精神医学のフロンティア

定型発達児と自閉スペクトラム症児における20 Hz と 40 Hz の定常聴性反応小野靖樹1,2），菊知充2）

Yasuki Ono, Mitsuru Kikuchi【目的】自閉スペクトラム症の早期発見は適切な療育やケアのために不可欠であるが，診断のためには専門家による詳細な観察，面談が必須であり時間もかかる．したがって簡便で客観的な指標を得ることが望まれている．すでに定常聴性反応は統合失調症や成人の自閉スペクトラム症で健常者との有意差が報告されており，今回は 5～7 歳の幼児期にも応用できないか検討した．
【方法】5～7 歳の 23 人の自閉スペクトラム症児と 32 人の定型発達児を対象とした．小児用に作成された MEG を用いて，20 Hz，40 Hz の定常聴性反応を群間で比較した．また K—ABC を用いて測定した知能との関係を評価した．
【結果】両群で明らかな有意差はなく，20 Hz，40 Hz ともに定常聴性反応を認めた．過去の報告に一致して，両群とも右側で 40 Hz の定常聴性反応を有意に認めた．定型発達児では 40 Hzの定常聴性反応は年齢と相関を示していた．両群において K—ABC の同時尺度と左側の定常聴性反応に相関を示した．
【結論】幼児期にも定型発達，自閉スペクトラム症とも定常聴性反応を認めたが，両郡間で明らかな有意差を認めなかった．しかし定型発達児では右側の定常聴性反応は年齢と相関した．また左側の 40 Hz の定常聴性反応は両群において知能と相関を示した．

索引用語

自閉スペクトラム症，定常聴性反応，MEG，時間周波数解析

20～22 歳までは減少する2）．一方，20 Hz の誘発パワーやは じ め にphase locking factor は 8～16 歳の間は平坦か減少傾向である2）．Edgar, J. C. らは 7～14 歳の定型発達児と自閉スペク

定常聴性反応は周期的な刺激によって，一次聴覚野に誘トラム症児において，微弱な 40 Hz のγパワーを報告して発される．40 Hz 刺激において最も強い定常聴性反応を認いるが，群間の有意差は認めていない3）．一方，Uddin, L.

めるが，その要因については十分に解明されていない16）．

Q. らは年齢に依存して，fMRI（functional magnetic reso-局所の皮質のネットワークにおけるγ帯域の産生能力を評

nance imaging：fMRI）にて測定できる脳の機能結合性の4）6）価するための指標として，統合失調症 ，双極性障害 ，自15,20）減少，あるいは増大を報告しており，自閉スペクトラム症といった精神疾患に用いられてきた．

児では思春期に内因性の結合性の増大が，低結合性にシフ

定常聴性反応は小児期には比較的小さいが，年齢を追うトする異常な発達の傾向を推測している18）．したがって小ごとに増加する12,13）．特に 40 Hz の誘発パワーや phase

児期においては年齢の要因が重要であることを示唆していlocking factor は 8～16 歳の間は単調に増加し，その後る．今回はこれまで検討されていなかった 5～7 歳の時期

閉スペクトラム症

著者所属：1）弘前大学医学部精神医学講座
2）金沢大学附属病院神経科精神科
本論文は PCN 誌に掲載された最新の研究論文11）を編集委員会の依頼により，著者の 1 人が日本語で書き改め，その意義と展望などにつき加筆したものである．
精神神経学雑誌

第 123 巻 第 6 号（2021） 311—316 頁

311

表

年齢（歳）
性（男／女）
K—ABC
認知処理
継続尺度
同時尺度
習得度

参加者の特徴定型発達児

自閉スペクトラム症児

t or χ2—value

P —value

69.7［6.2］ヵ月
32［20／12］

74.8［11.2］ヵ月
23［18／5］

－1.98
1.557

0.056
0.212

107.3［13.5］
103.6［14.7］
107.8［11.7］
105.4［13.6］

91.4［13.1］
92.5［15.6］
92［14.1］
92.7［16.7］

4.314
2.645
4.487
3.074

00.01100.003［ ］内は標準偏差（文献 11 より改変して引用）の定型発達児と自閉スペクトラム症児における，20 Hz，40 Hz の定常聴性反応を測定することが目的である．

4．聴覚刺激長いシリコン製のチューブを使ったイヤフォン（ER‒30，Etymotic research Inc., IL，USA）を両耳につけた．

Ⅰ．研究の方法および結果

刺激はクリック音で 1 kHz の単独サイン波で Presentation（Version 18.3，Neurobehavioral Systems，CA，USA）を

1．対象者使って 20 Hz，40 Hz の周波数を作成した．1 秒の持続，23（男 18，女 5）人の自閉スペクトラム症児と 32（男20，女 12）人の定型発達児を対象とした．本研究は金沢大70 dB の大きさ，刺激の間隔は 1 秒，ジッターはランダムにした（－100～100 ミリ秒）．

学附属病院倫理委員会によって承認され，児の両親より参加について文書によるインフォームド・コンセントを得て

5．MEG 前処置行われた．自閉スペクトラム症の診断は DSM‒5（Diagnos-Brainstorm 17）と MATLAB（The Math Works，Inc.,tic and Statistical Manual of Mental Disorders）の自閉スペUSA）を用いてデータを解析した．データは 2,000 Hz でクトラム症の診断基準に基づいて，Diagnostic Interviewサンプリングし，200 Hz の low‒pass filter を使用した．

for Social and Communication Disorders 21）と Autism
Diagnostic Observational Schedule8）を用いて行われた．

6．スペクトル解析
信号源は最小ノルム電源推定と，各人の頭部 MRI をもとに overlapping‒spheres algorithm5）を用いて推定した．

2．評価項目
子どもの認知機能については日本版 K‒ABC（Kaufman7）

関心領域は Desikan‒Killiany gyrus atlas から作成した．時Assessment Battery for Children） を用いて行った．認知間周波数解析は Morlet ウエーブレットを用いて，ある時間処理と習得度の 2 つの尺度に分けられ，特に前者は継続尺的な空間のみに焦点をあてた周波数解析を行い，振幅の強度，同時尺度に分類され，IQ に相当するものと考えられさとして ERSP（event‒related spectral perturbation），位た．

相からどれだけずれているかを，ITPC（inter‒trial phasecoherence）として求めた．すなわち ERSP は刺激前の 200
3．計測と分析ミリ秒に対しての事象に関連した信号の％変化を示す．一検査は午前中に行われた．全頭型の 151 チャンネルの幼方，ITPC は各試行の位相の変化を意味し，ITPC＝1 は位児用脳磁計（magnetoencephalography：MEG，PQ1151R相の乱れのない状態で，ITPC＝0 は位相の乱れが最大にmodel，リコー，金沢）を用いた．幼児は横になってリラッなった状態を示す．

クスし，聴覚刺激は音のないアニメーションをスクリーンに映した状態で提示された．MEG 検査の後，信号解析の7．結果ための頭部モデルを作成するため，MRI（GE 横河，Mil-2 群間では K‒ABC のスコアに有意差を認めたほかは，

waukee，IL，USA）にて T1 強調画像を 130 枚撮影した．

年齢，性に差はない（表）．40 Hz 刺激による ERSP の時間
周波数マップの平均では，右側頭回に 40 Hz において明確

312

精神経誌（2021）第 123 巻 第 6 号

Right transverse temporal gyrus
50
Frequency（Hz）

Frequency（Hz）

Typical Development 40Hz（n＝32）
Left transverse temporal gyrus
5040302010－0.500.5

1Frequency（Hz）

Frequency（Hz）

3002010－4－0.500.5

11.5s－0.500.5

11.5s

5040302010－0.5

4％401.5sASD（n＝23）
50％ change

00.5

11.5s

40302010図 1 定型発達児と自閉スペクトラム症児における 40 Hz 定常聴性反応の側頭回における ERSP
（event—related spectral perturbation）の時間周波数解析の総平均
カラースケールは各時間周波数の点における ERSP を示す．両群とも 40 Hz において右側頭回にて明らかな ERSP の増加を示す．
（文献 11 より引用）

な ERSP を認める（図 1）．しかし P＜0.05 で t 検定を行うのサイン波を刺激として用いた Rojas, D. C. らも同様の報と，群間では有意差は認めない．ただし定型発達児では告をしている14）．

170 ms 付近のγ帯域（30 Hz 近傍）が，自閉スペクトラム症児に比べ有意に低いことが示された（図 2）．

これまでは幼児期を対象とした定常聴性反応の研究がな
く，今回は 23 人と比較的多い人数の自閉スペクトラム症

ITPC では右側頭回において，40 Hz で明らかなピークを児を定型発達児と比較できたことが本研究の意義である．

認める
（図 3）
．定型発達児では右側の 40 Hz における ITPC

幼児用の MEG が世界に数台しかなく，また幼児に特化しと年齢に正の相関を認める（図 4）．一方，両群において，た検査体制をもつことは大きなアドバンテージである．まK‒ABC の同時処置と左側の 40 Hz における ITPC との相たそのアドバンテージのゆえに，さまざまな分野の優秀な関を認めた（図 5）．

人材も集まりやすく相乗効果が生まれている．
定常聴性反応は一定の明らかな反応が得られるため，以Ⅱ．考察―本研究の意義，苦労，工夫したことなどを含めて―前より注目されていた．
定常聴性反応の機序については superposition 理論が主流である．すなわち中潜時の 40 Hz の反応が重なって形成

5～7 歳の幼児においても 20 Hz と 40 Hz における定常され，特に皮質の反応の関与が推測されている1）．聴覚野聴性反応を認めることができたが，定型発達児と自閉スペの発達は時間がかかり，小児期の早期から晩期に及び，解クトラム症児では有意差を認めなかった．このことは 7～

剖学的に複雑な構造で，特に言語の獲得には数年を要すた

2）

14 歳での同様の検討と一致する ．両群で定常聴性反応にめ10），定型発達児と自閉スペクトラム症児で有意差が生じ有意差を認めなかったが，40 Hz の ERSP では右側頭回でるには時間を要すのかもしれない．

170 ms 付近に，30 Hz のγ帯域で自閉スペクトラム症児が結論的には発達の途上にある幼児では，疾患の鑑別には定型発達児に比べ有意に大きいパワー値を呈した．1 kHz用いることはできないことが判明したが，逆に何歳から違精神医学のフロンティア：定型発達児と自閉スペクトラム症児における 20 Hz と 40 Hz の定常聴性反応3134030201000.5

130020101.5s－0.520Hz FDR P＝0.05，signals，frequency
Typical Development（32）－ASD（23）
50

00.5

1.5s

150
Frequency（Hz）

Frequency（Hz）

40－4－0.54030
20403020
1010－0.5

図2T value450
Frequency（Hz）

Frequency（Hz）

40Hz FDR P＝0.05，signals，frequency－ASD（23）
Typical Development（32）
50

00.5

1－0.5

1.5s

00.5

11.5s

側 頭回における定型発達児と自閉スペクトラム症児の ERSP（event—relatedspectralperturbation）の差の t マップ

40 Hz 刺激の右側頭回では 170 ms 付近でγ帯域（30 Hz）に有意な低下を認める．P ＜0.05 の多重比較補正（False discoveryrate）では 20 Hz の刺激では両群に有意差を認めない．（文献 11 より引用）

40Hz ITPC Typical Development（n＝32）
Left transverse temporal gyrus
50

Right transverse temporal gyrus
50

ITPC

Frequency（Hz）

Frequency（Hz）

0.25
403020－0.5

00.5

1201.5s

40Hz ITPC ASD（n＝23）
50

0.05
0－0.5

00.5

11.5s

－0.5

00.5

11.5s

50
Frequency（Hz）

Frequency（Hz）

0.153010104030201040302010－0.5

図34000.511.5s

 型発達児と自閉スペクトラム症児における 40Hz の定常聴性反応の時間周波数解析による ITPC（inter—trial定phasecoherence）の総平均

色は各時間周波数における ITPC を示す．40 Hz 刺激では両群において右側頭回のγ帯域（40 Hz）に明らかなピークを認める．
（文献 11 より引用）
314

精神経誌（2021）第 123 巻 第 6 号

図4ITPC 40Hz

ITPC 20Hz

Typical Development; ITPC vs age（month）n＝3220Hz transverse temporal Right
0.45
0.4
0.35
0.3
0.25
0.2
0.15
0.1
0.05
055
60
65707580
r＝0.323，P ＝0.071

40Hz transverse temporal Right
0.45
0.4
0.35
0.3
0.25
0.20.150.10.05
055606570857580
r＝0.371，P ＝0.036

定型発達児における右側の ITPC（inter—trialphasecoherence）値と年齢の散布図

40 Hz 刺激では年齢と ITPC に有意な相関を認めるが，20 Hz では認めない．
（文献 11 より引用）

a．40Hz transverse temporal Leftn＝54（Typical Development 32, ASD 22）
0.25

b． 40Hz transverse temploral ITPC Left vs age
0.25
0.2
ITPC 40Hz

ITPC 40Hz

0.2
0.15
0.1
0.05
060

0.15
0.1
0.05

708090100 110 120 130
Simultaneous processing score
R＝0.291，P ＝0.033

05060708090Age（month）
Typical Development R＝－0.090，P ＝0.512
ASD R＝－0.353，P ＝0.099

図5 定 型発達児群（黒丸）と自閉スペクトラム症児群（青丸）の ITPC（inter—trialphasecoherence）値とKaufmanAssessmentBatteryforChildren の同時尺度の散布図（a），左側の ITPC 値と年齢の散布図（b）
左側の 40 Hz の定常聴性反応では同時尺度と相関を認める．左側の 40 Hz の定常聴性反応では定型発達児と自閉スペクトラム症児ともに年齢との相関を認めない．（文献 11 より引用）

いがでるのかという疑問がわく．Wilson, T. W. らは 12 歳優位になりやすいといわれている9）．こうした背景があっにおいて早期の両群の有意差を報告している20）．て，同時尺度と左側の定常聴性反応に相関を認めた可能性

K‒ABC の同時尺度は左側の 40 Hz の定常聴性反応と，が考えられた．

定型発達児と自閉スペクトラム症児群ともに弱い相関を認

すでに金沢大ではバンビプランを立ち上げて 10 年になめた．行動実験からは視覚刺激は聴覚に著明な影響を及ぼり，数日にわたって心理検査，MRI，MEG を行う体制がすといわれている．

構築されており，今回の研究もその枠組みのなかで行うこ

今回の対象者である子どもは，自分の好きなアニメーとができた．

ションを見ながら，刺激音を聞いていた．子どもはアニ

いかに幼児に検査に協力してもらうか，医師，研究者だ

メーションに集中するため，定常聴性反応の音を無視しよけでなく，スタッフの工夫，アイディアが出され試行錯誤うと努める．視覚と音刺激が同時に提示された場合，左側のなかで培われたものである．

精神医学のフロンティア：定型発達児と自閉スペクトラム症児における 20 Hz と 40 Hz の定常聴性反応315

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すでに少数では幼児期にも定常聴性反応が認められるものの，定型発達児と自閉スペクトラム症児に有意差は認めず，今回の検討前から有意差がでない可能性は予測されていた．特に統合失調症においては 40 Hz の定常聴性反応が減少するのを補う意味で 20 Hz の反応が増加するという報告もあり19），40 Hz のほか 20 Hz についての刺激を追加したが，発達の途上であり有意差は認めなかった．

お わ り にいつ頃より定常聴性反応に有意差がでるのか，あるいはそもそも，定常聴性反応とは何なのかを明らかにすることは今後の課題である．なお早期に出現するγパワーには有意差があるので，今後はこの差の由来や，年齢による差異も検討する価値があると考えられる．定常聴性反応を理解することは自閉スペクトラム症に限らず，統合失調症，双極性障害の病態の解明につながるものである．
なお，本論文に関連して開示すべき利益相反はない．

文献

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精神経誌（2021）第 123 巻 第 6 号