添付文書改訂のお知らせ
2022 年 5 月

慢性疼痛・がん疼痛 持続性鎮痛剤
1 日 2 回投与型トラマドール塩酸塩徐放錠

平素より弊社製品につきましては格別のお引立てを賜り、厚く御礼申し上げます。
このたび、上記製品につきまして、効能又は効果の承認事項一部変更に係る承認を取得いたしました。
今回の承認取得に伴い、現行の慢性疼痛に加えて、がん疼痛の患者様に対しても本剤の使用が可能となりました。
下記のとおり、本剤添付文書を改訂しましたのでご案内申し上げます。
今後のご使用に際しましては、下記内容をご参照くださいますようお願い申し上げます。

改訂内容
承認事項一部変更に係る承認の取得に伴い、「薬効分類名」「４．効能又は効果」「５．効能又は効果に関連する注意」「７．用法及び用量に関連する注意」「１１．副作用」「１７．臨床成績」「１８．薬理作用」「２３．主要文献」の項を改訂しました。

改訂前

改訂後（下線部：改訂箇所 二重線部：削除箇所）

薬効分類名

薬効分類名慢性疼痛治療剤

慢性疼痛・がん疼痛 持続性鎮痛剤

4. 効能又は効果

4. 効能又は効果

非オピオイド鎮痛剤で治療困難な下記における鎮痛

非オピオイド鎮痛剤で治療困難な下記における鎮痛

慢性疼痛

慢性疼痛
疼痛を伴う各種がん

5. 効能又は効果に関連する注意

5. 効能又は効果に関連する注意

原因となる器質的病変、心理的・社会的要因、依存リスクを 慢性疼痛患者においては、原因となる器質的病変、心理的・含めた包括的な診断を行い、本剤の投与の適否を慎重に判 社会的要因、依存リスクを含めた包括的な診断を行い、本剤断すること。の投与の適否を慎重に判断すること。

改訂後（下線部：改訂箇所 二重線部：削除箇所）

改訂前
7. 用法及び用量に関連する注意

7. 用法及び用量に関連する注意

7.1～7.3 略

7.1～7.3 略
7.4

がん疼痛患者における疼痛増強時の臨時追加投与（レスキュー薬）
本剤服用中に疼痛が増強した場合や鎮痛効果が得られている患者で突出痛が発現した場合は、直ちにトラマドール塩酸塩即放性製剤の臨時追加投与を行って鎮痛を図ること。臨時追加投与の 1 回投与量は、定時投与中の本剤の 1 日量の 1/8～1/4 を経口投与すること。ただし、トラマドール塩酸塩としての 1 日総投与量は 400mg を超えないこと。
7.4 投与の継続

7.5 投与の継続

本剤の投与開始後 4 週間を経過してもなお期待する効果が 慢性疼痛患者において、本剤の投与開始後 4 週間を経過して得られない場合は、他の適切な治療への変更を検討するこ もなお期待する効果が得られない場合は、他の適切な治療へのと。また、定期的に症状及び効果を確認し、投与の継続の必 変更を検討すること。また、定期的に症状及び効果を確認し、要性について検討すること。

投与の継続の必要性について検討すること。

7.5 投与の中止

7.6 投与の中止

本剤の投与を必要としなくなった場合は、退薬症候の発現を

7.6.1 本剤の投与を必要としなくなった場合は、退薬症候防ぐために徐々に減量すること。の発現を防ぐために徐々に減量すること。
7.6.2 がん疼痛患者において、本剤の 1 日の定時投与量が300mg で鎮痛効果が不十分となった場合、本剤の投与を中止し、モルヒネ等の強オピオイド鎮痛剤への変更を考慮すること。その場合には、定時投与量の 1/5 の用量の経口モルヒネを初回投与量の目安とすることが望ましい。また、経口モルヒネ以外の強オピオイド鎮痛剤に変更する場合は、経口モルヒネとの換算で投与量を求めることが望ましい。

7.6 略

7.7 略

改訂後（下線部：改訂箇所 二重線部：削除箇所）

改訂前
11. 副作用11. 副作用11.1 略11.1 略11.2 その他の副作用

11.2 その他の副作用

5%以上

1 ～ 5% 1%未満
未満

悪心（43.9%）
便秘
消化器 （41.1%）
略
お う と嘔吐（15.1%）
食欲減退

略

傾眠（21.4%）
精神浮動性め 略
神経系
まい（10.8%）

回転性めまい、振戦、不眠症、耳鳴、味覚異常、感覚鈍麻、頭部 略
不快感、片頭痛、体位性めまい、錯感覚、
せんもう
譫妄、不安

呼吸器
循環器

略

血液凝固系

肝臓略

皮膚略

腎臓及び尿路系

略

代謝異常
その他

口渇
（7.7%）

略

5%以上

頻度不明

略

1 ～ 5% 1%未満
未満

頻度不明

悪心（41.6%）
便秘
消化器 （38.1%）
略
お う と嘔吐（15.3%）
食欲減退略

傾眠（20.3%）
精神浮動性め 略神経系
まい（10.3%）

回転性めまい、振戦、不眠症、耳鳴、味覚不全、感覚鈍麻、頭部 略
不快感、片頭痛、体位性めまい、錯感覚、せんもう譫妄、不安略

略

呼吸器略

循環器

略

ヘマトクリット
減少、血小板減少、好中球増加、好酸球増加・減少、リンパ球減少、ヘモグロビン減少、赤血球減少、白血球増加

血液凝固系

ヘマトクリット
減少、血小板減少、好中球増加、好酸球増加・減
好中球数増加少、リンパ球減少、ヘモグロビン減少、赤血球減少、白血球増加

略

肝臓略

皮膚略

湿疹、発疹、薬疹、冷汗、 じ ん ま し ん
全身性そう痒
蕁麻疹、寝汗じんましん症、蕁麻疹、寝汗

略

略

略

略略

略

略

湿疹、発疹、薬疹、冷汗、 じ ん ま し ん
全身性そう痒 蕁麻疹、寝汗症

略

略

腎臓及び尿路系略

略

代謝異常

略

略

その他略

口渇
（6.9%）

略

略略

改訂前

改訂後（下線部：改訂箇所 二重線部：削除箇所）

17. 臨床成績

17. 臨床成績

17.1 有効性及び安全性に関する試験

17.1 有効性及び安全性に関する試験〈慢性疼痛〉

17.1.1 略

17.1.1 略

17.1.2～17.1.3 略

17.1.2～17.1.3 略〈がん疼痛〉
17.1.4 がん疼痛に対する国内第 III 相試験
オピオイド鎮痛剤未投与かつ非オピオイド鎮痛剤投与中で、安静時の VAS 値（痛みの程度）が 25mm 以上のがん疼痛患者 244 例を対象としたランダム化二重盲検比較試験を実施した。本剤を1 日 2 回、100mg/日又は対照薬（トラマドール塩酸塩即放性製剤）を 1 日 4 回、100mg/日にて投与開始し、いずれも 300mg/日までの範囲で適宜増減しながら 14 日間投与した。主要評価項目である安静時の投与開始時と投与終了時の VAS 値の変化量を指標として検討した結果、本剤群の対照群に対する非劣性が検証された。
VAS 平均値とその変化量及び群間差
投与群

本剤群

対照群

例数124 例

120 例

投与開始前 3 日間の VAS 平均値

48.2647.24（mm）a）±16.19±14.87投与終了前 3 日間の VAS 平均値

25.9828.39（mm）±22.45±20.62

VAS 平均値の変化量（mm）a）−22.28−18.86±22.50±18.82−22.07−19.08a）

VAS 平均値の変化量の調整済み平均b）（mm）

VAS 平均値の変化量の調整済み平均のb）群間差（mm） （95%信頼区間）−2.99（−7.96～1.99c））a）平均値±標準偏差b） 投与群を因子、投与開始前 3 日間の VAS 平均値を共変量とする共分散分析に基づくc）設定された非劣性マージンの 7.5mm を超えなかった
副作用発現率は、58.7%（74/126 例）であった。10%以上発現した副作用は、悪心 27.8%（35/126 例）、便秘 19.8%（25/126 例）、嘔吐 16.7%（21/126 例）、傾眠 14.3%（18/126 例）であった。
（⑪）

改訂後（下線部：改訂箇所 二重線部：削除箇所）

改訂前
18. 薬効薬理18. 薬効薬理18.1 作用機序18.1 作用機序

トラマドール塩酸塩及び活性代謝物 M1 は、μ-オピオイド受容 トラマドール塩酸塩及び肝臓で生成される活性代謝物 M1 は、体に対する作用に加えて、抗うつ作用様のセロトニン及びノル モルヒネと同じ作用機序のμ-オピオイド受容体に対する作用
アドレナリンの再取込み阻害による下行性疼痛抑制系の活性 に加えて、抗うつ作用様のセロトニン及びノルアドレナリンの化作用を有しており、これら二つの作用によって鎮痛効果を発 再取込み阻害による下行性疼痛抑制系の活性化作用を有して揮すると考えられる。

おり、これら二つの作用によって鎮痛効果を発揮すると考えられる。

18.2 オピオイド受容体結合に対する作用

18.2 オピオイド受容体結合に対する作用

略

（⑪）

略
（⑫）
18.3 ノルアドレナリン及びセロトニンの再取込みに対する 18.3 ノルアドレナリン及びセロトニンの再取込みに対する作用作用略（⑪）

略18.4 侵害受容性疼痛に対する抑制作用

18.4 侵害受容性疼痛に対する抑制作用

18.4.1 マウスを用いた酢酸ライジング法

18.4.1 マウスを用いた酢酸ライジング法

（⑫）

略

（⑫）

略

（⑬）

略（⑫⑬）

略

（⑬⑭）

18.4.2 ラットを用いたテイルフリック法
略18.4.2 ラットを用いたテイルフリック法（⑭）

略18.5 各種疼痛モデルに対する鎮痛効果

18.5 各種疼痛モデルに対する鎮痛効果

18.5.1 変形性関節症モデルに対する鎮痛作用

18.5.1 変形性関節症モデルに対する鎮痛作用略（⑮）

18.5.2 アジュバント誘発関節炎モデルに対する鎮痛作用略（⑯）

18.5.3 神経障害性疼痛に対する抑制作用
略

略

（⑮）

（⑯）

18.5.2 アジュバント誘発関節炎モデルに対する鎮痛作用略（⑰）

18.5.3 神経障害性疼痛に対する抑制作用（⑰）

略23. 主要文献

23. 主要文献

①～⑩ 略

①～⑩ 略

（⑱）

⑪社内資料：がん疼痛に対するツートラム®錠の第Ⅲ相臨床試験⑪社内資料：in vitro における鎮痛作用機序の検討⑫社内資料：in vitro における鎮痛作用機序の検討⑫社内資料：酢酸ライジング法を用いた鎮痛作用機序の検討⑬社内資料：酢酸ライジング法を用いた鎮痛作用機序の検討-μオピオイド受容体--μオピオイド受容体-⑬社内資料：酢酸ライジング法を用いた鎮痛作用機序の検討⑭社内資料：酢酸ライジング法を用いた鎮痛作用機序の検討-ノルアドレナリンとセロトニン受容体--ノルアドレナリンとセロトニン受容体-⑭社内資料：ラットの tail flick 試験を用いた鎮痛作用機序 ⑮社内資料：ラットの tail flick 試験を用いた鎮痛作用機序の検討-セロトニン受容体-の検討-セロトニン受容体-⑮社内資料：ラット変形性関節症モデルにおける薬効薬理試験 ⑯社内資料：ラット変形性関節症モデルにおける薬効薬理試験⑯社内資料：ラットアジュバント関節炎モデルにおける薬効薬 ⑰社内資料：ラットアジュバント関節炎モデルにおける薬効薬
理試験

理試験

⑰社内資料：Chung モデルラットにおける薬効薬理試験⑱社内資料：Chung モデルラットにおける薬効薬理試験○ 製品に関するお問い合わせ先：日本臓器製薬 くすりの相談窓口 （土・日・祝日を除く 9:00～17:00）
フリーダイヤル：0120-630-093 TEL：06-6233-6085 FAX： 06-6233-6087 電子メール： okusuri@nippon-zoki.co.jp