島根医学 第:巻 9
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キーワード：持続感染, 発癌, !"#$%&'()*++ウイルス, 胃癌

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感染症は, インフルエンザやエボラ出血熱のように, 感染後急性増悪して患者を死に至らしめる

癌機構を明らかにし, 予防治療へ役立てることを目標にしている｡%&'()*+

感染様式をとるものと, 水痘帯状疱疹のように初全世界の癌患者の0/％近くは感染症が原因と感染後に免疫が成立し, 症状が収まるが, 慢性持なっている1)｡ ピロリ菌, 肝炎ウイルス (Ｂ型と続感染するものがある｡ 特に後者は, 宿主の免疫Ｃ型), パピローマウイルス, ヒトＴ細胞白血病

防御機構が働かない状況で再発し, 宿主の免疫機ウイルス, 私の研究対象の !"#$%&'()*++(!))

構が再活性化して再び潜伏感染状態になるというウイルスなどの感染が癌の原因になる｡ 感染症が課程を繰り返す｡ そのようなもののなかで, 感染原因で発生する癌は, 感染症の対策を行うことで細胞を増殖機転に導いて自己の複製を行うという予防あるいは治療することができる｡ ピロリ菌に生存戦略を行うために, 人間に腫瘍を形成するも対する抗生物質とプロトンポンプインヒビターをのがある｡ 成人Ｔ細胞白血病, 子宮頸癌, 肝臓癌,用いた除菌療法, Ｃ型肝炎ウイルスに対するイン胃癌などが微生物の長期持続感染の結果の腫瘍でターフェロンやウイルス剤 (プロテアーゼ阻害剤,あることがわかってきた｡ 我々が研究対象として,234複製複合体阻害剤) を組み合わせたウイル

いる !"#$%&'()*++(!)) ウイルスは, Ｂリンパス排除療法, パピローマウイルスに対するワクチ球, Ｔリンパ球, ,-細胞, 上皮細胞などに感染ンによる予防接種などが行われるようになった｡

し, 腫瘍形成を行う｡ 世界中で.
/％近いヒトがそのため, ピロリ菌, Ｃ型肝炎ウイルス, パピ!)ウイルスに感染しているが, 一部のヒトからローマウイルス感染に伴う発癌は将来的には減少のみ腫瘍が発生する｡ 我々は, !)ウイルスの発すると予想される｡ 一方, ワクチンや抗菌薬が開,.
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-123,41565 789:;島根大学医学部微生物学講座
連絡先：〒;.:(A
3/1出雲市塩冶町A.(1
島根大学医学部微生物学講座

発されていない感染症の場合は, 感染拡大の防止策が行われる｡ 輸血や入院患者に対するＢ型肝炎
ウイルス感染有無の検査, 母乳を介したヒトＴ細1 2 &-58()*+ ,-./

胞白血病ウイルス伝播の予防策, 食べ物の口移し

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E+をやめることよるピロリ菌や !"ウイルス伝播の減少, などの予防対策が行われ, 有効な治療薬やワクチンがない微生物の感染頻度も低下しつつある｡ とは言え, 治療法や予防法が行われているのは一部の先進国のみであり, 全世界で見ると, まだまだ感染症に伴う癌は多く発生している｡
微生物の長期の持続感染は腫瘍の発生を促すことがある｡ 一方, インフルエンザウイルスのように感染細胞から沢山のウイルスが放出され, 感染細胞が死んでしまうような組織破壊の強い感染で!"!"#$%&'()

は腫瘍は形成されない｡ パピローマウイルスや私が研究対象にしている !"ウイルスの腫瘍化!"ウイルスなどは, 宿主の染色体に付着して,機構を説明する｡ !"ウイルスは殆どの人 ($%％)

細胞増殖に伴う染色体の分裂に一致して, 自分のが感染しているが, 一部の感染者のみが癌に罹患子孫を増やすという戦略をとる｡ このような場合,する｡ 癌になる確率は高くはないが, 多くの人がウイルス遺伝子は自分が感染している細胞を増や感染しているため, 例えば胃癌全体の&%％を占めすことに働く｡ 増殖している細胞は遺伝子の変異ている !"ウイルス関連胃癌の我が国での新規罹を蓄積しやすいため, 一部の持続感染細胞はだん

患数は年間'%%%例にのぼる｡

だん増殖性に変化していく｡ 図#はパピローマウ*+,-#$%&./0

イルスによる多段階発がんのモデルで, この様に遺伝子の変異が蓄積して最終的に癌になる｡

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小児期の !"ウイルス初感染では無症候のまま持続感染が成立するが, 思春期に !"ウイルスにG<=.HIJKL%

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4C DEF@ /%DF %初感染すると伝染性単核症になる!)｡ 日本では!"移植後のリンパ腫等がある｡ 上皮細胞では, 上咽歳くらいまでに殆どの人が #$ウイルスに感染す

頭癌と/0％の胃癌が代表的な #$ウイルス関連癌るとされ, 潜伏感染の形でウイルスを終生保持すである｡ その他, まれにＴリンパ球や 12細胞る｡ #$ウイルスが潜伏感染するのはＢリンパ球に #$ウイルスが感染することがあり, 免疫調節で, このＢリンパ球はリンパ節の奥深く潜んで,機能を持つこれらの細胞が感染し腫瘍化すると免細胞性免疫からの攻撃を回避している｡ しかし,疫機能がかく乱されて重篤な病状を示す｡#$ウイルスは, 体の局所において細胞性免疫のこのウイルスの遺伝子は大きな二本鎖 -1+分低下とともに, しばしば再活性化し, 増殖複製す子構造をとっている (図3)｡ #$ウイルスが潜る%)｡ そうすると, ウイルス抗原が増えるため免伏感染と溶解増殖感染の二つの感染様式をとるこ疫が活性化してウイルス抗原を表面に提示していとができるのは, 溶解感染と潜伏感染を開始するる感染細胞を破壊する｡ 潜伏感染状態の細胞のみそれぞれの複製開始点を使うからである｡ また,が生き残る｡ このように, 潜伏感染と再活性化をウイルスゲノムは宿主染色体に付着しており, 細繰り返して, #$ウイルスは大部分の人において胞分裂で染色体が増えるのに伴いウイルスゲノム無害な共存関係を確立している｡も娘細胞に伝播する｡ ウイルス遺伝子は全部で4"

ところが, 一部の人で, #$ウイルスは癌を起個くらいであるが, 潜伏感染時に発現する遺伝子こす｡ #$ウイルスはＢリンパ球と上皮細胞に感は, 多くても5個, 少ない場合は6個ないし7個染するため, これらの細胞由来の多種類の癌が生である｡ 数少なく発現する遺伝子蛋白の指令で自じる｡ Ｂリンパ球系では $&'()**リンパ腫, ホ分のゲノムの複製維持が可能である｡ そして, 免

ジキンリンパ腫, +,-.の脳腫瘍 (Ｂリンパ腫),

疫監視機構の低下に伴って潜伏感染細胞は溶解感!" #$%&'()*+,-./012345-678,9:;

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染に移行し, 多くの子孫ウイルスを産生する｡

がリンパ節のなかに長期間潜む｡ この循環を繰り!"#$%&'()*+,-

返して, ウイルスは一生持続感染する｡

図!に "#ウイルスの感染様式を示す｡ 若者の伝染性単核症が $%&&%'( )%&*+&*とも言われるよ./!"%&'(0123

うに, 唾液中に分泌された "#ウイルスは, 咽頭

私は, "#ウイルスに感染した上皮細胞が腫瘍粘膜の表面に存在するＢリンパ球に初感染して増化する機構を研究し, 特に, "#ウイルス関連胃える｡ 初感染におけるウイルスの大量増殖は咽頭癌を研究対象としている｡ 図,は "#ウイルス関発赤等を起こす｡ 咽頭粘膜部のＢリンパ球で増え連胃癌を示すが, 著名な炎症細胞浸潤が特徴的でたウイルスは上皮細胞に感染伝達され増殖する｡

ある-)｡ 一方, 柵状の上皮構造を示す腫瘍細胞は感染細胞は最初はウイルス増殖を行うため, 免疫全ての細胞にウイルスが感染しており, ウイルスＴリンパ球がウイルスの異種抗原を認識して, 感核酸が腫瘍細胞の中で %'&%.
/0123%)%4+.
%5'法

染細胞ごと破壊する｡ そのため殆どウイルス抗原によって染色される｡ "#ウイルス関連胃癌は全を出さない潜伏感染様式を示す細胞のみが (Ｂリ世界に分布し, 胃癌全体の約67％程度が "#ウインパ球も上皮細胞も) 生き残る｡ 加齢や紫外線にルス関連胃癌と言われる｡

当たること等により, 細胞性免疫の低下に伴い,このウイルスのゲノムはウイルス粒子中では線咽頭部で潜伏感染細胞が増殖溶解感染に移行し,状の形で存在している｡ 線状ゲノムは細胞に感染ウイルスを放出する｡ すると, メモリーＴリンパすると同時に, 繰り返し配列 (8*39%'+:;*<*+.
=球がウイルス抗原を認識して増殖し, ウイルス産8;) のところで相同組み換えが起こって環状に生細胞を攻撃する｡ 潜伏感染型のＢリンパ球細胞なる (図>)｡ このため最初に感染成立した環状

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ゲノムのウイルスが細胞増殖とともにずっと増え染時に !"の数が決定し, 同一起源の感染細胞がていく｡ 胃癌患者由来の腫瘍細胞中の環状ウイル癌になるということを意味する｡ ウイルスに感染スゲノムを, ゲノム端の !"の両側で切ってそのした細胞が最終的に癌になる｡

長さを較べると一定の長さのものしか認められない#)｡ 即ち, 腫瘍中のすべての $%ウイルスの !"!"!"#$%&'()*+,-.,-/01

領域の長さが全部同じで一種類である｡ しかも,$%ウイルス感染細胞は非感染細胞に較べて増その長さは違う患者さんの腫瘍では異なり, &番殖性を示す｡ 軽い腫瘍状態にあって自立性増殖を目の患者さんの胃癌由来のウイルスゲノムに較べ行うが悪性形質の強くない ()*+細胞株に $%て, '番目の患者さんの胃癌由来のウイルスゲノウイルスを感染させることができる｡ この

ムはちょっと短い｡ 要するに, 細胞への最初の感()*+細胞の, $%ウイルス感染株, ウイルス0 Z %MO_

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OD%0Z[\O;] =^_の !"#$%蛋白発現細胞株, 対照の "&'(細胞の 誘 導 な ど に よ り 抗 ア ポ ト ー シ ス に 働 く;) ｡

を, )(細胞とマクロファージの活性が低く, Ｔ-.-3は #(3の活性化を阻害し, インターフェとＢ細胞は欠失している, )*&$+',&マウスへロン誘導を阻害する｡ アポトーシスが阻害され,の移植実験を行った｡ そうすると -.ウイルス感-.< 持続感染細胞の生存に働く=) ｡ .2345は染細胞を移植したマウスでは腫瘍がどんどん大き-.ウイルスゲノムの .>? @,2領域にコードさくなった｡ 対照の正常細胞も, Ⅱ型とⅢ型の潜伏れる転写産物で .23A%と多くの ?9B7C3)2

感染時に発現するウイルスの !"#$%蛋白を発現

BCF9:E3)2も存在し, 近を含む%D)｡ !C:E:C:$させた細胞も増殖した｡ しかし, 腫瘍のサイズが年多くの報告が行われており, 代表的なものだけウイルス感染細胞に較べてはるかに小さかった｡

を挙げる｡ .23A%蛋白は, 潜伏感染時も発現し,これより, -.ウイルスに感染した細胞が生体にB
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C7類自体とおいて強い腫瘍形成性を示すことがわかった (図してインターフェロンαの誘導を阻害すると考え%はトランスジェニックマウスの実/)0)｡ !"#$られている｡ .234?9B
7C3)2はMD個も存在し,験で造腫瘍性が確認されている1) が, -.ウイル

ウイルス側のターゲット遺伝子 (.N!A%, !"#$

スそのものはさらに腫瘍形成性が高いことがわか%, !"#$O2など) からは潜伏感染の維持に働くる｡ しかも, !"#$%蛋白は -.ウイルス関連胃ことがわかる｡ 一方, 宿主側のターゲットには,癌では発現しない｡

ア ポ ト ー シ ス 関 連 遺 伝 子 (#P"2, .9?,

それではウイルス感染細胞がどのようなステッ%,'2+#Qなど) や免疫応答 (,!$%OLM
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プで腫瘍を形成するであろうか｡ 腫瘍化に働くも",'.など) に関わる遺伝子が報告されており,のとして, 潜持続感染細胞で発現する -.)2$%,アポトーシス阻害や免疫回避に働いている｡-.-3, .2345などのウイルス遺伝子産物が作

一方, 我々は, これらとは異なるメカニズムに用することが考えられる｡ -.)2$%は 5
67
8989:

よる発がん促進経路の存在に気づいた｡ 最近の報!"#$%&'()*+,-./01234

jklm n^>on ^p;I<>qrs;8t 6uvq <:^v 7

告で !"ウイルス関連胃癌は他の胃癌とは全く異の腫瘍はウイルス性のオンコジーンの関与がもっなる遺伝子異常を蓄積していることが示された｡と多く, サイトカインの発現も異なるため他の機染 色 体 転 座 は 少 な い代 わ り に , 宿 主 ゲ ノ ムの会に譲りたい｡ 感染に伴う発がんは, 感染性微生#$%&'&()が %*$+&'&()に変換されている変異が物という作用点が明らかになっており, 実験によ多かった｡ これより, 我々は, !"ウイルス感染

る発がんメカニズムの解明が行われやすいとともによって #$%&'&() '),+&(,)活 性 を 持 つに, 診断や治療法の開発も, 原因不明の癌に較べ,./0"!1遺伝子群が活性化すると考え, このこ行われやすいと考え, 精力的に研究を行っている｡と を 明 ら か に し た ｡ !"ウ イ ル ス 感 染 に 伴 う

これまでの研究成果をまとめる目的で, 最近,./0"!1の誘導はウイルス遺伝子, 宿主遺伝子,診断と治療社から, ｢!"ウイルス：改訂第2版｣

ミトコンドリア遺伝子に変異を誘導すると考えら(34"5 6789:
978789;<=:9>) および ｢!"ウイルスれ, 現在その解析を行っている｡

89:
978789;;<>
9<) という本
関連胃癌｣ (34"5 67! "を出版いたしました｡ !"ウイルス関連疾患に興# $味を持っていただき, 広く知っていただければと

本稿では !"ウイルス関連癌のうち上皮性腫瘍に集中してまとめさせていただいた｡ リンパ球系% &?) /@A++)BC )%,@DE@FG,@GAB')(FH#,(#)
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