文
部
科
学
省
科
学
研
究
費
補
助
金
﹁
新
学
術
領
域
﹂
ネ
オ
・
セ
ル
フ
の
生
成
・
機
能
・
構
造

ニ
ュ
ー
ス
レ
タ
ー

第
２
号

ネオ・セルフ NL 発行事務局：〒770-8503 徳島県徳島市蔵本町3丁目18-15
徳島大学先端酵素学研究所免疫病態学分野内
TEL: 088-633-7433
編集担当：宇高恵子（高知大学医学部）
E-mail:im11@kochi-u.ac.jp

新学術領域山 下 班…………………………………………………………… 01

トピックス 〜注目の研究〜……………………………………………… 02

研究の進展………………………………………………………………… 08

国際交流活動………………………………………………………………… 30

班員の活躍………………………………………………………………… 34

計
画
班

A02
構造

公 A01
機能
募
班

A02
構造

活動の詳細

2017/12/6

山下政克 啓発活動（成人）

東温市いきいき健康講座（50 人）

2017/11/10

山下

政克 教育講演

日本食品免疫学会シンポジウム（東京）2018/3/21

日本化学会第 98 回春季年会講演企画小委員会
山崎小百合 啓発活動
（成人・青少年）（市民講座および小学生向け実験教室）

2017/11/10

山崎小百合 啓発活動
（成人）

名古屋市立大学最新医学講座
オープンカレッジ

2017/8/6

山崎小百合 啓発活動
（青少年）

免疫ふしぎ未来 2017
出前授業（和歌山県立向陽高等学校）

2017/11/8

改正……………………………………………………………………… 39

公 藤 本 班募班
竹 馬 班

2017/12/5

藤本ゆかり 啓発活動
なでしこ Scientist トーク（成人・青少年） 甲南 vs. 早慶 甲南研究サミット講演会

2018/1/18

竹馬

俊介 教育講演

福山大学グリーンサイエンス講演会 20182017/11/30

竹馬

俊介 教育講演千葉大学医工学レクチャー

2017/9/8

竹馬

俊介 教育講演東海大学マイクロ・ナノ研究開発センター
第 40 回講演会

2017/12/16

北村大介 教育講演

第 4 回総合アレルギー講習会

2017/6/1

北村大介 教育講演

順天堂免疫セミナー

谷内一郎 招請講演

Symposium in honor of Ellen Rothenberg(Caltech, Los Angels) など、7 件

谷内一郎 教育講演

UCSF、U. Alabama、U. Massachusetts 3 件
La Jolla 免疫研、Singapore Immunology
Network など、研究施設 3 件………………………………………… 42

研究組織

A01
機能

カテゴリー

改 正 班

2017 年度 主なアウトリーチ活動

総括班

研究者

………………………………………… 36「ネオ・セルフ」若手の会だより
研究業績

山 崎 班

日付

研究代表者・研究分担者
徳島大先端酵素学研
松本満
東京医科大・免疫横須賀 忠
徳島大先端酵素学研
松本満
九州大生体防御医学研
吉開 泰信
東北大加齢医学研小笠原康悦
高知大医・免疫宇高 恵子
熊本大院・生命科学
西村 泰治
富山大院医薬・免疫岸裕幸
理研横山構造生物学
横山 茂之
九州大高等研究院
笹月 健彦
東京医科大・免疫横須賀 忠
大阪大微生物病研
末永 忠広
東海大医・分子生命椎名隆
金沢大医・革新ゲノム情報
細道 一善
北海道大院医・生化
畠山 鎮次
筑波大医・遺伝医学
野口恵美子
木村 元子
新田
剛
堀
昌平
鍔田 武志
杉田 昌彦
河本
宏
荒瀬
尚
山下 政克
山崎小百合
改正 恒康
藤本ゆかり
竹馬 俊介
穂積 勝人
北村 大介
田中 芳彦
谷内 一郎
斉藤
隆
弓本 佳苗
森島 聡子

千葉大院医・免疫発生
東京大院医・免疫
東京大院薬・免疫・微生物
東京医科歯科大難治疾患研
京都大ウイルス・再生医科研
京都大ウイルス・再生医科研
大阪大微生物病研
愛媛大院医・免疫名古屋市大院医・免疫和歌山県立医大先端医学研慶應義塾大理工・化学
慶應義塾大医・微生物・免疫
東海大医・生体防御
東京理科大生命医科学研
福岡歯科大基礎医歯学
理研統合生命医科学研究センター
理研統合生命医科学研究センター
九州大生体防御医学研
琉球大院医・内・血・膠内科

外部機関連携研究者

村田茂穂

東京大院薬・蛋白質代謝西川博嘉

国立がん研究センター

山本健

久留米大医・医化学岡晃

東海大総合医学研

広川 貴次
松永佳世子
中村 政志

産業技術総合研究所
藤田保健衛生大医
藤田保健衛生大医

城口克之

理研生命システム研

金澤伸雄

和歌山県立医大・皮膚中面

哲也

国立がん研究センター

森島泰雄

愛知医大・造血細胞移植

北 村 班
谷 内 班

恒康 啓発活動（青少年）

N E W S L E TT ER

領域代表あいさつ

研究班

43

volume 2

CONTENTS

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造領域代表あいさつ

松 本

満「ネオ・セルフ」領域代表
徳島大学 先端酵素学研究所 免疫病態学分野

平成 28 年度に発足した新学術領域「ネオ・セルフの生成・機能・構造」のニュースレ
ターも第 2 号刊行のはこびとなりました。編集担当の高知大学・宇高恵子先生のアイデ
アにより、第 2 号では班員の研究紹介に加えて、本領域からの重要な情報発信となる論文について３名の公募班員の先生方に解説記事の執筆をお願いしました。また、伝統ある
J. Exp. Med. 誌の Editorial board に昨年就任された名古屋市立大学・山崎小百合先生には編集作業の現場をお伝えいただく記事をお願いしました。さらに本領域の活動の一端について、エッセー風の紹介記事を載せております。これらの記事にも目を通していただき、本領域の活動に対して皆様から、これまで以上に深いご理解とご協力がいただけるものと期待しております。
領域発足以来、その活動内容としては多くの重要な研究論文の発表に加え、昨年 6 月には第 1 期目の公募班が参加して全体班会議を開催しました。それによって、計画班員の間のみならず、計画班員と公募班員との共同研究が順調に進んでいます。今後はさらに公募班員間の共同研究も推進し、我が国における免疫学研究ならびに生命医学研究の活性化に貢献したいと思います。また、本年 1 月には第１回・若手の会を開催し、若手研究
者に研究交流の場を提供しました。若手の会については領域ホームページでの紹介に加えて参加者による感想文を本ニュースレターに掲載しております。さらに現在、来る 7 月の国際シンポジウムの開催に向けて、鋭意準備を取り進めています。アウトリーチ活動についても班員の皆様には積極的に取り組んでいただき、本領域の一般社会への情報発信や啓発活動を担っていただいております。
このように領域発足以来、その活動内容は着実に成熟していると言えます。しかしながら、「ネオ ･ セルフ」の概念の固定化や免疫認識機構の全貌解明といった課題については、
いまだ道半ばです。本領域の一つの重要なキーワードは「Sustainable（継続可能な）science」であり、重要な課題に対しては、たとえ時間がかかっても諦めず継続して、その突破口を探索する姿勢が大切だと考えています。自己免疫疾患やアレルギーの原因、HLA の本質的な役割は一朝一夕に解決できる問題ではありませんが、班員の研究が順調
ピールし続けたいと思います。引き続き、本新学術領域研究に対して、皆様からの幅広いご支援とご鞭撻をお願い申し上げます。

01

volume 2

N EW S L E T TE Rに進み、領域発足時の目標である新たな概念としての「ネオ・セルフ」を世界に向けてア新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

トピックス〜注目の研究〜

Priming of lineage-specifying genes by Bcl11b is
required for lineage choice in post-selection
thymocytes.
8:702, 2017.
Kojo S, Tanaka H, Endo TA, Muroi S, Liu Y, Seo W, Tenno M,
Kakugawa K, Naoe Y, Nair K, Moro K, Katsuragi Y, Kanai A, Inaba T,
Egawa T, Venkatesh B, Minoda A, Kominami R, Taniuchi I.

谷 内

一 郎

理化学研究所 統合生命医科学研究センター
免疫転写制御研究グループ グループディレクター

リンパ球は特異な抗原を認識することで活性化されるが、細胞性免疫を担う T リンパ球は T 細胞
抗原受容体（TCR）を介し、主要組織適合遺伝子複合体抗原（MHC）上に提示されるペプチドを認識する。抗原受容体の多様性は抗原受容体遺伝子座（T リンパ球では遺伝子）でのゲノム再構成（VDJ 再構成）によるが、ゲノム再構成はランダムに起こることから自己 MHC 上の抗原を認識出来ない無駄なリンパ球や自分自身（セルフ）に由来する抗原に反応する自己応答性リンパ球が産み出される可能性がある。この為、T リンパ球の胸腺内での初期分化過程では、自己の MHC 上の抗原を認識するリンパ球を選択し、自己応答性リンパ球を除去する選択機構（正と負の選択）が共進化してきた。
セルフの誤認によりセルフがノン・セルフと認識されると自分自身に対する攻撃が開始され自己免疫疾患が発症すると考えられ、免疫疾患の病態の理解にはリンパ球の抗原認識機構の解明は重要な問題であり、本新学術領域では新たな概念として質的・量的に「セルフ」と異なる分子複合体を「ネオ・セルフ」と定義し、ネオ・セルフ抗原がどのように提示、認識され免疫疾患の発症に関与するのか明らかにすることを目的としている。その為には、どのようにして抗原認識がリンパ球の機能分化に転換されるのか理解することは重要である。例えば胸腺内の正と負の選択選ではアナログな
TCR 信号の差異を生と死というデジタルな細胞運命に転換する核内機構が存在すると仮定できるが、その分子実態は未だ明らかでない。一方、クラス I-MHC とクラス II-MHC により正に選択された胸腺細胞はそれぞれキラー、ヘルパー T 細胞に分化し、ヘルパー / キラー系列決定は異なる MHC を介した抗原認識がリンパ球分化制御プログラムに転換される機構を研究する良い研究題材と言え、私の研究室では長年ヘルパー / キラー系列の分子機構の解明に取り組んできた。
これまでにヘルパー T 細胞への分化には転写因子 ThPOK の発現誘導が必須であり、キラー T 細
胞系列への分化課程では遺伝子座内のサイレンサーと呼ばれるゲノム制御領域（Thpok サ

イレンサー）に Runx 転写因子が結合することで、ThPOK の発現を抑制することが必須であることを解明した。つまり Thpok サイレンサーは TCR 信号下流で遺伝子発現のオン / オフを司る核内装置と言える。そこで、本論文では Thpok サイレンサーに結合するタンパク質として
volume 2

Bcl11b を 同 定 し た。Bcl11b は 中 央 と C 末 端 に Zn フ ィ ン ガ ー 領 域 を 持 つ 転 写 因 子 で あ り、
Bcl11b の欠損により胸腺細胞分化は CD4 − CD8 − double negative (DN) 期で停止することから、
T 細胞系列への分化決定因子として知られている。私たちは幸運にもフレームシフト変異により
Bcl11b の C 末端の最後の Zn フィンガー構造を欠損する Bcl11b 変異マウス（

N E W S L ET T E R

を 樹 立 出 来 た。

と表記）

マ ウ ス は Bcl11b 欠 損 マ ウ ス と 同 じ く 生 後 1-2 日 で 死 亡 す る が、

CD4 CD8 double positive (DP) 胸腺細胞や成熟腺細胞が分化する。ところが、成熟腺細胞分画++では CD8+ キラー系列細胞が消失しており、CD4 ヘルパー系列への顕著な分化傾倒化が起こっていた。
02

マウスでは DP 胸腺細胞の段階で既に ThPOK の発現が起こっており、DP 胸腺新学術領域細胞でのネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

遺伝子発現抑制機構が作動していないことが CD4 ヘルパー系列への分化傾倒化の原因であった。興味深いことに、Bcl11b は Thpok サイレンサー非依存的な機構でも遺伝

子 抑 制 を 行 っ て い る こ と が 判 明 し た。ATAC-seq に よ る ゲ ノ ム accessibility 解 析 結 果 か ら、DP 胸腺細胞は見かけ上 T 細胞であるが、遺伝子座は T 細胞型ではなく B 細胞と類似のパターンが維持されていた。この結果は、Bcl11b の機能（特に C 末端の Zn ﬁnger 領域
を介した制御）により、DN 期といった T 細胞初期分化過程で遺伝子座が T 細胞型に変換され、Thpok サイレンサーや Thpok エンハンサーといった T 細胞特異的な制御領域が機能発現のために前もって準備（priming）されることが、TCR 信号下流で正しく遺伝子の発現を制御する為に必須な過程であることを示唆する。
更にT 細胞ではキラー系列分化で中心的な役割を果たす

遺伝子の発現もそのキラー系列特異性を消失しており、その原因として ThPOK による Runx3 エンハンサーの抑制機構の障害が考えられた。また Bcl11b は制御性 T 細胞（Treg）の分化に必須な遺伝子の発現誘導にも必須であり、Bcl11b の機能不全により Foxp3 の発現誘導に重要な CNS3 エンハンサーへの SATB1 の結合の障害がその一因と考えられた。
これらの結果から、Bcl11b は T 細胞系列決定因子としてミエロイド系の分化プログラムを抑制するばかりでななく、来る「正と負の選択」やヘルパー、キラー、Treg という T 細胞サブセットの分化に備え、、、

遺伝子座を適切な状態にセットすることで、TCR 信号を取り入れて適正な分化プログラムを発動するための準備を整える役割を担っていると考えられた。
このような Bcl11b の機能は「ネオ・セルフ」抗原認識下でも重要と考えられ、本領域の研究課題

Bcl11b による転写因子発現制御機構

Bcl11b は、Thpok 遺伝子座内の制御領域（TE、Silencer、PE など）、Runx3 遺伝子座内制御領域（-39E、-21E）、Foxp3 遺伝子座内 CNS3 領域に結合し、TCR 信号を取り入れる準備を整え、TCR 信号を特異的な転写因子発現へと変換し、適切に各系列への分化誘導する役割を担うと考えられる。

03

volume 2

図1

N EW S L E T TE R

により Bcl11b の C 末端 Zn フィンガー領域を介した制御機構を明らかにしたい。

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

トピックス〜注目の研究〜

Human thymoproteasome variations influence
CD8 T cell selection.
ヒト胸腺プロテアソームの遺伝子多様性は CD8 T 細胞
レパトアを変化させる
2, eaan5165, 2017.
Nitta T, Kochi Y, Muro R, Tomofuji Y, Okamura T, Murata S, Suzuki H,
Sumida T, Yamamoto K, Takayanagi H.

新 田剛東京大学 大学院医学系研究科 免疫学 准教授

ヒトゲノムの多様性（genetic variation）は、免疫系をはじめとする高次生命機能に影響を及ぼし、体質や疾患感受性の個人差を生み出している。近年、個人ゲノム情報等のビッグデータの蓄積と、ゲノム編集技術の発達によって、個々の遺伝子多様性の影響をモデル動物を用いて実験的に検証することが可能になってきた。本研究では、この所謂 ʻReverse-translationalʼ 解析手法を用いて、プ
ロテアソーム遺伝子の多様性が T 細胞のレパトア選択に及ぼす影響を調べた。
プロテアソームは MHC クラス I に提示される抗原ペプチドの産生に必須の細胞内プロテアーゼ
複合体である。多くの体細胞は触媒サブユニットβ1、β2、β5 をもつ「標準型プロテアソーム」を発現するが、免疫細胞やウイルス感染細胞では触媒サブユニットがβ1i、β2i、β5i にそれぞれ置き換わった「免疫プロテアソーム」が形成される。また、胸腺の皮質上皮細胞はユニークな触媒
サブユニットβ5t を発現し、β1i、β2i、β5t を含む「胸腺プロテアソーム」を形成する。これら
触媒サブユニットのうち、β5，β1i，β5i，β5t は、MHC クラス I に提示される抗原ペプチドを切り出すためのキモトリプシン様活性をもつ。特に、β5t は胸腺の皮質上皮細胞に特異的な MHC
クラス I 抗原ペプチドを産生することで、CD8 T 細胞の正の選択に重要な役割を果たすと考えられている。
私達は、ヒトゲノムデータベースと構造予測アルゴリズムを用い、全プロテアソームサブユニット遺伝子を対象として、機能に影響を与えうる遺伝的多様性（damaging variation）の数と頻度を調べた。その結果、キモトリプシン様活性をもつサブユニットβ1i，β5i，β5t には、damaging
variation が高頻度に存在することが明らかになった。これらは正常とは異なる MHC クラス I 抗原
ペプチド−すなわち「ネオ・セルフ」−を生成する可能性がある。とりわけ、β5t（PSMB11 遺伝子）の damaging variation の数は全プロテアソームサブユニット遺伝子の中で最も多い。これら
が CD8 T 細胞の正の選択および抗原認識能を変化させる可能性を検証することを試みた。
β5t/PSMB11 遺伝子において特に頻度が高い３種類の damaging variation（G49S, S80Hfs,
A208T）に着目しその生理的意義を調べるため、CRISPR/Cas9 法を用いてそれぞれの変異をマウ
スβ5t/Psmb11 遺伝子に導入した（図１A）。G49S はβ5t タンパク質の N 末端プロペプチドのvolume 2

切断に異常を生じ、A208T はβ5t タンパク質の発現量が低下していた。S80Hfs はフレームシフト
変異のためβ5t タンパク質の発現が失われた。３種類いずれのマウスも正常な胸腺発生と胸腺上皮細胞の分化を示したが、皮質上皮細胞における MHC クラス I 結合ペプチドが変化していた。さらに、３種類の変異マウスは全て、胸腺における CD8 T 細胞の分化が低下していた（図１B）。これらの

N E W S L ET T E R

表現型は、過去に報告されたβ5t 欠損マウスのそれと同じであり、今回調べた３種類の damaging
variation はいずれも機能喪失型変異であると考えられた。
β5t/PSMB11 の damaging variation の中でも G49S（SNP rs34457782-A）は、複数の人種間に共通しており、特に日本人において高頻度（アレル頻度 3%）であるため、私達は特に G49S に04

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造着目し、免疫系と疾患感受性に与える影響について調べた。TCR Tg マウスを用いた解析から、
G49S は特定の CD8 T 細胞レパトアの正の選択を低下させることがわかった。さらに次世代シー
クエンス技術を用いて TCR レパトアへの影響を定量的に解析した。G49S マウスでは野生型マウスに比べて、CD8 T 細胞における特定の TCR の出現頻度が有意に低下しており、出現頻度が上昇した TCR は検出されなかった（図１C）。従って、G49S 変異は CD8 T 細胞レパトアの多様性を低下させることが明らかになった。
最後に、G49S（rs34457782-A）とヒト疾患との関連を調べた。日本人集団において、G49S
ホモ接合は自己免疫疾患のひとつであるシェーグレン症候群のリスクと有意に関連することが明らかになった（P=0.00089, odds ratio=7.15）。
以上の結果から、ヒトゲノムに高頻度に存在するβ5t の多様性は、胸腺プロテアソームの機能を変化させ、本来とは異なる胸腺内自己ペプチド（ネオ・セルフ）を生成することで、CD8 T 細胞レ
パトア形成と疾患感受性を変化させることが明らかになった（図２）。CD8 T 細胞レパトアの変化
がシェーグレン症候群のリスクを高めるメカニズムは不明であり、今後さらなる研究が必要である。
また、同様の高頻度 damaging variation は、MHC クラス II 抗原ペプチドを生成するリソソーム
プロテアーゼにも存在する（未発表）。これらの抗原ペプチド産生に関わる遺伝子多様性は、T 細胞
レパトアと疾患感受性に影響を及ぼす新たな遺伝要因として、今後も継続して研究を進める必要があると考えられる。

図２

胸腺プロテアソームの遺伝子多様性による CD8 T 細胞レパトアの変化

05

volume 2

N EW S L E T TE R

図１ （A）
ゲノム編集によるβ5t/Psmb11変異マウスの作製。
（B）β5t d a m a g i n gvariation 導入マウスは胸腺 T 細胞分化の低下を示す。
（C）β5t G49Sマウス では特定の CD8 T 細胞レパトアが失われる。

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

トピックス〜注目の研究〜

Analyses of a mutant
allele reveal
BATF as a critical transcription factor in thediﬀerentiation and accumulation of tissue
regulatory T cells.
47:268-283. e9, 2017.
Hayatsu N, Miyao T, Tachibana M, Murakami R, Kimura A, Kato T,
Kawakami E, Endo TA, Setoguchi R, Watarai H, Nishikawa T,
Yasuda T, Yoshida H, Hori S.

堀昌 平

東京大学 大学院薬学系研究科
免疫・微生物学教室 教授

１．背景
免疫抑制機能に特化した制御性 T 細胞（Treg）は、自己免疫、炎症、アレルギーなどの病的な免
疫応答の制御に重要である一方、がん細胞などの病原体に対する免疫応答をも抑制してがんの成長に寄与すると考えられている。ヒト自己免疫疾患 IPEX 症候群の原因遺伝子として同定された転写因子 Foxp3 は、Treg に選択的に発現し、その発生・分化と抑制機能を司る “ マスター転写因子 ”として働く。これまでに、Foxp3 は Treg 分化と機能を制御する分子ネットワークにおけるハブであり、他の多数の転写因子と複合体を形成してゲノム上数千に及ぶ領域に結合し、Treg の遺伝子発現を制御していることが明らかにされてきた。しかしながら、この Foxp3 のハブとしての性質故に、数多ある標的遺伝子のなかでどの遺伝子が Treg のどのような性質を制御しているのかについては十分理解されてこなかった。
そこで我々は、IPEX 症候群において見つかっている Foxp3 変異のなかに、特定の標的遺伝子の発現に影響を与えて Treg の何らかの重要な性質を障害するものがあるのではないかと考え、DNA結合に影響を与えると考えられるフォークヘッドドメイン中の 3 つのミスセンス変異（I363V［Ile363 の Val への置換］、
A384T［Ala384 の Thr への置換］、R397W［Arg397 の Trp への置換］）に着目し、これらの変異が Treg と自己免疫寛容に与える影響を調べることにした。
２．研究手法と結果
まず、3 つの変異を導入した遺伝子改変マウスを作製し、変異が Treg の機能と遺伝子発現、そして自己免疫寛容に与える影響を調べた。その結果、I363V 変異と R397W 変異は、Treg に特有の遺伝子発現パターンを大きく変化させて試験管内で T 細胞増殖を抑制する機能を障害する機能欠失型変異であることがわかった。一方、A384T 変異はこれらとは異なり、一部の Treg 特有の遺伝子の発現のみを選択的に変化させるものの、試験管内での抑制機能を障害しなかった。興味深いことに、I363V、R397W 変異マウスが皮膚、肺、肝臓などの様々な臓器に Th1 型及び Th2 型の炎症を発症したのに対し、A384T 変異マウスは皮膚、肺、大腸などのバリア組織に Th2 型及びTh17 型の炎症を発症した。
volume 2

次に、A384T 変異が Treg のどのような性質を障害して特徴的な病態を惹起するのか検討した。
通常の T 細胞と同様、Treg も 2 次リンパ組織を巡回するナイーブ型と、主に非リンパ組織に局在するエフェクター・メモリー型（eﬀector Treg; eTreg）の 2 種類に大別され、前者が抗原による刺激を受けて活性化されて後者に機能分化する。様々な組織における Treg サブセットの割合を調N E W S L ET T E R

べた結果、ナイーブ型 Treg は組織によらず変異による影響を受けず、皮膚や肺といった炎症を起こす組織において eTreg の割合が減少し逆に炎症を起こすヘルパー T 細胞（Th）の割合が増加していた。特に、eTreg のなかでも GATA3、ST2、CCR4 を発現するサブセットが選択的に減少し、逆にこれら分子を発現する Th2、Th17 が増加していた。一方、炎症を起こさない肝臓では eTreg
06

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造と Th のバランスに変化は見られなかった。以上の結果から、A384T 変異は、eTreg が分化して組織に集積する過程を組織選択的に障害し、このためにバリア組織において Th2 型と Th17 型の炎症が抑制できなくなると考えられた（図 1）。
では A384T 変異はどのような標的遺伝子の発現に影響を与えることにより eTreg を障害するのであろうか？マイクロアレイ解析により遺伝子発現を、ChIP-seq 解析により Foxp3 のゲノム上の結合領域を網羅的に調べた結果、A384T 変異型 Treg で Foxp3 の標的遺伝子である転写因子
BATF の発現が選択的に低下していることを見いだした。そして、BATF 欠損 Treg は A384T 変異
型 Treg と類似した遺伝子発現を示し、eTreg 分化・集積と生体内で免疫応答を抑制する機能が障害されていることがわかった。さらに、A384T 変異型 Treg に BATF を強制発現させたところ、
eTreg の分化と組織への集積能力、そして生体内における免疫抑制機能が回復した。以上の結果から、A384T 変異型 Treg の障害の一因は BATF の発現低下によることが明らかになった（図 1）。
最後に、A384T 変異により BATF などの特定の標的遺伝子の発現が障害されるメカニズムを調べた結果、A384T 変異は Foxp3 による DNA 認識特異性を拡大させる機能獲得型変異であり、このために遺伝子のプロモーターにより強く結合して転写を抑制することが明らかになった（図1）。
３．今後の展望
本研究により、転写因子 BATF が組織局在型 Treg の分化と集積に重要な役割を担っていることが明らかになった。このことは、Treg において BATF の発現または機能を強化することで組織における過剰な免疫応答を抑制でき、逆にその発現・機能を阻害することで組織における免疫応答を強化できる可能性を示唆しており、様々な自己免疫疾患、炎症性疾患、アレルギー疾患、さらには

図 1．Foxp3A384T 変異による自己免疫疾患発症機構
野生型 Foxp3 (Foxp3WT) は GTAAACA などの DNA 配列に結合するが、Foxp3A384T 変異体はそれらに加えて野生型が認識しない GTCAACA などの DNA 配列にも結合できるようになった機能獲得型変異である。
このために A384T 変異体はプロモーターに野生型よりも強く結合し、その転写を抑制する。A384T
変異は Treg において転写因子 BATF の発現を低下させることで eTreg の分化と非リンパ組織への集積を
組織選択的に障害する。その結果、それらの組織において炎症を抑制できず自己免疫疾患が発症する。

07

volume 2

N EW S L E T TE R

がんの治療法の開発につながることが期待される。

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造研究の進展

胸腺におけるネオ・セルフ生成機構
Mechanisms for the creation of neo-self in the thymus

松 本満

徳島大学 先端酵素学研究所 免疫病態学分野 教授

本計画研究では、Aire の機能障害によって胸腺髄質上皮細胞（mTEC）が発現する免疫学的な自己の総体にどのような変化がみられ、その結果、どうして自己免疫疾患の発症に至るのかを Aire 遺伝子改変マウスを用いて研究しています。そのための一つのアプローチとして、Aire が自己寛容の成立に必須の役割を担うことをふまえ、Aire の過剰発現によって自己免疫病態を是正できるか否か
を MHC-2 プロモーター下にヒト AIRE を発現する Tg（huAIRE-Tg）を NOD 背景（Ⅰ型糖尿病モ
デルマウス）で樹立しました。その結果、予想外にも huAIRE-Tg はヒトの多発性筋炎に類似する筋
組織特異的な自己免疫病態を示しました。そのメカニズムを解析したところ、mTEC の分化障害に伴う自己抗原の発現低下を認め、さらに RIP-OVA Tg モデルを用いた解析からは Aire-KO の場合と同様に、clonal deletion と Treg 産生に障害を認めました（J. Autoimmun. 2018）。
Aire の過剰発現がどのようなメカニズムによって mTEC の分化障害をもたらすかについては、
mTEC の分化誘導にはたらく Aire 標的遺伝子の同定が必須のプロセスと考えられます。しかしながら、Aire タンパクは核内に nuclear dot protein として存在するため、不溶性で生化学的な解析は容易ではありません。この点については、領域内のタンパクの専門家とも協議しながら解決する必要があります。一方、当初の目的である Aire の過剰発現による自己免疫病態の是正については、
膵臓ラ氏島病変（糖尿病）を全く示さない huAIRE-Tg が得られました。同マウスでは抗原（インスリン）の受け渡し（Antigen transfer）にはたらく CD103+ DC が膵リンパ節で減少していたため、そのメカニズムの解明が必要と考えています。このように、Aire は mTEC のみならず骨髄由来の抗原提示細胞の両方において、「ネオ・セルフ」の産生に寄与している可能性があります。
Aire は clonal deletion と Treg 産生の２つのトレランス獲得機構に作用すると考えられますが、そのメカニズムを明らかにする目的でインスリン・プロモーター下にモデル自己抗原 OVA を発現するトランスジェニックマウス（RIP-OVA Tg）と Aire プロモーター下で OVA を発現するノック
インマウス（Aire/OVA-KI）を用いました。これら２種類の遺伝子改変マウスを OVA 特異的 TCRTg（OT2）と交配して clonal deletion と Treg 産生を誘導し、それらのプロセスにおける Aireの役割を検討しました。その結果、RIP-OVA Tg モデルでは mTEC の発現する OVA が直接 clonaldeletion を誘導するのではなく、mTEC から骨髄由来の抗原提示細胞（BM-APC）に OVA 抗原がvolume 2

受け渡されてから clonal deletion が誘導されることが判明しました。また、そのプロセスにはAire が必要であることが分かりました。一方、Aire/OVA-KI モデルでは mTEC と BM-APC の両者が独立して Aire 非依存的に clonal deletion が誘導されました。Treg 産生については、いずれのモデルでも mTEC による Treg 誘導に Aire が関与していました。すなわち、どの細胞（mTEC

N E W S L ET T E R

あるいは BM-APC）が自己抗原を発現するかによって、clonal deletion と Treg 産生におけるAire の要求性に違いが見られました。

08

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

N EW S L E T TE R

1. Nishijima H, Kajimoto T, Matsuoka Y, et al. Paradoxical development of polymyositis-like autoimmunity
through augmented expression of autoimmune regulator (AIRE).
86:75-92, 2018. doi: 10.1016/
j.jaut.2017.09.006.
2. Mouri Y, Ueda Y, Yamano T, et al. Mode of tolerance induction and requirement for Aire are governed by thecell types that express self-antigen and those that present antigen.
199(12):3959-3971, 2017. doi:
10.4049/jimmunol.1700892.
3. Matsumoto M. Switching on the Aire conditioner.
45(12): 3237-3240, 2015. doi: 10.1002/
eji.201546098.
4. Kawano H, Nishijima H, Morimoto J, et al. Aire Expression Is Inherent to most medullary thymic epithelial cells
during their diﬀerentiation program.
195(11): 5149-5158, 2015. doi: 10.4049/jimmunol.1501000.
5. Nishijima H, Kitano S, Miyachi H, et al. Ectopic Aire expression in the thymic cortex reveals inherent propertiesof Aire as a tolerogenic factor within the medulla.
195(10): 4641-4649, 2015. doi: 10.4049/
jimmunol.1501026.

09

volume 2

新学術領域

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造研究の進展

金属・薬剤による
ネオ・セルフの生成機構
Generation mechanisms of neo-self by metal or medicine

小笠原

康悦

東北大学 加齢医学研究所 生体防御学分野 教授

volume 2

装飾品をつける人々の増加、および金属を用いた生体材料による医療技術の発達により、金属によるアレルギー患者が増加の傾向にある。金属イオンは、
ハプテンとして働いて抗原性を持つと考えられているがその詳
細はよくわかっていない。我々は、本領域において、金属など
ハプテンが、どのようにして抗原性をもつようになるのか、「ネ
オ・セルフ」の実態を解明すべく研究を進めている（写真：小笠原班、図１：金属アレルギ−を対象とした「ネオ・セルフ」）。
ペプチド＋ MHC 複合体の変化
小笠原班に影響を受けるのは T 細胞受容体のレパートリー
変化であることから、T細胞受容体のレパート
リー変化を指標にこの問題に取り組んでいる。
当研究室は、歯学研究科と兼務しているということもありパラジウムに着目して金属アレルギー研究を進めている。パラジウムといっても一般の人々には聞きなれない金属と思われるので、以下、簡単に説明する。
パラジウムは、歯科保険診療で使用している生体金属材料の金属であるため歯科ではなじみのある金属である。歯科補綴治療や保存治療で用いられる金属、いわゆる詰め物や被せ物の治療で用いられている金属は、12％金銀パラジウム合金が一般的に用いられている。金は貴金属であり耐食性をもち、硬さの面でかみ合わせにあっているため歯科修復材料として非常に良い金属であるが高価であることが欠点である。そのため同じ貴金属であるパラジウムが金の代替として用いられ金の含有率を 12％に下げた合金が一般的に使用されるようになった。組成としては、金 12％、銀 50％、パラジウム 20％程度含まれている。しかし、歯科臨床において、パラジウムアレルギーが増加していることも報告され、パラジウムに対する免疫反応の解明が急務となっている。
このような背景から、我々は、マウス金属アレルギーモデルを用いてパラジウム（Pd）に対する免疫反応について研究を行った。これまでの研究で、I-Ab 欠損マウスでは、Pd アレルギーは発症するが、beta-2 microglobulin（B2m）欠損マウスで Pd アレルギーが発症しないことを見出している。このことは、MHC class I が Pd アレルギー発症に重要な役割を果たしていることを意味し

N E W S L ET T E R

10

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

N EW S L E T TE Rている。
金属アレルギーは T 細胞依存性疾患とされているため、まずは Pd に反応する TCR の特定を試みた。Pd アレルギーを誘導して 24 時間後に所属リンパ節細胞を収集し、TCR αおよび TCRβ鎖レパー
トリーを調べた。その結果、TCRα鎖は、TRAV7-2*02、TRAV8-1*03、TRAV9N-2*01、およびTRAV14N-1*01 の頻度が増加しており、特に、TRAV7-2*02 の頻度は大幅に増加した（図２：パラジウムに反応する T 細胞受容体）。TCRβ鎖は、TRBV3*01、TRBV13-2*01 および TRBV26*01の頻度が増加したものの、詳細に検討した結果 Pd に反応する特異的 TCRβ鎖を特定することはできなかった。さらに、CD8 ＋ T 細胞では、Pd アレルギーマウスにおける TRAV7-2*02 の頻度は、
非感作マウスにおける頻度より 10 倍高いことが判明した。
次に我々は、B2m 欠損マウスおよび I-Ab 欠損マウスを用いて検討した。以前の結果のように、
Pd アレルギーは I-Ab 欠損マウスにおいて観察されたが、B2m 欠損マウスでは、アレルギー症状は観察されなかった。さらに、TRAV7-2*02 は、
Pd 感作 I-Ab 欠損マウス
および野生型マウス由来の所属リンパ節細胞で多く検出された。これらの結果から、TRAV7-2*02の T 細 胞 受 容 体 が、Pdを認識している受容体として考えられた。
さ ら に 我 々 は、Pd ア
レルギー中の TRAV7-2*
02 に お け る J 領 域、CDR3 領 域 を 解 析 し た。
その結果、TRAV7-2*02の 中 で、TRAJ6*01、
TRAJ15*01、TRAJ22*
01、TRAJ26*01、
TRAJ27*01、TRAJ31*
01 が存在し、特に、TRAJ22*01の 頻 度 が 著 し く 増 加 し て い た。
TRAV7-2*02/TRAJ22*01 のCDR3 アミノ酸配列では、すべて の TRAV7-2*02/TRAJ22*01
においてコンセンサスフレームをもつことが判明し、コンセンサス
フ レ ー ム CAAXSGSWQLIF（X＝ 1 〜 4 アミノ酸）を特定する
こ と が で き た（ 図 ３：CDR3 のコンセンサス配列）。
以上のことより、CD8+T 細胞
上 の TRAV7-2*02/TRAJ22*01
は、Pd アレルギーにおいて病原性 T 細胞として機能すると考えら れ る。 今 後 TRAV7-2*02/
TRAJ22*01 遺伝子導入細胞などを作成することで、パラジウムの免疫反応を詳細に検討することができるようになり、「ネオ・セルフ」の解明に役立つものと考えられる。
Takeda Y, Suto Y, Ito K, Hashimoto W, Nishiya T, Ueda K, Narushima T, Takahashi T, Ogasawara K. TRAV7-2*02
expressing CD8+ T cells are responsible for Palladium allergy
18: 1162, 2017. doi:10.3390/
ijms18061162

11

volume 2

新学術領域

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造研究の進展

腫瘍におけるネオ・セルフ生成機構
Generation of neo-self antigens in the tumor microenvironment

宇 高

恵 子

高知大学 教育研究部医療学系基礎医学部門 教授

腫瘍に対する細胞性免疫が、まず超えなければいけないハードルが２つある。１．自己寛容をいかにして破るか、２．細胞同士の接触を必要とするＴ細胞と標的細胞の出会いを、いかにして実現するか、である。我々はこれらの課題に、以下のアプローチを試みている。
１ に対しては、
A．抗原ペプチドを用いて APC 上の抗原密度を上げる。
B．ペプチドとアジュバントを効率よく樹状細胞に届け、活性化させる担体を開発する。
２ に対しては、
血管内皮細胞（EC）による抗原提示の研究を行い、腫瘍組織へ T 細胞が抗原特異的に侵入するメカニズムを解明し、治療効果を高める次世代がん免疫療法の、論理的根拠を示す。
研究成果の紹介
１．MHC class I、class II 分子結合性ペプチドの解析法および予想法の開発
MHC 分子のペプチド結合特性の解析と予想法については、日本電気㈱と共同で、これまでに開発していた隠れマルコフモデルを基盤アルゴリズムとする MHC class I 分子結合性ペプチドの予想
platform の 解 析 用 ア ル ゴ リ ズ ム を、 よ り 情 報 抽 出 能 が 高 い String-Kernel Support Vector
Machine (SK-SVM) に置き換え、主な HLA-A のアリル分子について順次、質問学習を追加して、より予想能の高い platform に刷新している。また、
HLA class I 分子のペプチド結合特性に関しては、
欧米で最も頻度が高いアリルのひとつである HLA-A*01 分子や、アジアに多く、おそらく地球上でそれをもつ人が最も多い HLA-A*11 分子のような要求性の高い分子であっても、抗体がないため、現在も解析が困難なまま残されているものがある。そこで我々は Crispr/Cas9 システムを使って、系統的に主だった HLA-A 分子を発現する TAP 欠損細胞株を作製する一方、ﬂow cytometry を用いたペプチド結合実験に適したモノクロ―ナル抗体を新たに取り、ほとんどの HLA-A 分子について
定量性のよい、ペプチド結合解析ができるようにした（論文投稿中）。
MHC class II 分子結合性ペプチドの解析は世界的にも遅れている。我々は、生きた抗原提示細胞の MHC class II 分子へのペプチドの結合を定量解析する実験法を開発し、手始 め に HLA-DRB1*04:05 分 子 に つ いて、自動予測 platform を作製したところ、かつてない高い精度で結合性ペプ
チドを同定することが可能になった。
volume 2

この課題は、研究の過程で気づいた、
細胞表面に会合した種々の peptidases
により、解析用に加えたペプチドが消化される問題を解決することで打開で

N E W S L ET T E R

きた。種々の peptidases に対する消化耐性を付与する、ペプチド末端の修
飾 法 に つ い て 特 許 が 査 定 さ れ た（ 第6218175 号、EP No.2792745）。
12

宇高研のメンバー

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

２．血管内皮細胞（EC）の抗原提示による、T 細胞の、腫瘍組織への抗原依存性浸潤機構の解明
我々は、腫瘍組織に CD4 T 細胞（Th）が浸潤した場合に、しばしば固形腫瘍が縮小することに気がついた。そこで、腫瘍特異的 Th が腫瘍組織に集中して浸潤するメカニズムを調べたところ、EC が腫瘍抗原を行い、Th の抗原依存性の腫瘍内浸潤を促すことが明らかとなった。また、腫瘍を縮小させるのは腫瘍特異的 CTL であり、CTL は腫瘍内に浸潤した Th がもう一度、腫瘍内で樹状細胞に抗原提示を受けて活性化して産生した IFN- γによって EC から分泌されるケモカインを認識して腫瘍組織に浸潤することがわかった（論文投稿中）。

図１．MHC class II 結合性ペプチドの両末端にペプチダーゼ耐性を付与する修飾を加えると、抗原提示細胞の細胞表面のMHC class II 分子への結合効率が数百倍高まり、その結果、Th 細胞の誘導効
率も数百倍高まることがわかった。左図に示す
誘 導 系 の み な ら ず、における誘導効率も大幅に高めることができた。

図２．EC による腫瘍抗原の提示は外因系抗原提示経路を経て MHC class II にペプチドが提示されるため、Th の浸潤を誘導 す る。 そ の Th が IFN-γ依 存 性 ケ モ
カインの産生を誘導して、CTL の腫瘍
内浸潤を促す。CTL、Th の両方を誘導する腫瘍ペプチドを免疫すると、腫瘍が拒絶される。

高知大学にも、モアイが？

13volume 2

3. Udaka K, Oka Y, Tsuboi A, et al. Cancer immunotherapy
targeting Wilms' tumor gene WT1 product.
164(4):1873-80, 2000.
4. Udaka K, Wiesmüller K-H, Kienle S, et al. Self MHC-restricted
peptides recognized by an alloreactive T lymphocyte clone.
157(2): 670-8, 1996.
5. Udaka K, Tsomides TJ, Eisen HN. A naturally occurring
peptide recognized by alloreactive CD8 + cytotoxic T
lymphocytes in association with a class I MHC protein.
69(6):989-98, 1992.

N EW S L E T TE R

1. Komaniwa S, Hayashi H, Kawamoto H, et al. Lipid-mediated presentation of MHC class II molecules guides
thymocytes to the CD4 lineage.
39(1):96-112, 2009. doi: 10.1002/eji.200838796.
2. Udaka K, Mamitsuka H, Nakaseko Y, et al. Empirical evaluation of a dynamic experiment design method forprediction of MHC class I-binding peptides.
169(10): 5744-53, 2002.

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造研究の進展

腫瘍におけるネオ・セルフ生成機構

ペプチドエンジニアリングと腫瘍微小環境改善による腫瘍免疫の誘導
Induction of a potent tumor immunity by active immunization of welldesigned oncoantigenic peptides and amelioration of tumor microenvironments

西 村

泰 治

熊本大学 大学院生命科学研究部 免疫識別学分野
学術研究員 名誉教授

我々は腫瘍免疫を強化して悪性腫瘍を排除すべく、腫瘍免疫を担う CD8 ＋細胞傷害性Ｔ細胞（CTL）
あるいは CD4+ ヘルパー T（Th）細胞を活性化する、HLA 分子により提示される腫瘍関連抗原（TAA）
由来の抗原ペプチドを、永年にわたって多数同定し臨床応用に供して来た。さらに担がん個体で増加する IL-6 とその可溶性受容体（sIL-6R）が、CD4 ＋ T 細胞に作用して Th1 細胞への分化を抑制することにより、CTL を介した腫瘍免疫を抑制する現象を発見し、その機序を解明した。本研究班では、能動免疫により腫瘍免疫を誘導する優れた TAAs 由来のペプチドの同定と、新たな免疫抑制機構の解除の併用による、より効力の強い腫瘍免疫の誘導を目指して基礎免疫学的な研究を実施している。
以下に、現在までに得られた研究成果の概要について紹介する。
１．新規 TAAs の同定と CTL 誘導性 TAAs 短鎖ペプチドによる免疫療法の奏功
我々は、がんと正常組織の Genome-wide cDNA microarray 解析により、新規がん胎児性抗原とがん精巣抗原を 12 種類同定した。さらに日本人で頻度が高い HLA-A24 あるいは A2 分子に結合して、がん細胞を傷害する CTL を誘導する短鎖ペプチドを多数同定した（
2004 x3, 2008 ほか、特許出願・登録 12 件）。我々が開発した CTL を誘導する 3 種類の TAAs
由来の短鎖ペプチドは、医師主導臨床研究において進行性頭頸部癌患者 43 症例で有害事象もなく、
QOL を損なうこともなく生存期間を有意に延長させた。さらに他の治療法に不応のがん患者１症例
で、 主 病 巣 と 転 移 巣 が 6 年 間 に 渡 っ て 消 滅 す る Complete response が 得 ら れ て い る（
2015,

2015）
。この短鎖ペプチド能動免疫療法については、現在、製薬企業による臨床第Ⅲ相治験が進行中である。
２．Th1 細胞と共に CTL をも活性化できる TAAs 長鎖ペプチドの同定（図１）
その後、CTL を活性化する短鎖ペプチドの単独投与では、樹状細胞のようなプロフェッショナル
抗原提示細胞以外の、有核細胞のほとんどに発現する
HLA ク ラ ス I 分 子 に よ る 抗
原提示が生じ、これを認識した T 細胞は不活性化されるとの報告がなされた。そこで、我々は CTL 誘導短鎖
volume 2ペプチドを内包し、かつ日本人で頻度が高い数種類のHLA クラス II 分子に結合して CD4 ＋ T 細胞に提示され、これを活性化して抗腫瘍免N E W S L ET T E R

疫を増強する長鎖ペプチドを 多 種 類 の TAAs に つ い て多数同定した。さらに樹状14

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

細胞による Cross-presentation により、Th1 細胞と CTL を共に活性化する長鎖ペプチドを多数同
定した（

2013,

2013, 2014 x2, 2015, 2016 x2, 2018, 欧州臨床腫瘍学会（ESMO）招聘講演，特許出願 6 件）。
３．担がんマウスおよび老齢マウスにおける IL-6 シグナルを介した腫瘍免疫抑制の発見（図２）
我々は担がんマウスにおいて増加するミエロイド系抑制性細胞（MDSC）が産生する IL-6 が、がん抗原特異的 Th1 細胞の分化を抑制することにより、CTL を介した腫瘍免疫を抑制することを発見
した（

2013）
。さらにミエロイド系細胞が産生するメタロプロテアーゼの作用により、可溶化された IL-6 受容体（sIL-6R）と IL-6 複合体を介したシグナルに起因する、CD4 ＋
T 細胞における C-Maf の発現増加が Th1 細胞の分化を抑制して、腫瘍免疫を減弱させることを明らかにした。
（

2017）
。

また老齢マウスにおいても血清 IL-6 が増加し、IL-6 シグナルによる C-Maf の発現増加を介した
Th1 細胞の分化抑制により、CTL による腫瘍免疫が著明に減弱することを発見した。さらに、これらの Th1 細胞の分化抑制を、抗 IL-6 抗体の投与により回避して腫瘍免疫を増強できることを明ら
かにした（

2015）
。

４．がん患者において増加する sIL-6 を介した Th1 細胞の分化抑制の発見
口腔癌患者では健常人と比較して血清 IL-6 および sIL-6R の濃度が増加し、血清 sIL-6R が高値を示す患者では、ミエロイド系細胞表面における IL-6R の発現が sIL-6R としての分泌により減少していることを観察した。さらに 口 腔 癌 患 者 の CD14 ＋
ミエロイド細胞が分泌す
る IL-6/sIL-6R が、 ヒ ト
CD4 ＋ T 細胞からの Th1細胞の分化誘導を c-Mafの発現増強を介して、抑制していることを発見した。つまり、がん患者でも担がんマウスと同様の機序により、Th1 細胞の分化が IL-6/sIL-6R シグナ
ルを介して、抑制されていることを明らかにした
2017）。

N EW S L E T TE R

1. Tsuruta M, Ueda S, Yew PY, et al. Bladder cancer-associated cancer-testis antigen-derived long peptides
encompassing both CTL and promiscuous HLA class II-restricted Th cell epitopes induced CD4+ T cells
expressing converged T-cell receptor genes
7: e1415687, 2018. doi: 10.1080/2162402X.2017.1415687.
2. Tsukamoto H, Fujieda K, Hirayama M, et al. Soluble IL-6R expressed by myeloid cells reduces tumor- speciﬁc
Th1 diﬀerentiation and drives tumor progression.
77: 2279-2291, 2017. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-16-2446.
3. Hirayama M, Tomita Y, Yuno A, et al. An oncofetal antigen, IMP-3-derived long peptides induce immune
responses of both helper T cells and CTLs.
5: e1123368, 2016. doi: 10.1080/2162402X.2015.1123368.
4. Sayem MA, Tomita Y, Yuno A, et al. Identiﬁcation of Glypican-3-derived long peptides activating both CD8+
and CD4+ T-cells; Prolonged overall survival in cancer patients with Th cell response.
. 5: e1062209, 2016. doi: 10.1080/2162402X.2015.1062209.
5. Tsukamoto H, Senju S, Matsumura K, et al. IL-6-mediated environmental conditioning of defective Th1
diﬀerentiation dampens anti-tumor immune responses in old age.
6: e6702, 2015. doi: 10.1038/ncomms7702.

15

volume 2（

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造研究の進展

ネオ・セルフ認識レセプターのレパートリー解析
Repertoire analysis of neo-self-recognizing receptors

岸裕 幸

富山大学 大学院医学薬学研究部（医学）
免疫学 准教授

富山大学は十数年前より、リンパ球を単一細胞レベルで解析する技術を開発してきました。初めは工学系研究機関との共同研究で、リンパ球がちょうど 1 個入る大きさ・形状の微小ウェルが約
24 万ウェル規則正しく配置されたリンパ球チップを開発しました。さらにこのチップを用いて、抗原で活性化された B リンパ球を単一細胞レベルで検出する方法を開発しました。具体的には、B リ
ンパ球を、細胞内 Ca2 ＋に反応し蛍光を発する Fluo-4 で標識し、抗原刺激前後の Fluo-4 の蛍光を蛍光スキャナーで測定することにより、抗原で活性化された B リンパ球を検出しました。検出したB リンパ球をチップから回収し、回収した 1 個の B リンパ球から抗体 cDNA を増幅し、抗体を取得しました。その後、チップ上で抗原特異的抗体を分泌する細胞を検出する Immunospot array
assay on a chip (ISAAC) 法を開発し、抗原特的 B リンパ球を高感度に検出し、抗体 cDNA を迅速に取得することが可能になりました。現在は様々な研究室と共同で、目的抗原や自己抗原に特異的な抗体を取得し、その性状を解析しています。この一連の研究で、1 個のリンパ球から抗原受容体遺伝子を取得するノウハウを蓄積しました。
次に、単一細胞解析による抗原特異的 T 細胞受容体（TCR）の取得法を開発しました。この場合、チップは使わず、抗原ペプチド /HLA テトラマーを結合させた T リンパ球をセルソーターで検出・単一
細胞ソートし、1 個の T リンパ球から TCR cDNA を増幅し、その抗原特異性の検証までを 10 日間という短期間で行うことができる方法（hTEC10 法）を開発しました。腫瘍や自己免疫疾患におい て は、 リ ン パ 球 の 腫 瘍 へ の 浸 潤 や、 組 織 へ の 浸 潤 が 報 告 さ れ て い ま す。 そ こ で 私 た ち は、
ｈ TEC10 法を用いてマウスに移植した腫瘍に浸潤した T リンパ球の TCR レパトアを解析し、腫瘍特異的 TCR を取得できるかを検討しました。腫瘍に反応する T 細胞は腫瘍内で活性化されていると考えられることから、活性化マーカーである CD137（4-1BB) や PD-1 の発現を指標に腫瘍内の活性化 T 細胞の TCR レパトアを解析したところ、同一 TCR をもつクローナルに増殖したポピュレー
ションが高頻度に存在することを見出し、これらの TCR が腫瘍細胞に反応することを証明しました⑴。現在、これらの抗体や TCR を取得する技術を基盤に研究を進めています。

volume 2
N E W S L ET T E R

16

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

新学術領域「ネオ・セルフ」においては、ネオ・セルフ反応性抗原受容体を同定する技術的なところに参加させていただいています。これまでに、領域内の先生方と共同研究させていただき、複数の抗原受容体をクローニングしました。自己免疫疾患関係では、九州大学の笹月先生と共同で、グレーブス病患者のリンパ球を自己抗原で刺激し、リンパ球の増殖を指標に単一細胞ソートし、その TCR レパトアの解析を行いました。その結果、増殖した細胞集団にクローナルに増殖しているポ
ピュレーションが観察され、現在はその TCR の抗原特異性の検証を行っています。また、徳島大学の松本先生と共同で、AIRE トランスジェニックマウスにおける自己免疫疾患発症モデルで、組織に浸潤した T 細胞のレパトアを解析させていただき、クローナルに増殖しているポピュレーションを見出しました。これも今後 TCR の抗原特異性を解析していく予定です。また、領域内ではありませんが、金沢大学の中尾先生のグループと共同で、自己免疫性の再生不良性貧血の患者のリンパ球の解析をさせていただいています。この患者では、骨髄幹細胞の一部が HLA-B*40:02 を欠失しており、また、自己の骨髄幹細胞を傷害する末梢血リンパ球由来 T 細胞株が作製できています。私たちはまず HLA-B*40:02 を特異的に認識する抗体の cDNA を、ISAAC 法を用いてヒト末梢血リンパ球より⑵。後天性の再生不良性貧血では、HLA-B*40:02 の突然変異が高頻度
クローニングしました（図１）に見られることから、この抗体は新規診断法の開発等に有用であると期待されています。また、私たちはこの患者の骨髄細胞中の T 細胞レパトアを解析し、自己の骨髄幹細胞を傷害する T 細胞株のTCR レパトアと同じ TCR をもつ細胞がドミナントに増殖していることを見出しました（図 2）⑶。
現在、この TCR が再生不良性貧血の誘導に関与しているかを解析しようとしています。
このように腫瘍や組織に浸潤している T 細胞のレパトアを解析することにより、腫瘍や組織に反応する特異的な TCR を取得することが可能ですが、その抗原を特定することも不可欠です。
従来の抗原を同定する方法は多大な労力が必要でした。私たちは、この新学術領域研究の中で、TCR の抗原を簡便に同定するための方法を開発していきたいと考えています。また、領域内の共同研究を通じて、ネオ・セル
フ反応性抗原受容体とネオ・セルフとの反応性の解析を進めていきたいと考えています。今後
ともよろしくお願いいたします。

17

volume 2

N EW S L E T TE R

1. Shitaoka K, Hamana H, Kishi H, Hayakawa Y, Kobayashi E, Sukegawa K, Piao X, Lyu F, Nagata T, Sugiyama D,
Nishikawa H, Tanemura A, Katayama I, Murahashi M, Takamatsu Y, Tani K, Ozawa T, Muraguchi A.
Identiﬁcation of tumoricidal TCRs from tumor-inﬁltrating lymphocytes by single-cell analysis.
2018; 6(4):378-388. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-17-0489.
2. Zaimoku Y, Takamatsu H, Hosomichi K, Ozawa T, Nakagawa N, Imi T, Maruyama H, Katagiri T, Kishi H, Tajima
A, Muraguchi A, Kashiwase K, Nakao S. Identification of an HLA class I allele closely involved in the
autoantigen presentation in acquired aplastic anemia.
2017;129(21):2908-2916. doi: 10.1182/
blood-2016-11-752378.
3. Espinoza JL, Elbadry MI, Chonabayashi K, Yoshida Y, Katagiri T, Harada K, Nakagawa N, Zaimoku Y, Imi T,
Hassanein HA, Khalifa A Noreldin A, Takenaka K, Akashi K, Hamana H, Kishi H, Akatsuka Y, Nakao S.
Hematopoiesis by iPSC-derived hematopoietic stem cells of aplastic anemia that escape cytotoxic T-cellattack.
2018; 2(4):390-400. doi: 10.1182/bloodadvances.2017013342.

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造研究の進展

胸腺における
ネオセルフ生成機構
Mechanisms for the creation of neo-self in the thymus

吉 開

泰 信

九州大学 生体防御医学研究所
免疫ゲノム生物学分野 学術研究員 名誉教授

γδ型 T 細胞は外来抗原に暴露される前に胸腺において “ ネオセルフ ” で選択をうけてサイトカ
イン産生などの機能を獲得する自然免疫 T リンパ球の代表です。通常のαβ型 T 細胞は CD4 −
CD8 −ダブルネガティブ (DN) 胸腺細胞から、CD4+CD8+ ダブルポジティブ (DP) 胸腺細胞を経て分化しますが、γδ型 T 細胞は DN 胸腺細胞より直接分化します。DN 胸腺細胞の分化段階は

DN1、DN2a、DN2b、DN3、DN4 ステージに分類されます。我々のグループは通常のαβ型 T
細 胞 の 分 化 に 必 要 な 転 写 因 子 B-cellleukemia/lymphoma 11B(Bcl11b) が 発
現する前の DN2a 細胞のステージから直接分 化 す る CD5 − NK1.1+ γ δ 型 T 細 胞 とBcl11b 依存的に DN2a および DN3 細胞のステージから分化する CD5+NK1.1 − γ
δ型 T 細胞が存在することを見出しました。
CD5 − NK1.1+γδT 細胞と CD5+NK1.1 −γδ T 細胞の末梢での役割を細菌感染症モ
デルで調べたところ、早い段階で分化する
CD5 − NK1.1+ γδ T 細胞が CD5+NK1.1−
γδ T 細胞より早いステージで感染防御に働くことを明らかにしました。以上、胸腺でより早いステージで分化する“primitive γδ型 T 細胞 ” は、末梢においても、より早いステージで感染防御に貢献することを示し、“ 生体防御は個体発生を繰り返す ” という概念を科学的に立証できたと考えています（図）。この概念を基本として、γδ型 T 細胞の胸腺と末梢でのネ
オセルフ認識機構を明らかにして行きたいと考えています。

volume 2

1. Maimaitijiang G, Shinoda K, Nakamura Y, et al. Association of decreased percentage of Vδ2+Vγ9+ γδ T
cells with disease severity in multiple sclerosis.
10;9:748. 2018. doi: 10.3389/
ﬁmmu.2018.00748.
2. Shimba A, Cui G, Tani-ichi S, et al. Glucocorticoids drive diurnal oscillations in T cell distribution and responses
by inducing interleukin-7 receptor and CXCR4.
S1074-7613(18)30004-9. 2018. doi: 10.1016/j.
immuni.2018.01.004.
3. Hatano S, Murakami T, Noguchi N, et al. CD5−NK1.1+γδ T cells that develop in a Bcl11b-independent
manner participate in early protection against infection.
21:1191-1202. 2017. doi: 10.1016/
j.celrep.2017.10.007.
4. Murakami T, Hatano S, Yamada H, et al. Two types of IL-17A-producing γδ T cells in protection against
pulmonary infection with
214:1752-1761. 2016.
5. Akitsu, A, Ishigame, H, Kakuta, S, et al. IL-1 receptor antagonist-deﬁcient mice develop autoimmune arthritis
due to intrinsic activation of IL-17-producing CCR2+Vγ6+γδ T cells.
6:7464, 2015. doi:
10.1038/ncomms8464.

N E W S L ET T E R

18

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造研究の進展

ネオ・セルフの立体構造解析
Structural analysis of neo-self

横 山

茂 之

理化学研究所 横山構造生物学研究室 上席研究員「ネオ ･ セルフ」は、HLA 分子と抗原ペプチドとの複合体が、免疫応答を引き起こす様式で T 細胞に提示されるものである。複数の HLA・ペプチド複合体や、その TCR のαβヘテロ２量体との複合体の細胞外領域の立体構造が解析されているが、「ネオ ･ セルフ」とその他の提示様式の本質的な差異は解明されていない。我々は、外来抗原ペプチド（スギ花粉症抗原ペプチド）と HLA クラス
II（HLA-DP5）との複合体構造を解析し、HLA-II 分子がホモ会合体を形成することを発見した（図 1、2）。
HLA-DP5 とスギ花粉抗原ペプチド pCry j-1（13 残基）との複合体の会合構造では、ペプチドのN 末端側「隣接領域」のうちの２残基は、隣の HLA-DP5 分子と特異的に相互作用し、会合体を安定化している。
「隣接領域」と相互作用するアミノ酸残基、会合体中で HLA-DP5 同士が直接相互作用する界面の残基は、HLA-DP5 特異的であり、HLA-DP の進化過程で、ペプチドと会合の特異性はほぼ同時に確立したと結論された。これらの特異的相互作用を詳細に解析し、変異体設計の基礎とした。
HLA-DP5・pCry j-1 複合体（GFP 融合）を HEK293 細胞に発現し、細胞表面における会合状態のライブセルイメージングにより、蛍光パッチが観察された。蛍光パッチは、ホモ会合に関わるペプチド隣接領域や HLA-DP5 間界面の残基への変異の導入によって著しく縮小したことから、結晶中のホモ会合体に対応すると結論された。
HLA-DP5 の野生型と界面変異体をマウス抗原提示細胞に発現し、HLA-DP5 のホモ会合体がペプチドを提示する強度を解析した。野生型 HLA-DP5 発現細胞の表面に、野生型の pCry j-1（13 残基）
は、隣接領域変異体ペプチドより著しく多く提示された。界面変異体 HLA-DP5 の発現細胞では、
pCry j-1 提示量が少なかった。したがって、HLA-DP5 のホモ会合は、提示細胞における抗原提示

図１

HLA-DP5［α（白）・β（灰）］とスギ花粉抗原ペプチド［収容溝内の 9 残基（オレンジ）および収容溝外の隣接領域 4 残基（赤）］の複合体構造。
左、側面；右、上面。

19

volume 2

N EW S L E T TE Rを強化している。

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

図2

HLA-DP5 とスギ花粉抗原ペプチド［収容溝内 9 残基（オレンジ）、収容溝外の隣接領域 4 残基（赤）］複合体の集合構造。
上、側面；下、上面。

これと対応して、分担研究者の笹月ら（九州大学）は、2 名の患者から得られた HLA-DP5 と
pCry j-1（13 残基）を認識する T 細胞から、岸班においてクローニングされた複数の TCR 遺伝子
を TG40 細胞に発現し、野生型または分子間界面変異体の HLA-DP5 を発現したマウス抗原提示細胞と、野生型または隣接領域変異体の pCry j-1（13 残基等）によって刺激して、T 細胞活性化（IL-2
産生量）を解析した。HLA-DP5 の分子間界面への変異およびペプチドの隣接領域への変異は、T 細胞の活性化を著しく低下させることが判明し、ホモ会合体の重要性が明らかになった。
以上の HLA-II ホモ会合の意義の解明は、我々の構造解析と笹月らによる T 細胞活性化解析の一体となった研究により可能になった。笹月班では、スギ花粉症、グレーブス病、橋本病に関する免疫応答解析、TCR の取得、ペプチドの特定を進めており、今後は、それらについても結晶構造解析を進める。HLA-DP5 分子を中心に、自己免疫応答およびアレルギー応答を惹起する「ネオ・セルフ」と T 細胞によるその認識の構造を基盤として、胸腺での T 細胞による正と負の選択と、末梢における免疫応答の正負の制御の理解を統合して、自己免疫応答、アレルギー応答を解明したい。
本研究では、抗原提示細胞における HLA-II のホモ会合やペプチド提示量等の解析は、斉藤班との有機的結合によって実施した。岸班によって、自己免疫疾患の「ネオ・セルフ」を認識する TCR ク
ローンが取得された。今後は、横須賀班の分子イメージングと共同研究を展開し、TCR ナノクラス
ターと HLA-II ホモ会合との相関を検証していく予定である。このような領域の多くの研究班との共同で総合的な研究を行い、「ネオ ･ セルフ」の普遍的理解を目指す。

volume 2
N E W S L ET T E R

1. Terada T, Kusano S, Matsuda T, et al. Cell-Free Protein Production for Structural Biology.
(eds.) Toshiya Senda, Katsumi Maenaka. 83-102, 2016. doi: 10.1007/978-4-431-560302̲5.
2. Miyadera H, Bungener L. B, Kusano S, et al. Questionable expression of unstable DQ heterodimer containing
HLA-DQA1*01:07.
86 (6): 413-8, 2015. doi: 10.1111/tan.12686.
3. Kusano S, Kukimoto-Niino M, Satta Y, et al. Structural basis for the speciﬁc recognition of the major antigenic
peptide from the Japanese cedar pollen allergen Cry j 1 by HLA-DP5.
426 (17): 3016-27, 2014.
doi: 10.1016/j.jmb.2014.06.020.
4. 草野清輔、横山茂之．HLA 分子の立体構造から見えるもの．血液フロンティア .23 (8): 1051-8, 2013.

20

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造研究の進展

ネオ・セルフの立体構造解析
Structural analysis of neo-self

笹 月

健 彦

九州大学 高等研究院 特別主幹教授

外来および自己由来抗原に対する免疫応答を HLA の構造と機能を中心に解析し、アレルギー疾患
および自己免疫疾患の本態解明を目指しています。グレーブス病（GD）と橋本病（HT）は同じ甲状腺を舞台とした自己免疫応答に由来していますが、臨床的には甲状腺機能亢進症 vs 機能低下というように全く異なっている一方、同一家系に GD と HT が混在する例や、同じ HLA 遺伝子が共通にGD と HT の発症に寄与することをすでに報告してきました。
ここでは、HT から GD へ臨床的に転換した converted GD (cGD) 患者 87 例を対象に HLA 解析し、すでに明らかにしている GD、HT およびコントロール群との HLA プロフィールを比較する
ことにより HT から GD への転換機構の解明およびそれをもとに、GD、HT 発症機構のさらなる理解を目指し以下のような結果を得ました。
HT から GD へ転換した患者（cGD）は 4 種類の HLA と強い正の相関を示します。その第一はHLA-DPB1＊05：01 で、これは TSHR に対する活性化自己抗体産生に寄与し、GD の病因となるものでこれを持つことが HT から GD へ転換する一因となります。残り 3 種類のうち HLADRB1＊
04：06、と B＊15：01 は HLA-DPB1＊05：01 と強い連鎖不平衡にあり、これらは HLA-DPB1＊
05：01 にハイジャックされただけなのか、あるいはそれぞれ機能するのか今のところ不詳です。
一方、cGD 患者と負の相関を示す 5 種類の HLA を同定しました。このうちの 3 種類（HLA-B＊
52：01、C＊12：02、DQB1＊06：01）は強い連鎖不平衡によって日本人集団に最も頻度の高い
HLA ハプロタイプ（HP1）を構成する HLA アリルです。この HP1 は GD に対する強い抵抗性を示すことから、これと負の相関を示す cGD は GD 発症へ向かうことになります。残りのうち HLADRB1＊09：01 は HT 患者では正の相関を示すことから、これと負の相関を示す cGD は HT 発症に 抵 抗 す る こ と で、GD へ 向
橋本病（HT）からグレーブス病（ＧＤ）に転換した cGD 患者と HT 患者、かうことを可能にしています。 GD 患者のオッズ比（OR）の比較
最後に cGD と正の相関を示
す HLA-B＊59：01 と負の相関を示す HLA-B＊51：01 は GD、
HT のデータでは説明出来ない
ユニークな相関を示し、今後の興味ある課題です。
本研究で確定した cGD 感受性の HLA-DPB1＊05：01 ハプ
ロ タ イ プ と cGD 抵 抗 性 HLA
ハプロタイプ（HP1）の干渉作用を構造学的、および分子
免疫学的に解明を進めることにしています。

21

volume 2

N EW S L E T TE R

1. Morishima S, Shiina T, Suzuki S, Sasazuki T, Morishima Y, et al. Evolutionary basis of HLA-DPB1 alleles aﬀects
acute GVHD in unrelated donor stem cell transplantation.
. 15;131(7):808-817, 2018. doi: 10.1182/
blood-2017-08-801449.
2. Sasazuki T, Inoko H, Morishima S, Morishima Y. Gene Map of the HLA Region, Graves' Disease and Hashimoto
Thyroiditis, and Hematopoietic Stem Cell Transplantation.
. 129:175-249, 2016. doi: 10.1016/
bs.ai.2015.08.003.
3. Kusano S, Kukimoto-Niino M, Satta Y, Sasazuki T, Yokoyama S, et al. Structural basis for the specificrecognition of the major antigenic peptide from the Japanese cedar pollen allergen Cry j 1 by HLA-DP5.
. 426(17):3016-27, 2014. doi: 10.1016/j.jmb.2014.06.020.
4. Jin H, Arase N, Hirayasu K, Sasazuki T, Arase H, et al. Autoantibodies to IgG/HLA class II complexes areassociated with rheumatoid arthritis susceptibility.
. 111(10):3787-92, 2014. doi:
10.1073/pnas.1401105111.
5. Ueda S, Oryoji D, Yamamoto K, Noh JY, Ito K, Sasazuki T, et al. Identiﬁcation of independent susceptible andprotective HLA alleles in Japanese autoimmune thyroid disease and their epistasis.
.
99(2):E379-83, 2014. doi: 10.1210/jc.2013-2841.

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造研究の進展

ネオ ･ セルフとしてのミスフォールド蛋白質解析
Analysis for neo-self in MHC-misfolded protein complex

横須賀

忠

東京医科大学 免疫学分野 主任教授

当教室は、従来の生化学と先端的分子イメージングを融合させ、「T 細胞シグナルを可視化する」という独自な視点から一貫した研究を進めている。T 細胞機能に関わるさまざまなシグナル伝達分子の集合体シグナルソーム（マイクロクラスター）がどのように時空間的な T 細胞活性化制御を行っているかを知ることが、複雑な T 細胞応答を解き明かす鍵になると考えている。ネオ ･ セルフ研究
もその研究の内であり、①超解像ユニット N-SIM 搭載全反射蛍光顕微鏡（TIRFM）と抗原提示人工平面脂質二重膜（プレイナーメンブレン）を使った T 細胞シグナルの技術基盤の創出とネオ ･ セルフの構造観察、②選択前胸腺細胞が構築するシグナルソームとセルフ、ノン ･ セルフ、ネオ ･ セル
フの認識との関連、③ T 細胞共刺激分子による T 細胞受容体（TCR）シグナルの調節とネオ ･ セル
フ抗原の認識の質的量的なシフト、④キメラ T 細胞受容体（CAR）によるがん抗原の認識と細胞傷
害性 T 細胞（CTL、CAR-T 細胞）活性化の分子メカニズムの解明、の 4 つのプロジェクトを遂行している。
セルフとノン ･ セルフの境界線に位置するネオ ･ セルフは、恐らく当教室が可視化して来た数十個の受容体分子が集まったマイクロクラスターより微細なシグナルソームであることが予想される。
超解像顕微鏡で観察した無刺激の T 細胞では、TCR やその下流のシグナル伝達分子が既にナノクラスターと呼ばれる数個の分子が凝集したクラスターを形成していると報告されている。従って数個から数十個の分子数測定によって、ネオ ･ セルフ抗原を認識する TCR クラスターの可視化が可能になる。プレイナーメンブレンを最大限に活用するため、細胞膜近傍のイベントに最適な全反射蛍光
顕微鏡に、経時的にナノクラスターの観察が可能な超解像ユニット N-SIM を搭載することにより（図1）、TCR の 1 分子リアルタイムイメージングが可能になった。これによる観察では、マイクロクラ
スターに局在する TCR/CD3 複合体もリジッドにクラスター内に固定されることなく、動的平衡を保ちながら微細運動を行っていることや、TCR/CD3 複合体がマイクロクラスターにトラップされる現象、またマイクロクラスター間を移動する運動などを見ることができる。また、細胞膜上の分子も細胞質分子も、TCR マイクロクラスターに局在しているものは運動速度もベクトルの総和も小volume 2
N E W S L ET T E R

図1

22

ネオ・セルフの認識を可視化する分子イメージングシステム

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

さいのに反し、局在せずにフリーの分子として存在するものはその数十倍のスピードで運動している、つまりシグナル伝達分子の会合や酵素活性作用がそれに準じた高速でなされていることが予想させる。図 2 では、T 細胞が抗原刺激を受けた 30 秒後、つまり活性化極初期に TCR マイクロクラ
スターができる過程の、1 秒 30 フレームの CD3 ζ鎖（図 2a）とそれをチロシンリン酸化する
Src ファミリーキナーゼ Lck の挙動（図 2b）を図示した。CD3 ζ鎖は EGFP タグで全てを可視化、
つまり TCR マイクロクラスター全体を示し（図 2a、緑）、図 2c ではそれぞれの TCR マイクロクラスターの輪郭を白線でトレースした。Lck は HaloTag

タンパク質タグによって、100 個につき１個の Lck を可視化し、1 分子解析を行っている（図 2b、マゼンダ、輝点 1 個が Lck1 分子）。
それぞれの Lck1 分子の挙動をマルチカラーにてトレースし（図 2d）、図 2c で TCR マイクロクラ
スターと重ね合わせることで、Lck1 分子が TCR マイクロクラスター間を高速で移動し、ある Lck
分子はマイクロクラスターにトラップされている所が見て取れる。この様な手法を用いることで、現在ネオ ･ セルフを認識する TCR マイクロクラスターの解析を行っている。
②選択前胸腺細胞のネオ ･ セルフの認識では、TCR 刺激後の TCR のインターナリゼーションを促進する E3 ユビキチンリガーゼ Cbl ファミリーの解析から、末梢 T 細胞の TCR のインターナリゼー
ションが Cbl-b の機能に寄る一方、選択前胸腺細胞では c-Cbl が TCR の細胞表面発現を制御し、TCR シグナルの強さと胸腺選択性とを決めることを、転写因子 NF-AT の核内移行を指標に成功している。③ T 細胞共刺激分子は、活性型受容体、抑制性受容体ともに下流のシグナル伝達分子を伴ったシグナルソームの形成と、それが T 細胞シグナルを調節していることを明らかにしており、共刺激分子マイクロクラスター
として T 細胞シグナルを増幅減衰させることでネオ ･ セルフに必要なシグナル強度のシフトを起こす可能性を解析している。
④ CAR マイクロクラスターの可視化にも成功しており、CAR
が共刺激分子の細胞内シグナル伝達を流用している点を考慮す
ると、CAR シグナル強度の調節もシグナルソームという概念
や、さまざまなシグナル伝達分
子のクラスタリングによって制
図2

TCR マイクロクラスターと Lck1 分子

N EW S L E T TE R

1. Machiyama H, Morikawa TJ, Okamoto K, et al. The use of a genetically encoded molecular crowding sensor invarious biological phenomena.
14:119-125, 2017. doi: 10.2142/biophysico.14.0̲119.
eCollection 2017.
2. Okada M, Chikuma S, Yokosuka T, Yoshimura A, et al. Blockage of Core Fucosylation Reduces Cell-Surface
Expression of PD-1 and Promotes Anti-tumor Immune Responses of T Cells.
20(5):1017-1028, 2017.
doi: 10.1016/j.celrep. 2017.07.027.
3. Hara H, Yokosuka T, Saito T, et al. Clustering of CARMA1 through SH3-GUK domain interactions is required for
its activation of NF-κB signalling.
6:5555, 2016. doi: 10.1038/ncomms6555.
4. Liang Y, Yokosuka T, Malissen M, et al. The lymphoid lineage-speciﬁc actin-uncapping protein Rltpr is essential
for costimulation via CD28 and the development of regulatory T cells.
14(8):858-66, 2013. doi:
10.1038/ni.2634.
5. Yokosuka T, Takamatsu M, Saito T, et al. Programmed cell death 1 forms negative costimulatory microclusters
that directly inhibit T cell receptor signaling by recruiting phosphatase SHP2.
209(6):1201-17,
2012. doi: 10.1084/jem.20112741.

23

volume 2

御されていることが予測される。

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造研究の進展

ミスフォールド蛋白質・ＭＨＣクラス
Ⅱ分子複合体の免疫認識機構の解明
Immune recognition mechanism of the misfolded protein / MHC class II
complex末 永

忠 広

大阪大学 微生物病研究所 免疫学分野 准教授

MHC（HLA）クラス II アレルの遺伝子多型は、多くの自己免疫疾患の感受性に最も強く影響する
疾患原因遺伝子ですが、依然として HLA による自己免疫疾患発症機構は不明です。本研究班は、本来分解されるはずでありかつ正常抗原とは異なる抗原性をもつミスフォールド蛋白質が、疾患感受性 HLA によって細胞表面へ運ばれ、「ネオ ･ セルフ」として異常な免疫応答を引き起こし、自己抗体の標的となり、免疫疾患に関与しているという仮説に基づき解析しております。これまで関節リウマチ（RA）、抗リン脂質抗体症候群（APS）における自己抗体が、それぞれミスフォールド IgGもしくはβ2GPI 蛋白質 /HLA クラス II 複合体からなるネオ・セルフの標的であることを示してきました。
APS は全身血管に血栓を生じ、全身組織の循環障害に伴う症状として皮膚潰瘍、不育症、脳梗塞などを呈しやすいことが知られております。従来の APS に対する検査法を含めても原因不明であった皮膚潰瘍患者血清中に、β2GPI 蛋白質 /MHC クラス II 複合体に対する抗体が存在していることを見出しました。このように、ネオ・セルフを利用した検査法は、従来法より鋭敏に APS の患者を診断できることがわかりました（Arase et al.

2018）。本法は、β2GPI 蛋白質 /MHC クラス II 複合体発現細胞と患者血清中自己抗体の結合性を、フローサイトメリーを用いて検出しておりますが、より簡便な方法の確立を試みております。
また、顕微鏡的多発血管炎（MPA）は、全身の小型血管を冒し、末梢神経炎、関節炎のほか主に糸球体腎炎、間質性肺炎などにより致死的となる抗好中球細胞質抗体（ANCA）関連血管炎症候群のうちのひとつです。本症の患者血清中には、ミエロペルオキシダーゼに対する自己抗体（MPOANCA）が検出されることが知られています。本研究班では、MPO-ANCA を MPO 蛋白質で吸収した後の MPA 患者血清中に、MPO 蛋白質 /HLA クラス II 複合体に対する抗体が存在していることを見出しました。このネオ・セルフに対する抗体は、MPA に対する副腎皮質ステロイド治療によって、症状改善とともに減少しました。さらに、ネオ・セルフに対する抗体の結合性は MPA のアレ
ル毎のオッズ比と相関することも判明しました（図 1）。一方、好中球は IFNγの刺激を受けると細胞表面に HLA クラス II 分子を発現します。MPA 疾患感受性 HLA アレルあるいは非感受性アレルをもつ好中球を IFNγで刺激しますと、疾患感受性アレルでのみ HLA-DR 分子と MPO 蛋白質の複合体が確認されました（図 2）。このことから、生理条件下でも MPO/MHC クラス II 複合体が存在しうることも明らかとなり、他の自己免疫疾患患者の自己抗体もミスフォールド蛋白質 /MHC クラス
II ネ オ・ セ ル フ 複 合 体 が 標 的 で あ る こ と が 示 唆 さ れ ま し た（Hiwa et al.
2017）。
volume 2

このように、MPO/MHC クラス II 複合体は好中球という、B 細胞や樹状細胞ではないいわゆる異所性の抗原提示が行われている可能性も示唆されました。ミスフォールド蛋白質 /MHC クラス II
複合体は IFN γなどの刺激によって異所性に発現し、ネオ・セルフとして自己免疫疾患に関与するという仮説の下に、ネオ・セルフの異所性発現のメカニズムを解析しております。また、ミスフォー
ルド蛋白質 /MHC クラス II 複合体が、生理的条件下で生成されうることはわかりましたが、このネ

N E W S L ET T E R

オ・セルフが in vivo でどのように自己免疫疾患の発症に関与するかを明らかにするために、ミス
フォールド蛋白質 /MHC クラス II 複合体を発現し、自己抗体を産生する疾患モデルマウスを作出、解析しております。
24

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

図 1）抗 MPO ／ HLA- Ⅱ複合体抗体の結合性と MPA 感受性の相関

図 2）IFN-γ刺激に伴う MPO ／ HLA- Ⅱ複合体の出現
感受性アレル（HLA-DR*09：01/09：01）もしくは非感受性アレル（HLA-DR*12:01/15:02）をもつ好中球を IFN-γで刺激し、ライセートを抗 HLA-DR 抗体で免疫沈降後、抗 MPO 抗体と抗 HLA-DR 抗体でブロッ
トした。

25

volume 2

N EW S L E T TE R

1. Arase N, Tanimura K, Jin H, et al. Novel autoantibody against the β2-glycoprotein I/human leucocyte antigenDR complex in patients with refractory cutaneous ulcers.
178(1):272-275.doi: 10.1111/
bjd.15571
2. Hiwa R, Ohmura K, Arase N, et al. Myeloperoxidase/HLA Class II Complexes Recognized by Autoantibodies in
Microscopic Polyangiitis.
69(10):2069-2080.doi: 10.1002/art.40170.
3. Arase H. Rheumatoid Rescue of Misfolded Cellular Proteins by MHC Class II Molecules: A New Hypothesis for
Autoimmune Diseases.
2016;129:1-23. doi: 10.1016/bs.ai.2015.09.005.
4. Tanimura K, Jin H, Suenaga T, et al. β2-Glycoprotein I/HLA class II complexes are novel autoantigens in
antiphospholipid syndrome.
2015 Apr 30;125(18):2835-44. doi: 10.1182/blood-2014-08-593624.
5. Jin H, Arase N, Hirayasu K, et al. Autoantibodies to IgG/HLA class II complexes are associated with rheumatoid
arthritis susceptibility.
2014 Mar 11;111(10):3787-92. doi: 10.1073/
pnas.1401105111.

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造研究の進展

ネオ・セルフの遺伝子解析

日本人における HLA 遺伝子全領域のアレル塩基配列の収集とその応用
Collection of full-length HLA allele sequences in Japanese population
and application for the neo-self study

椎 名隆

東海大学 医学部基礎医学系分子生命科学 教授

HLA アレルを判定する HLA DNA タイピング法は、移植の際の患者／ドナー間の組織適合性の一
致や疾患関連解析に不可欠な検査技術です。現在は、PCR 法に基づく PCR-SSOP (PCR-sequencespeciﬁc oligonucleotide probe)-Luminex 法や PCR-SBT (PCR-sequence based typing) 法な
どの高精度 HLA タイピング法が使用されています。ところが、これら方法の問題点の一つとして、2 つの多型部位が同一の染色体上（）か、異なる染色体上（）に位置するのかの位置情報が得られない、いわゆる phase ambiguity が生じることが挙げられます。よって、これら方法による DNA タイピング結果の多くは、通常 100 〜 1000 のアレル候補が出現し、単一のアレルに絞り込むことができないため、日本人における HLA 遺伝子頻度を参照して頻度の高いアレルを最も可能性の高いアレルと判定する推定（みなし）タイピングが行われているのが現状です。さらに、これら方法の多くは、多型に富む特定のエキソン（クラスⅠ遺伝子ではエキソン 2 と 3、クラスⅡ遺伝子ではエキソン 2）のみの第 1 〜 2 区域レベルのアレル判定が行われていることから、HLA 分子の発現が抑制される null アレルの原因となるエンハンサー・プロモーター領域や他エキソンやイン
トロン領域における多型や変異の検出が不可能です。したがって、プロモーター領域から 3ʼ 側の非翻訳領域までの HLA 遺伝子全領域における DNA タイピングこそがネオ・セルフ解析や医療現場が将来目指すべき理想的な DNA タイピング法であると考えられます。
それらの問題の多くを解消する新しい HLA 検査技術として次世代シークエンサー等を活用した
HLA 遺 伝 子 の DNA タ イ ピ ン グ 法（Next Generation Sequencing; NGS- Sequence BasedTyping; NGS-SBT 法）が開発されてきました。ところが、NGS-SBT を円滑に実施するためには、
HLA 遺伝子全領域を網羅するリファレンスを整備することが必要になりますが、IMGT/HLA デー
タベースにて公開されている 18,000 を超える HLA アレルの内、遺伝子全領域の塩基配列が決定されている HLA アレルはわずか 10% に過ぎません。この問題解決のために我々独自に開発した
NGS-SBT 法（Shiina et al. 2012）を駆使し、日本人に高頻度に観察される HLA アレルの遺伝子
全領域の塩基配列（HLA アレル全長配列）の決定を進めています。具体的には、まず日本人に観察される 99.5％以上の HLA アレルを有する 46 検体のゲノム DNA を抽出し、HLA 8 座（
）由来の PCR 産物の塩基配列を PacBio RS II および IonPGM を併用することにより HLA アレル全長配列を決定しました。
volume 2

その結果、合計 253 種類の HLA アレル全長配列が決定され、それらの内の 131 種類は新規に決定された HLA アレル（101 種類：SNV ならびに indels を有するアレル、30 種類：部分的な塩基配列から遺伝子全長を決定したアレル）でした（表）。その後、HLA 座ごとに多様性解析や分子系
統樹解析を行った結果、座にかぎった着目した場合、そのイントロン 2 から 3̀UTR では、

N E W S L ET T E R

アレルが DP2 および DP5 の 2 グループに大別され、エキソン 2 の HLA 多型とは独立した系統関係を示すことが明らかになりました。この DP2/DP5 グループは、T 細胞エピトープ不適合アルゴリズムで示されているエキソン 2 がコードするペプチド結合部位の多型とは異なる機序
26

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

で GVHD の発症に関連し、二つのメカニズムは相補的に移植片対宿主病（graft versus hostdisease; GVHD）発症のリスクとなっている可能性を示しました（Morishima et al. 2018）。このような HLA アレル全長配列の決定に基づく疾患との関連解析は、世界で初めての報告であると考えられ、その重要性が実証されたことから、HLA アレル全長配列レベルのネオ・セルフ解析にてさらなる成果が期待されます。現在、1,000 検体規模に拡大して HLA 遺伝子全領域のアレル塩基配列の決定や HLA 多型情報の整備を進めています。
表．日本人に頻度の高い 253 種類の HLA アレル全長配列の内訳

HLA-A HLA-B HLA-C HLA-DRB1 HLA-DQA1 HLA-DQB1 HLA-DPA1 HLA-DPB1

計

収集した HLA アレル数

20

46

26

41

36

28

16

40

253

SNV な ら び に indelsを有するアレル数

1

10

5

24

15

14

9

23

101

部分的な配列から遺伝
子全長配列を決定した
アレル数

2

5

0

13

3

1

4

2

30

日本人における累積頻
度（％）

99.9

99.8

99.9

99.9

99.2

100

99.8

99.9

99.8

1. Morishima S, Shiina T Suzuki S,et al. Evolutionary basis of HLA-DPB1 alleles aﬀects acute GVHD in unrelateddonor stem cell transplantation.

131: 808-817, 2018. doi: 10.1182/blood-2017-08-801449.

2. Noguchi E, Uruha A, Suzuki S, et al. Skeletal muscle involvement in antisynthetase syndrome.
74(8):992-999, 2017. doi: 10.1001/jamaneurol.2017.0934.
7: 6798. 2017. doi: 10.1038/s41598-

017-07080-4.
4. Ishigaki H, Maeda T, Inoue H, et al. Antibody against GRP94 induced in MHC-matched macaques bytransplantation of tumor cells derived from iPS cells with a homozygous MHC haplotype.

77:

6001-6010, 2017. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-0775.
5. Ohnuki Y, Suzuki S, Shiina T, Uruha A, Watanabe Y, Suzuki S, Izumi S, Nakahara J, Hamanaka K, Takayama K,
Suzuki N, Nishino I. HLA-DRB1 Alleles in Immune-mediated Necrotizing Myopathy.

87: 1954-1955,

2016. doi: https://doi.org/10.1212/WNL.0000000000003160.

27

volume 2compounds of antigen presentation by HLA class II molecule.

N EW S L E T TE R

3. Watanabe N, Suzuki Y, Yonezu T, et al. A cell-based high-throughput screening assay system for inhibitor

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造研究の進展

ネオ・セルフの遺伝子解析
Genetic analysis of neo-self

細 道

一 善

金沢大学 医薬保健研究域
医学系革新ゲノム情報学分野 准教授

私たちは次世代シーケンサー（NGS）を用いたネオ・セルフ現象のメカニズムの解明を目的とし、遺伝統計学的な解析手法およびオミックス解析手法の開発とそれをツールとした HLA 遺伝子が関連する疾患の病態解明を進めてきました。その一つに金沢大学、血液内科学との共同研究である再生不良性貧血の病態解明があります。再生不良性貧血患者の約 15% では、LOH により HLA の片側が欠失した白血球が存在することが明らかになっており、この現象は、HLA 領域を含む 6p 染色体ヘテロ接合欠失（6pLOH）を起こした造血幹細胞が、T 細胞の攻撃を免れて造血を支持するようになったためと考えられています。6pLOH 白血球を有する 43 人の AA 患者を含む 312 人を対象に、HLA 対立遺伝子喪失頻度および体細胞変異を解析しました（Zaimoku et al. Blood. 2017.）。HLA

volume 2
N E W S L ET T E R

図128

再生不良性貧血患者に認められた HLA-B*40:02 の体細胞変異

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

対立遺伝子喪失頻度については HLA-B*40:02 が最も高頻繁に欠失しており、顆粒球で HLA-B*40:02
欠損（B4002(-)）を認めた 15 人の患者すべてにおいて、フレームシフト、ナンセンスおよびスプ
ライス部位突然変異などの様々な体細胞変異が認められました。さらに、HLA-B*40:02 のα3 領域
におけるミスセンス変異は、B4002(-) 顆粒球を有する 3 人の患者の B4002(+) 顆粒球においてのみ検出されました。これらの HLA-B*40:02 分子欠損白血球の解析から、HLA-B アレルを介した造血幹／前駆細胞による細胞傷害性 T 細胞への抗原提示が再生不良性貧血の発症機序となっているのではないかと私たちは考えています。一方でゲノムに 6pLOH を有さないにも関わらず HLA 分子の片側が欠失した白血球が存在することから、HLA 片アレル分子欠損を対象に RNA-seq によるトラ
ンスクリプトーム解析、ATAC-seq によるオープンクロマチン領域の網羅的解析、ゲノム DNA お
よびメチル化 DNA 解析を実施して、そのメカニズムの解明を進めています。

図2

HLA-B*40:02 に提示される自己抗原特異的な細胞傷害性 T 細胞からの造血幹細胞の逃避

1. Imi T, Hosomichi K, Nakao S et al. Sustained clonal hematopoiesis by HLA-lacking hematopoietic stem cells
without driver mutations in aplastic anemia.

2(9):1000-1012. 2018. doi: 10.1182/

bloodadvances.2017013953.
2. Nishijima H, Hosomichi K, Matsumoto M et al. Paradoxical development of polymyositis-like autoimmunity
86:75-92. 2018. doi: 10.1016/
N EW S L E T TE R

j.jaut.2017.09.006.
3. Maruyama K, Hosomichi K, Nakao S et al. Immune-Mediated Hematopoietic Failure after Allogeneic
Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Common Cause of Late Graft Failure in Patients with Complete
Donor Chimerism.

24:43-49. 2018. doi: 10.1016/j.bbmt.2017.08.018.

4. Shinmyo Y, Hosomichi K, Kawasaki H et al. Folding of the cerebral cortex requires Cdk5 in upper-layer neurons
in gyrencephalic mammals.

20:2131-2143, 2017. doi: 10.1016/j.celrep.2017.08.024.

5. Zaimoku Y, Hosomichi K, Nakao S et al. Identification of an HLA class I allele closely involved in the
autoantigen presentation in acquired aplastic anemia.

129:2908-2916, 2017. doi: 10.1182/

blood-2016-11-752378.

29

volume 2

through augmented expression of autoimmune regulator (AIRE).

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

国際交流活動エストニアの大学院
学位審査会に参加して
松 本満

徳島大学 先端酵素学研究所

北欧は Aire と関連の深い地域です。特にフィンランドは Aire 遺伝子のクローニングにつながった Aire 欠損症の家系が多数存在します。昨年のクリスマス直前に以前から親交のあるエストニア・
タルトゥー大学（University of Tartu）の Pärt Peterson 教授から依頼を受け、タルトゥー大学大学院修了のための公開学位審査会に参加して来ました。日本での学位審査会と少し違う点が興味深
く、皆さんにご紹介させていただきます。ちなみに、Peterson 教授は母国のエストニアに戻る以
前はフィンランドで研究を行っており、Aire 遺伝子のクローニングに直接携わった方です（Nature
Genetics 17: 393, 1997）。
昨夏、私に Peterson 教授から学位審査会の Opponent（辞書には計画や考えなどに対する反対者、敵対者とあります）になるよう依頼が届きました。学生の研究テーマはやはり Aire に関するもので、審査会の前に分厚い学位論文（Thesis）が私の手元に送られて来ました。Thesis にはこれまで自分が発表してきた３編の論文とともに研究の背景や意義が総説の形で詳細に記述されています。
学位審査会当日は審査にあたる委員会（Council）メンバーが 10 名程度出席し、委員長が審査会の開催と学生の簡単な紹介をエストニア語で行います。次に審査を受ける学生が 20 分程の比較的短い研究内容説明をスライドを用いて行います。続いて Opponent である私が獲得免疫、自己寛容、

volume 2
N E W S L ET T E R

左から Peterson 教授、学生、私、研究指導者

30

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

胸腺、Aire などについてごく初歩的な説明を 10 分程度、やはりスライドを使って行います。委員会メンバーは必ずしも免疫の専門家ではありませんし、公開ですので審査会に出席している一般聴衆（学生の家族を含む）にも分かる内容で説明するよう求められていました。それが終わると、学生と私は階段教室最前列の講義台の所に腰を掛け、私は彼に対して自由に研究内容についての質疑を始めます。このやりとりを約１時間半続け、最後に私が研究および質疑の内容を口頭で簡単にまとめます。次に委員会メンバーや聴衆からの質疑が半時間程度行われ、そこで審査会を一時中断します。委員会メンバーと私は別室に移動し、彼の合否について協議します。もちろん、既に学位授与に値する十分な質と量の論文が発表されてから審査会に臨んでいますので、不合格になることはないと思いますが。
協議の後、元の講堂に戻り、聴衆を前に委員長から本人に合格が伝えられます。最後に指導に当たられた Peterson 教授から学生に対する激励の言葉が送られて審査会を閉会します。その後は合格を讃える家族や友人との抱擁が順次行われ、全てのプログラムが終了しました。つまり、学生には審査終了直後に合否が言い渡される仕組みで、後日、教授会の投票によって決まるという日本の形式とは違います。
審査会の終了当日の夜、私や審査員、研究室メンバー、友人、家族を学生が招待してお祝いのパーティーが開催されました。学友会館のような場所で、学生と大学の両方が費用を負担して行われるようです。私はパーティーの席で学生からエストニア出身の人気作家の本（英語版）をいただきました。
エストニアの首都はタリンですが、タルトゥーは文化の中心でタルトゥー大学はエストニア国内で唯一医学部を持つ伝統ある大学だそうです。私は 10 年前にも Peterson 教授との面談にタルトゥーを訪れていましたが、その時に比べて街全体が華やかで、市民も生き生きとしているように感じました。10 年前に訪れた時には何となくソ連時代の雰囲
気が漂い、少し重苦しさを感じた覚えがありますが、今は華やかなネオンに彩られ、人々は心からクリスマ
スを楽しんでいる様子でした。
帰途にはバルト海を船で渡り、本領域の国際交流活動としてヘルシンキ大学 Annamari Ranki 教授と面談し、ヒトの Aire 欠損症とマウスモデルの異同を協議して（HP に掲載しております）全ての旅程を終えました。日本とは少し違う学位審査会を経験しましたが、やはり大学院が学問に専念するための大切な期間
であり、それを修了することは誇るべき行為であることを改めて認識することの出来た貴重な経験でした。
当該学生は今後、ポスドクとして研究を続けるそうでお祝いのパーティーで彼の胸に付けられていたバッジ

N EW S L E T TE R

います。

31

volume 2

す。彼の将来の活躍を遠くから見守ってゆきたいと思

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

国際交流活動ワシントン大学での短期留学を
終えて
松 本

穣

徳島大学 疾患酵素学研究センター 免疫病態研究部門

2017 年 9 月〜 11 月の 3 ヶ月間、新学術領域の国際活動支援の一環として、アメリカ・ミズー
リ州・セントルイスに位置するワシントン大学の Emil. R. Unanue 教授の教室に短期留学する機会を頂きました。
そもそもセントルイスという地名について、あまり聞きなれない方が多いのではないかと思います。アメリカのどの辺りにあるのかということをよく質問されるのですが、ミズーリ州はアメリカ
大陸のほぼ中央部で、アメリカ最長の川であるミシシッピ川の流域に位置しています。「全米でも屈指の犯罪率が高い都市」という記載がよく見られますが、本当に危険なのは東部のダウンタウンのスラム街で、大学の位置するセントラルウェストエンドという街は安全で綺麗な場所です。大学周辺には飲食店やグローサリーストアなどの店が充実しており、大学のすぐ近くにはフォレストパー
クという大きな自然公園もあります。
Unanue 教授は抗原提示細胞が抗原ペプチドを MHC との複合体として T 細胞に提示していることを発見したグループの 1 人であり、2000 年にはガードナー国際賞を受賞されています。同研究室は現在、1 型糖尿病のモデルマウスである NOD マウスを研究の対象としており、NOD マウス
が糖尿病を発症するメカニズムにおいて、ランゲルハンス島内に存在する抗原提示細胞に注目して研究を進めています。私の所属する研究室で保有している１型糖尿病抵抗性のトランスジェニック
NOD マウスの解析の結果、末梢における抗原提示細胞の機能不全が糖尿病抵抗性獲得に関与していることがわかりました。そのマウスの詳細な解析のため、Unanue 教授に数ヶ月間の短期留学をお願いできないか連絡してみたところ、快く留学を受け入れてくださりました。
アメリカに到着してすぐに Unanue 教授から食事に誘っていただき、教授自ら運転する車で私が宿泊していた宿まで迎えにきてくださりました。Unanue 教授は 84 歳とご高齢ながらも年齢を感volume 2
N E W S L ET T E R

32

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

じさせず、非常に明快な頭脳を持たれており、毎朝誰よりも早く研究室に来て仕事をこなしていました。研究に対する姿勢もさることながら、ユーモアに富んだ人柄も含めて本当に素晴らしい方で、研究室の人たちに対しては必ず自分のことを「Professor」ではなく、「Emil」と呼ぶようにと言っていました。私にも会ってすぐに自分のことを「Emil」と呼ぶようにと笑顔でおっしゃいました。
同研究室は技術員も含めて 10 人足らずで、若手のポスドクや大学院生が中心となって実験を進めています。彼らの間ではいつも活発に議論が交わされており、教授がふらっと現れてそこに参加する姿もよく見られました。また、研究棟はオープンラボとなっており、他の研究室間とも会話がよく交わされていました。幸いポスドクや大学院生の人たちとは年齢も比較的近く、かつ皆フレン
ドリーで、そもそも知識や経験が不足しており、慣れない環境でデータもなかなか出ない自分に様々なアドバイスをしてくれました。
留学して少し驚いたのが、こちらでは週末に研究室に出てきている人がほとんどいないことでした。平日も決して深夜まで残っているというわけでもなく、それでも各週のミーティングではしっ
かりとデータを提示していました。定められた時間内に仕事をきっちりと終わらせて、自分の時間を大切にするというスタンスなのだと思います。そういったアメリカの仕事面での文化を見ることができたのも貴重な経験になりました。
留学前はまともに英会話をした経験もなく、以前から留学に対して興味はあったものの、躊躇していた面も多々ありました。留学が決まってから焦ってオンラインの英会話を始めてみたりもしま
したが、やはり現地では初めはなかなか会話もおぼつかず、「危険な都市だ」という刷り込みがあったため、外に出かけるのも躊躇していました。しかし色々な人と出会って話す機会が増え、危険な場所に近寄らなければ問題ないということがわかってからは外出もするようになり、休日には電車に乗って少し遠出したり、アイスホッケーの試合を見に行ったりもしました。ありがたいことに、留学中は大学院生を対象とした免疫学の講義にも参加させていただき、それに出席することが免疫学やリスニングの勉強にもなりました。また、ワシントン大学で独立して研究をされている栄川健
先生には、留学期間中に度々食事やテニスなどのレジャーに誘って頂き、大変お世話になりました。
3 ヶ月という短期間での留学であり、実験の面では上手くいかないことも多々ありましたが、水準の高い教室で様々なことを学び、また多くの人々と出会うことができ、非常に有意義な時間を過ごすことができました。短期間でも 1 度留学したという事実やそこで得た経験は、自分の人生において貴重な財産になりました。探せば留学の機会はあるけれども躊躇しているという方には、是非とも留学を経験してみてほしいと思います。私は現在大学院 2 年目であり、この留学で得たことを今後の研究にも生かしていきたいと考えています。
33

volume 2

N EW S L E T TE R

早朝にバードウォッチングに連れて行ってくださった時の素晴らしい景色は忘れられません。

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

班員の活躍

Ralph Steinman から引き継がれた J Exp Med の diversity
山崎

小百合

名古屋市立大学 大学院医学研究科 免疫学

昨年より J Exp Med (JEM) は diversity を増やすため、Advisory Editorial Board Member を増員し、2 年間の任期で参加させていただいています⑴。人種、性別、国・地域、年齢、さらには、
私が免疫学の基礎研究者であるだけでなく皮膚科医でもある、というバックグラウンドも diversityとして考慮していただいたと思っております。世界の JEM に名古屋市立大学と私の名前をのせていただき、本当に有り難いことです。
JEM に広い視野の diversity をもたらしたのは恩師の Ralph Steinman 先生です ⑵（写真１）。
Steinman 先 生 は JEM の Editor 着 任 早 々 に ロ ッ ク フ ェ ラ ー 大 学 以 外 の 広 い 分 野 の 研 究 者 を
Editorial Board にリクルートしたそうです。女性、日本人の Advisory Editor として京大の稲葉
カヨ先生は長年ご活躍されていました。また、基礎医学研究を主に扱っていた JEM に、humanstudies を積極的に取り込むという研究領域の diversity をもたらしたのも Steinman 先生です⑶。
今日、広い分野の横断的研究や基礎研究の臨床への応用が大変注目を浴びていますので、10 − 20
年先を見越されていた Steinman 先生のすばらしさに改めて感じ入ります。
多忙な今日では email でのみ communicate して原稿の採択を決めることが多いのでは、と思います。JEM の素晴らしい点は、毎週のように Editor たちが顔をあわせて集まり民主的に決定していることです。私は恩師の坂口志文先生、稲葉カヨ先生のお力添えで 2001 年からロックフェラー
大学 Ralph Steinman 研で研究をする機会をいただきました（写真 2）。今ではキャンパスの中でも古い建物となっている Bronk ビル４階の Steinman 研の図書室で毎週火曜の朝に JEM の会議が開催されていました（写真 3）。Steinman 先生、Carl Nathan 先生、Michel Nussenzweing 先生、
Jeﬀ Ravetch 先生などの教授陣や他のスタッフたちが原稿のパイルをかかえて会議終了時に廊下に一斉にでてくるのをよくみかけました。このように一同に集まり話し合って J E M の論文が決まるのだと、感銘を受けたことを覚えております。当時から遠方の Editor とのテレ
ビ カ ン フ ァ レ ン ス も 取 り 込 ん で い ま し た。
Steinman 研は、2010 年に CRC ビルに引っ越 し、 廊 下 で つ な が っ た 反 対 側 に
Nussenzweig 研もその後移動しました。その元 Steinman 研と現 Nussenzweig 研の間にあるカンファレンスルームで今でも毎週volume 2

JEM の会議が開かれています。
JEM のもう一つの特記すべき点は、100
年 以 上 の 歴 史 の あ る 雑 誌 で あ る こ と で す。
JEM は 米 国 で 最 初 の 基 礎 医 学 研 究 専 門 のジャーナルで、1896 年にジョンズ・ホプキ

N E W S L ET T E R

ン ス 大 学 医 学 部 の William H. Welch がEditor として始まりました⑷。Welch 先生の移動とともに 1904 年に JEM もロックフェ34

写真 1 Ralph Steinman. Photo by Robert Reichert,
The Rockefeller University, 1992. 文献⑵新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

ラ ー 大 学 に 移 り、 野 口 英 世 が 一 緒 に 仕 事 を し た
Simon Flexner が Editor に加わります。Flexner は、1904 年から 1946 年の長期に渡り Editor を続けます。その後、Rous, Dubos, Kunkel, MacCarty,
Cohn, Hirsh など科学史的にも大変著名な先生方がEditor を さ れ ま し た。Zanvil Cohn 先 生 はSteinman 先生と一緒に 1973 年に樹状細胞を発見さ れ た 先 生 で す。1988 年 に Cohn 研 出 身 のSteinman 先 生 と Carl Nathan 先 生、1995 年 にSteinman 先 生 の 最 初 の 学 生 だ っ た Michel
Nussenzweig 先生が Editor に加わりました。現在は Carl Nathan 先 生 と Ralph Steiman Professorに就任した Michel Nussenzweig 先生が Co-chairをされています。私は東京医科歯科大学皮膚科の大学院でランゲルハンス細胞の研究をしていましたので、Ralph Steinman、Kayo Inaba の論文を図書館に出向いてよく読んでおりました。表紙にきれいな樹状細胞の写真が使われていたことをよく覚えております。今では図書館に出向かなくてもよい時代

写真 2 Ralph Steinman と筆者。
Photo by Dr. Cheolho Cheong.

となりましたが、若い先生方には
是非一度図書館に出向いて 100
年以上の歴史のある JEM の雑誌を是非ご覧になっていただきたいと思います。
最後に JEM Advisory Editorial
Board と し て の 仕 事 は、 良 い 論
文 を Author と し て JEM に 投 稿すること、JEM に投稿された論
文の良いレビューを行うことです。
Author と し て 投 稿 し て も レ
ビューはかえって厳しいと、教室員とともに日々精進して研究して
お り ま す。JEM に 素 晴 ら し いdiversity を も た ら し た 恩 師
Steinman 先生の意志を継ぎ、貢写真 3 JEM を出版している New York のロックフェラー大学。
奥に Steinman 研があった Bronk ビルが見える。

献できるように頑張って参りますので、新学術領域ネオ・セルフの先生方、本稿を読んでいただいている皆様、今後もどうぞよろしくご指導の程お願い申し上げます。
謝辞：本稿を書くにあたりロックフェラー大学 Michel Nussezweig、Svetlana Mojsov、Carol
Moberg、Maggie Witmer-Pack、Angela Piperno、Christine Trumpfheller のヘルプに心より高先生に御礼を申し上げます。新学術領域ネオ・セルフの公募研究に採択いただき、誠に有り難うございました。
文献
1．Carl Nathan, Michel Nussenzweig, Teodoro Pulvirenti. J Exp Med 2017, Vol. 214, p2169
2．Carol Moberg. J Exp Med 2011, Vol, 208, p2337-2342.
3．Ralph Steinman. J Exp Med 2005, Vol. 201, 1349-1350.
4．Maclyn Maccarty. J Exp Med 1990, Vol.172, p1-6

35

volume 2

N EW S L E T TE R

感謝を申し上げます。本稿のご依頼をいただきました班長の松本満先生、ニュースレター担当の宇新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造「ネオ・セルフ」若手の会だより
若手の会世話人細 道

一 善（金沢大学 医薬保健研究域医学系）

新学術領域「ネオ・セルフ」第一回若手の会が2018 年 1 月 9 日㈫から 10 日㈬、兵庫県立淡路夢舞台国際会議場で開催されました。参加者は
28 の研究室から 57 名、このうち大学院生が 15
名、助教および研究員が 17 名と多くの若手研究者の参加がありました。限られた短い時間の会ではございましたが、大学院生を含む多くの若手研究者、PI の先生から、23 件の口頭発表、22 件のポスター発表を持つことができました。特に夕食後の意見交換会を兼ねたポスター発表セッション
ではカジュアルな雰囲気で夜 11 時まで盛んな討論が続きました。若手の会という名称ではございましたが、研究代表および分担の先生方にもご参加頂き、研究内容を大学院生にもわかりやすくご紹介頂くと共に、多くのご助言を賜りました。若手のみに偏らず、幅広い立場からの参加は領域内での学生、大学院生、若手研究者を中心としたボトムアップ型の異分野交流ならびにそれをきっかけとした研究萌芽という本会の目的には大変有益であったと思います。また、特別講演として、ワ
シントン大学の栄川先生には、30 代前半で渡米し、海外でご自身の研究室を主催されるようになった経験をお話頂き、若手研究者の将来に向けた刺激になったことと思います。学術調査官、山縣一夫先生にはご多忙の所全日程でご出席頂き、新学術領域の活動全般も含めた貴重なご意見を頂きました。若手の会開催にあたり運営をしていただいた皆様、その他ご助力いただいた皆様に感謝申し上げるとともに今後も若手の会の開催と発展にご理解・ご協力をお願い申し上げます。

河本班

嘉 島

相 輝

（京都大学 再生医科学研究所）「ネオ・セルフ」若手の会に参加させて頂きましたので、以下に雑感を寄稿させて頂きます。
本会には「ネオ・セルフ機構の解明」という共通のテーマで多くの研究室が集まっていますが、各ご発表を聴いていると、その切り口が非常に多岐に渡っているということにまず驚かされます。自分の日々の研究活動の中では全く考えないような発想を沢山聞くことが出来ました。特別講演の栄川健先生のお話では、海外での研究生活について、若手が知りたいことを分かり易く教えて頂きました。
研究室同士の関わり合いの意味では、私のようなラボの末端要員は領域全体でどのような研究室が集まりどのような研究をされているか今一つ把握できておりませんでした。しかし今回、多くの発表者の方と非常に率直な意見交換をしながら領域の全体像を感じることが出来ました。特にポス
ターセッションは気軽なフリートークスタイルであり、時間を気にせずじっくり見て回っていると、
volume 2

思いの他、自分の研究テーマと結びつく内容が多いことに気づきました。そのような発表をされてN E W S L ET T E R

ジュールで時間を気にせずじっくり討議する時間を設けて下さったことで、普段よりもリラックス

いる先生とは、時間を忘れて discussion できました。また何人かの先生とは、名刺交換や後日のメー
ルのやり取りに繋げることができ、実りを実感できました。今回は主催の先生方が「若手の会」と銘打って我々若手の心理的ハードルを下げて下さり、素晴らしい会場や雰囲気で、1 泊するスケ
して多くの研究者の方と意見交換をすることが出来たのだと思います。
余談ではありますが、昨年湘南で開催された免疫サマースクールで同室だった小笹先生も、口演
36

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造発表で本会に参加されており、偶然半年ぶりに再会することができました。自分達の水準で、少しずつではありますが共に研究者としての道のりを歩み出していると実感し、嬉しく思いました。
「若手の会」主催の先生方におかれましては、こうして我々同世代の交流の場を与えて下さり、深く御礼申し上げます。今後も本会で交流した先生方と刺激し合いながら、より研究が発展するよう誠意努力して参りたいと思います。

横須賀班

若 松

英

（東京医科大学 免疫学分野）

１月に開催された新学術領域「ネオ・セルフ」若手の会に参加させていただきました。開催場所であるウェスティンホテル淡路は私が大学生の時に謝恩会で使用したホテルだったため到着した時は懐かしさを感じ、
少し気持ちが緩んでしまいましたが、実際、若手の会が始まるとあまり若手ではない先生の発表はもちろんですが、若手の先生の発表もデータ量が非常に豊富で、内容も練りこまれ、質疑応答もしっかり対応しており、レベルの高さに一気に気持ちが引き締まりました。また、クローズドな会であるため未発表データもどんどん発表されており、新しいことを知る喜びを感じつつも、自分も頑張らねばという良い刺激を受けました。私はポスター発表をしたのですが、昨年の４月に東京医大に移って始めたテーマのため結果はほとんどなく、あんまり人は来ないかなと思っていました。
しかし、色々な先生に聞きに来ていただき、自分では思いつかないような質問やアドバイスをいた
だくことができ、今回参加して良かったなぁ、とつくづく感じました。また、今回は若手主体で会を進めるということでセッションの座長を担当させていただきました。質疑が活発だったおかげでセッション自体は盛り上がったのですが、セッション全体の時間が超過し、特別公演の時間をずらすという失態を冒してしまい、苦い経験になりました。今回の若手の会は一泊二日と期間としては短いですが、普段の研究生活では体験できない濃密な時間を過ごすことができました。最後に、このような機会を与えていただいた領域長の松本先生、若手の会世話役の細道先生を始め、若手の会

37

volume 2

N EW S L E T TE R

運営に関わられた先生方に心より御礼申し上げます。

新学術領域岸班

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

大 貫燿

（富山大学 医学薬学研究部 免役学講座）

今回、2018 年 1 月 9・10 日に開催された、第 1 回新学術領域「ネオ・セルフ」若手の会に参加させていただきました。会場の淡路島は、出発した雪国富山とは打って変わって、羨ましいほどの陽気で、我々の若手の会への参加を歓迎してくれているようでした。私がポスターセッショ
ンにおいて発表した、抗原同定システムの研究は、免疫学会などでも取り上げる方は少なかったので、若手の会でも、どのように受け入れられ
るか、初めは不安でした。しかし、様々なバックグラウンドの先生方から、関心を寄せていただき、多くのコメントをいただくことができました。その結果、自分の研究の発展について、より深く、より多角的に考え直すことができました。
また、他の先生方の発表についても、今までより近い距離感でディスカッションすることができたので、免疫学に携わって日の浅い（おそらく今回の会でも一番若手でした）私でも、しっかりと研究について理解することができました。懇親会でお酒を交わしながらワイワイとお互いの研究について話していた時間は、やっぱり研究は楽しい！ということを再認識できた時間でもありました。
栄川先生の、横のつながりを大事にという言葉にあったように、研究を進めていく大事さ、そして楽しさを実感できました。
現在では、雪国富山にも春の陽気が差し、研究に邁進する日々です。あの時のメンバーが全国で頑張っていることを胸に、私も頑張っていきたいです。

北淡路volume 2
N E W S L ET T E R

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新学術領域

研究業績

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造「ネオ・セルフ」 公募班 研究のあゆみ

1．Yaguchi H, Yabe I, Takahashi H, Watanabe M, Hatakeyama S, 他 3 名 . Anti-Sez6l2 antibody, detected in apatient with immune-mediated cerebellar ataxia, inhibits complex formation of GluR1 and Sez6l2.
265, 962-965, 2018.
2．Yabe I, Yaguchi H, Kato Y, Hatakeyama, S, Sasaki H, 他 19 名 . Mutations in bassoon in individuals with familialand sporadic progressive supranuclear palsy-like syndrome.
, 8, 819, 2018.
3．Sang Y, Li Y, Song L, Hatakeyama S, Feng H, 他 7 名 . TRIM59 promotes gliomagenesis by inhibiting TC45
dephosphorylation of STAT3.
78, 1792-1804, 2018.
4．Yaguchi H, Yabe I, Takahashi H, Watanabe M, Hatakeyama S, 他 5 名 . Sez6l2 regulates phosphorylation of
ADD and neuritogenesis.
494, 234-241, 2017.
5．Watanabe M, Hatakeyama S. Fine-tuning of thymocyte development by ubiquitination-mediated stability
control of the ESCRT protein CHMP5.
14, 957-959, 2017.
6．Hatakeyama S. TRIM Family Proteins: Roles in Autophagy, Immunity and Carcinogenesis.
42, 297-311, 2017.
7．Morii W, Sakai A, Ninomiya T, Kidoguchi M, Noguchi E, 他 2 名 . Association of Japanese cedar pollinosis andsensitization with HLA-DPB1 in the Japanese adolescent.
, 67, 61-66, 2018.
8．Demenais F, Margaritte-Jeannin P, Barnes KC, Noguchi E, Nicolae DL, 他 170 名 . Multiancestry association
study identiﬁes new asthma risk loci that colocalize with immune-cell enhancer marks.
, 50:42-53,
2018.
9．Yagami A, Aihara M, Ikezawa Z, Noguchi E, Matsunaga K, 他 14 名 . Outbreak of immediate-type hydrolyzed
wheat protein allergy due to a facial soap in Japan.
140, 879-81.e7, 2017.
10．Tokunaga T, Ninomiya T, Kato Y, Noguchi E, Fujieda S, 他 3 名 . The signiﬁcant expression of TRPV3 in nasal
polyps of eosinophilic chronic rhinosinusitis.
66:610-6, 2017.
11．Kanazawa J, Masuko H, Yatagai Y, Noguchi E, Hizawa N, 他 11 名 . Genetic association of the functional
CDHR3 genotype with early-onset adult asthma in Japanese populations.
66, 563-7, 2017.
12．Tsukasaki M, Komatsu N, Nagashima K, Nitta T, Takayanagi H, 他 5 名 . Host defense against oral microbiota
by bone-damaging T cells.
9, 701, 2018.
13．Muro R, Nitta T, Kitajima M, Okada T, Suzuki H. Rasal3-mediated T cell survival is essential for inﬂammatory
responses.
, 496, 25-30, 2017.
14．Muro R, Nitta T, Nakano K, Okamura T, Takayanagi H, Suzuki H. γδTCR recruits the Syk/PI3K axis to drive
proinﬂammatory diﬀerentiation program.
128, 415-426, 2018.
15．Nagashima K, Sawa S, Nitta T, Prados A, Takayanagi H, 他 3 名 . Targeted deletion of RANKL in M cell inducer
cells by the Col6a1-Cre driver.
493, 437-443, 2017.
16．Nitta T, Kochi Y, Muro R,Tomofuji, Y, Takayanagi H, 他 5 名 . Human thymoproteasome variations inﬂuence
CD8 T cell selection.
, 2, eaan5165, 2017.
17．Okamoto K, Nakashima T, Shinohara M, Nitta T, Takayanagi H, 他 4 名 . Osteoimmunology: the conceptual
framework for unifying the immune and skeletal systems.
97, 1295-1349, 2017.
18．Nagashima K, Sawa S, Nitta T, Tsutsumi M, Takayanagi H, 他 3 名 . Identiﬁcation of subepithelial mesenchymal
cells that induce IgA and diversify gut microbiota.
18, 675-682, 2017.
19．Fujimoto H, Saito Y, Ohuchida K, Hori S, Ishikawa F, 他 14 名 . Deregulated Mucosal Immune Surveillancethrough Gut-Associated Regulatory T Cells and PD-1(+) T Cells in Human Colorectal Cancer.
, inpress.
20．Kunisada Y, Eikawa S, Tomonobu N, Hori S, Udono H, 他 3 名 . Attenuation of CD4(+)CD25(+) Regulatory T
25, 154-64, 2017.
Cells in the Tumor Microenvironment by Metformin, a Type 2 Diabetes Drug.
21．Nakajima A, Kaga N, Nakanishi Y, Hori S, Watanabe S, 他 8 名 . Maternal High Fiber Diet during Pregnancy andLactation Inﬂuences Regulatory T Cell Diﬀerentiation in Oﬀspring in Mice.
, 199, 3516-24, 2017.
22．Hayatsu N, Miyao T, Tachibana M, Murakami R, Hori S, 他 9 名 . Analyses of a Mutant Foxp3 Allele Reveal
BATF as a Critical Transcription Factor in the Diﬀerentiation and Accumulation of Tissue Regulatory T Cells.
47, 268-83 e9, 2017.
23．Garg G, Nikolouli E, Hardtke-WolenskiM, Hori S, Huehn J, 他 11 名 . Unique properties of thymic antigenpresenting cells promote epigenetic imprinting of alloantigen-specific regulatory T cells.
8,35542-57, 2017.
24．Maceiras AR, Almeida SCP, Mariotti-Ferrandiz E, Hori S, GracaL, 他 5 名 . T follicular helper and T follicularregulatory cells have diﬀerent TCR speciﬁcity.
8, 15067, 2017.

39

volume 2

N EW S L E T TE R

25．Matsubara N, Imamura A,Yonemizu T,Akatsu C, Tsubata, T, 他 13 名 . CD22-binding synthetic sialosides
regulate B lymphocyte proliferation through CD22 ligand-dependent and independent pathways, andenhance antibody production in mice.
, 9, 820, 2018.
26．Tsubata T. Negative regulation of B cell responses and self-tolerance to RNA-related lupus self-antigen.
, 94, 35-44, 2018.
27．Alborzian Deh Sheikh A, Akatsu C, Imamura A, Abdu-Allah HHM, Tsubata T , 他 3 名 . Proximity labeling of cisligands of CD22/Siglec-2 reveals stepwise α2,6 sialic acid-dependent and -independent interactions.
, 495, 854-859, 2018.
28．Liu J, Zhu H, Qian J, Tsubata T, Wang J-Y, 他 4 名 . FcµR promotes the survival and activation of marginal zone
B cells and protects mice against bacterial sepsis.
, 9, 160, 2018.
29．Tsubata T. B cell tolerance and autoimmunity.
6 (F1000 Faculty Rev.), 391, 2017.
30．Liu J, Xiong E, Zhu H, Tsubata T, Wang J-Y, 他 3 名 . Eﬃcient induction of Ig gene hypermutation in ex vivo-

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

activated primary B cells.

, 199, 3023-3030, 2017.

31．Ichise H, Nagano S, Maeda T, Miyazaki M, Kawamoto H, 他 7 名 . NK cell alloreactivity against KIR ligandmismatched HLA-haploidentical tissue derived from HLA haplotype-homozygous iPS cells.
12, 9(3), 853-867, 2017.
32．Seki M, Kimura S, Isobe T, Kawamoto H, Takita J, 他 39 名 . Recurrent SPI1 (PU.1) fusions in high-risk pediatricT cell acute lymphoblastic leukemia.
, 1274-1281, 2017.
33．Noguchi S, Kawamoto H, 他 176 名 . FANTOM5 CAGE proﬁles of human and mouse samples.
, 4,170112, 2017.
34．Miyazaki M, Miyazaki K, Chen K, Jin Y, Kawamoto H, Murre C, 他 8 名 . The E-Id Protein Axis Speciﬁes Adaptive
Lymphoid Cell Identity and Suppresses Thymic Innate Lymphoid Cell Development.
, 46, 818-834,
2017．
35．Furukawa A, Kakita K, Yamada T, Arase H, Maenaka K, 他 13 名 . Structural and thermodynamic analyses
reveal critical features of glycopeptide recognition by the human PILRα immune cell receptor.
,
292, 21128-21136, 2017.
36．Hiwa R, Ohmura K, Arase N, Jin H, Arase H, 他 8 名 . Myeloperoxidase/HLA class II complexes recognized byautoantibodies in microscopic polyangiitis.
69:2069-2080.2017.
37．Arase N, Tanimura K, Jin H, Arase H, Katayama I, 他 10 名 . Novel autoantibody against the β2-glycoprotein I/
HLA-DR complex in patients with refractory cutaneous ulcers.
83, 157-159. 2017.
38．Saito F, Hirayasu k, Satoh T, Wang CW, Arase H, 他 14 名 . Immune evasion of Plasmodium falciparum by RIFIN
via inhibitory receptors.
, 552, 101‒105, 2017.
39．Dai HS, Griﬃn N, Bolyard C, Arase H, Caligiuri MA, 他 8 名 . The Fc Domain of Immunoglobulin Is Suﬃcient to
Bridge NK Cells with Virally Infected Cells.
47, 159-170.e10, 2017.
40．Yamashita M, Kuwahara M. The critical role of Bach2 in regulating type-2 chronic airway inﬂammation.
, (Epub ahead of print), 2018.
41．Ebina-Shibuya R, Matsumoto M, Kuwahara M, Yamashita M, Igarashi K, 他 7 名 . Inﬂammatory responses induce
an identity crisis of alveolar macrophages, leading to pulmonary alveolar proteinosis.
292,
18098-18112, 2017
42．Yamazaki S, Odanaka M, Nishioka A, Kasuya S, Morita A, 他 7 名 . Ultraviolet B-induced maturation of CD11b,
Type Langerin- dendritic cells controls the expansion of foxp3+ regulatory t cells in the skin.
200 (1), 119-129, 2018.
43．Ishida Y, Kimura A, Nosaka M, Kaisho T, Kondo T, 他 4 名 . 2017. Essential involvement of the CX3CL1-CX3CR1
axis in bleomycin-induced pulmonary ﬁbrosis via regulation of ﬁbrocyte and M2 macrophage migration.
7:16833, 2017.
44．Brewitz A, Eickhoﬀ S, Dähling S, Kaisho T, Kastenmüller W, 他 11 名 . CD8+ T cells orchestrate pDC-XCR1+
dendritic cell spatial and functional cooperativity to optimize priming.
46, 205-219, 2017.
45．Arai Y, Inuki S, Fujimoto Y. Site-speciﬁc eﬀect of polar functional group-modiﬁcation in lipids of TLR2 ligands
for modulating the ligand immunostimulatory activity.
28(9), 1638-1641, 2018.
46．Inuki S, Kishi J, Kashiwabara E, Aiba T, Fujimoto Y. Convergent Synthesis of Digalactosyl Diacylglycerols.
, 19, 6482, 2017.
47．Wang Q, Marchetti R, Prisic S, Arai Y, Fujimoto Y, 他 8 名 . Comprehensive Study of the Interaction between
Peptidoglycan Fragments and the Extracellular Domain of Mycobacterium tuberculosis Ser/Thr Kinase PknB.
18, 2094-2098, 2017.
48．Choy SL, Bernin H, Aiba T, Fujimoto Y, Lotter H, 他 13 名 . Synthetic analogs of a protozoan glycolipid designed
to combat intracellular Leishmania infection.
, 7, 9472, 2017.
49．Okamoto N, Mizote K, Honda H, Fujimoto Y, Takatsu. K, 他 16 名 . Funiculosin variants and phosphorylated
derivatives promote innate immune responses via the Toll-like receptor 4/myeloid differentiation factor-2
complex.
, 292, 15378-15394, 2017.
50．Inuki S, Ohta I, Ishibashi S, Takamatsu M, Fukase K, Fujimoto Y. Total Synthesis of Cardiolipins Containing
Chiral Cyclopropane Fatty Acids.
, 82, 7832‒7838, 2017.
51．Inuki S, Aiba T, Kawakami S, Akiyama T, Inoue JI, Fujimoto Y. Chemical Synthesis of D-glycero-D-mannoHeptose 1,7-Bisphosphate and Evaluation of Its Ability to Modulate NF-κB Activation.
, 19, 30793082, 2017.
52．Aiba T, Suehara S, Choy S-L, Maekawa Y, Fujimoto Y, 他 4 名 . Employing BINOL-phosphoroselenoyl chloride
for selective inositol phosphorylation and chemical synthesis of glycosyl inositol phospholipid from
Entamoeba histolytica.
23(34), 8304-8308, 2017.
volume 2

53．Hibino S, Chikuma S, Kondo T, Ito M, Yoshimura A, 他 2 名 . Inhibition of Nr4a receptors enhances anti-tumor
immunity by breaking Treg-mediated immune tolerance.
, 78, 3027-3040, 2018.
54．Okada M, Chikuma S, Kondo T, Hibino S, Yoshimura A, 他 3 名 . Blockage of Core Fucosylation Reduces CellSurface Expression of PD-1 and Promotes Anti-tumor Immune Responses of T cells.
, 20(5), 10171028, 2017.
55．Yoshimura A, Ito M, Chikuma S, Akanuma T, Nakatsukasa H. Negative Regulation of Cytokine Signaling in
Immunity.
pii: a028571 (Epub ahead of print), 2017.
56．Kondo T, Morita R, Okuzono Y, Chikuma S, Yoshimura A, 他 6 名 . Notch-mediated conversion of activated T
cells into stem cell memory-like T cellsforadoptiveimmunotherapy
8, 15338, 2017.
57．Komai K, Shichita T, Ito M, Kanamori M, Chikuma S, Yoshimura A. Roleofscavenger receptors as damageassociated molecular pattern receptosin TLR activation.
, 29(2), 59-70, 2017.

N E W S L ET T E R

40

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

58．Chikuma S, Kanamori M, Mise-Omata S, Yoshimura A. SOCS: potential immune checkpoint molecules forcancer immunotherapy.
, 108(4), 574-580, 2017.(review)
59．Chikuma S. CTLA-4, an Essential Immune-Checkpoint for T cell Activation.
, 2017.
(review)
60．Yoshimura A, Ito M, Chikuma S, Akanuma T, Nakatsukasa H. Negative Regulation of Cytokine Signaling in
Immunity.
, pii: a028571 (Epub ahead of print) 2017.(review)
61．Nakano Y, Nakao S, Sumiyoshi H, Hozumi K, Inagaki Y, 他 7 名 . Identiﬁcation of a novel alpha-fetoproteinexpressing cell population induced by the Jagged1/Notch2 signal in murine ﬁbrotic liver.
, 1,
215-229, 2017.
62．Muguruma Y, Yahata T, Warita T, Hozumi K, Ando K, 他 3 名 . Jagged1-induced Notch activation contributes tothe acquisition of bortezomib resistance in myeloma cells.
, 7, 650-654, 2017.
63．Li X, Gadzinsky A, Gong L, Kitamura D, Gu H, 他 7 名 . Cbl ubiquitin ligases control B cell exit from the germinalcenter reaction.
, 48, 530-541, 2018.
64．Jiménez-Alcázar M, Rangaswamy C, Panda R, Kitamura, D, Fuchs TA, 他 13 名 . Host DNases prevent vascularocclusion by neutrophil extracellular traps.
, 358, 1202-1206, 2017.
65．Le Gallou S, Nojima T, Kitamura D, Weill JC, Reynaud CA. The AID-Cre-ERT2 model: A tool for monitoring B
cell immune responses and generating selective hybridomas.
, 1623, 243-251, 2017.
66．Haniuda K, Nojima T, Kitamura D. In vitro-induced germinal center B cell culture system.
,
1623, 125-133, 2017.
67．Tasaki S, Cho T, Nagao J, Ikezaki S, Tanaka, Y, 他 5 名 . Th17 cells diﬀerentiated with mycelial membranes of
prevent oral candidiasis.
, 18(3), foy018, 2018.
68．Yamazaki S, Tanaka Y, Araki H, Kohda A, Sumimoto, H, 他 10 名 . The AP-1 transcription factor JunB is required
for Th17 cell diﬀerentiation.
7, 17402, 2017.
69．Hashimoto M, Nagao J, Ikezaki S, Tasaki S, Tanaka, Y, 他 5 名 . Identiﬁcation of a novel alternatively spliced
form of inﬂammatory regulator SWAP-70-like adapter of T cells.
, Article ID 1324735, 10 pages,
2017.
70．Taniuchi I. CD4 helper/ CD8 cytotoxic T cell diﬀerentiation.
, 2018, 36, 579-601, 2018.
71．Wada H, Ohno-Oishi M, Nike S, Muroi S, Taniuchi I. Requirement for intron structure in activating the Cd8alocus.
, 115, 3440-3445, 2018.
72．Fujita T, Kitaura F, Oji A, Taniuchi I, Fujii H, 他 3 名 . Transgenic mouse lines expressing the 3xFLAG-dCas9
protein for enChIP analysis.
, 23, 318-325, 2018.
73．Naito T, Muroi S, Taniuchi I, Kondo M. Loss of Eed leads to lineage instability and increased CD8 expression, 94, 140-152, 2018.
of mouse CD4+ T cells upon TGFβ signaling.
74．Tenno M, Kojo S, Lawir D-F, Hess I, Taniuchi I. Cbfb2 controls diﬀerentiation of and confers homing capacity
to pre-thymic progenitors.
, 215, 595-610, 2018.
75．Nieke S, Yasmin N, Muroi S, Yokomizo, T, Taniuchi I, 他 2 名 . Unique N-terminal sequences in two Runx1
isoforms are dispensable for Runx1 protein function.
, 17, 14, 2017.
76．Ono M.-H, Sarper SE, Kurosaka H, Taniuchi I, Yamashiro T, 他 2 名 . Runx1 mediates the development of the
granular convoluted tubules in the submandibular glands.
, 12(9), e0184395, 2017.
77．Kojo S, Tanaka H, Endo TA, Muroi S, Taniuchi I, 他 14 名 . Priming of lineage-specifying genes by Bcl11b is
required for lineage choice in post-selection thymocytes.
, 8, 702, 2017.
78．Tenno M, Shiroguchi K, Muroi S, Kawakami E, Taniuchi I, 他 4 名 . Cbfb2-deﬁciency preserves Langerhans cell
precursors by lack of selective TGFb receptor signaling.
, 214, 2933-2946, 2017.
79. Shan Q, Zeng Z, Xing S, Taniuchi I, Xue Xue H-H, 他 11 名 . Runx3 guards cytotoxic CD8+ eﬀectors against Tfh
deviation in acute viral infection.
, 18, 931-939, 2017.
80．Seo W, Taniuchi I. Regulation of hematopoiesis and immune responses by long noncoding (lnc) RNAs.
, 29(4), 165-172, 2017.
81．Kakugawa K, Kojo S, Tanaka H, Seo W, Taniuchi I, 他 8 名 . Essential roles of SATB1 in specifying T lymphocyte
subsets.
, 19, 1176-1188, 2017.
82．Seo W, Muroi S, Akiyama K, Taniuchi I. Distinct requirement of Runx complexes for TCR β enhancer activation
at distinct developmental stages.
, 7, 41351, 2017.

87．Morishima S, Shiina T, Suzuki S, Ogawa S, Morishima Y, 他 8 名 . Japan Marrow Donor P. Evolutionary basis of
HLA-DPB1 alleles aﬀects acute GVHD in unrelated donor stem cell transplantation.
, 131, 808-17, 2018.
88．Morishima Y, Azuma F, Kashiwase K, Morishima S, Yabe T, 他 10 名 . Japanese Cord Blood Transplantation
Histocompatibility Research G. Risk of HLA Homozygous Cord Blood Transplantation: Implications for Induced
Pluripotent Stem Cell Banking and Transplantation.
, 7, 173-9, 2018.
89．Yabe T, Azuma F, Kashiwase K, Morishima S, Morishima Y, 他 10 名 . Japanese Cord Blood Transplantation
Histocompatibility Research G. HLA-DPB1 mismatch induces a graft-versus-leukemia effect without severe
acute GVHD after single-unit umbilical cord blood transplantation.
, 32, 168-75, 2018.

41

volume 2

N EW S L E T TE R

83．Fujimoto H, Saito Y, Ohuchida K, Saito T. Ishikawa F, 他 14 名 . Deregulated mucosal immune surveillance, in press.
through gut-associated Tregs and PD1+ T cells in human cancer.
84．Takeuchi A, Saito T. CD4+ CTL, a Cytotoxic Subset of CD4+ T cells, Their Diﬀerentiation and Function.
, 8, 194, 2017.
85．Hashimoto-Tane A, Yokosuka T, Saito, T. Analyzing the dynamics of signaling microclusters.
,
1584, 51-64, 2017.
86．Hayashi M, Aoshi T, Haseda Y, Saito T, Ishii KJ, 他 11 名 . Advax, a delta inulin microparticle, potentiates in-built
adjuvant property of co-administered vaccines.
15, 127-136, 2017.

新学術領域

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

2017 年度 主なアウトリーチ活動
研究班
松 本 班

小笠原班

計
画
班 宇 高 班
横 山 班

横須賀班

椎 名 班

日付

研究者

カテゴリー

2018/5/1

松本

満 総説寄稿「AIRE 遺伝子と多腺性自己免疫症候群」
最新医学 73(5)2018/4/20

松本

満 啓発活動（青少年）

徳 島 市 立 高 校 理 数 科 の 生 徒 を JuniorStudent Lab として受け入れ実験指導を開始

2017/8/6

松本

満 啓発活動
（青少年）

免疫ふしぎ未来 2017（1,787 人）
ショートトーク2017/8/2

吉開

泰信 公開セミナー

2017/11/16

小笠原康悦 啓発活動
（青少年）

長野県伊那北高校生キャリア学習研究室訪問

2017/10/7-8

小笠原康悦 啓発活動
（青少年）

東北大学片平まつり 2017（1,011 人）
パネル解説

2017/9/29

小笠原康悦 啓発活動
（青少年）

宮城県宮城第一高等学校キャリア学習
出前授業

2017/10/5

西村

泰治 招待講演

日本喘息学会日本・北アジア部会

西村

泰治 教育講演

日本癌学会など、3 件

2017/6/15

横山茂之 啓発活動（成人）

三鷹ネットワーク大学“ もっと科学に親しもう！ 5”

2017/7/31

笹月

健彦

第 19 回免疫サマースクール 2017 in 湘南（約 95 人）

2017/8/6

横須賀

忠 啓発活動
（青少年）

免疫ふしぎ未来 2017
パネル解説

2017/7/25

横須賀忠 啓発活動（青少年）

三重県高田高校生キャリア学習
研究室訪問

横須賀

忠 教育講演

日本肺癌学会、国立がん研究センターな
ど、7 件

椎名

隆 若手育成次 世 代 シ ー ク エ ン サ ー を 用 い た、HLADNA タイピング実習（16 人）（神奈川）2018/3/9-11

若手育成LOVE LAB 2017（200 人）

野 口 班 2017/7/18-21

野口恵美子 啓発活動
（青少年）

サマーリサーチプログラム

2017/12/16

野口恵美子 教育講演

第 4 回総合アレルギー講習会

2018/2/27-3/6 野口恵美子 啓発活動
（青少年）

研究室体験

さくらサイエンスプログラム研究室体験（海外の大学生対象）

木 村 班

2018/6/1

木村元子 総説寄稿「胸腺内 T 細胞分化制御機構」千葉医学鍔 田 班

2017/4/1

鍔田

武志 総説寄稿「全身性エリテマトーデスの最新メカニズ
ムと治療薬開発」月刊 PHARM STAGE

2018/2/3

鍔田

武志 総説寄稿「抗体医薬を代替する治療ワクチン」
医学の歩み

2017/7/31

河本

宏 若手育成第 19 回免疫サマースクール 2017 in 湘南（約 95 人）

2017/8/6

河本宏 啓発活動
（青少年）

免疫ふしぎ未来 2017
ショートトーク及び観察・体験エリア

2017/10/27

河本宏 啓発活動（青少年）

和歌山県立向陽高校 1 年環境科学科（40 人）
ウイルス・再生医科学研究所にて講義

2018/1/26-28

河本

宏 若手育成第 3 回日本骨免疫学会
ウィンターセミナー（30 人）

公募班
volume 2

河 本 班

N E W S L ET T E R

42

活動の詳細

新学術領域

カテゴリー

活動の詳細

2017/12/6

山下 政克 啓発活動
（成人）

東温市いきいき健康講座（50 人）

2017/11/10

山下 政克 教育講演

日本食品免疫学会シンポジウム（東京）2017/11/10

山崎小百合 啓発活動
（成人）

名古屋市立大学最新医学講座
オープンカレッジ

2017/8/6

山崎小百合 啓発活動
（青少年）

免疫ふしぎ未来 2017

改 正 班

2017/11/8

改正 恒康 啓発活動
（青少年）

出前授業（和歌山県立向陽高等学校）

藤 本 班

2018/3/21

藤本ゆかり 啓発活動
日本化学会第 98 回春季年会講演企画小委員会（成人・青少年）（市民講座および小学生向け実験教室）

2017/12/5

なでしこ Scientist トーク
藤本ゆかり 啓発活動
（成人・青少年） 甲南 vs. 早慶 甲南研究サミット講演会

2018/1/18

竹馬 俊介 教育講演

福山大学グリーンサイエンス講演会 20182017/11/30

竹馬 俊介 教育講演

千葉大学医工学レクチャー

2017/9/8

竹馬

俊介 教育講演東海大学マイクロ・ナノ研究開発センター
第 40 回講演会

2017/12/16

北村大介 教育講演

第 4 回総合アレルギー講習会

2017/6/1

北村 大介 教育講演

順天堂免疫セミナー

谷内 一郎 招請講演

Symposium in honor of Ellen Rothenberg(Caltech, Los Angels) など、7 件

谷内 一郎 教育講演

UCSF、U. Alabama、U. Massachusetts 3 件
La Jolla 免疫研、Singapore Immunology
Network など、研究施設 3 件

山 崎 班

公
募
班

研究者

竹 馬 班

北 村 班
谷 内 班

N EW S L E T TE R

山 下 班

日付

43

volume 2

研究班

ネオ・セルフ：ネオ・セルフの生成・機能・構造

文
部
科
学
省
科
学
研
究
費
補
助
金
﹁
新
学
術
領
域
﹂
ネ
オ
・
セ
ル
フ
の
生
成
・
機
能
・
構
造

ニ
ュ
ー
ス
レ
タ
ー

第
２
号

ネオ・セルフ NL 発行事務局：〒770-8503 徳島県徳島市蔵本町3丁目18-15
徳島大学先端酵素学研究所免疫病態学分野内
TEL: 088-633-7433
編集担当：宇高恵子（高知大学医学部）
E-mail:im11@kochi-u.ac.jp