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橋本：難治性うつ病の画期的治療薬として期待されるケタミン

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定型的な薬物療法に行き詰まったときの新たな治療戦略―難治性精神症状への挑戦―

難治性うつ病の画期的治療薬として期待されるケタミン
橋本謙二

解離性麻酔薬（R, S）‒ケタミンは，難治性うつ病患者に単回投与で即効性の抗うつ効果，および
希死念慮・自殺願望の低下を示す．現在，（R, S）‒ケタミンは最も注目されている抗うつ薬候補である．一方，（R, S）‒ケタミンは投与直後に精神病症状や解離症状を引き起こすこと，および繰り返し投与による薬物依存などの問題が解決していないにもかかわらず，米国では適応外使用が日常的に行われている．2019 年 3 月 5 日，米国 FDA は，ヤンセン社の（S）‒ケタミン点鼻薬を難治性うつ病の追加治療薬として承認した．しかしながら，（S）‒ケタミン点鼻薬に関する問題点も指摘されている．著者らはもう 1 つの光学異性体（R）‒ケタミンのほうが（S）‒ケタミンより抗うつ効
果が強く，副作用が少ないことを報告した．現在，海外企業とともに，新規抗うつ薬として臨床治験を開始している．本稿において，難治性うつ病の画期的な治療薬として期待されているケタ
ミンの光学異性体について議論したい．
＜索引用語：ケタミン，即効性抗うつ薬，光学異性体＞

は じ め に

欧米では，ケタミンの抗うつ効果は，気分障害研

世界保健機関（World Health Organization：

究の歴史において，過去 60 年間で最も大きな発WHO）の報告では，世界中で 3 億人以上がうつ病

見，あるいは精神医学分野ではクロルプロマジンに罹患しており，年間 80 万人が自ら命を絶ってい以来の発見とまでいわれている17）．

る．うつ病の治療には，抗うつ薬などが使用され本稿では，難治性うつ病の治療薬として期待さるが，現在の抗うつ薬は，モノアミン系（セロト

れているケタミンの最新情報を報告する．ケタミ

ニンやノルエピネフリンなど）に主に作用する薬

ンの抗うつ薬に関する詳細な総説は，本学会の英剤である．表 1 に示すように，現在の抗うつ薬は，

文誌（Psychiatry and Clinical Neuroscience）の効果発現が遅く，既存の抗うつ薬に奏効しない難2019 年 10 号に掲載されているので，興味のある

治性うつ病が約 30％存在する．また現在の抗うつ方は参照されたい11）．

薬は，自殺願望・希死念慮には効果がない．さらに抗うつ薬は双極性障害のうつ症状には効果がな

Ⅰ．ケタミンの抗うつ作用の歴史

く，躁転のリスクを高めることが知られている．

ケタミンは，1962 年に米国製薬企業 Park Davis

一方，解離性麻酔薬ケタミンは現在の抗うつ薬社において麻酔薬フェンサイクリジン（phency-の問題点をすべて解決する画期的な薬理作用を有

clidine：PCP）の代用品として合成された．1964

していることが海外の臨床研究から報告されてい年に米国ミシガン大学の Edward F. Domino 博士

る（表 1）．すなわち，現在のうつ病治療のアンらによって，健常者（囚人）に最初に投与された．

メットニーズに最も期待されている薬剤である．

ケタミン投与後の症状（幽体離脱などの解離症状

著者所属：千葉大学社会精神保健教育研究センター病態解析研究部門

精 神 経 誌（2020）122 巻 6 号474
表1

現在の抗うつ薬とケタミンの作用
現在の抗うつ薬

ケタミン

効果発現

作用など

数週間から数ヵ月数時間後に抗うつ効果

治療反応性

約 30％の患者が難治性

難治性患者に抗うつ効果

自殺願望・希死念慮

効果なし
リスクを高める

著明に下げる
投与 1 日後に半減

双極性障害のうつ症状

効果なし
躁転のリスク

抗うつ効果ありなど）から，解離性麻酔薬と命名された4）．ケタ

大学のグループは，健常者にケタミンを投与し，ミンは他の麻酔薬と比べて，呼吸抑制をしないた

統合失調症と酷似した 3 つの症状（陽性症状，陰め，WHO による必須医薬品の一覧に加えられて性症状，認知機能障害）を引き起こすことを報告いる．乱用薬物のため，わが国では 2007 年に麻薬している16）．米国では現在でも，統合失調症のモ指定された．

デルとして，健常者にケタミンを投与する臨床研

一方，PCP やケタミンなどは，1960 年，1970

究が行われている．

年代に米国の若者などに広く乱用された．その2000 年に，米国イエール大学の同グループが，際，ケタミン乱用者は，抗うつ効果を期待してケケタミンのプラセボ対照二重盲検試験（先の健常

タミンを使用したケースが多かったことが，後の者に対する臨床研究と同じ投与条件）をうつ病患

Domino 博士の総説に記載されている ．一部の研者で実施し，ケタミンの即効性および持続性の抗究者は，薬物依存者に対してケタミンが，モノア

うつ効果を初めて科学的に報告した1）．この論文

ミン系抗うつ薬と異なり，即効性の抗うつ効果を以来，数多くの研究グループが難治性うつ病患者示すことに気がついていたようだ．Domino 博士

におけるケタミンの即効性抗うつ効果と持続効果

は，乱用薬物ケタミンが現在，難治性うつ病の画を報告している．興味深いことに，ケタミンはう期的な治療薬として使用されていることに驚いて

つ病患者の自殺願望・希死念慮を著明に下げるこいた．

とも報告された．例えば，米国コロンビア大学の4）

さらに幻覚剤サイロシビンや合成麻薬 MDMA

グループは，ケタミンが別の麻酔薬ミダゾラムと（別名：エクスタシー）が，難治性うつ病や PTSD

比べて，希死念慮の高いうつ病患者の希死念慮をの新規治療薬として，米国食品医薬品局（Food

有意に下げることを報告した6）．これまでいくつand Drug Administration：FDA）より画期的治

かのメタ解析で，ケタミンは難治性うつ病患者に療薬指定を受け，現在臨床治験が進行中である．

対して，強力な即効性抗うつ効果およびその持続

ケタミン同様，精神病症状を引き起こす規制薬剤

効果，希死念慮を低下させる効果が証明されていで，精神疾患を治療しようとする流れが米国で加る15,19,27）．

速しており，米国スタンフォード大学の研究者
は，「Disruptive Psychopharmacology」という記事を JAMA Psychiatry 誌に掲載した ．
12）

Ⅱ．難治性双極性障害患者のうつ症状に対するケタミンの抗うつ効果

ケタミンを健常者に投与すると統合失調症と酷表 1 に示したように，現在の抗うつ薬は，双極似した陽性症状を引き起こすことは古くから知ら性障害患者のうつ症状には効果を示さないが，ケれており，統合失調症の NMDA 受容体機能低下

タミンは治療抵抗性の双極性障害患者のうつ症状

仮説につながっている ．1994 年，米国イエールに対しても，即効性の抗うつ効果を示すことが報

4）

特集

橋本：難治性うつ病の画期的治療薬として期待されるケタミン

Cl

Cl

Cl

NH

NH

NH

O

O

O

（R）
－Ketamine（Ki＝1.40 μM）
図475（R, S）－Ketamine（Ki＝0.53 μM）（S）－Ketamine（Ki＝0.30 μM）

ケタミンおよび 2 つの異性体の構造式と NMDA 受容体への親和性（文献 8 より引用）

告された．米国国立精神衛生研究所（National作用が関与）として使用されている．しかしながInstitute of Mental Health：NIMH）のグループ

ら，米国や日本では，（S）‒ケタミンは麻酔薬としは，治療抵抗性の双極性障害患者を対象としたプて認可されていない．多くの研究者が，ケタミン

ラセボ対照二重盲検試験において，気分安定薬への抗うつ作用は，NMDA 受容体遮断作用によるのケタミンの追加投与は，有意な抗うつ効果と希と 信 じ て お り， い く つ か の 製 薬 企 業 が 新 規

死念慮の低下を示したことを報告した3）．メタ解

NMDA 受容体拮抗薬を開発したが，第Ⅲ相臨床

析からも，ケタミンは双極性障害のうつ症状にも治験でケタミン様の強力な抗うつ効果はなく，中有効であることが証明されている．双極性障止に追い込まれた8）．選択的で強力な NMDA 受容

害患者のうつ症状は，難治性うつ病と誤診される

体遮断薬（＋）MK‒801 もうつ病患者で抗うつ効場合も多く，大うつ病性患者のうつ症状と区別す

果がないことが知られているが，論文発表されてることが難しい場合もあるが，両疾患へのケタミ

いない．

15,19）

ンの即効性の抗うつ効果は注目に値する．

米 国 Johnson & Johnson 社 の 子 会 社 で あ る

上述したように，ケタミンは難治性うつ病や双Janssen 社は，NMDA 受容体への親和性が強い

極性障害のうつ症状に即効性の抗うつ効果を示す（S）‒ケタミンの点鼻薬を難治性うつ病患者の追ことから，米国では 1,000 以上の医療機関で，ケ

加投与薬として開発し，2019 年 3 月 5 日に米国

タミンの適応外使用が行われている．ケタミン投

FDA より承認を得た．しかしながら，副作用の問

与後の副作用（精神病症状惹起作用，解離症状，

題から，
（S）
‒ケタミンはリスク評価軽減戦略（risk

繰り返し投与による依存など）が解決していない

evaluation and mitigation strategies：REMS）のにもかかわらず，米国の街中のケタミンクリニッ

もとで使用しなければならず，患者は点鼻薬を医クなどで投与されているのが現状である ．

師の診察室や医療機関において自分で投与できる

22）が，自宅に持って帰ることは禁止されている．さⅢ．ケタミンの光学異性体

らに（S）‒ケタミンの抗うつ効果に関する問題点

ケタミンは不斉炭素を有するため，2 つの光学も指摘されている13,14,25）．現在，日本，中国を含む

異性体を有する（図）．NMDA 受容体への親和性

アジア地区では，（S）‒ケタミンの点鼻薬の臨床治

は，（S）体のほうが（R）体より 3～4 倍程度強いこ験が実施中である．

とが知られており，ヨーロッパや中国では（S）‒ケ

著者は，2010 年頃からケタミンの抗うつ作用に

タミンは麻酔薬（麻酔作用は，NMDA 受容体遮断

対する NMDA 受容体遮断作用の関与を疑ってい精 神 経 誌（2020）122 巻 6 号476
表2

ケタミンおよび光学異性体の比較

作用

効果

抗うつ作用
（即効性抗うつ効果，持続効果など）（R）‒ケタミン＞（R, S）‒ケタミン＞（S）‒ケタミン

副作用（S）‒ケタミン＞（R, S）‒ケタミン≫（R）‒ケタミン（精神病症状惹起作用，解離症状，依存など）た．しかし，ケタミンは麻薬指定されており，光えないが，（S）‒ケタミンの静脈投与はドパミン

学異性体を入手することが不可能であるため，ケD2受容体を有意に低下することを報告した9）．こタミン注射液（商品名：ケタラール，第一三共株の結果は，（S）‒ケタミン投与により，前シナプス式会社）を大量に購入し，自ら光学分割を行ったから顕著なドパミン放出が起きていることを示し（著者は麻薬研究者の免許所有）．うつ病の動物モており，ヒトにおける（S）‒ケタミン静脈投与後のデルを用いて，2 つの光学異性体を比較すると，精神病症状惹起作用および解離症状23）と関連して（R）‒ケタミンが，（S）‒ケタミンよりも抗うつ効いると思われる．このように，ケタミンの副作用

果 が 強 く， 持 続 効 果 も 長 い こ と を 報 告 しは，主に NMDA 受容体が関与していることから，

た

NMDA 受容体への親和性が低い（R）‒ケタミン．両異性体の薬物動態には差がないこ

28,30,31,32,35）とから，両異性体の抗うつ効果の差は，薬物動態

は，（R, S）‒ケタミンや（S）‒ケタミンより副作用の寄与は低いと考えられた．NMDA 受容体へのの少ない安全な抗うつ薬として有用であろう（表親和性は，（S）体のほうが（R）体より 3～4 倍程度

2）8,32）．

強 い こ と か ら， ケ タ ミ ン の 抗 う つ 作 用 に は，

著者らは 2014 年から，（R）‒ケタミンが（S）‒ケ

NMDA 受容体以外の関与があると考えている．

タミンより優れた抗うつ薬であることを報告した

上述したように，ケタミンは即効性抗うつ効果

が28,35），ほとんど注目されなかった．しかしながを示すが，ケタミンの副作用は臨床応用を考えたら 2016 年 5 月に，米国メリーランド大学や米国国場合，大きな問題である．そのため動物を用いて立衛生研究所（National Institute of Health：

ケタミン異性体の副作用を比較した．その結果，NIH）のグループは，（R）‒ケタミンが（S）‒ケタミ

精神病症状惹起作用の指標である運動量亢進作

ンより抗うつ効果が強いことを Nature 誌に掲載

用，プレパルス抑制障害，前頭皮質におけるパル

し，われわれの論文を追試した33）．この報告以来，

ブアルブミン陽性細胞の低下は，（S）‒ケタミンの多くの研究者が（R）‒ケタミンの抗うつ効果に注

単回投与および繰り返し投与で起きるが，（R）‒ケ

目するようになった．その後，わが国の大正製薬

タミンでは起きなかった株式会社のグループからも追試された5）．

．
（S）‒ケタミンや

2,28,29）（R, S）‒ケタミンの投与では，ラット後部帯状回における熱ストレス蛋白（神経障害マーカー）の誘Ⅳ．
（R）⊖ケタミンの抗うつ作用と導が起きるが，（R）‒ケタミンの投与では起きな

NMDA 受容体遮断作用かった ．場所嗜好性試験においては，（R, S）‒ケ

これまで，多くの研究者がケタミンの抗うつ効

タミンや
（S）
‒ケタミンは場所嗜好性を増加させ，果は，NMDA 受容体遮断作用によると信じてい

依存形成を起こすことが示唆されたが，（R）‒ケタ

たが，ケタミン以外のすべての NMDA 受容体遮ミンの投与では起きなかった

断薬が第Ⅲ相臨床治験で失敗した．われわれは前

24）

．

2,28）

無麻酔サル PET を用いた研究から，（R）‒ケタ

臨床試験結果から，NMDA 受容体への親和性がミンの静脈投与は，ドパミン D2受容体に影響を与弱い（R）‒ケタミンのほうが，（S）‒ケタミンより

特集

橋本：難治性うつ病の画期的治療薬として期待されるケタミン

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抗うつ効果が強いことから，NMDA 受容体遮断点もある．また国内外の研究者のなかには，うつ以外の薬理作用が起因していると推測してい様行動を示さない動物を用いてケタミンや新規抗

る

8,32）

うつ薬候補化合物の評価を実施している研究者が．

最近，塩野義製薬株式会社の研究者が，機能的多い．ケタミンは健常者に投与すると，抗うつ作

MRI を用いて，無麻酔ラットの脳活動における用はなく，逆にアンヘドニアなどのうつ症状を引（R, S）‒ケタミン，ケタミン異性体の効果を比較しき起こすことが報告されている20）．ケタミンやケた．その結果，（S）‒ケタミン投与後の脳活動は，

タミン代謝物の抗うつ効果に関する論文が，研究（R, S）‒ケタミンおよび選択的 NMDA 受容体遮断

室で再現できていない要因の 1 つには，モデル動薬（＋）MK‒801 投与後と類似していたが，（R）‒物や行動評価にあるようだ10）．

ケタミン投与後の脳活動はまったく異なった18）．

今回，この総説で議論しているケタミンは，す

この知見は，（R）‒ケタミンの薬理作用に，NMDA

でにうつ病患者で素晴らしい抗うつ効果が証明さ受容体遮断作用は関係していない可能性を強く示れており，米国の精神科医であれば，ケタミンの唆した．またこの結果は，健常者を対象とした脳

抗うつ効果を疑う医師はいない．すなわち，うつ糖代謝へのケタミン異性体の影響を調べた結果と病患者で得られた知見をもとに，動物に戻して，同じであった ．興味深いことに，この論文では，どちらの光学異性体がケタミンの抗うつ効果の本（S）‒ケタミンは健常者において精神病症状惹起体か？を研究してきた．結果は上記のとおりであ作用や解離症状を引き起こすが，同じ投与量の

る．

26）

（R）‒ケタミンはこのような症状を引き起こさず，
逆にリラックスな症状をもたらしたことを報告しお わ り にた ．以上のことから，（R, S）‒ケタミンの副作用

米国のケタミンクリニックでは，難治性うつ病

は，主に
（S）
‒ケタミンが寄与しており，
（R）
‒ケタ

に対して
（R, S）‒ケタミンの適応外使用が日常的ミンの寄与は低いと報告されている ．

に行われている．2019 年 3 月 5 日，米国 FDA は，

26）

34）

つまり，ケタミンの抗うつ効果は，NMDA 受容

Johnson & Johnson 社の（S）‒ケタミン点鼻薬を条体遮断作用以外の薬理作用が寄与している可能性

件つきで承認した．一方，著者らは 2014 年以来，があると考え（S）‒ケタミンに対する（R）‒ケタミンの有用性を，現在，研究を進めている．

7,8,11,32）

数多く報告してきた．現在，米国企業（Perception
Ⅴ．動物実験結果がなぜ，

Neuroscience 社）により（R）‒ケタミンの臨床治験

ヒトで反映できないか？

が海外で実施中であり，2020 年には臨床治験の結上記で述べた多くの新規 NMDA 受容体遮断薬

果が判明するであろう．一方，われわれの特許は，は，ラットやマウスなどのげっ歯類を用いた試験

中国や南米に出願していないため，中国の製薬企で，強制水泳試験や尾懸垂試験の無動時間（うつ業 2 社が，（R）‒ケタミン点鼻薬を難治性うつ病の症状を反映する絶望状態）を短縮することが報告

治療薬として，中国において臨床治験を開始しされ，抗うつ様効果を示す．しかしながら，うつた．また最近ブラジルの研究者は，難治性うつ病

病患者を対象とした臨床治験では，すべて失敗し患者に対する（R）‒ケタミンの即効性抗うつ効果ている．すなわち，げっ歯類を用いたこれらの行を報告した．日本での（R）‒ケタミンの臨床治験は

動試験は，ほとんど臨床効果を予測できないこと

いまだ開始していないが，できるだけ早く臨床治を示しており，これらの行動試験は意味がなく，験を開始したい．

すぐにでも中止すべきだという記事が，2019 年 7

これまで，麻酔薬（S）‒ケタミンの精製過程で，月の Nature 誌に掲載された ．著者も，これらゴミとして捨てられていた（R）‒ケタミンが，もしの行動試験を使用しているが，ある程度同意する

かしたら，画期的な抗うつ薬になるかもしれな21）

精 神 経 誌（2020）122 巻 6 号

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い．将来，
（R）
‒ケタミンがうつ病患者で副作用の9）Hashimoto, K., Kakiuchi, T., Ohba, H., et al.：

少ない即効性抗うつ効果を示し，うつ病患者に処Reduction of dopamine D2/3 receptor binding in the stri-

方されることを切に願いながら，地道な研究を続けていきたい．

10）Hashimoto, K., Shirayama, Y.：What are the

著者は，特許「R‒ケタミンおよびその塩の医薬品としての応用」（出願人：国立大学法人千葉大学）の発明者である．
辞R‒ketamine：a PET study in conscious monkeys. Eur
Arch Psychiatry Clin Neurosci, 267（2）；173‒176, 2017

利益相反

謝

atum after a single administration of esketamine, but not

本稿に引用した著者らの論文の共同研究者に深謝いたします．また本総説の内容の一部は，国立研究開発
法人日本医療研究開発機構（AMED）の「脳科学研究戦略
推進プログラム」（融合脳）の支援によって行われた．

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橋本：難治性うつ病の画期的治療薬として期待されるケタミン

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精 神 経 誌（2020）122 巻 6 号

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Ketamine as a Novel Antidepressant for Treatment Resistant Depression

Kenji HASHIMOTO
Division of Clinical Neuroscience, Chiba University Center for Forensic Mental Health

The dissociative anesthetic（R, S）‒ketamine produces rapid‒acting antidepressant effects
and reduces suicidal ideation in treatment‒resistant patients with depression. At present,（R,S）‒ketamine is one of the most attractive antidepressants. Although（R, S）‒ketamine‒induced
side effects（i. e., psychotomimetic effects, dissociation, and abuse risk）remain unresolved, off‒label use of（R, S）‒ketamine is common in the United State（US）. On March 5th, 2019, the US
Food and Drug Administration（FDA）approved Janssen’s（S）‒ketamine nasal spray for treatment‒resistant depression. However, there are several concerns regarding（S）‒ketamine nasal
spray. We previously reported that（R）‒ketamine, another enantiomer of（R, S）‒ketamine, hasgreater potency and longer‒lasting antidepressant effects in rodents than（S）‒ketamine, andthat the side effects of（R）‒ketamine were milder than those of（R, S）‒ or（S）‒ketamine. Clinical studies of（R）‒ketamine are currently being performed overseas. In this article, we discuss
recent reports on the two enantiomers of ketamine as an antidepressant for treatment‒resistant depression.
＜Author’s abstract＞＜Keywords：ketamine, rapid‒acting antidepressant, enantiomer＞