ペプチドの革新的合成
中部大学

山本尚

Peptide Synthesis was changed over 60 years from 1960 using innovation of solid state synthesis. Unfortunately, thismethod could not scale up and only useful for the synthesis of mg quantity.
We try to change the content of peptide synthesis completely and introduce three completely new innovations..

１．緒側に Boc 基などの保護基を修飾することで活性化すること言が可能であり、求核性アミノ酸エステルとともに攪拌する

地上の全ての生物はペプチドとペプチドが繋がったタンことで位置選択的に開環に伴うアミド交換反応が進行し、パク質で生きてきた。そのためペプチドは人類にとって欠対応する線状トリペプチドが得られる。この特徴的な反応

かすことのできない重要物質である。1960 年まで、ペプはあらゆる添加剤を必要とせず進行するが 2 , 3）、有機酸触チドは人間が合成できないと言われてきた。しかし、若い媒を添加すると劇的に加速し、わずか 15 分で反応が完結

ロバート・メリフィールドは固相合成という天才的な手法することも見出している。この手法はアミノ酸エステルだ

1）

でこの問題を解決した 。しかし、その後の 60 年間、こけでなくペプチドエステルを求核種として適用可能であの手法の何らの破壊的イノベーションも発明されないまま、るため、繰り返し Boc- 保護ジケトピペラジンを系内に添持続的イノベーションのみの発展で時間が流れた。そのた加していくことで、ジペプチドを最小単位とした連続伸長め、現行のペプチド合成では微量合成は可能であるが、キによるオリゴペプチド合成が可能となる（two by two 法；

ロやトンの工業的合成への問題点は解決されないまま現代

図 1）。この戦略により従来多工程により構成されるペプにバトンをつないでしまっている。我々の研究室ではこのチド合成を飛躍的に簡略化した。

問題を解決すべく試行錯誤し、３つの主要な発明によりこれまでの固相合成を根底から覆す新手法を開発した。これ

2. 2.

は従来法を新たな手法に刷新できる破壊的イノベーションとして期待できる。

分子内に複数アミド基が含まれるペプチドは、長鎖ペプチドになるにつれて分子内、もしくは分子間水素結合が複２．方雑に構築され、脂溶性が極度に低下することによる固体化法が観測される。この凝集体は一切の有機溶媒に不溶となる

2. 1.

ため、その後の伸長反応をはじめとする有機反応を全く受ペプチド合成はこれまでアミノ酸もしくはペプチド C 末け付けない。この問題点は長きにわたるペプチド液相合成

端のカルボン酸を活性化する手法で合成を進めてきた。その課題となっており、多くの化学者を苦しめてきた。我々のため、１つのアミノ酸を連結させるためには少なくともはこの一般的な問題について、含ケイ素 TAG を開発する

ペプチド結合形成反応に加えて保護・脱保護反応の３工程ことで解決した。ペプチド C 末端にケイ素原子を含む長鎖が必要となるが、アミノ酸の種類に応じて更なる工程が必

アルキルエステルやベンジルエステルを調製し、長鎖ペプ要となるケースも少なくない。我々はこの状況を根底からチド合成を試みたところ、短鎖ペプチドと同様の効率でペ革新して、アミノ酸にジケトピペラジンを結合させる連続プチド結合を形成することが可能となり、標的化合物の合収束型ペプチド伸長反応を開発した。ジケトピペラジンは成に成功した 4）。特に Si-Si 結合をもつスーパーシリル基ジペプチド環化体であり、対面に位置するアミド結合の片は特に有機溶媒に対する可溶化効率が高く、ケイ素原子に対して３つのトリアルキルシリル基が結合した TAG をプロパルギルアルコールと接続することで更なる脂溶性向上に成功した（図 2）。これにより、10 ペプチドほどの長鎖Destructive Innovation of Peptide Synthesis

ペプチドも固体化せず、油状で取り扱いできることを明らかにした 5）。

Hisashi Yamamoto
Chubu University− 72 −

新規枝作り酵素による高保湿剤としての多分岐グルカンの合成と構造・物性解析

図１ Two by Two 法図２ スーパーシリル法

2. 3.などの収束型ペプチド伸長反応が可能となり、所望の長鎖活性を有するペプチドは 5 ペプチド以上のオリゴペプチペプチドに短工程でたどり着ける効率的な手法を開発した。

ドや 20 ペプチドを超える長鎖ペプチドが大部分を占めて３．結いる。しかし、長鎖ペプチド合成の反応開発はいまだアミ果ノ酸を一つずつ連結し、脱保護を繰り返す手法に依存して

2 . 1 . 前述した Boc- ジケトピペラジンを現在 10 数種合いた。一方、我々は 2 . 1 . の合成で短鎖ペプチド合成法の成しており、そのうち伸長反応に応用した例全てにおいて簡略化に成功し、2 . 2 . の成果により長鎖ペプチド合成を80 % 収率を超える高収率で対応するトリペプチドが得ら

液相合成で可能となる TAG を開発した。そこで最後に短れている。またそこで合成したトリペプチド体に対して新鎖ペプチドから長鎖ペプチドを効率的に合成する手法の開たなBoc-ジケトピペラジンを結合させるペンタペプチド合発に着目した。我々はケイ素を含むジペプチド環化体であ成も 70%以上の収率で進行することを確認している。2. 2.

るシラサイクリックジペプチドの合成・単離に世界で初で記述した TAG を使用した長鎖ペプチド合成では抗菌作めて成功し、報告している（図 3） 。この化合物は空気中用を示す DRGN-I（14 ペプチド）やアラニンにより構成さ安定である一方、フッ素系試薬によって簡便に脱離が可能れる 7 ペプチド、HER 2 阻害作用を示す Nelipepimut-S（9な Si-N および Si-O 結合によって構成されているためジペペプチド）の合成を順次成功させ、その脂溶化効果を立証プチドへの両末端伸長が可能となる。そのため、このシラした。2 . 3 . で示したシラサイクリック化合物は天然、非サイクリック化合物の両末端にアミノ酸を連結したテトラ天然アミノ酸を含む 50 例の基質を合成し、そのうち 24 例ペプチド合成、またここで調製したテトラペプチドをシラ

では収率 90 ％を超えている。またこのシラサイクリック

サイクリック化合物の両末端に結合する 10 ペプチド合成、化合物を利用した収束型合成にも挑戦し、現在 6 ペプチド6）

− 73 −

コスメトロジー研究報告 Vol. 32, 2024

図３ 収束型合成法

bond cleavage of lactams. Chem. Sci., 1 3, 6 3 0 9-6 3 1 5をワンポット反応で効率的に合成できることを明らかにし（2022）.

た。

４．考3） I . R a m a k r i s h n a , T . H a t t o r i , H . Y a m a m o t o ,察Triisobutylaluminium-Mediated Regioselectiveペプチドは地上の生き物に欠かすことのできない最重要

Protection of Sterically Hindered Amide NH of Cyclo-

物質である。特に化粧品を含む医薬分野ではペプチド医薬（AA-Gly）: Key Building Block for Next-Generation

品が未来を担う中分子創薬のエースと言って良い。現在毎Peptide Synthesis. Synlett, 34, A-H（2023）.

分毎秒ペプチド合成に携わる研究室において新たなペプチ

4） A. Wu, I. Ramakrishna, T. Hattori, H. Yamamoto,

ドが合成されているが、その多くが医薬品としての重要性

Silicon-based hydrophobic tags applied in liquidphaseを見出せないまま廃棄されている。明日の医薬品はペプチ

peptide synthesis: protected DRGN-1 and poly alanine

ドが負うといっても過言でないにもかかわらず、効果的なchain synthesis. Org. Biomol. Chem., 2 0, 8 6 8 5-8 6 9 2ペプチドの合成が困難であることが問題を複雑化している。

（2022）.

我々のペプチド合成がこの問題の解決の糸口となってくれ

5） A. Wu, H. Yamamoto, Super silyl-based stable
protecting groups for both the C- and N-terminals

ることを切に願う。

of peptides: applied as effective hydrophobic tags in（引用文献）

liquid-phase peptide synthesis. Chem. Sci., 14, 5051-5061

1） R. B. Merrifield, Solid Phase Peptide Synthesis. I.
The Synthesis of a Tetrapeptide. J. Am. Chem. Soc.,（2023）.
6） T. Hattori, H. Yamamoto, Synthesis of Silacyclic
Dipeptides: Peptide Elongation at Both N- and85, 2149-2154（1963）.
2） W. Muramatsu, H. Yamamoto, An economical
approach for peptide synthesis via regioselective C-N− 74 −

C-Termini of Dipeptide. J. Am. Chem. Soc., 144, 17581765（2022）.