信州医誌，62⑷：249〜252，2014

HPV ワクチンに関する最近のトピックス
信州大学医学部産科婦人科学教室

塩 沢

はじめに
子宮頸癌は婦人科腫瘍領域の悪性腫瘍のなかで最も頻度の高い疾患で，その発生にはヒトパピローマウイ

丹 里と放射線治療が行われます。５年生存率は上皮内癌ならほぼ100％，浸潤癌でも手術可能な場合は約80〜90％ですが，骨盤壁に届くようになると約50％となってしまいます。

ルス（human papilloma virus，HPV）が関与してい好発年齢は30〜40歳台で，近年我が国では頸癌は減ます。近年，HPV に対するワクチンが開発され欧米少傾向にあるものの，年間約１万人の浸潤癌患者が発を中心に積極的に接種されるようになってきました。

生し約2,700名が死亡しています。また初交年齢が早い

我が国でも平成25年３月より定期接種が開始されま

女性，パートナー数の多い女性，出産回数が多い女性

したが，多くの副反応が報告されたため，同年６月以などに多いことも報告されています。high risk male

降の接種の勧奨は中断されています。本稿は頸癌となる用語もあり，これはパートナー数の多い男性や以HPV の関係，さらにワクチンとその副反応について前のパートナーに頸癌患者がいる男性を示します。

最近の情報を概説します。
子宮頸癌の特徴

頸癌と HPV
頸癌の発生が sexual activityと相関していること

子宮頸部は子宮の下1/3の筒状の部分で，ここに発から早くから感染性の因子が予想されていました。は生する癌を子宮頸癌と呼びます。子宮頸部は厚さ約じめに注目されたのは単純ヘルペスウイルスでしたが，0.3mm の皮膚に似た扁平上皮で覆われていますが，その後否定されました。次に注目されたのが HPV で，この扁平上皮の一部に異型細胞が出現すると前癌病変

これは1983年にドイツの Zur Hausen によって発見さである頸部異形成（あるいは cervical intraepithelialれました。Hausen はこの業績によって2008年にノー

neoplasia，CIN）となります。異型細胞が扁平上皮層

ベル賞を受賞しています。

全体に拡がると上皮内癌となり，上皮下の間質に進展

HPV はヒトの皮膚や粘膜に疣贅（いぼ）を作るウ

すると浸潤癌となります。浸潤癌はさらに子宮頸部外イルスで，現在130種類以上が同定されています。こに進展して膣や子宮周囲の靱帯に浸潤するとともにリのなかで頸癌に特に関係が深いものが約15種類あり，ンパ節転移や遠隔転移を来します。上皮内癌程度まで頸癌の組織からこれらのうちのなんらかの型の HPVは無症状のことが多いですが，浸潤癌になると不正性が検出される率はほぼ100％ですが，我が国ではその器出血を呈します。診断はまず子宮頸部の細胞診で，うち約50％が16型，約15％が18型です。また婦人科

これで異常を認めた場合には組織診を施行して確定診領域に発生する良性腫瘍として尖圭コンジローマがあ断をします。頸癌は検診の精度が高い腫瘍で，通常のり，尖圭コンジローマからは６型と11型が検出されま検診でほとんどの癌が発見できます。しかしながら，す。ここで興味深いのは HPV の感染イコール頸癌発

検診率は欧米が70‑80％であるのに対し我が国では約生ではないということです。症状のない女性に通常の30％と低いことが問題となっています。治療は上皮癌検診を行うと細胞診異常が発見される頻度は約１％

内癌から適応となり，上皮内癌であれば病変を円錐状で，さらにその後組織診で最終的に癌が発見される率に削る円錐切除術で子宮の温存が可能です。浸潤癌では0.01〜0.1％です。ところが一般女性から HPV があっても癌が子宮やその近傍とどまっていれば子宮摘検出される率は約10％と高率です。また若年の女性出術の適応となりますが癌が骨盤に達するようになる

では HPV が感染しても３年以内に90％が陰性化す

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最新のトピックスることが報告されています。こういったデータは，ますと，まず抗原提示細胞である樹状細胞とマクロHPV は一度感染してもほとんどが排除され，一部のファージは扁平上皮内には存在せず，上皮下の間質に感染だけが持続感染に移行しやがて癌化を来すという存在します。一方，HPV は扁平上皮に侵入して感染ことを示しています。私事で恐縮ですが，学生時代にが成立しますが，通常 HPV 粒子は前章で述べたよう子宮頸癌の原因因子として HPV が報告された時以来に扁平上皮内に存在し，間質には侵入しません。また，

HPV イコール癌発生（あるいは殺人ウイルス）

扁平上皮内には血管は存在しません。従って，抗原提と理解していたので，このような最近の報告は大変に

示細胞は HPV 粒子と直接接触することが少なく，抗意外でした。

原提示の効率が低下します。このことはインフルエン

HPV が感染しても多くが排除され，一部のみが癌

ザをはじめ他の多くのウイルスは粘膜を通じて血中に化に関与するという機序に関してですが，HPV は頸侵入するため，抗原提示細胞との直接の接触により免部の細胞に感染すると感染した細胞の中で増幅します。

疫系が活性化されやすいことと対照的です。このため，しかしその際ほとんどが内部に DNA を有し，外側がHPV に感染しても約半数ではその後に HPV に対す蛋白質で覆われた粒子（episome）として増えます。

る中和抗体が産生されません。また抗体が産生された細胞の中でこの episome が増えても，細胞にとって場合でも抗体価が低く再感染は防げないとされていまは邪魔な粒子が増えただけになるので，感染細胞はかす。もう一つ問題となるのが感染予防に必要な中和抗えって変性し，新しく増えてくる非感染細胞によって体の量です。HPV 感染後，運よく HPV に対する抗置換・排除され癌化はおきません。こういった現象は体が産生されたとしても，その抗体が HPV を認識す

このウイルスは本来ウシを宿主とするウイルスなので，るのは扁平上皮内です。通常抗体は血中に産生されまヒトの細胞での生存にはあまり適していないことを反映すが，この抗体が扁平上皮での HPV の感染を予防すしていると考えられています。ところが稀にこのHPVるためには抗体が扁平上皮中に滲みて出ていく必要がのDNAが感染細胞のDNAに組み込まれる（integrate）あります。そのためには血中には通常のウイルスにという現象が起きます。こうなると感染細胞は容易に対する抗体より高濃度の抗体が必要となります。こう排泄されず，数年以上にわたって持続感染が成立しまいった頸部局所の解剖学的性質から，獲得免疫ではす。そうなると HPV の本来持っている癌遺伝子的なHPV の再感染は防ぎにくいという特徴があります。

機能が活発化して癌化に至ると考えられています。一般的に HPV の感染から癌化までは５年以上はかかると考えられています。
子宮頸部の HPV 感染に関する免疫学的特徴

HPV ワクチンの誕生
このようにもともと自然には抗体が作られにくい
HPV に対して一言にワクチンを作るといっても難問があります。インフルエンザをはじめ多くのウイルス

頸癌の発生に HPV が関与しているとなれば，当然には培養に適した細胞があります。ワクチンを作る際ワクチンによる予防の可能性が考えられます。ここでにはその細胞にウイルスを感染させ，その細胞内でウHPV 感染の免疫学的特徴を頸部の解剖学的特徴とのイルスを大量に増やしてからウイルスを抽出し人体に関わりからまとめてみます。

接種します。ところが理由はわかりませんが HPV に一般に人体に排除されるべき抗原が侵入すると，まは有効に培養できる細胞がありません。このため，こずその抗原を抗原提示細胞である樹状細胞やマクロフういった通常の方法ではワクチンの作製は困難である

ァージが認識します。抗原を認識したこれらの抗原提と考えられました。そこで考案されたのが，ウイルス

示細胞は，近傍のリンパ節に移動し，そこで，感作さ粒子を人工的に合成する方法です。HPV 粒子の外側れていないＴリンパ球に抗原を提示し，活性化します。にはタンパク質の殻がありその内部に DNA がはいっ活性化されたＴリンパ球はさらにキラーＴ細胞を誘導ています。そこで最新の分子生物学を駆使してその外して抗原を直接攻撃するとともに，Ｂリンパ球を活性側の蛋白の合成が試みられ，英国のグループが蛋白を化して抗体を産生させます。これが一般的な免疫反応球状にして合成する画期的な方法を開発しました（こで，抗原を有効に排除するためにはこの経路が円滑にれで特許を取得しているとのことです）。我が国でも作動する必要があります。この観点から頸部の扁平上この蛋白の合成は試みられていましたが，我が国の技

皮に侵入した HPVと免疫担当細胞の関係をみてみ術では蛋白を板状にすることしかできず，球状にする

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最新のトピックスことができなかったとのことで，この球状構造が抗原調にいけば約７割の頸癌は予防できると予想されて性という点で非常に重要なのだそうであります。加えいます。実際特に欧米で多くの研究報告が出されててワクチンにはもう一つの問題があります。こういっいますが，ワクチンを接種した女性５千人と非接種者たウイルスの蛋白だけを接種しても HPV の感染を防

約５千人を約５年追跡調査した結果では，接種群は御するのに十分な抗体が産生されるとはかぎりません。

HPV16型，18型に起因する頸癌をほぼ100％予防し特に前述したように，上皮内の HPV を中和するためたという報告があります。また，HPV 感染予防に必には血液内には相当高濃度の抗体が産生されている必

要な抗体は今までのところ約９年は維持されるという要があり，そのためには免疫システムをフルに稼働さデータもあります。しかしながら，ワクチンは全てのせる必要があります。ここで重要な点は，侵入してきタイプの HPV 感染を予防するわけではありませんのた抗原を抗原提示細胞が認識する際には，その局所ので，婦人科検診が不要になるということはありません。

炎症が強いほど有効であるということです。つまり，こういった有効性が報告され欧米で接種が開始され抗原が侵入した局所で強い炎症が起き，高サイトカイたのをうけ，我が国でも2009年にサーバリックス，ン状態になっているほど有効な抗原認識と提示が行わ2011年にガーダシルが認可され，自費で接種が可能とれ，免疫システムが活発化するということです。このなりました。さらに，予防接種法が改正され，2013年

ためにしばしばアジュバントと呼ばれる免疫賦活剤がの４月からは定期予防接種として公費負担で接種が開使用されますが，HPV ワクチンでは特にアルミニウ始されました。対象は11歳から16歳の女子で，接種回ムと脂質を組み合わせた新規の強力なアジュバントが数は３回です。接種は義務ではありませんが各都道府使用されています（これでも特許を取っているとのこ

県で接種を積極的に勧奨するという体制です。しかしとです）。さらに局所の炎症を引き起こすために，接ながら，接種後から，接種時の疼痛，失神といった症

種部位は他の多くのワクチンが皮下接種なのに対し，状から，頭痛，全身の痛み，しびれ，麻痺，不随意運

HPV ワクチンでは局所刺激の強い筋注が指定されて動など，接種に起因すると考えられる多彩な副反応がいます。私見で恐縮ですが，HPV ワクチンには，多報告されました。重篤な副作用報告の発生頻度は接種くの特許で武装され現代科学の粋を集めたワクチン界

百万回当たり約12.3件で，インフルエンザワクチン史上最強の４番打者といったイメージを持っておりま（約0.9件）や不活化ポリオワクチン（約2.1件）よりす。

百万の神と仲のよい日本人は，自然とは受け入高くなっています。このため，厚労省は平成25年の６れて共存するものといったようなイメージをなんとな

月以来，接種の積極的な勧奨は中止しています。ただく持っていますが，このワクチンには，鳴かぬなら鳴し，希望すれば公費負担で接種を受けることができま

かせてみようとでもいいますか，自然は征服すべきもす。のという西欧人の凄味のようなものを感じています。
日本は技術立国とはいいながら，ワクチンにせよダヴィHPV ワクチンの今後の展望

ンチにせよ次世代シークエンサーにせよ，どうも医学

元来ワクチンという治療法が有効なのは，感染を予領域では苦戦を強いられているようですがなぜなので防しにくい病原菌であること，およびいったん罹患すしょうか...。

ると有効な治療がなく致死率が高い病原菌です。幸い，
HPV ワクチンの効果と副反応HPV はそのどちらでもなく，定期的に検診を受けてさえいれば，まず命にかかわるようなことはないです

現在 HPV ワクチンには HPV16型と18型に対するが，我が国では検診率が低迷していることが大きな問２価ワクチン（サーバリックス）と16型，18型に加え題となっています。この点ワクチンが導入されれば患尖圭コンジロームの原因となる６型，11型を加えた４者数の減少が見込まれます。副反応でも，接種局所の価ワクチン（ガーダシル）があり，両者とも接種可能

痛みやそれにともなうと予想される失神などは，ワクとなっています。効果の機序は HPV の感染予防であチン自体がそのように設計されているのでやむを得なり，既に HPV に感染している女性に対する HPV のいと思います。しかし，長期にわたって持続する全身排除効果や前癌病変や頸癌に対する治療効果はありま性の痛み，しびれ，震えなどは深刻であり原因と対策せん。予防効果に関しては我が国の頸癌の HPV16型を早急に確立する必要があります。現在厚労省によりと HPV18型を合わせた頻度が60〜70％ですので，順信州大学第三内科学池田修一教授を中心とした HPV

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最新のトピックスワクチンの副反応の研究班が立ち上がっており，痛みルミニウム原因説が出されておりましたが，厚労省はの原因の解明と診療体制の整備が進められています。

心身の反応原因説を支持する姿勢を変えていません。

日本産婦人科学会や小児科学会はワクチン勧奨の早現在の原稿を書いている時点（３月10日）でも勧奨の期再開を要望していますし，また WHO はワクチン再開はしていませんが，今後の動向が注目されるとこの安全性の声明を出しており，先進国で HPV ワクチろです。我々産婦人科学教室も，池田教授と免疫制御ンを使わないのは日本だけで格好悪いなどと言われま学教室林准教授の協力のもと，ノックアウトマウスをすが，その一方で患者の会などはこれに反対していま用いた副反応の機序の研究を開始しております。いずす。こういった多くの意見が錯綜するなかで，患者されにせよ，HPV に感染してもすぐ死亡するようなこんを直接診察することができる厚労省副反応研究班のとはないし，現時点でも積極的に接種したい方には接見解が非常に注目されるところです。研究班の中では，種可能です。打たなくとも予防できるような病気のワ

池田教授が抹消神経障害を初めて報告し，ワクチンにクチンで元気な若い女性の一生が狂ってしまうようなよる器質的障害の可能性を指摘されていますが，他のことはなんとしても避けるべきであると思っており，委員には精神的な状態を反映した心身の反応との意見

そのためには確かな医学的な根拠に基づく対応を確立もあり，研究班内でもまだ見解の統一には至っていなすることが一番大事であると思っております。

いようです。厚労省は早期の勧奨再開をもくろんでい最後に，我が国ではこのような従来までの外郭の蛋るようで，ワクチンによる器質的な障害説よりも心身白に対するワクチンではなく，HPV の DNA の産生の反応説の立場をとっています。昨年末から何度か専する癌遺伝子蛋白に対するワクチンの開発も行われて門の関係者を交えた検討部会を開催して勧奨再開の可おり，こちらは治療効果も期待できるということなの能性につき協議しており，２月27日には海外の研究者で個人的に期待するところ極めて大であります。の意見もきいています。その際にはアジュバントのア

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