信州医誌，59⑶：191〜207，2011

第３回

信州 NeuroCPC

平成23（2011）年３月８日
信州大学医学部附属病院 東病棟９階会議室
主催：信州大学医学部 神経難病学講座・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科

症例１ 臨床診断：悪性リンパ腫
・司会：松田正之（信州大学医学部・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）

・臨 床 所 見：永松清志郎（伊那中央病院・神経内科）
・剖検・病理学的診断：藤原正之（伊那中央病院・臨床検査科）（紙上報告）
・神経病理所 見：木下通亨（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）
小栁清光（信大・神経難病学）
・質問/コメント：矢彦沢裕之（長野赤十字病院・神経内科）
武井洋一（まつもと医療センター中信松本病院・神経内科）
多田 剛（信大・医学教育センター）
宮崎大吾（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）
田澤浩一（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）
澤 洋文（北海道大学・人獣共通感染症リサーチセンター）

臨床所見
死亡時70歳，男性。家族歴に特記なし。既往歴：66
歳時に Hodgkin リンパ腫で ABVD 療法４クール，
放射線療法36Gy/20分割，68歳時に T cell リンパ腫
で CHOP 療法，68歳時に脳梗塞。200X年６月ふらつき感を主訴に近医血液内科より当科を紹介受診。頭部MRI FLAIR 画像で左側頭葉白質に高信号変化を認めた（図２）。悪性リンパ腫の転移の可能性を疑い７月
FDP‑PET/CT を施行したが同部に信号集積を認めなかった。９月発語障害が出現し，歩行障害が増悪。
９月20日当院を救急受診し，運動性失語，歩行障害，
動 作 緩 慢，胸 腹 部 に 発 赤 し た 丘 疹 を 認 め た。頭 部
MRI 画像では左側頭葉の高信号変化は頭頂葉にかけてびまん性に増大しており，同日当科入院。
入院時現症は胸腹部に１〜２cm 大の紅斑が散在，
左大腿部に網状皮疹。神経学的所見ではGCS E4VAM 6。
簡単な指示は理解できるが，うーうーうめくような発語，瞳孔は正円同大，対光反射正常，眼球運動制限なし，眼輪筋・口輪筋筋力正常，軟口蓋挙上不良，構音障害を認めた。徒手筋力テストは上肢4/4，下肢4/4，
歩行は開脚位，杖をつかいながらふらついていた。感No. 3, 2011

図１ 第３回信州NeuroCPCポスター
191

第３回

信州 NeuroCPC

図２

症 例 １，200X ‑1年 M RI FRAIR（Ａ），拡 散 強 調 画 像（Ｂ）
，200X年 ６ 月 M RI
，FDG‑PET/CT（Ｅ，Ｆ），FDG‑PET/CT の全FRAIR（Ｃ），拡散強調画像（Ｄ）
体像（Ｇ，Ｈ），200X年９月 M RI FLAIR 画像（Ｉ，Ｊ，Ｋ），200X年９月 M RI 拡
散強調画像（Ｌ，Ｍ，Ｎ）

覚，失調は評価出来ず。検査所見では白血球1,370/μl

号に変化していた（図２）。

と低下，そのほか血算，一般生化に異常なし，HIV入院時に認めた胸部の皮疹より生検を行い，真皮内

抗体陰性，β‑D グルカン陰性。脳脊髄液検査では水に異型リンパ球の結節状の集積を認めた。免疫染色で様透明，細胞数2/3μl（MONO100％），蛋白80mg/dl，

LCA 陽性，UCHL1陽性，L26陰性であり Peripheral

Glu 49mg/dl，IgG 2.2mg/dl，IgG index 0.62，オ

T cell Lymphoma と診断。脳病変が原因不明であっリゴクローナルバンド陰性，墨汁染色陰性。入院時のたため，Lymphoma の脳転移や脳症などの可能性を

頭部 M RI 画像では，FLAIR 画像高信号で病変は左考えて脳生検を行った。左側頭葉より組織を採取，病側頭葉〜左頭頂葉まで広がっており，拡散強調画像で理所見ではアストロサイト増生と異型アストロサイト

も信号変化の範囲は FLAIR 画像の病変に一致するよを認めた。腫瘍性の増生は認めず，反応性のグリオー

うに広がりを認めたが，辺縁が高信号に，内部は低信シスと判断した。リンパ腫を背景とした脳症に対して

192

信州医誌 Vol. 59

第３回

信州 NeuroCPC

ステロイド治療の効果を期待し10月１日デキサメタゾ

が，一部では病変に侵されていた（図3Ｃ）。同部のン16mg 投与を開始したが，その後も神経症状改善せ，粗鬆化
HE 染色では白質は粗鬆化しており（図3Ｄ）

ず徐々に意識障害が増悪した。10月17日より38度発熱，の程度が軽度から中等度にとどまる部位では，著しく血液培養で Staphylococcus epidermidis を認めた。

胞体が腫大したアストロサイトの増加があり，オリゴ

その後汎血球減少，DIC となり，11月２日11時29分

デンドログリアを取り囲む emperipolesis の像を呈し死亡を確認。家族の了承を得て病理解剖を行った。

ているものも見られた（図3Ｉ）。また腫大した核をも

検索希望事項ち，核内に封入体を有するオリゴデンドログリアを多

1. リンパ腫が存在するかどうか。

数認めた（図3Ｅ）。白質の粗鬆化が高度な部位ではア

2. 脳病変がリンパ腫に起因して生じた脳症なのか。

ストロサイト，オリゴデンドログリアが減少し，軸索剖検・病理学的診断

も強く脱落して多数のマクロファージが見られた。血（主診断）1.悪性リンパ腫の既往［Hodgkin 病

管周囲へのリンパ球浸潤は乏しかった。

（200X‑4年：ABVD，放射線療法，治癒），皮膚T cell

腫大した核をもつオリゴデンドログリアには，JClymphoma 発 生（200X‑1年： CHOP 療 法），再 発

ウイルスマーカーである VP1BC，VP2免疫染色が核（200X年）。剖検時リンパ腫病変なし；皮膚，リンパで，agnoC 免疫染色が胞体で，それぞれ陽性を示し

節，肝，脾，骨髄，脳等全身検索。皮膚発疹；胸腹部た（図3Ｆ，Ｇ。抗体は杏林大学病院病理部原由紀子

散在性，両前腕，組織検索ではリンパ腫の遺残なし。

先生提供）。電子顕微鏡では核内に直径 30‑40nm の（合併病変）1.敗血症，ショック状態。⑴ 急性感染

円型の構造物が充満しており，JC ウイルス粒子と考性肺炎；細菌塊無数（Staphylococcus epidermidis），

えられた（図3Ｈ）。一部の反応性アストロサイトでもAspergillus症；左上葉 Aspergilloma。⑵ 感染脾（脾ウイルスマーカーが陽性であった（図3Ｉ，Ｊ）。

94g），うっ血。⑶ 副腎髄質壊死，皮質萎縮。⑷ びら

左前頭葉の皮質と白質との境界部では，白質側からん性胃炎，食道炎，胆嚢炎，舌炎。

皮質側に向かい，小円型の病巣が白質病巣から連続性（副病変）1.両腸骨動脈血栓性嚢状動脈瘤，各２cmに突出して見えた。これは MBP（ミエリン塩基性蛋

大，菌塊（＋）。2.右胸膜瀰漫性線維性癒着，左胸水白）免疫染色でより明瞭に認められた（図4Ａ）。同部

90ml。3.高度前立腺肥大。4.腎嚢胞，左右各３cmの神経細胞には核内封入体を有するものがあり（図4大。

Ｂ），ウイルスマーカー免疫染色陽性の神経細胞も認
神経病理所見めた（図4Ｃ，Ｄ）。神経細胞に関する検索では，中心ブレインカッティングは伊那中央病院病理検査室藤前回のベッツ細胞は，右では大きさ，数，形状は正常

原正之先生らによって行われ，今回の NeuroCPC にと差がなく認めたが，左では消失していた。同部位の際して木下，小栁らが所見を再検した。脳重は記載な

中等度から小型の錐体細胞の数と形態には著変ないとし。大脳には左右差があり，左半球は脳溝が軽度拡大思われた（図4Ｅ，Ｆ）。

し，軽度萎縮していた。脳底の動脈では右椎骨動脈に

剖検１カ月前に左側頭葉で脳生検が施行されており，

アテロームがみられたが，その他の部位に動脈硬化はその組織を再検討した。剖検脳と比 して組織の脱落

ほとんど認められなかった。固定後の大脳には厚さ約は軽度であったが，腫大した核をもつオリゴデンドロ

８mm，脳幹および小脳には厚さ約５mm の水平断がグアがみられ，少数ではあったがウイルスマーカーが加えられていた。左前頭葉から頭頂葉，後頭葉の白質

明瞭に陽性であった。反応性アストロサイトも認めたに割面が顆粒状に凹凸した病巣がみられた（図3Ａ）。

が形態的な変化の程度は剖検時に比べ軽度であった

また右被殻外側には2.5cm×0.5cm のスリット状の（図4Ｇ，Ｈ，Ｉ）。

空洞病変があり，壁は茶褐色を呈していた（図3Ｂ）。

右被殻外側の空洞状病変では，脳の既存構造の欠損

脳梁，脳室に著変は見られなかった。橋青斑核の色調

はそれほど強くなく，ヘモジデリン沈着とヘモジデリ

がやや薄くみえたが，その他の脳幹，小脳に形態や大ン貪食マクロファージ，反応性アストロサイトが見ら

きさの異常は認めなかった。

れることから，陳旧性の脳出血（被殻出血）と考えら

左前頭葉と側頭葉，後頭葉白質を侵す病変は KBれた（図4Ｊ）。両側の基底核には一部の血管に動脈硬染色では小さい類円形の巣状病変で，癒合性に広範な化の所見を認め，本症例の脳出血の背景と考えられた病変を形成していた。U‑ﬁber は概ね保たれて見えた（図4Ｋ）。島回では老人斑を少量認め（図4Ｌ），後頭

No. 3, 2011

193

第３回

信州 NeuroCPC

図３ 症例１，Ａ：左前頭葉，頭頂葉，後頭葉白質の壊死性病巣（矢印）。Ｂ：右被殻外側の空洞病変（矢頭）。Ｃ：左前頭葉白質の多数の巣状病変とその癒合。KB 染色。Ｄ：左前頭葉白質。組織の粗鬆化。多数の反応性アストロサイトとマクロファージ。HE 染色。Ｅ：腫大した核内に封入体を有するオリゴデンドログリア。HE 染色。Ｆ：JC ウイルスマーカー VP1BC 免疫染色。オリゴデン
ドログリアの核で陽性。Ｇ：JC ウイルスマーカー agnoC 免疫染色。オリゴデンドログリア胞体で陽性。Ｈ：電顕では核内に直径30‑40nm の球状構造物が充満。Ｉ：著しく肥大した胞体を有する
アストロサイト。オリゴデンドログリアを取り囲んで見える emperipolesis（矢印）。HE 染色。
Ｊ：GFAP（神経膠線維酸性蛋白：紺色）と JC ウイルスマーカー VP2抗体（茶色）による二重免
疫染色。JC ウイルスマーカーはアストロサイトの核に陽性。

葉皮質小動脈の一部少数に血管壁へのアミロイド

4. 脳アミロイド血管症（軽度，後頭葉皮質）（Aβ）沈着が見られた（図4Ｍ）。中脳黒質など脳幹に

5. 老人斑（少量，島回）

pale bodyを散在性に，レビー小体を少数認めた（図6. レビー小体少数，Pale body散在（脳幹部）

4Ｎ，Ｏ）
。

神経病理学的考察

神経病理所見のまとめ
1. 進行性多巣性白質脳症（progressive multifocal
leukoencephalopathy：PML）

本症例は，PML として神経病理学的所見は典型的であるが，組織崩壊の程度と核内封入体の数，JC ウ
イルス免疫染色陽性所見からみて，病勢が著しく強い

2. 陳旧性右被殻出血

PML と考えられた。生検脳標本の再検によりウイル

3. 動脈硬化症（両側基底核）

ス感染が確認されたが，生検標本には白質組織の脱落，

194

信州医誌 Vol. 59

第３回

信州 NeuroCPC

図４ 症例１，Ａ：左前頭葉白質。ミエリン塩基性蛋白（M BP）による免疫染色。皮質‑白質境界部では小円型の病巣が白質から皮質へ突出してみえる。Ｂ：左前頭葉皮質‑白質境界部の神経細胞。多数の核内封入体。HE 染色。Ｃ：ニューロンマーカー SMI32抗体（青色）と JC ウイルスマーカー
VP2抗体（茶色）による二重免疫染色。Ｄ：ニューロンマーカー NeuN 抗体（青色）と JC ウイル
スマーカー agnoC 抗体（茶色）による二重免疫染色。Ｅ：左中心前回。ベッツ細胞は認められない。Ｆ：右中心前回。ベッツ細胞を正常に認める。Ｅ‑Ｆ KB 染色。Ｇ，Ｈ：生検脳。組織の粗鬆化，マクロファージ，反応性アストロサイトがみられる。HE 染色。Ｉ：生検脳。VP1BC 抗体による免疫染色。オリゴデンドログリアの核で陽性。Ｊ：右被殻外側の空洞病変。ヘモジデリンを取り込んだマクロファージが見られる。HE 染色。Ｋ：右被殻。一部の動脈に動脈硬化を認める。エラスチカ・ワンギーソン染色。Ｌ：島回。少量の老人斑。Aβ免疫染色。Ｍ：後頭葉皮質。動脈壁へのアミロイド β沈着。Aβ免疫染色。Ｎ：中脳黒質。pale body散在（矢印）。HE 染色。Ｏ：中脳黒質。レビー小体少数。 αシヌクレイン免疫染色。

核の腫大したオリゴデンドログリア，反応性アストロ境界部では，KB 染色と M BP 免疫染色で白質側から

サ イ ト な ど の PML 特 徴 的 な 所 見 は 軽 度 で あ り，

皮質側に向かって病変が連続して進展していくような

PML の病勢と病巣は，剖検時点では生検時点より強小円型の病巣が見え，連続性の有無という点で，白質大化，拡大化していたと考えられた。

と灰白質の病変には形態的な違いがみられた。白質の白質では多巣性に病巣が出現し，これらが互いに癒

高度に粗鬆化した病変とは異なり，皮質‑白質境界部

合しながら拡大する病変が認められたが，皮質‑白質では髄鞘の脱落がみられたが，反応性アストロサイト

No. 3, 2011

195

第３回

信州 NeuroCPCが認められ，オリゴデンドログリア，軸索などの構造

多田：脳のどの部分をどの程度の大きさで生検したの物も比 的よく保たれており，ウイルス感染の最前線ですか。

部位と考えても矛盾はないと思われた。さらにこの皮

永松：左側頭葉で１cm 程度の大きさの組織が採取さ

質‑白質境界部では神経細胞に核内封入体を認めるもれました。

のがあり，少数ではあるがウイルスマーカー陽性の神小栁：脳病変が生検され，「リンパ腫はない」と病理

経細胞を認め，神経細胞への感染が示唆された。近年診断されています。これに基づき，他にどんな疾患をJC ウイルスの神経細胞への感染が知られてきており，お考えでしたでしょうか。

本症例と類似の報告もみられる

永松：当時は鑑別に困り生検に期待していましたが，。中心前回では，

PML 病変のみられる左側でベッツ細胞を認めず，消結局脳の病態を鑑別することが出来ませんでした。

失した，あるいは萎縮したものと考えられた。JC ウ

神経病理所見について

イルス感染に対するベッツ細胞の脆弱性を示唆する所

宮崎：診断のためには JC ウイルス免疫染色が３種類見である可能性が考えられた。本症例は JC ウイルスとも陽性になることが必要なのでしょうか。どれか１

感染による皮質への病変の進展を解明するために貴重

種類の陽性で感染を診断出来ないのですか。

な症例であり，さらに症例を蓄積して検討する必要が

木下：病変の神経病理学的検索で，白質の多巣性壊死あると考えられた。

病巣や奇怪なアストロサイト，オリゴデンドログリア
文

献の核内封入体などの所見に加えて VP1などの１種類

1) Wuthrich C,Dang C,et al.:Fluminant JC virusのウイルスマーカーで感染が確認されれば PML の確

encephalopathy with productive infection of

定診断になると言われています。今回はさらに精度を

cortical pyramidal neurons.Ann Neurol65:742‑

上げるために複数のウイルスマーカーを用いた免疫染

748, 2009

色を行って診断しました。
討論

小栁：JC ウイルスが正常脳にも認められることなど

臨床所見についてから，JC ウイルスの存在（感染）＝PML とは言え司会（松田）：髄液の所見はどうでしたか。

ないことが知られて来ました。PM L の診断には，木永松：蛋白が80mg/dl と上昇していましたが，その下が申し上げましたように HE 染色などで認められ他細胞数などに異常はありませんでした。

る神経病理学的所見が不可欠で，これらの所見に併せ

武井：治療としてデキサメタゾン16mg/日が使用さて JC ウイルスが１種類の免疫染色で証明されればれていますが，どんな臨床的効果を目的としたので

PML と診断出来る，というコンセンサスが形成されしょうか。

ています。今回は JC ウイルス感染を確実に証明する

永松：リンパ腫が背景として存在する中枢病変であり，ため，３種類の抗体を用いた免疫染色を施行しました。

ステロイドに反応する病態である可能性を期待して投田澤：MBP 免疫染色で，白質から皮質へ PML 病変

与しました。

が伸展していく所見が示されましたが，これはどんな

矢彦沢：MRI 拡散強調画像（DWI）で高信号でした

病態なのでしょうか。

が ADC 画 像（apparent diﬀusion coeﬃcient）で は

木下：白質で見られる多巣性の壊死病巣が，皮質へ幾どうでしたか。

何学的に進展する病巣は，KB 染色でははっきりしま

永松：ADC 画像は検査していません。

せんでしたが M BP 免疫染色では明瞭に認められまし小栁：脳の MRI 画像で右被殻部分にスリット状の病

た。MBP 免疫染色と KB 染色とが認識する物質が異変が見えますが，何とお考えでしたでしょうか。

なることに因ると思われます。

永松：その部分は主病変と考えていなかったため，注

澤：オリゴデンドロサイトとアストロサイト，ニュー

目していませんでした。

ロンなどの JC ウイルス陽性細胞は，M BP 免疫染色

小栁：右被殻部病変に関連した臨床症状がありました

で幾何学的な模様を呈したところでは分布などの違いでしょうか。

がありましたでしょうか。

永松：すでに重度の失語，動作障害，筋力低下などの小栁：本症例の白質病変が非連続性の多巣性病変（多神経学的な障害があり，右被殻部病変の臨床症状を区数になれば融合して広大な壊死病巣を形成）であるの別して評価するのは困難でした。

に対し，白質から皮質への病変は，櫛の歯といいます196

信州医誌 Vol. 59

第３回

信州 NeuroCPCか，白質から連続的に皮質に食い込んで行く伸展様式化を見ている可能性，が考えられました。

を示していました。即ち本症例の病変は，白質では非

澤：私も皮質へ伸展していくように見える病変に非常連続性であるのに対し，皮質では連続性である，といに興味を持ちました。どのような細胞がいるのかを教う点が全く異なります。皮質病変はKB染色よりMBP

えていただこうと思っていました。通常 KB 染色で免疫染色で明瞭に描出されました。M BP 免疫染色では青色の部分でも MBP 免疫染色するとまた違った発

染まらない皮質部にも組織はあります。神経細胞があ見が得られるのかと興味深く拝見させていただきましり，軸索がみられますがマクロファージは認められまた。

せん。そして櫛の歯の部分の神経細胞には核内封入体

司会：それでは病理側から臨床側に何かフィードバッ

が見られました。白質から皮質へ伸展した櫛の歯状のクすることがあればお願いします。

病変は，白質病変とは形成機序が異なるように思われ

木下：PML が疑われる症例ではウイルスマーカー検ること，「櫛の歯病変」は，PM L 皮質病変の早期変索を含めた脳生検が有用と思われました。

症例２
・司

会：井上

臨床診断：白質脳症・呼吸不全

敦（木曽病院・神経内科）

・臨床所見：田畑賢一（佐久総合病院・神経内科）
・剖検・病理学的診断：塩澤 哲（佐久総合病院・臨床病理部）（紙上報告）
・神経病理所 見：日根野晃代（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）
小栁清光（信大・神経難病学）
・質問/コメント：松田正之（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）
池田修一（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）
矢彦沢裕之（長野赤十字病院・神経内科）
澤 洋文（北海道大学・人獣共通感染症リサーチセンター）

臨床所見

日，再び食事が取れなくなり当科入院（第２回）。

症例は死亡時81歳女性。家族歴に特記すべきことな

入院時一般所見は，身長150cm，体重40kg，血圧し。既往歴は，高血圧，心房細動で前医通院中だった。

96/60mmHg，脈 拍96/分（不 整），体 温37.0℃，

69歳時，多発脳神経麻痺で入院加療。詳細は不明だが，

SpO 97％（room air）。結膜貧血・黄疸なし。胸部ステロイド内服治療を試みたが消化器症状のため中止

聴診で収縮期雑音あり。腹部正常，皮疹なし。体表リし，経過観察で軽快。69歳，80歳で白内障手術。飲ンパ節腫脹なし。神経学的には自発開眼しているが，酒・喫煙歴なし。発症までは日常生活は自立。

発語はほとんどなく，指示にも従わない状態。長谷川200X年10月頃から元気がない，食欲不振などの症式スケール，M MSE ともに施行不能。脳神経は検査状で前医から当院総合診療科紹介され，10月25日精査

可能な範囲では異常なし。明らかな四肢麻痺なし。

入院（第１回）。血液検査，上部消化管内視 鏡 に 異

トーヌス正常，不随意運動なし。腱反射の左右差なく，常なく，補液で経過を見た。髄液検査で細胞数増多Babinski 徴候は陰性。排泄はおむつで尿便失禁だっ（29/mm ），蛋 白 高 値（100mg/dl）を 認 め，脳 波 でた。

は高振幅徐波，頭部 CT・MRI では広範な白質脳症

検査所見は，血算で軽度貧血（RBC 374万/μL，を認めた。脳血流シンチでは脳全体の血流低下を認め，生化学検査で軽度の低Hb 11.7g/dl，Ht 34.1％）

た。原因不明だが食欲改善したため11月12日退院し前アルブミン血症（Alb 3.3g/dl）と BUN高値（BUN

医に通院を継続した。しかし同年11月18日前医より再22mg/dl），軽度 CRP 高値（CRP 0.43mg/dl）を認

度当科紹介。Mini M ental State Examination（以下めた。肝機能，腎機能，血糖に異常なく，アンモニア，

MM SE）10/30と低下し，簡単な会話は可能だが空疎

ビタミンも正常，梅毒反応も陰性。可溶性 IL‑2レセな笑いが見られた。食欲はあり，家人が精査希望しなプターが604U/ml（正常値220‑530）と軽度上昇，軽いため，外来で経過観察の方針となった。同年11月30

度の甲状腺機能亢進症（T3 2.3pg/ml，T4 2.2ng/dl，

No. 3, 2011

197

第３回

信州 NeuroCPC

図５ 症例２，Ａ‑Ｄ：第２回入院時（200X年12月）M RI。Ａ：T2強調像。Ｂ：拡散強調像。Ｃ：T1強調像。Ｄ：ガドリニウム造影）Ｅ‑Ｊ：脳 M RI 経過。白質病変の拡大を認める。Ｅ，Ｆ：第１回入院時（200X年10月）FLAIR 像。Ｇ，Ｈ：第２回入院時（200X年12月）T2強調像。Ｉ，Ｊ：第３回入院時（200X＋１年３月）FLAIR 像。

TSH 0.24μg/ml）を認めたが抗甲状腺抗体は陰性。

Ｄ）。グリセオールの点滴のみで右不全麻痺は軽快し

HLA type は HLA‑A33，B44だった。尿所見は正常。

た。症状の改善を期待して12月26日からプレドニゾロ

12月５日の髄液所見は，外見は水様透明，軽度の細胞ン25mg/日の内服を開始したところ食事を取るよう数上昇（26/3mm ，単核球86％，多形核球14％），になり，時に笑顔も観られるようになった。翌年１月

蛋 白 上 昇（86mg/dl）を 認 め，IgG 26.0mg/dl（蛋８日に退院。自宅療養を続けていた。同年３月25日，

白 IgG 比 30％）
，ミエリン 塩 基 性 蛋 白（M BP）210

肺炎で入院し（第３回），抗生物質の点滴投与で治療

pg/mlと高値，タウ蛋白も1,140pg/ml（正常200pg/ml

したが４月24日永眠した。この間の頭部 MRI 所見の未満）と高値だった。オリゴクローナル IgG バンド

経過は，大脳白質の高信号域が次第に広がってきておは陰性，細胞診も Classり（図5Ｅ〜Ｊ），髄液所見も含めて，進行性の大脳白だった。他の検査では，脳波では広範な徐波（ θ波， δ波）の頻発を認めた。胸質病変の存在が強く疑われた。

部レントゲンには特記すべき所見なし。心電図上，心検索希望事項

房細動を認めた。胸腹部 CT には特記すべき所見はな

1. 原疾患の病理学的診断と病変の広がり。

かった。

2. 経過中に見られた脳出血と白質脳症の関連性。

入院後は補液で経過を見たが，12月13日頃，軽度の右不全麻痺に気付き頭部 M RI を行ったところ左基底剖検・病理学的診断（頭部のみ解剖）
1. 進行性多巣性白質脳症疑い

核 に 小 出 血 を 認 め た（図5Ａ，Ｃ）。ま た T2強 調 画⑴ 大脳萎縮，1,000g

像・ FLAIR 法で，大脳白質に不均一な高信号域を認⑵ 大脳白質に軟化巣散在，泡沫細胞集簇，脱髄，めた（図5Ａ）。拡散強調画像には明らかな信号変化は軸索断裂を認める。封入体は明らかではない。

認めず（図5Ｂ），造影所見も認めなかった（図5Ｃ，⑶ くも膜血管周囲，Virchow Robin 腔内リンパ198

信州医誌 Vol. 59

第３回

信州 NeuroCPC

球浸潤（軽度）多核のもの（図6Ｑ 矢印）も認められた。オリゴデン⑷ 皮質好中球浸潤（巣状，軽度），左海馬他

ドログリアを取り囲むような emperipolesis もみられ

身長：150cm，体重：37kg

た（図6Ｒ 矢印）
。オリゴデンドログリアの核がやや神経病理所見大型で好塩基性を呈していた（図6Ｒ 矢頭）。JC ウイ

ブレインカッティングと標本作製は佐久総合病院臨ルス免疫染色（抗体は杏林大学原由紀子先生提供）を

床病理部塩澤 哲先生らによって行われ，今回のNeuro-

施行したところ３種類すべてでオリゴデンドログリア

CPC に際して日根野，小栁らが所見を再検した。脳の核に陽性所見を認め（図6Ｓ，Ｔ，Ｕ），この病巣は

重は1,000g との記載があり，脳溝は軽度拡大してい進行性多巣性白質脳症（PML）と考えられた。またた。脳奇形，ヘルニア，脳底の動脈に動脈硬化は見ら

本症例の PM L 病巣内では静脈周囲のリンパ球浸潤がれず，クモ膜はやや白色味が増強していた（図6Ａ，強く（図6Ｖ，Ｗ），症例１とは異なる所見であった。

Ｂ）。固定後の脳には連続冠状断が加えられ，脳幹・一方，大脳，小脳，脳幹の灰白質には好中球とリン小脳は一塊に連続横断が加えられていた。大脳の割面

パ球が集簇した微小膿瘍が多数みられ（図5Ｘ），クモでは側脳室が軽度拡大し，大脳白質は萎縮していた膜にも好中球の浸潤がみられた（図6Ｙ）。この所見は（図6Ｃ）。大脳白質は黄色の境界不鮮明の病変が広い

死亡直前の sepsis に起因して生じた可能性が考えら範囲で認められ（図6Ｃ アステリスク），この病変内れた。クモ膜は中等度線維性に肥厚していた（図6Ｚ）。

部に巣状の壊死性病巣が散在してみられた（図6Ｃ 矢

海馬に多くの平野小体を認めた（図6AA）。本症例

頭）。これに加えて左被殻には１cm×0.5cm 程度のでは海馬や滑車神経核腹側でリン酸化タウ陽性の神経出血を認めた（図6Ｄ 矢頭）。左小脳に点状出血を認

原線維変化，スレッド，グレインが軽度みられた（図めた。

6AC）が，老人斑は認めなかった。また帯状回を中心

組織学的検索では，巣状の病巣が集合していた症例に ballooned neuron を認めた（図6AB）。これはリン１とは異なり，本症例では半卵円を中心として拡がる

酸 化 neuroﬁlament 免 疫 染 色 で 陽 性 で あ っ た（図6

境界不鮮明のびまん性の染色性低下，すなわち淡明化。平野小体は老人脳等で非特異的に見られる所
AD）を認め（図6Ｅ アステリクス），その中に巣状に染色見であるが，AD，Guamの疾患，Pick病，CJDで多発性が脱落した壊死巣が散在性にみられた（図6Ｅ 矢するといわれている。ballooned neuron はペラグラ，

頭）。びまん性の淡明化病巣では，他の正常部位（図6

CJD，Pick，CBD/PSP などの疾患で見られるといＨ）と比すると有髄線維の密度は減少しており（図われている。しかし本症例では Pick 球はなく，海綿

Ｆ，Ｇ），細動脈では壁の硝子様変化と周囲のリンパ状変性は見られず，神経原線維変化の数は少なく，リ球浸潤を認めた。これらの細動脈はエラスチカ・ワン

ン酸化 TDP‑43も陰性で，これらの疾患を示唆する所

ギーソン染色では血管壁が無構造化した硝子様変化を見は得られなかった。

認めた（図6Ｉ）。またそれより大きな小動脈では内弾

神経病理所見のまとめ性板の途絶，内膜肥厚を認め動脈硬化がみられた（図1. 進行性多巣性白質脳症（PM L）：オリゴデンド6Ｊ）。これら硬化動脈のマッピングでは，淡明化病変

ログリア核内に JC ウイルス免疫染色陽性を取り囲むように硬化血管が存在していた（図6Ｋ，2. 大脳白質脳症（Binswanger 型白質脳症）：白質

Ｌ）。このことより淡明化病変は動脈硬化に伴う白質内小動脈および細動脈硬化を伴う。萎縮脳（1000

脳症，いわゆる Binswanger 型白質脳症と考えられた。

ℊ）

左被殻には出血を認め（図6Ｍ），周囲の動脈には強い3. 左被殻出血，動脈硬化

動脈硬化がみられた（図6Ｎ）。

4. 微小膿瘍：灰白質に多発，敗血症疑い

巣状の壊死性病巣は硬化動脈の局在との重複もみら

5. その他れたが，重複していない部位も存在した（図6Ｋ，Ｌ⑴ 平野小体：海馬に多数

矢頭）。HE 染色ではマクロファージが集簇し，反応⑵ 神経原線維変化：海馬，中脳背側縫線核（散在性アストロサイトも多くみられた（図6Ｏ）。同部位では M BP の染色性も脱落していた（図6Ｐ）。この病変
内では Binswanger 病変の部位とは異なり，反応性ア
ストロサイトは肥大し，核もやや大きく見え（図6Ｑ），
No. 3, 2011性），Braak Stage⑶ Ballooned neuron：帯状回，リン酸化 neuroﬁlament 陽性
神経病理学的考察
199

第３回

200

信州 NeuroCPC

信州医誌 Vol. 59

第３回

信州 NeuroCPC

本症例は PML と Binswanger 型白質脳症を合併し討論た症例である。過去に PML と出血，梗塞を合併した

臨床所見について症例や動静脈瘻症例の報告 は見られるものの，Bin-

松田：本症例には基礎疾患がなかったと言うことですswanger 型白質脳症との合併例は検索した範囲ではが，免疫系の検索は行ったのでしょうか。CD4陽性Ｔなかった。本症例の PML 病変内では PM L 病変を認

リンパ球数の低下や免疫グロブリンなどで免疫不全をめない部位と比 して動脈硬化が強いと言うことはな

示すデータはありましたか。

く，PML が動脈硬化を惹起した可能性，およびその田畑：血中免疫グロブリン測定は一度行い，基準値内逆もないと考えられた。

でした。CD4の検索は行っていません。

PML は主に HIV 感染者，化学療法中などの免疫司会（井上）：既往に多発脳神経炎を起こしていた，不全状態で発症するといわれているが，軽度の免疫機ということでしたが，どのような症状があったのです

能障害症例や基礎疾患がなく発症する例も数十例報告か。

されている 。PM L 病変では炎症細胞浸潤は乏しい

田畑：私が佐久病院に赴任する前のことなので詳細はとされているが，基礎疾患がない例ではリンパ球浸潤

不明ですが，カルテの記載では構音障害・嚥下障害がを認める例も報告されているありました。

。本症例も基礎疾患がなく，血管周囲でのリンパ球浸潤が目立った。しか司会：CT・M RI 画像所見では白質病変が広がったとし PML の病勢としては壊死範囲も小さくアストロサ

いうことですが，白質病変の広がりと認知症の進行がイトの反応も軽微であり，終息しつつある病変である

並行するような印象は持たれましたか。

印象であった。本症例のように PM L が軽微なまま経

田畑：認知症については並行関係がありました。第１過する症例が他に存在するか，病巣でのリンパ球浸潤

回入院から第２回再入院までの間に非常に進行していと病勢の推移との関連性は今のところ明らかではない。

たと思います。ニコニコしてご飯は食べていましたが，本症例のような非典型例も存在することから，大脳白他は何もしないで無為な状態でした。

質変性が疑われる場合には，免疫不全などの基礎疾患

神経病理所見についてがない症例でも PML も含めた鑑別を行うことが必要

池田：本症例では，基本病変として細動脈硬化によると思われた。

Binswanger 型脳症があり，これとは別に壊死性嚢胞
文

献状の PML 病変が両側半球白質に散在性に広がってい

1) Nelson PK, et al:Am J Neuroradiol, 1999

るということですね。

2) Gheuens S,et al:J Neurol Neurosurg Psychia-

日根野：そうです。病変範囲としては Binswanger 型

try, 20113) Walker DL, et al: Infections of the Nervous
System, 1979
4) Takeda S, et al:Neurolpathol, 2008

脳症が広く，PML 病変は狭小です。
池田：画像では通常の Binswanger 型脳症かと思われ，
PML を思わせるような病変は見られません。どの時
点で PML 病巣が加わったのですか。臨床医なら Bin-

図６

症例２，Ａ，Ｂ：固定後の大脳。Ｃ：大脳割面像。瀰漫性の境界不鮮明の黄色病変（アステリスク）に壊死病巣（矢頭）が散在。Ｄ：左被殻出血（矢頭）。Ｅ：左前頭葉。大脳白質に広汎に染色性の低下を認め（アステリスク），小型の壊死病巣が散見（矢頭）。KB 染色。Ｆ‑Ｈ：左前頭葉白質病変。正常部位（Ｈ）に比べ構造の粗雑化（Ｆ，Ｇ）を認める。Ｆ：HE 染色。Ｇ，Ｈ：KB 染色。Ｉ，Ｊ：左前頭葉白質内細動脈の硝子様変化，動脈の内弾性板途絶と内膜肥厚。エラスチカ・ワンギーソン染色。Ｋ，Ｌ：左前頭葉。硬化性変化を認める動脈を赤，細動脈を黄で図示。淡明化病
巣を取り囲むように動脈硬化を認める。Ｍ：左被殻出血。HE 染色。Ｎ：左被殻出血周囲の動脈にも強い動脈硬化を認める。エラスチカ・ワンギーソン染色。Ｏ，Ｐ：左前頭葉白質。巣状の壊死性病変。Ｏ：HE 染色。Ｐ：M BP 免疫染色。Ｑ：肥大した反応性アストロサイトと多核アストロサイト（矢印）。Ｒ：塩基性に見えるオリゴデンドログリアの核（矢頭）とオリゴデンドログリアを取り囲んで見える emperipolesis（矢印）。Ｑ，Ｒ：HE 染色。Ｓ，Ｔ，Ｕ：左前頭葉白質。JC ウイルス免疫染色。Ｓ：VP1BC，Ｔ：VP2，Ｕ：agnoC（抗体は杏林大学原由紀子先生提供）。Ｖ，
Ｗ：左前頭葉白質。PML 病巣の静脈周囲のリンパ球浸潤。Ｖ：エラスチカ・ワンギーソン染色。Ｗ：HE 染色。Ｘ：
右前頭葉。微小膿瘍。HE 染色。Ｙ：左前頭葉を覆うクモ膜の肥厚。HE 染色。Ｚ：左前頭葉クモ膜の好中球浸潤。
。HE 染色。AC：HE 染色。AA：左海馬の平野小体（矢印）。HE 染色。AB：左帯状回の ballooned neuron（矢頭）左海馬。リン酸化タウ免疫染色。AD：左帯状回。ballooned neuron でリン酸化 neuroﬁlament 陽性（矢頭）。リン酸
化 neuroﬁlament 免疫染色。

No. 3, 2011

201

第３回

信州 NeuroCPC

swanger 型脳症があれば，症状が進行した場合は，なく，じわじわとウイルスが増殖している感じに見え全身状態が悪化し脳の機能も落ちて来たのかと考えまますので，非常に興味深く拝見しました。

す。老人診療には良くあるパターンです。老人に良く

司会：本症例には免疫的異常はなく，免疫不全症候群あるパターンの中で，知らない間に PML を合併するはありませんでしたが，免疫不全の著しい患者さんの例があることを念頭に診断しないといけないのでしょ

PML との免疫反応の違いや病変の差，画像所見の違うか。本症例の PML 病変の位置づけと，どの時期かいなどについてはいかがですか。浸潤リンパ球はどのらどの程度，患者さんの臨床的状態に PM L が関与しような成分でしたでしょうか。

ていたと考えられますか。

日根野：基礎疾患がない PM L 患者さんではリンパ球

日根野：今回それらを重要な点と考えて検索しました。

浸潤の報告があります。しかし免疫不全症例との詳細

PML 病変には反応性アストロサイトが出ていますのな比 については未だ報告がないようです。本症例でで，亡くなる直前に PM L になったわけではなく，恐リンパ球の成分は調べていません。報告例では CD4，

らく数週間以上は経った古い病変と思われました。第

CD8陽性のＴ細胞系が出てきているようですので，本１回入院の直前に意識障害が進行したことがあり，そ症例でも何らかのＴ細胞が出ていた可能性が考えられの頃に PM L が発症または進展した可能性を疑いたいます。

と思います。

矢彦沢：この症例ではステロイドが有効だったようで

田畑：画像上は Binswanger 型脳症と考えましたが，す。免疫再構築症候群ではステロイドが有効だと言わ髄液中の細胞数が増え，蛋白量が上がり，tau が陽性れていますが，この症例の様に基礎疾患がない PMLとなって白質脳症の進行が考えられましたので，私も症例にはステロイドが有効だとお考えですか

Binswanger 以外に PM L ほかの鑑別疾患を考えまし田畑：私が本症例にステロイドを使用した理由は，甲た。そう考えると発症初期にはもう PML が共存して状腺異常があり，悪性リンパ腫合併などの可能性を考いたとも思われます。

慮して第１例と同様に，確証が得られないまま投与し小栁：症例１を典型的 PML と考えるなら，この症例ました。ステロイド投与による効果と言うよりは，全は非典型的です。PML 病変としては全体として狭い

身管理，補液管理によって病態が改善した可能性も考し弱い。この患者さんの PM L 病変が，過去に非常にえられます。

大きかったものが，亡くなる頃に小さくなったとは思

澤：治療に関しては詳しくありませんのでステロイド

えません。小さいまま何週間，何カ月，何年と「くすが有用なのかはわかりませんが，免疫再構築症候群をぶり続けた」病変のように見えます。本症例では，起こすと治療は難しいと思います。

PML 典型例で見られる奇怪なアストロサイトは見ら

司会：最後に神経病理所見に基づいて臨床へフィード

れず，オリゴデンドログリアの核内封入体も HE 染

バックすることがあれば，お願いします。

色では明瞭ではありません。しかしアストロサイトの

日根野：私はこの方の臨床の主治医をしていました。

形態はやや大型でオリゴデンドログリアの核にも黒っその間臨床の立場から鑑別疾患に悩み，非常に印象にぽいものが見られましたので，３種類の JC ウイルス

残 っ た 症 例 で し た。本 症 例 は，神 経 病 理 学 的 に も免疫染色を行ったら全て陽性になり，PML の合併とPML として典型的な症例１と比べてあまりにも像が診断しました。本症例は，「くすぶり型 PML」とで違います。このような PML があると言うことと，基も呼ぶべき非典型的 PM L だと思います。

礎疾患がなくても PML を発症することがあるという

澤：本症例ではマクロファージが出ている像があまりことを勉強させて頂きました。

特別講演：進行性多巣性白質脳症（PML）の原因ウイルスである
JC ウイルスの細胞内動態
北海道大学・人獣共通感染症リサーチセンター 分子病態・診断部門 澤 洋文
司会：高 昌星（信大・生体情報検査学）

202

信州医誌 Vol. 59

第３回

信州 NeuroCPC

１．PM L の歴史
1930年に Hallervorden は Handbuch der Geistes-⑵ 脳 MRI/CT で，白質に脳浮腫を伴わない大小不同，融合性の病変が散在。

krankheiten において，多発性硬化症と類似している⑶ 白質脳症をきたす他疾患を臨床的に除外できる。

脱髄が亜急性に進行し，組織像は多発性硬化症とは異⑷ 脳脊髄液から PCR で JCV DNA が検出。

なり，小脱髄層が白質に散在し，腫大した核を持つ細⑸ 剖検または生検で脳に特徴的病理所見と JCV 感胞が出現する病変について報告し，またその原因につ染を証明。

いてウイルスの関与が示唆されると記載している 。

プリオン病と遅発性ウイルス 感 染 症（310‑315，

1958年 に は chronic lymphocytic leukemia（CLL）

2010，金原出版）に詳細は記載されているが，PML

および Hodgkinʼs disease に関連した広汎な脱髄病変は免疫不全（AIDS，抗癌剤・免疫抑制剤投与など）に対して，progressive multifocalleukoencephalopathyの症例に好発し，AIDS では小児期発症もある。発（PML）という病名が初めて用いられた 。1931年に熱・髄液細胞増加などの炎症反応は欠き，記銘力障害，開発された電子顕微鏡を用いて，1965年に Zu Rhein

同名半盲，失語，片麻痺など多彩な神経症候を呈する

らは PML がウイルス性疾患であることを証明した 。

ことが特徴である。他の白質脳症の原因としては，副1971年に Padgett らは38歳の Hodgkinʼs disease の男

腎白質ジストロフィーなどの代謝疾患やヒト免疫不全

性 PML 症例の脳からウイルスを単離し，その症例の症 ウ イ ル ス（HIV）脳 症，サ イ ト メ ガ ロ ウ イ ル ス

イ ニ シ ャ ル に 基 づ い て，単 離 し た ウ イ ル ス を JC

（CM V）脳炎などがある。しかし AIDS など PML がvirus（JCV）と名付けた 。本邦では長嶋らが1981年

よくみられる病態にはしばしば HIV 脳症や CMV 脳に JCV Tokyo‑1株を単離した 。

炎などが合併する。

２．PM L の疫学

病巣の検出には MRI T2強調像が最も有用であり，プリオンおよび遅発性ウイルス感染に関する調査研

高信号として描出される。病巣は脳皮質下白質に好発

究班（水澤班）homepage（岸田修二先生作成）によし，皮髄境界まで病変が及ぶと特徴的な帆立貝様の形ると1999‑2004年に日本において発症した PML 症例状を呈する。造影剤増強効果は陰性を原則とするが，の第二次疫学調査では，症例数は計32例，基礎疾患と病巣辺縁に弱く認めることもある。MRI 拡散強調画

して Acquired immunodeﬁciency syndrome（AIDS）

像は早期の病変を検出しえるので診断に有用である。

が11名（35％），non‑AIDS が21名（65％）であった。

髄液所見は通常異常を認めないが，時に細胞数増加

本邦では１年間に10人前後が発症し，人口100万人に（20/microL 以下），蛋白軽度増加（100mg/dL 以下）

対して約１人が発症する稀な疾患であるが，AIDS 症を認め，JCV DNA の検出は診断上重要である。病初例では PM L の発症率は４％前後に認められた。発症期には陰性のことがある。経過とともに陽性率が高く

年齢は25‑77歳で平均53歳であった。内，81％が進行なるので，PML の疑いが強ければ再検査する。

性経過をとり，16％は進行停止ないし改善が認めら

病理学的な特徴は，大脳，小脳，脳幹に生じる髄鞘れた。non‑AIDS 症例の発病からの生存期間は１‑75の崩壊を主体とする脱髄であること，大脳の初期病変

カ月（中間値７カ月），AIDS 症例では２‑51カ月（中では皮質直下の白質に米粒大の脱髄巣が点状に存在す

間値14.5カ月）であり，non‑AIDS 症例は21名中18名

ること，多発性の病巣を形成することである。脱髄巣が，AIDS 症例では11名中４名が死亡している。

では，ヘマトキシリンに濃染 す る 腫 大 核 を 有 す る

３．PM L の診断

oligodendrocyte および異型核を有する astrocyte の2004年の厚生労働省班会議による PML の診断基準

出現，マクロファージ・ミクログリアの集簇像が認めを記載する。

られる。免疫組織学的検索にて，JCV のタンパク質Deﬁnite PML：下記基準項目の５を満たす。

または mRNA の証明，多量のウイルス核酸の証明，

ProbablePML：下記基準項目の１，２，３および４をまたは電子顕微鏡によるウイルス粒子を同定すること満たす。
PossiblePML：下記基準項目の１，２および３を満たす。
⑴ 成人発症の数カ月で無動性無言状態に至る亜急性
進行性の脳症。
No. 3, 2011

が重要である。
４．JCV の構造について
JCV 粒子はカプシドタンパク質である VP1を主体とした構造タンパク質からなり，VP1のペンタマー（五量体）が72個集合して正二十面体構造をとる，直
203

第３回

信州 NeuroCPC

図７ Ａ：JC virus（JCV）粒子の電子顕微鏡像。直径約40nm のエンベロープを持たない粒子。Ｂ：JCV のゲノムの構造。TCRを中心として，反時計回りに早期転写調節領域，時計回りに後期転写調節領域がコードされている。Ｃ：JCV 感染細胞における各ウイルスタンパク質の局在。特異抗体を用いた免疫染色により，Large T や VP1は共に JCV の複製の場である核内に主に発現しているが，agnoprotein は主に細胞質に発現している。Ｄ：agnoprotein を欠損させた JCV ゲノム（ΔAgno）を作成し細胞内に導入すると，野生型（WT）では細胞内でカプシドタンパク質である VP1がつくられると同時に，上清中にもVP1の発現が確認され，JCV 粒子が上清中に放出されていることが示唆された。一方，ΔAgno では，細胞内にカプシドタンパク質は発現しているが，上清中の VP1の発現は認められなかった。

204

信州医誌 Vol. 59

第３回

信州 NeuroCPC

径約40nm のエンベロープを持たない粒子である（図ことが示唆された。一方，ΔAgno では，細胞内にカ7Ａ）。

プシドタンパク質は発現しているが，上清中の VP1

JCV ゲノムは5,130塩基からなる，二重鎖閉環状の発現は認められなかった（図7Ｄ）。この結果から，DNA 構造を有する。JCV ゲノムは機能的に転写調節

agnoprotein が JCV 粒子の細胞外への放出に関与し領域（TCR：transcriptional control region），ウイていることが明らかになった。さらに，生化学的およルス複製が開始する前に翻訳される初期蛋白転写領域，

び細胞生物学的実験を行い，71アミノ酸残基からなり，

ウイルス複製開始後に翻訳される後期期蛋白転写領域

疎水性領域を持つ agnoprotein が，脂質二重膜に挿の３つの部分に分けられる（図7Ｂ）。TCR は，宿主入されていること，ホモオリゴマーを形成することを細胞の転写調節因子や初期転写産物が結合し，ウイル明らかにした。これらの特徴は，ウイルスタンパク質

スの複製およびウイルスタンパク質の転写を制御しての一群を分類する viroporin の特徴に合致していた。

いる。初期転写領域は，ウイルスゲノム複製に関与し最終的に，agnoprotein の存在により，細胞内外の濃ている Large T 抗原，small t 抗原などをコードして度差が大きいカルシウムイオンの細胞内への流入の誘おり，後期転写領域はカプシ ド タ ン パ ク 質 で あ る

導を検討した。その結果，agnoprotein は細胞形質膜

VP1，VP2，VP3や agnoprotein をコードしている。

の透過性を亢進させることが明らかになった 。

JCV 感染細胞における各ウイルスタンパク質の局

現在我々は，「JCV の agnoprotein は，宿主因子で在について，特異抗体を用いた免疫染色方法で検索すある adapter protein‑3の細胞輸送における機能を阻ると，LargeT や VP1は共に JCV の複製の場である

害する結果，viroporin として JCV の細胞外放出を核内に主に発現しているが，agnoprotein は主に細胞促進する。
」という仮説を証明するために研究を継続

質に発現していることが明らかになった（図7Ｃ）。こしている。

のことから agnoprotein がウイルスの細胞内輸送に文献関わっていることが予想された。

1) Hallervorden J : editor. Eigenartige und nicht

５．JCV の細胞内動態について

rubrizierbare prozesse. Berlin : Verlag von

ウイルス粒子は，細胞に吸着・侵入した後に，自身

Julius Springer;1930の複製のために特定の部位に移動する必要がある。

2) Astrom KE, Mancall EL, Richardson EP, Jr:

DNA ウイルスである JCV の複製の場は核であり，Progressive multifocal leuko‑encephalopathy;

感染細胞の核の中でウイルス粒子が形成されると考え

a hitherto unrecognized complication of chronic

られている。ウイルスが増殖するには，核の中で新たlymphatic leukaemia and Hodgkinʼs disease.

に産生されたウイルス粒子を何らかの方法で細胞外にBrain 81 (1):93‑111, 1958

放出させ，周囲の細胞に感染を拡大していく必要があ

3) Zurhein G, Chou SM : Particles Resemblingる。核内で形成された JCV の細胞外放出機構についPapova Viruses in Human CerebralDemyelinatingては未だ不明である。

Disease. Science 148:1477‑1479, 1965

我々は以前，JCV タンパ ク 質 で あ る agnoprotein

4) Padgett BL, Walker DL, ZuRhein GM , Eck-

が核膜において，宿主因子である heterochromatinroade RJ, Dessel BH : Cultivation of papova‑

protein 1alphaと相互作用することにより，核膜の状

like virus from human brain with progressive

態を変化させる現象，および fasciculation and elon-

multifocal leucoencephalopathy.Lancet 1(7712):

gation protein zeta 1（FEZ1）と結合することにより，1257‑1260, 1971

その機能を抑制して，ウイルス粒子の核から細胞質内へ輸送を制御することを報告した

5) Nagashima K,Yamaguchi K,Yasui K,Ogiwara。ウイルス粒子

H :Progressive multifocal leukoencephalopathy.

が細胞外に放出されるには，核膜に加えて形質膜を超Neuropathologyand virus isolation.Acta Pathol

えることが必要である。そこで agnoprotein を欠損

Jpn 31 (6):953‑961, 1981

させた JCV ゲノム（ΔAgno）を作成し細胞内に導入

6) Okada Y,Suzuki T,Sunden Y,Orba Y,Kose S,

すると，野生型では細胞内でカプシドタンパク質であImamoto N, Takahashi H, Tanaka S, Hall

る VP1がつくられると同時に，上清中にも VP1の発

WW, Nagashima K, Sawa H : Dissociation of

現が確認され，JCV 粒子が上清中に放出されている

heterochromatin protein 1from lamin B receptor

No. 3, 2011

205

第３回

信州 NeuroCPC

induced by human polyomavirus agnoprotein :ています。

role in nuclear egress of viral particles.EM BO

司会：他の臓器に潜在感染していたウイルスが脳にRep 6 (5):452‑457, 2005

行って PML を起こすのでしょうか，または脳に潜在

7) SuzukiT,Okada Y,Semba S,Orba Y,Yamanouchi

感染していた JC ウイルスが PM L を起こすのでしょS, Endo S, Tanaka S, Fujita T, Kuroda S,

うか，あるいは新たに感染したウイルスが PML を起Nagashima K, Sawa H :Identiﬁcation of FEZ1

こすのか，どうお考えになりますか。

as a protein that interacts with JC virus agno-

澤：いくつかの説がありますが，体の中，主に尿路系

protein and microtubules:role of agnoprotein‑のJCウイルスのtranscriptional controlregion（TCR）

induced dissociation of FEZ1 from microtubules

はいわゆる archetype（原型）が多いと言われていま

in viral propagation. J Biol Chem 280 (26):

すが，PML の脳病巣から見つか る ウ イ ル ス は re‑24948‑24956, 2005

arrangement を起こしていると言われ，また個々の

8) Suzuki T,Orba Y,Okada Y,Sunden Y,Kimura

症例間でも違う TCR を持っています。尿路系に感染

T, Tanaka S, Nagashima K, Hall WW, Sawa

していた JC ウイルスの TCR が変化することによっ

H :The human polyoma JC virus agnoproteinて脳の中で増殖できるようになったのか，たまたまい

acts as a viroporin.PLoS Pathog 6(3):e1000801,

ろんな種類の TCR を持っているウイルスがいる中で，2010

脳で増えやすいウイルスが PML タイプと言われてい特別講演についての討論るものなのか，未だに議論されています。

質問/コメント：小栁清光（信大・神経難病学）

JC ウイルス増殖の分子機構

JC ウイルスの脳への侵入

小栁：私共は症例１のオリゴデンドログリアの核内に司会（高）：JC ウイルス抗体を成人男性の70〜80％

ウイルスパーティクルが充満していることを電子顕微が持っているとのことですが，ウイルスに初感染した

鏡で確認しました。しかしその姿は，agnoprotein の後，ずっと生涯ウイルスを持ち続けるのか，抗体だけ

viroporin としての働きがうまく行われていないためが残ってウイルスは排除されるのか，はどうお考えにに「核内に閉じ込められている姿」という見方も出来なりますか。

るのでしょうか。

澤：PML 研究で一番障壁になっているのが，動物実

澤：agnoprotein の発現はＴ抗原などに比べると遅い

験系がないことです。JC ウイルスは人に特異性があのです。これは恐らく，viroporinとしてagonoprotein

り，な か な か 動 物 実 験 モ デ ル が 出 来 ま せ ん。new

が最初から発現するとウイルス粒子の増殖が上手く行

born ハムスターに投与して腫瘍を作ったという報告

かないのではないか，と考えられます。ウイルスは自はあります。PM L 動物モデルとしては SIV ウイルス

分に都合の良い環境を作って感染を繰り返して行きま（サルに感染するレトロウイルス）感染を起こしたサ

すので，核の中にウイルス粒子を一旦貯めておいて，

ルに同じポリオーマウイルスである SV40を感染させ自分に都合の良い状況で放出するのではないかと思って，PML に似た脱髄症を作ったという報告はありまています。

すが，JC ウイルスとは異なるウイルスによる病変な小栁：奇怪なアストロサイトが出てくるのが PML 脳ので完全な PML モデルではありません。抗体を持っ病変の特徴の一つです。今回の検索では，奇怪なアスていればウイルスが潜在的に体の中に存在するのかと

トロサイトの核に JC ウイルスが存在する場合もあり

いうご質問ですが，恐らく体の中のどこかの細胞の中ましたが，JC ウイルスマーカー陰性の奇怪アストロにウイルスが存在すると思います。よく言われている

サイトもありました。このような奇怪なアストロサイのが，JC ウイルス感染に関連した糖鎖を有しているトへの変化は，JC ウイルスのどのような作用によっ

腎・尿路系，リンパ球，また最近の研究では正常人のて引き起こされるのでしょうか。

脳でも JC ウイルスが証明されたという報告がありま

澤：私共の研究ではヒトアストロサイトの培養系はす。実際，人尿からはウイルス DNA が検出されてい使っていませんので，JC ウイルス感染により直接アますので，尿路系には感染していると思います。これ

ストロサイトの形態変化が生じるかどうかについては，

らは潜在感染なのですが，何らかの影響でウイルスが明らかなことは言えません。JC ウイルスは早期蛋白活性化したとき PML を起こすのではないかと言われとしてＴ抗原を持っているということを先程お話しま206

信州医誌 Vol. 59

第３回

信州 NeuroCPC

したが，あるグループが JC ウイルスのＴ抗原が脳腫
瘍や肺などの腫瘍に発現していることを報告しています。Ｔ抗原による transformation activityを主張している研究者もいます。agnoprotein やＴ抗原等のJC ウイルス蛋白質が宿主細胞の複製能を変え，宿主細胞のゲノムの instabilityを起こすという研究者も信州NeuroCPC問い合わせ・連絡先：信州大学医学部

います。SV40のＴ抗原の抗体で，Ab2抗体が市販で神経難病学講座（キッセイ薬品寄附講座）

手に入りますので，アストロサイトにＴ抗原が確認さ小栁（おやなぎ）清光

れればディスカッションが出来る可能性があるかと思

390‑8621 長野県松本市旭 3‑1‑1

います。

電話 :0263‑37‑3185 ファクス :0263‑37‑3186
以上

No. 3, 2011

電子メール : k123ysm＠shinshu‑u.ac.jp

207