株式会社 坪田ラボ

年次報告書 第4号（2022年）

Annual Report 2022, Vol. 3 Tsubota Laboratory, Inc.
目次

Contents

ご挨拶 CEO Greeting… …………………………………………………………………………………………………………………………… 2
巻頭対談 Special Dialogue……………………………………………………………………………………………………………………… 4
非視覚型オプシン研究の最前線 Frontiers of Non-visual Opsins
ワシントン大学・眼科学 ラッセル・N・ファンゲルダー教授
坪田ラボ CEO 坪田 一男
Russell N. Van Gelder & Kazuo Tsubota

研究報告 Research Reports…………………………………………………………………………………………………………………… 12・ドライアイ研究、 開発アップデート（坪田 一男）

Updates on Dry Eye Research and Development (Kazuo Tsubota)

・近視生物学の発展（栗原 俊英）

Developments in Myopia Biology (Toshihide Kurihara)

・非視覚光受容体 OPN5による認知症、うつ病などの脳機能改善（早野 元詞）

Non-visual Photoreceptor OPN5 Improves Brain Function in Diseases such as
Dementia and Depression (Motoshi Hayano)・バイオレット光による非侵襲的パーキンソン病治療法の開発・研究報告（服部 信孝）
The Use of Violet Light in Non-invasive Treatment of Parkinson’s
Disease: Research & Development Report (Nobutaka Hattori)

・うつ病に対するバイオレット光による非侵襲的ニューロモデュレーション治療法の開発に向けた二重盲検
ランダム化クロスオーバー試験（野田 賀大）
A Double-Blind Randomized Crossover Trial to Develop a Non-invasive
Neuromodulation Therapy with Violet Light for Depression (Yoshihiro Noda)

・バイオレットライトで理想の睡眠を（満倉 靖恵）

Optimal Sleep with Violet Light (Yasue Mitsukura)・ケラバイオ：円錐角膜の新しい治療法と診断法（小橋 英長）

KeraVio: A Novel Treatment and Diagnosis for Keratoconus (Hidenaga Kobashi)

坪田ラボへのメッセージ Messages for Tsubota Laboratory……………………………………………………………… 22
業績 Achievements… ……………………………………………………………………………………………………………………………… 24
坪田ラボ 2022年 10大ニュース Tsubota Laboratory – Top Ten News… ……………………………………… 28
メディア掲載Mass Media

特許件数 Tsubota Lab Patents………………………………………………………… 30

世界における対象疾患の推定患者数

Estimated number of patients living with targeted diseases around the world… ………………………… 31

財務資料 Financial Data… ……………………………………………………………………………………………………………………… 32
第1回 「坪田ラボ・オープンキャンパス」 開催 The First Tsubota Laboratory Open Campus ……… 34
慶應義塾大学医学部発ベンチャー協議会とともに

In Tandem with the Association of Startups from Keio University School of Medicine… …………… 35

坪田ラボの事業戦略（T 型戦略）とGO OUTという経営

The Tsubota Laboratory Philosophy: T-shaped Strategy and GO OUT… ……………………………………… 36

沿革 History……………………………………………………………………………………………………………………………………………… 37
役員一覧 Board Members… …………………………………………………………………………………………………………………… 38
編集後記 Postscript………………………………………………………………………………………………………………………………… 39

1

巻頭言
Greeting

株式会社坪田ラボ

坪田一男

CEO

Kazuo Tsubota, CEO
Tsubota Laboratory, Inc.

おかげさまで2022年6月23日に株式会社坪田ラボは東証グロース市場に上場しました。この場をかりまして、あらためて心から感謝申し上げます。今までサポートしてく
ださいました皆様、そしてこれからご縁をいただく皆様に心からお礼申し上げます。
2022年6月は株式市況が不安定で、必ずしも新規上場に適したタイミングではありませんでした。それでもそれが可能となったのはみんなで力をあわせて黒字経営を実践し、大学発ベンチャーの模範となろうという理念を貫いてきたからだと思います。一般的に大学発スタートアップでは赤字があたりまえです。でも坪田ラボの信条は “ ごきげんをキーワード ” としています。
「黒字と赤字では黒字の方がごきげんだ！」という単純な考えからみんなで工夫して新しいビジネスモデルを創ったのです。すなわち、しっかりとしたサイエンスに基づいて、医薬品や医療器具の開発
パイプラインを多数持ち、これを早期に導出してマネタイ
ズするというモデルです。こうしたビジネスモデルは、他のベンチャー企業には見られない、当社の強みとなっています。

2

On June 23, 2022, Tsubota Laboratory, Inc. was listedon the Tokyo Stock Exchange Growth Market. May I
take this opportunity to offer my deepest gratitude once
again, both to those who supported our past efforts aswell as to individuals joining us on future endeavors.
June 2022 was perhaps not ideal timing for a newlisting, given the unstable stock market conditions.
Nevertheless, I believe we prevailed by striving together
for practice profitable management and adhering to
our tenet of serving as a model for university-launched
ventures. It usually goes without saying that university
startups will sink into the red. However, gokigen(happiness with a positive outlook) is the steadfast
keyword of the Tsubota Lab doctrine. “Given the choice
between a surplus and a deficit, we’ll take the surplus—
that’s the gokigen way!” That was the simple notionthat led us to brainstorm our way to the creation of a
new business model. Specifically, the model should begrounded in solid science, have multiple developmental
pipelines for drugs or medical devices, and see themout-licensed and monetized at an early stage. Thisbusiness model, absent in other startups, is ourstrength.

先 日 第 3 回 の 坪 田 ラ ボ OKR 合 宿 を 行 い ま し た。OKR
は Objectives & Key Results の 略 で グ ー グ ル な ど が 用いている目標管理システムです。多くの会社では MBO（management by objective）を用いていますが、我々は目標をちょっとストレッチする、わくわくするチャレンジをするという OKR システムを使っています。その合宿で坪田ラボの Key Success Factors（KSF 成功要因）
は何かをディスカッションしました。
そしてその中で、“ 良質なパイプラインを数多く創成、パートナーに導出し、しっかりと進捗管理する ” が候補としてあがりました。
まだまだ社内でディスカッションが必要ですが早期に導出するため多数のパイプラインを継続して創りだすことが重要であることは明白だと思います。坪田ラボではこれらの KSF を深く考え、10年後には「未来をごきげんにできた！」と胸をはって言えるようにチャレンジしていきた

We recently held our third Tsubota Lab OKR Camp.
Objectives & Key Results, abbreviated as “OKR,” is agoal management system used by Google and others.
While MBO (Management by Objective) is favoredby most companies, we prefer OKR, as it expands ourgoals and injects exciting challenges into the process.
At our recent camp, we sought to identify and discuss
our own key success factors (KSF). Three suggestions
surfaced during our deliberation: the creation ofmultiple quality pipelines, out-licensing to a partner,
and maintaining excellent progress management.
While much remains to be discussed in-house, theimportance of creating and maintaining multiple
pipelines for early-stage out-licensing seems crystal
clear. Meanwhile, we will continue to ponder our KSFs
so that a decade from now, we can proudly declare that
we made the future a happy, gokigen one. Meanwhile,
we look forward to your ongoing support and guidance.

いと思います。これからもよろしくご指導ください！

3

Special Dialogue・巻頭対談
坪田一男（以下、坪田）：本日は、坪田ラボのアニュアルレポート第Kazuo Tsubota (KT)： Thank you for joining me today

4号のためのインタビューにお時間を割いていただき、誠にありがand taking time for this interview for volume 4 of Tsubota Lab’s

とうございます。教授をゲストにお迎えできましたのは大変光栄

annual report. It is our grant honor to have you as our guest.

です。まず、眼科学分野におけるご尽力も含め、自己紹介をお願い

Please introduce yourself, including your service in the field of

できますでしょうか。

ophthalmology.

ラッセル・N・ファンゲルダー（以下、ファンゲルダー）：こちらこRussell Van Gelder (RVG)：Thank you. I am professor andそ、ありがとうございます。私はシアトルのワシントン大学医学

chair of the Department of Ophthalmology at the University of部眼科教授および学科長を務めております。臨床科学者であるたWashington in Seattle. I am a clinician-scientist so I see patients

め患者を診ております。臨床専門分野はぶどう膜炎と眼の炎症性and my clinical subspecialty is uveitis and ocular inflammatory

疾患です。網膜についても一部担当しています。他にも眼科学のdiseases. I also do some medical retina work. I hold some other

中で様々な立場の業務を担っております。また、Ophthalmology

positions in ophthalmology. I am the editor-in-chief of the journal,誌の編集長や、2015年米国眼科学会の会長を務め、Association ofOphthalmology , and I have served in leadership in the American

University Professors of Ophthalmology（米国眼科学教授協会）

Academy of Ophthalmology as president in 2015, and also theの会長にも任命されました。

Association of University Professors of Ophthalmology.

坪田：素晴らしい。教授は科学者としての輝かしいキャリアだけで

KT： Wonderful. So you not only have a terrific career as a

なく、眼科学分野においても重要なキャリアをお持ちですね。

scientist but also having a very important career in the field of
ophthalmology.

株式会社坪田ラボ、代表取締役社長
慶應義塾大学名誉教授

ワシントン大学医学部（米国ワシントン州シアトル）
眼科学教授・学科長

Kazuo Tsubota, MD, PhD, MBA
CEO, Tsubota Laboratory, Inc.
Professor Emeritus, Keio University

Russell N. Van Gelder, MD, PhD
Professor and Chair
Boyd K. Bucey Memorial Chair
Department of Ophthalmology
University of Washington School of Medicine
Seattle, Washington, USA

坪田一男

ラッセル・N・ファンゲルダー「非視覚型オプシン研究の最前線」
Frontiers of Non-visual Opsins

今回の巻頭対談に登場いただいた Russell N. Van Gelder 先生は著名な眼科医で、現在、米国・ワシントン大学医学部眼科教授・学科長でいらっしゃいます。また世界最大の眼科医の協会である米国眼科学会（AAO）の権威ある学術誌である「Ophthalmology」の編集長を務めておられ、2015年には米国眼科学会の会長も務められました。
また臨床家としての素晴らしい実績だけでなく、基礎研究においても重要な業績を多数挙げておられます。特に坪田ラボでも研究開発を続けている非視覚型オプシン、特に OPN4、OPN5研究の第一人者として知られる Van Gelder 先生をお招きして、坪田ラボ CEO、坪田一男と縦横無尽に語り合っていただきました。
Dr. Russell N. Van Gelder, who appears in this issue's opening dialogue, is a distinguishedophthalmologist who is the current professor and chair of the Department ofOphthalmology at the University of Washington School of Medicine in Seattle, WA, USA.  
The American Academy of Ophthalmology (AAO) is the world’s largest association ofeye physicians and surgeons.Dr. Van Gelder serves as the editor-in-chief of Ophthalmology ,the prestigious journal of the AAO, and he served as its president in 2015.
In addition to his outstanding achievements as a clinician, Dr. Van Gelder has also mademany important contributions to basic research.We invited Dr. Van Gelder, who is known as
a leading researcher on non-visual opsins, especially OPN4 and OPN5, which Tsubota Lab
continues to research and develop, to have an in depth discussion with Kazuo Tsubota, CEO
of Tsubota Lab.

4

ファンゲルダー：務めを果たすことは大事だと思っています。坪田先生も同じだと思いますが、私たちは眼科医であることでたくさ

RVG：I feel it is important to serve. I am sure you would agree,

んの恩恵を受けてきました。多くの機会が得られるありがたいキャ

Kazuo, that we have both received many blessings for being

リアで、多くの患者さんを助けることができますし、専門分野に還ophthalmologists. It’s a wonderful career with a great deal of

元することは大事だと思います。務めを果たすことは喜びでもあり、

opportunity and we help a lot of people, and I feel it is important

光栄でもあります。

to give back to the profession. It’s been a pleasure and an honor toserve.

坪 田：お っ し ゃ る と お り で す。私 も 国 を ま た ぐ 科 学 者 と し て、Association for Research in Vision and Ophthalmology（視覚お

KT：I totally agree with you. As an international scientist I have

よび眼科学研究協会）の年次総会プログラム委員や Investigative

been deeply involved with the Association for Research in Vision

Ophthalmology & Visual Science 誌の編集委員として深く関わっ

and Ophthalmology as Annual Meeting Program Committeeてまいりましたし、現在は「ベンチからベッドサイドへ（Bench tomember, editorial board of Investigative Ophthalmology & VisualBedside）」というシンポジウムを通じ、イノベーションのキャリ

Science , and now I am striving to encourage early career researchers

アが浅い研究者の支援に取り組んでおります。

in innovation through the Bench to Bedside symposium.

ところで、去る（2022年）7月にシアトルで開催された初の国際シ

By the way, I would also like to take this opportunity to express my

ンポジウム「Biology of the Non-Visual Opsins（非視覚型オプシ

appreciation to you as co-organizer with Richard Lang of the 1stンの生物学）」において Richard Lang 氏とともに共同開催者を務International Symposium on “Biology of the Non-Visual Opsins” in

められた教授に、この場を借りてお礼を申し上げたいと思います。

Seattle this past July. It was an exciting symposium and we learned a

あれは非常に刺激的なシンポジウムで、たくさんのことを学びま

lot. Tsubota Lab is now working on the non-visual opsins, especiallyした。坪田ラボは現在、非視覚型オプシン、特に OPN5について研OPN5, and you are the leader in this field. Not only OPN5 but

究しておりますが、教授はこの分野の第一人者でいらっしゃいま

also starting OPN4, you have a long history. Maybe you are theす。OPN5のみならず OPN4の研究も始められ、長い研究歴をお持

first ophthalmologist interested in the non-visual pathways. Please

ちです。おそらく、非視覚型経路に関心をお持ちになった最初のprovide us with some background.

眼科医だと存じます。研究の背景など、お聞かせ願えませんか。
RVG：It was a pleasure to have you come from Japan to attend the

ファンゲルダー：坪田先生には会議出席のため日本からお越しい

meeting. And, you and your colleagues gave wonderful talks, and it

ただき、ありがとうございました。先生とそのご同僚たちから素was a delight to be able to host you and repay just a small amount

晴らしいお話を聞くことができました。この会議で先生をお迎え

of the hospitality you kindly showed me when I was the invited

することができ、私が2018年の日本眼科学会年次総会に招聘演者

speaker at the Japanese Ophthalmological Society annual meeting

としてお招きいただいたときに受けた心あたたまるおもてなしに、

in 2018. Thank you.

少しでも報いることができたなら嬉しく思います。重ねてお礼申

So, I did my PhD at Stanford University on the molecular

し上げます。

mechanisms of circadian rhythms in drosophila fruit flies. We had

さて、私はスタンフォード大学でショウジョウバエの概日リズム

cloned some genes at that time that were under the control of theの分子メカニズムを研究し、博士号を取得しました。そのとき、概circadian clock and one of the things that I noted was that light

日時計のコントロール下にある一部の遺伝子のクローンを作製しaffected the gene expression very strongly in the fruit fly. I went

5

Special Dialogue・巻頭対談

強力な概日リズムが発現する遺伝子座 Period2にホタルルシフェ

strong circadian rhythm so these mice show circadian rhythms of

ラーゼ遺伝子をノックインしたマウスで、これらのマウスでは、ルPer2 expression which can be measured by how bright they glow

シフェリンが培地に存在するときにどれだけ明るく光るかを調べ

when luciferin is in the medium. What we wanted to do was to

ることによって、Per2発現の概日リズムを測定することができます。

determine whether the retina itself could be synchronized in a dish

我々が望んだのは、網膜自体が培養皿で明暗周期に同期化できる

to light-dark cycles. So, we took retinas from wild-type animals

かどうかを明らかにすることです。そこで、Per2 luc を持つ野生Per2 luc and devised a way to put them in light-dark cycles without型動物から網膜を採取し、それを、温度を変えずに明暗周期に置く

the temperature changing, and sure enough they synchronized方法を考案したところ、それらは明暗周期に見事に同期化しました。

beautifully to the light-dark cycles so that meant there was an

それはつまり、網膜には本来、光同調メカニズムが備わっているとentrainment mechanism intrinsic to the retina. Next, we wanted

いうことです。次に、それはメラノプシン依存性であることを示

to show that it was melanopsin dependent so we took melanopsin-

したかったため、メラノプシンをノックアウトしたマウスを使用し、knocked out mice and bred them to the Per2::Luciferase animals.

これらのマウスから Per2::Luciferase マウスを作製しました。こWe were somewhat surprised when we discovered that those retinas

れらの網膜も明暗周期に同期化することを発見したときは、かな

also synchronized to the light-dark cycle.

りの驚きでした。

ました。そのときに気がついたことのひとつは、ショウジョウバ

onto clinical training for my residency in St. Louis, and during

エでは光が遺伝子発現に強く影響しているということでした。セthat time there was a discovery made by Jeffrey Hall and Michael

ントルイスで研修医として臨床研修に進みましたが、その間に、Rosbash, who later went on to win the Nobel prize in 2017, that the

後に2017年にノーベル賞を授与された Jeffrey Hall と Michael

normal photoreceptors in the fruit fly, their equivalent of the rods

Rosbash の両氏により、ショウジョウバエの正常な光受容体、すファンゲルダー：ええ、次に我々は、そのようにさせているのは錐that are doing this so we performed the same experiment with theand cones, were not required for circadian entrainment. In fact, in

なわち杆体と錐体に相当するものは、概日リズムの光同調に必要体か杆体であろうと推測し、網膜変性マウスで同じ実験をしたと

retinal degenerate mice, and their retinas synchronized just fine.

the flies, proteins that mediated this were cryptochromes which

ではないことが発見されました。実際ハエでは、これを媒介する

ころ、マウスの網膜はじつに良く同期化しました。そこで次に、どSo, then we thought that either is sufficient and neither is necessary

are blue light-sensing photoreceptors. So as a resident, I became

タンパク質はクリプトクロムであり、ブルーライトに感受性の光

ちらか一方で十分である、そしてどちらも不要であると考え、メラ

so we crossed them altogether by making a melanopsin, retinal

very interested in whether the same thing happened in humans.

受容体です。そこで私は研修医として、同じことがヒトでも起き

ノプシン、網膜変性、Per2::Luciferase のトリプル変異マウスを作

degenerate, Per2::Luciferase triple mutant mouse. We put the retinas

It had been known for a very long time, since Shizufumi Ebihara

るのかということに大きな関心を抱きました。1980年の日本の製し、それらを交雑させました。そして網膜を明暗周期に置き、そin the light-dark cycle and we were frankly stunned to discover thatand Keiichiro Tsuji from Japan in 1980, that mice with retinal

Shizufumi Ebihara（海老原史樹文）先生と Keiichiro Tsuji（辻敬一の網膜が明暗周期に光同調することを発見した際には、はっきり

its retinas entrained to the light-dark cycle and what that told us wasdegeneration synchronized their circadian rhythms to light very郎）先生以来、網膜変性のあるマウスは自身の概日リズムを光に対言って唖然としました。つまり、眼には未だ発見されていない他that there were more photoreceptors that had not been discovered

well. But, no one knew what the photoreceptor was. Russell Foster

して非常にうまく同期化させることが長らく周知されています。

の光受容体があり、それが局所的な概日光同調を媒介していると

yet in the eye that were mediating local circadian entrainment.

was in the process at that time of showing that you could take all

しかし、光受容体とは何であるのか、だれもわかっていませんでしいうことです。

the cones and rods out definitively of the mouse eye, and it would

た。その頃 Russell Foster は、マウスの眼からすべての錐体と杆体

still entrain to circadian rhythms. So as a resident, I began to work

を完全に取りだすことができ、それでもマウスは概日リズムに同

坪田：研究史的に言えば、OPN5遺伝子は2003年に確認され、京都

Takahiro Yamashita from Kyoto University reported that OPN5 ison this problem and I partnered with a scientist in North Carolina,

調できるということを指摘したばかりでした。研修医の私はこの大学の Takahiro Yamashita（山下高廣）先生は、OPN5は380ナノactivated by 380 nanometers (nm) wavelength of light. So, at that

Aziz Sancar, who had knocked out the cyrptochromes, and he later

問題に取り組み始め、クリプトクロムのノックアウトを既に行っ

メートル
（nm）
の光の波長により活性化されると報告しました。そtime, you got the idea that it might be OPN5.

when on to win the Nobel prize for his work in photolyase in 2015.

ていたノースカロライナの Aziz Sancar と共同研究を始めました。

のとき教授は、他の光受容体とは OPN5ではないかと思い付かれ

He and I had the hypothesis that the non-visual photoreceptive

彼はその後2015年に光回復酵素の研究でノーベル賞を授与されたのですね。

pathways would be the same in fruit flies and in mammals becauseています。彼と私は、非視覚型の光受容経路はショウジョウバエ

the clock mechanism is very similar. Long story short, it turned out

でも哺乳類でも同じという仮説を立てました。これらの時計のメ

ファンゲルダー：そのとおりです。作用スペクトルを測定し、網膜

retina and it turned out to be 380 nm light. Now, in a mouse it does

our hypothesis was wrong. We picked the wrong photopigment,

カニズムは非常によく似ているからです。しかし、早い話が、我々で何色の光によって最大限に位相変化および光同調がもたらされnot prove that it is OPN5 because the short wavelength (s-cone) is

but we were fortunate to collaborate with Satchidananda Pandaの仮説は間違いだとわかりました。間違った感光色素を採取してるか調べると、380nm の光だとわかりました。ですが、マウスでは、

about 360 nm. So it could have been an s-cone also. But, we got theand Ignacio Provencio and discovered the correct photopigment

いたのです。しかしながら、幸いなことに Satchidananda Panda

それが OPN5だとは証明されていません。なぜなら短波長（s- 錐体）s-cone knocked out and did the same experiment and it turned out

for circadian rhythm behavioral entrainment in mice, which isおよび Ignacio Provencio と共同研究ができ、マウスの概日リズ

は約360nm だからです。それは s- 錐体であったかもしれません。

that it didn’t need the s-cone for the entrainment.

melanopsin. And, that got us into the melanopsin field in the early

ムの行動における光同調のための正しい感光色素を発見しました。

しかし、s- 錐体をノックアウトし、同じ実験を行うと、光同調に s-

2000s.

錐体は必要でないことがわかりました。

それがメラノプシンです。そして、それにより2000年代早期にメ
ラノプシンの研究に入りました。

RVG：So, then we thought maybe it was the cones or the rods

KT：Historically, the OPN5 gene was determined in 2003, andRVG：Exactly. We did an action spectrum and we looked at what

color of light was maximally phase shifting and entraining in the

KT： When I read your paper, there is one part I did notunderstand. Usually, you use the LED light, but LED light does not
KT：You have explained your early research. Next, how did you

坪田：教授の論文を拝見し、一部理解できない箇所がございます。

expand to the non-visual opsin research?

通常、教授は LED 光を使用されていますが、LED 光には380nm の坪田：研究初期はそのような経緯だったのですね。では、非視覚型
オプシンの研究にはどのように広げていかれたのですか。

KT：It was a wonderful finding.

坪田：貴重な知見ですね。

光がありません。培養皿で OPN5をどのように刺激できたのですか。
RVG：We had become very interested in melanopsin when we

include 380 nm. So, how did you stimulate OPN5 in the dish?
RVG：Actually, there are UV-LEDs that one can obtain. There areshort-wavelength LEDs that can be obtained and used.

discovered that it was the photopigment that was necessary andファンゲルダー：私たちは感光色素こそ概日時計の光同調に必

ファンゲルダー：実際には UV-LED があり、入手できます。短波長

sufficient for entrainment of the circadian clock, and I had a very

要かつ十分であるということを発見し、メラノプシンに大いにLED があり、入手し使用できます。

talented post-doc join my lab from Joe Takahashi’s lab, Ethan

関心を抱きました。そして、Joe Takahashi の研究室から非常にBuhr. At that time, we were mostly working on multi-electrode

有能なポスドク、Ethan Buhr の参加を得ました。そのとき我々

array recordings of the retina where we could record the light

は主にマルチ電極アレイを用いた網膜の記録に取り組んでおresponses of intrinsically photosensitive retinal ganglian cells. Ethan

り、本質的に光感受性である網膜神経節細胞の光応答を記録でき

ファンゲルダー：380から600nm まで全範囲をやってみました。

found was the 600 nm, which is red, had absolutely no effect on

brought a tool with him from the Takahashi lab which was that theました。Ethan は Takahashi 研究室から、あるツール、すなわち

そしてわかったのは、赤色光である600nm は網膜の位相変化に

phase shifting in the retina, and 480 nm, which is the peak for

Per2::Luciferase mouse, and this is a mouse that has firefly luciferase

Per2::Luciferase マウスを持ってきてくれました。これは、非常にまったく作用せず、メラノプシンのピークである480nm はわずか

melanopsin, had a minimal effect. When we got down to 420 nm

gene knocked into the Period2 locus which is expressed with a veryに作用するということでした。420nm まで落とすと、より作用が

we saw a larger effect which got larger at 400 and maximal at 380

6

KT：From the beginning, did you target the short-wavelength

stimulation?
坪田：教授は最初から短波長刺激を標的にされていたのですか。
RVG：We did the whole range from 380 to 600 nm. What we

7

Special Dialogue・巻頭対談

坪田：ええ、教授はそのことを論文に報告されましたね。思いがけ

Cornea has OPN5 and is synchronized by OPN5.

ないことでした。角膜には OPN5があり、OPN5により同期化されます。

RVG：It was a surprise for us. We showed for the first time thatthe cornea is light sensitive. It turns out that the story is a little more
ファンゲルダー：我々にとって驚きでした。初めて、角膜は光感

complicated. In vivo , we are not sure if the cornea uses OPN5 much

受性であることが示されたのです。結果的に話はもう少し複雑で

for its function. When the cornea is injured, OPN5 is massively

あることが分かりました。生体内では、角膜がその機能のために

upregulated. It turns out in vitro, if you de-epithelialize the mouse

OPN5を多く使用しているかどうか、よくわかりません。角膜が損

cornea and put it in a dish in vitro, it will heal about twice as fast

傷されると、OPN5が大幅に増加します。生体外では、マウスの角

in a light-dark cycle than it will in total darkness. If you take away

膜上皮を除去し、培養皿に置くと、明暗周期では完全な暗闇の場

OPN5 it never really heals, whether in light or dark. This is an

合の2倍の速さで治癒が進みます。OPN5を取り除くと、明暗に関important concept in getting to your work in that we started by

わらず、決して真の治癒は得られません。これは、実際にそうであlooking at OPN5 as a circadian photoreceptor, which it is. But,

るのですが、OPN5を概日リズムの光受容体としてみることによっwe suspected that it is used for many other things in the body.

て開始したという点で、先生の研究に近づく重要な概念です。しObviously, Richard Lang’s lab has done impressive work showing

かし我々は、それは体内の他の多くのことに使用されているのでthat it probably functions in the deep brain as a regulator ofはないかと想像しています。もちろん、Richard Lang の研究室はmetabolism and metabolic rate, and it functions in the developing

素晴らしい研究を行い、OPN5はおそらく代謝および代謝速度のeye to regulate vascular development. And, obviously, your beautiful

制御因子として脳の深部で機能を果たし、また血管新生を調節す

work to show that myopia is likely modulated by that violet light andるために発生段階の眼でも機能を果たしていることを明らかにしthat may account for some of the reasons that outdoor light helpsています。そしてもちろん、近視がバイオレットライトによってmitigate myopia and obviously leads to a direct testable hypothesis

調節される可能性があることを示す先生の素晴らしい研究もあり

that may be therapeutic. The eyeglass frames you are wearing

ます。これは屋外の光が近視の抑制に役立つ理由の一部を説明す

today that emit violet light and the stimulation of OPN5 may have

大きくなり、400nm ではさらに大きくなり、380nm で最大になり

nm. We put them together in an action spectrum. It showed that theる可能性があり、治療に応用可能となりうる直接検証可能な仮説

a strong mitigating effect on myopia. All of that really followed

ました。これらをすべて作用スペクトルにまとめました。すると、photopigment was a very blue light, near UV pigment. Our next job

を明白に導くものです。先生が今かけておられる眼鏡のフレーム

from the discovery that it’s a photopigment that is expressed fairly

感光色素は、きわめて青い光、UV に近い色素であることがわかり

was to find OPN5 mutants, and I had heard that it had been done

はバイオレットライトを発し OPN5を刺激して、近視に対して大broadly, and we are still looking at other phenomena that we thinkました。次の課題は OPN5変異体を見つけることですが、これはso we moved forward to collaborate. King-Wai Yau and Richard

きな抑制作用を示している可能性があります。そのすべては実際に、

might be linked to OPN5 function.

既に発見されていると聞いたことがあり、共同研究に進めました。

Lang in separate researches had both had knocked-out OPN5 but

感光色素がかなり広範囲に発現しているという発見から得られた

King-Wai Yau と Richard Lang は別々の研究で両氏とも OPN5を

had not found a phenotype. Both agreed to collaborate with us

ものであり、我々は今でも OPN5の機能に結びついているかもし

KT：Yes. I agree with you. Thanks your research published in 2015,

ノックアウトしていましたが、表現型はわかっていませんでした。

and provided their OPN5-knocked-out mice. We took those mice

れない他の現象を探しています。

around that time we have found that violet light is effective for the

両氏は我々との共同研究に合意し、OPN5ノックアウトマウスをand crossed them to each other to make a transheterozygote that

提供してくれました。我々はこのマウスを使用し、それぞれ交配

had two different knockout alleles and that helps to prove that it

it should be OPN5. First, we started with OPN5 knockout chick

させ、トランスヘテロ接合体を作製しました。これは異なる2種の坪田：ええ、同じ意見です。2015年に発表された教授の研究のおis really the OPN5 knockout and not something that is unique to

かげで、あの頃にバイオレットライトは近視予防に効果的である

model, but the study failed so we lost a lot of time with that. Next,

ノックアウト対立遺伝子を持っており、ノックアウト対立遺伝子

one of the knockout alleles. Then we made that mouse and crossedとわかりました。そして、教授の論文を読んだ後に、それはきっと

we decided to try the mouse model study, but it was a tricky toのひとつに固有であるのは確かに OPN5ノックアウトであって、

it to the Per2::Luciferase . We were very gratified to see that those

OPN5だと予期しました。まず我々は、OPN5ノックアウトヒヨコ

make an animal model.

他の何かではないことを証明するのに役立ちます。そこで我々はmice completely lost the ability of their retinas to entrain to theモデルから始めましたが、研究は失敗に終わり、多大な時間を失いそのようなマウスを作製し、Per2::Luciferase マウスと交配させlight-dark cycle. This proved that OPN5 was the photopigment that

ました。次に、マウスモデルで試してみようと決めましたが、動物

RVG：Your group has done amazing work. The images you shared

ました。それらのマウスで明暗周期に光同調するための網膜の能was necessary and sufficient for local circadian entrainment in the

モデルの作製はとても困難でした。

at the symposium in July with a mouse wearing huge goggles to

力が完全に失われているとわかったときは、本当に嬉しかったで

retina.

す。これによって、OPN5は網膜の局所的な概日光同調にとって必要かつ十分な感光色素であることが証明されました。

prevention of myopia. And, I after reading your paper, I expectedinduce myopia is heroic work. Really fantastic work.
ファンゲルダー：先生のグループは素晴らしい研究をなさってい

KT：I think that is the new concept that you discovered. Not onlyます。七月のシンポジウムで発表された、近視を誘導するために

KT：Thank you very much for the nice compliment. Next, I would

the retina but the tissues or organs that are exposed to light directly

大きなゴーグルをかけたマウスの画像は、大胆なやり方ですね。

like you to cover the broader effect of non-visual opsins, like OPN4

坪田：それは教授が発見された新しい概念だと思います。網膜だ

are controlled not by OPN4 but by OPN5. I have read and enjoyed

本当に魅力的な研究です。

or OPN5 or other non-visual opsins which may have a broader

けでなく、光に直接曝露する組織または器官も、OPN4ではなくyour series of papers on skin, hair follicles, etc.

OPN5によって制御されているのですね。皮膚、毛包などに関する教授の一連の論文を興味深く拝見しています。

effect on the physiology. How do you explain to the lay public the
坪田：お褒めにあずかりまして光栄です。さて、OPN4や OPN5など、

importance of non-visual photoreceptors?

RVG：That was a very serendipitous finding. When Ethan had

非視覚型オプシンが持つ広範な影響、あるいはその他の非視覚型

been preparing the paper on OPN5, he had used liver as the

オプシンが生理機能に対してより広範な作用を持っている可能性

RVG： We are still trying to understand the full range of its

ファンゲルダー：あれはまったく予期せぬ発見でした。Ethan がnegative control. He showed that putting liver in the dish it doesがあることについてもお話しいただきたいのですが。一般の人々

effects. There are a couple of interesting clues indicating theOPN5に関する論文を準備していたとき、陰性対照として肝臓をnot synchronize to the light-dark cycle. We discussed this and evenに非視覚型光受容体の重要性をどのように説明されますか。

importance. One clue is with the whole explosion of whole genome

使用していました。彼によると、培養皿に肝臓を置くと、それは明though the liver is a good negative control, it would be better to

暗周期に同期化しませんでした。我々はこのことについて議論しhave another tissue from the same eye to show that that tissue didthat we find in every gene in the body, and when we think about

ました。たとえ肝臓が適切な陰性対照であっても、その組織が同

ファンゲルダー：その作用の全容については未だ理解を試みていnot synchronize. We looked through the literature and it turned

るところです。重要性を示すいくつかの興味深い手がかりがあり

the visual pigments, the cone pigments, and the rod pigments,

期化しないことを示すには、同一の眼の別の組織を使用するのがout that the cornea, your favorite part of the eye, and we thought it

ます。そのひとつとして、全ゲノム配列解析および情報の爆発的there are literally hundreds of mutations in rhodopsin, cone

良いのではないかと考えたのです。文献を調べたところ、坪田先

would be a negative control.

な増加によって、今では身体のあらゆる遺伝子にみられる変異のopsin, that cause a variety of retinitis pigmentosa, cone dystrophy

多くがわかっており、視色素、錐体色素、そして杆体色素についてand other diseases. In fact, all of the components of the visual

検討する際には、文字どおり数百の変異がロドプシン、錐体オプシ

phototransduction pathway, vascular channels, anything you can

生のご専門である眼領域、すなわち角膜が良いとわかり、それを陰性対照にすることにしました。

8

KT：Yes, you reported about it in your paper. That was amazing.

sequencing and information, we now know many of the variants

9Special Dialogue・巻頭対談

可視光線のスペクトラム VISIBLE SPECTRUM
HIGH ENERGYLOW ENERGY

violet light

blue light

波長 360 〜 400nm

波長 400 〜 500nm

バイオレットライト OPN5
4x１
０−7

ブルーライト

OPN4

7x１
０−7

770nm

360nm

X-RAYS

1x１
０−14

1x１
０−12

赤外線

紫外線

Ultraviolet

1x１
０−8

successful fields in pharmacology.

電波

INFRARED

可視光線

RADIO WAVES

1x１
０−4

Visible Light

KT：So from this point of view, the “Biology of the Non-Visual

Opsins” that was held in Seattle brought pivotal stimulation, and it
赤外線

GAMMA RAYS

opsins are G-protein coupled receptors and that is one of the mostる研究室または企業を見てみたいものです。つまるところ、オプて最も成功した分野です。

6x１
０−7

紫
外
線

エックス線

look at these opsins pharmacologically. At the end of the day, all

なアプローチを検討すべき時です。オプシンを薬理学的に検討す
シンはすべて G タンパク質共役型受容体で、それは薬理学におい

5x１
０−7

ガンマ線

ファンゲルダー：私もそうなるように願っています！この分野の様々

1x１
０4

WAVELENGTH (IN METERS)

坪田：ええ、この観点から、シアトルで行われたシンポジウム「非will be my great honor to chair the 2nd international symposium in

視覚型オプシンの生物学」はきわめて重要な刺激をもたらしてく

2024 in Japan.

れました。そして、2024年の日本での第2回国際シンポジウムの議長を務めさせていただくことは大変光栄です。

RVG：We are very much looking forward to the next meeting.

Every once in a while, one attends a meeting with thoughts as “thatファンゲルダー：次回の会議をとても楽しみにしております。たま

was completely different. I have never been to a meeting like that,”に、「これまでとはまったく違う。こんな会議には出たことがない」

or “I learned so much in a short period of time.” It was one of thoseとか「短い時間でずいぶん多くのことを学べた」と感じる会議があmeetings which are rare in the scientific community. I am looking

ります。前回の会議はそのような会議でした。科学界では珍しい

forward to the second meeting. My lab members are looking

ことです。次の開催が楽しみです。私の研究室のメンバーも楽し

forward to it. We can share the progress of our labs.

みにしております。研究室の成果を共有しましょう。
KT：We will involve the contributions from Japan and labs aroundンにあり、それらが様々な網膜色素変性症や錐体ジストロフィー

name, there is someone out there who has that mutated and thatなどの疾患の原因となっています。事実、視覚の光伝達経路の全

has been identified. In the whole genome collection, there is not a

構成成要素、脈管、その他どんなものでも、世の中にはその変異を

single individual with a homozygous loss of function of OPN5. It

持つ人、それが特定されている人が存在します。しかし全ゲノム

is extremely highly conserved and there is clearly some very strongのコレクションにおいて、OPN5のホモ接合型の機能喪失が認め

selective pressure against mutations in OPN5 that have kept itられる人はひとりもいません。きわめて高度に保存されており、

highly conserved and it does not mutate.

明らかに OPN5の変異に対する非常に強い選択圧がみられ、そのようにして高度に保存され、変異が生じないのです。

KT：In other words, there is no mutation. That means the geneis so important for the survival to make the next generation of the
坪田：言い換えると、変異はないということですね。つまり、そのspecies.

遺伝子は、その種の次世代を作るための生存にとってきわめて重要ということですね。

RVG： We consider that is selective pressure for when we donot see mutations in the gene in a population. But, we know for

坪田：日本や世界各国の研究室による成果を取り込むつもりです。

the world.

ファンゲルダー：すごいですね。日本で成された初期の研究は、一RVG：Great. The early work done in Japan will come full circle to

巡して日本での非視覚型オプシンの第2回会議につながりましたね。

have the second meeting on non-visual opsins in Japan.

坪田：親切な励ましのお言葉、ありがとうございます。日本のこのKT： Thank you for your kind comments. It will be our great

分野の初期のパイオニアについて教授のお言葉をいただけるとは、

honor to have your comments on the early pioneers in this field

大変光栄です。坪田ラボの CEO として、この重要な知見を臨床応from Japan. AS CEO of Tsubota Lab, I am very happy to use this

用に使えるのは幸いです。臨床医にとっても研究者にとっても、

important knowledge to use for clinical application. It will be a great

一堂に会して臨床への貢献を探る絶好の機会となるでしょう。

opportunity for both clinicians and researchers to come together toseek clinical contributions

ファンゲルダー：近視は今日、世界中、特に東アジアにおいて、ほぼ間違いなく最も一般的な疾患です。まさに蔓延しています。非

RVG：Myopia is arguably the most common medical condition

視覚型オプシンの発見は、近視を抑制または治癒させる経路を与on the planet today, especially in East Asia. It really is an epidemic.

えてくれるかもしれません。21世紀が直面する重大な健康問題をThe discovery of the non-visual opsins may give us a pathway to

解決できると思えば、胸が高鳴ります。このふたつの領域を結び

mitigating or curing myopia. It is extremely exciting to solve a

つけた坪田ラボによる研究の進展には感銘を受けました。

major health issue facing the 21st century. I am impressed with the

ファンゲルダー：ある集団において遺伝子変異が見られない場合

example, that we cannot breed our mice, our homozygous OPN5.

には選択圧があるとみなしています。しかし、たとえば我々が作

So the male and female who are OPN5 knockouts, never have

製したマウス、ホモ接合型 OPN5を繁殖することはできません。

offspring. We don’t know why. We don’t know the role even thoughですから、OPN5がノックアウトされたら、雌雄ともに子孫を持つ

OPN5 is expressed in the testes, uterus, ovaries and reproductive

ことはできないのです。理由はわかりません。たとえ OPN5が精巣、

gametes. For me, this is an important unknown area for this line of

子宮、卵巣そして生殖配合子に発現していたとしても、その役割はresearch.

わかりません。私のこの研究ラインにとって、重要な未知の領域

Another area that we have discovered is that the sensory neurons,です。

including the trigeminal ganglia and the dorsal root ganglia also

我々が発見したもうひとつの領域は、三叉神経節および後根神経

express OPN5, and they are also light sensitive in a dish. They can

節などの感覚ニューロンも OPN5を発現しているということで、

be entrained in a dish. That suggests that light might be important

それらも培養皿で光感受性を示します。培養皿で光同調も見られ

in modulating pain pathways or sensory pathways. There isます。このことから、光は疼痛伝達経路または感覚経路の調節に

literature suggesting that certain light may be analgesic.

重要である可能性が示唆されます。ある種の光には鎮痛作用があI think we are in kind of a golden age right now of understanding

る可能性を示唆する文献があります。

what the physiology of these photoreceptors and what other things

まさに今私たちは、これらの光受容体の生理学と、それらが制御しthey may control. It’s clear that the work you and Tsubota Labている可能性がある他の事柄を理解するうえで、ある種の黄金期

are doing on myopia is a key area. We think OPN5 is a clinicallyにいるように思います。先生と坪田ラボによる近視の研究はカギ

relevant photoreceptor. Understanding its function and how toを握る領域であることは確かです。OPN5は臨床的に重要な光受

manipulate it will be important for the future for improving health.

Buhr ED, ... Lang RA, Yau KW, Van Gelder RN. Neuropsin（OPN5）-mediated photoentrainment of local circadian oscillators in mammalian retina and cornea.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2015;112（42）:13093-8.

KT：Thank you. So you predict that the field of non-visual opsins

Ebihara S and Tsuji K. Entrainment of the circadian activity rhythm to the light cycle: Effective light intensity for a Zeitgeber in the retinal degenerate C3H mouseand the normal C57BL mouse. Physiol Behav , 1980;24（3）:523-7.

容体だと思います。その機能と扱い方の理解は、今後の健康増進
にとって重要なものになるでしょう。

will expand in the next several years. It’s going to be a hot topic.
坪田：ありがとうございます。非視覚型オプシンの分野は今後数年

progress Tsubota Lab has made in linking these two areas together.
坪田：どうもありがとうございます。これからもベストを尽くす所存です。教授のご貢献と、興味の尽きない研究を私たちにご紹介

KT：Thank you very much. We would like to do our best. Thank

くださったことに、改めてお礼申し上げます。今後の共同研究を

you again for your contribution and sharing your interesting work

楽しみにしています。

with us. I look forward to future collaborations.

ファンゲルダー：こちらこそ。お話しする機会をいただいてありが

RVG：My pleasure. Thank you so much for the opportunity to

とうございました。素晴らしいご研究へのお祝いを申し上げ、坪

chat, congratulations on your great work, and another successful

田ラボにとってさらに成果の大きい年になりますよう、お祈りしyear for Tsubota Lab.

ております。
文献 Bibliography
Buhr ED, Van Gelder RN. Local photic entrainment of the retinal circadian oscillator in the absence of rods, cones, and melanopsin. Proc Natl Acad Sci U S A.
2014;111（23）:8625-30.

Foster RG, Hankins MW. Non-rod, non-cone photoreception in the vertebrates. Prog Retin Eye Res . 2002 Nov;21（6）:507-27.

のうちに拡大すると予測していらっしゃるのですね。注目のテー

RVG：I would like to think so! The time is right to look at different

Panda S, Provencio I, Tu DC, ... Van Gelder RN, Hogenesch JB. Melanopsin is required for non-image-forming photic responses in blind mice. Science . 2003;301（5632）:525-7.

マになると思います。

approaches in the field. I would like to see a lab or company to

Yamashita T, ... Shichida, Y. Opn5 is a UV-sensitive bistable pigment that couples with Gi subtype of G protein. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107（51）:22084-9.

10

11

研究報告

1
Research Reports

ドライアイ研究、
開発アップデート

Updates on Dry Eye Researchand Development

ファクター X 副交感神経系など

Factor X Parasympathetic nervous system, etc.

脈絡膜血流

坪田一男

Choroidal blood ﬂow

株式会社坪田ラボ CEO

涙腺

Kazuo Tsubota, CEO

Lacrimal gland

Tsubota Laboratory, Inc.

脈絡膜厚

Choroidal thickness

ドライアイは近年急激に増加している目の病気だ。涙液層が不安定になり目が疲れたり、つらくなる。コンピューターワーク、コン
タクトレンズ使用、座っての仕事スタイル、運動不足、質の悪い睡眠、食べ過ぎなど現代の生活スタイルに根付くライフスタイル病と考えられている。坪田ラボの事業領域である近視も実はライフスタ
イル病だ。近見作業の増大、屋外活動の減少、教育レベルの上昇、都市での生活増加、質の悪い睡眠などが大きく疾患の増加に貢献している。

Dry eye is a disease which has increased dramatically in recent
years. Instability of the tear film layer results in tired, painful eyes. It
is considered a lifestyle disease rooted in current trends including
computer and contact lens use, sedentary work, lack of exercise,poor quality sleep, and overeating. One of Tsubota Laboratory’s
business fields—myopia—is actually a lifestyle disease. Increased
close-up work, decreased outdoor activity, higher levels of
education, increased urban living, and poor quality sleep have allcontributed to the escalation of this disease.

2022年、慶應義塾大学医学部眼科学教室とのコラボレーショ
ンにてドライアイの本質である涙液層破壊時間の減少と、近視の原因と考えられている脈絡膜の菲薄化が相関することがわかって1。目の前側の涙液層と目の後ろ側の脈絡膜が関係してきた（図１）

In collaboration with the Department of Ophthalmology at the Keio
University School of Medicine in 2022, we reported the finding that
decreased tear breakup time (the essence of dry eye) correlates withchoroidal thinning, which is thought to cause myopia (Figure 1). 1 It
is of great interest that the tear film layer (front of the eye) and thechoroid (back of the eye) are involved.

すでに慶應義塾大学理工学部の満倉研究室でバイオレットライ
トによって午後の涙液現象が抑制できることがわかってきており、
ライフスタイルの変化としてバイオレットライト不足もあるのではな
いかという仮説のものに現在研究を進めている。本研究はなぜ現代において近視やドライアイが増えたのかということを包括的に説明しようとするものでこの究明によりまったく新しい治療法、ライフ
スタイル改善のための工夫などが開発される可能性がある。

The Mitsukura Laboratory from the Keio University Faculty of
Science and Technology previously determined that violet light can
suppress the reduction of tears in the afternoon, and is currently
researching the hypothesis that a violet light deficiency may result
from lifestyle changes. The current study seeks a comprehensive
explanation for modern-day increases in myopia and dry eye andmay result in the development of brand-new treatment methods
and lifestyle improvements.

また目のまわりの環境を改善してドライアイをよくするという画期的なアプローチは2021年報告したように開発が進んでいる。2023
年には大きな進歩を報告できるものと思う。また坪田ラボの初めての試みとして初めて他大学のシードを開発するプロジェクトを開始した。ステムセル保護によるドライアイ治療薬の開発である。これは長年の友人である東京大学の西村栄美先生、西村先生が起業した株式会社イーダームとのコラボレーションによる。坪田ラボが西村先生のドライアイへの応用特許を買い取り、最重症のドライア
イに対する薬剤開発を行うものだ。こちらもまだまだ始まったばかりであるが大きな期待のもとに研究を続けている。

Furthermore, as reported in 2021, innovative approaches are being
developed to improve the environment around the eyes to alleviate
dry eye (Figure 2). We expect to report significant progress in theyear ahead. Tsubota Laboratory has also embarked on a new
project, that of developing a seed from another university—namely,
a dry eye treatment based on stem cell protection. This is acollaboration with longtime friend Prof. Emi Nishimura of The
University of Tokyo and her startup, EADERM CO., LTD. Tsubota
Laboratory has made use of Prof. Nishimura’s applied patent for dry
eye and is developing medication for the treatment of severe dry
eye. Although research and development have only just begun, weare pursuing it with high expectations.

いることは非常に興味深い。

涙液層破壊時間
TBUT

角膜の高次収差Corneal higher order aberrations

眼軸長Axial length

眼球全体の高次収差

Total ocular higher order aberrations

図1 涙液層と脈絡膜の関係

Figure 1. Relationship between tear and choroid
本研究の結果から、涙液層破壊時間（TBUT）
、高次収差
（HOA）
、脈絡膜厚
（CT）
、眼軸長
（AL）
の関係を図解した。TBUTはCTと有意な相関があり、それはALと関連している。TBUT は角膜のHOAと相関するが、眼球全体のHOAとは相関しない。一方、AL は眼球全体のHOAと相関するが、角膜のHOAとは相関しない。副交感神経系は涙腺とCTの両方に影響を与えることから、副交感神経系はTBUTとCTの関連性の上流にある共通の因子である可能性がある。
The schema of the relationships among the tear film breakup time (TBUT), higher order aberrations (HOAs), choroidal thickness (CT),and axial length (AL) from the results of the current study. The TBUT is associated significantly with the CT that is related to the AL.
The TBUT is correlated with the corneal HOAs but not with the total ocular HOAs, whereas the AL is related to the total ocular HOAs
but not to the corneal HOAs. Because the parasympathetic nervous system affects both the lacrimal glands and CT, theparasympathetic nervous system might be a common factor upstream in the association between the TBUT and the CT.

図2 モイスチャーミストメガネフレーム（仮称）

アクティブに湿度を上げるモイスチャーミストタイプの眼の加湿器
Figure 2. Moisture Mist Eyeglass Frames (provisional name)
Moisture mist type eye humidifier that actively increases humidity

参考文献 Reference
1. Hazra D, Yotsukura E, Torii H, et al. Relation between dry eye and myopia based on tear film breakup time, higher order aberration, choroidal
thickness, and axial length. Sci Rep . 2022;12(1):10891.

12

13

研究報告

Emmetropia

Sclera2

Myopic Stimuli

ER stress(unfold/misfold protein accmulation)

Research Reports

近視生物学の発展

Developments in Myopia Biology

Myopic stimuli(i.e.defocus)

栗原 俊英

慶應義塾大学医学部眼科学教室 准教授

Myopia (Axial elongation)

Toshihide Kurihara, MD, PhD
Principal Investigator,
Laboratory of Photobiology,
Associate Professor,
Department of Ophthalmology,
Keio University School of
Medicine

近視進行の生物学的メカニズムの対象がこれまでわかっていなかった脈絡膜、 強膜へと拡がってきました
バイオレットライトによる近 視 進 行 抑 制（Torii H et al.
EBioMedicine. 2017）やその作用機序として非視覚型オプシン
OPN5の関与の解明（Jiang X et al. Proc Natl Acad Sci U S
A. 2021) などこれまでエポックメイキングな発見を当慶大光生物学研究室と坪田ラボの共同研究で世に発信してきました。これまで網膜への光入力、波長を中心に研究成果を報告してきましたが、2022年は研究発展の転機となる3つの大きな基礎研究成果を論文発表するに至りました。
一つ目は、6月に発表したオメガ3多価不飽和脂肪酸の代謝産物が脈絡膜厚を維持し、近視進行を抑制することを報告した論文です（Mori K, Kuroha S et al. FASEB J. 2022）。本研究は慶大薬学部の有田誠教授研究室との共同研究によりリピドミクス解析を実施し、特定の脂肪酸代謝産物が脈絡膜厚変化、ひいては近視進行を抑制的にも促進的にも機能しうることを明らかにしました。EGR1を活性化する食品由来因子クロセチンの近視進行抑制
機能の発見（Mori K et al. Sci Rep. 2019, Mori K, Torii H,
Fujimoto S et al. J Clin Med. 2019, Mori K et al. Nutrients.
2020）に続き、食事による近視進行介入への可能性をさらに高めた研究成果です。二つ目は、9月に発表した脈絡膜厚の変化そのものが近視進行を制御していることを明らかにした論文です（Zhang Y, Jeong H et al. PNAS Nexus. 2022）。進行した近視眼では脈絡膜の菲薄化が観察されますが、今回の研究では脈絡膜の変化が単なる眼軸長伸長・近視進行の結果ではなく、近視進行を促進する原因であることを見出しました。3種類の細胞特異的ノックアウトマウスを作成し、網膜色素上皮細胞におけるVEGF（血管内皮増殖因子）の発現量を変化させることで、光学的な入力に関わらず脈絡膜厚の変化が眼軸長伸長を制御しうることを証
明いたしました。三つ目は、10月に発表した眼軸長伸長の直接的な要因である強膜リモデリングは強膜線維芽細胞の小胞体ストレスによって引き起こされることを報告した論文です（Ikeda SI etal. Nat Commun. 2022）。この研究は、電子顕微鏡を用いた
詳細な観察から、強膜の主な構成細胞である線維芽細胞の小胞体が近視眼で膨隆していることを発見したことでスタートしました。
その後、強膜の小胞体ストレスを抑制することでレンズ誘導近視が抑制できること、小胞体ストレスを誘導することで近視が発症す
ること、さらにその分子メカニズムとして細胞内シグナルを2系統同定したことを報告しました。この研究成果により、眼軸長伸長

14ScleraER stress!!

The Biological Mechanisms of Myopia Now
Expanded to Include Previously Unknown Choroid
and Sclera
Collaboration between Tsubota Lab and our Laborator y of
Photobiology at Keio University has resulted in epoch-making
discoveries shared with the world, such as the reports on violet light
exposure as a preventive strategy against myopia progression1 and theelucidation of its action mechanism, the non-visual opsin OPN5.2 We
previously published research results focused on light input to theretina and wavelengths, but 2022 marked a turning point with our
publication of papers on three major basic research findings.
Our first finding resulted in a paper published in June, reporting thatmetabolites of omega-3 polyunsaturated fatty acids preserve choroidal
thickness and suppress myopia progression. 3 This study, acollaboration with Professor Makoto Arita’s lab at the Keio University
Faculty of Pharmacy, utilized lipidomics analysis and found thatcertain fatty acid metabolites function in both inhibitory andpromotive ways to impact choroidal thickness and, by extension,
myopia progression. This research strengthens the potential for diet as
an intervention in myopia progression, as it follows the discovery of
the myopia progression inhibitory function of crocetin, a food-derived
factor which activates EGR1. 4– 6
Our second finding was consolidated in a September publication
reporting that altered choroidal thickness itself regulates myopia
progression.7 Although choroidal thinning is observed in eyes withadvanced myopia, this study found that choroidal changes are notmerely the result of axial length elongation and myopia progression,
but actually promote myopia progression. By producing three cellspecific knockout mice and modifying the expression of VEGF
(Vascular Endothelial Growth Factor) in retinal pigment epithelial
cells, we showed that changes in choroidal thickness can regulate axial
length elongation regardless of optical input.
Our third finding, published in October, reported that scleral
remodeling, which is a direct factor in axial length elongation, is itself
caused by endoplasmic reticulum stress in scleral fibroblasts.8 The
initial discovery was made by using an electron microscope for
intricate observation of the sclera, upon which swelling was observedin myopic eyes in the endoplasmic reticulum of fibroblasts, the main
constituent cells of the sclera. We made three subsequent reports: thatlens-induced myopia can be inhibited by suppressing endoplasmic
reticulum stress in the sclera, that myopia develops by inducing
endoplasmic reticulum stress, and that two different pathways for
intracellular signaling were newly identified as its molecular

Collaagen(ECM)Remodeling
Elaststity/Stiffeness change
Scleral thinningに直接関わる強膜リモデリングの機序とその介入方法を解明することができ、今後この分子細胞メカニズムに沿った治療開発が期待できます。
臨床研究の成果として、学校検診の疫学調査で以前に報告した近視とドライアイの関係について（Yotsukura E, Torii H et al.
JAMA Ophthalmol. 2019）、慶應大学病院学童近視外来においてもその関連性が追試でき、近視とドライアイの両方を制御す
る未知の因子の存在が示唆されました（Hazra D, Yotsukura E,
Torii H et al. Sci Rep. 2022）。また、福岡市林眼科病院との共同研究で後部硝子体剥離と眼軸長の相関を明らかにしました（Hanyuda A, Torii H et al. Sci Rep. 2022）。Tokyo
Myopia Studyとして継続している近視疫学研究では、新たに就学時前の3-6歳の園児の49.7% が既に近視であることを見出しました(Maruyama T, Yotsukura E, Torii H et al. J Clin Med.
2022)。さらに坪田ラボで開発中のバイオレット照射眼鏡の安全性を評価するランダム化パイロット試験が完了し、期間中の安全性が確認できたことを報告しました（Torii H, Mori K et al. J
Clin Med. 2022）。
このように、基礎・臨床が一体化して近視研究で世界をリードするに至っています。今後の研究成果に引き続きご期待ください。
参考文献

References

1. Torii H, et al. Violet Light Exposure Can Be a Preventive Strategy Against Myopia
Progression. EBioMedicine . 2017;15:210-219.
2. Jiang X, et al. Violet light suppresses lens-induced myopia via neuropsin (OPN5)
in mice Proc Natl Acad Sci USA. 2021;118(22):e2018840118.
3. Mori K, Kuroha S, et al. Lipidomic analysis revealed n-3 polyunsaturated fatty
acids suppressed choroidal thinning and myopia progression in mice. FASEB J .
2022;36(6):e22312.
4. Mori K, et al. Oral crocetin administration suppressed refractive shift and axial
elongation in a murine model of lens-induced myopia. Sci Rep . 2019;9(1):295.
5. Mori K, Torii H, et al. The Effect of Dietary Supplementation of Crocetin for
Myopia Control in Children: A Randomized Clinical Trial J Clin Med .
2019;8(8):1179.
6. Mori K, et al. Estimation of the Minimum Effective Dose of Dietary Supplement
Crocetin for Prevention of Myopia Progression in Mice. Nutrients .
2020;12(1):180.
7. Zhang Y, Jeong H, et al. Vascular endothelial growth factor from retinal pigment
epithelium is essential in choriocapillaris and axial length maintenance. PNAS
Nexu s. 2022;1:1-13.

Pathological Axial Elongation (Myopia development)

mechanisms. These research results have facilitated our elucidation of
the mechanism of scleral remodeling directly linked to axial length
elongation and its intervention, allowing us to anticipate developing
therapies in line with this molecular-cellular mechanism in the future.
In terms of clinical research, we followed up on an earlier report on therelationship between myopia and dry eye based on an epidemiologicalstudy of school physical examinations9 through additional testing onschoolchildren in the outpatient clinic of Keio University Hospital.
Results suggested the implication of some unknown factor controllingboth myopia and dry eye.10 Additionally, through collaboration withHayashi Eye Hospital (Fukuoka City), we clarified a correlation
between posterior vitreous detachment and axial length.11 The Tokyo
Myopia Study, an ongoing epidemiological research project
investigating myopia, newly discovered that 49.7% of preschool
children aged 3-6 were already myopic.12 In another publication, we
confirmed the safety of violet light-emitting eyeglass frames (underdevelopment by Tsubota Lab) during a now-completed randomized
pilot study to evaluate their safety.13
This integration of basic and clinical research has allowed us to become
the global leader in myopia studies. We hope that you will continue tofollow our efforts in the future.

8. Ikeda SI et al. Scleral PERK and ATF6 as targets of myopic axial elongation ofmouse eyes. Nat Commun . 2022;13(1):5859.
9. Yotsukura E, Torii H et al. Current Prevalence of Myopia and Association of
Myopia With Environmental Factors Among Schoolchildren in Japan. JAMA
Ophthalmol . 2019;137(11):1233-1239.
10. Hazra D, Yotsukura E, Torii H et al. Relation between dry eye and myopia
based on tear film breakup time, higher order aberration, choroidal thickness,
and axial length. Sci Rep . 2022;12(1):10891.
11. Hanyuda A, Torii H et al. Relationship of choroidal thickness and axial lengthwith posterior vitreous detachment in patients with high myopia. Sci Rep .
2022;12(1):4093.
12. Maruyama T, Yotsukura E, Torii H et al. Children in Tokyo Have a Long
Sustained Axial Length from Age 3 Years: The Tokyo Myopia Study. J Clin Med .
2022;11(15):4413.
13. Torii H, Mori K et al. Short-Term Exposure to Violet Light Emitted from
Eyeglass Frames in Myopic Children: A Randomized Pilot Clinical Trial. J Clin
Med . 2022;11(20):6000.

15

研究報告

(A) Visual Photoreceptors(B) Non-visual Photoreceptors

3
Research Reports

非視覚光受容体 OPN5による認知症、うつ病などの脳機能改善
Non-visual Photoreceptor OPN5 Improves Brain
Function in Diseases such as Dementia andDepression

哺乳類は網膜において赤、緑、青の３色の色覚を司る錐体細胞(Cones)と、明暗の光の強弱を桿体細胞 (Rods)で電気信号へ変換し、脳へ送っている。錐体細胞には、L-Opsin(LWS; λmax:~560nm)-、M-Opsin(MWSλmax: ~530nm)、S-Opsin(SWS1
λmax: ~430nm)の３種類が存在し、それぞれ赤、緑、青をテレ
ビの三原色 (RGB)同様に認識して組み合わせることによって多様な色が見えている。一方で、約6億年前の三葉虫で眼が誕生した
後も光の利用は様々である。地球上の99%の生物生息領域とされる海においてチョウチンアンコウのように光を使って餌を呼び寄せる
ものもあれば、ハダカイワシのように光の影に隠れるカウンターイル
ミネーションという使い方をする生物もいる。ヒトは、４種類の「視覚光受容体」以外に、５種類の「非視覚光受容体」を保有している。その遺伝子発現は網膜だけでなく皮膚、脳など様々であり、OPN3, OPN4, OPN5, RGR(retinal G-protein–coupled
receptor)、Peropsinといったものが知られている。
我々はOPN5と呼ばれるバイオレット光のλmax:380nmによって活性化する非視覚光受容体の「脳」や末梢臓器における機能の解析を行っている。OPN5は380nmの光を最大吸光波長にもち活性化する7回膜貫通 Gタンパク質共役型受容体 (GPCR)である。哺乳類においてOPN5は11-cis-retinalと結合しており、光によって全トランス型に異性化することでGi 型のサブユニットから下流へとシグナルを伝達する。
実験動物であるマウスを360-400nmの光を含む環境下で飼育することで記憶や感情等への影響と、神経変性疾患や精神疾患へ
1 我々の研究成果は、OPN5を介の治療法の開発を行ってきた。

して光刺激はdorsal medial habenula ( 背側手綱核 ) への投射されていることを示している。加齢に伴ってマウスでは記憶力が低下するが、360-400nmの光を含む環境下で飼育することによって認知記憶の増加と神経増加が観察される。また、脳の中にはグリア細胞と呼ばれる神経細胞を制御、支持、神経伝達の効率化を行う細胞群が存在し、アストロサイト、マイクログリア、そしてオリゴデンドロサイトが知られている。360-400nmの光照射によって、オリゴデンドロサイトの分化とミエリン化が促進されることから、認1 さらにオ
知症への360-400nm 光治療の可能性を示唆している。

リゴデンドロサイトとミエリン化はうつ病においても非常に重要であり、社会的敗北ストレスモデル (SDS)を用いたうつ病モデルで、
360-400nmの光照射によってうつ様行動改善が観察されている。
光環境は疫学的報告からもうつ病において重要であることが示され

16

Figure 1. Activated Light Wavelength Range of Non-Visual Photoreceptors(A) Utilization of light wavelengths by cones (S-opsin, M-opsin, L-opsin) and rods for visual function.
(B) Blue light reception by non-visual photoreceptors OPN3 and OPN4, and violet light reception
wavelength range of OPN5.

早野 元詞

株式会社坪田ラボ CSO
慶應義塾大学医学部精神神経科学教室

Visual photoreceptors

Non-visual photoreceptor OPN5

特任講師

Motoshi Hayano, PhD

rods and cones in the retina

CSO, Tsubota Laboratory, Inc.
Specially appointed lecturer,
Department of Neuropsychiatry,
Keio University School of
Medicine

In the mammalian retina, cone cells (cones) governing red, green,
and blue color vision, and rod cells (rods), which sense the intensityof light and dark light, convert light into electrical signals which aresent to the brain. There are three types of cone cells: L-Opsin (LWS;
λmax: ~560nm)-, M-Opsin (MWS λmax: ~530 nm), and S-Opsin(SWS1λmax: ~430 nm). Each respectively recognizes red, green,
and blue, which are combined much like the three primary colors(RGB) of television, enabling humans to see a wide range of colors.
In fact, light has been variously utilized since eyes first appeared intrilobites some 600 million years ago. In the ocean, said to house
99% of our planet ar y organisms, cre atures such as t hehimantolophus sagamius (Pacific footballfish) use light to attractfood, while others like the diaphus watasei (lanternfish) use
counter-illumination to hide in the shadows of light. In addition to
the four types of visual photoreceptors we all possess, humans have
five kinds of non-visual photoreceptors. Identified as OPN3, OPN4,
OPN5, RGR (retinal G-protein-coupled receptor), and peropsin, thegene expression of these non-visual photoreceptors is found not
only in the retina, but also in the skin, brain, and other tissues.
At Tsubota Lab, we are analyzing the function of OPN5, which isactivated by violet light λmax: 380 nm, in the brain and peripheralorgans. OPN5 is a 7-transmembrane, G protein-coupled receptor(GPCR) which is activated by light with a maximum absorption
wavelength of 380 nm. In mammals, OPN5 binds to 11-cis-retinal
and transduces signals downstream from the Gi subunit by lightinduced all-trans isomerization.
We have been studying experimental mice exposed to an
environment with 360-400 nm light to learn the effects of suchconditions on memory and emotion, and the development oftreatment methods for neurodegenerative and psychiatricdisorders.1 Our research results demonstrate that light stimuli areprojected via OPN5 to the dorsal medial habenula (dorsal habenula
nucleus). Although memory declines in aging mice, both cognitive
memory and neural increases are observed in mice kept in anenvironment containing 360-400 nm light. Moreover, the brain
houses a cellular cluster of glial cells which control and support
neurons and improve neurotransmission; astrocytes, microglia, andoligodendrocytes are known examples. Oligodendrocyte
differentiation and myelination is enhanced with light irradiation at
360-400 nm, suggesting the potential for 360-400 nm light therapy
in the treatment of dementia.1 In addition, oligodendrocytes andmyelination also play an important role in depression, andimprovements in depression-like behavior observed using lightirradiation at 360-400 nm in the social defeat stress (SDS) model ofdepression. Epidemiological reports have shown that lightenvironment plays a key role in depression. 2 The OPN5
dependency of the depression treatment effect points to potential

Color vision

Activation by gangliocytes

Light/dark

Sleep

Activation in skin or tissue

MemoryEmotionCancerHair
Body
Osteoporosis
temperature
etc.

Figure 2. Non-visual Photoreceptor Opn5 and Its Use ofViolet Light (360-400nm light)

Visual photoreceptors are extremely important in areas of life
such as color perception and light/darkness. However, our indoor
light environment featuring fluorescent lighting does not include
violet light, which could be termed a “lost light” in modern society,as it is blocked by materials such as glass and contact lenses.
Violet light is activated in the retina and skin via OPN5 andregulates sleep, memory, emotion, and body temperature. Violet
light should see increased utilization as more time is spent inindoor environments during the Covid pandemic.

2 うつ病治療効果はOPN5依存的であることからも、新している。
い光の機能と治療法への応用性が示唆されている。
また、慶應義塾大学医学部精神神経科学教室の野田賀大先生
リードの元、360-400nmの光照射は40Hz 周期刺激と組み合わせることで、様々な脳波を誘導することも臨床研究によって明らか
3 光を用いた脳活動へ実装化はアルツハイマー病を対にしている。

象としてアメリカにおいて研究や開発が行われており、我々もアルツハイマー病に加えてパーキンソン病にも興味を持っている。さらに、神経変性疾患やうつ病などの診断技術の開発にも興味を持っており、順天堂大学医学部附属順天堂医院眼科の猪俣武範先生との共同研究によって、ドライアイとパーキンソン病のレビューがま
4
とめられている。
現在、我々は慶應義塾大学や順天堂大学と連携し、軽度認知障害（MCI）、うつ病、パーキンソン病を対象とした特定臨床研究を実施しており、360-400nm 光の安全性をはじめとし、睡眠を含めて様々な脳機能改善の可能性を模索している。我々は老化現象
5 今後、光の特性をの理解とモデル動物の開発も実施している。
用いて医療機器だけでなく、様々な生活の中で失われている360400nmの世界的応用に期待している。

参考文献

References

1. (preprint) Sasaki N, Gusain P, Hayano M, Sugaya T, Tonegawa N, Hatanaka
Y, Tamura R, Okuyama K, Osada H, Ban N, Mitsukura Y, Lang RA, Mimura
M, Tsubota K. Violet light modulates the central nervous system to regulate
memory and mood. bioRxiv 2021.11.02.466604; doi: https://doi.
org/10.1101/2021.11.02.466604
2. Taniguchi K, Takano M, Tobari Y, Hayano M, Nakajima S, Mimura M,
Tsubota K, Noda Y. Influence of External Natural Environment Including
Sunshine Exposure on Public Mental Health: A Systematic Review.
Psychiatry Int . 2022, 3, 91-113.

new light functions and therapeutic applications.
Clinical studies headed by Dr. Yoshihiro Noda of the Department of
Neuropsychiatry at the Keio University School of Medicine havedemonstrated that light at 360-400 nm combined with 40 Hz
periodic stimulation induces a range of brain waves.3 Research anddevelopment of the implementation of light into brain activity isunderway in the US for Alzheimer’s disease, and our group issimilarly interested in such implications for both Alzheimer’s andParkinson’s diseases. We are furthermore interested in developing
diagnostic techniques for neurodegenerative disease anddepression. The review of dry eye and Parkinson’s disease waspublished by collaboration with Dr.Takenori Inomata of the
Department of Ophthalmology at the Juntendo University School of
Medicine.4
We are currently collaborating with Keio University and Juntendo
University on specified clinical research into mild cognitive
impairment (MCI), depression, and Parkinson’s disease, examining
the safety of 360-400 nm light and its potential to improve brain
functions in areas such as sleep. We are also seeking insights into
the aging phenomenon and are developing animal models.5 In the
future, we plan further explorations into uses of light characteristics
in medical devices, and also hope to see global utilization of 360400 nm light in areas of modern life from which it has disappeared.
3. Noda Y, Takano M, Hayano M, Li X, Wada M, Nakajima S, Mimura M,
Kondo S, Tsubota K. Photobiological Neuromodulation of EEG and SteadyState Visual-Evoked Potentials by 40 Hz Violet Light Optical Stimulation in
Healthy Individuals. J Personalized Med . 2021June 15 11(6), 557
4. Nagino K, Sung J, Oyama G, Hayano M, Hattori N, ... Inomata T.
Prevalence and characteristics of dry eye disease in Parkinson's disease: asystematic review and meta-analysis. Sci Rep . 2022 Nov 1;12(1):18348.
5. Yang J-H* and Hayano M* ... Tsubota K, ... Sinclair, DA. Loss of Epigenetic
Information as a Cause of Mammalian Aging. Cell . 2023 Jan
19;186(2):305-326.e27. * equal contribution

17

研究報告

4

服部 信孝

順天堂大学医学部神経学講座 教授

Nobutaka Hattori, MD

Professor, Department of Neurology,
School of Medicine, Juntendo
University

研究報告

5

野田 賀大

慶應義塾大学医学部精神・神経科学 特任准教授

Yoshihiro Noda, MD, PhD, MBA

Associate Professor, Department of
Neuropsychiatry
Keio University School of Medicine

Research Reports

Research Reports

バイオレット光による非侵襲的パーキンソン病
治療法の開発・研究報告

うつ病に対するバイオレット光による非侵襲的ニューロモデュレーション治療法の開発に向けた二重盲検
ランダム化クロスオーバー試験

The Use of Violet Light in Non-invasive Treatment of
Parkinson’s Disease: Research & Development Report

パーキンソン病は、中脳黒質のドパミン神経の変性・脱落が生じる進行性の神経変性疾患であり、動作緩慢、筋強剛、振戦、
姿勢保持障害といった運動症状を主に呈するが、嗅覚低下、睡眠障害、認知機能低下、精神症状、自律神経症状といった多彩な非運動症状も呈する。特に進行期における認知機能低下や幻覚等の精神症状は 、患者の生活の質を下げ、介護者負担を増加する要因となるばかりでなく、予後を規定する最も大きなリスク因子である。パーキンソン病では、約3～6割程度の頻度で幻視が出現し、何かしら動く人物や動物などがみられ、特に薄暗い屋内にいるときにみられることが知られており、民間伝承にある「座敷わらし」とは、パーキンソン病にみられる幻視なのではないかという仮説もある。そこで、順天堂大学脳神経内科では坪田ラボと協同で、「バイオレットライトが室内では存在しないために幻覚を生じている」のではないかという仮説を検証するため、幻覚を有するパーキンソン病患者20名を対象にメガネ型のバイオレットライ
ト照射装置を用いた非侵襲的光治療によってパーキンソン病の幻視や記憶における効果と安全性を検証する特定臨床研究を行っている。現在ほぼリクルートを終了し、今年度を目安に解析を行う。
オープンラベル試験ではあるが、明らかに効果を実感する被検者が多く、ポジティブな結果が期待される。今後は多施設共同研究も視野に入れ、公的研究費の獲得に向け準備を行っている。

18

Parkinson’s disease is a progressive neurodegenerative
disease which leads to degeneration and loss of
dopamine nerves in the substantia nigra of the midbrain.
While it chiefly presents with motor symptoms such as
sluggishness, muscular rigidity, tremors, and postural
impairment, non-motor symptoms such as hyposmia,
sleep disturbance, cognitive decline, psychiatric
symptoms, and autonomic symptoms are also observed.
As the disease advances, cognitive decline andpsychiatric symptoms such as hallucinations not only
reduce QOL and add to the caretaker burden, they arealso the most significant risk factor in defining diseaseprognosis. Some 30-60% of Parkinson’s disease patients
experience hallucinations which often feature moving
persons or animals, a phenomenon which often occurs in
dimly lit rooms, leading to the theory that the tale of“Zashiki Warashi ” (household spirits in northern Japan
folklore) may have emerged due to Parkinson’s disease.
The Juntendo University Department of Neurology iscollaborating with Tsubota Laboratory in specified
clinical research to test the hypothesis that “the absenceof violet light indoors leads to hallucinations.” Twenty
Parkinson’s disease patients who experiencehallucinations are enrolled in the study, which will test
the safety and efficacy of non-invasive phototherapy onhallucinations and memory in Parkinson’s disease using
an eyeglass-type medical device which emits violet light.
Recruitment is nearly complete at this time, and analysis
is expected to be performed within this fiscal year.
Although this is an Open-Label study, positive results are
expected with many participating subjects demonstrably
experiencing effects. We are preparing to seek publicresearch funds with the aim of conducting multicentercollaborative research in the future.

A Double-Blind Randomized Crossover Trial to Develop a Noninvasive Neuromodulation Therapy with Violet Light for
Depression
坪田先生率いる坪田ラボとは早いもので既に約3年のお付き合いがある。当初はバイオレット光刺激によるヒト脳波の変化をまずは
健常者を対象に計測し、解析して欲しいという早野元詞先生と坪田一男先生からの熱烈なオファーからのスタートであった。その後すぐに共同研究をスタートし、倫理書類の修正作業を行い、すぐに実験を開始し、計測自体は約半年で終了した。その後3か月で脳波解析を終わらせ、すぐに論文化し、2-3か月で無事アクセプトされた。その際には坪田ラボCTOの近藤眞一郎さんにも色々とお世話になり、最初の1年はそのような形で割と順調に行った。それと同時に坪田ラボから委託された大きな仕事に表題のバイオレッ
ト光刺激を介入とした軽症うつ病を対象とした特定臨床研究があった。こちらに関しては、最初の1年間はCRBとの闘いで、な
かなかすぐに承認や実施許可を得ることができず、かなりストレス
フルな時期であった。その後、外部機関で漸くCRB 承認と実施許可を得ることができたが、その後に待ち構えていたのが、研究
被験者のリクルート問題であった。というのは、元々の研究プロト
コルがあまりにもリジットな内容であったため、通常の臨床研究と比べ、研究の実行可能性を下げてしまう点がいくつかあり、スムー
ズな被験者リクルートが困難な状況となっていた。そこでまた半年程足止めを食らい、関係者からのプレッシャーもあり、正直心穏
やかではなかった。色々と苦労があったが、2022年からは坪田ラ
ボ取締役山田進太郎さんが本特定臨床研究を推進するために色々と調整してくださったお陰で、臨床研究のリクルートが上手く進む
ようになった。お陰様で本原稿を執筆している2022年末時点で既に約50名の被験者をリクルートできており、来年春にはラストペーシェントアウトできる見込みである。来年度中には、軽症うつ病患者に対するバイオレット光刺激の有用性（有効性と有害事象の有無）についての結果をまとめ、皆様にご報告できるのではな
いかと思う。そういった意味において、2023年のお正月は、多少なりとも”ご機嫌な“ 気持ちで迎えられるのではないかと期待している。

I have been working with Tsubota Lab, led by Dr. Kazuo Tsubota,
for about three years. It all began with an enthusiastic overture fromDr. Motoshi Hayano and Dr. Kazuo Tsubota, requesting me tomeasure and analyze EEG changes induced by violet lightstimulation in healthy human subjects. Collaboration began shortly
thereafter, with revision of ethics-related documents, experimental
launch, and completion of measurements a half-year later. EEG
analysis was completed after an additional three months, resulting
in a paper which was accepted in less than 3 months. Tsubota Lab’s
chief technology officer, Mr. Shinichiro Kondo helped in numerous
ways, and the first year passed relatively smoothly. About that time,
Tsubota Lab requested that I undertake a major specified clinicalresearch project entitled “Violet Light Stimulation Intervention
Study for Mild Depression.” We struggled with the Certified Review
Board (CRB) that first year, which proved to be a stressful time asneither approval nor permission for project implementation werereadily granted. CRB approval and permission to conduct the study
were ultimately obtained using an outside agency, but the next
problem awaiting us was recruitment of research subjects. The
challenge arose as the original study protocol was so rigid that its
feasibility was lower than typical clinical studies, complicatingsmooth recruitment. That created another half-year delay, and as I
felt pressure from involved parties, I was anything but calm, to tell
the truth. There were struggles, but from 2022 onward, thanks to
Tsubota Lab’s Director, Mr. Shintaro Yamada’s support for, andcoordination of, this specified clinical research study, recruitment
began to proceed smoothly. Thanks to all those who supported us,
as of this writing (the end of 2022), we have recruited about 50
subjects, and we expect the last patient out this coming spring.
During the next fiscal year, I anticipate being able to turn research
results into a written report on the usefulness (efficacy and any
adverse effects) of violet light stimulation for patients with mild
depression. With that in mind, I predict that the 2023 New Yearmay be ushered in with a fair degree of the gokigen — happinessand positive outlook — associated with Tsubota Lab.

19

満倉 靖恵

研究報告

研究報告

慶應義塾大学理工学部 教授

6

Yasue Mitsukura, MD, PhD

Professor, Department of System
Design Engineering, Faculty of
Science and Technology, Keio
University

Research Reports

バイオレットライトで理想の睡眠を“バイオレットライト”（以下 VLと略す）に魅せられて早数年が経ちましIt has been several years since I first became fascinated by violet light (VL). I
run a laboratory in the Faculty of Science and Technology, and all our staff,

を全て合わせると40名近くのメンバーで構成されていますが、その全員researchers, and students, who number almost 40 in total, are quite interested

VLの論文はマウスやひよこに関するものは、今でこそちらほら見かけるようになりましたが、以前は全くありませんでした。ところが私が注目したのはマウスでもひよこでもラットでもなく、人への影響、中でも睡眠への影響です。VLが人のサーカディアンリズムを制御するのではないかと直感的に考え、睡眠深度の調査を始めました。通常、人は朝太陽を浴
びて13～15時間後までに徐々にメラトニンが生成されて自然に眠気が襲ってきます。朝早く起きて太陽を浴びていればこのような正常なメカ
ニズムがサーカディアンリズムとして整っているのですが、太陽を浴びないで屋内で過ごしているとそうもいきません。ところが VLを午前中の2時間照射することで、太陽に浴びたのと同じ効果をもつ、いやそれ以上の効果を持つことが判明いたしました。
実験は、コントロールされた部屋に20代の男女健常者6名（全て別々in VL research. Our focus is exclusively on the effects of VL on humans.
These days, we see some papers on VL research using mice and chicks, but
previously there were none at all. However, my focus is not on mice, chicks, orrats, but rather on the effects of VL on humans, especially regarding sleep. I
intuitively felt that VL could be controlling human circadian rhythm andbegan to examine sleep depth. During the 13-15 hours after humans are first
exposed to morning sunlight, the body gradually produces melatonin which
naturally induces sleepiness. Those who awaken early and are exposed to
sunlight will experience the normal mechanism of circadian rhythm, but
those who remain indoors without such exposure will not. However, we now
know that those who are exposed to 2 hours of VL irradiation during themorning receive an equivalent, or possibly greater, effect than those being
exposed to sunlight.
The experiment included six healthy male and female subjects in their 20s
were kept in individual controlled rooms with no external exposure for threeの部屋）を配置し、外に出ることなく生活を３日間送ってもらい、終日

days. The subjects wore ECG monitors for the whole period and the quality of

心電図を装着し、就寝時には睡眠の質を計測しました。その結果が表

their sleep was measured. The results are shown in Table 1, which reflects the

１となります。表1は睡眠時間全体でレム睡眠・ノンレム睡眠の割合を示しております。文献 [1]によると、10代から20代の理想的な睡眠はレ
ム睡眠とノンレム睡眠の割合が1:4程度と言われています。表１からVL
照射ありの方が理想的な睡眠に近いことが分かります。また、同時に計測していた心電図から計算できるLF/HF（自律神経活動指標）において交感神経活動の亢進を照射後4時間も抑制することが確認できました（図１）。これによって、副交感神経を優位にさせることができ、心の安定を保つことができるのではないかと考えております。
私の研究室ではこれ以外にもたくさんの生体情報を取りながらVLの効果を検証中です。これからも楽しみで仕方ないです。

Table 1. Ratio of REM:non-REM sleep

Table 1. Ratio of REM:non-REM sleep

Hidenaga Kobashi, MD, PhD

Senior Research Fellow,
Tsubota Laboratory, Inc.
Project Assistant Professor,
Department of Ophthalmology,
Keio University School of Medicine

KeraVio: A Novel Treatment and Diagnosis for Keratoconus

た。私は理工学部で研究室を運営しており、スタッフ・研究員・学生

ぱらVLの人への影響です。

Research Reports

株式会社坪田ラボ 上席研究員
慶應義塾大学医学部眼科学教室 特任講師

ケラバイオ：円錐角膜の新しい治療法と診断法

Optimal Sleep with Violet Lightが VLの研究に興味津々です。そんな中で私達が注目しているのはもっ

7

小橋 英長

percentage of REM and non-REM sleep experienced by the subjects.
According to a previous report , 1 the ideal ratio of REM:non-REM sleep for
individuals in their teens and 20s is 1:4. Table 1 shows that individuals
exposed to VL irradiation experienced what approximates ideal sleep. The
LF/HF (autonomic ner ve activity index) calculated from values
simultaneously measured by the ECG monitor confirmed that an increase insympathetic nerve activity was suppressed for 4 hours following irradiation(Fig. 1). We believe that this allows the parasympathetic nervous system to

2018年より円錐角膜の進行予防法としてバイオレット（VL）放射眼鏡（TLG-003）を用いた治療法を開発しておりケラバイオと名付けました。これまでにTLG-003装用とリボフラビン（Vitamin
B2）点眼を組み合わせて探索的臨床研究を実施して、良好な有効性と安全性を確認し1)、従来角膜中に含まれる内因性リボフラ
ビンに着目して点眼なしの臨床研究も実施しました2)。しかしVL
照射により進行抑制を得るにはリボフラビン投与は必須であることが判明しましたが、残念ながら国内での製造販売中止の影響を受けて中断しました。しかし、リボフラビンの代替薬剤として紫外可視吸収スペクトルが VL 波長でピークを向かえるシアノコバラミン（Vitamin B12）に着目しております。生体外ではシアノコバラミ
ン点眼とVL 照射による角膜への有効性を確認し、臨床応用でき
るように開発中です。
ケラバイオ治療は円錐角膜の早期に有効と考えているため、診断機器の存在が重要でありますが、既存機器は高価で持ち運びできません。そこで我々はスマートフォンカメラに結合可能な診断機
器「光るリング」を開発しております。図１のように、光るリング
を角膜に投影させて自撮りをすることで円錐角膜特有の歪みや乱視を検出することが可能であります。今後は医療機器への申請を目論んでおり、非医療機関での遠隔医療への挑戦も検討中であります。

Since 2018, we have been developing KeraVio, violet light (VL)emitting eyeglass frames (TLG-003), as a therapy to slow
progression of keratoconus. We conducted an exploratory clinicalstudy combining usage of TLG-003 with the administration of
riboflavin (vitamin B2) eye drops and satisfactorily confirmed both
safety and efficacy.1 We additionally conducted a clinical study
without eye drops, focusing on endogenous riboflavin normallyfound in the cornea2. The administration of riboflavin was found tobe necessary to inhibit the progression of keratoconus through VL
irradiation, but further research was suspended due to thediscontinuation of the manufacture and sale of riboflavin within
Japan. As an alternative to riboflavin, we are currently focusing on
cyanocobalamin (Vitamin B12), whose UV and visible absorption
sp e c t r um p e a k s at t he VL w avele ng t h . The e f f i c a c y of
cyanocobalamin eye drop usage in combination with VL irradiation
has been confirmed on the cornea in vitro and is now underdevelopment for clinical application.
As KeraVio therapy is believed to be effective in early-stage
keratoconus, diagnostic equipment is essential; at present, however,such equipment is both expensive and unportable. We are therefore
developing a diagnostic device which we call “Hikaru rings” which
can be used in conjunction with a smartphone camera. As shown in
Figure 1, distortions and astigmatisms specific to keratoconus
become detectable by projecting glowing rings on to the cornea andtaking a selfie (self-portrait via smartphone camera). We plan tosubmit an application for our device to be recognized as a medical
device, and will further consider the challenges of telemedicine
within non-medical institutions.

dominate, helping maintain mental stability.
Our laboratory is currently gathering a wealth of other biological information
to verify the effects of VL. I am extremely excited by the potential.

Figure 1. Fluctuations in autonomic nervous system activity

Control period
Irradiation period

During0-2 hours after
VL irradiation VL irradiation

2-4 hours after
VL irradiation

4-6 hours after
VL irradiation

VL：バイオレットライト violet light

参考文献 Reference
1. Rechtschaffen A，et al. A Manual of Standardized Terminology, Techniques and Scoring System for Sleep Stages of Human Subjects. Arch Gen
Psychiatry .1969;20(2):246-247．

20

参考文献 References
1. Kobashi H, Torii H, Toda I, Kondo S, Itoi M, Tsubota K. Clinical outcomes of KeraVio using violet light: emitting glasses and riboflavin drops forcorneal ectasia: a pilot study. Br J Ophthalmol . 2021 Oct;105(10):1376-1382.
2. Kobashi H, Yunoki S, Kato N, Shimazaki J, Ide T, Tsubota K. Evaluation of the Physiological Corneal Intrastromal Riboflavin Concentration and
the Corneal Elastic Modulus After Violet Light Irradiation. Transl Vis Sci Technol . 2021 Apr 29;10(5):12.

21

Messages

坪田ラボへのメッセージ

撮影：村田和聡

村井 純 氏慶應義塾大学教授

Jun Murai, PhD

22

福田 恵一 氏慶應義塾大学医学部内科学教室・循環器内科 教授
Heartseed 株式会社 代表取締役社長

Distinguished Professor, Keio University

Keiichi Fukuda, MD, PhD

坪田ラボのダッシュに期待
医学部は極めて真面目な科学と学術を背景に発展していると思っていたら、坪田先生の口からは「ごきげん」とか「ミュージカル」とか私の認識を飛び越えた話がポンポンと出てきました。「坪田先生、今いらっしゃる環境からはみ出てやりたいことがたくさんありそうですので私も力になりますね」ということで、分野違いの私たちはいろいろな挑戦を一緒にするよ
うになりました。坪田先生の常識の壁を飛び越える生き方は、
常に成果を伴っていること、しかもその成就の速度がすごい。
Covid-19やウクライナ侵攻という歴史的な経験を共有し、我が国の、そして世界でも、デジタルトランスフォーメーション
は、かつてない速度で進み始めました。DXは新しい挑戦を自由に低いコストで実現する環境を作ります。このタイミング
でダッシュをかける坪田ラボのますますの驚きの発展に期待します。

Expecting Surprising Developments
Just as I thought the medical school was smoothly advancing,solidly bolstered by science and academics, along came
Professor Tsubota, rapidly spouting off notions about gokigen(a happy outlook) and musicals, all of which were beyond therealm of my experience and perception. I was immediately
fascinated, telling the professor, “It appears you have many
areas of interest outside your bailiwick. Please let me be ofassistance.” This launched collaborations on a host of projects
which we addressed from differing fields. His approach to life
leaps over common-sense boundaries and invariably produces
results—at astonishing speed. Having shared the historicalexperience of Covid-19 and observed from afar the invasion of
Ukraine, we now see the unprecedented speed with which
digital transformation is advancing in our nation and acrossthe globe. Indeed, digital transformation creates anenvironment enabling unrestricted and affordable realizationof challenges. Tsubota Lab, which perpetually moves atlightning speed, should find this new environment a perfect fit
for churning out further surprising developments, one after
another…which we all await.

上野 太郎 氏

サスメド株式会社 代表取締役

Taro Ueno, MD, PhD

ユージン・デ・フアン氏

カリフォルニア大学サンフランシスコ校 特別栄誉教授
フォーサイトラボ ファウンダー・副会長

CEO, SUSMED, Inc.

Eugene de Juan, MD

大学発ベンチャーのお手本です
日本の大学では研究成果を出して良い論文を書くことは出来るが、それを社会実装しビジネスにまで展開できる先生は数少ない。大阪大学岸本忠三先生や京都大学本庶佑先生のように研究成果を企業に導出してヒット商品化できたものもあるが、自らの研究成果を基に起業して成功された方は稀である。私は坪田先生を学生時代から存じ上げており、そのユ
ニークな発想と実行力はかねてから尊敬していた。今回の坪ラボ社の黒字化および本年のウクライナ戦時下でのIPOの成功には大変驚かされ、坪田先生の偉大さを改めて実感した。
私もほぼ同時期に再生医療ベンチャー Heartseed 社を立ち上げ、外資系製薬会社と企業提携し、世界同時治験を目指しているが、社会実装までの道程はまだまだ長い。坪田先生という良いお手本を見習って、もうひと頑張りしたいと思っている。

日本の医療産業振興への大きな貢献を期待しております
坪田先生の行動力にはお会いする度に驚かされますが、その原動力として、日本社会の置かれた状況への問題意識と、
社会課題解決への情熱が根底にあるのだと感じております。
医薬産業や医療機器産業における貿易赤字の問題を熱く語り、サイエンスに基づくイノベーションを通じて自ら解決の道筋を示す姿を拝見すると、真の社会起業家であると同時に、次世代を鼓舞する教育者であると驚嘆いたします。
既存のアカデミアの枠を超えて、研究成果を社会実装することによって社会に還元し、社会変革と課題解決を実現しようとする坪田ラボの取り組みが、世代を超えて広がり、日本の将来を持続可能なものにしてくれることを期待しております。

重要な研究成果活用における第一線でのご活躍にお祝い申し上げます！
日本を訪問し、坪田ラボの目覚ましい研究成果をお伺いできましたこと、大変嬉しく思います。特に、バイオレットライト
波長を活用したメガネフレームのように、近視の進行に対して重要な研究成果を応用していること、喜ばしく思います。
これは、大きな潜在的価値をもたらすでしょう。
坪田ラボへ私からアドバイスさせてください。
いくつかの興味深い課題にではなく、1つの重要な課題に取り組んでください。重要な課題はすべて興味深いものですが、興味深い課題がすべて重要であるというわけではありません。
自分のアイディアへの関心は適度に、ベストなアイディアを大切にしてください。子犬が自分から生まれなくても、（ベスト
なアイディアと同様に）受け入れることによりそれはあなたのものとなり、あなたによって形づくられてゆくのです。
めなければ失敗をすることはありません。共に過ごした時
間に感謝いたします。

Tsubota Laboratory—a Model of University
Startup Bioventure
Japanese universities produce successful research results andscientific papers, but few professors can achieve social
implementation through development of a business. Though
individuals such as Dr. Tadamitsu Kishimoto of Osaka
University and Dr. Tasuku Honjo of Kyoto University havecommercialized their research results into successful products,
researchers who try their hand as entrepreneurs, using theirresults to launch a business, are rare.
I have known Dr. Tsubota since his student days and have longadmired his unique ideas and decisive action. I wasnevertheless astonished by Tsubota Laboratory’s profitability
and IPO in a year of ongoing war in Ukraine and reminded yet
again of Dr. Tsubota’s greatness. I launched Heartseed, aventure pursuing regenerative medicine, at about the same time
Tsubota Lab was established and have since secured a corporate
alliance with an overseas pharmaceutical company, aiming for
simultaneous global clinical trials, but the road to social
implementation will be long. I hope to learn from Dr. Tsubota’s
excellent example and go the extra mile.

Awaiting Great Contributions Toward
Promotion of Japan’s Medical Industry
Whenever we meet, I am freshly amazed at Dr. Tsubota’s
decisive action and sense that his driving force in rooted inawareness of the problems facing Japanese society and his
passion for solving them. When I witness him speaking
ardently of using science-based innovation to solve trade
deficits in the medical/pharmaceutical and medical device
industries, I marvel that he is both a true social entrepreneur
and an educator who inspires the next generation. I trust that
Tsubota Laboratory will implement the research results it
achieves by transcending academic boundaries for the
betterment of society, and that its efforts to engage in problem
solving and social transformation will similarly transcend
generations to yield a sustainable future for Japan.

Congratulations! Leading in the Translationof Key Research findings
What a pleasure it was to visit you in Japan and get updatedwith all your lab’s impressive advances. I was particularly
delighted to see you translating the important research like thespecific violet light wavelength eyeglass frames on myopia
progression. This would have huge potential benefit.
Some advice for the lab:
Work one important problem, not interesting ones. All
important problems are interesting. Not all interesting ones
are important. Care little if it is your idea, care greatly if it’s thebest idea; just as a puppy did not come from you, once you takeit in (just like the best idea) it becomes fully yours and isshaped by you.

Professor, Keio University School of Medicine
Department of Internal Medicine (Cardiology)
CEO, Heartseed Inc.

Jean Kelly Stock Distinguished Professor, Universityof California, San FranciscoFounder & Vice-Chairman, ForSight Labs, LLC

If you don’t give up, you can not fail. Thanks again, loved ourtime together.

23

業績 Achievements
1. 英文論文

January 1, 2022 ~ December 2022

Original Articles & Reviews

Total Impact factor (IF): 168.348, Average Impact Factor 5.445

Myopia Total IF: 53.209 (5.912 average IF)

1. Hanyuda A, Torii H, Hayashi K, Uchida A, Mori K, Yotsukura E, Ogawa M, Negishi K, Kurihara T, Tsubota K. Relationshipof choroidal thickness and axial length with posterior vitreous detachment in patients with high myopia. Sci Rep . 2022
Mar 8;12(1):4093.
2. Shinojima A, Negishi K, Tsubota K, Kurihara T. Multiple Factors Causing Myopia and the Possible Treatments: A Mini
Review. Front Public Health . 2022 May 10;10:897600.
3. Mori K, Kuroha S, Hou J, Jeong H, Ogawa M, Ikeda SI, Kang JX, Negishi K, Torii H, Arita M, Kurihara T, Tsubota K.
Lipidomic analysis revealed n-3 polyunsaturated fatty acids suppressed choroidal thinning and myopia progression in
mice. FASEB J . 2022 Jun;36(6):e22312.
4. Hazra D, Yotsukura E, Torii H, Mori K, Maruyama T, Ogawa M, Hanyuda A, Tsubota K, Kurihara T, Negishi K. Relation
between dry eye and myopia based on tear film breakup time, higher order aberration, choroidal thickness, and axial
length. Sci Rep. 2022 Jun 28;12(1):10891.
5. Maruyama T, Yotsukura E, Torii H, Mori K, Inokuchi M, Tokumura M, Hazra D, Ogawa M, Hanyuda A, Tsubota K, Kurihara
T, Negishi K. Children in Tokyo Have a Long Sustained Axial Length from Age 3 Years: The Tokyo Myopia Study. J Clin
Med . 2022 Jul 29;11(15):4413.
6. Zhang Y, Jeong H, Mori K, Ikeda SI, Shoda C, Miwa Y, Nakai A, Chen J, Ma Z, Jiang X, Torii H, Kubota Y, Negishi K,
Kurihara T, Tsubota K. Vascular endothelial growth factor from retinal pigment epithelium is essential in choriocapillarisand axial length maintenance. PNAS Nexus . 2022 Aug 24;1:1-13.
7. Ikeda SI, Kurihara T, Jiang X, Miwa Y, Lee D, Serizawa N, Jeong H, Mori K, Katada Y, Kunimi H, Ozawa N, Shoda C, Ibuki
M, Negishi K, Torii H, Tsubota K. Scleral PERK and ATF6 as targets of myopic axial elongation of mouse eyes. Nat
Commun . 2022 Oct 10;13(1):5859.
8. Hayashi S, Yoshida M, Hayashi K, Tsubota K. Progression of posterior vitreous detachment after cataract surgery. Eye(Lond) . 2022 Oct;36(10):1872-1877.
9. Torii H, Mori K, Okano T, Kondo S, Yang HY, Yotsukura E, Hanyuda A, Ogawa M, Negishi K, Kurihara T, Tsubota K. ShortTerm Exposure to Violet Light Emitted from Eyeglass Frames in Myopic Children: A Randomized Pilot Clinical Trial. J
Clin Med . 2022 Oct 11;11(20):6000.

Dry Eye Total IF: 65.799 (5.483 average IF)

1. Uchino M, Yokoi N, Shimazaki J, Hori Y, Tsubota K, On Behalf Of The Japan Dry Eye Society. Adherence to Eye Drops
Usage in Dry Eye Patients and Reasons for Non-Compliance: A Web-Based Survey. J Clin Med . 2022 Jan 12;11(2):367.
2. Dogru M, Kojima T, Simsek C, Nagata T, Tsubota K. Salivary and Lacrimal Gland Alterations of the Epidermal Fatty AcidBinding Protein (E-FABP) in Non-Obese Diabetic Mice. Int J Mol Sci. 2022 Mar 23;23(7):3491.
3. Hiratsuka R, Shimizu E, Yamane M, Yazu H, Sato S, Fukui M, Mukai S, Uchino M, Kamoi M, Tatematsu Y, Saijo Y, Negishi
K, Tsubota K, Ogawa Y. A single institute validation study comparing the international chronic ocular graft-versus-hostdisease consensus group diagnostic criteria with clinical parameters. Ocul Surf . 2022 Apr;24:12-14.
4. Dogru M, Kojima T, Nagata T, Tsubota K. Strip Meniscometry Tube in the Assessment of Tear Lactoferrin in Non‐Obese
Diabetic (NOD) Mice. Appl Sci . 2022 12:3700.
5. Dogru M, Simsek C, Kojima T, Aketa N, Tsubota K, Shimazaki J. The Impact of Noncontact Tonometry and Icare ReboundTonometry on Tear Stability and Dry Eye Clinical Practice. J Clin Med. 2022 May 17;11(10):2819.
6. Murata K, Nagasawa M, Onaka T, Kanemaki N, Nakamura S, Tsubota K, Mogi K, Kikusui T. Increase of tear volume in dogs
after reunion with owners is mediated by oxytocin. Curr Biol. 2022 Aug 22;32(16):R869-R870.
7. Kojima T, Dogru M, Yazu H, Kudo H, Tsubota K. Noninvasive Visualization of the Tear Film Microaerosol During
Noncontact Tonometry Measurements. Am J Ophthalmol . 2022 Sep;241:28-39.
8. Ogawa Y, Dana R, Kim S, ... Pflugfelder S, Tsubota K. Multicenter prospective validation study for international chronicocular graft-versus-host disease consensus diagnostic criteria. Ocul Surf . 2022 Sep 18;26:200-208.
9. Yang F, Hayashi I, Sato S, Saijo-Ban Y, Yamane M, Fukui M, Shimizu E, He J, Shibata S, Mukai S, Asai K, Ogawa M, Lan
Y, Zeng Q, Hirakata A, Tsubota K, Ogawa Y. Eyelid blood vessel and meibomian gland changes in a sclerodermatous
chronic GVHD mouse model. Ocul Surf . 2022 Oct;26:328-341.
10. Inaba T, Ohnishi-Kameyama M, Liu Y, Tanaka Y, Kobori M, Tamaki S, Ito T, Higa K, Shimazaki J, Tsubota K. Quercetin
improves lacrimal gland function through its anti-oxidant actions: Evidence from animal studies, and a pilot study inhealthy human volunteers. Front Nutr. 2022 Oct 6;9:974530.
11. Kaido M, Arita R, Mitsukura Y, Ishida R, Tsubota K. Variability of autonomic nerve activity in dry eye with decreased tearstability. PLOS One . 2022 Nov 16;17(11):e0276945.
12. Hanyuda A, Kubota M, Kubota S, Masui S, Yuki K, Tsubota K, Negishi K. Validation of a novel iPhone application forevaluating near functional visual acuity. Sci Rep . 2022 Dec 26;12(1):22342.

Presbyopia IF: 5.99

1. Ayaki M, Negishi K, Kawashima M, Tsubota K. Starting Time of Presbyopic Eyeglasses Wear and Lifestyle. Front Public
Health . 2022 Jun 15;10:856999.

24

Brain/Aging Total IF: 4.996 (2.498 average IF)

1. Taniguchi K, Takano M, Tobari Y, Hayano M, Nakajima S, Mimura M, Tsubota K, Noda Y. Influence of External Natural
Environment Including Sunshine Exposure on Public Mental Health: A Systematic Review. Psychiatry Int . 2022 4 Mar
3:91–113.
2. Nagino K, Sung J, Oyama G, Hayano M, ... Inomata T. Prevalence and Characteristics of Dry Eye Disease in Patients with
Parkinson's Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Sci Rep . 2022 Nov 1;12(1):18348.

Miscellaneous Total IF: 38.354 (5.479 average IF)

1. Sasaki M, Miyagawa N, Harada S, Tsubota K, Takebayashi T, Nishiwaki Y, Kawasaki R. Dietary Patterns and Their
Associations with Intermediate Age-Related Macular Degeneration in a Japanese Population. J Clin Med. 2022 Mar
15;11(6):1617.
2. Ofuji Y, Katada Y, Tomita Y, Nagai N, Sonobe H, Watanabe K, Shinoda H, Ozawa Y, Negishi K, Tsubota K, Kurihara T. NonPerfusion Area Index for Prognostic Prediction in Diabetic Retinopathy. Life (Basel). 2022 Apr 6;12(4):542.
3. Ozawa Y, Toda E, Homma K, Osada H, Nagai N, Tsubota K, Okano H. Effects of Epigenetic Modification of PGC-1α by a
Chemical Chaperon on Mitochondria Biogenesis and Visual Function in Retinitis Pigmentosa. Cells. 2022 Apr
29;11(9):1497.
4. Hanyuda A, Rosner BA, Wiggs JL, Willett WC, Tsubota K, Pasquale LR, Kang JH. Prospective study of dietary intake ofbranched-chain amino acids and the risk of primary open-angle glaucoma. Acta Ophthalmol. 2022 May;100(3):e760-e769.
5. Inagaki E, Arai E, Hatou S, Sayano T, Taniguchi H, Negishi K, Kanai Y, Sato Y, Okano H, Tsubota K, Shimmura S. The
Anterior Eye Chamber as a Visible Medium for In Vivo Tumorigenicity Tests. Stem Cells Transl Med. 2022 Aug
23;11(8):841-849.
6. Lee D, Nakai A, Miwa Y, Tomita Y, Kunimi H, Chen J, Ikeda SI, Tsubota K, Negishi K, Kurihara T. Retinal degenerationinduced in a mouse model of ischemia-reperfusion injury and its management by pemafibrate treatment. FASEB J. 2022
Sep;36(9):e22497.
7. Yasukawa T, Hanyuda A, Yamagishi K, Yuki K, Uchino M, Ozawa Y, Sasaki M, Tsubota K, Sawada N, Negishi K, Tsugane
S, Iso H. Relationship between blood pressure and intraocular pressure in the JPHC-NEXT eye study. Sci Rep. 2022 Oct
19;12(1):17493.

2. 英文著書 Book/Book Chapter
1. Kojima T, Liu Z, Dogru M, Yokoi N, Yoon KC, Tong L, Sun CC, Puangsricharern V, Vu CHV, Tsubota K (2022). Treatment
of Dry Eye Disease in Asia. In A. Galor (Ed.), Dry Eye Disease (pp. 181-202). Elsevier.
2. Tsubota K. Dry Eye: the Hidden Health Hazard: For Computer Users Concerned About Eye Health . Partridge Publishing
Singapore (April 6, 2022).

3. 国際学会 International Conferences
The Association for Research in Vision and Ophthalmology (ARVO) 2022 Annual Meeting. Denver, Colorado, 1-4 May 2022

1. Tsubota K, Hazra D, Yotsukura E, Mori K, Maruyama T, Ogawa M, Hanyuda A, Negishi K, Torii H, Kurihara T. Relationshipbetween Dry Eye and Myopia in Children.
2. Ogawa M, Torii H, Yotsukura E, Mori K, Hanyuda A, Matsumura J, Fukuoka K, Negishi K, Kurihara T, Tsubota K. Intensive
outdoor activity for 1 week increased choroidal thickness.
3. Hou J, Mori K, Ikeda S-I, Jeong H, Torii H, Negishi K, Kurihara T, Tsubota K. Ginkgo biloba Extracts Showed Myopia
Suppressive Effects in a Lens-Induced Myopia Model in Mice.
4. Jeong H, Kurihara T, Jiang X, Negishi K, Tsubota K. Bunazosin inhibited axial elongation with an increase of the choroidal
blood perfusion in a murine model of myopia.
5. Lee D, Nakai A, Miwa Y, Tomita Y, Kunimi H, Tsubota K, Negishi K, Kurihara T. Pemafibrate exerts therapeutic effects on
retinal damages induced by transient elevation of intraocular pressure via multiple protective pathways.

The 18th International Myopia Conference (IMC). Rotterdam, The Netherlands, 4 – 7 September 2022

1. Ikeda SI, Kurihara T, Jiang X, Jeong H, Mori K, Negishi K, Torii H, Tsubota K. Myopia Can Be Controlled By Intervention
in Scleral Endoplasmic Reticulum Stress.
2. Zhang Y, Jeong H, Mori K, Ikeda S-I, Shoda C, Miwa Y, Nakai A, Chen J, Ma Z, Kubota Y, Negishi K, Kurihara T, Tsubota
K. Role of VEGF Secreted from Retinal Pigment Epithelium in Choriocapillaris and Axial Length Maintenance.
3. Chen J, Ikeda S-I, Negishi K, Kurihara T, Tsubota K. Identification of Key Genes and Pathways Involved in Myopic
Choroidal Angiogenesis and Drug Discovery Based on Biomedical Data Analysis.
4. Hou J, Mori K, Ikeda S-I, Jeong H, Torii H, Negishi K, Kurihara T, Tsubota K. Ginkgo Biloba Extracts Altered Choroidal
Blood Perfusion in Mice.
5. Jeong H, Kurihara T, Jiang X, Negishi K, Tsubota K. Alpha-1 Blockers Suppress Lens-Induced Myopia in Mice by
Maintenance of Choroidal Thickness.

25

業績 Achievements

January 1, 2022 ~ December 2022

6. Kurihara T, Mori K, Kuroha S, Hou J, Jeong H, Ogawa M, Ikeda S-I, Kang JX, Negishi K, Torii H, Arita M, Tsubota K.
Omega 3 polyunsaturated fatty acids showed suppression of choroidal thinning and subsequent myopia inhibition by
lipidomic analysis in murine experimental models.
7. Ma Z, Jeong H, Jiang X, Ikeda S-I, Negishi K, Kurihara T, Tsubota K. Post Lens-Induced-Myopia Emmetropization:
Binocular Compensation in Progression And Recovery of Myopia.
8. Mori K, Torii H, Hara Y, Hara M, Yotsukura E, Hanyuda A, Negishi K, Kurihara T, Tsubota K. A Randomized Controlled
Trial for The Effect of Violet Light Transmitting Eyeglasses on Myopia Progression In Children.
9. Tsubota K, Hazra D, Yotsukura E, Mori K, Maruyama T, Ogawa M, Hanyuda A, Negishi K, Torii H, Kurihara T. Choroidal
Thickness and Tear Breakup Time are Related in Myopia Patients: Supportive Evidence for the Correlation between
Myopia and Dry Eye.

4. 国際招待講演 International Symposia
The Korean Scientists and Engineers Association in Japan, 13th Joint Subcommittee ( 第13回合同分科会 ) 2022年3月5日
Jeong H, Kurihara T, Negishi K, Tsubota K. Establishment of scaffold-free choroid in vitro model.

Cornea Society “Reimagining Dry Eye” (virtual), Part 2. USA, 27 April 2022
Tsubota K. Global Definition of Dry Eye.

International Ocular Surface Society (IOSS). Denver, Colorado, USA, 30 April 2022
Tsubota K. Are dry eye and myopia related? A new perspective on pathophysiology.

2nd European Dry Eye Society Congress, Paris, France (hybrid). 10 June 2022
Tsubota K. Light for Health.

1st Wenzhou and Keio Joint Meeting on Myopia, China & Japan (web). 11 June 2022
Organizers: Xiangtian Zhou, Kazuo Tsubota
1. Ikeda S-I. Scleral ER stress and myopia.
2. Zhao F. Scleral HIFs and Myopia.
3. Mori K. EPA (n-3 PUFA) and myopia.
4. Pan M. ω-3 PUFA are protective for myopia.
5. Yotsukura E, Torii H. Dry eye and myopia.
6. Wu H. Choroidal circulation and myopia in children.
7. Zhou Xu. Choroidal blood perfusion and myopia in Guinea pigs.
8. Zhang Y, Jeong H. LRP2/VEGF gene deletion in RPE leads myopic phenotypes.
9. Zhou Xi. Tsubota K. Discussion on the future of myopia research.

Juzhou Symposium & International Myopia Conference (hybrid). Chengdu, China, 17 June 2022
Tsubota K. Violet light can suppress myopia progression in mice, chicks and humans.

1st International Symposium of the Biology of the Non-Visual Opsins. Seattle, Washington, USA, 29-30 July 2022
1. Tsubota K. Violet light hypothesis for myopia control.
2. Kurihara T. The mouse as a myopia model.
3. Hayano M. Violet light regulates brain function trough oligodendrogenesis and myelination.

66th Brazilian Congress of Ophthalmology (CBO 2022) (hybrid). Curitiba, Brazil, 7 September 2022
Tsubota K. The Importance of Light Response in Myopia.

Oriental International Congress on Ocular Surface Diseases (hybrid). Shanghai, China, 15 Oct 2022
Tsubota K. Dry Eye & Lifestyle.

Asia Dry Eye Society (ADES) Educational Session 2022 (virtual). China, 11 November 2022
Tsubota K. Dry Eye is a Lifestyle Disorder.

5. 和文著書・総説

Review Papers（Japanese）

1. 坪田 一男, 横井 則彦 . 日本におけるドライアイの発展の歴史と変遷 . あたらしい眼科 , 2021;38(12):1367-1374.
2. 坪田 一男. 光と健康の新習慣 (New Habits of Light and Health). 2022 Spring Nikkei Health , 2022:94-97.
3. 坪田 一男. 私の履歴書 東京都眼科医会報第259号8-13

26

インタビュー Interviews

1. 有田 秀穂 , 坪田 一男. 不安，緊張の強い現代社会に～涙を流してストレスケア. Frontiers in Dry Eye . 2022;17(1):2. 坪田 一男, 西口 康二 . 眼科診療最前線 (The Forefront of Ophthalmology). Animus , 2022;110:3-10.

6. 国内学会 Domestic Conferences
第126回日本眼科学会総会 /The 126th Annual Meeting of the Japanese Ophthalmological Society, 大阪 , 2022年4月14日～17日

1. 森 紀和子 , 鳥居 秀成 , 原 裕 , 原 道子 , 四倉 絵里沙 , 羽入田 明子 , 根岸 一乃 , 栗原 俊英 , 坪田 一男. バイオレット光透過眼鏡を用いた2年間の無作為化二重盲検比較試験 .
2. 南 早紀子 , 内田 敦郎 , 永井 紀博 , 篠田 肇 , 栗原 俊英 , 伴 紀充 , 寺崎 寛人 , 高木 均 , 坪田 一男, 坂本 泰二 , 小沢 洋子 . 網膜剥離
手術前の増殖硝子体網膜症 (PVR-C)の発生および手術予後と眼軸長の関係 .
3. 栗原俊英 , 森 紀和子 , 黒羽 小羊子 , 侯 靖 , 丁 憲煜 , 小川 護 , 池田 真一 , Jing Kang, 鳥居 秀成 , 有田 誠 , 根岸 一乃 , 坪田 一男.
EPA 代謝物の脈絡膜菲薄化および近視抑制効果に与える影響 .
4. 張 琰 , 栗原 俊英 , 丁 憲煜 , 森 紀和子 , 池田 真一 , 陳 俊翰 , 根岸 一乃 , 坪田 一男. Lrp2ノックアウトマウスが示す強度近視の分子機
構解析 .
5. 侯 靖 , 森 紀和子 , 池田 真一 , 丁 憲煜 , 鳥居 秀成 , 根岸 一乃 , 栗原 俊英 , 坪田 一男. イチョウ葉エキスが EGR1活性および脈絡膜血流に与える影響についての検討 .
6. 丁 憲煜 , 栗原 俊英 , 張 琰 , 森 紀和子 , 池田 真一 , 馬 子妍 , 久保田 義顕 , 根岸 一乃 , 坪田 一男. 網膜色素上皮特異的 VEGF 欠損
マウスでの眼軸長伸長 .
7. 池田 真一 , 栗原 俊英 , 根岸 一乃 , 坪田 一男. AAVテノン嚢下注射による強膜への遺伝子発現法を用いた近視発症メカニズムの検証 .
8. 李 徳鎬 , 芹澤 奈保 , 中井 郁華 , 三輪 幸裕 , 富田 洋平 , 堅田 侑作 , 畑中 悠佑 , 坪田 一男, 根岸 一乃 , 栗原 俊英 . 片側総頸動脈閉塞による網膜虚血マウスモデルにおける網膜変性 .

第4回日本近視学会総会 /The 4th Annual Meeting of Japan Myopia Society, 大阪 , 2022年5月14日～15日

1. 坪田 一男, 栗原 俊英 , 鳥居 秀成 , ハズラ デバブラダ , 四倉 絵里沙 , 森 紀和子 , 小川 護 , 根岸 一乃 . 近視児童における涙液層破壊時
間と眼軸長、脈絡膜厚との関連性 .
2. 白石 優希 , 四倉 絵里沙 , 森 紀和子 , 小川 護 , 羽入田 明子 , 坪田 一男, 栗原 俊英 , 鳥居 秀成 , 根岸 一乃 . 眼鏡装用の有無と近視進行の関連性の検討 .
3. 四倉 絵里沙 , 鳥居 秀成 , 森 紀和子 , 小川 護 , 羽入田 明子 , 坪田 一男, 栗原 俊英 , 根岸一乃 . COVID-19流行前後の小学生における屈折要素とライフスタイルの変化 .
4. 栗原 俊英 . 近視進行メカニズムの分子・細胞レベルでの理解を目指して.
5. 池田 真一 , 栗原 俊英 , 根岸 一乃 , 坪田 一男. 近視進行に伴う強膜コラーゲン線維の変性 .
6. 丁 憲煜 , 栗原 俊英 , 馬 子妍 , 姜 効炎 , 近藤眞一郎 , 植野 雄介 , 林 祐樹 , 池田 真一 , 森 紀和子 , 鳥居 秀成 , 根岸 一乃 , 坪田 一男.
レンズ誘導近視モデルマウスにおけるVL 透過率による近視進行抑制効果の差異 .

NEURO2022, 沖縄 , 2022年7月2日

1. 佐々木 信成 , Pooja Gusain, 早野 元詞 , 菅谷 哲郎 , 利根川 直也 , 畑中 悠佑 , 田村 理佐子 , 奥山 慧 , 長田 秀斗 , 野田 賀大 , 伴 紀
充 , 満倉 靖恵 , Richard A. Lang, 三村將 , 坪田一男. Violet light modulates the central nervous system to regulate cognitive
function.
2. Pooja Gusain, 佐々木 信成 , 満倉 靖恵 , 早野 元詞 , 坪田 一男. Violet light treatment ameliorates social behaviour in social
defeat stress mice.

第76回日本臨床眼科学会 /The 76th Annual Congress of Japan Clinical Ophthalmology, 東京 , 2022年10月13日～16日
1. 栗原 俊英 . 近視という病態を考える (ランチョンセミナー 13).
2. 栗原 俊英 . 近視進行の分子メカニズムと治療ターゲット (インストラクションコース ).

第45回日本分子生物学会年会 , 幕張 , 2022年12月3日

1. Pooja Gusain, 佐々木 信成 , 早野 元詞 , 坪田 一男. Antidepressant effect of violet light on depressive behaviour in mice.
2. Sarah Y Robertson, 利根川 直也 , Pooja Gusain, 佐々木 信成 , 満倉 靖恵 , 早野 元詞 , 坪田 一男. Violet light modulates mouse
hippocampal function via the non-visual retinal opsin OPN5.

7. 国内招待講演 Domestic Symposia
1.
2.
3.
4.
5.

坪田 一男. 非視覚系オプシンによる健康イノベーション. 日本抗加齢医学会 . 東京 . 2022年3月13日
坪田 一男. 坪田ラボから世界に発信」第15回箱根ドライアイクラブ . 小田原 . 2022年5月28日
坪田 一男. 医療のイノベーションを日本から発信するために. ロイター Pharma Japan 2022. 東京 . 2022年9月29日
坪田 一男. 健康医療イノベーション概論（講義 )」慶應大学医学研究科アントレプレナー育成コースでの講義 . Web. 2022年10月6日
坪田 一男. ライフサイエンスにおける研究成果の社会実装：産学連携から大学発ベンチャー設立、そしてその先へ . 早稲田大学シンポジ
ウム. 東京 (hybrid). 2022年11月4日

27

10 大ニュース 2022

坪田ラボ

Tsubota Laboratory – Top Ten News

1

2
3
4
5
28

Listed on the Tokyo Stock Exchange (TSE)
Growth Market on June 23, 2022

6

2022年3月期も黒字達成

7

2022年6月23日に東京証券取引所
グロース市場に上場

Remained in the black for fiscal
year ending March 2022

Twenty/Twenty Therapeuticsとバイオレット照射型眼鏡に係るアメリカ大陸ライセンス契約を締結
Executed a licensing agreement for theAmericas with Twenty/Twenty Therapeutics
for violet light-emitting eyeglass frames

Laboratoires Théaと強膜菲薄化抑制点眼薬に係る開発・製造・販売権の独占的ライセンスアウト契約を締結
Executed an exclusive out-licensing agreementwith Laboratoires Théa for the development,
manufacture, and sales of an ophthalmic solution
to inhibit scleral remodeling to prevent myopia

バイオレット光照射型眼鏡の検証治験を開始（2022年6月～）
Initiated verification trial for violet lightemitting eyeglass frames (June 2022)

ARVO（米国・デンバー）、
第18回国際近視学会（オランダ・ロッテルダム）
においてブースを出展
Exhibited booths at ARVO 2022 (Denver）&
The 18th International Myopia Conference (Rotterdam)

慶應義塾大学医学部眼科学教室と共同で、Nature Communications 誌（オンライン版）に
論文「強膜に生じる小胞体ストレスが近視発症・進行の中心的な分子的メカニズム」を発表
In collaboration with the Department of Ophthalmology,
Keio University School of Medicine, research paper
published in Nature Communications"Scleral PERK and ATF6 as targets of myopic axial
elongation of mouse eyes

8910

IP ポートフォリオを大幅に強化（特許提出11件、登録5件）、論文も31本。インパクトファクター168.348
Greatly strengthened our IP portfolio with 11 patents submitted
and 5 patents registered, and 31 journal articles published witha total impact factor of 168.348

第1回オープンキャンパスを開催し、最先端サイエンスについて
ディスカッション
Initiated 1st Tsubota Lab open campus
to discuss cutting edge science

オフィス拡張、従来の3倍の広さに
Tripled the office space from before!

29メディア掲載・出演一覧 2022年
2022年1月27日【ウェブメディア】ASCII STARTUP
大学シーズ起業から異色の黒字継続を進めるサイエンススタートアップに聞く事業化戦略株式会社坪田ラボ 代表取締役社長 坪田 一男氏インタビュー
2022年3月14日【雑誌】
日経ヘルス 2022年春号
ブルーライト、バイオレットライト、2つの光が健康に重要
光と健康の新習慣

Mass Media

2022年7月5日【ウェブメディア】
日経 CNBC「IPO 社長に聞く」
坪田ラボ 坪田一男社長
2022年7月7日【ウェブメディア】ZUU ONLINE「IPO 社長に聞く」
坪田ラボ 坪田一男社長

2022年6月16日【新聞・ウェブメディア】
日本経済新聞（朝刊）「新規公開株の横顔」
坪田ラボ 近視向け眼鏡型機器
2022年6月21日【ウェブメディア】CAPITAL EYE
坪田ラボ <4890>：眼の研究を届ける、参加は100件近く
2022年6月23日【ウェブメディア】YouTube 日本取引所グループ公式チャンネル【新規上場会社紹介】坪田ラボ（2022/6/23上場）（4890）
2022年6月23日【ウェブメディア】
日経電子版「経営トーク」
坪田ラボの坪田社長「近視向け眼鏡型機器を開発」

グローバルにおける近視人口予測

7000

2022年8月24日【ウェブメディア】会社四季報 ONLINE「きょうの動意株」
坪田ラボが大幅反発､ ｢愛情ホルモン｣ が涙の分泌に関与か

2022年10月28日【新聞・ウェブメディア】朝日新聞デジタル「子どもを近視から守る」夢追って 医学部教授から上場企業の社長に
2022年11月22日【ウェブメディア】
日経バイオテク
坪田ラボ、米企業とバイオレット光照射デバイスのライセンス契約を締結

2022年6月24日【ウェブメディア】
日経バイオテク
坪田ラボが東証グロースに上場、初日の時価総額は213億円
2022年6月27日【ウェブメディア】CAPITAL EYE
上場会見：坪田ラボ <4890> の坪田社長、パイプラインに寄り添う

2022年7月1日
2022年8月5日
2022年9月2日
2022年10月7日
2022年11月4日
2022年12月2日

世界人口の

近視

が近視

4000

人口割合 Population ratio

坪田一男
坪田一男
坪田一男
坪田一男
坪田一男
坪田一男

4,758
4,089

28％

3,361
517

2,620
1,950

399

2010

2020

163

2000

2030

2040

ドライアイ領域

Myopia 近視 24件

Presbyopia 老眼 6件

Tsubota Lab 坪田ラボ 22/ Keio 慶應 2

Tsubota Lab 坪田ラボ 5/ Keio 慶應 1

Dry Eye ドライアイ 14件

Miscellaneous その他 11件

Tsubota Lab 坪田ラボ 9/ Keio 慶應 5

Tsubota Lab 坪田ラボ 9/ Keio 慶應 2

うち、28件が登録済み

28 patents were registered※ 同じ案件で国内外に出しているものは1件とカウント
The same patent applied in Japan and overseas is counted as one.
※ 現存のもののみカウント
Count only existing patents.
※ 坪田ラボ（株式会社ドライアイＫＴ、有限会社坪田含む）または慶應が出願人のもののみOnly those for which Tsubota Lab (including Dry Eye KT Co., Ltd. and Tsubota Co., Ltd.) or Keio are applicants.
※ 他社との共同出願のものは含む
Includes joint applications with other companies.
※ 他社のみでの出願のものは除く
Excludes applications ﬁled only by other companies.
※ ファミリーはまとめて1カウント
Family patents count as one.

30

748

1,800

百万人

ドライアイ医薬品市場（世界）

注：1ドル＝110円換算
出所 : Ｅ valuate Ltd.

CAGR:2.0%

3,749

億円

100 million yen (2026)

Note: Conversion rate is one dollar = 110 yen
Source: Evaluate Ltd.

百万人

M people (2030)

出所 : Fricke et al. Ophthalmology Volume 125, Number 10, October 2018
Source: Fricke et al. Ophthalmology Volume 125, Number 10, October 2018

老眼治療市場Presbyopia treatment market
North America

1,826

億円

Dry eye pharmaceutical market (global)

100 million yen (2019)

2,100

百万人

M people (2015)

出所 : 各国の対象年齢人口に罹患率を乗じることにより当社試算。
各国の対象年齢人口は、世界銀行グループ統計データを基に当社推計。
罹患率は、Li Li Tan et al. Clinical and Experimental Optometry Vol. 98, 2015によるSource: Our calculations are based on multiplying the incidence rate by the target age
population of each country. The target age population in each country is estimatedbased on World Bank Group statistical data. Incidence rates are based on Li Li Tan
et al. Clinical and Experimental Optometry Vol. 98, 2015.

億円

Presbyopia

Number of people affected by presbyopia (global)

M people (2030)

3,329

2026

老眼人口（世界）

834

M people (2019)2020

注：1 ドル＝110 円換算
出所 : Report Ocean 社 PR Times プレスリリース (2021 年 2 月 22 日 )老眼領域

Dry eye

北米地域

Number of patent applications: 55

0

2050

注：近視は -0.5D 以下、強度近視は -5D 以下
出所 : Holden BA, et al. Ophthalmology 123 (5), May 2016.

百万人

特許出願件数 55件

1兆 909 億円

5000

277

1,406

10000

20

ドライアイ人口

Tsubota Lab Patents as of January 2023

40

30

938

1兆 6,280 億円

15000

696

Number of people affected by dry eye

坪田ラボ特許件数 （2023年1月現在）

50

45％

34％

3000

2000

GAGR:6.9%

50％

40％

23％

近視治療市場

半数

Myopia5000

1000【ラジオ・レギュラー出演】
ラジオNIKKEI「大人のラヂオ」
坪田一男
坪田一男
坪田一男
坪田一男
坪田一男
坪田一男

強度近視 Myopia gravis

6000

2022年10月12日【ウェブメディア】TECH+ Powerd by マイナビニュース
慶大、近視を点眼で治療できる可能性のある化合物をマウスによる実験で発見

2022年1月7日
2022年2月4日
2022年3月4日
2022年4月1日
2022年5月6日
2022年6月3日（億円）100 millions

8000

0

2022年6月27日【テレビ】讀賣テレビ 朝生ワイド す・またん！
子どもの近視の深刻化と最先端近視研究

グローバルにおける近視治療市場

Global myopia treatment market（百万人）millions

2022年12月22日【ウェブメディア】会社四季報 ONLINE「きょうの動意株」
坪田ラボがストップ高気配､ライセンスアウト契約締結を好感

2022年6月23日【テレビ】
日本テレビ news every.
【視力低下】
日光浴びて進行を抑制？「バイオレットライト」が重要

MyopiaWorldwide myopia population forecast

2022年8月19日【ウェブメディア】会社四季報 ONLINE「IPO 社長の横顔」
創業時から黒字維持するバイオベンチャーの経営哲学
坪田ラボの坪田一男社長に聞く

2022年6月16日【ウェブメディア】会社四季報 ONLINE「新規上場企業情報」
6月23日上場 ! 坪田ラボ（4890）の実力診断

Estimated number of patients living withtargeted diseases around the world
近視領域

2022年7月8日【ウェブメディア】会社四季報 ONLINE「きょうの動意株」
坪田ラボ4連騰､ 近視進行抑制用機器でマイルストーン受領

2022年6月16日【ウェブメディア】
日経電子版「もうすぐ上場します」
坪田ラボの坪田社長「眼鏡型機器で近視進行を抑制」

世界における対象疾患の推定患者数

100 million yen (2019)

注：1ドル＝110円換算
出所 : Report Ocean 社 PR Times プレスリリー
ス (2021年2月2日 )アジア太平洋地域

Asia-Pacific

1,936

億円

100 million yen (2019)

注：1ドル＝110円換算
出 所 : Research Nester Private Limited“Asia-Pacific Presbyopia Treatment
Market“（December 10, 2020年12月10日）

CAGR:7.0%

2,915

億円

100 million yen (2026)

Note: Conversion rate is one dollar = 110
yenSource: Report Ocean’s PR Times press
release (February 2, 2021)

CAGR:8.5%

4,024

億円

100 million yen n(2026)

Note: Conversion rate is one dollar = 110
yenSource: Research Nester Private Limited“Asia-Pacific Presbyopia Treatment
Market“（December 10, 2020）

31

財務報告

Financial Data

2023年3月期第3四半期
損益計算書

Profit & Loss

下段 lower column
売上高
Sales

売上原価
Cost of goods sold

売上総利益
Gross Profit

販売費及び一般管理費
Selling, general and administrative expenses

営業利益
Operating Income

経常利益
Ordinary Income

四半期 ( 当期 ) 純利益
Net Income

1株当たり四半期 ( 当期 ) 純利益 ( 円 )Net Income per share（yen）

賃借対照表

Balance Sheet

2022年3月期第3四半期累計実績
Fiscal year ending March 31, 2022
Cumulative 3rd quarter results

売上％vs Sales

2023年3月期第3四半期累計実績
Fiscal year ending March 31, 2023
Cumulative 3rd quarter results（単位：千円）業績予想対比(￥: thousands)

下段

売上％ vs Sales

550,005

882,116

売上高

22,980180,305

売上原価

4.2%

20.4%

527,025

701,811

95.8%

79.6%

298,846

390,099

54.3%

44.2%

228,179

311,712

41.5%

35.3%

291,064

290,706

52.9%

33.0%

215,224

201,582

39.1%

22.9%

9.51

8.26

2022年3月期通期末

Fiscal year ending March 31,
2022 Year-end

2023年3月期第3四半期末

Fiscal year ending March 31,
2023 End of 3rd quarter

売上総利益
Gross Profit

販売費及び一般管理費
Selling, general and administrative expenses

営業利益
Operating Income

経常利益
Ordinary Income

四半期 ( 当期 ) 純利益
Net Income

有形固定資産70,73270,150△582

無形固定資産15,076

12,417△2,658

投資その他の資産

16,85814,449△2,408

資産合計

1,617,795

2,819,973

1,202,177

流動負債674,102655,329△18,773

24,48024,4800

固定負債

199,340

123,020△76,320（うち1年超有利子負債）

199,340

123,020△76,320(Current portion of long-term loans payable）
Fixed liabilities（Long-term loan payable）

負債合計

873,442778,349△95,093

資本金

231,053

778,897

547,844

資本剰余金

215,053

762,897

547,844

利益剰余金

298,247

499,830

201,582

純資産合計

744,353

2,041,624

1,297,270

1,617,795

2,819,973

1,202,177

46.0%

72.4%

Total liabilities

Capital stock
Capital surplus
Retained earnings
Total net assets

負債・純資産合計

Total liabilities and net assets

自己資本比率Equity Ratio

882,11669.0%

327,386

180,305

55.1%

25.6%

20.4%

951,506

701,811

74.4%

79.6%

688,698

390,099

53.9%

44.2%

262,807

311,712

20.5%

35.3%

262,407

290,706

20.5%

33.0%

181,768

201,582

14.2%

22.9%

7.40

8.26

73.8%
56.6%
118.6%
110.8%
110.9%(￥: thousands)

1,157,515（うち1年内有利子負債）

vs SalesVersus the end of fiscal year 2022

2,332,444

Current liabilities

売上％(￥: thousands)

Progress versus Forecasts（単位：千円）

前期末比

1,174,929

Total assets

Fiscal year ending March 31,
2023 Cumulative 3rd quarter results（単位：千円）

業績予想進捗状況

1,278,892

Net Income per share(yen)（うち現金及び預金）

Investments and other asssets

2023年3月期第3四半期累計実績

vs Sales

1株当たり四半期 ( 当期 ) 純利益 ( 円 )1,207,827

Intangible fixed assets

売上％lower column

Cost of goods sold2,722,955

Tangible fixed assets

Fiscal year ending March 31,
2023 Forecasts

Sales

1,515,127（Cash and deposits）

2023年3月期業績予想

Progress in comparison with
Forecasts

流動資産

Current Assets

32

3rd quarter of the fiscal year ending March 31, 2023

業績推移
Financial Results（百万円）(millions)

1,400

Sales
売上高
営業利益 operating income

1278

1,050

687

700

640

441
350

0

7

262

250

188

154

10

136

91

14
-78

(350)

2017/032018/03

2019/032020/032021/032022/032023/03（計画値）（Plan）

33

第1回「坪田ラボ・オープンキャンパス」を開催、約300人が視聴
The First Tsubota Laboratory Open Campus Draws
About 300 Participants

坪田ラボのサイエンス×コマーシャリゼーションの最新の取り組みと、共にイノベーションに挑む国内外の研究者とのコラボレーションの最前線を紹介する場として、「坪田ラボ・
オープンキャンパス」が新たに設けられました。
第1回は2022年11月17日、Zoomウェビナーによるオンライン・ライブ配信形式で開催され、東京大学大学院工学系研究科技術経営戦略学専攻教授・各務茂夫先生▽慶應義塾大学医学部生理学教室教授・岡野栄之先生▽坪田ラボCEO・坪田一男が講演と総合討論を実施。約300人の方が視聴しました。
「坪田ラボ・オープンキャンパス」は2023年以降も年1～2回のペースで開催していくことを予定しています。
■第1回 「坪田ラボ・オープンキャンパス」 プログラム

日時：2022年11月17日（木）18時～20時
開催形式：Zoomウェビナーを使ったオンライン・ライブ配信
参加費：無料○ご挨拶
株式会社坪田ラボ 代表取締役 CEO 坪田 一男○ご講演1「大学発ベンチャーとイノベーション・エコシステム」
東京大学大学院工学系研究科 技術経営戦略学専攻 教授
産学協創推進本部 副本部長

各務 茂夫先生○ご講演2「再生医療と脳科学」

慶應義塾大学医学部 生理学教室 教授

岡野 栄之先生○講演3「坪田ラボ ごきげん T 型戦略」
株式会社坪田ラボ 代表取締役 CEO

坪田 一男
○総合討論

34

Tsubota Laboratory’s Open Campus wasrecently established to introduce the company’s
current efforts in “Science x Commercialization”
initiatives as well as its cutting-edge
collaboration with domestic and international
researchers in shared innovation.
The inaugural Open Campus was held as aZoom webinar on November 17, 2022, withapproximately 300 participants. Lectures anddiscussions were presented by Professor Shigeo
Kagami of the Department of Technology
Management for Innovation at The Universityof Tokyo, Professor Hideyuki Okano,Department of Physiology at the Keio
University School of Medicine, and Kazuo
Tsubota, CEO of Tsubota Laboratory, Inc.
From 2023 onward, the Tsubota Laboratory
Open Campus is scheduled to be held once or
twice annually.

慶應義塾大学医学部発ベンチャー協議会とともに

In Tandem with the Association of Startups
from Keio University School of Medicine

2021年時点で慶應義塾大学医学部から社会実装を目指し設立された会社数は15社でしたが、2022年は18社にまで拡大しました。そして会員企業の時価総額は471億円と、前年に比べて106億円、率にして29％増加しています。また保有知財も119件を数え、前年対比で32％増加しております。

As of 2021, the Keio University School of Medicine had launched 15
companies for social implementation; in 2022, that number
increased to 18. The total market capitalization of member
companies is 47.1 billion yen, an increase of 10.6 billion yen (29%)
from last year. Intellectual property holdings now number 119, a
32% increase from last year.

慶應義塾大学医学部がイノベーションの起点となる為には、サイエンスだけではなく、サイエンスとコマーシャリゼーションの両輪が力強く、そしてバランス良く回転していくことが必要不可欠です。

Of course, Keio University School of Medicine cannot serve as thestarting point for innovation based on science alone; both scienceand commercialization are essential and must function as strong
and well-balanced axles to achieve success.

この18社は各社が独自の知財とビジネスモデルで健康・医療の観点から社会課題の解決を目指し、事業を展開しています。

Each of the 18 member companies is developing its business topursue solutions to social issues from a health/medicine perspectiveby harnessing its own intellectual properties and business model.

株式会社坪田ラボといたしましては、今後ともベンチャー協議会からのより多くのスタートアップ企業の誕生に微力ながら貢献させていた
だくとともに、大学発ベンチャーの模範となるべく、より一層の企業努力を行ってまいりたいと考えております。

Tsubota Laboratory, Inc. will continue to make whatever small
contribution we can toward the emergence of an abundance of new
venture companies from the Association of Startups while also
laboring to be a model for university-launched ventures.

慶應義塾大学医学部発ベンチャー協議会会員企業一覧（2023年2月現在）
Association of Startups from Keio University School of Medicine – Member List (as of February 2023)
社名

特別会員企業
Executive Member
Company

Company Name

事業領域

Business Field

出身教室

Dept. of Origin

設立

Established

株式会社坪田ラボ Tsubota
Laboratory, Inc.

創薬、バイオ、医療機器等
Drug development, Biotechnology,
Medical devices

眼科学
Ophthalmology

2015年2月 Feb 2015

Heartseed 株式会社Heartseed Inc.

再生医療
Regenerative medicine

循環器内科
Cardiology

2015年11月 Nov 2015

株式会社ケイファーマ
K Pharma, Inc.

創薬、再生医療
Drug development, Regenerative
medicine

生理学・整形外科学
Physiology/Orthopedics

2016年11月 Nov 2016

株式会社セルージョン
Cellusion, Inc.

再生医療
Regenerative medicine

眼科学
Ophthalmology

2015年1月 Jan 2015

株式会社 AdipoSeeds
AdipoSeeds, Inc.

再生医療
Regenerative medicine

血液内科
Hematology

2016年7月 July 2016

株式会社 OUIOUI Inc

診療デバイス
Medical care devices

眼科学
Ophthalmology

2016年7月 July 2016

株式会社レストアビジョン
Restore Vision Inc.

再生医療
Regenerative medicine

眼科学
Ophthalmology

2016年11月 Nov 2016

株式会社グレースイメージング
Grace imaging, Inc.

スポーツヘルスケア
Sports health care

整形外科
Orthopedics

2018年7月 July 2018

株式会社イー・ライフ
e-Life CO.,Ltd.

睡眠 Sleep

薬理学
Pharmacology

2018年10月 Oct 2018

Aqross Therapeutics, Inc.

抗アクアポリン抗体
Anti-Aquaporin antibody

薬理学
Pharmacology

2018年11月 Nov 2018

株式会社 Luxonus
Luxonus Inc.

汎用撮影装置Image diagnostic devices

解剖学
Anatomy2018年12月 Dec 2018

MatriSurge 株式会社
Matri Surge Co.,Ltd

生体医療材料
Biomedical materials

外科Surgery

2019年1月 Jan 2019

株式会社 Otolink
Otolink Inc.

創薬・IoT ヘルスケア Drugdevelopment, IoT healthcare

耳鼻咽喉科
Otorhinolaryngology

2019年5月 May 2019

医薬品開発
Drug development

生理学・脳神経外科
Physiology and neurosurgery

2020年1月 Jan 2020

Lecture 3
Tsubota Laboratory’s “Gokigen” T-shaped
Strategy
Speaker: Kazuo Tsubota
CEO, Tsubota Laboratory, Inc.

株式会社 iXgenei
Xgene Inc.
iMU 株式会社
iMU Corporation

医療機器デバイス
Medical devices

整形外科
Orthopedics

2020年5月 May 2020

株式会社 INTEPINTEP, Inc.

医療用システムの開発
Medical system development

リハビリテーション医学
Rehabilitation medicine

2020年7月 July 2020

ALAN 株式会社ALAN Inc.

プログラム医療機器開発
Medical device development

生理学
Physiology

2021年2月 Feb 2021

General Discussion

株式会社 Orthopicks
Orthopicks Inc.

情報通信業
Information and communications

整形外科
Orthopedic surgery

2021年2月 Feb 2021

First Tsubota Laboratory Open
CampusDate/time: Thursday, November 17, 2022
(6-8pm)Format: Zoom webinar (live streaming)
Fee: Free for a participants

幹事会員企業Board Member
Companies

Opening greetings
Kazuo Tsubota, CEO, Tsubota Laboratory,
Inc.
Lecture 1
University Ventures and the Innovation
Ecosystem
Speaker: Shigeo Kagami
Professor, Department of Technology
Management for Innovation, The
University of Tokyo
Deputy Director-General, Division of
University Corporate Relations
Lecture 2
Regenerative Medicine and Brain Science
Speaker: Hideyuki Okano
Professor, Department of Physiology, Keio
University School of Medicine

一般
会員企業
General Member
Companies

35当社の事業戦略（T 型戦略）とGO OUTという経営
The Tsubota Laboratory Philosophy:
T-shaped Strategy and GO OUT

会社沿革
2012
2015

History

5月 坪田ラボの前身となる株式会社ドライアイKT 設立
Establishment of Dry Eye KT, Inc. in May

2月 株式会社ドライアイKT が株式会社近視研究所、株式会社老眼研究所を吸収合併し、株式会社坪田ラボと商号変更

Dry Eye KT, Inc. merged with Myopia Research Institute, Inc. and Presbyopia ResearchInstitute, Inc. to become Tsubota Laboratory, Inc. in February

当社では、もともと大学が強いサイエンスと、コマーシャ
リゼーションの両輪を力強くかつバランス良く回転させていくことで、早期の収益化を目指しています。そしてその収益をもとに、既存パイプラインの価値最大化を図る（深化）とともに、新たなシーズの開発、すなわち継続的収益源の確保（探索）にも努めています。
こうした「深化」と「探索」の考え方の原型は、スタン
フォード大学のチャールズ・A・オライリー教授とハーバード大学のマイケル・L・タッシュマン教授の共著「両利きの経営」（東洋経済新報社）に書かれています。

Tsubota Laboratory strives for early-stage profitability
through powerful balanced rotation of the dual wheels ofscience and commercialization in which universities excel.
Those revenues will, in turn, maximize (exploit) the value of
our existing pipeline, enabling development of new seeds
and securing an ongoing revenue source (exploration).
This philosophy of exploitation and exploration was
originally described by Charles A. O’Reilly III (Stanford
University) and Michael L. Tushman (Harvard University)in The Ambidextrous Organization (Harvard Business
Review, 2004).

坪田ラボは「深化」と「探索」を同時に追求する「Ｔ型戦略」を実践していくことに努めており、こうした戦略こ
そがイノベーションの源であると確信しております。

Tsubota Laboratory strives to implement a “T-shaped
Strategy” which incorporates both exploitation andexploration and will serve, we believe, as the source ofinnovation.

4月 坪田ラボとして慶應義塾大学信濃町キャンパス内総合医科学研究棟（リサーチパーク）
4S7 に研究室を開設

そしてこのことは企業だけではなく、個々人の生き方にも言えることです。ビジネス社会では、目指すべき人物像として、確りとした専門的な知見や経験を持つと同時に、専門以外の分野にも広く、そして深く知見を有する人材、いわゆる「T 型人材」が挙げられてきました。一人一人が自身の専門性を更に深化させるとともに、それを軸として、専門以外の分野にも幅広く関心を持ち、様々な人と出会い、ネットワークを築き、知識を広げていくこと（GO OUT）
がとても大切です。
今の日本が必要としているのは、まさにこのような人財であると思います。
こうした強い思いから、このたび当社 CEO 坪田一男は「GO OUT」の概念を解説する本を執筆しました。

Our unique strategy applies not only to corporations, but
surely also to individual lifestyles. In the business world, we
see T-type human resources elevated as the ideal,encompassing solid expertise and experience along withbroad and deep knowledge in fields outside their own. Eachof us must be grounded by deepening our own expertise, butthen move outward (GO OUT), both by exhibiting interest
in other fields and by networking with new individuals to
expand our knowledge.

5月 国内メガネ製造販売大手のジンズ社と､ バイオレットライトを照射するメガネ型医療機
器 TLG-001の共同開発について契約を締結

We believe this is precisely the type of human resources
needed in Japan today. And, based on these strong
convictions, CEO Kazuo Tsubota has authored a new book,
GO OUT. We hope this tome provides many readers withthe encouragement and momentum to expand theirhorizons.

2017
2019

バイオレットライトが眼軸長の延伸を抑制する可能性を示唆する「バイオレットライト仮説」
を発表

Publication of the “Violet Light Theory” in which violet light suppresses axial length
elongation

坪田一男が株式会社坪田ラボの代表取締役に就任、慶應義塾大学医学部発ベンチャー協議会を発足し、幹事会員企業に
Dr. Kazuo Tsubota was appointed CEO of Tsubota Laboratory, Inc. and became a member ofthe Venture Council in Keio University School of Medicine

In April, Tsubota Lab opened its first research unit in Building 4S7 of Keio University
Research Park located on the Shinanomachi Campus

In May, established a collaboration with JINS Inc., a major domestic eyewear firm, for joint
development of violet light-emitting eyeglass frame medical device

6月 慶應義塾大学信濃町キャンパス内2号棟5階へオフィスを移転

In June, relocated office to the Shinanomachi Campus (Bldg. 2, 5th floor), where Keio
University’s hospital and medical school are locatedバイオレット光照射型眼鏡「TLG-001」の探索治験を開始

Exploratory clinical trial launched for violet light-emitting eyeglass frames (TLG-001)

2020

6月 オフィスを信濃町キャンパス内から信濃町駅前のビルに移転

In June, relocated office to the building in front of Shinanomachi station from the
Shinanomachi Campus

12月「ＴLG-001」の探索試験を終了し、安全性と効果を確認

In December, concluded exploratory clinical trial, confirming safety and efficacy of the TLG001 medical device for suppression of myopia progression — a major step in device
development

2021

5月 慶應義塾大学と共同で、近視抑制に働く分子メカニズムを世界初で解明

2022

6月23日 東京証券取引所グロース市場に新規上場

In May, achieved world’s first discovery of the molecular mechanisms of violet light insuppressing myopia in collaboration with Keio University
On June 23, Tsubota Laboratory was newly listed on the Tokyo Stock Exchange (GrowthMarket)

6月「TLG-001」の検証試験を開始

In June, started the confirmatory trial for TLG-001

12月 オフィスを拡張、従来の3倍の広さにIn December, expanded the office to triple the previous size

36

37

役員一覧
Board Members

坪田一男／代表取締役
CEO Kazuo Tsubota

山田進太郎／取締役 事業開発本部長

近藤眞一郎／取締役 研究開発本部長

小泉信一／社外取締役

吉川 勝／常勤監査役（社外）

堤 康之／社外監査役

村田真一／社外監査役

Director, and General Manager,
Business Development Division
Shintaro Yamada

Full-time External Auditor
Masaru Yoshikawa

Map + Info
アクセス

38

Director, Chief Technology Officer,
and Manager,
Reach&Development Divison
Shinichiro Kondo

External Auditor
Yasuyuki Tsutsumi

Exernal Director
Shinichi Koizumi

External Auditor
Shinichi Murata