治療の最前線

信州医誌，57⑵：

〜

，2009

伊 藤俊朗

138.

多発性骨髄腫―最近の治療の進歩―●多発性骨髄腫は古典的な M P 療法が標準治療とされてきたが，近年，若年患者では自家造血幹細胞移植が標準的治療として確立された。さらに新規薬剤の登場により，骨髄腫の予後は飛躍的に改善されてきている。

(信州大学血液内科)

はじめに疫担当細胞が攻撃する，移植片対骨髄腫効果（GVM

多発性骨髄腫に対する化学療法は M P（メルファラ効果）も認められ，骨髄腫の治癒が期待される。また

ン＋プレドニゾロン）療法が標準的治療として確立さ同種移植では患者（ホスト）の骨髄機能を十分破壊しれ，現在においても広く用いられている。M P 療法にてから，ドナーの造血細胞を移植する骨髄破壊的移植より70％前後の患者が症状は緩和され，Ｍタンパクが必須と考えられていたが，90年代後半から，前処置量も減ずるものの，治療効果は一時的である。骨髄腫の強度を減弱して，同種移植の免疫効果により腫瘍をは化学療法を継続投与していてもやがて治療抵抗性と根絶しようとする骨髄非破壊的移植，いわゆるミニ移なり，最終的には死に至る治癒不可能な腫瘍と考えら植が開発され，同種移植が適応にならなかった高齢者れている。また既存の抗がん剤を組み合わせた多剤併や，臓器障害を有する例にも移植が可能となった。高用化学療法や，インターフェロン‑α（IFN‑α）の併齢者の多い骨髄腫では通常の骨髄破壊的移植では治療用なども試みられたが，いずれも骨髄腫の生存を改善

関連死亡が極めて高率で，ミニ移植による同種移植のするには至らず，コストや毒性の問題もあり，現在は効果が期待されている。最近では自家移植にて腫瘍量ほとんど使用されない。

を最小まで減じたのちに，ミニ移植で同種移植を行い，骨髄腫に対する造血幹細胞移植

GVM 効果で治癒を目指そうとする試み（auto＋mini

1980年代になり，高齢者が圧倒的に多い本疾患におallo 移植）なども試みられており，一部のグループかいて，比 的若年とされる60〜65歳以下の症例には自らは有望な結果が報告されているが ，自家移植のほ家造血幹細胞移植を併用した大量療法（HDT）の有うが優れているとする報告もあり，同種移植の適応に効性が報告されるようになった。自家造血幹細胞移植は慎重な検討が必要である。

は当初，自家骨髄移植として施行されたが，末梢血幹骨髄腫に対する新規薬剤の開発

細胞移植（PBSCT）の開発により，現在はほぼ全例

骨髄腫に対する新規薬剤の開発は近年目覚ましい発が PBSCT にて施行されている。HDT として最も使展を遂げている。まずはサリドマイドである。サリド用されている治療がメルファラン大量療法である。まマイドは1957年旧西独にて催眠鎮静剤として開発され，た HDT＋自家 PBSCT を続けて２回施行するタンデ

1958年には日本国内で販売開始された。1961年に妊婦ム移植も開発され，シングル移植とタンデム移植の比の使用と新生児障害の関連が指摘され翌年には販売が試験も施行されたが，結果にはばらつきがあり，さ中止された。1999年に Singhal ら より骨髄腫に対す

まざまなサブグループ解析の結果から，現在は初回移るサリドマイドの有効例が報告され，自家移植も含め植にて十分な効果が得られなかった例でタンデム移植

治療抵抗性骨髄腫の約30％で効果が認められた。サにより追加治療効果が得られると考えられている。

リドマイドの効果はその血管新生抑制作用や，抗サイHDT＋自家移植は若年骨髄腫患者の標準的治療としトカイン作用などで説明されているが不明な点も多く，て確立したが，その多くが，再発，再燃し，自家移植

さまざまな免疫効果を認めることより，免疫調節薬剤後の生存曲線はプラトーに達せず，自家移植の効果は（immunomodulatorydrug）とよばれている。サリド

あくまで延命効果（survival beneﬁt）に位置づけらマイドの効果は多くの臨床試験で確認され，現在欧米れる。自家移植に対して同種造血幹細胞移植も骨髄腫

ではデキサメサゾンとの併用療法により，骨髄腫の第に対し試みられている。同種造血幹細胞移植は移植片１選択薬になりつつある。本邦では多くの患者が海外対宿主病（GVHD）をはじめとした，強力な副作用により個人輸入にて使用しているが，2006年に多発性骨より，治療関連の死亡率が自家移植より高率である。

髄腫の治療薬として承認申請がされ，2008年10月16日

しかし同種移植においては，骨髄腫細胞をドナーの免厚生労働省は，多発性骨髄腫の治療薬としてサリドマ

No. 2, 2009

治療の最前線

図１ 自験例
Ａ：自家 PBSCT 30例の全生存期間，Ｂ：シングル移植とタンデム移植 全生存期間

イドの製造販売を承認した。

adriamycin＋dexamethasone）が施行され，エンドキ

サリドマイド以外には，骨髄腫に対する新規分子標

サン大量療法もしくは顆粒球コロニー刺激因子（G‑的薬としてプロテアソーム阻害剤に属するボルテゾミCSF）単剤投与により，末梢血幹細胞が動員され採取ブ（ベルケイド）が使用されている。ボルテゾミブ

された。HDT はほとんどの症例がメルファラン大量相試験（SUMMIT 試験）において 自 家 移にて施行され，移植関連死亡はなく，比 的安全に施植やサリドマイド既治療の，再発・難治骨髄腫に対行可能であった。30例中４例は計画的に同種移植を行する有効性が確認され ，2003年に米国食品医薬品庁

う auto＋mini−allo 移植を施行。残り26例中10例が（FDA）によって承認された。本邦においても2006年

タンデム移植として，計画的に２回の自家移植を施行

10月に厚生労働省により承認され，再発・難治性骨髄され，16例は１回のみのシングル移植であった。移植腫に対する第１選択薬となりつつある。ただしボルテ後再発／再燃した５例で同種移植を施行している。まゾミブはサリドマイドと違い，静注薬であること，頻た自家移植後に新規薬剤として，サリドマイドを16例回に通院が必要であること，また高齢者では非血液毒に，ボルテゾミブを７例に使用，３例では両薬剤が投性が強い傾向があるなどを理由に，ボルゾミブよりサ与された。30例における平均生存期間は47カ月であっリドマイドをセカンド・ラインの治療として優先するた（図１Ａ）。またシングル移植とタンデム移植での場合もある。

比 では，有意にタンデム移植において生存期間が長は，第自 験 例い結果となった（図１Ｂ）。

当 科 で は，若 年（65歳 以 下）の 骨 髄 腫 患 者 に はおわりにHDT＋自家 PBSCT が標準的治療と位置づけ治療し移植や新規薬剤導入前に比 して骨髄腫の予後は明ている。一部の症例では同種移植も施行しており，最らかに改善してきている。特に新規薬剤の効果は目覚

近では移植後再発・再燃例では新規薬剤であるサリドましいものがあり，今後は初発例においても，新規薬マイドとボルテゾミブを用いることが多い。1997年９剤を組み合わせた導入療法が施行されるようになるだ

月〜2008年６月までに当科にて30例に自 家 PBSCTろう。新規薬剤と移植療法を組み合わせていき，将来骨を施行した。30例の年齢中央値は53（35‑65）歳，多髄腫が治癒可能な造血器腫瘍となることが期待される。

くの症例が導入療法として VAD 療法（vincristine＋文献1） Bruno B, Rotta M, Patriarca F, Mordini N, Allione B, Carnevale‑Schianca F, Giaccone L, Sorasio R, Omede P,Baldi I, Bringhen S, Massaia M , Aglietta M, Levis A, Gallamini A, Fanin R, Palumbo A, Storb R, Ciccone G,Boccadoro M :A comparison of allografting with autografting for newly diagnosed myeloma.N Engl J M ed 356:
1110‑1120, 20072） Singhal S, Mehta J, Desikan R, Ayers D, Roberson P, Eddlemon P, M unshi N, Anaissie E, Wilson C, Dhodapkar
M , Zeddis J, Barlogie B :Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N Engl J M ed 341:
1565‑1571, 1999
3） Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, Singhal S, Jagannath S, Irwin D, Rajkumar SV, Srkalovic G, Alsina M ,Alexanian R, Siegel D, Orlowski RZ, Kuter D, Limentani SA, Lee S, Hideshima T, Esseltine DL, Kauﬀman M ,Adams J, Schenkein DP, Anderson KC :A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N EnglJ Med 348:2609 ‑2617, 2003

信州医誌 Vol. 57