信州医誌，63⑹：367〜374，2015

綜説

Ｃ型肝炎の新規治療法
梅村武司

信州大学医学部内科学第二教室（消化器内科）

Novel Treatments for Chronic Hepatitis C
Takeji UMEMURADivision of Gastroenterology and Hepatology, Department of Medicine,Shinshu University School of Medicine
Key words:hepatitis C virus, interferon, direct acting antiviral agent, sustained virological response
Ｃ型肝炎ウイルス，インターフェロン，直接作用型抗ウイルス薬，ウイルス学的著効

はじめに間の使用制限もあり，治療終了後24週後に HCV 陰性化が持続している状態で，治癒と判定される SVR

1989年にＣ型肝炎ウイルス（HCV）が発見され，（sustained virological response）24が全体で30％，それまで非Ａ非Ｂ型肝炎とされていたほとんどの症例難治である genotype 1で５％，genotype 2で53％ではＣ型肝炎が原因であることが明らかとなった 。同あった（図１）。IFN は有害事象が多彩であり，イン時期に Kiyosawa ら が，HCV 感染による慢性肝炎フルエンザ様症状はほぼ全例に出現し，全身性の様々は20年で肝硬変に至り，30年で肝細胞癌を発症するこな症状が出現した。2003年には IFN に高分子ポリエとを初めて明らかにした。以後，HCV を排除して肝チレングリコールを付加したペグインターフェロン

硬変，肝細胞癌への病態進展を抑制することを目的と（Peg‑IFN）が使用可能となった。Peg‑IFN は薬剤して抗ウイルス療法が行われてきた。HCV に対するの体外排泄が遅延するため，週１回の投与で安定した抗ウイルス療法は長年，インターフェロ ン（inter-血中濃度が維持されること，投与初期の有害事象であferon：IFN）をベースとする治療が主流であった。

るインフルエンザ様症状が軽度になったことが利点で

近 年，直 接 作 用 型 抗 ウ イ ル ス 薬（Direct Actingある。

Antiviral Agent：DAA）の開発により IFN と併用すRBV（リバビリン）併用療法ることで治療効果の向上が認められている。さらに，リバビリン（ribavirin：RBV）は核酸アナログで広IFN を 含 ま な い DAA の 併 用 療 法 が 可 能 と な り，く抗ウイルス活性を有するが，HCV に対する RBV

IFN フリー治療で高率に HCV 排除が可能となった。

単独の抗ウイルス効果はない。しかし，IFN との併

本綜説では我が国におけるＣ型肝炎の抗ウイルス療法用により治療成績が向上することが明らかとなった。の進歩を信州大学医学部消化器内科とその関連施設に

IFN/RBV併用療法はgenotype 1で25％弱，genotypeよる多施設共同研究のデータを交えながら紹介する。

2で70％強の SVR であった（図１）。Peg‑IFN/RBVIFN 治療IFN 単独療法（図１）であり，genotype 2/3で85％（24週間投与）
本邦でも同様の治療効果が確認され2004年に保険承認

本邦では1992年に保険適用となった。当初は６カ月
別刷請求先：梅村武司

松本市旭３‑１‑１

信州大学医学部内科学第二教室〒390‑8621

E‑mail:tumemura＠shinshu‑u.ac.jp

No. 6, 2015

併用療法は genotype 1で SVR 約50％（48週間投与），された。RBV による副作用は溶血性貧血であり，貧血出現により RBV 投与量を減量して対応する必要があり，女性で特に多い傾向があった。
Peg ‑IFN＋RBV 併用療法は genotype 1で治療効367

梅 村 武 司

図１ Ｃ型肝炎に対する抗ウイルス療法の変遷と genotype 別にみたウイルス学的持続陰性化率（SVR 率）の推移
IFN：インターフェロン，Peg‑IFN：ペグインターフェロン，RBV：リバビリン，DAA：直接作用型抗ウイルス薬，DCV：ダクラタスビル，ASV：アスナプレビル，SOF：ソフォスブビル

果が50％であることから，どのような患者さんに本Akuta ら は HCV core 領域の70番，91番のアミノ治療が効きやすく使用したら良いかという観点から酸置換がみられると IFN の治療抵抗性と関連するこIFN 治療効果に寄与する因子の解析が行われてきた。と を 報 告 し た（図 ２）。我々も 追 試 し て お り Peg ‑ウイルス側因子についての解析
１ Genotype
Genotype により IFN の治療効果は異なるため治IFN＋RBV 併用療法では特にコア70番のアミノ酸置換が野生型であると治療効果が高率になることを発表している 。

療レジメンが異なる。IFN 治療に難治なのは日本でホスト側因子についての解析多い genotype 1で，genotype 2は IFN の治療効果が１ IL28B 遺伝子近傍の一塩基多型高い。本邦では genotype 1が約70％，genotype 2が2009年 に，Peg ‑IFN ＋ RBV 併 用 療 法 施 行 例 に約30％分布している。

つ い て 全 遺 伝 子 の 一 塩 基 多 型（single nucleotide

２ インターフェロン感受性領域polymorphisms：SNPs）を 検 索 す る genome‑wide

Enomoto ら により NS5A 領域の2209‑2248番のア

association studyを行うことで19番染色体の IL28B

ミノ酸変異数が増加すると IFN 感受性が増すことを遺伝子近傍の SNPs が治療効果に強く関連すること報告し，同部位を interferon sensitivity determiningが日本，欧米の３グループからほぼ同時に報告され。信州大学と関連
region（ISDR）と命名した（図２）た

施設の共同研究でも Peg‑IFN＋RBV 併用療法の患

IFN＋RBV＋DAA 併用療法を導入する患者にはまず，者において，ISDR は高率に治療効果と関連する因子

IL28B 遺伝子近傍の SNP（rs8099917）を測定してかであることが明らかとなった 。

ら治療を行うようになった。実臨床ではヘテロ（Ｔ/３ コア70番，91番アミノ酸置換Ｇ）もしくはマイナーホモ（Ｇ/Ｇ）保有者はメジャー368。以 降，Peg ‑IFN＋RBV 併 用 療 法，Peg ‑信州医誌 Vol. 63

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図２

Ｃ型肝炎ウイルスの構造とインターフェロンの治療効果と関連のあるウイルス学的因子

図３ IL28B 遺伝子近傍の遺伝子多型（SNP）とＣ型肝炎のペグインターフェロン＋リバビリン併用療法における治療効果の予測
IL28B 遺伝子近傍の SNP によるペグインターフェロン＋リバビリン併用療法の無効率の違いホモ保有者（Ｔ/Ｔ）と比 して IFN 治療の無効率が有意に高率である

３ 血中サイトカイン（図３）。

少量の検体で多数のサイトカインを網羅的に一度に２ Killer‑immunoglobulin like receptor（KIR）遺測定できるマルチプレックス法を用いることで Peg‑伝子

IFN＋RBV 併用療法の治療効果との関連性について

HCV の排除には natural killer 細胞が関与していも明らかにした。治療前 IL‑10は治療抵抗群，IL‑る。この natural killer 細胞に存在する多様な受容体

12，IL‑18は治療効果良好群で高値を示し，独立したの１つが KIR である。米国では KIR と HCV 自然消予測因子となることが判明した。

失，Peg‑IFN＋RBV 併用療法の治療効果との間に有意な相関を認める事が報告されている
HLA クラス。KIR はDAA 治療薬の開発をリガンドとして働く。そこで，日本

HCV を直接阻害することで抗ウイルス効果を発揮

人におけるＣ型肝炎の IFN の治療効果について KIRする DAA の開発が進んできた。現在解析されていると HLA の組合せが関連するかどうか検討を行った 。

DAA は NS3/4A プロテア ー ゼ 阻 害 薬，NS5A 阻 害

図４で示すように IL28B SNP と KIR‑HLA の組合薬，NS5B 依存性 RNA ポリメラーゼ阻害薬の３種類

せについて層別解析することで治療効果との相関が見である（図５）。DAA の使用方法としては従来からられた。

使用されている Peg‑IFN＋RBV 療法に加えて投与

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図４

Ｃ型肝炎のペグインターフェロン＋リバビリン併用療法における IL28B 遺伝子近傍の遺伝子多型とKiller immunoglobulin‑like 遺伝子・HLA の組合せによる治療効果の検討

図５

Ｃ型肝炎ウイルスに対する直接作用型抗ウイルス薬の一覧

する３剤併用療法と後述する DAA ２種類，もしくは高く，初回治療例，再燃例（IFN 治療でウイルスがDAA とリバビリン併用といった IFN を使用しない検出しなくなるが治療終了後ウイルスが陽転化する）

IFN フリーのレジメンである。

では著効率それぞれ73％，88％であった 。しかし，テラプレビル

前治療無効例では34％と依然として低率であった。

本邦で最初に認可されたのはプロテアーゼ阻害薬の副作用が強く，皮膚障害，腎機能障害，食欲不振，貧テラプレビル（telaprevir：TVR）である。TVR 12血が高率に出現した。その後，前治療再燃，無効例の週間と Peg‑IFN/RBV 24週間併用療法の治療効果はgenotype 2に関しても，承認された。

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図６ Ｃ型肝炎 genotype 1に対するダクラタスビル＋アスナプレビル併用療法の SVR（国内第３相臨床試験のまとめ）

シメプレビル

クラタスビル（daclatasvir：DCV）の24週間併用投第二世代プロテアーゼ阻害薬であるシメプレビル

与である。最初は IFN 不適格・不耐容例，IFN 前治（simeprevir：SMV）が開発された。SM V 12週間と療無効例について検討され，SVR24はそれぞれ87％

Peg‑IFN/RBV 24週間併用療法では初回投与例，再と81％である （図６）。2014年７月に発売となった。

燃例では90％近くの SVR24率であった 。副作用はその後，IFN 未治療例，再燃例にも臨床試験が施行

投与初期にビリルビンの軽度上昇を認める程度であとされ，それぞれ89％，96％と高率な SVR24を獲得し，は，IFN と RBV の副作用である。長野県における追加適応が認められ，2015年６月の時点で genotype

治療効果については SVR12（治療終了後12週時点で1の標準治療の１つとなっている。有害事象は鼻咽頭のウイルス消失率）で74％である。

炎，頭痛，発熱で軽微なものが多い。しかし，８％程

バニプレビル

度に肝機能異常（AST，ALT の上昇）が出現しておプロテアーゼ阻害薬であ る バ ニ プ レ ビ ル（vani-り，５％程度の症例で中止に至っている。中止するとprevir）が最後に認可されている。前治療無効例には速やかに肝機能は改善する。そのため，最初の12週間24週間投与が可能であり臨床治験のデータとしては初は最低２週間に１回の肝機能検査が必要となっている。

回投与例，再燃例では90％，無効例では60％と治療

１ 耐性変異効果が改善している 。
IFN フリー治療

IFN フリーの治療で唯一の問題点は一部の症例において耐性変異による治療不応例が存在することである。アスナプレビルは NS3/4A 168のアミノ酸，ダPeg‑IFN＋RBV に DAA を加えた３剤併用療法のクラタスビルは NS5A31および93のアミノ酸が耐性

治療成績は良好であったが，IFN 使用したが副作用に関与している。Genotype 1b 型レプリコンを用いで中止になってしまった IFN 不耐容例，高齢，うつた検討では，耐性変異例ではそれぞれの薬物に抵抗性状態，貧血など IFN が使用できない不適格例に投与を有しており，Ｌ31とＹ93両者の変異を有した場合，することは困難であった。そこで，次世代の治療とし野生型の数千倍という非常に強い抵抗性を獲得する。て IFN を使用しない DAA のみの組合せによる IFN

実際に，国内第３相臨床試験ではＬ31もしくはＹ93のフリーの治療の開発がされた。

耐性変異がない場合は98％の SVR12達成率であった

アスナプレビルとダクラタスビルが，何れか耐性変異を保持している場合は SVR12が日本で最初に臨床試験をされたのは genotype 1の48％と半減してしまうことが明らかとなった（図７）。

患者に対するプロテアーゼ阻害薬であるアスナプレビ

我々も長野県内におけるＣ型慢性肝炎の耐性プロファル（asunaprevir：ASV）と NS5A 阻 害 薬 で あ る ダイルを検討できるように体制を整えた。2015年５月末

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図７ Ｃ型肝炎における NS5A 領域（Ｌ31とＹ93）の耐性変異と治療効果の関連性（国内第３相試験のまとめ）

図８

長野県におけるＣ型慢性肝炎 genotype 1の NS3A‑4A，NS5A 領域の耐性変異の割合の時点で604名の登録があり，耐性変異の陽性率は変である。有害事象も軽度なものが多いが，リバビリNS3/4A の Ｄ168が7.6％，NS5A の Ｌ31が4.0％，ンによる貧血が10％程度に認められた。腎排泄の薬

Ｙ93が15.9％であった（図８）。耐性変異保有者に対のため腎機能低下例に投与できないことが唯一の欠点

しては治療が失敗した場合，多剤耐性変異を保有するといえる。治療効果も高いが薬価も高く，１錠61,799

可能性が高いため基本的には現時点では治療を見送り，円である。

次世代の IFN フリー療法を待つのが望ましい。
ソフォスブビル

新規治療薬
今後は genotype 1の患者には国内第３相臨床試験

NS5B ポリメラーゼ阻害薬であり，2015年５月末が終了した NS5A 阻害薬（レディパスビル）と NS5Bに発売となった。我が国では本薬剤は genotype 2のポリメラーゼ阻害薬（ソフォスブビル）の組合せ，そ患者に対してソフォスブビル（sofosbuvir：SOF）＋の後も NS3‑4A プロテアーゼ阻害薬＋NS5A 阻害薬

RBV 併用療法12週間で使用可能となった。我々も協の組合せの新薬が市場に出てくると考えられる。何れ力した国内第３相試験の SVR12の結果は未治療群98

も SVR12が95％以上で，しかも，治療期間は短縮さ％，既治療群95％であり，全体で合計96％と高率でれた12週である。特にレディパスビルとソフォスブビあった （図１）。治療適応は慢性肝炎と代償性肝硬ルは合剤であり，１日１錠となる。
国内第３相試験では372

信州医誌 Vol. 63

Ｃ型肝炎の新規治療法

治療歴なし，治療歴ありともに100％の SVR12であっ従来 IFN を含む治療法の導入が困難であった高齢者，た 。有害事象も軽微なものが多く，さらに HCV 排肝硬変，肝移植後，肝癌治療後，他疾患合併例などに除される患者が増加すると予想される。

治療適応が拡大していくことが期待される。HCV の撲滅は視野に入ってきたがその後の肝癌発生の抑制がおわりに最も重要である。SVR 後も厳重に経過観察をして早Ｃ型肝炎の治療は IFN 療法から IFN フリーの経口期に肝癌を発見して適切な治療を行えるようにするこDAA のみの治療へと変わりつつある。したがって，文とが重要である。
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梅 村 武 司
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（Ｈ 27.6.30 受稿）

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