総説

日集中医誌 2018;25:235-42.

血清療法

一二三

亨＊ 1, 2

要約：血清療法とは，人工的に作られたポリクローナル抗体（ヒト，他の動物）を含む血清（抗毒素・抗血清とも呼ばれる）を投与して治療することと定義されている。その歴史は，1890 年に北里柴三郎とエミール・ベーリングが，ジフテリアと破傷風の血清療法の発見を発表した
ことにより始まる。現在，本邦には国有品として，ガス壊疽抗毒素，ジフテリア抗毒素，ボ
ツリヌス抗毒素があり，保険承認薬で通常医療機関ですぐに使用できるものとしてマムシ抗毒素，ハブ抗毒素，破傷風ヒト免疫グロブリンなどがある。さらに未承認薬で臨床研究として使用可能なものにヤマカガシ抗毒素，セアカゴケグモ抗毒素がある。本邦の代表的な救急・集中治療領域でのテキストで血清療法としてまとめて掲載しているものは存在しない。本稿
では，実際の血清療法を患者に行うにあたって，どのようにすればよいのか？ 注意は何か？
について集中治療医にわかりやすい内容を提供する。
Key words: ① serum therapy, ② antitoxin, ③ antiserum

い。血液製剤や抗菌薬と違って，血清療法はまったく

Ⅰ．はじめに

商業ベースにはならないため，製薬メーカー主催の講演会などが開催されることもない。そこで本稿では，2017 年はヤマカガシ咬傷，ハブ咬傷などにおいて血実際の血清療法を患者に行うにあたって何をどのよう清療法の話題が各方面から報道されたが，その発生頻にすればよいのか？ 何に注意しないといけないの度の少なさから，実際自分自身には直接関係がないとか？ について日本語で集中治療医にわかりやすい，

思われている集中治療医の先生方が多いかもしれな

血清療法のマニュアルとなるべく総説を執筆すること

い。

とした。

しかし，World Health Organization（WHO）はすで

Ⅱ．血清療法とは？

に 気 候 温 暖 化と ヒ ト・ 物 資 の 多 様 な 往 来 によ っ て“neglected tropical disease”の 1 つとして蛇咬傷を位置づけ，今後多くの傷病者と死者が予想されるとして注意喚起を行っている 1) 。

血清療法とは，人工的に作られたポリクローナル抗体（ヒト，他の動物）を含む血清（抗毒素・抗血清とも

我々は血清療法に関するさまざまな研究成果を発表呼ばれる）を投与して治療することと定義されていし 2) 〜 15)，本邦から国際的に情報発信を行ってきた。

る 16) 。その歴史は，1890 年に北里柴三郎とエミール・

しかし，それらのほとんどが英文雑誌への掲載であり，ベーリングが連名で執筆した論文「動物におけるジフ

日本語での血清療法に関するわかりやすい説明がなさ

テリアと破傷風の血清療法について」において，血清れていないため，集中治療医への啓発が十分であると療法の発見を発表したことにより始まる 17) 。その功は言い難い。

績によって 1901 年に第 1 回ノーベル医学・生理学賞

また，本邦の代表的な救急・集中治療領域のテキス
トで血清療法をまとめて掲載しているものは存在しな＊1＊2をベーリングのみが単独で受賞したが，北里も血清療法の礎を築いたことは言うまでもない。

香川大学医学部附属病院救命救急センター（〒 761-0793 香川県木田郡三木町池戸 1750-1）
聖路加国際病院救急部（〒 104-8560 東京都中央区明石町 9-1）
－ 235 －

受付日 2017 年 12 月 11 日
採択日 2017 年 12 月 19 日

日集中医誌

J Jpn Soc Intensive Care Med

Table 1
抗毒素 / 抗血清Vol. 25 No. 4

抗毒素・抗血清の基本情報 15)

国有品ワクチン

承認薬

性状

血清

単位

ガス壊疽抗毒素
ジフテリア抗毒素
ボツリヌス抗毒素（A，B，E，F）

＋
＋
＋

＋
＋
＋

凍結乾燥
凍結乾燥
凍結乾燥

ウマ
ウマ
ウマ

破傷風
マムシ
ハブ
ヤマカガシ
セアカゴケグモ

−
−
−
−
−

＋
＋
＋
−
−

凍結乾燥
凍結乾燥
凍結乾燥
凍結乾燥
液状

ヒト
ウマ
ウマ
ウマ
ウマ

5,000 U5,000 U
A,B,E: 10,000 U
F: 4,000 U
250 U
6,000 U6,000 U

Healthy
horse

Serum/plasma（Crude antitoxin）

Bulk material（Purified antitoxin）

500 U

Final productHorse-immunization process

・Venom/toxoid-injection（Initial/Booster）
・Blood collection
・Serum/plasma separation（Centrifugation）

Formulation process

Antivenom/antitoxin-purification process・Digestion by pepsin
・Salting-out, Dialysis
・Bulk preparation

Fig. 1・Final bulk preparation
・Filling
・Lyophilization, Sealing

Manufacturing process of freeze-dried antivenom/antitoxin, equine

現在，本邦には国有品として，ガス壊疽抗毒素，ジⅣ．入手先

フテリア抗毒素，ボツリヌス抗毒素がある。また，保険承認薬で通常医療機関ですぐに使用できるものとしてマムシ抗毒素，ハブ抗毒素，破傷風ヒト免疫グロブ

1）国有品ワクチン・抗毒素

リンがあげられる。さらに，臨床研究として使用可能

本邦での国有品ワクチン・抗毒素の保管連絡先を示なものとしてヤマカガシ抗毒素，セアカゴケグモ抗毒す（Table 2）。医師は，国有品ワクチン・抗毒素につ素があげられる 15)（Table 1）。

いては，それぞれの医療機関に一番近い施設に直接連絡し，必要な血清とその量を提示する。

Ⅲ．血清（抗毒素・抗血清）はどのようにしてできるのか？

2）臨床研究で使用可能な抗毒素臨床研究での抗毒素の供給スキームの例として，ヤ

現在，本邦で抗毒素・抗血清が製造可能な施設は一

マカガシ抗毒素の流れを示す（Fig. 2）。日本蛇族学術

般財団法人化学及血清療法研究所（化血研：熊本）の研究所に問い合わせを行うことが多いが，現状では研みである 18) 。ウマ血清の場合には，端的にはウマに

究員は医師免許を有していないため，蛇咬傷に対する免疫を行い，血液を採取して，得られた血清または血助言を仰いでも診断・治療に関する最終判断は医師自漿よりウマ免疫グロブリンを精製した後，バイアルにらが責任をもって行う必要がある。ヤマカガシ抗毒

充填し製剤化する（Fig. 1）。

素・セアカゴケグモ抗毒素については臨床研究に参加の上，研究班より両抗毒素が提供され，遠隔処方の枠－ 236 －

血清療法

Table 2

国有品ワクチン・抗毒素の保管連絡先（平成 29 年 4 月 1 日現在）

保管場所

住  所

電  話

夜間・休日
（緊急時）

FAX

（株）ほくやく〒 063-0830
北海道札幌市西区発寒 10 条 3 丁目 1-1
札幌西業務センター

011-665-0989

011-665-0989

011-671-0989（株）バイタルネット〒 981-3698
宮城県黒川郡大和町小野字明通 40-7

022-344-7575

022-344-7575

022-344-7635

デンカ生研（株）〒 959-1834
新潟県五泉市木越字鏡田 1359-1
物流センター

0250-42-0712

0250-43-4111

0250-43-8811

北里第一三共ワクチン（株）〒 364-0026
埼玉県北本市荒井 6-111

048-593-3937

048-511-6880

048-593-3968（財）阪大微生物病研究会（大阪）〒 565-0871
大阪府吹田市山田丘 3-1

06-6877-4807

06-6877-4847（財）阪大微生物病研究会（観音寺）〒 768-0061
香川県観音寺市八幡町 2-9-41

0875-25-4161

0875-25-4161

武田薬品工業（株）〒 743-8502
山口県光市大字光井字武田 4720

0833-71-5629

0833-71-5546

0833-71-5593
0833-71-5665（夜間・休日）（財）化学及血清療法研究所〒 860-8568
熊本県熊本市北区大窪 1-6-1

096-345-6500

096-344-1211

096-344-9269（株）琉薬〒 901-2686
沖縄県浦添市牧港 5-6-5

098-878-3314

080-6491-3224

098-870-1749

厚生労働省連絡先：健康局健康課予防接種室，直通：03-3595-3287，FAX：03-3581-6251（厚生労働省代表番号：03-5253-1111）

抗毒素の保管，管理，払い出し

患者
受診

日本蛇族学術研究所（群馬）
化血研（熊本），他研究協力
施設

投薬

主治医
電話
相談

助言

遠隔
処方

電話
相談

日本蛇族学術研究所：堺先生

一二三医師
電話連絡
患者受け入れ or 遠隔処方研究班

臨床研究での追加の流れ
研究班以前の流れ

Fig. 2Clinical research scheme for Yamakagashi bites

国有品ワクチン・抗毒素は保険承認薬であり，非常組みで患者に投与される。

に高額ではあるが，保険診療範囲内での費用負担が発Ⅴ．実際の投与に際して，気をつけること生する。また，各保管施設から取り寄せた時点で，もし患者の死亡や重篤な副反応の発生によって，すべて

1）費用の取り寄せた血清が使用できなかった場合には，病①国有品ワクチン・抗毒素院・施設の自己負担となってしまう可能性があるた－ 237 －

日集中医誌

J Jpn Soc Intensive Care Med

抗毒素の副反応

Table 3

副反応

アナフィラキシー
血清病Vol. 25 No. 4

マムシ

ハブ

ヤマカガシ

2.4 〜 9.0％
N/A

11％
24.2％

0％
N/A

N/A, not applicable.

め，注意を要する。それが一因かどうかははっきりしマムシ，ハブ，ヤマカガシ抗毒素の副反応の発生率

ないが，心肺停止蘇生後にガス壊疽抗毒素が投与され，を示す（Table 3）。マムシ抗毒素によるアナフィラキ

その効果がなかったとの報告がなされている 19) 。

シーは 2.4 〜 9.0％と報告されている 14) 。宮城らはハ②臨床研究で使用可能な抗毒素

ブ 抗 毒 素 は 約 11 ％ に ア ナ フ ィ ラ キ シ ー を 起 こ し，

臨床研究に参加した場合には，抗毒素の費用を含む

24.2％に血清病が生じると報告している 21) 。メタア

入院治療費が研究費より負担される。しかし，抗毒素

ナリシスやコクランレビューでは，アドレナリンによを投与しなかった場合や外来でのフォローはその対象

る前投薬だけが有意に早期の副反応を抑制すると報とならない。また，転院した先で抗毒素が投与された

告されている 22) 。

場合には，抗毒素が投与された施設の入院費用のみが6）品質保証期限

研究費負担となる。

臨床研究で使用可能な抗毒素，特にヤマカガシ抗毒2）血清の輸送方法

素については 2000 年に製造しており，凍結乾燥製剤

国有品ワクチン・抗毒素，臨床研究での使用の抗毒の通常の品質保証期限である 10 年をすでに大幅に経素ともに現時点で公的な搬送手段・負担などは確立さ過している 18) 。しかしながら，その力価と品質管理れていないため，必要とする医療医機関が独自に車両，試験を定期的に行っており，現在のところ大きな問題

人員の手配を行い，血清を入手する必要がある。過去点は認められていない。また，オーストラリアから輸には人道的見地から警察車両に協力いただき，抗毒素入しているセアカゴケグモ抗毒素については，3 年のを搬送したことがあるが，正式な取り決めは存在しな

使用期限のうち，本邦に輸入した際にはすでに使用期い。

限が 1 年程度であるため，頻繁に新規の購入を行い，

3）血清の溶解

対応しているのが現状である。

7）小児に対する投与量

血清は，保存の安定性を優先し，凍結乾燥製剤となっている 15) 。そのため，実際の使用に際しては，生理食抗毒素・抗血清は，毒の中和を主目的とすることか塩水などの液体で溶解する必要がある。その際に，ヤら，小児に対して投与量の減量を考慮する必要はない。

マカガシ抗毒素を例にとると，2013 年の検査では溶

8）その他

解時間に 185 秒を要している。我々の経験からも凍結

抗毒素はそれぞれの毒をウマに免疫して製造されて乾燥製剤は溶解しにくいため，焦って撹拌することないることから，マムシ抗毒素でヤマカガシ咬傷は治療

く，静置してしばらく溶けるまで待つことが肝要であできないし，ヤマカガシ抗毒素でハブ咬傷に対して全る。

く効果は期待できない。

4）投与経路
抗毒素の作用機序は原則的には，血中にある毒素の中和である。そのため，より早く血液中に抗体を投与するためには静脈投与が原則的に推奨される。しかし，Ⅵ．適応疾患とその抗毒素・抗血清のエビデンス，治療法1）マムシ

セアカゴケグモ抗毒素は筋肉注射が添付文書により推奨されている。セアカゴケグモ抗毒素においては，筋

マムシの重症度を評価するのにマムシ grade が使用

肉注射と静脈投与に効果の差がないことが報告されてされている（Table 4）。マムシ咬傷の場合には，局所いる 20) 。

の疼痛と腫脹が主症状であり，血液検査で CK 値の上

5）アナフィラキシー反応に対する準備

昇を認め，毒が直接血中に入った場合には著明な血小多くの抗毒素・抗血清はウマ血清であるため，アナ板数の低下を来す（＜ 10 万 /μl）23) 。現在までに，マフィラキシーなどの副反応に注意しなければならな

ムシ抗毒素を評価した RCT やメタアナリシスは存在

い 14) 。

しない。我々は，234 名のマムシ咬傷患者を対象にマ－ 238 －

血清療法

Table 4マムシ grade
Grade Ⅰ
Grade Ⅱ
Grade Ⅲ
Grade Ⅳ
Grade Ⅴ例）の基礎背景に大きな差は認めないが，投与群ではマムシ grade

非 投 与 群 と 比 較 し て 有 意 に 死 亡 率 が 低 く（0 ％ vs.

症状

26.7％，P ＝ 0.03），また血液透析を必要とするほどの咬傷部局所のみの発赤・腫脹
手関節または足関節までの発赤・腫脹
肘関節または膝関節までの発赤・腫脹
1 肢全体に及ぶ発赤・腫脹
1 肢を超える腫脹または全身症状

腎障害の発生率も有意に低いことが報告された（5.3％
vs. 40.0％，P ＝ 0.03）。ヤマカガシ毒は非常に特異的に線溶亢進型 DIC を引き起こすことを考慮すると，その病態からはヤマカガシ抗毒素の他に，敗血症性 DICの治療薬であるリコンビナントトロンボモジュリン製剤 28) 〜 30) の効果が十分に期待され，本咬傷への応用が

ムシ grade ≧Ⅲではマムシ抗毒素投与がセファランチ

検討されている。リコンビナントトロンボモジュリンンと比較して有意に 1 週間以上入院する患者が少ない

は，トロンビンの生成を阻害することにより，DIC にことを報告した（P ＝ 0.03）6) 。Fig.

3 に治療方針を示

よる出血症状や臓器障害を改善する 31) 。

す 14) 。マムシ抗毒素の投与基準はマムシ grade ≧Ⅲ4）Clostridium perfringens による敗血症（肘・膝関節までの腫脹）である。

近年，Clostridium 属による四肢にガスを伴った筋

2）ハブ

肉の壊死を伴う古典的ないわゆるガス壊疽の頻度は低

ハブ抗毒素の投与基準が明確ではない。沖縄・奄美

下した 32) 。その一方で，非 Clostridium 属によるガス

地方の医師でそれぞれ対応が異なる。ハブ抗毒素の効壊疽の頻度は，高齢化や糖尿病などの併存症との関連果を検討する大規模な観察研究も存在せず，ハブ抗毒で増加している 33),34) 。そのため，主に Clostridium

素製造以前の 1965 〜 1969 年には 1,770 例の咬傷に対

perfringens（C. perfringens Type A, C. septicum,

して 24 例の死亡例があったが，2004 〜 2015 年にかけ

C. oedematiens）に対して製造されたガス壊疽抗毒素ては 603 例のハブ咬傷例に対して死亡例がないことかのガス壊疽に対する使用の頻度は低下している 35) 。

ら 24)，ハブ抗毒素は死亡率を減少させると考えられて古典的ガス壊疽とは異なり，内因性の C. perfringens

いる 25),26) 。

による肝膿瘍などの敗血症が増加している。これは，

3）ヤマカガシC. perfringens による α 毒素によって血管内溶血と重ヤマカガシ咬傷は線溶亢進型 DIC を呈するため 14)，症貧血，DIC36),37)，多臓器障害を急激に呈して死に至ヤマカガシ抗毒素がその根本治療薬となる。ヤマカガ

る。van Bunderen らは，この C. perfringens 敗血症にシ抗毒素は臨床研究でのみ投与可能である。ヤマカガ

よる血管内溶血を来して数時間で死に至る症例を集積

シ抗毒素投与の目安として fibrinogen ＜ 100 mg/dl がして報告し 38)，その死亡率は 80％を超えると報告して挙げられる。我々は過去 40 年間の本邦のデータをまいる。抗菌薬投与と感染巣のドレナージは治療の大原

とめて発表し，34 例のヤマカガシ咬傷患者が発生し，則ではあるが，それに加えて C. perfringens に対する

そのうち 19 例にヤマカガシ抗毒素が投与されていガス壊疽抗毒素の投与がその病態から検討され始めてた 27) 。ヤマカガシ抗毒素投与群（19 例）と非投与群（15いる 13) 。現在のところ，確立されたエビデンスはない。

Mamushi bites

Admission to the hospitalfor initial observation

Grade ≤ II

Grade ≥ III

IV fluids
antibiotics

IV fluids
antibiotics
antitoxin

Observation for 24 hr

Grade ≤ II

Expands to Grade ≥ III

Discharge

Fig. 3 The clinical decision algorithm for Mamushi bites14)
IV fluids, intravenous fluid administration.
－ 239 －

日集中医誌

J Jpn Soc Intensive Care Med

Vol. 25 No. 4

5）ジフテリア

syndrome（SFTS）やエボラ出血熱などの感染から回Corynebacterium diphtheriae によるジフテリア毒復した患者の血液中の抗体を投与すれば，効果が期待

素が，横隔膜や心筋の細胞を死に至らせる。先進国されるのではないかと臨床医であれば容易に想像がつでの死亡率は 5 〜 10％程度である 39) 。現在，問題とく。実際にエボラ出血熱では，血清療法が効果を示なっているのが同様の毒素をもつ C. ulcerans によるし 50)，SFTS では動物実験においてその効果が証明さ感染症であり，米国だけではなく 40)，本邦での死亡れている 51) 。決して血清療法は一世紀以上前の過去例の報告がなされている 39) 。C.

diphtheriae と同様のものでとどまるものではなく，今後の治療手段のなに C. ulcerans はジフテリア毒素を産生し死に至るこ

い未知のウイルスに対する治療法の 1 つとなりうる可とから，早期のマクロライド系抗菌薬とともにジフテ能性を認識しておく必要がある。

リア抗毒素の投与が必要である 41),42) 。

Ⅷ．結

6）ボツリヌス語

ボツリヌス症は Clostridium botulinum が産生する神経毒素によって，致死に至る急性の全身性麻痺を生

本邦の血清療法について，実際に使用する際にどうじる 43) 。ボツリヌス抗毒素の効果に関する RCT は施すればよいのか？ を主に念頭に置いてまとめた。実行されていないが，使用群においては死亡例が少ない

臨床で本総説が参考になれば幸いである。

ことが報告されている 44) 。本邦ではボツリヌス毒 A，
B，E，F に対する抗毒素が製造され，テロリズムに対謝しても対応できるように保管されている 45) 。

辞本 研 究 は，国 立 研 究 開 発 法 人 日 本 医 療 研 究 開 発 機 構

7）破傷風
本邦では予防接種法により 1968 年からワクチン接種が開始された 46),47) 。2008 年に行われた破傷風抗体（AMED）の「抗毒素の品質管理及び抗毒素を使用した治療法に関する研究」の支援によって行われた。

価の調査により，45 歳以上ではわずか 10％ほどしか本稿の著者には規定された COI はない。

予防域レベルの破傷風抗体価を維持していないことが明らかとなった 48) 。これらを考慮するとワクチン接種以前に出生した 50 歳以上には，破傷風感染のリスクが高いと判断した場合には積極的に破傷風ヒト免疫グロブリンの投与を考慮しなければならない。

8）セアカゴケグモ
セアカゴケグモ咬傷の臨床症状は，激烈な疼痛と発汗，腹痛などの全身症状である 11) 。Isbister らは，通常の疼痛管理で症状の改善しないセアカゴケグモ咬傷患者を対象に生理食塩水を対照薬として RCT を施行
し，疼 痛 の 改 善 率 は 有 意 な 改 善 を 認 め ず（23 ％ vs.
34％，P ＝ 0.10），また全身症状の改善も認めなかった（22％ vs. 26％，P ＝ 0.79）49) 。しかしながら，著者が本研究で強調したのは，さらなる疼痛や全身症状の緩和のための対応策が必要であることであった。2016年には福岡でのセアカゴケグモ咬傷患者に対して，麻薬やステロイドを投与したが全く効果がなく，最終的にセアカゴケグモ抗毒素が投与され著効した症例を経験している。

Ⅶ．血清療法の未来
血清療法の機序を理解すると，現状で治療法が確立されていない severe fever with thrombocytopenia－ 240 －

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Abstract
Clinical serum therapy
Toru Hifumi ＊ 1, 2
＊1
＊2

＊1
＊2

Department of Emergency Medicine and Critical Care Medicine, Kagawa University Hospital
Department of Emergency and Critical Care Medicine, St. Luke’s Hospital
1750-1 Ikenobe, Miki-cho, Kita-gun, Kagawa 761-0793, Japan
9-1 Akashi-cho, Chuo-ku, Tokyo 104-8560, Japan

Serum prepared from immunized humans or animals (e.g., horses), which contains antibodies, has been used forserum therapy or passive immunization to treat many diseases or envenomation events since its initial discovery in 1890,
when Kitasato and von Behring observed the efficacy of this type of therapy against diphtheria and tetanus. At present,
several types of serum therapies are used in clinical practice. Currently, three types of antitoxins--the gas gangrene
equine antitoxin, diphtheria equine antitoxin, and botulism equine antitoxin are supplied by the government (Kokuyu
vaccine), whereas tetanus human immune globulin, Mamushi (Gloydius blomhoffii) equine antivenom, and Habu
(Protobothrops flavoviridis) equine antivenom are available commercially. Yamakagashi (Rhabdophis tigrinus) equine
antivenom and red back spider equine antivenom are supplied by research groups in Japan. Summaries of clinical serum
therapies are unavailable in the literature. As a result, clinicians have little opportunity to learn about and become
familiar with these therapies. In this review, we attempt to clarify the benefits, precautions, and potential applications ofserum therapies. Through this review, we hope that clinicians will have the opportunity to learn about and become
familiar with clinical serum therapies.

Key words: ① serum therapy, ② antitoxin, ③ antiserum

J Jpn Soc Intensive Care Med 2018;25:235-42.

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