J Life Sci Res 2015; 13:1-4Ⓒ 2015 Osaka Prefecture University

報

Journal of Life Science Research
Online ISSN 2186-5809

告

脂肪組織に存在する免疫細胞と慢性炎症
酒井徹†，首藤恵泉，中本真理子

徳島大学大学院

医歯薬学研究部

実践栄養学分野，770-8503 徳島市蔵本町3-18-15

受付：2015年2月19日，受理：2015年5月1日

Immune cells in the abdominal fat tissue regulate chronic inflammation
Tohru Sakai,† Emi Shuto, and Mariko Nakamoto
Department of Public Health and Applied Nutrition, Institute of Biomedical Science, Tokushima University Graduate School,
Kuramoto-cho 3-18-15, Tokushima 770-8503, Japan
Received 19 February 2015; accepted 1 May 2015
Key words : helper T cell（ヘルパー T 細胞）; CD8＋ T cell（CD8＋ T 細胞）; eosinophil（好塩基球）;
metabolic syndrome（メタボリックシンドローム）; ribonucleic acid（リボ核酸）

１

はじめに原を認識する CD4 陽性 T 細胞（CD4＋ 細胞）と細胞表面

メタボリックシンドローム（内臓脂肪症候群）とは，肥に CD8 分子を発現し，抗原提示細胞上の MHC class I 分

満，特に内臓脂肪の蓄積を基に，高血圧，糖脂質異常など子上に提示された抗原を認識する CD8 陽性T細胞（CD8＋複数の動脈硬化性疾患の危険因子を合併した病態である．

細胞）に分けられる．CD4＋ 細胞は，機能的にいくつかのこれにより冠動脈疾患や脳血管障害などの動脈硬化性疾患細胞に分類され，どのような細胞に分化するかは抗原提示の相対危険度が増加することが示されている．内臓脂肪がを受けた際のサイトカイン環境に依存している．抗原提示蓄積することにより脂肪細胞由来のサイトカインの異常が時に IL-12 や IFN-γ が存在すると転写因子である T-bet が起こり，全身性の慢性炎症状態の助長，アディポネクチン誘導され 1 型ヘルパー T 細胞（Th1），IL-4 が存在すると産生減少，過剰の遊離脂肪酸の産生などが引き起こされ，

転 写 因 子 で あ る GATA-3 が 誘 導 さ れ Th2，IL-6 お よ び

糖脂質代謝異常，インスリン抵抗性および動脈硬化が進展

TGF-β が存在すると転写因子である ROR-γt が誘導されする．

Th17，TGF-β が存在すると転写因子である Foxp3 が誘導され調節性T細胞（Treg）へと分化する．Th1 細胞は細胞

２

T 細胞の種類と機能内病原体の排除や自己免疫疾患，Th2 細胞は細胞外病原体

T 細胞は，骨髄由来の前駆細胞が胸腺内で機能的分化をの排除やアレルギー，Th17 細胞は細胞外病原体の排除やとげたものであり，胸腺（Thymus）由来のため T 細胞と自己免疫疾患，Treg 細胞は免疫抑制や免疫寛容に関わっ名付けられている．T 細胞は，自分以外の抗原（非自己抗ている（Fig. 1）．一方，CD8＋ 細胞は腫瘍やウイルス感染原）を見分けるための受容体，T 細胞レセプター（TCR）細胞を傷害する機能を有している．

を発現している．T 細胞を大きく分類すると細胞表面にCD4 分子を発現し，抗原提示細胞上の主要組織適合性抗原複合体クラス 2（MHC class II）分子上に提示された抗３

内臓脂肪組織におけるリンパ球の機能
内臓脂肪から産生される炎症性サイトカインは，肝臓や筋肉における糖脂質代謝を変調させ全身の代謝障害を引き連絡著者†E-mail: sakai@tokushima-u.ac.jp

編集部注：本稿は，編集部の依頼により，2014年10月21日におこなわれた特別講演の内容を基に執筆されたものである．

起こす．従来は，内臓脂肪組織に血中の単球が浸潤しマクロファージとなり炎症性サイトカインを産生し，脂肪細胞から分泌されるアディポネクチンの減少等が全身の代謝異2Fig. 1

CD4＋ 細胞の種類と機能常のメカニズムと考えられていた．しかしながら，2009年，分子なので Th2 細胞の関与が推定される．脂肪組織にお新たなメカニズムを提唱する論文が 3 報同時に Natureける Th2 細胞の分化に関わる転写因子である GATA-3 陽Medicine 誌に発表された．それらはいずれも内臓脂肪に性細胞の割合を調べると，普通食に比べ高脂肪食で飼育す存在する T 細胞がマクロファージの炎症状態を決定する

ると割合が減少することが示された．三つ目は Treg 細胞ことを明らかにしたものであった．一つ目は，CD8 細胞の重要性を示したものである3．正常マウスにおいては週が重要であることを証明した論文である1．マウスに高脂齢と共に内臓脂肪組織に存在する Treg 細胞の割合は増加

肪を与えると週齢と共に体重が増加していく．内臓脂肪組していくが，脾臓や皮下脂肪ではこの増加は認められない．

織におけるマクロファージの割合も週齢と共に増加してい肥満モデルであるレプチン欠損マウスでは，内臓脂肪におくが，同じように CD8 細胞の増加が認められた．高脂肪ける Treg 細胞の割合は減少していた．Treg 細胞を in vivo

食飼育マウスに抗 CD8 抗体を投与することにより生体内で消失させると内臓脂肪および肝臓におけるインスリンシの CD8 細胞を消失させると，内臓脂肪における炎症性サグ ナ ル が 減 弱 し て い た． ま た， 単 球 の 遊 走 に 関 わ る

イトカインの発現が低下し，また経口グルコース負荷によRANTES の発現亢進が認められた．以上は，内臓脂肪組る血糖値上昇が抑えられ，インスリンに対する応答性も亢

織における CD4＋ 細胞の機能を明らかにしたものである

進した．二つ目は，Th2 細胞の重要性を証明したものであが，抗体産生細胞である B 細胞の関与を示した報告もある ．高脂肪食を与えた T および B 細胞が欠損したマウス

る．Winer らは，B 細胞対する抗体を高脂肪食飼育マウス

は，正常マウスに比べ，経口グルコース負荷による血糖値に投与することにより B 細胞を消失させると，糖負荷に上昇が亢進していた．T および B 細胞が欠損したマウス

よる血中グルコースの上昇が抑制され，またインスリンにに CD8 細胞を移入したマウスには変化がなかったが，よる血糖低下作用が亢進することを示した．そのメカニズ

CD4 細胞を移入したマウスでは血糖値上昇の抑制が認め

ムは，T 細胞を介した自己成分に対する抗体産生の関与をられた．次に，どのような種類の CD4 細胞が血糖上昇抑示唆している4．さらに DeFuria らは，肥満マウスの B 細制作用を有するのか調べるために特定の遺伝子が欠損した胞は炎症性のサイトカイン産生が亢進し T 細胞機能の変CD4 細胞を T および B 細胞欠損マウスに移入して血糖値調をもたらすメカニズムを明らかにした5．

＋＋＋2＋＋＋＋の観察を行った．すると Treg 細胞の分化に関わる Foxp3や抑制性のサイトカインである IL-10 を欠損した CD4＋ 細４

内臓脂肪における好塩基球の機能＋胞を移入しても変化がないが，STAT-6 を欠損した CD4内臓脂肪による炎症反応にリンパ球以外の免疫細胞が関細胞を移入すると血糖値上昇の抑制作用が消失した．

与していることを示唆する報告がある．炎症性の観点から

STAT-6 は，IL-4 レセプターからのシグナル伝達に関わるマクロファージは，炎症に関わる M1 マクロファージと抗3炎症に関わる M2 マクロファージに分類される．内臓脂肪

脂肪に存在する Treg 細胞の特徴を明らかにするために，におけるマクロファージが M1 優位になれば全身の炎症状リンパ節に存在する Treg 細胞との遺伝子発現パターンを態が増し，M2 優位になれば全身の炎症状態が軽減する．

マイクロアレイで解析したところ，発現の差が大きい遺伝

IL-4 や IL-13 は，M2 マクロファージの分化を促進するサ子の一つとして PPAR-γ が明らかにされた8．脂肪組織特イトカインである．内臓脂肪において IL-4 を強く発現し異的に Treg 細胞を欠損したマウスを作製し解析をするとている細胞は，炎症を抑制する M2 マクロファージの分化

内臓脂肪における炎症性マクロファージの割合が増加してを促進し抗炎症に関わると考えられる．Wu らは，IL-4 をいた．興味深いことに，正常の肥満マウスでは，インスリ発現している細胞を明らかにするために，IL-4 のプロモーン抵抗性改善薬の投与により，糖負荷による血糖値の上昇

ター制御により GFP 遺伝子が発現する遺伝子導入マウスが改善するのに対して，脂肪組織特異的に Treg 細胞を欠を作製した ．このマウスでは，IL-4 を発現する細胞が緑損したマウスは改善作用が認められなかった．すなわちイの蛍光を発する．観察の結果，内臓脂肪において IL-4 をンスリン抵抗性改善薬の標的は脂肪細胞のみならず，免疫発現している細胞の約 90 % は好塩基球であった．好塩基細胞も関与していることを示唆している．

6球は，肥満の程度に依存して減少した．IL-5 は好塩基球の誘導に関わるサイトカインであり，IL-5 遺伝子導入動物で６

核酸成分は免疫細胞機能を介して糖代謝を調節する

は好塩基球が増加し，糖負荷による血中グルコースの上昇

核酸は，免疫栄養素と呼ばれ免疫機能との関連が深い．

が抑制された．また，好塩基球欠損マウスでは，逆に糖負臨床的には食事性 RNA は小児におけるポリオウイルスの荷による血中グルコースの上昇が亢進した．薬理的な好塩中和抗体価を上昇させたり9，アルギニンおよび魚油と共基球消失マウスでも同様の結果が得られている7．に使用することで入院患者の感染症を防ぎ，入院日数を短縮させることが報告されている10．動物実験では Th1 応答

５

内臓脂肪における免疫細胞はインスリン抵抗性改善薬の亢進作用が知られている11, 12．我々は，高分子の食事性の標的となる

DNA が Th2 分化誘導を亢進し，またそれは Toll 様受容体インスリン抵抗性改善薬であるチアゾリジンジオン誘導9 を介したものであることを明らかにしてきた13．高脂肪体であるピオグリタゾンやロシグリタゾンは転写因子であ食飼育マウスに食事性 RNA を与えたマウスに糖負荷試験

る peroxisome proliferator-activated receptor-γ（PPAR-γ）にを行い経時的に血中グルコース濃度を測定すると，コント結合し活性化する．PPAR-γ は脂肪に存在しているので，ロール群に比べ低値を示した14．また，T および B 細胞が本剤の標的は脂肪細胞であるとされている．内臓脂肪にお欠損したマウス（RAG-1 KO）で同様の実験を行ったが，ける Treg 細胞が炎症反応に関わることは前述した．内臓血糖上昇の抑制効果は認められなかった（Fig. 2）．すなわ

Fig. 2

野生型で認められたリボ核酸の血糖値改善作用は T および B 細胞がない RAG
遺伝子欠損マウスでは認められない

高脂肪食で飼育したマウスに体重 1 kg 当たり 1.5 g のグルコースを経口的に投与し，経時的に血中グルコース濃度を測定した．野生型マウス（WT）では RNA 食群で経口グルコース負荷による血糖上昇が抑制されたが（左），RAG-1 欠損マウスではコントロールとの差を認めなかった（右）．
** P＜0.01．

4

ち食事性 RNA の作用は T および / または B 細胞が関わっていることを示している．

6 Wu D, Molofsky AB, Liang HE, et al. (2011) Eosinophils sustain adipose alternatively activated macrophages associated with glucose homeostasis. Science,

７

おわりに

332:243-247.

メタボリックシンドロームは全身の代謝異常を引き起こ

7 Liu J, Divoux A, Sun J, et al. (2009) Genetic deficiency

し，その原因の一つは内臓脂肪内の炎症である．従来は炎and pharmacological stabilization of mast cells reduce症には脂肪細胞とマクロファージが関与していると考えら

diet-induced obesity and diabetes in mice. Nat Med,れていたが，マクロファージを炎症または抗炎症に決定づ

15:940-946.

ける細胞群が存在することが明らかになり注目を集めてい8 Cipolletta D, Feuerer M, Li A, et al. (2012) PPAR-γ is aる．将来的にはこれら細胞群の制御を標的とした栄養素やmajor driver of the accumulation and phenotype of adi-

薬剤があれば新規な栄養療法または治療法につながる可能

pose tissue Treg cells. Nature, 486:549-553.

性がある．

9 Pickering LK, Granoff DM, Erickson JR, et al. (1998)
Modulation of the immune system by human milk and謝辞

infant formula containing nucleotides. Pediatrics,寄稿の機会を頂きました大阪府立大学総合リハビリテーション学部の邨次誠教授に感謝申し上げます．

101:242-249.
10 Bower RH, Cerra FB, Bershadsky B, et al. (1995) Early
enteral administration of a formula (Impact) supple-文献

mented with arginine, nucleotides, and fish oil in inten-

1 Nishimura S, Manabe I, Nagasaki M, et al. (2009) CD8＋

sive care unit patients: results of a multicenter, prospec-effector T cells contribute to macrophage recruitment

tive, randomized, clinical trial. Crit Care Med, 23:436-

and adipose tissue inflammation in obesity. Nature449.

Med, 15:914-921.

11 Jyonouchi H, Sun S, Abiru T, et al. (2000) Dietary nu-

2 Winer S, Chan Y, Paltser G, et al. (2009) Normalization

cleotides modulate antigen-specific type 1 and type 2of obesity-associated insulin resistance through immu-T-cell responses in young C57BL/6 mice. Nutrition,notherapy. Nat Med, 15:921-929.

16:442-446.

3 Feuerer M, Herrero L, Cipolletta D, et al. (2009) Lean,

12 Nagafuchi S, Hachimura S, Totsuka M, et al. (2000) Di-

but not obese, fat is enriched for a unique population ofetary nucleotides can up-regulate antigen-specific Th1

regulatory T cells that affect metabolic parameters. Nat

immune responses and suppress antigen-specific IgEMed, 15:930-940.

responses in mice. Int Arch Allergy Immunol, 122:33-

4 Winer D, Winer S, Shen L, et al. (2011) B cells promote

41.

insulin resistance through modulation of T cells and

13 Nakamoto M, Shuto E, Hosaka T, et al. (2011) Dietaryproduction of pathogenic IgG antibodies. Nat Med,

nucleic acid induces type 2 T-helper immune response

17:610-618.

through toll-like receptor 9 in mice. Eur J Nutr, 50:421-

5 Defuria J, Belkina AC, Jagannathan-Bogdan M, et al.

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(2013) B cells promote inflammation in obesity and

14 Sakai T, Taki T, Nakamoto A, et al. (2015) Dietary ribo-

type 2 diabetes through regulation of T-cell function

nucleic acid suppresses inflammation of adipose tissue

and an inflammatory cytokine profile. Proc Natl Acadand improves glucose intolerance that is mediated by

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