信州医誌，71⑴：15～19，2023

最 終 講 義 抄 録「負けた話」

竹下敏一

信州大学医学部免疫・微生物学教室

No. 1, 2023

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竹 下 敏 一教授

略歴［履歴］
昭和57年（1982）３月

高知大学理学部生物学科卒業

昭和60年（1985）３月

広島大学大学院総合科学研究科（修士課程）修了

昭和60年（1985）４月

京都大学大学院医学研究科（博士課程）入学

昭和61年（1986）４月

東北大学大学院医学研究科転入学

平成元年（1989）３月

同上修了

平成元年（1989）４月

日本学術振興会特別研究員

平成３年（1991）１月

東北大学医学部細菌学助手

平成７年（1995）１月

東北大学医学部細菌学助教授

平成12年（2000）１月

信州大学医学部細菌学教授

令和５年（2023）３月

信州大学免疫・微生物学（旧細菌学）

定年退職

［受賞歴］
平成５年（1993）第12回日本癌学会奨励賞「IL-2受容体からのシグナル伝達機構の研究」
平成７年（1995）第32回ベルツ賞１等賞「Ｘ連鎖重症複合免疫不全症（XSCID）の病因遺伝子単離と分子診断法の確立」［所属学会］
日本免疫学会
日本ウイルス学会
日本細菌学会
日本分子生物学会
日本癌学会

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信州医誌

Vol. 71

「負けた話」
竹下敏

一

信州大学医学部免疫・微生物学教室

昭和32年，京都は伏見の生まれです。昔の伏見は酒学教室教授に就任，私も東北大学へと籍を移しました。

蔵が此処彼処にあり，変わり映えのしない風景と感じ

HTLV-I 研究はＴリンパ球の増殖因子，インターていましたが，今，それらの酒蔵は改築したお洒落なロイキン２（IL-2） 研究に進展しており，1983年，居酒屋になっています。幹線道路には，今は無い路面

IL-2遺伝子を谷口維紹先生が遺伝子クローニングし，電車があり，その横をオート三輪が走っていました。

1984年，本庶 佑先生が IL-2レセプターα 鎖を遺伝子

オート三輪を知らない世代に説明しますと， 映画クローニングされています。

「ローマの休日」でオードリ・ヘップバーン演じるアン王女が滞在先から抜け出す時に乗り込んだ三輪自動1987年３月，秘書の方から「菅村先生がお呼びです」と言われて教授室に入りました。

車の荷台と言えば，何と無くお分かりになるかと思います。
さて，４歳か５歳の頃，近所の空き地に白衣を着た「IL-2レセプターβ 鎖に賭ける。負けたら IL-2研究から一切，手を引く」

保健所の先生方が来られました。折りたたみのテーブ

記憶が正しければ，菅村先生と大学院２年の私と二ルを次々に並べて白いテーブルクロスを掛け，金属の人きりの教授室での宣言です。一介の大学院生に過ぎトレイを置いて白いシロップを注いだスプーンを並べない私に，技官の方を専任でつけると言われ，大いにて行きました。一列に並んだ子供たちにスプーンが渡驚きました。そして，IL-2レセプターβ 鎖に対するモされ，飲み込むのですが，ほんのり甘い。一方，あまノクローナル抗体取りがスタートです。抗体を取ったりにも少なく，呆気ない出来事でした。

者が β 鎖遺伝子を取る。それは日本だけでなく，世界

そう，これは1961年７月21日より全国一斉に始まっの共通認識でした。

たポリオ生ワクチン接種です。翌年も行われるのですが，記憶がこの第１回目のものだったら４歳という事

運よく10月に抗 β 鎖抗体を取ることができ，手を休になります。当時は NHK が毎日ポリオ感染児の集計めることなく β 鎖遺伝子クローニングに着手しました。

を発表し，若いお母さんたちの悲鳴が厚生大臣をして，その様な折，半年遅れて東京都臨床研究所の通堂 満「私が全ての責任を取る」と言わしめ，まだ認可され先生が β 鎖抗体の作製に成功したとの情報が入ってまていない生ワクチンをソビエト連邦から緊急輸入，全いりました。通堂 満先生は，信23卒で卒業後，京大国一斉接種になりました。現在のコロナ禍とよく似て内科の内山 卓先生の下で大学院を修了して，指導教います。

官 の 内 山 先 生 と 同 じ ア メ リ カ は NIH の 中 の １ つ ，
NCI の Waldmann 研 究 室 に 留 学 さ れ て い ま す 。

2000年１月，ここ信州大学医学部に採用されて微生

Waldmann lab で Proc. Natl. Acad. Sci. USA

物学を担当し，そしてそれも，いよいよ終了です。ど（PNAS）に論文を発表した後，東京都臨床研究所のうしてもお話しする時代に偏りがありますが，少し所研究員として戻って来られ，β 鎖抗体の樹立に成功さ感を述べたいと思います。

れたのです。この留学中の PNAS 論文は β 鎖の存在を示す先駆的な論文の１つです。通堂満先生は直ちに1985年，ATL の原因ウイルス HTLV-I を発見した
京大ウイルス研の日沼頼夫先生の門を叩きました。直

IL-2遺伝子をクローニングした阪大細胞工学センターの谷口維紹先生と共同研究を開始されました。

接の指導教官は菅村和夫先生で40歳の若き助教授です。
研究テーマは HTLV-I の p40tax のモノクローナル抗

私はと言うと，実験が手詰まりで，β 鎖のタンパク体作製でした。合成ペプチドを抗原にして抗体は出来質精製に方針転換です。ようやく，精製の目処が立ち，たのですが，1986年に菅村先生が東北大学医学部細菌精製した β 鎖タンパクを含むポリアクリルアミドゲル

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竹下敏

一を，ある企業に委託しました。得られたペプチドシーの cDNA ライブラリーでスクリーニングしてポジをクエンスの結果は，どれも，ほぼ同じ８～10個ほどの拾い，γ 鎖の全塩基配列が完成して12月の日本免疫学長さのアミノ酸です。同じ配列のリピートがある様に会で報告しました。発表後，他の研究者より論文発表

思えました。ここまで来れば，あとは時間の問題です。

が未だですが，大丈夫ですか，と心配していただきましかし，全く相当する遺伝子が釣れません。そうこうしたが，1992年に論文も載り，プライオリティは無事している内に谷口研で遺伝子単離に成功との噂が聞こ確保できました。紆余曲折はありましたが，ひと段落えてきました。

です。

1987年３月から始めたこの挑戦も1989年３月となり，菅村先生は谷口先生に連絡して，β 鎖遺伝子には８～1993年，今後の研究の方針をぼんやり考えていた時，10個ほどの短いアミノ酸の連続した配列が有るかどう目の覚めるような報告が Cell に掲載されました。γ 鎖か，尋ねました。返事は，その様な短いペプチドの連が先天性重症複合免疫不全症（X-linked severe com-続したリピートは存在しない，でした。

bined immunodeficiency：XSCID）の原因遺伝子だ

1989年５月 Science に β 鎖遺伝子単離の論文が通堂と言うのです。XSCID は先天性の重症複合免疫不全

先生を含む谷口維紹先生のグループから出て，長かっ症の半数を占め，その原因遺伝子を小児科領域の研究た競争が終結となりました。

者が血眼になって追いかけていた免疫不全症です。報告者は IL-2研究の米国は NCI（NIH） のライバル，『戦い終わって日が暮れて』その様なセンテンスとLeonard 博士のグループです。彼らは，私どもの γ 鎖一ミリと違わない状況です。しかし，直ぐに次の実験遺伝子配列がオープンになるや否や，γ 鎖ゲノムの探に取り組みました。IL-2レセプターα 鎖抗体は，京大索を開始して XSCID の染色体上の位置，Xq13と重なの内山 卓先生によって樹立された，いわゆる抗 Tacることを見出し，XSCID 患者では γ 鎖ゲノム上に欠抗体が有名ですが，私どもの研究室でも，先輩である失や変異があることを報告したのです。

田中勇悦大学院生（元琉球大学医学部免疫学教授）が菅村先生は，折角得たプライオリティを落としたよ

10種類程のエピトープの異なる α 鎖抗体を樹立してうなものだと言い，私はなぜか，イソップ物語で肉をいました。研究室の伝統とでも言うのでしょうか，私くわえた犬が川面に映った自らの姿に吠えて肉を落ともエピトープの異なる β 鎖のモノクローナル抗体樹立す，彼の物語を思い浮かべました。

を行いました。その中の TU11抗体は β 鎖の IL-2結合を妨げない抗体です。つまり，IL-2を結合したレセ

γ 鎖遺伝子を単離すると同時に，私どもも γ 鎖解析プターの全体像を解析する最適な抗体と考えられます。の１つとして，染色体上の位置決定を，その道の大御1988年，まだ，β 鎖遺伝子単離を試みている時，同所と言われている北大のある教授にお願いしていたの時にこの TU11抗体を小児科から出向してきている大です。当時の常識はプローブが10kb なければ無理，学院生の鈴木 潤さんに手渡し，IL-2レセプター構造と考えられていました。私どものプローブは４kb でを解析してもらいました。

した。たぶん，実験する大学院生が無理な要求と考え，「竹下さん，３本目のバンドが見えます」

実験に不熱心だったのでしょう。ところが後に明らか

鈴木さんのＸ線フイルムは α 鎖と β 鎖の間にもうにされた γ 鎖ゲノム構造では，５kb の長さの中に８一つ IL-2レセプターに関わる分子があると示唆してつ全てのエクソンが存在し，４kb のプローブで難ないます。

く拾えるものでした。

1989年５月，TU11抗体を用いて IL-2レセプターのここで再び γ 鎖をめぐる物語が大きな転換を迎えま第３サブユニット，γ 鎖の精製に着手。1991年１月，す。というのは，XSCID の患者さんと IL-2産生不全

約１年半をかけて γ 鎖の精製が完了。今回のアミノ酸の患者さんの病態は一致しないのです。XSCID の患

シークエンスは東北大学医学部医化学の宗像浩助教授

者さん，そして後に作製される γ 鎖ノックアウトマウにお手伝いいただき，自分達でシークエンスをしまし

スとも， Ｔリンパ球と NK 細胞が見当たりません。

た。β 鎖と同じ轍は踏まない，です。アミノ酸配列がつまり欠失しています。一方，IL-2遺伝子のノックア出，それを元にプローブを作製し，当然ですがお手製

ウトマウスはＴリンパ球も，NK 細胞も存在します。

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最終講義抄録

少し前に，サイトカインの GM-CSF レセプターの β

博士とは後日談があります。β 鎖のペプチド解析をし鎖が IL-3と IL-5のレセプターとしても機能しているた企業からのアミノ酸配列は何か意味があるのだろうとの論文が Cell に載りました。そうなのです，γ 鎖もから，NCI で解析して良いか，と依頼がありました。

IL-4並びに IL-7のレセプターとして機能しているこ

もちろん拒む理由はありませんから配列を知らせると，とを，私どもと NCI の Leonard 博士のグループが同しばらくしてから，Hepatocyte growth factor（HGF）

時に Science に報告しました。γ 鎖はそれ故，共通 γが取れたと連絡がありました。あの当時，阪大の中村鎖（common γchain）とも呼ばれています。さらに，

敏一教授より HGF 遺伝子単離成功の報告が Nature

私どもと他の研究者により，今日 γ 鎖は IL-9，IL-15，に載っています。実は HGF 遺伝子単離競争ではほぼIL-21のレセプターとしても働いていることが明らか

同時に関西医大と鹿児島大のグループが HGF 遺伝子にされています。そして，IL-7がＴリンパ球の増殖分を取り BBRC に報告しています。鹿児島大の先生と，化に，IL-15が NK 細胞の増殖分化に必須とされてい私どもがゲルからのアミノ酸配列解析を依頼した企業ます。

は共同研究をしており，HGF の合成ペプチドを大量に作り，カラムで分離しています。その同じカラムに信州大学に来る前に考えていたのは臨床との共同研

私たちのサンプルをかけてペプチドを分離したのでし究です。ただ，これは私自身の至らなさで，スムーズた。つまり，カラムに残存していた合成ペプチドの配には進みませんでした。その様な中，小児科学の前教列だったのです。当時，HGF のアミノ酸配列はまだ，授，小池健一先生には多大なるご配慮をいていただき論文発表前で未知の配列でした。

ました。深く深く，感謝です。川崎病は感染症の続発症と捉えて良いと思いますが，その機序は1967年に川教育関連について書く紙面がもうありませんが，１崎富作先生がこの病気を発表して以来，今日まで不明つだけ。講義の調べ物をしている時に見出したエビデです。川崎病になりやすい遺伝的背景は，既に多数のンスです。カナマイシンは1957年，国立予防衛生研究報告がありますが，治療抵抗性に的を絞った論文をま所の梅澤濱夫先生が見つけられた抗結核作用のある抗とめました。入口のドアを叩いただけですが，私とし生物質です。最初の抗結核抗生物質，ストレプトマイては安堵致しました。

シンの耐性結核症の救世主として，広く世界に認知さ臨床の先生方には，この基礎の小さな教室を何かとれました。カナマイシンは戦後の貧しい日本に外貨を助けていただきました。特に清澤研道先生以来，田中もたらし，1962年，梅澤先生は文化勲章を受章，また，榮司先生，梅村武司先生と第二内科学教室にはお世話米国科学アカデミー会員にも推薦されました。このカになりっぱなしです。感謝以外の何ものでもありませナマイシンを産生する Streptomyces kanamyceticusん。

は，信州大学医学部の初代細菌学教授，田崎忠勝教授

この20年余りにユニークで元気な学生諸君や大学院が本田菊王研究生とともに扉温泉の土壌より分離，培生が多数，教室に出入りしました。その中の一人は米養して，試験管１本に１つの「放線菌株」として国立国で医師になると言い，また，一人は海外の博士課程予研の梅澤先生に，複数送った中の１つです。この事に進むと言います。少々，落ちこぼれ気味の学生さん

実は表舞台には全く出てきません。信州の高山に咲くもいますが，皆さんこの小さな研究室を盛り立ててく駒草の様にひっそりとその事実は隠れています。信州れました。感謝です。

では多くのことを教えていただきました。また，感謝です。

話を β 鎖の遺伝子単離競争まで戻しますが，Leonard

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