第141回日本医学会シンポジウム
がん分子標的治療の進歩

期日 平成23年12月 8 日（木）会場 日 本 医 師 会 館

日 本医学会

第 141 回日本医学会シンポジウム
がん分子標的治療の進歩
日 時：平成 23 年 12 月 8 日（木） 13：00〜17：00
場 所：日本医師会館 大講堂〒113―8621

東京都文京区本駒込 2―28―16

TEL 03―3946―2121 FAX 03―3942―6517

髙 久 史 麿（日本医学会長）

13：00

開会の挨拶

13：10

序論：がん分子標的治療とは前 原 喜 彦!

（日本癌治療学会 九州大学大学院

消化器・総合外科）

Ⅰ．がん分子標的治療と関連学会の役割（座長）前原 喜 彦!

（日本癌治療学会 九州大学大学院

13：15

消化器・総合外科）

1．分子標的治療法開発における基礎研究の役割

野 田 哲 生!

（日本癌学会 （公財）がん研究会）

13：25

2．がん薬物療法専門医の役割

田 村 和 夫!

（日本臨床腫瘍学会 福岡大学
腫瘍・血液・感染症内科学）

13：35

3．がん分子標的治療とがん診療ガイドライン

前 原 喜 彦!

（日本癌治療学会 九州大学大学院
消化器・総合外科）

Ⅱ．基礎研究からがん分子標的治療へ
（座長）野
13：45

!

田 哲 生（日本癌学会 （公財）がん研究会）

1．がん分子標的の探索から治療薬開発への展開とその現状

藤 田 直 也（（公財）がん研究会がん化学療法センター基礎研究部）

14：052．がん分子標的治療の効果とバイオマーカー探索

西 尾 和 人（近畿大学

ゲノム生物学）Ⅲ．がん分子標的治療時代のがん臨床（座長）田村 和 夫!

（日本臨床腫瘍学会 福岡大学

14：25

腫瘍・血液・感染症内科学）

1．血液がんにおける分子標的治療の開発と臨床照 井 康 仁（がん研有明病院

14：45

化学療法科・血液腫瘍科）

2．肺がんの分子標的治療

光 冨 徹 哉（愛知県がんセンター中央病院

15：05

呼吸器外科部）

3．消化器がん薬物療法における分子標的治療薬の位置づけ

吉 野 孝 之（国立がん研究センター東病院消化管腫瘍科・消化管内科）

15：25

4．分子標的治療と保険診療の問題点

古 瀬 純 司
（杏林大学

15：45

休

16：00

総合討論内科学腫瘍内科）

憩（司会）前原 喜 彦!

（日本癌治療学会 九州大学大学院消化器・総合外科）

野 田 哲 生!

（日本癌学会 （公財）がん研究会）

田 村 和 夫!

（日本臨床腫瘍学会 福岡大学

16：55

閉会の挨拶

17：00

終了

腫瘍・血液・感染症内科学）

門 田 守 人（日本医学会副会長）

第 141 回日本医学会シンポジウム組織委員

前

原喜彦

野田哲生

田村和夫

Ⅰ．がん分子標的治療と関連学会の役割
1．分子標的治療法開発における基礎研究の役割
野 田哲 生!

日本癌学会理事長（公財）
がん研究会常務理事・がん研究所所長
20 世紀のがん研究により，発がんの分により得られている数々の分子標的は，今子機構が明らかになり，その成果をもとに後のヒトがん根治療法確立の道を拓くと期開発された分子標的薬が，実際にヒトがん待される．の治療に高い有効性を示したことは，がん一方，近年，上市されるがん分子標的薬の基礎研究により積み重ねられた知見が正は，その殆どが国外で開発されたものであしいことを証明するものであった．その結るという事実があり，加えて，世界的に見果，今や，がんの薬物療法は分子標的薬のても，がんに関する新たな知見は次々と得時代を迎えている．がんの基礎研究は，今られているにも関わらず，がんの分子標的後も，がん発生・進展の分子機構を明らか薬時代の幕開けとなったチロシンキナーゼにし，優れた分子標的を開発研究者に提供阻害薬の有効性を再現するような新規分子することにより，がん分子標的薬の開発に標的薬が，なかなかがん患者さんの手元に大きく貢献することが期待されている．特届いていない，という懸念を持つ研究者がに，20 世紀のがん研究が「細胞の病気としいることも事実である．このため，現在，てのがん」を主な解析対象として進展した国内のがん研究者，特にアカデミアにおけのに対して，21 世紀のがん研究は「個体のるがん研究者には，こうした懸念を打ち消病気と し て の が ん」
を解析対象としておし，さらに有効な分子標的薬開発を加速さり，現在，がんの微小環境や幹細胞の解析せる取り組みが求められている．

2．がん薬物療法専門医の役割
田 村和 夫!

日本臨床腫瘍学会理事長 福岡大学医学部 腫瘍・血液・感染症内科学教授
日本臨床腫瘍学会
（JSMO）
は，これまで薬理学的・薬理遺伝学的専門知識が要求さ586 名のがん薬物療法専門医（以下専門医）れてきている．したがって，専門医の基盤を認定してきた，腫瘍外科医，放射線腫瘍は内科で，腫瘍内科医が望ましい．
その研修医が局所の治療を対象としているのに対カリキュラムは，欧米の腫瘍学会 ESMOし，専門医はがん薬物療法を中心に全身的ASCO が作成した Global curriculum inながん治療を担当する．しかし，単に抗がmedical oncology（J Clin Oncol 22：4616,ん薬を投与するだけでなく，基本的な腫瘍2004）を基本としている．専門医の役割，学全般を理解した上で，それを臨床の場に実施すべきことを列挙すると以下のように応用する．すなわち悪性腫瘍の診断，悪性なる．

度の確定，病期決定，予後判定，患者・家

1．がん薬物療法に関する十分な基礎的知族と治療法の決定，がん化学療法，緩和医療を他の関連科やサービスと連携し，チームを組んで専門医が中心となって全身的ケアを行う．
その背景には，日本人の 2 人に 1 人ががんに罹患し，3 人に 1 人ががん死する国民病とも言える現状があり，がんの比較的早!

識（非臨床を含む）がある
2．がんに対する標準的治療が正しく実施できる
3．がん薬物療法に伴う副作用に適正に対処できる
4．新しい治療法創生のための臨床試験が実施できる期の段階から進行期まで抗がん薬を使用す

5．緩和医療・支持療法が出来るる患者が多く存在している．その結果，進6．がん治療に関するセカンドオピニオン

行がんの QOL の改善，生存期間の延長，切除例の治癒率が向上し，有効・安全域と毒性域の幅のせまい抗がん薬を安全で効果が出来る．説明責任が果たせる
7．チーム医療を実施し，専門医やコメディカルが育成できる的に実施できる専門医が多く必要となっ

8．患者教育ができる．
精神・社会的側面，た．また，分子生物学の進歩による分子標倫理，医療経済について説明できる的治療の臨床導入が加速的に進み，高度の3．がん分子標的治療とがん診療ガイドライン
前 原喜 彦!

日本癌治療学会理事長 九州大学大学院 消化器・総合外科教授

一般社団法人がんの分子標的治療はいくつかのがん種ることが指摘されている．

で標準的治療となりつつある一方で，ひと一般社団法人日本癌治療学会はがんの撲つの大規模な臨床試験によってもたらされ滅のため，異なる診療科の研究者が横断的たエビデンスにより標準治療が大幅に変更な活動を行うわが国最大のがんの基幹学会されることも稀ではない．さらにその効果である．このような立場から平成 16 年かや有害事象に人種差が存在すること等，分らがん診療ガイドライン委員会を立ち上

子標的治療の特有の問題も明らかになってげ，ガイドラインのインターネットのウェきた．新しくもたらされたエビデンスを正ブ上公開を行う一方，ガイドラインの評価確かつ迅速に，わが国の実情に沿って広く等の継続的な活動を行ってきた．ウェブ上公開することはわが国のがん患者に福音をに公開されたがん診療ガイドラインへのアもたらすことは明らかである．

クセス数は現在月あたり 30,000 件以上であ

一方，欧米におけるがん診療ガイドライり，増加し続けている．このことはガイドン策定が国家事業として行われているのにラインが会員や医師のみならず，国民一般対し，わが国においては学会主導で行われにとっても重要な情報発信源となっているてきた．その結果，希少がん種におけるガ証である．

イドライン作成の遅れ，ガイドライン作成

本講演においてはがんの分子標的治療が委員の選定やエビデンスの選択の方法等のもたらしたがんの診療の変革とわが国のが作成に関する問題，作成されたガイドライ

ん診療ガイドラインの在り方につき明らか

ンの評価などの取り組みに格差が生じていにしたい．

Ⅱ．基礎研究からがん分子標的治療へ
1．がん分子標的の探索から治療薬開発への展開とその現状
藤 田（公財）がん研究会

直 也

がん化学療法センター 基礎研究部部長

1990 年代から，がんに特徴的な分子（こは国外で開発されたものである．そのためれをがん分子標的と呼ぶ）を同定し，そのに，医薬品分野では輸入超過の傾向が続い機能解析を通じてがん分子標的特異的な治ており，2010 年度の統計ではその超過額

療法（がん分子標的治療）を創製しようといは 1 兆 1 千億円を超え，さらに増加傾向にう研究が精力的に進められてきた．その成ある．

果として，既に多くのがん分子標的治療薬わが国の基礎研究者が発見・同定したがが臨床応用され劇的な治療効果をあげていん分子標的に対して，有効ながん分子標的る．がん分子標的治療薬は従来の細胞毒性治療薬を国内で開発していくトランスレーを指標に選択されてきた抗がん剤をベースショナルリサーチの重要性が増している．とするがん化学療法の概念を変えつつあ

また最近では，がん分子標的治療薬が効かり，これからの臨床におけるがん化学療法なくなるといった獲得耐性の問題がクローは，がん分子標的治療薬を中心に進むことズアップされており，そういった臨床上のは疑いも無い状況となっている．

問題点を基礎研究者にフィードバックする

こうしたがん分子標的治療薬の開発にリバーストランスレーショナルリサーチをは，まず標的として有望な分子の探索と同介して，耐性機構の解明・耐性克服薬の開定が必要である．次いで，見いだされた分発も積極的に進めていく必要性が増してい子の詳細な機能解析を進めることで，治療る．このようながん分子標的の発見から治薬開発に値する分子であるかどうかが初め療薬開発，さらには耐性克服研究に至るまて明確となる．わが国は，こうしたがんのでの道のりに関して，基礎研究者でもがん基礎研究に実績があり，がん遺伝子の発見

分子標的治療薬候補物質の同定まで進めてなどで多くの基礎的成果を挙げてきた．しいくことが可能となりつつある現状を，がかし，これら分子を標的にしたがん分子標ん転移分子を標的にした治療薬創製を進め的治療薬の開発面では遅れをとっており，ている演者の経験も含めて紹介したい．

近年上市された多くのがん分子標的治療薬

2．がん分子標的治療の効果とバイオマーカー探索
西 尾

和 人

近畿大学医学部 ゲノム生物学教授
がんの生物学的特性が明らかになるにつ

その道筋は我が国では必ずしもスムーズでれ，がん細胞に特有の分子を標的にした抗はない．バイオバンクの構築が望まれる．

がん薬（分子標的薬）の開発が進められ，現我々は臨床研究の探索的付随的研究とし

在では，各臓器がんにおいて数多くの分子て，プロテオーム，糖鎖解析，トランスク標的薬が開発されている．バイオマーカーリプトームの解析を実施してきている．最は，分子標的薬の有効性や副作用の有無を近では，分子標的薬の個別化医療のための見積もるための指標であり，今日の分子標

バイオマーカーセットの構築とバイオマー的薬の開発においては，臨床試験段階からカー研究を推進するためのバンキングを始バイオマーカーとの組み合わせによる同時めている．

開発が進められているものも数多くある．

腫瘍組織を用いた CGH，エクソンアレ

また，分子標的薬が広まるにつれて，こイ，質量分析計を用いた半網羅的体細胞変れまでのがん種ごとでの治療体系から，が異解析等も加え，統合解析することによりん細胞における分子発現に基づいた癌種横新たなマーカーが見出すことも開始してい断的な薬物療法の可能性も見えつつある．

る．

薬物療法におけるバイオマーカーの重要性

血中のリガンド探索において，血中 HGFは広く認知されているが，実際の臨床現場およびへパラン硫酸濃度が EGFR-TKI のに 使 用 可 能 な validate さ れ た バ イ オ マ ー

効果予測因子になることを後ろ向き研究でカーはいまだ少ない．一方，オミックス研見出したが，同マーカーを，前向き試験，究とそのテクノロジーの進歩により，様々層別化試験を経て臨床応用するための具体なバイオマーカー探索がおこなわれるよう的な方法を検討している．になってきている．オミックス研究により

本発表ではこのような多施設臨床試験に探索された候補マーカーの臨床応用の過程おけるバイオマーカー研究とその課題につでは，体外診断薬としての承認がひとつのいて報告する．

メルクマールとなると思われる．しかし，

Ⅲ．がん分子標的治療時代のがん臨床
1．血液がんにおける分子標的治療の開発と臨床照 井康 仁がん研有明病院 化学療法科・血液腫瘍科 血液腫瘍担当部長
血液がんにおいて分子標的治療薬の進歩

野では，新規標的分子である細胞表面抗原は目覚ましい．2000 年に承認された，B 細CD 4，CD 22，CD 30，CD 52，CCR 4 に対す胞性リンパ腫の CD 20 分子に対する抗体医る抗体医薬が開発され，抗体医薬の効果改薬リツキシマブは B 細胞性リンパ腫の治療善のための脱フコース化による ADCC 活概念と予後を大きく変え，リンパ腫治療に性の亢進や抗がん剤および放射性同位元素大きな革命を起こし，CD 20 陽性 B 細胞リの抱合による殺傷効果増強などのバイオテンパ腫患者に多大な恩恵を与えてきた．慢

クノロジーの開発も試みられている．しか性骨髄性白血病の bcr-acl に対するイマチしながら，B 細胞系腫瘍に対して T 細胞系ニブは 2001 年に承認されたが，高い奏効腫瘍での分子標的薬の開発が遅れているの性と生存期間の延長，骨髄移植数の激減をが現状である．

もたらした．骨髄腫の治療では，2006 年

血液がんにおける様々な分子標的薬の開にプロテアソームを標的としたボルテゾミ発が進む中，分子標的治療は，いかに完全ブが承認され，治癒し難いと考えられてき奏効率を向上させ，奏効した状態をいかにた疾患に光明を与えた．

維持させていくかという薬剤効果の質を追現在，第二，第三のリツキシマブ，イマチニブ，ベルケイドの開発が行われ，臨床試験が進行している．また，リンパ腫の分求する次のステージへと移行してきている．

2．肺がんの分子標的治療
光 冨徹 哉!

愛知県がんセンター中央病院副院長 呼吸器外科部部長
肺がんは年間 70,000 名近くの日本人の命けて 2010 年改訂された日本肺癌学会のガを奪っており，依然として癌死亡原因の一イドラインでは薬物治療選択のためにまず位であり続けている．肺がんが難治である

EGFR 遺伝子検査を行うことが推奨されて理由は，転移傾向が高いのにそれに対している．肺がんの 遺 伝 子 型（genotype）によ十分有効な薬物がないためである．しかる個別化医療の実地臨床への取り込みの嚆し，近年の上皮成長因子受容体（EGFR）
チ矢となったわけである．2007 年には自治ロシンキナーゼ阻害剤（TKI）の臨床導入は医大のグループが ALK 遺伝子転座が新た肺がんの診療の様相を一変させた．2004

な肺がんの addicted oncogene であること

年春，肺がんの一部の症例に EGFR 遺伝子を発見した．ALK 阻害剤による治療開発の突然変異があることが発見され，このよはめざましい速さで進捗し，2010 年にはうな症例で EGFR-TKI の劇的な奏効が期第 II 相試験の結果が報告され，2012 年に待できることが報告された．このような肺は承認が得られる見通しである．さらに新がんの生存は EGFR 経路に強く依存してお規の oncogene addiction を見出して治療にり（oncogene addiction），EGFR が 阻 害 さ応用しようとする研究がすすんでおり，肺れると容易に細胞死がもたらされる．わが腺がんでは HER 2 変異，MET 増幅，扁平国 発 の 二 つ の 第 III 相 試 験（NEJ 002，

上皮がんでは DDR 2 変異，FGFR 1 増幅なWJTOG 3405）
は，EGFR 変 異 を 有 す る 肺どが治療標的として期待されている．本シがんにおける，これまでの標準治療であっンポジウムではこのような addicted onco-たプラチナ二剤治療に対しての EGFR-TKI

gene を薬理学的に阻害する戦略を中心にの優位性を証明した．このような結果をう肺がんの分子標的治療について論じたい．

3．消化器がん薬物療法における分子標的治療薬の位置づけ
吉 野孝 之国立がん研究センター東病院 消化管腫瘍科・消化管内科医長
消化管がんに対する分子標的薬は，大腸FU 併用療法）
へのベバシズマブ併用の上がん領域において 2004 年以降臨床応用さ乗せ効果が検証された．FOLFIRI 療法，れ，本邦では 2007 年 4 月にベバシズマブ

FOLFOX XELOX 療法との併用効果も検Ⓡ（アバスチン ），2008 年 7 月にセツキシマⓇブ（アービタックス ），2010 年 4 月にパニ!

討され，1 次治療，2 次治療のいずれかにおいて併用が推奨される．

ツムマブ（ベクティビックスⓇ）が承認され

2.）
セツキシマブ，パニツムマブ

た．また，胃がん領域においても HER 2 陽

セツキシマブは，epidermal growth fac-性胃がんに対するトラスツズマブ（ハーセtor receptor（EGFR）
を標的とするヒト―マⓇプチン ）の有効性が報告され，2011 年 4

ウスキメラ IgG 1 モノクローナル抗体であ月に承認された．現在，消化管がん領域でる．一方，パニツムマブは完全ヒト IgG 2は様々な分子標的薬の臨床試験が行われてモノクローナル抗体である．

おり，次々と新しい分子標的薬が実地臨床

KRAS 遺伝子変異が負の効果予測因子でに導入されてくるものと予想される．

ある事が確立し，各種ガイドラインでも

1．大腸がんに対する分子標的薬

KRAS 野生型に限定して抗 EGFR 抗体の投1.）
ベバシズマブ与を推奨している．

ベ バ シ ズ マ ブ は vascularendothelial

2．胃がんに対する分子標的薬

growth factor（VEGF）に対するヒト化モノ

トラスツズマブは HER 2 を標的とする抗クローナル抗体であり，VEGF による血管HER 2 ヒト化モノクローナル抗体である．

新生のシグナルを阻害する．直接的な腫瘍

HER 2 陽性の進行・再発胃癌に対する，1

血管新生阻害作用に加え，腫瘍血管透過性次治療としての FP XP 療法へのトラスツを改善させ腫瘍内間質圧を下げる事で抗がマブの上乗せ効果を検討した試験から，有ん剤の腫瘍内移行を容易にする．

効性が確立した．
本邦では 2011 年に HER 2!

最初にベバシズマブの有効性を示したの陽性の切除不能・再発胃がんに対するトラは，進行・再発大腸がんに対する 1 次治療

スツズマブが承認され，臨床導入されていとして，IFL 療法（CPT-11 と急速静注の 5-る．

4．分子標的治療と保険診療の問題点
古 瀬純 司杏林大学医学部 内科学腫瘍内科教授
がん治療において薬物療法は，進行がんする施策として，高額療養費制度や高額療の治療，放射線療法との併用，さらに切除養費の融資制度などが設けられているが，後の補助療法など大きな役割を果たしていそれでも医療負担から治療を断念する患者る．最近ではがんの分子生物学の進歩に伴さんも少なくない．病院側も高度ながん薬

い，多くの分子標的薬が開発されてきた．

物療法を実施する病院はほとんどが入院診

いまや新たに開発されるほとんどの薬剤が断群分類別包括払制度方式（DPC）を採用

分子標的薬である．分子標的薬はターゲッしており，入院での高額な薬物療法はほとトとなる分子生物学的特性が明らかであんどがコスト割れ（赤字）での治療という問り，標的分子がない腫瘍や病態は適応にな題を抱えている．そのため，標準治療と位らない．つまり，分子標的薬の登場により，置付けられた治療でも導入できない，ある

がん薬物療法は各々の分子生物学的特性にいは入院期間の無駄な延長など，無理な診応じた個別化治療の方向に向かっている．

療にならざるを得ない状況も生じている．

しかし，分子標的治療の導入により，さま分子標的治療の最適な対象を明らかにし，ざまな問題点や課題も生じてきている．そ

適切な適応を確立するとともに，現状に見のひとつが医療コストや保険診療上の問題合った抜本的な保険診療制度の見直しが必である．分子標的治療薬は膨大な開発費か要である．

ら一般に極めて高額である．高額医療に対総 合 討 論
（司会）

前!

原喜彦

日本癌治療学会理事長 九州大学大学院 消化器・総合外科教授!

野田哲生

日本癌学会理事長 （公財）がん研究会常務理事・がん研究所所長田!

村和夫

日本臨床腫瘍学会理事長 福岡大学 腫瘍・血液・感染症内科学教授