EQUATOR Network が提供するガイドラインの紹介

シリーズ

Reporting of Multi-Arm Parallel-Group Randomized Trials
Extension of the CONSORT 2010 Statement の和訳

著者

Edmund Juszczak, MSc 1; Douglas G. Altman, DSc 2; Sally Hopewell, DPhil 2; Kenneth Schulz, PhD 3,4

翻訳

1
1
1
馬場 亜沙美 (BABA Asami) * ，鈴木 直子 (SUZUKI Naoko) ，野田 和彦 (NODA Kazuhiko) ，1
11
波多野 絵梨 (HATANO Eri) ，髙橋 徳行 (TAKAHASHI Noriyuki) ，中村 駿一 (NAKAMURA Shunichi) ，
1
1
1
LIU XUN ，柿沼 俊光 (KAKINUMA Toshihiro) ，山本 和雄 (YAMAMOTO Kazuo)

Key Words: ヒト臨床試験，ヒト試験，特定保健用食品，機能性表示食品，研究デザイン，CONSORT，ガイドライン，
アウトカム，SPIRITJapanese translation of “Reporting of Multi-Arm Parallel-Group Randomized Trials
Extension of the CONSORT 2010 Statement”
Authors: Edmund Juszczak, MSc 1; Douglas G. Altman, DSc 2; Sally Hopewell, DPhil 2; Kenneth Schulz, PhD 3, 4
Translator: Asami Baba 1*, Naoko Suzuki 1, Kazuhiko Noda 1, Eri Hatano 1, Noriyuki Takahashi 1,
Shunichi Nakamura 1, Xun Liu 1, Toshihiro Kakinuma 1, Kazuo Yamamoto 1
Keywords: human clinical trial, Human trials, Food for specified health uses, Food with function claims, Research Design,
CONSORT, guideline, outcome, SPIRIT*Correspondence author: Asami Baba
Affiliation (Author)
1
NPEU Clinical Trials Unit, National Perinatal Epidemiology Unit, Nuffield Department of Population Health, University of
Oxford, Oxford, United Kingdom
2
Centre for Statistics in Medicine, Nuffield Department of Orthopaedics, Rheumatology and Musculoskeletal Sciences,
University of Oxford, Oxford, United Kingdom
3
FHI 360, Durham, North Carolina
4
The University of North Carolina at Chapel Hill, School of Medicine
Affiliated institution (Translator)
1
ORTHOMEDICO Inc. [2F Sumitomo Fudosan Korakuen Bldg., 1-4-1 Koishikawa, Bunkyo-ku, Tokyo, 112-0002, Japan.]所属（著者）:NPEU Clinical Trials Unit, National Perinatal Epidemiology Unit, Nuffield Department of Population Health, University of Oxford,
Oxford, United Kingdom
2
Centre for Statistics in Medicine, Nuffield Department of Orthopaedics, Rheumatology and Musculoskeletal Sciences, University of
Oxford, Oxford, United Kingdom
3
FHI 360, Durham, North Carolina
4
The University of North Carolina at Chapel Hill, School of Medicine
1* 責任著者 : 馬場

亜沙美所属（翻訳）: 株式会社オルトメディコ（〒 112-0002 東京都文京区小石川 1-4-1 住友不動産後楽園ビル 2 階）
1

New Food Industry (New Food Indust.) 2024 Vol.66 No.7 389

シリーズ EQUATOR Networkが提供するガイドラインの紹介
Reporting of Multi-Arm Parallel-Group Randomized Trials Extension of the CONSORT 2010 Statementの和訳

本項について本稿は，EQUATOR Network が提供するガイドラインの一つである「Reporting of Multi-Arm Parallel-Group

Randomized Trials: Extension of the CONSORT 2010 Statement」 の 本 文 を 翻 訳 し た も の で あ る。 ま た， 表 は「Reporting of Multi-Arm Parallel-Group Randomized Trials: Extension of the CONSORT 2010 Statement」で拡張された項のみを抽出した。

キーポイント [Key Points]
問題 [Question]
並行群間比較デザインを用いている 3 群以上の多群間ランダム化比較試験を報告する場合，どのような追加情報を提供すべきか ?
結果 [Findings]
この報告ガイドラインは，Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) 2010 声明を拡張したものである。CONSORT の 10 項目が修正され，各拡張項目について，適切な報告例と付随する説明が示されている。
意義 [Meaning]
ガイドラインのチェックリストは，多群間ランダム化比較試験の透明性のある報告を促進し，厳密性と再現性の評価を助け，方法論の理解を深め，臨床医，ジャーナル編集者，査読者，ガイドライン作成者，資金提供者における結果の有用性を高めるのに役立つ可能性がある。

抄録 [Abstract]
重要性 [Importance]
ランダム化比較臨床試験における報告の質は最適とは言えない。研究の透明性を高めることが最も重要な時代において，不十分な報告は試験結果の信頼性と妥当性の評価を妨げている。Consolidated Standardsof Reporting Trials (CONSORT) 2010 声明は，ランダム化比較臨床試験の報告を改善するために作成されたが，その主な焦点は 2 群の並行群間比較試験であった。3 群以上の並行群間比較デザイン ( 通常は等確率で，参加者をいずれかの治療群に同時にランダムに割り付け，治療を比較する ) を用いる多群間比較試験
は比較的よくある。多群間比較試験における報告の質は大きく異なるため，判断や解釈を困難にしている。
CONSORT 2010 声明の要素の大部分は，多群間比較試験にも同様に適用されるが，いくつかの要素には多群間比較への適応が必要であり，場合によっては，さらなる課題を明確にする必要がある。
目的 [Objective]
多群間比較試験の報告を容易にするため，CONSORT 2010 声明の拡張版を示すこと。
デザイン [Design]
2014 年の CONSORT グループ会議の後，全著者を含む「ガイドライン作成グループ」が結成された。著者らは 2014 年から 2018 年までの間，隔月で直接もしくはテレビ会議によって会合を行い，チェックリストと付随する文章を作成・改訂し，さらに電子メールで追加の議論を行った。草稿は，より広範な CONSORT
グループのメンバー 36 名と，他に選ばれた臨床試験の専門家として知られる 5 名に回覧され，レビューを受けた。14 名から幅広いフィードバックが寄せられ，それらのコメントを詳細に検討した後，拡張版の最終改訂版が作成された。

390 New Food Industry (New Food Indust.) 2024 Vol.66 No.7

Introduction to Guidelines Provided by the EQUATOR Network.
Reporting of Multi-Arm Parallel-Group Randomized Trials Extension of the CONSORT 2010 Statementの和訳

結果 [Findings]
この多群間比較試験用の CONSORT 拡張版は，CONSORT 2010 チェックリストの 10 項目を拡張し，優れた報告の例と各拡張項目の重要性の根拠を示している。主な推奨事項として，多群間比較試験は，多群間比較であることを特定されるべきであり，すべての治療群に関連する明確な目的と仮説が必要である。主要な治療の比較は特定されるべきであり，著者は多群から生じる計画および計画外の比較を完全かつ透明に報告すべきである。多重性の統計的調整が適用される場合は，その根拠と方法が記述されるべきである。
結論と関連性 [Conclusions and Relevance]
この CONSORT 2010 声明拡張版は，多群並行群間ランダム化比較臨床試験の報告に関する具体的なガイダンスを示し，このような試験の報告における透明性と正確性の向上に役立つはずである。

1．はじめに [Introduction]

参加者数が限られている場合，治療群を追加するこ

多群間ランダム化比較臨床試験にはいくつかの形式があるが，一般的には，複数のアクティブな介入，とは，すでに不十分な検出力をさらに低下させる可能性がある。

アクティブな介入の組み合わせ，ある介入の異なる多群間比較試験は比較的一般的である。2012 年

用量（またはレジメン），プラセボ，非アクティブの 1 ヵ月間に発表され，PubMed に収録されたすべ

な介入，通常治療などの要素を組み合わせたものでてのランダム化比較試験を詳細にレビューしたとこある。これらの要素は様々な方法で組み合わせるころ，1351 件中 1062 件（79%）が並行群間比較試験とができ，その結果，可能な試験構造が多く考えらであった 4）；この 1062 件のうち，149 件（14%）がれる。例えば，3 つの治療群を有する試験において，3 群間比較試験で，76 件（7%）が 4 群間以上の比「A1 対 A2 対 A3」は同じアクティブな介入の異な較試験であった。

る用量の評価を表す。また，「A1 対 B1 対 C1」の本稿では，Consolidated Standards of Reporting Trials

試験は，2 つの異なるアクティブな介入とプラセボ（CONSORT）2010 声明 5, 6） に基づき，多群間比較の評価を表す。さらに，「A1 対 A2 対 B1」で比較試験報告用の CONSORT チェックリストの拡張版

する試験は，2 つの異なる用量のアクティブな介入が示されている。CONSORT チェックリストの本体と別のアクティブな介入の評価を表す。

と異なる項目については，例示と説明が含まれてい複数の新しい介入を同時に評価することで，効果る。多群間比較試験とは，並行群間比較デザインを

「多群間」
（す
的な介入を見出す可能性が高まる 1）。

用いたランダム化比較臨床試験のうち，3 群以上をなわち，複数の群）比較のデザインを使用すること有するものと定義される。臨床試験における介入群

で，「2 群間」（すなわち，2 つの群）比較試験を連を説明するには，「群（arms）」または「群（groups）」

続して実施する場合に比べて効率が当然高まるたという用語を同じ意味で使用可能だが，本報告ガ

め，リソースの有効利用によりコストが低くなるは

イ ド ラ イ ン で は「 多 群 間（multi-arm）」という用ずである。ほとんどの場合，対照群を共有すること語を使用する。要因（factorial）試験や多群多段階

で，別々に「2 群間」比較試験を実施するよりもサ（multi-arm multi-stage）試験，
アダプティブ（adaptive）

2）

ンプルサイズが小さくなる 。参加者が新しい介入試験など，その他の多群間比較デザインは，別の問に割り付けられる確率を上げることで，適格者を組

題を引き起こすため，考慮しない。

み入れる割合が高くなる可能性がある。がん領域における一部の多群間比較試験は，同等の 2 群間比較

2．ガイダンス作成方法【Guidance Development

試験よりも募集が迅速に行われている 。多群間比

Methods】

較試験に対する反論は，主に統計的検出力に関わる

2-1．作成グループ [Writing Group]1）

ものであり，これは出版された試験のサンプルサイ
3）

ズが不十分な可能性があるためである 。潜在的なガ イ ド ラ イ ン 作 成 グ ル ー プ（E.J., D.G.A., S.H.,
K.S. を含む）は，2014 年の CONSORT グループ会議
New Food Industry (New Food Indust.) 2024 Vol.66 No.7 391

シリーズ EQUATOR Networkが提供するガイドラインの紹介
Reporting of Multi-Arm Parallel-Group Randomized Trials Extension of the CONSORT 2010 Statementの和訳後に結成された。2014 年から 2018 年にかけて，オッ

声明からの拡張が必要な項目については，優れた報

クスフォードを拠点とする著者たちは，米国を拠点

告の例とともに説明されている。言及されていないとする著者たちと 2 ヵ月に 1 回，直接もしくはテレ

項目については，アドバイスが 2 群並行ランダム化

ビ会議で会い，その他の機会でも複数回会った。そ比較試験と同じである。

の際にチェックリストと付随する例や文章を作成・すべての例が出版された論文から引用されている

改訂し，さらに電子メールで追加の議論を行った。

ため，優れた報告に望ましい要素をすべて示していないものが散見されるのは避けられない。
その場合，2-2．検索戦略 [Search Strategy]

あるいは判定が曖昧な場合には，優れた報告の具体

多群間ランダム化比較試験の方法論に関連す的な側面が示されている。一部の例では，文脈を説る 論 文 を 特 定 す る た め，PubMed で「multiarm」，

明するために括弧内に文章を追加した。また，ラン「multi-arm」，「multiple arm」，
「multiple treatment」，

ダム化比較試験の抄録を報告するための CONSORT「multiplicity」 の 用 語 と，Publication Type に お け る

2010 チェックリストがレビューされた。別の抄録「randomized controlled trial」の用語をトピックとし用チェックリストは提案されていない。ただし，著て組み合わせて検索を行い，247 報の候補論文を特者がすべての目的を明確に報告し，治療群の数を明定した。著者 1 名（S.H.）
がタイトルと抄録を評価し，記するがその条件である。

この CONSORT 拡張版との関連性または関連する可能性を検討した。また，著者が個人的に収集した関連論文や臨床試験の方法論に関連する書籍の目次

4． 多 群 間 比 較 試 験 の た め の CONSORT

チェックリストの拡張版 [CONSORT Checklist

を検索して得られた多群間比較試験の実施と報告に

Extension for Multi-Arm Trials]

関する情報を使用し，検索を補足した。

4-1．タイトルと抄録 [Title and Abstract]4-1-1．項目 1a. CONSORT 2010： タイトルにラン
2-3．レビューと改良 [Review and Refinement]
この CONSORT 拡張版チェックリストを作成す
るには，正式なデルファイ調査は行われなかった。
草稿は 2017 年 4 月により広範な CONSORT グルー
プに回覧され，そこに 36 名のメンバーと他に選ばれた 5 名の臨床試験の専門家が参加している。14

ダム化比較試験であることを記載する。 [Item 1a.
CONSORT 2010: Identification as a randomized trial in
the title.]

多群間比較試験の拡張版：多群間ランダム化比較試験であることをタイトルに明記する，または参加者がランダムに割り付けられた治療群の数を示す。

名からフィードバックが寄せられ，そのコメントを詳細に検討した後，拡張版チェックリストの最終改「HARMONY 3: プラセボ，シタグリプチン，グリ

訂版と付随する説明が作成された。

メピリドと比較し，メトホルミン服用中の 2 型糖尿病患者におけるアルビグルチドの有効性と安全性を

3．結果 [Results]

3-1．チェックリストの項目と説明 [Checklist Items

評価する 104 週間のランダム化二重盲検プラセボお」よび実薬対照比較試験 9）。

and Explanation]
表（本稿では，拡張された項のみを抽出してい「緩和ケア患者のせん妄症状に対する経口リスペ

る た め， 変 更 の な い 項 に 関 し て は，「Reporting of

リドン，ハロペリドールまたはプラセボの有効性検

Multi-Arm Parallel-Group Randomized Trials: Extension

討：ランダム化比較臨床試験 10）」of the CONSORT 2010 Statement」の表を参照する）
は，多群並行群間ランダム化比較試験を報告するために「2 次進行型多発性硬化症多群間ランダム化比較修正されたチェックリストを示している。多群間比試験（MS-SMART）：2 次進行型多発性硬化症に対較デザインによって複雑さが増すことを考慮し，そする 3 種類の神経保護薬の有効性を比較する多群間のデザインに関連する必要な報告事項に合わせて

第 IIb 相ランダム化二重盲検プラセボ対照比較臨床

いくつかの項目が拡張されている。CONSORT 2010」
試験 11）。

392 New Food Industry (New Food Indust.) 2024 Vol.66 No.7

Introduction to Guidelines Provided by the EQUATOR Network.
Reporting of Multi-Arm Parallel-Group Randomized Trials Extension of the CONSORT 2010 Statementの和訳

表1

多群並行群間ランダム化試験報告用のチェックリスト：CONSORT 2010 声明の拡張版 a, b

章 (Section/Topic)

項目番号(Item No.)CONSORT 2010 声明

多群間比較試験の拡張版

タイトルにランダム化比較試験であることを記載する

多群間ランダム化比較試験であることをタイトルに明記する，または参加者がランダムに割り付けられた治療群の数を示す

試験デザイン，方法，結果，結論の構造化抄録 ( 詳細はは，「雑誌および会議録でのランダム化試験報
告の抄録に対する CONSORT 声明」
を参照 )7）

治療群数の特定 ; 治療群の追加・中止の詳細

タイトルと抄録[Title and abstract]
1a

1b

はじめに
[Introduction]
背景と目的[Background and objectives]2a

科学的背景と論拠の説明

多群間デザインを用いる根拠

特定の目的または仮説

すべての治療群の研究課題を明記
検証されるすべての仮説と主要な比較を明確に記述

3a

試験デザインの記述 ( 並行群間，要因分析など )，割付比を含む

治療群数を明記

3b

試験開始後の方法上の重要な変更( 適格基準など ) とその理由

追加または中止された治療群の詳
細 ( 該当する場合 ) とその理由，
および / または割付比の変更

7a

どのように目標症例数が決められたか

各主要な比較について，計画されたサンプルサイズとその決定方法
の詳細

12a

主要・副次的アウトカムの群間比較に用いられた統計学的手法

多重性の調整が適用されなかった
場合はその旨を明示し，調整が行われた場合はその方法を明記する

参加者の募集期間と追跡期間を特定する日付

募集期間と追跡期間が治療群間で異なる場合 ( 例えば，群の追加や中止 )，募集期間と追跡期間，その差異の理由，統計学的関連事項
を説明する

主要・副次的アウトカムのそれぞれについて，各群の結果，介入のエフェクト・サイズの推定とその精度 (95% 信頼区間など )事前に決めた各治療群の比較結果

2b

方法[Methods]
試験デザイン[Trial design]

症例数[Sample size]
ランダム化[Randomization]
統計学的手法[Statistical methods]
結果 [Results]
募集[Recruitment]

アウトカムと推定[Outcomes and estimation]

14a

17a

略語 : CONSORT = Consolidated Standards of Reporting Trials
a: このチェックリストは，各項目に関する重要な説明が得られるために，CONSORT 2010 声明の「解説と詳細」5) と合わせて確認することが強く推奨されている。
b:「Reporting of Multi-Arm Parallel-Group Randomized Trials Extension of the CONSORT 2010 Statement」で拡張された項目のみを抽出した。

New Food Industry (New Food Indust.) 2024 Vol.66 No.7 393

シリーズ EQUATOR Networkが提供するガイドラインの紹介
Reporting of Multi-Arm Parallel-Group Randomized Trials Extension of the CONSORT 2010 Statementの和訳

解説：電子データベースでランダム化比較試験の討する必要がある。著者は，多群間比較デザインの報告を特定できるかどうかは，その報告がどのよう使用を正当化し，論文の序論で，なぜ研究された介に索引付けされたかに大きく依存する。索引作成者

入を調べることに決めたか，どの特定の比較が計画

は，著者がそのような情報を明示していない場合，されたかを示すべきである。例えば，1 つの計画さその報告をランダム化比較試験として分類しないこれた介入に 2 つのアクティブな介入を組み合わせたとがある。研究が適切に索引付けされ，容易に特定場合，著者は要因試験を行わなかった理由を説明すされるようにするために，著者はタイトルに「ランべきである。一般的に，このような “ 不完全な ” 要

ダム化比較試験」という言葉を使い，参加者がラン

因計画は，患者に対してアクティブな治療を差し控ダムに割り付けられた群（治療群）の数を示すべきえることが非倫理的である場合に用いられる。

である

12）

。この問題は多群間比較試験にも当てはまる。論文のタイトルには通常，
文字数制限があり，4-2-2．項目 2b. CONSORT 2010：特定の目的または介入の一部またはすべてを列挙するのは煩雑である

仮 説 [Item 2b. CONSORT 2010: Specific objectives orため，代わりに「多群間」という単語を加えるのがhypotheses.]

多群間比較試験の拡張版：すべての治療群の研究

効率的で参考にもなる。

課題を明記。検証されるすべての仮説と主要な比較
4-2．背景と目的 [Background and Objectives]を明確に記述。

説明 [Item 2a. CONSORT 2010 ： Scientific background「要約（目的）：緩和ケアを受けている患者においand explanation of rationale.]て，プラセボと比較して，苦痛を伴うせん妄の標的

4-2-1．項目 2a. CONSORT 2010 ： 科学的背景と論拠の多群間比較試験の拡張版：多群間デザインを用い症状の緩和におけるリスペリドンまたはハロペリる根拠。

ドールの有効性を検討する。
」「多くの患者は単剤療法に反応せず，エビデンス「はじめに：この研究の目的は，リスペリドンまがほとんどないにもかかわらず，薬剤の併用がよくたはハロペリドールを，せん妄発症リスクの管理推奨される。リチウムとバルプロ酸の併用療法は，（managing precipitants of delirium） と 個 別 化 さ れ た

ファーストラインの単剤療法が無効であった場合に支持的看護ケアと併用する場合，プラセボと比較しよく推奨される。もしこの併用療法に薬理学的な相て，苦痛を伴うせん妄の標的症状の軽減にさらなる加効果があり，単剤療法よりも優れていることが証効果が得られるかどうかを明らかにすることであっ明されれば，適切なファーストライン療法となりた。主要な帰無仮説は，リスペリドンとプラセボのうる。我々はここで，BALANCE（Bipolar Affective

間に差がないことであり，副次的な帰無仮説は，ハ

disorder: Lithium/ANti-Convulsant Evaluation）研究に

ロペリドールとプラセボの間に差がないことであっついて報告する。これは，双極性障害 I 型の再発予」
た 10）。

防に対して，リチウムとバルプロ酸セミナトリウムの併用療法がどちらか一方の単独療法に比べて優れ

解説：3 群間比較試験（A 群，B 群，C 群）からているかどうかを明らかにするために計画されたラ

8 通りの解析が可能であり，ほとんどの試験では 213）群または 3 群が含まれる（Box）。比較可能な回数は，ンダム化比較試験である。
」

介入群の数が増えるにつれて急速に増加する；各群
解説：試験が 2 つの並行群間で比較する場合，そは少なくとも 1 つの比較に現れるべきである。従っれらの群を比較することが目的であることは明らかて，全群を一度に比較することのみを意図しない限である。しかし，3 群以上の介入群では，意図してり（用量反応試験以外，
これは適切な方法ではない），

いる主な比較は明確でない場合がある。各介入群はk 個の治療群を持つ試験の解析では，少なくとも

特定の研究課題を検討すべきであるので，それぞれ

k−1 通りの比較を行うことができる。2 群 / ペア比の群は少なくとも 1 つの事前に計画された比較を検較の最大回数は k×（k−1）/2 である（例えば，4 群

394 New Food Industry (New Food Indust.) 2024 Vol.66 No.7

Introduction to Guidelines Provided by the EQUATOR Network.
Reporting of Multi-Arm Parallel-Group Randomized Trials Extension of the CONSORT 2010 Statementの和訳

間比較試験では，
6 通りの 2 群間比較が考えられる）。

適格基準 [Eligibility Criteria]
複数の薬剤を使用する試験では，安全性・毒したがって，解析を事前に決めることが特に重要

性プロファイルが参加候補者のプールを減らし，であり，著者は計画された主要な比較，副次的な比

募集と一般化可能性に悪影響を及ぼす可能性が較，探索的な比較をすべて報告すべきである。そうある。

でなければ，多数の可能な解析を考慮せずに，観察された差を強調し，それに迷わされるリスクが大い患者および / または募集施設の特性，均衡性やにある。すべての場合において，特に多くの比較がリソースの不足により，いずれかの群にランダ計画されている場合は，主要な比較を示すことが助ムに割り付けることができない場合がある。多けになる。これらの比較は，計画された症例数（項群間比較試験では，禁忌のある 2 つの治療群が目 7a）の説明にも記載されるべきである。計画さ含まれているが，患者を他の群にランダムに割れた比較が同じように重要であるとは限らない。例

り付けることができる。例えば，すべての人がえば，1 つの 2 群間比較が試験の主な焦点となる場

ある外科手術には適さないが，ある薬剤の評価合がある。この特徴は，多重比較の調整を行うかどには参加できるかもしれないので，患者を「コうかを検討する際に重要である。また，仮説検定にントロール対手術対薬剤」，「コントロール対手

階層的方法を用いれば，多重比較の問題を防ぐこと術」（薬剤療法に適さない場合），「コントロールができる（項目 12a）
。優越性と非劣性の検証を組

対薬剤」（手術に適さない場合）としてランダムみ合わせた多群間比較試験もある。例えば，Foa らに割り付けることができる。

は，心的外傷後ストレス障害の現役軍人における症状の重症度を軽減するために，2 週間にわたって 10

サンプルサイズ [Sample Size]

セッションの長時間暴露療法（トラウマに焦点を当

第 3 相の多群間比較試験のサンプルサイズは，てた認知行動療法）を行うこと（集中型療法）が，計画された主要な比較によって異なるべきであ

最小限の接触（コントロール）よりも有効であり，る。1 群あたりのサンプルサイズは，事前に決め8 週間にわたって 10 セッションの長時間曝露療法

た主要な比較が十分な検出力を有するように十を行うこと（間隔型療法）よりも劣っていないかど

分大きくすべきである。

うかを検討した

16）。
盲検化のためのプラセボの使用

Box. 多群間ランダム化比較試験の方法論的問題
点[Use of Placebos for Blinding]
多群間比較デザインでは，群を識別できない
ように盲検化する必要がある。2 つの実験薬剤のデザイン [Design]

投与経路が異なる場合（例えば，経口投与と静研究目的 [Research Objectives]

脈内投与），盲検化は侵襲的で費用がかかり，参2 群より多い治療群を有する試験は一般的に，加者にさらなる負担をかけることになる。実験

2 群間比較試験よりも複雑な問題を検討し，通常，薬剤群の数が増えれば増えるほど，盲検化がよ

1 つより多い介入に関する研究課題を検討しよう

り問題となる可能性がある。

と試みる。著者は，
多重性の影響とデータ・ドレッ
ジング（すなわち，
計画されていない探索的解析）

3 群間比較試験：プラセボと実薬対照の疑いを部分的に軽減するために，試験におけ[3-Arm Trial: Placebo and Active Control]

るすべての群を明記し，計画されたすべての介プラセボ群だけでなく，実薬対照群を含む 3入群の比較を事前に決め，多群間比較試験の目

群間比較試験により，被験治療の効果をプラセ

的を明確に定義するすべきである。

ボと区別できなかった場合，新しい被験治療が無効であったのか，それとも単に実薬を同定する能力が欠如していた結果なのかを確認するこNew Food Industry (New Food Indust.) 2024 Vol.66 No.7 395

シリーズ EQUATOR Networkが提供するガイドラインの紹介
Reporting of Multi-Arm Parallel-Group Randomized Trials Extension of the CONSORT 2010 Statementの和訳とができる。このようなデザインにおけるプラセを用いるべきである。通常，2 つ以上の特定の比ボと実薬（標準薬剤）の比較は，分析感度（有効較が，特定のペアまたは治療の組み合わせの間な治療と有効性の低いあるいは無効な介入を区別で行われる。しかし，可能な比較の数は相当多する能力として定義される臨床試験の特性）の内くなる可能性がある。

的証拠を示している。実薬治療群の人数をプラセ
ボ群より多めに設定し，実薬を比較する精度を向複数の治療の比較上させるために，不均等割付比を用いることがで[Multiple Treatments Comparisons]きる。この割付比は，プラセボ群に割り付けられ3 群間比較試験（例えば，治療 A，B，C）では，る確率が低くなるため，参加者と研究者に受け入下記のように，いくつかの比較の可能性がある：

れやすくなる可能性がある

14）。

1．3 群すべてを一度に比較する（A 対 B 対 C）；
順序付けされていない群の包括的な検定，また実施 [Conduct]は順序付けされた群間の傾向の検定。

中間解析と中止のガイドライン

2．1 つの群と組み合わせた他の 2 つの群（A+B[Interim Analysis and Stopping Guidelines]対 C）を比較し，次に組み合わせた群同士（A 対

多くの臨床試験は，中間モニタリングと早期B）を比較する；A と B は同じ薬剤の低用量と高中止のガイドラインについて，正式な方法を採用量であり，最初は治療群と未治療群を比較し，用している。これらのガイドラインは，有益性，

次に治療群の 2 群を比較する，
あるいは A と B（同害，あるいは無益性に関する強いエビデンスがじクラスの 2 種類の抗生物質），C（異なるクラ

ある場合，早期募集中止の検討を促すものであスの抗生物質）を比較する（注： この例でのラる。早期中止のガイドラインに基づいた中間解

ベリングは任意である）。

析の解釈は，複数の治療群の存在によって複雑

3．すべてのペアごとの比較：A 対 B，A 対 C，Bになる。多群間比較試験の種類や構造によって対 C。

は，中間解析の結果として，倫理的ジレンマが4．A 対 C，B 対 C は比較するが，A 対 B は比較生じることがある。例えば，治療介入の一つがしない。例えば，
2 つの治療をそれぞれコントロー

コントロール群に比べて有益であるという十分

ルと比較するが，2 つの治療を互いに比較しない。

に強いエビデンスが認められた場合がある。この介入がコントロール群に対して有意な改善と報告と解釈 [Reporting and Interpretation]

みなされた場合，コントロール群の募集を中止

多群間比較試験は，複雑で込み入った問題をしなければならない可能性があり，その結果，並行して扱うことが多いため，2 群間比較試験

他の治療介入群の募集が，並行のコントロールとは異なる焦点が当てられる。例えば，事前に群がないために中止される可能性がある。複数決めたすべての群の比較の後，統計的に有意なの治療介入とコントロール間の比較のいずれか

包括的な検定は率直な解釈とは言えない。研究が有効性の早期中止の境界を超えた場合，試験者は，すべての介入が等しく効果的であったとは中止される可能性があるため，有効性の境界いう仮説を否定するエビデンスを持っているが，には多重性の調整が必要である。

差がどこにあるのかについては明確に示していない。観察されたデータそのものを用いてより解析 [Analysis]

正確な結論を導き出すことは，魅力的ではある

解析戦略 [Analysis Strategy]が間違っている。例えば，最も良好な結果を得

介入がどのように異なるかを検討せず，異なた介入は他の介入よりも優れていると推論する

るかどうかを検討するのが主な目的の場合は，1のは正しくない，その理由は，この問題はまだつの包括的な有意差検定を用いてすべての群を明確には検証されていないからである。

一度に比較するのが適切であろう。主な目的がさらに，複数のペアごとの比較は，一見矛盾傾向を調べることにある場合，用量反応モデル

した結果をもたらすことがある。例えば，2 つの396 New Food Industry (New Food Indust.) 2024 Vol.66 No.7

Introduction to Guidelines Provided by the EQUATOR Network.
Reporting of Multi-Arm Parallel-Group Randomized Trials Extension of the CONSORT 2010 Statementの和訳アクティブな介入（A と B）対プラセボの試験には，HbA1c 値（<8.0% [<63.9 mmol/mol] 対≧ 8.0% [ ≧おいて，A はプラセボより有意に優れているが，63.9 mmol/mol]），心筋梗塞（MI）の既往歴，年齢

B は A またはプラセボのいずれとも有意差がな（<65 歳対≧ 65 歳）で層別化され，ランダムに割りいことがありうる。また，有意な包括的な検定付けられた（3 : 3 : 3 : 1）
。バックグラウンドのメトホにもかかわらず，ペアごとの比較が有意でない

ルミン投与に加え，ベースライン時にアルビグルチ

こともありうる。このような問題は，農業研究

ド 30 mg，シタグリプチン 100 mg，グリメピリド 2など正式な多群間比較が一般的である研究分野

mg，プラセボの 4 つのうち 1 つが投与された。ア

ではよく知られているが，臨床研究ではほとん

ルビグルチド，シタグリプチン，グリメピリドに対ど経験がない。

して釣り合う用量のプラセボは，試験の盲検化を維

比較の多重性に関する解釈の問題は，一般的持するために使用された 9）。[ なぜ 3 : 3 : 3 : 1 の割付なものである。臨床医は，ある群を試験に追加比が使われたのかを説明することが，報告の改善点することで，得られる情報が減少するのではなと考えられる ]く，むしろ増加することをよく感じる 15）。このような臨床試験の多くでは，多重性の調整をし

解説：読みやすさを向上させることや多群間比較試

た結果を解釈することは，解釈上の問題を解決

験のデザインと根拠を把握する観点から，治療群数するのではなく，むしろ問題を引き起こすことを明記することは不可欠である。割付比を記述するが多い。しかし，特定の解析で多重比較の調整ことで，深い理解と明瞭さがもたらされ，特に不均が必要となる場合もある。そのような調整が実

等割付比が採用された場合は，説明が必要である。

に不十分で過度に補正されやすいものであれば，
著者は解釈においてその点を考慮すべきである。

通常，多群間比較試験の構造と参加者の流れを図

多群間比較試験の報告書の読者は，複数の介示することで，読者に深い理解を与えることができ入群から生じる主要な比較と副次的な比較がどる。試験の構造と参加者の流れを示す例を図に示すのように扱われたのかの説明を期待するだろう。

（図 A，B）9）。しかし，この例における試験の構造

ほとんどの著者や読者は，正式な調整が行われと参加者の流れを示す内容では，ラベリング（例

たかどうかにかかわらず，実施された解析の数

えば，図 A における「追跡（Follow-up）」の位置），を念頭に置いていると思われる。

ランダム化ボックスから続く 2 本の矢印の欠如，提供される情報の説明（例えば，図 B における「資4-3．方法 [Methods]
4-3-1．項目 3a. CONSORT 2010：試験デザインの記述（並行群間，要因分析など），割付比を含む。 [Item3a. CONSORT 2010：Description of trial design（suchas parallel, factorial）including allocation ratio.]

多群間比較試験の拡張版：治療群数を明記。

金提供者により中止（Terminated by sponsor）」とは何を意味するのか）などの点について改善される可能性がある。
4-3-2．項目 3b. CONSORT 2010：試験開始後の方法上の重要な変更（適格基準など）とその理由。 [Item3b. CONSORT 2010: Important changes to methods after

この実用的な非盲検ランダム化試験では，新規にパーキンソン病と診断された患者を，レボドパスペ
アリング療法（ドパミンアゴニストまたは MAOBI[ モノアミン酸化酵素 B 阻害薬 ]）とレボドパ単独療法にランダムに割り付けた（中央オフィスへの電trial commencement （such as eligibility criteria）, withreasons.]

多群間比較試験の拡張版 : 追加または中止された治療群の詳細（該当する場合）とその理由，および/ または割付比の変更。

話連絡により実施される，1 : 1 : 1） 。
17）

本試験は，2009 年 2 月 17 日～ 2013 年 3 月 21 日

例（群を中止した場合）。

に実施された第 3 相のランダム化二重盲検プラセ

当初の試験は多施設盲検ランダム化並行群間比較

ボ・実薬対照並行群間比較試験である。適格患者

試験で，患者は 4 週間の心理社会的治療を受けた後，New Food Industry (New Food Indust.) 2024 Vol.66 No.7 397

シリーズ EQUATOR Networkが提供するガイドラインの紹介
Reporting of Multi-Arm Parallel-Group Randomized Trials Extension of the CONSORT 2010 Statementの和訳

図 A.

図 B.

HARMONY 3

HARMONY 3

試験の構成

参加者フロー図Juszczak E, Altman DG, Hopewell S, Schulz K. 多群並行群無作為化試験の報告：CONSORT 2010 声明の拡張。JAMA.
doi:10.1001/jama.2019.3087
この補足資料は、読者に彼らの研究についての追加情報を提供するために、著者らによって提供されたものである。

リスペリドン（リスパダール，エーザイ），ドネペ

募集が終了した 18）。

ジルまたはプラセボを 12 週間投与する群に割り付けられた。目標のサンプルサイズは 285 名のアルツ例（群を追加した場合）。

ハイマー病患者であった。募集は 2003 年 11 月に開合計 1493 名の統合失調症患者を米国の 57 施設で始されたが，英国医薬品安全性委員会（the United

募集し，オランザピン（1 日 7.5 ~ 30 mg），ペルフェ

Kingdom Committee for Safety of Medicines） が リ ス

ナジン（1 日 8 ~ 32 mg），クエチアピン（1 日 200 ~ペリドンとオランザピンを認知症の行動症状の治療

800 mg），リスペリドン（1 日 1.5 ~ 6.0 mg）のいずに使用しないよう勧告したため，2004 年 3 月に中れかを最長 18 ヵ月間投与する群にランダムに割り断された。試験は 2004 年 7 月に 2 群のデザイン（ド付けた。ジプラシドン（1 日 40 ~ 160 mg）は米国

ネペジルとプラセボ）で再開され，2005 年 9 月に

食品医薬品局（FDA）の承認後に追加された。主要398 New Food Industry (New Food Indust.) 2024 Vol.66 No.7

Introduction to Guidelines Provided by the EQUATOR Network.
Reporting of Multi-Arm Parallel-Group Randomized Trials Extension of the CONSORT 2010 Statementの和訳な目的は，これら 5 つの治療の全般的な有効性の違いを明らかにすることであった

19）。

発症率 11%（相対減少率 30%；オッズ比 [OR] 0.67）に 基 づ き， 絶 対 減 少 率 を 3.3% と 決 め た。90% の検出力，2.5% の有意水準で 2 つの比較を想定し，解説：治療群が追加または中止された場合，偏15% の離脱率を考慮すると，各群に 2,345 名（全体りがなく妥当な比較に利用できる参加者の数が影で 7,035 名）の参加者を募集する必要があった。こ響される（すなわち，同時にランダム化された参の試験では，2 つの同等に重要な比較が検証された :加者のみが比較されるべきである）。上記の治療群

銀合金カテーテル対 PTFE [ ポリテトラフルオロエが中止された例では，割り付け比率が 1:1:1 から 1:1

チレン ] カテーテル，ニトロフラールカテーテル対になったので（参加者の流れと結果表から一目瞭PTFE カテーテル 22）。

然）
，どちらかの介入を受ける確率は 0.33 から 0.50に変わったが，ランダム化は継続され，どちらか

解説：多群間比較試験のサンプルサイズは，計の介入を受ける確率がほぼ等しい状態でした。群

画された主要な比較（項目 2b）に対応すべきであが追加された例では，割り付け比率が明言されるる。サンプルサイズの考え方は，比較される介入のことはなかった。

構造と計画された解析の性質によって決定される

この項目は従来の多群間比較試験に関するもの（Box）。ペアごとの比較が計画されている場合，サであり，事前に決めた規則で群を中止できるアダ

ンプルサイズは通常，意図された主要な比較をそれ

プティブデザイン（adaptive design）に関するもの

ぞれ評価するのに十分な検出力を与えるように決定ではない。このようなデザインは，ランダム化がされる。研究者が多重比較を調整する必要があると必要な参加者数を最小限に抑えながら，より高い判断した場合，計画されたサンプルサイズはその調効率を実現する。アダプティブデザイン試験の報

整を考慮して大きくすることができる（項目 7a）。

告に関するガイドラインは，アダプティブデザイ
ンに関する CONSORT の拡張版でカバーされる 20）。

4-3-4．項目 12a CONSORT 2010： 主要・副次的ア

4-3-3．項目 7a. CONSORT 2010：どのように目標[Item 12a. CONSORT 2010: Statistical methods used to

症例数が決められたか。 [Item 7a. CONSORT 2010:
How sample size was determined.]

多群間比較試験の拡張版： 各主要な比較について，計画されたサンプルサイズとその決定方法の

ウトカムの群間比較に用いられた統計学的手法。
compare groups for primary and secondary outcomes.]

多群間比較試験の拡張版：多重性の調整が適用されなかった場合はその旨を明示し，調整が行われた
場合はその方法を明記する。

詳細。
例（調整が行われなかった場合）。
サンプルサイズの計算は，プラセボ治療患者の仮説としては，高心拍数型治療群，遅延型治療群，34%，タダラフィル治療患者（1 日 1 回またはオン

またはその両方が，通常型治療群と比較して，不適デマンド）の 54 ~ 64% が，DFW（薬物を使用しな切な治療の初回発生リスクを減少させるということ

いウォッシュアウト）の後に IIEF-EF スコア（国際であった。2 つの試験は並行して実施され，それぞ勃起機能スコア - 勃起機能）を達成するという仮定

れで推論が行われたため，多重比較の調整なしは適に基づいて行われた。ランダムに割り付けられた患切であると判断された 23）。

者 412 名のサンプルサイズでは，タダラフィル（1日 1 回またはオンデマンド）対プラセボの 2 つのペP 値はすべて両側で，多重比較の調整は行っていな

アごとの比較で 20% の割合での差を検出し，検出い 24）。

力が 84% でした（20% の脱落率を想定）21）。
例（調整が行われた場合）。
日常的な臨床診療を変えるためには高度の有益性

尿路感染症のアウトカムをロジスティック回帰でが必要とされるため，コントロール群における推定

評価し，結果を絶対リスク減少率および OR として
New Food Industry (New Food Indust.) 2024 Vol.66 No.7 399

シリーズ EQUATOR Networkが提供するガイドラインの紹介
Reporting of Multi-Arm Parallel-Group Randomized Trials Extension of the CONSORT 2010 Statementの和訳

要約し，いずれも 95% 信頼区間を 97.5% 信頼区間

合わせて比較群（通常はプラセボまたは標準治療）として算出し，2 つの比較を調整した。主要な解析と比較する。異なる用量を投与された群もこの方法

では，P =0.025 を有意とみなしたで検討されることがある。このような解析が計画さ

22）

。

れた場合，
最初の比較の検出力を最大にするために，
VAS 型即時疼痛評価と圧力データの両方につい群を 1：1：2 の比率で割り付けるべきと考える研究て，Shapiro-Wilk 正規性検定を通った場合，一元配者もいる。多重比較の統計的調整は，方法論学者の置反復測定分散分析（ANOVA）とボンフェローニ

間で議論を呼び，コンセンサスは得られていない。

補正（Bonferroni correction）後にペアごとの比較を

このような調整を用いる人もいれば，決して調整を行い，試験条件間の有意差（P <0.05）を調べた

行わない人もいる 27, 28）。研究者は，様々な解析方法

25）。

を駆使し，多重性問題を回避することができる。以（前略）我々は，Hochberg 多重検定法を用いて，下に例を挙げる：

0.05 の両側有意水準，90% の検出力で，アピキサ
バンのプラセボに対する優越性を示すためには，各⚫比較群間で単一の包括的な有意性検定を使用し群に 810 人の患者を組み入れる必要があると計算し（例えば，3 群間比較試験で A 対 B 対 C を比較す

た

26）

。

る）
，多重比較を避ける。注目すべきは，すべての治療にわたる単一の包括的な検定は，限られ解説：一般的に，多群間比較試験の解析戦略にはた用途しかないということである 29）。

2 つの大きな目的がある。第 1 に，研究者は複数の介入の有効性の変動を検討するが，これはすべての⚫用量反応関係をモデル化し，多重比較を排除する 30）。

群を一度に比較する全体的な解析で行うことができる。このような解析は，差のある領域を示していな⚫検定の優先順位を決める。例えば，研究者は 300

いため，十分とは言いがたい。第 2 に，上述のよう

mg の抗生物質の新しい治療と標準治療の比較をに特定の治療間で 2 つ以上の特定のペアごとの比較

優先検定として決定し，その比較が統計的に有を行うことができる。特定の試験では，両方のタイ意であれば，200 mg の抗生物質治療と標準治療

プの分析を行うことができる。1 つの戦略としてはの比較を行う。優先順位をつけた一連の検定は，（農学の分析やその他の試験で一般的に推奨されて調整なしで多重性問題を解決できる 31）。

いる）
，最初にすべての群にわたって包括的な統計検定を行い，包括的な検定が統計的に有意な場合に⚫すべての比較について透明性をもって報告し，多のみペアごとの比較を行うということである。この重性調整を行わないこと。多くの多群間比較試

戦略は，治療の比較により焦点を絞った評価方法を

験 は，3 群 間 比 較 試 験 に お け る A 対 C，B 対 C

必要とする臨床試験の分析には，特に望ましくないの比較のように，関連性のない治療群とコントように思われる。

ロール群を直接比較するように計画されている。
このような多群間比較試験では，一般的に多重

さらに 2 つの複雑な状況が考えられる。第 1 に，比較の調整は不要である 2, 15, 32, 33）。

2 つ（またはそれ以上）の治療が，同じ薬剤または介入の異なる用量または期間である場合がある。こ

多重性を考慮した正式な調整が避けられないことのような場合，単純に治療ペア間の有意差を検出すもある。欧州医薬品庁（European Medicines Agency）

ることよりも，用量反応関係があるかどうかを検討

を含む一部の規制当局では，そのような調整を求めすることに最も関心があるであろう。第 2 に，2 つている。欧州医薬品庁の臨床試験における多重性問の群が同じ基本的な介入のバリエーションを受ける

題に関するガイドラインには，「一般的な規則とし場合がある。例えば，同じ薬剤を経口または静脈内て，試験ごとの第一種過誤の制御は，確証を得るた投与する。研究者は，2 つのバリエーションが異なめの最低限の前提条件であると言える」と記載されるかどうかを検討する前に，まずこれらの群を組みている 34）。しかし，調整が適切であっても，その400 New Food Industry (New Food Indust.) 2024 Vol.66 No.7

Introduction to Guidelines Provided by the EQUATOR Network.
Reporting of Multi-Arm Parallel-Group Randomized Trials Extension of the CONSORT 2010 Statementの和訳

実施には問題がある。ボンフェローニ調整は，単純た。通常，本試験は 2 つの非定型薬剤間の中止率にであるため，推奨されることが多い。しかし，他

おける 12% の絶対差を検出し，その統計的検出力の調整戦略は，第一種過誤を全体的に制御するにが 85% であった（中略）しかし，ジプラシドンをは優れているが（一般にファミリーワイズエラー

含む比較における統計的検出力は 58% であった（中32, 35-37）率（FWER）と呼ばれる），一方で，1 つ以略）オランザピン，クエチアピン，リスペリドン，上の偽陽性の確率を悪化させる

32）。特にボンフェペルフェナジン群間の全体的な差は，自由度（df）

ローニ調整では，多重性に対する過剰補正が頻繁に

3 の検定を用いて評価された。もしその差が P 値 0.05

行われている。この方法は，比較間の相関が高く未満で有意であった場合，3 つの非定型薬剤群は，なるにつれて過度に保守的になる。ホルム（Holm）

ステップダウン法（step-down）または閉検定手順

法，Hochberg 法，ダネット（Dunnett）検定，調整（closed testing）によって互いに比較され，P 値 0.05

Hochberg 法など，他の方法をボンフェローニ法と未満は統計的有意差を示すとみなされた（中略）ジ

比較することが行われている

32）。どの方法もボン

フェローニ法よりも保守的でないように見える。

プラシドン群は，4 つのペアごとの比較に対する
Hochberg 調整によって，ジプラシドンコホート内
で他の 3 つの非定型薬剤群やペルフェナジン群と直4-4．結果 [Results]

接比較された。比較で得られた最も小さい P 値は4-4-1．項目 14a. CONSORT 2010： 参加者の募集期

0.013（0.05÷4）であった。
［Intention-To-Treat（ITT）

間と追跡期間を特定する日付。 [Item 14a. CONSORT

集団における有効性のアウトカム評価に関連するおよび図 2 19） のレジェンドの脚注に再説さ2010: Dates defining the periods of recruitment and

表2follow-up.]

れている。
］

19）

多群間比較試験の拡張版 : 募集期間と追跡期間が治療群間で異なる場合（例えば，群の追加や中止），

結果（治療の中止）：（前略）ジプラシドンが試験

募集期間と追跡期間，その差異の理由，統計学的関に追加された後にランダムに割り付けられた 889 名

連事項を説明する。

の患者コホートにおいて，オランザピン投与群はジプラシドン投与群よりも何らかの理由で治療を中方法（試験設定とデザイン）： 本試験は 2001 年 1

止するまでの期間が長かった（ハザード比 0.76；

月から 2004 年 12 月にかけて，米国内の 57 の臨床P =0.028）。しかし，この差は多重比較の調整後で施設（16 の大学クリニック，10 の州精神保健機関，

は有意ではなかった（必要な P 値≦ 0.013）19）。

7 の退役軍人医療センター，6 の民間非営利機関，4の個人開業診療所，14 の混合システム施設）で実

解説：募集中の臨床試験において，新興の治療法施された。患者はまず二重盲検下でオランザピン，

を新たなランダム化群として追加することは，試験

ペルフェナジン，クエチアピン，リスペリドンのいが最新の状態に保たれ，新しい治療が可能な限り迅

ずれかを投与する群にランダムに割り付けられ，最速に評価され，最適な治療法を決定するための時間

長 18 ヵ月または何らかの理由で治療が中止されると費用が最小限に抑えられるようにするために，研究まで追跡された（第 1 相）。
（ジプラシドンは，試験者，規制当局，患者にとって望ましいことである 38）。

開始後に米国食品医薬品局（FDA）により使用が承

様々な方法論的，統計学的関連事項を検討する必要認され，2002 年 1 月に 40 mg を含む同一外観のカがある。これらの関連事項には，プセルの形で試験に追加された）。

（1）段階効果（stage effects）と多重性に起因するファ
ミリーワイズエラー率の制御，方法（統計解析）：（前略）ジプラシドンは患者の約 40% が登録された後に試験に追加された（中略）そして，ジプラシドン群を含む比較は，ジプラシドンが追加された後にランダムに割り付けられた
患者コホート（ジプラシドンコホート）に限定され（2）追加群との偏りのない比較のために同時対照
群データのみを使用すること 39），（3）統計的検出力（同時対照群データとの比較には十分な検出力が必要），（4）各群への割り付け比率および / または募集期
New Food Industry (New Food Indust.) 2024 Vol.66 No.7 401

シリーズ EQUATOR Networkが提供するガイドラインの紹介
Reporting of Multi-Arm Parallel-Group Randomized Trials Extension of the CONSORT 2010 Statementの和訳間（主要な仮説を検証するために必要な参加

1.74；95% 信頼区間 −2.97 ~ −0.50；P = 0.006）。レー者の総数や募集に費やす時間を調整すること

ザー群における AVVQ スコアの改善は，手術群とにより，効率の改善が実現できる），

有意差はなかった。EQ-5D スコア（一般的な健康（5）コントロール群における変更の可能性（既存の状態を測定するための標準化尺度）および SF-36

コントロール群が劣っていることが示される（Short Form Health Survey）の身体的側面スコアに可能性があり，よって，理論上コントロール

ついては，両群間に有意差はみられなかった。レー

群を変更しなければならない可能性がある），

ザー治療とフォーム治療の事後解析では，唯一の有（6）ロジスティカル上の考慮（例えば，追加のファ

意差は SF-36 の精神的側面スコアであり，フォーム

ンディング，すべての必要な承認・修正に要群よりレーザー群でわずかに高かった（一般的なする時間，薬剤の調達，試験のランダム化やQOL の改善）（効果量 1.54；95% 信頼区間 0.01 ~ 3.06；

臨床データベースシステムの更新，盲検化，

P = 0.048）。
（中略）副次的アウトカム – QOL。6 週

38）

試験の監督，募集への影響の可能性） ，時点で，下記の項目について有意な群間差が認めなどが含まれる。これらの関連事項をどの程度考慮られた（P < 0.005）：AVVQ スコアがフォーム群よすべきかは，試験の性質と構造によって異なる。ア

り手術群で低かったこと（疾患特異的な QOL の改

ダプティブデザインに関する CONSORT の拡張版

善を示す）
（効果量 −2.3；95% 信頼区間 −3.7 ~ −と重なり合う可能性がある

20）

。

0.9）
，SF-36 スコアがレーザー群より手術群で低かったこと（一般的な QOL の悪化を示す）（効果量 −

多群間比較試験で複数の治療群への募集が早期

2.7；95% 信頼区間 −4.4 ~ −0.9），活力（効果量 −に中止された場合，理由が異なる可能性があるた

2.3；95% 信頼区間 −3.9 ~ −0.8），精神的健康によるめ，それらを記載することが重要である。また，日常役割の制限（効果量 −2.4；95% 信頼区間 −4.0

CONSORT 標準版の項目 15（すなわち，各群のベー~ −0.8），身体的健康による日常役割の制限（効果

スラインにおける人口統計学的，臨床的な特性を

量 −3.5；95% 信頼区間 −5.2 ~ −1.8）。これら 4 つの示す表）に関して，すべての治療群への募集が同

SF-36 の下位尺度のスコアは，6 ヵ月時点では，群時期に行われない状況では，単一または複数のベー間有意差はなかった（P <0.005 は統計的有意差を示

スラインの表を使用できる。著者は，各群のどのす）。レーザー治療とフォーム治療の事後比較では，

比較にどの参加者が含まれるかを明示しなければEQ-5D スコアのみが，6 週時点でフォーム治療群でならない。

有意に低かった（一般的な QOL の悪化を示す）（P

4-4-2．項目 17a CONSORT 2010： 主要・副次的ア

40）= 0.044；95% 信頼区間 0.014 ~ 0.074） 。

ウトカムのそれぞれについて，各群の結果，介入

解説：研究者は意図した比較を計画し，それをプのエフェクト・サイズの推定とその精度（95% 信

ロトコルと統計解析計画書に記載し，適切な解釈と頼区間など）。 [Item 17a. CONSORT 2010: For each

ともに試験報告書にすべて報告すべきである。試験

primary and secondary outcome, results for each group,

中に介入群を追加または中止した場合は，解析でそand the estimated effect size and its precision（such asの意味を説明することが重要である。研究者が全体95% confidence interval).]的な有意水準を制御する対策を講じた場合は（例え多群間比較試験の拡張版 : 事前に決めた各治療群の比較結果。

ば，比較群間で単一の包括的な有意性検定を実施した場合，用量反応関係をモデル化した場合，優先順
位をつけた一連の検定を使用した場合），その詳細

主要アウトカム – 6 ヵ月時点では，フォーム群を報告すべきである。研究者が多重性の正式な調整に お け る ア バ デ ィ ー ン 静 脈 瘤 質 問 票（Aberdeenを必要とする解析を行った場合は，その方法と限界

Varicose Veins Questionnaire, AVVQ）のスコアは手術を報告すべきである。前述したように（項目 12a），群よりも有意に高かったが（疾患特異的な QOL の多くの多群間比較試験では多重性の正式な調整を行悪化を示す），その差は中程度であった（効果量 −わない。そのような場合でも，計画的，非計画的を402 New Food Industry (New Food Indust.) 2024 Vol.66 No.7

Introduction to Guidelines Provided by the EQUATOR Network.
Reporting of Multi-Arm Parallel-Group Randomized Trials Extension of the CONSORT 2010 Statementの和訳問わず，実施されたすべての比較について透明性をである。このような試験では，すべての治療群ににもって報告し，結果の適切な解釈を示すべきである。

ついて明確な目的と仮説が必要であり，主要な比較を明記する必要もある。サンプルサイズは事前に決4-5．考察 [Discussion]

めるべきであり，多重性検定の調整に関する問題も4-5-1．項目 20. CONSORT 2010： 試験の限界，可少なくとも認識されるべきである。募集期間と追跡

能 性 の あ る バ イ ア ス や 精 度 低 下 の 原 因， 関 連 す

期間が治療群間で異なる場合（例えば，群の追加やる 場 合 は 解 析 の 多 重 性 の 原 因 を 記 載。 [Item 20.

中止），それぞれの期間とその差異の理由を報告し，

CONSORT 2010: Trial limitations, addressing sources of

統計学的関連事項を説明すべきである。

potential bias, imprecision, and, if relevant, multiplicity
of analyses.]

多群間ランダム化比較試験では，群間の複数の比

ここでは，標準的な CONSORT 項目に対する具較における多重性調整は，依然として困難な問題で体的な拡張内容は提案されていないが，著者は Boxある。多くの多群間比較試験は効率性のために実施に詳述されている問題に関して，多群間比較試験のされている。それらの試験は，単一のコントロール

長所と限界に言及すべきである。

群に対して異なる治療・介入を比較するものであり，一つの多群間比較試験ではなく，複数の個別の5．考察 [Discussion]

試験で容易に実施できる。複数の実験的介入がコン

多群間比較試験には慎重な検討と計画が必要であ

トロール群を共有する多群間比較試験のデザインでる。多群間比較試験は，1 つ以上の研究課題に取りは，各介入の研究課題を個別に評価することに焦点組む機会を提供し，新たな介入の評価を加速させ，が当てられる。通常，1 つの比較結果の解釈は，他競合する治療選択肢との直接比較を容易にし，資源の比較の解釈に直接関係しない。介入が個別の試験利用を最適化しながら患者に利益をもたらす可能性

で比較された場合，そのような調整は必要ないたがある。通常，標準治療よりも実験的介入を受ける

め，そのような試験では多重性調整も必要ないと主確率が高いため，参加者や臨床医にとって多群間比張する試験専門家・方法論学者は多い

較試験は 2 群間比較試験よりも魅力的かもしれな

一部の多群間比較試験では，同じ薬剤における複数い。しかし，研究者は，多群間比較試験の効率的なの異なる用量を一つのコントロール群と比較して評

利点と，より多くの介入をより短期間で評価する機価し，これは関連のある比較を表している 2, 32, 33, 37）。

会には，必要な参加者数を募集することアウトカム

このような状況では，試験専門家や方法論学者は多と照合することが条件であることに常に留意すべき

重性の調整を推奨する傾向がある。一例として，規である。

制当局への医薬品承認申請におけるある判断基準か

2, 15, 32, 33, 41, 42）。

らこのような状況が生じる。資金提供者が 1 つを超多群間ランダム化比較試験は一般的であり，これえる治療の比較を指定し，1 つ以上の用量が統計的らの試験の報告には，読者が試験の実施と結果の解に有意な場合に治療効果を主張することを申し出た

釈を正確に評価できるように，試験デザインに関す

場合，ほとんどの試験専門家や方法論学者は多重性

る特徴的な情報を説明することが重要である。透明調整を提案している 2, 15, 32, 33, 41, 42）。しかし，多重性かつ完全な報告は，再現性の前提条件である。また，検定の調整が常に必要である，絶対に必要でないと優れた報告は，システマティックレビューにおける

いった大げさな主張は無視すべきであり，調整に関

多群間比較試験の同定と採用を容易にする。
しかし，する決定は，目的，デザイン，解析によって決まる。

多群間比較試験，特に 3 群を超える治療群を有する
試験は，デザインも解析も困難である。

多群間比較試験の中には，クロスオーバー試験，クラスター試験，要因試験など，特徴を持つものも

本稿は，多群間ランダム化比較試験の完全かつある。そのような試験では，試験の種別ごとに特定

正確な報告を可能にするため，広く採用されていの推奨事項が重要である。2 群並行群間比較試験のる CONSORT 2010 声明の拡張版を示しているもの

報告に CONSORT 声明を使用することは，すでにNew Food Industry (New Food Indust.) 2024 Vol.66 No.7 403

シリーズ EQUATOR Networkが提供するガイドラインの紹介
Reporting of Multi-Arm Parallel-Group Randomized Trials Extension of the CONSORT 2010 Statementの和訳

報告の質の向上に寄与することが示されている 43）。
今回提案された CONSORT 声明の拡張版の日常の 推 奨 事 項 の 最 新 版 は CONSORT ウ ェ ブ サ イ ト（http://www.consort-statement.org）で確認できる。

的な使用には，同様の改善を促進することが期待されている。

6．結論 [Conclusions]

この CONSORT 2010 声明の拡張版は，多群ラン

CONSORT グループは，今後も推奨事項のモニタ

ダム化並行群間比較臨床試験の報告に関する具体

リングと改訂を続け，様々なデザインの臨床試験の的なガイダンスを示し，この種の臨床試験の報告

報告の質を向上させるためのチェックリストやフにおける透明性と正確性の向上に役立つことが期

ローチャートを作成している。その他の類似した拡待される。

張版や更新版も準備中であり，すべての CONSORT

参考文献

1．Parmar MK, Carpenter J, Sydes MR: More multiarm randomised trials of superiority are needed. Lancet. 2014; 384(9940): 283-284.
doi:10.1016/S0140-6736(14)61122-3
2．Freidlin B, Korn EL, Gray R, Martin A: Multi-arm clinical trials of new agents: some design considerations. Clin Cancer Res. 2008;14(14):4368-4371. doi:10.1158/1078-0432.CCR-08-0325
3．Moher D, Dulberg CS, Wells GA: Statistical power, sample size, and their reporting in randomized controlled trials. JAMA. 1994;
272(2):122-124. doi:10.1001/jama.1994.03520020048013
4．Odutayo A, Emdin CA, Hsiao AJ, et al.: Association between trial registration and positive study findings: cross sectional study(Epidemiological Study of Randomized Trials-ESORT). BMJ. 2017; 356: j917. doi:10.1136/bmj.j917
5．Moher D, Hopewell S, Schulz KF, et al.: CONSORT 2010 explanation and elaboration: updated guidelines for reporting parallel grouprandomised trials. BMJ. 2010; 340: c869. doi:10.1136/bmj.c869
6．Schulz KF, Altman DG, Moher D: CONSORT Group. CONSORT 2010 Statement: updated guidelines for reporting parallel grouprandomised trials. BMJ. 2010; 340: c332. doi:10.1136/bmj.c332
7．Hopewell S, Clarke M, Moher D, et al.: CONSORT Group. CONSORT for reporting randomized controlled trials in journal andconference abstracts: explanation and elaboration. PLoS Med. 2008; 5(1): e20. doi:10.1371/journal.pmed.0050020
8．Ioannidis JP, Evans SJ, Gøtzsche PC, et al.: CONSORT Group. Better reporting of harms in randomized trials: an extension of the
CONSORT statement. Ann Intern Med. 2004; 141(10): 781-788. doi:10.7326/0003-4819-141-10-200411160-00009
9．Ahrén B, Johnson SL, Stewart M, et al.: HARMONY 3 Study Group. HARMONY 3: 104-week randomized, double-blind, placeboand
active-controlled trial assessing the efficacy and safety of albiglutide compared with placebo, sitagliptin, and glimepiride in patientswith type 2 diabetes taking metformin. Diabetes Care. 2014; 37(8): 2141-2148. doi:10.2337/dc14-0024
10．Agar MR, Lawlor PG, Quinn S, et al.: Efficacy of oral risperidone, haloperidol, or placebo for symptoms of delirium among patients inpalliative care: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2017; 177(1): 34-42. doi:10.1001/jamainternmed.2016.7491
11．Connick P, De Angelis F, Parker RA, et al.: UK Multiple Sclerosis Society Clinical Trials Network. Multiple Sclerosis-Secondary
Progressive Multi-Arm Randomisation Trial (MS-SMART): a multiarm phase IIb randomised, double-blind, placebo-controlled
clinical trial comparing the efficacy of three neuroprotective drugs in secondary progressive multiple sclerosis. BMJ Open. 2018; 8(8):e021944. doi:10.1136/bmjopen-2018-021944
12．Dickersin K, Manheimer E, Wieland S, Robinson KA, Lefebvre C, McDonald S: Development of the Cochrane Collaborationʼs
CENTRAL Register of controlled clinical trials. Eval Health Prof. 2002; 25(1):38-64.
13．Geddes JR, Goodwin GM, Rendell J, et al.: BALANCE investigators and collaborators. Lithium plus valproate combination therapy
versus monotherapy for relapse prevention in bipolar I disorder (BALANCE): a randomised open-label trial. Lancet. 2010; 375(9712):
385-395. doi:10.1016/S0140-6736(09)61828-6
14．European Medicines Agency. ICH Topic E 10: Choice of Control Group in Clinical Trials. Canary Wharf, London, United Kingdom:
European Medicines Agency; 2001. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-e-10-choice-control-groupclinical-trials-step-5_en.pdf. Accessed February 14, 2018.
15．Schulz KF, Grimes DA: Multiplicity in randomised trials I: endpoints and treatments. Lancet. 2005; 365(9470): 1591-1595.
doi:10.1016/S0140-6736(05)66461-6
16．Foa EB, McLean CP, Zang Y, et al.: STRONG STAR Consortium. Effect of prolonged exposure therapy delivered over 2 weeks vs 8
weeks vs present-centered therapy on PTSD symptom severity in military personnel: a randomized clinical trial. JAMA. 2018; 319(4):354-364. doi:10.1001/jama.2017.21242
17．Gray R, Ives N, Rick C, et al.: PD Med Collaborative Group. Long-term effectiveness of dopamine agonists and monoamine oxidase
B inhibitors compared with levodopa as initial treatment for Parkinsonʼs disease (PD MED): a large, open-label, pragmatic randomised
trial. Lancet. 2014; 384(9949): 1196-1205. doi:10.1016/S0140-6736(14)60683-8
18．Howard RJ, Juszczak E, Ballard CG, et al.: CALM-AD Trial Group. Donepezil for the treatment of agitation in Alzheimerʼs disease. N
Engl J Med. 2007; 357(14): 1382-1392. doi:10.1056/NEJMoa066583

404 New Food Industry (New Food Indust.) 2024 Vol.66 No.7

Introduction to Guidelines Provided by the EQUATOR Network.
Reporting of Multi-Arm Parallel-Group Randomized Trials Extension of the CONSORT 2010 Statementの和訳
19．Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, et al.: Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators.
Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N Engl J Med. 2005; 353(12): 1209-1223. doi:10.1056/
NEJMoa051688
20．Dimario M, Todd S, Julious S, et al.: Adaptive designs CONSORT Extension (ACE) Project Protocol: version 2.3. http://www.equatornetwork.org/wp-content/uploads/2017/12/ACE-Project-Protocol-v2.3.pdf. Published 2016. Accessed February 14, 2018.
21．Montorsi F, Brock G, Stolzenburg JU, et al.: Effects of tadalafil treatment on erectile function recovery following bilateral nervesparing radical prostatectomy: a randomised placebo-controlled study (REACTT). Eur Urol. 2014; 65(3): 587-596. doi:10.1016/
j.eururo.2013.09.051
22．Pickard R, Lam T, MacLennan G, et al.: Antimicrobial catheters for reduction of symptomatic urinary tract infection in adults requiring
short-term catheterisation in hospital: a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2012; 380(9857): 1927-1935. doi:10.1016/
S0140-6736(12)61380-4
23．Moss AJ, Schuger C, Beck CA, et al.: MADIT-RIT Trial Investigators. Reduction in inappropriate therapy and mortality through ICD
programming. N Engl J Med. 2012; 367(24): 2275-2283. doi:10.1056/NEJMoa1211107
24．Ndibazza J, Mpairwe H, Webb EL, et al.: Impact of anthelminthic treatment in pregnancy and childhood on immunisations, infections
and eczema in childhood: a randomised controlled trial. PLoS One. 2012; 7(12): e50325. doi:10.1371/journal.pone.0050325
25．Fong DT, Pang KY, Chung MM, Hung AS, Chan KM: Evaluation of combined prescription of rocker sole shoes and custommade foot orthoses for the treatment of plantar fasciitis. Clin Biomech (Bristol, Avon). 2012; 27(10): 1072-1077. doi:10.1016/
j.clinbiomech.2012.08.003
26．Agnelli G, Buller HR, Cohen A, et al.: AMPLIFY-EXT Investigators. Apixaban for extended treatment of venous thromboembolism. N
Engl J Med. 2013; 368(8): 699-708. doi:10.1056/NEJMoa1207541
27．Perneger TV: Whatʼs wrong with Bonferroni adjustments. BMJ. 1998; 316(7139): 1236-1238. doi:10.1136/bmj.316.7139.1236
28．Rothman KJ: No adjustments are needed for multiple comparisons. Epidemiology. 1990; 1(1): 43-46. doi:10.1097/00001648199001000-00010
29．Pocock SJ: Clinical Trials: A Practical Approach. Chichester, UK: John Wiley & Sons Ltd; 1983.
30．Senn S: Statistical Issues in Drug Development. Chichester, UK: John Wiley & Sons Ltd; 1997.
31．Bauer P, Chi G, Geller N, et al.: Industry, government, and academic panel discussion on multiple comparisons in a “real” phase threeclinical trial. J Biopharm Stat. 2003; 13(4): 691-701. doi:10.1081/BIP-120024203
32．Howard DR, Brown JM, Todd S, Gregory WM: Recommendations on multiple testing adjustment in multi-arm trials with a sharedcontrol group. Stat Methods Med Res. 2018; 27(5): 1513-1530. doi:10.1177/0962280216664759
33．Wason JM, Stecher L, Mander AP: Correcting for multiple-testing in multi-arm trials: is it necessary and is it done? Trials. 2014; 15:364. doi:10.1186/1745-6215-15-364
34．European Medicines Agency: Guideline on Multiplicity Issues in Clinical Trials [draft]. Canary Wharf, London, United Kingdom:
European Medicines Agency; 2017. https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/draft-guideline-multiplicity-issuesclinical-trials_en.pdf. Accessed February 14, 2018.
35．Sankoh AJ, DʼAgostino RB Sr, Huque MF: Efficacy endpoint selection and multiplicity adjustment methods in clinical trials with
inherent multiple endpoint issues. Stat Med. 2003; 22(20): 3133-3150. doi:10.1002/sim.1557
36．Hsu JC: Multiple Comparisons: Theory and Methods. New York, NY: Chapman & Hall; 1996.
37．Proschan MA, Waclawiw MA: Practical guidelines for multiplicity adjustment in clinical trials. Control Clin Trials. 2000; 21(6): 527539. doi:10.1016/S0197-2456(00)00106-9
38．Cohen DR, Todd S, Gregory WM, Brown JM: Adding a treatment arm to an ongoing clinical trial: a review of methodology andpractice. Trials. 2015; 16: 179. doi:10.1186/s13063-015-0697-y
39．Altman DG: Avoiding bias in trials in which allocation ratio is varied. J R Soc Med. 2018; 111(4): 143-144. doi:10.1177/0141076818764320
40．Brittenden J, Cotton SC, Elders A, et al.: A randomized trial comparing treatments for varicose veins. N Engl J Med. 2014; 371(13): 12181227. doi:10.1056/NEJMoa1400781
41．Duncan DB: Multiple range and multiple F tests. Biometrics. 1955; 11: 1-42. doi:10.2307/3001478
42．Cook RJF. V. T: Multiplicity considerations in the design and analysis of clinical trials. J Royal Stat Soc A Stat Soc. 1996; 159(1): 93-110.
doi:10.2307/2983471
43．Turner L, Shamseer L, Altman DG, et al.: Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) and the completeness of reportingof randomised controlled trials (RCTs) published in medical journals. Cochrane Database Syst Rev. 2012; 11: MR000030.

New Food Industry (New Food Indust.) 2024 Vol.66 No.7 405

൥৕࿎
ཡ༸ෂ

406 New Food Industry (New Food Indust.) 2024 Vol.66 No.7