島根医学巻(%&)=)%
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よし吉だ田まさ正と人キーワード：有機フッ素化学, フッ素の機能, 生理活性! " # $第+章 (含フッ素医薬品および農薬) にフッ素原子導入の意義が次のようにまとめられている｡

有機化合物の一部にフッ素やトリフルオロメチ*) トリフルオロメチル基や芳香族環上のフッ素ル基 (!
"#$) を導入すると, 母体の化合物あるい原子は, 一般的には脂溶性基として働き, 組織,は他の元素を導入したのでは得られないようなユ膜への浸透性・透過性を高める｡

ニークな物性や機能, 生理活性, 薬理作用の発現,) フッ素原子は水素原子と -./01
23..45半が可能となることから, 材料科学やファインケミ径が似通っており, そのため生体系が水素化合

カルズの分野で有機フッ素化合物の利用が近年活物と識別できずに取り込む｡

発に行われている｡ なかでも, 最近開発された医6) 生体系に取り込まれた含フッ素農薬は, フッ薬品の約%&％, 農薬の$&％弱が何らかの形でフッ素原子の電気陰性度の大きさのため活性部位に素を含むと言われているが, これはフッ素の特異電気的影響を与える｡

的な性質が, 薬理効果の発現や増強, 生体内での7) 取り込まれた含フッ素農薬が代謝を受ける際,吸収, 輸送の改善, 作用選択性の向上などに好まフッ素原子で置換された部位で "!
#結合エネしい効果を与えるためである｡ 歴史的に見ると,ルギーの高さのため代謝阻害を起こす｡

フッ素系医薬品の開発は 'α!
フルオロコルチゾー

農薬を医薬品と読み替える事ができるが, ここルにおいて強い抗炎症作用が見いだされたり, (!に述べられているフッ素原子導入の意義は, 結局フルオロウラシルに強い制ガン作用の発現が認めのところ, ｢フッ素が全ての原子の中で水素に次られた)'(&年代の研究に始まり, その後の医薬品いで小さく, 全ての原子の中で最も電子を引きつ全体さらには農薬へのフッ素の利用へと続いてきける力が強い｣ ということによると思われる｡ 本た｡

講座は含フッ素医薬品の一般的, 網羅的な紹介で参考図書*) に挙げた日本学術振興会・フッ素はなく, フッ素原子導入により生理活性, 薬理効化学第)((委員会編による ｢フッ素化学入門｣ の果が発現さることが知られている多くの化合物の中から著者の独断で幾つかを取り上げ, そこで発%&'&()*)'+,-&
島根大学医学部生命科学講座
連絡先：〒C'$!
I(&) 出雲市塩冶町I'!
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揮されている機能の原因が上で述べられている*)〜7)のどの効果に基づいたものなのかを紹介す& D CG
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ることを目的とする (その際, 上記の!)〜")をれぞれがプラスイオン (%＋ ) とマイナスイオンフッ素の効果!)〜")として表記させて頂く)｡('%−) として抜け水が生成する必要がある (脱!"#$%&'()水反応)｡ 同様に考えれば, フルオロクエン酸からアコニット酸が生成するためには $＋と '%−が酢酸のメチル基の水素を一つずつフッ素に置き抜ける事が必要であるが, フッ素の効果))で述換えていくと, その性質に大きな違いが表れる｡

べられているように, フッ素は電気陰性度が大き例えば酸としての強さはフッ素の数が! (モノフい, すなわち, 電子を引きつける力が強いためマルオロ酢酸：#$%&#'&%), ( (ジフルオロ酢酸：イナスイオン ($− ) にはなり易いが, プラスイ#$&%#'&%), ) (トリフルオロ酢酸：#$*#'&%)オン ($＋ ) になることはなく, &フルオロクエと増えるに従い大きくなっていく｡ これはフッ素ン酸から $と '% が同時に抜けアコニット酸がの電子を引きつける力の強さのためであり, フッ生成するような反応は起こらない (図!)｡ アコ

素の数が増えるほどその効果が大きくなり, トリニット酸が生成しなければ以後のクエン酸回路はフルオロ酢酸の酸の強さは硝酸にせまるほどであ進まず, オキサロ酢酸は再生しなくなる｡ すなわる｡ 当然このような強い酸であるから皮膚腐食性

ち, 生体にとって重要な代謝経路であるクエン酸／刺激性を示すが, 急性毒性はそれほど強くなく回路がうまく回転せず, 死に至るということにな

毒物劇物取締法 (毒劇法) の規制は受けていない｡

る｡ この場合, 生体は代謝により死の原因となる

一方, モノフルオロ酢酸の酸の強さはリン酸と同フルオロクエン酸を自らが作り出している事にな程度であるが, 毒劇法で特定毒物に指定される程るので, このような生合成はの猛毒である｡ モノフルオロ酢酸ナトリウムが殺34501/363) と呼ばれている｡ 同じフッ素置換の鼠剤に, モノフルオロ酢酸アミドが殺虫剤に使わ酢酸でもモノフルオロ酢酸のみが強い毒性を示し,れている｡

ジフルオロ体やトリフルオロ体は毒性を示さない

致死合成 (.
/012.

モノフルオロ酢酸がこのように強い毒性を示すが, これはフッ素が水素に次いで小さい原子であ理由は以下のように考えられている｡ 酢酸は生体ることによる｡ モノフルオロ酢酸と普通の酢酸での中でアセチル #+,としてクエン酸回路など種々は立体的には大きな差がなく, 生体はモノフルオの代謝経路で重要な役割を果たしている｡ クエン

ロ酢酸を酢酸と間違えてそのまま代謝経路に取り酸回路に取り込まれたアセチル #+,はオキサロ込んでしまう｡ すなわち, フッ素が生体をだまし酢酸との反応によりクエン酸を生じ, さらにアコていることになるが, このようなフッ素が生体をニット酸を経てイソクエン酸へと変化していく

だます効果は疑似効果 (76768/99/80) と呼ばれ(図!)｡ 一方, モノフルオロ酢酸も同様にクエンている｡ 疑似効果はフッ素以外の元素では見られ酸回路に取り込まれ, &フルオロクエン酸を生成ないフッ素独特の効果であり, 含フッ素化合物のするがフルオロクエン酸からはアコニット酸は生生理作用を考えるうえで極めて重要である｡ しか成しない｡ クエン酸からアコニット酸の生成はクし, 水素を二つ以上フッ素に置き換えると生体はエン酸から %と '%が抜け二重結合が生成する

もはやだまされなくなり, これを異物として認識反応によるが, この反応が進行するためには, そし代謝経路に取り込む事なく体外に排泄してしま1234 567
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@;'AB<;?CB 6う｡ 従って, ジフルオロ酢酸やトリフルオロ酢酸が偶数個のω&フルオロ脂肪酸が長鎖脂肪酸の分ではモノフルオロ酢酸のような毒性はみられない｡

解過程であるβ&酸化を受けると炭素数が!個ず

また, フッ素と同じように電子を引きつける性質

つ減じ, 最終的にモノフルオロ酢酸を生成するたをもつものの, 立体的には水素に比べ著しく大きめだと考えられる｡ また, 一見モノフルオロ酢酸

い塩素や臭素で置換したクロロ酢酸やブロモ酢酸とは全く関係ない様にみえる化合物がモノフルオも毒性を示さない｡ 水素とフッ素は原子の大きさロ酢酸に基づいた毒性を示す例がある｡ !&フルという点ではそれほど変わらないが (フッ素の効

オロフェニルアラニンをラットに投与するとラッ果!)), 炭素−水素結合と炭素−フッ素結合を考

トはけいれんを起こして死に至る｡ フェニルアラ

えた時, 水素は炭素原子の方に電子を押しやる性

ニンはチロシンを経て, 最終的にフマル酸とアセ質を持つためこの結合が切断されるとき "＋と #−ト酢酸に異化される (図!)｡ ここでアセト酢酸に, 一方, フッ素は炭素からフッ素の方に電子をの＊印で示した炭素は元はフェニルアラニンの＊引きつける性質が強いために #＋と $−に開裂しや印, すなわち !&位の炭素である｡ 従って, このすい (フッ素の効果%))｡ すなわち, フッ素は立位置にフッ素が置換していると生成するのはフル体的には水素に似ているが, 電子的な性質が全くオロアセト酢酸になる (図!：*＝$)｡ アセト酢異なるため, このようなフッ素の特異的な生理作酸からアセチル #+,が生成するので, !&フルオ用が発現されることになる｡ なお, モノフルオロ

ロフェニルアラニンからはモノフルオロ化された酢酸の毒性に関する研究はフッ素の生理作用の発アセチル #+,が生成することになり, !&フルオ現メカニズムが分子レベルで解明された最初の例

ロフェニルアラニンは毒性を示す｡

である｡
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X-CH2COSCoAHC

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CO2H*X = F ) ,'-%

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HSCoA* 2COSCoA
XCH+CH3CO2HO

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XH2C+?-"@A0BCA9<DEF;
$(+,-./"0123&456789&:;<=>!"#$%&'()*
モノフルオロ酢酸だけでなく末端のメチル基のモノフルオロ酢酸の毒性の話を述べてきたが,水素が一つフッ素に置き換わった脂肪酸 (ω&フ

制がん剤である &フルオロウラシル (-&$.) は

ルオロ脂肪酸：#$"'(#"')(#)'") のうち, 炭

このような毒性を逆手に取って薬としたものであ素数が偶数個のものは有毒である｡ これは炭素数る｡ &$. は, /0, の構成原料となるウラシル

3 9 8@7?

./01 2342 35 6783
9:;6<=86>?の!位の水素がフッ素で置換されたものである

置き換えたトリフルオロチミジンも制がん作用や(図")｡ この場合にも生体は普通のウラシルと抗ウイルス活性を示す｡ これはフッ素が %−にな#$%& を立体的に区別することができないためり易いため, トリフルオロチミジンが非可逆的に(フッ素の効果')), ()* 生合成過程に含まれ酵素に結合してしまい (図+), 酵素活性を阻害るウリジンからチミジンへの変換過程にフッ素化するためである｡ 酵素反応は酵素の中で触媒反応されたウリジンを取り込んでしまい, ジヒドロ葉が起こった後, 酵素から基質が離れ, 再び酵素は酸との付加体が形成される (図")｡ しかし, 既触媒として働く事ができるようになることが必要に述べたようにフッ素は水素と違いプラスイオンであるが, トリフルオロチミジンの場合は酵素ににはなれないため (フッ素の効果")), ()*の取り込まれたままになってしまうため, これ以降構成成分であるチミジンの生合成が阻害されてしこの酵素は使えなくなってしまう｡ 最初に述べてまう (図")｡ ()* の合成なしでは癌細胞といきた二例 (フルオロ酢酸, #$%&) がフッ素がプえども増殖できないので, #$%&は癌細胞に対しラスイオンになれないためフッ素があることによて ｢毒｣ となるが, 癌細胞が増殖できないというり後続の反応の進行が妨げられていたのに対し,ことは, 人体にとっては ｢薬｣ として働くことにトリフルオロチミジンの場合はフッ素がマイナスなる｡

イオンになりやすいため (フッ素の効果")), 酵

チミジンのメチル基をトリフルオロメチル基に素との間で予定外の反応が起こってしまったことによる｡

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2:OOH

7J9?@AKL:MNC)&O3I=PQR;A"S;"TUV?@A"S;"TBWMNFGBHI<7

炭素−フッ素が強い結合力をもつということは結合に関与する電子が分子内に強く拘束されるため, 分子間の相互作用は逆に弱くなることを意味する｡ そこで, 有機化合物にフッ素や ,%-などのフルオロアルキル基を導入すると, 水のような強3456 7$8

7 -9,
1:;<=,0>:,?@い分子間相互作用をもつ分子に対してはその分子;:
A:@ /間の相互作用の基となる水素結合を切断してまで!"#"$%&'(")

水−水の分子間に入り込むことができなくなり,有機化合物の全ての水素をフッ素で置き換えた

疎水性が増大する (フッ素の効果!))｡ 逆に言え化合物をペルフルオロケミカルズ (*#"+) といば, 含フッ素化合物の脂溶性は増大することになうが, *#"+は物理的にも化学的にも極めて安定る｡ ベンゼン環にフッ素や "#$基, %"#$基を導で生体に対する毒性も低い化合物である｡ また,入した医薬品は数多くみられるが, これらの官能先にも述べたように "(#の強い結合力のため基を導入することにより脂溶性を変化させ, 膜透*#"の中の電子は "(#結合に強く拘束され (フッ過性や輸送機能, 血中濃度の調整に反映させるこ素の効果!)), 分子内に電子の揺らぎが生じないとを意図して設計されたものと思われる｡

ため, *#"+間の分子間相互作用は極めて小さく一方, ベンゼン環を有する薬物の場合, ベンゼなる｡ このことは *#"+と対応する炭化水素を比ン環を酸化的にヒドロキシ化し, この %& を利べた場合, 分子量は *#"+が圧倒的に大きいにも用してグルクロン酸のような高い水溶性を有するかかわらず, その沸点にはあまり差がないことに化合物と抱合させて, この薬物を体外に排泄する反映されている｡ すなわち, 通常の炭化水素の場機構が知られている (図')｡ しかし, 代謝的酸化合, 分子量の大きい分子は分子間力の起源である

で %& 化される "(& 結合の水素がフッ素や "#$揺らぐことのできる電子の数が増えるため, 分子に置き換えられると, その強い結合力に基づき酸量の増加とともに沸点が上昇するが, *#"+の場化反応が抑えられ (フッ素の効果))), それに引合には分子内の電子の揺らぎが元々少ないため,き続く排泄が遅延または阻害される｡ このようなこのような考え方は成り立たず, 分子量からの予効果をフッ素のブロック効果というが, ある種の想よりは遥かに低い沸点を示すことになる｡ 例え

含フッ素薬剤ではこのようなブロック効果を利用ばペルフルオロヘキサン ("#$("#,)-"#$：分子して持続時間を長くすることをねらっている｡

量：$$.) の沸点は/.−01℃で, 通常のヘキサン0) の沸点が02℃であ("&$("&,)-"&$：分子量：.
るのと比べるとむしろ低くなっている｡

X

X = F, CF3  HO

分子間相互作用が小さいということは *#"+の気体 の 溶解性 が 高いと い うこと に も 繋が る ｡*#"+は一見液体に見えても分子間相互作用が弱く, 分子間距離が長くなるため, 分子レベルでみ 

れば (内部エネルギー的には) ほとんど気体のような状態であるといえる｡ すなわち, ｢似たもの O*+,-".%/0123456789

同士はよく混ざる｣ ということは溶解性を考える
場合の基本ルールであるが, このことが *#"+の高い気体溶解性の原因であるといえる｡ *#"+が物理的にも化学的にも安定で生体毒性もなく, 高T Q '13WJKLM N0O

N -P 3*'QRS3TU'3VW

い気体の溶解性を示すことから, !"#$は赤血球的であるグルコースのE位の DA をフッ素で置がもっている酸素の運搬機能と二酸化炭素の排泄換したフルオロデオキシグルコース ("FG：図機能を代替する役割を果たす人工血液の素材とし%H) は通常のグルコースと同様細胞に取り込まての可能性を示している｡ ペルフルオロデカリン

れるが (フッ素の効果E)), 解糖系で代謝されず(図%&) を主成分とした乳化剤は手術時の虚血細胞内に蓄積するので, 脳や筋肉, 癌細胞などのの保護剤として'()*年代に開発されたが, これは糖代謝の盛んな組織に集積することになる｡ 従っ

高濃度の酸素や二酸化炭素を溶解する !"#$の性て, "FGの体内分布を観察する "FGI!78画像質に着目したものである｡ ちなみに, ペルフルオにより糖代謝画像が得られる｡

ロデカリン '**+,に対する酸素の溶解度は ./.
+,(01℃, '&2+), 二酸化炭素が '0-+,(01℃,a)'&2+) であり, 水のそれが 3/-+,と .
1+,と比較するとはるかに大きいことがわかる｡

F2CF2C!

"#

フッ素の医療分野での利用法として含フッ素造影剤を使った '("456や, 人工的につくられたb)
F2 F
CCCC
F2 F

H OH

F2C
CF2CF2C
F2H O
HOOH

HOH

F

H

H

()*+,-,./01234-,./0.567,89:

フッ素の同位体 ')"を含む放射性薬剤を使った!78 (!9$:2;
9< 7+:$$:
9< 89+9=;&>?@) などの画像診断がある｡ 天然存在比'**％のフッ素核$ %& '

B3の核スピン量子('(") は水素核 ('A) と同様'

著者は3*年以上にわたり, 含フッ素有機化合物数 ( !＝'B3) をもっており, 磁気的に ｢活性｣の合成研究に携わってきた｡ その難しさは, 炭素である｡ すなわち, フッ素核も核磁気共鳴法で検と水素の化学として発展してきた有機化学の手法出可能である｡ しかも, 基本的には体内にはは炭素とフッ素の化学にはそのままの形では使え'("456を測定する際のバックグラウンドになるない場合が多く, 従来の炭化水素の化学の常識でような含フッ素化合物は存在しないので (ごく微考えると, 予想もしない結果になってしまうこと

量のフッ素が骨組織などに存在はするが'("456がしばしば起こる点にある｡ すなわち, フッ素はでは検出されない), 投与したフッ素化合物のみ電子を引きつける力が強いのに対し, 水素は電子を画像化することができ, フッ素薬物動態研究にを押し出す力が強く, 立体的には類似した二つが,有用な方法として期待されている｡ また, !78

電子的には極めて異なった性質をもつということ

では''#, '0C, '.Dとともに')"も使われているが,を常に意識し, 実験計画をたてなければならない')"は半減期がこれらの中で最も長い ('*(/)分)ことを痛感してきた｡ 今回, フッ素化合物の多くというメリットがある｡ これらの手法を使う上での魅力の中から生理活性の発現を取り上げ, そのの含フッ素造影剤をフッ素と生理作用という観点作用原理を ｢なぜフッ素なのか｣ の観点から解説

からみてみると, !78の造影剤として最も一般させて頂いた｡ なお, 本講座では, 紹介した各論

+,-. /(01/ 02$%"0345$67"$89の原典となる論文を一つ一つ引用するということ

3":(9 :以下に紹介させて頂くにとどめる｡

はせず, 本誌の読者の方が参考にしやすい図書を! "!) 独立行政法人日本学術振興会産学協力委員会に所属する委員会に ｢フッ素化学第"##委員会｣ がある｡ "##委員
会の活動の一つとしてフッ素化学の普及のための出版事業があるが, その中で出版されたものが, 日本学術振興会・フッ素化学第"##委員会編 ｢フッ素化学入門$%"%−
基礎と応用の最前線｣ 三共出版 ($%"%) であり, 本講座# $はそれを参考にさせて頂いた｡&) 北爪智哉, 石原孝, 田口健夫 著 ｢フッ素の化学｣

講談社サイエンティフィク ("''())*) 田口武夫監修 ｢フッ素系生理活性物質の進歩と応用｣
シーエムシー ($%%%))