カンナビゲロール（CBG）の薬理学的症例（総説）
THE PHARMACOLOGICAL CASE FOR CANNABIGEROL (CBG)
Rahul Nachnani、Wesley M Raup-Konsavage、Kent E. Vrana
Journal of Pharmacology 及び Experimental Therapeutics 2020 年 11 月 9 日、 JPET-MR-2020-000340;
DOI：https://doi.org/10.1124/jpet.120.000340
概要
テトラヒドロカンナビノール（Δ9-THC）やカンナビジオール（CBD）などの個々のカンナビノイド及び医療用大麻は、メディアと科学論文の両方で注目を集めています。しかし、大麻草は１００種類以上のカンナビノイドを産生し、カンナビゲロール（CBG）は最も豊富な植物性カンナビノイドの前駆体分子としての役割を果たしています。CBG はカンナビノイド受容体において Δ9-THC と CBD の間に親和性と活性の特徴を示すが、α-2 アドレナリン受容体及び 5-HT1A との相互作用において特異的なようです。研究は、CBG が神経疾患（例えば、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症）、炎症性腸 疾患の治療に可能性があることだけでなく、抗菌活性を有することを示していま す。 この規制されていない植物性カンナビノイドの商業的使用への関心が高まっています。このレビュ ーで は、CBG のユニークな薬理学、その可能性のある治療上の有用性に関する我々の現在の知見及びそ の潜 在的な毒性学的な危険性に焦点を当てています。
研究意義
カンナビゲロール(CBG)は現在、健康食品として販売されており、以前のカンナビジオール(CBD) と同様に、その効果について多くの主張がなされています。CBD とは異なり、しかし、ほとんどの研究は、この規制されていない分子で行われており、知見の多くは、治療的用途や危険性の潜在的な領域を識別するために、さらなる研究を推奨しています。

序章
薬としてのカンナビノイド
薬としての大麻草の使用は数千年前にさかのぼる。古代中国では、マリファナは痛風、マラリア、消化器疾患、及び月経痛の治療に使用されていました（Bostwick, 2012; Russo, 2016; Kinghorn ら, 2017;Ryz ら, 2017; Baron, 2018; Ambrose 及び Simmons, 2019）。
大麻草は、ウィリアム・オショーネシーによって西洋医学に導入され、リウマチや発作の治療への使用を提案した(Bostwick, 2012; Russo, 2016; Kinghorn ら., 2017; Baron, 2018)。しかし、医療用大麻の使用は 19 世紀末に向けて支持を失い、1970 年の規制物質法によって禁止されるまで減少し続けました1

(Bostwick, 2012; Sacco, 2014; Kinghorn ら, 2017)。それ以来、いくつかのカンナビノイド系医薬品は、ヒトへの使用が承認されています。これらの医薬品には、1985 年のナビロン、1986 年のドロナビノー
ル、2006 年のリモナバント（欧州では、2008 年に撤回）、2010 年のサティベックス（欧州では）、2018年のエピディオレックスなどがあります。また、様々な病状の治療に医療用大麻を使用することを承認している国も増えてきていますが、治療に大麻草を使用することを裏付けるデータは逸話的なものや小規模な研究から得られたものであることが多いです。
カンナビゲロールとカンナビノイド合成
カンナビノイド合成は、前駆体分子であるオリベトール酸及びゲラニル-ピロリン酸から始まり、これらが結合してカンナビゲロール酸（CBGA）を形成します（Shoyama ら、1975; Fellermeier 及び Zenk、
1998; Fellermeier ら、2001; Gülck 及び Møller、2020）。CBGA は、ほとんどの他のカンナビノイドの前駆体として機能し、Δ9-THCA（テトラヒドロカンナビノール酸）、CBDA（カンナビジオール酸）、及びCBCA（カンナビクロメン酸）に変換されます（図 1）。CBGA は他のカンナビノイドの前駆分子としての役割を果たしているため、通常は非常に多くのカンナビノイドに含まれています。
しかし、3 つの主要な合成酵素の活性が低下した系統は、より高いレベルの CBGA を蓄積することができます (Fellermeier 及び Zenk, 1998; Fellermeier ら,2001)。
すべての酵素的に生産されたカンナビノイド（CBG を含む）は、その酸性形態として生産され、その後、熱によって脱炭酸されて「活性」形態になります。
カンナビジオール（CBD）や CBG、カンナビクロメン（CBC）、カンナビノール（CBN）などの他の大麻草由来のカンナビノイドの最近の規制緩和（2018 Farm Bill）により、カンナビノイド薬理学への関心が高まっています（USDA、2018）。例えば、共通の前駆体として CBG を有するにもかかわらず、Δ9THC、CBD、及び CBC は、劇的に異なる生理学的効果を持っています。最も広く研究されている 2 つの化合物の場合、Δ9-THC は多幸感と食欲刺激をもたらすことが知られ（Volkow ら、2014）、一方、
CBD は非多幸感であり、抗てんかん作用（Jones ら、2010）及び抗炎症作用（Carrier ら、2006）があると考えられています。CBG と CBC についてはあまり知られていませんが、環状構造の違いがあるので、薬理学的特性が異なっていても不思議ではありませんが、Δ9-THC と CBD 以外のカンナビノイドは、ほとんど研究されていませんでした。
代替カンナビノイドへの関心
最近の出来事は、100 種類以上のカンナビノイド化合物の薬物療法の可能性への関心の高まりを促しています。第一に、大麻草の有益な効果は、大麻草由来のカンナビノイド、テルペノイド、フラボノイドのすべてが協調して作用する「アントラージュ効果」に由来するとの考えが広まっています。これを証明する証拠はほとんどありませんが、植物全体を消費する必要があるという考えを裏付けるものです。
その後、CBD 製品の販売が爆発的に増加しているため、企業家は次の経済市場を探しており、CBG オイルがその市場であることを証明する可能性があります。実際、いくつかの販売業者は、大麻草では、2それが共通の前駆体であるため、CBG を"すべてのカンナビノイドの母"として広告しています。
しかし、CBG は、必要な変換経路が不足しているため、人体に取り込まれた場合、無数の他のカンナビノイドを発生させません。近年の研究では、CBC や Δ9-THCV（テトラヒドロカンナビバリン）などの他のカンナビノイドにも関心が集まっていますが、さらなる研究が必要です。Δ9-THCV は、過度の食欲刺激を伴わずに Δ9-THC と同様の効果を誘発することが示唆されており（Tudge ら、2014）、CBCの研究は、炎症に関連した痛みを改善することができることを示しています（Wirth ら、1980）。
本レビューでは、CBG の潜在的な治療上の利点と副作用を探ります。CBG に関する最近の文献は、CBG の薬理学が Δ9-THC や CBD とは異なる治療標的に対応していることを明らかにしています。我々は、治療への応用に関するこれまでの研究をまとめ、CBG の治療利用のための新たな関心領域を提案します。in vitro 及び in vivo の研究は、アドレナリン作動性、セロトニン作動性、ペルオキシソーム増殖因子作動性受容体（PPAR）、及びカンナビノイド受容体ファミリーに対する作用を含む、治療利用における潜在的ニーズに対処するための CBG の可能性を示唆しています（Cascio ら、2010; Rock ら、2011;
O'Sullivan、2016; Navarro ら、2018）。
議論
CBG のユニークな薬理学的特性
CBG は、表 1 及び表 2 に要約されるように、その薬理学的特性において Δ9-THC 及び CBD とは異なります。様々な異なる方法で、CBG は薬理学的には Δ9-THC と CBD の間に存在しているように思われます。表 1 に示された受容体結合データから、CBG は、CB1/CB2 受容体において、CBD よりもΔ9-THC に類似していますが、より低い親和性を有します（5 倍から 27 倍の間の因子によって）（Pertwee,2008; Cascio ら, 2010; Pollastro ら, 2011; Rosenthaler ら, 2014; Navarro ら, 2018; Navarro ら, 2020）。しかしながら、ヒト細胞培養における CBG の 2012 年の研究では、CB1 及び CB2 受容体における CBGの結合親和性は無視できるほどであることが示された（Granja ら、2012）。カンナビノイド受容体の機能及び活性に対する in vivo での CBG の効果をよりよく理解するためには、さらなる研究が必要です。
さらに、CBD 及び CBG は、6 つの一過性受容体電位カチオンチャネル（TRPA1、TRPV1、TRPV2.TRPV3、TRPV4、及び TRPM8）において、親和性に比較的軽微な違い（一般的に 5 倍未満の違い）があり、非常に類似しています（De Petrocellis ら、2011; Pollastro ら、2011; De Petrocellis ら、2012; Muller ら、2018）。
しかし、3 つのキープレイヤーについては、重要な相違点や知識のギャップが存在します。第一に、GPR-55（潜在的な非相同性 CB3 受容体）については、CBG の結合に関する情報はありません（Rybergら、2007）。第二に、CBG は α-2 アドレナリン受容体において非常に強力な（nM からサブ nM の親和性）アゴニストのようです（Cascio ら、2010）。生理学的には、このことは非常に重要なことであり、以下で詳細に議論します。現時点では、CBD と Δ9-THC のこの受容体に関するデータはありません。最後に、5-HT1A 受容体での CBG と CBD の明確な区別があり、前者はアンタゴニストであるのに対し、3

後者は間接的なアゴニスト（親和性は報告されていない）であると報告されています（Russo ら、2005;
Cascio ら、2010; Rock ら、2011; Rock ら、2012）。現在のところ、Δ9-THC に関するデータはありません。
表 2 は、CBG が示す生理活性の詳細な分析を示しています（無傷動物、全細胞、またはサブセル製剤のいずれであっても）。CBG は、α-2 受容体（EC50 値は様々であると報告されています）と TRP ファ
ミリーのすべてのチャネル（アンタゴニストとして作用すると報告されている TRPM8 を除く）でアゴニストとして作用するようです。これらのデータから、CBG の生理的効果は Gi を介した阻害、自己調節活性、イオンチャネルと PKC によるカルシウムベースのシグナル伝達に向かう傾向があることが示唆されました。このような薬理学的特性の違いを考えると、CBG の普及した規制されていない使用のための治療上の可能性と潜在的な有害な結果に関して考慮すべき重要な懸念事項がいくつかあります。

α2 アドレナリン受容体
CBG が α-2 受容体での強力なアゴニストであるという観察は、潜在的な治療用途や副作用に重要な意味を持ちます(Cascio ら, 2010)。神経系で産生されるカテコールアミン（ドーパミン、ノルアドレナリン、エピネフリン）は、様々な方法で様々な生理作用を発揮します。これらの機能を媒介する主な受容体ファミリーは、アドレナリン受容体（α［α-1 及び α-2］及び β［β-1、β-2、β-3］ファミリー）及びドーパミン受容体（D1〜D5 受容体）です（Molinoff, 1984）。ノルアドレナリン系を例にとると、これらの受容体はほとんどすべて次のように作用します：ノルアドレナリンを含む小胞がシナプス前ニューロンから放出され、シナプス性ノルアドレナリンがシナプス後 G タンパク質共役受容体(GPCR)を活性化して、独特の下流効果を生み出す。カテコラミン受容体ファミリーは、機能の異なるすべてのGPCR であるが、α-2 受容体クラスはシナプス前受容体として最もよく知られている(Saunders 及びLimbird, 1999)が、末梢組織及び細胞でも機能しています。この自律神経系受容体の広範な研究は、シナプスのノルアドレナリンがシナプス前受容体に結合したときに引き金となる Gi（抑制）活性を介して交感神経系の活動を抑制する能力を示しています。さらに、α-2 受容体の活性化は、受容体が作動する K+チャネルを開き、電圧依存性カルシウムチャネルを阻害するなど、交感神経活動を低下させる他のメカニズムを実証しています(Cotecchia ら、1990; Saunders 及び Limbird、1999)。α-2 受容体のファミリー
は、それ自体がさらに 3 つの受容体サブタイプ、α-2A、α-2B、及びα-2C に分類されており、これらの遺伝子はそれぞれ 10 番染色体、2 番染色体、及び 4 番染色体上に存在します(Saunders 及び Limbird,1999)。
密接に関連していますが、α-2 受容体の異なるサブタイプは、その配列、構造、及び体内での受容体の分布において異なっています(Saunders 及び Limbird, 1999)。
サブタイプ間の構造的差異は、受容体構造の細胞内及び細胞外領域、並びにトランスレーター後修飾の違いから生じます。解剖学的な違いは、受容体 mRNA の in-situ ハイブリダイゼーション及びげっ歯類の受容体位置の免疫化学的分析を通して、脳及び周辺部の 3 つのサブタイプについてよく特徴づけら4

れています(Saunders 及び Limbird, 1999)。脳内では、2A 受容体は脊髄座や恒常性機能を持つ脳幹領域に広く分布し、豊富に存在しています。α-2B 受容体は視床核に存在し、2C 受容体は大脳基底核、嗅結節、海馬、大脳皮質に存在します（Molinoff, 1984; Arnsten ら, 1988; Saunders 及び Limbird, 1999）。
2A 及び 2C 受容体は、中枢神経系（CNS）における α-2 受容体機能の主要な寄与者です。3 つのサブタイプはすべて神経系に存在しますが、各サブタイプはユニークな末梢組織に存在しています。末梢では、2A は血小板、膵臓の β 細胞、副腎、腸上皮、血管内皮、平滑筋細胞に見られます(Molinoff, 1984; Saunders及び Limbird, 1999)。α-2B はラット新生児肺と肝臓、成体腎臓、血管内皮、平滑筋細胞に存在しますが、2C は成体腎臓にのみ存在します(Molinoff, 1984; Saunders 及び Limbird, 1999)。
α-2 受容体機能に関する多くの発見は、クロニジンなどの既知の α-2 アゴニストを実験的に投与し、局所的及び全身的な効果を測定したことに由来しています。現在の治療上の関心は、末梢性 α-2 アゴニストの降圧作用、鎮静作用、鎮痛作用が中心となっています。クロニジン及びデクスメドトミジン（より新しく、より選択性の高い α-2 フルアゴニスト）は、麻酔下でしばしば使用されます（Hunter ら、1997；Gertler ら、2001）。クロニジンは、もともと抗高血圧薬として人気がありましたが、他の非アドレナリン受容体での作用のため、現在では降圧レジメンの第二選択薬または第三選択薬と考えられています。クロニジンの血管拡張作用及び降圧作用は、クロニジンがα-2 受容体だけでなくイミダゾリン受容体にも作用するため、多因子性であり、活性化されると血管緊張を低下させます（Ernsberger ら、1990）。
別の α-２アゴニストであるグァンファシンは、α-２Ａ受容体での選択性が高く、イミダゾリン受容体での活性が低い。クロニジンの投与と比較すると、グァンファシンの投与は、クロニジンよりも血圧を低下させない（Arnsten ら、1988）。α-2 アゴニストは、他の薬剤の有効性のため、今日ではほとんどの降圧レジメンには適応されていないが、クロニジン及びグァンファシンは、前頭前野のα-2 受容体への作用のため、神経精神疾患に対して一般的に処方されています。神経精神疾患における α-2 アゴニストの役割は、障害された前頭前野（PFC）機能を調節し、改善する能力に依存します（Arnsten ら、1988；Arnsten、2010）。
PFC の障害は、注意欠陥多動性障害（ADHD）、チック障害、心的外傷後ストレス障害、認知症などの状態と同様に、正常な加齢の間に一般的に見られる所見です（Arnsten, 2010）。α-2 受容体、特に 2Aは、PFC におけるノルアドレナリン・シグナル伝達に大きく関与しています。α-2 アゴニストは、チック障害やアヘンの離脱症状の重症度を軽減するとともに、小児及び成人の ADHD における作業記憶や計画性を改善するために使用されています（Arnsten, 2010）。ADHD の治療における α- 2 アゴニスト
は、効果的な代替品または最初の行の治療に補助的であることの追加の利点があります：覚せい剤の薬と一緒に α-2 アゴニストの使用は、覚せい剤に敏感な患者のための症状管理を達成するために必要な投与量を減らすとともに、覚せい剤誘発性のチックと高血圧を減らすことができます (Arnsten ら., 1988;
Arnsten, 2010)。クロニジンとグァンファシンはともに α-2 アゴニストであり、精神疾患の治療において人気を博しており、α-2 サブタイプの特異性が機能性を決定するもう一つの例；グァンファシンはクロニジンよりも降圧作用と鎮静作用の強い副作用が少ない一方で、PFC での活性が高いことを誇っています（Arnsten, 2010）。これは α-2A での特異性によるものと研究者は考えています。興味深いことに、
α-2A 受容体の作用は、選択された精神疾患において有益性を示していますが、α-2C 受容体の拮抗作用は、統合失調症などの他の精神疾患において有益である可能性があります(Uys ら, 2017)。受容体の分5

布及び潜在的な機能におけるこのような多様性は、α-2 アドレナリン受容体のサブタイプ特異的な作用及び機能についてのさらなる研究の大きな必要性を示しています。
α-2 アゴニストはかなりの治療応用がありますが、α-2 受容体のサブタイプ及び位置における CBG活性に関する現在の知見は不足しています。このアドレナリン受容体での CBG の効力から、摂取は予測できないほど血圧を変化させ、鎮静を誘発し、他の心血管薬と相互作用する可能性があります。後で、このレビューでは、CBG 投与によるこれらの生理学的効果についての更なる研究の必要性について述べます。
セロトニン 5-HT1A 受容体
セロトニン、または 5-ヒドロキシトリプタミン（5-HT）は、様々な生理学的及び神経学的機能のために全身で産生されるモノアミン神経伝達物質です。それは、恒常性機能の維持に中心的な役割を果たしています（例えば、腸管消化管神経系において）（Coates ら、2017）。中枢神経系では、抗うつ薬の標的となります。セロトニンは、異なる受容体ファミリーに結合します（Nichols 及び Nichols, 2008）が、ここでは、内因性及び外因性カンナビノイドリガンドと相互作用することが以前に示されている 5HT1A 受容体に焦点を当てます。5-HT1A 受容体は、アデニル酸シクラーゼを阻害する Gi/o GPCR ですが、受容体は他の成長因子経路と相互作用することも示されています(Rojas 及び Fiedler, 2016)。受容体はシナプス前及びシナプス後の両方に位置しており、受容体活性化の下流機能は、ニューロンの同一性及び位置に基づいて異なります。
5-HT1A 自己受容体（シナプス前）活性の阻害は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）などの他のセロトニン調節薬の速度及び有効性に有意に影響することが示唆されています（Artigas ら、1996）。
選択的 5-HT1A アンタゴニストである WAY100635 は、SSRI であるフルオキセチンの in vivo での効果を増強しました。さらに、β-アドレナリン作動性/5-HT1A アンタゴニスト・ピンドロールは、大うつ病性障害患者において、いくつかの異なるクラスのセロトニン作動性抗うつ薬の効果を増強することが発見されています（Artigas ら、1994）。これらの効果の一つの可能性のあるメカニズムは、5-HT1A アンタゴニストが抗うつ薬によって生じる 5-HT1A 自己受容体活性の増加を減少させ、シナプスのセロトニンの利用可能性を増加させることであると考えられています。
現在のところ、CBG は強力な(50 nM)5-HT1A アンタゴニストであることが報告されています。この薬理学的特性を考えると、同時投与された精神薬やセロトニン調節物質に対して予測不可能な増強効果を有する可能性があります。最近、Echeverry らは、CBG と CBD が 5-HT1A 受容体を媒介するメカニズムを介して酸化性神経毒性に対する神経保護効果を有することを報告しました（Echeverry 2020）。セ
ロトニンシグナル伝達または利用可能性に対する CBG の効果はまだ徹底的に研究されておらず、規制されていない商業環境で広く利用できるようになる前に、CBG 媒介の 5-HT1A 拮抗作用の影響を理解するためには、より多くの研究が必要です。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)

6PPAR ファミリーは、核受容体転写因子の集合体です；3 つのアイソフォーム PPARα、PPARβ、及び PPARγ があります。PPAR 核内活性化は、コンフォメーション変化を誘導し、DNA の PPAR 応答要素に結合して遺伝子転写を調節します（O'Sullivan 及び Kendall, 2010; O'Sullivan, 2016）。これらの受容体は、脂質代謝、肝代謝機能、及び炎症を転写的に調節します。PPAR は、その大きな結合領域のために多種多様なリガンドを受容し、多くのカンナビノイド及びその代謝物が様々なアイソフォームと相互作用することが報告されています（O'Sullivan 及び Kendall, 2010; O'Sullivan, 2016）。レビューされた研究では、CBG は、Δ9-THC 及び CBD よりも PPARγ 受容体に対してより強い親和性を示します。
PPARγ は、脂肪細胞の分化、インスリン感受性、炎症状態を調節します。これは、2 型糖尿病患者に一般的に使用されるロシグリタゾンのようなチアゾリジン系化合物の治療メカニズムであり、脂肪球機能を改善し、インスリン感受性を増加させるために使用されます（O'Sullivan 及び Kendall, 2010;O'Sullivan, 2016）。カンナビノイド化合物は、PPAR アイソフォームにおいて様々な親和性を示し、これらの受容体に対する CBG の効果は、炎症及び代謝機能の調節において研究されています；これらの潜在的な治療効果は、次のセクションでレビューされます。
CBG の潜在的な治療可能性
α-2、5-HT1A、及び PPAR 受容体のシグナリングと、これらの受容体における CBG の親和性（数十nM からサブ nM の範囲）の報告に基づいて、CBG が治療の可能性を持つと信じる理由はたくさんあります（Cascio ら、2010; Rock ら、2011; Granja ら、2012）。しかし、同様に、薬物-薬物相互作用以外の有害な副作用がないかどうか、高用量 CBG を監視する理由があります。

神経保護とニューロモデュレーション（神経修飾）
CBG 及び第二世代合成キノン誘導体である VCE-003.2 は、ハンチントン病（HD）、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、パーキンソン病（PD）及び多発性硬化症（MS）などの神経疾患の重症度を減少させるために、in vitro 及び動物モデルにおいて神経保護の可能性を有することが多くの研究で示されています；
これは、主に PPAR を介して媒介されると思われています（Granja ら、2012; Carrillo-Salinas ら、2014;
Díaz-Alonso ら、2016; Mammana ら、2019）。VCE-003.2 は、用量依存的な PPAR の dose-dependent
PPAR0900l_263 活性化を介して神経保護活性を保持しますが、VCE-003 の細胞毒性及びチオ親水性特性を伴わないため、第一世代の CBG キノン誘導体である VCE-003 とは異なります(Díaz-Alonso ら,2016)。これらの特性は、神経毒性の様々なモデルにおけるその有益な効果に、いくつかの薬理学的な説明を導きます。実際、VCE-003.2 は、CB1 または CB2 のいずれかにおいて無視できるほどの親和性を有することが報告されています（>40μM）。CBG 及び VCE-003.2 は、LPS で処理したラットミクログリア細胞において炎症性分子 TNF-α、IL-1β、IL-6、MIP-1α、及び PGE2 を減少させることが示されており、両化合物はマウス海馬細胞においてグルタミン酸誘発性酸化性細胞死を減少させることが示さ

7

れています（Granja ら、2012）。
HD の 2 つのマウスモデルを用いて、Valdeolivas らは HD 症状の改善を報告した（Valdeolivas ら、2015）。特に、3-ニトロプロピオン酸処理マウスでは、CBG は線条体ニューロンの死を防ぎ、炎症のマーカーを減少させ、運動障害を改善しました（Valdeolivas ら、2015）。HD のトランスジェニック R6/2
マウスモデルにおける結果は、それほど頑健ではありませんでした。CBG による治療は、このモデルで観察された体重減少を減少させなかったが、ロータロッドのパフォーマンスを中等度に改善し、ハンチン凝集体の数を減少させました(Valdeolivas ら、2015)。VCE-003.2 を用いた研究では、HD のマウスモデルで HD 症状の同様の改善が見られました（Díaz-Alonso ら、2016）。キノリン酸を用いた HD のマウ
スモデルでは、VCE-003.2 を用いた治療によりロータロッドのパフォーマンスが改善されました（DíazAlonso ら.また、VCE-003.2 は HD の NP3 モデルにおいても運動欠損を改善し、これは、T0070907 による PPAR aheadalLl_263 ASBERNS 活動の阻害が VCE-003.2 治療の効果をブロックすることで、PPAR
aheadalLl_263 ASBERNS 活動に依存していることが判明した（Díaz-Alonso ら, 2016）。
ALS の SODG93A マウスモデルを用いた実験では、VCE-003.2 が、体重減少の減衰、臨床スコアの改善、脊髄の運動ニューロンの温存などの神経病理学的症状を改善することがわかりました（RodríguezCueto ら、2018）。
さらに、SODG93A から培養したアストロサイト（グリア細胞の一種）は、VCE-003.2 で処理した場合、野生型アストロサイトに近い形態を示しました（Rodríguez-Cueto ら、2018）。PD の LPS 誘発性炎症モデルを用いて、VCE-003.2 は炎症性マーカーである TNF-α、IL-1β、及び iNOS を減少させ、この反応は PPAR を介して媒介されました（García ら、2018）。最終的に、VCE-003.2 はまた、MS の Theiler's
murine encephalomyelelitis virus model of the MS において、運動活性を改善し、VCAM-1 発現を低下させ、ミクログリア活性を低下させることが示されています（Granja ら.2012）
もう一つの関心領域は、5-HT1A 受容体活性に関与する CBG の治療可能性です。Echeverry らは、神経細胞培養物で評価された神経毒性に対する CBG 及び CBD の効果を研究した（Echeverry ら、2020）。
CBD 及び CBG の神経保護性は、酸化的損傷の 2 つの異なるモデル（H2O2 モデル及びロテノンモデル）において明瞭でした（Echeverry ら、2020）。
著者らは、CBG 及び CBD を 5-HT1A アンタゴニストである WAY-100635 で投与した場合、保護効果は失われるが、CB1 及び CB2 受容体アンタゴニストでは変化しないことを見出しました（Echeverryら、2020）。このことは、酸化性神経毒性に対する CBG 及び CBD の保護効果が、5-HT1A 受容体媒介のプロセスに由来することを示唆しています（Echeverry ら、2020）。
最後に、CBG の神経調節の比較的未解明な領域は、神経伝達への影響です。最近、運動ニューロン様細胞への CBD と CBG の投与によるトランスクリプトームの変化から、この神経調節効果についての洞察が示されました。NSC-34 運動ニューロン様細胞において、著者の Gugliandolo らは、CBD と CBGによるトランスクリプトームの変化を比較しました。2 つの化合物は、ドーパミン、GABA、及びグルタミン酸経路における転写を同様に変化させました（Gugliandolo ら、2020）。これは、一般に、グルタミン酸放出遺伝子の発現の減少、GABA 放出遺伝子の発現の増強、及びドーパミン D4 受容体及びその下流効果のアップレギュレートからでした（Gugliandolo ら、2020）。トランスレーショナルリサーチを通じた行動や神経細胞のシグナル伝達におけるこれらの変化の特性化は、精神薬理学における CBG の文

8脈をよりよく理解するために必要です。しかし、この結果は、望ましくない副作用を監視する必要があることを物語っています。

消化器疾患
CBG は、マウスモデルを用いて、大腸癌や大腸炎などの消化器疾患の治療薬として探索されてきました。大腸炎のジニトロベンゼン硫酸（DNBS）モデルでは、CBG による治療は、組織学的構造、長さに対する結腸重量の比、結腸透過性、及び炎症の減少によって測定される結腸の組織回復率を増加させました（Borrelli ら、2013）。また、著者らは、CBG が大腸炎関連障害を予防する治療法としても有効であることを見出しました（Borrelli ら、2013）。
追跡研究では、CBG が大腸癌のアゾキシメタン（AOM）モデルにおける腫瘍形成を減少させ、異種移植片の腫瘍増殖を減少させることが明らかになりました（Borrelli ら、2014）。著者らは、この減少はTRPM8 によって媒介されたと結論づけていますが、これらの研究は、マウスモデルではなく細胞培養で行われています。2020 年、Pagano らは、DNBS 誘発性大腸炎のマウスモデルを用いて、炎症活性に対する CBG の効果を研究しました。経口投与された CBG は、MPO 活性、IL-1b レベル、及び血清 FITCデキストラン濃度を有意に減少させることによって測定され、大腸の炎症を減少させました（Pagano ら、2020）。対照的に、CBD 単独では、これらの指標に有意な変化を誘発しませんでした。治療時に魚油を添加すると、MPO 活性、IL-1b レベル、及び血清 FITC-デキストラン濃度の CBG 誘発性低下が増加しました（Pagano ら、2020）。
CBG はまた、ラットにおける摂食を増加させ、シスプラチン化学療法に関連した体重減少を減少させることが示されています（Brierley ら、2016；Brierley ら、2017；Brierley ら、2019）。しかし、以前の研究では、摂食行動に対する CBG の影響は認められていませんでした（Farrimond ら、2012）。Δ9-THC
及び CBD とは異なり、CBG は制吐効果を有することが発見されておらず、CBD の制吐効果に対抗するように見えます（Rock ら、2011）。これらの研究をまとめると、Δ9-THC（ドロナビノール）及びナビロンはすでに有効性が証明されていますが、CBG はこれらの薬剤の潜在的な多幸感の副作用を欠いているため、化学療法に関連した体重減少及び食欲不振に CBG の役割があるかもしれないことが示されています。
メタボリックシンドローム
メタボリックシンドロームは何百万人ものアメリカ人に影響を与え、国内で最も高い医療費負担と予防可能な死亡率に貢献しています。臨床診断では、メタボリックシンドロームは、インスリン抵抗性、肥満、高血圧、低密度リポ蛋白質（LDL）の高レベルと高密度リポ蛋白質（HDL）の低下レベルの組み合わせです。メタボリックシンドロームには様々な薬物療法や外科的介入が利用可能ですが、単剤療法として十分に有効な治療法はほとんどなく、多くの患者がこの慢性疾患を抑えるためには過酷な副作用を伴う複数の薬物療法を必要としています。

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CBG に関する最近の研究では、メタボリックシンドローム及びその構成要素に対する多因子薬物療法の一部としての CBG の使用が期待されています。メタボリックシンドロームの構成要素の一つである高血圧は、シナプスのノルアドレナリンレベルを低下させて血管収縮を減少させ、血圧を改善する α-2アゴニスト療法によって適度に減少させることができます。CBG は、現在、アドレナリン受容体でアゴニストである唯一の既知のカンナビノイドです（Cascio ら、2010）。さらに、前に述べたように、CBG及びその誘導体は、神経炎症に対する役割において PPARγ 受容体に作用することが示されています。
2019 年には、植物性カンナビノイドの in vitro モデル化により、CBG が最初にコンピュータモデル化及び予測によりデュアル PPARα／γ アゴニストとして示唆され、次いで HepG2（ヒト肝上皮様）及び3T3L1（マウス胚線維芽細胞）細胞株において確認されています（D'Aniello ら、2019）。
CBG の PPARα/γ 作用に対するさらなる支持は、2020 に、骨髄間葉系幹細胞株における PPARα/γ依存性分化を試験した研究者から得られました（Fellous ら、2020）。この効果は、CBD と組み合わせると増強され、メタボリックシンドロームのために一般的に処方される薬剤であるロシグリタゾンと同様の効果がありました（Fellous ら、2020）。
ロシグリタゾン（アゾリジン系抗糖尿病薬）は、PPARy 受容体におけるアゴニストとして作用し、GLUT4 グルコースチャネルの発現を増加させることが知られています；これらの効果の両方がインスリン感受性を増加させます。CBG 及び CBG/CBD の組み合わせは、ロシグリタゾンと同様の効果を invivo で提供し、脂肪形成を改善する相加的効果を提供しました（Fellous ら、2020）。脂肪形成とインスリン感受性の改善により、メタボリックシンドロームの症状や病態が改善されることから、CBG はこの壊滅的な疾患の治療薬として検討される可能性があります。

抗菌剤
多くのカンナビノイドが抗菌活性を有することが報告されていますが、CBG は黄色ブドウ球菌の抗生物質耐性株に対して試験されたカンナビノイドの中で最も強力なカンナビノイドであることが判明しました（Appendino ら、2008）。従来の抗生物質と比較して、CBG は試験した 6 つの菌株のうち 5 つでノルフロキサシンよりも低い最小阻害濃度を示し、少なくとも 1 つの耐性株では、抗生物質のエリスロマイシン、テトラサイクリン、及びオキサシリンよりも強力でした（Appendino ら、2008）。マウスの全身性 S. aureus 感染モデルを用いて、Farha らは、CBG がバンコマイシンと同様にコロニー形成単位を減少させるのに有効であることを示しました（Farha ら、2020）。この研究はまた、CBG がグラム陰性菌に対して有効であったのは、外膜が最初に透過した場合にのみであり、グラム陰性菌の外膜がカンナビノイドの透過性の問題を呈していることを示唆していることを発見しました(Farha ら、2020)。
インシリコモデルを用いて、Pinzi らは、CBG がエノイルアシル担体タンパク質還元酵素（InhA）の阻害剤として作用することを発見し、in vitro 試験でそのモデルを検証し、CBG が低マイクロモル範囲の IC50 値でエノイルアシル担体を阻害することを発見しました（Pinzi ら、2019）。細菌における抗生物質耐性は継続的な医療問題であるため、新規な治療法を開発する必要性があるため、これらのデータは心強いものです。

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治療薬としての CBG に対する潜在的な議論
私たちは、CBG の治療薬としての可能性と医学研究の可能性を強調してきましたが、CBG が治療薬として真剣に検討されるためには、安全性と意図しない効果について厳密に試験されなければなりません。
CBG は α-2 受容体に強力な活性を有しており、このユニークな特性は、低血圧、徐脈、口腔乾燥などの意図しない心血管系の結果を誘発する可能性もあります。さらに、いくつかの研究者は、高用量のα-2 アゴニストの副作用として高血圧を報告していますが、これは α-2B 受容体サブタイプによって媒介されているようです(Philipp ら, 2002)。CBG の場合、異なる α-2 受容体サブタイプでの活性はまだ研究されていないため、この副作用の可能性は不明です。CBG が神経疾患、消化器疾患、及び代謝性疾患の間で治療の可能性があると推測されますが、意図しない心血管系への影響が CBG の有用性を低下させないようにするためには、より多くの研究が必要です。また、規制のない CBD 製剤の時代には、企業が根拠のない主張をしたり、利益を過大に売りつけたり、リスクを過小に売りつけたりしています。
それは CBD と Δ9-THC の直接の前駆体であるため、実際には、企業はすでに "すべてのカンナビノイドの母"として CBG を宣伝していると推定されます。しかし、彼らが指摘し損ねているのは、大麻草だけが CBG を他の分子に変換しているということです。非常に少数の大麻草の系統が実際に CBG の高濃度を保持しているので、これは問題であるので、CBG の人間の副作用の多くの事前報告（及び事実上文書化されていません）がありません。
最近のいくつかの注意すべき状況が脳裏に浮かびます。CBD オイルに関する最近の報告では、すべての CBD オイル製剤メーカーが主張するものに近い CBD の濃度を持っていたわけではないことが報告されています（Bonn-Miller ら、2017; Pavlovic ら、2018; Raup-Konsavage ら、2020; Urasaki ら、2020）。
さらに、米国食品医薬品局は、許容できない濃度の鉛を含む CBD 製剤のリコールを早急に行わなければならなかった（FDA, 2020a; FDA, 2020b）。
私たちは、異なる CBD オイル製剤に報告されているレベルの植物性カンナビノイドが含まれている場合でも、in vitro ではがん細胞の増殖を抑制する活性が大きく異なり、純粋な CBD の活性に近いものは 1 つだけであったことを報告しています(Raup-Konsavage ら, 2020)。最後に、CBD オイルや CBG オ
イルのような市販の製剤を、他の（処方箋の）薬を服用している患者が服用した場合、薬物-薬物相互作用を誘発するという非常に現実的なリスクもあります（Kocis 及び Vrana、2020）。これは、適切に監視されていない場合、意図しない有害な結果を招く可能性があります。
今後の課題
CBG に関する研究はまだ初期段階にありますが、多様な治療ニーズに対応することが期待されています。ここでは、その薬理作用に基づいて、特定の疾患や病状に対する薬物治療レジメンを改善するための CBG 及びその誘導体の潜在的な適応症を強調します。しかし、これらの用途は、CBG がどのように安全かつ効果的に使用できるかをさらに理解するための追加研究に依存しています。

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第一に、CBG は PPAR ファミリー受容体への作用によりインスリン感受性と脂肪形成を改善することで説明されるように、代謝性疾患の治療の主要な担い手としての可能性があります。補足的な効果としては、α-2 受容体における降圧作用が挙げられます。
糖尿病患者はしばしば高血圧、高脂血症、インスリン抵抗性を有しており、その原因はグルコースの調節障害と血管内皮機能障害にある。CBG は、治療の主力であるメトホルミンの補助薬として、あるいは独自のレジメンとして、この特性を改善する可能性があります。クロニジンのようなα-2 アゴニストは、主にクロニジンのこれらの効果がイミダゾリン受容体活性によって増強されるため、現在の診療では降圧剤として使用されることはほとんどありません；このため、クロニジンは降圧剤としては強力すぎて、診療では信頼性がありません。我々の知る限りでは、CBG の交感神経作用は α-2 活性に限られており、この適応ではクロニジンよりも有用であるが、より多くの研究が必要です。
第二に、いくつかの研究では、PPAR ファミリー受容体への作用による CBG の神経保護効果が報告されています。他の情報源では、神経変性疾患患者の加齢に伴う認知機能の低下が、治療レジメンに α-2アゴニストを追加することで減少したことが報告されています。CBG の認知への効果はまだ研究されていませんが、神経変性疾患に現在利用可能な薬剤はわずかであり、不快で無効な副作用を伴うため、これらの脆弱な人々の生活の質を向上させる役割を果たす可能性があります。
第三に、他の植物性カンナビノイド誘導体と同様に、CBG は、統合失調症や ADHD のような遂行機能障害に悩む患者のドラッグカクテル（薬物多剤問題）を改善するために重要な役割を果たす可能性があります。現在の 2 つの α-2 作動薬であるクロニジンとグァンファシンは、α-2 を媒介としたヒト前頭前野への作用により、遂行機能と自己調節を改善することが示されていますが、クロニジンは強力な抗高血圧作用と α-2 受容体サブタイプへの全般的な作用を有するため、安全性の高い処方はされていません。グァンファシンは、α-2A 受容体サブタイプ特異性を有することから、ADHD における覚せい剤との併用療法としてよく研究されています。CBG のサブタイプ特異性はまだ解明されていないため、グァンファシンと比較して CBG がどのように遂行機能障害を改善するかを予測することはできません。
最後に、研究者らは、化学療法に関連した in vivo での食欲抑制における安全な食欲刺激剤としての CBGの効果、大腸炎及び大腸癌における in vitro での病理学的徴候を減少させる薬剤としての CBG の効果を研究してきました。
最後に、CBG が多くの疾患の代替治療を提供する可能性を示唆する多くのことがありますが、多くの学ぶべきことが残されています。特に、CBG が多くの生理活性場面で表現されることを考えると、規制されていない小売環境での流通には非常に慎重にならざるを得ません。
この比較的希少な植物性カンナビノイドについては、十分な経験がなく、副作用の可能性が高いと考えられています。ヘンプの規制緩和に伴い、規制されていない CBD オイルの使用が劇的に増加していることを考えると、薬理学の世界でも CBG の使用が爆発的に増加する前に、CBG の研究を行うことが望まれます。

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Δ9-THC受容体親和性機能(nM)
CB1CBD
親和性

CBG
機能(nM)

親和性機能(nM)

5.1-80.3

部分的1458.5-4900

逆アゴニス

440-1045

弱いアゴ(Ki)2,5アゴニスト(Ki)2,5ト/アンタゴ(Ki)3,4,5,6ニスト

ニスト
CB2

3.1-75.3

アゴニスト(Ki)2,5GPR55

8 (EC50)1

アゴニスト

372.4-4200

逆アゴニ

153.4-1225

部分的ア(Ki)2,5スト(Ki)3,4,5,6

ゴニスト

445 (IC50)1

アンタゴニス N.T.
ト不明

表1
カンナビノイド受容体におけるΔ9-THC、CBD、CBGの薬力学的性質
Δ9-THC、CBDおよびCBGの2つのカナビノイド受容体（CB1およびCB2）および第3の受容体であるGPR55（一般的にCB3と呼ばれる）での結合親和性。Δ9-THCは、CBDがアンタゴニストとして作用する一方で、3つの受容体すべてにおいてアゴニストとして作用し、CBGはCB1およびCB2において弱いまたは部分的なアゴニストとして作用し、GPR55におけるその機能は現在のところ不明である(1 Ryberg et al., 2007; 2 Pertwee, 2008; 3 Cascio et al., 2010; 4 Pollastro et al., 2011; 5 Rosenthaler etal., 2014; 6 Navarro et al., 2018)。N.T., テストされていない。
アゴニスト（作動薬）、アンタゴニスト（拮抗薬）

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Δ9-THC
受容体親和性

CBD

機能親和性(nM)

CBG
機能親和性(nM)

機能(nM)

TRPA1

230 3,9アゴニスト

110 3,9アゴニスト

700 3,4,9アゴニスト

TRPV1

N.D. 3,9

不明

1000 3,9アゴニスト

1300 3,4,9アゴニスト

TRPV2

650 3,9アゴニスト

1250 3,9アゴニスト

1720 3,4,9アゴニストTRPV39500 5,9アゴニスト

3700 5,9アゴニスト

1000 5,9アゴニスト

TRPV4

850 5,9アゴニスト

800 5,9アゴニスト

5100 5,9アゴニスト

TRPM8160 3,9

アンタゴニス 140 3,9

アンタゴニス 160 3,4,9アンタゴニス

トトト

ɑ2-N.T.

不明

N.T.

不明

N.T.

不明

N.D. 1,8

0.2-72.8 2

アゴニスト

51.9 2,5

アンタゴニス

adrenoceptor
5-HT1A

間接アゴニ

トスト
PPARɣ

2120 7アゴニスト

2010 7アゴニスト

1270 7アゴニスト

表 2
非カンナビノイド受容体におけるΔ9-THC、CBD、CBG の薬力学的性質
TRP イオンチャネル、α-2 アドレナリン受容体、セロトニン受容体 5-HT1A、および PPARɣ での Δ9THC、CBD、および CBG の結合親和性。数値はすべてアゴニストが EC50、アンタゴニストが IC50。
(1 Russo ら、2005; 2 Cascio ら、2010; 3 De Petrocellis ら、2011; 4 Pollastro ら、2011 ; 52011; 6

De Petrocellis ら, 2012; 7

Granja ら, 2012; 8

Rock ら, 2012; 9

は「テストされていない」、N.D.は「検出されませんでした」を示します。
アゴニスト（作動薬）、アンタゴニスト（拮抗薬）

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Rock ら,Muller ら, 2018)。N.T.

図１

一次カンナビノイドの生合成経路

カンナビノイド生合成は、カンナビゲロール酸（CBGA）を形成するために、ゲラニルピロリン酸とオリベトール酸の組み合わせから始まります。

CBGA は、テトラヒドロカンナビノール酸（Δ9-THCA）とカンナビジノール酸（CBDA）の合成のための基質として機能します。CBGA、Δ9-THCA、および CBDAの熱による脱炭酸は、それぞれカンナビゲロール（CBG）、テトラヒドロカンナビノール（Δ9-THC）、およびカンナビジオール（CBD）をもたらす。CBGA は、主要なカンナビノイドの合成のための基質として機能するため、大麻草からの材料には通常、ほとんど含まれていません。

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