信州医誌，64⑴：３〜７，2016

最 終 講 義 抄 録

症例から学ぶ―臨床研究，そして社会貢献へ

小池健一

信州大学医学部小児医学教室

No. 1, 20163小 池 健 一 教授 略歴［履歴］

昭和50年３月 信州大学医学部医学科卒業
昭和50年６月 信州大学医学部小児科医員
昭和51年４月 長野赤十字病院小児科
昭和53年10月 厚生連北信総合病院小児科
昭和56年４月 信州大学医学部小児科助手
昭和58年４月 厚生連篠ノ井総合病院小児科医長
昭和59年５月 アメリカ合衆国南カロライナ医科大学
平成３年１月 信州大学医学部小児科講師
平成５年12月 信州大学医学部小児科助教授
平成16年２月 信州大学医学部小児医学講座教授
平成17年７月〜平成20年３月 信州大学医学部附属病院長補佐
平成20年４月〜平成23年３月 信州大学医学部附属病院長
平成21年10月〜平成23年３月 信州大学理事，経営協議会委員
平成23年４月〜平成27年９月 信州大学副学長
平成23年４月〜平成27年９月 信州大学高等教育研究センター長
平成24年４月〜平成27年９月 信州大学学生相談センター長［資格］
日本小児科学会 専門医
日本血液学会 血液専門医・指導医［所属学会］
日本小児科学会（評議員，理事）
日本血液学会（評議員）
日本小児血液・がん学会（評議員，監事）
日本産婦人科・新生児血液学会（評議員，理事）
日本造血細胞移植学会（評議員）
International member of the American Society of Hematology［社会における活動］
NPO 法人 e‑M ADO 病気のこどもの総合ケアネット理事長
日本チェルノブイリ連帯基金理事

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信州医誌 Vol. 64

症例から学ぶ―臨床研究，そして社会貢献へ
小池健一

信州大学医学部小児医学教室

小児急性白血病に対する造血幹細胞移植の臨床研究の結果は，12Gyの全身放射線照射を含む前処置を用いた造血幹細胞移植の結果と比べると著しく良好であった。また，長期予後においても，５年生存率は80％，2002年11月，当科の血液グループのチーフであった無病生存率も71％と優れた成績が得られた。生着不

私は，12歳の男子に対する造血幹細胞移植をどうする全の割合が低く，特に生着不全が大きな課題となる臍

か考えあぐねていた。この例はすでに４回の骨髄・中帯血移植でもわずか10％であったこと，移植後再発枢神経系の白血病再発を繰り返し，しかも白血病細胞に対しても再移植が可能であったことが特徴であった。

が残存している状況下での移植であったためである。

しかし，８Gyの全身放射線照射を含む前処置を用

さらに，HLA１座不一致の非血縁者間骨髄移植であいた同種造血幹細胞移植にも大きな問題点がある。移ること，今までの抗白血病薬の反復投与によって臓器植後の晩期障害の１つである糖尿病・耐糖能異常の発予備能が低下していることなど，ハイリスク条件が多症が高率で，移植後の QOL を踏まえた治療方法の開数揃っていたため，従来の移植方法では成功率が20発が急務となっている。この解決方法の１つは，教室％以下と予測された。の中沢洋三講師が中心となって精力的に研究している

この時に頭をよぎったのは1996年８月に12Gyの全キメラ抗原受容体（CAR）を用いた遺伝子改変Ｔ細身放射線照射を含む前処置後に HLA 完全一致の兄か胞療法であり，新たな生体内の免疫機能を活用したがら同種移植を行った19歳の女性患者であった。この例

ん治療法として期待したい。

も２度の白血病再発をきたしていたため，移植の絶対適応であった。移植を成功させるために移植前に合併していた深在性真菌感染症の増悪を最小限にとどめる

若年性骨髄単球性白血病（JMML）の研究から見えてきた小児白血病の発症機構ため，加えて骨髄移植よりも強い移植片対白血病効果

JMM L は乳幼児期に好発する稀な骨髄増殖性疾患を期待できる兄からの末梢血幹細胞移植を選択した。

で，予後不良なことから唯一の根治療法として造血幹移植片は生着したが，肺水腫，腎不全や肺感染症のた細胞移植が推奨されている。1992年10月に発症した生めに移植後15日目で死亡した。この死因として，長期後３カ月の JM ML 女児例は，診断後16カ月で血小板間の抗真菌薬投与による腎機能障害に加えて，12Gy数が減少し，add（7）（q22）が出現したため兄からのの全身放射線照射を選択したことがさらに腎障害を悪骨髄移植に踏み切った。しかし，診断時にはなかった化させた可能性が考えられた。このため，12歳の男子

この染色体異常がなぜ現れたのかは不明であった。こに対しては，放射線科と相談し，全身の放射線照射量の原因を探ることができたのは，2001年５月に当科にを12Gyから８Gyに低くした移植方法を考案した。

入院した２種類の染色体異常（23細胞中13細胞は47

その結果，移植後２週でドナーの造血幹細胞は生着し，XY，＋８で，２細胞は45X，−Ｙ，残りの８細胞は１年４カ月間，血液学的完全寛解を維持した。

46XY）を持つ２歳男児の JMM L 例であった。病勢

この移植後経過はわれわれにとって驚くべき結果でを抑えるために，抗がん作用としては弱い6‑メルカプあった。この例がきっかけとなり，８Gyの全身放射

トプリン（6MP）の経口投与を開始したところ，＋線照射を含む前処置を用いた同種造血幹細胞移植を現８細胞と−Ｙ細胞の比率が逆転し＋８細胞は１％に減在まで標準的な方法として採用している。心，肺，肝，少し，−Ｙ細胞は80％以上に増加した。そこで，当口腔内，膀胱，中枢神経系の急性毒性はまったく認め

科と共同研究施設で診療した JMML 11例を集めて検られず，一部の例で軽度の消化管毒性が見られたのみ

討したところ，上記の２例を含む５例において6MPであった。治療関連死もわずか５％であった。これら

治療開始後１〜14カ月で新たな染色体異常が出現してNo. 1, 20165

小 池 健 一

いた。液体窒素内に冷凍保存しておいた細胞を用いて出されたと報告された。これまで漠然としていた遺伝FISH 解析を行った結果，これらの染色体異常は治療的背景（体質）の分子基盤の一端が明らかとなったの開始前から既に数％の頻度で存在していた6MP 抵抗である。

性の JM ML クローンが，6M P 治療により選択的に小児白血病の診療支援を通した国際貢献増殖した結果であることが明らかとなった。これらの多くの例は PTPN11 変異を持っていた。この研究成チェルノブイリ原発事故後のベラルーシ共和国に果が端緒となり，中央検査部の松田和之副技師長との対する小児白血病診療支援共同研究が本格的に始まった。

1986年に起きたチェルノブイリ原発事故は，隣接す当科と共同研究施設で保存していた80例の JMMLるベラルーシ共和国に高度の放射能汚染をもたらした。

患者の臨床検体を用いて遺伝子解析を行い，臨床経過放射能汚染地域は福島第１原発事故の約５倍で，最もとの関連を検討した。RAS 変異を持つ11例中３例は，深刻な被害を受けたのは同国の東南部に位置するゴメ驚いたことに無治療にもかかわらず，発症後10年以上リ州であった。1991年から，当科は日本チェルノブイ経った現在も血液学的改善が得られている。３例はいリ連帯基金（JCF；鎌田 實理事長）と連携して，現地ずれも NRAS あるいは KRAS 34G＞Ａ変異であっで極度に不足していた小児白血病の診療に必要な医療た。これらの知見は，すべての JM ML 症例は診断が機器や医薬品をゴメリ州立病院に定期的に提供してきつき次第，移植する必要性はないことを示唆していた。

た。1997年には末梢血幹細胞移植技術を導入し，1998

その後の研究で，JM ML に認められる遺伝子変異の年には当院医療情報部の協力を得て，遠隔医療ネット

種類により予後が異なることが判明した。

ワークシステムによる現地の移植支援を開始した。こ1981年12月に発症した生後８カ月の JM ML 女児例のような医療支援を長期間にわたって続けた原点は，は6MP のみで速やかに血液学的改善が得られた。思

初めて州立病院を訪れた時に会った終末期を迎えた白春期になると膜性増殖性糸球体腎炎や橋本病など様々血病の５歳の少女であった。彼女はベッドの上でぐっな疾病を合併したが，PTPN11 変異も NRAS 変異もたりとして横たわっていたが，手足を見ると点滴ライKRAS 変異も持たず血液学 的 寛 解 が20年 以 上 続 く

ンは１本もなかった。母親がこの少女の額にのせたタこの例 が 本 当 に JMM Lな の か 疑 問 で あ っ た。2010

オルの上に手を添えて悲しそうにみつめていた光景は

年（29歳時），JM ML の新たな原因遺伝子と報告され今でも忘れられない。

た CBL 遺伝子について解析した。その結果，血液細細胞分裂が活発な細胞ほど放射線や放射性物質によ胞だけではなく，爪にもヘテロの CBL 遺伝子変異る影響を受けやすいことから，小児の放射線感受性は（1250C＞G）が認められ，この例は CBL 胚細胞変異成人より高い。このため，チェルノブイリ原発事故にを持つ JMML であることが判明した。そして，健常より汚染された地域では，放射性物質による内部被曝人である父親も同じ遺伝子変異を持っていた。最近，による奇形，精神運動発達遅滞，小児がん等について２人の男児が生まれたが，両児とも同一の遺伝子異常調査が行われてきた。この中で，驚異的な数の患者がを認めた。２人は幸いなことに正常な血液学的所見を発生したのは小児の甲状腺がんである。ウクライナ，示している。これらのことは，CBL 変異を持ちながベラルーシ，ロシアで甲状腺がんに罹患した小児の患ら 健康な ヒトが存在することに加えて，JMML者数は約7,000例に及び，乳頭癌が多いと報告されての発症における遺伝的背景を示唆している。

いる。甲状腺がん患者の甲状腺被曝線量は平均490

小児の白血病は明らかな遺伝性は認められないものmSv であった。原爆投下後に発生した白血病患者のの，白血病患児の兄弟の白血病発生頻度は２‑４倍高数は被爆後３年してから増加し始めた。一方，チェルいことから，遺伝的背景（体質）や環境因子（喫煙・ノブイリ原発事故後の小児白血病やがんの増加につい飲酒の胎内曝露歴，放射線またはベンゼンなどの化学ては，現段階では一定の見解は得られていない。

物質の曝露歴）などが白血病発症に関与していると推ベラルーシ共和国の２病院との遠隔医療ネットワー

測されてきた。2015年に20歳以下の悪性腫瘍（白血病，クシステムは，その後，当科の無菌室内で造血幹細胞悪性リンパ腫，脳腫瘍等）の患者1,120人の全ゲノム移植を受ける小児が院内学級の先生や友人などと映像解析の結果，94人（8.4％）の患者に癌関連遺伝子と音声により交流できる e‑MADO の構築へと発展し（TP53 ，APC や BRCA2 遺伝子）の胚細胞変異が検た。

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最終講義抄録

イラク共和国に対する小児白血病の遺伝子診断

AML 患児は予後良好であることが判明し，治る見込

支援

みが高い白血病であるため保護者に最後まで治療を受

イラクでは，1991年の湾岸戦争と2003年のイラク戦けさせるように現地の医師に説得してもらい，治療放争で投下された大量の劣化ウラン弾などによる白血病棄率の低下に繫げることができた。さらに治療成績をなどの健康被害が報告されている。2007年から当科は上げるために，日本の支援による骨髄移植センターのJCF などの NPO 団体の医療支援活動に参加した。こ

開設構想に期待したい。の活動で大きな支障となっていたのが白血病治療の途ベラルーシ共和国もイラク共和国も経済的・社会的中放棄であった。これを減らすため，遺伝子解析によに混沌としている状況下での医療支援であった。現地り予後良好群を発症時に確実に診断し，現地の医師にでは不治の病とされる白血病の子どもを治すことは暗その結果を速やかに報告するシステムを提案した。

い社会の中で一筋の光明となりうると考え，これまで2009年にイラクからアルカザイル医師が当科に留学し，医療支援活動を続けてきた。これからもこの取り組み

坂下一夫講師（現，長野県立こども病院血液腫瘍科部が継続・発展していくことを切に願っている。

長）とタッグを組んだ遺伝子診断システムが本格的に稼働した。バグダッドなどイラクの５病院から264人

謝辞の急性リンパ性白血病（ALL）と134人の急性骨髄性

これまで診療・研究を支えていただいた信州大学医白血病（AM L）の子どもの初診時検体を染み込ませ学部と附属病院の関係各位の皆様，そして小児医学教た特殊な濾紙が日本へ空 輸 さ れ，当 科 の 研 究 室 で室の教室員，小児科同窓会の会員にこの場を借りて深DNA や RNA が抽出され，白血病関連遺伝子の解析く感謝申し上げます。

が行われた。その結果，12％の ALL 患児や27％のNo. 1, 20167