信州医誌，58⑷：143〜151，2010

綜説

卵巣癌発生の自然史と早期診断
堀内晶子

塩沢丹里

信州大学医学部産科婦人科学講座

Natural History of Ovarian Cancer Development andEarly Detection of Ovarian Cancer
Akiko HORIUCHI and Tanri SHIOZAWA
Department of Obstetrics and Gynecology, Shinshu University School of Medicine
Key words:ovarian cancer, natural history, screening, ultrasonography
卵巣癌，自然史，スクリーニング，超音波検査

はじめに癌は著明な増加傾向を示し，厚生労働省の人口動態統計によると，わが国の卵巣癌の年間死亡数は1950年に卵巣は子宮の両わきにある親指大の臓器である。卵は人口10万人対0.8人，1980年では3.5人であったのに巣は卵子の成熟，排卵，そしてホルモンの産生という対して，2000年では6.2人，2003年には6.8人と増加し極めて多様な機能を有している。その機能を支える構ている。一方，婦人科検診が普及した子宮頸癌の人口造として，卵巣表層を覆う卵巣表層上皮，卵細胞，そ10万人当たりの死亡者の推移では1950年には19.7人での周囲を取り囲みホルモンを産生する間質細胞などがあったのが，1980年に7.4人，1995年には6.1人まで低存在する（図１）。卵巣にはヒトの臓器の中でも最も下した。最近は子宮頸癌と卵巣癌の死亡者はほぼ同等

多種多様な腫瘍が発生し，それは発生由来の組織によっになっている。て大別される。たとえば，卵巣表層上皮に由来する上このような卵巣癌による死亡者数の増加を抑制する皮性腫瘍，卵細胞を由来とする胚細胞性腫瘍，間質細ためには，卵巣癌発生の要因を明らかにし，それに基胞に由来する性索間質性腫瘍などがある。その中でもづいた対策を検討することが必要となる。さらに，卵悪性度によって良性腫瘍である卵巣嚢腫，中間的な性巣癌における予後因子は臨床進行期であるので，卵巣質をもつ境界悪性腫瘍，そして悪性腫瘍である卵巣癌

癌の早期発見方法を確立することが患者の予後改善にに分類される。中でも最も頻度が高いのは上皮性腫瘍つながると考えられる。婦人科検診では内診と子宮頸で，大きく４つの組織型（漿液性，粘液性，類内膜，部の細胞を採取し子宮頸癌のスクリーニングを行うこ明細胞）に分かれ，それぞれ転移能や抗癌剤感受性なとが一般的である。卵巣は子宮とは異なり体の奥のほどの性質が全く異なる。さらに，卵巣は腹腔内に露出うにあるため細胞を採取することは困難である。また，している臓器であることから，癌は発症した場合早期卵巣癌を対する腫瘍マーカーによる検査は感度・特異に腹腔内に播種しやすいという特徴がある。一般的に度ともに十分ではなく，集団検診としては採用されて卵巣癌と呼ばれているのはこの上皮性悪性腫瘍であり，いない。近年，超音波検査が簡便で多くの施設で施行

本稿では主にこの卵巣癌について記載する。

されるようになっている。そこで，本稿ではまず卵巣卵巣癌は早期発見が困難なうえに，腹腔内に播種性癌発生の自然史を解説したうえで，卵巣癌発生に直接転移を起こしやすいことから，婦人科悪性腫瘍のうち的・間接的に影響している発生要因をあげ，卵巣癌のでも最も死亡率が高い疾患である。加えて，近年卵巣生物学的特徴を十分理解したうえで，超音波検査を用

別刷請求先：堀内晶子

松本市旭３‑１‑１

信州大学医学部産科婦人科学講座

No. 4, 2010〒390‑8621

いた卵巣癌早期診断の注意点をまとめる。

143堀内・塩沢

図１

卵巣の解剖

図２ de novo 発癌過程

卵巣癌発生の自然史

標本の癌周辺部における良性/境界悪性病変の有無を検討した 。その結果，癌と診断される以前の臨床経卵巣癌の初期発生過程はいまだ十分解明されていな過が明らかな症例は49/795例（癌35例，境界悪性14いが，卵巣表層上皮が直接癌化するという de novo 発例）認められ，このうち，① 癌と診断される以前に癌過程と（図２），良性腫瘍から境界悪性，次に癌に異常を認めなかったものは19例（癌16例，境界悪性３なるという adenoma‑carcinoma sequence 発癌過程例）， ② 小さな卵巣嚢腫を経過観察している際に，（図３）が考えられている

これが増大したものは19例（癌９例，境界悪性10例），。

我々は，卵巣癌発生の自然史を把握する目的で，信③ 内膜症性嚢胞の経過観察中に癌が発生したものが州大学および長野県内の関連病院での共同研究を施行13例（癌12例，境界悪性１例）であった。このことかした。このなかで卵巣境界悪性腫瘍および卵巣癌を発ら，卵巣癌の初期発生には，① 良性の嚢胞を経ずに症した795例のうち，最終的に癌と診断される以前の急激に発症するもの，② 小さな卵巣嚢腫を経過観察

12カ月以内の経腟超音波像を含む臨床所見が明らかなしている際にこれが増大したもの，そして③ 内膜症症例を抽出し，臨床所見，癌の進行期と組織型，摘出性嚢胞の経過観察中に癌が発生したものの３つが存在

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卵巣癌発生の自然史と早期診断

図３

adenoma‑carcinoma sequence 発癌過程

図４

排卵と卵巣癌の発生の関係すると考えられた。

判断された症例の中から２例に卵巣癌が発見された。

癌と診断される以前に異常を認めなかったもの

長野県内共同研究でも，癌と診断される12カ月以内にこのような症例は，卵巣表層上皮が良性病変や境界経腟超音波にて両側の正常卵巣が同定されていたにも悪性病変を経ずに直接癌化するという de novo 発癌関わらず，１年以内に卵巣癌が発症した症例が16例過程（図２）をとったと考えられる。卵巣癌の多く，あった 。このような結果は突然発症する癌が存在す

特に漿液性腺癌は，正常卵巣表層上皮もしくは排卵後ることを示しており，このような症例は，超音波によに形成される封入嚢胞（図４）から突然卵巣癌が発生る定期的な診察を受けていても卵巣癌の早期発見が困するというような急激な経過をとることが多いとされ難なことが予想される。ているBA。早期診断が困難なのは，このような経過で発症するタイプである。

小さな卵巣嚢腫を経過観察している際にこれが増大・悪性化したもの

超音波による卵巣癌の早期発見の可否を検討した研このような症例は良性腫瘍から境界悪性，次に癌に究として，van Nagell ら の報告がある。彼らは症状なるといういわゆる adenoma‑carcinoma sequenceのない受診者14,469人の卵巣３方向の長さを経腟超音発癌過程（図３）をとったと考えられる。

波断層法にて計測したところ，180人が異常とされ，卵巣に嚢胞性病変が認められた場合，嚢胞壁や嚢胞うち17人が癌であった。しかし，彼らの診察で正常と内部を詳細に検索する。隔壁の肥厚や，充実性部分がされた症例の中から１年以内に４例のⅢ期の卵巣癌がある場合は悪性を疑う必要がある。嚢胞のみであれば発生した。佐藤ら も経腟超音波断層法を用いて 1989

悪性所見が乏しいと判断され，しばらく定期検査で年から2000年まで卵巣癌集団検診を行ったが，陰性と経過観察していく。排卵後の黄体嚢胞や未破裂卵胞No. 4, 2010145

堀内・塩沢lutenized unruptured follicle（LUF）は機能性嚢胞少産といったライフスタイルの変化に加え，内膜症自と呼ばれ自然消失する可能性が高い。３カ月〜半年以体が不妊症の原因となることから，今後さらに内膜症上持続する卵巣嚢腫は，自然消失する可能性は低く，から発生する卵巣癌が増加する可能性がある。日本人

治療しない場合は継続的な長期の定期検診（３〜６カ

女性全体の卵巣癌の発生率は0.03％と報告されてい月毎）を行う。小さな卵巣嚢腫が徐々に増大したり，るが，子宮内膜症性嚢胞からの癌化は0.3‑0.8％と報充実性部分が出現した場合は癌化の可能性を考え治療告されているを要する。

膜症を有する女性では，10〜26倍高くなることにな。つまり，卵巣癌発生頻度は子宮内このような adenoma‑carcinoma sequence 発癌過る 。これらのデータから，近年の子宮内膜症患者の程をとるものとしては，粘液性腺癌が多く（図５），増加によって今後卵巣癌の発生率も増加することが危

粘液性腺癌は癌の周囲に良性や境界悪性病変が混在す惧されている。

る頻度が高い。重要なことは，卵巣嚢腫の経過観察

Nishida ら は子宮内膜症として治療された症例の中に悪性変化，つまり癌と診断されることがあること5.6％に卵巣癌が認められたことを報告している。小である。

林 は静岡県で卵巣癌検診をうけた10万例の患者のう内膜症性嚢胞の経過観察中に癌が発生したもの

ち卵巣子宮内膜症として登録された患者6,398例を対子宮内膜症は，診療技術の向上もありその報告数は象として，卵巣癌発生を前方視的に調査した。その結増加している。1998年に厚生省（現・厚生労働省）が果，内膜症患者からの卵巣癌発生率は6,398例中46例行った調査では，この病気で治療中の患者数は全国で（0.72％）であることを示した。このことから，子宮約13万人と推定され，診断がついていない人や治療を内膜症から卵巣癌を発症する頻度は正常女性よりも受けていない人を加えると，その総数は，100万〜200高く，子宮内膜症の長期経過観察が重要であることが万人にのぼるのではないかと報告されている。晩婚化，明らかにされた。特に嚢胞経10cm 以上であることと，C肥厚した嚢胞壁

図５

多房性卵巣嚢腫が増大したため手術し粘液性腺癌と診断された１例

癌と診断される２年前
図６146癌と診断される２カ月前

充実性部分（矢印）が認められるようになったため手術療法を行った。
卵巣子宮内膜症で経過観察中に嚢胞内に充実性部分が出現した症例
病理診断は類内膜腺癌。
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閉経後であることが有意な危険因子で，超音波上は子B

自然環境内の発癌物質宮内膜症では内容液がすりガラス様の粗い灰色に見え卵巣癌の発生頻度は欧米先進工業国の頻度が高く発るのに対して，癌では内容液が均一に黒く見えること展途上国には少ないことから，卵巣癌発生には工業産を報告している。

物を含む環境因子の関与が示唆されている。これまで加えて，内膜症性嚢胞から発症した卵巣癌には組織に，タルクやアスベストが外性器から上行性に進入し，学的，臨床病理学的に大きな特徴が存在する。Sainz

卵巣癌を誘発するという報告が見られる。タルクは化

de la Cuesta ら は早期の卵巣癌の28％に子宮内膜症学的にアスベストと類似する物質であり，手術用ゴムを認め，このうち類内膜腺癌と明細胞癌の頻度が高い手袋にも用いられているが，米国ではこのパウダーをことを報告している。さらに，子宮内膜症から発生し外陰部に使用する女性が多く，この習慣のある女性のた卵巣癌は早期に発見されることが多く，一般的に予方が卵巣癌発生のリスクが約３倍と有意に高いとされ後が良好であるとの報告もある 。我々が行った，長る 。また，子宮摘出や，卵管結紮を行った場合卵巣野県内共同研究の結果でも，癌発生以前の臨床経過が癌のリスクが減少すると報告されている 。これらの明らかな症例は49/795例（癌35例，境界悪性14例）の報告から腟断端を閉鎖すること，および卵管を閉塞す

うち，内膜症性嚢胞の経過観察中に癌が発生したものることで，外因性の因子が外性器から上行性に腹腔内が13例（癌12例，境界悪性１例）（図６）で，９例がに進入するのを防ぐことが，卵巣癌の発生を予防する

Ⅰ期，１例がⅡ期であった 。このことからも，内膜と推測される。

性嚢胞を定期的に慎重に診察することで，より早期にC卵巣癌を診断できる可能性があると考えられる。
発生要因

排卵
卵巣癌は，排卵時の卵巣表層上皮の破綻とその修復過程で上皮が卵巣内に迷入し形成される封入嚢胞を起源とすると考えられている（図４） 。つまり，排卵卵巣癌の発生要因は十分に解明されていないがこれそのもの，あるいはそれに関連する内分泌学的要因がまでに報告されている要因を挙げ，それに対する予防

卵巣癌の発生に重要な因子であると考えられている。

法について述べる。

Titus‑Ernstoﬀら は，未産婦に比べ経産婦では卵巣生活習慣癌のリスクが低下し，（オッズ比 0.4）
，また授乳をしA

卵巣癌において肥満がリスク因子の１つと考えられた場合はしなかった場合と比べてリスクが低下するとている。森 による本邦の疫学調査では，体重が最も（オッズ比 0.7）報告している。これらの成績は，排重い年齢での肥満度が卵巣癌発生リスクと相関する傾卵が抑制されている期間が長いほど卵巣癌のリスクが向が認められている。このことから，肥満を防止する低下することを示唆している。実際に Purdie ら はことは，卵巣癌の予防となる可能性がある。また，卵巣排卵回数の増加は，卵巣癌のリスクを増加させること

癌患者は正常女性と比 して肉，ミルク，乳製品（バを報告しており，絶え間ない排卵が卵巣癌の発生に関ター，ヨーグルト，チーズ）などの動物性脂肪の摂取，与するという incessant ovulation theory が広くコーヒーの摂取が多く，魚，緑黄野菜，人参，小麦パ受け入れられている。

ン，パスタ，ベータカロチン，ビタミンＡの摂取量がD

現代女性のライフスタイル少ないと報告されている 。また，La Vecchia ら

現代女性のライフスタイルには，就業率の上昇，晩によって，果物や野菜の摂取が卵巣癌のリスクを減少婚化，少産といった傾向が見られ，排卵・月経のあるさせたと報告されており，肉や乳製品などの動物性脂期間が長く，妊娠などによって排卵が抑制される期間

肪，コーヒーの摂取を控え，魚，緑黄野菜，人参，ベーが短くなっている。また排卵が卵巣癌の発生に関与すタカロチン，ビタミンＡの多く摂取することが卵巣癌るとすれば，今後，卵巣癌の発生頻度は益々上昇するの予防につながると考えられている。Gwinn ら はと考えられる。排卵を抑制することは卵巣癌の予防にアルコール摂取により卵巣癌のリスクが低下することなりうると考えられ，実際に経口避妊薬の服用によりを報告している。この理由として彼らはアルコールが卵巣癌の相対危険度が低下することが報告されてい卵巣刺激ホルモンであるゴナドトロピン値を抑制するる 。この予防効果は，服用中止後も10年以上継続すことにより卵巣癌のリスクを減少させるためと説明しると報告されている。また，ピル服用は遺伝性の卵巣ている。

癌に対しても予防効果があるとの報告もあるが，これNo. 4, 2010147

堀内・塩沢はピル服用による排卵回数の減少，ゴナドトロピン抑スクが高くなる（オッズ比1.6）という報告がある 。

制，ピルに含まれる黄体ホルモン等がその機序に関与

2009年にはデンマークでの大規模研究の結果，薬剤のしていると推測されている。

種類によらずホルモン補充療法を受けている女性は受E

排卵誘発剤けたことのない女性に比べて卵巣癌のリスクが38％排卵そのものが卵巣癌発生のリスク因 子 で あ る高くなることが報告された。しかし，この発症頻度はことから，排卵を誘発する不妊治療が卵巣 癌 の 発ホルモン補充療法を受けた女性8,300人において卵巣生に関与している可能性が注目されている。1992年

癌の発症が１年で１人増える程度と極めて低いことをWhittemore ら は不妊治療薬が卵巣癌のリスクを高念頭に入れる必要がある 。ゴナドトロピン値を低下める（オッズ比 2.8）という成績を発表した。それをさせるはずの HRT が卵巣癌のリスクを上昇させるの受けて，1993年 International Federation of Fertility

は，エストロゲンの卵巣表層上皮細胞の増殖促進作用Societies（IFFS）は，不妊症治療薬剤と卵巣癌とのがゴナドトロピンの抑制作用を上回るためとも考えら関連性は証明されていないという公式表明を行っていれる。

る。しかし，排卵誘発剤である Clomipheneや humanG遺伝性因子

menopausal gonadotropin（hMG）の使用が卵巣癌ある家系に癌の異常集積がみられる場合，原因にかのリスクを高めるという報告が米国や（1994年），イかわらず家族性腫瘍という。日本における家族性卵巣スラエル（1996年）でもされている。一方，イタリア

癌の発症頻度は全卵巣癌の５‑10％前後を占めるとい（1994年）やデンマーク（1999年）では不妊治療によわれる。家族性腫瘍には遺伝・環境・偶発の要因がある卵巣癌の発生率には差異がなかったとしている。不るとされ，家族性腫瘍における環境の要因とは，食生妊治療が癌発生に影響を及ぼすか否かは現時点では不活など家族で共有される生活環境をさす。また，遺伝明である。近年生殖医療が進歩し，排卵誘発剤を使用性の要因が強い場合は遺伝性腫瘍と呼ばれる。遺伝性した不妊治療を受ける女性が増加している。稀ではあ卵巣癌の主な疾患は乳癌卵巣癌症候群であり，家族性るが，排卵誘発剤による不妊症治療中に突然卵巣癌が卵巣癌の75％を占める。BRCA1，BRCA2遺伝子は，発生したようにみえる症例があることを知っておくべ家族性乳癌卵巣癌症候群の原因遺伝子の１つとして同きである 。今後さらに不妊治療と卵巣癌発生に関す定され，遺伝子安定性，細胞周期制御，DNA 損傷のる調査が必要であると考えられる。

修復に重要な役割を果たしている。家族性卵巣癌におF

ホルモンの影響

いては BRCA1遺伝子の片側染色体の変異と反対側染

卵巣癌は血中ゴナドトロピン値が上昇する閉経期の色体の欠失のより，BRCA1遺伝子の機能が失われ卵女性に最も多く認められること，ピル服用などにより巣癌が発生すると考えられている 。以前，米国ではゴナドトロピン値が低下すると卵巣癌の発生が減少す

BRCA1，BRCA2遺伝子変異の保因者には積極的な予ることなどからゴナドトロピン過剰が卵巣癌のリスク

防的卵巣切除が提唱されたが，予防的切除の有効性はを上昇させる可能性がある。実際，卵巣癌組織の40立証されていない。家族性卵巣癌保因者に対していた％にゴナドトロピン受容体の発現がある。さらに，卵ずらに不安をあおることがないように，予防的卵巣切巣癌の発生起源と考えられている卵巣表層上皮細胞，除は慎重に行われるべきである。

および培養卵巣癌細胞でもゴナドトロピン受容体が認

一方，家族性発生を認めない，いわゆる散発性卵巣められ，ゴナドトロピン添加により直接細胞死が抑制

癌においては BRCA1遺伝子自体の変異は稀であるされることが報告されている 。

が，近年，散発性卵巣癌でも BRCA1蛋白発現の低下

また，卵巣表層上皮細胞は性ホルモン受容体を発現が報告されている。我々は散発性卵巣腫瘍におけるしている。さらに，卵巣癌の一部にも性ホルモン受容BRCA1遺伝子発現の異常を検討した結果，卵巣癌に体を発現しているものがあり，エストロゲンが卵巣癌おける BRCA1の発現低下には BRCA1遺伝子発現調細胞の増殖を促進すると報告されている。ホルモン補節領域のメチル化が関与していることを明らかにし充療法（HRT）と卵巣癌発生との関連は，エストロた 。このように，家族性卵巣癌のみならず，散発性ゲンとプロゲステロンを併用した HRT は卵巣癌発生の卵巣癌でも BRCA1遺伝子発現異常が発癌過程に関リスクを上昇させる（オッズ比 1.27）という報告や，与している可能性が注目されている。

エストロゲン単独の HRT を10年以上行うと卵巣癌のリ
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卵巣癌発生の自然史と早期診断

図７

類内膜腺癌 1a 期
卵巣子宮内膜症から発生した類内膜腺癌のカラードップラー像

卵巣癌の早期診断のための注意点

細胞膜表面に存在する蛋白に関連した CA125が最も重要で，卵巣腫瘍が存在した場合に良性か悪性かの判

ここまでに述べてきたように卵巣癌の早期診断には定に用いられる。ただし，腫瘍マーカーが高値だったその発生過程と，発生要因を理解することが重要であ場合でも，必ずしも卵巣癌であるわけではない。最近，る。経腟超音波検査は内診と比2009年の The UK Collaborative Trial of Ovarian

して小さな卵巣腫瘍でも発見できる。

Cancer Screening（UKCTOCS）によって，経腟 超

特に経過観察中に良性卵巣嚢腫のサイズが増大し音波と腫瘍マーカー（CA125）を組み合わせて行う検てきた場合や，嚢腫内に充実性部分が出現してきた際診が卵巣癌の早期発見に有効である可能性が示され，には悪性転化（癌化）を疑う必要がある。このようなさらなる検討結果が待たれている 。

adenoma‑carcinoma sequence 発癌過程をとったと考えられる症例には，造影 M RI やカラードップラー検査（図７）が鑑別診断に有用となる。

おわりに初期発生の自然史から考えると正常卵巣から突然癌

子宮内膜症が癌化した症例は超音波検査で明らかな化する症例が存在し，そのような症例においては定期充実部として捉えられることが多い。明細胞癌の場合健診をしても早期診断は困難である。一方で，良性腫は嚢胞の中に球形の腫瘤が単発性に発生する。子宮内瘍から次第に悪性化していく過程をとるような症例に膜症性嚢胞は月経周期に伴い内部に出血をくりかえしは経腟超音波検査を用い定期的に診察することが早期ていることから，内部に凝血塊や剥離組織が充実部様発見につながる。特に内膜症性嚢胞より発生する癌は，に見え癌化と紛らわしいことがあるため，充実性部分内膜症性嚢胞自体が増加してきていることから，今後に血流があるかを確かめる必要がある。造影 MRI やさらに増加する可能性があり，慎重に定期検診を行う

カラードップラー検査，ときとして FDG‑PET 検査

ことが重要である。卵巣癌の早期発見のためには，こが鑑別診断に有用である 。のような特徴を念頭に入れたうえで，経腟超音波検査

画像診断に次ぐ検査としては，腫瘍マーカーの有用や腫瘍マーカーなどを有効に用いることが大切である。

性が高い。卵巣癌に対する腫瘍マーカーは，癌細胞のNo. 4, 2010149

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（Ｈ 22. 5.19 受稿）

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