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第 号>
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なが長

み見はる

晴

ひこ彦

キーワード：$型糖尿病, ダパグリフロジン, 肥満, 体重減少, 運動, 食事療法!
当院に外来通院中の;
歳未満の$型糖尿病患者のうち血糖コントロール不十分な症例に対してダパグリフロジンを追加投与し観察期間が3;週間以上を経過した 症例を対象としダパグリフロジンの有効性, 安全性, 副作用について検討した｡ ダパグリフロジン投与患者は 例 (男性A例, 女性B例) で投与開始時の平均年齢はC@歳, 平均罹病期間は9C9年, 平均体重は @?C@+,であった｡ 血中 %&' (値はダパグリフロジン投与前@C;％±C?
％から投与後Dヶ月, Eヶ月, Fヶ月, Gヶ月後にそれぞれ9C?±C@％, 9C>±C9％, 9C±C?
％, ;C@±C;％と有意に (Ｐ＜C) 低下した｡ 平均体重は投与前 @?
C@+,から投与後Dヶ月, Eヶ月, Fヶ月, Gヶ月後に@;C?±9C +,, @>C;±?
C@+,, @
C@±C@+,, 9?
C@±@C+,と有意に (Ｐ＜C) 低下した｡ ダパグリフロジン投与後のヘマトクリット値は投与前>>C％± C;％からDヶ月後>
C％±C
9％, Eヶ月後>>
C?％±C@％, Fヶ月後>
>C;％
％±C
@％と推移し大きな変化は認めなかった｡ またダパグリフ± C
％, Gヶ月後に>>C
ロジン投与中の副作用として軽度な口渇, 頻尿は認めたが尿路感染, 湿疹は認めなかった｡$型肥満型糖尿病患者においてダパグリフロジンは耐糖能改善のみならず患者の運動療法,食事療法に対してモチベーションを向上させる事から治療の選択肢として考慮する価値はあると思われる｡

  

糖尿病患者は本邦で増加の一途をたどり, 最近の報告では予備軍含めて
万人が糖尿病の疑いがあるとされている )｡ 日本糖尿病データマネジ
メント (!""#) における国内$型糖尿病患者のデータベース解析によれば平均 %&' (値は年々"#$%&'()*+,+-.
長見クリニック
連絡先：〒;??H3 雲南市木次町里方;
33H低下しているが, 逆に平均 )#*は年々増加し
年には+,-㎡を越えたとしている｡ このNOPQ R;=SR T'(=UVWCX <YZ

事は既存治療において血糖コントロール管理自体は向上しているものの, 肥満に対して効果的な治療法がない現実を示唆している)｡ これまで国内で使用可能であった経口血糖降下薬は !薬, チ

UD
CZ %;

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患者(症例の背景を示す｡#$%&'()*+,-./01234

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78(9:2;9<=> ?@A:@B

CDEFEG 5H
9H2(9I:JK L:<9:2()9)

新規作用機序の経口血糖降下薬として )*+

M.NL@OP(982)9B((,-./01".2324.24567
08-,
28-59:4,3-9529)QRS(TU:9;2(9;VWXYCZ [@\](P<9H2P9(^_`Ya bbQc(BP
9P2P9Ide`Ya bbQcH)
9<2(9B

アゾリジン誘導体, ビグアナイド薬, α"グルコシダーゼ阻害薬, 速効型インスリン分泌促進薬,#$$"%阻害薬の&種類であったが, '(%年から阻害薬が使用可能となった｡)*+阻害薬は腎臓の近位尿細管に局在するナトリウム・グルコース共輸送体 )*+の選択的阻害により, 尿細管における糖再吸収抑制により尿糖排泄を促進させる薬剤である;)｡ そのなかでダパグリフロジンは世界で最初に発売された)*+阻害薬であり, 海外および国内の臨床試
験において確実な血糖低下作用と体重減少作用が"(
症例のダパグリフロジン投与前の糖尿病治療薬を示す｡

確認されているが, 本邦の実臨床における使用経験の報告は少ない｡ 新規作用機序を有する治療薬の有効性・安全性を検証する目的に今回, 当院外来通院中の<=歳未満の>型糖尿病患者で従来治療において血糖コントロールが不十分な患者を対象に )*+阻害剤ダパグリフロジンの有効性と安全性を検討したので報告する｡
    

これら(症例に対して従来の治療に加えダパグリ当院に外来通院中の>型糖尿病患者のうち血糖フロジン =16錠をL日L回経口にて追加投与しコントロール不十分なためダパグリフロジンを投た｡ ダパグリフロジン投与期間中, 併用薬につい与し観察期間が;<週以上を経過した(
例を対象とては血糖コントロールの状況に応じて適宜増減しした｡ 対象患者は(例 (男性：?例, 女性：@例)た｡ なおダパグリフロジン投与前の治療薬をで, 平均年齢は=(AB歳であり, 平均罹病期間はCACに示す｡ (症例について, ダパグリフロジン投与年, 平均体重は BDA
BE6, 平均 FGHは;(A=, 平均開始後から投与後Mヶ月に亘り本剤の有効性, 安血中 IJK(8値はBA<％, 血中ヘマトクリット値は全性について検討した｡ 数値はすべて 12:4± #%%A=％であった｡ 全症例の患者背景を !に示す｡

で表示し統計解析はｔ検定を用い, ｐ＜'A'=を有"

**= $ B

6789 :/+;

意差ありとした｡: ,< ,#+=>?,)@ "AB$%&"'
*/歳, 男性, 高血圧症, 脂質異常症, 高尿酸血#!
#症を合併し身長 "+0, 体重 #$-., 123*

血中 値はダパグリフロジン投与前 !
"％であった｡ 糖尿病罹病期間約4年で糖尿病治療薬±#!
$％から%ヶ月後, &ヶ月後, 'ヶ月後, (はボグリボース#!
$0.5日, グリメピリド /0.5ヶ月後に)!
$±#!％, )!
*±#!
)％, )!
±#!
$％, "!

日, シタグリプチン +#0.5日であり食事・運動±#!
"％と有意に (Ｐ＜#!
#+) 低下した!"#｡療法とともに薬物治療を実施していたが, 血中平均体重はダパグリフロジンを投与前には $!±値は !
$％と高値であり, ボグリボース投!
,-.から%ヶ月後, &ヶ月後, 'ヶ月後, (与を中止しダパグリフロジン +0.5日への切り,!±+!

替え投与を開始した｡ その結果, 投与%ヶ月目に-., )$!± !
#-.と有意に (Ｐ＜#!
#+) 低下した

体重は "!
*-.減少し, 血中 値は!
*％低!"#｡ ダパグリフロジン投与後のヘマトクリッ

下し, 投与'ヶ月目には体重は,!
,-.減少し,ト値は投与前**!
+％±!
"％から%ヶ月後*+!
％±

血中 値は,!
*％低下し, 投与(ヶ月目にお#!
)％とやや上昇し以後&ヶ月後*
*!
$％±#!
$％,

いても体重, 血中 値も投与'ヶ月時の値'ヶ月後**!
"％±!
#％, (ヶ月後に**!
+％±#!とほぼ同様に維持されていた｡ また本症例の場合％と推移した｡ 肝機能, 脂質, 腎機能, 尿酸, 尿は体重減少による糖尿病への治療意欲の向上も得検査についての変化はなかった｡られた (!()｡

ヶ月後に "!
$±)
!
-.,

*!
"±$! -.,

以下に典型的な&症例を呈示する｡!"!(血中 値 (実線) はダパグリフロジン投与
前 !
"％±#!
$％から%ヶ月後C&ヶ月後C'ヶ月後C(ヶ月後に)!
$±#!％C)!
*±#!
)％C)!
±#!
$％C"!±#!
"％と有意に (D＜#!
#+) 低下した｡ 平
均体重 (点線) はダパグリフロジンを投与前には $!± !
,-.から%ヶ月後C&ヶ月後C'ヶ月後C(ヶ月後に "!
$±)!
-., *!
"±$! -.C ,!
±+! -.C)$!± !
#-.と有意に (D＜#!
#+) 低下した｡

症例% */歳, 男性, 高血圧症, 脂質異常症, 高尿酸血症を合併し身長 "+0, 体重 #$-.,123*#!
#におけるボグリボース #!
$0.5日, グリメピリド /0.5日, シタグリプチン +#0.5日の治療からボグリボース投与を中止しダパグリフロジン +0.5日に切り替え投与開始した(ヶ月目までの血中 値, 体重変化の経過を示す｡

;<=> ?*/@? .A.
/BCD.
+E FG

B44G !/

グリフロジン /#&0日で開始した｡ 投与開始後

歳女性, 高血圧症, 脂質異常症を合併し, 身5ヶ月で血中 123 "値は ,/％に低下し, 体重長 !"#, 体重 $
%&, '()*+,
であり, 糖尿は *,.%&と増加した｡ 投与開始後:ヶ月目には病罹病期間約-年で糖尿病治療薬はインスリン：

血中 123 "値は,/％まで低下し, 体重は +!
,/グラルギン .単位, メトホルミン +/#&0日,%&と増加し, この段階でインスリンは不要とな

シタグリプチン/#&0日であり本症例は血中りシタグリプチン /#&0日とダパグリフロジン

123 "値が4,.％と高値を示していたために早急/#&0日のみで治療を行ない6ヶ月目には血中に糖毒性を解除する必要があった｡ インスリン投

123 "値は/,/％, 体重は $%&へと推移した｡

与量を増やすことも考慮したが, '()高値のた

本症例の場合は糖毒性による悪循環を断つ手段とめインスリン増量による体重増加によって惹起さして, インスリン治療に加えて, ダパグリフロジれるインスリン抵抗性の上昇という悪循環も懸念

ンを併用する事により糖代謝の正常化までの時間されたためダパグリフロジン /#&の追加投与を短縮とインスリン欠乏状態による異化進行から,開始した｡ ダパグリフロジン投与開始後5ヶ月で同化作用への転換により体重の正常化が得られた

血中 123 "値が$,*％, 体重は $,!%&となり,症例であったと考えられる (! )｡投与開始後6ヶ月目には血中 123 "値は+,.
％,体重は +,.%&に低下し, さらにインスリン投与も不要となり, メトホルミン +/#&とダパグリフロジン /#&のみで良好な結果を現在得ている｡
糖毒性による悪循環を断つ手段として, インスリンの増量ではなく, インスリン減量とともにダパグリフロジン併用を開始する方法も有用であることが示唆された症例であった｡
 
本症例は今回の .
症例に含まれていない症例であるが, 非常に興味深い経過を辿ったので報告する｡ /.歳男性, 身長 $"#, 体重 $,/%& (当院来院7ヶ月前の体重は $4%&), 合併症は高血圧症である｡ 糖尿病罹病期間は不明であるが来院時
血中 123 "値は /,％, 血糖値は /!
*#&089であったため直ちに専門病院への入院を家人とともに説得するも頑なに拒否され, 当院で治療開始することになった｡ 投与した糖尿病治療薬はインスリン：グラルギン.
単位0日, ヒュマミリロッグ
ス 単位0日, シタグリプチン /#&0日, ダパ!
症例:の/.歳男性, 身長 $"#, 体重 /$,/%&(当院来院7ヶ月前の体重は $4%&) の経過を示す｡ 糖尿病治療薬はインスリン：グラルギン.
単位0日, ヒュマミリロッグス 単位0日, シタグリプチン /#&0日, ダパグリフロジン /#&0日で開始した｡ 投与開始後5ヶ月で血中 123 "値は ,/％に低下し, 体重は *,.%&と増加した｡
投与開始後:ヶ月目には血中 123 "値は,/％まで低下し, 体重は +!,/%&と増加し, この段
階でインスリンは不要となりシタグリプチン /#&0日とダパグリフロジン /#&0日のみで治療を行ない, 6ヶ月目には血中 123 "値は/,/％,体重は $%&となった｡

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LMN"OP QRと #$%&"阻害薬との併用によって低血糖が増加する懸念もあるが, インスリン製剤や #@薬が投型糖尿病患者!
"例に与されていた患者では前薬の減量が可能になった

選択的 #$%&"阻害薬ダパグリフロジンを追加投症例も多く (A例B!
"例), 低血糖症状は認めな与し'ヶ月間の臨床経過, 検査値を追跡解析した｡

かった｡ 海外におけるダパグリフロジンとインス

その結果は血中 ()*!+値の有意な低下 (!
,％,リン併用試験ではインスリン投与量を減量した上.＜/,/) と 体 重 の 有 意 な 減 少 (!
/,/01,でダパグリフロジンを併用することで, 低血糖を.＜/,/) を確認できた｡

回避しながら血中 ()*!+値を有意に低下させた

今回, 
歳未満の肥満型

この結果は, 日本人 型糖尿病患者に対してダパグリフロジンを投与した国内第2相臨床試験の成績と一致しており 3456789:;6と :<=;89:;
6の結果が一致した結果であると推測される｡との報告もありC), インスリン投与量の調整は患者の病態に応じてなされるべきである｡
特に今回の症例2のように明らかに入院が必要であっても患者の入院治療に対する固辞により外今回, 具体的に2症例を提示したが症例>,来で治療せざるを得ない症例も一般診療では遭遇

はダパグリフロジンにより血中 ()*!+値と肥満することもある｡ 今回の症例2の場合はインスリが著明に改善した｡ 肥満を伴う 型糖尿病では,ン製剤使用と同時にダパグリフロジンによる糖毒患者自身が食事・運動療法に努めてはいるものの性の急激な解除による膵β細胞の保護作用によっ思うように体重が減少しない場合も多く, インスて自己インスリン分泌能が早期に回復した可能性

リン分泌促進系薬剤やインスリン抵抗性改善薬でが推測され, 比較的短期間にインスリンから離脱あるピオグリタゾンを投与すれば, さらに体重ができたものと推測される｡ 従って糖尿病状態の悪増えるという悪循環に陥ることも多い｡ それに対化例ほど #$%&"阻害薬による尿中糖排泄量が多し #$%&"阻害薬はインスリン分泌能に依存せず

く, 早期の糖毒性解除による耐糖能の改善が期待に血糖値と肥満を是正できることが大きな利点でできるものと考える｡

あり, 体重が減少すればインスリン抵抗性も改善

またこれまで #$%&"阻害薬の副作用について,される事によりそれまで投与していた薬剤の作用皮疹が指摘されているが, 今回の!
D症例では皮膚も増強することが期待できる｡

関連の副作用は>例もなかった｡ 皮疹については副作用に関しては, 臨床試験で認められた生殖本邦では #$%&"阻害薬内服による脱水が関与し器感染・尿路感染は今回の!
"症例では皆無であり,ているとの指摘がある｡ 即ち, #$%&"阻害剤投頻尿, 口渇がある頻度で認められたが>日//?;与によって角層水分が減少し他部位での代償の皮以上の水分補給増量の重要性を患者に説明し特に膚水分の上昇が汗疹となって皮疹形成となる事が大きな問題には至らなかった｡ また尿量増加に伴推測されている｡

う脱水症状などの副作用もなく血中ヘマトクリッ

以上, #$%&"阻害剤ダパグリフロジンの有用

ト値も基準値以内で推移していた｡ しかし日常診性, 安全性について, 'ヶ月間の後方視的観察研療においては血中ヘマトクリット値の定期的評価究の結果を示し, ダパグリフロジン投与により,は脱水予測のためには重要である｡

体重減少効果および血中 ()*!+値の改善効果を一方, インスリン分泌促進薬やインスリン製剤確認した｡ ダパグリフロジンはインスリンを介さ:;<= >?
'@> A8%'BCD
5E 1FG

B %8%G H5ない血糖降下薬であり, 過剰摂取した余分な糖の症, 糖尿病ケトアシドーシス, 高浸透圧高血糖症

体外排出により糖毒性を解除できる薬剤である｡

候群, 心筋梗塞や脳梗塞などの誘発には注意を要

従来の治療法ではインスリンにより糖毒性を解除する｡ また 阻害剤は体重減少効果を有ししようとしても, インスリンによる脂肪蓄積によており1), この体重減少は, 主に脂肪量の減少がる体重増加やインスリン抵抗性の上昇も少なくな寄与するが, 高齢者も含めて壮年層においても筋かった｡ それに対して 阻害薬は, 血中の肉量減少による筋力低下には注意が必要である｡

過剰なグルコースを体外に排出することで糖毒性

このため痩せ型患者への 阻害剤の投与はを解除できる唯一の薬剤であり, 血中のグルコー禁忌である｡ しかし 阻害剤には膵β細胞スを体内に蓄積して糖毒性を解除する従来薬 (イ保護作用, 腎保護作用, 心保護作用もあることかンスリンや  薬) とは違う作用で糖毒性が解除

ら, 個々の患者の 234, 内臓脂肪量, 骨格筋量,できる｡ また症例!の様に膵β細胞疲弊により異腎機能, 肝機能, 合併症の有無, 糖尿病の病態,化進行症例においてもインスリンと同時にダパグ血糖コントロール状況など, 患者背景を十分に配リフロジン投与により急激な糖毒性の解除によっ慮したうえで処方をすれば今後需要が増す薬剤とてインスリン抵抗性の是正による同化が進行し血考えられる567)｡

中 "#$%&値の低下と体重増加が得られ膵β細胞臨床使用されてから約'8年を経過した  剤をのインスリン分泌能が急速に改善したと推測されはじめ他種の糖尿病薬においても現在でも副作用た症例もある事は注目すべき点である｡

が全くないわけではなく, 日常臨床において常に一方, 低血糖, 脱水, 尿路感染症等の副作用は細心の注意をもって処方されている事を鑑みれば患者指導を徹底したことにより完全に抑制し得た｡

発売されて9年経過した 阻害剤の副作用

著者が既報 した高齢者(型糖尿病患者への投与が他剤に比べて凌駕している訳でもなく, 処方がによる 阻害薬の体重減少効果は患者のイ過度に抑制されている現状は徐々に打開されなけ

スリン抵抗性改善効果のみならず, 患者の治療意ればならないと考える｡')

欲の向上へつながった点は今回の若, 壮年層症例においても同様に実感できた｡

耐糖能低下は糖尿病細小血管症や大血管症などの合併症や足病変, 歯周病, 骨粗鬆症など糖尿病阻害薬は発売当初からその #)*)+,-よ関連疾患の頻度を増加・進展させる危険因子でありも .
,/0のみが強調される事が多く, 一般臨床

り, 血糖値, 体重, 血圧, 脂質などの適切な管理,医はその使用にあたり極めて慎重にならざるを得

他疾患の管理, 食生活, 運動量の維持などにも配ないのが現状である｡ 阻害剤は単独投与慮が必要であり, その治療薬の一つとしてでは低血糖をきたしにくいが他の血糖降下薬 (特阻害剤も選択肢の一つとして考慮されるにスルホニルウレア剤, 速効型インスリン分泌促べきと考える｡ また今後の研究課題として, 糖尿進剤, インスリン製剤) を投与中の患者に本剤を病罹病期間, 重症度, 腎機能, 年齢別にみた併用する場合には, 低血糖を起こす可能性が高く阻害剤の作用強度や臓器保護作用についなることも事実である｡ また 阻害剤では,ても研究されるべき薬剤と考える｡

利尿作用により多尿, 頻尿がみられ体液量減少を起こしやすい環境下になり易く, 脱水による熱中![f ONk_`ab cJLd c) 厚生労働省：平成 !
年度国民健康・栄養調査："##$%&&'''()"*'(+,($&./012&3403,/&451,/&" !
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OTLT6OTTH NNMU) 長見晴彦. 高齢者(TL歳以上)7型糖尿病患者におけるダパグリフロジンの使用経験−その効果, 安全性, 副作",/3,3/("#)*
7) 糖尿病データマネジメント研究会 (899:)："##$%&&;;)($&;2#2&50;4<("#)*

用の観点からの検討−. 医学と薬学. K(!
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(@AV) 石川 雅. 選択的 WXIY 阻害剤ダパグリフロジンを'5#"#
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投与した日本人7型糖尿病LK例における有効性と安全性.

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NONZ) 小川大輔. WXIY 阻害剤ダパグリフロジンに対する期待. 医学と薬学K(O)[O
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