信州医誌，62⑵：111〜139，2014

第11回 信州 NeuroCPC
特別企画
平成25
（2013）年12月３日
信州大学医学部附属病院 東病棟９階会議室
主催：信州大学医学部神経難病学講座・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科
後援：公益財団法人

信州医学振興会

症例 臨床診断：ビンスワンガー病（家族性）
・臨

床：柳川宗平（飯田市立病院・神経内科，現：クリニックやながわ）

・一 般 病 理：下条久志，伊藤信夫（信大・第一病理，下条；現：信大・病理組織学，伊藤；現：相澤病院）
・神 経 病 理：小栁清光（信大・神経難病学）
・脳 血 管 病 理：有馬邦正（国立精神・神経医療研究センター病院）
・司会：吉田邦広（信大・神経難病学）

・質問/コメント：天野直二（信大・精神医学）
関島良樹（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）
加藤修明（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）
武井洋一（まつもと医療センター中信松本病院・神経内科）

臨床所見
症例：発症時34歳，初診時40歳，死亡時51歳の女性。
既往歴：特記すべきことなし。高血圧症の既往なし。
家族歴：両親は従兄妹婚。父は69歳時に心不全で死亡し，母は62歳時に肺癌で死亡。両親の同胞に脳血管障害での死亡者がそれぞれ１名。他の同胞３名中妹２名に類似の症状があり，同一疾患が疑われた。長妹は失外套症候群と診断され，38歳で死亡した。次妹は38
歳時に複視と歩行障害で発症。脳画像検査所見からビンスワンガー病と診断後，遺伝学的検索の結果 CARASIL（cerebral autosomal recessive arteriopathy
with subcortical infarcts and leukoencephalopathy）と診断された。後に59歳で悪性リンパ腫により死亡した。弟は60歳で脳幹部梗塞を発症したが，脳画像検査
ではびまん性脳病変は指摘されていない（図２：家族歴・家系図，詳しくは後述）。
主訴：脳梗塞発作の反復，認知症，四肢麻痺。
現病歴：34歳，膝関節痛が出現し，歩幅が小さく歩行不安定となった。37歳時に突然右片麻痺と言語障害が生じた。これらの症状の回復は不完全で後遺症を残した。情緒不安定となり尿失禁を伴った。杖を用いても歩行が不可能となったため40歳で神経内科を受診しNo. 2, 2014

図１ 第11回信州NeuroCPCポスター
111

第11回

図２

信州 NeuroCPC

長野県南部出身。両親従兄妹婚，父；69歳心不全で死亡，母；62歳肺癌で死亡。両親の同胞に
脳血管障害での死亡者それぞれ１名。同胞４名中３名に同疾患が疑われる。矢印が本症例。

図３

頭部画像検査（Ａ：CT，Ｂ：MRA）。大脳白質を中心とする高度虚血と萎縮。主要脳動脈に狭窄が疑われるが動きによると思われるアーティファクトもある。

図４ 頭部 M RI：T2強調画像。皮質下 白 質 の び ま ん 性
T2高信号，萎縮著明。広範な脳梗塞と考えられる。

た。垂直性眼球運動障害，仮性球麻痺，四肢筋緊張亢

〜中等度の筋萎縮，屈曲拘縮，筋緊張亢進。深部腱反進，両下肢深部腱反射亢進，両側バビンスキー徴候陽射は上肢左右共に軽度減弱，下肢で病的亢進あり。病性を認めた。頭部 CT スキャンで両側大脳半球に広範的反射は両側陽性であった。

な白質病変を認めた。それ以降知的機能障害が進行し検査所見：尿・便；異常なし。血液；WBC 7900/μl，た。入退院を経て障害者施設に入所していたが，51歳

RBC 406万/μl，Hb 14.2mg/dl，Ht 39.2％， Pltの４月上旬から発熱し喀痰が増加して全身浮腫も出現

19.0万/μl， PT 13.4”， AT ‑したため３回目の入院となった。

ﬁbrinogen 105mg/dl，lupus anticoagulant（−），

15‑25 mg /dl，51歳最終入院時現症：一般身体所見：完全臥床。身血小板凝集能異常なし。TP 5.4g/dl，Alb 2.5g/dl，

長 141cm，体 重 43kg。血 圧 68/50mmHg（臥 位），

ALP 281IU/l，r‑GTP 57IU/l，ChE 134IU/l，T ‑脈拍 80/m 整。頭部脱毛なし。顔貌年齢相応。頸部Bil 0.7mg/dl，UA 1.7mg/dl，T ‑Chol 116mg/dl，

血管雑音なし。胸部 L3最強点の拡張期心雑音。神経

HDL‑Chol 21mg/dl，Na 125mEq/l，K 4.3mEq/l，学的所見：開眼しても注視せず，言語理解不能。自発Cl 84mEq/l，CRP 10.7mg/dl，乳酸 26.9mg/dl，

言語なし，意思の疎通困難。眼底に軽度の動脈硬化をピルビン酸 1.37mg/dl，VitaminB153ng/ml，B249.3

認めたが視神経乳頭には異常ない。水平方向の眼球運

ng/ml，抗核抗体 40倍，抗RNP（ribonucleoprotein）

動は比 的良好，上下転制限あり。snout reﬂex（＋），

抗 体 陰 性，抗 Sm（Smith）抗 体 陰 性。髄 液；乳 酸，jaw jerk 亢進。四肢に軽度
sucking reﬂex（＋）

22.5mg/dl，ピルビン酸 2.37mg/dl。心電図；LVH

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信州 NeuroCPC& strain pattern。心臓超音波検査；肥大閉塞性心筋

臨床所見概略：高血圧の既往はない。慢性的に腰痛と症，左室壁肥厚（14mm），内腔狭小，M r（僧帽弁閉頭痛あり。38歳時に突然複視と歩行障害が出現。頭部

鎖不全症） 〜 度。レントゲン：肺炎所見の他に異MRI で皮質下白質の広範な異常信号域を認めた（図常なし。頭部 CT（図3Ａ），頭蓋内 M RA（図3Ｂ）：

５）。抗凝固療法を継続したがその後も四肢の運動・

大脳白質を中心とする高度虚血と萎縮あり。主要脳動

感覚障害，複視，歩行障害，構音障害など神経脱落症

脈に狭窄が疑われるがアーティファクトがある。頭部状が出没し，頭部 M RI で小規模な新規梗塞巣が描出：皮質下白質のびまん性 T2高信号があ
MRI（図４）された（図６）。経時的に撮像した MRI では粗大病

り萎縮著明。広範な脳梗塞と考えられた。

変は出現せず，脳は次第に萎縮した（図７）。一方，入院後経過：肺炎などの合併感染症を治療した。気脊椎では椎体の変形が高度であった（図８）。姉妹そ

管切開を施行するも人工呼吸を行わず，入院から約半

れぞれの病理所見と臨床所見を総合し，CARASIL

年後に DIC を併発して永眠された。

と診断した 。

臨床診断：多発性脳梗塞

コメント

次妹の神経学的所見

CARASIL に相当すると考えられる症例は，1960‑

本症例の死亡と相前後して次妹が40歳で多発性脳梗

1970年代に我が国で若年発症の非高血圧性びまん性脳塞，ビンスワンガー病として神経内科を受診し，本症

血管障害として臨床例および剖検例が報告されてい例の臨床診断および病理診断を再考する契機となった。

る

図５ 頭部 MRI：T2強調画像。広範なびまん性白質高信号域と大脳基底核・視床にラクナが散在。

図６。1985年に福武らは１家系３兄弟例の臨床像を臨床症状出現直後に MRI 拡散強調画像で確認された大脳皮質下白質内小病巣。Ａ；左片麻痺増悪，Ｂ；
右片麻痺増悪。

図７

画像検査の推移。臨床症状出現時点では，すでに脳実質広範に病巣が散在・集簇・融合していた。10年の経過で粗大病変は出現せず，脳は次第に萎縮した。

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信州 NeuroCPC

4. 福武敏夫, 服部孝道, 北 耕平, 平山惠造 : 家
族性・若年発症の Binswanger 病様脳症 に頭部びまん性脱毛と腰痛を伴う一症候群について. 臨床神経 25 : 949‑955, 1985
5. Hara K, Shiga A, Fukutake T, Nozaki H,
M iyashita A,Yokoseki A,Kawata H,Koyama
A,Arima K,Takahashi T,Ikeda M,Shiota H,
Tamura M , Shimoe Y, Hirayama M, Arisato
T, Yanagawa S, Tanaka A, Nakano I, Ikeda
S, Yoshida Y, Yamamoto T, Ikeuchi T,
図８ 腰椎（3D‑CT）。椎体は偏平化・骨棘形成が著明で骨皮質は薄く骨梁は粗である。椎間板は変性，一部石灰化して脊柱は側彎・捻転している。

Kuwano R,Nishizawa M,Tsuji S,Onodera O:
Association of HTRA1 mutations and familial
ischemic small‑vessel disease. N Engl J Med
360:1729 ‑1739, 2009

詳しく報告した 。本疾患は特徴的な病理所見および臨床所見を示すことから，全国に散在している臨床診
断された６家系について新潟大学神経内科・脳研究所
附属生命科学リソース研究センター脳科学リソース研

剖検・病理学的診断
I. M ultiple infarction of the cerebrum
Softening and pale changes in the right frontal
lobe.

究部門分子神経疾患資源解析学分野 小野寺 理先生

Multiple small cysts of old infarctions in bilat-

らにより疾患遺伝子の検索が行われ，本例（次妹）でeral basal ganglia, and complete or incom-

はホモ接合性ミスセンス変異（754G → A）が特定さ

plete small infarcts in subcortical white

れた。他の５家系５名の被験者についても同様に10matter.

q25上 の HTRA1（ Human high ‑temperature
requirement A serine protease 1）遺伝子上にナンセ
ンス変異あるいはミスセンス変異を認め，HTRA1 活性の低下が確認された 。HTRA1 は TGF‑βファミ

Marked arteriolar sclerosis of deep penetratingarteries.
Mild atherosclerosis in arterial circle of Willis.
［Hypertrophic cardiomyopathy (380 g)］

リーシグナルを抑制しているが，その機能低下により

Patchy myoﬁber disarray with plexiform

TGF‑βファミリーシグナルが慢性的に亢進し，そのﬁbrosis in the anterior, lateral and posterior

結果小動脈病変，脱毛や毛嚢の発育遅滞，骨組織変性

wall of the left ventricle.

に促進性に作用することが推測されているが，発病メ
カニズムは解明されていない。
文

献

1. Yanagawa S, Ito N, Arima K, Ikeda S :Cere-

II. Related ﬁndings to I
1. Infective endocarditis
Friable vegetations on the aortic and mitralvalves.

bral autosomal recessive arteriopathy with

Septic infarction of the right kidney(120/120 g).

subcortical infarcts and leukoencephalopathy.

Microabscess in the cerebrum.

Neurology 58:817‑820, 2002

Exudative splenitis (120 g).

2. 前田 進, 横井 晋, 中山 宏, 石田陽一, 根
本清治 : 若年に発症し高血圧症を欠き同胞にみられた Binswanger 型脳症. 神経進歩 20 : 150‑
158, 1976
3. M aeda S, Nakayama H, Isaka K, Aihara Y,
Nemoto S : Familial unusual encephalopathyof Binswangerʼs type without hypertension.
Fol Psychiat Neurol Jpn 30:165‑177, 1976114

2. Bronchopneumonia, L＜＜R (200/650 g).
III. Other ﬁndings
Atherosclerosis,mild ;the aorta and the middle
sized systemic arteries.
Mildly hyperplastic bone marrow.
Intramural leiomyoma of the uterus, 6 mm
across.
Chronic thyroiditis.
信州医誌 Vol. 62

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信州 NeuroCPC

図９ Ａ：大脳前額断（剖検時のアーチファクトあり）。多発性の軟化巣が見られる（矢印）。半卵円中心は萎縮し脳梁は菲薄化している。側脳室は中等度拡大。Ｂ：運動野と半卵円中心。Ｃ：図Ｂの１。中心溝周囲の皮質にはマクロファージが浸潤した比 的新しい梗塞が見られる。Ｄ：図Ｂの２。半卵円中心には陳旧性の梗塞巣が多数みられる（星印）。Ｅ：運動野クモ膜下腔の異常動脈。Ｆ：基底核の異常動脈。Ｇ：小脳皮質の陳旧性梗塞巣（星印）とクモ膜下腔の異常動脈（矢印）。Ｈ：橋底部（星印）の萎縮。Ｉ：錐体（星印）の強い萎縮。Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｈ，Ｉ：
KB 染色，Ｅ，Ｆ：エラスチカワンギーソン染色，G：HE 染色。

Artiﬁcial tracheostoma.
（Body height, 140 cm）（1995年７月）られない。
大脳，脳幹，小脳には，多数の陳旧性軟化巣が見ら

神経病理所見れる（図9Ａ矢印）。数 mm 以上の大きさの陳旧性梗

ブレインカッティングと検索は1993年〜1995年に下塞巣は，右前中心回白質，左右の基底核，小脳皮質な

条久志先生，伊藤信夫先生（信州大学医学部第一病理

どに，微細な陳旧性梗塞巣は，右側頭葉皮質，右扁桃学）によって行われた。今回の NeuroCPC にあたり，体，右側坐核，左基底核，橋底などに見られる。それ

脳マクロカラースライド，パラフィン染色標本，パラらより新しい，経過１週から数週間程度と思われる中フィンブロックを飯田市立病院病理診断科尹 漢勝部

期の梗塞巣は，右中心前回，右側頭葉の主として皮質，長からお借りし，新規の標本作製と検索を小栁らが行

左基底核などで認められる。微細な新鮮点状出血が左った。

側頭葉皮質に見られる。大脳半卵円中心は萎縮し，脳脳重は850g と記載されている。小型の脳であるが梁は強く菲薄化している。大脳脚，延髄錐体が強く萎大脳の脳回は扁平化し，前頭葉と頭頂葉の脳溝の走行

縮している。側脳室が中等度拡大している（図9Ａ―が軽度不正で，軽い脳回形成異常が疑われる。鉤ヘル

Ｄ，Ｇ―Ｉ）。

ニア，扁桃ヘルニアは見られない。ウィリス輪の形成

橋核に強い神経細胞脱落が見られる。黒質と青斑核は通常型で，脳底部の動脈壁には斑状に薄いアテローに神経細胞脱落はみられない。小脳皮質には陳旧性のマ形成が見られる。血管の異常な拡張像や動脈瘤は見梗塞がみられ，その部位以外でもプルキンエ細胞は斑

No. 2, 2014

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第11回

信州 NeuroCPC状に脱落している（図9Ｇ）。歯状核神経細胞にも斑

4. 白質変性状・局所的に脱落がみられる。グルモース変性は見ら

5. 動脈硬化（軽度）れない。オリーブ核に中等度の神経細胞脱落が見られ

6. 大脳皮質内新鮮血腫（小型，左側頭葉）る。

7. 錐体路変性

異常動脈，すなわち弾性板の同心円状重畳，壁の線
維化と中膜平滑筋変性，空𨻶形成，内腔狭窄をしめす

8. 軽度異常脳回，小型脳神経病理学的考察

動脈は，大小脳，脳幹を取り巻くクモ膜下腔に広く認

大脳，脳幹，小脳で認められる梗塞巣のほとんどがめられ，同質の変化は外側線条体動脈にもみられる

上記した異常動脈に関連して生じたものと思われた。

（図9Ｅ，Ｆ）。脳底部動脈には内膜肥厚など軽度の動

陳旧性の梗塞巣は大脳白質や基底核など，比 的脳深脈硬化性変化が見られる。小脳クモ膜下腔の動脈には部にみられ，それより新しい中期の梗塞巣は大脳皮質

血栓形成と再疎通像が認められる。一方，視索と硬膜などの浅層にみられた。これは，動脈の血流不全が，の動脈には病的変化は見られない。クモ膜下腔にはマ

深部では早期に起こり，浅層では遅発したことを示唆

クロファージが軽度浸潤している。

している。

リン酸化タウ免疫染色でみる神経原線維変化とスレ

脳血管病理所見ッ ド が 数 個，淡 蒼 球 に 見 ら れ る。老 人 斑 な ど の

大脳小脳の髄膜，大脳白質および基底核に穿通する

Abeta 免疫染色陽性構造物はみられない。

100μm から200μm 径の小・細動脈に高度の変化を

神経病理所見のまとめ認めた（図10，図11）。脳動脈の横断面は，正常では1. 萎縮脳，脳室拡大（850g）

内弾性板は繊細な波形で血管内壁を裏張りしている

2. 多発性脳梗塞（陳旧性：白質および基底核等，中（図12Ａ，12Ｃ）が，本例ではこの繊細な波形構造が期；主として大脳皮質）

なくなり，伸展・重複・蛇行・断裂・間𨻶形成してい3. 異常脳動脈（内弾性板の同心円状重複，壁の線維た（図11，図12Ｂ）。動脈壁の構造は HE 標本では判化と中膜平滑筋変性，空𨻶形成，内腔狭窄）（硬膜，

別困難であったが（図10），Oide らは Weigert 染 色視神経には見られない）

で内弾性板を，smooth muscle‑actin 免疫染色で平滑図10 脳の小動脈壁の強い変性。HE 染色。Ａ：大脳髄膜動脈（径200μm 程度）の壁は肥厚し無構造となり変性している。内弾性板を矢印で示す。Ｂ：前有孔質腹側のくも膜下腔の動脈。径約500μm 程度の髄膜動脈の壁は肥厚し無構造となり変性している。径100μm 程度の穿通動脈の起始部も硬化性変化が強い。Ｃ：小脳の髄膜動脈も硬化性変化を示す。左の径80μm 程度の動脈は内腔狭窄している。Ｄ：小脳皮質に動脈の血栓形成と再疎通像を認めた。
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信州 NeuroCPC

図11 大脳の白質動脈病変の隣接切片による観察。内弾性板の最外層を矢印で示す。Ａ：HE 染色では
壁の空𨻶形成と内腔狭小化が目立つ。中膜は同定困難である。Ｂ：Elastica van Gieson 染色では内弾性板は黒色に染色される。内弾性板は３‑４重に複雑に蛇行している。動脈の横断面の大部分
は内弾性板より内側の構造（内膜）であり，中膜平滑筋層は確認できず，外膜は菲薄化している。
Ｃ：抗 smooth muscle‑actin 抗体により平滑筋を褐色に標識すると，内弾性板の内腔側（内膜）に少数の陽性細胞が認められるが，本来中膜があるべき内弾性板の外側に陽性細胞（中膜平滑筋細胞）は認められない。中膜平滑筋細胞が高度に脱落し，平滑筋層は菲薄化し同定できない。

図12 大脳髄膜動脈の中膜と内弾性板の構造の検討。Weigert 染色により内弾性板を黒褐色に，平滑筋細胞（SMA）を免疫組織化学で赤く発色させた二重染色標本。対照例（Ａ，Ｃ）と提示症例（Ｂ，Ｄ）
。
径200μm 程度のくも膜動脈（Ａ，Ｂ）では，対照（Ａ）では平滑筋細胞が明瞭な層を形成し，内弾性板は一層で波形を示す。提示例（Ｂ）では平滑筋は内弾性板の外側には認めない。内弾性板が複数の層になり，その間に myointimal cells が出現している。径1,000μm 以上の髄膜動脈（Ｃ，Ｄ）では，対照（Ｃ）では平滑筋細胞層が明瞭であるが，提示例（Ｄ）では平滑筋は内弾性板の外側には極めて少数であり中膜は薄くなっている。内膜は増殖し myointimal cells が出現している。

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第11回

信州 NeuroCPC筋細胞を可視化することにより，動脈壁の病変を解析

文献可能にした 。本例の内膜は肥厚し myointimal cells

1. Oide T, Nakayama H, Yanagawa S, Ito N,の出現を認めた。中膜は平滑筋細胞が高度に変性消失

Ikeda S, Arima K :Extensive loss of arterial

し中膜の厚さが極めて薄くなっていた（図11Ｂ，図12

medial smooth muscle cells and muralＢ）。外膜も菲薄化していた。髄膜動脈の一部では内extracellular matrix in cerebral autosomal

腔が拡張していた。一方，髄膜動脈では内膜の線維性

recessive arteriopathy with subcortical in-

肥厚により内腔狭窄を示すものがあった（図10Ｃ，図farcts and leukoencephalopathy (CARASIL).

11）。径700μm から1,000μm から程度の髄膜動脈でNeuropathology, 28:132‑42, 2007

も，内膜の線維性肥厚，内弾性板の断裂，中膜の菲薄討

論化，中膜平滑筋の高度の消失を認めた（図10Ｂ，図12

臨床所見についてＤ）。また小脳皮質動脈に血栓の再疎通像を１か所認

吉田：上の妹さんが38歳で亡くなられていますが，同めた（図10Ｄ）。

じ病気でしょうか。

脳動脈病理のまとめと考察

柳川：似た症状があったと聞いていますが，詳しい情脳動脈の硬化性病変報は得られませんでした。

⑴ 径約100μm から200μm 程度の髄膜と白質の小吉田：CT で脳内の石灰化の所見はありましたか。

動脈と細動脈の多くは，内膜の線維性肥厚，内弾性

柳川：石灰化はありませんでした。

板の断裂，中膜の菲薄化，壁の空𨻶形成を示してい

天野：脳 M RI 画像に左右差があるように見えました。

た。中膜平滑筋細胞は広範に高度に脱落していた。

CT では後頭葉にも左右差があり，前頭葉でも右側が小動脈では内腔が狭小化しているものと，拡張して白質から皮質まで低吸収に見えます。梗塞の所見だっいるものを認めた。

たのでしょうか。

⑵ 径700μm から1,000μm から程度の髄膜動脈で柳川：血管支配の境界部（ボーダーゾーン）の低吸収も，内膜の線維性肥厚，内弾性板の断裂，中膜の菲が目立ちます。脳では全体に血流が低下し，MR 血管

薄化，中膜平滑筋の高度の消失を認めた。

画像（MRA）でも比⑶ 脳動脈病変は，大脳・小脳・脳幹・脊髄の髄膜動
脈および実質内動脈に認められた。
⑷ 小脳髄膜動脈に血栓の再疎通像を１か所認めた。

的太い血管に狭窄と閉塞があるように見え，非常に強い全脳虚血の存在を考えました。
天野：左右差のある前頭葉や後頭葉などの大脳病変は，本例の脳動脈病変（中膜平滑筋の喪失，内弾性板の皮質を巻き込んだ病変と考えておられましたか。

断裂・重複・蛇行，内膜の肥厚）は通常の動脈硬化病

柳川：皮質も巻き込んでいると考えていました。

変と異なる特異な病変であった。CARASIL の剖検

吉田：病理学的に特にコメントして頂きたい点があり例は数少ない。本例は Oide らの２例の病理報告１のましたらお願いします。

一例であり，本疾患の血管病態の解明に大きく貢献し

柳川：当時は家族歴を重視していませんでした。高血たと考える。

圧や脳血管障害のリスクファクターが無い患者さんでOide らは，髄膜の小動脈では中膜平滑筋細胞が喪したが，脳に虚血病巣と思われる所見がありましたの

失し，中膜が菲薄化し内腔が求心性に拡大する段階，

で，その点について病理からご報告いただきたいと思

次いで内弾性板が多層性に増殖し内腔が求心性に狭窄っています。

する段階，内弾性板が複雑に蛇行し内膜に間𨻶形成し脳血管病理について内腔がさらに狭窄する段階へと進展すると仮定した。

関島：MRA では，中大脳動脈の M 2から末梢はほと中膜の平滑筋細胞の消失と外膜の菲薄化により，動脈

んど見えず，他の主幹動脈の写りも不良です。剖検で内圧の自動調節能は失われる。このために白質の虚血

主幹動脈の所見はいかがでしたでしょうか。

性変化が引き起こされると推測される。原因遺伝子の有馬：ウィリス動脈輪には動脈硬化はありましたが，同定により，CARASIL の軽症例の検討が今後可能

閉塞はしていませんでした。粥状硬化により少し内腔になる。CARASIL の初期の病態が解明されると期狭窄があったようですが，全周性の狭窄は無かったよ

待される。

うです。
加藤：粥状硬化の動脈と今回の症例の動脈の比 をさ118

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信州 NeuroCPC

れましたが，ビンスワンガー病で見られるような動脈が生じ，myointimal cell が増えているのではないか

硬化との異同はいかがでしたでしょうか。

と思うのですが，いかがでしょうか。

有馬：通常の高血圧性の動脈硬化の場合は，中膜の平有馬：この患者さんが生きておられた間は，動脈壁の滑筋層は残ります。しかし本症例では，平滑筋は完全

間隙は無かったと思っています。

に消失していました。動脈の中膜平滑筋がほとんど消本症例の妹症例について失するのは，この疾患に特徴的な所見だと思います。

関島：本症例では血管のコンプライアンス，弾力性が

武井：内弾性板がのっぺりし，平滑筋の消失を考える

失われている状態なので，低血圧には脆弱になると感と，血管が収縮も拡張も出来ない，土管のような状態じます。妹さんの経過を通して低血圧はありましたか。

だったと思います。その場合，この方には高血圧歴は

柳川：血圧はほぼ正常かやや低めでした。この疾患の無かったので，脳には低環流が生じ，それによって脳治療に ACE 阻害薬が良いのではないかという報告が梗塞が生じた可能性はどうお考えでしょうか。

日本神経学会であり，ACE 阻害薬を投与したことが有馬：障害動脈は土管で，どちらかというと開きっぱありました。

なしで，血圧調整が出来なかったろうと思います。脳関島：脳以外の血管には病変は無いのでしょうか。

血流自動調節能が障害されて，部分的に低環流なども

柳川：妹さんで皮膚生検をやりましたが，皮膚血管に起こったであろうと思います。長期的には内膜増殖には異常はありませんでした。臨床的にも，脳以外の臓

よる内腔狭窄が生じ，梗塞巣を生じることもあると思器には虚血性病変は認められませんでした。

います。

小栁：1995年当時の伊藤先生，下条先生の一般内臓器

伊藤：本症例の脳動脈壁には間𨻶がありましたが，あの所見には，異常血管についての記載がありませんでれはアーチファクトで，本当はくっ付いていたのではした。今回，本症例で改めて内臓器も拝見しましたが，ないかと思います。Smooth muscle actin を染めた写

内臓器の動脈には，平滑筋の消失や内弾性板の同心円

真で，内弾性板の内側にあるのは先生が仰るように状重複など，脳の動脈で見られた所見は認められませmyointimal cell で，おそらくその部分で内膜の障害んでした。

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特別企画

那須病
Opening remarks
若年性認知症：今，再び Nasu 病が注目されている
池田修一（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）

若年性認知症は社会で働き盛りの人間を廃人に追い

私は医学部の学生として那須教授から病理学の講義を込む疾患であり，その成因解明が急がれる。本邦にお受ける傍ら，未知の疾患 Nasu 病へかける那須教授のける頻度は1/10,000人であり，長野県内には約200名

心意気を拝聴した。この疾患では全身の脂肪組織に唐の患者が居るとの報告が県の長寿健康課から出されて草模様の変化（membranous lipodystrophy）が生じいる。こうした状況の中で遺伝性白質脳症が若年性認ることが特徴であり，一種の脂肪代謝異常症である可知症の重要な原因となることが認識され出した。その能性が強調されていたように記憶している。当時，第契機となったのは，2012年４月にわれわれが原因遺伝

二病理学講座ではこの疾患の成因究明が主要課題であ子 CSF1R （colony stimulating factor 1 receptor）

り，その中心的役割を果たされていたのが今回御講演の変異を同定した 神経軸索スフェロイドを伴う遺伝を頂く藤原正之先生と菅沼龍夫先生でした。那須教授

性び漫性白質脳症（HDLS） の１家系を本邦で初めの御専門は高安病に代表される血管病理であり，神経て報告したことである。HDLS は常染色体優性遺伝

病理をどの程度先生御自身が御理解されていたかは定疾患であるが，劣性遺伝形式をとり，HDLS と非常かではありません。しかし信州という片田舎の地からに 類 似 し た 病 理 組 織 像 を 呈 す る 疾 患 が Nasu 病

専門外の領域へ打って出て，１例のみの検索で御自身（Nasu‑Hakola disease）である。

の名前が付いた疾患概念を確立された偉業にはただた

Nasu 病は本学第二病理学講座の故那須毅教授が四肢の病的骨折を繰り返し，最終的には失外套症候群にだ敬服するのみです。当時の信州大学医学部にはそうした気概があったと言えばよいのでしょうか。

陥った若年男性例を検索して，新たな疾患概念としてあれから40数年の歳月を経て今，再び Nasu 病とそ

1970年代初頭に M embranous lipodystrophy Nasuの関連疾患である HDLS がこの信州の地で熱く語らと提唱したことに起因する。フィンランドの Hakola

れている。温故知新の喩えではありませんが，若年性教授が同じ疾患を１年先に論文として報告しているが，認知症研究のメッカとなるべく皆さん，頑張ろうでは

何故か那須教授の名前が先頭になっている。この頃，ありませんか。

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第11回

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特別講演

M embranous lipodystrophy，いわゆる那須病について．特異な膜様病変を中心に―信州で発見され，信州大学グループにより，研究が進んだ疾患―
伊那中央病院・臨床病理科 藤原正之
司会：天野直二（信大・精神医学）．はじめに．本疾患研究の歴史

M embranous lipodystrophyは骨髄をはじめとする

1958年，信大整形外科の寺山は26歳男性，病的骨折，全身の脂肪組織に，系統的に膜嚢胞変性が生じるとと骨嚢腫様変化がみられる患者の生検標本について那須

もに脳に白質変性が生じる，脳と骨が一体となった疾教授に consultation した。無数の奇妙な唐草模様を患で，世界で初めて信州で発見された。日本と北欧で呈する膜様構造物が見出され，これを那須は multi-

発生例がみられたが，特に第二病理学教室那須 毅教

ple Membrano‑zystose と呼び，寺山 により1961年

授を中心に，信州大学グループで研究が進んだ疾患でに整形外科集談会において初めて発表された。この症ある。研究が進んだ要因は，１）徹底した解剖がなさ

例は長期間 follow up され，次第に脳症状（痴呆・てれたこと，２）第二病理学教室では奇妙な膜構造物にんかん発作）が進行し，11年の経過で追分病院にて死

類似の，lipopigment の研究や組織化学的研究の素地亡した。寺山は自ら御遺体を自家用車で信大病院までがあったこと，脈なし病研究で全国調査の経験があり，運び，第二病理学教室塚原，勝山らにより，脳，大腿同様手法で全国調査が容易に行われたこと，３）信州骨，脛骨等も採取する徹底した病理解剖が行われ，極大学全体での取り組み，整形外科（骨疾患），順応生

めて詳細に検索された。

化学教室（脂質分析），精神科（神経病理）との共同

1970年，那須・塚原・寺山・間宮らにより mem-

研究ができたこと，４）膜の作製実験が成功したこと

brano‑cystic lipodystrophyと仮称され，第59回東京などが，研究が進展した理由として挙げられる。

病理集談会 に発表された。この検討会では，見たこ

筆者は那須 毅先生（信州大学名誉教授，第二病理とのない膜構造について，脂質代謝異常等の意見が活学教室）の直接の指導を受け，那須病の研究を中心に

発 に 討 論 さ れ た。1971年 に 那 須 ら は membranous

なって行った一人であるので，本疾患に関わるきっか

lipodystrophy（膜 性 脂 質 ジ ス ト ロ フ ィ ー：ま た はけから，信州大学における当時の研究経過の概要を紹MLD と略す）と命名，発表し，本症の疾患概念が確介したい。またその後行った研究については口頭発表立された（図13，14）。この際には膜様構造変化は膜のみで，文献化されていない成果についてのみ記載す

嚢胞性病変 membranocystic lesion と命名され，本る。

症に特徴的な病変と考えられた。本疾患は当時，整形

図13 M embranous Lipodystrophy（寺山・那須例）。Ａ 嚢腫様を呈する骨 Xp 像。Ｂ 剖検時の新鮮骨髄。
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図14 membranous lipodystrophy（寺山・那須例）。脳白質変性と骨髄の奇妙な唐草模様状の膜嚢胞性病変。

外科領域で骨の多発性脂肪腫とかリンパ管腫と呼ばれ，数例の症例報告がなされていた。
一方1964年頃からフィンランドでも同様な疾患が報告されているが，これは骨の嚢腫様病変があり組

織学的に脂肪細胞あるいは線維組織間に襞状の膜構造が認められ，また血管の異常を伴っていると記載されていた。Hakola，Jarvi ら

は病因として母斑症を考えていた。日本と北欧とで発見されている疾患である。
筆者は大学紛争直後の1971年第二病理学教室に入局した。当時教室には大学紛争のしこりが残っていたので，那須先生と塚原先生の直接の指導を受けることに

表１ 各種の化学物質による膜囊胞性病変の実験的生成投与方法と投与物質

病変形成

1. 静脈内投与群⎧サ ポ ニ ン⎨⎩副腎皮質ホルモン

（骨髄）
＋＋＋＋
±

2. 皮下脂肪組織内投与群⎧リ パ ー ゼ⎜⎜塩
酸⎜モ ル ヨ ド ー ル⎜⎨サ ポ ニ ン⎜⎜ア ニ リ ン 油⎜ク ロ ロ ホ ル ム⎜⎩流動パラフィン（皮下脂肪組織）
＋
＋
＋
＋＋
−
−
−

なった。当時塚原は，那須が membranous lipodystrophyと命名した新疾患（那須先生はこのように命によってできることが判明した。
）しばらくして，新名の才にも優れていた）について，特に骨の特異な嚢たに入局した菅沼と共同して膜嚢胞性病変の作製実験

腫様病変や脳病変の研究をしており，一緒に難しい特を行うことになった。

殊染色（組織化学）や電顕，生化学分析（武富教授；． 膜嚢胞性病変 の実験的作製

順応性化学教室にて）を行なった。また，那須教授に1976年，東大の島峰 および遠藤 は病理学会宿題

頂いた研究テーマは，membranous lipodystrophyの報告 骨髄線維症 のなかで，サポニンによる実験的

膜様構造物の実験的作製であり，塚原がまもなく産婦

骨髄線維症の発生過程で，骨髄脂肪組織に膜様構造が人科へ転科したので，本疾患全体の研究も引き継ぐこ

出現することを報告した。そこで筆者と菅沼とでサポとになった。

ニンを用いた実験を行うことになった。最初は使用す

予備実験として各種物質を家兎皮下に注入して，局るサポニンの種類が不明のため，漢方のサポニンを研所的に特異な膜嚢胞性病変の作製を試みたが結果は思究し，和漢薬シンポジウムに出席したり，朝鮮人参サ

わしくなかった。
（のちにこの初期実験の標本を見直

ポニンを調べたり，遠い回り道をした。また工業用のして，皮下組織の膿瘍状物質内に類似の「膜様構造日本製，外国製等多数のサポニンを検討し，膜のでき物」ができており（表１，図15），「自己組織化現象」

やすい製品や投与方法（静注・局注）の決定にかなり122

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図15 初期の膜形成実験：家兎皮下に各種物質投与。約２週間〜１カ月後，種々の膜構造物が出現。
Ａ

HE 染色。Ｂ

自家蛍光

図16 家兎サポニン投与（静注）実験による膜構造物形成；内部に中性脂肪（＋），周囲は膜構造物で囲まれている。Ａ：家兎骨髄，Ｂ：Sudan black Ｂ染色（凍結切片），Ｃ：HE 染色（パラフィン切片）。
Ｄ：Sudan black Ｂ染色，Ｅ：自家蛍光（パラフィン切片：腔内の中性脂肪は溶出）。

の時間を要した。

．生検・剖検材料で見出された症例

実験的に外国製サポニンを家兎に週２回静注し（１

一方，1975年に本疾患とは無関係に，いわば非特異

カ月〜８カ月まで経時的観察：サポニンは微小循環障

的に膜嚢胞性病変が皮下脂肪組織に生じている皮膚筋

害をおこすため血管は閉塞し，しばしば家兎の耳は壊炎剖検例を那須ら が報告した（図17）。次いで1977

死を生じ，静注は極めて困難だった），ほぼ100％に

年に吉田ら が皮膚疾患に伴い，膜嚢胞性病変が皮下membranous lipodystrophyと同様の膜様構造物がで脂肪組織に生じた数例を報告し，筆者ら も諸所の脂きることが判明した（図16）。このような良い結果

肪組織に膜嚢胞性病変がみられることを発表した。こが得られた際には那須教授の意見を伺い適切な指示をのように膜嚢胞性病変は membranous lipodystrohy

受けたが，この膜形成に成功した後，研究の役割を分以外にもかなり生じていることが明らかになった。そ担した（菅沼；膜の電顕的検討と生化学的脂質分析，

こで那須藤原；静注実験と膜の組織化学的検討，非特異的膜嚢に生じた変性と考えて，膜嚢胞変性 membranocystic

胞性病変例の収集）。

degeneration と命名した。

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は本病変を脂肪組織という場で局所的

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図17 皮膚に非特異的に発生する膜嚢胞性病変（那須報告例；皮膚筋炎症例）。

図18 軟骨組織に発生する膜構造物。Ａ：塚原報告例（ceroid‑like pigment），Ｂ：Giemsa 染色（パラフィン切片）。Ｃ―Ｅ：種々の形態を示す膜様構造物（嚢胞状構造〜線状の膜も認められる）。

図19 非特異的に副腎周囲に発生した膜嚢胞性病変。

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生検症例では，関節附近の肉芽組織や骨髄脂肪組織

位は骨髄と副腎周囲脂肪組織が多い。骨髄に発生したおよび皮下の脂肪肉芽組織に好発し，そのほか後腹膜症例の基礎疾患としては，白血病やリンパ腫が多く，

脂肪織，乳房，靱帯等，数百例を発見した。これらの中でも急性リンパ性白血病が特に多い。発生原因とし膜嚢胞性病変は不規則散在性に生じ，ほぼ１個の脂肪ては，治療に用いられた抗腫瘍剤やステロイドの影響

細胞大でしぼんだ嚢胞状構造を呈するものと，壊死脂も無視できない。副腎周囲に発生した症例には癌腫例

肪組織の辺縁に帯状に形成される嚢胞状構造物とに大が多く，病変周囲の状況として脂肪組織の変性，特に別された。骨・軟骨細胞にみられる膜嚢胞性病変も偶膠様萎縮を伴っている例が多かった。これらの病変は発的に発見され症例報告されたが，我々も気管，甲状脂肪組織の変性として生じた変化と考えられ，これを軟骨に発生した症例を多数収集した（図18）。これは非特異的あるいは局所発生型の膜嚢胞性病変とするな

那須病症例と殆ど同じ膜構造物で，類似物質は塚原にらば，membranous lipodystrophy（定型例）では本より，ceroid‑like pigment in cartilage として既に病変が脂肪組織に系統的びまん性に発現しているとい

研究発表されていたが，当時は膜構造類似物質とは認うことができる。

識していなかった。

．文献で発見した症例の概要（表２，図20）

また解剖例で，後腹膜等に無数の膜嚢胞性病変（図

文献は検索雑誌のみでなく，病理，皮膚科，整形外19）がみられたことから，400剖検例の脂肪組織を検科等の雑誌，主として写真を全誌調査した。非特異的索し22例（5.5％）に膜嚢胞性病変を発見した（400

膜嚢胞性病変は，1929年の Abrikossoﬀ による lipo-

症例；骨髄，副腎周囲，胃周囲，心外膜，膵周囲，腎phagen Granulome として掲載された写真に本病変と孟周囲，乳房脂肪組織，骨髄等調査）。 当初本病変が，思われるものが認められ，1939年の Hass ，1951年

公害・薬害である可能性をも考慮し種々の検討を行っ

Hartroft

た。結果は発生例に性差は殆どなく，年齢分布は全年認めら れ る。1954年 堀 江 は lipogranuloma を ２ つ

代にわたっているが，老人に多い傾向がある。発生部に大別し，嚢腫形成がみられるものを atypical lipo-

表２

Membranous Lipodystrophy発見以前の膜様構造物と Ceroid に関する報告例

報告年

報告者

所

1929

Abrikossoﬀ
Hasslipophagen Granulome
membrane formation（モルモット皮下脂質注入実験）
ceroid の命名
ceroid‑like substanceceroid‑like pigment in atheroma

1939
1941
1942

Lillie

1954
1956

Horie
Arnold
寺山

1957
1968
1969

の論文の ceroid 様物質にも膜構造物がHartroft

LevineZeman

見atypical granuloma
lupus erythematosus profundus
membranous lipodystrophyの報告
ceroid 蓄積症として報告（黒内障性白痴例）
neuronal ceroid‑lipofuscinosis の命名

膜様構造の有無

ceroid の名称

＋

−

＋
−
＋
＋
＋
＋

後の報告者がceroid と呼ぶ
＋
＋
＋
−
−

＋
−

−
＋

−

＋

図20 文献写真で発見した膜様構造物。左；Hass が脂肪酸をモルモット皮下に注入し作成した膜構造物，中；Hartroft のいう hyaloceroid，右；Hartroft のいう interceroid。
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granuloma と称し，その例として掲載された写真にmembranous

も膜様構造物が認められる。また1956年の Arnold

20〜1,500μm，膜の厚さは１〜14μm で，形 態による lupus erythematosus profundus に関する論文はいずれもほぼ同様にしぼんだ嚢胞状あるいは唐中の写真にも本病変に該当するものを見出すことがで草模様を呈する膜様構造から成っていた。これら

きる。また大根田によると，大動脈硬化斑の粥腫におの実験例，非特異例，membranous lipodystrophy

ける膜構造物は従来セロイドと呼ばれていたというにおける膜様構造物についての組織化学的性状は，（文献２の討論部分の追加発言）。このように非特異的いずれもほとんど類似の所見を示した。膜は生化

膜様病変は古くから存在が指摘されていた病変である

学的に CM （クロロホルム・メタノール）では抽ことが解明された（後に渡辺 が大動脈粥腫の膜構造出できない物質で，CM 残渣成分にあると判明しの詳細な研究を行った）。これらのデータが揃ったのた。実験的膜嚢胞性病変や非特異的膜嚢胞性病変が1977年末である。この頃，1978年春の病理学会で那と membranous lipodystrophyに お け る 同 病 変

須先生が宿題報告をすることが内定（テーマ：脈なしについて，膜の組成を組織化学的に比病の予定）していたが，我々２人は那須病研究に没頭

結果は（100以上の可能な染色実施），いずれも青させて頂いた。多額の科学研究費があり，membranous

白色ないし黄白色の自家螢光があり，中性脂質染

lipodystropbyの研究にも相当な額を使わせて頂いた。

色は全例陽性である。膜構造物は有機溶媒には溶

MLD の研究は精神科原田教授，整形寺山教授，順応

けないが，アルカリで水解され，安定な脂質・糖・生化学武富教授らとの共同研究として行われていた。

蛋白複合体（過酸化脂質複合体）で，lipofuscin

1977年12月時点で，翌1978年４月の那須教授の宿題

や ceroid に近い物質であることがわかった。大報告を membronous lipodystrophyに変更すること

変な時間と労力を要した頻回静注や生化学分析がが決定された。残された時間は３カ月あまりであった。

かなりの部分無駄であったことが浮き彫りになっしかも那須教授は当時医学部長の要職にあり多忙を極た。しかし全くの徒労ではなく，頻回静注で実験めていたので，発地先生，勝山先生をはじめ，教室員

的アミロイド症が形成され，アミロイド研究へと全員参加し総力をあげて研究がなされ，これまでの研発展した（図21）（後述；長期サポニン投与実験

究で雑な部分が次々と緻密なデータに置き換えられて結果）。

いった。当時の検討項目を，下記，列挙する。
⑴ ４剖検例の詳細な検討（当時全国で４例のみ。
寺山例，慶大例，信大原田例と水嶋例）。
⑵ 整形・精神科症例の全国調査：12月にアンケー

lipodystrophy で は 大 き さ

検討した

那須先生は以上のデータを１つ１つ厳しく吟味・検討された。
1978年４月，多くの新知見を盛り込んだ宿題報告「Membranous lipodystrophy（那 須 病）の 病 理」

ト用紙を全国に発送。集計，検討し，血族結婚等が熊本で行われ，大成功に終わった。この研究の成果

遺伝性があることが判明，骨症状優位例と脳症状により，那須先生は日本医師会医学賞を受賞された。

優位例があることも解明された。

また神経病理学会特別講演，国際神経病理学会シンポ⑶ 追加動物実験：サポニンによる実験的膜嚢胞性ジウム（Leukodystrophy；京都）等数々の特別講演

病変については，那須教授らから頻回のサポニンをされたが，宿題報告やこれらの講演の際には，筆者

静注では発生機序を解明できないので，実験を単と菅沼はスライド係として必ずお供を仰せつかった。

純化して調べることが提案され，１回投与，経時

Leukodystrophy（白質変性症）の国際シンポジウム

的観察で，立派な病変が形成されることが判明。

では，那須先生の発表の際，Hakola らのグループで実験で使用した家兎は合計300羽以上にのぼった。

神経病理を担当された Sourander 教授が挙手発言さ⑷ 非特異的膜嚢胞性病変の検討（前述）：本疾患

れて激賞され，本症を NASU disease と呼ぶことをと無関係に生じる非特異的膜嚢胞性病変の発生例の収集と検討および文献等からの症例収集。
⑸ 膜の性状分析と膜嚢胞性病変の組織化学的特徴提案された。
宿題報告後も，いくつかの未解決の問題（下記）があり，引き続き研究を行った。

：膜 嚢 胞 性 病 変 は 実 験 例 で は 大 き さ⑴ 膜嚢胞性病変・膜様変性；生きた細胞膜の変化

15〜150μm，膜様構造物の厚さ約１μm，非特異か，２次的変性産物か（または両者か）。また，

例 は 大 き さ20〜200μm，膜 の 厚 さ １〜８μm，

これは本疾患の本体か，２次的変化か。

126

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図21 家兎サポニン長期投与による全身性アミロイド症；腎と膵臓。Ａ：家兎腎臓のアミロイド沈着，
Ｂ：膵臓アミロイド沈着，Ｃ：腎糸球体アミロイド（HE 染色），Ｄ：腎糸球体の自家蛍光（UV 励起）。

図22 Neuronal ceroid lipofuscinosis の組織化学所見（自著より転載） 。

⑵ 脳および骨病変は同一機序か；那須は東京病理⑶ 脳病変の機序；脂質代謝異常説と循環障害説

集談会での意見等から，病因として脂質代謝異常（種々の血管異常説）があり未解決であった。

として発表したが，寺山，武富らは代謝異常説を．膜嚢胞性病変類似物質−Lipopigment−の検討否定していた。特に寺山は何故骨破壊が生じるか（lipofuscin・ceroid・黒内障性白痴沈着物・動脈硬化が問題であり，代謝異常は考えられないとしてい

班の膜構造物等）た。後に那須は脂質代謝細胞系の異常と訂正し，
いろんな考え方での研究の進展を望まれた。
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家 族 性 黒 内 障 性 白 痴 の う ち neuronal ceroid ‑lipofuscinosis の沈着物は lipofuscin と考えられてい
127

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表３ Lipopigment および類似物質の分類（試案）
特徴：自家螢光陽性，脂質・糖・蛋白染色陽性・各種有機溶媒処理に安定（stable，autoﬂuorescent lipid‑carbohydrate‑protein complex）
有色（色素）：Lipopigment（耐酸性あり）
ａ lipofuscin…lipofuscin 染色陽性
ｂ ceroid…ceroid 染色陽性
ｃ 黒内障色素 amaurosis pigment（4 subtype）…lipofuscin，ceroid 染色陽性

Ａ

Ｂ

無色の物質：membranocystic lesion（主として脂肪組織に発生）（耐酸性なし，lipopigment 染色陰性）ａｂmembranous lipodystrophy（系統的病変）
非特異的 MCL（局所的病変）；脂肪組織，骨軟骨，骨髄，粥腫他

ｃ

実験的 MCL表４

各種脂肪と血液成分の混合による実験的膜囊胞状構造物の形成

混合材料／経過時間

２−４日

７日

14日

21日

＋
＋
＋
−
＋
＋
−
−
−
±
−
−
−
−
−

＋＋
＋＋
＋＋
−
＋＋
＋＋
＋
−
＋＋
＋
−
−
±
−
−

＋＋＋
＋＋＋
＋＋＋
±
＋＋＋
＋＋
＋
±
＋＋＋
＋＋
±
＋
±
−
−

＋＋＋
＋＋＋
＋＋＋
±
＋＋＋
＋＋
＋
±
＋＋＋
＋＋
＋
＋
±
−
−

全血

＋ 大綱脂肪組織（変性）＋ 同 濾過脂肪＋ 同 濾過残渣
全血 ＋ 大綱脂肪組織（新鮮）赤血球＋ 大綱脂肪組織（変性）血清 ＋ 大綱脂肪組織（変性）白血球＋ 血清＋大綱脂肪組織
全血 ＋ デルモイド脂肪
全血 ＋ Moljodol＋ 動物油（馬油）＋ 植物油（ゴマ，紅花）＋ グリセリン＋ イントラリピッド
全血のみ（コントロール）
赤血球＋ 血清

たが，Zeman らは詳細な研究を続け，臨床病理

検討結果は，いずれもかなり類似した物質（自家蛍光

学 的 に 概 念 を ま と め， neuronal ceroid ‑lipofus-があり，脂質，糖，タンパク等を含む複合体）である「Harcinosis と命名し，その独自性 を 主 張 し た。

が，組織化学的にはいずれも染色性が異なり，全く異troft らの ceroid 研究の影響や Pearse の ceroidなる物質であることを解明した。従って，neuronal

酸 化 物 が1ipofuscin で あ る と い う 仮 説，お よ びceroid‑lipofuscinosis 沈着色素は黒内障色素とでも呼Levine ら が本症を ceroid storage disease と呼んでぶべきである。そこで，lipopigment と類似物質をそ報告したことなどから，両色素は同様の物質という考れ ぞ れ 別 物 質 と し て，分 類 を 試 み て 発 表 し た（表え方で，neuronal ceroid‑lipofuscinosis と命名した」

３） 。

と記している。

．追加膜構造物作成実験

一方，lipofuscin と ceroid に対する考え方が暖昧
で あ っ た こ と か ら，本 症 を ceroid 症 あ る い は
lipofuscinosis と呼ぶ人などがおり，名称や概念が混乱していた。筆者

は，membranous lipodys-

目的：膜構造物が物理化学的変化で生じる可能性
および形成機序の検討
材料と方法：⑴ 血栓を伴った大動脈粥腫（３剖検例）：

trophy（那須病）において出現する膜様構造物が従（血栓内で膜形成を観察）

来 ceroid と呼ばれたことがあるので，MLD の膜様血栓器質化過程と膜嚢胞状構造物の形成機序に構造物と lipofuscin・ceroid・黒内障性白痴沈着物等について，組織化学的に比128検討を行った（図22）。

ついて検討⑵ In vitro 実験（試験管内で膜作成）
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図23 血栓性動脈硬化班における膜の形成機序；自己組織化現象。上段：Ａ；赤色血栓（HE 染色），Ｂ；未染標本，Ｃ；自家蛍光（パラフィン切片），下段：種々の形態を示す膜様構造物（HE 染色と自家蛍光）。

材料：

部位にも認められる。また，血栓（血液）が経過す

ａ．各種脂肪

ると次第に巣状の淡明化巣が散在性に出現し，自家①

人体脂肪組織：大網（１カ月放置し変性した脂肪組織）：大網（新鮮な脂肪組織）：皮様嚢種の脂肪

蛍光，脂肪染色陽性となり（赤血球膜成分由来）泡
沫様物質や膜様構造物が出現する（図23）。
2. 試験管内で，血液成分と各種脂肪と混合すること
により膜嚢胞状構造物が形成された。特に人体変性②

動物油（馬油）脂肪や Moljodol と赤血球との混合で好発する。膜③

植物油（ゴマ・紅花）の性状は青白色自家蛍光があり脂肪染色陽性だが，④

Moljodol

定型的な膜嚢胞性病変とは若干異なっている（図24，

⑤

グリセリン

25）
。
（実験結果#１の血栓性粥腫に類似した条件を⑥

イントラリピッド

試験管内に再現した実験）

ｂ．血液（２週間放置…変性したもの）

3. 以上により，粥腫における膜嚢胞状構造物は主と①

全血

して脂肪に富む壊死物質と血液成分とが混合されて②

赤血球

物理化学的な 自己組織化現象 として形成される③

白血球

ものと思われ，粥腫の進展増大に関与している可能④

血清性が考えられた。種々の多彩な形態を示す lipopig-

方法：各種脂肪と血液成分とを試験管内およびス
ライドグラス上で混合し膜嚢胞状構造物の形成過程を経時的に観察。
（自家蛍光，HE，LFB，Sudan 染色）

ment 顆粒や膜が出現するが，各種物質の相違は素材（成分）によることも考えられる。
4. 上記の結果から，membranous lipodystrophyにおける膜嚢胞性病変についても，骨髄に著明な出血実験結果（表４）とまとめと組織変性が見られること（図26），試験管内でも

1. 大動脈粥腫における膜嚢胞状構造物は粥腫中心の類似病変が作製できることから，循環障害を基盤と壊死部に好発しているが，血栓と変性組織が接する
No. 2, 2014

した２次的変化である可能性が考えられる。
129

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図24 試験管内における膜構造物の実験的作製：７日〜21日で膜嚢胞状構造物を形成。

図25 試験管内膜構造物作製実験：14日〜21日で定型的膜嚢胞状構造物を形成。上段：未染色，
中段；自家蛍光，下段；脂肪染色。

．Membranous Lipodystrophy（M LD）脳 病 変の検討と実験的脳病変
1. membranous lipodystrophy（那須例）における神経病理組織像（新知見のみ記載）
脱髄やズダン好性顆粒以外の脳所見がいくつかみられたので記載する（図27）。
⑴ 白質の血管周囲腔は浮腫状に拡大し，ヘモジデ
リン沈着が認められる。
⑵ くも膜下の間質組織には漏出性出血がかなり目130立つ。
⑶ 白質の血管周囲や脳軟膜の一部には corpora
amylacea が極めて密に分布している。
以上の所見は循環障害性変化の可能性を示唆するものと思われた。
2. サポニン長期投与による脳組織病変
Ａ．材料と方法動

物：家兎（2.5〜３kg）

サポニン：Saponin weiss rein（ Art．7685），
信州医誌 Vol. 62

第11回

信州 NeuroCPC

図26 大腿骨骨髄：骨破壊と出血を伴うゼラチン様変性を示す壊死組織と膜様構造の形成；線状の膜と嚢
胞状構造物が見られる。上段：出血＋ゼラチン様骨髄の無数な膜嚢胞状病変，下段：骨の変性壊死。

図27 上段：血管周囲腔拡張とヘモジデリン沈着（漏出性出血後）（右：HE，左：自家蛍光），中 段：ク モ 膜 下 の 組 織；血 管 拡 張 と 漏 出 性 出 血（HE 染 色），下 段：左；Corpora，右；皮質表面（自家蛍光）。
amylacea；脳実質内（PAS 染色）

No. 2, 2014

131

第11回

信州 NeuroCPC

図28 家兎：サポニン長期投与実験；肺脂肪塞栓症と脳室内脈絡叢脂肪変性。Ａ：肺脂肪塞栓，
Ｂ―Ｄ：脈絡膜脂肪滴と光輝性物質の沈着。

図29 家兎サポニン長期投与実験における大脳白質内光輝性不定型物質の沈着。

Merck
投 与 方 法：サ ポ ニ ン を 生 理 的 食 塩 水 で 溶 解 し材

料：大腿骨および脛骨骨髄固定：Calcium acetate formalin（CAF）（l.0mg/ml） 家兎耳静脈に注射
投 与 量：1.5mg/kg
屠殺方法：ラボナールまたはネンブタール麻酔死
投与期間：（以下の各群に家兎２ないし３羽使用）
1. 長期投与群：週２回の割合で，１〜８カ月間投与，経時的に屠殺し観察
132

およびカルノア固定
染

色：パラフィン切片：HE，Azan‑Mallory，
PAS，LFB，Sudan black B

Ｂ．実験結果⑴ 骨髄にはびまん性に膜嚢胞性病変が形成されていた。⑵ ２次的な全身性アミロイド症が認められ
信州医誌 Vol. 62

第11回

信州 NeuroCPCた。⑶ 肺には骨髄塞栓症が認められ，小血管内に本研究は那須毅教授御指導の下に，藤原正之・菅沼は膜様物質が散見された。これは MLD 症例の膜と龍夫が中心になって行われたが，当時の第二病理学教同様な像であり，脂肪塞栓症と考えられた。⑷ 脳室員（塚原嘉治・発地雅夫・勝山 努・渡辺正秀・中の脈絡叢には脂肪滴様変化が生じており，脂肪塞栓

村智次・羽山正義他）の絶大な御支援，御協力を頂い症の可能性が考えられた（図28）。⑸ 神経組織にはた。また，本研究は文部省科学研究費の補助を頂き，明らかな脱髄は見られないが，白質内に光輝性物質研究グループ（整形外科；寺山和雄・間宮典久，順応の沈着が散在性に認められた（図29）。以上から何生化学；武富 保，精神科；原田憲一教授）の共同研

らかの全身性循環障害性変化が生じていることが推究として行われた。諸先生に厚く感謝申し上げます。

定された。

文

．Membranous Lipodystrophyの総括
1. membranous lipodystrophyに特徴的とされた膜献

1. 寺山和雄 : 特異な病像を呈した骨の嚢腫様疾患の２例. 日整会誌 35 : 626‑626, 1961

構造物は非特異的にも諸臓器において稀ならず生じ

2. 那須 毅, 塚原嘉治, 寺山和雄, 間宮典久 : 脳ており，動物実験でも，試験管内実験においても作の leucodystrophyと 全 身 長 管 骨 の myelo ‑

製可能で，MLD の疾患特異的病変（病気の本体）

osteopathyを生じた membrano‑cystic lipodys-とは断定できない。

trophy（仮称）の１剖検例. 東京病理集談会第2. 膜嚢胞状構造物は組織化学的検討から，嚢胞状形

59回集談会記録 : 10‑13, 1970

態を示すものは内部に中性脂肪を容れている。膜は3. Nasu T, Tsukahara Y, Terayama K :A lipid

自家蛍光があり，脂質・糖・蛋白が強固に結合した

metabolic disease‑“
membranous lipodystro-

有機溶媒に不溶な脂質過酸化複合体物質と考えられ‑an autopsy case demonstrating numerphy”

る。変性，壊死骨内には線状の膜構造物も散見され

ous peculiar membrane structures composedる。

of compound lipid in bone and bone marrow

3. 類 似 物 質 と し て は lipopigment（lipofuscin・
ceroid・黒内障性白痴沈着物等）があり有色だが，膜構造物は無色のものが多い。

and various adipose tissues.Acta Path Jap 23:
539 ‑558, 1973
4. Hakola HPA : Neuropsychiatric and genetic

4. 膜構造物は動物実験や試験管内実験で作製可能な

aspects of a new hereditary disease character-

ことから，各種脂肪と血液を素材として「自己組織ized by progressive dementia and lipomem-化現象」として生じることが推定される。また，脂branous polycystic osteodysplasia. Acta Psy-

肪組織に散発性に生じる膜嚢胞性病変は脂肪組織のchiatry Scand Suppl 232:1‑173, 1972

変性の可能性も考えられる。いずれも脂質過酸化が重要と推定される。

5. Hakola HPA, Jarvi OH, Lauttamus LL,
Solonen KA,Sourander BJP,ja Villppula AH :5. membranous lipodystrophy（那須例）の骨病変

Polykistinen osteodysplasia liittyneena

は骨梁の変性壊死と骨髄のびまん性出血で，膜は血demontoivaan hermostovaurioon−uusi per-

液と壊死物を素材に生じることが推定され，本体は循環障害性変化と推定される。
6. membranous lipodystrophyの肺や肝にみられる膜嚢胞性病変は骨髄塞栓症が考えられる。
7. membranous lipodystrophyの脳病変は，脳組織所見および実験的脳病変（saponin 投与）から，微小循環障害によることが最も考えられる。
8. membranous lipodystrophyは遺伝的研究が進ん

iytyva sairaus. Duodecim 90:106‑124, 1974
6. Laasonen EM : Das Syndrom der polyzystischen Osteodysplasie mit progressiver Demenz.
Fortschr Roentgenstr 122:313‑316, 1975
7. 島峰徹郎 : 慢性骨髄不全の病理. 日病会誌 65 :27‑60, 1976
8. 遠藤久子 : サポニンによる実験的骨髄線維症の研究. 日血会誌 40 : 100‑171, 1977

でいるが，原因や発生機序の解明は病気の治療上重9. 藤原正之, 菅沼龍夫, 那須 毅 : サポニンによ要と思われる。そのためにはサポニン投与実験は極る実験的骨髄脂肪肉芽における膜嚢胞性病変のめて有用と思われる。

発生とその組織化学的研究. 結合組織 9 : 152‑

謝No. 2, 2014

辞154, 1978
133

第11回

信州 NeuroCPC

10. 菅沼龍夫, 藤原正之, 那須 毅 : 脂肪髄に実験的に生成した膜嚢胞性病変の超徴構造. 結合組

Keio J Med 3:215‑225, 1954
21. Arnold HL :Lupus erythematosus profundus.

織 9 : 155‑156, 1978

AM A Arch Dermatol 73:15‑32, 1956

11. 那須 毅, 藤原正之, 菅沼龍夫, 田中良三 : 皮

22. 菅沼龍夫 : 膜形成性脂質異栄養症― M embra-

下脂肪組織に膜嚢胞性病変（那須）を生じた皮

nous lipodystrophy (Nasu)―の実験的研究. 信

膚筋炎の１剖検例. 結合組織 9 : 25‑31, 1977

州医誌 26 : 460‑489, 1978

12. 吉田実夫, 水谷喜美子, 斎田俊明, 日野治子,

23. 那 須 毅 : 膜 形 成 性 脂 質 異 栄 養 症（membra-

兼島景次, 滝沢清宏, 溝口昌子 : 皮下組織にみnous lipodystrophy）の病理. 日病会誌 67 : 57

ら れ た 膜 嚢 胞 性 病 変（ membranocystic‑98, 1978（那 須）に つ い て. 日 皮 会 誌 87 : 929‑
lesion）

24. Zeman W, Dyken P :Neuronal ceroid‑lipofus-

932, 1977

cinosis (Battenʼ
s disease):relationship to

13. 藤原正之, 菅沼龍夫, 那須 毅 : 副腎周囲脂肪amaurotic family idiocy? Pediatrics 44:570‑

組織などに非特異的な膜嚢胞性病変を認めた剖
検例. 結合組織 9 : 151‑152, 1978

583, 1969
25. Zeman W :Presidential address.Studies in the

14. Tsukahara Y and Nasu T : Ceroid‑like pig-

neuronal ceroid‑lipofuscinosis. J Neuropathol
Exp Neurol 33:1‑12, 1974

ment in age changes of human cartilage.Acta
Path Jap 24:357‑369, 1974

26. Pearce AGE :In Histochemistry, Theoretical

15. 藤原正之 : 膜嚢胞性病変（那須）に関する病理and Applied 3rd Ed.pp294‑380,398‑446,J & A

組織学的および組織化学的研究. 信州医誌 27 :78‑100, 1979

Churchill London, 1968
27. Levine AS,Lemieux B,Brunning R,White JG,

16. Abrikossoﬀ A : Ueber das Schicksal der

Sharp HL, Stadlan E, Krivit W :Ceroid accu-

spontan auftretenden Fettgranulome (lipo-

mulation in a patient with progressive neurological disease. Pediatrics 42:483‑491, 1968

phagen Granulome). Verh Dtsch Ges Pathol
24:51‑64,1929

28. 渡辺正秀 : 粥状硬化症におけるアテローム内の

17. Hass GM : Membrane formation at lipoid−

膜嚢胞構造について. 信州医誌 29 : 509‑526,
1981aquous interfaces in tissues. Arch Pathol 27:
15‑24, 1939

29. 藤 原 正 之, 発 地 雅 夫 : 所 謂 ceroid ‑lipofus-

18. Hartroft WS :In vitro and in vivo production

cinosis（晩発幼児型）の１剖検例―特に蓄積物

of a ceroid‑like substance from erythrocytes

質の組織化学的検討―. 神経病理学 4 : 63‑78,

and certain lipids. Science 113:673‑674, 1951

1983

19. Hartroft WS : Pathogenesis and signiﬁcance30. 藤 原 正 之, 渡 辺 正 秀, 発 地 雅 夫 : Neuronalor hemoceroid and hyaloceroid, two types ofceroid‑lipofuscinosis― Lipopigment お よ び 類

ceroidlike pigment found in human ather-

似物質, 膜嚢胞性病変の病理学的研究―. ミオ

omatous lesions. J Gerontol 8:158‑166, 1953

クローヌスてんかん最近の進歩, 宮武 正・編20. Horie K :Histologic studies on lipogranuloma.

: 99‑140, 1994

特別講演

私の宝物―Nasu 病との格闘〜膜嚢胞性病変の実験的作製〜

宮崎大学 菅沼龍夫
司会：池田修一（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）．はじめに学医学部で現在研究中の若年性認知症に関わる原因遺池田修一先生，ならびに小栁清光先生から，信州大

伝子の動態が那須病とも密接な関連がありそうなので，

134

信州医誌 Vol. 62

第11回

信州 NeuroCPC

告「骨髄不全の病理」の講演の中で，サポニンを用いた実験的骨髄線維症の研究で，那須病に特徴的な膜嚢胞性病変が生じていることを指摘した。サポニンは静注すると強力な溶血作用を示すことから，骨髄線維症の実験的研究に以前から用いられており ，当時の血液学関連の成書にも紹介されていた。そこで，
Argano らの原法に準拠してサポニンを静注する実験を行ったところ，本疾患と同様の膜嚢胞性病変の作製に成功した。
図30 恩師

那須毅先生（信州大学名誉教授）（1915年〜1997年）．サポニン静注による膜嚢胞性病変の作製
Ａ．実験方法：実験当初は日本製のサポニンを用い改めて，当時の話をしてもらいたいとのお話をいただ

たが，典型的な 膜 嚢 胞 性 病 変 の 作 製 に は 至 ら ず，いた。私が大学院時代に携わることができた研究が母

Merck 社製と Sigma 社製のサポニンを用いることで校である信州大学医学部で新たな視点から再び見直さ

想定する病変の作製にようやく到達した。まず，Argano

れていることを大変嬉しく思い，昔の話でよければとの原法に従い，生理食塩水に溶解したサポニン（1.0いうことでお引き受けした。

mg/ml）を成熟 家 兎（2.5kg 前 後）に1.5mg/kg の那須病（膜形成性脂質異栄養症）は言うまでもなく，割合で週２回，計６回を基本とした反復投与実験を行

信州大学名誉教授，医学部病理学第二講座教授，那須った。ほぼ全例で膜嚢胞性病変を発現させることが出

毅先生（図30）らにより，本邦で初めて提唱された新来るようになった。しかしながら，反復投与では，出しい疾患概念で，骨髄を始めとする全身の脂肪組織に血巣から，線維化まで，様々な時期の病変が混在して唐草模様状ないしは羊歯の葉状の特異な構造物からな存在し，膜嚢胞性病変の形態発生を解析するには極め

る膜嚢胞性病変と脳の広範囲な白質変性を生じる疾患て不都合であることが判明し，サポニンを１回投与し，である

その後，経時的に家兎を屠殺し，光学顕微鏡標本なら。その後，フィンランドでも同一症例の報

告が，ほぼ同時期に Hakola らにより発表されている

びに電子顕微鏡標本を作製し，観察を行った。

ことが判明しＢ．結果：，国際的には Nasu‑Hakola diseaseと呼ばれることが多い。

ａ．投与後６時間〜３日；家兎の骨髄では，著し光学顕微鏡的に特異な唐草模様状構造を示す膜嚢胞

い骨髄静脈洞のうっ血，さらに造血組織内への出血が性病変は，電子顕微鏡的には，脂質を容れた内腔に向顕著となる。この時期に（１日），骨髄辺縁部の脂肪かってほぼ垂直方向に並列する無数の微細管状構造か細胞の脂肪滴内に，パラフィン標本で光輝性物質が，らなるナノサイズからミクロンサイズの厚みを有する

散在性に認められる。この光輝性物質は脂肪滴内にお帯状層である 。電子顕微鏡観察で明らかになった微いて，細顆粒状，網目状，ないしは脂肪滴の辺縁部，細管状構造（minute tubular structure）を形成する

lipid‑cytoplasmic interface 全周にわたり層状に認め

膜状物には，いわゆる単位膜構造は認められていない。

られる。光輝性物質の一部はパラフィン標本でも脂質

一方，本疾患とは無関係に類似の膜嚢胞性病変が皮染色である Sudan black Ｂ染色で染色されるように

膚筋炎や，胃がん，白血病など悪性腫瘍の剖検例においても種々の脂肪組織に偶発的ではあるが存在することが明らかになったなる。
ｂ．投与後４〜10日；４日目頃には，脂肪細胞と。このような一連の事実から，しての基本構造は消失し，ほぼ脂肪細胞大の小嚢胞状

本疾患の病態解明へ向けて，当時大学院生であった私の膜様構造物に変化して い る。こ の 膜 様 構 造 物 はと助手の藤原正之先生が，非特異的膜嚢胞性病変の探Azan‑Mallory染色や Luxol fast blue 染色で観察す

索と実験的作製を担当することとなった。しかしながると，「カニのアブク」状に微小空胞が多数集積したら，藤原先生とともに，さまざまな化学物質をラット像を呈している（図31）。周囲の骨髄組織には出血，や家兎の皮下に注入したりしたが，想定する病変を作

壊死巣が広がり，経時的にマクロファージの浸潤が著製するには至らなかった。ところが，第65回日本病理明となってくる。

学会総会において，東京大学の島峰徹郎教授が宿題報
No. 2, 2014ｃ．投与後14〜30日；14日頃には，マクロファー
135

第11回

図31 サ ポ ニ ン １ 回 投 与 後 ４ 日（Luxol fast blue 染色）：すでに，家兎骨髄の脂肪細胞としての基本構
造 は 消 失 し，Azan‑Mallory染 色 や Luxol fast
blue 染色で染色される小嚢胞状の膜様構造物が認められる（Ａ）。強拡大像で，「カニのアブク」状構

信州 NeuroCPC造を示す（Ｂ）。

図33 サポニン投与後21〜30日：この時期になると膜様構造物は襞状の折れ曲がりが著明となり，不規則な嚢胞状構造が明瞭となってくる（Ａ；21日，Luxol，さらに羊歯の葉状突出や唐草模様
fast blue 染色）状構造を呈し，那須病に於ける膜嚢胞性病変に相当する像が認められる（30日，Ｂ；H ‑E 染色，Ｃ；。
Sudan black B 染色）（図33）。
ｄ．電子顕微鏡による膜嚢胞性病変の観察；電子
顕微鏡で経時的観察をおこなうと，光学顕微鏡的観察に相当する構造が明らかになった。
初期病変では骨髄組織の変性，壊死が著しく，グルタールアルデヒド・四酸化オスミウムの二重固定法
だけでなく，タンニン酸も使ってみたが，通常の電顕像とはかけ離れたものであった。明らかに変性した骨髄脂肪細胞の細胞質内に多数の小脂肪滴が出現し，し
図32 サポニン投与後14日：この時期になると多数のマだいにその数を増し，変性脂肪細胞の細胞質と大脂肪

クロファージが膜様構造物を貪食していると見られる像や多核巨細胞も高頻度で認められる。

滴との境界部，lipid‑cytoplasmic interface に大小不ジが盛んに膜様構造物を貪食し，多核巨細胞も頻繁に34）。光学顕微鏡観察で認められる「カニのアブク」

見られる（図32）。この時期になると，膜様構造物の状構造に相当するものと判断した。これらの微小空胞

周囲には線維増生を伴う基質が形成され，襞状の折れは内腔に脂質滴を容れ，さらにその数を増し，電顕レ

曲がりや，羊歯の葉状突出が明瞭な唐草模様状構造をベルでは「蜂の巣状構造（honeycomb）」を呈し，周呈し，那須病に特異的な膜嚢胞性病変に相当する像が囲には断片化した細胞内小器官が散見されるものの，見られるようになる。30日では，膜嚢胞性病変は典型

直接，基質成分で囲まれている。この時期になると，的となり，周囲の細胞反応はほとんど消褪している

本来の脂肪細胞としての構造は完全に失われている。

136

同の形もさまざまな微小空胞が形成されている（図信州医誌 Vol. 62

第11回

信州 NeuroCPC

図34 膜嚢胞性病変の初期像（透過型電子顕微鏡写真）：変性した脂肪細胞の脂肪滴と細胞質との境界部に様々な大きさの微小空胞が形成されている。図31に示す「カニのアブク」状構造に相当する（Ａ；投与後４日）。明らかに細胞外で脂質滴との境界部に膜様構造物が構築されている（Ｂ；投与後７日）。

図35 膜嚢胞性病変（透過型電子顕微鏡写真）（投与後30日）：脂肪滴を容れた内腔に向かって垂直方向に連なる不規則な微小空胞ないしは微細管状構造が構築され，周囲は基質で裏打ちされている（Ａ）。
２枚の膜様構造物が膠原線維束も含む僅かな間質を挟んで背中合わせに認められる（Ｂ）。

投与後14日以降になると，光学顕微鏡的にも膜嚢

私は1973年３月に信州大学医学部を卒業後，余り迷胞性病変が確認することができたが，電子顕微鏡的検

うこともなく那須病理の門をたたき，４月からは大学

索では，投与後30日の試料で観察することができた。

院生として，那須先生の指導を受けることとなった。

膜嚢胞性病変を構築する膜状構造物は明瞭な一重の輪

学位論文が完成したら，内科へ進めばよいといった軽郭を有する膜が極めて複雑に入り組んで形成された連い気持ちで入ったが，那須病に特徴的な膜嚢胞性病変

続した無数の微小空胞ないしは微細管状構造からなるの作製というテーマをいただいたことで，その後の私

帯状物である（図35）。光学顕微鏡レベルの唐草模様の進路に大きく影響したことは否めないものがある。

に相応しい，不規則な折れ曲がりや，乳頭状構造を呈当初はモルヨドール，アニリン油，流動パラフィン，

し，その厚さはナノサイズからミクロンサイズまでリパーゼなどいろいろな化学物質を家兎の背部皮下に区々であった。この微細管状構造物は嚢胞内の脂肪滴

注入してみたが，いわゆる肉芽腫様病変は見られたが，に向かって，ほぼ垂直方向に配列し，一部では嚢胞内目的とする病変にはほど遠い状態であった。

腔に開口していると思われる像も観察された。この膜

それ故に，1976年第65回日本病理学会総会（仙台）状構造物の外側には均質な基質が形成され，膠原線維での島峰徹郎東京大学教授の宿題報告「慢性骨髄不全

束も認められる。明らかに細胞外構造物であることがの病理」の講演は私には衝撃的であった。サポニンを判った。実験的に作製した膜嚢胞性病変は電子顕微鏡用いた実験的骨髄線維症の研究中に，那須病に特徴的レベルでも那須病のそれと少なくとも形態学的には同な膜嚢胞性病変を見いだしたことをかなりの時間を割一であると判断した 。

いて話された。当時，それだけ，那須病が新しい疾患．おわりに
No. 2, 2014

として認知され，注目されていたことを示している。
137

第11回

信州 NeuroCPC

松本へ戻って，早速サポニンの静脈投与による実験にphyと長管骨系に広く membranous lipodys-

取り組んだが，Merck 社製のサポニンを使うことで，

trophy （仮称）を生じた剖検例. 神経進歩 17

ようやく膜嚢胞性病変を作製することが出来るように: 392‑393, 1973なった。製品による違いをガスクロマトグラフィーで

4. Nasu T, Tsukahara Y, Terayama K :A lipid

調べたところ，ガラクトース・グルコースのモル比に

metabolic disease ‑“membranous lipodystro-

大きな違いが認められたが，その意義は未だ不明のま‑ an autopsy case demonstrating numerphy”

まである。

ous peculiar membrane‑structures composed

私の大学院時代の研究が学問的にどれほど貢献できof compound lipid in bone and bone marrow

たのか，はなはだ心許ないが，島峰先生の助け船があand various adipose tissues.Acta Path Jpn 23:

ったとはいえ，その後わずか１年余りで実験をまとめ539 ‑558, 1973上げられたことは，当時の信州大学医学部第二病理学教室の那須 毅先生，発地雅夫先生，勝山

5. Hakola HPA, Jarvi HO, Sourander P :努先生ら

Osteodystrophia polycystica hereditaria com-の懇切丁寧なご指導の賜であり，決して十分な研究費

bined with sclerosing leukodystrophy. A newがあったとは言えないにもかかわらず，自由に実験を

entity of dementia presenile group.Acta Neur-

させていただいたことは感謝に堪えない。1978年４月

ol Scand Suppl 43:78‑79, 1970の第67回日本病理学会総会での那須先生の宿題報告が，6. Haokola HPA :Neuropsychiatric and genetic

当初は，那須先生のライフワークの一つである大動脈

aspects of a new hereditary disease character-炎症候群（高安幹動脈炎）で予定されていたが，確か

ized by progressive dementia and lipomem-

半年ぐらい前だったと記憶しているが，那須先生の決branous polycystic osteodysplasia. Acta

断で「膜形成性脂質異栄養症（membranous lipodys-

Psychiat Scand Suppl 232:1‑173, 1972

trophy）の病理」に変更された。その後の病理学会

7. 那須 毅, 藤原正之, 菅沼龍夫, 田中良三 : 皮までの数カ月は宿題報告の準備に藤原先生と共に文字

下脂肪組織に膜嚢胞性病変（那須）を生じた皮通り没頭することとなった。本研究に微力ながら携わ膚筋炎の１剖検例. 結合組織 9 : 25‑31, 1977

ることができたことが，その後の大きな支えとなって

8. 藤原正之, 菅沼龍夫, 那須 毅 : 副腎周囲脂肪いる。

組織などに非特異的な膜嚢胞性病変を認めた剖

鹿児島大学医学部へ転任後，臨床の先生方の協力で，４症例の那須病に遭遇することができ，それぞれ論文にすることができた。宮崎医科大学へ転任後に，Hakola 博士から本疾患の遺伝子解析での共同研究のお話をいただいたことがあるが，何のレスポンスも出

検例. 結合組織 9 : 152‑153, 1978
9. 島峰徹郎 : 慢性骨髄不全の病理. 日病会誌 65 :27‑60, 1976
10. 遠藤久子 : サポニンによる実験的骨髄線維症の研究. 日血会誌 40 : 160‑171, 1977

来ないでいた。母校である信州大学医学部で若年性認11. Argano SAP, Tobin M S, Spain DM : Experi-知症との関連で遺伝子解析という新たな視点から再び

mental induction of myeloﬁbrosis with

那須病に光があてられていることに心から感謝いたし，
今後の発展を期待するものです。
文献

1. 那須 毅, 塚原嘉治, 寺山和雄, 間宮典久 : 脳

myeloid metaplasia. Blood 33:851‑858, 1969
12. 那 須 毅 : 膜 形 成 性 脂 質 異 栄 養 症（membranous lipodystrophy）の病理.（第67回日本病理学会宿題報告）日病会誌 67 : 57‑98, 1978の leukodystrophyと 全 身 長 管 骨 の myelo ‑13. 菅沼龍夫 : 膜形成性脂質異栄養症― M embra-

osteopathyを生じた membrano‑cystic lipodys-

nous Lipodystrophy(Nasu)―の実験的研究. 信

trophy（仮称）の１剖検例. 第59回東京病理集

州医誌 26 : 460‑489, 1978

談会記録 pp 10‑13, 1970

14. Suganuma T,Ihida K,Matsunaga S,Tsuyama

2. 那須 毅 : いわゆる membranous lipodystro-

S, Sakou T, Murata F :Glycoconjugate histo-phy （膜性脂質異栄養症）. 医学のあゆみ 79 :chemistry and ultrastructural study of mem-

679‑680, 1971

branous lipodystrophy. A case report. Acta

3. 塚原嘉治, 那須 毅 : Sudanophil leukodystro138

Histchem Cytochem 20:21‑30, 1987
信州医誌 Vol. 62

第11回

信州 NeuroCPC

15. Kitajima I,Suganuma T,Murata F,Nagamat-

16. Kitajima I, Kuriyama M, Usuki F, Izumo S,

su K : Ultrastructural demonstration of Ma-

Osame M , Suganuma T,Murata F,Nagamat-clura pomifera agglutinin biding sites in thesu K : Nasu‑Hakola disease (membranous

membranocystic lesions of membranous

lipodystrophy). Clinical, histopathological andlipodystrophy (Nasu‑Hakola disease). Vir-biochemical studies of three cases. J Neurolo

chows Arch A 413:475‑483, 1988

Sci 91:35‑52, 1989

Closing remarks
終わりに勝山 努（信大名誉教授・丸子中央病院）

この度はこの伝統ある NeuroCPC において，私のも世界に名を馳せました。1962の Angiologyに出さ恩師である故那須 毅信州大学医学部病理学第二講座

れた論文は今も教科書に引用されています。弟子の養教授の名前が冠された「那須病」を取り上げていただ

成にも力を発揮され，第二病理学講座からは元信州大き，心からお礼申し上げます。那須先生が病理学会で学副学長の発地先生，今日お見えの宮崎大学菅沼学長

宿題報告されて以降，わが国ではこの分野の目立ったを始め，６，７名の教授が誕生しました。この点では研究はなく，研究の場は北欧が主体となっておりまし故鈴木教授が率いられた耳鼻咽喉科学講座と双璧ではて，誠に残念に思っておりました。本日の講師の方々ないかと思います。那須先生の講座からなぜ多数の教のお話を伺いますと，「那須病」の発見は，これから授が巣立ったのか，ご退官されてから言われていた，大いに広がりを見せる領域の扉を開けた可能性が高い「人を育てるなどとは烏滸がましい，育つ芽を摘まなと思われ，本症例の剖検に立ち会った一人として喜ん

いようにするのが自分にとって精一杯だった」，とのでおります。

お言葉が記憶に残っています。小生もその言葉を胸に

私は，昭和43年に旧第二病理の大学院に入学しまし刻んでおりましたが，ついつい我執に捉われ，那須先た。当時私のオーベンは塚原嘉治先生（現仁愛病院副生の薫陶を受けながら弟子として教師の道を全うでき院長）で，那須病の第一例目の剖検のお手伝いをさせなかったと忸怩たる思いでおります。

ていただきました。患者さんは痩甚だしい中年男性

本日は，「那須病」の現在の医学における意義につで，脳の高度な萎縮と長管骨の紙のように薄い皮質がいて改めて教えていただき，小栁教授，池田教授をは

特徴的な症例でした。整形外科の故寺山教授がまだ講

じめ，企画して下さった方々に対し心からお礼申し上師だったと思いますが，ご自分が長年観察されていたげます。

患者さんと言うことで立ち会われていたことを覚えて以上います。組織標本が出来上がってみると，後に那須先生が membranocystic lesion と命名された特徴的な病変が脳以外の臓器の脂肪組織に広範に見られました。

信州 NeuroCPC 問い合わせ・連絡先：

塚原先生は篤学の士と言う言葉がぴったりの方で，当信州大学医学部神経難病学講座

時の不自由な環境の中で文献を精力的に渉猟されまし（キッセイ薬品寄附講座）

たが，もちろん前例があるわけではなく，最終的には小栁（おやなぎ）清光

那須先生が新疾患と判断されました。その後の研究は390‑8621 長野県松本市旭 3‑1‑1

本日藤原，菅沼両先生がお話しされたとおりです。
那須先生は，那須病以外にも「脈なし病」の研究でNo. 2, 2014

電話 :0263‑37‑3185 ファクス :0263‑37‑3186
電子メール : k123ysm＠shinshu‑u.ac.jp

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