信州医誌，64⑵：63〜73，2016

綜説

メラノーマの新しい治療とがん免疫療法の新展開宇原久

信州大学医学部皮膚科学教室

New Treatment of Melanoma and Breakthrough in Cancer Immunotherapy
Hisashi UHARA
Department of Dermatology, Shinshu University School of Medicine
Key words:melanoma, cancer immunotherapy, immune checkpoint inhibitor, BRAF inhibitor
メラノーマ，免疫チェックポイント阻害剤，CTLA‑4，PD‑1，BRAF 阻害剤

はじめに
本邦におけるメラノーマの罹患率は10万人あたり１‑
２人，死亡者は年間600人程度であり，メラノーマは免疫チェックポイント阻害剤による新しいがん免疫療法
がん免疫療法の歴史

本邦では稀ながんである。しかし，白人には多く，米感染症後にがん組織が縮小する例は1700年代から知国では年間約６万人の患者が発生し，年間9,000人がられていた。文献上明確なものとしては，1890年代に死亡している。メラノーマは転移を起こしやすいが，外科医の Coleyが丹毒を併発した患者の肉腫が解熱有効な薬剤は世界的にもこの数十年間出てこなかった。

後に消失したことからヒントを得て，がん組織へ溶連

しかし，2011年から新薬が続々と登場し始め，メラノー菌の局注を試みたのが始まりとされている 。その後，マの治療が大きく変わってきた。これまでの殺細胞性

さまざまながん免疫療法が開発されたが，その効果は抗がん剤（中心的な薬剤はダカルバジン）による１年

限られ，臨床試験の範疇を抜け出せなかった（表１）。

生存率は35％，２年生存率は10数％だったが，最新

しかし，1980年代から90年代初頭にかけて免疫反応のの免疫チェックポイント阻害剤の併用による臨床試験

アクセルとブレーキに関するしくみ（免疫チェックポ

では２年生存率が80％に達している。新薬は主にがイント）が明らかにされ，2000年代に入るとがん細胞

ん免疫を復活させる抗体薬（免疫チェックポイント阻による免疫回避機構の一端が解明されてきた。がん細害剤）と遺伝子変異によって異常に活性化した細胞増胞自身が生体の持つ免疫調節機構のブレーキを用いて殖に関連する分子を抑える分子標的薬からなる。特に免疫からの攻撃を回避していることが判明したのであ免疫チェックポイント阻害剤はメラノーマ以外にも肺る。このブレーキを止めることができれば，腫瘍に対がん，血液がん，泌尿器科がん，消化器がんなどの多する免疫反応を復活させることができるかもしれない

くのがん腫について臨床試験が行われており，本邦でも2015年末に非小細胞性肺がんに対して承認された。
「本当に効く」がん免疫療法剤の開発が稀少がんであるメラノーマから始まったことになる。
別刷請求先：宇原久〒390‑8621

松本市旭３‑１‑１

信州大学医学部皮膚科学教室

E‑mail:uhara＠shinshu‑u.ac.jp

No. 2, 2016

表１
1890年代1950年代〜
1980年代〜1990年代〜

がん免疫療法の歴史

外科医 Coleyによる死菌の投与
BCG などの非特異的免疫賦活剤の投与
インターフェロンやインターロイキン２などのサイトカイン療法
養子免疫療法
がん抗原によるワクチン療法
樹状細胞療法63

宇 原久というアイデアから，2000年以後抗体薬の開発が始

胞自体も障害を受ける）であるため，腫瘍内の Treg

まった。

の障害によっても免疫抑制の解除が期待できる。2010

免疫チェックポイントとは年，イピリムマブとメラノーマ抗原である gp100とのＴ細胞は抗原提示細胞から抗原情報を受け取るが，併用，イピリムマブ単独，gp100単独の３群を前治療

このときもう一つのシグナルである抗原提示細胞表面

症例について比 した第３相試験の結果が報告され，の B7（CD80，CD86）と Ｔ 細 胞 表 面 の CD28が 結 合

全生存期間中央値はイピリムマブを含む群が gp100単

していないと活性化できない（図１Ａ）。Ｔ細胞が活独群を上回った 。さらにイピリムマブとダカルバジ

性化するとただちに細胞表面に CTLA ‑4（cytotoxic

ン併用群とプラセボとダカルバジン群を比 した第３T‑lymphocyte antigen 4, CD152）が出現してくる

相試験では，全生存期間は併用群がダカルバジン単剤（図１Ｂ）。CTLA‑4は CD28よりもＢ7に対する親和群を上回った 。比 試験でダカルバジン単剤を上回性が高いため，Ｂ7は CTLA‑4に結合し，Ｔ細胞の活る生存期間が確認できた史上初めての報告であった。

性化が抑制される。つまり CTLA‑4は抗原提示を受

本邦でも臨床試験が行われ，2015年７月に製造販売承けたＴ細胞の初期の活性化を抑制するブレーキの役目認を得た。

を果たしている。これは免疫の重要な調節機構であり，

抗 PD‑1抗体（ニボルマブ）

CTLA‑4のノックアウトマウスには生後すぐに異常なPD‑1は，Ｔ細胞の細胞死を誘導する分子の１つとリンパ球の増殖と臓器浸潤といった自己免疫疾患のよして1992年に Ishida らによって発見された 。その後，

うな現象が発生する

2002年に Chen らは PD‑1のリガンドである PD‑L1が。

活性化したＴ細胞によって炎症反応が始まると，活メラノーマを含む様々ながん細胞に発現しており，活性化Ｔ細胞表面には PD‑1が発現してくる。抗原提示性型Ｔ細胞のアポトーシスを誘導していることを報告

細胞に発現している PD‑1のリガンドである PDL‑1

した 。また同年，Iwai ら は，がん細胞に発現すや PDL‑2が結合するとＴ細胞の活性化は抑制される 。

る PD‑L1が宿主の免疫からの逃避に関与しているこ

つまり PD‑1は免疫反応の後半の局面において，炎症と，抗 PD‑L1抗体ががん細胞の増殖抑制作用を示す

反応を収束させ，行き過ぎた免疫反応による健常組織ことを報告した。がん組織におけるがん細胞自身によの破壊を防ぐためのシグナルの受け手である。すなわ

る免疫学的回避機構の一端が解明したことになる。もち PD‑1も CTLA‑4と同様に免疫の暴走を回避する調

しリガンド側の PD‑L1や PD‑L2か受け手側の PD‑1

節機構の役目を果たしており，PD‑1のノックアウト

をブロックすることができれば，腫瘍免疫を回復させマウスにもループス腎炎や関節炎などの自己免疫疾患

ることが可能になる（図２）。

が発症する 。ただし CTLA‑4のノックアウトマウス

2005年，ヒト型抗 PD‑1抗体であるニボルマブが作における自己免疫疾患は生後すぐに発症するのに対し，製され，2006年から米国，2009年から本邦で臨床試験

PD‑1のノックアウトマウスでは生後しばらくしてかが開始された。2010年に第１相試験の結果が報告され，ら発症する。したがって，PD‑1/PD‑L1によるブレー

大腸がんに完全奏効（CR），腎がん，メラノーマ患者

キの効き具合は CTLA‑4のそれよりも寛恕（調節的）に部分奏効（PR）が確認された 。欧米に比べて本であると言われている。

邦ではメラノーマ患者が少ないため，当初，臨床試験

抗 CTLA‑4抗体（イピリムマブ）の完遂に時間がかかるのではないかと心配された。し1996年，Allison ら により CTLA‑4をブロックすかし，国内の多くの施設の協力により数カ月という短ると腫瘍組織に対する免疫反応が亢進することが報告

期間にエントリーが終了し，臨床効果と忍容性が確認された。イピリムマブは CTLA‑4に結合する完全ヒされ，治験が先行していた米国に先駆けて世界初の抗ト型のモノクローナル抗体であり，Ｔ細胞による免疫

PD‑1抗体として2014年７月に製造販売承認を得る

反応を抑制するＢ7と CTLA‑4の結合を抑制することことができた。その後，米国では同年９月に別の抗で抗腫瘍免疫の活性化が期待できる（図１Ｃ）。またPD‑1抗体 pembrolizumab，12月にニボルマブが承認

腫瘍組織内の制御性 Ｔ 細 胞（Treg：免 疫 学 的 寛 容された。2013年にはニボルマブとイピリムマブの併用

な ど に 関 与 す る 免 疫 の ブ レ ー キ 役）に は CTLA ‑4によって単剤に比べて奏効率が上がり，無増悪生存期が恒常的に発現している 。イピリムマブは IgG1抗体

間も延長することが報告された 。2013年，Science（IgG1は ADCC 活性を持つため，抗体が結合した細誌は Break-through of the Year にがん免疫療法を選

64

信州医誌 Vol. 64

メラノーマの新しい治療とがん免疫療法の新展開

Ａ

Ｂ7と CD28が結合した状態で抗原が提示されるとＴ細胞は活性化する。

Ｂ

Ｔ細胞が活性化すると CTLA‑4が細胞表面に発現し，Ｂ7と結合してＴ細胞の活性化を抑制する。

Ｃ

Ipilimumab は CTLA‑4とＢ7の結合をブロックしてＴ細胞の活性を復活させる。
図１ CTLA‑4とは
No. 2, 2016

65

宇 原

久

図２ PD‑1
PD‑L1はがん細胞にも発現しており，Ｔ細胞の PD‑1と結合してＴ細胞を抑えている。
抗 PD‑1抗体はこれをブロックして免疫反応を再開させる。

んだ。これは「本当に効く」がん免疫療法の新しい時が多く，非小細胞性肺がんが続く 。Synyder らはイ

代が始まったことを意味している。

ピリムマブの治療効果とメラノーマの遺伝子変異の数

免疫チェックポイント阻害剤の副作用との関係を調べ，驚くべきことに遺伝子変異の数が多抗CTLA‑4抗体と抗PD‑1抗体は，本来生体に備わっい症例ほどイピリムマブ治療後の生存率が高いことをた免疫反応の制御機構を止めてしまうため，様々な臓発見した。ただし，ただ単純に変異が多ければよいと器に免疫関連副作用が発症しうる。免疫関連の副作用いうものではなく，免疫系に認識されやすいと予測さはその種類も発症時期も対応方法も殺細胞性抗がん剤

れるペプチドをコードする変異後の遺伝子配列の数がや分子標的薬とは全く異なる。特に注意が必要な副作多いほど治療後の生存率が高かった 。興味あること

用は皮膚障害，腸炎，下垂体甲状腺炎，肺炎，筋炎，に，免疫系に認識されやすい新規ペプチドのアミノ酸

神経障害，肝炎，Ｉ型糖尿病などであるが，あらゆる配列は，肝炎ウイルスやマイコプラズマなどの病原体臓器に発症しうる。グレード２以上の免疫関連副作用

を宿主の免疫が認識するペプチド配列と類似していた。

についてはコルチコステロイドの内服が必要であり，

遺伝子変異が多いほど腫瘍の悪性度は高くなりそうでさらに重症化した場合はメチルプレドニゾロンの血管あるが，無秩序な変異によって，むしろ免疫系に捕捉

内投与，さらに肝炎にはミコフェノール酸モフェチル，

されやすい非自己の新たな抗原ペプチドを作ってしま腸炎に関しては抗 TNFα抗体の投与が必要になる場

う可能性もあるということである。そしてもともと宿合もある。

主に備わっていた病原体に対する免疫系が腫瘍免疫とNeoantigen と治療効果して作動している可能性が判明してきたのである。病免疫チェックポイント阻害剤の治療により動物実験

原体の種類は異なるが，120年前の Coleyによる細菌ではわからなかった腫瘍免疫に関連する新しい発見がや1950年代の BCG などを用いたがん免疫療法の黎明相次いでいる。Neoantigen（がん細胞に出現した新期につながる感じがして興味深い。

規の非自己の抗原：自己の免疫に捕捉されやすい）は

がん細胞は次から次へと遺伝子を変異させていくた

2014年に報告された最も注目される発見の１つである。

め，１点を狙い撃つ分子標的薬では早晩耐性化が起きがん細胞は無秩序に遺伝子を変異させていく。がん腫る。それに対して免疫チェックポイント阻害剤によっによって単位塩基数あたりの体細胞変異数は異なるが，て活性化された免疫系による（特異性のない）監視でメラノーマがすべてのがん腫のなかで最も体細胞変異あれば，がん細胞がいくら遺伝子を変異させても，攻66

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メラノーマの新しい治療とがん免疫療法の新展開

図３

MAPK 経路とその他のシグナル伝達経路

撃対象となる新規ペプチドが増えれば，逆に新たな免があるときのイマチニブ（本邦未承認）と BRAF 阻

疫学的な攻撃目標を得ることで，永続的な効果が期待

害剤と MEK 阻害剤（本邦未承認，申請中）が海外でできるかもしれない。この理論を支持するものとして，承認を受けている。

DNA ミスマッチの修復酵素が欠損した（つまり変異NRAS ╱ Mitogen‑activated protein kinase

がどんどん蓄積する）大腸がんは修復酵素に異常のな（MAPK）経路に関連する分子標的薬

い大腸がんより抗 PD‑1抗体（pembrplizumab）によ

MAPK 経路は NRAS から RAF/MEK/ERK へのる治療効果が高いことが報告されている 。
課題

信号伝達経路であり，メラノーマ細胞の増殖や生存に関与している（図３）。メラノーマに対する初めての10年前に臨床試験を開始したイピリムマブについて

分子標的薬ベムラフェニブの開発の契機は，2002年には長期予後のデータが出始めている。イピリムマブは

Davies らによる BRAF 変異の発見である。BRAF

３週毎に計４回の投与（９週間）で治療を終了するが，変異は白人患者の半数以上に認められ，かつ変異の90

治療終了後も効果が続き，３年を超えると生存曲線が％はコドン600のバリン（Ｖ）がグルタミン酸（Ｅ）

プラトーになる 。免疫チェックポイント阻害剤の中に変わる１カ所に集中した点突然変異（V 600E ）で止後も効果が長期間持続するということは，イピリムあった 。BRAF 変異の発見から９年間でベムラフェ

マブの投与によって攻撃が持続するように免疫システ

ニブが承認されており，肺がんにおける ALK と同様

ムが固定されたということになる。免疫チェックポイ

に近年の基礎研究から創薬までの速さに驚かされる。

ント阻害剤の投与によって生体（あるいは腫瘍内）に

他にメラノーマの治療として標的になる主な分子は

いったい何が起きているのかという点についてはまだ

図３の一番上流にある KIT，その下流の RAS/RAF/

十分に解明されていない。これらの新薬は高額であり，

M EK/ERK とさらに下流の細胞周期チェックポイン

対費用効果の面からも臨床効果や副作用を予測する指トに係わる分子群と PI3K/AKT/mTOR の経路であ標が待たれている。

る。

メラノーマの増殖に関連する分子を標的とする薬剤

白人のメラノーマ患者では半数に BRAF 変異を伴うが，アジア人では25‑30％である。われわれの検討
では，日本人患者における BRAF 変異率は25‑30％

現在，分子標的薬は多くのがん腫の治療薬として重（内95％は V600E，残り５％が V600K），NRAS の変要な地位を占めているが，メラノーマでは KIT 変異

異は７％，KIT の変異は５％であり，白人に比べて低No. 2, 2016

67

宇 原

率だった

久

。この値は中国人のデータとほぼ同じで可能性が示され，それを解除する薬剤の有効性が示さあり，黄色人種における変異率と理解してよいと思われている。腫瘍細胞だけではなく腫瘍周囲の環境を含れる 。黄色人種のメラノーマの BRAF 変異率が白めた治療戦略が必要になってくると思われる 。

人に比べて低いのは，BRAF 変異の多い表在拡大型

BRAF 阻害剤の治療中に有棘細胞がんやケラトアが黄色人種では少なく，BRAF 変異が稀な末端黒子

カントーマなどの皮膚腫瘍が発症する。BRAF 変異型の比率が高いことによる。

はないが潜在的に RAS 変異がある上皮細胞に BRAF

BRAF 阻害剤と M EK 阻害剤

阻害剤が作用すると逆にシグナルが主にバイパス経路

BRAF 阻害剤は V600に変異を起こして下流に過剰を使って流れてしまうことが原因として考えられていなシグナルを伝達するようになってしまった変異る 。ただし，発生した有棘細胞癌は切除によって根BRAF キナーゼを選択的に阻害する薬剤である。最治可能であり，これまで転移を起こした症例はないと初に認可されたのがベムラフェニブである。2011年にいわれている。BRAF 阻害剤によって有棘細胞癌や報告されたダカルバジンとの比試験で奏効率48％

ケラトアカントーマ以外にも毛を中心とした良性の角対５％，無増悪生存期間期間（PFS）中央値5.3カ月

化性病変が高率に発生する。たとえば毛孔性苔癬は対1.6カ月だった 。イピリムマブに続いてダカルバ

１/３の患者に発症する。表皮の幹細胞と BRAF 阻害

ジンを上回る生存期間の延長効果が確認された試験結剤との関係が注目されるが機序は十分に解明されてい果であった。部分奏効に至るまでの中央値は１‑２カない。

月であり，効果の発現が早い。本邦では2014年12月にBRAF の下流に存在する M EK を阻害する薬剤と承認を受けた。本剤は BRAF 変異がある場合にのみしては，trametinib が2013年，米国 FDA に認可され有効性が期待できる薬剤である。変異を調べる手法はた。trametinib 単剤での奏効率は20％程度で，変異複数あるが，分子標的薬は１種類の決められた検査法

BRAF 阻害薬に耐性となった症例に対する効果は低と対で開発が進められ，承認後もその検査法が治療薬

いため，単剤での利用価値は乏しい 。しかし，BRAF

選択に必須の方法として承認される。コンパニオン診

阻害剤の dabrafenib に trametinib を併用すると，奏断と呼ぶ。２番手として登場した dabrafenib もダカ

効率と奏効期間の改善と有棘細胞癌やケラトアカン

ルバジンとの比試験（BREAK‑3）で，PFS 中央

トーマなどの上皮系腫瘍の発生が抑えられることが確

値 が dabafenib5.1カ 月，ダ カ ル バ ジ ン2.7カ 月 と 有認された。実臨床でも BRAF の下流の MEK を止め

意差を認めた 。本邦でも2015年に承認申請を行ってることによって上皮系腫瘍の発症が減ったという事実いる。また３番手の BRAF 阻害剤である encorafenib

は，BRAF 阻害剤による上皮系腫瘍発生に関する基（LGX818）については日本を含む世界同時治験が進礎的研究によるバイパス仮説を部分的に追証明したこ

行中である。

とになった。

BRAF 阻害剤は内服開始後速やかに効果が発現す

KIT 変異がある場合 は イ マ チ ニ ブ な ど の multi-

るが，単剤では数カ月程度で耐性が出現する。耐性のkinase inhibitor が効く可能性があり，NCCN のガイ機序としては，変異 BRAF 自身の変化によるものとドラインに治療候補薬として掲載されている。RAS

BRAF 以外のバイパスを介した下流へのシグナルの変異に つ い て は，最 近 MEK 阻 害 剤（MEK162）が再開などが疑われている。M APK経路では BRAFの

NRAS 変異を持つ症例に有効であることが報告され上流の NRAS の変異，NRAS に抑制的に働く NF‑1

た 。

の 発 現 低 下，BRAF の alternative splicing に よ る

日本人における，CRAF
BRAF自身の変化（p61‑BRAFV600Eやp‑61）

臨床病理学的特徴

，

，

変異と

の増幅による側副路，下流の MEK の変異，COT か2005年，Curtin らは長期の紫外線暴露を示唆する

ら MEK へのシグナル，などによって最終的に ERK

病理所見の目立たないメラノーマには BRAF 変異がの活性化が増強している可能性である 。一方，BRAF

60％程度に認められるのに対し，長期の紫外線暴露

阻害剤の間欠投与（断続的な休薬）が耐性株の増殖をを示唆する病理所見を伴う頭頸部の病変には20％し抑えるという報告もあり興味深い 。また，最近，耐か認められないことを発見し，メラノーマにも臨床病性の原因として間質の線維芽細胞が BRAF 阻害剤に

理組織学的な特徴と相関する遺伝子変異があることがよって腫瘍細胞が逃げ込めるカプセルを形成している

示された 。さらに，BRAF 変異があっても V600E

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信州医誌 Vol. 64

メラノーマの新しい治療とがん免疫療法の新展開
表２

日本人のメラノーマの遺伝子変異と原発巣の部位と年齢との関係

原発部位

年齢

ｎ

（中央値）

被髪頭部
顔面
頸部

5
9
9

50.8
66.0
59.4

体幹
四肢
手掌足底

25
30
45

爪
粘膜
原発不明転移巣
Total

男女比
1：4
1：2
1：0

BRAF
（％）

NRAS
（％）

KIT
（％）

80.0
22.2
44.4

0.0
33.3
11.1

0.0
11.1
11.1

56.5 1：0.92
56.0 1：1.31
74.0 1：0.88

72.0
56.7
8.9

8.0
6.7
20.0

4.0
3.3
15.6

24
22
2

67.0 1：0.85
70.0 1：4.5
68.5
1：0

12.5
0.0
0.0

8.3
9.1
0.0

25.0
18.2
50.0

171

66.5 1：1.14

30.4

12.3

12.9

＊文献33よりは若い女性の体幹四肢の病変，V600K や NRAS 変異

BRAF 変異の検出が試みられている 。われわれもは高齢者の日光露出部，KIT 変異は手足粘膜の病変

これまで末梢血中のメラノーマ細胞から BRAF 変異の20％程度に認めることが報告された。一方，黄色などが検出できることを示してきた 。末梢血中のメ人種については，中国と韓国の検討では，白人に認

ラノーマ細胞を用いた解析は有望ではあるが，腫瘍細められた性別や年齢との関連性を確認できなかっ胞の採取が煩雑であるなどの問題がある。そこで，血た。しかし，われわれの検討では，日本人患者に漿や血清から直接目的とする腫瘍細胞の遺伝子変異をは BRAF V600E，V600K，NRAS，KIT 変異と関連

デジタル PCR で検出する方法を試みている。初診時する臨床病理組織学的所見が存在し，多くは白人の特すでに多発転移を認め，原発巣や年齢，性別から高率徴と似ていた （表２）
。一方，白人では変異が少ないに BRAF 変異があると予想されたが，自然消褪傾向とされる頭頸部領域でも，顔面を除くと日本人の頭頸の強い原発巣から変異は検出できなかった患者につい部病変の BRAF 変異率はかなり高く，特に被髪頭部て末梢血を用いた検索を行ったところ，BRAF 変異

は体幹と同等に高い BRAF 変異率を示した。頭頸部が検出できた 。リキッドバイオプシーは期待される

領域は白人では慢性の紫外線暴露を伴う１領域として検査法であるが，治療薬の選択（治療効果の予測を担まとめられがちであるが，少なくとも日本人では顔面，保できるか），耐性の早期発見，病勢の指標などに本頸部，被髪頭部に分けて考える必要があると思われた。

当に使えるかどうかについてはまだ検討が必要である。

リキッドバイオプシー
BRAF 阻害剤などの分子標的薬は目的とする遺伝

信州大学皮膚科における臨床試験への取り組み

子変異の存在が必須となる。多くの場合，抗がん剤は

2011年に数十年ぶりにメラノーマの新薬が米国で承転移巣をターゲットとするので，理想的には転移巣の認された後，今までの状況とは少し異なり，いくつか変異の状態で治療薬を選択することが望ましい。しかの薬剤については比 的速やかに国内でも臨床試験がしすべての転移巣組織を得ることは不可能であり，原開始された。最初は抗 PD‑1抗体であるニボルマブ

発巣と転移巣間あるいは転移巣間で腫瘍の遺伝子プロ（2014年７月承認），次に抗 CTLA‑4抗体であるイピ

ファイルあるいは変異をもつがん細胞集団の比率が同リムマブ（2015年７月承認），BRAF 阻害剤のベムラ

じとは限らない。そこで，もし血液に漏れ出してきた

フェニブ（2014年12月承認），同 dabrafenib と MEK

腫瘍細胞（circulating tumor cell）や腫瘍細胞の残骸

阻害剤の trametinib（申請中），抗 PD‑1抗体であるから転移巣の遺伝子プロファイルの総体を知ることが（申請中），
pembrolizumab
BRAF 阻害剤の LGX818とできれば，治療薬の選択や治療効果，治療中の薬剤に

M EK 阻害剤の MEK162の単剤あるいは併用試験な

対する耐性などの情報を得ることができる。低侵襲でどである。このうち当院は dabrafenibと trametinib

体液から腫瘍細胞の情報を得る方法をリキッドバイ

を除くほぼすべての新薬について，国立がん研究セン

オプシーと呼び，メラノーマ 患 者 で も 血 液 か ら のター中央病院と静岡がんセンターとともに臨床試験を

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久

担ってきた。前述のようにニボルマブは世界に先駆け状細胞療法，あるいは腫瘍崩壊性ウイルス（2015年10て認可を受け，アジュバント療法としてのイピリムマ

月に米国でメラノーマに対して承認）などの新規局注

ブとニボルマブの比試験や LGX818と M EK162に療法剤や放射線療法との組み合わせでさらに高い臨床ついては世界同時治験に参加している。世界で行われ効果を狙える可能性がある。これらの薬剤は非常に稀ている臨床試験に最初から加わっていくことは，ガラな腫瘍であるメラノーマで開発が始まったが，抗PD‑1

パゴス化の回避とドラッグラグの解消につながるので抗体については本邦でも2015年末に非小細胞性肺がんはないかと期待している。

に対しても承認された。免疫チェックポイント阻害剤

臨床試験を安全かつ正確に完遂するためには膨大なの候補分子は抗 CTLA‑4や抗 PD‑1抗体以外にも複仕事量を要する。当院は2001年という国内的にも非常数存在するため，今後もメラノーマに限らず多くのがに早い時期に臨床試験をサポートする治験管理センん腫の治療戦略を変える可能性がある。一方，免疫ター（現名称は臨床研究支援センター：初代センター長

チェックポイント阻害剤には重篤な自己免疫学的な副斎田俊明教授，第２代センター長 大森 栄教授，第作用が出現することがあるため，患者と家族とのコ

３代センター長

奥山隆平教授，副センター長 五十

ミュニケーション，そして院内における連携がますま嵐隆教授 松本和彦准教授）が開設された。臨床試験

す重要になってくる。また，これらの新薬は極めて高前の審査，さまざまな書類のチェック，患者さんとの額であり，効果と副作用を予測するバイオマーカーの情報交換や医師への情報の橋渡しなど，同センターの探索が必須である。

スタッフ，臨床研究コーディネーター，事務方の手厚

謝いサポートを受けており，これが多くの臨床試験を依頼される最大の理由ではないかと考えている。

辞

臨床試験に参加してくださった患者さんとそのご家族，患者さんを紹介してくださった県内外の先生方，

ま と め

いつも手術でご協力いただいている当院第１外科と第本邦における進行期メラノーマの治療法は2014年７

２外科の先生方，臨床試験に関連する諸検査や副作用

月から大きく変貌した。それまで手の打ちようのな

対策で診療いただいている多くの診療科の先生方，中かった患者さん達の中に長期生存者が出始めている。

央放射線部，臨床研究支援センターの皆さん，JCOG

免疫チェックポイント阻害剤は多数のがん患者に臨床

皮膚腫瘍グループ所属施設の先生方，そして当科の奥効果を示す可能性のある史上初の免疫療法剤である。

山隆平教授ほか医局員，事務の方に感謝します。

またこれまで効果の乏しかったがんワクチン療法や樹文

献1) Wiemann B, Starnes CO : Coleyʼs toxins, tumor necrosis factor and cancer research : a historical perspective.
Pharmacol Ther 64:529 ‑564, 1994
2) Brunet JF, Denizot F, Luciani MF, Roux‑Dosseto M , Suzan M, Mattei M G, Golstein P :A new member of theimmunoglobulin superfamily‑‑CTLA‑4. Nature 328:267‑270, 1987
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CTLA‑4. Immunity 3:541‑547, 1995
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（Ｈ 27.11.10 受稿）

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