信州医誌，61⑵：89〜116，2013

第８回 信州 NeuroCPC
平成24（2012）年12月11日
信州大学医学部附属病院 東病棟９階会議室
主催：信州大学医学部神経難病学講座・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科

症例１
・司
・主

臨床診断：無セルロプラスミン血症

会：菅野祐幸（信大・病理組織学）
治

医：腰原啓史（まつもと医療センター中信松本病院・神経内科）

・一 般 病 理：石井恵子（信大・臨床検査部，現：岡谷市民病院・病理診断科）
・神経病理所 見：小栁清光（信大・神経難病学）
木下朋実（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）
・質問/コメント：矢﨑正英（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）
兼子一真（諏訪赤十字病院・神経内科）
小田雅也（聖徳大学，元都立神経病院副院長）
池田修一（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）

臨床所見
死亡時55歳男性。両親の血縁関係は不明。同胞３人が無セルロプラスミン血症を発症。21歳時に十二指腸潰瘍手術。飲酒歴，喫煙歴は不明。周産期に異常なく，小中学校の成績は中の下，最終学歴は専門学校卒業。
Ｘ‑30年まで大工として働き，以後配達業を行う。Ｘ‑
28年（27歳）に糖尿病を指摘され翌年インスリン治療開始。Ｘ‑17年頃から易怒性，もの忘れが目立った。
Ｘ‑15年頃からしばしば病的な眠気と歩行時ふらつきが出現。Ｘ‑13年，信州大学脳神経内科，リウマチ・膠原病内科を受診。家族に類症あり，血中セルロプラス
ミン濃度が感度限界以下であること，肝生検で肝細胞にびまん性の鉄沈着を認めること，頭部 MRI のＴ1，
Ｔ2強調画像で両側基底核，歯状核等に低信号（図2Ａ，2Ｂ）を認めることから無セルロプラスミン血症と診断。Ｘ‑４年歩行時ふらつきが増強し，易転倒性出現。
Ｘ‑３年７月同院へ２度目の入院。新たに舌ジスキネ
ジア，小脳失調が認められた。頭部 M RI で脳萎縮が進行（図2Ｃ，2Ｄ）。Ｘ‑１年当院転院。
入 院 時 所 見 で は，意 識 清 明，身 長 151cm，体 重36kg，BMI 15.8。血 圧 100/72mmHg，眼 球 結 膜に貧血あり。そのほか一般身体所見に異常なし。神経学的所見では，記銘力低下と時間，場所の失見当識を
No. 2, 2013

図１ 第８回信州NeuroCPCポスター
89

第８回

信州 NeuroCPC

嚥下障害が進行したが，本人の希望に沿い経口摂取を継続。３月17日（55歳），誤嚥を契機に肺炎を発症。
右膿胸，敗血症から DIC を併発し４月17日永眠。全経過：糖尿病発症から28年，神経症状出現から17年。
本症例は家族歴，血液検査，遺伝子検査の結果から
無セルロプラスミン血症と診断され，20代で糖尿病発症，40代より神経症状を来した典型的な症例であった。
臨床診断：1. 無セルロプラスミン血症，2. 右膿胸，3. 糖尿病，4. DIC
病理検索希望事項
無セルロプラスミン血症に伴う中枢神経系への鉄沈着の程度と病変の広がり。
一般病理所見
病理診断：［無セルロプラスミン血症］，敗血症（主病変）1. 無セルロプラスミン血症 肝：890g，肝細胞萎縮・小滴性脂肪化・鉄沈着，脳萎縮，その他の鉄沈着部位：心筋・膵・腎糸球体・胃固有腺，2.
敗血症 微小膿瘍形成：肺・腎・甲状腺・前立腺，貧血：消化管・腎（関連病変）1. 糖尿病 膵萎縮45g：外分泌腺・ラＡ，Ｂ：Ｘ ‑13年（42歳 時）の 頭 部 MRI。Ｔ1強

氏島に鉄沈着，肝細胞の核空洞化，2. 脂肪変性 心

調画像（Ａ），Ｔ2強調画像（Ｂ）。Ｔ1，Ｔ2強調画
像ともに両側基底核に低吸収域を認める。転倒による頭部打撲のため皮下血腫を認める（Ａ：矢印）。
Ｃ，Ｄ：Ｘ‑３年（52歳時）の頭部 MRI Ｔ2強調画像。両側被殻（Ｃ）および両側視床（Ｄ）に変性，

周囲・膵周囲・消化管周囲に著しい脂肪の液状変性，

壊死巣を認めた。Ｅ，Ｆ：Ｘ‑１年（54歳時）の頭部 M RI Ｔ2強調画像。Ｃ，Ｄに比べ，前頭葉を中心とした大脳皮質の萎縮と脳室拡大が進行。

コメント：諸臓器への鉄沈着・糖尿病など無セルロプ

図２認めた。脳神経系：瞳孔は正円同大，3/3mm，対光3. 腔水症 胸水・腹水貯留（副病変）1. 胃亜全摘Ｂ‑Ｉ吻合術後（十二指腸潰瘍にて），2. 右肺背側繊維素性胸膜炎
ラスミン血症に矛盾の無い組織像である。肝臓には萎縮・脂肪化・鉄沈着が高度に見られるが炎症・線維化・硬化・銅沈着なし。直接死因は敗血症。

反射遅延（直接・間接），構音・嚥下障害を認め，口神経病理所見周囲ジスキネジアあり。頸〜体幹・四肢に舞踏様運動

剖検とブレインカッティングは中信松本病院神経内と体幹ジストニア。両上肢筋トーヌス亢進。四肢で軽科大原愼司先生らによって行われ，本症例および関連度筋萎縮を認め，徒手筋力テストはほぼ４レベルで左症例の神経病理学的所見はすでに報告されている右差なし。深部腱反射亢進，両上肢筋緊張亢進，病的今回の信州 NeuroCPC に際して，神経病理学的所見

反射なし。歩行は失調性（四点歩行器使用）で，下肢を神経難病学小栁，脳神経内科，リウマチ・膠原病内振動覚は低下。表在感覚障害は明らかではない。膀胱

科木下朋実らが再検討した。

。

直腸障害なし。血液検査で軽度血清ナトリウム濃度低脳重の記録が残されていないが，肉眼観察からは下，随時血糖 475mg/dl，HbA1c 9.2％で糖尿病の900〜1,000g 程度ではなかったか，と見て取れる萎

コントロールは不良。血清鉄 42μg/dl（正常値70〜160），

縮を示す。大脳皮質，白質の volume が減少し側脳室，

血清銅 ９μg/dl（正常値70〜132）と低下。感染症，第４脳室は軽度〜中等度拡大している（図3Ａ，3Ｂ，その他異常なし。

3Ｄ）。小脳は萎縮し小脳溝は拡大している。橋底部は入院後も認知・情動障害，構音・嚥下障害，運動失中等度萎縮している。側坐核レベルから乳頭体レベル

調進行し，臥床状態となった（図2Ｅ，2Ｆ）。糖尿病までの被殻中央部，側坐核レベルの尾状核頭部，外側のコントロールは困難であった（HbA1c ９〜11％）。

膝状体レベルの視床外側核には壊死性病巣が見られ，

90

信州医誌 Vol. 61

第８回

信州 NeuroCPC

図３

大脳，小脳，脳幹の萎縮と側脳室，第４脳室の拡大。被殻と視床には壊死性病変が見られ（Ａ，Ｂ 矢 印）
，赤 核 と歯状核の色調は増加（Ｃ，Ｄ
矢印）。被殻の壊死病巣（Ｅ矢 印，Ｆ），赤 核（Ｇ，Ｈ 矢印），歯状核では著明な鉄沈着が見られ（Ｊ矢印），歯状
核門では髄鞘の染色性が減少
し て い る（Ｉ 矢 印）。
（Ａ ‑Ｄ：肉眼所見，Ｅ，Ｇ，Ｉ：
Kluver‑Barrera 染 色，Ｆ，
Ｈ，Ｊ：Berlin‑Blue 染色）

黒色調である。赤核と小脳歯状核は褐色調を増していドログリアの胞体と核内に鉄の沈着が認められる（図る（図3Ａ，3Ｂ，3Ｃ，3Ｄ）。全脳で鉄（Berlin‑Blue

4Ｂ，4Ｃ）。歯状核門では軸索が保たれた脱髄が認め

染色陽性の Fe ）沈着が見られるが，被殻と尾状核られる（図4Ｄ，4Ｅ）。ミクログリアは全脳で活性化の壊死病巣と，視床，赤核，橋被蓋，歯状核で著明でしている。しかしこれらへの鉄沈着は目立たず，一方，ある（図3Ｅ，3Ｆ，3Ｇ，3Ｈ，3Ｉ，3Ｊ）。

円形のマクロファージは多量の鉄を取り込んでいる。

アストロサイトは被殻中央部の壊死病巣近傍や大脳神経細胞への鉄沈着は大脳では比 的弱く，プルキ

皮質で奇怪な形に大型化し鉄を多く取り込んでいる。

ンエ細胞と歯状核神経細胞は中等度，脊髄では認めら

特に壊死病巣近傍では多数の foamy spheroid body

れない。プルキンエ細胞は著明に脱落していた（図4Ｆ，が見られ，これらに鉄が沈着して見える（図4Ａ）。一4Ｇ）が，歯状核の神経細胞脱落は明らかではない。

方これらのアストロサイトは GFAP 強陽性，グルタ

神経病理所見のまとめ

ミン合成酵素（GS）陽性，アクアポリン（AQP）４

1. 脳内鉄沈着を伴う神経変性症候群（無セルロプラ

陽性で，PAS 染色陽性のグリコーゲンが増加して見スミン血症）える。オリゴデンドログリアの核は腫大し，壊死巣近⑴ 全 脳 の 鉄 沈 着（検 索 し 得 た の は Fe ） 著

傍や小脳歯状核，小脳白質では Olig2陽性オリゴデン

明：被殻，尾状核，視床，赤核，歯状核，プルキ

No. 2, 2013

91

第８回

信州 NeuroCPC

図４ ア ス ト ロ サ イ ト の foamy
spheroid bodyの形成と鉄沈着（Ａ矢印）。Olig2陽性細胞の鉄沈着（Ｂ矢印）（Ａ，Ｂ：
被殻壊死巣近傍）。歯状核門のオリゴデンドログリア核内の鉄沈着（Ｃ矢印）と髄鞘の脱落（Ｄ），軸索の保持（Ｅ）。
プルキンエ細胞脱落とベルグ
マングリアの増生（Ｆ），ベルグマングリアの著明な鉄沈着（Ｇ）。（Ａ： GFAP 免 疫
染 色＋Berlin ‑Blue 染 色，
Ｂ：Olig2免疫染色＋Berlin‑Blue 染 色，Ｃ，Ｇ：Berlin‑Blue 染 色， Ｄ ： Kluver ‑Barrera 染 色，Ｅ： Bodian
染色，Ｆ：HE 染色）。

ンエ細胞層ベルグマングリア，橋被蓋⑵ 線条体と視床の壊死巣，プルキンエ細胞の著明な脱落⑶ 小脳歯状核門の脱髄⑷ 各細胞種の変化
ａ．アストロサイト：部位によって程度に差があ

全脳で活性化しており，鉄沈着が著明な部分では，鉄を取り込んだマクロファージが見られる。
ｄ．神経細胞：グリアに比すれば鉄沈着の程度は弱い。
2. 加齢性変化：神経原線維変化（青斑核に少数），
青斑核神経細胞脱落

るが，大，小脳で著明な形態変化を示す。被殻3. 脊髄神経節細胞の変性（軽度）や大脳皮質では，大型で奇怪な胞体を呈するア

神経病理学的考察

ストロサイトと foamy spheroid bodyが多数

1. 鉄は主としてアストロサイトに沈着している。しみられ，これらで著明な鉄沈着が認められる。

かし鉄沈着の程度は被殻，視床，赤核，歯状核でほｂ．オリゴデンドログリア：核が水腫様に腫大し，ぼ同程度であるのに，なぜ線条体と視床のみで強いHE 染色ではアストロサイトとの鑑別が難しい

組織崩壊が生じ，なぜ赤核と歯状核では神経細胞脱細胞が多い。大，小脳，脳幹の多くのオリゴデ

落は認められないのか，明らかでない。アストロサ

ンドログリアの胞体や核で鉄が陽性であり，核イトは foamy spheroid bodyや奇怪な形態変化をの Olig2の免疫染色性が増加して見えるものが示すが，鉄沈着がアストロサイトの機能不全を惹起多い。

しているか，についても明確ではない。例えば被殻

ｃ．ミクログリア：部位により程度の差があるが92のアストロサイトでは GFAP の免疫染色性はむし
信州医誌 Vol. 61

第８回

信州 NeuroCPCろ増強して見え，GS の免疫染色も陽性で，これら沈着の程度は，被殻，尾状核と視床，赤核，歯状核等はアストロサイトの反応性の強さを示している可能では同程度でしたが，被殻や視床では壊死病巣が生じ，性も考えられた。

一方，赤核や歯状核には神経細胞死は目立ちませんで

2. 本症例ではオリゴデンドログリアにも形態変化とした。つまり神経細胞死はその近傍のアストロサイト

鉄沈着が見られ，それは特に小脳白質と歯状核門でへの鉄の沈着量だけでは説明出来ず，神経細胞や組織

著明で，これは歯状核門の脱髄に関連した可能性がの易障害性の差，に基づくのではないか，と考えました。

考えられた。

本症例のアストロサイトは大型化し奇怪な形を呈し

本症例及び本学関連症例の神経病理所見の報告ていますが，GFAP やグルタミン合成酵素（GS），

1) M orita H, Ikeda S, Yamamoto K, et al.:

アクアポリン（AQP）４の免疫染色は陽性でした。本

Hereditary ceruloplasmin deﬁciency with

日の第二例で木下朋実先生が発表するシトルリン血症

hemosiderosis. A clinicopathological study ofの大脳アストロサイトでは，GFAP も GS も AQP4

a Japanese family. Ann Neurol 37: 646‑656,

も免疫染色性が極めて減少していました。無セルロプ

1995

ラスミン血症のアストロサイトと，シトルリン血症の2) Kaneko K, Yoshida K, Arima K, et al.:

アストロサイトと，一体どちらが機能不全状態なのか

Astrocytic deformity and globular structuresを検証する必要があると思います。本症例のアストロ

are characteristic of the brains of patients

サイト，ミクログリア，オリゴデンドログリア，神経with aceruloplasminemia. J Neuropathol Exp

組織の変化では，何が primaryで何が secondaryでNeurol 61:1069 ‑1107, 2002

何が tertiaryなのか，脳の部位によって違うことが3) Kaneko K, Hineno A, Yoshida K, et al.:

考えられ，病的機序は簡単ではない，と思われました。

Extensive brain pathology in a patient with

菅野：鉄がアストロサイトに強く沈着する一方，ミク

aceruloplasminemia with a prolonged duration

ログリアにはそれほどでもなく，オリゴデンドログリ

of illness. Hum Pathol 43:451‑456, 2012

アでは核に沈着するということなど，非常に興味深い

討論

細胞ごとの speciﬁcityがあるようですが，そのメカ臨床所見についてニズムはどうお考えでしょうか。ミクログリアのほう

小栁：この方の神経症状は鉄沈着箇所の変性で説明でが沈着しやすいように思うのですが。

きますか。

小栁：丸形のマクロファージは鉄を取り込んでいます。

腰原：本症例の基底核・歯状核に鉄の沈着が多いこと

しかしミクログリアには鉄の沈着は乏しいのです。しと，ジストニア，ヒョレアなどの症状とは関連していかしそれがなぜなのか，またなぜオリゴデンドログリ

ると思います。

アでは核に鉄が溜まるのか，分かりません。鉄が沈着

神経病理学的所見についてしたグリアではフェリチンが増えて見えますので，フェ矢﨑：この方にはご兄弟がいて剖検されているはずでリチンとの関連が有るかもしれないと思いました。

すが，所見は類似していたでしょうか。

兼子：普通の細胞がトランスフェリンを介して鉄を吸小栁：お二人の神経病理所見は類似しています。

収するのに対して，アストロサイトは血管から直接イ

兼子：マウスの研究で，アストロサイトから鉄の放出

オンで吸収することが出来るので，吸収しやすいようをブロックするよう遺伝子操作をすると，オリゴデンです。セルロプラスミンが無いと鉄を放出する機能がドログリアの機能が非常に落ちるという論文が今年発落ちてしまうので，アストロサイトには鉄が沈着しや表されました。アストロサイトに鉄が沈着して変形し，すくなるようです。

次にオリゴデンドログリアも強く障害され，最終的に小田：患者さんの血清中の鉄，銅濃度は減っていたの神経細胞が脱落して行く，という考え方で良いでしょ

ですか。

うか。

腰原：血清中の鉄と銅の濃度は低下していました。

小栁：今回の検索でもアストロサイトに鉄（Fe ）が多

小田：血清中の鉄濃度が増えていないのに神経系に鉄く沈着していることを観察しました。しかしアストロサが沈着しているということが不思議です。昔，ウィル

イトへの鉄沈着の程度と脱髄巣，神経細胞死の発生とは，

ソン病で壊れた部位では，鉄がアストロサイトとオリ

必ずしも相関してはいませんでした。すなわち，鉄のゴデンドログリアに非常に強く沈着しているのを観察

No. 2, 2013

93

第８回

信州 NeuroCPCしました。淡蒼球はもともと鉄が非常に多いところで

ロプラスミン血症に底流する共通のメカニズムがあるすので，壊れるとかなり強く鉄反応が出てもおかしく可能性が考えられました。

ないと思います。あまり鉄に注目するのはどうなのか

池田：無セルロプラスミン血症の臨床像も脳の画像所と思います。ところで被殻の病変はウィルソン病に非見もウィルソン病に似ていると思います。しかし無セ

常に良く似ています。ウィルソン病病変との関係はいルロプラスミン血症はセルロプラスミン遺伝子異常にかがでしょうか。

よってセルロプラスミンが作られないために血中に全小栁：本症例では尾状核，線条体に壊死があり，そのくないというところがウィルソン病とは違います。ウィ

局在はウィルソン病によく似ています。これらの病因

ルソン病の場合 ATP7B 遺伝子の異常で，セルロプ

遺伝子は異なりますが，鉄と銅は「互いに影響しながラスミンの異常ではありません。

ら変化する」もののようです。ウィルソン病と無セル

症例２ 臨床診断：成人型シトルリン血症・肝臓癌
・司・主会：武井洋一（まつもと医療センター中信松本病院・神経内科）治

医：矢﨑正英（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）

・一 般 病 理：下条久志（信大・病理組織学）
・神 経 病 理：木下朋実（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）
小栁清光（信大・神経難病学）

臨床所見

介。腹部 dynamic CT，MRI で転移性肝癌あるいは死亡時56歳男性。両親はいとこ婚。家系内に類症な胆管細胞癌が疑われた（図５）。全身検索では肝臓以し。既往歴では特記事項なし。飲酒歴なし。20歳頃か

外に原発巣は明らかでなく，左肺腫瘤は過誤腫と診断

ら時々検診で肝機能異常を指摘されていた。Ｘ‑６年された。腫瘍マーカーの検索では AFP は陰性で，５月（50歳），会社の検診で胸部レントゲン異常を指CEA が11.9ng/ml（正常４以下）と上昇。Ｂ型，Ｃ摘。当院呼吸科受診。胸部 CT 検査で左肺野に腫瘤を型肝炎ウィルス抗原は陰性。胆管細胞癌が疑われ，Ｘ‑認めた。また肝臓Ｓ8に腫瘤を認め，消化器内科に紹

６年８月にＳ7‑8の肝部分切除を施行。肉眼所見では図５ 肝腫瘍の MRI 所見。Ａ：
Ｔ1強調画像，Ｂ：Ｔ2強調画
像，Ｃ：造影 M RI 早期 画 像，
Ｄ：造影 M RI 後期 画 像。肝
Ｓ8にＴ1強調画像で低信号，
Ｔ2強調画像で高信号腫瘤を認め る（Ａ，Ｂ）。ダ イ ナ ミ
ック M RI では，早期相から腫瘤は造影され，後期相でも造影効果は持続していた（Ｃ，Ｄ）
。
94

信州医誌 Vol. 61

第８回

信州 NeuroCPC

図６

肝切除から約半年間の臨床像と肝機能と血漿アン
モニアの推移図７

血漿アンモニアの推移

Ｓ8に約３cm 大の肝表面に癌臍を伴う黄白色調の腫瘤を認め，組織学所見では肝細胞癌と胆管細胞癌の混合型と診断。

図８ 肝 M RI（Ａ）と 骨 盤 CT 画 像（Ｂ）
。肝 M RI は
Ｘ‑１年11月，骨盤 CT はＸ‑１年12月に施行。肝実質に散在する多数の転移巣と骨盤への転移を認める（矢印）。

術後に著明な肝機能障害，凝固検査異常，血漿アン

ホモ接合体であり，CTLN2と診断した。術後認めら

モニア濃度の上昇を認め（AST 908IU/l，ALT 922

れた傾眠と肝機能異常は一過性であり（図６），そのIU/l，PT 19.3sec，APTT 43.4sec，ア ン モ ニ ア

後は外来で経過観察した。Ｘ‑４年（術後２年）10月

165μg/dl），軽い意識障害（傾眠）と両手に羽ばたきの腹部 MRI で左副腎腫大を指摘。PET 検査で左腎振戦が出現。頭部 M RI では異常所見なし。血漿アミ

上極傍大動脈部・膵頭部背側に集積を認め，転移が疑

ノ酸分析では，citrulline 83.1nmol/ml（＜40），Ar-

われ，同年12月に入院。化学療法（UFT）を開始し

ginine 136.4nmol/ml（＜120）と軽度上昇し，イク

たが肝機能障害が出現し（AST 140IU/l，ALT 188

ラやピーナッツを好み，甘い物や飲酒を好まない食癖，UFT は 中 止。以 後 外 来 で
IU/l，γ‑GT 191IU/l）

が あ り，成 人 型 シ ト ル リ ン 血 症（Citrullinemia，

経過観察を行った。脳症の再燃は認めなかったが，，Adult‑Onset：CTLN2）が 疑 わ れ，精 査

時々血漿アンモニア濃度は上昇した（図７）
。Ｘ‑１年

Type

目的で当科紹介。意識は清明，振戦などの不随意運動，には，転移巣は肝実質，骨盤を含めた全身に広がり

その他神経学的所見に異常無く，脳波に三相波は認め（図８），Ｘ年２月（56歳）に永眠。家族の承諾を得てなかった。疾患診断マーカーである血清膵分泌性トリ病理解剖を行った。

プシンインヒビター（pancreatic secretory trypsin

臨床診断：1. 成人型シトルリン血症（CTLN2）

inhibitor：PSTI）は64ng/ml（正常20以 下）と 上 昇。

2. 原発性肝癌（肝細胞癌・胆管細胞癌混

このため鹿児島大学生化学教室に肝組織のアルギニノ合型）全身転移

コハク酸合成酵素（ASS）活性と CTLN2の病因遺伝

病理検索希望事項子である SLC25A13 の遺伝子解析を依頼。ASS 活性脳症の再発はなかったが，時々血漿アンモニアの軽度は0.023U/mg protein（対照 0.033±0.012）と保た上昇があり（図７），中枢神経系への影響はあったのれていたが，遺伝子解析では IVS11＋1Ｇ＞Ａ変異のかどうか。

No. 2, 2013

95

第８回

信州 NeuroCPC

剖検・病理学的診断の染色性は保たれている。HE 染色では血管周囲が抜

手術検体の病理組織学的診断（51歳時）

けて見えるが，Glial ﬁbrillaryacidicprotein（GFAP）

肝：中間型肝癌 Primary liver carcinoma of interme-

免疫染色では血管周囲をアストロサイトの腫張した突diate type［Combined HCC and CCC,with stem cell

起が取り囲んで見える（図9Ｆ矢印）。

，T2N0M 0 stage
feature（WHO 2010）に 相 当］。

アストロサイトは，核が腫大し分葉状の変形（図9背景肝組織には軽度の脂肪化を認めた。上行結腸：径Ｇ）を示す像，核が淡く，周囲の胞体が白く抜けてみ

16 mm， Type 0‑Isp，低 異 型 度 腺 腫（ Tubular

える像（図9Ｄ矢頭），核が数個集簇している像，など

adenoma, moderate to mild atypia）

様々な変化を示す。アストロサイトの核内に PAS 染

病理解剖診断：成人発症 型シトルリン血症合併肝癌，

色陽性の封入体は見られない。尾状核でも大脳皮質と術後再発同様の空𨻶とアストロサイトの核腫大を認め，淡蒼球，（主病変）1. ［成人発症型シトルリン血症］，2.

乳頭体でもアストロサイトの核腫大を認める。小脳では肝癌術後再発（肝 1,870g），1) 肝Ｓ8切除後（51歳，プルキンエ細胞周囲が空𨻶状となり（図9Ｈ），軽度脱落

中間型肝癌），術後化学療法後（53歳），2) 肝全体にしてベルグマングリアのグリオーシスを認める（図9Ｉ）。

およぶ多発結節（最大径５cm），組織型：中間型肝癌

グ ル タ ミ ン 合 成 酵 素（GS）免 疫 染 色 で は，対 照（HCC/CCC 混合型，既往の肝腫瘍と同様），3) 浸（図9Ｊ）と比 し，本症例の前頭葉皮質で免疫染色性

潤・転移：左腎，両側副腎，後腹膜（膵頭部），膀胱，の低下を認め（図9Ｋ），小脳皮質ベルグマングリアで腹膜（播種），骨髄，リンパ節（肝門，脾門，傍胃，も染色性の低下を認める。GFAP 免疫染色では，対腸間膜，左鼠径，傍大動脈（胸部〜腹部）），4) 背景照（図9Ｌ）と比

肝に脂肪化・線維化・肝硬変なし

色性は低下（図9Ｍ）。その免疫染色性は，大脳皮質 ，（関連病変）1. 両側肺うっ血：軽度〜中等度（肺し，本症例の前頭葉皮質で免疫染層では保たれているが， ，層では低下している。

265/270g，l/r），2. 気 管 支 肺 炎（右 肺 下 葉），3.

アクアポリン（AQP）
４免疫染色でも，対照（図9Ｎ）

腔水症：心 囊 水（少 量，黄 色 透 明）
，胸 水（650/500に比べ本症例の前頭葉皮質で免疫染色性は低下してい，腹 水（450ml，血 性），4. 心ml，l/r，黄 色 透 明）る（図9Ｏ）。一方，大脳皮質の軸索末端部シナプトフィ

脂肪膠様変性（心 220g）

ジン（SVP）の免疫染色性は保たれる（表１）。

（その他の病変）肺過誤腫（左下葉，10mm 大），大

本症例で，大脳皮質の空𨻶状の変化（アストロサイ

動脈粥状硬化，中等度

ト内の浮腫）とアストロサイトの腫大核（核の変性）

身長 157cm，体重 52.3kg

を grading し，マッピングした。空𨻶状の変化は，

神経病理所見成人型シトルリン血症死亡時41歳女性の前頭葉皮質の剖検，ブレインカッティングは信州大学医学部病理変化を高度と定め，高度，中等度，軽度，無，と４段

組織学遠藤真紀先生，下条久志先生らによって行われ，階に分類し，大きさの異なる青丸で表示した。またア

神経病理学的所見を神経難病学小栁，脳神経内科，リストロサイトの腫大核は赤三角で表示し，空𨻶状の変

ウマチ・膠原病内科木下朋実らが再検討した。

化と比 した。なお，検索は左半球で行い，便宜的に

固定前脳重は1,425g。大脳は腫大し，全周性に脳左半球の割面像を右へ反転し，両側全球の図とした

溝狭小化，脳回扁平化を認め，脳割面で側脳室の狭小（図10Ａ）。本症例の変化は，前頭葉，側頭葉，頭頂葉

化，小脳溝の狭小化を認めるが，鉤ヘルニア，小脳扁

では中等度で，後頭葉では軽度である。空𨻶状変化は

桃ヘルニア，帯状回ヘルニアは認めない（図9Ａ）。脳脳回の「谷」で強く，一方アストロサイトの腫大核は底部の動脈に動脈硬化性変化を認めない。

広範囲で局在はほぼ均一である。

大脳白質，脳幹部，脊髄白質の染色性の低下は認め

大 脳 皮 質 の 空 𨻶 状 変 化 の 分 布（図10Ｂ）と，GSない（図9Ｂ，9Ｃ）。一方，大脳皮質では血管周囲，（図10Ｃ），GFAP（図10Ｄ），AQP4（図10Ｅ）の 免神経細胞とアストロサイトの周囲に空𨻶を認める。著疫染色性の「低下」とを比明な神経細胞脱落は認められないが，神経細胞が周囲

アストロサイトの突起の腫脹の程度に関連なく全般にのアストロサイトの胞体にあたかも押されて萎縮して低下していた（水色が低下部位）。GFAP，AQP4で見える像（図9Ｄ矢印），神経細胞の好塩基性の変化

はアストロサイトの突起の腫脹に相関して染色性の低（図9Ｅ）を認める。皮質のシナプトフィジン免疫染色下が見られた（それぞれ緑色，桃色が低下部位）。

96

した。GS 免疫染色性は，

信州医誌 Vol. 61

第８回

信州 NeuroCPC

図９

大脳の割面。全周性に脳溝狭小化と脳回扁平化が見られ，側脳室の狭小化を認める（Ａ）。前頭葉（Ｂ）。脊髄（Ｃ）。
Ｂ，Ｃ共に白質に染色性低下は見られない。Ｄ：大脳皮質神経細胞（矢印）は周囲のアストロサイト（矢頭）の胞体に圧迫されて見える。Ｅ：神経細胞の好塩基性の変化。Ｆ：大脳皮質血管はアストロサイトの腫脹した突起（矢印）に囲まれている。Ｇ：核の腫大，分葉状の変形を示すアストロサイト。Ｈ：周囲の空𨻶で圧迫されて見える小脳プルキンエ細胞。Ｉ：プルキンエ細胞の脱落とベルグマングリアの増生。対照（Ｊ‑Ｎ）に比 し，本症例では GS（K），GFAP（Ｍ）および AQP4（Ｏ）の免疫染色性が低下している（いずれも前頭葉）。
（Ｂ，Ｃ：KB 染色，Ｄ‑Ｅ，Ｇ‑Ｉ：HE
染色，Ｆ：GFAP 免疫染色，Ｊ，Ｋ：GS 免疫染色，Ｌ，Ｍ：GFAP 免疫染色，Ｎ，Ｏ：AQP4免疫染色）No. 2, 2013

97

第８回

信州 NeuroCPC

神経病理所見のまとめ
1. 脳浮腫⑴ 固定前脳重：1,425g。大脳の脳溝狭小化，脳回扁平化，側脳室狭小化⑵ 大脳皮質の血管，神経細胞周囲の空𨻶状の変化（中等度：前頭葉，側頭葉，頭頂葉，軽度：後頭葉）⑶ 大脳皮質のアストロサイトの核の腫大と分葉状変化
2. 大脳皮質神経細胞の好塩基性変化，プルキンエ細胞の軽度脱落，萎縮像
3. ア ス ト ロ サ イ ト の 免 疫 染 色 性 低 下：GFAP，
AQP4，GS
4. 加齢性変化：海馬傍回に少数の神経原線維変化（Braak NFT stage），neuropil threads 少数

5. 下垂体梗塞
神経病理学的考察
Kristiansen らの猪瀬型肝性脳症モデルブタの脳生検電顕所見では，神経細胞と血管周囲はアストロサイ
トの腫脹した突起に囲まれ，これは光顕観察では空𨻶に見える 。この電顕所見に基づけば，本症例の大脳皮質の空𨻶状／海綿状の所見はアストロサイトの突起の腫脹と考えられた。
アンモニアの解毒は，アンモニアとグルタミン酸にGS が作用し，グルタミンを合成することで行われる。
中枢神経ではアストロサイトだけが GS を有している。
本症例脳の GS，GFAP，AQP4の免疫染色性低下は，
アストロサイト内のこれらの蛋白量の減少を示し，ア
ストロサイトの蛋白合成系の機能障害と，これらの蛋白が担っている機能の不全を示唆している。
本例の神経細胞障害の原因としては，神経細胞自体
図10 大脳皮質のアストロサイトの核腫大と空𨻶状変化の局在（Ａ）。赤三角：アストロサイトの腫大核。
青丸：空𨻶状変化。
（大青丸：高度，中青丸：中等度，小青丸：軽度）。空𨻶状変化は前頭葉，側頭葉，
頭頂葉に中等度，後頭葉は軽度。脳回の「谷」ではが受けた一次的な障害と，アストロサイトの機能不全，およびその突起の腫脹による圧迫等の二次的な障害が加わった可能性が考えられた。これに関連し，Ito ら
は，脳虚血の早期にアストロサイトの突起が腫張し，「頂」に比べ変化が強い。検索は左半球で行ない，
便宜的に左半球の割面像を右へ反転し，両側全球の図とした。大脳皮質の空𨻶状変化（Ｂ）（大青丸：
高度，中青丸：中 程 度，小 青 丸：軽 度）。GS 免 疫
染色染色性の低下の分布（Ｃ）（水色四角），GFAP

血管を圧迫して二次的に微小な脳梗塞病変をつくると

免 疫 染 色 染 色 性 の 低 下 の 分 布（Ｄ）（緑 菱 形），
AQP4免疫染色の染色性低下の分布（Ｅ）（桃色十字）。検索部分が同一割面でないため，便宜的に上下の図を合わせ同一割面として提示した。黒線の内本症例と当院の成人型シトルリン血症２剖検例（死側が検索領域。

いう報告をしている 。本症例でもアストロサイトの突起の腫脹により血管が圧迫され，神経細胞などに断血性変化を起こした可能性が考えられた。
亡時31歳男性 ，死亡時41歳女性），既報のシトルリ
ン剖検例
例，既報の本疾患以外の肝性脳症の剖検，モデル動物の剖検例との比を行った（表１）。本症例は，頭蓋内圧亢進所見，空𨻶状の変化，皮質のアストロサイトの変化など既報のシトルリン血98

信州医誌 Vol. 61

第８回

信州 NeuroCPC

NE

NE

↓

↓

＋

＋

NE

NE

動物剖検例

Alzheimer型グリア，アストロサイト内の PAS 陽

性 の 核 内 封 入 体 な ど が 報 告 さ れ て い る が，GS，AQP4など，アストロサイトの機能に関連した免疫染色の報告は見られない。今回の本症例の検索によって，

NE

NE

↓

↓

＋

＋

＋

＋

しい病態解析を行い，治療法の一つとして行われてい

NE

NE

NE

A, Ytreb LM , Rose CF : Neuropathological＋＋

failure. Scand J Gastroenterol 45: 935‑943,

−

NE

NE

NE

NE

−

Temporary focal cerebral ischemia results inswollen astrocytic end‑feet that compress＋＋

microvessels and lead to focal cortical infarction. J Cereb Blood Flow Metab 31:328‑338,
2011＋3) Tazawa K,Shimojima Y,Okano T,Yazaki M,

→

↓

↓

↓

Takei Y, Shimojo H,Kobayashi K,Saheki T,
Ikeda S : An autopsy case with adult onset

＋

＋

type

citrullinemia showing myelopathy. J

Neurol Sci 253:77‑80, 20074) 白木博次, 小田雅也 :類瘢痕型肝脳疾患. 内科
28:491‑498, 1971
5) M artin JJ, Farriaux JP, De Jonghe P :Neuro-

−

−

→

↓

↓

pathology of citrullinaemia.Acta Neuropathol
↓

大脳皮質
大脳白質

NE

NE

＋

1) Kristiansen RG,Lindal S,Myreng K,Revhaug2) Ito U,Hakamata Y,Kawakami E,Oyanagi K :−56:303‑306, 1982
6) Ujihara N, Ohya M, Mabuchi C, Indo T,
Hashizume Y : An autopsied case of type Ⅱ

＋

＋

大脳皮質

献

2010

＋

大脳白質
大脳皮質

文

change in the brain of pigs with acute liver

＋

大脳白質

不明

不明

大脳皮質

＋

＋

大脳白質

付ける所見を見出した，と考えている。

＋

citrullinemia‑transient eﬀectiveness disturbance.

SVP 免疫染色性

AQP4免疫染色性

GS 免疫染色性

7) Kimura N,Kumamoto T,Hanaoka T,Hazama
GFAP 免疫染色性

アストロサイトの核異型

空胞状の変化

脳浮腫/頭蓋内圧亢進

Rinsho Shinkeigaku 29 :436‑441, 1989

脳ヘルニア

信州大学剖検例３
信州大学剖検例２
信州大学剖検例１（本症例）

免疫原生の減弱，および胞体と突起の浮腫に関する新
る「浸透圧治療（マンニトール投与）」 の有用性を裏＋

既報の剖検例

シトルリン血症脳のアストロサイトの GS，AQP4の既報の剖検例

本疾患以外の肝性脳症

血症の脳の変化に関しては，大脳皮質の浮腫性変化，シトルリン血症＋：あり，−：なし。↓：染色性低下，→：染色性低下なし。NE：not examined。肩数字は文献番号。

表１

シトルリン血症：本例と他症例の比症，肝性脳症と類似していた。これまでのシトルリン

Y, Arakawa R : Portal‑systemic shunt encephalopathy presenting with diﬀuse cerebral
white matter lesion : an autopsy case. Neuropathology 28:627‑632, 20088) Gorg B,Qvartskhava N,Bidmon HJ,Palomero‑
Gallagher N, Kircheis G, Zilles K,Haussinger

No. 2, 2013

99

第８回

信州 NeuroCPC

D : Oxidative stress markers in the brain of

神経病理学的所見について

patients with cirrhosis and hepatic enceph-

矢﨑：本症例では低血糖と低血圧には早く適切な対応

alopathy. Hepatology 52:256‑265, 2010

を行いましたが，末期癌患者の脳はこの症例と似たよ

9) M orita T, M izutani Y, M ichimae Y, Sawada

うな病態になるのか，それともこの患者さんの脳所見

M , Sato K, Hikasa Y, Shimada A : Severe

はシトルリン血症が原因であったのか，教えて下さい。

involvement of cerebral neopallidum in a dog

小栁：矢﨑先生のご質問にお答えするためには相当数with hepatic encephalopathy. Vet Pathol 41:の癌患者と肝機能不全患者の剖検例を調べる必要があ

442‑445, 2004

ると思います。ただ，肝機能不全，特にアンモニアが10) Hasel KM , Summers BA, De Lahunta A :上がるような病態の場合には，お示ししましたような

Encephalopathy with idiopathic hyperam-

アストロサイトの突起の腫脹があり，グルタミン合成

monaemia and Alzheimer type酵素も減っているとの報告があります。ですので，こastrocytes inequidae. Equine Vet J 31:478‑482, 1999の方の最後の神経病理学的所見は，癌性，あるいは低11) Yazaki M,Takei Y,Kobayashi K,et al.:Risk

血糖，低血圧というよりはシトルリン血症に随伴した

of worsened encephalopathy after intravenous

所見を見ているのではないか，と考えた次第です。

glycerol therapy in patients with adult‑onset

下条：私は信大でもう１例剖検していまして，その症

type

例は脊髄側索に脱髄があったと思います。その症例もcitrullinemia (CTLN2).Intern Med 44:

188‑195, 2005

脳に浮腫状の変化があったのでしょうか。
討論

木下：はい。先生が仰る症例も検索させて頂きました。

臨床所見について

その例で，大脳皮質で浮腫状の変化と，GFAP，グル

武 井：こ の 症 例 は，ア ル ギ ニ ノ コ ハ ク 酸 合 成 酵 素

タミン合成酵素，AQP4の免疫染色性の低下を認めま（ASS）活性が比した。しかし脊髄には白質の変性はないと思いました。

的保たれたことによる，発症が遅い症例ですね。

下条：その症例は血中アンモニア濃度が相当高かった

矢﨑：そうです。

と思います。しかし今回の症例はそれほどではなかっ

一般病理所見についてたという点で違いがあると思いますが，その差は病変

武井：肺には過誤腫の他には腫瘍や癌はありましたか。

形成に関連していますか。

下条：肺過誤種は軟骨と結合組織と気管支円柱上皮か

木下：血中アンモニア濃度と脳の浮腫状の変化の程度

らなり，これ以外の腫瘍はありませんでした。

とは相関するように思いました。本症例は先ほど提示

小栁：シトルリン血症で腫瘍の合併は多いのでしょう

しました空𨻶状変化の grading では，「軽度から中等か。もし多いとしたらメカニズムは分かっているので度」で，もう１例の患者さんは「高度」だと思います。

しょうか。

ただ脊髄白質の変化は必ずしも血中アンモニア濃度と下条：多いとの報告はみられませんが，肝細胞癌につは相関しないようでした。

いてはシトルリン血症の合併症と言えるのかもしれま

武井：以前私も脳浮腫が強いシトルリン血症の患者させん。シトルリン血症によって脂肪性肝炎が起き，そんを受け持ったことがあり，大変な思いをした経験がれを背景にして肝細胞癌が生じてくるという報告がいあります。これがアストロサイトの突起の腫脹による

くつかあります。その他特別な腫瘍が発生しやすいとものだったのか，と感慨深く感じました。

いう報告は今のところないと思います。

講演：無セルロプラスミン血症
諏訪赤十字病院神経内科 兼子一真
司会：森田 洋（信大・卒研センター）

無セルロプラスミン血症（以下，本症）は，1987年に本邦の M iyajima らにより世界で初めて報告された
100

比的新しい疾患概念である 。セルロプラスミンは銅イオンの担体としての機能を持ち，遺伝的銅代謝異信州医誌 Vol. 61

第８回

信州 NeuroCPC

図11 無セルロプラスミン血症患者の頭腹部画像・組織所見。Ａ：腹部 M RI（Ｔ2強調画像）。鉄沈着を反映し肝はびまん性低信号を呈する。軽度腫大を認めるが表面不整，辺縁鈍化は明らかでない。Ｂ：肝組織像（Berlin‑Blue 染色）。肝細胞内に著しい鉄沈着を認めるが，肝組織の基本構造は保たれ，肝硬変を認めない。Ｃ，Ｄ：大脳割面肉眼所見。各々右上に挿入された MRI の白線部での断面。大脳基底核・視床が褐色に変色し，尾状核・被殻では空洞を形成している。
Ｅ，Ｆ：Ｃ，Ｄとほぼ同部位の MRI（Ｔ2 ）画像。肉眼的に褐色に変色した部分は M RI で低信号を呈し，鉄沈着を示唆する。Ｇ‑Ｉ：本症患者に見られた肥大，変形したアストロサイト（文献６から一部改変して転載）。Ｇ：Berlin‑Blue 染色。細胞質に過剰な鉄が存在する。Bar＝50μm Ｈ：抗 GFAP 抗体による免疫染色。肥大変形した細胞は抗GFAP 抗体に強く反応し，アストロサイトであることを示唆する。Bar＝50μm Ｉ：抗 HNE 抗体による免疫染色。
矢印が示す細胞の胞体が染色され，脂質が活性酸素種による修飾を受け脂質過酸化物である HNE が多量に存在することが示唆される。Bar＝50μm Ｊ‑Ｌ：本症患者に認められた球状構造物（文献６から一部改変して転載）。Ｊ：Ｈ＆Ｅ染色。構造物の内部はエオジンに対しモザイク状の染色性を示す。一部は泡沫様構造を呈することから，神経細胞由来の spheroid とは異なり， Grumose or foamy spheroid body（GFSB） と同一の構造物と考えられる。Bar＝30，抗 GFAP 抗体に反応する（Ｌ）ことからアストロサイト由
μm Ｋ，Ｌ：内部に鉄を含み（K，Berlin‑Blue 染色）
来の構造物と考えられる。Bar＝30μm

No. 2, 2013

101

第８回

信州 NeuroCPC推定されている 。臨床的特徴としては，20〜30歳代にⅡ型糖尿病を発症し，早期にインスリン依存型に移行する。40歳代以降に小脳失調，不随意運動，認知症といった進行性の中枢神経症状を呈することが多い。
また，網膜色素変性が認められるが，視力低下は来さない。
組織学的には肝・脳（特に大脳基底核，小脳歯状核）に著しい鉄沈着が認められる。肝では細胞内に過剰な鉄沈着が認められるが，組織構築は保たれ肝硬変を来さない（図11）。血液検査上も問題となるような
肝機能異常を認めない。一方，脳ではアストロサイトなどグリア細胞中心に細胞内鉄沈着が見られ，一部は細胞質・核の肥大変形が認められる。また，同細胞由来と考えられる球状構造物が多数見られることが特徴である。神経細胞は脱落が目立ち，鉄沈着の強い部分
では組織壊死・空洞化も認められる （図11）。
セルロプラスミンには肝臓で合成・分泌される分泌型，多岐にわたる細胞で合成されるアンカー型が存在
図12 細胞膜近傍での鉄代謝模式図。Ａ：生理的状態。
細胞内に存在する鉄は膜貫通鉄輸送蛋白である ferroportin（Fpn）により Fe として細胞外に放出される。放出された Fe は，細胞膜アンカー型セル
ロプラスミン（Cp）により Fe に酸化され，鉄輸送蛋白トランスフェリン（Tf）に結合する。そのする 。中枢神経系では主としてアストロサイト細胞
膜に GPI‑アンカー蛋白として存在する 。鉄は Feとして細胞から放出され，その後，アンカー型セルロ
プラスミンにより Fe に酸化され，トランスフェリ
ンに結合し再利用される （図12Ａ）。セルロプラス

後，トランスフェリン受容体（TfR）を介して細胞内に取り込まれる。Ｂ：セルロプラスミン欠損状態。

ミン欠損あるいは機能不全状態では Fe が増加する

細胞外に放出された Fe は，Fenton reaction により過酸化水素（H O ）と反応し，強力なフリーラ

性酸素産生反応を惹起する。実際，本症患者脳組織でジカルである hydroxyl radical（OH･）を産生 する。OH･は脂質を始め多様な物質と反応し，過酸化物を形成することにより細胞・組織を障害すると考えられている。

と推測され，この Fe は Fenton 反応と呼ばれる活は脂質過酸化物，蛋白酸化物が過剰に産生されており，
酸化ストレスが細胞変形や脱落に関与していることが示唆される（図12Ｂ）。もちろん，このメカニズ

ムのみでは本症における鉄沈着や組織障害の偏在の説常であるウィルソン病患者で低下することが良く知ら明は不可能である。セルロプラスミンの未知の機能やれている。しかし，これは細胞内銅輸送障害による二宿主要因との相互関係による障害増幅などが推測される。

次的な変化であり，セルロプラスミンは直接関与して本症の治療は未だ確立されていない。鉄のキレートいない。生体内でのセルロプラスミンの主たる機能は療法を行った例が報告され，末梢臓器での鉄沈着改善

フェロキシダーゼ（Fe から Fe への酸化）であり，効果をみるが中枢神経での有効性は確認されていな銅ではなく鉄代謝に強く関与していることが明らかにい 。進行抑制には一定の効果があると考えられるが，なっている。

貧血が増悪し治療継続困難となった例も報告されて1995年には M orita らが本症最初の剖検例を報告し，おり，注意が必要である。中枢神経における酸化ス

肝・脾，大脳基底核・小脳歯状核を中心に多岐にわた

トレス抑制も治療のターゲットになりうると考えられる臓器への鉄沈着が見られることを明らかにした 。

る。また糖尿病にともなう糖化終末産物（advanced

また，同年に Yoshida ら，Harris らにより，本症にglycation endproducts：AGE）の増加も確認されておけるセルロプラスミン遺伝子変異が同定されたいることから ，病初期からの糖尿病の適正なコント。

本症は常染色体劣性遺伝を呈し，しばしば兄弟例の報告が見られる。頻度は極めて希で，約1/200万人と102

ロールも進行抑制に重要であると考えられる。
以上，無セルロプラスミン血症について概説した。
信州医誌 Vol. 61

第８回

信州 NeuroCPC

先述の如く本症は稀な疾患ではあるが，全身性鉄代謝10) Yoshida K, Kaneko K, Miyajima H, et al.:

異常や鉄沈着に引き続く中枢神経障害のメカニズムを

Increased lipid peroxidation in the brains of

解明する上で極めて重要な疾患でもある。今後，個々

aceruloplasminemia patients. J Neurol Sciの症例についての詳細な検討や，疾患モデルを用いた基礎的な研究が引き継がれ，新たな発見が導かれることを期待したい。

175:91‑96, 2000
11) Kaneko K, Nakamura A, Yoshida K, et al.:Glial ﬁbrillary acidic protein is greatly

文

献

modiﬁed by oxidative stress in aceruloplas-

1) M iyajima H, Nishimura Y, Mizoguchi K, etminemia brain.Free Rad Res 36:303‑306,2002

al.: Familial apoceruloplasmin deﬁciency as-12) M iyajima H, Takahashi Y, Kamata T, et al.:sociated with blepharospasm and retinal

Use of desferrioxamine in the treatment ofdegeneration. Neurology 37:761‑767, 1987

aceruloplasminemia. Ann Neurol 41:404‑407,

2) M orita H, Ikeda S, Yamamoto K, et al.:

1997

Hereditary ceruloplasmin deﬁciency with

13) Tajima K, Kawanami T, Nagai R. et al.:hemosiderosis. A clinicopathological study ofHereditary ceruloplasmin deﬁciency increases

a Japanese family. Ann Neurol 37: 646‑656,

advanced glycation end products in the brain.

1995

Neurology 53:619 ‑622, 1999

3) Yoshida K, Furihata K, Takeda S, et al.: A

討論

mutation in theceruloplasmin geneis associated質問/コメント：小栁清光（信大・神経難病学）

with systemic hemosiderosis in humans. Nat

森田：無セルロプラスミン血症の患者では脳と膵臓のGenet 9 :267‑272, 1995

ラングハンス島の障害が強いということですが，ラン

4) Harris ZL, Takahashi Y, M iyajima H, et al.:

グハンス島も脳と同じように障害されると考えてよい

Aceruloplasminemia :molecular characteriza-のですか。

tion of this disorder of iron metabolism. Proc

兼子：膵臓では外分泌系にも鉄沈着がみられますが，

Natl Acad Sci USA 92:2539 ‑2543, 1995

ラングハンス島はほとんど欠落します。鉄が溜まって

5) M iyajima H, Kohno S, Takahashi Y, et al.:いるというよりは，溜まった鉄による酸化ストレスのEstimation of the gene frequency of acerulo-

影響によると思います。特に内分泌系のラングハンス

plasminemia in Japan.Neurology 53:617‑619,

島は酸化ストレスに弱いと言われていますので，それ1999による障害が起きているのではないかと思います。

6) Kaneko K, Yoshida K, Arima K, et al.:

小栁：Berlin‑Blue 染色で染まる３価鉄には毒性がな

Astrocytic deformity and globular structures

く，２価鉄が毒性であると言われて来たのですが，先are characteristic of the brains of patients

生のご発表は，２価の鉄も３価の鉄もそれら自体は毒with aceruloplasminemia. J Neuropathol Exp

性ではなく，それが細胞外に出てフリーラジカルにな

Neurol 61:1069 ‑7107, 2002

れば毒性が生じるということでしょうか。

7) Kono S, Yoshida K, Tomosugi N, et al.:

兼子：細胞内にフェリチンでキレートされて沈着してBiological eﬀects of mutant ceruloplasmin on

いる鉄よりは，外に出てきたフリーの２価鉄の方が毒

hepcidin‑mediated internalization offerroportin.

性は強いです。２価鉄と３価鉄は常に行き来し遷移しBiochim Biophys Acta 1802:968‑975, 2010ているので，どちらが多いか少ないか，とか，それぞ

8) Patel BN, David S : A novel glycosylphos-

れの局在は分からないのですが，無セルロプラスミン

phatidylinositol‑anchoured form of ceruloplas-血症ではセルロプラスミンがないために２価鉄が増え，

min is expressed by mammalian astrocytes. J

過酸化水素あるいは他のものと結合して毒性が強いフBiol Chem 272:20185‑20190, 1997

リーラジカルを作ることが問題です。

9) M oos T,Nielsen TR,Skjorringe T,et al.:Iron

森田：２価鉄の毒性が強いというよりは，２価鉄が増traﬃcking inside the brain.J Neurochem 103:

えるとラジカルが増えるから毒性を持つということで1730‑1740, 2007

すね。

No. 2, 2013

103

第８回

信州 NeuroCPC

講演：アジア諸国に好発する遺伝性肝脳疾患（シトリン欠損症）―当科の取り組み―
信州大学医学部 脳神経内科，リウマチ・膠原病内科 矢﨑正英
司会：森田 洋（信大・卒研センター）

はじめに
成人型シトルリン血症（Citrullinemia，Type歳の患者では，食欲不振‑成長障害が初発症状で，神，経性食思不振症と診断されていた。CTLN2患者におAdult‑Onset：CTLN2）は，常染色体劣性遺伝性疾ける特異な食嗜好はほとんどの患者でみられたが，73患で，SLC25A13 遺伝子変異によって生じるシトリ

歳の高齢患者では顕著な食癖は認められなかった 。

ンの欠損あるいは機能異常に起因している 。シトリ発症誘因としては，手術（肝部分切除） ，飲酒 ，ンはミトコンドリアの膜蛋白であり，肝型アスパラギ

食事（腎不全食）が疑われた患者が数名存在した。飲ン酸‑グルタミン酸輸送体として機能し，ミトコンド

酒は好まない患者が殆どであったが，73歳の高齢患者

リア内のアスパラギン酸を細胞質へ供給している。こでは，飲酒可能であった 。

のアスパラギン酸は，尿素サイクルでアルギニノコハ

中枢神経症状以外の臨床像としては，７名（21％）

ク酸合成酵素の基質として使用される。またリンゴ酸‑に非アルコール性膵炎 ，２名（６％）に原発性肝癌

アスパラギン酸シャトルとしての機能も有しており，を認めた

解糖で生じた細胞質 NADH をミトコンドリア内へ還であるが，１名で CTLN2発症２年前に，十二指腸ソ

元等量で移送している 。このためシトリン欠損下でマトスタチン産生腫瘍を発症し，膵頭十二指腸切除術

は糖質の過量摂取で細胞質 NADH が蓄積し，アスパを受けていた 。脂肪肝はほぼ全例に認められ，一部ラギン酸の細胞質での減少によってアンモニア代謝がの患者では非アルコール性脂肪肝炎（NASH）であっ阻害される 。

た 。またシトリン欠損症との関連は不明であるが，。またシトリン欠損症との関連性は不明

CTLN2は日本人に好発し，糖質を嫌い，ピーナッ

慢性腎疾患患者が３名存在し，本症は中枢神経障害に

ツや大豆，肉類，乳製品を好む食嗜好があることで有よる代謝性脳症以外にも，臨床像が非常に多彩である名である 。高アンモニア血症により，様々な程度のことが示唆された。

意識障害，異常行動，見当識障害を繰り返し，多くの

2) CTLN2の治療経験

患者が脳浮腫を起こして死亡する予後不良の疾患で本症に対する肝移植療法は，1988年に米国で，日本あった。1962年に白木らが報告した類瘢痕脳型肝脳疾

人の CTLN2患者に対して脳死体肝移植が施行された。

患の剖検例 が，最初のCTLN2症例と考えられている。

当科では1995年に本症患者に対して初めて生体肝移植

1999年に Kobayashi らが，病因遺伝子が SLC25A13を施行し ，本症における移植療法の有効性を確立しであることを同定した 。その後，この遺伝子異常がた

新生児期の胆汁うっ滞型肝炎の一因であることも報告きている。最近では本邦での脳死肝移植を３名の患者

され ，neonatal intrahepatic cholestasis caused byに施行しており ，生体ドナーが見つからず移植治療

citrin deﬁciency（NICCD）と名付けられた。

をあきらめていた患者に対しても治療の選択肢を増や当科の取り組み。以後16名の患者に肝移植を行い，全例救命ですことができた。肝移植療法の有効性は確立できたが，当科では1990年以降，34名の CTLN2患者の診断・肝移植療法はドナーの問題で，全例平等に施行できな治療に携わってきた。今回の講演では自験例34名の臨いことが大きな問題点であり，移植療法以外の内科的床像と治療について報告する。

治療法の確立が急務であった。

1) 自験例 CTLN2の臨床像（表２）

以前は他の肝性脳症患者と同様に低蛋白食を基本と34名中，男性は20名で女性が14名であった。脳症発していたが，病因が解明されるに伴い，糖質の過剰摂症年齢は平均39.7±14.7歳で，最低年齢が11歳，最高取が本症の病態を悪化させることが明らかにされた。

齢が73歳と非常に幅が広かった。初発症状は，88％のSaheki らは，シトリン欠損症患者の食事調査から，患者が意識障害であった。興味深い症例としては，11

患者では健常者に比べて，炭水化物の摂取量が少ない

104

信州医誌 Vol. 61

No. 2, 2013

M

7

F

M

M

M

32

33

34

54

43

44

54

11

38

73

28

54

38

49

47

52

48

51

65

45

35

50

47

40

25

32

51

42

25

39

20

17

12

23

44

24

29

BM I

consciousness disturbance 18.6

consciousness disturbance 21.5

consciousness disturbance 18

/

/

/

consciousness disturbance 22 Operation/

consciousness disturbance 16.6

consciousness disturbance 16

consciousness disturbance 21.3

consciousness disturbance 22.3 Diet for CKD

consciousness disturbance 17.6

consciousness disturbance 16.9

/

/

/

/

/

/
unclearAnorexia Nervosa,FTT 11.9

consciousness disturbance 15.7 Diet for CKD

consciousness disturbance 23.7

consciousness disturbance 19.1

consciousness disturbance 18.1

/

/

/

/

/

＋

＋

＋

＋

＋

consciousness disturbance 14.7

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

/

20.2

consciousness disturbance 22.3/

depression

consciousness disturbance 17.7/

consciousness disturbance 20.3//

consciousness disturbance 18.1

consciousness disturbance 16.1

/

＋

＋

＋

＋

/Q357R consciousness disturbance 14.7/

consciousness disturbance 16.2

Alcohol

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

−

−

−

−

−

−

＋

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

＋

＋

−

−

−

−

−

−

−

−

−

＋

−

−

−

＋

−

＋

−

−

＋

＋

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

Somatostatinoma

−

−

−

−

−

−

Hepatoma

−

−

−

−

−

−

−

Hepatoma

−

−

−

−

−

−

−

＋

＋

＋

＋

−

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

−

−

＋

−

−

−

−

−

−

＋

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

＋

−

−

＋

−

＋

−

−

−

＋

−

−

−

−

＋

＋

−

＋

＋

−

＋

＋

−

−

−

＋

＋

＋

＋

＋

＋

−

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

−

−

−

−

−

＋

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

−

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

−

＋

＋

＋

−

−

−

−

−

−

−

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

＋

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

Chronic
Low
Triger of FoodLiver‑
Alcohol Pancreatitis Malignacy Fatty liver kidneycarbohydrate Arginine Na‑Pyr
onset
fondnesstransplantdisease
diet

/

14.9

consciousness disturbance 20.6/

hallucination

consciousness disturbance 14.8//

consciousness disturbance 18.8

23.6

/

epilepsy/

15.7

consciousness disturbance 15.1/

depression

consciousness disturbance 17.1//

consciousness disturbance 18.4/

unknown consciousness disturbance 19.7

Initial symptoms

遺伝子変異番号 Tabata et al. J Hum Genet 53:534‑545, 2008, Na‑pyr :sodium pyruvate

F

F

27

31

F

26

30

M

25

F

F

24

M

F

23

29

M

22

28

M

21

17

M

M

16

20

M

15

F

M

14

M

F

13

19

M

12

18

F

M

11

M

F

6

10

F

5

F

F

4

M

M

3

9

M

2

8

M

1

Sex Onset M utation

表２ 自験例34名 CTLN2患者の臨床像と治療のまとめ

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

＋

＋

−

−

−

−

−

−

unknown

Glycerol

alive

alive

alive (8mo)

alive

alive

alive (1.5)

diedalive (2)

alive

alive

alive

alive (3)

alive

alive

alive

alive

alive (5)alive (7)diedalive (7)alive (8)diedalive (10)alive (11)

alive

died

died

alive (12)alive (14)alive (14)alive (15)

alive (16)

alive (17)diedPrognosis (yrs from
Liver transplant)

第８回
信州 NeuroCPC

105

第８回

信州 NeuroCPCまとめ
CTLN2の臨床像は，基本は代謝性脳症であるが，膵炎，脂肪肝（炎），消化器系腫瘍，成長障害，腎障
害など，脳症発症以前に非常に多彩な臨床像を呈しており，単純な肝脳疾患ではない可能性がある。以前は予後不良な疾患とされていたが，肝移植の導入や，内科的治療法の改善，グリセロール使用禁止により，近年は脳症悪化に伴う死亡例は激減し，多くの患者さんを救命できるようになった。現在，新生児期のシトリン欠損症の病型である NICCD は，中国や東南アジア諸国で多数見つかっており，同様に CTLN2患者もこれらアジア諸国に多数存在する可能性がある。今後は
図13 炭水化物制限食が有効であった50歳代患者の臨床
経過当初，肝性脳症患者に適用される低蛋白食であったが（食事中の炭水化物熱量比率は75％，健常者は約60％程度），炭水化物の比率を45％に下げたとこ
ろ，症状の改善をみた。BCAA：分枝鎖アミノ酸
製剤点滴CTLN2発症以前の病態を解明し，さらに良い治療法の開発や発症予防因子の同定に繫げていきたいと考え
ている。
謝

辞

本研究は，当院移植外科，消化器内科，附属病院栄養部との共同研究で行っています。この場を借りて深謝いたします。なお本研究の一部は，信州大学医学部ことを報告した 。この結果を基に，50歳代患者に食附属病院教育・研究診療推進プロジェクトの研究費で事中の炭水化物含有を減少させた所，臨床症状を改善

行われています。

し得た（図13） 。Saheki らの調査は，主に30歳以下

文

献の若年患者のものであったため，CTLN2患者への適1) Kobayashi K, Sinasac DS, Iijima M , et al.:

切な食事を検討する目的で，40歳から50歳代の患者５

The gene mutated in adult‑onset type

名の食事調査を行った。すると食事中の PFC 比（蛋citrullinenaemia encodes a putative mitochon-

白熱量：脂肪熱量：炭水化物熱量）が，患者では19±

drial carrier protein. Nat Genet 22: 159 ‑163,

３％：44±５％：37±４％であり，健常者の PFC 比1999（13：27：60％）とは明らかに異なっていた 。現在

2) Saheki T,Kobayashi K :M itochondrial aspar-

当院ではこの PFC 比を基準に治療食として適用してtate glutamate carrier (citrin)deﬁciencyas the

いる。

cause of adult‑onset type

内服治療では近年ピルビン酸ナトリウムの経口投与

citrullinemia(CTLN2) and idiopathic neonatal hepatitisの有効性が注目されている 。実際の薬効の詳細な機(NICCD). J Hum Genet 47:333‑341, 2002

序の説明は割愛するが，ピルビン酸はシトリン欠損下3) 白木博次, 山本達也, 山田和夫 :肝脳疾患 類で細胞質に蓄積した NADH を NAD に再酸化させる

瘢 痕 脳 症 の 一 剖 検 例. 精 神 神 経 誌64:305‑

ものと考えられている。これまで15名の患者に対して

318, 1962

投与を行い，１名は本人の希望で中止，３名は脳症の4) Yazaki M ,Kinoshita M ,Ogawa S,et al.:A 73‑

コントロール不良で，その後肝移植を施行したが ，year‑old patient with adult‑onset type

11名では脳症の頻度の減少あるいは消失など，臨床症

citrullinemia successfully treated by sodium

状の改善を得ている

pyruvate and arginine.Clin Neurol Neurosurg。

一方，患者の病態を悪化させうる治療についても明2013, (Epub ahead of print)

らかにしてきた。本疾患の糖質投与の危険性から，脳5) Soeda J,Yazaki M,Nakata T,et al.:Primary

浮腫改善薬であるグリセロール投与が，本症の病態をliver carcinoma exhibiting dual hepatocellular‑

悪化させることも報告し ，現在本薬剤は CTLN2患

biliary epithelial diﬀerentiations associated者には禁忌となっている。

with citrin deﬁciency: a case report. J Clin106

信州医誌 Vol. 61

第８回

信州 NeuroCPC

Gastroenterol 42:855‑860, 2008

Reduced carbohydrate intake in citrin‑deﬁcient

6) Yazaki M , Hashikura Y, Takei Y, et al.:subjects.J Inherit M etab Dis 31:386‑394,2008

Feasibility of auxiliarypartial orthotopic liver16) Fukushima K,Yazaki M,Nakamura M,et al.:transplantation from living donors for patients

Conventional diet therapyfor hyperammonemia

with adult‑onset typeis risky in the treatment for hepatic enceph-

citrullinemia. Liver

Transpl 10:550‑554, 2004

alopathy associated with citrin deﬁciency.

7) Ikeda S, Kawa S, Takei Y, et al.: Chronic

Intern Med 49 :243‑247, 2010

pancreatitis associated with adult‑onset type17) Nakamura M ,Yazaki M,Kobayashi Y,et al.:citrullinemia : clinical and pathologic

The characteristics of food intake in patientsﬁndings. Ann Int M ed 141:W109 ‑110, 2004
8) Hagiwara N, Sekijima Y, Takei Y, et al.:with type citrullinemia.J Nutr Sci Vitaminol
57:239 ‑245, 2011

Hepatocellular carcinoma in a case of adult‑18) M utoh K, Kurokawa K, Kobayashi K, et al.:onset type citrullinemia.Intern M ed 42:978‑

Treatment of a citrin‑deﬁcient patient at the982, 2003

early stage of adult‑onset type9) Tazawa K,Yazaki M,Fukushima K,et al.:A
patient with adult‑onset type

citrullinemia

citrul-linaemia with arginine and sodium pyruvate.J
Inherit M etab Dis Suppl 2:S343‑347, 2008

beginning two years after operation for19) 矢崎正英, 池田修一, 小林圭子, 他 :成人型シduodenal malignant somatostatinoma :indica-

トルリン血症の治療―低炭水化物食と経口ピル

tion for liver transplantation. Hepatol Res

ビ ン 酸 投 与 の 有 効 性. 臨 床 神 経50:844‑847,

2012, in press

201010) Komatsu M , Yazaki M, Tanaka N, et al.:20) Yazaki M,Takei Y,Kobayashi K,et al.:Risk

Citrin deﬁciency as a cause of chronic liverof worsened encephalopathy after intravenous

disorder mimicking non‑alcoholic fatty liver

glycerol therapy in patients with adult‑onset

disease. J Hepatol 49 :810‑820, 2008

type11) Todo S, Starzl TE, Tzakis A, Benkov KJ, etal.:Orthotopic liver transplantation for urea

citrullinemia (CTLN2).Intern Med 44:

188‑195, 2005
討論

cycle enzyme deﬁciency. Hepatology 15:419 ‑質問／コメント：関島良樹（信大・遺伝子診療部）

422, 1992

関島：手術が発症の引き金になっているということで

12) Yazaki M, Ikeda S, Yanagisawa N, et al.:

すが，手術そのものの侵襲によるのでしょうか，あるComplete neurological recovery of an adult

いは術前後の補液管理が引き金なのでしょうか。

patient with type

矢﨑：濃い糖質液を補液しては居ませんので，手術のcitrullinemia after living

related partial liver transplantation. Trans-

侵襲が発症ストレスになったのではないかと思います。

plantation 62:1679 ‑1681, 1996

関島：そうしますと肝臓以外の手術侵襲を契機に発症

13) Ikeda S, Yazaki M, Takei Y, et al.:Typeした例があるのですか。

(adult onset) citrullinemia : clinical pictures

矢﨑：肝臓以外はありません。ソマトスタチノーマを

and the therapeutic eﬀect of liver transplanta-

合併した成人型シトルリン血症の症例もありますが，tion. J Neurol Neurosug Psychiatry 71: 663‑

手術２年後の発症ですので，手術が必ず引き金になる

670, 2001というわけではないと思います。

14) Yazaki M, Hineno A, M atsushima A, et al.:First two cases of adult‑onset type

citrul-

関島：腫瘍合併率が高いので遺伝子変異が何らかの
DNA ダメージになっていると思います。これに関しlinemia successfully treated by deceased‑ては何か知られているのでしょうか。

donor liver transplantation in Japan. Hepatol

矢﨑：詳しくはまだわかっていませんが，一番多く発

Res 42:934‑939, 2012

症するのは肝癌です。シトルリン血症では脂肪肝にな

15) Saheki T, Kobayashi K, Terashi M, et al.:No. 2, 2013

りやすく，過酸化脂質が出来易いことによる酸化スト
107

第８回

信州 NeuroCPC

レスが原因ではないかと言われています。

ホモで発症していない人でも食事の蛋白質が多く，炭関島：アジア人以外の欧米などの保因者の頻度は分か

水化物が少ないために発症率が低いのではないかと思っているのでしょうか。

います。

矢﨑：詳しくは分かっていませんが，最近は白人にも

矢﨑：日本人は炭水化物を多く摂取しているので，そシトルリン血症患者が発見されていますので，患者はれも考えられます。中国では食事の油が多く，中国に世界中にいるのではないかと思います。

成人型シトルリン血症が少ないのはおそらく食事のせ

関島：日本やアジアでは食事が炭水化物主体なので発いだと考えています。欧米ではさらに脂質摂取量が多症しやすいけれども，欧米などではキャリアというかいので発症しにくいのだと思います。

特別講演：肝性脳症研究の歴史―新しい発展の基礎として―（化石の一言）
元東京都立神経病院病理 小田雅也
司会：池田修一（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）

表３ Wilson 病

本日は，信州 NeuroCPC にお招き頂き，心から感謝しております。最近，信州大学の研究グル−プを中心に新しい視点からの高アンモニア血症／肝性脳症研究に大きな進歩がありまして，それに因んでかつての
私たちの旧い研究を思い出して頂き，この場に立たせWestphal C (1883) ２例 18‑27, 35‑40歳男子, 企図振戦,
痙性麻痺
Strumpel A (1898)Westphal‑StrumpelschePseudosklerose
Alzheimer A (1912)Alzheimer Glia 型, 型

以上も昔のことで，その上，私自身も定年退職後15年

Wilson SAK (1912)Progressive lenticular degeneration,a familial nervous disease associated with cirrhosis ofliver, 12例（自顕４例）
Kayser B (1902), Fleischer B (1903):緑褐色角膜輪も経った忘れられた人間であります。どれだけこの会

Spielmeyer W (1920), Hall HC (1921):Hepatolenticularのためにお役に立てるか大変心細いのですが，かつてdegeneration
Haurowitz F (1930),Glazebrook (1945),Scheinberg IH &Gitlin D (1952)& Kehrer F (1930):家系研究 :セルロプ
ラスミン欠乏 :先天性銅代謝障害（劣性遺伝）て頂いていることを覚え，厚く御礼申し上げます。私共の肝性脳症に関する仕事は既に半世紀，或いはそれの研究の歴史を振り返り，今後の新しい研究の発展の基礎ともなればと願っています。化石の一言としてお聞きください。
Wilson 病（Wilson‑Pseudosklerose, Hepatolen-

Kehrer F (1930):Abdominal Wilson
Eicke W ‑I (1941): Wilson‑Pseudosklerose ohne Leberzirrhose

ticular/Hepatocerebral Degeneration）
W ilson 病 研 究 は，19世 紀 後 半 W estphal ，Strumpel によってその端緒が開かれたが，臨床的に典型的な病理所見は，肝では大結節性肝硬変（図多発性硬化症類似の所見がありながらそれに対応する

14）と肝細胞銅沈着（図15），脳では海綿状態，また脳病理変化を欠くことから Pseudosklerose と呼ばれその融合した形での軟化巣の形成で，特に被殻（図た。20世紀に入ってから Alzheimer はこの疾患に特16），前頭葉皮質や皮質下白質に目立ち，病変部の血有のグリア変化を見出し（Alzheimer ，型），一管性反応は強いがグリア反応に乏しいのが特徴である

方 Wilson は肝硬変とレンズ核変性を示す家族性症（Wilson‑component）。Wernicke 脳症への類似が注例を報告した。これらを基礎として，Pseudosklerose

目されるが，これは後述する肝性脳症にも共通する。

と Wilson の肝レンズ核変性とが同じ疾患であること，星状グリアの変化（Pseudosklerose‑component）とさらに角膜輪，銅代謝異常，セルロプラスミン欠乏，

して Alzheimer 型，

劣性遺伝性が次々と見出され，更に腹部所見のみ，まる。 型グリアは後述する肝性中毒因子（アンモニア

たは脳所見のみの非定型な症例をも含め，Wilson 病等）に基づく非特異的変化と考えられるが， 型グリ（肝レンズ核変性症，Hepatocerebral degeneration）

ア（図17），またその変性した形と言われる Opalskiの疾患概念が確立された（表３）細胞 （図18）は Wilson 病特有の変化であろう。脳に多くの報告例がある 。
108。我が国でも既型グリアがよく知られていへの銅沈着は自験例では認められなかった。
信州医誌 Vol. 61

第８回

図14 Wilson 病：大小の結節性肝硬変

信州 NeuroCPC

図16 Wilson 病：被殻対称性壊死

図15 Wilson 病：肝細胞銅沈着（ロダニン染色）

図17 Alzheimer型グリアが推定される 。
肝脳疾患特殊型（ 瀬型），Portal systemic encephalopathy（Sherlock et al.）Wilson 病研究から始まって，それ以外にも肝疾患と脳との関係が次第に注目され ，中でも Stadlerの異型グリア形態の研究，

瀬の特殊型の記載 ，Sherlock et al. の門脈大循環側副路による脳症の発現の研究は画期的なものであった（表４）。

瀬型の臨床病理所見は表５に 瀬の報告例をまとめて示したが，脳病変は循環障害性の性質を示すものの，器質化
図18 Opalski 細胞を欠く点は Wilson 病に類似している。その原因として肝細胞障害性，また特に門脈側副路を介した肝疎外

実験的にこれらの特有な肝，脳の病変は再現可能だによるアンモニア中毒が重視された。また，年齢は４ろうか。当時（1960年前後），多くの実験が試みられ例中３例では40歳を超えているが，第３例のみ例外的ている。低タンパク食や，アミノ酸を欠乏させ，またに26歳と若く，かつこの例では偏食が記載された点がは組成を変えた異常食，更には Eck 瘻形成と銅投与注目される。多数の 瀬型報告例があるが，ここにはを組み合わせた実験で，肝硬変像や異形グリア形成を典型的な症例の所見の幾つかを提示しておく（図19‑

認めた等の報告はあっても，少なくとも完全な脳病変22）。また，石井 は実験的アンモニア中毒犬の皮質，の再現には成功していない。おそらくは未知の代謝異

視床，内外側膝状体に Wilson 病や常や肝障害性因子が組み合わさった複雑な機序の関与

病巣を記述している。

No. 2, 2013

瀬型に類似した

109

第８回
表４

信州 NeuroCPC

肝障害と脳病変

Stadler H (1936):Alzheimer

型グリアと肝疾患

Lotmar F (1947):Sporadischer Wilsonismus
瀬 正（1950）:肝脳変性疾患の一特殊型
沖中 et al.（1952）, 志方（1960）, 木谷 et al.（1962）門脈
大循環側副路性体内中毒（アンモニア）性脳症
Sherlock S et al.(1954):Portal systemic encephalopathy
Baltzan M A etal. (1957):Portohepatic encephalopathy
Victor M et al. (1965): Acquired or non‑Wilsonian
hepatocerebral degeneration

表５肝脳疾患特殊型（猪瀬型）

瀬の原著（４例）
年齢・性（経過）：48yF（5‑6y）55yF（3y）26yM （2y）42yF（5‑6y）
家族歴：なし身体症状：第４例 Banti 病（肝脾腫，肝機能障害，腹水，脾摘）

図19 門脈枝拡張， 静脈管開存

神経症状：腱反射亢進，病的反射，振戦，筋固縮，アテトーゼ，動作緩慢，歩行困難，運動失調，唾液分泌亢進etc.
意識混濁エピソード：１‑３例；もうろう状態〜昏睡
精神症状：中等度以下の認知症（物忘れ，多幸症，計算困
難，児戯的）
第３例（26歳，偏食の記載）を除き成人，初老期
肝病理：仮性肝硬変（肝線維症）；第４例：下大静脈閉塞（肝静脈合流部の上）神経系：大脳皮質，白質，基底核の層状，斑状海綿状態，
壊死；器質化を欠く；Alzheimer型グリア（灰白質，

特に大脳皮質，基底核）；グリコゲン蓄積（マクログリ
ア，核内：PAS，Best カルミン染色）＊註：肝疾患，図20 グリソン氏鞘門脈枝硬化

瀬型ではグリア異型化とともに挿間性意識障害を繰り返し，かつ次第に頻回となるとPAS 染色や Best の Carmin 染色で染め出されるグリ

同時に精神機能障害も重篤さを増し，遂には失外套症

コーゲン蓄積が見られる。これは必ずしも肝疾患の特候群に陥って死亡した25歳男子例を報告した（図23）。

徴とは言えないが，肝性脳症でアンモニアによる細胞

その後の数年間，我が国では類似例の報告が相次ぎ，呼吸の障害が起こり，糖の利用が妨げられるとすれば，これらの例がすべて若年であること，豆類などの偏食

解糖系への影響からグリコーゲンの蓄積が起こり，こが目立つこと，脂肪性肝硬変など肝の脂肪性変化が目れを媒介する星状グリアの細胞体や突起に強く染め出立つこと，門脈側副路など門脈系の異常が認められなされるであろう。ただ従来肝障害や 瀬型の特徴とさ

いこと，脳ではれてきたグリア核内への蓄積については，改めて考え

ア，グリコーゲン蓄積の他，その範囲を超えた大脳半てみると，膨化した核内に入り込んだ標本作成中の人

球（特に前頭，側頭葉連合野）の激しい軟化萎縮性変工産物である可能性もあり，慎重な判断を要すると思う。

化を呈することが注目された。白木らは，この激しい

若年性肝脳疾患（若年 瀬型，類瘢痕脳型，脳病変が瘢痕脳に類し，しかしグリア性器質化がほと瀬型と同様の Alzheimer型グリ

高 citrullinemia，その他）

んど認められないことからこれを1962年，白木ら は 瀬型類似の軽い肝機能障害と機序による肝脳疾患例として「類瘢痕脳型肝脳疾患

110

瀬型とは異なる

信州医誌 Vol. 61

第８回

信州 NeuroCPC

図21 肝―門脈系の病理
猪瀬型の１例（東大22261）。肝―門脈系の病理所見⑴：肝線維症（820g），門脈枝硬化（図46ｂ），小血管
腫 ⑵：囊状の門脈枝拡大，臍静脈管開存 ⑶：門脈硬図22 猪瀬型脳病変：類層性／斑状海綿状態。髄舌部に強い皮質壊死，Alzheimer 型グリアと核周囲，核内グリコゲン沈着化，血栓形成 ⑷：食道静脈瘤 ⑸：脾腫（520g），フィプロアデニー ⑹：腹壁内面の静脈怒張るもの（

瀬型定型例）まで連

続的なスペクトラムとして捉えることができるが，それだけでは捉えがたい独特の機序による若い症例の存在が注目されるに至った。
表６に当時私たちが検索することのできた若年性の肝性脳症を一括 表 示 し た。す べ て Alzheimer

型に至るグリア異型化を示し，定型的な類瘢痕脳型と変化のない例を除く11例をみると， 瀬型のような海綿状態
図23 類瘢痕脳型の１例（白木ら。1962）

や類層性病巣ではなく，大脳皮質神経細胞の全層性の断血性変Pseudoulegyric type」と呼んだ。図23‑29にその定型化を示すもの（図30）から，軽度ながら不全壊死／軟的な所見を示す化に至るもの（図31）まであり，類瘢痕脳型病変への。

その後数年間，我が国では類似症例の報告が相次ぎ，連続性を示唆するものであった。しかもこれらの症例

十数例を数える。肝性脳症はアンモニア中毒を主原因の多くは偏食や肝の脂肪性変化を認める一方，門脈側とし，急性肝炎などの激しい肝細胞障害に基づくもの

副路は認められていない。これらのことから若年性肝（急性肝性昏睡）から，門脈側副路形成（い わ ゆ る

性脳症の中にはPortal systemic encephalopathy）による肝疎外によphalopathy）とは異なる何らかの代謝異常に基づく

No. 2, 2013

瀬 型（Portal‑systemic ence-

111

第８回

信州 NeuroCPC

表６ 若年性肝脳疾患⑴：自検12例
1. 大きな変化のない例：１例（16y，Ｆ；8.5m）
2. 大脳皮質神経細胞断血変化（新しい変化）を示す症
例：３ 例（30y，M ，2.5m；17y，F，6.5m；20y，F，
3y）
3. 大脳皮質不全壊死（やや進んだ変化）を示す症例：６例（19‑31y，44y；M 4/F2；3‑10.5m，3y）
4. 大 脳 皮 質 軟 化（激 し い 変 化）：２ 例（21y，F，8.5；下m；24y，F，1.5y）偏食（大豆，ピーナツ，豆腐）
垂 体 機 能 不 全，16‑31y（44y）；M 6/F6；2.5m‑3y，肝
臓：脂肪肝，脂肪性肝硬変，線維症
5. 類瘢痕脳型

図26 類瘢痕脳型脳肉眼像：側頭葉連合野軟化萎縮

図24 類瘢痕脳型の１例（高橋ら，1963）

図27 類瘢痕脳型：前頭葉連合野軟化萎縮（髄鞘染色）

ものの存在，またその脳病変は循環障害性の性質を示
すが器質化を欠き，軽度に留まるものから，類瘢痕脳型のように広汎かつ激しいものまで広いスペクトラムを示すことが考えられたが，私たちの研究はそこまでに留まった 。
その後このような視点からの若年例の報告が蓄積されることとなる（表７）。それらは必ずしも類瘢痕脳型のような激しい変化とは一致しないが，偏食や肝の脂肪変性が目立つ。特に大川 ，高見沢ら の例は著
明な citrullinemia と高アンモニア血症を示し，外国
図25 類瘢痕脳型：脂肪性肝硬変112の文献などと併せて若年性肝脳疾患の重要な原因として尿素回路の酵素異常に基づく可能性が注目されたの
信州医誌 Vol. 61

第８回

信州 NeuroCPC

表７ 若年性肝脳疾患⑵類層性または斑状病巣を示す例（若年猪瀬型）
報 告

者

年齢，性

全

猪
瀬
（1950）

26歳，男

２年３か月

太田ほか
（1957）

25歳，男

６年

小
田
（1964）

41歳，男

16年

Parkingon 症状群
末期に精神荒廃

沼部ほか（1968）

18歳，男

２年余

偏食（豆）

14歳，女

10か月

大

川

（1970）

高見沢ほか（1973）

経 過

臨

床 所 見

肝

機 能

肝 病 理

虚弱，偏食
同胞発症（姉と弟，弟は精神

部分的な脂
同上
肪変性
軽度障害

肝線維症
肝癌

同上（広範）
軽度小脳皮質変性

肝硬変

層状皮質病巣島：全層皮質荒蕪

軽度障害
血中アンモニア上昇

偏食（豆）血中アンモニア

シトルリン血症上昇末期レスピレーター
２年８か月

22歳，男

８年

理

肝線維症
海綿状態
中心脂肪化 層状皮質病巣

偏食

荒廃高度）

23歳，女

脳 病

軽度障害
血中アンモニア
上昇

偏食（豆）
，発育不良
同胞９人死亡偏食（豆），精神身体発育の遅れ，麻痺，痴呆，シトルリ 同上ン血症，血球アルギナーゼ減

脂肪変性

肝線維症
脂肪変性
肝硬変
肝癌

海綿状態
神経細胞断血変化

海綿状態
広範な皮質眉状病
巣
島：全層皮質荒蕪

表２の症例９と同一例

図28 類瘢痕脳型の病理：髄舌部皮質壊死，皮質下海面状態（HE 染色）No. 2, 2013

図29 類瘢痕脳型の脳病変は連合野を主とした発生的に新しい領域に目立つ
113

第８回

図30 若年性肝脳疾患：神経細胞断血変化

信州 NeuroCPC

図31 若年性肝脳疾患：大脳皮質軟化

表８ 尿素回路の異常（文献例）による高アンモニア血症
Citrullinemia
大川（1970）:14yF, 23yF ;偏食, Citrullinemia
高見沢 et al. (1973):22yM ;偏食, Citrullinemia
宮越 et al. (1968):21‑41yM 1/F3;Citrullinemia
赤井 et al. (1989):26yM ;偏食, Citrullinemia
Ornithine transcarbanilase deﬁciency
Bruton et al. (1970):6yF, 8yF, cousins
Hopkins et al. (1969):18mF
Argininosuccinic aciduria
Lewis et al. (1970):14mF
M oser et al. (1969):15y, 4.5y, brothers

図33 グルタミン合成酵素の精製
SDS polyacrylamide gel electrophoresis of the
enzyme solution in each stage of puriﬁcation.S ;standard proteins, A : after acid precipitation, B : afterhydroxyapatite chromatography, C : puriﬁed mousebrain GS after DEAE‑cellulose chromatography, D :sheep brain GS (Sigma) to be compared. Samples
containing 50μg protein in A,10μg in B,5μg in C and
D were electrophoresed in 10% polyacrylamide gels(4mA, 3 hours), then stained with Coomassi brilliant
blue R 250.

面からの新しい重要な知見をもった症例が不幸な転帰をみた場合，HE，KB 染色レベルとあわせて剖検所見の詳しい所見が得られればさらに得る所は大きいのではないかと，密かに思う。
図32 アンモニア代謝，エネルギー代謝とグルタミン合成酵素（GS）GDH：glutamate dehydrogenase，
GM ：glutaminase，GS：glutamine synthetase

付：脳グルタミン合成酵素に関する研究（小田 et al. ）である（表８）酵素（GS）が関わることを示す。マウス脳から純度を末尾に付け加えることをお許しいただきたい。
図32は脳におけるアンモニア処理にグルタミン合成

以上 Wilson 病から始まって私たちの旧い研究を経の高い GS を抽出し，これにより家兎血清に抗 GS 抗て現在に至る研究を大まかに述べてみた。この古めか体を作成（図33，34），酵素抗体法を用いてマウス及しい展望が今後の研究の土台ともなれば望外の喜びでびヒト脳の GS がマクログリアに選択的に局在するこある。その後，類瘢痕脳型と言える症例の報告は見らとを示す（図35）。脳のアンモニア処理にはマクログ

れなくなっているが，食生活など生活様式の変化，治リアが主役を演じ，従って高アンモニア血症において療の進歩などによるものであろうか。また最近の臨床

マクログリアの過活動からくる機能障害，また形態的114

信州医誌 Vol. 61

第８回

信州 NeuroCPC

図34 グルタミン合成酵素の精製
Ouchterlonyʼs immunodiﬀusion of anti‑GS antiserum against crude and puriﬁed enzyme solutions.Ab :anti‑mouse brain GS rabbit serum (4×), Ac:enzyme

図35 星状グリアのグルタミン合成酵素

solution after agid precipitation (5×), GS : puriﬁed
mouse brain GS solution, L :mouse liver GS solution
after hydroxyapatite chromatography.

変化は容易に推測できるであろう（図36）。
信州 NeuroCPC において，この古めかしい発表をさせて頂いたことに対し，企画された小栁清光先生，
池田修一先生はじめ信州大学神経難病学，脳神経内科
各位に深く感謝申し上げます。
文献1) Westphal C : Uber eine dem Bild der cere-

図36 肝硬変例：Alzheimer 型グリアのグルタミン合
成酵素の免疫染色性の減少

brospinalen grauen Degeneration ahnlicheund der Pseudosklerose. Z Ges Neurol

Erkrankung des ZNS ohne anatomischen

Psychiatr 57:312‑351, 1920

Befund, nebst einigen Bemerkungen uber paradoxe Contraction.Arch Psychiatr 14:87‑134,
1883

6) Hall HC : La degenerescence hepatolenticulaire. Masson & Cie, Paris, 1921
7) Fleischer B : Uber eine der Pseudosklerose2) Strumpell A :Uber die Westphalshe Pseudosk-

nahestehende unbekannte Krankheit (gekenn-lerose und uber diﬀuse Sklerose insbesondere

zeichnet durch Tremor,psychische Storungen,

bei Kindern.Dtsch Zschr Nervenheilk 12:115‑

braunliche Pigmentierung

149, 1898

Gewebe, insbesondere auch der Hornhautpe-3) Hosslin C, Alzheimer A : Ein Beitrag zur
Klinik und pathologischen Anatomie der Westphal ‑Strumpellsche Pseudosklerose. Z

bestimmter

ripherie, Leberzirrhose). Dtsch Z Nervenheilk
44:179 ‑201, 1912
8) Schulman S :Wilsonʼs disease.In :M inckler D

Gesamte Neurol Psychiatr 8:183‑209, 1912(ed), Pathology of the nervous system, 1st ed,4) Wilson SAK :Progressive lenticular degenera-

pp1139 ‑1151, McGraw‑Hill, New York, 1968

tion : a familial nervous disease associated9) Kehrer F : Zur Atiologie und Nosologie derwith cirrhosis of the liver. Brain 34:295‑509,

Pseudosklerose Westphal‑Wilson.Z Ges Neurol

1912

Psychiatr 129:488‑542, 1930

5) Spielmeyer W :Die histopathologische Zusam-

10) Eicke WJ : Wilson ‑Pseudosklerose ohne

mengehorigkeit der Wilsonschen Krankheit

Leberzirrhose. Arch f Psychiat 114:214, 1941

No. 2, 2013

115

第８回

信州 NeuroCPC

11) 小田雅也 :肝脳疾患. 現代精神医学大系, 19巻の脳標本を提示され，「この疾患では脳組織が壊れる

Ｃ, 神経病理学 , p73, 中山書店, 東京, 1979

けれども，アンモニアが増え，それを代謝するために

12) Opalski A : Uber eine besondere Art von

アストロサイトが疲れて反応できなくなりグリオーシ

Gliazellen bei der Wilson‑Pseudosklerose‑

スが起きない病態だ」と仰いました。そういう病態もGruppe. Z Ges Neurol Psychiatr 124:420‑425,あるのだと不思議に思ったことを40年近く過ぎて思い1930

出して感無量というか，小田先生や白木先生方が日本

13) Lotmar F : Wilsonismus und B6‑Mangel.

のトップランナーとして道を切り開いて行かれたご苦
労を感じました。

Schweiz Arch Neurol 60:209, 1947
14) Stadler H : Histopathologische Untersuchun-

矢﨑：類瘢痕脳症の患者さんには偏食があるので，恐gen zur Frage der Beziehung zwischen Leber‑

らくシトルリン血症だと思います。また断血型症例のund Gehirnveranderungen. Z Ges Neurol

中に学童期の食思不振症の方がおりますが，こういう

Psychiatr 154:626‑657, 1936

患者さんもシトルリン血症だったのではないでしょうか。

15)

瀬 正 :錐体外路疾患の病理知見補遺, 肝脳

小田：断血型でも偏食の人がおりましたので，シトル変性疾患の一特殊型. 精神経誌 51:245‑269,

リン血症と関係があると思います。

1950

小栁：小田先生は，肝性脳症を猪瀬型，断血型，類瘢16) Sherlock S, Summerskill WH, White LP, et

痕型にお分けになって居られます。
「猪瀬型」はシャal.: Portal‑systemic encephalopathy, neurol-

ント，「類瘢痕型」はシトルリン関連と考えられます。

ogical complication of liver disease. Lancet「断血型」は，先程木下朋実がお示ししましたように，

267:453‑457, 1954

アストロサイトが腫脹して血管を圧迫し，真の意味で

17) 石井 翠 :アンモニア中毒の実験病理学的研究,
肝脳変性疾患

瀬型の病理成因によせて. 精神経誌 65:667, 1963

断血が起きた結果をみている可能性は無いでしょうか。
小田：私もグリアが腫れて循環障害を起こすという話を伺ってそうかなと思いました。可能性は非常にある

18) 白木博次 他 :肝脳疾患 類瘢痕脳型の１剖検

例. 精神経誌 64:305, 1962と思います。また類瘢痕型，断血型というよりも，「若年性の肝脳疾患」というまとめが適切と思います。

19) 高橋康郎 他 :亜急性に経過した肝脳疾患 類瘢

数十年前は若年性の激しい例が多く，最後はみんな失痕脳型 の １ 剖 検 例. 精 神 経 誌 65:513‑531,

外套症候群という激しい症状になる人が多かったので

1963

すが，今はどうなのでしょうか。今はそこまで行く前

20) 小田雅也 :肝脳疾患 類瘢痕脳型 の臨床的,に適切な治療が行われているのでしょうか。

病理学的研究. 精神経誌 66:892‑931, 1964

池田：今は適切な治療が行われていると思います。以21) 大川匡子 :若年性肝脳疾患の２剖検例. 脳神経前は入院すると炭水化物中心の肝臓食や糖液の点滴静22:855‑860, 1970

注が行われていたため悪化しましたが，今はそれが知22) 高見沢ミサ 他 :精神薄弱を伴った若年性肝脳疾
患

瀬型の１剖検例, アンモニア, アミノ酸代られて，入院で改善するようになりました。
以上

謝を中心に. 精神経誌 75:370‑382, 1973
23) 小田雅也 他 :マウス及び人脳グルタミン合成酵
素の免疫組織化学, 肝性グリア障害の成因に関

信州 NeuroCPC 問い合わせ・連絡先：する予備的研究. Neuropathol 4 :19‑30, 1983

信州大学医学部神経難病学講座

討論

質問/コメント：小栁清光（信大・神経難病学），矢﨑
正英（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）（キッセイ薬品寄附講座）
小栁（おやなぎ）清光
390‑8621 長野県松本市旭 3‑1‑1

小栁：1974年に私はある大学の４年生で，神経病理学

電話 :0263‑37‑3185 ファクス :0263‑37‑3186の実習があり，ご担当の生田房弘教授が類瘢痕型脳症

電子メール : k123ysm＠shinshu‑u.ac.jp116

信州医誌 Vol. 61