信州医誌，68⑷：183～187，2020

綜説

知的障害の遺伝学的診断髙野亨子1）2）

1） 信州大学医学部附属病院遺伝子医療研究センター
2） 信州大学医学部遺伝医学教室

Evaluation of Genetic Etiology of Intellectual Disability
Kyoko Takano1）2）
1）Center for Medical Genetics, Shinshu University Hospital2）Department of Medical Genetics, Shinshu University School of Medicine
Key words : intellectual disability, next-generation sequencing, chromosomal microarray analysis,
genetic etiology
知的障害，次世代シーケンサー，マイクロアレイ染色体検査，遺伝要因

Ⅰ はじめに知的障害（intellectual disability : ID）は発達期に発症し，概念的，社会的，および実用的な領域におけ2010年代からマイクロアレイ染色体検査（chromosom‑al microarray analysis : CMA）
，次世代シーケンス解
析（next-generation sequencing : NGS）が実用化され診断率は飛躍的に伸びている。

る知的機能と適応機能両面の欠陥を含む障害と定義さ

日本では知的障害を表す用語として大正時代より精れている1）。概ね知能指数（intelligence quotient : IQ）

神薄弱が使われていたが，教育および法律の領域で70未満の状態であり，人口の１～３％に認められる比1990年より用語の検討が始まり，1998年に法改正によ較的頻度の高い病態である。自閉スペクトラム症やてり正式に知的障害という用語に統一された3）。米国でんかん等の小児期発症の神経疾患との合併はよく認めは2000年発行の米国精神医学会精神疾患の診断・統計

られ，先天奇形を合併することもあり，小児科を始めマニュアル DSM-IV-TR まで精神遅滞（mental retar‑とした医療を要することが多い。

dation : MR）が使用されていた。2000年代に入り MR

ID の原因は大きく遺伝要因と後天的・環境要因にから ID に移行する動きがあり，2006年に学会 AAMR分かれる。遺伝要因には染色体異常症，単一遺伝子疾（American Association on Mental Retardation） が患（メンデル遺伝病），ミトコンドリア遺伝子変異にAAIDD（American Association on Intellectual andよるミトコンドリア病，インプリンティング異常症，Developmental Disabilities）に名称を変更した。2010

後天的・環境要因には周産期異常，感染症，外傷な

年10月にオバマ大統領が署名した Rosaʼs law では，全どが含まれる。ID は IQ により軽度（＜70），中等度ての連邦法に記載されている MR という用語を ID に（＜50），重度（＜35），最重度（＜20）に分類される。

変更することが明記された 2）。2013年に改訂された

軽度 ID の原因は複数の環境要因と遺伝要因が複雑

DSM-5では intellectual disability，2018年に30年ぶに関与する多因子疾患が多く，中等度より重度の IDりに改訂された世界保健機構（WHO）の ICD-11では（IQ＜50）の大部分は遺伝要因によると考えられていdisorders of intellectual development という用語に2）る 。かつて ID の原因の半分以上は不明であったが，別刷請求先：髙野亨子
松本市旭３-１-１〒390-8621

信州大学医学部附属病院
遺伝子医療研究センター

E-mail : k_takano@shinshu-u.ac.jp

No. 4, 2020

なっており，それぞれ日本語版で知的能力障害 / 知的発達症と訳されている1）。知的障害，精神遅滞，知的能力障害 / 知的発達症，MR，ID は同じ病態を表すが，本稿では知的障害（ID）という用語で統一する。
本稿では ID の遺伝学的背景，原因検索の進め方，183髙野

信州大学医学部附属病院遺伝子医療研究センターでの取り組み，治療について概説する。
Ⅱ子

Ⅲ

知的障害の原因検索の進め方

出生歴，現病歴，家族歴，身体所見，画像所見から知的障害の遺伝学的背景

特定の疾患が疑われる場合は，それに対応した遺伝学知的障害の遺伝要因の同定は，1959年に Lejeune的検査を行う。直接の遺伝子解析ではないが，アンモらによりダウン症候群の原因が染色体数的異常（トリニア，乳酸・ピルビン酸，血漿アミノ酸分析や尿中有2）ソミー）であると報告されたことに始まる 。1970年

機酸分析等の生化学検査は，新生児マススクリーニン

代から染色体分染法が行われるようになり IQ50未満

グで見逃される可能性のある軽症または遅発型の先天の ID 患者において３～6.5 ％（ID の原因の６～８％代謝異常症の同定につながる可能性がある。先天代謝を占めるダウン症候群を除いて）に染色体異常を認め異常症には治療可能な疾患もあるため原因検索の手段た。1990年代にサンガーシーケンス法および染色体として重要である8）。

FISH 法が開発され，一部の単一遺伝子疾患や染色体2012年，2014年の欧米からの総説では ID の遺伝学

微細欠失・重複症候群が判明するようになり，診断率的検査の第１段階として CMA と男性 ID 患者の～がさらに６～10 ％上昇した。2000年代半ばに CMA0.5（～３％）を占めるといわれている脆弱Ｘ症候群が開発され網羅的に染色体の微細欠失および重複が検の FMR1遺伝子リピート解析が推奨されている 9）10）。

出可能となり，15～23 ％に異常（染色体 G 分染法で第２段階として複数の知的障害原因遺伝子が搭載され判明するものを含めて）を認めるようになった。2010

た遺伝子パネル解析が推奨されていた。しかし，上述

年代より NGS が実用化され網羅的遺伝子解析である，

したように ID の原因遺伝子数は多く，新規原因遺伝全エクソーム解析（whole exome sequencing : WES）子も年々増えていることから，最近では複数の ID 遺や全ゲノム解析（whole genome sequencing : WGS）

伝子パネル検査を行う費用や期間を考慮すると，WESが可能となり，それらの診断率は24～33 ％と報告さが推奨されている6）11）。

れている4）。

国内での知的障害の遺伝学的検査の現状は，従来の単一遺伝子疾患には常染色体優性遺伝，常染色体劣染色体検査（Ｇ分染法，FISH 法）は保険収載されて性遺伝，Ｘ連鎖遺伝形式がある。1990年代は ID 患者いるが，CMA は研究または自費の検査となっている。の男女比が1.3～1.4：１と男性に多いことから，複数

令和２年度診療報酬改定で遺伝学的検査対象疾患の男性患者のいる家系の連鎖解析を行い多数のＸ連鎖（群）が75から147に増えたが，知的障害に関連する疾5）性 ID の原因遺伝子が同定された 。また，血族婚の患はその一部である。また，WES も研究として限ら大家系に対しホモ接合性マッピングを用い，常染色体れた施設で行われている。

劣性 ID の原因遺伝子が同定されてきた。常染色体優性 ID は孤発例のことが多く原因遺伝子の同定が困難であったが，2010年代に NGS の登場により，trio-

信州大学医学部附属病院遺伝子Ⅳ医療研究センターでの取り組み

WES（患者と両親トリオで解析）で新生（de novo）

2014年４月，信州大学医学部附属病院遺伝子医療研変異の同定が可能になった。Trio-WES により新規遺究センターは，遺伝子解析を中心とした診療を提供す

伝子の同定は急速に進み，ID の原因遺伝子は2015年

る，通称「ID 外来」を開設した。主に県内の小児科の総説では700以上，2020年の総説では約1,400と報告

医より紹介された患者の診察，遺伝カウンセリングを4）
6）。重度の発達や成長の問題や先天異常行い，研究参加同意を得た上で，遺伝学的検査を行っのある未診断の子ども1,133名に対し，WES およびた（図１）。この研究は信州大学医学部遺伝子解析倫

CMA を行った英国の研究では28 ％で遺伝要因が同定理委員会の承認を受けて行われた。第１段階として染されている7）された 。ほとんどの原因遺伝子は１名のみで同定さ色体Ｇ分染法，CMA，場合により染色体 FISH 法，れ， 複数患者で同定された原因遺伝子でも頻度は第２段階として独自に開発した ID 関連遺伝子パネル0.5～１％であった。この報告からも，ID の原因遺伝を用い，次世代シーケンサーIon PGM（Thermo Fisher

子は多数あり，それぞれの ID 患者における頻度は非Scientific 社）で解析を行った。第３段階として一部常に低いため原因検索が難しいことが示唆されている。の未診断患者において自施設で次世代シーケンサー
MiSeq（Illumina 社）を用いた TruSight One シーケ

184

信州医誌

ol. 68

知的障害の遺伝学的診断

第1段階

第2段階

第3段階

・マイクロアレイ
染色体検査 (CMA)・染色体G分染法
・染色体FISH法・カスタム知的障害関連
遺伝子パネル解析(Ion PGM)・トリオ全エクソーム解析 (IRUD)
・TruSight Oneシーケンスパネル解析(MiSeq)カスタム知的障害（ID）関連遺伝子パネル（Ion PGM）
・49 ID関連遺伝子 (～2016年3月)
・87てんかん関連遺伝子
・80 ID関連遺伝子 (2016年4月～)
・その他
・37 過成長・知的障害遺伝子
図１

信州大学附属病院遺伝子医療研究センターにおける遺伝子解析の流れ

ンスパネル（メンデル遺伝病4813遺伝子）解析，また染色体異常症
17名（9％）

は，日本医療研究開発機構（AMED）の未診断疾患イニシアチブ（Initiative on Rare and Undiagnosed
Diseases : IRUD）（http://irud.umin.jp/index.php）に登録し trio-WES を行った。
2014年４月から2019年５月までの間に研究に参加し不明
92名（50％）単一遺伝子疾患
60名（33％）

た183名（男95名，女88名）が登録され，そのうち78名（42.6 ％）で遺伝要因が判明した（図２）。CMA，VUS
14名（8％）

染色体Ｇ分染法又は染色体 FISH 法は105名に行われ17名で陽性（16.2 ％），対象人数は少ないが trio-WESは34名に行われ10名で陽性（29.4 ％）であり，過去

図２

知的障害患者183名の遺伝学的検査結果
VUS：病的意義不明のバリアントの報告と同様な診断率であった4）。独自に作成した ID
関連80遺伝子を搭載したパネル解析は85名に行われ27名で陽性（31.8 ％）であり，第２段階の検査としてジストニアなど呈する常染色体劣性遺伝疾患である。

有用であると考えられた。治療法のある疾患は同定さ2015年６月より自治医科大学小児科にて AADC 欠損

れなかったが，合併症の早期発見や予防，疾患の理解

症患者に対しアデノ随伴ウイルス（adeno-associatedの深まり，予後の見通しやエビデンスに基づいた遺伝

virus : AAV）ベクターを用いた遺伝子治療が６名にカウンセリング（次子再発率など）に役立たせること行われ，症状の改善がみられたという報告がある14）。

が出来ている12）
13）

Ｘ連鎖性 ID の一つである ATR-X 症候群（X-linked。
Ⅴ 治療

α-thalassemia/intellectual disability syndrome：Ｘ連
鎖 α サラセミア・精神遅滞症候群）は重度知的障害，一部の先天代謝異常症では食事療法（補充・制限療

α サラセミア，特徴的顔貌を呈する疾患である。5-法等），ライソゾーム病に対する酵素補充療法等の治アミノレブリン酸（5-ALA）が ATR-X 症候群モデ8）療法の存在する疾患があるが ，それらの疾患を除きルマウスの知的障害の改善に有効であると報告された特異的な治療法がないのが現状である。

が，ATR-X 症候群患者においても，5-ALA 投与に最近の国内からの治療法開発の報告を２つ紹介する。
神経伝達物質病の一つである AADC 欠損症は芳香族より今までなかった有意語の出現が確認されたと報告されている15）16）。

Ｌ-アミノ酸脱炭酸酵素（aromatic L-amino acid de‑carboxylase : AADC）の欠損によりドパミンとセロトニンが欠乏し，乳児期から眼球回転発作，発達遅滞，No. 4, 2020

185

髙野子

療の開発が進んでおり，今後，新たな治療法が開発さⅥ おわりにれる可能性が期待されるため，ID の遺伝学的診断は知的障害の遺伝要因の解明は NGS を始めとした遺重要であると考えられる。

伝子解析技術の進歩により，ここ10年で急速に進んだ。

謝

現時点で治療法がある疾患は少ないが，遺伝学的検査

辞による確定診断は疾患特異的な合併症の早期発見や予研究に参加していただいた患者さんおよびご家族，防，予後の見通し，親の疾患への理解の深まりや納得，患者さんをご紹介いただいた先生，共同研究者各位，エビデンスに基づいた家族への遺伝カウンセリングの信州大学医学部遺伝医学教室および附属病院遺伝子医提供につながる。国内外で遺伝子治療を始めとした治療研究センタースタッフに深謝いたします。

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syndrome. Congenit Anom (Kyoto) : doi : 10.1111/cga.12365. 2019 [Epub ahead of print]（Ｒ 2. 5. 1 受稿）

No. 4, 2020

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