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発表構成

多重性調整に関する現在の実践• 臨床試験における多重性調整に関する現状• 多重性に関するガイドライン• 日本における多重性調整の現状（多群試験）• 臨床試験における多重性調整の実例

吉田征太郎
中外製薬株式会社
東京大学• 当局と議論になった事例• 複雑な仮説構造の事例• まとめ2017/11/29

臨床試験における検定の多重性～ガイダンス・ガイドラインと実際～

2多重性に関する各規制当局の指針• ICH E9 (1998)• 多重性に関しては事実上日本における唯一の行政指針• CPMP (2002)• POINTS TO CONSIDER ON MULTIPLICITY ISSUES IN CLINICAL TRIALS臨床試験における多重性調整に関する現状• CHMP (2017)• Guideline on multiplicity issues in clinical trials• FDA (2017)• Multiple Endpoints in Clinical Trials Guidance for Industry
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臨床試験における検定の多重性～ガイダンス・ガイドラインと実際～

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臨床試験における検定の多重性～ガイダンス・ガイドラインと実際～

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承認薬剤数に占めるGatekeeping法を用いた薬剤の件数（FDA）
7件
数

5
4
322

2008
(24)

2009
(26)

2010
(21)

3

2011
(30)

2012
(39)

2013
(29)

2014
(41)

承認年 承認薬剤数 件数割合

2008

24

28.3%

2009

26

27.7%

2010

21

314.3%

201130

310.0%

2012

39

512.8%

2013

29

413.8%

2014

41

717.1%

承認年（承認薬剤数）

吉田，坂巻（2015）

対象:公開されている承認品目一覧（年次 New Molecular Entity (NME) Drug and New Biologic Approvals）のうち，statistical review(s) が公開されている薬剤

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日本における多重性調整の実際（多群試験）

臨床試験における検定の多重性～ガイダンス・ガイドラインと実際～

5• 製薬協加盟会社66社を対象• 44社より151試験の回答• 内資33社，外資11社• 症例数設計時の多重性考慮有無についても調査• 現在multi endpointについても調査を実施し論文投稿検討中
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臨床試験における検定の多重性～ガイダンス・ガイドラインと実際～

Sakamaki et al (2016) 6

多重性調整有無と主な方法• 検証試験ではほぼ全ての試験で多重性を調整• 探索的試験でも4割近くの試験で多重性を調整• 検証試験では固定順序法やGatekeeping法の使用が多い• 探索試験ではMCP-Modの適用事例も存在

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複雑な仮説構造に対応した方法や比較的新しい方法の適用事例が存在
臨床試験における検定の多重性～ガイダンス・ガイドラインと実際～

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臨床試験における多重性調整の実例

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臨床試験における検定の多重性～ガイダンス・ガイドラインと実際～

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2017/11/29【事例１】Plegridyの審査事例

105MS301試験のデザインの概要【事例１】Plegridyの審査事例• plegridy（pegylated interferon beta-1a）は再発寛解型多発性硬化症の治療薬として2014年7月にEMAに承認

Phase

III

試験デザイン

二重盲検並行群間比較国際共同試験

投与群1) プラセボ群
2) 125μg 4週間隔投与群（Q4W群）• 主要評価項目に加え，主要副次評価項目までを含めた複数の評価項

3) 125μg 2週間隔投与群（Q2W群）

目間の多重性調整を行い，統計的有意かつ臨床的意義が認められた1人年あたりの再発率

主要評価項目

主要副次評価項目も含め承認申請を実施

主要副次評価項目 1) MRIによるT2新規・拡大病巣数• CHMPによるAssessment Reportにおける主要副次評価項目の検定順

2) 1年時点での再発患者の割合序についての議論

3) 身体機能障害の進行が認められた患者の割合

European Medical Agency. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Plegridy Assessment Report. EMA/339024/2014, Rev. 1.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/002827/WC500170303.pdf

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臨床試験における検定の多重性～ガイダンス・ガイドラインと実際～

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臨床試験における検定の多重性～ガイダンス・ガイドラインと実際～【事例１】Plegridyの審査事例

評価項目• 主要評価項目に加え検証を意図した主要副次評価項目が重要度• 投与群は3群設定されており，各評価項目に対しQ2W群 vs プラ
セボ群の検定を行い，統計学的有意差が得られた場合はQ4W群vs プラセボ群の検定を実施• 多重性は固定順序法により調整臨床試験における検定の多重性～ガイダンス・ガイドラインと実際～

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Q2W vs Q4W vsプラセボ プラセボ

プラセボに対する減少率

35.6 %

27.5 %

p値
主要副次評価項目1)
プラセボに対する減少率
MRIによるT2新規・p値
拡大病巣数
主要副次評価項目2)
プラセボに対する減少率
1年時点での再発患者のp値割合
主要副次評価項目3)
プラセボに対する減少率
身体機能障害の進行がp値認められた患者の割合

0.00070.0114

主要評価項目
1人年あたりの再発率の高いものから3つ設定

2017/11/29【事例１】Plegridyの審査事例

105MS301試験の解析結果

多重性に関連した審査上の論点

10

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臨床試験における検定の多重性～ガイダンス・ガイドラインと実際～

67 %

28 %

0.00010.000839 %26 %0.00030.020038 %38 %0.03830.03801232017/11/29【事例１】Plegridyの審査事例【事例１】Plegridyの審査事例

結果に対するCHMPからの指摘

指摘の背景:
疾患評価ガイドラインの存在• 申請者が主要副次評価項目の第3位に位置づけた「身体機能障害の進• CHMPからの指摘は多発性硬化症の疾患評価ガイドライン「Guideline on行が認められた患者の割合」を，審査上は最重要な主要副次評価項

clinical investigation of medicinal products for the treatment of MultipleSclerosis」において下記の記載があることによるものと考えられる目として位置づけたと指摘• “A relapse-based primary endpoint though cannot be taken as a surrogate• “Disability (3-month sustained disability progression) was included as

for disability progression and this would be expressed accordingly in thea secondary endpoint, however, it was only ranked 3rd among theSmPC. Moreover, if the primary endpoint is based on relapse assessment,secondary endpoints. In this assessment, disability was considered toprogression of disability should be evaluated as key secondary endpoint.”

be the most important secondary endpoint.”

SmPC: 欧州製品情報概要 (Summary of Product Characteristics)

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臨床試験における検定の多重性～ガイダンス・ガイドラインと実際～

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臨床試験における検定の多重性～ガイダンス・ガイドラインと実際～

14【事例１】Plegridyの審査事例

本事例からの教訓:
仮説構造の当局との事前合意の重要性【事例２】Spiolto Respimatの審査事例• Spiolto Respimat（チオトロピウム臭化物／オロダテロール塩酸塩）は慢性肺閉塞性疾患（COPD）の治療薬として2015年8月に本邦で承認• 臨床試験における多重性の問題は統計学的な観点だけで解決できるものではない• 疾患評価ガイドライン等を踏まえ臨床的観点からの検討も必要• 規制当局間で異なる仮説構造を提示された事例• 本事例は承認申請後に当局より仮説構造の変更を指示されたものであり，仮説構造については予め規制当局と合意しておくことが望ましい
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チオトロピウム臭化物水和物・オロダテロール塩酸塩 CTD http://www.pmda.go.jp/drugs/2015/P20150908001/index.html

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臨床試験における検定の多重性～ガイダンス・ガイドラインと実際～

1642017/11/29【事例２】Spiolto Respimatの審査事例

FDA・EMA用の仮説構造

事例の概要

評価項目
主要評価項目
Mean FEV1 AUC0-3h• プロトコルにEMAとFDA用の仮説構造をそれぞれ設定• 日米欧の三極での申請を意図した2つの検証的国際共同治験を計画• EMAとFDAとで有効性の主要評価に関する疾患評価ガイドライン上の要件が異なった• FDA申請用の仮説構造• 呼吸機能に関する評価項目のみ仮説構造に設定• EMA申請用の仮説構造• CHMPのCOPD疾患評価ガイドラインに従い，主要評価項目に疾患特異的QOLスコアであるSGRQ総スコア，主要副次評価項目に症状に対するTDI総スコアを設定
SDRG: St. George Respiratory Questionnaire, TDI: Transitional Dyspnea Index

2017/11/29【事例２】Spiolto Respimatの審査事例

臨床試験における検定の多重性～ガイダンス・ガイドラインと実際～

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被験薬群

対照薬群

FDA用仮説構造での順位

EMA用仮説構造での順位

Tio + Olo 5/5 μg

Olo 5 μg
Tio 5 μg
Olo 5 μg
Tio 5 μg
Olo 5 μg
Tio 5 μg
Olo 5 μg
Tio 2.5 μg
Olo 5 μg
Tio 2.5 μg
Olo 5 μg
Tio 2.5 μg12345678-

123456789101112

Olo 5 μg
Tio 5 μg
Olo 5 μg
Tio 2.5 μg-13141516

Tio 5 μg
Tio 5 μg
Tio 5 μg
Tio 5 μg

910-

17181920

Mean トラフFEV1

Tio + Olo 5/5 μg

Mean SGRQ総スコア（2試験併合）Mean FEV1 AUC0-3h

Tio + Olo 5/5 μg

Mean トラフFEV1

Tio + Olo 2.5/5 μg

Mean SGRQ総スコア（2試験併合）主要副次評価項目
TDI総スコア（2試験併合）Tio + Olo 2.5/5 μg

Tio + Olo 2.5/5 μg

Tio + Olo 5/5 μg
Tio + Olo 2.5/5 μg

副次評価項目
Mean FEV1 AUC0-3h
Mean トラフFEV1
Mean SGRQ総スコア（2試験併合）
TDI総スコア（2試験併合）
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Tio + Olo 2.5/5 μg

臨床試験における検定の多重性～ガイダンス・ガイドラインと実際～

18【事例３】複雑な仮説構造の例:KEYNOTE-10【事例３】複雑な仮説構造の例[KEYNOTE-10]

試験デザイン• 目的• PD-L1陽性進行性非小細胞肺がん患者を対象としたpembrolizumabとdocetaxelの比較

• 概要
1:1:1

• 試験の相:Ⅱ/Ⅲ•

投与群: pembrolizumab 2mg/kg, pembrolizumab 10mg/kg, docetaxel 75mg/m2（計3群）• 主要評価項目:PD-L1強発現集団およびPD-L1発現集団におけるProgression freesurvival (PFS)とOverall survival (OS)• 中間解析:2回（1回目:Futility, 2回目:Efficacy）
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臨床試験における検定の多重性～ガイダンス・ガイドラインと実際～

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Herbst et al (2016)19

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臨床試験における検定の多重性～ガイダンス・ガイドラインと実際～

2052017/11/29【事例３】複雑な仮説構造の例:KEYNOTE-10

仮説構造【事例３】複雑な仮説構造の例:KEYNOTE-10

多重性の発生要因と調整法
a

中間解析

abbcce最終解析

c

FA=final analysis;
IA=interim analysis; OS=overall survival;
PD-L1=programmed death ligand 1; PFS=progression-free survival; TPS=tumour proportion
臨床試験における検定の多重性～ガイダンス・ガイドラインと実際～
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score.

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2017/11/29【事例３】複雑な仮説構造の例:KEYNOTE-10仮説構造を考慮した有意水準の調整ecda) 多重エンドポイント（PFS・OS）⇒ weighted-Bonferroni(2.5% -> 0.35% + 2.15%)b) 各エンドポイント内での用量間比較（MK 2mg vs D, MK 10mg vs D）⇒ Hochbergc) サブグループ解析⇒ Gatekeepingd) Efficacyの中間解析⇒ weighted-Bonferroni(PFS: 0.35% -> 0.25% + 0.1%)(OS: 2.15% -> 0.5% + 1.65%)e) αの再利用

臨床試験における検定の多重性～ガイダンス・ガイドラインと実際～

22【事例３】複雑な仮説構造の例:KEYNOTE-10仮説構造を考慮した有意水準の調整
最終解析のOSの有意水準

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臨床試験における検定の多重性～ガイダンス・ガイドラインと実際～

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臨床試験における検定の多重性～ガイダンス・ガイドラインと実際～

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まとめ謝辞• 仮説構造の複雑化に伴い多重性調整の方法論も発展• 臨床試験でもGatekeeping法など複雑な仮説構造に対応した適用事例が増加• 仮説構造と意思決定の方法の試験計画時の議論が重要

本発表の一部は日本製薬工業協会医薬品評価委員会データサイエンス
部会2017年度タスクフォース4での調査・検討結果に基づきます．
この場をお借りしてタスクフォースメンバーに感謝申し上げます．
菅波 秀規
土屋 悟
冨金原 悟
伊庭 克拓
浦田 正夫
小川 直之
神浦 俊文
森田 祐介

• 開発の早期段階から関係機能との十分な議論が必要• 統計解析担当者は方法論の正確な理解と非統計家にもわかりやすく説明するコミュニケーション能力が求められる• 当局とも事前に相談し合意しておく（さもないと申請時に困る）

製薬協より「臨床試験における多重性の諸問題に関する最近の展開と今後の課題について－非統計解析担当者のための解説書－」（仮題）を公開予定．
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臨床試験における検定の多重性～ガイダンス・ガイドラインと実際～

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参考文献

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興和株式会社（推進委員）
大日本住友株式会社（推進委員）
小野薬品工業株式会社（推進委員）大塚製薬株式会社
サノフィ株式会社（2017年4月まで）
株式会社三和化学研究所
日本新薬株式会社
杏林製薬株式会社

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Survey Questions (Sakamaki et al, 2016)• 吉田征太郎, & 坂巻顕太郎. (2015). 臨床試験における Gatekeeping 法の適用例. 計量生物学, 36(Special_Issue_2), S165S171.
• Sakamaki, K., Kamiura, T., Morita, Y., Iba, K., Yoshida, S., Wakana, A., ... & Suganami, H. (2016). Current Practice on
Multiplicity Adjustment and Sample Size Calculation in Multi-arm Clinical Trials: An Industry Survey in Japan. Therapeutic
Innovation & Regulatory Science, 50(6), 846-852.
• European Medical Agency. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Plegridy Assessment Report.
EMA/339024/2014, Rev. 1. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Public_assessment_report/human/002827/WC500170303.pdf• European Medical Agency. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Guideline on clinical investigationof medicinal products for the treatment of Multiple Sclerosis. EMA/CHMP/771815/2011, Rev. 2.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2015/03/WC500185161.pdf• チオトロピウム臭化物水和物・オロダテロール塩酸塩 CTD
http://www.pmda.go.jp/drugs/2015/P20150908001/index.html• European Medical Agency. Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment of chronic
obstructive pulmonary disease (COPD), 2012. Available online at
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2012/08/WC500130880.pdf• Herbst, R. S., Baas, P., Kim, D. W., Felip, E., Pérez-Gracia, J. L., Han, J. Y., ... & Majem, M. (2016). Pembrolizumab versus
docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised
controlled trial. The Lancet, 387(10027), 1540-1550.

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Sample size calculation• 検証試験では7割がサンプルサイズ時に多重性を考慮• 探索的試験では3割未満

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