第4回生物統計情報学シンポジウム「Estimandに関する議論の事例と今後の展望」

Estimandが医薬品開発に与えるインパクト松岡 伸篤
ファイザー株式会社2018年7月27日（金）

1

発表内容
2



承認審査過程でのEstimandに関する議論の事例
 エルツグリフロジン（SGLT2阻害薬）



医薬品開発に与えるインパクト 試験デザイン，オペレーション
 ラベリングなど

3

審査過程でEstimandが議論になった事例

エルツグリフロジン（SGLT2阻害薬）
4



2型糖尿病治療薬
 メルクとファイザーの共同開発
 米国および欧州で承認取得
 日本では開発せず

 第3相試験

計７試験

 単剤投与：１試験
 メトフォルミンへの上乗せ：３試験
 メトフォルミン＋シタグリプチンへの上乗せ：１試験
 シタグリプチンとの併用：１試験
 CKD集団：１試験

【糖尿病治療薬の事例】

第３相試験の概略
5

VERTIS MONO試験

FDA Summary Reviewより

【糖尿病治療薬の事例】

VERTIS MONO試験の概略
6

試験デザイン
Ertugliflozin 5 mg (N=156)
R

Ertugliflozin 15 mg (N=152)＋26週間の実薬対照期

Placebo (N=153)
２６週間
 実施時期
 ２０１３年１０月９日～２０１６年７月２８日

Diabetes Obes Metab. 2017;19:721-728
ClinicalTrials.gov ID: NCT01958671

【糖尿病治療薬の事例】

試験の目的と評価項目
7



主目的

26週時における15mg (5mg)のHbA1cに対する効果をプラセボと比較する

仮説

26週時における15mg (5mg)のHbA1cのベースラインからの平均減少量がプラセボ群より大きい

対象患者
 組み入れ基準を満たすT2DM患者



主要評価項目 ベースラインから26週時までのHbA1cの変化量

【糖尿病治療薬の事例】

スポンサーによる主解析8

解析対象集団 Full Analysis Set (FAS) ランダム化され，少なくとも治験薬の投与を１回受け，ベースラインと少なくとも１つの投与後のHbA1cの測定値を有する全被験者

解析方法
 制約つき経時データ解析モデル（cLDA model）
 治験薬中止後のHbA1cは収集していない レスキュー治療開始後のHbA1cは解析に用いない
 MARの仮定に基づくcLDAを用いており，欠測データの補完は行わないEstimandを構成する4つの要素
9

A. 対象集団• 科学的疑問の対象となる患者

B. 変数• 科学的疑問の答えを得るために必要な，各患者について得るべき変数（又は評価項目）

C. 中間事象• 関心のある科学的疑問を反映するために，中間事象をどのように考慮するかという説明

D. 要約• 必要に応じて治療条件間の比較のための基礎となる，集団レベルでの変数の要約

【糖尿病治療薬の事例】

スポンサーが設定したEstimand
10

組み入れ基準を満たすT2DM患者

A. 対象集団• 科学的疑問の対象となる患者に対するB. 変数• 科学的疑問の答えを得るために必要な，各HbA1cのベースラインから26週時までの変化量による患者について得るべき変数（又は評価項目）

C. 中間事象• 関心のある科学的疑問を反映するために，26週時点までレスキュー治療を使用せず，治療を遵守できたという条件の下での中間事象をどのように考慮するかという説明

D. 要約• 必要に応じて治療条件間の比較のための群間での変数の平均値の差基礎となる，集団レベルでの変数の要約

【糖尿病治療薬の事例】

スポンサーが設定したEstimand
11

FDA/EMAの見解

A. 組み入れ基準を満たすT2DM患者に対するB. HbA1cのベースラインから26週時までの変化量によるC. 26週時点までレスキュー治療を使用せず，治療を遵守できたという条件の下でのD. 群間での変数の平均値の差
FDA/EMAのコメント


実臨床ではすべての患者が治療に忍容で，治療を継続できるわけではない「レスキュー治療を使用しなかった」という条件は仮想的状況であり，実臨床での効果を反映していない



承認審査において，興味があるのはde facto (ITT) estimand

レスキュー治療後のHbA1cのデータも解析に含めるべき

治療の遵守状況は確実にアウトカムと関連しているので，MARの仮定の妥当性は低い

【糖尿病治療薬の事例】

試験の目的自体は合意していたハズだが・・・
12

主目的

26週時における15mg (5mg)のHbA1cに対する効果をプラセボと比較する

Sponsor's Estimand

FDA's Estimand

レスキュー治療の使用などの事象の影響を除いたうえでのertugliflozinの「薬理学的効果（pharmacological effect）」

実臨床で起こりうるレスキュー治療の使用などの影響も含めたうえでの治療効果※2015年までに承認されたT2DM治療薬（他のSGLT2阻害剤を含む）は，すべてコッチ“Ertugliflozin+rescue“ vs. “Placebo+rescue”

【糖尿病治療薬の事例】

FDAによる解析13

解析対象集団 ランダム化され，少なくとも治験薬の投与を１回受け，ベースラインと少なくとも１つの投与後のHbA1cの測定値を有す
る全被験者


解析方法
Return to baseline (RTB) imputation approach①

レスキュー治療後のHbA1cを含める
欠測値はベースライン値の分布から多重補完

Jump to reference (J2R) imputation approach②

レスキュー治療後のHbA1cを含める
欠測値は対照群の分布から多重補完【糖尿病治療薬の事例】

欠測割合・レスキュー治療開始例の割合
14Placebo

Ertugliflozin
5 mg

Ertugliflozin
15 mg

Randomized

153

156

152

Treated with BL

153

155

151

Missing

35 (22.9%)

16 (10.3%)

24 (15.9%)

Started Rescue Med.
Before Final Assessment

37 (24.2%)

3 (1.9%)4 (2.6%)

引用：FDA Statistical Review Table 3

 プラセボ群では約¼の被験者がレスキュー治療を受けたレスキュー治療（血糖低下薬）開始基準：• 6週時
空腹時血漿グルコース > 270 mg/dL• 6~12週時
空腹時血漿グルコース > 240 mg/dL• 12~26週時
空腹時血漿グルコース > 200 mg/dL

【糖尿病治療薬の事例】

スポンサーおよびFDAの解析結果

Sponsor

15Placebo

Ertugliflozin
5 mg

Ertugliflozin
15 mg

0.2

-0.79

-0.96

-0.99
(-1.22, -0.76)-1.16(-1.39, -0.93)

-0.75

-0.84

-0.58
(-0.8, -0.36)-0.67(-0.89, -0.44)

-0.79

-1.06

-0.67
(-0.91, -0.44)-0.76(-1.02, -0.51)

cLDA excl. rescue• Change from baseline• Diff. from placebo(95% CI)
RTB incl. rescue

FDA• Change from baseline-0.17• Diff. from placebo(95% CI)J2R incl. rescue• Change from baseline• Diff. from placebo(95% CI)-0.16

引用：FDA Summary Review Table 3【糖尿病治療薬の事例】

ラベリングに関する議論
16※既承認の同種同効薬はすべてレスキュー治療後のHbA1c値は除いた結果を提示

FDAからのコメント


レスキュー治療開始後のHbA1c値を除いた結果は適切ではない
FDAによるレスキュー治療後のHbA1c値を含めたRTBの結果に差し替えること
EMAからのコメント


同種同効薬がレスキュー治療後のHbA1c値を除いた解析結果を提示していることから，整合性を保つため，スポンサーによる
cLDA解析の結果を提示すること

脚注には各群のレスキュー治療開始割合を提示すること

FDAとEMAのEstimandは同じ（治療方針ストラテジーに基づくもの）
ただし，ラベリングに対する考え方は異なっていた

17

医薬品開発への影響

医薬品開発への影響①
18

Estimandは１つか？
ステークホルダーにより，興味のあるestimandは異なるかもしれない
 患者
 医師
 規制当局
 スポンサー ・・・

 医療現場に提供すべき情報は？
 添付文書に載せる情報は？

医薬品開発への影響②
19

サンプルサイズの増大（治療方針ストラテジーの場合）仮想ストラテジーに基づくEstimandに比べ，
 群間差が小さくなる バラツキが大きくなるかもしれない
 治療順守例，レスキュー治療例，中止後無治療例のデータが混在

 VERTIS MONO試験の結果に基づき，次試験のサンプルサイズを見積もるとすると・・・

ΔcLDA excl. rescue = -1.16
ΔRTB incl. rescue = -0.67.
.

Δ=Δ.
.

※両手法でバラツキ（σ）は等しいとした場合≈3

医薬品開発への影響③20

データ収集の範囲
「治療方針ストラテジー」の場合
 治療中止後も（同意のもとで）プロトコル規定の来院・検査を実施し，データを収集し続ける レスキュー治療後や治療の切り替え後も同様にデータ収集が必要
 治験実施スタッフ・被験者に「治療中止後のデータ収集」の重要性を十分理解してもらう必要がある
 統計家以外への「ICH E9(R1) – Estimand」の浸透医薬品開発への影響④21

同意取得の方法

治験薬投与中止後のデータ収集の重要性を強調
 治験薬投与中止後のデータ収集に関する同意

たとえば，
1. 治験薬投与中止後も継続して試験に参加し，プロトコルに規定しているすべての検査を受けることに同意いただけますか？
2. 治験薬投与中止後も継続して試験に参加し，プロトコルに規定している検査のうち，いくつかの重要な検査を受けることに同意いただけますか？

医薬品開発への影響⑤22

試験中止理由の収集方法


主解析の妥当性の説明および適切な感度分析の選択のためには，詳細な中止理由が必要「同意撤回」という“理由(?)”は意外に多い！
 VERTIS MONO試験
 一番多かった中止理由が「被験者による同意撤回」
 中止例の35%

 「同意撤回」自体は「理由」ではなく，「どうして同意撤回したのか」が理由
例）同意撤回 実はちょっと体調が悪くなってきた症状の悪化による中止

医薬品開発への影響⑥23

中止・脱落・欠測データを防ぐための工夫
来院頻度・検査回数を必要最低限に抑える
 各来院時の検査項目数を抑える
 ユーザーフレンドリーなCRF
 Direct data captureなどのテクノロジーの利用
 Visit windowの設定の適切性
 被験者に対する来院前のリマインダー
 希少疾患における長期投与継続試験（被験者のモチベーション向上） 過去の試験から中止例の特徴を検討〔Hughes et al. (2012)〕
など

医薬品開発への影響⑦24

保険外併用療養費の問題
現行での制度適用期間＝治験実施期間＝各被験者の治験薬投与開始日～投与終了日までの期間

スクリーニング

治験実施期間
適用期間

最終評価
投与中止後のフォローアップ

投与中止

プロトコル規定の検査（ただし，投与中止後）

今後，治験薬投与中止後も可能な限り，規定の来院・検査を実施する流れになります。

医薬品開発への影響⑧25

治験薬投与中止後の安全性情報の取り扱い


治験薬投与中止後も規定通りの来院 これまでの収集期間以降の安全性情報も報告される可能性が高い それらの情報はどのように取り扱うのか検討が必要

医薬品開発への影響⑨26

治験コストの増大
医療機関スタッフの人件費UP

症例数
UP

治験コスト
UP

モニタリングに関わる人件費
UP

その他

まとめ
27





臨床試験の計画，実施，解析，解釈に関わる専門家，治験依頼者，規制当局との間で，事前にEstimandに関する共通認識を持つことが重要
医薬品開発（試験デザインだけでなく，治験のオペレーション）への影響は非常に大きい
臨床試験に関わるすべての担当者がEstimand
を正しく・深く理解することが重要参考文献
28Ertugliflozin FDA Review Reports
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2017/209803,209805,209806Orig1s000TOC.cfm
Ertugliflozin EMA Review Reports http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/hu
man/medicines/004315/human_med_002241.jsp&mid=WC0b01ac05
8001d124

VERTIS MONO試験


Steven GT, et al. Phase III, efficacy and safety study of ertugliflozin
monotherapy in people with type 2 diabetes mellitus inadequately
controlled with diet and exercise alone. Diabetes Obes Metab.
2017;19:721-728

過去の試験から中止例の特徴を検討した事例
Hughes S, et al. The statistician’s role in the prevention of missing
data. Pharmaceutical Statistics 2012; 11:410-416