2013年11月6日

第17回

免疫系（異物排除のためのシステム）

自然免疫の仕組み I

１．補体系

・自然免疫

・獲得免疫・顆粒球・マスト細胞
・マクロファージ
・樹状細胞・NK細胞

２．貪食
３．樹状細胞と獲得免疫

附属生命医学研究所 生体情報部門（1015号室）
松田達志（内線2431）
http://www3.kmu.ac.jp/bioinfo/
参考文献：免疫生物学（南江堂）
1

ゲノムにコードされた情報に基づく異物認識

・T細胞
・B細胞

後天的に「獲得した」情報に基づく異物認識
2

補体とは自然免疫 (innate immunity)

・免疫反応を媒介する血中タンパク質の一群（C1~C9）で、主として肝臓で合成される

・補体系・貪食・異物を認識すると活性化して、病原体の細胞膜を壊すなどの作用を発揮

・樹状細胞と獲得免疫・活性化の経路として、古典経路・レクチン経路・第２経路（副経路）の３つが存在
34

1

C3bBb複合体の形成

血中では常にC3bが生成されている
C3は自然に加水分解を受けてC3 (H2O)に変化する。C3(H2O)と結合したB因子は、D因子によってBaとBbに分解される。

B因子は細胞膜表面のC3bと結合し、D因子によってBbに分解される。

自己
C3(H2O)Bb複合体は、C3変換酵素として、C3をC3aとC3bに分解する。C3bは細胞表面に結合しない限り、すぐに不活性化される。

病原体

自己の細胞表面上には種々の補体制御分子が存在している。
5

自己の細胞上ではC3bの不活性化が起こる
自己病原体の細胞膜表面上には補体制御因子が存在せず、P因子などによりC3bBb複合体はさらに安定化される。
6

C3b2Bb複合体によるC5bの生成
C3bはC3bBb複合体と会合し、C5変換酵素として機能する。

病原体

C5はC5変換酵素のC3b部分に結合する。

H因子、CR1、MCPに結合したC3bはI因子によって不活性型のiC3bへと変換される。結果として、補体系の活性化は生じない。

C3bBb複合体はC3b変換酵素としてC3を分解し、無数のC3bが細胞表面上に沈着することになる（オプソニン化）。
7C5はBbによってC5aとC5bに分解される。
82

C5bによるMAC(膜侵襲複合体)の形成

補体系によるbacteriaの排除補体系が働く前9糖鎖の違いによる異物の認識

補体系の活性化後
10

C4b2a3b複合体によるC5bの生成
C3bはC4b2a複合体と会合し、C5変換酵素として機能する。

MBL

糖鎖の違いを認識して活性化したMASP2によってC4からC4b、C2からC2aが生産され、C4b2a複合体を形成する。

C4b2aはC3変換酵素としてC3をC3aとC3bに分解。
C3bは病原体の表面に沈着すると共にC4b2a3b複合体を形成。

一つのC4b2a複合体は千分子近いC3分子の分解に関与し、無数のC3bの沈着が引き起こされる。
11

C5はC5変換酵素のC3b部分に結合する。

C5はC2aによってC5aとC5bに分解される。
123

抗体による補体の活性化（古典経路）

補体系の活性化経路
古典経路

レクチン経路第二経路

抗原抗体複合体が引き金

MBLによる病原体上のマンノース認識が引き金

病原体の存在そのものが引き金

C3変換酵素14補体の持つその他の機能
・オプソニン化：C3b受容体を介した貪食の促進

自然免疫 (innate immunity)
・補体系
・貪食

・細胞遊走：マクロファージなどをリクルート

15・樹状細胞と獲得免疫

16

4

リソソームによるバクテリアの分解貪食（phagocytosis）

1. バクテリアは細胞膜上の突起（仮足:pseudopodiaと呼ばれる）に付着する
2. ファゴソームへと取り込まれる
3. ファゴソームはリソソームと融合する

4. リソソーム内の酵素がバクテリアを分解
175. 分解された残滓は細胞外へ放出される

18

化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）
Group A Streptococcus (GAS)

活性酸素による除菌（好中球）
過酸化脂質
OH.

H2 O2

ファゴソーム活性化シグナル(PMA)O2O2 -GRカタラーゼ

SOD
H2 O2GSSG

NADPHoxidase

NADPH + H+

H2O + O2+

H2 O2

SOD
O2 -PKCO2 -H+GP

GSH

H2 O

NADP+HMP• 急性咽頭炎– 糸球体腎炎– リューマチ熱• 毒素性疾患– 伝染性膿痂疹（とびひ）– 猩紅熱• 壊死性筋膜炎(人食いバクテリア感染症)• 毒素性ショック症候群

・NADPH oxidase: 刺激に伴い複合体を形成し、活性酸素の生産を引き起こす・SOD: 活性酸素を解毒

19205バクテリアの戦略→ ファゴソームからの脱出

オートファジー（autophagy）とは？
• 細胞内器官や細胞質の一部が脂質二重膜によって構成される小胞に取り込まれる現象• リソソームと融合して中身を分解• 分解産物はアミノ酸や脂質の材料として再利用される

化膿連鎖球菌は好中球に貪食された後、膜表面上に発現している streptolysin-Sと呼ばれる酵素の働きでファゴソー
ムを破り、結果として好中球を死に至らしめる.
Science 2004 306:990

2122

Nature Reviews Microbiology 2004 2:301

オートファジーによる細胞内寄生菌の排除

赤痢菌とオートファジー
Atg5＊Listeria（ΔActA）を用いたモデル系
野生型のListeria monocytogenesはactinの重合を介して細胞質内を移動し、最終的に隣接する細胞に進入する

野生型

IcsB
Atg5

VirG

No autophagy

変異体

Atg5

∆IcsB:autophagy
VirGはアクチン重合に関与
Atg5がVirGを認識して排除

23VirGIcsBがAtg5の認識サイトをマスク変異体

IcsB∆VirG: no autophagy
246

樹状細胞（dendritic cell: DC）
自然免疫 (innate immunity)

好中球

マクロファージ

樹状細胞

・補体系
・貪食
・樹状細胞と獲得免疫
抗原提示能
殺菌能
25

抗原提示→ T細胞にMHC+ペプチドを提示

26

樹状細胞は２つの免疫系を繋いでいる
ヘルパーT細胞NK細胞・細胞内タンパク質の提示＝クラスI MHC・外部から取り込んだ分子の提示＝クラスII MHC・外部から取り込んだ分子をクラスI MHCに提示する必要（ex. インフルエンザワクチン→CD8+T細胞）

好中球

細胞傷害性T細胞

マクロファージ

樹状細胞

B細胞

クロスプレゼンテーション（樹状細胞）

27

自然免疫

獲得免疫

28

7

“Danger”シグナルと樹状細胞
自己抗原

異物 “”Danger”

未成熟樹状細胞

成熟樹状細胞自己抗原

Nat. Med. 9: 1484 - 1490 (2003)“活性化”樹状細胞

MHC classII: low
CD80・86 : low

MHC classII: highCD80・86 : high

MHC classII: highCD80・86 : highT cellT cellT cellanergy

免疫寛容の誘導活性化

免疫反応の誘導活性化

29
免疫寛容の破綻30

確認問題!"#$%&'()*+,-"*./0%&'123456666$<=>?$@A1BCD0%&'123456666

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