特 集

特 集

酸化ストレス

酸化ストレス

酸化ストレスとメタボリックシンドローム
小塚智沙代／屋比久浩市／益崎Summary

裕章

は

肥満では脂肪組織において酸化ストレスが亢進していることが明らかとなり，脂肪組織における活性酸素の重要なソースとしてキサンチン酸化酵素の役割が注目されている。酸化ストレスはメタボリックシンドロームの病態形成に深く関与する一方，脂肪組織の増大によるアディポサイトカインの分泌増加を遺伝子発現レベルで代償的に抑制していることが明らかとなり，その作用には二面性があることが示唆される。メタボリックシンドロームにおける酸化ストレスの病態的意義の解明が期待される。

じめにメタボリックシンドロームとは内臓脂肪型肥満を核として，高脂血症や糖尿病，高血圧が一個人に集積する病態であり，致死的心血管イベントの危険因子として重要である。酸化ストレスの過剰は高脂血症や糖尿病，高血圧の発症・進展過程に関与するとともに，肥満の脂肪組織におけるアディポサイトカイン分泌制御にも影響を与える。
本稿では，脂肪組織機能異常における酸化ストレスの意義を中心に，メタボリックシンドロームと酸化ストレスについての最近の知見を紹介する。

肥満と酸化ストレスKey words
肥満●脂肪組織●グリケーション

脂肪組織は余剰のエネルギーを中性脂肪として備蓄し，エネルギー不足の際に遊離脂肪酸としキサンチンオキシダーゼて放出するエネルギー貯蔵庫として飢餓の時代アンジオテンシノーゲンには重要な役割を担ってきた。しかし，飽食・過栄養の現代では過剰なエネルギーを蓄積して肥大化し肥満を呈する。肥満・糖尿病モデルマ
ウスを用いた検討から，肥満の脂肪組織では活性 酸 素 種（reactive oxygen species；ROS）産 生

Chisayo Kozuka

酵素である NADPH オキシダーゼの発現が上昇琉球大学大学院医学研究科内分泌代謝・血液・膠原病する一方，抗酸化酵素のスーパーオキシドジス

内科学講座（第二内科）

ム タ ー ゼ（superoxide dismutase；SOD）， グ ル

Kouichi Yabiku

タチオンペルオキシダーゼ，カタラーゼの発現

同内分泌代謝・血液・膠原病内科学講座（第二内科）
講師低下により，ROS 産生が促進し，酸化ストレスが亢進している1）。酸化ストレスが亢進した脂Hiroaki Masuzaki
同内分泌代謝・血液・膠原病内科学講座（第二内科）
教授

肪細胞では分裂促進因子活性化蛋白質キナーゼ

HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY VOL.19 NO.2 2012. 6 21（125）（mitogen-activated protein kinase；MAPK），

白質，DNA の酸化と血糖コントロールが相関す

nuclear factor-κB（NF-κB）などのストレス応答シる2）3）。主要な機序は，蛋白質の非酵素的糖付加グナルが活性化されており，腫瘍壊死因子（tumor

反応（グリケーション）の促進である。グリケー

necrosis factor；TNF）-α， 単 球 走 化 性 蛋 白 質

ションは前期反応と後期反応に分けられ，前期（monocyte chemoattractant protein；MCP）-1，反応でアマドリ化合物が生成される（図２）。血アディポネクチンなどさまざまなアディポサイト

糖コントロール指標のヘモグロビンA1c（HbA1c）

カインの分泌異常が生じている。脂肪組織から過は代表的なアマドリ化合物である。アマドリ化剰分泌された炎症性サイトカインや遊離脂肪酸は合物は自己酸化する過程で ROS を生成する。さ肝臓や骨格筋の炎症シグナルを活性化してインスらに，アマドリ化合物から後期反応を経て生成

リン抵抗性をもたらす（図１）。

される後期糖化反応生成物（advanced glycation
endproducts；AGE）は AGE 受容体（receptor for

糖尿病と酸化ストレスAGE；RAGE）に結合し，酸化ストレスを惹起する。SOD の糖化による活性低下，ペントースリ

慢性的な高血糖は種々の臓器・組織で酸化ス

ン酸経路やポリオール経路の活性化による還元型トレスを亢進させる。糖尿病患者では脂質や蛋グルタチオン減少など抗酸化酵素の活性低下も関【脂肪組織】
活性酸素産生酵素
・NADPHオキシダーゼ
・キサンチンオキシダーゼ
抗酸化酵素・SOD・グルタチオンペルオキシダーゼ・カタラーゼ

ROS

ROS

【遠隔臓器】
酸化ストレス
酸化ストレス

MAPK，NF-κB活性化
アディポサイトカイン分泌異常

メタボリックシンドローム

図1

肥満の脂肪組織における酸化ストレスの亢進
肥満の脂肪組織では，活性酸素産生酵素の発現上昇，抗酸化酵素の発現低下の両面から，ROSの産生が亢進している。酸化ストレスの亢進は，ストレス応答シグナルのJNK，NF-κBの活性化を介して，アディポサイトカインの分泌過剰を引き起こす。また，脂肪組織から過剰に産生されたROSは全身の酸化ストレスを亢進させる。

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特 集
酸化ストレス

CH₂OH
OH
HOOH

C

カルボニル基
H

HC=O

O

HCOH

OH
D-グルコース

H₂COH
グリセルアルデヒド

H₂N−Protein

H₂N−Protein

アミノ基
CH₂OH
OH
HOOH

C

HC=N−Protein

HN

ProteinOH

HCOHH₂COH

アマドリ転移CH₂OHOH

HC=N−Protein
H₂COH
グリコールアルデヒド

HOOH H CO

H₂N−Protein

アマドリ転移前期反応

HC=N−Protein

HN

シッフ塩基

HC=OProtein

アマドリ化合物

H₂COH

H₂N−Protein

H₂N−Protein

後期反応

後期糖化反応生成物（AGE）

図2

非酵素的糖付加反応（グリケーション）
蛋白質のアミノ基とグルコースなどの還元糖カルボニル基が非酵素的に反応して不安定なシッフ塩基を形成し，アマドリ転移によって安定なアマドリ化合物へと変化する（前期反応）。その後，アマドリ化合物や代謝産物がさらにアミノ基と非酵素的に反応して脱水・重合を繰り返してAGEが生成される（後期反応）。生体に沈着したAGEは容易に分解されず，糖尿病性血管合併症の増悪因子となる。

係している。

性化し，インスリン受容体基質（insulin receptor

糖尿病の多くではインスリン抵抗性とインスリsubstrate；IRS）-1 の 蛋 白 量 減 少・ 不 活 性 化 さ

ン分泌低下が共存しているが，いずれにも酸化スせることによってインスリン抵抗性が惹起されトレスが関与している。糖尿病患者にα-リポ酸なる4）5）。膵β細胞では JNK の活性化を介してインどの抗酸化剤を投与するとインスリン抵抗性がスリンの発現調節に重要な転写因子 pancreatic改善され，インスリン抵抗性改善薬のメトホル

and duodenal homeobox-1（PDX-1）の核外移行がミンを投与すると酸化ストレスマーカーが改善誘導され，インスリン遺伝子の発現や分泌が低下する。インスリン感受性臓器では酸化ストレスする6）7）。膵β細胞は抗酸化酵素の発現が微弱でが NF-κB や c-Jun N-terminal kinase（JNK）を活あり酸化ストレスへの防御機構が脆弱であるた
HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY VOL.19 NO.2 2012. 6 23（127）肪組織における XOR の発現上昇によって過剰なめ，酸化ストレスに曝露されると機能障害やアポ8）9）トーシスを起こしやすい尿酸が産生・分泌された結果，urate transporter-1。

（URAT1）や organic anion transporter（OAT）な

キサンチン酸化酵素

どの尿酸トランスポーターを介して細胞のなかに取り込まれた尿酸が酸化ストレスを誘導し，細胞生体で産み出される ROS の主要な源の１つに機能障害を引き起こす可能性が示唆されていキサンチン酸化酵素［キサンチンオキシダーゼる10）。メタボリックシンドローム患者に XOR 阻（xanthine oxidoreductase；XOR）］がある。XOR

害剤であるアロプリノールを投与すると血中の酸はプリン代謝経路に属し，キサンチンやヒポキサ化ストレスマーカーが低下することから11），脂肪ンチンから尿酸を合成する酵素であり，種々の細組織における XOR の病態的意義が注目される。

胞に広範囲に分布している。脂肪組織は最大の脂肪組織におけるアンジオテンシノーゲンの発現

XOR 発現・産生臓器であり，その発現は肥満に
伴 っ て 上 昇 す る。XOR は 乳 汁 中 に も 含 ま れ，ROS の産生により抗菌効果を示すなど，生体機能に重要な役割を担っている。一方，肥満では脂レニン・アンジオテンシン系（renin-angiotensin

血中への分泌

肝臓
AGT

脂肪組織

脂肪細胞数の増加

脂肪細胞

ROS

AGT

脂肪組織からの総分泌量
AGT

AGT
AGT

AGT
AGT

AGT
AGT

AGT
AGT

AGT

AGT

AGT

AGT

AGT

ROS

図3

AGT

AGT

循環RASの活性化

酸化ストレスと肥満の脂肪組織におけるAGTの発現
肥満の脂肪細胞では，亢進した酸化ストレスがAGTの発現を低下させる。しかし，肥満に伴う著しい脂肪細胞数の増加により，脂肪組織から分泌されるAGTの総量は増加しており，高血圧の病態に関与する。

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酸化ストレスsystem；RAS）は生体における体液量・血圧調節の根幹をなす。近年，さまざまな組織に RAS が存在し，アンジオテンシンⅡが細胞増殖やアポトーシスに関与することが明らかとなり，組織特異的な RAS の機能や病態的意義が注目されている。われわれは RAS の起点であるアンジオテンシノーゲン（angiotensinogen；AGT）の脂肪組織における発現に注目し，その病態的意義を検討した。マウスを用いた解析から，肥大化した脂肪細胞では亢進した酸化ストレスが AGT の発現を低12）下させることが明らかとなった 。肥満に伴う
AGT の発現変化を示すのは脂肪細胞のみであり， 肝臓や腎臓，大動脈においては不変であった。ヒト皮下脂肪組織バイオプシーにより，脂肪細胞における AGT の発現と肥満との関連を検討したところ，ヒトの脂肪細胞においても AGT の発現は BMI や脂肪細胞サイズと逆相関を示した13）。一方，肥満においては体脂肪量が著しく増加することから，全身の脂肪組織から分泌されるAGT の総量は肥満度に伴い結果的に増加していることが明らかとなり，肥満に伴う高血圧の発症への関与が示唆された13）。脂肪組織からの AGT分泌増加を酸化ストレスが遺伝子レベルで代償的に抑制しているとも捉えられる興味深い結果である（図３）。

おわりに肥満における脂肪組織の機能異常に酸化ストレスが多面的に関わっている。また，メタボリック
シンドロームの克服には運動や食事など生活習慣

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1996９） Krauss S, Zhang CY, Scorrano L, et al：を改善することも報告されている14）。メタボリッ

Superoxide-mediated activation of uncoupling

クシンドロームの病態と酸化ストレスの関連がさらに解明され，メタボリックシンドロームの創薬ターゲットとなることが期待される。

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