信州医誌，57⑸：145〜154，2009

綜説

フィブリノゲン異常症と欠損症から明らかになったフィブリノゲンの機能異常と産生異常
奥村伸生

寺澤文子

1） 信州大学医学部保健学科検査技術科学専攻病因・病態検査学講座
2） 信州大学大学院医学系研究科保健学専攻医療生命科学分野

Analyses for Dysfunctional Fibrinogenemias and Hypo/Aﬁbrinogenemias:
Abnormality of Function and Synthesis of Fibrinogen
Nobuo OKUMURA and Fumiko TERASAWA
1） Department of Biomedical Laboratory Sciences, School of Health Sciences, Shinshu University2） Department of Medical Life Sciences, Shinshu University Graduate School of Medicine
Key words:ﬁbrinogen, dysﬁbrinogenemia, aﬁbrinogenemia, hypoﬁbrinogenemia, ﬁbrin polymerization
フィブリノゲン，フィブリノゲン異常症，無フィブリノゲン血症（フィブリノゲン欠損症），低フィブリノゲン血症，フィブリン重合反応

はじめに

Fbg 分子の電子顕微鏡による観察では，３つの領域（region）とそれをつなぐ構造（coiled‑coil connec-フィブリノゲン（Fibrinogen：Fbg）は，血液凝固tors）が認められ，中央に存在し２量体形成部位であ反応の最終段階でトロンビンの作用によりフィブリン

る N 末端側は E 領域と呼ばれており，両側に対称に（Fibrin：Fbn）に変化し止血に関与す る 分 子 量340

広がる C 末端側は D 領域と呼ばれている（図１） 。

kDa の糖タンパクであり，健常人血漿中には180‑350

Fbg 欠損症のモデル動物として Fbg Aα鎖ノックmg/dl 存在する。Fbg は肝細胞において，Aα鎖（アアウトマウスが1995年 ，Fbg γ鎖ノックアウトマウ

ミ ノ 酸 数610個，分 子 量67kDa），Bβ鎖（461個，56スが2000年に作成された。Aα鎖ノックアウトマウスkDa），γ鎖（411個，47.5kDa）の３種のポリペプチ

では，マウスは子宮内で死亡することなく出産される。

ドとして合成されたものが，第１段階としてポリペプ

しかし，新生マウスの約30％は出産時から明らかな

チド間 S‑S 結合により（Aα・ Bβ・ γ）複合体とな出血が認められ，腹腔内出血で死亡することもあり，り，第２段階としてそれらが N 末端領域の S‑S 結合

長期生存に関しては遺伝的背景による影響が認められにより２量体（Aα・ Bβ・ γ）に組み立てられ肝細た。また，メスは妊娠10日目頃子宮出血で死亡してし胞から分泌される。これら Aα鎖・ Bβ鎖・ γ鎖をまう。このようなマウスを使用した種々の実験により，コードする Fbg 遺伝子は第４染色体長腕のそれぞれFbg は凝固線溶系以外に創傷治癒 や妊娠継続 に重28.2，28.3，28.1に存在している。２量体である Fbg

要な働きをするとともに，Fbg のないマウスでは癌は１分子中に58個のシステイン（Cys）を有し，そのの転移が少なくなることが（癌の増殖や血管増生に変全てが同一ポリペプチド鎖内（Aα；２個，Bβ；６化はない） 明らかになっている。

個，γ；４個）あるいは各ポリペプチド鎖間（Aα‑このような Fbg は入院時あるいは手術前の凝固ス

Aα；１個，γ‑γ；２個，Aα‑Bβ；６個，Aα‑γ；４クリーニング検査のひとつとして日常臨床検査として個，Bβ‑γ；４個）で計29個の S‑S 結合を成している。

測定される。血漿 Fbg が低下する疾患・病態として，別刷請求先：奥村伸生〒390‑8621

重症肝障害による産生低下，巨大血栓症や播種性血管松本市旭３‑１‑１

信州大学医学部保健学科

内凝固症候群などによる消費亢進，蛇毒・ L‑aspar-No. 5, 2009145

奥村・寺澤

C‑module
C‑module and a‑hole

C‑connectorC‑module and b‑hole

FpB and B‑knob

FpA and A‑knob

coiled‑coil region
D‑nodule

E‑nodule
図１D‑nodule

フィブリノゲンの構造

Aα鎖，Bβ鎖，γ鎖の N 末端側は Fbg 分子が S‑S 結合により２量体を形成している部分で E 領域と呼ばれている。E 領域の Aα鎖にはトロンビンにより放出される ﬁbrinopeptide A（FpA）と，FpA 放出後に露出するいわゆる A‑knob が存在する。また，E 領域の Bβ鎖にはトロンビンにより放出される ﬁbrinopeptide B（FpB）と，FpB 放出後に露出するいわゆる B‑knob が存在する。E 領域を中心にして両側に対称に広がる C 末端側は D 領域と呼ばれている。D 領域の γ‑module には A‑knob が結合するいわゆる a‑hole が存在する。また，
D 領域の β‑module には B‑knob が結合するいわゆる b‑hole が存在する。D 領域と E 領域を結合している部分
は Aα鎖，Bβ鎖，γ鎖から構成され coiled‑coil connectors と呼ばれている。Aα鎖の C 末端側は αC 領域と呼ばれ，αC‑domain と αC‑connector から構成されている。

aginase 製剤投与などがある。また先天的な異常とし

Fbg 活性値（トロンビン時間法；信州大学医学部附て，血漿中に Fbg が存在しない無 Fbg 血症（ホモ接属病院の日常検査法）， Fbg 抗原量（免疫学的測定合体），蛋白質は存在するものの機能に異常を有する法） ，および Fbg 活性値/抗原量比について表１に示Fbg（機能）異常症（ホモあるいはヘテロ接合体），した（なお，PT 測定値については実測秒のみで表示

さらに無 Fbg 血症のヘテロ接合体型である低 Fbg 血した）。

症の３つの型が存在し，全世界で合わせて350家系以これらの症例の検査結果から明らかなことは，Fbg上が報告がされている（http://www.geht.org/data-異常症・欠損症のへテロ型においては，PT 測定値は。今回は，我々が経験した Fbgbaseang/ﬁbrinogen/）

基準範囲内であるか軽度延長，APTT 測定値におい異常症と Fbg 欠損症の検査結果やリコンビナントタては全例が基準範囲内であるか軽度短縮であった。一ンパクの解析などから学んだことを中心に解説する。

方，欠損症のホモ型である無 Fbg 血症においては，なお，無 Fbg 血症および低 Fbg 血症を呈する症例報

PT ・ APTT の測定値がともに高度延長（測定不能）

告の分子生物学的な分類の詳細については綜説を参照であった。ほとんどすべての教科書では，凝固スクリー

いただきたい 。

ニング検査において PT ・ APTT がともに延長した

フィブリノゲン異常症・欠損症の凝固スクリーニング検査結果

場合，その原因のひとつとして Fbg 異常症と Fbg 欠損症（無 Fbg 血症）を疑わなくてはいけないと記載されている。しかし，表１に示したように Fbg 異常

我々は1992年以来現在までに，長野県内および県外症・欠損症のへテロ型においては，PT ・ APTT がの施設から依頼された症例を含めて Fbg 異常症ヘテともに延長する例はなく，むしろ，ともに基準範囲内

ロ型15症例と Fbg 欠損症へテロ型５症例，無 Fbg 血であることが大部分である。この現象は凝固系活性化症（Fbg 欠損症ホモ型）１症例の遺伝子異常と異常経路を考えると奇異に感じることと思われるが，これタンパク質の機能解析などを行ってきた。これらの症は測定試薬の違いに由来するためである。すなわち，

例のアミノ酸および遺伝子異常部位，PT，APTT，Fbg が Fbn に転換する速度は NaCl 濃度が低いほど146

信州医誌 Vol. 57

No. 5, 2009
γ308Asn‑> Lys
γ275Arg‑> Cys
Bβ15Gly‑> Cys
Bβ15Gly‑> Cys

γ322Phe‑> Ser
γ275Arg‑> His
γ275Arg‑> His

異常症（ヘテロ接合体）

異常症（ヘテロ接合体）

異常症（ヘテロ接合体）

異常症（ヘテロ接合体）

異常症（ヘテロ接合体）

異常症（ヘテロ接合体）

異常症（ヘテロ接合体）

異常症（ヘテロ接合体）

異常症（ヘテロ接合体）

異常症（ヘテロ接合体）

異常症（ヘテロ接合体）

異常症（ヘテロ接合体）

異常症（ヘテロ接合体）

欠損症（ヘテロ接合体）

γchain 7651A deletion
欠損症（ヘテロ接合体）（frame shift）

欠損症（ヘテロ接合体）

欠損症（ヘテロ接合体）

欠損症（ヘテロ接合体）

欠損症（ホモ接合体）

M atsumoto Ⅲ

M atsumoto Ⅴ

M atsumoto Ⅵ

Sendai

Kosai

Ogasa

Otsu Ⅰ

Kyoto Ⅳ（母）Hamamatsu Ⅱ

Otsu Ⅱ

Kyoto ⅤIida

ShizuokaM atsumoto Ⅳ

M atsumoto Ⅶ

M atsumoto Ⅷ

M atsumoto Ⅸ

M atsumoto Ⅹ

Kurashiki Ⅱ> 60

Aα鎖遺伝子欠損（1238bp）
AαIVS1＋3A＞C

詳細は文献参照（Okumura N, et al. Clinica Chimica Acta 365:160‑167, 2006）

11.6

11.7

解析中

13.7

BβIVS6 ‑10〜‑13TTTG
γIVS3‑2A> G

13.2

14.1

13.2

12.8

13.0

12.0

11.8

12.8

12.6

13.2

12.0

13.7

12.7

11.0

12.5

12.2

13.0

γ153Cys‑> Arg

γ153Cys‑> Arg

γ275Arg‑> His

Bβ15Gly‑> Cys

Bβ 111Serγ 319Asn320Asp

Aα19Arg‑> Gly

γ275Arg‑> Cys

γ308Asn‑> Lys異常症（ヘテロ接合体）

M atsumoto Ⅱ

γ364Asp‑> HisPT（sec.）（基準範囲） 10.8‑13.2

アミノ酸あるいは DNA の変異異常症（ヘテロ接合体）

診断

> 200

28.5

34.2

29.8

28.7

36.0

29.4

36.2

34.4

27.4

31.0

32.1

28.5

31.4

29.8

32.5

28.8

28.6

21.1

31.3

29.4

23.0‑38.0

APTT（sec.）

20111

83

67

77

8157

54

101

61

107

243

27106

94

44

107

92

3967

16

180‑3502.8

114

82

71

89

87

173

138

202

205

254

318

177

272

287

224

302

471

291

246

340

180‑350

Fbg（mg/dl）
Fbg（mg/dl）（トロンビン時間法） （免疫学的測定法）

フィブリノゲン異常症・欠損症とその凝固スクリーニング検査結果

M atsumoto Ⅰ

症例

表１症状

―

0.974

1.012

0.944

0.865

0.931

0.328

0.389

0.500

0.298

0.421

0.764

0.153

0.390

0.328

0.195

0.354

0.195

0.134

0.272

0.047

点滴刺入部血腫

習慣性流産

不妊症・体外受精後の流産

延髄梗塞

閉塞性動脈硬化症

出血症状

0.800‑1.200 （出血傾向・血栓症など）

Fbg 比

フィブリノゲンの機能異常と産生異常

147

奥村・寺澤早く，これを裏付けるように測定時の NaCl 濃度は1957年に Clauss VA によって報告されたトロンビン

Fbg；204，PT；64，APTT；33mM の 順 に 低 下 し時間法 に基づく試薬と自動化装置を用いて実施されている 。教科書などの記載はあくまでも，欠損症のている。また，2001年に日本臨床検査医学会標準委員

ホモ型である無 Fbg 血症と Fbg 異常症のホモ型の場

会血液小委員会から委員会報告として「フィブリノゲ合にのみ当てはまるといえるので，注意が必要である。

ン定量のための日常標準測定法（案）」 が提出されて測定試薬によりフィブリノゲン活性測定値に乖離を認めたフィブリノゲン Kyoto Ⅳ症例いる。しかし，今回の症例とその検討結果から明らかになったことは，多くの Fbg 測定試薬が Clauss の方法に基づく試薬であると表現しているにもかかわらず，表１に示した異常 Fbg Kyoto Ⅳ（Bβ鎖111Ser 欠

実際の試薬組成にはかなりの相違があることである。

損）のトロンビン時間法による Fbg 活性測定値におこのように生物製剤による活性測定においては，学会いて大変奇妙な現象に遭遇した（Kyoto Ⅳ発端者はなどの公的団体による日常標準測定法の早期決定と標PT ・ APTT の測定が実施できなかったために，表準物質の作成が重要であるが，なかなか進展が見られ１では同じ変異を有する母の測定値を示している） 。

ないのが現状である。

すなわち，京都大学病院検査部におけるトロンビン時間法による Fbg 活性測定値（試薬：トロンボチェック
Fib‑L，装置：Coagrex‑800）では89mg/dl であった

リコンビナントフィブリノゲンの作成とその機能検査（Matsumoto変異を例として）にもかかわらず，信州大学病院臨床検査部におけるトトロンビンによる Fbn 重合反応に関与する重要なロンビン時間法による Fbg 活性測定値（2004年当時

アミノ酸は，A 鎖16Arg と17Gly（トロンビンによるの試薬：M DA フィブリクイック，装置：MDA Ⅱ）で切断部位と切断後のいわゆる A knob：17Gly），は156mg/dl と基準範囲よりわずかに低い程度であっBβ鎖14Arg と15Gly（トロンビンによる切断部位とた。このため，信州大学病院臨床検査部のバックアッ切断後のいわゆるプ測定試薬（Dadeトロンビン試薬，装置：Coagrex‑330Asp，340His，364Asp（ A knob の 結 合 部，い800）により測定した結果，Fbg 活性測定値は106mg/わ ゆ る a hole），Bβ鎖397Glu，398Asp，408His，dlであり，他の２試薬による値の中間的値であった。

432Asp（ B knob の結合部，いわゆる b hole），Fbg の抗原量は240mg/dl であったので，活性測定値。我々
γ鎖275Arg（ D‑D 結合部位）である（図１）との比の値はそれぞれ0.37，0.65，0.44であった。

は幸運にも1993年 A 反応基の結合部でも最も重要，γ鎖329Gln，B knob：15Gly）

試薬の違いによりトロンビン時間法による Fbg 活な残基である γ鎖364Asp の His 変異症例（M atsumo-性測定値が大きく異なることが推定されたので，測定to Ⅰ）を経験し解析することが出来た。患者血漿中時の試薬成分濃度と発端者 Fbg 活性測定値についての Fbg を精製してトロンビンによる Fbn 重合反応を検討した。この結果，測定時の NaCl 濃度はトロンボ実施したところ，予想通り著しい低下が認められた 。

チェック Fib‑L；204，Dade トロンビン試薬；128，

し か し，症 例 は ヘ テ ロ 接 合 体 で あ り，そ の 血 漿 中

MDA フィブリクイック；126mM の順に低くなった。

Fbg には正常―正常，正常―異常，異常―異常の３

また，血漿 Fbg 濃度を100mg/dl と仮定したとき，種類の二量体分子が存在しており，異常二量体分子の測定時の Fbg 濃度はトロンボチェック Fib‑L；6.7，機能低下がどの程度であるかを明らかにすることは困

Dade トロンビ ン 試 薬；6.7，MDA フ ィ ブ リ ク イ ッ

難であった。このため，遺伝子工学よるリコンビナン

ク；13.3mg/dl の順に高くなった。したがって，前ト Fbg の作成を開始した。

述のような大きな乖離が生じたものと推測した。これ

リコンビナント異常 Fbg は，正常 Aα鎖 cDNA とらを証明するために健常人から精製した Fbg につい

正常 Bβ鎖 cDNA を有するプラスミドを安定化導入て，NaCl 濃度を変化させて Fbn 重合反応を実施，図し細胞内で正常 Aα鎖と Bβ鎖を産生するが細胞外２Ａに示すような３つのパラメータ（Lag period，へは分泌されない Chinese Hamster Ovary（CHO）

Vmax， Abs）を比した。この結果いずれのパラ細胞に，さらに γ鎖364His cDNA を有するプラスミメータも図２Ｂ，Ｃ，Ｄに示すように，NaCl 濃度のドを安定化導入し，大量培養して産生させた。この γ増加に伴って延長または低下することが確認された 。

鎖364His Fbg は驚くことに，予想に反して非常にゆっ

現在ほとんどの施設における日常の Fbg 測定は，くりではあるがトロンビンにより重合反応をするこ148

信州医誌 Vol. 57

フィブリノゲンの機能異常と産生異常

図２ 正常人血漿フィブリノゲンのフィブリン重合反応における NaCl 濃度の影響
Ａ：フィブリン重合反応曲線の解析と３つのパラメータ
Ｂ：Lag period Ｃ：Vmax Ｄ：30分後の Abs
測定条件は，緩衝液：0.02 M N‑
［2‑hydroxyethyl］［2‑ethanesulfonic acid］ (HEPES)‑
piperazine‑Nʼ
7410018/0(pH . ), Ca : . mM, ﬁbrinogen : . mg ml, human thrombin : .05 U/ml, NaCl:120‑210 mMとが明らかになった（図３Ａ）。一方，トロンビンとこのような Fbn 形成における B‑b 結合は，正常異なり A knob だけを露出させる蛇毒レプチラー

な Fbn 形成においては A‑a 結合が初期反応で形ゼによる重合反応は，γ鎖364His Fbg においては何成されるために必ずしも必要でないものと考えられる。

時間待っても起こらなかった（図３Ｂ） 。そこで，
A hole に異常を有するこの Fbg はどのような結合により Fbn になるのかを明らかにするために， A

フィブリノゲン組み立て・分泌における γ鎖387Ile の重要性

knob ア ナ ロ グ で あ る Gly‑Pro‑Arg ‑Pro と B

1999年に我々は γ鎖153Cys（C）が Arg（R）に変knob アナログである Gly‑His‑Arg‑Pro の合成ペプ

化 し た ヘ テ ロ 接 合 性 変 異 で あ る 低 Fbg 血 症，Fbg

チ ド に よ る 抑 制 反 応 で 解 析 し た。こ の 結 果，正 常

M atsumoto Ⅳ（M ・Ⅳ）を報告した 。これは１塩Fbg では１ mM の Gly‑His‑Arg‑Pro で抑制されな基置換により１アミノ酸変異を生じることに起因するい反応が，γ鎖364His Fbg では完全に抑制され，し欠損症ヘテロ症例であり，欠損原因を分子生物学的にかも濃度依存性であった（図４） 。このことから，解明した世界初の報告であった。症例の血中 Fbg 濃

γ鎖364His では A‑a 結合の代替として B‑b 結度は活性量0.81g/l，タンパク量0.87g/l（基準範囲；合により Fbn が生じるものという結論に達した。こ1.80‑3.50g/l）であった。低 Fbg 値を示す原因を明らの Fbn 網は走査型電子顕微鏡で観察すると正常のもかにするために，異常 γ鎖 cDNA を組み込んだプラのに比 して約２倍の太さの直径を持つ線維であった。

スミドを正常 Aα鎖と Bβ鎖を発現している CHO 細

No. 5, 2009149

奥村・寺澤

図３ リコンビナントフィブリノゲンのトロンビンとレプチラーゼによるフィブリン重合反応
反応時の試薬最終濃度はフィブリノゲン濃度；0.45mg/ml（normal：◆，γ364His：▲），トロンビン；0.05U/ml（A），レプチラーゼ；0.05U/ml（B）である。

図４ 合成ペプチド添加によるリコンビナントフィブリノゲンのフィブリン重合反応の抑制
反応時の試薬最終濃度はフィブリノゲン濃度；0.45mg/ml，トロンビン；0.05U/ml である。
合成ペプチド GPRP：Gly‑Pro‑Arg‑Pro，合成ペプチド GHRP：Gly‑His‑Arg‑Pro胞へ安定化導入した。この細胞を用いて Fbg の組み細胞へ導入し，細胞内での Fbg の生成量と培養液中立てと分泌を解析した結果，γ鎖153R では異常 Fbgへの分泌量を測定した。その結果，387以上の長さのおよびその中間複合体は細胞内にも培養上清にもまっγ鎖からなる Fbg は，ほぼ長さに依存した量が細胞たく認められなかっ た 。し た が っ て，γ鎖153C‑

内に生成され分泌されていたが，386以下の短い γ鎖

182C による S‑S 結合が破綻すると，D 領域の立体構からなる Fbg は細胞内では極めて少量であり，分泌造に大きな変化が生じ Fbg の組み立てが行われない量は検出限界以下であった（図５）。これらの細胞内ことが明らかになった。の Fbg 合成と組み立て状況をウェスタンブロッティ

タンパク質の C 末端の構造が細胞外への分泌に重ング法により観察したところ，386以下の短い γ鎖は要であるという異常 Protein C の報告 を参考に，いずれも細胞内では合成されているものの，Fbg 分

我々は2002年に Fbg 分泌にとって γ鎖のどこまでの子に組み立てられないことが明らかになった。した

長さが必要であるのかを検討し報告した 。γ鎖411

がって，386以下の短い γ鎖は細胞内で Fbg に組み立個のアミノ酸を C 末端側から徐々に短くして379個かてられないために細胞外に分泌できないことから，ら406個までの９種類の長さの Fbg を生成するような

γ387Ile は Fbg の組み立てに極めて重要であることが変異プラスミド（pMLP‑γ406，401，395，390，387，示唆された 。γ鎖387Ile は構造的には D 領域中に386，385，384，379）を作製し，上述のように CHO存在する anti‑parallel βシート（β１‑β５）の β４150

信州医誌 Vol. 57

フィブリノゲンの機能異常と産生異常

図５ Ｃ末端を短くした γ鎖による変異 Fbg の産生能
野生型 γ鎖の411アミノ酸から406，401，395，390，387，386，385，384，379アミノ酸の長さにまで短くした γ鎖を Chinese Hamster Ovary細胞に発現させ，培養液（A）と細胞内（B）の Fbg 濃度を ELISA により測定した。387残基以上の長さ γ鎖を発現させた細胞では細胞内，培養液ともに Fbg の存在が観察されたが，379から386アミノ酸までの長さ γ鎖を発現させた細胞では細胞内にごくわずかに生成されていたが，培養液中には認められなかった。

ストランドの終了部分に位置していることが，Ｘ線構387に相当する Bβ鎖455アミノ酸は Arg（R）である。

造解析により明らかになっている 。

以上より，I を R（＋荷電），L，M ，Ala（A；対照），

そこで，次に我々は γ鎖387アミノ酸側鎖の違いに（対照，−荷電）の５種類に変化させたベAsp（D）

よる Fbg の組み立て・分泌の相違について検討を

クターを上述のように正常 Aα鎖，Bβ鎖を発現して行った。ヒト Fbgγ鎖387アミノ酸を他の動物と比いる CHO 細胞へ安定化導入した 。培養上清中およ

してみると，ウシ，ラット，ニワトリはヒトと同じ Ile

び細胞溶解液の Fbg 濃度を ELISA 法により測定し（I）であるが，ヤツメウナギでは Leu（L），カエルた結果を図６に示した。培養上清および細胞内ともに，

では Met（M ）である。一方，ヒトの FbgBβ鎖は γγ387R，γ387L，γ387M ，γ387A の ４ 種 の 変 異 Fbg

鎖と共通の祖先から分岐しホモロジーが高いが，γ鎖濃度は，γ387I（wild type）と同等量か，またはそれ

No. 5, 2009151

奥村・寺澤

図６ 387アミノ酸を変異させた γ鎖による Fbg の産生能
野生型 γ鎖の387I を R，L，M ，A，D に変異させ，培養液（A）と細胞内（B）の Fbg 濃度を ELISA により測定した。R，L，M ，A では I の場合と同量かそれ以上に産生，分泌されていたが，D では極めて少量であった。細胞内 Fbg 濃度に対する培養液 Fbg 濃度の比を（C）に示した。

152

信州医誌 Vol. 57

フィブリノゲンの機能異常と産生異常以上であった。ところが γ387D は，γ387I の場合にい 。我々の Shizuoka 症例（異常症）と Matsumoto

比べて培養上清中では3.3％と極めて低く，細胞溶解Ⅷ症例（欠損症）（表１）は繰り返す流産の原因では液中では約30％程度であった。さらに，ウェスタンないかと疑われて紹介されたものである。

ブロッティング法による細胞内の解析では，γ387D

おわりにの変異 γ鎖は細胞内で合成されているが，Fbg へと組み立てられる量が少ないために分泌量が少ないこと

奥村が1993年春信州大学医学部附属病院中央検査部が明らかになった。以上の結果は，Fbg の組み立て（現臨床検査部）から信州大学医療技術短期大学（現には387個のアミノ酸数が必須であるだけでなく，医学部保健学科）に赴任する直前に，後に異常 Fbg

γ387残基（側鎖）の性質によって組み立て速度（あM atsumoto Ⅱとして報告した症例の凝固スクリーニ

るいは量）が大きく異なることが示された 。

ング検査を日常検査として測定したのが発端で，フィブリノゲン異常症の研究を開始した。しかし，その後フィブリノゲン異常症・欠損症患者の経験した症例がいずれもヘテロ接合体であったため，治療と留意点異常 Fbg の真の機能を検討するためには遺伝子工学

我々の経験では，Fbg 濃度が50‑100mg/dl あればによるリコンビナント異常 Fbg の作成が不可欠であ日常生活上で重大な出血症状を呈することはないと考ると考えて研究を進展させた。その間に，Fbg 低下えている。しかし，大手術や事故に備えて Fbg 異常症（無 Fbg 血症のヘテロ接合体）を経験し，分子生症・欠損症の有無を精査しておくことは，健康管理上物学的に Fbg 欠損機序の解析も開始した。その後長重要であると考えている。すなわち，大手術の時など

野県内にとどまらず全国から症例の紹介をいただき，には緊急の補充ができる状態にしておくことが肝要

多様なアミノ酸異常や遺伝子異常を経験した。このよである。緊急の出血や手術に対しては血漿 Fbg 量がうな症例の解析を通じて遺伝子疾患の発生機序の多様150〜200mg/dl であることが望ましい 。成人の場性に驚くとともに，アミノ酸置換例をマッピングする

合には１ g の Fbg の輸注で血漿 Fbg 量は20mg/dl 増ことにより1,482個（モノマーとして）のアミノ酸か加する。我々の症例中 Matsumoto Ⅱ（表１）には出らなる Fbg の機能の役割を解明している。Fbg の機血症状が認められたが（Fbg 異常を有する家族３名

能異常の解析を進展させることにより，新たな機序に中２名において），これは Fbg 異常以外に他の凝固因よる凝固抑制薬の開発に通じるものと期待し，さらに子・線溶因子・血小板・血管などの要因によるものとFbg 産生機序の解明は，他の３本のペプチドからな考えている。

る血小板 GP Ⅱ b/Ⅲ a（αⅡ β）や GPⅠb/Ⅸなどの無 Fbg 血症の患者による報告では，Fbg は妊娠・ヘテロトリマーやヘテロヘキサマー分子の欠損症の発着床には必要ではないが，妊娠の維持には必要で，補生原因の解明に繫がるであろうと信じて研究を継続し充療法を行わないと妊娠５週ころより出血が開始し，ている。

妊娠６〜８週で自然流産となる。流産を防ぐためには
血漿 Fbg 量は60mg/dl 以上できれば100mg/dl 以上

最後に，貴重な症例をご紹介いただきました主治医に維持することが重要である。また，その他の時期のの先生方および研究にご協力いただいた患者様・ご家

妊娠管理と出産管理については文献を参照いただきた族の皆様に深謝いたします。

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（Ｈ 21. 5.15 受稿）

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信州医誌 Vol. 57