+,-. 第"島根医学/""
0巻 /第 *1号 !
'〜8頁&*"234!
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2 *7 *./01123456789!"#$%&'()*+,うち内お尾ゆう祐じ司

キーワード：変形性膝関節症, ロコモティブシンドローム:;

変形膝関節症は患者個人の生活に影響を与えるばかりか, 社会的影響も大きく, その病態解明と治療法の確立は超高齢社会日本の運動器における喫緊の課題の一つといえる｡ 関
節軟骨の生物学的特性は治療を困難にし, 膝関節の構造特性やアライメントや動作, 軟骨以外の関節構成体の変性変化などが病態を修飾し複雑化させる｡ 本症の治療目的は疼痛の軽減と関節機能の維持または改善によって患者の日常生活動作の拡大と生活の質の向上を図ることにある｡ 保存的療法は本症における治療の基本であって, 日常生活指導, 運動療法, 装具療法や薬物療法を適切に選択しなければならない｡ 一方, 手術的療法には関節鏡視下手術, 高位脛骨骨切り術および人工関節置換術などがあるが, これらも各々有効性の限界や課題をもつ｡ 本症に対しては医学的根拠に基づいて個々の患者の病態と生活に即した治療法が求められる｡! "# $になってしまう, あるいはそのようになるリスクの高い状態, すなわちロコモティブシンドロー

老年人口が!
"％に達し超高齢社会が現実のものとなっている日本で加齢を基盤とする変性疾患が増加することは容易に想像できる｡ なかでも変形性膝関節症 (膝 #$) の患者数は有症状者で約%&&万人, Ｘ線学的変化 (図') をもつ人は!
()&&万人に達すると推計され*), 今後その数はさらに増えると予測される｡ また, 本症は疼痛や歩行障害を生じ, 生活機能が低下し, 介護が必要な状態
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島根大学医学部整形外科学教室
連絡先：〒9:";%)&* 出雲市塩冶町%:;*<= >?@ABCDE FGH
関節裂隙の狭小化､ 骨硬化､ 骨棘の形成

! Q !VJKLM

N::ON %P!
$%:QRS!AT :UVム!)の代表疾患でもある｡ このため本症の克服は定できない｡ このことが本症の治療・予防に対す超高齢社会日本の運動器における喫緊の課題の一る取り組みを困難にしている一つの要因と考える｡

つに位置づけられる｡ 本稿では膝 "# の病態と

5!6789()*+:;%<=.

治療における現況と課題について述べる｡!!" #$%&'()*+,-.
/!#$%012%34

膝 "#の病理像では軟骨には細線維化や亀裂・びらんが生じ, 軟骨下骨は硬化, 象牙化し, 滑膜が増殖するなどの変化を生じる｡ これは機械的ス
トレス, いわゆる H*.+./<8*.+による一次的"#の存在は有史以来認識されていたものの,な関節軟骨の変性とその後の軟骨・骨の反応, そその明確な定義がなされたのは!
$世紀になってして軟骨細片の貪食による二次性滑膜炎による結からである｡ %&'(年 に ア メ リ カ リ ウ マ チ 学 会果と考えられている｡#)*+,./0122*
3*1456*7).812139(#05):)が,関節軟骨は硝子軟骨で構成され, 神経・血管を%&&;年にアメリカ整形外科学会 #)*+,./#.<=

欠き, 細胞成分が少ないのに対して, 細胞外基質*)914"+861>.*<,-?7+3*
1/@(##"?) が "#が極めて豊富にあるという, 生物学的特徴を持っを定義している:)｡ ##"?の定義では ｢"#は関ている｡ これによって, 無痛かつ低摩擦性と弾性,節軟骨だけでなく, 軟骨下骨組織や靱帯, 関節包,耐久性をもつ関節機能が維持されている｡ 関節軟滑膜, 関節周囲筋を含めた関節全体に影響を及ぼ

骨の基質代謝は通常は軟骨細胞に対するメカニカす｡｣ とし, "#が関節軟骨だけでなく関節全体ルストレスや種々のサイトカインによって制御さが罹患する疾患であることを明示している｡ また,

れている｡

%&&
A年に #05は年齢や身体・血液所見からなるメカニカルストレスは強度や頻度によって軟骨診断基準とその感度・特異度を報告した:)｡ 一方,基質合成に対して抑制的にも促進的にも作用する｡!$$&年の欧州リウマチ学会議 B7+
1>*/C*.37*14

また, メカニカルストレスは炎症性サイトカイン#/8,=56*7).8,@) (BDC#5) は画像によらないと同様に軟骨細胞に基質を合成するアグリカンを膝 "# の診断基準を発表し, ;$歳以上で持続す分解するアグリカネーセという蛋白分解酵素を誘る膝痛, 朝のこわばり, 機能低下のE症状と礫音,導し, アグリカンを分解する｡ また, FFI%:と動作の制限, 骨肥大のE徴候があれば, 画像によいう酵素を合成させ, コラーゲンを分解する｡ こらなくても&&％膝 "#と診断できるとした;)｡ この分解産物がさらに酵素を誘導し, 基質分解に働のような種々の定義や診断基準が出てくる背景にく悪循環となる｡ しかし, 分解されたマトリック

は "# を客観的に診断する基準が現時点ではなス断片がクリアされるのは極めてゆっくりでコいことがある｡ 骨粗鬆症, 高血圧症, 糖尿病のよ

ラーゲンは%$$年以上, アグリカンでもE年以上

うに診断基準に明確なカットオフ値がなく, Ｘ線かかるA)｡ このことがマトリックス構造の脆弱化

学的分類, 生化学マーカー, F5Gにしても数字に繋がり, "#を助長する原因の一つ考えられてで本症の有無を明確に判断する基準がない｡ このいる｡

ために早期診断ができないだけでなく, 各治療法

通常, ホメオスターシスが保たれている基質合の治療効果を厳密に評価するエンドポイントを設成と分解のバランスが分解に傾き, 合成が追いつEFGHI''J I $K *%$'
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かなければマトリックスの崩壊が進むことになる｡

た膝 !" の病態を自然修復させることはなかな

形態学的にはアグリカンはこれらの酵素によってか困難であるといえる｡

分解されアグリカンが表層から減少していく｡ こ!"#$%&'()*+,-./0123のため水を引き込むことができなくなって保水性

膝関節の軟骨の力学的特性は部位で異なっておが失われる｡ 一方, コラーゲン構築の破綻によっり, 膝蓋骨や大腿骨内側顆部は薄くてひずみにくてアグリカンの保持もできなくなる結果, 弾性とい特徴を持つ｡ このため衝撃吸収の観点からは大耐久性は失われ, 次第に基質が崩壊し, 軟骨下骨

腿骨内側顆は外側顆より不利といえる｡ 膝関節はが露出していき, 膝 !"の病態が形成される#)｡屈伸, 内外反・内外旋の>の自由度を持ち, 転が膝 !" の自然経過では$%年たつと半数が悪化

りと回転の混合が膝関節の複雑な動きを形成する｡

し, Ｘ線学的には年間 %&$'(( ずつ, 関節裂隙

このキナマティクスが破綻すれば !" が生じるは狭小化すると試算されている))｡ 関節軟骨の自一因となる｡ 例えば前十字靱帯損傷膝では, 内側己修復能が極めて低いことは, 今から*+%年前にコンパートメントでは回転中心の位置が後方に移,-./01が指摘したところであるが, この原理を動し, 移動幅が減少して局所に剪断力が集中する｡

覆す新知見は未だにでていない｡ 半層欠損を作製

その結果, 内側半月板や大腿骨内側顆に異常な剪しても, 周辺からの軟骨細胞の遊走は困難で修復断力が生じ, バケツ柄断裂や軟骨損傷をもたらす｡

されない｡ 軟骨下骨まで損傷されると骨髄からのそして, キネマティクスの破綻が長期に続けば出血によって, 一旦は硝子様軟骨組織による修復!"を招来する｡が生じるものの, 時間と共に修復軟骨は剪断力に下肢のアライメントにおける機能軸は正常でもよって破壊され, 深部では骨による置換が行われ,内側コンパートメントよりで荷重時には常に内側最終的には変性していく2)｡ このことは, 臨床でコンパートメントに負荷を与え, 内反膝はこれを行う骨穿孔術の結果を見れば明らかある｡ ドリリ助長する｡ 歩行運動がモーメントと内側への荷重ングをした部位はしき石状の線維軟骨ができるもを増加させる｡ 加えて外ぶれ (;?/01?;/61-@/)のの, これでは十分な修復とはいえない｡ 病理学

はこれを助長し, 走る・跳ぶ・着地というようなで知られる皮膚の創傷の3次・4次治癒では, い加速度を増す運動はさらにメカニカルストレスをずれも血管からの細胞の遊走・分化, 基底細胞の高め, !"の病態形成に関わることになる｡

分化増殖によって治癒が導かれる｡ このような機

4"560789:;<=>?

序が軟骨組織では起こらない｡ 確かに, !"軟骨加齢によって軟骨細胞の AB"のテロメアは短表層にも 567.1781790.:/7150;;(いわゆる軟骨縮し分裂能が低下する｡ また, 基質合成が低下す前駆細胞) が存在することが示されているもの

るだけでなく, これを促すサイトカインへの反応の<), 軟骨変性時にこの細胞が修復に動員される性も低下する｡ さらに合成されるプロテオグリカ

エビデンスは明らかではない｡ むしろ, 女性ではンは加齢と共に細分化され, 未熟なアグリカンがこの細胞は =型コラーゲンの発現が高く, このこふえ, 脆弱な構造をもたらす｡ 一方, コラーゲンとは女性に !" が多い一つの理由であるかもしは分解されにくいものの, 最終糖化産物 ("CD)

れない｡ このような理由によって, 一旦形成されによって架橋されて固く脆くなる｡ この "CDはJ R JWKLMNO??
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炎症性サイトカインや !!"を惹起したり, プいる｡ 一般に, 関節痛は炎症サイトカインで誘導ロテオグリカン産生を低下させることが知られてされる侵害性疼痛といわれているものの, 痛覚神いる｡ さらに, 長寿関連遺伝子とよばれる #$%&'経が神経ペプチドを遊離することで生じる神経障遺伝子が () では低下して肥大化軟骨細胞への害性疼痛の要素も含まれているという'<)｡ また,分化や基質の崩壊に関与することが示されつつあ疼痛が慢性に持続すると痛みを伝えやすくなる,る'*)｡つまり脊髄感作があるなど, その疼痛発生機序は加えて, 加齢変化は軟骨以外の組織にも組織変複雑である｡性をもたらす｡ 腱・靱帯は脆弱となり, 半月板はさらに人間は四肢の関節や周囲の筋, 皮膚から変性変化が生じ, 骨硬化や軟化も病態の助長に働

位置情報, 緊張度などを脳で解析して, 瞬時に空く｡ また, 加齢による骨格筋機能の減退をサルコ間を認知する｡ そして運動時には過去の情報を照

ペニア #+%,-./0$+といい, 筋力低下は ()を助らし合わせながら空間を予期しながら運動をする｡

長させる｡

膝 () では空間・運動認知機能が障害され, 転!"#$%&'()*+,-

倒を起こしやすくなり運動器不安定症となる｡()になりやすい疾患感受性遺伝子も発見され;(:を考える際には局所の膝関節だけでなく全ている｡ アスポリン遺伝子がアグリカンと1型コ人的な視点も必要である｡

ラーゲンを抑制し, 約1倍膝 ()になりやすく,5"6728+9:';34

また, 発生過程で出現する 2345遺伝子の違い

ａ. 日常生活指導が ()発症と関連があることも報告されている｡

患者教育では病態説明, 運動法や疼痛の対処方

また, 通常軟骨下骨で生じる骨化過程が軟骨内で法, 食事摂取法などを指導する｡ 疼痛軽減と活動生じることが変性の原因とされ, これに関与する性の増加に有効であったとする報告があるものの,遺伝子も発見されている'')｡

最近のメタ解析では有意差はあっても疼痛・機能これらの遺伝子は加齢が制限する 6-7/-89+8$8の改善はわずかとある｡ しかし, 社会心理学的要の領域を, さらに縮小させるため, より容易に素に対する適切なアプローチはない現状では患者6-7/-89+8$8が破綻して関節軟骨障害が生じ,教育は重要であり, 効果的な患者教育方法の開発()になりやすくなると考えられる｡

が待たれる｡
生活指導には肥満が発症に密接に関係する｡!". /012+34=!>が<5を超えれば要注意であり, ?@年間の研膝 () の治療の目標は疼痛や腫脹など症状の究では ()の発症リスクを約A倍高めるという｡

緩和・除去と病変の進行を阻止することで )3:

そして, 減量は () 発症を1〜A割減少させ,を拡大し, ;(:を向上させることにある｡ しか運動療法を併用すると, その効果は大きくなる｡し, 主症状としての膝痛は複雑で疼痛の強度はＸ'?)
では FG$D/0,/をもって推奨さ))(#BC$D/E$0/

線像上の重症度と必ずしも一致しないことや心理

れ , 国 際 関 節 症 会 議 (89/-+%96%$
9$8H/8/+%,6的要素や社会的要素が影響を与えたり, 疼痛のパ

#-,
$/
9I>
09/%
0+9$-0+E(()H#>) の改訂ガイド

ターンは病期と無関係であることなどが示されてラインでも有効性は認められている'J)｡ 生活指導

QRST

U**
V U )W %&)*XYZ%P[ *\]X P] Pではハイヒールでは内反トルクが!割増し, 接触

膝 -0 では炎症性サイトカインが正常より亢圧が増加することから病態の増悪抑制や発症予防

進し, 局所に滑膜炎があることことから, 抗炎症のためにハイヒールを長時間に亘って履くことは作用をもつ非ステロイド性抗炎症薬 ,"0AB8は勧められない｡

炎症性サイトカインを減少させうる｡ -0$"Aは

ｂ. 運動療法,"0A
B8については疼痛緩和, 機能改善には有運動療法が有効であることは種々の報告で明ら効としており, ,"0A
B8はいわゆる症状を軽減さかになっており, 歩行に要する時間や疼痛の減少せる 8
C+D3:+4+:E?
FC?
=G-0 E6
7G8
H"I-0B8をもたらすこと, 大腿四頭筋訓練のような非荷重として認識されている)J)｡ ただし, 長期投与はさ運動のほうが, 歩行そのものより, 筋力低下を防け, 消化管保護のための方策をとるように勧めてぐことやメタ解析でも中等度の有効性が報告されいる｡ また, 心血管系リスクはすべての ,"0AB8ている｡ 運動療法の内, 最も行われている大腿四にある｡ さらに, 外用剤の有効性も触れ'&％以上頭筋訓練では "#$を朝%&, 夕'&回をすると(週の推奨がある)J)｡ 00-"でも, アセトアミノフェで疼痛, 機能の改善が得られ, ホームエクササイ

ン内服や ,"0A
B8外用剤, ,"0A
B8と胃粘膜保ズでも "#$を%&回(セット, )%週間で有意に改護剤, 9-K4%選択的阻害薬の内服を推奨されて善したという｡ しかし, 関節裂隙が *++ 未満,いる｡ 長期間服用ではインドメサシンやジクロ

年齢が高いとその効果は!年半を過ぎた頃より経フェナックでＸ線像の悪化が誘導される可能性が年的に低下する｡ 運動は滑膜の循環を改善させ,示される一方, 非選択的 ,"0A
B8の服用では約滑液中のサイトカインを低下させたり, 培養軟骨L倍の 軟 骨消失の 危険 性 が あるの に 対し て ,細胞のコラゲナーゼや ,-を抑制するものの,9-K4%選択的阻害薬ではそれがなかったとする

生体内での効果メカニズムについては明らかでは報告もある)*)｡ない｡
ｃ. 装具療法

ヒアルロン酸関節注射は低下した膝滑液中のヒアルロン酸の粘弾性をあげることが知られ, -0装具療法では足底板は鎮痛を得たり大腿脛骨角モデルでは軟骨変性の抑制効果も示されている｡(./0) が矯正され症状の改善が得られたと報告

また, ヒアルロン酸には抗炎症作用や疼痛シグナされている｡ ただし, 進行期では効果が有意ではル伝達阻害などの抗侵害性効果のほかに基質産生ない｡ 本法は ./0 が)'&度未満で外ぶれ (1234促進や疼痛・IIMの産生抑制, 炎症細胞の貪562136783) の少ないものに限定される｡

食・接着, 抗原活性を阻害するなどの多岐に亘る

支柱つき膝装具は生体力学的には(度の外反で生物学的効果があることが実験的に示されている｡内反力が)*％, 内側への圧が))％減少することがN0 の 臨 床 的 有 効 性 に つ い て は %&&O年 の報告されている｡ 9:;<62=565>?
5@では自覚症状

9:;<62=565>?
5@や -0$"Aでも長期間にわたりと歩行能力の改善が得られたとされているものの,症状緩和に有効であるとされている)J)｡ %&))年の途中で断念した例が(割あって, この装具療法のメタ解析では ,"0A
B8と同等以上の効果が明ら継続性は難しいのかもしれない｡

かになっており)P), ヒアルロン酸は唯一病態を変ｄ. 薬物療法

え う る 薬 剤 , B?
8528
54+:E?
FC?
=G -0 E67G8

E > ED(!"#$!%) であると考える｡
一方, ステロイドの関節内注射については, 短期間であれば疼痛緩和に有効であるものの, 長期

789:;''<; &=)*&'>?@)A
B 'CD

症状が主症状である #$では選択肢の一つ&')と考えるが, 安易に行うべきではない｡
ｂ. 高位脛骨骨切り術 (/0#)に亘る有効性についてはほとんど根拠がないとさ本法は脛骨近位で骨きり術を行い, 内反膝で内れている&')｡ むしろ長期投与されることでステロ側に移動した重心を外側に移動させる方法である

イド関節症を来したり, 糖尿病患者や高齢者では(図1)｡ 医学的には /0#によって滑膜炎の沈静化膿性関節炎を生じることがあり, 重度の疼痛や化や軟骨下骨の骨硬化抑制, 基質が変化する生物

関節水症や局所炎症所見のある患者に限り, 考慮学的効果や, 外反化や, 内反・2
345%2などの増すべきで, その使用は厳に慎重でなければならな悪因子が除去されることなどの生体力学的効果がい&()｡報告されている｡ しかし, 経時的に効果が低下す

さらに, 欧米のガイドラインでは第一選択治療ることがいわれ, &*年の経過観察で&6(が, )*年

薬であるアセトアミノフェンは本邦では)*&&年にでは半数以上が人工膝関節全置換術に移行したと#$ の 適 応 と な っ た ｡ 一 方 , オ ピ オ イ ド は#$+,-ガイドラインでは疼痛軽減と機能改善に大きな効果があるとされているものの, 副作用もあり, 有効性と安全性に関するさらなる医学的根拠の蓄積が必要である&()｡ｅ. 健康食品・サプリメント
経口グルコサミンやコンドロイチンの医学的有効性については種々のメタ解析では否定的であってプラセボ効果に過ぎないという研究が多い｡ 日
本では健康食品・サプリメントは保健機能食品と異なり, 表示の許可, 認証, 届出制度はなく, これらを規定する健康増進法・食品衛生法, 薬事法.! /012234$
内反膝に対して骨きりにより外反とし重心を内側から外側に移動させる｡

すれすれの ." がメディアを介して喧伝されている｡ #$+,-の改訂ガイドラインでは疼痛効果はなくなり&(), $$#,では処方すべきではないと勧告されている&')｡!"#$%&'()*+,ａ. 関節鏡視下手術
本法では膝関節鏡視下に変性・断裂した半月板の部分切除術や遊離体の摘出, 骨穿孔術などが含まれる｡ その有効性については疑問が投げかけられている｡ ただし, 半月徴候や遊離体などによる.5 6789:;<=$

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G*VstuFav Vwx

s Jx J報告されている｡!

ｃ. 人工関節" #$本法は確実な除痛が得られ, 社会生活能や心の以上, 膝 ,- の病態と治療の現況と課題につ健康スコアが改善し, 高齢者であっても効果が期いて概説した｡ 本症の病態は未だ明らかになった

待できるすぐれた救済手術 !
"#$"%&!
'(%&()であとはいえず, その治療法も十分に確立されてはいる｡ ガイドラインでも有効で, 費用対効果の高いない｡ 今後, 医学的研究が進み病態が究明される治療法と推奨されている*+)｡ ただし, 人工関節のとともに医学的根拠に基づいた治療法が確立されゆるみや感染症などの合併症にも十分留意されなることを切望する｡

ければならない｡%&123'("45&6"#
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