信州医誌，65⑵：125～127，2017

血管内皮増殖因子（VEGF）阻害薬と糸球体障害
信州大学医学部病理組織学教室

下条

Ⅰ はじめに久志ンド標的薬）と VEGF 受容体（VEGFR）のチロシンキナーゼ活性阻害薬（低分子医薬品）が用いられる。

近年の分子生物学的研究の進歩に伴い，がんの発生

前者ではベバシズマブが，後者ではスニチニブが代や進展に関わるさまざまな分子が同定されてきた。こ

表的な薬剤であるが，スニチニブは VEGFR の他にれらの特定の分子を標的とした薬剤の開発が進められ

platelet-derived growth factor receptor（ PDGFR ）た結果，今日では分子標的薬が広く用いられるようにや KIT，Fms-like tyrosine kinase（Flt）-3などの複なっている。腫瘍組織の特異性に注目した薬剤という数のチロシンキナーゼ活性を阻害するマルチキナーゼ側面もあり，従来の抗癌剤に比べて腫瘍に特化した阻害薬であり，抗体医薬品とは作用が若干異なる。ベ

効果が期待される有望な治療薬である一方，様々な副バシズマブはヒト VEGF に対する遺伝子組み替え型作用も明らかになってきた。本稿では，血管内皮増殖

ヒト化 IgG1モノクローナル抗体で，VEGF と特異的因子 Vascular Endothelial Growth Factor A（以下に結合することにより VEGF と内皮細胞上に発現しVEGF と記載する）に対する分子標的薬により腎糸ている VEGFR との結合を阻害する。

球体に出現する副作用を概説し，これに関連して再びB

VEGF 阻害薬による糸球体病変

注目されてきた糖尿病性腎症における VEGF の役割

ベバシズマブ使用例では高血圧や急性腎障害，蛋白と，糸球体障害の進行に関する最近の知見を紹介する。

尿などの副作用が知られている。蛋白尿は最大60 ％VEGF をターゲットにした分子標的薬とⅡ

糸球体障害を超える患者にみられ，１％程度ではネフローゼレベルに達する。腎生検が行われた例では，糸球体に血栓性微小血管症 thrombotic microangiopathy（TMA）

VEGF は血管内皮細胞（内皮細胞）の増殖促進とと考えられる病変を認めるものが多い（図１）。糸球生存の制御，透過性亢進，内皮細胞からの活性物質産体内皮の腫大や内皮下腔の拡大，フィブリン様物質の生誘導などの作用を示すサイトカインで，血管形成やしみ込みなどの内皮細胞障害を基本とする変化がみら

血管新生に関与し，種々の癌細胞において発現増加がれ，血管腔の狭小化や血管壁の二重化，メサンギウムみられる。また，成人の組織では肺や腎，副腎，心臓網状化やメサンギウム融解を伴う。血栓を認めることなどで VEGF mRNA の発現が認められ，正常組織は比較的少ない。この TMA 病変は腎に限局性にみにおいても血管の機能調節に関わっていることが考えられることが多く，組織学的には妊娠高血圧腎症の腎ら れ て い る 。VEGF に は ス プ ラ イ ス バ リ ア ン ト が病変に類似する。妊娠高血圧性腎症では，胎盤で過剰存在し，アミノ酸数により例えばヒトでは VEGF121，に産生された soluble Flt-1（sFlt-1）が VEGF と結VEGF165 ，VEGF189 ，VEGF206 などと呼ばれる。バリ合し，糸球体での VEGF 作用を阻害することによりアントによりヘパリン結合能や腫瘍血管誘導能，結合内皮細胞障害と蛋白尿を発症することが知られており，する受容体が多少異なる。

ベバシズマブによる TMA 病変も同様の機序が想定

A

VEGF 阻害薬されていた。この仮説はマウスを用いた研究で検証さ腫瘍による血管新生の抑制および腫瘍内血管の機能れ，ベバシズマブによる糸球体病変はポドサイト由来の正常化を目的として使用され，腫瘍増大抑制や，他の VEGF 作用の阻害による内皮細胞障害が本態であの抗腫瘍薬の作用増強効果が報告されている。VEGFることが明らかとなった1）。

作用の阻害には，VEGF に対する抗体医薬品（リガNo. 2, 2017

糸球体は血液の濾過装置であり，濾過障壁に相当
125最新のトピックス＊AB

図１ ベバシズマブによる糸球体病変の光顕写真（A，PAM 染色）と透過型電顕写真（Ｂ）
Ａ：糸球体血管壁の二重化（２-３時の部位および写真中央左），内皮下やメサンギウムへの硝子様物質のしみ込み（矢頭），メサンギウム融解（矢印）を認める。一部は結節状で糖尿病の結節性病変に類似する（９時の部位）。
Ｂ：血管壁に内皮下の拡大を認め（矢印），メサンギウムには電子密度の低い基質をいれた拡大がみられる（メサンギウム融解，＊）。Bar＝５µm。

する血管壁は内腔から順に内皮細胞・糸球体基底膜と か ら ，VEGF は 糖 尿 病 性 腎 症 の 進 行 を 促 進 す る（GBM），糸球体上皮細胞（ポドサイト）の３要素に「悪者」とされた。その後，ヒトの糖尿病性腎症ではより構成される。糸球体においては VEGF はポドサ

糸球体の VEGF 発現の減少を認めるとの報告がなさ

イトから恒常的に産生されており，内皮細胞の VEG-れ，さらに，VEGF 阻害薬によるがん治療が広まる

FR2と結合しパラクライン作用を行い，内皮細胞のにつれて，VEGF 阻害が糸球体に副作用をもたらす機能や形態を維持していることが近年明らかにされことが明らかとなり，糖尿病性腎症における VEGFた。また同時に，ポドサイト自身がもつ VEGFR2やの役割が再び注目されるようになった。

sFlt-1との結合を介してオートクライン作用を示し，最近の研究では，糖尿病性腎症での VEGF の作用細胞骨格や足突起間のスリット膜の制御に関与するこは VEGF の総量のみでなくタイプや局所環境に依存とも報告され，糸球体血管の濾過障壁の恒常性維持にすると考えられている。VEGF のスプライスバリア

2）

おける VEGF の重要性が示された 。なお，VEGF 阻ントのひとつである VEGF165b は，VEGF の一般的な害にスニチニブを使用した場合にも TMA 病変がみ作用のうち，血管新生や血管透過性亢進に対して抑制られるが，ほかに微小変化群や巣状分節性糸球体硬化的に働くことが知られている。ヒトの腎組織について症 focal segmental glomerulosclerosis（FSGS）様のの最近の報告では，腎機能の比較的保たれた早期の糖病変を認めることもあり，薬剤による直接的なポドサ

尿病性腎症において腎皮質や糸球体に VEGF165b 発現イト障害や，抗体医薬品とマルチキナーゼ阻害薬の分の相対的増加が明らかにされた。さらに，VEGF165b3）

子量や作用機序の違いとの関連が考えられている 。
Ⅲ

VEGF 阻害からみえてきた糸球体病変に関する最近の知見

AVEGF 阻害と糖尿病性腎症

はマウスの糖尿病性腎症の改善効果や，マウスやヒトの糖尿病性腎症の糸球体にみられる透過性亢進の正常化，ラットの糖尿病性腎症での内皮細胞の glycocalyx の回復作用を持つことが証明された4）。すなわち，糖尿病性腎症の早期には腎症の進行に対して protec-糖尿病性腎症の発症と進展において，VEGF は病tive に働く VEGF バリアントの発現が増加しており，因的役割を有すると考えられてきた。ラットを用いた

VEGF 阻害薬による全てのバリアントに対する一律糖尿病の実験モデルでは VEGF mRNA 発現の増加と的な阻害作用によって腎症の進行が促進される可能性

VEGF 中和抗体によるアルブミン尿減少を認めるこが示唆されている。実際に，ヒトの腎生検では VEGF

126

信州医誌

Vol. 65

最新のトピックス阻害薬による病変がしばしば糖尿病性腎症の病変に類が関与する内皮細胞障害が想定されている子癇前症や，似することや，VEGF 阻害による糖尿病性腎症の顕

VEGF 阻害薬を使用した患者の尿中にポドサイト増在化を疑うような症例を経験することがあり，これら加を認めることからは，ヒトにも同様のメカニズムがは糖尿病性腎症における VEGF の protective な役割存在する可能性は十分に考えられる。しかしながら，を支持する現象かもしれない。

どの程度の内皮細胞障害が不可逆的な変化をもたらす

B

内皮細胞障害から糸球体荒廃に至るメカニズムのかということや，VEGF 阻害薬の副作用の有無やVEGF 阻害薬による腎障害は可逆的で薬剤中止に程度が症例により異なる理由などについては不明な点

より腎機能が回復するとの報告がある一方，腎機能低が多く，今後明らかにすべき課題と考えられる。

下が進行し透析に至る例も見受けられる。組織学的にⅣも，ベバシズマブ使用例の糸球体には内皮細胞障害像

おわりにのほかにポドサイト障害像やポドサイト数の減少，分VEGF 阻害薬による副作用としてみられた糸球体節性硬化や糸球体荒廃が認められる。近年の研究では病変の観察・研究から糸球体における VEGF の役割

ポドサイト由来 VEGF のパラクライン作用消失が内が明らかになり，種々の糸球体病変と VEGF との関皮細胞障害をもたらすことが示されたが，内皮細胞障わりについての新たな発見がなされてきた。近年，が害と進行性の糸球体障害との関連は明らかではなかっんおよびその治療に伴って生じる腎障害を対象とするた。この問題に関して，最近，マウス個体や培養細胞onconephrology と呼ばれる学問・診療領域の認識がを用いた研究で，障害された糸球体内皮細胞が新たに広まり，診療科を設置する施設も認められるようにplasminogen activator inhibitor-1（PAI-1）を産生し，なった。腫瘍専門医と腎臓内科医をはじめとする複数

この PAI-1がポドサイトにおいて urokinase plasmin-領域の専門家の連携によってより良いがん治療が行わ

ogen activator（uPA）と複合体を形成し，uPA 受容れると同時に，がんに関連する腎障害の理解がさらに体依存性にポドサイトのインテグリンをエンドサイ深まることが期待されている。今後，多数の抗体医薬トーシスさせ，結果的にポドサイトの GBM からの剥品や核酸医薬品等の新たな分子標的薬の開発と臨床応5）離を引き起こすという機序が証明された 。そして，ポ用が予想され，腎にも従来とは異なる機序の副作用をドサイト減少に伴う VEGF 作用の低下が再び内皮細胞みる機会が増える可能性があるが，VEGF 阻害薬の障害をおこすという悪循環により，糸球体硬化が進展場合と同様にそこから研究が発展し，より効果的で副するという説が提唱された。
「ポドサイトのドミノ倒作用の少ない治療法や新たな診断法の開発，病態の解し効果 podocyte domino effect」と記載されたこの新明がなされることを期待したい。

たな概念は実験から導かれたものであるが，sFlt-1
文献1） Eremina V, Jefferson JA, Kowalewska J, Hochster H, Haas M, Weisstuch J, Richardson C, Kopp JB, Kabir MG,Backx PH, Gerber HP, Ferrara N, Barisoni L, Alpers CE, Quaggin SE : VEGF inhibition and renal thrombotic microangiopathy. N Engl J Med 358 : 1129-1136, 2008
2） Advani A : Vascular endothelial growth factor and the kidney : something of the marvellous. Curr Opin Nephrol Hypertens 23 : 87-92, 2014
3） Ollero M, Sahali D : Inhibition of the VEGF signalling pathway and glomerular disorders. Nephrol Dial Transplant
30 : 1449-1455, 2015
4） Oltean S, Qiu Y, Ferguson JK, Stevens M, Neal C, Russell A, Kaura A, Arkill KP, Harris K, Symonds C, Lacey K,
Wijeyaratne L, Gammons M, Wylie E, Hulse RP, Alsop C, Cope G, Damodaran G, Betteridge KB, Ramnath R, Satchell SC, Foster RR : Ballmer-Hofer K, Donaldson LF, Barratt J, Baelde HJ, Harper SJ, Bates DO, Salmon AH. Vascularendothelial growth factor-A165b is protective and restores endothelial glycocalyx in diabetic nephropathy. J Am Soc
Nephrol 26 : 1889-1904, 20155） Kobayashi N, Ueno T, Ohashi K, Yamashita H, Takahashi Y, Sakamoto K, Manabe S, Hara S, Takashima Y, Dan T,Pastan I, Miyata T, Kurihara H, Matsusaka T, Reiser J, Nagata M : Podocyte injury-driven intracapillary plasminogen activator inhibitor type 1 accelerates podocyte loss via uPAR-mediated β1-integrin endocytosis. Am J Physiol
Renal Physiol 308 : F614-626, 2015

No. 2, 2017127