信州医誌，64⑴：41〜43，2016

日本人における多発性内分泌腫瘍症１型の特徴と診療の現状
信州大学医学部創薬科学講座（共同研究講座)

山 崎

はじめに多発性内分泌腫瘍症１型（MEN1）は，原発性副雅 則
おける古典的病変（副甲状腺，膵消化管，下垂体）の頻度はそれぞれ94.4％，58.6％，49.6％であり，欧米の報告との差は認められなかった 。

甲状腺機能亢進症（PHPT），膵消化管神経内分泌腫

副甲状腺病変は，約半数の MEN1患者において既瘍（膵消化管 NET），下垂体前葉腫瘍を主徴とするに20歳代で認められる。生涯浸透率が最も高く初発病

遺伝性内分泌症候群である。腫瘍抑制遺伝子 MEN1変となりやすい。腫瘍は多発性で，病理学的に過形成遺伝子（核内蛋白質 M enin をコードする）の生殖細を示す。副甲状腺ホルモン（PTH）の過剰分泌によ胞系列病的変異が原因とされる。患者からその次世代り高 Ca 血症をきたすが，血中 Ca 値や PTH 濃度が軽に50％の確率で変異遺伝子が継承され，その保有者度上昇にとどまる例も少なくない。また，長期にわたにおける生涯発症率は100％である（常染色体優性遺る PTH 過剰分泌により，非 MEN1の PHPT に比し伝）。発病率は約1/30,000人とされ，国内に4,000人程て骨量減少が顕著になりやすい。

度の罹病者が存在すると推定されるが，その多くは発膵消化管病変では，① 多発性である，② 小病変が見に至っていない。一般人同様，医療者でも MEN1多い，③ 機能性腫瘍と非機能性腫瘍が混在する，④の認知度が高くないことが一因と考えられる。

サイズの大きい腫瘍やインスリノーマ以外の腫瘍では本邦では，これまで信頼に足る MEN1関連データ悪性化し肝転移をきたしやすい，などが特徴である。

は存在せず，診療は海外の知見に基づいてなされて機能性腫瘍では，ガストリノ ー マ が 最 多 で 膵 消 化いた。しかし，日本人に対してその知見を適用する

管NET全体の29.0％を占めており，次いでインスリことに困難な場合もあった。そこで，日本人におけるノーマが22.0％と多く，これら以外の機能性腫瘍はMEN の診断・治療のエビデンス構築を目指し，2008少ない。非機能性腫瘍も29.0％と比年に MEN 研究グループ「多発性内分泌腫瘍症研究トリノーマは十二指腸内に多発しやすい。また，インコンソーシアム（MEN Consortium of Japan）」が設

スリノーマは若年で認め得る。ガストリノーマや非機立された。本組織には現在までに約600例の M EN1症能性腫瘍の平均発症年齢が44.7〜50.6歳であるのに対例が登録され，その臨床データに基づき多くの解析がし，インスリノーマでは34.8歳と早く，約1/4の症例なされている。本稿では，解析から得られた重要な知で20歳以前に診断されていた 。

見を紹介するとともに，最近注目されている治療法につき概説する。
日本人における MEN1 の特徴的多い 。ガス

下垂体の機能性腫瘍のうち，プロラクチノーマが最多で下垂体腫瘍全体の36.5％を占め，次いで成長ホルモン産生腫瘍が12.9％であった。非機能性腫瘍も28.2％と比的多く認められた 。

本邦では，① PHPT，膵消化管 NET，下垂体腺腫

これら以外の病変として，20.1％に副腎皮質腫瘍のうち２つ以上を有する，② 上記３病変のうち１つを，5.0％に胸腺・気管支 NET を認めた。特に，胸を有し，一度近親者（親，子，同胞）に MEN1と診

腺 NET は男性や喫煙者に発生しやすいと考えられて断された者がいる，③ 上記３病変のうち１つを有し，いたが，日本人登録患者では女性が36.0％を占め，MEN1 遺伝子の病原性変異が確認されている，の何そのほとんどが非喫煙者であった 。このことは，性れかを満たせば M EN1と診断できる。

別や喫煙の有無に関係なく胸腺 NET のサーベイランコンソーシアムに登録された日本人 M EN1患者にNo. 1, 2016スを行う必要性を示唆する。
41

最新のトピックス

M EN1関連腫瘍の多くは臨床的，病理学的に良性21.7％であった 。

で あ る。し か し，イ ン ス リ ノ ー マ を 除 く 膵 消 化 管

MEN1関連腫瘍やその典型的な症候に遭遇した場NET や胸腺 NET は悪性であり，M EN1患者の生命合，まず血清 Ca 値を測定していただくことを推奨し予後を左右する。日本人登録患者のうち，死亡者のたい。また，多発性内分泌腫瘍症診療ガイドブック

MEN1診断時平均年齢は44.2歳で生存者との間に有（金原出版）に掲載されている診断チャートも有用で意差はないが，死亡時平均年齢は57.1歳であった 。

あるので参考にされたい。

遺伝学的検査を受けた登録患者のうち，82.8％にMEN1 遺伝子の病的変異を認め，その陽性率は家族

M EN1 関連病変における治療の進歩性発症例で91.7％，明らかな散発例で49.3％であっ

MEN1の各腫瘍に対する治療の第１選択は手術でた。小欠失が主体で，遺伝子型と表現型の関連性は認ある（但し，プロラクチノーマは除く）。その適応や術められなかった 。このように，MEN1診断における式，タイミングは非遺伝性のものとは異なる。PHPT遺伝学的検査の意義は大きい。遺伝子解析を考慮すべでは副甲状腺全摘術＋副甲状腺自家移植（主に前腕）き病態として，① 30歳未満で発症した PHPT，② 多が行われることが多い。膵消化管 NET に関しては，

腺性 PHPT，③ PHPT の再発，④ ガストリノーマ，上述のガイドブックや膵・消化管神経内分泌腫瘍⑤ 成人以前に発症したインスリノーマ，⑥ 多発性膵（NET）診療ガイドライン2015年【第１版】（金原出

消化管 NET，⑦ MEN1関連腫瘍の家族歴，などが挙版）に記載されているように，機能性腫瘍や腫瘍径がげられるが，解析は保険外診療のため限定的である。

20mm 以上の症例では積極的な外科治療が推奨され，MEN1 の見過ごしと診断の遅れ

10‑20mm の腫瘍ではその部位，数，患者の年齢や全身状態，希望などを総合的に評価し，増大傾向があれM EN1の初発症状の多くは副甲状腺・膵消化管病

ば治療を考慮する。また，10mm 未満の非機能性腫変に関連したものであり，特に消化性潰瘍（23.0％）

瘍は経過観察が推奨される。しかし，実際には難治例や尿路結石（19.2％），骨折・骨量減少（10.2％）がや術後再発例，進行性の切除不能例も多々ある。最近，よくみられる。しかし，約18％の発端者では無症候

このような症例に対して症状コントロールや抗腫瘍効であり，健診や他の目的で医療機関を受診した際に偶果が期待できる薬物治療がなされている。ここでは，

然高 Ca 血症や膵腫瘍を指摘されることが診断契機にシナカルセトとエベロリムスに絞って解説する。

なっていた。一方，発端者の MEN1診断を契機として，約1/3以上の血縁者で臨床症状の出現前に MEN1と診断されていた 。

シナカルセト
副甲状腺細胞膜上に存在する Ca 感知受容体に対してアロステリックに作用し，Ca 感知受容体と Ca と臨床症状が出現しても，最初に診療するのは必ずしの結合性を高めることで PTH の産生・分泌を抑制すも内分泌科医でない。例えば，PHPT・ガストリノーる Ca 擬似様作動薬（Calcimimetics）である。本邦マによる消化性潰瘍や PHPT による尿路結石は，では維持透析下にある続発性副甲状腺機能亢進症に対それぞれ消化器科医や泌尿器科医が診療にあたり，下する治療薬として使用されていたが，2014年２月より垂体腫瘍による無月経は，まず婦人科医が相談を受け副甲状腺癌や難治性 PHPT に対する高 Ca 血症に対る。よって，MEN1の早期診断は，偏に最初に臨床症しても適用拡大された。服薬の忍容性は高く，MEN1状の診療に当たった医師が MEN1の可能性を想起で関連 PHPT に対する使用症例も増加している。症例きるかにかかっている。しかし，現状は異なり MEN1によっては１mg/dL 以上の血清 Ca 値低下が期待では見過ごされている。典型的症状の出現から関連するきる。PTH 分泌低下作用の程度は症例により差があ

内分泌腫瘍の診断までの期間を検討したところ，消化る。骨密度・骨代謝マーカーには影響しないとする報性潰瘍を契機にしたガストリノーマ診断までの期間は告が多い。

平均9.6年で，患者の約４割が10年以上を要していた。

エベロリムス

尿路結石による PHPT 診断も平均8.0年要し，診断

ラパマイシンの標的分子で，細胞の増殖・代謝・生に10年以上要した患者は約３割にのぼった。さらに，存の調節を担うセリン/スレオニンキナーゼである

無月経患者における下垂体腫瘍の診断には平均7.0年

mammalian Target of Rapamycin（mTOR）を阻害を要したが，１年以内に診断に至った患者はわずかする分子標的薬である。免疫抑制のみならず，腫瘍細42

信州医誌 Vol. 64

最新のトピックス胞の増殖抑制や血管新生阻害により抗腫瘍効果をもたおわりにら す。低 ‑中 悪 性 度 の 切 除 不 能 ま た は 転 移 性 の 膵
NET 患者を対象とした第相試験（RADIANT‑3試

MEN1は生涯にわたりケアが必要な難治性希少疾験）では無増悪生存期間を有意に延長させた。本邦で患であり，患者は身体的，社会的，経済的な負担を強も2012年12月に膵 NET に対する適応が承認され，いられる。しかし，行政においては指定難病として扱

MEN1関連膵 NET での有効例も散見される。副作用

われていないのが現状である。今後，一人でも多くのとして，間質性肺炎，感染，口内炎，高血糖，脂質異医療関係者が M EN1に関する理解を深め，患者志向

常，皮膚障害，血球減少，腎機能障害などに注意を要で充実した M EN1診療が推進されることを願ってやする。

まない。
文献1) Sakurai A,Suzuki S,Kosugi S,Okamoto T,Uchino S,M iya A,Imai T,Kaji H,Komoto I,M iura D,Yamada M ,Uruno T, Horiuchi K, M iyauchi A, Imamura M ; M EN Consortium of Japan, Fukushima T, Hanazaki K,Hirakawa S,Igarashi T,Iwatani T,Kammori M ,Katabami T,Katai M,Kikumori T,Kiribayashi K,Koizumi S,M idorikawa S, Miyabe R, Munekage T, Ozawa A, Shimizu K, Sugitani I, Takeyama H, Yamazaki M :Multiple
endocrine neoplasia type 1 in Japan :establishment and analysis of a multicentre database.Clin Endocrinol (Oxf)
76:533‑539, 20122) Sakurai A,Yamazaki M ,Suzuki S,Fukushima T,Imai T,Kikumori T,Okamoto T,Horiuchi K,Uchino S,Kosugi
S,Yamada M ,Komoto I,Hanazaki K,Itoh M ,Kondo T,M ihara M ,Imamura M :Clinical features of insulinoma
in patients with multiple endocrine neoplasia type 1:analysis of the database of the MEN Consortium of Japan.
Endocr J 59 :859 ‑866, 20123) Sakurai A, Imai T, Kikumori T, Horiuchi K, Okamoto T, Uchino S, Kosugi S, Suzuki S, Suyama K, Yamazaki
M , Sato A ;M EN Consortium of Japan :Thymic neuroendocrine tumour in multiple endocrine neoplasia type 1:female patients are not rare exceptions. Clin Endocrinol (Oxf)78:248‑254, 20134) Yamazaki M, Suzuki S, Kosugi S, Okamoto T, Uchino S, M iya A, Imai T,Kaji H,Komoto I,M iura D,Yamada
M ,Uruno T,Horiuchi K,Sato A,Miyauchi A,Imamura M ,Sakurai A ;MEN Consortium of Japan :Delay in thediagnosis of multiple endocrine neoplasia type 1:typical symptoms are frequently overlooked.Endocr J 59 :797‑807, 2012
5) Yao JC,Shah MH,Ito T,Bohas CL,Wolin EM ,Van Cutsem E,Hobday TJ,Okusaka T,Capdevila J,de Vries EG,Tomassetti P,Pavel ME,Hoosen S,Haas T,Lincy J,Lebwohl D,Oberg K ;RAD001 in Advanced Neuroendocrine
Tumors,Third Trial (RADIANT‑3)Study Group :Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors.NEngl J M ed 364:514‑523, 2011

No. 1, 201643