CERI 有 害 性 評 価 書

o-クロロトルエン
o-Chlorotoluene

CAS 登録番号：95-49-8

http://www.cerij.or.jp

CERI 有害性評価書について
化学物質は、私たちの生活に欠かせないものですが、環境中への排出などに伴い、ヒトの健康のみならず、生態系や地球環境への有害な影響が懸念されています。有害な影響の程度は、有害性及び暴露量を把握することにより知ることができます。暴露量の把握には、実際にモニタリング調査を実施する他に、特定化学物質の環境への排出量の把握等及び管理の促進に関する法律 (化学物質排出把握管理促進法) に基づく化学物質の排出量情報の活用などが考えられます。
CERI 有害性評価書は、化学物質評価研究機構 (CERI) の責任において、原版である化学
物質有害性評価書 (http://www.safe.nite.go.jp/data/sougou/pk_list.html?table_name=hyoka_risk)を編集したものです。実際に化学物質を取り扱っている事業者等が、化学物質の有害性について、その全体像を把握する際に利用していただくことを目的としています。
予想することが困難な地球環境問題や新たな問題に対処していくためには、法律による一律の規制を課すだけでは十分な対応が期待できず、事業者自らが率先して化学物質を管理するという考え方が既に国際的に普及しています。こうした考え方の下では、化学物質の取り扱い事業者は、法令の遵守はもとより、法令に規定されていない事項であっても環境影響や健康被害を未然に防止するために必要な措置を自主的に講じることが求められ、自らが取り扱っている化学物質の有害性を正しく認識しておくことが必要になります。このようなときに、CERI 有害性評価書を活用いただければと考えています。
CERI 有害性評価書は、化学物質の有害性の全体像を把握していただく為に編集したものですので、さらに詳細な情報を必要とする場合には、化学物質有害性評価書を読み進まれることをお勧めいたします。また、文献一覧は原版と同じものを用意し、作成時点での重要文献を網羅的に示していますので、独自に調査を進める場合にもお役に立つものと思います。
なお、化学物質有害性評価書は、新エネルギー･産業技術総合開発機構 (NEDO) からの委
託事業である「化学物質総合評価管理プログラム」の中の「化学物質のリスク評価およびリスク評価手法の開発プロジェクト」において作成したものです。

財団法人化学物質評価研究機構
安全性評価技術研究所

ii

目

次

1． 化学物質の同定情報...................................................................................................................... 1
2． 我が国における法規制 .................................................................................................................. 1
3． 物理化学的性状.............................................................................................................................. 1
4． 発生源情報 ..................................................................................................................................... 2
5． 環境中運命 ..................................................................................................................................... 4
5.1 大気中での安定性....................................................................................................................... 4
5.2 水中での安定性........................................................................................................................... 4
5.2.1 非生物的分解性.................................................................................................................... 4
5.2.2 生分解性................................................................................................................................ 4
5.3 環境水中での動態....................................................................................................................... 5
5.4 生物濃縮性 .................................................................................................................................. 5
6． 環境中の生物への影響 .................................................................................................................. 5
6.1 水生生物に対する影響 ............................................................................................................... 5
6.1.1 藻類に対する毒性 ................................................................................................................ 5
6.1.2 無脊椎動物に対する毒性 .................................................................................................... 6
6.1.3 魚類に対する毒性 ................................................................................................................ 7
6.2 環境中の生物への影響 (まとめ)............................................................................................... 8
7． ヒト健康への影響.......................................................................................................................... 9
7.1 生体内運命 .................................................................................................................................. 9
7.2 疫学調査及び事例..................................................................................................................... 10
7.3 実験動物に対する毒性 ..............................................................................................................11
7.3.1 急性毒性...............................................................................................................................11
7.3.2 刺激性及び腐食性 ...............................................................................................................11
7.3.3 感作性 ................................................................................................................................. 13
7.3.4 反復投与毒性...................................................................................................................... 14
7.3.5 生殖・発生毒性.................................................................................................................. 17
7.3.6 遺伝毒性.............................................................................................................................. 20
7.3.7 発がん性.............................................................................................................................. 21
7.4 ヒト健康への影響 (まとめ) .................................................................................................... 21
文

献 ............................................................................................................................................... 23iii

1．化学物質の同定情報
物質名o-クロロトルエン
2-クロロトルエン
1-クロロ-2-メチルベンゼン
o-クロロトルオール
1-89
3-39
95-49-8

化学物質排出把握管理促進法
化学物質審査規制法
CAS登録番号
構造式

CH3
Cl

分子式
分子量

C7H7Cl126.592．我が国における法規制
法 律 名
化学物質排出把握管理促進法
化学物質審査規制法
消防法
労働安全衛生法項
目
第一種指定化学物質
第三種監視化学物質
危険物第四類第二石油類
危険物引火性の物
名称等を通知すべき危険物及び有害物
有害液体物質 Y 類 (クロロトルエン)
引火性液体類
引火性液体
引火性液体類海洋汚染防止法
船舶安全法
航空法
港則法

3．物理化学的性状
項
目
外
観
融
点
沸
点
引
火
点
発
火
点
爆 発 限 界比重
蒸 気 密 度蒸気
圧分 配 係 数

特

性

値

無色液体
-35.6℃
159.0℃
43℃ (密閉式)
データなし
1～12.6 vol % (空気中)1.0826 (20℃/4℃)
4.36 (空気 = 1)
360 Pa (20℃)、670 Pa (30℃)
log Kow = 3.42 (測定値)3.18 (推定値)1

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出IPCS, 2003
Merck, 2001
Merck, 2001
IPCS, 2003

典

IPCS, 2003
Merck, 2001
計算値
Verschueren, 2001
SRC:KowWin, 2006

項目
解 離 定 数土壌吸着係数
溶
解
性

特 性 値
解離基なし
Koc = 440 (推定値)
水：47 mg/L (20℃)
89 mg/L (25℃)
374 mg/L (25℃)
アルコール、ベンゼン、クロロホル
ム：混和362 Pa･m3/mol (25℃、測定値)
1 ppm = 5.27 mg/m3
1 mg/m3 = 0.190 ppm

ヘンリー定数換 算 係 数
(気相、20℃)

出典

SRC:PcKocWin, 2006
Verschueren, 2001
Gangolli, 1999
Valvani et al., 1981
Merck, 2001
SRC:HenryWin, 2006
計算値

4．発生源情報
4.1

製造・輸入量等 (表 4-1)

2003 年以降の情報は得られていない。
表 4-1o-クロロトルエンの製造・輸入量等 (トン)

年
2000
5,000
国内供給量
(製品評価技術基盤機構, 2004)

4.2

2001
5,000

2002
5,000

用途情報 (表 4-2)o-クロロトルエンは、主に染料、添加剤、樹脂、農薬、医薬品の合成原料として使用される。
表 4-2o-クロロトルエンの用途別使用量の割合
用途

合成
原料

割合
(%)

染料、添加剤、樹脂等

65

農薬

20

医薬品

15
合計

100

(製品評価技術基盤機構, 2004)

4.3
4.3.1

排出源情報
化学物質排出把握管理促進法に基づく排出源

化学物質排出把握管理促進法に基づく「平成 16 年度届出排出量及び移動量並びに届出外排出量の集計結果」(経済産業省, 環境省, 2006) (以下、2004 年度 PRTR データ) によると、o-クロロ
トルエンは 1 年間に全国合計で届出事業者から大気へ 11 トン、公共用水域へ 88 kg 排出され、廃棄物として 47 トン移動している。土壌への排出及び下水道への移動はない。また届出外排出量としては対象業種の届出外事業者、非対象業種、家庭、移動体からの排出量は推計されてい2

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ない。
届出対象業種からの排出量と移動量 (表 4-3)a.

届出対象業種からの o-クロロトルエンの排出または移動は、化学工業からのみで、大気へ 11
トン、公共用水域へ 88 kg 排出され、土壌への排出はない。また、廃棄物として 47 トン移動しており、下水道への移動はない。環境への排出量より、むしろ廃棄物としての移動量のほうが
多い。
表 4-3

o-クロロトルエンの届出対象業種別の排出量及び移動量 (2004 年度実績) (トン/年)
業種名
化学工業

大気
11

排出量
公共用
水域
＜0.5

移動量
土壌

廃棄物

下水道

0

47

0

排出計

割合
(%)

11

100

(経済産業省, 環境省, 2006)
0.5 トン未満の排出量及び移動量はすべて「＜0.5」と表記した。

4.3.2

その他の排出源2004 年度 PRTR データで推計対象としている以外の o-クロロトルエンの排出源の情報については、調査した範囲では得られていない。

4.4

環境媒体別排出量の推定 (表 4-4)o-クロロトルエンの環境媒体別排出量は、対象業種の届出外事業者、非対象業種、家庭、移動体のいずれからも排出が推計されていないことから、対象業種の環境媒体別の届出量とする。
以上のことから o-クロロトルエンは、1 年間に全国で大気へ 11 トン、公共用水域へ 88 kg 排
出され、土壌への排出はない (経済産業省, 環境省, 2006)。
ただし、廃棄物としての移動量及び下水道への移動量については、各処理施設における処理
後の環境への排出を考慮していない。
表 4-4o-クロロトルエンの環境媒体別排出量 (2004 年度実績) (トン/年)

排出区分
対象業種届出(経済産業省, 環境省, 2006)

大気
11

公共用水域
0.088

土壌
0

また、公共用水域へ排出される届出排出量 88 kg については、すべて海域への排出として届
け出られている (経済産業省, 2006)。

3

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排出シナリオ

4.5

2002 年における o-クロロトルエンの国内供給量1） (表 4-1) 及び 2003 年度の製造段階における排出原単位 (日本化学工業会, 2005) から、o-クロロトルエンの製造段階での年間排出量は公共用水域へ 0.10 トンであり、大気及び土壌への排出はないと報告されている (製品評価技術基盤機構, 2007)。
o-クロロトルエンの使用段階での排出については、合成原料としての用途情報及び 2004 年度
PRTR データ等から判断して、その多くは化学工業からの大気への排出であると考えられる。

5．環境中運命
大気中での安定性 (表 5-1)

5.1

表 5-1
対 象
OH ラジカル
オゾン
硝酸ラジカル

対流圏大気中での反応性

反応速度定数 (cm3/分子/秒)
1.80×10-12 (25℃、推定値)
データなし
データなし

濃

度 (分子/cm3)
5×105～1×106

半減期
4～9 日

出典：SRC:AopWin, 2006 (反応速度定数)

5.2
5.2.1

水中での安定性
非生物的分解性

o-クロロトルエンには、加水分解を受けやすい化学結合はないので、水環境中では加水分解
されない。

5.2.2

生分解性

a 好気的生分解性 (表 5-2)
表 5-2

化学物質審査規制法に基づく生分解性試験結果

分解率の測定法
生物化学的酸素消費量 (BOD) 測定

分解率 (%)
0

判定結果
難分解性

被験物質濃度：100 mg/L、活性汚泥濃度：30 mg/L、試 験 期 間 ：4 週間
出典：通商産業省, 1979

この他に、海水を用いた o-クロロトルエン濃度が 2.3 mg/L、温度条件が 3～7℃での好気的生分解性試験があり、ガスクロマトグラフ (GC) 測定での除去半減期は 12 日との報告もあるが、揮散による除去が著しかったとしている (Wakeham et al., 1983)。この試験では滅菌を行った対照試験は行われておらず、生分解による寄与がどの程度かは定かではない。
1)

製造量が得られなかったため、国内供給量を用いた。

4

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b 嫌気的生分解性調査した範囲内では、嫌気的生分解性に関する報告は得られていない。

5.3

環境水中での動態

o-クロロトルエンは、蒸気圧が 360 Pa (20℃)、水に対する溶解度が 47 mg/L (20℃)～374 mg/L
(25℃) であり、ヘンリー定数が 362 Pa･m3/mol (25℃) である (3 章参照)。ヘンリー定数を基にした水中から大気中への o-クロロトルエンの揮散性に関する報告があり、水深 1 m、流速 1 m/秒、
風速 3 m/秒のモデル河川での半減期は 4 時間、水深 1 m、流速 0.05 m/秒、風速 0.5 m/秒のモデ
ル湖水での半減期は 5 日と推算されている (Lyman et al., 1990)。o-クロロトルエンの土壌吸着係
数 Koc の値は 440 (3 章参照) であるので、水中の懸濁物質及び底質には吸着されやすいと推定される。
以上のこと及び 5.2 の結果より、環境水中に o-クロロトルエンが排出された場合は、水中の懸濁物質に吸着された一部は底質に移行するが、主に揮散により水中から除去されると推定さ
れる。

5.4

生物濃縮性

o-クロロトルエンは、化学物質審査規制法に基づくコイを用いた 8 週間の濃縮性試験では、水中濃度が 0.3 mg/L 及び 0.03 mg/L における濃縮倍率はそれぞれ 42～87 及び 18～112 であり、濃縮性がない、または低いと判定されている (通商産業省, 1979)。

6．環境中の生物への影響
6.1
6.1.1

水生生物に対する影響
藻類に対する毒性 (表 6-1)淡水緑藻のセレナストラムを用いた試験でバイオマス及び生長速度により算出された 72 時
間 EC50 は、それぞれ 9.19 mg/L、11.6 mg/L、72 時間 NOEC はともに 3.69 mg/L であった (環境省, 2001a)。この試験では助剤として界面活性剤 (HCO-40) が使われているが、水への溶解度以下の濃度で試験が行われており、また揮発性を考慮して閉鎖系で試験を実施した結果であること等の理由から、本評価書ではこの試験結果を評価できるものと判断した。また、セネデスム
スを用いた試験でバイオマス及び生長速度により算出された 72 時間 EC50 は、ともに 100 mg/L
超、NOEC に相当する 72 時間 EC10 は、それぞれ 57 mg/L、100 mg/L 超であった (Kuhn and Pattard,1990)。

5

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表 6-1
生物種
淡水
Selenastrum
capricornutum1)(緑藻、ｾﾚﾅｽﾄﾗﾑ)

Scenedesmus
subspicatus5)(緑藻、ｾﾈﾃﾞｽﾑｽ)o-クロロトルエンの藻類に対する毒性試験結果

試験
方式

温度
(℃)

OECD
201
GLP
止水
閉鎖系
助剤 2)

23±2

DIN6)
38412-9止水

24

エンドポイント

72 時間 EC50
24-48 時間 EC50
24-72 時間 EC50
0-72 時間 EC503)
72 時間 NOEC
24-48 時間 NOEC
24-72 時間 NOEC
0-72 時間 NOEC3)

生長阻害
ﾊﾞｲｵﾏｽ
生長速度
生長速度
生長速度
ﾊﾞｲｵﾏｽ
生長速度
生長速度
生長速度

濃度
(mg/L)

文献

環境省, 2001a
9.19
11.9
12.8
11.6
3.69
3.69
8.27
3.69
(m) 4)

生長阻害
ﾊﾞｲｵﾏｽﾊﾞｲｵﾏｽ
生長速度
生長速度

Kuhn &
Pattard, 1990
57
> 100
> 100
> 100
(n)
ND: データなし、(m): 測定濃度、(n): 設定濃度、閉鎖系: 試験容器や水槽にフタ等をしているが、ヘッドスペースはある状態
1) 現学名: Pseudokirchneriella subcapitata、2) 2-メトキシエタノール (25 mg/L) + HCO-40 (75mg/L)、
3) 文献をもとに再計算した値、4) 暴露開始時の測定濃度をもとに算出した値、5) 現学名: Desmodesmus
subspicatus、6) ドイツ規格協会 (Deutsches Institut fur Normung) テストガイドライン

6.1.2

72 時間 EC1072 時間 EC50
72 時間 EC1072 時間 EC50

無脊椎動物に対する毒性 (表 6-2)

急性毒性について、甲殻類のオオミジンコの遊泳阻害を指標とした 48 時間 EC50 は 0.700 mg/L
(環境省, 2001b)、24 時間 EC50 は 20 mg/L (Kuhn et al., 1989) であった。前者の試験では界面活性剤が用いられているが、水への溶解度以下の濃度で試験が行われており、また揮発性も考慮されている等の理由から、本評価書ではこの試験結果を評価できるものと判断した。長期毒性として、オオミジンコの繁殖試験報告における繁殖を指標とした 21 日間 NOEC の範囲は 0.14～
0.313 mg/L であった (Kuhn et al., 1989; Springborn Bionomics, 1986; 環境省, 2001c)。また、繁殖試験で親の致死を指標とした 21 日間 NOEC が 0.08 mg/L という試験報告も得られている(Springborn Bionomics, 1986)。この報告は原著が入手できず、試験条件等の詳細は不明であるが、SIDS がキースタディとして評価しており (OECD/UNEP, 2001)、本評価書ではこの値を有害性評価に採用する。

6

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生物種
淡水
Daphnia magna(甲殻類、ｵｵﾐｼﾞ
ﾝｺ)

表 6-2

o-クロロトルエンの無脊椎動物に対する毒性試験結果

大きさ/
成長段階

試験法/
方式

温度
(℃)

生後
24 時間
以内

OECD
202
GLP
半止水
密閉
助剤 1)
DIN3)
38412-II
止水
OECD
211
GLP
半止水
密閉
助剤 4)
UBA5)
半止水
閉鎖系
流水
閉鎖系

硬度

pH

エンドポイント

濃度(mg/L)

文献

20.0- 人工調製水 2)20.3

7.98.1

48 時間 EC50
遊泳阻害

0.700
(m)

環境省,
2001b

20

2.4 mmol/L

8.0±
0.2

24 時間 EC50
遊泳阻害

20
(n)

Kuhn etal., 1989

19.720.5

205-250

7.28.321 日間 EC50
21 日間 NOEC
繁殖

0.352
0.313
(m)

環境省,
2001c

25

ND

8.0±
0.2

21 日間 NOEC
繁殖

0.14
(m)

Kuhn etal., 1989(mg CaCO3/L)

Springborn
0.21
21 日間 NOEC
Bionomics,
繁殖
1986
0.08
21 日間 NOEC(m)
親の致死
ND: データなし、(m): 測定濃度、(n): 設定濃度、密閉: 試験容器上端まで試験液を満たしてヘッドスペースはない状態、閉鎖系: 試験容器や水槽にフタ等をしているが、ヘッドスペースはある状態
1) 2-メトキシエタノール (2 mg/L) + HCO-40 (6 mg/L )、2) Elendt M4、3) ドイツ規格協会 (Deutsches Institut
fur Normung) テストガイドライン、4) 2-メトキシエタノール (2 mg/L) + HCO-60 (4 mg/L)、5) ドイツ環境庁(Umweltbundesamt) テストガイドライン
ND

6.1.3

ND

ND

ND

魚類に対する毒性 (表 6-3)

急性毒性試験のうち o-クロロトルエンの揮発性を考慮して流水または半止水式で試験を実施、
あるいは測定濃度に基づき算出した 96 時間 LC50 の最小値はニジマスに対する 2.3 mg/L であった (EG & G, Bionomics, 1982a)。
長期毒性について、ファットヘッドミノーの初期生活段階毒性試験で、ふ化を指標とした 30
日間 NOEC は 2.9 mg/L、致死及び成長を指標とした 30 日間 NOEC は 1.4 mg/L であった (EG &G, Bionomics, 1982b)。

7

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表 6-3
生物種
淡水
Oryzias latipes(ﾒﾀﾞｶ)

o-クロロトルエンの魚類に対する毒性試験結果

大きさ/
成長段階

試験法/
方式

温度
(℃)

(mg CaCO3/L)

2.21 cm
0.148 g

OECD
203
GLP
半止水
密閉
助剤 1)
JIS
密閉
半止水
U.S.
EPA
流水
OECD
210
流水

24±1

約 0.2 gOncorhynchus
mykiss(ﾆｼﾞﾏｽ)ND

Pimephales
promelas(ﾌｧｯﾄﾍｯﾄﾞﾐﾉｰ)

受精卵

硬度

pH

エンドポイント

濃度(mg/L)

文献

67

6.97.596 時間 LC50

7.67
(a, n)

環境省,
2001d

24±1

ND

ND

48 時間 LC50

9.6
(n)

通商産業
省, 1992

ND

ND

ND

96 時間 LC50

2.3
(m)

ND

ND

ND

30 日間 NOEC
ふ化
30 日間 NOEC
致死、成長

2.9

EG & G,
Bionomics,
1982a
EG & G,
Bionomics,
1982b

1.4
(m)

ND: データなし、(a, n): 被験物質の測定濃度が設定値の±20%以内であったため設定濃度により表示、(n):設定濃度、(m): 測定濃度、密閉: 試験容器上端まで試験液を満たしてヘッドスペースはない状態
1) 2-メトキシエタノール (25 mg/L) + HCO-40 (75 mg/L )6.2

環境中の生物への影響 (まとめ)o-クロロトルエンの環境中の生物に対する毒性影響については、致死、遊泳阻害、生長阻害、繁殖などを指標に検討が行われている。水生生物の有害性評価に用いた試験報告は、o-クロロ
トルエンの揮発性を考慮して閉鎖系または密閉系、あるいは流水または半止水式で試験が実施されたものである。
淡水緑藻のセレナストラムの生長阻害試験での 72 時間 EC50 は 9.19 mg/L (バイオマス) 及び11.6 mg/L (生長速度) であり、生長速度による算出値は GHS 急性毒性有害性区分 III に相当し、有害性を示す。また、NOEC は同じ試験で 3.69 mg/L (バイオマス及び生長速度) であった。
無脊椎動物について、甲殻類のオオミジンコに対する 48 時間 EC50 (遊泳阻害) は 0.700 mg/L
であり、この値は GHS 急性毒性有害性区分 I に相当し、極めて強い有害性を示す。長期毒性については、オオミジンコの繁殖試験で、繁殖を指標とした 21 日間 NOEC は 0.14 mg/L、親の致死を指標とした 21 日間 NOEC は 0.08 mg/L であった。
魚類に対する急性毒性については、ニジマスに対する 96 時間 LC50 が 2.3 mg/L であり、この値は GHS 急性毒性有害性区分 II に相当し、強い有害性を示す。長期毒性について、ファット
ヘッドミノーの初期生活段階毒性試験で、ふ化を指標とした 30 日間 NOEC は 2.9 mg/L、致死及び成長を指標とした 30 日間 NOEC は 1.4 mg/L であった。
以上から、o-クロロトルエンの水生生物に対する急性毒性は、甲殻類に対して GHS 急性毒性
有害性区分 I に相当し、極めて強い有害性を示す。長期毒性についての NOEC は、藻類では 3.69
8

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mg/L、甲殻類では 0.08 mg/L、魚類では 1.4 mg/L である。
得られた毒性データのうち水生生物に対する最小値は、甲殻類であるオオミジンコの親の致死を指標とした 21 日間 NOEC の 0.08 mg/L である。

7．ヒト健康への影響
7.1

生体内運命 (表 7-1、図7-1)o-クロロトルエンの生体内運命に関して、ヒトに関するデータはないが、実験動物に経口投与された o-クロロトルエンは消化管から速やかに吸収され、投与後 2 時間で血漿中濃度が最大となる。吸収された o-クロロトルエンは主に o-クロロ馬尿酸、o-クロロベンジルアルコールのβ-グルクロン酸抱合体、及びメルカプツール酸抱合体に代謝され、4 日間で大部分が排泄される。代謝物は主に尿中に排泄される。
表 7-1
動物種等
ラット
SD
雌雄

投与条件
[ベンゼン
環-14C] o-ク
ロロトルエ
ン (吸収・
分布・排泄)またはo- ク ロ ロ ト
ルエン (代
謝)
を単回強制
経口投与

o-クロロトルエンの生体内運命試験結果

投与量1 mg/kg

結果
吸収: 血漿中放射能濃度は投与後 2 時間で最大、24 時間後には殆どゼロ
分布:

投与 4 日後、体内残存放射能は 1%以下。皮膚、腎臓、心臓周辺の脂肪組織、肺に放射能が残存

102 mg/kg
(媒体:
コーン油)

代謝: 投与 1 時間後の血漿中代謝物:
主に血漿中含有率 (%)
N-アセチル-S-((2-クロロフェニル)メチル)システイン
38
o-クロロベンジルアルコール-β-グルクロニド
25
その他の成分としてo-クロロトルエン
4o-クロロ安息香酸
10o-クロロベンジルアルコール2
投与 24 時間以内の尿中代謝物:
主に尿中含有率 (%)
o-クロロ馬尿酸
20-23o-クロロベンジルアルコール-β-グルクロニド
35-42
N-アセチル-S-((2-クロロフェニル)メチル)システイン
21-28
排泄: 投与 4 日間で大部分排泄投与放射能あたりの
4 日間排泄量
尿中85-92%
糞中
5-8%
呼気中
1-4%
(呼気中の揮発性放射能の 84%は未変化体であり、他は二酸化炭素)9

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文 献
Quistad et al.,
1983

COOH

CONHCH2 COOH

Cl

Cl

o-クロロ安息香酸

o-クロロ馬尿酸 (グリシン抱合体)
COOH
O

CH3

CH2 OH
Cl

CH2 O

Cl

HO

Cl OH

o-クロロトルエン
o-クロロベンジルアルコールOH

o-クロロベンジルアルコールβ-グルクロニド(グルクロン酸抱合体)

グルタチオン抱合体 (推定)
NHCOCH3CH2 SCH2 CH
Cl COOH

N-アセチル-S-((2-クロロフェニル) メチル)
システイン
(メルカプツール酸抱合体)

図 7-1o-クロロトルエンの代謝経路(Hooker Industrial & Specialty Chemicals, 1983; Quistad et al., 1983より作成)

7.2

疫学調査及び事例

ヒトの急性影響に関して、75 ppm (395 mg/m3) の o-クロロトルエンに暴露されると不快な症状を示し、200 ppm (1,050 mg/m3) に数時間以上暴露されると毒性症状を、400 ppm (2,100 mg/m3)に 60 分間暴露されると重度な毒性症状を示したという職業暴露に関する報告がある。また、慢性影響に関して、o-クロロトルエン製造工場の労働者が数年間 o-クロロトルエンを取り扱ったが、皮膚接触、吸入による皮膚刺激や中毒症状を示さなかったという報告があるが、いずれも詳細なデータの記載がなく、信頼できる報告は得られなかった。
10

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7.3

実験動物に対する毒性

7.3.1

急性毒性 (表 7-2)o-クロロトルエンの経口投与による LD50 はマウスでは 3,776～4,400 mg/kg、ラットでは雄で3,227～3,464 mg/kg、雌で 3,031～3,860 mg/kg、モルモットでは 3,000 mg/kg であった。吸入暴露による LC50 はマウスでは 20,583 mg/m3 超 (1 時間)、ラットでは 37,517 mg/m3 (4 時間) であった。
経皮投与による LD50 はラットで 1,083 mg/kg 超 (24 時間)、ウサギで 2,165 mg/kg 超 (24 時間)、
モルモットで 10,835 mg/kg 超であった。主な毒性症状としては、経口投与ではラットで呼吸困難、鎮静、肝臓の縮小、胃粘膜に限局性炎症、胃内容物に血液の混入がみられている。吸入暴
露されたラットは自発運動低下、呼吸困難、腹部呼吸、眼や鼻からの滲出、振戦、虚脱を示し、肺と肝臓の表面に不均一な変色と肺表面に暗赤色巣がみられた。経皮投与ではラットで呼吸困難などの一般状態への影響がみられた (Arthur et al., 1974; Hazleton, 1972; Thyssen and Kimmerle,1976)。
表 7-2
経口 LD50 (mg/kg)
吸入 LC50 (mg/m3)
経皮 LD50 (mg/kg)

o-クロロトルエンの急性毒性試験結果

マウス
3,776-4,400＞20,583 (1 時間)(3,911 ppm)
ND

ラット
3,227-3,464 (雄)3,031-3,860 (雌)37,517 (4 時間)(7,119 ppm)
＞1,083(24 時間)680-1,350 (雄)2,700-5,420 (雌)

ウサギ
ND

モルモット
3,000

ND

ND

＞2,165(24 時間)ND＞10,835

ND
ND
腹腔内 LD50(mg/kg)
ND: データなし
出典：Arthur et al., 1974; Barry, 1970; Hazleton, 1972; GDCh BUA, 1992; OECD/UNEP, 2001; Pis’ko et al., 1981;
Thyssen and Kimmerle, 1976

7.3.2

刺激性及び腐食性 (表 7-3)

OECD テストガイドライン 404 及び 405 に準拠する皮膚及び眼刺激性の試験結果等 から、oクロロトルエンは皮膚刺激性及び軽微な眼刺激性を有する。また、o-クロロトルエンの吸入暴
露試験の結果等から、呼吸器刺激性を示す可能性がある。

11

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表 7-3
動物種等
ウサギ
3匹

試験法
投与方法
皮膚一次刺激性
有傷及び無傷皮膚に閉塞適用

o-クロロトルエンの刺激性及び腐食性試験結果
投与期間
24 時間

投与量

ウサギ

皮膚一次刺激性
耳介皮膚に半閉
塞適用

1、2 時間あるいは24 時間

工 業 用 oクロロト
ルエン
0.5 mL

ウサギ

皮膚一次刺激性
半閉塞適用

4 時間

純度 99.8%

ウサギ
3匹

ウサギ
3匹

ウサギ
雌雄
3 匹/性

ウサギ
2匹

投与量不
明
0.1 mL

眼刺激性

0.1 mL

眼刺激性

眼刺激性

果

適用 24 時間後:有傷及び無傷皮膚の適用部位に白色化と軽微から中等度の浮腫(各 3/3 匹)
72 時間後:有傷及び無傷皮膚の適用部位に白色化 (各 2/3 匹)
軽微から中等度の浮腫 (各 3/3
匹)
1 週間後:
中程度の皮膚の落屑、適用部位の肥厚、表皮剥脱、瘢痕

0.5 mLOECD 404 に準
拠
眼刺激性

結

結論: o-クロロトルエンは中等度の皮膚刺激性を示す
1 時間適用: 適用後 2 日間軽微な紅斑
2 時間適用: 適用後 7 日間軽微な紅斑と表層壊死
24 時間適用: 重度の紅斑と耳介皮膚の壊死、適用後 6 日目でも軽微な紅斑と表層壊死
適用直後: 軽微な紅斑、浮腫なし
48 時間後: 紅斑 3/3 匹
72 時間後: 紅斑 2/3 匹
7 日目後: 紅斑 0/3 匹 と回復適用後: 結膜に中等度の刺激性
5 日後: 刺激反応の消失
7 日後にフルオレセイン染色:
角膜損傷なし適用 24 時間後:
軽微な粘液性膿の分泌 (2/3 匹)
眼瞼周囲に発赤 (1/3 匹)
48 時間後: 正常に回復
結論: o-クロロトルエンは眼刺激性を示す
適用後 1 日目: すべてのウサギに角膜の炎症。うち、1 匹の角膜表面の 10%がフルオレセイ
ンで染色 (角膜損傷あり)
3 日目: 角膜損傷の消失
7 日目: 炎症の回復

0.1 mL工 業 用 oクロロト
ルエン
0.1 mL

文献
Hazleton
Laboratories,
1966

Thyssen &Kimmerle,
1976

Bayer, 1988

Hazleton
Laboratories,
1966
Barry, 1970

Arthur et al.,1974

結論: o-クロロトルエンは軽微な眼刺激性を示す
Thyssen &適用 24 時間後:結膜の軽微から中等度の発赤、 Kimmerle,
1976
その後発赤は消失
結論: o-クロロトルエンは軽微な眼刺激性を示す12

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動物種等
ウサギ
3匹

試験法
投与方法
眼刺激性
結膜のうに単回
適用、24 時間後
に洗眼

投与期間

投与量

24 時間

純度 99.8%

適用後 7
日間観察

0.1 mLOECD 405 に準拠

マウス
SwissWebster
雄

ラット

7.3.3

呼吸器刺激性吸入 (頭部) 暴
露

呼吸器刺激性
吸入暴露

30 分間

蒸気
0 、 520 、740、1,000
ppm

結

果

文献

適用 1 時間後:
軽微な結膜腫張、流涙のわずか
な増加
3/3 匹
24 時間後洗眼時:
結膜血管の充血 2/3 匹
3 日間後: 結膜血管の充血 1/3 匹
7 日間後: 刺激性徴候の消失
結論:
o-クロロトルエンは軽微な眼刺激性を有する520 ppm 以上:
暴露後呼吸数の急速な減少、3分間以内に最小。その後、徐々に増加、暴露終了 5 分前後で正常の呼吸数回復
半 数 呼 吸 数 量 (RD50) は 650
ppm

結論:o-クロロトルエンが呼吸器刺激性を有する14,000ppm:
0、14,000、
気道刺激性
175,000
175,000 ppm:
ppm
死亡
1/3 匹
生存、虚脱
2/3 匹

6 時間

Bayer, 1988

Stadler &Kennedy, 1996

Eastman
Kodak, 1984

感作性 (表 7-4)

OECD テストガイドライン 406 に準拠する皮膚感作性試験の結果等から、o-クロロトルエン
は皮膚感作性を有しないと考える。
表 7-4
動物種等
モルモット

試験法
投与方法
皮膚感作性

o-クロロトルエンの感作性試験結果

投与期間

投与量

感作:
3 週間閉塞適用(6 時間/日、3 日/週)

感作:
0、10、25%の 0.1 mL

惹起:
感作後 10 日
目に惹起
モルモット
雄

皮膚感作性
OECD 406 に
準拠したモ
ルモットマ
キシマイゼ

感作:
①
皮内注射
②
10% の ラ ウ

惹起:
0、10、25%

結

果

惹起後:
10% で 軽 度 の 紅 斑 及 び
浮腫
25% で 重 度 の 皮 膚 刺 激性、3/10 匹が死亡

文献
Arthur, 1974

結論: 感作性を示さない( 媒 体 : 5%
アラビアゴ
ム水溶液)
①
感作:
0、5%の oクロロトル
エン(0.1 mL)

惹起後:すべての処置群に皮膚反応なし
結論: 皮膚感作性を示さない

13

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Bayer, 1991

動物種等

試験法
投与方法
ーションテ
ス ト (PGMT)
法

投与期間
リル硫酸ナ
トリウム水
溶液を皮膚
適用 24 時間
後に24 時 間 閉 塞
適用

投与量

結

果

文献

惹起:
100%
②
感作:
0、100%
惹起:
100%

惹起:
感作 3 及び 2
週間後に①、②ともに24 時 間 閉 塞適用。
惹起開始 48、72 時 間 後 に
観察

7.3.4

反復投与毒性 (表 7-5)o-クロロトルエンの反復投与毒性について、ラット、イヌを用いた経口投与試験、ラット、ウサギを用いた吸入暴露試験、ウサギを用いた経皮投与試験が行われている。
主な標的器官は肝臓、腎臓及び中枢神経系であり、血液系に影響が認められるが僅少である。
経口経路ではラットに体重増加抑制、プロトロンビン時間の減少、胃の炎症と水腫を生じ、吸入経路では雌雄のラットに流涎、流涙、運動失調、中枢神経系抑制、体重増加抑制、摂水量の増加、赤血球数の変化、雄では肝臓と腎臓の重量増加、雌に小葉中心性肝細胞肥大などの有害影響を示す。また、ウサギの雌に体重増加抑制、摂餌量の減少を生ずる。経皮経路ではウサギ
において局所毒性である皮膚刺激以外全身毒性は認められていない。以下に重要なデータを記載する。
雌雄のHarlanラットの離乳児 (20匹/群) にo-クロロトルエン0、20、80、320 mg/kg/日 (媒体: 5%アラビアゴム水溶液) を103～104日間強制経口投与した試験で、雄では、80 mg/kg/日群で尿素
窒素量の増加、80 mg/kg/日以上の群で体重増加抑制、副腎の相対重量増加、320 mg/kg/日群で白血球数のわずかな増加とプロトロンビン時間の減少 (プロトロンビン時間一段法による血清
凝固時間測定の結果)、心臓と精巣の相対重量増加が認められた。これらの器官の絶対重量に変化は認められなかった。一方、雌では、用量に依存した一般状態、生存率、血液生化学的及び病理組織学的検査で変化は認められなかった。したがって、NOELは体重増加抑制がみられな
い20 mg/kg/日であると、著者らは結論している (Gibson et al., 1974a)。本評価書では、雄の80
mg/kg/日以上の群での体重増加抑制を指標としてNOAELを20 mg/kg/日と判断する。
雌雄のSDラット (10匹/群) にo-クロロトルエン0、4,000、7,700、11,400、15,300 mg/m3を6時間/日の頻度で、14日間吸入 (全身) 暴露した試験で、4,000 mg/m3以上の群で雌雄ともに用量に依存した摂水量の増加、さらに雄では体重増加抑制、ヘモグロビン濃度の増加、尿量増加、肝14

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臓と腎臓の重量増加がみられた。7,700 mg/m3以上の群で雌雄ともに用量に依存した流涎、流涙、脱毛、被毛の褐色化、運動失調、中枢神経系抑制、さらに雄では摂餌量の減少、脾臓重量の減少、雌では肝臓と腎臓の重量増加を生じた。11,400 mg/m3以上の群で雌の脾臓重量の減少、15,300
mg/m3群で雌に血中ナトリウム及び塩素濃度の減少、病理組織学的検査で小葉中心性肝細胞肥大が観察された。一方、o-クロロトルエンの急性毒性によって、11,400 mg/m3で雌ラット1/10
匹の死亡が、15,300 mg/m3で雌雄ラット各1/10匹の死亡が認められた (Rose et al., 1983)。これらの結果から、NOAELは確定できず、本評価書では、この試験でのLOAELは最低用量の4,000
mg/m3であると判断する。
雌雄のNZWウサギ (4匹/群) の剪毛した無傷及び有傷の背部皮膚 (各2匹) にo-クロロトルエ
ン0、0.1、0.3、1.0 mL/kg/日 (0、108、324、1,081 mg/kg/日) を5日/週の頻度で、4週間皮膚適用し、その後2週間の回復期間を設けた試験で、対照群の雌1/4匹 (無傷) に重度の下痢による死亡、0.3 mL/kg/日群の雄1/4匹 (無傷)、雌1/4匹 (有傷) の腸障害による死亡がみられたが、それ以外の用量群のウサギには、一般状態、血液学的検査、尿検査、器官重量、病理組織学的検査で変化はみられなかった。0.1 mL/kg/日以上の群では用量に依存して、雌雄動物において無傷・有傷適用にかかわらず適用部位の皮膚に中等度から重度の皮膚刺激反応が認められた。2週間の回復期間で、落屑した表皮が正常に戻った (Arthur and Harris, 1974)。これらの結果から、局所毒性である皮膚刺激がみられているが、最高用量まで全身毒性が認められていないので、全身毒性を指標としたNOAELは確定できない。しかし、最高用量がNOAELである可能性を考慮して、本評価書では、現時点でのNOAELを最高用量の1.0 mL/kg/日 (1,081 mg/kg/日) と考える。
以上のデータから、o-クロロトルエンの経口経路でのNOAELは、ラットにおける体重増加抑制を指標とした103～104日間投与の20 mg/kg/日である (Gibson et al., 1974a)。
吸入暴露については、ラットへの14日間の試験の最低用量で体重増加抑制が認められることからNOAELは確定できず、暴露期間は短いが、現時点でのLOAELは4,000 mg/m3である (Rose etal., 1983)。今後長期の吸入暴露のNOAELを求める試験が必要であると考える。
経皮投与においては最高用量まで全身毒性が認められていないので、全身毒性を指標とした
NOAELは確定できないが、最高用量がNOAELである可能性を考慮して、現時点のNOAELは4週間投与の最高用量の1,081 mg/kg/日であるとみなす (Arthur and Harris, 1974)。

動物種等
ラット
系統不明
雌雄
7 匹/群
ラット
Harlan雌雄離乳児
20 匹/群

表 7-5o-クロロトルエンの反復投与毒性試験結果

投与方法
強制経口
投与

投与期間
14 日間

投与量
0、270 mg/kg/日

結果
270 mg/kg/日:
胃の炎症と水腫、肝臓と腎臓に軽微な障害

文献
Barry, 1970

強制経口
投与

103-104
日間

0 、 20 、 80 、 320
mg/kg/日(媒体: 5%アラビ
アゴム水溶液)80 mg/kg/日:
雄: 尿素窒素量の増加
80 mg/kg/日以上:
雄: 体重増加抑制、副腎の相対重量増加
320 mg/kg/日:
雄: 白血球数のわずかな増加、プロGibson et al.,
1974a

15

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動物種等

イヌ
Beagle
雌雄
10-14
月齢
4 匹/群

投与方法

強制経口
投与

投与期間

雄: 96 日間;
雌: 95 日
間

ラット
雌雄
4 匹/群

吸入暴露

3 週間
6 時間/日
5 日/週

ラット
SD
雌雄
10 匹/群

吸入暴露
(全身)

14 日間
6 時間/日投与量

0 、 5 、 20 、 80
mg/kg/日(媒体: 5%アラビ
アゴム水溶液)結果
トロンビン時間の減少、心臓と精巣の相対重量増加、これらの器官の絶対重量に変化なし
雌: 用量に依存した一般状態、生存率、血液生化学的及び病理組織学的検査で変化なし
NOEL: 20 mg/kg/日
NOAEL: 20 mg/kg/日 (本評価書の判
断)80 mg/kg/日: 雌 1 匹に嘔吐と血便

文献

Gibson et al.,
1974b

雌雄:用量に依存した一般状態、生存率、血液生化学的及び病理組織学的検査で変化なし

ゼラチンカプセ
ルに充填して投
与0、500、1,000、
40,000 ppm

NOEL: 80 mg/kg/日以上

Barry, 1970
1,000 ppm:
雌雄: 鼻出血、音応答の低下、嗜眠、
体重増加抑制、肺胞でのマク
ロファージのわずかな増加
40,000 ppm: 暴露開始後 3 分以内で全匹死亡
0、4,000、7,700、 4,000 mg/m3 以上:
Rose et al.,11,400、15,300
1983
雌雄: 摂水量の増加
mg/m3
雄: 体重増加抑制、ヘモグロビン濃度の増加、尿量増加、肝臓・腎臓の重量増加
7,700 mg/m3 以上:
雌雄: 流涎、流涙、脱毛、被毛の褐
色化、運動失調、中枢神経系抑制
雄: 摂餌量の減少、脾臓重量の減少
雌: 肝臓と腎臓の重量増加
11,400 mg/m3 以上:
雌: 脾臓重量の減少
15,300 mg/m3:
雌: 血中ナトリウム及び塩素濃度の減少、小葉中心性肝細胞の肥大
11,400 mg/m3 群で雌の 1/10 匹、15,300 mg/m3 群で雌雄の各 1/10 匹に急性毒性による死亡

ラット
Harlan
雌雄10 匹/群

吸入暴露
(頭部)

3 週間
1 時間/日
5 日/週

エアロゾル(粒径: 3-10μm)
0、33,000、62,000
mg/m3

LOAEL: 4,000 mg/m3(本評価書の判断)
33,000 mg/m3 以上:
雌雄: 運動失調
雄: 赤血球数の増加
雌: 肝臓の相対重量の増加
62,000 mg/m3:
雌雄: 体重増加抑制
各 2/10 匹が肺炎で死亡
生存例の多数に肺炎、但し病理組織学的変化なし
雌: 赤血球及び白血球数の減少、尿16

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Arthur ＆Owen, 1974

動物種等

ウサギ
NZW
雌
6 匹/群

投与方法

吸入暴露
(全身)

投与期間

23 日間
6 時間/日投与量

結果
素窒素量の増加

33,000 mg/m3 群で雌の 1/10 匹に肺の機能障害による死亡、62,000 mg/m3
群で雌雄の各 2/10 匹に肺炎による死
亡0、4,000、7,800、 4,000 mg/m3 以上:
11,500 、 15,600
体重増加抑制、摂餌量の減少
mg/m3
7,800 mg/m3 以上:
流涎、呼吸数の増加
11,500 mg/m3 以上:
流涙、脾臓重量の減少
15,600 mg/m3:
体重減少

文献

Rose et al.,1983

対照群と 11,500 mg/m3 群に各 1/6 匹の重度の呼吸障害による死亡

ウサギ
NZW
雌雄
4 匹/群

経皮投与
剪毛した
無傷・有
傷の背部
皮膚に適
用
(各 2 匹)

4 週間
5 日/週
皮膚適用
後、2 週
間の回復
期間

0、0.1、0.3、1.0
mL/kg/日(0 、 108 、 324 、
1,081 mg/kg/日)

LOAEL: 4,000 mg/m3(本評価書の判断)
0.1 mL/kg/日以上:
適用部位に中等度から重度な皮膚刺激 (適用後 2 週間以内に回復)
ただし、全身毒性なし

Arthur ＆Harris, 1974

対照群の雌 1/4 匹 (無傷)の重度の下痢による死亡、0.3 mL/kg/日群の雄
1/4 匹 (無傷)、雌 1/4 匹 (有傷) の腸障害による死亡NOAEL: 1.0 mL/kg/日(1,081 mg/kg/日)(本評価書の判断)

7.3.5

生殖・発生毒性 (表 7-6)調査した範囲内では、o-クロロトルエンの実験動物に対する生殖毒性に関する試験報告は得られていない。発生毒性については、ラット、ウサギを用いた吸入暴露試験が行われている。
ラットでは運動失調、摂餌量減少、摂水量増加、体重増加抑制の母動物毒性を生じており、児動物では短肢症を発症し、体重減少、前肢または後肢の短肢、骨格異常の発生毒性を生じている。ウサギでは眼瞼下垂、摂餌量減少、体重増加抑制の母動物毒性を生じており、児動物に前肢の短指を生じている。以下にデータの詳細を記載する。
妊娠した雌の SD ラット (10～15 匹/群) に o-クロロトルエン蒸気 0、1,100、3,100、9,000 mg/m3
を 6 時間/日で妊娠 6～19 日目に吸入暴露し、20 日目に帝王切開した試験で、1,100 mg/m3 で児動物に短指症と短肢症の奇形併発 (1 例) が認められたが、3,100 mg/m3 では児動物に骨格変異、奇形は認められなかった。3,100 mg/m3 以上で母動物に用量に依存した運動失調、摂餌量減少、摂水量増加、体重増加抑制がみられたが、児動物に関する指標に変化はなかった。9,000 mg/m3
で児動物の体重減少、母動物 4 匹からの児動物 6 匹に短指症 (そのうち 1 匹に短肢症併発)、それらの肢末端の出血、骨格異常が認められた。これらの結果から、発生毒性に関して、3,100
17

http://www.cerij.or.jp

mg/m3 以下では o-クロロトルエンに依存した発生毒性を示す決定的な影響は認められなかったが、9,000 mg/m3 で奇形を生じていると、著者らは結論している (Edwards et al., 1983a)。著者らの結論に対して、OECD SIDS は、著者らが示した背景データでは短指症、欠指症及び短肢症の自然発生率が非常に低い (母動物 2,189 匹からの児動物 12,209 匹中、短指症 3 匹 (そのうち短肢症 1 匹)、欠指症 3 匹 (そのうち短肢症 1 匹)、短肢症 1 匹) ことから、1,100 mg/m3 で児動物 1匹 (母動物 22 匹からの児動物 126 匹中) に短肢がみられたことは有意な変化とみなしている(OECD/UNEP, 2001)。本評価書では、この SIDS の見解に同意し、母動物毒性の NOAEL は 1,100
mg/m3 であり、発生毒性の NOAEL は求められていないが、LOAEL は最低用量の 1,100 mg/m3であると判断する。
妊娠した雌の NZW ウサギ (16 匹/群) に o-クロロトルエン蒸気 0、1,500、4,000、10,000 mg/m3
を 6 時間/日で、妊娠 6～28 日目吸入暴露し、29 日目に帝王切開した試験で、4,000 mg/m3 以上
で母動物に眼瞼下垂、摂餌量減少、体重増加抑制がみられた。10,000 mg/m3 で母動物に流涙、流涎が認められた。すべての投与群で、同腹児数、着床率、児動物の体重には有意な差は認められなかった。投与群の児動物の 6 匹に椎骨欠損、水頭、心臓血管欠損、前肢の短指などの奇形 (1,500 mg/m3 で 3 匹に椎骨欠損、1 匹に水頭、4,000 mg/m3 で 1 匹に心臓血管欠損、10,000 mg/m3
で 1 匹に小眼球、心臓欠陥、前肢の短指) が認められたが、用量に依存しなかった。すべての投与群に骨格異常、過剰肋骨及び過剰腰椎がみられたが、有意な差はなかった。母動物の死亡
が、4,000 mg/m3 で 2 匹、10,000 mg/m3 で 4 匹みられ、剖検で肺疾患が観察されたが、暴露濃度との依存性は認められなかった。これらの奇形に関しては用量に依存していないこと、試験実施機関の背景データと同様な発生率であることから、奇形発生は暴露と関連する所見ではないと、著者らは結論している (Edwards et al., 1983b)。著者らの結論に対して、OECD SIDS は、著者らが示した背景データでは短指症及び欠指症の自然発生率が非常に低い (母動物 1,058 匹からの児動物 8,646 匹中、短指症が 2 匹、欠指症が 1 匹に発症) ことから、10,000 mg/m3 で児動物
1 匹 (母動物 10 匹からの児動物 77 匹中) に短指がみられたことは有意な変化とみなしている(OECD/UNEP, 2001)。本評価書では、この SIDS の見解に同意し、母動物毒性の NOAEL は 1,500
mg/m3 であり、発生毒性の NOAEL は 4,000 mg/m3 であると判断する。
以上から、発生毒性の N (L) OAEL に関して、短肢または短指の奇形を指標として、ラット
では LOAEL が 1,100 mg/m3 であり (Edwards et al., 1983a)、ウサギでは NOAEL は 4,000 mg/m3
である (Edwards et al., 1983b)。

18

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表 7-6o-クロロトルエンの生殖・発生毒性試験結果

動物種等 投与方法
投与期間
投与量
結
果
文献
吸入暴露 妊娠 6-19 日目 0、1,100、3,000、1,100 mg/m3:
Edwards
ラット
9,000 mg/m3(6 時間/日)et al., 1983aSD
児動物: 短肢の奇形 (1 匹)
妊娠雌3,100 mg/m3:
20 日目に帝王 (純度: 96.5 %)10-15 匹/群児動物: 骨格変異及び奇形なし
切開3,100 mg/m3 以上:
母動物: 用量に依存した運動失調、摂餌量減少、摂水量増加、体重増加
抑制
ただし、児動物に関する指標に変化なし
9,000 mg/m3:
児動物: 体重減少、前肢または後肢の短肢及び肢末端の出血、骨格異常
著者らの結論:
発生毒性に関して、3,100 mg/m3 以下では o-クロロトルエンに関連した発生毒性 を 示 す 決 定 的 な 影 響 は な く 、 9,000
mg/m3 で奇形が発生している。
本評価書の判断:
OECD SIDS の見解と同様に、著者らが示した背景データでは短指症及び短肢症の発生率が非常に低いことから、
1,100 mg/m3 で児動物 1 匹 (母動物 22匹からの児動物 126 匹中) に短肢がみられたことは有意な変化とみなす。

ウサギ
NZW
妊娠雌
16 匹/群

吸入暴露

NOAEL:
母動物毒性: 1,100 mg/m3
LOAEL:
発生毒性: 1,100 mg/m3(本評価書の判断)
3
Edwards
妊娠 6-28 日目 0、1,500、4,000、1,500 mg/m :10,000 mg/m3(6 時間/日)
児動物: 椎骨欠損 (3 匹)、水頭 (1 匹) et al., 1983b
4,000 mg/m3:
29 日目に帝王 (純度: 96.5 %)母動物: 死亡 (2 匹)切開児動物: 心臓血管欠損 (1 匹)
4,000 mg/m3 以上:
母動物: 眼瞼下垂、摂餌量減少、体重増加抑制
10,000 mg/m3:
母動物: 流涙、流涎、死亡 (4 匹)児動物: 小眼球、心臓欠陥、前肢の短指 (1 匹)すべての投与群で、同腹児数、着床率、児動物の体重に有意差なし
すべての投与群の児動物に骨格異常、過剰肋骨及び過剰腰椎がみられたが、有意な差なし

19

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動物種等

投与方法

投与期間

投与量

結

果

文献

著者らの結論:
奇形に関して用量に依存していないこと及び背景データと同様な発生率であることから、奇形発生は暴露と関連していない。
本評価書の判断:
OECD SIDS の見解と同様に、著者らが示した背景データでは短指症及び短肢症の発生率が非常に低いことから、10，000 mg/m3 で児動物 1 匹 (母動物 10 匹からの児動物 77 匹中) に短指がみられたことは有意な変化とみなす。
NOAEL:
母動物毒性: 1,500 mg/m3
発生毒性:4,000 mg/m3(本評価書の判断)

7.3.6

遺伝毒性 (表 7-7)o-クロロトルエンの遺伝毒性については、in vitro 試験のネズミチフス菌を用いた復帰突然変異試験及び umu 試験、マウスリンパ腫細胞を用いた前進突然変異試験、CHO 細胞を用いた染色体異常試験、マウス BALB/3T3 細胞を用いた細胞形質転換試験で、S9 処理の有無にかかわらず陰性、また、ラットの骨髄細胞を用いた in vivo 染色体異常試験で陰性である。したがって、
o-クロロトルエンは遺伝毒性を示さないと判断する。
表 7-7o-クロロトルエンの遺伝毒性試験結果
結果

試験系
in
vitro

復帰突然変異前進突然変異試験材料
ネズミチフス菌TA98、TA100、TA1535、TA1537
TA1538
マウスリンパ腫細胞
L5178Y TK+/-株

染色体異常

CHO 細胞 1)umu

ネズミチフス菌TA1535/pSK
1002

処理条件
プレート法

前処理
37℃、4 時間

前処理
S9 (-): 37 ℃
8.5-10 時間
S9 (+): 37 ℃ 2
時間
プレインキュ
ベーション法用量
0.02-1.17
μL/plate(20-1,260
μg/plate)
40-90
nL/mL
(43-97μg/mL)
0.83-83.3
nL/mL(0.9-90μg/mL)
100
μg/mL

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文献
－S9

+S9

－

－

Brusick,
1982

ND

－

Cifone &Balinas,
1985

－

－

Galloway &Labowitz,
1982

－

－

Ono et al.,
1992

結果
試験系

in
vivo

試験材料

細胞形質転換マウス
BALB/3T3 細胞

染色体異常

SD ラット
骨髄細胞

処理条件

用量

前処理
37℃、4 時間138-1,375
nL/mL(149-1,490μg/mL)
0、30、100、強制経口投与300
単回投与後 6、mg/kg
24、48 時間あるいは 5 日間投与後 6 時
間で骨髄細胞
を調製

文献
－S9

+S9

ND

－

Rundell &Matthews,
1983

－

－

Cimino &Labowitz,
1982+: 陽性、 －: 陰性、 ND: データなし
1) CHO 細胞: チャイニーズハムスター卵巣線維芽細胞

7.3.7

発がん性

o-クロロトルエンの発がん性については、調査した範囲内では、発がん性に関する試験報告は得られていない。国際機関等では o-クロロトルエンの発がん性を評価していない。

7.4

ヒト健康への影響 (まとめ)o-クロロトルエンの生体内運命に関して、ヒトに関するデータはないが、実験動物に経口投与された o-クロロトルエンは消化管から速やかに吸収され、投与後 2 時間で血漿中濃度が最大となる。吸収された o-クロロトルエンは主に o-クロロ馬尿酸、o-クロロベンジルアルコールのβ-グルクロン酸抱合体、メルカプツール酸抱合体に代謝され、4 日間で大部分が排泄される。
代謝物は主に尿中に排泄される。
ヒトの急性影響に関して、75 ppm (395 mg/m3) の o-クロロトルエンに暴露されると不快な症状を示し、200 ppm (1,050 mg/m3) に数時間以上暴露されると毒性症状を、400 ppm (2,100 mg/m3)に 60 分間暴露されると重度な毒性症状を示したという職業暴露に関する報告がある。また、慢性影響に関して、o-クロロトルエン製造工場の労働者が数年間 o-クロロトルエンを取り扱ったが、皮膚接触、吸入による皮膚刺激や中毒症状を示さなかったという報告があるが、2 報告とも詳細は不明である。
実験動物の急性毒性に関して、o-クロロトルエンの経口投与による LD50 はマウスでは 3,776～4,400 mg/kg であり、ラットでは雄で 3,227～3,464 mg/kg、雌で 3,031～3,860 mg/kg、モルモッ
トでは 3,000 mg/kg である。吸入暴露による LC50 はマウスでは 20,583 mg/m3 超 (1 時間) であり、ラットでは 37,517 mg/m3 (4 時間) である。経皮投与による LD50 はラットで 1,083 mg/kg 超 (24時間)、モルモットで 10,835 mg/kg 超、ウサギで 2,165 mg/kg 超 (24 時間) である。主な毒性症
状としては、経口投与ではラットで呼吸困難、鎮静、肝臓の縮小、胃粘膜に限局性炎症、胃内
容物に血液の混入がみられている。吸入暴露されたラットでは自発運動低下、呼吸困難、腹部
呼吸、眼や鼻からの滲出、振戦、虚脱を示し、肺と肝臓の表面に不均一な変色と肺表面に暗赤色巣がみられ、経皮投与ではラットで呼吸困難などの一般状態への影響がみられている。
21

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皮膚及び眼刺激性の試験結果から、o-クロロトルエンは皮膚刺激性及び軽微な眼刺激性を有する。また、o-クロロトルエンは呼吸器刺激性を示す可能性がある。
o-クロロトルエンは皮膚感作性を有しないと考える。
反復投与毒性に関して、o-クロロトルエンの反復投与毒性の標的器官は肝臓、腎臓及び中枢神経系である。また、血液系に影響が認められるが僅少である。o-クロロトルエンは、経口経路ではラットに体重増加抑制、プロトロンビン時間の減少、胃の炎症と水腫を生じ、NOAEL
はラットにおける体重増加抑制を指標とした103～104日間投与の20 mg/kg/日である。吸入経路
では雌雄のラットに流涎、流涙、運動失調、中枢神経系抑制、体重増加抑制、摂水量の増加、赤血球数の変化、雄では肝臓と腎臓の重量増加、雌に小葉中心性肝細胞肥大などの有害影響を示す。また、ウサギの雌に体重増加抑制、摂餌量の減少を生ずる。ラットへの14日間吸入暴露の最低用量で体重増加抑制が認められることから、NOAELは確定できず、現時点では暴露期間は短いが、LOAELは4,000 mg/m3である。今後長期の吸入暴露のNOAELを求める試験が必要であると考える。経皮経路ではウサギにおいて局所毒性である皮膚刺激以外全身毒性は認められていない。最高用量まで全身毒性が認められていないので、全身毒性を指標とした経皮投与の
NOAELは確定できないが、最高用量がNOAELである可能性を考慮して、現時点のNOAELは4週間投与の最高用量の1,081 mg/kg/日とする。
生殖・発生毒性に関して、o-クロロトルエンの生殖毒性に関する試験報告は得られていない。
発生毒性に関して、o-クロロトルエンは、ラットでは運動失調、摂餌量減少、摂水量増加、体重増加抑制の母動物毒性を生じており、児動物では短肢症を発症し、体重減少、前肢または後肢の短肢の奇形、骨格異常の発生毒性を生じている。ウサギでは眼瞼下垂、摂餌量減少、体重増加抑制の母動物毒性を生じており、児動物に前肢の短指を生じている。発生毒性の N (L)
OAEL に関して、短肢または短指の奇形を指標として、ラットでは LOAEL が 1,100 mg/m3 であり、ウサギでは NOAEL は 4,000 mg/m3 である。
遺伝毒性に関して、o-クロロトルエンは、in vitro 試験のネズミチフス菌を用いた復帰突然変異試験及び umu 試験、マウスリンパ腫細胞を用いた前進突然変異試験、CHO 細胞を用いた染色体異常試験、マウス BALB/3T3 細胞を用いた細胞形質転換試験で、S9 処理の有無にかかわらず陰性、また、ラットの骨髄細胞を用いた in vivo 染色体異常試験で陰性である。したがって、
o-クロロトルエンは遺伝毒性を示さない。
発がん性に関して、調査した範囲内では、o-クロロトルエンの発がん性に関する試験報告は得られていない。なお、国際機関等では o-クロロトルエンの発がん性を評価していない。

22

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CERI 有害性評価書 o-クロロトルエン
平 20 年 8 月 20 日
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