Glycative Stress Research
Online edition : ISSN 2188-3610
Print edition : ISSN 2188-3602
Received: October 9, 2020
Accepted : November 8, 2020
Published online : December 31, 2020
doi:10.24659/gsr.7.4_283

Review article

Aging of the crystalline lens from the viewpoint of anti-glycation
and anti-oxidation.
Eri Kubo
Department of Ophthalmology, Kanazawa Medical University, Ishikawa, Japan

Glycative Stress Research 2020; 7 (4): 283-286(c) Society for Glycative Stress Research（総説論文：日本語翻訳版）

抗糖化、抗酸化からみた水晶体の老化
久保江理
金沢医科大学

眼科学講座

抄録
老視や加齢白内障は、紫外線、喫煙、薬物等が危険因子とされている。これらは酸化ストレスや糖化ストレスを生じ、水晶体の蛋白のジスルフィド結合（ S-S 結合）形成、凝集・変性、核の硬化を誘発し、老視や白内障を誘発する。よって、抗酸化治療、抗糖化治療は、白内障及び老視の予防・抑制効果が期待できる。我々は、抗酸化作用のある lutein（ LU ）と抗糖化作用のあるトウビシエキス（ Trapa bispinosa Roxb.: TBE ）の経口投与によって、遺伝白内障モデルである Shumiya Cataract Rat（SCR）の白内障進行を遅延させ、水晶体上皮細胞の内因性の抗酸化蛋白 peroxiredoxin 6（ Prdx6 ）と catalase 発現を上昇させることを明らかにした。よって、抗酸化、抗糖化サプリメントの摂取により、水晶体のみならず、全身の酸化、糖化ストレスを減少させ、内因性抗酸化蛋白を上昇させることは、白内障予防に有効である。

KEY WORDS : 白内障、糖化ストレス、酸化ストレス、ルテイン、トウビシ（ Trapa bispinosa Roxb）

連絡先： 久保江理
金沢医科大学 眼科学講座〒920- 0293 石川県河北郡内灘町大学 1- 1
TEL：076-286-2211 ( 内線 3412)
e -mail：kuboe@kanazawa-med.ac.jp

Glycative Stress Research 2020; 7 (4): 283-286
本論文を引用する際はこちらを引用してください。
(c) Society for Glycative Stress Research（ 1 ）Glycative Stress Research

1. はじめに

日本で承認されている抗白内障点眼薬であるピレノキシ

白内障は、世界の失明原因の第一位であり、その罹患率は 2020 年までに 50 %まで上昇すると推定されている 1)。

白内障は、加齢、紫外線（ ultra violet：UV）、 放射線、炎症、糖尿病、喫煙、ステロイド使用、強度近視などが原因とされている。蛋白のターンオーバーがほとんどない水晶体は、加齢による外因性、内因性の酸化 ストレス、糖化ストレスの蓄積により水晶体混濁を生じる2, 3)。フリーラ

ジカルや 活性酸素といった酸化 ストレスは、生体内で細ンは、トリプトファンから N’- ホルミルキヌレニンへの光酸化過程を抑制することや、キノイド 物質による細胞膜機能障害作用を競合的に阻害して、水晶体の透明性を維持させる作用があると報告されている。ピレノキシンの白内障抑制効果には科学的根拠がないという報告もあるが 7)、初期の混濁面積が 10 % 以下の皮質白内障にピレノキシンを使用した場合、有意な白内障抑制効果があったという報告もなされており 8)、白内障の程度やタイプを考慮して治療薬を選択する必要がある。

胞障害、蛋白変性などを起こすことが知られている。よって、白内障予防には、体内や眼内におけるこれらストレスを減少させるという目的で種々のサプリメントやフィトケミカル、食品の抗白内障効果が研究されている 4)。本稿で3. 酸化ストレスと白内障加齢により生じたフリーラジカルや活性酸素といったは、酸化ストレス、糖化 ストレスと加齢白内障発症メカニズムについて及びルテイン（lutein：LU）、トウビシエキ

酸化 ストレスは、水晶体蛋白の酸化を生じ、蛋白とグルタ予防について我々の研究結果を概説する。

形成を生じ、酸 化 型グルタチオンに変化する。透明な水ス（ Trapa bispinosa Roxb extract：TBE）に よ る 白 内 障

チオン（glutathione：GSH）のジスルフィド 結合（S-S 結合）

晶体では高レベルの GSH が維持されているが、加齢により、外側の皮質領域に比べて水晶体核部での GSH レベル

2. 加齢におけるクリスタリン蛋白の変化と機能は低下し、それによって水晶体核がフリーラジカルなどの有害な影響にさらされる。この GSH の減少は、水晶体抗ヒトの水晶体の蛋白質の約 90 % は、α , β, γ - クリスタリンであり、水晶体の透明性維持およびレンズとしての屈折の役割を担っている。水晶体の透明性維持のためには、クリスタリン蛋白質特有の立体構造を正しく形成する必要があるが、その立体構造が正しくとれるように助けるために分子シャペロンが存在している。 α - クリスタリンには そのシャペロン活性 が あり、部分的に変性した

酸化能の減少、酸化ストレスの亢進、蛋白同士の S-S 結合形成、蛋白の misfolding、凝集、不溶化を促進し、白内障を発症する 9, 10)。水晶体内には、抗酸化酵素といわれる

superoxide dismutase（SOD）、catalase、peroxiredoxin 6（ Prdx6 ）、thioredoxin や glutathione peroxidase（GPX）などの蛋白が存在し、酸化ストレスを消去している。水晶体には、その他にもフリーラジカル捕捉物質として、ビタミン E やアスコルビン酸が存在する。加齢によりこれら抗α , β , γ - クリスタリンや他の蛋白質の凝集を抑制し、水酸化物の減少、活性低下によって、活性酸素や酸化 ストなストレスにより、蛋白の酸化、糖化、脱 アミド 化、異内障予防のためには、紫外線暴露の予防や血糖の維持など

晶体の透明性時に寄与している 5)。加齢や紫外線など様々性化などの翻訳後修飾により α - クリスタリンの構造変化が 生じるとその 分 子 シャペロンとしての機能 が 低 下する。その結果、 β, γ - クリスタリンが、大きな粒子となりレスが上昇し、水晶体蛋白の凝集が促進される。よって白による酸化ストレスの発生予防と、内因性の抗酸化蛋白の維持および外因性に抗酸化物を投与することによる酸化ストレスの消去、抑制が必要である。

異常凝集し、不溶性蛋白質に変化し、水晶体における光の散乱や線維の膨化・液化などを生じ白内障が進行する。
水晶体中では蛋白質の代謝はほぼないため、白内障を予防するためには、α - クリスタリン蛋白質の構造を正常に保ち、シャ ペロン機能を維持し、凝集体形成を抑制することが必要である。

4. 加齢白内障と糖化ストレス加齢により水晶体蛋白の糖化が生じていることが報告されている 11)。水晶体の蛋白は還元糖と反応して、カルトリプトファンは 280 nm の UVB 領域に吸収極大を持っボ ニ ル 化 合 物 の 生 成 を 経 て、 終 末 糖 化 産 物（advancedglycation endproduct：AGE）の形成を生じやすい。AGE

ファンは UVB を吸収し、kynurenine となり、kynurenineいてはより多く蓄積している。AGE は、水晶体においてクリスタリンなど蛋白質の構成 アミノ酸の一つであるて い る こ と か ら 紫 外 線 に よ る 影 響 を 受 け る。 ト リ プト

は、加齢により水晶体に蓄積するが、白内障の水晶体におkynurenine 誘導体となる。この誘導体は UVA を吸収し、high molecular weight aggregation of crystalline の形成をもたらし、水晶体混濁を誘発する。AGE は、糖由来に質中のアミノ酸を分解し、蛋白質の構造変化を誘発する 6)。

トリプトファン酸化生成物であるキヌレニンが紫外線照射は さ ら に 酸 化 さ れ る と 3 - hydroxykynurenine な ど のその光エネルギーを活性酸素の形で放出することで蛋白産生されることが知られているが、それ以外にも水晶体の（ 2 ）抗糖化 、抗酸化 からみた水晶体の老化により AGE 合成を調節することが知られている 11)。さら障手術率が減少していたと報告しており16)、さらに血清中に、紫外線により生じた水晶体中のアスコルビン酸の酸化の LU と ZEA レベルが 低いと核白内障のリスクが 増加す

体における活性酸素、酸化ストレスを誘導することも報告

LU、ZEA はヒトの加齢白内障の予防効果が期待されていが、AGE 産生を誘導し、それが光増感物質となり、水晶11)されている（ Fig. 1） 。よって、加齢白内障予防には、酸化ストレスの抑制のみならず糖化ストレスの抑制も重要である。

るという、メタ解析の結果も報告されている17)。よって、るサプリメントである。

近年、LU と抗糖化作用のある the peel extract of water（ TBE ）が、糖尿病ラッchestnut（ Trapa bispinosa Roxb. ）トモデルにおいて糖白内障の遅延効果があるという結果が報告された 18)。生化学的には TBE による AGEs 生成抑制作用 19)、AGEs 架橋切断促進作用 19)、 α - クリスタリン

5. ルテインとヒシ（トウビシ）による白内障予防

糖化モデルにおける糖化反応抑制作用 20) といった抗糖化

緑 色 の 葉 野 菜 に 含 ま れ る LU と ゼ ア キ サ ン チ ン（zeaxanthin：ZEA）は、網膜外層において光を吸収し脂質の過酸化を抑制することで、水晶体を保護する脂質ベー作用が報告されている。我々は、ラノステロール合成酵素の突然変異により約 66 % に 白 内 障 を 発 症 す る 遺 伝 性 白内障モデルラットである SCR（ Shumiya Cataract Rat）を使用し、L U と TBE 投与による白内障予防効果および水スの抗酸化剤である。過去の、大規模疫学調査において、晶体の抗酸化遺伝子の発現誘導効果を報告した 21)。6 週齢

れており 12, 13)、また、7 つのコホート研究をメタ解析しない SCR（ Cat − ）に、LU + TBE または Control のサフラ果によると、 LU と ZEA の同時摂取群において、統計学（ Cat +）に、LU 、TBE 、LU + TBE を含む固形飼料、標た 14, 15)。 LU や ZEA は、体内で産生はできないため食事して、9 - 10 週齢の SCR（ Cat +）では水晶体混濁が出現しLU 摂 取により核白内障有病率が減少することが報告さた Cui らの報告、および 14 のコホート研究のメタ解析結的に有意な核白内障の予防効果があるという結果であっやサプリメントより摂取する必要がある。LU を多く含む食品には、ケール、パプリカ、ホウレンソウ、パセリなどの緑黄色野菜であるが、食習慣によっては食事から十分の白内障発症予定の SCR（ Cat +）および白内障を発症しワー油を経口給餌針で 4 週間投与、または、6 週齢の SCR準固形飼料（ Control ）を 3 週間自由摂取させた。結果とたが、Control 群や TBE のみまたは LU のみ投与群と比較して LU + TBE 投与群の水晶体混濁は有意に軽度であった。本研究結果より、SCR において、LU + TBE の同時量を摂取することが難しい場合がある。また、AREDS2投与は白内障の発症を遅らせることが明らかになった。さい群においては、そ れらのサプリメント摂 取により白内や catalase といった抗酸化遺伝子の発現を誘導できること（Rep#4）では、食事による LU と ZEA の摂取量が一番低らに、LU + TBE の同時投与は、水晶体上皮細胞の Prdx6Aging, UV, DM, etc.
Water chestnuts
LuteinPrdx6
Catalase

Oxidative stress
Glycative stress(AGEs accumulation）

Age-related cataract
Fig. 1. Mechanism of cataract suppression by LU and TBE.

Due to aging, UV rays, DM, oxidative stress and glycative stress in the crystalline lens increase, and a cataract develops.
LU and TBE directly suppress these stresses; furthermore, they suppress oxidative stress in the lens by inducing theendogenous antioxidant proteins Prdx6 and catalase. LU, lutein; TBE, water chestnuts (Trapa bispinosa Roxb.) extraxt;
UV, ultraviolet; DM, diabetes mellitus; AGEs, advanced glycation endproducts.

（ 3 ）Glycative Stress Research

を in vivo および in vitro で証明した。LU または TBE のミンの作用は、体内の酸 化 ストレスレベルによって異な進行抑制効果や抗酸化遺伝子の発現誘導効果が強かった

非選択的に投与しても、効果はほとんどないか、逆にリス単独投与に比べ LU + TBE の同時投与のほうが、白内障ことから、LU の抗酸化作用と、TBE の抗糖化作用が相乗ることを示唆しており、過剰な酸 化 ストレスがない人にクを上昇させる可能性が考えられる。

効果を生じたことにより、抗白内障効果を示す可能性が推そのほかにも、抗酸化能を持つフードファクターは多数測される（ Fig. 1）。よって、LU + TBE は抗白内障サプリあり、白内障予防効果が動物実験レベルで報告されていヒト加齢白内障での予防効果について大規模疫学研究でるレスベラトールや抗酸化作用のあるクルクミン、カロチメントとしても効果が期待できるが、今後、LU + TBE のの調査する必要があると考える。

る。ポリフェノールの 1 種で抗酸化作用や抗炎症効果のあ

ノイドの 1 種であるアスタキサンチンにも白内障抑制効果があることが、動物実験や細胞レベルの研究により明らかになっている 25-27)。

6. 他の抗酸化サプリメントと白内障予防
ビタミン C やビタミン A 、ビタミン E 、 β カロチンなど

は、フリーラジカルスカベンジャーとして酸化 ストレスを

7. おわりに白内障は、水晶体のみならず全身の老化、酸化ストレス除去するため、抗酸化 サプリメントとして服用者が多い。
ビタミン C の摂取と白内障予防効果に関する 15 のコホー糖化と関係している。抗酸化、抗糖化サプリメントで水晶障リスクを減少させるようであったが、7 つの研究結果は防になりうる。今後、食習慣の改善は第一であるが、不足

ト 研 究 で は、8 つの 研 究 では ビタミン C の摂取は、白内体のみならず、全身の栄養状態を改善することで白内障予有意なリスク減少は見られないという報告であった。総合分を補うという形でサプリメントの摂取も考慮するとよ

すると、核、皮質、後嚢下すべてのタイプの白内障で、有いかもしれない。

意な白内 障予防効果を示したという結果であった 22)。しかし、高容量（1,000 mg ）のビタミン C 摂取は、酸化促進剤となり、白内障リスクを上昇させるという報告 22) や、高容量のビタミン E や ビタミン B の摂取が白内障リスク利益相反申告を増加させるという報告などもある 23, 24) ため、ビタミンの過剰摂取量には注意が必要である。つまり、抗酸化ビタ

本研究は参天製薬株式会社（大阪）より支援を受けて行われた。

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