PMDA関西支部 開設１周年記念シンポジウム
薬事戦略相談等の活用による革新的医療技術の実用化促進に向けて
2014.11. 5 @ グランフロント大阪

医療機器関連・薬事戦略相談を受けて「日本発新規医療機器開発（コラーゲン半月板）と健康寿命：
PMDA-WESTから世界へ」
中田 研
大阪大学大学院 医学系研究科
大阪大学医学部附属病院

健康スポーツ科学講座 スポーツ医学
国際・未来医療学講座
未来医療開発部 国際医療センター

Medicine for Sports and Performing Arts, Osaka Univ. Graduate School of Medicine

今日の話題

関節治療
コラーゲン半月板

Medicine for Sports and Performing Arts, Osaka Univ. Graduate School of Medicine

国民の関心“健康”の関心が最も高い

Medicine for Sports and Performing Arts, Osaka Univ. Graduate School of Medicine

健康寿命と平均寿命
健康寿命 : 健康上の問題で日常生活が制限されることなく生活できる期間
2000年 WHO提唱
厚労省 H22完全生命表
厚労省「健康日本21(第2次)の推進」H24年

要介護・要支援の原因	

世界一

日常生活に制限のある「不健康な期間」(要介護, 支援）

厚労省 H23年国民生活基礎調査

運動器の健康は “健康寿命を延伸”

Medicine for Sports and Performing Arts, Osaka Univ. Graduate School of Medicine

“健康に長生き”

メタボリック
シンドローム（メタボ）

ロコモーティブ
シンドローム（ロコモ）

運動器症候群

内臓脂肪症候群
高脂血症，高血圧
糖尿病，動脈硬化のためには認知症

変形性関節症，骨粗鬆症
変形性脊椎症，筋力低下など

Medicine for Sports and Performing Arts, Osaka Univ. Graduate School of Medicine膝関節半月板の構造と機能線維軟骨• 荷重分散• 衝撃吸収• 滑動• 安定化• 深部知覚Medicine for Sports and Performing Arts, Osaka Univ. Graduate School of Medicine

半月板損傷の問題点
ü自然治癒能が低い
ü機能不全はOAを続発する
Fairbank T. J. JBJS 1948
Tapper E. M. et al. JBJS 1969
Henning C. E. et al. Clin Sports Med 1985

“ Save the meniscusas much as possible”
Medicine for Sports and Performing Arts, Osaka Univ. Graduate School of Medicine

日本での年間 膝関節鏡視下手術の内訳（15,410例）

抜釘その他	
19%	
滑膜切除	
14%	

軟骨修復	
4%	

半月板切除	
30%	ACL再建	
27%	  半月縫合	
4%	

複合靭帯再建	
0%	
他の靭帯再建	 PCL再建	
1%	
1%	  JOSKAS会員病院(270病院）

中田研，他，JOSKAS 2013	

半月板の血行と構成

1. Blood supplyl Outer margin has blood vessels.
l Medial meniscus 20 to 30%
Lateral meniscus 10 to 25%l Free edge is avascular.
(Nutrition from synovial fluid)

ArnoczkyAJSM 1982

2. Contents	l collagenl proteogrycan

Medicine for Sports and Performing Arts, Osaka Univ. Graduate School of Medicine

半月板損傷に対する治療の現状と課題	 
血行野の縦断裂	 

横断裂	 
フラップ断裂	 無血行野の断裂	 
変性断裂	 
欠損	 

縫合術	 

切除術	 
縫合術の拡大	 

半月板移植	 再生	 Osaka University

「強度のあるコラーゲン担体」を用いたヒト半月板補填用 医療機器の実用化研究	
プロジェクト責任者： 中田研	  プロジェクトマネジャー： 森脇崇（未来医療開発部）→	  岡田潔	

1.試験物の名称,	  適応疾患領域：	  	  	 半月板補填材,	  	  欠損のある半月板損傷	
2.開発目標 	  	  ①最終目標：医療機器として市販化 	  	  ②本プログラムの目標：治験の実施	
3.開発ステップとスケジュール（ロードマップ）：	
2007	

2008	

H19	

H20	

2009	
H21	

研究用コラーゲン担体	  “マイティー®”の上市	  (2010.5月)	

臨床用コラーゲン担体	  試作 (2010.12月)	

2010	

2012	

H22	2011	
H23	

H24	

2013	
H25	

2014	
H26	

文科省 知的クラスター創成実用化事業

TR実践のための戦略的高機能拠点整備 (JST)

創薬スクリーニング用 ・ 軟骨用（関節軟骨・半月板）	

半月板用（サイズアップ）	

サンプル製造	In	  vitro試験	
大動物有効性試験	
動物毒性/薬理	

担体の力学強度	

細胞の導入，接着	

力学負荷による	  リモデリング	

プロトコール開発	
臨床研究	
企業治験	
文科省 科研費(基盤B）三次元力学刺激培養

文科省 科研費(基盤B）メカノトランスダクション

2015	
H27	

4.	  知財権の確保状況： 	  ①発明の名称：細胞担体	  ②特許の種類：物質特許，用途特許 	  ③出願人：大阪大学，株式会社高研	  ④出願日：2006年9月28日（日本） 2009年	  1月6日（米国）	  ⑤出願国及び審査状況：日本，米国	  ⑥侵害調査の有無及びその結果：実施済み．先行の知財に侵害しない．	  
5.	  試験物の概要： 	  ①調達法：国内企業(株式会社高研）に製造委託	  ②製造元又は供給元：株式会社 高研	  ③品質：GMP	  	  6.	  非臨床試験成績： 	  1)	  生体力学試験：生体軟骨（半月板）と同等の剛性	  2)	  細胞播種試験：担体内のポアに細胞が侵入，担体との生着生存	  3)	  三次元力学刺激培養：組織の破壊なく，組織リモデリング	  遺伝子発現，蛋白発現，組織切片で確認	  品質：GLP安全性試験	  	  	7. 現在までの進捗： 	  	  	  	  1)	  in	  vitro	  研究用製品の上市	  (アテロコラーゲン マイティー®）（H22.7月）	  	  	  	  2)	  in	  vivo臨床用製品の製造	  (H22.10月)	  i)	  安全性非臨床試験（GLP準拠）の実施（H23.1-­‐3月）．	  
	  	  	  1)	  有機溶媒溶出試験
2)	  細胞毒性試験
3)	  マウス皮下埋植刺激性試験 	  溶出は認めない	  細胞毒性作用を認めない	  炎症反応を認めない	  ii)	  ミニブタを用いたコラーゲン半月板補填材補填試験	  (H22.12月-­‐	  H23.3月)	  詳細は後述	  iii)	  臨床研究プロトコル立案(H25.4月-­‐	  )	  詳細は後述	  開発準備状況と，これまでの経緯（１）u “ コラーゲン半月板補填材 ”

開発と知財

1) In vitro 細胞培養研究用コラーゲンスポンジ
大阪大学と（株）高研「強度のあるコラーゲン細胞担体」共同開発（特許出願 2006年９月

特許取得 2012年2月(第4915693号）
生体力学的評価		

Scaffold only	

40	

meniscus(femurside)	

35	

30	Meniscus�
(tibial side)�25	20		15	10	5	0	0	10	20	30	

Strain (%)	455mm

力学刺激培養システムによる関節治療薬スクリーニング開発

500µm(特許第4915693号)	

Stress (kPa)	

文科省
知的クラスター創成実用化事業 (H19-22)

2) In vivo 治療用コラーゲンスポンジ
大阪大学と（株）高研「生体埋植用の強度のあるコラーゲン」共同開発（特許出願 2013年2月
文科省
科学研究補助金 基盤B
ヒト運動器細胞・間葉系幹細胞の三次元力学刺激応答シグナル伝達機構の解明

特願2013-27905）

開発準備状況と，これまでの経緯（２）u 非臨床試験(GLP）の実施
1) 抽出率確認試験
2) 細胞毒性試験（2011年3月 食品薬品安全センター秦野研究所）（同上）
振とう抽出にて溶媒に変化なし，細胞毒性作用なし

u 前臨床大動物試験の実施(ミニブタ）

1) 関節骨軟骨欠損へ移植試験
2) 半月板欠損への補填試験（2010年3月）関節内に異物反応なし，有害事象なし（2012年3月）有効な修復を認める，有害事象なしu 臨床試験の準備
１）大阪大学未来医療開発部 未来医療臨床研究審査・評価委員会
2013年12月申請 2014年２月承認
２）PMDA関西 事前相談
2013年11月
臨床試験を行い評価項目等の確認後，治験実施
３）厚生労働省 先進医療B
2013年11月
臨床試験として先進医療Bでの実施を検討する
４）薬事戦略相談2014年８月

半月板補填材開発の大動物試験	

半月板の欠損と補填方法	
ミニブタ：9頭（18膝）
平均月齢：27.4ヵ月（15-44）
両膝内側半月前節にφ5mmのpunched-out  lesion作成
合計  １８ヶ所の半月板欠損
press-fit固定  (縫合せずに）ü コラーゲン半月板補填材補填（n=６）ü 欠損のまま（n=６）ü ﾌｨﾌﾞﾘﾝｸﾛｯﾄ補填（n=６）
観察期間：３ヵ月

大動物試験における安全性，有効性評価：	  １．肉眼的評価 (macroscopic	  evalua8on)	
半月板の形態	  	  2	  points 	  :半月板の形態が正常		  1	  point 	  :軽度～中等度の変性を認める		  0	  points 	  :重度の変性を認める		
軟骨損傷の程度	
2	  points 	  :損傷なし(ICRS	  0)	1	  point 	  :軽度～中等度の損傷(ICRS	  1or	  2)	0	  points 	  :重度の損傷(ICRS	  3or4)		  滑膜の炎症の程度		  2	  points 	  :炎症なし		  1	  point 	  :軽度～中等度の変性を認める		  0	  points 	  :重度の変性を認める	
高ポイントほど，良好	

有効性	

安全性	

安全性	

大動物試験における安全性，有効性評価：	  ２．組織学的検討	  (Histological	  evalua8on)	
組織の欠損部への充填率	
2	  points 	  :	  75%≦	1	  point 	  :	  25≦,	  	  <75%	
0	  points 	  :	  <25%		  	  欠損部組織の質	  2	  points 	  :線維組織又はほぼ正常半月板	
1	  point 	  :無構造又は変性を含む線維性組織	  0	  points 	  :無構造又は変性組織		
健常部半月板との結合性	  2	  points 	  :周囲半月板と両側で結合	
1	  point 	  :周囲半月板と部分的に結合	0	  points 	  :結合なし	
高ポイントほど，良好	

有効性	

有効性	

有効性	

コラーゲン半月板再生の未来医療
ECM-REGMED

北圭介，中田研，他
中田研，北圭介，前

日本再生医療学会 2013
達雄，JOSKAS 2013

FIH; First-in-Fuman 臨床研究
大阪大学医学部附属病院
企業とのグローバル戦略

臨床研究倫理委員会承認 2014.1.14
日本から世界へ
2014.3.15 @ USA“コラーゲン半月板補填材を用いた新規半月板治療”
PMDA 薬事戦略相談「対面助言」

2014. 8.18

治験 → 実用化へ
2016

2019

「強度のあるコラーゲン担体を用いたヒト半月板補填用医療機器の実用化」	
1.試験物の名称,	  適応疾患領域：	  	  	 半月板補填材,	  	  欠損のある半月板損傷	
2.開発目標 	  	  最終目標：医療機器として市販化 	  3.臨床研究と治験，承認申請スケジュール案（ロードマップ）：	
PMDA-­‐WEST	  事前相談	

厚労省	  先進医療相談	

2013	
H25	

PMDA	  
対面助言	

2014	
H26	

2015	
H27	

2016	
H28	

4	 1	 2	 3	 4	 1	 2	 3	 4	
臨床研究	
臨床試験①	  （５例）	

医師主導 または	  
企業治験	

中間報
告	臨床試験②	  （３０例）	

プロトコール作成	

厚労省 厚労科研	

1	 2	 3	 4	 1	 2	 3	 4	

先進医療 B

文科省 橋渡し研究ネットワークプログラム	

（非臨床GLP）	

2017	
H29	

企業治験

承認
申請

スポーツ膝障害：半月板損傷から”早期OA”
Healthy Joint
Sports injury
Meniscus injurty

10ʼs

OA

Early OA ?

20ʼs

Osteoarthritis
Cartilage lesion30ʼs

40ʼs

50ʼs

60ʼs

70ʼs

80ʼs

Exercise

Treatment

Hyaluronic Acid, NSAIDs

OA New Drugs & New Therapy
Drilling, MF

Meniscus New Therapy
Meniscectomy→ Repair

UKA, TKAHTOOATCell Tx“ECM REGMED”

Cell Therapy
Osaka Univ. Medicine for Sports & Performing Arts	医学/医療の進歩

従来医療から “未来医療”へ	

未来医療	

担い手	

医薬品

医療器機

（Medical Drug,Pharmaceuticals)（Medical Device)

創薬研究開発（製薬会社）(医療器機メーカー)

再生医療（Regenrative Medicine)
REGMED
組織工学，材料学，再生医学

診療
診断技術
治療技術
医師(ベンチャー + アカデミア）

有効性，安全性の保証，規制，許認可
FDA (Food and Drug Administration)
アメリカ食品医薬品局 1906ワイリー法食品，医薬品，医療器機，化粧品，玩具

PMDA (Pharmaceutical and Medical Device Agency)
医薬品医療器機総合機構 2004.4

EMA（European Medicines Agency)
欧州医薬品庁 1993

運動器の再生医学
１．骨/軟骨/半月板
２．筋肉
３．神経

Acknowledgment	

大阪大学大学院医学系研究科 健康スポーツ科学（スポーツ医学）
武靖浩，中井直也，河野史倫，内田良平，金銅真世，矢谷真也
上田穣，横井裕之
同 器官制御外科学（整形外科）
前達雄，米谷泰一，橘優太，名井陽，吉川秀樹
大阪府立大学総合リハビリテーション学部
堀部秀二
大阪行岡保健大学
史野根生
大阪保健医療大学
中村憲正
大阪労災病院スポーツ整形外科
田中美成，北圭介，天野 大
関西労災病院
鳥塚之嘉，草野雅司
星ケ丘厚生年金病院スポーツ整形外科
濱田雅之，衣笠和孝，松尾知彦
行岡病院スポーツ整形外科
中川滋人，井内 良
大阪厚生年金病院 スポーツ医学
山田裕三，米田 稔
赤峯勇哲，室井悠里，覚道健治
守口敬任会病院
米田憲司，黒田早苗

最先端医療イノベーション棟（2014.5)

Medicine for Sports and Performing Arts, Osaka Univ. Graduate School of Medicine