著者用1

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 suppl. 2 2022

PROPOSAL

レジストリデータを
医薬品等の承認申請資料等として活用する場合におけるデータの信頼性担保に資する運営・管理に関する留意点［令和 4 年 3 月 31 日 Ver1.0］

AMED 医薬品等規制調和・評価研究事業
研究開発課題名：患者レジストリデータを活用した，臨床開発の効率化に係るレギュラトリーサイエンス研究［課題番号：JP21mk0101154］

分担課題名：品質マネジメントシステムのあり方及び留意事項の検討「品質マネジメントシステムのあり方及び留意事項の検討」分担班 代表：
小居秀紀（国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター）
研究開発代表者：
柴田大朗（国立研究開発法人国立がん研究センター）目
1．はじめに2
2
2．本提案の目的，背景2
3．適用対象4．患者レジストリ構築・運営の目的，背景（アカデミアの視点） 2
5．患者レジストリデータの医薬品等承認申請資料等としての
4
利活用を取り巻く環境
4
5.1 国内の状況
4
5.1.1 クリニカル・イノベーション・ネットワーク
5.1.2 医薬品医療機器総合機構（PMDA）で検討された
4
ガイドライン4
5.2 海外の状況
4
5.2.1 海外規制当局
55.2.2 医療機器分野
55.2.3 医薬品分野
6．患者レジストリデータを医薬品等の承認申請資料等として活用する場合におけるデータの信頼性担保に資する運営・
5
管理について6.1 患者レジストリの設計・運用に関する事項
5（医療機関と患者レジストリ保有者との関係）
5
6.1.1 レジストリ構築に関わる主たる研究の目的
7
6.1.2 データの品質管理
8
6.1.3 レジストリの品質保証
6.1.4 レジストリ構築に関わる主たる研究の規定・各種
8
業務手順
6.1.5 レジストリ構築に関わる主たる研究の個人情報の8
保護に関する配慮
6.1.6 レジストリ構築に関わる主たる研究のコスト，
8
費用負担のあり方次

承認申請資料等に提示される情報がその利用目的に照らして十分な水準で信頼性が担保されているものと判断するために必要となる事項（患者レジストリ保有者と申請者との関係）
6.2.1 レジストリデータを使用する研究の研究計画書，同意，オプトアウト
6.2.2 レジストリデータを使用する研究のデータマネジ
メント手順書，計画書
6.2.3 レジストリデータを使用する研究のデータの信頼性担保に係る手順書，計画書（例：モニタリング手順書，計画書）
6.2.4 レジストリデータを使用する研究の統計解析手順書，計画書
6.2.5 レジストリデータを使用する研究の研究報告書
6.3 承認申請資料等に提示される情報がその利用目的に照らして十分な水準で信頼性が担保されているものと判断するために必要となる事項（申請者と承認申請資料等との関係）
6.3.1 申請資料の信頼性の基準について
6.3.2 Regulatory Grade
6.3.3 PMDA のレジストリ関連の相談制度の意義
6.4 その他の留意事項
6.4.1 研究資金の透明性確保，利益相反管理
6.4.2 コンソーシアム活動の調整，ステークホルダー
マネジメント
7．まとめ
文献
6.2

（注）本文書は令和 1～3 年度の研究成果として研究班においてとりまとめたものである

s106

9
9
9

9
9
9

10
10
11
15
16
16
16
17
17

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2

2．本提案の目的，背景

1．はじめに医療に係るリアルワールドデータおよびそれらの解析

患者レジストリの薬事目的での利活用の課題は，“「医から生み出されるリアルワールドエビデンス（以下，「医

薬品，医療機器等の品質，有効性及び安全性の確保等に

療 RWD/RWE」とする）を取り巻く薬事規制の環境は，関する法律」（薬機法：ICH）の世界”と“生命科学・医

医薬品，医療機器，再生医療等製品（以下，「医薬品等」

学系研究に関する倫理指針の世界”の壁と思われる。ことする）の開発，製造販売後のいずれのフェーズにおいれは，規制側の壁と研究者側の壁と言えるかもしれなても，今まさに，大きな変革を迎えている 。

い。同様に，“医薬品”と“医療機器”でも，関係者間の

1）

まず，医薬品等の臨床開発に関しては，医薬品規制調

認識に温度差があると思われる。

和国際会議（ICH）における E8 ガイドラインの近代化と本提案の目的は，これらの両者の壁を超え，患者レジ引き続き行われる E6 ガイドラインの改訂である「GCP

ストリデータの薬事目的での利活用を推進するため，レ2）
Renovation」の取り組みがある。E6 ガイドライン改訂でジストリデータの信頼性担保に資するレジストリ構築に

は，2019 年 11 月に発出された concept papers および関わる主たる研究の構築，運営・管理の方策，レジスト

business plans において，Annex 2 に pragmatic clinical

リデータ利活用の具体例を示すことである。

trials や decentralized clinical trials を組み込んだ臨床試験

なお，AMED・國土班（CIN）において作成された「レを対象範囲とする旨が記載されている。この動きは，米ジストリ作成と運用の手引き第 1.0 版」
（以下，
「國土班

国における「21st Century Act」 において，臨床試験の合手引き」という）10）は，薬事目的での利活用を前提に作成

理化等による薬事承認迅速化の課題として取り上げらしたものではなく，アカデミアが主体となる一般的な患3）

れ，適応拡大の承認審査の際に医療 RWD/RWE が用い者レジストリを前提に作成している。レジストリデータ

られる事例も出ている。また，日本においても，日本再の薬事目的での利活用については柴田班で検討すること

興戦略（平成 27 年 6 月 30 日閣議決定）において提唱さで，國土班との適切なすみ分け・役割分担が可能になるれたクリニカル・イノベーション・ネットワーク（CIN）と思われる。

構想 のもと，患者レジストリの自然歴研究データを治4）

験対照群として承認審査資料に用いることの検討が進ん

3．適用対象本提案の対象とする医療 RWD は「患者レジストリ（疾でいる。
次に，製造販売後に関しては，「医薬品の条件付き早期患レジストリ，製品レジストリなど）」とするが，その他承認制度について」5）において，医療情報データベースの医療 RWD においても，患者レジストリのデータソー（MID‒NET） 事 業6）や 患 者 レ ジ ス ト リ の よ う な 医 療スとなる部分［電子診療録，ePRO（electronic patient

RWD/RWE が，承認条件として実施を求める調査等とreported outcomes）など］は適用対象とする。また，対して位置づけられた。また，「医薬品の製造販売後の調査象とする疾患は，古典的な RCT（randomized controlled

7）
及び試験の実施の基準に関する省令」
において，MID‒

trial）が実施できない希少疾患（希少がん，希少神経難

NET 等の医療情報データベースを用いて実施する調査

病，小児疾患など）や倫理的にプラセボ対照試験の実施である「製造販売後データベース調査」が新たに規定さが困難な疾患とする。さらに，薬事目的での利活用のタ

れ，製造販売後の安全性監視活動における医療 RWD/

イミングとしては，「臨床試験においてレジストリデー

RWE の利活用が開始されたところである。

タを外部対照等として承認申請等における有効性及び/さらに，医薬品医療機器総合機構（PMDA）において，又は安全性の評価に活用」，「レジストリを臨床試験の補レジストリデータの薬事目的での使用に関する，「承認

完又は代わりとして承認申請等における有効性及び/又申請等におけるレジストリの活用に関する基本的考え

は安全性の評価に活用」，ならびに「条件付き承認を受け方」8）および「レジストリデータを承認申請等に利用するた医薬品及び医療機器並びに条件及び期限付承認を受け場合の信頼性担保のための留意点」 が検討され，厚生労

た再生医療等製品における評価にレジストリデータを活働省から 2021 年 3 月 23 日に発出されている。

用」とする。ただし，以上の適用範囲は，今後のさまざ

9）

本稿では，AMED・柴田班（CIN）で議論した，医療
RWD/RWE のうち，特に「患者レジストリ」データの薬

まな技術革新，規制科学の展開によって柔軟に改訂されるべきである。

事目的に関する事項での利活用に関する信頼性確保の具体的な方策について提案したい。

4．患者レジストリ構築・運営の目的，背景（アカデミアの視点）

國土班手引きにもあるように，「レジストリ」は，医s107

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3

学，医療の分野において広く用いられている用語であるが，一貫した定義は存在しない。國土班手引きでは，米国医療研究・品質庁（Agency for Healthcare Research andQuality: AHRQ）が示した以下のような定義を引用している。
「患者レジストリとは，ある特定の疾患，状態又は曝露によって定義された集団の特定のアウトカムを評価するために，観察研究の手法を用いて一様なデータ（臨床情報等）を収集し，事前に決定された科学的，臨床的または政策的な目的に資する組織化されたシステムである」“a patient registry is an organized system that uses
observational study methods to collect uniform data（clinical and other）to evaluate specified outcomes for a popula-

重となる検査データもデータ収集項目に入れる，低額な資金で長期間運営されるなど，研究計画や運営などの面でも介入研究とは異なる点が多い。また，このような特徴から，すべてのデータをもれなく収集することが困難
でときには主要アウトカムが収集できない場合が生じた
り，運営予算が低額のため介入研究等で推奨されるような高品質高価格のシステムが使えなかったりなど，一般
的にはデータ品質管理上弱点となる場合も生じうる。さらに，患者登録が網羅的であっても，参加施設，予算，
対象疾患の医療保険上の取り扱い，登録に対するインセ
ンティブの付与方法など，さまざまな理由から収集デー
タに系統的バイアスを含む場合もありうる。

tion defined by a particular disease, condition, or expo-

このように，薬機法など厳格な規制のもとで実施されsure, and that serves one or more predetermined scien-

る介入研究と比べると，レジストリには品質管理上欠点

11）tific, clinical, or policy purposes.”
國土班手引きでは，ほとみなされるような特徴を有しやすい側面があることはかにもいくつかの定義も引用したうえで「特定の疾患，
疾患群，健康状態又は曝露について，医療情報又は健康情報の収集を行うシステム，又はそれによって構築されたデータベース」と定義している。この定義では明記されていないが，AHRQ の定義にもあるように，レジスト
リは観察研究の手法を用いることが一般的である。研究デザインとしては，何らかのアウトカムを得るためには継時的なデータ収集が必要となるため，前向きコホート
または後ろ向きコホートの手法が適用されることが多いと思われる。また，PMDA で検討された 2 つのガイドラ
インでは，「特定の疾患，医薬品，医療機器及び再生医療等製品の使用，又は特定の状態（たとえば年齢，妊婦，
特定の患者の特徴）により定義される集団に関しての特事実である。しかし，介入研究の実施が事実上困難である領域において，レジストリは医療におけるエビデンス
集積の効果的な方法としてみなされてきた。特に，救急医療や移植医療を含む外科領域，難病や希少疾病など患者数が極端に少ない領域等において，現在でもレジスト
リは重要な研究手法であり，診療ガイドライン等の策定にも利用されている。また，最近は信頼性の高い良質なレジストリ構築および運営のための方策も検討されてきている。AHRQ は 2007 年から「レジストリの手引き」を発表しているが，第 1 版からレジストリにおける「品質（quality）」について言及しており，第 3 版では，「一般的な規則として，品質はそのレジストリの主たる目的を達成するための能力に直接影響する要素によって評価され定されたアウトカムを評価するため，均一化されたデーるべきである。すなわち，レジストリは“fit for its pur-タを収集するための体系的なシステム。なお，前向きに

pose”でなければならない（As a general rule, quality

データを取得する場合や後ろ向きにデータを使用する場

should be evaluated by elements that directly impact the

合を問わない。
」と定義されている。なお，レジストリとability of the registr y to achieve its main objectives. In

明確に認識されていない場合が多いが，薬機法に基づく

other words, a registry must be fit for its purpose.）」とし

医薬品・医療機器等で実施される使用成績調査等は，実たうえで，研究立案，実施の各段階における“essential

質的にはレジストリと同様前向きコホートまたは後ろ向

elements of good practice”を示している。また，2018 年

きコホートのデザインとみなせる計画が多い。

には欧州のグループからは疾病レジストリの質向上のた

レジストリの特徴や目的その他については，すでに國めの提言12）が出されており，そのなかで，レジストリの

土班手引きにおいて詳しく記載されている。そのなか

定義，分類，ガバナンス，データソース，症例報告書，で，レジストリの目的として，疾患の自然歴の記述，診データの標準化，IT インフラ，データ品質など 11 の項

療実態の把握，臨床的有用性や費用対効果の評価などさ目について全部で 17 の助言（図 1）がされている。これ

まざまな種類が記載されている。このような介入研究とらから，レジストリの「品質」を議論する際には，画一は異なる目的を達成するため，レジストリにおいては登的な（“one‒size‒fits‒all”）ルールの適用ではなく，個々録基準を特定の疾患の患者や特定の医療技術を使われたのレジストリが本来目指すアカデミックな目的に応じた患者などに限定はするが厳格な除外基準を設けずできる（“fit‒for‒purpose”）品質管理を目指すことが望ましく，だけ多くの患者が網羅的に登録されるように計画する，

また個々のレジストリに付随するさまざまな要因のバラ

全患者から得られる可能性は低いが少数例であっても貴ンスを考慮する必要があることが推察される。近年のレs108

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4

1．良質な運営システムの構築
2．適正なデータソースの特定
・適切な文書作成
3．データ要素，症例報告書，標準規格の作成・スタッフのトレーニング

4．“FAIR”原則に準拠した適切な IT インフラを構築する

・データ品質検査の実施

5．データ品質の作成
6．品質情報の普及
注）“FAIR”：Findable, Accessible, Interoperable, Reusable for humans and computers（FORCE11 によって提唱されたオープンデータの適切な公開方法を表現した原則で，見つけられる，アクセスできる，相互運用できる，再利用できる，の 4 条項からなる）
図 1

希少疾患レジストリの品質マネジメントの枠組の例（文献 12 から和訳，改変）

ジストリの品質向上を目指した研究者の活動を視野に入れつつ，レジストリ全体の品質向上に資する議論ができれば，介入研究の困難な領域における医療水準の更なる向上の一助となることも期待される。
5．患者レジストリデータの医薬品等承認申請資料等としての利活用を取り巻く環境

5.1

国内の状況

関する基本的考え方」および「レジストリデータを承認申請等に利用する場合の信頼性担保のための留意点」が検討され，厚生労働省から 2021 年 3 月 23 日に発出され
ている。
5.2

海外の状況

5.2.1

海外規制当局

治験以外のデータを利活用しようということにおい

クリニカル・イノベーション・ネットワーて，国内のみならず，国際協調を図る動きをみせていた

CIN とは，疾患登録システム（患者レジストリ）等の医療機器分野における承認システムは日米欧で大きく

5.1.1

ク（Clinical Innovation Network; CIN）

各種疾患登録情報を活用して，関係機関が連携して効率的な治験・臨床研究を実施できる臨床開発の環境を整備することである。2020 ジャパン・チャレンジ・プロジェ
クトのひとつとして取り上げられたことを皮切りに，「日本再興戦略改訂 2015 および 2016」さらに「未来投資戦略 2017 および 2018」でも，具体的施策として取り上げられた。世界的にも，新しい医薬品等の開発，製造販
売後の安全性監視において，患者レジストリを活用した
新たな臨床開発，安全性評価等の手法が注目されている。このような背景のもと，特に患者レジストリを治
験・臨床研究に対して最大限活用するため，関係機関のネットワークを構築し，産学連携による治験コンソーシ
アムを形成するとともに，患者レジストリ情報を活用した臨床評価の手法に関するレギュラトリーサイエンス研究を行うことが求められている。
5.1.2

医薬品医療機器総合機構（PMDA）で検討されたガイドラインのは医療機器分野である。
違いがあり，特に欧州では第 3 者認証による CE マーキ
ング取得となっていたため，治験を承認要件としないな
どの地域ごとの違いが大きかった。このような背景があって，1992 年から Global Harmonization Task Force（GHTF）［医療機器規制国際整合化会議］が創設され，日本，米国，EU，カナダ，オーストラリアが参加して国際協調が図られることとなり，その成果物が PMDA のホームページに公開されている。また，GHTF の解散（2012）
後は，The International Medical Device Regulators
forum（IMDRF）が創設され，GHTF の議論を引き継いだ幅広いテーマで討議され，その成果物も PMDA のホー
ムページから閲覧可能である。その作業グループのひとつである Registr y working group は，当時さまざまであった医療機器に関係するレジストリについて注目し，規制当局が用いるレジストリの定義・解析方法論・品質に関する議論をまとめた点で注目すべき点である。
この IMDRF の活動期間中の 2016 年末，FDA に所属

医薬品等の承認審査，再審査/使用成績評価を担当すしていた職員を中心に「Real World Evidence―What is it

る PMDA において，レジストリデータの薬事目的に関す

and What Can it Tell Us?」が New England Journal ofる事項に関して，おもに申請者となる企業に対するガイ
ダンスとなる「承認申請等におけるレジストリの活用に

Medicine に掲載され，にわかに real world evidence（RWE）および real world data（RWD）とはなにかとい
s109Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 suppl. 2 2022

5

うことが注目されるようになった。医療機器のみならずる場合など，規制要件によっては，そこまで高い制約を

FDA 全体として 2018 年は，「Real World Evidence Pro-

つけることなく判断できるケースも存在する。また，初gram」を公開し，言葉の定義と基本的な考え方をまとめ

回承認や適用拡大について要件定義しているが，作成段ている。EMA は，2020 年に Guideline on registry‒based

階において IMDRF Registry working Group がこれらにstudies のドラフトを公開しているが，このガイドライン

レジストリを使うことを推奨しているということではなのなかでは Registry‒based study と Patient‒registry の定

く，初回承認の場合は希少疾患における医療機器の利義を分けて紹介することにより，registry‒based study に用，臨床試験の同時対照としての利用といった限られた対する要件をまとめている。

場合，適用拡大の場合は各国の事情を考慮して規制当局

5.2.2と合意できる場合を想定していることに留意が必要であ

医療機器分野こ こ で は， レ ジ ストリの国際整合化で先行 し た，
IMDRF Registry working Group の成果を紹介したい。
IMDRF では，用語の定義（N33）と方法論（N42），そしてアセスメントツール（N46）と 3 つの文書を作成しる。
それぞれの要素については，N33 文書で定めた医療機
器レジストリの定義も参考にされるとよい。
5.2.3

医薬品分野

2016 年 11 月に大阪で開催された第 3 回 ICH において，ている。
まず，N33 文書では国際整合化の基本として医療機器

FDA から“GCP Renovation”（GCP 刷新―ICH E8 の近レジストリを「医療の質を向上させる医療機器に関する代化と引き続き行われる ICH E6 の改訂）の提案がなさ

知識を深めることを主目的とする，組織化されたシステ

れた。また，2017 年 1 月 12 日には ICH 本部から“GCPムである」と定義し，その影響力や価値，持続可能性をRenovation”に関する reflection paper が発出され，同年評価するための 8 つの指標（（1）機器識別情報，（2）品

3 月 11 日まで public consultation が行われた。

質向上システム，（3）利害関係者同定，（4）効率性，（5）

その後，2019 年 11 月 17 日に発出された concept paper

タイムリーなアクション，（6）透明性，（7）相互接続性，によれば，改訂後の E6 ガイドライン［ICH E6（R3）］のおよび（8）製品サイクルへの配慮）を定め，既存レジス

構成は，あらゆる臨床研究に共通する原理原則を記述す

トリの評価を行っている。

る overarching principles と，臨床研究のタイプに応じて次に N42 文書では，国際的レジストリ連携の方法論に分けられた 2 つの別添（Annex）からの 3 部構成となっ

ついてまとめられている。特に医療機器については，同ている。pragmatic clinical trials や decentralized clinical

じ製品が国境を越えて使われることから，地域ごとのレ

trials を組み込んだ臨床試験のような試験デザインはジストリを連携して対応することも想定され，そのため「Annex 2」に含まれており，一般化可能性を高めるための留意点，およびメリット・デメリットが記載されていの臨床試験や，電子化されたデータソースを利用する際る。N42 文書で注目すべき点は，医療機器のライフサイの留意点等が述べられる。ICH E6（R3）の適用範囲はあクル（TPLC）全体に焦点をあて議論されていることか

くまで介入を伴う臨床試験であり，観察研究の手法を用ら，長期的評価，発生頻度が著しく低いアウトカムの評いることが一般的であるレジストリ構築に関わる主たる価，および効果比較研究などの，意思決定に重要な証拠

研究そのものは対象外である。ただし，患者レジストリとなりうる情報の入手可能性を高めることが期待されてデータを医薬品等の承認申請資料等として活用する場合いる。

におけるデータの信頼性担保を考えるうえでは，GCP

N33/N42 文書の症例については佐瀬ら（2017） に記
13）

Renovation に関する理解が必要である。

載があるので，そちらを参照されるとよい。
N46 文書では，医療機器の規制当局の利用カテゴリー
として 7 つのケースを想定し，カテゴリーごとに必要とされる要件の一覧を定義し，それらの規制当局でレジス
トリを用いる場合に，該当要素が検討・対応されている
ことの推奨度を明記している（表 1）。7 つのカテゴリー
は，レジストリプロセスの頑健性という点で異なる性質

6．患者レジストリデータを医薬品等の承認申請資料等として活用する場合におけるデータの信頼性担保に資する運営・管理について

6.1 患者レジストリの設計・運用に関する事項（医療機関と患者レジストリ保有者との関係）
6.1.1

レジストリ構築に関わる主たる研究の目的を持っていることと対応している。初回承認などの高度

第 4 章で述べられているように特徴や目的が異なるさ

な意思決定を伴う場合には，TPLC の観点から高い信頼

まざまな種類のレジストリが存在する。レジストリ構築

性と頑健性，そして適切な統計手法を用いる必要があに関わる主たる研究の立ち上げ段階では，まず目的を定る。一方で，用途によっては安全性のシグナルを見つけ

め，ステークホルダーを特定し，その要求事項を洗い出

s110

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 suppl. 2 2022
表 1

推奨度一覧（IMDRF

6

N46 文書14）を日本語に改編）

要素

規制のカテゴリー（XX：高く推奨 / X：推奨 / □：選択可能 / NR：推奨せず）
初回
承認

適用
拡大

製造販売後
臨床試験

製造販売後
調査

OPC/PGの開発

デバイス
トラッキング

現場の安全性に関する是正措置

XX

XX

XX

X

XX

X

X

データ収集/取り扱いに関する法的要件

XX

XX

XX

X

XX

X

X

患者のデータ保護に関する情報（例：同意を得られな
い場合，オプトアウト，オプトイン）

XX

XX

XX

X

XX

X

X

データへのアクセスに関する方針

XX

XX

XX

XX

XX

X

X

関連当局（所轄官庁，通知機関など）による検証に利用可能な必須情報

XX

XX

XX

XX

XX

XX

XX

関連する変数の一致

XX

XX

XX

XX

X

X

X

暖昧さのない機器の識別（国際的に認められた UDIシステムが望ましい）

XX

XX

XX

X

X

X

X

決定論的（直接運携）

XX

X

X

X

X

X

X

確率論的（間接的連携）

NR

X

X

X

X

X

X

統制された語彙の使用

XX

XX

XX

X

X

X

X

国内/国際的に調和された最小データモデルの使用

X

X

X

X

X

X

X

XX

XX

XX

XX

XX

XX

XX

異なるタイプの分析フレームワークを用いた分析の
実施

XX

XX

XX

XX

XX

X

X

データの解釈

XX

XX

XX

XX

XX

X

X

報告書：主な要素と報告の頻度

X

X

X

X

X

ウェブサイトとウェブレポーティング

X

X

X

X

X

Governance
ガバナンス体制とプロセス
Quality Management System

Data Gathering

Linkability（Registry with other data source）：

Data Storage
セキュリティデータのハッキング，改ざん，削除，窃盗からの保護Methodologies Leading to Actionable Data

Transparency/Display/DistributionX注）「介入あり（製造販売後臨床試験）」は，日本における薬機法で定義された製造販売後臨床試験や承認用法・用量範囲内で実施される臨床研究法に基づく特定臨床研究等を，「介入なし（製造販売後調査）」は，日本においては GPSP 省令で定義された使用成績調査を
指す。

s111

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 suppl. 2 2022

7

すことが重要となる。ステークホルダーには，レジスト

的，信頼性に関する考え方，倫理的配慮などについてレ

リ保有者以外に，規制当局，申請者，患者，データを入

ジストリ保有者は申請者に情報を提供する。この際，各力する研究実施施設などが考えられる。

種手順書や記録が重要となる。

レジストリ構築に関わる主たる研究の目的を定めたと

注 2：モニター，監査担当者，規制当局などを示す。

しても，本提案が対象とする「臨床試験においてレジス

厚生労働省「レジストリデータを承認申請等にトリデータを外部対照等として承認申請等における有効利用する場合の信頼性担保のための留意点」を性及び/又は安全性の評価に活用」，「レジストリを臨床試験の補完又は代わりとして承認申請等における有効性

参照
6.1.2

データの品質管理

及び/又は安全性の評価に活用」，「条件付き承認を受け本項はこれまでのレジストリ研究に追加の作業を提案

た医薬品及び医療機器並びに条件及び期限付承認を受けするものではなく，多くのレジストリ研究では普段からた再生医療等製品における評価にレジストリデータを活行われていることを明文化することでより理解を深めて用」への利用に関しては，構築段階から想定している場

いただくことを目的としている。

合と想定していない場合がある。

品質管理のために行われるモニタリングはモニタリン

承認申請のために新たにレジストリを構築するようグ担当者がデータを収集している実施医療機関を訪問しに，レジストリ構築段階から承認申請等への利用を想定て原資料とデータとの一致などを確認するオンサイトモ

し，その活用目的が明確である場合には，活用目的を踏ニタリングや，訪問せずに電話や FAX などで行うオフサ

まえ，同意取得方法，信頼性の担保に求められる事項，

イトモニタリング，入力されたレジストリデータから系

レジストリの患者集団，評価項目等について「承認申請

統的エラーなどのチェックを行う中央モニタリングなど

等におけるレジストリの活用に関する基本的考え方」おがある。さらに，それぞれを組み合わせる方法も可能でよび「レジストリデータを承認申請等に利用する場合のあり，目的やリスクに応じて手順を定める。モニタリン

信頼性担保のための留意点」を参考に申請者と早い段階

グ担当者がカルテ等を閲覧する場合にはあらかじめ被験から協議を行うことが重要である。

者からの同意が必要となることに留意が必要である。

レジストリ構築段階から承認申請等への利用を想定しコンピュータシステムの品質管理に関しては，厚生労ているが，その活用目的までは決まっていない場合に働省「レジストリデータを承認申請等に利用する場合のは，少なくとも企業による二次的な利活用および第三信頼性担保のための留意点」でコンピューターシステム者

バリデーション（CSV）の実施がうたわれているが，ア

注2がカルテ等の閲覧をする可能性があることについて同意を取得しておく。データの生成や誰がいつどのような理由でデータを削除・修正したかという履歴を残すこと（監査証跡）および，データ入力者とパスワードの管理や入力者へのトレーニングなど（レジストリのユー
ザ管理）も必要である。これらは，データのねつ造や改ざんの可能性を低くしたり，ねつ造等がないことを示したりすることにつながるため，データの信頼性を高める。データをバックアップする際に古いデータに上書きされたり，データが消去されたりしないようにバック
アップリカバリーの手順を決めておく。さらに，レジス
トリ研究は長期間となることも多いため費用面（例：立ち上げ時に獲得した研究費の交付期間終了後はどうするか）と運用面（例：業務を細分化して医局内の医師で分担を分ける等）についても考慮しておく必要がある。以上は普段の研究でもすでに実施されていると考えられるが，承認申請を行う企業がその利用目的に適しているかを判断できるよう手順書や記録を残すことも重要となる。
レジストリ構築段階では承認申請等への利用を想定していなかった場合には，申請者が自らの利用目的に適しているかを判断するために，レジストリ構築段階での目
s112

カデミア主導の臨床研究で用いるシステムに求められる
CSV を念頭にして，その実施内容はリスクに応じて検討することが必要である。治験の場合，一試験は 1～3 年間程度であるが，レジストリ研究の場合は長期間にわたる。このため，レジストリ研究では，研究への導入時に
CSV を行ったとしても，その状態のまま運用を続けるとは限らない。そのため，構築時に加えて何らかのコン
ピュータシステムの品質管理が必要である。なお，具体的な方法やその妥当性については，PMDA との相談の場（レジストリ活用相談，レジストリ信頼性調査相談など）において協議することを推奨する。
コンピュータシステムに関しては，研究の目的にあったシステムの設計仕様書を作成し，納品前に受入テストを実施し，設計仕様書に基づいた稼働可否を確認する。
さらに，電子データに大切なこととして，ねつ造や改ざんがなく，正しく信頼できるデータであること（真正性），読めるデータであること（見読性），必要な期間はデータが保存されていること（保存性），の 3 つが挙げられる。そのため，6.1.1 でも述べたように監査証跡の概要
やバックアップリカバリーの手順を決めておいたり，

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 suppl. 2 20228

データの保存に関して，誰がどのように運用していくか

く，各事項を定めて，その手順に従い実施すること，す等の手順を定めておいたりすることが重要である。研究

なわち，適切な品質マネジメントシステム（quality man-

代表者等の異動に伴いデータ管理の責任者が不明になら

agement system：QMS）を確立，保持し，活動を実施すないように留意する。

ることで，レジストリデータの信頼性を担保することが6.1.3

重要である。

レジストリの品質保証

レジストリの品質保証に関しては，レジストリ保有者
がレジストリの構築目的や得られるデータの品質に応じ6.1.5 レジストリ構築に関わる主たる研究の個人情報の保護に関する配慮て，実施体制やレジストリ運営方法，データ収集方法，

レジストリ構築に関わる主たる研究の遵守すべき法収集したデータの取り扱い方法などが手順通りに実施さ令・指針等は目的等によって異なる。
「人を対象とする生れているかを確認し，必要に応じて講じた是正措置等も命科学・医学系研究に関する倫理指針」18）では，同意取得含めて記録に残すことが重要である。なお，国内では「品が困難な場合にオプトアウトによって研究対象者個別の質保証」といえば「監査」，「監査」といえば「治験で実臨床情報（individual participant/patient data：IPD）を第施する監査担当者による監査」，を連想しがちである。し三者へ提供することが許容されている。しかし，薬事承かし，臨床研究の領域においては，国際的には監査の定認のように企業における商業目的の利用が考えられる場

義はなく，国や企業，組織によってさまざまなとらえ方

合，個人情報保護法の遵守が求められる。このため，研がある 。前にも述べたように，レジストリは長期間に究対象者の IPD を企業に提供するためには，国内のみなわたる研究のことが多く，かけられる費用も限られるこらず海外に拠点を置く企業への第三者提供と二次利用にとが多い。これらのバランスも考慮し，品質保証の方法

関して，あらかじめ，レジストリ構築に関わる主たる研を検討する。

究の説明文書・同意文書に明記し，研究対象者あるいは

15）

6.1.4

レジストリ構築に関わる主たる研究の規定・各種業務手順

代諾者から文書による同意を取得する（オプトイン）ことが必要である。

CIN・林班における検討に基づき取りまとめられた提ただし，IPD ではなく，要約統計量を企業に提供する言「レジストリの設計，運用に関する事項」は製造販売

場合には，レジストリデータ利用目的に企業の薬事目的

後の医薬品安全性監視における医療情報データベース利の利用が加わることに対するオプトアウトによって提供用に関する「医薬品の製造販売後データベース調査におすることは許容されると考える。

ける信頼性担保に関する留意点について」 を参考に検そのため，レジストリ構築段階に利用目的が決まって討されているが，これらは事業者における医療 RWD 管

いない場合でも，承認申請等への利用を想定して，商業理体制を念頭に作成されたものであり，患者レジストリ

目的への利用，第三者提供，海外へのデータ提供，のそデータの薬事承認等での利活用において，厳密に運用す

れぞれの可能性について同意を得ておくことが望ましい。

ることはオーバークオリティとなる恐れがある17）。しか

研究対象者から商業目的の利用や第三者提供などにつし，レジストリ構築に関わる主たる研究を行ううえで事いて同意を得ていないが，承認申請資料等への利用を考前に取り決めておくべき事項がまとめられている。まえる場合の倫理的配慮については，「患者レジストリ

た，これらの規定類は，必ずしも標準業務手順書（stan-

データの企業利用に際しての倫理性担保に関する基本的

dard operating procedures: SOP）を作成することを前提な考え方」19）も参考とする。

16）としたものではなく，レジストリ保有者の組織，運営・管理の係る規定類（運営規約等）や，レジストリ構築に

6.1.6 レジストリ構築に関わる主たる研究のコスト，費用負担のあり方関わる主たる研究の研究計画書，モニタリング手順書・

レジストリ構築に関わる主たる研究の構築と短期間の計画書，データマネジメント手順書・計画書（DMP）な

運営・管理には公的資金を活用できることが多いが，レどで代替可能と思われる。

ジストリの保有期間は長期にわたることが多く，運営・

よって，本提案では，林班が提案したレジストリの設管理の費用負担は課題となる。レジストリデータ利活用

計，運用に関する事項（レジストリ保有者が備える手順者である企業からの資金提供を望むのであれば，レジス

書等の例）で求めている記載すべき事項の概要と代替

トリ構築段階から企業の要求する登録データや品質レベ

SOP 等規定類の例の対比表を別紙として添付する。

ルなどを把握し対応を検討する必要がある。品質と運なお，その際には，レジストリ構築に関わる主たる研

営・管理に係るコストはトレードオフの関係であり，レ究の文書と，レジストリデータを使用する研究の文書をジストリ構築に関わる主たる研究の目的と想定する保有

区別して記載した。手順書を作成することが目的ではな

期間も踏まえて品質レベルの設定を行うことに留意すs113

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 suppl. 2 2022

9る。企業からの資金提供を受けることを想定している場
合には，レジストリ運営の透明性確保の観点から，資金提供に関する方針は事前に定めて公表することが望ましは，レジストリデータを使用する研究において作成されるデータマネジメント手順書，データマネジメント計画書において規定されることになる。

い。「疾患登録システムの活用に係る費用負担のあり方

6.2.3 レジストリデータを使用する研究のデータに関する検討」 も参考とする。

の信頼性担保に係る手順書，計画書

20）

6.2

承認申請資料等に提示される情報がその利用目（例：モニタリング手順書，計画書）

レジストリデータを使用する研究では，レジストリ的に照らして十分な水準で信頼性が担保されてデータの信頼性担保の方策として，レジストリ構築に関（患者レジストリ保有者と申請者との関係）

集方法の統一化，さらに，リスクに基づくオンサイトモ

いるものと判断するために必要となる事項

6.2.1

レジストリデータを使用する研究の研究計
画書，同意，オプトアウト

わる主たる研究におけるデータ収集項目の設定やその収ニタリングおよび中央モニタリングの実施等が挙げられる。

レジストリデータを使用する研究の研究計画書は，原

一方，レジストリデータを使用する研究においても，則として，既存のレジストリデータの二次的な利活用に

研究計画書やインフォームド・コンセント（文書によりよるデータベース研究である。

再同意や，情報公開と拒否機会の保障によるオプトアウ

これらのレジストリデータを使用する研究における薬トのケースを含む）に関する文書作成，データマネジメ

事規制は，レジストリ構築に関わる主たる研究と同様

ント，モニタリングなどのレジストリデータの信頼性担に，「人を対象とする生命科学・医学系研究に関する倫理

保の方策，統計解析，ならびに研究報告書作成などの業指針」であるが，行政ガイドラインで法的規制ではない

務が実施されるため，その適切な実施を第三者により客こと，そのため個人情報保護法の対象範囲となりうるこ

観的に確認し保証することを目的に，利用目的に照らしとにも留意が必要である。

て，監査の実施を検討してもよい。監査では，レジスト

倫理的配慮では，IPD を企業に提供するためには，あリ保有者の組織体制および各種手順，レジストリ構築に

らかじめ，レジストリ構築に関わる主たる研究における関わる主たる研究の研究計画書や各種手順の遵守等を確

研究計画書や説明文書・同意文書に，国内のみならず海認するシステム監査，および，レジストリデータの情報

外に拠点を置く企業への二次利用，第三者提供の可能性源となる研究機関における実施状況やデータの信頼性があることを明記し，研究対象者あるいは代諾者から文を，レジストリ保有者の組織体制・管理状況において確書による同意を取得し（オプトイン），レジストリデータ

認する個別研究機関監査を実施することになると考えるを使用する研究の新たな研究計画書および情報公開文書

が，これらは，レジストリデータを使用する研究，ならを作成し，事前に倫理審査委員会に申請し審査・承認をびにレジストリ構築に関わる主たる研究の監査手順書，受け，情報の公開・拒否機会の提供（オプトアウト）を

監査計画書において規定されることになる。

経たうえで使用することが望ましい。

さらに，レジストリ保有者における実地での調査や，また，アカデミア所属の研究者と企業との共同研究

レジストリ保有者を介した研究機関へのオンサイトモニ

ベースで実施し，解析結果として要約統計量のみを薬事

タリングが必要となる場合も想定される。レジストリ保目的で使用する場合には，オプトインによる企業への二有者を介したオンサイトモニタリングは，レジストリ

次利用，第三者提供の同意取得がない場合でも利用可能

データを使用する研究のモニタリング手順書，モニタリと思われる。

ング計画書において規定されることになる。

なお，既存の試料・情報を用いたデータベース研究に関する倫理的配慮，個人情報保護に関しては，別研究での検討が進んでおり，その結果を参照されたい。
6.2.2

6.2.4 レジストリデータを使用する研究の統計解析手順書，計画書

レジストリデータを使用する研究では，統計解析の項

レジストリデータを使用する研究のデータ

目や解析手法，解析用プログラムの設計や解析用データ

マネジメント手順書，計画書

セットの最終化などの統計解析の業務が発生する。これ

レジストリデータを使用する研究では，既存のレジス

らは，レジストリデータを使用する研究の統計解析手順

トリデータの二次的な利活用の際に，レジストリデータ

書，統計解析計画書において規定されることになる。

のデータクリーニングや，既往症・合併症・有害事象や前治療薬・併用薬等のコード化，解析用データセットの作成などのレジストリデータの業務が発生する。これら
s114

6.2.5 レジストリデータを使用する研究の研究報
告書

レジストリデータを使用する研究では，レジストリ

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 suppl. 2 2022

データを使用する研究の研究計画書および統計解析計画
書，レジストリデータに基づく統計解析の結果に基づき，研究報告書が作成される。
なお，アカデミア所属の研究者と企業との共同研究
ベースで実施し，解析結果として要約統計量を使用する
場合には，本研究報告書に基づき，承認申請資料や，再審査資料/使用成績評価資料等の薬事目的で使用する文書が作成される。
6.3

10の規定による承認を与える又は与えない旨の処分の日まで保存されていること。ただし，資料の性質上その保存が著しく困難であると認められるものにあっては，この限りでない。
すなわち，一般論として，原資料から承認申請資料までの信頼性が，上記の観点から適合性書面調査およびGCP 実地調査を通して確認されることになる。通常，適承認申請資料等に提示される情報がその利用目

合性書面調査においては，治験依頼者が保存する記録的に照らして十分な水準で信頼性が担保されて（症例報告書等）から承認申請資料（治験総括報告書）が（申請者と承認申請資料等との関係）

調査では治験依頼者および治験実施医療機関に対する調いるものと判断するために必要となる事項

6.3.1

申請資料の信頼性の基準について

医薬品等の製造販売承認申請にあたり提出される承認申請資料は，医薬品医療機器法第 14 条第 3 項において「厚生労働省令で定める基準に従って収集され，かつ，作成されたものでなければならない」とされており，また，
同第 6 項で「規定に適合するかどうかについての書面による調査又は実地の調査を行うものとする」こと，加えて，医薬品医療機器法施行規則第 43 条において信頼性の適切に作成されているかが確認される。また，GCP 実地査が行われる。
これらの調査についてはチェックリスト・管理シートの提供等が進められてきており，通知の改正・新たな通知の発出などにより，環境の変化への対応もなされている。特に EDC 管理シートを通した確認という考え方や，
GCP 実地調査に関して「治験依頼者又は自ら治験を実施する者を対象に治験実施医療機関の管理状況を重点的に調査し，その結果を踏まえ，治験実施医療機関を訪問し基準が定められている。本項では，これらの書面による

21）て調査を実施することの要否を判断する場合もある」

調査（適合性書面調査），実地の調査（GCP 実地調査）になどの考え方は，後述のとおり患者レジストリや今後検関連する論点を取り上げる。医薬品医療機器法施行規則

討が進められる RWD を活用する際の信頼性担保方法を

第 43 条では申請資料の信頼性基準が以下のように定め検討する際に，そのまま活用することは困難ではあるもられている。

のの検討を始めるにあたりひとつのたたき台になりうる。今後，レジストリ保有者，規制当局，申請者の合意

第四十三条

法第十四条第三項後段（同条第九項

において準用する場合を含む。
）に規定する資料

形成につながる，治験における EDC 管理シートのような資材を用いることは有益と思われる。

は，医薬品の安全性に関する非臨床試験の実施のまた，患者レジストリや他の RWD ソースを活用する

基準に関する省令（平成九年厚生省令第二十一号）

際には，治験の場合と異なりデータが発生した医療機関

及び医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令への実地調査の実施が容易ではない，あるいは，場合に（平成九年厚生省令第二十八号）に定めるもののほ

よっては不可能である。このような治験以外のデータ

か，次に掲げるところにより，収集され，かつ，ソースを活用する際の実情を踏まえると，通常の治験に作成されたものでなければならない。

おいて，PMDA が実施する適合性書面調査，GCP 実地調

一

当該資料は，これを作成することを目的とし査の，「治験依頼者又は自ら治験を実施する者を対象にて行われた調査又は試験において得られた結治験実施医療機関の管理状況を重点的に調査」するとい果に基づき正確に作成されたものであること。

う枠組みの応用は有益であるかもしれない。このような前号の調査又は試験において，申請に係る医アプローチについて，「治験実施医療機関の管理状況」の薬品又は医療機器についてその申請に係る品例示や重点的に調査を行う際の判断基準の類型化等を通質，有効性又は安全性を有することを疑わせして，これらを患者レジストリや他の RWD ソースを活る調査結果，試験成績等が得られた場合に用する状況下に適したかたちで応用するための論点整理

は，当該調査結果，試験成績等についても検を進めていくことも必要と考えられる。実際，「レジスト

討及び評価が行われ，その結果は当該資料にリデータを承認申請等に利用する場合の信頼性担保の留記載されていること。

意点」においても第三者が原資料等の閲覧をすることを当該資料の根拠となった資料は，法第十四条

必須であるとする記載ではなく「閲覧をする可能性があ

二

三

s115

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 suppl. 2 202211る場合には」との記載にとどまっており，治験における上述のような条件付きでのアプローチが適用される可能性は高いと考えられる。ただし，現時点でこの方針が採られるか否かは定かでなく，上述のアプローチでの信頼性担保方法の妥当性についてあらかじめ PMDA との相談の場で確認をしておくことが必要である。
「レジストリデータを承認申請等に利用する場合の信頼性担保の留意点」ではレジストリを利用する申請者における遵守事項，承認申請資料に利用するレジストリにおける留意点等が提示されており，申請者側としてはこれらの各項目に対応可能であるか否かを検討することになる。ただし，同文書でも言及されているようにすべての事項について一律の担保が求められているわけではない。また，取り上げられている事項についてレジストリ側の対応を確認する際には，項目ごとに SOP や文書が用意されている必要はなく，あくまでこれらの項目の確認が可能なかたちでレジストリが運営・管理されていることが外部から確認可能な状況になっていることが本質的な要求事項であると考えられる。そのため，本文書別紙に提示するように，レジストリ保有者の組織規定や研究計画書等への記載に基づき状況が確認できるのであれ
ば，形式的な SOP や各種文書の作成を上乗せで求める必要性は低い。
なお，レジストリの状況確認に関して，レジストリ保有者は必ずしも薬事承認申請の手続きを熟知しているとは限らないこと，またレジストリの有りようが多様であるために各種文書の構成・さまざまな手続き・用語なども含め治験においては比較的標準化が進んでいる事項が必ずしも標準化されておらず，そもそも標準化になじまない部分も少なくない。そのため，PMDA の留意点文書に掲げられている各項目の該当性を形式的に問うだけでは，レジストリの実態を把握することが困難となる場合もありうる。たとえば，レジストリに登録されたデータを定期的に集計し，関係者間でレビューをしているという実態があれば，利用目的によってはそれが PMDA の留意点文書における「データの品質管理」のためのアクショ
ンのひとつになる場合もありうる。すなわち，レジスト
リの運営・管理方法について情報を聴取するとともに本文書別紙を参考に実態と PMDA の留意点文書で掲げられている項目の対応関係を整理することで，表面上は薬事目的の利活用が不可能にみえるレジストリであっても，活用の余地が見出せる可能性もある。すなわち，潜在的に利用可能なレジストリの対象を拡大することにもつながる。もちろんこの点については，レジストリ保有者側も薬事目的利用を念頭に置くのであれば，各種の運営・管理の実態が PMDA の留意点文書に掲げられている
s116

項目に合致するか否かの検討をあらかじめ行っておくことで，製薬企業との連携がスムーズになりうるため，相互の歩み寄りが有益である。
6.3.2

Regulator y Grade

患者レジストリの薬事承認申請への活用に関して，本文書では議論の対象を古典的な RCT が実施できない希少疾患（希少がん，希少神経難病，小児疾患など）としている。そのため，fit‒for‒purpose や regulatory grade という概念を議論するにあたり，これらの疾患領域における患者レジストリを用いない一般的な申請パッケージ構
成での議論を振り返るところから議論を始める。
PMDA が Good Review Practice 公開の一環として 2008
年に発出した「新医薬品承認審査実務に関わる審査員のための留意事項」（図 2）においては，信頼性の確保に関して必ずしも完全なものを求めるわけではないことが提示されている。たとえば「認められた違反は重大で修正も困難」という条件に合致した申請資料であっても，何らかの理由で「検討可能」なものであれば，「疾患の重篤性，代替治療の有無，他の項目等を勘案し，承認の可否を判断」とされるなど，その判断は柔軟になされうることが明らかにされている。
もちろん，患者レジストリ等の活用にあたり，信頼性の担保がなされていないデータの活用を無条件に進めるべきという主張は暴論であるが，修正が困難な GCP 違
反であってすら場合によっては許容されうることが明言されている状況で，治験と同等のデータの品質管理状
況・レジストリの品質保証状況が担保されないことをもって当該レジストリが薬事目的利用に関して不適格であるとの判断を下すことは妥当性を欠く。実際，PMDAの留意点文書においてもレジストリ等に対して治験と同等のものを求めることはしていない。
一方で，完全なデータを前提としない場合には，何をもって質が十分であることを判断すればよいのか，混乱が生じる。患者レジストリや RWD の活用に当たってregulatory grade という表現が使われるが，実際にその内容が具体的に定義されているわけではない。
ここでは，regulatory grade とは何であるかを議論するためのひとつの提案として，①データの品質管理，レ
ジストリの品質保証などの内容が外部から確認可能になっていること，および，②これらが完全なものではな
かったとしても薬事承認審査の結論を大きくゆがめない
範囲に収まっていると，ある程度の蓋然性をもって推測しうること，との 2 点を挙げたい。
前者については PMDA の留意点文書全体にわたって要求されていることの背景にあるものと解釈しうる。言い換えると，手順書や記録を確認することはその手順書

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 suppl. 2 2022

12

図 2 新医薬品承認審査実務に関わる審査員のための留意事項［PMDA 新医薬品承認審査実務に関わる審査員のための留意事項（2008）から引用］

や記録の存在そのものではなくそれらを通して外部からみが許容されうるのであれば，利用目的が事前に定まら状況が確認可能になっていることが求められると解釈す

ない患者レジストリ・RWD などの活用の可能性が高まることが可能である。後者については，上述の PMDA のり，本文書の前提としている通常の医薬品等の開発が困

審査員向け留意点文書から推察しうる論点である。

難な希少疾病領域において治療開発の後押しになること①において検討すべき課題のひとつとしてモニタリンが期待される。また，資金面でも，利活用の可能性が発グの実装方法がある。CIN 事業の一環で立ち上げられた生した後に費用負担が生じることは，受益者負担の原則

レジストリの一部において実装されている事前規定型モを維持しやすく，multipurpose のレジストリのエコシス

ニタリング方法（図 3）については，わが国におけるレテムを確立するための手段のひとつになりうる。

ジストリの薬事目的利活用を前提とした場合の標準的方適応型モニタリング（図 4）については，医薬品レジ法のひとつと考えうる。一方で，PMDA の信頼性に関す

ストリ活用相談において異論がないとの PMDA 側見解

る留意点文書においても言及されているように，利活用が提示されている事例もある。ただし，add‒on のモニタが想定されるレジストリは必ずしもそのような事前規定

リングは利用用途に応じて要求される内容が変わりうるが可能なものばかりではない。そのような場合の代案とことからデータの品質を担保できる具体的な方法を検討

して，利活用プロジェクトが立ち上がるタイミングでモすることが求められている。また，この方法によるモニニタリングを追加する適応型モニタリング（ルーティン

タリング開始時には add‒on モニタリングの具体的な方

モニタリングに加え，薬事目的に利活用する計画が提案法を提示し，改めて機構に相談されたい，との見解も添された段階で別途 add‒on のモニタリングを行うというえられている。

考え方）というアプローチがありうる。このような枠組

なお，add‒on モニタリングを実施するタイミングがs117

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 suppl. 2 2022

13

図 3

事前規定型モニタリング

図 4

適応型モニタリング

利用目的の解析結果をみた後であっては，その後に得らい。治験でのデータの品質管理方法を一部省略して行う

れる最終的な解析結果の妥当性に疑問をもたれかねなアプローチや，セントラルモニタリングのウェイトを大い。あくまで利用目的に関わる主要なエンドポイントのきくすることなどが選択肢となりうるが，患者レジスト

解析に先立って行うことが前提であることには留意が必

リや今後検討がなされる多様なデータソース由来の要である。

RWD の場合はそのデータ収集方法が治験と異なる実情

モニタリングを実施する場合においても，その方法・を踏まえて，治験でのデータの品質管理方法とは異なる

着目すべき点は治験における対応と異ならざるをえな

観点でのデータの品質管理方法を検討するべき余地もあs118Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 suppl. 2 2022

ると考えられる。
ひとつの可能性としては，原資料と DB 上のデータとの一致を確認することに重点を置くのではなく，データ
入力者ないしはデータ入力/取得プロセス（アルゴリズムに基づく e‒phenotyping など）の性能評価・特性評価に重点を置くという方法論の採用も検討の余地があると考えられる。たとえば，あるデータ入力者が同一データを複数回入力した場合の一致の度合いや，複数の入力者間で同一データを入力した場合の一致の度合いを，一部のデータに対して評価しておく，作業ログ等から評価しておくなどという方法が考えられる（このようなアプロー
チは海外の企業の取り組みとして報告されている事例もある）。
これらで評価しているものは，原資料と DB 上のデー
タの一致の度合いとは異なる。しかしながら，治験の場
合と異なり，患者レジストリやその他の RWD の場合に，
DB 上にデータを入力する際に，のちに行われる SDV を前提としてカルテ等に同一情報を記録しておくという行動がとられる可能性が低いために，SDV の考え方自体を変更せざるをえない状況が少なからず存在する。これを前提とした，データの「正しさ」の指標を再考する必要がある。今後，PMDA が原資料の確認を具体的にどのような手段で行うかを検討する過程で問題となりうる論点と予想される。現時点では正当化しうる具体的な手法は確立していないが，PMDA 内での検討状況が類型化され対外的に公表されれば，それに応じたデータの品質管理方法を産学で検討する余地も出てきうるため，積極的な情報公開が期待される。
②において検討すべき事項としては，薬事承認審査の結論を大きくゆがめないことを何によって評価するかという点が挙げられる。これについては PMDA の見解が提示されることが期待されるが，ひとつの仮定として第一
種の過誤が著しく増大しないことは検討事項のひとつになりうると考える。仮にデータの質が低く系統誤差が看過できないほどになっている場合，そのようなデータを単群の治験の外部対照として活用すると医薬品の治療効
果の推定をゆがめてしまい，本来効果のない薬を誤って効果があると判断してしまうことになる。なお，これはエンドポイントの定義の違いによっても生じる可能性がある。たとえば，がん領域で多用される無増悪生存期間（がんの増悪または死亡をイベントとする time‒to‒event
型のエンドポイント）の場合，臨床試験の枠組みのなかでも，がんの増悪に関して，CT 等の画像評価による増悪のみをイベントとするケースと，画像評価に基づく増悪および臨床的な増悪をともにイベントとするケースとがあり，単群の治験とレジストリとの間で定義が異なる

14

場合には治療効果の推定が適切に行えないケースも生じうる。
ただし，仮に系統誤差が存在していたとしても，それが同一レジストリ内のデータに一様に含まれるものであるならば，PMDA のレジストリ活用に関する文書においても言及がある利活用方法のひとつである同一レジスト
リ内で群間比較を行うような場合には，バイアスの影響が小さくなるケースもある。
すなわち，ある利活用のケースでは質に関わる無視できない問題点となるデータの「特性」が，別の利活用のケースでは無視しうる「特性」になることもありうるということである。これが目的や解析方法があらかじめ定
まっている治験の場合との違いであり，二次的な目的で活用されるレジストリにおいて，利用目的や利用方法，採用される統計学的手法が定まらない段階でデータの質を担保するためのモニタリング等の事前規定が困難な理
由のひとつである。ただし，この問題点については上述の適応型モニタリングによって対処しうる場合がある。
これらの論点を詰めたうえで，最終的には品質マネジ
メントシステムを適切に構築し，適切な品質許容限界を設定することになる。しかし，ICH E6（R2）において明示的に導入された品質マネジメントシステムの概念や品
質許容限界等の論点に関する議論は治験の領域においてもいまだ明確な方針なりコンセンサスなりが確立しているとはいいがたい状況にある。治験におけるそのような状況を踏まえると，患者レジストリの活用を念頭に置いた同様の議論を行うことが現状では困難である。
以上，おもな事項に限っているが，レジストリの薬事目的利用に関わる信頼性担保について論じた。
上述の議論から，治験において築き上げられてきた
quality management system を否定するものであるかのような印象をもたれる可能性もあるが，本文書において質の担保が不要であるということを主張するわけではない。議論の大前提として，薬事目的でデータの利活用を行うのであれば，その影響の度合いの大きさに鑑み，一定の質の担保が必要であることは言うまでもない。ただし，そのアクションには ICH‒GCP の renovation のなかでも議論されているように proportionality が重要である。また，少なくとも本文書の目的下での利活用にあたってはそもそも通常のフルパッケージの複数治験・デザインに関する外形的要件が十分に満たされている治験による開発が困難であるために問題が生じていることを踏まえてその解決策が検討されているところであり，治験と同様の対応が求められるとの結論はこの状況下では結論になりえない。この点については，厚生労働省「レジストリデータを承認申請等に利用する場合の信頼性担
s119

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 suppl. 2 2022

15

保のための留意点」においても，理由は明示されていな
いものの，たとえば「レジストリ保有者によりモニタリングが実施されている場合」などといった条件付きの表現がとられるなど，必ずしも治験と同様にモニタリングが必ず実施されていることを求めているわけではない旨の書きぶりも散見されることから，規制当局側も一定の理解を示しているものと考えられる。
そのため，現時点での結論として，患者レジストリ等のデータを治験の対照群として評価資料に含める場合であっても，治験と同じプロセス・同じ（結果としての）データの質を求めるべきとの認識は適切ではないとの判断は下しうるものと考える。
一方で，ではどこまでの水準を求めるのかについては
いまだ産官学での議論が煮詰まっていない状況である。
以下に挙げるような点について，過去の（RWD とよばれていないデータの活用事例も含め）審査における例外事例等の事例検討を含めた類型化が必要であろう。
・患者レジストリのデータ（従前の事例においては患者レジストリ等の明示がないものの治験以外のデー
タを利用しているものを含む），そのデータから引き出されたエビデンスを含む治験総括報告書・当該治験が，承認申請資料のなかの重要な試験として適合性書面調査の対象となっている事例の有無
・当該治験の総括報告書に含まれる患者レジストリ由来の症例が調査対象となっている事例の有無
また，今後の患者レジストリ活用が進んでいくなかで情報の蓄積・類型化・PMDA からの情報発信を進めていただくことで，患者レジストリの様態や活用目的・活用方法が多様であるとはいえ，今後，研究開発の初期の時
点での予見可能性が高まることが期待される。

ロジェクト開始が困難になりうることなどから，より柔軟に相談が受けられる制度運用が望まれる。ただし，この点については事前相談のハードルを下げるとの運用がPMDA 側から提示されており，まずはそのような枠組みのもとで議論に着手することが現時点で取りうる選択肢と考えられる。今後はそれに加え，ひとつの対応策として，個別案件の秘密保持に配慮しつつ，PMDA での審査や信頼性調査などにおける事例の類型化と対外的な例示としての情報発信がなされることに期待したい。特に承認に至らなかった事例について産学の側では事例分析が不可能であり，企業の特定を避けるかたちで，企業秘密を守るかたちで PMDA における類型化と問題点の提示がなされることが強く求められる。欧州においては不承認との結論に至る場合の審査内容が医薬品名を伴って公開されていること，米国においても諮問委員会に諮られている同様の事例については医薬品名を伴って公開されていることに鑑み，個別事案の特定できないかたちでの類型化・情報公開を模索する余地はありうるものと考える。
レジストリ相談時に想定される論点の類型化がなされれば，レジストリ保有者ないしは申請企業が PMDA レジ
ストリ相談をより合理的に，かつ有効に活用できる可能性が高まるとともに，事前のデータの品質管理方法・レ
ジストリの品質保証方法の検討も容易となる。相談時により密度の高い議論が可能となり，結果として臨床開発の効率化・医薬品等の開発の促進につながることが期待される。なお，以上に加え，アカデミア側が研究目的遂行のために採っているアクションが，PMDA の求める事項に合致しているが，そうだと気づかれていないケースも存在することも指摘しておきたい。たとえば，データ

PMDA のレジストリ関連の相談制度の意義

登録状況をまとめるレポート等が定期的に発行されていたって必要となる基本方針の提示がなされたことで，わケースもある。そのため，申請者側から PMDA の求める

6.3.3

PMDA や厚生労働省から患者レジストリの活用にあが国における患者レジストリ等の活用の環境整備が大きく前進した。しかしながら，いまだ事例は多くなく，医薬品等の開発への患者レジストリの活用，特に承認申請
資料にデータやエビデンスが含まれる活用は，開発リスクが高いとの考えからなかなか積極的に取り組まれない可能性がある。
また，基本方針の提示はなされたものの，レジストリの多様性が大きいことにも起因し，個別性を踏まえた判断が避けられない。そのため，産学ともに PMDA が提供するレジストリ関連の相談制度を活用することは現時点で重要と考える。一方で，特にアカデミア側ではそのハードルが高いこと，企業の開発戦略立案の早期の段階
でレジストリ活用の可能性の見積もりができなければプ
s120

る場合，それがデータの品質管理上の役割を担っている事項への対応の有無を形式的に問い合わせるのではな
く，レジストリの運営・管理状況をインタビューし，実
質的に PMDA の求める事項に合致するアクションの有無を判定するというすり合わせを行うことができれば，利用不可能であると認識されていた患者レジストリも活用しうるものになりうる。逆にレジストリ保有者側も，薬事目的という切り口で運営・管理状況を精査すること
で，新たな取り組みを追加することなく，あるいは，新たな SOP 等を作成することなく薬事目的利用が可能であることを企業に対してアピールする余地があり，また，企業側の調査コストを低減する取り組みが，長期的には臨床現場で求めている医薬品等開発プロジェクト等の活性化につながる可能性もある。

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 suppl. 2 2022

16

ICH‒GCP の制定以降，治験・臨床試験におけるデー益の存在によって，研究の信頼性が損なわれ，研究対象

タの信頼性担保方法は sophisticate されてきた。それに者の保護がおろそかになる可能性に対するものであるこ

伴い標準化や専門分化による分業も進み，さらに riskと，臨床研究を適切に実施するためには一定の研究資金based monitoring の考え方や quality by design の考え方の確保は必要であり，そのために研究者が企業からの資も広く認知されるに至り，質の向上につながり，プロ金援助を受けることを否定するものではないこと，COI

ジェクトの進捗管理も比較的容易になってきた。しかしの問題は「事実」としての不当な影響ではなく，あくま

ながら，特定の薬事目的利用を前提に企業が主導して立でも周囲からそのように見えるという「見え方」を問題ち上げるレジストリを除き，患者レジストリや RWD のにしていることと説明されている。すなわち，COI 管理

活用のために，レジストリ立ち上げ時から quality byの目的は，研究者自身が潜在的な COI を適切に管理し，

design の考え方を導入することが容易ではないケースが社会への説明責任を果たすことを主眼とするものであ大半となる。また，目的の多様性に伴って標準化が困難

り，これにより研究対象者および国民の臨床研究に対すであることなどの理由から，専門家間・産官学のステー

る信頼を得る一助とすることである。

クホルダー間の現状認識および判断のための価値基準のレジストリデータの薬事制度下での利活用に関する活

すりあわせがプロジェクトごとに必要となる。これは患動において，産学連携活動は必須であり，レジストリ構者レジストリ等の活用の阻害要因になりうる一方で，す築に関わる主たる研究の運営・管理やレジストリデータ

り合わせにより形式的には条件を満たさないと考えられの利用料等の研究資金の透明性確保，適切な COI マネジていた患者レジストリ等の活用の可能性がみえてくればメントは必須である。

困難であった医薬品等開発プロジェクトを後押しする要因にもなりうる。現時点ではすり合わせのためのコスト

6.4.2 コンソーシアム活動の調整，ステークホル
ダーマネジメントが大きいが，今後 PMDA の経験を一般化するための取りレジストリ保有者にとって，患者レジストリの長期的組みが進められ，産官学それぞれの事例の蓄積が進むこ

な維持，継続性は大きな課題である。その解決策として，とですり合わせに要するコストの低減を図ることが必要

複数企業が参加するコンソーシアム等を形成し，参加企と考えられる。

業がレジストリ構築に関わる主たる研究の運営・管理にPMDA の相談制度ならびに論点の類型化と情報発信必要な研究資金を拠出するスキームや，希少疾患（希少は，このような産学の取り組みの触媒となりうるものでがん，希少神経難病，小児疾患など）の医薬品等の研究あり，今後，レギュラトリーサイエンスの観点での積極

開発に積極的に取り組む企業からの提案により，その企的な取り組みが期待されるところである。

業が単独でレジストリ構築に関わる主たる研究の運営・管理に必要な研究資金を提供するスキームも想定される。

6.4

その他の留意事項

6.4.1

研究資金の透明性確保，利益相反管理

臨床研究法22）は 2018 年 4 月 1 日に施行されたが，法制定の背景に企業の関与における問題事例があったことは広く知られている。
臨床研究法における利益相反（conflict of interest: COI）
管理については，「臨床研究法における臨床研究の利益相反管理について」23）にて，関係団体，関係機関などに周知徹底を図るとともに，その実施に遺漏がないよう，通知されている。
当該通知の別添である「臨床研究法における利益相反管理ガイダンス（平成 30 年 11 月 30 日一部改訂）」では，「本ガイダンスでいう COI とは，企業の研究への関与や，研究に関わる企業と研究者との間に経済的利益関係が存在することにより，研究で必要とされる公正かつ適正な判断が損なわれると第三者から懸念されかねない状態のこと」と定義し，COI に対する懸念は企業の関与や経済的利益の存在そのものに対するものではなく，これら利一方，患者さんやその家族に対する新規医療提供の観点から，コンソーシアム等に参加しておらず，レジスト
リ構築および運営・管理に必要な研究資金を提供していない企業にも，レジストリデータの薬事制度下での利活
用の機会は保証されるべきである。
レジストリデータの薬事制度下での利活用では，受益者負担が原則であり，その利用料等を企業が負担することには大きな問題はないと考えるが，公平性や透明性確保の観点から，レジストリ保有者には，レジストリにデータを提供した研究者や，研究資金を提供している企
業への配慮が必要である。レジストリ構築にデータを供した研究者や研究資金を提供した企業に対する一定期間の独占的なデータ使用権の設定およびその後の制限公開によるデータシェアリング，新たにレジストリデータの薬事制度下での利活用を計画する企業へのレジストリ運
営・管理に必要な研究資金分の適切な費用負担等，ス
テークホルダー間のコンフリクトが最小限となるような仕組み作り，ステークホルダーマネジメントの取り組み
s121

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 suppl. 2 2022

17も重要である。
7．まとめ
本稿では，おもに，古典的な RCT が実施できない希少疾患（希少がん，希少神経難病，小児疾患など）を対象に，レジストリ保有者やレジストリ構築に関わる主たる研究の研究代表者に対する，レジストリデータの薬事制度下での利活用，特に「臨床試験においてレジストリ
データを外部対照等として承認申請等における有効性及び/又は安全性の評価」，「レジストリを臨床試験の補完
又は代わりとして承認申請等における有効性及び/又は安全性の評価に活用」，ならびに「条件付き承認を受けた医薬品及び医療機器，並びに条件及び期限付き承認を受けた再生医療等製品における評価にレジストリデータを活用」の場合におけるデータの信頼性担保に資する運営・管理に関する留意点について述べた。
患者レジストリのデータの質および信頼性確保，ならびに個人情報保護への配慮には，レジストリ保有者およびレジストリ構築に関わる主たる研究における研究代表
者，研究責任者・分担者・協力者，データの発生源である医療機関の医師等の医療関係者，医薬品等を研究開
発・製造販売する企業，ならびに患者やその家族の高い意識，理解が必要である。今後，レジストリデータの薬事制度下での利活用をさらに推進するために，日本全体としての取り組み，そして，多くの実例での経験・ノウ
ハウの蓄積が必須である。
今後，ICH における GCP Renovation の推進や，PMDA
における CIN 対応ワーキンググループの RWD ワーキン
ググループへの発展的な改組等，レジストリデータのみ
ならず，電子診療録，ePRO，ウェアラブルデバイスから収集された臨床情報によるデータベース等の医療 RWD/
RWE の薬事制度下での利活用に関する動きがあるが，その基本的な考え方や信頼性担保に関する留意点など
は，患者レジストリでの議論がベースに実施されると考える。
日本で実施される治験の強みは，評価基準の統一性，
選択・除外基準違反の少なさ，被験者の規則正しい来院，フォローアップの確実性，データの正確性等の「質」の高さである。これらは，レジストリ構築に関わる主たる研究においても同様であり，その強みを生かしたレジス
トリデータ生成の仕組み作りが，特に，古典的な RCT が実施できない希少疾患領域における，日本での医薬品等の新規医療技術の実用化，製造販売後の適切な安全性監視に貢献するものと期待する。

s122

文

献

1）小居秀紀，中村治雅．リアルワールドデータの医薬品等の承認審査，製造販売後安全性監視に関する薬事制度下での利活用の進展．薬剤疫学 2019; 24（1）: 2‒10．
2）The Inter national Council for Harmonisation of TechnicalRequirements for Pharmaceuticals for Human Use（ICH）. ICH
Reflection on“GCP Renovation”: Modernization of ICH E8 andSubsequent Renovation of ICH E6, January 2017.
URL: https://www.ich.org/products/gcp-renovation.html
3）U. S. Food and Drug Administration. 21st Century Cures Act.
U R L : h t t p s :/ / w w w. f d a . g o v / r e g u l a t o r y i n f o r m a t i o n /lawsenforcedbyfda/significantamendmentstothefdcact/21stcent
urycuresact/default.htm4）中村治雅，武田伸一．クリニカル・イノベーション・ネット
ワーク．整形・災害外科 2018; 61（4）: 419‒24．
5）厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長．医薬品の条
件付き早期承認制度の実施について．薬生薬審発 1020 第 1 号:
平成 29 年 10 月 20 日．
6）独立行政法人医薬品医療機器総合機構．MID‒NET（Medical
Information Database Network）．
URL: https://www.pmda.go.jp/safety/mid-net/0001.html
7）厚生労働省．医薬品の製造販売後の調査及び試験の実施の基準に関する省令．厚生労働省令第 116 号: 平成 29 年 10 月 26 日．
8）厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長/厚生労働省
医薬・生活衛生局医療機器審査管理課長．「承認申請等におけるレジストリの活用に関する基本的考え方」について．薬生薬
審発 0323 第 1 号/薬生機薬審発 0323 第 1 号: 令和 3 年 3 月 23日．
9）厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長/厚生労働省
医薬・生活衛生局医療機器審査管理課長，「レジストリデータ
を承認申請等に利用する場合の信頼性担保のための留意点」について．薬生薬審発 0323 第 2 号/薬生機薬審発 0323 第 2 号: 令
和 3 年 3 月 23 日．
10）「CIN 構想の加速・推進を目指したレジストリ情報統合拠点の構築」事業．レジストリ作成と運用の手引き第 1.0 版．2019．
URL: https://cinc.ncgm.go.jp/?page_id=198
11）Agency for Healthcare Research and Quality. Registries for
Evaluating Patient Outcomes: A User’s Guide. Third Edition.
2014.
URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK208616/
12）Kodra Y, Weinbach J, Posada‒de‒la‒Paz M, Coi A, LemonnierSL, et al. Recommendations for improving the quality of raredisease registries. Int J Environ Res Public Health 2018; 15:1644; doi: 10.3390/ijerph15081644.
13）佐瀬一洋ほか．リアル・ワールド・エビデンスと医療機器レジストリ―IMDRF レジストリ分科会における国際整合化の流れと戦略的レジストリ連携の方法論―．医薬品医療機器レギュ
ラトリーサイエンス 2017; 48（8）: 533‒41．
14）The International Medical Device Regulators forum Patient Registries Working Group, Tools for Assessing the Usability of Registries in Support of Regulator y Decision‒Making, 27 March2018.
URL: https://www.imdrf.org/sites/default/files/docs/imdrf/
final/technical/imdrf-tech-180327-usability-tools-n46.pdf15）厚生労働科学研究費補助金 医療技術実用化総合研究事業

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 suppl. 2 2022
臨床研究に関する欧米諸国と我が国の規制・法制度の比較研
究．平成 25 年度～26 年度総合研究報告書．研究代表者 磯部哲（慶應義塾大学大学院法務研究科教授）
16）厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長．医薬品の製造販売後データベース調査における信頼性担保に関する留意点について．薬生薬審発 0221 第 1 号: 平成 30 年 2 月 21 日．
17）柴田大朗．AMED 医薬品等規制調和・評価研究事業 研究開
発課題名: 患者レジストリデータを用い，臨床開発の効率化を目指すレギュラトリーサイエンス研究「患者レジストリデータ
を医薬品等の承認申請資料等として活用する場合におけるデータの信頼性担保に関する提言」．Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）2019; 47 suppl 1: s9‒s22．
18）文部科学省/厚生労働省/経済産業省．人を対象とする生命科
学・医学系研究に関する倫理指針．文部科学省/厚生労働省/経済産業省告知第 1 号: 令和 3 年 3 月 23 日．
19）平成 30 年度 AMED 臨床研究・治験推進研究事業「疾患登録シ
ステムの有効活用によるクリニカルイノベーションネット

18

ワーク構想の推進方策に関する研究」．個人情報保護法に対応した企業等における疾患登録システムの活用に関する検討班．
「患者レジストリデータの企業利用に際しての倫理性担保に関する基本的な考え方」．
20）平成 30 年度 AMED 臨床研究・治験推進研究事業「疾患登録シ
ステムの有効活用によるクリニカルイノベーションネット
ワーク構想の推進方策に関する研究」．「疾患登録システムの活用の費用負担のあり方に関する検討」．
21）厚生労働省医薬・食品衛生局医薬品審査管理課長．新医薬品の承認申請資料適合性書面調査，医薬品の GCP 実地調査及び医薬品の GPSP 実地調査等に係る実施要領について．薬生薬審発0831 第 4 号: 令和 2 年 8 月 31 日．
22）厚生労働省．臨床研究法．平成 29 年法律第 16 号: 平成 29 年 4月 14 日．
23）厚生労働省医政局研究開発振興課長．臨床研究法における臨床研究の利益相反管理について．医政研発 0302 第 1 号: 平成
30 年 3 月 2 日．

執筆，レビュー担当者一覧
分担執筆者（あいうえお順）

執筆協力者（レビュー）（あいうえお順）

石黒 智恵子

国立研究開発法人
国立国際医療研究センター

5.2.1 節，5.2.2 節

大庭 真梨

国立研究開発法人
国立精神・神経医療研究センター

上村 夕香理国立研究開発法人
国立国際医療研究センター

5.2.1 節，5.2.2 節

小沢

国立研究開発法人国立がん研究センター

小居 秀紀

国立研究開発法人
国立精神・神経医療研究センター

1 章，2 章，3 章，
5.1 節，5.2.3 節，
6.1 節，6.2 節，6.4 節，
7章

国立研究開発法人
国立国際医療研究センター

5.2.1 節，5.2.2 節

菊地 佳代子

国立研究開発法人
国立成育医療研究センター

6.1 節

柴田 大朗

国立研究開発法人
国立がん研究センター

6.3 節

鈴木 啓介

国立研究開発法人
国立長寿医療研究センター

6.2 節

南

学

国立研究開発法人
国立循環器病研究センター

4章

山本 晴子

国立研究開発法人
国立循環器病研究センター

4章

大津

洋

（所属は 2022 年 3 月当時）

仁桑木 多佳子

国立研究開発法人国立がん研究センター

小林徹

国立研究開発法人国立成育医療研究センター

辻本 昌史

国立研究開発法人国立長寿医療研究センター（所属は 2022 年 3 月当時）

【謝辞】
本報告書の作成過程で貴重なご意見・ご助言をいただきました
日本製薬工業協会，日本医療機器産業連合会，再生医療イノベー
シ ョ ン フ ォ ー ラ ム の 皆 様， な ら び に 医 薬 品 医 療 機 器 総 合 機 構（PMDA）の皆様に心より御礼申し上げます。

s123

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 suppl. 2 2022

19

（別紙）

レジストリの設計，運用に関する事項（レジストリ保有者が備える手順書等の例）で求めている記載すべき事項の概要と代替 SOP 等規定類の例の対比表
令和 3 年 3 月 29 日作成

製造販売後の安全性監視に関しては，「医薬品の製造販売後データベース調査における信頼性担保に関する留意点について」（平成 30 年 2 月 21 日付け薬生薬審発 0221 第 1 号厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長通知）が発出されている。
ただし，本通知中に整備すべき標準業務手順書（Standard Operating Procedures；SOP）として記載されているものは，データベース事業者における医療 RWD 管理体制を念頭に作成されたものであり，レジストリデータの薬事制度下での利活用において，厳密に運用することはオーバークオリティとなる恐れがある。これらの規定類は，必ずしも SOP を作成することを前提としたもの
ではなく，レジストリ保有者の組織，運営・管理の係る規定類（運営規約等）や，レジストリ構築に関わる主たる研究の研究計画書等で代替可能と思われる。
1）
そこで，「患者レジストリデータを医薬品等の承認申請資料等として活用する場合におけるデータの信頼性担保に関する提言」
中のレジストリの設計，運用に関する事項（レジストリ保有者が備える手順書等の例）と代替 SOP 等規定類の例の対比表を作成した。なお，本対比表では，レジストリ構築に関わる主たる研究の文書と，レジストリデータを使用する研究の文書を区別して記載
した。

番号
1

レジストリの設計，運用に関する事項

構築・管理に関する規程
・レジストリ保有
目的・内容者（学会，研究会①運営・管理体制の構築
等）の運営規約
レジストリ保有者が，個別デー
タを適切に取扱い，レジストリを ・レジストリ構築に関わる主たる
継続して運営・管理をするため研究の研究計画に，必要な業務・手順が規定され，書適切な管理・運営体制が構築され
・レジストリ構築ている。
に関わる主たる②透明性確保に関する方針
研究の研究代表
レジストリデータの収集，解析者所属機関/デー
及びそれらの結果に基づく意思決
タセンターの規定に及ぼす影響の観点から，レジ程ストリ保有者により，レジストリの運営・管理に関わる透明性の確保のために必要な事項（利益相反，レジストリの運営主体等の構成，レジストリへの資金提供，レジス
トリの目的，データ等の開示）に関する方針が規定され，公表されている。
③レジストリデータの閲覧に関する方針
レジストリには患者の健康状態や治療等に関わる機微情報が含まれているため，レジストリ保有者
により，レジストリデータを利用する者（規制当局がデータを閲覧する場合も含む。）のデータの閲覧s124

代替 SOP 等
規定類の例

レジストリの設計，運用に関する事項

番号

代替 SOP 等
規定類の例

方法，閲覧範囲及び閲覧できる権限について規定が設けられている。
また，必要に応じて，レジスト
リデータを閲覧する際の申請方
法，レジストリ保有者による閲覧
申請内容の適切性を判断する基準について規定されている。
＊

2

患者レジストリにデータを入力す ・レジストリ構築
るための基準・手順に関わる主たる
目的・内容
研究の研究計画
レジストリにおけるデータの収集
書/データマネジ
方 法 は， 紙 の CRF（Case Repor t
メ ン ト 手 順 書・
F o r m），e C R F（E l e c t r o n i c C a s e
計画書（DMP）
Report Form）等，さまざまな方法 ・レジストリ構築が考えられる。データ収集手段にかに関わる主たるかわらず，あらかじめ規定された調研究の研究代表
査項目を適切に収集する方法が規定
者所属機関/デー
され，手順に従って実施されている。
タセンターの規
確認事項の例示
程・データの記載・入力の手順
・データの記載者・入力者の明確化
・データの記載者・入力者への教育
訓練

3

データクリーニングに関する基準・手順
目的・内容収集されたデータが，レジストリ保有者によりあらかじめ規定された・レジストリ構築に関わる主たる研究の研究計画書/データマネジ
メ ン ト 手 順 書・

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 suppl. 2 2022
番号

レジストリの設計，運用に関する事項

代替 SOP 等
規定類の例

手順に従って取扱われている。ま
計画書（DMP）
た，情報源から収集されデータベー ・レジストリ構築
スに入力されたデータが，あらかじに関わる主たるめ規定した手順に従い固定された上研究の研究代表で保管されている。
者所属機関/デー
確認事項の例示
タセンターの規・レジストリには機微情報が含まれ程るため，閲覧及び利用者への提供 ・レジストリデー
におけるデータの匿名化に関するタを使用する研
方法
究の研究計画書/
・データクリーニングの手順（デーデータマネジメ
タクリーニングを行った結果，発ン ト 手 順 書・ 計生した疑義事項を情報源に確認す
画書（DMP）
る手順も含む。）
・データの修正履歴を記録する手順
・データをコード化する手順
・データを固定する手順
4

5

コード化に関する基準・手順
・レジストリ構築
目的・内容に関わる主たる収集されたデータが，レジストリ研究の研究計画
保有者によりあらかじめ規定された書/データマネジ
手順に従って取扱われている。まメ ン ト 手 順 書・た，情報源から収集されデータベー
計画書（DMP）
スに入力されたデータが，あらかじ ・レジストリ構築め規定した手順に従い固定された上に関わる主たるで保管されている。
研究の研究代表
確認事項の例示
者所属機関/デー・データの修正履歴を記録する手順
タセンターの規・データをコード化する手順
程・データを固定する手順
・レジストリデー
タを使用する研
究の研究計画書/
データマネジメン ト 手 順 書・ 計画書（DMP）
セキュリティに関する規程・手順
目的・内容
レジストリ保有者により，使用するコンピュータシステムのセキュリ
ティ全般が規定され，手順に従って実施されている。特に，・コンピュータシステムを使用する
ユーザに対するレジストリで取り扱うデータの内容に応じたアクセ
ス権限の範囲・コンピュータシステムを利用する者に対するコンピュータシステム
全体，セキュリティの要件，レジストリ固有の取扱いに関する教育訓練・ネットワークセキュリティについて，規定されている。

代替 SOP 等
規定類の例

6

データバックアップ及びリカバリー ・レジストリ保有に関する規程・手順者（学会，研究会
目的・内容等）の運営規約
レジストリ保有者により，レジス
トリデータのバックアップ方法，リ ・レジストリ構築に関わる主たる
カバリー方法が規定され，手順に研究の研究計画
従って実施されている。
書/データマネジ
メ ン ト 手 順 書・
計 画 書（D M P）
・レジストリ構築に関わる主たる研究の研究代表者所属機関/デー
タセンターの規程・レジストリデー
タ ベ ー ス（EDC等）の要件定義書

7

情報源から収集した医療データの品 ・レジストリ保有
質管理に関する規程者（学会，研究会
目的・内容等）の運営規約収集されたデータが，レジストリ保有者によりあらかじめ規定された ・レジストリ構築に関わる主たる
手順に従って取扱われていること。
研究の研究計画
また，情報源から収集されデータ
書/モニタリングベースに入力されたデータが，一定手順書・計画書/の期間ごとに固定された上で保管さデータマネジメれている。
ン ト 手 順 書・ 計
確認事項の例示
画書（DMP）
・レジストリには機微情報が含まれるため，閲覧及び利用者の提供に ・レジストリ構築に関わる主たるおけるデータの匿名化（仮名化）研究の研究代表に関する方法者所属機関/デー・データクリーニングの手順（データセンターの規
タクリーニングを行った結果，発程生した疑義事項を情報源に確認す・レジストリデー
る手順も含む）タ ベ ー ス（EDC
・データの修正履歴を記録する手順等）の要件定義書
・データをコード化する手順

・レジストリ保有者（学会，研究会
等）の運営規約
・レジストリ構築に関わる主たる研究の研究計画書/データマネジ
メ ン ト 手 順 書・計画書（DMP）
・レジストリ構築に関わる主たる研究の研究代表者所属機関/デー
タセンターの規程レジストリの設計，運用に関する事項

番号20

・データを固定する手順
8＊

コンピュータシステムに関するバ ・レジストリ保有
リデーション計画書・報告書者（学会，研究会
目的・内容等）の運営規約
コンピュータシステムを品質管理する方法は，個々のレジストリの目 ・レジストリ構築に関わる主たる
的等によって変わり得る。レジスト研究の研究計画
リ保有者により，コンピュータシス
書/データマネジ
テムの構成に応じて下記の点についメ ン ト 手 順 書・て適切かつ効率的に行われている。
計画書（DMP）
・コンピュータシステムの導入又は・レジストリ構築
更新時における，リスク評価に基に関わる主たるづくコンピュータシステムバリ

s125

Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 suppl. 2 2022

21
番号

レジストリの設計，運用に関する事項

代替 SOP 等
規定類の例

デーションの実施
研究の研究代表・使用するコンピュータシステムの者所属機関/デー
稼働状況の確認タセンターの規・コンピュータシステムの仕様及び
程運用方法による，電磁的記録の真 ・レジストリデー
正性・見読性・保存性の確立
タ ベ ー ス（EDC
なお，承認申請資料の根拠資料を等）の要件定義書
電磁的記録として取り扱う際の留意事項である「医薬品等の承認又は許可等に係る申請等における電磁的記録及び電子署名の利用について（ER/ES 指針）」
（平成 17 年 4 月 1 日
付け薬食発第 0401022 号厚生労働省
医薬食品局長通知）」の別添も参考と
する。
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解析用データセット又は解析結果の ・レジストリ構築
作成が適切に実施されているかを検に関わる主たる証するための規定
研究の研究計画
目的・内容
書/統 計 解 析 手
順 書・ 計 画 書
データの抽出及びデータセットの作成では，レジストリ保有者によ （SAP）
り，固定されたデータから利用する ・レジストリ構築に関わる主たる
データを適切に抽出する手順があら研究の研究代表
かじめ規定され，手順に従って実施
者所属機関/デー
されている。
タセンターの規
なお，申請者となる企業がデータ
程セットを受領し統計解析を行う場合
は，データの抽出にあたり，あらかじめレジストリ保有者に統計解析計 ・レジストリデー
タを使用する研
画書等を提示し，データセットの作究の研究計画書/
成範囲について合意しておく。
統計解析手順書・
また，レジストリ保有者が統計解計画書（SAP）
析を行う場合，統計解析計画書等に定めるところにより，あらかじめ規
定された手順及び計画に従って統計解析を実施する。
品質管理に関する計画・確認結果の ・レジストリ構築
報告に関する規程に関わる主たる
目的・内容
研究の研究計画
レジストリ保有者によりモニタリ
書/モニタリングングが実施されている場合，あらか
手順書・計画書/
じめ手順が規定され，手順に従ってデータマネジメ
実施されている。また，レジストリ
ン ト 手 順 書・ 計保有者が，モニタリングの実施につ画書（DMP）
いて，直接又は情報源を介して，レ ・レジストリ構築
ジストリにデータを提供している患に関わる主たる者の同意を取得している。
研究の研究代表
なお，必要に応じ，手順に従って
者所属機関/デー
実施された記録等を，申請者となる
タセンターの規企業が確認することがある。
程実施手順については，「リスクにレジストリデー基づくモニタリングに関する基本的タ ベ ー ス（EDC

レジストリの設計，運用に関する事項

代替 SOP 等
規定類の例

な考え方」
（令和元年 7 月 5 日付け薬
生薬審発 0705 第 7 号厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長通知）も参考となりえる。

等）の要件定義書

番号・レジストリデー
タを使用する研
究の研究計画書/
モニタリング手
順 書・ 計 画 書/
データマネジメン ト 手 順 書・ 計画書（DMP）

品質保証に関する規程
目的・内容
レジストリの構築目的や得られるデータの品質に応じ，組織体制の維持やデータの品質管理を行っていることを，レジストリ保有者が確認している。
なお，必要に応じ，手順に従って実施された記録等を，申請者となる企業が確認することがある。

・レジストリ構築に関わる主たる研究の研究計画書/監査手順書・
計画書

再審査等の申請資料の作成に関連した記録の保存に関する規程
目的・内容
レジストリデータを用いて承認申請資料を作成する場合，根拠資料をあらかじめ規定された手順に従って保存する。
なお，必要に応じ，手順に従って実施された記録等を，申請者となる企業が確認することがある。

・レジストリ保有者（学会，研究会
等）の運営規約

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構築・管理に関わる者等への教育訓練に関する規程
目的・内容
コンピュータシステムを利用する者に対しては，コンピュータシステ
ム全体，セキュリティの要件，レジストリ固有の取扱いに関する教育訓練が実施されている。また，データの記載者・入力者に対しては，あらかじめ規定された調査項目を適切に収集するための手順に関する教育訓練が実施されている。

・レジストリ構築に関わる主たる研究の研究計画書/モニタリング
手順書・計画書/
データマネジメン ト 手 順 書・ 計画書（DMP）
・レジストリ構築に関わる主たる研究の研究代表者所属機関/デー
タセンターの規程

14＊

・レジストリ保有者（学会，研究会
等）の運営規約1112

倫理的な配慮がなされていることの記録

・レジストリデー
タを使用する研
究の研究計画書/
監 査 手 順 書・ 計
画書・レジストリ構築に関わる主たる研究の研究計画書
・レジストリ構築に関わる主たる研究の研究代表者所属機関/デー
タセンターの規程Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）vol. 50 suppl. 2 2022
番号

レジストリの設計，運用に関する事項

代替 SOP 等
規定類の例

目的・内容
個人情報の保護についてはデータの品質管理方法の如何に関わらず，配慮すべき事項である。レジストリ
データが承認申請に用いられる場
合，レジストリ保有者から申請者へ
レジストリデータが提供されることになるため，患者の個人情報の保護に関する配慮が必要である。
個人情報の保護に関する法律その他適用される規制に従って，レジス
トリにデータを提供している患者の同意に関する要件及び手順が規定されている。同意が取得される場合
は，必要な情報を記載した説明文書が作成されている。
また，第三者（モニタリングを実施するモニター，監査を実施する監査担当者，規制当局等）が情報源に保管されている原資料等の閲覧をする可能性がある場合は，必要に応じて当該説明文書にその旨が記載されている。

・レジストリ構築に関わる主たる研究の研究計画書/モニタリング
手順書・計画書/
データマネジメン ト 手 順 書・ 計画書（DMP）
・レジストリ構築に関わる主たる研究の研究代表者所属機関/デー
タセンターの規程22

・レジストリデー
タ ベ ー ス（EDC等）の要件定義書
・レジストリデー
タを使用する研
究の研究計画書/
モニタリング手
順 書・ 計 画 書/
データマネジメン ト 手 順 書・ 計画書（DMP）＊：「医薬品の製造販売後データベース調査における信頼性担保に関する留意点について」（平成 30 年 2 月 21 日付け薬生薬審発 0221 第 1 号厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課長通知）別添に含まれない事項

参考文献
1）柴田大朗．AMED 医薬品等規制調和・評価研究事業 研究開
発課題名: 患者レジストリデータを用い，臨床開発の効率化を目指すレギュラトリーサイエンス研究「患者レジストリデータ
を医薬品等の承認申請資料等として活用する場合におけるデータの信頼性担保に関する提言」Jpn Pharmacol Ther（薬理と治療）2019; 47 suppl 1: s9‒s22．

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