信州医誌，66⑹：475～477，2018

Direct Acting Antiviral（DAA）の登場で変化を遂げたＣ型肝炎治療
1） 信州大学医学部内科学第二教室消化器内科
2） 信州大学次世代医療研究センター

杉 浦 亜 弓1）
Ⅰ城下智1）2） 梅 村 武 司1）2）た。わが国では1992年から IFN の治療が開始され，はじめに更に IFN 単独からリバビリン（ribavirin : RBV）併

Ｃ型肝炎ウイルス（hepatitis C virus : HCV）は国用，更にはペグインターフェロン（pegylated inter-内に約130～150万人の感染者が存在しており，感染がferon : Peg-IFN）と RBV の併用が標準的治療となっ持続することで線維化が進行し，肝硬変，更には肝細た。2011年にプロテアーゼ阻害薬＋Peg-IFN＋RBV

1）胞癌発症に至る 。従来，インターフェロン（interfer-の ３ 剤 併 用 療 法 が 承 認 さ れ ，2014 年 ７ 月 に 最 初 のon : IFN）による抗ウイルス療法が施行されてきたが，IFN フリーDAA であるダクラタスビル/アスナプレ24週から72週の投与でウイルス学的著効（sustainedビル（DCV/ASV）が国内承認となり，従来治療困難virological response : SVR）率は40～80 ％と満足のいであった IFN 不適格例や IFN 無効例に対する治療がく結果ではなく，副作用も多いため使用出来る患者さ可能となった。2015年６月に認可されたレジパスビル

ん も 限 定 さ れ て い た 。2014 年 に 登 場 し た Direct/ソフォスブビル（LDV/SOF）は国内試験で100 ％とActing Antiviral（DAA）は経口内服薬であり，IFN高い SVR 率であり，副作用もほとんど認めなかった。

フリーの画期的な治療法である（図１）。副作用が少ここまでを当科より報告させて頂いた2）。

なく認容性が高く，100 ％に近い SVR 率が得られる。

次にパリタプレビル/オムビタスビル/リトナビル

本稿では，Ｃ型肝炎治療の変遷，抗ウイルス療法の現（OMB/PTR/r）が承認された。こちらも高い SVR 率況と今後の課題について述べる。

であったが，Ca 拮抗薬との相互作用があるため，高Ⅱ血圧症を合併していることが多い高齢者での使用が困

C 型肝炎治療の変遷

難なことが多く，現在はガイドラインから外れている。

HCV は1989年に米国の Choo らによって発見され次はエルバスビル/グラゾプレビル（ERB/GRZ）が

RNAウイルス (9.6kb)
構造タンパクC

E1E2

非構造タンパク
p7

NS2

NS4A

NS4B

NS5A

NS5B

NS3/4Aプロテアーゼ
阻害剤

NS5A複製複合体
阻害剤

NS5Bポリメラーゼ
阻害剤

第1世代
テラプレビル第2世代
シメプレビルバニプレビルアスナプレビルパリタプレビル
グラゾプレビルグレカプレビル第1世代
ダクラタスビル
レジパスビル
オムビタスビル
第2世代
エルバスビル
ピブレンタスビル

核酸型
ソホスブビル
非核酸型
ベクラブビル

図１
No. 6, 2018

NS3

HCV の構造と DAA 製剤475

最新のトピックス
SVR 率
DAA

作用部位

Genotype

治療期間（GT1：国内特徴臨床試験）
LDV/SOF

NS5A
NS5B

１，２型

12週間

100 ％

重度の腎機能障害患者では禁忌。
GT２型でも使用可能となった。

ERB＋GRZ

NS5A
NS3/4A

１型

12週間

97.8 ％

透析中の患者でも使用可能。
安全性が高い。

GLE/PIB

NS5A
NS3/4A

１～６型（主要な型全て）慢性肝炎（GT1，2）
８週間
肝硬変
12週間

99.1 ％

透析中の患者でも使用可能。
DAA 再治療でも93.9 ％の SVR 率。

図２

現在本邦で使用されている主な DAA 製剤とその特徴

承認された。今まで治療が困難であった透析患者さんにも投与可能となり，Ｃ型肝炎治療の幅が広がった。
また相互作用薬もほとんどなく，安全性の高さも支持される。2018年に入るとウイルスの型を問わないパンジェノタイプのグレカプレビル/ピブレンタスビル（GLE/PIB）が登場した。更に GLE/PIB は慢性肝炎であれば，治療期間が最短の８週間で治療することが出来るようになった（図２）。SVR 率も高く，Ｃ型肝炎は治すことが出来る時代へと変化している。
Ⅲp = 0.001

SVR (%)
100

8087.4%

96.5%

既往 有

既往 無

10/79 例

34/759 例

604020

今後の課題

国内では非代償性肝硬変（Child ＢおよびＣ）に対0する DAA 治療は安全性が確認されておらず，現在禁忌となっている。SVR 後にはウイルスによる炎症が排除されるためか，血液検査にてアルブミンの上昇を

図３

肝細胞癌の既往の有無における SVR 率の比較認めることが多い。肝予備能の改善に繋がり，予後の改善が見込まれるため，今後適応が拡大することに期

Multivariate
p value
Odds ratio (95 ％CI)待される。
IFN による SVR 後の発癌に関しては，SVR 後５年・10年の発癌率がそれぞれ2.3～8.8 ％，3.1～11.1 ％と報告されており3），ウイルスが排除されても発癌リスクの高い状態が残存することが示唆される。また種々のリスク因子も報告されており，高齢・男性・飲酒・アルブミン値＜4.0 g/dL
血小板値＜15.2万/μL
肝細胞癌の既往
図４

2.35 (0.95 - 5.77)
2.50 (0.93 - 6.70)
3.56 (1.32 - 9.57)

0.06
0.06
0.01

DAA 治療での Non-SVR における多変量解析

肝脂肪化・糖尿病などが報告されており，特に注意がでは SVR 率96.5 ％であるのに対し，既往有群では必要である。そのため SVR 後であっても肝スクリー

87.4 ％と有意に低かった（p＝0.001）（図３）。更にニング検査は必要であり，血液検査や腹部超音波検査

この肝細胞癌の既往は多変量解析にて，線維化とは別などを定期的に行うことが重要である。に独立した因子であることが示唆された（オッズ比：今回当科での研究において，肝細胞癌の既往がある

3.56，95 ％信頼区間：1.32～9.57，p＜0.001）（図4）

症例では DAA の SVR 率が低下することを報告した 。

４）。このことからも，発癌する前に早期に DAA に肝細胞癌の既往がある症例では，線維化が進展していて治療介入することが重要であると言える。

る症例が多いことがわかった。また肝細胞癌既往無群
476

信州医誌

Vol. 66

最新のトピックス

Ⅳ

テアーゼ阻害薬が登場し，現在では DAA でほとんどおわりにの症例が副作用もなく，SVR を得ることが出来るよ

ここ数年で，Ｃ型肝炎の治療は劇的に変化したと言うになった。非代償性肝硬変症例や，SVR 後の発癌われている。当院での研修医時代，IFN 治療で週１など今後の課題も残されているが，適応のある症例に回通院し，副作用に悩んでいた方がいたことを覚えては早期に DAA にて治療介入することが望まれる。

いる。その後第２内科に入局させて頂いた頃に，プロ文献1） Kiyosawa K, Sodeyama T, Tanaka E, Gibo Y, Yoshizawa K, Nakano Y, Furuta S, Akahane Y, Nishioka K, Purcell
RH, et al. : Interrelationship of blood transfusion, non-A, non-B hepatitis and hepatocellular carcinoma : analysis bydetection of antibody to hepatitis C virus. Hepatology 12 : 671-675, 19902） 梅村武司：Ｃ型肝炎の新規治療法．信州医誌 63：367-374，2015
3） Hiramatsu N, Oze T, Takehara T : Suppression of hepatocellular carcinoma development in hepatitis C patients
given interferon-based antiviral therapy. Hepatol Res 45 : 152-161, 20154） Sugiura A, Joshita S, Umemura T, Yamazaki T, Fujimori N, Kimura T, Matsumoto A, Igarashi K, Usami Y, Wada S,Mori H, Shibata S, Yoshizawa K, Morita S, Furuta K, Kamijo A, Iijima A, Kako S, Maruyama A, Kobayashi M, Komatsu
M, Matsumura M, Miyabayashi C, Ichijo T, Takeuchi A, Koike Y, Gibo Y, Tsukadaira T, Inada H, Kiyosawa K, Tanaka E :Past history of hepatocellular carcinoma is an independent risk factor of treatment failure in patients with chronic
hepatitis C virus infection receiving direct-acting antivirals. J Viral Hepat 2018 (in press)

No. 6, 2018477