信州医誌，69⑹：345～353，2021綜説

アンチセンス核酸を用いたデュシェンヌ型筋ジストロフィー治療の進歩
佐 藤 充 人1）＊ 中 村 昭 則2）1）2）

信州大学医学部内科学第三教室
独立行政法人国立病院機構まつもと医療センター臨床研究部

Advances in the Treatment of Duchenne Muscular
Dystrophy Using Antisense Oligonucleotides
Mitsuto Sato1） and Akinori Nakamura2）
1） Department of Medicine (Neurology and Rheumatology), Shinshu University School of Medicine
2） Department of Clinical Research, National Hospital Organization Matsumoto Medical Center
Key words : Duchenne muscular dystrophy, Becker muscular dystrophy, antisense oligonucleotides,
exon skipping therapy, clinical trial
デュシェンヌ型筋ジストロフィー，ベッカー型筋ジストロフィー，アンチセンス核酸，エクソン・スキップ治療，臨床治験

フィンが欠損するＸ染色体連鎖性の遺伝性疾患であり，Ⅰ はじめに疾患頻度は新生男児3,500-5,000人に１人，人口10万

筋ジストロフィーとは病理学的に筋線維の変性・壊人に３～５人と言われている 3）4）。３～５歳に転びや死と再生の混在を主病変とし，進行性の筋萎縮と筋力すいなどで異常に気づかれるが，本邦では乳幼児期に1）低下をみる遺伝性筋疾患の総称である 。近年の分子クレアチンキナーゼ（CK）や AST，ALT の高値で遺伝学の進歩により原因遺伝子およびその遺伝子産物偶然に発見されることも多い。腓腹筋肥大や，特徴的

2）が次々と明らかになっているが ，筋ジストロフィーな登攀性起立（Gowers 徴候）を呈し，多くは10歳前の多くの例を占めるデュシェンヌ型筋ジストロフィー

後に歩行不能となる。また10歳代後半に呼吸不全や心（Duchenne muscular dystrophy：DMD）では近年，筋症を認めるようになるが 5）6），近年の呼吸不全およ

アンチセンス核酸を用いて DMD の分子病態に介入すび心不全の管理の進歩により寿命は30歳を超え，40歳

るエクソン・スキップ治療薬の開発が国内外で進んで以上の生存例も増えている7）8）。

いる。本稿では DMD におけるアンチセンス核酸医薬開発の現状とエクソン・スキップ治療について概説する。

Ⅲ

DMD の分子病態機構

DMD は，筋形質膜下タンパク質であるジストロ
Ⅱ デュシェンヌ型筋ジストロフィー（Duchenne muscular dystrophy：DMD）フィン（Dystrophin）をコードする DMD 遺伝子の変異によって引き起こされる。この遺伝子は Xp21遺伝子座に位置し，2,500kb の長さと79個のエクソンからDMD は DMD 遺伝子（Xp21.2）の変異により骨格なるヒトの遺伝子の中で最も長い遺伝子である1）。ジ

筋形質膜の安定に重要なタンパク質であるジストロ

ストロフィンは筋形質膜直下に存在し，Ｎ末端のアク＊

別刷請求先：佐藤充人
松本市旭３-１-１〒390-8621

信州大学医学部内科学第三教室（脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）

E-mail : msato@shinshu-u.ac.jp

No. 6, 2021

チン結合ドメイン，24個のスペクトリン様反復モチー
フからなるロッドドメイン，Ｃ末端に隣接しジストログリカンおよびサルコグリカン複合体と相互作用する
システインリッチドメインからなる棒状の構造をして345

佐藤・中村図１

ジストロフィンおよびジストロフィン関連糖タンパク質複合体（DGC）いる。ジストロフィンはジストロフィン関連糖タンパ

は DMD 遺伝子変異全体の約60 ％を占めるとされてク質複合体（DGC）を形成し，細胞骨格から筋形質いる16）。遺伝子変異パターンで最も頻度の高い欠失変

膜を介して基底膜までを連結している（図１）。この異では，変異によるアミノ酸の読み枠のずれによるジストロフィンによる細胞膜骨格と基底膜との架橋構「フレームシフト仮説」が提唱されている 16）。これは造は筋形質膜を筋収縮による障害から保護し，DGC欠失するエクソンの塩基の総計が３の倍数の場合（イは細胞外基質から細胞質へのシグナル伝達にも関与しン・フレーム変異）には不完全な短縮したジストロていると考えられている 9）。DMD ではジストロフィフィンが形成されて DMD より軽症のベッカー型筋ジンの欠損により，筋肉の形質膜が機械的ストレスに対ストロフィー（Becker muscular dystrophy：BMD）して脆弱になり，カルシウムイオンの透過性が亢進しの表現型をとり，３の倍数でない場合（アウト・オて細胞内カルシウム濃度が上昇し，カルパインなどのブ・フレーム変異）にはジストロフィンが形成されずカルシウム依存性プロテアーゼの活性化や，様々な炎重症の DMD の表現型をとるというもので，ジストロ症性ケモカインやサイトカインが誘導され，筋変性やフィンのロッドドメインに生じた変異のほとんどを説

10）壊死に至ると考えられている 。他にも，神経型一酸明可能とする17）。図２にエクソン52欠失変異 DMD と化窒素合成酵素（nNOS）11），アクアポリン４12），Ｌ型

エクソン52-53欠失変異 BMD のフレームシフト仮説13）カルシウムイオンチャネル ，ストレッチ感受性カル14）を示した。 エクソン52欠失変異を持つ DMD では，シウムチャネル などの発現や機能の異常が DMD の118（３の倍数＋１）塩基対の欠失が起こり，アミノ病態と関連していることが示唆されている。

酸の読み取り枠がずれてストップコドンが出現するたⅣ

DMD 遺伝子変異パターンと表現型めにジストロフィンは形成されない。一方，エクソン
52-53欠失変異を持つ BMD では118＋212＝330（３のDMD 遺伝子の変異として，欠失，挿入，重複，ミ倍数）塩基対の欠失のためアミノ酸の読み取り枠が保スセンス，ナンセンスなどが同定されているが，本邦持され，短縮はしているが機能を有したジストロフィの報告では１個ないし複数のエクソンの欠失が60 ％，ンが形成される。しかし同じイン・フレーム変異の中重複が８％にみられ，残りがナンセンス変異やスプラ

でも，エクソン３-９欠失例18）やエクソン45-55欠失例

イシング変異，１ないし数塩基の欠失・挿入変異など

19）20）

15）のように軽微な骨格筋症状と高 CK 血症を呈するの微小変異とされる 。特に，エクソン３-８領域及のみの例もあれば，DMD と変わらない重度の筋萎

び45-55領域の２カ所に欠失・ 重複変異が集中する縮・筋力低下を示す例も存在している。

ホットスポットが存在しており，エクソン45-55領域
346

信州医誌

ol. 69アンチセンス核酸による DMD 治療の進歩

図２

DMD 遺伝子変異（フレームシフト理論）の進行を阻止する根本的な治療法と考えられ，ジスト

Ⅴ DMD の治療ロフィンの発現回復を目指した治療法開発が行われて

DMD の治療アプローチには，① ジストロフィン欠きた。現在開発されている治療法には，エクソン・ス失による病態を代償する治療と，② 欠失したジスト

キップ治療28），リード・スルー治療29），ウイルスベクロフィンの発現を回復させる治療の２つがある。

ターを用いた遺伝子治療 30），細胞移植治療 31）があり，ジストロフィン欠失による病態を代償する治療としそして近年は CRISPR/Cas9システムを用いたゲノムて，DMD の進行性の筋力低下に対して唯一進行予防

編集治療32）も開発が進んでいる。なかでも「アンチセのエビデンスが得られている薬剤はステロイドであンス核酸医薬」を用いたエクソン・スキップ治療の開21）

り ，本邦でも2013年にプレドニゾロンが保険適用さ発が活発化しており，2016年９月にエクソン51スキッれている。ステロイドの DMD に対する薬理効果のメプ薬であるエテプリルセン（Exondys51®，米サレプ

カニズムは未知の点も多いが，筋のタンパク分解の抑タ社）が条件付き承認され，新たな治療ステージに制や筋線維膜の安定化，抗炎症作用などが考えられて入った。

いる。ステロイド内服によって歩行期間の延長，上肢機能の維持，呼吸機能維持，脊柱変形防止などへの有Ⅵ

アンチセンス核酸医薬とは効性が示唆されている22）。ステロイド治療は６か月か

一般に，核酸医薬とは「天然型または化学修飾型のら２年間の短期間においては筋力と筋機能を改善する核酸を基本骨格とした薬物であり，遺伝子発現を介さ

23）
24）

，より長期投与の有ずに直接生体に作用するもので，化学合成により製造効性，歩行可能期間の延長についてはまだエビデンスされる医薬品」を言う。構造，標的，作用部位や作用エビデンスが得られているが4）が十分得られていない 。他に現在臨床研究が進めら機序などの違いから分類され， アンチセンス核酸，れている治療薬としてはプロスタグランジンＤ合成酵

siRNA，miRNA，デコイ，アダプタマー，CpG オリ

25）

26）

素阻害薬 ，マイオスタチン阻害薬 やユートロフィ
27）

ン発現促進薬 などがある。

ゴなど薬剤の形態は多様である。これら核酸医薬は高い特異性をもち，mRNA やノンコーディング RNA

前述のように，DMD はジストロフィンの欠失が病などの細胞内標的分子をターゲットとすることも可能因であることから，ジストロフィン発現回復が DMDであり，新しい創薬モダリティとして注目されている。

No. 6, 2021347

佐藤・中村図３ 2’-O-Methylphosphorothioates（2’OMePS）および Phosphorodiamidate
morpholino oligomers（PMO）の化学構造

DMD の治療においては，20～30塩基程度の短い1本細胞膜透過性ペプチドを修飾し，血中への滞留性と細鎖アンチセンス核酸（Antisense oligonucleotides：胞膜透過性を向上させた Vivo-morpholinos や Peptide33）

ASO）が用いられる 。アンチセンス核酸は標的とconjugated morpholinos（PPMO）が開発されている。

する RNA（pre-mRNA，mRNA，miRNA など）とPPMO はすでに DMD に対する臨床治験が開始され相補的な配列に設計し，DNA/RNA 二重鎖を形成すており（Sarepta 社，第Ⅱ相試験），その有効性が期ることで標的 RNA の機能を抑制する。ASO の作用待される。には，① RNA の機能阻害（Steric blocking 機構）と切断誘導（RNase H 依存機構），② pre-mRNA のス

Ⅶ

アンチセンス核酸によるエクソン・スキップ治療

プライシング抑制があり，DMD では後者の作用を用

前述のフレームシフト仮説を基に，アミノ酸の読みいた治療法が開発されている。前述のように ASO は取り枠を修正することでジストロフィンの発現回復を短い DNA を基本構造としており，核酸分解酵素（ヌ目的とした治療開発が進められてきた。DNA が翻訳クレアーゼ）によって容易に切断されてしまう。そこされると，まずイントロンとエクソンが存在した状態で様々な化学修飾が施されて安定化が図られてきた。の pre-mRNA が作られる。これがスプライシングと現在，最も使用されている化学修飾は2’-O-Methyl­

いう過程を経て，イントロンが除去されてアミノ酸がphosphorothioates（2’OMePS）と Phosphorodiamidateコードされたエクソンが繋ぎ合わされ，成熟 mRNA

morpholino oligomers（PMO）である（図３）。2’OMePSが形成される（図４）。このスプライシングの過程には RNA のリボース環の2’-OH 基をメチル化した構造

おいて，pre-mRNA にアンチセンス核酸を作用させをもつ。低コストで合成が可能というメリットはあるることで特定のエクソンをスキップすること（エクソが，負電荷を持ち，Toll-like receptor のような免疫ン・スキッピング）や，通常とは異なるスプライシン34）細胞受容体と反応しやすいというデメリットがある 。

グ様式に誘導して除去される運命にあったエクソンを対して PMO からなるモルフォリノ化合物（モルフォ除去されない様に誘導すること（エクソンインクルーリノ核酸）は DNA のデオキシリボース環をモルフォジョン）が可能となる。DMD ではアンチセンス核酸

リン環に置換した核酸類縁体であり， 標的とするによって，ジストロフィン mRNA 前駆体のスプライ

pre-mRNA に対して強い配列特異的結合を可能とすシングを調整し，アウト・オブ・フレームの原因となる。また水溶性で静脈内投与が可能，電荷を持たないるエクソンを取り除いて（イン・フレーム化），機能ため血清タンパクとの相互作用が少ない，Toll-like的な短縮型ジストロフィン・タンパク質を発現回復さreceptor を介した免疫反応を引き起こさない，などせる「エクソン・スキップ治療」が開発された。言いの利点を有している。欠点としては，大部分が腎排泄換えれば DMD をより軽症な表現型を呈する BMD にされて血中半減期が短く，高い容量・反復投与が必要，近づけることを目標とした治療であり，エクソン欠失心筋や横隔膜へのデリバリー能が低い，血液脳関門の変 異 を 持 つ DMD 患 者 の 80 ％ に 有 効 で あ る と さ れ透過性が低いことなどが挙げられる。近年は PMO にる35）。図４にはエクソン52欠失変異を有する DMD に348

信州医誌

Vol. 69アンチセンス核酸による DMD 治療の進歩

図４

エクソン・スキップ治療の概念（例：エクソン52欠失に対するエクソン53スキップ治療）対するエクソン53スキップ治療の概念を示した。エク
ソン53のスプライシング関連部位に相補的な配列を有Ⅸ

エクソン・スキップ治療薬の課題したアンチセンス核酸が結合することで，エクソン53スプライシングを調整するというこれまでにない革のスプライシングを阻害することにより mRNA での新的な作用機序を持ったエクソン・スキップ薬である

アミノ酸読み取り枠が３の倍数に修正（イン・フレーが，現状で運動機能の改善を含めた臨床上の有用性がム化）された結果，除かれたエクソンの分だけ短いジ確立しているとは言えない。世界初承認となったエクストロフィンの発現が回復する。

ソン・スキップ薬であるエテプリルセンの臨床試験でⅧは36）40），被験者から得られた生検筋においてジストロ

エクソン・スキップ治療薬開発の現状フィンが正常の0.2～0.3 ％回復したに過ぎず，欧州

エクソン・スキップ薬の先駆けは2’OMePS を使用

医薬品庁では新規承認申請は得られなかった。FDAした Drisapersen（BioMarin 社）であったが，不十は条件付き承認として市販後臨床試験を義務付けた。

分な治療効果と，注射部位反応や近位尿細管障害など最近報告された投与開始７年後までの追跡調査においの有害事象などの懸念から米国 FDA での承認が得らて，エテプリルセン投与群はエテプリルセン非投与群れなかった。その後，世界初のエクソン・スキップ治に比べて歩行不能までの期間の中央値が2.09年と有意療薬として2016年９月にエクソン51スキップ核酸医薬

差をもって長く（5.09年 vs 3.00年，p＜0.01），肺機36）のエテプリルセン（Exondys 51®，Sarepta 社） が能の低下も有意に抑制されていた（FVC％p 変化：年FDA で条件付き承認され，2019年12月にはゴロディ

率 3.3 vs －6.0 ％p，p＜0.0001）41）。今後この結果を37）
ルセン（Vyondys 53®
，Sarepta 社）が初のエクソン受けて FDA がどのような評価を下すのか注目される。

53スキップ薬として承認されている。本邦においても，本邦で開発されたビルトラルセンについても，ビルト

日本新薬株式会社と国立精神・神経医療研究センター

ラルセン投与群ではジストロフィンの有意な発現回復が共同で開発したエクソン53スキップ薬ビルトラルセが認められているが，明らかな運動機能の改善までの38）

ン（ビルテプソ ®
） が国産初のエクソン・スキップ薬効果は確認できていない42）。本邦での承認条件でも同として2020年５月に薬価収載された（同年米国 FDA様に，有効性および安全性の確認を目的とした臨床試でも承認）。また2021年２月には，エクソン45スキッ験ならびに国内レジストリを用いた調査を実施するこ39）

プ薬カシメルセン（Amondys45®，Sarepta 社） もとが課されている。PMO によるアンチセンス核酸はFDA で承認を受け，2021年８月現在，上市されていいずれも安全性に優れており，投与量の増加及び投与るエクソン・スキップ薬は４剤となっている（本邦で期間の延長に伴いジストロフィンの発現やエクソンの使用可能なのはビルトラルセンのみ）。他にも表１にスキップ効率も増加することから42），最大耐用量の確示すようなエクソンをターゲットとしたエクソン・ス

立と長期的な有効性及び安全性に関するデータの蓄積

キップ薬の臨床試験が行われている。

が必要であり，治療の最適化が求められている。

No. 6, 2021349

佐藤・中村表１

臨床治験が進行しているおよび最近終了したアンチセンス核酸医薬（http://clinicaltrials.gov（accessed on 31 August 2021））

化学修飾

一般名（商品名）

開発元

対象エクソン

開発フェーズ

薬事承認年

エテプリルセン（Exondys51）

Sarepta Therapeutics

Exon 51

Phase 2/3

2016年
（米国）

ゴロディルセン（Vyondys53）

Sarepta Therapeutics

Exon 53

Phase 2/3

2019年
（米国）

ビルトラルセン（ビルテプソ）

日本新薬，国立精神・神経医療研究センター

Exon 53

Phase 2/3

カシメルセン
（Amondys45）

Sarepta Therapeutics

Exon 45Phase 2/3

2021年
（米国）

NS-089/NCNP-02

日本新薬，国立精神・神経医療研究センター

Exon 44

Phase 1/2-

Drisapersen

BioMarin
Pharmaceutical

Exon 51

開発中止（2018年）-DS-5141b

第一三共

Exon 45Phase 2-

Peptide phosphorodiamidate
morpholino oligomer（PPMO）

SRP-5051

Sarepta Therapeutics

Exon 51

Phase 2-

Stereopure

Suvodirsen

Wave Life Sciences

Exon 51

開発中止（2020年）-

Phosphorodiamidate
morpholino oligomers（PMO）

2ʼ-O-Methylphosphorothioates（2’OMePS）

Ⅹ エクソン45-55領域のマルチ・エクソン・スキップ治療の可能性

2020年（日本・米国）

むことが可能な複数の症例を報告しており19）20），同様な報告は複数のグループからもある 44）45）。エクソン
45～55は DMD 遺伝子変異のホットスポットであり，これまでに承認されたエクソン・スキップ治療薬のこのホットスポット全域をカバーする治療は全 DMD

標的エクソンは45，51，53である。これはエクソン患者の約60 ％を治療対象とすることができる 44）。こ

45-55領域が DMD 遺伝子変異のホットスポットであのエクソン45～55領域全てを対象としたマルチ・エク

ることから，この領域をターゲットにしたエクソン・ソン・スキップ治療 46）47）（図５）は，より多くの患者スキップ治療薬の開発が先行しているが，それでも全により有効な治療効果をもたらす治療戦略と考えられ

DMD 患者のうち30 ％弱が治療対象となるに過ぎない。

る。

今後はより多くの患者が治療可能となるよう，標的エクソンを増やした薬剤開発が望まれる。著者らはエクⅪ

おわりにソン・スキップによりイン・フレーム変異を誘導する

近年，DMD のように患者数が少ない希少疾患向け

際，より表現型改善が見込まれるイン・フレーム変異医薬品の開発機運が世界的に高まっている。本邦におへと誘導する必要性があると考えている。これは実際いても日本医療研究開発機構（AMED）で希少疾患の DMD 遺伝子変異を有した患者の臨床症状から推測向け医薬品への開発助成が開始されているが，欧米にされることであるが，イン・フレーム変異を有する例比べて本邦での新薬の開発ペースは鈍いと指摘されてであっても DMD の臨床病型を呈する例が存在しておいる。この理由の一つとして，医薬品の開発には患者

43）

り ，変異パターンによっては欠失周囲の１ないし２の参画が必須であるが，患者会の規模が小さく患者につのエクソンをスキップして単純にイン・フレーム化情報を伝えるようなネットワークが存在せず，患者のするだけでは十分な臨床的改善が得られない可能性が集積が困難であることが挙げられている。DMD ではある。当科ではエクソン45-55欠失を有するが骨格筋

国立精神・神経医療研究センターが患者本人によって症状が極めて軽く，中高年でも自立した社会生活を営患者情報を登録できる筋ジストロフィー患者レジスト

350

信州医誌

ol. 69アンチセンス核酸による DMD 治療の進歩

図５ ASO テーラーメードカクテルによるエクソン45-55マルチ・エクソン・スキップ治療の概念

リ（Remudy）を構築し，治験の実施を加速させてきはいち早く開発が進んでいるが，まだ臨床上の有用性た。現在，国内でも医療機関や学会が中心となっての確立には至っていない。より有効な薬剤デリバリー

様々な疾患レジストリの構築が進められ，医薬品開発方法の開発や治療投与量，治療開始時期，治療期間なや市販後調査などへの利用によるリアルワールドデー

どの最適化，そして将来的なマルチ・エクソン・スタの蓄積が期待されている。

キップ治療を含めた，アンチセンス核酸による DMD治療の今後の発展に期待したい。

アンチセンス核酸や siRNA を用いた核酸医薬は現状で最も期待される創薬モダリティであり，DMD で文献1） Hoffman EP, Brown RH Jr, Kunkel LM : Dystrophin : the protein product of the Duchenne muscular dystrophy locus.
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信州医誌Vol. 69

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（Ｒ 3. 9. 6 受稿）

No. 6, 2021

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