2013年11月20日

第21回

形態による細胞死の分類

細胞死の分子機構
正常細胞

１．アポトーシスとは
２．アポトーシスの分子機構
３．アポトーシスの阻害機構

アポトーシスオートファジー様細胞死

４．細胞傷害性T細胞とアポトーシス
附属生命医学研究所 生体情報部門（1015号室）
松田達志（内線2431）
http://www3.kmu.ac.jp/bioinfo/
参考文献：免疫生物学（南江堂）
1・不要な組織の除去

・細胞数の調節Necrosis・クロマチンの凝集 ・オートファジー ・細胞の膨化
・核の断片化・核は断片化せず ・内容物の流出 2

アポトーシスの進行

アポトーシス（apoptosis）=・形態形成ネクローシスC

Apo（離れる）＋Ptosis（落ちる）

・危険な細胞や傷害のある細胞の除去「木の葉が枝から落ちて離れる様子」を意味する
3・クロマチンの凝集・核の変形・核膜の崩壊・核の分断(blebbing)・細胞の断片化アポトーシス小体・貪食

貪食細胞41

線虫におけるプログラム細胞死の発見
アポトーシス（apoptosis）
変異体

・アポトーシスの分子機構
・アポトーシスの阻害機構
・細胞傷害性T細胞とアポトーシス

野生型

56

線虫におけるアポトーシス

アポトーシス実行のカスケード
線虫
EGL-1

CED-9

CED-4

CED-3

Apaf-1

caspase9

アポトーシス

ほ乳類
Bad

Bcl-2

Bid

Bcl-xL

caspase3

アポトーシス7

CED9はCED4の機能を阻害

EGL-1がCED9と会合

CED9から解放されたCED4が会合してCED3を活性化
82

カスパーゼ（caspase）=cysteine aspartate-specific proteaseBcl-2ファミリー分子＊Bcl-2はB cell lymphomaの原因遺伝子として同定された分子であり、 CED9との相同性から機能解析が進んだ
抗アポトーシス

プロテアーゼ領域(W/L)EHD(W/L)EHD

サイトカイン産生mcaspase-11
mcaspase-12

アポトーシス誘導アポトーシス誘導
BH3-only分子

caspase-1 (ICE)caspase-14

WEHD

caspase-3

DEVD

caspase-7

DEVD

caspase-6

VEHD

caspase-8
caspase-2

LEHD

caspase-4

DEHD
LEHD

caspase-9

The Cell (5e), Fig. 17.6を改変

Bcl-2ファミリーによるアポトーシスの制御
BH3-only

制御領域
caspase-4
caspase-5
caspase-13

アポトーシス誘導作用

アポトーシス実行
アポトーシス開始

DETD

CED3
large

small

10

Bcl-2ファミリー間の相互作用
BAKの場合BAXの場合小胞体生存因子、グルコース
BAX, BAK

ミトコンドリア
Death受容体、カスパーゼ8
SMAC/DIABLO

BAX, BAK

サイトカイン

DNA損傷(p53誘導性)

定常状態

抗アポトーシス作用

アポトーシス誘導時

ミトコンドリア11

BAK多量体化

BAX多量体化123

チトクロム cはApaf-1の活性化を引き起こす

カスパーゼ3の活性化はDNAの切断（DNA fragmentation）を引き起こす

ドーム構造（カスパーゼ9）

カスパーゼ9電子顕微鏡像
カスパーゼ9の活性化
Apaf-1単量体
ハブ（Hub）

カスパーゼ3前駆体（不活性型）

カスパーゼ9前駆体が多量体化

カスパーゼ3（活性型）-+

caspase3
CAD + ICAD

チトクロムc

アポトーシスCADDNAhistone＊CARDドメインがフリーに
Nucleosome

カスパーゼ9前駆体
CARDドメインを介してApaf-1が多量体化

13

アポトーシスを起こした細胞は速やかに除去される

14

アポトーシスとネクローシスの違い
クロマチン凝集、細胞の断片化

アポトーシス
アポトーシス小体は貪食され、炎症は起こらない

ネクローシス
周囲に炎症を引き起こす細胞の膨化、内容物の流出
15164

アポトーシスと”eat-me”
シグナル

アポトーシス細胞除去の分子機構
貪食細胞

アポトーシス

ホスファチジルセリン（PS）
受容体

MFG-8E

アポトーシス細胞

TIM-4
BAI1

線虫
ほ乳類

貪食細胞
The Cell (5e), Fig.17.2を改変＜参考＞ネクローシスを起こした細胞から放出されるSAP130（核内タンパ18ク質）は、貪食細胞上のMincleに結合することで炎症反応を誘起する。

＊PSの露出が”eat-me”
シグナルとして働く

神経回路形成とアポトーシス
アポトーシス（apoptosis）

変異体

野生型
脊髄・アポトーシスの分子機構

変異体

機械受容器
後根神経節
固有受容性ニューロン

・アポトーシスの阻害機構

侵害受容性ニューロン

・細胞傷害性T細胞とアポトーシス
皮膚

19

筋肉

運動神経

20

5

神経栄養因子と受容体

PI3K経路によるアポトーシスの抑制
生存シグナルが存在しない場合

生存シグナルが存在する場合

アポトーシス21

チトクロムcの流出

22

IAP（inhibitor of apoptosis）分子
アポトーシス（apoptosis）
・アポトーシスの分子機構
・アポトーシスの阻害機構
・細胞傷害性T細胞とアポトーシス
II
バキュロウイルスIAPリピート＊不必要なアポトーシスを抑制する一方、過剰な発現はがん化を引き起こす
23246

細胞傷害性T細胞（cytotoxic T lymphocyte: CTL）
CTLが標的細胞を認識

Granzymeによる細胞死誘導機構

標的細胞から遊離

perforin
granzyme
TCR
class I MHC

標的細胞

CD8

アポトーシス
ポア形成

抗原活性化したCTLはperforin・granzymeを放出。Perforinは標的細胞の膜表面にポアを形成し、同時に細胞内に送り込まれたgranzymeがアポトーシスを誘導する。
25

Fas/FasLシステムを介した細胞死のメカニズム

26

TNFα(腫瘍壊死因子)のシグナル
TNF-α
Complex I

FLIP

TNF-α

受容体

受容体

DD

エンドサイトーシス
Complex II

TRADD

TRADD

RIP

FADD

IKK複合体ユビキチン化P

カスパーゼ8/10前駆体
エフェクター(caspase-3,6,7)

FLIP

IκB
NF-κB

IAPs

DED (death effector domain)27

生存A20, Bcl-xL

アポトーシス287

確認問題!"#$%&'()*+%&,-./0#1234#567839:;<=====?@ABCDE@FGHIJKL<========#ST839:;<==== = ==>#UV+WXJKLYZ-[\F!"$3]^K

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