PRESS RELEASE

東京大学

AI による肝炎ウィルス治療後の発癌リスクの定量化――患者毎の発癌リスクを基にした個別化診療に期待――
発表のポイント◆C 型肝炎ウィルス駆除後に発症する肝癌リスクを定量化する人工知能（AI）モデルを開発し、診療で使用可能な web アプリとして公開しました。
◆C 型肝炎ウィルス駆除後の肝癌サーベイランスを効率的に行うためには、患者毎の発癌率の推定が必須になりますが、診療現場において取得可能な患者情報から算出する具体的な手段は、これまでに報告がありませんでした。
◆開発された新しい AI モデルは、個々の患者の発癌リスクに応じた新たな個別化診療へ貢献できると期待されます。

肝癌リスク定量化のための Web アプリ「Prediction model for post-SVR HCC (SMART model)」発表概要
東京大学医学部附属病院 消化器内科の南達也 助教、検査部の佐藤雅哉 講師（消化器内科医）、建石良介 准教授、藤城光弘 教授、小池和彦 東京大学名誉教授らの研究グループは、C 型肝炎ウィルス（HCV: Hepatitis C virus）（注 1）駆除後の肝癌発症リスクを患者毎に定量化する人工知能（AI）モデルを開発し、診療で使用可能な web アプリとして公開しました。
近年の治療技術の進歩により、肝癌の重要な原因ウィルスである HCV は、ほぼ全患者において駆除が可能になりました。しかし、C 型肝炎ウィルスの駆除後にも肝癌は発生し、肝炎ウィルス駆除後に肝癌を発症するリスクは患者毎に大きく異なります。肝癌発生のリスクは年齢、性別、BMI［Body mass index］(注 2）といった患者背景や肝臓の状態などの様々な因子の影響を受けるため、患者毎の発癌リスクの見積もりが難しく、効率的なサーベイランス（注 3）システムの構築が喫緊の課題になっています。
本研究で開発された AI モデルは、web アプリを通じて臨床現場で使用することができ、患者データを入力することで個々の患者の発癌リスクの出力が可能です。AI モデルを診療に活用することで、個々の患者の発癌リスクに応じた新たな個別化診療への貢献が期待されます。

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なお、本研究成果は 9 月 14 日（現地時間）に学術誌「Journal of Hepatology」オンライン版にて発表されました。

発表内容〈研究の背景〉
近年の治療技術の進歩により、肝癌の重要な原因ウィルスである HCV は、ほぼ全患者において駆除が可能になりました。しかし、HCV が駆除された後でも、肝癌発生が認められるため、HCV 駆除後も定期的な肝癌のサーベイランスが必要になります。HCV 駆除後の発癌のリスクは患者毎に大きく異なります。肝癌発生のリスクは患者背景や肝臓の状態など、様々な因子の影響を受けるため、患者毎の発癌リスクの見積もりが難しく、効率的なサーベイランスシステムの構築が喫緊の課題になっています。しかし、発癌リスクに応じた HCV 駆除後のサーベイランス戦略は現状確立されておりません。近年、コンピューターサイエンスの一分野である機械学習技術の進歩により、複雑に組み合わさった情報に隠されたパターンを抽出して臨床における様々なイベント（病気の発症など）を予測するモデルの性能が向上しており、HCV 駆除後の発癌リスクの定量化においても、機械学習（AI）を用いたアプローチが有用な可能性があります。
〈研究の内容〉
本研究では、HCV 駆除後の肝癌発症に関する多施設研究グループである SMART-C グループに登録された、1742 人の患者情報を用いて機械学習モデルを構築しました。HCV 駆除を達成した時点における患者背景情報（年齢・性別・BMI）、肝臓の線維化マーカー（血小板（注 4））、炎症マーカー（AST、ALT）、腫瘍マーカー（AFP（注 5））、肝機能指標（総ビリルビン、アルブミン）、酸化ストレスマーカー（γ-GTP（注 6））、糖尿病の有無、飲酒歴の有無の情報を抽出し、これらのデータを元に、経過観察期間における肝癌発症リスクを定量化する機械学習モデルを構築し、大垣市民病院（岐阜県大垣市）に登録された 977 人の患者情報を用いてモデル精度の検証を行いました。
研究グループは、従来様々な疾患リスクの推定に用いられる Cox 比例ハザードモデル（注 7）に加えて、ランダム・サバイバル・フォレスト（RSF: Random survival forest）（注 8）や深層学習を用いた DeepSurv（注 9）など 4 種類の機械学習モデルを用いて発癌予測モデルを構築しました。
外部検証において最も高い精度を示したのは、RSF を用いたモデルであり、変数（使用する情報）の選択を行い、最も精度の高かった 7 つの変数を用いた RSF モデルを最終モデル（SMART［prediction of hepatocellular carcinoma development after Sustained viral responseusing Machine learning Algorithm for Refining the Target of surveillance］モデル）として採用しました。SMART モデルを用いた外部検証（大垣市民病院）、内部検証（SMART-C グループ）における c-index（注 10）はそれぞれ 0.839、0.936 と高い精度を示しました。慢性肝疾患からの発癌予測に広く用いられるスコアリングシステムである aMAP スコア（注 11）の外部検証、内部検証における c-index はそれぞれ 0.830、0.762 でした。
計算式で表されるリスク評価法であるスコアリンスシステムの場合には、論文の中に計算式を掲載することで、実臨床においても診療医が計算機を用いてスコアを計算して活用することができますが、機械学習モデルの場合には患者データをモデルに通すことで必要な情報が出力されるため、モデル自体にアクセスすることが必要です。そのために診療での活用が難しいという問題点がありました。そこで今回の研究においては、開発した機械学習モデル（SMART モ

2 / 7デル）を web アプリとして公開しました。アプリを活用することで、診療においても、機械学習モデルを活用して患者毎の発癌確率を算出することが可能となります（図 1、図 2）。

【予測の出力】【予測される発癌率】
1 年以内: 6.428%、3 年以内: 17.111%、5 年以内: 24.486%

図 1：患者 A（高リスク例）の発癌率の予測
77 歳男性、AFP 8、血小板値 12.5 万、γ-GTP 72、AST 35、BMI 27、アルブミン 3.6 を入力

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【予測の出力】【予測される発癌率】
1 年以内: 0.011%、3 年以内: 0.071%、5 年以内: 0.172%

図 2：患者 B（低リスク例）の発癌率の予測
70 歳女性、AFP 2、血小板値 20 万、γ-GTP 15、AST 15、BMI 21、アルブミン 4.6 を入力〈今後の展望〉
HCV 駆除後の肝癌サーベイランスは、患者のリスクに応じて個別化することが望ましいですが、個別のサーベイランス戦略を立てるためには、個々の患者の発癌率を算出することが必須になります。
本研究で開発された機械学習モデルを、公開された web アプリを通じて臨床現場で活用することで、HCV 駆除後の患者の発癌リスクの定量化が可能になり、患者毎の発癌リスクに応じた、新たな個別化診療への貢献が期待されます。
本研究にて用いた手法は、HCV 治療後の発癌リスクの推定だけでなく、さまざまな医療分野への応用が可能です。今後は他分野への応用も期待されます。

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発表者
東京大学
医学部附属病院 消化器内科
南 達也（助教）
医学部
佐藤 雅哉（講師）〈医学部附属病院 検査部〉
大学院医学系研究科 消化器内科学
建石 良介（准教授）〈医学部附属病院 消化器内科〉
藤城 光弘（教授）〈医学部附属病院 消化器内科〉
小池 和彦（東京大学名誉教授）

論文情報
〈雑誌〉
〈題名〉

〈著者〉

〈D O I〉〈U R L〉

Journal of Hepatology
Machine learning for individualized prediction of hepatocellular
carcinoma development after the eradication of hepatitis C virus withantivirals
Tatsuya Minami#, Masaya Sato#, Hidenori Toyoda, Satoshi Yasuda, Tomoharu
Yamada, Takuma Nakatsuka, Kenichiro Enooku, Hayato Nakagawa, Hidetaka
Fujinaga, Masashi Izumiya, Yasuo Tanaka, Motoyuki Otsuka, Takamasa Ohki,Masahiro Arai, Yoshinari Asaoka, Atsushi Tanaka, Kiyomi Yasuda, Hideaki
Miura, Itsuro Ogata, Toshiro Kamoshida, Kazuaki Inoue, Ryo Nakagomi,
Masatoshi Akamatsu, Hiroshi Mitsui, Hajime Fujie, Keiji Ogura, KojiUchino, Hideo Yoshida, Kazuyuki Hanajiri, Tomonori Wada, Kiyohiko Kurai,
Hisato Maekawa, Yuji Kondo, Shuntaro Obi, Takuma Teratani, Naohiko Masaki,
Kayo Nagashima, Takashi Ishikawa, Naoya Kato, Hiroshi Yotsuyanagi, KyojiMoriya, Takashi Kumada, Mitsuhiro Fujishiro, Kazuhiko Koike, Ryosuke
Tateishi*（# 共同筆頭著者、* 責任著者）
10.1016/j.jhep.2023.05.042
https://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278(23)004245/fulltext

研究助成
本研究は、AMED「肝発がん等を考慮した C 型肝炎治療後の病態及び経過に関する研究（課題番号：JP22fk0210066）」、厚生労働行政推進調査事業費補助金「肝がん・重度肝硬変の治療に係るガイドラインの作成等に資する研究（課題番号：H30-肝政－指定-003）」の支援により実施されました。

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用語解説
(注 1) C 型肝炎ウィルス
肝癌の最も大きな原因となるウィルスです。
(注 2) BMI (Body mass index)
国際的に用いられる肥満度を表す体格指標で、体重 (kg) を身長 (m) の 2 乗で割ることで計算されます。肥満は肝癌のリスク因子と考えられており、BMI も肝癌発症率に影響します。
(注 3) サーベイランス
特に癌などの疾患発生リスクの高い集団に対して、疾患の早期発見を目的に定期的な検査を行うことです。
(注 4) 血小板
肝癌発生の大きなリスクとなる肝臓の線維化を反映する検査項目で、線維化の進行で低下します。
(注 5) AFP
肝癌の腫瘍マーカーの一つで、肝癌の診断に用いられますが、近年の研究で C 型肝炎ウィルス駆除後の発癌の予測因子にもなることが明らかになっています。
(注 6) γ-GTP
体を傷つける活性酸素の産生が過剰となる酸化ストレスのマーカーです。酸化ストレスは肝癌発症の重要な因子になります。
(注 7) Cox 比例ハザードモデル
生存時間や発癌などの事象発生のリスク因子の解析、またはリスク因子を使った予測を行うための手法です。
(注 8) ランダム・サバイバル・フォレスト
並列に学習した複数の決定木 (求めたい特徴をよく反映するデータを順に見つけ、木の枝のように分類ルールを生成して予測を行う機械学習手法)を用いて予測を行い、最終的な出力を決定するランダムフォレストというモデルを拡張し、生存時間や事象発生までの時間への対応を可能にした機械学習モデルです。
(注 9) DeepSurv
Cox 比例ハザードモデルを拡張し、生存時間や事象発生までの時間への適応を可能にした深層学習 (Deep learning)モデルです。
(注 10) c-index
生存や事象発生時間の予測精度の指標 (0～1 の値)で、1 に近いほど精度の高い予測を行えていることを表します。

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(注 11) aMAP スコア
慢性肝疾患からの肝癌発症リスクを推定する目的で作成されたスコアリングモデルです。年齢、性別、アルブミン値、ビリルビン値、血小板値の 5 項目を組み合わせて肝癌のリスクを算出します。

問合せ先〈研究に関する問合せ〉
東京大学大学院医学系研究科 消化器内科学
准教授 建石 良介（たていし りょうすけ）〈報道に関する問合せ〉
東京大学医学部附属病院 パブリック・リレーションセンター
担当：渡部、小岩井
Tel：03-5800-9188 E-mail：pr@adm.h.u-tokyo.ac.jp

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