第148回日本医学会シンポジウム
新しいがん免疫療法

期日

平成27年12月24日（木）会場

日 本 医 師 会 館

日本医学会

第 148 回日本医学会シンポジウム
新しいがん免疫療法
日時：平成 27 年 12 月 24 日（木）13：00～17：00

場

所：日本医師会館〒113―8621
TEL大講堂東京都文京区本駒込 2―28―16

03―3946―2121

FAX

03―3942―6517

13：00

開会の挨拶

髙久史

麿（日本医学会長）

13：05

はじめに間野博行（‌東京大学大学院医学系研究科教授（座長） 間野博行（‌東京大学大学院医学系研究科教授

Ⅰ．がん免疫療法の現況

13：15

総論

新たな時代を迎えたがん免疫療法

河上細胞情報学）

細胞情報学）

裕（慶應義塾大学医学部

Ⅱ．がん免疫療法のトランスレーショナルリサーチ（座長） 岩

13：40

井佳

先端医科学研究所長）

子（産業医科大学医学部教授 分子生物学）

1．がん免疫療法の新しいパラダイム：免疫チェックポイント

岩井佳子

川博

嘉高司

（産業医科大学医学部教授

14：05

2．臨床の場におけるがん免疫療法

西（国立がん研究センター
免疫 TR 分野長）

14：30

3．日本発がん治療抗体薬モガムリズマブ

石田分子生物学）

先端医療開発センター（名古屋市立大学大学院医学研究科准教授
血液・腫瘍内科学）

Ⅲ．がん免疫療法の開発
14：55（座長） 上田龍三（愛知医科大学教授 腫瘍免疫寄附講座）

1．T 細胞輸注療法～遺伝子改変 T 細胞療法を中心に～

池田

裕

明

（三重大学大学院医学系研究科教授
遺伝子・免疫細胞治療学）

15：20

2．グローバルながん免疫療法開発の取り組み

土井俊彦（国立がん研究センター

15：45

休憩

16：00

総合討論

16：55

閉会の挨拶

17：00

終了

東病院副院長）（司会） 間 野 博 行
岩 井 佳 子上 田 龍 三門田守人（日本医学会副会長）

第 148 回日本医学会シンポジウム組織委員

間野博行

岩井佳子

上田龍

三Ⅰ．がん免疫療法の現況
総論

新たな時代を迎えたがん免疫療法
河慶應義塾大学医学部

上裕

先端医科学研究所長

細胞情報研究部門

が ん 免 疫 療 法 は， 細 菌 成 分 か ら な る

悪性リンパ腫など多様ながん種に対して，Coley ワクチンに始まった非特異的免疫賦進行がんに対しても持続的な腫瘍縮小効果

活剤，サイトカイン，抗腫瘍モノクローナを示し，臨床の場でのがん免疫療法の位置

ル抗体，免疫細胞療法，がん抗原ワクチン付けを一変させた．その結果，Science 誌はなど，それぞれ歴史的な開発状況に合わせ2013 年に Cancer immunotherapy を，がんて発展してきた．今までに，抗腫瘍抗体療治療のパラダイムシフトを起こしたとして法（患者自身が作る抗体ではない），同種抗Breakthrough of the Year に選んだ．現在，原に対する T 細胞/NK 細胞治療である同

世界中で多数の企業とアカデミアががん免種造血幹細胞移植，IL 2/IFN-γ などのサイ疫療法の開発に参画し，がん治療開発の方トカイン治療ががん免疫療法として，限定向性が変わりつつある．一方，まだ効果がされたがんに対して効果が認められてき認められないがん種や患者も多く，治療効た．最近，長年，期待されていた抗腫瘍 T

果予測による症例選択などの個別化治療を細胞応答を利用するがん免疫療法として，可能にするバイオマーカーの同定，治療効

免疫チェックポイント阻害療法（PD- 1/果が期待できない症例を効くように変える

PD-L 1 阻害，CTLA- 4 阻害）と培養 T 細胞方法も含めた，抗腫瘍 T 細胞応答に重要な利用養子免疫療法（腫瘍浸潤 T 細胞，TCR/複数ポイントを制御する複合免疫療法によCAR 遺伝子導入 T 細胞）が，従来，免疫療る治療効果の改善が期待されている．この法が効く特殊ながんとされた悪性黒色腫やためには日本でも臨床試験を実施して，そ腎がんを超えて，肺がん，胃がん，大腸がの臨床検体を用いたヒトがん免疫病態のさん，肝がん，頭頚部がん，膀胱がん，尿路らなる解明が重要である．

がん，卵巣がん，子宮がん，肉腫，白血病，Ⅱ．がん免疫療法のトランスレーショナルリサーチ
1．がん免疫療法の新しいパラダイム：
免疫チェックポイント
岩井佳

産業医科大学医学部教授

子
分子生物学講座

免疫チェックポイント阻害剤の登場でが現する CTLA- 4 は主にリンパ組織におけん免疫療法は飛躍的に発展し，がんに対する抗原提示を制御するのに対して，活性化る治療戦略そのものが大きく変わりつつあ

後期の抗原特異的なエフェクター T 細胞

る．世界に先駆けて 2014 年に本邦で製造販に発現する PD- 1 は，炎症局所でキラー T売が承認された PD- 1 抗体 nivolumab をは細胞が腫瘍細胞を攻撃する場面で作用すじめとする免疫チェックポイント阻害剤はる．抗体による副作用はノックアウトマウ

これまでのがん免疫療法に対する評価を一スの表現型と相関し，自己免疫症状の発症変させ，有望な治療法として期待されてい頻度は CTLA- 4 抗体にくらべて PD- 1 抗体

る．

で低い．

免疫システムには，免疫系を活性化する過剰な免疫応答による組織傷害から生体アクセルと抑制するブレーキが存在する．

を守ることが PD- 1 本来の生理的役割であ

従来のがん免疫療法がアクセルを踏むことるが，がん細胞は PD-L 1 を発現することにに重点を置いてきたのに対して，ブレーキよって，T 細胞の活性化を抑制し，宿主の解除によって免疫系のアクセルが入るよう免疫監視から逃れる．PD- 1/PD-L 1 抗体はにしたのが免疫チェックポイント阻害剤でこの抑制性シグナルを阻害することで免疫ある．

応答を増強する．

T 細胞上に発現する CD 28 ファミリー分

PD- 1 を標的とした免疫療法はがん細胞子には，T 細胞活性化を促進するもの（共ではなくリンパ球を標的とするので，がん刺激分子）と抑制するもの（共抑制分子）が突然変異を起こしても効果が長期間持続がある．CTLA- 4 や PD- 1 などの共抑制分子する．また，がん抗原の特異性によらないは「免疫チェックポイント」として機能し，のでさまざまな種類のがんに適応可能であ

自己への不適切な免疫応答や過剰な炎症反る．
既に適応となったメラノーマに続いて，応を抑制する．

現在，肺がんをはじめとするさまざまなが

PD- 1 と CTLA- 4 は免疫応答の異なる局面を制御する．制御性 T 細胞に恒常的に発んで臨床治験が進んでいる．

2．臨床の場におけるがん免疫療法
西国立がん研究センター

川博

嘉先端医療開発センター

免疫 TR 分野長

過剰な免疫応答をコントロールし，免疫床応用が進んでいる．一方で，これらの免応答のホメオスタシスを維持するため，免疫チェックポイント阻害剤の効果は，単剤

疫系は免疫抑制活性を有する制御性 T 細では 30 % 程度の患者でしか認められず，ま胞や，エフェクター T 細胞に免疫抑制シグた併用療法においても約半数の患者には十ナルを伝達する免疫チェックポイント分子分な腫瘍縮小効果がみられないという課題（PD- 1 や CTLA- 4 など）等の様々な免疫抑もある．そのため，レスポンダーを同定す制機構を有している．がん細胞は生体が持るバイオマーカー（例えば，生体がすでにつ免疫監視機構により排除されるが，やが「がん」に対する免疫応答を惹起し，腫瘍内て様々な免疫抑制ネットワークを巧みに組に CD8＋T 細胞浸潤が多い患者で抗腫瘍効み合わせて免疫系から逃避する．よって，果が認められるなど）を明らかにすること

臨床的に診断される「がん」は，多様な免も重要で，生体の免疫反応を適切にモニタ疫逃避機構を持つ免疫学的に選択（edit）さリングすることが必須である．加えて，免れたがん細胞の集団となっている．

疫チェックポイント阻害剤でがん免疫応答

このように免疫系から逃避した「がん」が誘導されない患者の免疫抑制機構を十分を生体が本来有するがん免疫応答を再度賦に明らかにし，適切な併用療法など新たな活化し排除するには，様々な手段を複合的がん免疫療法を開発することが枢要である．に組み合わせる必要がある．近年，免疫抑本シンポジウムでは，がん免疫療法を臨制分子シグナルを阻害し，がん浸潤 T 細胞床の場での適切ながん治療につなげるたの再活性化を促す免疫チェックポイント分

め，免疫チェックポイント阻害剤の現状，子阻害剤（抗 PD- 1 抗体や抗 CTLA- 4 抗体

今後の期待と新たながん免疫療法開発につなど）が，悪性黒色腫や非小細胞肺癌などいて述べたい．

で全生存期間を延長することが示され，臨3．日本発がん治療抗体薬モガムリズマブ
石田高司

名古屋市立大学大学院医学研究科准教授

血液・腫瘍内科学

ヒト化 CCR 4 抗体（モガムリズマブ）は，CCR 4 陽性制御性 T 細胞（Treg）を標的と日本における産学共同前臨床研究を基盤する．腫瘍組織内の Treg は，がん免疫療法に，日本で First in Cancer Patient がなさが克服すべき大きな課題である．
すなわち，れた．次いで成人 T 細胞白血病リンパ腫

宿主内で腫瘍のいわば兵隊として，腫瘍を（ATL）に対する第 II 相試験が実施され，宿主の免疫機構から防御する Treg の制御

再発又は難治性 ATL を適応症として国内が，広く腫瘍の制御につながることは自明

医薬品製造販売承認を取得した（2012 年 3の理である．筆者らは，いちはやく，この月）．この時，体外診断用医薬品が同時承認

Treg 除去作用に着眼し，固形がんを対象とされ，本剤の適応は CCR 4 陽性例に限定さして本剤の医師主導治験を開始しれた．日本において分子標的薬とコンパニ（UMIN 000010050），現在は本剤と PD- 1 抗オン診断薬の同時承認は初であり，がん分体など，他の免疫治療薬との併用企業治験

子標的治療薬適正使用のモデルケースとが世界中で展開されるに至る．一方で，本なっている．次いで，末梢性 T 細胞リンパ剤の Treg 除去は重篤な免疫関連有害事象腫（PTCL）および皮膚 T 細胞性リンパ腫を惹起する危険をはらむ．過去に人類は（CTCL）に対する第 II 相試験が実施され，Treg を選択的に除去する薬剤を有した経再発又は難治性の CCR 4 陽性 PTCL および験がない．人類初の「Treg 除去薬，モガムCTCL の適応追加承認を取得した（2014 年

リズマブ」の臨床導入にあたり，我々日本3 月）．さらに，未治療 ATL に対する第 II 相の医療従事者および医学研究者は，最善・試験の結果，化学療法未治療 CCR 4 陽性最良な使用方法を確立する責務を有する．

ATL を適応症とする一部変更承認を取得

モガムリズマブが日本で適切に育薬され，した（2014 年 12 月）．これら臨床試験が示

日本のみならず世界中の ATL 患者，T 細胞す如く，モガムリズマブは CCR 4 発現腫瘍リンパ腫患者，そして多くの固形がん患者

細 胞 を 強 力 に 殺 傷 す る． 加 え て 本 剤 はに福音をもたらす日の到来が期待される．

Ⅲ．がん免疫療法の開発
1．T 細胞輸注療法～遺伝子改変 T 細胞療法を中心に～
池田裕

三重大学大学院医学系研究科教授

明
遺伝子・免疫細胞治療学「がんの免疫監視機構」のコンセプトがント阻害療法との併用等の新たな工夫によ1950 年代にバーネット，トーマスらによっりその問題点を克服する治療法の開発が必て提示されて以来，免疫系のがんを認識し須になると考えられる．

排除するポテンシャルに大きな関心が寄せ一方，近年の遺伝子改変 T 細胞療法の臨られ，その能力の治療への応用に期待がか

床試験における顕著な臨床効果は企業等のけられてきた．しかしその期待の具現化に関心を急速に集めており，本アプローチはは半世紀以上を要したことになる．2013 年

細胞療法であり遺伝子治療であるという方に Sience 誌が「Breakthrough of the year」

法論の抱える複雑さを克服して製薬化，医にがん免疫療法を選出した．その主な根拠

療化が今後急ピッチで進むと考えられる．

は免疫チェックポイント阻害療法とキメラ

しかしながら，その顕著な効果は副作用の抗原受容体（Chimeric antigen receptor：出現可能性と表裏一体であることも明らかCAR）-T 細胞療法が悪性黒色腫や白血病等になりつつあり，特に人為的に作製されたの進行期の悪性腫瘍の患者さんに対して顕抗原受容体は，生体における自己反応性 T著な臨床効果を示したことによる．

細胞排除のチェック機構を経ていない為にがんワクチンの開発に目を移すと，1990不測の交差反応性を示す可能性がある．遺年代よりリンパ球により認識されるヒト腫

伝子改変 T 細胞療法が今後克服すべき問瘍の抗原が分子として同定され始めて以題として，有害事象の最小化/予見法/手当

来，その同定されたがん抗原を用いたワクの確立，がん個別変異を含む新規標的の開チン療法の開発が精力的に行われてきた．

発，輸注 T 細胞の機能性/生存性/メモリー

前立腺がん患者の末梢血単核球から作製し形成能の改善，非自己細胞の利用法の開発

た樹状細胞に前立腺がん抗原タンパクとサ等が挙げられる．

イトカインタンパクの合成品を取り込ませ本シンポジウムではがんワクチン療法，た細胞ワクチン製剤が 2010 年に米国初の細胞輸注療法の現状と今後の展望を概観す

治療用がんワクチンとして FDA の承認をると共に，我々が現在開発を進める遺伝子得た．しかしながら，多くのがんワクチン改変 T 細胞療法についても紹介し，現在の製剤の開発はその後順調に進んでいるとは課題とその克服の可能性，将来の展望につ言い難い．今後はがんワクチンという戦略いて議論したい．の持つ問題点の再考を行い，チェックポイ2．グローバルながん免疫療法開発の取り組み
土井

国立がん研究センター俊彦

東病院副院長/先端医療科長

がん免疫療法は，がん治療を大きく変え中心としているなか，immuno-oncology とる治療法となりつつある．現在，注目されして疾患横断的な考えで開発がトレンドとているのが免疫チェックポイント阻害薬でなっている中，基礎研究にマッチした“がある．我が国における基礎研究からうまれん免疫/腫瘍免疫”の確立も必要である．グ

た PD 1 抗体を始め，さまざまな薬剤の開発

ローバル開発に遅滞なく参加するために，が急速に進められている．当初，悪性黒色1）副作用マネジメント腫を中心に開発が行われたため，疾患頻度ングに基づくバイオマーカー探索の少ない日本では臨床開発は立ち後れた．

国におおい癌腫のがん免疫応答基礎データ

現在では多種多様の癌腫に後期開発が展開収集されている中，TR 研究の立ち後れ，次世題は多い．制御性 T 細胞，骨髄由来免疫抑代免疫治療の臨床開発も遅れ始めている．

制細胞（MDSC），タイプ II ナチュラルキグローバルでは，免疫拠点施設ネットワー

ラー T（NKT）細胞など，多彩な細胞を標クを中心とした早期開発がおこなわれてい的とする治療法やナノテクノロジーに基づるなか日本の施設は，基礎研究の評価は高く遺伝子導入治療，CAR-T 細胞治療など従いが参加できないでいる．
グローバルでは，来の治療概念を根底から変えるものも多がん領域のみでなく，感染，移植，自己免い．免疫治療は，エンドポイント，コスト

疫をふくめて“免疫”全体で開発が進めら

ベネフィット，長期毒性など臨床試験のスれているため，国内においても多領域にまトラテジーの概念も変えつつある．早期がたがる強力なネットワーク化が必要であろん免疫療法の開発にはがん免疫を包括的にう．我が国では，腫瘍疾患特異的な開発を解析・理解する必要があると考えられる．

2）免疫モニタリ3）
我が4）人種間差，個人間差の検証など課

総 合 討 論（司会）間野博行

東京大学大学院医学系研究科教授

岩井佳

産業医科大学医学部教授

上田

愛知医科大学教授

龍細胞情報学子分子生物学

三

腫瘍免疫寄附講座