JAPANESE ASSOCIATION FOR LACTOFERRIN

Lactoferrin NEWS日本ラクトフェリン学会ニュースレター�第18号

2016年11月

巻頭言

母から子への贈り物
⽵内崇

Takashi TAKEUCHI

鳥取大学農学部�獣医臨床検査学教室
1．�巻頭言私とラクトフェリンとの出会いは今から20年ほど前に遡ります。当時、鳥取大母から子への贈り物��竹内�崇学に着任された原田悦守先生は、新生子の消化管機能の生後発達について精2. 学会イベント報告

力的にご研究されておりました。それからさらに6年ほど遡った平成元年当時、助HFE / ifia JAPAN 2016

手に採用されて間もない私は、動物の脳機能に興味を抱き、電気生理学的手法

第4回「日本ラクトフェリン学会セで脳機能の生後発達を解析しておりました。動物の種類によって在胎期間はかミナー」開催報告��村越�倫明

なり異なり、脳機能が未熟な状態で生まれるものや、生後数時間以内に起立し3． ラクトフェリンセミナープロシーて走り回る早熟なものもあります。牛は後者に属しますが、生まれて間もない子ディング

牛は母牛に母乳を要求し、母牛は子牛の体を舐めて愛情を注ぎます。このような• ラクトフェリンとそのペプチドの情景を見ると、出生時の成熟度に関わらず、母乳と母親の愛情は子が順調に生抗ノロウイルス作用��織田�浩嗣

育するために必須のものと考えておりました。原田先生が着任された後、“母乳”• ラクトフェリンの皮膚への影響��

は消化管と脳の生後発達を支えるキーワードとして、原田先生と私の研究テーマ

野上 明日香の接点となりました。やがて、新生子の消化管から吸収される母乳成分の中から• 腸溶性マイクロカプセル化技術

ラクトフェリンに着目し、その機能解析を目標として研究を進めてきました。ラクト(eMC)によるNASH予防ラクト

フェリンによる新規作用の発見という当時の目標は現在でも継続しており、20年フェリン飲料の開発��桑田 英文が経過した今でも興味の尽きることがありません。

• 腸溶性ラクトフェリンの内臓脂もう1つのキーワードである“母親の愛情”を客観的に評価することは困難です肪低減効果とその作用メカニズが、子が健全に生育するためには重要な因子と考えられ、子の精神活動を解析

ムについて��森下 聡することで、“母親の愛情”がどのような形で子に付与されるのかを今後も明らかにしていきたいと思います。授乳という行為は母親から子への栄養と愛情の供給であると同時に、子は母親への慈しみを哺乳という行動でお返ししていると考えるならば、母親の愛情はますます深まり、子の成育にとって最良の環境が構築されるのではないでしょうか。子からみると自己防衛、母からみると子育てによってもたらされる幸福感。全く逆のようにも思いますが、両者にとって相互に有益であると考えても差し支えないでしょう。この巧妙なしくみを成立させるため、ラクトフェ
リンは母と子の双方に影響を及ぼしつつ、母子の強い絆を結ぶ一助になっていると私は信じています。

http://lactoferrin.jp/"1⽇本ラクトフェリン学会ニュースレター

第18号

2015年11⽉

HFE / ifia JAPAN 2016
第4回「⽇本ラクトフェリン学会セミナー」開催報告
村越�倫明�����������������
Michiaki MURAKOSHI

ライオン株式会社
生命科学研究所 所長
本学会は、東京ビッグサイトで開催されたHFE/ifiaまで名古屋市のウェスティンナゴヤキャッスルで開催さJAPAN 2016（第21回国際食品素材/添加物展・会れました第12回国際ラクトフェリン会議(http://議、日本食品化学新聞社主宰、来場者数；31,110人）

www.lactoferrin-conference.com/）の大会長を務に出展すると共に、初日の5月18日（水）に第4回「日本められました津田洋幸先生より、会議の概要について、ラクトフェリン学会セミナー」を開催致しました。本セミナご報告いただきました。その後、国際会議のワークショッ

ーは隔年開催されている学術集会とは趣を変え、食品プにて口頭発表された若手企業研究者に、ラクトフェリ研究の専門家のみならず、一般の方にもラクトフェリンにンの様々な機能に関する最新の研究成果について、大関する知識を深めて頂き、健康づくりに役立てて頂くこと変分かりやすく講演して頂きました。詳細につきましてを目的に開催致しております。お陰様で今年も100名をは、各講演者のプロシーディングをご参照頂ければと存越える聴講者にご参集頂き、セミナー会場が満席になるじます。

程の盛況ぶりでした。

本セミナーが、ラクトフェリンの知名度向上のきっか

今回のセミナーでは、冒頭に本会理事長の島崎敬一

けになり、ラクトフェリン研究と事業の更なる活性化に繋先生より、基調講演として「ラクトフェリンの構造から機がれば、大変ありがたいことであると存じます。

能を考える」と題して、ラクトフェリンの多機能性を説明末筆となりますが、本セミナー開催にあたり、講演者するための作業仮説と、3Dプリンターを用いたラクトフェの方々、スタッフの皆様のご尽力に心から感謝申し上げ

リンの立体構造模型についてわかりやすく解説していたます。

だきました。また、2015年11月2日（月）から6日（金）セミナー会場の様子

http://lactoferrin.jp/

日本ラクトフェリン学会の展示ブース"2⽇本ラクトフェリン学会ニュースレター

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2016年11⽉

ラクトフェリンとそのペプチドの抗ノロウイルス作⽤織田 浩嗣Hirotsugu ODA

森永乳業株式会社��素材応用研究所

1. ラクトフェリン摂取によるノロウイルス感染の抑制
ヒトノロウイルス（HuNoV）は感染性胃腸炎の主要な病原体で、発症すると腹痛、嘔吐、下痢などの症状が見られる。ラクトフェリン（LF）は幅広く病原性微生物に対して感染防御作用を示すことが知られ、LF摂取によるノロウイルス感染の抑制も報告されている。4歳以下の保育
園児がLF配合食品（400mg/日）を16週間摂取した結果、期間中の便中ノロウイルス陽性率がLF群で対照群と比較して有意に低かった 1) （図1）。また、2012/13
シーズンにLF（100mg）配合食品を日常的に摂取して

図1�LF配合食品摂取による便中ノロウイルス陽性率の低下

いた人では、摂取頻度が高い人ほど、医師からノロウイ
ルス胃腸炎の疑いまたは確定と診断された人の割合が低かった2)（図2）。

図2�LF配合食品の摂取頻度とノロウイルス胃腸炎の罹患率

http://lactoferrin.jp/"3⽇本ラクトフェリン学会ニュースレター

第18号

2016年11⽉!%$(NV)LF
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LF/LFcinNV

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IIFNIFN-a/b

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LF/LFH"&LNV& '#

図3�LFとそのペプチドの推定ノロウイルス感染抑制メカニズム

2. ラクトフェリンとそのペプチドのノロウイルス感染抑制メカニズム

いる5, 6)。In vivo研究では、健常マウスにLFを経口投与

口から入ったノロウイルスは小腸に到達し、M細胞でトパイエル板でIFN-α/βの産生が亢進することが報告さすると、ノロウイルスの感染部位と考えられている小腸ランスサイトーシスされ、パイエル板や粘膜固有層の免れている7)。

疫細胞に感染すると考えられている3)。一方、摂取した以上の知見から、LFを摂取すると付着阻害、複製阻

LFもまた、一部が胃で分解され、LFとそのペプチドの混害などによりノロウイルス感染を抑制することが示唆され合物が小腸に到達し、ウイルスまたはその標的細胞に作た（図3）。今後はHuNoVを用いて詳細を検討していき用し、感染を抑制すると考えられている。In vitro研究

たい。

では、HuNoVを培養細胞に感染させることは技術的に難しいため、同じカリシウイルス科のネコカリシウイルス

参考文献（FCV）や同じノロウイルス属のマウスノロウイルス（MNV）

1) 森内ら, 第50回日本臨床ウイルス学会, 2009.

が代替ウイルスとして研究されている。McCannらの研2) Wakabayashi et. al., J Infect Chemother20(11):666-71, 2014.

究では、LFは標的細胞、LFをペプシン（胃内消化酵素）

3) Karst et. al., PLoS Pathog 11(2):e1004626,

で分解して生じるペプチドのラクトフェリシン（LFcin）は2015.

FCVに付着し、FCVの標的細胞への付着を阻害すること

4) McCann et. al., J Appl Microbiol 95(5):が示唆されている4)。また、石川、藤野らの研究では、LF

1026-33, 2003.

がMNVの標的細胞への付着を阻害すること、LFとLFペ5) Ishikawa et. al., Biochem Biophys Res

プシン分解物（LFH）がMNVの複製を阻害することが示

Commun 434(4):791-6, 2013.

唆され、複製阻害のメカニズムとして、LFが抗ウイルス

6) Fujino et. al., XIIth Int Conf on Lactoferrin,性サイトカインのI型インターフェロン（IFN-α/β）の産生

2015.
7) Kuhara et. al., J Interferon Cytokine Resを亢進すること、LFとLFHがエンドソームでのMNVの脱殻を触媒するカテプシンLを阻害することが示唆されて

http://lactoferrin.jp/26(7):489-99, 2006.

"4⽇本ラクトフェリン学会ニュースレター第18号

2016年11⽉

ラクトフェリンの⽪膚への影響
野上 明日香Asuka Nogami

サラヤ株式会社��バイオケミカル研究所

皮膚は、表皮と真皮から構成されており、表皮中には表皮細胞が、真皮中には線維芽細胞と細胞外マトリックスが含まれている。ラクトフェリン(Lf)の皮膚への作用は表皮細胞や、線維芽細胞を用いた研究で示されており、外用剤としての有効性が注目されているが、実用化された例はこれまでなかった。本稿ではヒト正常皮膚由来の表皮細胞や線維芽細胞へのLfの作用と、Lfを配合した化粧品のシワ改善効果を評価した結果を紹介する。

1. Lfの皮膚への作用とを見出した。特にエラスチンの前駆体であるトロポエラスチン（tropoelastin）のmRNA発現が顕著に増加した

まず、0.001%の濃度でLfを作用させると表皮細胞(図1)。真皮の細胞外マトリックス成分は、肌のハリや弾のヒアルロン酸産生量が上昇することを確認した。ヒア力を保つのに重要であり、紫外線や酸化的ストレスによっルロン酸は表皮において保水効果を有することから、Lfてダメージを受けると、シワやたるみを生じてしまう。しは皮膚の乾燥を改善すると予想された。次に、Lfの線維たがって、細胞外マトリックスのmRNA発現促進により、芽細胞への作用として、コラーゲン、エラスチンなどのシワやたるみを改善する効果が期待される。�

細胞外マトリックス構成成分のmRNA発現を促進するこ

図1�Lfの皮膚への作用＊Tropoelastin、Fibulin-5、LOX、Fibrillin-1はいずれもエラスチン構成成分。文献1より（一部改変）

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2016年11⽉

図2�Lf配合化粧品の皮膚への作用

2. Lf配合化粧品の効果

3. まとめ化粧水からクリームまでの機能を兼ね備えた化粧品

Lfの皮膚への作用について評価した結果、表皮につに、シワやたるみ改善が期待できるLfを配合することでいてはヒアルロン酸の合成を促進し、真皮については細美容の機能も付加させたオールインワン化粧品(Lf配合胞外マトリックス構成成分のmRNA発現を促進すること化粧品)を開発した。このLf配合化粧品の効果を検証すを見出した。また、Lf配合化粧品を1か月間使用するるために、11名の女性被験者に1カ月間連続使用してと、使用前と比べて目尻のシワが顕著に浅くなったこともらい、その使用前後の顔面皮膚状態を評価した。そのから、皮膚状態を改善する効果が実証された。

結果、使用前と比較して1カ月使用後の皮膚水分量が上昇し、角層バリア機能の指標である経皮水分蒸散量�(TEWL)が抑制されたことから、保湿効果とバリア機能参考文献改善効果が認められた。

1) Ishii N, Kobayashi T, Matsumiya K, Ryu M,�一方、目尻は紫外線などによって小じわが生じやす

Hirata Y, Matsumura Y, Suzuki YA : Transdermal

いことが知られている。そこで、Lf配合化粧品のシワ改

administration of Lactoferrin with sophorolipid.

善効果を検証するために、目尻のシワも評価した。そのBiochem Cell Biol 90 : 504-512, 2012.

結果、Lf配合化粧品の使用によって、使用前と比べてシワの深さが有意に改善された(図2)。このように、Lfを配合した化粧品はシワ改善効果も有することが示された。

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2016年11⽉
2016年2⽉

腸溶性マイクロカプセル化技術(eMC)によるNASH予防ラクトフェリン飲料の開発
桑田�英文

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Hidefumi KUWATA ����株式会社NRLファーマ

ラクトフェリン(LF)を分解させずにレセプターの存在する小腸まで届けるため、pH応答性の素材で被覆した腸溶性錠剤(eLF錠剤)が市販されている。この技術をより広範囲な剤形へも適用すべく、腸溶性マイクロカプセル化(eMC)技術を新たに開発した。ここでは、eMC技術を応用した非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）予防飲料の製品開発事例について、その概要を紹介したい。

1. 背景と目的を作成すれば、カプセルは水に浮遊でき、LFを保護したまま飲料等に添加できる。しかしながら、カプセルの粒径国内で100−300万人が罹患しているといわれるを小さくするに従い粒子単位体積あたりの表面積が増大

NASHは今後肝細胞がんの主要原因の一つになるとい

し、被覆材と生理活性物質の実用的な比率では生理活われており、有効な予防治療法の開発が待たれている。

性物質を保護することが難しかった。マイクロカプセルのeLF錠剤を用い高齢者の免疫応答の増強や脂質代謝改形成には液相でのリポソーム化や物質の結合といった反善作用に関するランダム化比較試験が行われ、比較的応が行われるが、乾燥した粒子を得るには別に乾燥工程低用量(300mg/d)での有効性が確認されている。

を設ける必要もあり、特にコスト面での課題があった。

このような効果に加え長期投与しても副作用がほとんどないことから、NASHを予防する候補薬剤としてLFを考え、新たな剤形を開発し効果を確認することにした。患3. 腸溶性マイクロカプセル化技術

者や予備群が多い疾患に用いることを想定した場合、錠����(eMC技術)

剤だけでなく日常的に摂取する液剤や一般食品へもLF

我々は被覆する為の結合反応と乾燥工程を連続的にを添加できる技術が望まれる。しかしながら、分解や変行う新規な方法を開発した。これは、それぞれ結合しゲ性しやすいタンパク質を経口投与後にも保護する技術はル化する被覆材（例えば、アルギン酸とカルシウム、キト錠剤やハードカプセルといった剤型への適用に限られ、サンとフィチン酸等）を含む溶液を別々の流路から噴霧液剤等に適用することは困難があった。

し、空間で衝突させ液滴を形成させると同時に乾燥を開始する方法である。人工イクラのような巨大なカプセルを

2. 技術課題

作る方法に液中硬化法があるが、この反応を気相の小さ分解・変性しやすい生理活性物質をカプセル被覆材な液滴中で行う方法でもある（図1）。

を用いて微細なカプセル中に閉じ込め保護することで(マイクロカプセル化)、製品中や胃腸管内での安定性を付与することが、古くから考えられてきた。小さなカプセル

http://lactoferrin.jp/"7

⽇本ラクトフェリン学会ニュースレター

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2016年11⽉

図1�液中硬化法とeMC法の比較
人工イクラ等で使われる液中硬化法(左)とeMC法(右)を模示した。高分子のポリマー(赤色)と低分子のリンカー(青色)の結合によりゲル化(薄紅色)が起きる。液中硬化法では乾燥した粒子を得るためには、更に別工程が必要になる。

液体衝突に用いる圧搾空気圧を変えることでマイクロカ
プセルは8-50μmの範囲で平均粒径を調整可能であり、流動性の高い粒子や水溶液中で沈殿せずに浮遊しやすい粒子を作ることができた。装置メーカーが保有する別の特許により設計されるものであるが、円筒外周に沿って配置された専用の多流体ノズルと噴霧乾燥機を用いれば、乾燥体として年間10-100トンの生産も可能である。

4.eMC-LFの効果とNASH予防飲料の開発事例
前述の一般的な被覆材を組み合わせた流路にLFを加え微粒子を作成し回収した。粒子は局方の溶出試験液中で腸溶性を示した（以下、eMC-LF)。対照である通常のLFがペプシンで完全に酵素消化される条件下にお図2�NASHモデルマウス中の血中M2BPGi濃度いて、eMC-LF中のLFはほとんど消化されず、カプセル

NASHモデルマウス(STAMマウス)各群5匹に4週齢より高脂化により酵素消化耐性が付与されたことが分かった。ラ肪食を与え、カルニチン(250 mg/kg)又はeMC-LF（300mg/kg ラクトフェリンとして）を5週齢より投与した。肝臓の線ットにeMC-LFを経口投与した場合にも、酵素消化耐性維化が顕著になる9週齢に血中M2BPGi濃度を測定した。カルが観察された。NASHモデルマウスにeMC-LFを投与しニチンは脂肪燃焼を促進しNASHを予防するポジティブコントたところ、肝臓繊維化のマーカーであるM2BPGiが対照ロールとして投与した。

群に比べ低下した（図2）。

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2016年11⽉

eMC-LFを含む粉末飲料を水に懸濁した後に、胃模倣液に続いて腸模倣液でインキュベーションしたところ、飲料液中と胃模倣液中にLFはほとんど溶出されず、腸模倣液にのみ溶出され、eMC-LFの腸溶性が飲料へ添加後も保たれていた。顆粒製造時の加熱や錠剤の打錠圧といった一般的な製剤加工でもeMCL-LFの腸溶性は影響を受けなかった。メタボリックシンドロームが疑われる患者へ
eMC-LFを含む飲料またはプラセボ飲料を6ヶ月投与する予備的な試験を行い、内臓脂肪や血液中の中性脂肪等の低減を確認した。腸溶性試験と酵素消化耐性試験
法はキット化し、サプリメントや食品に添加した後にも各製品の開発者がeMC-LFの品質を評価できるようにした。加熱耐性の付与や大腸送達等の溶出特性のバラエティ付与がeMC技術の今後の課題である。

5. まとめ・謝辞
eMC技術によりLFは活性を保ったまま腸溶性マイクロカプセル化でき、一部のサプリメントや食品への添加が可能となった。eMC技術は剤型を多様化するだけでなく、例えばLFと胃で溶解分解されなければならないカルシウムやコラーゲンといったサプリメント素材と組み合わせる製品開発をも容易にする。今後、eMC技術を始めとした技術革新によってLFの需要が更に高まり、LFに関する多くの基礎・臨床研究が行われることを期待したい。
本研究は、NEDOのイノベーション実用化開発費助成金により、研究費の一部の助成を受けたものである。本
研究開発を進めるにあたりご指導を頂いた新潟大学田中眞人名誉教授及び田口佳成准教授、並びに装置運用に関する助言を頂いた藤崎電機株式会社及び顆粒剤を製作頂いたアリメント工業株式会社に感謝いたします。
STAMはSMCラボラトリーズ株式会社の登録商標です。eMC、eLF及びイーエルエフは株式会社NRLファーマの登録商標です。

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2016年11⽉

腸溶性ラクトフェリンの内臓脂肪低減効果とその作⽤メカニズムについて
森下 聡
Satoru MORISHITA

ライオン株式会社��生命科学研究所

1. 腸溶ラクトフェリンの内臓脂肪低減作

2. LFの脂肪細胞に対する作用

用について

上記結果を得て、我々は腸溶LFの作用機序を明らかにするため、げっ歯類を用いて、経口摂取したLFの体内��メタボリックシンドロームとは、内臓脂肪型肥満に加動態を解析した。その結果、LFは血中や他の臓器ではほえ、高血糖・高血圧・高脂血症のうち2つ以上を合併したぼ検出されず、内臓脂肪の一種である腸間膜脂肪におい状態を指し、動脈硬化性疾患の発症リスクを高めるリスて主に局在することを明らかにした2)。

クファクターとして重要視されている。メタボリックシンド

本結果を受け、腸間膜脂肪組織由来の前駆脂肪細ロームを予防、改善するためには、その成因基盤である胞を成熟脂肪細胞まで分化させ、本細胞を用いて脂肪内臓脂肪の蓄積を抑制することが重要であると考えられ分解に対するLFの作用を詳細に解析した。その結果、LFている。当社では、腸溶ラクトフェリン（以下、LF）の内臓の添加により、脂肪細胞を培養している培地中のグリセ脂肪低減作用に関して研究を進めている。これまでに，肥ロール濃度が有意に上昇したことから、LFが脂肪分解促満傾向の日本人男女（内臓脂肪面積平均100cm 2 以進作用をも有することを見出した3)。

上）を対象とした二重盲検群間比較試験を行い、腸溶LF（LFとして1日に300mg）を8週間継続摂取することにより、有意に内臓脂肪面積が低減することを明らかにしている（図1）1)。また、本試験において有害事象は認められなかった。

図1�腸溶LF摂取による内臓脂肪低減作用

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2016年11⽉

図2�LFの脂肪分解促進作用に対するLRP1受容体の関与

謝辞

次に、脂肪分解に重要な経路であるcAMPシグナリン
グパスウエイへのLFの作用の詳細を明らかにするため、本研究は、京都府立医科大学 西野輔翼名誉教授、シグナル伝達に重要な各タンパク質の活性化を解析し名古屋市立大学 飯郷正明先生、医療法人親友会島原た。その結果、脂肪分解の実行因子であるホルモン感受病院 糖尿病内科部長 吉田俊秀先生、北海道大学 宮下性リパーゼ（HSL）のリン酸化亢進やHSLリン酸化の誘導

和夫教授、東京大学 加藤久典特任教授、横浜市立大学因子であるPKAのキナーゼ活性の増加を見出した。更平野久教授のご指導を賜りました。ここに深く感謝の意をに、LFの受容体として知られるLow density表します。

lipoprotein receptor Related Protein 1 (LRP1) 受容体の下流シグナル経路も活性化していることに着目

参考文献

し、脂肪分解促進作用にはLRP1受容体が関与している

1) Ono, T et al. Br J Nutr 104, 1688-1695 (2010).
2) Ono, T et al. Br J Nutr 105, 200-211 (2011).
3) Ono, T et al. Biosci Biotechnol Biochem 77,566-571 (2013).
4) Ikoma-Seki, K et al. PLoS One 10, e0141378(2015).との仮説を構築した。LRP1受容体のサイレンシング（発現抑制）処理による仮説検証の結果、LFによる培養上清中のグリセロール濃度の増加効果が消失し、LFの脂肪分解促進作用が認められなくなった（図2） 4) 。この時、HSLのリン酸化増強効果も消失していることも確認した。
このことから、LFの脂肪分解促進作用には、LRP1受容体が関与していることが明らかとなった。

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第18号

2016年11⽉

日本ラクトフェリン学会ニュースレター

第7回学術集会津⽥賞・冨⽥賞
受賞者の決定について第18号（2016年11⽉発⾏）
ニュースレター編集
日本ラクトフェリン学会
広報委員会

2016年10月30日に開催された本会の第7回学術集会（2016年度臨床ラクトフェリン研究会と共催）で発表演題を対象に、日本ラ高山

クトフェリン学会賞（津田賞・冨田賞）の選考を行い、下記の方々が受農業・食品産業技術総合研究賞されました。ここに報告申し上げます。

機構

畜産研究部門竹内崇

日本ラクトフェリン学会賞・津田賞

鳥取大学農学部
島崎• 守屋孝洋（東北大学大学院薬学研究科）
マウス体内時計の光同調に対する牛由来ラク喜晴

敬一

北海道大学名誉教授

トフェリンによる促進作用機序の解析

日本ラクトフェリン学会

日本ラクトフェリン学会賞・冨田賞• 中村佳菜恵（ライオン株式会社生命科学研究所）
褐色脂肪細胞におけるラクトフェリンのエネルギー消費促進作用の検討

事務局〒467-8603
名古屋市瑞穂区⽥辺通３­１
名古屋市⽴⼤学
津⽥特任教授研究室

担当：鵜飼知里• 水木将（信州大学医学部）
ラクトフェリン摂取による冬季の感染症予防効果-幼稚園、保育園職員を対象とした二重盲検ランダム化比較試験から-

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http://lactoferrin.jp/"12lacto@phar.nagoya-cu.ac.jp
TEL & FAX : 052-836-3497