〈特別研究課題〉 固体担持触媒の開発と環境負荷低減型炭素－炭素結合形成反応の開発
助 成 研 究 者

名古屋工業大学

中村修一

固体担持触媒の開発と環境負荷低減型
炭素－炭素結合形成反応の開発
中村 修一（名古屋工業大学）

Developments of solid-support catalysts andenvironmentally friendly C-C bond formation process
Shuichi Nakamura(Nagoya Institute of Technology)

Abstract：
Development of efficient methods for the synthesis of chiral compounds are highly required in
the field of material science. In order to develop environmentally friendly C-C bond formation
reaction process, we designed and synthesized chiral imidazoline catalysts, and we checked theirability of the chiral catalysts. We examined the enantioselective aza-Friedel Crafts reaction ofcyclic 4 -aryl-3 -oxo-1 , 2 , 5 -thiadiazol-1 , 1 -oxides as cyclic ketimines with indoles. Highenantioselectivities were observed for the reaction of various cyclic ketimines and indoles using
chiral imidazoline-phosphoric acid catalysts. The obtained products can be converted to chiral α-amino amide and hydantoin. These catalysts systems can be applicable to the enantioselective
reaction of α,α-dithioacetals with nitrostylenes.
1. はじめに有機EL、太陽電池材料、液晶材料、医農薬品などの高機能性有機分子材料（ファインケミカル）の効率的合成手法の確立は、生活環境を向上させる観点から、近年、重要な研究課題となっている。このため多くの有機合成手法の開発が行われているものの、複雑な分子構造・材料の構築となるとまだ手がつけられない場合が多く、特に、環境負荷の低減を考慮した炭素-炭素結合の選択的な形成反応は困難な場合が多い。さらに、分子機能が十分にあることが明らかなファインケミカル－ 15 －

類においても、生産コストの高さ、技術障壁の高さのために、我々の生活の表舞台に出られない有機化合物群も数多く存在する。そこで本研究では新規触媒の開発によって、この問題解決の糸口物群も数多く在す
そ で 研究で規触媒の開発にっの問題解決
数
すこでで媒の開て決の糸糸口をを見出すことを目的とし研究を行った。特に近年の地球環境の悪化に伴い環境への負荷が少ない出すことを目的と究を行 た に年の地球環境の悪化に伴すこを 的 しを行った
環境の悪化 伴 環環境のの負荷が少ないが少な合成技術が求められているため
本助成研究において広範囲の有機化合物の炭素-炭素結合形成反技術が求め炭素結合形成反応技術が求れてているため本 助成研究において広範囲の有機化合物成研究にお て囲の有機 合物の 炭素炭素結形成反応にが形応に適用可能かつ環境に優しい有機合成システムに応用可能な不斉触媒を開発し環境調和型合成
適用可能かに用可用可能な不斉触媒を開発し境調和型合成法
適用可能つ環環境優優しい有有機合成システ
合成システム 応用可能な不斉不斉 媒を開発し 環 調和型合成法のの法の確立を目指した。
確確立を目指しを目指 たを不斉触媒の設計
斉触媒の設計22．不斉触媒の設計の 計
これまでに我々は、右図に示すようなイミダゾリン触媒を発展させ、図に示すようダ リ
触媒れまででに我々
我 は 図に示すよう
ここ図に示う イイ ダダゾン触媒を発展させを 発展させさ様々な不斉合成反応を検討してきた。そこで、広範囲の不斉合成反応へ
様な不斉合
不 合成反応を検討してきた
そこで 範囲の不斉合成反応へ広範囲の斉合成反応へ様々不斉合成反応を検討
き反応
討
囲の不斉合
応への適用可能性を担保するために、求核性と求電子性の双方の向上を目指の適用可能性を担保
め
求核性と求電子性の双方の向の適用可能性を担保する
核性と求電子性の双方の向上を目指の可能
担 す るめに核性と電子 の双 の 上 を目指
しし塩基性
塩基性イミダゾリン部位とキラルリン酸部位を同一分子に導入し、塩基性 ダゾゾ 部位と部位とラルル 酸部位を同一
酸部位を同一分子に導入し子に塩基性イ酸部位を同一分に 入し二重活性化行行 とが可能な触媒設計を行ったことが可能な触媒設計を行った。
ル 酸触媒は、酸触媒は二重活性化を行うことが可能な触媒設計を行った。キラルリン酸触媒
重活性化
キラルリ重活性化を行うが 能な 媒設計を っ
媒は範囲の不斉合成反応に使用されては 年
近年環境にやさしい不斉有機分子触媒として注目を集め広範囲の不斉合成反応に使用され近環境にやさ
環 境にやさしい不斉有機分子触媒として注目を集め、やさ い 斉有機分子触媒とし機分子触 と て注目を集めを集め 広 囲の不斉合成反応に使用されてお囲の不斉成反応に使れておりここまでに我々開発してきたイまでに我々イミゾリ触媒の知見と融媒の 見 融合展させるこ度なており、これまでに我々開発してきたイミダゾリン触媒の知見と融合発展させることで高度なりダ リの知見と融合・発展させることで高 な不斉に 々開発発しててミダ・発 させると空間が形成可能と考えイ ダゾリンミダゾ触媒の触媒設計・成を行たた図
図 。）。
不斉空間が形成可能と考え、イミダゾリン-リ酸触媒 触媒設計 合成を行った（図１）。
空間が形成可能と考えを行った（図１
空間が形成可能と考ダリンン ン酸触媒の触媒設計・合媒の触媒設計・合を行

図1．イミダゾリン-リン酸触媒の設計プロセス

３．オリジナル触媒を用いる不斉合成反応への応用と環境調和型合成技術への展開
る不斉合成反応の応用と環境調和型合成技術の用と用と環境調和型合成技術へ
展
オオリジナル触媒を用る不斉合成反応
ジナル触媒を用
触 を用いる不斉合成反境調和型合成技術 の展開
展開
設計・合成した不斉触媒を利用する不斉合成反応として、光学活性スルファヒダントイン類の簡
設 合成
合成 不斉触媒を利用す
た不斉触媒 用利用する不斉合成反光学活性
ァ ダントイ類の簡類の設計
ヒダる不斉合成反応と斉
応 とて 光学活性スルフ便合成法の開発を行った。この光学活性なスルファヒダントイン類は、抗てんかん薬
酵素阻害
便合成法の開発行行っの光学活性なスル酵素阻便合成法の開発の光学活性なスルフヒヒンント ン類類類
抗ててんかん薬 酵素阻害
活 な害剤、抗リウマチ剤、骨粗鬆症薬等に用いられる選択的アンドロゲン受容体モジュレータ(SARM)と抗リウマチ剤
る選択的アドロゲ
タ剤 抗ウマチ剤 骨粗鬆症薬等に用いれる選択的受容体モタ(SARM)と抗リ骨骨粗鬆症薬等に用いら鬆症薬
用る選ドド ゲン受容体モジュ容体 ジュ(S SARM)
RM)
して使用される生物活性物質の部分骨格に含まれており、医薬品合成において非常に重要な化合物て使用さるる生物活性物質の部分骨格に含まれてお医薬品合成において非常に重要な化合使用される生物活性物質の部分骨格含まれ おり 医薬品合成において非常重要な化合物
使用さ性 質 部 骨格 含薬品合である
（図2）
。
である
ある（図2）であ（図図

図2．スルファヒダントイン骨格を有する有用化合物

ス

ヒダ

トイン格格を有す
有す 有用－ 16 －2また、光学活性スルファヒダントインは合成的変換反応により、様々なキラルアミン化合物へと変換可能であり、その観点からも簡便合成法の開発は重要である（図3）。

図3 スルファヒダントインの合成的有用性

ダの

このような光学活性なスルファヒダントインの簡便な合成法として、スルファヒダントイン由来の環状スルホニルケチミンに対する不斉反応が挙げられるが、その報告例はほとんどない。そこ
で、設計・合成した光学活性イミダゾリン-リン酸触媒を用い環状スルホニルケチミンに対する不斉Aza-Friedel-Crafts反応を検討した。
様々な不斉触媒、反応条件の検討を行った（表1）。その結果、ビスイミダゾリン-リン酸触媒3eを用いると、高収率、高立体選択的に生成物を与えた。さらに反応温度を低下させることで、ほぼ完全な立体制御に成功し、触媒量を2 mol%まで低減しても、高立体選択性を発現することが明らでて高択かとなった。

－ 17 －

表1．イミダゾリン-リン酸触媒を用いる不斉合成反応の条件検討
リ
触いる不斉合 反応の条件検討

Entry131234567891011d12e1a1b1c
1c
1c
1c
1c
1c
1c
1c
1c
1c

3a
3a
3a3b3c
3d
3e
3f
3g
3e
3e3e

Temp.
(oC)
rt
rtrtrtrtrtrtrt
rt−10−10−10Time(h)
72
72
72
72
18181872
72
40
72
168

Yield(%)
76
71
6486
96
97
99
68
61
98
97
85

Ee(%)b
5553c
278
86
90
23c
1699
97
97

aReaction conditions: 1 (0.05 mmol), 2 (1.5 equiv.), and 3 (10 mol%) in toluene (0.2 M). bEnantiomeric excess

was determined by HPLC analysis using a chiral column. cOpposite enantiomer was obtained. d5 mol% of 3ewas used. e2 mol% of 3e was used.

次に、本手法の汎用性を確認するために様々な環状ケチミンへの反応を検討した（表2）。その結に、本手法 汎用性を確認するために様々 環状ケチへの反応を検討した（表 2）果、電子求引性、供与性を有する置換基を導入した反応剤においても高立体選択性を発現すること

果、電、 与す
基
した 応剤 おいても高立 選 性を発現するが確認でき、さらに、ナフチル基、ヘテロアリール基を有する反応気質においても高立体選択性がと 確認得られた。

－ 18 －

-リ イミダゾリ
媒をる 斉合成反応の汎用 確認
表２．
ン-リン酸触媒を用いる不斉合成反応の汎用性確認

Entry1Ar4Time(h)Yield(%)

Ee(%)b11cPh4c40989921d4-CH3C6H44d729398

31e

3-CH3C6H44e12097

95

41f

4-CH3OC6H44f96

87

98

51g

4-FC6H44g

7295

96

61h

3-FC6H44h9698

91

71i

4-ClC6H44i

7295

95

81j

3-ClC6H44j

120

85

92

91k

4-BrC6H44k

7294

96

101l

4-CF3C6H44l

4098

96

11c,d1m

2-Naphthyl4m

12077

91

12e

1n

3-Thienyl4n12091

97aReaction conditions: The reaction was carried out using 1 (0.05 mmol), 2a (1.5 equiv.), and 3e (10 mol%) intoluene (0.2 M) at –10oC.

bEnantiomeric excess was determined by HPLC analysis. cAt rt.

d20 mol% of 3e

was used. eAt 0 oC.

さらに、他の求核剤の種類も様々検討したところ、多くのインドール類にて高立体選択性が発現
さらに、他 求核剤 種類することが明らかとなった（表3）。

－ 19 －表３．様々な求核剤を用いた場合の汎用性確認
Ph
Ph O
O
S O
Ph
N
Ph
N SNN
O
O
Ar
Ar

Ph
Ph

Ph
Ph OOO
S
N S
N
NH
NH
O
O

Me
MePh
Ph

NH
NH
72
72 hh
93%93% yield
yield
98%
98% eeee

Ph
Ph O
O O
S OPhNPhN S NHNHOO PhPh

MeMeNHNH

9696 hh
98%98% yieldyield93%93% eeee

F
FToluene
10 C,C Time
TimeToluene, -10Ph
Ph

NH
NH
9696 hh
87%87% yield
yield
98%98% eeee

Ph
Ph OO
S O
Ph
N
Ph
N S NH
NH
OONH
NH
120120 hh
97%97% yield
yield
95%
95% eeee

MeMeCatalystl%)
3e (10Catalyst 3e(10 mmol%)NN
H
H(15eq(1.5 eq ))

Ph
Ph O
OO
S
N S
N
NH
NH
OO

MeO
MeO

Ph
Ph O
O
S O
Ph
N
Ph
N S NHNH
OO

1RR1PhPh OOO
S
N S
NNH
NH
OO

Ph
Ph O
O O
O
N SNNH
NH
OO

Ph
PhNH
NH

9696 hh97%97% yieldyield
97%97% eeee

MeMePh
Ph

Ph
Ph O
O O
O
N S
NNH
NH
O Ph
Ph

FFNH
NH

18h
168h90% yield
90%yield[c]95%95% eeee[c]

NH
NH

Ph
Ph

NH
NH
72
72 h
h95%95% yield
yield
95%95% eeee

Ph
Ph O
O O
O
N S
N
NH
NH
O
O
S
S

Ph
Ph

1R
R1Ph
Ph O
O
O
S
N S
NNH
NH
O
O

Cl
Cl

NH
NH
120 h
120h77%77% yieldyieldb][a,b]
1 eeee[a91%NH
NH
9696 hh98%98% yieldyield91%91% eeee

Ph
Ph O
O O
S O
PhN
Ph
N S NH
NH
O
O Ph
Ph

Ph
Ph

NH
NH
7272 hh95%95% yield
yield
96%96% eeee

F
FPhPh

Ph
Ph O
O O
S O
Ph
N
Ph
N S NH
NH
O
O Ar
Ar

NH
NH
120
120 h
h
91%
91% yield
yield[c]7 ee
97%ee[c]

O Ph
Ph

Cl
ClNH
NH

18h
168
h
86% yield
86%yield[c d]
93%
93% eeee[c,d]

NH
NH
40
40 h
h
98%
98% yield
yield
96% eeee

F
F33C
CPhPh

Ph
Ph O
O O
ON S
N
NHNH

Ph
Ph O
O O
S O
N
N S NHNH
OO

Ph
Ph O
O OS ONN S NHNH
OO PhPhMeMeNH
NH
9696 hh99%99% yield
yield
96%96% eeee

PhPhPhPh OO OON SNNH
NH

BrBrO PhPhNHNH
18h
168
h
80% yield
80%
yield
[c d]
94%
94% eeee[c,d][a]t [b][b] 20
20 mol%mol ofof 1e
1e wasas used.
used [c][c] Att 00 C.
[a] Att rr.t..
le(2 0 eqeq )) was
was used.
used[d][d] IndIndole(2.0さらに本手法のファインケ カル類合成へカル類合成への可能性を検討するため
さらに本手法のファインケミカル類合成への可能性を検討するために、ミリグラムスケールからさらに本手法のファ可能性を検討するために ミリグラムリグラムスケールかららグラム
ルに ケールアッ合成を検討 たと同様に高立体選択的に反応が進行グラムスケールにスケールアップした合成を検討したところ、同様に高立体選択的に反応が進行しラムスケールにスアップした合成を検討したとこ
同様に高立体選択的に反応が進行した。ままた 使用し使用 た触媒は回収再利用が容易 行え （図4）
（図 。
触媒は 回収再利用が容易に行（図4た。また、使用した触媒は、回収再利用が容易に行える

ップ実験
44図4．スケールア
ケールアップ実ケールア
プ

また、得られた生成物は、加水分解、環化反応を経ることで、ヒダントインへと変換でき、また、得られた生成物は加水分解 環化反応を経るこで、ヒダンた、導入した保護基の除去も容易であることが明らかとなった（図５）
たられた生成物は 加水分解
応を る とでヒダ 。

－ 20 －図5．得られた化合物の合成的変換反応

本触媒系の広範囲への適用性を向上させるために、反応機構解析を行った（図6）。その結果、環触媒
範 への適用性 向上させるた に、 応
解析を行っ （図 6）A)、触媒のその結果、状スルホニルケチミンが触媒のリン酸部分の酸性プロトンによって活性され(ComplexCル ニルケチ酸 分の酸性
ト によ B)。その後、環状スルホニルて 性され omplex )イミダゾリン窒素原子により、インドールが活性化される(ComplexC
リン窒素原より インドールが活性化さ
C mp x。
後、環状 ルホケチミンに求核攻撃することで目的生成物である光学活性スルファヒダントインが得られたと考えとで目るられる。

図6．推定反応サイクル

また、この反応サイクルに基づき、考察される立体選択性の発現機構を図7に示す。すなわち、ま 、反 サルに基づき、考察
立 選択性現機構を図 7 に示す。すなわ
環状スルホニルケチミンの置換基が触媒のイミダゾリン環上のフェニル基との立体反発を避けるよ
環状スルホニルケ ミン
換基 触媒 イミダ リン環上 フェ ル
立 反発を避ける
うに分子間水素結合を形成し、環状スルホニルケチミンが固定化され、インドールが立体障害を避に分子結合を形成し、環状 ルホニルケチミンが固定化 れ、イ ドールが立 障害をけて、一方のイミダゾリンの窒素原子と水素結合を形成することで、環状スルホニルケチミンの避け 、 方のイミ ゾリンの原 と水素 合を形成することで 環
ミンRe面に対して選択的に求核攻撃し、高エナンチオ選択的に光学活性スルファヒダントインが得られたと予想される。

－ 21 －

図7．推定遷移状態

現在、この種のビスイミダゾリン触媒を用いる世界初のα,α-ジチオニトリルの活性オレフィン類に対する不斉炭素炭素結合形成反応に関しても、研究を行っており、優れた成果が得られている
現在 この種のビスイミダゾリン触媒 用い 世界初の α -ジ オニトリルの活性オレ1（論文未発表のため詳細非掲載）。
さらに、現在、本触媒の固体担体類に対する不斉炭素炭素結合形成反応して研究を行ってお（シリカゲル、カーボンナノ、優れた成 が得 れてチューブ等)への担持手法の検討を行っており、より環境に優しい不斉合成手法を行う上での基盤（ 文未発 のため詳細非掲載）。１ さらに 現在 本触媒の固体担体(シリカゲカーボンナノチューブ等)への担持手技術が形成できたと言える。
末筆
参考文献
1a) 申し上げます。
Shichi Nakamura, Akari Tokunaga, Hikari Saito, Masaru Kondo, in submission.
b) 日 本プロセス化学会 2018サマーシンポジウム

平成 30年 7月 26, 27日、タワーホール船堀

考文献
光学活性パラジウム触媒を用いるα,α-ジチオアセトニトリルのニトロオレフィンへの不斉共役付加反応の開発、德永あかり、斉藤光、近藤健、中村修一a) Shichi N kamura kari To na Hik rito Ma u K nd
日本プロセス化学会
2018
マーシンポジウ
平 30 年 7 月 2bc) 第65回有機金属化学討論会、平成30年9月19－21日、同志社大学
Enantioselective
Addition近of α,α-Dithioacetonitriles
with Nitroolefins Using Chiral
反応の開発
德 Conjugate
あかり 斉藤光
健 中村修
第 65 回有機金属化
討論会、 成 30 年Tokunaga,
月 19－ 1Hikari
日、同志社大学
Bis(imidazoline)
Pd Complexes、Akari
Sai o, Masaru Kondo, and Shuichi
Nakamuradid 第第8回ＣＳＪ化学フェスタ2018、平成30年10月23－25日、タワーホール船堀ピンサー型ビス
8 回ＣＳ 化学 ェ タ 201 平成 30 年 0 月 3－25
タ ーホール船堀ピン ー型ビd)媒をα,オリ高イミダゾリン-パラジウム触媒を用いたα,α-ジチオアセトニトリルのニトロオレフィンに対す
反る高立体選択的な不斉共役付加反応の開発
德永あかり・斉藤光・近藤健・中村修一
第 49 回 中部化学関係学協会 部連合〇德永あかり・斉藤光・近藤健・中村修一
第 49回 中部化学関係学協会支部連合秋季大会、平成30年11月3，4日、名古屋大学、光学活性e)
な不斉共付加反応の開発 徳永あかり・斉藤光 近藤健
村修一
フロ ティア研究院シンポジ ム、2 18
1 月 8 日、
名古大学、光学活性パラパラジウム触媒を用いたα,α-ジチオアセトニトリルのニトロオレフィンに対する高立体選択媒
ン、的な不斉共役付加反応の開発、德永あかり・斉藤光・近藤健・中村修一f) フロンティア研究院シンポジウム、2018年11月8日、9日、名古屋工業大学、光学活性パラジ
ウム触媒を用いた2-シアノジチオランの不斉共役付加反応の開発、德永あかり・中村修一－ 22 －