免疫不全"2014年11月19日�

II"

第22回�免疫不全症�

原発性(先天性)免疫不全＋続発性免疫不全�

1．

原発性免疫不全症候群�

原発性免疫不全症候群�

2．

後天性免疫不全症候群�

・抗体産生不全を主とする疾患 (47.3%)"↓�疾患の総称�

・細胞性免疫不全を主とする疾患(複合免疫不全症) (10.3%)"

�・明確に定義された免疫不全症 (17.8%)；AT、WAS etc"
附属生命医学研究所�生体情報部門（1015号室）�
松田達志（内線2431）�
http://www3.kmu.ac.jp/bioinfo/�
参考文献：免疫生物学（南江堂）�

・発症に免疫不全が関与する疾患群 (6.5%)；高IgE症候群 etc"
・原発性食細胞機能不全症 (17.6%)"1	

・先天性補体欠損症 (2.4%)"

X連鎖性無ガンマグロブリン血症�

B細胞の活性化機構�

X-linked agammaglobulinemia (XLA)"
未熟B細胞�

・原発性免疫不全症の10.7%"

Syk�
Y� P�

患者"
男性�

分化停止�

SH2�

・末梢B細胞の欠失"・Btkが責任遺伝子�Y� P�

変異アリル不活性化�

Igα/Igβ�保因者"
女性� 正常アリル不活性化�

SH2�

骨髄"
ストローマ�

Lyn�

健常"
男性�

PLCγ2�

P�

LAB!

プレB細胞�

kinase�プロB細胞�

2	

Btk�

P�
P�

BLNK�
P�

P�

分化停止�
3	4	1	 

高IgM症候群� ・CD40欠損、CD40L欠損"
・NEMO (IKKγ)欠損"

分類不能型低ガンマグロブリン血症�

・AID欠損 etc."

Common variable immunodeficiency (CVID)"

CD40" CD40L"＊一般に原因が特定できない低ガンマグロブリン血症の総称"

サイトカイン�

B細胞活性化"↓"AID発現"↓"クラススイッチ・体細胞高頻度突然変異"（胚中心の形成）�

"
高IgM症候群患者のリンパ節"（胚中心が認められない）�

＊原発性免疫不全症の13.5%を占める""

健常者のリンパ節�

＊近年、原因遺伝子としてICOS、TACI、BAFF-R、CD19な�どに遺伝子異常が見つかっている�

5	6	

新生児の血中免疫グロブリン濃度�

骨髄移植時の問題点�
骨髄への成熟T細胞の混入�

成人に対する免疫グ
ロブリンの割合�

骨髄からT細胞を完全に除去�

宿主T細胞の活性化�

過渡期�
母体由来IgG"

拒絶反応�
移植片対宿主病 (GVHD)"
妊娠�

誕生�
月�

移植成功�

成人�
年�
7	8	2	 

重症複合免疫不全症�

IL-2受容体γ鎖とリンパ球分化�

Severe combined immune deficiency (SCID)"＊複合免疫不全症のうち、無または低ガンマグロブリン血症 �(血清IgG<250 mg/dl、IgA<5 mg/dl、IgM<20 mg/dl) を伴う� �ものを指す�

β鎖	 
α鎖
γ鎖	 

分子機序�

疾患名�責任遺伝子�XSCID"

IL-2受容体γ鎖�

Jak3欠損症�

Jak3"

JAK1�
リンパ球分化異常�

JAK3�

IL-2受容体�

IL-7受容体α鎖�Rag欠損症�Rag1/Rag2"
遺伝子再構成不全�

オーメン症候群�
Artemis"
ADA欠損症�

アデノシンデアミナーゼ�

NK細胞分化�dATPの蓄積による核酸合 9	成経路の阻害�

HLAクラスI欠損症�
シャペロンにより安定化されたクラスI MHCはtapasinを介してTAPと会合�

TAPが小胞体内にペプチドを輸送�

10	

HLAクラスII欠損症�

＊TAP分子の欠損などが原因�合成されたα鎖はカルネキシンにより安定化�

T細胞分化�

ペプチドを結合したクラスI MHCは細胞表面に移動�

＊Bare lymphocyte syndromeとも呼ばれる"＊多くの場合、クラスII MHCの遺伝子発現の異常が原因"＊CD4+ T細胞の欠失�
インバリアント鎖 (Ii)
がクラスII MHC分子に結合�

カルレティキュリン�

Iiが切断され、CLIPが結合した状態で安定化される�

貪食された分子が分解された後、MIICに移動�

HLA-DMの作用でCLIPが外れ、外来抗原が結合した後、細胞膜上に発現�

小胞体�
カルネキシン�
正常タンパク質(>70%)"
細胞質�
ペプチド�
リボソーム�
核�
古くなったタンパク質�

プロテアソーム�11	MIIC!
小胞体�

細胞質�

12	3	 

毛細血管拡張性運動失調症�

ウィスコット・アルドリッチ症候群�

Ataxia telangiectasia (AT)：ATM変異による遺伝子再構成の異常�

Wiskott-Aldrich Syndrome (WAS)"
�→ WASタンパク質 (WASP) 変異によるアクチンの制御異常�

＊T細胞数の減少・機能低下�
DNA損傷�

＊T細胞の活性化に異常�

Mdm2�

WASP"

ユビキチン化�

不活性型�

分解�

アクチン骨格の制御�
分解�

細胞周期停止�

活性型�

アポトーシス�

13	

ブルーム症候群 (Bloom’s symdrome)"14	

原発性食細胞機能不全症�

・DNAヘリカーゼ (Blm)の異常によるT細胞・B細胞機能の低下�

＊慢性肉芽腫症が原発性免疫不全症の14%を占める�

ディジョージ症候群 (DiGeorge’s syndrome)"
・胸腺低形成にともなうT細胞機能の異常"
・22q11.2との関連（Tbx1など）�

X連鎖性リンパ球増殖症候群�

疾患名�

感染病態など�

慢性肉芽腫症�

細菌易感染性、肉芽腫�

チェディアック・ヒガシ症候群�

X-linked lymphoproliferative syndrome (XLP)"・SAPの異常にともなうT細胞・NK細胞機能の低下"
・EBウイルスに感受性でリンパ腫を発症�

IgA欠損症�
・IgAのみの選択的な欠失"・稀に呼吸器感染症、慢性下痢などを発症�

細胞周期停止�DNA修復�

細菌易感染性、肉芽腫�

白血球粘着異常症(LAD)"

組織侵入の異常、細菌易感染性�

G6PD欠損症�

NADPHの産生異常、慢性感染�

ミエロペルオキシダーゼ欠損症�殺菌力の低下、慢性感染�

G6PD: グルコース6リン酸脱水素酵素�15	16	4	 

慢性肉芽腫症�

チェディアック・ヒガシ症候群�

Chronic granulomatous disease (CGD)：活性酸素産生能の異常�

Chediak-Higashi Syndrome：Lyst/CHS1変異による膜融合異常�
＊好中球・NK細胞・CTLに加え、メラノサイトにも異常"＊Rab27aの変異は類似のGriscelli症候群を引き起こす�

NADPH酸化酵素は複数のサブユニットから構成される巨大分子である�
エンドソーム�

gp91"

Nox1!
Nox2!
Nox3!
Nox4!
Nox5!
Doux1!
Doux2!

＊日本ではgp91を欠損�するタイプが最も多い�/CHS1"
17	18	

vol. 15: 516-521 (2003)"

先天性補体欠損症�
古典的経路�
免疫複合体を介した炎症反応�

レクチン経路�
各種細菌感染�

後天性免疫不全症候群�

第2経路�
肺炎球菌・髄膜炎
菌への易感染性�・Acquired Immune Deficiency Syndrome�
（AIDS）�

C3変換酵素�・ヒト免疫不全ウイルス（HIV）が免疫細胞�に感染・破壊することで、後天的に引き�起こされる免疫不全症�

C3b沈着�
肺炎球菌・髄膜炎菌の感染、免疫複合体を介した病態�

膜侵襲複合体�
髄膜炎菌への易感染性�19	20	5	 HIV (human immunodeficiency virus)"

HIV感染後の経過�
感染�

レトロウイルス属レンチウイルス科�

抗体陽転�

死亡�
CD4+細胞の減少�

急性症状"(50-80%)"

無症候期�

発病期�

AIDS"
21	22	

HIVの細胞への感染�
CD4と副受容体を介したHIVの結合�

ウイルス被膜と細胞膜が融合�

ウイルス"RNA"

逆転写酵素によりcDNAが合成�

ウイルスcDNAの宿主染色体への挿入�

上皮内の樹状細胞がDCSIGNを介してHIVに結合�

HIVが樹状細胞内に侵入�

リンパ節に移行した樹状細胞からCD4+ T細胞に感染�

ウイルス"cDNA"

逆転写"
酵素�

プロウイルス�

副受容体�
細胞膜�

HIVと樹状細胞�

核�

＊一部の樹状細胞は上皮の隙間から管腔内に突起を侵入させて抗原を貪食する能力を有している�

染色体�

＊副受容体：CCR5 (樹状細胞など)・CXCR4 (T細胞)"

23	24	6	 確認問題�
免疫不全症は、（）に免疫系の働きに異常がある原発性免疫不全と、感染症や悪性腫瘍の化学療法によって後天的に引き起こされる（）とに区別される。特にHIVによって引き起こされる免疫不全症は、（）と呼ばれる。	 	 
原発性免疫不全症候群はWHOによって大きく６つのカテゴリーに分類されるが、日本国内で最も患者数が多いのは、（）を主とする疾患である。その中の代表例である（）は、チロシンキナーゼであるBtkの遺伝子異常が原因となり末梢のB細胞が欠損することで引き起こされる。	 	 
B細胞による抗体産生にはT細胞のヘルプが大きな影響を与えるため、T細胞に異常がある疾患ではB細胞機能にも何らかの異常を伴う。したがって、このような免疫不全症は（）と呼ばれる。

中でも、B細胞機能の低下が著しく、無または低ガンマグロブリン血症を伴うものを（	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 ）という。	 

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