第137回日本医学会シンポジウム
抗体療法の新しい展開

期日 平成21年12月 3 日（木）会場 日 本 医 師 会 館

日本医学会

第137回日本医学会シンポジウム
抗体療法の新しい展開
日 時：平成21年12月 3 日（木） 13：00〜17：00
場 所：日本医師会館 大講堂〒113−8621

東京都文京区本駒込 2−28−16

TEL 03−3946−2121

!

13：00

開会の挨拶

髙 久 史 麿（日本医学会長）

13：05

序宮 坂 信 之（東京医歯大・膠原病・リウマチ内科）

論

Ⅰ．HPV ワクチン療法
（座長）鈴
13：15

木 光 明（自治医大・産婦人科学）

1．HPV ワクチンによる子宮頸がん予防

今 野良（自治医大附属さいたま医療センター・産婦人科）

13：40

2．新規 HPV ワクチンによる子宮頸がんの治療

川 名敬（東大・産科婦人科学）

Ⅱ．リウマチ膠原病に対する抗体療法
（座長）宮
14：05

坂 信 之（東京医歯大・膠原病・リウマチ内科）

3．関節リウマチ治療に抗 TNFα 抗体がもたらしたもの

竹 内
14：30

勤（慶應大・リウマチ内科）

4．抗 IL-6 受容体抗体は抗 TNF 療法を超えられるか？

山 中寿（東京女子医大・膠原病リウマチ痛風センター）

Ⅲ．がん領域の抗体療法
（座長）畠
14：55

清 彦（癌研有明病院・化学療法科・血液腫瘍科）

5．白血病・リンパ腫に対する抗体療法

薄 井 紀 子
（慈恵医大第三病院・腫瘍・血液内科）

15：206．固形腫瘍の抗体療法

伊 藤 良 則（癌研有明病院・化学療法科）
15：45

休憩

16：00

総合討論

16：55

閉会の挨拶

17：00

終（司会）宮坂 信 之（東京医歯大・膠原病・リウマチ内科）
鈴 木 光 明（自治医大・産婦人科学）畠清 彦（癌研有明病院・化学療法科・血液腫瘍科）
岸 本 忠 三（日本医学会副会長）

了第137回日本医学会シンポジウム組織委員宮 坂 信 之

鈴 木 光 明畠清 彦

Ⅰ．HPV ワクチン療法
1．HPV ワクチンによる子宮頸がん予防
今 野良

自治医科大学附属さいたま医療センター 産婦人科
子宮頸がんの主因がハイリスクヒトパピ

公費負担のもとで実施され，発展途上国でローマウイルス（HPV）感染であることがも GAVI などの支援による接種が始まって解明された現在，われわれは 2 次予防であいる．

る検診に加えて，1 次予防で あ る HPV ワ

HPV ワクチンは，sexualdebut 前に接クチンという予防医学の二つめの鍵を手に種することが効率的で，推奨されるのは 11した．とくに HPV16と18 は最も一般的な歳から 14 歳女子である．既に性交経験のハイリスクタイプであり，世界の子宮頸がある 15 歳から 45 歳の女性に対しては，sex-んの約 70％ に関連している．また，子宮ual

頸がんだけでなく，肛門がんや陰茎がん，の，ワクチンを接種する意義はある．HPV

中咽頭および口腔がんにも関与している．

ワクチンは，既に異形成や子宮頸がんにHPV の L1 capsid に対するウイルス様粒至った例に対する治療効果は期待できな子（VLP: virus-like particle）を用いて，HPVdebut 前よりメリットは少ないもの

い．

16 と18 に対するワクチンが開発され，そ

医療経済学的研究では，日本において 12の感染予防効果，およびウイルス関連前が歳の女子に本ワクチンを接種することによん病変の予防効果が証明された．その後，り，子宮頸がんの発生率を 70％ 以上抑制

小児，思春期，成人を含んだ数万人におよし，医療費を大幅に削減できると推計され

ぶ大規模試験で，安全性と免疫原性が確認る．海外では，検診とワクチンの接種によされた．その結果，2006 年 6 月にアメリカ

り子宮頸がんの征圧が積極的に推進されてで，また同年 9 月に EU 諸国で HPV ワクチいる．今後，子宮頸がん征圧のために，正ンが認可された．今日まで，世界 100 ヶ国

しい知識の啓発と教育が医療関係者，教育以上で認可され先進国の多くでは子宮頸が関係者，行政担当者，メデイア，一般市民ん予防のためのワクチン接種プログラムがに重要である．

2．新規 HPV ワクチンによる子宮頸がんの治療
川 名敬

東京大学医学部 産科婦人科
子宮頸がんの大部分は，ヒトパピローマ

で安全性が高く腸管に親和性の高い乳酸菌

ウイルス（以下 HPV）によるウイルス発がを利用することで，腸管粘膜に直接ワクチんである．そこで HPV をコントロールでン刺激することを考えた．E7 を提示した

きれば子宮頸がんの発症を食い止められる

乳酸菌 E7 ワクチンを作製し，マウスに経と期待されている．現在普及している HPV口投与したところ，これまでの筋注・皮下ワクチンは感染予防ワクチンなので，その注ワクチンと比べて高い粘膜型 E7-CTL が優先対象者は性交未経験の学童女子であ誘導できた．乳酸菌 E7 ワクチンを製剤化る．また，HPV 全タイプをカバーしていし，子宮頸部前がん病変に対する第 I IIa

るわけではなく，子宮頸がんの約 30％ は相探索的臨床試験を開始した．上皮内がん依然として発症すると予想される．本研究の 2 症例に乳酸菌 E7 ワクチンを内服投与

では，現行ワクチンの問題点を改善させたした．明らかな有害事象はなく，粘膜型

2 つ の 新 規 HPV ワ ク チ ン 療 法 の 開 発 を

E7-CTL が子宮頸部粘膜に誘導されている行ってきた．①有病者や既感染者に対することが確認された．今のところ，臨床効果治療的ワクチン療法と，②全タイプをカは PR を得ている．

バーできる予防的ワクチン療法，である．

2）予防的ワクチン療法について!

いずれも基礎研究を経て，現在トランスウイルス粒子蛋白質 L2 のうち 69-135aa

レーショナルリサーチへと発展している．

領域は，粒子表面に露出していることを見

1）治療的ワクチン療法についていだした．しかもこの領域のアミノ酸配列

子宮頸部前がん病変では，HPV のウイは多くの HPV で保存されている．そのう

ルス癌蛋白質（E6, E7）を持続発現している

ち，108-120aa 領域は複数のタイプに対すことから，このウイルス蛋白質を標的にしる中和抗体を誘導でき，HPV の細胞内へた細胞性免疫を誘導すると前がん病変が消の侵入効率を向上させる領域であることも失する可能性がある．海外で多くの治療的わかった．また 108-120aa に相当するペプワクチンの臨床試験が行われたが，未だ臨チドワクチンをマウスに経鼻接種すると，床的有効性を示したものはない．その原因

血清中には IgG 中和抗体が，腟洗浄液中には，筋注や皮下注による全身性免疫の誘導IgA 中和抗体が誘導された．そこで，このでは，子宮頸部粘膜への CTL が十分に誘ペプチドワクチンをボランティア健常成人導できないためであると考えられる．われに経鼻接種したところ，明らかな有害事象

われは，腸管と子宮頸部に同じ粘膜型リンはなく，血清中に HPV16，52 型に対するパ球が行き来することを見いだした．そこ

中和抗体が誘導された．

本研究では，新規 HPV ワクチン療法として，粘膜免疫を利用した 2 つのワクチンを開発中である．

Ⅱ．リウマチ膠原病に対する抗体療法
3．関節リウマチ治療に抗 TNFα 抗体がもたらしたもの
竹 内勤

慶應義塾大学医学部 リウマチ内科
抗 TNFα 抗体を含めた TNF を標的とすいる臨床的寛解，さらには構造的，機能的，る生物学的製剤は，1998 年米国で承認さ薬剤フリー寛解などの高い治療目標が可能れて以来世界的に広く使用され，関節リウになった原動力は，メトトレキサートとこマチ治療に大変革をもたらした．日本におの抗 TNFα 抗体である．

いても，キメラ型抗 TNFα 抗体インフリ

一方，その標的とな っ た TNFα の 生 理

キ シ マ ブ と TNFR 2-IgG-Fc 融 合 蛋 白 エ タ

学的役割と関連する副作用について関心がネルセプトが 2003 年以降導入され，その集まっていた．100 万人以上，長期例では有効性と安全性が全例市販後調査で明らか

10 年以上の豊富な使用経験，わが国で行となった．平均罹病期間 10 年の晩期症例

なわれた全例市販後調査などの大規模研究が中心であったが，半年後の臨床的有効性によって，肺炎，ニューモシスティス肺炎，は 80〜90％ に認められ，臨床的寛解も 20

結核などの感染症を初めとする副作用の概〜30％ に及んだ．この成績は従来の報告

要が明らかとなっている．今後，抗 TNFαより高く，優れた臨床的効果が日本人 RA抗体をどのようなタイミングで，どのようで明らかとなった．同時に，強力な関節破な症例に使ったら良いか，その際の選択順壊抑制効果も示され，日常生活がほぼ正常位をどうするか，長期安全性はどうかなどである機能的寛解は 30〜40％ にのぼるこの課題が残されている．寛解導入を目指しとが報告された．2008 年には完全ヒト抗たテーラーメイドの治療戦略を考えるうえ

TNFα 抗体アダリムマブが承認さ れ，現で，抗 TNFα 抗 体 の 効 果 予 測，副 作 用 予

在，完全ヒト抗 TNFα 抗体ゴ リ ム マ ブ，測の必要性が叫ばれており，網羅的遺伝子

PEG-ヒ ト 型 抗 TNFα-Fab セ ル ト リ ズ マ

発現解析などによる研究が進められていブ・ペゴールが開発中と，さらなる進化がる．

期待されている．最近の治療目標となって

4．抗 IL-6 受容体抗体は抗 TNF 療法を超えられるか？
山 中

寿

東京女子医科大学附属膠原病リウマチ痛風センター
関節リウマチ（RA）
に対する治療は過去キサート製剤との併用も非併用も可能であ

10 年間で大きく変貌した．それは，新たるなどが理解された．安全性では TNF 阻なクラスの薬剤が登場し，治療戦略が大き害薬と同程度と考えられるが，現在進行中く変化した結果である．なかでも RA の病の 全 例 PMS 調 査 の 結 果 が 期 待 さ れ て い態に深く関与している TNF（Tumorる．

Ne-crosis Factor）を特異的に制御する抗体（イでは，臨床医としても大きな関心は，トンフリキシマブ，アダリムマブ）
や受容体

シリズマブによる IL-6 阻害療法は TNF 阻蛋白（エタネルセプト）が臨床症状の改善の害療法と比較してより有効か？より安全

みならず関節破壊進行をほぼ完全に抑制すか？第一選択の生物学的製剤となりうるることがわかり，RA 患者に対しての福音か？である．有効性・安全性の比較は Headとなった．同様に RA 病態形成に関与する

to Head 試験が行われない限り不可能であ分子を標的とした薬剤開発は着実に進化しるが，限られた情報の中で推測するならており，そのひとつの結実が IL-6 受容体抗ば，トシリズマブの有効性，安全性は先行体トシリズマブである．

する TNF 阻害療法とほぼ同等であろう．

トシリズマブは日本で開発され，2008

ただし，メトトレキサート非併用の単剤投

年に世界に先駆けて RA に対しての適応が与における有効性は TNF 阻害薬を上回る承認された．トリシズマブの有効性・安全成績が得られており，単剤では TNF 阻害性は 1997 年に開始された第 1 相試験からのより有効かもしれない．わが国で実施中の一連の臨床研究で確認され，欧米において全例 PMS により安全性が確認されれば，も多くの臨床研究が実施された．その結投与戦略に関して TNF 阻害薬との差別化

果，有効性では RA 患者の臨床症状を軽減も図れる可能性が想定される．

する，関節破壊進行を抑制する，メトトレⅢ．がん領域の抗体療法
5．白血病・リンパ腫に対する抗体療法
薄 井紀 子

東京慈恵会医科大学附属第三病院 腫瘍・血液内科
白血病やリンパ腫の治療は，腫瘍細胞によび腫瘍性 B 細胞表面の CD20 抗原を標的特有の分子を標的とする薬剤の開発で，大としている．RIT を含む治療で再発・難治きく変貌している．白血病やリンパ腫細胞性となった濾胞性リンパ腫（FL）に対しの特異抗原に対するモノクローナル抗体て，奏効率 7 割と優れた成績を示した．FL（MoAb）として，わが国で臨床応用が可能のみならず再発・難治性 DLBCL においてな 薬 剤 に は，リ ツ キ シ マ ブ（rituximab:も高い効果が期待される．

RIT），イ ブ リ ツ モ マ ブ（ibritumomab:ALE は，B 細胞に表出される CD52 抗原

IBR），ア レ ム ツ ズ マ ブ（alemtuzumab:を標的とするヒト型 MoAb である．主とALE），そしてゲムツズマブ・オゾガマイ

して慢性リンパ性白血病（CLL）に対して高シン（gemtuzumab ozogamicin: GO）があい有効性を示すが，T 細胞にも活性を有しる．ている．

RIT は，ヒ ト―マ ウ ス キ メ ラ 型 MoAb

GO は，CD33 抗原を標的とするヒト型で，正常 B 細胞や腫瘍性 B 細胞に表出され抗 CD33MoAb に，強力な抗腫瘍薬カリキる CD20 抗原を標的とする．RIT は，単独アマイシンが結合した薬剤である．CD33

でも初回治療や維持療法で高い有効性を示

抗原は，急性骨髄性白血病（AML）の芽球すが，リンパ腫に有効な既存の薬剤―シクの 90％ に発現しているが，正常の造血幹ロフ ォ ス フ ァ ミ ド（C）
，ド キ ソ ル ビ シ ン

細胞，リンパ系細胞および非造血系組織に（H），ビンクリスチン（O），プレドニゾロは発現を認めず，選択的な AML 治療薬とン（P）―と の 併 用―RCHOP や RCOP 療 法 はして期待されている．再発・難治性 AML優れた効果を発揮する．RIT はびまん性大に対する GO 単独療法は，2 〜 3 割の完全細胞型 B 細胞性リンパ腫（DLBCL）におい寛解が得られ，既存の抗白血病薬との併用ては全年齢層で長期生存率を 10％ 向上さ

療法では，さらに高い有効性が示されていせたと言われている．

る．

IBR は，マ ウ ス 型 抗 CD20MoAb に 放 射

MoAb を含む至適な治療法の開発が，白性 物 質 イ ッ ト リ ウ ム 90（90-Yttrium）
を抱血病・リンパ腫の治療成績のさらなる向上合させた薬剤である．RIT と同様に正常おには不可欠である．

6．固型腫瘍の抗体療法
伊 藤良 則癌研究会有明病院 化学療法科
抗体治療は固型腫瘍治療の大きな柱である．固型腫瘍に対する抗体療法は化学療法と併用することによって効果を発揮する．
ヒト化モノクローナル抗体が使用可能となにおいてもトラスツズマブの有用性が報告された．
セツキシマブは野生型 KRAS 遺伝子の大腸がんに有効である．

り治療が実現化した．抗体は細胞膜受容体

VEGFR（Vascular endotherial growthの細胞外ドメインに競合的に結合し，2 量factor receptor，血管内皮成長因子受容体）

体形成による受容体の活性化を阻害する．

に対する抗体であるベバシズマブ（bevaci-

その結果，細胞内下流シグナルを抑制しアzumab）
は大腸がんだけでなく乳がん，肺ポトーシスを誘導し効果を発揮する．抗体がんに対しても有用である．ベバシズマブ依存性細胞障害活性（ADCC），補体依存性の大腸がん，乳がんに対する再発予防効果

細胞障害活性（CDCC）の作用も有する．乳が研究されている．抗体と抗がん剤の毒性

がんの HER2（Human Epidermal Growth

重複は少ない．しかし，トラスツズマブのFactor Receptor Type 2，ヒト上皮細胞増心毒性，ベバシズマブの血栓症，出血，セ殖因子受容体 2 型）に対するトラスツズマ

ツキシマブの皮膚障害には十分の注意が必ブ（trastuzumab），大腸がんの EGFR
（Epi-要である．

dermal Growth Factor Receptor，上皮成

そのほか，大腸がん，肺がんに対して長 因 子 受 容 体）に対するセツキシマブ

EGFR を標的としたパニツムマブ（panitu-（cetuximab）
は標準治療薬のひとつであmumab），乳がんにおける HER2 のみならり，遠隔転移を有する進行期において化学ず，HER1，HER3，HER4 すべての 2 量体療法＋抗体治療の有用性は証明された．

化を阻止するペルツズマブ（pertuzumab）

トラスツズマブは HER2 陽性乳がんに対などが研究されている．治療効果を予測すしてのみ効果を発揮する．トラスツズマブ

るバイオマーカーも並行して研究されていは HER2 陽性早期乳がんの術後再発予防治る．今後も抗体治療は固型腫瘍の治療にお療としてもその有用性が証明され，日常診いて重要な位置を占めていくだろう．

療となっている．HER2 陽性転移「胃がん」

総 合 討 論（司会）宮坂信

之東京医科歯科大学・膠原病・リウマチ内科

鈴木光

明

自治医科大学・産婦人科学

畠清彦

癌研有明病院 化学療法科・血液腫瘍科