信州医誌，58⑹：347〜360，2010

第１回

信州 NeuroCPC

平成22（2010）年７月６日
信州大学医学部附属病院 東病棟９階会議室
主催：信州大学医学部 神経難病学講座・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科

症例１
・司臨床診断：血管内悪性リンパ腫疑い

会：吉田邦広（信州大学医学部・神経難病学講座）

・臨 床 所 見：東城加奈（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）
・剖 検 所 見：中山 淳（信大・分子病理学）
・神経病理所見：小栁清光（信大・神経難病学）
日根野晃代（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）
・質問/コメント：多田剛（信大・医学教育センター）

関島良樹（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）
池田修一（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）
橋本隆男（相澤病院・神経疾患研究センター）

臨床所見度の左上肢筋力低下および両下肢筋力低下を認めた。

死亡時70歳男性。家族歴・既往歴に特記事項なし。

血液検査では，WBC 12,830/mm （neut 95.0％）と喫煙歴15本/日×50年。200X 年６月中旬から両下肢に軽度の脱力が出現した。６月24日から記憶障害が出現し，６月26日近隣の総合病院脳神経外科に入院。見
当識障害，失調性歩行を認め，頭部 MRI 上，両側頭頂葉，左側脳室内側に散在する FLAIR 画像および拡散強調画像で高信号を呈する多発病変を認めた。造影効果は明らかでなかった。多発脳梗塞を疑われ抗凝固療法が開始されたが症状は進行し，７月４日には歩行不能となった。また家人に暴言を吐くなど問題行動も目立つようになった。５日の頭部 MRI では各病変の増大を認めた（図２）。急性散在性脳脊髄炎の可能性を疑われ，同院神経内科に転科。７日の髄液検査では細胞数1/μl，蛋白98.8mg/dl，細胞診 class 1であった。
同日から Methylprednisolone パルス療法を３日間施行されたが，症状の改善は認めなかった。15日の頭部MRI ではさらに各病変が増大し，悪性リンパ腫等の腫瘍性病変が疑われた。同日の PET では全身臓器に強い集積は認めず，全身 CT でも明らかな腫瘍性病変は認めなかった。16日当科転院。
入院時一般身体所見は特記すべき異常なし。神経学的には軽度意識障害（GCS E3V4M 6），易怒性，軽No. 6, 2010

図１ 第１回信州NeuroCPCポスター
347

第１回

信州 NeuroCPC

図２ 症例１
上昇し，軽度の肝機能障害も認めた（AST 53IU/l，
ALT
103 IU/l， LDH 263 IU/l， T .Bil 1.76 mg/dl，
ALP 332IU/l，γGTP 178IU/l）。ま た sIL ‑2R は445。急速に進行する
U/ml と軽度上昇していた（＜422）
運動障害，意識障害，脳内病変の鑑別として，血管内悪性リンパ腫を強く疑い，侵襲の少ない骨髄生検や皮膚生検を施行したが陰性であった。脳生検も検討したが，家人の同意を得られなかったことや全身状態の悪化により施行できなかった。７月22日には左半身の痙攣を認め，症候性てんかんと診断，Sodium Valproate を開始後痙攣発作は消失した。26日には肺炎を併発し，抗生剤投与を行った。意識障害は徐々に進行し，８月３日には深昏睡の状態となった。200X 年
８月15日特に予兆なく心停止となり永眠。全経過３カ月。

図３

症例１，固定後の大小脳。右鈎ヘルニアが見られる。

検索希望事項 病理組織学的確定診断，脳内における病変の拡がり，直接死因

神経病理所見

剖検所見（脳のみ解剖）

ブレインカッティングと標本作製は病理組織学講座

脳の局所解剖が死後15時間で施行された。全身の外中山教授らによってなされ，今回の NeuroCPC に際

表観察では，腹部に皮膚生検の痕跡と眼瞼結膜に貧血して小栁らが所見を再検した。固定後の大脳には厚さがある以外，著変は見られない。脳重量は1,435g で，約８ mm の冠状断が加えられ，脳幹には厚さ約５ mm

髄膜や脳底動脈に著変は見られないが，右側に鈎ヘルの横断，左小脳には厚さ約５ mm の横断が，右小脳ニア認められた（図３）。には厚さ約５ mm の矢状断が加えられていた。

348

信州医誌 Vol. 58

第１回

信州 NeuroCPC大，小脳は両側性に腫大し，特に右大脳では脳回の様の病変は，側坐核レベルの右半卵円中心と島回，最扁平化，脳溝の狭小化が著明で，右側脳室は閉じ，左外包，右後頭葉にもみられ，左大脳でも小規模な同様側への帯状回ヘルニアが認められた。右前頭葉の中前病変が前頭葉白質，半卵円中心，運動野白質，右小脳頭回と下前頭回の白質と皮質は軟化壊死性で，その中白質などでも認められた。に癒合性の点状出血が広範に認められた（図4A）。同

組織学的には，右前頭葉の点状出血は皮質と白質を図４ 症例１，Ａ：右前頭葉皮質と白質を侵す壊死病巣と点状出血。Ｂ：右前頭葉。点状出血周囲の壊死病巣と浮腫性病巣。KB染色。Ｃ：右前頭葉の出血壊死病巣中の反応性アストロサイトと浮腫。HE染色。Ｄ，Ｅ：右前頭葉クモ膜下腔の動脈の腫瘍細胞塞栓。HE染色。多数の分裂像（Ｅ）。Ｆ：右側頭葉の血管内腫瘍塞栓。CD 20免疫染色。
Ｇ：右前頭葉クモ膜下腔の静脈。腫瘍細胞塞栓と血管壁のフィブリノイド変性。HE染色。Ｈ：動脈壁への腫瘍細胞浸潤。エラスチカ‑ワンギーソン染色。Ｉ：右シルビウス溝内の動脈と思われる血管。肥厚した壁の変性。HE染色。
Ｊ：右前頭葉内の血管周囲にみられた腫瘍細胞浸潤。HE染色。
No. 6, 2010349

第１回

信州 NeuroCPC

侵し，新鮮出血とヘモジデリン沈着を混在しており，い静脈壁を侵して壁の変性を伴う閉塞を起こしていた

点状出血は癒合して血腫を形成する傾向が見られた。

ことに関連していると思われた。類似所見の剖検報告

出血巣とその周囲は壊死性で，マクロファージの出現を，わずか３報のみ見出した（１．Beal MF ら，J.と，反応性アストロサイトが認められた。これらの病

Neurol. Sci.1982，２．今 野 ら， Neuropathol.

変とその周囲では，灰白境界部が不鮮明となり，白質1983，３．野首ら，臨床神経学2006）。即ち「血管内の染色性が低下し浮腫性であった（図4B，4C）。同質悪性リンパ腫」の中には，極めて稀に静脈壁を侵す傾の病変は，肉眼的に点状出血が認められた上記の各部向を示すものがあり，これによる出血性梗塞があり得位でも認められた。脳内およびクモ膜下腔の動静脈，ることを銘記する必要がある。

小動静脈管腔内は，直径20μm 程度の腫瘍細胞によっ討

論て全脳性に広範に充満されていた（図4D）。腫瘍細胞

臨床所見については円形で核が不整形，クロマチンに富み，核分裂像

多田：FDG PET では脳が左右非対称に見えますが，が高密度で認められた（図4E）。腫瘍細胞は CD20

病的ではないのでしょうか。

免疫染色陽性で（図4F），一方 CD3は陰性であった。

東城：脳には生理的にも集積が強いので判断は困難でこれらの腫瘍細胞は，動静脈特に直径200μm 以上すが，他の臓器も含め病的に集積している部分はありの動静脈「壁」を侵す傾向を示し（図4G，4H），壁ませんでした。

への腫瘍細胞浸潤とフィブリノイド変性を示す血管が

中山：肝臓はどうですか。

認められた。また，腫瘍細胞浸潤が認められない血管

東城：肝臓・心臓は生理的集積です。

でも，壁構造が完全に破壊され変性閉塞した血管も認

関島：転院以降の M RI の DWI は高信号だったのでめられた（図4I）。これらの変性血管は，著明な点状しょうか。

出血と壊死巣が認められた右前頭葉と右後頭葉周囲の東城：高信号のままでした。

クモ膜下腔で多く認められた（図4Ｂ：矢印）。また腫小栁：M RI の FLAIR 高信号の病変は，組織学的に瘍細胞は血管周囲にも浸潤しており（図4J），リンパはどのような病変を考えていたのですか。

球浸潤を伴う血管も認められた。

東城：おそらく脳の浮腫をみていると思いました。

右側頭葉後頭側頭回，下側頭回では皮質に限局した

中山：IVL を疑ったとのことですが，多発病変があ斑状の貧血性壊死巣が，橋底では，外側から内側に向りますから転移性脳腫瘍の可能性もあるように思えまかう楔状の貧血性壊死巣が認められた。また海馬傍回す。Lymphoma と考えたのはなぜでしょうか。などではベータ免疫染色陽性の瀰漫性老人斑が少数認

東城：sIL‑2R の上昇があり，進 行 が 速 い こ と と，められた。一方神経原線維変化は見られず，レビー小CT などで他の臓器に病変を認めなかったことから

体，TDP‑43免疫染色は陰性であった。

IVL を強く疑いました。

神経病理所見のまとめ

司会（吉田）：当初 ADEM をお考えのようでしたが，１．血管内悪性リンパ腫後に否定した根拠は何でしょうか。

２．静脈性出血性梗塞（多発性：右前頭葉，右島回，東城：ステロイドに反応しなかったこと，先行感染が右後頭葉，左前頭葉，小脳など。新鮮および陳旧性）

なかったこと，急速に進行したことから否定的と考え

３．動脈性貧血性梗塞（多発性：大脳皮質，橋など。

ました。

新鮮および陳旧性）

多田：白血球・ヘモグロビンの上昇は何を反映してい４．血管腫瘍塞栓（異型性あり，CD20陽性）およびるのですか。脱水ですか。

血管壁の変性と破壊像（特に静脈）

東城：脱水と思われました。

５．脳浮腫と帯状回ヘルニア（右から左）。脳重1,435g

多田：瞳孔不同などはなかったでしょうか。

６．加齢性変化：老人斑散見（側頭葉皮質）

東城：なかったと思います。

神経病理学的考察

治療について血管内悪性リンパ腫では血管内腫瘍塞栓により神経

司会：ステロイドの反応性はなかったということですか。

系に貧血性梗塞を起こすことが殆どである。しかし本東城：ステロイドパルス療法後，PSL 内服もしまし症例では静脈性の出血性梗塞を生じていた。これは本たが，病変は増大傾向でした。

症例の腫瘍細胞が，血管壁特に直径200μm 以上の太350

信州医誌 Vol. 58

第１回

信州 NeuroCPC

病理所見について

中山：静脈の強い病変を示されましたが，血管内皮細司会：この出血性梗塞をどう考えるでしょうか。

胞が強く障害され，その結果局所凝固系の破綻を来し

池田：大脳の半側の腫大が目立ちます。静脈性出血がて，フィブリンが沈着したものと推測します。文献的考えられると思います。に出血性梗塞を来す症例が少ないとのことですが，本小栁：点状出血と壊死病巣が皮質から白質まで連続し症例では腫瘍細胞がプロテアーゼのような強く内皮細て認められます。典型的な静脈性出血性梗塞の像です。

胞をダメージするような分子を出していて，静脈内皮一方，動脈性出血性梗塞の場合は，壊死は皮質と白質細胞と接着したときに内皮細胞が破壊され，局所で出に連続しますが，点状出血は皮質に限局することが殆血を起こした可能性が考えられます。これは病態を考どです。

える上で非常に重要な所見と思います。

橋本：MRI では多発性病変がありましたが，出血は関島：IVL ではしばしば改善する病変もあり血管障捉えられていませんでした。そのときは虚血性の梗塞害だけでは説明できない病変もありますが，病理学的だったと思います。その後無治療で経過がたってからにはどういったものなのでしょうか。

静脈性の出血性梗塞を起こしたと考えてよいのでしょ小栁：MRI などの所見と剖検病理標本所見をどう対うか。

比するか，という困難な問題がありますが，「改善す小栁：そうだと思います。当初は浮腫性の変化であっる病変」ということでしたら，浮腫性の変化であったた可能性があります。一方剖検時に認められた出血に可能性があろうかと思います。

は新鮮なものからヘモジデリンに変化したものまであ

司会：脳血管内に腫瘍細胞がたくさん詰まっています

りますので，経時的に何度も出血が続いたと考えられが，他の臓器でも血管に腫瘍細胞があるのでしょうか。

ます。

中山：腫瘍細胞の血管内増殖が脳だけに限局している

橋本：そのメカニズムとして，当初動脈が閉塞してそとは考えにくいと思います。の腫瘍細胞が がれ落ちて静脈に広がっていったと考

池田：肺高血圧症で発症した IVL を経験しています

えられるのでしょうか。

が，静脈のほうが腫瘍細胞が増殖しやすいのでしょう

小栁：血管内で非常に多数の分裂像がみられますので，か。血流がゆっくりであるとかうっ滞する factor が腫瘍細胞はそこに居ついて増殖しているように見えまあるのでしょうか。

す。不思議なことは，毛細血管には腫瘍細胞が全く見小栁：本症例ではクモ膜下腔の径の太い静脈の壁へのられず，それを挟んだ動脈と静脈で強い増生がみられ腫瘍細胞浸潤と壁の変性が認められました。このようたことです。仮にこの腫瘍の母細胞が１個であったとな傾向を示す，何らかの因子（特質）が本症例の腫瘍して，どのような経路で拡がったのか，興味が持たれ細胞に備わっていたと考えられます。これがどのようます。

なものであるのか，今後の検索が待たれます。

症例２・司

臨床診断：血管内悪性リンパ腫，肺炎

会：橋本隆男（相澤病院・神経疾患研究センター）・臨床所見：東城加奈（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）
・剖検・一般内臓器所見：上原 剛（信大・附属病院臨床検査部）
・神経病理所見：小栁清光（信大・神経難病学講座）
・追加発言：橋本隆男「ランダム皮膚生検」
・質問/コメント：中村昭則（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）
池田修一（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）
石田文宏（信大・血液内科）
吉田邦広（信大・神経難病学）
多田剛（信大・医学教育センター）

青山達郎（相澤病院・脳卒中・脳神経センター）

No. 6, 2010351

第１回

信州 NeuroCPC

臨床所見鑑別として，多発性硬化症，IVL があがった。同年８死亡時58歳男性。家族歴・既往歴に特記事項なし。

月29日痙攣発作のため２回目の入院。入院時の LDH

喫煙歴30本／日×40年。200X‑1年７月初旬に一晩中は328IU/l（＜220）と上昇，sIL2R も843U/ml と上下痢が続いた。７月上旬に言葉が上手くでてこないこ昇を認めた。頭部 M RI は１回目入院時と著変なく，とが数回あった。７月28日，車を運転中に気分不快が症候性てんかんと考えられ，Sodium Valproate 内服出現し，言葉が上手く話せず，近隣の病院へ搬送されのもと退院となった。同年９月，発熱のため３回目のた。症状は３日ほどで軽快したが，頭部 MRI 上，両入 院。入 院 時 血 液 検 査 で は LDH 597 IU/l，CRP

側深部白質に多発する病変を認め，８月５日，精査・11.88mg/ml，sIL2R 4,810U/ml と上昇を認めた。

加療のため当科へ転院した。転院時は意識清明で，一感染巣は明らかでなく，入院後数日で解熱，炎症反応

般身体所見，神経学的所見ともに特記すべき異常はなも陰性化した。sIL2R 高値が持続するため，IVL の可かった。血液検査所見では，血算，一般生化学は正常能性を疑い骨髄生検を施行したが異常を認めなかった。

範囲内，CRP も陰性であった。深部白質病変の鑑別

同年11月18日，痙攣発作が再び出現し４回目の入院。

として血管内悪性リンパ腫（IVL）もあがったため

頭部 MRI は著変なし。腹部造影 CT で両側副腎の軽sIL2R を測定したところ，794U/ml（＜493）と軽度度腫大を認め，同部位は12月初旬に施行した FDG‑

上 昇 を 認 め た。髄 液 所 見 は，細 胞 数12/μl（monoPET でも強い集積を認めた。９月以降 sIL2R は常に12），蛋白45mg/dl と細胞数，蛋白ともに軽度上昇し高値（＞2,000U/l）であり，IVL を強く疑い，骨髄ていた。頭部 MRI では，右前頭葉深部白質，両側頭生検再検，筋生検，ランダム皮膚生検を行ったものの頂葉に多発する FLAIR 画像および拡散強調画像で高いずれも陰性であった。副腎生検については侵襲性を信号を呈する結節様病変を認めたが，造影効果は明ら考慮し施行しなかった。同年12月20日，痙攣発作重積かでなかった（図５）。胸腹部造影 CT では明らかなが出現し５回目の入院。

異常を認めなかった。この時点では，先行感染の存在，入院後痙攣発作は消失したものの意識障害は遷延し白質病変の性状から急性散在性脳脊髄炎が最も疑われ，た。頭部 M RI ではこれまでに認められた病変に加え，

図５ 症例２352

信州医誌 Vol. 58

第１回

信州 NeuroCPC

右側頭葉島皮質および右視床に病変を認めた（図５）。

害右側頭葉の病変の一部には造影効果を認めた。腹部造２．脾炎＋脾腫，脾臓（265g）

影 CT では両側副腎腫大の増悪と，脾腫大，腎内に多３．両側副腎腫大，副腎（15.2:‑g）

発する結節影を認めた。200X 年１月７日右側頭葉島皮質から開頭脳生検を施行，脳血管内に大型の異型リ４．右側頭葉梗塞，脳（1,445g）
Ⅲ．その他の所見

ンパ球の浸潤を認め，これらの細胞は免疫染色では

１．［洞不全症候群］，心臓（355g）

CD20陽性であり，IVL と診断した。生検翌日の１月

２．中等度動脈硬化症，大動脈８日から高熱が出現したため，Methylprednisolone

３．副脾パルス療法を施行し解熱した。診断が確定した１月16神経病理所見

日から R ‑CHOP 療法お よ び M TX 15mg 髄 注（１

死亡25日前に右側頭葉を中心として生検が行われ，月16日，23日）を開始した。治療開始後意識状態の改

本学臨床検査部で行った CD20免疫染色陽性所見など善が得られ，血液検査上も LDH 上昇や sIL2R 上昇から血管内悪性リンパ腫と診断された（病態解析診断

は軽快傾向であったが（治療開始前；LDH 480 IU/l，学福島万奈助教ら）。ブレインカッティングと標本作

sIL2R 16,600 U/ml，治療開始 後；LDH 148 IU/l，製は臨床検査部の上原 剛講師らによって施行され，，肺炎を合併し，R‑CHOP 療法
sIL2R 5,538 U/ml）

今回の NeuroCPC に際して小栁らが所見を再検した。

を１クール施行された後200X 年２月２日永眠。全経固定後の大脳には厚さおよそ８ mm の冠状断，脳幹過約６カ月。には厚さ約５ mm の横断，小脳には厚さ約８ mm の検索希望事項 IVL に対する化学療法の効果，全身横断／矢状断が為されていた。

臓器への病変の拡がり，直接死因脳重1,445g との記録がある。脳は全体に腫大して剖検所見・一般内臓器所見

いるがヘルニアは見られず，前頭葉では脳回の扁平化

身長165cm，体重57.5kg の男性。体格は中で栄養は目立たない。右側頭葉外側部に生検によって生じた状態は良。心嚢液，胸水は少量。左右肺は重量が増加と思われる皮質欠損が数カ所見られた（図7A，7B 矢し硬度が増しており，割面上含気は不良で水種状，赤印）。右島回皮質の厚さがやや減少して見えた（図7B

褐色調であった。気管支には多量の膿が詰まっていた。

矢頭）。大脳皮質に新鮮な点状出血が少数認められた。

組織学的には細菌塊を含む気管支肺炎，肺出血，肺水脳生検標本では，腫瘍細胞が充満した静脈と思われ腫，びまん性肺胞障害といった多彩な像が観察されたる血管と，血管周囲性のリンパ球浸潤が見られ，腫瘍（図６）。心臓は355g で左右心室が軽度拡張していた細胞は CD20免疫染色陽性であった（図7C，7D）。割が顕著な器質的異常は認められなかった。脾臓は265g

面の光顕標本では，右島回皮質，右前頭葉，右後頭葉と腫大しており，うっ血や脾炎を伴っていた。副腎は皮質などで陳旧性の層状壊死，即ち神経細胞脱落と反腫大しており，皮質の萎縮と浮腫，線維化を認めた。

応性アストロサイト，微細な空胞形成が多発性に見ら腎臓にはうっ血を認めた。脳は1,445g で前頭葉クモれた（図7E 矢頭，7F）また右側頭葉，右前頭葉，左膜に軽度混濁を認めた。また右側頭葉には梗塞を２側頭葉などの白質では大きさ数 mm 大の境界不鮮明カ所認めた。割面所見以降の詳細は小栁先生の解説をな壊死病巣が見られ，有髄線維の脱落と反応性アスト参照されたい。いずれの組織 に お い て も 血 管 内 にロサイト，微細な空胞形成を呈していた（図7G）。

intravascular large B‑cell lymphoma の遺残を思わ剖検脳標本では，どこにも血管内腫瘍塞栓や血管外せるような異型なリンパ球の集簇や増加は認めなかっの腫瘍浸潤は認められなかった。ただ，左右の尾状核た。直接死因は呼吸不全と考えられた。

頭部に，リンパ球浸潤と変性した厚い血管壁を持つ静剖検診断（脳所見は神経病理を参照）

脈が数本認められた（図7H）
。

Ⅰ．主病変

橋底正中部の横走線維束の中央部に，微細な空胞と１．Intravascular large B‑cell lymphoma（化学石灰化，軸索腫大を示す「橋底多発性海綿状壊死」が療法後状態） いずれの臓器にも腫瘍の遺残は認認められた（図8A，8B）。一方，動脈硬化は軽度で，めない老人斑，神経原線維変化，レビー小体，TDP‑43沈着

Ⅱ．関連する病変は認められなかった。

１．気管支肺炎＋肺出血＋肺水腫＋びまん性肺胞障
No. 6, 2010353

第１回

信州 NeuroCPC

図６ 症例２，Ａ：左肺上葉。胞隔は肥厚し肺胞道に硝子膜形成が認められびまん性肺胞障害の像を呈している。HE染色×25。Ｂ：左肺上葉。気管支内には細菌塊を有する好中球の浸潤が認められ周囲に炎症が波及しており気管支肺炎の像を呈している。HE染色×100。

神経病理所見のまとめ

５．橋底多発性海綿状壊死

１．血管内悪性リンパ腫（生検材料にて診断）

神経病理学的考察

２．大脳皮質層状壊死（多発性・散在性：右前頭葉，

本症例では，生検時には血管内に腫瘍細胞が認めら

右島回，右後頭葉など。陳旧性）（脳重1,445g）

れたが，治療後の剖検標本では腫瘍細胞は全く認めら

３．大脳皮質点状出血（散在性，新鮮）れなかった。大脳皮質の層状壊死と白質の多発性微小４．大脳白質多発性微小壊死病巣

壊死病巣は，生前の腫瘍塞栓によって生じたと考えら

354

信州医誌 Vol. 58

第１回

信州 NeuroCPC

図７ 症例２，Ａ：腫大 し た 大 脳。右 側 頭 葉 皮 質 の 欠 損（矢 印）。Ｂ：右 上 側 頭 回 皮 質 に は 組 織 欠 損 が 見 られ（矢印），島回皮質は萎縮してみえる（矢頭）。Ｃ，Ｄ：右側頭葉生検標本。腫瘍細胞塞栓と血 管 周 囲 のリンパ球浸潤（Ｃ：HE 染色，Ｄ：腫 瘍 細 胞 は CD20免 疫 染 色 陽 性 で あ る）。Ｅ，Ｆ：右 島 回 皮 質 の 層 状 壊死（Ｅ：KB 染 色，Ｆ：HE 染 色）。Ｇ：左 側 頭 葉 白 質 の 限 局 性 壊 死 病 巣。KB 染 色。Ｈ：右 尾 状 核 頭 部 の変性血管。HE 染色。

れる。橋底多発性海綿状壊死は，種々の疾患で報告さということですね。

れている病態であり，原因は不明である。

東城：そうです。

討論

石田：両側副腎腫大が出てきているようですが，電解臨床所見について質異常など副腎の所見はどうですか。

司会（橋本）：最初に下痢があったのは関連があった

東城：はっきりしたものはみられませんでした。のでしょうか。

司会：化学療法後の臓器障害は２次的なものでしょうか。

東城：当初は下痢もあったので ADEM も考えました。

東城：LDH ・ sIL2R は改善したので効果は少しはあっ

司会：症状をまとめると意識障害，せん妄，左片麻痺

たと思いますが，完全に良くなったという値ではあり

No. 6, 2010355

第１回

図８

信州 NeuroCPC

症例２，橋底部の多発性海綿状壊死（Ａ：KB 染色，Ｂ：HE 染色）。

ませんでした。しかし治療後は感染もあり，その臓器れます。

障害もあったと思います。

司会：強い治療をするのですから，やはり病理組織診治療について断は必要と思われます。

司会：R‑CHOP は何回施行したのですか。

一般病理所見について東城：１回です。M TX の髄注は２回行いましたが，吉田：腎の病変では腫瘍細胞はみられたのですか。

その後骨髄抑制が強く治療が続けられませんでした。

上原：腫瘍細胞は全く見られません。

司会：病理をみると腫瘍細胞がなくなっており寛解状

中山：肺炎など炎症所見が強いようですが，肝臓に敗態といえると思われますが，１回で終わればよかった血症に起因する変化はありましたか。

かもしれないですね。

上原：あまりはっきりしませんでした。

中村：２症例ともに問題なのは診断の時期だと思いま

石田：一般臓器に CD20陽性細胞もなかったですか。

す。MRI 多発病変と sIL‑2R の上昇が著明であり治

上原：CD20の染色性はみられませんでした。

療のタイミングをどうするかが問題で，もう少し早く神経病理所見について治療すればよかったのではないかと思うのですが，生

多田：Biopsyした部位はどこからしたのですか。

検で出なかった場合，組織所見は得られなくても治療

東城：６カ所生検しました。

を行うことはどうなのでしょうか。

多田：右側頭葉の脳表面の小さな脳梗塞といわれた部

池田：タイミングが難しい。この症例は当初 ADEM分は生検したものではないのでしょうか。

を考えていたのでしたが，その後 IVL を疑いました。

小栁：右側頭葉皮質の欠損部は当初梗塞巣と考えまし骨髄・皮膚生検では腫瘍細胞は出ませんでした。生検たが，動脈硬化が軽い点などから，biopsy箇所であっで確認できないと化学療法は行えません。副腎・脳のた可能性があります。

生検は侵襲が大きく簡単には行えませんでした。結果

青山：脳生検は，右上側頭回・島皮質から生検しましが出なかった，では問題なので生検する時期を待ってた。脳表面は肉眼的には異常はみられませんでした。

いた状況です。全身状態が悪い状態で化学療法をした

吉田：症例１と比 すると血管壁の変化が軽いようにのでうまく治療できなかったと思います。診断のタイみえますが。

ミングが非常に難しいと思います。当科では５例ほど

小栁：血管壁の変化は尾状核頭部近傍以外は軽度です。

経験していますが，うまく治療できていないのが現状

吉田：症例１で言われたような腫瘍細胞により血管壁です。

が障害された病態はこの症例では考えにくいですか。

石田：病理組織学的に診断できないと IVL の治療は小栁：尾状核頭部以外では血管壁の変性は，全くと言行えません。診断がつきにくい症例では治療が困難でえるほど認められません。第１例目とは，血管侵襲性す。今回の化学療法でこれほどの汎血球減少がくるとという点で，全く異なります。

は考えにくく，骨髄浸潤や副腎不全の可能性も考えら
356

信州医誌 Vol. 58

第１回

信州 NeuroCPC

追加発言「ランダム皮膚生検」
相澤病院・神経疾患研究センター

橋本：先ほどありましたように早期に診断することが橋本隆男

重要です。脳生検は侵襲が大きくできないことがあり

自験例，50歳男性についてご紹介します。進行性のます。ランダム皮膚生検で診断される場合があります。

多発性脳病変を呈し，IVL を疑ってランダム皮膚生

当院では病理診断がつかなかった症例でランダム皮膚検を行いました。図９に腹壁の生検部位を示します。

生検をし，診断がついた例があります。

健常に見える皮膚を数カ所生検しました。図10に組織所見を示します。真皮内の血管１カ所に異型リンパ球が多数存在するのが確認でき，CD20陽性のＢリンパ球でした。Asada ら（文献１）は６例の IVL 症例で皮膚所見のないのべ26部位から皮膚生検を施行しそのうち23カ所でリンパ腫細胞が認められたと報告しています。脳にしか所見のない IVL の症例など生検が容易でない場合には，ランダム皮膚生検の施行を検討すべきと考えます。
文献

1. Asada N, Odawara J, Kimura S, et al. Useof random skin biopsy for diagnosis ofintravascular large B ‑cell lymphoma. M ayo
Clin Proc 2007; 82: 1525‑1527.
２．竹前宏昭, 樋口佳代子, 福澤慎哉, 他, 相澤病院
雑誌2009 ;7:65‑69 .

図９

腹壁の皮膚生検（文献２より部分的に引用）。
肉眼的に異常所見のない腹部皮膚３カ所（破線の中）でランダムに皮膚生検を施行した。

図10 皮膚組織像（文献２ よ り 部 分 的 に 引 用，Ａ：HE 染 色×４，Ｂ：HE 染 色×40）。矢 印 の 血 管 内 に 異 型
シンパ球が多数存在するのが確認できる（C：CD20免疫染 色×20）。異 型 リ ン パ 球 は CD20陽 性 の Ｂ リ ン パ球である。
No. 6, 2010357

第１回

信州 NeuroCPC

レビュー：血管内大細胞型 B 細胞リンパ腫
信州大学医学部内科（２），血液内科 石田文宏
司会：池田修一（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）

１ 神経症状と悪性リンパ腫
悪性リンパ腫により神経症状を来す病態として，以れているが本質的に差があるのか，診断時や検査法でのバイアスが関与するのか，明らかではない。前者は下が考えられる.

皮膚，神経病変が主体であり，後者は多臓器に病変を① 中枢神経系原発びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫，伴い，肝脾腫，汎血球減少，血球貪食症候群を呈する② 中枢神経に主病変を持たないリンパ腫の中枢神経ことが多いとされている。

浸潤または髄膜浸潤，③ 末梢神経，神経根，神経叢，６ IVLBCL の神経症状および他臓器の病変

脳神経のリンパ腫細胞浸潤（lymphoneuromatosis），

IVLBCL の神経症状は多彩であり，意識障害，運④ 傍腫瘍症候群，⑤ 脳脊髄の血管内および血管浸潤

動障害，感覚障害，けいれん，麻痺，認知障害，企図性病変を主体とする型，特に血管内大細胞型Ｂ細胞リ振戦，見当識障害，歩行障害等が報告されている。しンパ腫（IVLBCL）。今回は，IVLBCL について，神ばしば，２つ以上の神経症状を呈する。神経症状の病

経病変との関連とともに述べる。

因としては腫瘍細胞の血管内増生による循環障害と浸２ IVLBCL の概要と歴史潤が想定されている。しかしながら，神経学的所見のIVLBCL は WHO 血液腫瘍分類第３版（2001）で診断における感度は低い。

初めて独立した疾患概念として記載された。稀な節外他の臓器の病変としては，皮疹，黄疸等の肝障害，性の大細胞型 B 細胞リンパ腫で，血管内，特に毛細腎障害，呼吸困難，低酸素血症といった肺障害，下垂血管内で，選択的にリンパ腫細胞が増殖する，と定義体機能低下等，多岐に渡って認められている。年齢やされている（文献１）。

多臓器病変等により全身状態が不良となる例も多い。

1959年に Tappeiner らが症例を報告し当初は血管内皮由来の疾患と認識されていたが，1980年代にリン７ 検査所見
血液検査では貧血，血小板減少，高 LDH 血症，低パ系腫瘍性疾患であることが確認された。

アルブミン血症，Ｃ反応性蛋白上昇，可溶性 IL2受容３ IVLBCL の形態および免疫学的特徴

体の5,000U/ml 以上への上昇等が過半数に認められ

IVLBCL の腫瘍細胞は大細胞からなり核小体が明る。画像検査所見は非特異的で，血管炎の所見にちか瞭，細胞分裂像を伴い，種々の臓器の小から中等大血く，CT は non‑diagnostic，MR では非特異的な白質管内に認められる。通常 CD20陽性で B 細胞由来と考の高信号域が認められることが多いとされ，神経症状えられ，38％に CD10陽性，13％に CD10陽性であり，を呈する IVLBCL の50％に画像上の陽性所見を認め

基本的には non‑germinal center type と理解される。

る。

４ なぜ，血管内の病変が主体であるのか

８ 診断と診断に至るまでの工夫

現時点では不明であり，少数例の報告で，腫瘍細胞組織学的にリンパ腫細胞を同定することが必須であの CD29や CD54といった細胞接着分子の発現を欠く

り，本邦96例の検討では，診断部位として骨髄が最もことや，CD11a の発現との関係が示唆されている。

多く，肝，脾，皮膚，肺の順である（文献３）。症状

病状としてもリンパ節病変を欠くことが多い。

を呈している部位の生検にて確定診断が得られず，し５ 疫学と臨床的特徴

かし諸所見から IVLBCL が疑われる場合には骨髄検

本邦報告例では診断時の年齢中央値67歳（34‑84歳）

査を繰り返す，皮膚病変がなくとも複数の部位からラで，60歳以上が72％を占めていた。男女比は1.3：1

ンダムに皮膚生検を行う，肝障害がある場合，経静脈と差はほとんどない（文献２）。初発時の症状では発的肝生検も考慮する，呼吸器症状があれば経気管支的熱が74％と最も多く，倦怠感，食欲不振が続き，神肺生検も有用である可能性があることに留意する。神

経症状は25％に認められていた。以前より病像から経症状に関して脳生検を早期に行うことの有用性や是

西欧型とアジア型 Asian variant の２亜型に分類さ非に関しては今後の検討を要する。

358

信州医誌 Vol. 58

第１回

９

信州 NeuroCPC

ﬂuoro ‑2‑deoxyglucose positron emission

2. Shimada K,Kinoshita T,Naoe T,Nakamura S.

tomography （FDG‑PET）は有用か

Presentation and management of intravascular

DLBCL は通常 PET ‑avid で あ り，FDG ‑PET はlarge B‑cell lymphoma.Lancet Oncol 2009 ;10:

病期診断や治療効果判定に有用とされる。IVLBCL

895‑902.

での FDG‑PET の有用性は現在のところ議論の分か

3. Murase T, Yamaguchi M, Suzuki R, Okamoto

れるところであり，不明熱の原疾患としての鑑別に有M,Sato Y,Tamaru J,Kojima M ,M iura I,Mori用であったとする症例報告や，肺病変の検索を行うこ

N, Yoshino T, Nakamura S. Intravascularとで肺合併症の予測可能性を示唆する一方，病理診断

large B ‑cell lymphoma (IVLBCL): a

で確認された IVLBCL ７例中２例のみ陽性であったclinicopathologic study of 96 cases with specialという報告もある。

reference to the immunophenotypic heter-

10 治療法ogeneity of CD5. Blood 2007;109 :478‑485.

後ろ向き研究での以前の症例との比 検討ではある

4. Shimada K,M urase T,Matsue K,Okamoto M,が，リツキシマブを併用した化学療法がリツキシマブ

Ichikawa N,Tsukamoto N,Niitsu N,Miwa H,を含まない治療法の時期の症例と比 して有意に生命

Asaoku H, Kosugi H, Kikuchi A, M atsumoto

予後が改善していることが示されており，リツキシマ

M, Saburi Y, Masaki Y, Yamamoto K,

ブ併用化学療法，一般的には CHOP 療法（シクロホYamaguchi M , Nakamura S, Naoe T, Kino-スファミド，塩酸ドキソルビシン，ビンクリスチン，

shita T.Central nervous system involvement inプレドニゾロン）が現時点では推奨される。リツキシ

intravascular large B‑cell lymphoma :A retro-マブの早期有害事象，特に IVLBCL では呼吸器合併

spective analysis of 109 patients. Cancer Sci症が多いともいわれ，それを回避するため化学療法を2010. (epub ahead)先行させた方がよいかもしれない。
11 IVLBCL の中枢神経（CNS）病変の再燃

レビューについての討論

当初中枢神経病変を認めなかった症例において，そ質問／コメント：中山 淳（信大・病理組織学），吉の後の３年間に25％で CNS 病変を認め，最初から

田邦広（信大・神経難病学），青山達郎（相澤病院・CNS 病変を認めた場合は１年間で25％に CNS 病変脳卒中・脳神経センター），関島良樹（信大・脳神経再燃を認めていたことが明らかになり，長期的な管理内科，リウマチ・膠原病内科），本田孝行（信大・臨上問題となっている。脳実質の病変が59％，髄膜病変床検査部）

29％，両者合併６％であり，皮膚浸潤の存在が CNS診断について再燃のリスクであった（文献４）。

中山：診断が病理組織診断のみでしか確定できない点

12 おわりにが問題と思います。血管内に病変があるので血液検査

疾患概念の普及や免疫化学療法の導入により，以前などで腫瘍細胞を調べることはできないのでしょうか。に比べ IVLBCL は早期診断例の増加，長期生存例も

石 田：今 は ま だ 行 わ れ て い ま せ ん。遺 伝 子 異 常 は認められるようになってきてはいるものの，神経症状

IVL に特異的なものは特定されていないと思います。

を呈する IVLBCL では診断に到達するのが容易でな

司会（池田）：脳 MRI の病変は改善するものもあり，いこと，診断がついても予後不良や治療困難例が多い浮腫をみていると思われますがそのような早期でも積のも事実であり，今後の更なる研究が期待される。

極的に生検をしたほうがよいのでしょうか。

文献

石田：他にこのような所見を出す疾患があるかどうか

1. Nakamura S, Ponzoni M, Campo E. Intravas-だと思われますがいかがでしょうか。他に疾患が考え

cular large B‑cell lymphoma. In : Swerdlow

にくいのであれば早期に生検するべきと思いますがど

SH, Campo E, Harris NL, Jaﬀe ES, Pileri SA,

うでしょう。

Stein H,Thiele J,Vardiman JW,editors.WHO

司会：脳生検のタイミングが難しいのですが，ある段Classiﬁcation of Tumours of Haematopoietic

階でしっかり取ることを考えないといけなかったと思and Lymphoic Tissues. Lyon :IARC ;2008. ppいます。

252‑253.

吉田：脳質周囲に病変が多くみえますが，髄液中に腫No. 6, 2010359

第１回

信州 NeuroCPC

瘍細胞は出るのでしょうか。髄液のフローサイトメトは血管内に腫瘍細胞があるので血液循環で全身に回るリーなどで診断は可能でしょうか。

はずなのに脳や腎などに限局するのは何故でしょう。

石田：髄液に出るのは髄膜浸潤があるかどうかであり，

石田：神経症状がない場合に脳に所見がないのかは分髄膜浸潤する頻度によります。髄液中に出る可能性はかりませんが，脳に細胞が優位に集蔟する場合もある低いと思います。

ので，腫瘍細胞の接着分子などの関係で臓器による血治療について管の親和性などが異なる可能性はありますが，データ

青山：M TX 髄注は一般的治療なのですか。

としてははっきりしていません。血管への浸潤性は石田：血管内の病変であれば通常静注ですが，髄膜浸Diﬀuse large B cell lymphoma では特徴的であると潤が疑われる場合は髄注を考慮します。

は言えません。他のタイプのリンパ腫では言われてい関島：例えば症例２では，死亡時には腫瘍細胞はないるものもあります。Diﬀuse large B cell lymphomaにもかかわらず LDH，sIL‑2R は高いままでした。の中でもそういうタイプである可能性はありますが具このような解離はよくあることなのでしょうか。

体的に記載されているものではありません。

石田：LDH，sIL‑2R は腫瘍のみのマーカーにはなりにくく，他の要素，感染などでも変化します。この症

以上

例のような末期の状態では他の要素でも上がってくるので判断は難しいです。血液検査で寛解状態か判断す

信州NeuroCPC問い合わせ・連絡先：信州大学医学部

るのは難しく，本来は２〜６コース行うのが一般的で神経難病学講座 小栁（おやなぎ）清光

す。

390‑8621 長野県松本市旭 3‑1‑1

本田：IVL では腫瘍細胞は血管壁にかんで血管外へ

電話：0263‑37‑3185 ファクス：0263‑37‑3186

も浸潤していくことはありうるのでしょうか。IVL

電子メール：k123ysm＠shinshu‑u.ac.jp360

信州医誌 Vol. 58