信州医誌，62⑶：173〜178，2014

骨掻爬術後，無投薬経過観察中に再燃した BCG 骨髄炎の１例
川谷圭司

笠井正志

樋口司

長野県立こども病院総合小児科

A Patient with the Recurrence of BCG Osteomyelitis during
Medication‑free Follow‑up after Bone Curettage
Keiji KAWATANI, M asashi KASAI and Tsukasa HIGUCHI
Department of General Pediatrics, Nagano Childrenʼs Hospital

The applicable age for BCG vaccination was lowered from less than 4 years old to 6 months old in April
2005.Since then,the incidence of BCG osteomyelitis has increased,and 2‑9 cases per year have been reported
since 2006.A previously healthy 16‑month‑old girl was taken to a local clinic because she had become unable
to raise her right arm. This did not change for 1 month, so she was brought to the outpatient clinic of ourhospital. M RI suggested a bone tumor at the proximal metaphysis of the right humerus, and curettage andbiopsy of the bone were performed.The pathological analysis of the biopsy specimen revealed the formationof granuloma, but polymerase chain reaction analysis showed that the curetted tissue was negative for acid‑fast bacteria. However, 5 weeks later, M. tuberculosis complex was detected on a culture test for acid‑fastbacteria. Gene analysis revealed M. bovis BCG (Tokyo 172). Finally, a diagnosis of BCG osteomyelitis wasmade. During medication‑free follow‑up until deﬁnitive diagnosis,osteomyelitis recurred.Additional surgery
was conducted 4 months after the initial surgeryand the administration of anti‑tubercular agents were started.
Our ﬁndings suggest that it is diﬃcult to cure BCG osteomyelitis only with bone curettage even if there
are no clinical symptoms.When infection with acid‑fast bacteria is suspected based on pathological results ofa biopsy specimen,the administration of anti‑tubercular agents should be started.Subsequently,de‑escalation
should be considered after deﬁnitive diagnosis of BCG osteomyelitis. Shinshu Med J 62 : 173 ―178, 2014
(Received for publication November 5, 2013;accepted in revised form M arch 4, 2014)
Key words:BCG osteomyelitis, bone curettage, medication‑free, recurrence,
culture test of acid‑fast bacteria
BCG 骨髄炎，骨掻爬術，無投薬，再発，抗酸菌培養検査

はじめにの疑いで手術を施行され，診断までに約３カ月を要したBCG骨髄炎の１例を経験した。術後経過良好であっBCG は副反応が少ないとされるが，骨髄炎などのたことから，骨掻爬術のみを施行し，抗結核薬を投与副反応を生じることがある．2005年４月に BCG 接種

せず経過観察したところ，BCG 骨髄炎が再燃する結年齢を４歳未満から生後６カ月未満に引き下げてから，果となった。文献的考察を加えて報告する。

BCG 骨髄炎の報告は増える傾向にあり，2006年以降症で年間２〜９例が報告されている 。我々は，骨腫瘍例

１歳４カ月の女児。
別刷請求先：川谷圭司〒594‑1101

大阪府和泉市室堂町840
大阪府立母子保健総合医療センター新生児科
E‑mail：kawatani＠mch.pref.osaka.jp

No. 3, 2014

主訴：右上肢の挙上を嫌がる。
既往歴：特記すべきことなし。感染を繰り返すエピソードなし。
173

川谷・笠井・樋口

家族歴：特記すべきことなし。家族や親族に免疫不全者や結核罹患者はなく，周囲に咳嗽をする人もいない。
予防接種歴：DPT：３回，Hib：３回，PCV ７：３回

MR：１回

BCG 接種歴：生後６カ月時に左上腕部に接種し，コッホ現象や明らかな副反応はみられなかった。
現病歴：１歳３カ月頃から右上肢の挙上を嫌がるようになり，近医で経過観察されていたが，１カ月間改善しないため当院整形外科へ紹介された。画像所見から，骨腫瘍が疑われて精査加療目的に同科へ入院した。
入 院 時 現 症：全 身 状 態 良 好。身 長75.3cm，体 重9.25kg。体温36.5度。心音整，呼吸音清，表在リン

表１

初診時血液検査所見

10,200 /μl
WBC０ ％
Stab24.4 ％
Seg
66 ％
Lmpho
3.5 ％
Mono
5.8 ％
Eosino0.3 ％Baso
4.26×10 /μl
RBC11.2 g/dl
Hb
33.8 ％
Ht
246×10 /μl
Plt

6.1 g/dl
TP3.5 g/dl
Alb38 IU/l
AST15 IU/l
ALT626 IU/l
ALP
378 IU/l
LDH
10 mg/dl
BUN
0.23 mg/dl
Cre138 mEq/l
Na
5.4 mEq/l
K103 mEq/l
Cl
9.7 mg/dl
Ca0.56 mg/dl
CRP
血沈（１時間値）60 mm
血沈（２時間値）90 mm

パ節腫脹なし，右上肢に発赤，腫脹，熱感，圧痛はなし。右上肢の挙上を嫌がる。
入院時検査所見（表１）：血沈の亢進を認めたが，白血球増多や CRP 上昇は軽微だった。
画像所見：胸部単純Ｘ線に異常陰影を認めず。
右上腕単純Ｘ線像（図１）で右上腕骨近位骨幹端の骨破壊像を認めた。
M RI，Ｔ1強調像（図２ a ）で上腕骨近位骨幹部から骨端部において低信号域を認めた。Ｔ2強調像（図２ b ）では肩関節内に関節液の貯留を示唆する高信号域を認めた。

図１ 初診時右上腕単純Ｘ線像
右上腕骨近位骨幹端に骨破壊像（矢印）を認めた。

図２ a 術前 M RI（Ｔ1強調像）
上腕骨近位骨幹部から骨端部において低信号域（矢印）を認めた。

図２ b 術前 M RI（Ｔ2強調像）
肩関節内に関節液の貯留を示唆する高信号域（矢印）を認めた。

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信州医誌 Vol. 62

無投薬経過観察中に再燃した BCG 骨髄炎

図３

診断と治療経過

入院後経過：Ewing 肉腫などの骨腫瘍の疑いとして，入院６日目に上腕骨骨掻爬術・生検術が施行された。術後経過良好で，入院11日目に退院した。掻爬組織での細菌培養検査は陰性であった。骨生検組織で，炎症性細胞浸潤を伴う肉芽腫，一部に Langhans 巨細胞を認め，抗酸菌感染症が疑われたが，クオンティフェロン検査は陰性であった。細菌培養検査に用いた少量の残検体を用いて，抗酸菌に対する PCR，抗酸菌培養検査を実施した。PCR は陰性であり，術後右上肢の異常も認めなかったことから，抗結核薬を投与することなく経過観察とされた。抗酸菌培養検査は，３週

図４ 術後３カ月の右上腕単純Ｘ線像手術部の骨化遅延（矢印）を認めた。

間の中間報告では陰性であったが，最終報告では M.
tuberculosis complexを認めた。この培養菌株を用いて日で退院した。その後は抗結核薬の内服を継続し，再遺伝子解析を行ったところ， M. bovis BCG（Tokyo発なく１年間経過している。

172）と判明し，BCG 骨髄炎と診断した。初診から最抗酸菌は細胞内寄生菌であり，宿主側の免疫応答に終診断に至るまで約３カ月の期間を要した。診断の経はマクロファージ，CD4 Ｔ細胞，CD8 Ｔ細胞などの過に関しては図３に示した。なお，BCG 接種部位と細胞およびこれらから分泌されるインターフェロン γは異なる部位に骨髄炎が生じたが，今までの報告例（INF‑γ）が関与している 。マクロファージなどのでも，接種部位と異なる部位，特に長幹骨などでの発食細胞の異常である慢性肉芽腫症や，IFN‑γとの結症が多いとされている。

合を欠く IFN‑γ受容体異常症などでは多発性 BCG

臨床症状は特に明らかなものはなかったが，術後３骨髄炎の報告がある。本症例ではこうした抗酸菌カ月に，右上腕単純Ｘ線像（図４）で手術部の骨化遅特異的免疫応答を含め，免疫不全所見を認めなかった延を認めた。術後４カ月の MRI，Ｔ2強調像（図５）（表２）。また，病理所見でも抗酸菌感染で通常みられでは，手術部位に膿瘍形成があり骨髄炎の再燃と診断

る乾酪性肉芽腫性病変を認めたが，免疫不全に起因すされた。イソニアジド（INH）10mg/kg/dayとリファる異常所見はみられなかった。

ンピシン（RFP）10mg/kg/dayの内服を開始し，再度骨掻爬術が施行された。術後経過は良好で，術後９No. 3, 2014175

川谷・笠井・樋口

日暮ら は，菌量が少なければ，PCR の陽性率に変動がでることも報告しており，十分な検体量が必要であるともいえる。また PCR 反応における核酸増幅反応阻害因子としてはヘモグロビンやヘパリンが知られている が，これらを除去することで検体に含まれる菌量が減少し，偽陰性になることも考えられるため，検体の処理には十分気をつける必要がある。本症例では，核酸増幅反応阻害因子などは問題とはならなかったが，絶対的に検体量が少なかったことが要 因 と な り，PCR が陰性となったのではないかと考えられた。
低年齢での骨髄炎が疑われる場合には，BCG 骨髄炎も鑑別に挙げ，検体量を多く確保する必要がある。
PCR は感度・特異度ともに非常に優れていると一般臨床医は思いがちだが，種々の因子により偽陰性を示すことがあることを知っておく必要がある。通常
PCR は数日以内で結果が判明するが，結核性と BCG
図５ 術後４カ月の MRI（Ｔ2強調像）
骨欠損部から骨外に広範な膿瘍の広がり（矢印）を認めた。

性を鑑別することは不可能である。BCG 骨髄炎と診断するには，抗酸菌培養検査で発育した菌株を用いて遺伝子解析を行う必要があるため，非常に長く時間を表２要する。なお，今回の遺伝子解析は，複数の遺伝子領

免疫学的血液検査所見

末梢血リンパ球表面マーカー
64.1 ％
CD3441.1 ％CD822.6 ％CD
11.7 ％
CD1621.6 ％CD1924.8 ％CD209.2 ％CD561.2 ％CD4 /HLA‑DR＋
1.2 ％CD8 /HLA‑DR＋

IgG
IgA
IgM
Ｃ3Ｃ4CH50域を同時に増幅させる multiplex PCR で行った。
852 mg/dl
43 mg/dl
124 mg/dl
120.2 mg/dl
34.9 mg/dl
56.1 U/ml

本症例の場合，抗酸菌培養最終結果判明まで約５週間，遺伝子解析の結果判明まで約３カ月間要した。阿部 は，喀痰を用いて，Mycobacteria Growth Indicator tube 法（M GIT 法）で行った液体培地では M.
tuberculosis complex の検出までに平均16.3日，固定培地である小川培地では平均21.5日であったと報告している。ただし，検体の菌量が少なければ，より長い培養期間を要することから抗酸菌感染症の診断には長期間かかり，BCG骨髄炎でも同様のことがいえ考ると考えられた。今回，抗酸菌培養検査は液体培地

察（M GIT 法）で行っていたが，検体量が少なかったこ

本症例は，抗酸菌に対する PCR は陰性であった。とから，結果判明まで長期間を要した。また，遺伝子

青木ら は，喀痰もしくは気管支洗浄液を検体として解析には小川培地で培養した菌株が必要であったため，

PCR と抗酸菌培養検査（液体培養）を比すると感液体培地で培養した菌株を小川培地を用いて再度培養

度，特異度ともに同程度であると報告している。しかする必要があった。そのため BCG 性の確定までにはし，日暮ら は，抗酸菌培養検査で陽性であった喀痰

液体培地陽性報告からさらに１カ月以上期間を要するや胃液などの検体（ M. bovis BCG は含まず）を用い結果となった。BCG 骨髄炎が疑われた際には，液体て PCR を実施し COBAS Amplicor （ロシュ・ダイ培地と小川培地を併用して培養することが早期の確定

アグノスティックス株式会社，東京都）で陽性率は診断のためには望ましいと考えられた。

67.6％，COBAS

TaqM an48（ロシュ・ダイアグ

本症例は，炎症部位は十分にドレナージし，抗結核ノスティックス株式会社）で58.8％と報告している。

薬を投与せず経過観察を行ったが，最終的には同部位本症例で使用し た PCR は COBAS

TaqMan48とに再発を来し，再手術に至った。1998年から2013年ま同じ手法を用いた real time PCR である。さらに，での間，本邦で発表された原著論文を検索した結果，

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信州医誌 Vol. 62

無投薬経過観察中に再燃した BCG 骨髄炎

BCG 骨髄炎で骨掻爬術のみで抗結核薬を使用せずにえ PZA を使用した例が報告されているが，BCG 菌軽快した報告は見当たらなかった。2010年の小山らは PZA に対しては耐性が高いため ，BCG 骨髄炎がの報告によると，BCG 骨髄炎32例のうち，骨掻爬術疑われる際には，PZA を除いた抗結核薬の治療を開と抗結核薬併用での治療例が11例であり，抗結核薬の始すべきであると考えられた。そして治療を継続するみでの治療を行った例が21例であり，全例抗結核薬を中で，追加検査から BCG 骨髄炎と判明した時点で，使用して治療に至っていた。

de‑escalation を行うことが妥当ではないかと考えら

また彼らは BCG 骨髄炎に対しては，INH と RFPれた。

を主体とし，エタンブトール（EB）やストレプトマ結イシン（SM ），もしくはピラジナミド（PZA）を併論用している例があり，それらの症例では免疫不全症例骨掻爬術を施行し，抗結核薬を投与なしでの経過観を除き再発したものはなかったと報告している 。一察期間中に再燃した BCG 骨髄炎の１症例を経験した。

般的に BCG 骨髄炎は臨床症状を呈しにくいという特低年齢で骨腫瘍もしくは骨髄炎を疑う場合は BCG 骨徴があることから，身体診察のみでは，再発を予知す髄炎も鑑別に挙げ，手術する場合は PCR や抗酸菌培ることは非常に難しい。本症例では，手術後に臨床症養検査用の検体量を多く保存しておく必要がある。ま状が一切なかったことから抗結核薬を使用せず経過をた，PCR には偽陰性が多いことも考慮し，抗酸菌培みた。しかし，BCG 骨髄炎が再燃したことから，抗養検査の結果が判明して確定診断できるまで時間を要

結核薬併用なしでの骨掻爬術施行では，根治は困難ですることを知っておく必要がある。

あると考えられた。掻爬組織の病理結果が判明した段BCG 骨髄炎に対して，抗結核薬を使用せず，骨掻階で，結核の家族歴など詳しい病歴聴取を行ったうえ

爬術施行のみで完治を目指すことは難しいと考えられで，結核性もしくは BCG 骨髄炎を疑い，抗結核薬のた。また，手術後の臨床症状のみでは，再燃を判断す投与を開始すべきであったと思われる。BCG 骨髄炎ることも困難であった。病理組織等で抗酸菌感染症がの治療に関するガイドラインは存在しないが，播種性疑われた際には，速やかに抗結核薬を開始し，必要に結核感染症の治療指針に準じた治療を行う必要がある

応じて de‑escalation を検討するといった治療戦略をと思われる。小山らの報告 では結核性の可能性も考とるべきであろう。

文献1) 岡田賢司 : BCG. 小児科臨床 65:1147‑1152, 20122) 小山 明, 宮川知士, 石立誠人, 中田志津子 : BCG 接種後の骨炎―発生頻度と診断 ・ 治療―. 関節外科 29:1418‑1428, 20103) 楠原浩一, 高田英俊, 原寿郎 :結核菌/非結核性抗酸菌に対する易感染性と IL‑12/IFN‑γ経路. 日サルコイドーシ

ス肉芽腫会誌 27:９‑19, 20074) 戸井田一郎, 中田志津子 :日本における BCG 接種による重大な有害事象. 結核 82:809‑824, 2007
5) Sasaki Y, Nomura A, Kusuhara K, Takada H, Ahmed S, Obinata K, Hamada K, Okimoto Y, Hara T :Geneticbasis of patients with bacillee Calmette‑Guerin osteomyelitis in Japan :Identiﬁcation of dominant partial interferon‑gamma receptor 1 deﬁciency as a predominant type. J Infect Dis 185:706‑709, 2002
6) Newport M J, Huxley CM, Huston S, Hawrylowicz CM, Oostra BA, Williamson R, Levin M :A mutation in theinterferon gamma‑receptor gene and susceptibility to mycobacterial infection.N Eng J M ed 335:1941‑1949,19967) 青木正和, 片山透, 山岸文雄, 横 田 総 一 郎, 亀 田 和 彦, 斎 藤 肇, 原 耕 平, 江 崎 孝 行, 河 合忠, 四 元 秀 毅,

関口 進 : PCR 法を利用した抗酸菌 DNA 検出キット（アンプリコア マイコバクテリウム）による臨床検体からの抗酸菌迅速検出. 結核 69:593‑605, 19948) 日暮芳己, 佐藤高彰, 平井鉄三, 森屋恭爾, 小池和彦 :コバス

TaqMan48の基礎的評価と臨床検体による検討. 結核 84:117‑124, 20099) 布施川久恵, 宮地勇人, 大島利夫, 佐藤智明, 太田誠一, 藤田和美, 安藤泰彦 :胸水, 胃液からの PCR 法による結核菌検出―IS6110遺伝子とアンプリコア マイコバクテリウムの比 ―. 臨床病理 70:711‑712, 1995
No. 3, 2014

177川谷・笠井・樋口10) 阿部千代治 :酵素反応性蛍光センサーを用いた新しい抗酸菌迅速培養システムの検討. 感染症誌 70:360‑365, 1996
11) Raynaud C,Laneelle MA,Senaratne RH,Draper P,Laneelle G,Daﬀe M :Mechanisms of pyrazinamide resistancein mycobacteria :importance of lack of uptake in addition to lack of pyrazinamidase activity.Microbiology 145:1359 ‑1367, 1999

（Ｈ 25.11. 5 受稿；Ｈ 26. 3. 4 受理）

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