信州医誌，69⑸：245～251，2021

セツキシマブ併用放射線治療中にニューモシスチス肺炎を発症し，診断に苦慮した１例
憲＊

平松

岩佐陽一郎

鬼頭良輔

工穣

信州大学医学部耳鼻咽喉科学教室

A Case of Pneumocystis Pneumonia during Bioradiotherapy with Cetuximab
Ken Hiramatsu, Yoh-ichiro Iwasa, Ryosuke Kitoh and Yutaka Takumi
Department of Otorhinolaryngology, Shinshu University School of Medicine
A 66-year-old man underwent bioradiotherapy (BRT) with cetuximab for oropharyngeal cancer. Six days
after BRT he developed a fever and elevated inflammatory markers. His chest CT showed only mild radiation
pneumonitis in the apex of his lung. After the initial treatment using antibiotics he showed diffuse ground glass
opacity on his chest CT. He was finally diagnosed with pneumocystis pneumonia (PCP) by bronchoalveolar
lavage. After oral administration of sulfamethoxazole-trimethoprim his clinical symptoms were immediatelycured.
Cetuximab is a recombinant human/mouse chimeric epidermal growth factor receptor (EGFR) monoclonal
antibody, which was approved for head and neck cancer in Japan in 2012. Pneumocystis pneumonia during BRTwith cetuximab for head and neck cancer is extremely rare. We investigated 7 patients, including the presentpatient, treated by BRT with cetuximab in our hospital and found that all of the patients’ lymphocytes during
BRT were under 500/μl, which could be a risk factor for PCP. It should be recognized that the depletion of lymphocytes in BRT can result in PCP. Shinshu Med J 69 : 245―251, 2021
(Received for publication March 3, 2021 ; accepted in revised form April 26, 2021)
Key words : cetuximab, bioradiotherapy, pneumocystis pneumonia, oropharyngeal carcinoma
セツキシマブ，放射線治療，ニューモシスチス肺炎，中咽頭癌

Ⅰ緒言

発症することは稀である。
セツキシマブは本邦において2012年に頭頸部癌に適ニューモシスチス肺炎（以下 PCP）は，Pneumo-応が追加された EGFR（ヒト上皮増殖因子受容体）をcystis jirovecii が原因菌となる疾患であり，主に免疫標的とする IgG1モノクローナル抗体薬であり，腎機能低下時（特に CD4陽性リンパ球数低下時）に発症

能障害や高齢などで白金製剤の使用が難しい患者の治し，重篤化すると致命的になり得る予後不良な疾患で療に用いられている。セツキシマブの注意すべき副作ある。PCP は主に HIV 感染症など高度の免疫低下者用として間質性肺炎が挙げられるが，PCP と臨床所に合併する日和見感染症として知られてきた。しかし

見・画像所見が類似するため，両者の鑑別は容易では近年，悪性腫瘍の治療中や臓器移植（造血幹細胞移ない。今回我々は中咽頭癌に対しセツキシマブ併用放植・固形臓器移植）の後や，膠原病（関節リウマチな射線療法（Bioradiotherapy， 以下 BRT） 施行中にど）の治療中に PCP を発症する non-HIV PCP が増PCP を発症し，診断に苦慮した１例を経験したので加している。一方，頭頸部癌患者の治療中に PCP を報告する。

＊

別刷請求先：平松憲

松本市旭３-１-１

信州大学医学部耳鼻咽喉科学教室〒390-8621

E-mail : matsuken@shinshu-u.ac.jp

No. 5, 2021245

平松・岩佐・鬼頭ら

ａ

治療前

ｂ

BRT 完遂後

図１ 口腔内所見
ａ：初診時。右口蓋扁桃に腫瘍性病変を認める。
ｂ：BRT 終了時。腫瘍はほぼ肉眼的に消失している。

Ⅱ症

来し，第62病日には体温39.1度，CRP 14 mg/dl と著例

明な炎症反応の増高を認めた。セツキシマブによる間患者：66歳，男性。

質性肺炎の鑑別のため胸部 CT を施行したが，放射線主訴：咽頭痛。

照射野内の両側肺尖部に軽度の間質陰影を認めるのみ

既往歴：高血圧症，脂質異常症，痛風。

であり，放射線肺臓炎と考えられた（図２ａ）。血清

生活歴：喫煙 20本/日・46年間，飲酒 日本酒コッ

KL-6は279 U/ml，LDH は165 U/l と正常範囲内であり，画像上も間質性肺炎を積極的に疑う所見は認めな

プ３杯/日46年間。
薬剤歴：アムロジピンべシル酸塩，フェノフィブ

かったため，咽頭粘膜の放射線性粘膜炎に伴う細菌感染を考え TAZ/PIPC９g/day の投与を開始した。そラート，ベンズブロマロン。
アレルギー：なし。の後は一時解熱し炎症反応は低下傾向を認めたものの，家族歴：なし。

第70病日より再度38-39度台の発熱を認めるように

現病歴：Ｘ年９月より咽頭痛あり。Ｘ年10月に近医なった。真菌感染の鑑別のため第71病日に β-D グルを受診し，右扁桃に腫瘍性病変が疑われ当院紹介とカンを測定したが2.2 pg/mL（基準値：11.0 pg/mLなった。右口蓋扁桃に腫瘍性病変を認め，精査の結以下）であった。しかし発熱が遷延するため第75病日

果，中咽頭癌（扁平上皮癌 p16陽性 T2N0M0 StageⅡに再度 β-D グルカンを測定したところ20.8 pg/mL（UICC7th））の診断となった（図１ａ）。血液検査で Creと高値を呈した。胸部 CT でも両側肺野にびまん性の1.5 mg/dL と腎機能障害が認められたため，BRT 施行すりガラス様陰影が出現したため（図２ｂ），PCP をの方針とした。

含む真菌感染症を鑑別に挙げ，抗菌薬を MEPM２g/

入院後経過：Ｘ年10月12日 BRT 開始（第１病日）。
2セツキシマブ投与は計７回（初回400 mg/m ，２回目

day＋MCFG 100 mg/day に 変 更 し ， 第 76 病 日 よ りST 合剤４g/day の投与を開始した。第77病日に気管以降250 mg/m ）を週に１回の投与頻度で施行し，そ支鏡検査を施行し，気管支肺胞洗浄液の PCR 検査での際にインフュージョンリアクションの予防目的でデP.jirovecii が 陽 性 で あ っ た た め PCP の 診 断 確 定 とキサメサゾン6.6 mg を投与した。第55病日に放射線なった。第79病日よりプレドニゾロン（以下 PSL）治療（70Gy/35Fr）を終了した。治療終了時の咽頭粘80 mg/日から漸減投与を行った。治療開始後より速膜炎は Grade 3（CTCAE v4.0）と比較的高度であっやかな解熱と炎症反応の低下を認め，その後の呼吸状たが，腫瘍は縮小傾向を認め BRT 終了時にはほぼ消態も安定していた（図３）。第84病日の胸部 CT では失していた（図１ｂ）。第61病日より37.1度の発熱をすりガラス様陰影の改善も認められ，第92病日に全身2246

信州医誌

Vol. 69

BRT 中に PCP を発症した１例

ａ

第62病日

ｂ第75病日図２ 胸部 CT 所見
ａ：第62病日。両側肺尖部に軽度の放射性肺臓炎の所見を認めるのみで間質陰影は明らかではなかった。
ｂ：第75病日。両側肺野にびまん性のすりガラス様陰影を認める。

状態良好にて退院とした。経過で KL-6，LDH を複れているため最も注意すべき副作用と認識されてい数回測定したが上昇は認めなかった。

る 2）。吉川ら 3）は頭頸部癌におけるセツキシマブによⅢ考察る間質性肺炎発症までの期間として，治療開始から最短14日，最長57日であったと報告している。本症例で頭頸部はヒトにとって最も根源的な機能ともいえるは発熱・炎症反応高値を呈したのが BRT 開始後61日

発声・嚥下機能を備えているため，頭頸部癌の治療に目であり，まず間質性肺炎を第一に疑い精査を始めた。

際しては可能な限りの臓器温存を目的として局所進行

一方 PCP は免疫抑制状態の患者に発症する疾患であ癌を除いては化学放射線療法が治療方法として選択さるため，高度な免疫抑制状態をきたす治療として認識れることが多い。セツキシマブは2012年に頭頸部癌にされていない BRT 中に鑑別疾患として想起すること

対して保険適応となった分子標的薬であり，腎機能障は困難である。また両者の臨床症状（咳嗽，呼吸困難，害や高齢で白金製剤の使用が難しい症例などで用いら発熱）・画像所見（CT 検査におけるすりガラス様陰れており，放射線治療への上乗せ効果が報告されてい影）が酷似しているため，その鑑別は容易ではない。

1）る 。その一方で，ざ瘡様皮疹やインフュージョンリ

今回の症例では，① 胸部 CT を繰り返し施行してすアクションなど従来の殺細胞性抗がん剤とは異なる副りガラス様陰影の出現を見過ごさなかったこと，②作用が注目されるようになっており，中でも間質性肺β-D グルカンが一度は陰性であったものの，臨床所炎は重症化するリスクが高く，本邦における BRT に見の改善が認められなかった際に繰り返し検査を提よる間質性肺炎の発症率は6.2-11 ％，また間質性肺出したこと，③ 速やかに呼吸器内科医へコンサルト炎による死亡率は BRT 症例全体の0-5.3 ％と報告さして気管支鏡検査で精査できたことが比較的早期に

No. 5, 2021247

平松・岩佐・鬼頭ら
病日

55

60
12⽉11⽇

(mg/dL)
12⽉04⽇20

12⽉18⽇7080
01⽉01⽇

12⽉25⽇01⽉08⽇

18CRP

90℃

40

体温

1639

1438

1210

13.2

837

642

<2.236

20.8

Β-Dグルカン(基準値:<11.0 pg/dL)035

気管支鏡検査BRT終了
TAZ/PIPC 9g

MEPM 2g
MCFG100mg
ST合剤 4g
PSL80mg

40mg20mg

図３ 治療経過および体温，CRP の推移
第61病日より発熱・CRP 上昇を認めた。TAZ/PIPC 投与開始し一旦改善傾向となるも第70病日頃より再度発熱を認めた。ST 合剤，PSL の投与を開始したところ速やかな治療効果が認められた。

PCP の診断に至った要因であると考える。BRT 中にリンパ球の約75 ％がＴリンパ球，Ｔリンパ球の約65

PCP を発症した症例は国外での報告を含め，渉猟し％が CD4陽性Ｔリンパ球であることを考えると，本症

4）うる限り本邦での報告１例のみ であるが，その症例例の BRT 中の CD4陽性リンパ球数は PCP の発症リは PCP により呼吸不全をきたし人工呼吸管理となっスクとなるレベルにまで減少していたと考えられる。

5）ている。PCP の死亡率は33.3 ％との報告 もあり予

当施設で2014年以降に頭頸部癌に対して BRT を施行

後不良な疾患であるが，中でも non-HIV PCP は HIVした７症例（本症例も含む）について検討したところ，関連の PCP に比べ，急速な発症をきたし，呼吸不全全例で加療中に Grade 3以上（CTCAE v4.0）のリン6）がより重篤になりやすいとされている 。同疾患を見パ球減少（500/μl 未満）を呈し，うち２例が Grade 4

逃さないためにも，必要に応じて血液検査や画像検査（200/μl 未満）と高度の低下を認めた（表１）。リンパを繰り返して，専門科との連携を行った上で速やかに球が500/μl 以下に低下していた期間は，１回の採血時治療に結びつけることが重要であると考えられる。

のみ下回った症例から40日間を超える症例まで様々で免疫疾患に合併するニューモシスチス肺炎の予防基あったが，本症例が46日間ともっとも長期間に及んで

7）

準 によると，PCP のリスク因子として，① 末梢血いた。また，BRT 中にはセツキシマブ投与時にインCD4陽性Ｔリンパ球数＜200/μl であること，② 50歳

フュージョンリアクションの予防目的でステロイド投以 上 か つ ⅰ ）PSL 1.2 mg/kg/day 以 上 ， ⅱ ）PSL与を行うことが一般的であるが，本症例においてもデ0.8 mg/kg/day と免疫抑制剤を併用，ⅲ）免疫抑制

キサメサゾン6.6 mg を週に一回投与していた。これは剤使用中で末梢血リンパ球数500/μl 以下であること，PSL 換算で一回量41.25 mg，本患者の体重（52.6 kg）のいずれかに該当することが示されている。本症例でで0.78 mg/kg/week に相当し，連日持続投与ではな

は BRT 開始以降は徐々に血中リンパ球数が低下し，いため上記に示される PSL 連日投与の項目には厳密

第20病日以降は500/μl を下回っている（図４）。本症には当てはまらないが，長期間リンパ球が低値であっ例では CD４陽性リンパ球数の測定は行っていないが，たこと，その間定期的なステロイド投与が行われてい

248

信州医誌

Vol. 69

BRT 中に PCP を発症した１例

リンパ球数① 末梢血 CD4 陽性T リンパ球数<200/μlであること② 50歳以上かつⅰ）PSL 1.2mg/kg/day 以上ⅱ）PSL 0.8mg/kg/dayと免疫抑制剤を併用ⅲ）免疫抑制剤使用中で末梢血リンパ球数500/μl以下

(/μl)

1800
1600

免疫疾患に合併するニューモシスチス肺炎の予防基準6)より

1400
1200
1000
800
600
400
2000

病日

17142128354249566370778491

BRT

DEX 6.6mg
BRT

発症

図４ 入院期間中におけるリンパ球数の推移
BRT 開始後よりリンパ球数の減少を認めており，PCP のリスク因子となる水準まで低下していたものと考えられる。
（点線はリンパ球500/μl を示す。
）

たことなどが PCP の発症リスクとなったと推察されキシマブによる間質性肺炎についても海外報告では問る。

題視されていないが，日本人においては重症化リスク

放射線治療中にリンパ球が減少するメカニズムとしが指摘されており，何らかの遺伝的背景の違いが発症て，照射回毎に循環リンパ球が細胞死を誘発する放射リスクに関与する可能性が示唆されている2）。BRT に線量を受けること，もしくは照射期間中のリンパ球へおいても人種間で有害事象の発生頻度が異なる可能性の DNA 損傷の蓄積により致死線量に至ることなどがは十分に考えられる。

8）

9）

要因として考えられている 。Ping ら は中咽頭癌に今回の検討から，BRT においてもリンパ球減少が対する放射線治療の検討において，照射範囲が広域で高頻度で生じ得ること，PCP をはじめとする日和見頸部の大血管（頸動脈など）へ線量分布が及ぶことが感染の潜在的なリスクを生じることを認識した上で治リンパ球減少に関与する可能性があると述べており，療に臨むことが必要であると考えられた。

本症例（中咽頭癌）のように頭頸部の広範囲に照射が及ぶ場合には高度なリンパ球減少をきたす可能性があることに留意すべきであろう。また，人種間の副作用
1）

Ⅳまとめ

中咽頭癌に対する BRT 中に PCP を発症し，診断頻度の違いにも注目したい。Bonner ら は BRT の海に苦慮した１例を経験した。当院における BRT 施行

外第三相試験において10 ％を超えた全 Grade の有害患者は全例で Grade 3以上のリンパ球減少（500/μl 未事象について報告しているが，その中でリンパ球減少満）をきたしており，BRT 施行においては non-HIV10）は挙げられていない。その一方，Okano ら による

PCP の発症リスクが生じうることを認識して治療にBRT の国内第二相試験の報告では，14 ％の患者が当たるべきであると考えられる。PCP を疑った際にGrade 3以上のリンパ球減少を呈している。当施設には β-D グルカンの測定や画像検査を繰り返し行い，おける結果も考慮すると，日本人における BRT 中の適切なタイミングで呼吸器内科との連携を行うことがリンパ球減少の発症・重篤化の頻度が国外のそれと大重要であると考えられた。

きく異なっている可能性がある。これと同様に，セツ
No. 5, 2021249

250

狭心症， 糖尿病，
８クール
結腸癌，膵嚢胞なし

下咽頭癌（T1N2cM0）

中咽頭癌（T4N2bM0）

7175

69677670123456３クール

Ｂ型肝炎，肺結核

高血圧，高脂血症，
２クール
高尿酸血症

脳出血

中咽頭癌
（T3N2cM0）

中咽頭癌（T2N2bM0）

中咽頭癌（T2N3M0）
６クール

７クール

中咽頭癌
僧帽弁・三尖弁閉（T4aN2bM0） 鎖不全，片腎摘出＊Grade 3：＜500-200/μl，Grade4：＜200μl＊＊CDDP：シスプラチン

男性

男性

男性

男性

男性

男性
７クール

高血圧，高脂血症，
７クール
痛風

中咽頭癌
（T2N0M0）

66

本症例

男性

年齢 性別 原発巣，進行度 既往歴

No.

セツキシマ
ブ投与回数なし

CDDP＊＊

CDDP＊＊なし

なし

なし

なし

70Gy

70Gy

70Gy

70Gy

70Gy

70Gy

70Gy

370

400300190300290803334334

１回の採血
時のみ

4日

40日

7日

28日

14日

46日

BRT 期間中
Grade
Grade 3
放射線 リンパ球数最（CTCAE 以上であった
照射量低値v4.0）＊
期間（/µL）

当院における BRT 施行症例

他の抗癌剤使用歴表１

先行治療の CDDP＊＊にて白血球減少あり，途中で BRT に切り替え

先行治療の CDDP＊＊にて全身状態増悪あり，途中で BRT に切り替え

備考

平松・岩佐・鬼頭ら

信州医誌

Vol. 69

BRT 中に PCP を発症した１例

著者の COI（conflicts of interest）開示：本論文発

本研究は信州医学会の定める患者プライバシー保護

表内容に関して特に申告なし。

に関する指針，ヘルシンキ宣言を遵守して行われた。
文献1） Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al : Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the Head andNeck. N Engl J Med 354 : 567-578, 2006
2） 若崎高裕：頭頸部癌治療における薬剤性肺障害．耳鼻と臨床 65：96-100，20193） 吉川匠，大塚満雄，池田貴美之，高橋知之，山田玄，高橋弘毅：セツキシマブと放射線療法の併用により間質性肺炎を発症した下咽頭癌の２例．日呼吸誌 4：7，20184） 篠原あさの，古後龍之介，瓜生英興，安松隆治，中島寅彦，小宗静男：セツキシマブ併用放射線治療後にニューモシ
スチス肺炎を来した１例．日耳鼻 119：204-209，2016
5） Rey A, Losada C, Santillán J, et al : Pneumocystis jiroveci infection in patients with and without HIV. Rev Chilena
Infecto 32 : 175-180, 20156） Gerrard JG : Pneumocystis carinii pneumonia in HIV-negative immunocompromised adults. Med J Aust 162 : 233235, 1995
7） 免疫疾患に合併するニューモシスチス肺炎の予防基準．厚生労働省免疫疾患の合併症と治療法に関する研究班 2004年
度報告書，2004
8） Ekstrand KE, Plunkett S, Heise ER, Dixon RL, Raben M : Lymphocyte migration and radiation lymphopenia. Int JRadiat Oncol Biol Phys 7 : 1451-1455, 1981
9） Ping S, Bahig H, Jethanandani A, et al : Lymphopenia during radiotherapy in patients with oropharyngeal cancer.
Radiother Oncol 145 : 95-100, 2020
10） Okano S, Yoshino T, Fujii M, et al : Phase II study of cetuximab plus concomitant boost radiotherapy in Japanesepatients with locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck. Jpn J Clin Oncol 43 : 476-482, 2013

（Ｒ 3. 3. 3 受稿；Ｒ 3. 4. 26 受理）

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