免疫不全2013年11月20日

第22回

II免疫不全症

原発性(先天性)免疫不全＋続発性免疫不全↓

１．原発性免疫不全症候群

疾患の総称

原発性免疫不全症候群

２．後天性免疫不全症候群

・抗体産生不全を主とする疾患 (47.3%)
・細胞性免疫不全を主とする疾患(複合免疫不全症) (10.3%)
・明確に定義された免疫不全症 (17.8%)；AT、WAS etc

附属生命医学研究所 生体情報部門（1015号室）
松田達志（内線2431）
http://www3.kmu.ac.jp/bioinfo/
参考文献：免疫生物学（南江堂）
1

・発症に免疫不全が関与する疾患群 (6.5%)；高IgE症候群 etc
・原発性食細胞機能不全症 (17.6%)
・先天性補体欠損症 (2.4%)

X連鎖性無ガンマグロブリン血症

B細胞の活性化機構

X-linked agammaglobulinemia (XLA)
プロB細胞

プレB細胞

未熟B細胞

・原発性免疫不全症の10.7%

・Btkが責任遺伝子

Y P変異アリル不活性化

Igα/Igβ

PLCγ2

P

LAB

Y Pkinase

分化停止

Syk
SH2患者
男性

・末梢B細胞の欠失

SH2

骨髄ストローマ

Lyn

健常男性

保因者
女性

2

Btk

PPBLNKPP

正常アリル不活性化

分化停止
341

分類不能型低ガンマグロブリン血症
Common variable immunodeficiency (CVID)

高IgM症候群 ・CD40欠損、CD40L欠損
・NEMO (IKKγ)欠損
・AID欠損 etc.

B細胞活性化↓
AID発現↓
クラススイッチ・体細胞高頻度突然変異（胚中心の形成）

CD40 CD40L＊一般に原因が特定できない低ガンマグロブリン血症の総称

サイトカイン

高IgM症候群患者のリンパ節（胚中心が認められない）＊原発性免疫不全症の13.5%を占める

健常者のリンパ節＊近年、原因遺伝子としてICOS、TACI、BAFF-R、CD19などに遺伝子異常が見つかっている

56

新生児の血中免疫グロブリン濃度

骨髄移植時の問題点
骨髄への成熟T細胞の混入

成人に対する免疫グロブリンの割合

骨髄からT細胞を完全に除去

宿主T細胞の活性化

過渡期
母体由来IgG

拒絶反応
移植片対宿主病 (GVHD)
妊娠誕生
月

移植成功

成人
年
782

重症複合免疫不全症

IL-2受容体γ鎖とリンパ球分化

Severe combined immune deficiency (SCID)＊複合免疫不全症のうち、無または低ガンマグロブリン血症(血清IgG<250 mg/dl、IgA<5 mg/dl、IgM<20 mg/dl) を伴うものを指す

β鎖
α鎖
γ鎖

分子機序

疾患名

責任遺伝子

XSCID

IL-2受容体γ鎖

Jak3欠損症

Jak3

JAK1
リンパ球分化異常

JAK3

IL-2受容体

IL-7受容体α鎖Rag欠損症

Rag1/Rag2

オーメン症候群

遺伝子再構成不全

Artemis
ADA欠損症

アデノシンデアミナーゼ

NK細胞分化

dATPの蓄積による核酸 9合成経路の阻害HLAクラスI欠損症
シャペロンにより安定化されたクラスI MHCはtapasinを介してTAPと会合TAPが小胞体内にペプチドを輸送10

HLAクラスII欠損症＊TAP分子の欠損などが原因合成されたα鎖はカルネキシンにより安定化

T細胞分化ペプチドを結合したクラスI
MHCは細胞表面に移動

カルレティキュリン＊Bare lymphocyte syndromeとも呼ばれる＊多くの場合、クラスII MHCの遺伝子発現の異常が原因＊CD4+ T細胞の欠失インバリアント鎖(Ii)がクラスII MHC分子に結合Iiが切断され、CLIPが結合した状態で安定化される

貪食された分子が分解された後、MIICに移動

HLA-DMの作用でCLIPが外れ、外来抗原が結合した後、細胞膜上に発現

小胞体
カルネキシン
正常タンパク質(>70%)
細胞質
ペプチド
リボソーム
核古くなったタンパク質

プロテアソーム

11

小胞体

細胞質

MIIC

123

ウィスコット・アルドリッチ症候群毛細血管拡張性運動失調症

Wiskott-Aldrich Syndrome (WAS)→ WASタンパク質 (WASP) 変異によるアクチンの制御異常

Ataxia telangiectasia (AT)：ATM変異による遺伝子再構成の異常＊T細胞数の減少・機能低下
DNA損傷＊T細胞の活性化に異常

Mdm2

WASP

ユビキチン化

不活性型

分解

アクチン骨格の制御
分解

細胞周期停止活性型

アポトーシス

13

ブルーム症候群 (Bloom’s symdrome)
・DNAヘリカーゼ (Blm)の異常によるT細胞・B細胞機能の低下

ディジョージ症候群 (DiGeorge’s syndrome)
・胸腺低形成にともなうT細胞機能の異常
・22q11.2との関連（Tbx1など）

X連鎖性リンパ球増殖症候群
X-linked lymphoproliferative syndrome (XLP)
・SAPの異常にともなうT細胞・NK細胞機能の低下
・EBウイルスに感受性でリンパ腫を発症

IgA欠損症・IgAのみの選択的な欠失・稀に呼吸器感染症、慢性下痢などを発症

細胞周期停止DNA修復14

原発性食細胞機能不全症＊慢性肉芽腫症が原発性免疫不全症の14%を占める
疾患名

感染病態など慢性肉芽腫症

細菌易感染性、肉芽腫

チェディアック・ヒガシ症候群

細菌易感染性、肉芽腫

白血球粘着異常症(LAD)

組織侵入の異常、細菌易感染性

G6PD欠損症

NADPHの産生異常、慢性感染

ミエロペルオキシダーゼ欠損症

殺菌力の低下、慢性感染

G6PD: グルコース6リン酸脱水素酵素
15164

慢性肉芽腫症

チェディアック・ヒガシ症候群

Chronic granulomatous disease (CGD)：活性酸素産生能の異常

Chediak-Higashi Syndrome：Lyst/CHS1変異による膜融合異常＊好中球・NK細胞・CTLに加え、メラノサイトにも異常＊Rab27aの変異は類似のGriscelli症候群を引き起こす

NADPH酸化酵素は複数のサブユニットから構成される巨大分子である
エンドソーム

gp91

Nox1
Nox2
Nox3
Nox4
Nox5
Doux1
Doux2

＊日本ではgp91を欠損するタイプが最も多い
/CHS1
1718
vol. 15: 516-521 (2003)

先天性補体欠損症
古典的経路
免疫複合体を介した炎症反応

レクチン経路
各種細菌感染後天性免疫不全症候群

第２経路
肺炎球菌・髄膜炎
菌への易感染性・Acquired Immune Deficiency Syndrome（AIDS）

C3変換酵素・ヒト免疫不全ウイルス（HIV）が免疫細胞に感染・破壊することで、後天的に引き起こされる免疫不全症

C3b沈着
肺炎球菌・髄膜炎菌の感染、免疫複合体を介した病態

膜侵襲複合体髄膜炎菌への易感染性
19205

HIV感染後の経過
感染

HIV (human immunodeficiency virus)
レトロウイルス属レンチウイルス科

抗体陽転

死亡
CD4+細胞の減少

急性症状(50-80%)

無症候期

発病期

AIDS
2122

HIVの細胞への感染
CD4と副受容体を介したHIVの結合

ウイルス被膜と細胞膜が融合

ウイルス
RNA

逆転写酵素によりcDNAが合成

HIVと樹状細胞
ウイルスcDNAの宿主染色体への挿入

HIVが樹状細胞内に侵入

リンパ節に移行した樹状細胞からCD4+ T細胞に感染

ウイルス
cDNA

逆転写酵素

プロウイルス

副受容体
細胞膜

上皮内の樹状細胞がDCSIGNを介してHIVに結合

核＊一部の樹状細胞は上皮の隙間から管腔内に突起を侵入させて抗原を貪食する能力を有している

染色体＊副受容体：CCR5 (樹状細胞など)・CXCR4 (T細胞)23246確認問題!"#$%&'())))))*+!",-./+01234567!"#$8'9:%;<7=>-?@AB+CDEFGH+I/JKLM4()))))))
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