信州医誌，71⑴：3～9，2023

最 終 講 義 抄 録

Neurourology and Tissue Engineeringin Shinshu

石塚修

信州大学医学部泌尿器科学教室

No. 1, 2023

3

石 塚修

教授

略歴

［学歴・職歴］

1984年３月20日 信州大学医学部卒業
1984年６月16日 信州大学医学部附属病院泌尿器科 研修医
1985年４月１日 山梨県立中央病院泌尿器科 研修医
1986年４月１日 信州大学医学部附属病院泌尿器科 助手
1987年４月１日 長野県厚生連篠ノ井総合病院 泌尿器科
1988年５月１日 信州大学医学部附属病院泌尿器科 助手
1990年４月１日 長野県厚生連佐久総合病院泌尿器科
1992年４月１日 信州大学医学部附属病院泌尿器科 助手
1993年１月～1995年２月 スウェーデン・ルンド大学泌尿器科 客員研究員
1995年４月１日 市立甲府病院 泌尿器科医長
1996年９月１日 信州大学医学部泌尿器科 助手
1996年10月１日 信州大学医学部附属病院泌尿器科 助手
1996年12月１日 信州大学医学部附属病院泌尿器科 講師
2001年６月１日 信州大学医学部泌尿器科 助教授
2007年４月１日 信州大学医学部泌尿器科 准教授
2009年２月１日～2023年１月31日 信州大学医学部附属病院 移植医療センター長併任
2013年12月１日 信州大学医学部附属病院 診療教授
2014年９月１日 信州大学医学部泌尿器科学教室 教授
2016年10月１日～2018年９月30日 信州大学医学部附属病院 血液浄化療法部長併任
2017年４月１日～2023年３月31日 信州大学医学部附属病院 病院長補佐併任
2020年４月１日～2023年３月31日 信州大学医学部附属病院 手術部長併任
2023年３月31日 退職［資格］

1989年 日本泌尿器科学会専門医・指導医
1995年 信州大学より医学博士
1996年 スウェーデン・ルンド大学より Doctor of Philosophy
2001年 日本性機能学会専門医
2003年 日本超音波医学会専門医・指導医
2008年 日本がん治療認定医機構 がん治療認定医
2008年～2018年 日本臨床腎移植学会 腎移植認定医
2009年 泌尿器腹腔鏡手術技術認定医
2009年 日本性感染症学会認定医
2010年 日本内視鏡外科学会技術認定医（泌尿器腹腔鏡）
2011年～2018年 日本抗加齢医学会専門医
2011年～2021年 日本内分泌・甲状腺外科専門医
2011年～2021年 腹腔鏡下小切開手術施設基準医
2012年 日本移植学会 移植認定医
2015年 Robo-Doc Pilot 認定（日本ロボット外科学会）国内Ｂ級
2016年 泌尿器ロボット支援手術プロクター認定
2017年 日本排尿機能学会認定医［所属学会］

日本泌尿器科学会：理事・代議員，専門部領域（排尿機能・神経泌尿器科）部会長，2022年 日本泌尿器科学会東部総会 大会長
日本排尿機能学会：理事・代議員，LUTS 編集幹事，2021年日本排尿機能学会 大会長，
Pan-pacific Continence Society Annual Meeting 2021大会長
日本超音波医学会：関東甲信越地方会運営委員，2021年関東甲信越地方会 会長，
日本老年泌尿器科学会：評議員
日本脊髄障害医学会：評議員
日本 Menʼs Health 医学会：評議員
日本泌尿器内視鏡学会：評議員
日本尿路結石症学会：評議員
国際泌尿器学会，米国泌尿器科学会，欧州泌尿器科学会，国際脊髄学会，国際尿禁制学会，International Society for Sexual Medicine, Endourological Society

［受賞歴］
平成９年度
平成13年
平成14年度
平成16年
平成19年度
平成19年度
平成26年度
令和３年
令和３年

4

笹川医学医療研究財団 研究助成
アボットＥＤ研究奨学金
信州医学振興会 研究助成
Detrol LA Research Grant
日本泌尿器科学会 研究助成
日本漢方生薬製剤協会 研究助成
日本排尿機能学会 学会賞（論文部門）
中冨健康科学振興財団 助成金
テルモ生命科学振興財団 助成金

信州医誌

Vol. 71

Neurourology and Tissue Engineering in Shinshu
石塚修

信州大学医学部泌尿器科学教室

信州大学泌尿器科学教室は1962年４月１日に皮膚泌

正常の排尿活動においては働かない無髄Ｃ線維が関与尿器科講座から分離し，柿崎勉教授が初代教授としてしており，病的状態になると無髄Ｃ線維が働くように着任され，旧松本50連隊中隊兵舎の２階の教室から始なり，その作用回路は中枢神経系を介するため，本人まりました。2022年４月で60年目となりますが，私がが抑制不可能な， 頻尿， 尿失禁が生じます（図１，

本教室に入局したのが，1984年６月ですので，本教室２）。そのため，この QOL を害する不都合な頻尿・の歴史の約３分の２はともに過ごしたことになります。

尿失禁を抑制するには，無髄Ｃ線維の働きを抑制する

1967年の日本泌尿器科学会雑誌に掲載され日本泌尿のが肝要であることを示した論文でした。この無髄Ｃ器科学会の坂口賞を受賞した論文が「膀胱再生に関す線維の中の神経伝達物質のタヒキニンに関する６つのる実験的研究」であり，1977年５月に初代の柿崎勉教論文を発表し，その成果をまとめ「Tachykinins and授が日本泌尿器科学会総会を松本で開催された時の会

micturition control in the rat」が，Lund 大学での学長講演のタイトルが「ウロダイナミクスの諸問題」で位論文となりました（図３）。昨年度のノーベル医学賞あることを鑑みますと，当教室は設立当初より神経泌

は UCSF の David Julias 先生が受賞されましたが，そ尿器科学および再生医療に注目して研究が進められたの受賞のきっかけとなったのは，1997年に Nature に発長い伝統を持った教室であるかと思います。その後，表された「The capsaicin receptor : a heat-activated

教室の研究は多岐にわたることにはなりますが，私自ion channel in the pain pathway」でありました。丁身は神経泌尿器科学と尿路再生に関わってきましたの

度，同じ頃に道は違いますが，似たようなテーマで研で，その歩みと将来の方向性についてご紹介させてい究していたことを考えると感慨深いものがあります。

ただきます。
Neurourology：神経泌尿器科学

Capsaicin はホットの温度センサーですが，その後，クールな温度センサーの方の研究へシフトしていくこととなります。東洋医学にも西洋医学的にエビデンス

本教室に入局して，福井準之助先生（聖路加国際病が求められるご時世となり，特に東洋医学の概念であ院：元泌尿器科部長）のご指導を受け，正直なところ，る「冷え」が，西洋医学にはない概念であったこともあまり興味をもっていた訳ではないのですが，神経泌あります。膀胱内圧実験装置を冷蔵庫に入れて寒冷刺尿器科学のウロダイナミクス検査，動物実験のお手伝激を与えて，排尿筋過活動を誘発させることができた

いをはじめたのが，この道に進み始めた契機になるかのは，エポック・メイキングな出来事となりました2）。と思います。その後，関連病院での研修を行っていま

当時，過活動膀胱の治療薬として一般的な抗コリン薬したが，２年先輩の井川靖彦先生（東京大学コンチネが，正常なラットにおいては，この排尿筋過活動を抑ンス講座：元教授）が，スウェーデンのルンド大学に制することができず，アドレナリン受容体遮断薬が有留学されてご活躍されているのを拝見し，後任を希望効であったことも衝撃的な発見であり，また，クールして1993年１月から約２年２か月，スウェーデンで研なセンサーの TRPM8受容体が関与していることも新究生活をすることになりました。泌尿器科学教室のたな発見でした。後に，閉経，高血圧，糖尿病，前立Anders Mattiason 主任教授に支持受けながら，臨床腺肥大症など一般的な病態において，この病態が変化

薬理学教室の Karl-Erik Andersson 主任教授のご指し，抗コリン薬，β3アドレナリン受容体刺激薬や，ア導を受けての研究生活でした。

ドレナリン受容体遮断薬の有効性も変化していくこと

無麻酔無拘束の条件下でのラットの膀胱内圧検査のもわかってきました。

実験系を用いて「Capsaicin-induced bladder hyper-

西洋医学と東洋医学を折衷しながら，新しい排尿機activity in normal conscious rats」が最初の成果とな序の解明，治療薬の開発を考えるのは，「和洋折衷」

りました1）。カプサイシンで刺激される膀胱過活動は，の日本独自の発想ではないかと思われ，新たな可能性

No. 1, 2023

5石塚修

正常排尿有髄 Aδ線維
脊髄神経路
遠心路

カプサイシンで刺激される
無髄 C 線維は“沈黙”

図１
正常の排尿の求心路は有髄の Aδ 線維であり，中枢の制御を受けています。無髄Ｃ線維は沈黙しています。

膀胱神経節

病的状態
（炎症、前立腺肥大など）

有髄 Aδ線維脊髄神経路遠心路

無髄Ｃ線維が“覚醒”神経節膀胱
頻尿・尿失禁図２
病的状態では求心路で無髄Ｃ線維が働くようになり，無髄Ｃ線維を介する排尿神経回路は中枢の制御を受けないため，本人が抑制することのできない尿意切迫や頻尿を生じることになります。

を示したかと思います。今後，ますますの発展が期待えられ，骨髄より間葉系幹細胞を分離，培養して再生されます。

医療に応用することになりました6）。解剖学教室からTissue Engineering in Urology：尿路再生
初代の柿崎勉教授の犬を用いた膀胱再生に関する実3）

今村哲也先生（現：本教室助教）が，泌尿器科学教室へ移動になったことも戦力アップとなりました。次に細胞レベルから，より効果的な再生を目指して，細胞験的研究 以降，しばらく研究が途絶えておりました

シート7），立体構造体（AMED：三次元細胞積層技術が，飯島和芳先生（現：長野市民病院泌尿器科）が産による膀胱機能障害の改善に関する研究）（図４）8）と婦人科学教室のご協力をいただきヒト羊膜を使用して発展し，対象も膀胱から，尿道括約筋の再生も手がけ膀胱の再生研究を開始したのが再開のきっかけとなりるようになりました。現在では，再生が難しいのでは4）ました 。その後，ES 細胞を利用した膀胱再生を杵渕ないかと考えられていた尿管の再生の可能性もでてき芳明先生（現：北信総合病院泌尿器科）が解剖学教室

ました9）。

5）のご協力のもと，行いました 。ただ，ES 細胞のよう臨床応用も，名古屋大学，金沢大学，獨協医大とのに多分化性が高い細胞よりも，膀胱や尿道括約筋の再共同での AMED（男性腹圧性尿失禁に対する非培養

生には，間葉系の細胞を用いる方が効率的であると考

自己ヒト皮下脂肪組織由来再生（幹）細胞の傍尿道注6信州医誌

Vol. 71

最終講義抄録

無麻酔無拘束膀胱内圧検査
脊髄内薬剤投与

脳室内薬剤投与

Br.J.Pharamacol 1994, 1996,
Neurorurol.Urodyn. 1997

N-S Arch Pharmacol. 2000
Neurourol Urodyn 2000, 2002
J.Urol. 2002

膀胱動脈内薬剤投与
J.Urol 1995

膀胱内薬剤投与
例：カプサイシン
J.Urol 1994, 1995

薬剤はどの部位でどのように働くのか？
病的状態で変化するのか？
例：尿路閉塞、パーキンソン病
J.Urol 1995, Br.J.Pharamacol 1994, Neurourol Urodyn 1996

J.Urol 1995, N-S Arch Pharmacol. 1997
Neurourol. Urodyn .2001

図３
無麻酔無拘束で膀胱内圧検査を行いながら，脳室内，脊髄排尿中枢，膀胱動脈，膀胱内に様々な薬剤を投与することにより，排尿神経回路がどのように働くのか（正常の場合，病的状態の場合）を知ることができます。

Cd立体構造体の作成

図４脊髄もしくは脂肪組織より抽出，培養増殖させた幹細胞を培養増殖させ，Spheroid（塊）を作成します。
この塊を剣山のようにデザインされた構造体に差し込んで培養増殖させ立体構造体を作成します。
（令和元～３年度 国立研究開発法人日本医療研究開発機構：再生医療実現拠点ネットワークプログラム /トランスレーショナル・リサーチ２：三次元細胞積層技術による膀胱機能障害の改善に関する研究）

No. 1, 2023

7

石塚

入治療の有効性及び安全性を検討する多施設共同非盲検非対照試験）で，尿道括約筋の再生も行い

10）
-12）

，保修

因性膀胱分野の部会長，昨年は日本排尿機能学会も松本で開催させていただいております。

険適応の道筋も見えてきており，今後，ますますの発再生についても，間葉系細胞を使用した基礎研究にお展が期待されています。

いては，泌尿器科においては基礎研究では中心施設であり，AMED も獲得し，現在進行形であります。

信州大学泌尿器科学教室の現状と展望

これも AMED 関連の事業ですが，尿道括約筋の再生診療，研究，教育を中心に述べさせていただきます。

医療を臨床で８例行っております。使用した幹細胞の① 診療ですが，泌尿器科は外科系の診療科ですので，分離装置も薬事に認可され，適正使用指針も現在，日手術件数を中心にご報告させていただきますと，私本泌尿器科学会で審議中です。引き続き，神経泌尿器が着任しました平成26年の手術総計389件でしたが，科学，再生医療の継続の必要があります。

2021年度の実績は1.94倍の758件，ロボット支援手術③ 教育ですが，学生教育はもちろんですが，長野県は，60件から126件と2.1倍，レーザーを使用した前立は泌尿器科医師不足の県であり，後期研修医の獲得が腺肥大症手術は27件から66件と2.4倍となっており，必須でありました。着任当初は芳しくありませんでし

ロボット支援手術，レーザー手術に関する中南信の中たが，現在，年間５名の方が，信州大学泌尿器科専門心施設となっており，2021年度の合計稼働額研修プログラムに入られております。本プログラムは11.7億，ちなみに２年前は，8.1億ですので，順連携施設が27施設あり，連携の規模の大きさは旧帝大調に利益を伸ばしており，平均在院日数は令和元年度並となっております。専門医機構からの規定で，当初が10.4日，令和３年度が8.19日，延べ入院患者数はは本プログラムの上限は毎年５名となっておりました

9,096名（令和２年度9,984が，本年度より６名となっております。関連病院の泌851名）

尿器科医師不足問題は，以前より深刻でしたが，現在粗利益8.7億

10,215名，令和３年度名），新規入院患者数は978名（令和元年度など，約２倍となっております。関連病院では７施設は，ほぼ解消されたようにも思われます。

でロボットが稼働しており，山梨県立，諏訪日赤，佐診療，研究，教育と述べてまいりましたが，一番肝要

久医療センター，相澤病院では最新型のダビンチ Xi，なのは，若い人をどれだけ集められるかが重要と思い長野市民，長野日赤，伊那中央ではダビンチＸが稼働ます。人手不足になると，日常診療に追い回される形しております。大学が最も古いダビンチ Si を使用しとなり，研究，教育もままならず，どんどん疲弊してており，2024年12月には，保守が終了するため，本年いく悪い循環に入ります。

度中には新機種への更新の道筋をつける必要性があり若手医師が増えた医局になり，大分様変わりいたしまます。

したが，ロボットを中心とした低侵襲手術を数多くまた，生体腎移植も月に約１例のペースで行っており行っているので，自分も操作してみたいとの意見の他ますが，特に重要な点は献腎移植です。長野県下で心に，若手・学生からよく聞くのは，本教室の雰囲気が停止下の腎臓の提供者が出た場合には，たとえ，腎臓よいとのことでした。

が他の県の方に提供されることになっても，摘出チー

謝ムは長野県のチームが対応しないといけないことに辞なっております。マンパワー的に対応ができるのは信これらの診療・研究・教育は，ひとりの力でなしえ

州大学医学部附属病院のみですので，これからも継続るものではありませんでした。信州大学医学部，附属対応が必要です。

病院の関係各位の皆様，泌尿器科学教室の教室員，同② 研究ですが，初代の柿崎教授の頃より，神経泌尿門の先生，スタッフの皆様，実験を手伝っていただい

器科学分野については，日本の中心的役割を担ってまた学生，国内外の諸先生方のサポートによるものです。

いりました。現在も日本泌尿器学会の排尿機能・神経大変感謝申し上げます。

文献1） Ishizuka,O., Igawa,Y., Mattiasson, A., Andersson, K.-E. : Capsaicin-induced bladder hyperactivity in normal conscious
rats. J.Urol.,152 : 525-530, 1994
2） Imamura, T., Ishizuka, O., Aizawa, N., Zhong, C., Ogawa, T., Nakayama, T., Tanabe, T., Nishizawa, O. : Cold environmental
8信州医誌Vol. 71

最終講義抄録
stress induced detrusor overactivity via resiniferatoxin-sensitive nerves in conscious rats. Neurouro Urodyn. 27 :348-352, 2007
3） 中山創生：膀胱再生に関する実験的研究．日泌尿会誌．58：859-880，19674） Iijima, K., Igawa, Y., Imamura, T., Moriizumi, T., Nikaido, T., Konishi, I., Nishizawa, O. Transplantation of preserved
human amniotic membrane for bladder augmentation in rats. Tissue Eng. 13 : 513-524, 2007
5） Kinebuchi, Y., Johkura, K., Sasaki, K., Imamura, T., Mimura, Y., Nishizawa, O. : Direct induction of layered tissues
from mouse embryonic stem cells : potential for differentiation into urinary tract tissue. Cell Tissue Res. 331 : 605615, 2008
6） Imamura, T., Kinebuchi, Y., Ishizuka, O., Seki, S., Igawa, Y., Nishizawa, O. : Implantation of mouse bone marrow cells
reconstructs layered smooth muscle structures in injured urinary bladder. Cell transplantation 17 : 267-278, 2008
7） Imamura, T., Ogawa, T., Minagawa, T., Yokoyama, H., Nakazawa, M., Nishizawa, O., Ishizuka, O. : Engineered Bone
Marrow-derived cell sheets restore structure and function of radiation-injured rat urinary bladder. Tissue Eng. PartA 21 : 1600-1610, 20158） Imamura, T., Shimamura, S., Ogawa, T., Minagawa, T., Nagai, T., Silwal Gautam, S., Ishizuka, O. : Biofabricatedstructures reconstruct functional urinary bladders in radiation -injured rat bladders. Tissue Eng. Part A. 24 : 15741587, 20189） Imamura, T., Ishizuka, O., Kinebuchi, Y., Kurizaki, Y., Nakayama, T., Ishikawa, M., Nishizawa, O. : Implantation ofautologous bone marrow-derived cells reconstructs functional urethral sphincters in rabbits. Tissue Eng. Part A.
17 : 1069-1081, 201110） Ogawa, N., Imamura, T., Minagawa, T., Ogawa, T., Ishizuka, O. : Autologous bilaered adipose-dereived mesenchymal
cell-gelatin sheets reconstruct ureters in rabbits. Tissue Eng. Part A. Oct : 28 (19-20) : 855-866, 2022
11） Gotoh, M., Shimizu, S., Yamamoto, T., Ishizuka, O., Yamanishi, T., Mizokami, A., Narimoto, K., Toriyama, K., Kamei,Y., Nakayama, S., Kuwatsuka, Y., Mizuno, M., Hirakawa, A. : Regenerative treatment for male stress urinary
incontinence by periurethral injection of adipose-derived regenerative cells : Outcome of the ADRESU study. Int.
J.Urol., 27 : 859-865, 2020
12） Yamanishi, T., Ishizuka, O., Shimizu, S., Kobayashi, Y., Kinoshita, F., Yamamoto, T., Mizokami, A., Narimoto, K.,Toriyama, K., Kamei,Y., Kuwatsuka,Y., Mizuno,M., Gotoh, M. Influence of background characteristics in respondersof regenerative therapy by periurethral injection of adipose-derived regenerative cells for male stress urinary
incontinence. Low Urin Tract Symptoms. 14 : 273-280, 2022

No. 1, 2023

9