信州医誌，62⑵：77〜88，2014

綜説

肺腺癌における新組織分類と遺伝子解析
吉

澤

明

彦

信州大学医学部病態解析診断学講座

New Histological Subtype of Lung Adenocarcinoma
in Association with Speciﬁc Molecular Tests
Akihiko YOSHIZAWA
Department of Laboratory Medicine, Shinshu University School of Medicine
Key words:lung adenocarcinoma,histological subtype,International Association for the Study of Lung
Cancer (IASLC)/the American Thoracic Society (ATS)/the European Respiratory Society (ERS)
classiﬁcation, EGFR mutated lung cancer, EM L4‑ALK fusion lung cancer
肺腺癌，組織学的亜型，肺癌研究のための国際協会（IASLC）／米国胸部学会（ATS）／欧州呼吸器学会（ERS）分類，EGFR 変異肺癌，EM L4‑ALK 癒合肺癌

はじめに肺癌は世界的に罹患率，死亡率ともに極めて高い

織分類（以下 WHO 分類）に準拠して組織学的亜分類がなされており（表１），本邦の肺癌取扱い規約も，これを踏襲している。しかしこの分類には以下に悪性上皮性腫瘍で，年間130万人（米国：16万人，日

挙げるいくつもの問題点が指摘されてきた。少々詳細

本：７万人）の腫瘍死を来している。これまで肺癌はな記載になるが以下に列挙する。

治療的観点から非小細胞癌と小細胞癌に分類されてき現行肺腺癌の亜分類の問題点た。非小細胞癌のうち，最も多くかつ近年増加傾向に

１ 細気管支肺胞上皮癌（bronchioloalveolar car-あり，また遺伝子変異に関連した特異的治療が注目さ

cinoma：BAC）の問題

れているのが肺腺癌である。

BACは既存の肺胞上皮を置換するように一層の

本稿では，近年提唱された肺腺癌の新組織亜分類に腫瘍細胞が増殖す る 腫 瘍 で（こ れ を 近 年 は lepidic

加え，治療戦略上重要な肺腺癌の遺伝子異常およびそ

growth pattern（LGP）という），1999年刊行の第３の検索法に関して解説する。

版の WHO 分類から非浸潤癌 と し て 扱 わ れ て い る

肺腺癌の組織学的亜分類改訂―病理組織分類の意義と可能性―
正しい治療は正しい診断なくして成り立たない。が（表１）。BAC の言葉自体は WHO 分類第１版から存在するが（表１），世界的には，本邦野口らの報告にあるような５年生存率100％の末梢孤立性小型腺癌から予後不良な浸潤癌まで広汎に含まれ ，混乱のもんは病理組織学的検索を基盤に診断がなされ治療が行とになっている。

われてきたが，肺癌も例外ではない。一般的に腺癌は２ 微小浸潤癌の存在

特徴的な管腔構造や粘液の産生をもって診断されるが，非浸潤癌と浸潤癌の間に生物学的にその中間的な腫肺腺癌の多くは多彩な組織像が混じり合う。現在肺腺

瘍が存在することが，野口らの報告以来，特に日本か癌は，2004年に刊行された第４版の世界保健機構の組ら多くの報告がなされている別刷請求先：吉澤明彦〒390‑8621

松本市旭３‑１‑１

信州大学医学部病態解析診断学講座

E‑mail:akyoshi＠shinshu‑u.ac.jp

No. 2, 2014

。しかしその定義，

意義は定まっていない。
３ 混合型腺癌（adenocarcinoma，mixed subtype）の問題
77

吉 澤 明 彦
表１
1st (1967)

肺腺癌の WHO 組織分類の変遷

2nd (1981)

3rd (1999)

Bronchogenic

4th (2004)

ADC with mixed subtypes ADC, mixed subtype

Acinar
Papillary

Acinar ADC
Papillary ADC

Acinar ADC
Papillary ADC

Acinar ADC
Papillary ADC

Bronchioloalveolar ca. (BAC)

BAC

BAC
Non‑mucinous

BAC
Non‑mucinous

Mucinous
Mixed

M ucinous
M ixedSolid ADC with mucin

Solid ADC with mucin
production

Variants
Well‑diﬀ. fetal ADC
Mucinous (colloid)ADC
Mucinous cystadenoca.
Signet‑ring ADC
Clear‑cell ADC

Variants
Fetal ADC
M ucinous (colloid)ADC
M ucinous cystadenoca.
Signet‑ring ADC
Clear‑cell ADC

Solid ca. with mucous
formation

ADC :adenocarcinoma
ca.:carcinoma

表２ IASL/ATS/ERS 分類
IASLC/ATS/ERS Classiﬁcation of Lung Adenocarcinoma in Resection Specimens
Preinvasive lesions
Atypical adenomatous hyperplasia
Adenocarcinoma in situ (≦3 cm formerly BAC)
Nonmucinous
Mucinous
Mixed mucinous/nonmucinous
M inimally invasive adenocarcinoma (≦3 cm lepidic predominant tumor with ≦5 mm invasion)
Nonmucinous
Mucinous
Mixed mucinous/nonmucinous
Invasive adenocarcinoma
Lepidic predominant (formerly nonmucinous BAC pattern,with ＞5 mm invasion)
Acinar predominant
Papillary predominant
Micropapillary predominant
Solid predominant with mucin production
Variants of invasive adenocarcinoma
Invasive mucinous adenocarcinoma (formerly mucinous BAC)
Colloid
Fetal (low and high grade)
Enteric
略語：BAC,bronchioloalveolar carcinoma ;IASLC,Inernational Association for the study of Lung
Cancer;ATS, American Thoracic Society;ERS, European Respiratory Society.

元来，肺腺癌は構造的多彩性に富み，一つの腫瘍内

４ 微小乳頭腺癌（micropapillary adenocarcinoma）に多くの形態像がみられる。本亜分類は WHO 分類の取り扱い

３版から登場しているが，現在多くの肺腺癌がこの亜乳癌など他の臓器で報告が続いた微小乳頭腺癌の存分類に入れられてしまい，亜分類として意味をなさな

在が，2002年 Amin らの報告以来，肺腺癌でもリンくなっているパ節転移と相関し，予後不良な亜型として提起がされ

78。

信州医誌 Vol. 62

肺腺癌における新組織分類と遺伝子解析

図１ 肺腺癌における代表的な組織パターン（H&E 染色）
Ａ非粘液性肺胞置換性パターン（lepidic growth pattern, non‑mucinous）；Ｂ乳頭状パターン（papillary pattern）；Ｃ 微 小 乳 頭 状 パ タ ー ン（micropapillary pattern）；Ｄ 腺 房 状 パ タ ー ン（acinar pattern）；Ｅ充実性パターン（solid pattern）；Ｆ粘液性肺胞置換性パターン（lepidic
growth pattern, mucinous）．あくまでも代表像であり，それぞれの代表像の最も多いものが，浸潤径とあわせ亜分類として診断される（文献21より引用）た。しかしながら肺腺癌の組織亜型として，現在これに相当する項目はない。
肺腺癌の新亜分類（IASLC/ATS/ERS 分類）の
提案

性の mucinous type（図１ F）がある。この変更に大きく寄与した野口論文の分類によると ，Noguchi
type A（LGP のみを示す腫瘍）およびそれに加えわ
ずかな虚脱のある Noguchi type B が AIS にあたる。

以上の点をふまえ，2011年に International Associ-

またこれに５mm 以 下 の 浸 潤 部 あ る い は 線 維 化 巣，theation for the Study of Lung Cancer（IASLC）（myoﬁbroblastic stromaないしﬁbrous stroma）がある

American Thoracic Society（ATS）および the Euro-

場合は MIA とされ，LGP に線維化を伴った Noguchi

pean RespiratorySociety（ERS）が合同で，新たな亜type C の多くがこれにあたると考えるとわかりやす分類を提唱した（IASLC/ATS/ERS 分類）（表２） 。

い。

今回新たに設定された主な項目の特徴を述べた後，そ２ 浸潤性腺癌：invasive adenocarcinomaの分類の意義について言及する。

IASLC/ATS/ERS 分類では，その主要な成分，す１ 上皮内腺癌・非浸潤癌：adenocarcinoma in situ

なわち，肺胞置換性パターン（LGP：図１ A，１ F），（AIS）と微少浸潤腺癌：minimally invasive adeno-

乳 頭 状 パ タ ー ン（papillary pattern：図 １ B ），腺carcinoma（MIA）

房状パターン（acinar pattern：図１ D ），充実性パ

新分類の柱の一つは BAC という言葉を使用しない

ターン（solid pattern：図１ E）が優位なものをそれことにある。現行の WHO 分類でも，BAC を非浸潤

ぞれ，lepidic predominant adenocarcinoma（LPA），

癌と定義しているにもかかわらず，欧米での使われ方

papillary predominant adenocarcinoma（PPA），

としてはそうでなかったことが，BAC の廃止に至っ，solidacinar predominant adenocarcinoma（APA）

た経緯である。その組織学的特徴は，純粋な LGP の

predominant（with mucin production）adenocar-みを示す腫瘍で，その亜（亜）分類としては，粘液産。 lepidic といcinoma（SPA）と提起した（表２）

生のない non‑mucinous type（図１ A）と粘液産生

う単語に対する適当な日本語訳はなく

No. 2, 2014

肺胞置換性
79

吉 澤 明 彦

図２ IASLC/ATS/ERS 分類と予後の相関a では一見各組織亜型の生存曲線は混ざり合って見えるが， b のように AIS/M IA group（low，LPA/APA/PPA group（intermediate grade），SPA/M PPA group（high grade）に単
grade）
純化するとその有用性が明確になる（文献10より引用）という訳が意訳として用いられることが多い。その決高いことも指摘されているが，異なった地域の，異なっ

定にはそれぞれパターンの比率を５‑10％ごとで表した病理医からの報告でもその頻度，予後はおおむね一算定する方法が提唱されている

致し，また，病理医間の一致率を検討した報告も集積。

３ 微小乳頭状腺癌：micropapillary predominantadenocarcinoma
微小乳頭状パターン（micropapillary pattern）としつつあり，2015年に刊行が予定されている次期

WHO 分類にそのまま踏襲されるといわれている。
IASLC/ATS/ERS 分類の課題

は，乳頭状パターンとは異なり，線維血管性の間質軸

IASLC/ATS/ERS 分類は構造異型のみを基本にしを欠いた細胞小集塊の浮 遊 像 が 特 徴 で あ る（図 １ている。予後相関の観点では，細胞異型の重要性もあC）。IASLC/ATS/ERS 分類ではそれが優位なげられており ，むしろ細胞異型でみた方が病理医間ものを，micropapillary predominant adenocarcino-の一致率も高いとの報告もある 。今後は構造異型，ma（MPPA）として独立させることが提起された。

細胞異型を含めた，乳癌における Bloom‑Richard-

ただし，微小乳頭状パターンが優位でなくとも，そのson 分類のような ，分化度分類も検討されるかもし

存在が予後不良因子であることが報告されており，存れない。

在が確認されれば記載すべきと考える 。

治療方針は，一般的に組織型，亜分類もさながら国IASLC/ATS/ERS 分類と予後相関

際対がん連合（UICC）の発行する TNM 分類に基づ

腫瘍組織分類は，分類のための分類であってはならいて行われている 。TNM 分類の基本方針として腫ない。ましてや病理医の声の大きさや妥協の産物で

瘍因子（T factor）は浸潤径により規定される。そうあってもならない。臨床的に意義あるものであるのかな る と AIS は 浸 潤 部 ０mm と な り，他 臓 器 の 癌 の否か，それが一番の問題である。この新分類は2008年

TNM 分類に照らし合わせると Tis とせざるをえない。

より各国の病理医らが複数回集まり，議論が重ねられ，また，５mm までの浸潤癌は乳癌でいうところの T1

筆者を含め非常に多数の病理医が reviewer panel とmi（microinvasive carcinoma）とするのか，あるい

して参加し，結果2011年にきわめて長大な論文としては現状の T1a とするのか，結論はでていない。画像発表された 。その後，各国から予後に関する検証報的に30mm の腫瘍でも，理論的には浸潤がなければ告がなされることで，その有用性の肉付けがされていっTis となる症例があるのは，少し違和感が残る。2017

た

年には第８版の TNM 分類の発刊が予定されている。

。総じて，AIS/MIA group，LPA/APA/

PPA group，SPA/M PPA group の順で予後不良でそれまでに解決しなければならない課題である。

あることが示唆されており ，その有用性が証明され生検材料あるいは細胞診材料での報告様式つつある（図２）。病理診断はとかく主観的な性格が80

前述までの記載は切除された組織標本における評価
信州医誌 Vol. 62

肺腺癌における新組織分類と遺伝子解析

図３

肺生検材料，細胞診材料による診断過程と診断（文献15より改変し引用）

1) SCLC（Small cell lung carcinoma），小細胞癌
2) LCNEC（Large cell neuroendocrine carcinoma），大細胞神経内分泌癌
3) ADC（adenocarcinoma），腺癌
4) SqCC（Squamous cell carcinoma），扁平上皮癌
5) NSCLC（Non‑small cell lung carcinoma），非小細胞癌
NSCLC，favor ADC，非小細胞癌，腺癌疑い
NSCLC，favor SqCC，非小細胞癌，扁平上皮癌疑い
NSCLC，NOS，非小細胞癌，分類不能
略称：NE, neuroendocrine;NOS, not otherwise speciﬁed ;IHC, immunohistochemistryが主体で，これは WHO 分類の本質でもある。しか亜分類よりむしろ， 上皮成長因子受容体（EGFR）

し肺癌の半数以上は手術適応がなく，そのような場合

変異型腺癌 といった治療に沿った腫瘍分類の方がい

生検材料あるいは細胞診材料での診断が治療戦略上，

いのではないかという意見があげられている。しかし，重要となってくる。IASLC/ATS/ERS 分類を掲載し組織学的診断名，免疫染色の動態を加味した診断名おた論文には，診断過程を記したフローチャートおよびよび遺伝子異常を主眼とした診断名は別に扱った方がそれに基づいた生検報告様式（図３）が示されている。

いいのではないか，と筆者は考える。組織学的診断名

生検材料による病理診断と手術によって採取されたは古典的でありながらも非常に再現性も高く信用のお材料による病理診断は異なる場合がある。元々，大細けるものである。比して，免疫染色を加味した診断名

胞癌は腫瘍の全体像を検索して，特異的な分化がない

は，その古典的診断に加え，特異的なタンパクの発現ことをもって診断されるため，生検材料による病理診の支持を得て診断されるもので，新しい手法（抗体）断項目にはなく，その代わり生検診断では 非小細胞が出現した場合，変わっていく可能性がある。同じこ癌，低分化型（あるいは分類不能型） となる。また，とは遺伝子異常を主眼においた診断にもいえる。こう腺扁平上皮癌も同様で，生検分類上は存在しない。図した組織学的診断に付随する体外診断薬を近年はコン３のようにこの診断過程には分化方向を規定する特殊

パニオン診断薬 Companion diagnostics（CDx）とい

染色／免疫染色（D‑PAS，NapsinA，TTF‑1，p63，

い，個別化医療に必須な診断ツールとして広がっていp40，CK5/6など）や後述する遺伝子変異の検索が入る。CDx による判定は始まったばかりで，その評価り込んでいる。実際臨床医からは，表２で示した組織も定まったものではない。将来新たな方向性が展開さ

No. 2, 201481

吉 澤 明 彦れる可能性もあり，組織診断と CDx による判定を現

進行肺腺癌において，治療の第一選択薬としてゲニフィ

段階では別に取り扱った方が賢明であると，筆者は考チニブを用いることは，従来の白金製剤による化学える。次項に肺腺癌における遺伝子異常について記す。

療法に比し有意に無増悪生存期間を延長したというこ

肺腺癌における遺伝子解析の意義とが示された。同年，ヨーロッパ（スペイン）からの大規模研究においても，EGFR‑TKI の一つであるエ

肺腺癌も他の悪性腫瘍同様，癌化のメカニズム，予ルロチニブ（商品名：タルセバ）を用いた検討にて，後の推定，そしてその診断を目的に多くの遺伝子解析

同様の結果が報告された 。また，日本人を対象としが行われてきた。その結果，多数の癌遺伝子の活性化，た大規模研究の報告もされ ，進行肺腺癌における，癌抑制遺伝子の不活性化，およびエピジェネティック

EGFR‑TKI の有用性が定まってきた。こうした分子な変化が確認されるに至っているが，原因や組織学

標的薬は従来の白金製剤を基盤とした化学療法に比し，的多彩さを反映してか，遺伝子異常も多彩である。

有害事象も軽度であり，症例を絞って使用することはDing らの肺腺癌を対象とした多施設，大規模，網羅

非常に有効であり，近年の肺癌研究の大きな成果の一的な遺伝子解析では肺腺癌の発癌に関与する可能性のつである。

高い遺伝子が26個確認された 。そのうち，EGFR‑2 EGFR 遺伝子異常の検索を含めたチロシンキナーゼの変異が特に高頻度に見つどのような検査の結果に基づいて EGFR‑TKI を用かり，他にも多くの遺伝子異常が含まれていることがいればいいのであろうか。本来，厳格な検査法の確立

改めて明らかとなった。とりわけ，EGFR の遺伝子の後，それに基づき治療が行われ，その効果が世に示

異常は，その治療法と相まって近年注目されている事されるのが理想である。しかし，EGFR 遺伝子異常項であり，詳細にふれる。

の判定法は多彩で，それぞれの臨床的結論もそれぞれ‑1 肺腺癌と EGFR 遺伝子異常，そしてチロシン
キナーゼ阻害薬の論文で異なった判定法のもと示されたものであることに注意を要する必要がある。

EGFR は膜貫通型受容体型チロシンキナーゼの一

歴史的に EGFR 遺伝子異常は，① 蛋白の発現（免つであり，細胞外のリガンドが，その細胞外ドメイン

疫染色：IHC），② DNA の copy数の増加（FISH），に結合すると接合体を形成し，細胞内ドメインのチロ③ 遺伝子変異，という三つの方法で判定されてきた。

シンキナーゼによる自己リン酸化（活性化）をおこす

Hirsch ら の進行非小細胞癌例におけるゲフィチニ

ことによって，細胞内の様々な分子を活性化し，細胞ブ投与試験（ISEL 試験）の報告を紹介する。この報の増殖や生存に関するシグナルを伝える役割を担って

告 で は，EGFR の 蛋 白 陽 性 例（IHC）は69.7％，

いる 。

EGFR 遺伝子の gene copy数増加例（FISH）は30.8

2004年，この EGFR 遺伝子のチロシンキナーゼを％，EGFR 遺伝子変異例は12.1％であり，IHC およ

コードしている部分に変異が存在する肺腺癌症例では，

び FISH による結果は，ゲフィチニブを用いた治療

EGFR チロシンキナーゼを特異的 に 阻 害 す る 薬 剤の効果予測因子となることが示された。一方，EGFR（EGFR‑TKI），ゲフィチニブ（商品名：イレッサ）

遺伝子変異の結果は効果予測因子としては不十分なもが，極めて有効であることが示されたのであった。また，Cappuzzo ら は同様の検討の末，。本邦ではこれに先立ち2002年に肺癌の治療薬としてイレッサがFISH による copy数の増加のみが多変量解析にてゲ認可されていたが，劇的に効果を発揮する症例がある

フィチニブの治療効果と相関することを示した。別の反面，比 的多くの症例で治療に無反応であるばかり

EGFR‑TKI であるエルロチニブを用いた同様の検討

か致死的な肺傷害を起こすことが経験されていた。前（BR21試験）でも，EGFR‑TKI の治療効果の検討に述の報告は，特異的遺伝子変異を有する腫瘍のみがそは IHC および FISH が予 後 予 測 因 子 に な る 反 面，の特異的な拮抗薬により大きな効果がもたらされると

EGFR 遺伝子変異検索はそうならないことが示されいう肺非小細胞癌における個別化治療の口火をきったた 。こうした白人を対象とした大規模研究の結果をこととしても非常に意義深いものであった。2010年にもって，欧米（特に北米）では，EGFR‑TKI の治療

は，アジアから EGFR 変異肺癌に対するゲフィニチ

適応症例を FISH による検索で選定することが一般

ブの効果を示した大規模な研究成果が報告された 。

化されていった。一方，日本を含めたアジアからの報

この論文では，非喫煙アジア人における治療歴のない

告は，EGFR 遺伝子変異の有無が治療感受性に対す

82

信州医誌 Vol. 62

肺腺癌における新組織分類と遺伝子解析
表３

EGFR 遺伝子変異の検査法（日本肺癌学会編 EGFR 遺伝子変異検査の解説より引用）
感度見いだされる

欠失，挿入の(％変異 DNA)

変異

包括的解析

直接塩基配列決定

25

既知，未知

可

PCR‑SSCP

10

既知，未知

可

Taqman PCR

10

既知のみ

不可

Loop hybrid motility shift assay

7.5

既知のみ

可

Cycleave PCR

５

既知のみ

―

PCR‑RFLP

５

既知のみ

不可

Length（fragment）analysis

５

―

可

M ALDI‑TOF based

５

既知のみ

不可

PNA‑LNA PCR clamp

１

既知のみ

不可

Scorpion ARMS

１

既知のみ

不可

dHPLC

１

既知，未知

可

Single molecule sequencing

0.2

既知，未知

可

Mutant enriched PCR

0.2

既知のみ

不可

SMAP

0.1

既知のみ

不可

方法

る予後予測因子であるというものが大半を占めた。日が，現在は生検，手術の FFPET から，あるいは細本肺癌学会から発表されている EGFR 遺伝子検査の胞診材料からも遺伝子変異が検出可能である。ただし，解説では，奏功率においては遺伝子変異例がよく相関

ホルマリンでの固定時間が長くなると，DNA の損傷がありそうだが，全生存期間の予測因子としての結論がおこり，偽陰性となる可能性があるため，固定時間

はでていない，と現状を俯瞰している 。ただし，を制限した FFPET あるいは規定の保存液で管理さ

2010年来発表されている大規模研究での EGFR の検れた気管支洗浄液材料がよいと考えられる。

索は専ら遺伝子変異を基盤に患者を振り分けており，

検査方法として従来は変異 DNA を多く必要とする

現在では，遺伝子変異の検索が gold standard になっダイレクトシークエンス法が主体であったが，現在でているはより高感度な PCR を用いた多数の検索法が考案さ。

EGFR の遺伝子変異はほぼ定まった部位に発生すれている（表３） 。本邦ではコマーシャルラボとしる。エクソン19の欠失変異とエクソン21コドン858のて３社ほどで異なった検索法を用いて検索がなされてロイシン→アルギニンの変異（L858R）が代表的で，いるが，その相関も十分検討され，担保されている。

両者で EGFR 遺 伝 子 異 常 の90％ 以 上 を 占 め る 。

ALK 肺癌EGFR 遺 伝 子 異 常 は 日 本 人 の 肺 腺 癌 の 約40〜50％

2007年，本邦より EM L4‑ALK 癒合遺伝子を持つ（欧米では〜15％）といわれており，また，これらの肺腺癌が報告された 。肺腺癌の約５％程度でこの転症例では EGFR‑TKI の奏効率は70〜80％にのぼる座が確認され，臨床的には，若年，非喫煙（少量の喫といわれている。一方，まれなエクソン20の挿入変異煙）との関連が高く，EGFR，KRAS 遺伝子変異なは EGFR‑TKI に抵抗性症例で確認される。

ど他の遺伝子変異とは相互排他的であることが示され‑3 EGFR 検索のための適切な材料採取た。本癒合遺伝子を持つ腫瘍には，特異的阻害薬であ

IHC および FISH は，通常のホルマリン固定パラ

るクリゾチニブ（商品名：ザーコリ）が極めて有効でフィン包埋材料（FFPET）があれば検索可能である。

あることが大規模前向き試験で実証され ，本邦ではでは，遺伝子変異を検索するための材料としては何が2012年保険収載されるに至った。これほどまでに遺伝適切なのであろうか。高品質の DNA，RNA を抽出

子異常の発見から特異的治療薬の開発，臨床応用までするためには腫瘍の新鮮材料が最もよいとされている進んでいる薬剤は例をみない 。

No. 2, 201483

吉 澤 明 彦

他の遺伝子変異と特異的治療の可能性にも薬剤耐性の問題や，当初より指摘されている肺傷

KRAS は20年以上も前に肺の非小細胞癌で変異が害など副作用の問題もある。いくらその対象症例が多確認され，現在白人で20‑30％程度の症例で変異がみいとはいえ，遺伝子異常に関連した一連の特異的治療

られ，また，喫煙との関連が深いことが報告されていは始まったばかりと考えたほうがいいかもしれない。

る 。これは EGFR 遺伝子変異がアジア人，非喫煙

現 在 保 険 適 応 と な っ て い る CDx は 肺 癌 で は，者に多いのに相反する結果で，かつ同時に変異がみら

EGFR と ALK の２種である。一つの問題点は，それれることは極めて少ない 。KRAS は，EGFR の細ぞれの検査が非常に高価であり，基本的には一生に１胞質ドメイン近傍にある GRB2/SOS complex を介し

回 の 検 査 し か 認 め ら れ て い な い 点 で あ る。現 行

活性化される。活性化 KRAS は続いて RAF，MEK，EGFR の遺伝子変異の検索に2,100点，ALK の免疫

MAPK/Erk1/2をリン酸化し，細胞増殖に寄与する

染色に400点（他の免疫染色と同じ加算），同 FISHといわれている（RAS‑MEK‑ERK pathway）。現在，に6,520点が計上されている。肺腺癌の組織学的診断

KRAS 阻害剤を含め，こうした経路を遮断するようがついてから，両検索の終了まで（ALK は基本的にな分子標的薬が多数開発され検討がなされているが，は EGFR の陰性例にのみ適応）10万円近い検査費用

この下流域での各分子との相関関係は複雑で ，まだがかかる計算になる。前述するような個別化医療が進

臨床試験段階のものが多い。

んでいくと，この２種にとどまらず，遺伝子検査のみ

そのほか RET 肺癌，ROS1肺癌など癒合遺伝子をでどの程度の費用がかかるか予測がつかない。また，持つ肺癌の報告が続いている 。また Her2変異肺癌，

検索時間も問題である。この２種の遺伝子異常を検索

BRAF 変異肺癌，PIK3CA 変異肺癌など遺伝子変異するだけで，通常３週間近くの時間を要する。将来的を伴う肺癌も特異的 TKI の臨床応用が期待されていには多くの遺伝子検索を同時に行う方法（multiplex

る 。

PCR）が開発されるものと予想されるが，それが認新組織分類と遺伝子異常

証されるまではまだ時間を要する。

では，新組織分類と遺伝子異常の間にはどのような先日，ある呼吸器内科医から肺の生検が提出された。

相関そして意義があるのか。相関に関しては，複数のその依頼書には，「腺癌であった場合でも，EGFR や論文がその報告を行っている。我々は，

ALK の検索は不要です」とあった。その内科医に問EGFR 遺伝子変異は LPA あるいは PPA に出現率がい合わせると，患者から「検査だけにそこまで費用が優位に多く，APA や SPA では KRAS 遺伝子変異がだせないし，ましてや治療にそんなにお金がかかるな

優位に多いこと ，また micropapillary pattern を伴んて」，と申し出があったそうである。我々病理医は

う肺腺癌は予後不良といわれるものの EGFR 遺伝子

直接患者に接する機会はほとんどないが，格差社会が変異が多くみられ，EGFR‑TKI を用いることで予後叫ばれる昨今，コスト意識も十分もち，診断に望みた

不良群とはならないこと ，などを示した。その意味

いと考えている。

でも新組織分類は生物学的にも意味のある分類である
ことが示されたと考える。
肺腺癌における遺伝子変異および特異的治療にお

最 後 に
肺腺癌における新組織分類およびその意義，そしてける問題点

個別化治療に関与する遺伝子異常およびその検査法に多数の遺伝子異常の関与が示唆されている肺腺癌でついて概説した。診断病理医としては，肺癌制圧のたあるが，どのくらいの症例が，その特異的治療法で救め，組織像のみならず総合的かつ有意義な情報を提供

われているのであろうか。EGFR 遺伝子異常例に関していきたいと考えている。特に今後 CDx による判

しては，前項で示した報告からは華々しい効果が望ま

定法（診断）に接する機会が増えてくるとは思うが，れるようにみえるが，残念ながら進行肺癌に限られ，適切な精度管理のもと診断を行っていきたい。

かつ無増悪生存期間の延長が示されたにすぎない。他

84

信州医誌 Vol. 62

肺腺癌における新組織分類と遺伝子解析

文献1) Travis W, Brambilla E, Muller‑Hermelink H, Harris C :Pathology and Genetics:Tumours of the Lung,Pleura,
Thymus and Heart. IARC Press, Lyon, 2004
2) 日本肺癌学会 :臨床 ・ 病理 肺癌取扱い規約, vol.第７版. 金原出版, 東京, 20103) Noguchi M , Morikawa A, Kawasaki M, M atsuno Y, Yamada T, Hirohashi S, Kondo H, Shimosato Y :Smalladenocarcinoma of the lung. Histologic characteristics and prognosis. Cancer 75:2844‑2852, 1995
4) Zell JA, Ou SH, Ziogas A, Anton‑Culver H : Epidemiology of bronchioloalveolar carcinoma : improvement insurvival after release of the 1999 WHO classiﬁcation of lung tumors. J Clin Oncol 23:8396‑8405, 2005
5) Suzuki K, Yokose T, Yoshida J, Nishimura M, Takahashi K, Nagai K, Nishiwaki Y :Prognostic signiﬁcance ofthe size of central ﬁbrosis in peripheral adenocarcinoma of the lung. Ann Thorac Surg 69 :893‑897, 2000
6) Terasaki H, Niki T, Matsuno Y, Yamada T, M aeshima A, Asamura H, Hayabuchi N, Hirohashi S : Lungadenocarcinoma with mixed bronchioloalveolar and invasive components: clinicopathological features,subclassiﬁcation by extent of invasive foci,and immunohistochemical characterization.Am J Surg Pathol 27:937‑
951, 2003
7) Sakurai H,M aeshima A,Watanabe S,Suzuki K,Tsuchiya R,M aeshima AM ,M atsuno Y,Asamura H :Grade ofstromal invasion in small adenocarcinoma of the lung :histopathological minimal invasion and prognosis. Am J
Surg Pathol 28:198‑206, 2004
8) Aida S, Shimazaki H, Sato K, Sato M, Deguchi H, Ozeki Y, Tamai S : Prognostic analysis of pulmonary
adenocarcinoma subclassiﬁcation with special consideration of papillary and bronchioloalveolar types.Histopathology 45:468‑476, 2004
9) M otoi N, Szoke J, Riely GJ, Seshan VE, Kris MG, Rusch VW, Gerald WL, Travis WD :Lung adenocarcinoma :modiﬁcation ofthe 2004 WHO mixed subtype to include the major histologic subtype suggests correlations between
papillary and micropapillary adenocarcinoma subtypes,EGFR mutations and gene expression analysis.Am J Surg
Pathol 32:810‑827, 2008
10) Yoshizawa A, M otoi N, Riely GJ, Sima CS, Gerald WL, Kris M G, Park BJ, Rusch VW, Travis WD :Impact ofproposed IASLC/ATS/ERS classiﬁcation of lung adenocarcinoma : prognostic subgroups and implications forfurther revision of staging based on analysis of 514 stage I cases. M od Pathol 24:653‑664, 201111) Amin MB, Tamboli P, M erchant SH, Ordonez NG, Ro J, Ayala AG, Ro JY :M icropapillary component in lungadenocarcinoma :a distinctive histologic feature with possible prognostic signiﬁcance.Am J Surg Pathol 26:358‑
364, 200212) M iyoshi T, Satoh Y, Okumura S, Nakagawa K, Shirakusa T, Tsuchiya E, Ishikawa Y : Early‑stage lungadenocarcinomas with a micropapillary pattern, a distinct pathologic marker for a signiﬁcantly poor prognosis.
Am J Surg Pathol 27:101‑109, 2003
13) Tsutsumida H,Nomoto M,Goto M,Kitajima S,Kubota I,Hirotsu Y,Wakimoto J,Hollingsworth M A,Yonezawa
S :A micropapillary pattern is predictive of a poor prognosis in lung adenocarcinoma, and reduced surfactant
apoprotein A expression in the micropapillary pattern is an excellent indicator of a poor prognosis. M od Pathol
20:638‑647, 2007
14) Ninomiya H, Hiramatsu M, Inamura K, Nomura K, Okui M , M iyoshi T, Okumura S, Satoh Y, Nakagawa K,
Nishio M,Horai T,Miyata S,Tsuchiya E,Fukayama M,Ishikawa Y :Correlation between morphologyand EGFR
mutations in lung adenocarcinomas Signiﬁcance of the micropapillary pattern and the hobnail cell type. Lung
Cancer 63:235‑240, 200915) Travis WD,Brambilla E,Noguchi M,Nicholson AG,Geisinger KR,Yatabe Y,Beer DG,Powell CA,Riely GJ,Van
Schil PE,Garg K,Austin JH,Asamura H,Rusch VW,Hirsch FR,Scagliotti G,M itsudomi T,Huber RM,Ishikawa
No. 2, 201485

吉 澤 明 彦
Y,Jett J,Sanchez‑Cespedes M,Sculier JP,Takahashi T,Tsuboi M,Vansteenkiste J,Wistuba I,Yang PC,Aberle
D,Brambilla C,Flieder D,Franklin W,Gazdar A,Gould M ,Hasleton P,Henderson D,Johnson B,Johnson D,Kerr
K,Kuriyama K,Lee JS,M iller VA,Petersen I,Roggli V,Rosell R,Saijo N,Thunnissen E,Tsao M,Yankelewitz
D :International association for the study of lung cancer/american thoracic society/european respiratory society
international multidisciplinary classiﬁcation of lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol 6:244‑285, 201116) Sica G, Yoshizawa A, Sima CS, Azzoli CG, Downey RJ,Rusch VW,Travis WD,Moreira AL :A grading systemof lung adenocarcinomas based on histologic pattern is predictive of disease recurrence in stage I tumors. Am J
Surg Pathol 34:1155‑1162, 201017) Sumiyoshi S, Yoshizawa A, Sonobe M, Kobayashi M, Fujimoto M , Tsuruyama T, Date H, Haga H :Pulmonary
adenocarcinomas with micropapillary component signiﬁcantly correlate with recurrence, but can be wellcontrolled with EGFR tyrosine kinase inhibitors in the early stages. Lung Cancer 81:53‑59, 201318) Russell PA, Wainer Z, Wright GM, Daniels M, Conron M, Williams RA : Does lung adenocarcinoma subtype
predict patient survival?:A clinicopathologic study based on the new International Association for the Study ofLung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society international multidisciplinary lungadenocarcinoma classiﬁcation. J Thorac Oncol 6:1496‑1504, 201119) Warth A,Muley T,M eister M,Stenzinger A,Thomas M ,Schirmacher P,Schnabel PA,Budczies J,Hoﬀmann H,
Weichert W : The novel histologic international association for the study of lung cancer/american thoracic
society/european respiratory society classiﬁcation system of lung adenocarcinoma is a stage‑independent predictor of survival. J Clin Oncol 30:1438‑1446, 201220) Xu L,Tavora F,Battafarano R,Burke A :Adenocarcinomas with prominent lepidic spread :retrospective review
applying new classiﬁcation of the American Thoracic Society. Am J Surg Pathol 36:273‑282, 201221) Yoshizawa A,Sumiyoshi S,Sonobe M ,Kobayashi M,Fujimoto M,Kawakami F,Tsuruyama T,Travis WD,Date
H,Haga H :Validation of the IASLC/ATS/ERS lung adenocarcinoma classiﬁcation for prognosis and association
with EGFR and KRAS gene mutations:analysis of 440 Japanese patients. J Thorac Oncol 8:52‑61, 201322) Thunnissen E, Beasley M B, Borczuk AC, Brambilla E, Chirieac LR, Dacic S, Flieder D, Gazdar A, Geisinger K,
Hasleton P, Ishikawa Y, Kerr KM, Lantejoul S, M atsuno Y, Minami Y, M oreira AL, Motoi N, Nicholson AG,
Noguchi M, Nonaka D, Pelosi G, Petersen I, Rekhtman N, Roggli V, Travis WD, Tsao MS, Wistuba I, Xu H,
Yatabe Y, Zakowski M, Witte B, Kuik DJ : Reproducibility of histopathological subtypes and invasion inpulmonary adenocarcinoma. An international interobserver study. Mod Pathol 25:1574‑1583, 201223) Warth A, Cortis J, Fink L, Fisseler‑Eckhoﬀ A, Geddert H, Hager T, Junker K, Kayser G, Kitz J, Langer F,
M orresi‑Hauf A, Ott G, Petersen I, Stenzinger A, Soltermann A, Ting S, Tischler V, Vollmer E, Schnabel PA,
Weichert W :Training increases concordance in classifying pulmonary adenocarcinomas according to the novel
IASLC/ATS/ERS classiﬁcation. Virchows Arch 461:185‑193, 201224) Nakazato Y,Minami Y,Kobayashi H,Satomi K,Anami Y,Tsuta K,Tanaka R,Okada M,Goya T,Noguchi M :Nuclear grading of primary pulmonary adenocarcinomas:correlation between nuclear size and prognosis.Cancer
116:2011‑2019, 201025) Nakazato Y, M aeshima AM , Ishikawa Y, Yatabe Y, Fukuoka J, Yokose T, Tomita Y, M inami Y, Asamura H,
Tachibana K, Goya T, Noguchi M : Interobserver agreement in the nuclear grading of primary pulmonary
adenocarcinoma. J Thorac Oncol 8:736‑743, 201326) Lakhani SR, Ellis IO, Schnitt SJ, Tan PH, Vijiver M Jvd :WHO Classiﬁcation of Tumours of the Breast. IARC
Press, Lyon, 201227) Sobin LH,Gospodarowicz MK,Wittekind C :TNM Classiﬁcation of Malignant Tumours Seventh edition,Seventhed. John Wiley & Sons, New York, 200928) Ding L,Getz G,Wheeler DA,M ardis ER,McLellan M D,Cibulskis K,Sougnez C,Greulich H,M uzny DM,M organ
86

信州医誌 Vol. 62

肺腺癌における新組織分類と遺伝子解析
M B, Fulton L, Fulton RS, Zhang Q, Wendl M C, Lawrence MS, Larson DE, Chen K, Dooling DJ, Sabo A, Hawes
AC,Shen H,Jhangiani SN,Lewis LR,Hall O,Zhu Y,Mathew T,Ren Y,Yao J,Scherer SE,Clerc K,Metcalf GA,
Ng B,M ilosavljevic A,Gonzalez‑Garay M L,Osborne JR,Meyer R,Shi X,Tang Y,Koboldt DC,Lin L,Abbott R,
M iner TL,Pohl C,Fewell G,Haipek C,Schmidt H,Dunford‑Shore BH,Kraja A,Crosby SD,Sawyer CS,Vickery
T,Sander S,Robinson J,Winckler W,Baldwin J,Chirieac LR,Dutt A,Fennell T,Hanna M ,Johnson BE,Onofrio
RC,Thomas RK,Tonon G,Weir BA,Zhao X,Ziaugra L,Zody MC,Giordano T,Orringer M B,Roth JA,Spitz M R,
Wistuba, II, Ozenberger B, Good PJ, Chang AC, Beer DG, Watson MA, Ladanyi M , Broderick S, Yoshizawa A,
Travis WD,Pao W,Province MA,Weinstock GM ,Varmus HE,Gabriel SB,Lander ES,Gibbs RA,M eyerson M ,Wilson RK :Somatic mutations aﬀect key pathways in lung adenocarcinoma. Nature 455:1069 ‑1075, 200829) 光冨徹哉, 谷田部恭, 萩原弘一, 弦昭彦, 西尾和人, 秋田弘俊, 中川和彦 :肺癌患者における EGFR 遺伝子変異検査の解説. 金原出版, 東京, 200930) Paez JG,Janne PA,Lee JC,Tracy S,Greulich H,Gabriel S,Herman P,Kaye FJ,Lindeman N,Boggon TJ,Naoki
K,Sasaki H,Fujii Y,Eck MJ,Sellers WR,Johnson BE,Meyerson M :EGFR mutations in lung cancer:correlation
with clinical response to geﬁtinib therapy. Science 304:1497‑1500, 2004
31) Lynch TJ,Bell DW,Sordella R,Gurubhagavatula S,Okimoto RA,Brannigan BW,Harris PL,Haserlat SM ,Supko
JG,Haluska FG,Louis DN,Christiani DC,Settleman J,Haber DA :Activating mutations in the epidermal growth
factor receptor underlying responsiveness of non‑small‑cell lung cancer to geﬁtinib.N Engl J M ed 350:2129 ‑2139,
200432) M ok TS, Wu YL, Thongprasert S, Yang CH, Chu DT, Saijo N, Sunpaweravong P, Han B, Margono B, Ichinose
Y,Nishiwaki Y,Ohe Y,Yang JJ,Chewaskulyong B,Jiang H,Duﬃeld EL,Watkins CL,Armour AA,Fukuoka M :Geﬁtinib or carboplatin‑paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J M ed 361:947‑957, 200933) Rosell R,Moran T,Queralt C,Porta R,Cardenal F,Camps C,M ajem M ,Lopez‑Vivanco G,Isla D,Provencio M ,Insa A,M assuti B,Gonzalez‑Larriba JL,Paz‑Ares L,Bover I,Garcia‑Campelo R,Moreno M A,Catot S,Rolfo C,
Reguart N, Palmero R, Sanchez JM, Bastus R,Mayo C,Bertran‑Alamillo J,M olina MA,Sanchez JJ,Taron M :Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. N Engl J M ed 361:958‑967, 200934) M aemondo M , Inoue A, Kobayashi K, Sugawara S, Oizumi S, Isobe H, Gemma A, Harada M, Yoshizawa H,
Kinoshita I, Fujita Y, Okinaga S, Hirano H, Yoshimori K, Harada T, Ogura T, Ando M , Miyazawa H, Tanaka
T, Saijo Y, Hagiwara K, M orita S, Nukiwa T :Geﬁtinib or chemotherapy for non‑small‑cell lung cancer with
mutated EGFR. N Engl J M ed 362:2380‑2388, 201035) Hirsch FR, Varella‑Garcia M, Bunn PA Jr, Franklin WA, Dziadziuszko R, Thatcher N, Chang A, Parikh P,
Pereira JR,Ciuleanu T,von Pawel J,Watkins C,Flannery A,Ellison G,Donald E,Knight L,Parums D,Botwood
N,HollowayB :M olecular predictors ofoutcome with geﬁtinib in a phase III placebo‑controlled studyin advanced
non‑small‑cell lung cancer. J Clin Oncol 24:5034‑5042, 2006
36) Cappuzzo F,Hirsch FR,Rossi E,Bartolini S,Ceresoli GL,Bemis L,Haney J,Witta S,Danenberg K,Domenichini
I,Ludovini V,Magrini E,Gregorc V,Doglioni C,Sidoni A,Tonato M,Franklin WA,Crino L,Bunn PA Jr,Varella‑
Garcia M :Epidermal growth factor receptor gene and protein and geﬁtinib sensitivity in non‑small‑cell lungcancer. J Natl Cancer Inst 97:643‑655, 200537) Tsao MS, Sakurada A, Cutz JC, Zhu CQ, Kamel‑Reid S, Squire J, Lorimer I, Zhang T, Liu N, Daneshmand M ,M arrano P, da Cunha Santos G, Lagarde A, Richardson F,Seymour L,Whitehead M,Ding K,Pater J,Shepherd
FA :Erlotinib in lung cancer‑molecular and clinical predictors of outcome. N Engl J Med 353:133‑144, 200538) M itsudomi T, Yatabe Y :M utations of the epidermal growth factor receptor gene and related genes as determinants of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors sensitivity in lung cancer. Cancer Sci 98:
1817‑1824, 200739) Soda M , Choi YL, Enomoto M , Takada S, Yamashita Y, Ishikawa S, Fujiwara S, Watanabe H, Kurashina K,
No. 2, 201487

吉 澤 明 彦
Hatanaka H,Bando M,Ohno S,Ishikawa Y,Aburatani H,Niki T,Sohara Y,Sugiyama Y,M ano H :Identiﬁcationof the transforming EML4‑ALK fusion gene in non‑small‑cell lung cancer. Nature 448:561‑566, 200740) Kwak EL, Bang YJ, Camidge DR, Shaw AT, Solomon B, M aki RG, Ou SH, Dezube BJ, Janne PA, Costa DB,
Varella‑Garcia M,Kim WH,Lynch TJ,Fidias P,Stubbs H,Engelman JA,Sequist LV,Tan W,Gandhi L,M ino‑
Kenudson M, Wei GC, Shreeve SM, Ratain M J, Settleman J, Christensen JG, Haber DA, Wilner K, Salgia R,
Shapiro GI,Clark JW,Iafrate AJ :Anaplastic lymphoma kinase inhibition in non‑small‑cell lung cancer.N Engl
J Med 363:1693‑1703, 201041) 吉澤明彦 : ALK 癒合遺伝子肺癌. 信州医誌 59:381‑382, 201142) Shigematsu H, Gazdar AF :Somatic mutations of epidermal growth factor receptor signaling pathway in lungcancers. Int J Cancer 118:257‑262, 2006
43) Kosaka T,Yatabe Y,Endoh H,Kuwano H,Takahashi T,M itsudomi T :Mutations ofthe epidermal growth factor
receptor gene in lung cancer:biological and clinical implications. Cancer Res 64:8919 ‑8923, 2004
44) Yoshizawa A,Fukuoka J,Shimizu S,Shilo K,Franks TJ,Hewitt SM,Fujii T,Cordon‑Cardo C,Jen J,Travis WD :Overexpression of phospho‑eIF4E is associated with survival through AKT pathwayin non‑small cell lung cancer.
Clin Cancer Res 16:240‑248, 201045) Takeuchi K, Soda M, Togashi Y, Suzuki R, Sakata S, Hatano S, Asaka R, Hamanaka W, Ninomiya H, Uehara
H, Lim Choi Y, Satoh Y,Okumura S,Nakagawa K,M ano H,Ishikawa Y :RET,ROS1 and ALK fusions in lungcancer. Nat Med 18:378‑381, 201246) Oxnard GR,Binder A,Janne PA :New targetable oncogenes in non‑small‑cell lung cancer.J Clin Oncol 31:1097‑
1104, 2013

（Ｈ 25.12. 4 受稿）

88

信州医誌 Vol. 62