信州医誌，68⑴：55～57，2020

Scarless wound healing とアカハライモリ
信州大学医学部形成再建外科学教室

高清水Ⅰ

はじめに一 慶healing）と再生に関する研究について紹介する。その前に創傷治癒と瘢痕に関して簡単に記しておく。

「こんな傷，地球に戻ればすぐ消せるが…」これは，Ⅱ2009年に上映された SF 映画『アバター』の中の台詞

創傷治癒と瘢痕の一つである。この映画で設定された西暦2154年では皮膚は紫外線や有害物質，水分の蒸発から身体を守脊髄損傷ですらも簡単に治ってしまうらしい。はたしり，内部臓器を保護する役割を担っているが，この破て今から130年後にそんな時代が来るのだろうか。

綻は生命の危機に直結するため，創傷治癒機構は進化

現在の医療では，熱傷治癒や外傷，手術による瘢痕の過程で種を超えて保存されてきた。つまり，多くの（Scar）を消すことは出来ないが，近年の研究により，生物に創傷治癒過程である出血・凝固期，炎症期，増もしかしたらそれほど遠くない未来に『アバター』の殖期，リモデリング期が程度の違いはあるものの存在ように瘢痕を消し去ることのできる世界が訪れる可能している1）のだ。ヒトは浅い傷であれば跡形もなく治性があるのだ。本稿では，そんな夢物語ともいえる内癒するが，一度真皮を超えるような深い傷を負うと一容の中で，特に瘢痕のない創傷治癒（Scarless wound

生消えない瘢痕が残ってしまう（図１）。しかし同程ａ

図１ 創傷治癒過程
ａ：炎症期 ｂ：増殖期 ｃ：リモデリング期（文献1）より一部抜粋）

ｂNo. 1, 2020ｃ55

最新のトピックス

度の傷が胎児期や生後間もない時期に出来たとしてもwound healing 機構を持っていたことになる。何故そほぼ綺麗に治ってしまうことを知っているだろうか。の機構が切り替わってしまったのかは未だ解明されてこの個体の年齢が若いほど再生能力が高くなるといういないが，一つに水生動物から陸生動物になったこと現象は，18世紀イタリアの博物学者によって発見され，が関与しているともいわれている。ここで非常に興味スパランツァーニの法則と呼ばれている。Scarless

深いことに，哺乳類では胎児でしか認めない Scarlesswound healing 機構も発生時期と関連があり，マウス

wound healing の能力を一生涯持ち続ける例外的な生

2）の実験でそれを確かめた報告 がある。胎生13日目以物がいる。しかも Scarless wound healing だけでな前では皮膚に傷をつけても皮膚の皮溝や皮丘といったく，完全再生能力も有しているのだ。それがアカハラ肌理，そして皮膚附属器までもが再生されるのだが，イモリ（図２）である。

それ以降の時期になると瘢痕化してしまうのである。
ちょうどヒトで言えば，妊娠８週あたりに相当する時期だが実際に確認するのは難しいだろう。

Ⅲ

アカハライモリと完全再生

アカハライモリ（Cynops pyrrhogaster）は体長1019世紀ドイツの生物学者エルンスト・ヘッケルが唱cm 程度で，その名の通り，腹が赤い日本固有の有尾えた「個体発生は系統発生を繰り返す」という反復説両生類の一種である。およそ9000万年前の中生代白亜を聞いたことがあるかと思うが，生物における発生過紀にサンショウウオの一種から進化し，現生種のほと程において系統発生が繰り返されるのであれば，マウんどはおよそ6500万年前以降の新生代に現れた比較的スだけでなく，すべての生物はある時期まで Scarless

最近，地球上に出現した動物群と考えられている。かつてイモリは日本の至る所に生息していたが，都市化の影響によりイモリの生息域や生息数は減少し，2006年に環境省レッドリストで準絶滅危惧種に指定されるほどになってしまった。
再生能力でよく間違えられるのが爬虫類であるトカゲの尻尾である。切れても再生すると思われているが，生えてくるものは形・色が異なり，組成も骨から軟骨に変わっており再生とは言えない。しかし，アカハライモリは違う。尾だけでなく，四肢，顎，眼球（レンズ），脳や心臓の一部ですら同じように完全再生して3）4）しまう脅威の能力を有している（図３）。我々で例えるなら，上腕から切断しても，肘関節を含め再び機図２ アカハライモリ（www.tsukuba.ac.jp より一部改変）

図３
56

能する腕が指先まで生えてくるようなものである。
切っても切っても再生してくることで有名な扁形動

イモリの四肢再生（文献4）より一部抜粋）
信州医誌

Vol. 68最新のトピックス

物のプラナリアはどうだろうか。渉猟しえた限り，最Ⅴ

高で279の組織片に細切されても数週間で再生した報

再生医療への応用

告5）がある。このプラナリアの完全再生能力も驚きでこれほど，再生能力の高いアカハライモリの研究がはあるが，どうもアカハライモリの再生能力とは様式これまで進展しなかったのには理由があった。その一が異なることが近年明らかにされた。

つにゲノムの巨大さが挙げられる。2003年にヒトゲノⅣ

ム約30億塩基対の全配列が解読されたことは記憶に新再生様式の違い

しいが，このために国際プロジェクトが組まれ，莫大プラナリアは体中に分散した多くの幹細胞が残存し，な予算が費やされた。それに対して，アカハライモリ

6）

これが駆動力となって再生する幹細胞型である 。のゲノムはヒトの約10倍もあるのだ。また現在の科学

我々も含め，胎児期の再生はこれに該当する。それにおよび医学ではなくてはならない存在となっている遺対し，成体アカハライモリでは創部周囲の細胞が脱分伝子改変動物だが，遺伝子改変アカハライモリの作成化することで再生が起こる脱分化型であることがが非常に難しかったことも関係している。その後，技4）

術進歩により，アカハライモリのゲノム解読も進み，Lineage Tracing 法により判明した 。
我々ヒトは成長とともに体内の幹細胞の絶対数が少遺伝子改変イモリの作成にも成功7）したことで，近年なくなるためにプラナリアのような幹細胞型の再生は再びアカハライモリの研究が盛んになってきた。生命生じない。また同様にアカハライモリのような脱分化現象の解明そして医療への応用には，今や遺伝子なく型の再生能力も持ち合わせていない。そのため，あるしては語れないといっても過言ではない時代となって一定以上の傷が出来ると再生ではなく，修復という過いるが，昨年そのアカハライモリの完全再生に関与し程で傷を瘢痕化して治癒させる。先進医療により，造ている遺伝子が報告された7）のである。まだこの遺伝血幹細胞や脂肪幹細胞といった幹細胞を体外で増やし，子の役割や機能に関しては不明な点が多いが，今後の病変部へ移植することが行われているが，これは言わ解析により他動物では困難な完全再生という仕組みがばプラナリアの幹細胞型の再生に相当すると思われる。

明らかになるだろう。そしてそれを応用することで，いつの日か，我々も傷を跡形もなく消し去り，組織を自己再生させることが出来るかもしれない。

文献1） Gurtner GC, Werner S, Barrandon Y, Longaker MT : Wound repair and regeneration. Nature 453 : 314-321, 2008
2） Kishi K, Okabe K, Shimizu R, Kubota Y : Fetal Skin Possesses the Ability to Regenerate Completely : Complete
Regeneration of Skin. Keio J Med 61 : 101-108, 20123） Eguchi G, Eguchi Y, Nakamura K, et al : Regenerative capacity in newts is not altered by repeated regeneration andageing. Nat Commun 2 : 384 doi : 10.1038/ncomms1389, 2011
4） Tanaka HV, Ng NCY, Yang Yu Z, et al : A developmentally regulated switch from stem cells to dedifferentiation forlimb muscle regeneration in newts. Nat Commun 7 : 11069 doi : 10.1038/ncomms11069, 20165） Handberg-Thorsager M, Fernandez E, Salo E : Stem cells and regeneration in planarians. Front Biosci 13 : 63746394, 2008
6） Reddien PW : The Cellular and Molecular Basis for Planarian Regeneration. Cell 175 : 327-345, 2018
7） Casco-Robles RM, Watanabe A, Eto K, et al : Novel erythrocyte clumps revealed by an orphan gene Newtic1 in
circulating blood and regenerating limbs of the adult newt. Sci Rep 8 : 7455 doi : 10.1038/s41598-018-25867-x, 2018

No. 1, 202057