精神経誌（2012）114 巻 6 号

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特集 抗精神病薬の多剤大量投与はどう認識されているか

抗精神病薬多剤大量投与の是正と QOL
稲垣

中統合失調症を対象とするさまざまな処方調査の結果より，海外と比してわが国では抗精神病薬の多剤併用が行われる頻度が極めて高い上に，併用された各抗精神病薬の投与量が積み重なるために全体の投与量も極めて高くなりがちであることが問題視されている．このような処方慣習のことをわが国では俗に「抗精神病薬の多剤大量投与」と呼んでいる．抗精神病薬の多剤大量投与を行うと，錐体外路症状や過鎮静，血圧低下などによって患者の health‑related quality oflife（健康関連 QOL）が損なわれるものと考えられるが，これまでのわが国の精神科医の多くは副作用にやや鈍感な面があり，健康関連 QOL が損なわれることのデメリットが軽視されがちであった．しかし，過去にわが国，および海外で実施された臨床研究の結果を外挿した推計によると，副作用の改善によってもたらされる健康関連 QOL の増分は，抗精神病薬投与によって精神症状が改善することよりもたらされる健康関連 QOL の増分にも匹敵する可能性があると考えられる．現在，筆者らのグループは多剤大量投与の減量単純化に関するランダム化比 試験を実施しているが，この試験では代表的な健康関連 QOL の評価尺度である EuroQOL を主要評価項目の 1つとして減量単純化によって健康関連 QOL が有意に改善するかどうか検証することを目指している．

は じ め に患者の多くは極めて大量の抗精神病薬を投与されこれまでにわが国で実施された統合失調症患者ているものと推測できる．というのは，1つ 1つを対象とした数多くの処方調査の結果より，わがの抗精神病薬の投与量が常用量の範囲内にとどま国における統合失調症患者に対して抗精神病薬がっていたとしても，それぞれの抗精神病薬の投与単剤で投与される率（単剤投与率）は諸外国より量が積み重ねられるので，全体の投与量が著しくも著しく低い上に，抗精神病薬が 3剤以上併用さ増大すると考えられるからである．図 1は 1998れる率（3剤以上投与率）が際立って高いことが年の稲田ら による処方調査の結果より引用した問題視されてきた．一例をあげると，これまでにも の で あ る が，単 剤 投 与 を 受 け て い る 患 者 の海外で実施された調査によると，海外の多くの国haloperidol（以下，HPD と略）に換算した抗精における単剤投与率は 50〜90％程度であり，3神病薬の平均投与量が約 5mg 日であるのに対し剤以上の抗精神病薬が併用されることは極めて稀て，2剤併用を受けている患者では約 17mg 日，であるにもかかわらず，2005年にわが国の 13ヶ3剤併用の患者では約 30mg 日，4剤以上併用の所の国立病院機構精神科病院の統合失調症入院患患者では約 47mg 日となっている．一般に HPD者を対象に実施された大規模処方調査では単剤投換算 20mg 日以上の抗精神病薬が投与されるこ

与 率 は 25.9％ に と ど ま り，3剤 以 上 投 与 率 はとを「抗精神病薬の大量投与」と呼ぶが，わが国35.1％にも上るとされているの統合失調症入院患者の約 3分の 1を占める抗精．

このように抗精神病薬の多剤併用を受けている

神病薬が 3剤以上併用されている患者の多くが

著者所属：公益財団法人神経研究所臨床精神薬理センター 同附属晴和病院

特集

稲垣：抗精神病薬多剤大量投与の是正と QOL

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る．この他の副作用に関しても抗精神病薬の投与量の増大にしたがってリスクが増大すると 考 え ら れ る の で，患 者 の quality of life（QOL）は損なわれ，患者の就労の実現や社会参加も妨げられる．このために，近年，多剤大量投与は患者・家族から強く批判されるようになっており，「減量単純化」，すなわち抗精神病薬の剤数を削減するとともに，全体の投与量を削減するという治療が試みられるようになってきた．

しかしながら，これまでの減量単純化研究では精図 1 抗精神病薬の剤数と平均投与量
HPD：haloperidol

神症状と身体的副作用は別々に評価されており，双方を統合した評価は行われてこなかったように思われる．そこで，本稿では抗精神病薬の多剤大量投与による副作用の弊害について論じた後に，「大量投与」を受けていることになる．最近のわ減量単純化による治療転帰の評価方法や減量単純が国では抗精神病薬の多剤併用を中核とする処方化の有効性の問題について健康関連 QOL の観点

習慣を「抗精神病薬の多剤大量投与」と呼ぶが，より論じる．

それはこのためである．
多剤大量投与の弊害

わが国の精神科医の多くは，最近まで「抗精神病薬の多剤大量投与」のことをごく当たり前の処方習慣と考え，特に問題視してこなかった．その背景には抗精神病薬を大量に投与しても短期のう

抗精神病薬の多剤大量投与は患者の QOL にどのような弊害をもたらすのであろうか
弊害の 1つとして，錐体外路症状（Extrapyr-ちに生命の危機に陥る可能性が低いことに加えて，amidal symptoms：EPS）の問題がまず挙げら抗精神病薬の投与量を比的少量に抑えることにれる．2005年に全国 13ヶ所の旧・国立精神科病

よって副作用を少なくできるメリットよりも，精院で実施された JESS2005 と呼ばれる大規模処方神症状が増悪するリスクの方をおそれていたため

調査 や 2006年に PCP 研究会によって実施されと考えられ，ひとたび多剤大量投与が開始される

た大規模処方調査（PCP2006） によると，統合とそのまま放置されがちであったように思われる．

失調症入院患者のうち，新規抗精神病薬（以下，しかしながら，短期間で生命の危機に陥る可能新規薬）の投与を受けている患者は 63.6〜73.7

性が低いことは確かに重要であるが，そのことに％であった．新規薬は従来型抗精神病薬（以下，よってその治療の妥当性が担保されるわけではな従来薬）と比い．短期間の使用では特に大きな問題が発生しなれるが，わが国では新規薬が単剤で使用される率いにもかかわらず，長期使用によって重大な副作は 24.4〜27.2％程度で，従来型抗精神病薬（以用がもたらされる医療行為は決して珍しいもので下，従来薬）と併用される頻度が極めて高く，そはない．長期にわたる抗精神病薬の大量投与は遅の結果，継続的に抗パーキンソン薬（以下，抗パ発性ジスキネジアのリスクを増大させると考えら薬）が併用される率は 69.1〜71.8％と海外よりれるし，いくつかの薬剤疫学的研究より抗精神病著しく高い

して EPS のリスクが小さいとさ．

薬の投与量と死亡リスクに相関があり，抗精神病

このように抗パ薬の使用率が高いと，記憶障害薬 の 剤 数 が 1剤 増 加 す る と 死 亡 リ ス ク がや注意の低下をはじめとした中枢性抗コリン系副2.3〜2.5倍 増 大 す る 可 能 性 も 指 摘 さ れ て い

作用や便秘，排尿障害，口渇などといった末梢性

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抗コリン系副作用などが問題になってくる．わがAnd Negative Syndrome Scale：PANSS） や国における抗コリン系副作用の問題がどの程度大簡易精神症状評価尺度（Brief Psychiatric Rat-きいものであるかについては十分検討されてはいing Scale：BPRS） などで評価を行い，副作用ないが，2000年に 15ヶ所の国立精神科病院で実を薬原性錐体外路症状評価尺度（Drug‑Induced施された JESS2000 と呼ばれる大規模処方調査に

Extra Pyramidal Symptoms Scale：DIEPSS）

よると，統合失調症入院患者に下剤が継続的に投や UKU 副作用評価尺度（以下，UKU） などで与されている率は 62.6％と海外より著しく高い評価するのが普通である．もちろん，これらの尺ので ，わが国における抗コリン系副作用の弊害度を使用した有効性・安全性の評価が不適切といは海外より大きいと推測してよいであろう．

うわけではないが，留意すべき問題がいくつか存

3つめの問題は過鎮静や血圧低下の問題である．

在する．

わが国では伝統的に HPD をはじめとする高力価問題の 1つは，これらの尺度を用いた評価から

抗 精 神 病 薬（以 下，高 力 価 薬）と chlorprom-

は，それぞれの尺度がどの程度改善，あるいは悪azine や levomepromazine をはじめとする低力化したかを明らかにできるものの，それらを統合価抗精神病薬（以下，低力価薬）の併用投与が高した判断が困難なことである．減量単純化を行っ

い頻度で行われてきたが，新規薬の導入後は新規た場合には，副作用が改善した一方で精神症状が薬と低力価薬の併用も高い頻度で行われている．

悪化したり，ある副作用が改善した代わりに別の低力価薬は強力な抗ヒスタミン作用や α 遮断作副作用が悪化したりといった結果がもたらされる用を有するので過鎮静や血圧低下などが出現することが起こりうるので，例えば，「精神症状は若可能性は高く，先述した JESS2000 では統合失干悪化したものの，錐体外路症状の改善が大きい

調症入院患者の 9.7％で低血圧治療薬の継続投与ので全体としてはメリットが大きいと判断できが行われていた．

る」とか，「過鎮静や起立性低血圧が若干改善したものの，EPS の悪化が著しいので減量単純化

多剤大量投与の有効性評価に関連した問題は成功したとは言い難い」といった統合的な価値

これまでに述べた副作用が出現すると患者の判断が必要になってくる．このような価値判断はQOL は大きく損なわれると思われる．したがっ

患者と治療者の協議によって個別に決定すべきもて，理屈上は多剤大量投与を受けている患者で減のであるが，臨床研究を行う場合やガイドライン

量単純化を行えば，副作用の改善を介して QOLを策定する場合には妥当性と信頼性がともに確立の向上を図れるはずである．しかし，現実に減量された価値判断の基準が必要になってくる．

単純化を行った場合には副作用が軽減する可能性

2つめの問題は，たとえ精神科医であってもが高いものの，一定の割合で精神症状が増悪する「PANSS の合計点が平均 10.2点減少した」ことというデメリットも発生する．ゆえに，患者・家や，「DIEPSS の合計点が平均 1.9点悪化した」

族と治療者はこれらのメリットとデメリットを秤ことの意味を説明することが容易ではないことでにかけて，「これから減量単純化を行うべきかどある．加えて，最近は公衆衛生学的観点より，あうか」を議論したり，「すでに行った減量単純化る疾患に対する治療の有効性や必要性を一般人にの治療転帰の評価」を実施しなければならないわ

も理解できるよう説明することが求められることけであるが，その場合にはどのような価値観，あがあるが，これらの変化を一般人にも理解できるるいは尺度に基づいて判断を行えばよいのであろよ う に 説 明 す る こ と は 困 難 で あ る．さ ら に，うか「PANSS の平均合計点が 130点から 110点に改統合失調症を対象とする多くの臨床研究では，善する場合」と，「70点から 50点に改善する場精神症状を陽性・陰性症状評価尺度（Positive合」はともに改善幅が 20点であるが，これらの特集

稲垣：抗精神病薬多剤大量投与の是正と QOL

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価値が等しいとまでは断言できない．これは評価能であり，例えば，「移動の程度」が 1点，「身の尺度の多くが順序尺度であって，間隔尺度でも比回りの管理」が 2点，「普段の活動」が 2点，「痛尺度でもない上に，臨床試験で薬効の指標としてみ 不 快 感」が 2点，「不 安 ふ さ ぎ 込 み」が 3点

慣習的に使用されている各項目の合計点は順序尺の場合の効用値は 0.558と換算できるし，「移動度の単純合計に過ぎないためである．の程度」が 2点，「身の回りの管理」が 2点，「普以上の問題を考慮すると，減量単純化の治療転段の活 動」が 2点，「痛 み 不 快 感」が 2点，「不帰を評価する際には，PANSS などによる評価の安 ふさぎ込み」が 2点の場合の効用値は 0.533

みならず，一般人にも理解可能であり，比尺度でと換算することができる．EQ‑5D の理論的背景あることが証明された普遍的な評価尺度によって，についてはここでは深入りしないが，効用値は比精神症状と身体副作用の双方を統合した評価を行尺 度 と 考 え ら れ て お り，効 用 値 が 0.100か らうことが望ましい．現在，われわれは藤田保健衛

0.200に 0.100増 加 す る こ と と，0.350か ら生大学の岩田仲生教授を主任研究者とする「抗精0.450に 0.100増加することは等価であり，効用神病薬の多剤大量投与の安全で効果的な是正に関値が 0.500の状態は 0.250の状態の 2倍の価値をする臨床研究」と呼ばれる前向き研究を行ってい有すると見なされている．

るが，この調査の主要評価項目として上記の条件を全て兼ね備えた EuroQOLという尺度が採用された．
EuroQOL は健康状態の変化を基数的に評価するために作成された自己記入式の評価尺度であり，減量単純化を行った場合には，精神症状や身体症状の総合的な価値判断を行う必要があるので，減量単純化の治療転帰の評価に健康関連 QOL の尺度である EuroQOL を使用することは理にかなっているといえよう．

海外はもちろん，わが国でも統合失調症を対象とした臨床研究における使用実績がある．Euro-減量単純化の有効性はどの程度か ?

QOL は，① 5項 目 か ら 構 成 さ れ る 評 価 尺 度

それでは減量単純化は統合失調症患者にどの程（EQ‑5D）と ② 視 覚 評 価 法（Visual Analogue

度のメリットをもたらすのであろうか

この問

Scale：VAS）の 2つのパートから構成されてお題については先に述べた現在進行中の「抗精神病り，EQ‑5D では「移動の程度」，「身の回りの管薬の多剤大量投与の安全で効果的な是正に関する理」，「普段の活動」，「痛み 不快感」，「不安 ふさ臨床研究」において検証中であるものの，いまだぎ込み」の 5項目が 1点（問題はない）から 3点中間報告の段階に達していないので，先行研究の（最重度）までの 3段階で評価されるようになっ結果に基づいて推計を行う．ている．したがって，EQ‑5D の各項目の評点はこれまでにわが国では統合失調症患者の効用値それぞれ 3通りなので，全部で 3 ＝243通りの健を測定した研究が 4つしか行われていない．1本

康状態を記述することが可能である．この EQ‑は外来患者と入院患者の効用値の比5D の評点をそのまま使用するのであれば，他のcross‑sectional surveyであり，残る 3本は新規多くの評価尺度と同じ順序尺度に過ぎないが，薬の製造販売後調査，あるいは市販後に実施されEQ‑5D の評点は換算表（tariﬀ）というものによた臨床試験である．って「効用値」という比尺度に変換できる．

高橋らを行ったの cross‑sectional surveyでは外来患

効用値とは，さまざまな領域より構成される健者 38名と入院患者 68名の健康関連 QOL につい

康関連 QOL を一次元的に数値化したもので，死て検討が行われており，外来患者全体の平均効用亡した状態に相当する「0」から完全な健康状態値は 0.765，入院患者全体の平均効用値は 0.710に相当する「1」までの間で評価される．EQ‑5Dであるとされた．の評点は換算表により効用値に変換することが可

中根らの前向き試験

では初回エピソード，

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あるいは再発・再燃した急性増悪期の統合失調症

よると，米国人の場合は起立性低血圧，遅発性ジ患者 51名に olanzapine（以下，OLZ）口腔内崩スキネジア，パーキンソン症状，アカシジアの出壊錠が 24週にわたって投与され，BPRS や DIE-

現により効用値はそれぞれ 0.912倍，0.857倍，PSS などに加えて EQ‑5D が転帰評価に用いられ0.888倍，0.898倍に低下するとされている．した．対象患者の OLZ の投与前，すなわちベースたがって，これらの副作用が改善すると効用値はラインの BPRS の平均合計点は 51.17点と十分0.06〜0.11程度改善すると推定できる．これらに重症であり，試験終了時までに十分な改善（平の改善幅は入院患者と外来患者の間の効用値の差均 15.40点）が 見 ら れ て お り，平 均 効 用 値 もよりも大きく，新規薬投与によってもたらされる0.62から 0.86まで向上していた．

改善に匹敵する．このように減量単純化によってによる OLZ の製造販売後調査で は副作用が改善した場合の効用値の向上は軽視でき1949例の統合失調症患者の OLZ 投与開始から倉持らないレベルと考えられ，このことが現在進行中の12ヶ月間の治療転帰が検証されているが，この「抗精神病薬の多剤大量投与の安全で効果的な是試験でも他の尺度に加えて，EQ‑5D が転帰尺度正に関する臨床研究」において検証されることがとなっていた．結果としては，OLZ 投与前の段望まれる．

階では平均効用値は 0.6847であったが，12ヶ月後には 0.7906まで改善していた．

文献では 91例の統合失調症の1）Augustovski,F.A.,Irazola,V.E.,Velazquez,A.

24週後の治療転帰が検証されており，BPRS なP., et al.: Argentine valuation of the EQ‑5D Health

どに加えて EQ‑5D も転帰尺度として採用されてStatus. Value in Health, 12; 587‑596, 2009

山川らによる試験

いた．この試験では当時使用可能であった 5種類の新規薬から主治医の裁量で 1種類の新規薬が選択されるようになっており，選択された新規薬ごとに集計されていた関係上，対象患者全体の効用2）Bralet,M.C.,Yon,V.,Loas,G.,et al.: Cause ofmortality in schizophrenic patients: prospective studyof years of a cohort of 150 chronic schizophrenic patients. Encephale, 26; 32‑41, 2000
3）千葉茂，高橋道宏 : The UKU side eﬀect rat-

値の改善幅が明らかではないが，投与開始時にはing scale（UKU 副作用評価尺度）日本語版およびその作

平均効用値が 0.3〜0.6であったものが，終了時成経緯．臨床精神薬理，8; 1939 ‑1961, 2005
4）池上直己，福原俊一，下妻晃二郎ほか編集 : 臨床には 0.5〜0.8となっていた．
これらを総合すると，投与開始時には効用値がのための QOL 評価ハンドブック．医学書院，東京，2001

0.65程度であったものが，新規薬投与によって

5）稲田俊也 : 薬原性錐体外路症状の評価と診断―

0.1〜0.2程度効用値が増大し，入院患者と外来患者の効用値の間には 0.05程度の差があると考えられる．

DIEPSS の解説と利用の手引き―（木剛平監修)．星和

書店，東京，19966）稲田俊也，妹尾久，稲垣 中ほか : 精神分裂病患者における抗パーキンソン薬の使用に関する縦断的研究

一方，多剤大量投与によって出現する副作用は―向精神薬等価服用量算出システムを用いた抗パーキンソ

どの程度効用値を損なっているのであろうか

ン薬の等価服用量についての解析―．精神薬療基金研究年

この件について現在のわが国では検討されたこと

報，32; 206‑215, 2000

がないので，本稿では海外のデータを外挿して検討を行うこととする．ただし，厳密にいうと，たとえ同一の健康状態であっても，国・民族が異なるとその状態に与えられる効用値は異なるとされているので，これ以降の議論はあくまでも目安に過ぎないと理解されたい．Lenert らに7）稲垣

中 : 抗精神病薬の多剤大量投与の妥当性．

Schizophrenia Frontier, 6; 134‑138, 20058）稲垣中 : 統合失調症治療薬の課題と問題点―多剤併用と有害事象―．統合失調症治療の新たなストラテジ
ー―非定型抗精神病薬によるアプローチ―（石郷岡純，岡崎祐士，樋口輝彦編集)．先端医学社，p.22‑29 ，東京，

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特集

稲垣：抗精神病薬多剤大量投与の是正と QOL

2011707
Racial ethnic diﬀerences in preferences for the EQ‑5D9）稲 垣中，伊 藤 寿 彦，塚 田 和 美，JESS 2005

Study Group : 国立病院機構精神科病院に入院している統合失調症圏患者における向精神薬の処方実態（JESS 2005
その 2）．厚生労働省精神・神経疾患研究委託費

19指‑1

統合失調症の治療の標準化と普及に関する研究．p.55‑59,

Clin Epidemiology, 60; 479 ‑490, 200720）助川鶴平，土井 清，林芳成ほか : 抗精神病薬

多剤併用による統合失調症患者生命予後への影響．臨床精神薬理，12; 1825‑1832, 200921）助川鶴平，伊藤寿彦，長谷川恵ほか : 抗精神病薬

201010）稲垣health status: results from the U.S. valuation study. J中，中川敦夫，不破野誠一ほか : 統合失調症入院患者における身体疾患治療薬の処方実態．厚生労働省精神・神経疾患研究委託費

19指‑1 統合失調症の治療の標準化と普及に関する研究．p.61‑68, 2010の減量単純化―無作為割付対照比試験―．鳥取臨床科学

研究会誌，1; 169 ‑181, 200822）Suzuki, T., Uchida, H., Tanaka, K.F., et al.:Reducing the dose of antipsychotic medications for11）Johnson, J.A., Luo, N., Shaw, J.W., et al.:those who had been treated with high‑dose antipsy-Valuations of EQ‑5D health states: are the Unitedchotic polypharmacy: an open study of dose reduction

States and United Kingdom diﬀerent ? M edical Care,for chronic schizophrenia. Int Clin Psychopharmacol,43; 221‑228, 2005

18; 323‑329, 2003

12）Joukamaa, M ., Heliovaara, M., Knekt, P., et23）Suzuki, T., Uchida, H., Tanaka, K.F., et al.:al.: Schizophrenia,neuroleptic medication and mortali-Revising polypharmacy to a single antipsychotic regi-ty. Br J Psychiatry, 188; 122‑127, 2006

men for patients with chronic schizophrenia. Int J13）倉 持 素 樹，小 野 久 江，中 原 直 博 ほ か : Olan-Neuropsychopharmacol, 7; 133‑142, 2004

zapine 治療による統合失調症患者のヘルスアウトカム調

24）高橋聡美，濃沼信夫，伊藤道哉ほか : 統合失調症

査―Olanzapine の製造販売後特別調査結果から―．臨床患者の QOL に関する研究―入院群と地域滞在群の QOL

精神薬理，12; 71‑89, 2009の比14）Lenert, L.A., Sturley, A.P., Rapaport, M.H., et．日本医療・病院管理学会誌，47; 17‑25, 201025）田辺英 : 精神分裂病慢性例における抗精神病薬

al.: Public preferences for health states with schizo-

多剤併用処方の剤数削減の検討．慶應医学，77; 231‑239,

phrenia and a mapping function to estimate utilities

2000

from positive and negative symptom scalescores.Schizo-26）Waddington, J.L., Youssef, H.A., Kinsella, A.:

phrenia Research, 71; 155‑165, 2004

M ortality in schizophrenia. Antipsychotic polyphar-15）宮田量治，藤井康男，稲垣中ほか : Brief Psy-macy and absence of adjunctive anticholinergics overchiatric Rating Scale（BPRS）日本語版の信頼性の検討．

the course of a 10‑year prospective study.Br J Psychia-

臨床評価，23; 357‑367, 1995

try, 173; 325‑329, 199816）中根秀之，福迫貴弘，畑田けい子ほか : 統合失調27）山田寛，増井寛治，菊本弘次訳 : 陽性・陰性症症急性期症状に対する olanzapine・Zydis 錠の有効性と状評 価 尺 度（PANSS）マ ニ ュ ア ル．星 和 書 店，東 京，安全性に関する調査―長崎 Zydis 研究会最終報告から―．

1991

臨床精神薬理，12; 307‑322, 200917）日本語版 EuroQOL 開発委員会 : 日本語版 EuroQOL の開発．医療と社会，8; 109 ‑123, 1998
18）小口芳世，稲垣

中 : 向精神薬の多剤併用療法からの脱却．総合臨床，59 ; 287‑288, 201019）Shaw, J.W., Johnson, J.A., Chen, S., et al.:28）山川百合子，寺島 康，田上洋子ほか : 統合失調症通院患者における新規抗精神病薬の使用実態調査．臨床精神薬理，13; 1163‑1176, 201029）吉尾隆，宇野準二，中川将人ほか : 国内における入院中の統合失調症患者の薬物療法に関する処方研究2006．臨床精神薬理，13; 1535‑1545, 2010