信州医誌，70⑸：257～269，2022

綜説

胃腺粘液型糖鎖による生体防御と上皮性腫瘍の悪性化制御機構
藤 井 千 文1）2）＊ 中 山

淳1）1） 信州大学医学部医学科分子病理学教室
2） 信州大学先鋭領域融合研究群バイオメディカル研究所バイオテクノロジー部門

Biological Defenses and Regulation of Epithelial Tumor Developmentby the Gastric Gland Mucus-type Glycan
Chifumi Fujii1）2） and Jun Nakayama1）
1） Department of Molecular Pathology, Shinshu University School of Medicine
2） Department of Biotechnology, Institute for Biomedical Sciences,
Interdisciplinary Cluster for Cutting Edge Research, Shinshu University
Key words : αGlcNAc, MUC6, Helicobacter pylori, gastric cancer, gastric-type adenocarcinoma
αGlcNAc，MUC6，ピロリ菌，胃癌，胃型腺癌

Ⅰ

はじめに

Ⅱ

胃粘液の特徴がんは本邦で死因の第一位であり，右肩上がりに増胃粘液は，胃の表面を覆い，自らが産生する酸やペ加し続けている。このうち胃癌は，ステージⅠで早期プシンから胃粘膜を保護し，粘膜防御を司ると同時に，に発見・切除すれば５年生存率は90 ％以上であるが，粘膜表面の潤滑性を保ち，消化を助ける作用や，食物

がん死の原因としては2020年現在第３位であり，致死などによる物理的な刺激に対して粘膜の損傷を防ぐ作1）

人口が高い 。従って，より優れた胃癌の治療法・診用がある2）。胃粘液には，表層粘液と腺粘液の２種類

断法・予防法の開発は急務であり，このためには，胃が存在し，それぞれ表層粘液細胞，副細胞や幽門腺細癌を始めとした，がんの生物学に対する基礎的知見

胞などを含む腺粘液細胞という異なる細胞により産生の積み重ねが非常に重要である。著者らの研究室で2）3）される（図１）。胃粘液の主成分はいずれもムチンは，これまでに，胃粘液に特異的な糖鎖である α1,4-であり，表層粘液は，Lewis 血液型糖鎖が結合した

結 合 型 N-ア セ チ ル グ ル コ サ ミ ン（ α1,4-linked N-

MUC5AC を含んでいる 4）。一方，腺粘液は，糖鎖のacetylglucosamine；αGlcNAc）と，この糖鎖が主に非還元末端に αGlcNAc が結合した MUC6を含んでい結合するムチンコアタンパク質 MUC6に着目し，研る 5）6）。αGlcNAc は，Ⅲ型粘液を特異的に染色するコ究を行って来た。その結果 αGlcNAc は，① ピロリ菌

ンカナバリンＡパラドックス染色（paradoxical con­（Helicobacter pylori；H. pylori）に対して抗菌活性を

canavalin A staining）や，抗ムチンモノクローナル

示すこと，② 胃での癌抑制因子として働くこと，③抗体クローン HIK1083による免疫染色により検出さ種々の胃型腺癌においても癌抑制因子として働くこと，れうる 7）8）。αGlcNAc は，ヒトの正常組織では，胃腺が明らかとなって来た。本稿では，当研究室でのこれ

粘液細胞の他に，十二指腸粘膜のブルンネル腺細胞，までの研究結果を中心に，αGlcNAc・MUC6と生体防膵管・胆管の付属腺細胞にのみ発現している極めてユ

御，がん進展との関係について紹介する。

ニークな O-グリカンである6）8）。
αGlcNAc は，α1,4-N-アセチルグルコサミン転移酵素（α1,4-N-acetylglucosaminyl transferase；α4GnT）＊

Corresponding author：藤井千文
松本市旭３-１-１

信州大学医学部分子病理学教室

E-mail : chifumif@shinshu-u.ac.jp

No. 5, 2022

〒390-8621

により生合成される（図１）。本酵素は，著者らにより，
HIK1083抗体を含む αGlcNAc 構造を認識する３種の抗体による染色性を指標にした発現クローニング法に257

藤井・中山図１ α4GnT による αGlcNAc の生合成
胃粘膜の粘液細胞は，表層粘液細胞と腺粘液細胞から構成されている。αGlcNAc は腺粘液細胞から分泌される腺粘液中に存在しており，糖転移酵素である α4GnT により生合成される。右の写真は，αGlcNAc に特異的なモノクローナル抗体 HIK1083による胃粘膜の免疫染色像を示す。

より，ヒト胃 cDNA ライブラリーより同定された9）。

まれるフコース含有型血液型関連糖鎖 Lewis b やＨ

α4GnT は，UDP-GlcNAc をドナー基質として，O-グ（typeⅠ）がピロリ菌の細胞接着分子 BabA アドへジ

リカン末端の β-結合型ガラクトースに N-アセチルグ

ンのリガンドとして作用することや，ピロリ菌感染のルコサミンを α1,4結合させることにより，αGlcNAc

際に表層粘液細胞に発現する sialyl dimeric Lewis x構造を合成する反応を触媒する（図１）。α4GnT をを含む糖脂質がピロリ菌の細胞接着因子 SubA アド

コードする遺伝子をノックアウトしたマウス（A4gnt

へジンのリガンドとして働くことが，ピロリ菌の表層KO マウス）では，αGlcNAc が完全に消失したこと

粘液への局在に関与していると考えられる18）19）。一方から，α4GnT は，αGlcNAc を生合成する唯一の糖転で，腺粘液中にはピロリ菌が存在しないことから，こ10）移酵素であるといえる 。

の中にピロリ菌感染を抑制している物質が存在する可Ⅲ αGlcNAc のピロリ菌に対する抗菌活性と新規治療戦略能性が考えられた。そこで，当研究室では，腺粘液中の αGlcNAc に着目し，ピロリ菌感染における役割について解析した。腺粘液のモデルとして，細胞外ドメ

ピロリ菌は約３μm のグラム陰性らせん状桿菌で，インに80か所の O-グリカン結合部位を持つ可溶型

1983年にオーストラリアの Marshall と Warren によCD43に αGlcNAc を生合成により付加させ，リコンビ

11）

り発見された 。この発見により，従来加齢性変化やナントムチンを調製した。αGlcNAc 結合型リコンビ

ストレスが原因と考えられていた慢性胃炎や消化性胃ナントムチンの存在下でピロリ菌を培養すると，菌の潰瘍が，ピロリ菌の感染によって起こることが明らか

増殖能や運動能が著しく抑制され，これに伴い，菌体

となった

12）
13）

。Marshall 博士がピロリ菌を自ら飲んで，の伸長，輪郭の不整や断片化などの著明な形態変化がこの菌が胃炎の原因菌だと証明したというニュースを観察された。しかし，これらの変化は，αGlcNAc 非

聞いたときの衝撃を著者は今でも鮮明に覚えている。

結合型リコンビナントムチンの存在下では見られなかっピロリ菌は，1994年に世界保健機関（WHO）の国際

た。また，αGlcNAc を持たないヒト胃癌細胞株とピがん研究機関（IARC）で GroupⅠcarcinogen と定義

ロリ菌とを共培養すると，細胞へのピロリ菌感染と細され，現在では，胃癌や MALT リンパ腫の原因の一胞障害が観察されたが，この細胞株に α4GnT を発現

14）
-16）

つであることが明らかとなっている。

させて αGlcNAc を産生させた上でピロリ菌との共培胃に感染したピロリ菌は，主に表層粘液中に生息養を行った場合には，ピロリ菌感染，細胞障害共に認しており腺粘液中には認められない17）。表層粘液に含められなかった。以上の結果から，αGlcNAc がピロ

258

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胃腺粘液糖鎖による生体防御とがん進展制御

図２ コレステノンによるピロリ菌の増殖抑制効果
Ａ コレステロール（上）とコレステノン（下）の構造。コレステノンは，コレステロールの３位の水酸基がケトン基に置換されている。Ｂ in vitro でのコレステノンによるピロリ菌の増殖抑制効果。ピロリ菌を図中に示したコレステロールならびにコレステロール類似体存在下（150 nM）で４日間培養した際の増殖曲線を示した。ｎ＝３。エラーバーは SE を示す。＊；P＜0.05，＊＊；P＜0.01。Ｃ ピロリ菌感染マウスでのコレステノンによる除菌効果。マウスにピロリ菌を２回感染させた後，コレステノンを10週間混餌投与した。その後，胃粘膜中のピロリ菌量を αCgT 遺伝子のリアルタイム PCR 法にて定量した。ｎ＝24。エラーバーは SEを示す。＊＊；P＜0.01。（文献25より一部改変して引用）

リ菌に対する抗菌活性を持つことが示された20）。

生合成するが，ピロリ菌はコレステロールを生合成でピロリ菌を含めたヘリコバクター属の菌には，共通

きないため外来のコレステロールを基質として用いての細胞壁合成成分としてコレステリル-α-D-グルコピ

いる。このため，著者らはコレステロールの類似体をラノシド（cholesteryl-α-D-glucopylanoside；CGL）

αCgT の基質結合部位に結合させ，その活性を阻害す

21）というユニークな糖脂質が含まれている 。CGL は，ることで，ピロリ菌の増殖を抑制することができるの

コレステロール α-グルコース転移酵素（cholesterolではないかと考えた。そこで，種々のコレステロール

α-glucosyltransferase；αCgT）によって，ドナー基質

類似体によるピロリ菌の増殖抑制効果を解析したとこである UDP-グルコースからグルコースをコレステロー

ろ，コレステロールの３位の水酸基をケトン基に置換

22）23）。

した構造を持つコレステノンが著しい増殖抑制効果を

上述の αGlcNAc 結合型リコンビナントムチンの存在示した（図２Ａ，Ｂ）。ピロリ菌は桿菌であるが，コ下でピロリ菌を培養し，その細胞壁中の CGL 含有量

レステノン存在下で培養したピロリ菌は，増殖能や毒を解析したところ，αGlcNAc 非結合型リコンビナン性を失った球状体を形成していることが観察された。

トムチンと共培養した場合に比べて29.5 ％に減少しコレステノンによるピロリ菌の増殖抑制効果は，等濃

ルに α1,3結合させることにより生合成される20）ていた 。さらに，化学合成した αGlcNAc 含有型 O-

度のコレステロール存在下でも同様の効果を示し，用グリカンが，リコンビナント αCgT の in vitro での酵量依存的であった。また，臨床的に単離されたピロリ

24）

素活性を用量依存的に阻害すること示した 。以上の菌のクラリスロマイシン耐性株においても，全て同様

結果から，αGlcNAc による αCgT の阻害により CGLの効果が得られた。さらに，コレステノン存在下で培の合成が低下し，ピロリ菌の増殖能や運動能が抑制さ養したピロリ菌からは，CGL は検出出来なかった25）。

れていることが明らかになった。

以上の結果は，αCgT のコレステロール結合部位にコ

これまでの結果から，αGlcNAc または，αCgT を

レステノンが結合した結果，CGL の合成が阻害され，特異的に阻害し CGL の合成を抑制する物質が，ピロピロリ菌の増殖能が抑制されたことを示している。そリ菌の除菌治療に応用できるのではないかと考えられこで，コレステノンによる除菌効果を in vivo で解析た。αCgT は，コレステロールを基質として CGL をするために，ピロリ菌を感染させたマウスにコレステ

No. 5, 2022259

藤井・中山図３ A4gnt KO マウスでの胃幽門部粘膜の形態変化
A4gnt KO マウスでは，胃幽門粘膜に５週齢で過形成，10週齢で軽度異形成，20週齢で高度異形成が生じ，50週齢で分化型腺癌が自然発生した（図下段）。野生型マウスでは50週齢までで形態変化を認めなかった（図上段）。スケールバーは200 μm を示す。

ノンを混餌投与した結果，マウス胃粘膜中のピロリ菌
25）

20週齢で高度異形成が生じ，30週齢から分化型腺癌が量が顕著に低下していた（図２Ｃ） 。以上の結果よ

自然発生し始めた。その後50週齢で，解析した全てのり，コレステノンによるピロリ菌除菌効果が動物実験

マウスに分化型腺癌が自然発生した（図３）。さらに，レベルで明らかになった。現在ピロリ菌の除菌は，プ

60週齢までで，ほとんどのマウスで癌細胞は浸潤する

ロトンポンプ阻害剤（PPI）， クラリスロマイシン，

ことなく胃粘膜内に留まっており，未分化型癌は発生

アモキシシリンの３剤併用により，感染者の約90 ％しなかった。この結果は，αGlcNAc がピロリ菌から26）で成功している 。しかし，薬剤耐性株，特にクラリ胃粘膜を防御しているのみならず，胃炎や胃癌の発症

スロマイシン耐性菌の出現により，除菌が困難である

さらには悪性化の抑制因子として働いていることを示場合もある。コレステノンは元々腸内細菌によるコレしている。

ステロールの中間代謝物質として生体内に存在するこ
27）
-30）

αGlcNAc による腫瘍抑制機能の分子機構を明らか，安全な物質であると考えられる。また，にするために，５，10，50週齢の A4gnt KO および

上述の様に従来の抗菌剤とは異なる作用機序で抗菌作

野生型マウスの胃粘膜を用いて，cDNA マイクロア

用を示すことから，ピロリ菌に対する新たな治療薬とレイ解析を行った。その結果，10週齢以上の A4gnt

なることが期待される。この様な新薬が開発されれば，KO マウスの胃粘膜では，CCL2，CXCL1，CXCL5な

ピロリ菌感染による胃癌発症率の低下に繋がると考え

どのケモカイン，IL-11，IL-1β などの炎症性サイトられる。

カイン，HGF，FGF7などの成長因子の発現が野生型とからⅣ 胃癌における αGlcNAc・MUC6の癌抑制因子としての役割Ａ A4gnt KO マウスでの解析から示された αGlcNAc

マウスに比べて亢進していた。この結果から，胃癌発
症前の軽度異形成の段階で，すでに遺伝子発現パター
ンの変化，特に炎症性刺激が見られることが明らかになった。実際に，A4gnt KO マウスの加齢，すなわの役割

ち病態の進行に伴い，胃粘膜では単核球や好中球など

当研究室では，αGlcNAc の存在意義を解析するの炎症性細胞の浸潤が有意に増加していた。 また，ため，A4gnt KO マウスを作出し，個体レベルでの解F4/80陽性マクロファージの浸潤や血管新生が，癌を析を行った 。 上述の様に A4gnt KO マウスでは，発症した50週齢の A4gnt KO マウスで有意に亢進

αGlcNAc が完全に消失していた。60週齢までの表現

していた10）。cDNA マイクロアレイで同定された遺伝形を解析した結果，非常に興味深いことに，A4gnt

子のうち，CCL2は，腫瘍随伴マクロファージの浸潤

KO マウスでは，ピロリ菌の感染がない状態においてや，血管新生を促進することから31）この結果と合致し，も胃幽門粘膜に５週齢で過形成，10週齢で軽度異形成，A4gnt KO マ ウ ス で の 腫 瘍 発 生 に 中 心 的 な 役 割 を

10）

260

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胃腺粘液糖鎖による生体防御とがん進展制御

果たすケモカインであると考えられる。また，IL-11

例は陰性例に比べ，予後良好であることを報告していは，gp130シグナルを介し，STAT3の活性化を経て，る。以上の結果は，MUC6もまた，分化型胃癌の悪性炎症から胃癌発生へと進行させる働きがあることか度を規定する因子であることを示している。 また，

ら

32）
33）

，IL-11もまた，A4gnt KO マウスでの腫瘍発

αGlcNAc は，分化型癌の早期で低下しはじめ，進行

生の鍵となる因子であると考えられる。以上の結果よ

癌では完全に消失していたのに対し，MUC6の発現はり，αGlcNAc の欠損が炎症性発癌を引き起こすこと早期癌では αGlcNAc に比べ有意に高かった 10）。これが示された。また，A4gnt KO マウスの組織化学的形

らの結果より，αGlcNAc と MUC6が分化型胃癌の態変化は，ヒトの分化型腺癌と酷似しており，このマ

悪性度や予後予測の有用な診断マーカーとなりうるとウスの病態変化と癌発症の分子機構をさらに詳細に解考えられる。 現在， 培養細胞レベルで αGlcNAc と析することで，新たな胃癌の治療法確立へと繋げるこ

MUC6の胃癌悪性化における役割と分子機構を解析中とが出来ると期待される。

であり，これらのことが明らかになれば，胃癌患者でＢ ヒト胃癌組織における αGlcNAc・MUC6の発現の αGlcNAc と MUC6並びに同定された関連分子の発変化と意義現を調べることにより，胃癌治療法の選択を行うこと

αGlcNAc の欠損がマウスの胃癌発症に関与していや新たな治療法・診断法の開発に繋がると考えている。

ることが示されたため，ヒト胃癌での αGlcNAc とムⅤ 胃型腺癌における αGlcNAc・MUC6の発現

チンコアタンパク質 MUC6の発現と癌進展との相関

量変化と新規診断マーカーとしての可能性

性について解析を行った。当研究室では，外科的切除された胃癌214症例を対象に，αGlcNAc と MUC6のＡ

発現パターンと臨床病理学的因子との相関を免疫組
34）

胃型腺癌とはヒトの正常組織では，胃粘液の成分である MUC5AC

織化学的手法により解析した 。 正常胃粘膜では，は胃表層粘液細胞に，MUC6と αGlcNAc は胃腺粘液

αGlcNAc と MUC6は幽門腺に発現しており，発現部

細胞・十二指腸ブルンネル腺・食道噴門腺・膵胆管の6）
10）。MUC6は，解析した胃癌検体

付属腺細胞に発現している。しかしながら，胃を中心全体の47.6 ％で発現していた。MUC6陽性症例のうとした上記以外の組織で，前癌状態から癌の発症にかち，分化型癌では61.1 ％，未分化型癌では45.8 ％のけてこれらの胃粘液成分が異常発現している症例があ症例で αGlcNAc が消失しており，分化型癌と未分化る。この様な癌を胃型腺癌といい，子宮・卵巣・胆型癌の間に有意な差は認められなかった。分化型癌の道・膵臓・肺などで報告されている38）。この章では，

うち，MUC6陽性例において，αGlcNAc の消失は，これらの組織での MUC5AC・MUC6・αGlcNAc の発

壁深達度・静脈侵襲・病期と有意に相関していたが，現とその意義についての研究結果について紹介する。

未分化型癌では有意差は認められなかった。さらに，

Ｂ位が一致していた

子宮頸癌

MUC6陽性例のうち，分化型癌では，αGlcNAc 陽性胃型形質を示す子宮頸癌（mucinous carcinoma, gastric

例は陰性例に比べ，有意に予後良好であるのに対し，type；GAS）は，分葉状頸管腺過形成（typical lobular

未分化型癌では有意差は認められなかった。さらに，

endocervical gland hyperplasia；typical LEGH）からヒト幽門腺型腺腫，ヒト慢性萎縮性胃炎においても，

異形分葉状頸管腺過形成（異形 LEGH：atypical LEGH）

αGlcNAc 発現量の低下はこれらの悪性度と相関してを経て発症することが知られている39）40）。また，粘液いた 35）36）。以上の結果から，αGlcNAc の消失は，胃性癌のうち，最小偏倚腺癌（minimal deviations ade­

癌発症のリスク因子や分化型胃癌の予後不良因子であnocarcinoma；MDA：いわゆる悪性腺腫）は極めてることが明らかになった。この結果は，αGlcNAc の

分化度の高い GAS の亜型として位置付けられる腫瘍欠損により分化型胃癌が発症するというマウスの結果である41）。腫瘍細胞の形態から，MDA と LEGH の鑑と一致している。

別は難しい例があるが，MDA を含む GAS は従来のMUC6の発現についても臨床病理学的因子との相関

放射線療法および化学療法に抵抗性であることがしを解析したところ，分化型癌では，壁深達度・リンパばしば見受けられるため，MDA の正確な診断は非常

管浸潤・静脈侵襲・腫瘍径・リンパ節転移・病期と有に重要である。当研究室では，子宮頸部腫瘍のうち，意に相関していたが，未分化型癌では有意差は認めら

typical LEGH，atypical LEGH，GAS-MDA，浸潤癌

れなかった34）。Zheng ら37）は，胃癌全体で MUC6陽性

である GAS-nonMDA について，胃型粘液成分であNo. 5, 2022261

藤井・中山る MUC5AC・MUC6・αGlcNAc の発現を免疫組織化
42）

では，MUC2の詳細については割愛させて頂くことと学的手法にて解析した 。その結果，MUC5AC は，する。MUC5AC は，全てのグレードで100 ％の症例

全ての症例において陽性であった。 これに対して，

において発現が認められた。これに対して，MUC6は，

MUC6は，typical LEGH・atypical LEGH では共に全良性腺腫で79.81 ％，境界型で61.82 ％，悪性腫瘍でての症例で陽性であったが，GAS-MDA では88.9 ％，55.56 ％の症例で陽性であった。また，αGlcNAc は，

GAS-nonMDA では60.0 ％の症例で陽性となり，癌良性腺腫で65.38 ％，境界型で36.36 ％，悪性腫瘍での進行と共に低下した。また，αGlcNAc は，typical

16.67 ％の症例で陽性であった。すなわち，αGlcNAc

LEGH の 全 て の 症 例 で 陽 性 で あ っ た が ，atypicalの発現低下は腫瘍の進行のごく初期に生じており，

LEGH では陽性率は40.0 ％に低下し，GAS-MDA で

MUC6の発現がそれに遅れて低下した。また，本研究は33.3 ％，GAS-nonMDA では20.0 ％の症例で陽性にて検討した18例の粘液癌のすべてに良性および / まであった。すなわち，αGlcNAc は，前癌病変の atyp­

たは境界型病変が含まれていること，良性および境界

ical LEGH の段階から，癌の進行と共にその発現量が型病変では，MUC6と比較して αGlcNAc の発現が顕低下し，それに遅れて MUC6もまた，癌の進行と共著に低下していたことから，これらの病変は悪性に進にその発現量が低下することが明らかになった。この行する可能性があることが示唆された。

結果は，αGlcNAc と MUC6が，MDA と LEGH の鑑

Ｄ

胆道癌

別のための診断マーカーとなりうることを示唆してい胆道癌は，初期の段階では無症状なことが多く，早る。さらに，当研究室と信州大学医学部産科婦人科期発見が難しい。黄疸や肝機能障害を伴う進行した状学教室との共同研究により，GAS における αGlcNAc態で診断されることが多いが，この段階ではすでに比とその生合成酵素 α4GnT の陽性例は，陰性例に比較的大きな腫瘤となっている，あるいは浸潤性・転移

べ，全生存率および無増悪生存期間が有意に良好であ性の癌となっていることが多く，致死性が高い。また，

43）ることを示した 。以上の結果は，胃癌で示された

現時点では胆道癌の早期診断のための有用なバイオ

αGlcNAc が腫瘍抑制因子として働いているというマーカーはなく，その開発が求められている。胆管上結果と一致しており，子宮頸癌においてもこの様な働

皮内腫瘍（biliary intraepithelial neoplasia；BilIN）

きがある可能性を示唆している。現在，子宮頸部粘液は，胆道癌の前癌病変であり，低異形度の BilIN-1/2と αGlcNAc に 対 す る モ ノ ク ロ ー ナ ル 抗 体 で あ る（low-grade BilIN）と高異形度の BilIN-3（high-grade

HIK1083を結合させたラテックスビーズとの凝集反応

BilIN）に分類される49）。当研究室では，BilIN と浸潤により子宮頸部粘液中の胃型ムチンを検出することで性胆道癌症例における MUC5AC・MUC6・αGlcNAc

子宮頸部粘膜における胃型腺癌，または胃上皮化成・の発現について免疫組織化学的手法にて解析した 50）。

過形成様病変の存在の有無を推定することが，すでにその結果，MUC5AC は，全ての段階において約90 ％診断法として用いられている。

の症例で発現が認められた。これに対して，MUC6は，

Ｃ

卵巣癌

low-grade BilIN で 91.1 ％ ， high-grade BilIN で

卵巣粘液性腫瘍（ovarian primary mucinous tumor

79.1 ％，浸潤性癌で52.2 ％の症例で発現しており，；OPMT）は，良性粘液性腫瘍（benign），境界型粘癌の進行と共に発現が低下した。また，αGlcNAc に，および悪性粘液性腫瘍（ma­
液性腫瘍（borderline）

ついては，low-grade BilIN で42.2 ％，high-grade

lignant）の３つのグレードに分類され，良性腺腫―

BilIN で18.6 ％，浸潤性癌で13.0 ％の症例で発現し境界型―悪性腫瘍，の順に進行する。粘液癌の正確なているという結果が得られた。すなわち，αGlcNAc

再発率は不明であるが，術後３年以内に再発し，化学は，胆道癌の前癌病変の早期の段階で，約半数ですで療法や放射線療法は再発病巣や転移に効果がないとにその発現が消失しており，癌の進行と共に低下するされている。OPMT は，腸型ムチンコアタンパク質

こと，それに遅れて MUC6の発現が低下することがMUC2に加えて，MUC5AC・MUC6・αGlcNAc を発

明らかになった。これらの結果は，MUC6に比べて

現している

44）
-47）

。当研究室と信州大学医学部画像医

αGlcNAc の発現量が低下していることが，胆道癌の学教室との共同研究により，OMPT の進行過程にお進行の初期段階を示す現象であることを示唆している。

けるこれらムチンコアタンパク質と αGlcNAc の発現

従って，αGlcNAc と MUC6は胆道における腫瘍性上との関係を免疫組織化学的手法にて解析した48）。本稿

皮と非腫瘍性上皮を区別するためのバイオマーカーと

262

信州医誌

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胃腺粘液糖鎖による生体防御とがん進展制御

図４ 膵癌前癌病変から癌の発症過程における MUC5AC・MUC6・αGlcNAc の発現解析
Ａ PanIN-IDAC sequence，Ｂ IPMN-IPMNAIC sequence における MUC5AC・MUC6・αGlcNAc の発現量変化。両経路共に MUC5AC は全ての段階で発現している。αGlcNAc は，前癌病変の段階から発現が低下し，それに遅れて MUC6の発現が低下する。スケールバーは100 μm を示す。
（文献52より一部改変して引用）

癌の悪性度を制御している可能性を示唆している。

なる可能性があると考えている。
膵癌Ｅ

そこで，当研究室ではさらに，αGlcNAc と MUC6

膵癌は，症状が現れない状態で進行することが多く，の発現量変化が膵癌の進行に及ぼす影響について培養

進行のスピードも速いため，発見が遅れやすく，致死細胞レベルでの解析を行った。２種のヒト膵癌細胞株

率の高い癌である。このため，前癌状態での早期診

MIA PaCa-2と PANC-1に MUC6単独または αGlcNAc

断に有用なバイオマーカーの開発が強く求められていを生合成する α4GnT と MUC6とを共発現させた細る。膵癌の主要な前癌病変としては，膵上皮内腫瘍性病

胞を作製し，その形質変化を解析した 53）。すなわち，変（pancreatic intraepithelial neoplasia；PanIN）と膵

α4GnT と MUC6とを共発現させた細胞は αGlcNAc

管内乳頭粘液性腫瘍（intraductal papillary mucinousと MUC6両者が発現している前癌病変の初期段階，

neoplasia；IPMN）が知られており，これらはそれぞ

MUC6を単独で発現させた細胞は αGlcNAc のみが低れ浸潤性膵管癌（invasive ductal adenocarcinoma of

下した進行過程の段階，両者を発現させていないコン

the pancreas；IDAC または IPMN with associatedトロール細胞は浸潤癌の段階とみなすことができる。

51）

invasive carcinoma；IPMNAIC ） へ と 進 行 す る 。

２種の細胞株に α4GnT と MUC6とを共発現させると，当研究室ではこれらの前癌病変から浸潤癌への進行過細胞増殖能の低下が見られた。がん細胞特有の性質で程での MUC5AC・MUC6・αGlcNAc の発現についてある足場非依存的細胞増殖能は，α4GnT と MUC6の免疫組織化学的手法にて解析した。その結果，PanIN お

共発現により MIA PaCa-2細胞で低下した。さらに，

よび IPMN の90 ％以上の症例で MUC5AC・MUC6・細胞運動能と浸潤能を解析したところ，両細胞共にαGlcNAc の発現が認められた。浸潤癌への進行過程

MUC6単独発現により低下し，α4GnT との共発現ににおいて，MUC5AC は全ての病期で90 ％以上陽性でよりさらに低下した（図５）。以上の結果は，組織レあり，変化が見られなかった。これに対し，αGlcNAc

ベルで観察された αGlcNAc・MUC6発現量の変化との発現は，癌進行過程の早期から低下が見られ，それ悪性度との相関と一致していた。

に遅れて MUC6の発現が低下するという結果が得ら

正常胃腺粘液中では，αGlcNAc 結合型 MUC6は，れた。どちらの前癌病変からの癌の発症過程でも同様

torefoil factor 2（TFF2）と称されるレクチン様の分52）の傾向を示した（図４） 。また，42例の浸潤性膵管

子を介して粘度の高い複合体を形成し，粘液バリアー

癌症例において，αGlcNAc を生合成する α4GnT のとして働いている54）。今回用いた２種の膵癌細胞株にmRNA 発現量ならびに MUC6の mRNA 発現量と予も TFF2が発現しており，α4GnT と MUC6とを共発後との相関を解析したところ，どちらの遺伝子につい現させると，αGlcNAc 結合型 MUC6が TFF2と複合体ても発現量が高い集団は低い集団に比べ，予後が良好を形成して分泌されていたことから，細胞運動能と浸であった 53）。以上の結果は，αGlcNAc と MUC6が膵潤能を MUC6または αGlcNAc 結合型 MUC6が抑制す

No. 5, 2022263

藤井・中山図５ 膵癌細胞株における α4GnT・MUC6発現の細胞運動能・浸潤能への影響の解析
Ａ-Ｃ 細胞運動能の解析。図中に示した遺伝子を導入した細胞を８μm 孔のトランスウェルチャンバーの上層に無血清培地に懸濁した状態で播種し，下層に血清入りの培地を加えて培養した際に，下層に移動した細胞の数で細胞運動能を評価した。Ａ 下層に移動した細胞の代表的な写真。Ｂ，Ｃ MIA PaCa-2（B），
PANC-1（C）細胞での下層に移動した細胞の定量結果。各細胞３つのウェルから５視野を選択し，細胞数を計測した。ｎ＝15。エラーバーは SD を示す。＊＊；P＜0.01。Ｄ-Ｆ マトリゲル浸潤法による細胞浸潤能の解析。８μm 孔のトランスウェルチャンバーの上層をマトリゲルでコーティングし，細胞運動能の評価と同様に解析を行った。Ｄ マトリゲルを分解し下層に移動した細胞の代表的な写真。Ｅ，Ｆ MIA PaCa-2（E），
PANC-1（F）細胞での下層に移動した細胞の定量結果。各細胞３つのウェルから５視野を選択し，細胞数を計測した。ｎ＝15。エラーバーは SD を示す。＊；P＜0.05，＊＊；P＜0.01。
（文献53より引用）

る分子機構として次の仮説を提唱した53）。αGlcNAc・えている。

MUC6共に発現していない時には，癌細胞周囲には粘Ｆ

肺癌

液バリアーが存在しないため，細胞は自由に運動・浸浸潤性粘液産生性肺腺癌（invasive mucinous ade­

潤することができる。細胞に MUC6を発現させると，

nocarcinoma；IMA）は，従来は粘液性細気管支肺胞

細胞外に MUC6が分泌されて粘液バリアーが形成さ上皮癌に分類されていたが，その遺伝的背景などが異れ，細胞の運動能・浸潤能が物理的に阻害される。さなることから，2015年の WHO 分類により，通常のらに α4GnT を共発現させると αGlcNAc 結合型 MUC6

腺癌とは別の，浸潤癌の特殊型に分類されることとが産生されるが，これは TFF2を介して複合体を形成なった55）。腺癌の中でも稀な症例であることや新しくし，より粘度の高い粘液として分泌されるため，細胞分類された癌種であることもあり，有効な予後予測の運動能・浸潤能はさらに低下する（図６）。

マーカーなどの情報に乏しいのが現状である。IMA

以上の結果から，αGlcNAc と MUC6は，膵癌におは，その名の通り粘液を産生していることから，当研

いて腫瘍抑制因子として働くことが，組織レベルと培究室と慶應義塾大学医学部病理学教室との共同研究

養細胞レベルで明らかになった。予後相関の結果とも

により，54例の外科的切除された IMA における胃型

考え合わせ，αGlcNAc と MUC6は，膵癌の悪性度を粘液の産生とその臨床病理学的因子や予後との相関診断するための有用なバイオマーカーとなりうると考を免疫組織化学的手法により解析した 56）。その結果，

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胃腺粘液糖鎖による生体防御とがん進展制御

図６ αGlcNAc・MUC6による細胞運動能・浸潤能の抑制効果の分子機構
αGlcNAc・MUC6共に発現していない時には，癌細胞周囲には粘液が存在しないため，細胞は自由に運動・浸潤することができる（図左）。細胞に MUC6を発現させると，細胞外に MUC6が分泌され，細胞の運動能・浸潤能が物理的に阻害される（図中央）。MUC6に加えて α4GnT を共発現させると αGlcNAc 結合型 MUC6が産生され，
αGlcNAc と TFF2が結合することで複合体を形成し，より粘度の高い粘液として分泌され，細胞が取り囲まれるため，細胞の運動能・浸潤能はさらに低下する（図右）。糖の記号は図１を参照のこと。
（文献53より引用）

93 ％の症例で MUC5AC 陽性，70 ％の症例で MUC6

A549細胞を MUC6陰性 IMA のモデル細胞として用陽性，35 ％の症例で αGlcNAc 陽性であった。MUC6いることができると考えた。 そこで，A549細胞に陽性例と陰性例で，全生存率並びに無病生存率を解析

MUC6を発現させ，癌細胞の悪性形質について解析したところ，MUC6陽性例では，無病生存率が有意にした 56）。その結果，MUC6発現細胞では，細胞の増良好であった。しかしながら，「MUC6陽性・αGlcNAc

殖能・運動能・浸潤能が低下していた。さらに，細胞

陽 性 」，「 MUC6 陽 性 ・ αGlcNAc 陰 性 」，「 MUC6 陰の形態について観察したところ，MUC6発現細胞で性・αGlcNAc 陰性」，の３群に分け無病生存率を解析

は，細胞運動の際に移動先端に形成される糸状仮足したところ，有意な差は認められなかった。Kishikawa（filopodia）が減少していた。さらに，MUC6発現細57）

ら もまた，IMA において，MUC6陽性例では陰性

胞では，filopodia 形成に関与する分子の一つである

例に比べ，臨床経過が良好であることを報告した。以Fascin1の mRNA 発現量の低下が認められた。以上

上の結果は，MUC6が IMA において癌の悪性化を抑の結果から，MUC6は，IMA においても腫瘍抑制因制している可能性を示唆している。

子として働くことが，組織レベルと培養細胞レベルで肺癌細胞株 A549は，粘液染色法である Alcian blue

明らかになった。このことから，MUC6は，IMA の（pH 2.5）/periodic acid Schiff（AB-PAS）染色で胃予後予測のための有用なバイオマーカーとなりうると型粘液を示す赤色に染色され，MUC5AC 陽性，MUC6

考えられる。また，この分子機構として，MUC6が，陰性であった。また，IMA の特徴である HNF4α 陽膵癌のモデルで提唱した様な物理的抑制効果を引き起性，TTF1陰性を示した。このことから，著者らはこすことに加え，遺伝子発現変化等の生物化学的な変No. 5, 2022265

藤井・中山化も引き起こしていることが示された。今後，このモピロリ菌の増殖抑制機構の解明は，ピロリ菌に対するデルでの遺伝子発現変化やリン酸化シグナル変化など

抗菌活性物質コレステノンの発見に繋がり，今まさにの詳細が明らかになれば，IMA の新たな診断法・治トランスレーショナル・リサーチが開始されようとし療法等の開発にも繋がるものと考えられる。

ているところである。

まとめＧ

また，胃以外の胃型腺癌を発症する組織においても本章では，胃型腺癌おける，胃型粘液成分 MUC5AC

αGlcNAc はがん抑制因子として働く可能性が組織化

・MUC６・αGlcNAc の発現パターンについての解析学的に示され，膵癌では培養細胞レベルでこのことが結果を中心に述べた。今回解析を行った全ての癌種に明らかになった。αGlcNAc が結合するムチンコアタ

おいて，MUC5AC はその病態や悪性度に依存せず発ンパク質 MUC6もまたがん抑制因子として働く可能現していた。これに対して，αGlcNAc は前癌病変の早性が組織化学的に示され，膵癌・肺癌において培養細期の段階から発現が低下し，それに遅れて MUC6の発胞レベルで機能的に明らかとなった。これらのことか

現が低下するという傾向が一致して見られた。さらに，ら，αGlcNAc・MUC6は，胃型腺癌の新規診断マー

膵癌・肺癌の培養細胞株を用いた解析から，αGlcNAc

カーとして応用できることが期待される。

と MUC6は，がん細胞の悪性化を抑制する因子として糖鎖の末端に存在する，たった一つの糖が持つ多種働くことが明らかになった。また，胃癌・子宮頸癌・

多様な生体防御機能の魅力に囚われつつ，一人でも多膵癌では αGlcNAc（または α4GnT）が，胃癌・膵癌・くの方が，がんで命を落とすことのないように願い，

肺癌では MUC6が予後予測因子となりうることが示

新たながんの治療法・診断法・予防法の開発を目指しされた。以上の結果から，αGlcNAc・MUC6は，胃型て日々精進していきたい。

腺癌の新規診断マーカーとして応用できる可能性が高

利益相反の開示

いと考えている。
Ⅵ

本論文に関連し，開示すべき COI 状態にある企業，

おわりに組織，団体はいずれも有りません。

本研究室では，著者らがクローニングした糖転移酵

謝

素 α4GnT を中心に， 胃腺粘液特異的糖鎖 αGlcNAc

辞についての様々な側面からの解析を行ってきた。

本稿にて紹介した研究の大部分は，信州大学医学部

αGlcNAc は，ピロリ菌の感染から胃を護ると同時に，

分子病理学教室にて遂行されたものであり，日々共にがん抑制因子として直接働くことで，胃癌の発症を予研究に励んでいる本研究室の皆様に深謝申し上げます。

防していることが明らかとなった。αGlcNAc による文

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（Ｒ 4. 5. 25 受稿）

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