信州医誌，59⑹：423〜441，2011

信州大学において審査された医学博士論文要旨
学位授与
番
号

学位授与
年 月 日

学

位

論

文

題

目

学位審査委員

氏

名

呂

旭原

乙第1122号 22. 4.28 Factors that aﬀect hearing level in individ- 福 嶋 義 光 大 森
栄
＞
浅
村
英
樹
uals with the mitochondrial 1555A G mutation（ミトコンドリア1555A＞Ｇ変異を持つ患者の聴力に及ぼす因子についての検討）

重樫弘信

乙第1123号 22. 7.26 Characteristics of Japanese patients with 本 田 孝 行 池 田 宇 一
宇佐美真一
complex sleep apnea syndrome:A retrospective comparison with obstructive sleep apnea
syndrome（日本人における持続陽圧呼吸療法
により中枢性無呼吸が出現する閉塞性睡眠時無呼吸症候群の特徴について：通常の閉塞性睡眠時無呼吸症候群とのレトロスペクティブな比）外立裕之

乙第1124号 22. 9. 8 Pseudoarthrosis of vertebral fracture:radio- 加 藤 博 之 角 谷 眞 澄
森泉哲次
graphic and characteristic clinical featuresand natural history（脊椎骨折後偽関節：画像，
臨床所見と自然経過）

元木倫子

乙第1125号 22.10.13 Clinical Proﬁles of Adult Patients with Single 小 池 健 一 池 田 宇 一
天野純
Ventricular Physiology（成人期を迎えた単心室血行動態心疾患患者の現状）

藏井誠

乙第1126号 22.11.10 Irradiation Stimulates Human Lung Fibrob- 天 野lasts to Release Inﬂammatory Cell Chemotactic Activity（放射線照射が人肺線維芽細胞を刺激し，炎症細胞遊走因子を放出する）

小林

仁

乙第1127号 22.12. 8 Endotoxin Contamination of Agaricus blazei 本 田 孝 行 中 山
淳
竹
下
敏
一
M urrill Extract Enhances M urine Immunologic Responses and Inhibits the Growthof Sarcoma 180 Implants In Vivo（アガリクス茸抽出物へのエンドトキシン混入はマウス免
疫応答を増強し移植腫瘍細胞の増殖を抑制す
る）

主

査

副

純 久保惠嗣
角谷眞澄

栗崎功己

乙第1128号 22.12.22 Relation between expression ofα1‑adrenoce- 田 中 榮 司 中 山
大森
ptor mRNAs in bladder mucosa andurodynamic ﬁndings in men with lower urinary tract symptoms（下部尿路症状を有する
男性の尿流動態検査所見と膀胱上皮におけるα1アドレナリン受容体 mRNA 発現との関連性に関する検討）菅谷明美

乙第1129号 22.12.22 Calponin h1‑S175T Point Mutation Enhances 鎌 田
Resistance to Actin Cytoskeleton Perturbation in Human Cancer Cells（カルポニン h1の
S175T 点変異はヒト癌細胞におけるアクチン
細胞骨格変動に対する抵抗性を増強させる）

No. 6, 2011査淳
栄

徹 宮川眞一塩沢丹里

423

審査学位論文要旨

宮下裕介

乙第1130号 23. 1.26 Cilostazol increases skin perfusion pressure 池 田 宇 一 天 野純
駒津光久
in severelyischemic limbs（シロスタゾールの重症虚血肢の皮膚灌流圧に対する影響）

兒玉邦彦

乙第1131号 23. 2.23 Standard and limitation of intraoperative 川眞田樹人 森 泉 哲 次
村田敏規
monitoring of the visual evoked potential（視覚誘発電位測定による術中モニタリングの実際
と限界）

熊崎節央

乙第1132号 23. 3. 9 Eﬀect of graft adaptation of the internal 天 野mammary artery on longitudinal phasic
blood ﬂow velocity characteristics after surgery（内胸動脈を用いた冠動脈バイパス術後の長軸方向血流速度特性に内胸動脈グラフト順
応が及ぼす影響）野口昌彦

乙第1133号 23. 3.23 Tendon grafts with peritendinous areolar 加 藤 博 之 本 郷 一 博
中山淳
tissue increase the survival of endotendinous
tissues and diminish postoperative shrinkage（腱移植に際し腱周囲組織を付着させ移植する
ことで移植腱の生着状態は改善しまた移植腱の収縮も軽減する）

尾﨑弥生

乙第1134号 23. 3.23 Diﬀerentiation of autoimmune pancreatitis 田 中 榮 司 宮 川 眞 一
本田孝行
from suspected pancreatic cancer byﬂuorine‑
18 ﬂuorodeoxyglucose positron emission
tomography（FDG‑PET による自己免疫性膵炎と膵癌の鑑別について）

純 山田充彦岡元和文

コシド系抗生物質暴露が最も重要な環境要因であるこFactors that aﬀect hearing level in individuals with the mitochondrial 1555A＞G
mutation（ミトコンドリア1555A＞Ｇ変異を持つ患者の聴力に及ぼす因子についての検討）
呂旭

原と，GJB2 遺伝子変異が聴力を悪化させる因子である
可能性があることが明らかになった。
【研究目的】ミトコンドリア遺伝子1555A＞Ｇ変異は感音難聴患者の約３％，アミノグリコシド系抗生物質
投与歴ある難聴患者の約30％に見出される頻度の高い遺伝子変異である。一般的に両側性，高音障害性，（論文の内容の要旨）

進行性であり，耳鳴を伴うことが多い。アミノグリコ【研究要旨】ミトコンドリア遺伝子1555A＞Ｇ変異は，シド系抗生物質投与歴のある患者では高度の難聴が認

アジアにおいて最も高頻度で見出される難聴原因遺伝

められることが多いが，難聴の程度には個人差が大き子のひとつである。この変異を持つ患者ではアミノグ

く同一家系内でも軽度から高度まで種々の程度の難聴

リコシド系抗生物質に対する感受性が高いことが知らが見られることが報告されている。従来1555A＞Ｇ変れている。また，難聴の程度には個人差が大きいこと

異はホモプラスミーであると考えられてきたが，最近が報告されており，種々の因子の関与が推測されていヘテロプラスミーの存在が報告され，難聴の程度の関る。本研究では221例のミトコンドリア 遺 伝 子1555

連が明らかになりつつある。今回我々は日本人1555

A＞Ｇ変異患者を用い，難聴の重症度に影響を及ぼす

A＞Ｇ変異患者における難聴の重症度に影響を及ぼす

因子について検討を行った。すなわち難聴の程度と⑴因子について検討した。

年齢，⑵ アミノグリコシド系抗生物質使用の有無，【研究方法】1555A＞Ｇ変異を認めた221症例67家系に⑶ ヘテロプラスミー率との関係，⑷ 他の遺伝子変異

対して，⑴ 年齢と純音聴力検査との関連，⑵ アミノとの相関関係の有無を検討した。その結果アミノグリ

配糖体使用の有無についての問診，⑶ RLFP 法によ424

信州医誌 Vol. 59

審査学位論文要旨

るヘテロプラスミー率の検出，⑷ 直接シーケンス法
による GJB2 遺伝子変異の有無を検討した。

て年齢との相関関係は認められなかった。
２．アミノグリコシド系抗生物質を受けた群では年齢【研究結果】⑴ 年齢との相関関係は認められなかった。

に関係なく中等度から重度の難聴を認めた。アミノ⑵ アミノグリコシド系抗生物質を受けた群では年齢

グリコシド系抗生物質暴露が最も重要な環境要因でに関係なく中等度から重度の難聴を認めた。⑶ ヘテあることを再確認した。

ロプラスミー率との相関 は 明 ら か で な か っ た。⑷３．日本人ミトコンドリア1555A＞Ｇ遺伝子にもヘテ

GJB2 遺伝子変異を合わせ持つ患者が有意に高頻度でロプラスミーが存在するのを証明した。しかしヘテ見出された。

ロプラスミー比率との相関は明らかでなかった。

【考察】ミトコンドリア遺伝子1555A＞Ｇ変異患者で４．GJB2 遺伝子変異を合わせ持つ患者が有意に高頻はコントロール群と比 して各年齢層とも平均聴力レ度で見出された。GJB2 遺伝子変異が聴力を悪化さベルは低下していた。難聴は年齢と共に進行傾向が認せる因子である可能性であることが明らかになった。

められたが，進行速度はコントロール群と同程度であっ本論文は，ミトコンドリア遺伝子1555A＞Ｇ変異にた。アミノグリコシド系抗生物質を受けた群では年齢よる難聴患者の聴力に及ぼす因子を明らかにした研究に関係なく中等度から重度の難聴を認め，アミノグリであり，今後の難聴の遺伝子医療（難聴の診断，治療，コシド系抗生物質暴露が最も重要な環境要因であるこ予防，遺伝カウンセリング）を行う際に有用な情報をとが再確認された。この研究で日本人1555A＞Ｇ変異

提供する論文として評価される。

患者においてもヘテロプラスミーの存在を確認した。
ミトコンドリア1555A＞Ｇ変異のヘテロプラスミーのよって，主査，副査は一致して本論文を学位論文として価値があるものと認めた。

率と難聴の程度が関連しているとの報告があるが，本研究では関連性は認められなかった。ミトコンドリア
1555A＞Ｇ変異患者における GJB2 ヘテロ接合体発現の頻度が高いことから GJB2 遺伝子変異が聴力を悪化させる因子であることが示唆された。
（論文審査の結果の要旨）
ミトコンドリア遺伝子1555A＞Ｇ変異は，アジアにおいて最も高頻度で見出される難聴原因遺伝子のひとつであることが報告されていた。この変異による難聴は，軽度〜重度とその重症度に関して個人差が大きい
ことより種々の因子の関与が推測されていた。本研究

Characteristics of Japanese patients withcomplex sleep apnea syndrome: A retrospective comparison with obstructive sleep
apnea syndrome（日本人における持続陽圧
呼吸療法により中枢性無呼吸が出現する閉塞性睡眠時無呼吸症候群の特徴について：通常の閉塞性睡眠時無呼吸症候群とのレトロスペ
クティブな比 ）重樫弘信ではミトコンドリア遺伝子1555A＞Ｇ変異の難聴の重（論文の内容の要旨）

症度に影響を及ぼす因子について⑴ 年齢，⑵ アミノ【目的】睡眠呼吸障害は頻度が高い疾患であるが，そグリコシド系抗生物質使用の有無，⑶ ヘテロプラスのほとんどを占めるのは閉塞性睡眠時無呼吸症候群

ミー率との関係，⑷ 他の遺伝子変異との相関関係の（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）である。

有無について検討を行った。

OSAS に対する治療の第一選択は持続陽圧呼吸療法

ミトコンドリア遺伝子1555A＞Ｇ変異を認めた221（continuous positive airway pressure therapy，

症例67家系に対して⑴ 純音聴力検査，⑵ アミノ配糖

CPAP）とされているが，CPAP 使用に伴い中枢性体使用の有無についての問診，⑶ RLFP 法によるヘ無呼吸が発生する症例があることが報告されてきておテロプラスミー率の検出，⑷ 直接シーケンス法により，complex sleep apnea syndrome（CompSAS）

る GJB2 遺伝子変異の検討を行った。

と 呼 ば れ て い る。欧 米 人 で の CompSAS の 頻 度 は

その結果，呂旭原は次のような結論を得た。

13〜15％と報告されているが，アジア人での報告は

１．ミトコンドリア遺伝子1555A＞Ｇ変異患者とコンない。また，CompSAS の治療における CPAP の効

トロール群の聴力は年齢の増加に比例して難聴が増

果は不十分とされており，OSAS の診断時に Comp-

悪している。加齢に伴って難聴の進行する傾向が認SAS になりうる症例を区別することができれば治療められたが，両方の進行速度には差がなかった。よっの初期段階から CPAP 以外の治療デバイスを選択す

No. 6, 2011425

審査学位論文要旨

ることが可能と考えられる。OSAS やチェーン・ス

例のそれよりも有意に上昇してい た こ と は Comp-

トークス呼吸症例では睡眠中の体位や睡眠ステージにSAS の特徴と考えられ，潜在する中枢性無呼吸の存より呼吸イベントの発生頻度が異なることが知られて在が示唆されるが，５回/時間未満と基準値内での差いるが，CompSAS での報告はない。今回われわれであり，診断 PSG において 睡 眠 中 の 体 位 と 睡 眠 ス

は日本人における CompSAS の頻度と，CompSAS

テー ジ に よ る 呼 吸 イ ベ ン ト の 発 生 頻 度 か ら OSAS

症例の OSAS 初期診断時の終夜睡眠ポリグラフ検査と CompSAS を区別することは困難であると考えら（polysomnography，PSG）における呼吸イベントにれた。

対する体位あるいは睡眠ステージによる影響を通常のOSAS 症例と比することによって OSAS と Comp-（論文審査の結果の要旨）
睡眠呼吸障害は頻度が高い疾患であり，そのほとん

SAS を区別することが可能かどうかを検討した。

どを占める閉塞性睡眠時無呼吸症候群（OSAS）に【対象】2003年８月から2008年７月までに松本協立病

対して治療の第一選択とされる持続陽圧呼吸療法

院にて施行された PSG により閉塞性無呼吸低呼吸指（CPAP）を行った場合，中枢 性 無 呼 吸 が 発 生 す る

数（apnea ‑hypopnea index，AHI）が20回/時 間 以

complex sleep apnea syndrome（CompSAS）が あ

上の OSAS と診断された15歳以上の日本 人1,410名る。CompSAS の頻度について日本人での報告はな（男性1,130名，女性280名）のうち CPAP titrationがい。また，CompSAS に対する CPAP の治療効果は行われた297例（男性249名，女性48名）を対象とした。

不十分とされており，OSAS の診断時に CompSAS【方 法】CPAP titration に よ り 閉 塞 性 無 呼 吸 指 数になりうる症例を区別することができれば治療の初期（obstructive apnea index，OAI）が５回/時間未満と段階から CPAP 以外の治療デバイスを選択することなったが，中枢性無呼吸が出現し，中枢性無呼吸指数が可能と考えられる。OSAS やチェーン・ストーク（central apnea index，CAI）が５回/時間以上を示し

ス呼吸症例では睡眠中の体位や睡眠ステージにより呼た場合を CompSAS と診断した。CompSAS 症例と吸イベントの発生頻度が異なることが知られているが，CompSAS 症例を除外した OSAS 症例の初期診断時

CompSAS での報告はない。そこでPSG における睡眠中の各体位（仰臥位および側臥位）

本人における CompSAS の頻度を調査し，⑵ Comp-と睡眠ステージ（ノンレム睡眠およびレム睡眠）におSAS 症例の診断時終夜睡眠ポリグラフ検査（PSG）

ける呼吸イベントの頻度，すなわち CAI，OAI，混における呼吸イベントに対する体位あるいは睡眠ス

合性無呼吸指数（mixed apnea index，M AI），無呼

テージによる影響を通常の OSAS 症例と比吸低呼吸指数を比 した。

とによって OSAS と CompSAS を区別することが可【結 果】診 断 PSG に お い て OSAS と 診 断 さ れ た 297

能かどうかを検討した。

例 の う ち CPAP titration に よ り17例（5.7％）が

重樫は，⑴日するこ

その結果以下の成績を得た。

CompSAS と診断さ れ た。CompSAS で は OSAS と

１．無呼吸低呼吸指数（AHI）が20回/時以上の日本比 して，診断 PSG におけるノンレム睡眠時 CAI お

人 OSAS 症 例 中，CompSAS 症 例 の 頻 度 は5.7％

よ び 仰 臥 位 で の CAI は，各々1.6±2.3vs 0.7±0.6であった。

回/時 間（p＜0.05），2.5±3.1vs 0.9±2.3回/時 間

２．診断 PSG におけるノンレム睡眠時中枢性無呼吸（p＜0.05）と有意な上昇を示した。OSAS 症例では指数（CAI）および仰臥位での CAI は，各々1.6±

仰臥位において OAI および AHI は有意に増加した

2.3 vs 0.7±0.6回/時（ p＜0.05），2.5±3.1 vsが，CompSAS では体位による影響は受けなかった。

0.9±2.3回/時（p＜0.05）と有意な上昇を示した。

多重ステップワイズ・ロジスティック回帰分析ではノ３．OSAS 症 例 で は 仰 臥 位 に お い て 閉 塞 性 無 呼 吸ンレム睡眠時の仰臥位での CAI は５回/時間未満では

指 数（OAI）お よ び AHI が 有 意 に 増 加 し た が，

あるが，OSAS と CompSAS を区別することができ

CompSAS では体位による影響を認めなかった。

る変数であった。

以上より，日本人における CompSAS の頻度は欧【結論】AHI 20回/時間以上の日本人 OSAS 症例中，

米人と比CompSAS 症例の頻度は5.7％であり，その頻度は欧では診断時 PSG での CAI が OSAS よりも有意に高米人と比して低いものであった。CompSAS 症例

いが，基準値内での差であり，診断 PSG において睡においてノンレム睡眠時仰臥位での CAI が OSAS 症

眠中の体位と睡眠ステージによる呼吸イベントの発生426

して低いと考えられた。また，CompSAS

信州医誌 Vol. 59

審査学位論文要旨

頻度から OSAS と CompSAS を区別することは困難

した２例に手術加療を施行した。また１例は死亡例のであると考えられた。これらの結果は OSAS 診療上，ため追跡不可能であった。これらを除いた19例につき有用と考えられ，主査，副査は一致して本論文を学位

自然経過を観察した。19例中18例で経過期間内に少な論文として価値があるものと認めた。

くとも一段階疼痛が改善した。13例は日常生活に支障をきたす疼痛は残さず（P3レベル），５例で鎮痛剤でPseudoarthrosis of vertebral fracture:radiographic and characteristic clinicalfeatures and natural history（脊椎骨折後偽関節：画像，臨床所見と自然経過）
外

立

裕

之

（論文の内容の要旨）の control が可能であり，強い疼痛を残した１例は手術希望がなく経過観察とした。P3レベルとなった13例について，疼痛出現時から P3まで改善する期間は平均6.3カ月，初診時から平均1.2カ月であった。また
19例全例において最終追跡時と同等の疼痛となるまで
疼痛出現時より平均7.6カ月，初診時より平均3.9カ月であった。Ｘ線 follow が可能であった15例20椎体に【背景と目的】近年脊椎圧迫骨折後における偽関節症

対し14椎体で不安定性が残存した。

例の報告も増えてきているが，多くが手術加療に対す【考察】近年圧迫骨折後偽関節の報告は増えてきている報告で，保存治療に関する報告は少ない。今回脊椎るが我々が考える程多くの報告がない。第１に前後屈圧迫骨折後の偽関節例に対し，その診断や治療法を確によるＸ線像では診断が難しいことと第２に偽関節が立する目的に，臨床像と自然経過について検討した。

残存しても疼痛が軽快していると考える。圧迫骨折後【対象と方法】３カ月以上疼痛の持続した胸腰椎圧迫

偽関節は通常のＸ線検査で不安定性を判断することは骨折後の偽関節症例を対象とした。患者27例（34椎難しい。今回の結果より臥位による側面Ｘ線像が椎体体）であり，平均年齢は74.7歳（56歳‑88歳），性別は偽関節の診断に有用であると考える。また圧迫骨折後

男性５例，女性22例であった。Ｘ線検査にて最低２名

偽関節例においても時間とともに不安定性が改善するの観察者を置き，目視下に椎体の明らかな動揺性を認症例や，不安定性が残存しても疼痛の軽快する症例をめるものや vacuum 徴候を認めたものを椎体偽関節多く認めた。現在疼痛の強い偽関節症例については手例とした。前後屈側面像もしくは単純側面像と仰臥位術加療を行うことが多いが，自然経過と共に症状が軽による側面像を撮影し，偽関節椎体の遠位，近位終板減する例も認められ，十分な保存加療も選択肢の一つ

最前方間の距離である椎体前壁高，偽関節椎体の遠位，と考える。

近位終板間の角度である椎体後弯角を測定し，椎体の（論文審査の結果の要旨）

不安定性を評価した。また疼痛の程度を Denis らの胸腰椎圧迫骨折は骨粗鬆症患者における一般的な疾分類を 用 い，P5：鎮 痛 剤 に 抵 抗 す る 疼 痛 が 続 く，患であるが，圧迫骨折後偽関節は比 的稀な疾患であP4：鎮痛剤を必要とする高度〜中等度の疼痛，P3：ると考えられる。近年脊椎圧迫骨折後における偽関節鎮痛剤を必要とするが日常生活に制限を認めない，症例の報告も増えてきているが，多くが手術加療に対P2：鎮痛剤なしで日常生活を送れる，P1：疼痛を認する報告で，保存治療に関する報告は少ない。今回外

めないといった５段階に評価し，疼痛の変化を観察し立は脊椎圧迫骨折後の偽関節例に対し，その診断や治た。

療法を確立する目的に，臨床像と自然経過について検【結 果】偽 関 節 の 部 位 は Th10 ２ 例，Th11 ４ 例，討した。

Th12 13例，L1 10例，L2 ４例，L3 １例であった。

その結果以下の成績を得た。

臥位による側面像にて34椎体中28椎体に vacuum 徴

１．偽関節の部位は Th10 ２例，Th11 ４例，Th12候を認めたが，後屈像では21椎体中７椎体において認13例，L1 10例，L2 ４例，L3 １例であり，胸腰椎

めるのみであった。椎体前壁高は中間位9.4mm と比移行部（T11‑L1）に79％存在した。

し後屈位11.4mm（14.5％），臥位18.3mm（84.4

２．仰臥位による単純レントゲン側面像において中間％）と臥位側面像にて優位に増加を認めた。また椎体位では34椎体中３椎体（8.8％）に，後屈像では21における後弯角においても中間位平均24.1°
に対し後椎体中７椎体（33.3％）に，仰臥位では34椎体中屈位21.6°，臥位11.8°と臥位側面像にて優位に減少し28椎体（82.3％）に cleft 像を認めた。椎体前壁高た。27例中神経症状の出現した５例と強い疼痛の残存は 中 間 位9.4mm と 比No. 6, 2011

し 後 屈 位11.4mm（14.5427

審査学位論文要旨％），臥位18.3mm（84.4％）と臥位側面像にて優たさなかったためフォンタン手術を受けなかった

位に増加を認めた。また椎体における後弯角におい（non‑Fontan 群）。Young adult Fontan 群と non‑ても中間位平均24.1°
に対し後屈位21.6°（10.6％），

Fontan 群の間に年齢差は認めたが，adult Fontan 群

臥位11.8°（51.2％）と臥位側面像にて優位に減少と non‑Fontan 群には差はなかった。Fontan 群の動した。いずれにおいても仰臥位による側面像が椎体脈血酸素飽和度は non‑Fontan群に比べ明らかに高偽関節の診断に有用であった。

値で，ヘモグロビン値，脳性ナトリウム利尿ペプチ

３．経 過 観 察 可 能 例，19例 に つ き Denis ら の Pain

ド（BNP）と拡張末期体心室容量は低値であった。

scale を用い自然経過を観察した。19例中18例で経Young adult Fontan 群で BUN とクレアチニンは有過期間内に少なくとも一段階疼痛が改善した。13例

意に低く，推定糸球体濾過率は有意に高値であった。

は日常生活に支障をきたす疼痛は残さず（P3レベ

NYHA 機 能 分 類 に よ る 身 体 機 能 評 価 で は young

ル），５例で鎮痛剤での日常生活が可能となった。

adult Fontan 群で有意に良好であった。運動耐容能

４．最終追跡時と同等の疼痛となるまで疼痛出現時よを示す最大酸素消費量は Fontan群で有意に高値でり平均7.6カ月，初診時より平均3.9カ月であった。

あった。観察期間内で の 合 併 症 に 関 し て は，non‑

５．Ｘ線 follow が可能であった15例20椎体に対し14

Fontan 群では心不全が高率に認められたが，他の合椎体で不安定性が残存した。不安定性が残存したに併症（不整脈，血栓症，蛋白漏出性胃腸症，脳膿瘍，も関わらず，15例中14例で疼痛は軽減し，13例で日感染性心内膜炎，痛風，喀血）の頻度は３群間で差を常生活に支障は残さなかった。

認めなかった。最多合併症は不整脈であった。SVP

以上より胸腰椎圧迫骨折後偽関節は仰臥位単純レン患者68人のうち55人（81％）の患者が薬物療法（抗トゲン検査が診断に有用であり，通常手術加療とされ心不全療法，抗不整脈療法，抗凝固療法）を受けていることが多いが，保存的加療で不安定性が残存してもた。Young adult Fontan 群では，adult Fontan 群に疼痛が軽減することが示唆された。本論分は脊椎偽関比して薬物療法を受けていない患者が多かった。全心節が保存治療で治癒する可能性があることを明らかに

血 管 イ ベ ン ト 回 避 生 存 率 は ５ 年 で75.3％，10年 でした。したがって，主査，副査は一致して本論文を学

49.9％であった。結婚しているのは68人中８人（12位論文として価値があるものと認めた。

％）と少数で，６人は non‑Fontan 群であった。出産
は non‑Fontan 群の１名のみであった。41人（60％）

Clinical Proﬁles of Adult Patients with
Single Ventricular Physiology（成人期を迎えた単心室血行動態心疾患患者の現状）
元

木

倫

子

が就職（就学）しており，Fontan 群において就職率，就学率が高い傾向にあった。
【考察】フォンタン術後，特に若年者で運動耐容能や血行動態が優れていたが，合併症の既往，薬物療法の必要性や社会生活においては大きな差を認めなかった。

（論文の内容の要旨）

SVP 患者の長期生存例の多くは，フォンタン術後で【背景】単心室血行動態心疾患（SVP）における血行あっても，有症状で多様な合併症の既往があり，医療動態の詳細な解明や心臓血管外科手術術式の改良によ

介入（薬物療法，合併症による入院）を要していた。

り，本症患者の周術期死亡率は減少し，長期生存例が加えて，低い就職/進学・結婚率は SVP 患者の社会増加している。しかし，SVP 患者の長期予後や遠隔適応の難しさを示していた。これらの患者に対する薬期の臨床像，社会生活については不明である。

物療法や合併症に対する治療介入を含む長期にわたる【目的】成人となった SPV 患者の臨床所見，心血管医療サポートに加え，社会的サポート体制の確立も今

合併症，薬物療法，社会生活等を明らかにする。

後の課題である。

【方法】20歳を越えたSVP患者68人（20〜53歳，男性41人，女性27人）について，身体機能，治療，合併症，（論文審査の結果の要旨）
単心室血行動態心疾患（SVP）における血行動態

社会生活などを後方視的に検討した。

の詳細な解明や心臓血管外科手術術式の改良により，【結果】フォンタン手術を受けた50人を中央値23歳

本症患者の周術期死亡率は減少し，長期生存例が増加

で２分し，25人の young adult Fontan 群と25人のしている。しかし，SVP 患者の長期予後や遠隔期のadult Fontan 群に分けた。残り18人は適応基準を満

臨床像，社会生活については不明である。今回，元木428

信州医誌 Vol. 59

審査学位論文要旨

らは成人となった SPV 患者の臨床像を明らかにする法の必要性や社会生活においては大きな差を認めなため，フォンタン術施行例と非施行例で身体機能，治かった。SVP患者の長期生存例の多くは，フォンタン

療，合併症，社会生活などを後方視的に検討した。

術後であっても，有症状で多様な合併症の既往があり，

症例は，20歳を越えた SVP 患者68人（20〜53歳，医療介入（薬物療法，合併症による入院）を要してい男性41人，女性27人）。フォンタン手術を受けた50人

た。加えて，低い就職/進学・結婚率は SVP 患者のを中央値23歳で２分し，25人の young adult Fontan

社会適応の難しさを示していた。これらの患者に対す群と25人の adult Fontan 群に分けた。残り18人は適る薬物療法や合併症に対する治療介入を含む長期にわ

応基準を満たさなかったため，フォンタン手術を受けたる医療サポートに加え，社会的サポート体制の確立なかった（non‑Fontan 群）。これら３群間について，も今後の課題であることが考えられた。

年齢，性別，診断，身体機能（NYHA class），運動耐

今後増加するであろう成人期を迎えた SVP 患者の容能（最大酸素消費量），SaO2，体心室駆出率（EF），

臨床像に関する重要な知見であり，主査，副査は一致

心係数（CI），中心静脈圧（CVP），体心室拡張末期

して本論文を学位論文として価値があるものと認めた。

圧（SVEDP），体心室拡張末期容量係数（SVEDVI），
血液検査結果（Hb，BNP，BUN，Cr，UA，eGFR），
薬物療法，合併症の既往，就職/就学率や結婚，出産状況について比検討した。

その結果，元木らは以下の結果を得た。
１．Young adult Fontan 群と non‑Fontan 群の間に年齢差は認めたが，adult Fontan 群と non‑Fontan
群には差はなかった。NYHA 機能分類による身体

Irradiation Stimulates Human Lung Fibroblasts to Release Inﬂammatory Cell
Chemotactic Activity（放射線照射が人肺線
維芽細胞を刺激し，炎症細胞遊走因子を放出
する）
藏

井

誠

機能評価では young adult Fontan 群で有意に良好（論文の内容の要旨）であった。運動 耐 容 能 を 示 す 最 大 酸 素 消 費 量 は【背景と目的】放射線治療は肺癌等の疾患に対する重Fontan 群で有意に高値であった。

要な治療法の一つであるが，その副作用のため治療を

２．Fontan 群の動脈血酸素飽和度は non‑Fontan 群

断念することもしばしば経験される。特に放射線性肺に比べ明らかに高値で，ヘモグロビン値，脳性ナト

臓炎は放射線治療の重篤な合併症であり，limiting

リウム利尿ペプチド（BNP）と拡張末期体心室容factor とされているが，その発生機序は未だ解明さ量 は 低 値 で あ っ た。Young adult Fontan 群 でれていない。胸郭に放射線照射を受けたラットやマウBUN とクレアチニンは有意に低く，推定糸球体濾

スは，照射部位に一致した肺組織において好中球や単過率は有意に高値であった。

球などの炎症細胞の浸潤が認められており，放射線照３．観察期間内での合併症に関しては，non‑Fontan

射による炎症細胞浸潤発生の機序が放射線肺臓炎の原群では心不全が高率に認められたが，他の合併症因の一つであると考えられている。肺線維芽細胞は細（不整脈，血栓症，蛋白漏出性胃腸症，脳膿瘍，感胞外マトリックスを産生し，組織構築に関わる働きが染性心内膜炎，痛風，喀血）の頻度は３群間で差を主体とされているが，smoke extract，LPS，各種薬認めなかった。SVP 患者の81％が薬物療法（抗心剤など種々の刺激により様々な炎症細胞遊走因子を放不全療法，抗不整脈療法，抗凝固療法）を受けてい出する働きがあることも報告されている。以上の所見た。全心血管イベント回避生存率は５年で75.3％，

より，肺の線維芽細胞が放射線照射の刺激による炎症

10年で49.9％であった。

細胞浸潤に関与しているか否か，特に，肺の線維芽細

４．結婚しているのは68人中８人（12％）と少数で，６胞が放射線照射によって好中球および単球遊走因子を人は non‑Fontan 群であった。出産は non‑Fontan

放出するか否かを検討した。

群の１名のみであった。41人（60％）が就職（就【方 法】人 胎 児 由 来 の 肺 線 維 芽 細 胞 を 用 い，linear

学）しており，Fontan 群において就職率，就学率

accelerator を用いて高エネルギーＸ線を直接細胞にが高い傾向にあった。

照射した。3，6，9，12 Gyの照射後および照射から以上より，フォンタン術後，特に若年者で運動耐容

12，24，48，72時間の培養後に細胞の上清を採取し，能や血行動態が優れていたが，合併症の既往，薬物療正常の成人から抽出した好中球および単球を用いて，No. 6, 2011429

審査学位論文要旨

その遊走能を48‑well micro‑chemotaxis chamber

中球遊走因子として IL‑8，主な単球遊走因子としてtechnique によって測定した。次に各種抗体（IL‑8抗

M CP‑1を放出し，放射線性肺臓炎の成因に関与して体，G‑CSF 抗体，M CP‑1抗体，M ‑CSF 抗体，GM ‑いる可能性が示唆された。

CSF 抗体，RANTES 抗体，LTB4受容体拮抗剤）にて上清を前処理した後，同様の方法を用いて好中球お（論文審査の結果の要旨）
放射線性肺臓炎は放射線治療の重篤な合併症である。

よび単球の遊走能を測定し，抗体の抑制効果から遊走

その組織像は照射部位に一致した肺組織に炎症細胞の因子を推定した。さらに遊走因子の蛋白を ELISA 法，

浸潤が認められており，照射による炎症細胞浸潤発生

細胞内 mRNA の発現を RT ‑PCR 法を用いて測定しの機序がその原因の一つと考えられている。肺線維芽

た。

細胞は一般的には細胞外マトリックスを産生して組織【結果】肺線維芽細胞は放射線照射によって照射量お構築に関わる働きをしているが，種々の刺激により炎よび照射後の培養時間に依存して好中球および遊走因

症細胞遊走因子を放出する働きがあることが報告され子を放出した。各種抗体を用いて遊走能を検討したとている。そこで藏井は肺線維芽細胞が照射によって好ころ，抗 IL‑8抗体は好中球遊走因子の活性を有意に中球および単球遊走因子を放出して炎症細胞浸潤に関抑制していた。LTB4受容体拮抗剤や抗 G‑CSF 抗体

与しているか否かを検討した。

はそれぞれ好中球遊走活性を抑制している傾向があっ
たが，有意差はなかった。抗 M CP‑1抗体は単球遊走因子の活性を有意に抑制していた。M ‑CSF 抗体，
GM ‑CSF 抗 体，RANTES 抗 体，LTB4受 容 体 拮 抗剤はそれぞれ単球遊走因子の活性を抑制している傾向があったが有意差はな か っ た。以 上 の 結 果 か ら
ELISA にて M CP‑1，IL‑8を測定したところ，照射群では有意に高かった。さらに，これら蛋白の m‑
RNA の発現を RT ‑PCR にて確認したところ，照射群では mRNA の発現が認められた。

その結果，藏井は次の結論を得た。
１．肺線維芽細胞は放射線照射によって好中球および単球遊走因子を放出した。
２．抗 IL‑8抗体は照射による肺線維芽細胞からの好中球遊走因子の放出を有意に抑制した。
３．抗 MCP‑1抗体は肺線維芽細胞からの単球遊走因
子の放出を有意に抑制した。
４．放射線照射によって IL‑8，MCP‑1の蛋白量は有意に増大した。
５．放射線照射によって肺線維芽細胞で の IL‑8，【考察】肺線維芽細胞は放射線照射によって好中球おMCP‑1の mRNA の発現が認められた。

よび単球遊走因子を放出していた。さらに抗体を用い以上の結果より，肺線維芽細胞は放射線照射によった実験にて放出された主要な好中球および単球遊走因て IL‑8，M CP‑1などの炎症細胞遊走因子を放出し，子は IL‑8と MCP‑1であることが同定された。一般的

放射線性肺臓炎の成因に関与している可能性が考えらにはマクロファージが IL‑8や MCP‑1の産生源とされれた。

ているが，肺の線維芽細胞も様々な刺激により好中球

本研究は肺線維芽細胞が放射線照射によって IL‑8，

および単球遊走因子を放出することが報告されている。

M CP‑1などの炎症細胞遊走因子を放出し，放射線性

さらに放射線肺臓炎に関わるサイトカインとして IL‑

肺臓炎の成因に関与している可能性があり，これら炎8や MCP‑1を記述した報告も認められており，肺線症細胞遊走因子の放出を抑制することが治療の標的と維芽細胞が放射線にて IL‑8や MCP‑1などの炎症細胞なり得る可能性を示したことにより，主査，副査は一遊走因子を放出することによって炎症細胞浸潤を引き致して本論文を学位論文として価値があるものと認め起こし，放射線性肺臓炎の成因に関与している可能性た。

が示唆された。
本研究では放射線の刺激にて肺線維芽細胞において
IL‑8や MCP‑1の mRNA の発現を確認したが，発現機序は不明なままである。放射線が転写因子などを活性化し，炎症遺伝子の合成を刺激する可能性が報告されており，このような機序がこれらの mRNA の発現に関与していることが推測された。
【結論】肺線維芽細胞は放射線照射によって主な好430

信州医誌 Vol. 59

審査学位論文要旨の直接的傷害性は無かった。
［実験③］腹腔細胞からEndotoxin Contamination of Agaricus
blazei Murrill Extract Enhances Murine
Immunologic Responses and Inhibits the
Growth of Sarcoma 180 Implants In Vivo
（アガリクス茸抽出物へのエンドトキシン混
入はマウス免疫応答を増強し移植腫瘍細胞の増殖を抑制する）
小林

仁（論文の内容の要旨）の IL‑6お よ び TNF‑α産 生 は，FAG 濃 度 依 存 的 に増加した（IL‑1βは検 出 限 界 以 下）。［実 験 ④］Et‑
removed FAG は，IL‑6産生をほとんど誘導しなかったが，TNF‑α産生を FAG の約1/2まで誘導した。
Et‑removed FAG に混入エンドトキシン当量の LPSを加えるとこれらの産生量は FAG と同程度まで回復した。Et‑removed FAG を腫瘍移植マウスに投与した場合の腫瘍阻止率は約60％であり，FAG では90％であった。FAG 中のエンドトキシン量は，市販キノ
コ３種と比して顕著に高かった（FAG：2098EU/【目的】アガリクス（Agaricus blazei Murrill）は，。
mg，３種平均：1.7EU/mg）

がんや糖尿病，動脈硬化などの予防効果があると言わ【考察】FAG を Sarcoma 180移植マウスに腹腔内投れ，日本では健康食品として利用されている。これま与すると腫瘍増殖が抑制されることが確認できたが，でに抗腫瘍効果に関する研究報告が数多く見られ，腫FAG サンプル間で腫瘍阻止率に差が見られ，その差瘍増殖抑制や宿主免疫増強を経た腫瘍抑制などさまざは抽出物に混入しているエンドトキシン量と相関を示

まな効果が報告されている。アガリクスの抗腫瘍効果

すことが新たに見出された。腹腔細胞からの IL‑6，は未だに完全には解明されていないことから，本研究

TNF‑α産生は，FAG 濃度依存的に増加したが，Et‑

では腫瘍移植マウスモデルを用いてアガリクスの抗腫

removed FAG では，IL‑6産生はほとんど誘導されず，瘍効果を検討した。

TNF‑α産生は FAG の約1/2まで誘導されたことか【材 料 ・ 方 法】ア ガ リ ク ス（M H101010，ホ ク ト ㈱ら，FAG 由来成分は TNF‑α産生を優位に誘導する保有株）子実体（茸本体）の熱水抽出物（FAG）をと考えられた。さらに Et‑removed FAG への LPS

凍結乾燥して実験に用いた。
［実験①］ICR マウスの添加によってそれらの産生は完全に回復したことかに マ ウ ス Sarcoma 180細 胞 を 皮 下 移 植 し，そ の 後ら，FAG 由来成分とエンドトキシンが相乗的に協同

FAG100mg/kg を20日間連続して腹腔内投与した。

して腹腔細胞からの TNF‑αおよび IL‑6産生を増強

投与終了後，腫瘍を摘出して腫瘍阻止率（％）を求めすることが示唆された。Et‑removed FAG を腫瘍移た。［実験②］In vitro において，Sarcoma 180細胞

植マウスに投与した結果，腫瘍抑制作用が減弱し，そに対する FAG の直接的傷害性（％）を評価した。

の腫瘍阻止率は相関図における推定値に近似であった［実験③］正常マウスから採取した腹腔細胞に FAG

ことから，FAG の抗腫瘍活性は，混入エンドトキシを添加して培養し，上清中の産生サイトカイン（IL‑

ンによって増強されるかもしれないと結論づけた。最1β，IL‑6，TNF‑α）を定量した。［実験④］FAG な

後に，栽培工程において堆肥の覆土処理をするアガリ

らびに３種の市販キノコ抽出物中のエンドトキシン

クスのみにエンドトキシン混入がみられたことから，（LPS；Endotoxin Unit（EU）/mg）を 定 量 し た。

混入したエンドトキシンは堆肥に由来すると推測した。

さらに，LPS を選択的に吸着するポリミキシン B 固（論文審査の結果の要旨）

定化カラムを用いてエンドトキシンを除去した FAG

アガリクスには抗腫瘍効果があると言われており，（Et‑removed FAG）を調製し，［実験①］および［実験これまでに腫瘍増殖抑制や宿主免疫増強を経た腫瘍抑③］と同様の評価を行った。

制などさまざまな効果が報告されているが，その作用【結 果】［実 験 ①］腫 瘍 移 植 マ ウ ス で の 腫 瘍 増 殖 は

機序は完全には解明されていない。そこで小林はアガ

FAG 投与により有意に抑制された。しかしながら計

リクスの抗腫瘍効果について再現性実験を行い，腫瘍３回の再現実験で腫瘍阻止率に差が見られた。用いたの増殖抑制作用を確認したが，同時に抽出物中にエン

FAG ６サンプルは，エンドトキシン量が全て異なっ

ドトキシンが混入していることを新たに見出した。そており（1544.3〜3064.5EU/mg），腫瘍阻止率 の 差

こでアガリクスにより引き起こされる腫瘍増殖抑制やは FAG 中のエンドトキシン量と相関を示した（R ＝免疫増強作用と，エンドトキシンとの関係を検討した。

0.3046）。
［実験②］Sarcoma 180細胞に対する FAG
No. 6, 2011

その結果以下の成績を得た。
431

審査学位論文要旨

１．Sarcoma 180移植マウスへのアガリクス熱水抽出物の腹腔内投与によって腫瘍の増殖抑制作用を確認した。
２．６サンプルのアガリクス抽出物投与群の腫瘍増殖抑制に差が認められ，その差は，混入エンドトキシ
ン濃度の差と考えられた。
３．Sarcoma 180細胞に対するアガリクス熱水抽出物の直接的な細胞死誘導作用は認められなかった。

Relation between expression of α1 ‑adrenoceptor mRNAs in bladder mucosa
and urodynamic ﬁndings in men with lower
urinary tract symptoms（下部尿路症状を有する男性の尿流動態検査所見と膀胱上皮における α1アドレナリン受容体 mRNA 発現との関連性に関する検討）

４．腹腔細胞からの IL‑6，TNF‑α産生は，アガリ

栗クス熱水抽出物により濃度依存的に増加した。
５．エンドトキシンを除去した抽出物は，IL‑6産生を誘導しなかった。

崎功

己（論文の内容の要旨）【背景と目的】下部尿路症状を有する前立腺肥大症の６．エンドトキシンを除去した抽出物は，エンドトキ治療に用いる α1アドレナリン受容体遮断薬は，前立

シン未除去抽出物の1/2程度の TNF‑α産生を誘導

腺および前立腺部尿道の平滑筋の緊張を緩和することした。

で排出症状を改善するが，蓄尿症状も改善することが７．エンドトキシンを除去した抽出物にエンドトキシ

知られている。しかしその機序には不明な点が多い。

ン（LPS）を再添加すると，IL‑6，TNF‑α産生は動物モデルでは，α1アドレナリン受容体遮断薬が膀エンドトキシン未除去抽出物投与と同等となった。

胱血流を改善したり，膀胱容量を増加させたりすると

８．エンドトキシンを除去した抽出物を腹腔内投与すいう報告が見られるが，ヒトの膀胱上皮における α1

ると，腫瘍阻止率は56.8％であり，エンドトキシ

アドレナリン受容体と蓄尿症状との関連を検討した報ン未除去抽出物では91.8％であった。これらの値

告はこれまでに認めない。本研究では，下部尿路症状

は，腫瘍阻止率とエンドトキシン濃度との相関グラを有する男性の膀胱上皮に存在する α1アドレナリン

フの推定値と近似であった。

受容体 mRNA の発現と，尿流動態検査所見との関連

９．エンドトキシン濃度は，エリンギ，マイタケ，ブナシメジと比性を検討した。

してアガリクスが著しく高かった。

【対象と方法】本研究は，信州大学医学部倫理委員会

以上より，アガリクス由来成分は，TNF‑α産生をの承認を得て行われた。2006年10月から2009年１月の

誘導し，免疫応答増強を介して腫瘍増殖抑制を引き起間に，信州大学泌尿器科で前立腺肥大症と診断された

こしたが，この作用はエンドトキシンにより増強され20名を対象とした。前立腺肥大症に対する経尿道的手ることが示唆された。なお，エンドトキシン混入は，術または開放手術時に，膀胱後壁粘膜を膀胱生検に準アガリクス栽培時の覆土処理で用いる堆肥に由来するじた方法で採取した。α1アドレナリン受容体には α1と推測した。本研究では，アガリクスの抗腫瘍効果がA，α1B，α1D の各サブタイプの存在が知られていエンドトキシンによって増強されていることを初めてるため，本研究でも α1アドレナリン受容体 mRNA見出した。したがって，主査，副査は一致して本論文の α1a，α1b，α1d の 各 サ ブ タ イ プ の 発 現 を RT ‑を学位論文として価値があるものと認めた。

PCR を用いて測定した。各 α1アドレナリン受容体
mRNA の発現量は，ddCt 値で評価した。また全例
で術前に尿流動態検査を行い，その蓄尿期における初発尿意（First desire to void；FDV），最大尿意（Strong desire to void；SDV）を測定した。初発尿意 が 200ml未 満 ま た は 最 大 尿 意 が 300ml未 満 を グ
ループ１（n＝13），初発尿意が201ml以上かつ最大尿意が301ml 以上をグループ２（n＝7）とした。手術前後の国際前立腺症状スコア（International Prostate Symptom Score；IPSS）と過活動膀胱症状スコア（Overactive Bladder Symptom Score；OABSS）も評

432

信州医誌 Vol. 59

審査学位論文要旨価した。前立腺特異抗原（prostate speciﬁc antigen；（論文審査の結果の要旨）

PSA）が基準値4.1ng/ml 以上を示した症例では，事下部尿路症状を有する前立腺肥大症の治療に用いる

前に前立腺生検を行った。統計学的解析には Mann‑

α1アドレナリン受容体遮断薬は，前立腺および前立

Whitney U test を用い，p＜0.05を統計学的に有意と腺部尿道の平滑筋の緊張を緩和することで排出症状を判断した。

改善するが，蓄尿症状も改善することが知られている。

【結果】グループ１とグループ２とでは，平均初発尿

しかしその機序には不明な点が多い。動物モデルでは，意（141.0±13.5ml と299.0±48.1ml，p＝0.003），

α1アドレナリン受容体遮断薬が膀胱血流を改善した

平 均 最 大 尿 意（247.0±21.9ml と444.0±32.5ml，り，膀胱容量を増加させたりするという報告が見られ

p＝0.003）とも有意な差を認めた。膀胱上皮におけるが，ヒトの膀胱上皮における α1アドレナリン受容る α1アドレナリン受容体 mRNA の発現では，α1a‑体と蓄尿症状との関連を検討した報告はこれまでに認および α1b‑mRNA はグループ１とグループ２とのめない。そこで栗崎は，2006年10月から2009年１月の間で有位差は認めなかったが（α1a：p＝0.097，α1

間に，信州大学泌尿器科で前立腺肥大症と診断され，，α1d‑mRNA はグループ１でグルー
b：p＝0.355）

経尿道的前立腺切除術または開放手術を施行した20名

プ２より有位に発現が増加していた（p＝0.026）。術を対象として，手術時に膀胱後壁より膀胱粘膜を採取，前後に測定した OABSS と IPSS は，α1アドレナリ

RT ‑PCR を用いて測定した α1アドレナリン受容体

ン受容体 mRNA の発現との関連は認めなかった。すmRNA と，尿流動態検査所見との関連性を検討した。

なわち，術前に OABSS や IPSS が高値であったり，尿流動態検査所見上，２群に区分し，蓄尿期における術後も OABSS によって過活動膀胱が残存している

初発尿意が200ml 未満または最大尿意が300ml 未満と判断されたりした症例でも，α1アドレナリン受容体をグループ１（n＝13），初発尿意が201ml 以上かつmRNAの発現とOABSS，IPSSとの関連は認めなかっ最大尿意が301ml 以上をグループ２（n＝7）とした。

た。切除標本の病理組織学的診断は全例 hyperplasia
で，悪性所見は認めなかった。

その結果以下の成績を得た。
１．膀胱上皮には，α1アドレナリン受容体 mRNA【考察】α1アドレナリン受容体遮断薬によって下部尿の α1a，α1b，α1d の各サブタイプの発現が認めら路症状を有する前立腺肥大症症例で蓄尿症状が改善すれ た。グ ル ー プ １ と グ ル ー プ ２ と の 間 で α1d‑

ることは知られているが，その機序には不明な点が多mRNA はグループ１でグループ２より有意に発現い。膀胱は，排尿筋，血管構造，求心性および遠心性が増加していた（p＝0.026）。一方，α1a‑お よ び

線維神経終末，上皮，間質細胞など様々な構造から

α1b‑mRNA はグループ１とグループ２との間で有なっている。これまでの動物モデルでの考察では，α1

意差は認めなかった（α1a：p＝0.097，α1b：p＝D アドレナリン受容体遮断薬を投与した場合に，排尿0.355）。

間隔の延長，膀胱容量の増大などを認めたとする報告

２．手術前後の国際前立腺症状スコア（Internationalが見られる。また，α1D アドレナリン受容体遮断薬

Prostate Symptom Score；IPSS）と過活動膀胱症

は，膀胱の知覚神経の活性を，膀胱の ATP レベルを状スコア（Overactive Bladder Symptom Score；

低下させることで阻害するという報告も見られる。臨OABSS）と α1アドレナリン受容体 mRNA の発現

床的には α1D アドレナリン受容体遮断薬を投与したとの間に相関は認めなかった。

場合，排尿日誌，IPSS，QOL スコアなどを用いるこ

以上より，尿流動態検査における蓄尿期において，とで蓄尿症状が改善することを評価した報告が見られ尿意を早く感じる群（グループ１）での膀胱上皮におる。本研究においては，下部尿路症状を有する前立腺

ける α1d アドレナリン受容体 mRNA 発現が有意に肥大症症例では，尿流動態検査の蓄尿期において，早多いことが示された。この結果から，膀胱上皮におけく尿意を感じる群（グループ１）で膀胱上皮での α1

る α1D アドレナリン受容体が膀胱知覚において何ら

a，α1b，α1d の各アドレナリン受容体 mRNA のうかの役割を担っている可能性が示唆された。よって，

ち，α1d アドレナリン受容体 mRNA の発現のみが有主査，副査は一致して本論文を学位論文として価値が意に増加していた。膀胱上皮における α1D アドレナ

あるものと認めた。

リン受容体が，膀胱知覚において何らかの役割を担っている可能性がある。
No. 6, 2011433

審査学位論文要旨もさらに強い抵抗効果を示すことが分かった。

Calponin h1 ‑S175T Point M utation
Enhances Resistance to Actin Cytoskeleton
Perturbation in Human Cancer Cells（カルポニン h1の S175T 点変異はヒト癌細胞におけるアクチン細胞骨格変動に対する抵抗性を増強させる）菅谷明

美【結論】CNh1は上皮性形質転換細胞である HeLa 細胞においてもアクチン骨格に作用して細胞運動を抑制すること，アクチン結合において CNR1領域が重要な責任領域であり，また S175が癌細胞の運動性制御に重要であることが分かった。さらに正常 CNh1に比べ S175T がアクチン安定化能や細胞運動抑制に関して亢進しており，この点に注目した CNh1のがん治療への応用が示唆された。

（論文の内容の要旨）（論文審査の結果の要旨）【背景・目的】カルポニン h1（CNh1）は，血管平滑CNh1はアクチンとの結合を通してアクチン細胞骨筋から単離されたアクチン結合蛋白質であり，ミオシ

格を安定化させる機能を持っていると考えられているン ATPase 阻害を介して平滑筋収縮を抑制する。まが，その責任領域についてはいくつかの候補が挙げら

た，カルモデュリン，ミオシン，デスミン，ホスホリれているだけで細胞内反応では明確に同定されていな

ピッド等との結合が報告され，PKC，Ca /CaMKい。

Ⅱそして RhoK の基質でもある。CNh1は４領域を有

本研究では HeLa 癌細胞における CNh1の細胞運する。すなわち，① ERK 等との結合が報告されてい動抑制能を確認し，同細胞内でのアクチン骨格安定化

るＮ末端側の CH ドメイン，②アクチン結合領域とや癌細胞の悪性形質抑制に対する CNh1の責任領域をされる ABS 領域，③やはりアクチン結合が示唆され決めるため，種々の点突然変異体や欠損変異体を多数る CNR（カルポニンリピート）領域，そして④３つ作成し細胞内遺伝子導入と細胞骨格安定性を検討した。

の CN isoform 間で異なるＣ‑末端である。
CNh1欠損マウスでは血管や腹膜などで細胞間接着および脆弱性がみられ，CNh1の強制発現で改善される。また，CNh1は，子宮平滑筋肉腫などの間葉系悪性形質転換細胞で発現が減弱化し CNh1の強制発現はアクチン骨格を回復させ細胞運動性そして造腫瘍性を抑制する。本研究では HeLa 癌細胞における CNh1

その結果，菅谷は次の結論を得た。
１．HeLa 細胞において CNh1はアクチン骨格と結合し，細胞運動を抑制する。
２．アクチンとの結合には，ABS よりも，CNR1領域が重要である。
３．CNR1領域にある S175アミノ酸はアクチン結合とアクチン細胞骨格の安定化に必須である。

の細胞運動抑制能を確認し，同細胞内でのアクチン骨

４．S175T 変異体は PKC の活性化状態において，野格安定化や癌細胞の悪性形質抑制に対する CNh1の責

生型 CNh1よりも強力にアクチン細胞骨格を安定化

任領域解明を試みた。

する。

【方法・結果】GFP 融合させた正常 CNh1始め様々な本論文は，HeLa 細胞を用いて CNh1が，細胞内に欠損・点突然変異体を HeLa 細胞に導入し，発現はおける CNh1のアクチン骨格との相互作用を調べ，免疫染色やウェスタンブロッティング解析法によって，CNh1の細胞内アクチンとの相互作用に重要な領域とまた細胞運動性の解析は金コロイド法で行った。そその中での175S が責任アミノ酸であることを示唆しの結果，１）HeLa 細胞においても CNh1はアクチンた。なお175S アミノ酸の様々な点変異体を用いた実骨格と結合し，細胞運動を抑制すること，２）アクチ験結果より，S175T がより強くアクチンと安定してンとの結合には，ABS よりも，CNR1領域が重要で結合することを見出した。アクチン細胞骨格の安定化あること，また，３）PKC によってリン酸化されるは癌化と癌転移を抑制する効果があるため，S175T

CNR1内の S175あるいは T184の点突然変異体を用い

変異体は癌治療に有効であると期待されることを示唆た解析によって，CNh1のアクチン結合が S175によするものであり，主査，副査は一致して本論文を学位

り強く依存していること，さらに，３）S175のセリ論文として価値があるものと認めた。

ンをスレオニンに換えた点突然変異体（S175T）は，
CytoD や PDBu などによるアクチン細胞骨格構造の破壊あるいは再編作用に対して，野生型の CNh1より434

信州医誌 Vol. 59

審査学位論文要旨

ゾールが閉塞性動脈硬化症の患者の低下した SPP を

Cilostazol increases skin perfusion pressure in severely ischemic limbs（シロスタ
ゾールの重症虚血肢の皮膚灌流圧に対する影
響）
宮

下

裕

改善させることを初めて示した。我々の研究において，
SPP が改善した症例のうち，64％の患者で明らかな症状の改善を認めたことから，シロスタゾールの効果は微小な循環の改善により得られている可能性があると考えられた。シロスタゾールが ABI や血圧の変化

介をもたらさないため，シロスタゾールの効果は閉塞・（論文の内容の要旨）狭窄した動脈を拡張させることで得られてはいない可【背景】シロスタゾールはフォスフォジエステラーゼ‑

能性が高いと考えられる。Castronuovo らは SPP が３（PDE‑3）阻害薬として，閉塞性動脈硬化症に伴45mmHg 以上あればほとんど創傷や潰瘍は治癒する

う跛行症状に対して，効果のある薬物と評価されていと報告している。今回の我々の症例では SPP は24.5

る。シロスタゾールは PDE‑3を阻害することで，細mmHg から42.8mmHg まで改善しており，Castro-

胞中のサイクリック AM P を増加させ，血管拡張作用

nuovoらの考案に基づくと創傷の治癒率はほぼ50％かと，抗血小板作用を発揮する。この作用により，跛行

らほぼ100％まで改善したことになる。Stanleyらは症状の患者の最大歩行距離を有意に増加させる。しかバイパス術および血管内治療により改善しなかった創しながら，閉塞性動脈硬化症のより重篤な状態である

傷・潰瘍がシロスタゾールの投与により改善したこと

重症虚血肢におけるシロスタゾールの効果についてはを報告しており，我々の結果とも合致する。我々の研明らかではない。近年，皮膚灌流圧（SPP）が重症究の問題点は症例数が少ないことである。潰瘍や治癒

虚血肢の皮膚の微小循環の評価に有効であることが知していない創傷や壊疽を有する症例では血行再建が優られてきた。SPP が40mmHg 以下に低下した創傷は先されるため，本研究に登録できなかったことがその治癒しづらいと考えられている。今回我々は SPP の理由である。シロスタゾールの効果と，動脈病変との低下しているラザフォード３‑４度の患者は重症虚血相関，背景疾患との相関関係の検討は，今後の多施設

肢の前段階であると仮定し，そのような症例に対するでの大規模研究で検討する必要がある。

シロスタゾールの効果を検討した。

（論文審査の結果の要旨）【方法】本研究は多施設の前向き登録試験で行われた。

シロスタゾールはフォスフォジエステラーゼ‑３

14症例20病変の虚血肢に対しシロスタゾールを30日間（PDE‑3）阻害薬として，閉塞性動脈硬化症に伴う跛投与し，術前術後の自覚症状（ラザフォード分類），行症状に対し，効果のある薬物と評価されている。し足関節‑上肢血圧比（ABI），SPP を比した。これ

かし閉塞性動脈硬化症に伴う重症虚血肢に対するシロらの観察項目は paired t 検定で統計学的に検討した。

スタゾールの効果については明らかではない。近年，

シロスタゾールは１日200mg を投与したが，副作用

皮膚灌流圧（SPP）が重症虚血肢の皮膚の微小循環で内服継続が困難な症例においては100mg に減量しの評価に有効であることが知られてきた。今回我々はた。

SPP が40mmHg 以下に低下したラザフォード３‑４【結果と考察】14症例中５症例ではシロスタゾール200

度の閉塞性動脈硬化症患者は重症虚血肢の前段階であmg の内服が困難で，100mg に減量された。これら

ると仮定し，そのような症例に対しシロスタゾールをの症例では100mg の内服継続は可能であった。登録30日間投与し，シロスタゾールの自覚症状，Ancle‑された症例の合併症は糖尿病29％，高血圧症79％，

Brachial Index（ABI），SPP の効果を３施設の前向高脂血症36％，であり，維持透析患者は29％，５年

き登録にて検討した。

以内の喫煙患者は86％であった。シロスタゾールはその結果以下の成績を得た。

自覚症状を統計学的に有意に改善させ（ラザフォード

14症例20肢で検討がなされた。シロスタゾールは3.45から2.90），SPP を統計学的に有意に増加（24.5200mg/日投与したが，５症例ではシロスタゾール

mmHg →42.8mmHg）させた。また心拍数を76回/200mg の内服が困難で，100mg に減量された。これ

分から84回/分へと有意に上昇させた。しかし，血圧らの症例では100mg の内服継続は可能であった。登に有意な変動を生じず，ABI の変動は0.54から0.53

録された症例の合併症は糖尿病29％，高血圧症79％，

で，有意な変化はみられなかった。本研究はシロスタ

高 脂 血 症36％ で あ り，維 持 透 析 患 者 は29％，５ 年

No. 6, 2011435

審査学位論文要旨

以 内 の 喫 煙 患 者 は 86％ で あ っ た。シ ロ ス タ ゾ ー【方法】2004年から2007年に信州大学医学部附属病院

ルは自覚症状を有意に改善させ（ラザフォード3.45

にて術中 VEP モニタリングを53手術，106側（眼）から2.90），SPPを有意に増加（24.5mmHg →42.8に対して施行した。この研究は信州大学医学部倫理委

mmHg）させた。また心拍数を76回/分から84回/分員会の承認を得て，患者および家人よりインフォーム

へと有意に上昇させた。しかし，血圧には有意な変動

ド・コンセントを得て行った。対象の内訳は，眼窩病を生じず，ABI の変動も0.54から0.53で，有意な変変２例，傍鞍部病変36例，皮質病変15例で，全例完全化ではなかった。

静脈麻酔（total intravenous anesthesia，TIVA）下

本研究はシロスタゾールが閉塞性動脈硬化症患者のに施行した。それぞれの眼に当科にて開発した専用の低下した SPP を改善させることを初めて示した。シ

ゴーグルを用いて，１ Hz で光度0‑175mCd の赤色

ロスタゾールにより SPP が改善した症例のうち，64（660nm）フラッシュ刺激を与え，Ａ＋を不関電極と％の患者で明らかな症状の改善を認めたことから，シし，後頭部頭皮上の電極から40‑100回加算して VEP

ロスタゾールの効果は微小な循環の改善により得られを記録した。VEP は潜時100ms 近傍に観察された，ている可能性があると考えられた。Castronuovo ら

小さな陰性波と大きな陽性波の電位差と定義し，手術

は SPP が45mmHg 以上あればほとんど創傷や潰瘍

開始前にこの電位が最大となる最小量の刺激（最大上は治癒すると報告している。今回の我々の症例では刺激）条件を設定し，術中モニタリングを行った。最SPP は24.5mmHg から42.8mmHg まで改善してい大上刺激となるフラッシュ刺激の強度は70‑105mCd

るので，Castronuovo らの考案に基づくと創傷の治で，その条件下での VEP 振幅は3.5±1.2μV であっ

癒率はほぼ50％からほぼ100％まで改善したことにな

た。最低２回の VEP 記録を行い波形の再現性を確認る。

した。VEP と同時に網膜が刺激されているかを確認

以上の結果からシロスタゾールは跛行症状のみならするために，両外眼角の電極から網膜電位図（electro-

ず，重症虚血肢にも有効である可能性があると考えら

retinogram，ERG）を記録し，ゴーグルの設置が適れた。

切であるか確認した。術中に VEP 振幅が初期の振幅

本論文は，重症虚血肢に対するシロスタゾールの有の50％以下に減少した場合に術者に報告し，VEP 振効性を示した臨床上有用な研究であり，主査，副査は幅が回復するまで手術手技を中断した。術中 VEP 変

一致して本論文を学位論文として価値があるものと認化と術後の視機能を後視野的に解析・検討した。

めた。

【結果】106側中103側（97％）で安定した VEP 記録が得られた。安定した VEP は術前矯正視力0.4以上

Standard and limitation of intraoperative
monitoring of the visual evoked potential（視覚誘発電位測定による術中モニタリングの実際と限界）兒玉邦彦の場合に記録できたが，術前矯正視力0.3以下であっ
た１側と偶発的にセボフルランが使用された２側では記録されなかった。VEP 記録に関連する合併症は認めなかった。術中に一過性の VEP 低下は３側に観察されたが，これらの例では術後に視機能は温存された。
永続的な VEP 低下は７側で観察され，いずれも術後（論文の内容の要旨）

視機能悪化が見られた。術中 VEP に変化が見られな【背景】眼窩内腫瘍，傍鞍部腫瘍や動脈瘤，側頭葉やかった１側で，術後視力の改善が得られたが，部分視後頭葉の腫瘍など視覚路近傍に存在する腫瘍あるいは野欠損が観察された。

血管性病変の外科治療には視機能悪化の危惧があり，【考察】従来，術中 VEP モニタリングは波形の再現

術中視機能モニタリングとして視覚誘発電位（visual

性，安定性が低く，リアルタイムの術中視機能モニタ

evoked potential，VEP）が導入されてきている。しリングとしての信頼性が低いと報告されていた。しかかし，術中 VEP モニタリングがリアルタイムな術中し，近年 TIVA の導入より，長時間の手術でも再現

視機能モニタリングとして十分に効率的で感度が良い性のある安定した VEP 記録が可能となった。また，方法であるかは明らかでない。そこでこれを明らかにある手術操作の前後で VEP 波形変化が観察され，手するために術中 VEP モニタリングでの波形変化と術術手技が VEP 波形変化の原因と考えられる場合には，後視機能を後方視的に解析・検討した。

いったん手術手技を中断し，VEP の経時的変化を観436

信州医誌 Vol. 59

審査学位論文要旨察すべきである。今回のシリーズでは術中 VEP が消失した７側では術後も重篤な視機能障害を生じた。一

１．106側中103側（97％）で安定した VEP 記録が得られた。

方，術中 VEP の一過性変化を観察した３側では術後２．安定した VEP は術前矯正視力0.4以上の場合に視機能の悪化は認めなかった。我々の方法では１回記録できたが，術前矯正視力0.3以下であった１側

VEP 記録は32秒程度あれば可能で，リアルタイムなと偶発的にセボフルランが使用された２側では記録

術中視機能モニタリングとして有用である。さらに時されなかった。

間分解能がよい方法では，今回の検討で術中 VEP 消

３．VEP 記録に関連する合併症は認めなかった。

失を認め，永続的視機能障害となった例でも，可逆的４．術中に一過性の VEP 低下は３側に観察されたが，な段階で視機能障害の可能性を検出できる可能性がある。

これらの例では術後に視機能は温存された。
５．永続的な VEP 低下は７側で観察され，いずれも術中の視覚路障害の機序は１）視覚路への血流障害，

術後視機能悪化が見られた。

２）視覚路への機械的障害，３）１），２）の両者の以上より，術中 VEP モニタリングはリアルタイム

組み合わせがある。術中に，VEP 波形変化がどのよな術中視機能モニタリングとして十分に効率的で感度うな機序により生じているかの鑑別は容易でないが，がよい有用な方法と考えられた。したがって主査，副手術の段階毎に VEP の維持を確認することは重要で，査は一致して本論文を学位論文として価値があるもの

術後視機能温存に有用と考えられる。

と認めた。

今回の検討では，術後半盲を生じた例では急激な術
中 VEP 変化として観察可能であった。しかし，術後，中心視力が維持され，1/4盲を生じた例では術中 VEP
変化は観察されなかった。よって，中心視力に影響を与えない視野欠損は検出困難と考えられる。また，一側後頭葉の虚血が要因で半盲を生じていると考えられる場合には術中 VEP 波形変化として検出可能であった。一方，徐々に視放線や視覚野に操作が加わった場合に生じる視野欠損は術中 VEP では波形変化として検出困難であり，現状での術中 VEP モニタリングのEﬀect of graft adaptation of the internal
mammary artery on longitudinal phasic
blood ﬂow velocity characteristics after
surgery（内胸動脈を用いた冠動脈バイパス術後の長軸方向血流速度特性に内胸動脈グラ
フト順応が及ぼす影響）
熊

崎

節

央

（論文の内容の要旨）

限界と考えられ，今後解決すべき課題である。

【背景】冠動脈バイパス術後の左内胸動脈グラフトの【結論】術中 VEP モニタリングは術後視機能を予見

ドップラーフローワイヤーによる解析は，近位部あるできる。つまり，可逆的な VEP 低下では術後視機能

いは中部から遠位部の開存を評価するのに有用であるは温存される。術後視力低下を伴わない視野欠損は術ことが報告されている。過去には，左内胸動脈グラフ

中 VEP では感知できない可能性がある。視機能障害

トの流速は近位部は収縮期優位で遠位部は拡張期優位のリスクがある手術では術中 VEP モニタリングは必であることが示されている。しかしこの研究では，術須である。

後１カ月から数年後の左内胸動脈グラフトが対象と（論文審査の結果の要旨）なっている。一方，別の報告では，術後早期（平均術視覚路近傍に存在する腫瘍あるいは血管性病変の外後８日）の開存している左内胸動脈グラフトの近位部科治療には視機能悪化の危惧があり，術中視機能モニタ

は拡張期優位だが，術後慢性期（平均19カ月後）ではリングとして視覚誘発電位（visual evoked potential，

収縮期優位となることが示されている。しかしこの報VEP）が導入されてきている。しかし，術中 VEP モ

告では，左内胸動脈の近位部のみでの評価である。こニタリングがリアルタイムな術中視機能モニタリング

れまでに術後早期と慢性期で左内胸動脈グラフト全として十分に効率的で感度が良い方法であるかは明ら

体（近位部，中部，遠位部）をドップラーフローワイ

かでない。そこで兒玉はこれを明らかにするために術ヤーで評価した報告はない。そこで今回の研究の目的

中 VEP モニタリングでの波形変化と術後視機能を後は⑴ 左内胸動脈グラフトの血流が順応していく過程

方視的に解析・検討した。

を近位部から遠位部にわたってドップラーフローワイ

その結果以下の成績を得た。
No. 6, 2011

ヤーで解析すること，⑵ 術直後と術後１カ月以上経437

審査学位論文要旨

過している開存している左内胸動脈グラフトと遠位に開存している左内胸動脈グラフトの近位部は拡張期優狭窄がある左内胸動脈グラフトの間の血流パターンの位だが，術後慢性期（平均19カ月後）では収縮期優位違いを明らかにすることである。

となることが示されている。しかしこの報告では，左【方法】対象は当院で1996年から2000年の間に左内胸内胸動脈の近位部のみでの評価である。これまでに術動脈を使用して冠動脈バイパス術を施行された124症

後早期と慢性期で左内胸動脈グラフト全体（近位部，例。そのうち12人は左内胸動脈グラフト遠位部に75

中部，遠位部）をドップラーフローワイヤーで評価し％以上の狭窄を認め，術後１カ月以内にバルーン拡張

た報告はない。そこで今回，⑴ 左内胸動脈グラフト術が施行された症例で，拡張術前にドップラーフローの血流が順応していく過程を近位部から遠位部にわ

ワイヤーで評価した。残りの112人は左内胸動脈グラ

たってドップラーフローワイヤーで解析すること，

フトに狭窄を認めなかった症例で，そのうち34人が本⑵ 術直後と術後１カ月以上経過している開存してい研究に登録された。合計46人の左前下行枝への左内胸る左内胸動脈グラフトと遠位に狭窄がある左内胸動脈

動脈グラフトの近位部，中部，遠位部をドップラーフ

グラフトの間の血流パターンの違いを明らかにするこ

ローワイヤーを用いて評価した。34人は狭窄のない左とを目的に研究を行った。

内胸動脈グラフト（Ａ群：手術後１カ月未満の新しいその結果以下の成績を得た。

左内胸動脈グラフト；22人，Ｂ群：手術後１カ月以上

１．拡張期においては平均血流速（the time‑aver-

経過している古い左内胸動脈グラフト；12人）で，12

aged peak velocities），最大血流速（maximum

人は遠位部に狭窄を伴う新しい左内胸動脈グラフト，速度時間積分（velocity‑time
peak velocities）（Ｃ群）とした。

integrals）は，左内胸動脈グラフトの各部位（近【結果】拡張期の平均血流速（the time‑averaged peak

位部，中部，遠位部）においてＢ群（手術後１カ月，
velocities），最大血流速（maximum peak velocities）

以上経過している古い左内胸動脈グラフト；12人）

速度時間積分（velocity‑time integrals）は，左内胸およびＣ群（遠位部に狭窄を伴う新しい左内胸動脈

動脈グラフトの各部位（近位部，中部，遠位部）におグラフト；12人）より A 群（手術後１カ月未満のいてＢ群およびＣ群よりＡ群のほうが有意に大であっ新しい左内胸動脈グラフト；22人）のほうが有意にた。しかし収縮期においては各部位間に差は認められ大であった。

なかった。上記３パラメーターの拡張期/収縮期比はすべての部位でＢ群またはＣ群よりＡ群が有意に大であった。しかしＢ群とＣ群の間では差は認められなかっ２．収縮期においては，各部位間に差は認められなかった。
３．上記３パラメーターの拡張期/収縮期比は，すべた。

ての部位でＢ群またはＣ群よりＡ群が有意に大き【結論】遠隔期における内胸動脈グラフトの各部位かった。しかしＢ群とＣ群の間では差は認められな（近位部，中部，遠位部）の拡張期/収縮期比は，手術かった。

後早期の狭窄を伴う左内胸動脈グラフトの拡張期/収以上より，遠隔期の内胸動脈グラフトの各部位（近縮期比と差が認められなかった。今回の流速パターン

位部，中部，遠位部）の拡張期/収縮期比は，手術後の解析結果から，左内胸動脈のドップラーフローワイ

早期の狭窄を伴う左内胸動脈グラフトの拡張期/収縮ヤーを用いたグラフト開存評価においては，評価時期期比と同等であった。左内胸動脈のドップラーフローを考慮する必要があると考えられた。

ワイヤーを用いグラフト開存評価を行う際には，評価（論文審査の結果の要旨）

時期を考慮する必要があることが明らかになった。

冠動脈バイパス術後の左内胸動脈グラフトのドップ

本研究は，冠動脈バイパス術後のグラフト血管の血

ラーフローワイヤーによる解析は，近位部あるいは中流が復元していく過程を明らかにするとともに，その部から遠位部の開存を評価するのに有用であることが狭窄評価時における留意点を明らかにした臨床上有用報告されている。過去には，左内胸動脈グラフトの流な研究であり，主査・副査は一致して本論文を学位論

速は近位部は収縮期優位で遠位部は拡張期優位である

文として価値があるものと認めた。

ことが示されている。しかしこの研究では，術後１カ月から数年後の左内胸動脈グラフトが対象となっている。一方，別の報告では術後早期（平均術後８日）の438

信州医誌 Vol. 59

審査学位論文要旨

22.9％），５カ月後平均4.5mm（収縮率35.7％）でTendon grafts with peritendinous areolar
tissue increase the survival of endotendinous tissues and diminish postoperative
shrinkage（腱移植に際し腱周囲組織を付着させ移植することで移植腱の生着状態は改善
しまた移植腱の収縮も軽減する）
野

口

昌

彦

あった。PAT を取り除いた腱群では１カ月後平均
3.8mm（収縮率48.6％）で，５カ月後 平 均2.9mm（収縮率58.6％）であった。移植後１カ月および５カ
月時ともに PAT を取り除いた腱において移植腱の長さは PAT を付着し移植した腱と比べ短く，両者間においては統計学的な有意差を認めていた（p＜0.05）。
また組織学的評価においては，PAT を取り除いた前
脛骨筋組織においては１カ月時点で中心壊死による移（論文の内容の要旨）

植腱の変性を認め，５カ月時点で同部は瘢痕に置換さ【背景と目的】先天性眼瞼下垂症の治療においては下れていた。一方 PAT を付着させたまま移植された腱垂の程度を元に様々な術式が報告されている。我々はでは観察期間を通じ腱組 織 の 変 性 を 認 め ず，ま た

先天性眼瞼下垂症の原因のほとんどが上眼瞼挙筋におPAT 内の血行も維持されていた。

ける筋原性発育不全であるという見解から，大腿筋膜【考察】今回の実験結果より PAT を付着させたまま張筋腱を用いた腱移植による吊り上げ術を第一選択と移植された腱は PAT を取り除いて移植された腱と比してきた。同術式は長期的成績においての良好な結果

べ，移植後の収縮が少なくかつ組織像においてもよりを示すものの，一方で閉瞼障害や眼瞼後退といった問正常に近い形態が維持されていることが示された。

題が生じやすいとの問題点もあげられる。そのためわPAT を取り除いて移植した腱の組織像において観察れわれは同術式に際し，移植する腱の長さを移植部位された中心壊死に引き続く瘢痕形成像より，このようでの最長となるように移植する，つまり閉瞼を意識しな移植後の血行障害による腱の変性が収縮の主原因でた再建を行ってきた。しかし同様に長い腱移植を行っあることが示された。今回の実験から，移植後の腱のた症例においても術後の経過とともに移植腱の収縮に収縮を回避するには，腱周囲の PAT を温存することよると考えられる高度の閉瞼困難や眼瞼後退を生じた。

と，腱の血行を出来るだけ温存することが必要と考え

このような症例では，移植腱周囲に十分な腱周囲組織られた。本実験に用いた前脛骨筋腱および眼瞼下垂症（PAT：peritendious areolar tissue）を付着させずにに用いられる大腿筋膜張筋腱ともに腱鞘を有さないこ

移植がなされていた。この移植腱の収縮の一因としてとから滑液を介した腱組織への栄養路は存在しない。

移植した腱への血行の再開が関与すると考え，腱組織

そのためこれらの腱における栄養は筋腱移行部から腱への血行路が多く存在する PAT を十分に付けて移植

内を走行する血管と腱周囲の内外腱膜すなわち PATすることが移植腱の血行再開に，ひいては収縮予防に内を走行する血管により供給されることになる。移植

有効との仮説をたてた。この仮説を実験的に証明する

腱における血行再開は植皮と同様に移植床からの血管ためにラットを用い PAT の有無が移植腱の収縮と血侵入と移植床血管と移植腱内の血管との吻合を介した流に及ぼす影響を調査した。

供給による。植皮においては特に後者が重要とされ，【方法】12匹のウィスター系雄性ラット（350‑460g）

移植皮膚周囲に豊富な血管網を付着させ移植された皮の前脛骨筋腱を用いた実験を行った。10mm の長さ

膚の生着率は高く，また移植された皮膚も柔軟性に富に採取した前脛骨筋腱を，PAT を付着させたままのんだものとなる。今回の実験結果にみられたように腱腱群と PAT を取り除いた腱群とに分け，それぞれの移植においても移植腱周囲に温存された PAT 内の血腱を無作為にラット背部第３腰椎横の左右脊椎起立筋

管網を介した血行再開が移植後の腱組織状態を良好に筋膜に縫合固定した（固定糸間距離７mm）。固定後維持するためには重要と考えられた。

１カ月および５カ月時点で移植された腱の固定糸間距【結語】本研究は腱移植に際し腱周囲組織（PAT）の離の測定を行った。両腱群間の腱の長さを Wilcoxon

温存が移植後の腱の収縮と血流障害を減じる効果があの符号順位検定により統計学的に比 した。また採取るという仮説を実験的に証明した。先天性眼瞼下垂のした腱組織の組織学的評価を行った。

治療においては，腱移植後の成長を考慮する必要があ【結果】腱の固定糸間の距離は，PAT を付着させたり，この点からも移植された腱の収縮が少なく，また前脛骨筋腱群では，１ カ 月 後 平 均5.4mm（収 縮 率

良好な血流状態が維持されることは重要であり PAT

No. 6, 2011439

審査学位論文要旨を付着させての腱移植は臨床上有効な手術術式である。
（論文審査の結果の要旨）
先天性眼瞼下垂症の原因の多くが上眼瞼挙筋における筋原性発育不全であるという見解から，野口らはそ長を考慮する必要もあり，この点からも移植された腱の収縮が少なく，また良好な状態に維持されることは重要であり PAT を付着させての腱移植は有効と考える。

の治療において大腿筋膜張筋腱を用いた腱移植による発表とそれに続く質疑応答は適格であり，主査，副吊り上げ術を第一選択としている。野口らは，同術式査は一致して本論文を学位論文として価値があるもの

は長期成績においても良好な開瞼状態を維持するが，と認めた。

一方で閉瞼障害や眼瞼後退などの問題を生じやすいことから，同手術に際しては，閉瞼を意識した再建を行っている。しかし同様に長い腱移植を行った症例においても術後の経過とともに移植腱の収縮によると考えられる高度の閉瞼困難や眼瞼後退を生じていた。
このような症例では移植腱周囲に十分な腱周囲組織（PAT：peritendious areolar tissue）が付着されずに移植されていた。これらから移植腱の収縮の一因とし

Diﬀerentiation of autoimmune pancreatitis
from suspected pancreatic cancer by ﬂuorine‑18 ﬂuorodeoxyglucose positron emission tomography（FDG‑PET による自己免疫性膵炎と膵癌の鑑別について）
尾

﨑

弥

生

て移植した腱への血行の再開が関与すると考え，腱組（論文の内容の要旨）

織への血行路が多く存在する PAT を十分に付けて移【背景】自己免疫性膵炎は高齢男性に多く認められ，植することが移植腱の血行再開に，ひいては移植腱の膵腫大，閉塞性黄疸を高率に呈し膵癌との鑑別困難

収縮予防に有効との仮説をたてた。この仮説を実験的例が存在する。膵癌は早期診断が困難なため予後不良に証明するためにラットを用い PAT の有無が移植腱だが，FDG‑PET が診断に有用であるとして広く用の収縮と血流に及ぼす影響を調査した。

いられている。しかし，自己免疫性膵炎でも FDG‑

12匹のウィスター系雄性ラットの前脛骨筋腱を用い，PETで膵に集積を認める例が報告されている。FDG‑

それらを PAT を付着させたままのものと PAT を取PET が膵癌と自己免疫性膵炎の鑑別に有用であるとり除いたものとに分け，それぞれをラット背部第３腰の報告があるが詳細は不明である。

椎横の左右脊椎起立筋筋膜に縫合固定した（固定糸間【目的】FDG‑PET が自己免疫性膵炎と膵癌の鑑別に距離７mm）。固定後１カ月および５カ月時点で移植有用か否かを検証する。

された腱の固定糸間距離の測定を行い統計学的検討を【方法】2003年６月から2006年２月までに日本膵臓学

行うとともに採取した腱組織の組織学的評価を行った。

会自己免疫性膵炎診断基準を満たす自己免疫性膵炎15

その結果，野口らは次の結論を得た。

例（男性/女性；13/2，年齢中央値63歳），組織学的な１．移植後１カ月および５カ月時ともに PAT を取り

いし画像所見及び臨床経過にて診断し得た膵癌26例

除いた腱群において移植腱の長さは PAT を付着し（男性/女性；11/15，年齢中央値66歳）を対象とした。

移植した腱群と比べ短く，両者間において統計学的

FDG‑PET は４時間絶食後に FDG を静注し，60分後な有意差を認めていた（p＜0.05）。

に早期相，120分後に後期相を撮像した。FDG‑PET

２．組織学的評価では PAT を取り除いた前頸骨筋組に影響を及ぼすと考えられる血糖値や CRP など両疾織において，１カ月時点で中心壊死による移植腱の患群で確認した。FDG 膵集積陽性率，SUV 値，膵で変性を認め，５カ月時点で同部は瘢痕組織に置換さの集積様式（辺縁，形状，集積パターン，局在）
，膵

れていた。

外集積部位につき，両疾患群で比 検討した。

３．PAT を付着させたまま移植された腱では観察期【結 果】FDG 集 積 に 影 響 す る 因 子 で あ る 血 糖 値 や間を通じ腱組織の変性を認めず，また PAT 内の血

CRP では両疾患群に差を認めなかった。膵病変にお行も維持されていた。

ける FDG 集積陽性率は，自己免疫性膵炎では100％

これらの結果より腱移植に際し腱周囲組織（PAT）

で，膵癌の73.1％と比べ有意に高い陽性率であった。

の存在は移植後の腱を良好な状態に維持するとともに

SUV 値の検討では，両疾患群に差を認めなかったが，収縮を減じる効果があるという仮説の妥当性が証明さ

SUV 早期相において6.6以上を呈するものは膵癌のみれた。先天性眼瞼下垂の治療においては腱移植後の成であった。集積様式では，形状・集積パターン・局在440

信州医誌 Vol. 59

審査学位論文要旨

において有意差を認めた。自己免疫性膵炎では，辺縁
不整・びまん性・不均一パターン・膵内に多発の集積，
膵癌では辺縁平滑・結節性・均一パターン・膵内に単

その結果，尾﨑は以下の結論を得た。
１．FDG集積に影響する因子である血糖値や CRPでは両疾患群に差を認めなかった。

発の集積を示す傾向を認めた。膵外集積に関しては，

２．膵病変における FDG 集積陽性率は，自己免疫性

自己免疫性膵炎では肺門リンパ節の集積が有意に高頻膵炎では100％で，膵癌の73.1％と比べ有意に高い度に認められた。その他，涙腺・唾液腺・胆管・後腹陽性率であった。

膜組織・前立腺といった部位に自己免疫性膵炎では集３．SUV 値の検討では，両疾患群に差を認めなかっ積を認めたが，膵癌ではこれらの部位への集積は全くたが，SUV 早期相において6.6以上を呈するものは認めなかった。

膵癌のみであった。

【結論】FDG‑PET 単独では自己免疫性膵炎と膵癌の４．集積様式では，形状・集積パターン・局在におい鑑別は困難と考えられるが，集積様式や膵外集積部位て有意差を認めた。自己免疫性膵炎では，辺縁不を考慮することにより，膵癌を疑われて FDG‑PET

整・びまん性・不均一パターン・膵内に多発の集積，を施行された症例から自己免疫性膵炎症例を選別する

膵癌では辺縁平滑・結節性・均一パターン・膵内にことが可能と考えられた。

単発の集積を示す傾向を認めた。

（論文審査の結果の要旨）
自己免疫性膵炎は高齢男性に多く認められ，膵腫大，

５．膵外集積に関しては，自己免疫性膵炎では肺門リンパ節の集積が有意に高頻度に認められた。その他，

閉塞性黄疸を高率に呈し膵癌との鑑別困難例が存在

涙腺・唾液腺・胆管・後腹膜組織・前立腺といったする。膵癌は早期診断が困難なため予後不良だが，部位に自己免疫性膵炎では集積を認めたが，膵癌でFDG‑PET が診断に有用であるとして広く用いられはこれらの部位への集積は全く認めなかった。

ている。しかし，自己免疫性膵炎でも FDG‑PET で

今回の研究は FDG‑PET を用いて形態学的に自己膵に集積を認める例が報告されている。FDG‑PET

免疫性膵炎と膵癌の鑑別について体系的に検討した最が膵癌と自己免疫性膵炎の鑑別に有用であるとの報告

初の研究である。FDG‑PET 単独では自己免疫性膵があるが詳細は不明である。本研究では，自己免疫性炎と膵癌の鑑別は困難と考えられたが，集積様式や膵膵炎15例（男性13例，女性２例，年齢中央値63歳），

外集積部位を考慮することによって鑑別の一助になる

膵癌26例（男性11例，女性15例，年齢中央値66歳）を可能性が示唆された。

対象とし，患者背景，血液学的検査，FDG 膵集積陽

このことより，膵癌を疑われて FDG‑PET を施行

性率，SUV 値，膵での集積様式【辺縁（平滑・不整），された症例から自己免疫性膵炎症例を選別することが形状（結節性・びまん性），集積パターン（均一・不可能と考えられた。

均一），局在（単発・多発）】，膵外集積部位につき，両疾患群で比 検討した。

No. 6, 2011

よって，主査，副査は一致して本論文を学位論文として価値があるものと認めた。

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