第142回日本医学会シンポジウム
糖尿病治療の最近の進歩

期日 平成24年 6 月21日（木）会場 日 本 医 師 会 館

日 本医学会

第 142 回日本医学会シンポジウム
糖尿病治療の最近の進歩
日 時：平成 24 年 6 月 21 日（木） 13：00〜17：00
場 所：日本医師会館 大講堂〒113―8621

東京都文京区本駒込 2―28―16

TEL 03―3946―2121 FAX 03―3942―6517

13：00

開会の挨拶

髙 久 史 麿（日本医学会長）

13：10

序論

春 日 雅 人（国立国際医療研究センター）

Ⅰ．糖尿病の病態と診断
（座長）春
13：20

日 雅 人（国立国際医療研究センター）

1．糖尿病の診断と病態評価の進め方

植 木 浩二郎（東京大学大学院・糖尿病・代謝内科）

13：35

2．糖尿病の合併症とその評価の進め方

羽 田 勝 計（旭川医科大学・内科学・病態代謝内科学）

Ⅱ．糖尿病治療の考え方（座長）河13：50

盛 隆 造（順天堂大学大学院）

1．治療の目標とエビデンスの考え方

荒 木 栄 一（熊本大学大学院・代謝内科学）

14：05

2．食事・運動療法の考え方

渥 美 義 仁（東京都済生会中央病院・糖尿病臨床研究センター）

14：20

3．薬物療法の考え方

加 来 浩 平（川崎医科大学・糖尿病・代謝・内分泌内科学）

Ⅲ．糖尿病の薬物療法の実際
（座長）門
14：35

脇孝（東京大学大学院）

1．インスリン分泌促進薬

綿 田 裕 孝
（順天堂大学大学院・代謝内分泌内科学）

14：50

2．インスリン抵抗性改善薬

戸 邉 一 之（富山大学大学院・内科学）

15：05

3．インクレチン関連薬

稲 垣 暢 也（京都大学大学院・糖尿病・栄養内科学）

15：20

4．インスリン療法

難 波 光 義!

（兵庫医科大学・内科学 糖尿病科）

15：35

休憩

15：50

総合討論

（司会）春

日 雅 人

（国立国際医療研究センター）

河 盛 隆 造（順天堂大学大学院）

門 脇孝（東京大学大学院）

16：55

閉会の挨拶

17：00

終了

久 道茂（日本医学会副会長）

第 142 回日本医学会シンポジウム組織委員

春日雅人

河盛隆

造

門脇孝

Ⅰ．糖尿病の病態と診断
1．糖尿病の診断と病態評価の進め方
植 木浩二郎東京大学大学院医学系研究科 糖尿病・代謝内科
糖尿病は，「インスリン作用不足による泌低下が存在する場合には，1 型糖尿病を慢性の高血糖を主徴とする代謝疾患群」
で疑い，GAD 抗体などを測定する．1 型糖尿あるので，その診断には慢性の高血糖状態病では，多くの場合直ちにインスリン強化の証明が必須である．空腹時，随時あるい療法が必要となるので，2 型糖尿病とは治は 75 g ブドウ糖負荷試験における血糖値と療法が全く異なることを念頭に置き，つね同時に HbA 1 c を測定し，双方が一定の基に鑑別を怠らないことが重要である．

準値を越えている「糖尿病型」
であれば，糖また，1 型と 2 型の鑑別には，家族歴や尿病と診断できる．1 回の検査で確定でき肥満歴の有無も重要であり，問診ではこれなければ，日をあらためてできれば別の血らの点を漏らさないようにする．HbA 1 c糖検査と HbA 1 c 測定を行うことが推奨さ（NGSP）
における糖尿病 型 で あ る 6.5％ 前れる．口渇・多飲・多尿などの典型的症状後を呈する症例や，それより低値でも家族や確実な網膜症の存在など，慢性高血糖の歴・肥満歴を有する症例では，積極的に存在を示す所見があれば 1 回の血糖検査の75 g ブドウ糖負荷試験を行い，また同時に結果のみでも糖尿病と診断できる．糖尿病

インスリン値を測定して，インスリン分泌であることが確実な場合，空腹時のインスの低下や遅延を評価することも，治療法のリン値・C ペプチド値などを血糖値ととも選択に有用である．に測定して，インスリン分泌能やインスリまた，糖尿病型でない場合でも，インスン抵抗性を評価することも重要である．イ

リン分泌不全が認められる場合には，生活ンスリン抵抗性の評価には，BMI や腹囲習慣の改善など糖尿病の発症予防をはかの測定も必要である．高度のインスリン分る．

2．糖尿病の合併症とその評価の進め方
羽 田勝 計旭川医科大学 内科学講座 病態代謝内科学分野
糖尿病は合併症の病気と言っても過言ではない．インスリンにより急性合併症（糖は，まず各々の合併症を評価し，その病態を把握することが必要である．

尿病性ケトアシドーシス，高血糖高浸透圧細小血管症に関しては，既にその評価方症候群）の治療が可能となって以降，慢性法がほぼ定まっている．網膜症は眼底検査合併症が重要となってきている．慢性合併で評価するため，定期的な眼科受診が必要

症の中心は，細小血管症（網膜症，腎症，である．腎症は，尿アルブミン値と糸球体神経障害）と大血管症（脳血管障害，心血管濾過量（GFR）を測定して評価する．神経病変，末梢血管障害）であり，いずれも血障害は，自覚症状・アキレス腱反射・振動管障害である．すなわち，糖尿病は全身の覚を評価して，簡易診断基準に基づいて診血管を障害する血管病であるとも言える．

断する．同時に足の観察も重要である．

この中で，細小血管症は糖尿病に特異的で現在の問題点は，これらの評価が必ずしあるが，大血管症は動脈硬化症であり，糖も定期的に行われていない点にある．例え尿病は高血圧症・脂質異常症と並んで主要ば年 1 回の眼科受診は約 50％，尿アルブリスク因子と考えられている．

ミン値測定は約 30％ の糖尿病症例にしか

現在，網膜症は成人中途失明原因の第 2位であり，腎症は慢性透析療法導入原疾患行われていないと報告されており，今後の対策が必要である．の第 1 位である．また，神経障害と末梢血一方，大血管症のスクリーニングには，管障害は外傷以外の下肢切断原因の第 1 位

ABI-PWV，心電図，頚部エコーなどが繁であり，心筋梗塞・脳卒中は主要な死因の用されているが，評価方法は数多く存在一つであると共に脳卒中は要介護原因の第し，各々の病態に応じて選択することにな1 位である．従って，糖尿病の治療目標

る．

は，これらの血管合併症の発症・進行を阻止することにより，健康人と同様の QOL・寿命を確保することにある．このために本シンポジウムでは以上の点を中心に議論したい．

Ⅱ．糖尿病治療の考え方
1．治療の目標とエビデンスの考え方
荒 木栄 一熊本大学大学院生命科学研究部 代謝内科学
糖尿病治療の目標は，糖尿病固有の細小は，糖 尿 病 発 症 早 期 か ら 介 入 を 行 っ た

血管合併症や虚血性心疾患，脳血管障害な

DCCT や UKPDS の長期経過観察においてどの動脈硬化性疾患の発症・進展を阻止

血糖コントロールの重要性が示されたが，し，糖尿病であっても健康な人と変わらな

既に糖尿病発症後 10 年以上が経過した患い日常生活の質（QOL）を維持，健康な人者や動脈硬化性疾患の既往がある患者を含と変わらない寿命を確保する事である．そんだ ACCORD，VADT，ADVANCE ではのためには，血糖や体重，血圧，血清脂質血糖コントロールの動脈硬化性疾患に対すの良好なコントロール状態を維持することる有用性は示されなかった．従って，動脈が重要である．

硬化性疾患に関しては，個々の患者に合わ

血糖コントロール指標として，過去 1―2せた治療目標が望まれる．とし，『可』はさらに HbA 1 c 値 6.9―7.4％ 未!
mmHg 未満を目標とし，尿蛋白が 1 g!
日以
上なら 125!
75 mmHg 未満を目指す．血清
脂質は，LDL コレステロール 120 mg!
dl 未満，HDL コレステロール 40 mg!
dl 以上，中性脂肪 150 mg!
dl 未満，non-HDL コレス

満の『不 十 分』と 7.4―8.4％ 未 満 の『不 良』にテロール（総コレステロール値から HDL コ分けられる．

レステロール値を 引 い た も の）150 mg dl

ヶ月の平均血糖値を反映する HbA 1 c を重視し，この値によって血糖コントロールの評 価 を 行 う．評 価 は，HbA 1 （c NGSP）
値
6.2％ 未満，6.2―6.9％ 未満，6.9―8.4％ 未満，8.4％ 以上 を そ れ ぞ れ
『優』
『良』
『可』
『不 可』

!

血 圧 は 一 般 的 に 収 縮 期 拡 張 期 130 80!

いくつかの臨床スタディの結果より，血未満を目標とし，冠動脈疾患の既往がある

糖コントロールの目標値が提唱されてい場合には LDL コレステロール 100 mg dl 未る．熊本スタディの結果をもとに，細小血!
満，non-HDL コレステロール 130 mg!
dl 未

管 合 併 症 の 発 症・進 展 阻 止 の 観 点 か ら満を目指す．禁煙や体重管理も重要であHbA 1 c 6.9％ 未満が目標とされた．一方，る．

動脈硬化性疾患の発症・進展阻止に関して2．食事・運動療法の考え方
渥 美義 仁東京都済生会中央病院 糖尿病臨床研究センター
糖尿病治療の目標は，糖尿病に関連したている．この糖尿病食事療法は，糖尿病臨合併症の発症と進展を阻止し，健康な人と床において大きな成果を上げてきた．しか変わらない生活の質と寿命を確保すること

し，最近の食事療法には，望ましい栄養バである．この目標を達成する治療として，ランスの維持に加えて，食後高血糖を来た

食事療法，運動療法，薬物療法がある．薬しにくい食事内容，中食と外食が増え多彩

物療法の進歩はめざましく，新しい血糖降となった食生活への対応から，糖尿病の多下薬の出現が相次ぎ，糖尿病通院患者の血様な病態に合わせた食事療法，など求めら糖コントロール状態は改善している．しかれることが増えている．食文化，食習慣，し，薬物療法が進歩したといっても，食事食環境，遵守困難などの影響が大きい食事療法をおろそかにして良好な血糖コント療法は，いわゆる大規模臨床試験でエビデロールを得ることはできない．他の生活習ンスを得ることが難しい．

慣病が，比較的 医師のさじ加減（薬物療

糖尿病における運動療法は，急性の血糖法）中心であるのに比して，糖尿病が 患低下作用，インスリン抵抗性改善作用，減者のさじ加減（食事・運動療法）次第とさ量効果，筋力の維持，血圧低下作用，心肺れる所以である．

機能向上，日常生活の活力や QOL の維持，わが国の食事療法の基本は，栄養学的ななどに効果があるとされている．食事療法

面と食生活での実現性という面を考慮してと同様に，運動療法も患者の年齢や体力や作成された，「糖尿病食事療法のための食環境などの個人差を十分把握して指導し，品交換表（日本糖尿病学会編）」に集約され評価しなければならない．

3．薬物療法の考え方
加 来浩 平

川崎医科大学 糖尿病・代謝・内分泌内科学講座
糖尿病治療・管理の目標は健常人と変わ介入を開始すべきであることは，今や糖尿らない QOL の確保と健康寿命の延長にあ病管理におけるコンセンサスと言ってよる．その達成にはより厳格な血糖管理によい．病態の多様性に富む日本人 2 型糖尿病

る血管合併症の発症・進展抑制が前提となでは，欧米と異なり，個々の症例に最適とる．患者の 90％ 以上を占める 2 型糖尿病

思われる治療法の選択が推奨されている．の病態は進行性であり，とりわけ機能的膵

薬物介入においては，病態を勘案した上β 細胞量の経年的な減少は，長期間の良好で，より安全性に優れた治療法の選択が重な血糖コントロールに大きく影響する．

要である．すなわち，低血糖リスクが少な

従って，今後の 2 型糖尿病への介入は，血い，肥満を助長しない，一日血糖の平坦化

管合併症の発症・進展抑制とともに病態進を伴う HbA 1 c の改善，さらには膵 β 細胞展阻止を念頭において行われるべきであへの負担が少ない良質な血糖管理を可能にる．膵 β 細胞への負荷を軽減しつつ，良好する薬物療法を導入すべきである．インク

な血糖コントロールを維持する事自体が，レチン 関 連 薬（DPP-4 阻 害 薬，GLP-1 受 容機能保持に結びつくものであり，介入にあ体作動薬）に加えて，現在，臨床開発が進たっては，この点に留意すべきである．

んでいる新規血糖降下薬は，これらのニー

近年のアウトカム試験の多くは，より早ズに対応した薬剤といえよう．

期からの薬物療法の導入による積極的介入

良質な血糖管理のための薬物療法が，管が，患者の生命予後の改善あるいは血管合理目標達成とその長期維持を可能にし，治併症の発症・進展阻止に有効であることを療の最終ゴールである患者 QOL の確保と示唆している．食事や運動といったライフ健康寿命の延長に寄与するものと思われスタイルへの介入は何よりも重要である

る．

が，不十分な場合はできるだけ早めに薬物Ⅲ．糖尿病の薬物療法の実際
1．インスリン分泌促進薬
綿 田裕 孝

順天堂大学大学院 代謝内分泌内科学
糖尿病は，相対的あるいは絶対的インス

インスリン分泌促進薬には SU 剤とグリリン作用の低下によっておこる代謝失調でニド剤がある．いずれも主には，膵 β 細胞あり，その結果認められる高血糖状態が膜 に 発 現 す る K-ATP チ ャ ン ネ ル に 作 用

数々の血管合併症の原因となり，悪化因子し，細胞膜の脱分極を介して膵 β 細胞からとなる．のインスリン分泌を促進させるが，その作したがって，その打開策として，残存し用時間の違いで前者は主に空腹時血糖を低ている患者の膵 β 細胞からのインスリン分下させ，後者は主に食後高血糖を改善させ泌を促進させ，結果としてインスリン作用る．そのため，それぞれの薬剤が良い適応を高めることは，糖尿病の治療法として有となるのは 2 型糖尿病の異なるステージで用であると考えられてきた．事実，インスある．最近では，その中間に位置するようリン分泌促進薬を用いた治療が糖尿病関連な薬剤も市販され，患者の膵 β 細胞機能にエンドポイントを低下させることは大規模応じた治療が可能となりつつある．

臨床試験でも明らかとなっている．ただ実際の治療においては，これらの薬剤にし，この治療は必ずしも心血管イベント発よる低血糖の出現を極力抑制するととも症の抑制にはつながらないことも同時に知に，不必要な増量をすることにより膵 β 細られているため，より良い治療が模索され胞負荷増加を介して膵 β 細胞機能低下を引ている．

き起こさないよう留意する必要がある．

2．インスリン抵抗性改善薬
戸 邉

一 之

富山大学大学院 内科学
高脂肪食や運動不足などのエネルギー過作用，（3）
血管の PPARγ を介した作用であ剰の生活習慣による肥満と，インスリン抵る．この薬剤の投与には生活習慣の改善に抗性を基盤にした高血圧・糖尿病・脂質代注意を払わなければならない．食事療法（過謝異常などの危険因子を複数有するメタボ

剰エネルギー摂取の改善，塩分制限）
・運リック症候群型の 2 型糖尿病の患者が急増

動療法を守らないと，せっかくできた小型している．基本病態はエネルギー過剰状態

脂肪細胞が大型化し体重が増加の原因になにある．

るとともにその切れ味は悪くなる．

これまでの大規模臨床研究（UKPDS 34

一方，
ビグアナイド薬は主に肝臓で AMPや PRO active）の結果，ビグアナイド薬やキナーゼ活性を上昇させ，糖新生を抑制しチアゾリジン薬などのようなインスリン抵たり脂肪酸酸化の亢進を促進しインスリン抗性を改善する治療が心血管イベントや死抵抗性を改善する．体重増加傾向は少な亡を減らすことが明らかにされてきた．

い．

チアゾリジン薬は脂肪細胞の分化を促進

本講演では，この両者の作用機構の違いし，小型脂肪細胞を増やすとともにアディを論じながら，それぞれの薬剤によるインポネクチンを増加させ炎症性サイトカイン

スリン抵抗性の改善がいかにして心血管イを減らし，インスリン抵抗性を改善する．

ベントの抑制につながるのかを理解し，ど抗動脈硬化を有するがその分子機構は，のような患者に使えば血糖コントロールの（1）糖脂質異常の改善作用，（2）アディポネ

みならず，心血管イベント発症の抑制に最クチンの増加，炎症性サイトカインの低下も効果的なのかについて考えていきたい．

3．インクレチン関連薬
稲 垣

暢 也

京都大学大学院医学研究科 糖尿病・栄養内科学
従来より経静脈的にグルコースを投与しながるものと期待された．その後，インクた時と比較して，経口でグルコースを投与

レチンが分泌後速やかに DPP-4 によってした時の方がインスリン分泌が増強される切断・不活性化されることが明らかになことが知られていた．この増強は，グルり，DPP-4 を阻害することによって内因性コースの摂取に伴って消化管から分泌されのインクレチン作用を増強する DPP-4 阻るインクレチンによるもので，このような害薬，あるいは直 接 GLP-1 受 容 体 に 作 用作用をインクレチン作用という．

し，かつ DPP-4 による切断を受けに く い

インクレチンは栄養素の摂取に伴って分GLP-1 受容体作動薬の開発につながった．

泌される消化管ホルモンで，上部小腸の K

わが国では 2009 年末以来，これまでに細 胞 か ら 分 泌 さ れ る gastric inhibitory

次々と新しい DPP-4 阻害薬や GLP-1 受容体polypeptide（GIP）と，下 部 小 腸 の L 細 胞作動薬が登場している．これらのインクレ

か ら 分 泌 さ れ る glucagon-like

peptide-1チン関連薬は，第一に，単独で低血糖を起（GLP-1）
が代表である．これらのホルモンこしにくいインスリン分泌促進薬であるこは膵 β 細胞に作用し，細胞内の cAMP レベと，第二に，グルカゴン分泌抑制作用を有ルを上げることにより，グルコースによるすること，第三に，体重を減少させる，あATP 感受性カリウムチャネルを介したイるいは増加させないこと，そして，動物実ンスリン分泌経路（惹起経路）を増幅するこ験の結果から膵島保護作用を有する可能性とによってインスリン分泌を増強する（増があること，などの特徴を有し，多くの利幅経路）．従って，インクレチンは血糖値点をあわせもつ 2 型糖尿病治療薬として既が高いときのみにインスリン分泌を増強に広く用いられ，糖尿病治療は大きく変わし，低血糖を起こしにくい薬剤の開発につりつつある．

4．インスリン療法
難 波光 義兵庫医科大学 内科学糖尿病科
内因性インスリン分泌の枯渇した 1 型糖でさらにブラッシュアップし，「よりきめ尿病がインスリン療法に依存せざるをえな細かく，より上質な血糖コントロール」
をいことは当然であるが，わが国の 2 型糖尿得ようとする試みも展開中である．

病の病態基盤が，進行性の膵 β 細胞の機能インスリン療法と一心同体の関係にある不全さらにはアポトーシスによる細胞数減

血糖自己測定（SMBG）
もそのスペックは日少であることが明らかになるにつれ，その進月歩で，血糖測定データをどうインスリ根本的代償法としてのインスリン療法の重ン処方に反映させるか？その患者指導がイ要性は明らかである．

ンスリン療法の成否を左右するようになっインスリン療法はすでに 90 年の歴史をてきた．最近では，持続的に皮下組織液中有しており，低抗原性を追い求める成果ののブドウ糖濃度を測定記録できる Continu-

一つがヒトインスリンであったが，臨床第ous Glucose Monitoring（CGM）が登場して一線現場ではその作用動態に飽き足らず，保険適応され，そのデータをインスリン処

その後開発された皮下組織からの吸収が極方のタイトレーションのみならず併用薬物

めて速い超速効型やピークレスアクションとのカップリングに応用することで，よりの持効型など，各種インスリンアナログが良好な血糖コントロールを目指せるようにすでに汎用されている．

なってきている．

また，インスリン療法を既存の経口血糖

このように，再びインスリン療法はさま降下薬や新規インクレチン薬との併用処方

ざまの局面で新たな時代を迎えつつある．

総 合 討 論（司会）春日雅人

国立国際医療研究センター河盛隆

造

順天堂大学大学院

門脇孝

東京大学大学院