健康食品の有効性・安全性評価におけるヒト試験の現状と課題— 機能性表示食品の科学的根拠としてのシステマティックレビューとメタアナリシス —1
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鈴木 直子 (SUZUKI Naoko) * 田中 瑞穂 (TANAKA Mizuho) 野田 和彦 (NODA Kazuhiko)
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波多野 絵梨 (HATANO Eri) 金子 拓矢 (KANEKO Takuya) 中村 駿一 (NAKAMURA Shunichi)
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柿沼 俊光 (KAKINUMA Toshihiro) 馬場 亜沙美 (BABA Asami) 山本 和雄 (YAMAMOTO Kazuo)

Key Words：ヒト試験，健康食品，特定保健用食品，機能性表示食品，システマティックレビュー，メタアナリシス

Current Status and Issues of Clinical Trials for Efficacy and Safety Evaluation of Health Foods―Systematic review and Metanalysis as Scientific Evidence for Foods with Function Claims―
Keywords: clinical trials, health food, Foods for Specified Health Uses (FOSHU), Foods with Function Claims,
Systematic review, Metanalysis
Authors:Naoko Suzuki1)*, Mizuho Tanaka1), Kazuhiko Noda1), Eri Hatano1), Takuya Kaneko1), Shunichi Nakamura1),
Toshihiro Kakinuma1), Asami Baba1), Kazuo Yamamoto1)*Correspondence author: Naoko Suzuki
Affiliated institution
1)
ORTHOMEDICO Inc.
2F Sumitomo Fudosan Korakuen Bldg., 1-4-1 Koishikawa, Bunkyo-ku, Tokyo, 112-0002, Japan.

はじめにどまっている。そこで，最終回となる今回は，多く

本連載ではこれまで 8 回にわたり，日本におけるの届出に用いられている研究レビュー（システマ健康食品制度の変遷や健康食品の有効性・安全性評

ティックレビューとメタアナリシス）について解説

価に用いられるランダム化比較試験，クロスオーする。

バー試験，前後比較試験の概要と試験例，統計解析手法，例数設計について解説してきた。機能性表示食品制度では，表示しようとする機能性の科学的根

1．システマティックレビューとは？
1-1．システマティックレビュー

拠を説明するものとして，①最終製品を用いた臨床ヒトを対象とした試験である臨床試験は，治験試験（ヒト試験）または②最終製品または機能性関や介入の効果を偏りのない方法で実施することが与成分に関する研究レビューのいずれかを提出する

望ましいとされていることから，ランダム化比較必要がある 。しかし，2021 年 11 月 1 日時点で，

試 験（Randomized Controlled Trial：RCT）2, 3） な ど

機能性表示食品の届出数は 4651 件（撤回を含む）

を試験デザインとした論文が多数発表されている。

であるが，その内最終製品を用いたヒト試験によりしかし，同じ研究テーマの RCT でも結果が異なる機能性を評価したものは 263 件（撤回を含む）にとため，信頼性のある文献を判断する方法がわから

1）

株式会社オルトメディコ * 責任著者
〒 112-0002 東京都文京区小石川 1-4-1 住友不動産後楽園ビル 2 階
Tel: 03-3818-0610 / Fax: 03-3812-0670
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健康食品の有効性・安全性評価におけるヒト試験の現状と課題ないなどの問題がある 4）。そのような時に，研究テーマに対する最良のエビデンスを取得するための評価表などを作成する。
5）結果の解釈の網羅的な文献収集や研究結果の評価を行う一連

得られた結果から RQ に対する結果の解釈をの工程が，システマティックレビュー（Systematic行う。また，システマティックレビューによるReview）である 。

研究を定期的に更新し，RQ に対する結果を最5）新化することも必要である。
1-2．システマティックレビューの実施

6）

一般的なシステマティックレビューの実施方法に

1-3．システマティックレビューと総説（Review）の違いついて紹介する。主に次の 5 つの工程を踏む。
1）研究テーマ（Research Question：RQ）の設定

総説は学術雑誌を用いてデータベースなどから検証したい事柄に対し，医療であれば疾患文献検索を行い，あるテーマにおける文献を収集

名，健康食品であれば謳いたいヘルスクレー

し研究に対する評価を実施する。総説はシステマ

ムに合わせ，PICO（観察研究を対象とする場

テ ィ ッ ク レ ビ ュ ー と は 異 な り， 研 究 デ ザ イ ン や合は PECO）を用いて，研究疑問の定式化を行PICO を明確にすることなく文献を採用している

う こ と で RQ を 設 定 す る。 ま た，PICO の P は他，研究デザインを事前に決定していないため，だ れ を 対 象 と す る か（Patient），I は 何 を 介 入（表 1）が下位の試験デザイン
エビデンスレベル 2）

す る か（Intervention），C は 何 と 比 較 し て い るの文献も採用している可能性がある。そのため，か（Comparison），O はどれだけ結果が違うのか

総説は実施した筆者の意図する論文を集めている

7）（Outcome）から検証課題に関する設定を行う 。
また，PECO の E はどのような要因の暴露によっことが示唆されている 8, 9）。
一方，システマティックレビューは RQ を設定し，それに合わせた PICO または PECO を事前に明確にてか（Exposure）を意味している 7）。
2）網羅的な研究論文の収集することで，RQ に対する総合的な評価を行う方法

研究論文を網羅的に検索すると共に，出版バである 9）。総説とは異なり，実施前に UMIN-CTR

イアス 2）を生じさせないために，可能な限り出などの事前登録サイトで公開することもでき，透明版されていない研究も含めて収集を行う。

性が高い。さらに，バイアスのある研究を除外し，3）研究論文の妥当性の評価質の高い研究のみを採用し，批判的に研究を吟味す

RCT または観察研究の場合，妥当性の評価はることで，筆者の意図する研究のみが採用される可研究デザインごとに評価方法を設定し，それに合能性が低くなるため，通常の総説とは違い科学的根わせて妥当性を評価する。評価方法としてはバイ拠のあるレビューだと考えることができる 9）。

アスリスクが最小化されているのか，サンプルサイズが適切か，ネガティブな結果も記載している
5）

1-4．質の高いシステマティックレビューに向けてシステマティックレビューの質の高さは，レビュのかなどがある 。
4）データ収集およびデータの評価表作成

ワーの経験値や検索技術，評価の方法，報告の形式

質の悪い研究を排除したうえで，エビデンスなど，様々な要因に依存する。そこで，質の高いシ総体としてデータの収集を行い，収集した結果ステマティックレビューを作成・報告をするために

表1

エビデンスレベルI

システマティックレビュー／メタアナリシスIII非ランダム化試験

IIIVVVI

1 つ以上のランダム化比較試験

分析疫学研究（コホート研究，症例対象研究）
記述研究（症例報告，ケースシリーズ）
専門委員や専門家の意見

882 New Food Industry (New Food Indust.) 2021 Vol.63 No.12

― 機能性表示食品の科学的根拠としてのシステマティックレビューとメタアナリシス ―作成されたツールをいくつかここで紹介する。

め，結果の精度が上昇し，エビデンスが高い研究

Preferred Repoting Items for Systematic Reviews andとなり得る。
「システマティックレビュー」と「メMeta-Analyses（PRISMA）声明は，27 項目のチェッタアナリシス」が同義語として用いられているこ

ク リ ス ト と， フ ロ ー チ ャ ー ト か ら 構 成 さ れ て おともあるが，実際にはメタアナリシスを伴わない

り，システマティックレビューとメタアナリシス

システマティックレビューや，システマティック報告の透明性確保のために作られている。Quality

レビューではないメタアナリシスもあり得るので，of Reporting of Meta-Analyses（QUOROM）声明を改完全な同義語ではない 14）。

訂・拡張し，2009 年 6 月に発表されており，2020
10）

メタアナリシスの原理は，いくつかの集団のサン。機能性表示食品のプル数と平均値のみが分かっている場合に，全体の届出においても，表示しようとする機能性の科学的平均値を求めることに類似している。分散 σ 2 の正根拠として，システマティックレビューを実施する規分布に従う母集団からの n 個の標本の分散は，中場合および査読付き論文として公表されている研究

心極限定理より σ 2/n となる。したがって，標本のレビュー論文を用いる場合の当該論文についても，分散の逆数 n/σ 2 はサンプル数 n に比例することに

PRISMA 声明に準拠するよう，機能性表示食品の届なり，分散の逆数で各集団の平均値を重み付けして年には再度更新されている

1）

出等に関するガイドライン （以下，ガイドライン）

算出した平均値は全体平均値となる，というのが原にも記載がある。

理である 14）。

また，2007 年に開発された A MeaSurement Tool
to Assess Reviews（AMSTAR）

11）

機能性表示食品の制度化において，メタアナリ

は，システマティッ

シスを行う場合，個々の研究結果の統合方法をレクレビューの方法論的な質を評価するツールとしてビュープロトコルに詳細に設定することが推奨され広く用いられてきている。11 項目のチェックリス

「異質性の検定方法」，「モデルのている 1）。特に，トで構成され，回答は「はい」「いいえ」「回答不能」

選定」「使用するソフトウェア名およびバージョン」，「該当なし」から選択する。
「はい」を 1 点，それ以は重要であり，以下にそれぞれを説明する。

外を 0 点とし，合計点を算出することでシステマ
ティックレビューの質を評価する。8 ～ 11 点が「Highquality」と評価される 12）。

2-1．異質性の検定方法
統合予定の複数の研究を見ると，報告によって介他にも，客観的で透明性が高く，科学的に妥当な入効果の推定値が大きく異なることがある。このよ

システマティックレビューの作成を目的として，米

うに研究間の結果にばらつきが生じることを，「結国 医 学 研 究 所（Institute of Medicine：IOM） は， 医果に異質性（Heterogeneity）が存在する」という。

療における解決策を見つける―システマティックレ

異質性は，バイアスによる偏り，サンプリングエビューのための基準―（Finding What Works in Health

ラーに伴う偶然の偏り，研究デザインの相違に伴うを 2011 年

非直接性の偏り，説明できない偏りなどによって生に発表し，効果比較研究（comparative effectivenessじる。異質性の評価はメタアナリシスの前に行う必research：CER）のシステマティックレビューのた要がある。異質性の大きさは，視覚的な評価方法とめの 21 の基準を策定している。これは，システマして，メタアナリシスの結果として得られる Forest

ティックレビューに着手するための基準から，研究plot を見て評価する方法，統計学的評価方法として，の検索，評価を経てエビデンス総体を統合し，報告Cochrane の Q 検定や，異質性尺度 I 2 を利用した方に至るまでの基準が詳細に取り上げられている。

法などを用いて精査する。

Care: Standards for Systematic Reviews）

13）

2．メタアナリシスとは？

まず，Forest plot とは，メタアナリシスの結果を示す図である（図 1）15）。各研究の効果指標値を四メタアナリシスとは，類似した複数の研究結果

角，95% 信頼区間を線で示している。四角の大きを定量的に統合し，統合値とその信頼区間の推定さは研究結果の重みを表し，サンプルサイズが大きを行うことである。複数の研究を統合することにいほど大きくなる。したがって，四角が大きく，線より，研究全体としての標本サイズが増加するたが短いほど信頼性が高い研究となる。また，メタア
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健康食品の有効性・安全性評価におけるヒト試験の現状と課題

図1

Forest plot（波多江崇ら（2017）15）を一部改良）

ナリシスによって得られた統合値と信頼区間はひし効果量の尺度を統一し，統合推定値を算出している。

形で表される。ひし形の中心は統合された平均値のその際，使用する統計モデルは，大きく分けて 2 種差やリスク比，ひし形の幅は 95% 信頼区間を示し類あり，固定効果モデルとランダム効果モデルであている。このひし形が，平均値の差の場合は 0，リる。ここからは，それぞれの特徴について解説してスク比の場合は 1 をまたいでいなければ，総合的にいく。

対照と比較して差があると判断できる。Forest plot

固定効果モデルとは，各試験による効果の違いはは，各研究の結果が 1 つのグラフの中にまとめられ偶然誤差のみが原因であると考え，真の効果量は研ているので，個々の試験の効果量は類似しているか，究によらず同一であると仮定したモデルである。そ信頼区間は重なっているかなど，視覚的に各研究ののため，本来存在するはずの各研究の偏りが入り込異質性を評価できる。

まず，統合データの母集団は各研究の母集団の和に次に Cochrane の Q 検定とは，研究間の統計学的近くなる。収集した研究で介入（治療など）の効果特異性を判断する目的で用いられる指標となる。計の有無を確認するのに適するが，統合された信頼区算方法については，浜田知久馬ら（2006）の文献に間は個々の研究の信頼区間よりも小さくなるため，16）。統計量過大評価につながる。すなわち，異質性がある研究Q（または χ ）は，メタアナリシスの際に同時に算を統合する際は，サンプルサイズが大きい研究が重出されることが多い。求められた Q は χ 2 分布に従視されるため，問題が生じる。固定効果モデルにおうので，χ 検定により有意確率が求められる。有ける統合方法として，連続変数の場合は，分散の意確率が 0.05 未満である場合には，異質性がある逆数で重み付けする逆分散法，2 値変数の場合は，と判断し，有意確率 0.10 未満で疑義を持つ必要がMantel-Haenzel 法や Peto 法などが挙げられる。

詳しく記載されているので参考になる
22あると考えられる。また，この検定は試験数によっ

一方，ランダム効果モデルとは，各試験による効て有意差が左右されやすい傾向にあるため注意が必果の違いを偶然誤差だけでなく，研究毎の偏りも想要である。これを解消するために，異質性尺度 Ι定したモデルである。そのため，統合デ－タの母集2を用いることが望ましい。

団はより包括的な母集団となり，将来の介入効果の検討などに適する。このモデルでは，サンプルサイ（1）

ズが大きくても，全体から外れていれば研究結果の重みが軽くなる。
したがって，異質性がある研究デー

ここで，k は自由度を表す。異質性尺度は上記の式タでも統合が可能である。しかし，信頼区間が固定で求めることも可能だが，大抵はメタアナリシスの効果モデルよりも広くなり，統計学的には有意にな際に同時に算出される。異質性尺度は，0 ～ 100%

りづらい。ランダム効果モデルにおける統合方法

までの範囲をとり，50% 以上で異質性があると判としては，DerSimonian-Laird 法が一般的に用いら断できる。

れるが，Restricted maximum likelihood 法や Bayesian法などもある。

2-2．モデルの選定
メタアナリシスは，データを統合するにあたり，884 New Food Industry (New Food Indust.) 2021 Vol.63 No.12

メタアナリシスに使用する統計モデルは 2 種類あるが，異質性の有無によって，得意・不得意がある。

― 機能性表示食品の科学的根拠としてのシステマティックレビューとメタアナリシス ―したがって，異質性の大きさを評価してから，固定に関する検証事業効果モデル，あるいはランダム効果モデルを選択す

る届出システマティックレビューは，ガイドラインることが望ましい。

で定められた様式で記述する必要があり，学術研究報告書』には，「本制度におけの分野におけるシステマティックレビューとは異な2-3．ソフトウェアの紹介る，特有の報告方法が求められる部分がある。まメタアナリシスを円滑に行うためのソフトとした，検索戦略においても，食品に限定したシステマて RevMan と Metafor と 2 つの代表的なソフトとしティックレビューであることから，漏れのない検て知られている。以下の表にソフトの特徴を示し索を実施するためには一般のシステマティックレ

た（表 2）。

ビューとは異なる戦略が必要となる。
」とある 17）。

どちらもメタアナリシスを行うために必須な機能

具体的に，一般的なヘルスサイエンス分野におけるを持っているが，RevMan は Cochrane が開発して学術的なシステマティックレビューに対し，機能性おり，独自のインターフェースで構成されているた

表示食品の届出にむけたシステマティックレビュー

め，プログラミング教育が不要で操作性がよいのがは特定の検索対象データベースが推奨されていない特徴である。一方で，Metafor は R をベースとして（表 3）。これは，届出にむけたシステマティックレいるため，プログラミングが必須になっているが，ビューは食品を取り扱った臨床試験を対象とする

Restricted maximum likelihood 法を用いた統計解析がが，必ずしも医療系分野で実施されるものではない利用可能である。

ことが考慮されていると考えられている 9）。また，検索戦略としては，どちらも自由語とサブジェクト

3．機能性表示食品制度におけるシステマティックレビューとメタアナリシス

ヘディング，統制語を適切に組み合わせ，感度高く，網羅的な検索を行うこととしている点は同じで『「機能性表示食品」制度における機能性に関する（表 3）。したがって，基本あると考えられている 9）

科学的根拠の検証－届け出られた研究レビューの質的なシステマティックレビューやメタアナリシスの表2
開発

ソフト名

Base

インターフェース
可能な検定方法

CochraneGUI

Mantel-Haenzel 法，Peto 法
組込み可能

費用

無料

表3

RevMan

独自

変量効果
特徴

専門委員や専門家の意見

プログラミング不要

Maastricht 大学

MetaforR

コマンドラインMantel-Haenzel 法，Peto 法，
restricted maximum likelihood 法
組込み可能

プログラミング必須
restricted maximum likelihood 法対応可能
無料

ヘルスサイエンス分野と機能性表示食品制度における届出システマティックレビューの比較

ヘルスサイエンス分野
機能性表示食品制度
検索対象データベース CENTRAL，MEDLINE，EMBASE を中心に検索 データベースの種類は特に定めないが，当該に関する記述分野の文献検索で客観的に妥当と思われるものを適切に選定。国内の文献データベースを用いた日本語論文の検索も行うこととする
検索戦略
感度高く検索する
網羅的に検索する
自由語とサブジェクトヘディングを組み合わ 自由語および統制語（PubMed におけるせて検索する
MeSH 等）を適切に組み合わせる

New Food Industry (New Food Indust.) 2021 Vol.63 No.12 885

健康食品の有効性・安全性評価におけるヒト試験の現状と課題一部改正）問 54 に記載がある。機能知識に加え，本制度に特徴的なシステマティックレ

年8月4日

ビューの報告方法や形式を知っておく必要がある。

性関与成分そのものの同等性として，機能性関与成

そこで，第 3 章では，システマティックレビューお分の基原や製造工程等の同等性の考察，最終製品によびメタアナリシスを使用した機能性表示食品の届含まれる機能性関与成分としての同等性として，食出の際の留意点について解説する。

品形態の違いによる消化・吸収過程の違いについての考察および崩壊性試験や溶出試験等による製剤学

3-1．表示しようとする機能性との関連の評価的な考察が考えられる とされている 18）。また特に，まず，システマティックレビューにより機能性の機能性関与成分の基原が異なる場合や食品形態が異根拠を示すためにはシステマティックレビューの結なる場合は，機能性関与成分の同等性について十分果と表示しようとする機能性との関連に関する評価に考察する必要がある とされている 18）。「機能性表を適切に行うことが重要であり，その内容を，別紙示食品に対する食品表示等関係法令に基づく事後的様式 (V)-16「研究レビューの結果と表示しようとす規制（事後チェック）の透明性の確保等に関する指る機能性の関連性に関する評価シート」に記載する。

針」においては，研究レビューにおける成分と届出

特に，①食品性状（食品の消化性，機能性関与成分

食品中の機能性関与成分との同等性が担保されない以外の含有成分が機能性関与成分に与える影響等）（表 4）。
場合の例が示されている 19）②対象者③機能性関与成分の定性的性状（該当する場合のみ評価）④一日当たりの摂取目安量⑤システ

3-3．レビュワーの選定

マティックレビューにおけるアウトカム指標と表示

そのほか，本制度の届出におけるシステマティッ

しようとする機能性の関連性，の 5 点の観点によるクレビューのレビュワーの選定についても求められ考察は必須である 。考察により，研究レビューのる条件があり，ガイドライン別紙 4「システマティッ

結果に限界がある場合は，それを明確にする必要がクレビュー（systematic review：SR）の実施手順にある。

係る考え方（例）」に記載がある。客観性を担保す

1）3-2．機能性関与成分との同等性の評価るために原則 2 名以上が独立して行い，それぞれの結果に相違点や疑問点が生じた際には，両者間にて現在，最も届出数の多い機能性関与成分に関する協議することとし，協議による解決が困難な場合にシステマティックレビューによる届出においては，は，別の 1 名が仲裁する 1）。レビュワーは，関連分システマティックレビューに係る成分と最終製品に野の学術論文（英語および日本語）を批判的に吟味含有されている機能性関与成分の同等性についてのできるスキルが求められ，さらに仲裁者に求められ考察も必要である。機能性関与成分の同等性についるスキルとしては，博士または修士の学位を有するては，機能性表示食品に関する質疑応答集（令和 3

ことや，査読付き学術論文の筆頭著者の執筆経験，

表 4 システマティックレビュー（研究レビュー）における成分と届出食品中の機能性関与成分との同等性が担保されない場合
・研究レビューで評価した成分（エキス等を含む。
）と届出食品中の機能性関与成分の同等性（含有量，フリー体又は塩若しくはエステル体等の別，基原を表示する場合にはその基原，エキス等の場合は抽出方法や製法等）が合理的に説明されない場合

・研究レビューで有効性が確認された量よりも届出食品中の機能性関与成分の含有量が少ない場合（ガイドラインに基づき機能性が報告されている一日当たりの機能性関与成分の量に占める割合を表示する生鮮食品を除く。
）

・研究レビューで有効性が確認された際の摂取時の形態や剤型と届出食品での形態や剤型が異なる場合において，有効性が確認された機能性関与成分の有効量の同等性が合理的に説明されない場合「機能性表示食品に対する食品表示等関係法令に基づく事後的規制（事後チェック）の透明性の確保等に関する指針」19）より引用

886 New Food Industry (New Food Indust.) 2021 Vol.63 No.12

― 機能性表示食品の科学的根拠としてのシステマティックレビューとメタアナリシス ―システマティックレビューに精通していることなど
1）

テマティックレビューやメタアナリシスを科学的が挙げられている 。メタアナリシスについても，根拠として活用するにあたっての留意点を概説し高度な専門性を要する作業であることから，システ

た。消費者の健康志向や食の安全への関心の高まマティックレビューの実施経験がない者（査読付きりから，ヒト試験による有効性・安全性のエビデシステマティックレビュー論文の著者としての実績

ンス取得の需要は年々増加しているが，コストな1）がない者）は避けるべきであるとされている 。しどの問題からヒト試験の実施が難しい企業が多いたがって，上記のようなスキルの保有者が身近にいのが現状である。弊社ではヒト試験の受託運営にない場合は，システマティックレビューやメタアナ加え，機能性表示食品届出代行サービス（届出 .com）

リシスの専門家に協力を依頼するなど，システマを提供しており，システマティックレビューやメティックレビューの質を高めるための専門家の参画

タアナリシスの知識や経験が豊富な専門性の高いも推奨される

17）。

メンバーでこれらを実施している。今後も科学的な妥当性の高いエビデンスが取得できるよう，食まとめ

本稿では，機能性表示食品制度において，シス品企業のニーズに応えて様々な方向から我々は援助を続けていきたい。

参考文献
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