信州医誌，58⑵：75〜76，2010

糖尿病に対する移植治療―膵島移植の現況―

信州大学医学部外科学講座 ⑴

三 田

篤 義

はじめに臓がグラフト生着率が高いのに対し，膵島移植におい１型糖尿病は自己免疫的機序によりインスリン産生て最も数多くの膵島細胞を分離しうるのは BMI が30細胞である膵臓内の β細胞が破壊され，重症になると以上で中年以降のドナーの膵臓からであり，ドナー選体内でほとんどインスリンが産生されなくなるためイ択において棲み分けがなされている。

ンスリン補充療法のみでは調節が難しく，高血糖，あそれに対して日本では，組織移植である膵島移植はるいはインスリン投与量の過剰による低血糖のために意識消失や動脈硬化の進行による心筋梗塞，腎不全など生命に危険が及ぶ重篤な合併症を引き起こす。
膵島移植は，そのような重症１型糖尿病に対する新しい治療であり，膵臓から分離した β細胞を含む膵島細胞を肝臓の門脈内に注入する組織移植のひとつである。ことに2000年に Shapiro ら により報告されたエドモントン・プロトコールによる劇的な治療成績の改善により，膵島移植は一躍次世代の糖尿病治療法として脚光を浴びている。重症１型糖尿病に対する移植治療としては他に膵移植があるが，こちらは膵島細胞を

表１

膵島移植の適応基準

１．適応① 内因性インスリン分泌が著しく低下し，インスリン治療を必要とする。
② 糖尿病専門医の治療努力によっても血糖コントロールが困難③ 原則として75歳以下④ 膵臓移植，膵島移植について説明し，膵島移植に関して本人，家族，主治医の同意が得られている
２．禁忌条件① 重度の心疾患，肝疾患（心移植または肝移植と同時

重症１型糖尿病が適応となる。末期糖尿病性腎症を合に行う場合には考慮する）② アルコール中毒③ 感染症④ 悪性腫瘍（５年以内に既往がないこと）⑤ 重症肥満⑥ 未処置の網膜症併している場合は膵島移植の適応外であるが，腎移植⑦ その他移植に適さないもの含む膵臓を開腹手術によって移植する方法である。
膵島移植の適応基準
膵島移植の適応基準は表１に示したとおりである。
インスリン補充療法のみでは血糖安定性が得られない

後６カ月以上経過し，血清クレアチニン1.8mg/dl 以下で直近６カ月の血清クレアチニン上昇が0.2mg/dl以下かつ持続的上昇を認めない，ステロイド内服量10mg/dl 以下などの条件を満たせば膵島移植の対象となる。
膵島移植のためのレシピエント登録は，膵・膵島移植研究会で認定を受けた施設で行うことができる（表２）。2007年12月末の時点で157名が登録され，18名が膵島移植を受けた 。
膵島移植の実際の手技
膵島移植の手順は以下の如くである。
１．ドナーからの膵臓摘出
欧米では，膵移植と同様に，脳死ドナーから摘出した膵臓を用いて膵島移植が行われている。膵移植ではBody Mass Index（BMI）が低く，若いドナーの膵
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表２ 膵島移植認定施設
東北大学医学部附属病院
福島県立医科大学附属病院
国立病院機構千葉東病院
京都大学医学部附属病院臓器移植医療部
大阪大学大学院医学系研究科外科学講座消化器外科
神戸大学医学部肝胆膵外科
福岡大学医学部附属病院
筑波大学臨床医学系外科
東京女子医科大学第３外科
日本医科大学第１内科
名古屋第２赤十字病院移植外科豊橋市民病院血液浄化センター
京都府立医科大学移植内分泌外科
岡山大学医学部・医学部附属病院
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脳死ドナーから摘出された膵臓を用いることが困難なンを併用する，といった工夫がなされている。カテー状況にあり，現在は心停止ドナーの膵臓が用いられてテル抜去時には出血を予防するため肝実質内にスポンいる。膵島細胞は虚血に陥ると apoptosis を引き起こゼルを充填し手技を終了する。

すため，膵臓摘出に際し如何に阻血時間を短縮するか全身麻酔下で開腹手術を要する膵移植と異なり，膵が重要である。日本では，心停止ドナーからの腎摘出

島移植は局所麻酔下に行うことができ，所要時間も短に際し，心停止となる直前に血管にカニュレーションい。低侵襲な手技であるため，数日後に退院することを行い，心停止とともに潅流液を流して臓器保存をはも可能である。膵島移植は合計３回まで行うことがでかる方法が定着しており，膵島移植における膵臓摘出き，膵島移植後に HbA1c が7.0以上，または重症低でも同様な方法を取り入れ，臓器の温阻血防止に努め血糖発作を認める場合は追加移植の適応となる。ている。

膵島移植の成績２．膵島分離脳死ドナーからの膵島移植が行われている欧米では，摘出した膵臓から血管や脂肪組織を取り除き，膵管80％以上のレシピエントで移植後１年以内にインス内に消化酵素の一種である Collagenase を注入する。

リン離脱した，と良好な成績が報告された。しかし長続いて，膵臓を小片に切り分けて Collagenase を含期成績をみてみると，移植後の経過とともにグラフトむ溶液に浸し，閉鎖回路の中で潅流させながら溶液の機能が徐々に低下し，移植後５年インスリン離脱を維

温度を上げていくと Collagenase の消化作用により持できるのは20％に満たないことが明らかになって

膵臓内の結合組織が分解し，膵島が外分泌組織から分きた 。Ｃペプチドの分泌は保たれていることから完離される。ほどよいタイミングで冷却することにより全なグラフト喪失ではないため，インスリン治療を再Collagenase の反応を止めると，膵外分泌組織から分開しても移植前に比し血糖コントロールは良好で，重離された状態の膵島細胞を多く含む溶液が得られる。

症低血糖発作や動脈硬化などの合併症を減らす効果はこの溶液から，比重溶液を用いた遠心分離によって膵認められている。現在は免疫抑制療法の工夫により長島細胞のみを純化する。

期成績の改善へ向けて臨床研究が続けられている。

膵島分離・純化の利点は，① 移植する組織量が減

日本における心停止ドナーからの膵島移植ではインること，② 合併症の原因となる膵外分泌組織を除けスリン離脱を得ることが難しく，現段階ではインスリること，であるが，分離・純化自体がストレスとなりン治療による血糖コントロールを改善するのが精一杯

膵島細胞の apoptosis を誘導することが知られており，である。しかし，膵島移植は低侵襲なため，重篤な合膵臓中のすべての膵島細胞を回収するのは困難である。

併症を来すことは稀であり，手技に伴う死亡がこれましたがって膵島分離・純化の良否が回収できる膵島細

でに１例も報告されていない。多くの血管合併症を有胞数を大きく左右し，膵島移植の成績に多大な影響をする重症糖尿病患者に対し全身麻酔下の開腹手術を要与える。

する膵移植では，欧米からの報告で10％前後の周術３．膵島細胞の門脈注入期死亡を認めており，膵島移植の低侵襲性は大きな利

分離・純化し回収した膵島細胞をバッグに充填し，点と考えられ，膵島分離・純化や免疫抑制療法の改良肝臓門脈内に注入する。透視下に経皮経肝門脈穿刺をなどによりさらなる成績の向上が期待される治療である。

行い，ガイドワイヤーテクニックにより門脈本幹にカ

ま と めテーテルを留置し，点滴の要領で膵島細胞を移植する。

膵島移植は，ドナーから摘出した膵臓から膵島細胞

この際門脈血栓症が問題となるが，その予防として移を分離して肝臓門脈に注入する組織移植であり，重症植する組織量を10ml 以下にする，一定圧で注入し，１型糖尿病がその適応となる。低侵襲な治療であり，門脈圧が高くなったときには注入を中断する，ヘパリ成績の向上へ向けて臨床研究が進められている。

文献1) Shapiro AM,Lakey JR,Ryan EA,Korbutt GS,Toth E,Warnock GL,Kneteman NM ,Rajotte RV :Islettransplantation in seven patients with type 1 diabetes mellitus using a glucocorticoid‑free immunosuppressive regimen. N Engl J Med 343:230‑238, 20002) 膵・膵島移植研究会膵臓移植斑 : 膵島移植症例登録報告（2008）. 移植 43: 482‑485, 2008
3) Ryan EA,Paty BW,Senior PA,Bigam D,Alfadhli E,Kneteman NM,Lakey JR,Shapiro AM :Five‑year
follow‑up after clinical islet transplantation. Diabetes 54:2060‑2069, 200576

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