2014年11月5日�

免疫系（異物排除のためのシステム）�

第17回�自然免疫の仕組み I�
1． 補体系�

・自然免疫�

2． 貪食�
3． 樹状細胞と獲得免疫�

附属生命医学研究所�生体情報部門（1015号室）�
松田達志（内線2431）�
http://www3.kmu.ac.jp/bioinfo/�
参考文献：免疫生物学（南江堂）�

・獲得免疫�

・顆粒球�
・マスト細胞�・マクロファージ�・樹状細胞�
・NK細胞�

・T細胞�
・B細胞�

ゲノムにコードされた情報に基づく異物認識	

後天的に「獲得した」情報に基づく異物認識	

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補体とは�

自然免疫 (innate immunity)�

・免疫反応を媒介する血中タンパク質の一群（C1〜C9）で、主として肝臓で合成される�

・補体系�
・貪食�

・異物を認識すると活性化して、病原体の細胞膜を壊すなどの作用を発揮�

・樹状細胞と獲得免疫�

・活性化の経路として、古典経路・レクチン経路・第2経路（副経路）の3つが存在�
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C3bBb複合体の形成�

血中では常にC3bが生成されている�
C3は自然に加水分解を受けてC3 (H2O)に変化する。
C3(H2O)と結合したB因子は、D因子によってBaとBbに分解される。�

B因子は細胞膜表面のC3bと結合し、D因子によってBbに分解される。�

自己�
C3(H2O)Bb複合体は、C3変換酵素として、C3をC3aとC3bに分解する。C3bは細胞表面に結合しない限り、すぐに不活性化される。�

病原体�

自己の細胞表面上には種々の補体制御分子が存在している。�

病原体の細胞膜表面上には補体制御因子が存在せず、P因子などによりC3bBb複合体はさらに安定化される。�

5

自己の細胞上ではC3bの�不活性化が起こる�
自己�

6C3b2Bb複合体によるC5bの生成�
C3bはC3bBb複合体と会合し、C5変換酵素として機能する。�

病原体�

C5はC5変換酵素のC3b部分に結合する。�

H因子、CR1、MCPに結合したC3bはI因子によって不活性型のiC3bへと変換される。結果として、補体系の活性化は生じない。�

C3bBb複合体はC3b変換酵素としてC3を分解し、無数のC3bが細胞表面上に沈着することになる（オプソニン化）。�
7C5はBbによってC5aとC5bに分解される。�
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C5bによるMAC(膜侵襲複合体)の形成�

補体系によるbacteriaの排除�

補体系が働く前�9糖鎖の違いによる異物の認識�

補体系の活性化後�
10

C4b2a3b複合体によるC5bの生成�
C3bはC4b2a複合体と会合し、C5変換酵素として機能する。�

MBL�

糖鎖の違いを認識して活性化したMASP-2によってC4からC4b、C2からC2aが生産され、C4b2a複合体を形成する。�

C4b2aはC3変換酵素としてC3をC3aとC3bに分解。
C3bは病原体の表面に沈着すると共にC4b2a3b複合体を形成。�

一つのC4b2a複合体は千分子近いC3分子の分解に関与し、無数のC3bの沈着が引き起こされる。�
11C5はC5変換酵素のC3b部分に結合する。�

C5はC2aによってC5aとC5bに分解される。�
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抗体による補体の活性化（古典経路）�

補体系の活性化経路�
古典経路�

レクチン経路�

第二経路�

抗原抗体複合体が引き金�

MBLによる病原体上のマンノース認識が引き金�

病原体の存在そのものが引き金�

C3変換酵素�14補体の持つその他の機能�
・オプソニン化：C3b受容体を介した貪食の促進�

自然免疫 (innate immunity)�
・補体系�
・貪食�
・樹状細胞と獲得免疫�

・細胞遊走：マクロファージなどをリクルート�

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リソソームによるバクテリアの分解�

貪食（phagocytosis）�

1. バクテリアは細胞膜上の突起（仮足:pseudopodiaと呼ばれる）に付着する�
2. ファゴソームへと取り込まれる�
3. ファゴソームはリソソームと融合する�

4. リソソーム内の酵素がバクテリアを分解�
17

5. 分解された残滓は細胞外へ放出される�

18

化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）
Group A Streptococcus (GAS)

活性酸素による除菌（好中球）�
過酸化脂質�
OH.�

H2O2�

ファゴソーム�

活性化シグナル�
(PMA)�

O2�

O2-�

NADPH�
oxidase�GR�

カタラーゼ�

SOD�
H2O2�

GSSG�
NADPH + H+�

H2O + O2�

+�

H2O2�

SOD�
O2-�

PKC�

O2-�

H+�

GP�

GSH�

H2O�

NADP+�
HMP�

• 急性咽頭炎�– 糸球体腎炎�
– リューマチ熱�
• 毒素性疾患�
– 伝染性膿痂疹（とびひ）�
– 猩紅熱�
• 壊死性筋膜炎(人食いバクテリア感染症)�
• 毒素性ショック症候群�

・NADPH oxidase: 刺激に伴い複合体を形成し、活性酸素の生産を引き起こす�
・SOD: 活性酸素を解毒�

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バクテリアの戦略����→�ファゴソームからの脱出�

オートファジー（autophagy）とは？�
• 細胞内器官や細胞質の一部が脂質二重膜によって構成される小胞に取り込まれる現象�
• リソソームと融合して中身を分解�• 分解産物はアミノ酸や脂質の材料として再利用される�

化膿連鎖球菌は好中球に貪食された後、膜表面上に発現している streptolysin-Sと呼ばれる酵素の働きでファゴソームを破り、結果として好中球を死に至らしめる. �Science 2004 306:990

2122

Nature Reviews Microbiology 2004 2:301

オートファジーによる�
細胞内寄生菌の排除�

赤痢菌とオートファジー�
Atg5＊Listeria（ΔActA）�
を用いたモデル系�
野生型のListeria monocytogenesはactinの重合を介して細胞質内を移動し、最終的に隣接する細胞に進入する	

野生型�

IcsB
Atg5

VirG

変異体�

No autophagy

Atg5∆IcsB:autophagy
VirGはアクチン重合に関与�
Atg5がVirGを認識して排除�

23

VirG

IcsBがAtg5の認識サイトをマスク�

変異体�

IcsB

∆VirG: no autophagy
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樹状細胞（dendritic cell: DC）	自然免疫 (innate immunity)�

好中球�

マクロファージ�

樹状細胞�

・補体系�
・貪食�
・樹状細胞と獲得免疫�
抗原提示能	
殺菌能	
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抗原提示�
→ T細胞にMHC+ペプチドを提示�

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樹状細胞は2つの免疫系を繋いでいる�
ヘルパーT細胞�

NK細胞�

・細胞内タンパク質の提示＝クラスI MHC�・外部から取り込んだ分子の提示＝クラスII MHC�・外部から取り込んだ分子をクラスI MHCに提示�する必要�
�（ex. インフルエンザワクチン→CD8+T細胞）�

好中球�

細胞傷害性T細胞�

樹状細胞�
マクロファージ�
B細胞�

クロスプレゼンテーション（樹状細胞）�

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自然免疫�

獲得免疫�

28

7

“Danger”シグナルと樹状細胞�
自己抗原�

異物� “”Danger”�

自己抗原�

未成熟樹状細胞�

成熟樹状細胞�

“活性化”樹状細胞�

MHC classII: low�CD80・86 : low�

MHC classII: high�CD80・86 : high�T cell�

T cell�anergy�免疫寛容の誘導�

活性化�

免疫反応の誘導�

Nat. Med. 9: 1484 - 1490 (2003)�

MHC classII: high�CD80・86 : high�T cell�活性化�
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免疫寛容の破綻�

30

確認問題�

I MHC

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