文部科学省科学研究費補助金﹁新学術領域﹂
ネオ・セルフの生成・機能・構造
ニュースレター第１号

ネオ・セルフ NL 発行事務局：〒770-8503 徳島県徳島市蔵本町3丁目18-15
徳島大学先端酵素学研究所免疫病態学分野内
TEL: 088-633-7433
編集担当：宇高恵子（高知大学医学部）
E-mail:im11@kochi-u.ac.jp

CONTENTS
領域代表挨拶
松本 満………………………………………………………………… 01（「ネオ・セルフ」領域代表

研究組織

徳島大学

先端酵素学研究所免疫病態学分野）…………………………………………………………………… 02

計画研究紹介Ａ01 ……………………………………………………………………… 03
Ａ02 ……………………………………………………………………… 09
公募研究紹介Ａ01 ……………………………………………………………………… 15
Ａ02 ……………………………………………………………………… 34
活動紹介
ミーティングレポート …………………………………………………… 36
第 17 回国際 HLA ワークショップ（17th IHIWC）レポート
椎名 隆（東海大学医学部 基礎医学系分子生命科学）
アウトリーチ活動 ………………………………………………………… 37

活動だより
第 1 回総括班会議・領域会議
2016 年 9 月 5 日〜 6 日
東京医科大学

新学術領域「ネオ・セルフ」の旗揚げです。
評価委員は、次の先生方がお引き受けくださいました。
東北大・医 菅村和夫客員教授
東京大院・医 徳永勝士教授
大阪大・蛋白研 高木淳一教授

第 2 回総括班会議
2017 年 1 月 31 日
東京大学山上会館

評価委員と学術調査官（金沢大・医 華山力成教授、大阪大・
歯 波多賢二准教授）のご参加をいただき、役割分担と活動内
容、国際交流について話し合いました。

新学術領域「ネオ・セルフ」
キックオフシンポジウム（公開）2017 年 1 月 31 日
東京大学山上会館

計画班員による公開シンポジウム（参加者 100 名程度）を開催しました。T 細胞と抗原認識の分野で世界をリードする発表に、会場からも熱い議論が続き、日本に生まれた独創の芽が浮き彫
りになりました。

第 1 回領域班会議
2017 年 6 月 19 日〜 20 日
大阪大学吹田キャンパス
谷口記念講堂

公募班が揃い、はじめての領域班会議です。ゲノム遺伝学からタンパク質の構造化学、プロテオミクスから 1 細胞レベル、1
個体レベルでの免疫応答、さらに臨床応用に至る多様な学術領域の粋を集めた本研究班の特色が印象づけられました。

第 3 回総括班会議
2017 年 6 月 21 日
大阪大学微生物病研究所

2 つの計画研究を手始めに、最新の生データをもとに議論を交わし、グループ間で創造的な協力や技術支援をはかる体制の構
築を図りました。

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造領域代表挨拶

松本満「ネオ・セルフ」領域代表
徳島大学 先端酵素学研究所免疫病態学分野

01

volume 1

N EW S L E T TE R

平成 28 年度に発足した新学術領域「ネオ・セルフの生成・機能・構造」の第1 号ニュースレターを刊行するにあたり、領域代表よりご挨拶を申し上げます。
本新学術領域は平成 22 − 26 年度に九州大学・笹月健彦教授が主催された「HLA
進化と疾病」が母体となり発足しました。「HLA 進化と疾病」における大きな研
究課題の一つは、ヒトにおける臓器移植の際にその成否を決める最大要因である主要組織適合複合体（Major histocompatibility complex：MHC）［ヒト
では Human leukocyte antigen（HLA）とも呼ばれます］という主に白血球に発現され、個人ごとで多様性に富んだ分子の型が、なぜさまざまな病気へのかかり易さ（疾患感受性）とも関連するのかという謎を解くことでした。本新学
術領域研究（ネオ・セルフ）では、この難題に引き続き取り組みますが、それに加え胸腺での自己寛容の成立過程、金属・薬剤アレルギーの発症、腫瘍に対する免疫応答などの局面でもペプチドを単独で観るのではなく、自己 MHC（HLA）との複合体「ネオ・セルフ抗原」という新たな枠組みで捉え、それによってこれまで不明であった自己免疫疾患やアレルギーの原因といった謎を解くことを目指しています。
すなわち、私どもの基本的な姿勢は、MHC という謎の多い分子を軸に、免疫細胞がどのように抗原を認識するかという、免疫学におけるもっとも基本的な問題を新たな視点から読み解くことにあります。その結果、なぜ HLA の型が疾患感受性と関連するのかという深い謎も明らかにできる可能性があると期待しています。こうした点をふまえ、本領域では抗原提示細胞が発現する抗原を従来の「自己（セルフ）」および「非自己（ノン・セルフ）」の枠組みによって分類するのではなく、それに替わる新たな概念「新規自己（ネオ・セルフ）」を提案しています。この新たな概念を適用することによって、これまで不明であった謎や疑問を明らかにするプロセスをお示しすることが本領域における最大のミッションだと考えています。そのためには免疫学研究者だけではなく、構造生物学、生化学、ゲノム科学、イメージング科学、インフォマティクスなど幅広い分野の研究者の英知を結集して問題解決に取り組む必要があります。本年度からは公募班も加わり、より多面的な研究活動が展開できるものと期待しております。本新学術領域
研究に対して、皆様からの幅広いご支援・ご鞭撻をお願い申し上げます。

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造研究組織研究代表者・研究分担者
総括班

松本

満

東京医科大・免疫松本

徳島大先端酵素学研

吉開 泰信

計 画

A01 小笠原康悦
機能 宇高 恵子

高知大医・免疫班

岸裕幸

富山大院医薬・免疫横山 茂之

理研横山構造生物学

笹月 健彦

九州大高等研究院

A02 横須賀 忠
構造 末永 忠広

東京医科大・免疫椎名

東海大医・分子生命西川 博嘉

国立がん研究センター

山本健

久留米大医・医化学岡晃

東海大総合医学研

大阪大微生物病研

細道 一善

金沢大医・革新ゲノム情報

畠山 鎮次

北海道大院医・生化

野口恵美子

筑波大医・遺伝医学

公
募
班

木村 元子

千葉大院医・免疫発生新田剛

東京大院医・免疫堀昌平

東京大院薬・免疫・微生物鍔田 武志

東京医科歯科大難治疾患研杉田 昌彦

京都大ウイルス・再生医科研

河本
宏
A01
荒瀬
尚
機能
山下 政克

京都大ウイルス・再生医科研

広川 貴次
松永佳世子
中村 政志

産業技術総合研究所

城口 克之

理研生命システム研究セ

金澤 伸雄

和歌山県立医大・皮膚中面 哲也

国立がん研究センター

森島 泰雄

愛知医大・造血細胞移植

藤田保健衛生大医
藤田保健衛生大医

大阪大微生物病研
愛媛大院医・免疫山崎小百合

名古屋市大院医・免疫改正 恒康

和歌山県立医大先端医学研

藤本ゆかり

慶應義塾大理工・化学

竹馬 俊介

慶應義塾大医・微生物・免疫

穂積 勝人

東海大医・生体防御北村 大介

東京理科大生命医科学研

田中 芳彦

福岡歯科大基礎医歯学

谷内 一郎

理研統合生命医科学研究セ

斉藤

理研統合生命医科学研究セ

隆

東京大院薬・蛋白質代謝

東北大加齢医学研

熊本大生命資源研究・支援セ

隆

村田 茂穂

九州大生体防御医学研

西村 泰治

A02 弓本 佳苗
構造 森島 聡子
volume 1
N E W S L E TT E R

02

徳島大先端酵素学研

横須賀 忠
満

外部機関連携研究者

九州大生体防御医学研
琉球大院医・内・血・膠内科

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

計画研究

Ａ01

胸腺におけるネオ・セルフ生成機構
Mechanisms for the creation of neo-self in the thymus

松本満

徳島大学 先端酵素学研究所免疫病態学分野 教授

胸腺において、自分の身体の組織と反応する T 細胞を取り除くにあたっては、胸腺髄質上皮細胞が重要な役割を担います。すなわち、胸腺髄質上皮細胞は全身に存在するさ
まざまな身体の成分ペプチドを発現し、それを MHC とともに T 細胞に提示するという特殊な機能を備えています。このさまざまな身体の成分を発現するという興味深い現象に深く関わっているのが Aire と呼ばれる転写調節因子です。実際、Aire 遺伝子に異常をもつ
ヒトやマウスでは自己反応性 T 細胞の除去や制御性 T 細胞の産生に異常がみられ、自己免疫疾患を発症します。本計画研究では、Aire の機能障害によって胸腺髄質上皮細胞が発現する免疫学的な自己の総体にどのような変化がみられ、その結果、どのように自己寛
容の破綻へとつながるかについて Aire 遺伝子改変マウスを用いて明らかにします。特に重要な課題は、Aire 欠損によって認められる胸腺髄質上皮細胞からの自己抗原の発現低下が自己免疫病態の直接原因であると考える現行のモデルを今一度検証することと、Aireを欠損した胸腺髄質上皮細胞が発現する「ネオ・セルフ」の実体がどのようなものであるかを明らかにすることだと考えています。そのためには転写調節因子である Aire の真の標的遺伝子を明らかにすることが必須の課題です。Aire はその機能障害によって実際にヒトに病気をもたらすことから、Aire の研究によって自己免疫疾患においても真の実験医学が可能になったと言えます。

03

volume 1

1. Nishijima H, Kajimoto T, Matsuoka Y, et al. Paradoxical development of polymyositis-like autoimmunity
through augmented expression of autoimmune regulator (AIRE).
. 2017. doi: 10.1016/j. jaut.
2017.09.006.
2. Matsumoto M. Switching on the Aire conditioner.
45(12): 3237-3240, 2015. doi: 10.1002/eji.
201546098.
3. Kawano H, Nishijima H, Morimoto J, et al. Aire Expression Is Inherent to most medullary thymic epithelial cells
during their diﬀerentiation program.
195(11): 5149-5158, 2015. doi: 10.4049/jimmunol. 1501000.
4. Nishijima H, Kitano S, Miyachi H, et al. Ectopic Aire expression in the thymic cortex reveals inherent propertiesof Aire as a tolerogenic factor within the medulla.
195(10): 4641-4649, 2015. doi: 10.4049/
jimmunol. 1501026.
5. Nishikawa Y, Nishijima H, Matsumoto M, et al. Temporal lineage tracing of Aire-expressing cells reveals arequirement for Aire in their maturation program.
192(6): 2585-2592, 2014. 10.4049/jimmunol.
1302786.

N EW S L E T TE R

Aire は胸腺髄質上皮細胞（mTEC）の成熟化を促
進するはたらきをもつ。 そのため、Aire 欠損マウスの mTEC では成熟化に障害があり、成熟 mTECで発現される様々な組織特異的自己抗原の発現が低下する。 我々は Aire 欠損マウスにおける組織特異的自己抗原の発現低下を説明するためのモデルとして、この成熟化モデルを提唱している。

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

計画研究

Ａ01

胸腺におけるネオ・セルフ生成機構
Mechanisms for the creation of neo-self in the thymus

吉開

泰信

九州大学 生体防御医学研究所附属感染ネットワーク
研究センター感染制御学分野 教授

胸腺で負の選択をうけた conventional T cells は末梢リンパ組織で外来抗原に出会ってはじめてサイトカイン産生能やキラー活性能を獲得します。一方、innate T cells は胎児胸腺で分化する過程で既にインターロイキン 17A（IL-17A）やγインターフェロン（IFNγ）の産生能やキラー活性を有しており、末梢粘膜組織での感染初期防御や全身性自己免疫病のエフェクター T 細胞となります。 我々は innate T cells が胎生早期の胸腺でCD4 ＋ CD8 ＋ double positive（DP）ステージを経ずに CD4 − CD8 − double negative（DN）2 ステージから直接分化することを見いだしました。本研究では、新たに見いだし
たい innate T cells の胸腺内分化におけるネオ・セルフスキャンニング機構、末梢でのネオセルフ認識機構、および粘膜面での生体防御機構での役割を明らかにしていきます。

自然免疫 T 細胞の胸腺分化とネオ・セルフのスキャニング機構

volume 1

1. Hatano S, Murakami T, Noguchi N, et al. CD5-NK1.1+γδ T cells that develop in a Bcl11b-independent mannerparticipate in early protection against infection.
Oct. 31 in press 2017.
2. Murakami T, Hatano S, Yamada H, et al. Two types of IL-17A-producing γδ T cells in protection against
pulmonary infection with Klebsiella pneumoniae
214:1752-1761. 2016.
3. Akitsu A, Ishigame H, Kakuta, et al. IL-1 receptor antagonist-deﬁcient mice develop autoimmune arthritis due
to intrinsic activation of IL-17-producing CCR2+Vγ6+γδ T cells.
6:7464, 2015.doi:
10.1038/ncomms8464.
4. Shibata K, Yamada H, Nakamura M, et al. IFN-γ-producing and IL-17-producing γδ T cells differentiate at
distinct developmental stages in murine fetal thymus.
192:2210-2218, 2014. doi: 10.4049/
jimmunol.1302145.
5. Shibata K, Yamada H, Sato T, et al. Notch-Hes1 pathway is required for the development of IL-17-producingγδ T cells.
118:586-93. 2011 doi: 10.1182/blood-2011-02-334995.

N E W S L E TT E R

04

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

計画研究

Ａ01

金属・薬剤による
ネオ・セルフの生成機構
Generation mechanisms of neo-self by metal or medicine

小笠原 康 悦東北大学 加齢医学研究所生体防御学分野 教授

免疫応答には、タンパク質が分解され特徴的なペプチド配列が抗原として提示されます。
これまで、ペプチドに対する T 細胞受容体の解析は数多く成されてきましたが、金属や薬剤は、生体内ではイオンや低分子化合物であって、ペプチドとして抗原提示される訳ではありません。このような作用をもつ金属や薬剤は、ハプテンと呼ばれていて抗原ペプチドを修飾することによって、免疫学的な作用を発揮すると考えられていますが、その実態についてはよくわかっていません。すなわち、ハプテンはそれ自身では抗原性を発揮しないのですが、自己（セルフ）のペプチドを修飾することで、新たな自己抗原（ネオ・セルフ）となるものと考えられます。
T 細胞は膨大な種類の病原微生物に対応するため、理論値として 1018 通りものレパー
トリーをもっています。そのため、ある抗原に反応する T 細胞を特定するには、この膨大なレパートリーを網羅的に解析する必要があります。そこで研究代表者は、独創的アイデ
アにより T 細胞受容体レパートリーを網羅的に計測するシステムを開発しました。この最新技術を活用して、金属や薬剤によって引き起こされる、ネオ・セルフの生成機構に迫ることを目標にしています。

05

volume 1

1. Iguchi N, Takeda Y, Sato N, et al. The antihistamine olopatadine regulates T cell activation in palladium
allergy.
35:70-6, 2016. doi: 10.1016/j.intimp.2016.03.021.
2. Nakamura K, Kawakami T, Yamamoto N, et al. Activation of the NLRP3 inﬂammasome by cellular labile iron.
44(2):116-24, 2016. doi: 10.1016/j.exphem.2015.11.002.
3. Kawano M, Nakayama M, Aoshima Y, et al. NKG2D＋ IFN-γ＋ CD8＋ T cells are responsible for palladium allergy.
9(2):e86810, 2014. doi: 10.1371/journal.pone.0086810.
4. Nakamura K, Nakayama M, Kawano M, et al. Fratricide of natural killer cells dressed with tumor-derived
NKG2D ligand.
110(23):9421-6, 2013. doi: 10.1073/pnas.1300140110.
5. Nakayama M, Takeda K, Kawano M, et al. Natural killer (NK)-dendritic cell interactions generate MHC class IIdressed NK cells that regulate CD4+ T cells.
108(45):18360-5, 2011. doi: 10.1073/
pnas.1110584108.

N EW S L E T TE R

金属・薬剤によるネオ・セルフ化抗原の T 細胞認識機構の解明

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

計画研究

Ａ01

腫瘍におけるネオ・セルフ生成機構
Generation of neo-self antigens in the tumor microenvironment

宇高恵子

高知大学 教育研究部医療学系基礎医学部門 教授

私たちは、腫瘍組織の血管内皮細胞（EC）が MHC 分子に抗原ペプチドを提示し、それを認識するヘルパー T 細胞（Th）が、腫瘍の場所を特定して、抗原依存的に腫瘍組織に浸潤することを明らかにしました。この抗原提示は、EC が死んだ腫瘍細胞やその残骸を取り込み、外因系の抗原提示経路を介して、ネオ・セルフである腫瘍抗原ペプチドがMHC class II 分子に提示されることから、腫瘍特異的 Th を誘導することが、今後、腫瘍免疫の重要なポイントとなることが示唆されます。また、腫瘍組織に浸潤した Th が腫瘍組織の樹状細胞に提示された腫瘍抗原ペプチドを認識して分泌する interferon-γ（IFNγ）を受けて EC が数種のケモカインを新たに発現すること、それを認識して細胞傷害性
T 細胞（CTL）が大量に腫瘍組織に浸潤することを明らかにしました。この反応は抗原非依存性に起こりますが、工夫をすれば、EC に cross-presentation を誘導し、EC に直接腫瘍抗原ペプチドを提示させ、腫瘍特異的 CTL の腫瘍内への浸潤を誘導することも可能です。これら EC の抗原提示能を利用した、T 細胞を腫瘍組織へ効率よく送り込む次世
代免疫療法の開発を進めるため、NEC と共同で、Th ペプチドの自動予測法の開発も進めています。

volume 1
N E W S L E TT E R

06

1. Komaniwa S, Hayashi H, Kawamoto H, et al. Lipid-mediated presentation of MHC class II molecules guides
thymocytes to the CD4 lineage.
39(1):96-112, 2009. doi: 10.1002/eji.200838796.
2. Udaka K, Mamitsuka H, Nakaseko Y, et al. Empirical evaluation of a dynamic experiment design method forprediction of MHC class I-binding peptides.
169(10): 5744-53, 2002.
3. Udaka K, Oka Y, Tsuboi A, et al. Cancer immunotherapy targeting Wilms' tumor gene WT1 product.
164(4):1873-80, 2000.
4. Udaka K, Wiesmüller K-H, Kienle S, et al. Self MHC-restricted peptides recognized by an alloreactive T
lymphocyte clone.
157(2): 670-8, 1996.
5. Udaka K, Tsomides TJ, Eisen HN. A naturally occurring peptide recognized by alloreactive CD8+ cytotoxic T
lymphocytes in association with a class I MHC protein.
69(6):989-98, 1992.

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

計画研究

Ａ01

腫瘍におけるネオ・セルフ生成機構
Generation of neo-self antigens in the tumor microenvironment

西村泰治

熊本大学 生命資源研究・支援センター西村プロジェクト
シニア教授

07

volume 1

1. Tsukamoto H, Fujieda K, Hirayama M, et al. Soluble IL-6R expressed by myeloid cells reduces tumor-speciﬁc
Th1 diﬀerentiation and drives tumor progression.
77: 2279, 2017. doi: 10.1158/0008-5472.CAN16-2446.
2. Tsukamoto H, Senju S, Matsumura K, et. al. IL-6-mediated environmental conditioning of defective Th1
diﬀerentiation dampens anti-tumor immune responses in old age.
6: 6702, 2015. doi: 10.1038/
ncomms7702.
3. Yoshitake Y, Fukuma D, Yuno A, et al. Phase II clinical trial of multiple peptide vaccination for advanced headand neck cancer patients revealed induction of immune responses and improved OS.
21:
312, 2014. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-14-0202.
4. Ishimura R, Nagy G, Dotu I, et al. Ribosome stalling induced by mutation of a CNS-specific tRNA causes
neurodegeneration.
345: 455, 2014. doi: 10.1126/science.1249749.
5. Tomita Y, Yuno A, Tsukamoto H, et al. Identiﬁcation of promiscuous KIF20A long peptides bearing both CD4++
and CD8 T-cell epitopes: KIF20A-speciﬁc CD4+ T-cell immunity in patients with malignant tumor.
19:4508, 2013. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-0197.

N EW S L E T TE R

免疫系の T 細胞は、がん細胞の表面に発現する HLA 分子に結合した、がん細胞に特有のネオ・セルフの性格を有するタンパク質（がん抗原）が分解されて出来たペプチドを認識して、がん細胞を破壊します。HLA 分子は人類が持つ遺伝子の中でも、最も多型性（個人差）に富み、その型の不一致が臓器移植において強い拒絶反応を誘導します。この多型は HLA 分子のペプチドを収容する溝の部分に特に顕著であり、個人ごとに HLA の型が異なれば、結合するペプチドの性状（アミノ酸配列）も異なります。さらに HLA には、がん細胞などを殺すキラー T 細胞に、短いがん抗原ペプチドを提示するクラスⅠ分子と、免疫細胞の活性を調節する物質（サイトカイン）を分泌するヘルパー T 細胞に、比較的に長いがん抗原ペプチドを提示するクラスⅡ分子があります。本研究では、私どもが新規に発見したがん抗原に由来するペプチドで、キラー T 細胞とヘルパー T 細胞を共に活性化できる、20 数個のアミノ酸により構成される長いペプチドを見つけ、がん細胞を攻撃する 2 種類の T 細胞を共に活性化できるがん抗原ワクチンの開発を目指しております。
また、がん抗原を認識する T 細胞に発現する T 細胞レセプターを解析し、がん免疫療法により誘導される癌抗原特異的 T 細胞のモニタリングや、当該 T 細胞レセプターを強制発現させた末梢血 T細胞を用いた、がんの養子免疫療法の開発への応用の可能性を検証しております。 さらに、担がん個体に生じる様々な抗腫瘍免疫の抑制状態の解析により同定された、IL-6 シグ
ナ ル による Th1 細 胞の分化抑制に着目し、これを解除する治療法を開発して、がんワクチンとの併用による効果の増強を目指すべく、
基礎免疫学の研究を遂行しております。

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

計画研究

Ａ01

ネオ・セルフ認識レセプターのレパートリー解析
Repertoire analysis of neo-self-recognizing receptors

岸裕幸

富山大学 大学院医学薬学研究部（医学）免疫学 准教授

私たちの研究室は、B 細胞や T 細胞のシングルセル解析を得意にしています。B 細胞に関しては、リンパ球がちょうど 1 個入る大きさ・形状のウェルが 5 万個から 25 万個配置されたマイクロウェルアレイチップを用い、抗原特異的抗体を分泌する細胞を検出し、検出した細胞から抗原特異的抗体を取得する研究を行っています。様々な研究室との共同研究で、ヒトにおいてモノクローナル自己抗体を取得したり、免疫したマウスやウサギから抗原特異的モノクローナル抗体を作製したりしています。T 細胞に関しては、MHC/
ペプチドテトラマーの結合やペプチド刺激による活性化を指標に抗原特異的 T 細胞を検出し、シングル T 細胞から抗原特異的 T 細胞受容体（TCR）を取得したり、腫瘍や組織に浸潤した T 細胞のレパートリーを解析し、腫瘍や組織細胞に特異的な T 細胞の TCR を取得したりしています。本研究領域では、領域内での共同研究で、ネオ・セルフに反応する
T 細胞や B 細胞の TCR や抗体を取得し、取得した TCR や抗体のネオ・セルフに対する反応性を解析する研究を行っています。また、ネオ・セルフマルチマーを作製する技術の開発を行っています。作製したネオ・セルフマルチマーを用いて、ネオ・セルフを認識する受容体の取得や、認識受容体とネオ・セルフとの反応様式の解析、認識受容体とネオ・セルフとの結晶構造の解析を通して、ネオ・セルフと認識受容体との反応様式を細胞レベ
ル・分子レベルで詳細に解析していきます。

ネオ・セルフ認識受容体の一細胞レパートリー解析

volume 1
N E W S L E TT E R

08

1. Miyama T, Kawase T, Kitaura K, et al. Highly functional T-cell receptor repertoires are abundant in stem
memory T cells and highly shared among individuals.
7(1): 3663, 2017. doi: 10.1038/s41598-01703855-x.
2. Zaimoku Y, Takamatsu H, Hosomichi K, et al. Identiﬁcation of an HLA class I allele closely involved in the
autoantigen presentation in acquired aplastic anemia.
129(21): 2908-2916, 2017. doi: 10.1182/
blood-2016-11-752378.
3. Hamana H, Shitaoka K, Kishi H, et al. A novel, rapid and eﬃcient method of cloning functional antigen-speciﬁc
T-cell receptors from single human and mouse T-cells.
474(4): 709-714, 2016.
doi: 10.1016/j.bbrc.2016.05.015.
4. Mou Z, Li J, Boussoffara T, et al. Identification of broadly conserved cross-species protective Leishmania
antigen and its responding CD4+ T cells.
7(310): 310ra167, 2015. doi: 10.1126/scitranslmed.
aac5477.
5. Kobayashi E, Mizukoshi E, Kishi H, et al. A new cloning and expression system yields and validates TCRs fromblood lymphocytes of patients with cancer within 10 days.
19(11): 1542-1546, 2013. doi: 10.1038/
nm. 3358.

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

計画研究

Ａ02

ネオ・セルフの立体構造解析
Structural analysis of neo-self

横山茂之

理化学研究所 横山構造生物学研究室 上席研究員

ヒトの主要組織適合性複合体（major histocompatibility complex, MHC）である
HLA 分子は、自己抗原および外来抗原を特異的に結合し、細胞上で T 細胞受容体（Tcell receptor, TCR）に認識されます。我々は、笹月健彦（分担研究者）との共同研究により、クラス II の HLA（HLA-II）分子である HLA-DP5 とスギ花粉抗原ペプチド（外来抗原）との複合体の立体構造解析を行い、HLA-DP5 同士が会合すること、ペプチドの隣接領域によって促進されることを発見しました。本研究では、HLA-II 分子と、アレルギー疾患の外来抗原、自己免疫疾患の自己抗原、がん免疫の変異抗原等との複合体（ネオ・セルフ）の立体構造解析によって、抗原提示様式を比較します。さらに、それらのネオ・
セルフを認識する TCR との 3 者複合体の立体構造解析によって、ネオ・セルフと TCR の結合様式を比較し、抗原提示様式や免疫応答との関係を体系化します。これらの解析により、ネオ・セルフとセルフを区別する決定的な特徴を解明し、免疫疾患の発症機構の解明
や、新たな治療法の開発に貢献することをめざします。

立体構造解析に基づくネオ・セルフの構造的理解

09

volume 1

N EW S L E T TE R

1. Kashiwagi K, Takahashi M, Nishimoto M, et al. Crystal structure of eukaryotic translation initiation factor 2B.
531(7592):122-5, 2016. doi: 10.1038/nature16991.
2. Tanabe H, Fujii Y, Okada-Iwabu M, et al. Crystal structures of the human adiponectin receptors.
520(7547):312-6, 2015. doi: 10.1038/nature14301.
3. Kusano S, Kukimoto-Niino M, Satta Y, et al. Structural basis for the speciﬁc recognition of the major antigenic
peptide from the Japanese cedar pollen allergen Cry j 1 by HLA-DP5.
426(17):3016-27, 2014. doi:
10.1016/j.jmb.2014.06.020.
4. Naganuma M, Sekine S, Chong YE, et al. The selective tRNA aminoacylation mechanism based on a single
G･U pair.
510(7506):507-11, 2014. doi: 10.1038/nature13440.
5. Itoh Y, Bröcker MJ, Sekine S, et al. Decameric SelA･tRNA(Sec) ring structure reveals mechanism of bacterial
selenocysteine formation.
340(6128):75-8, 2013. doi: 10.1126/science.1229521.

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

計画研究

Ａ02

ネオ・セルフの立体構造解析
Structural analysis of neo-self

笹月

健彦

九州大学 高等研究院 特別主幹教授

外来および自己由来抗原に対する免疫応答、およびそれに基づいたアレルギー疾患（スギ花粉症）と自己免疫疾患（グレーブス病、橋本病）の発症機構を、HLA に新しい光を当てることにより解明します。
1. 既に報告した外来抗原（スギ花粉症抗原：Cry j 1）
・HLA-DP5 complex の結晶構造（J.
Mol. Biol. 2014）を、自己由来抗原（甲状腺刺激ホルモン受容体：TSHR）
・HLADP5 complex の結晶構造と比較し、末梢に存在する自己反応性 T 細胞が認識するペプチドと HLA の結合様式の特徴を明らかにします。このため DP5 と結合する TSHR
由 来 ペ プ チドの 同 定 を 行って い ま す。 同 様 に 外 来 の Cry j 2 抗 原・HLA-DR53
complex の 結 晶 構 造 と、 自 己 由 来 抗 原 サ イ ロ グ ロ ブ リン（TG）
・HLA-DR53
complex の結晶構造を解明します。
＊
2. グレーブス病および橋本病の抵抗性に寄与する HLA ハプロタイプ 2（HP2:
＊
＊
＊
＊
＊
）は、 発
＊
や
＊
に対しエピスタティックであるこ症に寄与するとを証明したので（Adv. Immunol. 2016）、患者末梢 T 細胞のみならず、これら
HLA 遺伝子のトランスジェニックマウスを用いて、その細胞および分子機構を解明します。
3. Cry j 1 由来ペプチドの 9mer と 13mer が、それぞれ HLA − DP5 と結合し、それらに対する患者由来 T 細胞が惹起する免疫応答の詳細は、依然不明な点が残されていることから、Cry j 1 9mer およびそれより長い 13mer、15mer、17mer、23mer ペ
プチドと HLA-DP5 complex に対する T 細胞応答を解明し、アレルゲンの特徴を解明します。
上記 1、3 の研究を通してネオセルフの構造的基盤を明らかにします。
GD および HT に対する抵抗性 HLA ｈａｐ
ｌ
ｏｔ
ｙｐｅ2

HP-2
OR*

B*44:03 DRB1*13:02 DQB1*06:04 DPB1*04:01

GD

0.34

0.26

0.27

0.33

0.35

0.38

HT

0.53

0.44

0.42

0.26

0.25

0.31

* オッズ比volume 1
N E W S L E TT E R

10

A*33:03 C*14:03

Pc<0.05

1. Sasazuki T, Inoko H, Morishima S, et al. Gene Map of the HLA Region, Graves' Disease and Hashimoto
Thyroiditis, and Hematopoietic Stem Cell Transplantation.
129:175-249, 2016. doi: 10.1016/
bs.ai.2015.08.003.
2. Sato-Otsubo A, Nannya Y, Kashiwase K, et al. Genome-wide surveillance of mismatched alleles for graft
versus host disease in stem cell transplantation.
126(25):2752-63, 2015. doi: 10.1182/
blood-2015-03-630707.
3. Kusano S, Kukimoto-Niino M, Satta Y, et al. Structural basis for the speciﬁc recognition of the major antigenic
peptide from the Japanese cedar pollen allergen Cry j 1 by HLA-DP5.
426(17):3016-27, 2014. doi:
10.1016/j.jmb.2014.06.020.
4. Ueda S, Oryoji D, Yamamoto K, et al. Identiﬁcation of independent susceptible and protective HLA alleles inJapanese autoimmune thyroid disease and their epistasis.
99(2):E379-83, 2014. doi:
10.1210/jc.2013-2841.
5. Sasazuki T, Juji T, Morishima Y, et al. Effect of matching of class I HLA alleles on clinical outcome after
transplantation of hematopoietic stem cells from an unrelated donor.
339:1177-1185,
1998.

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

計画研究

Ａ02

ネオ・セルフとしてのミスフォールド蛋白質解析
Analysis for neo-self in MHC-misfolded protein complex

横須賀

忠

東京医科大学 免疫学分野 主任教授

11

volume 1

1. Okada M, Chikuma S, Yokosuka T, Yoshimura A, et al. Blockage of Core Fucosylation Reduces Cell-Surface
Expression of PD-1 and Promotes Anti-tumor Immune Responses of T Cells.
20(5):1017-1028, 2017.
doi: 10.1016/j.celrep.2017.07.027.
2. Hara H, Yokosuka T, Saito T, et al. Clustering of CARMA1 through SH3-GUK domain interactions is required for
its activation of NF-κB signalling.
6:5555, 2016. doi: 10.1038/ncomms6555.
3. Kong KF, Yokosuka T, Altman A, et al. Protein kinase C-η controls CTLA-4-mediated regulatory T cell function.
15(5):465-72, 2014. doi: 10.1038/ni.2866.
4. Liang Y, Yokosuka T, Malissen M, et al. The lymphoid lineage-speciﬁc actin-uncapping protein Rltpr is essential
for costimulation via CD28 and the development of regulatory T cells.
14(8):858-66, 2013. doi:
10.1038/ni.2634.
5. Yokosuka T, Takamatsu M, Saito T, et al. Programmed cell death 1 forms negative costimulatory microclusters
that directly inhibit T cell receptor signaling by recruiting phosphatase SHP2.
209(6):1201-17,
2012. doi: 10.1084/jem.20112741.

N EW S L E T TE R

T 細胞が、自己・非自己を認識し、反応し、エフェクター機能を発揮するためには、T細胞受容体（T cell receptor: TCR）からのシグナルと、副刺激受容体からのシグナル、
サイトカイン受容体からのシグナルが必要といわれています。このような、T 細胞と抗原提示細胞や標的細胞との情報のやりとりは、細胞と細胞との接着、その接着面である「免疫シナプス」が重要であり、免疫シナプスは、リガンド MHC 抗原ペプチドと結合する
TCR などシグナル伝達分子の集合体「TCR マイクロクラスター」が基礎となっています。
マイクロクラスターは、抗原提示細胞を模倣した抗原提示平面脂質二重膜（プレイナーメ
ンブレン）と 1 分子イメージングとの融合システムによって、研究代表者らが発見した T
細胞の活性化を制御する最小シグナルユニットです。つまり、T 細胞応答の根本を決定している「セルフ」の認識も、TCR マイクロクラスターによってなされているのです。また、抑制性副刺激受容体として知られていた近年益々注目されている免疫チェックポイント分
子もマイクロクラスターを形成することで、T 細胞の活性化制御を行っています。本研究では、これまでの膨大な T 細胞のシグナル研究や MHC の生化学・生理学的データを基
盤に、先端的イメー
ジングとの 融 合 研究を行うことで、ミクロな視 点かつ時
空間的アプローチ
からのミスフォールド 蛋 白 質 ／ MHC
クラス II 分 子 複 合体の構造と分子間相互作用、自己寛容破綻の誘導機構、病態解明から疾患の克服や診断技術の開発につながる
ネオ・セルフ抗原提示の分子イメージング解析
分子基盤の創出を目標としています。

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

計画研究

Ａ02

ネオ・セルフとしてのミスフォールド蛋白質解析
Analysis for neo-self in MHC-misfolded protein complex

末永忠広

大阪大学 微生物病研究所免疫学分野 准教授

免疫システムは、通常、自己抗原に対して非応答性ですが、自己免疫疾患は自己抗原に対する免疫応答によって引き起こされます。しかし、本来免疫細胞が反応しないはずの自己抗原に対しての自己抗体が産生される理由はよくわかっておりません。通常、細胞内で産生されたミスフォールド蛋白質は、細胞外へ輸送されることはありません。私たちは、
ミスフォールド蛋白質が MHC クラス II 分子と結合すると分解されずに細胞外へ輸送されることを明らかにしました（図）。このようなミスフォールド蛋白質は、正常抗原とは異なる抗原性をもっていることから、ネオ・セルフ抗原として自己抗体の標的となり、免疫疾患に関与している可能性が考えられます。実際、MHC クラス II 分子によって形成された
ネオ・セルフ抗原は、関節リウマチ、抗リン脂質抗体症候群、顕微鏡的多発血管炎などの患者由来の自己抗体に対する主要な標的抗原になっていることが明らかになってきました。さらに、自己抗体のネオ・セルフ抗原に対する結合は、MHC-II アレルによる疾患感
受性と強い相関を示します。これらのことから、MHC クラス II 分子によって生成された
ネオ・セルフ抗原は、自己抗体の標的であるばかりでなく、自己免疫疾患発症の原因になっている可能性が考えられます。本研究班では、MHC ク ラ ス II 分 子 によって生成されたネオ・
セルフがどのように自己免疫疾患の発症に関与しているかを解析します。
さらに、 上記以外の自己 免 疫 疾 患 にお い て、
ミスフォールド蛋白質を提 示 するネオ・セルフ
が 疾 患に関わるメカニ
ズムを解 析していきます。

volume 1
N E W S L E TT E R

12

1. Hiwa R, Ohmura K, Arase N, et al. Myeloperoxidase/HLA Class II Complexes Recognized by Autoantibodies in
Microscopic Polyangiitis.
69(10):2069-2080.doi: 10.1002/art.40170.
2. Arase H. Rheumatoid Rescue of Misfolded Cellular Proteins by MHC Class II Molecules: A New Hypothesis for
Autoimmune Diseases.
2016;129:1-23. doi: 10.1016/bs.ai.2015.09.005.
3. Tanimura K, Jin H, Suenaga T, et al. β2-Glycoprotein I/HLA class II complexes are novel autoantigens in
antiphospholipid syndrome.
2015 Apr 30;125(18):2835-44. doi: 10.1182/blood-2014-08-593624.
4. Jin H, Arase N, Hirayasu K, et al. Autoantibodies to IgG/HLA class II complexes are associated withrheumatoid arthritis susceptibility.
2014 Mar 11;111(10):3787-92. doi: 10.1073/
pnas.1401105111.
5. Jiang Y, Arase N, Kohyama M, et al. Transport of misfolded endoplasmic reticulum proteins to the cell surface
by MHC class II molecules.
2013 Apr;25(4):235-46. doi: 10.1093/intimm/dxs155.

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

計画研究

Ａ02

ネオ・セルフの遺伝子解析
Genetic analysis of neo-self

椎名隆

東海大学 医学部基礎医学系分子生命科学 准教授

13volume 1

1. Noguchi E, Uruha A, Suzuki S, et al. Skeletal muscle involvement in antisynthetase syndrome.
74(8):992-999, 2017. doi: 10.1001/jamaneurol.2017.0934.
2. Morizane A, Kikuchi T, Mizuma H, et al. Histocompatible neural cell grafting with MHC-homozygous iPSCs in
non-human primates.
8(1):385, 2017. doi: 10.1038/s41467-017-00926-5.
3. Shiina T, Blancher A, Inoko H, et al. Comparative genomics of the major histocompatibility complex: similarityand diﬀerences between macaque, human and mouse.
150(2):127-138, 2017. doi: 10.1111/
imm.12624.
4. Morita D, Yamamoto Y, Mizutani T, et al. Crystal structure of the lipopeptide-bound MHC class I complex.
7:10356, 2016. doi: 10.1038/ncomms10356.
5. Shiba Y, Gomibuchi T, Seto T, et al. Allogeneic transplantation of Induced pluripotent stem cell-derived
cardiomyocytes regenerates non-Human primate hearts.
538(7625):388-391, 2016. doi: 10.1038/
nature19815.

N EW S L E T TE R

自己免疫疾患を含む 100 種以上の疾患が特定の HLA アレルと関連しますが、「なぜHLA と疾患が関連するのか」という、その惹起機序は長年未解決状態にあります。HLA
遺伝子全領域におけるネオ・セルフ生成に関連する HLA 多型や遺伝子発現における研究報告はなく、それら両面から HLA 遺伝子の本質的な機能を明らかにし、ネオ・セルフ生
成のメカニズムを解明する必要があります。本計画研究では、分担研究者である細道一
善准教授とともに HLA 関連疾患やアレルギーを対象に次世代シーケンサーを用いた高解像度 HLA タイピング（SS-SBT）法などにより、遺伝子全領域の多型解析を実施し、健常者との関連解析から高いオッズ比や陽性率を示す HLA 多型を同定します。また、解像度の高い RNA-seq により新規のスプライスバリアントやアンチセンス RNA を検出します。
さらには、メチル化解析による HLA 遺伝子発現の転写制御機構の明確化やターゲット・リ
シークエンシングによる転写調節因子およびその結合領域の同定も試みます。以上の最新ゲノム技術を駆使した HLA 遺伝子解析により、ネオ・セルフ生成の遺伝要因の解明に挑むことを目標として い ま す。 現 在、
日本 人に頻 度 の 高
い HLA アレルを用いた塩基多様性解析や 壊 死 性ミオパ
チー などの 疾 患 解
析 へ の 応 用、 また各 HLA 座におけるRNA 発現解析法の開発と RNA 発現量のアレル 間 差 異 の生成機序の解明について精 力 的に取定量性に基づく革新的なネオ・セルフ遺伝子多型解析り組んでいます。

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

計画研究

Ａ02

ネオ・セルフの遺伝子解析
Genetic analysis of neo-self細道一善

金沢大学 医薬保健研究域
医学系革新ゲノム情報学分野

准教授

複雑な疾患メカニズムの解明には、ゲノム配列だけでなく遺伝子を含む全ての転写産物とそれらを制御する領域ならびに因子をネットワークとして理解する必要があります。我々のグループでは次世代シーケンサー（NGS）を始めとした最新のゲノム解析機器、一細胞レベルでの分析手法、ならびにバイオインフォマティクスを駆使した研究を通じて、ネオ・セルフ現象のメカニズムの解明に迫りたいと思います。これまでに NGS を用いた HLA 領
域ならびに HLA 遺伝子の解析手法を開発してきましたが、その手法をさらに発展させ、HLA を中心とした免疫メカニズムの解明のために HLA-omics と命名した統合解析を提案しています。NGS では抗原提示などの分子の働きを直接解析できませんが、ゲノム、遺伝子発現、転写調節、エピジェネティクスを網羅的・統合的に解析することで、HLA に起因するネオ・セルフ現象を可視化し、そのメカニズムの解明するための手法開発を目指しています。メカニズムを理解することは将来的に病態を制御することへと繋がります。すなわち、研究から得られる知見から、疾患に対する新規治療法だけでなく、あらたな診断・予防法の開発も期待できます。また、金沢大学には HiSeq（イルミナ）、MiSeq（イルミナ）、PacBio RSII（パシフィックバイオサイ
エ ン ス ）ionProton（サーモフィッシャー
サイエンティフィック）、
minION（ オ ッ ク ス
フォード・ナノポア・
テクノロジ ーズ ）な
ど様々な種類の NGS
が 設 置 さ れ て おり、DNA や RNA からのシ ー ク エ ン ス 解 析、
情報解析など、共同
研 究として多 岐に渡 NGS 等のゲノム解析機器とバイオインフォマティクスによるネオ・セルフのる技術的な支援も請 メカニズムの解明
け負っています。

volume 1
N E W S L E TT E R

14

1. Shinmyo Y, Hosomichi K, Kawasaki H et al. Folding of the cerebral cortex requires Cdk5 in upper-layer
neurons in gyrencephalic mammals.
20:2131-2143, 2017. doi: 10.1016/j.celrep.2017.08.024.
2. Zaimoku Y, Hosomichi K, Nakao S et al. Identification of an HLA class I allele closely involved in the
autoantigen presentation in acquired aplastic anemia.
129:2908-2916, 2017. doi: 10.1182/
blood-2016-11-752378.
3. Maruyama K, Hosomichi K, Nakao S et al. Immune-mediated hematopoietic failure after allogeneic
hematopoietic stem cell transplantation: a common cause of late graft failure in patients with complete donor
chimerism.
Epub ahead of print, 2017. doi: 10.1016/j.bbmt.2017.08.018.
[Epub ahead of print]
4. Oka A, Hosomichi K, Ihn H et al. RXRB is a MHC-encoded susceptibility gene associated with antitopoisomerase I antibody-positive systemic sclerosis.
137:1878-1886, 2017.
5. Nishijima H, Hosomichi K, Matsumoto M et al. Paradoxical development of polymyositis-like autoimmunity
through augmented expression of autoimmune regulator (AIRE).
2017. doi: 10.1016/j.
jaut.2017.09.006. [Epub ahead of print]

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

公募研究

Ａ01

TRIM ファミリータンパク質による抗原提示制御
Regulation of antigen presentation by TRIM family proteins畠山

鎮次

北海道大学大学院医学研究院
生化学分野医化学教室 教授

TRIM ファミリータンパク質による抗原提示制御

1. Hatakeyama S. TRIM Family Proteins: Roles in Autophagy, Immunity and Carcinogenesis.
42:297-311, 2017. doi: 10.1016/j.tibs.2017.01.002.
2. Masuda Y, Takahashi H, Sato S et al. TRIM29 regulates the assembly of DNA repair proteins into damaged
chromatin.
6:7299, 2015. Doi: 10.1038/ncomms8299.
3. Hatakeyama S. TRIM proteins and cancer.
11:729-804, 2011. Doi: 10.1038/nrc3139.

15

volume 1

N EW S L E T TE R

免疫担当細胞のシグナル伝達過程において、リン酸化、アセチル化、ユビキチン化などのタンパク質翻訳後修飾が重要な役割を果たしています。 免疫疾患の発症において、獲得免疫を担当する T 細胞や B 細胞による「新規自己抗原（ネオセルフ抗原）」の認識が関与している可能性があります。細胞質に存在するタンパク質の多くは「ユビキチン−プ
ロテアソーム系」で分解され、その一部が小胞体に入り、MHC クラス I 上に抗原ペプチ
ドとして提示されます。一方、細胞内の小胞を含むオルガネラは「オートファジー」シス
テムによりバルクの分解を受け、小胞体に入り、一部は MHC クラス II 上に抗原ペプチドとして提示されます。オートファジーの制御に、E3 ユビキチンリガーゼである TRIM タン
パク質ファミリーが関与することが知られています。本研究では、両プロセスにおけるユビキチン化酵素群、特に TRIM ファミリーの関与を検討します。

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

公募研究

Ａ01

HLA 型に基づく経皮感作小麦アレルギー関連ペプチドの同定
Identiﬁcation of peptides related to wheat allergy due topercutaneous sensitization by HLA-peptide bindng assay

野 口 恵美子

筑波大学 医学医療系遺伝医学 教授

近年、加水分解小麦含有石鹸を使用したのちに重度の食物（小麦）アレルギーを発症した症例が本邦において 2000 例以上報告され、世界的にも注目されています。この経
皮感作小麦アレルギーの症例を用いた全ゲノム関連解析（Genome-wide association
study, GWAS）では、HLA class II 領域に強い関連が認められました。さらに私たちは
HLA-Class II アレルについて PCR-SSOP 法による実タイピングを行い疾患感受性アレルと抵抗性アレルを同定しました。本研究計画ではこれらの結果に基づいて、経皮感作小麦アレルギー患者の実タイピングデータ及び GWAS SNP タイピングデータを用いて HLA
領域の疾患感受性／抵抗性に関するマップを作製します。疾患感受性／抵抗性アレルとペプチド候補情報を用いた In silico 解析により選定された候補ペプチドについて、組換え HLA タンパク質との結合解析を行うことにより、疾患発症に関与しうる抗原ペプチド領域を同定することを目的とします。

ゲノム解析とＨＬＡ - ペプチド結合アッセイによる疾患発症関連抗原ペプチドの同定
volume 1
N E W S L E TT E R

16

1. Sakai A, Noguchi E, Fukushima T, et al. Identiﬁcation of amino acids in antigen-binding site of class II HLA
proteins independently associated with hepatitis B vaccine response.
2017; 35:703-10. doi:10.1016/
j.vaccine.2016.08.068.
2. Suzuki H, Makino Y, Nagata M, et al. A rare variant in CYP27A1 and its association with atopic dermatitis withhigh serum total IgE.
2016. doi: 10.1111/all.12950.
3. Onizawa Y, Noguchi E, Okada M, et al. The Association of the Delayed Introduction of Cow's Milk with IgEMediated Cow's Milk Allergies.
2016; 4:481-8 e2. doi: 10.1016/j.
jaip.2016.01.012.

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

公募研究

Ａ01

アンコンベンショナル T 細胞の分化と機能におけるネオ・セルフ抗原の関与とその役割
Requirement of neoself antigens for unconventional T cell
diﬀerentiation and function in the thymus

木村元子

千葉大学 大学院医学研究院免疫発生学 准教授

ＮＫＴ細胞の胸腺内運命決定機構とネオセルフ抗原の役割
1. Kimura MY, Thomas J, Tai X, et al. Timing and duration of MHC class I positive selection signals reveal acompensatory signaling mechanisms that prevents lineage errors.
17:1415-23, 2016. doi:
10.1038/ni.3560.
2. Hayashizaki K, Kimura, MY, Tokoyoda K, et al. Myosin light chain 9 and 12 are functional ligands for CD69
that regulate airway inﬂammation.
1:eaaf9154, 2016. doi: 10.1126/sciimmunol.aaf9154.
3. Pobezinsky, LA, Etzensperger R, Jeurling S, et al. Let-7 microRNAs target the lineage-specific transcription
factor PLZF to regulate terminal NKT cell diﬀerentiation and eﬀector function.
16:517-24, 2015.
doi: 10.1038/ni.3146.

17

volume 1

N EW S L E T TE R

生体内には、多様性の乏しい抗原受容体を有するアンコンベンショナル T（Tunconv）
細胞が少数ながら存在します。この Tunconv 細胞は、胸腺内でエフェクター機能を有する細胞へと分化成熟し、感染時の初期免疫応答や抗腫瘍免疫などの生体の免疫監視機構を担うほか、自己免疫疾患の発症にも関わることが示唆されています。しかし Tunconv細胞が胸腺内でどのような抗原によって正の選択を受け分化し、エフェクター機能を有する細胞へと成熟するのか、その機構はよくわかっていません。T 細胞が胸腺内で分化成熟するためには通常生体由来のセルフ抗原が必要ですが、Tunconv 細胞の認識する抗原の多くは、特定の糖脂質や代謝産物などの細菌由来であることから、これらの外来由来のネ
オ・セルフ抗原を胸腺内で認識している可能性も考えられます。本研究では、Tunconv
細胞、特にナチュラルキラー T（NKT）細胞の胸腺内分化機構と、分化に関わるシグナ
ルの質的な違いを明らかにすることを目的としています。

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

公募研究

Ａ01

胸腺ネオ・セルフ抗原による
T 細胞免疫系の制御
Regulation of T cell repertoire by thymic neo-self antigens

新田剛

東京大学 大学院医学系研究科 免疫学 准教授

T 細胞の抗原認識レパートリーは、胸腺内に提示された自己ペプチドの認識にもとづく
正／負の選択を通して形成されます。胸腺皮質上皮細胞は、T 細胞の正の選択に必要な自己ペプチドを生成するプロテアーゼ群を発現しています。私たちは、独自収集したヒト
ゲノム情報から、胸腺皮質上皮細胞特異的なプロテアーゼ遺伝子群に、機能に影響を与える遺伝子多様性（damaging variation）が多く存在することを見出しました。さらに、これらの variation の一部は、マウスにおいて T 細胞の生成を低下させることがわかりました。 本研究では、プロテアーゼ遺伝子群の variation が胸腺内の自己ペプチド生成を変化させ、T 細胞レパートリーの変容と疾患感受性の変化をもたらす可能性を検証します。
この研究によって、T 細胞の「自己・非自己」識別の分子基盤を理解し、病気の原因となる新たな遺伝要素を明らかにできると考えています。

volume 1

プロテアーゼの遺伝子多様性によるＴ細胞レパートリー変化

N E W S L E TT E R

18

1. Nitta T, Kochi Y, Muro R, et al. Human thymoproteasome variations influence CD8 T cell selection.
2, eaan5165, 2017. Doi: 10.1126/sciimmunol.aan5165.
2. Nitta T, Muro R, Shimizu Y, et al. The thymic cortical epithelium determines the TCR repertoire of IL-17producing γδT cells.
16, 638-653, 2015. Doi: 10.15252/embr.201540096.
3. Nitta T, Murata S, Sasaki K, et al. Thymoproteasome shapes immunocompetent repertoire of CD8+ T cells.
32, 29-40, 2010. Doi: 10.1016/j.immuni.2009.10.009.

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

公募研究

Ａ01

制御性 T 細胞による組織特異的
自己免疫寛容誘導・維持機構の解明
Elucidating the mechanisms by which regulatory T cells establish
and maintain tissue-speciﬁc self-tolerance

堀昌平

東京大学 大学院薬学系研究科 免疫・微生物学教室 教授

転写因子 FoxP3 を発現する制御性 T 細胞（Treg）は免疫応答を負に制御することで自己免疫、炎症、アレルギーなど様々な病的免疫応答を抑制し、自己免疫寛容に必須の役割を担っています。Treg は時々刻々変化する組織環境、炎症環境に適応することで機能し、この “ 適応性 ” が Treg による免疫制御に重要です。 我々は、ヒト自己免疫疾患
IPEX において同定されている FoxP3 変異を導入したマウスモデルを作製・解析する過程
で、特定の組織環境、炎症環境における Treg の適応性を障害することで組織選択的かつ Th2 及び Th17 型反応に偏った自己免疫疾患を惹起する Foxp3A384T 変異を同定しました。本研究は、この発見を手がかりとして、「セルフ」および「ネオ・セルフ」に対する免疫寛容を成立させる Treg の組織選択的、炎症環境選択的適応機構を明らかにすることを目指します。

19

volume 1

1. Hayatsu N, Miyao T, Tachibana M, et al. Analyses of a mutant Foxp3 allele reveal BATF as a criticaltranscription factor in the diﬀerentiation and accumulation of tissue regulatory T cells.
47(2):268283.e9, 2017. doi: 10.1016/j.immuni.2017.07.008.
2. Hori S. Lineage stability and phenotypic plasticity of Foxp3+ regulatory T cells.
259(1):159-172,
2014. doi: 10.1111/imr.12175.
3. Miyao T, Floess S, Setoguchi R, et al. Plasticity of Foxp3(+) T cells reﬂects promiscuous Foxp3 expression inconventional T cells but not reprogramming of regulatory T cells.
36(2):262-275, 2012. doi:
10.1016/j.immuni.2011.12.012.

N EW S L E T TE R

制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）による組織特異的自己免疫寛容誘導・維持機構の解明

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

公募研究

Ａ01

エンドサイトーシスによって生成するネオ・セルフへの免疫応答
Study on immune responses to neo-self generated by endocytosis

鍔田武志

東京医科歯科大学 難治疾患研究所免疫疾患分野 教授

全身性エリテマトーデス（SLE）は代表的な全身性自己免疫疾患で、種々の核抗原への自己抗体が産生されますが、発症早期には主にヌクレオソームや Sm/RNP などの核酸と核タンパク質の複合体に対する自己抗体が産生され、とりわけ Sm/RNP などの RNA 関
連自己抗原への免疫応答は SLE 発症で重要です。核タンパク質にはヒストンのように天然
変性タンパク質が多く、また、Sm 抗原も複合体では安定ですが、ばらばらにすると速やかに変性します。そこで、本研究では B リンパ球や樹状細胞でのエンドサイトーシス由来の変性 Sm タンパク質が SLE での自己抗体産生でどのような役割を果たすかを解明します。

エンドサイトーシスによる核抗原ネオ・セルフ
volume 1
N E W S L E TT E R

20

1. Akatsu, C., Shinagawa, K., Numoto, N. et al. CD72 negatively regulates B lymphocyte responses to the lupusrelated endogenous Toll-like receptor 7 ligand Sm/RNP.
213(12):2691-2706, 2016. doi: 10.1084/
jem.20160560.
2. Xu, M., Hou, R., Sato-Hayashizaki, A. et al.
is a modiﬁer gene that regulates-induced autoimmune
disease.
190(7):3189-96, 2013. doi: 10.4049/jimmunol.1203364.
3. Kishi, Y., Higuchi, T., Phoon, S. et al. Apoptotic marginal zone deletion of anti-Sm/ribonucleoprotein B cells.
109(20):7811-16, 2012. doi: 10.1073/pnas.1204509109.

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

公募研究

Ａ01

新たな抗原レパートリー「リポペプチド」の生成・認識機構の解明
Architecture of the lipopeptide antigen repertoire

杉田昌彦

京都大学 ウイルス・再生医科学研究所
細胞制御研究分野 教授

リポペプチド提示の分子機構

1. Morita D, Yamamoto Y, Mizutani T, et al. Crystal structure of the N-myristoylated lipopeptide-bound MHC
class I complex.
7:10356, 2016. doi:10.1038/ncomms10356.
2. Morita D, Sugita M. Lipopeptides: a novel antigen repertoire presented by major histocompatibility complex
class I molecules.
149(2):139-45, 2016. doi:10.1111/imm.12646.
3. Morita D, Yamamoto Y, Suzuki J, et al. Molecular requirements for T cell recognition of N-myristoylated
peptides derived from the simian immunodeficiency virus Nef protein.
87(1):482-8, 2013. doi:
10.1128/JVI.02142-12.

21

volume 1

N EW S L E T TE R

獲得免疫は、MHC 分子がペプチド抗原を T 細胞に提示することにより誘起されると考えられてきました。これに対して、私たちの最新の研究から、「リポペプチド」抗原を標的とした新しい T 細胞応答の存在が明らかとなってきました。タンパク質のミリスチン酸修飾に由来するこの新しい免疫標的分子は、4 〜 5 個のアミノ酸残基よりなる短いペプチド鎖の N 末端グリシンに C14 直鎖飽和脂肪酸（ミリスチン酸）が付加されたものであり、従来知られている免疫標的とは異質のものです。興味深いことに、MHC クラス 1 分子がリポペプチド提示分子（LP1）として機能することが、アカゲザルエイズモデルを活用した解析から明らかとなりました。すなわち、「MHC クラス 1 分子によるリポペプチド抗原提示」という新しい免疫パラダイムが想定されます。本研究では、細胞生物学的また構造生物学的解析を駆使して、この新免疫パラダイムの確立を目指します。

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

公募研究

Ａ01

腫瘍浸潤リンパ球中のネオアンチゲン特異的 CTL クローンの頻度計測と特性の解析
Assessment of frequency and evaluation of potency of CTL clones
speciﬁc for neoantigen in tumor inﬁltrating lymphocytes

河本宏

京都大学 ウィルス・再生医科学研究所再生免疫学分野 教授

本申請研究は、「ネオアンチゲン特異的な細胞傷害性 T 細胞（CTL）はそもそもがん患者にどれくらい存在するのか」という問題に取り組みます。免疫チェックポイント阻害剤のような非特異的な免疫の活性化によるがん免疫療法で標的となる抗原には、がん細胞に固有の変異によって生じた変異抗原、いわゆる「ネオアンチゲン」が含まれていると考えられます。しかし、これまでに腫瘍浸潤リンパ球（TIL）中のネオアンチゲン特異的な CTLの頻度についてはほとんど報告されていませんでした。本研究では、TIL 中のネオアンチ
ゲン特異的な CTL の頻度を計測し、さらにそれらのがん細胞の殺傷能力を検定することを目的とします。 具体的には、肝内胆管がんあるいは大腸がんを対象に、TIL から TCR
遺伝子をクローニングし、ネオアンチゲンに特異的な TCR の頻度を計測、さらにそのTCR を遺伝子導入して作製した再生 CTL の細胞傷害活性を測定します。

腫瘍浸潤リンパ球中のネオアンチゲン特異的ＣＴＬクローンの頻度計測と特性の解析
volume 1
N E W S L E TT E R

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1. Maeda T, Nagano S, Ichise H, et al. Regeneration of CD8αβ T Cells from T-cell-Derived iPSC Imparts Potent
Tumor Antigen-Speciﬁc Cytotoxicity.
76(23):6839-50, 2016. doi: 10.1158/0008-5472.CAN16-1149.
2. Vizcardo R, Masuda K, Yamada D, et al. Regeneration of human tumor antigen-speciﬁc T cells from iPSCs
derived from mature CD8(+) T cells.
12(1): 31-6. 2013. doi: 10.1016/j.stem.2012.12.006.
3. Ikawa T, Hirose S, Masuda K, et al. An essential developmental checkpoint for production of the T celllineage.
329(5987): 93-6, 2010. doi: 10.1126/science.1188995.

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

公募研究

Ａ01

ネオセルフ化ペプチドによる新規免疫制御機構の解明
Immune regulation by neo-self peptides

荒瀬尚大阪大学 微生物病研究所免疫化学分野 教授

MHC クラス II 分子は通常ペプチド抗原を T 細胞に提示することで、免疫応答の中心的な役割を担っています。ところが、我々は、MHC クラス II 分子は、提示する抗原によっては、抗原特異的な B 細胞を直接活性化し、抗体産生に関与していることを明らかにしてきました。そこで、本研究では MHC クラス II 分子によって提示された抗原に対する抗体産生が免疫応答においてどのような機能を担っているかを明らかにします。

23

volume 1

1. Arase H. Rheumatoid rescue of misfolded cellular proteins by MHC class II molecules: A new hypothesis for
autoimmune diseases.
129:1-23, 2016. doi:10.1016/bs.ai.2015.09.005.
2. Tanimura K, Jin H, Suenaga T, et al. β2-Glycoprotein I/HLA class II complexes are novel autoantigens in
antiphospholipid syndrome.
125(18):2835-44, 2015. doi: 10.1182/blood-2014-08-593624.
3. Jin H, Arase N, Hirayasu K, et al. Autoantibodies to IgG/HLA class II complexes are associated withrheumatoid arthritis susceptibility.
111(10):3787-92, 2014. doi: 10.1073/
pnas.1401105111.

N EW S L E T TE R

ネオセルフ化ペプチドによる新規免疫制御機構の解明

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

公募研究

Ａ01

細胞老化による
ネオ・セルフ生成の分子機構解明
Generation of neo-self by cellular senescence山下政克

愛媛大学 大学院医学系研究科 免疫学 教授

加齢に伴う自己免疫疾患などの加齢関連疾患の増加には、細胞老化が密接に関係しています。細胞老化は、ミトコンドリア機能の障害が一因となり引き起こされます。ミトコン
ドリア障害は、ミトコンドリア DNA（mtDNA）の易変異性とマイトファジー不全が原因となり誘導されます。そこで私たちは、細胞老化に伴う mtDNA 変異とマイトファジー不全
が協調してネオ・セルフ生成を誘導し、加齢に伴う自己免疫疾患の増加を引き起こしている可能性を考えました。 また、mtDNA/RNA がファゴゾーム内の TLR 刺激を介してSASP や MHC/ 共刺激分子の発現上昇を誘導し、それが自己免疫疾患発症を促進することも想定しています。そこで、これらの仮説を実証するための研究を行い、細胞老化に伴うミトコンドリア障害によるネオ・セルフ生成誘導を介した自己免疫疾患発症という新規概念の確立を目指します。

volume 1

細胞老化に伴うネオ・セルフ生成と慢性炎症

N E W S L E TT E R

24

1. Kuwahara M, Ise W, Ochi M, et al. Bach2-Batf interaction controls Th2-type immune response by regulating
the IL-4 ampliﬁcation loop.
7;12596, 2016. doi 10.1038/ncomms12596.
2. Yamada T, Kanoh M, Nabe S, et al. Menin plays a critical role in the regulation of the antigen-speciﬁc CD8+ T
cell response upon Listeria infection.
157 (10):4079-89, 2016. DOI 10.4049/jimmunol.1502295.
3. Kuwahara M, Suzuki J, Tofukuji S, et al. The Menin-Bach2 axis is critical for regulating CD4 T-cell senescenceand cytokine homeostasis.
5;3555, 2014. doi 10.1038/ncomms 4555.

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

公募研究

Ａ01

紫外線で誘導されるネオ・セルフと制御
性 T 細胞による自己免疫治療法の開発
Developing a new therapy for autoimmnue dieseases using regulatory
T cell and neo-self induced by ultraviolet

山 崎 小百合

名古屋市立大学 大学院医学研究科 免疫学 教授

制御性 T 細胞は、ヒトやマウスの末梢 CD4 + T 細胞の 5 − 10％を占め、自己免疫疾患の発症やその他の重要な免疫反応を抑制しています。私たちは、最近、紫外線照射により制御性 T 細胞が皮膚の CD4 + T 細胞の約 60％にも増えることを見出しました。紫外線照射にて皮膚で増える制御性 T 細胞は、紫外線により皮膚からレリースされた自己抗原、
つまり、当該領域の課題である「ネオ・セルフ」を認識して増え、自己免疫疾患の発症を抑制していると示唆されます。この際、紫外線でダメージを受けた皮膚から誘導された「ネオ・セルフ」抗原は、プロフェッショナルな抗原提示細胞である樹状細胞により効率よく抗原提示されると考えます。本研究にてこれらを証明し、紫外線で誘導される「ネオ・セルフ」と制御性 T 細胞による新しい自己免疫治療法への貢献を目指します。

25

volume 1

1. Yamazaki S, Nishioka A, Kasuya S, et al. Homeostasis of thymus-derived Foxp3+ regulatory T cells is
controlled by ultraviolet B exposure in the skin.
193(11):5488-97, 2014. doi: 10.4049/
jimmunol.1400985.
2. Yamazaki S, Maruyama A, Okada K, et al. Dendritic cells from oral cavity induce Foxp3+ regulatory T cells
upon antigen stimulation.
7(12): e51665, 2012. doi: 10.1371/journal.pone.0051665.
3. Yamazaki S, Dudziak D, Heidkamp GF, et al. CD8+ CD205+ splenic dendritic cells are specialized to induce
Foxp3+ regulatory T cells.
181(10):6923-33, 2008.

N EW S L E T TE R

紫外線により誘導されるネオ・セルフと制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）による自己免疫疾患の治療

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

公募研究

Ａ01

ネオ・セルフ生成機構としての免疫プロテアソームの機能的意義
Functions of immune proteasomes as neo-self generaters

改正

恒康

和歌山県立医科大学 先端医学研究所
生体調節機構研究部 教授

プロテアソームは、不要または不良のタンパク質の分解除去ばかりでなく、抗原ペプチ
ドの形成にも関与するタンパク質複合体であり、ネオ・セルフの生成に重要な機能を果たしていると考えられます。プロテアソーム構成分子の遺伝的異常により生じる慢性難治性炎 症 は プ ロ テ ア ソ ー ム 関 連 自 己 炎 症 性 症 候 群（Proteasome-associatedautoinﬂammatory syndrome, PRAAS）と総称されています。代表的な PRAAS として、
プロテアソームサブユニットβ5i のアミノ酸置換変異によって生じる中條西村症候群などが知られていますが、その病態の分子基盤についてはほとんど不明です。 本研究では、
PRAAS 患者で認められる変異をマウスに導入することにより、プロテアソームによる恒常性維持及びその破綻の分子機構の解明を進め、ネオ・セルフの生成を制御する機構を明らかにしたいと考えています。

volume 1

プロテアソーム機能異常による病態の分子基盤の解明

N E W S L E TT E R

26

1. Ohta T, Sugiyama M, Hemmi H, et al. Crucial roles of XCR1-expressing dendritic cells and the XCR1-XCL1
chemokine axis in intestinal immune homeostasis.
6: 23505, 2016. doi: 10.1038/srep23505.
2. Tanaka T, Shibazaki A, Ono R, et al. HSP70 mediates degradation of the p65 subunit of nuclear factor κB toinhibit inﬂammatory signaling.
7(356):ra119, 2014. doi: 10.1126/scisignal.2005533.
3. Yamazaki C, Sugiyama M, Ohta T, et al. Critical roles of a dendritic cell subset expressing a chemokine
receptor, XCR1.
190(12): 6071-82, 2013. doi: 10.4049/jimmunol.1202798.

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

公募研究

Ａ01

ネオセルフ分子群としての脂質抗原の合成と機能解析
Lipid antigens as “neo-self” molecules: Synthesis and Functional analysis

藤 本 ゆかり慶應義塾大学 理工学部化学科 教授

ネオ・セルフ分子群としての脂質抗原の合成と機能解析

1. Inuki S, Ohta I, Fujimoto Y, et al. Total Synthesis of Cardiolipins Containing Chiral Cyclopropane Fatty Acids.
82(15):7832‒7838, 2017.doi: 10.1021/acs.joc.7b00945.
2. Choy SL, Fujimoto Y, Lotter H, et al. Synthetic analogs of a protozoan glycolipid designed to combat
intracellular Leishmania infection.
7: 9472, 2017. doi: 10.1038/s41598-017-09894-8.
3. Inuki S, Ichihara O, Fujimoto Y, et al. Isolated Polar Amino Acid Residues Modulate Lipid Binding in the Large
Hydrophobic Cavity of CD1d.
11(11):3132-3139, 2016. doi:10.1021/6b00674.

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volume 1

N EW S L E T TE R

非古典的 MHC-1 分子である脂質抗原受容体 CD1 は、種々の外因性、内因性糖脂質等の脂質抗原を認識し免疫機構を調節しており、T 細胞を活性化する CD1a-c、CD1e、および NKT 細胞を活性化する CD1d が知られています。CD1d については NKT 細胞を活性化し、T 細胞分化のバランス決定に関わっていることから、創薬を指向した多くの研究が行われているものの、“ ネオセルフ ” あるいは “ セルフ ” として自己の抗原認識における本質的な機能は未解明な部分が多くあります。そこで本研究では免疫バランス調節と環境中・生体内における “ ネオセルフ ” 脂質抗原に着目し、様々な生物種（ヒト（癌細胞関連）、植物（花粉）、線虫、原虫、細菌）由来の脂質抗原構造について、共通構造の統一的合成法と種々の類縁構造を網羅的に合成可能な手法を開発し、化合物ライブラリに基づく ” ネオセルフ ” 抗原の機能解析を目指します。

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

公募研究

Ａ01

遺伝子サイレンシング機構の破綻による
ネオセルフ生成と、免疫活性化の検証
Generation and function of neo-self antigens due to defective genesilencing

竹馬俊介

慶應義塾大学 医学部微生物学・免疫学 講師

PD-1 抗体をはじめとする免疫チェックポイント阻害剤ががんに有効であることが臨床で証明され、免疫系によるがん攻撃機構が治療にも有用であることが明らかとなりました。
がんは、遺伝子変異により非自己として認識される新規抗原を表出し、この抗原認識が起こりやすいほど免疫のターゲットとなりやすいことが示されています。当研究では、ゲノム上で不要な遺伝子抑制を行うサイレンシング機構に着目し、これを阻害した結果、脱抑制
されて出現する新規自己抗原「ネオセルフ」を、各種オミクスを用いてとらえることを試みます。 実験モデルとして、クロマチン結合タンパクである TRIM28 を阻害すると、正常組織に異所性にさまざまな抗原が発現し、免疫系を刺激する可能性を見出しています。
これをがん免疫の実験系に応用し、がんの悪性度を上げることなく、その抗原性を増強させることを目指した、新しいコンセプトの免疫療法を開発します。

volume 1

核内抑制因子阻害による新規抗原発現と、免疫活性化の検討

N E W S L E TT E R

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1. Chikuma S. CTLA-4, An Essential Immune-Checkpoint for T cell Activation.
Springer, Berlin, Heidelberg, 2017. doi:org/10.1007/82̲2017̲61.
2. Okada M, Chikuma S Kondo T et al. Blockage of Core Fucosylation Reduces Cell-Surface Expression of PD-1
and Promotes Anti-tumor Immune Responses of T cells.
20(5):1017-28, 2017. doi:10.1016/j.
celrep.2017.07.027.
3. Chikuma S, Suita N, Okazaki IM et al. TRIM28 prevents autoinﬂammatory T cell development in vivo.
13(6): 596-603, 2012. doi: 10.1038/ni.2293.

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

公募研究

Ａ01

ネオセルフとしての消化管抗原に対する T 細
胞応答制御と Notch シグナルの意義解明
The signiﬁcance of Notch signaling at Peyer's patch for the regulationof T cell-mediated IgA production

穂積

勝人

東海大学 医学部生体防御学 教授

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volume 1

1. Hirano K, Negishi N, Yazawa M, et al. Delta-like 4-mediated Notch signaling is required for early T cell
development in a three-dimensional thymic structure.
45(8):2252-62, 2015. doi: 10.1002/
eji.201445123.
2. Nakano Y, Negishi N, Gocho S, et al. Disappearance of centroacinar cells in the Notch ligand-deficientpancreas.
20(6):500-11, 2015. doi: 10.1111/gtc.12243.
3. Hozumi K., Mailhos C, Negishi N, et al. Delta-like 4 is indispensable in thymic environment speciﬁc for T cell
development.
205(11):2507-13, 2008. doi: 10.1084/jem.20080134.

N EW S L E T TE R

免疫系は、自己と非自己を識別し、非自己を特異的に排除する機能を有しますが、「自己ではない」物体として体内に大量に存在する腸内細菌叢および腸管由来抗原への免疫応答は、排除や無反応ではなく、IgA を中心とした「境界の明確化」として発動します。
この体内に存在する自己成分ではない消化管抗原（＝ネオ・セルフ）への応答性の理解は、炎症性腸疾患等の難治性疾患の新たな治療法の確立にきわめて重要です。
本研究では、消化管抗原（＝ネオ・セルフ）応答に強く関与する Treg 細胞と IgA 産生に重要な Tfh 細胞の分化について、特にパイエル板（PP）にて特徴的に発動する Dll4
由来 Notch シグナルの観点から、詳細な理解を目指します。

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

公募研究

Ａ01

腫瘍浸潤 B 細胞が T 細胞に提示するがんネオセルフ抗原の同定
Identiﬁcation of neoself antigens that tumor-inﬁltrating B cells present

北村大介

東京理科大学
生命医科学研究所分子生物学研究部門 教授

がん細胞に蓄積する遺伝子変異によるタンパクのアミノ酸置換や糖鎖修飾等の異常、また異常発現はネオセルフ抗原を生み出しますが、それに対する免疫応答の詳細は不明です。 以前より、腫瘍浸潤 T 細胞（TIL-T）はがん免疫療法に用いられていますが、TIL-Tが認識する抗原はあまり知られていません。 一方、腫瘍浸潤 B 細胞（TIB）は、抗原受容体のクラススイッチ・親和性成熟を経ていることからがん抗原に反応し活性化しており、また、がん抗原を T 細胞へ提示していると思われます。そこで、TIB をクローン化し、がん特異抗原を認識するものを特定し、その抗原受容体が認識するネオセルフ抗原を同定し、さらに、TIB クローンが提示するネオセルフ抗原を認識する TIL-T クローンを特定します。この研究によりがんネオセルフ抗原に対する免疫応答の存在を証明し、その抗原認
識機構の解明を推進し、新たながん免疫細胞療法や抗体医薬・CAR の創出をめざします。

volume 1

腫瘍浸潤Ｂ細胞がＴ細胞に提示するがんネオセルフ抗原の同定

N E W S L E TT E R

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1. Haniuda K, Fukao S, Kodama T, et al. Autonomous membrane IgE signaling prevents IgE-memory formation.
17(9):1109-17, 2016. Doi: 10.1038/ni.3508.
2. Moutai T, Yamana H, Nojima T, et al. A novel and effective cancer immunotherapy mouse model using
antigen-speciﬁc B cells selected9(3):e92732, 2014. Doi: 10.1371/journal.pone.0092732.
3. Nojima T, Haniuda K, Moutai T, et al.
derived germinal centre B cells diﬀerentially generate memory B
or plasma cells
2:465, 2011. Doi: 10.1038/ncomms1475.

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

公募研究

Ａ01

ネオ・セルフとして共生する病原微生物が引き起こす病態の解明
Characterization of pathological state caused by neo-selfcommensal microbes

田中芳彦

福岡歯科大学 基礎医歯学部門機能生物学講座 教授

生物は自らの細胞や器官とともに、「共生する微生物」によって生体を構成しています。
免疫系は異物を排除するために備わっていますが、共生がどのように維持され、それが破綻して常在微生物による疾患を発症するのかほとんど明らかになっていません。歯周病は口腔内常在細菌によって引き起こされる疾患であり、その病態が Th17 細胞を介した免疫応答による歯周囲組織の破壊であることが明らかになってきました。本研究では、最も多種多様な常在微生物叢を形成している口腔を対象に、歯周病を病態モデルとしてネオ・セルフとして共生する微生物と生体における寛容ならびにその破綻のメカニズムを解明することを目指します。これらの情報を基に、共生がどのように維持され、それが破綻して常在微生物による疾患を発症するのかを明らかにして、ネオ・セルフの概念の創出に貢献します。

31

volume 1

1. Nagao J, Cho T, Mitarai M, et al. Antifungal activity
andof a salmon protamine peptide and its
derived cyclic peptide against
17: fow099, 2017. DOI: 10.1093/femsyr/
fow099.
2. Yamamura K, Uruno T, Shiraishi A, et al. The transcription factor EPAS1 links DOCK8 deficiency to skininﬂammation via IL31 induction.
8: 13946, 13 pages, 2017. DOI: 10.1038/ncomms13946.
3. Hashimoto M, Nagao J, Ikezaki S, et al. Identiﬁcation of a novel alternatively spliced form of inﬂammatory
regulator SWAP-70-like adapter of T cells.
Article ID 1324735, 10 pages, 2017. DOI:
10.1155/2017/1324735.

N EW S L E T TE R

ネオ・セルフとして共生する病原微生物が引き起こす病態の解明

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

公募研究

Ａ01

ネオ・セルフ抗原認識を細胞分化制御に転換する核内装置の解明
Understanding of mechanisms that integrate neo-self
antigenrecognition into cell diﬀerentiation

谷内一郎

理化学研究所 統合生命医科学研究センター
免疫転写制御研究グループ グループディレクター

新たな抗原提示の形態による抗原認識（ネオ・セルフ）が関与する免疫応答のメカニズ
ムを多角的な視点で解明することを目的とする本新学術領域において、T 細胞抗原受容体（TCR）によるネオ・セルフ抗原認識による質・量的に微細な変化が、どのようにして病的な T 細胞分化に繋がるか理解することは重要です。
本研究では異なる MHC を介した抗原認識がヘルパー／キラー T 細胞系列決定を TCR
信号を細胞分化に転換する核内制御機構のモデルと捉え、T 細胞系列決定遺伝子群の発現誘導に深く関与する Bcl11b 転写因子の機能解明、特に C 末端の Zinc-ﬁnger 領域を介した制御機構に着目し、アナログ的な TCR 信号の差異を感知し、細胞分化制御に転換する核内装置の分子実体を明らかにすることを目的に研究を行います。また Site-speciﬁc
ChIP 法を応用し特定のゲノム制御領域上の生体分子を同定する手法を開発し、例えばThpok サイレンサー上の分子複合体の同定を行います。

volume 1

ネオ・セルフ抗原認識を細胞分化制御に転換する核内装置の解明

N E W S L E TT E R

32

1. Kojo S, Tanaka H, Endo TA, et al. Priming of lineage-specifying genes by Bcl11b is required for lineage choicein post-selection thymocytes.
8:702, 2017. doi: 10.1038/s41467-017-00768-1.
2. Tenno M, Shiroguchi K, Muroi S, et al. Cbfβ2 deficiency preserves Langerhans cell precursors by lack of
selective TGFβ receptor signaling.
2017. doi: 10.1084/jem.20170729.
3. Kakugawa K, Kojo S, Tanaka H, et al. Essential Roles of SATB1 in Specifying T Lymphocyte Subsets.
19(6):1176, 2017. doi: 10.1016/j.celrep.2017.04.038.

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ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

公募研究

Ａ01

自己認識によるT 細胞活性化の制御
Regulation of T cell activation by self-recognition

斉藤隆

理化学研究所 統合生命医科学研究センター
免疫シグナル研究グループ グループディレクター

自己認識におけるＴ細胞活性化の制御メカニズム

1. Ishikawa E, Kosako H, Yasuda T, et al. Protein kinase D regulates positive selection of CD4+ thymocytes
through phosphorylation of SHP-1.
7:12756, 2016. doi:10.1038/ncomms12756.
2. Hashimoto-Tane A, Sakuma M, Ike H, et al. Micro adhesion-rings surrounding TCR microclusters are essential
for T cell activation.
213(8):1609-25, 2016. doi: 10.1084/jem.20151088.
3. Takeuchi A, Badr Mel S, Miyauchi K, et al. CRTAM determines the CD4+ cytotoxic T lymphocyte lineage.
213(1):123-38, 2016. doi: 10.1084/jem.20150519.

33

volume 1

N EW S L E T TE R

T 細胞は恒常的に樹状細胞と相互作用し、自己ペプチド／ MHC を認識することによって、セミ活性化状態が誘導されます。セミ活性化（Basal 活性化）が、抗原特異的活性化の惹起に必要である一方、Basal 活性化が無いと T 細胞は不応答状態に陥ることから、
Basal 活性化は T 細胞活性化に極めて重要な制御であると考えられます。しかし、Basal
活性化は間接的に機能的に示唆されているだけであり、生体内でどの細胞と何処で相互作用し、どのような活性化シグナルを誘導し、活性化状態にあるのか、など多くは不明です。
本研究では、T 細胞が恒常的に樹状細胞などと相互作用して自己を認識して誘導される
Basal 活性化シグナルの実態と活性化状態の解析を行ないます。 また、生体内でのBasal 活性化を誘導する細胞を同定し、自己寛容の誘導とその解除の機構を解析します。

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ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

公募研究

Ａ02

リン酸化プロテオミクスによるネオセルフを決定する胸腺 T 細胞シグナル伝達機構の解明
Quantitative phosphoproteomic analysis for the T cell receptor
signaling during thymic selection of the T cell development

弓本佳苗

九州大学 生体防御医学研究所 細胞機能制御学部門
特任助教

免疫機構の司令塔である T 細胞は、外来抗原だけではなく「自己（セルフ）」の異常から生じる腫瘍抗原や変異タンパク質などの「異常な自己（ネオセルフ）」を認識・排除することで体の恒常性維持を担っています。こうした T 細胞の適切な識別能は、主として胸腺における「正負の選択」によって決定されます。正負の選択では、抗原認識の際の T
細胞と T 細胞受容体（TCR）の親和性の違いにより、分化・増殖するか（正の選択）、死に至るか（負の選択）が決まります。しかし、抗原と TCR 間の親和性の強弱が T 細胞に生と死という正反対のアウトプットを引き起こす「強度特異的なシグナル伝達と運命決定機構」の全体像は不明です。
本研究では、我々が開発した Phospho-iTRAQ 法を用い、正と負の抗原刺激によって起こる胸腺 T 細胞のリン酸化変化を大規模に捉え、正と負の抗原刺激に対する認識の違いが生死を決定するに至るまでに生じるシグナル伝達機構の全貌解明を目指します。

volume 1

リン酸化プロテオミクスによるネオセルフを決定する胸腺Ｔ細胞シグナル伝達機構の解明

N E W S L E TT E R

34

1. Hatano A, Matsumoto M, Nakayama KI. Phosphoproteomics analyses show subnetwork systems in T-cell
receptor signaling.
21(10):1095-1112, 2016. doi: 10.1111/gtc.12406.
2. Yumimoto K, Akiyoshi S, Ueo H, et al. F-box protein FBXW7 inhibits cancer metastasis in a non-cellautonomous manner.
125(2):621-35, 2015. doi: 10.1172/JCI78782.
3. Yumimoto K, Matsumoto M, Oyamada K, et al. Comprehensive identiﬁcation of substrates for F-box proteinsby diﬀerential proteomics analysis.
11(6):3175-85, 2012. doi: 10.1021/pr201216u.

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ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

公募研究

Ａ02

造血細胞移植に関わる
新たなアロ免疫認識機構の解明
Mechanism of allogeneic immune response in hematopoietic stem
cell transplantation

森島聡子

琉球大学 大学院医学研究科
内分泌代謝・血液・膠原病内科学講座

准教授

造血幹細胞移植に関わる新たなアロ免疫機構の解明
1. Morishima S, Kashiwase K, Morishima Y, et al. High-risk HLA alleles for severe acute graft-versus-host disease
and mortality in unrelated donor bone marrow transplantation.
2016;101(4):491-498. doi:
10.3324/haematol.2015.136903.
2. Morishima Y, Kashiwase K, Morishima S, et al. Biological signiﬁcance of HLA locus matching in unrelated donorbone marrow transplantation.
2015;125(7):1189-1197. doi: 10.1182/blood-2014-10-604785.
3. Morishima S, Ogawa S, Morishima Y, et al. Impact of highly conserved HLA haplotype on acute graft-versushost disease.
2010;115(23):4664-4670. doi: 10.1182/blood-2009-10-251157.

35

volume 1

N EW S L E T TE R

ヒト組織適合性抗原（HLA）はペプチドと結合して細胞表面上に提示され、T 細胞受容体のリガンドとなって免疫応答を惹起するために必須の分子です。腫瘍免疫や自己免疫における「ネオ・セルフ生成」においても、重要な役割を果たしています。
同種造血幹細胞移植とは他者の造血幹細胞をいわば人工的に患者さんに移植する治療法です。 移植後の移植片対宿主病（GVHD）や移植片対白血病効果（GVL 効果）には患者とドナーの HLA の違いや患者自身の HLA の種類が影響します。ヒトのアロ免疫認識機構により生じる GVHD や GVL 反応における HLA 遺伝子領域の関与を詳細に解析することで、従来限られたエクソンの情報のみで決定された HLA アリル情報に基づいて解析されてきた HLA と移植免疫反応の関連性を見直し、新たなアロ免疫機構を明らかにします。自己免疫疾患の機序とは異なった視点でネオ・セルフの認識機構を追及することを目指します。

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ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

活動紹介
ミーティングレポート

第 17 回国際 HLA ワークショップ（17th IHIWC）レポート
椎名隆

東海大学医学部

基礎医学系分子生命科学

平成 29 年 9 月 6 日〜 10 日まで、米国サンフランシスコから約 160㎞離れたリゾート地であるカリフォルニア州 Asilomar Conference Grounds にて、17th International
HLA and Immunogenetics Workshop が開催された。今回は、46 か国、58 施設の計 279 人が参加され、その内の 12 人は日本からの参加者であった。
本ワークショップ（WS）は、IHIWS の過去と現在や HLA アレルの分類に関する基本的な内容の講義から、集団遺伝学、NGS HLA、移植などの 8 つのパートに分かれた 22
演題のシンポジウム講演および 8 演題の Immunogenetics Conference 講演から構成されていた。また、7 つのパートに分かれた Breakout Session（Informatics、HCT、
Immunogenetics of Aging、KIR、SSBT、Mapping of serological epitopes、
NGS HLA projects）も開催され、ワーキンググループごとに進められた最新の解析情報を持ち寄った議論の内容が開催期間中に報告された。
今回のトピックの一つは、この 7 〜 8 年間で開発され臨床現場への導入が進められて
い る NGS に よ る HLA タ イ ピ ン グ（NGS 法 ） に 関 す る も の で あった。NGS HLA
projects の パ ートでは、 本 WS の 開 催に先 立 ち、 参 加 施 設（29 施 設 ）にて blind
testing が実施された。すなわち、配布された 24 種類の DNA サンプルについて個々の研究室が使用している NGS 法にてタイピングを行い、その結果を WS 側が検証し、一定のタイピング精度を有する施設については、自前のサンプルの提出が認められた。本
WS では、まず正解との一致率の要約が報告された。 具体的にはクラスⅠ遺伝子では98.2 〜 99.3％、クラスⅡ遺伝子では 95.6 〜 99.4％であったことから、NGS 法は未だ完成していないとの印象を受けた。また、17,000 サンプル以上の Full-length レベルのHLA アレル配列が収集され、それらを用いた解析例として HLA ハプロタイプ構造の集団間の共通性について報告された。NGS 法は、phase ambiguity の問題を克服し、これまで困難であった HLA ハプロタイプ構造の集団間比較を可能としたことが大きな成果の一つであろう。
IHIWS は 4 〜 5 年に 1 回の割合で開催されており、次回の 18th IHIWS は、2021
年にオランダのアムステルダムにて開催される予定である。

volume 1
N E W S L E TT E R

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初日の opening ceremony にて大会長の Prof. Marcelo Fernandez-Viña と筆者

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

活動紹介

アウトリーチ活動
計画研究

研究班

日付

A01

松 本 班

2016/8/7

松本

満

啓蒙（青少年） 免疫ふしぎ未来 2016
（来場者 2018 人） パネル解説

2017/8/6

松本

満

啓蒙（青少年） 免疫ふしぎ未来 2017
（来場者 1787 人） ショートトーク

2017/8/2

吉開

泰信

2017/9/29

小笠原康悦

啓蒙（青少年） 宮城県宮城第一高等学校キャリア学
習 出前授業2017/10/7-8

小笠原康悦

啓蒙（青少年） 東北大学片平まつり 2017
（来場者 1011 人） パネル解説

2017/11/16

小笠原康悦

啓蒙（青少年） 長野県伊那北高校生キャリア学習研究室訪問

2016/12/16

西村

泰治

教育講演

The European Society of
Medical Oncology（ESMO）
Asia 20162016/11/3

宇高

恵子

教育講演

日本臨床麻酔学会
日本癌学会など、2 件

小笠原班

宇 高 班

A02

研究者

カテゴリー

活動の詳細

公開セミナー LOVE LAB 2017
（来場者 200 名） 講演

西村 泰治

教育講演

横 山 班

2017/6/15

横山茂之

啓蒙（成人） 三鷹ネットワーク大学“ もっと科学に親しもう！5”横須賀班

2016/8/7

横須賀

忠啓蒙（青少年） 免疫ふしぎ未来 2016
（来場者 2018 人） パネル解説

2017/7/25

横須賀

忠啓蒙（青少年） 三重県高田高校生キャリア学習究室訪問

2017/8/6

横須賀

忠

啓蒙（青少年） 免疫ふしぎ未来 2017
（来場者 1787 人） パネル解説
教育講演

日本肺癌学会、国立がん研究センターなど、7 件

昔、子供だった班員たち、今の子供たちの心をくすぐれるかな？

37

volume 1

N EW S L E T TE R

横須賀 忠

研

文部科学省科学研究費補助金﹁新学術領域﹂
ネオ・セルフの生成・機能・構造
ニュースレター第１号

ネオ・セルフ NL 発行事務局：〒770-8503 徳島県徳島市蔵本町3丁目18-15
徳島大学先端酵素学研究所免疫病態学分野内
TEL: 088-633-7433
編集担当：宇高恵子（高知大学医学部）
E-mail:im11@kochi-u.ac.jp