－短報－

犬の脾臓血管肉腫におけるエトポシド，クロラムブシルおよびNSAIDs を用いたメトロノミック化学療法の治験例
山本充哉☆

山本動物病院（〒 562-0043 大阪府箕面市桜井 1-22-24）☆連絡責任者：山本充哉（山本動物病院）〒 562-0043 大阪府箕面市桜井 1-22-24

TEL：072-725-1818

Chemotherapy Trial Using Etoposide, Chlorambucil, and NSAIDs for Dogs
with Splenic A Hemangiosarcoma
Mitsuya YAMAMOTO ☆
Yamamoto Animal Hospital, 1-22-24 Sakurai, Mino-shi, Osaka 562-0043, Japan⎝ Received 15 May 2019 / Accepted 6 August 2019)

SUMMARY : Oral low-dose chemotherapy using a combination of etoposide, Chlorambucil, ﬁlocoxib, and piroxicam was used
to perform adjuvant chemotherapy on four dogs with grade ₂ or ₃ splenic hemangiosarcoma. The survival times of the four cases
were ₃₀₇, ₂₄₈, ₂₈₅, and ₃₀₉ days, respectively. This study highlights an alternative adjuvant chemotherapeutic modality forcanine splenic hemangiosarcoma. However, further investigations in a larger number of cases are desired.
KEY WORDS : canine, hemangiosarcoma, low-dose chemotherapy(J Anim Clin Med. 28(3) -, 2019)

要約:グレード ₂ または ₃ の脾臓の血管肉腫に罹患した犬 ₄ 例に対し経口低用量術後補助化学療法を実施した。経口低用量術後補助化学療法としてエトポシド，クロラムブシル，フィロコキシブまたはピロキシカムを用いた。₄ 例の生存期間はそれぞれ ₃₀₇ 日，₂₄₈ 日，₂₈₅ 日，₃₀₉ 日であった。ドキソルビシンを用いたこれまでの結果と同等あるいはそれ以上の生存期間であった。今後も期待の持てる治療法であり症例の蓄積が望まれる。
キーワード：犬，血管肉腫，経口低用量術後補助化学療法（動物臨床医学 ₂₈（₃⎠ - , ₂₀₁₉）

犬の脾臓に発生した血管肉腫は手術単独での生存期間中央値は ₁₉-₈₆ 日と非常に短い［₁, ₂］。術後にドキスファミド，ピロキシカムの ₃ 剤を用いた経口低用量術後補助化学療法を実施し，ドキソルビシン療法と同等の効果が得られたと報告している［₄］。また，島田らはエトポシド，クロラムブシル，ピロキシカムを用ソルビシンを用いた術後化学療法を行った場合の生存期間中央値は ₂₅₇ 日（ステージⅠ），₂₁₀ 日（ステージⅡ），₁₀₇ 日（ステージⅢ）と報告されている［₃］。しかし，ドキソルビシンを用いた化学療法では血管漏出に伴う皮膚の壊死や化学療法に対する様々な副作用の問題もあり，一般臨床家にとって扱いにくい薬剤であいて脾摘後の術後補助化学療法を実施し，ドキソルビシン療法と同等の効果を得ている［₅］。このような低用量経口化学療法は，副作用が少なく，すべて経口投与できることから治療の簡便化ができるメリットがある。Lana および島田らの報告では ₂ つの抗がん剤を ₃週ごとに交互に投与していた。今回，改良を加えてエる。近年では低用量経口化学療法によりドキソルビシンと同等の効果が得られている。Lana らは，脾臓原発の血管肉腫に対し脾臓摘出後，エトポシド，シクロフォトポシドとクロラムブシルを同じ週に併用使用し，これにピロキシカムまたはフィロコキシブを同時に用いてさらなる効果が得られるか検討を行った。

はじめに動物臨床医学

Jo u r n a l o f A n i m a l C l i n i c a l Me d i c i n e , Vol. 28, No. 3, 2019001

山本 充哉材料および方法
対象は，脾臓血管肉腫摘出後にメトロノミック化学療法を受けた ₄ 症例とした。内容は，脾臓腫瘍の破裂により腹腔内出血を呈して来院したステージ ₂ の脾臓
血管肉腫の犬の ₃ 症例および脾臓と肝臓に腫瘤があり脾臓摘出を受けたステージ ₃ の脾臓血管肉腫の犬 ₁ 症例の計 ₄ 症例を対象とした。
（Table ₁） 摘出した組織は病理組織検査センターに送り，すべて病理学的に血管肉腫と診断された。術後 ₂ ～ ₄ 週間後よりメトロノミック化学療法を実施した。メトロノミック化学療法には，エトポシド，クロラムブシル，フィロコキシブまたはピロキシカムを使用した。

粘膜は蒼白であった。腹部超音波エコー検査で脾臓の腫瘤と腹水の貯留を認め（Fig. ₁），腹水検査にて出血性病変を疑い緊急手術となった。開腹時に脾臓の腫瘤からの出血を認め脾臓摘出術を実施した（Fig. ₂）。摘出した脾臓の病理組織検査の結果は血管肉腫であり，臨床ステージは T₂N₀M₀，ステージ ₂ の血管肉腫と診断した。₁₅ 病日よりエトポシド ₂₅ mg/head（₇₂.₇ mh/，PO，週 ₃ 回（月，水，金），クロラムブシル ₀.₅m₂）mg/head（₁.₄₅ mg/m₂），PO，週 ₃ 回（火，木，土），フィ
ロコキシブ ₅ mg/kg, SID, PO, 連日投与の低用量経口化
学療法を開始した。₂₉₀ 病日で肝臓への転移が確認されたが症状はなく，₃₀₇ 病日の時点で生存中である。

抗がん剤プロトコール
トポイソメラーゼ阻害剤であるエトポシド（ラステッド S カプセル ®₂₅ mg，日本化薬，東京）₇₀-₁₀₀ mg/㎡
, を 週 ₃ 回（月，水，金）の経口投与，アルキル化剤としてクロラムブシル（Clokeran®，NATCO，インド）
₁-₄ mg/㎡週 ₃ 回（火，木，土）に，エトポシドと同じ週に交互に経口投与した。また非ステロイド性消炎鎮痛剤のフィロコキシブ（プレビコックス ₅₇，日本全薬工業，福島）₅ mg/kg は治療期間を通して連日投与した。一部の症例（症例 ₃）ではフィロコキシブの代わりにピロキシカム（バキソ ®，富山化学工業，東京）₀.₃mg/kg を ₁ 日おきに使用した。

経過観Fig. ₁

症例 ₁ の腹部超音波エコー写真，脾臓の腫瘤および腹水の貯留

Fig. ₂

症例 ₁ の術中所見。脾臓の腫瘤の破裂に伴う出血が確認できる。

察

いずれの症例も原発巣に対して手術を実施した日を₁ 病日として，死亡するまでの期間を生存期間とした。
投薬期間中は ₂ ～ ₄ 週に ₁ 回 , 問診，身体検査，血液検査，
胸部 X 線検査を実施し有害事象の評価を行った。有害事象の評価は Veterinary cooperative oncology group の有害事象共通用語基準に基づいて行った［₆］。

結果

症例 1：₁₂ 歳齢，体重 ₆.₄ kg，未去勢のミニチュア・ダックスフンド。急な元気消失と食欲不振で来院した。来院時は赤血球数 ₄₈₅ × ₁₀₄/μl，ヘマトクリット ₂₆.₉%，Table ₁

犬の脾臓の血管肉腫 ₄ 例のステージ，生存期間No.
種類
₁ ミニチュア・ダックスフンド
₂ ミニチュア・ダックスフンド
₃マルチーズ
₄
ミニチュア・シュナウザー

002

動物臨床医学症例 2：₁₃ 歳齢，体重 ₆.₉ kg，去勢雄のミニチュア・ダッ
クスフンド。急な脱力と嘔吐で来院した。来院時は赤
血球数 ₃₆₈ × ₁₀₄/μl，ヘマトクリット ₂₂.₉%，粘膜は蒼年齢
₁₂ 歳
₁₃ 歳
₆歳
₁₄ 歳

来院時の状態
破裂・腹腔内出血破裂・腹腔内出血破裂・腹腔内出血
肝臓転移ありJo u r n a l o f A n i m a l C l i n i c a l Me d i c i n e , Vol. 28, No. 3, 2019

ステージ
ⅡⅡⅡⅢ

死亡原因
生存期間（日）
予後
>₃₀₇
生存中
₂₄₉
転移で死亡
₂₈₇
転移で死亡
>₃₀₉
生存中

犬の脾臓血管肉腫におけるエトポシド，クロラムブシルおよび NSAIDs を用いたメトロノミック化学療法の治験例白であった。腹部超音波エコー検査で脾臓の腫瘤と腹水の貯留を認め（Fig. ₃），腹水検査にて出血性病変を疑い緊急手術となった。開腹時に腹腔内出血および脾臓の腫瘤からの出血を認め脾臓摘出術を実施した（Fig.
₄）
。摘出した脾臓の病理組織検査の結果は血管肉腫で土），クロラムブシル ₁.₀ mg/head（₃.₉ mg/m₂）, PO, 週 ₃回（月，水，金），ピロキシカム ₀.₃ mg/kg，PO，₁ 日おきの低用量経口化学療法を開始した。₂₁₇ 病日に肝臓への転移が確認された。₂₈₇ 病日に転移による貧血により死亡した。

あり，臨床ステージは T₂N₀M₀，ステージ ₂ の血管肉腫と診断した。₁₅ 病日よりエトポシド ₂₅ mg/head（₇₂.₇，クロラムブシル ₀.₅mh/m₂），PO，週 ₃ 回（月，水，金）
₂mg/head（₁.₄₅ mg/m ），PO，週 ₃ 回（火，木，土），フィ
ロコキシブ ₅ mg/kg，SID，PO，連日投与の低用量経口化学療法を開始した。₂₄₉ 病日に腹腔内転移による貧血により死亡した。

Fig. ₅

症例 ₃ の摘出した脾臓。腫瘤病変と腫瘤からの出血が確認される。

症例 4：₁₄ 歳齢，体重 ₄.₄ kg，避妊雌のミニチュア・シュ
Fig. ₃

症例 ₂ の腹部超音波エコー写真，脾臓の腫瘤および腹水の貯留ナウザーである。他院にて脾臓の腫瘤を摘出し，脾臓の病理組織検査の結果は血管肉腫であり，臨床ステー
ジは T₂N₀M₀，ステージ ₂ の血管肉腫と診断した。病理検査で血管肉腫と診断された。術後すぐに肝臓への転移があり，臨床ステージ ₃ の血管肉腫として当院へ転院してきた。来院時は腹部超音波エコー検査で肝臓への複数箇所の低エコー性と高エコー性の混在した腫瘤病変を確認した。₄₁ 病日よりエトポシド ₂₅ mg/head，PO，週 ₃ 回（月，水，金），クロラムブ（₉₂.₂ mh/m₂）
シル ₀.₅ mg/head（₁.₈₄ mg/m₂），PO，週 ₃ 回（火，木，土），フィロコキシブ ₅ mg/kg，SID，PO，連日投与の低用量経口化学療法を開始した。₃₀₉ 病日の現在も生存中である。

有害事象評価Fig. ₄

症例 ₂ の摘出した脾臓。多数の腫瘤病変と破裂が確認できる。

症例 3：₆ 歳齢，体重 ₄.₁ kg，去勢雄のマルチーズ。急な脱力で来院した。来院時は赤血球数 ₂₉₂ × ₁₀₄/μl，ヘマトクリット ₁₉.₅%，粘膜は蒼白であった。腹部超音波エコー検査で脾臓の腫瘤と腹水の貯留を認め，腹水検査にて出血性病変を疑い緊急手術となった。開腹時に腹腔内出血および脾臓の腫瘤からの出血を認め
脾臓摘出術を実施した（Fig. ₅）。摘出した脾臓の病理組織検査の結果は血管肉腫であり，臨床ステージはT₂N₀M₀，ステージ ₂ の血管肉腫と診断した。₂₁ 病日
よりエトポシド ₂₅ mg/head（₉₈.₀ mh/m₂），PO，週₂回（火，₄ 症例とも投与期間中，Grad ₁ 以上の好中球減少症（₁.₅ × ₁₀₃/μl ≦好中球＜ ₂.₅ × ₁₀₃/μl）および血小板減少症（₁₀₀ × ₁₀₃/μl ≦血小板＜ ₂.₅ × ₁₀₃/μl）は確認されなかった。消化器症状は ₃ 症例で全く認められず，
症例 ₄ のみ発症前からの不定期な下痢があったが頻度の増加はなかった。

考察

今回，脾臓の血管肉腫に対し，外科的切除後にエトポシド，クロラムブシルおよび COX-₂ 阻害剤のフィロコキシブまたはピロキシカムを用いて良好な結果を得

動物臨床医学Jo u r n a l o f A n i m a l C l i n i c a l Me d i c i n e , Vol. 28, No. 3, 2019003

山本 充哉ることができた。過去の報告では脾臓に発生した血管肉腫の生存期間中央値は，摘出手術のみの場合 ₁₉-₈₆日と報告されている［₁, ₂］。また手術とドキソルビシンによる術後補助化学療法を併用した場合の生存期間中央値は ₂₅₇ 日（ステージⅠ），₂₁₀ 日（ステージⅡ），

また COX-₂ 阻害剤はピロキシカムまたはより胃腸障害の少ないフィロコキシブを使用する方がより副作用の発現を抑えることができた。
腫瘍に対する COX-₂ 阻害剤の使用は獣医医療において広く使用されている。犬における COX-₂ の発現と₁₀₇ 日（ステージⅢ）であったと報告されている［₃］。
今回の結果は Sorenmo らの報告と同等あるいはそれ以上の生存期間であり，メトロノミック療法といった投薬の煩雑さが少なくなおかつ副作用の非常に少ない治療法であることは患者にとっても飼い主にとっても望ましい治療法の選択肢の一つになると思われる。

NSAID による実際の抗腫瘍効果がいくつか報告されている。犬の膀胱移行上皮癌では ₁₀₀% の症例で COX-₂の発現が認められ，また抗腫瘍効果が認められている［₁₀］。近年では乳腺腫瘍においても COX-₂ 阻害剤のフィロコキシブによる抗腫瘍効果が認められている［₁₁］。しかし，血管肉腫に対する COX-₂ 阻害剤のLana らはメトロノミック化学療法としてエトポシド，シクロフォスファミド，ピロキシカムを使用し，島田らはこれに改良を加えシクロフォスファミドによる無菌性出血性膀胱炎の発現を抑えるためにクロラムブシルを用いた。両者の報告ではエトポシドとシクロフォスファミドもしくはクロラムブシルを ₃ 週ごとに交互に投与しているが，より効果を得るために両薬剤効果には否定的な報告もある。Heller らの脾臓血管肉腫 ₁₉ 症例における検討では，全症例で COX-₂ 発現を認めなかった［₁₂］。また，三枝らは血管肉腫におけるCOX-₂ の発現は ₄₇ 検体中 ₄₂ 検体で陰性（₈₉.₃%）であると報告している［₁₃］。これらの報告から血管肉腫への COX-₂ 阻害剤の使用には疑問が生じる。しかし今回の結果は COX-₂ 阻害剤を用いて良好な結果が出ておを同じ週に投与した。同じ週にエトポシドとクロラムブシルを交互に週 ₃ 回ずつ投与することにより，より生存期間が延長することを期待した。エトポシドとクり，各薬剤との相乗効果も考えられる。脾臓血管肉腫に対する COX-₂ の使用には，COX-₂ 阻害剤を用いた治療法と用いない治療法で比較臨床試験によるさらなるロラムブシルを ₃ 週ごとに交互に投与ではなく，同じ週に交互に週 ₃ 回の投与とした理由として以下の点から決定した。エトポシドの医薬品インタビューフォームによるとヒトの卵巣癌に対する治療として ₃ 週間投研究が望ましい。結果によっては脾臓血管肉腫に対しては COX-₂ 阻害剤を使用しない選択も出てくる可能性もある。今後はさらに症例を増やし検討していきたい。

与後に休薬期間を設ける用量・用法で一定の効果が認められている［₇］。しかしヒトでの投与後の生物学的半減期（T₁/₂）は ₈.₀₉ 時間と短いこと［₈］。ヒトの癌患者への ₂₁ 日間連日経口投与において ₁ 日目と ₂₁ 日目の血中濃度の推移に差はなく，蓄積傾向は認められなかったこと［₉］。犬における単回投与毒性試験でのLD₅₀ は ₈₀₀ mg/kg 以上であること［₉］。以上の点から
週 ₃ 回投与では，メトロノミック療法の概念からも規則的な継続投与が望ましいと判断し休薬期間を設ける必要性があまり高くないと判断した。結果として今回の治療法により高い効果が得られた。
今回の治療目的の一つとして出来るだけ副作用が少なく簡便な経口投与での治療であり，そのために体重によっては投与量に差が出ている。特に症例 ₃ ではクロラムブシルの量がやや多くなっているが定期検査で副作用の発現を認めなかった。メトロノミック療法として結果的に成功しているが，今後は出来るだけ各症例での投与量を一定化させる工夫が必要と思われた。
₄ 症例の平均生存期間 ₂₈₇ 日であり，無作為臨床試
験ではないため正確な比較はできないが Lana らや島田らの報告と同等の効果が得られた。有害事象の評価
は Veterinary cooperative oncology group の有害事象共通用語規定に基づいて行った。全ての症例で副作用の発現が非常に少なく，安定した効果を得ることができた。

004

動物臨床医学Jo u r n a l o f A n i m a l C l i n i c a l Me d i c i n e , Vol. 28, No. 3, 2019

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₄）Lana S, Uʼen L, Plaza S, Elmslie R, Gustafson D, Morley
P, Dow S : Continuous low-dose oral chemotherapy for
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Vet Intern Med, ₂₁, ₇₆₄-₇₆₉（₂₀₀₇）
₅）島田 真紀，島村 俊介，松田 奈穂子，茂木 朋貴，
片山 泰章，宇塚 雄次，岡村 泰彦：経口低用量術後化学療法を実施した肉腫の犬 ₃ 例，動物臨床医学，
₂₂, ₁₆₂-₁₆₆（₂₀₁₃）犬の脾臓血管肉腫におけるエトポシド，クロラムブシルおよび NSAIDs を用いたメトロノミック化学療法の治験例

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₈）和田 育男，横内 学，中林 武仁，美濃 興三，本間 隆徳，
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濃度測定法の改良と癌患者における薬物体内動態．
TDM 研究，₁₅, ₂₅₁-₂₅₈（₁₉₉₈）
₉）野田 起一郎，福岡 正博，小松 彦太郎，林原 賢治，有吉 寛，田中 憲一，他 : Etoposide ₂₁ 日連日投与臨
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