2023年10月改訂（第10版）
日本標準商品分類番号873999

医薬品インタビューフォーム
日本病院薬剤師会のIF記載要領2018（2019年更新版）に準拠して作成

骨粗鬆症治療剤
イバンドロン酸ナトリウム水和物注剤

形

製 剤 の 規 制 区 分
規
一

格

・
般

含

量
名

注射剤（シリンジ）
劇薬
処方箋医薬品（注意－医師等の処方箋により使用すること）
1シリンジ（1mL）中にイバンドロン酸ナトリウム水和物1.125mg（イバンドロン酸として1mg）含有
和 名：イバンドロン酸ナトリウム水和物（JAN）
洋 名：Ibandronate Sodium Hydrate（JAN）、ibandronic acid（INN）

製造販売承認年月日
薬 価 基 準 収 載 ・
販 売 開 始 年 月 日

製造販売承認年月日：2013年6月28日
薬価基準収載年月日：2013年8月27日
販 売 開 始 年 月 日：2013年8月29日

製造販売（輸入）・
提携・販売会社名

製造販売：大正製薬株式会社

医薬情報担当者の連絡先

問 い 合 わ せ 窓 口

大正製薬株式会社 メディカルインフォメーションセンター
TEL：0120-591-818
9:00～17:30（土・日・祝日、当社休日除く）
医療関係者向けホームページ
https://medical.taisho.co.jp/

本IFは2023年10月改訂の電子化された添付文書の記載に基づき改訂した。
最新の情報は、独立行政法人 医薬品医療機器総合機構の医薬品情報検索ページで確認してください。

医薬品インタビューフォーム利用の手引きの概要―日本病院薬剤師会―（2020年4月改訂）

1．医薬品インタビューフォーム作成の経緯
医療用医薬品の基本的な要約情報として、医療用医薬品添付文書（以下、添付文書）がある。医療現場で医師・薬剤師等の医療従事者が日常業務に必要な医薬品の適正使用情報を活用する際には、添付文書に記載された情報を裏付ける更に詳細な情報が必要な場合があり、製薬企業の医薬情報担
当者（以下、MR）等への情報の追加請求や質疑により情報を補完してきている。この際に必要な情報を網羅的に入手するための項目リストとして医薬品インタビューフォーム（以下、IFと略す）が誕生した。
1988年に日本病院薬剤師会（以下、日病薬）学術第2小委員会がIFの位置付け、IF記載様式、IF記
載要領を策定し、その後1998年に日病薬学術第3小委員会が、2008年、2013年に日病薬医薬情報委員会がIF記載要領の改訂を行ってきた。
IF記載要領2008以降、IFはPDF等の電子的データとして提供することが原則となった。これにより、添付文書の主要な改訂があった場合に改訂の根拠データを追加したIFが速やかに提供されることとなった。最新版のIFは、医薬品医療機器総合機構（以下、PMDA）の医療用医薬品情報検索のページ（https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuSearch/）にて公開されている。日病薬では、2009年より新医薬品のIFの情報を検討する組織として「インタビューフォーム検討会」を設置し、個々のIFが添付文書を補完する適正使用情報として適切か審査・検討している。
2019年の添付文書記載要領の変更に合わせ、「IF記載要領2018」が公表され、今般「医療用医薬品の販売情報提供活動に関するガイドライン」に関連する情報整備のため、その更新版を策定した。

2．IFとはIFは「添付文書等の情報を補完し、医師・薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に必要な、医薬品の品質管理のための情報、処方設計のための情報、調剤のための情報、医薬品の適正使用のための情報、薬学的な患者ケアのための情報等が集約された総合的な個別の医薬品解説書として、日病薬が記載要領を策定し、薬剤師等のために当該医薬品の製造販売又は販売に携わる企業に作成及び提供を依頼している学術資料」と位置付けられる。
IFに記載する項目配列は日病薬が策定したIF記載要領に準拠し、一部の例外を除き承認の範囲内の情報が記載される。ただし、製薬企業の機密等に関わるもの及び利用者自らが評価・判断・提供すべき事項等はIFの記載事項とはならない。言い換えると、製薬企業から提供されたIFは、利用者自らが評価・判断・臨床適用するとともに、必要な補完をするものという認識を持つことを前提としている。
IFの提供は電子データを基本とし、製薬企業での製本は必須ではない。

3．IFの利用にあたって
電子媒体のIFは、PMDAの医療用医薬品情報検索のページに掲載場所が設定されている。
製薬企業は「医薬品インタビューフォーム作成の手引き」に従ってIFを作成・提供するが、IFの原点を踏まえ、医療現場に不足している情報やIF作成時に記載し難い情報等については製薬企業のMR等へのインタビューにより利用者自らが内容を充実させ、IFの利用性を高める必要がある。また、随時改訂される使用上の注意等に関する事項に関しては、IFが改訂されるまでの間は、製薬企業が提供する改訂内容を明らかにした文書等、あるいは各種の医薬品情報提供サービス等により薬剤師等自らが整備するとともに、IFの使用にあたっては、最新の添付文書をPMDAの医薬品医療機器情報検索のページで確認する必要がある。
なお、適正使用や安全性の確保の点から記載されている「Ⅴ．5．臨床成績」や「ⅩⅡ．参考資料」、「ⅩⅢ．備考」に関する項目等は承認を受けていない情報が含まれることがあり、その取り扱いには十分留意すべきである。

4．利用に際しての留意点
IFを日常業務において欠かすことができない医薬品情報源として活用していただきたい。IFは日病薬の要請を受けて、当該医薬品の製造販売又は販売に携わる企業が作成・提供する、医薬品適正使用のための学術資料であるとの位置づけだが、記載・表現には医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律の広告規則や販売情報提供活動ガイドライン、製薬協コード・オブ・プ
ラクティス等の制約を一定程度受けざるを得ない。販売情報提供活動ガイドラインでは、未承認薬や承認外の用法等に関する情報提供について、製薬企業が医療従事者からの求めに応じて行うことは差し支えないとされており、MR等へのインタビューや自らの文献調査などにより、利用者自らがIFの内容を充実させるべきものであることを認識しておかなければならない。製薬企業から得られる情報の科学的根拠を確認し、その客観性を見抜き、医療現場における適正使用を確保することは薬剤師の本務であり、IFを利用して日常業務を更に価値あるものにしていただきたい。

目

次Ⅰ．概要に関する項目 .................................. 1
1.
2.
3.
4.
5.

開発の経緯 ................................................................ 1
製品の治療学的特性 ................................................ 1
製品の製剤学的特性 ................................................ 1
適正使用に関して周知すべき特性 ........................ 1
承認条件及び流通・使用上の制限事項 ................ 1（1）承認条件 ............................................................ 1（2）流通・使用上の制限事項 ................................ 2
6. RMPの概要 ............................................................... 2

Ⅱ．名称に関する項目 .................................. 3
1. 販売名 ........................................................................ 3（1）和名 .................................................................... 3（2）洋名 .................................................................... 3（3）名称の由来 ........................................................ 3
2. 一般名 ........................................................................ 3（1）和名（命名法） ................................................ 3（2）洋名（命名法） ................................................ 3（3）ステム（stem） ................................................ 3
3. 構造式又は示性式 .................................................... 3
4. 分子式及び分子量 .................................................... 35. 化学名（命名法）又は本質 .................................... 3
6. 慣用名、別名、略号、記号番号 ............................ 3

Ⅲ．有効成分に関する項目 ........................... 4

5.
6.
7.
8.
9.
10.

混入する可能性のある夾雑物 ................................. 5製剤の各種条件下における安定性 ......................... 6
調製法及び溶解後の安定性..................................... 6
他剤との配合変化（物理化学的変化） ................. 6
溶出性 ........................................................................ 6
容器・包装 ................................................................ 6（1）注意が必要な容器・包装、外観が特殊な容器・包装に関する情報 ......... 6（2）包装 .................................................................... 6（3）予備容量 ............................................................ 6（4）容器の材質 ........................................................ 6
11. 別途提供される資材類............................................. 6
12. その他 ........................................................................ 6

Ⅴ．治療に関する項目 .................................. 7
1. 効能又は効果 ............................................................ 7
2. 効能又は効果に関連する注意 ................................. 7
3. 用法及び用量 ............................................................ 8（1）用法及び用量の解説......................................... 8（2）用法及び用量の設定経緯・根拠 ..................... 8
4. 用法及び用量に関連する注意 ................................. 8
5. 臨床成績 .................................................................... 9（1）臨床データパッケージ..................................... 9（2）臨床薬理試験................................................... 10（3）用量反応探索試験........................................... 11（4）検証的試験 ...................................................... 12（5）患者・病態別試験........................................... 13（6）治療的使用 ...................................................... 13（7）その他 .............................................................. 16

1. 物理化学的性質 ........................................................ 4（1）外観・性状 ........................................................ 4（2）溶解性 ................................................................ 4（3）吸湿性 ................................................................ 4（4）融点（分解点）、沸点、凝固点 ...................... 4（5）酸塩基解離定数 ................................................ 4（6）分配係数 ............................................................ 4（7）その他の主な示性値 ........................................ 4
2. 有効成分の各種条件下における安定性 ................ 4
3. 有効成分の確認試験法、定量法 ............................ 4

Ⅵ．薬効薬理に関する項目 ......................... 17

Ⅳ．製剤に関する項目 .................................. 5

Ⅶ．薬物動態に関する項目 ......................... 20

1. 剤形 ............................................................................ 5（1）剤形の区別 ........................................................ 5（2）製剤の外観及び性状 ........................................ 5（3）識別コード ........................................................ 5（4）製剤の物性 ........................................................ 5（5）その他 ................................................................ 5
2. 製剤の組成 ................................................................ 5（1）有効成分（活性成分）の含量及び添加剤 .... 5（2）電解質等の濃度 ................................................ 5（3）熱量 .................................................................... 5
3. 添付溶解液の組成及び容量 .................................... 5
4. 力価 ............................................................................ 5

1. 血中濃度の推移 ...................................................... 20（1）治療上有効な血中濃度................................... 20（2）臨床試験で確認された血中濃度 ................... 20（3）中毒域 .............................................................. 21（4）食事・併用薬の影響....................................... 21
2. 薬物速度論的パラメータ....................................... 21（1）解析方法 .......................................................... 21（2）吸収速度定数................................................... 21（3）消失速度定数................................................... 21（4）クリアランス................................................... 21（5）分布容積 .......................................................... 22（6）その他 .............................................................. 22

1. 薬理学的に関連ある化合物又は化合物群 ........... 17
2. 薬理作用 .................................................................. 17（1）作用部位・作用機序....................................... 17（2）薬効を裏付ける試験成績 ............................... 18（3）作用発現時間・持続時間 ............................... 19

目

次

3. 母集団（ポピュレーション）解析 ...................... 22（1）解析方法 .......................................................... 22（2）パラメータ変動要因 ...................................... 22
4. 吸収 .......................................................................... 22
5. 分布 .......................................................................... 22（1）血液－脳関門通過性 ...................................... 22（2）血液－胎盤関門通過性 .................................. 22（3）乳汁への移行性 .............................................. 22（4）髄液への移行性 .............................................. 22（5）その他の組織への移行性 .............................. 22（6）血漿蛋白結合率 .............................................. 24
6. 代謝 .......................................................................... 24（1）代謝部位及び代謝経路 .................................. 24（2）代謝に関与する酵素（CYP等）の分子種、寄与率 .............................................................. 24（3）初回通過効果の有無及びその割合 .............. 24（4）代謝物の活性の有無及び活性比、存在比率 .......................................................... 24
7. 排泄 .......................................................................... 24
8. トランスポーターに関する情報 .......................... 25
9. 透析等による除去率 .............................................. 25
10. 特定の背景を有する患者 ...................................... 25
11. その他 ...................................................................... 25

Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目................................................................ 26
1.
2.
3.
4.
5.
6.

警告内容とその理由 .............................................. 26
禁忌内容とその理由 .............................................. 26
効能又は効果に関連する注意とその理由 .......... 26
用法及び用量に関連する注意とその理由 .......... 26
重要な基本的注意とその理由 .............................. 26
特定の背景を有する患者に関する注意 .............. 27（1）合併症・既往歴等のある患者 ...................... 27（2）腎機能障害患者 .............................................. 27（3）肝機能障害患者 .............................................. 28（4）生殖能を有する者 .......................................... 28（5）妊婦 .................................................................. 28（6）授乳婦 .............................................................. 28（7）小児等 .............................................................. 29（8）高齢者 .............................................................. 29
7. 相互作用 .................................................................. 29（1）併用禁忌とその理由 ...................................... 29（2）併用注意とその理由 ...................................... 29
8. 副作用 ...................................................................... 29（1）重大な副作用と初期症状 .............................. 29（2）その他の副作用 .............................................. 30
9. 臨床検査結果に及ぼす影響 .................................. 34

10. 過量投与 .................................................................. 35
11. 適用上の注意 .......................................................... 35
12. その他の注意 .......................................................... 35（1）臨床使用に基づく情報................................... 35（2）非臨床試験に基づく情報 ............................... 35

Ⅸ．非臨床試験に関する項目 ..................... 36
1. 薬理試験 .................................................................. 36（1）薬効薬理試験................................................... 36（2）安全性薬理試験............................................... 36（3）その他の薬理試験........................................... 36
2. 毒性試験 .................................................................. 37（1）単回投与毒性試験........................................... 37（2）反復投与毒性試験........................................... 37（3）遺伝毒性試験................................................... 38（4）がん原性試験................................................... 38（5）生殖発生毒性試験........................................... 39（6）局所刺激性試験............................................... 40（7）その他の特殊毒性........................................... 40

Ⅹ．管理的事項に関する項目 ..................... 41
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.

規制区分 .................................................................. 41
有効期間 .................................................................. 41
包装状態での貯法................................................... 41
取扱い上の注意 ...................................................... 41
患者向け資材 .......................................................... 41
同一成分・同効薬................................................... 41
国際誕生年月日 ...................................................... 41
製造販売承認年月日及び承認番号、
薬価基準収載年月日、販売開始年月日 ............... 41
効能又は効果追加、用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容........................................... 41
再審査結果、再評価結果公表年月日及びその内容 .................................................................. 41
再審査期間 .............................................................. 42
投薬期間制限に関する情報................................... 42
各種コード .............................................................. 42
保険給付上の注意................................................... 42

ⅩⅠ．文献 .................................................. 43
1. 引用文献 .................................................................. 43
2. その他の参考文献................................................... 43

ⅩⅡ．参考資料 ........................................... 44
1. 主な外国での発売状況........................................... 44
2. 海外における臨床支援情報................................... 44目次

ⅩⅢ．備考 .................................................. 47
1. 調剤・服薬支援に際して臨床判断を行うにあたっての参考情報 .............. 47（1）粉砕 .................................................................. 47（2）崩壊・懸濁性及び経管投与チューブの通過性 .......................... 47
2. その他の関連資料 .................................................. 47

Ⅰ．概要に関する項目
1.

開発の経緯
骨粗鬆症は、低骨量と骨組織の微細構造の異常を特徴とし、骨の脆弱性が増大し、骨折の危険性が増大する疾患である。骨粗鬆症の治療に有用とされているものの一つがビスホスホネート（BP）系薬剤で、骨組織の破骨細胞に取り込まれて骨吸収を抑制し、骨代謝を改善する。その結果、骨量を増加させ、骨の強度を高めることで、骨粗鬆症患者における骨折リスクを低下させることが期待できる。
ボンビバ ® の成分であるイバンドロン酸ナトリウム水和物は、ドイツのBoehringer Mannheim社（現F.
Hoffmann-La Roche社）が開発した窒素含有BP系薬剤で、骨吸収抑制作用を示すことが認められている。
イバンドロン酸ナトリウム水和物は、海外では間欠注射剤と間欠経口剤の2つの剤形開発が進められ、閉経後骨粗鬆症の治療薬として、月1回投与の経口剤は2005年3月、3カ月に1回投与の注射剤は2006年1月に米国で承認された。
本邦では間欠注射剤の開発が先行して進められた。骨粗鬆症患者を対象とする国内臨床試験において、本剤の有効性及び安全性が評価され、2013年6月に骨粗鬆症を効能又は効果とする製造販売承認を取得した。
2022年9月には、骨粗鬆症の効能又は効果につき、「医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第14条第2項第3号イからハまでのいずれにも該当しない」との再審査結果を得た。
2023年4月に、本邦における製造販売承認が中外製薬株式会社より大正製薬株式会社に承継された。

2.

製品の治療学的特性（1）月1回、1mLのワンショット静注である。
（「Ⅴ. 3.（1）用法及び用量」の項参照）（2）有効成分を100%体内に届ける。
（「Ⅴ. 3.（1）用法及び用量」の項参照）（3） 非外傷性椎体骨折発生頻度において、ボンビバ静注群のリセドロネート群に対する非劣性が検証された。
（第Ⅱ/Ⅲ相試験：非劣性試験）（「Ⅴ. 5.（4）1）有効性検証試験」の項参照）（4）重大な副作用として、アナフィラキシーショック、アナフィラキシー反応、顎骨壊死・顎骨骨髄炎、外耳道骨壊死、大腿骨転子下、近位大腿骨骨幹部、近位尺骨骨幹部等の非定型骨折、低カルシウム血症があらわれることがある。
主な副作用として、胃炎、頭痛、背部痛、筋肉痛、関節痛、骨痛、倦怠感、注射部位反応（腫脹、疼痛、
紅斑等）、インフルエンザ様症状注）が報告されている。
電子化された添付文書の副作用の項及び臨床成績の項の安全性の結果を参照すること。
注）主に初回投与時に、投与3日以内に発現し7日以内に回復する一過性の急性期反応と呼ばれる症状（背部痛、筋肉痛、関節痛、骨痛、頭痛、倦怠感等）を発現することがある。

（「Ⅷ. 8. 副作用」の項参照）

3.

製品の製剤学的特性
薬液があらかじめシリンジに充填されたプレフィルドシリンジ製剤であり、調剤の手間がなく、細菌汚染・異物混入、投薬調製時の過誤の防止が期待できる。

4.

適正使用に関して周知すべき特性
適正使用に関する資材、最適使用推進ガイドライン等
RMP
追加のリスク最小化活動として作成されている資材
最適使用推進ガイドライン
保険適用上の留意事項通知5.

承認条件及び流通・使用上の制限事項(1) 承認条件
該当しない
1

有無
無
無
無
無

Ⅰ．概要に関する項目(2) 流通・使用上の制限事項
該当しない

6.

RMPの概要該当しない

2

Ⅱ．名称に関する項目
1.

販売名(1) 和名ボンビバ®静注1mgシリンジ(2) 洋名Bonviva® Syringes for Intravenous Injection 1mg(3) 名称の由来
ラテン語で“good life”という意味の言葉に由来

2.

一般名

(1) 和名（命名法）
イバンドロン酸ナトリウム水和物（JAN）(2) 洋名（命名法）
Ibandronate Sodium Hydrate（JAN）
ibandronic acid（INN）(3) ステム（stem）
カルシウム代謝調節剤：-dronic acid3.

構造式又は示性式
HO
H3C

N

PO3HNa
PO3H・
2 H2O

CH3

4.

分子式及び分子量
分子式：C9H22NNaO7P2･H2O
分子量：359.23

5.

化学名（命名法）又は本質
Monosodium [1-hydroxy-3-(methylpentylamino)propane-1,1-diyl]diphosphonate monohydrate

6.

慣用名、別名、略号、記号番号
開発コード：Ro 200-5450

3

Ⅲ．有効成分に関する項目
1.

物理化学的性質(1) 外観・性状
白色～黄白色の粉末(2) 溶解性
水に溶けやすく、メタノール、エタノール及びジメチルホルムアミドにほとんど溶けない。
(3) 吸湿性
イバンドロン酸ナトリウム水和物を乾燥し、25°C/75%RHで放置したところ、初めの2時間で3%の重量増加を認め、その後70時間において約4%を維持した。
(4) 融点（分解点）、沸点、凝固点
融 点：171°C付近で融け始め、198°C付近で分解する。
(5) 酸塩基解離定数pKa1＝2.02 pKa2＝6.30 pKa3＝10.54(6) 分配係数
pH4.5～pH9.0の範囲において、1-オクタノール中にはイバンドロン酸ナトリウム水和物は認められず、すべてのイバンドロン酸ナトリウム水和物は緩衝液中において検出された。検討したすべてのpHの緩衝液における分配係数は0であった。
(7) その他の主な示性値
旋光性：光学異性体はない。

2.

有効成分の各種条件下における安定性
保存条件

保存期間

長期保存試験

25°C/60%RH

60カ月

加速試験

40°C/75%RH

6カ月

40°C、55°C、70°C

12週間

ガラスバイアル（密封）

規格内

12週間

ガラスバイアル（開放）規格内

ガラスディスク

規格内

温度
苛酷試験

湿度
光

40°C/80%RH、70°C/80%RH
総照度120万lx・hr以上＋

総近紫外放射エネルギー200W・h/m2以上

測定項目：性状、純度試験、水分、定量等

3.

有効成分の確認試験法、定量法
確認試験法：赤外吸収スペクトル測定法
原子吸光光度法
定 量 法：液体クロマトグラフィー

4

保存形態
ポリエチレンバッグ（二重）＋ファイバードラム
ポリエチレンバッグ（二重）＋ファイバードラム

結果
規格内
規格内

Ⅳ．製剤に関する項目
1.

剤形(1) 剤形の区別
針無しのプラスチックシリンジに薬液を充填・施栓した注射剤で、プレフィルドシリンジ製剤（コンビネー
ション製品）である。
(2) 製剤の外観及び性状
性状：無色澄明の液
外観：(3) 識別コード該当しない(4) 製剤の物性
pH：3.8～4.2
浸透圧比：約1（生理食塩液に対する比）(5) その他
注射剤の容器中の特殊な気体の有無：無し

2.

製剤の組成

(1) 有効成分（活性成分）の含量及び添加剤
販売名

ボンビバ静注1mgシリンジ
有効成分

成分・含有量［1シリンジ（1mL）中］添加剤

イバンドロン酸ナトリウム水和物
塩化ナトリウム8.600mg

氷酢酸

0.510mg

酢酸ナトリウム水和物

0.204mg(2) 電解質等の濃度
該当しない(3) 熱量
該当しない

3.

添付溶解液の組成及び容量
該当しない

4.

力価
該当しない

5.

1.125mg（イバンドロン酸として1mg）混入する可能性のある夾雑物
イバンドロン酸ナトリウム水和物の類縁物質の混在が予想される。

5

Ⅳ．製剤に関する項目
6.

製剤の各種条件下における安定性
保存条件

保存期間

保存形態＊

結果

長期保存試験

25°C/60%RH

36カ月

二次包装品

規格内

加速試験

40°C/75%RH

6カ月

二次包装品

規格内

50°C/75%RH

2週間

一次包装品

規格内

温度
苛酷試験

光

総照度120万lx・hr
総近紫外放射エネルギー200W・h/m2

一次包装品

類縁物質の増加をわずかに認めた。

測定項目：性状、pH、純度試験（類縁物質）、採取容量、不溶性異物、不溶性微粒子、定量法等＊一次包装品：プラスチックシリンジ
二次包装品：プラスチックシリンジ、ブリスター包装

7.

調製法及び溶解後の安定性
該当しない

8.

他剤との配合変化（物理化学的変化）
カルシウム又はマグネシウムイオンと結合して錯体を形成することがあるので、カルシウム又はマグネシウムを含有する溶液と混合しないこと。

9.

溶出性
該当しない

10. 容器・包装(1) 注意が必要な容器・包装、外観が特殊な容器・包装に関する情報該当しない(2) 包装1mL×1シリンジ、1mL×10シリンジ(3) 予備容量
該当しない(4) 容器の材質
キャップ：合成ゴム
シリンジ本体：環状ポリオレフィン、ポリプロピレン（PP）、合成ゴム
成形シート：ポリエチレンテレフタレート（PET）
台紙：ポリエチレンテレフタレート（PET）、ポリエチレン（PE）

11. 別途提供される資材類
該当資料なし12. その他該当しない

6

Ⅴ．治療に関する項目
1.

効能又は効果4. 効能又は効果骨粗鬆症

2.

効能又は効果に関連する注意
5. 効能又は効果に関連する注意
本剤の適用にあたっては、日本骨代謝学会の診断基準等を参考に、骨粗鬆症との診断が確定している患者を対象とすること。
（解説）骨粗鬆症の診断が確定している患者に投与すること。
参考：原発性骨粗鬆症の診断基準（2012 年度改訂版）
低骨量をきたす骨粗鬆症以外の疾患または続発性骨粗鬆症を認めず、骨評価の結果が下記の条件を満たす場合、原発性骨粗鬆症と診断する。
Ⅰ. 脆弱性骨折（注1）あり
1．椎体骨折（注2）または大腿骨近位部骨折あり
2．その他の脆弱性骨折（注3）があり、骨密度（注4）がYAMの80%未満
Ⅱ. 脆弱性骨折なし
骨密度（注4）がYAMの70%以下または－2.5SD以下
YAM：若年成人平均値（腰椎では20～44歳、大腿骨近位部では20～29歳）
注1 軽微な外力によって発生した非外傷性骨折。軽微な外力とは、立った姿勢からの転倒か、それ以下の外力をさす。
注2 形態椎体骨折のうち、3分の2は無症候性であることに留意するとともに、鑑別診断の観点からも脊椎X線像を確認することが望ましい。
注3 その他の脆弱性骨折：軽微な外力によって発生した非外傷性骨折で、骨折部位は肋骨、骨盤（恥骨、坐骨、仙骨を含む）、上腕骨近位部、橈骨遠位端、下腿骨。
注4 骨密度は原則として腰椎または大腿骨近位部骨密度とする。また、複数部位で測定した場合にはより低い%
値またはSD値を採用することとする。腰椎においてはL1-L4またはL2-L4を基準値とする。ただし、高齢者において、脊椎変形などのために腰椎骨密度の測定が困難な場合には大腿骨近位部骨密度とする。大腿骨近位部骨密度には頸部またはtotal hip (total proximal femur) を用いる。これらの測定が困難な場合は橈骨、第二中手骨の骨密度とするが、この場合は%のみ使用する。表3に日本人女性における骨密度のカットオフ値を示す。
付記
骨量減少（骨減少）［low bone mass (osteopenia)］：骨密度が－2.5SDより大きく－1.0SD未満の場合を骨量減少とする。

表3 日本人における骨密度のカットオフ値（g/cm2）（注1）
女性
骨密度
部位
機種
（YAM±SD）
0.989±0.112
QDR*
1.152±0.139
DPX*
腰椎（Ll-L4）
1.020±0.116
DCS-900*
1.011±0.119
QDR
1.192±0.146
DPX
1.066±0.126
DCS-900*
腰椎（L2-L4）
1.040±0.136
XR
1.084±0.129
1X
0.790±0.090
QDR*
0.939±0.114
DPX*
大腿骨頸部
0.961±0.114
DCS-900*
0.875±0.100
QDR*
0.961±0.130
Total hip
DPX*0.960±0.114
DCS-900*

7

YAMの80%に相当する骨密度値
0.791
0.922
0.816
0.809
0.954
0.853
0.832
0.867
0.632
0.751
0.769
0.700
0.769
0.768

骨粗鬆症の
カットオフ値（注2）
0.709
0.805
0.730
0.708
0.834
0.751
0.728
0.758
0.565
0.654
0.676
0.625
0.636
0.675

Ⅴ．治療に関する項目
部位

橈骨

第二中手骨

機種
DCS-600
XCT-960（注3）pDXA
DTX-200
CXD（注4）
DIP（注4）

骨密度（YAM±SD）
0.646±0.052
405.36±61.68
0.753±0.066
0.476±0.054
2.741±0.232
2.864±0.247

YAMの80%に相当する骨密度値
0.517
324.29
0.602
0.381
2.193
2.291

骨粗鬆症の
カットオフ値（注2）0.452
283.75
0.527
0.333
1.919
2.005

骨密度
（YAM±SD）
0.772±0.070
0.571±0.065
2.984±0.294

YAMの80%に相当する骨密度値
0.618
0.457
2.387

骨粗鬆症の
カットオフ値（注2）
0.540
0.400
2.089

男性
部位
橈骨
第二中手骨
注1
注2
注3
注4

機種
DCS-600
DTX-200
DIP（注4）

1996年度改訂版診断基準のデータに2006年のデータ（*で示す機種）を追加、変更した。
脆弱性骨折のない場合のカットオフ値（YAMの70%または－2.5SD）を示す。
XCT-960: mg/cm3
CXD、DIP: mmAl

日本骨代謝学会、日本骨粗鬆症学会合同原発性骨粗鬆症診断基準改訂検討委員会. Osteoporosis Japan. 2013；21（1）：9-21

3.

用法及び用量(1) 用法及び用量の解説
6. 用法及び用量
通常、成人にはイバンドロン酸として1mgを1カ月に1回、静脈内投与する。

(2) 用法及び用量の設定経緯・根拠「Ⅴ. 5.（3）用量反応探索試験」の項参照

4.

用法及び用量に関連する注意
7. 用法及び用量に関連する注意
7.1 本剤はできるだけ緩徐に静脈内投与すること。
7.2 本剤は月1回投与する薬剤である。本剤の投与が予定から遅れた場合は可能な限り速やかに投与を行い、以後、その投与を基点とし、1カ月間隔で投与すること。
（解説）
7.1 本剤は、既に海外で閉経後骨粗鬆症の治療薬として承認されている。海外における用法及び用量は、「3mg/3mLを3カ月に1回、15～30秒かけて静脈内投与する」となっている。
本邦の用法及び用量においては投与時間の規定はないが、海外と同様に、できるだけ緩徐に静脈内投与すること。

8Ⅴ．治療に関する項目
7.2 国内臨床試験において、月1回投与での安全性を確認しているが、それ以上の頻度で投与した場合については検討されていない。
本剤の投与が予定から遅れた場合は、以後、その投与を基点とし、投与間隔を1カ月とすること。

5.

臨床成績

(1) 臨床データパッケージ
国
内
／
海
外
国
内

試験番号

デザイン

Ⅰ

MF9850
評価資料

単施設無作為化
単盲検

健康成人男性

安全性
薬物動態

国
内

Ⅰ

MF9852
評価資料

単施設無作為化
単盲検

健康成人男性

安全性
薬物動態

国
内

Ⅰ

MF9853
評価資料

単施設無作為化
単盲検

閉経後骨減少女
性

安全性
薬物動態

国
内
国
内

Ⅱ

JM15851
参考資料
JM16651
評価資料

多施設共同無作
為化二重盲検多施設共同無作
為化二重盲検閉経後骨粗鬆症
患者
閉経後骨粗鬆症
患者

国
内

Ⅱ/
Ⅲ

JA19761
評価資料

多施設共同無作
為化二重盲検原発性骨粗鬆症患者

有効性（骨折）・ 0.5、1
安全性、RIS に対 RIS2.5
する非劣性

海
外

Ⅰ

MF7144
参考資料

単施設無作為化
二重盲検

健康成人男性海外海
外Ⅰ

MF7141
参考資料
MF7148
参考資料

単施設無作為化
二重盲検
多施設共同非盲検

健康成人男性

安全性、薬物動態、薬力学的反応
腎機能に及ぼす
影響
腎機能の薬物動態に及ぼす影響

Ⅱ

Ⅰ

被験者

試験の目的

投与量
（mg）

相

腎障害患者

CLcr

プラセボ、
0.125、
0.25、0.5
プラセボ、
0.5

プラセボ、
0.25、0.5、
1、2
有効性・安全性、 プラセボ、
用量反応
0.5、1
有効性・安全性、 プラセボ、
用法・用量設定
0.5、1、2

プラセボ、
0.5、1、2
プラセボ、
2
0.5
10

海
外

Ⅱ

MF4361
参考資料

多施設共同無作
為化単盲検①＜30mL/min②40～70mL/min③＞90mL/min
閉経後骨粗鬆症患者

海外Ⅲ

MF4380
参考資料

多施設共同無作
為化二重盲検閉経後骨粗鬆症
患者

海
外
海
外

Ⅱ/
Ⅲ
Ⅲ

MF4470
参考資料
BM16550（DIVA）
参考資料

多施設共同無作
為化二重盲検多施設共同無作
為化二重盲検閉経後骨粗鬆症
患者
閉経後骨粗鬆症
患者

海
外

Ⅲb

MA17904
参考資料

多施設共同

閉経後骨粗鬆症患者

長期投与の有効
性・安全性

2、3

海
外

Ⅳ

BA20341（DIVINE）
参考資料

多施設共同無作
為化非盲検

腎疾患リスクを有する閉経後骨粗鬆症患者 a）

イバンドロン酸
静注による GFRの変化量の点滴投与及び ALN 経
口投与に対する
非劣性

3（静注、
点滴）
70ALN（経口）

9

有効性・安全性、 プラセボ、
用量依存性
0.25、0.5、1、2
プラセボ、長期投与での有0.5、1効性（骨折）・
安全性
有効性・安全性、 プラセボ、
用量依存性
1、2
有効性・安全性、 2、3
経口投与に対する 2.5
非劣性

治療期間
及び
投与方法注）

総登録数/登録目標数

単回静注

30
/30

6カ月
3カ月間隔で2回
静注
26週間
13週間隔で2回
静注
1年
1回/3カ月静注
6カ月
0.5、1mg：1回/1カ月静注2mg：1回/2カ月
静注
3年
0.5、1mg：1回/1カ月静注RIS：連日経口
単回静注

10
/10

単回静注

50
/50
167
/150
228
/224

1265
/1182

64
/64
16
/16
34
/32

①③は0.5mg 単回静注＋10mg を
3週間連日経口②は0.5mg 単回
静注のみ
1年
1回/3カ月静注

126
/125

3年
1回/3カ月静注

2862
/2400

2年
1回/3カ月静注
2年
2mg：1回/2カ月
静注
3mg：1回/3カ月
静注
2.5mg 連日経口
3年
2mg：1回/2カ月
静注
3mg：1回/3カ月
静注
9カ月
3mg：1回/3カ月
静注又は点滴ALN70mg：1回
/1週経口

520
/480
1395
/1194

総登録数781（BM16550
からの継
続）
801
/801

Ⅴ．治療に関する項目
国
内
／
海
外
海
外

相

試験番号

デザイン

被験者

試験の目的

Ⅲ

MF4411（BONE）
参考資料

多施設共同無作
為化二重盲検閉経後骨粗鬆症
患者

投与量
（mg）

有効性（骨折）・ プラセボ、
安全性、長期投与 2.5、20における連日投与と間欠投与の比較

治療期間
及び投与方法注）
3年
2.5mg：連日経口
20mg：間欠経口 b）

総登録数/登録目標数2946/2400

注）静注：ボーラス投与
RIS：リセドロン酸ナトリウム水和物、ALN：アレンドロン酸ナトリウム水和物a）腎疾患リスクを有する閉経後骨粗鬆症患者（高血圧、糖尿病、GFRが35mL/分を超え60mL/分未満のいずれかを合併する患者が半数以上）
b）3カ月を1サイクルとし、最初の24日間は1日おきに12回投与、残りの期間は休薬するサイクルを繰り返す
注）承認された用法及び用量は、「通常、成人にはイバンドロン酸として1mgを1カ月に1回、静脈内投与する。」である。

(2) 臨床薬理試験
1）健康成人男性を対象とした単回投与試験（MF9850）1）
健康成人男性30例を対象に、投与群は0.125mg群（ステップ1）、0.25mg群（ステップ2）及び0.5mg群（ステップ3）とし、ステップごとに本剤群8例及びプラセボ群2例を無作為に割り付け単回静脈内投与した。
試験薬との因果関係が否定できない自他覚症状は、7例（0.125mg群：0例、0.25mg群：2例、0.5mg群：5例）に認められたが、すべてが軽度のものであった。試験薬との因果関係が否定できない臨床検査値異常は、13例に認められたが、臨床上特に問題となるものではなかった。
2）健康成人男性を対象とした反復投与試験（MF9852）2）
健康成人男性10例を対象に、本剤0.5mg群8例とプラセボ群2例を無作為に割り付け3カ月ごと計2回静脈内投与した。試験薬との因果関係が否定できない自他覚症状は、4例に認められたが、1例で中等度の上半身の痛み（骨痛）が認められた以外は、軽度なものであった。試験薬との因果関係が否定できない臨床検査
値異常は、7例に認められたが、臨床上特に問題となるものではなかった。
3）閉経後骨減少女性を対象とした反復投与試験（MF9853）3）
閉経後骨減少女性50例を対象に、本剤0.25mg、0.5mg、1mg、2mg又はプラセボを各10例に間欠静脈内投与（13週間の間隔をおいて2回投与）した。
薬力学的作用において、腰椎（L2-L4）骨密度（BMD）の増加は認められなかったが、投与量依存的な骨吸収の抑制が認められ、本剤の有効性が示唆された。
安全性において、試験薬との因果関係が否定できない有害事象は、本剤群36/40例（130件）〔0.25mg群：8/10
例（27件）、0.5mg群：9/10例（33件）、1mg群：9/10例（38件）、2mg群：10/10例（32件）〕及びプラセボ群
6/10例（17件）であった。本剤群のみに認められ試験薬との因果関係が否定できなかった有害事象としてCPK-BB＊アイソザイム上昇、胸やけ、嘔気、嘔吐、筋肉痛、腰痛、背部痛、全身熱感、倦怠感、四肢疼痛、冷汗及び眠気が認められた。臨床検査では、薬力学的作用に基づいた血清カルシウムの低下、CPK-BBアイ
ソザイムの上昇が一過性に認められた。以上、本剤2mgまでの投与量では特に臨床的に重要な所見は認められず、安全性に問題はないと考えられた。
*：Creatine Phosphokinase-BB（脳由来クレアチンフォスフォキナーゼ）
注）承認された用法及び用量は、「通常、成人にはイバンドロン酸として1mgを1カ月に1回、静脈内投与する。」である。

10

Ⅴ．治療に関する項目(3) 用量反応探索試験4）
試験名

閉経後骨粗鬆症に対する第Ⅱ相臨床試験（JM16651）～用法・用量反応試験～

試験目的

本剤の用法及び用量を有効性・安全性の評価項目を指標としてプラセボ対照の二重盲検法にて検討した。

対象患者

閉経後骨粗鬆症患者（有効性例数／安全性例数）（50／52）（55／56）（48／49）（54／55）薬剤投与期間ボンビバ0.5mg群：0.5mgを1カ月に1回静注
ボンビバ1mg群：1mgを1カ月に1回静注
ボンビバ2mg群：2mgを2カ月に1回静注
プラセボ群：プラセボを1カ月に1回静注
6カ月間

併用薬

カルシウム：500mg/日、ビタミンD3：200IU/日

主要評価項目

腰椎（L2-L4）BMDのベースラインからの変化
6カ月目（終了時）腰椎（L2-L4）BMDは、本剤0.5mg、1mg及び2mg群において、プラセボ群に対し、有意な増加を示した（ベースラインを共変量とした共分散分析、3群ともP＜0.0001）。6カ月目（終了時）腰椎（L2-L4）BMDのベースラインからの変化率はプラセボ群が0.45±2.95%（平均値±SD）であったのに対し、本剤群においては、
0.5mg群で4.01±4.03%、1mg群で3.73±3.17%、2mg群で4.12±3.20%と増加が認められた。

薬剤投与方法有効性

6カ月目（終了時）大腿骨近位部BMD、大腿骨大転子部BMD及び大腿骨頸部BMDも0.5mg群、1mg群及び2mg群でそれぞれプラセボ群に対し有意な増加を示した（ベース
ラインを共変量とした共分散分析、P＜0.0001～P＝0.0013）。BMD増加の程度は3群間で大きな違いはなかった。
尿中補正Ⅰ型コラーゲン架橋C－テロペプチド（CTX）は、投与1カ月目から低下が認められ、6カ月目（終了時）尿中補正CTXでは、本剤群でプラセボ群に対し有意な差が認められた（ベースラインを共変量とした共分散分析、3群ともP＜0.0001）。6カ月目（終了時）尿中補正CTX変化率の平均値はプラセボ群：−19.2%、0.5mg群：−49.4%、
1mg群：−64.7%、2mg群：−63.8%であり、投与間隔が同じ0.5mg及び1mg群での低下は用量依存的であった。

安全性

本剤との因果関係が否定できない有害事象は、プラセボ群21.8%（55例中12例、19件）、本剤0.5mg、1mg及び2mg群それぞれ、42.3%（22/52例、39件）、35.7%（20/56例、35件）及び55.1%（27/49例、44件）に認められ、プラセボ群に比べ本剤群に多く認められた。いずれかの投与群で3例以上発現した症状は、骨痛、関節痛、筋痛、背部痛、倦
怠感、疼痛及び頭痛で、いずれもプラセボ群に比べ本剤群で多く認められたが、用量依存性はなかった。
臨床検査値の異常変動は、本剤群のみに発現したが、種類、頻度に一定の傾向はなく、また、すべて治験薬の処置や治療を要することなく回復した。

結論

本剤の用法及び用量として、0.5mg/1カ月に比べ1mg/1カ月あるいは2mg/2カ月が有用であると考えられた。

注）承認された用法及び用量は、「通常、成人にはイバンドロン酸として1mgを1カ月に1回、静脈内投与する。」である。

11

Ⅴ．治療に関する項目(4) 検証的試験
1) 有効性検証試験 5）
試験名

原発性骨粗鬆症に対する第Ⅱ/Ⅲ相臨床試験（JA19761）～椎体骨折を指標としたリセドロン酸ナトリウム水和物との非劣性試験～

試験目的

本剤を静脈内間欠投与（0.5mg/月、1mg/月）した際の有効性及び安全性について、リセ
ドロン酸ナトリウム水和物（RIS）連日経口投与を対照として二重盲検群間比較法により検討した。非外傷性の椎体骨折の発生頻度を有効性の主要評価項目として、臨床的に劣らないことを検証した。また、併せて本剤の用量反応性を検討した。

対象患者

原発性骨粗鬆症患者

薬剤投与方法

ボンビバ0.5mg群：0.5mgを1カ月に1回静注投与
ボンビバ1mg群：1mgを1カ月に1回静注投与
RIS群：2.5mgを1日に1回連日経口投与（有効性例数／安全性例数）（376／411）（382／411）（376／406）

薬剤投与期間

36カ月間

併用薬

カルシウム：305mg/日、ビタミンD3：200IU/日

主要評価項目

非外傷性椎体骨折（既存骨折の増悪を含む）発生頻度
3年間の非外傷性椎体骨折発生頻度の生命表法による推定値（両側95%信頼区間）は、
0.5mg群、1mg群及びRIS群でそれぞれ19.85%（15.60～24.10%）、16.07%（12.19～
19.94%）及び17.58%（13.55～21.62%）であった。非外傷性椎体骨折発生頻度の層別
Cox回帰分析によるRIS群に対する0.5mg群のハザード比（両側90%信頼区間）は1.09（0.82～1.46）、RIS群に対する1mg群は0.88（0.65～1.20）であり、本剤0.5mg群及び1mg群のRIS群に対する非劣性が示された（非劣性限界値1.55）。

有効性

3年後の腰椎（L2-L4）BMD変化率の平均値（95%信頼区間）は、0.5mg群、1mg群及びRIS群でそれぞれ7.68%（6.94～8.43%）、9.02%（8.32～9.72%）及び7.61%（6.92～
8.30%）で、3年後の大腿骨近位部BMD変化率の平均値（95%信頼区間）は、0.5mg群、1mg群及びRIS群でそれぞれ2.15%（1.61～2.69%）、3.09%（2.68～3.51%）及び2.02%（1.58～2.45%）であった。
尿中補正CTX及び尿中補正Ⅰ型コラーゲン架橋N－テロペプチド（NTX）はいずれも、
RIS群と1mg群がほぼ同様の推移を示し、RIS群及び1mg群は投与期間を通して0.5mg群に比べて低かった。骨型ALP及びオステオカルシンはいずれも、RIS群と0.5mg群がほぼ同様の推移を示し、1mg群は投与期間を通してRIS群及び0.5mg群に比べて低かった。

安全性

本剤との因果関係が否定できない有害事象の発現率は、0.5mg群25.1%（103/411例、152件）、1mg群25.1%（103/411例、152件）、RIS群20.4%（83/406例、122件）であった。
因果関係が否定できない有害事象のうち、最も発現率が高かったのは背部痛（0.5mg群
1.9%、1mg群2.9%、RIS群1.2%）であり、そのほかに発現率が2%以上の因果関係が否定できない有害事象は認められなかった。
臨床検査値異常変動において投与群間に臨床上問題となる違いは認められなかった。

結論

本剤0.5mg群及び1mg群は、非外傷性椎体骨折発生頻度において、RIS群に対する非劣性が検証され、原発性骨粗鬆症患者における本剤の椎体骨折抑制効果が証明された。また、有効性の面から、本剤の至適投与量は1mgであると判断された。

注）承認された用法及び用量は、「通常、成人にはイバンドロン酸として1mgを1カ月に1回、静脈内投与する。」である。

2) 安全性試験
該当資料なし12

Ⅴ．治療に関する項目(5) 患者・病態別試験
該当資料なし(6) 治療的使用
1) 使用成績調査（一般使用成績調査、特定使用成績調査、使用成績比較調査）、製造販売後データベース
調査、製造販売後臨床試験の内容①ボンビバ静注1mgシリンジ使用成績調査
目的
本剤の使用実態下における以下の事項を把握する。
副作用の発現状況、未知の副作用、安全性又は有効性に影響を与えると考えられる要因、男性患者の安全性及び有効性
安全性検討
・重要な特定されたリスク：顎骨壊死・外耳道骨壊死、急性期反応、低カルシウム血症、事項
アナフィラキシーショック、アナフィラキシー反応
・重要な潜在的リスク：腎機能障害、非定型大腿骨骨折、心房細動
・重要な不足情報：腎機能障害患者への投与時の安全性、男性患者への投与時の安全性
有効性に関す ・骨密度の推移（変化率）
る検討事項
・骨代謝マーカーの推移（変化率）
・非外傷性椎体骨折（既存骨折の増悪を含む）及び非外傷性非椎体骨折の発生頻度
調査方法
中央登録方式におけるプロスペクティブ調査（Electronic Data Captureシステムを使用）対象患者
本調査契約締結施設において、初めて本剤を使用した骨粗鬆症患者
2014年3月～2019年1月
実施期間
観察期間
女性12カ月、男性36カ月
症例数
安全性及び有効性解析対象症例数1025症例（うち、男性138症例）
調査結果（安全性）の概要：〇12カ月時までの安全性（男女）・副作用発現症例率は5.36%（55例）、発現件数は76件、主な副作用は倦怠感0.48%（5例）、浮動性めまい、肝機能異常、異常感、注射部位疼痛が各0.29%（3例）であった。
・重篤な副作用発現症例率は0.39%（4例）、発現件数は4件、重篤な副作用は肺炎、顎骨壊死、脊椎圧迫骨
折、骨盤骨折が各0.09%（1例）であった。
・顎骨壊死・外耳道骨壊死の副作用発現症例率は0.09%（1例）、発現件数は1件であり、重篤であった。内訳は顎骨壊死が1例であり、外耳道骨壊死の発現はなかった。
、発現件数は23件、重篤な事象はなかった。
・急性期反応a）の副作用発現症例率は2.04%（21例）
a：発現日、発現期間（回復までの期間）によらず「急性期反応」として収集した副作用のすべて〇36カ月時までの安全性（男性）・副作用発現症例率は4.34%（6例）、発現件数は7件、発現した副作用は顎骨壊死1.44%（2例）、下咽頭癌、腹部膨満、下痢、肝機能異常、体重減少が各0.72%（1例）であった。
・重篤な副作用発現症例率は2.17%（3例）、発現件数は3件、重篤な副作用は顎骨壊死1.44%（2例）、下咽頭癌0.72%（1例）であった。
・顎骨壊死・外耳道骨壊死の副作用発現症例率は1.44%（2例）、発現件数は2件であり、重篤であった。内訳は顎骨壊死が2例であり、外耳道骨壊死の発現はなかった。

13

Ⅴ．治療に関する項目
調査結果（有効性）の概要：〇12カ月時までの有効性（男女）・骨密度変化率（DXA法）の経時推移（変化率）

評価時期
6 カ月
12 カ月
最終評価時

腰椎（L2-L4）
症例数
変化率
183
3.21±5.50
189
4.81±9.43250
4.32±8.93

骨密度変化率大腿骨 Total
大腿骨頸部
症例数
変化率
症例数
変化率
129
160
1.32±6.63
1.53±6.04
133
166
1.94±6.61
2.71±8.35
173219
2.03±7.63
2.16±7.92

症例数
97
100
142

骨代謝マーカーの変化率
P1NP
血清NTX
症例数
変化率
症例数
変化率
-33.4±52.6-11.0±21.6
614258-44.1±41.2
30-16.5±30.8-38.6±41.2-13.6±27.2
100
51

TRACP-5b
症例数
変化率-30.5±26.3
114
97-30.4±34.6-29.7±31.1
174

橈骨
変化率
-0.11±4.80
1.26±6.52
0.79±5.90

・骨代謝マーカーの推移（変化率）
BAP
評価時期
6カ月
12カ月
最終評価時

症例数
68
57
81

変化率
-27.8±31.2-36.2±28.1-33.7±30.8

・非外傷性椎体・非椎体骨折の発生状況
有効性解析対象症例1025例の非外傷性椎体・非椎体骨折の累積発症率（%）（Kaplan-Meier法による推定）を検討した。
累積発症率（%）［95%信頼区間］は6カ月（180日）時点で1.54%［0.89-2.64］（6カ月時点の症例数at risk：
755例）、12カ月（360日）時点で4.90%［2.79-8.56］（12カ月時点の症例数at risk：26例）であった。
〇男性患者における有効性
・骨密度変化率（DXA法）の経時推移（変化率）

評価時期
6カ月
12カ月
24カ月
36カ月
最終評価時

腰椎（L2-L4）
症例数
変化率
1.79±4.30199.47±20.0
245.11±6.51
63－b）
8.06±18.532

骨密度変化率大腿骨Total
大腿骨頸部
症例数
変化率
症例数
変化率
-1.39±4.85
1.88±6.88
19
20-0.21±6.68
2.52±11.2
1724
5.79±12.2-1.02±10.97855.28±6.57
74.80±9.23
1.58±8.29
1.71±10.5
26
32

橈骨
症例数
9
11
7
3
14

変化率
1.65±1.70
1.62±3.41
1.33±7.28－b）1.60±5.55

b：症例数が少ないため変化率を表示していない。

・骨代謝マーカーの推移（変化率）
BAP
評価時期
6カ月
12カ月
24カ月
36カ月
最終評価時

症例数
7
3
2
2
9

変化率
-30.7±17.6
－b）
－b）
－b）
-35.2±20.6

骨代謝マーカーの変化率
P1NP
血清NTX
症例数
変化率
症例数
変化率
-56.4±18.2-15.1±15.2
68-65.9±23.5-19.1±38.1
7
6
3
1
－b）
－b）
3
1
－b）
－b）
-59.3±24.1-21.7±27.0
1310

TRACP-5b
症例数
変化率-26.4±24.2
10-37.7±32.0
9-3.15±62.6
5-14.0±63.6
4-22.4±37.1
23b：症例数が少ないため変化率を表示していない。

・非外傷性椎体・非椎体骨折の発生状況
有効性解析対象症例138例の非外傷性椎体・非椎体骨折の累積発症率（%）（Kaplan-Meier法による推定）を検討した。
累積発症率（%）［95%信頼区間］は12カ月（360日）時点で5.71%［2.57-12.42］（12カ月時点の症例数atrisk：77例）、36カ月（1080日）時点で9.27%［4.55-18.39］（36カ月時点の症例数at risk：21例）であった。

14

Ⅴ．治療に関する項目②ボンビバ静注1mgシリンジ高度腎機能障害患者に関する特定使用成績調査
目的
承認前の臨床試験にて十分な検討が行われていない高度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者における使用実態下での安全性及び有効性を確認する。
安全性検討
・重要な特定されたリスク：顎骨壊死・外耳道骨壊死、急性期反応、低カルシウム血症、事項
アナフィラキシーショック、アナフィラキシー反応
・重要な潜在的リスク：腎機能障害、非定型大腿骨骨折、心房細動
・重要な不足情報：腎機能障害患者への投与時の安全性、男性患者への投与時の安全性
有効性に関す ・骨代謝マーカーの推移（変化率）
る検討事項
・骨密度の推移（変化率）
・非外傷性椎体骨折（既存骨折の増悪を含む）及び非外傷性非椎体骨折の発生頻度
調査方法
中央登録方式
対象患者
本調査契約締結施設において本剤を使用した患者で、CKD診療ガイド2012におけるCKDの重症度分類G4及びG5（腎代替療法も含む）の骨粗鬆症患者〔性別、年齢、血清クレアチニ
ン値から算出された推算糸球体濾過量（eGFR）が30mL/min/1.73m2未満の患者〕
2014年3月～2019年9月
実施期間
12カ月
観察期間
症例数
安全性及び有効性解析対象症例数87症例（うち、男性32症例）
調査結果（安全性）の概要：
・副作用発現症例率は9.19%（8例）、発現件数は11件、副作用は低カルシウム血症2.29%（2例）、浮動性
めまい、慢性腎不全、嘔吐、そう痒症、筋肉痛、顎骨壊死、腎機能障害、慢性腎臓病、異常感が各1.14%（1例）であった。
・重篤な副作用発現症例率は2.29%（2例）、発現件数は3件、重篤な副作用は慢性心不全、顎骨壊死、慢性腎臓病が各1.14%（1例）であった。なお、慢性心不全と慢性腎臓病を発現した症例は同一であった。
・顎骨壊死の副作用発現症例率は1.14%（1例）、発現件数は1件であり、重篤であった。外耳道骨壊死の発現はなかった。
・急性期反応a）の副作用発現症例率は2.29%（2例）、発現件数は3件、重篤な事象はなかった。
a：発現日、発現期間（回復までの期間）によらず「急性期反応」として収集した副作用のすべて

・低カルシウム血症の副作用発現症例率は2.29%（2例）、発現件数は2件、重篤な事象はなかった。
・腎機能障害の副作用発現症例率は2.29%（2例）、発現件数は2件、重篤な事象は1件であった。
調査結果（有効性）の概要：
・骨代謝マーカーの推移（変化率）
骨代謝マーカーの変化率
TRACP-5b
変化率
症例数
変化率
-8.67±37.7-23.6±27.2
1017.7±70.4-23.8±31.2
98.45±68.8-26.1±30.3
10

BAP
評価時期
6カ月
12カ月
最終評価時

症例数
7
6
7

投与開始時にP1NPの測定値が存在する症例はいなかった。

・骨密度変化率（DXA法）の経時推移（変化率）

評価時期
6カ月
12カ月
最終評価時

腰椎（L2-L4）
症例数
変化率
0.96±3.6542－b）53.84±8.81

骨密度変化率大腿骨Total
大腿骨頸部
症例数
変化率
症例数
変化率
0.71±7.61
2
4
－b）
1
2
－b）
－b）
b）
2
5
-0.29±6.56－

b：症例数が少ないため変化率を表示していない。

15

症例数
13
13
18

橈骨
変化率
2.56±7.52
0.91±4.82
0.66±4.75

Ⅴ．治療に関する項目
・非外傷性椎体・非椎体骨折の発生状況
有効性解析対象症例87例の非外傷性椎体・非椎体骨折の累積発症率（%）（Kaplan-Meier法による推定）を検討した。
累積発症率（%）［95%信頼区間］は、6カ月（180日）時点で2.36%［0.59-9.14］（6カ月時点の症例数at risk：
77例）、12カ月（360日）時点で2.36%［0.59-9.14］（12カ月時点の症例数at risk：74例）であった。

2) 承認条件として実施予定の内容又は実施した調査・試験の概要
該当しない(7) その他
臨床効果
国内第Ⅱ/Ⅲ相試験
60歳以上の原発性骨粗鬆症患者を対象にした無作為化二重盲検群間比較試験（被験薬群は、本剤0.5mg及び本剤1mg）において、3年間の非外傷性椎体骨折発生頻度の生命表法による推定値（95%信頼区間）は、本剤1mg
群（イバンドロン酸として1mgを1カ月に1回静脈内投与、381例うち男性28例）及び対照群（リセドロン酸ナト
リウムとして2.5mgを連日経口投与、375例うち男性32例）で、それぞれ16.07%（12.19～19.94%）及び17.58%（13.55～21.62%）であった。非外傷性椎体骨折発生頻度の層別Cox回帰分析による対照群に対する本剤1mg群のハザード比（90%信頼区間）は0.88（0.65～1.20）であり、本剤の対照薬に対する非劣性が証明された（非劣性限界値1.55）。
3年後の腰椎骨密度変化率の平均値（95%信頼区間）は、本剤1mg群9.02%（8.32～9.72%）及び対照群7.61%（6.92～8.30%）で、3年後の大腿骨近位部骨密度変化率の平均値（95%信頼区間）は、本剤1mg群3.09%（2.68～3.51%）
及び対照群2.02%（1.58～2.45%）であった5）。
副作用発現頻度は、安全性評価対象例において、本剤1mg群で25.1%（103/411例）、対照群で20.4%（83/406例）であった。主な副作用は背部痛で、本剤1mg群で2.9%（12/411例）、対照群で1.2%（5/406例）であった。
注）承認された用法及び用量は、「通常、成人にはイバンドロン酸として1mgを1カ月に1回、静脈内投与する。」である。

16

Ⅵ．薬効薬理に関する項目
1.

薬理学的に関連ある化合物又は化合物群
ビスホスホネート系薬剤
注意：関連のある化合物の効能又は効果等は、最新の電子化された添付文書を参照すること。

2.

薬理作用

(1) 作用部位・作用機序
イバンドロン酸は、骨基質であるハイドロキシアパタイトに対する高い親和性を有しており6）、投与後骨に分布する7）。破骨細胞に取り込まれた後ファルネシルピロリン酸合成酵素を阻害し8）、これにより破骨細胞の機能を抑制することで骨吸収抑制作用を示すと考えられる。
［ボンビバで推定されている作用機序］9）・ボンビバは骨の構成成分であるハイドロキシアパタイト（HAP）に対する親和性が高く、骨表面に吸着する（①）
。
・破骨細胞が骨吸収を行う際に分泌する酸によって骨吸収窩のpHが低下すると、ボンビバは骨表面から遊離し、破骨細胞内に取り込まれる（②）
。
・破骨細胞に取り込まれたボンビバは、ファルネシルピロリン酸合成酵素（FPPS）を阻害する（⑤）。
・FPPSの阻害により、メバロン酸代謝経路におけるファルネシルピロリン酸以降の経路が遮断されるため、低分子GTPaseのプレニル化が起こらず、RasやRho等細胞内のシグナル伝達に重要な蛋白が機能しなくなる（⑥）
。
・その結果、破骨細胞は機能不全に陥り、一部はアポトーシスを起こす（③④⑥）
。
・一方、FPPSの阻害により、細胞内に蓄積したイソペンテニルピロリン酸（IPP：ファルネシルピロリン酸の前駆物質）は、代謝されて核酸アナログであるApppI＊となり、破骨細胞のアポトーシスを誘導する（④⑦）。
・これらの経路により、破骨細胞の機能不全あるいはアポトーシスにより、骨吸収が抑制される。
*：Triphosphoric acid 1-adenosin-5´-yl ester 3-(3-methylbut-3-enyl) ester17Ⅵ．薬効薬理に関する項目(2) 薬効を裏付ける試験成績
1）骨吸収抑制作用10）
ウサギの骨より調製した破骨細胞を象牙切片上で培養する際に形成される吸収窩を指標として、本薬の骨吸収抑制作用をin vitroで検討した。本薬存在下に破骨細胞を象牙切片上で培養した結果、形成される吸収窩の面積が10-11～10-7mol/Lの濃度範囲で濃度に応じて減少した。この作用は、破骨細胞を本薬で前処置した場合にもみられ、10-9～10-6mol/Lの濃度範囲で濃度に応じて吸収窩の形成は低下した。
2）骨粗鬆症モデル動物における作用①雌ラットに卵巣摘除（OVX）術を施し、施術後10週目から本薬0.2、1、5又は25µg/kgを12カ月間連日皮下投与し、骨量、骨構造及び骨強度に対する本薬の効果を検討した結果、本薬投与によりOVXに伴う骨密度の低下及び骨構造の脆弱化が用量依存的に改善するとともに低下した骨強度も回復し、偽手術群（Sham群）と同等となった。大腿骨及び腰椎では骨密度と骨強度（最大負荷）は相関した。また、これと並行して、本薬25及び125µg/kgを25日に1回皮下投与した結果、OVXラットに対する本薬の効果は、総投与量が同じであれば1回の投与量及び投与間隔には影響を受けないことが示された11）。
②雌カニクイザルにOVXを施し、その日から本薬10、30又は150µg/kgを30日に1回16カ月間静脈内投与し、経時的に骨代謝マーカー（血清骨型アルカリホスファターゼ、血清オステオカルシン、尿中Ⅰ型コラーゲ
ン架橋N－テロペプチド、尿中デオキシピリジノリン）及び骨密度を測定した。更に、投与終了後に骨強度の測定や骨構造解析を行うことにより本薬の効果を検討するとともに、骨中の本薬濃度を測定した。その結果、OVXにより骨代謝回転の亢進、骨密度及び骨強度の低下が認められ、腰椎においては骨梁数や骨梁幅等の海綿骨の骨構造を表すパラメータのほとんどが脆弱化を示す方向に変化した。これらの変化は本薬投与により抑制され、骨代謝回転の亢進は150µg/kgの用量で、骨密度の低下は腰椎において30µg/kg以
上、大腿骨及び脛骨において150µg/kgの用量で、骨強度の低下は腰椎について30µg/kg以上の用量で、それぞれSham群と有意な差のないレベルとなった。OVXによる骨構造の脆弱化は本薬の投与により改善され、30µg/kg投与群ではほとんど、150µg/kg投与群ではすべての骨構造関連パラメータでSham群との間に有意な差が認められないことから、正常な骨構造を保持していると考えられた。また、骨強度と骨密度との間に有意な相関が認められ、本薬は骨質を劣化させることなくOVXに伴う骨密度の低下を抑制したものと考えられた。これらの結果から、この実験における本薬の有効用量は30µg/kg以上であると考えられた。
また、骨中の本薬濃度は左脛骨と腰椎（L6）について測定し、その結果どちらにおいても投与量に応じた
本薬濃度の増加が認められた12、13）。
3）骨石灰化に及ぼす影響①成長期ラットに、本薬10～1000µgP/kg注1）（1µgPはイバンドロン酸換算で4.78µgに相当する）を7日間連日皮下投与した試験において、最終投与翌日にマイクロラジオグラフィーによる脛骨骨幹端近位部の観察を行った結果、1000µgP/kg（骨量増加作用を示す用量の約100倍）までの本薬を7日間連日投与した個体においても骨石灰化の障害を示唆する所見は得られなかった注2）14）。
②雌ビーグル犬に卵巣・子宮摘除（OHX）術を施した後、本薬0.1、0.3、1、10又は100µg/kgを1カ月間連日皮下投与（初回投与のみ5倍量）した試験において、本薬を投与したOHX群については100µg/kg（骨量減少抑制作用を示す用量の約100倍）の用量まで類骨幅の増加や石灰化速度の低下は認められなかった注3）15）。
③雌カニクイザルにOVXを施し、その日から本薬10、30又は150µg/kgを30日に1回16カ月間静脈内投与した試験において、骨量減少抑制効果の認められた30及び150µg/kgでは、類骨幅の増加は認められなかった12）。
注1）分子内に含まれるリン原子の重量をもとにした重量表示注2）4780µg/kgの用量では、脛骨骨幹端の成長板直下に骨基質添加の抑制に基づくと考えられる低石灰化領域が認められた。
注3）投与前値との比較

18

Ⅵ．薬効薬理に関する項目
4）骨折修復に及ぼす影響16）
24カ月齢の雌雄ビーグル犬に本薬1µg/kgの36週間連日皮下投与又は1回の投与量を3µg/kg若しくは6µg/kg
として総投与量が252µg/kgとなるような間欠投与を行い、36週間の本薬投与期間中の第27～28週目に大腿骨の骨髄除去を行うとともに脛骨骨幹端領域に骨欠損孔を作製し、その後の回復過程に対する本薬投与の影響を評価した。その結果、骨髄除去後に皮質骨横断面に観察される骨単位数の経時変化並びに投与終了
時点で骨欠損孔に新たに形成された骨の形態及び量には、いずれの群においても大きな違いはみられな
かった。これらの結果より、総投与量が同じであれば投与スケジュールに関わりなく、本薬は骨折の修復過程に影響を及ぼさないことが示唆された。

(3) 作用発現時間・持続時間
該当資料なし19

Ⅶ．薬物動態に関する項目
1.

血中濃度の推移(1) 治療上有効な血中濃度
該当資料なし(2) 臨床試験で確認された血中濃度
1）単回投与1）
健康成人男性にイバンドロン酸として0.125、0.25又は0.5mgを単回静脈内投与注）したときの血清中未変化
体濃度推移及び薬物動態パラメータは下記のとおりであり、血中濃度-時間曲線下面積（AUCinf）は投与量に比例して増加し、血中半減期（t1/2）、全身クリアランス（CLtot）及び腎クリアランス（CLr）は投与量に依存せずほぼ一定であった。
健康成人男性に単回静脈内投与したときの血清中未変化体濃度推移（平均値、n＝8）

健康成人男性に単回静脈内投与したときの薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差、n＝8）
投与量

AUCinf

t1/2

CLtot

CLr

（mg）

（ng･h/mL）（h）（mL/min）（mL/min）

0.125

17.1±1.915.7±8.8123±1486.5±12.3

0.25

34.4±5.1

20.2±4.4124±2183.6±9.90.577.2±10.4

21.3±2.0

109±1381.8±14.3

注）承認された用法及び用量は、「通常、成人にはイバンドロン酸として1mgを1カ月に1回、静脈内投与する。」である。

2）反復投与3）
閉経後骨減少女性にイバンドロン酸として0.25、0.5、1又は2mgを13週間隔で2回静脈内投与注）したときの血清中未変化体濃度推移及び初回投与時の薬物動態パラメータは下記のとおりであった。血清中未変化体
濃度推移は初回投与と2回目投与で同様であり、AUCinfは投与量に比例して増加し、t1/2、CLtot及びCLrは投与量に依存せずほぼ一定であった。

20

Ⅶ．薬物動態に関する項目
閉経後骨減少女性に反復静脈内投与したときの血清中未変化体濃度推移（平均値、n＝10）

閉経後骨減少女性に反復静脈内投与したときの初回投与時の薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差、n＝10）
t1/2

CLtot

CLr

（ng･h/mL）（h）（mL/min）（mL/min）（L）

74.4±9.818.7±1.756.8±6.934.3±4.6

91.5±11.7

0.5

136.8±16.3

18.5±1.761.7±7.1

34.8±6.8

98.7±14.2

1

239.9±22.7

18.5±0.970.1±7.343.9±7.4

111.8±10.92540.7±95.9

18.9±2.0

63.3±10.741.9±9.8

102.7±16.9

投与量

AUCinf

（mg）
0.25

Vz

Vz：終末相の分布容積
注）承認された用法及び用量は、「通常、成人にはイバンドロン酸として1mgを1カ月に1回、静脈内投与する。」である。

(3) 中毒域
該当資料なし(4) 食事・併用薬の影響
該当資料なし2.

薬物速度論的パラメータ(1) 解析方法
3-コンパートメントモデル17）(2) 吸収速度定数該当しない(3) 消失速度定数
該当資料なし(4) クリアランス「Ⅶ. 1.（2）臨床試験で確認された血中濃度」の項参照
21

Ⅶ．薬物動態に関する項目(5) 分布容積
閉経後骨減少女性10例にイバンドロン酸として1mgを単回静脈内投与したとき、終末相の分布容積（Vz）は111.8±10.9L（平均値±標準偏差）であった3）。
「Ⅶ. 1.（2）臨床試験で確認された血中濃度 2）反復投与」の項参照(6) その他
該当資料なし3.

母集団（ポピュレーション）解析(1) 解析方法
「Ⅶ. 3.（2）パラメータ変動要因」の項参照(2) パラメータ変動要因
本剤の薬物動態に影響を及ぼす因子について、日本人及び白人の血清中未変化体濃度データを用いた母集団薬物動態解析によって検討した。その結果、民族差は本剤の薬物動態に対して影響を及ぼさず、病態、体重、性別及びCLcrが共変量として含まれたが、本剤の曝露量に対するこれらの因子の影響は大きくなかった。

4.

吸収
該当しない

5.

分布

(1) 血液－脳関門通過性
該当資料なし(2) 血液－胎盤関門通過性＜ラット＞18）
妊娠18日目の雌ラットに14C-イバンドロン酸ナトリウム水和物0.1mg/kgを静脈内投与した場合、投与2及び24時間後いずれの時間も母動物では大腿骨の骨幹、関節及び腰椎中濃度が高値を示した。胎児中放射能濃度は胎盤濃度の約1/10と低く、投与2及び24時間後の胎児への移行率はそれぞれ投与放射能の0.017及び0.010%であった。
(3) 乳汁への移行性＜ラット＞19）
授乳中の雌ラットに14C-イバンドロン酸ナトリウム水和物0.1mg/kgを静脈内投与し、投与24時間後までの血漿及び乳汁中放射能濃度を測定した。投与12時間後までは乳汁中放射能濃度は血漿に比較して高く、乳汁／血漿
中濃度比は1.34～2.34であったが、24時間後には同程度になった。
(4) 髄液への移行性
該当資料なし(5) その他の組織への移行性＜ラット＞20）1）単回静脈内投与
ラットに14C-イバンドロン酸ナトリウム水和物0.1mg/kgを静脈内投与した場合、投与放射能は標的器官である骨（大腿骨骨幹、大腿骨骨端及び骨幹端、腰椎）に速やかにかつ高濃度移行し、長時間滞留した。次いで脾臓、腎臓及び肝臓の濃度が高かった。投与2時間後の骨、脾臓、腎臓及び肝臓中にはそれぞれ投与放射能の13、0.38、0.57及び1.7%が移行しており、他の組織は0.10%未満であった。放射能の分布が顕著であった大腿骨からの消失は緩慢であり、半減期は440～500日であった。
22

Ⅶ．薬物動態に関する項目
ラットに14C-イバンドロン酸ナトリウム水和物0.1mg/kgを静脈内投与後の主要組織中放射能濃度（投与24時間後までの測定）
放射能濃度（ng eq/g or mL）
2h
24h

組織
血漿
腎臓
肝臓
脾臓
大腿骨骨幹
大腿骨骨端及び骨幹端
腰椎
カーカス

4.65±7.13*87.4±77.7
34.7±11.2
218±146214±32484±140941±29450.6±8.7

1.34±0.28**65.5±45.6
19.7±14.2
50.2±62.7
256±167433±1761040±19045.3±22.7

移行率（% of dose）
2h
24h－
0.57±0.44
1.7±0.7
0.38±0.24
0.43±0.14
1.3±0.6
11±4
39±6

－
0.40±0.22
0.66±0.45
0.069±0.076
0.24±0.09
1.2±0.711±335±17

各値はn＝6（雄：n＝3、雌：n＝3）の平均値±標準偏差、*：n＝5、**：n＝3

ラットに14C-イバンドロン酸ナトリウム水和物0.1mg/kgを静脈内投与後の主要組織中放射能濃度（投与365日後までの測定）
組織
血漿
腎臓
肝臓
脾臓
大腿骨骨幹
大腿骨骨端及び骨幹端
カーカス

1日
0.276±0.033
24.2±5.2
26.7±6.3
73.4±29.4
196±24365±8640.7±7.2

放射能濃度（ng eq/g or mL）
21日
90日
BQL
11.3±2.1
6.87±4.80
78.7±60.0
265±58369±7924.4±7.3

BQL
2.20±0.98
1.04±0.48
35.2±16.5
195±22216±5918.1±4.9

365日

t1/2
（日）

BQL
0.348±0.073*
BQL
2.93±2.09
182±18165±177.06±2.14

－
24.3
21.6
77.5
496
442
376

各値はn＝6（雄：n＝3、雌：n＝3）の平均値±標準偏差、*：n＝3
BQL：定量下限未満

2）反復静脈内投与
ラットに14C-イバンドロン酸ナトリウム水和物0.1mg/kgを1日1回7日間反復静脈内投与後の主要組織中放射能濃度を単回投与時の結果と併せて以下に示す。
7回反復投与した場合、骨中濃度は単回投与時と比較して約5～7倍であった。腎臓への蓄積も認められ、単回投与時と比較して約3～4倍の濃度を示した。その他組織では蓄積性は認められなかった。

23

Ⅶ．薬物動態に関する項目
ラットに14C-イバンドロン酸ナトリウム水和物0.1mg/kgを1日1回7日間
反復静脈内投与後の主要組織中放射能濃度
放射能濃度（ng eq/g）

組織投与後2時間1回投与

投与後24時間
7回投与

1回投与

7回投与

腎臓

87.4±77.7

260±37（3.0）

65.5±45.6

244±39（3.7）

肝臓34.7±11.2

15.9±1.4（0.46）

19.7±14.2

14.9±2.6（0.76）

脾臓

218±14622.6±4.0（0.10）50.2±62.7

27.0±8.3（0.54）

大腿骨骨幹

214±321460±310（6.8）

256±1671180±140（4.6）

大腿骨骨端及び骨幹端484±1402990±450（6.2）

433±1762960±1150（6.8）

腰椎941±2945310±920（5.6）

1040±190

4800±620（4.6）

7回投与：各値はn＝8（雄：n＝4、雌：n＝4）の平均値±標準偏差
1回投与：各値はn＝6（雄：n＝3、雌：n＝3）の平均値±標準偏差（）：7回投与の平均値／1回投与の平均値(6) 血漿蛋白結合率
ヒト血清蛋白結合率は、イバンドロン酸濃度が5ng/mLのとき90%であった（in vitro）21）。

6.

代謝(1) 代謝部位及び代謝経路
イバンドロン酸ナトリウム水和物をヒト肝ミクロソーム中でインキュベートした場合、代謝物の生成は認められなかった（in vitro）22）。
(2) 代謝に関与する酵素（CYP等）の分子種、寄与率
該当しない（代謝を受けない）＜in vitro＞
肝薬物代謝酵素に対する影響23）
イバンドロン酸ナトリウム水和物はヒト肝ミクロソームの7種類のCYP酵素分子種（CYP1A2、CYP2A6、
CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及びCYP3A4）に対して阻害作用を示さなかった。
(3) 初回通過効果の有無及びその割合
該当しない(4) 代謝物の活性の有無及び活性比、存在比率
該当しない（代謝を受けない）

7.

排泄
閉経後骨減少女性にイバンドロン酸として0.25、0.5、1又は2mgを静脈内投与注）したとき、72時間までの尿中未変化体排泄率は47.0～64.6%であった3）。
注）承認された用法及び用量は、「通常、成人にはイバンドロン酸として1mgを1カ月に1回、静脈内投与する。」である。

＜イヌ＞
イヌに14C-イバンドロン酸ナトリウム水和物0.1mg/kgを静脈内投与した場合、投与24時間後までの尿中に投与放射能の62.0%が排泄された。投与96時間後までに尿及び糞中にそれぞれ投与放射能の69.0及び0.4%が排泄され、総排泄率は69.4%であった24）。

24

Ⅶ．薬物動態に関する項目
8.

トランスポーターに関する情報
該当資料なし9.

透析等による除去率
静脈内投与された本剤（1mg）は、4時間の血液透析により投与量の約36%が除去された25）。

10. 特定の背景を有する患者
腎障害時の薬物動態（外国人における成績）26）
クレアチニンクリアランス（CLcr）が90mL/minを超える健康成人、CLcrが40～70mL/min及び30mL/min未満の腎障害患者にイバンドロン酸として0.5mgを静脈内投与注1）したときのAUCinf及びCmax（C5min）は下記のとおりであり、腎機能の低下に伴った上昇を示し、CLrはCLcrと比例した。
健康成人及び腎障害患者に静脈内投与したときの薬物動態パラメータ（平均値±標準偏差）
CLcr（mL/min）

例数

AUCinf Cmax（C5min） Cmax（C5min）

AUCinf（ng･h/mL） の比注2） （ng/mL）

の比注2）

CLr
（mL/min）＞90（範囲92～133）1467.6±14.4147.5±14.8177.0±24.2

40～70（範囲42～69）8

105±14.5

1.55

61.9±6.86

1.30

48.9±15.2＜30（範囲13～29）12201±47.5

2.97

116±1272.44

17.9±7.67

注1）承認された用法及び用量は、「通常、成人にはイバンドロン酸として1mgを1カ月に1回、静脈内投与する。」である。
注2）CLcrが＞90mL/minの値に対する比11. その他
該当資料なし25

Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目
1.

警告内容とその理由設定されていない

2.

禁忌内容とその理由
2. 禁忌（次の患者には投与しないこと）
2.1 本剤の成分又は他のビスホスホネート系薬剤に対し過敏症の既往歴のある患者
2.2 低カルシウム血症の患者［8.1、11.1.5参照］
2.3 妊婦又は妊娠している可能性のある女性［9.5参照］（解説）
2.1 本剤の投与に際しては、本剤の成分又は他のビスホスホネート系薬剤に対する過敏症の既往歴の有無を確認すること。
2.2 本剤の骨吸収抑制作用により、血清カルシウム値が低下する可能性がある。
「Ⅷ. 5. 重要な基本的注意とその理由」、「Ⅷ. 8.（1）重大な副作用と初期症状」の項を参照すること。
2.3 動物実験において、低カルシウム血症による分娩障害の結果と考えられる母動物の死亡等がみられている。「Ⅷ. 6.（5）妊婦」の項を参照すること。

3.

効能又は効果に関連する注意とその理由「Ⅴ. 2. 効能又は効果に関連する注意」を参照すること。

4.

用法及び用量に関連する注意とその理由「Ⅴ. 4. 用法及び用量に関連する注意」を参照すること。

5.

重要な基本的注意とその理由
8. 重要な基本的注意
8.1 低カルシウム血症や骨・ミネラル代謝障害がある場合には、本剤投与前にあらかじめ治療すること。
［2.2、
11.1.5参照］
8.2 本剤投与中は、必要に応じてカルシウム及びビタミンDを補給すること。また、本剤投与後は、一過性に血清カルシウム値が低下する可能性があるので、血清カルシウム値には注意すること。
8.3 ビスホスホネート系薬剤による治療を受けている患者において、顎骨壊死・顎骨骨髄炎があらわれることがある。報告された症例の多くが抜歯等の顎骨に対する侵襲的な歯科処置や局所感染に関連して発現している。リスク因子としては、悪性腫瘍、化学療法、血管新生阻害薬、コルチコステロイド治療、放射線療法、口腔の不衛生、歯科処置の既往等が知られている。
本剤の投与開始前は口腔内の管理状態を確認し、必要に応じて、患者に対し適切な歯科検査を受け、侵襲的な歯科処置をできる限り済ませておくよう指導すること。本剤投与中に侵襲的な歯科処置が必要になった場合には本剤の休薬等を考慮すること。
また、口腔内を清潔に保つこと、定期的な歯科検査を受けること、歯科受診時に本剤の使用を歯科医師に告知して侵襲的な歯科処置はできる限り避けることなどを患者に十分説明し、異常が認められた場合には、直ちに歯科・口腔外科を受診するように指導すること。［11.1.2参照］
8.4 ビスホスホネート系薬剤を使用している患者において、外耳道骨壊死が発現したとの報告がある。これ
らの報告では、耳の感染や外傷に関連して発現した症例も認められることから、外耳炎、耳漏、耳痛等の症状が続く場合には、耳鼻咽喉科を受診するよう指導すること。
［11.1.3参照］
8.5 ビスホスホネート系薬剤を長期使用している患者において、非外傷性又は軽微な外力による大腿骨転子下、近位大腿骨骨幹部、近位尺骨骨幹部等の非定型骨折が発現したとの報告がある。これらの報告では、完全骨折が起こる数週間から数カ月前に大腿部、鼠径部、前腕部等において前駆痛が認められている報告もあることから、このような症状が認められた場合には、X線検査等を行い、適切な処置を行うこと。
また、両側性の骨折が生じる可能性があることから、片側で非定型骨折が起きた場合には、反対側の部位の症状等を確認し、X線検査を行うなど、慎重に観察すること。X線検査時には骨皮質の肥厚等、特徴
的な画像所見がみられており、そのような場合には適切な処置を行うこと。［11.1.4参照］

26

Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目（解説）
8.1及び8.2 ビスホスホネート系薬剤の骨吸収抑制作用により、血清カルシウム値が低下する可能性があるので、本剤の投与開始前に低カルシウム血症や骨・ミネラル代謝障害の有無を確認し、血清カルシウム値
が低値の場合はあらかじめ治療すること。また、本剤投与中も必要に応じてカルシウム及びビタミンDの補給を行うこと。
本剤投与後は、一過性の血清カルシウム値低下が起こる可能性があるため、定期的に血清カルシウム値を測定し、その推移に注意すること。
8.3 ビスホスホネート系薬剤投与患者において、顎骨壊死が発現することが報告されている。本剤の投与開始前、投与中には、患者の有するリスク因子を把握し、適切な対応と患者指導を行うこと。
患者指導については以下の点に留意すること。
・侵襲的な歯科処置が必要な場合は、本剤の投与開始前にできる限り済ませておくこと。
・ブラッシングなど口腔清掃を適切に行い、清潔に保つこと。
・定期的に歯科検査を受けること。
・歯科を受診する際には、本剤を使用していることを歯科医師に告げること。
・本剤投与中は、侵襲的な歯科処置はできる限り避けること。
・万一、歯や顎に異常がみられた場合は、直ちに歯科・口腔外科を受診すること。
8.4 ビスホスホネート系薬剤投与患者において、外耳道骨壊死が発現したとの報告がある。本剤による重度の副作用を回避するために、外耳炎、耳漏、耳痛等の症状が続く場合には、耳鼻咽喉科を受診するよう指導すること。
8.5 ビスホスホネート系薬剤を長期使用している患者において、非外傷性又は軽微な外力による大腿骨転子下、近位大腿骨骨幹部、近位尺骨骨幹部等の非定型骨折が発現することが報告されている。これら大腿骨や尺骨等における非定型骨折の前駆症状（大腿部、鼠径部や前腕部の痛み等）や画像所見（骨皮質の肥厚等）に注意し、発現時には適切な処置を行うこと。
なお、大腿骨非定型骨折の発生には、ビスホスホネート系製剤やデノスマブの長期投与による骨代謝回転阻害作用の関与が示唆されているとの報告があり、外的負荷がかかる部位によっては、大腿骨以外の部位でも非定型骨折が発生する可能性は否定できなかった。

6.

特定の背景を有する患者に関する注意(1) 合併症・既往歴等のある患者設定されていない(2) 腎機能障害患者
9.2 腎機能障害患者
9.2.1 高度の腎障害のある患者（1）排泄が遅延するおそれがある。［16.6.1参照］（2）国内の医療情報データベースを用いた疫学調査において、骨粗鬆症の治療にビスホスホネート系薬剤を使用した腎機能障害患者のうち、特に、高度な腎機能障害患者（eGFRが30mL/min/1.73m2未満）で、腎機能が正常の患者と比較して低カルシウム血症（補正血清カルシウム値が8mg/dL未満）のリスクが増加したとの報告がある27）。［11.1.5参照］（解説）
9.2.1（1）国内臨床試験において、血清クレアチニンが2.0mg/dLを超える腎障害患者は除外された。しかし、本剤は主として腎から排泄されるため、腎障害患者では排泄が遅延し、血中濃度が高くなるおそれがある。高度の腎障害のある患者には慎重に投与すること。
「Ⅶ. 10. 特定の背景を有する患者」の項参照
9.2.1（2）厚生労働省医薬・生活衛生局医薬安全対策課長通知（令和5年1月17日付）に基づき記載した。腎機能障害患者に対するビスホスホネート系薬剤投与時の安全性に関する情報を充足させることを目的として、独立行政法人医薬品医療機器総合機構によりMID-NET®注）を用いた調査が行われた。その結果、腎機能障害を合併する骨粗鬆症患者にビスホスホネート系薬剤を使用した際に、特に、高度な腎機能障害

27

Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目
患者において、低カルシウム血症の発現が増加する可能性があることが示唆された。なお、MID-NET®を用いた調査結果の概要は以下を参照すること。
MID-NET®を用いた調査結果の概要（MID-NET®を用いたビスホスホネート製剤の腎機能障害患者における低カルシウム血症のリスク評価に関するデータベース調査）：
https://www.pmda.go.jp/files/000249186.pdf 27）
注）MID-NET®については以下ホームページを参照すること。
https://www.pmda.go.jp/safety/mid-net/0001.html（2023/8/2アクセス）(3) 肝機能障害患者
設定されていない(4) 生殖能を有する者
9.4 生殖能を有する者
妊娠する可能性のある女性へは、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ビスホスホネート系薬剤は骨基質に取り込まれた後に全身循環へ徐々に放出される。全身循環への放出量はビスホスホネート系薬剤の投与量・期間に相関する。ビスホスホネート系薬剤の中止から妊娠までの期間と危険性との関連は明らかではない。
（解説）
本剤の臨床試験において妊娠する可能性のある女性への使用経験はない。また、ビスホスホネート系薬剤の中止から妊娠までの期間と危険性との関連は明らかではないため、妊娠する可能性のある女性への投与については、治療上の有益性と危険性を十分考慮して判断すること。

(5) 妊婦9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。妊娠が認められた場合には、本剤の投与を中止すること。他のビスホスホネート系薬剤と同様、生殖試験（ラット）において、低カルシウム血症による分娩障害の結果と考えられる母動物の死亡等がみられている。
［2.3参照］（解説）
生殖発生毒性試験において、妊娠ラットへのイバンドロン酸投与により、低カルシウム血症による分娩障害の結果と考えられる母動物の死亡が認められた。妊娠ラットでは妊娠末期に胎児へのカルシウム供給のため、血中カルシウム濃度が低下する。ビスホスホネート系薬剤は破骨細胞の活性を抑制し、骨からのカルシウム
動員を阻害するため、子宮収縮に必要なカルシウムが十分に供給されず、分娩障害及びそれに関連した母動物の周産期死亡が誘発されると推察されている。
また、本剤の臨床試験において妊婦への使用経験はなく、安全性が確立していない。

(6) 授乳婦
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。母動物（ラット）へ投与した場合、乳汁中に移行することが示されている。
（解説）
動物実験（ラット）で、乳汁中へ移行することが報告されている。本剤の臨床試験において授乳婦への使用経験はなく、ヒトの乳汁中に本剤が移行するかどうかは不明であるが、本剤投与中は授乳を中止させること。
授乳中のラットに14C-イバンドロン酸ナトリウム水和物を静脈内投与したとき、乳汁中放射能濃度は投与12時間後までは血漿中放射能濃度と比較して高値を示し、乳汁／血漿中濃度比は1.34～2.34であったが、24時間
後に同程度になった。

28

Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目(7) 小児等
9.7 小児等
小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
（解説）
低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する本剤の使用経験はなく、安全性が確立していない。

(8) 高齢者設定されていない

7.

相互作用(1) 併用禁忌とその理由設定されていない(2) 併用注意とその理由設定されていない

8.

副作用
11. 副作用
次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。

(1) 重大な副作用と初期症状
11.1 重大な副作用
11.1.1 アナフィラキシーショック、アナフィラキシー反応（頻度不明）
投与に際しては、適切な処置のとれる準備をしておくこと。なお、海外では死亡に至った例も報告されている。
11.1.2 顎骨壊死・顎骨骨髄炎（頻度不明）［8.3参照］
11.1.3 外耳道骨壊死（頻度不明）［8.4参照］
11.1.4 大腿骨転子下、近位大腿骨骨幹部、近位尺骨骨幹部等の非定型骨折（頻度不明）［8.5参照］
11.1.5 低カルシウム血症（頻度不明）
痙攣、テタニー、しびれ、失見当識、QT延長等を伴う低カルシウム血症が認められることがある。
［2.2、
8.1、9.2.1参照］（解説）
11.1.1 アナフィラキシーショック又はアナフィラキシー反応等のアナフィラキシーに関連する有害事象は、国内の臨床試験では認められなかった。海外の市販後自発報告でアナフィラキシーに関連する有害事
象があり、推定発現頻度は低いが、本剤との関連を完全には否定できないため、注意喚起を行っている。
11.1.2 ビスホスホネート系薬剤投与患者において、顎骨壊死が発現することが報告されている。
本剤の国内第Ⅱ相試験、第Ⅲ相試験において顎骨壊死は認められなかったが、海外の市販後自発報告
で、推定発現頻度は低いものの顎骨壊死に関連する副作用が報告されている。イバンドロン酸を含む
ビスホスホネート系薬剤の骨吸収抑制作用により、顎骨壊死が発現する可能性は否定できないことか
ら類薬に準じて注意喚起を行っている。
11.1.3 ビスホスホネート系薬剤投与患者において、外耳道骨壊死が発現したとの報告がある。ビスホスホネート系薬剤に共通したリスクと考えられるため、注意喚起を行っている。

29

Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目
11.1.4 ビスホスホネート系薬剤を長期使用している患者において、大腿骨や尺骨等の非定型骨折が発現する
ことが報告されている。
本剤の国内外の市販後自発報告において、推定発現頻度は低いものの大腿骨や尺骨等の非定型骨折に関連する副作用が報告されている。大腿骨や尺骨等の非定型骨折とイバンドロン酸を含むビスホスホ
ネート系薬剤との因果関係については結論がでていないが、発現する可能性は否定できないことから類薬に準じて注意喚起を行っている。
11.1.5 本剤の国内臨床試験において、臨床的に問題となる血清カルシウム値の変動はみられなかった。しかし、ビスホスホネート系薬剤では薬理作用に伴う低カルシウム血症が発現する可能性があることが知られており、類薬で報告があるため、重大な副作用として注意喚起を行っている。なお、ボンビバ静注1mgシリンジ高度腎機能障害を有する患者を対象とした特定使用成績調査で非重篤な低カルシウム血症の報告がある。

(2) その他の副作用
11.2 その他の副作用
1～5%未満
消化器

胃炎

精神神経系
肝臓

頭痛

皮膚
眼
筋・骨格系
その他

背部痛、筋肉痛、関節痛、骨痛
倦怠感、注射部位反応（腫脹、疼痛、紅斑等）、インフ
ルエンザ様症状注）

1%未満
胃不快感、下痢、逆流性食道炎、便秘、食欲不振
感覚異常、めまい
肝機能異常［AST上昇、ALT
上昇、ALP上昇等］
発疹、蕁麻疹
結膜炎

頻度不明
悪心、嘔吐

多形紅斑、水疱性皮膚炎
ぶどう膜炎、強膜炎、上強膜炎

関節炎、筋骨格硬直、四肢痛
疼痛、ほてり（熱感等）、高血圧、発熱、胸痛、尿検査異常（尿中血陽性等）、浮腫（末梢、顔面等）、上気道感染（鼻咽頭炎等）、貧血

喘息増悪注）主に初回投与時に、投与3日以内に発現し7日以内に回復する一過性の急性期反応と呼ばれる症状（背部痛、筋肉痛、関節痛、骨痛、頭痛、倦怠感等）を発現することがある。

（解説）
国内臨床試験及び国内外の自発報告に基づき記載した。

30

Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目◆副作用頻度一覧表等
項目別副作用発現頻度及び臨床検査値異常一覧（承認時）
施設数
安全性評価対象例数
副作用発現例数
副作用発現件数
副作用発現症例率（%）
副作用の種類感染症及び寄生虫症
気管支炎
帯状疱疹
鼻咽頭炎
歯髄炎
良性、悪性及び詳細不明の新生物（嚢胞及びポリープを含む）
胃の良性新生物
乳癌
皮膚血管腫
直腸癌
血液及びリンパ系障害
貧血
鉄欠乏性貧血リンパ節炎
内分泌障害
甲状腺機能低下症
代謝及び栄養障害
食欲不振
糖尿病
耐糖能障害
異脂肪血症
食欲減退
高脂血症
精神障害
不眠症
神経系障害
自律神経失調浮動性めまい
頭部不快感
頭痛
感覚鈍麻
坐骨神経痛
眼障害
眼精疲労
眼瞼炎
白内障
結膜炎
アレルギー性結膜炎
眼乾燥
眼の炎症
霧視

31

90
979
239
362＊
24.4
副作用の発現件数（%）
5 （0.5）1 （0.1）1 （0.1）2 （0.2）1 （0.1）4 （0.4）1 （0.1）1 （0.1）1 （0.1）1 （0.1）4 （0.4）2 （0.2）1 （0.1）1 （0.1）1 （0.1）1 （0.1）7 （0.7）1 （0.1）1 （0.1）1 （0.1）1 （0.1）2 （0.2）1 （0.1）1 （0.1）1 （0.1）26 （2.7）
1 （0.1）3 （0.3）1 （0.1）18 （1.8）
2 （0.2）1 （0.1）10 （1.0）
1 （0.1）1 （0.1）2 （0.2）2 （0.2）1 （0.1）2 （0.2）1 （0.1）1 （0.1）

Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目
副作用の種類副作用の発現件数（%）
1 （0.1）1 （0.1）4 （0.4）2 （0.2）1 （0.1）1 （0.1）4 （0.4）1 （0.1）1 （0.1）1 （0.1）1 （0.1）8 （0.8）5 （0.5）3 （0.3）6 （0.6）
1 （0.1）1 （0.1）1 （0.1）1 （0.1）1 （0.1）1 （0.1）39 （4.0）
1 （0.1）2 （0.2）1 （0.1）2 （0.2）3 （0.3）1 （0.1）4 （0.4）1 （0.1）1 （0.1）2 （0.2）1 （0.1）2 （0.2）2 （0.2）8 （0.8）1 （0.1）1 （0.1）1 （0.1）1 （0.1）1 （0.1）1 （0.1）1 （0.1）3 （0.3）5 （0.5）1 （0.1）1 （0.1）1 （0.1）

硝子体浮遊物
眼そう痒症
耳及び迷路障害
耳鳴
回転性めまい
突発難聴
心臓障害
不整脈
右脚ブロック
動悸
上室性頻脈
血管障害
高血圧
ほてり
呼吸器、胸郭及び縦隔障害
息詰まり感
咳嗽
発声障害
咽喉頭疼痛
鼻漏
上気道の炎症
胃腸障害
腹部膨満
上腹部痛
アフタ性口内炎
結腸ポリープ
便秘齲歯
下痢
腸憩室
十二指腸潰瘍
消化不良
おくび
胃ポリープ
胃潰瘍
胃炎
萎縮性胃炎
びらん性胃炎
歯肉炎
悪心
慢性膵炎
歯周病
歯周炎
逆流性食道炎
胃不快感
口内炎
歯痛
排便障害

32

Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目
副作用の種類副作用の発現件数（%）
1 （0.1）1 （0.1）13 （1.3）
3 （0.3）1 （0.1）1 （0.1）2 （0.2）2 （0.2）1 （0.1）3 （0.3）1 （0.1）82 （8.4）
17 （1.7）
1 （0.1）25 （2.6）
17 （1.7）
2 （0.2）2 （0.2）21 （2.1）
2 （0.2）1 （0.1）3 （0.3）1 （0.1）1 （0.1）1 （0.1）2 （0.2）3 （0.3）2 （0.2）1 （0.1）5 （0.5）1 （0.1）1 （0.1）1 （0.1）1 （0.1）1 （0.1）2 （0.2）1 （0.1）1 （0.1）71 （7.3）
2 （0.2）1 （0.1）1 （0.1）1 （0.1）4 （0.4）4 （0.4）1 （0.1）1 （0.1）2 （0.2）1 （0.1）

肝胆道系障害
肝機能異常
皮膚及び皮下組織障害
湿疹
紅斑
寝汗
そう痒症
発疹
脂漏性皮膚炎蕁麻疹
慢性蕁麻疹
筋骨格系及び結合組織障害
関節痛
関節炎
背部痛
骨痛
関節腫脹
筋骨格痛
筋痛
骨関節炎
骨壊死
四肢痛
顎痛
関節周囲炎
腱鞘炎
筋骨格系胸痛筋骨格硬直
筋骨格不快感椎間板障害
腎及び尿路障害
腎結石症
腎嚢胞
残尿
腎機能障害
腹圧性尿失禁生殖系及び乳房障害
乳房痛
腟分泌物
全身障害及び投与局所様態
胸痛
悪寒
顔面浮腫
疲労
異常感
熱感
インフルエンザ様疾患
注射部位皮膚炎
注射部位紅斑
注射部位血管外漏出33

Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目
副作用の種類
注射部位炎症
注射部位疼痛注射部位発疹
注射部位反応
倦怠感
末梢性浮腫
疼痛
末梢冷感
発熱
圧痛
口渇
急性期反応
注射部位腫脹
臨床検査
アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加
アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加
血中ビリルビン増加
血中カルシウム増加
血中コレステロール増加
血中カリウム増加
血圧上昇
尿中血陽性
肝機能検査異常
血小板数減少体重増加
白血球数減少尿中蛋白陽性
血中25－ヒドロキシコレカルシフェロール増加
血中アルカリホスファターゼ増加
傷害、中毒及び処置合併症
処置後不快感処置後合併症
歯牙破折

副作用の発現件数（%）
1 （0.1）3 （0.3）2 （0.2）4 （0.4）16 （1.6）
3 （0.3）8 （0.8）1 （0.1）6 （0.6）
1 （0.1）1 （0.1）9 （0.9）4 （0.4）21 （2.1）
3 （0.3）3 （0.3）1 （0.1）1 （0.1）2 （0.2）1 （0.1）1 （0.1）3 （0.3）1 （0.1）2 （0.2）1 （0.1）2 （0.2）1 （0.1）1 （0.1）2 （0.2）3 （0.3）1 （0.1）1 （0.1）2 （0.2）
MedDRA/J version10.1を使用して集計＊使用上の注意では、同一被検者で類似の副作用が複数発現した場合は1件として集計しているため、一覧表とは件数が異なる。

9.

臨床検査結果に及ぼす影響
設定されていない34

Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目
10. 過量投与13. 過量投与13.1 症状
低カルシウム血症、低リン酸血症、低マグネシウム血症が発現する可能性がある。
13.2 処置
必要に応じ、カルシウム、リン酸、マグネシウムを含有する製剤の静脈内投与を行う。
（解説）
本剤の承認用法及び用量は1mg（1回/1カ月）である。
骨粗鬆症患者に対する1回投与量としては国内で2mgまで、海外では3mgまでの静脈内投与の安全性が臨床試
験で確認されている。また、海外ではがん患者に対する用法及び用量として6mg（1回/3～4週間）の点滴投与が承認されている注）。
臨床用量を超えて本剤が投与された場合には、ビスホスホネート系薬剤において共通に危惧される低カルシ
ウム血症、低リン酸血症、低マグネシウム血症が発現する可能性は否定できない。これらの症状が認められた場合には、その程度に応じて、カルシウム、リン酸、マグネシウムを含有する製剤の静脈内投与を行うこと。
注）国内で承認された効能又は効果は「骨粗鬆症」、用法及び用量は「通常、成人にはイバンドロン酸として1mgを1カ月に1回、静脈内投与する。」である。

11. 適用上の注意
14. 適用上の注意
14.1 薬剤投与時の注意
14.1.1 本剤は静脈内注射にのみ使用すること。静脈内投与以外の経路から投与すると組織障害を起こすおそれがある。
14.1.2 カルシウム又はマグネシウムを含有する溶液と混合しないこと。カルシウム又はマグネシウムイオンと結合して錯体を形成することがある。
（解説）
14.1 静脈内注射にのみ使用すること。他の経路から投与すると組織障害を引き起こす可能性がある。
14.2 本剤の有効成分であるイバンドロン酸はカルシウム又はマグネシウムイオンと結合して錯体を形成することがあるので、カルシウム又はマグネシウムを含有する溶液と混合することは避けること。

12. その他の注意(1) 臨床使用に基づく情報
設定されていない(2) 非臨床試験に基づく情報
15.2 非臨床試験に基づく情報
若齢イヌ（6カ月間静脈内投与毒性試験及び1年間経口投与毒性試験）において、骨端成長帯に骨基質の壊死が認められた28、29）。イヌ6カ月間静脈内投与毒性試験ではイバンドロン酸として0.3mg/kg（月2回）の用量まで骨基質の壊死は認められず、当該用量（無毒性量）における曝露量（AUC0-24h）は、ヒトにイバン
ドロン酸として1mg（月1回）を静脈内投与した際の曝露量の約5.6倍に相当した。なお、骨基質の壊死は、
骨端線閉鎖した成熟動物には認められなかった。
（解説）
動物実験（イヌ）において、若齢動物で骨端成長帯に骨基質の壊死が認められた。なお、骨端線閉鎖した成熟動物では骨基質の壊死は認められなかった。

35

Ⅸ．非臨床試験に関する項目
1.

薬理試験

(1) 薬効薬理試験「Ⅵ．薬効薬理に関する項目」参照(2) 安全性薬理試験30）
試験系
動物種
中枢神経系に及ぼす影響
一般症状及び行動に対 マウス
する影響（Irwin法）
自発運動に対する影響
マウス
ペンテトラゾール誘発 マウス
痙攣に対する影響
ウレタン誘発睡眠に対 マウスする影響
痛 覚 に 対 す る 影 響 マウス（Writhing法）
自律神経系及び平滑筋に対する影響
自律神経系及び平滑筋 モルモット
に対する影響
摘出回腸、
ウサギ摘出
大動脈
呼吸・循環器系に及ぼす影響
hERG試験
CHO細胞
血圧及び心拍数に対す ラット
る影響

呼吸・循環器系に対する
影響

ビーグル犬

消化器系に及ぼす影響
胃腸管内輸送に対する マウス
影響
胃液分泌に対する影響
ラット
水及び電解質代謝に対する影響
水及び電解質代謝に対 ビーグル犬
する影響
その他の機能に対する影響
体温及び血糖値に対す ウサギ
る影響
ヒト末梢血単核球のサ ヒト末梢血
イトカイン産生に対す
る影響

投与経路

投与量

試験結果

腹腔内

0、1、3mg/kga、単回

影響なし

腹腔内

0、1、3mg/kga、単回

腹腔内

0、1、3mg/kga、単回1mg/kgでは影響なし
3mg/kgで自発運動量が減少
影響なし

腹腔内

0、3、10mg/kga、単回

影響なし

皮下

0、0.01、0.1、1mg/kga、単回

影響なし

in vitro

0、10-6～10-4mol/L

影響なし

in vitro
静脈内30μmol/L
影響なし
0.01、0.03、0.1、0.3、1、3mg/kga、 影響なし
15分間隔（静脈内投与）

皮下
静脈内

0、3mg/kga/日、3日間皮下投与
0.1、0.2、0.7mg/kga、15分間隔で静脈内投与（累積投与量
1.0mg/kg）

腹腔内

0、1、3mg/kga、単回

影響なし

静脈内

0、1mg/kga、15分間持続

影響なし

静脈内

0、0.1、1mg/kga、単回

影響なし

静脈内

0、1mg/kga、持続影響なし

in vitro

0.1～10μg/mLa

影響なし

a：イバンドロン酸ナトリウム水和物換算での重量表示
CHO：チャイニーズハムスター卵巣(3) その他の薬理試験
該当資料なし36

影響なし

Ⅸ．非臨床試験に関する項目
2.

毒性試験

(1) 単回投与毒性試験31）
動物種
マウス

投与方法

投与期間

静脈内

投与量（mg/kg）

試験結果（mg/kg）a

LD50：47.8a

10、20、40、50、64、80

単回

ラット

静脈内

単回

10、20、25、28、32、40、64、100

イヌ

静脈内

単回

5

マウス
ラット

経口
経口

a

LD50：30a
概略の致死量：＞5

単回

100、200、800、1200、1600

単回

a100、200、400、640、1000a

LD50：1494a
LD50：811aa：イバンドロン酸ナトリウム水和物換算での重量表示(2) 反復投与毒性試験31）
投与方法

ラット

静脈内・皮下b

4週間、連日0（溶媒e）、0.09、0.28、0.9

ラット

静脈内・皮下c

6カ月間、1回/週（高用量試験）

0（溶媒e）、0.3、0.9、1.8、2.7

＜0.3

ラット

静脈内

6カ月間、1回/週又は2回/月0（溶媒e）、0.075、

0.075（低用量試験）0.15（1回/週）、0.3（2回/月）

静脈内4週間、連日0（溶媒e）、0.09、0.28、0.9

イヌ
イヌ
イヌ
イヌ

投与期間

d

静脈内・皮下静脈内経口

投与量（mg/kg）

無毒性量

動物種

6カ月間、1回/週（高用量試験）（mg/kg）
0.09

0.09

e

＜0.3

e

0.3

0（溶媒 ）、0.3、0.9、2.7

6カ月間、1回/週又は2回/月0（溶媒 ）、0.075、（低用量試験）0.15（1回/週）、0.3（2回/月）

1年間、連日0（プラセボ）、2、5、10

2b：本薬の局所刺激性から0.28mg/kg/日の8/20例及び0.9mg/kg/日の全例は投与4週目から投与経路を皮下投与に変更した。
c：本薬の局所刺激性から0.9mg/kg/週の4/20例並びに1.8及び2.7mg/kg/週の全例は投与36日から93日の間に投与経路を皮下投与に変更した。
d：本薬の局所刺激性から2.7mg/kg/週の雌2例は投与16週又は投与18週目から投与経路を皮下投与に変更した。
e：生理食塩液

イバンドロン酸ナトリウム水和物の反復投与試験における主な毒性発現臓器は他のビスホスホネート系薬剤と同様、腎臓であった。その他の器官（肝臓、呼吸器及び消化管）における変化は腎毒性が発現する用量よりも高用量で発現し、薬物の刺激性に起因した呼吸器障害及び消化管毒性は経口投与時にのみ認められた。さらに、本薬の薬理作用に関連した骨組織の変化が全試験で観察され、ラットではその二次的変化（軽度の造血系の変化）がみられた。
腎毒性：ラットでは4週間静脈内投与試験の0.9mg/kg/日で中等度の尿細管腎症が観察され、雄では尿蛋白が高値となった。高用量で実施した6カ月間静脈内投与試験では、0.3mg/kg/週以上でクレアチニン、0.9mg/kg/週以
上でBUNが増加し、1.8mg/kg/週以上で尿中に血球及び上皮細胞が増加した。また、投与量に依存して種々の尿細管病変（単核細胞浸潤、尿細管上皮過形成/肥大、好塩基性尿細管など）が認められた。
イヌでは4週間静脈内投与試験の0.28mg/kg/日以上で細胞浸潤を伴う軽度から中等度の尿細管腎症が認められ、尿蛋白が高値となり、尿中に腎上皮細胞が増加した。0.9mg/kg/日ではBUN、クレアチニンの増加、腎盂で乳頭上皮の過形成、空胞変性がみられた。高用量で実施した6カ月間静脈内投与試験では、0.3mg/kg/週以上で投与量に依存して腎臓に病理組織学的変化（尿細管拡張、尿細管上皮過形成/肥大、間質性腎炎、乳頭壊死、腎盂炎及び巣状壊死など）が観察され、2.7mg/kg/週ではBUN、クレアチニンなどが増加した。イヌを用いた1年間経口投与試験では、5mg/kg/日以上で尿細管上皮の過形成、好塩基性尿細管、10mg/kg/日で尿細管拡張などが認められた。また、主に切迫殺例でBUN及びクレアチニンが増加した。
肝毒性：肝毒性はイヌにおいてのみ認められた。4週間静脈内投与試験では、0.9mg/kg/日の雌2例の肝臓に脂肪変性が観察された。そのうち1例に肝小葉中心性壊死が、さらに、雄1例に巣状肝細胞壊死が認められ、AST及びALTがごく軽度増加した。高用量で実施した6ヵ月間静脈内投与試験の2.7mg/kg/週の死亡/切迫殺例では、肝37

Ⅸ．非臨床試験に関する項目
実質変性を示唆する肝細胞脂肪滴が、1年間経口投与試験の10mg/kg/日の死亡/切迫殺例では、肝細胞空胞化及
び肝小葉中心性の単細胞壊死などが認められた。
消化管毒性：イヌにおける1年間経口投与試験では、これらの腎毒性及び肝毒性に加え、10mg/kg/日で気管支肺炎、気管支肺胞上皮の過形成などの呼吸器障害、食道炎及び食道の糜爛などの消化管毒性が認められた。
薬理作用に関連した変化：ラット及びイヌで、本薬の薬理作用に起因した変化（軟骨内骨化領域の拡張、骨梁形成など）が各試験の全投薬群で認められ、しばしば、血清カルシウム及び無機リンの減少を伴った。イヌ6カ月間静脈内投与試験（高用量試験）及びイヌ１年間経口投与試験では、若齢イヌでのみ骨端成長帯に骨基質の壊死が認められた。骨端線閉鎖した動物では骨基質の壊死は認められなかった。また、ラットでは、骨組織に対する影響の二次的変化である造血系の変化（ごく軽度から軽度の貧血、脾臓及び肝臓における髄外造血の増加など）が、6カ月間静脈内投与試験（高用量試験及び低用量試験）の全投薬群で観察された。

(3) 遺伝毒性試験31）
試験項目
復帰突然変異試験

投与量（mg/kg）

投与経路、期間

動物種

又は又は試験方法

試験結果（mg/kg）

処理濃度

ネズミチフス菌プレート法及びプレインキュベー

無処置群、0（蒸

大腸菌

ション法

留水）、101）、代謝活性化（＋）代謝活性化（－）

50、100、500、

陰性

1000、5000 a μg/プ
レート
遺伝子突然変異試
験V79細胞0（培養液）、代謝活性化（－）（チャイニーズ
ハムスター線維0（培養液）、代謝活性化（＋）

78.1～1250 a μg/mL

芽細胞）
染色体異常試験
小核試験

陰性

39.1～1000 a μg/mL

ヒト末梢血リン代謝活性化（＋）

0（培養液）、30

パ球代謝活性化（－）～300 a μg/mL

マウス

静脈内、単回0（溶媒e）、9.4、

陰性
陰性

18.7、37.4
1）：ネズミチフス菌TA98のみ
a ：イバンドロン酸ナトリウム水和物での重量表示
e ：生理食塩液(4) がん原性試験31）
試験項目
がん原性

動物種
マウス

投与経路、期間又は試験方法
経口（強制）、18カ月間、連日

投与量（mg/kg）
又は試験結果（mg/kg）

処理濃度0（溶媒f）、5、

陰性

20、40
マウス

経口（飲水）、90週間、連日0（溶媒g）、5、

陰性

20、80
ラット

経口（強制）、104週間、連日

0（溶媒h）、2.67、
6.22、13.33

f：0.5%タイロース溶液、g：水、h：0.5%カルボキシメチルセルロース溶液

38

陰性Ⅸ．非臨床試験に関する項目(5) 生殖発生毒性試験31）
試験項目
妊娠前及び

動物種
ラット

投与方法
静脈内

妊娠初期

投与期間
連日

投与量（mg/kg）

無毒性量（mg/kg）

雄：0（溶媒e）、

親動物の一般毒性：

0.1、0.3、1.0

雄0.1、雌0.4

交配期間中及

雌：0（溶媒e）、

生殖能：雄0.1、雌び剖検前日ま0.1、0.4、1.20.4

雄：交配前28日、F1胚・胎児：0.4で
雌：交配前14日～
妊娠7日
胎児器官形成期

ラット

静脈内（帝王切開試験）
胎児器官形成期

ラット

静脈内（自然分娩試験）

連日

0（溶媒e）、0.1、

母動物：0.4

妊娠6～15日

0.4、1.5

F1胚・胎児：0.4e連日0（溶媒 ）、0.1、

母動物：0.3

妊娠6～15日（妊0.3、1.0

F1出生児：＜0.1
F2出生児：1.0

娠18日～分娩日までカルシウム32.0mg/kgを1日2回皮下投与）
胎児器官形成期

ウサギ

静脈内

周産期及び

ラット

静脈内

授乳期

0（溶媒e）、母動物：0.03

妊娠6～18日

0.03、0.07、0.2

F1胚・胎児：0.07

連日0（溶媒e）、

母動物：＜0.05

妊娠17日～授乳20

0.05、0.15、0.5

F1出生児：0.05

連日

F2出生児：0.15

日
e：生理食塩液 F1：第一世代

F2：第二世代

ラット妊娠前及び妊娠初期静脈内投与試験において、雄0.3mg/kg/日以上で精子濃度の減少、1.0mg/kg/日で異常
形態精子の増加が認められ、雌1.2mg/kg/日で黄体数の減少、着床前胚損失率の増加、着床率の減少がみられた。
また、雄1.0及び雌1.2mg/kg/日では交尾にいたるまでの日数の増加、受胎率の低下などが認められた。
ラット胎児器官形成期静脈内投与試験において、薬物に起因する催奇形性はみられなかった。母動物では0.4mg/kg/日以上（帝王切開試験）で一般症状の変化が、また、1.0mg/kg/日（自然分娩試験：妊娠末期にカルシ
ウム補給）で分娩障害が認められた。母動物の分娩障害は妊娠末期のカルシウム補給により軽減された。帝王切開試験の1.5mg/kg/日群ではF1胎児体重が軽度減少した。また、自然分娩試験の0.1mg/kg/日以上でF1出生児の体重増加抑制が認められ、1.0mg/kg/日で離乳後の剖検時に腎盂及び尿管拡張（機能障害を伴わない内臓変異）が増加した。
ウサギ胎児器官形成期静脈内投与試験では、0.07mg/kg/日以上の母動物で胎児及び胎盤重量を除く体重の増加抑制が認められ、0.2mg/kg/日の2例が流産した。同群では子宮内検査で着床後胚損失率の増加及び生存胎児数の減少が認められ、胎児体重が減少したが、薬物に起因する催奇形性はみられなかった。
ラット周産期及び授乳期静脈内投与試験では、0.05mg/kg/日以上の母動物で分娩障害及び周産期死亡が認められ、これに関連してF1出生児の生存率が低下した。離乳後、0.15mg/kg/日以上のF1出生児で切歯の異常（損失あるいは位置異常）が顕著となった。

39

Ⅸ．非臨床試験に関する項目(6) 局所刺激性試験31）
試験項目
局所刺激性

皮膚刺激性

投与経路、期間

動物種

投与量（mg/kg）
又は又は試験方法

試験結果（mg/kg）

処理濃度

ウサギ

静脈内、単回（pH6製剤処方） 1mg/mL

刺激性なし

ウサギ

血管周囲、単回（pH4製剤処方） 1mg/mL

刺激性あり

ウサギ

皮下、単回（pH4製剤処方）

1mg/mL

刺激性あり

ウサギ

閉塞貼付

500amg/6cm2

皮膚刺激性あり（パッチテスト）a：イバンドロン酸ナトリウム水和物での重量表示(7) その他の特殊毒性31）
試験項目
抗原性

投与経路、期間

動物種
モルモット

投与量（mg/kg）
又は又は試験方法

試験結果（mg/kg）

処理濃度

感作：皮下投与

感作：0.1、0.5aASA1）、PCA2）、

惹起：静脈内投与/心臓内投与

惹起：0.1、0.5aPHA3）試験で明らか

in vitro

0.1、0.3、1、3a %な抗原性なし溶血性

ヒト血液0.3%以下では溶血
性なし

腎毒性

ラット

静脈内投与（ボーラス、2.50（溶媒e）、1、腎毒性発現の閾値は分、15分及び60分間持続投

3、10、20

1mg/kg0（溶媒i）、1、3

腎毒性の重篤度は投

与）、単回
ラット

静脈内投与（ボーラス、15分
及び1時間持続投与）、2週

与速度に依存間、連日
ラット

静脈内（ボーラス、15分及び0（溶媒e）、1

腎毒性の重篤度は投30分持続投与）、6カ月間、1

与速度に依存せず

回/3週間
片側性腎摘出静脈内（ボーラス、15分間持ラット

続投与）、単回1

腎障害は片側性腎摘
出群と偽手術群で同
様

皮膚感作性

モルモット

（Maximization

感作：皮内/貼付

感作：0.3、2.5

惹起：貼付

惹起：0.25a%test）1）：能動性全身アナフィラキシー、2）：受身性皮膚アナフィラキシー、3）：受身赤血球凝集反応
a：イバンドロン酸ナトリウム水和物での重量表示
e：生理食塩液、i：酢酸緩衝液

40a%

皮膚感作性なし

Ⅹ．管理的事項に関する項目
1.

規制区分
製

剤：ボンビバ静注1mgシリンジ

有効成分：イバンドロン酸ナトリウム水和物

2.

劇薬、処方箋医薬品注）注）注意－医師等の処方箋により使用すること
劇薬

有効期間
有効期間：3年

3.

包装状態での貯法
貯法：室温保存4.

取扱い上の注意
20. 取扱い上の注意
苛酷試験（光）においてわずかに類縁物質の増加が認められたため、外箱開封後は光を避けて保存
すること。
＜解説＞
「Ⅳ. 6. 製剤の各種条件下における安定性」の項参照

5.

患者向け資材
患者向医薬品ガイド：あり
くすりのしおり：あり
その他の患者向け資材：
・ボンビバの注射を受けられる患者さんへ（「ⅩⅢ. 2. その他の関連資料」の項参照）

6.

同一成分・同効薬
先発医薬品、一物二名称の製品はない。
同一成分薬：ボンビバ錠100mg

7.

国際誕生年月日
1996年6月25日（EU）

8.

製造販売承認年月日及び承認番号、薬価基準収載年月日、販売開始年月日
販

売名

ボンビバ静注1mgシリンジ9.

製造販売承認年月日

承認番号

薬価基準収載年月日

販売開始年月日2013年6月28日

22500AMX01004000

2013年8月27日

2013年8月29日

効能又は効果追加、用法及び用量変更追加等の年月日及びその内容
該当しない

10. 再審査結果、再評価結果公表年月日及びその内容
再審査結果通知年月日：2022年9月16日
医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律第14条第2項第3号イからハ（承認拒否事由）のいずれにも該当しない。

41

Ⅹ．管理的事項に関する項目
11. 再審査期間
2013年6月28日～2021年6月27日（8年間）

12. 投薬期間制限に関する情報
本剤は、投与期間に関する制限は定められていない。

13. 各種コード
販

売名

ボンビバ静注1mgシリンジ

厚生労働省薬価基準
収載医薬品コード

個別医薬品コード（YJコード）HOT（9桁）番号

レセプト電算処理
システム用コード

3999438G1027

3999438G1027

122552503

622255201

14. 保険給付上の注意
該当しない

42

ⅩⅠ．文献1.

引用文献

1）健康成人男性での単回投与試験（2013年6月28日承認、CTD2.7.6.1.1）
2）社内資料：健康成人男性での反復投与試験
3）閉経後骨減少女性での反復投与試験（2013年6月28日承認、CTD2.7.6.1.3）
4）社内資料：閉経後骨粗鬆症女性での用量反応試験
5）無作為化二重盲検群間比較試験（第Ⅱ/Ⅲ相試験）（2013年6月28日承認、CTD2.7.6.1.5）
6）Nancollas GH, et al.：Bone. 2006；38：617-627.（PMID：16046206）
7）薬物動態試験＜骨中濃度（反復投与）＞（2013年6月28日承認、CTD2.6.4.4.3）
8）Dunford JE, et al.：J Pharmacol Exp Ther. 2001；296：235-242.（PMID：11160603）
9）Roelofs AJ, et al.：Curr Pharm Des. 2010；16：2950-2960.（PMID：20722616）
10）薬理試験＜骨吸収抑制作用（in vitro）＞（2013年6月28日承認、CTD2.6.2.2.1.1）
11）Bauss F, et al.：J Rheumatol. 2002；29：2200-2208.（PMID：12375334）
12）Smith SY, et al.：Bone. 2003；32：45-55.（PMID：12584035）
13）Müller R, et al.：J Bone Miner Res. 2004；19：1787-1796.（PMID：15476578）
14）Mühlbauer RC, et al.：J Bone Miner Res. 1991；6：1003-1011.（PMID：1838661）
15）Monier-Faugere MC, et al.：J Bone Miner Res. 1993；8：1345-1355.（PMID：8266826）
16）Bauss F, et al.：J Pharmacol Toxicol Methods. 2004；50：25-34.（PMID：15233964）
17）社内資料：臨床薬理試験（母集団薬物動態解析）
18）社内資料：薬物動態試験（胎児移行性）
19）社内資料：薬物動態試験（乳汁中排泄）20）社内資料：薬物動態試験（組織中濃度）21）薬物動態試験＜血清蛋白結合性（in vitro）＞（2013年6月28日承認、CTD2.6.4.4.5）
22）薬物動態試験＜代謝プロファイル（in vitro）＞（2013年6月28日承認、CTD2.6.4.5.1）
23）薬物動態試験＜酵素阻害（in vitro）＞（2013年6月28日承認、CTD2.6.4.5.3）
24）社内資料：薬物動態試験（尿・糞中排泄）25）Bergner R, et al.：Nephrol Dial Transplant. 2002；17：1281-1285.（PMID：12105253）
26）臨床薬理試験（腎障害時の薬物動態）（2013年6月28日承認、CTD2.7.6.2.3）
27）MID-NET®を用いた調査結果の概要（MID-NET®を用いたビスホスホネート製剤の腎機能障害患者における低カルシウム血症のリスク評価に関するデータベース調査）：https://www.pmda.go.jp/files/000249186.pdf28）毒性試験＜イヌ6カ月間静脈内投与試験（高用量試験）＞（2013年6月28日承認、CTD2.6.6.3.7）29）毒性試験＜イヌ1年間経口投与試験＞（2013年6月28日承認、CTD2.6.6.3.7）30）社内資料：安全性薬理試験
31）社内資料：毒性試験

2.

その他の参考文献
該当資料なし43

ⅩⅡ．参考資料1.

主な外国での発売状況
本邦における効能又は効果、用法及び用量は以下のとおりであり、外国の承認状況とは異なる。
国内の承認内容の範囲で本剤を使用すること。
4．効能又は効果
骨粗鬆症
6．用法及び用量
通常、成人にはイバンドロン酸として1mgを1カ月に1回、静脈内投与する。
米国及び EU における承認情報
国名
販売名
米国
BONIVAEU（中央審査方式）
BONVIVA（2022年7月）

2.

剤形・含量

効能又は効果錠剤・150mg（2016年12月）

閉経後骨粗鬆症の治療
閉経後骨粗鬆症の予防
注射剤（シリンジ）・ 閉経後骨粗鬆症の3mg/3mL
治療（2022年1月）
錠剤・150mg
閉経後骨粗鬆症の治療
注射剤（シリンジ）・ 閉経後骨粗鬆症の3mg/3mL
治療

用法及び用量月1回150mgを経口投与
月1回150mgを経口投与
3カ月に1回3mgを静脈内投与
月1回150mgを経口投与
3カ月に1回3mgを静
脈内投与

承認年月日
2005年3月24日
2008年11月28日
2006年1月6日

2005年9月15日
2006年3月29日

海外における臨床支援情報（1）妊婦に関する海外情報、「9.6 授乳婦」の項の記載は以下のとおりであ
日本の電子添文の「9.4 生殖能を有する者」「9.5 妊婦」
り、FDA（米国の添付文書）、オーストラリア分類とは異なる。
9.4 生殖能を有する者
妊娠する可能性のある女性へは、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ビスホスホネート系薬剤は骨基質に取り込まれた後に全身循環へ徐々に放出される。全身循環への放出量はビスホスホネート系薬剤の投与量・期間に相関する。ビスホスホネート系薬剤の中止か
ら妊娠までの期間と危険性との関連は明らかではない。
9.5 妊婦
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には投与しないこと。妊娠が認められた場合には、本剤の投与を中止すること。他のビスホスホネート系薬剤と同様、生殖試験（ラット）において、低カルシウ
ム血症による分娩障害の結果と考えられる母動物の死亡等がみられている。［2.3参照］
9.6 授乳婦
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。母動物（ラット）へ投与した場合、乳汁中に移行することが示されている。

44

ⅩⅡ．参考資料
出典

記載内容

米国の添付文書（2022年1月）

8.1 Pregnancy
Risk Summary
BONIVA is not indicated for use in women of reproductive potential. There are no data with BONIVA
use in pregnant women to inform any drug-associated risks.
In reproductive toxicity studies in the rat, BONIVA caused obstruction of labor, with maternal
periparturientmortality, pup loss and reduced pup weight at greater than or equal to 2 times human exposure at therecommended human intravenous dose of 3 mg. Abnormal pup odontogeny was observed at greaterthan or equal to 18 times human exposure. In rats dosed during pregnancy, kidney developmental
toxicity occurred in offspring at greater than or equal to 47 times human exposure. Also, fetal weightand pup growth were reduced at greater than or equal to 5 times human exposure. In reproductive
studies in the rabbit, BONIVA caused maternal mortality, reduced maternal body weight gain,
decreased litter size due to increased resorption rate, and decreased fetal weight at 19 times therecommended human dose (see Data).
Data
Animal Data
In pregnant rats given intravenous doses producing greater than or equal to 2 times human exposure
from Day 17 post-coitum until Day 20 post-partum, ibandronate treatment resulted in dystocia,
maternal mortality, and early postnatal pup loss in all dose groups. Reduced body weight at birth wasobserved at greater than or equal to 4 times the human exposure. Pups exhibited abnormal
odontogeny that decreased food consumption and body weight gain at greater than or equal to 18
times human exposure. Periparturient mortality has also been observed with other bisphosphonates
and appears to be a class effect related to inhibition of skeletal calcium mobilization resulting in
hypocalcemia and dystocia.
Exposure of pregnant rats during the period of organogenesis resulted in an increased fetal incidenceof RPU (renal pelvis ureter) syndrome at an intravenous dose producing greater than or equal to 47
times human exposure.
In this spontaneous delivery study, dystocia was counteracted by perinatal calcium supplementation.
In rat studies with intravenous dosing during gestation, fetal weight and pup growth were reduced atdoses producing greater than or equal to 5 times human exposure.
In pregnant rabbits given intravenous doses during the period of organogenesis, maternal mortality,
reduced maternal body weight gain, decreased litter size due to increased resorption rate, anddecreased fetal weight were observed at 19 times the recommended human intravenous dose.
Exposure multiples for the rat studies were calculated using human exposure at the recommended
intravenous dose of 3 mg every 3 months and were based on cumulative area under the curve (AUC)
comparison. Exposure multiples for the rabbit study were calculated for the recommended humanintravenous dose of 3 mg every 3 months and were based on cumulative dose/[body surface area]
comparison. Doses in pregnant animals were 0.05, 0.1, 0.15, 0.3, 0.5 or 1 mg/kg/day in rats, and 0.03,
0.07, or 0.2 mg/kg/day in rabbits.
8.2 Lactation
Risk Summary
BONIVA is not indicated for use in women of reproductive potential. There is no information on thepresence of ibandronate in human milk, the effects of ibandronate on the breastfed infant, or theeffects of ibandronate on milk production. Ibandronate is present in rat milk (see Data). The clinicalrelevance of this data is unclear.
Data
Animal Data
In lactating rats treated with intravenous doses of 0.08 mg/kg, ibandronate was present in breast milk
at concentrations of 8.1 to 0.4 ng/mL from 2 to 24 hours after dose administration. Concentrations inmilk averaged 1.5 times plasma concentrations.

45

ⅩⅡ．参考資料
オーストラリア分類（2023年2月）

The Australian categorisation system for prescribing medicines in pregnancy
Category：B3
Drugs which have been taken by only a limited number of pregnant women and women ofchildbearing age, without an increase in the frequency of malformation or other direct or indirect
harmful effects on the human fetus having been observed.
Studies in animals have shown evidence of an increased occurrence of fetal damage, the significanceof which is considered uncertain in humans.

（2）小児等への投与に関する海外情報
日本の電子添文の「9.7 小児等」の項の記載は以下のとおりであり、米国の添付文書及びEUのSPCとは異なる。
9.7 小児等
小児等を対象とした有効性及び安全性を指標とした臨床試験は実施していない。
出典

記載内容

米国の添付文書8.4 Pediatric Use（2022年1月）

Safety and effectiveness of BONIVA in pediatric patients have not been established.

EUのSPC

4.2 Posology and method of administration（2022年7月）

Special populations
Paediatric population
There is no relevant use of Bonviva in children below 18 years, and Bonviva was not studied in thispopulation. (see section 5.1 and 5.2).
5.1 Pharmacodynamic properties
Paediatric population (see section 4.2 and section 5.2).
Bonviva was not studied in the paediatric population, therefore no efficacy or safety data are available
for this patient population.
5.2 Pharmacokinetic properties
Paediatric population (see section 4.2 and section 5.1)
There are no data on the use of Bonviva in these age groups.

46

ⅩⅢ．備考1.

調剤・服薬支援に際して臨床判断を行うにあたっての参考情報(1) 粉砕
該当しない(2) 崩壊・懸濁性及び経管投与チューブの通過性
該当しない

2.

その他の関連資料＜患者向け資材＞
・ボンビバの注射を受けられる患者さんへ
大正製薬株式会社ホームページ参照
https://medical.taisho.co.jp/di/brand/bon/product.php?bdname=bon&brand=bon

472023年10月改訂
No.66362®登録商標