信州医誌，65⑹：343～353，2017

綜

説

難聴医療の進歩―遺伝子診断，人工内耳の将来展望―
茂 木 英 明＊

宇佐美真一

信州大学医学部耳鼻咽喉科学教室

Progress in Treating Hearing Loss
―Future of Genetic Diagnosis and Cochlear Implant―
Hideaki Moteki and Shin-ichi Usami
Department of Otorhinolaryngology, Shinshu University School of Medicine
Key words : severe hearing loss, genetic testing, Next generation sequencer, cochlear implant,
EAS (electric acoustic stimulation)
高度難聴，遺伝子診断，次世代シークエンサー，人工内耳，残存聴力活用型人工内耳変異があると聴覚に必要なタンパク質が作られないた

Ｉ はじめにめ難聴になるという，直接目で見ることのできない蝸

音は空気の振動として外耳道から入り，鼓膜に達す

牛内の病態が推測できることである。遺伝子診断の進る。鼓膜の振動は耳小骨（ツチ骨，キヌタ骨，アブミ

歩により内耳性難聴患者の原因がピンポイントで明ら骨）を介し増幅され内耳に伝えられている。内耳におかになってきている。

いて音は機械的エネルギー（振動）から電気的エネル

B

難聴と遺伝子ギー（電気信号）に変換され中枢のニューロンを経て先天性難聴は出生1,000人あたり１～２人に発症す

大脳まで伝えられ，ここで初めて音として認識される。

る，比較的頻度の高い先天性疾患である。小児期まで

これらの音の伝導路のうちどの部分が障害されても難に発症する感音難聴のうち，60～70 ％は遺伝子が関聴という症状が出る。このうち近年の医療の進歩が大与していると考えられている2）。したがって，先天性きいのが内耳性難聴である。本綜説では，当教室が展あるいは幼小児期の感音難聴と診断された際には，ま開して来た難聴の遺伝子診断と，その治療法としてのず遺伝子の関与を考慮することが重要であり，診断の人工内耳治療の進歩と将来展望について概説する。

ための遺伝学的検査が必要となる。これらの先天性遺A

内耳性難聴の分子メカニズム

伝性難聴は，遺伝形式から，常染色体優性遺伝形式，

内耳の働きは前述のように「機械的エネルギー（振常染色体劣性遺伝形式，Ｘ連鎖遺伝，ミトコンドリア動）を電気的エネルギー（電気信号）に変換する」こ

遺伝に分類される。同一家系内に難聴者が複数存在すとであるが，そのために多くの遺伝子が発現し聴覚にる常染色体優性遺伝形式の場合，容易に遺伝子の関与

1）

必要なタンパク質が作り出されている（図１） 。

が推測されるが，実際には難聴の場合，70 ％は両親

内耳（蝸牛）の生検が不可能であることから，感音

ともに難聴がなく子に難聴が発症する常染色体劣性遺難聴のほとんどを占める内耳性難聴については，実際

伝形式を呈する3）。また最近は少子化により一家族あどのような病態が蝸牛内で起こっているのかがわからたりの子供の数が少なく，一見遺伝子とは関連のない

ないことが病態解明への大きな障壁であった。近年の孤発性の難聴症例に対しても遺伝学的検査を行うと，ゲノム解析の大きな成果は，蝸牛に発現する遺伝子の常染色体劣性遺伝形式をとる遺伝性難聴と診断される＊症例が多く経験される。

別刷請求先：茂木英明
松本市旭３-１-１〒390-8321

信州大学医学部耳鼻咽喉科学教室

E-mail : moteki@shinshu-u.ac.jp

No. 6, 2017

先天性難聴の原因として，現在まで90以上の遺伝子が報告され今後も報告が増えると予想される。非常に343

茂木・宇佐美
Reissner’s membrane

Stria vascularis

myosin (MYH14)
gap junction (GJB2, GJB6)
tight junction (MARVELD2)
receptor, ligand (EDN3, ESRRB)
channel, transporter (KCNE1, KCNJ10,KCNQ1, WFS1)
extrace lular matrix (COL4A3, COL4A5, COL4A6,
COL11A1, COL11A2)
transcription factor (CHD7, EYA1,GRHL2, PAX3, SIX1, SOX10)
enzyme (SERPINB6)
others (BDP1, CCDC50, NDP, TMIE, TSPER)

myosin (MYH9)
cadherin (CDH23)
tight junction (CLDN14)
other cytoskeketon (TPRN)
receptor, ligand (ESRRB)
channel, transporter (P2RX2, WFS1)
extracellular matrix (COL4A3, COL4A5)
transcription factor (CHD7, EYA1, GRHL2,
POU3F4, SOX10)
others (BDP1, GRHL2, TMIE)

Tectorial membranetight junction (CLDN14)
other cytoskeketon (CEACAM16)
extracellular matrix (COL2A1, COL9A1,
COL9A3, COL11A1, OTOG, OTOGL, TECTA)

Inter dental cell

Spiral ligament

myosin (MYH9, MYH14)
gap junction (GJB2, GJB3, GJB6)
receptor, ligand (ESRRB)
channel, transporter (WFS1)
extrace lular matrix (COCH,COL4A3, COL4A4,
COL4A5, COL4A6, COL9A1, COL9A3,
COL11A1, COL11A2)
transcription factor (CHD7, EYA1, POU3F4)
enzyme (CRYM, SERPINB6)
others (BDP1, CCDC50)

Spiral prominence

gap junction (GJB2, GJB6)
other cytoskeketon (CEACAM16)
receptor, igand (EDN3)
channel, transporter (CLIC5, WFS1)
extracellular matrix (OTOA, OTOG, OTOGL)
transcription factor (CHD7, EYA1, SOX10)

myosin(MYH9, MYH14)
gap junction (GJB2, GJB6)
channle, transporter (P2RX2, SLC26A4, WFS1)
extrace lular matrix (COL4A3, COL4A5, OTOGL)
transcription factor (CHD7, EYA4, SOX10)
others (SMPX)

Spiral limbus

myosin (MYH9)
gap junction (GJB2, GJB3, GJB6)
receptor, igand (ESRRB)
channel, transporter (P2RX2, WFS1)
extracellular matrix (COL2A1, COL4A3, COL4A5,
COL9A1, COL9A3, COL11A2, OTOA)
transcription factor (CHD7, EYA1, EYA4)
enzyme (SERPINB6)
others (CCDC50)

External sulcus cell

myosin(MYH9, MYH14)
gap junction (GJB2, GJB6)
channel transporter (SLC26A4, WFS1)
extrace lular matrix (COCH, COL4A3, COL4A4,
COL4A5, COL11A1, COL11A2)
transcription factor (EYA4, SOX10)
enzyme (SERPINB6)

Inner sulcus cell

myosin (MYH9)
gap junction (GJB2, GJB6)
receptor, igand (EDN3)
channel, transporter (WFS1)
extracellular matrix (COL4A3, COL4A4, COL4A5)
transcription factor (EYA1, EYA4, SOX10)
enzyme (ADCY1, CLPP, SERPINB6)

Claudius’ cell

myosin (MYH9, MYH14)
gap junction (GJB2, GJB6)
tight junction (CLDN14)
other cytoskeketon (TPRN)
receptor, ligand (EDN3, ESRRB)
channel, transporter (LHFPL5, WFS1)
extrace lular matrix (COL11A1, COL11A2, OTOGL)
transcription factor (EYA1, EYA4, SOX10)
enzyme (ADCY1, PRPS1, SERPINB6)
others (TMIE)

Spiral ganglion

receptor ligand (EDN3, ESRRB)
channel, transporter (P2RX2, SLC17A8, WFS1)
extracellular matrix (COL4A6)
transcription factor (CHD7, EYA1, EYA4, PAX3, SOX10)
signalling (CABP2, TBC1D24)
enzyme (GIPC3, KARS, MSRB3, PNPT1, PRPS1, TMPRSS3)
others (CLRN1, DFNB59, OTOF, TBC1D24, TSPEAR, MIR96)

Inner hair cellactin binding (ACTG1, ESPN, RDX, SYNE4, TRIOBP)
myosin (MYH14, MYO3A, MYO6, MYO7A, MYO15A)
cadherin (CDH23, PCDH15)
tight junction (CLDN14, MARVELD2, TJP2)
GPR98, PDZD7, TPRN, USH1C, WHRN)
other cytoskeketonCEACAM16,(
receptor, ligand (EDN3, EDNRB, EPS8, ESRRB, ILDR1, VLGR1)
channel, transporter (CLIC5, LHFPL5, LOXHD1, P2RX2, SLC17A8, TMC1,
WFS1)
extracellular matrix (OTOA, OTOGL, STRC)
transcription factor (CHD7, EYA1, POU4F3, SIX1)
signa ling (CABP2, CIB2, GPSM2)
enzyme (ADCY1, CLPP, GIPC3, GRXCR1, GRXCR2, KARS,LRTOMT/COMT2, MSRB3, PNPT1, PRPS1, PTPRQ, SERPINB6, TMPRSS3)
others (CLRN1, DFNB59, ELMOD3, MIR96, OTOF, USH2A,
SANS, SMAC/DIABLO, SMPX,TBC1D24, TMIE, TSPEAR)

図１

Hensen’s cell

myosin (MYH9, MYH14)
gap junction (GJB2, GJB6)
tight junction (CLDN14)
other cytoskeketon (TPRN)
receptor, ligand (EDN3, ESRRB, ILDR1)channel, transporter (LHFPL5, WFS1)
transcription factor (EYA1, EYA4, SOX10)
signa ling (GPSM2)
enzyme (ADCY1, CLPP)
others (TMIE)

Pillar cellactin binding (ACTG1, SYNE4, TRIOBP)
myosin (MYH9, MYH14)
gap junction (GJB2, GJB6)
tight junction (CLDN14, TJP2)
other cytoskeketon (CEACAM16, TPRN)
receptor, ligand (ESRRB, ILDR1)channel, transporter (LHFPL5,
P2RX2, WFS1)
extracellular matrix (OTOGL)
transcription factor (CHD7, EYA1, SOX10)
signalling (GPSM2)
enzyme (CLPP, LRTOMT/COMT2,
PNPT1)
others (CCDC50, DFNB59, ELMOD3,
SMPX, TMIE)

Outer hair cellactin binding (ACTG1, ESPN, RDX, SYNE4, TRIOBP)
myosin (MYO3A, MYO6, MYO7A, MYH9, MYH14, MYO15A)
cadherin (CDH23, PCDH15)
tight junction (CLDN14, MARVELD2, TJP2)
GPR98, PDZD7, TPRN, USH1C, WHRN)
other cytoskeketonCEACAM16,(
receptor, igand (EDN3, ESRRB, EPS8, ILDR1, VLGR1)
channel, transporter (CLIC5, KCNQ4, LHFPL5, LOXHD1,
P2RX2, SLC26A5, TMC1, WFS1)
extrace lular matrix (OTOGL, STRC)
transcription factor (CHD7, EYA1, POU4F3, SIX1)
signalling (CABP2, CIB2, GPSM2)
enzyme (ADCY1, CLPP, GIPC3, GRXCR1, GRXCR2, KARS, LRTOMT/COMT2,MSRB3, PNPT1, PRPS1, PTPRQ, SERPINB6)
others (CCDC50, CLRN1, DFNB59, ELMOD3, MIR96, OTOF, SANS,
SMAC/DIABLO, SMPX, TBC1D24, TMIE, TSPEAR, USH2A)

Supporting cell

myosin (MYH9, MYH14, SYNE4, TRIOBP)
gap junction (GJB2,GJB6)
tight junction (CLDN14, TJP2)
other cytoskeketon (CEACAM16, TPRN)
receptor, ligand (ESRRB, ILDR1)channel, transporter (LHFPL5, P2RX2, WFS1)
extracellular matrix (OTOGL)
transcription factor (EYA1, SOX10)
singnal ing (CIB2, GPSM2)
enzyme (ADCY1, CLPP, GRXCR1, KARS,LRTOMT/COMT2, MSRB3, PNPT1)
others (CCDC50, ELMOD3, SMPX, TMIE)

蝸牛に発現する遺伝子（文献３より一部改変）

chartsindicate t 「難聴」という同一の表現型を示す
e resu t o ne onto ogy analysis o
多くの遺伝子が，e遺伝子解析技術の急速な発展により，次世代シーク
expres ion prof les for each cel t e.

ために（遺伝的異質性：Genetic heterogeneity），原

エンサー，Next generation sequencer（NGS）が登因遺伝子の特定は必ずしも容易ではない。すなわち，
t e Ush r ynd om
usati
en
r
T

場し
t u

難聴の遺伝子解析／遺伝子診断の難しさは，
group
rie
and a e exp essed in the st eo ili 「難聴」
lul
LOXHD1 and GIPC3 are n t componen sという同じ症状に対して多数の遺伝子を解析しなけれ
however,mu
ationsiばならないことにある。
Ⅱp

効率的な遺伝子スクリーニング法
ssedin the HCs and HCs

従来よりもはるかに大量の遺伝子解析を行うこ
ions f hes
are b li ved o a t bとが可能となった。超並列シークエンサーとも呼ばれ
re requ ed for no mal h r n Mo eover, ric

teins in the IHCs n OHCs form connecti ns w
るこの解析技術は，１回の解析で1,000億塩基（ヒトc l s d may p v nt po a s um ion K ) leaka
ゲノム：30億塩基）まで解析データを産出する能力がp
ide of hai cel sある。本手法を難聴遺伝子解析に応用，その有効性が示されている5）。我々は，NGS を用いた遺伝学的検査

O
遺伝子診断を臨床応用する場合，コストおよびス

air Cel s Are t e Cent r for C （株）
h ea サーモ法を臨床検査として実施するために，

46 52
信州大学が（株）ビーエムエル社と共同開発し，信州

nより，63の難聴遺伝子を同時に解析する方法を開発，
h or n of Co t a e or aniz d into 3 ine
精度および特異度の検証を行った。その結果，臨床検
at act s ampl fiers of audit ry si nals milar
HC a so have s ere cilia at the op of th cel s. T
査として用いることができる精度，特異度を得ること
eo i ia6）a7）。2015年からは次世代シークエンサー解
at ached o the tec oria
mbran
ができた
,析を加えた遺伝学的検査が保険診療の中で実施可能に
IHC s ereocilia do not come in o conta t withri
なった。これにより，従来のインベーダー法のみによCる解析と比較して10％程度の診断率の向上が認めら
h
ili
po
db +i
8）
9）
)れている
l
d 。 我々は現在，
e surf ce o この次世代シークエン
h OHCs aro te
サー用いた遺伝子解析について，多施設共同研究も同
u of th prestin mov m n OHCs shrink in sytion with bas lar emb ane vib a ions.5 5 A
時並行で行っている。難聴の原因である63遺伝子をt ゲットに解析を行い，新規変異を同定しているほ
erevoked m vement of the OHCs, baタinr e e t r nd iA
ピードを考えた検査法の確立が重要である。遺伝子をI 1 ( ne oculis h me b x
soph a
一つ一つ解析していたのではコストと時間がかかりす
4F3 POU dom in c ss 4 tra scr p ionOe dothe n 3) EDNRB (endothelin recepぎるため，まず考案されたのが日本人難聴患者に頻度e(epi ermal g owth factor recep r kin s
Iが高く見出される13遺伝子46変異をターゲットとし，GPS 2 (G-pr teinn ling m d t
O
短時間，低コストで行うことができるインベーダー法
ay a eimp r n rol n thehoを用いて解析する遺伝学的検査法である。この方法は
IHC
HC f
i
大学が2008年から先進医療として申請し，全国の施設
o p of genes mprises en s e c ing

deで実施した結果，約30
t ins ncludin MA ％の症例で遺伝子変異を同定
VELD2 t icel ulin),p

ion p o ein ZO ) a d C4）。先進医療での有用性がDN14 (claudin
することが明らかとなったA

are o ponen s of the tight nctionsch
確認され，2012年より保険収載され，難聴の診断に必
exp
es
only
in
the
HC
須の検査として全国に定着した。
H
H
344

ion
フィッシャー，（株）ビーエムエル社との共同研究に

信州医誌

Vol. 65

難聴医療の進歩

GJB2, SLC26A4   
TECTA 
STRC  CNV 

図２ 難聴の原因遺伝子とその頻度
縦軸：アレル頻度。横軸：難聴の原因遺伝子。赤枠で示す遺伝子を本稿で解説する。
（文献14，17より一部改変）

か，全エクソーム解析も必要に応じて行っている。こおり，随伴症状の早期診断やその早期対応に有用であれらの追加解析により現時点でおよそ45 ％程度の診る12）-16）。

断率が得られている。今後，解析対象とする遺伝子を遺伝子解析により，蝸牛のどの部位が難聴の原因と現在の63遺伝子から100以上に拡大するべく，新なプ

なっているかを突き止めることで，難聴がなぜ起こっラットフォームを開発中である。

ているかというメカニズムを理解することができる。

現在までに，90以上の難聴の原因遺伝子が報告され治療法を検討する際に，例えば GJB2遺伝子変異によているが，我々が日本人難聴患者における難聴遺伝子る難聴では，人工内耳による聴取が良好であることが変 異 の 頻 度 を 検 討 し た 結 果 ，GJB2 や SLC26A4 ，多くの研究から示唆されており，遺伝子診断を行うこCDH23遺伝子など，劣性遺伝形式をとる原因遺伝子とにより，治療法の選択に有用な情報を得ることがでの頻度が高く，そのほかに多くの稀な遺伝子が原因ときる17）18）。

なることが明らかになってきた（図２）。図２の赤枠Ⅲで示したものが本綜説で紹介する遺伝子である。
遺伝子診断の有用性

A

遺伝子診断の進歩と将来展望

難聴のメカニズムの解明

いくつかの難聴遺伝子は，特徴的な表現型（聴力難聴患者の蝸牛を生検することはできないが，原因

像，進行性の有無，随伴症状）を示すことが知られてい遺伝子が明らかになれば，その患者でどのような現象る。たとえば，KCNQ4遺伝子変異では高音部の難が起きているかが推測できる。我々は TECTA 遺伝

聴，WFS1遺伝子変異では低音部の難聴を呈するこ子について，in vitro での機能解析を行った。TECTAとが知られている10）
11）。また SLC26A4遺伝子変異，遺伝子は常染色体優性遺伝形式をとる難聴の中では

KCNQ4遺伝子変異，CDH23遺伝子変異では進行性

比較的高頻度（2.8 ％）に認められる原因遺伝子であを呈することが知られている

4）
6）
8）

。したがって，遺伝る19）。我々が経験した症例を図３に示すが，蝸牛の蓋子診断をすることである程度その患者の聴力型，難聴膜（図３右の程度や進行性の有無などの予測が可能となる。また，

テクトリンをコードしており，変異によって蓋膜の形

SLC26A4遺伝子変異では甲状腺腫を伴う可能性があ

態異常が起こるとされている。我々は，難聴者から見ること，Usher 症候群の原因遺伝子ともなる CDH23，

出された TECTA 遺伝子変異を導入したコンストラ

MYO7A，GPR98遺伝子変異などでは難聴に加え網クトを作成し，野生型と比較する細胞導入実験を行っ

膜色素変性症を発症する可能性があることが知られてPLOS ONE | www p os n o g

た。野生型では細胞膜に発現されるのに対し，変異型
9August 2013 | Volume| sue 8 |No. 6, 2017矢印）を構成する糖タンパクであるα-

345

I
1

c.5990T>C

2

3

4

5

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6

7

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ion(CLDN1

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II
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1

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III
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2
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6, OTOG, O
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7 E A SO

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40 60: Mid frq, Stable

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D2

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4,000

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II-15

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Site
di GJB2,
ectedGJB3,
mutagenesis(Austrian)R2021H : Mid frq, Stable

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gna ing mol, M O7A MYO 5A)
060 PCDH )enesis Resu ting cDN s d gest
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in in t(CDH23
te f EGFP-C2 lasm d 00re sho n below. gapb)ju Pctiono e(Gn B2 GJB
ranscrdp ni ctor oRa sbindcells tra s ted w 0th GF n leic
P wt
o g g a c 0ar t s c punct
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ke onCEACAM 6 PR9 P D7, PRN US C
cy kek oophl nand (EDN3, EDNRBEPS8H and Y 870C w ich1 0w r transmembr
i t we ce d 00q
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m pt
u E
1
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the c top sm as w e rrows i di ted
W S1)
2R 2, W),

myosin MYO3A, MYO6, MYO7A M H9,
図３（図上段）TECTA 遺伝子による難聴家系家系と発端者の聴力像。
常染色体優性遺伝形式を示し，中音域の難聴を認めた。
c dheri CDH23 P DH1
16,
ot r c ske(EACAM16 GPR 8, ZD7（図下段）TECTA 遺伝子のドメイン構造 および細胞導入コンストラクト。スペイン Rオーストリア
日本からそ
e pt
ig
N3 ESRRB E S8 D)
P2RX2, L 6A5, M
W S1)
k nase
れぞれ報告された変異を導入した。WT（野生型）では細胞膜に発現が認められる一方各変異を導入したものは細胞e racel ular m(O OA OTOGL STRCL STRCextra lu r atrix OT
ex ac lu
atr x
GL)
(
s
ling
(CABP2
CIB2,
GP
tr
a e
質内に凝集している。
（文献13より一部改変
reportee 筆者作成）
n(A CYne CLPP
fa ilGIevalen e of ADNSH w TEC
mutation wa 2
7),rom four di fe en oo s patients there w s a higher ate de ect o 7 7%; 4 52では細胞質内に凝集し，タンパク分泌が阻害されてい
0
60

50
60
70

0
60
7

50

0

100
19）

I 5

5

25

250

8

2 00

1 00

500

0

25

8 00

0

40

II 3

20

250

1

40

0

2 00

5 0

250

1

II 2

est d to a ossible utational
近年，１塩基～数塩基の変異とは異なる，イントロ
te ed a no lu ation,97T
ン領域まで含んだ，数十ないし数万塩基にわたる大き

hisy, all pat ent sho d t i l gen t e– h ot。おそらくこの変en he f ily F65
1 s
0
ることを明らかにした（図３下）
9
8
12,
ed
8 in
1 73f te (Th daudiog
異を持つ患者では正常なα-テクトリンが作られない
gur 3 (a PThed ee fam
th ya F8ly F65(b) ewhirop og e
fe e amsm yofpa
U shapedなゲノムの構造変化
g en t zdico ted 599
C m tammo ogs wh aring
conserved
Audio
atients The
were ffe
t oteU sh previously
ed and there repor
was a ed.
ende
equencyloss(d)that
wa lo ffected
progressive
ために蓋膜が変形し，音の振動をうまく有毛細胞に伝sedhearing
levelo h iatedprogessionar ngwitho ge, th eVariation: CNV）が，難聴の原因として注目されていeneration Ac ordingl
und a e 20 a d her r gh h aring level w s wo e han the l
達できないために難聴が起きていることが推測される。
ti

uta o w ul led to s owly
ro
る（図４）
。CNV
による難聴で，最も報告例が多いの

1i the coc

G

P

00

i
ndi ate hf Hu a Ge

loss.
M st of t Us e synin luded in snd
2 . L members
D1 ea ing th
ig s. The mu ation H140 W in e n 2 wa n he A ma
理解できる良い例である。このように，間接的ではあo i ;r,siduese c nserved amo g nothe species. t had beenor m re et le au
るが，難聴の原因として患者の蝸牛の中でどのような
dimpai ment a ared o be r lated to the osi i
theea ing impai
nt.
現象が起こっているか推測することができるのは，遺yindposit on of he mut tion, T18 6M wa li ely to e ctive mechanisms of hearin
伝子診断の大きなメリットであり，治療法や将来的なTdpof c 4198C4T n ppa ent eff ct of splic ng of he T CTA
sfected wi h GFP
根本治療につながる可能性がある。近年，遺伝子診断
t ns iptio fac oece toinhecontrol,itcannot
be
uled
out
that
t
ha
an
e
e
t
on
on
o GF – PiPS
により原因が特定された難聴患者の皮膚などから
en s nc yudin y SIX S
o mutuy
66M c.5597C4 ) mu ati n h s ila r
w th wo mu ations were l at細胞の樹立が試みられており，より直接的な解析が可
ho ol g
OU4F3
POU doproeinto supramo
M
mu
tion
t
at
detect
d
n
thi
study
was
p
v
ousl
能になれば，治療方法の開発が加速されると思われる。
factor
EDN3 ( ndoth lin) E
B 遺伝学的検査のさらなる診断率向上に向けて
tor t pe B EPS8 (epiderm lubstrate 8) and G～遺伝子コピー数変化による難聴～(FigureIII 6)) exd従って，補聴器で音を増幅して内耳に入れることによin h rin school h alth check but t e had neyetwee the a es ofhe f m ly F23
two m s ense mutations
14 0W
り音を認識できる可能性が高いことがメカニズムから

346

i

ts o

l i
f
ntolo y コピー数変化（Copys of t ee e Number
ressiohe tigh ncti ns oc arsatigeneman a t 遺伝子である。通常は我々，遺伝子を２
age of 1 arheが，STRCih t are e uiedt s eocilia
l pro en th
remutations,no cwi mmal nensECTAeing はヒトの全ゲノム中，約13 ％
難聴は発症する。CNVdlnalysisand f low up in the ot erの領域に認められるが，病的なゲノムの構造異常を
opi
i .43 45
捉えることは必ずしも容易ではない。次世代シークエ
I
d HC
cia
d ith T CTA m CNV
t tio s ould
ンサーによる
解析が多く試みられているが，臨iu er ai Ce A
hic were o d to be loca ized in
床診断としての解析方法はまだ確立されていない。現
sg i
olecu
en
ere
not se n n the el ul
Ampification
在臨床でも応用されている
CNV 解析のスタンダーomobox
d o ophil
d
ma
n
of
a
tec
o
in
t
is
o
ドな手法のひとつにl s 4 t ns ipt アレイ CGH（比較ゲノムハイ
C i t
ut r
Th r ul of t e
ブリダイゼーション）がある。患者サンプルとコピー
Bethr ce c l haou DNAn ki
f H mを異なる蛍光色素でラベリングし，数正常な対照actor
r ceptor
an Genete c IHCs OHCo ha
sina ng modulator
アレイ上で競合的に結合させ，そのシグナル強度の差
C te eocilia are
Pfi te had repor ed
ere was
コピー持つが，この遺伝子そのものの欠失によっても

17 19

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難聴医療の進歩

Copy Number Variations (CNV)
Mb!#

kbp



AB

CDE

AB

FG

 "$



NormalFG

Deletion)
%Copy loss&



STRC  ' (

STRC

Fig e 1. Audi gram o e ob d a d si ling with homoygo
RC deletions A ogr ms how mild to moder te e
g l ss
図４ 日本人難聴者より見出された
STRC
遺伝子における遺伝子コピー数変化（CNV: scopy
F ure
Audiograms ofpr b nblings wi number
homozygous ST variants）
leti ns udiogrgsd p oggacg
両親はともに１コピー欠失（保因者）。難聴の患者は
C s
P ien
4 90 T
6 ar o d fema
ot c da o id nti ed STRCs b c h 遺伝子の２コピー欠失。aCGH：比較ゲノムハイブリダイ
as ez
fo ST C90 T
ea ng loss n e lyod. Se ial au i gi
essgenet on an 1 with a
ゼーションによる解析結果。
ments show d a low d（文献21より一部改変，筆者作成）
rioration in hearin S
d no
STR

g

dca(N
0 (F
genom
ion 2c ossmからコピー数変化を捉えるものである。現在，我々はCNVs n e STRC Genom c R on

さらなる診断率の向上を目指し(pr al ce mon de f subjec in
Tw pr band w e

mo ygouRy次世代シークエン
ud , 7 5We
e on ana

eleti n of STR ondgt po of

lu
ygo

m
of he

eti
サー解析による CNV の検出を一次解析とし，アレイ

us ionCGH での確認を行っている。これにより，日本人家w

df m o

ag

com

S N

S

O

B

em

系で初めて，難聴の原因となる STRC 遺伝子の CNV，
STRC in a Jap

se ea

巨大な遺伝子欠失を見出し報告した20）。

r s lt ho de ion o b h c pi s f ST C nd em
s eleti n of pSTRC bain d (No 2 0)
ラットホームを利用した，１塩基変異から
CNV( i u e まで
C
TR Ge m
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S
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gene to s udogene

Tw pr nd we e homozyg s fo aon
S C
gous deletion o STRC th ug CAT
解析することが可能になり，さらなる診断率の向上が
a h tero gd etio in
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7
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S r ai animil PEof th2 in
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6

e e ions in o ly ST C

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e e bs v d

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PER2 reg on

見込まれる。
ⅣC

もっとも成功した人工臓器：人工内耳
The NVs are foun n 1 % of the human
ome
C

D

m

e

HU UNIOm

内耳の働きは最初に述べたように「機械的エネル
r compo nd h ti gl nu o de p ymor
pr be amp if at on MLPo ound 6 o 94

er

m th

s i

u i g

ip

at n dndeny次世代シークエンサーのメリットは，大量のサンプ

ギー（振動）を電気的エネルギー（電気信号）に変換

ルを解析できることであるが，同時に，その拡張性とする」ことであるが，単に音を増幅して内耳に送り込発展性があげられる。わが国では2015年から保険診療んだだけでは（補聴器装用でも）効果のない患者に対で我々の開発した次世代シークエンサーの解析プラッする治療方法として，人工内耳がある。人工内耳は，

トホームを用いた63遺伝子の解析が行われている。現蝸牛神経に直接電気信号を送り込むことにより音を聴在，保険診療と併行して全国80施設と共同研究を行っ取させるものである。人工内耳は，補聴器では効果をており，新たな原因遺伝子および変異が見出されてい得ることができない高度～重度難聴の患者に対してもる。これら次世代シークエンサーから産出される膨大聴覚を獲得させることができる，近年最も成功した人

な解析データをデータベース化することで，新規遺伝

工臓器といえる。本邦では1994年に保険適用となり，そ

子変異が見出された際に，それが原因遺伝子変異であの効果に関するエビデンスの集積とともに，日常的に21）る可能性が高いかどうか検討することができる 。さ行われる医療として定着している。手術方法は全身麻らに，今後 CNV 解析を加えることで，同一の診断プ

酔下に，耳後部に５cm 程度の切開を行い，インプラン

No. 6, 2017347

茂木・宇佐美トを側頭部皮下に埋め込み，インプラントから伸びるが起こるためである。我々は，人工内耳の効果を予測

電極を蝸牛内に挿入するものである。オーディオプロ

するため，難聴の原因診断とともに，脳の可塑性変化

セッサーと呼ばれる体外装置を装着し，送信コイルからがどのように起こるか，ポジトロン断層法（PET）の信号を，埋め込んだインプラントに伝達することでによる脳でのブドウ糖代謝の違いを検討した。GJB2

蝸牛内に挿入した電極から電気刺激を直接，蝸牛神経

遺伝子変異による先天性高度難聴の症例では，成人にに伝え，聴覚を獲得させる仕組みとなっている。

至るまでの間に聴覚を活用せず，本来聴覚情報を処理

人工内耳と遺伝子Aするはずの側頭葉聴覚野の機能が視覚情報処理に置き

人工内耳の適応に関しては，1998年の適応基準では換わっていた。一方，進行性の難聴を来す SLC26A4

２歳以上で両側の聴力が100 dB とされていたが，多遺伝子変異の症例では，幼小児期に聴覚が活用されてくの研究により早期の人工内耳手術が，先天性難聴児いたため，成人期に高度難聴となっても，正常な聴覚に対する言語獲得に良好な結果をもたらすことが示さ

処理が行われていた（図５）24）。前者の場合，人工内れた結果，基準が段階的に見直され，2014年の改訂で耳で音声を聴取した際に，聴覚野での処理がうまく行は，１歳以上で両側90 dB 以上と引き下げられた。加われず，語音聴取は限定的になる可能性がある。しかえて，補聴器装用でも補聴レベルが45 dB 以上，語音し後者の場合は，聴覚野が本来の聴覚処理を行うため，明瞭度が50 ％未満の場合や，高音障害型難聴で子音

人工内耳の効果が見込まれる。また先天性サイトメガの構音獲得が困難な場合，高度難聴を来しうる遺伝子

ロウイルス感染による小児難聴に対する別の検討では，変異を有する場合は人工内耳の適応になることが付記

精神神経発達の違いにより，聴覚脳機能に違いが認め事項として記載された。

られた25）。このように難聴の原因診断と，聴覚情報処

低年齢化に伴い聴力の評価や人工内耳の効果の予測

理に関する脳機能の客観的評価が可能となり，人工内が難しくなる。従来用いられる ABR（聴性脳幹反応）

耳の術後リハビリに有用な情報が得られるようになっや，音に対する幼児の反応を確認する COR（条件詮た。現在，当教室で fNIRS（近赤外分光法）を利用し索反応聴力検査）は，難聴の程度は評価できるが，原た新たな聴覚脳機能の検討が進められている。

因を特定するものではない。難聴の遺伝子診断は，そC

新しい人工内耳「残存聴力活用型人工内耳」の原因を特定することで，蝸牛内のどの部位が障害さ

従来の人工内耳は，補聴器装用でも効果がない，低れているのか，またその遺伝子型から難聴の程度も推音部から高音部までの全周波数にわたる高度～重度難測可能である。例えば，前述の GJB2遺伝子では，原聴を適応としている。一方，高音部のみが高度難聴と因が内耳にあるため，人工内耳の効果が期待されるが，いう難聴者が多く存在し，このような症例は低音部分

遺伝子変異による障害部位が蝸牛よりも中枢側にあるに残存聴力を有するため，従来の人工内耳の適応には

場合，人工内耳が電気刺激を行っても，聴取能が限定

該当せず，高音部の障害が強いため補聴器も有効でな的となる可能性がある。現在我々は人工内耳の聴取成く，治療法の「すき間」にあった患者群であった。従績と遺伝子解析の比較を行っているが，内耳に原因が来，蝸牛に人工内耳の電極を挿入することにより，蝸

ある場合，人工内耳が有効であることが確認できてい牛の構造が破壊され，残存する低音部聴力が温存できるないと考えられていた。しかし，1999年 von Ilberg

22）
23）

B

。

人工内耳と脳機能～音は脳で聴く～

らが低侵襲の人工内耳手術を行うことにより，残存聴

生まれつき高度難聴の先天性難聴児とは異なり，若力が保存でき，低音部は補聴器のように増幅した音を年発症や，進行性の難聴の場合，人工内耳の効果を術

外耳道から送り込み（音響刺激），高音部は人工内耳で前に推測することは難しい。これは，進行する難聴の直接聴神経に音（電気刺激）を送り込む EAS（electric

経過に伴い，聴覚中枢での処理能力，コミュニケー

acoustic stimulation）が臨床的に可能であることを報

ションスキルなど多くの要素が語音聴取に複雑に絡み告した（図６）26）。

合っているためである。難聴の経過に伴い，その患者

以降，欧州を中心に，低侵襲人工内耳電極の開発と，の主たるコミュニケーションモードに依存して，聴覚多くの臨床研究が行われてきた。当教室では本邦初の情報を処理する側頭葉の聴覚野が正常に働かなくなる，臨床研究を2008年から開始し，2010年に高度医療（現または別の感覚モダリティーである視覚情報処理に置

在の先進医療Ｂ）として承認を受け，その後に多施設き換わる，脳の可塑性変化（cross modal plasticity）

共同研究が行われた27）。この研究では，EAS を行った

348

信州医誌

Vol. 65

難聴医療の進歩

Cross modal plasticity *(!73>
7%&6!$=/5+4>
!$ = 0:81
7)"!$',#$6-<:?
6 3!$=;29>%"4/2!
0:.4, (65:?
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Tran axial PET images of ach participant’s b ain a tivation (arrowheads) of the sup or t mporal gyru
th visual langua
図５
原因遺伝子の異なる難聴者における視覚刺激負荷の側頭葉（一次聴覚野）の賦活状態
i
C
G
l
i
t o glbir llLC2
mu ation) T e up ri GJB2遺伝子変異では，視覚刺激により一次聴覚野（矢頭）で代謝の賦活化が見られる一方，
temporal gyri exhibited le s ation than in cas 1（Ａ）先天性高度難聴をきたす（Ｂ）進行性難聴をきたす SLC26A4遺伝子変異の症例ではみられず，正常に近いパターン。
（文献25より一部改変，筆者作成）

EAS (Electric Acoustic Stimulation)! 
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 

 &  !'% "$#
# %
図６ 残存聴力活用型人工内耳（EAS : electric acoustic stimulation）
右：本人工内耳の適応聴力。高音部の高度難聴があるも低音部の聴力が65 dB 未満。
左：EAS 専用のオーディオプロセッサー（MED-EL 社）。従来の人工内耳と同じ送信コイルで体内に埋め込まれたインプラントで電気刺激を行い，イヤーフックから外耳道へ音響刺激を伝える。
No. 6, 2017349

茂木・宇佐美

図７ （上）残存聴力活用型人工内耳を行った症例の残存聴力の５年間の推移
難聴の進行速度から２群に分類（青矢印：難聴の進行が緩徐，赤矢印：難聴の進行が急速）。黒破
線は埋め込みを行っていない耳の平均聴力で，難聴の自然経過を表す。自然経過で難聴の進行が緩徐であれば聴力の残存率が高い。

30症例32耳を検討し，術前の単音節聴取の平均24.1 ％の経過では，残存聴力が低下する症例としない症例がが EAS 装用で67.4 ％と大きく改善，雑音下の文章のいることが明らかとなった。対側（非人工内耳側）の聴取においては90 ％まで改善するという結果が得ら

聴力経過と比較検討した結果，長期間にわたり低音部

28）

れた 。また術後１年間の経過でも，低音部の聴力が聴力が温存されていた症例は，いずれも自然経過での温存されていることが確認された。本邦では EAS を（対側の）難聴の進行が緩徐であった。したがって難「残存聴力活用型人工内耳」と呼称し（以降文中 EAS

聴の進行の有無は自然経過に影響され，患者の難聴のと略す），優れた聴取能と良好な低音部聴力の温存が33）
進行速度の違いがあるためと推測された（図７）。

可能であることから，2014年に薬事承認，保険収載さEAS の適応患者は，高音部の難聴であるが，これれ，現在では本邦でも広く行われるようになった。まらの患者のほとんどは，進行性難聴であり，我々はた当科では EAS を両耳装用することにより，騒音下難聴の長期の経過の一断面を見ているに過ぎない。

での聴取や音の方向感において，さらに優れた聴取能同じ「高音部の難聴」という症状を呈していたとして29）が得られることを明らかにした 。我々が提唱する低も，個々の症例は「別々の原因」による難聴である34）。

侵襲の人工内耳手術（蝸牛正円窓からの電極挿入＋ス

我々の検討において，術後長期間の経過で比較的難聴

テロイド投与）を行うことにより，優れた残存聴力温の進行が早かった群では難聴遺伝子として，CDH23

存，前庭機能の温存が得られることが明らかとなって

遺伝子，TMPRSS3遺伝子変異が見出されたが，これ

いる

30）
-32）

。

また，EAS の長期成績を検討した結果，術後５年350

らの遺伝子は進行性の難聴をとる原因遺伝子として報告されているものであった33）。難聴の原因診断が可能
信州医誌

Vol. 65

難聴医療の進歩になることで，難聴の進行度を推測することが可能にの展開が可能になった。加えて，高度難聴に対する治なれば，人工内耳デバイスの選択に有用な情報を得る療法としての人工内耳の進歩により，その適応が拡大ことができる。

されてきている。すでに日常臨床において，難聴の遺Ⅴ まと伝子診断は人工内耳の適応を判断する上で重要な役割

めを果たしており，今後はさらにその必要性が高まると次世代シークエンサーの登場は，遺伝子解析の臨床考えられる。また将来の遺伝子治療などによる根本的

応用に大きな革新をもたらした。従来の遺伝子解析技な治療のためにも，難聴の原因を追究することが重要

術を大幅に上回る規模と速度，正確性で遺伝子解析がであろう35）。今後，遺伝子診断を軸とした難聴医療の行えるようになり，その成果を臨床にフィードバック

発展が期待される。

することにより「ゲノム医療」という新たな形の医療
文

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（Ｈ 29. 10. 3 受稿）

No. 6, 2017353