環境感染誌

Vol. 36 no. 2, 2021

〈総 説〉

小児の成熟度を考慮した薬物動態と抗菌化学療法
辻泰弘

Pharmacokinetics of Antimicrobial Chemotherapy Based on Maturation in Children
Yasuhiro TSUJI
Center for Pharmacist Education, School of Pharmacy, Nihon University（2020 年 9 月 30 日受付・2020 年 11 月 24 日受理）
要旨
数値上，小児と成人を比較した場合に最も大きく異なるものは体重である．ヒトは全ての生理機能が完全に備わった状態で生まれてくるわけではなく，生後の発達に伴い必要な生理機能を獲得する．成人を 100% とすると，腎機能の指標である糸球体濾過速度の成熟度は出生時点において成人の 25-40% 程度であるが，出生後 1 年で 90% 程度まで成熟し，出生後 2 年で成人と同程度となる．
本稿では，生物のエネルギー代謝，小児から大人への成熟度および小児における薬物動態の基本的な考え方を述べた後，抗菌薬の投与設計について概説する．
Key words：薬物動態，成熟度，サイズ，小児，抗菌化学療法なく PD も成人と比較して急速に変動するため，成長・はじめに2015 年 12 月，日本政府は「国際的に脅威となる感染成熟度を考慮した投与設計を行わなければならない．小症対策関係閣僚会議」の中で，「医療分野における抗菌児と成人では，ターゲットとすべき PK/PD パラメータ

薬の適正な使用を推進すること」を公表した．感染症にが異なるため，小児を対象とした PK/PD 研究を基に適対峙し「化学療法を再考する」ことは医療および生命科切なターゲットを設定するべきである２）．

学に精通する者に課せられた大きな命題である．従来よ小児と成人の PK と PD の差異には，生理学的因子がり薬物治療の基本は，効果・副作用，疾患の症状および関連していることが少なくない．例えば，体組成，全身進行具合などの 薬 力 学（pharmacodynamics，PD）をの水分量，タンパク結合，シトクロム P450 の発生，消第一に見極めながら，そこから，逆算的に薬物血中濃度，化管運動や消化管内の pH，小児期において，吸収・分投与回数，1 回投与量などの薬物動態（pharmacokinetics，布・代謝・消失（ADME）に顕著な変化をもたらす全PK）を考慮することからはじまる．ての臓器機能（例：腎機能や肝機能）等の変動が挙げら

小児を対象にした PK/PD に関する臨床研究は，成人れる．本稿では，小児の成熟度と成人との体格の違いににおける PK/PD 研究と比較して報告が少ない．この理着目し， 生物のサイズと成熟度由は明白であり，小児における不必要な薬剤の曝露や侵を述べた後，代表的な院内感染症であるメチシリン耐性襲を可能な限り控えなければならないからである．従っ

黄色ブドウ球菌（MRSA）感染症に対する小児投与設て，小児患者における薬物治療では PK/PD についての計について概説する．

に関する基本的理論

少ない情報をもとに，成人におけるデータを上手く外挿することで適切な投与設計を行う必要がある．その一方小児における年齢の考え方

で，小児における投与設計では，PK における成人との医療法施行規則第十六条第一項第四号に規定する「小差異にのみ注目が集められがちである１）．小児患者では児」とは具体的に何歳から何歳までと限定するものでは急速な身体および生理機能の成長に伴い，PK だけではなく，通常小児科において診療を受ける者をいう．児童福祉法第四条では満 18 歳までを小児としている．また，

日本大学薬学部薬剤師教育センター

厚生労働省は「医療用医薬品の添付文書等の記載要領の― 77 ―

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図1

小児における年齢の指標留意事項について」のなかで３），小児等の年齢の目安を有し，重量の最小と最大の間には約 1020 倍もの違いがあ以下のように定義している．①新生児とは，出生後 4 週る．さらに，生物の多くは同種の成熟した個体よりも小未満の児とする．②乳児とは，生後 4 週以上，1 歳未満さな体のサイズで生まれた後，成長に伴い体のサイズはの児とする．③幼児とは，1 歳以上，7 歳未満の児とす上限まで増大する．無論，この理論は小児と成人における．④小児とは，7 歳以上，15 歳未満の児とする．

る代謝量差異の説明にも応用されている．ヒトの一生を小児の場合，数えはじめの基準点をどこに置くかに80 年と考えたとき，ヒトでは受胎後から 20 歳前後までよって，いくつかの 年齢 の指標が定義されている（図の短期間で体のサイズの変化が訪れ，それ以降の約 601）
．最も一般的な指標である実年齢，すなわち 出生年はサイズの上限を推移する．体のサイズの最も一般的後年齢（postnatal age，PNA） は出生した瞬間を基準な指標は，生物個体の体質量（本稿では単に体重とする）として数える．生物の個体発生から考えると，出生時にである．体重は生物個体の構造や形の違いをあまり考慮

は個体発生してから一般的な新生児で既に 40 週が経過せずに，容易に的確な値を得ることができる．身長も併している．実は，出生までの期間にも胎児の生理機能のせて考慮することで，脂肪量および筋肉量が推算できる成熟は進んでいる．出生までの期間が異なれば成熟度もことに加えて，食物の摂餌量などとの関連性が強いため異なるが PNA ではそれを考慮することが出来ない．一である．実際に，数多くの形態や生理学的な形質と体重方，生物としての時間は受胎した瞬間に始まる．従って，との間に明確な関係が存在していることが経験的に知ら

最も生物学的年齢を正確に表す指標は受胎後年齢である

れており，投与設計に関わる個別の患者の PK パラメー

が，受胎した瞬間を正確に把握することは出来ない．女タの予測に体重が用いられることが多い７〜９）．

性の多くは最終月経の期間を把握しており，受胎は最終生物個体が生きていくために必要な単位時間当たりの月経が終了してから平均して 2 週間後に起こる．そこで，エネルギー量であるエネルギー代謝量は体のサイズとア生物学的年齢を表す指標として 最終月経後年齢（post-ロメトリー（allometry）な関係であることが知られてmenstrualage，PMA） を用いることが推奨されていいる．ここで重要な点は，これらのスケーリング関係がる４）．最終月経後から出生までの期間は在胎期間（gesta-以下で示すアロメトリー式（allometric equation）で表tional age，GA）と呼ばれており，PMA は GA と PNAされ（Equation 2），動物種に依らず普遍則を示すことの和で求められる（Equation 1）．

である．

最終月経後年齢（PMA）＝在胎期間（GA）＋出生後年齢（PNA）

Y＝a×WbEquation 1

Equation 2

ここで，Y は従属変数（ここでは基礎代謝），W は独

サイズ，アロメトリースケーリング（allometric scaling）

立変数（ここでは体重），a はスケーリング定数（scaling

小児から大人への成熟度を理解するまえに，生物のエconstant）および b はスケーリング指数（scaling expo-

ネルギー代謝について詳述する．生物代謝のサイズスnent）と呼ばれ，いずれも定数である．エネルギー代

ケーリング則は，生物学における最も普遍的な規則の一

謝の単位はジュールやワットで表されるが，一般に認知５）つである ．近年，個体の代謝を生態系レベルにスケーされているキロカロリーを用いて説明する．a のスケー

ルアップして生態系の構造と機能の関係を理解する試み

リング定数は報告によって異なるが，ここではスケーリが注目されている ．地球上に存在した，もしくは存在

ング定数 a を 3.5１０），体重（kg）を 70 と仮定すると，ヒする全ての生物（動植物）は，微小な微生物から巨大なトの 1 日基礎代謝量は 2,000 kcal と説明できる（Equa-

樹木まで体の大きさ（体のサイズ）の違いという特徴をtion 3）．

６）― 78 ―

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10000

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約 70 倍の差があるだけではなく，発達段階によって身体・臓器各部の成熟度も異なる．すなわち，ある時点で1000

Τεの生物学的な成熟（到達）度は人によって異なり，これμΤは暦年齢とは必ずしも一致しない．小児期とは，成人とϔνなるまでの成長・発達が連続した状態（過程）である．

ΤϜ100γϩ

新生児期から青年期に至るまで，その体重・体表面積のϐφ大きな変化，臓器の成長・発達，薬物動態の変化，精神・ϋα10

知能の発達などが続いていく．ヒトは全ての生理機能がϋθϝ

完全に備わった状態で生まれてくるわけではなく，生後の発達に伴い必要な生理機能を獲得する１１）．成人を 100%1とすると，腎機能の指標である糸球体濾過速度の成熟度ύςΩϋθϝ

0.1
0.010.1

1

は出生時点において成人の 25-40% 程度であるが，出生
10100

1000

10000

後 1 年で 90% 程度まで成熟し，出生後 2 年で成人と同１２）程度となる（図 4）．また，代謝酵素の発現量は酵素ช‫ ݛ‬ΝࢂߡͶஸं͗ࡠਦͪ͢ɽ

図2によって期間は異なるが，およそ 12 歳までの間に成人

哺乳類における体重当たりの基礎代謝の関係と同程度となる２，１１）．すなわち，生理機能だけに着目すれば，一般的に多くの 12 歳以上の小児は，成人とほぼ同程度とみなすことができる．このように小児の臓器は，2,000（kcal/day）≅3.5×70（kg）3/4×24（h）

Equation 3＊

文献１０）のスケーリング定数はワット（W）で記載されていたため，1 kcal/h＝1.163 W として換算した．

生後間もなくからの数年間で急激に変動し，成人の値に近づくにつれて徐々にその変動が緩やかになる．臓器の成熟度は成人の値を 100% として何%の機能を有しているかという割合で表される．この割合を成熟度（%）とこのように，基礎代謝と体重は線形に変動するわけでおくと，成熟度は年齢が低い範囲では大きく変動し，年はない．恒温動物の体重（kg）と基礎代謝（kcal/h）の齢が高くなるにつれて 100% に漸近（ぜんきん）する曲

関係は，体重が 2 倍，3 倍と大きな動物になれば，代謝線を描く．そこで，臓器の成熟度は，年齢によって成熟量も比例して 2 倍，3 倍になるのではなく，実際には，度が変動するシグモイドモデルを用いて表される．

体重の 3/4 乗した分しか増加しないアロメトリーな関係が成立する（図 2）．すなわち，生物種が異なる間でも，年齢によって成熟度が変動するシグモイドモデルを用いて表される（Equation 4）．

同じ種の間でも体のサイズ（体重）が異なれば，基礎代代謝速度が体のサイズの 3/4 乗に比例して増加すること

年齢 γ×100Equation 4
年齢 50γ＋年齢 γ
ここで，γ はヒル係数と呼ばれ，成熟度の値がどの程を示す経験則である５）．3/4 という数字は，生物個体に度急激に変化するかを決めるものである．年齢 50 は成人

よってエネルギー代謝量が体のサイズとともに増える一の 50% の機能に達する時の年齢を表し，値が小さいほ方，体重当たり（/kg）のエネルギー代謝量は相対的にど急な臓器機能の成熟となる．この理論は小児の薬物投減少するという関係を表している．アロメトリースケー

与に応用することができる（Equation 5）．本来は，薬リングでは，この b が重要な意味を持っている．例え

物動態パラメータを用いて詳述すべきであるが，専門用成熟度（%）＝謝は異なる．代謝のサイズスケーリング則とは，生物のば，b＞1 であれば，Y は W に従って指数関数的に増加語が難解であり，数式も複雑になるため，本稿では，体する．また，b=1 であれば，Y は W に従って直線的に内からの薬物の消失能力（代謝・排泄）を増加する．b＜1 の場合は，W が小さい範囲において，Y量が大きく増加し，W が大きい範囲では，Y は増加が小薬物の代謝と定義づける．

薬物の代謝量小児＝⎛ 体重小児 ⎞3/4 成熟度（%）
薬物の代謝量成人 ×⎝ 体重成人 ⎠ ×100（%）

さくなる．従って，b＜1 の時の Y（基礎代謝）は，W（体重）が大きくなるほど，b=1 の時の Y（基礎代謝）Equation 5との乖離が大きくなる．これはヒトにおける小児と成人

多くの薬物では，薬物の代謝量と実際に必要な投与量の関係にもあてはまる（図 3）．

が比例関係を示す．そこで，薬物の代謝量をそれぞれ成人における 1 日投与量（投与量成人）および小児におけ臓器の成熟度と薬物の代謝能力
小児は大人を縮小しただけの「小さな大人」ではない．

る投与量（投与量小児）に置き換えると（Equation 6），早産児の 1 kg から第二次成長期後の 70 kg まで体重に― 79 ―

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Y ͺॊ଒ร਼ʤ‫ેخ‬େःʥɼW ͺಢཱིร਼ʤର॑ʥ͕Γ; a ͺηίʖϨϱήఈ਼(scaling constant) Νන͢ɼa=1 ͳ͢ͱήϧϓΝඵࣺͪ͢ɽ
図3

異なるスケーリング指数における基礎代謝と体重の関係

投与量小児＝⎛ 体重小児 ⎞3/4 成熟度（%）
投与量成人 ×⎝ 体重成人 ⎠ ×100（%）

あり，TDM の更なる拡大が進んでいる．MRSA 治療薬

Equation 6として，グリコペプチド系のバンコマイシン（VCM）およびテイコプラニン（TEIC），アミノグリコシド系のア成人の投与量から小児における投与量を換算すること

ルベカシン（ABK），オキサゾリジノン系のリネゾリドが出来る．薬剤ごとに腎臓および肝臓への寄与度は異な（LZD）およびテジゾリド（TZD），環状リポペプチドるため，腎機能や肝機能の成熟割合が薬剤ごとに定数と系のダプトマイシン（DAP）の 4 系統 6 薬剤であり（2020して設定される．

年 9 月現在），これらの薬剤の作用機序は個々の抗菌薬で異なる．特に，グリコペプチド系抗菌薬であるバンコ

抗 MRSA 薬の小児薬用量

マイシンおよびテイコプラニンの TDM は日常診療で活薬物治療モニタリング（TDM）は 1980 年代より日本用されている．しかし，小児感染症への適応が承認されで普及した．1980 年に躁うつ病治療剤である炭酸リチているのは，ABK，VCM，TEIC および LZD の 4 剤でウム，1981 年に抗てんかん剤とジギタリス製剤についある．抗菌薬 TDM ガイドライン 2016 改訂版を参考にて，薬物血中濃度をモニタリングし治療に役立てること，

抗 MRSA の小児薬用量を表 1 にまとめた１３）．VCM は，すなわち TDM が診療報酬で保険点数化され特定薬剤治臨床効果および代表的な副作用である腎機能障害発現が療管理料と名付けられた．本管理料は，投与薬剤の血中薬物血中濃度と相関することから，TDM の実施が推奨濃度を測定し，その結果に基づき当該薬剤の投与量を精されている１３）．VCM の薬物投与設計は，最低血中濃度密に管理した場合に算定することでできる．抗菌化学療（Cmin）を指標として行われ，小児患者における目標 Cmin

法剤としては，アミノ配糖体系抗菌薬，グリコペプチドは 10-15 mg/L である１３）．また，VCM の Cmin は VCM が系抗菌薬およびトリアゾール系抗菌薬などが対象薬剤で定常状態に達したと考えられる 4 回目投与直前に測定す― 80 ―

環境感染誌表1
薬剤Vol. 36 no. 2, 2021

抗 MRSA 薬の小児における投与量および目標薬物血中濃度
投与量

目標薬物血中濃度ABK

1 回 4-6 mg/kg 24 時間毎Cmax：15-20 mg/L
Cmin：1-2 mg/L 未満

VCM

1-12 カ月：1 回 15 mg/kg 6 時間毎
1-6 歳：1 回 20 mg/kg 6 時間毎
7-12 歳：1 回 15 mg/kg 6 時間毎
13-17 歳：1 回 15 mg/kg 8 時間毎
18 歳以上：1 回 15-20 mg/kg 12 時間毎

Cmin：10-15 mg/L

TEIC

負荷投与：1 回 10 mg/kg 12 時間毎維持投与：1 回 10 mg/kg 24 時間毎

Cmin：10 mg/L 以上

LZD

12 歳未満：1 回 10 mg/kg 8 時間毎（1 回投与量として 600 mg を超えない）
12 歳以上：1 回 600 mg 12 時間毎

ABK，アルベカシン；VCM，バンコマイシン；TEIC，テイコプラニン；LZD，リネゾリド；Cmax ，最高血中濃度；Cmin ，最低血中濃度
抗菌薬 TDM ガイドライン 2016 改訂版 13）（LZD については「ザイボックス ®
注射液 600mg」の添付文書に記載されている用法・用量より抜粋）を参考に
著者が作表

表2

小児における肝・腎の成熟度と薬物動態の特徴

早産児，新生児および乳幼児（0 から 2 歳未満）
早産児は，肝および腎機能は未成熟で，在胎期間，受胎後週齢および出生後の年齢で大きく異なる．新生児および乳幼児は，肝および腎機能は成熟し続けるが，1-2 歳までに体重あたりで示される薬物の代謝量は成人値を上回る可能性がある．
児童（2 歳から 12 歳未満）
肝および腎機能は成熟し，体重あたりの薬物の代謝量は成人値を上回る．
青少年（12 歳から）成人とほぼ同じ生理機能とみなせる．
文献 2）を参考に著者が作表・改変ช‫ ݛ‬12)ΝࢂߡͶஸं͗ࡠਦͪ͢ɽ

図4

る，以後 1 週間に 1 回以上，Cmin を測定することが推奨

出生後年齢と腎機能（GFR）の成熟度されている．小児患者における VCM の治療効果を得る
ためには，成人と同等の 40 mg/kg/day では不十分であり，60 mg/kg/day 以上の投与が必要であるとの報告

ま と めがある１４）．抗菌薬 TDM ガイドラインでは，1 回 15 mg/体のサイズの変化に伴って変わる生物の構造と機能をkg の 6 時間毎（60 mg/kg/day）を基本に，表 1 に記す

明らかにすることで，生命の基本設計ならびに原理の理通り，年齢で細分化された投与量が推奨されている．

解を目指す研究は多岐にわたる．しかし，小児患者を対象とした PK/PD 研究は少なく，治療上有益と成り得るエビデンスは不十分である．従って，目標薬物血中濃度

年齢別のまとめ
例えば，2 歳児，6 歳児および 12 歳児では標準体重にや投与設計は，あくまで一つの目安であり，薬物血中濃約 2-4 倍の開きがある．何も考えずに体重 10 kg には X

度や各種検査値をモニタリングし，実際の病状や所見，mg を，20 kg には 2×X mg を投与すると，20 kg の小患者の体格や各生理機能の成長等を総合的に考慮した投児には過量投与の可能性がある．一般的には年齢や体重与設計を行う必要がある．

を用いた換算式により小児用量が設定されている．ここには，サイズ・成熟度が考慮されていない場合が多い．
無論，多忙な臨床業務のなかで，先に述べたような数式

本論文の要旨は第 35 回日本環境感染学会総会・学術集会のシンポジウムで講演した．

を用いて投与量計算を行うことは非常に難しい．しかし，小児薬物療法に関わる際は，小児における臓器の成熟度と薬物動態の特徴を確認していただきたい（表 2）．
― 81 ―

利益相反自己申告：申告すべきものなし．

環境感染誌文

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10）本川達雄：ゾウの時間ネズミの時間―サイズの生物学，中央公論社，1992.
11）Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey DL,Leeder JS, Kauffman RE: Developmental pharmacology-drug disposition, action, and therapy in infants and children. N Engl J Med 2003; 349: 1157-67.
12）Rhodin MM, Anderson BJ, Peters AM, Coulthard MG,Wilkins B, Cole M, et al.: Human renal function maturation:a quantitative description using weight and postmenstrualage. Pediatr Nephrol 2009; 24: 67-76.
13）公益社団法人日本化学療法学会，抗菌薬 TDM ガイドライン作成委員会：抗菌薬 TDM ガイドライン 2016 改訂版，公益社団法人日本化学療法学会，一般社団法人日本 TDM 学会，2016.
14）Frymoyer A, Hersh AL, Benet LZ, Guglielmo BJ: Current
recommended dosing of vancomycin for children with invasive methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections is inadequate. Pediatr Infect Dis J 2009; 28: 398-402.
15）West GB, Brown JH: Lifeʼs universal scaling laws. Phys
Today 2004; 57: 36-42.

献1）尾上知佳，辻 泰弘：小児における PK-PD 理論と TDM
臨床で役立つ投与設計の理論と実践 抗 MRSA 薬．感染と抗菌薬 2019; 22: 100-5.
2）矢野育子，福田剛史，佐藤淳子，尾崎雅弘，長谷川真裕美，塩崎友美，他：小児領域の医薬品開発におけるファーマコメトリクスの活用について．臨床薬理 2016; 47: 89-104.
3）厚生労働省：医療用医薬品の添付文書等の記載要領の留意事項について 2017：https://www.pmda.go.jp/files/000236
344.pdf#page=7..
4）板橋家頭夫（監） 日編：小児薬物療法テキストブック，じほう，2017.
5）Kleiber M: Body size and metabolism. Hilgardia 1932; 6:315-53.
6）福森香代子，奥田 昇：生物代謝のスケールアップ：個体から生態系へ（＜特集 2＞代謝スケーリング理論：個体生理と生態系をつなぐ統合的アプローチ）．日本生態学会誌
2013; 63: 113-23.
7）Holford NH: A size standard for pharmacokinetics. Clin
Pharmacokinet 1996; 30: 329-32.
8）Holford N, Heo YA, Anderson B: A pharmacokinetic standard for babies and adults. J Pharm Sci 2013; 102: 2941-52.
9）Holford NH, Anderson BJ: Why standards are useful for
predicting doses. Br J Clin Pharmacol 2017; 83: 685-7.

〔連絡先：〒274-8555 千葉県船橋市習志野台 7-7-1
日本大学薬学部 辻 泰弘E-mail: tsuji.yasuhiro@nihon-u.ac.jp〕

Pharmacokinetics of Antimicrobial Chemotherapy Based on Maturation in Children
Yasuhiro TSUJI
Center for Pharmacist Education, School of Pharmacy, Nihon University
Abstract
Numerically, the most significant difference between children and adults is body weight. Humans are not born with complete physiological functions, and our body functions mature withgrowth. Assuming adult renal function to be 100%, glomerular filtration rate only reaches approximately 25%-40% of adult function at birth. Renal function reaches approximately 90% ofadult function in the first year after birth and is comparable to adult function in the second year
after birth. This review will discuss energy metabolism of living organisms, maturation from children to adults, pharmacokinetics in children, and describes antimicrobial chemotherapy in children.
Key words: pharmacokinetics, maturation, size, children, anti-microbial chemotherapy― 82 ―