「⼆⽇酔い」遺伝⼦が⽼化を引き起こす仕組みを解明〜よく使われる遺伝⼦の傷は素早く治される〜【本研究のポイント】
・急速に⽼化が進む早⽼症 (遺伝病)の原因として、傷ついた遺伝⼦を素早く治せないことが関係していることを明らかにした。
・細胞の中で作られるアルデヒド注 1）類 (ホルムアルデヒドなど)が、遺伝⼦を傷つけて⽼化を引き起こす「⽼化原因物質」であることが分かった。
・⽇本⼈の半数は、お酒を飲むことなどで⽣じるアルデヒドにより、遺伝⼦が傷つきやすい性質があることを明らかにした。

【研究概要】
名古屋⼤学 環境医学研究所 (所⻑: 林 良敬 教授) 発⽣遺伝分野の岡 泰由 講師、中沢 由華 講師、嶋⽥ 繭⼦ 技術員、荻 朋男 教授らの研究グループは、アルデヒドによりできた DNA の傷が素早く治される仕組みを解明することで、遺伝性早⽼症や⽼化の原因の⼀端を明らかにしました。
お酒の中に含まれるアルコールは、アルデヒドに代謝されたのちに無毒化されます。お酒を少量飲むだけで気分が悪くなってしまうのは、遺伝的にアルデヒド分解酵
素 ALDH2 注 2）の活性が弱いため、アルデヒドを分解できなくなることが原因です。
2020 年に同研究グループは、ADH5 注 3）と呼ばれる別のアルデヒド分解酵素が ALDH2と同時に働かなくなることで、AMeD 症候群注 4）という遺伝病を発症することを報告
しています (岡ら, Science Adv. 2020 -参考⽂献)。今回の研究では、体内で分解できずに残ったアルデヒド由来の DNA の傷が AMeD 症候群で蓄積することや、この傷の除去に未知の仕組みが関与することを明らかにしました。今回の研究は、急速に⽼化が進⾏する希少疾患の原因の⼀端を解明したものであり、治療ターゲットの創出に繋がると期待されます。さらに、⽼化原因物質として、アルデヒドを新たに提唱するものです。
本研究成果は、2024 年 4 ⽉ 10 ⽇ 18 時（⽇本時間）に国際学術誌「Nature CellBiology」に掲載されました。

1 / 6【研究背景】
お酒に含まれるアルコールは、主に肝臓でアルデヒドに代謝されたのちに解毒代謝酵素である ALDH2 によって無毒化されます。お酒を少量飲むだけで気分が悪くなってしまうのは、この酵素活性を低下させる ALDH2 遺伝⼦の⼀塩基多型 (rs671)により、アルデヒドを迅速に分解できなくなることが原因です。rs671 は、「がん」を含む様々な飲酒関連疾患のリスクに寄与していることが知られており、⽇本⼈のおよそ 4 割が遺伝的に rs671 型の酵素を持っています。2020 年に研究グループは、ALDH2 と ADH5と呼ばれる別のアルデヒド分解に関与する酵素が同時に働かなくなることで、⽇本⼈に特有の、AMeD 症候群という希少な遺伝病を発症することを報告しています (岡ら,Science Adv. 2020 -参考⽂献)。
最も単純なアルデヒドであるホルムアルデヒド (ホルマリン)は、樹脂の原料や、接着剤・防腐剤などとして世界中で幅広く利⽤されています。ホルムアルデヒドは、DNAや蛋⽩質と結合することで、DNA 複製や RNA の転写を阻害するため、細胞毒性が極めて⾼く、発がん性物質に分類されています。ホルムアルデヒドは細胞内の⼀般的な代謝反応でも⽣じるため、速やかに解毒する必要があります。AMeD 症候群では、ホルムアルデヒドの解毒分解過程に関与する、ALDH2 と ADH5 が⼗分に働かないことが疾患の引き⾦になることが予想されますが、その多様な病態の成り⽴ちを説明することはできていませんでした。そこで、今回の研究では、ホルムアルデヒドによって⽣じるDNA 損傷の修復分⼦メカニズムを理解することで、AMeD 症候群を含む早期⽼化疾患の病態を解明することを⽬指しました。

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【研究成果】
本研究では、ホルムアルデヒドによって⽣じる DPC (DNA-protein crosslink)と呼ばれる DNA と蛋⽩質が結合した DNA 損傷に着⽬しました。これまで、DPC がゲノム全体でどのように修復されるかについてはわかっておらず、その解析⽅法もありませんでした。そこで、ゲノム配列を⾼速で解読できる次世代シーケンス解析注 5）を駆使した実験⽅法 (DPC-seq)を開発しました。DPC-seq を実施することで、ホルムアルデヒドによって⽣じた DPC の修復が、遺伝⼦の転写が活発な領域で優先的に⾏われていることが分かりました (図 1)。遺伝⼦の転写が⾏われる際に、RNA ポリメラーゼは DNA を移動しながら RNA を合成しますが、DPC が存在すると、RNA ポリメラーゼによる転写が阻害されます。そこで、転写が活発な領域で DPC 修復に関与する因⼦を探索する
ため、細胞をホルムアルデヒドで処理し、転写ができなくなった RNA ポリメラーゼに結合する蛋⽩質を、質量分析装置を⽤いたプロテオーム解析注 6）で網羅的に同定しました。その結果、遺伝性早⽼症であるコケイン症候群注 7）の発症に関わる CSB 蛋⽩質が、RNA ポリメラーゼと結合することが分かりました。コケイン症候群は成⻑障害、神経変性、⽇光過敏、早期⽼化などの症状を⽰す病気で、CSB 遺伝⼦の変異により発症します。CSB は、紫外線によってできた DNA 損傷の修復に関与することが知られていますが、その詳細な細胞内での役割についてはわかっていませんでした。そこで、CSB の機能を⽋損した細胞を⽤いて DPC-seq を実施した結果、転写領域の DPC 修復が遅延することが分かりました (図 2)。さらに、DPC-seq と様々な阻害剤を組み合わせた実験により、蛋⽩質分解酵素のプロテアソームが転写領域での DPC 修復に関与することが明らかになりました。
DNA は細胞の中では、ヒストンと呼ばれる⽷巻き型の蛋⽩質に巻き付くことで、核内でコンパクトに収納されています。そこで、ホルムアルデヒドによってヒストンとDNA が結合して DPC を⽣じている (ヒストン-DPC)のではないかと予想し、ヒストンを濃縮したサンプルを⽤いて DPC-seq を実施しました。その結果、ヒストン-DPC がホルムアルデヒド処理によって⽣じること、その修復に CSB が関与することが明らかになりました。
次に、AMeD 症候群モデルマウス (ALDH2 と ADH5 の機能⽋損)ではアルデヒド分解能が低下しているため、ゲノムに DPC が蓄積しているのはないかと考え、⾎液細胞の DPC を測定しました。その結果、AMeD 症候群モデルマウスの⾎液細胞では、DPCが蓄積していること、さらに、遺伝⼦の転写が活発な領域で優先的に DPC が修復されていることが分かりました。最後に、転写領域での DNA 修復とアルデヒド分解能が低下したマウス (ALDH2、ADH5、CSB の 3 重機能⽋損)を解析した結果、それぞれの単独機能⽋損マウスと⽐較して、3 重機能⽋損マウスではより重篤な個体表現型 (短命、成⻑障害、造⾎不全)を⽰すことが分かりました。また、3 重機能⽋損マウスの⾎液細胞では、遺伝⼦の転写が活発な領域において、より多くの DPC が蓄積していることが明らかになりました。上記の結果から、AMeD 症候群とコケイン症候群で⾒られる症状の原因が、転写領域でのアルデヒド由来の DPC 修復の過負荷 (AMeD 症候群)または⽋損 (コケイン症候群)だと考えられます。

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【今後の展開】
AMeD 症候群やコケイン症候群では、疾患原因が完全には理解されていないため、治療薬の開発が進んでいません。今回の研究では、細胞内で⽣じたアルデヒド由来の DPCが、患者の病態と関係することを⽰唆しています。この結果から、アルデヒドを除去する化合物を探索することで、将来的に治療薬の候補を⾒つける可能性が⾼まると期待されます。また、DNA 損傷によって⽼化が誘導されることはよく知られています。本研究は、⽼化に関連した DNA 損傷の種類の⼀つとして、アルデヒド由来 DPC を提唱するものであり、誰もが直⾯する個体の⽼化現象について、さらなる理解に繋がることが期待されます。

転写が⾏われていない領域

転写が活発な領域

転写が⾏われていない領域
ホルムアルデヒドを1時間処理した直後に回収 (0時間サンプル)
ホルムアルデヒドを1時間処理後に取り除き、4時間後に回収 (4時間サンプル)

DPCが修復されている部分
DPC residual ratio = 0.33±0.04

0時間サンプルと4時間サンプルから得られたリードの差
転写が活発な遺伝⼦

図 1. 転写領域での DPC 修復ホルムアルデヒドを処理した細胞から DPC を単離・精製したのちに、ハイスループットシーケン
ス解析 (DPC-seq)を実施した。得られた DPC リードをマップしゲノムビューアを⽤いて視覚化。
転写が活発な遺伝⼦領域では、DPC が修復されている。

    

0.10


コントロール細胞 (0時間サンプル)
CSB⽋損細胞 (0時間サンプル)

リードカウント

0.08


CSB⽋損細胞 (4時間サンプル)
コントロール細胞 (4時間サンプル)

0.06



 
コントロール細胞

CSB⽋損細胞


0.04


0.02


-4 

転写開始点


CSB依存的な転写領域
でのDPC修復

転写終結点


4 kb


図 2. CSB 依存的な転写共役型 DPC 修復
DPC リードをゲノムにマッピングした metagene プロット。コントロール細胞と CSB ⽋損細胞とを⽐較したとき、回復時間が 0 時間 (0 時間サンプル)では違いはないが、回復時間が 4 時間 (4 時間サンプル)の場合、CSB ⽋損細胞では転写領域での DPC 修復が遅延している。

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【研究助成】
本研究に関して、岡泰由は、AMED 難治性疾患実⽤化研究事業 (アルデヒド代謝異常により発症する AMeD 症候群の分⼦病態解明)、JSPS 科学研究費 (JP18H03372)、鈴⽊謙三記念医科学応⽤研究財団、武⽥科学振興財団により⽀援されています。中沢由華は、JSPS科学研究費 (JP21H02399)、JST 創発的研究⽀援事業 (JPMJFR221E)、武⽥科学振興財団により⽀援されています。荻朋男は、AMED 難治性疾患実⽤化研究事業 (ゲノム不安定性疾患群を中⼼とした希少難治性疾患の次世代マルチオミクス解析拠点構築、ゲノム不安定性疾患群を中⼼とした超希少難治性疾患の原因究明・病態理解とマルチオミクス情報を活⽤した創薬基盤の構築・運営、
未診断疾患イニシアチブ（Initiative on Rare and UndiagnosedDisease(IRUD))：希少未診断疾患に対する診断プログラムの開発に関する研究)、JSPS 科学研究費 (JP20H00629、JP23H00516)、上原記念⽣命科学財団、武⽥科学振興財団により⽀援されています。
【⽤語説明】
注 1）アルデヒド：-CHO ⾻格を持つ化合物の総称。最も単純なアルデヒドはホルムアルデヒドで、細胞代謝反応中に⽣じる。アセトアルデヒドはエタノールの代謝産物で、飲酒後に⾒られるアルコールフラッシング (顔⾯紅潮、吐き気、頭痛)の原因物質。
注 2）ALDH2：ホルムアルデヒド、アセトアルデヒドなど複数のアルデヒドを分解するアルデヒド脱⽔素酵素。⽇本⼈の約 4 割が rs671 と呼ばれる ALDH2 の酵素活性を低下させる⼀塩基多型を持っている。
注 3）ADH5：グルタチオンと結合したホルムアルデヒドを分解するアルコール脱⽔素酵素。
注 4）AMeD 症候群：
ALDH2 と ADH5 の同時 2 遺伝⼦変異により⼩児期より発症する遺伝性疾患。⾎液症状を中⼼に、早期⽼化症状を⽰す。
注 5）次世代シーケンス解析：
同時に⼤量の DNA 塩基配列を調べることが可能な次世代シーケンサーを⽤いた研究⼿法。
注 6）プロテオーム解析：
細胞内で発現する蛋⽩質を網羅的に質量分析装置を⽤いて測定する研究⼿法。
注 7）コケイン症候群：
成⻑障害、神経変性、⽇光過敏、早期⽼化などの症状を⽰す、有病率が数⼗万から 100 万⼈に 1 名程度の遺伝病。主に CSA や CSB 蛋⽩質が細胞の中で上⼿く働かないことにより発症する。

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【参考⽂献】
Oka, Y. et al. Digenic mutations in ALDH2 and ADH5 impair formaldehyde
clearance and cause a multisystem disorder, AMeD syndrome. Science Advances 6(2020).
【論⽂情報】
雑誌名：Nature Cell Biology
論⽂タイトル：Endogenous aldehyde-induced DNA-protein crosslinks are resolved
by transcription-coupled repair
著者：Yasuyoshi Oka, Yuka Nakazawa, Mayuko Shimada, Tomoo Ogi
DOI: 10.1038/s41556-024-01401-2

English ver.
https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_E/research/pdf/Nat_240415en.pdf

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