2014年11月5日�

免疫系（異物排除のためのシステム）�

第18回�自然免疫の仕組み II�
1． 免疫担当細胞�

・自然免疫�

2． パターン認識受容体�

・獲得免疫�

・顆粒球�
・マスト細胞�・マクロファージ�・樹状細胞�
・NK細胞�

3． I型インターフェロン�
4． NK細胞と非自己�
附属生命医学研究所�生体情報部門（1015号室）�
松田達志（内線2431）�
http://www3.kmu.ac.jp/bioinfo/�
参考文献：免疫生物学（南江堂）�

ゲノムにコードされた情報に基づく異物認識	

・T細胞�
・B細胞�

後天的に「獲得した」情報に基づく異物認識	

12

骨髄�

免疫担当細胞の役割�

免疫担当細胞の分化�
骨髄�

好中球�

病原体の補食・殺菌�

好酸球�

寄生虫や虫卵の排除�

骨髄球系共通前駆細胞(CMP)�

リンパ球系共通前駆細胞(CLP)�

赤血球系前駆細胞�

骨髄・脾臓�

血液�

胸腺�
顆粒球�

B細胞� T細胞�

巨核球�

赤芽球�

好塩基球�
マスト細胞�
（肥満細胞）�

前駆細胞？�

好塩基球� 好酸球� 好中球�

単球�

血小板�

赤血球�

NK細胞�

組織�
樹状細胞�
形質細胞� T細胞� NK細胞�

獲得免疫�

マクロファージ�}	 

高親和性IgE受容体を持ち、IgEによる抗原認識に伴いヒスタミン等を分泌�

ウイルス感染細胞・腫瘍細胞の破壊�

マクロファージ�

病原体の補食・殺菌・T細胞への抗原提示�

樹状細胞�

自然免疫系の活性化・T細胞への抗原提示�
4マスト細胞�

自然免疫�

31

樹状細胞は2つの免疫系を繋いでいる�
自然免疫 (innate immunity)�

ヘルパーT細胞�

NK細胞�

・免疫担当細胞�
好中球�

・パターン認識受容体�

細胞傷害性T細胞�

・I型インターフェロン�
樹状細胞�
マクロファージ�

・NK細胞と非自己�B細胞�

自然免疫�

5

獲得免疫�

6

パターン認識受容体(PRR)�

“Danger”シグナル�＊病原体関連分子パターン (PAMPs )を認識する受容体�

NO産生�

LPS

IL-12�

マクロファージ�
iNOS↑�
IFNγ�

フラジェリン	Nat. Rev. Immunol. 6: 9-20 (2006)�
より転載・改変�

樹状細胞�

殺菌作用↑�
IL-12�

NK細胞�

抗原提示�
IL-12�
CD8+ T細胞�

抗原提示�IL-12�

PGN

dsRNA
CARD�

CARD�

helicase�

RIG-I�

CD4+ T細胞�

CpG

細胞傷害活性↑�

7
活性化・Th1分化�

ssRNA

82

TLRの認識するPAMPs�

Toll-like receptor (TLR)�
ペプチドグリカン�
ジアシル�
リポペプチド�

トリアシル�
リポペプチド�

フラジェリン�

リポ多糖�(LPS)�

・従来型樹状細胞(cDC)�
・マクロファージ�
TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR6, TLR9�

・形質細胞様樹状細胞(pDC)�
TLR7, TLR9�

・腸管に存在する樹状細胞�
・腸管上皮細胞�
2本鎖RNA�

9TIRドメインとシグナル伝達�
＊TIR = Toll/IL-1 Receptor�

1本鎖RNA�

エンドソーム�TLR5�

非メチル化DNA�
(CpG)�

10

TLRとアダプター分子�
TLR1/2・TLR6/2：MyD88-TIRAP�
TLR3：TRIF�TLR4 (+MD2)：MyD88-TIRAP, TRIF-TRAM�

＊CSTジャパンHPより転載・改変�human TLR2のTIRドメイン�

TLRがリガンドを認識�↓�
TLRのTIRドメインにアダプター分子が結合(TIR-TIR相互作用)�
↓�
アダプター分子の多量体化により下流にシグナルが伝わる�11

TLR5：MyD88�
TLR7：MyD88�
TLR9：MyD88�
123

TLRのシグナル伝達�

ユビキチン化とNF-κB経路�

TLR5/7/9�
TLR1/6�

TLR2�

CD14�

TLR4�

TLR3�

TRAF6: E3 ligase�Deng et al., Cell 103: 351-361 (2000)�

TRAF3�
MyD88�

TIRAP�

TRAF6�

TRIF�TRAM�MyD88シグナル�↓�
NF-κB活性化�↓�
炎症性サイトカイン産生�

TAB2/3�
TAK1�

K48を介した�
ポリユビキチン�

TRIFシグナル�↓�
IRF3活性化�↓�
IFNβ産生�TAB2/3: ユビキチン結合分子�Kanayama et al., Mol. Cell 15: 535-548 (2004)�

IKKγ (NEMO): ユビキチン結合分子�
Ea et al., Mol. Cell 22: 245-257 (2006)�
Wu et al., Nat. Cell Biol. 8: 398-406 (2006)�

ユビキチン化されたTRAF6が足場となって、TAK1やIKK複合体の活性化を引き起こす�

IKK複合体�

K63を介した�
ポリユビキチン�

NF-κB�
炎症性サイトカイン�

IFNβ�Nat. Rev. Immunol. 4: 499-511 (2004)より転載・改変	 
1314
Nature 458: 430-437 (2009)より転載・改変	 

NF-κB結合エレメント�

NOD2を介したシグナル伝達�

NODによるPAMPs認識�
ムラミルジペプチド＝���ペプチドグリカンの分解産物�

ペプチドグリカン�

グラム陽性細菌�
タイコ酸�
リポタイコ酸�
膜タンパク質�ムラミル�
ジペプチド�

グラム陰性細菌�
リポ多糖(LPS)�

膜タンパク質�
外膜�

ペプチド�
グリカン�

(RIP2)"

リポ�タンパク質�
ペプチド�
グリカン�

細胞膜�

細胞膜�
リン脂質�

＊欧米人のクローン病発症要因の一つにNOD2変異が挙げられている�
Science 327: 286-290 (2010)より転載	 
15164

インターフェロン(interferon)とは�
自然免疫 (innate immunity)�

・ウイルス感染細胞から分泌され、ウイルスの増殖を阻害する(interfere)因子として発見された。�

・免疫担当細胞�・パターン認識受容体�

・I型(IFN-α、IFN-βなど)、II型(IFN-γ)、III型(IFN-λ)の3つのタイプが存在し、抗ウイルス作用を発揮するのは主としてI型インターフェロン。�

・I型インターフェロン�
・NK細胞と非自己�・HCVの治療薬としてI型インターフェロンが使われている。�

17

I型インターフェロン(IFN-α/β)の作用�

18

RNAウイルスの認識機構�
RIG-I�
一本鎖RNAウイルス�（ピコルナウイルスを除く）�
��ex. インフルエンザウイルス���� 日本脳炎ウイルス���� センンダイウイルス�

・感染細胞におけるウイルス増殖の抑制�
・2’,5’-オリゴアデニル酸合成酵素の発現誘導�→�2本鎖RNAに特別な結合様式でATPを付加�
→�RNaseLに認識されて分解�

Mda-5�

・2本鎖RNA依存性プロテインキナーゼの発現誘導�
→�eIF2のリン酸化�→�タンパク質翻訳過程の阻害�ピコルナウイルス�� ex. ECMV�
MAVS = Cardif、IPS1、VISA�

・周囲の細胞に対する危険シグナル�

*HCVがコードするプロテアー
ゼによって切断される分子として同定された。�

・クラス I MHC分子の発現↑�
・樹状細胞、マクロファージ、NK細胞の「活性化」�

1920
Nat. Immunol. 7: 555-557 (2006)より転載	

5

I型インターフェロンの発現機構�
cDC・マクロファージ�(刺激によってIRF7が発現)�

pDC�
(最初からIRF7が発現)�

自然免疫 (innate immunity)�
・免疫担当細胞�・パターン認識受容体�
・I型インターフェロン�

IKKα	

・NK細胞と非自己�

21Nat. Rev. Immnol. 5: 675-687 (2005)より転載・改変	

ウイルス感染とNK細胞�

22

NK(ナチュラルキラー)細胞の活性制御�
抗原非特異的に細胞を殺す活性を持つ�
�→ 自己を攻撃しないよう厳密な制御が必要�

NK細胞による感染細胞の排除�・IFN-α/βやIL-12によって活性が20-100倍に増強�
�IFN-α/β、IL-12産生�

・活性化レセプターと抑制性レセプターの2重の制御�
T細胞による感染細胞の排除�

・Fc受容体を介した活性化＝抗体依存性細胞傷害活性(ADCC)�
抗体が標的細胞�
を認識�

ウイルス量�

ウイルス感染後（日）��

23

Fc受容体が�抗体を認識�

標的細胞�

NK細胞の活性化�

標的細胞の死�246

活性化レセプター：オン�
抑制性レセプター：オン�

標的細胞の傷害は生じない�

活性化レセプター�
抑制性レセプター�

活性化レセプター�
認識�

活性化�
リガンド�

クラス I MHC�

ウイルス感染細胞・腫瘍細胞�

MIC-A�
MIC-B�
RAET1ファミリー�etc�

活性化レセプター：オン�
抑制性レセプター：オフ�

NK細胞とCTLの”非自己”認識機構�

ex) NKG2D�

標的細胞は傷害を受ける�

MHC分子の発現異常・消失�

クラスI MHC正常�

クラスI MHCの異常�

“非自己”の提示�

“非自己”の提示不可能�

細胞傷害性T細胞�
(CTL)による排除�

NK細胞による排除�

抑制性レセプター�ex) NKG2A/CD94�

認識�
HLA-E�
2526

確認問題�

IFN

Danger
TIR
TIR
IRNA
RNA
TBK1/IKK
RNA

277