信州医誌，59⑵：113〜129，2011

第２回

信州 NeuroCPC

平成22（2010）年11月９日
信州大学医学部附属病院 東病棟９階会議室
主催：信州大学医学部 神経難病学講座・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科

症例１

臨床診断：アテトーゼ型脳性麻痺・頸椎症性頸髄症による四肢麻痺と呼吸筋麻痺
・司会：中山 淳（信州大学・分子病理学）

・臨 床 所 見：武井洋一（まつもと医療センター中信松本病院・神経内科）
・剖検・一般内臓器所見：青柳大樹（現 佐久総合病院・臨床病理部）（紙上報告）
・神経病理所 見：小栁清光（信大・神経難病学）
・質問/コメント：伊東清志（信大・脳神経外科）
森田 洋（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）
多田 剛（信大・医学教育センター）
吉田邦広（信大・神経難病学）
池田修一（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）

臨床所見

側骨間筋，母指球筋，小指球筋の高度の萎縮と前腕上死亡時48歳男性。家族歴に特記事項なし。45歳時に腕筋が中等度萎縮，下肢でびまん性中等度の筋萎縮。

腸閉塞にて開腹手術の既往あり。出生時から学童期の病歴の詳細は不明。中学は養護学級に通い高校は特別支援学校高等部卒業。その後「おしぼり洗浄」の仕事に就職。自転車通勤だったが首が曲がり正面を向けないため，横を向いて乗っていた。40歳頃両上下肢のしびれと両下肢脱力を自覚。その後数年の経過で階段状に症状が悪化し，47歳時には歩行不能となり身体障害者施設に入所。入所時点では食事や喫煙は自立していたが，しばしば自覚なしに手に火傷を負っていた。48
歳，意識障害を来したため某総合病院に入院。動脈血液ガス分析で CO ナルコーシスを認めたため非侵襲的陽圧換気（NPPV）開始。入院中けいれん発作を起こしたためバルプロ酸投与。数週後には呼吸状態が安定し，日中は自発呼吸可能となった。
代謝性疾患，神経筋疾患を疑われ当院転院。転入院時一般身体所見は腹部手術創以外に特記すべき異常なし。意識清明，しかめっつら，口をすぼめる，舌の捻転様の不随意運動（choreo‑athetotic movement）と左へ頭を傾ける痙性斜頸を認めた。顔面筋随意運動が困難で発声不可。中等度の難聴があったが口頭（大声で）または書字での指示の理解は良好。上肢で両側背No. 2, 2011

図１ 第２回信州NeuroCPCポスター
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信州 NeuroCPC

徒手筋力検査では右上肢２レベル，左１レベル，両下

不随意運動（choreo‑athetotic movement）が若年

肢１‑２レベルでほぼ四肢麻痺状態。上下肢とも第４より認められ，鑑別として大脳基底核を主におかす頸髄レベル以下で表在感覚はほぼ脱失。深部腱反射

Wilson 病や Lesch‑Nyhan syndrome その他の代謝は両側上肢で低下，下肢で亢進，Babinski 徴候は両性疾患，筋萎縮と呼吸不全から運動ニューロン疾患な側陽性。頻尿と便秘あり。入院時検査所見：白血球

どが挙がったが，40歳まで神経症状の進行がなかった

3,300/mm ，血小板9.2×10 /mm 。生化学は異常なし。

ことからアテトーゼ型脳性麻痺を最も疑った。さらに動脈血液ガス分析では pH 7.34，酸素分圧53.3Torr，

40歳以降階段状に神経症状が悪化し，入院時所見で首二酸化炭素分圧75.9Torr，重 炭 酸 塩39.9mmol/L，

以下の高度の運動障害，感覚障害と膀胱直腸障害が

酸素飽和度85.1％と II 型呼吸不全を示した。胸部Ｘあったことから頸髄症合併を疑い検査を進めた。頸

線では肺野に異常なく，頭部 CT にも異常なし。胸腹椎 CT では第２‑３頸椎，第３‑４，５‑６，６‑７椎間部 CT で腸管ガス増加。頸椎 X 線で高度の椎体変形板の高度な変性と関節破壊，脊柱の後彎と側彎を認め，を伴う後彎，側彎を認めた。

高位頸椎から下部頸椎に至る，広範かつ高度な脊柱管狭図２

症例１，A‑C：頸椎 CT。Ａ：第３頸椎。B：第3/4椎骨。Ｃ：第５頸椎。Ｄ，Ｅ：頸椎CT 再構成画像。F‑I：頸髄 M RI。

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信州 NeuroCPC

窄と変形を認めた（図 2 Ａ‑Ｃ，Ｄ，Ｅ）。頸髄 MRI
で C3‑4レベルの脊髄圧迫を認めた（図 2 Ｆ‑Ｉ）。
入院時は夜間のみ NPPV を使用し日中は自発呼吸。

大脳，小脳，脳幹の組織学的検索では，前頭葉後部のクモ膜が線維性肥厚を示しヘモジデリンが散在性に認められた。時間を経たクモ膜下出血と思われる。前顔面，頸部の不随意運動は緊張すると容易に増悪し，頭葉皮質神経細胞には apical dendrite が横や下向き右を向く動作となった。経口摂取が徐々に困難となりのものが認められた（図３Ｄ）。右被殻では外背側部に

経管栄養に移行。入院４カ月頃から低アルブミン血症，

大理石状態が見られ，内腹側部では Wilsonʼs pencil

胸腹水貯留が出現し終日 NPPV となり，入院６カ月

ﬁber が血管周囲に多数集簇するなどの走行異常が見後に呼吸不全のため永眠。

られた（図３Ｅ）。中脳では被蓋部分には左右差がほ

検索希望事項

とんどないにも関わらず，右黒質では網状層の厚さが1. アテトーゼ型脳性麻痺の責任病巣および発生異常薄く（図３Ｆ，３ G），サブスタンス P の免疫染色性の可能性について（サブスタンスＰ陽性の線条体‑黒質路線維）が少な

2. 頸髄病変の有無と程度，頭頸部の不随意運動との関連についてかった（図３Ｈ，３Ｉ）。またメラニン顆粒を持つ色素細胞（多くはドパミンニューロンと言われる）の数

剖検・一般内臓器所見が右で極めて少数であった（図３Ｈ，３Ｉ）。これら

身長160cm，体重33kg の男性。体格はやせ型で栄の所見は，右被殻，右線条体黒質路および右黒質とい養状態は不良。肺胞の器質化・虚脱，肺気腫，肺出血，う，解剖学的機能的に連関する構造物に発生異常が生胸水を認め，呼吸不全が確認された。骨髄過形成と髄じたことを示唆している（参考：Oyanagi et al. 1989

外造血が見られ，高度な貧血が示唆された。

。小脳皮質ではプルキンエ細胞と顆粒細胞
and 2001）

病理組織学的診断の数に異常は見られなかったが，分子層に位置し横向

1. 両側肺の肺胞器質化・虚脱＋両側肺上葉の肺気腫きになった異所性プルキンエ細胞が散在性に見られた＋右肺中葉の巣状肺出血（図３Ｊ）。青斑核神経細胞の数に異常はないが，メラ

2. 腹水，胸水（黄色透明2,800ml）

ニン色素を持った神経細胞の数が少なかった。これは

3. 肝臓（680g）と脾臓（40g）の髄外造血

メラニン産生障害の存在を示唆している。以上が発生

4. 骨髄過形成：腫瘍性変化は認めない異常と考えられた所見である。

5. 諸臓器の萎縮，肺，肝臓，脾臓，副腎

線維性グリオーシスが視床，淡蒼球，視床下核に見6. 脂肪組織の膠様変性

られ（図３Ｋ），年余を経た古い病変が示唆された。

7. 慢性膀胱炎，中等度

一方肥胖性アストロサイトが大脳皮質から皮質‑白質

神経病理所見ブレインカッティングと標本作製は中信松本病院大境界部に認められ（図３Ｌ），死亡数週〜数年前に生じた病変である可能性が考えられた。

原愼司副院長らによってなされ，今回の NeuroCPC

脊髄では生前示された頸椎の異常箇所（図４Ａ）にに際して小栁らが所見を再検討した。脳重は1,355g

一致して第４頸髄が切れ込みを示して細くＳ字型に屈で大脳と小脳の比率に異常ない。脳幹の形状と大きさ曲していた（図４Ｂ，４Ｃ）。この上下の頸髄は太さにも異常なく，脳底部の動脈に硬化性変化は見られなを軽度減じていたが，胸髄と腰髄の太さは正常に見えい。両側前頭葉後部を覆うクモ膜が軽度肥厚している。

た。脊髄根の走行に異常はなかった。第４頸髄では灰両側前頭葉の脳溝は軽度不規則な走行を示し開大して白質が極めて萎縮し神経細胞が強く脱落していた。白いる。しかし中心溝などは明瞭に分別可能であり，中質も横断面積を極めて減じ，側索と前側索が変性して心前回，中心後回の幅と走行に異常ない（図３Ａ）。

いたが前索部分には有髄線維束が見られた（図４Ｄ，大脳左半球は凍結保存され右半球を病理学的に検索し４Ｅ）。これは，私どもが報告した頸椎症性頸髄症のた。右大脳半球に厚さ７ mm 程度の冠状断を加えた。

進展パターン（Ito et al. 1996）の「b」または「c」

皮質の厚さと白質の大きさ，脳梁の厚さに異常ない。

（図４Ｆ）に合致する所見であり，前脊髄動脈症候群

基底核と視床の形状，アンモン角にも異常ない。脳室の所見とは異なる。後角部分にオリゴデンドログリア

拡大は見られない（図３Ｂ）。中脳の横断面で，右黒の集簇が見られ血管が増加していた。第４頸髄直上レ

質の網状層の厚さが減少していた（図３Ｃ）。小脳はベルでは側索や楔状束に変性が見られたが，薄束は比大きさに異常なく，小葉の形成に異常なかった。
No. 2, 2011

的保たれていた（図４Ｄ）。本症例で下肢の深部知
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図３ 症例１，Ａ：右大脳半球。前頭葉の脳溝の軽度走行異常と開大。Ｂ：右大脳半球。Ｃ：右黒質の厚さの狭小。Ｄ：前頭葉皮質ニューロンの apical dendrite の向きの異常（矢印）。Ｅ：被殻の軽い大理石状態（矢印）と Wilsonʼ
。Ｆ，Ｇ：右黒質の幅の薄さ。D‑G：KB（クリューバー‑s pencil ﬁber の異常走行（三角）バレラ染色）。Ｈ：左黒質。Ｉ：右黒質。H‑I：サブスタンス P 免疫染色。右でサブスタンスＰ陽性線条体‑
黒質路線維の少数と，黒い点に見えるメラニン色素含有ニューロン（多くはドパミンニューロン）の少数。
Ｊ：小脳分子層内の位置異常を示すプルキンエ細胞。Ｋ：淡蒼球内節の線維性グリオーシス。J‑K：HE（ヘマトキシリン‑エオジン）染色。Ｌ：島の肥胖性グリオーシス。GFAP（神経膠酸性蛋白）免疫染色。
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信州 NeuroCPC覚が保たれていた可能性が考えられる。第５頸髄以下

Neurol 26:13‑19, 1989には側索にワーラー変性が見られた（図４Ｄ）。脊髄

２）Oyanagi K, Tsuchiya K, Yamazaki M , Ikeda

運動ニューロンや脳幹運動ニューロンに，ALS で出K : Substantia nigra in progressive supranu-

現するブニナ小体やスケイン封入体は認められなかっclear palsy,corticobasal degeneration,and par-た。

kinsonism‑dementia complex of Guam :speciﬁc

神経病理所見のまとめ

pathological features.J Neuropathol Exp Neur-

1. 大脳脳回の走行異常（軽度）ol 60:393‑402, 2001

2. 大脳神経細胞の配列異常（軽度）３）Ito T, Oyanagi K, Takahashi H, Takahashi

3. 小脳プルキンエ細胞の配列異常（軽度）HE,Ikuta F :Cervical spondylotic myelopathy.

4. 被殻大理石状態，Wilsonʼs pencil ﬁber の走行異Spine 21:827‑833, 1996

常，右線条体黒質路線維の少数討論

5. 黒質神経細胞の片側性（右側）の少数

臨床所見について6. グリオーシス：大脳皮質（肥胖性），淡蒼球，視司会（中山）： 脳性麻痺が基盤にあって，40歳位か床，視床下核（線維性）

ら神経症状があり，筋力低下と筋萎縮が主体で感覚障

7. 小脳プルキンエ細胞の脱落とグリオーシス

害もあった症例です。ALS と頸椎症の Keegan 型と8. 頸椎症性脊髄症（Ｃ４）の鑑別はどうお考えになりますか。

神経病理学的考察

武井：この患者さんで最も目立った点はタバコを吸い

本性例には大きく三種類の神経病理学的所見が見らながらやけどを作っていたことです。感覚障害があっれる。すなわち発生異常と頸椎症性脊髄症，死亡前数たとしますと運動ニューロン疾患は考えにくいと思い

週〜数年と考えられる神経細胞脱落である。

ます。Keegan 型は筋萎縮が主体の頸髄症ですので，

1. 胎生期から周産期，新生児期の出来事と思われる

Keegan 型とも言えないと思います。

所見：大脳脳回の軽度走行異常，大脳および小脳皮質

司会：深部感覚障害はどうですか。

神経細胞の軽度配列異常と，被殻の大理石状態とペン

武井：患者さんはある程度話の理解は出来るのですが，

シルファイバーの走行異常，右線条体黒質路の形成不上手く話せず詳細な深部感覚障害は判別困難でした。

全（黒質網状層の薄さ）と右黒質神経細胞の少数，お小栁：頸部から下の運動・感覚障害があった，とのこ

よび淡蒼球，視床，視床下核の線維性グリオーシスがとですが，感覚で保たれていた機能は何かありました

挙げられる。これらの成因としては周産期循環障害のでしょうか。

可能性もあり，また病変の多くが「核黄疸」とも一致

武井：表在感覚より深部感覚のほうが多少保たれていする。しかし本症例新生児期の高ビリルビン血症の有るようでした。具体的には関節の位置覚は保たれてい無は不明とのことである。これらの病変がアテトーゼたようですが，痛覚はかなり落ちているように思いま型脳性麻痺症状を惹起していた可能性が考えられるが，した。

「責任病巣」かどうかまで踏み込むことは出来ない。

小栁：神経病理学的所見との関連という点でお伺いし

2. 第４頸髄を中心とした頸椎症性脊髄症：第４頸髄ます。「CT スキャンで頸椎脊柱管が狭い」と言われは強く萎縮変性して脊髄神経細胞脱落があり，これにましたが，一番狭い部位の椎体のレベルとその狭さはよる上下降路の変性が見られる。脊柱管狭窄の圧迫に何ミリ位だったでしょうか。

基づく所見であり（Ito et al. 1996），生前の椎骨画像

武井：画像からは正常の半分位と思いました。正常値

所見（高度の椎体変形）と合致する。

は14mm〜15mm と思いますので，本症例で最も脊3. 死亡数年〜数週前の，乏血によると思われる所

柱管が狭い部位での前後径は８ mm 程度ではないか

見：大脳皮質の肥胖性グリオーシス，小脳プルキンエと思います。

細胞の脱落とグリオーシス。

伊東：呼吸不全は内科的にはどのようなタイプだった

文献でしょうか。中枢性でしょうか。画像所見では，第一１）Oyanagi K,Takeda S,Takahashi H,Ohama E,

頸椎がかなり上方にのめり込んでいますので脳幹障害

Ikuta F : A quantitative investigation of theによる中枢性呼吸障害の可能性があると思います。中substantia nigra in Huntingtonʼ
s disease. Ann

枢性呼吸障害はなかったのでしょうか。昼間は普通に

No. 2, 2011

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信州 NeuroCPC

図４

Ａ：頸椎 CT。Ｂ：頸髄前面。Ｃ：頸髄後面。Ｄ：本症例脊髄。Ｅ：対照脊髄。
D‑E：KB 染色，ほぼ同倍率拡大。Ｆ：頸椎症性頸髄症の進展パターン（Ito T,
Oyanagi K, Takahashi H, Takahashi HE, Ikuta F : Cervical spondylotic。
myelopathy. Spine 21:827‑833, 1996より許可引用）

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信州 NeuroCPC

換気をされていたのですか。

で，このような左右対称性のクモ膜肥厚とヘモジデリ

武井：昼間の換気時に SpO は80％台でした。90％

ン沈着を示す症例を何例も経験して来ましたので，本までは達しないことが多 か っ た で す。換 気 状 態 は症例もその可能性が高いのではないかと考えました。

CO が溜まっていくタイプでした。胸郭が動かず横隔吉田：臨床的にみられたヒョレアアテトーシスの責任

膜もほとんど動かせないので，上位頸髄レベルの障害

病変は，線条体の大理石状態やペンシルファイバーのを考えていました。

走行異常ということになるのでしょうか。それらは実

伊東：胸郭が動かないのが上位頸髄の障害による，と際にどのような所見で，どのような病的意義を有していう解釈ですか。

いるのでしょうか。

武井：呼吸筋麻痺による換気障害ではないかと思いま

小栁：被殻の大理石状態は，被殻体内を有髄線維が不した。Pco が80mmHg 位で，酸素化はされていたよ

規則に走行することによって地図状の模様を示す所見

うですが，CO が溜まってしまう状態でしたので II

で，Wilsonʼs pencil ﬁber は被殻内の有髄線維の束で型呼吸不全だと思います。

す。従って被殻の大理石状態とペンシルファイバーの

森田：脳性麻痺の場合にはジストニアやアテトーシス

異常は被殻の入出力系の異常を示しており，黒質の変のために，肋間筋も横隔膜も運動機能が低下して呼吸化（右で網状層が薄く黒質ニューロンが少数）との関が低下し呼吸不全になっていく場合と，頸髄症を合併連が考えられ，本症例の不随意運動を惹起していた可して上位頸髄麻痺，横隔神経麻痺を生じて横隔膜の運能性が考えられます。しかし「責任病巣である」と断動が障害される場合と，２つがあります。本症例では定することは，神経病理学的所見からは無理があろう

脳性麻痺によって呼吸不全になったところに頸髄症がかと思います。

加わって横隔膜の運動が更に障害され呼吸不全になっ

池田：上位頸髄の標本では錐体路の変性があるようでたと考えるのが普通だと思います。

す。第４頸髄レベルで錐体路の軸索が切断されたため

武井：入院時には肋間筋が全然動いていない状態でしの dying‑back 病変，という理解でよいのでしょうか。

た。頸部から上はよく動くのですが，頸部から下は，

小栁：その所見は私も注目して検索しました。本症例

胸郭，横隔膜も含めてほとんど動かない状態でした。

の脊髄で最も強く障害されていたのは第４頸髄です。

横隔膜，肋間筋がいつからどのように悪かったかは情

その上のレベルの側索には上向きの retrograde 変性

報がありません。

が見られました。しかし延髄錐体の変性は明瞭ではあ小栁：経過中に心停止か低血圧/乏血はありませんでりませんでしたので今回の発表では側索つまり皮質脊したでしょうか。

髄路の retrograde 変性には触れませんでした。

武井：当院に来る前に呼吸が危なくなって別の病院に運

司会：大脳皮質神経細胞の apical dendrite の向きがばれたりしていますので，血圧低下の既往もあったの不正であること，小脳分子層にプルキンエ細胞が位置ではないかと思います。最終的には血圧が60mmHg

するなどの異常を提示されましたが，神経細胞の移動から70mmHg の死戦期状況が数日続きました。

の異常と考えたときに，いろいろな細胞接着分子，例

神経病理学的所見について

えば NCAM （neural cell adhesion molecule）等の多田：クモ膜下出血について，側面のクモ膜はきれい関与が考えられると思います。文献的にでも結構です

なので diﬀuse な出血は考えにくいのではないかと思が，核黄疸や胎生期の低酸素症などの胎生期の病変で，います。左右対称性にクモ膜肥厚があるようですから

具体的に機能が落ちるような神経細胞接着分子は報告「お産の時になかなか出てこなくて，鉗子などで引っされているのでしょうか。

張る時にクモ膜下出血を生じ，その時の低酸素で脳障

小栁：発生異常との関連でこれまで報告がありました

害が起きたのではないか」と考えたのですが，いかがの は ム コ 多 糖（glycosaminoglycan）で，神 経 管 縫でしょうか。

合障害との関連性が指摘されており（Rocco et al.

小栁：コメント有り難うございます。本症例の大脳弓，実験的にはコンドロイチン
Childs Nerv Syst 1987）

隆面で見られたクモ膜肥厚は，言われるように生下時

硫酸の過硫化（oversulfated）が大脳皮質ニューロンに母体から鉗子で引き出される際に生じた出血としての移動を障害することが報告されています（Ishii etも矛盾はないように思います。しかし病気の経過中にal.J Biol Chem 2008）。蛋白では大脳皮質表層近くに何度か転倒された既往を持つ壮・老年期剖検例の検索

位置するニューロンからの reelin が減少/欠乏するこ

No. 2, 2011

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信州 NeuroCPCとによる神経芽細胞の移動の異常がマウスなどで多数

オリーブ核の変性が主体と言われています。今回の症報告されています。本症例の胎生期・周産期の大脳小例では被殻の status marmoratus が存在する一方，脳においてどんな問題があったのか，剖検48年前に遡軽度ながら淡蒼球，視床下核，歯状核の変性が指摘さる本症例の異常物質をお答えできる神経病理学的所見

れ，いずれの可能性も考えうると思われました。

を摑んではおりませんが，本症例の大小脳は「胎生期アテトーゼ型脳性麻痺は頸髄障害を合併しやすいこから周産期，新生時期の何かしらの原因により，大脳とはよく知られています。健常人に比して頸椎運動の皮質の形成と被殻の入出力線維の障害，黒質の異常，

速度，加速度が大きいことに加え，突然の運動の変化，

小脳皮質プルキンエ細胞の移動の異常が生じた脳」と円滑さを欠く運動により早期に頸椎症を発症，進行さ纏めることができるかと思います。

せると考えられています。Harada らの報告によれば，

追加発言「脳性麻痺と頸髄症の関係について」

アテトーゼ型脳性麻痺では35歳までに，ほぼすべての

国立病院機構まつもと医療センター中信松本病院

患者が頸椎症を来します 。主にＣ５/６レベルから

神経内科

はじまる点は一般的な頸椎症と同様ですが，進行性に

武井洋一

脳性麻痺は「受胎から生後４週以内までに生じた脳椎間板変性が上下へ拡大し，45歳では半数以上の症例の非進行性病変に基づく，永続的なしかし変化しうる

でＣ２/３やＣ７/Ｔ1にまで椎間板の変性を生じます。

運動・姿勢の異常」と言われ，進行性疾患は除外され，また椎間板の変性だけでなく，椎体の変性や脊柱管狭頻度は出生1,000人あたり１から２人と言われています。

窄を生じる頻度も高いことが報告されています。今回

胎生期，周産期，出生後の様々な原因によって生じ得の症例ではアテトーゼ型脳性麻痺の不随意運動によります。生理学的には痙直型（spastic form）が全体の常に頸椎，頸髄が障害を受け，高位頸椎レベルの頸椎70から80％を占めると言われています。以前はアテ頸髄症が進行し，呼吸不全に至ったものと考えられま

トーゼ型は30％程度との記載がありますが，現在です。病理学的に本症例のような高度な頸髄症を確認しは減少傾向にあります。アテトーゼ型脳性麻痺の主なたアテトーゼ型脳性麻痺の報告は稀であり，本症例は原因は新生児無酸素症と核黄疸の２つですが，出生に貴重な１例と考えられました。

伴う新生児無酸素症や核黄疸に対する治療の進歩がア

文

献

テトーゼ型減少の原因と言われています。新生児無酸１）Harada T, Ebara S, Anwar M M, et al.: The

素症では尾状核，被殻に見られる大理石様紋様（Sta-cerevical spine in athetoid cerebral palsy. A，淡蒼球の細胞脱落とグリオーシス，
tus marmoratus）

radiological study of 180 patients.J Bone Joint

視床，大脳半球の病変が主な病理所見です。一方，核Surg 78‑B :613‑619, 1996

黄疸では被殻，淡蒼球，視床下核，歯状核，小脳虫部，

症例２
・司

臨床診断：感染後脳脊髄炎疑い

会：矢彦沢裕之（長野赤十字病院・神経内科）

・臨床所見：佐藤俊一（長野赤十字病院・神経内科）
・剖検・一般内臓器所見：渡部正秀（長野赤十字病院・病理部）（代：佐藤俊一）
・神 経 病 理 所 見：日根野晃代（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）
小栁清光（信大・神経難病学）
・質問/コメント：中山 淳（信大・分子病理学）
関島良樹（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）
黒川 徹（信大・眼科）
武井洋一（まつもと医療センター中信松本病院・神経内科）
池田修一（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）
藤原一男（東北大・多発性硬化症治療学）

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信州 NeuroCPC

臨床所見

らかな信号変化は見られなかった。また翌日施行した

死亡時84歳男性。既往歴74歳時胃癌手術，80歳時頸頸髄 MRI ではＴ2強調画像でＣ5から Th6レベルの髄椎症手術。200X 年３月末から上気道炎症状出現，内内に連続性の高信号域病変を認めた（図５Ｍ‑Ｐ）。こ

服薬で軽快。４月15日から両側視力低下を自覚（第１れらの多発性脳・脊髄病変・視神経病変の原因として

病日），４月20日当院眼科を紹介され緊急入院。網膜は，先行感染後に発症した経過から感染後脳脊髄炎

中心動脈閉塞症を疑われウロキナーゼ点滴を開始。４の可能性が考えられた。そのほか鑑別疾患としては可月22日嘔吐後，右肺炎を発症し急性呼吸不全となり内溶性 IL‑2レセプターが高値で腹部 CT で左副腎の腫科転科。４月23日左半身の動きが悪く，頭部 CT で右大が見られたことから血管内リンパ腫（intravascular

放線冠に低吸域を認めたため４月25日（第11病日）神lymphomatosis: IVL）を疑ったが骨髄生検ではこれ経内科に転科。転科時入院時現症は脈84/min 不整，を積極的に示唆する所見は見られなかった。また胃癌

血圧135/92mmHg，体温35.8度，両側全肺野にラ音の既往があり CA19‑9も高値で傍腫瘍性神経症候群も聴取。神経学的には意識状態 JCS I‑2，両側光覚なし，念頭に置き全身精査したが，腫瘍再発の徴候は見られ

瞳孔径５mm で正円同大，対光反射消失，眼球運動なかった。ミエロパチーについては症状から前脊髄動は両側とも全方向性に制限あり，顔面感覚正常，顔面脈症候群の可能性があり原因として血管炎症候群も考麻痺なし，軟口蓋挙上は正常，挺舌正中，嗄声と嚥下慮していた。

障害を認めた。腱反射は四肢で左右差なく低下，両側治療は転科翌日よりメチルプレドニンによるステロ

Babinski 徴候陽性，左上肢３レベルと両下肢１からイドパルス療法を３日間２クール施行，下肢麻痺が少２レベルの筋力低下あり。両側第４胸髄レベル付近以し改善したが M RI で病変改善は見られなかった。パ

下の温痛覚低下あり，触覚および振動覚は四肢で保た

ルス終了３日後（第21病日）には頭部 MRI で新たにれていた。便秘で，排尿困難により膀胱カテーテル留

中脳前外側に DWI で高信号病変が出現。第34病日か置。白血球数11,200/μｌ（好中球92％），凝固系はプらは右上肢の筋力低下も出現。ステロイドパルス３

ロトロンビン時間，活性化部分トロンボプラスチン時

クール目を開始。一時的に右上肢麻痺は軽度改善，髄間，β‑トロンボグロブリン，血小板第４因子など基準

液蛋白は入院時113mg/dl から61mg/dl，IgG も18.6

範囲内であった。生化学検査ではアルブミン2.7g/dl

mg/dl から7.8mg/dl と減少したが，その後全身状態の低栄養以外は問題なし。血清 CRP3.09mg/dl，抗が悪化した。第41病日頃からは呼吸不全に陥り意識レ

核 抗 体，抗 SS ‑A 抗 体，抗 SS ‑B 抗 体，抗 DNA 抗ベルが低下，第47病日には橋左寄りに新病変が出現

体，PR3‑ANCA，M PO‑ANCA，抗カルジオリピン（図５Ｑ‑Ｘ）。ご本人ご家族は延命治療をご希望され抗体はすべて陰性で C3，C4，CH50など血清補体価ず第50病日に永眠。

も正常範囲。腫瘍マーカーでは CA19‑9 89mg/dl と剖検・一般内臓器所見

可溶性 IL‑2レセプター1,600U/ml が基準値を超えて

1. 脳 ・ 脊 髄 炎 ス テ ロ イ ド 治 療 後：脳 は 軽 度 萎 縮いた。脳脊髄液検査では圧は90mmH O，水様透明（1,050g）しているが表面は脊髄とも著変なし。割面で細胞数2/μl（単核球２），蛋白113mg/dl，IgG 18.6

で大小脳に限局病巣は明らかでないが，脊髄では胸髄

mg/dl，糖 70mg/dl，β‑2M G 3.2mg/l で IgG イ ン

上〜中部に軟化がある。組織学的にはこれらの他，視デックスは0.66。ミエリン塩基性蛋白（MBP）は2,000

交叉，橋（左＞右），左大脳脚，左小脳虫部，左被殻

pg/ml 以上の高値で oligoclonal IgG band は陰性，などにも軟化壊死巣を散見する。左被殻の軟化巣近傍

細胞診では異常細胞は見られなかった。心電図，心臓の血管周囲にはリンパ球，形質細胞浸潤を見るが，他

超音波検査では異常なく，胸部レントゲンでは両側上病巣には時に大食細胞浸潤を伴うにすぎない。

肺野に肺炎像を認めた。

2. 胃癌術後 1）
約13年前に某病院にて胃幽門側亜全

経過：神経学的に両側視力低下，左不全麻痺，両下摘術施行（Billroth 1法再建），2）局所再発，遠隔転移

肢筋力低下を認めた。転科日に施行した脳 MRI ではなし。

T2強調画像で右視床，左右放線冠，両側橋底背側，3. 肺線維症，気管支肺炎。両肺（380：425g）は背右小脳半球に高信号の病変を認め，これらは拡散強調部を中心に実質性である。組織学的には下葉背部を中画像（DWI）でも高信号を示していたがガドリニウ

心に広範な線維症を示し，骨化巣もみられる。所々拡

ムでは増強されなかった（図５Ａ‑Ｌ）。視神経には明張した気管支や気管支上皮化生を示す肺胞腔内に壊死No. 2, 2011

121

第２回

信州 NeuroCPC

図５ 症例２，A‑L：転科時 M RI。A‑D：FLAIR，E‑H：拡散強調，I‑L：Gd 造影。M ‑P：頸部 MRI（頸椎術後の artifact あり）。Ｍ：T2WI，Ｎ：C5，Ｏ：Th2，Ｐ：Th6。Q‑X：M RI T2WI。
Q‑T：第13病日，U‑X：第47病日。

物質や粘液の貯留があり，好中球浸潤を伴う所もある。

や炎症細胞浸潤は乏しかった。病理所見と病変分布か左上葉には肺胞内の浮腫，硝子膜形成（早期器質化肺ら視神経脊髄炎の可能性を疑い，第10病日に採取した炎像）やアスペルギルス感染もある。

保存血清を用いて抗 AQP4抗体を検査（金沢医科大学

剖検により IVL や血管炎，傍腫瘍症候群の可能性

神経内科田中惠子先生に依頼）したところ陽性であっは否定的となった。中枢神経病変部の所見は壊死性変た。GFAP と MBP について免疫組織染色を追加し，化と空胞形成を認めるが，ADEM としては血管変化

病変部においては GFAP の免疫染性の低下と比べる

122

信州医誌 Vol. 59

第２回

信州 NeuroCPCと M BP の免疫染性は比 的保たれており視神経脊髄炎に合致する所見であった。

数十ミクロン単位の壊死病巣が集簇していた。
病巣内には一部KB 陽性（図６Ｍ）
・MBP陽性（図６Ｎ）

病理解剖学的診断の髄鞘が管状に見える部分もあり，本病変が「脱髄」

脳・脊髄炎ステロイド治療後，胃癌術後，肺線維症，ではないことを示唆する所見と考えられた。また橋病

気管支肺炎

巣周辺の境界部では AQP4の免疫原性が亢進して見ら
神経病理所見れ（図６Ｏ矢頭），病巣内血管の一部には，その周囲

ブレインカッティングと標本作製は長野赤十字病院

で AQP4（図６Ｐ）・ GFAP（図６Ｑ）が保た れ た病理部渡辺正秀部長らによって行われ，今回の Neuro

ものも認め，これらはアストロサイトの再生所見であ

CPC に際して日根野・小栁らが所見を再検した。脳る可能性が考えられた。

重は1,050g との記載があり，脳溝は軽度拡大して見脳内血管の動脈硬化は軽度であり，海馬ではリン酸える。脳奇形，ヘルニアは見られない。脳底の動脈に化タウ陽性の神経原線維変化を散在性に認め，嗜銀性

動脈硬化はない（図６Ａ, ６Ｂ）。固定後の脳には冠顆粒も限局性に見られた。Aβ免疫染色ではごく一部状断が加えられ，脳幹と小脳は一塊に連続横断され，の血管に陽性，後頭葉にわずかに老人斑を認めた。こ

脊髄にも多くのレベルで横断が加えられていた。大脳

れらの所見の程度は軽度であり加齢性変化の範囲内との割面では側脳室は軽度 拡 大 し，右 視 床 外 側 に ５考えられた。

，また橋底左から右にかmm×１ mm 大の（図６Ｃ）

神経病理所見のまとめ

けて（図６Ｄ）灰白色の軟化病変を認めた。脊髄では

1. 視神経脊髄炎（NMO）：多発性（左被殻，左大前角から側索，後索部分を侵す白色の軟化病変が上下脳脚，橋，胸髄，視神経など）壊死巣，マクロファ

頸髄から中部胸髄レベルで連続して見られた（図６ージ集簇，AQP4・ GFAP の免疫原性低下

Ｅ）。

2. 加齢性変化：神経原線維変化（海馬，扁桃体，乳KB 染色では視神経，左被殻，左中脳大脳脚に多発性の，脊髄では頸髄から胸髄に連続して染色性が脱落した病巣を認めた（図６Ｆ）。被殻病変内の一部の血管周囲には炎症細胞の浸潤が認められたが，軽度であ頭体，淡蒼球，被殻，青斑核，視床など），嗜銀性
顆粒
神経病理学的考察
NMO では AQP4と GFAP の免疫原性が高度に脱りそれ以外の病巣ではほとんど目立たず，ADEM は落する一方，MBP は比的保たれると言われており否定的であった。

（Misu T et al. Brain 2007），本症例の所見も NM O

橋や脊髄の KB 染色性が脱落した病巣とほぼ一致に合致する所見であった。GFAP はアストロサイト

してアクアポリン（AQP）4（図６Ｇ）と神経膠線維マーカーであり，AQP4も脳内ではアストロサイトに

酸性蛋白（GFAP）（図６Ｈ）免疫原性が高度に脱落多く発現していると言われていることから，本症例でしていた。し か し ミ エ リ ン 塩 基 性 蛋 白（MBP）ははアストロサイトが高度に障害されたことが示唆され

KB 染色の低下 に 比 べ 比た。これに比的保たれる傾向を示し

し AQP4と GFAP が脱落した病巣内た（図６Ｉ）。胸髄の病変は軟膜まで達しており，pial

でも MBP 陽性・ KB 陽性の髄鞘が認められる箇所がsurface 基底膜を裏打ちするアストロサイトの突起はあることから，本病巣を脱髄とみなすことは出来ない。

消失し（図６Ｊ矢頭），マクロファージが見られたが病巣の高倍率観察では微小壊死巣が多数見られ，ここ（図６Ｊアスタリスク），基底膜と思われる PAS 陽性

では MBP 染色性も脱落しており，微小壊死巣でのの層は連続して認められた（図６Ｋ矢頭）。病巣内に

MBP の崩壊が本症例での髄液中の MBP が著増に関は PAS 染色陽性のマクロファージを認め（図６Ｋ矢連していると思われた。

印），特に血管周囲に集簇していた。これらの病巣内討論

外で反応性アストロサイトはほとんど認めず，アスト

臨床所見についてロサイトの数が減少して見えた。病巣の強拡大観察で司会（矢彦沢）：高齢の男性が感染後に視力障害を起は，数十ミクロン程度の大きさでマクロファージが集

こし大脳に散在性の病変を生じた症例と思います。死簇し MBP 染色性も消失した微小壊死巣（図６Ｌアス

亡の原因は何だったのでしょうか。

タリスク）が多数見られた。弱拡大観察では MBP が佐藤：慢性呼吸器感染による呼吸器不全だと思います。

比 的保たれて見える軟化病巣であるが，その中には

中山：鑑別診断で多発性硬化症（M S）を除外した理No. 2, 2011

123

第２回

信州 NeuroCPC

図６ 症例２，Ａ，Ｂ： 固定前の脳。Ｃ，Ｄ： 割面像。右視床（Ｃ），左橋（Ｄ）の灰白色病変（矢印）。Ｅ：胸髄の軟化巣（矢印）。F‑I：胸髄病変。KB 染色性の低下範囲とほぼ一致して AQP4（Ｇ）と GFAP（Ｈ）の脱落を認めるが，M BP（I）は比 的保たれて見える（Ｆ：KB 染色。Ｇ：AQP4免疫染色，Ｈ：GFAP 免疫染色，Ｉ：
MBP 免疫染色）。Ｊ：胸髄 GFAP 免疫染色。病巣内（アスタリスク）の GFAP 免疫原性は脱落し，基底膜直下にもマクロファージが集簇し，アストロサイトの突起の裏打ち構造は消失している（矢頭）。Ｋ：胸髄 PAS 染色。
。Ｌ：視PAS 陽性のマクロファージを認める（矢印）が，PAS 陽性の軟膜基底膜構造は保たれて見える（矢頭）神経 M BP 免疫染色。軟化巣には MBP 陽性の髄鞘も脱落した数十ミクロン単位の微小な壊死巣（アスタリスク）が多数認められる。Ｍ，Ｎ：髄鞘の管状構造が見える（Ｍ：KB 染色，Ｎ：M BP 免疫染色）。Ｏ：橋底部 AQP4免
疫染色。病変（アスタリスク）境界部では AQP4免疫原性が亢進して見える（矢頭）。Ｑ，Ｒ：病巣内の一部血管
周囲では AQP4（Ｐ）と GFAP（Ｑ）が保たれて見える（Ｐ：AQP4免疫染色，Ｑ：GFAP 免疫染色）。

124

信州医誌 Vol. 59

第２回

信州 NeuroCPC

由は何でしょうか。高齢発症であること，先行感染がン（AQP）4の病的意義とか，GFAP が染まらなかっあったことから除外されたのでしょうか。

た意味とか，NMO と多発性硬化症（MS）との違い

佐藤：M S も考えなければいけないと思いますが，数などを説明していただけないでしょうか。

週間以内に続発した症状を単相性だと判断すると時間

日根野：GFAP は神経膠線維性酸性蛋白のことです。

的な多発性がはっきりしません。両側性の視神経炎はアストロサイトが特異的に保有しているタンパク質で急性散在性脳脊髄炎（ADEM ）が MS より出やすいとアストロサイトのマーカーです。GFAP の免疫染色思います。

性が低下しているということは，GFAP のエピトー

中山：Lhermitte 徴候はなかったのですか

プの減少，すなわち GFAP の減少を示唆しますが，

佐藤：確認できませんでした。

多くの場合アストロサイトが脱落していることと同意

関島：血管内悪性リンパ腫（IVL）にしては経過が急義です。M BP は髄鞘塩基性蛋白で，髄鞘の構成成分

速すぎるのではないかということと，両側性視神経障です。M BP 免疫染色は髄鞘を染める免疫染色です。

害は考えにくいのではないかと思います。本症例ではMS は脱髄性疾患ですので，脱髄病巣では MBP の免

ADEM や M S などの自己免疫性脱髄性疾患が考えら

疫染色性は下がり，マクロファージが壊れた髄鞘を貪れると思いました。最初の診断の網膜中心動脈血栓症

食し，その後反応性アストロサイトが出現しグリオー

では両側性の発症は考えづらいと思います。いかがでシスになります。つまり MS では，GFAP の染色性

しょうか。

は保たれ，MBP の染色性が落ちることになります。

佐藤：側頭動脈炎などを含めた血管炎を疑い，網膜中

一方 NMO はアストロサイトが一義的に障害される

心動脈閉塞があったのか確認したかったのですが，眼疾患と考えられており，そのためアストロサイトに存科に資料がなく確認できませんでした。IVL として在する GFAP と AQP4の免疫染色性が落ちますが，も，両側性に突然目が見えなくなるというのは合致し

MBP は比 的保たれることが報告されています。

にくいと思います。

司会：この疾患で AQP4の染色性が下がることを実際

黒川：両眼に同時性の動脈閉塞は起きてもいいかと思に評価するには陽性コントロールが必要になりますが，

いますが，頻度は低いと思います。臨床歴からは皮質正常では AQP4はどのような細胞に染まるのでしょう

盲に類する症状か，と思いました。M RI で眼窩部のか。また病変が脳だけではないということは，一般臓T2強調画像で視神経の高信号は見られましたか。

器での発現はどうなのでしょうか。

佐藤：萎縮が疑われる所見でした。高信号は分かりま

日根野：AQP4はアストロサイトに良く発現していませんでした。

す。正常コントロール脳でも染まりますし，NM O で治療についても病巣から離れた部分では良く染まりますので，それ

武井：元々肺が悪くて入院されているにも関わらず，らが陽性対照となります。脳脊髄以外の一般臓器につ何度もステロイドパルスをしています。感染のコント

いては，私どもは検索しておりませんが，文献報告でロールとして抗生剤以外に免疫グロブリンの大量投与

は腎尿細管，胃，肺上皮細胞，筋肉にも発現しているなどの治療をされたのでしょうか。

ようです（Matsuzaki T,et al.:Anat Sci Int 2002）。

佐藤：入院時の肺炎はステロイドと抗生剤で治癒し，関島：臨床経過で髄液の M BP 測定値は非常に高いの再燃することはありませんでした。IVIg ですとか血に，病理では M BP の染色性が保たれていることにつ漿交換なども考えるべきであったかとも思いますが，いての整合性はどうなのでしょうか。時期的な問題なステロイド２回パルス治療後に肺炎が良くなったことのか，あるいは MBP の測定感度が非常に高すぎて，と，全身検索で副腎腫瘍が見つかり，IVL の鑑別診

ある程度以上，少しでも壊れると数値が上がってしま

断をして CHOP 療法をするかということを念頭に置うような検査なのか，どのように解釈すればいいでしょいておりました。ステロイドは効いた印象でしたので，うか。

悪化する度に使用したのですが何回も再燃するかたち

日根野：本症例でも，またこれまでの NMO 症例でになりました。

も，「M BP は GFAP や AQP4に 比神経病理学的所見についてる」という病理所見が報告されています。しかし本症

司会（矢彦沢）：研修医の先生方もいらっしゃってい

例の視神経や脊髄の軟化巣には顕微鏡的な微小壊死巣るので，視神経脊髄炎（NMO）におけるアクアポリ

があり，この部分では髄鞘が破壊され MBP も染まり

No. 2, 2011

すれば保たれ125第２回

信州 NeuroCPC

ませんので，このような病巣から髄液中に M BP がしとして年齢があることです。若い時に再発したときはみ出したことが考えられます。

軽症だった人でも年を取って再発すると予後は不良で池田： NMO では MRI で多髄節が非常に浮腫性になす。本症例は84歳と，非常に高齢です。86歳位が初発

りますがステロイドで良くなります。しかしこの症例の最高齢だと思いますが，本症例は日本でもトップクの病理所見では，胸髄は壊死病巣で，症状が改善する

ラスの高齢発症ですのでそれも影響しているのではな

感じではないと思います。この症例は，脊髄，視神経

いかと思います。それ以外に何が本当に関係あるかとの病理所見を含めて，NMO と言われている概念の中いうことについては，よく分かっていないと思います。

でどのような位置づけなのか，すなわち典型的な変化

質問ですが，本症例の大脳病変は視神経脊髄炎と同様なのか，より激しい変化で壊死に向かっているのか，だったのでしょうか。

を知りたいのです。

日根野：左被殻外側の病変が標本化されており，脊髄，

藤原：この患者さんは非常に重症で，壊死を起こして視神経と同様，ともに GFAP ・ AQP4は落ちていまいるというのは，その通りだと思います。非常に回復した。

も悪かろうということが想像できます。NMO ではア

司会：今回の症例を踏まえて，臨床へのフィードバッ

ストロサイト，ミエリン，ニューロンが障害されます

クという点ではいかがでしょうか。

が，アストロサイトが飛び抜けて強く障害されます。

佐藤：大脳病変の有無に関わらず，NMO を念頭に置

一方，長い脊髄病変があって，ステロイドを投与する

くべきことと，NM O が疑われステロイド抵抗性の場

ことによって，慢性期にはその多くが消えてしまうよ

合は早期に血漿交換を行うべきであることも印象に残うな，浮腫かと思われる病例もあって，そこにどのよりました。また NM O が感染症後に発症し得ること

うな違いがあるかということはまだはっきりとは分かっも参考になりました。

ていません。明らかに言えることは予後のファクター

特別講演：Neuromyelitis Optica（NMO）：その新たな疾患概念と病理形態
東北大学大学院医学系研究科多発性硬化症治療学寄附講座 藤原一男
司会：池田修一（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）

１．視神経脊髄炎（NMO）とは
視神経脊髄炎（Neuromyelitis Optica, NMO）は単相性で重篤であるが，Devic は弟子の Gault とともに1894年に上記自験例を含む文献例17例の特徴をまと重症に視神経炎と横断性脊髄炎を特徴とする中枢神

めており，その中には再発例，脳症候や比経の炎症性疾患である。フラ ン ス の 内 科 医 で あ るも含まれている。

的軽症例

Eugene Devic（1858‑1930）が1894年に45歳女性で急視神経炎と脊髄炎は中枢神経の炎症性脱髄疾患の代性の両眼性視覚障害と対麻痺，排尿障害を呈した症例表である多発性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）でを報告しており，デビック病という名称も NM O とも頻繁に見られるため，NMO が視神経と脊髄に病変同義である。この症例は約１カ月後に死亡し剖検が行が限局する重症の MS であるか，あるいは別の疾患

われ，視神経と脊髄に重篤な脱髄と壊死が見られたが，であるかどうか長い間議論があった。

脳 に は 病 変 は 見 ら れ な か っ た（Myelite subaigue

２．アクアポリン４抗体の発見

compliquee de nevrite optique. Bull Med 8: 1033‑

2004年に Mayo Clinic の Lennon らと我々は NM O

1034, 1894）。なおこれより３年早く，東京大学内科のに特異な血中の自己抗体 NMO‑IgG を報告した 。こ靑山胤通が34歳，男性で両眼視力低下と急性横断性脊の NMO‑IgG はマウスの脳組織の小血管周囲，軟膜髄症を併発し４日目に呼吸不全で死亡した症例を報および軟膜下組織に結合し，翌年 Lennon らによりそ告しているが（急性脊炎ニ黑内障ヲ併發シタルモの標的抗原が，中枢神経における主要な水チャンネルノヽ實 . 東京醫學曾 誌, 5:827‑830, 1891），青山のであり，アストロサイトの endfeet に高密度に発現し論文には同様特徴を持つ過去の主にドイツ語圏からのているアクアポリン４であることが分かった 。すな

症例報告が引用されている。これらの報告はいずれも

わち NMO‑IgG はアクアポリン４（AQP4）抗体で126

信州医誌 Vol. 59

第２回

信州 NeuroCPCある。M S 症例は AQP4抗体陰性であ る。そ の 後，に主に血管周囲に AQP4とやはりアストロサイトのタ

NMO の臨床および病態解析が一気に進み，MS と異ンパクである GFAP の染色性が広範に欠失しており，なる特徴も次々に明らかにされた。

一方ミエリンの染色性は比 的保持されていることか

３．AQP4抗体と NM O の神経症候，M RI，検 査 所ら，アストロサイトの傷害が主体であることが報告さ見と治療れた 。最近の実験的研究では AQP4抗体を実験的自AQP4抗体は，典型的な NMO の80％程度で陽性

己免疫性脳脊髄炎のラットに投与すると NMO 様のであるが ，陽性率は抗体アッセイ法や症例の選択に病変が惹起されることから，AQP4抗体自体の病原性

よっても変化する。NMO の視神経炎はしばしば重篤も明らかにされている 。しかし単にラットの血中にで自験例では1/3程度の症例で片眼は無光覚である。

AQP4抗体を投与しただけではこのような病変は惹起神経眼科で用いられる Optical Coherence Tomogra-

されず，中枢神経に炎症を起こす T 細胞は反応が発phyによる網膜神経層の厚さは NM O の視神経炎で症には必要と考えられる。In vitro の実験系では，主は M S のそれより有意に薄く，より重度の神経障害に IgG1のサブクラスである AQP4抗体は補体を効率であることが示されている。また MS と異なり両眼的に活性化し培養アストロサイトを破壊することも報

同時の視覚障害も稀ではなく，その際病変は視交叉に告されている。また NM O 患者の急性増悪期の髄液あることが多い。NM O の脊髄炎はしばしば横断性で

GFAP 濃度は著明に上昇しており ，これも NM O に

重症であり，M RI では３椎体以上の長い病変で，横おける重度のアストロサイト傷害を支持する知見であ断面では脊髄中心部すなわち中心灰白質に病変が見らる。以上の知見から NMO は血中の AQP4抗体が何れることが多い。M S の脊髄病変は１椎体以下のもの

らかの刺激により血液脳関門を越えアストロサイト上が多く，側索や後索など白質に病変が分布する。

に発現している AQP4に結合し補体を活性化し，アス

また NMO では脳病変も稀ではないことが明らかに

トロサイトを傷害することが特徴的な病態である。

なってきた。中には M S と区別がつかないものもあ

NM O におけるミエリンや軸索傷害はより二次的な現るが，難治性吃逆や嘔吐を呈する延髄病変，過眠を起象ではないかと考えられる。したがって，NM O は炎

こす両側視床下部病変や意識障害を呈する広範な大脳症性脱髄疾患である MS とは異なる疾患であると考白質病変など比えられる。なお AQP4抗体陰性の NM O 症例が確か

的 NM O に特徴的と思われる病変もある 。
AQP4抗体陽性症例の中には視神経炎あるいは脊髄に存在するが，その免疫病態は現時点では明らかではない。

炎のみを繰り返す症例や脳病変で発症する症例もあり，

文

献

抗 AQP4症候群とも呼ぶべきこの疾患概念は視神経と1） Lennon VA, Wingerchuk DM , Kryzer TJ,

脊髄を選択的に冒す NM O の概念を超えるものであ

Pittock SJ, Lucchinetti CF, Fujihara K, Naka-

る。AQP4抗体が陽性なら無治療では平均で年１回はshima I, W einshenker BG : A

再発するため，免疫抑制療法を開始する必要がある。

autoantibody marker of neuromyelitis optica :治療では ，急性増悪期にはステロイドパルス療法を

distinction from multiple sclerosis.Lancet 364:

行うがこれが無効のこともしばしばあり，その場合は

serum

2106‑2112, 2004

早急に血漿交換療法を施行する必要がある。またステ

2） Lennon VA, Kryzer TJ, Pittock SJ, Verkman

ロイドや免疫抑制剤の長期投与により再発率は低下す

AS, Hinson SR : IgG marker of optic‑spinalる。

multiple sclerosis binds to the aquaporin‑4

４．NMO の神経病理学的特徴：免疫介在性アストロ

water channel. J Exp M ed 202:473‑477, 2005

サイトパチー3） Takahashi T, Fujihara K, Nakashima I, Misu

NMO の病理所見は，従来 M S に比べて壊死性変T, M iyazawa I, Nakamura M, Watanabe S,

化や空洞形成などより重篤な組織障害が起こっている

Shiga Y, Kanaoka C, Fujimori J, Sato S,

ことが指摘されてきた。その後小血管周囲に免疫グロ

Itoyama Y : Anti‑aquaporin‑4 antibody is

ブリンや活性化補体が沈着していることが報告され，involved in the pathogenesis of NMO :a study

液性免疫が病態に重要であることが分かった。さらに

on antibody titer. Brain 130:1235‑1243, 20072006年，2007年に NMO 病変では脊髄中央部を中心

4） Nakamura M, M iyazawa I, Fujihara K, Naka-

No. 2, 2011

127

第２回

信州 NeuroCPC

shima I, M isu T, Watanabe S, Takahashi T,

壊したのでしょうか。もしそうだとしたら siRNA で

Itoyama Y : Preferential spinal central gray

AQP4をノックダウンした時同じような結果が出るの

matter involvement in neuromyelitis optica :an

か，検討しておられますか。

MRI study. J Neurol 255:163‑170, 2008

藤原：大変重要なご質問だと思います。siRNA を使

5） Carroll WM,Fujihara K :Neuromyelitis optica.

っての実験は阪大のグループがなさっていて，細胞はCurr Treat Options Neurol 12:244‑255, 20106） Misu T, Fujihara K, Kakita A, Konno H,

壊れなくなるという結果を得ています。
中山：siRNA で細胞が壊れないということは，抗体

Nakamura M , Watanabe S, Takahashi T,

そのものに毒性があると考えて良いでしょうか。

Nakashima I, Takahashi H, Itoyama Y :Loss

藤原：AQP4分子そのものが膜の中に入ってしまいま

of aquaporin‑4 in lesions of neuromyelitis

すので，AQP4としての役割を果たせなくなっている

optica : distinction from multiple sclerosis.

ということになります。ただ，慶応大学でリポゾーム

Brain 130:1224‑1234, 2007

等に発現させて，それに抗体を結合させた実験では水7） Bradl M, Misu T, Takahashi T, Watanabe M,

分子の移動には影響しないということを伺っています。

Mader S, Reindl M , Adzemovic M , Bauer J,

増本：AQP4抗体を作るような特定の MHC（major

Berger T, Fujihara K, Itoyama Y, Lassmannhistocompatibility complex）や HLA との関連はあH : Neuromyelitis optica : pathogenicity ofるのでしょうか。IgG1が主な AQP4の抗体だとおっpatient immunoglobulin in vivo. Ann Neurol

しゃいましたが，他の Ig サブタイプを持つ患者さん

66:630‑643, 2009もいらっしゃるのでしょうか。またエピトープが決ま8） Takano R, Misu T, Takahashi T, Sato S,っている場合もあるのでしょうか。

Fujihara K, Itoyama Y :Astrocytic damage is

藤原：エピトー プ は ま だ 良 く 分 か っ て い ま せ ん。

far severer than demyelination in NMO : a

AQP4は６回膜貫通型蛋白なので，外に出ている箇所

clinical CSF biomarker study. Neurology 75:

が複数あり，これらのいろいろなところに結合するの208‑216, 2010

か，特定のところだけに結合するのかということはま

特別講演についての討論

だ良くわかっていません。HLA は特定のものは知ら

質問/コメント：中山 淳（信大・分子病理学），増本

れていないと思います。日本人に多い HLA があると純也（信大・病理組織学講座），黒川 徹（信大・眼言う報告がありますが，外国ではいずれも否定されて科），下島恭弘（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原います。抗体のサブタイプについては，どの症例でも病内科），宮崎大吾（信大・脳神経内科，リウマチ・

圧倒的に IgG1がドミナントで，これが補体を活性化

膠原病内科），大原愼司（まつもと医療センター中信していると思ったほうが一番考えやすいと思います。

松本病院・神経内科）

もしほかの免疫グロブリンがドミナントになり補体を診断と発症機構について活性化しにくくして，病気が改善するというのがあれ

中山：血清中の補体値は低下するのでしょうか。

ば興味深いと思います。しかし今までの NMO 患者

藤原：我々が調べた所では明確な低下は見られません。

さんのほとんどが圧倒的に IgG1ドミナントでした。

恐らく SLE 等に比べれば NMO はより限局的な病巣

黒川：NM O と MS の違いが大変良くわかりました。

であることに因るのだと思います。ちなみに髄液中

AQP4抗体測定を先生のところでは年間3,000例位されC5は NMO で高い結果を得ています。

ているということです。眼科でも視神経炎については

中山：それは将来，この疾患の診断の criteria になり

全例調べないといけないと思いましたが，将来この測得ますか。

定が一般病院で出来るようになるとか，簡単に出来る

藤原：そうですね。メイヨークリニックでは実際 C5a

ようにキットを開発中であるとか，いかがでしょうか。

に対するモノクローナル抗体を治療として使おうとい

藤原：現時点で，ある会社がイギリスで開発された

う動きがあります。

ELISA の測定系を出そうとしていますが，感度が劣

中山：先生は最後に補体を介さない抗体特性を細胞ります。陽性になった場合は診断出来ますが，陰性に培養の実験で示されましたが，これは AQP4抗体がなった場合にはどう診断すべきか分かりません。現在

AQP4の機能をブロックして培養アストロサイトを破その会社と協力して感度を上げることを試みておりま

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信州医誌 Vol. 59

第２回

信州 NeuroCPCす。

mg より多い投与症例が10mg 以下の症例より再発し下島：SLE やシェーグレン症候群は，M S の鑑別でにくい傾向が分かっていたのですが，最近の解析ではは必ず除外するように言われていると思うのですが，再発から１年半以内に10mg 以下に減らすと再発しや

最近 NMO とシェーグレン症候群を合併した症例報

すいことが分かっています。ですので１年半以上は10告がありました。問題となるのは横断性脊髄炎だと思

mg 以上を保って，それからゆっくりと減らしていく

います。AQP4抗体が陽性だった症例があり，膠原病

ほうがいいのではないかと思います。再発から次に再や広く自己抗体が絡む疾患との合併に関して教えて頂発する症例のほとんど７割位が割と早い時期にステロ

きたいのです。

イドを減らした症例で起こっていることが私たちの経藤原：結論から言えば，SLE とかシェーグレンの中で験で分かっています。

は，横断性脊髄炎や NMO がある症例にしか AQP4

大原：ステロイドが効く機序についてお聞きします。

抗体が陽性にならないということです。すなわち仰っ「急性期でも慢性期でも有効」とのことですが，細胞た症例は SLE と NM O が合併していると基本的には接合部のタイトジャンクションに作用するとか，それ考えております。ですから今まで幾つもの論文で SLE

ともアストロサイトに働くとか，どういう機序が考えとかシェーグレン症候群の広範な中枢病変を来した症られるのでしょうか。

例報告が成されていますが，それはたまたま NMO

藤原：難しい質問ですが，１つは Blood Brain Bar-が合併していた，と考えた方が良いと思います。実際

rier（血液脳関門）を安定化させる作用があるのでは

NMO の中枢神経系でシェーグレン症候群の唾液腺なないかと思います。そしてもう１つは先ほどお話しま

どで見られるような病変が証明されていることはほとしたように抗体価を下げる作用です。しかし多くの症んどないと思います。

例で陰性になる程度まで下げる訳ではありませんので，治療について抗体がある限りはその抗体が中枢神経に入れば病気は

宮崎：患者さんを長期間安定化させるためにはステロ

起こると思います。従ってむしろ抗体以外の物質が中イドを長く使用する必要がありますが，できれば使用

枢神経に入るところをブロックしていると考えたほうを少なくして行きたいところです。免疫抑制剤などで，が良いと思います。大変重要な点だと思います。

有効なものがあれば教えて下さい。

以上

藤原：免疫抑制剤との併用ですとか免疫抑制剤のみの使用では，世界的にイムランが一番使われていると思

信州NeuroCPC問い合わせ・連絡先 :信州大学医学部

います。他にアメリカやヨーロッパではセルセプトと神経難病学講座（キッセイ薬品寄附講座）

いう腎移植後に使うものも使用されていますし，先生

小栁（おやなぎ）清光

方もご経験があるかと思いますが M G（重症筋無力

390‑8621 長野県松本市旭 3‑1‑1症）との合併例では，FK506とかネオーラルが有効で

電話 :0263‑37‑3185 ファクス :0263‑37‑3186あった例があります。ステロイドの減らし方は，10

電子メール : k123ysm＠shinshu‑u.ac.jp

No. 2, 2011129