機能性表示食品における安全性試験の目標参加者数の提案
馬場亜沙美 (BABA Asami)1*，鈴木波多野絵梨 (HATANO Eri)1，髙橋

LIU XUN 1，柿沼直子 (SUZUKI Naoko)1，野田和彦 (NODA Kazuhiko)1，徳行 (TAKAHASHI Noriyuki)1，中村俊光 (KAKINUMA Toshihiro)1，山本駿一 (NAKAMURA Shunichi)1，和雄 (YAMAMOTO Kazuo)1

Key Words: ヒト臨床試験，ヒト試験，特定保健用食品，機能性表示食品，安全性，目標参加者数

The target sample size for safety assessment in clinical trials
involving Foods with Functional Claims.
Authors: Asami Baba 1*, Naoko Suzuki 1, Kazuhiko Noda 1, Eri Hatano 1, Noriyuki Takahashi 1, Shunichi Nakamura 1,Xun Liu 1, Toshihiro Kakinuma 1, Kazuo Yamamoto 1* Corresponding author: Asami Baba 1
1Affiliated institution:

ORTHOMEDICO Inc.

[2F Sumitomo Fudosan Korakuen Bldg., 1-4-1 Koishikawa, Bunkyo-ku, Tokyo, 112-0002, Japan.]

Key Words: clinical trials, clinical research, Foods for Specified Health Uses (FOSHU), Foods with Function Claims (FFC),
safety, Target sample size

はじめに安全とはいえない。

平成 27 年 4 月 1 日，食品表示法（平成 25 年法律日本では，食品安全基本法（平成 15 年法律第 48第 70 号）の施行に伴い，機能性表示食品制度が新号）において，「食品の安全性の確保に関するあらたに創設され，国の定めるルールに基づき，事業者ゆる措置は，国民の健康の保護が最も重要であるとが食品の安全性と機能性に関する科学的根拠などのいう基本的認識の下に講じられなければならない。
」

必要な事項を，販売前に消費者庁長官に届け出れば，という基本理念のもと，食品の安全性の確保に関す機能性を表示することができるようになった。しかる施策を総合的に策定し，それを実施することが定し，食品の安全性は何をもって担保されるのだろう

められている。

か。食品が「安全である」とは，食品の国際規格「コー

食品安全基本法は，①リスク管理（厚生労働省，デックス」の「食品衛生に関する一般原則（General農林水産省，環境省，消費者庁等），②リスク評価

Principles of Food Hygiene CAC/RCP 1-1969）」に基（内閣府食品安全委員会），③リスクコミュニケー

づくと，『予期された方法や意図された方法で作っションの 3 つの要素から食品の安全を守る仕組みたり，食べたりした場合に，その食品が食べた人にが構築されており（リスクアナリシス），これらが害を与えないという保証』が担保されて初めていえ相互に作用し合うことによって，より良い安全対る

1, 2）。この考えに基づくと，どんな食品も絶対に策の成果が得られる 3）。具体的には，①より②に* 責任著者 : 馬場1

亜沙美 (Asami Baba) 1
株式会社オルトメディコ〒 112-0002 東京都文京区小石川 1-4-1 住友不動産後楽園ビル 2 階

New Food Industry (New Food Indust.) 2024 Vol.66 No.6 317

機能性表示食品における安全性試験の目標参加者数の提案

対して評価の要請を，②から①に対して要請に対・「健康食品」は医薬品ではないする結果を通知し，③において一般市民（消費者，・品質の管理は製造者任せである

消費者団体），行政（リスク管理機関，リスク評価

・誰かにとって良い「健康食品」があなたにとっ機関），メディア，事業者（一次生産者，製造業者，ても良いとは限らない流通業者，業界団体など），専門家（研究者，研究・教育機関，医療機関など）といった者同士での情重要なことは，この調査における「いわゆる健康報・意見交換が該当する。ここでのリスク評価とは，食品」には，特定保健用食品を含む保健機能食品も食品に含まれるハザード（危険要因 ; ヒトの健康に該当することである。特定保健用食品は表示されて有害な影響を及ぼすおそれがある食品中の物質まいる用途の範囲での安全性と有効性が確認されていたは食品の状態）の摂取によるヒトの健康に対するに過ぎず，その用途の範囲を超えれば，「いわゆるリスクを，ハザードの特性等を考慮しつつ，付る健康食品」と何ら変わらないためである。

随する不確実性を踏まえて，科学的に評価するこ

上述の内容を踏まえると，食品の安全性を証明とを指す。なお，リスク評価は「政府が適用するしていくには，食品を介入とした臨床試験（以下，4, 5）

食品安全に関するリスクアナリシスの作業原則」

ヒト臨床試験とする）における安全性評価の結果に基づき行われる。

を蓄積し，その情報を公表していくことが重要と保健機能食品のなかでも，特定保健用食品（トク考える。機能性表示食品であれば，届出食品の安ホ）の安全性評価については，厚生労働大臣からの全性情報を提示する様式があるため，届出製品ご意見要請を受けて食品安全委員会が行うものとされとに新規安全性情報が取得できた時点で当該様式ているが，これもある条件下における安全性を評価を更新していくことが一つの方法である。また，したに過ぎず，想定条件とは異なる条件下での安全ヒト臨床試験における安全性評価を実施した製品性は担保されていない。なお，保健機能食品に該当は，情報サイトを通して安全性情報を公表するこする栄養機能食品および機能性表示食品に至ってとも重要な取り組みである。しかし，安全性を評は，特定保健用食品と異なり，消費者庁長官による価するためのヒト臨床試験の標準的なガイドライ個別審査を受けたものではないため，当該製品の安ン等が存在しないため，事業者の考えに基づいた全性は事業者が責任を負う。

エビデンス作りがなされており，安全性情報の品リスク評価を担当する内閣府食品安全委員会は，質が事業者や製品ごとで異なっている現状がある。

リスク管理を担当する厚生労働省や農林水産省，環我々は，この現状を変えるべく，安全性を検証す境省等からの要請だけでなく，自らの意思で評価をるために必要なヒト臨床試験への参加者数の検討行う仕組みも持ちあわせており（自ら評価），何をを行ったので，本稿で提案する。

対象とするか一般公募し，企画等専門調査会での議論により選定される。2015 年には「いわゆる健康食品」の自ら評価が実施され，その評価結果

6）から，1．安全性の検証を目的としたヒト臨床試験の現状

1-1．UMIN-CTR を用いた調査

以下を国民に呼びかけている。

安全性の検証を目的としたヒト臨床試験（以下，・「食品」であっても安全とは限らない安全性試験とする）の目標参加者数を UMIN-CTR

・大量に摂ると健康を害するリスクが高まるを 用 い て 調 査 し た。2024 年 1 月 15 日 に UMIN-・ビタミン・ミネラルをサプリメントで摂るとCTR で公開された試験データを抽出した。公開日が 2005 年 1 月 1 日 か ら 2023 年 12 月 31 日 ま で の過剰摂取のリスクがある

No.
#1
#2
#3

表1

介入を食品とした安全性試験の実施件数

項目
2005/1/1 から 2023/12/31 までに UMIN-CTR で公開された試験#1 のうち「介入の種類」で「食品」を選択した試験#2 のうち「目的 2」で「安全性」を選択した試験

318 New Food Industry (New Food Indust.) 2024 Vol.66 No.6

件数
52909
5186
444

The target sample size for safety assessment in clinical trials involving Foods with Functional Claims.
表2

介入を食品とした安全性試験における目標参加者数の年毎の集計結果
目標参加者数の統計量

西暦（年）

ヒト臨床試験
(#2) の実施件数

安全性試験(#3) の実施件数#3/#2（%）

平均値

標準偏差

中央値

最小値

最大値

2005

4

0

0.0

0.0

0.0

0.0

0.0

61

16.7

30.0

0.0

30.0

1

3.3

0.0

20.0

2006
2007

52008

14

2010

57

2009

30

0
1

3

0.0
7.1

5.3

2011

61

2

3.3

2013

93

6

6.5

316

27

8.5

537

55

2012

73

4

2014

187

2016

490

2018

627

83

2020

452

35

2022

581

2015

2017

2019
2021

2023
全体

525
541

587

5186

9

48

36

5.5
4.8

9.8

10.2

20.0

0.0

19.3

18.1

46.3

18.9

83.9

121.0

40.0
66.0

35.9
31.1

23.7

0.0

0.0

21.0

12.0

30.0

0.0

0.0

20.0

20.0

21.0

6.0

21.0

40.0

0.0

-25.7

21.2

28.2

30.0

10.0

160.0

24.8

31.8

16.4

50.0

20.0

20.0

20.0

6.2

43.9

113.6

8.6

35.8

72.9

16.7

19.4

79.0

20.0
15.0

400.0
200.0

3.0

300.0

8.0

1138.0

5.0

700.0

3.0

1138.0

10.0

24.0

10.0

20.0

10.0

22.0

60.0

5.0

5.0

20.0

20.0

40.0

0.0

150.0

188.6

38.1

30.0

30.0

52.5

61.1

7.8

0.0

0.0

50.0

7.7

46

0.0

0.0

42.7

24.0

30.3

0.0

0.0

40.0

35.3

24.7

95%
信頼区間
( 上限 )

40.032.2

6.99.4

444

21.0

0.0

13.2

51
36

0.0

95%
信頼区間
( 下限 )

0.0

16.2
-9.1

21.9

70.0

19.2

100.0

19.0

90.0

550.0

0.0
0.0

0.0

64.4
0.0

76.3

110.8

176.9

47.1

40.3

28.1

24.5

39.9

-3.6

125.9

5.4

82.3

29.0

42.6

24.8
14.6

30.3
35.7

61.6

#2：2005/1/1 から 2023/12/31 までに公開された試験のうち「介入の種類」で「食品」を選択した試験#3：#2 のうち「目的 2」で「安全性」を選択した試験							試験が 52,909 件であり，そのうち「介入の種類」が行われていた。

が食品かつ「目的 2」が「安全性」であった試験が444 件であった（表 1）。この 444 件を安全性試験と位置づけ，目標参加者数の分析を行った。目標参加者数を要約した結果を表 2，目標参加者数のヒストグラムを図 1 に示した。2005 年から 2023 年

1-2．規制・ガイドラインの調査

1-2-1．機能性表示食品の届出等に関するガイドライン（令和 6 年消食表第 217 号）

機能性表示食品における安全性に関する情報は，までの安全性試験の目標参加者数の中央値は 22 名本ガイドラインの「（II）安全性に係る事項」にまであり，半数以上の試験が 30 名以下で安全性試験

とめられている 7）。届出食品において，安全性の根

図1

目標参加者数のヒストグラム

New Food Industry (New Food Indust.) 2024 Vol.66 No.6 319

機能性表示食品における安全性試験の目標参加者数の提案

拠を示す工程は，以下の 4 工程からなり，上位の工性の評価が求められる 9）。しかし，摂取量や試験期程で安全性を十分に評価することができれば，それ間については規定されているが，試験デザインやア以降の評価は必要はないとされている。

ウトカムについては機能性表示食品のガイドラインと同様に明確な記載はない。

①届出食品または類似食品の喫食実績による食経験
1-2-3．ICH-E1「致命的でない疾患に対し長期間のの評価②届出食品または機能性関与成分の既存情報による食経験の評価③届出食品または機能性関与成分の既存情報による安全性試験結果の評価④届出食品の安全性試験による安全性の評価

投与が想定される新医薬品の治験段階において安全性を評価するために必要な症例数と投与期間について」

機能性表示食品および特定保健用食品のいずれにおいても，ヒト臨床試験を実施するための明確な記載がないため，医薬品開発におけるガイドラ

したがって，届出食品について安全性試験にて安インが根拠になると考えられる。とくに症例数に全性を評価する場合は，食経験による評価ができなついては，ICH-E1（致命的でない疾患に対し長期い場合や届出食品のまたはその機能性関与成分の摂間の投与が想定される新医薬品の治験段階におい取量がこれまでの喫食実績における摂取量よりも増て安全性を評価するために必要な症例数と投与期加する場合等，食経験の評価のみでは当該食品の安間）が利用できる。

全性が十分とはいえないときである。しかし，このICH-E1 によると，期間が 6 ヶ月以下のヒト臨床場合においても最終製品または機能性関与成分にお試験の場合，短期間のうちに発現する有害事象の発ける，ある条件下での安全性試験の既存情報さえあ現率（例えば，3 ヶ月間の累積発現率が約 1%）がれば，「この食品の安全性は十分」=「安全である」明らかにされることが期待されている（表 3）10）。とすることができる。

また，妥当な頻度（一般的には 0.5~5% 程度）の遅また，安全性試験による既存情報では安全性が十発性の有害事象が観察できるとともに，より高頻度分に評価できない場合は，ヒト試験による評価が必に発現した有害事象がその後の期間中に増加するの要となるが，「特定保健用食品の表示許可等についか，あるいは減少するのかを観察できるだけの十分て」 を参照すると記載されているだけで，アウトな症例数が必要であり，通常 300~600 例の対象症例

カムやサンプルサイズ等の明確な記載はない。

数が適当であるとされる。一方で，期間が 12 ヶ月8）以下のヒト臨床試験の場合，100 例の患者に対して1-2-2．特定保健用食品に関するガイドライン

最低 1 年間投与して得られた成績は，安全性データ

特定保健用食品では，機能性表示食品とは異なり，ベースの一部として採用できると考えられる。そのヒト試験による過剰摂取時および長期摂取時の安全ようなデータを得るためには，治験薬を予定される

表3

ICH E1 致命的でない疾患に対し長期間の投与が想定される新医薬品の治験段階において安全性を評価するために必要な症例数と投与期間について ( 一部抜粋 )期間が 6 ヶ月以下の臨床試験

期間が 12 ヶ月の臨床試験

・短期間のうちに発現する有害事象の発現率 ( 例えば， ・100 例の患者に対して最低 1 年間投与して得られた成績は，安全性データベースの一部として採用でき3 ヶ月間の累積発現率が約 1%) が明らかにされるこると考えられる。そのようなデータを得るためには，とが期待されている。
治験薬を予定される臨床用量で少なくとも 1 年間投・妥当な頻度 ( 一般的には 0.5~5% 程度 ) の遅発性の有与するように適切に計画されたプロスペクティブな害事象が観察できるとともに、より高頻度に発現し試験を実施すべきである。1 年間の投与期間中に何た有害事象がその後の期間中に増加するのか，あるら重篤な有害事象が認められない場合には，そのよいは減少するのかを観察できるだけの十分な症例数
うな有害事象の 1 年間の累積発現率は 3% 未満と考が必要である。通常 300~600 例の対象症例数が適当えてよい。
である。

320 New Food Industry (New Food Indust.) 2024 Vol.66 No.6

The target sample size for safety assessment in clinical trials involving Foods with Functional Claims.

臨床用量で少なくとも 1 年間投与するように適切るというものである。に計画されたプロスペクティブな試験（前向き研究）を実施すべきである。1 年間の投与期間中に何ら重篤な有害事象が認められない場合には，そのような有害事象の 1 年間の累積発現率は 3% 未満と考えてよいとされている。

2．妥当な目標参加者数の探索「1-1．UMIN-CTR を用いた調査」でも示したようそれぞれの n は，600 例，300 例，60 例となる。に，半数以上の試験が 30 名以下で安全性試験が行

つ ま り，ICH-E1 に 記 載 さ れ て い る 通 り，300 例われており，目標参加者数が 10 名の安全性試験も~600 例が望ましいと推定される。また，これらは，散見される。上述したように，有害事象を評価する以下の数式（4）でも導出できる。には 300~600 例の症例が必要といわれている中，目標参加者数が 10 名程度の少人数の試験で，安全性を評価することはできるのだろうか。少人数の臨床試験における大きな問題点には，検出力の低下やバn: 症例数，r: 有害事象（または副作用）発現率，イアスの発生があげられる。

p: 検出率

まず，検出力とは，ある試験において有意な結果が得られた際に，この結果は真であるであると0.5% の発現頻度である遅発性の有害事象を 95%正しく評価できる確率のことを指す。安全性試験の検出力となるようにするためには，600 例が必要に例えると，ある食品を摂取した際に発生した有であるということがわかる。この数式を用いると，害事象は偶然ではなく，必然であったと判定され症例数が 10 例などの小規模の安全性試験の意味がることである。しかし，少人数の試験では，検出みえてくる。10 例という値を導出するためには，力が著しく低下するため，発生した有害事象を正有害事象の発現率を 26% と見積る必要がある。つしく評価できない可能性がある。また，バイアス

まり，10 例の安全性試験は，26% の発現頻度であの発生とは試験結果などに偏りが生じることを指る遅発性の有害事象を 95% 検出することしかできす。例えば，少人数の安全性試験で有害事象が発ないことがわかる。これらのことから，ICH-E1 の生しなかったとする。しかしそれは，たまたま試記載されている例数を採用することが現実的である

験に参加した者の内で有害事象が発生しなかったことがわかる。よって，我々は，ICH-E1 の通り 6だけで，本当は有害事象のリスクを抱えているかカ月間の試験期間の場合は 600 例，12 カ月間の試もしれないということである。したがって，安全験期間の場合は 100 例の症例数でヒト臨床試験を実性を評価するための目標参加者数は明確に定義さ施することが最低限の条件であると考える。

れるべきである。
治験では安全性試験における症例数の明確な定義まとめがなされているのに対して，機能性表示食品や特定私たちが口にする食品は，食品安全基本法（平保健用食品のガイドラインではあいまいな表現にと成 15 年法律第 48 号）をはじめ，その法律を支えどまっている。よって，ICH-E1 の内容を採用するる法律の一つである食品衛生法（昭和 22 年法律第ことが現実的である。ICH-E1 では「例えば，3 カ233 号）や国民の健康の保護および増進ならびに食月間の累積発現率が約 1%」や「一般的には 0.5~5%品の生産および流通の円滑化ならびに消費者の需要程度」といった記載があるので，0.5%，1.0%，5.0%に即した食品の生産の振興に寄与することを目的とについて 3 の法則（Rule of Three）を利用して考した食品表示法（平成 25 年法律第 70 号）などによっえる。3 の法則は，比率が 0% または 100% のときて，安全性を脅かすリスクが最小限にとどめられての信頼区間は，3 を症例数で除することで算出できいる。

11）

New Food Industry (New Food Indust.) 2024 Vol.66 No.6 321

機能性表示食品における安全性試験の目標参加者数の提案

しかしながら，1991 年に特定保健用食品表示許可ことができる一方で，通常の食品形態では考えられ制度が施行，2001 年に特定保健用食品に加え栄養ない安全性を脅かすリスクが潜んでいる。したがっ機能食品が加わった保健機能食品制度が施行，そして，特定保健用食品，栄養機能食品，機能性表示て，2015 年に機能性表示食品制度が施行されたよ

食品，その他のいわゆる健康食品を販売するにあうに，特定保健用食品表示許可制度施行以前と以後たっては，十分かつさまざまな条件下におけるヒの約 30 年間では，「食品の安全性」という概念はト臨床試験による安全性評価のエビデンスが蓄積少し異なる意味合いを示すようになったと思われされることで，私たちの安全性と健康が保たれるる。ある成分 A が通常形態の食品に含まれる量よものと考える。そして，ヒト臨床試験を実施する際り，加工されることで数倍から数十倍に濃縮されては，ICH-E1 の考え方を採用することで，より強力いることも多く，それにより機能性の恩恵を受けるなエビデンスを得ることができる。

参考文献
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322 New Food Industry (New Food Indust.) 2024 Vol.66 No.6