎症による血管透過性の亢
進により Alb は低下する．蛋白結合率の高い薬物では，
低アルブミン血症により遊離型分率が上昇し，総血中濃度は見かけ上低下するが，効果を示す遊離型薬物濃度は一定に保たれている．その結果，血中濃度測定値を有効濃度域内に維持することで，遊離型薬物濃度は高値となり副作用の原因になっている可能性がある．また GNRIの低い患者では，感染症の重症化のリスクがある．感染症が重症化すると臓器不全から腎機能障害が起き，VCM
クリアランスが低下することでトラフ濃度が上昇し腎機能障害の原因になる可能性が考えられる．VCM の遊離型分率は 45% と高くないため Alb による影響をあまり受けないことが考えられるが，臨床では遊離型薬物濃度を測定することはできないため GNRI が遊離型薬物濃度変化を反映しているのか，それとも臓器不全 に よ る
VCM クリアランスの低下を反映しているのか調査することはできなかった．GNRI と VCM による腎機能障害との関係を明らかにすることが，今後の検討課題である．
以上より，今回の結果は用法用量の個別化だけでなく，副作用限界目標自体の個別化を目的とした PK/PD 理論に基づいた用法用量の設定を行えるという薬物治療の実現に寄与するものと考える．今後 GNRI≧68 の患者で目標トラフ値を 15〜20 μg/mL にした群と 20〜25 μg/mLにした群で治療成績の追跡をしていくことで本法の妥当性を検証していきたい．
謝 辞：survRM2（Rlibrary）の作者である Dana-Farber がん研究所の宇野一先生には解析補助プログラムを御提供いただきましたことを感謝申し上げます．

利益相反自己申告：申告すべきものなし．

文献1）松木祥彦，佐古兼一，矢嶋美樹，松田佳和，渡部多真紀，渡辺茂和：アミカシン投与時における急性腎障害の発生割合と血中トラフ濃度に関する回帰分析．環境感染誌 2020; 35(1): 22-30.
2）Rybak M, Lomaestro B, Rotschafer JC, Moellering R Jr,
Craig W, Billeter M, et al.: Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: a consensus review of theAmerican Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of
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4）Liu C, Bayer A, Cosgrove S E, Daum R S, Fridkin S K,
Gorwitz R J, et al.: Infectious Diseases Society of America.

Vol. 35 no. 6, 2020

〔連絡先：〒277-8551 千葉県柏市篠籠田 617 番地
柏厚生総合病院薬剤科 松木祥彦
E-mail: cds306@crest.ocn.ne.jp〕― 231 ―

環境感染誌

Vol. 35 no. 6, 2020

Association between Serum Trough Concentration of Vancomycin and Vancomycin-induced
Renal Dysfunction Based on the Geriatric Nutritional Risk Index
Yoshihiko MATSUKI1）, Haruna MATSUMOTO2）, Ken-ichi SAKO2）,
Miki YAJIMA3）, Tamaki WATANABE4,5）and Shigekazu WATANABE6）
1）Department of Pharmacy, Kashiwa Kousei General Hospital, Ageo Medical Group, 2）Department of Clinical Pharmacy, Nihon Pharma-

ceutical University, 3）Department of Pharmacy, Funabashi General Hospital, 4）Hospital Pharmacy of Pharmaceutical Sciences, Teikyo
University, 5）Department of Pharmacy, Teikyo University Hospital, 6）Research Center for the Promotion of Pharmacy and Pharmaceutical
Practice of Pharmaceutical Sciences, Teikyo University
Abstract
The Geriatric Nutritional Risk Index (GNRI) is used to assess nutritional risk in the elderly
population based on the percent ideal body weight (IBW) and albumin (Alb) level, while severe
infections are associated with hypoproteinemia and hypoalbuminemia, which can make the treatment of infections challenging. Although GNRI is an effective index to assess disease severity, its
association with vancomycin (VCM)-induced renal dysfunction has not yet been clarified. In thepresent study, classification and regression tree (CART) analysis and receiver operating characteristic (ROC) curve were used to determine the GNRI threshold level that discriminates patientswith and without renal dysfunction, with a total of 293 patients who were administered VCM being included. We examined the association between GNRI and the incidence of VCM-induced renal dysfunction to explore ways in which GNRI may be used to determine the target VCM
trough levels for individual patients. Based on the threshold level, patients were further divided
into high and low GNRI groups, and survival analysis was performed based on trough levels(＜20, 20-25, !25 μg/mL). Bearing in mind that, due to safety concerns, guidelines do not recommend the trough level of ＞20 μg/mL, in the high GNRI group (!68, n = 163), there was no significant difference in the rate of renal dysfunction between those with trough levels of ＜20 and
20-25 μg/mL (p = 0.66), while in the low GNRI group (＜68, n = 130), patients with the troughlevel of 20-25 μg/mL were at a higher risk of developing renal dysfunction than those withtrough level of ＜20 μg/mL (p ＜ 0.01). While this was in agreement with our low GNRI group,
our findings suggest that the trough level may be increased to 25 μg/mL in patients who are in
the high GNRI group.
Key words: vancomycin hydrochloride, Geriatric Nutritional Risk Index, therapeutic drug monitoring, renal dysfunction― 232 ―