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キーワード：がん免疫療法, 免疫チェックポイント分子阻害抗体療法,遺伝子改変Ｔ細胞療法

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肺がん患者では, がん変異抗原 (/)0%/&12)/)が抗がんＴ細胞の標的となっていると考えられる,がんに対する免疫療法は, 特定の症例で効果をなどである｡ しかし, 免疫チェックポイント阻害発揮するが, 全体としての治療効果が高くないた

抗体単独での有効性は+−,割であり, さらなるめ多くの臨床医の信頼を得られなかった｡ しかし,研究の進展が必要である｡

この!
"年でがん免疫研究は劇的に進展した｡ この

がん治療の究極の目的は, がん細胞を体内から総説の表題は, #"!!年に $%&'()誌に載ったレ駆逐することである｡ そのためにがん免疫療法でビューのタイトルであり!), がん免疫療法がやっは, がん患者内にがん細胞を傷害する免疫細胞をと一人前になったということを意味している｡ 一増やすことを試みる｡ 生体内で最も強力と考えら連の研究により, がん免疫に関する疑問の多くがれるがん特異的細胞傷害性Ｔ細胞 34&0&05136明らかになった｡ 具体的には, *)がん患者内に7489:034&)(;6<) を増やすため, がん抗原・はがん抗原を認識するＴ細胞が存在している, +)ペプチドをワクチンするなどの能動的免疫療法や,その抗原を認識するＴ細胞を様々な免疫療法で増がん反応性Ｔ細胞を移入するなどの受動的養子免加させることはできるが, それだけでは治療効果疫療法などが実施されている｡ これらの治療法は,は不十分である, ,)その理由として, がん患者

がん患者内に強制的に抗がんＴ細胞を誘導・増加内では免疫抑制性細胞が増加し抗がんＴ細胞応答させる方法である｡ 一方, 最近注目されている免を負に制御するシステムが存在しており, 抗がん

疫チェックポイント分子阻害抗体療法の作用機序

Ｔ細胞が疲弊している, -)その負の制御システは対照的である｡ この治療では, がん患者内で誘ムを免疫チェックポイント分子阻害抗体で解除す導されながらも免疫疲弊を生じていた抗がんＴ細ると疲弊に陥った抗がんＴ細胞を復活させ抗がん胞を回復させることによると考えられている｡ が効果を誘導できる, .)特に, メラノーマや喫煙ん患者内で免疫応答の負の制御であるブレーキを%&'()*+,-,.,
島根大学医学部免疫学講座
連絡先：〒CNBP
JQ"!出雲市塩冶町JNP!
島根大学医学部免疫学講座

外し, がん患者自身の内なる抗がんＴ細胞応答を再賦活していると考えられ, 治療前に抗がんＴ細胞が誘導されていることが前提となっている｡

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本稿では, 担がん生体内で生じると考えられるまっている担がん生体内では, いずれかの 6&,2

抗がんＴ細胞誘導の一連の機序とそれに関連するが機能不全に陥っており, サイクルが自律的に免疫抑制を概説するとともに, がん免疫療法に関回っていない｡ 大まかに言えば, がん免疫療法とする最近の知見を紹介する｡

は, このサイクルの特定の 6&,2で, 抗がんＴ細!"#$%&'()*+,-./
担がん生体内で自律的に生じると考えられる抗がんＴ細胞が誘導されるためのサイクルを図!に示す｡ がん局所では, 自然免疫を担う抗がんエ胞応答を刺激・補強したり, 免疫抑制を軽減・解除したりすることにより, がん患者自身のる内な抗がんＴ細胞応答のサイクルが自律的に回るようにするための試みである｡

フェクターである "# ($%&'(%)*+)),() 細胞,0"#$%&'()*+,-./+12"#- ($%&'(%)*+)),(.-) 細 胞 , γδＴ 細 胞 や抗がんＴ細胞誘導のサイクルを抑制している機/%0(123%4,(5Φ) が一部のがん細胞を破壊す

序も図! (下線のある部分) に示す｡ がん局所でると (6&,2①), 壊れたがん細胞から放出されたは, -(,4 ((,4')%&1(=-) 細胞, 58>9 (/=,?

がん抗原を樹状細胞 7,$7(+&+00,))(89) が取り)
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7,(+@,76'22(,661(0,))) や -A5 (&'/1(?

込み, 局所リンパ節に移動する (6&,2②)｡ 局所,7/%0(123%4,) などが免疫抑制を生じ%6610+%&

リンパ節では, 89が 98:;Ｔ細胞に抗原提示し,させている｡ それらは, 自然免疫を担う細胞によその後, がん抗原を認識する 98<;Ｔ細胞が誘導るがん細胞傷害やがん局所での 89の活性化やがされる (6&,2③)｡ 誘導されたＴ細胞は血流を流ん抗原の取り込みを抑制し, 89の抗原提示能をれ, がん局所に移動する (6&,2④)｡ そして, が低下させる｡ これらの免疫抑制性細胞による免疫ん局所で抗がんＴ細胞はがん細胞を傷害する抑制に対しては, 免疫抑制因子に対する阻害剤や(6&,2⑤)｡ この抗がんＴ細胞誘導のサイクルが分子標的薬が検討されている｡ また, 0=0)12316?

自律的に回っていれば, がんの増殖が抑制され退23%/+
7,や 4,/0+&%B+$,な ど の 化 学 療 法 剤 も縮も生じるであろう｡ しかし, がんの増殖を許し-(,4細胞や 58>9を減少させることができるC?:)｡

3!

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C>=FTUVCDW=CXY!"#$細胞はケモカインレセプター %%&'を発現

T C==Y Qしていることから, 抗 %%&'抗体療法も実施さ!"#$%&'()*+,-./01234

れている() ｡ また, )%を活性化して抗原提示能

ヒトの体内で細胞を傷害する能力を有するのはを回復させるために, 様々な免疫アジュバントの免疫細胞だけである｡ そのため, 免疫細胞, 特に併用が考えられる｡

Ｔ細胞の活性化は図Hに示すように多重のチェッ

がん局所リンパ節では, !"#$細胞が *"+,.

クシステムにより制御されている｡ 基本的にＴ細/0"
12,$$"
03*
4/+5*0"(!67).
β, 2,*#"
8#9:2,胞の活性化はＴ細胞受容体からの活性化シグナル(;<).
=>や免疫チェックポイント分子 %!<?.
'にが必須であるが, それを正と負に制御するシステ

より抗がんＴ細胞の誘導を抑制する｡ 局所リンパムがある｡ 図の左側がＴ細胞を活性化する分子群

節で抗がんＴ細胞が誘導されるためには, )%上であり, 車の運転で例えればアクセルである｡ 図の @A%クラスⅡ分子とがん抗原ペプチドの複合の右側がＴ細胞の活性化を抑制する分子群であり,B
Ｔ細胞が活性化して )%から体を認識した %)'ブレーキである｡ 最近注目されている免疫チェッの;<.
=C産生を誘導し, )%上の %)D>
E%)D
Fのクポイント分子の代表例は, %!<?.
', I).
=,発現を高めることが必要である｡ こうして,I).
<=であり, これらの分子に対する阻害抗体

21#することができるライセン%)DBＴ細胞を G"を用いた治療が, 免疫チェックポイント分子阻害スを得た )%は, がん抗原ペプチドを @A%クラ抗体療法である｡ 現時点で本邦でこれらが治療薬

Bス Ⅰ 拘 束 性 に 認 識 す る %)D
Ｔ細胞を 5"0.

として認可されているのは, メラノーマ・肺・腎G"21#する｡ しかしながら, 活性化したＴ細胞は癌だけであるが, 今後適応が広がると予想される｡%!<?.
'を発現し, Ｔ細胞への第Hシグナルを競合的に阻害することにより抗がんＴ細胞の活性化

5"6789:;<=>?23@ABCを阻害する｡

免疫チェックポイント分子阻害療法の治療効果
はH−J割であり, 治療費が高額であることから,治療に反応する患者を選別する K2
01+":#"の研DE F$%&'()*+,-./01G'(HI+J234

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究に多くの研究者が取り組んでいる｡ 作用機序か原を認識するＴ細胞が高頻度に含まれていること

ら考えて, 免疫チェックポイント分子である !"#が報告されている%%)｡ そして最近, メラノーマ患$%のがん細胞・組織での発現が必要と考えられ者の末梢血Ｔリンパ球の中の !"#%; :".;Ｔ細胞るが, !"#$%陰性でも治療効果を認める症例もには, がん局所の =9$と同様な =:?レパートあるようである｡ また, 免疫チェックポイント分アーを有する &'()&*+,'&を認識するＴ細胞が含子阻害療法の治療効果は変異抗原である

まれていることが明らかにされた%C)｡ メラノーマ&'()&*+,'&を認識するＴ細胞に依存しており,以外の癌腫にどの程度当てはまるか分からないが,遺伝子変異の多い癌腫で効果を発揮しやすいと報*@2(35+(>46でなく, 0+D@+E5+(>46で採取した告されている-#.)｡ ヒト肺がんとメラノーマ患者に;;:".
Ｔ細胞を用い末梢血Ｔリンパ球中の !"#%

おいては, すべてのがん細胞で /0(&)0なて, がん局所のＴ細胞に認識される &'()&*+,'&&'()&*+,'&の発現が免疫チェックポイント阻害を同定できるようになるかもしれない｡

治療に反応性を示す1)｡ また, 大腸がんにおいては, 2+/3(4)*'00+*'+&4*)5+0+*
6 (789) のために!"#$%&'()*+,-./0123

遺伝子変異が高頻度に生じるとともに :".;Ｔ細近年, Ｔ細胞を用いた養子免疫療法が再び注目胞の浸潤を認める大腸がんで免疫チェックポインを浴びている｡ 以前は, +&F+
*3(での高いがん細ト分子阻害療法の有効性が高いと推測されてい胞傷害活性とがん患者に移入した場合の抗がん効る%<)｡果が相関せず, 抗がんＴ細胞を用いた養子免疫療

Ｔ細胞に認識される &'()&*+,'&を同定するこ法は注目を浴びなくなっていた｡ 最近リバイバルとは, 免疫モニタリングや遺伝子改変 =/'003'#した理由のGつは, 抗がんＴ細胞を移入する前に,/'>*(3(=:?) Ｔ細胞を用いた養子免疫療法に骨髄非破壊性または骨髄破壊性の前処置を行った有用である｡ メラノーマにおいては, がん浸潤Ｔ患者では, 治療効果が高まることが明らかにされ細胞 *@2(3#+&A+0*3)*+&,062>B(/6*' (=9$) をたことである%H)｡ さらに, がん抗原を認識するＴ用いて同定されてきた｡ Ｔ細胞での免疫疲弊分子細胞クローンの =:?を導入した遺伝子改変Ｔ細!"#%の発現は, 抗原刺激を受けた結果であり,胞による養子免疫療法が実施可能になったこともがん局所のＴ細胞の中で, !"#%;Ｔ細胞はがん抗ある (図I左)%J) ｡ もうGつの理由は, 抗体の可45 #$%&'()*+,-6%0123

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変部を!本鎖につないだ "#$%に細胞内のシグナ
ル関連分子をコードする遺伝子をつないだ#&'()*'#+,'.),*)#)/0* (123) を導入した
遺伝子改変Ｔ細胞 (図4右) がＢ細胞系白血病に非常に有効であることが判明したためである56)｡
養子免疫療法を実施する場合の最大の課題であっ:; #$%&<7 =>?@=)(*+,-ABた抗がん効果細胞をいかに準備するかがある程度解決された｡ しかし, これらは遺伝子療法であり,アントラサイクリン系化学療法剤は, 抗がん免疫

メラノーマ患者においては, 共通がん抗原特異的応答を効率的に惹起できるがん細胞死である免疫Ｔ細胞よりも, ,)0+,'.),反応性Ｔ細胞の方が応答誘導性細胞死 '((8,0.),'##)
99:)+&

治療効果を示すことから, 個々の患者で個別的治(;1<) を誘導する｡ アントラサイクリン系化学療が可能であるか, 固形がんに対する 123 Ｔ細療法剤により死にかけたがん細胞は #+9*)'#89',胞療法の標的抗原をどうするか, また, 養子免疫を細胞表面に発現し <1に効率的に取り込まれや療法の前処置をどのように実施するかなど, さらすくなる｡ また, 死んだがん細胞から放出されるなる検討が必要と思われる｡

2=>や非ヒストン <?2 結合蛋白である &'.&!"#$%&'()(*+,-./0123456789

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08/@0B5(CDEF5) は <1を活性化させる｡ その結果, <1が効率的に抗原提示能を発揮し, がん特異的 1=Gが誘導される5H) ｡ ま

化学療法はがんに対する治療の中心を担っていた, アントラサイクリン系化学療法剤は, がん細る｡ しかし, 化学療法は抗がんＴ細胞応答に正と胞自身が免疫アジュバント受容体である =099I

負の作用を及ぼす (図7)｡ 一般的に化学療法で9'J)*)#)/0*(=G3) K依存性にⅠ型 ',)
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は, できるだけ多くのがん細胞死を目指して患者(;$?) を産生し, ケモカイン 1M1G5Nによりがが耐えうる最大量を投与し, できるだけ多くのがん局所に <1が動員され 1=Gが誘導されることん細胞に細胞死を誘導する｡ 同時に免疫抑制性細もある5O)｡胞の減少させることができる｡ しかし, 骨髄抑逆に, 化学療法剤でがん細胞死が生じた後に免制・免疫抑制が生じ, がん患者の免疫システムが疫抑制性細胞が誘導・活性化され, 抗がんＴ細胞破綻する｡ 一方で, 化学療法剤の量が少ないとがの誘導が抑制されることもある｡ E)(#'+@',)やん細胞死がほとんど生じない｡ 筆者は, がん細胞

6I$Pなどの化学療法剤は, D<Q1内で ?G3>K死はある程度誘導するが, 免疫抑制を生じず, 免インフラマソームを形成し, 炎症性サイトカイン

疫抑制性細胞に関してはある程度減少させること;
GI5Oを産生する =&5O細胞が誘導され, がん特ができる中程度の投与量が (特に免疫療法と併用異的 1=Gの誘導を抑制する5R) ｡ また, 化学療法する場合は) いいのではと考えてる｡

剤治療後にがん局所に #090,AI"'(89+',.L+#I

ある種の化学療法剤は, 免疫応答を誘導するよ0*(1Q$)I5依存性に集簇した DSタイプ DΦうながん細胞死を誘導することができる｡ 特に,は, 免疫抑制性サイトカイン ;GI5N産生によりV p '&Mu

ijkl mUVn m Mo'2&Vpqr'N
s&'tu!"からの #$%&'産生を抑制することにより抗がんＴ細胞の誘導を抑制する&()｡ さらに, 化学療法
剤後に生き延びたがん細胞では )*+,や -.%κ/経路が活性化され, 0)%"1.などのサイトカインを産生する｡ その結果, )Φから )!1"が誘導され免疫抑制を生じる'2)｡ また, がん細胞を345
67849:6, 546;<36487=, >:?5784;7=:で処理した場合, -.%κ/経路が活性化され, がん細胞の)@"クラスⅠ分子の発現が高まり "A$に認識'()*+,$-./0123456378

されやすくなるが, 一方で, がん細胞での ,!%$&の発現も高まり, 攻撃してくる "A$に抑制性標的療法の治療後の経過を模式図としてしたもの

シグナルを伝える'&)｡である｡ 化学療法・分子標的療法の効果は直接的! "ながん細胞死の誘導であり, その後の患者自身の# $内なる抗がん免疫が生じないと考えられ, 最免疫療法がかつていない程に注目を浴びている｡

終的には完治する患者は少ない｡ 一方, 免疫療法

それは, 免疫チェックポイント分子阻害抗体療法

は治療直後の効果は弱いが, 抗がん免疫が効果的の出現により, がん患者を治療する臨床医がそのに誘導された患者での効果は持続する｡ 今後はこ効果を認めたことによる｡ しかし, 免疫チェックれらを上手く併用して, がん患者の生存を伸ばす

ポイント分子阻害抗体療法単独での治療効果は十複合的がん治療が実施されていくであろう｡

分ではない｡ 図Bは, 免疫療法と化学療法・分子%C) ):66?4=#
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