有機化学IV
木曜3限、13：00～14：45
合成・金井kanai@mol.f.u-tokyo.ac.jp

教科書、参考書 スミス基礎有機化学（上下）、化学同人、山本尚ほか訳：20ー25章
 ウォーレン有機化学（上下）、東京化学同人、野依良治ほか訳：
12，14，21，26，27，28，29，31章
 Molecules and Medicine, WILEY, E. J. Corey et al.

なぜ薬学部で有機化学を基礎として勉強しないといけないのか？

生命は有機化学から生じる現象だから。
生物には生きている分子的根拠が有る。
薬には効く分子的根拠が有る。

すべて有機化学に起因。

医学部、工学部、理学部、農学部の生命科学と薬学部の差は何？

生命に寄り添う有機化学が有ること。
(Bio-Embracing Organic Chemistry)

世界の平均寿命の推移
この20年間に何があったのか？

1928年 Alexander Flemingによるペニシリンの発見

Louis Pasteur Paul Ehrlich Gerhard Domagk（1861年）（1904年）（1927年）

Nobel医学生理学賞(1945年）
第二次世界大戦

Howard Florey Ernst Chain

ペニシリンの純粋
Dorothy Hodgkin
John Sheehan
大量生産（ペニシリ
1945年ペニシリンの構造決 1957年ペニシリンンプロジェクト）
定（1964年Nobel化学賞）の化学合成

なぜ効くのか、分子構造から考える＝有機化学

vs.
ペニシリンG

酵素

架橋

細菌の細胞壁＝ペプチドグルカン

どうしたらより良くできるのか、分子構造から考える＝有機化学

酵素

架橋

細菌の細胞壁＝ペプチドグルカン

薬を分子構造から設計する＝有機化学

シアル酸
福井、Hoffmann(1981年Nobel化学賞）

Pro-drug

類似性

経口可吸入

分子構造から分子の性質を予測する＝有機化学

アンフォテリシンB

Life is simply
a matter of chemistry.

Chemistry canmake life.
James Watson（1962年Nobel P/M)

The answers to thequestions we have about
biology all lie at the levelof chemistry.

Roger Kornberg（2006年Nobel C)カルボニル化合物の化学
有機化学は物理の子：有機化学（学部レベル授業）は超簡単

プラスはマイナスと反応する！
：電子の流れを示す矢印+AーB

授業の目的：
電子の流れを示す矢印を書けるようにする。
つまり、どこがプラスでどこがマイナスとして働くかを分かるようにする。

カルボニル基の化学的性質：電子構造

HOMO

Lewis構造式
LUMO：カルボニル基のp*HOMO：Oの非共有電子対

カルボニル基の化学的性質：極性
Bürgi-Dunitz angle
107o

電気陰性度 = 3.4d-d+
電気陰性度 = 2.5四面体型中間体：求核剤
プラスはマイナスと反応する！

p* = LUMO

電気陰性度 ＝ 原子が電子を引きつける度合い
極性結合 ＝ 一般的に２つの原子間の電気陰性度の差が0.5以上

カルボニル基の反応性
d-誘起効果（I効果）：電気陰性度

電子的要因
立体的要因
：A valued+共鳴効果（M効果）：赤外分光（IR）

3.2

2.2

酸塩化物

アルデヒド
2.5

ケトン
3.4
エステル
3.0

アミド

共鳴効果によりカルボニル基に電子が供給される

共鳴効果の評価：赤外分光法
化学結合をバネと考える（古典力学）~
E = hn = hc/l = hcn(n: 振動数, l: 波長)

波数 ~n = 1/l共鳴効果の評価：赤外分光法~
E = hn = hc/l = hcn(n: 振動数, l: 波長,波数 ~n = 1/l)共鳴効果の評価：赤外分光法
1800 cm-1

1730 cm-1
超共役1735 cm-1

1650~1690 cm-1

Epigenetics : Histone Acetylation as Gene Expression Regulator
Chemistry Intervening between Genotypes and PhenotypesAcAc
Ac
H2B H2A
H3 H4
Ac
Ac

Ac

Ac
Ac

Ac
Ac

Ac

Ac

expression
Ac

Synthetic
Histone acetylation
histonechromatin
DNA

gene
Artificial=Catalyst
Catalyst
HAT+Reagent = acetyl-CoA立体効果の評価：A value (conformational energies, DG0)

DG0 = –RTlnK＝アンチ

R = CH3: 1.74 kcal/mol
R = t-Bu: 5 kcal/mol
R = CF3: 2.5 kcal/mol
R = C6H5: 2.8 kcal/mol＝ゴーシュ2種類の反応パターン
１．求核付加反応
プロトン化
求核付加

四面体型中間体

何がこの２つの反応パターンを決めるのか？

２．付加脱離反応
求核付加

脱離

四面体型中間体

酸化と還元の概要

酸化数 –1 (H)
酸化数 0 (R’)

酸化数 +1 (H)
酸化数 +2 (R’)

酸化数 +3

有機化合物の酸化数の数え方：
結合電子を電気陰性度の高い方に１つ完全に渡し、電気陰性度の低い方から１つ完全にもらうと考える。電気陰性度が同じものはイーブン。

アルデヒドとケトンの還元：求核付加反応；Nuc = H–
典型的な還元剤＜＜

マイルド

最強

水素化ホウ素ナトリウム

水素化ジイソブチル
アルミニウム（DIBAL）

水素化アルミニウム
リチウム（LAH）○ 酸塩化物、アルデヒド、ケトン✕ エステル、アミド○ 酸塩化物、アルデヒド、ケトンエステル✕ アミド○ 酸塩化物、アルデヒド、ケトン
エステル、アミド

 電気陰性度：H = 2.20, B = 2.04, Al = 1.61
 アート錯体
5B: (1s)2(2s)2(2p)1
13Al: (1s)2(2s)2(2p)6(3s)2(3p)1(2s)(2p)3混成 or (3s)(3p)3混成アルデヒドとケトンの還元：求核付加反応；Nuc = H–ケトン（R2 = C）がLAHで還元されて第二級アルコールになる。
アルデヒド（R2 = H）がLAHで還元されて第一級アルコールになる。

四面体型中間体

プロトン化
求核付加

酸塩化物とエステルの還元：求核置換反応；Nuc = H–酸塩化物（R2 = Cl）がLAHで還元されて第一級アルコールになる。
エステル（R2 = OR）がLAHで還元されて第一級アルコールになる。

四面体型中間体

脱離2）プロトン化1）求核付加

求核付加

アルデヒド：酸塩化物より反応性が低いがエステルより反応性が高い。
 H－が消えてR2－が出て来る：アニオンの熱力学的安定性＝pKa
H2; 35, CH4; 48, ROH; 16, HCl; －8酸塩化物とエステルの還元：求核置換反応；Nuc = H–エステル（R2 = OR）がDIBAL-Hで還元されてアルデヒドになる。

生成物であるアルデヒドの方が原料であるエステルより反応性が高いにもかかわらず、どうしてこんなことが可能なのか？
四面体型中間体

求核付加

アルミニウムのLewis酸性により、低温でこの状態で止まっている（アルデヒドが出ていない）。

HOCH3

アミドの還元：求核置換反応；Nuc = H–アミド（R2 = NR2）がLAHで還元されてアミンになる。

四面体型中間体

求核付加
求核付加脱離 R2N－とRO－との安定性の差
pKa: R2NH; ~40, ROH; 16

H-以外のこれから出て来る重要Nuc
有機リチウム

Grignard反応剤

R―LiR―MgX

有機銅（アート錯体）

シアニド

イリド

エノラート

アミン

アルコール

R1R2NH

ROH

スミス21章 アルデヒドとケトン：求核付加反応
 分光学的性質
 合成法
 反応
シアノ化、Wittig反応、イミン、エナミン、アセタール化、逆反応（加水分解）

アルデヒドとケトンの分光学的性質１：IR
 カルボニル基がC=Cやベンゼン環と共役すると、吸収が30 cm-1ほど低波数側に移動する。

E = hn = hc/l = hcn~
(n: 振動数, l: 波長) 環状ケトンのカルボニル吸収は、環の大きさが小さくなり環歪み (ring strain) が大きくなると、高波数側に移動する。

アルデヒドとケトンの分光学的性質２：NMR

B0

環電流

p電子の誘起磁場

アルデヒドのプロトンは極めて低磁場に現れる。
＝非遮蔽化されている。

アルデヒドとケトンの合成法：酸化と還元＝官能基変換
酸化ーH+ [O]+ H⊖+ H⊖

R2 = H: 第一級アルコール
R2 = C: 第二級アルコール

R2 = H: アルデヒド
R2 = C: ケトン

R = H: カルボン酸
R = C: エステル
還元

 第一級アルコールの酸化によりアルデヒドが合成できる。
 第二級アルコールの酸化によりケトンが合成できる。

 エステルの還元によりアルデヒドが合成できる。アルデヒドはエステルより反応性が高いので、過剰還元が起こらない工夫が必要（DIBAL-H）。

ケトンの合成法：求核置換反応＝炭素骨格構築
付加

脱離

四面体型中間体

副反応

何が目的の反応と副反応を分けるのか？
1. 原料RCOXと目的物ケトンRCOR’との求電子性（δ＋性）の差。

酸塩化物とケトンの求電子性（δ＋）の差は十分大きい。

ケトンの求電子性（δ＋）はエステルよりも大きい（目的物の方が原料より反応性が高い）。

フリーデル－クラフツ アシル化反応（有機金属ではないが）Cf. HCOCｌは不安定なのでアルデヒド合成には使えない。

ケトンの合成法：求核置換反応＝炭素骨格構築
付加

脱離

四面体型中間体

副反応

何が目的の反応と副反応を分けるのか？
2. R’ーMetalの求核性（δ－性）の差＝原料と目的物の反応性の差をどれだけうまく利用できるか。

Cの電気陰性度 = 2.5+ R’Li

Metalの電気陰性度
Li: 1.0
Mg: 1.3
Cu: 1.9 有機銅のCのδ－性は低い。

アート錯体

アルデヒドとケトンの合成法：求核置換反応＝炭素骨格構築
付加

脱離

四面体型中間体

副反応

何が目的の反応と副反応を分けるのか？
3. 四面体中間体の安定化（ウォーレン12章）

ワインレブ アミド

Cf. DIBAL-H還元

アルデヒドとケトンの合成法：アルケンのオゾン酸化

シアン化物イオンの付加反応
酸 or 塩基

加水分解
シアノヒドリン

求核付加

プロトン化
H+

原系と生成系のどちらが安定か？
pKa
HCN
ROH

9.416

Wittig反応剤（リンイリド）
求核置換反応（SN2）(1) Step 1

ホスホニウム塩≡(2) Step 2
pKa 22

pKa 56

ウィティッヒ反応剤
脱プロトン化イリド：互いに結合した原子上に正および負の電荷を持ち、どちらの原子もオクテット則を満たす。

Wittig反応
カルボニル基→C=C二重結合（1979年Nobel賞）

求核付加

脱離

求核付加オキサホスフェタン

アルケン合成法の比較
Wittig反応
二重結合の位置が正確に決まる。
分子ゴミ（Ph3P=O）が出る。

E1脱離

Grignard反応

主生成物

副生成物

イミンの生成と加水分解：求核付加＋脱離
第一級アミン、至適pH = 4~5dイミン（Schiff base）
d+エナミンの生成と加水分解：求核付加＋脱離Hが必要

第二級アミン、至適pH = 4~5d-d-d+エナミン

アセタールの生成と加水分解：求核付加＋脱離+ 酸触媒（TsOHなど）

アセタール

チオアセタールの生成と加水分解：求核付加＋脱離+ 酸触媒（TsOHなど）

チオアセタール+ ソフト酸触媒（Hg2+, I2など）

カルボン酸とその誘導体：求核アシル置換反応（スミス22章）
 分光学的性質
 酸塩化物の合成法
 求核アシル置換反応
フィッシャーエステル化、エステルの加水分解
酸無水物の合成と反応、ニトリルの加水分解
アミドの合成、アミドの加水分解カルボン酸とその誘導体
一般式

アシル基

カルボン酸

酸塩化物

酸無水物

エステル

ラクトン
（環状エステル）

アミド

ラクタム（環状アミド）カルボニル炭素（or ニトリル炭素）の酸化数はすべて＋３。

ニトリル

 命名法は自分で勉強 IRは既に説明済

分光学的性質NMR：アシル化の影響

異方性効果
（環電流）

低磁場シフトHOCH2CH3

なぜ2本？

低磁場シフトカルボン酸から酸塩化物の合成法
塩化チオニルpKa(HCl) = －8どうする？

pKa(H2O) = 16

カルボン酸誘導体の重要反応
１．フィッシャーエステル化：酸触媒によるカルボン酸からエステルの合成（過剰）

フィッシャーアミド化というものは無い。なぜか？
２．酸触媒によるエステルの加水分解、塩基によるエステルの加水分解
酸 or 塩基（過剰）

酸は触媒量でも原理的に良いが、塩基は必ず1当量以上必要。なぜか？
３．酸や塩基によるアミドの加水分解
酸でも塩基でも必ず1当量以上必要。なぜか？

カルボニル化合物のα炭素での置換反応（スミス23章）
 エノール、エノラート
 エナミン 速度論支配、熱力学支配

カルボニル化合物を求核剤にする：プラスの隣はマイナス①あまりにd+が大きいと、自らd+を消す＝エノール化

d-②塩基で脱プロトンによりd+を消す＝エノラート化

LDA

イミン、イミニウムでの類似反応
第2級アミンイミニウム

第1級アミンイミン

エナミン

エナミド

エノール

エノラート

カルボニル化合物を求核剤にする：プラスの隣はマイナス①あまりにd+が大きいと、自らd+を消す＝エノール化

d-②塩基で脱プロトンによりd+を消す＝エノラート化

LDA

Base = LDAによる脱プロトン
エネルギーレベルの低いカルボニルp*に隣（α位）のC-H結合から電子を入れる。

pKa = 57
pKa = 40

（軌道項制御）Lithium Diisopropyl Aminde(LDA)

リチウムエノラート

平行アキシャルが脱プロトンされる
なぜBuLiをそのまま使わないのか？

速度論支配エノラート vs. 熱力学支配エノラート

pKa  20

三置換C=CLDA (pKa = 40)(CH3)3COK (pKa = 18)

熱力学支配エノラート
 より置換基が多く、安定（超共役） 原系と生成系の平衡が動く条件：
プロトン性溶媒、室温、など<287

二置換C=C::> 98
13

速度論支配エノラート
 より置換基が少なく、より速く生成 活性化エネルギーが小さい経路：
低温、立体的に大きな強塩基速度論支配 vs. 熱力学支配①–80 oC

80 %

20 %

40 oC

20 %

80 %

速度論支配 vs. 熱力学支配②X = CH2
X=O

エンド体

エキソ体

major
minor

minor
major

1,2－付加体

1,4－付加体③5 ~ 10 oC
80 oC

major
minor

minor
major

スミス24章 カルボニル縮合反応
23章 置換反応 付加反応：アルドール反応、イス型6員環遷移状態
マイケル反応、ロビンソン環化
 付加脱離反応：クライゼン反応、ディークマン反応
ポリケチド生合成
 α炭素でのハロゲン化反応、アルキル化反応

2種類の反応パターン（復習）
１．求核付加反応
プロトン化
求核付加

四面体型中間体

何がこの２つの反応パターンを決めるのか？

２．付加脱離反応
求核付加

脱離

四面体型中間体2種類の反応パターン
１．エノラートの求核付加反応＝アルドール反応
プロトン化
求核付加

四面体型中間体

２．エノラートの付加脱離反応＝クライゼン反応
求核付加

脱離

四面体型中間体交差アルドール反応（求核付加）
 LDAの凄さ(Z)-エノラート

or
イス型6員環遷移状態

or(E)-エノラート

ロビンソン環化反応（求核付加）

コレステロール

pKa 9

pKa 16

Michael反応

分子内アルドール反応

pKa 19

クライゼン反応（求核付加脱離）

2pKa 25

pKa 11

ディークマン反応（＝分子内クライゼン反応）

pKa 16

1,3-Polyols as a Privileged Drug Structureamphotericin B

erythromycin A ca. 20% of top-selling small molecule drugs
 x5 times higher hit-ratio than average

atrovastatin

ixabepilone

Polyketide Biosynthesis

erythromycin Aaglycon

アルキル化反応
pKa 19pKa 11

加水分解ー脱炭酸

ハロゲン化反応
 酸性条件下＝エノールを介する、モノハロゲン化で止まる

 塩基性条件下＝エノラートを介する、ハロゲン化が複数進行する

ヨードホルム反応（メチルケトンの検出）スミス25章 アミン

 アミンの性質
 合成：求核置換反応、窒素を含む他の官能基の還元、還元的アミノ化
 脱離基としてのアミン：ホフマン脱離、ジアゾニウム塩

アミンの性質
アンモニア（sp3）非共有電子対１．塩基２．求核剤(d-)

脂肪族アミン（sp3）

超共役

芳香族アミン
（sp2）

共鳴

芳香族
ヘテロ環アミン（sp2）
アミド（sp2）共鳴s性(4n + 2)p共鳴

アミンの合成１：求核置換反応
１．直接的求核置換混合物が生じやすいので、あまり有用な方法では無い

２．Gabriel第一級アミン合成

フタルイミドpKa = 10

アミンの合成２：窒素を含む他の官能基の還元
１．ニトロ基の還元

２．ニトリルの還元

３．アミドの還元

アミンの合成３：
還元的アミノ化Hofmann脱離：第四級アンモニウムの脱離塩基（OH-）が近づきやすい
主生成物

副生成物

AgI + N(CH3)3
立体的に大きな脱離基

s*s
E2脱離反応の立体電子的要請：
C-HとC-Xがアンチペリプラナー

Saytzeff則：脱離反応により置換基の多いアルケンが優先的に生成する（生成物の安定性が遷移状態に反映）

スミス８章

副生成物

主生成物

ジアゾニウム塩：芳香族求電子置換反応

ハロゲン化
X- = CuX: Sandmeyer反応

アゾカップリング反応
アゾ染料

有機化学IV キーワード
１．求電子剤（d+）としてのカルボニル化合物
 電気陰性度、共鳴、超共役、赤外分光法、A-value、NMR、環電流効果
 求核付加、付加脱離、四面体中間体、pKa、脱離能 酸化、還元、酸化数、アート錯体
 FriedelーCraftsアシル化、オゾン酸化、リンイリド、Wittig反応、イミン、エナミン、アセタール、チオアセタール、酸塩化物、Fischerエステル化、加水分解

２．求核剤（d-）としてのカルボニル化合物
 エノール、エノラート、LDA、脱プロトン、速度論支配と熱力学支配
 アルドール反応、イス型6員環遷移状態、Michael反応、Robinson環化、Claisen反応、Dieckmann反応、ポリケチド生合成、アルキル化反応、脱炭酸、ハロゲン化反応、ヨードホルム反応

３．アミン
 求核置換反応、Gabrielアミン合成、Hofmann脱離、Saytzeff則、E2脱離、アンチペリ
プラナー、E1脱離、β脱離、（SN2反応、背面攻撃、立体反転、SN1反応、ラセミ化）
 ジアゾニウム塩：芳香族求電子置換反応、Sandmeyer反応、アゾカップリング

結語
理想とする教育とは、子供たちが持っている創造性（Creativity）と創作力（Inventiveness）を伸ばし、自由社会で機能する市民となって、仕事や人生においても創造的で創作的であり、独立した存在になるように手助けすることです。こういう教育だけが、進んだ経済と言うものを生み出すことができる。
MITのような世界的に優れたエンジニアリングとサイエンスの大学では、授業に出てノートをとり、それを試験で再確認するようなことは一切期待されていない。むしろ、例えば教授の言っていることに見事に挑戦できること、あるいは他の人たちと協力して独立の創造的な仕事をすることが期待されている。本当に重大な仕事は、たいてい他の人との協力のもとに行われるからです。
吉成真由美「知の逆転」 チョムスキーの言葉