日本緩和医療薬学雑誌（Jpn. J. Pharm. Palliat. Care Sci.）3 : 109_114（2010）［総109説］

上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害薬（EGFR-TKI）
ゲフィチニブに関する最新の知見
伊勢雄也 *1, *2

成田年 *2

鈴木勉 *2

宮田広樹 *1

片山志郎 *1

弦間昭彦 *3*1

日本医科大学付属病院薬剤部
星薬科大学薬品毒性学教室*3
日本医科大学内科学講座 呼吸器・感染症・腫瘍部門*2（2010 年 11 月 26 日受理）
［要旨］ 本稿では，EGFR のシグナル伝達ならびに遺伝子変異について述べた後，ゲフェチニブを用いた現在の治療戦略を最新のエビデンスをもとに概説する．さらには，ゲフェチニブの主な副作用ならびにその対策についてもあわせて述べる．
キーワード：ゲフィチニブ，epidermal growth factor receptor (EGFR)，遺伝子変異，個別化治療

はじめにいった効果予測因子も徐々に明らかとなり，従来の抗がん剤と異なる「何らかの患者選択が必要」という認識から，上皮成長因子受容体（epidermal growth factor receptor:いくつかの「個別化治療」の検討が行われ，現在に至ってEGFR）は膜貫通型受容体チロシンキナーゼであり，このいる．本稿ではまず，EGFR のシグナル伝達ならびに遺チロシンキナーゼの活性化，すなわちリン酸化が，がんの伝子変異について述べた後，ゲフィチニブを用いた現在の増殖，進展に関わるシグナル伝達において重要であること治療戦略を最新のエビデンスをもとに概説する．さらにが知られている．このような観点から，EGFR はがん治

は，ゲフィチニブの主な副作用ならびにその対策について療の分子標的として注目され，現在数多くの EGFR チロも，あわせて述べることとする．

シ ン キ ナ ー ゼ 阻 害 剤（EGFR tyrosine kinase inhibitor:EGFR-TKI）や抗 EGFR 抗体などが開発されている．わEGFR によるシグナル伝達（図 1）

が国においては，EGFR-TKI のひとつであるゲフィチニEGFR は，HER フ ァ ミ リ ー と 呼 ば れ る 4 つ の レ セ プ

ブが 2002 年世界に先駆けて承認され，日本全国で広く使

ター分子族の一員であり，EGFR/HER1/erbB1，HER2/用されたものの，発売以降およそ 3 カ月あまりで（推定neu /erbB2，HER3/ erbB3，HER4/ erbB4 の 4 つの分子

患者数およそ 7,000 人以上），本剤との関連性を否定できからなっている．HER ファミリーの増殖因子（リガンド）ない間質性肺炎を含む肺障害が 22 例（うち，本剤との関は 11 種知られているが，EGFR に特異的に結合するグ連性を否定できない死亡例が 11 例）報告された．これら

ル ー プ（EGF，TGFα，amiphiregulin (AR)），EGFR との症例の中には，服薬開始後早期に症状が発現し，急速にHER4 に結合するグループ（betacellulin (BTC), heparin-進行する症例が認められた。間質性肺炎についてはすでに

binding EGF (HB-EGF), epiregulin），HER3，HER4 に結添付文書内の「使用上の注意」や「重大な副作用」の項に合するグループ（neuregulin (NRG)）の 3 つに大別される．

記載がされていたが，あらためて注意喚起を促す意味で緊リガンドが細胞外ドメインに結合すると，同一分子同士で急安全性情報が発令された．このような，致死的な薬剤性ホモダイマーを形成したり，他の HER ファミリー分子と肺障害という予期せぬ有害事象が社会的な注目を集め，さヘテロダイマーを形成する．この場合，EGFR や HER4らには複数の大規模臨床試験においてネガティブな結果が同士のホモダイマーの活性は低く，ヘテロダイマー，特に相次ぎ，安全性と有効性の両面で当初の「過剰な期待」がHER2 とのヘテロダイマーの活性が高い．この後，細胞内副作用の軽視につながり，結果的に発売後のこの薬剤の評

ドメインのチロシンキナーゼ（TK）はお互いのチロシン価の混乱をもたらした．その後，腺がん患者や非喫煙者と残基をリン酸化して活性化される．すると，そのリン酸化

問合先：伊勢雄也 〒 113-8603 東京都文京区千駄木 1-1-5 日本
医科大学付属病院薬剤部
E-mail：yuyaise@nms.ac.jp

部 位 に 特 異 的 に 種 々 の ア ダ プ タ ー タ ン パ ク（PLCγ，aCBL，GRB2，SHC，p85 など）が結合し，さらに下流の RAS-MAPK 経路，PI3K-AKT 経路，STAT 経路など

伊勢雄也・成田110

年・鈴木勉・他

図 1 EGFR 経路．EGFR は細胞膜を貫通する受容体タンパクである．チロシンキナーゼは N lobe とC lobe よりなり，2 つの lobe の間の cleft に ATP が結合する．EGFR-TKI は，この部においてATP と競合阻害する．受容体に増殖因子（リガンド）が結合すると，図に示すような非対称的な二量体（ダイマー）形成が起こり，ATP のリンが調節ドメインのチロシン残基に移される．このリン酸化チロシンに種々のタンパクが結合していき，次々と下流のタンパクが活性化されていく．（文献3）より引用）に伝えられる．そして，増殖，アポトーシスの回避，血管新生，転移など，がん細胞にとって重要な表現系に寄与すると考えられている1-3）．EGFR の過剰発現は肺がんを含が知られている5）．

EGFR 遺伝子変異とゲフィチニブ感受性む種々の腫瘍で高頻度に認められ，予後にも関連するた

EGFR 遺伝子変異と奏効に関連する 1,335 例の報告でめ，さまざまな薬剤の標的分子として現在注目されていは，EGFR に 変 異 を 有 す る 肺 が ん 526 例 中 の 377 例

る．

（72％）に TKI が奏効する一方，変異がない肺がん 809

EGFR 遺伝子変異

例 で は 80 例（10 %） に 奏 効 す る に す ぎ な い6）． ま た，EGFR 変異を有する症例で，ゲフィチニブ服用後の生存臨床試験の段階から，ゲフィチニブの臨床効果は女性，期間が有意に延長しているとするものが多い7, 8）．近年，非喫煙者，腺がん，東洋人に高いということが知られてい日本で行われた EGFR 遺伝子変異陽性患者に対する 7 つたが，EGFR の遺伝子変異も，肺がんの患者としては特の前向き解析の統合解析（I-CAMP）でも，全体での奏効異なこれらの集団に頻度が高い．これまでに報告された率は 74.6%であった9）．加えて，後述する IPASS 試験10）

13 の研究における EGFR 遺伝子変異の頻度は，東洋人で も， 変 異 陽 性 お よ び 陰 性 例 で の 奏 効 率 は そ れ ぞ れ（32%），非東洋人（7%），男性（10%），女性（38%），非71.2%，1.1％であった．変異の種類によっても，EGFR-喫煙者（47%），喫煙者（7%），腺がん（30%），非腺がん

TKI の有効性が異なる．エクソン 19 の欠損変異の奏効率（2%），など，臨床背景に強く関連していることが知られが 81%であるのに対して，L858R は 71%であり，コドン4）ている ．
EGFR 遺伝子変異は細胞内のチロシンキナーゼドメイ

719 の点突然変異（G719X）は 56％である．エクソン 20の挿入変異を有する症例では奏効例がない4）．

ンに集中しているが，特に頻度が高いものは，エクソン

臨床上の問題として，ゲフィチニブで初期には奏効した

19 の コ ド ン 746 〜 750 を 中 心 と す る 部 位 の 欠 損 変 異ほとんどすべての症例が，後には抵抗性となることがあ（48%）とエクソン 21 のコドン 858 においてロイシンからる．このような症例の約半数にもともとの欠失や L858Rアルギニンに変化する（L858R）点突然変異（43%）で，などの感受性をあげている遺伝子変異に加えて，コドン

この 2 つで 90%以上を占める4）．しかし，この欠損変異に790 のスレオニンからメチオニンへの変異（T790M）がは，欠損アミノ酸の個数やアミノ酸置換を伴うものなど，二次的に加わっている11）．近年，T790M 単独でもマウス

多くのバリエーションが少なくとも 20 種類以上あることに肺がんを生じさせることが明らかとなっており12），耐性

EGFR-TKI ゲフィチニブに関する最新の知見111のみでなく，がん遺伝子としての機能も担っていることがい た（HR 比；0.30，95 % Cl；0.22〜0.41）．WJTOG3405

示されている．

では，ゲフィチニブ群とドセタキセル＋シスプラチン群

ゲフィチニブによる非小細胞肺がんの個別化治療（DC 群）の比較試験が行われ，NEJ002 の結果と同様，
PFS はゲフィチニブ群が 9.2 カ月，DC 群が 6.3 カ月とゲ

前述したように，EGFR-TKI はすべての肺がん患者に

フ ィ チ ニ ブ 群 で 有 意 に 延 長 し て い た（HR 比；0.489，同様に効果のある薬剤ではないため，患者選択を行った臨

95 % Cl；0.336 〜 0.710）． な お， 両 試 験 と も に，EGFR床試験の必要がある．その決定的な試験となったのが，ア遺伝子変異の種類（エクソン 19 欠損変異 or エクソン 21

ジア人，非〜軽喫煙者，腺がんを対象としたファーストラ

L858R 点突然変異）は PFS に有意な影響を与えなかった．

イン治療のゲフィチニブと標準化学療法（カルボプラチン

このため，標準的プラチナ併用療法よりも骨髄抑制や消化＋ パ ク リ タ キ セ ル 群；CP 群 ） の 無 作 為 化 第 Ⅲ 相 試 験管障害，神経障害などの副作用が明らかに少なく，頻回の10）（IPASS）であった ．この研究により，EGFR 遺伝子変入院や通院も必要ない点から，EGFR 遺伝子変異の結果

異 陽 性 の 患 者 で の ゲ フ ィ チ ニ ブ の progression-free

しだいでは，ファーストラインにゲフィチニブを用いるほsurvival（PFS）における優越性が証明された（ハザード

うが quality of life（QOL）的にも有用であると考えられ（HR）比；0.48，95%信頼区間（95% Cl）；0.36 〜 0.64）．

る15, 16）．この見解は，身体的項目（食欲不振，便秘，疼痛

逆に EGFR 遺伝子変異陰性の患者では，CP 群の PFS がおよび呼吸困難）と生活面に関連した項目（日常生活機有意に良好であることが示された．サブセット解析でもま能，社会的機能ならびに主観的 QOL）において，ゲフィた，非喫煙者でも EGFR 遺伝子変異を有していない場合，

チ ニ ブ 治 療 群 は CP 群 と 比 較 し て 有 意 に 高 い と い うゲ フ ィ チ ニ ブ 群 が CP 群 よ り PFS が 明 ら か に 短 く，

NEJ002 試験の QOL 解析結果に裏づけされている17）．こEGFR-TKI の患者選択マーカーとしては，喫煙歴よりれらの研究結果を踏まえ，日本肺癌学会は，進行非小細胞EGFR 遺伝子変異のほうが明らかに重要であることが示

肺がんの治療について，治療前に遺伝子変異の有無を確認唆された．ゲフィチニブの非小細胞がんに対するファース

し，変異陽性であれば初回治療からゲフィチニブの投与を9）トライン治療の第Ⅱ相試験の統合解析（I-CAMP） でもま検討するよう，ガイドラインを改訂することを決定した．

た，EGFR 遺 伝 子 変 異 陽 性 の 患 者 の 奏 功 率 は 76.4 %，また，これを受け添付文書にも「本剤を投与する際は日本PFS は 9.7 カ月，生存期間中央値は 24.3 カ月ときわめて肺癌学会の肺癌診療ガイドライン等の最新の情報を参考に良好なものであった．

行うこと」と明記された．

しかし，IPASS の遺伝子変異陽性例におけるゲフィチ

ゲフィチニブと同じ EGFR-TKI であるエルロチニブでニブの有用性は，あくまでも事後解析にすぎず，I-CAMPは，EGFR 遺伝子変異陰性の患者，喫煙者，肺がん以外もまた第Ⅱ相試験の統合解析であるため，真にその有用性の組織型でも，プラセボと比較して有用であることが示さを検証するには前向き第Ⅲ相試験の結果が必要であった．

れている．現在，EGFR 遺伝子変異の結果に基づいた前

そのため日本では，EGFR 遺伝子変異陽性例のみを対象向きな臨床試験が活発に行われており，まもなくゲフィチとして，ゲフィチニブと標準的プラチナ併用療法（カルボニブとの差異など，どのように使用すべきか明らかになっプラチン＋パクリタキセル療法およびドセタキセル＋シスてくるものと思われる．

プ ラ チ ン 療 法 ） と を 比 較 す る，2 つ の 第 Ⅲ 相 試 験

ゲフィチニブの副作用対策（NEJ00213），WJTOG340514））が 2006 年から相次いで実施された（表 1）．NEJ002 では，ゲフィチニブ群と CP

前述したように，ゲフィチニブはプラチナ併用療法より群の比較試験が行われ，PFS はゲフィチニブ群が 10.8 カ

も骨髄抑制や消化管障害などの副作用が明らかに少ないた月，CP 群が 5.4 カ月とゲフィチニブ群で有意に延長してめ，通院治療が可能な薬剤であるが，皮疹・ざ瘡やアミノ

表 1 EGFR 遺伝子変異陽性非小細胞肺がんを対象とした初回治療のゲフィチニブと化学療法の無作為化比較試験の成績（文献 13，14）より引用）
試験名
NEJ002
WJTOG3405

治療

症例数

奏効率（%）PFS 中央値

HR（95% Cl）

ゲフィチニブ114

73.7

10.8 カ月

CP

114

30.7

5.4 カ月0.30（0.22 〜 0.41）

ゲフィチニブ86

62.1

9.2 カ月DC8632.2

6.3 カ月

0.489（0.336 〜 0.710）

CP：カルボプラチン＋パクリタキセル，DC：ドセタキセル＋シスプラチン，PFS：無増悪生存期間，HR：ハザード比，OS：全生存期間．

伊勢雄也・成田112

年・鈴木勉・他

トランスフェラーゼの上昇は高頻度に認められる．また，に投与開始後 1 カ月間は息切れ，呼吸困難，咳，発熱な

頻度は少ないが，致死的な間質性肺炎も認められるため，どの風邪様症状を注意深くモニターし，そのような場合は患者の状態を注意深くモニター，ならびにその対処方法を速やかに医療機関を受診するよう，患者に情報提供する必熟知しておく必要がある．

要がある20-22）．

1． 間質性肺炎

2． 肝臓障害

ゲフィチニブの副作用の発現頻度および危険因子を明ら

ゲフィチニブ服用中に ALT，AST の上昇が報告されてⓇおり，定期的な肝機能検査の実施が推奨されている21-23）．

18）

250 プロスペクティブ調査（特別調査）」が実施された ．

NEJ00213）や WJTOG340514）試験でも，25%程度の患者でその結果，本剤の急性肺障害・間質性肺炎の発現率はGrade 3/4 のトランスアミナーゼ上昇が認められている．

5.81%（193 例/3,382 例）であった．また，急性肺障害・現在まで本剤による重篤な肝障害あるいは劇症肝炎は報告

間質性肺炎の発現症例中の死亡割合は 38.6%であった．さされておらず，しばしば一過性であるが，休薬を必要とすかにすることを目的として，2003 年に，「イレッサ 錠19）

らに工藤ら は，非小細胞肺がん患者におけるゲフィチニるまで肝機能が増悪したケースも報告されているため，薬ブ投与および非投与での急性肺障害・間質性肺炎の相対リ剤の必要性を考慮しながら注意深く経過を観察する必要がスクおよび危険因子の検討（コホート内ケースコントローある23）．

ルスタディ）を行っており，ゲフィチニブによる発症リス

3． 皮膚障害

クは化学療法群の約 3.23 倍，また喫煙歴，既存の間質性皮膚障害は，ゲフィチニブ投与により発現する副作用の肺炎，非小細胞肺がんの初回診断から急性肺障害・間質性中で最も頻度が高い21, 22, 24, 25）．しかし，この皮膚障害の多肺 炎 発 症 ま で の 期 間 が 6 カ 月 以 内 で あ る こ と，�������
perfor-

くは軽度なものであり，対処療法（図 2）により本剤の投mance status 不良，正常肺占有率が低いこと，年齢，心血与は継続可能な場合が多い24）．しかし，（ゲフィチニブと管系の合併症を有していることが危険因子として特定されの関連性が明確ではないものの）中毒性表皮壊死症およびたことを報告している．なお，上記 NEJ002 試験でも 3多形紅斑が各 1 例ずつ報告されている21）．このため，本剤例13），WJTOG3405 試 験 で も 2 例14）の Grade 3/4 の 肺 臓投与中は，発熱や紅斑，皮膚灼熱感，疼痛，水疱，びらん炎が認められ，それぞれの試験で 1 例ずつ，合計 2 例がなどを注意深く観察する必要がある．

間質性肺炎で死亡しており，頻度は少ないものの，発症すると死亡に至る例が多いため注意深くモニターする必要がある．発症時期に関しては，投与開始後 4 週までの投与19）

ゲフィチニブの薬物動態の個人差
欧米人固形がん患者に 225 mg のゲフィチニブを 1 日 1

早期の発現例が多いことが報告されているが ，それ以降回反復投与したところ，最高血中濃度到達時間（Tmax）でも継続して発現例が確認されている．また，発症時期と予

1 〜 5 時間，薬物血中濃度 - 時間曲線下面積（AUC）0 〜

後との関連では早期発現例に死亡例が多い．そのため，特24 で 1,643 〜 10,757 ng/h/ml の範囲で個体差が認められ

図2

ゲフィチニブによる皮膚障害の治療方針（文献 24）より引用）

EGFR-TKI ゲフィチニブに関する最新の知見た。また，同様に 1 日 1 回 28 日間反復経口投与したときの定常状態時におけるトラフ血漿中ゲフィチニブ濃度（Cssmin）は，5.9 〜 10.1 倍個体間変動があったことが報告されている。これらは，反復投与に伴いクリアランスに変化が生じたというより，クリアランスおよびバイオアベイラビリティーの両方あるいは一方に，個体内変動があるためと考えられた26）.

おわりにゲフィチニブは，病院・診療所薬局だけでなく，保険薬局でも調剤される機会が多い薬剤である．そのため，その副作用モニターは薬剤師として非常に重要な役割のひとつとなると考える．しかし，単にゲフィチニブの副作用を熟知するだけでなく，EGFR によるシグナル伝達やゲフィチニブの作用部位，最新の治療戦略を熟知することで，一歩踏み入った医療を患者に提供することができるのではな
いだろうか．本稿が，がん/緩和の分野においてご活躍されている方々の診療および診療支援の一助となることを願ってやまない．

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伊勢雄也・成田114

年・鈴木勉・他

Review of the Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine
Kinase Inhibitor (EGFR-TKI) Gefitinib
Yuya ISE*1, *2, Minoru NARITA*2, Tsutomu SUZUKI*2, Hiroki MIYATA*1,Shirou KATAYAMA*1, and Akihiko GEMMA*2*1 

Department of Pharmaceutical Services, Nippon Medical School Hospital,
1-1-5 Sendagi, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8603, Japan*2 
Department of Toxicology, Hoshi University School of Pharmacy and PharmaceuticalSciences,2-4-41 Ebara, Shinagawa-ku, Tokyo 142-8501, Japan*3 
Department of Internal Medicine, Division of Pulmonary Medicine, Infectious Diseases
and Oncology, Nippon Medical School,
1-1-5 Sendagi, Bunkyo-ku, Tokyo 113-8603, Japan
Abstract: We discuss the mechanism of action, current treatment strategies and potential adverse effects of theEpidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase inhibitor (EGFR-TKI) Gefitinib based on the latest evidence.
Key words: Gefitinib, Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR), activating mutations, individual therapy