2022年2月25日
第9回 JMACシンポジウム オンライン

コロナ禍で進むワクチン開発研究の革命
mRNAワクチンを中心に
ラボHP

石井 健
（東京大学医科学研究所 感染免疫部門 ワクチン科学分野 ）https://vaccine-science.ims.u-tokyo.ac.jp/

ワクチンとは？＝「感染のまね」＝「免疫反応」を体に覚えさせる

獲得免疫

自然免疫

＝ワクチンの効果

＝炎症反応
数分

数時間

数日

数ヶ月-年

時間軸

B 細胞

自然免疫受容体（TLR等）

ワクチン・病原体（ダメージを受けた細胞）
シグナル 1= 抗原

免疫反応

Cytokines
抗原提示細胞（樹状細胞など）

Co-stimulation
T 細胞

MHC-peptide

シグナル 2= 病原体成分（核酸など）≈ TLR ligands=アジュバントTCR

免疫寛容

石井健 医学のあゆみ 2018

開発研究の潮流＝経験則→細胞生物学→システムワクチン学へ
現状、背景

自然免疫

獲得免疫（ワクチン）抗原
特異的免疫反応

生体レベル

経験的な
ワクチン開発アジュバント成分などによる炎症反応など

数分

数時間

数日

数ヶ月-年

自然免疫受容体（TLR等）

ワクチン

各種ワクチン
投与

細胞レベルでの理解の進歩(免疫学、微生物学）

サイトカインなど
自然免疫細胞シグナル 1= 抗原

Ｔ細胞 Ｂ細胞MHC-peptide

細胞レベル

現在ー近未来

液性免疫シグナル 2= アジュバント≈ TLR ligands

TCR
細胞性免疫データベースの構築
バイオマーカーの同定
分子(遺伝子）レベル

ほ０

細胞内シグナル伝達情報２４ ｈ

遺伝子発現情報

分子レベルでの理解に基づいたワクチン開発「近未来ワクチン」 石井健 医学の歩み ２０１８

ワクチンを科学する ＝ 時空間的免疫生物学
0
ワクチン接種(e.g. 筋注、皮下注)

01

接種局所での生体反応
自然免疫、炎症、組織修復
2

免疫プライミング（始まり）：
所属リンパ節での細胞間免疫相互作用
3
全身の免疫獲得：獲得免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞）の全身、局所への再移動
感染病原体に対するエフェクター作用

免疫記憶：長期の免疫担当細胞のリンパ組織、骨髄、局所への再配置

本発表のトピック・パンデミックが引き起こしたワクチン開発研究の革命・浮かび上がった課題とその対策への道筋
・ポストコロナのワクチン開発研究とは

本発表のトピック・パンデミックが引き起こしたワクチン開発研究の革命・浮かび上がった課題とその対策への道筋
・ポストコロナのワクチン開発研究とは

コロナ禍に起きたワクチン開発研究革命 その１
基礎研究

非臨床 第１相 第２相
安全性

従
来

有効性

第３相
安全性・有効性

薬
事
申
請

審査

生産体制整備
承認

接種
開始

生産・供給

2022以降 COVAX(CEPI)、英国はこの300日を100日に！
（100日）
通常は非臨床～10年以上大幅な期間短縮
新型
コロ
ナ
ワ
ク
チン

第１相

（300日）

安全性

第２相
有効性

第３相
安全性・有効性

生産体制整備

薬事
申
請

承認

接種
開始

生産・供給

1年以内に接種開始（米、英、中、ロ）
日置仰、小檜山康司、石井健 実験医学2021

コロナ禍に起きたワクチン開発研究の革命 その２

ｍRNAワクチン（LNP-ｍRNA）
そもそも、mRNAワクチンって？
なにがどうすごい？

Destructive innovation in Vaccine R&D• “Chance favors invention only for minds prepared for discoveries
by patient study and persevering efforts.” Louis Pasteur

mRNAワクチンとは• タンパクをコードするメッセンジャーRNA（ｍRNA）を何らかの方法（DDS）で投与すると生体内でタンパク（ペプチド）に翻訳（タンパク合成）される。
• その翻訳されたタンパク（ペプチド）に対する免疫が誘導されワクチン効果（抗体など）が誘導される。
抗原をコードする
メッセンジャーRNA=mRNA

AAAAAA

宿主細胞でのｍRNAからの翻訳

ペプチド→タンパク

体内の免疫反応
抗体（B細胞）
細胞性免疫（T細胞）mRNA

Jackson, et al “The promise of mRNA vaccines: a biotech and industrial perspective” Nature, 2020.

核酸ワクチン（DNA vaccine, mRNA vaccine)の開発研究史
1990

2000

2010

2017

1990 Wolff JA et al. Science
Direct Gene Transfer into Mouse Muscle in Vivo
1995
1st clinical trial of
DNA vaccine(HIV, U Penn)

DNAvaccines

mRNAvaccines

2008
Ph-1 clinical trials of
2016
2005
Liposome-entrappedDNA
Ph-1 clinical trial of
Ph-1 clinicalvaccine (Flu, Vical)
DNA vaccine +trial ofandelectroporation
DNA vaccine
DNAvaccine+(Zika virus, Inovio)(HPV, Eisai)
electroporation(HPV, Inovio)
2007
Ph-1 clinical trial ofParticle-mediatedepidermal delivery of
DNA vaccine(Flu, PowderMed)2005 Kariko K et al. Immunity
Suppression of RNA Recognition by Toll-like Receptors:
The Impact of Nucleoside Modification and the Evolutionary Origin of RNA
2009
2017
Ph-1 clinical trial of
Ph-1 clinical trial ofProtamine-condensed
Lipid nanoparticle
mRNA (cancers, rabies,-mRNA
2006 Hess et al.
CureVac)(Zika virus,2012 Geall et al
Cationic lipid liposome
Moderna/MSD/AZ)
Self-amplifying RNA
deliveryvaccines (SAM, LNP, Novartis)

2005 Scheel et al.
Protamine-condensed
mRNA (CureVac)

1993 Martiton et al
Liposome-entrappedmRNA

Courtesy of Dr. Takeshita ;modified

細胞外核酸からの自然免疫シグナルとアジュバント効果
ssRNAdsRNA

ssDNA

dsDNA

Influenza RNA
u11snRNA

poly IC
Self RNACpG ODN
Self DNA

B-form DNA
Self DNA

NALP3

NALP3

TLR3

TLR7
RIG-I

AIM2

TLR9

endosome

cGAS

MDA5

cytosol

TRIF

IPS-1

MyD88

STING

IKKabg TBK1 TBK1

TBK1

IKKabg

TBK1

MyD88 IPS-1

DC
Th1B?
CTL

CTL

Th1B

Th1CTLB

Th1B

Stromal cell(e.g. muscle)

CTL

Ishii KJ and Akira S Immunity 2005, Ishii KJ et al Nat. Immunol. 2006, Takeshita F and Ishii KJ Curr. Op. Imm. 2008
Koyama S et al J. Immunol. 2007, Kumar H et al J. Immunol. 2007, Ishii KJ et al Nature 2008, Ishii KJ et al Cell Hot Microbe 2008
Koyama S et al Science T.M. 2010, Marichal T et al, Nat. Med., 2011, Desmet C and Ishii KJ, Nat. Rev. Immunol. 2012
Kobiyama K et al PNAS 2014, Kuroda E et al Immunity 2016, Temizoz B et al Int Immunol. 2016, Temizoz B and Ishii KJ Curr Op Pharm 2019

ｍRNAワクチン開発研究におけるもっとも重要な論文
Kariko, K., Buckstein, M., Ni, H. & Weissman, D. Suppression of RNA recognition by Toll-like receptors: the impact ofnucleoside modification and the evolutionary origin of RNA. Immunity 23, 165–175 (2005).

TLR ignores methylated RNA?
Ken J ISHII and Shizuo Akira
2005 Immunity

CpG RNA: Identification of Novel
Single-Stranded RNA That Stimulates
Human CD14+CD11c+ Monocytes
Sugiyama T, Gursel M, Takeshita F, Coban
C, Conover J, Kaisho T, Akira S, Klinman DMand Ishii KJ
J Immunol February 15, 2005, 174 (4) 22732279; DOI:
https://doi.org/10.4049/jimmunol.174.4.2273

mRNAワクチンのｍRNAって何が違うの？
RNAの「修飾」が翻訳とアジュバント効果のバランスをきめる
何も修飾していない「ウリジン」が入ったｍRNA

対 修飾されたRNA「シュードウリジン」入りRNA

エンドソーム膜自然免疫受容体：TLR

インターフェロン

インターフェロン

細胞質内自然免疫受容体：TLR以外

抗原タンパク合成（翻訳）抗原タンパク合成（翻訳）

小檜山康司 石井健 医学のあゆみ 2020年
N Pardi, MJ Hogan, FW Porter et al Nature reviews Drug Discovery 2018

mRNAワクチンの鍵の技術＝脂質ナノ粒子

宮地一樹、石井健 2019

Lipid Nano Particle （LNP）
BNT162b（Pfizer社）
ALC-0159(PEG)

コレステロール

脂質mRNA

ALC-0315(アミノ脂質)

DSPC(構造脂質)

コレステロール

mRNA-1273（Moderna社）

PEG

LNP-mRNA

SM-102(アミノ脂質)

DSPC(構造脂質)

PEG2000-DMG(PEG)

コレステロール

mRNAワクチンの細胞内のうごき
TLR3、TLR7

RIG-I, MDA5

宮地一樹、石井健 2019

mRNAワクチンの免疫ができるしくみ• ｍRNAワクチン
筋細胞• ワクチン由来mRNA
mRNA

抗原

細胞由来のDNA,RNA

抗原

B細胞

樹状細胞

アジュバントセンサー

IgG

自然免疫活性化
T細胞

ヘルパー
T細胞

キラーT細胞

抗ウイルス作用

アジュバント効果

各種COVID-19ワクチンの作用機序の違い
従来のワクチン
起こる
場
所

起こる
時
間DNAワクチン

弱毒生 or 不活化 or 成分
ワクチン
ワクチン
ワクチン
（＋アジュバント）
SpikeタンパクmRNAワクチン

Spike遺伝子

Spike遺伝子

プラスミドDNA

RNA

非増殖性ウイルスベクター
ワクチン
Spike遺伝子

脂質ナノ粒子

ベクター
ウイルス遺伝子エレクトロ
ポレーション

―

投 数
与 分部
位 数
時
間
リン 数
パ 日
節―数
週
全 間身数年mRNA

Spikeタンパク

mRNA

核細胞質
ウイルス由来宿主細胞 ペプチド
Spikeタンパク由来ペプチド

抗原提示細胞

抗原提示

抗原提示

抗原提示

抗原提示

獲得免疫応答誘導

獲得免疫応答誘導

獲得免疫応答誘導

獲得免疫応答誘導
日置仰、小檜山康司、石井健 実験医学2021

ｍRNAワクチンと他のワクチンの違いは？安全性はOK?
生産速度

免疫誘導能力（抗体）

免疫誘導能力（細胞性免疫）

安全性

歴史

生ワクチン

△○

○

△

200年

不活化ワクチン（タンパク）△○△（製造法による）（アジュバント必要）（アジュバント必要）

○／△

50年

△

△

（抗原性低め）（抗原性低め）

△20年

○

○？

0.5年

DNAワクチン

○mRNA
ワクチン

○

本発表のトピック・パンデミックが引き起こしたワクチン開発研究の革命・浮かび上がった課題とその対策への道筋
・ポストコロナのワクチン開発研究とはJapan as＃１１?

High Income
Upper Middle
IncomeLower Middle
IncomeLow Income

「 予防ワクチンは過去、現在を含めて最も成功した医療技術の一つである 」
インフルエンザ菌B

チフス

破傷風

炭そ菌

天然痘

髄膜炎菌

A型肝炎

黄熱ウイルス

狂犬病
コレラ

おたふくかぜ

ポリオ

日本脳炎
水疱そう

ワクチンで予防できる感染症（Vaccine Preventable Diseases; VPD=27）
ジフテリア菌インフルエンザ
B型肝炎

肺炎球菌

SFTS
ライム病

課題

結核
麻疹

帯状疱疹ウイルス

百日ぜき

風疹

HPV
ロタウイルス①ワクチンがあっても種々の理由で感染のコントロールが困難②ベネフィットが見えにくい（ありがたみがわかりにくい）多剤耐性の問題の解決にワクチンや予防的免疫療法が期待されている

ワクチンは国防と外交を跨ぐ公衆衛生の要

外交・国際貢献

国防・安全保障

警察庁、消防庁、防衛省

感染症
対策

経済・産業

外務省

経産省、農林水産省

ワクチン、医薬品
保健医療・公衆衛生・市民安全・教育啓発
厚生労働省、文科省
国際公共政策研究. 14(1) P.91-P.107 図1から改変

ワクチン忌避（躊躇）（Vaccine hesitancy）
ワクチンの安全性への不安、不満はグローバルEBioMedicine 12 (2016) 295–301

出典；日経新聞

ワクチンの社会的側面；正しい情報はどこに？
エビデンスの無いところで議論され、結論じみたタイトルがリスクにワクチン忌避にワクチンパニックに

ワクチンに関する教育の重要性
ワクチンは医療と基礎研究（教育）分野に広く跨っている

感染症対策としての医療

感染症の基礎研究（医学部）

医薬品（Medicine）；診断薬、予防薬（ワクチン）、治療薬（低分子、中分子、高分子、生物製剤）
疾患に対する診断、治療および予防にかかる医薬品の開発と臨床応用

微生物学（ウイルス学、細菌学、寄生虫学、真菌学、医動物学）
免疫学
病理学、薬理学、解剖学、生化学、生理学など

公衆衛生（Public Health)；疫学調査、生物統計など
公私の保健機関や地域･職域組織によって営まれる組織的な衛生活動

衛生（Hygiene）；マスク、手洗い、うがい、消毒、換気

個人および地域における健康の保持・増進と，疾病の予防

公衆衛生学
衛生学

ワクチン学、ワクチンサイエンスを系統だって教えている
小、中、高、大学、大学院のコースは皆無

読むならこちらを読むべき（フランス語ですが）“Le Chaudron et la Lancette “ Yves-Marie Bercé‘The French historian Yves-Marie Bercé, is the author of a bookentitled Le Chaudron et la Lancette (right) which tells how theEnglishman Edward Jenner’s discovery of a treatment forsmallpox in the summer of 1798 then spread to the rest ofEurope.
To quote: "The news spread through Europe like wildfire.
However, this was a time when the continent was in a state ofwar; the seas were in the hands of pirates and roads were cut
off by armies. Despite all these obstacles, the vaccine againstsmallpox found ways of getting through. Within a few years, andin all countries, not only were the professors in the universities
aware of the discovery, but so too were ordinary doctors inprivate practices, despite not being in the main run ofintellectual ideas, and they were able to make the vaccine
available in their localities, and, furthermore, with a high degreeof efficiency.“ More by Kenzaburo Oe
http://mondediplo.com/1998/12/11kenzaburo読むならこちらを読むべき！（大人用）

読むならこちらを読むべき！（全世代ーグローバル）

Let everyone learn microbiology andimmunology by MANGA本発表のトピック
・パンデミックが引き起こしたワクチン開発研究の革命・浮かび上がった課題とその対策への道筋
・ポストコロナのワクチン開発研究とは

ワクチン開発は感染症の枠をとうに超えて進んでいる；治療から予防へ
分類

疾患

標的抗原

神経疾患

アルツハイマー病
パーキンソン病
クロイツフェルト・ヤコブ病

アミロイドβ、タウ
αシヌクレチン
プリオン

循環器疾患

動脈硬化症

Cholesterl ester transfer protein
ApoB100
oxidized LDL
アンジオテンシンI/II

高血圧症
自己免疫・アレルギー

多発性硬化症

花粉症などアレルギー
気管支喘息

Glatiramer acetate、Myelin Basic Protein
MBP特異的T細胞のT細胞受容体
インスリン、GAD
アセチルコリン受容体
特異的T細胞のT細胞受容体
花粉抗原・ネコ抗原などアレルゲン
IL-5

腫瘍

癌

癌抗原など

中毒

ニコチン、コカイン
フェンサイクリジン
メタンフェタミンなど

それぞれの中毒物質

炎症

慢性関節リウマチ、

TNFα、IL-6R、他

老化 エイジング
避妊肥満症
骨粗しょう症

老化T細胞、p21
HCG、GnRH
Ghrelin
TRANCE/RANKL

1型糖尿病
重症筋無力症「近未来ワクチン」 石井健
医学の歩み ２０１８ 改変

現代（近未来）のワクチン開発研究は、科学技術の集合体
ワクチンの必須３要素

ワクチンデザインチーム

重要研究領域（コンソーシアム）

連携分野

バイオインフォーマテイックス
フィールド
分子疫学

ヒト免疫研究
ヒト免疫研究

計算科学
スクリーニング

疾患研究
疾患研究

抗原

リバースジェネテイック

DDS技術

粘膜免疫

生体内デリバリー

開発
製造

トキシコ
ゲノミクス

アジュヴァント

自然免疫

生体イメージング
有機化学合成レギュラトリーサイエンス

臨床試験
臨床試験

医療経済学

近未来のワクチン

複雑な開発のプロセスをシンプルかつ迅速に進める
イノベーションが希求されている
石井健 医学のあゆみ 2018

まとめ
• 新型コロナウイルスのパンデミックはワクチン開発の革命を引き起こした。１つは開発の仕方、２つ目はｍRNAワクチンの実用化だろう。
• mRNAワクチンは分子生物学、免疫学、DDS研究の成果の賜物である。
• ｍRNAワクチンはDNAワクチンと共に３０年前から進化を続けて１５年前にRNA修飾の自然免疫回避の発見が実用化への鍵となった。
• 感染症ワクチンは保健衛生の要であり、国の国防、外交、経済にも重要であることが再認識された。
• 感染症以外の疾患の予防、未病にワクチンが期待されている一方でワクチン忌避といった課題を抱えている。「急がば廻れ」の啓発、幼少時からの教育が重要。
• ポストコロナ時代のワクチン開発研究はヒト免疫の多様性の理解と有事でも有効で安全なワクチンをすぐに提供できるシステムの構築にかかっている。
• 日本はワクチンなどの保健衛生の教育を強化し、「急がば廻れ」をモットーに安全安心のワクチンの輸出国を目指すべき。
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