環境感染誌

Vol. 38 no. 6, 2023

〈原 著〉

月経後週数を考慮した新生児・乳児におけるバンコマイシンの初期投与量の検討
清水祐一 1,2）・鹿間芳明 2,3）・山下

2）

横谷チエミ ・今川智之恵 2）

2,3）

Determination of the Initial Dosage of Vancomycin in Neonates and Infants Based on the
Postmenstrual Age
Yuichi SHIMIZU1,2）, Yoshiaki SHIKAMA2,3）, Megumi YAMASHITA2）,
Chiemi YOKOYA2）and Tomoyuki IMAGAWA2,3）
1）Department of Pharmacy, Kanagawa Children’s Medical Center, 2）
Infection Control and Prevention Service Office, Kanagawa Children’s

Medical Center, 3）Department of Infectious Disease and Immunology, Kanagawa Children’s Medical Center（2022 年 11 月 3 日受付・2023 年 8 月 5 日受理）
要旨
バンコマイシン（VCM）はメチシリン耐性黄色ブドウ球菌；Methicillin-resistant Staphylococcus

aureus （MRSA）感染症などに有用な抗菌薬である．新生児・乳児における VCM 投与量は出生後週数と体重に基づき投与設計されることが多いが，実測トラフ値と目標トラフ値にしばしば乖離がみられる．出生後週数だけではなく，在胎週数がトラフ値に影響するかを明らかにするため，2016
年 1 月から 2021 年 12 月に新生児集中治療管理室；Neonatal Intensive Care Unit（NICU）で VCMが投与された 206 例のうち，VCM 投与開始 4 回以降投与直前にトラフ値が測定された 84 例を対象に投与量・トラフ値・血清クレアチニン値の検討を行った．在胎週数は出生後週数と合わせた月
経後週数（postmenstrual age；PMA）で検討を行った．出生後 1 週未満と 1 週以降での投与量とトラフ値に有意な差は認められなかった．在胎週数については，PMA が 37 週未満の児における投与量は 37 週以上の群と比較し，有意に低用量であったが，トラフ値に有意な差は見られなかった．以上より，体重変化が大きく，腎機能の未熟な早産児は低用量で目標トラフ値を達成できると考えられるため，PMA を考慮して投与設計を行うことで初期から適切に血中濃度を管理することができると考えられる．
Key words：バンコマイシン，新生児，乳児，在胎週数，月経後週数

緒

告されている３，４）．しかし，小児ではクリアランス効率が言バンコマイシン（VCM）はメチシリン耐性黄色ブド

ウ 球 菌；Methicillin-resistant

Staphylococcus aureus

高く，投与設計は成人と異なる５，６）．さらに，新生児・乳児においてはクリアランスや体重の変化が大きいため５），（MRSA）感染症などに有用な抗菌薬であり，小児にお小児とも異なった投与設計が必要になる．新生児・乳児

ける Therapeutic drug monitoring（TDM）の目標はトにおける VCM 投与量は，生後 1 週までの新生児は 1 回

ラフ値 10 μg/mL 以上が推奨されている ．
１，２）

10〜15 mg/kg，1 日 2 回（12 時間ごと），生後 1 週以後

VCM の薬物動態より，成人においては腎機能に応じ７）の新生児は 1 回 10〜15 mg/kg，1 日 3 回（8 時間ごと）た投与量設計が必要とされ，様々な投与ノモグラムが報や，1 カ月〜12 カ月の児では 15 mg/kg，6 時間ごと８）と記載されているように，出生後週数と体重に基づき投与

1）神奈川県立こども医療センター薬剤科，2）
神奈川県立こども医療センター感染制御室，3）神奈川県立こども医療センター感染免疫科

設計されることが多い．しかし，出生後週数と体重に基づく投与設計では実測トラフ値と目標トラフ値にしばしば乖離がみられるため，出生後 1 週未満と出生後 1 週以

― 257 ―

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Vol. 38 no. 6, 2023
表1

患者背景

男児，n / 女児，n
出生時体重，g（IQR）
投与時体重，g（IQR）
投与時出生後週数，週（IQR）
在胎週数，週（IQR）
月経後週数，週（IQR）
トラフ値測定直前投与量，mg/kg/day（IQR）
初回トラフ値，μg/mL（IQR）
VCM 投与期間，day（IQR）

48（57.1%）/ 36（42.9%）1354（661，2462）
1780（1034，2691）
5.71（3.14，10.57）
29.71（25.57，36.93）
38.71（33.79，42.93）
30.66（27.78，42.26）
11.90（8.55，16.35）
7（5，10）

適応疾患，n（重複含む）

血流感染
呼吸器感染
尿路感染症
MRSA 保菌患者の周術期その他

202131231

検出菌，n（重複含む）

Staphylococcus aureus （MRSA）
Staphylococcus epidermidis （Methicillin-resistant）
Staphylococcus aureus （Methicillin-susceptible）
Staphylococcus capitis （Methicillin-resistant）
Staphylococcus lugdunensis （Methicillin-resistant）
コアグラーゼ陰性ブドウ球菌
Enterococcus faecalisEnterococcus faecium
Staphylococcus caprae （Methicillin-resistant）
Acinetobacter baumannii complex
Bacillus cereus group
Bacillus sp.
Citrobacter freundii complex
Enterobacter cloacae complex
Klebsiella aerogenes

3184333222111111

基礎疾患，n（重複含む）

循環器・心疾患
脳神経疾患
消化器疾患
染色体異常
呼吸器疾患
内分泌疾患

3722151291

名義変数は n，連続変数は中央値（IQR；interquartile range）で表記

降の児で投与量とトラフ値の検討を行っ た．抗 菌 薬

ン値，VCM トラフ値，トラフ値測定直前の投与量を電TDM 臨 床 実 践 ガ イ ド ラ イ ン 2022 で は，小 児 対 象 の子カルテより後方視的に調査した．

VCM の投与につ い て 60 mg/kg/day を 基 本 と し て 週

MRSA 感染症のガイドライン改訂版 2019７）および抗齢・年齢による投与設計を提案している９）．新生児の投菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022９）の分類と実投与

１０〜１３）

与設計に在胎週数を考慮することが有用との報告も量とトラフ値の比較を行った．

あり，在胎週数がトラフ値に影響するかを明らかにし，月経後週数（postmenstrual age；PMA）では，正期新生児・乳児における VCM の初期投与量の検討を行っ産である在胎 37 週以上 42 週未満を基準として，PMA37た．

週未満，37 週以上 42 週未満，42 週以上 46 週未満，46週以上 50 週未満，50 週以上で投与量とトラフ値の比較

方検討を行った．なお，PMA とは在胎週数に出生後週数法

2016 年 1 月から 2021 年 12 月に新生児集中治療管理を加算したものである．

室；Neonatal Intensive Care Unit（NICU）で VCM がVCM ト ラ フ 値 は コ バ スⓇ試 薬 バ ン コ マ イ シ ン III

投与された 206 例中，初回投与から 4 回目以降にトラフ（Roche）を 用 い て 測 定 し，得 ら れ た ト ラ フ 値 よ り

値が測定された 84 例とした．在胎週数，出生後週数，トTOWA-TDM（東和薬品株式会社）を用いて，ベイジ

ラフ値測定日の体重，VCM 投与前後の血清クレアチニ

アン法によりパラメータを算出した．母集団パラメータ― 258 ―

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p=0.002p=0.285p=0.002
P=0.002౦༫ྖ (mg/kg/day)

p=0.004

߇ۗ༂TDMྡজࣰભΪ΢χϧ΢ϱ2022

MRSA‫״‬ઝ঳͹Ϊ΢χϧ΢ϱրఙ൝2019
図1

VCM 投与開始時週数と投与量は Yasuhara らが報告した小児患者の母集団パラメー42.31）mg/kg/day と有意な差は見られなかった（p=タ１）を選択した．

0.285）（図 1）．また，生後 1 週未満の児のトラフ値は

統計解析は IBM SPSS Statistics version 22（IBM，Ar-15.30（IQR：12.50，18.00）μg/mL，生後 1 週以上の児

monk，NY，USA）を使用し，VCM 推奨投与量と実投のトラフ値は 11.80（IQR：8.30，16.20）μg/mL と有意与量，VCM 投与前後での血清クレアチニン値の変化にな差は見られなかった（p=0.261）（図 2）．

ついては Wilcoxon signed-rank test を用いた．多群間（2）抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022 との比の 比 較 は Kruskal-Wallis較

test を 用 い，各 群 の 比 較 はPMA が 35 週未満の児における初回測定直前の投与

Mann-Whitney U test を用いた．p＜0.05 を有意水準と量は 27.72（IQR：21.44，29.93）mg/kg/day であり，他した．
本研究は個人情報やプライバシーの保護について十分の群と比較して有意に少なかった（p=0.004，0.002,0.002）

配慮し，当センターの倫理委員会の審査を受け，承諾を（図 1）が，トラフ値に差は見られなかった（p=0.274）（図得ている（承認番号 2105-10）．

2）．
（3）PMA 週数のみでの比較

結果

PMA が 37 週未満の児における初回測定直前の投与

患者背景は PMA の中央値は 38.71（IQR；33.79，42.93）

量 は 28.66（IQR：22.11,31.06）mg/kg/day で あ り，他

週，トラフ値測定直前投与量は 30.66（IQR；27.78，42.26）の群と比較し有意に少なかったが，トラフ値に差は見らmg/kg/day，トラフ値は 11.90（IQR；8.55，16.35）μg/れなかった（p=0.511）（図 3，4）．

mL であった（表 1）．

（4）VCM 投与前後での血清クレアチニン値の変化
初回トラフ値 10 μg/mL 以上 15 μg/mL 未 満 の 群 で（1）MRSA 感染症のガイドライン改訂版 2019 との比較

VCM 投 与 前 の 血 清 ク レ ア チ ニ ン 値 0.30（IQR：0.24，

生後 1 週未満の児のトラフ値測 定 直 前 の 投 与 量 は0.35）mg/dL か ら 投 与 終 了 後 の ク レ ア チ ニ ン 値 0.26

30.66（IQR：25.12，31.15）mg/kg/day，生 後 1 週 以 上（IQR：0.22，0.32）mg/dL と有意な改善が認められたの児のトラフ値測定直前の投与量は 30.70（IQR：27.78，が（p=0.003），他の群に差は見られなかった．初回トラ― 259 ―

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φϧϓ஍ (ȝJ/mL)

p=0.261߇ۗ༂TDMྡজࣰભΪ΢χϧ΢ϱ2022

MRSA‫״‬ઝ঳͹Ϊ΢χϧ΢ϱրఙ൝2019
図2VCM 投与開始時週数とトラフ値

p<0.001p=0.010
p=0.004౦༫ྖ (mg/kg/day)

p=0.020

p=0.019

図3

VCM 投与開始時 PMA 週数と投与量― 260 ―

Vol. 38 no. 6, 2023

φϧϓ஍ (ȝJ/mL)

環境感染誌

図4

VCM 投与開始時 PMA 週数とトラフ値

2P=0.2081.8

P=0.003

P=0.310݄ੜέϪΠοωϱ஍ (mg/dL)

1.6
1.4

P=0.952

1.2
10.8
0.6
0.4
0.20౦༫֋࢟࣎

౦༫श྅࣎

10 ȝg/mLາຮ(n=28)

౦༫֋࢟࣎

౦༫श྅࣎

౦༫֋࢟࣎

10 ȝg/mLҐ৏ 15ȝg/mLາຮ(n=29)

౦༫श྅࣎15 ȝg/mLҐ৏ 20ȝg/mLາຮ(n=11)

౦༫֋࢟࣎

౦༫श྅࣎

20 ȝg/mLҐ৏(n=16)

ॵյφϧϓ஍

図5

血清クレアチニン値と VCM 初回トラフ値の関係

フ値に関わらず，VCM 投与による血清クレアチニン値考の上昇は認められなかった（図 5）．

察MRSA 感染症のガイドライン改訂版 2019 では，新生児への VCM 投与は出生後週数と体重に基づいて行うよ― 261 ―環境感染誌

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うに記載されている７）．図 1，2 より出生後 1 週未満と文

出生後 1 週以降の児では投与量とトラフ値に有意な差は見られなかった（p=0.285，0.261）．しかし，未熟児と正期産児では同じ出生後週数でも薬物動態に差があることが報告されている１４）．
本研究では PMA 別に VCM の投与量とトラフ値を比較すると，PMA37 週未満の児ではトラフ値は適正であったが実投与量は有意に少なかった（図 3，4）
．この結果からも，PMA が 37 週未満の児は低用量レジメンで適切なトラフ値を得ることが可能であると考えられ，新生児の投与設計に在胎週数を考慮することが有用との報告１０〜１３）と一致する．出生後週数ではなく PMA と体重で投与設計することで新生児・乳児においてより適切なトラフ値を達成することができると考えられる．簡便な初期投与量マニュアルの作成は有益であると考えられる．
新生児，特に早産児の特徴として投与期間中にも腎臓成熟が進行１５）して，経時変化で血清クレアチニン値が低下した可能性も考えられる．
投与時に PMA37 週未満の早産児は腎臓の未熟性１６）から低用量でもトラフ値上昇のリスクが高いため，VCM投与 4 回目の直前を標準として早期にトラフ値を確認することが望ましい．
本研究の限界として，一つ目に腎機能の未熟な早産児の腎機能を推定することが困難であることがあげられる．
血清シスタチン C を利用した eGFR は生後 3 か月未満の基準がなく１７），新生児は対象外である．また，当セン
ターの NICU は循環器・心疾患，脳神経疾患，消化器疾患，染色体異常など様々な基礎疾患を有している患者が多く（表 1），利尿薬や NSAID などの腎機能低下のリスクのある薬剤の併用の影響を考慮する必要がある．
評価をするにあたり，新生児科医や病棟担当薬剤師と連携が必要と考えられる．二つ目に，本研究はトラフ値を観察したものであるが，本来は成人同様に AUC での解析が必要と考えられる．小児（新生児，乳幼児，学童，青年）に適用可能な AUC 評価ソフトウェアの開発が望まれる．
本 研 究 よ り，新 生 児・乳 児 に お け る VCM 投 与 は
PMA と体重で初期投与設計を行うことで適切なトラフ値が得られ，腎機能の面でより安全に使用することができると考えられる．
謝 辞：本研究の実施に際して，ご指導とご助言をいただいた，
神奈川県立こども医療センター新生児科

豊島勝昭部長，下風朋

章医長に深く感謝申し上げます．

利益相反自己申告：申告すべきものなし．

― 262 ―

献1）Yasuhara M, Iga T, Zenda H, Okumura K, Oguma T,Yano Y, et al.: Population pharmacokinetics of vancomycinin Japanese pediatric patients. Ther Drug Monit 1998; 20:612-8.
2）Moriyama H, Tsutsuura M, Kojima N, Mizukami Y,Tashiro S, Osa S, et al.: The optimal trough-guided monitoring of vancomycin in children: Systematic review andmeta-analyses. J Infect Chemother 2021; 27: 781-5.
3）Moellering RC Jr, Krogstad DJ, Greenblatt DJ: Vancomycin therapy in patients with impaired renal function: anomogram for dosage. Ann Intern Med 1981; 94: 343-6.
4）Vandecasteele SJ, De Vriese AS: Recent changes in vancomycin use in renal failure. Kidney Int 2010; 77: 760-4.
5）Le J, Bradley JS, Murray W, Romanowski GL, Tran TT,Nguyen N, et al.: Improved vancomycin dosing in children
using area under the curve exposure. Pediatr Infect Dis J
2013; 32: e155-63.
6）Frymoyer A, Hersh AL, Benet LZ, Guglielmo BJ: Current
recommended dosing of vancomycin for children with invasive methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections is inadequate. Pediatr Infect Dis J 2009; 28: 398-402.
7）公益社団法人日本化学療法学会・一般社団法人日本感染症学会 MRSA 感染症の治療ガイドライン 作 成 委 員 会 編．
MRSA 感染症の治療ガイドライン改訂版 2019，公益社団法人日本化学療法学会・一般社団法人日本感染症学会，東京，2019. p. 107-14.
8）公益社団法人日本化学療法学会・一般社団法人日本 TDM
学会 日本化学療法学会抗菌薬 TDM ガイドライン作成委
員会・日本 TDM 学会 TDM ガイドライン策定委員会編，抗菌薬 TDM ガイドライン改訂版，公益社団法人日本化学療法学会，東京，2016. p. 48-51.
9）公益社団法人日本化学療法学会・一般社団法人日本 TDM
学会 日本化学療法学会抗菌薬 TDM ガイドライン作成委
員会・日本 TDM 学会 TDM ガイドライン策定委員会編．抗菌薬 TDM 臨床実践ガイドライン 2022．日本化学療法学会
雑誌 2022; 70: 17-8.
10）Kimura T, Sunakawa K, Matsuura N, Kubo H, Shimada S,Yago K: Population pharmacokinetics of arbekacin, vancomycin, and panipenem in neonates. Antimicrob Agents
Chemother 2004; 48: 1159-67.
11）Capparelli EV, Lane JR, Romanowski GL, McFeely EJ,Murray W, Sousa P, et al.: The influences of renal function
and maturation on vancomycin elimination in newborns
and infants. J Clin Pharmacol 2001; 41: 927-34.
12）Jacqz-Aigrain E, Leroux S, Thomson A H, Allegaert K,
Capparelli E V, Biran V, et al.: Population pharmacokinetic
metaanalysis of individual data to design the first randomized efficacy trial of vancomycin in neonates and young infants. J Antimicrob Chemother 2019; 74: 2128-38.
13）Lee SM, Yang S, Kang S, Chang MJ: Population pharmacokinetics and dose optimization of vancomycin in neonates. Sci Rep 2021; 17(11): 6168.
14）Mørk ML, Andersen JT, Lausten-Thomsen U, Gade C:
The Blind Spot of Pharmacology: A Scoping Review ofDrug Metabolism in Prematurely Born Children. Front
Pharmacol 2022; 15(13): 828010.
15）Rodríguez MM, Gómez AH, Abitbol CL, Chandar JJ, Duara S, Zilleruelo GE: Histomorphometric analysis of postnatal glomerulogenesis in extremely preterm infants. Pediatr
Dev Pathol 2004; 7: 17-25.
16）Harrison MR, Golbus MS, Filly RA, Nakayama DK, Callen
PW, de Lorimier AA, et al.: Management of the fetus withcongenital hydronephrosis. J Pediatr Surg 1982; 17: 728-42.
17）Ishikura K, Uemura O, Ito S, Wada N, Hattori M, Ohashi

環境感染誌
Y, et al.: Pre-dialysis chronic kidney disease in children: results of a nationwide survey in Japan. Nephrol Dial Transplant 2013; 28: 2345-55.

Vol. 38 no. 6, 2023

〔連絡先：〒232-8555 神奈川県横浜市南区六ッ川 2-138-4神奈川県立こども医療センター薬剤科・感染制御室
水祐一
E-mail: yshimizu1619@gmail.com〕

清Determination of the Initial Dosage of Vancomycin in Neonates and Infants Based on thePostmenstrual AgeYuichi SHIMIZU1,2）, Yoshiaki SHIKAMA2,3）, Megumi YAMASHITA2）,
Chiemi YOKOYA2）and Tomoyuki IMAGAWA2,3）
1）
Department of Pharmacy, Kanagawa Children’s Medical Center, 2）Infection Control and Prevention Service Office, Kanagawa Children’s

Medical Center, 3）Department of Infectious Disease and Immunology, Kanagawa Children’s Medical Center
Abstract
Vancomycin (VCM) dosage in neonates and infants is often based on their postnatal age andbody weight. However, discrepancies in measured and target trough concentrations are common.
Therefore, this study aimed to determine whether gestational age affected the trough concentrations of VCM in 84 patients at the neonatal intensive care unit from January 2016 to December
2021. The patients were divided into two groups based on the postnatal age (＜1 week and ≥1week), and two groups based on the postmenstrual age (gestational age＋postnatal age, ≤37 and≥37 weeks). Comparisons of the administered doses and trough concentrations revealed no significant differences among the four groups of patients. Conversely, significantly lower doses wereobserved in the ≤37-week group than in the ≥37-week group; however, no significant differencesin trough concentrations were observed between the groups. These findings indicate that preterm infants with wide variations in body weight and immature renal function might be able toachieve target trough concentrations at lower VCM doses. Therefore, considering the postmenstrual age while determining the dosage of VCM might prove beneficial in controlling the bloodconcentration in the patient.
Key words: vancomycin, neonatal, infant, gestational age, postmenstrual age― 263 ―