平野 滋
京都大学耳鼻咽喉科・頭頸部外科 講師 声帯が1秒間に100-200回振動しておこる
 声帯の粘弾性が必須

2

 先天性、後天性（炎症・外傷）
 声帯が硬く変性し重度の音声障害をきたす
 病悩期間が長い（症例によっては出生後より） 有効な治療がない
 推定患者：溝症を含め1.2万人以内

3

正常溝

瘢痕

Courtesy of Hirano M Hirano S, J Voice 2009
(Hirano M 1975) 変性した声帯粘膜の組織構造を回復することが必須⇒再生医療によるアプローチが必要5◦ 強力な抗線維化作用◦ 上皮・内皮細胞の再生◦ 他の領域における線維化病変の再生効果：肺、腎臓、肝臓など◦ 声帯線維芽細胞からのヒアルロン酸産生促進、コラーゲン抑制を促す(Hirano et al, 2003)◦ 全長型ＨＧＦの声帯注射によりイヌ声帯瘢痕が改善（Hirano 2004, Kishimoto 2010)

生食投与群（対照群）
３頭

全長型HGF
投与群
３頭

KP-100LI
KP-100
投与群
３頭

7

 KP-100LIの声帯粘膜内投与により◦ 声帯粘膜振動の改善◦ 組織学的な声帯粘膜の再生効果
 全長型HGFと同等の効果を確認

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 2001年~

in vitro実験、動物実験開始◦ HGFの声帯瘢痕再生効果を確認◦ 臨床応用の目途たたず
 2009年6月

先端医療振興財団 臨床研究情報センターと研究相談を開始◦ KP-100LIの薬効薬理試験を指示
 2009年12月

KP-100LI薬効薬理試験◦ 全長型HGFと同等の効果を確認
 2012年10月

先端医療振興財団 先端医療センター病院にPMを依頼、医師主導治験の開発プロジェクトチームを結成

2012年10月30日 PMDA薬事戦略相談(個別相談)
2012年12月6日
同web会議(個別相談フォローアップ)✓ ラットでの声帯投与時の局所刺激のデータ収集を指示
2013年11月27日 PMDA薬事戦略相談(West：事前面談)
2014年2月27日
PMDA 対面助言✓プロトコル案に基づいた臨床試験の実施が可能と判断
2014年5月28日
先端医療センター IRB
2014年6月23日 京都大学 IRB
2014年7月8日
治験届提出
2014年7月
PMDA照会事項に対する回答
2014年8月27日
先端医療センター IRB（変更）2014年9月16日
京都大学 IRB（変更）2014年9月25日 治験開始
10

2012年10月30日 個別相談


相談内容
◦ 治験の骨子、特に目的・デザインの妥当性を確認したい◦ 承認申請に必要なデータパッケージについて確認したい
 全長型HGFの動物実験データ
 KP-100LIの薬効薬理試験データ◦ 必要な非臨床データセットについて確認したい

指摘事項◦ 安全性データの必要性（局所刺激、残留、血中移行）◦ 用法・用量の根拠◦ 試験デザインの位置づけ：POCなのかPivotalなのか◦ （ランダム化・盲検化・PEを１試験に詰込むことの困難さ）2012年12月6日 個別相談 フォローアップ
 相談内容◦ 修正した目的・デザインの妥当性◦ 必要な非臨床データセットについて：ラットを用いた安全試験を施行する？
 指摘事項◦ 安全性データを揃えて次回の戦略相談に来るようにと指示KP-100LI をラット声帯粘膜内に投与［検証項目］①局所残留性②血中移行性③局所刺激性13

①局所残留性：投与3日後で2/6例でほぼ消失、7日後、全例で消失②血中移行性：投与5分後に2例で僅量検出、12時間後には定量下
限未満③局所刺激性：内視鏡検査では投与直後に腫脹がみられた(生食投与群でも同様)以外は異常所見認めず組織検査において異常所見を認めず
142013年11月27日 事前面談
 相談内容◦ 治験の目的・デザインの妥当性について◦ 必要な非臨床データセットについて（ラットを用いた安全試験）の内容確認
 指摘事項◦ 追加の非臨床試験の結果から臨床への移行はOK◦ 主要評価項目、デザイン、用法・用量について調整◦ PMDA本相談に申請するように2014年2月27日
 照会事項および協議事項◦ 観察期間の妥当性→○◦ 評価項目の妥当性→検討◦ 用量設定の妥当性→○（ただし、今後プラセボとの差は必須）◦ 目標症例数の妥当性→○（ただし、探索的オープン試験として）◦ プラセボの設定について→○（次相にて実施）

修正により承認 目的：声帯瘢痕(溝症を含む)を有する患者を対象として、KP-100LIの声帯粘膜内投与による声帯再生治療に関する安全性を確認するとともに、有効性評価指標および評価時期を探索する。
 薬剤： 5アミノ酸欠損型HGF（KP-100LI）
 デザイン：オープン試験、反復投与、用量漸増
 第I/II相試験（探索試験）
 対象：声帯瘢痕（溝症を含む）

17

 目標症例数：18例◦ 用量：低・中・高用量の3群（各群6例）
 追跡：最終投与後から6カ月間
 期間◦ 治験実施期間：2014年8月～2016年8月◦ 症例登録期間：2014年8月～2015年12月

18主な選択基準(1) 同意取得時の年齢が20歳以上65歳以下の患者。
(2) 両側の声帯瘢痕と診断された患者。
(3) 喉頭内視鏡検査で他の声帯病変（声帯ポリープ、結節、のう胞、浮腫、腫瘍性病変、白板症、肉芽腫）および声帯の開閉運動障害（声帯麻痺）がない。
(4) スクリーニング期間の VHI-10スコアがいずれも11点以上の患者。
(5) 同意取得前6ヵ月以内に喉頭形成術、コラーゲンや脂肪の声帯注入術、瘢痕除去術、筋膜移植術、ステロイド投与、ヒアルロン酸投与が行われていない患者。

19

 エンドポイント◦ 主要評価項目
 KP-100LIに対する安全性（有害事象、臨床検査、生理学的検査）◦ 副次的評価項目
 VHI-10スコアの改善
 VHI-10、MPT、NMWA、GRBAS、jitterの推移

20

対象：声帯瘢痕を有する患者

文書同意取得京都大学医学部附属病院 でスクリーニング検査・適格性判定
TRIデータセンター
症例登録

先端医療センター病院で治験薬投与開始

京都大学医学部附属病院で治験薬最終投与後２４週後まで観察
臨床効果・安全性評価21

高用量
ステップⅢ
高用量
KP-100LI 10μｇ/片側声帯/回
両側 4 回投与
KP-100LI の 安
全性に問題なし
観察期 24 週目（最終投与終了後 24

KP-100LI の安全性の総合評価週目）まで、中止症例については中止後観察日（中止日＋4 週目）又は追跡調査終了日のいずれか遅い日ま

中用量

6 例目の最終投与終了後 4 週目の検査・観察が完了

で検査・観察を実施

ステップⅡ
中用量
KP-100LI 3μｇ/片側声帯/回

両側 4 回投与

KP-100LI の 安
全性に問題なし

KP-100LI の安全性の総合評価

低用量

6 例目の最終投与終了後 4 週目の検査・観察が完了

ステップⅠ
低用量
KP-100LI 1μｇ/片側声帯/回

両側 4 回投与222323

実施医療機関京都大学医学部附属病院
先端医療センター病院
 治験責任医師
平野 滋
 治験調整医師
川本 篤彦
 治験調整事務局/プロジェクトマネジメント
先端医療センター病院
 治験薬提供者
クリングルファーマ株式会社
 DM/解析/モニタリング
臨床研究情報センター
24 迅速かつ親切な対応
 適格なアドバイス◦ デザイン、非臨床データ、etc
 対面助言へのスムーズな流れ 近くて便利！

 医師主導治験の実施を実現させるには出口を見据えた、企業の協力が不可欠であり、開発プロジェクトチームとしての連携が重要である。
 治験の実施は多くのデータの構築や品質を確保するための方策が不可欠であり、研究費の獲得が必要である。

死の谷の克服！