環境感染誌

Vol. 33 no. 4, 2018

〈原 著〉

基質特異性拡張型 β―ラクタマーゼ（ESBL）産生菌感染症における経験的治療の有効性評価詫間章俊 1,2,3）・前田

真之 4）・川島渉 1,5）

渡辺

裕貴 1,5）・中村

久子 2,6）・福岡

絵美 2）

橋本

裕子 1,2）・木村

聡 2,3,6）・峯村

純子 1,5）

Clinical Factors Influencing the Efficacy of the Treatment of Infections due to
ESBL-producing Bacteria
Akitoshi TAKUMA1,2,3）, Masayuki MAEDA4）, Ayumu KAWASHIMA1,5）,
Hirotaka WATANABE1,5）, Hisako NAKAMURA2,6）, Emi FUKUOKA2）,
Hiroko HASHIMOTO1,2）, Satoshi KIMURA2,3,6）and Atsuko MINEMURA1,5）
1）Department of Pharmacy Services, Showa University Northern Yokohama Hospital,
2）
Infection Control and Prevention Unit, Showa University Northern Yokohama Hospital,
3）Department of Laboratory Medicine, Showa University Northern Yokohama Hospital,
4）Division of Infection Control Sciences, Department of Clinical Pharmacy, School of Pharmacy, Showa University,5）Department of Hospital Pharmaceutics, School of Pharmacy, Showa University,
6）
Central Clinical Laboratory, Showa University Northern Yokohama Hospital（2017 年 10 月 20 日受付・2018 年 3 月 27 日受理）
要旨
基質特異性拡張型 β―ラクタマーゼ（extended-spectrum

β-lactamase：ESBL）産生菌はカルバ

ペネム系薬以外にフロモキセフやセフメタゾールにも in vitro では感性を示すが，実際の治療効果のエビデンスは少ない．今回著者らは昭和大学横浜市北部病院での ESBL 産生菌の検出状況を調査し，ESBL 産生菌感染症の有効性に関わる因子について検討した．
2008 年 4 月から 2016 年 3 月までの間に，ESBL 産生菌が起因菌と判断され治療された患者 132
例のうち，経験的治療として抗菌薬治療が 3 日以上行われた 128 例を対象とし，患者個別の背景や治療内容，有効性を評価した．有効群において尿路感染症とカルバペネム系薬の投与が有意に多く，
呼吸器感染症が有意に少なかった．多変量解析ではカルバペネム系薬の投与が有効性に関連する因子であった（オッズ比：3.73，95% 信頼区間：1.34-10.35，p=0.012）．
広域スペクトルをもつカルバペネム系薬は，基礎疾患やフォーカスを選ばず安定した治療効果が期待できる．ESBL 産生菌による感染症が疑われる場合には，第一選択薬としてカルバペネム系薬を選択する必要がある．しかし，抗菌薬選択圧の問題を鑑みると，ESBL 産生菌の関与が否定された場合や治療の経過が良好な場合には，カルバペネム系薬の投与の中止や他剤への変更を行う必要がある．
Key words：基質特異性拡張型 β―ラクタマーゼ，抗菌化学療法，カルバペネム系薬，臨床的有効性序1）昭和大学横浜市北部病院薬局，2）
昭和大学横浜市北部病院感染管

理室，3）昭和大学横浜市北部病院臨床病理診断科，4）昭和大学薬学部臨床薬学講座感染制御薬学部門，5）昭和大学薬学部病院薬剤学講座，6）昭和大学横浜市北部病院臨床病理検査室文
近年様々な耐性菌の出現や微生物の薬剤耐性化が世界的な問題となっている．抗菌薬使用量の増加と耐性菌の発生には一定の相関があることが示されており１），既存― 130 ―

環境感染誌

Vol. 33 no. 4, 20182．調査項目の薬剤を有効活用するとともに耐性菌を抑制していくことが課題となっている．2016 年に本邦の薬剤耐性対策

128 例の患者背景（年齢，性別），検出菌とその薬剤

アクションプランが厚生労働省によりとりまとめられ，感受性，経験的治療で選択された抗菌薬，抗菌薬の投与

重要な薬剤耐性遺伝子の一つとして基質特異性拡張型

期間，呼吸回数・精神状態の変化・収縮期血圧を評価項

β―ラ ク タ マ ー ゼ（extended-spectrum

β-lactamase：目とした Quick sepsis related organ failure assessment

ESBL）に関する情報収集と分析を推進することが挙げ

１０）（qSOFA），ICU 入室の有無，基礎疾患，入院期間，転られている２）．

帰について診療録から後方視的に調査した．qSOFA は

ESBL 産生菌は，遺伝子変異によりペニシリン系薬に加えて第 3 世代・第 4 世代セファロスポリン系薬までも

一般病棟，ICU を問わず，後ろ向きに収集可能な重症度の評価指標として今回の調査項目に加えた．

分解可能な，class A あるいは D に属する β―ラクタマー

3．有効性の評価

３）

ゼを産生するグラム陰性桿菌の総称である ．ESBL 産臨床効果の指標として，主治医による臨床所見改善の生遺伝子はプラスミド上にコードされ，同菌種間のみな記録がある症例，または症状増悪のない抗菌薬投与終了

らず異なる菌種間でも伝達されるため各種病原細菌への症例を有効群とした．他剤への変更（de-escalation を除拡大が危惧されている４）．菌種としては主に Klebsiellaく），または全身状態の増悪や死亡症例を無効群とした．

pneumoniae と Escherichia

coli を 中 心 に Serratia

4．ESBL 確認試験

４，
５）

marcescens ，Proteus mirabilis にも広がっている ．

Clinical and Laboratory Standards Institute の基準にESBL 産生菌による重症感染症の治療にはカルバペネ

基づき１１），2008 年 4 月から 2015 年 5 月までは微量液体

ム系薬の投与が推奨されているが６），ESBL 産生菌感染

希釈法により MIC をマイクロスキャン Neg シリーズ症全例に投与することは，過剰使用につながる．そこで（SIEMENS 社）で測定した．Ceftazidime（CAZ），cefo-

カルバペネム系薬以外の抗菌薬が注目され，その臨床効

taxime（CTX），CAZ/Clavulanate（CVA），CTX/CVA

果について様々な検証がなされている．in vitro で感性の感受性を測定し，CVA 併用した時の MIC が単独薬剤を示すセフメタゾール（CMZ）とフロモキセフ（FMOX），の MIC より 3 管以上減少したものを ESBL 産生株としタゾバクタム/ピペラシリン（TAZ/PIPC）は AmpC のた．2015 年 6 月 か ら 2016 年 3 月 ま で は AmpC/ESBL

過剰産生といった並存する耐性機構，あるいは inoculum

鑑別ディスク（関東化学）を用いたディスク法により，effect により臨床効果を認めない場合がある７，８）．一方で，CVA の添加により阻止円径が 5 mm 以上拡大したもの

特定の感染症において CMZ，FMOX とカルバペネム系

を ESBL 産生株とした．

薬とで有効性には差がないとの報告もみられる９）．

5．統計解析

昭和大学横浜市北部病院（689 床，23 診療科，以下「当

連続変数の解析は Mann-Whitney の U 検定，カテゴ院」）では経年的に ESBL 産生菌の検出が増加しており，リー変数の解析は χ2 検定または Fisher の直接確率検定

その治療マネジメントを困難なものとしている．そこでを適用した．有効性に関連する因子を探索するために，当院において ESBL 産生菌感染症と診断され治療され有効性の有無を従属変数としたステップワイズ法によるた患者を対象に，経験的治療として投与された抗菌薬の多重ロジスティック回帰分析を行った．その際，単変量有効性を後方視的に検証した．さらに臨床効果と患者背解析で有意確率 20% 未満となった因子を共変量として景の関連を併せて検討したので報告する．

選択した．いずれも有意水準 5％ 未満を統計学的に有意材料と方法（株）〕を用いた．

1．対 象

6．倫理的配慮2008 年 4 月 か ら 2016 年 3 月 ま で の 間 に，当 院 で本研究は昭和大学横浜市北部病院倫理委員会の承認とした．統計ソフトは IBM SPSS Statistics 23〔日本 IBM

ESBL 産生菌が検出され主治医により起因菌と判断され（承認番号 1508-08）を得て行った．

た患者 132 例のうち，ESBL 産生菌と判明していない時
点で経験的治療として抗菌薬投与が 3 日以上行われた症結果例 128 例を対象とした．また，経験的治療で選択された

1．患者背景抗菌薬に関しては，薬剤感受性検査で susceptible と判対象の 128 例のうち，有効群が 100 例で無効群が 28定されたものを対象とした．同一患者から複数回 ESBL例であった．各群の患者背景を表 1 に示した（表 1）．

産生菌が検出された症例も，前回の抗菌薬投与から 1 ヶなお，同一患者から ESBL 産生菌が検出された症例は 3月以上経過し，それぞれが起因菌と判断された症例に関例であった．年齢・性別・基礎疾患には両群間で有意なしては，別症例としてカウントした．

差 は 認 め ら れ な か っ た．ま た 重 症 度 の 指 標 と し て
qSOFA と ICU 入室の有無を比較したが，両群において― 131 ―

環境感染誌

Vol. 33 no. 4, 2018
表1

年齢（歳）
性別（男性）qSOFA（No./total）
ICU 入室症例
基礎疾患
糖尿病
慢性腎不全
慢性心不全
脳梗塞
悪性腫瘍
感染症の種類
尿路感染
呼吸器感染
腹腔内感染
胆道感染
血流感染
その他
起因菌
Escherichia coli
Klebsiella species
Proteus mirabilis
Polymicrobial infection
抗菌薬投与期間（日）
経験的治療で選択された抗菌薬
カルバペネム系薬
その他の薬剤- セフメタゾール- タゾバクタム/ピペラシリン- キノロン系薬- スルバクタム/アンピシリン- スルバクタム/セフォペラゾン
- フロモキセフ- ホスホマイシンナトリウム- セフェピム- ミノサイクリン- ゲンタマイシン

患者背景全体（n＝128）

無効（n＝28）

有効（n＝100）p-value81.5（71-89.5）
59（46.1%）
52/111（46.8%）
17（13.3%）

81.5（76-89.5）
11（39.3%）
11/23（47.8%）3（10.7%）81.5（71-86.75）
48（48.0%）41/88（46.6%）
14（14.0%）

0.545
0.414
0.916
0.763

28（21.9%）12（9.4%）24（18.8%）
15（11.7%）
62（48.4%）

7（25.0%）3（10.7%）7（25.0%）2（7.1%）
11（39.3%）

21（21.0%）9（9.0%）
17（17.0%）13（13.0%）51（51.0%）

0.651
0.724
0.338
0.52
0.273

53（41.4%）30（23.4%）
11（8.6%）9（7.0%）
19（14.8%）6（4.7%）

6（21.4%）12（42.9%）4（14.3%）1（3.6%）
2（7.1%）
3（10.7%）47（47.0%）
18（18.0%）
7（7.0%）
8（8.0%）
17（17.0%）3（3.0%）

0.015
0.006
0.255
0.683
0.243
0.118

93（72.7%）13（9.4%）21（16.4%）
1（0.8%）
8.3（4-17.75）

19（67.9%）4（14.3%）5（17.9%）0
7.5（4-11.75）

74（74.0%）9（9.0%）
16（16.0%）1（1.0%）
9（6-17.75）

0.519
0.479
0.779
＞0.99
0.113

62（48.4%）
66（51.6%）35（27.3%）8（6.3%）
6（4.7%）
8（6.3%）
3（2.3%）
2（1.6%）
1（0.8%）
1（0.8%）
1（0.8%）
1（0.8%）

7（25.0%）21（75.0%）8（28.6%）02（7.1%）
7（25%）
02（7.1%）
01（3.6%）
1（3.6%）
055（55.0%）45（45.0%）27（27.0%）8（8.0%）
4（4.0%）
1（1.0%）
3（3.0%）01（1.0%）00
1（1.0%）

0.005
―
―
―
―
―
―
―
―
―
―

数値は n（%），中央値（interquartile range）で示した

表2

多変量解析にて有効性に関連した因子群でカルバペネム系薬の投与と尿路感染症が有意に多く，

AOR

95%CI

p-value

呼吸器感染症は有意に少なかった．なお，評価対象例に

3.73

1.34-10.35

0.012

おいて感受性の無い薬剤を投与された症例はなかった．

0.39
2.39
0.36
1.01

0.12-1.24
0.69-8.27
0.06-2.37
0.98-1.04

0.11
0.171
0.288
0.578

ペネム系薬の投与，呼吸器感染症，尿路感染症，その他

AOR, adjusted odds ratio；CI, confidence interval
Hosmer-Lemeshow test：P＝0.755，判別的中率＝79.7%＊
経験的治療で選択された薬剤（AOR）：3.73，95% 信頼区間（CI）：1.34-10.35，p=0.012］

カルバペネム投与＊
感染症の種類
呼吸器感染
尿路感染
その他
抗菌薬投与期間＊

2．有効性に影響する因子の探索
単変量解析で有意確率が 20% 未満であった，カルバの感染症，投与期間を共変数とした多重ロジスティック
回帰分析の結果，カルバペネム系薬の投与［オッズ比が有効性に関連する因子であった（表 2）．
考

有意な差はなかった．

察

感染症の種類としては尿路 41.4%（53/128），起因菌2013 年，「病原微生物の薬剤耐性問題：人類への脅威」

は E.coli が 72.7%（93/128）とその大半を占めた．有効が主要 8 カ国首脳会議において共同声明として発表さ― 132 ―

環境感染誌

Vol. 33 no. 4, 2018

れ１２），微生物の薬剤耐性化は世界的な脅威となっている１３）．

カルバペネム系薬は基礎疾患やフォーカスを選ばず，安中でも ESBL などの酵素産生菌を中心としてグラム陰定した治療効果が期待できることから２５），経験的治療に性桿菌の耐性化が進行している．本邦においても，ESBL

おけるカルバペネム系薬以外の代替薬選択は慎重に行う

産生菌の検出率は年々増加しており，2000 年から 10 年必要があると考えられる．

１４）間で約 50 倍に増加したとの報告が あ る ．米 国 で は本研究の限界として，経験的治療に着目して検証した

SHV や TEM 型の ESBL が流行しており１５），CMZ あるため，標的治療に関しては検討していない．そして ESBL

いは FMOX は承認されていない．そのため，カルバペ

産生菌の遺伝子型に関しては，調査・比較を行っていな

ネム系薬は ESBL 産生菌による重症感染症に対して最いため遺伝子型の違いによる有効性への関与は検証でき

１６）も有効な薬剤とされている ．本邦でも重症の ESBL 産ていない．また，患者個人の腎機能の評価と投与量の関

生菌感染症にはカルバペネム系薬の投与が推奨されてい係も検証できていないため，用量不足での治療失敗への

１７）

１８）

るが ，本邦の ESBL は CTX-M 型が主であり ，また，関与については今後検証の余地がある．さらに症例数がCMZ あるいは FMOX といったカルバペネム系薬以外

限られているため，感染症の種類・重症度を層別に解析

１９，
２０）

の抗菌薬の有効性もいくつか報告されている．しかすることはできなかった．

しながら，今までの報告は特定の疾患に絞った検討であ

本研究では，ESBL 産生菌感染症に対してはカルバペ

り，起因菌や感染症のフォーカスが明らかでない経験的

ネム系薬の投与が有効性に関連する因子であった．しか治療における抗菌薬の有効性については明確とはなってし，カルバペネム系薬を多用することは，耐性菌選択圧

いない．そこで本研究では経験的治療抗菌薬におけるを助長する可能性があるため，治療の定期的な評価を実ESBL 産生菌感染症の有効性に関連する因子の探索を施し，ESBL 産生菌の関与が否定された場合や治療の経行った．

過が良好な場合には，カルバペネム系薬の投与の中止や本研究では，有効群において尿路感染症とカルバペネ

他剤への変更を行う必要がある．

ム系薬の投与が有意に多く，呼吸器感染症が有意に少なかった．今回検討した 128 例はすべて経験的治療抗菌薬としての抗菌薬を調査したが，尿路感染症においては，

利益相反自己申告：前田真之は杏林製薬株式会社から受託研究費を受けている．

経験的治療抗菌薬が不適切であっても予後とは関連が少ないことが報告されている２１）．また，適切なソースコン

文

トロールが実施されることにより感染症のコントロール
ができることが，有効群で尿路感染症が多い要因と考えられる．一方，有効群において呼吸器感染症が有意に少なかったが，これは ESBL 産生菌による院内肺炎に重症例が多いことが要因と考えられる．このような重症例
では，カルバペネム系薬の投与で治療失敗が少ないことが報告されていることから２２），ESBL 産生菌の関与が疑われる重症例では，カルバペネム系薬が適応となると考えられる．
多変量解析では，カルバペネム系薬の投与が有効性に関連する因子であった．ESBL 産生菌感染症治療におけるカルバペネム系薬とカルバペネム系薬以外の治療の有効性の比較についてはいくつかの報告があり，CMZ とFMOX はカルバペネム系薬と有効性に差がないと報告されている２３）．しかしながら ESBL に対して安定とされる TAZ/PIPC では，特に重症例においてカルバペネム
系薬に対して治療効果が劣ることが報告されている２４）．
今回，TAZ/PIPC を投与した 8 例全例が有効であった．
TAZ/PIPC は，カルバペネム系薬とほぼ同等の抗菌ス
ペクトルを有するため，TAZ/PIPC の有効性に関連した可能性が考えられる．しかし，症例数が少ないことと，
inoculum effect による有効性の低下が報告されており８），
今後さらなる検討が必要である．広域スペクトルをもつ― 133 ―

献
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Jul 1; 39(1): 31-7. Epub 2004 Jun 8.
〔連絡先：〒224-8503 神奈川県横浜市都筑区茅ヶ崎中央 35-1
昭和大学横浜市北部病院薬局 詫間章俊
E-mail: a-takuma@cmed.showa-u.ac.jp〕― 134 ―

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Clinical Factors Influencing the Efficacy of the Treatment of Infections due to
ESBL-producing Bacteria
Akitoshi TAKUMA1,2,3）, Masayuki MAEDA4）, Ayumu KAWASHIMA1,5）,
Hirotaka WATANABE1,5）, Hisako NAKAMURA2,6）, Emi FUKUOKA2）,
Hiroko HASHIMOTO1,2）, Satoshi KIMURA2,3,6）and Atsuko MINEMURA1,5）
1）Department of Pharmacy Services, Showa University Northern Yokohama Hospital,
2）
Infection Control and Prevention Unit, Showa University Northern Yokohama Hospital,
3）
Department of Laboratory Medicine, Showa University Northern Yokohama Hospital,
4）Division of Infection Control Sciences, Department of Clinical Pharmacy, School of Pharmacy, Showa University,5）Department of Hospital Pharmaceutics, School of Pharmacy, Showa University,
6）
Central Clinical Laboratory, Showa University Northern Yokohama Hospital

Abstract
An important issue that is related to infection control is the spread of extended-spectrum βlactamase (ESBL)-producing bacteria. Although, in addition to carbapenems, cefmetazole and flomoxef have been shown to be effective against the hydrolyzing activity of ESBL in vitro studies,
the clinical studies that have evaluated their role against infection and pathogenicity caused bythese organisms are few. Therefore, we evaluated the status of the isolation of ESBL-producing
bacteria in Showa University Northern Yokohama Hospital and the factors associated with theefficacy of the treatment for the infections these organisms cause.
Between April 2008 and March 2016, ESBL-producing bacteria were isolated from 132 patients. A total of 128 patients were treated with antimicrobial agents for more than 3 days. No
significant differences in the 30-day mortality rates were observed between the responsive
group and the non-responsive group. On the one hand, in the responsive group, there were significantly more number of urinary tract infections and patients who used carbapenems. On theother hand, in the responsive group, the number of respiratory tract infection cases was significantly low. Multivariate analysis confirmed the use of carbapenems as being significantly associated with the efficacy of treatment (odds ratio, 3.73; 95% confidence interval, 1.34-10.35; P =0.012).
Carbapenems are recognized as the first-line drug for infections with ESBL-producing bacteria.
However, the usage of carbapenems should be well controlled. It is necessary to de-escalate theiruse when ESBL-producing bacteria are identified as non-causative pathogen.
Key words: extended-spectrum β-lactamase (ESBL), infection disease chemotherapy, carbapenem,
clinical efficacy― 135 ―