第156回日本医学会シンポジウム
腸内細菌は健康と疾患の根源か？

期日

2019年11月16日（土）会場 日 本 医 師 会 館

日本医学会

第 156 回日本医学会シンポジウム
腸内細菌は健康と疾患の根源か？
日

時：2019 年 11 月 16 日（土）13：00～17：05

場

所：日本医師会館〒113―8621

大講堂
東京都文京区本駒込 2―28―16

TEL 03―3946―2121（代） FAX 03―3942―6517

13：00

開会の挨拶

門田守

人（日本医学会長）

13：05

序論―概説

金井隆

典（慶應義塾大学医学部教授・消化器内科学）（座長） 金井隆

典（‌慶應義塾大学医学部教授・消化器内科学）

I 腸内細菌叢研究の最近の展開
13：15

1．メタゲノム解析から読み解くマイクロバイオームの生態と機能

服部

正平

野博

司

（早稲田大学理工学術院先進理工学研究科教授）

13：45

2．宿主―腸内細菌相互作用と疾患大（理化学研究所生命医科学研究センターチームリーダー・腸管免疫学）

14：15

3．IgA 抗体を飲んで腸内細菌を整える

新藏礼子（座長） 大野博司（‌理化学研究所生命医科学研究センター伸宏（東京大学定量生命科学研究所教授・免疫・感染制御研究分野）

II 腸内細菌叢と臨床的意義

14：45

4．腸内細菌がつなぐ腸管―肝臓の連関

中本チームリーダー・腸管免疫学）（‌慶應義塾大学医学部准教授・消化器内科学）

15：15

5．炎症性腸疾患の病態と腸内細菌

安藤朗（滋賀医科大学医学部教授・消化器内科学）

15：45

休憩

16：00

総合討論

17：00

閉会の挨拶

17：05

終了

（司会） 大野博

司

金井隆

典

飯野

正

光（日本医学会副会長）

第 156 回日本医学会シンポジウム組織委員

大野博

司

金井隆

典

Ⅰ．腸内細菌叢研究の最近の展開
1．メタゲノム解析から読み解く
マイクロバイオームの生態と機能服部正平早稲田大学理工学術院先進理工学研究科教授
人体には約 1 , 000 種，100 兆個の微生物らず，国・地域間でも観察されることや，（その多くは真正細菌）が生息している．こその多様性に食事，投薬，年齢，宿主の遺れらは「常在菌」と呼ばれ，一過的に体内伝的背景や日内変動などのさまざまな内に侵入して感染症を起こす「病原菌」と区的・外的要因が影響することも分かってき別される．

た．

近年，メタゲノム解析手法（個々の細菌

これらのことは，食・生活環境―腸内微を分離・培養せずに生息する微生物群に生物叢―宿主間の複雑かつ密接な相互作用コードされているゲノム・遺伝子配列を丸がヒトの生理状態の決定に重要な役割をもごと取得する方法）と超高速な DNA シーつことを示唆する．すなわち，「ヒトはヒトク エ ン シ ン グ 技 術（ 次 世 代 シ ー ク エ ン

ゲノムとマイクロバイオームから成り立つサー：NGS）を組み合わせることで，ヒト（ヒト＝超生命体）」という新たな概念が確の腸内，口腔，皮膚などに常在する微生物立されつつある．約 10 年前に出現したマイ叢（ヒトマイクロバイオームあるいはヒトクロバイオーム研究は今や医薬系の生命科メタゲノム）の DNA 配列情報を網羅的に学分野のみならず食品などの産業界にも注収集することが可能になり，その情報解析目されており，その関連研究が世界中に拡からヒトマイクロバイオームの全体像が遺大している．

伝子・ゲノムレベルで明らかになってきた．

本シンポジウムでは，収集したメタゲノ

その結果，例えば，これまでの想像を超ムデータを読み解くことで腸内微生物叢をえて腸内細菌叢が消化器系，代謝系，神経含めたヒトマイクロバイオームの生態と機系など全身的な疾患と密接な関係にあるこ能，老化を含めた各種病態との関連などをとなどが明らかとなってきた．さらに，そ解説する．の生態的・機能的な多様性は個人間のみな2．宿主―腸内細菌相互作用と疾患
大野博

司

理化学研究所生命医科学研究センターチームリーダー・腸管免疫学
ヒトを含む動物の腸内には，腸内細菌叢を是正してバランスを正常（symbiosis）にと称される膨大な数の細菌群が棲息してい戻してやることで疾患の治療や予防に繋がる．特にヒトの大腸では総数約 40 兆個と，ることも明らかとなりつつある．

23～30 兆個と試算されるヒト個体を形成

メタゲノム解析は遺伝子のカタログ作りする体細胞数を超えるとされる．この腸内であり，それだけでは十分ではない．演者に共生する膨大な数の腸内細菌叢は，宿主

らは，メタゲノム解析に加え，網羅的遺伝との相互作用によりその健康や疾患と密接子発現定量解析（トランスクリプトーム），に関わっていることが，メタゲノム解析や網羅的代謝物定量解析（メタボローム）な無菌マウスなどの技術を用いて近年明らか

ど，異なる階層の網羅的解析を組み合わせになりつつある．

た統合オミクス手法を提唱し，本手法が宿大腸がんや炎症性腸疾患などの腸疾患へ主―腸内細菌叢相互作用の分子メカニズムの関与は想像に難くないが，最近の研究かを理解するうえで有用な手法であることをら，アレルギーや自己免疫疾患，臓器移植示してきた．

や移植片対宿主病（GVHD）などの免疫関

近年，寄生虫や細菌感染症の減少といっ連疾患，病低肥満や糖尿病，動脈硬化症なた環境の変化に伴うアレルギーや自己免疫

どの生活習慣病，さらには多発性硬化症や疾患などの増加の説明として「衛生仮説」

自閉症スペクトラム，パーキンソン病などがある．大きな環境要因のひとつが腸内細の神経疾患など種々の疾患で，腸内細菌叢菌叢である．演者らは 1 型糖尿病や多発性のバランスの異常，すなわち dysbiosis が認硬化症といった自己免疫疾患と腸内細菌とめられることが明らかとなってきた．さらの関わりについて研究しており，その成果に，dysbiosis は疾患の結果ではなく，むしを紹介する．

ろ発症や増悪の原因となり，逆に dysbiosis

3．IgA 抗体を飲んで腸内細菌を整える
新藏礼子

東京大学定量生命科学研究所教授・免疫・感染制御研究分野
腸内細菌叢の異常（dysbiosis）が炎症性だ．

腸疾患だけではなく多くの疾患の発症に関

しかし，各 IgA 抗体が各腸内細菌の何を連すると報告されており，腸内細菌叢を改識別して作用するのか，そのすべては明ら善することは健康維持に重要であると考えかではない．私たちはマウス小腸由来 IgAられる．腸内細菌叢改善を目的として細菌産生細胞からモノクローナル IgA 抗体を製剤投与や便移植などが行われており，一多数クローニングし，各 IgA クローンが認定の効果があると報告されている．

識する細菌由来分子を探索している．本講

私たちは腸内細菌叢制御のために腸管演では一つの例として大腸菌など腸炎惹起IgA 抗体の利用を目指している．宿主は腸菌の増殖を抑制する IgA 抗体について紹管に分泌される IgA 抗体によって腸内細介する．この IgA 抗体は多くの細菌が持つ菌を認識し制御していることが分かってき代謝酵素の特定のアミノ酸配列を認識してた．腸管 IgA 抗体の中には細菌を識別して結合することで細菌を識別する．腸炎モデ結合した細菌を腸管腔から排除する方向にルマウスへ抗体の経口投与を行ったとこ

働くもの，また細菌を識別して結合し結合ろ，この IgA 抗体は良い菌の増殖を妨げな細菌を腸管粘膜層に保持することで腸内細いため，全体として良い菌が優位になる方菌叢の多様性を維持するために働くものが向に腸内細菌叢が変化する効果がみられ，あることが分かってきた．このように腸管その結果腸炎が抑制された．

IgA 抗体は，宿主を利する細菌は保持する

私たちの結果は一例であり，経口投与製方向に，一方で宿主を害する細菌は排除す剤としての IgA 抗体の将来性について議る方向に，腸内細菌と複雑に相互作用しな論する．

がら全体の細菌叢構成を制御しているようⅡ．腸内細菌叢と臨床的意義
4．腸内細菌がつなぐ腸管―肝臓の連関
中本伸宏

慶應義塾大学医学部准教授・消化器内科学
近年腸内細菌の解析技術が飛躍的に進る．実際，脂肪性肝炎，アルコール性肝炎，み，特定の腸内細菌が Th 1，Th 17，制御性肝硬変，肝細胞がんなど種々の肝疾患の患

T 細胞など種々の免疫細胞の分化，維持に者，およびモデルマウスの糞便サンプルを密接に関わっていることが明らかになって用いた検討において，病気と関連する特定きた．さらに，消化管疾患のみならず，肥の腸内細菌叢が報告されている．一方でこ

満，糖尿病，慢性関節リウマチ，多発性硬れらの腸内細菌叢の変化が病気の原因であ化症などさまざまな消化管外免疫疾患の病るのか結果であるのか，その直接的な関与態進展に腸内細菌が寄与する可能性が報告については明らかにされていない．

されている．

本シンポジウムにおいて肝臓疾患と腸内肝臓は門脈や胆管を介して腸管と直接的細菌の最新の知見についてオーバービューな交通があり，消化管由来の腸内細菌，胆を行う．さらに，肝臓自己免疫疾患の一つ汁酸，およびその代謝産物に常に暴露されである原発性硬化性胆管炎（primary scle-ており，生体の 1 st barrier としてその制御rosing cholangitis：PSC）病態への腸内細に重要な役割を果たしている．

菌の関与について，PSC 患者の糞便中の腸一方で上記に対する過剰な免疫応答は自内細菌のメタゲノム解析，および患者由来己免疫疾患を惹起することから，腸内細菌糞便微生物を無菌マウスに移入し作製したの質的，および量的変化が種々の肝臓疾患

ヒトフローラ化マウスを用いた検討から得の病態に寄与することは容易に想像できられた最新の知見を報告する．

5．炎症性腸疾患の病態と腸内細菌
安藤朗

滋賀医科大学医学部教授・消化器内科学
わが国において UC（ulcerative colitis：（dysbiosis）については，さまざまな分子潰瘍性大腸炎）と CD（Crohn’s disease：ク生物学的手法を用いた報告がなされていローン病）に代表される IBD（inflammatory

る．UC と CD を比較すると，dysbiosis に関bowel disease：炎症性腸疾患）は 1980 年代する報告の多くが CD に関するものである．

から爆発的に増加し，現在 UC が 180 , 000

注意すべきは，活動期の IBD 腸管局所で人，CD が 40 , 000 人を超え両疾患で 20 万人は下痢，出血に伴う抗菌活性を持つ血清蛋以上の患者が存在する．

白の漏出，抗菌ペプチドの産生増強などのこれまでの報告から IBD の病態形成に影響を受け腸内細菌叢の構成が大きく変化

は腸内細菌が重要な役割を果たしているこしている可能性があることである．血液中とが明らかにされてきた．たとえば，さまには酸素が含まれるため，炎症に伴う出血ざまな免疫関連遺伝子のノックアウトマウは管腔内の嫌気度の低下を招き偏性嫌気性ス（IL-10 欠損マウス，IL-2 欠損マウスなど）菌の減少につながる．すなわち，IBD の病やトランスジェニックマウス（HLA-B 27 ト態と関連した腸内細菌叢の変化は寛解期にランスジェニックラット）に自然発症的に評価されるべきと考えられる．多くの糞便

ヒト IBD 類似の慢性腸炎が生じるが，これ細菌叢検討では，UC の寛解期の腸内細菌らのモデルの多くは無菌環境下では発症し叢は健常人に近かったが，CD は寛解期でない．また，IBD の病変は腸内細菌の豊富も健常人や寛解期 UC とは異なるパターンに存在する回腸末端から大腸に好発する．

を取る結果であった．さらに粘膜関連細菌

これらの知見が腸内細菌叢に対する免疫応叢についても同様の結果が明らかとなって答の異常が慢性腸炎の発症において重要ないる．

役割を担っていると考えられる根拠となっている．
IBD における腸内細菌叢の構成の変化

今回の発表では，IBD における腸内細菌叢さらに真菌叢の変化とその意味についてお示ししたい．

総 合 討 論
（司会）

大野博

司

理化学研究所生命医科学研究センターチームリーダー・腸管免疫学

金井隆

典

慶應義塾大学医学部教授・消化器内科学