信州医誌，58⑸：201〜205，2010

ビスフォスフォネート系薬剤関連顎骨壊死（BRONJ）の発生状況に関するアンケート調査
盛岡昌史

鎌田孝広

栗田浩

信州大学医学部歯科口腔外科学講座

Questionnaire about Occurrence and Condition ofBisphosphonate‑Related Osteonecrosis of the Jaw
M asafumi MORIOKA, Takahiro KAMATA and Hiroshi KURITA
Department of Dentistry and Oral Surgery, Shinshu University School of Medicine

The purpose of this study was to survey the occurrence and condition of bisphosphonate‑related osteonecrosis of the jaw (BRONJ). A questionnaire inquiring about clinical experience and the condition of patientswith BRONJ was sent to 11 departments of oral and maxillofacial surgery in Nagano Prefecture, JAPAN.
By February 2009, 29 cases of BRONJ had been identiﬁed. Twenty patients had received intravenous
bisphosphonates (BPs) and nine had received oral BPs. Eighty‑three percent of the patients (24/29) werecompromised by risk factors for BRONJ including concomitant cancer chemotherapy, steroid use, DM,smoking,etc.M ore than half of the patients (15/29)had a history of dental surgery during the treatment withBPs. Although all patients underwent conservative treatment and 11 of them also underwent surgical treatment for BRONJ, the clinical outcome was poor. Shinshu Med J 58 : 201―205, 2010
(Received for publication M arch 30, 2010;accepted in revised form June 14, 2010)
Key words:bisphosphonate, osteonecrosis of the jaw, dental surgery, side eﬀect
ビスフォスフォネート，顎骨壊死，歯科処置，副作用はじめに告が世界的に増加してきており，本邦でも，近年症例が増加してきている。BRONJ の発生頻度は低いとさ

ビ ス フ ォ ス フ ォ ネ ー ト（bisphosphonate，以 下れているが，発 症 す れ ば 口 腔 内 環 境 を 悪 化 さ せ，BP）系薬剤は多発性骨髄腫，腫瘍による高 Ca 血症，QOL の著しい低下をひきおこす。今回われわれは長乳癌などの溶骨性骨転移，骨粗鬆症などに対し，極め野県内にある11病院の歯科口腔外科を対象に BRONJて臨床的有用性が高い薬剤である。しかし反面，その発生状況を調査したので，その概要を報告する。

副作用として難治性顎骨壊死が生じることが2003年
Marx によって報告された。M arx は，多発性骨髄対象および方法

腫，乳癌骨転移に伴う高 Ca 血症，骨粗鬆症に対して長野県内にある11病院の歯科口腔外科を対象に，静注パミドロン酸あるいはゾレドロン酸を投与してい

BRONJ 症例に関するアンケート調査を実施した。アた症例で BP 系薬剤関連顎骨壊死（bisphosphonate‑ンケート調査は2009年２月に行い，調査時点までにrelated osteonecrosis of the jaw，以下 BRONJ）を

BRONJ と診断された症例数，症例ごとの性別，年発症した36例を，また Migliorati も５例を報告した。

齢，BP系薬剤投与理由・投与薬，BRONJ発症危険

M arx の報告以後，BRONJ と考えられる症例の報因子（化学療法，ステロイド療法，糖尿病，飲酒歴，別刷請求先：盛岡喫煙歴） の有無，歯科的誘因の有無（BP 系薬剤投飯田市昌史

〒395‑8502

幡町438 飯田市立病院歯科口腔外科

No. 5, 2010

与前・投与中の歯科口腔外科処置，口腔内所見），201

盛岡・鎌田・栗田
表１ BP 剤投与の原因疾患

BRONJ に対する治療および転帰を調査した。なお，
アンケート調査は郵送により行い，データ不足等に関しては，電話等による聞き取り調査を加えた。また，本研究においての調査はヘルシンキ宣言に則って行った。BRONJ の診断は，米国口腔外科学会により定義された診断基準 に沿って行い，BP 系薬剤による治療を現在行っているか，または過去に行っていたこと，顎顔面領域に露出壊死骨が認められ，８週間以上持続■ 注射 BP 剤投与症例
乳 Ca 骨転移
前立腺 Ca 骨転移
腎臓 Ca 骨転移

15例
３例
１例

多発性骨髄腫１例
計20例■ 経口 BP 剤投与症例
骨粗鬆症９例

していること，顎骨への放射線療法の既往がないこと

計

９例のすべてを満たす場合に BRONJ と診断した。
結表２ 投与されていた BP 剤

果

症例数，男女比および平均年齢
BP 系注射剤（以下注射剤）による BRONJ 症例が男性４例，女性16例の計20例，BP 系経口剤（以下経口剤）による BRONJ 症例が男性１例，女性８例の■ 注射 BP 剤投与症例
ゾレドロン酸パミドロン酸→ゾレドロン酸

６例
12例

インカドロン酸→パミドロン酸
インカドロン酸

１例
１例

計９例であり，症例数の合計は29例であった。症例の平均年齢は，注射剤投与症例では，男性76.0歳±7.4，女性57.7歳±11.6，経口剤投与症例では，男性85歳，女性78.9歳±6.1であった。経口剤に比べ注射剤での計

20例■ 経口 BP 剤投与症例
リセドロン酸
アレンドロン酸

１例
８例
計

BRONJ 症例数が２倍以上であり，注射剤，経口剤と９例

もに中高年の女性での発症が多かった。
表３ BRONJ 発症危険因子とその保有例数

BP 系薬剤投与理由・投与薬

注射 BP 剤投与症例(Ｎ＝20)

経口 BP 剤投与症例
(Ｎ＝９)

化学療法
ステロイド療法

19例
11例

０例
２例

糖尿病
飲酒

４例
３例

１例
１例

喫煙

２例

０例

注射剤投与症例では，乳癌骨転移例が最も多く15例で，次いで前立腺癌骨転移例３例，腎臓癌骨転移例１例，多発性骨髄腫例１例であった。また，経口剤投与
症例は９例すべて骨粗鬆症であった（表１）。実際に投与された薬剤は，注射剤では，投与量が少なく効力の強力な第３世代 BP 系薬剤であるゾレドロン酸使用例が多数認められた。また，経口剤では，第３世代BP 系薬剤のリセドロン酸，第２世代 BP 系薬剤のアレンドロン酸が投与されていた（表２）。
BRONJ の危険因子（化学療法，ステロイド療法，観血的歯科処置を受けた症例は注射剤投与症例で８例，経口剤投与症例で７例の計15例であった。また，口腔糖尿病，飲酒歴，喫煙歴）の有無

衛生状態不良症例は注射剤投与症例で４例，経口剤投注射剤投与症例20例中19例で抗腫瘍薬が投与されて与症例で１例の計５例，歯周病症例は注射剤投与症例おり，また，11例でステロイド剤が併用されていた。

で９例，経口剤投与症例で８例の計17例であった（表経口剤投与症例（９例）では，ステロイド常用症例は４）。

２例であった。糖尿病を合併する症例は注射剤投与症

BRONJ に対する治療および転帰

例４例，経口剤投与症例１例，飲酒歴がある症例は注

BRONJ 発症後の BP 系薬剤の休薬は，注射剤投与

射剤投与症例３例，経口剤投与症例１例，喫煙歴があ症例で14例，経口剤投与症例で９例の計23例で行われる症例は注射剤投与症例２例であった（表３）。ていた。また，BRONJ に対する観血的治療は，注射歯科的誘因の有無

剤投与症例８例，経口剤投与症例で３例の計11例で行BRONJ 発生部位に BP 系薬剤投与以前に観血的歯われていた（表５）。また，抗菌薬投与を行っている科処置を受けていた症例はなく，投与中に抜歯などの症例が注射剤投与症例で18例，経口剤投与症例で９例

202

信州医誌 Vol. 58

BP 系薬剤関連顎骨壊死の発生状況
表４ BRONJ 発症に関する歯科的誘因とその保有例数
注射 BP 剤投与症例(Ｎ＝20)

経口 BP 剤投与症例
(Ｎ＝９)

０例

０例

BRONJ 発症部位における BP 系薬剤投与以前の観血的歯科処置
BRONJ 発症部位における BP 系薬剤投与中の観血的歯科処置
口腔衛生状態不良症例
歯周病症例

考察

BRONJ について
BRONJ は，BP 系薬剤を投与された患者に発生する合併症の一つで，抜歯，歯周外科手術，歯内治療，歯周治療などの侵襲的歯科治療後に創傷治癒が正常に機能しないことにより発生する顎骨の壊死である 。

８例

現在のところ，確定している予防法はなく，治療法も７例確立されていない。顎骨壊死は慢性顎骨骨髄炎に続発４例

１例

９例

８例

する病態であり，骨髄腔や Haversian system の感染により，骨髄腔中あるいは血液供給が閉塞した骨膜下の膿が，骨石灰化部に拡大し，虚血による感染骨の壊死を生じる病態である。従来，顎骨骨髄炎は癌に対す表５ BRONJ に対して行われていた治療法

る顎骨への放射線治療後や化学療法，ステロイド療法

注射 BP 剤投与症例(Ｎ＝20)

経口 BP 剤投与症例
(Ｎ＝９)

計

BP 系薬剤の休薬
発症後の観血的治療

14例
８例

９例
３例

23例
11例

壊死の主な症状は，骨の露出，周囲軟組織の腫脹，疼掻爬術
腐骨除去術
抗菌薬投与
保存的歯科治療（局所洗浄を含む）
高気圧酸素療法

０例
８例
18例

３例
０例
９例

３例
８例
27例

る。画像検査では，骨融解像，骨硬化像，遊離腐骨な20例

９例

29例

２例

１例

３例

を受けている易感染性患者において，口腔衛生不良による齲歯，歯周炎が原因で生じことが多かった。顎骨痛，瘻孔形成，持続的排膿，歯の動揺などがあげられどが認められる。

発生頻度等について
BRONJ の発生頻度は，米国口腔外科学会の報告
では注射剤で0.8〜12％，経口剤で0.001％，欧州骨粗鬆症 WG の報告では注射剤0.1％，経口剤0.001％，

表６

BRONJ の治療経過

豪州調査 では注射剤0.88〜1.15％，経口剤0.01〜0.05％とされている。注射剤は2008年時点で，世界注射 BP 剤投与症例(Ｎ＝20)

経口 BP 剤投与症例
(Ｎ＝９)

治癒

０例

１例

治療中（不変または進行症例）

15例

８例

中止＊

４例

０例

調査を行った際には，日本国内で30例（注射剤20症例，不明

１例

０例

経口８症例，併用症例が１例，不明１例）が登録され的に300万人以上の患者に投与されており，欧米では2,500例を超える BRONJ 症例が集積されている 。
今回の調査時点で，長野県内の11歯科口腔外科医療機
関 で29例（注 射 剤20例，経 口 剤 ９ 例）の BRONJ が確認された。2006年に（社）日本口腔外科学会が全国＊全て原疾患による死亡例

た 。注射剤の発売元製薬会社のデータでは2007年末までに100例程度の集積があるとされている。近年本の計27例であり，局所洗浄を含む保存的歯科治療は全疾患への関心の高まりとともに，症例数は急速に増加例で行われていた。さらに，注射剤投与症例２例，経していると考えられる。

口剤投与症例１例の計３例では高気圧酸素療法が施行されていた。

Marxと Sawatari が，2005年に報告した BRONJ
119例によると，投与されたBPは96.5％が注射剤であ治療結果については，治療中止・転帰不明患者を除るパミドロン酸およびゾレドロン酸で，経口剤である

く24例中，治癒症例は経口剤内服症例１例のみであり，アレンドロン酸はわずかに2.5％であった。また，米他は調査の時点で治療継続中（不変あるいは進行症

国口腔顎顔面病理学会による368例の BRONJ 統計例）であった（表６）。

においても，パミドロン酸やゾレドロン酸などの注射剤投与症例が94％を占めていた。本邦での調査におNo. 5, 2010203

盛岡・鎌田・栗田

いても，パミドロン酸やゾレドロン酸などの注射剤で防を徹底しないと，今後 BRONJ が急速に増加するの BRONJ 発 症 症 例 が20例（69％）と 経 口 剤 ９ 例ことが予想される。

（31％）に比べ多かったが，米国での報告に比べ経口BRONJ 発症の危険因子剤の比率が高い傾向であった。本邦において BRONJBRONJ の危険因子としては，米国口腔外科学会に発症例で経口剤の割合が高い理由として，日本と欧米て化学療法，ステロイド療法，糖尿病，飲酒歴，喫煙では薬剤の適応症に違いがあり，本邦において経口剤歴などがあげられている。今回の調査においては，注の処方量が多い可能性が考えられる。

射剤投与症例において，19例（65％）にて化学療法

また，男女比については，BP 系薬剤の適応症からが行われており，またそのうち，11例でステロイド剤も容易に想像できるように，男性５例（27％）に対が使用されていた。さらに経口剤投与症例においてもし女性24例（73％）と女性に多い傾向であり，年齢２例ステロイド剤が使用されており，化学療法およびについても66歳以上の高齢者の割合が高く，米国歯科ステロイド剤使用に関しては BRONJ 発症と大いに医師会 の報告と一致していた。

関連するものと思われた。

BP 系薬剤の種類と BRONJBRONJ と歯科的誘因については，米国口腔外科学

BP 系薬剤による BRONJ の発生機序はいまだ明ら会 において，抜歯，歯科インプラント埋入，根尖外かになっていないが，現在，BP 系薬剤の投与により科処置に代表される歯科的外科処置が局所的危険因子

骨代謝回転が過度に抑制され，顎骨において微小骨片とされている。今回の調査においても BP 系薬剤投与が蓄積し，また血管新生も抑えられて骨細胞のアポトー中に15例（51％）にて歯科的外科処置が行われておシスが生じるという骨代謝回転抑制作用説と BP 系薬り，その後，BRONJ が発症している。注射剤投与症剤の抗血管新生作用が顎骨壊死の病態生理に関与する

例に歯科的外科処置を行った場合，施行しない患者にという血管新生抑制作用説がある 。BRONJ の臨床比べ BRONJ 発症率が７倍になるとされているため，的病態としては，骨が何らかの原因により，口腔内あ安易な歯科的外科処置は避けるべきと考えられる。

るいは口腔外に露出して疼痛が生じ，歯牙が動揺し，BRONJ に対する治療は，いまだ有効な治療法は確

骨露出部周囲軟組織の発赤，腫脹が生じる。さらに病立されておらず，現在，経験に基づいた保存的療法が態が進行すると，瘻孔形成や神経障害，顎骨の病的骨主として行われている。今回の調査においても，まず折が生じる。これらの臨床像には細菌感染が深くは23例（79％）にてBPの休薬が行われており，27例

関わっており，BRONJ 発症には，上記のような骨代（93％）で抗菌薬投与，全例で局所洗浄，含嗽などの謝や循環の問題に加え，口腔内の細菌が関与している保存的治療が行われていた。また，放射線性顎骨壊死と考えられる。に有効な高気圧酸素療法が３例にて行われていた。

BP の化学基本骨格である P‑C‑P 構造は，骨との治療結果については，治療期間（本症診断からアン親和性に強く関連するが，その側鎖を変えることによケート調査までの期間）がまちまちであるが，本アンりさらに骨吸収抑制作用は増強される 。窒素を含有ケート調査の時点で治癒が得られていたのは外科的なしない第１世代のエチドロン酸の活性を１とした場合，掻爬術が奏効した１例（経口剤投与症例）のみであり，側鎖に窒素を含有する第２世代のパミドロン酸やアレ治療継続中の23例（79％）では，治療が奏効せず持ンドロン酸は100〜1,000倍，側鎖に窒素を含有する環続的な骨露出が継続し，腫脹，疼痛や骨露出部からの状構造を導入した第３世代のリセドロン酸は10,000倍，排膿を周期的に繰り返しているとのことであった。最さらに窒素を２個含有する環状構造を持つゾレドロン

近，外科的な対処が奏効したとの報告

酸は10,000倍以上の活性を示すと言われている。今回るようになったが，BRONJ の治療に関してはいまだの調査においても，第３世代 BP 系薬剤にて BRONJ試行錯誤の状態であり，症例の蓄積とともに，今後のが多かったのは，活性の差によるものと考えられる。

進歩を待たなければならない。

また，経口剤では消化管から１％以下しか吸収されないのに対し，注射剤では，50％以上が骨基質に取り結も散見され語込まれるため ，注射剤による BRONJが多いという

今回われわれは長野県内11病院の歯科口腔外科にお点も理解できる。現在，注射剤ではゾレドロン酸が主けるBRONJの発生状況を調査し，結果をもとに文献流であり，これらのことを踏まえると，BRONJ の予的考察を加え，その概要を報告した。今回の調査の結204

信州医誌 Vol. 58

BP 系薬剤関連顎骨壊死の発生状況

果等から，現状で重要なのは BRONJ 患者を減らす

そのため，BP 製剤投与前には抜歯等の外科処置を完努力をすることであろう。今回の調査では，化学療法了することや，定期的歯科検診・口腔衛生指導を徹底などの危険因子あるいは歯科的誘因のいずれも持たずすることにより口腔内の感染巣を減らす努力が必要でに BRONJ を発症した症例はみられなかった。BP 製ある。医師，歯科医師，薬剤師が本疾患に対する相互剤投与中の患者では，顎骨への外科的侵襲や細菌感染理解を深め，協力のもと予防に軸をおいた対処が必要

が BRONJ の発症に深く関与していると考えられる。

であると考えられた。

文献1) M arx RE :Pamidoronate (Aredia)and Zoledronate (Zometa)induced avascular necrosis of the jaws:A growingepidemic. J Oral M axillofac Surg 61:1115‑1117, 2003
2) M igliorati CA :Bisphosphanates and oral cavity avascular bone necrosis. J Clin Oncol 21:4253‑4254, 2003
3) American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons:Position paper on bisphosphonate‑related osteonecrosis of the jaws. J Oral M axillofac Surg 65:369 ‑376, 2007
4) American Dental Association Council on Scientiﬁc Aﬀairs:Dental management of patients receiving oral bisphosphonate therapy Expert panel recommendations. JADA 137:1144‑1150, 2006
5) 高石佳知：顎骨壊死の EBM （ビスフォスフォネート投与と顎骨）. 骨粗鬆症治療 ７：68‑71, 20086) 浦井雅裕：ビスフォスフォネートによる副作用としての顎骨壊死. 薬局 58：3271‑3276, 2007
7) The impact of osteonecrosis of the jaw on osteoporosis management :Executive summary of a European Society
on Clinical and Economic aspects of Osteonecrosis and Foundation for Research on Osteoporosis and other Bonedisease working group meeting8) M avrokokki T, Cheng A, Stein B, Goss A :Nature and frequency of bisphosphonate‑associated osteonecrosis ofthe jaw in Austoralia. J Oral Maxillofac Surg 65:415‑423, 2007
9) Kuehn BM :Report of adverse events from bone drugs prompt caution. JAM A 295:2833‑2836, 200610) 島原政司, 有吉靖則, 今井裕, 水城春美, 嶋田淳, 古澤清文, 森田章介, 上山吉哉：ビスホスホネート投与と関連性があると考えられた顎骨骨髄炎並びに顎骨壊死に関する調査. 日口外誌 53：594‑602, 200711) M arx RE, Sawatari Y :Bisphosphonate‑Induced exposed bone (Osteonecrosis/Osteoporosis) of the jaws: Risk
factors, recognition, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg 63:1567‑1575, 2005
12) Woo SB,Hellstein JW,Kalmar JR :Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaws.Ann Intern M ed 144:753‑761,200613) Erza A, Golomb G :Administration routes and delivery systems of bisphosphonates for the treatment of boneresorption. Adv Drug Deliv Rev 42:175‑195, 200014) 浅香雄一郎, 牧田浩樹, 米本和弘, 山下知巳, 加藤恵三, 柴田敏之：外科的治療が有効であったビスフォスフォネー
ト関連下顎骨壊死の１例. 日口外誌 55：354‑358, 200915) Chou HY, Chen KC, Huang JS, Wong TY :Result of surgical treatment of bisphosphonate‑related osteonecrosisof jaw (BRONJ) ‑report of 18cases. 日口外誌 55：244, 2009

（Ｈ 22. 3.30 受稿；Ｈ 22. 6.14 受理）

No. 5, 2010205