ランチタイム･プレナ1)‑セッション:脳と心の老u

703

第10
2回 日本精神神経学会総会

ランチタイム ･プ レナ リーセ ッシ ョン

脳 と心の老い‑ 認知症の行動 ･心理症状 (BPSD)の薬物治療
稲 永和 豊 (筑水会病院神経情報研究所)

1. は じ め にると考 えるのでな く,身体の中の一つの臓器 とし

脳内には身体の機能 を調節 し,生存 を支 える神て考 えるのである5).例 えば脳 と腸管 との関係 を経回路があ り,その回路が内分泌,免疫 システム,

考 えてみるとよい.脳内に存在するペプチ ドと腸内臓,欲求や本能の生化学的作用を制御 している.

管のペプチ ドはほ とんど同 じであ り,脳 と腸管 とこの機能 は大部分 "モジュレータ ･ニューロゾ'の情報交換 は瞬時 に行なわれているのである.老(modulatorneuron)によってなされている4･13).

年期 においては,特 に身体の中に脳 を含 めて考 え

これ らのニューロンは脳幹 と前脳基底 にあ り,秤ることが大切であると考 える.

経伝達物質 を,大脳皮質 と皮質下核 の広い領域 に送っている. このような脳内の調節回路 は有機体

2. 脳の老化 と意識状態の変化の生存に重要な役割 を果た してお り,脳全体の機脳の老化 と共 に意識状態は変化 していると考 え

能 を調節 し効果的に生存 を支える役割 を担っていられるが これを実証することは難 しい.意識 は外る.脳幹 と前脳基底でつ くられ る神経伝達物質 は罪, 自己,身体 を知覚する働 きである.意識状態

長 く伸びている軸索 を通 り,脳 の広範な領域でのは乳幼児期か ら老年期に至 るまで変化 してゆ くこ

伝達 を殆 ど同時に調節す ることがで きる.加齢 ととは,生理学的には明 らかなことであるが, そのともに,脳内の調節回路の機能 は次第 に変化 して変化 をどのように定量化することが可能であろう

ゆ く.特 に老年期 になると,調節回路の機能にはか ? 脳波の定量的解析,事象関連 電位 (P300)

大 きな変化が起 こる.認知機能 に最 も深いかかわ

あるいは眼球の動 きなどである程度計測可能でありがあるコリン作動性ニューロンは,前脳基底核る.ホブソンは ｢意識状態の概念モデル｣ を提唱にあるマイネル ト核 および Brocaの対角帯か らした7･8).のニューロンは新皮質へ,中隔核のニューロンは海馬に投射 している.それ らのニューロンの欠損,ホブソンのモデルでは意識状態を測定す る方法
として,消失が脳 の広範な部位の機能 を侵す ことになる.

｢活性化 レベル｣ ‑‑I‑‑ ･･･‑

心 と脳の老化が起 こるのにアセチル コリンは深 く｢情報源｣かかわっている.従来心 と脳 を同一の もの として｢処理モー ドあるいは神経修飾作用｣ =‑ ･M‑‑･‑‑･A

考 える意見があるが,心の存在 を身体の他の部分という 3つの要素 を挙げている. これ らの要素 をにも広げて考 えるほうが理解 しやすい.脳 も身体組 み合わせた 3次元モデル AI
M は,瞬間的 な意の中の臓器の一つであ り,脳が支配権 を持 ってい識状態 を空間の点で表す.AI
M モデルを使 うと,BPSD) の薬物治療 座長 :黒 田
ランチタイム･プレナT)‑セッション 脳と心の老い‑ 認知症の行動 ･心理症状 (重利 (岡山大学大学院医歯学総合研究科精神神経病態学教室)

704

精神経誌 (2007)10
9巻 7号

動的で常 に変化 し続 ける意識状態の特徴だけでなは,特定の化学物質 よりもむしろ脳内の回路の伝く,意識の多様な性質 を現す ことができる.意識達パターンであると考 えることもできる. シナプ

状態 を 3次元で視覚化す ると,脳一心 を連続 した

ス変化が認知,情動,動機づけなどの精神能力 を点 として とらえることがで きる.AI
M モデル図形成す るとの考 えもある.

では活性化 レベル (活動),情報源 (入カー出力のゲーテイング),神経修飾 をそれぞれ Ⅹ軸,y軸,精神状態を決定するのは,特定の化学物質 よりもむしろ回路の伝達パターンであるという13).

Z軸で表 している.生体 が分析的な決定 をし,行3. 当帰胃薬散の中枢作用の解明

動の指令 を出すためには, この 3つの部分の活性化 レベル,情報源,処理モー ド (神経修飾作用)

19
90年頃か ら,漢方薬 の中で,中枢作用のあを調整 しなければな らない.AI
M のモデル化 は,るものが注目されるようになった.漢方医学の考

脳幹が意識の組織化 にどのように働 くかの理解 をえでは,心 と体 は‑如 (一体であること)であ り,助 け,意識状態の継続的な変動 を視覚化する.そ中枢作用 とい う概念 はなかったのではないか.漢れぞれについて説明を加 えると,方薬の中では,当帰胃薬散 (TJ‑23)が特 に注 目

要素 A:活性化 レベル.脳 の活性化 を具体 的されて研究が進め られた.当帰考薬散の中枢薬理に示すのに EEG を用い る.活性化 は EEG の周gi
no,鳥居塚の総説 に詳 し く
作用については Ha

波数域で高い周波数 を記録す る要素のエネルギー,述べ られている6･19･20)

また低周波のエネルギーの逆数 として測定で きる.

TJ‑23は経 口投与 によって 30分内に血 中濃度

理論的には,脳幹の単一 の網様体ニューロンの活はピークに達 し,5‑10時間で消失す る.吸収 は動 を記録する方法があるが,人では適用できない.

かな り早 い ことがわか る.中枢神経系 に対 す る

要素 Ⅰ:情報源. これ は,情報の 3つの面,つTJ‑
23の薬理作用 には次のようなものがある.

ま り入力一出力のゲーテ イング,内的刺激 と外的"
gating"
刺激の強 さ,運動出力のゲーテ イング (1)脳 のコリン作動性ニューロン活動の促進とはある条件下に限 り信号の通路 を許すようにし

こ の 中 で, コ リ ン ア セ チ ル 基 転 移 酵 素た回路) を統合するものである.覚醒時,睡眠時(ChAT)の活性 をあげる作用が示 されている.

(ノンレム睡眠,レム睡眠)において変動する.

TJ‑
23は脳 内のアセチル コ リンの合成 を促進 す

要素 M:
神経修飾作用.意識 の変化 をコン トる作用があることが示 された.

ロールするニューロンは脳幹の深い場所にあ り青斑核 にはノルエピネフリンを分泌する細胞があ り,2)脳 のアセチルコリン受容体活動の促進

縫線核 にはセロ トニ ンを分泌する細胞があ り,マラッ トの実験 で,TJ‑
23は大脳皮質 お よび海

イネル ト基底核ではアセチル コリンが分泌 される.

馬のニコチン性アセチルコリン受容体 を刺激 しそ

老年期 において神経修飾の影響が低下すると,知の合成 を促進 し,アセチルコリンの遊離を促進す

質,注意,記憶 も低下す る.要素 M をコリン作る.

動系 (C)修飾 に対 す るア ミン作動系 (a) 修飾の割合 として示す ことも提唱 されている.
老化 によ り要素 A,要素 Ⅰお よび要素 M の それぞれが変化 し,意識状態,意識 レベルが変化す
ることは明 らかである.

3)脳 内におけるカテコラ ミン作動性ニ ューロンへの促進作用.
カテコラミン作動性ニューロンに作用 して, ドーパ ミンとノルエ ピネフリンの遊離 を促進する.

脳 の老化 とともに神経伝達物質が減少 し,それぞれの合成酵素の活性低下がお こり, さらに脳内4)記憶に関連 した行動への促進作用の血液循環 も変化す るが,精神状態 を決定するのアセチルコリン, ドーパ ミン,ノ)I,
エビネフリランチタイム ･プレナ リーセ ッション :脳 と心の老い
表1

チ ョウ トウコウ (釣藤鈎)サイコ (柴胡)
カンゾウ (甘草)

4
4
33ggg
0O5321

ソウジュツ (蒼求)ブクリョウ (孜苓)セ ンキュウ (川等)
トウキ (当帰)当帰胃薬散

ンへの作用か ら,動物の記憶関連行動を促進する.

ソウジュツ
ブク リョウセ ンキュウトウキgggg
00004433

抑肝散

シャクヤク (胃薬)タクシャ (沢潟)改善,あるいは改善傾向を認 めた9).老人の被害妄想 に対 して,他の薬物 に反応 しなかった症例で,5)脳神経細胞死への保護作用

TJ‑
23使用開始後 1‑7日で症状が改善 した10).

動物実験の結果か ら TJ‑
23は血管性 よ りもア
ルツハイマー型認知症 による神経細胞死 に対 して2)抑肝散 (TJ‑54)

保護作用があると考 えられている.

認知症の患者で当帰胃薬散 を用いて治療 をしていて も十分な効果が得 られない症例がある. それ

4. 認知症の行動 ･心理症状 に対するらの患者の特徴 は攻撃的行動,激 しい怒 り,焦燥

漢方薬の有用性感,その他,介護者 にとり非常な負担 になる問題

漢 方薬 の中 で認 知 症 の行 動 ･心理 症状 (Be‑

行動のある患者である.漢方薬の中で, このようhavioral and psychologi
cal symptoms ofdementia,BPSD)の治療 に有用な ものは,いろな状態 に用いられて きた ものに抑肝散がある11).

いろなものがあるが,著者 自身でまとまった経験

やすい,イライラ,神経過敏 な どによい と考 えらをもったのは当帰胃薬散 と抑肝散の 2種類である.

れて用いられた.その他,チ ック,限除痩撃,脳ツムラ抑肝散 (TJ‑54)は従来,興奮状態,怒 り

出血後遺症な どにも用い られている.当帰胃薬散と抑肝散 とは,4種類の生薬が共通 に含 まれてい1)当帰胃薬散 (TJ‑23)
1990年代 に入 り,老年期 の認知症 に対 してツムラ当帰胃薬散 (TJ‑
23)による治療 を始 めた.
性別 は男性 25例,女性 55例,診 断名 は血管性40例,アルツハイマー病 38例,混合型 2例である.年齢 は平均 78.
4歳 である.TJ‑23の使用期間は 12週間である.GBS尺度における重症度 は

男性 7名,女性 11名,アルツハイマー型 12名,治療前 と終了時を比較す ると次のような結果が見

血管性 5名, レビー小体型 1名 (この診断は文献られた.運動機能では全般重症度改善傾向,知的機能全般重症度では明 らかな改善,感情機能全般

12) を参考 に した.)で,治療前,抑肝散治療後2過 ,4週の心理症状 (幻覚,幻聴,妄想,不眠,重症度では明 らかな改善,痴呆 (認知症)に共通

アパ シー (無気力,無関心),焦燥感) を症状 ななその他の症状では改善傾向,睡眠障害全般ではし,軽 度,中等皮,重度 の 4段 階で評価 した.

明 らかな改善,その他の精神症状のうち,焦燥,(合計 18点)その結果は図 1に示す.2週後 か ら

落ち着きのなさ,対人接触障害,錯乱,不安,感明 らかな改善が見 られた.

情の抑 うつ,幻覚,妄想,夜間せん妄で明 らかなる (表1).
抑肝散の作用機序 については現状では十分 に解明されていないが,近い将来明 らかにされるであろう.
認知症の 18名の患者について治療 を行なった.

1症状 (つばを吐 く,行動症状では攻撃的行動 1

706

精神経誌 (2007)10
9巻 7号

心 理症 状/合計

行動症 状/合計

10p=0.
001
9p=0.
0005

二く
投 与前

==LL二‑
̲=̲
2週後n=1ヽ

4週後｣
2週後投与前図174週 後図2ロ投与前田2週後〜:p<0.
05

* *

田4週後
:p<0.
01

人 や物 につか み か かる

攻撃的発言

奇異 な行動不眠ア パシー

焦燥感｣

図3※検定 は Wi
lcoxonの符号付順位和検定 による悪態をつ く ･攻撃的発言,叩 く,蹴 る,人や物 に

2週 後,4週後 ともに有 意差 を もって改善 した

つかみかかる,押す,奇声 を発する,叫ぶ,かみ(
図2).安全性 に関 しては,有害事象 ･副作用のつ く,ひっか く,物 を引 き裂 く ･壊す) について,有無 を全期間中調べたが,問題 になる症例 はなか症状 な し,遇 1回未満,週 に数回,1日に数 回,った.非定型抗精神病薬で も副作用 に対する十分

1時間 に数回の 5段階で評価 した (合計 44点).

な注意が必要であるが,抑肝散は使いやすい薬物

攻撃的行動のほか,奇異な行動,性的脱抑制,である.

俳個の 3症状 について も症状 な し,軽度,中等皮,レビー小体型認知症に対す る効果 も 1例の経験

重度の 4段 階で評価 した (合計 9点).攻撃 的行か らであるが,十分に期待で きるようである.主動 を含めた行動症状の合計では投与前 と比較 してな症状 について 2退後,4週後の結果 を図 3に示707

ランチタイム ･プレナリーセッション:脳 と心の老いす.非定型抗精 神病薬 や気分調整薬 が認知症 の周辺症状 に用 い られて い るが,抑肝散 も同 じように使用可能 な薬物 で あ り今後 の検討が期待 され る.

5)デネット･ダニエル (土屋俊訳):心はどこにあ997
るのか.草思社,東京,16)Hagino,N.
:An oveⅣiew ofKampo‑
Medi･cine;TokトShakuyaku‑
Sam (TJ‑23). Phytot
herapy5. 認知症 の周辺 に見 られ る注 目され る症状
睡 眠 研 究 者 の 間 で は,睡 眠 時 無 呼 吸 症 候 群(sleep apnea syndrome,SAS) が認知症 や うつ病 に つ な が る 危 険 因 子 と し て 考 え られ て いる1･2,14･15･17･18). レム 睡 眠 行 動 異 常 (REMsleep

behaviordi
sorder,RBD) の研究 も進 み,パ ー キ

Research,7;39ト394,1993.
A.(selecte
dandwithani
ntroduc‑7)Hobson,Jtionby):State
sofBrainandMind.Readi
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ンソ ン病 や レビー小体病 , アル ツハ イマー病 の前9)稲永和豊,台之等啓次郎,二宮某正ほか :老年期

駆症 状 として見 られ るので,注 目す る必 要 が あ

認知障害の当帰胃薬散による治療効果一多施設共同研究.

る3).老 年期 の睡眠 障害 も認 知症 との関連 で研 究

FrogMed,16;293‑
300,1996が進 む こ とを期待 してい る.最近筆者 が注 目 してい るのは,高齢 者 にみ られ る遅発性 ジスキネ ジア(tardivedyskinesia,TD) や 自然発生性 ジスキネジア (spontaneousdyskinesia,SD) の治療 であ10)稲永和豊,国芳雅広,新垣安亮 :当帰胃薬散によ0って改善 した老年期被害妄想の 4例.柄神科治療学,2(7);761‑
765,200511)Iwasaki,K.
,Satoh‑Nakayama,T.
,Maruyama,samide (エ クセ グラる. 現在 抗 て ん か ん薬 zoniM.
,etal.
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andoizmed,obs
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GunSamン) による治療 を試 みてい るが, ジスキネ ジアに

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対 す る 抑 制 効 果 が 明 ら か に 認 め ら れ る.

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zonisamideは T 型 Caチ ャネル を選 択 的 に遮 断JClinPsychi
atry,66;248‑
252,2005す る作用 が あ り,パ ー キ ンソン病 に も有効 に働 くことが明 らか に されて い る. Zoni
sami
deの治療
研究 か らジスキネ ジアの病態生理が明 らか にな ることを期待 してい る16).

12)小阪憲司,井関学三,都甲 崇ほか:レビー小体07(6);529‑
544,2005型痴呆.精神経誌,1

森憲作監訳,谷垣暁美訳):
13)ル ドゥ ･ジョゼフ (004
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15)Mosko,S.
,Zetin,M.
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9巻 7号20)Zang,X" Hagi
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