精神 神経 学 雑 誌

総第 122 巻 第 8 号（2020） 561‒572 頁

説

精神・神経疾患の脳内回路と分子の可視化
須原哲也

Tetsuya Suhara：Visualization of Neural Circuits and Molecules
in Neuropsychiatric Disorders

精神疾患の生物学的研究は治療薬の薬理作用の研究に始まり，それら薬物の標的分子の PETによるイメージングが可能になると，統合失調症におけるドパミン D2受容体やうつ病におけるセロトニントランスポーターやノルアドレナリントランスポーターの患者での定量値が報告されるようになった．しかし有意差が出る場合でも，健常者との重なりは大きく，明確な疾患での閾値の設定は難しいことがわかってきた．また，健常者のばらつきも性格傾向との関係が明らかになるなど，正常とされる一群のなかでも性格などの個人差に応じて神経伝達はある幅をもって調節され，精神疾患も正常との連続した変化があることがわかってきた．一方，機能的 MRI で測定した安静時の脳活動から機能的結合を推定する方法からは，近年，精神疾患特異的な機能的結合の組み合わせが報告されている．しかし，回路機能の直接的検証には動物を用いた回路操作実験が必要であり，サルのような大型動物を対象に化学遺伝学（DREADD）による回路操作が開発されている．われわれは DREADD における人工受容体の PET でのイメージングを通じて，目的とした領域の人工受容体の発現量の定量化に成功し，さらに人工受容体を制御する高性能の薬剤
deschloroclozapine（DCZ）も開発しており，今後この方法を使った回路操作実験から詳細な回路機能の解明をめざす．一方，人間で回路の機能をみるうえで障害部位の同定が可能である神経変性疾患は，特に症候との関係が明らかになってきているタウの蓄積を指標にすることによって回路機能の評価が期待できる．症候発現のメカニズムの解明は精神疾患，神経疾患ともに重要であり，そのためには疾患の症状に関連する責任回路や分子の可視化に加えて，動物での回路機能の検証など，臨床研究と基礎研究相互の連携が重要になる．
＜索引用語：PET，神経伝達イメージング，機能的結合，DREADD，タウイメージング＞

は じ め に精神疾患の本質的理解は，いまだ道半ばであり，―現代精神疾患の立脚点―

新薬の開発も期待されたほどには進んでいないど

現在の精神疾患の診断は，患者の陳述と症状にころか，欧米のメガファーマといわれる製薬企業

のみ基づいた米国精神医学会による DSM（Diag-の多くは，精神疾患領域から撤退している状態でnostic and Statistical Manual of Mental Disor-ある．このことは精神疾患の生物学的な病態がいders）の考え方を共通の基盤にしている．しかしまだに十分わかっていないことと，それゆえ疾患

度重なる改訂にもかかわらず，DSM の導入後のモデル動物の開発が進まないことが大きな要因と著者所属：国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構 量子生命科学領域，Institute for Quantum Life Science,
National Institutes for Quantum and Radiological Science and Technology
編

注：第 115 回日本精神神経学会学術総会教育講演をもとにした総説論文である．

精 神 経 誌（2020）122 巻 8 号

562

なっている16）．それではこれまでの精神疾患の生経伝達研究が線条体に注目するなか，線条体外の物学的研究は何を共通の基盤としてなされてきたドパミン神経伝達に注目し，大脳皮質領域に多く

かといえば，その多くが偶然にその有効性が発見分布するドパミン D1受容体の統合失調症での前された抗精神病薬や抗うつ薬などの薬理作用を研頭葉における低下と陰性症状との負の相関を見出究するところから始まっている．例えばクロルプ

した13）．その後，線条体外の D2R に関しても［11C］

ロマジンの精神病に対する症状改善効果が報告さ

FLB457 を用いて前部帯状回や視床における低下

れたのが 1952 年で，1950 年代から 1960 年代にかと陽性症状との負の相関を見出した15,22）．一方，

けて現在の精神薬理の基盤となる発見がなされて抗うつ薬の標的分子であるセロトニントランス

いる．一方，1906 年に報告されたアルツハイマーポーターやノルアドレナリントランスポーターに病は 1911 年に病理所見が報告されたが，長きにわ関しては，いずれもうつ病患者の視床で有意に増たって治療に結びつくような発見はなかったが，加していることを見出している3,9）．しかし，これ1976 年に死後脳の研究からアセチルコリンの減ら精神疾患における受容体，あるいはトランス少が報告されて以来，1980 年代に入り分子生物学

ポーターの密度の分布は健常者の密度分布との重の進展とともに家族性アルツハイマー遺伝子の発なりが大きく，両者の間に明確な閾値は設定でき

見など病因に直結すると思われる発見が次々になないことも明らかになった（図 1）．さらに健常者されるようになった．そこで本稿ではこれらの基における密度の分布は同じ年齢で比較しても被検盤に立って，主に脳機能イメージングの視点から者間でのばらつきが大きく，このばらつきは例え

精神疾患の研究の流れを概観し，神経変性疾患とばセロトニントランスポーターであれば神経質傾の接点や新しい動物モデルを用いたトランスレー

向と正の相関があるなど，個人の性格など生物学

ショナル研究についてもふれてみたい．

的な意味合いをもつことも明らかになってきている18,19）．これらの事実は精神疾患では脳内神経伝

Ⅰ．神経伝達機能イメージングからみた精神疾患

達に正常と乖離した大きな異常を示す一群がある

偶然に発見された精神疾患に有効な薬剤の研究のではなく，正常との連続した変化があり，正常から，それらの標的となる分子の研究を通した精とされる一群のなかでも性格などの個人差に応じ神疾患の病態の解明が期待された．特に抗精神病て神経伝達はある幅をもって調節されていること

薬の標的分子であるドパミン D2受容体
（D2R）
は，

を示している．実際，近年の精神疾患の考え方は1983 年に生きた人間の脳内の D2R が［ C］
N‒

分子遺伝学や画像研究の結果から，疾患相互ある

metylspirepone によって PET（positron emission

いは疾患と正常に関しても連続したスペクトラム

tomography）で画像化されると，この方法で統合ととらえるべきとする方向に向かっている1）．

11

失調症の線条体における D2R が健常者に比較して増加していることが 1986 年に報告された23）．こⅡ．脳内蓄積タンパクイメージングからみたのことから統合失調症のドパミン過剰仮説を受容神経変性疾患体から証明できたのではないかと期待されたが，それでは神経変性疾患に関する考え方はどう変

翌年には［11C］raclopride による PET 研究で統合化しているのであろうか．これまでは精神疾患同失調症と健常者の間で線条体の D2R には有意な様に神経症候や行動変化によって病名がつけられ差がみられないという報告がなされ ，その後のていたものが，近年の分子生物学の発展により遺PET 研究からも線条体における D2R には有意な伝子異常や脳内に蓄積するアミロイドやタウ，α差がみられないか，みられるにしてもごくわずか

シヌクレイン，TDP43（TAR DNA‒binding pro-の増加であるというのが現在の結論である．われtein of 43 kDa）などのタンパクによる分類が進ん

われは，当初ほとんどの PET によるドパミン神でいる．特に神経変性疾患診断における近年の進5）

須 原：精神・神経疾患の脳内回路と分子の可視化

563

1.2

1.5

0.8

＊＊ P＜0.01

0.6
0.4＊P＜0.05

1

Major Depressive Disorder
Bipolar Disorder

0.2
0［11C］FLB457結合［11C］McN5652結合

1

健常対照

0.5

うつ病

健常対照

統合失調症

統合失調症
ドパミンD2受容体

うつ病
セロトニントランスポーター

図 1 精神疾患における治療薬の標的分子
PET で測定した drug free 状態のうつ病のセロトニントランスポーターは視床で有意に増加しており，未服薬の統合失調症の前部帯状回におけるドパミン D2受容体の密度は有意に低下していた．しかし，健常者の密度のばらつきは大きく，患者群との重なりも大きい．（文献 3，15 より改変して引用）

歩は，それら蓄積タンパクが生体で画像化できるようになったことは診断上の重要な進歩で，これようになったことであろう．病理診断では多様なによって神経変性疾患の領域では発症の予測や病染色剤が用いられているが，それらを改良して血型の分類の客観化が現実のものになろうとしてい液脳関門を通過し，非特異結合が少ない化合物をる．

開発して，それをポジトロン放出核種で標識することによって PET での評価が可能になる．アルⅢ．脳内機能的結合と神経伝達からみた精神症候

ツハイマー病の老人斑を構成するアミロイドβ

神経変性疾患における異常タンパクと異なり，（Aβ）の画像化は 2004 年に［11C］
PIB によって実神経伝達にかかわる種々のタンパクは正常でも発現された7）．これによって Aβの蓄積が発症の十現しており，その量も患者と健常者との重なりが数年前に始まり，臨床的に軽度の認知機能障害が大きいことから，診断のバイオマーカーとはなり認められる頃には脳内に広く Aβの蓄積が起こっにくいことがわかってきた．それでは精神症候をていることが確認された．また，アルツハイマー

説明するうえでどのような指標が考えられるであ病のみならず進行性核上性麻痺や前頭側頭型認知

ろうか．脳内の神経は相互に密接なネットワーク症において脳内に蓄積するタウタンパクの画像化を形成しているが，近年，神経ネットワークを評は，2013 年にわれわれが開発した［ C］
PBB3 を価する方法として安静時脳活動から脳内の機能的はじめとした複数のリガンドによって可能にな結合を推定する方法が用いられてきている．安静

り，アルツハイマー病では初期に側頭葉内側に蓄時に神経が自発的に活動していることは古くから積し，臨床症状の進行に伴って脳内に広く蓄積し知られていたが，以前はそのような活動は単なるていく過程が明らかになってきている8）．もとも雑音のようにとらえられていた．しかし，神経活と神経変性疾患は死後の病理診断で確定診断がつ動によって変動する局所脳血流を全脳で画像化でけられるという点で精神疾患とは状況が異なってきる機能的 MRI（fMRI）によって安静時の自発

いたが，それが事実上，生前に病理診断ができる

脳活動を評価すると，一定の周期で活動している11

精 神 経 誌（2020）122 巻 8 号564

脳領域間でその安静時活動が相関している領域が変化させれば神経伝達も変化するのかどうかに関あり，また，その相関に機能的な意味があることしてはまだわかっていない．

も明らかになってきた．脳には無数の機能的結合治療による神経伝達の変化に関しては，われわが存在しているが，近年，いくつかの精神疾患で，れはうつ病患者で電気けいれん療法の前後で前部疾患特異的な複数の機能的結合の組み合わせが報

帯状回のドパミン神経伝達が変化することを告されている．例えば自閉スペクトラム症を他のPET の測定から明らかにしたが（図 3）14），抑う

精神疾患から分離できる 16 個の機能的結合の組

つの意欲低下モデルとしてわれわれが開発した甲み合わせや ，メランコリー型うつ病を他の精神状腺機能低下サルにおいても前部帯状回における疾患から分離できる 10 個の機能的結合の組み合

ドパミン神経伝達の変化が認められた．ただ変化

わせ などが報告されており，この機能的結合のの方向は逆で，うつ病患者では電気けいれん療法

組み合わせから，健常者との違い，疾患相互の関後，症状が回復した時点で［11C］
FLB457 で測定係の近さなどを評価する試みが行われている．

した D2R は前部帯状回で減少し，サルの意欲低下

20）

2）

一方で，機能的結合が実際の解剖学的ネット

モデルでは D2R は増加していた．この変化は，電ワークと果たして一致するのか否か，神経伝達機

気けいれん療法後は同部位におけるドパミンの放能とはどのように関係するのかに関してはまだ不出が増加して D2R がダウンレギュレーションを明な点も多い．われわれは健常者における脳内機起こして密度が低下したのに対し，サルの意欲低能的結合と神経伝達との関係を，fMRI による安下モデルではドパミンの放出が低下して D2R が静時脳活動と PET による神経伝達と組み合わせ

アップレギュレーションを起こして密度が増加して検討し，さらに霊長類を使って回路と機能とのたと考えることができる．

関係を検討している．うつ病では自己評価が低下

疾患や治療における神経伝達や機能的結合の変することがよく知られているが，健常者において化の生物学的実態を解明するにはモデル動物におの自己評価は通常やや高めに偏ることが知られてける回路操作と神経伝達の測定を同時に進めていいる．これを優越の錯覚と呼び，個人で異なるこ

くことが欠かせない．これまでの動物を用いた局の優越の錯覚の脳内回路‒分子的背景を探る目的

所破壊実験では，同じ動物で何回も機能を遮断しで，fMRI で測定される脳内の機能的結合と，たり，逆に刺激したりといった回路の操作は難し

PET で測定される脳内のドパミン神経伝達と優かったが，近年，光遺伝学や化学遺伝学といった越の錯覚の関係を検討した．その結果，優越の錯手法を用いることにより，特定の回路の on/off が覚が高いほど前部帯状回と線条体の機能的結合は可能になってきている．しかし，サルのような大弱く，PET で評価した線条体において放出されて型動物では神経細胞に発現させたイオンチャネル

いるドパミン量は多い傾向にあることがわかってを光で on/off させる光遺伝学は，脳が大きすぎてきた．このことは自己評価の高低に脳内のドパミ

よく機能しない場合が多いことから，変異型アセン神経伝達がかかわっており，前頭葉と線条体とチルコリン受容体を特定の神経細胞に発現させ，の機能的結合はドパミン神経伝達に抑制的に働いその神経の活動を CNO（clozapine N‒oxide）な

21）ている可能性が示唆される（図 2）．逆にいえどの薬剤を使って制御する化学遺伝学 DREADD

ば，自己評価の低い状態は前頭葉と線条体の機能（designer receptors exclusively activated by的結合が強くなってドパミン神経伝達の抑制が起designer drugs）が使われている．動物におけるこった状態ということもできる．このように機能

回路操作技術は，特定の行動に関連する回路と神的結合は脳内の神経伝達の状態と密接に結びつい

経伝達機能を明確にできる可能性をもっているこており，うつ病では治療によって機能的結合が変とから，精神疾患のモデル動物の作製が必ずしも化することも報告されているが ，機能的結合をうまくいかない現状で，疾患を構成する症候に着2）

須 原：精神・神経疾患の脳内回路と分子の可視化

PET
線条体

565

fMRI
前頭葉内側

dopamine

前頭葉は情動（positive self－
evaluation）を抑制

dopamine
receptor

ドパミン放出
0.4

0.0
－0.2
2.5

3.0
3.5
4.0
4.5
線条体D2受容体結合能

superiority illusion「私は優れている」

前頭葉内側 |線条体
機能的結合度

0.2

－0.4
5.0

inferiority illusion「私は劣っている」

図 2 優越の錯覚の分子・回路基盤
健常者を対象に優越の錯覚の程度を fMRI で線条体と前頭葉内側の機能的結合の強さ，さらにドパミン神経伝達の状態を PET で［11C］raclopride を用いて評価した．ドパミン神経伝達はドパミン D2受容体のリガンドである［11C］raclopride 結合が低い人は［11C］raclopride の結合がドパミン生成能と負の相関が報告されていることから，生成能が高い傾向があると考えられる．機能的結合および線条体ドパミン D2受容体結合能は個々に大きなばらつきがあり，機能的結合の弱い被験者は［11C］raclopride 結合が低く，これらの被験者は優越の錯覚が高かった．
このことは，前頭葉から線条体に対する抑制が弱くなると，ドパミン神経伝達が亢進し，優越の錯覚が強くなる
ことを示している．

目して，特定の症候発現にかかわる神経回路とそに変化がなかった場合，その回路が関係なかったの神経伝達機能を明確にし，精神疾患をその構成のか単に人工遺伝子の導入がうまくいかなかった要素から再構築していくうえできわめて重要な方のかという問題にすぐ解答が得られる．われわれ法となりうる．動物における回路操作ではウイル

はこの目的のために，DREADD で導入した人工スベクターによる目的の領域への人工遺伝子の導受容体の PET による可視化を行い，生体で目的入が重要となるが，齧歯類では数が稼げるので脳とした領域の人工受容体の発現量の定量化に成功を取り出して人工遺伝子の発現を確認することはした．この方法によって人工受容体の発現量をモ

大きな障害とならないが，サルでは実験ごとに脳ニターしながら，発現量が十分ではないときにはを取り出すことは現実的ではない．仮に人工遺伝再度の導入決定も容易となった．さらに人工受容子の発現が生体で確認できれば，目的とする行動

体は導入した神経全体に発現するので神経の走行

精 神 経 誌（2020）122 巻 8 号

566

人工受容体への親和性も高く CNO に比較し 100倍の力価をもつ．そのため PET リガンドとして標識した［11C］
DCZ は人工受容体を高い感度で描12）出することができる（図 4）．

［11C］
FLB457 Binding Potential

疾患における機能的結合や神経伝達の変化は人
1.5

1.5

1.0

1.0

0.5

0.5

間で再現することは難しいが，このような新しい方法で症候ベースのモデル動物を作製することにより，特定の症候の背景にある回路と神経伝達を0

Controls

0Patients
Patients
Before ECTAfter ECTControls
Female ECT patientsMale ECT patients

図3

うつ病における電気けいれん療法前後のドパミン D2受容体
うつ病患者を対象に電気けいれん療法前後で［11 C］
FLB457 を用いて PET で脳内の D2R を測定．治療後，前部帯状回において D2R の減少が認められた．このことは電気けいれん療法により前部帯状回におけるドパミンの放出が増加し，その結果，同部位の D2R がダウ
ンレギュレーションを起こしたと考えられる．
左上：［11C］FLB457 で測定した矢状断の D2R 分布
右上：D2R の減少した領域（文献 14 より引用）

明らかにできるものと期待される．
Ⅳ．神経変性疾患と精神症状の接点
精神疾患の症候発現のメカニズムを考えるうえで，障害の原因がより明確になっている神経変性
疾患から症候発現のメカニズムを解析していくことは古くて新しいアプローチである．古くは損傷脳を対象に脳の局在機能などが研究されてきたが，現在ではさまざまなイメージング機器を用いた脳機能の評価が可能になってきている．そのなかで神経変性疾患の脳内に蓄積するタウタンパク
は蓄積領域と脳の機能障害がよく相関することから（図 5），神経変性疾患で出現する多様な精神症
候とタウの関係を解明することにより，精神症候にかかわる回路を明らかにしていける可能性がある．例えば，アルツハイマー病において認められるアパシー症状に関してタウの蓄積との関係を解析したところ，アパシー症状の強いアルツハイと投射部位の同定も可能となった ．DREADD

マー病群では前頭葉，特にこれまでアパシーとのにおいて神経活動の on/off を制御するための薬剤関連が指摘されている眼窩前頭皮質においてとしては現在主に CNO が使われている．しかし［11C］
PBB3 の集積が高く，眼窩前頭皮質萎縮と鈎CNO に関しては，脳への移行性が低いことや，動状束の白質統合性の低下も明らかになった．眼窩物種によっては体内で代謝されて clozapine に変前頭皮質は扁桃体と鈎状束という白質線維でつな換されることがあるなどの問題が指摘されていがり皮質‒辺縁ネットワークを形成しており，アる．われわれはこれらの問題を解決する DRE-

パシーの重症度と関連していることから，これら

ADD の新しい薬剤の開発を試み，DCZ（deschlo-の神経回路がアパシーの発現に重要であることがroclozapine）という化合物の開発に成功した．

間接的に確認できた6）．より直接的にこの回路のCNO は静注後脳内の濃度がピークに達するまで

機 能 を 確 認 す る た め に は， 動 物 で こ の 回 路 をに 90 分程度かかるため，光遺伝学のように光のDREADD によって on/off して行動の変化を確認

on/off で行動の迅速な変化を確認することは難しすることで確かめることが可能となる．

11）

かった．一方，DCZ は静注後急速に脳内に分布す

タウがかかわる精神症状が顕著な疾患として，るため迅速な行動の変化を確認しやすい．また，

近年，慢性外傷性脳症が注目されている．特に，

須 原：精神・神経疾患の脳内回路と分子の可視化

567

DCZをアイソトープで標識[11C]DCZ
micro PET
発現レベル・範囲を生きたまま画像で確認

hM4D（変異型ヒトアセチルコリンM4受容体）

目で見て操作神経活動抑制

行動課題

人工受容体

①

②

③

図 4 サルの脳に発現させた人工受容体の PET による可視化と機能操作
上段：DCZ をポジトロン放出核種である C‒11 で標識し，サルに投与することにより人工受容体（hM4D）の PETによる画像化が可能になる．
下段：①サルの脳内局所にウイルスベクターを用いて人工受容体を発現させる．②PET で人工受容体の発現部
位と発現量を確認，もし位置がずれていたり発現量が少なければ，再度ウイルスベクターを投与する．③
DCZ をサルに投与し人工受容体を介して神経活動を制御．

有名なプロレスラーが引退後，記憶障害や抑うつ

後平均で 21 年という慢性の頭部外傷患者を対象に苦しんで自殺に至った例や，アメリカンフットに臨床症状と脳内のタウの蓄積を［11C］
PBB3 にボールの元選手が記憶障害，抑うつ，アルコール

よる PET で評価を行った．その結果，遅発性脳依存の果てに自殺をした例などの死後の病理解剖

障害の症状を有する群では灰白質との境界の白質で，広範な脳部位に神経原線維変化が認められた表層部にタウの集積が認められ（図 6），蓄積が増ことから，特に米国で注目されるようになった．

えるほど幻覚妄想などの精神病症状が重度になる

頭部外傷に伴う精神症状として頭部外傷後精神障傾向が認められた17）．当初，われわれは精神病症

害という病態も存在する．頭部外傷後 4～6 年で，状を呈する頭部外傷では特徴的なタウの集積パ

幻覚妄想など精神症状や記憶障害，遂行機能障害

ターンがみられると考え，そこから精神病症状にといった高次脳機能障害も併発する病態で，抗精かかわる脳内回路の同定につながることを期待し

神病薬に対する反応は低いとされている．このよたが，結果としてはより広い範囲の白質表層部のうに頭部外傷後の精神症状は多様であるが，われ

タウ蓄積量と障害の強さとの関係しか見出すこと

われはタウの局在を手がかりに精神症状発現に関ができなかった．今後はよりタウ蓄積に対する感係する神経回路の同定ができないかと考え，ボク度の高い［18 F］
PM‒PBB3 などを用いることにシングなどのコンタクトスポーツによる反復性軽よって，より微細なタウの蓄積を病初期にとら度外傷と，交通事故による外傷患者で，初回受傷

え，初期の症状に関連する脳内回路をとらえられ精 神 経 誌（2020）122 巻 8 号

568
アルツハイマー病

疾患ごとに進行性核上性麻痺

大脳皮質基底核症候群

脳幹部
萎縮

タウの局在も異なる“記憶障害”“姿勢反射障害”“運動障害”“傍海馬領域”“脳幹部”“大脳皮質”

局在と神経症候が対応する！

図 5 タウタンパクの集積部位と臨床症状［11C］PBB3 の集積部位はタウの集積を反映する．疾患ごとに特徴的な集積パターンを示し，臨床症状はタウの集積部位の障害に対応する．

る期待もある．また，より頻度の高い神経変性疾

Criteria）を提唱している4）．RDoC は現在の精神患であるレビー小体型認知症やパーキンソン病で医学の疾患分類は，いずれ生物学的な情報に従っも抑うつをはじめとした多様な精神症状が認めらて再分類を余儀なくされるだろうという見方にれるが，われわれが現在開発しているαシヌクレ

立っている．実際 fMRI による機能的結合の違い

インの PET リガンドが臨床に使われるようになからうつ病をいくつかのバイオタイプに分ける試

れば，これら疾患における初期の精神症状とαシみもなされているが，多様な情報を統合して疾患

ヌクレインの蓄積部位との関係から初期の症状にの再定義をめざす RDoC の考え方はまだ現実の精関連する脳内回路をとらえられる期待もある．

神疾患を再定義するまでには至っていない．その一方で，これまで精神疾患に分類されていた疾患

お わ り にも器質的な原因が見つかると，精神疾患でなくな

精神医学は，医学領域においていまだに疾患診り，その後は器質的原因の研究が中心となってき断において明確なバイオマーカーが存在しない領た．例えば抗 NMDA 受容体脳炎は臨床上，統合

域で，いまだに臨床症候を組み合わせた操作的診失調症との鑑別が困難であったものが自己免疫疾断 基 準 に 準 拠 し て い る 状 態 で あ る． 米 国 NIH

患として特定され，以後は免疫学的視点からの病（National Institutes of Health）では DSM に代表

態解明研究が中心となっている．また，老年期のされる操作的診断基準では臨床研究に不十分とし

精神障害のなかには PET でタウイメージングをて，精神疾患を神経回路の異常と考えて機能ごと行うと，アミロイドの集積はなくタウの集積だけに評価し，そこに遺伝子や関連する分子情報も加を認める一群がある10）．このような一群は慢性外

えて客観的に定義する RDoC（Research Domain

傷性脳症のようにタウ病変が関与する疾患として

須 原：精神・神経疾患の脳内回路と分子の可視化

健常対照

569

軽度反復性TBI
遅発性症候
遅発性症候
なし
あり
TES

重度単発TBI
遅発性症候
遅発性症候
なし
あり
PDFTBI

BP＊ND

0.5

0

50代女性

50代後半男性
元レスラー

40代後半男性
元ボクサー

40代半ば男性
交通外傷

30代後半
交通外傷

図 6 頭部外傷のタウイメージング
頭部外傷患者の［11C］PBB3 による PET 画像．頭部外傷患者では脳の広範囲にタウが蓄積．
TBI：外傷性脳損傷（traumatic brain injury），TES：外傷性脳症候群（traumatic encephalopathy syndrome），PDFTBI：
頭部外傷後精神障害（psychotic disorder following traumatic brain injury）（文献 17 より改変して引用）

行動

reward size
（drops）

行動

症候
Translation

MD
fMRI

Connectivity（機能的結合）

Amy

回路

OFC

ACC

？

CNO

DREADD（化学遺伝学）

分子
PET

機能分子

機能分子
図7

精神疾患の機能分子と回路を動物で評価検証

PET精 神 経 誌（2020）122 巻 8 号570

タウオパチーと分類されていく可能性がある．しかし病因がわかったからといって，臨床症状がどのような機序で出てくるかについてわかったわけではない．精神疾患においては治療は対症療法にとどまっているのが現状であるが，将来複数の原因が明らかになったとしても，症候発現のメカニズムの解明は精神疾患，神経疾患ともに重要であり，そのためには疾患の症状に関連する責任回路や分子の解析に加えて，動物での回路機能の検証

and in Alzheimer patients compared to normal controls.
Neuron, 79（6）；1094‒1108, 2013
9）Moriguchi, S., Yamada, M., Takano, H., et al.：Norepinephrine transporter in major depressive disorder：a PET study. Am J Psychiatry, 174（1）；36‒41, 201710）Moriguchi, S., Takahata, K., Shimada, H., et al.：Excess tau PET ligand retention in elderly patients withmajor depressive disorder：a PET study. Mol Psychiatry（in press）
11）Nagai, Y., Kikuchi, E., Lerchner, W., et al.：PETなど，臨床研究と基礎研究相互の連携が重要に

imaging‒guided chemogenetic silencing reveals a critical

なってくる（図 7）．

role of primate rostromedial caudate in reward evaluation. Nat Commun, 7；13605, 201612）Nagai, Y., Miyakawa, N., Takuwa, H., et al.：

なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．

Deschloroclozapine：a potent and selective chemogenetic
文献1）Adam, D.：Mental health：on the spectrum.

actuator enables rapid neuronal and behavioral modulations in mice and monkeys. Nat Neurosci（in press）
13）O k u b o , Y . , S u h a r a , T . , S u z u k i , K . , e t a l .：Nature, 496（7446）；416‒418, 20132）Ichikawa, N., Lisi, G., Yahata, N., et al.：Primary

Decreased prefrontal dopamine D1 receptors in schizo-

functional brain connections associated with melancholic

phrenia revealed by PET. Nature, 385（6617）；634‒636,

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精 神 経 誌（2020）122 巻 8 号

572

Visualization of Neural Circuits and Molecules in Neuropsychiatric Disorders

Tetsuya SUHARA
Institute for Quantum Life Science, National Institutes for Quantum
and Radiological Science and Technology

Biological studies on psychiatric disorders started in the pharmacological field of therapeutic drugs, and once the drug targets were visualized by PET, quantitative data of dopamine D2
receptors in schizophrenia, and serotonin and noradrenaline transporters in depression werereported. However, the measured values of these neurotransmission components largely overlapped with those in normal volunteers and the diagnostic thresholds were unable to be
defined. Relationships with personality traits were found in the diverse distribution of theseneurotransmission components in normal volunteers, suggesting that neural transmission canbe regulated depending on individual variation, such as personality and behavioral traits, andthe values in those with psychiatric disorders are on a continuous spectrum. On the other
hand, there have been several reports on specific sets of resting state functional connections incertain psychiatric disorders. However, for the biological confirmation of these connections,manipulation of the circuits in animal models is needed. DREADD is a new technique tomanipulate neural circuits in large animals such as monkeys. We developed a PET imaging
method to visualize the induced receptor and a new agonist, deschloroclozapine（DCZ）. Thesenew tools provide high‒signal PET images and rapid response of the induced receptor. To
evaluate the functions of neural circuits in the human brain, neurodegenerative disorders canbe good models because the affected region can be visualized by PET using tau imaging. Biological studies on the mechanisms of psychiatric symptoms are important for both mental disorders and neurodegenerative disorders. Multimodal imaging studies together with translational animal research are important for confirmation of neural circuit functions.
＜Author’s abstract＞＜Keywords：PET, neurotransmission imaging, functional connectivity, DREADD, tau imaging＞