信州医誌，69⑵：67～73，2021

綜説

甲状腺ホルモンと肝脂質代謝大久保洋 輔信州大学医学部内科学第四教室

Thyroid and Hepatic Lipid Metabolism
Yohsuke Ohkubo
Division of Diabetes, Endocrinology and Metabolism, Department of Internal Medicine,
Shinshu University School of Medicine
Key words : thyroid hormone, non-alcoholic fatty liver disease, fatty acid, cholesterol
甲状腺ホルモン，非アルコール性脂肪肝，脂肪酸，コレステロールⅠ

はじめに（thyroid stimulating hormone，TSH）が有意に高く，甲状腺機能低下との関連が考えられた 6）。NAFLD

状腺ホルモンが脂質代謝に影響を与えることは古く患者の一部では，非アルコール性脂肪性肝炎（non-から知られており，これには脂肪組織や筋肉でのアドalcoholic steatohepatitis，NASH）を経て肝硬変や肝レナリン作動性シグナル伝達が関わっている。ホルモ細胞癌に至ることが知られているが，甲状腺機能低下ン産生が過剰になる甲状腺機能亢進症では，このシグ症は NASH や高度線維化の独立したリスク因子となナル伝達が活性化され熱産生や異化亢進によるやせがり得る 7）8）。また，甲状腺機能低下状態では，ミトコ生じる。逆にホルモン産生が低下する甲状腺機能低ンドリアにおける脂肪酸の β 酸化機能異常による活性下症では，このシグナル伝達の低下が肥満の原因とな酸素増加を介して肝細胞癌発生を促進することが想定り得る。最近では，世界的に増加している糖尿病患されており，甲状腺ホルモンやそのホルモン受容体は者に合併しやすい肥満や非アルコール性脂肪性肝疾癌抑制因子として作用し得る9）。しかし，このように患（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）の発甲状腺機能低下と NAFLD との関連性が示唆される病・進展にも甲状腺ホルモンが関連するとの指摘があ一方で，関連が明らかでないとする報告 10）11）もあり，る1）-4）。

今後さらに検討を重ねる必要がある。

本綜説では，肝脂質代謝に対する甲状腺ホルモンの役割に焦点を当てて解説するとともに，当教室で取り組んでいる甲状腺関連蛋白に関する研究についても紹Ⅲ

肝での遊離脂肪酸（free fatty acid，FFA）
取り込み

甲状腺ホルモンは FFA の流動性に影響を与えるこ介したい。
Ⅱ

甲状腺ホルモンと NAFLDとが知られている。甲状腺ホルモン濃度上昇により脂肪組織における FFA の放出が亢進するため，FFA

44,140名を対象としたメタ解析によると，原発性甲の血中濃度は上昇し，末梢組織（心臓や筋肉）におけ状腺機能低下症が NAFLD の発症や重症度と関連る FFA 取り込み・消費も亢進する 12）。肝において，していた5）。さらに，61,548名を対象としたメタ解析

甲状腺機能低下状態では脂肪酸結合蛋白（fatty acid-で も NAFLD を 有 す る 患 者 で 甲 状 腺 刺 激 ホ ル モ ンbinding protein, FABP）の発現は低下し FFA 取り込

別刷請求先：大久保洋輔
松本市旭３-１-１〒390-8621

信州大学医学部附属病院
糖尿病内分泌代謝内科

E-mail : oyokubo@shinshu-u.ac.jp

No. 2, 2021

みも減少する 12）13）（図１）。この FFA 取り込み低下はホルモンの補充で改善するが，一方で甲状腺機能亢進状態で肝の FFA 取り込みがさらに亢進するわけではない12）。
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図１ 肝臓での脂肪酸代謝
甲状腺ホルモンは FABP による遊離脂肪酸（FFA）の取り込みに関連する。また，グルコースがアセチ
ル CoA を経てコレステロール（Cho），FFA を合成（de novo lipogenesis）する中で，甲状腺ホルモンはFasn，Acc1，Me，Thrsp，ChREBP を介して脂肪酸合成を促進し，SREBP1c，GPAT，SCD1を介して脂肪酸合成を低下させる作用を有する。そして，甲状腺ホルモンはトリグリセリド（TG）を加水分解するリパーゼやリポファジーを活性化と，ペルオキシソームの β 酸化および CPT1-α や PDK4を介してミトコンド
リアの β 酸化を増加させて脂肪酸の消費を促す。

Ⅳ化される18）。一方で，脂肪酸産生に関与する glycerol

肝での脂肪酸代謝

3-phosphate acyltransferase （ GPAT ） や sterol

甲状腺ホルモンは肝での脂肪酸合成を促進する。動response element binding protein 1C（SREBP1C），

物実験では，甲状腺ホルモンにより肝の脂肪酸合成酵

stearoyl-CoA desaturase 1（SCD1）の発現は甲状腺14）素である fatty acid synthase（Fasn） や acetyl-CoA15）16）

ホルモンによって負に制御されており，甲状腺ホルモcarboxylase alpha（Acc1） ，malic enzyme（Me） ，ン増加でこれらの因子は脂肪酸の合成を低下させる。

thyroid hormone-responsive SPOT 14 homologue

さらに，甲状腺ホルモン低下状態では，GPAT の遺17）（Thrsp） の遺伝子発現が高まり，グルコースを脂肪伝子発現による脂肪酸合成の増加，つまり NAFLD酸に変換する de novo lipogenesis を誘導し脂肪酸の病態を形成する2）（図１）。

合成を促進することが報告されている2）。また，甲状このように甲状腺ホルモンの増加は肝での脂肪酸や腺ホルモン受容体とクロストークする核内転写因子トリグリセリド（triglyceride，TG）の合成を活性化

liver X receptor（LXR）が調節する carbohydrate-

するが，並行して脂肪酸消費の亢進や脂肪酸合成酵素

responsive element-binding protein（ChREBP） との発現低下がおこることで肝内 TG 含量はむしろ減少

いった脂肪酸合成酵素も甲状腺ホルモンにより活性する2）。これらの代謝には，リパーゼの活性化，リポ68

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甲状腺ホルモンと肝脂質代謝ファジーの促進，ペルオキシソームやミトコンドリアは核内ゲノムの影響を受けやすいと考えられる24）。現における β 酸化の亢進が大きく関与する（図１）。

状では核内ゲノム，ミトコンドリアゲノムの２つの作リパーゼの活性化（脂肪分解，lipolysis）

用点において甲状腺ホルモン研究が進められている。

Ａリパーゼは細胞内で油滴となる TG やコレステロー

まず，甲状腺ホルモンの核内遺伝子への作用は，ミトルエステル（CE）といった極性のない親油性脂質をコンドリア新陳代謝の増加とミトコンドリアでの脂肪加水分解する酵素である。活性上昇は脂肪滴を減少酸 β 酸化の活性化である。前者に関して，甲状腺ホルさせ，活性低下は TG や CE の蓄積を促す。甲状腺ホモンは転写因子 nuclear respiratory factor 1（NRF-

ルモンは肝性リパーゼ（Hepatic lipase, Hepatic tri­1），peroxisome proliferator activated receptor gam­glyceride lipase, HTGL）を活性化させて脂肪滴を減

ma coactivator -1α（PGC-1α）の発現を高めミトコン

19）

ドリア合成を促進する 25）。また，ミトコンドリアの少させる 。
リポファジー（lipophagy）の促進

Ｂ

オートファジーであるマイトファジー（mitophagy）

オートファジー（autophagy）は細胞内の自己成分を促進しミトコンドリアの処理を促進する 26）。後者を分解する作用である。隔離膜が細胞質やオルガネラの脂肪酸 β 酸化の活性化に関して，甲状腺ホルモン（ミトコンドリアなど）の細胞内の一部を取り込むこが PCG-1α 増加を介して，ミトコンドリア内への脂肪とでオートファゴゾームを形成し，さらにライソゾー酸 流 入 を 担 う 外 膜 の 膜 蛋 白 carnitine O-palmitoyl­

ムと融合して取り込んだものを分解する。特に脂質をtransferase 1α（CPT1-α）や解糖系から脂肪酸 β 酸選択的に分解するオートファジーをリポファジーと呼化 へ シ フ ト さ せ る 蛋 白 pyruvate dehydrogenase20）

んでいる 。甲状腺ホルモンは，その受容体を介してkinase 4（PDK4）を強く誘導することが関係する27）28）。

オートファゴゾームとライソゾームを増加させ，脂肪また，同様の脂肪酸 β 酸化の機序を有する Sirtuin 1滴を含有したオートファゴゾームの形成を促進する。

（SIRT1）もこの作用に必要であることが報告されてまた，リポファジーを含むオートファジーの阻害で甲いる29）。甲状腺ホルモンのミトコンドリアゲノムへの状腺ホルモンによる脂肪酸 β 酸化が減少することから，作用は，甲状腺ホルモン受容体 α のＮ末端が切断さオートファジーが甲状腺ホルモンの脂肪代謝に大きくれ形成される分子量43kDa の mitochondrial matrix

影響を与えると考えられる21）。マイクロアレイを用い

T3-binding protein（p43） と分子量28kDa の mito­

た解析により，甲状腺ホルモンとリポファジーの関係

chondrial membrane T3-binding protein（p28）の両に は 19 番 染 色 体 上 の chromosome 19 open reading

蛋白が，甲状腺ホルモンに結合しミトコンドリアゲノ

frame 80（C19orf80）の遺伝子および蛋白の発現増加

ムの転写因子として働くことが挙げられる30）。しかしの関与が示唆されている22）が，現時点で詳細なメカニ

現在のところ，これらの蛋白を介する甲状腺ホルモン

ズムは明らかになっていない。の肝脂質代謝への知見は得られていない。

ペルオキシソームにおける脂肪酸β酸化ＣⅤ

ペルオキシソームは真核生物の細胞に存在する脂肪肝でのリポ蛋白代謝酸を β 酸化する細胞小器官である。甲状腺ホルモンが甲状腺ホルモンは低比重リポ蛋白（low density li­

ペルオキシソームにおける脂肪酸の β 酸化を調節するpoprotein, LDL）
，超低比重リポ蛋白（very low den­

ことが報告されているが，甲状腺ホルモンによる直接

sity lipoprotein, VLDL），高比重リポ蛋白（high den­23）的な作用なのか否かは不明である 。
Ｄミトコンドリアにおける脂肪酸β酸化

sity lipoprotein, HDL）といったリポ蛋白の産生や放出，末梢からの再輸送，受容体を介した取り込み，そミトコンドリアは脂肪酸の酸化に加え，ATP 合成してコレステロールの胆汁酸への変化を調節する 31）

やフリーラジカルの生成，ヘムの合成，アミノ酸の代（図２）。これらの影響により，甲状腺ホルモンは血中謝，Fe/S クラスターの形成と輸出，鉄代謝といったの LDL，VLDL を低下させるが，一方で血中の HDL24）多くの機能を有している 。このミトコンドリアを構をあまり変化させない。

成する約1500の蛋白のうち，そのほとんどが核内遺伝

Ａ子によってコードされており，ミトコンドリアゲノム

リポ蛋白の合成とコレステロール産生
甲状腺ホルモンはリポ蛋白を構成するアポリポ蛋に含まれる遺伝子はたった13個である。そのため，ミ白（apolipoprotein，Apo）の生成とコレステロールトコンドリアの生合成や存在量，形態，生理学的特性（cholesterol，Cho）合成酵素の活性に関係している。

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大久保

洋 輔

図２ 肝臓でのリポ蛋白代謝
甲状腺ホルモンは LDL に対して VLDL，LDL のアポリポ蛋白 Apo A100の合成低下と，LDL 受容体及びVLDL に対する受容体 LRP1を増加させて血中の LDL を低下させる。HDL に対しては HDL のアポリポ蛋
白 ApoA1の合成増加させる一方で，CETP 増加や HDL 受容体，SRB1といった受容体の増加を介して HDLの取り込みも増加させることで，HDL の代謝を亢進させる。また，コレステロール（Cho）に対してはコレステロールを胆汁酸へ異化させる律速酵素 CYP7A1の増加と，胆管へ胆汁酸を排泄させる膜蛋白 ABCG5および ABCG8を増加させることで排泄を促す。

LDL に関して甲状腺ホルモンの増加は Apo B100を

モンはこの受容体の発現調節を担っている。甲状腺32）33）。

ホルモンは LDL 受容体の発現を増加させる。これに一方で，HDL に関して甲状腺ホルモンの増加は Apo

は甲状腺ホルモンが LDL 受容体を増加させる転写A1を増加させ HDL 産生を促す34）。コレステロール合因 子 sterol regulatory element-binding protein-2

成に関しては hydroxymethylglutaryl-CoA reductase（SREBP2）の発現を調整する作用 37）と，LDL 受容体（HMGCR）を TSH が直接活性化させてコレステロー遺伝子プロモーター上での甲状腺ホルモンレスポンス

ル合成を促すことで甲状腺機能低下症でのコレステエレメントとの直接的な相互作用 38）が関与している。

ロール合成が促進されること35）や，下垂体切除マウス

また，甲状腺ホルモンはカイロミクロンレムナントとへの甲状腺ホルモン補充が Hmgcr の遺伝子発現を高VLDL の排除に関わる LDL receptor-related protein

減少させ，VLDL および LDL の産生が低下する

36）

めること から，甲状腺ホルモンが HMGCR を介し1（LRP1）の発現も増加させる39）。さらに，甲状腺ホてコレステロール合成に関連する。

ルモンが制御する TSH は LDL 受容体の分解に関わリポ蛋白の取り込み

Ｂ

る proprotein convertase subtilisin/kexin type 9

血中リポ蛋白は主に肝細胞に発現するそれぞれの（PCSK9）の発現を増加させ，PCSK9を介する LDL受容体を介してコントロールされており，甲状腺ホル受容体の分解を促進することで LDL 取り込みを低下

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Vol. 69甲状腺ホルモンと肝脂質代謝させる 40）。HDL 受容体に関して甲状腺ホルモンによわっており，当教室でも甲状腺ホルモンが結合する蛋

る直接的な受容体の発現調節は不明であるが，甲状腺白の一つである CRYM を key molecule とした研究をホルモン受容体 β 選択的刺激アゴニストである CG-1進めている。これまでわれわれは，高脂肪食を負荷したが，HDL を取り込む scavenging receptor-B1の発CRYM 欠損マウスにおいて，野生型マウスに比べ脂41）現を増加させる 。また，甲状腺ホルモンは HDL と質代謝に関与する peroxisome proliferator-activated

LDL および VLDL の間でのコレステロールエステル

receptor γ（PPARγ）の遺伝子発現が増加し，脂肪肝（CE）と TG の交換を促して HDL の受容体への取り込みや内臓脂肪蓄積を特徴とした肥満が誘導されることをを促す血中 cholesteryl ester transfer protein（CETP）

報告した46）。甲状腺ホルモン受容体 β 機能低下マウスの活性を増加させる 42）。HDL は合成と取り込みがとTHrb（pv/pv）における PPARγ 発現上昇と脂肪肝形もに増加するため，甲状腺ホルモンによる末梢血での成の報告47）や肥満２型糖尿病患者の内臓脂肪におけるHDL の変化は小さい。

CRYM 発現低下の報告 48）は，肥満合併糖尿病に甲状胆汁酸の合成と排泄腺ホルモンと CRYM が関係する可能性を示唆するもＣ

甲状腺ホルモンは胆汁酸の合成と排泄の調節を介してコレステロール代謝を調整する。cholesterol 7α-のであり，CRYM 関連研究をさらに推し進めたいと考えている。

hydroxylase（CYP7A1）はコレステロールから胆汁Ⅶ酸への変換における重要な律速酵素であるが，甲状腺おわりにホルモンはこの酵素の発現を促進する43）。肝毛細胆管

肝脂質代謝における甲状腺ホルモンの役割について膜に局在して胆汁酸を排泄させる蛋白 adenosine tri­

記述した。脂質代謝はさまざまな molecule による複phosphate-binding cassette ，subfamily G member

雑な制御を受けており，甲状腺ホルモンの作用のみで（ABCG）５および ABCG8も甲状腺ホルモンにより発単純に説明できるものではない。しかしながら，甲状44）現が誘導され，胆管内への胆汁酸の排泄が増加する 。

腺ホルモンによる脂質代謝調節メカニズムのさらなる

また甲状腺ホルモンとは無関係に，TSH は SREBP-2

解明は，脂質代謝異常に関する新たな創薬研究の推進や hepatocyte nuclear factor 4α（HNF4α）を介して力となると考えられ，今後研究が進展することを期待

CYP7A1発現を負に制御することで胆汁酸の合成を低したい。なお，本稿で示した知見のほとんどは甲状腺45）

ホルモン低下モデルに甲状腺ホルモンを補充する実験下させて，コレステロール代謝を抑制する 。
Ⅵ系から得られたものであり，必ずしも甲状腺ホルモン

当教室の研究：甲状腺ホルモン結合蛋白μク過剰状態を反映したものでないことを付け加えておく。

リスタリン（CRYM）の関わり
上述のように甲状腺ホルモンは肝脂質代謝と深く関文

献1） Krotkiewski M : Thyroid hormones and treatment of obesity. Int J Obes Relat Metab Disord 24 : S116-S119, 2000
2） Sinha RA, Bruinstroop E, Singh BK, Yen PM : Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Hypercholesterolemia : Roles ofThyroid Hormones, Metabolites, and Agonists. Thyroid 29 : 1173-1191, 20193） Kizivat T, Maric I, Mudri D, Curcic IB, Primorac D, Smolic M : Hypothyroidism and Nonalcoholic Fatty Liver
Disease : Pathophysiological Associations and Therapeutic Implications. J Clin Transl Hepatol 28 : 347-353, 2020
4） He W, An X, Li L, et al : Relationship between Hypothyroidism and Non-Alcoholic Fatty Liver Disease : A Systematic
Review and Meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne) 8 (335) : 1-11, 20175） Mantovani A, Nascimbeni F, Lonardo A, et al : Association Between Primary Hypothyroidism and Nonalcoholic Fatty
Liver Disease : A Systematic Review and Meta-Analysis. Thyroid 28 : 1270-1284, 2018
6） Guo Z, Li M, Han B, Qi X : Association of non-alcoholic fatty liver disease with thyroid function : A systematic reviewand meta-analysis. Dig Liver Dis 50 : 1153-1162, 2018
7） Bano A, Chaker L, Plompen EP, et al : Thyroid Function and the Risk of Nonalcoholic Fatty Liver Disease : TheRotterdam Study. J Clin Endocrinol Metab 101 : 3204-3211, 20168） Kim D, Kim W, Joo SK, Bae JM, Kim JH, Ahmed A : Subclinical Hypothyroidism and Low-Normal Thyroid Function
No. 2, 2021

71

大久保洋 輔Are Associated With Nonalcoholic Steatohepatitis and Fibrosis. Clin Gastroenterol Hepatol 16 : 123-131, 2018
9） Lin YH, Lin KH, Yeh CT : Thyroid Hormone in Hepatocellular Carcinoma : Cancer Risk, Growth Regulation, andAnticancer Drug Resistance. Front Med (Lausanne) 7 (174) : 1-10, 2020
10） Martínez Escudé A, Pera G, Arteaga I, et al : Relationship between hypothyroidism and non-alcoholic fatty liverdisease in the Spanish population. Med Clin (Barc) 154 : 1-6, 2020
11） Lee KW, Bang KB, Rhee EJ, Kwon HJ, Lee MY, Cho YK : Impact of hypothyroidism on the development of nonalcoholic fatty liver disease : A 4-year retrospective cohort study. Clin Mol Hepatol 21 : 372-378, 201512） Klieverik LP, Coomans CP, Endert E, et al : Thyroid hormone effects on whole-body energy homeostasis and tissuespecific fatty acid uptake in vivo. Endocrinology 150 : 5639-5648, 200913） Nakagawa S, Kawashima Y, Hirose A, Kozuka H : Regulation of hepatic levels of fatty-acid-binding protein byhormones and clofibric acid in the rat. Biochem J 297 : 581-584, 199414） Radenne A, Akpa M, Martel C, Sawadogo S, Mauvoisin D, Mounier C : Hepatic regulation of fatty acid synthase byinsulin and T3 : evidence for T3 genomic and nongenomic actions. Am J Physiol Endocrinol Metab 295 : E884-894,
200815） Zhang Y, Yin L, Hillgartner FB : Thyroid hormone stimulates acetyl-coA carboxylase-alpha transcription in hepato­cytes by modulating the composition of nuclear receptor complexes bound to a thyroid hormone response element.
J Biol Chem 276 : 974-983, 200116） Desvergne B, Petty KJ, Nikodem VM : Functional characterization and receptor binding studies of the malic enzyme
thyroid hormone response element. J Biol Chem 266 : 1008-1013, 1991
17） Campbell MC, Anderson GW, Mariash CN : Human spot 14 glucose and thyroid hormone response : characterizationand thyroid hormone response element identification. Endocrinology 144 : 5242-5248, 200318） Gauthier K, Billon C, Bissler M, et al : Thyroid hormone receptor beta (TRbeta) and liver X receptor (LXR) regulate
carbohydrate-response element-binding protein (ChREBP) expression in a tissue-selective manner. J Biol Chem285 : 28156-28163, 201019） Brenta G, Berg G, Miksztowicz V, et al : Atherogenic Lipoproteins in Subclinical Hypothyroidism and Their Rela­
tionship with Hepatic Lipase Activity : Response to Replacement Treatment with Levothyroxine. Thyroid 26 : 365372, 201620） Singh R, Kaushik S, Wang Y, et al : Autophagy regulates lipid metabolism. Nature 458 : 1131-1135, 200921） Sinha RA, You SH, Zhou J, et al : Thyroid hormone stimulates hepatic lipid catabolism via activation of autophagy. JClin Invest 122 : 2428-2438, 201222） Tseng YH, Ke PY, Liao CJ, et al : Chromosome 19 open reading frame 80 is upregulated by thyroid hormone andmodulates autophagy and lipid metabolism. Autophagy 10 : 20-31, 201423） Just WW, Hartl FU : Rat liver peroxisomes, II. Stimulation of peroxisomal fatty-acid β-oxidation by thyroidhormones. Hoppe Seylers Z Physiol Chem 364 : 1541-1547, 198324） Cioffi F, Senese R, Lanni A, Goglia F : Thyroid hormones and mitochondria : with a brief look at derivatives andanalogues. Mol Cell Endocrinol 379 : 51-61, 201325） Weitzel JM, Iwen KA, Seitz HJ : Regulation of mitochondrial biogenesis by thyroid hormone. Exp Physiol 88 : 121128, 2003
26） Sinha RA, Singh BK, Zhou J, et al : Thyroid hormone induction of mitochondrial activity is coupled to mitophagy via
ROS-AMPK-ULK1 signaling. Autophagy 11 : 1341-1357, 201527） Sadana P, Zhang Y, Song S, Cook GA, Elam MB, Park EA : Regulation of carnitine palmitoyltransferase 1 (CPT1alpha) gene expression by the peroxisome proliferator activated receptor gamma coactivator (PGC-1) isoforms. Mol
Cell Endocrinol 267 : 6-16, 200728） Attia RR, Connnaughton S, Boone LR, et al : Regulation of pyruvate dehydrogenase kinase 4 (PDK4) by thyroid
hormone : role of the peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator (PGC-1 alpha). J Biol Chem 285 :72

信州医誌Vol. 69

甲状腺ホルモンと肝脂質代謝2375-2385, 201029） Thakran S, Sharma P, Attia RR, et al : Role of Sirtuin 1 in the Regulation of Hepatic Gene Expression by Thyroid
Hormone. J Biol Chem 288 : 807-818, 201330） Carazo A, Levin J, Casas F, et al : Protein sequences involved in the mitochondrial import of the 3,5,3′-l-triiodo­
thyronine receptor p43. J Cell Physiol 227 : 3768-3777, 201231） Rizos CV, Elisaf MS, Liberopoulos EN : Effects of Thyroid Dysfunction on Lipid Profile. Open Cardiovasc Med J : 7684, 201132） de Bruin TW, van Barlingen H, van Linde-Sibenius Trip M, van Vuurst de Vries AR, Akveld MJ, Erkelens DW :Lipoprotein(a) and apolipoprotein B plasma concentrations in hypothyroid, euthyroid, and hyperthyroid subjects. JClin Endocrinol Metab 76 : 121-126, 199333） Goldberg IJ, Huang LS, Huggins LA, et al : Thyroid hormone reduces cholesterol via a non-LDL receptor-mediatedpathway. Endocrinology 153 : 5143-5149
34） Mooradian AD, Wong NC, Shah GN : Age-related changes in the responsiveness of apolipoprotein A1 to thyroidhormone. Am J Physiol 271 : R1602-R1607, 199635） Zhang X, Song Y, Feng M, et al : Thyroid-stimulating hormone decreases HMG-CoA reductase phosphorylation via
AMP-activated protein kinase in the liver. J Lipid Res 56 : 963-971, 201536） Simonet WS, Ness GC : Transcriptional and posttranscriptional regulation of rat hepatic 3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzyme A reductase by thyroid hormones. J Biol Chem 263 : 12448-12453, 198837） Shin DJ, Osborne TF : Thyroid hormone regulation and cholesterol metabolism are connected through SterolRegulatory Element-Binding Protein-2 (SREBP-2). J Biol Chem 278 : 34114-34118, 200338） Lopez D, Abisambra Socarrás JF, Bedi M, Ness GC : Activation of the hepatic LDL receptor promoter by thyroidhormone. Biochim Biophys Acta 1771 : 1216-1225, 200739） Moon JH, Kim HJ, Kim HM, et al : Decreased expression of hepatic low-density lipoprotein receptor-related protein
1 in hypothyroidism : a novel mechanism of atherogenic dyslipidemia in hypothyroidism. Thyroid 23 : 1057-1065,201340） Gong Y, Ma Y, Ye Z, et al : Thyroid stimulating hormone exhibits the impact on LDLR/LDL-c via up-regulating
hepatic PCSK9 expression. Metabolism 76 : 32-41, 201741） Johansson L, Rudling M, Scanlan TS, et al : Selective thyroid receptor modulation by GC-1 reduces serum lipids andstimulates steps of reverse cholesterol transport in euthyroid mice. PNAS 102 : 10297-10302, 200542） Berti JA, Amaral ME, Boschero AC, et al : Thyroid hormone increases plasma cholesteryl ester transfer protein
activity and plasma high-density lipoprotein removal rate in transgenic mice. Metabolism 50 : 530-536, 200143） Ness GC, Lopez D : Transcriptional regulation of rat hepatic low-density lipoprotein receptor and cholesterol 7 alphahydroxylase by thyroid hormone. Arch Biochem Biophys 323 : 404-408, 1995
44） Bonde Y, Plösch T, Kuipers F, Angelin B, Rudling M : Stimulation of murine biliary cholesterol secretion by thyroid
hormone is dependent on a functional ABCG5/G8 complex. Hepatology 56 : 1828-1837, 201245） Song T, Xu C, Shao S, et al : Thyroid-stimulating hormone regulates hepatic bile acid homeostasis via SREBP-2/HNF-4α/CYP7A1 axis. J Hepatol 62 : 1171-1179, 201546） Ohkubo Y, Sekido T, Nishio SI, et al : Loss of μ-crystallin causes PPARγ activation and obesity in high-fat diet-fed
mice. Biochem Biophys Res Commun 508 : 914-920, 201947） Araki O, Ying H, Zhu XG, Willingham MC, Cheng SY : Distinct dysregulation of lipid metabolism by unliganded
thyroid hormone receptor isoforms. Mol Endocrinol 23 : 308-315, 200948） Serrano M, Moreno M, Ortega FJ, et al : Adipose tissue μ-crystallin is a thyroid hormone-binding protein associatedwith systemic insulin sensitivity. J Clin Endocrinol Metab 99 : E2259-E2268, 2014

（Ｒ 3. 1. 4 受稿）

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