特 集

特 集

女性と脂質代謝女性と脂質代謝ステロイドホルモンと脂質代謝
中山良朗／土井基嗣／益崎Summary

裕章＊

ステロイドホルモンと核内受容体

ステロイドホルモンはコレステロールより生成される脂溶性ホルモンであり，副腎皮質ホルモンや性ホルモンの総称である。グルココルチコイドの過剰状態では脂質代謝に悪影響を及ぼす。われわれはその１つのメカニズムとしてミネラロコルチコイドレセプターが肥満脂肪組織のインスリン抵抗性，酸化ストレス，アディポサイトカイン異常に関与することを明らかにし，11β-HSD1 活性化によるグルココルチコイドの作用増強がその病態形成に関与することを推測している。加齢による性ホルモンの生理的減少である閉経後や男性更年期では，動脈硬化や糖脂質代謝異常が全身に及ぼす影響を考慮しなければならない。

ステロイドホルモンはコレステロールより生成される脂溶性ホルモンであり，生命や種族の維持に必須のホルモンである。ヒトではグルココルチコイド，ミネラロコルチコイド，エストロゲン，プロゲステロン，アンドロゲンの５種類に大別される（図１）。ステロイドホルモンは共通の基本構造を有しているが，微細な構造の違いにより異なる生理活性を発現する。グルココルチコイドとミネラロコルチコイドは副腎で，エストロゲンとプ
ロゲステロンは卵巣で，アンドロゲンは精巣で主に産生される。各臓器でのステロイドホルモン産生は副腎皮質刺激ホルモン（adrenocorticotropichormone；ACTH），レニン―アンジオテンシン系やゴナドトロピンの制御を受けている1）。ステ
ロイドホルモンは，核内受容体と呼ばれるリガンド誘導性転写制御因子を介して標的遺伝子の発現

Key wordsを転写レベルで制御している。

グルココルチコイド
ミネラロコルチコイドレセプター

グルココルチコイド

11β-HSD1
グルココルチコイドはエネルギーホメオスタシ

性ホルモン●脂質代謝

スにおいて重要な役割を果たしているホルモンである。グルココルチコイドがもたらす作用の95%はコルチゾールによるもので，前駆物質のコルチゾンの寄与はおよそ５%である。コルチゾールのYoshiroh Nakayama，Mototsugu Doi，Hiroaki Masuzaki
琉球大学大学院医学研究科

分泌は視床下部―下垂体―副腎系（HPA axis）による精緻なフィードバック調節機構で調整されて＊内分泌代謝 ･ 血液 ･ 膠原病内科学講座（第二内科），教授いる（図２）2）。副腎から分泌されたコルチゾール

HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY VOL.20 NO.4 2013. 12 23（287）CH2OH
OO

HO

アルドステロンコルチゾール

図1O

O

C＝O

OH

OH

OH

C＝O

HO

CH3

C＝OH
CH

テストステロンOH

CH2OH

エストラジオールプロゲステロンステロイドホルモンの構造

視床下部

肝臓CH2OH

脂肪CRH

コルチゾール C＝O
HOOH

下垂体

11β-HSD1ACTH

O
11β-HSD1によるコルチゾールの活性化

コルチゾン
O

副腎

腎臓

CH2OH

CH2OH
コルチゾール C＝O

C＝O
OH

HOOH

11β-HSD2OO
HPA axisによるコルチゾール生合成の調節

11β-HSD2によるコルチゾールの不活性化

図2

副腎におけるコルチゾール生合成と組織特異的受容体前コルチゾール代謝システム

は腎集合管などで11β- 水酸化ステロイド脱水素し，糖質，脂質，アミノ酸のミトコンドリアによ酵素２型（11β-HSD2）によりコルチゾンに不活性る利用を亢進する（異化作用）。一方，グルココル3）化される 。一方，不活性化型コルチゾンは肝臓，チコイドの慢性的過剰状態であるクッシング症候

脂肪組織などの臓器を中心に，11β-HSD1 により群では中心性肥満すなわち脂質蓄積が起こる（同3）

再活性化される 。グルココルチコイド作用は活4）化作用）。グルココルチコイドは超低比重リポ性型コルチゾールの副腎産生能および標的細胞に蛋白（VLDL），低比重リポ蛋白（LDL），高比重リおける活性化の程度で決定される。急性ストレス

ポ蛋白（HDL）を増加させる。グルココルチコイで分泌されるコルチゾールは脂質分解作用を有ドはインスリン分泌，インスリン作用を修飾しイ24（288） HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY

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特 集
女性と脂質代謝ンスリン抵抗性を示す作用がある4）。グルココル

おいて上昇し，インスリン抵抗性や糖・脂質代謝

チ コ イ ド は 脳 に 作 用 し， ニ ュ ー ロ ペ プ チ ド Y

パラメーターの悪化と相関する7）8）。11β-HSD1（NPY）の発現を誘導して摂食量を増加させ，血の過剰な活性化はアディポサイトカイン分泌異常中のカイロミクロン（CM）が上昇する。肝臓におに代表される脂肪組織機能異常を引き起こす（図いては脂肪合成を誘導し，血中への VLDL 分泌４）。 欧 州 や 米 国 で 臨 床 試 験 が 行 わ れ て い るが増加する。リポ蛋白リパーゼ（LPL）活性を増加

11β-HSD1 阻害薬 9）は糖尿病改善効果に優れたさせるため CM，VLDL は加水分解により非エス

proof of concept（POC）が得られており，新規創テル遊離脂肪酸（NEFA）となり脂肪組織に取り込薬の標的として期待を集めている。

まれる。また，脂肪組織において adipogenesis

ミネラロコルチコイド5）を促進する（図３）。

クッシング症候群では内臓脂肪増加，インスリン抵抗性と関連して脂質代謝異常が現れ動脈硬化

ミネラロコルチコイドの中核，アルドステロン性疾患の発症リスクを高める。ステロイド製剤のはレニン―アンジオテンシン―アルドステロン系

長期投与ではⅡa，Ⅱb，Ⅳ型の脂質異常症をき（RAAS）の構成因子として生理作用を発揮する。

た す こ と が 多 く， リ ポ 蛋 白 分 画 で は VLDL とRAAS はメタボリックシンドロームにおいて活LDL の増加を認める。長期間のステロイド製剤性化されていることが報告されており，特にアル使用例ではクッシング症候群と同様に死亡率が高

ドステロンは組織における酸化ストレス，炎症を

6）

くなる ｡

惹起し，インスリンの分泌・作用を障害して糖・肥満症の病態形成における細胞内グルココルチ

脂質代謝異常を引き起こす10）。一方，糖・脂質代

コ イ ド 活 性 化 の 意 義 が 注 目 さ れ て お り，

謝異常があると血中アルドステロン濃度とは独立

11β-HSD1 の発現や酵素活性は肥満の脂肪組織にしてミネラロコルチコイド受容体（MR）の過剰な

グルココルチコイド

NPYdietary fat intake

lipogenesis

カイロミクロン
VLDL
NEFA

lipogenesis?
lipolysis?

LPL

adipogenesis

図3

脂質代謝におけるグルココルチコイドの効果（文献 ）より引用・改変)

HORMONE FRONTIER IN GYNECOLOGY VOL.20 NO.4 2013. 12 25（289）グルココルチコイド作用

グルココルチコイド
標的遺伝子群の調節異常

脂肪組織の機能異常

LPL
TNF-αIL-6
炎症，インスリン抵抗性 アンジオテンシンノーゲン
UCP-1
11β-HSD2
レプチン
コルチゾン
レジスチン
（不活性型）
アディポネクチン
11β-HSD1

グルココルチコイド受容体

コルチゾール
（活性型）
脂肪組織

図4

脂肪組織機能異常における11β-HSD1の意義
TNF-α：腫瘍壊死因子-α，IL-6：インターロイキン-6，UCP-1：脱共役蛋白質-1

活性化が誘導される11）。MR 拮抗薬の投与が治療組成の重要な決定因子であることが明らかとなっ抵抗性高血圧に有効であることが注目されていており，グルココルチコイド，ミネラロコルチコ

る。アルドステロンと脂質代謝異常の関連についイドとは異なり加齢による生理的な減少が全身にては，高アルドステロン血症が直接的な HDL コ与える影響を考慮すべき重要なホルモンといえレステロールの低下や中性脂肪高値をきたす確定る。男性更年期として臨床的に重要なテストステ的な報告はないが，インスリン分泌低下や酸化スロン低下は，内臓脂肪量の増加や骨格筋量の低トレスを介して糖代謝異常を誘導する可能性が高下，糖・脂質代謝異常を引き起こす。エストロゲ12）い ｡

ンの脂質代謝への影響としては，閉経後のエストロゲン欠乏により総コレステロール，中性脂肪，性ホルモン―エストロゲン，プロゲステロン，テストステロン―

LDL コレステロールが上昇し，逆に HDL コレステロールが低下する13）｡ 内因性テストステロンは血中 HDL 低下の方向に作用している14）と考えら

エストロゲンは女性の一次・二次性徴，生理周れるが，近年の種々の疫学データでは生理的濃度期，妊娠の維持に重要な役割を果たしているホルの範囲の血中テストステロンは高いほど死亡率をモンであり，プロゲステロンは生理周期において低下させ，動脈硬化，糖尿病，肥満の発症を低下

子宮内膜や子宮筋の働きを調節するとともに乳腺させるとの成績が集積されつつある15）︲18）。性腺機の発達に関係するホルモンである。また，テスト能低下症男性への３ヵ月間のテストステロンゲル

ステロンは男性の二次性徴を調節するホルモンでの投与により除脂肪体重の増加，脂肪量の減少をある。エストロゲン欠乏状態である閉経後女性で認めるが，脂質代謝に関してはエストロゲンのよは骨粗鬆症をはじめ糖代謝異常，脂質代謝異常，うな有意な変化は認めないことが報告されてい心血管疾患の発症率が増加する。一方，テストスる19）。プロゲステロンに関しては，臨床で用いらテロンは男性における体脂肪量，骨格筋量など体れている合成プロゲステロン製剤が LDL コレス

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女性と脂質代謝

テロール上昇，HDL コレステロール低下など，
20）

脂質代謝に関する悪影響を呈する 。

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