信州医誌，60⑵：101〜118，2012

第５回 信州 NeuroCPC
平成23（2011）年11月29日
信州大学医学部附属病院 東病棟９階会議室
主催：信州大学医学部 神経難病学講座・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科

症例１
・司

会：森田

臨床診断：パーキンソン病，肺炎

洋（信大・卒後臨床研修センター）・臨 床 所 見：橋本隆男，佐藤宏匡（相澤病院・神経内科）
・剖検・病理学的診断：山ノ井一裕 ，須藤素弘，樋口佳代子（相澤病院・病理科／ 慶應大・病理学）
・神経病理所 見：山ノ井一裕（相澤病院・病理科／慶應大・病理学）
小栁清光（信大・神経難病学）
・質問/コメント：関島良樹（信大・遺伝子診療部）
中山 淳（信大・大学院分子病理学分野）
齊藤祐子（国立精神・神経医療研究センター病院・臨床検査部）

臨床所見

不明瞭，眼球運動は追視困難のため判定できず，全身

死亡時年齢85歳，男性。家族歴に特記なし。既往歴に高度の寡動と固縮あり，片麻痺なし，振戦なし，腱では数年前に脊椎圧迫骨折を受傷。200X 年左上下肢優位の動きにくさが徐々に出現。同年11月横浜市の医院にてパーキンソン病と診断されて薬物治療を開始された。この頃，安静時振戦があった。以後，徐々に運動障害は悪化し，歩行障害が加わった。翌年には記憶障害を主とする認知症が出現しアルツハイマー型認知症と診断され，ドネペジルを開始された。200X＋5年２月に松本市に転居となるまで ADL は自立していた。
同年３月初めから圧迫骨折によると思われる背部痛が増強し寝たきりになってきた。３月15日喘鳴と発熱を認め当院救急搬送となり，肺炎の診断にて神経内科に入院となった。内服薬はレボドパ100mg/カルビドパ
10mg（100）4T 4x，プラミペキソール（0.5）2T 2
x，ドロキシドパ（100）2Cap 2x，ドネペジル５mg
1x，ピタバスタチン１mg 1x，ランソプラゾール15
mg 1x。入 院 時 現 症 は，体 温37.5℃，血 圧132/52
mmHg，脈拍85整，発作性心房細動あり，呼吸35/分，
酸素飽和度95％（酸素投与10L/min，マスク）。心雑
音なし，両側呼吸音は弱い，腹部平坦，浮腫なし。神
経学的所見は，意識は傾眠で問い掛けに開眼あるも発
語なし，重度の認知障害あり会話はほとんど成立しなかった。項部硬直なし，瞳孔3/2mm，対光反射＋/
No. 2, 2012

図１ 第５回信州NeuroCPCポスター
101

第５回

信州 NeuroCPC

図２
Ａ：右肺上葉。斑状に器質化巣を認める。背景では，気腫性変化を伴う。
Ｂ：Ａ の 強 拡 大 像。器 質 化 巣は，幼 弱 な 線 維 芽 細 胞 の 増生，慢性炎症細胞の浸潤で成る。
Ｃ：中心部に気管支を認め，内容物の充満を伴う。背景ではＡと同様に気腫性 変 化 を 伴う。
Ｄ：Ｃの気管支の強拡大像。気管支内には，好中球をはじめとした急性炎症細胞の集塊を認める。気管支壁外にもわず
かに炎症細胞浸潤 を 認 め る（Ａ‑Ｄ：HE 染色）。

反射未検査，寝たきり状態で寝返り不能。検査所見でン症状＋認知症）

は，WBC 6,890/μl， RBC 420万/μl， Hb 13.1g/

剖検・病理学的診断

dl，Plt 15.9万/μl，TP 6.2g/dl， Alb 3.3g/dl，

身長162cm，体重56kg の男性屍。項部硬直あり。

AST 39IU/ml，ALT 27IU/ml，LDH 375IU/l，

下顎硬直なし。その他，体表では目立った所見は認め

BUN 19.4mg/dl，Cr 0.59mg/dl，Na 144mmol/ない。体幹部の剖検では，気管支内に膿性痰を多量に

l，K 3.7mmol/l，Cl 108mmol/l，CK 321IU/l，認めた。ただし，気道内に異物の嵌頓は認めなかった。

BS 117mg/dl，CRP 4.5mg/dl，甲状腺機能は未検

大動脈の腸骨動脈分岐部を中心に硬化が目立った。精査。髄液は未検査。心電図は洞調律時 HR 101/分，

巣は両側ともに萎縮していた（４；４g）。脳重量は

心 房 細 動 時 HR 120/分，V4‑6で ST 低 下 １mm。心1,300g。頭蓋内に出血はなく，脳ヘルニアは明らか

臓超音波では，Ar，Mr，Tr，FS 30.6％，EF 58.1

でなかった。他，肉眼的には，死因を一義的に説明し％。胸部単純 CT は，両側下肺野に浸潤影あり，両側うる病変は明らかでなかった。組織学的には，肺では，胸水あり，肺門リンパ節腫大なし。頭部 M RI，CT

汎小葉中心性の気腫性変化を認め，その中に器質化巣は未検査。

を散在性に認めた（図2Ａ，Ｂ）。異物巨細胞の存在は入院後経過は，重症の誤嚥性肺炎と診断し SBT/

明らかでなかった。気管支内では，膿瘍を多数認め

ABPC ６g/日 div 開始。喀痰培養は口腔内常在菌の（図2Ｃ，Ｄ），剖検時に認めた膿性痰の所見と一致しみだった。酸素化は徐々に改善し，四肢のリハビリをた。大動脈では粥状硬化症が確認された。精巣では，開始した。パーキンソン症状に対しては，レボドパ25

精細管の高度の萎縮，造精機能の著明な低下を認めた。

mg/日の静注投与を開始し，入院４日目から抗パーキ

肝，消化管などの諸臓器においてうっ血を認めた。膵

ンソン病薬を経管投与で開始した。３月26日早朝，急

臓では，一部で膵管上皮の増生を認め，pancreaticに酸素化の低下，意識障害，下顎呼吸が出現。酸素投

intraepithelial neoplasia（PanIN）‑1B に 相 当 す る

与で経過をみたが呼吸は徐々に弱くなりほぼ同時に呼所見と判断した。以上より，本例の直接死因は，もと吸停止，心停止となり10時25分永眠された。ご家族のもと肺気腫があり呼吸機能が低かった上に，繰り返す

承諾を得て病理解剖を行った。

巣状肺炎でさらに機能が低下し，最終的に，寝たきり

検索希望事項状態による膿性痰の排出困難により末梢気道の一部が1. 死亡原因

閉塞し，致死的な呼吸不全に陥ったと考えた。

2. パーキンソン病かどうか（進行の早いパーキンソ（主診断）パーキンソン病（解剖時，脳1,300g）

102

信州医誌 Vol. 60

第５回

信州 NeuroCPC

図３

Ａ：本症例の黒質の著明な脱色（黒三角）。Ｂ：正
常例の中脳。黒質の色調は保たれている（黒三角）。
Ｃ：本症例の黒質では神経細胞が脱落し，メラニン含有神経細胞がわずかに認められる。グリオーシスが見られる。Ｄ：黒質のハローを伴うレビー小体（HE 染色）。Ｅ‑Ｇ：黒質のリン酸化 α‑synuclein 免疫染色，Ｅ：レビー小体のハローの輪郭に強い陽性像。Ｆ：神経 突 起 内 に も 陽 性 像（レ ビ ー neurite）を 認 め る。
Ｇ：神経細胞か軸索か不明な陽性像も多数認められる。

（副診断）1.器質化肺炎＋肺気腫（220g；320g），
2.諸臓器のうっ血，3.大動脈粥状硬化，4.精巣萎縮（４；４g），5.Pancreatic intraepithelial neoplasia（PanIN）‑1B（62g）
神経病理所見
検索の対象は固定後の大脳，小脳，脳幹，および大脳円蓋部を覆う硬膜の一部，下垂体である。
肉眼所見：固定後脳重量は1,305g。大脳はほぼ左右対称性で，前頭葉と側頭葉は明瞭に分別できた。側頭葉は両側ともに萎縮。大脳と小脳の大きさの比率はほぼ正常で，小脳の形成異常や小脳溝の拡大は認められ

図４ 右側頭葉前部の冠状断面（Ａ），左視床 下 核 を 含
む冠状断面（Ｂ），左中脳横断面（Ｃ），延髄横断面（Ｄ）の KB 染 色 ル ー ペ 像 上 に，レ ビ ー 小 体（黄 色
丸印），レビー neurite（赤色丸印），正体 不 明 な α‑
synuclein 陽 性 像（黒 色 丸 印）を mapping し た。黒質（Ｂ，Ｃ），延 髄 の 迷 走 神 経 背 側 核，前 庭 神 経 核（Ｄ）などでレビー小体を含むリン酸化 α‑synuclein
陽性構造を認める。一方，大脳皮質ではリン酸化 α‑。
synuclein 陽性構造は少数（Ａ）なかった。橋・延髄の大きさと膨らみも正常に認められた。

さがやや薄く，海馬傍回では白質・皮質の境界が不鮮

大脳に厚さ7‑10mm の連続冠状断，小脳虫部と右明であった。前頭葉・頭頂葉・後頭葉においては皮質

半球には矢状断，脳幹と小脳左半球には横断を加えた。

の厚さに異常は認められなかった。基底核および視大脳の割面では，側脳室の右側に軽度，左側に中等度

床・視床下核は明瞭に分別可能で，形状・色調・大きの拡大が認められた。左側頭葉の内側部分の皮質の厚さに異常は認められなかった。脳梁の厚さに異常なく，

No. 2, 2012

103

第５回

信州 NeuroCPC

図５ Ａ，Ｂ：海馬支脚を中心とした神経細胞脱落（Ａ矢印，KB 染 色）。Ｃ：海 馬
支脚に は グ リ オ ー シ ス を認める（HE染色）。Ｄ：側頭 葉 皮 質 に は，リ ン 酸 化
TDP43陽 性 神 経 細 胞 内 封
入体と ス レ ッ ド を 認 め る（リ ン 酸 化 TDP43免 疫 染色）。

色調の変化は認められなかった。小脳虫部の矢状断でによる etat crible がみられ，同部位では脳動脈硬化

は，前部の小脳回に軽度の萎縮が認められた。歯状核を認めた。

の形状や色調に異常は見られなかった。黒質，青班核

神経病理所見のまとめでは著明な脱色を認めた（図3Ａ）。中脳・橋・延髄に

1. パーキンソン病

萎縮は認めなかった。

2. 前頭側頭葉変性症（軽度，固定後脳重1,305g：

組織学的所見：黒質および青班核においてメラニン含有神経細胞の中等度〜高度の脱落とレビー小体，palebody，free melanine，グリオーシスを認めた（図3Ｃ，
Ｄ）。HE 染色で認められるレビー小体は，これらのリン酸化 TDP‑43陽性封入体多数）
3. 加齢性変化（軽度：老人斑，神経原線維変化少数）
神経病理学的考察

部以外では橋脚間被蓋核，迷走神経背側核，マイネル

本症例では，黒質，青班核のメラニン産生細胞の著ト核などに認められた。リン酸化 α‑synuclein 免疫

明な低下，周囲のグリオーシス，さらに同部位および染色では，多数のレビー小体やレビー neurite が上記

マイネルト核，橋脚間被蓋核，迷走神経背側核などに箇所および脳幹で広範に認められた（図3Ｅ‑Ｇ，4Ａ‑

レビー小体が多数みられたが大脳皮質では少数であり，

Ｄ）。大脳皮質では少数の皮質型レビー小体が見られパーキンソン病の所見であった。臨床的に認められた

た。また，左側頭葉では支脚を中心として CA1，海認知症の原因に関連し，両側側頭葉の萎縮，海馬支脚

馬傍回を侵す神経細胞脱落が見られ，右側頭葉では支を中心とした高度の神経細胞脱落，グリオーシスが目脚に神経細胞脱落が見られた（図5Ａ‑Ｃ）。リン酸化

立ち，免疫組織学的に側頭葉新皮質，海馬傍回を中心

TDP‑43免疫染色では，歯状回顆粒細胞，海馬傍回，とし，前頭葉，脳幹にも神経細胞内のリン酸化 TDP‑

側頭葉新皮質に多数の神経細胞内封入体とスレッドが43陽性封入体とスレッドを多数認めた。Sampathu ら認められた（図5Ｄ）。一方，下位運動ニューロンでは，（Kwong et al.: TDP‑43 proteinopathy: the neu-

三叉神経運動路核，舌下神経核が観察されたが，神経ropathology underlying major forms of sporadic細胞脱落やブニナ小体，スケイン封入体，TDP‑43陽and familial frontotemporal lobar degeneration and性封入体，スフェロイド，クロマトリーシスは見られmotor neuron disease, Acta Neuropathol., 114: 63‑

なかった。アミロイド 免疫染色陽性の老人斑が少数，

70, 2007）の分類では，タイプ２主体で，場所によっAT ‑8陽性の神経原線維変化と pretangle が少数，大てタイプ１が混在した所見であった。下位運動ニュー脳皮質などで見られた。線条体では血管周囲腔の拡大

ロンには筋萎縮性側索硬化症（ALS）を示唆する所

104

信州医誌 Vol. 60

第５回

信州 NeuroCPC見が見られないことから，ALS‑D（認知症を伴う筋範にあったのでしょうか。

萎縮性側索硬化症）は考えにくく，前側頭葉変性症

小栁：側頭葉に多数，前頭葉にも認められました。ま（FTLD）の合併と考えられた。神経原性変化や老人た脳幹にも少数ですが見られました。

斑は少数で，脳動脈硬化所見は軽度であった。

森田：前頭側頭葉変性症（FTLD）というには脳萎縮

討が限局していました。AD と言うには海馬が保たれて論

臨床所見についていたようですし，この例はパーキンソン病＋早期の関島：認知症症状では，例えば幻覚，記銘力障害や抑FTLD と見なせるのでしょうか。

鬱症状は，ありましたか。

山ノ井：リン酸化 TDP‑43陽性封入体の出現部位や頻橋本：入院経過中に会話可能な時期があり，幻覚，妄度，神経細胞脱落と脳萎縮の程度から FTLD の早期想という感じはありませんでした。前医のお話では例と考えました。

「物忘れ，記銘力低下があったので認知症と診断しま

小栁：本症例では，リン酸化 TDP‑43の蓄積は側頭葉した」というお答えでした。

歯状回顆粒細胞に多く，海馬傍回にもあって，神経細森田：本症例は，５年間経過のパーキンソニズムを呈

胞胞体内の封入体とニューロピルには細長いスレッド

し，L‑ドーパの有効性は不明ですが歩行可能の状態で状のものがみられ，Sampathu ら（2007）の分類でいした。また詳細不明ですが，早期から記銘力低下があえば，タイプ２が主体で，場所によってはタイプ１がり，幻覚，行動異常を認めない何らかの認知症が存在

混在した所見でした。下位運動ニューロンでは舌下神した患者さんで，圧迫骨折をきっかけに歩けなくなっ

経核と三叉神経運動路核が観察出来ましたが，神経細た，とまとめられると思います。問題点は，パーキン

胞脱落は見られず，スケイン封入体，リン酸化 TDP‑

ソニズムの原因がパーキンソン病でよいのか，認知症

43封入体，ブニナ小体は認められず，クロマトリーシの原因が，認知症を伴うパーキンソン病（Parkinsonʼs

スもなく，ALS の合併は考えにくい所見です。本例

disease with dementia：PDD）なのか，アルツハイでは脊髄が剖検されていませんので，脊髄の所見を観マー病（AD）などの他の認知症疾患の合併なのか，察できませんが，ALS‑D（認知症を伴う筋萎縮性側という点だと思います。

索硬化症）ではなく，前頭側頭葉変性症（FTLD）の剖検・一般病理学的所見について

合併，と捉えるべき症例と考えました。

中山：パーキンソン病ではしばしば消化管，特に食道森田：筋萎縮はなかったのですか。

の神経節にレビー小体が見られると思いますが，この橋本：ALS で見られるような筋萎縮はありませんで方の場合はどうでしたか。

した。

山ノ井：食道にはレビー小体は明らかではありません

齊藤：舌下神経核に全く所見がなくて保たれる ALSでした。

は見たことがないので，小栁先生のおっしゃる通りだ

神経病理所見についてと思います。

森田：TDP‑43の分布は限局性だったでしょうか，広No. 2, 2012

105

第５回

症例２
・司

信州 NeuroCPC

臨床診断：レビー小体型認知症，肺炎

会：山嵜正志（北信総合病院・神経内科）

・臨 床 所 見：中村勝哉 ，永松清志郎，池田修一（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科，
現：諏訪赤十字病院）
・剖検・病理学的診断：佐野健司（信大・臨床検査部）
・神経病理所 見：小栁清光（信大・神経難病学）
・質問/コメント：矢彦沢裕之（長野赤十字病院・神経内科）
齊藤祐子（国立精神・神経医療研究センター病院・臨床検査部）
関島良樹（信大・遺伝子診療部）
中村昭則（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）
高昌星（信大・生体情報検査学）

池田修一（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）
橋本隆男（相澤病院・神経内科）
森田 洋（信大・卒後臨床研修センター）

臨床所見

頭部画像所見や，早期より錐体路障害を認めた点は症例は死亡時72歳女性。家族歴に特記すべきことな

非典型的と考えたが，歩行障害の発症１年以内に幻視し。既往歴は69歳時に子宮筋腫，胃癌（幽門側部分切を伴う認知症が出現した経過，L‑DOPA 無効のパー

除術）。Ｘ年２月頃から転倒しやすくなり，以後歩行

キンソニズム，自律神経障害の存在，M IBG 心筋シ

障害は進行した。同年８月には家事が不自由になるな

ンチで H/M 比の著しい低下を認めた点より本例をレ

ど認知機能障害を疑う症状があり，９月に近医を受診。

ビー小体型認知症（DLB）と診断し経過観察した。

パーキンソン病が疑われ L‑DOPA 製剤を投与された

X＋2年８月には歩行不能となり，胃瘻が造設された。

が改善なし。12月頃より「人が見える」など幻視が出

X＋3年からは感染症を繰り返し，同年６月誤嚥性肺現。X＋1年１月には家人が認知症に気づき，独歩不炎にて全経過40カ月で永眠。ご家族の了承を得て病理能となった。同年４月精査加療目的で当科入院。

解剖を行った。

入院時現症は，腹部に手術痕を認める。神経学的所

検索希望事項

見は，意識清明。垂直方向に眼球運動制限。myerson

1. 神経病理学的診断

徴候陽性。舌萎縮なし。構音・嚥下障害なし。徒手筋

2. 併存する神経変性疾患の有無

力テストは上肢4/4，下肢4/4，深部腱反射上肢↑/↑，3. 膵腫瘤の病理学的診断

下肢↑/↑。独歩不能，後方突進現象あり。小脳失調

剖検・病理学的診断なし。排尿困難および便秘あり。検査所見は，血算，（主病変）胃癌幽門側切除後状態（2005年），再発な

生化学で異常なし。腫瘍マーカーで CA19‑928.3IU/しl。髄液所見は，外見は水様透明，細胞数正常（0/3（関連病変）1.高度の痩せ（148cm，24.5kg），2.

，蛋白正常（38mg/dl），糖正常（77mg/dl），総μl）

諸臓器の萎縮（心：215g，肝：465g，腎：左右とも

タウ蛋白上昇（540pg/ml（正常０‑199pg/ml 以下））。

95g など），3.気管支肺炎

改定長谷川式簡易知能評価スケールで15/30点。腹部（偶発病変）1.動脈硬化症（冠状動脈，大動脈），造影 CT では膵頭部および尾部に嚢胞性腫瘤あり。頭2.膵管内乳頭粘液腺腫

部 M RI は前頭葉および側頭葉内側面の萎縮を認めた

神経病理所見が，中脳・橋の萎縮はそれと比して軽度であった（図脳は全体として小型であり，視床，中脳，橋が萎縮6Ａ‑Ｊ）。脳血流シンチ（

I‑IMP）では前頭側頭おしていた（図7Ａ，Ｂ）。黒質と青斑核は著明に脱色しよび脳幹部に血流低下を認めた（図6Ｋ）。M IBG 心（図7Ｂ），黒質では強度の，青斑核では中等度の神経筋 シ ン チ で H/M ＝1.45（early），1.29（delayed）

細胞脱落が見られ，少数のレビー小体を認めた（図7と著明に低下していた。

Ｃ‑Ｅ）。α‑synuclein免疫染色では，より多数のレビー

106

信州医誌 Vol. 60

第５回

信州 NeuroCPC

図６

症例２。
Ａ‑Ｉ：入院時 MRI。
Ａ‑Ｃ：T1強調像（水平断）。
Ｄ‑Ｆ：T2強調像（水平断）。
Ｇ‑Ｉ：T2強調像冠状断。
Ｊ：T1強調像矢状断。
Ｋ：脳血流シンチ（ I‑IM P）。

小体やレビー neurite が上記箇所および中脳被蓋，迷大脳皮質では，アンモン角と嗅内野皮質に比 的多走神経背側核，延髄網様体で広範に認められた。大脳数のリン酸化タウ陽性構造物が見られ，Braak stage

皮質ではレビー小体は少数しか認められなかった。

に一致した。CA1に顆粒空胞変性が認められた。老

一方，黒質と青斑核，橋核，脳幹網様体，小脳歯状

人斑は側頭葉などで少数見られた。一方，白質にはタ

核には極めて多数のリン酸化タウ陽性構造物（神経原ウ陽性構造物は少数で，大脳皮質に ballooned neu-線 維 変 化，pretangle，thread）が 認 め ら れ た（図7

ron は目立たず，astrocytic plaque は見られない。中Ｆ）。黒質では foamy spheroid bodyも多数見られた大脳動脈で軽度の脳動脈硬化を認めた。

（図7Ｇ）。大脳では視床下核と淡蒼球で神経細胞脱落

神経病理所見のまとめが見られ，リン酸化タウ陽性構造物は，これらの部位

1. パーキンソン病と線条体の大型神経細胞で認められた。被殻背側部で2. 進行性核上性麻痺（固定後脳重1,170g）

tufted astrocyte が見られた（図7Ｈ）。小脳歯状核に

3. 脳加齢性変化（神経原線維変化：Braak stage：

grumose 変性は見られない。
No. 2, 2012

，老人斑少数）107

第５回

信州 NeuroCPC

図７ Ａ：視床（＊）と視床下核（矢印）の萎縮（KB 染色）。Ｂ：中脳全体の萎縮と，黒質の極めて強い脱色と 萎 縮（矢 印）。Ｃ：黒 質の神経細胞脱落とフリーメ
ラニン，グリオーシス。
Ｄ：黒質メラニン含有細胞のレビー小体（矢印）。
Ｅ：青 斑 核 の レ ビ ー 小 体（Ｃ‑Ｅ：HE 染色）。
Ｆ：黒質の神経原線維変化（リン酸化タウ免疫染色）。
Ｇ：黒質のfoamyspheroid（HE 染 色）。
body（矢 印）
Ｈ：被殻のtufted astrocyte（リン酸化タウ免疫染色）。
Ｉ：進行性核上性麻痺の病
変分布（Steele, et al.: Progressive supranuclear palsy,
Arch Neurol, 10;333‑359,
1964）。

神経病理学的考察（図7Ｉ）。
palsy, Arch Neurol, 10;333‑359,1964）

1. レビー小体とレビー neurite は脳幹に多数見られ

討論

たが大脳皮質には少なく，パーキンソン病に一致す

臨床所見についてる所見である。レビー小体型認知症とは診断出来な

小栁：本症例の脳血流シンチグラフィー（SPECT）

い。

の前頭葉の血流低下は，レビー小体型認知症（DLB）

2. 脳幹と視床下核，淡蒼球，視床などにおけるリンでは通常認められない所見でしょうか。

酸化タウ陽性構造物の出現と，視床下核，淡蒼球

中村（勝）：DLB では，後頭葉優位に血流低下がみらの 神 経 細 胞 脱 落，foamy spheroid body，tuftedれるのが典型的で，前頭葉および側頭葉優位の血流低astrocyte から，進行性核上性麻痺（PSP）と診断

下は非典型的です。

される（Steele et al.: Progressive supranuclear

山嵜：DLB で後頭葉の血流低下を示さない症例もあ108

信州医誌 Vol. 60

第５回

信州 NeuroCPC

ると思います。

していたからだと思います。MSA も否定できなかっ矢彦沢：報告によっては，前頭葉が萎縮する DLB 症

たので剖検をお願いしました。

例もあるようですが，そのような例で前頭葉症状があ

小栁：本症例の髄液中タウの上昇は，DLB では通常るのか興味があります。この症例は脳血流シンチグラ

認められない所見なのでしょうか。

フィーで前頭葉の機能低下が疑われていますが神経心中村（勝）：DLB では通常，髄液中タウ蛋白上昇は見

理検査はされていますか。

られません。しかし DLB で稀に上昇することはある

中村（勝）：入院時にアキネジアが強くて，神経心理ようです。DLB だから上がるのか，DLB に AD が合学的な検査は長谷川式が精一杯でした。

併しているから上昇するのか，意見が分かれています。

齊藤：剖検所見と臨床の機能画像から，後頭葉が落ちこの症例では，Aβは測っていません。

る症例は DLB であることが確かなのですが，後頭葉

齊藤：タウが高くて Aβが低いとアルツハイマー病，が落ちない DLB の症例もたくさんあります。形態画

タウが少し高いとタウオパチーと考え ら れ ま す。

像では，脳幹の矢状断が我々は有効だと思っています。

DLB では，アルツハイマー病を合併していないかぎ

多系統萎縮症（MSA）では中脳被蓋部と橋の面積比

りタウは上がりません。また DLB のコモンフォーム

が上がりますが，進行性核上性麻痺（PSP）では下のときに Aβが若干下がる傾向が報告されています。

がり，パーキンソン病と DLB では正常と変わらない

神経病理所見についてということが報告されています（Oba H, et al., Neu-

高：この症例はパーキンソン病＋PSP という，二重。
rology, 2005）の疾患ということでしょうか。一元的に捉えることは小栁：本症例の MRI 所見で，側脳室と第３脳室が拡出来ないのですか。

大し，視床が萎縮して見えます。これらは病理所見と小栁：この症例の神経病理学的所見を一元的に説明

瓜二つに思えるのですが，DLB で視床が萎縮するこは出来ないと思います。病変として明確で強いのはとはあるのでしょうか。

PSP です。しかしこの症例には，パーキンソン病と中村（勝）：視床が画像上萎縮しているとは考えてい診断出来る程度のレビー小体が出現しています。このませんでした。DLB に定型的な画像所見はないと

α‑synuclein は，PSP に引っ張られて二次的に登場思いますが，本症例では大脳に多少左右差があり前してきた，と考えるより，PSP のタウはタウで出て頭側頭葉が萎縮していますので，前頭側頭葉変性症

きたし，パーキンソン病の α‑synuclein は α‑synu-（FTLD）を鑑別する必要があると思いました。

clein で出てきたと考えるのが妥当と思いました。

関島：鑑別診断では，早い経過，バビンスキー陽性，

齊藤：以前高齢者の専門病院の剖検例を検索していま

画像で若干脳幹がやせて見えること，声帯の動きが悪したが，それらの症例ではデュアルパソロジー（疾患いことなど，多系統萎縮症（MSA）の所見もあるかの合併）が多く見られました。パーキンソン病に病理と思いました。画像で橋の十字架サインや萎縮はどう

学的診断基準があり，PSP にも診断基準があり，ADでしたか。

に関してもあるので，全ての所見を網羅的に検索して中村（昭）： 私も M SA を考えたくなるのですが，脳一定水準に達したものはその病名を付けます。パーキ

幹の血流低下が SPECT で認められていますね。脳ンソン病のレビー小体が少ししか見えていないものに幹がやせている MRI 所見はありましたか。

関しては PSP と診断し，付随所見としてレビー小体

中 村（勝）：放 射 線 科 の コ メ ン ト は「脳 幹 で は，中がある，と記載していました。PSP は蛋白が蛋白を脳・橋に萎縮があるが，比 的軽度」ということであ呼ぶ，と言われ，レビー小体が伴いやすいと言われてり，橋の十字架 サ イ ン や 被 殻 外 側 の 高 信 号 な ど，います。平均80歳の高齢者の20〜30％にレビー小体

MSA に特徴的な画像所見はありませんでした。

病理が出てくるのですが，PSP ですと，一般高齢者

中村（昭）：病的反射も出ていますし反射も亢進しての群と比べてもう少し頻度が高くなり，パーキンソン

いますが，その責任病巣としてはどこが考えられます

病やレビー小体型認知症などが合併している症例もあか。

ります。この症例ではレビー小体が皮質にまでも広が中村（勝）：その所見からは M SA が考えられると思り，末梢・自律神経系にもありますので，パーキンソ

います。当時の主治医が DLB を臨床診断に入れたのン病があり PSP もある「合併」と考えざるを得ない

は，MIBG 心筋シンチグラフィーで H/M 比が著減症例だと思います。

No. 2, 2012

109

第５回

信州 NeuroCPC

池田：本症例は黒質のグリオーシスが非常に強いこと

橋本：大脳皮質の障害は病理学的には高度ではないとからも，黒質の変化の主体はレビー小体形成病（パーいう見解でしょうか。この方の認知機能低下の病理学

キンソン病/DLB）ではなく，PSP 病変としての神経的な成因というのはどのようにお考えでしょうか。

原線維変化と神経細胞脱落，という理解でいいでしょ小栁：形態と機能がどこまで関連しているかというごうか。黒質の脱色・色素消失（depigmentation）が質問かと思いますが，この症例では大脳皮質の障害は明らかですが，PSP の黒質はそれほど強い脱色と色それほど強くないと思います。一つ言えるのは脳重が素細胞の脱落を起こすのですか。

1,170g で，軽度ですがびまん性の萎縮によることが小栁：亡くなった時点で，黒質で優勢なのは PSP 病

考えられます。更に視床の可能性があるかと思いまし変です。その結果としての強い黒質神経細胞脱落や神た。

経原線維変化，グリオーシス，foamy spheroid body

森田：この症例では病初期から錐体路徴候が目立ってが見られます。私は10数年前に PSP と皮質基底核変いましたが，錐体路徴候をきたす病理はどこにあった性症（CBD），グアム島の Parkinson‑dementia com-と考えられるのでしょうか。

plex（PDC）などで黒質の神経細胞を数えアメリカ

小栁：脳幹までの錐体路は萎縮はしていましたが，はっ神経病理学会で報告しました。黒質神経細胞が最もきりした変性は見られませんでした。

強く脱落していたのは PSPとグアム島の PDCで す山嵜：では主治医の中村先生から，全体を振り返って（Oyanagi K, et al.:Substantia nigra in progressive

何かありますでしょうか。

supranuclear palsy, corticobasal degeneration, and中村（勝）：非常に勉強になりました。ありがとうご

parkinsonism‑dementia complex of Guam :speciﬁc

ざいました。本症例の臨床診断で一番引っ張られたの

pathological features. J. Neuropathol. Exp. Neurol.,は M IBG 心筋シンチが発症早期からかなり落ちてい60;393‑402, 2001）。

たことです。末梢交感神経の脱落を示唆する所見と思

池田：この症例では，芯を持つ定型老人斑は少ないのいますが，普通の人のパーキンソン病の人が１年弱位で，それは主たる変化ではなく，合併したものとみなの段階で見られる H/M 比よりも著しく低下していたしてよいでしょうか。脳の加齢性変化は， αシヌクレ

点が DLB をかなり強く示唆する所見でしたので，そイノパチー，タウオパチー， βアミロイドパチーの３

う診断しました。

つがどこかでスタートしていて，その優勢さで病巣が山嵜：神経内科の臨床では，パーキンソン症状と認知形成される，と考えてもよいでしょうか。

症症状の合併した症例を日常多く経験し，臨床医とし小栁：この３つの蛋白は仲良しですね。加齢によってて非常に頭を悩まされていることが多い疾患です。今βアミロイドが溜まり，タウも出てくる，α‑synu-

回は，臨床検査での矛盾点がタウオパチーとシヌクレ

clein も出やすい。これらの中で優勢なものがあれば，イノパチーの合併として明確になり，明快に理解でき

アルツハイマー病とか，タウオパチーやパーキンソン

るようになった感じがありました。

病を発病する，ということだと思います。

特別講演：レビー小体病の病理‑タンパク癌仮説，
dual hit 仮説（外因説）の検証の試みを中心に
国立精神・神経医療研究センター病院 臨床検査部 齊藤祐子
司会：池田修一（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）

本講演では中枢神経系，および末梢自律神経系におの進展について，Braak らが提唱する末梢自律神経

けるレビー小体・レビー突起の基本病理と，高感度免系からの伸展，あるいは嗅粘膜からの侵入という，二疫染色による病理について概説し，パーキンソン病が重攻撃説（dural hit hypothesis）についてふれる。

全身病であることを示す（図８）。

１．高感度免疫染色による病理また近年，レビー小体病理は一個体において病変がパーキンソン病（以下 PD）にレビー小体が出現す

進展するという説が出た。本講演ではレビー小体病理

ることは1912年にはじめて記載された。黒質や青斑核110

信州医誌 Vol. 60

第５回

信州 NeuroCPC
図８ レビー小体病（以下 LBD）の障害部位の模式図。レビー小体病はレビー小体（左下）の出現に関連した神経変性を原因とする疾患の総称である。レ
ビー小体は HE 染色でハローを伴う
好酸性の神経細胞内円形封入体で，抗リン酸化 α‑synuclein 抗 体 で 最 高 の感度・特異度で検出される。パーキン
ソン病は，黒質線条体型を，レビー小体型認知症は大脳新皮質・辺縁系に病変の首座を有する疾患である。自律神経不全症については末梢自律神経系に
レビー小体病体病理がみられる。病理
解剖時には３疾患は病変の強弱は残るが，ほぼ同様の部位が全般に障害されている。

図９ 黒質のレビー小体病理。
リ ン 酸 化 α‑synuclein 抗体（paSyn）免疫染色。ア
ルカリフォスファターゼ赤で 発 色。（bar＝10ミ ク ロン）。始め に 突 起（矢 頭）に異常 に リ ン 酸 化 さ れ た，
α‑synucleinが沈着し（Ａ）
その後神経細胞体内に淡く染色性を認めるようになり（Ｂ），凝集する（Ｃ）。これは HE 染 色 に お け る pale小体に一致する段階と考えられる。さらに HE染色でhalo を持ったレ ビ ー 小 体の段階（矢頭および矢印）になると思われる（Ｄ）。

などの脳幹に出現する脳幹型に対する命名であったが，た 。そして，抗リン酸化 α‑synuclein（以下 paSyn）

その後小阪らは，皮質型レビー小体を見いだし，び漫

抗体免疫染色（図９）により，レビー小体の病理に新性レビー小体病を報告した 。次いでレビー小体が抗しい展開がもたらされた 。

ユビキチン抗体免疫染色で陽性であることが報告さ

２．中枢神経系における種々のレビー小体病理

れ ，さらにレビー小体の主要な構成蛋白が α‑synu-

２．１．脳幹・脊髄

clein であることが発見された。これにより，特異度

脳幹では黒質，青斑核，縫線核に典型的なレビー小の高い免疫染色が可能となった 。しかし正常に存在体が出現する。迷走神経背側運動核は paSyn 免疫染する α‑synuclein も染色されるため，判断に注意を

色により特徴的な陽性所見を確認しやすい。脊髄では要した。その後，レビー小体内で，α‑synuclein がリ胸髄の中間外側核に加え，抗 paSyn 抗体免疫染色でン酸化され，異常に蓄積していることが明らかとなっはさらに前根内陽性所見も確認され，自律神経症状とNo. 2, 2012

111

第５回

信州 NeuroCPC

図10 嗅粘膜上皮の抗リン酸化 α‑synuclein 抗 体 免疫染色。粘膜上皮にも陽性構造がある。

の関連が示唆される。

レビー小体周囲に threads や dot が多数見られる。認２．２．線条体知症を伴う PD では大脳皮質の病理は DLB と区別し

被殻・尾状核は通常染色では病変を確認するのが困難だが，抗 paSyn 抗体免疫染色では腫大した軸索などが陽性に染色され，病変として可視化できる。
２．３．マイネルト基底核
皮質型・脳幹型双方のレビー小体が出現する。抗難い。
２．７．視床下部
視床下部は 大 き な レ ビ ー 小 体 が 出 現 す る が，抗paSyn 抗体免疫染色ではより広汎に特徴的な構造が見られる。

paSyn 抗体陽性の長い軸索も見られる。認知機能と３．末梢自律神経系の病理の関連が示唆される。

３．１．臨床症状との関連

２．４．嗅球・扁桃核
扁桃核は初期病変でもレビー小体が最も多く見られる。嗅球にも臨床症状に先立ってレビー小体病理が見られる。抗 paSyn 抗体免疫染色ではその背景に著しPD の自律神経障害は QOL にとって重要であるだ
けでなく，直接生命予後にも影響する。
３．２．交感神経節
交感神経節にレビー小体が出現することは知られてい陽性所見が描出される。精神症状との関連も示唆さいたがれる。我々はさらに嗅粘膜にも陽性所見を確認してい出可能となった。この部位には，PD 全例に見られるる（図10）。

が，潜在性（subclinical）レビー小体病（臨床的にパー２．５．海馬・経嗅内野

キンソニズムはないが，中枢神経系にレビー小体の出

海馬ではレビー小体型認知症（DLB）で CA2‑3に，抗 paSyn 抗体免疫染色で一層高感度に検現とそれによる変性像のある例）でも約80％の症例

ユビキチン陽性突起が報告されたが ，paSyn 免疫染に出現していた。

色でより良く描出され，神経細胞体内にも陽性像が見３．３．副腎られる。認知機能との関連が示唆される。
２．６．大脳皮質

副腎は，交感神経節と相同器官であり，副腎被膜周囲には，多数の小さな傍神経節（交感神経系）も存在

一つの脳回にレビー小体は数個しか見られず，変性している。我々の連続開頭剖検例783例の検討では，が乏しいように見えるが抗 paSyn 抗体免疫染色では中枢神経系にレビー小体病理を認めたのは106例，副112

信州医誌 Vol. 60

第５回

信州 NeuroCPC

図11 左室前壁の神経束。経過３年のパーキンソン病（Ａ〜Ｃ），非神経疾患対照（Ｄ〜Ｆ）の対比。Ａ，Ｄ：抗 SMI31抗体免疫染色（軸索染色）。Ｂ，Ｅ：抗 TH 抗体免疫染色，Ｃ，Ｆ：抗リン酸化 α‑synuclein 抗体免疫染色。
（Bar＝50ミクロン）パーキンソン病では交感神経節後線維に強い軸索の減少が見られる。発症後３年の症例でもすでにリン酸化。
α‑synuclein 免疫染色陽性所見はわずか認めるのみ（矢印）

小体病理が，迷走神経背側核病変に加え，便秘を引き起こす可能性を示唆する。また，食道下部，特に胃・食道吻合部にレビー小体病変が好発する点は，胃食道逆流および，嚥下性肺炎の原因となる。
３．５．心臓PD では MIBG 心筋シンチで，心筋への取り込みが著明に低下する。MIBG 集積低下に対応する病理像は，tyrosine hydroxylade（TH）に陽性となる神経線維が，心外膜神経束で著明に減少していること，PD 剖検例では心外膜神経束には，抗 paSyn 抗体陽性構造が認められる（図11）ことが示されている 。
図12 パーキンソン病の皮膚のレビー小体病理。腹部。抗リン酸化 α‑synuclein 抗体免疫染色。真皮の腺を支配 す る 自 律 神 経 へ の 陽 性 所 見（矢 印）を 認 め る。
（Bar＝30ミクロン）

我々は，MIBG 心筋シンチグラフィー低下例の剖検
例で，この両者の所見をはじめて直接的に検証した 。
３．６．皮膚
末梢神経にも PD 病変が広がっているならば，生前に病理学的診断の可能性がある。そこで，我々は，皮腎にレビー小体病理を認めたのは87例であった。抗膚を検索した。皮膚では，真皮層・皮下組織に分布す

paSyn 抗体のみで認識される構造も多く，レビー小る 神 経 束 に，paSyn 免 疫 染 色 陽 性 所 見 が 見 出 せ る

体病変を認めた87例のうち，HE 染色でも認識可能な（図12）。皮膚でのレビー小体病理出現の特異度は100のは37例のみであった 。

％であった。感度としては PD では34例中，24例に認３．４．消化管めた。皮膚生検によるレビー小体病の確定診断に可能

神経叢のレビー小体病理は，paSyn 免疫染色では，性を開く所見と考えている 。

PD ではほぼ必発である。消化管壁に出現するレビー
No. 2, 2012

113

第５回

信州 NeuroCPC

図13 Ａ．Braak の脳幹上行進展仮説。
Ｂ．嗅球・扁桃核進展経路 。

４．Braak の脳幹上行仮説
Braak は，認知症を除外した高齢者連続剖検例と

てきた 。
まとめ

パーキンソン病剖検例を検討し，レビー小体病理が脳

レビー小体病理は，嗅球・扁桃核，末梢自律神経系

幹を上行するとする脳幹上行仮説を提唱した （図13に最初に形成される頻度が高い。末梢自律神経系支配Ａ）。これは狂牛病において経口摂取されたプリオン

は嗅球・扁桃核に及ぶので，両者は関連を持つ。末梢が舌咽神経・迷走神経を逆行し，延髄迷走神経背側核，で形成された場合，末梢神経間を伝搬後，脳神経・自孤束核周囲に最初に到達することに関連した外因説で律神経を介し，中枢神経系に至る。自律神経支配は延ある。

髄にも及ぶので，迷走神経経由だけでなく，交感神経

５．嗅球・扁桃核進展経路

経由でも延髄に到達しうる。嗅球・扁桃核系に形成さ我々は，高齢者連続剖検例の検討で，嗅球・扁桃核

れた場合，上行・下行のいずれの経路もとりうる。こより新皮質に上行・脳幹を下行して進展する経路がれらは同時多発的に出現することも，単発で出現する

独立して存在する 可 能 性 を 指 摘 し た （図13Ｂ）。

こともありうる。一旦形成された場合，神経回路網にBraak らは最近，腸管より延髄，嗅上皮から嗅球，沿い伝搬し，宿主細胞の脆弱性に応じて拡大する。臨の二つの経路が存在するという dual hit theoryを提床症状は，障害された部位により決定されるが，初発出している。

症状，進展の順序およびスピードは，年齢の影響を大

６．レビー小体病理の進展についてきく受ける。

近年レビー小体病理の進展に関して，ネットワーク

黒質線条体系の障害が前景に立てば PD，辺縁系・を介して異常蛋白が伝播し，それが核となり通常蛋白

新皮質の障害が前景に立てば DLB，末梢神経系が最を異常化する「ドミノ仮説」が想定されるようになっ

初に障害されると進行性自律神経機能不全症（PAF）

た。これは，パーキンソン病患者の線条体に，胎児中の臨床症状で発症する。

脳組織を移植した症例で発表され，移植片にレビー小剖検時は最終像を見ているわけだが，PD は末梢神体病理が認められたことが，根拠となっている 。さ経病理を全て伴うが，DLB には伴わない症例がある。

らに実験的にも，α‑synuclein 凝集において，一次構

Seed propagation 仮説に立てば，PD は末梢自律神造の変更がなく conformational change が伝播し，

経 seed，DLB は嗅球・扁桃核 seed の比重が高いが，凝集塊の拡大（ドミノ効果）をもたらす，ドミノ現象

両者は強弱はあるものの，同時進行することが多い。

が報告された 。また，タウタンパク蓄積についても同

レビー小体病理の出現部位により， α‑synuclein の様の進展機序が考えられるようになり，タウオパチー

truncation，ubiquitination に違いが存在するかどうに二次的にみられるレビー小体病理について，一次かは，今後の課題である。

的なタウタンパク沈着が seed となって，二次的なα‑synuclein 沈着を誘導するという考え方が提出され
114

文

献

1) Kosaka K,Oyanagi S,Matsushita M ,Hori A :信州医誌 Vol. 60

第５回

信州 NeuroCPC

Presenile dementia with Alzheimer‑, Pick‑nomic nervous system in Lewy body disease.J

and Lewy‑body changes. Acta Neuropathol

Neuropathol Exp Neurol 66:354‑362, 2007

36:221‑33, 1976

10) Orimo S,Oka T,M iura H et al.:Sympathetic2) Kuzuhara S, Mori H, Izumiyama N, Yo-

cardiac denervation in Parkinsonʼ
s disease andshimura M , Ihara Y : Lewy bodies are ubi-

pure autonomic failure but not in multiple

quitinated. A light and electron microscopic

system atrophy. J Neurol Neurosurg Psychia-

immunocytochemical study.Acta Neuropathol

try 73:776‑777, 2002

75:345‑53, 1988

11) M itsui J,Saito Y,M omose T et al.:Pathology3) Baba M , Nakajo S, Tu PH, Tomita T, Na-of the sympathetic nervous system correspond-kaya K, Lee VM, Trojanowski JQ, Iwatsubo

ing to the decreased cardiac uptake in 123I‑

T : Aggregation of alpha‑synuclein in Lewy

metaiodobenzylguanidine(M IBG)scintigraphy

bodies of sporadic Parkinsonʼ
s disease andin a patient with Parkinson disease. J Neurol

dementia with Lewy bodies.Am J Pathol 152:879 ‑84, 1998
4) Fujiwara H,Hasegawa M ,Dohmae N,Kawa-

Sci 243:101‑104, 200612) Ikemura M, Saito Y, Sengoku R et al.:Lewy
body pathology involves cutaneous nerves. J

shima A, M asliah E, Goldberg M S, Shen J,

Neuropathol Exp Neurol 67:945‑953, 2008

Takio K, Iwatsubo T : alpha‑Synuclein is13) Braak H, Del Tredici K, Rub U, de Vos RA,

phosphorylated in synucleinopathy lesions.

Jansen Steur EN, Braak E :Staging of brain

Nat Cell Biol 4:160‑4, 2002

pathology related to sporadic Parkinsonʼs5) Saito Y,Kawashima A,Ruberu NN,Fujiwara

disease. Neurobiol Aging 24:197‑211, 2003

H, Koyama S, Sawabe M,Arai T,Nagura H,

14) Sengoku R, Saito Y, Ikemura M, et al.:Inci

Yamanouchi H, Hasegawa M, Iwatsubo T,

dence and extent of Lewy body‑related alpha‑M urayama S :Accumulation of phosphorylat-

synucleinopathy in aging human olfactory

ed alpha‑synuclein in aging human brain. J

bulb. J Neuropathol Exp Neurol 67:1072‑83,

Neuropathol Exp Neurol 62:644‑54, 2003

2008

6) Dickson DW, Ruan D, Crystal H, M ark MH,15) Li JY, Englund E, Holton JL, et al.: Lewy

Davies P, Kress Y, Yen SH : Hippocampal

bodies in grafted neurons in subjects withdegeneration diﬀerentiates diﬀuse Lewy body

Parkinsonʼ
s disease suggest host‑to‑graft dis-disease (DLBD) from Alzheimerʼs disease:

ease propagation. Nat M ed 14:501‑3, 2008

light and electron microscopic immunocyto-16) Yonetani M , Nonaka T, Masuda M , et al.:chemistry of CA2‑3 neurites speciﬁc to DLBD.

Conversion of wild‑type alpha‑synuclein into

Neurology 41:1402‑9, 1991

mutant‑type ﬁbrils and its propagation in the7) den HJW, Bethlem J : The distribution of
Lewy bodies in the central and autonomic

presence of A30P mutant. J Biol Chem 284:
7940‑50, 2009

nervous systems in idiopathic paralysis17) Goedert M , Clavaguera F, Tolnay M : Theagitans. J Neurol Neurosurg Psychiatry 23:

propagation of prion‑like protein inclusions in

283‑290, 1960

neurodegenerative diseases. Trends Neurosci8) Wakabayashi K, Takahashi H, Takeda S et

33:317‑25, 2010

al.:Parkinsonʼ
s disease:the presence of Lewy

特別講演についての討論

bodies in Auerbachʼs and Meissnerʼs plexuses.

質問/コメント：関島良樹（信大・遺伝子診療部），吉

Acta Neuropathol 21:217‑221, 1988

田邦広（信大・神経難病学），小栁清光（信大・神経

9) Fumimura Y, Ikemura M , Saito Y et al.:難病学），中山 淳（信大・大学院分子病理学分野）

Analysis of the adrenal gland is useful for

免疫染色と脳脊髄液の所見について

evaluating pathology of the peripheral auto-

関島：α‑synuclein は細胞内に沈着しているようです

No. 2, 2012

115

第５回

信州 NeuroCPCが，広範囲にみられた dot 状の陽性所見も全て細胞内

いうように，感染性因子の存在が明確に証明されていのもので，細胞外には全く沈着凝集はないのでしょう

ます。一方プリオンノックアウト動物には感染しないか。

こと等から，異常プリオンが正常プリオンを異常化さ

齊藤：リン酸化 α‑synuclein は広範囲に出ています。

せて感染することが証明されました。このような証明

全てが細胞内か，電顕的にみないといけないと思ってが，α‑synuclein あるいはタウ，TDP‑43などでも行います。

われているのでしょうか。

関島：アルツハイマー病が発病すると髄液中で Aβは

齊藤：東京都医学総合研究所の長谷川成人先生らが細低下しますがタウは上昇します。α‑synuclein はパー胞でやっている実験に止まっており，実験的な根拠がキンソン病の髄液中で下がるという報告がありますの乏しいと言われています。また東北大の北本哲之先生

で，Aβと同じように細胞外に沈着することによってが「プリオンと違って α‑synuclein は細胞内のもの

髄液中の蛋白濃度が低下する機序があるのかと思ってなので，プリオンと同じと考えてはいけない」とおっいます。

しゃっています。ただ連続剖検例で多数例の所見を並齊藤：ありがとうございます。そういったことも今後べて見ると，あたかも連続性に広がっているように見検討したいと思います。

える，ということです。

Dual hit 仮説

小栁：パーキンソン病やレビー小体病の解剖をしてい

関島：Dual hit 仮説とは，これまでは，例えば家族性て不思議に思うのが，脊髄（後根）神経節にレビー小腫瘍で ﬁrst hit が生殖細胞レベルで遺伝性で，second

体を見たことがないことです。「リン酸化 α‑synu-

hit が外因性，というように使うと思うのですが，先clein が神経結合に沿って広がる」なら，ここにもリ

生のおっしゃった Dual hit というのは ﬁrst hit が消ン酸化 α‑synuclein やレビー小体が出ても良いよう化管とか嗅球に，second hit が中枢性に，という意味に思います。つまり，レビー小体やリン酸化 α‑synu-

でしょうか。

clein が神経結合に沿って広がるか，小生には疑問で

齊藤：それとは違います。Braak 先生が仰っているす。先生方は全身を隈なく見られていると思いますが，のは，一方は鼻に，もう一方は消化管に，というダブ

リン酸化 α‑synuclein やレビー小体が絶対ない場所

ルです。

はありましたか。

ドミノ進展か神経細胞の脆弱性か

齊藤：たしかに後根神経節はないですね。例えばプリ吉田：同一個体内で α‑synuclein 凝集体が細胞間移オンなどはバッと広がりますが，α‑synuclein は神経行するというお話でしたが，パーキンソン病に移植さ系を選んで伝播して行くので，そこもかなり違うと考れた神経細胞にレビー小体が出来るという報告をお聞えています。

きしますと，個体間で蛋白が移行する，プリオンのよ

池田：レビー小体病では，神経細胞の胞体にレビー小

うな可能性についてはどうお考えですか。プリオン病

体が出来る前にシナプスが侵されています。これはプでは，人から人へ硬膜移植などによる感染が起こりえ

リオン病がまさにそうなんです。プリオン病ではシナます。嗅球のように外界と比 的近い所にもしレビー

プスが侵されてしまうから脳に画像上萎縮がなくても小体などがあるとすれば，リン酸化 α‑synuclein が意識障害が生じ認知機能が落ちます。タウオパチーで散布される，そういう可能性もあるのではないかと思もシナプスを中心とした病変が多分最初に起こっていうのですが。

ます。ですので，シヌクレイノパチーもタウオパチー

齊藤：そういう可能性から外因説を Braak 先生も唱も感染性だという根拠になるのかと思います。先生はえられているのだと思います。ただ，プリオン仮説と外因説で，嗅球とともに消化管が一つのターゲットでいう言い方は誤解を招くので，その言葉は使わなくなあろうと言われ，リン酸化 α‑synuclein が迷走神経りました。病変の発端が分からないのですが，ドミノ背側核などできれいに出ているとおっしゃいました。

式にプリオンのように広がるのではないかというよう

それは狂牛病の病理と似ています。消化管から迷走神に考えている人が現在は多いようです。

経核にリン酸化 α‑synuclein が逆行性に上がってく

小栁：プリオン仮説をドミノ進展の原型と考えると，るという考え方はあるのですか。

プリオン病の場合はプリオンを食べれ ば 感 染 し，齊藤：Braak 先生は狂牛病をヒントにされたという

Kuru の脳をチンパンジーに移植したら発病した，とことですが，消化管は一番最初に侵されるわけではな

116

信州医誌 Vol. 60

第５回

信州 NeuroCPC

いのでその考えは難しいと思います。ただ，迷走神経て，年齢依存性に発症率が高くなるので，そういう意

背側核に至る髄内根も陽性に染まるので，消化管から味でも脆弱性が関連して始まるのではないかと思いま

来ていると考えたくはなります。

す。

中山：遺伝性パーキンソン病や若年性パーキンソン病

seed 仮説についてなどでは嗅粘膜・消化管の変化は通常のパーキンソン

吉田：レビー小体ができた細胞が変性して死んだとき，病とは違うのでしょうか。

細胞膜が壊れて，結果的にレビー小体は細胞外に出て齊藤：篩板・嗅粘膜・嗅球は大抵の施設におけるルー

しまうと思いますが，そのレビー小体は消えるのか，

チンの解剖やブレインカッティングでは採取して標本それとも近接した細胞に取り込まれてしまうのか，ど化するということはしませんし，末梢自律神経系の検うでしょうか。

索については注目されていませんでしたので，これま齊藤：死亡時の状態しか見ていない訳ですが，レビー

で検索は十分には行われていなかったと考えられます。

小体がマクロファージに取り込まれている像は見られ

末梢自律神経系は自験例で後方視的に検索中です。デーます。神経原線維変化（タウ）は神経細胞が変性してタは今のところないと思います。

消失してしまっても ghost tangle として残存する現

池田：タウも嗅球に出やすいと思います。タウも α‑象と違って，レビー小体を持つ神経細胞は変性によっ

synuclein も細胞内アミロイドなのですが，類似性なて消失してしまえば一緒に消失してしまうのがリン酸

どについてはどうお考えですか。

化 α‑synuclein です。ただ，それがどのようにして

齊藤：タウに関しては少し違うように思います。つま消失して，どこに行くのかはわかりません。

りアルツハイマー病ではタウが嗅球に出るのが最初で

吉田：必ずしも経シナプス性の伝播ではなく，死んだはありません。発症前から嗅球に出るのはレビー小体細胞が持っていたレビー小体が細胞外に出て，それを病の α‑synuclein です。

エンドサイトーシスか何かで他の細胞が取り込んで伝小栁：先生方がお考えになっているのは，ウイルスか播する可能性もあるのではないかと思うのですが。

何かしら外因が体内に入るとき，鼻から嗅粘膜に入り，池田：形態では α‑synuclein もタウも ﬁbril（線維構また口から消化管に入って，それらの箇所で正常の造）として見えますが，生きている細胞は結晶を造り

α‑synuclein をリン酸化して βシート構造を造ること易くする物質（seed）を細胞の外に出しているかもしが最初のイベントであり，次にリン酸化した α‑synu-れない。ﬁbrilが経シナプス性に広がらなくても，seedclein が順行性，逆行性にシナプス経由で脳内に広がになり得る物質が広がって行く，と考えられないでる，と理解してよろしいでしょうか。

しょうか。レビー小体として見ると一つですが，ﬁbril

齊藤：その可能性が高いという意味です。

またはプロト ﬁbril にばらばらになったものが脳実質

小栁：考え方として，リン酸化 α‑synuclein が経シに広がっている可能性があります。アミロイドなどのナプス性に拡大するのではなく，外因に対して体全部，可溶性蛋白が不溶性になって凝集するプロセスでは，脳内も曝露され，その外因により，α‑synuclein をリ

水の中にポトッと落ちるとワッと凝集するというよう

ン酸化しやすい神経細胞から順に α‑synuclein をリな促進物質が入るのではないかと考えます。牛のアミン酸化しているとは考えられないのでしょうか。移植

ロイドをウサギに伝播する実験では通常ではうまく行

片にもリン酸化 α‑synuclein が溜まった，だからリかないのですが，ブドウ球菌を皮膚に感染させるとン酸化 α‑synuclein が移植片へ移った，という考え

ワッと進展する。おそらくブドウ球菌の細胞膜の糖鎖が方とは別に，「外因が移植片にも影響した」とは考え問題ではないかと考えています。加齢と共に α‑synu-

られないのでしょうか。

clein などが脳内に凝集しやすい状態になって，そこ

齊藤：脆弱性のある組織が順に侵されて広がると考えに何らかの外因が加わって広がるのか，と先生のお話ています。先ほど心臓の交感神経節をお見せしましたを伺って考えました。外因が加わって可溶性蛋白が不が，リン酸化 α‑synuclein 沈着，すなわちレビー小

溶性になる，または α‑synuclein の濃度が上がって体病理が心臓に最初に出てくる例があります。それは，くるという一つの加齢性変化と考えてはいけないので心筋がいつも動いているので機械的な刺激も原因になしょうか。

り得るのではないか。必ずしも何か物質やウイルスが

齊藤：α‑synuclein に関しては加齢の影響を強く受け原因となるのではなく，vulnerability（脆弱性）があっると思います。パーキンソン病の若年発症では認知症

No. 2, 2012

117

第５回

信州 NeuroCPCを起こさずに何十年もおられるのですが，高齢発症の外因説は難しいと思います。エントリーとされる部位

パーキンソン病ではレビー小体病理が急速に広がるのや，レビー小体病理が生じやすい神経細胞に脆弱性がか，臨床的には早期に認知症が出てきます。偶発性レあるのではないかと思っています。

ビー小体は年齢と共に頻度が上がるので，加齢はかな

以上り影響していると思います。神経原線維変化や Aβは
高齢者の剖検脳には全く認められないという人はすごく少ないのですが，α‑synuclein に関しては平均80歳
でも全く認められない方が70％位いらっしゃるので，他の蛋白とはそのような意味でも蓄積の傾向が違うのかという印象です。
パーキンソン病の原因
中山：外因としての具体的な分子で，現在わかっているものはありますか。

信州 NeuroCPC 問い合わせ・連絡先：
信州大学医学部神経難病学講座（キッセイ薬品寄附講座）
小栁（おやなぎ）清光

齊藤：農薬等が言われていますが，その他には確たる

390‑8621 長野県松本市旭 3‑1‑1

ものと認められているものはないと思われます。万が

電話 :0263‑37‑3185 ファクス :0263‑37‑3186

一ウイルスだとすると，流行や地域性などがあるはず

電子メール : k123ysm＠shinshu‑u.ac.jp

ですが，レビー小体病は地域性や流行などがないので，

118

信州医誌 Vol. 60