2013年11月6日

第18回

免疫系（異物排除のためのシステム）

自然免疫の仕組み II

１．免疫担当細胞・自然免疫

２．パターン認識受容体
３．I型インターフェロン
４．NK細胞と非自己
附属生命医学研究所 生体情報部門（1015号室）
松田達志（内線2431）
http://www3.kmu.ac.jp/bioinfo/
参考文献：免疫生物学（南江堂）
1

骨髄

骨髄
骨髄球系共通前駆細胞(CMP)

赤血球系前駆細胞

骨髄・脾臓 胸腺

血液顆粒球

B細胞 T細胞

巨核球

赤芽球

単球

血小板

赤血球

樹状細胞

獲得免疫

後天的に「獲得した」情報に基づく異物認識

好中球

病原体の補食・殺菌

好酸球

寄生虫や虫卵の排除}

NK細胞

マクロファージ

・B細胞

免疫担当細胞の役割

マスト細胞（肥満細胞）

組織・T細胞

2

好塩基球

前駆細胞？

好塩基球 好酸球 好中球

形質細胞 T細胞 NK細胞

ゲノムにコードされた情報に基づく異物認識

免疫担当細胞の分化

リンパ球系共通前駆細胞(CLP)・獲得免疫・顆粒球・マスト細胞
・マクロファージ
・樹状細胞
・NK細胞

高親和性IgE受容体を持ち、IgEによる抗原認識に伴いヒスタミン等を分泌
ウイルス感染細胞・腫瘍細胞の破壊

マクロファージ

病原体の補食・殺菌・T細胞への抗原提示

樹状細胞

自然免疫系の活性化・T細胞への抗原提示
4

マスト細胞

自然免疫

31

樹状細胞は２つの免疫系を繋いでいる
自然免疫 (innate immunity)

ヘルパーT細胞NK細胞・免疫担当細胞好中球

・パターン認識受容体

細胞傷害性T細胞

・I型インターフェロン
樹状細胞
マクロファージ

・NK細胞と非自己B細胞

自然免疫

5

獲得免疫

6

パターン認識受容体(PRR)“Danger”シグナル＊病原体関連分子パターン (PAMPs )を認識する受容体

NO産生

LPS

IL-12

マクロファージiNOS↑
IFNγフラジェリンNat. Rev. Immunol. 6: 9-20 (2006)
より転載・改変

樹状細胞

殺菌作用↑
IL-12

NK細胞

抗原提示
IL-12CD8+ T細胞

抗原提示IL-12

PGN

dsRNA
CARD

CARD

helicase

RIG-I

CD4+ T細胞

CpG

細胞傷害活性↑

7
活性化・Th1分化

ssRNA

82

TLRの認識するPAMPs

Toll-like receptor (TLR)

ペプチドグリカン
リポ多糖
ジアシル
トリアシル
フラジェリン(LPS)
リポペプチド リポペプチド

・従来型樹状細胞(cDC)・マクロファージ
TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR6, TLR9・形質細胞様樹状細胞(pDC)
TLR7, TLR9・腸管に存在する樹状細胞
・腸管上皮細胞
2本鎖RNA

9

TIRドメインとシグナル伝達＊TIR = Toll/IL-1 Receptor

1本鎖RNA

エンドソームTLR5非メチル化DNA(CpG)

10

TLRとアダプター分子
TLR1/2・TLR6/2：MyD88-TIRAPTLR3：TRIF
TLR4 (+MD2)：MyD88-TIRAP, TRIF-TRAM＊CSTジャパンHPより転載・改変
human TLR2のTIRドメイン

TLRがリガンドを認識↓
TLRのTIRドメインにアダプター分子が結合(TIR-TIR相互作用)↓11
アダプター分子の多量体化により下流にシグナルが伝わる

TLR5：MyD88
TLR7：MyD88
TLR9：MyD88
123

TLRのシグナル伝達

ユビキチン化とNF-κB経路

TLR5/7/9
TLR1/6

TLR2

CD14

TLR4

TLR3

TRAF6: E3 ligase
Deng et al., Cell 103: 351-361 (2000)

TRAF3
MyD88

TIRAP

TRAF6TRIFTRAM

K48を介した
ポリユビキチンMyD88シグナル
TRIFシグナル↓↓
NF-κB活性化
IRF3活性化↓↓
炎症性サイトカイン産生 IFNβ産生

TAB2/3
TAK1

TAB2/3: ユビキチン結合分子
Kanayama et al., Mol. Cell 15: 535-548 (2004)

IKKγ (NEMO): ユビキチン結合分子
Ea et al., Mol. Cell 22: 245-257 (2006)
Wu et al., Nat. Cell Biol. 8: 398-406 (2006)

ユビキチン化されたTRAF6が足場となって、TAK1やIKK複合体の活性化を引き起こす

IKK複合体K63を介したポリユビキチン

NF-κB
炎症性サイトカイン

IFNβNat. Rev. Immunol. 4: 499-511 (2004)より転載・改変
1314
Nature 458: 430-437 (2009)より転載・改変

NF-κB結合エレメント

NOD2を介したシグナル伝達

NODによるPAMPs認識
ムラミルジペプチド＝ペプチドグリカンの分解産物

ペプチドグリカン

グラム陽性細菌
タイコ酸
リポタイコ酸
膜タンパク質ムラミルジペプチド

グラム陰性細菌
リポ多糖(LPS)

膜タンパク質外膜ペプチドグリカン(RIP2)

リポタンパク質
ペプチド
グリカン

細胞膜

細胞膜
リン脂質

＊欧米人のクローン病発症要因の一つにNOD2変異が挙げられている
Science 327: 286-290 (2010)より転載
15164

インターフェロン(interferon)とは自然免疫 (innate immunity)・ウイルス感染細胞から分泌され、ウイルスの増殖を阻害する(interfere)因子として発見された。

・免疫担当細胞・パターン認識受容体

・I型(IFN-α、IFN-βなど)、II型(IFN-γ)、III型(IFN-λ)の３つのタイプが存在し、抗ウイルス作用を発揮するのは主としてI型インターフェロン。

・I型インターフェロン
・NK細胞と非自己・HCVの治療薬としてI型インターフェロンが使われている。

17

I型インターフェロン(IFN-α/β)の作用

18

RNAウイルスの認識機構
RIG-I
一本鎖RNAウイルス（ピコルナウイルスを除く）
ex. インフルエンザウイルス
日本脳炎ウイルス
センンダイウイルス・感染細胞におけるウイルス増殖の抑制
・2ʼ,5ʼ-オリゴアデニル酸合成酵素の発現誘導→ ２本鎖RNAに特別な結合様式でATPを付加→ RNaseLに認識されて分解

Mda-5・２本鎖RNA依存性プロテインキナーゼの発現誘導→ eIF2のリン酸化→ タンパク質翻訳過程の阻害

ピコルナウイルス
ex. ECMV
MAVS = Cardif、IPS1、VISA

・周囲の細胞に対する危険シグナル*HCVがコードするプロテアーゼによって切断される分子として同定された。

・クラス I MHC分子の発現↑
・樹状細胞、マクロファージ、NK細胞の「活性化」

1920
Nat. Immunol. 7: 555-557 (2006)より転載

5I型インターフェロンの発現機構
cDC・マクロファージ(刺激によってIRF7が発現)

pDC(最初からIRF7が発現)

自然免疫 (innate immunity)
・免疫担当細胞・パターン認識受容体
・I型インターフェロン
・NK細胞と非自己IKKα21Nat. Rev. Immnol. 5: 675-687 (2005)より転載・改変

ウイルス感染とNK細胞22NK(ナチュラルキラー)細胞の活性制御
抗原非特異的に細胞を殺す活性を持つ→ 自己を攻撃しないよう厳密な制御が必要

NK細胞による感染細胞の排除
・IFN-α/βやIL-12によって活性が20-100倍に増強
IFN-α/β、IL-12産生

・活性化レセプターと抑制性レセプターの２重の制御T細胞による感染細胞の排除

抗体が標的細胞を認識

ウイルス量

ウイルス感染後（日）・Fc受容体を介した活性化＝抗体依存性細胞傷害活性(ADCC)

23Fc受容体が抗体を認識

標的細胞

NK細胞の活性化

標的細胞の死246

活性化レセプター：オン
抑制性レセプター：オン

標的細胞の傷害は生じない

活性化レセプター

活性化レセプター
抑制性レセプター

ウイルス感染細胞・腫瘍細胞

認識

活性化
リガンド

クラス I MHC

MIC-A
MIC-B
RAET1ファミリー
etc

活性化レセプター：オン
抑制性レセプター：オフ

NK細胞とCTLの”非自己”認識機構ex) NKG2D

標的細胞は傷害を受ける

MHC分子の発現異常・消失

クラスI MHC正常

クラスI MHCの異常“非自己”の提示“非自己”の提示不可能

細胞傷害性T細胞(CTL)による排除

NK細胞による排除

抑制性レセプターex) NKG2A/CD94

認識HLA-E2526

確認問題
自然免疫に関わる免疫担当細胞のうち、好塩基球やマスト細胞は（）に高い親和性を有する受容体を持ち、刺激にともなってヒスタミンなどを放出する。一方、（）は、ウイルス感染細胞や腫瘍細胞の排除に重要な役割を果たしている。

マクロファージは、通常の状態では（）に比べて低い殺菌能しか示さないが、樹状細胞などが分泌する IFN の刺激によって（）を介した高い殺菌能を発揮するようになる。

パターン認識受容体は、各種の病原体の持つ（）と呼ばれる分子構造を認識し、細胞に“Danger”シグナルを伝える。中でも（）は、ショウジョウ

バエからヒトに至るまで保存された重要なパターン認識受容体であり、TIR ドメインを持つ（を持つ（）を介して炎症性サイトカインの遺伝子発現を、同じく TIR ドメイン）を介して I 型インターフェロンの遺伝子発現を引き起す。

インフルエンザウイルスに代表される１本鎖 RNA ウイルスが細胞に感染すると、細胞内の（に存在する（）と呼ばれる分子がウイルス RNA の構造を認識し、ミトコンドリア上）を介して TBK1/IKK の活性化を引き起す。一方、同じ１本鎖 RNA ウイルスでも、ピコルナウイルスは（される。

）と呼ばれる分子によって認識277