'()*+,. -巻+ /第0 /号
12/3451
7,89
島根医学
第,/2〜/-頁6(12/-)/23 /29./00123456789

おに鬼キーワード：甲状腺ホルモン,がた形

かず和みち

道&"不適切分泌, 脱ヨード酵素, 甲状腺ホルモン不応症:;

甲状腺ホルモンは, 正常な脳の発達に不可欠である｡ 特に, 乳幼児期における甲状腺ホルモンの不足は, 児の中枢神経系に不可逆的な障害をきたす｡ 一方, 高 =( ,) 血症にもかかわらず &"値が基準値内〜軽度高値 ( &"不適切分泌) を呈する疾患は, 甲状腺ホルモン活性化障害 (&> 
?$>@#
1A&BC1異常症), トランスポーター異常 (D>@E;ADF ;), および甲状腺>#
A! "αG
ホルモン受容体異常 (甲状腺ホルモン不応症, ! "β) である｡ &BC1異常症および DF ;異常症は, 中枢神経系特異的に甲状腺機能低下症となり発達障害, 成長障害あるいは両者をきたす｡&BC1異常症 (常染色体劣性遺伝) は, 精神発達遅滞, 成長障害, および血中 &低値を示す｡ DF ;異常症 (H連鎖性劣性遺伝) は, 重度の中枢神経障害 (精神発達遅滞,痙性四肢麻痺, 眼振, 注視・聴覚障害など) を呈す｡ ! "β異常症 (常染色体優性遺伝)
は機能亢進〜低下を, ! "α異常症は成長障害, 精神発達遅滞, 重症便秘, 徐脈, 低血圧を呈す｡

  腺刺激ホルモン (#$%&") 産生細胞を刺激して &"産生・分泌を刺生体のあらゆる代謝に関与する甲状腺ホルモン激する｡ 分泌された &"が甲状腺濾胞細胞を刺の産生・分泌は, 視床下部−下垂体−甲状腺系に激して甲状腺ホルモンの合成・分泌を促進する｡

おいて厳密に制御されている｡ 視床下部室傍核分泌された甲状腺ホルモンはフィードバック機構で合成された  

を介して視床下部の( !") は下垂体門脈を介して下垂体前葉の甲状合成・分泌を抑制する｡!"#$%&'%()*+,-,
島根大学医学部附属病院卒後臨床研修センター
連絡先：〒:
6,;<2/出雲市塩冶町;6/
島根大学医学部附属病院卒後臨床研修センター!" および下垂体の甲状腺ホルモン合成過程は,&"&"シグナル伝達・無機ヨード輸送・ヨード有機化・ヨード再利用など多くの輸送体・酵素により担われている｡

ABCD E!
$FE 5G7)5$HIJ7
KL !MN

H55N 55どの合成過程の障害においても甲状腺機能低下症

総 #高値にもかかわらず +, が基準値内の場が生じる｡ 血中に分泌された甲状腺ホルモンは結合には, 異常アルブミン血症あるいは合蛋白と結合して輸送される｡ 肝臓などの末梢組症を疑う｡

織で生理作用を持つ活性型の甲状腺ホルモンに変換され, 標的組織の核内受容体を介して転写調節

!"#$(異常!"甲状腺から主に分泌される甲状腺ホルモンはを発揮する｡
甲状腺ホルモンは正常な脳の発達に不可欠であ#で あ り , %
脱 ヨ ー ド 酵 素 (

る｡ 特に, 乳幼児期における甲状腺ホルモンの不./
0123) により標的組織で生理活性を足は, 児の中枢神経系に不可逆的な障害をきたす｡

有する !へ変換される (図4)｡ 活性化に関与

通常, 末梢甲状腺ホルモンの低下により機能低下する酵素は4型 (1235) と6型 (1237) であり,症となる｡それぞれ肝・腎と下垂体・中枢神経系に発現して

35の主な役割は血中のいる5) ｡ 12!濃度の維持であり, 甲状腺機能低下状態では活性が低下

甲状腺濾胞細胞で産生された 

する｡#か ら!へ の 変 換 と と も に !
8!8%( !
) と"( #) は, 甲状腺ホル (9/ !
8 !
) から !
8!


モン結合蛋白と結合され血中を輸送される｡ 主な
( 7) へ変換するが, %
脱ヨー

結合蛋白は, 全体の約$%％を占めるサイロキシン

ド反応により #から  !および !から 7へ結合グロブリン ( &'), サイロキシン結合プレの不活化反応も担う｡ 1237は %脱ヨード反応のアルブミン (トランスサイレチン：(), およみをおこない, 甲状腺機能低下状態では活性が上びアルブミンである｡ 末梢組織で甲状腺ホルモン昇する｡ :; <=.><(: ?) により 1235作用を発揮する遊離 #,活性は阻害されるが, 1237は影響を受けない｡の約)*)!
％, 血清総#!は, それぞれ血清総の)*!
％を占める｡ 血中!

@型脱ヨード酵素 (123!
) は甲状腺ホルモン%&'()*+,-./0

!"#$!"

<$T <$Z

LMNO P#=Q

P <R$
S<=TUV$W
X #YZの不活性化に関わり, 中枢神経・皮膚・胎盤等に存在して 
脱ヨード反応により!を " #に,#を $に変換する｡ 甲状腺機能亢進状態では活性が低下, 機能低下状態では活性が上昇し, 中枢神経を過剰な #から防御している｡ 以上の%
種 類 の &'
(は稀なアミノ酸である )*+*,-.
/)
0*
1,*を活性中心に有する｡
0
核内受容体ファミリーに属する甲状腺ホルモン 123456789:;<=>?@ABC

受容体 ( 2/"-132-"4-,*"
*.
*
50-"
6 7) には7には8種類のアイソフォームが知られており,サーと呼ばれるコファクター蛋白が関与していそれぞれ #5$!
9#に座位するβ遺伝子 ( :7;)る$)｡と<=><<9$に座位するα遺伝子 ( :7?) にコー離し, 転写活性を促進するコアクチベーター蛋白ドされている｡ それぞれスプライシングや転写開が呼び込まれて 7と会合する｡ コリプレッサー,始点の違いにより複数のアイソフォーム ( 7α<はヒストンの脱アセチル化酵素を, コアクチベー

7α$,7α#,7β<,7β$,7β#) が報

7が #と結合するとコサプレッサーが解

ターはヒストンのアセチル化酵素を有している｡

告されている｡ その構造から, 受容体としての機このように,能は 7α<および 7β<,写を制御している｡に担っている｡

7β$,7β#が主

7βは #の標的臓器である肝・#は 7を介して標的遺伝子の転!"#$%&'()*

脳などに分布するが, 心臓では 7αが優位であ!は主に血液−脳関門 (;;;) に存在する有る｡ その構造は ?@;, A, &, B@Cの !ドメイン

機陰イオントランスポーター群 (-"FG,1.G,1-,からなり, Ｃドメインは &D?結合領域を, Ｄド0"
G,)
5-"
01,F5-+/5*50
13*6(G05) を介してアス

メインは核移行シグナルを, B@Cドメインはホ($によトログリアに取り込まれる#)｡ ここで &'ルモン結合をそれぞれ担う｡

り #に変換され 4-,-.
G"
H-I/+
G0*0"G,)
5-"0*"

核内に移行した 7は核内受容体であるレチノJ(KA J) によりニューロンに移行,7に結-"67E7) とヘイドＸ受容体 ("*01,-13E "*.
*50

合して中枢神経におけるテロ二量体を形成して標的遺伝子のプロモーター(図%)｡ このトランスポーター異常は重度の中枢

上の #応答配列 ( #"*)
5-,)
**+*
4*,06 7B)

神経障害をきたす｡と呼ばれる特異的塩基配列に結合する (図8)｡+,-./

#が 7に結合していない時には,#作用が発揮される

7は #に甲状腺ホルモンの不足は軟骨内骨化・膜内骨化

よって正に調節される標的遺伝子を抑制しているの遅延および骨端軟骨板 (成長版) の形成不全にが (サイレンシング作用), これにはコサプレッより成長障害・骨年齢遅延をきたす｡ 骨成熟の遅HIJK L@
MNL O1PMQRS1TU @VWQ@W @

して甲状腺ホルモン受容体異常 (甲状腺ホルモン不応症, *!
')'(6#%!($(;&*$).;$*<$#!
2=:>)である?) ｡ 高 :? (:@) 血症にもかかわらず : >値が基準値内〜軽度高値 (: >不適切分泌) を呈する疾患を鑑別する必要がある (表A)｡!

"#$%&'!
"!
#$%
&'(!
)
#! )
#'!
*')
$# '!
+,!
#%!
-)
#.)
#/()!*+,-./01

"230*
$(!
)
#1( 341) 遺伝子異常症(常染色体劣性遺伝形式)!を構造に持つアミノ酸をセレノシステイン

延は, 甲状腺ホルモンの直接作用とともに成長ホ( !
%) と呼び,ルモン− 系の不活化を介する｡ 一方, 甲ノ酸であり終止コドン BC でコードされる｡状腺ホルモン過剰は骨端線の早期閉鎖, 頭蓋骨早!
%を含む蛋白 (セレノプロテイン2 !
4) は酸期癒合症をきたす｡

化・還元に関わり, ヒトでは1D種類の !
4遺伝



この概念には, 甲状腺ホルモン活性化異常
"!
#$%
&'
(!
)
#!)
#'!
*')
$# '!
+,!
#%!
-)
#.)
#/ 0*$( !

!
%は翻訳されうる1番目のアミ子が存在するとされる｡ EFは, ヒトの酸化還元に関わる1D種類の !
4に属する (表G)｡ したがって,341遺伝子異常症では, :?から :@への変換に障害を生ずる｡

2 341異常症), トランスポーター異常(!
)#1E,<)(*!
'%,らは, 初めて 341遺伝子異常症(5$#$%
6*-$7&"
6(!(*6#'0$*(!
*8259:8), そを報告したD)｡ 表現型は甲状腺検査の異常 (:?高4 !5 67869:;<.=>>?@A 6BCDEFGDHIJK5DLMNOP"QR1)Z 1)_STUV W2X

!"#$%&'()*+,-./012345

W 1Y *-1
2Z[\*/] ^_

67値・低値・ !基準値〜軽度高値), 精神発達療では骨年齢の促進を伴わない身長増加がそれぞ遅滞, 骨年齢遅延を伴う成長障害, および血中れ見られた｡"低値であった (表#)｡複数の人種から計M例の報告があり, 遺伝子変!$%$&'%$らは, 本日本人小児例を報告した

異は様々である｡ 血中 "は全例で低値であり,が, 骨年齢遅延を伴う低身長と甲状腺機能検査異特徴的な甲状腺ホルモン検査 ( !正常〜軽度,(.
/01.
2)34567, ) 18.
(,.
10
常：() *+

高値, (基準値下限〜低値, ()高値) を示.
)
2(*.
-0).
)945%7,  !
1*.
))μ4567, (*した｡ 全例で精神発達遅滞を認め, 多くの例で骨,.
/1(-.
:-0:.
)μ;5%7, そして軽度の精神発年齢の遅延を伴う成長障害を呈していた｡ 一部の達遅滞および聴力障害を合併していた,)｡ 患児の症例では複数の "<欠乏によると考えられる症"および "<は, それぞれ)
1μ457, =.
-:μ45状 (筋力低下, 難聴, 光線過敏症, 無精子症など)%7と低値であり, ><?活性は=.
:;5%@でを合併していた｡

あった｡ 遺伝子解析で, 母親由来の A2/B 変異と"?C311に D
E$%"FG'D
Hにより F
H
C9I
C6C3を

LC3CI
$E
NC?O@
$H
"HE
$3F
9CH
"
E8 (LP8) 遺生じる1
塩基の 6J9@'I$H'
C3 (6"3CKC)を併せ持伝子異常症

つ複合型ヘテロ接合 (A2/
B5L:1:ADF
B8) を同(Ｘ連鎖性劣性遺伝形式) (図Q)

治療をおこなった｡
定した｡ 確定診断後に 70

RJ%'
HE"FI
Jらは本遺伝子変異を報告した2) ｡成長に関して興味深い点は, 成長ホルモン補充療

末梢の の高値と )軽度低値を示したが  !

法では骨年齢の促進を伴う身長増加を, 70
治の著名な上昇はなかった (表#)｡ 甲状腺ホルモ

@ABC D 'E

D $F

61$'GHI6%J KLンは胎生期から周産期の脳発達・機能維持に不可

G$ML $M

!"#$%"!$&'()*+,-.*/0

欠であるが, 中枢神経局所で重度の甲状腺機能低下となり重度の中枢神経障害 (精神発達遅滞, 痙性四肢麻痺, 中枢性筋緊張低下, 眼振, 注視・聴覚障害など) を呈する｡ 残念ながら, 適切な治療法はない｡


甲状腺ホルモン不応症 ( ) は , 甲 状 腺 ホ ル モ ン 受 容 体() あるいはそのシグナル伝達の異常によりおよび骨年齢遅延を呈する (表3)｡ 通常, 特別 !の作用が障害されて  に対する標的臓な治療は必要としない｡

器の反応性が低下する病態である")｡ 末梢甲状腺2 4ら は , 25
諸 島 の  大 家 系

ホルモン ( !) が高値にもかかわらず #(β遺伝子変異 6!7) において  を有が抑制されず基準値〜高値を示す不適切 #分する母体の胎児への影響を報告した$$) ｡  を泌症候群を呈する｡ 最初の症例は, $%&'年 に有する母体の流産率 (668%％) は高く,  を(((らにより報告された%)｡有する母体から出生した 非罹患の新生児で)) 甲状腺ホルモン受容体β (*は出生体重が低く #が測定感度以下に抑制さ +,-.) 遺伝子異常症れていた｡ すなはち, を有する母体の場合(常染色体優性・劣性遺伝形式)には胎児は母体からの過剰な甲状腺ホルモンに暴$%"%年に #/0らは, .遺伝子変異が露され, 流産あるいは低体重に至ると考えられる｡

 の原因であることを明らかにした$1) ｡ 本症

9) 甲状腺ホルモン受容体α (
*は遺伝性疾患であり, ほとんどの症例が常染色体

 
+,
-2) 遺伝子優性遺伝形式をとる｡ 変異 .は 結合能の(散発例)低下あるいは消失するだけでなく, 正常 .

61$
6年に .
0/:らは, 骨成熟遅滞を伴うおよび 2の機能も阻害するドミナントネガ

成長障害, 精神発達遅滞, がんこな便秘, 徐脈,

ティブ (優性阻害) 作用を呈する｡

1
1家系以上および低血圧を呈する例におけるエキソーム解析が報告され, その頻度は!1111人に)人とされる｡により 2遺伝子変異 (;!
1<, ヘテロ接合)

.遺伝子異常症の代謝状態は基本的に正を同定した$6)｡ =歳のヨーロッパの白人女児で,常であり, 慢性的な #の刺激によるびまん性)歳時に萌歯が見られず, 9歳9か月時に>本の甲状腺腫の他に, 臓器特異的な機能亢進症状とし乳歯を認めたが, =歳時に永久歯はなかった｡ 生て頻脈, 小児期では注意欠陥障害・多動・学習障後?か月から重症の便秘症を認めた｡ 足関節およ害など発達障害に似た症状を認めることがある｡

び膝関節の過可動性があり, 緊張低下と協調運動

標的臓器・組織のホルモン不応性が強い場合には,障害により, 歩隔の広い不器用でゆっくりした歩甲状腺機能低下症状として成長障害, 聴覚障害,行を呈した｡ 微細運動障害もあり, 絵を描いたり

%9P %9U

IJKL M3!N

M %O:&%!PQR:"S 3TU

 !"# "$%&'()*$%&+,-+./012345*6789,:; 

文字を書くことが難しかった｡ 歳か月時の身82=>?@
ABC,D(8()+&μ-.日, "か月) 投与によ長が !"#$ (%&パーセンタイル) と低身長であり,り, '()%*+,-./0, '(3!*&4-.$0, (56E&*&3

下肢短縮と正常座高を呈し下節の成長障害が特徴$7.8 (&*129*:) となったが, 56;<値の低下的である｡

なく, 脈拍および血圧は低値が持続した (表F)｡

甲状腺機能検査では, '()&*+,-./0(&*12%*!
),

本例の表現型から, (Gβは肝臓と下垂体, (G'(3)*&4-.$0(3*&2+*&), (56 %*&)$7.8 (&*12αは骨格, 消化器, 心筋, 中枢神経で, それぞれ9*:) と '()は低値, '(3および (56は基準値

主役を演じていることが判明した (表H)｡内であり, '().'(3は対照に比して有意に低値新たに同定された G(6αは, (6G;遺伝子異であった｡ Ｘ線所見では大泉門の閉鎖はなく頭蓋常による G(6βとは表現型が全く異なる｡ 前者縫合が遅れていた｡ さらに, 大腿骨頭の変形と骨の '()が低値〜基準値下限となるのに対して後年齢の遅延 (暦年齢9*3歳時の骨年齢:*"歳) を認者では高値となる (表)｡ また, G(6βがネガ.+%$$6-とめた｡ 児の脈拍は!
%.分, 血圧 1:

ティブ・フィードバック機構に破綻を来たすが,低値であり, 肝臓における甲状腺ホルモン依存性G(6αでは障害を受けない｡ G(6βに見られるマーカーである 56;<は著明に上昇していた｡

過剰の '()による頻脈などの症状は, (Gαが優abcd e!
Ofe Kg

5MKOhij5
Nk !lmhKOm KO位な組織・臓器に見られる｡ αの表現型は,常症), トランスポーター (9'&'(:1';)%:+$

低身長, 骨成熟不全, 発達遅滞, 徐脈, そして重+:&*4'+$-<69=<) 異常, そして甲状腺ホ症便秘症である｡ 甲状腺機能検査では, 低値〜基ルモン受容体 (甲状腺ホルモン不応症, $*,*0準値下限の  と高値〜基準値上限の !, およ+:&($+'+>)',2>'?'&$6α@β) 異び "は基準値障害がないことから, こうした常は, いずれも高  (!
) 血症にもかかわらず

甲状腺ホルモン値 (!
# 比の高値) は末梢に

"値が基準値内〜軽度高値と不適切 "分泌おけるホルモン代謝によると考えられる｡を呈する｡ 末梢の甲状腺ホルモン濃度が基準値内  

甲状腺ホルモンの活性化障害 ("$%$&'()*+$,&$

であっても, 中枢神経系特異的に甲状腺機能低下状態となり重度の神経障害をきたす疾患も存在する｡

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