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#(平成"年($'月)
島根医学
第"第 $$号%&*〜&+頁%%&#)【第,,回生涯教育講座】

かな金ざわ沢

いっ一ぺい

すぎ平

杉もと

本とし利つぐ嗣

キーワード：糖尿病, 骨粗鬆症, サルコペニア, 骨質, 骨折

要旨

糖尿病患者の高齢化に伴い骨粗鬆症やサルコペニア (筋肉減少症) などの運動器に関わる合併症の重要性が増してきている｡ 糖尿病に関連する骨粗鬆症では骨質劣化が重要な病態である｡ 骨密度測定のみでは骨脆弱性の過小評価に繋がる可能性を念頭におく必要があり, 椎体Ｘ線などを含めた包括的マネージメントが重要である｡ サルコペニアの病態には筋肉へのインスリン作用不足 (分泌低下, インスリン抵抗性) などの内分泌環境の変化に加えて, 栄養・運動不足やビタミンＤ欠乏による蛋白合成の低下, 炎症性サイトカイン,グルカゴンによる蛋白分解亢進などが関わる｡ 運動器障害を合併すると!や の低下により糖尿病の増悪にもつながり, さらに生命予後不良にも関連する｡ したがって,糖尿病における運動器障害を予防, 治療するためには血糖管理に加えて各疾患に対する積極的なアプローチが重要と考えられる｡

は じめ に

これら運動器障害に対するアプローチは高齢者糖尿病診療において最も重要な課題の一つである｡

糖尿病診療のゴールは一般住民と変わらない寿

本稿では, 糖尿病患者の運動器障害に関連する骨命と を確保することにある｡ 超高齢社会を粗鬆症, サルコペニアの病態や対策について概説

迎えた我が国では, 糖尿病に関連して発症しやすする｡

くなる老年症候群に注目が集まっており, 特に島糖尿病関連骨粗鬆症根県を含む高齢化先進地域では重要な課題となっている｡ 近年, 骨粗鬆症とサルコペニアは糖尿病

骨粗鬆症は骨強度が低下することにより軽微なの合併症であることが明らかになってきており,外力でも容易に骨折をきたし (脆弱性骨折), そ !"#$%$&$'$ !
()*+島根大学医学部内科学講座内科学第一
連絡先：〒',"#+%&出雲市塩冶町#,&島根大学医学部内科学講座内科学第一の後の!, を著しく低下させる｡ さらに,骨粗鬆症に伴う骨折受傷後では生命予後が不良であることもよく知られている｡

島根医学 第?A巻

第 ,号 ,B$
A(平成?B年 C月)( #D)

これまでのいくつかのメタ解析により, 糖尿病
では型,型ともに骨折リスクが上昇していることが明らかになっている｡ 我々の日本人を対象とした検討でも, 健常者に比較して 型糖尿病患者では椎体骨折リスクが男性で約!
"#倍, 女性で約$"%倍に上昇していた$)｡ さらに,型糖尿病では複数あるいは高度変形 (グレード&) の椎体骨折があると '()$*や心血管リスク因子など様々な因子を考慮しても総死亡リスクが約&〜+倍に上昇することを見出しており,), 糖尿病では血管障害のみならず骨粗鬆症の予防と治療が重要であることを報告している｡
. 病態
骨強度は骨量と骨質の総和と定義されるが, 糖尿病に関連する骨粗鬆症では骨量低下よりも骨質劣化が重要な要素であると考えられている｡ 糖尿病では骨密度の低下がなくても非糖尿病に比較して骨折リスクが上昇しており, さらに同程度の骨密度低下であっても糖尿病患者の方が有意に骨折リスクは高まっていることが示されている｡ した図. 糖尿病による骨質劣化機序

糖尿病では慢性的高血糖と酸化ストレスの増大により )=>;形成が促進される｡ 骨基質のコラー
ゲン線維における )=>;架橋の形成増加は骨質劣化に寄与する｡ 高血糖, 酸化ストレス亢進, 高)=>;血症は骨芽細胞のアポトーシスや分化抑制を惹起し, 骨細胞のアポトーシスも誘導することにより骨芽細胞や骨細胞機能の低下を引き起こす｡
また, 皮質骨の多孔性や海綿骨構造異常が進むことにより骨質劣化が惹起される｡ 骨芽細胞, 骨細胞の機能異常による骨リモデリング障害や骨細胞アポトーシスは )=>;架橋蓄積や微細構造異常にも関与する可能性がある｡ (筆者作成))=>;, -./-0*
1.234*-5670 10.897.:*5;がって, 糖尿病患者では骨密度のみでは実際の骨折リスクを過小評価してしまう危険性がある｡
骨質劣化の機序として, コラーゲン線維間の終末糖化産物 (-./-0*
1.234*-56701
0.897.:*5;<)=>;) 架橋蓄積や骨リモデリング低下, 骨微細構造異常が重要と考えられている (図)｡ 骨基質には型コラーゲンが豊富に存在し, コラーゲン線維間に生理的架橋を形成することにより骨のしなやかさと強度が保たれる｡ 高血糖, 酸化スト
レス亢進の状態ではコラーゲン線維間に非生理的に )=>;架橋が形成されることによりコラーゲンのしなやかさが損なわれ, 骨強度が低下する?)(図 )｡ 骨はリモデリングを繰り返すことにより&〜@カ月単位で常に新しい骨へと生まれ変わっ

図 . 糖尿病におけるコラーゲン架橋の劣化

コラーゲン配列に生理的に産生される架橋は骨強度を高める｡ 一方, 非生理的に産生される)=>;架橋は骨のしなやかさを損なうため, 骨強度の低下に繋がる｡ (文献&より作成)%

09 ( @?)

島根医学 第=>巻 第 8号 890>(平成=9年 ?月)ているが, 糖尿病では骨リモデリングが低下してまた, 糖尿病患者の骨折リスクの上昇には骨脆いるためさらに 架橋が蓄積されやすいと弱性に加えて転倒リスクが高いことも重要な要素考えられる｡ 骨リモデリングの低下には骨芽細胞である｡ 後述するサルコペニアも転倒リスクを高と骨細胞の機能低下が関連しており, この機序にめることにより骨折リスク上昇に影響する｡ さら高血糖や生理活性物質としての , 高ホモシに糖尿病治療に伴う低血糖も転倒や骨折リスクを

ステイン血症,!"#!$#%& '()*+,./+)($0上昇することが明らかになっており, 運動器障害(12$0) 低下などが関与すると報告されている｡の観点からも高齢者の低血糖は避けるべきである｡

二重Ｘ線吸収法 (34法) による腰椎骨密度. 骨折リスク評価と治療開始基準

測定の画像を再構築することにより海綿骨微細構

糖尿病患者では骨質劣化が重要であるが, 現時造の精緻度を評価できる +(.5&/"#.(5)!&/)(&点で骨質を正確に評価する指標はない｡ また, 糖や, 高解像度末節骨定量化 67を用いた臨床研究

尿病に関連する骨粗鬆症の診断・治療開始基準ににより, 脆弱性骨折を既往にもつ糖尿病患者ではついては国際的に確立されたガイドラインはまだ海綿骨微細構造異常や皮質骨多孔化が存在するこない｡ したがって, 現時点では原発性骨粗鬆症のとが報告されている｡ これらの骨微細構造異常に治療指針を応用した生活習慣病骨折リスクに関すも前述した糖尿病状態による骨芽細胞や骨細胞のる診療ガイド, そして骨粗鬆症の予防と治療ガイ機能異常が関連している可能性があるが, 詳細な

ドライン890:
年版の試案を参考に診療にあたる必メカニズムについては未だ不明である｡

要がある;) (図<)｡ まず, 糖尿病の有無にかかわ図 . 型糖尿病の骨折リスクに対する薬物療法 (薬物治療開始基準試案)

コントロール不良なA型糖尿病では骨量減少レベルであっても骨折リスクを入念に評価し, 脆弱性骨折予防を目的とする薬物治療を早期から考慮する必要がある｡
B@:
歳未満で適応BB
罹病歴が長い, C50/@
D:％以上, インスリン使用中の糖尿病では骨折リスクが高いなど(文献Eより引用)

島根医学 第H2巻

第 G号 G37
2(平成H3年 F月)

図( 44) 77. 椎体変形の半定量的評価法

骨折による椎体変形の程度を, 隣接椎体と比較した場合に椎体高 (前縁高, 中央高または後縁高) または椎体面積の減少率から判定する｡ (文献Iより引用改変)らず大腿骨近位部骨折や椎体骨折は明らかに生命歴が長く, 56+7849$％以上とコントロールが不予後不良に繋がることから, これらの骨折の既往

良, インスリン治療中の場合には積極的な治療介があれば骨密度の値に関係なく治療を開始する必入を考慮することとなる:)｡ なお, 図#チャートに要がある｡ ただし, 椎体骨折は約割が無痛性である ;<18.
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''-(AB+C) はあり, 問診だけでは判断できないためＸ線を用いD5Eが開発した臨床上の危険因子を用いて骨折た評価が重要である｡ 椎体変形の半定量的評価法

リスクを評価することができるツールであるが,として, 側面Ｘ線像の目視により椎体変形の程度非糖尿病者に比較し, 糖尿病患者では過小評価さを正常の形態 (グレード ) を基準にして, 軽度れることが報告されており, 参考程度にすべきと変形 (グレード!), 中等度変形 (グレード")の意見もある｡と高度変形 (グレード#) に分類して骨折の有無

. 治療を評価するが, 必ずしも計測する必要はなく, 目安で判定してよいとされている$) (図%)｡これまでに血糖コントロール状態が骨折リスクに関連することが示されており, 56+7849$％未

それ以外の部位での脆弱性骨折でも骨量の満の"型糖尿病患者では非糖尿病と同等の骨折リ&'()*+,(./01) (&+/) 値が23％未満であスクであったのに対し, 56+784
9$％以上では骨る場合には治療開始の必要がある｡ さらに脆弱性

折リスクが79FG倍に上昇すると報告されているF)｡

骨折無しでも骨密度 &+/ が43〜23％未満の骨他にも 56+78高値が骨折リスクに関連する研究

量減少領域に留まる場合においては, 糖尿病罹病報告がいくつかある｡ したがって, 血糖コント)% ( &)島根医学 第5&巻

第 %号 %*)&(平成5*年 '月)

ロールを改善すると骨折リスクが低下する可能性

り, 身体的虚弱を促進するため国際的にも注目さが考えられる｡ しかしながら, 現在までに血糖管れている｡ 本邦の'(歳以上の一般高齢者のサルコ理によって骨折リスクが改善するという介入研究

ペニア有病率は約)*〜%*％程度と報告されており,の報告は今のところないのが現状である｡ また,

年代が上がるにつれて有病率も上昇する｡ サルコ

実臨床では長期的に高齢者の血糖管理を十分にペニアは +,#低下のみならず生命予後不良にも行っていくことは難しい場合も多い｡ したがって,影響することが知られており, さらに要介護認定

糖尿病患者では血糖コントロールとともにカルシや寝たきりにも関連することから, 医学的な観点ウムやビタミンＤ充足などの骨に対する生活習慣のみならず社会的にも重要な疾患である｡ これまへの介入とともに, 骨粗鬆治療薬を用いた積極的での報告では, 糖尿病患者ではサルコペニア有病な薬物介入も重要と考えられる｡

率が高いことが明らかとなっており, サルコペニ

いくつかの糖尿病治療薬が骨代謝に影響するこアも糖尿病合併症の-つと認識されるようになっとが報告されており, チアゾリジン薬は閉経後女てきている｡

性において約倍に骨折リスクを上昇させること

. 病態が明らかとなっている )｡ 一方, インスリン使用

筋肉は蛋白合成と分解を日々繰り返しており者では骨折リスクが高いと報告されているが, 一(筋代謝), 加齢による影響によって蛋白分解量が般的にインスリン使用者では糖尿病治療歴が長く,蛋白合成量を上回ると筋量は減少し, 重度化する

低血糖リスクも高いことや細小血管合併症を有しとサルコペニアの状態となる｡ したがって, 筋代ている率も高いことが影響していると考えられて謝のバランスが重要であり, 蛋白合成に関わる因いる｡ 近年糖尿病患者の心血管疾患リスクを低下

子と蛋白分解に関わる因子の両者を理解する必要しうるとして注目されている !"#$%阻害薬は,がある｡ 蛋白の合成には運動習慣とアミノ酸やビグルコース尿中排出亢進に伴い尿中カルシウム排タミンＤなどの栄養が重要であるが, インスリン泄や血中副甲状腺ホルモンを上昇させることから,などの内分泌ホルモンも関与している (図.)｡長期使用による骨への負の影響が懸念されている｡

一方, 蛋白の分解を促進する因子として炎症性サ

近年報告されたカナグリフロジンの心血管疾患ハイトカインやグルココルチコイド, グルカゴンなイリスク患者における安全性を検討する試験におどが知られている｡ 加齢に伴う内分泌環境の変化

いて, カナグリフロジン投与群において骨折リスにより筋代謝バランスが負に傾くこととなるが,クが有意に高いことが報告されており&), !"#$%

糖尿病状態による内因性インスリン分泌の低下,阻害薬を使用する際には骨折リスクを評価し, 必

筋組織局所でのインスリン作用低下 (インスリン要に応じて骨粗鬆症治療薬の開始を検討する必要抵抗性), /"01)低下, テストステロン低下などがある｡

が蛋白合成の低下につながり, さらに炎症性サイ糖尿病に合併するサルコペニア

トカインの上昇により蛋白分解が促進されることによりサルコペニアの発症リスクが高まる2)｡ そサルコペニアは加齢に伴う筋肉量減少および筋の他にも高血糖や酸化ストレス亢進により産生さ力または筋パフォーマンスの低下と定義されておれる +"34の蓄積もサルコペニアの増悪因子で島根医学 第()巻第 号

)(平成(年 *月)( +,) (筋線維間に形成されるシグナル伝達に関わる神経筋シナプスにおいても形態的な変化が生じ, 筋機能の低下につながることが報告されており, 糖尿病神経障害により骨格筋機能の低下, 筋委縮を誘導する可能性が考えられる｡
. 診断
これまでヨーロッパのワーキンググループや米国のグループが提唱した診断アルゴリズムが一般的に用いられてきたが, 欧米人とアジア人は体格図!. サルコペニア発症に関わる因子

筋肉 (力) 減少には蛋白合成と分解のバランスが重要であり, 運動, 成長ホルモン,'-./
, テストステロン, アミノ酸, ビタミンＤが蛋白合成促進に重要であり, 炎症性サイトカインやグルカゴン, グルココル
チコイドが蛋白分解に関わる｡ (筆者作成)が大きく異なるため, アジア人特有のものが必要と考えられてきた｡ !
年にアジアワーキンググ
ループからアルゴリズムが報告され)(図"), わが国ではこのアジアのコンセンサスに準じてサルコペニア診断が普及していくと考えられる｡ 歩行
速度もしくは握力の測定により筋パフォーマンスのスクリーニングを行い, さらに #$%法か生体ある可能性が報告されている)｡ また, 糖尿病細電気インピーダンス法 (&'% 法) により筋量低小血管合併症である神経障害も糖尿病におけるサ下が確認された場合にサルコペニアと診断される｡

ルコペニアに関連していると報告されている｡ 筋. 転倒・骨折

組織では運動ニューロンが減少すると神経細胞とサルコペニアによる筋力低下はバランスの喪失

図". アジアワーキンググループによるサルコペニア診断基準

高齢者において, 握力と歩行速度でスクリーニングを行い, 筋肉量を測定して診断する｡ (文献より引用)

!/ ( 67)

島根医学 第.6巻

第 "号 "7!
6(平成.7年 ,月)や姿勢の変化にも影響して転倒リスクを上昇させている!/)｡ ただし, 必ずしも強度の強いレジスタる｡ 高齢者を対象とした調査では, サルコペニア

ンス運動が必要というわけではなく, 低強度の有では非サルコペニアに比較して約〜倍転倒リ酸素運動でも効果は認められる｡ また, 運動の効スクが上昇することが報告されている!")｡ また,果を高めるためにも栄養に対する介入も重要であ

サルコペニアのある高齢者においては転倒リスクる｡ 特にアミノ酸 (特に分岐鎖アミノ酸) やビタが高まっているだけでなく骨粗鬆症を高率に合併

ミンＤの摂取は単独でも筋の同化作用を高めるが,すると報告されており, サルコペニア患者におけさらに運動との組み合わせによってその効果が増る転倒予防は非常に重要と考えられる｡

強されるため!)), 運動と栄養へのコンビネーショ

サルコペニアと骨粗鬆症には共通の増悪因子

ン介入がよいとされている｡ したがって, 栄養摂(#$%&!低下, 性ホルモン低下, ビタミンＤ低下,取不良のある高齢者に運動を進める際には栄養補炎症性サイトカイン, 遺伝子素因など) が背景に助についても同時に指導する必要がある｡

あることに加えて, 筋組織と骨との間には相互関連性 (筋骨連関) があることが報告されてきていおわり にる｡ 筋線維に分化する筋芽細胞と骨を形成する骨糖尿病患者における運動器障害は '0+, 12+芽細胞は同じ間葉系細胞を起源に持ち, 筋芽細胞の低下に加えて生命予後にも関わる重要な疾患群と骨芽細胞の分化の振り分けも筋骨連関においてである｡ 骨粗鬆症, サルコペニアのいずれにも共重要な要素と考えられている｡ 近年, 筋組織から通する病態が存在するとともに, それぞれが相互分泌されるマイオカイン (オステオグリシン,に影響していると考えられる｡ 各合併症を予防す%'( )*, #+&,, イリシンなど) が骨代謝に影響るためには長期的な血糖管理が重要であるが, 必すること, さらに骨から分泌されるオステオカイずしも容易ではないため, 各疾患に対する治療介ン (オステオカルシン, プロスタグランジン -"入が重要となる｡ 近年の高齢者糖尿病治療の考えなど)が筋分化に影響することが報告され注目を方では, 低血糖リスクの高い薬剤を使用中の患者集めている!.)｡では, 低血糖を避けるために 34'!5の下限を設

. 治療

け, 目標値を高く設定することが推奨されている｡

サルコペニアの予防と病態の改善に関する特異低血糖を避けることは転倒回避の観点からも重要的な治療薬はなく, 運動と栄養がもっとも重要なである｡ しかしながら, 運動器障害は高齢者で多介入方法となる｡ 運動は骨格筋の収縮を促すことくみられる疾患であり, 34'!
5目標値を高めにによって筋局所における #$%&
!産生を増強し,設定するケースでは, 定期的な運動器障害の評価筋の同化作用が促進される｡ さらに運動により内と積極的な治療介入が必要と考えられる｡

臓脂肪が減少すると, 炎症性サイトカインの低下

利益相反 ( !"#$%&'!#("')*)+', -()につながり, 二次的にも筋代謝によい影響があると考えられる｡ 運動強度としては, レジスタンストレーニングが最も期待できる運動であり, 高齢者においても筋力増強効果があることが報告され本稿に関し, 日本イーライリリー株式会社より一部研究助成を受けている｡

島根医学 第KL巻

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