信州医誌，68⑴：23～30，2020

綜説統合失調症と終末糖化産物
吉川宮 下 光 弘1）2）3） 鳥 海 和 也1） 堀 内 泰 江1）茜1）3） 鈴 木 一 浩1）3）4） 糸 川 昌 成1）2） 新 井誠1）＊

1） 東京都医学総合研究所統合失調症プロジェクト
2） 東京都立松沢病院精神科
3） 医療法人社団東京愛成会たかつきクリニック
4） 信州大学医学部精神医学教室

Schizophrenia and Advanced Glycation End-products (AGEs)
Mitsuhiro Miyashita1）2）3）, Kazuya Toriumi1）, Yasue Horiuchi1）
Akane Yoshikawa1）3）, Kazuhiro Suzuki1）3）4）, Masanari Itokawa1）2） and Makoto Arai1）1）Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science, Project for Schizophrenia Research2）Department of Psychiatry, Tokyo Metropolitan Matsuzawa Hospital3）Takatsuki Clinic4）Department of Psychiatry, Shinshu University School of Medicine
Key words : Schizophrenia, Advanced glycation end-products (AGEs), vitamin B6, carbonyl stress
統合失調症，終末糖化産物，ビタミンB6，カルボニルストレス

Ⅰ

はじめにいてこれまでの知見を総括し，ビタミンB6の治療可能性についても記述する。なお，全ての研究は，「臨統合失調症は幻覚や妄想などの陽性症状，感情鈍麻床研究に関する倫理指針」および「ヒトゲノム・遺伝や意欲減退などの陰性症状を主な症状とし，長期に経子解析研究に関する倫理指針」に則って実施されてい過する精神疾患である。生涯罹患リスクは約１％と身る。

近な疾患であり，思春期から青年期にかけてほとんどが発症する1）。また，標準化死亡率は一般人の約３倍に及び2），期待される平均余命は健常人より20年も短3）Ⅱ研究戦略

統合失調症は遺伝的近親度が高まるにつれて罹患率い 。しかしながら，本疾患の原因や病態は解明されが上昇し，一卵性双生児の発症一致率は約50 ％に達ておらず，質の高いバイオマーカーも見出されていなする。遺伝率は，報告によって多少のばらつきはあるい。従って，診断における異種性の問題が常に議論さが0.6から0.8と高い値が推定されており，発症に遺伝れ，病態に根差した生物学的治療法もない。我々は，要因の関与が強く示唆される 4）5）。しかしながら，統統合失調症の原因や病態を解明するために多発家系に合失調症の症状や経過は個々の患者によって大きく異着目して遺伝子解析を行い，末梢血で終末糖化産物なり，統合失調症に特異的な遺伝子変異を同定するこ（Advanced glycation end-products ; AGEs）が上昇とは困難を極めている。例えば，大規模なゲノムワイすることを突き止めた。また，ビタミンB6による抗ド関連解析（Genome wide association study, GWAS）

AGEs 療法の治験を行うなど精力的に臨床展開を進めでさえ見出される候補遺伝子のオッズ比は，いずれもてきた。本稿では，統合失調症と AGEs の関連につ1.5未満と低く，期待されたほどの成果は得られてい＊

別刷請求先：新井誠〒156-8506

東京都世田谷区上北沢２-１-６
東京都医学総合研究所統合失調症プロジェクト
E-mail : arai-mk@igakuken.or.jp

No. 1, 2020

ない 6）7）。その理由として，一つ一つの効果は弱いものの頻度の高い変異が疾患と関連するという common
disease common variants 仮説（CDCV 仮説）に則っていることが指摘されている。そこで我々は，稀では23

宮下・鳥海・堀内ら

D-乳酸解毒（GLO1)
五炭糖
六炭糖カルボニル化合物
メイラード反応

ビタミンB6
終末糖化産物（Advanced glyca�on end products: AGEs）
図１ 終末糖化産物の産生と抑制あるが効果の大きい遺伝子変異が発症に深く関与するは生体内で濃度的な平衡を保っているため，ピリドキという common disease rare variant 仮説（CDRV 仮

サミンの増減はピリドキサール，ピリドキシンの増減説）に則った戦略をたてた。生物学的に比較的均一なと連動する。ビタミンB6は小腸で吸収され，肝臓に一群である多発家系の患者に着目することで異種性のあるリン酸化酵素によって活性化され，リン酸化ビタ問題を克服し，共有される効果の高い稀な変異を手掛

ミ ンB6 に な る 。 特 に リ ン 酸 型 ピ リ ド キ サ ー ル は ，かりにして疾患に関連するバイオマーカーを見出し，ドーパミン，γ-アミノ酪酸（gamma-aminobutyric

そこから一般の統合失調症に敷衍できる病態の確立を

acid : GABA）やセロトニンなどの神経伝達物質の合目指すこととした。さらに，バイオマーカーを糸口に成経路において補酵素として働き，神経伝達物質の脳して，病態に根差した新規治療薬の開発にチャレンジ

内バランスを制御する可能性がある。Glyoxalase Ⅰした。

（GLO1）は，ビタミンB6以外の重要な AGEs 消去分Ⅲ子である。GLO1は，抗酸化物質であるグルタチオン

AGEs の蓄積の存在下でカルボニル化合物を無害な乳酸に代謝する

AGEs は生体にとって有害な分子であり，これまでに糖尿病

8）
-10）

11）

12）

，慢性腎不全 ，心血管障害 など様々な身体疾患との関連が報告されてきた。生体内における AGEs の病的な蓄積の理由として，糖類から非酵素的な反応（メイラード反応）を経て生じるカルボニGLO1解毒回路の律速酵素であり，GLO1活性の低下は直接的に AGEs の蓄積を引き起こすことが知られている（図１）。
Ⅴ多発家系への着目と GLO1ル化合物の産生増加や，あるいはカルボニル化合物の我々は CDRV 仮説に則り， 効果の高い稀な疾患解毒システムの破綻が明らかにされている。生体にお関連遺伝子変異を同定するために，統合失調症多発ける AGEs の病的な蓄積，および，それによって惹家系の患者Ａに着目した。同時に，GLO1タンパクを起される様々な代謝の異常をカルボニルストレスと呼コードする遺伝子（Glyoxalase 1，GLO1）と不安とのぶ （図１）。

関連が報告されたことから 13），解析の対象遺伝子を11）

ⅣAGEs の消去

GLO1に絞り，PCR 産物をダイレクトシークエンシングすることで網羅的に変異探索を行った。その結果，ビタミンB6には３種類のサブタイプ（ピリドキサGLO1の第１エクソンにフレームシフトという稀な変ミン，ピリドキサール，ピリドキシン）が存在し，そ異を同定した14）。フレームシフトを生じていた患者Ａのうちピリドキサミンだけが生体内から AGEs を消では，mRNA 発現量と蛋白発現量が健常人の50 ％に去することができる（図１）。それぞれのビタミンB6まで低下し，酵素活性も半減していた。この事実から，

24

信州医誌

Vol. 68

図2

統合失調症と終末糖化産物

P<.0001

P<.0001600
400

Pyridoxal (ng/ml

Pentosidine (ng/ml)

200

150

100500Schizophrenia(N=156)

図２

Control(N=221)(N=156)(N=221)

統合失調症における AGEs とビタミン B6

図2. 統合失調症における AGEs とビタミンB6
患者Ａでは GLO1活性の低下によって，カルボニル7.6 ng/ml，11.1±7.3 ng/ml であり，患者群で有意化合物の解毒システムが破綻し，AGEs が蓄積してに低下していた（p＜.001）。AGEs の蓄積とビタミンビタミンB6が枯渇すると予想した。そこで，代表的B6の低下は患者Ａに限定された現象ではなく，一部な AGEs であるペントシジンの濃度を High perfor-の統合失調症（約２割）に存在することが確認され14），

mance liquid chromatography（HPLC）で測定した

その後，新たにリクルートした統合失調症患者156名，結果，患者Ａでは健常人の３倍に達することが判明し健常者221名において再現性を検証したところ同様のた。また，検出可能な唯一のビタミンB6であるピリ結果が得られた。以上から，AGEs の蓄積とビタミンドキサールは著しく低下しており，AGEs 抑制分子でＢ6の低下は一部の統合失調症に対する疾患バイオあるピリドキサミンの濃度も連動して顕著に低下してマーカーであることが明らかになった15）（図２）。

いることが示唆された14）。
Ⅵ

統合失調症における AGEs とビタミンB6Ⅶ

カルボニルストレス性統合失調症の臨床特徴

次に，AGEs が蓄積する統合失調症の臨床特徴を明

次に，患者Ａで同定されたペントシジンの蓄積，ビらかにするために，糖尿病と腎機能障害を除外した163

タミンB6の低下が，統合失調症を健常者から区別す名の統合失調症患者を対象に，カルテ調査によって臨るバイオマーカーとして機能する可能性を検証するた

床経過を評価した。また，統合失調症の精神症状評価

めに，統合失調症患者45名と健常者61名における血漿尺度である Positive And Negative Syndrome Scale

ペントシジン濃度とビタミンB6濃度を測定した。な（PANSS）を用いて臨床症状との関連を精査した。対

お，血漿ペントシジンは糖尿病や腎機能障害で上昇す象となる患者を代表的な AGEs であるペントシジンることが知られているため，該当者は解析から除外しと ビ タ ミ ンB6（ 血 清 ピ リ ド キ サ ー ル ） に よ っ て ，た。その結果，患者群のペントシジン濃度（平均±標

AGEs 高値かつビタミンB6低値を示すカルボニルス準偏差［standard deviation, SD］）は68.4±43.4 ng/ml

トレス群（26名）と，両者とも正常を示す非カルボニであり，健常者群のペントシジン濃度（平均±SD）ルストレス群（67名）とに分類し臨床因子を比較検証である39.6±7.8 ng/ml と比較して有意に上昇していしたところ，カルボニルストレス群では，入院患者のた（p＜.001）。また患者群と健常者群における血清割合が高く，入院期間が4.2倍と長期に及び，投与さピリドキサール濃度（平均±SD）はそれぞれ7.5±れている抗精神病薬の量が多いこと，が示された 16）

No. 1, 202025

宮下・鳥海・堀内ら
表１カルボニルストレス性統合失調症の臨床特徴

患者数
ペントシジン（ng/ml）
ピリドキサール（ng/ml）
年齢
性別（男性 / 女性）
入院患者 / 外来患者
生涯入院期間（年）
抗精神病薬量（mg/day, CP equivalent）

非カルボニルストレス群

カルボニルストレス群

67
41.5 ± 11.6
9.5 ± 5.7
46.9 ± 14.7
28 / 39
16 / 514.2 ± 9.2
773.8 ± 652.4

26
123 ± 85.6
3.4 ± 151.4 ± 11.7
17 / 921 / 517.4 ± 16.9
1143.9 ± 743.6

p value＜.0001＜.0001
0.150.06＜.0001＜.0010.02

文献16より和訳・改変して引用
備考：ペントシジンのカットオフ値，62.9 ng/ml（健常者＋2SD，2014年時点までに集積したデータから算出）；ピリドキサール（ビタミンB6）のカットオフ値，＜６ng/ml（男性），＜４ng/ml（女性）。
略語：CP, Chlorpromazine（表１）。この臨床特徴は Kane らが定義する治療抵抗ン値を採用し，新井らの先行研究14）から算出された高性統合失調症17）に類似していると考えられた。さらに値の定義（55.2 ng/ml）を上回る患者をリクルート

163名中，PANSS 面接の同意が得られた49名の患者した。糖尿病や腎機能障害の合併，５年以内の悪性腫群で，ビタミンB6と精神症状との関連性を検討した

瘍の既往，試験開始直近の修正型電気痙攣療法の既往

ところ，PANSS のトータルスコア，陽性症状スコア，を有する患者は除外した。治験のプロトコールは東京

総合精神病理スコアとビタミンB6が負に相関した。

都立松沢病院の治験審査委員会で承認され，全ての患

この結果は，年齢，抗精神病薬投与量，治療環境（入者からインフォームドコンセントを得たうえで実施し院・外来）などの交絡因子を調整しても変わらないこた（臨床試験登録番号：UMIN000006398）。

16）とから ，ビタミンB6の低下は精神症状の悪化と関試験デザイン

Ｂ

24週，単群非盲検のオープン試験で，治験前から内連することが示唆された。
Ⅷ AGEs 蓄積型統合失調症とピリドキサミン大量補充療法

服している抗精神病薬は原則として用法・用量を変更せず継続した。非臨床試験において薬効を示した曝露量を得るためには，治験薬1,800 mg/日（600 mg tid）

現在のところ治療抵抗性統合失調症の治療において17）-19）以上が必要と考えられ，公差600 mg/日の用量群を設，一方で定した。１日投与量が多いこと，ならびに治験薬の半無顆粒球症や糖代謝異常など致死的な副作用を生じる減期を考慮し，１日３回投与とした。以上から，ピリクロザピンを凌駕する治療薬はないが20）ことが稀ではない 。我々の研究結果は，治療抵抗性ドキサミン（ビタミンB6）は1,200 mg/day，1,800に類似した臨床特徴を示す AGEs 蓄積型統合失調症

mg/day および2,400 mg/day の３用量とし，さらにに対して，抗 AGEs 剤であるビタミンB6の効果が期安全性を期して，初回投与量は1,200 mg/day として，待されることを示しており，安全性の面でクロザピン増減の可否は治験担当医師によって判断された。

よりも有益であることが予想された。そこで，ビタミＣ有効性・安全性評価

ンB6の AGEs 蓄積型統合失調症における効果を検証

試験前後の PANSS および簡易精神症状評価尺度するため，本邦の精神科領域における初の医師主導型（Brief Psychiatric Rating Scale : BPRS）の変化量を21）治験を実施した 。以下に医師主導型治験の概要なら有効性の主要評価項目とした。また，安全性評価項目

びに結果，考察を記す。と し て ， 薬 原 性 錐 体 外 路 症 状 評 価 尺 度（ Drug In-対象者

Ａ

duced Extra-pyramidal Symptoms Scale : DIEPSS）

０歳から65歳までの東京都立松沢病院に入院中の患およびコロンビア自殺重症度評価尺度（Columbia者で，DSM-Ⅳの統合失調症あるいは統合失調感情障

Suicide Severity Rating Scale : C-SSRS）を実施した。

害の診断基準を満たした患者を対象とした。 また，さらに，バイタルサイン，有害事象出現の有無を注意

AGEs 蓄積型のバイオマーカーとして血漿ペントシジ深く観察し，血液検査や心電図を定期的に実施して被26

信州医誌

Vol. 68

統合失調症と終末糖化産物

被験者
年齢（歳）
性別
ペントシジン（ng/ml）
ピリドキサール（ng/ml）
GLO1遺伝子型

表２

ピリドキサミン治験対象患者の背景情報

ＡＢ

Ｃ

ＤＥ

ＦＧ

Ｈ

Ⅰ

Ｊ

64

38

61

63

42

62

50

41

33

42

男性
227.9
2.1

女性
302.8
6.5

女性
89.8
5.0

女性
185.2
10.1

女性
143.5
2.5

男性
89.0
3.5

女性
383.2
6.4

男性
139.3
4.6

女性
75.8
12.2

女性
109.0
7.3

Frameshift Glu/Glu Glu/Glu Glu/Glu Glu/Glu Glu/Glu Glu/Glu Glu/Glu Glu/Ala Glu/Glu
15
19
15
26
16
20
28
20
22
24
46
16
20
20
4
3
3
116

発症年齢（歳）
入院期間（年）
抗精神病薬量（mg/day，CP 換算）

2532

2732

1005

530

2505

441

1255

3214

2552

2636

ＨⅠＪ

備考：文献21より和訳・改変して引用
略語：GLO1, Glyoxalase 1 ; CP, Chlorpromazine ; Glu/Glu, wild type ; Glu/Ala, mutational type
表３ ピリドキサミン治験の結果
被験者
Pentosidine
PANSS positive
PANSS negative
PANSS general
PANSS total
BPRS
DIEPSS

Ａ
－24.7
－20.7
－5.6
－5.5
－9.2
－15.0
0.0

Ｂ

ＣＤＥ－32.8 －12.1 －15.0
17.2－33.3 18.8
20.8
－60.5 12.2
6.1
－53.6
13.7
11.8
－51.5 13.9
13.0
－52.6
8.8
－14.3 －43.8 14.3

19.6
25.0
－8.3
22.6
17.5
18.4
0.0ＦＧ－14.3 －79.6 －5.7 －32.8 135.2－57.9
12.5－16.1
5.3－3.9
40.0
35.0－6.7－4.4 －36.4－3.7 －4.7 －5.8 －15.2 －26.8－6.1
8.9－8.9 －6.7 －24.4－27.9
2.1－14.5
2.4－21.3－100.0 －20.0 10.0 －33.3 －85.7

備考：文献21より和訳して引用。数字はベースラインからの変化量；負の値はペントシジンの減少あるいは症状の改善を示す。被験者Ｆの終了時データは治験中止時のデータで代用。

験者の安全確保に努めた。

有する被験者Ａでは，血漿ペントシジンの減少とともバイオマーカーの測定に精神症状も改善した。興味深いことに，４名の患者

Ｄ

血漿ペントシジン値は先行研究と同様に HPLC をで錐体外路症状が改善した。脱落した被験者に確認さ用いて測定し，３種類の血清ビタミンB6は株式会社れた錐体外路症状の大幅な改善は，全身状態悪化によエスアールエルおよび株式会社 LSI メディエンスにる抗精神病薬中止の影響と考えられた。

委託して測定した。また，全ての被験者で GLO1の遺Ｆ伝子型を特定し AGEs 蓄積に対する遺伝的脆弱性を有害事象

本治験で生じた有害事象を表４にまとめた。重大な確認した。

副作用として，ウェルニッケ様脳症が２名に生じたが，結果いずれも迅速なチアミンの投与により後遺症なく回復

Ｅ

被験者の背景を表２に示す。10名の被験者のうち，４名は長期入院中であった。10名中１名（被験者Ｆ）した。
Ｇ考察は，全身状態の悪化によって脱落したため，９名が治

これまで，幾つかの先行研究でビタミンB6の統合験を完了した。治験結果は表３にまとめた。血漿ペン失調症に対する有効性が報告されているが，いずれもトシジン値は被験者全体の平均で26.8 ％の減少を認

AGEs 抑制仮説に則った試験ではなく，ピリドキサミめた。また，治験を完了した９名の内２名（被験者Ｃンが使用された試験もない 22）-28）。本治験が非常にユand Ｊ）で PANSS および BPRS が顕著に改善し，特ニークである点は，AGEs 蓄積型統合失調症に対して，に陰性症状への効果が目立った。この２名は疎通性，代表的な AGEs であるペントシジンをバイオマー

感情表出が大幅に改善し，作業療法への参加意欲が向カーとして被験者をリクルートして抗 AGEs 剤の効上した。なかでも試験開始前には独歩できなかった１果を検証した点にある。その結果，著効した２名に加名は，陰性症状の改善とともに終了時には独歩可能とえて，遺伝的脆弱性を有する AGEs 蓄積患者においなるまでに回復した。GLO1にフレームシフト変異をて AGEs の減少と同時に精神症状の改善を認めていNo. 1, 202027

宮下・鳥海・堀内ら
表４ピリドキサミン治験の有害事象

有害事象

件数

重篤度

転帰

治験薬との因果関係

ウェルニッケ様脳症
亜昏迷
意識消失
肺炎過鎮静EPS 悪化

２１１１４２

重篤消失
重篤消失
重篤消失
重篤消失
非重篤 消失３，寛解１
非重篤 消失有ほぼ可能性は無いが否定できない
可能性あり
可能性あり
ほぼ可能性は無いが否定できない＝３，無＝１
可能性あり＝１，無＝１

備考：文献21より和訳・改変して引用
略語：EPS, extrapyramidal symptomる。このことは，抗 AGEs 剤が有効な一群が存在す行っている。 結果によっては Phase Ⅲにステップることを示しており，とりもなおさず AGEs が病態アップする見込みであり，いよいよ治療薬としての承に深く関与する統合失調症サブタイプの存在を示唆し認が現実味を帯びてくることになる。ている。

Ⅸ

今回の治験では，全例でペントシジンの減少を認めおわりにたわけではない。特に，精神症状が著しく改善した被我々は，稀ではあるが効果の大きい遺伝子変異が統験者２名のうち１名はペントシジンが大幅に増加した。

合失調症の病態に関連するという仮説にもとづき研究

従って，ピリドキサミンには，AGEs 抑制作用とは異を進めてきた。９年前に多発家系の患者で GLO1のフなる効果発現機序が存在するかもしれない。また本治

レームシフト変異を同定したことを端緒に，一部の統

験では，大量のピリドキサミン投与によって２名の患合失調症における AGEs の蓄積，ビタミンB6の低下者でウェルニッケ様脳症が発生した。これまでのビタが再現性の高い現象であることを確認し，AGEs が蓄ミンB6の臨床研究では，ウェルニッケ脳症の報告は積する統合失調症の臨床特徴は治療抵抗性に類似するなく，予期せぬ副作用であった。ウェルニッケ脳症をことも明らかにした。さらに，抗 AGEs 剤であるピきたしたメカニズムとして，ピリドキサミンが大量にリドキサミンが統合失調症の新たな治療薬となる可能ピリドキサールに変換され，アミノ基を有するチアミ性を見出し，開発は現在も進行中である。統合失調症

ンを枯渇させた可能性が高いと推察されるが，正確なの原因や病態はいまだに未解明であるが，AGEs が蓄発症機序は不明である。全例にチアミンを併用するプ積する一部の統合失調症に関して言えば，基礎研究のロトコールに変更してからウェルニッケ脳症は発生し成果が臨床発展を遂げ，創薬にあと一歩のところまでていないため，予防可能な副作用と考えられる。

迫っている。これからも独創的な視点に立って研究を今後の展望Ｈ進めてまいりたい。

ピリドキサミンの開発は現在も継続しており，2019
年10月の時点で興和株式会社がプラセボ対照比較試験

謝辞：本研究に関わっていただいたすべての方々，そ（Phase Ⅱb）を実施している。本治験では，目標症例して何よりも治験にご協力いただいた患者さんとその数を80例とし，陰性症状にターゲットを絞った評価をご家族の皆様にこころから感謝申し上げます。

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信州医誌

Vol. 68

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（Ｒ 1. 11. 1 受稿）

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信州医誌

Vol. 68