Glycative Stress Research
Online edition : ISSN 2188-3610
Print edition : ISSN 2188-3602
Received : January 3, 2020
Accepted : January 31, 2020
Published online : March 31, 2020
doi:10.24659/gsr.7.1_13

Review article

Stop the “Vicious Cycle” induced by Glycative Stress.
Yoshikazu Yonei, Masayuki Yagi, Wakako Takabe
Anti-Aging Medical Research Center and Glycative Stress Research Center,
Faculty of Life and Medical Sciences, Doshisha University, Kyoto, Japan
Glycative Stress Research 2020; 7 (1): 13-21(c) Society for Glycative Stress Research（総説論文：日本語翻訳版）

糖化ストレス起因性悪性サイクルを止める
米井嘉一、八木雅之、髙部稚子
同志社大学大学院生命医科学研究科アンチエイジングリサーチセンター・糖化ストレス研究センター

抄録
糖化ストレスは分子レベルで蛋白翻訳後修飾を惹起し、糖尿病合併症をはじめ様々な老化関連疾患のリスクを増大させる。蛋白翻訳後修飾の代表的経路は ① 糖や脂質由来アルデヒドによるカルボルニル化と糖化最終生成物（advanced glycation end products: AGEs）の生成、② TCA サイクルの障害に由来するシステイン残基のサクシニル化の二つである。膵 β 細胞では糖化ストレスによる AGEs 生成により小胞体ストレスが増大し、インスリン分泌の低下をきたす。インスリンのアミノ酸配列の中でもリジンとアルギニンはカルボルニル修飾を受けやすく、プロインスリンからのインスリンへの酵素反応に対する抵抗性が増し、インスリン合成量が低下する。糖尿病患者の血清中では約 9 % が糖化インスリンとなり、インスリン抵抗性が増す要因となっている。
これらの所見は糖化ストレスが糖尿病合併症のみならず糖尿病の発症・進展に関与することを意味し、そこには糖化ストレスに起因して疾病を増加させる“ 悪性サイクル”の存在が明らかになってきた。同様に、内臓脂肪、腎臓、骨格筋を介した“ 悪性サイクル”も存在する。近年、国内外で糖化ストレスに起因する疾病が増加しつつある。糖化ストレス関連疾患の発症と進展を予防するために、① 糖化ストレスに対する対策を早期段階から施すことと、②“ 悪性サイクル ”の仕組みを理解しこれを阻止することが重要である。

連絡先： 教授 米井嘉一
同志社大学大学院生命医科学研究科アンチエイジングリサーチセンター／
糖化ストレス研究センター〒610 - 0394 京都府京田辺市多々羅都谷 1- 3
TEL&FAX：0774-65-6394 e-mail：yyonei@mail.doshisha.ac.jp
共著者：八木雅之 myagi@mail.doshisha.ac.jp ; 髙部稚子 wtakabe@mail.doshisha.ac.jp（ 1 ）Glycative Stress Research 2020; 7 (1): 13-21
本論文を引用する際はこちらを引用してください。
(c) Society for Glycative Stress ResearchGlycative Stress Research

KEY WORDS : 糖化最終生成物（advanced glycation end products: AGEs）、グリセルアルデヒド、

グリセルアルデヒド 3 リン酸デヒドロゲネース（glyceraldehyde-3-phpsopgate dehy
drogenase: GAPDH）、TCA サイクル、サクシニル化（succination）

					

はじめに：糖化ストレスとはデヒドが同時に生成される 3, 4 )。

糖化ストレスとは、還元糖、脂質、アルコールに由来

糖化ストレスは糖尿病合併症を惹起するだけでなく、する様々なアルデヒドが生体内で過剰に生成されやすい

様々な生体内蛋白を糖化させるため白内障（糖化クリスタ

状態を現わす。これらのアルデヒドは蛋白質など生体内物質と反応してカルボルニル修飾蛋白や糖化最終生成物

リン）5 , 6 ) 、認知症（糖化 β アミロイド）7, 8 ) 、骨粗鬆症（骨I 型コラーゲンの糖化）9, 10) 、皮膚老化（コラーゲンやエラ（advanced glycation end products: AGEs）を生成、AGEs

スチンの糖化）2, 11, 12) といった疾病の発症や進展に関与すサイトカイン分泌が亢進し、細胞や組織に様々な障害を惹

糖化ストレスは膵臓、腎臓、内臓脂肪、骨格筋を障害する。さらに糖化 ストレスはミトコンドリアにおことを契機に、糖化ストレスが増々亢進するという悪性サ／ RAGE（receptor for AGEs）シグナルを刺激して炎症性起させる

1, 2 )

ける TCA サイクルの障害を惹起し、蛋白質に対しサクシ
ニル化を引き起こす1)。この二つの反応が糖化ストレスにる。糖化ストレスの身体への脅威はこれだけに留まらない。

イクルが生じることがわかってきた。本稿では、糖化ストレスに起因する悪性サイクルの機序について解説する。

起因する代表的な蛋白質翻訳後修飾である。
糖化 ストレスを引き起こす原因には ①『血糖スパイク』、②脂質異常症（中性脂肪高値、LDL コレステロール高値）、③ 過剰な飲酒がある。この三つに共通しているのがアルデヒドである。空腹時血糖の異常はなくても、食後に 14 0

mg/dL 以上の高血糖になる人は少なくない。このような食膵β細胞を介した悪性サイクル
膵 β 細胞内においてインスリンは以下の過程を経て合成される（Fig. 1）。はじめに粗面小胞体おいてプレプロイン

後高血糖は血糖スパイクと呼ばれ、動脈硬化の進行が早く、スリンの形で生合成される。プレ部分はシグナルペプチド

脳心血管イベントの発症と密接な関係があることがわかっで、ポリペプチドが合成され小胞体内に移行した後、切断てきた。血糖スパイクは『アルデヒドスパーク』を引き起
こし、さらに連鎖反応によって、反応性が強い多種のアルされ、プロインスリンとなる。プロインスリンは B 鎖 - C
鎖 -A 鎖の順に連結したペプチドである。

Fig. 1. The structure of insulin, proinsulin and pre-proinsulin.

（ 2 ）糖化ストレス起因性悪性サイクル

蛋白はさらに代謝されて AGEs となる。

プロインスリンはゴルジ体に運ばれた後、プロテアーゼより切断され C 鎖（ C - ペプチド）が除かれ、インスリンがインスリンのアミノ酸配列の中でカルボニル化修飾を受生成される。ヒトインスリン（分子量 5,807 ）は、21 個のけやすいのは二塩基アミノ酸であるアルギニンとリジンでB 鎖が、二つのジスルフィド結合で結合した構造をしている。A 鎖内にもジスルフィド結合が一つある。生成したイペプチド両端のアルギニンやリジンが修飾を受けると、プに分泌される。

り、インスリン生成量が低下する、との仮説をたてている。

リンの合成や分泌を低下させる13 -15)。β 細胞内での糖化ス

血清中インスリンの 9% が糖化（AGEs 化）インスリンにアミノ酸残基からなる A 鎖と 30 個のペプチド鎖からなるある。二塩基アミノ酸はペプチド結合に NH 2 基を使っても、さらに一つ NH 2 基を有するからである。我々は、C -ロテアーゼ抵抗性を増し、C - ペ プ チドを切断できなくな

ンスリンは細胞内に蓄積された後、分泌刺激により細胞外2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus: T2DM）患者では糖化ストレスは β 細胞に対しても影響を及ぼし、インス変化するため、インスリン抵抗性が強まる19 ) 。糖化インス

トレスの要因として開環型グルコース、開環型フルクトー
ス、細胞外から移行した微量アルデヒド、遊離脂肪酸（ free

リンは細胞内へのグルコース取り込み作用はなく、インス

fatty acid: FFA）が挙げられる。

リン機能は発揮できない 20) 。

微量アルデヒドが生じる要因として最も頻度が高いの

また、高血糖などの糖化ストレスが強い状態ではミトコンドリア内の TCA サイクルの障害が生じることが報告

は、食後高血糖（血糖スパイク）に続発して連鎖反応的さ れ て い る。NAD（nicotinamide adenine dinucleotide）に生じる多種アルデヒド生成（アルデヒドスパーク）がある。この時にグリセルアルデヒド（ glyceraldehyde: GA）、が消耗し TCA サイクルがうまく回らなくなり、フマル酸

ルコソン（ 3-deoxyglucosome: 3-DG ）、グリオキサール（2SC 化）修飾する（Fig. 2）1, 21, 22)。生理的ジスルフィド結。
MGO）などが生成される
FFA は、肥満の形成される過程で、脂肪細胞に中性脂肪

体構造は大きく変化する。

グリコールアルデヒド（ glycolaldehyde）、3 - デオキシグが蓄積する。このフマル酸はシステインをサクシニル化（glyoxal: GO）、 メ チ ル グ リ オ キ サ ー ル（methylglyoxal:

合を形成するはずのシステインが修飾されると、蛋白の立

4 , 16 )フマル酸が過剰になる原因は不明であるが、クエン酸、として過剰に蓄積する一方、主としてリパーゼの調節下にケトグルタール酸、コハク酸、リンゴ酸、オキサロ酢酸に血中濃度が維持され、各組織・細胞で利用される。過剰な比較して代謝されにくいことが理由であろう。

FFA がインスリン分泌を障害する現象は膵 β 細胞リポトキ)
FFA からケト基
シシティと呼ばれている17, 18。その実態は翻訳直後の蛋白は、小胞体で折りたたみや糖鎖修飾を受けることで、正常な立体構造を保ち生理機能を有する成熟やアルデヒド基を有する反応性の強い物質が生成され、蛋蛋白となる。しかし糖化ストレスの増加やシャペロン機能

白のカルボニル化による蛋白修飾であろう。カルボニル化の低下が生じると、異常蛋白が増え、正常な蛋白の合成が

H

C

S-

COOH

CH2

C
HOOC

H2N

H

CH

COOH

CH2COOHCHCOOHS
CH2
H2N CH COOH
Fig. 2. TCA cycle disorder induced by glycative stress and cysteine succination.
2SC, S-(2-succinyl)cysteine.

（ 3 ）Glycative Stress Research阻害される。これは小胞体ストレスが亢進した状態である。

β 細胞で産生されるインスリンはその 30% が折りたたみ

泌が減り、糖尿病ステージが増々進み、糖化ストレスは強まる。もう一つのサイクルは、糖化ストレスが強いと糖化の悪い蛋白質として産生されると言われている。但し、シャインスリンが増え、インスリン抵抗性が強まり、糖尿病ス

ペロンとは、折りたたまれていない未成熟蛋白質に結合し、テージがさらに進むという経路である。糖化ストレスはこ

それが適切に折りたたまれた状態（生理的状態）になるのを助ける蛋白質の総称である。

我々の実験でも膵 β 細胞に糖化ストレス負荷を与えるとインスリン mRNA 低下をはじめ、プロインスリンやインスリン蛋白合成が低下することを確認している（Fig. 3）23) 。
さらに AGEs 添加量が多いと β 細胞にアポトーシスを惹起する。

Fig. 4 に膵 β 細胞を介した悪性サイクルの機序を示した。
糖化ストレスが強いと AGEs 生成量が増え、インスリン分のような悪性サイクルにより T2DM を発症させ、進行させるのである。糖化ストレス対策によって悪性サイクルを阻止することは極めて重要である。

内臓脂肪細胞を介した悪性サイクル
アディポネクチンは脂肪細胞から分泌される生理活性物
質（アディポサイトカイン）のうち善玉物質のひとつで、244 個のアミノ酸より成る蛋白である。脂肪酸酸化の促進、肝の糖新生抑制、インスリン抵抗性の減弱といった作用を120

示し、糖尿病に対し予防的作用するほか、動脈硬化を予防**% Ratios

100する働きがある24) 。アディポネクチンは単量体が 3 つ集まり相互作用による 3 本鎖らせん構造を形成し、システイン**

80のジスルフィド結合により安定化する。このように形成した三量体のフリーのシステインがジスルフィド結合するこ60とによって、六量体や高分子多量体を形成する2 5 )。糖化40

ストレス亢進時の TCA サイクル障害で増加するフマル酸

は三量体アディポネクチンに非生理的 2SC 修飾を惹起し、

20
0

Fig. 3六量体形成を阻害する 21, 22)。その結果アディポネクチンのInsulin mRNA
CTR
insulin
(+)
(−)
mRNA
Glycated HSA

Proinsulin
proinsulin

細胞膜通過が困難になり、分泌量が低下する（Fig. 5）。

Insulininsulin内臓脂肪細胞を介したもう一つの悪性サイクルを Fig. 6

Western blotに示す。糖化ストレスの亢進によりミトコンドリア内でFig. 3. Influence of glycative stress on insulin synthesis in
the pancreatic β-cells.

RIN-m5F cells are incubated with glycated HSA for 48 hours.
Insulin mRNA measured by the real-time PCR method.
Results are expressed as mean ± SD, n = 3. HSA, humanserum albumin; PCR, polymerase chain reaction; SD, standard
deviation. Data quoted from Reference 23).

TCA サイクル障害を惹起され、フマル酸が蓄積する。その結果アディポネクチン 2SC 化により六量体形成が阻害され、分泌量が低下、インスリン抵抗性が高まり、さらに糖化ストレスが亢進する。糖化ストレス対策によって悪性サイクルを阻止することが、メタボリックシンドロームやT2DM の発症と進展予防に重要なのである。

ER stress↑in Pancreas β cell

AGEs↑

Insulin secretion↓
Stages proceed

T2DM stage↑

Glucose↑
Aldehydes↑

Insulin resistance↑

Glycative stress↑

Glycated insulin↑

Fig. 4
Fig. 4. Vicious cycles induced by glycative stress in the pancreas.

AGEs, advanced glycation end products; ER, endoplasmic reticulum; T2DM, type diabetes mellitus.

（ 4 ）糖化ストレス起因性悪性サイクル

Insulin resistance↑

High Glucose

Serum Adiponectin↓
Hexamers passthrough membrane

2SC-Adiponectin(trimer)

TCA cycle
disorder2SC-Adiponectin (trimer)
cannot pass

2SC

Reaction tocysteine

Fumarate↑

Adipocyte

Fig. 5
Fig. 5. Succination of adiponectin.

2SC, S-(2-succinyl)cysteine. The figure quoted and modified from Reference 21, 22)

TCA cycle disorder↑

Mitochondria
dysfunction ↑Fumarate↑

Adipocytes

2SC-Adiponectin↑

Glucose↑Secretion↓

Serum
Adiponectin↓

Glucose↑Glycative stress↑

Insulinresistance↑
Fig. 6
Fig. 6. A vicious cycle induced by glycative stress in the visceral adipose tissue.
2SC, S-(2-succinyl)cysteine.

腎臓を介した悪性サイクル

CKD においても認知症の罹患率は高い。CKD の認知機能

AGEs の分解と排泄の役割を担い、AGEs クリアランスに最も貢献する臓器は腎臓である。慢性腎臓病（chronic
kidney disease: CKD）が進行し腎不全に至る過程では、
体液、細胞・組織中の AGEs は著増し、身体には糖化ストレスに起因する退行性変化が現れる。透析患者では血管の異所性石灰化を主体とする動脈硬化が進行し、骨粗鬆症が惹起される。皮膚や筋への AGEs が顕著となる皮膚の硬化
26-28)と色素沈着、骨格筋萎縮症（サルコペニア）を呈する。

近年、腎機能低下と認知機能低下との関連が明らかになってきている29 - 31)。透析期に至らない軽度～中等度の低下は血管性危険因子によるところが多いが、アルツハイ

マー病などの神経変性疾患との関連についても明らかになりつつある。
糖尿病の合併症の一つである糖尿病性腎症は、進行すると老廃物の尿中排泄に支障をきたし、最終的に腎不全に至る。病態の本質は腎糸球体基底膜を形成する蛋白の糖化である 32, 33)。基底膜には IV 型コラーゲンに一部プロテオグ
リカンが含まれる。基底膜蛋白の糖化により濾過機能が劣化し、老廃物の排出低下とともに AGEs 排泄も低下する

ため、体内の AGEs 蓄積量は著しく増加する。これも糖化ストレスが強い状態である。

（ 5 ）Glycative Stress Research

腎 臓 は GA PDH（ g lyc e r a l d e hyd e -3 - p h o s p h a t e
dehydrogenase）と glyoxalase が豊富であり、糖化ストレスとともに glyoxalase 活性は低下し、代謝されずに残るアルデヒドが増える41)。その結果糖化ストレスがさらに増大に対する生体防御の要としての役割を果たしている。

する。

GAPDH は細胞質内全蛋白量の 10% ～ 20 % を占めるほど大量に存在し、GA を代謝する生物のとって最大の糖腎臓を介した悪性サイクルについて Fig. 8 に示す。糖化ストレスが強い状態が続くと、糸球体基底膜蛋白の糖化が惹起され、AGEs が蓄積し、糖尿病腎症の発症に至化ストレス防御機構として位置づけられる34, 35)。腎蔵はGA 代謝の要である。腎に豊富に存在する triokinase は、
細 胞 内 に 入 っ た GA を リ ン 酸 化 し て glyceraldehyde-3phosphate に変換し、細胞内に留めて外部に漏らさないよ
うに作用することから、腎の GA 保持能は他の細胞に比べ強力である（ Fig. 7 ）36)。細胞内 GA は GAPDH により 1-3ビスホスホグリセリン酸（1, 3-bisphosphoglycerate）へ変る。腎機能が低下すると、AGEs クリアランスが低下し、身体内の AGEs 量は増々増加する。腎機能の低下に伴う

glyoxalase 活性の低下、GAPDH の 2SC 修飾により、血液・組織液中のアルデヒド（ MGO. GA など）が増加し、糖化

ストレスがさらに亢進する。腎臓を介する糖化ストレスの悪性サイクルは身体の恒常性維持に対する大きな脅威とな換され、解糖系に沿ってピルビン酸を経て乳酸となり、細ることがわかるであろう。

胞外へ排出される。しかし高血糖により TCA サイクルが障害されると、フマル酸が増加し GAPDH のサクシニル化

骨格筋を介した悪性サイクル（ 2SC- GAPDH 生成）が惹起される37, 38)。 2SC- GAPDHは GA 代謝活性を有さない為、GA 代謝ができず、細胞内外の GA 濃度は上昇する。

ヒトにおける血糖値は一定範囲内で恒常性が維持されてGlyoxalase は MGO の代謝の役割を担う。MGO は非酵いる。血糖調節因子として、肝臓での糖新生、グリコーゲ

glyoxalase I および II によって 乳酸に変換され、GSH から切り離される。Glyoxalase は腎臓に豊富に存在し MGOなどのアルデヒド代謝と排泄に関わる 39, 40) 。CKD の進行る調節が挙げられる。運動の継続により骨格筋における糖に抱合され、
素的に還元型グルタチオン（glutathione: GSH）

ン分解、骨格筋や脂肪組織での糖取り込み、ホルモンによ
質や脂質の酸化能が高まり、多様なエネルギー源を需要に応じて柔軟に活用できるようになる。骨格筋におけるエネ

GlucoseHigh Glucose

Glucolysis

TCA cycle
disorderActivity ↓

GAP

×
3-PG
Reaction tocysteine

GlucosePolyol pathway

Glucose-6 phosphate

Fructose

Fructose-6-phosphate

Fructosemonophosphate

GAP

Sorbitol

GAPDH

GA
Triokinase
GA

3-PG
1,3-Bisphosphoglycerate
Phosphoenolpyruvate

Fumarate↑
GA

Fig. 7

NormalO2

Acetyl-CoA
Citrateα-Ketoglutariate

Oxaloacetate
Succinate
Fumarate

Mitochondria

Pyruvate
LactateRenal cells(i.e. podocyte)
Fig. 7. The defense system against glyceraldehyde in the kidney.

GAPDH, glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase; GA, glyceraldehyde ; GAP, glyceraldehyde-3phosphate ; 3-PG, 3-Phosphoglycerate; 2SC, S-(2-succinyl)cysteine.

（ 6 ）糖化ストレス起因性悪性サイクル

Stages proceed
Glycation of glomerular basement membrane↑

AGEs↑

Diabetic nephropathy↑
Renal function↓

AGEs
clearance↓

GA↑

GAPDH
activity↓

Aldehydes↑

Glycative stress↑

MGO↑

Glyoxalase
activity↓

Fig. 8Fig. 8. Vicious cycles induced by glycative stress in the kidney.

AGEs, advanced glycation end products; GAPDH, glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase;GA, glyceraldehyde; MGO, methylglyoxal.

Aging

Glycated myosin/actin↑

Muscle volume↓

AGEs↑

Power↓
Energy↓Glucose↑
Aldehydes↑

Insulinresistance↑

Glucoseconsumption↓

Glycative stress↑

Spare glucose ↑Fig. 9Hyperglycemia↑

Fig. 9. Vicious cycles induced by glycative stress in the skeletal muscle.
AGEs, advanced glycation end products.

ルギー消費は約 22%（体重 70 kg 、体脂肪率 20 % 、男性力の低下と関連することが動物実験や糖尿病患者、サルコ

健常者の全身の 70 % を占めているが、T2DM 患者では半低下の大きなリスクとなる。

42)

を想定）
程度である 。骨格筋におけるグルコース利用率は、
減している

43)

ペニア患者においても報告され 48- 51)、糖化ストレスが筋力骨格筋を介した悪性サイクルについて Fig. 9 に示す。糖。

サルコペニアは、加齢に伴う骨格筋の量的・質的低下で化ストレスにより筋蛋白の糖化が惹起され、骨格筋量・あるが、量的低下によって糖代謝処理容量の低下による糖筋力・エネルギー消費量はさらに減る。これによりインス

代謝異常をもたらす 44, 45)。高齢糖尿病患者はサルコペニアをきたしやすく、サルコペニアがあると糖尿病における血糖管理が困難になる46)。動物実験においても骨格筋の老化に伴い AGEs の蓄積が認められることから 、サルコペニ
47)

ア患者の骨格筋においても糖化アクチンや糖化ミオシンの蓄積が生じると予想される。皮膚 AGEs 蛍光量の増加が筋

リン抵抗性が高まり、グルコース消費量が減り、余剰グル
コース量が増加する。高血糖が助長され、糖化ストレスがさらに強まる。加齢に伴い骨格筋量が低下すると、この悪性サイクルがさらに助長する。筋肉負荷トレーニングにより骨格筋量を維持することは、糖化ストレスを減らし健康増進を図るために重要である。

（ 7 ）Glycative Stress Research

終わりに腎臓、骨格筋における悪性サイクルの事例を提示した。糖化ストレスに対しては早期から対策を施し、関連疾患の発糖化ストレスは分子レベルで蛋白翻訳後修飾を惹起し、糖尿病合併症をはじめ様々な老化関連疾患のリスクを増大させる。その結果、糖化ストレスにより膵 β 細胞からのイ

ンスリン低下、糖化インスリンの増加に伴いインスリン抵
抗性の増大が惹起される。このことは糖化ストレスが糖尿病合併症のみならず、T2DM の発症と進展にも深く関わっ症と進展を予防するために、悪性サイクルを阻止することが重要である。

利益相反申告本論文に関して利益相反に該当する事項はない。

ていることを意味し、そこには健康を損ねる悪性サイクルの存在が明らかになってきた。本稿では膵臓、内臓脂肪、

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