信州医誌，59⑶：185〜187，2011

糖尿病治療の新たな展開―インクレチン関連薬の登場―

信州大学医学部附属病院糖尿病・内分泌代謝内科

佐 藤

はじめに
平成19年の厚生労働省「糖尿病実態調査」によると，

吉 彦
ブドウ糖を内服したときと静脈注射したときを比す

ると，血糖の上昇は同程度であっても内服したときの方がインスリン分泌は明らかに高くなることが知られ我が国において糖尿病が強 く 疑 わ れ る 人（HbA1cており，これはインクレチンによるインスリン分泌増6.1％以上または治療を受けていると回答）は890万強効果と考えられている。インクレチンは膵 β細胞に人，糖尿病の可能性が否定できない人（HbA1c 5.6受容体を持ち，ブドウ糖によるインスリン分泌に対し％以上6.1％未満）は1,320万人であり，合計で2,210て増幅効果を示すことを，Yajima，Komatsu らが報万人にのぼる。この数はいまだ上昇傾向であり，その告している（図１） 。これらインクレチンの働きに早急な対策がのぞまれている。

より，膵ランゲルハンス島においては， β細胞からの糖尿病治療においては，糖尿病細小血管合併症およインスリン分泌促進と，GLP‑1による α細胞からのび動脈硬化性疾患の発症，進展の阻止，そしてさらにグルカゴン分泌抑制がおき，結果的に血糖の改善が認は健康な人と変わらない日常生活の質（QOL）の維められる。２型糖尿病患者に GLP‑1を経静脈的に持持，健康な人と変わらない寿命の確保が目標に掲げら続投与すると，血清インスリン濃度の増加とグルカゴれている 。

ン濃度の低下が認められ，これらの働きにより高血糖

この目標を達成するために，食事療法，運動療法にであった血糖値が低下してくる。血糖値が正常に近づ加えて，これまで大きく分けて５種類の経口糖尿病薬

くにつれ，インスリン濃度は徐々に低下，グルカゴンと，作用時間の異なる多くのインスリン製剤が用いら濃度は徐々に上昇し，元のレベルに戻ってくるため，れてきた。しかしながら，これらを駆使しても良好な血糖は低血糖レベルにまでは低下しない 。GLP‑1に血糖コントロールの維持が困難であることは，糖尿病よるインスリン，グルカゴンの分泌変化はこのように治療に携わる方々には日々実感されていることと思わ

血糖依存性に生じるため，治療の面ではスルホニルウれる。

レア薬と異なり低血糖を起こしにくいという優れた性

このたび，あらたな作用機序の製剤が上市され，現質を持っている。２型糖尿病患者では，経口ブドウ糖在多くの糖尿病患者に使用され始めている。インク

投与後のインクレチン効果が減弱しているとの報告がレチン関連薬といわれる こ れ ら の 薬 剤 は，経 口 薬あり，かつ GIP によるインスリン分泌作用は健常人（DPP‑4阻害薬）と注射薬（GLP‑1誘導体）の２つがと比べて乏しいことが知られているので，GLP‑1をあり，それぞれ優れた特徴を持つことから，これからターゲットにした，インクレチン作用を高める治療はの糖尿病治療において重要な役割を担うと考えられる。

理にかなっていると言える。

まずは，インクレチンについて記載する。
インクレチン

また，インクレチンは膵 β細胞の分化や増殖を促進し，アポトーシスを抑制することが，動物実験などで示されている。人体ではこの効果はまだ確認されていインクレチンと呼ばれる 消 化 管 ホ ル モ ン に は，ないが，糖尿病においては罹病期間とともに β細胞量GLP‑1（glucagon‑like peptide‑1）とGIP（glucose‑の低下が生じており，長期的に膵 β細胞量を保持する

dependent insulinotropic polypeptide または gastric

ことができるとすれば，画期的である。

inhibitory polypeptide）の２種類があり，食事摂取

さらに，インクレチンはランゲルハンス島以外へのにより小腸のそれぞれＬ細胞，Ｋ細胞から分泌される。

作用も有している。視床下部に作用して食欲中枢を抑No. 3, 2011185

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図１ ブドウ糖とインクレチンによるインスリン分泌
ブドウ糖の代謝の結果起こる K チャネルの閉鎖と，細胞内 Ca の上昇によって惹起されるインスリン分泌は，K チャネル非依存性のブドウ糖代謝に由来するシグナル（太線）により増幅される。また，インクレチン刺激により生じる cAM P の上昇は，主にこのシグナル（太線）を増強する。

制するため，糖尿病治療における体重増加の抑制や，DPP‑4阻害薬は血糖依存性にインスリン分泌を促体重減少を期待できる。また胃内容物の排出遅延効果

進し，グルカゴン分泌を抑制すること，低血糖を起こなどがあり，食事の腹持ちを保つ効果も期待できるでしにくいこと，体重増加を起こしにくいことなどから，あろう。その他筋肉，脂肪などでの糖取り込み促進や多くの２型糖尿病症例に使用できる薬剤である。単独

心保護効果など多彩な作用が報告されている。

投与では0.7‑1.0％程度の HbA1c 改善効果が期待でインクレチンは，生体内では DPP‑4という酵素にき，またシタグリプチンにおいては，スルホニルウレより速やかに不活化されるため，その効果は一時的ア薬，ビグアナイド薬，チアゾリジン薬との併用が認である。DPP‑4を阻害することによって，GLP‑1やめられている。ビルダグリプチンは現在のところスルGIP の濃度は保たれ，インクレチンの効果が維持さホニルウレア薬のみ併用可であるが，アログリプチンれる。また GLP‑1誘導体は，この DPP‑4による不活ではチアゾリジン薬， αグルコシダーゼ阻害薬との併化を受けにくいため，その濃度と効果が持続し，上記用が認められているのと，末期腎不全患者でも減量しに示した様々な作用を長時間にわたって発揮しうる。て使用可能という特徴を有している。いずれも併用薬

経口薬の DPP‑4阻害薬と注射薬の GLP‑1誘導体にとの相性は良好であり，今後インスリンとの併用も可つき，順次解説する。
DPP‑4阻害薬能になってくるとの情報を得ている。
注意すべき点は，スルホニルウレア薬との併用における低血糖である。これまでスルホニルウレア薬を投経口糖尿病薬は，スルホニルウレア薬，ビグアナイ与し，二次無効と考えられていたコントロール不良のド薬， αグルコシダーゼ阻害薬の３種類に加え，1999

糖尿病患者に DPP‑4阻害薬を併用し，思わぬ低血糖

年チアゾリジン薬，速効型インスリン分泌促進薬が発を生じた症例が数多く報告された。そのため，日本糖売された。DPP‑4阻害薬は我が国において実に10年

尿病学会では，併用時にスルホニルウレア薬を減量すぶりの新規作用機序の薬剤である。DPP‑4阻害薬は，ることを「インクレチン適正使用に関する委員会」で米国メルク社で開発されたシタグリプチンがスタート推奨している。となっており，我が国では2009年12月より使用可能になった。現在のところ３種類の薬剤が使用可能である。
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高価であることがあげられる。またインスリンの代わ

GLP‑1誘導体りにはならないため，インスリン依存性の強い患者で我が国で現在使用可能なのは，リラグルチドとエキセナチドの２種類である。前者は食事，運動療法で改インスリンからの切り替えを行うと，著明な高血糖をきたす恐れがあり，注意が必要である。

善しない症例に対する単独投与，もしくはスルホニル

ま と め

ウレア薬との併用が可能で，１日１回の皮下注射を行う。後者はスルホニルウレア薬内服時の併用のみが認

多くの糖尿病治療薬には，低血糖，体重増加，二次められており，１日２回の皮下注射が必要である。

無効など，治療の上でいくつかの問題点があった。今DPP‑4阻害薬と比回登場したインクレチン関連薬が，これらの問題点をして，GLP‑1（誘導体）の血中濃度はかなり高くなるので，より強力な血糖改善効果解決する薬剤となりうるのか，今後大いに注目される。

が期待できる。またDPP‑4阻害薬では明らかでなかっまた，長期使用における安全性や，合併症予防に関わた体重抑制効果も認められている。

るエビデンスが今後次々と報告され，糖尿病治療の中問題点としては，注射薬であり，インスリンよりも文心的存在となることを期待している。
献1) 糖尿病治療ガイド2010年, 日本糖尿病学会（編）, 文光堂, 2010
2) Yajima H, Komatsu M, Schermerhorn T, Aizawa T, Kaneko T, Nagai M , Sharp GWG, Hashizume K :cAM P
enhances insulin secretion by an action on the ATP‑sensitive K channel‑independent pathway of glucose
signaling in rat pancreatic islets. Diabetes 48:1006‑1012, 1999
3) Nauck M A,Kleine N,Orskov C,Holst JJ,Willms B,Creutzfeldt W :Normalization of fasting hyperglycaemia byexogenous gucagon‑like peptide 1 (7‑36 amide)in type 2 (non‑insulin dependent) diabetic patients. Diabetologia
36:741‑744, 1993

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