信州医誌，62⑶：185〜187，2014

家族性アミロイドポリニューロパチーに対する新規治療―神経変性疾患治療の新たな時代の幕開け―
信州大学医学部内科学第三講座

関 島
はじめに

良 樹問題が存在する。さらに，病気の進行や年齢などの理由により約８割の患者が移植手術の適応とならない。

家族性アミロイドポリニューロパチー（FAP）は，また，FAP 患者の肝臓を再利用したドミノ移植は既トランスサイレチン（TTR ）遺伝子の変異を原因とに全世界で900名以上に実施されているが，最近 FAPする常染色体優性の遺伝性疾患である。本症は従来，患者肝の移植を受けたセカンド・レシピエントでの本邦では長野県や熊本県などの限られた集積地のみにFAP 発病の報告が相次いでいる。以上のような状況認められる非常に稀な疾患と考えられていたが，近年下において FAP 患者に対するより一般的で侵襲性のの診断技術の進歩により，本邦で比 的頻度の高い遺低い新しい治療法の開発が望まれている。

伝性のニューロパチーであることが明らかになった。
FAP に対しては既に肝移植の有効性が確立している

TTR 四量体安定化薬が，移植の適応外の患者が多く，より一般的で侵襲性TTR アミロイド形成の機序としては，TTR の天の低い新しい治療法の開発が望まれている。このよう然構造（native state）である四量体が単量体に解離な状況下で，FAP の蛋白質・細胞レベルでの発症メし，解離した単量体が変性（ミスフォールディング）カニズムが明らかになり ，病態に基づいた治療研究することにより線維が形成されると考えられているが発展している。この中で，TTR 四量体安定化薬で（図１）。TTR のアミロイド形成の律速段階は四量体あるタファミジス（ビンダケル ）はその有効性が臨の解離であるが，TTR のリガンドであるサイロキシ床試験で証明され，2013年末に本邦でも FAP 治療薬ン（T ）が TTR 四量体に結合すると，四量体構造として承認販売された。本稿では，最近の FAP 治療が安定化されアミロイド線維形成が抑制される。しか研究の進歩および今後の展望について解説する。

し，生体内では TTR 四量体の T 結合部位の99％以FAP に対する肝移植の有効性と問題点上が T と結合しない状態で存在している。そこで，
この T 結合部位に結合する低分子化合物を使って四血中の TTR はその90％以上が肝臓で産生される量体構造を安定化させ，アミロイド線維形成を阻害すことから，1990年にスウェーデンで初めて FAP に対ることが可能ではないかと考えられる（図１）。TTRする肝移植療法が試みられ，移植により血中の変異四量体安定化薬として FAP に対する有効性が証明さ

TTR 濃度が速やかに減少することが報告された。以れた薬剤にジフルニサルとタファミジスがある。

来，世界の多くの施設で FAP に対する肝移植が行わ

ジフルニサルは1960年代に開発された消炎鎮痛剤れ，その有効性が実証されている。Familial Amyloid-（NSAIDs）で，40カ国以上で，変形性関節症などにotic Polyneuropathy World Transplant Registry

対する処方薬として使用されている。本邦でも1984年

and Domino Liver Transplant Register in Swedenに認可を受け，2002年まで製造・販売されていた実績（FAPWTR :http://www.fapwtr.org/）によれば，現がある。筆者らは健常者を対象にした第 相臨床試験

在までに約2,000例の FAP 患者に肝移植が施行されで，経口投与されたジフルニサルはほぼ全ての血中ており，移植後の５年生存率は80％以上である。しTTR の T 結合部位に結合して，TTR の四量体構造かしながら肝移植には，① ドナー不足，② 患者およを安定化することを示した 。この結果を受けて，び生体ドナーの精神的・身体的な負担，③ 移植後のFAP 患者を対象とした国際的な医師主導型の第眼・中枢神経・心臓のアミロイドーシスの進行などの臨床試験が行われた。臨床試験は24カ月間の治療期間

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図１

TTR アミロイドの形成過程と TTR 四量体安定化薬の作用機序

TTR アミロイドの形成には天然構造である四量体から単量体への解離と単量体の変性（ミスフォールディング）が必要である。ジフルニサルやタファミジスが TTR の四量体の T 結合部位に結合すると，四量体構造がエネルギー学的に安定化され（native state stabilization）アミロイド線維形成が抑制される。

で行われ，ジフルニサルはプラセボに比べ，FAP 患者の末梢神経機能，栄養状態，quality of life を有意に改善させることが示された 。

遺伝子治療
FAP は，① TTR 遺伝子変異による機能獲得型のタファミジスは米国の FoldRx 社により FAP 治療疾患であること，② 動物実験で TTR 遺伝子をノッを目的に開発された新薬である。タファミジスの化学

クアウトしても明らかな臨床型を呈さないこと，③構造はジフルニサルと類似しているが，シクロオキシTTR 蛋白のほとんどが肝臓で産生され核酸治療薬のゲナーゼ阻害作用がなく，消炎鎮痛剤（NSAIDs）にデリバリーが容易なことから，遺伝子治療の良いターは分類されない。FoldRx 社は2007年から FAP に対ゲットであると考えられ，antisense oligonucleotides

するタファミジスの第/ 相臨床試験を開始し，（ASOs）や small interfering RNA（siRNA）などを2009年に結果が公表された。臨床試験は18カ月間の治利用した TTR mRNA の発現抑制（遺伝子サイレン療期間で行われ，この期間内に明らかな神経症状の進シング）による治療研究が進行している。

行を認めなかった患者がプラセボ群では38％であっ

ASOs を用いた治療は，サイトメガロウイルス網膜たのに対し，タファミジス群では60％（p＝0.041）

炎や家族性高コレステロール血症に対して既に臨床応であった 。さらに，全身状態の指標である modiﬁed

用されているが，FAP に対しても米国の Isis 社によBM Iが，プラセボ群では平均で31.1低下したのに対し，り治療薬（ISIS‑TTR ）の開発が進められている。

タファミジス群では40.3上昇していた（p＜0.0001） 。

ISIS‑TTR は，健常人を対象にした第タファミジス（ビンダケル ）は2011年にヨーロッパ

で，週１回400mg の投与を４週間継続することによで，2013年には本邦で FAP 治療薬として認可され，り，血清中 TTR 濃度を81％減少させた。この結果処方が開始されている（Pﬁzer 社が製造・販売）。ジを 受 け，2013年 か ら FAP 患 者 を 対 象 に し た ISIS ‑フルニサルおよびタファミジスの臨床試験から，蛋白TTR の第 / 相試験が開始されている。

相臨床試験

質天然構造の安定化というストラテジー（図１）の，米国の Alnylam 社により開発が進めら れ て い る

TTR アミロイドーシスに対する有効性が証明された。

siRNA（ALN‑TTR02）は，FAP 患者を対象とした

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第相臨床試験で，0.3mg/kg の単回点滴静注によ「TTR 四量体構造の安定ing therapyである。また，

り患者血清中の TTR 濃度を１カ月間にわたって約80化」や「TTR 遺伝子のサイレンシング」といった治％低下させた 。この結果を受け，2014年に FAP 患療戦略はより患者数の多い老人性全身性アミロイドー者を対象にした ALN‑TTR02の第シス（野生型 TTR アミロイド沈着による孤発性アミ相試験が開始される予定である。

ロイドーシス）に対しても応用可能であり，本症に対する初めての原因療法となることが期待される。近年

おわりにの研究で神経変性疾患の多くは FAP と同様に蛋白質今回紹介した FAP に対する新規治療は，これまでの構造変化（ミスフォールディング）に伴う異常蛋白

多くの神経疾患で行われていたような単に症状の緩和の蓄積が原因であることが判明している。今回紹介しを目指すものではなく，病態そのものを阻止することた FAP に対する治療研究の成功が，神経変性疾患治により疾患の進行抑制を目的とする disease‑modify-療の新たな時代の幕開けになると期待される。

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