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島根医学 第巻 第 号〜頁
() くろだひろゆき黒田弘之

キーワード：, , 好気的解糖, ワーバーグ効果, ミトコンドリア

最近, がん診断においてブドウ糖の誘導体であるを用いた 検査 () が急速に普及してきている｡ がん細胞へのブドウ糖取り込み増加は好気的条件下での解糖系亢進 (好気的解糖) によるものであり, それが によるがん描出の原理となっている｡ がん細胞も正常細胞と同様に酸素, 栄養など多くの支援を細胞外の間質に依存している｡ 原発巣を離れ血管内またはリンパ管内へ入った途端, 間質からの支援を失い劣悪な環境にさらされることになる｡ 好気的条件下での解糖系亢進は, がん細胞がそのような環境を生き延びるのに必要な機能を獲得した事を示すと考えられている｡ がん細胞の解糖系亢進に比例する 集積度はがん細胞の転移性向を反映している可能性があり, はがんの予後予測, 治療方針の決定に必要不可欠な検査となりつつある｡

てきたが, 最近では治療効果判定, 予後予測における有用性が確立しつつある｡


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フルオロ
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デオキシグルコース () は, ポジトロン放出核種であるで標

識されたブドウ糖誘導体である｡ 年代より脳はブドウ糖と同様に, グルコーストの局所ブドウ糖代謝の研究に用いられてきたが,ランスポータにより細胞内へ取り込まれ, ヘキソ
年代後半からはがん診断に盛んに用いられるキナーゼによりリン酸化を受けリンようになった｡ わが国では 年月より保険適酸となるが, それ以降の酵素反応を受けず, また用となり, その後急速に普及し今日に至っている｡

リン酸の負電荷のため細胞外へ拡散することもで当初はがんの存在診断, 病期診断のみに用いられきないので細胞内に滞留する｡ これをメタボリックトラッピングという (図 
出雲市立総合医療センター放射線科
連絡先：〒   出雲市灘分町 )｡ 臨床医のあいだでは
 が細胞内に滞留する仕組み (メタボリックトラッピング) についてはよく知られて

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( . ブドウ糖を細胞内へ取り込んでいる｡ この現象は18F-FDG

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 によるがん描出の原理となっている

Glucose transporter䈮䉋䉎⚦⢩ౝข䉍ㄟ䉂(図)｡
18F-FDG

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なぜがん細胞は酸素が十分に使える条件下でも非効率的な解糖系を使うのだろうか｡ 以前より
ワーバーグ効果の理由としてさまざまな仮説が考⸃♧♽$%

えられてきた｡ ①がん細胞は活発に増殖と分裂を&'()(*+,-./+0123456758

繰り返すため, しばしば血液の供給が不足して低酸素状態に陥りやすい｡ そこで ｢低酸素の環境に適応するため, エネルギー産生に酸素を必要としいるものの, そもそもなぜがん細胞においてブドない解糖系が普段から高まっているという説｣｡

ウ糖の取り込みが顕著に増加しているかについて②正常の細胞では古くなったり, 障害されたりしは意外と知られていない｡

た細胞はアポトーシスによって死滅してゆく｡ こ
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のアポトーシスにはミトコンドリアの酸化的リン酸化が関与していることが知られている｡ そこで
年代, がん細胞において解糖系が特異的に｢がん細胞ではアポトーシスを起こりにくくする

亢進していることを発見したのはノーベル生理ため, あえてミトコンドリアにおける酸化的リン学・医学賞受賞者オットー・ハインリッヒ・ワー

酸化を抑え, 必要なエネルギーを細胞質基質におルブルグ ( ) であった｡

解糖系によるエネルギー産生は非効率的であり,酸化的リン酸化ではグルコース分子あたり分子の が生成されるのに対して解糖系では,わずか分子の しか生成されない｡ このため細胞のエネルギー需要を解糖系でまかなおうとすれば大量のグルコースを細胞内へ取り込む必要がある｡ 正常細胞でも酸素欠乏下においては一時的に解糖系 (嫌気的解糖) により が産生されることがあるが十分に酸素が有る状態では,は酸化的リン酸化により産生される｡ ところが, がん細胞では好気的条件下においても解糖系 (好気的解糖) が著明に亢進しており, 大量の$9

がん細胞では､ 酸素が十分に供給されている状態
でも細胞質における解糖系が顕著に増加している:7 
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ける解糖系に依存しているという説｣ などである｡

細胞へのグルコース取り込み増加は転移能獲得に年, 林らはワーバーグ効果の原因がミトコ伴って起こる現象であり, グルコース類似体であンドリアの遺伝子変異にあることを明らかにしる!
! の細胞内集積はがん細胞の転移性向た)｡ 彼らは以下のようにそのしくみを説明してを反映することになる｡

いる (図)｡ ①ミトコンドリア  における,
 番 目 の 塩 基 の Ｇ → Ａ へ の 点 突 然 変 異( ) がミトコンドリアにおける電子伝達

なぜかこのワーバーグ効果は臨床医のあいだで系呼吸鎖複合体Ⅰの活性低下を引き起こす｡ ②活はあまり知られていない｡ 実はこれには理由があ合成に使われるべき電子る｡ がん診断に ! が使われ始めた 年代,が複合体Ⅰから細胞質基質へ漏出する｡ ③漏出し分子生物学者のあいだではワーバーグの説は否定た電子は酸素と反応し細胞質基質の活性酸素が過的と考えられていたのである｡ ワーバーグが観察剰に産生される｡ ⑤過剰な活性酸素が核  にした現象は好気的条件下でのがん細胞の解糖亢進作用し, アポトーシス抑制因子  (であったが, これについてワーバーグは ｢ミトコ), 血管内皮細胞増殖因子ンドリアの機能低下ががん化の原因であり, がん! ("#$%&'($)&'*
&$),細胞は低下したミトコンドリアの呼吸機能を補う

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低 酸 素 誘 導 因 子 +,!
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ために, 不足するエネルギーを解糖系の亢進に*&$) の発現を上昇させる｡ これら因子の発よってまかなっている｣ という仮説を立てた｡ し現上昇によりがん細胞の転移能が獲得される｡ こかしその後の研究で, ほとんどのがん細胞におい

こで +,!
は好気的条件下での解糖系を亢進さて呼吸機能は低下していないことが示されたため,せるものであり, その作用によりがん細胞へのグワーバーグの仮説は否定的とされ ｢好気的条件下ルコース取り込みが著明に増加する｡ つまりがんでのがん細胞の解糖亢進｣ という現象そのものも性低下により本来    !" " 㧝㧚ᵴേᕈ⡺⧘⣲‫ޔ‬ᘟᕈἻ∝⚿ᩭ⌀⩶ነ↢⯻ᅢ㉄⃿⡺⧘⣲ࠨ࡞ࠦࠗ࠼࡯ࠪࠬ‫≌⤥ޔ‬㧞㧚⚵❱⃿‫ޔ‬Ꮒ⚦⢩ࠍ฽߻⦟ᕈ⣲≌࡜ࡦࠥ࡞ࡂࡦࠬ⚦⢩⚵❱⃿∝㧘Ꮒ⚦⢩⣲㧟㧚ߘߩઁࡢ࡞࠴ࡦ⣲≌‫ޔ‬ሶች╭⣲ $K\CTTGNGKQO[QOC

忘れ去られてしまったのである｡ そして年以る｡ がん細胞にしろ, マクロファージにしろ, 細降, がん細胞のミトコンドリアについての研究が胞がその固有の足場から離れ, 他の部位へ移動し進みワーバーグ効果が再び注目されるようになっ生着するためには低酸素状態など劣悪な環境に耐た｡

えられるようにエネルギー産生に酸素を必要とし

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 検査において, 強く が集積する病巣を認めたときには悪性腫瘍を疑うのだが,ない解糖系を活性化しておく必要があるのではないかと考えられている｡
強い 集積は悪性腫瘍のみに見られるわけで最近, いくつかの悪性腫瘍で原発巣への はない｡ 活動性肉芽腫 (結核, 真菌, サルコイ集積の程度が独立した予後因子となることが報告

ドーシスなど), 膿瘍, ランゲルハンス細胞組織されている)｡ 例えば非小細胞肺癌では同じⅠ球症, 巨細胞腫などの良性疾患でも強い 集期であっても 集積が高度なものは転移再発積が見られることが知られている｡ これら の頻度が高く, 術後化学療法など集学的治療が必が強く集積する良性病変には多核巨細胞, マクロ要となる) ｡ 糖代謝を見ているにすぎない ファージが関与するものが多い｡ マクロファージの集積がどうして悪性腫瘍の予後と密接に関係すについては, がん細胞と同様, 好気的条件下におるのか, ワーバーグ効果の仕組みを知れば理解すいて解糖系が亢進していることが知られている )｡ることができる｡ 従来の  ,  などの形態

マクロファージが血管内を循環する単球から分学的画像診断は既に存在する転移巣を検出するこ化・成熟して炎症巣へ移動する際, エネルギー産としかできない｡ がん細胞の転移性向を反映する

生の主体を酸化的リン酸化から解糖系へシフトす は治療法を決定するうえで今後益々大る｡ この現象においてもがん細胞の場合と同様,きな役割を果たすようになると予想される｡

低酸素誘導因子 の発現上昇が関与してい#"F #"K?@AB)    
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&) 石川 香, 林 純一：別冊・医学のあゆみ ここまでわかったミトコンドリア研究の新展開, 医歯薬出版,
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