教育講演：認知症に関わる最近の話題

第85回日本精神神経学会総会

教 ⃞育 ⃞講 ⃞演⃞認知症に関わる最近の話題
朝 田隆（筑波大学臨床医学系精神医学)は じ め にための必要条件は，疾患の進行プロセスが変化す

認知症に関わる最近の話題としてアルツハイマることである．次に AD などの治療を論じる上ー病（AD），若年性認知症（EOD）と前頭側頭で，Surrogate marker という疾病の本質を意味葉変性症（FTLD）に注目する．

する新概念がある．現在のところ AD におけるAD については，まずアミロイド（Aβ）ワクチンなど根本治療薬開発の現状を紹介する．AD

それは Magnetic Resonance Imaging（MRI）で測定された脳容積の減少速度だとされる．の最も有力な原因仮説であるアミロイドカスケー

多くの治療薬候補のうちで，最近もっとも注目

ド仮説において中核的な物質は老人斑だと思われさ れ て い る の が Aβワ ク チ ン 療 法 だ ろ う．てきた．しかし最近オリゴマー状態の Aβが最もSchenk らは，脳内に βアミロイド蓄積を生じる重要ではないかとする知見が報告されているので，APP トランスジェニックマウスに Aβ1‑42を免これに言及する．

疫したところ脳内 Aβ沈着が劇的に減少すると報次に若年性認知症に関わる諸課題が注目されて告した ．これにより免疫治療開発の機運が生まいるがその実態はほとんど知られていない．そこれた．欧米ではヒトにおいて治験がなされたが，でその疫学的な知見と当事者・家族が直面する問その第Ⅱ相において死亡例を含めて 6％の対象で題を示す．

髄膜脳炎が発症した．そこで 2002年に治験は中最後に，変性性認知症として以前から注目され止を余儀なくされた．てきたピック病などの前頭側頭葉変性症

一方で大きな成果も得られた．まずワクチン投（FTLD）の病理学的メカニズムに迫る新たな知与により Aβへの抗体が現れた症例と，ワクチン見も紹介する．

を投与されなかった対照とを 1年後に比 したところ，認知症の進行が抑制されていた．また死亡

アルツハイマー病関連の話題

例の剖検脳では，典型的な AD 脳であれば多く

1 アルツハイマー病の根治薬の Aβや老人斑の沈着がみられる部位で，これら

AD 治療薬は，現在流通しているコリンエステの沈着が少ないことが判明した．つまりワクチン

ラーゼ阻害薬に代表される対症療法薬（Sympto-の効果は確かにありそうだから，副作用を生じな

matic drugs）から根治療法薬（Disease modify-い方法を開発すればよいのである．

ing drugs）へとシフトしつつある．この 2タイ1）アミロイド（Aβ）カスケード仮説

プの薬物に関する概念を図 1に示す．後者である

AD の病理学的特徴には，まず大脳新皮質や海教育講演

認知症に関わる最近の話題教室）

座長：武田雅俊（大阪大学大学院医学系研究科情報統合医学講座・精神医学

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図 1 Symptomatic drugs と Disease modifying drugs

図 2 アミロイドカスケード仮説

馬における神経細胞の顕著な変性・脱落がある．

リゴマー状態となり，凝集して SP を形成してゆ次に主として神経細胞外に認められる Aβを主要く．このプロセスが同時にタウの過剰リン酸化を構成成分とする老人斑（SP）があり，そして神促して NFT を出現させる．このような過程にお経原線維変化（NFT）もある．

いて，神経細胞を傷害するという考えが本仮説でAD の病因仮説として最も有力なのが，アミロイドカスケード仮説である．つまり β，γセクレある．これが正ければ，Aβの蓄積を防止できれば，AD の根治療法になるはずである．

ターゼと呼ばれる 2種類のプロテアーゼの切断に

Aβのペプチド長にはいくつかあるが，最も注

よって，Aβがその前駆体であるアミロイド前駆目されている Aβ42は産生量こそ少ないが凝集体蛋白（Amyloid precursor protein：APP）か性 が 高 い．そ こ で 現 在，こ の Aβ42の 産 生 抑ら切り出される（図 2）．これがモノマーからオ制・蓄積阻害・分解促進をターゲットとした薬物

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療法が盛んに開発されている．なおアミロイドカ回避し，しかも APP，Aβ42に特異的な GSI のスケード仮説には次のような欠点がある．まずも開発が目指された．こうして一部の非ステロイドう一つの重要な病理学的指標である NFT との相系消炎鎮痛薬（NSAIDs）が Aβ42産生を特異互作用関係が不明なことである．実際 SP を欠き，的に阻害することが報告された ．しかも γセクNFT だけを認める変性性認知症さえ存在するのレターゼがその標的分子であることが明らかになである．

ったのである．こうした化合物は，GSI による

2）個々の新規アルツハイマー病治療薬

基質切断部位を変化させることで Aβ42産生を①アミロイドワクチン低下させると考えられている．このような選択的既述した初期のワクチン療法の失敗に鑑みて，作用を持つ薬物は γセクレターゼモジュレータ

多くの製薬企業が Aβに対するヒト型モノクローー（GSM ）と呼ばれる．GSM として期待さ れナル抗体を用いた受動免疫療法を開発した．わがるのだが NSAIDs には薬理学的に幾つかの問題

国でも既にこの種の治療薬を用いて複数の治験ががある．特に COX 阻害による消化管粘膜障害の始まっている．ワクチン療法のメカニズムとして危険性は危惧される．そこで COX 阻害能の低い次の 2説が注目されている．まず血中に生じた抗R‑ﬂurbiprofen を用いた治験が海外で進められてAβ抗体が血液脳関門を超えて脳内に移行してゆきた．

きミクログリアによる Aβ貪食作用を促進するとわが国のエーザイも Aβ42や APP に特異的ないう考えである．また可溶性 Aβの脳から血中へ抑制能を示す GSM の開発を進めている．そしての排出，つまり sink 現象が抗 Aβ抗体によってE 2012と い う GSM は in vivo で Aβ40と 42の促進される可能性もある．

産 生 を 抑 制 し た と さ れ る．本 剤 の 特 徴 に は，

しかしこのタイプの治療法には批判的な意見もNotch プロセッシングを抑制せず，細胞分化シある．例えば，外部から繰り返し抗体を投与し続グナルに障害を与えないことがある．既に 2006

けないと効果が期待できないとされる．またヒト

年からアメリカでは治験も行われている．の免疫機構は抗 Aβ抗体を異物と認識してしまい，これに対する抗体を産生する可能性もある．

③ βセクレターゼ阻害剤
アスパラギン酸プロテアーゼである βセクレ

一方，能動免疫療法に則りつつも，T リンパターゼ（memapsin 2：M 2）は 1999年にクロー球に対する刺激を回避できるワクチン療法の改良ニングされた．以来その阻害薬の開発が活発であなども行われている ．わが国では国立長寿医療

る．βセクレターゼ活性を担う BACE は，図 2センターの原・田平らによって経口投与と経鼻投に示されるように APP から Aβの切り出しに関与による副作用の少ない 2種類の新ワクチンの開与し，その産生の律速酵素である．βセクレター発が進んでいる．

ゼ阻害薬は γセクレターゼ阻害薬に比べて重篤② γセクレターゼ阻害剤（GSI）な副作用が少ないと考えられ，Aβ産生の阻害薬

Aβの産生阻害を標的とするセクレターゼ阻害として期待されている．

剤のうち，最も早くから研究が進んだものが γ3）Aβのオリゴマー真犯人説

セ ク レ タ ー ゼ 阻 害 薬（GSI）で あ る．GSI は既述のようにアミロイドカスケード仮説ではアAPP 以外にも多くの I 型蛋白質の切断を行ってミロイド前駆体蛋白（APP）から切りだされたいる．そのうち生理学的に最も重要と考えられる

Aβ42に始まり老人斑へと至るプロセスが重要で標的は，細胞の分化・運命決定に関わる Notchある．

受容体である．GSI は，副作用として Notch シ
グナルの抑制による，リンパ系・消化管粘膜障害を惹起する可能性をもつ．そこで Notch 抑制を以前から，老人斑は真犯人ではなく，「火事の焼け跡」に過ぎないとする説があった．
最近，森啓らのグループはこの説を裏付け，治精神経誌（2009 ）111 巻 1 号

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図 3 変異患者の脳アミロイドイメージング（森啓先生による)療薬開発のパラダイムシフトにもつながるような凝集能を有しており，また海馬における LTP を報告をした ．これは脳に老人斑が蓄積してこな有意に抑制する．そしてアミロイドイメージング

い遺伝性 AD 家系が日本に存在するという発見

画像上，この E 693Δ遺伝子異常をもつ AD 患者に基づく．そして Aβのオリゴマーが真犯人であ脳ではごく僅かなアミロイドシグナルを認めるにることを示唆するものである．

過ぎない（図 3）．以上の所見に基づ い て，AD

近年 AD における最初期の病理学的障害はシナプスに生じると考えられ，ここに及ぼす可溶性の直接的な病因はオリゴマー状態の Aβにあると結論されている．

オリゴマーの作用が注目されるようになった．つまりオリゴマー状態にある Aβが，実験レベルで若年性認知症は海馬における長期記憶増強（LTP）に影響し，いわゆる「若年性認知症」は通称である．正式シナプスの密度を減少させることが知られていた．には 18歳以降 44歳までに発症する認知症を若年こうした基礎的知見をヒトのレベルで検討した彼期認知症と呼び，45歳以降 64歳で発症するもの

らの研究概要を紹介する．

を初老期認知症と呼ぶ ．なお発症年齢の上限にAPP 遺伝子異常は主に欧米からいくつか報告されてきた．これに対して彼らは日本人においてついては，60歳と 65歳をとる場合との 2通りがある．

新たに E 693Δという異常を見出した．この遺伝子異常は以下のような特徴をもつことが明らかに

1 患者数された．まず変異型 Aβの総産出量はむしろ少な

わが国の疫学的な現状が実はよくわかっていなめであるにもかかわらず，ネプリライシンとインい．患者数は 3万人とも 10万人とも言われるが，スリン分解酵素という 2種類の Aβ分解酵素に対実態は不明である．唯一の疫学調査の報告は厚生して高い抵抗性を示す．このオリゴマーは固有の科学研究「若年痴呆の実態に関する研究」と題し

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表 1 Comparison of percentages of causes of presenile dementia in western countries
ADFTDLVD

DLB/PDD

M iscellaneousWestern countries
Woodburn, et al. (1999 ) Scotland
Panegyres, et al. (2000) Australia
Ratnavalli, et al. (2002) England
Harvey, et al. (2003) England
McMurtray, et al. (2005）U.S.A
Total(n＝114)(n＝150)(n＝88)(n＝220)(n＝278)(n＝850)

ComCli
ComComCli

53
21223417271224171231211513182918NRNR
106442450
39304739

Japan
Yokota, et al. (2005)
Shinagawa, et al. (2007)
Total(n＝34)(n＝185)(n＝219 )CliCli

38393815212024
13
14

3
1120
26
27

AD, Alzheimerʼs disease; VaD, vascular dementia ; FTLD, frontotemporal lober degeneration ;DLB/PDD, Dementia with Lewy bodies/Parkinsonʼ
s disease with dementia.
NR, non reported.
Com, Community‑based study; Cli, Clinical‑based study.
: Dementia due to psychiatric disease was included.て平成 9年に出されている ．ここでは全国の患AD の半分前後を占める．

者数は，最少で 25,613人，最多で 37,434人と推これに続くのが DLB あるいは認知症を伴うパ定されている．基礎疾患として最多は脳血管性認ーキンソン病（PDD）である．この 2疾患につ知症（VD）であり，これに AD が続くとされる．

いては，その概念が最近になって広く浸透してき

われわれは最近，茨城県において，患者数と基たので，従来は過小評価されていた可能性も否定

礎疾患に注目した 2段階調査を実施した．県内のできない．

2,475施設に回答を依頼して，1次では 89％，2その他の内訳としては，プリオン病，皮質基底次では 86％の回収率を得た．その結果から，人核変性症，いわゆるアルコール性の認知症などが口 10万当たりの本県における有病率は 24.3人とある．

推定された．30〜64歳人口においては，10万人

2）地域当たり 49.6人になる ．

意外であったが，最多は男女合わせると脳血管

これを単純に日本全国に当てはめるなら，若年性認知症（VD）であり，AD は第 2位の有病率性認知症の患者総数は 30,300人になる．仮にこであった ．もっとも性差があり，女性では ADの数値が実態とさほど相違がないのなら，有病率が最多であった（図 4A，B）．3位はレビー小体

は平成 9年の報告と大差ないと思われる．

型認知症（DLB）
・PDD であり，これに前頭側頭型認知症が続いた．

2 基礎疾患周知のようにかつてはわが国における認知症全1）専門施設体として VD が最多であったが，近年 AD に代これについて，欧米ならびにわが国からの報告わったとされる．そこでこのように若年性認知症を表 1にまとめてみた．要約すると，まず大多数として VD が最多となった理由を検討した．その報告で AD が最多であるが，17〜51％と幅はの結果，老年期と若年期における VD の原因が大きい．次に脳血管性認知症，もしくはピック病異なることが寄与していると考えた．つまり前者を含む前頭側頭型認知症である．これらは各々では多発性脳梗塞タイプやビンスワンガー型が多精神経誌（2009 ）111 巻 1 号

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図 4A 若年性認知症の基礎疾患診断名（男性)平成 18年茨城

図 4B 若年性認知症の基礎疾患診断名（女性)平成 18年茨城

いが，後者ではこうしたものは稀である．それに発病の当初であれば従来からの職場において，た代わって被殻出血などの脳出血や単発の広範な脳とえ職種は違っても就労継続ができることが望ま

梗塞，またくも膜下出血が多いのである．

しい．次にたとえ退職に至っても，福祉的就労と

3）家族会の調査からいう形での継続が望まれる．これさえできない状

当事者・家族が直面する諸問題の中でもとくに態となっても，仕事を介した生きがいあるいは社経済関係は深刻である．今回の家族調査では生命会的つながりが求められる．

保険の高度障害認定や職場の福利厚生の利用状況とともに退職にも注目した．

前頭側頭葉変性症の原因

その結果，とくに男性患者の解雇・退職の問題

前頭側頭葉変性症（Frontotemporal lobar de-が注目された．発症に気付かれ，告知を受けた後generation：FTLD）とは，前頭・側頭葉に限局の就労は喫緊の重要課題かと思われる．つまり，性の変性を生じ，人格変化や言語障害等の認知症

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図 5 FTLD および ALS に同定された TDP‑43陽性構造（新井哲明先生による)症状を呈する変性疾患群の総称である．既述のよよび ALS の脊髄において，TDP‑43は神経細胞うに，若年性認知症としては高比率のものである．とグリア細胞の内部に蓄積していることがわかっ

その 5〜10％のケースにおいては，筋萎縮性側索た．また生化学的検索により，患者脳に蓄積した硬 化 症（Amyotrophic lateralsclerosis：ALS）

TDP‑43は，異常なリン酸化，ユビキチン化，線と同様の運動ニューロン障害を伴うことが知られ，維化といった特徴を有することも明らかにされた．

わが国では三山病とも呼ばれる．

こうした病理学的特徴は，AD におけるタウ蛋白

FTLD 症例の約半数では，大脳皮質の神経細やレビー小体型認知症における αシヌクレイン胞内にタウ蛋白が蓄積している．これを欠く残りと共通するものである．つまり TDP‑43の異常の半数では，タウ蛋白でも αシヌクレインでもが神経変性に深く関与する可能性が示唆されたわ

ない不明の蛋白質がユビキチン化されて蓄積してけである．

いる．ALS でも同様に，ユビキチン化した何ら

さらに家族性および孤発性 ALS 例において，かの蛋白が脊髄に蓄積しており，封入体を形成しTDP‑43遺伝子の変異が相次いで同定された．こている（図 5）．

うした経緯で TDP‑43が神経変性の中心的物質

これらの異常構造物の本体は長い間不明であっとして脚光を浴びることになった．今後，TDP‑

たが，2006年新井ら日本のグループ とアメリ43の蓄積メカニズムを明らか に す る こ と が，カのグループ が，その本体として TAR DNA‑FTLD および ALS の診断および治療法の開発に

binding protein of 43 kDa（TDP‑43）を同定しつながるものと期待されている．

た．TDP‑43という名称は，HIV 遺伝子の TARに結合し，その発現を抑制する因子の名前に由来

以上，認知症領域の最近の進歩と新知見について紹介した．

する．TDP‑43は，細胞の核に存在し，mRNAのスプライシングや安定化に関与する不均一核リボ蛋白質の一種である．
免疫組織化学的検討により，FTLD の大脳お文

献1）Arai, T., Hasegawa, M ., Akiyama, H., et al.:TDP‑43 is a component of ubiquitin‑positive tau‑nega-Powered by TCPDF (www.tcpdf.org)

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tive inclusions in frontotemporal lobar degeneration

degeneration and amytrophic lateral sclerosis. Science,

and amytrophic lateral sclerosis.Biochem Biophys Res

314; 130‑133, 2006

Commun, 351; 602‑611, 2006
2）朝田総合研究事業

隆 : 厚生労働科学研究費補助金

6）Schenk, D., Barbour, R., Dunn, W., et al.: Im長寿科学

munization with amyloid‑βattenuates Alzheimer‑dis-

若年性認知症の実態と対応の基盤整備に関

ease‑like pathology in the PDAPP mouse.Nature,400;

する研究．平成 19年度総括・分担研究報告書．2008

173‑177, 1999

3）Hara, H., Monsonego, A., Yuasa, K., et al.:7）Tomiyama,T.,Nagata,T.,Shimada,H.,et al.:Developmenta of a safe oral A beta vaccine using

A new amyloid β variant favoring oligomerization inrecombinant adeno ‑associated virus vector for

Alzheimerʼs‑type dementia. Ann Neurol, 63; 377‑387,Alzheimerʼs disease. J Alzheimer Dis, 6; 483‑488, 2004

20084）一ノ渡尚道 : 厚生省科学研究費補助金

若年痴呆の実態に関する研究．平成 8年度研究報告書．1997
5）Neumann, M ., Sampathu, D.M ., Kwong, L.K.,
et al.: Ubiquitinated TDP‑43 in frototemporal lobar8）Weggen, S., Eriksen, J.L., Das, P., et al.: A
subset of NSAIDs lower amyloidogenic Aβ42 independently of cyclooxygenase activity.Nature, 414; 212‑216,2001