信州医誌，61⑶：129〜138，2013

綜

説

血液腫瘍における遺伝子変異
牧

島 秀

樹

1) クリーブランドクリニックトーシックがんセンター2) 信州大学医学部内科学第二講座

Genetic Mutations in Hematological M alignancy
Hideki MAKISHIMA
1) Taussig Cancer Institution, Cleveland Clinic2) The Second Department of Internal Medicine, Shinshu University School of Medicine
Key words:genetic mutation, MDS, AML, hematological malignancy
遺伝子変異，骨髄異形成症候群，急性骨髄性白血病，血液腫瘍

はじめに近年の科学技術の発達により，遺伝子シークエンス

報告に，頻繁に使われている。
Homozygous 変異と Heterozygous 変異技術はその処理能力を飛躍的に増大させてきた。現在，Homo sapiens において，男性における性染色体以コンピューター処理能力に伴う制限はあるものの，次外では，常に相同の２本の染色体が存在する。その世代シークエンサーにより，２週間程度かければ，ヒため，遺伝子変異を述べる際には，常に，接合状態

トの全ゲノムがシークエンスできるようになった。ま（zygosity）がついてまわる。両方の対立遺伝子（al-た，全世界の複数の研究施設が，遺伝子学的多型を示

lele）が変異していれば同型接合性（homozygous），

す，ゲノム上の一塩基遺伝子多型（single nucleotide

片方のalleleのみが変異していれば異型接合性（hetero-polymorphism，SNP）や染色体のコピー数多型（copyzygous）。また，変異していないalleleが欠失していれ

number variation，CNV）の頻度を一般に公開する

ば半接合性（hemizygous）と呼ばれる。また，そのようになり，加えてあらゆる腫瘍における遺伝子変異

遺伝子の両方の allele が欠失していれば，同型接合型とフュージョン遺伝子のリストに，誰でもアクセスで欠失（homozygous deletion，null）になる。骨髄腫

きるようになった。このような情報環境の変化に伴い，

瘍において homozygous deletion の最も有名な例は，

インターネットにより，日常的に，自分のラップトッ

CDKN2A で，この遺伝子異常は，シークエンスによプを使い，様々な遺伝子異常の情報を机上で検索する

らず，SNPアレイや比 ゲノムハイブリダイゼーショ

ことができる。そこで，この綜説では，最近になってン（comparative genomic hybridization，CGH）

明らかになってきた，腫瘍における遺伝子変異を理解などの，高分解能の染色体分析により明らかにされするうえで有用と思われる，いくつかの概念についてる 。Homozygous deletion のシークエンスの結果は，（血液腫瘍を例にとって）説明する。というのは，単サンプルに混入している 正 常 細 胞 に よ り，野 生 型に遺伝子に異常があるということと，それが病態に関（wild‑type）となるからである。

わるということとの間には，埋めなければならない，

通常，サンガー sequencing を用いると，heterozy-

いわゆるギャップがあるからである。ここで示すどの

gous なら，double band になり，homozygous なら，概念をとっても，腫瘍における遺伝子異常がなぜ，ま変異型（mutant）のみの結果が得られる。しかし，た，どのようにして病態に関わるのかを述べた論文や両方の allele の結果が混在しているからといって，連絡先：牧島秀樹

heterozygous とは言えない。Homozygous 変異のク

E‑mail:makishimah＠gmail.com

ローンが50％あり，wild‑type のクローンが50％あ

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牧 島 秀 樹

れば，両方の allele が同程度に認められるからである。

いっても興味がもたれる。真性多血症（polycythemia

これらを区別するには，変異のある座位（locus）のvera，PV）に認められる activated JAK2 変異は，

zygosityを何らかの方法（SNP アレイなど）で確認

ほとんどの場合に，homozygous の形式をとる 。こすることが必要である。

の場合，変異が増えることで，細胞増殖に有利となる。

変異が homozygous となる１つの理由は，その変

しかし，activated 変異であっても，必ずしも変異体

異が腫瘍細胞にとって有利に働くためであり，heter-が多いほうが，細胞増殖に有利に働くわけではない。

ozygous 変異が存在する染色体が２倍となり，wild‑

activated 変異と考えれる IDH1/2 変異の場合，常にtype の allele が失われる。結果，染色体数は正常でheterozygous の変異である。その証拠に，この locus

しかも，ヘテロ接合性消失（loss of heterozygosity，に UPD や deletion が起こることは稀である。

LOH）を 認 め，別 名 で 片 親 性 ダ イ ソ ミ ー（uniparental disomy，UPD）と呼ばれる 。この場合，変異Activated 変異と Loss of Function 変異が２倍になるのみでなく，wild‑type の allele が消失

最もよく知られた activated mutation の代表例は，することが重要であることがわかっている。これは，前述した，PV に認められる JAK2 変異である。この

たとえば，CBL 変異の場合，homozygous の変異が変異は，PVの原因遺伝子変異として，診断基準にも含ある細胞に，wild‑type の遺伝子を発現させると，変まれている。Loss of function 変異の代表例は TP53 ，異の効果に基づく細胞増殖が低下する，という実験に

CDKN2A，TET2変異などである。Activated変異は，

よって確認されている 。CBL 変異は，世界に先駆け

wild‑type の本来の機能を増加させる方向にはたらくて，SNP アレイを用いた本邦（東京大学の小川研）

もので，通常，癌遺伝子（oncogene）と呼ばれる。

からの重要な報告によって，その全貌が明らかにされ

SNP アレイにより，その遺伝子が含まれる locus が，た 。興味深いことに，ほとんどの CBL変異が homo-

trisomyなどにより増幅していることが多い。あるzygous の形式をとる。また，同様の病態は，wild‑

いは，発現アレイにおいて，メッセンジャー RNA

type 遺伝子の locus が，欠失することでも達成され（mRNA）の 発 現 増 加 が 示 さ れ る。一 方，loss of（hemizygous），CBL変異もしばしば，hemizygousのfunction 変異 は，癌 抑 制 遺 伝 子（tumor suppressor

形式をとる 。前述したとおり，この場合，単に，変gene）に認められ，高頻度に，染色体の欠失と遺伝異の allele が増加することのみならず，wild‑type が子発現の減少が認められる。遺伝子変異とそれに伴う消失することが，病態により深く関わっていることが機能の変化を考える際に重要なことは，第一に，変推察される。一方，同様に，RUNX1 の homozygous

異の起きる場所が，ある特定のアミノ酸に集中している

変 異 も，時 に，UPD に 伴 っ て 認 め ら れ る。し か しかどうかである。IDH1/2，KRAS/NRAS，JAK2，

な が ら，興 味 深 い こ と に RUNX1 変 異 は，と き に

KIT などでは，90％以上の変異が，限られたアミノ

heterozygous の形式をとるのみならず，三染色体性酸に集中しており，本来の遺伝子の機能を増加させる（trisomy）にも認められることがある。この場合，働きをする。第二に重要な点は，ストップコドンを伴常に LOH を伴っているとは限らない。第21番染色体

うナンセンス（nonsense）変異や，変異以降アミノの trisomyでは，３本あるうち２本の alleleに変異が酸配列が変化するフレームシフト（frameshift）変異認められ，UPD のように wild‑type の allele が消失を認めるかどうかである。変異の生じる場所が，遺伝することなく単純に変異のある染色体が２倍になっ

子 上 の 全 体 に わ た り，ま た，nonsense・frameshiftている 。つまり，細胞の生存のために，CBL 変異に変異を認めた場合，その遺伝子変異は，loss of func-

とっては wild‑type は邪魔であり，RUNX1 変異ではtion である。これらのことは，機能を確認する前か

必ずしも wild‑type の有無は重要ではない。CBL はら明らかで，例外はほとんどない。つまり，遺伝子異機能獲得性（gain of function），RUNX1 は機能喪失常を認めた際に，それが遺伝子のどの場所に起きてい性（loss of function）の変異と考えられている（後るのか，あるいは，どのタイプ（遺伝子変異を認めた

述）。

部分のみのアミノ酸が置き換わるミスセンス（mis-

UPD と homozygous 変異に関しては，以下に述べる，活性型変異（activated mutation＝gain of function mutation）と loss of function 変異との関連から
130

・nonsense・frameshift）なのかを知ることが，sense）
病態を理解するうえで不可欠なのである（図１）。
最近明らかとなった activated 変異の例は，顆粒リ
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血液腫瘍における遺伝子変異

図１ EZH2 における，Loss of function 変異と Activated 変異
骨髄系腫瘍では，上半分に示すように，遺伝子全体にわたって，missense，frameshift，
nonsense 変異を認め，これらは loss of function 変異である。リンパ系腫瘍では，下半分に示すごとく，activated 変異がＹ624に集中して認められる。

ンパ球性白血病（large granular lymphocytic leuke-

非常に明確な例である（図１）。現在では，そのほかの

mia，LGLL）における STAT3 の変異である遺伝子でも，類似の重要な発見がされている（GFI1。長

らく反応性疾患と考えられていた本疾患の一部は，次遺伝子など） 。

世代シークエンスにより，STAT3 の activated 変異

先天性疾患（Congenital disease）における生がその病態に関わることが複数の施設より示された。

殖細胞系（Germline）変異と血液腫瘍における90％以上の変異は，Src homology2ドメインに集中

体細胞系（Somatic）変異しており，STAT3 の機能を増加させると考えられている。STAT3 はそれまで，LGLL において，重要な

この概念は，germline 変異と somatic 変異を理解働きをしていることは，十数年来示されており ，こするうえで，非常に興味深い。まず，血液腫瘍におこに，activated 変異が報告されたことで，その妥当いて最も有名な例は RUNX1変異である。家族性の性が再確認され，さらに，STAT3 阻害薬が，新しいAMLに認められる RUNX1変異は，germlineの変異治療方法として，大変注目されている。

である 。RUNX1は同時に，somatic変異として，骨

驚くべきことに，血液腫瘍において，１つの遺伝子

髄腫瘍で一般的に認められる。また，NF1，KRAS，が，activated変異とloss of function変異の両方を示

NRAS，PTPN11，CBL は，若年性骨髄単球性白血す例がある。EZH2は，ヒストンＨ3のLysine（Ｋ）27病（juvenile myelomonocytic leukemia，JMML）のアセチル化酵素である。まずはじめに，固形腫瘍

や若年性骨髄単球性白血病（chronic myelomonocytic

において，EZH2 の増幅が報告され，次にＢ細胞リ

leukemia，CMML）において頻度の高い RAS パス

ンパ腫において変異がＹ641のアミノ酸に集中して認ウ ェ イ の activation を 来 す somatic の 変 異 を 起 こめられた 。Ｂ細胞リンパ腫では，Ｈ3Ｋ27のメチルす化亢進が示され，activated 変異と考えられ，ほとん

群は，germline の変異により Noonan 症候群などのどが heterozygous 変異である。一方，骨髄異形成症

先天異常を起こす 。そして，これらの先天異常の症

候群（myelodysplasticsyndrome，MDS），急性骨髄性例に，JMML を認めるのである。このような，ger-

白血病（acute myeloid leukemia，AML）など骨髄性mline と somatic の変異のオーバーラップは，多岐に腫瘍では，変異は遺伝子全体に認められるものの，同渡り，本来，先天異常に認められていた異常が AML様のアミノ酸には，ほとんど変異が認められず，のみに認められたり（ WT1 など），最初に AM L で発見

ならずＨ3Ｋ27のメチル化は低下しているされた遺伝子変異が後に先天異常を説明する例。骨髄。同時にこれらの，RAS パスウェイの遺伝子系腫瘍では，EZH2 の変異は，頻繁に，homozygous，（Kabuki症候群における MLL2 変異）など，枚挙にいhemizygous を来す 。これは，１つの遺伝子が，そとまがない。最近では，スプライソソーム関連遺伝子の変異のタイプにより，腫瘍の lineage に影響する，の１つとして，以前より，網膜色素変性症（retinitis

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pigmentosa）において germline 変異が報告されてい伝子異常が認められるようになった。血液腫瘍においた PRPF8 遺伝子が，M DS において，somatic に変ては，１症例につき MDS では平均7.7，成人 AML

異していることが明らかになった 。

では17，CMM L では12個の変異が認められる 。特

この理論が応用され，2012年には，新たに，SETBP1に MDS の場合は，蓄積変異というものがあって，単の変異が発見された。まずはじめに，2009年に，次世一遺伝子の変異によって起こる先天異常や CML など

代シークエンスにより，非常にまれな先天異常であるとは異なり，通常，複数の変異が認められる。これら

Schinzel‑Giedion 症候群において，SETBP1 の ger-は，１つの腫瘍細胞に同時に変異を起こすことによっmline 変異が原因であると明らかにされた 。2012年て，お互いに相加的あるいは相乗的に腫瘍化に有利

暮れに，我々を含め複数の施設（日本，イタリア，アに働くからと考えられている（concomitantly syner-メリカ）より，同時に，非定型性慢性骨髄性白血病

getic）。一方，同じパスウェイを構成する遺伝子群でatypical chronic myeloid leukemia（aCM L），

あ る，RAS 変 異 に 注 目 す る と，例 え ば，CMML，

CMML，JMM L，MDS か ら 派 生 し た 二 次 性 AML

JM ML にお い て，KRAS，NRAS，PTPN11，CBL，において高頻度に，somatic 変異が報告された。

NF1 遺伝子は１例につき１つの他の遺伝子のみ変異

驚くことに，germline の変異と somatic の変異は，し，同様のパスウェイを構成する遺伝子は変異しない

95％の確率で一致して，限られたアミノ酸に集中し（mutually exclusive）（図２） 。これらの代表例とていた。特に，骨髄腫瘍では，‑7/del7q と関係し予して，コヘシン変異，スプライソソーム関連遺伝子変後不良因子であり，機能解析により，activated 変異異などがある 。この現象がおきる理由は，① １つと考えられている。我々の施設では，この遺伝子異常の変異が，発症に十分であること（RAS パスウェイ），

に関して世界で最も症例を蓄積しており，下流のパス② 同じパスウェイの中の複数遺伝子に変異がおきる

ウェイを制御することにより有効な治療法を検索してと逆に腫瘍化に不利に働く（スプライソソーム）こといる。

の２つの可能性が考えられている。

相互排他的（M utually Exclusive）と 同 時 発

先祖型（Ancestral）変異と獲得型（Acquired）

生相乗的（Concomitantly Synergetic）

変異

以前より，成人の M DS においては，複数の遺伝子

前述した，concomitantly synergetic のパターンをに変異が認められることは報告されていた。また，コ呈する遺伝子変異を説明する際，同時に理解すべきは，

ア結合因子（core binding factor）白血病の発症には，それらの変異が発症時に起きるか，あるいは，MDS

フュージョン遺伝子に加えて付加的な遺伝子異常が必から二次性に AML を発症する経過中に起きるかの違要であることも知られていた。次世代シークエンスのいである。より初期の MDS 発症時に起こる変異は，時代に入ってから，ほとんどの腫瘍において複数の遺一般に ancestral 変異とも呼ばれ，単独ではさほど進

図２ JMML における Mutually exclusive タイプの遺伝子変異
RAS パスウェイに属する PTPN11，NRAS，KRAS，CBL 遺伝子は，JM M L において高頻度に遺伝子変異を来す。これらは，それぞれの症例において，お互いに排他的に認められる（mutually exclusive）。
132

信州医誌 Vol. 61

血液腫瘍における遺伝子変異

行性の病状を来さない。代表的なものは，TET2，スプでの方針であった。

ライソソーム関連遺伝子，ASXL1変異などである。一しかしながら，最近になって，loss of function 変方，白血病化に伴って変異する遺伝子には RUNX1，

異に対して，その遺伝子を阻害することが試みられて

RAS，SETBP1 などがあり，二次性に獲得されるこいる。これは，動物実験において，変異のある遺伝子とから acquired 変異と称される。しかし，この分類を両方のアリルからノックアウトすると，胎生死亡とは絶対ではなく，TET2 やスプライソソーム変異が，なる現象に基づいている。現在精力的に研究が進めら経過中の後半に認められることももちろんある。

れているのが，スプライソソーム関連遺伝子の変異で

次世代 sequence により定量的にシークエンスするある。代表的な変異遺伝子である SF3B1 は，2011年と，ancestral 変異のアレルは有意に acquired 変異にに環状鉄芽球を伴う不応性貧血（refractory anemia

比 し，増加していることが確認できる。また，臨床with ring sideroblasts）と 慢 性 リ ン パ 性 白 血 病

経過のなかで複数のタイムポイント，例えば M DS，（chronic lymphocytic leukemia）において全世界で二次性 AML の両時期で sequence を行うと，ances-

同時に報告された

tral変異は両方の検体において陽性となるが，acquired

null マウスは生まれてこないとする報告で ，heter-

変異は白血化した検体のみに認められる。これらの所

ozygous 変異のある腫瘍細胞に対して，さらに機能を見から，変異が起こる時間軸が明らかになるだけでな阻害することにより，mutant と wild‑type の間で治く，acquired 変異は ancestral の変異のサブクローン

療反応性に差が認められるという，synthetic leth-に起こるということが，例外なく示されている 。

alityの考え方である。新しい治療ターゲットを検索

また，さらに，興味深いのは，治療上，これらの変異の情報がますます重要視されつつあることである。
例えば，初期治療が不応性となる場合，acquired 変。根拠になるのは，SF3B1 のする方法として有望視されている。
5q‑ Syndrome と5q 欠失を伴う他疾患

異の存在が疑われることは，もちろん重要である。さEbertらによる RPS14 の発見 と Starczynowskiららに，現在では，その際に根治を目指すには，ances-による miRNA145 と 146a の5q‑ syndrome にお けtral 変異をターゲットとした治療ももちろん必要と考る役割の報告 は，複数のフォローアップの論文によえられている。これは，治療後再発時には，ances-

りよく知られるところとなっている。これらの遺伝子

tral 変異は必ず認められ，acquired 変異は消失した

は，ハプロ不全（haploinsuﬃciency）により，低発現

り，他の acquired 変異に置き換わることが認められを呈することにより，病態に関与する。しかしながら遺ているからである。つまり，新しい acquired 変異が伝子変異の頻度はきわめて低い。

加えられたからといって，ancestral の遺伝子変異にこれに加えて，第５染色体に関しては，SNP アレ

対する治療は中止できないのではないか，と推測されイにより，これまで，分裂中期の染色体分析（meta-ている。しかし，依然，分子生物学的ターゲット治療

phase cytogenetics）では発見できなかった新しい疾はまだ，発展途上にあり，臨床上，どのような治療が患概念が明らかとなった。まず，SNP‑A により，第最適であるかは，まさに現在，最も注目されているテー

５染色体の欠失が，予後良好な短い欠失（テロメア，

マである。

セントロメアを含まない）と予後不良な長い欠失（テ

合成致死性（Synthetic lethality）と Loss offunction 変異

ロメア，セントロメアを含む）に分類されたのである 。これにより，RPS14 と miRNA をはじめとする，短い欠失に含まれる遺伝子群の発現低下が，5q‑

この考え方は，遺伝子変異を治療の分子標的として

syndrome を 説 明 し，そ れ 以 外 の5q の 欠 失 を 伴 う

捉える際に，有用である。この概念を説明する前に，AML などの予後不良な骨髄腫瘍を，テロメア，セン

遺伝子変異に基づく，従来の治療 target の考え方に

トロメア側（外側）にある遺伝子群の発現低下によっついて確認する。① activated 変異を対象 に，こ のて説明しようとする概念である（図３）。この話題にoncogene を阻害する薬剤を候補として検討する。あは，追加があり，ごく少数例であるが，短い欠失を伴るいは，② loss of function変異に対して，このtumorう，予後不良な AML の存在も認められた。しかし，

suppressor gene を活性化させる，あるいは下流で活驚くことに，この，少数例では，テロメア側にある遺性化されるパスウェイを抑制する。これらが，これま伝子 MAML1（5q35.3），NPM1（5q35.1）が，loss of

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牧 島 秀 樹

図３ SNP アレイによる5q 欠失の分類
５番染色体の左に並んだ縦の線は，SNP アレイにより認められた5q 欠失であり，予後不良な症例は黒，予後良好な症例を灰色で示す。これにより，骨髄腫瘍に認められる5q 欠失は，予後の違いにより，短いタイプと長いタイプに分類される。5q のセントロメア・テロメア側の灰色と破線で示された長四角部分には，予後不良な症例のみ欠失を認め，予後に関係する重要な遺伝子の存在が疑われる。

function 変異を起こしていたのである。これはまさ疾患を説明するのは，これらの遺伝子の低発現と考えに，機能喪失型変異と染色体欠失のオーバーラップのられる。この概念は，予後との関連からしても，非常典型例である。さらに，我々の施設では，これらの症例に重要である。現在我々は，さらに，７番染色体に関を蓄積することにより，セントロメア側にも新規の遺しても，同様の検索方法を用いて，重要な遺伝子群を

伝子変異を発見している。これらの所見をみても，染同定している 。

色体の欠失による，haploinsuﬃciencyとheterozygousの loss of function 変異はほぼ，同義と考えて差し支えない。以上より，長い5q の欠失を伴う予後不良な
134

染色体と遺伝子変異
最後に，すこし，ショッキングな（）概念を説明信州医誌 Vol. 61

血液腫瘍における遺伝子変異

す る。い ま だ，有 効 な 治 療 法 が 確 立 さ れ て い な い

おわりに

CMML が男性に多いことはよく知られている。男性の血液細胞はＸ染色体を１本のみ有するため，遺伝学

以上，主に，血液腫瘍における遺伝子変異に関して，的に，男性に頻度の高い疾患をＸ染色体上の遺伝子にいくつかの概念を述べた。腫瘍関連遺伝子の普遍性かよって説明しようとすることがかねてより１つのトレらしても，これらの考え方は，血液腫瘍のみならず，ンドとなっていた。我々は，CMM L において，Ｘ染

固形腫瘍，あるいは，これまで，良性疾患と考えられ色体上にある UTX 遺伝子の loss of function の遺伝ている，例えば，自己免疫疾患などにおいても，例え子異常を発見し，報告した 。また最近では，PHF6

ば遺伝子変異が認められた際に（実際我々の研究室で遺伝子が，AM Lにおいて，loss of functionの変異をはすでに発見されているが），将来的に，その病態を起こすことが報告された 。興味深いことに，PHF6

理解する上で，必ず役に立つはずである。また，今回は生来，男性において，女性に比 して，平均の遺伝

論じた，SNP アレイや次世代シークエンサーのよう子発現が低下している。また，PHF6 変異も，優位な新しい方法が使えるようになると，いつでも必ず新に男性に多く認められる。PHF6 や UTX の機能低しい知見がえられ，さらに詳しい病態が明らかとなっ下が骨髄腫瘍発症の男性における優位性を全て証明でていく。そして，その際，最も望まれるのが，これら

きるかはまだ不明であるが，疾患頻度の性差を考えるの新知見が，患者さんの予後改善につながることであ際に，常に，Ｘ染色体上の遺伝子を候補として考える

り，現在の私の関心は，まさにそこにある。

ことは，一般的に妥当と考えられている。
文

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（Ｈ 25. 3. 4 受稿）

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