第 18 回 自己抗体と自己免疫シンポジウム– 自己抗体とシェーグレン症候群並びに新生児ループス –

抄

録

集

2011 年 2 月 5 日 ( 土 ) 14:00 〜 18:15
丸ビルホール（東京都千代田区丸の内）

第 18 回 自己抗体と自己免疫シンポジウム– 自己抗体とシェーグレン症候群並びに新生児ループス –2011 年 2 月 5 日 ( 土 )14:00 〜 18:15

丸ビルホール（東京都千代田区丸の内）
世話人：山本一彦（東京大学 アレルギーリウマチ内科）
高崎芳成（順天堂大学 膠原病内科）
三森経世（京都大学 臨床免疫学）
Jack D. Keene（Duke University, Medical Center）
後

援：株式会社 医学生物学研究所

プログラム■講演（14:05 〜 16:55）

1. How autoantibodies opened the path to understanding RNA regulation

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Jack D. Keene（Duke University Medical Center）
座長：三森 経世（京都大学 臨床免疫学）
Chairman : Tsuneyo Mimori (Kyoto University)

2. 母体の抗 SS-A 抗体と新生児ループス発症との関連について

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The relationship between maternal anti-SS-A antibodies and neonatal
lupus erythematosus

村島 温子（国立成育医療研究センター 母性医療診療部）

Atsuko Murashima (National Center for Child Health and Development)

座長：武井 正美 ( 日本大学 血液膠原病内科）

Chairman : Masami Takei (Nihon University School of Medicine)

3. シェーグレン症候群における抗 M3 ムスカリン作働性アセチルコリン受容体		
抗体のエピトープと機能に関する解析
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Analysis of epitopes and function of anti-M3 muscarinic acetylcholine receptor
antibodies in patients with Sjögren's syndrome

坪井 洋人 ( 筑波大学大学院 人間総合科学研究科 疾患制御医学専攻 臨床免疫学）
Hiroto Tsuboi (University of Tsukuba)

座長：梅原 久範 ( 金沢医科大学 血液免疫内科学）

Chairman : Hisanori Umehara (Kanazawa Medical University)

Coffee Break (15:35 〜 15:55)
4. 自己免疫と炎症に関与するユビキチン化システム

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Ubiquitin system involved in autoimmune diseases and inflammations

畠山 鎮次 ( 北海道大学大学院 医学研究科医学専攻 生化学講座 医化学分野）
Shigetsugu Hatakeyama (Hokkaido University Graduate School of Medicine)

座長：渥美 達也 ( 北海道大学大学院 内科学講座・第二内科）

Chairman : Tatsuya Atsumi (Hokkaido University Graduate School of Medicine)

5. シェーグレン症候群における coiled coil 蛋白に対する自己免疫応答について
Autoimmune reaction for coiled coil proteins in Sjögren's syndrome

野澤 和久 ( 順天堂大学 膠原病内科 )Kazuhisa Nozawa (Juntendo University School of Medicine)

座長：岸本 暢将 ( 聖路加国際病院 アレルギー膠原病科 ( 成人、小児 ))Chairman : Mitsumasa Kishimoto (St. Luke's International Hospital)

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■ 特別講演（16:55 〜 18:15）
Anti-Ro60/52 antibodies and cardiac neonatal lupus: epitope specificity,
risk, genetics, and participation in pathogenesis
		 Robert M. Clancy (New York University School of Medicine)14

座長：Jack D. Keene (Duke University Medical Center）
Chairman : Jack D. Keene (Duke University Medical Center)

Linking anti-Ro/La antibodies to maternal health and the pathogenesis ofneonatal lupus: integrating the calcium channel, apoptosis, TLR signallingand fibrosis		Jill P. Buyon (New York University School of Medicine)
座長：Jack D. Keene (Duke University Medical Center）
Chairman : Jack D. Keene (Duke University Medical Center)

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1.

How autoantibodies opened the path to understanding RNA regulation
Jack D. Keene

Department of Molecular Genetics & Microbiology
Duke University Medical Center
Durham, North Carolina USA
For more than 50 years rheumatologists have known that human systemic autoimmune antibodies
are reactive with cellular ribonucleoproteins (RNPs). These cellular complexes consist of RNAsand RNA-binding proteins, as well as other proteins such as RNA processing enzymes. RNPs areheterogeneous in size and composition, and are localized in both the nucleus and cytoplasm of
mammalian cells. Indeed, some RNPs are easily visible using light microscopy. The recognition that
nuclear RNPs interact with antibodies in the serum of patients with systemic lupus erythematosus
and Sjogren’s syndrome emerged by visual staining with autoimmune patient sera and also by
immunological procedures such as the Ouchterlony Double Immunodiffusion test for extractable
nuclear antigens (ENAs). Early in the field, the immunological specificities of these patient’s
autoantibodies were named Sm, La, Ro and “RNP”. Many of these early landmark findings werebased on the work of physicians and scientists trained in Henry Kunkel’s group at the Rockefeller
University in the 1960s and 1970s. These early pioneering studies led to novel laboratory tools
for cell biology, autoimmune diagnostics, and epitope mapping. In the fields of cell and molecularbiology, autoantibodies provided valuable biological insights into many fundamental processes,
including splicing, translation, RNA stability, nuclear export, and importantly, pathogenesis. I will
discuss major historical findings related to RNA regulation that began with the investigation of
autoimmune sera, including the association of the U1 and U2 snRNPs with pre-mRNA splicing,the cDNA cloning of the systemic autoantigens La, Ro, Sm, and RNP, the association of tRNA
synthetases with myopathies, the paraneoplastic ELAV/Hu and Nova antigens with RNA stability
and splicing, and the discovery of Post-Transcriptional RNA Operons and Regulons using ELAV/Hu
paraneoplastic antigens.

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2.

母体の抗 SS-A 抗体と新生児ループス発症との関連について
村島 温子
国立成育医療研究センター 母性医療診療部＜背景＞
抗 SS-A 抗体をもつ母親から出生した児に皮疹、血球減少、心ブロック（CHD）が見られることがあり、これを新生児ループスと呼んでいる。この抗体はシューグレン症候群（SS）のほかに全身性エリテ
マトーデス
（SLE）
、関節リウマチ（R A）など他の膠原病にも出現する。本抗体を持っていることを知らずに妊娠する患者も相当数いると考えられ、実際に無症候の女性が新生児ループス児を出産したあとこの抗体の存在が明らかになることもある。皮疹、血球減少は母親からの移行抗体の消失とともに軽快するが CHD は不可逆的な場合が多い。CHD の多くは心の電気伝導路ができてくる妊娠 18 週から
24 週までに出現するといわれ、重症例では心不全などにより子宮内胎児死亡となる。無事出産したとしても約 3 分の 2 はペースメーカーの植え込みを必要とする。抗 SS-A 抗体陽性妊娠例の約 10％で新生児ループスが、約 1–2％で CHB 児の出産をみると言われている。このような低い確率ではあるが重症な病態に対してどのような管理をしたら良いのか不明のまま、臨床の現場では混乱が続いている。
抗 SS-A 抗体陽性妊娠例の管理指針を作成することを目的として行っている 2009 年厚労省難病克服事業、2010 年成育疾患克服事業の班研究の途中解析結果を中心に発表する。

＜方法＞
研究者施設
（国立成育医療研究センター、順天堂大学、筑波大学、九州大学、大阪母子保健総合
医療センター）における自験例（194 例）を対象に症例詳細調査を行い、統計学的解析を行った。抗
SS-A 抗体については、二重免疫拡散法（DID）と酵素抗体法（ELISA）、一部症例については、サブタ
イプ（52 kD/60 kD）
別の抗体分析を ELISA キット（MESACUP：MBL）を用いて測定した。

＜結果＞
臨床像特徴
心ブロック発症群は非発症群に比し母体が若年で、膠原病と診断されていない傾向にあった。また髄膜炎の既往がある症例の割合が高かった。妊娠初期（14 週まで）のステロイド投与群と非投与群で比べると、前者 111 例のうち、CHB を発症したのは 4 例（各症例における PSL 量 7.5、5、3、2.5mg）、後者 83 例中 CHB を発症したのは 15 例で、ステロイド投与群で CHB 発症が少なかった。
血清学的特徴CHB 発症群における抗 SS-A 抗体（二重免疫拡散法：DID）の最低力価は 16 倍であった。52 kD
抗体価（ELISA）と 60 kD 抗体価（ELISA）
を測定できた 111 例について、CHB 発症群 92 例と CHB
非発症群 19 例を解析したところ、CHB 発症群における 52 kD 抗体価、60 kD 抗体価の平均値 ± 標
準偏差は 119.0±55.9 U、93.9±55.3 U、CHB 非発症群においては、それぞれ 82.6±67.0 U、-6-

61.0±65.2 U と、CHB 発症群において有意（Mann-Whitney test）に高かった。

＜結語＞
ステロイド投与群において CHB 発症が少ない傾向を認めたが、後ろ向き研究でありその解釈には限界がある。また、CHB 発症群においても 52 kD、60 kD 抗体が陰性の症例もあり、抗 SS-A 抗体のプロフィールからリスクを予測するにはさらなる検討が必要である。

<MEMO>-7-

3.

シェーグレン症候群における抗 M3 ムスカリン作働性アセチルコリン受容体抗体のエピトープと機能に関する解析坪井 洋人
筑波大学大学院 人間総合科学研究科 疾患制御医学専攻 臨床免疫学【背景】
近年、シェーグレン症候群（Sjögren’s syndrome; SS）患者において、外分泌腺に発現し、腺分泌に重要な役割を果たす M3 ムスカリン作働性アセチルコリン受容体（M3 muscarinic acetylcholine
receptor; M3R）
に対する自己抗体の存在が報告されている。また、抗 M3R 抗体は、M3R を介する
平滑筋収縮や唾液腺細胞内 Ca 濃度上昇を抑制する可能性が複数の先行研究で示されている。しかし、抗 M3R 抗体の正確なエピトープおよび機能との関連は明らかにされていない。

【目的】
SS 患者において、抗 M3R 抗体のエピトープと機能を明らかにする。

【方法】
1）抗 M3R 抗体の ELISA による検出
ヒト M3R の 4 つの細胞外領域（Ｎ末端領域、第 1、第 2、第 3 細胞外ループ）の合成ペプチドを作成した。これらのペプチドを抗原として、厚生省改訂診断基準（1999 年）を満たす SS 患者 42 例、健常人（HC）42 例の血清中抗 M3R 抗体価を ELISA で測定した。
2）ヒト唾液腺上皮細胞内 Ca 濃度上昇に対する抗 M3R 抗体の影響
ヒト唾液腺（Human salivary gland: HSG）上皮細胞株を抗 M3R 抗体陽性 SS、陰性 SS、HC の
IgG と 12 時間共培養した。Fluo3 を添加後、塩酸セビメリンで刺激し、HSG 細胞内 Ca 濃度変化を蛍光プレートリーダーで測定した。

【結果】
1）すべての細胞外領域に対して、抗 M3R 抗体の抗体価は HC と比較して、SS 患者で有意に高値であった（P<0.05）。抗体陽性率は、N 末端は SS 患者 42.9％（18/42 例）、HC 4.8％（2/42 例）、第1 細胞外ループはそれぞれ 47.6％（20/42 例）、7.1％（3/42 例）、第 2 ループは 54.8％（23/42 例）、
2.4％（1/42 例）、第 3 ループは 45.2％（19/42 例）、2.4％（1/42 例）であり、すべての細胞外領域に対して、抗 M3R 抗体の陽性率も HC と比較して、SS 患者で有意に高値であった（P<0.05）。また、
多くの SS 患者において、M3R の複数の細胞外領域を認識する抗 M3R 抗体が存在した。
2）第 2 ループに対する抗 M3R 抗体陽性 SS の IgG（N=2）は、HC（N=1）と比較して、塩酸セビメリ
ン刺激後の細胞内 Ca 濃度上昇を有意に抑制した（P<0.05）。一方 N 末端および第 1 ループに対する
抗 M3R 抗体陽性 SS の IgG（それぞれ N=1）は Ca 濃度上昇を有意に増強した（P<0.05）。第 3 ルー

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プに対する抗 M3R 抗体陽性 SS および抗 M3R 抗体陰性 SS の IgG（それぞれ N=1）は Ca 濃度上昇に影響しなかった。

【結論】
抗 M3R 抗体は複数のエピトープを有し、M3R を介する唾液分泌に影響する可能性が示唆された。また唾液分泌への影響は、抗 M3R 抗体のエピトープにより異なる可能性も示された。

<MEMO>-9-4.

自己免疫と炎症に関与するユビキチン化システム
畠山 鎮次
北海道大学大学院 医学研究科医学専攻 生化学講座 医化学分野

非感染性慢性炎症の代表である自己免疫疾患の多くは内在性自己抗原に対する反応であり、そこでは自己組織に対する抗体産生や T 細胞応答が起きている。その原因としては、「隔絶抗原」の不寛容、自己組織抗原と微生物抗原の間の共通構造に起因する「交叉反応性」、Treg 細胞や Th17 細胞が関与する「免疫寛容の破綻」及び多クローン性に活性化させる「スーパー抗原」の関与などが考えられている。
自己免疫疾患であるシェーグレン症候群には、SS-A/Ro60、SS-A/Ro52 や SS-B/La などの自己抗体が認められる。抗原である Ro60 自体はリボタンパク質であり、SS-B/La は RNA 合成制御タンパク質であることが知られている。我々は自己抗体 SS-A/Ro52 が認識する自己抗原 Ro52/TRIM21
がユビキチン化酵素であり、B 細胞（形質細胞）における分泌型 IgG 品質管理に関与することを同定した。また、Ro52/TRIM21 は分子シャペロンである VCP/p97 とともに分泌型 IgG の小胞体関連品
質管理や B 細胞内のストレス制御に関与することを示した。また、Ro52/TRIM21 ノックアウトマウス
が最近報告され、組織障害誘導性の全身性自己免疫疾患を起こすことが報告されている。さらに全身性エリテマトーデス (SLE) などで特に検出される自己抗体の原因抗原分子 TRIM68/SS-56 も類似のタンパク質構造をしていることが判明した。
NF- kB は自己免疫疾患を含む炎症反応における細胞内シグナルとして重要である。NF- kB シグナ
ルは上流の多様な膜受容体タンパク質の活性化などで起こるが、NF- kB が核内に移行し転写活性化に影響をもたらす経路は、まだ分子論的に未解決な部分が多い。NF- kB の活性化機序には特に IKK
キナーゼ複合体の活性化が知られているが、最近において、I kB a の分解に関与する上流のキナーゼ群の制御にはプロテアソーム依存的な分解には関係しないユビキチン化が重要であることが発見され、さらにその反応系をつかさどる分子群も同定されている。その一つとして、ユビキチン修飾酵素 A20が同定されている。A20 はそのノックアウトマウスの解析により、NF- kB の強力な阻害分子として機能することが報告されている。そこで我々は A20 の関連分子を網羅的に同定することで、分子レベルでの NF- kB シグナルにおける抑制機序を解明することを目指し、最終的に新規の A20 結合タンパク質として Ymer を同定した。Ymer を生化学的及び細胞生物学的に解析したところ、A20 と協調して
NF- kB シグナルを抑制的に制御することが明らかとなった。また Ymer のトランスジェニックマウスの解析により、個体レベルで Ymer の免疫細胞及び炎症関連細胞における機能が判明した。今後は自己免疫発症マウスを利用することで自己免疫疾患における Ymer の機能を明らかにすることが重要と考え
られる。

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5. シェーグレン症候群における coiled coil 蛋白に対する自己免疫応答について
野澤 和久
順天堂大学 膠原病内科

シェーグレン症候群は、涙腺や唾液腺などの外分泌腺が主に障害される全身性疾患である。その病因は明らかにされていないが、遺伝的素因にウイルス感染などの後天的な環境因子が加わる事で発症するのではないかと考えられている。シェーグレン症候群には高率に抗核抗体や臓器特異的自己抗体が認められ、病態を形成する因子として、特に自己免疫反応によりアポトーシスによる組織破壊が惹起される事が重要である。しかしながら、なぜシェーグレン症候群において自己免疫応答が誘導されるのかについては不明な点が多い。シェーグレン症候群で認められる自己抗原としてもっとも良く知られているのは SS-A/Ro 蛋白と SS-B/La 蛋白であるが、これらの抗原以外でも様々な核内抗原においてもシェーグレン症候群では自己抗体が産生される。特にゴルジ体、エンドゾーム、中心体、セントロメ
アなどの細胞内小器官に対して自己抗体が産生される事はシェーグレン症候群における自己免疫応答の１つの特徴とされ、興味深い事にこのような細胞内小器官関連蛋白の中で自己免疫の標的抗原になる
多くは coiled coil domain という蛋白構造を有しており、この蛋白構造が自己免疫応答においてなんらかの役割を担っている可能性が高い。coiled coil 蛋白構造はタンパク質の高次構造モチーフの 1 つで、複数のタンパク質の２次構造形成に重要な α ヘリックスがロープのように巻いた形をしており、この蛋白構造を持つタンパク質には、遺伝子発現を制御するものや転写因子など重要な生物学的機能を持つものが多い事が判明している。何故 coiled coil 蛋白に対して自己抗体が誘導されやすいのかについては完全には明らかになっていないが、今回の発表で、これらの蛋白に自己抗体が誘導される要因として、ウイルス感染における Th1 型反応、及びアポトーシスとそれに伴う蛋白分解酵素活性化による蛋白修飾（post translational protein modification）
が重要であるという事を明らかにしたい。これらの知見はシェーグレン症候群の病態においても重要であるので、この coiled coil 蛋白に対する自己免疫応答それ自体がシェーグレン症候群の病因に直接的に関与する可能性もあり興味深い物と思われる。また最近、我々は coiled coil 構造を持つ SSNA1/NA14 (Nuclear Antigen of 14 kDa) という蛋白がシェーグレン症候群において高率に発現する事を報告しており、こちらの研究成果についても合わせて報告する。

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<SPECIAL PRESENTATION>
Anti-Ro60/52 antibodies and cardiac neonatal lupus: epitope specificity, risk,
genetics, and participation in pathogenesis
Robert M. Clancy

Division of Rheumatology
New York University School of Medicine
New York, New York, USA
The association of isolated congenital heart block (CHB) with maternal autoantibodies to
SSA/Ro and SSB/La ribonucleoproteins is approaching the predictable, even in mothers whoare completely asymptomatic. Indeed, this model of passively acquired autoimmunity offers an
exceptional opportunity to examine the effector arm of immunity and define the pathogenicity ofan autoantibody in mediating tissue injury. The rarity of disease continues to drive the search forfactors that might amplify the effects of the maternal autoantibodies. In acute injury, the Anti-Ro52
specific antibodies may play a central role in initiating tissue damage with an emphasis on novel
functional properties of the pathogenic antigen, SSA-Ro52 including 1) the “p200” epitope (aminoacids 200-239) and its association with electrogenic L-type calcium channels that modulates action
potential duration in human fetal ventricular myocytes, 2) the PRYSPRY-mediated tripartite motifof amino acids 286-338 which binds Fc receptor domains and acts as a superantigen in an anti-Ropositive environment and 3) a role of monoubiquinated Ro52 to suppress the activity of NF-kB with
an implication that fetal fibroblasts with a deficient level of Ro52 display an exaggerated wounding
phenotype which promotes scarring. Accordingly, SSA-Ro52 and its cognitive antibodies may
confer fetal/in utero amplifying factors which act in concert to disease susceptibility to full blown
expression. In addition, our group has reported a discovery GWA, where we exploited an association
study which employed an agnostic approach to identify candidates. HLA and autoimmune SNPs
were identified. The most significant SNP at 6p21, rs3099844 is located at loci 6p21, Class III, 94
kB from the TNF alpha gene. In earlier limited studies of families enrolled in the Research Registry
for Neonatal Lupus, the TNF2 allele (rs1800629) was significantly overrepresented in the mothers
as well as the affected and unaffected siblings compared with healthy controls. Notably, there isstrong linkage disequilibrium between rs3099844 and rs1800629 (r2 = 0.64). The genetic factors
may represent a dual hit by differentially influencing disease in this maternal/fetal dyad. On thematernal side the genes promote the necessary autoantibodies (e.g. anti-SSA/Ro52), and on the fetalside the genes promote tissue inflammation in a permissive in utero environment, e.g., hypoxia. The
functional biology is supported by an in vitro model of cardiac neonatal lupus in which TNFα wassecreted by macrophages cocultured with anti-Ro/SSA–bound human fetal cardiocytes. In addition,-14-

we identified an association with the 21q22 region (i.e., rs743446 and flanking markers). Relevant
to pathogenesis, the SNP is 22 kb from ERG, a transcription factor which serves as a “brake” toboth apoptosis and inflammation, components previously described in the cascade to injury andreplacement of the atrioventricular node by fibrosis. In sum, the pleiotropic effects of ERG and of
the molecular properties of cognate antigens in CHB may explain, in part, the complexity and rarityof the disease. Insights provided by genetics and molecular properties of SSA/Ro52 should set
precedent for defining the role of autoantibodies in driving end organ disease.
<MEMO>-15-

<SPECIAL PRESENTATION>
Linking anti-Ro/La antibodies to maternal health and the pathogenesis of neonatal
lupus: integrating the calcium channel, apoptosis, TLR signalling and fibrosis							

Jill P. Buyon

Division of Rheumatology
New York University School of Medicine
New York, New York, USA

The biology of human pregnancy involves a variety of fetal-maternal relationships, several ofwhich may facilitate the occurrence of passively acquired autoimmunity, neonatal lupus (NL) being
one example of a pathologic consequence. NL comprises several fetal and neonatal manifestations
that share in common the in utero exposure to maternal anti-SSA/Ro antibodies (with or without antiSSB/La antibodies). The name is misleading and often a cause of undue concern because the neonate
does not have Systemic Lupus Erythematosus and often neither does the mother. Tissue injury in
the fetus is presumed to be dependent on the FcRn-mediated transplacental passage of maternal IgG
autoantibodies. Cardiac NL classically involves the conduction system with block ranging fromfirst to third degree but in some cases the myocardium and endocardium are affected. Defining
the pathogenesis of disease is challenging and due to its rarity (2% of pregnancies exposed to antiRo regardless of maternal health status) likely to represent the summation of several components(maternal, fetal and environmental). Attempts to generate a robust reproducible animal model
exploiting the potential pathogenicity of the antibody as an isolated factor have not met with success.
The maternal component is presumably the autoantibody which, by binding to its cognate antigen,initiates the first step to injury. One of the biologic stumbling blocks has been the intracellular
localization of the antigen. It is logical to hypothesize that the target is a cardiac surface protein
containing a cross-reactive epitope recognized by the anti-Ro/La antibodies. While data from several
laboratories suggest that the antibodies inhibit the influx of calcium currents in the fetal cardiocyte, amechanism for this perturbation has not been elucidated since binding of antibody to the cell surfaceof living cardiocytes has not been definitively established. Our laboratory has proposed a pathologic
cascade which centers apoptosis of the fetal cardiocyte as the cellular event accounting for thesurface expression of the otherwise intracellular target antigens. Immunohistologic evaluation ofhearts from fetuses dying with cardiac NL reveals exaggerated apoptosis, clusters of macrophages inzones of fibrosis which colocalize with IgG and apoptotic cells, TNFα and TGFβ mRNA expression
in these cells, and extensive collagen deposition in the conducting system. These in vivo observations
are supported by in vitro studies. Specifically, the consideration of exaggerated apoptosis as theinitial link between maternal autoantibodies and tissue injury led to the observation that cardiocytes-16-are capable of phagocytosing autologous apoptotic cardiocytes and anti-Ro/La antibodies inhibit
this function. Recognizing that this perturbation of physiologic efferocytosis might divert uptake
to professional FcγR-bearing phagocytes fits well with earlier work demonstrating macrophagesecretion of pro-inflammatory and fibrosing cytokines when coincubated with apoptotic cardiocytes
bound by anti-Ro/La antibodies. Recent experimental data suggest that immune complexes
comprised of hY3 ssRNA associated with the Ro60 protein bound by affinity-purified anti-Ro60
antibody gain access to the macrophage endosome via FcγR uptake with subsequent ligation of
the toll-like receptor 7 (TLR7). In clearing the opsonized apoptotic cardiomyocytes, infiltrating
macrophages secrete factors which promote a scarring phenotype of the resident cardiac fibroblasts
as evidenced by transdifferentiation to myofibroblasts and production of collagen. Translation ofthese laboratory findings led to a recent case-control study which revealed that fetal exposure to
Hydroxychloroquine (HCQ) (which prevents endosomal acidification and TLR ligation) decreases
the risk for the development of cardiac NL in SLE mothers with anti-Ro antibodies. Further studies
suggest that HCQ may substantially decrease the 18% recurrence rate of a subsequent child withcardiac NL. Accordingly, new therapeutic areas are being considered in the management of anti-Ro
exposed pregnancies.
<MEMO>-17-