信州医誌，62⑶：195〜210，2014

第12回 信州 NeuroCPC
平成26（2014）年３月11日
信州大学医学部附属病院

東病棟９階会議室

主催：信州大学医学部神経難病学講座・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科

症例１
・臨

臨床診断：副腎白質ジストロフィー

床：三木 淳，田畑賢一 （佐久総合病院・神経内科， 現：たばたクリニック）

・剖検･病理診断：石亀廣樹（佐久総合病院・病理部）（紙上報告）
・神 経 病 理：小栁清光（信大・神経難病学）
・司会：高 昌星（信大・生体情報検査学）

・質問/コメント：稲葉雄二（信大・小児医学）
吉田邦広（信大・神経難病学）

臨床所見

害は両下肢遠位優位の全感覚低下，歩行，起立とも不死亡時52歳，男性。主訴は歩行障害と認知症。既能，尿 意，便 意 の 低 下 あ り。検 査 所 見 で は，WBC

往歴に特記すべきことなし。家族歴では，上の弟が6800/μl， Hb 13.4 g/dl， Ht 38.3％， Plt 20万/

Adrenomyeloneuropathy。下 の 弟 が 幼 児 期 に 死 亡μl，TP 7.2g/dl，Alb 3.8g/dl，ZTT 8.2U，T ‑（Schilder 氏病と言われた）。
病歴：高校生まで運動障害のエピソードはなかった。
高校を卒業後は専門学校に進学した。その後，数年ほど就労した後に家業である農業に従事した。27歳頃より両下肢が突っ張ってしまい，歩き難くなり，性格は強情となった。歩行障害は進行し39歳頃には歩行不能となり，屋内も這って移動するようになった。尿失禁も出現した。43歳の時には立位保持も不能となり，寝たきりとなった。43歳時に当院神経内科に精査目的で入院した。
43歳入院時現症：一般身体所見では，身長 165cm，
体 重 70.5kg，血 圧 117/70mmHg，脈 拍 84bpm，
体温 36.4℃，皮膚色やや浅黒く，臀部と両足部に褥瘡あり，その他一般身体所見に特記すべきことなし。
神 経 学 的 所 見 で は，意 識 清 明，神 経 心 理 学 検 査
WAIS：IQ71，言語性 IQ72，動作性 IQ78，前頭葉機能検査で著しい機能低下あり，脳神経障害なし，上肢の筋トーヌスは正常で筋力は正常，下肢は屈曲し痙性麻痺。徒手筋力検査：腸腰筋 3/3，大臀筋 3/3，大腿四頭筋 2/2，大腿伸筋 2/2，前脛骨筋 1/1，腓腹筋 1/1。
上肢に失調なし，下肢は評価不能。深部腱反射は上肢
亢進，下肢で高度亢進，Babinski 徴候陰性，感覚障
No. 3, 2014

図１ 第12回信州NeuroCPCポスター
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第12回

信州 NeuroCPC

Bil 0.2mg/dl，AST 18IU/l，ALT 16IU/l，LDH

1. Chronic bronchitis

350IU/l， ALP 149IU/l， γGTP 31IU/l， AM Y

2. Chronic pyelonephritis

257 IU/l， T .Chol 180 mg/dl， TG 153 mg/dl，Ｃ．副病変

BUN 11mg/dl，Cre 1.0mg/dl，UA 3.5mg/dl，

1. 虫垂に adenoma

Na 141mEq/l，K 3.9mEq/l，Cl 107mEq/l，CK

2. 精嚢に亜急性炎症

92IU/l， CRP 0.69mg/dl， FBS 88 mg/dl， IgG

3. 副腎に萎縮（特に皮質）1650mg/dl，IgM 124mg/dl，IgA 500mg/dl， C34. 動脈にアテローム硬化症

96.0mg/dl，C4 44.9mg/dl，コ ル チ ゾ ー ル 16.8

5. 心筋線維間に脂肪化（特に右室），テストステロン 587mg/dl
μg/dl（基準値4.9‑18.3）（基準値250‑1100），rapid ACTH

test：０分 28.3

（2000年における検索と報告）
神経病理学的所見

μg/dl，30分 33.2μg/dl，60分 38.7μg/dl（前値高値

副腎皮質には腫大した泡沫状の細胞が多数見られるで反応なし）。極長鎖脂肪酸（新潟大学依頼）C24：（図2Ａ）。睾丸では精細管における精子形成はほとん

0/22：０＝1.274（Control：1.677±0.105 ALD：

ど廃絶し（図2Ｂアステリスク），間質に Touton 型巨1.345±0.184），C25：0/22：０＝0.0338（Control：細胞が認められる（図2Ｂ矢印）。

0.0141±0.0032， ALD：0.0472±0.0103）， C26：

脳重は830g と記録されている。神経系のマクロ所

0/22：０＝0.0171（Control：0.0056±0.0013，ALD：

見としては，脳と脊髄の外表写真のみが保存されてお0.0244±0.0072）。胸 部 XP：正 常，心 電 図：正 常，り，それらの写真では，大脳は小型であるが脳溝の拡

頭蓋骨，脊椎 XP：正常，腹部 CT：副腎萎縮なし，大は見られない。円蓋部を覆うクモ膜が軽度白色調を脳波：θ波頻発，運動神経伝導速度：右正中神経：増している（図2Ｃ）。小脳と脳幹は，小型な大脳に比55.2m/s，右脛骨神経：27.7m/s，感覚神経伝導速

してもさらに萎縮してみえる（図2Ｄ）。これらの萎

度：右正中神経 手指‑手首 52.6m/s，手首‑肘 53.9

縮した大脳，小脳，脳幹に比して，動眼神経，三叉神

m/s，頭部 CT：両側前頭葉側脳室の前角周囲白質に経などの脳神経は比 的保たれて見える（図2Ｄ矢印）。

対称性の低吸収域，MRI：脊髄は全体に萎縮。両側

今回の「信州 NeuroCPC」に際し，佐久総合病院

前頭葉深部白質，脳梁膝部，内包前脚，左小脳半球にに保存されていた染色標本と，神経難病学講座で作成

周囲が Gd で造影される T1強調画像で低信号，T2強した免疫染色標本などを用いて検索を進めた。

調画像で高信号，脳血流シンチ：右前頭葉と側頭部に軽度集積低下。

前頭葉，頭頂葉では，ごく一部のＵファイバーが保存されているが，半卵円と脳回白質の殆どは空洞状と経過：Adrenoleukodystrophyと診断し経過観察となり，疎なグリオーシスに置き換わっている（図2Ｅ）。

した。運動障害，認知症は進行。48歳時，胃瘻を造設

その所見は側頭葉でも同様であるが，海馬は比 的良

し施設入所となった。尿路感染症，誤嚥性肺炎を繰りく保存されている。後頭葉は，前頭葉や頭頂葉よりは返した。52歳，誤嚥性肺炎のため逝去。

病変が軽度で，Ｕファイバーは明瞭に保存され，脳回剖検・病理学的診断

部分の白質も比 的保たれて見える（図2Ｆ）。脳梁は病理診断：Adrenoleukodystrophy（ALD）

紙状に薄くなり（図2Ｇ矢印），前交連は完全に変性しＡ．主病変ている。一方，視床下核と，視床下核と脳幹を結ぶ線

1. Adrenoleukodystrophy

維束は極めて良く保たれている（図2Ｇアステリスク）。

ａ．肉眼的に，大脳〜中脳にかけて著しい萎縮。

大脳脚は萎縮し，橋底の横走線維と下行路および中小ｂ．大脳白質は脱髄し神経線維が脱落している。

脳脚は変性，萎縮している。内側毛帯，内側縦束，上脳梁の線維も細い。灰白質の神経細胞は比 的

小脳脚は中等度の変性を示す（図2Ｈ）。延髄では錐体

保たれている。

が極度に萎縮して殆ど大きさを失っている（図2Ｉア

ｃ．淡蒼球は保たれているが，線条体・視床・小脳歯状核の神経細胞は脱落。
ｄ．左右副腎は著しく萎縮しており，特に皮質が萎縮。
Ｂ．関連病変
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ステリスク）。下オリーブ核も萎縮している。頸髄では，前および外側皮質脊髄路，背側脊髄小脳路，薄束が強く変性している（図2Ｊ）。小脳白質は，小脳回の先端部が比 的保たれて見えるのみで，広範に変性している（図2Ｋアステリスク）。
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信州 NeuroCPC
図２ 症例１。Ａ：副腎皮質の泡沫状細胞（アステリスク）。Ｂ：睾丸。精細管での精子形成は殆ど廃絶し（アステリスク），間
質 に は Touton 型 巨 細 胞（矢印）が見られる。Ｃ，Ｄ：脳の外表所見。大脳は小型であるが脳溝の拡大は見られず，円蓋部を覆うクモ膜が軽度白色調を増している（Ｃ）。小脳と脳幹は，小型な大脳に比 してもさらに萎縮（Ｄ）。動眼神経，三叉神経などの脳神経は比 的保たれて見える（Ｄ矢印）。Ｅ：前頭葉。ごく一部のＵファイバーが保存されているが，半卵円と脳回白質の殆どは空洞状（アステリスク）となり，疎なグリオー
シスに置き換わっている。Ｆ：
後頭葉。深部白質は空洞状となっているが（アステリスク），
Ｕファイバーは明瞭に保存され，脳回部分の白質も比 的保たれて見える。Ｇ：脳梁は紙状に薄くなり（矢印），視床（Th）では強い神経細胞脱落が見られる。
一方，視床下核と，視床下核と脳幹を結ぶ線維束は極めて良く保たれている（アステリスク）。
Ｈ：橋底の横走線維と下降路および中小脳脚の変性，萎縮。内側毛帯，内側縦束，上小脳脚は中等度の変性を示す。Ｉ：延髄
では錐体が極度に萎縮（アステリスク）。下オリーブ核も萎縮。
Ｊ：頸髄では，前および外側皮質脊髄路，背側脊髄小脳路，薄束が強く変性。Ｋ：小脳白質は，小脳回の先端部が比 的保たれて見え る の み で，広 範 に 変 性（アステリスク）。Ｌ：後根の大径有髄線維の中等 度 の 脱 落。
Ｍ：前頭葉白質の血管周囲性のマクロファージ。Ｎ：後頭葉白質。ごく一部で，軸索が残った「節性脱髄様の所見」が少数認められる。Ａ，Ｂ，Ｍ：HE 染
色，Ｅ‑Ｌ：クリューバーバレ
ラ染色。Ｎ：緑は髄鞘（矢印，
ミエリン塩基性蛋白免疫染色），
アステリスクは髄鞘の脱落部分。
茶は軸索（リン酸化神経細糸免
疫染色）。

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大脳白質では，有髄線維のみならず無髄線維も脱落

くなり，脂質代謝が活発な細胞では極長鎖脂肪酸がし，白質のほぼ全体が線維性のグリオーシスに置き換蓄積して細胞障害が起き易い」，というメカニズム

わっている（図2Ｅ，Ｆ）。マクロファージは血管周囲で説明可能か，は今後の検討課題と思われる。

腔に少数認められるだけである（図2Ｍ矢印）。側頭葉

討論

白質に CD3免疫染色陽性のリンパ球が少数見られる。

臨床所見について軸索が残った「脱髄」は，ごく限られた部位で，少数

高：この方は兄弟３人とも同じ病気を発症しているよ

認められたのみである（図2Ｎ：大脳白質の有髄線維）。

うですが，ご両親から異常遺伝子が来たということで脊髄後根で大径線維が中等度減少している（図2Ｌ）
。

しょうか。

大脳皮質の神経細胞脱落は見られない。このほか神三木：両親にはこのような神経症状はありませんでし

経細胞脱落が見られない部位は，視床下核，黒質，脳たが，恐らく母親が保因者だったのではないかと推測

神経核，脊髄前角である。一方，尾状核，視床（図2

されます。

Ｇの Th），淡蒼球，プルキンエ細胞，歯状核，橋核，

稲葉：小児ですと，ALD は視覚障害から来ることが下オリーブ核などでは神経細胞脱落が認められる。

多いのですが，視覚・聴覚の障害はいかがでしたで

神経病理学的所見のまとめ

しょうか。

1. Adrenomyeloneuropathy（AM N）

三木：カルテにはそのような記載はありませんでした。

ａ．萎縮脳・脊髄（脳重：830g）

この方は，高校卒業後，一旦は就職しておられるので，

ｂ．軸索脱落：その当時には認知症はなかったと思います。その後は

1) 高度：大脳・小脳白質，脳梁，錐体路，前交連

作業だと神経症状などがあってもそれを医師の立場か

2) 中等度：脊髄後根，視索
ｃ．神経細胞脱落：
1) 高度：尾状核，視床，淡蒼球，プルキンエ細胞，歯状核，橋核，下オリーブ核
ｄ．比

家業の農作業を手伝っていたようですので，自宅での的保存箇所：海馬，大脳皮質，視床下核，

黒質，脳神経核，前角細胞ら客観的に推定することは難しいと思います。
高：高校では普通の生活を送っていたということは，
精神発達遅滞は無くて，その後に認知症を来したと考えてよいでしょうか。
三木：小中学校の成績が不明ですが養護学校ではなく通常の高校を卒業しています。それまでは通常の生活

ｅ．副腎の萎縮と皮質の腫大泡沫状細胞の出現をされて部活動もしていたということです。高次脳機

ｆ．精巣の精子形成の廃絶。Touton 型巨細胞の出能障害は，その後出てきた認知症だと推定されます。

現

小栁：患者さんは27歳頃に両下肢が突っ張り，走りに

神経病理学的考察

くいことや，33歳頃から歩行障害がありましたが，こ

1. 大・小脳白質，錐体路，後根などの有髄線維の脱れら責任病巣としてはどこをお考えでしたでしょうか。

落と大脳皮質の保全傾向は成人発症の AMN に一

三木：脊髄ではないかと思います。カルテに知的な発致する。本症例では，症例２と異なり，大・小脳白達についての記載がないので，小さい頃の状況が全く質は疎なグリオーシスに置き換わって空洞状になっ分かりません。足の突っ張りは27歳頃には明らかにており，マクロファージは血管周囲腔に少数見られなったとのことですので，もっと以前から歩行障害がるに過ぎない。また，軸索だけが残った「脱髄」とあったのではないかと思います。

言える所見はごく一部で見られるに過ぎず，病変の小栁：亡くなる10年位前にコルチゾール，テストステ

主体は，軸索も髄鞘も脱落した「変性」である。こ

ロンを計測しておられ，正常範囲でした。亡くなる直れも，成人発症の AMN の所見として矛盾しない。

前にこれらのホルモンの検索はされましたか。

2. 視床やプルキンエ細胞，橋核，下オリーブ核など

三木：亡くなる前の数年間は寝たきり状態で施設におが強く障害された所見も AM N で見られる所見でり，検査されていません。

ある。しかし，視床下核や黒質，脳神経核などが比剖検・病理診断について的保全されることなど，本症例の神経病理学的所

高：副腎の重量はどれくらいだったのですか。

見の全てが，ALD や AMN で言われている，「ペ三木：通常の半分から1/3ぐらいでした。皮質に萎縮

ルオキシゾームへの物質移送障害により分解できながありました。

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神経病理学的所見について

ロサイトの突起が蜘蛛の巣のように張り巡らされてい吉田：通常 ALD の脳の画像所見では，頭頂葉から後ます。先生のご質問は蜘蛛の巣の糸と糸の間に何があ

頭葉優位に白質変性が来ると書かれていますが，このるのかというご質問だと思います。パラフィン切片を症例は後頭葉で少し残っているとのことでした。そう

作るときには有機溶剤を使いますので，脂肪は溶け去すると，大脳白質の部位別の障害はどこが強いとか弱り無くなってしまいますが，ここにはマクロファージ

いとかは言えないのでしょうか。

はおりませんし，脂肪ではなく，細胞外腔に水が貯留

小栁：ALD では大脳白質の変性は後頭葉で強い，としていたのだと思います。

教科書等に書かれていますし，小生がこれまで経験し高：今回の症例には後根の有髄線維の脱落があるといた ALD の剖検所見でもそうでした。しかし本症例でうことですが，AMN の末梢神経自体に異常が来るこは，後頭葉では脳回の白質が比とはあるのでしょうか。

的保たれていましたが，前頭葉ではＵファイバーも含めて殆どの白質が変小栁：この症例では前根と後根しか標本化されていな性し空洞化していました。画像などでフォローされれいので末梢神経全体の所見は分かりません。一方これば，本症例も後頭葉から始まっていたかも知れません

まで成人発症の AMN の剖検例を２例拝見しましたが，死亡時点の所見では前頭葉の変性が強く，後頭葉が，これらの症例では末梢神経に脱髄と軸索脱落の所がやや軽い所見でした。

見がありました。

高：副腎白質ジストロフィーでは，基本的に初期には

吉田：大脳では広汎に軸索も髄鞘も脱落しているよう脱髄が起き，その後軸索が脱落するのか，軸索が脱落ですが，ミクログリアの反応は余り無かったのでしょしてから髄鞘が無くなるのか，それとも同時に起きるうか。

のでしょうか。

小栁：本症例では，経過が長いせいか病変は殆ど完成

小栁：この症例の白質では，髄鞘と軸索の脱落，すなして大脳白質は空洞化し，剖検時にはミクログリアの

わち変性が広範にみられます。この所見からは，軸索，反応は軽度で，マクロファージは少数血管周囲に残存

髄鞘，どちらが先かはわかりません。ただ，部分的にするだけでした。一方症例２ではマクロファージが貪は節性脱髄に類似した所見が見られますので，そのよ

食したまま死んで病変に止まる，という特異な所見でうな部位では脱髄が先だったか，と考えられます。

す。症例２ではミクログリア/マクロファージの反応

高：白質で軸索が広範に脱落しており，グリオーシス

は非常に高度で，症例１との相違は疾患の本質の様にが起き，抜けている部分がありますね。それは脂肪で思われます。ミクログリア/マクロファージの反応のしょうか。

差が臨床経過の長さなど，疾患の本体に反映している

小栁：それは脂肪ではなく，細胞外液だと思います。

様にも考えられました。

本症例の大脳白質は空洞化し，非常に目の粗いアスト

症例２ 臨床診断：成人大脳型副腎白質ジストロフィー
・臨

床：山本寛二（長野市民病院・神経内科）

・剖検･病理診断：大月聡明 ，保坂典子（長野市民病院・病理診断科， 現：信大・臨床検査部）
・神 経 病 理：大月聡明（信大・臨床検査部）
小栁清光（信大・神経難病学）
・司会：吉田邦広（信大・神経難病学）

・質問/コメント：稲葉雄二（信大・小児医学）
高 昌星（信大・生体情報検査学）
矢﨑正英（信大・加齢生物学）
池田修一（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）

臨床所見

技工士）
。60歳代から高血圧症，脂質異常症あり。65

初診時76歳，死亡時77歳，男性。無職（以前は歯科

歳から右三叉神経痛あり，72歳で微小血管減圧術（そNo. 3, 2014

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図３ 症例２の経過の後から右顔面神経麻痺あり），73歳でガンマナイフ

ml，CH50 31U/ml，抗核抗体 ×40，リウマトイド

療法。家族歴に近親婚なし。父親は脳卒中，母親は老因 子（‑），PR3‑ANCA ＜ 10EU，M PO‑ANCA ＜衰で，いずれも80歳代で死亡。本人以外の兄弟６人

10EU，抗 TPO 抗体 ＜ 0.3U/ml，抗サイ ロ グ ロ ブ（男性３人，女性３人）に類似疾患なし。子は娘１人

リ ン 抗 体 ＜ 0.3U/ml， sIL ‑2R 367U/ml， fT 3

で健康。

2.03pg/ml，f‑T4 1.41ng/dl，TSH 0.28μIU/ml。

現病歴（図３）：200X 年５月から夜 間 不 眠 で，不髄液検査では，TP 52mg/dl，Alb 37.3mg/dl，IgG

安感が強く，近医でトラゾドンを処方された。７月中6.1mg/dl，IgG index 0.48，Glu 85mg/dl，ミエリ

旬，留守番中に家族がいないと外を探し回り，隣人にン 塩 基 性 蛋 白 48pg/ml，oligoclonal band（‑），細連れ戻されることが２回あった。７月18日昼食中に突

胞数 ２/μl（多型核細胞）。細菌培養陰性。髄液細胞

然興奮状態になり，その後傾眠状態となり，幻視も出診は Class

現した。７月21日Ａ病院に入院。M RI で白質病変あマクロファージが散見された。胸部レントゲンに明らり，デキサメサゾン20mg/日が投与された。７月24

かな異常所見なし。頭部 MRI では，両側頭頂葉皮質

日当院当科に転院した（第１回入院）。

下から側脳室後角周囲の脳梁膨大部を含めた白質にで，少数の赤血球，リンパ球，好中球，入院時現症：体温 36.9℃，血圧 156/80mmHg，

T2高信号病変が見られ，造影 T1画像では深部白質を脈拍 90/分，胸腹部に異常所見なし。意識 JCS Ⅱ‑

中心に不均一な増強効果を認めた（図4Ｂ）。また脳血20，瞳孔正円同大，眼球運動正常，眼振なし。右顔面流シンチで，頭頂葉に軽度の血流低下が疑われた。脳感覚鈍麻および右顔面神経麻痺あり。挺舌は正中だが，波は，14〜22Hz の β波をびまん性 に 認 め，５〜７

構音障害あり。四肢に明らかな麻痺はなく，摑まり歩

Hz の θ波が散見されたが，突発異常波は見られな行可能。深部腱反射は上肢で軽度亢進，下肢は正常。

かった。

Babinski 徴候は両側とも陰性。

その後の経過（図３）：脳炎あるいは脳症として精検査所見：血液検査は，WBC 19,710/μl（好中球

査したが，原因は明らかとならなかった。デキサメサ

92.8％）， Hb 12.7 g/dl， Plt 23.0×10 /μl， TP

ゾンを漸減中止としたが，症状に明らかな変化は認め

5.8g/dl， Alb 3.3g/dl， AST 33IU/l， ALT 27

ず，むしろ MRI 所見に悪化傾向を認めたことから，

IU/l，LD 301IU/l，ALP 234IU/l， TC 236mg/

脳腫瘍の可能性も考慮し生検を検討した。しかし家族

dl，UN 14mg/dl，Cre 0.5mg/dl，Na 135mEq/の希望があって，８月11日にＢ大学病院脳神経外科に

l，K 3.7mEq/l，Ca 7.8mg/dl，CRP ＜ 0.02mg/転院。８月14日同大学病院で脳生検が行われ，脳腫瘍

dl，血 糖 206mg/dl，NH3 47μg/dl，VitB1 33ng/は否定された。９月15日にＣ大学病院神経内科に転院。

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図４ 症例２の頭部 M RI の経過。Ａ：200X‑4年12月８日，T2強調画像。副腎白質ジストロフィー発症以前に
三叉神経痛のために撮影されたもの。両側内側側頭葉の萎縮を認める。Ｂ：200X 年７月31日，（左列）T2強調画像，（右列）ガドリニウム造影 T1画像。両側頭頂葉皮質下から側脳室後角周囲の白質に T2高信号病変を認め，不均一な増強効果を伴う。Ｃ：200X 年12月７日，T2強調画像。大脳白質を中心とする病変は腫脹を伴って著しく拡大している。Ｄ：200X 年12月22日，ステロイド療法後，T2強調画像。12月７日に比べて大脳病変は明らかに縮小しており，脳腫脹も軽減している。右後頭葉皮質下に血腫を認める。

図５ 頭部単純 CT 画像の経過。いずれも200X＋１年に撮影。Ａ：２月25日。両側頭頂葉から後頭葉にかけて著しい腫脹を認める一方で，第４脳室は著明に拡張している。Ｂ：３月19日。腫脹は大脳全体に及んでいる。
右後頭葉皮質下に再び出血を認める。Ｃ：８月４日。大脳の腫脹が増強し，脳溝はほとんど消失している。
Ｄ：11月４日。低吸収域が拡大し皮質にも及んでいる。腫脹はさらに増強し，正中ヘルニアを起こしている。

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ABCD1 遺伝子の異常（p.Arg189Gln）と血漿中極長

Gleason score 4＋3， pT 2a， pN0， pM 0，

鎖飽和脂肪酸の増加が確認され，成人大脳型副腎白質stage

ジストロフィーと診断された。同院で誤嚥性肺炎を２Ｂ．その他の病変回起こしたため，11月24日に胃瘻造設術が行なわれた。
12月２日に当院に転院した（第２回入院）。重度認

1. 脳幹部・脊髄の spongy lesion：クモ膜下腔に細胞増生を伴う知障害の状態であったが，簡単な指示動作ができるこ

2. 陳旧性心筋梗塞：左心室後壁（８×５mm 径）ともあった。また皮質盲があると考えられた。頭部

3. 粥状動脈硬化：冠動脈に動脈硬化（最大50％

MRI では，大脳白質を中心とした高信号域が拡大し

狭窄）。総腸骨動脈分岐部で高度の動脈硬化ありており（図4Ｃ），デキサメサゾン 10mg/日を投与し4. 腺 腫：上 行 結 腸，0‑Ip 型，７×５mm，low漸減。その後プレドニゾロン 20mg/日を投与した。

grade tubular adenoma

意識レベルはやや改善し，M RI 上の脳病変も縮小を

5. 右腎盂結石（２mm 大，複数）認めた（図4Ｄ）ことから，ステロイド療法は一時的

6. 消化管粘膜の浮 腫（食 道 ・ 胃）
，粘 膜 内 出 血に有効と思われた。この時点の血液検査では，コルチ（小腸）ゾ ル 2.9μg/dl（基 準 値：6.2‑19.4μg/dl），ACTH

神経病理学的所見

6.6pg/ml（基準値：7.2‑63.3pg/ml）で，下垂体性

解剖時，脳の軟化が著明で重量測定が困難であった。

副腎機能低下症が疑われた。また腹部 CT では副腎萎

ホルマリン固定後では，脳重 1,395g（大脳が1,220

縮の所見はなく，左副腎に結節性病変が疑われた。

，大脳円蓋部を覆う硬膜はg，小脳・脳幹部が175g）

MRI 上脊髄の萎縮は認めなかった。200X＋１年１月

38g であった。大脳の外観では脳は腫大し，脳回は13日自宅に退院。同年２月25日嘔吐のため再入院（第平坦化して脳溝は狭小化していた。脳表面に出血は認

３回入院）。意識 JCS 200。CT 所見（図5Ａ）から，めなかった。

頭蓋内圧亢進症と考えられ，ステロイドパルス療法

大脳の割面では，大脳は全体的に腫大しており，そ（メチルプレドニゾロン 1000mg/日×３日）を行なった。３月10日に一旦退院するも，３月12日に再度嘔吐のため入院（第４回入院）。グリセオール，デカド
ロン 13mg/日を投与し，まもなく嘔吐は消失した。
５月20日自宅に退院。しばらく落ち着いた状態が続いたが，11月４日低体温（33.4℃）で浅呼吸となり，当院に再入院（第５回入院）。血圧 93/57mmHg，心拍数 84/分，意識 GCS E4V1M 2。CT 上脳浮腫の著しい増悪を認めた（図5Ｄ）。グリセオール，ヒドロコ
ルチゾンなどの投与を行ったが，11月13日さらに浅呼吸となり永眠された。全経過は約１年６カ月。

図６ 右前頭葉。左：肉眼像，右：KB 染色 白質はほぼ壊死性だが，皮質は保たれている。

剖検・病理学的診断剖検診断：副腎白質ジストロフィー
Ａ．主病変
1. 副腎白質ジストロフィー
ａ．生前の遺伝子検査で ABCD1 遺伝子に変異を検出（他院にて）
ｂ．神経病理学的所見は後述の通り
ｃ．副腎皮質は泡沫状細胞でほぼ置換されている。
ｄ．精巣では Leydig cell が消失し，Touton 型の多核巨細胞が散見される。
2. 前立腺癌
ａ．左 PZ，３×１ mm， adenocarcinoma，202

図７ 左後頭葉。左：肉眼像，右：KB 染色 白質，皮質ともに壊死性。
信州医誌 Vol. 62

第12回

信州 NeuroCPC

れは左脳でやや優位であった。側坐核レベルから視床萎縮はみられない。橋底は萎縮していた。青斑核の黒レベルで軽度の帯状回ヘルニア（左→右）が見られた。

色調は確認できなかった。小脳は全体的に小さく，歯脳室は拡大していた。大脳白質は全体的に壊死性で，状核門は壊死性で白質は萎縮していた。脊髄では胸髄

脳梁も壊死性で菲薄化していた。前頭葉では壊死性病

がやや萎縮していたが，腰髄，馬尾は保たれていた。

変はほぼ白質にとどまり，皮質は保たれているように

組織学的には，上述の壊死性病変では多数の泡沫細みえた（図６）。尾状核頭部，被殻，淡蒼球，視床外胞 の 集 簇 像 を 認 め た。泡 沫 細 胞 の 多 く は CD68や側核は壊死性。歯状回は保たれる傾向にあるが，海馬CD163，Iba1に陽性で，脂質を貪食したマクロファー

傍回は壊死性であった。視床枕より後方のレベルの頭ジと考えられた（図８‑10）。SMI31（リン酸化ニュー

頂葉と後頭葉は，白質のみならず皮質も含め全体が壊

ロフィラメント；図8Ｃ）や M BP（ミエリン塩基性

死性であった（図７）。これらの壊死性病変は左右対タンパク；図9Ｃ）の免疫染色では，散在性に残存す

称性に広がっていた。

る軸索を確認できたが，髄鞘はほとんど認められず，

小脳・脳幹では，黒質の黒色調が軽度減少していた。

マクロファージの胞体内に M BP 取り込み像が観察さ

図８ 病変部。Ａ：HE 染色，Ｂ：Iba1（抗ミクログリア抗体）免疫染色，Ｃ：SM I31（抗リン酸化ニューロ
フィラメント抗体）免疫染色。泡沫細胞の一部は Iba1陽性。残存する軸索が確認できる（C）。

図９ 病変部。Ａ：HE 染色，Ｂ：CD163（マクロファージ／ミクログリアマーカー）免疫染色，Ｃ：ミエリ
ン塩基性蛋白（MBP）免疫染色。泡沫細胞の一部は CD163陽性。髄鞘は明らかでなく，泡沫細胞内に
MBP の取り込み像がみられる（Ｃ）。
No. 3, 2014

203

第12回

信州 NeuroCPC

図10 病変部。Ａ：HE 染色，Ｂ：CD68（マクロファージ／ミクログリアマーカー）免疫染色，Ｃ：GFAP
免疫染色。写真上方は泡沫細胞に置換されていない，比 的保たれた白質領域。病変部では CD68陽性細胞が増加している（Ｂ）。一方で，病巣内の GFAP 陽性細胞の増加は明らかでない（Ｃ）。

図11 血管内腔の器質化と再疎通像。Ａ：運動野，Ｂ：後頭葉，Ｃ：後頭葉，Ａ‑Ｃ：HE 染色れた（図9Ｂ，Ｃ）。これらは脱髄を示唆する所見と考える。壊死の範囲と強さに比して Astrocyte とみ在性に分布）
神経病理学的考察

られる GFAP 陽性細胞の反応は強くなかった（図10

本症例は，生前に遺伝子検査（ABCD1；c.566G＞

Ｃ）。また運動野や後頭葉の病変内には，血管内腔のA，p.Arg189Gln）および血清中の極長鎖脂肪酸の値

器質化と再疎通像が散見された（図11）。中脳や橋，（ C24：0/C22：０＝ 1.133， C25： 0/C22： ０ ＝

小脳の白質領域にも大脳白質と同様の泡沫細胞の集蔟

0.032，C26：0/C22：０＝0.013）か ら，副 腎 白 質 ジ

像が確認できた（図12Ｂ）。小脳ではプルキンエ細胞

ストロフィー（ALD）と診断された（他院にて）。病脱落がみられた。

理所見と，発症から短期間（約１年半）で死亡に至っ

前述の泡沫細胞の集蔟像と別に，脳幹や脊髄では白た臨床経過を合わせると，本症例は臨床的な inﬂam-

質に巣状かつ多発性の海綿状病変が散在している（図matory ALD に該当する可能性が考えられる。通常，

12Ａ矢頭，Ｂアステリスク）。同病変の近傍のクモ膜

ALD では大脳皮質は保たれるとされているが，本症

下腔には細胞増生像やヘモジデリンとみられる色素顆

例は大脳後方で皮質も障害されていた。これに関連し，粒の沈着像が見られた（図12Ｂ，Ｃ）。

inﬂammatory ALD では，脂質を貪食したものの代

神経病理学的所見のまとめ

謝できないマクロファージ（ABCD1 遺伝子を発現）

1. Adrenoleukodystrophy（ALD：副腎白質ジスト

が炎症性サイトカインを分泌することによる局所的な

ロフィー，脳：1,395g）

炎症反応の増強（マクロファージを優位とする炎症細2. 大脳白質の血管内腔の器質化と再疎通像胞浸潤）が背景にあると考えられており

3. 海綿状病変（脳幹部から脊髄にかけて限局性・散症反応の波及により皮質が障害された可能性も推測さ

204

，この炎

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信州 NeuroCPC

脳幹や脊髄では白質の，近傍のクモ膜下腔に細胞増生を伴う，巣状かつ多発性の spongy lesion が見られた。クモ膜下腔の細胞増殖とヘモジデリン沈着は，死亡する半年ほど前の脳出血に関連した病変と考えられるが，spongy lesion との相関については不明である。
本症例は Braak NFT Stageで，senile plaqueは認められなかった。
体幹部の一般臓器には死因に寄与するような病変は確認できず，ALD による中枢神経系の機能障害が直接の死因になったものと考えられる。
参考文献
1. Weber FD, Wiesinger C, Forss‑Petter S,
Regelsberger G, Einwich A, Weber WH, Kohler W, Stockinger H, Berger J : X‑linked
adrenoleukodystrophy:very long‑chain fatty
acid metabolism is severely impaired inmonocytes but not in lymphocytes. Hum Mol
Genet. 2014 Jan 7［Epub ahead of print］.
2. Berger J, Forss‑Petter S, Eichler FS :Pathophysiology of X‑linked adrenoleukodystrophy.
Biochimie 98:135‑142, 2014
討論

臨床所見について小栁：画像で，白質に加えて，皮質も侵しているような所見はありましたか。
山本：ほとんど白質の病変のように思うのですが，皮質まで及んでいるかどうかを画像で見るのはむずかし
いと思います。
稲葉：脳の変化が脱髄か浮腫かという点について，
200X 年頃の画像ではまだらな部分や造影効果がある部分が見られます。拡散強調画像の ADC 値の所見はどうだったのでしょうか。
図12 脳幹部の spongy lesion とクモ膜下腔の細胞増生。
Ａ：橋ルーペ像（KB 染色），Ｂ：Ａの黒枠の拡大（KB 染 色），Ｃ：Ｂ の 黒 枠 の 拡 大（HE 染 色）。泡
沫 細 胞 の 集 蔟 巣（Ｂ の 上 方）の ほ か に，spongy
lesion（Ａの矢頭とＢのアステリスク）とクモ膜下腔の細胞増生（Ｂの左下方の四角とＣ）を認める。
クモ膜下腔にはヘモジデリンとみられる色素を貪食した細胞も散見される（Ｃ）。

山本：拡散強調で著しい高信号ではなかったと思います。
吉田：脳生検の所見から腫瘍は否定されたということですが，それ以外の診断に寄与するような所見は何かありませんでしたか。
山本：生検は他院でなされ，血管周囲にマクロファー
ジが集積していた，ということしかわかりません。
高：患者さんの脳生検をして血管周囲にマクロファーれる。しかしながら，病変内に血管の閉塞・再疎通像

ジの集積像があれば，炎症性脱髄疾患ではないかといが散見されることから，虚血性変化を伴っている可能うことで，多発性硬化症などの疑いで神経内科を受診性も否定できない。この血管 の 閉 塞 ・ 再 疎 通 像 とされることがしばしばあります。そのような生検結果

ALD との関連性は不明である。

から炎症性脱髄疾患などは疑わなかったのですか。

No. 3, 2014

205

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信州 NeuroCPC

山本：脳生検結果の報告書は当方に届いておりません

変が所々に出てきてもおかしくないと思います。

ので，詳細はわかりません。

池田：後頭葉は血管障害で血行力学的に虚血を起こし小栁：本日の症例１は臨床的にも病理的にも典型的なても回復しやすい領域だと思います。脳の肉眼所見でAMN だと思われますが，症例２は，短期間の臨床経は壊死と浮腫ですし，患者さんは，何らかの代償機序過などの点で，臨床経過の全体像を ABCD1 変異にがあって70数歳まで生きていたと思われますが，その基づく ALD である，と括ることはできるのでしょう

代償機序を破るような何かのイベントがあって悪性サか。

イクルに入って激しい病変になったのだと思いました。

山本：この患者さんには出血があったり，この年で発あの血管の再疎通などはそう簡単に起こる病変ではな症したという報告が無いようですので，最初に見たといのではないかと思いました。

きには ALD だとは思っていませんでした。しかし後

吉田：inﬂammatory ALDは臨床的な概念なのでしょに遺伝子が分かり，それを聞けば，ALD の範囲で括うか，それとも病理学的な所見に基づいた概念なのでれると考えています。

しょうか。

神経病理学的所見について

大月：臨床的な概念に基づいたものだと思います。

矢﨑：脳出血は，通常の ALD では頻度は多いので吉田：そうすると，小児でも比しょうか。年齢的に高齢ですが，アミロイドの沈着なん悪くなって亡くなっていくケースと い う の は，どはなかったのでしょうか。

inﬂammatory ALD ということですか。

大月：脳出血の頻度については論文などには記載され

大月：そうです。inﬂammatory ALD は早く手を打ていないので分かりません。本症例の脳の炎症の程度

たないと一年，二年で亡くなってしまう症例で，今のは強く，出血を来しやすい状況にあったのではないか

ところ inﬂammatory ALD に唯一対抗できる治療法と思います。Aβの沈着はありませんでした。

は骨髄移植とされています。というのは，炎症の火を山本：発症以前から海馬付近の側頭葉外側の萎縮が目付けるというか，火を燃え広がらせる役割を持つマク立っていました。Aβの沈着はないようですけれども，ロファージそのものが ABCD1 遺伝子を発現してい病理学的な所見はありましたか。

ますので，その部分を入れ替えてあげれば効果がある

大月：歯状回は比 的保たれていましたが，海馬傍回のではないか，と考えられているからです。ただし，は泡沫状のマクロファージで置換されている状態でし効果が出るまでには半年から一年半位かかると言われた。

ています。inﬂammatory ALD という診断は MRI で

池田：70歳代まで普通に生活をしていた人がこのよう行いますが，病変が急速に広がっていないかどうかをな急激な経過を辿るのは，この病気だけで起こってい確認していくことが大事で，急速に拡大し始めた時点

るのかと思っていたのですが，中脳の病変は虚血で起で inﬂammatory ALD に移ったと考えられるのではきた spongy lesion ではないのでしょうか。

ないかと思います。

大月：病理は結果しか見ていないので分からない部分

小栁：症例２は数年前に長野市民病院から検索依頼をもありますが，その可能性も考えられると思います。

受け，すでにスライスされた後の脳でブレインカッと言いますのは，臨床的に inﬂammatory ALD とさティングをしましたが，その脳を拝見して，自分が過去れているものは，脳障害，つまり外傷だとか脳梗塞なに経験した ALD と全く違う所見を目の当たりにしま

ど を 契 機 に 発 症 す る こ と が 知 ら れ て い ま す。

した。教科書でも，私の過去の経験でも皮質は保存さinﬂammatory ALD が起こる一番大事な要素は血液れていたのですが，本症例では皮質も含めて壊死性で脳関門が破壊されることだと言われていますので，外したので，本当にこれは ALD なのかと思いました。

傷や虚血性変化がきっかけになり，炎症に一気に火がそして今回，典型的な成人発症の AMN を佐久総合

ついて，お示ししたような病理像に進行するというシ病院からご提示していただいて，それらを比べる事がナリオが考えられています。本症例は虚血性の変化か出来たのですが，症例１のマクロファージは，壊れたら始まったのかもしれません。ただ，この方の場合はものをきれいにお掃除し，お掃除が終われば居なくな

ALD の病変が強すぎて，もとに虚血性の変化があっる能力を持っている，というように，恐らくきちんとたのかどうかが分かりません。また炎症が強いと凝固働いていたのではないかと思います。しかし症例２で系が亢進して血栓などを生じ，結果として虚血性の病

は，ものを食べ込んだマクロファージがその場でその206的短い経過でどんど

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第12回

信州 NeuroCPC

まま死んでいます。また脳病変内のマクロファージに

大月：論文では極長鎖脂肪酸はミクログリアを活性化

有糸分裂像が多数見られ，核の異型も著明でした。こして，且つアポトーシスを引き起こすという記載があのような所見からしても，症例１のマクロファージとりますので，貪食後に死んでいるマクロファージの像

症例２のマクロファージでは，成り立ち，機能が相当というのはそれに関連しているかもしれません。

違っているのではないかと思いました。

レビュー

成人発症リソゾーム病の臨床スペクトラム
信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科

池田修一

司会：稲葉雄二（信大・小児医学）．はじめにease とも呼ばれる。多くの疾患は新生児・小児の時

リソゾーム病は細胞小器官であるリソゾームにおい期に発症するが，稀ながら成人発症の場合がある。近て必要な酵素が遺伝的に欠損しているために発生する

年，Fabry病を代表として，欠損酵素の補充療法が先天性代謝病である。酵素欠損はリソゾーム内に代謝導入されて，一部の疾患は治療可能となった。そこでされず残った複合糖脂質が蓄積する結果となり，最終

本講演では当科で過去に経験したリソゾーム病を列挙

的に細胞障害を生じるため，lysozomal storage dis-

して，その診断へのアプローチと病態を紹介する。

図13 当科で経験した adult GM1‑gangliosidosis の典型例。図の説明は本文を参照されたい。
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207

第12回

信州 NeuroCPC

図14 内視鏡的直腸生検法と粘膜下神経叢の同定法。Ａ：内視鏡下で鉗子を用いて直腸粘膜を生検するところ。
Ｂ：エポン樹脂へ包埋した組織の光学顕微鏡所見。図の中で四角く囲った部位の拡大がＣであり，矢印で示す部位が粘膜下神経叢である。Ｄはその一部の拡大であるが，明瞭な核小体を有する細胞が神経節細胞である。トルイジンブルー染色。

．臨床像（図13Ｃ）。以上より lysozomal storage disease であ

我々が最初に経験した例は進行性の姿勢異常（ジスる adult GM 1‑gangliosidosis の確定診断 がなされた。

トニア）と認知機能の低下を示す38歳女性である（図その後類似症例が長野赤十字病院神経内科の牛山雅夫

13）。本患者は第三内科初診時に血清銅とセルロプラ先生（現健和会病院） と佐久総合病院神経内科の吉スミンの低下があったことから，非定型的ウイルソン

川隆子先生（現三輪隆子先生）により相次いで見出さ病として経過観察されていた。この間，千葉大学の放れた。さらに fucosidosis，neuronal ceroid lipofus-

射線医学研究所を受診して，体内の銅代謝を検索した

cinosis，aspartylglucosaminuria， Nieman ‑Pickが，異常は見出されなかった。CT では尾状核の萎縮type C などの成人例も当科から報告されるに至った。

がみられ（図13Ｂ），大脳基底核疾患であることが示．診断へのアプローチ，内視鏡的直腸生検法唆された。同じ頃，佐久総合病院神経内科に勤務してリソゾーム病を示唆する所見としては眼底所見においた近藤清彦先生（現兵庫県鹿病院）が GM 1‑gan-

ける cherry‑red spot，リンパ球における空胞形成，

gliosidosis の成人同胞例を見出しており，本患者の骨髄における sea‑blue histiocyte の出現などが知ら主治医であった中野武先生（現安曇野赤十字病院）はれているが，こうした所見を実際に見ることは少ない。

上記疾患を疑って白血球の β‑galactosidase 活性の測

通常はリソゾーム病を疑ったならば末梢血中のリンパ定を当時の新潟大学脳研究所神経内科の宮武正教授へ球を用いてリソゾーム酵素の活性を測定する。そしてお願いした。その結果，本酵素活性が正常の10％以活性低下が見出された酵素を candidate enzyme とみ

下であるとの報告を受け，adult GM 1‑gangliosidosis

なして，その遺伝子解析を行う。しかし原因酵素またが強く疑われた。最終的には筆者が内視鏡的直腸生検

は遺伝子を直ぐに検索することが困難な疾患もあり，で得られた組織内の粘膜下神経叢（Meissnerʼs sub-

その場合は特徴的な形態学的所見を神経細胞においてmucosal plexus）を電子顕微鏡的に観察して，神経証明することが有力な診断根拠となる。

節細胞の胞体内に membranous cytoplasmic body

リピドーシスに代表されるリソゾーム病の診断に際（MCB）様の異常蓄積物が多数あることを確認した

しては直腸生検が教科書的に記述されている。本法は208

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第12回

信州 NeuroCPC

図15 粘膜下神経叢の電子顕微鏡所見。図の説明は本文を参照されたい。

図16 Neuronal ceroid lipofuscinosis 患者の神経節細胞所見。図の説明は本文を参照されたい。

局所麻酔下に直腸を肛門部から引き出し，これを外科導入されうる新規治療の対象となることも期待される。

的に切除して腸筋神経叢（Auerbachʼs plexus）にお

成人発症リソゾーム病については今後とも注意を払っ

ける神経節細胞を形態学的に観察する方法である。していく必要があることを強調して，稿を終える。

かし実際に本法を行うとなると手技が複雑で，かつ患文献者への負担も大きいため，一般的にはほとんど行われ

1. Nakano T,Ikeda S,Kondo K,Yanagisawa N,ていない。そこで私は内視鏡下で採取した直腸粘膜組Tsuji S : Adult G ‑gangliosidosis. Clinical

織において粘膜下神経叢（Meissnerʼs plexus）を同

pattern and rectal biopsy.Neurology 35:875‑

定して，その部位を電子顕微鏡で観察することで比880, 1985

的容易に神経節細胞における lysozomal storage を診

2. Ushiyama M,Ikeda S,Nakaya J,Yanagisawa

断する方法を確立した。本法はグリセリン浣腸後内視N,Hanyu N,Katsuyama T :Type III (chronic)

鏡で観察して直腸粘膜を数個採取するのみであり（図G ‑ganliosidosis. Histochemical and ultra-

14Ａ），従来の外科的方法に比して患者さんへの負担

structural studies of rectal biopsy. J Neurol

は非常に軽い。組織を Epon 樹脂へ包埋し，光学顕微

Sci 71:209 ‑223, 1985

鏡で観察して粘膜下神経叢が含まれているブロックを選択する（図14Ｂ，Ｃ，Ｄ）。そして同神経叢が同定

レビューについての討論されたブロックから連続する超薄切片を作成して，電質問／コメント：中原亜紗（信大・医学科６年）

子顕微鏡で観察すると神経細胞とグリア細胞から構成

稲葉：神経系の代謝疾患による神経障害は私共小児科

される粘膜下神経叢の所見が得られる（図15）。本法医からするとどんどん蓄積してくるから症状が出てくが非常に有用であった neuronal ceroid lipofuscinosis

るのだと思っているですが，成人発症ということを考患者の所見を図16に提示する。神経節細胞の胞体内にえたときに，その方の小児期に小児科医はいったい何は電子密度の濃い不規則な構造物（electron‑denseをしていたのかと考えることがあります。何か引き金

structure）が観察されて，その部位の拡大では特徴があって発症するのか，やはりじわじわと蓄積して発的な ﬁnger‑print pattern がみられる。

症するのかについて，何かわかりましたら教えていた．おわりにだけないでしょうか。

リソゾーム病，ペルオキシゾーム病に代表される遺池田：アミロイドーシスなどを見ていると，代謝蓄積

伝性代謝異常症は治療できない疾患とみなされていた病には代償する機構があります。その代償機構がどこが，少数疾患に対しては近年，有効な治療法が確立さかで破綻するのではないかと思います。それが加齢なれつつある。遺伝病だから諦めるという時代ではない。

のかどうかはわかりませんが。例えば筋ジストロフィー

仮に現時点では治療法がなくても，正確な診断が将来にはジストロフィンを補うユートロフィンタンパクがNo. 3, 2014

209

第12回

信州 NeuroCPC

ありますし，シトリン欠損症の場合にもシトリンに非でもニューロンに何かがたまっても，すぐにニューロ

常に似たタンパク（aralar）があると思います。それ

ンが細胞変性を起こすわけではなく，一番先端の軸索がどこかで破綻することによって発症するのだろうとの先から変性してくるのだと思います。

思います。

以上

稲葉：代謝病をみるには代償機構も一緒に見る必要があるのですね。
中原：副腎白質ジストロフィーでは副腎や大脳白質に病変が出現し易く，アミロイドーシスでも病変が出易信州 NeuroCPC 問い合わせ・連絡先：

い部位があり，ファブリ病ならどこを生検しても病変信州大学医学部神経難病学講座がある，というお話をされましたが，何がどこに溜ま（キッセイ薬品寄附講座）

るかというメカニズムについて，何かお考えがあった

小栁（おやなぎ）清光ら教えていただけないでしょうか。
池田：白質が MRI でおかしいというのは，コレステ
ロール代謝がニューロンで異常があるのだと思います。

210

390‑8621 長野県松本市旭 3‑1‑1
電話 :0263‑37‑3185 ファクス :0263‑37‑3186
電子メール : k123ysm＠shinshu‑u.ac.jp

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