信州医誌，71⑸：269～275，2023

先行した慢性再発性多発性骨髄炎に対するアダリムマブ治療経過中に高安動脈炎の診断に至った１例
竹 内 詩 緒1）2） 丸 山 悠 太2）＊ 中 沢 洋 三2）１） 飯田市立病院小児科
2） 信州大学医学部小児医学教室

A Case Diagnosed with Takayasu Arteritis during the Course of Treatment withAdalimumab for Chronic Recurrent Multifocal Osteomyelitis
Shio Takeuchi1）2）, Yuta Maruyama2） and Yozo Nakazawa2）
1） Department of Pediatrics, Iida Municipal Hospital2） Department of Pediatrics, Shinshu University School of Medicine
A 15-year-old female was referred to our hospital because of fever and fatigue for 1 month. C-reactive pro­tein elevation was observed (8.2 mg/dL), and imaging studies including 18F-fluoro-D-glucose-positron emission
tomography/computed tomography (FDG-PET/CT) showed no abnormal findings. Prednisolone (PSL) was started,and her fever went down subsequently. When PSL was tapered, fever and headache recurred ; so tocilizumab(TCZ) was initiated as a treatment for systemic juvenile idiopathic arthritis, and fever was resolved. Six months
later she experienced pain around both knees. Multifocal abnormal bone marrow signals were observed throughmagnetic resonance imaging. Lesion bone biopsy revealed nonspecific inflammation without malignancy or infec­
tion. Our diagnosis was chronic recurrent multifocal osteomyelitis (CRMO), naproxen was started, and TCZ wasswitched to adalimumab (ADA). However, her pain around both knees and headache persisted. A year after
CRMO diagnosis, 18F-FDG-PET/CT re-examination revealed FDG accumulation in the common carotid artery,subclavian artery, aortic arch, and femoral artery to the popliteal artery. Contrast-enhanced CT showed vesselwall thickening and arterial stenosis. Accordingly, the patient was diagnosed with Takayasu arteritis. PSL
was increased, and azathioprine was initiated, and ADA was switched to subcutaneous TCZ. At the 10-monthfollow-up, headache and leg pain had decreased, and the steroid dose was tapered.
CRMO is a noninfectious, autoinflammatory disease causing recurrent sterile inflammatory bone lesions.
CRMO has been described in association with other inflammatory conditions such as Takayasu arteritis. Physi­
cians should consider that in a case of CRMO with persistent inflammation after treatment, other inflammatory
diseases such as Takayasu arteritis may coexist. Shinshu Med J 71 : 269―275, 2023
(Received for publication January 15, 2023 ; accepted in revised form April 24, 2023)
Key words : takayasu arteritis, chronic recurrent multifocal osteomyelitis, adalimumab, tocilizumab,
18

F-FDG-PET/CT

高安動脈炎，慢性再発性多発性骨髄炎，アダリムマブ，トシリズマブ，18F-FDG-PET/CTⅠ 緒

言

高安動脈炎は大型血管炎の代表的疾患であり，血管＊Corresponding author：丸山悠太
松本市旭３-１-１

信州大学医学部小児医学教室

E-mail : maruyama@shinshu-u.ac.jp

No. 5, 2023

〒390-8621

以外にも眼，耳，消化管，皮膚など多臓器にわたって病変を生じうる。小児期発症例の初発症状は発熱や全身倦怠感など非特異的なことが多く1），成人例に比して虚血症状に乏しいため，確定診断までに時間を要する傾向がある2）。18F-FDG-PET/CT は同疾患の診断感
度92 ％，特異度100 ％と有用な検査であり3），2018年よ269竹内・丸山・中沢
表１ 初診時血液検査所見
＜血算＞

＜生化学＞

WBC
SEG
MON
EOS
LYM
Hb
MCV
MCHC
Plt

11,4406991219.7
91.9
31.6
27.1×104

＜凝固＞
PT
APTT
FIBG
d-dimer

13.831471
1.4/μl％％％％g/dl
fl％

TP
Alb
BUN
Cre
AST
ALT
T-Bil
LDH

7.6
36.40.46
23420.59
126g/dlg/dlmg/dlmg/dlU/l
U/l
mg/dl
U/l

FerritinsIL-2R
血沈
MMP-3
抗核抗体
RFPR3-ANCA
MPO-ANCA

139
1,003
100
22.9
40
31
＜1.0
＜1.0ng/ml
U/ml
mm/h
ng/ml
倍U/ml
U/ml
U/ml/μl

CRP
IgG
IgA
IgM
C3
C4
CH50

8.2
894
137
106
90
10.7
43.4

mg/dl
mg/dl
mg/dl
mg/dl
mg/dl
mg/dl
U/ml

＜血清サイトカイン＞
IL-6
94
IL-18
820

pg/ml
pg/ml

＜髄液＞
細胞数
蛋白/μl
mg/dl

SecSec
mg/dl
μg/dl

438

り他の検査で病変の局在または活動性の判断がつかな

音清，心音整，雑音なし，腹部平坦，軟，肝２横指，い大型血管炎患者を対象として保険適応となった。

脾２横指腫大あり，皮疹なし，筋把握痛なし。

慢性再発性多発性骨髄炎（Chronic Recurrent Mul­

【検査所見】入院時の血液および髄液検査結果を表

tifocal Osteomyelitis，以下 CRMO）は学童期に好発す

１に示す。Hb 9.7 g/dl の正球性貧血，CRP 8.2 mg/dl，る無菌性，非腫瘍性の骨および骨髄炎が慢性，再発

赤沈値 100 mm/h と炎症反応上昇を認めた。血清サ性，多発性に生じる疾患である。自然免疫系の活性化

イトカイン解析では IL-6 94 pg/ml（基準値＜５pg/が炎症に関わっているとされ，広義の自己炎症性疾患ml）と高値であったが，IL-18 820 pg/ml（基準値＜の一つと考えられるが詳細な機序は未解明である4）5）。

500 pg/ml）と軽度上昇に留まった。その他熱源精査

CRMO には関節炎や炎症性腸疾患など骨組織以外にとして複数回の血液培養を含む感染症スクリーニング，5）

骨髄検査，全身造影 CT，頭部 MRI，全身，心臓およ18

併はまれである 。今回初発時の F-FDG-PET/CT でび頚動脈超音波検査，18F-FDG-PET/CT，上下部消化は異常を認めず，先行した慢性再発性多発性骨髄炎に管内視鏡検査を行ったが熱源は特定されなかった。

対するアダリムマブ治療経過中に高安動脈炎の診断に【経過】経過を図１に示す。入院後精査を行いなが至った小児例を経験したため経過を報告する。

ら熱型を観察したが，発症から２か月が経過した時点

炎症性病変を伴うことがあるが ，高安動脈炎との合6）Ⅱ 症例

でも稽留熱が持続し，著しい体力の消耗および－４kg の体重減少を認めた。感染症および悪性腫瘍が否

患者：15歳女性。

定されたため，関節炎や紅斑を伴わない非典型例では主訴：稽留熱。

あるが全身型若年性特発性関節炎と診断し，治療とし既往歴：特記事項なし。てＸ年４月からプレドニゾロン（PSL）1.0 mg/kg/

家族歴：特記事項なし。

日（50 mg/日）を開始した。PSL 開始後は速やかに

現病歴：Ｘ年２月随伴症状の乏しい39 ℃台の稽留解熱し，Ｘ年５月 PSL 0.5 mg/kg/日まで漸減した後熱を発症した。各種抗菌薬（セフォタキシム，クリンに退院とした。Ｘ年６月 PSL 0.3 mg/日まで漸減しダマイシン，ミノマイシン，レボフロキサシン）が投た時点で頭痛を伴う発熱の再燃，CRP 3.3 mg/dl と与されたが無効であり，発熱から２週間が経過した時再上昇を認めた。髄液検査を再検し髄液細胞数は正常点で当院を紹介受診した。

であったが，髄液蛋白80 mg/dl と増加を認めた。ス

【入院時身体所見】体温 38.5 ℃，心拍数 101回 / 分，テロイド単剤では減量困難であり，全身型若年性特血圧 101/48 mmHg（左右差なし）。眼球結膜充血な発性関節炎に対する２nd line 治療としてトシリズマ

し，頚部血管雑音なし，体表リンパ節腫大なし，呼吸ブ（TCZ）８mg/kg の２週間毎点滴投与を開始した。

270

信州医誌

ol. 71CRMO を合併した高安動脈炎の１例

図１

経過図２ 造影 MRI および病理所見
Ａ：両膝関節 Gd 造影 MRI
両側大腿骨遠位，脛骨，腓骨近位骨幹端，骨端を中心に造影で増強する STIR 高信号結節あり。
Ｂ：左脛骨生検組織
リンパ球および形質細胞の浸潤と骨梁間の線維化を認める領域が観察され，慢性炎症が示唆される。

TCZ 開始後は速やかに解熱し PSL が減量可能となっず，非特異的な炎症所見を認めた（図２Ｂ）。以上からたが頭痛は持続した。Ｘ年11月（TCZ 開始６か月後）

CRMO と診断し，Ｘ年12月よりナプロキセンの定期PSL 0.1 mg/kg/日まで減量した時点で，新たに両膝内服を開始した。その後も両膝周囲の疼痛が持続する痛が出現した。同部位 MRI で両側大腿骨遠位部，脛ため，生物学的製剤を TCZ からアダリムマブ（ADA）

骨近位部，腓骨近位部の骨髄に点状の脂肪抑制 T2強

40 mg２週間毎の皮下投与へ変更した。ADA 40 mg

99m

Tc-HMDP 骨シ

開始後も頭痛，膝周囲痛は持続し，Ｘ＋１年６月にはンチグラフィでは異常集積はなかった。左脛骨生検を上腕骨，骨盤に新たな骨髄炎を発症したためアダリム実施したところ感染症および腫瘍性疾患の所見は認め

マブを80 mg２週間毎投与へ増量した。ナプロキセン，調像高信号域を認めた（図２Ａ）。

No. 5, 2023271

竹内・丸山・中沢

図３ 18F-FDG-PET/CT 画像
両総頚動脈，鎖骨下動脈壁（A），両大腿動脈～膝窩動脈（B）に FDG 集積を認める。
Ｃ：左総頚動脈超音波画像。血管壁の肥厚を認める。

PSL，ADA による治療を約１年行ったが，両膝痛と頭Case１（３歳男児）を除く９例が10代以降に発症した痛は遷延し，CRP も２mg/dl 程度で推移した。CRMO女性であった。骨髄炎が高安動脈炎に先行して発症しの背景に高安動脈炎をはじめとする炎症性疾患の存在た症例が８例中７例と多く，その間隔の中央値は３年18を疑いＸ＋２年１月 F-FDG-PET/CT を再検したとこだった。高安病の正確な発症時期を特定することは困ろ，両側総頚動脈，鎖骨下動脈，大動脈弓，両側大腿難ではあり，本症例も初発時には各種画像検査で大血動脈から膝窩動脈に FDG の集積を認めた（図３Ａ，Ｂ）。

管炎を示す所見は認めなかったものの，骨髄炎発症時

造影 CT 検査では総頚動脈，大動脈の血管壁肥厚，遠には再度血管炎の検索を行っていないため，この時点位外腸骨動脈から表在大腿動脈の狭窄が確認され，頚で既に血管炎を発症していた可能性がある。高安動脈部超音波検査の再検では総頚動脈の壁肥厚を認めた炎の診断が困難である要因として，症状や治療が CRMO（図３Ｃ）。以上から高安動脈炎 type Ⅴと診断した。と共通する点が挙げられる。小児期難治性原発性血HLA タイピングは HLA-A26，HLA-B61，HLA-B48

管炎の全国調査では初発症状として熱源不明の発熱で高安動脈炎病との関連はなかった。治療として PSL（88 ％），全身倦怠感（53 ％），頭痛（24 ％），リンパを0.5 mg/kg/日へ増量，アザチオプリンを導入，生節腫脹（12 ％）など非特異的な症状の他，胸痛，腰物学的製剤を ADA から TCZ（162 mg/週）の皮下投

背部痛，関節痛など CRMO でもみられる症状が報告さ与へ切り替え，頭痛，膝痛の改善を認めた。Ｘ＋３年

れている1）。さらに CRMO の治療で用いられる Non-

１月現在症状の再増悪はなく PSL 0.2 mg/kg/日まで

Steroidal Anti-Inflammatory Drugs（NSAIDs），副漸減している。

腎皮質ステロイド，メトトレキサート，TNFα 阻害薬
Ⅲ考察などの薬剤は高安動脈炎の治療としても用いられるため，その臨床的特徴が目立ちにくくなり，より診断が現在までに高安動脈炎と骨髄炎の併発は本症例を含困難となる。さらに本症例ではステロイド減量困難な

6）-13）
めて小児５例，成人５例が報告されている（表２）。

何らかの炎症性疾患に対して TCZ を使用したが，こ272

信州医誌

ol. 71CRMO を合併した高安動脈炎の１例
表２

高安動脈炎と骨髄炎を合併した報告例
CRMO とCase

年齢

性別

合併症

発症の経過

TA の骨髄炎の部位

治療

治療効果 Ref

発症間隔
13

男

PG

PG＋osteomyelitis → TA

３年

第９，10肋骨，
左脛骨PSL

改善

7210女

PG

CRMO → TA → PG

２年

右下顎骨

PSL，MMF，外科的介入改善8UC

CRMO → UC＋TA

９年

大腿骨，脛骨PSL，SASP，IFX，5-ASA，MTX

改善

9CRMO → TA

６年

脊椎以外に多発

GC，SASP，5-ASA，AZA

不応

10osteomyelitis → TA

12年

右上肢PSL，TCZ，Tac

改善

6315女

415-16女

520女

621

女

TA → osteomyelitis

７年

鎖骨，左肩甲骨

不明

不変

11727

女

osteomyelitis → TA

８か月

右下顎PSL

改善

6835

女

TA＋osteomyelitis

不明

左尺骨，橈骨，
右脛骨

PSL

改善

12949

女

TA＋osteomyelitis

不明

胸骨，鎖骨

PSL

改善

13本症例

15女

CRMO → TA

１年

両大腿骨，脛骨，腓骨，上腕骨，骨盤

PSL，TCZ，ADA，AZA

改善

HT，DMAR

ADA ; adalimumab, AR : aortic regurgitation, AZA : azathioprine, CRMO : chronic recurrent multifocal osteomyelitis, DM : diabetes mellitus, GC :glucocorticoid, HT : hypertension, IFX : infliximab, MTX : methotrexate
PG : pyoderma gangrenosum, PSL : prednisolone, SASP : sulfasalazine, TA : Takayasu arteritis, Tac : tacrolimus, TCZ : tocilizumab, UC : ulcerativecolitis, 5-ASA : mesalazineの結果，発熱や CRP 上昇が確認できなくなり，更に害薬が真に病態の原因かどうかは明らかではないが，診断が困難となった。原因不明の病態に対して安易にTNF-α 阻害薬使用中は血管炎の発症に注意して観察生物学的製剤を使用する事は厳に慎むべきであると考する必要がある。

えられた。

高安動脈炎の診断は厚生労働省難治性血管炎研究

高安動脈炎と骨髄炎合併の病態として虚血がその原
14）

11）

班・大型血管炎分科会において作成された診断基準

因の一つと考えられていた 。McConachie ら は活を用いて20），臨床症状，画像所見，鑑別疾患の除外に動性の高い動脈炎の周囲の鎖骨と肩甲骨に骨病変がみよってなされるが，超音波検査，CT，MRI 等の画像られたことから，動脈狭窄による虚血性低酸素が骨髄検査によって血管壁肥厚，内腔狭窄，大型血管におけ炎の発症に関与していることを提唱した。本症例でもる炎症所見などを明らかにすることが診断の中心とな

最も強い疼痛を生じた膝周囲を走行する外腸骨動脈遠る。18F-FDG-PET 検査は診断感度 92 ％，特異度 100 ％位から膝窩動脈にかけて壁肥厚および狭小化を認めてと有用な検査であり3），2018年より他の検査で病変のおり，虚血が一因となった可能性がある。一方で骨病局在または活動性の判断がつかない大型血管炎患者を変の位置は必ずしも動脈病変とは一致せず，虚血とは対象に保険適応となった。また診断時のみならず病勢無関係に炎症の波及によって引き起こされるとする報評価や病変範囲の同定にも有用である点でこれまでに6）ない優れた検査法である3）。その他の画像検査として告もあり一定の見解は得られていない 。
本症例は CRMO に対するアダリムマブ治療中に高安

頚部超音波検査：感度 81 ％，特異度 100 ％，Magnetic動脈炎の診断に至ったが，TNF-α 阻害薬の使用中に高Resonance Angiography を 含 む MRI： 感 度 92 ％ ，15）-19）。

特異度 92 ％，造影 CT：感度 95 ％，特異度 100 ％と無菌性骨髄炎と高安動脈炎を合併した症例（表２）のそれぞれの有用性が報告されている21）。一方本症例で中でも症例３が潰瘍性大腸炎に対するインフリキシマ

は初発時に不明熱の精査として上記すべての検査を実安動脈炎を発症した症例が複数報告されている

9）ブ投与中に高安動脈炎を発症していた 。Paradoxical

施したが，異常所見を捉えることが出来なかった。２side effect とも思えるこの現象の機序は不明であるが，か月間の稽留熱により患者の消耗も激しく副腎皮質ス

薬剤を含む免疫複合体が血管壁に沈着する結果としてテロイドによる治療を開始せざるを得ず，その後 CRMO炎症を生じる可能性が報告されている 18）。TNF-α 阻の診断に至ったが，慢性的な炎症の持続が示唆される

No. 5, 2023273

竹内・丸山・中沢

場合には高安動脈炎のような炎症性疾患の併発を念頭併はまれであるものの，CRMO 単独として非典型的に，初回で異常がなかった画像検査でも繰り返し行うな経過を辿る場合には他の炎症性疾患の併発の可能性事が重要であった。

を考慮する必要がある。また高安動脈炎の診断には各Ⅳ 結種画像検査が必要であるが，各検査の特徴を踏まえて語患者の負担も考慮しつつ，一度異常がなかった検査でも繰り返し評価を行うことが重要である。

不明熱で発症し，CRMO と診断した約１年後に高安動脈炎合併の診断に至った１例を経験した。CRMO単独症例としては疼痛部位を伴わない不明熱で発症し謝辞：本症例の病理学的診断にご協力いただきまし

た点，骨以外の炎症を示唆する髄液蛋白増加を認めた

た，諏訪赤十字病院病理診断科佐藤良紀先生に深謝い点，抗 TNF-α 製剤を含む薬剤への治療反応性の低さたします。などが非典型的であった。CRMO と高安動脈炎の合文

献1） 中野直子，森雅亮，横田俊平：小児期難治性原発性血管炎の全国調査．日本臨牀 71（増刊号１）：516-520，2013

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慢性再発性多発性骨髄炎（CRMO）

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信州医誌ol. 71

CRMO を合併した高安動脈炎の１例
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難治性疾患政策研究事業

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Takayasu’s arteritis : A systematic review and meta-analysis. Autoimmunity Rev 17 : 175-187, 2018

（Ｒ 5. 1. 15 受稿；Ｒ 5. 4. 24 受理）

No. 5, 2023

275