2"#!(平成3年
島根医学 第3!巻 第 2号 7〜8頁(2"#!
)5月)

( 56)

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【第./.回生涯教育講座】!"#$%&'()*+,-./01234
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DEFGHIJK#
しどうすぎもと紫杉おさむ#)

藤本治

なお直まつ松ざき崎けん

た ろう

健 太 郎#)とし俊2)

キーワード：唾液腺, 暑熱暴露, 暑熱馴化, 口腔乾燥症, アクアポリン

は じめ に蒸散性および非蒸散性熱放散機能が亢進し, 耐暑熱性が向上する｡ すなわち, 唾液塗布やパンティ

唾液は様々な生理学的作用を有しており, ヒトングを行う動物においては, 暑熱馴化により暑熱においてその作用が失われると, 口腔乾燥症 (ド暴露時の唾液の分泌量が対照動物よりも著増する｡

ライマウス) となり, 味覚異常, 口内炎, 舌痛症,ヒトは明確にパンティングをする動物ではないが,摂食障害, 発音障害など様々な症状が現れる｡ 現

近年, ヒトにおいても運動時などで体温が上昇す

在, 本邦では口腔乾燥症に悩まされる人口が!
""るとパンティング様の過呼吸が起こることが示さ

万人とも#"""
万人とも言われ, 薬剤以外での唾液れている3)｡ そこで, 我々は口腔乾燥症に苦しむ分泌を促進する簡便な治療法が求められている｡

ヒトにおける唾液分泌機能の亢進・維持のために,ラットやマウスなどのげっ歯類では暑熱暴露や繰り返し温熱刺激を与えることが有効である可能

深部体温の上昇により, 蒸散性熱放散反応として性を考えてみた｡

唾液の分泌が促進され, その体表面への塗布 (唾

動物では暑熱馴化により唾液腺の肥大が起こり,液塗布 $%&'(%$)*+%,'-.) により熱の放散が維

これは暑熱馴化動物の唾液分泌機能の亢進のメカ持される｡ また, 他の哺乳類でも暑熱負荷時にはニズムの一つとされる｡ しかし, 分子レベルを含唾液分泌の促進と浅促呼吸 (パンティング )%-/
0め唾液分泌亢進の詳細なメカニズムは未だ十分に'-.) の組み合わせにより, 蒸散性熱放散が維持理解されていない｡ 唾液の分泌は自律神経系によされる#12)｡ 暑熱負荷や深部体温の上昇の繰り返しり調節されているので, 暑熱馴化による唾液分泌により, 動物には暑熱馴化が成立するが, この時,量の亢進は自律神経系の機能の変化 (興奮性や温度への感受性の亢進など) による可能性がある｡!"#$%&'()! *+#,#) 島根大学医学部環境生理学講座2) 金沢大学医薬保健研究域医学系, 島根大学医学部特別協力研究員
連絡先：〒5430!
9"#出雲市塩冶町!
40#島根大学医学部環境生理学講座

しかし, 唾液の44％以上は水であることから, 唾液の分泌量は唾液腺組織での水の移動能に直接影響されると考えられる｡ 脂質二重膜からなる疎水0 ( 15)島根医学 第25巻

性の細胞膜を介した水の輸送には膜内在型の水の第 0号 0-,5(平成2年 1月)

ᇶᗏእഃAQP1AQP5

チャネルであるアクアポリン (!"#!$%&'(, )*+)が重要な役割を果たす｡ 事実, )*+の発現して⟶⭍いる上皮細胞では発現していない上皮に比べ水のỈ輸送量が,-〜,--倍になる ｡ また, )*+のアイẟ⣽⾑⟶ၚᾮ.
)ソフォームの一つである )*+/(次項参照) の欠損マウスでは唾液分泌不全がおこり/), )*+/の⭢ᡣᑟ⟶

図$ ラットの唾液腺におけるアクアポリン%(!"#%)とアクアポリン&(!"#&) の局在｡

発現異常を来すシェーグレン症候群の患者さんでも唾液の分泌低下が起こる｡ そこで, 我々はげっ)*+/および )*+1は水の輸送のみに関与し,歯類の暑熱馴化による唾液分泌機能の亢進のメカ)*+2, )*+3, )*+4および )*+,-は水以外

ニズムの一つとして, )*+の発現亢進を考えた｡にもグリセロールや尿素の輸送に関与し, )*+5

本稿ではまだ検討は少ないもののラットの暑熱馴

は水と尿素を輸送する｡ さらに, 6#$7&!8#!$%&'(化による唾液腺での )*+の発現の変化とそのメと呼ばれる細胞内に存在する )*+,,と )*+,
0

カニズムを紹介し, さらに, 温熱生理学的立場かが知られる1)｡

ら口腔乾燥症の改善方法としてヒトへの応用を提

ラットの顎下腺では )*+,は血管系, 特に毛細血管に多く発現し, 腺房細胞や導管細胞には発案したい｡

現していないと報告されており, )*+/は腺房細唾液腺での !"#の局在胞を中心に発現することが知られる (図9)3) ｡

現在のところ, 哺乳類には,0〜,/の )*+のア

ラット顎下腺を用いた我々の検討では )*+,はイソフォームがあり, いくつかのサブグループに毛細血管の内皮細胞に発現することが確認された分類されている｡ )*+, )*+,, )*+0, )*+.
,

(図:参照)5)｡ )*+/は腺房の漿液細胞の頂上部

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32Υ䛷㣫⫱

50ȝm
図'

ラットの顎下腺におけるアクアポリン$ (!"#%) 陽性細胞の分布)*+,陽性細胞は茶色で, 細胞核は青で染色されている｡ )*+,陽性細胞は血管内皮細胞に発現している｡ また, ラットを20℃で/日間飼育すると, )*+,陽性細胞数が増加した｡

島根医学 第>,巻

第 <号 <D4,(平成>D年 B月)

( B5)

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32Υ䛷㣫⫱

50ȝm
図#

ラットの顎下腺におけるアクアポリン$ (%&'() 陽性細胞の分布

2307陽性細胞は茶色で染色されており, 細胞核は青で染色されている｡ 2307は腺房の漿液細胞の頂上部細胞膜側 (管腔面) に発現している｡ また, ラットを><℃で8日間飼育すると, 2307陽性細胞数が増加した｡

細胞膜側 (!"#$!%&'&()!*', 管腔面) に多くそ?倍となった｡ 2304は毛細血管にのみ発現し発現しており, 粘液細胞の基底外側での発現も観ており, 暑熱暴露群では 2304が発現している

察された (図+参照),)｡ ラットの顎下腺における細胞数が増加した (図?)｡ さらに, 血管内皮細-./01-を用いた 2304〜5の &-62の発現の胞のマーカーである 1@>4の抗体で顎下腺組織を検討では, 2304, 2307, 230,の &-62 の染色すると, 暑熱暴露群では 1@>4の陽性細胞数発現は確認されたが, その他の 230の &-62が対象群の4AB倍程度に増加した｡ これらから,は測定限界量以下であった,)｡ 残念ながら当時は

暑熱暴露はラットの顎下腺の毛細血管新生を促進

230,に特異的な抗体が無く, 230,が唾液腺組すると考えられ, また, 2304の発現も促進する

織のどこに発現しているかは確認されていない｡

可能性が示唆される｡

暑熱馴化による唾液腺でのアクアポリンの誘導とメカニズム!,")

暑熱暴露群では対照群に比べ 2307の発現量は<A7倍に増加した｡ 2307は前述のように腺房の漿液細胞の管腔面や粘液細胞の基底外側に発現しウエスタンブロット法と免疫組織化学的手法をているが, 暑熱暴露により漿液細胞の管腔面での用いて, 温熱刺激によるラット唾液腺の 2304み発現が増強されていた (図+)｡ また, -./と 2307のタンパク質発現量と誘導された局在01-を用いた検討では, 暑熱暴露により 230,を解析した｡ 8週齢の若年雄ラット (9#:;!)系)の &-62の発現が増強することは無く, その他を, 環境温<=℃ (対象群) あるいは><℃ (暑熱馴の 230 (230<, 230>, 230=, 230B, 230化群) で8日間飼育した後, それぞれ顎下腺を採C, 2305
) の &-62 を新たに発現させること取し解析した｡

もなかった｡ これら結果は, 暑熱暴露はラット唾

暑熱暴露群の 2304の発現量は対照群のおよ液腺の腺房において漿液細胞の管腔面でのみ

R ( JK)

島根医学 第MP巻

第 Q号 QK%
P(平成MK年 L月)!"#$発現を強く促進することを示唆している｡

えば <=*>%@,67:,?や <G# (72,675.
H@15>以上から, 暑熱馴化による唾液分泌の亢進のメ

6283) が挙げられる (図I参照)｡ 事実, 暑熱馴

カニズムの一つとして, 毛細血管の新生と !"#%

化したラットの顎下腺では <=*>%αの DEF!,

発現の増加による毛細血管からの水移動能の改善<G#J
Kと <G#LKのタンパク質量が増加するとのと, 唾液腺の腺房漿液細胞での !"#$発現の増報告がある｡ また, 繊維芽細胞系の培養細胞を用加による腺房細胞から管腔への水移動能の向上がいた検討において, 細胞をMNO$℃の高温状態でC考えられる (図&参照)｡

日 間 培 養 す る と , !"#%の DEF! レ ベ ル と暑熱馴化による唾液腺の毛細血管新生と !"#!"#$のタンパク質量が増加すると伴に, !"#誘導の分子メカニズムは十分には検討されていな,6誘導に関連する <G#N
Kと <G#JKや <G*%(72い｡ 血管新生には '()* (+,.
/0,123456
7208,075.
H61,3.
18@6853;,.
651%) のタンパク質量の915:67;,.
651) を含む <=*>%(7?@5A8.834/.
>

増加や @MP系の活性化などが起こることが報告

8B02;
,.
651>%) @,67:,?が重要であることが知されている｡ 暑熱刺激による !"#の誘導についられている｡ ラットではC日間の暑熱暴露により,ては上記の実験結果や腎臓での !"#の誘導機序

顎下腺の <=*>%αおよび '()*の DEF! の発から, 幾つかのモデルが考えられるが (図I),現が増加し, さらに '()*のタンパク質自体も今後のより詳細な検討が待たれる｡

増加していることが確認されている｡ 暑熱馴化による唾液腺での血管新生には <=*>%の活性化とそ運動トレーニングによる唾液腺機能の変化!")れによる '()*の誘導が少なくとも一部は関与

運動は熱産生を著増させ体温を上昇させるので,すると考えられる｡ 細胞膜上への !"#の発現はその繰り返し (運動トレーニング) により体温調新たな !"#の合成や内在 !"#の膜への移動な節系には暑熱馴化と類似した機能的変化が起こる

どが考えられる｡ それに関与する系は様々で, 例ことが知られる (交叉適応)｡ そこで運動トレーA䠅

B䠅⇕่⃭

⟶⭍ഃ
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ၚᾮ⭢⣽⬊

図# アクアポリン ($%&) 誘導のメカニズムの考察
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23612.
2@651@56
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島根医学 第*;巻第 <号 <(.
;(平成*(年 =月)

( >.)

:

EX ᣑ኱Z図!

ラットの顎下腺における "#$%の発現23*.は緑で染色されており, 細胞核は 3+-?(青) で染色されている｡ 21,
対照群 (左)；6@, 運動群 (中央)｡ スケールバーは.
((μ/｡ 右は運動群のボックスの拡大図で, スケールバーは<:μ/｡ 運動トレーニングにより 23*.陽性の毛細血管数が増加した｡

EX ᣑ኱図& ラットの顎下腺における '()*の発現

5678は緑で染色されており, 細胞核は 3+-?(青) で染色されている｡ 21,
対照群 (左)；6@, 運動群 (中央)｡ スケールバーは.
((μ/｡ 右は運動群のボックスの拡大図で, スケールバーは<:μ/｡ 運動トレーニングにより腺房の漿液細胞, 導管細胞, 毛細血管での 5678発現が増加した｡

ニングした動物では暑熱馴化した動物と同様な唾の /01+およびタンパク質の発現量は対照群に液腺機能の変化が起こることが期待される｡ ラッ比べ運動群で有意に増加していた｡ さらに, 運動ト (!"#$%&系雄) を'(日間ランニングホイール群の顎下腺では対照群に比べ 23*.の陽性細胞数付きのケージで飼育し, 自発運動をさせて運動トが多く (図4), 5678の /01+およびタンパ

レーニング群 (運動群) とし, 対照ラットは自発ク 質 の 発 現 量 が 高 か っ た ( 図 9 ) ｡ +,-:の運動ができない条件 (対照群) で飼育した｡ 運動/01+およびタンパク質の発現量は自発運動に群では対照群に比べ, ピロカルピン ()*ムスカより変化しなかった｡ また, ピロカルピンを受容リン受容体のアゴニスト) の投与による唾液分泌する ).および )*ムスカリン受容体の /01+が有意に促進された｡ この時, 顎下腺の +,-.の発現量は両群で差はなかった｡ これら結果は,

> ( ):)

島根医学 第&<巻

第 :号 :=$<(平成&=年 >月)

ラットでは長期間の自発運動により, 唾液腺で血量が$)％以上有意に増加した$$)｡ さらに, シェー

管新生と毛細血管の水透過性を亢進させる !"#$

グレン症候群の患者さんに同様の処置をしたとこの発現増加が起き, この結果唾液分泌能が向上すろ, 口腔内の乾燥による夜間の睡眠障害が改善しる可能性を示唆する｡ また, 暑熱馴化動物と異なた例があるようである (*+,./012.334/5
206

り, 自発運動は腺房における !"#%の発現に影

75./)｡ これら結果は, ヒトでは唾液腺局所の繰響しなかった｡ これは, ランニングホイールでのり返し加温により, 唾液腺機能が亢進する可能性

自発運動は暑熱暴露と比べて温熱刺激としての強を示唆している｡ ここから, ｢耳下腺周囲を加温度が弱く, ラットの唾液塗布行動をほとんど誘導することで唾液分泌を促す装置｣ も開発されていしないことによると推察される｡

る｡

ヒトへの応用おわり に

ヒトはイヌなどと異なり暑熱負荷時に強力にパ現代社会において大きな問題となっている口腔ンティングを行う動物ではない｡ しかし, 生理的乾燥症に対し, 非侵襲的かつ簡便な治療方法の開意味は少ないが高体温時にパンティング様の過換発を目指すことは極めて有意義と思われる｡ 動物

気が起こることが知られている&)｡ 湿度低下を伴を用いた 5/ 857,.の 検 討 や 細 胞 レ ベ ル で の 5/う高温環境への暴露時や運動時に換気が増加した

858.の検討から, 温熱刺激の繰り返しは, 唾液状態では, 口腔内や気道の乾燥を防ぐために唾液腺の水チャネルの発現の亢進と同組織の血管新生の分泌を促進する応答が合理的となる｡ 従って,を介して, 唾液の分泌機能を向上させる可能性が動物実験のように暑熱馴化後や, 運動トレーニン示唆されている｡ ヒトを対象とした検討は十分でグにより唾液腺の分泌機能が亢進する可能性も期はないが, 機能的な原因による口腔乾燥症から組待される｡ 残念ながら現時点ではヒトにおける全織障害を含むシェーグレン症候群などに伴う口腔身性の温熱刺激による唾液腺機能の変化について乾燥症にいたるまで, その症状を改善する方法との検討はないが, 以下のように唾液腺の局所加温して簡便な温熱刺激が有用かもしれない｡ 神経幹に関する例が報告されている｡

9前駆細胞は温熱刺激により増殖し神経細胞へ分健常人を対象として, 使い捨てカイロを両側の化し, 機能を有するようになることが知られるよ耳下腺上の皮膚に置き, 一日'時間以上連続(日うになった$:;$&) ｡ 唾液腺にも唾液腺幹細胞が存在間, 同部分を加温した｡ 加温期間の前後でサクソし, 様々な組織に分化することが知られる｡ 温熱ンテストを実施して唾液分泌量を測定したところ,刺激はそれらの分化を促進し, 唾液腺組織の修復

加温前の唾液分泌量に対し, 終了後では唾液分泌に役立つかもしれない｡ 今後の検討が待たれる｡

島根医学 第QB巻

第 C号 C?>
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J[PEI6%0P1#-B(>):B]5RQ-C>>) 杉本直俊, 藤田義正, 正木康史, 梅原久範, シェーグレン症候群口腔乾燥症における温熱治療の有効性：第]]回日本リウマチ学会総会・学術集会, C?
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