ISSN 0916 - 3719

研究助成業績報告集2014（平成 26）年度 指定研究助成

公益財団法人循環器病研究振興財団

序

高血圧・糖尿病・脂質異常症などの生活習慣病が原因で起こる心臓病・脳卒中は、今や我が国における国民総死亡のなかでトップの座を占め、国民医療費の最大部分を占めています。
公益財団法人循環器病研究振興財団は、これらの循環器病の成因、病態、疫学、予防、診
断、治療などの研究を効果的に推進することを目的として、1987 年（昭和 62 年）に設立され、現在に至っています。
ここに、当財団の 2014 年度（平成 26 年度）における研究助成の対象となった指定研究課題の研究報告を集録し、関係各位のご参考に供するとともに、今後の循環器病研究のより一層の進展に深い理解を寄せて頂くことを期待するものであります。

平成 27 年 9 月

公益財団法人循環器病研究振興財団・理事長（国立循環器病研究センター・名誉総長）

山

口

武

典

＊

No

研

総

究

目

課

次

＊

題

研究代表者

頁

1

血管病変の早期診断治療における画像処理情報技術の向上に関する研究

飯 田 秀 博1

2

メタボリックシンドロームの動脈硬化症の発症・進展に及ぼす影響に関する基礎的、臨床的研究

宮 本 恵 宏53

致死性不整脈の病態とその治療法および抗不整脈の薬剤反応性に関する研究

鎌 倉 史 郎8

4

和食の脳保護・脳精神機能改善、及び、肥満・糖脂質代謝へ与える効果の検討

柳 本 広 二125二管球搭載型マルチスライス CT・320 列マルチスライス CT を用いた心筋灌流評価法の検討

内 藤 博 昭166

脊髄障害防止の観点からみた胸部下行・胸腹部大動脈瘤外科治療ないしはステントグラフト治療体系の確立

湊 谷 謙 司187

心不全に対するレスベラトロールの効果に関する研究

安 斉 俊 久228

脳卒中および認知症の機序の解明と新しい治療戦略の開発

光 山 勝 慶25

9AESCULON（非侵襲心拍出量ﾓﾆﾀｰ）を用いた脳心血管疾患合併維
持透析患者の透析条件と血圧維持療法の適正評価

吉 原 史 樹34

小 林 順二郎3710

心房細動を合併する僧帽弁弁膜症患者に対する低侵襲手術の臨床試験

11大動脈手術に関する感染症の検討

湊 谷 謙 司41

12

様々な心血管疾患における酸化ストレスの関与に関する基礎およ
び包括的大規模臨床検討

小 川 久 雄44

血管病変の早期診断治療における画像処理の向上に関する研究―医療機器ソフトウェアの実用化に向けて―

国立循環器病研究センター研究所・画像診断医学部部長

飯

Ⅰ．緒

田 秀 博

始されたことを受けて、この機能画像定量化パッケ

言ージ（QSPECT/DaT）を開発し、その基本的性能

種々の化合物を放射性同位元素で標識し、この体評価を行った。

内分布を画像診断するのが核医学検査である。真の放射能濃度分布を表す画像を正しく再構成し、かつⅡ．対象・方法

その体内動態を詳細に解析することで、局所組織の循環や種々の基質代謝量、受容体結合能、さらには5 施設に設置された 11 の SPECT 装置とコリメー

分子プロセスの各要素を数値として（定量的に）提タの組み合わせにおいて、すでに提示してきた一連

示することができると考えられる。実際には技術はの手順(1)に従って、①装置の絶対感度キャリブレー

まだ成熟しておらず、装置毎に異なる補正がなされション実験、②一様円筒ファントムによる画像均一

るが常に正しい画像が得られているわけではない。

性の確認実験、さらに③線条体を含む頭部を模倣す

本研究では、一線の臨床機関に設置される既存のるファントム(2)を使った実験を実施した。線条体フSPECT 装置を使って機能画像の定量化を可能にすァントム実験においては、線条体 specific binding

る技術開発を行い、医療技術として確立させること

ratio (SBR)値を定量し、内容放射能量から定められを目的とした。放射線診断薬の分布を正確に画像再る SBR 真値との一致を確認し、さらにそれぞれの構成するソフトウェアと、脳内の動態を数理解析す装置に搭載される画像再構成結果との比較を行った。

ることで機能画像の定量化を実際に診療の中で利用装置搭載ソフトウェアにおいては、再構成手法の再可能にする基盤整備を行ってきた。具体的には、ま現性を図る目的で、全て Filtered-back Projection

ず 123I-標識 iodoamphetamine を投与後の SPECT（FBP）法を採用し、この時輪郭抽出に基づく一様

撮像データから安静時および血管拡張薬投与後の局μ分布を仮定した吸収補正法を適用、散乱線補正を

所脳血流量の定量画像を計算するプログラムパッケ

行わない手順を採用した。

ージ（QSPECT/IMP-DTARG/ARG）を実用化し、上記の画像計算においては、全て QSPECT/DaT

さらに撮像プロトコルの標準化を踏まえてマニュアVer. 2.14.12 を利用した。この時、散乱線補正にはル等を整備し､2004 年より国内の臨床機関での利用

当 該 研 究 者 が 利 用 し て き たを支援してきた。検査のクオリティを確認するため

transmission-dependent convolution subtractionに、できる限り匿名化したデータを積極的に回収し（TDCS）法を採用し、この時のコリメータ突き抜てデータのクオリティ確保に必要な要素を明らかに

けはコリメータ毎に求めたパラメータで補正した(3,してきた。本年度は、このデータの取りまとめを行

4) (図 1)。

った。
また、123I-FP-CIT（イソフルパン）がドーパミン
トランスポータ（DaT）診断薬として臨床利用が開1

た再構成画像は中央で盛り上がり、全体に過大評価となる。散乱線を補正することでこれが抑制されるが、さらに突き抜けの効果を補正することでほぼ一様な画像が得られる。一方、高エネルギーγ線の除去を目的に開発された 123I 専用コリメータを利用した場合には、中央部分の盛り上がりは小さく、したがって補正量も少ない。突き抜けの影響がごく僅かであることから、散乱線補正のみ行うことでほぼ一様な放射能分布が再現された。また、コリメータに依存せずファントム内の放射能濃度 は、真値（10.6kBq/mL）に一致した。
図 1 当該画像再構成プログラムで利用した散乱線補正のパラメータ。コリメータ毎にコリメータダウンスキャッタの影響を実測し補正を行っている。

FP-CIT 診断薬の臨床治験データを利用して、健常者群とパーキンソン症候群、およびアルツハイマ
ー病を含む健常者群とレビー小体認知症群との弁別能について評価した。

Ⅲ．結 果
絶対値検定された 123I-溶液シリンジのプロジェク
ション画像を図 2 に示す。使用したコリメータによっては 123I が発生する高エネルギーγ線の突き抜けの効果で、スター状、あるいはＸ状に裾野を示すことがあり、この程度もコリメータに大きく依存して
図 3 円筒一様ファントムを使った画質の一様性と定量精度評価
実験の結果いる。図 1 の補正データはこの効果を補償するものである。

図 4 線条体ファントムを使って得た SBR 値の真地との比較。
左：QSPECT 再構成、右：機器搭載の FBP 再構成の結果。

線条体ファントムにおいては、線条体内および脳全体の放射能濃度から SBR 値の精度検証が可能であった。第 4 図に示す通り、QSPECT 画像再構成

図 2 検定された 123I 溶液シリンジを使った絶対感度キャリブレーション実験における、プロジェクションのコリメータ依存性。カラースケールはピークの 1.0%に設定したにより求めた画像は装置・コリメータ間のバラつきが小さく、±5%の精度で一致していた。一方、各装臨床試験に先立って装置画像の確認を行うことを置に内蔵されている FBP 再構成法では大きくバラ目的として行った一様円筒ファントムの画像プロフ

つき、
QSPECT プログラムの優位性が確認された。

ァイルの比較を図 3 に示す。汎用の低エネルギーコ

装置ソフトで正確な定量がなされない理由は、ペネ

リメータを利用する場合には、吸収補正のみ実施しトレーションの補正がなされていないこと、および

2

頭部輪郭抽出が不完全であることが理由であると考合は､ペネトレーション(高エネルギーγ線によるコえられた。

リメータの隔壁透過)が誤差要因となるため､装置ご

5 図には、QSPECT プログラムを用いて計算したとに異なる調整が必要となる｡また､部分容積効果も線条体ファントムの DVR 画像を示す。コリメータ

重要な誤差要因である。

開口度の補正を行ったことで画像コントラストが上

近年の研究により､SPECT 画像のコントラスト

昇し、また線条体領域の詳細な構造が認められた。

は画像構成法およびプログラムに依存して異なることが指摘されている(5)｡われわれは､同一の画像再構成ソフトウェアを施設間で共有し､Bolt ら(2, 6, 7)
が行ったコアラボ解析を実現させるべく､
QSPECT/DaT プログラムを開発し、今回の検討ではその妥当性が確認できたと考える。
QSPECT 画像再構成では､正確な頭部輪郭抽出法に基づく吸収減弱係数(似)マップを用いることにより､精度の高い散乱線補正および吸収補正が可能で

図 5 線条体における QSPECT/DaT プログラムの計算結果。
従来の2D 再構成（上段）に加えて、コリメータ開口度の補正を行ったことで画像コントラストが上昇し、また線条体領域の詳細な構造が認められる（中段、下段）。

ある。画像再構成の後､リスライス処理(現在は手動で実施)を施したうえで､立体的な関心領域を自動で適用する｡これらにより、
部分容積効果が少なく正確で､かつ施設間で再現性の高い SBR 値(定量的指標)を算出する｡SBR 値などとともに結果レポートとして表示する DVR(分布容積比)画像は､バックグラウ
ンドを 1 として正規化したもので､視覚的な診断をサポートするものである。
本 QSPECT/DaT プログラムの妥当性は、すでに以下のように確認されている。すなわち、欧州における正常例の検討により､QSPECT/DaT プログラ
ムは､他のワークステーションソフトウェアに比べ、SBR 値を正確に計測し、加齢に基づく現象をより精度よく確認することができた。これは

図 6 QSPECT 画像再構成に基づく SBR 値の比較。Ａと C の 2 施設
において健常者群と疾患群とがよく弁別でき、かつほぼ同一の閾値により診断支援がなされることが確認された。

QSPECT/DaT の機能のうち、輪郭抽出の精度の高さによるものである。

図 6 には、国内 4 施設で行われた治験のうち､
QSPECT 再構成が可能な SPECT 装置を用いた A

Ⅴ．結 論

施設とC施設のデータについて検討した結果を示す｡

精度の高い輪郭抽出法､および骨の影響も考慮し健常者群（A および C 施設で共に 5 名）と疾患群（Aた補正により､画像再構成から SBR 値､DVR 画像のおよび C 施設でそれぞれ 8 名および 5 名）とで、SBR計算がほぼ全自動で行える QSPECT ダットスキャ

値に施設間差は認められず、一定の閏値(およそ 4.0)

ンモードは､施設間でのデータ共有に有用であるとが設定であった。

期待された。 H27 年 2 月になされた改正医機法に基づき、医療機器ソフトウェアとしてそれぞれ認証

Ⅳ．考 察

および承認を得るために十分な基礎データが得られSPECT 画像の定量化は､施設を超えて正常値やたと考えられる。

データベース､指標の闘値を共有するうえで不可欠である｡ 従来のコンセンサスとして､ そもそも

Ⅵ．研究協力者

SPECT は装置依存性が極めて少ない｡なぜならば、

中川原譲二 国立循環器病研究センター・脳卒中統吸収､散乱は体内で生じる現象であり､装置は関与し合イメージングセンター・部長

ないからである｡ただし 1231 標識 SPECT 製剤の場

銭谷 勉 国立循環器病研究センター研究所・室長

3

Ⅶ．参考文献1)

Iida H, Nakagawara J, Hayashida K, et al.
Multicenter evaluation of a standardized
protocol for rest and acetazolamide cerebral
blood flow assessment using a quantitative
SPECT

reconstruction

programandsplit-dose 123I-iodoamphetamine. J Nucl Med.
Oct 2010;51:1624-1631.
2)

Tossici-Bolt L, Dickson JC, Sera T, et al.
Calibration of gamma camera systems for a
multicentre

European(1)(2)(3)I-FP-CIT

SPECT normal database. European journalof nuclear medicine and molecular imaging.
Aug 2011;38:1529-1540.
3)

Iida H, Narita Y, Kado H, et al. Effects ofscatterandattenuation

correctiononquantitative assessment of regional cerebral
blood flow with SPECT. J Nucl Med. Jan
1998;39:181-189.
4)

Kim K, Watabe H, Shidahara M, et al.
SPECT Collimator Dependency of Scatter
and Validation of Transmission-Dependent
Scatter Compensation Methodologies. IEEE
Trans Nucl Sci. 2001;48:689-696.

5)

Hapdey S, Soret M, Ferrer L, et al.
Quantification in spect: Myth or reality? A
multi-centric study. In: Seibert JA, ed. 2004
IEEE

Nuclear

Conference

Science

Record,Symposium
Vols

1-7;

2004:3170-3173.
6)

Fleming JS, Bolt L, Stratford JS, Kemp PM.
The

specificquantifying

uptake

size

index

radiopharmaceuticalforuptake.

Physics in medicine and biology. Jul 21
2004;49:N227-234.
7)

Tossici-Bolt L, Hoffmann SM, Kemp PM, etal. Quantification of [123I]FP-CIT SPECT
brain images: an accurate technique formeasurement of the specific binding ratio.
European journal of nuclear medicine andmolecular imaging. Dec 2006;33:1491-1499.

4メタボリックシンドロームの動脈硬化症の発症・進展に及ぼす影響に関する基礎的、臨床的研究

国立循環器病研究センター予防健診部・部長
予防医学・疫学情報部・部長
バイオバンク・副バンク長
循環器病統合情報センター・センター長

宮 本 恵 宏Ⅰ．緒 言いるが、基礎的な検討で体重増加や細胞増殖能に関我が国は、生活習慣の変化により、肥満、耐糖能

して異なった作用を有する可能性が示唆されている。

障害、脂質代謝異常といった代謝性動脈硬化疾患の1,2

有病率が増加している。これらの危険因子は重積しこのことから、個々のインスリンにより動脈硬化進展に与える影響が異なる可能性が考えられる。

やすく、それぞれの重症度は小さくても集積により、疾患リスクが高まることが知られ、この危険因子の

２） 対象・方法

集積した病態はメタボリックシンドロームと呼ばれ、国立循環器病研究センター通院中で 20-70 歳の心血管病の危険因子として注目されている。
肥満の増加に伴い、従来のやせ型の糖尿病患者に

HbA1c6.9%以上の２型糖尿病患者３２名を対象に加え、肥満を基盤としてメタボリックシンドローム

デテミル及びグラルギン開始群に無作為割付けし、のコンポーネントを有する患者が増加していること

各薬剤６ヶ月間のクロスオーバー試験を行った。試が予想される。そしてこのような糖尿病患者は、細験期間中の血糖コントロール目標は HbA1c 6.9%以

小血管障害だけではなく、高率に大血管障害を合併することが予想され、心血管病予防の観点からもこ下とし、インスリンの調節のみで行った。主要評価

れらの患者の病態を解明する必要がある。

項目は上腕動脈超音波検査による血管内皮機そこで、今回は、研究１：基礎インスリン療法が、副次能%Flow mediated vasodilatation; %FMD）

血管内皮障害に及ぼす影響の検討、研究２： MRI

評価項目おして hsCRP、PAI-1、VEGF、レプチン、による冠動脈高輝度プラーク・イメージングの冠動

アディポネクチンを測定した。
（図 1）

脈疾患予測能に関する検討を行った。

Ⅱ．研究１：基礎インスリン療法が血管内皮障
害に及ぼす影響の検討
１） 背 景糖尿病治療の重要な目的の一つは動脈硬化の進展を予防することである。これを達成するためには良好な血糖コントロールを行うことが必要とされる。
現在血糖管理において基礎インスリンアナログを用
図１ 研究のプロトコル

いた血糖管理が広く用いられている。この基礎イン
スリンアナログは現在数種類が臨床的に用いられて5が必要である。

２）結 果
デテミル開始群で 1 名が通院を自己中断、１名が６Ⅲ．研究 2： MRI による冠動脈高輝度プラー
ク・イメージングの冠動脈疾患予測能に関する検討ヶ月後に同意を撤回したため、デテミル開始群 14
名、グラルギン開始群 16 名で解析を行った。
グラルギン投与により有意な体重増加が生じたが、デテミルでは有意な体重増加は認められなかった。

１）背 景

一方血糖コントロールに関してはグラルギンの方が我々はこれまでの検討で、冠動脈高輝度プラークが優れる傾向にあった。%FMD はデテミルでは有意不安定病変ではないかと考えていたが、高輝度プラな増加を認めたが、グラルギンでは増加傾向にあるークと冠動脈疾患イベントとの関連を示す研究はなが有意ではなかった(図 2A)。また PAI-1 はデテミルい。そこで、我々は前向き観察研究を行いその関連群でのみ有意な低下を認めた(図 2B)。レプチン/アデを検討した。

ィポネクチン比はグラルギン群では有意に上昇して

２）対象・方法

いたが、デテミル群では有意な変化を認めなかった。

冠動脈CT検査を受けた虚血性心疾患患者568名に（図 2C）高感度 CRP は両群で増加を認めた。

心臓 MRI 検査をおこなった。非造影 T1 強調画像で高輝度プラークの plaque-to- myocardium signal
intensity ratio (PMR)を計測し、その後の冠動脈イベントを追跡した。
２）結 果
追跡期間中（中央値 55 ヶ月）に 55 名に冠動脈イベントを観察した。ROC 解析により冠動脈イベントを予測する PMR のカットオフ値は 1.4 であった。多変量 Cox regression 解析では、冠動脈疾患の既往があることのハザード比は 3.56 （95% 信頼区間

図２ 薬剤投与前後での評価指標

1.76-7.20, p<0.001）であったが、PMR が 1.4 以上であることは冠動脈既往、他のリスク因子に独立した予測因子であった。PMR が 1.4 以上で冠動脈既往が

３）考 察

ある群はもっともイベントのリスクが高く、PMR が今回の結果は血管内皮機能保護にはデテミルの方

1.4 未満で冠動脈既往がない群がもっともリスクがが優れている可能性を示唆している。インスリング

低かった。PMR が 1.4 以上で既往のない群は PMR

ラルギンは IGF-1 受容体への結合がヒトインスリ

が 1.4 未満で既往のある群と同じリスクであった。

ンより強く、また細胞増殖作用が強いことが報告さ（図３）れている(1)。またデテミルは adipogenesis 作用がこの結果は 2014 年の米国心臓学会で報告し、
米国心ヒトインスリンより弱いことが報告されており(2)、

臓病学会雑誌に報告した 3。

これらの作用が臨床的に両インスリンの血管内皮保護作用の差につながった可能性が示唆される。

４）結 論
基礎インスリンを用いた血糖管理は血管内皮機能保護に有用であるが、その作用は個々のインスリンア
ナログで違いがある可能性がある。今後更なる検討

6

図３ PMR=1.4 と冠動脈疾患既往の有無による４群間の冠動脈疾患イベントの生存曲線
３）考 察
MRI による冠動脈不安定プラークの評価は冠動脈疾患の既往のない群の中からハイリスク群を検出することができる。
本研究によって非造影 T1 強調画像
で高輝度に描出される冠動脈プラークの臨床的意義が明確になった。
４）結 論
PMR が 1.4 以上の冠動脈プラークは冠動脈発症の強い予測因子である。
５）参考文献1） Kurtzhals P1, Schäffer L, Sørensen A, Kristensen C,
Jonassen I, Schmid C, Trüb T. Correlations ofreceptor binding and metabolic and mitogenic
potencies of insulin analogs designed for clinical use.
Diabetes. 2000;49(6):999-1005.
2） Böhm A1, Staiger H, Hennige AM, Haas C,
Machicao F, Häring HU.Effect of insulin detemir,compared

to

human

insulin,on

3T3-L1adipogenesis. Regul Pept. 2008;151(1-3):160-3.
3） Noguchi T, Kawasaki T, Tanaka A, et al.:High-Intensity Signals in Coronary Plaques on
Non-contrast T1-Weighted Magnetic ResonanceImaging as a Novel Determinant of Coronary
Events. J Am Coll Cardiol. 2014 63(10):989-99.

Ⅳ．研究協力者
槇野久士

国立循環器病研究センター・糖尿病・
代謝内科・医長野口暉夫

国立循環器病研究センター・心臓血管
内科・部長

西村邦宏

国立循環器病研究センター・循環器病
統合情報センター・室長

7

致死性不整脈の病態とその治療法および抗不整脈薬の薬剤反応性に関する研究－Brugada 症候群における ICD 植込み例の長期予後と合併症に関する研究－

国立循環器病研究センター・臨床検査部長

鎌

倉 史 郎

心電図と高位肋間(第 2、3 肋間)の V1 から V3 誘導

Ⅰ．緒 言
Brugada 症候群は 12 誘導心電図の V1～V3 誘導

心電図を記録し、coved 型の Type 1 心電図を１つでで coved 型あるいは saddleback 型の心電図を呈し、も認める場合に、Brugada 症候群と診断した。Type

主に夜間に心室細動(VF)を起こす疾患である(1)。本

1 心電図は coved 型で 2mm 以上の J 点、あるいは疾患は1992 年にBrugada らにより報告されて以降、ST 部分の上昇と、T 波の陰転化とを伴う場合と定

この 20 年間で、病態、疫学、遺伝的背景、臨床的義した (2)。薬剤負荷にはピルジカイニド (1mg/kg)、

特徴、予後に関して多数の知見が蓄積されている

ジソピラミド (1.5mg/kg)、あるいはフレカイニド(2-4)。Brugada 症候群では、突然死を予防するため(2mg/kg)のいずれかを用いた。
心電図は全て 25mm/の治療法として植込み型除細動器(ICD)が第一選択

秒、10mm/mV で記録し、V1-V3 の J 点の時相は同となるが、これまで様々なコホート研究で、致死的時記録した他の誘導（主として V5,V6 誘導）におけ

不整脈の発生に比較して、不適切作動、
リード不全、る QRS 終末点に一致する時相とした。

感染などの合併症が高い頻度で出現することが指摘されている(5)。昨年度の研究では、Brugada 症候群

臨床所見、検査における VF 発症率が加齢に伴って減少し、70 歳以

全例で診断時の年齢、性別、初回の VF 時の年齢、降では新規の VF 発症がないことを報告した。本年45 歳以下の突然死の家族歴、上室性頻拍の有無、度は、Brugada 症候群における ICD 植込み例の長ICD 適応等の臨床的特徴を調査した。観察期間中の期予後、ICD の作動状況に加え、合併症の頻度を調VF 再発はデバイスの interrogation により、VF も査した。

しくは心室頻拍(VT)に対して適切なショックもしくは antitachycardia pacing が行われた場合とした。
経過観察の開始時点は VF 既往のある群では VF 発

Ⅱ．対象・方法
1992 年から 2013 年までに当院を受診し、ICD 植

症日とし、それ以外の群では当院通院開始日とした。

込みを施行した Brugada 症候群、連続 120 例を対デバイスチェックを含んだ経過観察は 3 か月から 6象とした (男性：115 例, 平均年齢: 46.6 ± 12.2

か月毎に行い、全ての VF 再発時の年齢、上室性頻才)。非侵襲的検査(病歴聴取、身体所見、12 誘導心拍の発症、ICD 合併症を調査した。Electrical storm

電図、87 点体表面電位図、運動負荷試験、加算平均

は 24 時間以内に 3 回以上の VF を認めるものと定

心電図、心臓超音波検査、CT、MRI)、ならびに侵義した。リード不具合とは急性期のリード穿孔やリ襲的検査(冠動脈造影、エルゴノビン/アセチルコリ

ード dislodge を除く、外科的処置を要する慢性期でンによる冠攣縮誘発試験、右室/左室造影)を行い、の重大なリード障害と定義した。

不整脈源性右室心筋症を含めた器質的心疾患がない

Ⅲ．結 果

ことを確認した。

1.
Brugada 症候群の診断

臨床的特徴と ICD 植込み適応
120 例中、85 例(71%)が baseline で spontaneous

全例で baseline もしくは薬剤負荷後に、12 誘導

type 1 心電図を呈し、残りは薬剤負荷で type 1 心電

8

n=145図を認めた。ICD は、36 例(30%)の心室細動の既往
例 (VF 群)、54 例(45%)の失神既往例(失神群)、30例(25%)の無症候(無症候群)例に植え込まれていた。
無症候群では、EPS による VF 誘発(26 例)、45 歳
未満の突然死の家族歴(2 例)が ICD の適応とされていた。
なお、
2 例は type 1Brugada 型心電図を呈し、医師、患者が ICD 植込みを希望したために適応とされていた。診断時に、上室性頻拍：心房細動(AF)、
心房粗動(AFL)、心房頻拍(AT)が 11 例(9.2%)に認められた。
図 1 リード関連合併症の出現状況

2. 予後
平均観察期間は 101.9±67.5 か月で、最終観察時の平均年齢は 55.2±13.3 歳であった。VF による適上室性頻拍による不適切作動は、上室性頻拍を有切作動は経過中 31 例(26%)に認め、2 例(2%)が死亡する 28 例中 11 例(39%)に認めた。10 例が AF で、(自殺)した。経過中の VF は、VF 群で有意に多く、

1 例が AFL によるものであった。8 例は経過中に不観察開始10 年でのVF による適切作動率はVF 群で適切作動を契機に新たに発見された AF であった。

52.7%、失神群で 26.7%、無症候群 4.0%であった。

不適切作動を起こした時の平均年齢は、57.4 ±既報のとおり、VF 発症年齢のピークは 30 歳台で、11.3 歳と比較的高齢であり、その頻度は加齢と共に以後加齢と共に頻度は減少し、全例が 70 歳未満で増加する傾向が認められた。

VF を発症していた (平均年齢 45.0±12.1 歳、27-69歳) 。70 歳以降での新規 VF 発症はなかったが、虚リコールリード(Sprint Fidelis, Riata) (n=124)

血性心疾患を有する 2 例に再発性の VF を認めた。

非リコールリード(n=21)

上室性頻拍は診断時には 11 例(9.2%)で認められたが、経過観察期間中に新たに 17 例で発症し、最終観察時には 28 例(23.3%)で上室性頻拍を認めた。それらは AF：22 例、AFL:5 例、房室結節回帰性頻拍：
1 例であり、上室性頻拍の平均発症年齢は 52.3±
12.7 歳であった。
3.

ICD 合併症
観察期間中、39 例(33%)で合計 50 件の ICD 関連

合併症を認めた。各グループ間で合併症の頻度に有意差はなく、経過観察開始 10 年間の合併症発生率

図 2 リコールリードとそれ以外のリードの断線発は全体で 37.0%であり、VF 群(48.1%)、失神群

生状況の比較

(30.0%)、無症候群(35.2%)間で有意な差を認めなかった (図 1)。無症候群では、不適切作動が適切作動

なお、リード断線を 10 例(8.3%)に認めたが、それの頻度を大きく上回った。不適切作動が 25 件(上室らはリード植込み後、平均 98±41 ヵ月の遠隔期に性頻拍 11 件、洞性頻拍 5 件、リード断線 3 件、T発生していた。リード断線は経年的に増加し、植込

波 oversensing3 件、電磁干渉または myopotential

み後 10 年での発生率は 12.9%であった。Sprint

oversensing3 件)あり、リード不具合 12 件(リード

Fidelis や Riata リードといった recall リードを 21

断線 7 件、リード穿孔 3 件、リード dislodge2 件)、本(14.5%)使用していたが、それ以外のリードとデバイス感染 10 件、デバイスの機械的刺激によるrecall リードとの間で断線の発生率に差は認めなか

疼痛によるデバイス位置変更を 3 件で認めた。

った(図 2)。10 例全例にリードの追加を行ったが、2
例にリード抜去を要した。

9

以降に VF の初発だけでなく再発も認めず、一方でⅣ．考 察
ICD は Brugada 症候群における突然死予防の第上室性頻拍による誤作動のリスク、リード断線のリ一選択治療とされているが、適切作動を上回る頻度

スクが加齢で高まったことから、それらの例では新で合併症が認められることがこれまでに報告されて

規に ICD を植え込まない、または ICD を植え込む

いる (5-7)。一般に Brugada 症候群では、ICD 植込にしても、皮下植込み型 ICD とする(11)、あるいはみ後は良好な予後が期待できるため、中年で植込み

すでに ICD が植え込まれている例では電池の交換が行われた場合、以後数十年にわたる ICD の管理がを行わない、リード追加/交換をしないという方法が必要となる。本研究においても、不適切作動、リー治療の選択枝の１つとして考えられた。

ド不具合、デバイス関連感染に罹患するリスクが加Ⅴ．結 論

齢とともに高くなる傾向が認められた。
一方、上室性頻拍は Brugada 症候群の診断時にBrugada 症候群における約 10 年間の ICD 経過観察は 11 例(9%)にしか認められなかったが、102 ヵ月

では、70 歳以降の年齢で VF の新規発症を認めなかの経過期間中に 17 例で新たに頻拍が出現した。まった。一方で無症候群では適切作動を上回る頻度のた、8 例では不適切作動を契機に頻拍が発見された。

合併症が発生していた。特に、上室性頻拍による不それら上室性頻拍の主な機序は AF、AFL であるが、適切作動が中年期以降に増加し、リード断線のリス

その平均発症年齢は 52.3±12.7 歳と、中年期以降にクが経年的に高くなっていた。高齢の Brugada 症候

発生ピークを認めた。しかがって Brugada 症候群

群例では、加齢に伴い ICD 関連の合併症にさらされでは、加齢に伴って上室性頻拍による不適切作動のるリスクが高くなることから、70 歳まで致死性不整リスクが高くなると考えられた。このため、不適切脈の確認されていない Brugada 症候群では、ICD 植

作動予防を目的とした至適頻拍プログラミングや、込みや、リード追加/抜去等の侵襲的処置を行う利点

remote monitoring の活用が高齢者では重要になるが少ない可能性が示唆された。

と考えられた (5, 6, 8, 9)。
本研究では、高齢の Brugada 症候群の予後以外

Ⅵ．研究協力者
草野研吾に、経時的なリード断線のリスクをも検討した。そ国立循環器病研究センター・心臓血管内科部門不整脈科・部長の結果、リコールリード以外のリードにおいても、
相庭武司

同等の頻度で経時的に断線が生じることが判明した。
一般に ICD 植込み例でリード断線を認めた場合、新国立循環器病研究センター・心臓血管内科部門不整脈科・医長

野田 崇

たにリードを追加する以外に、リード抜去が必要と

国立循環器病研究センター・心臓血管内科部門不整脈科・医長なるケースが少なくない。長期間留置されたリード
岡村英夫の抜去はリスクが高く(10)、それに引き続いて新た

国立循環器病研究センター・心臓血管内科部門不整脈科・医長にリードを追加する場合はその利点と欠点を十分に考慮する必要がある。これまで VF 既往例や、VF

宮本康二

国立循環器病研究センター・心臓血管再発例では、引き続き VF が生じるリスクが高いと内科部門不整脈科・医師

して無条件に電池交換、リード追加/交換が行われて中島育太郎 国立循環器病研究センター・心臓血管きた。一方、無症候の Brugada 症候群では、VF 発

内科部門不整脈科・医師症は 0.5%/年と低リスクであることが報告されてい石橋耕平

るものの (3)、現時点では VF の発生リスクを適確

国立循環器病研究センター・心臓血管内科部門不整脈科・医師

和田 暢に予測する方法がないため、ICD を植え込まない、

国立循環器病研究センター・心臓血管内科部門不整脈科・医師

電池交換をしない、リードを追加/交換しないという
鎌倉 令

判断を下すことは非常に困難であった。しかしながら本研究において、70 歳以降での新規の VF の発症

国立循環器病研究センター・心臓血管内科部門不整脈科・医師がなかったことから、70 歳までに無症候で経過した
Brugada 症候群は、以後の VF の発症に関して極め

Ⅸ．参考文献て低リスク群と考えてさしつかえないと考えられた。

1） Brugada P, Brugada J: Right bundle branch

また、虚血性心疾患を合併していない例では 70 才

block, persistent ST segment elevation and10sudden cardiac death: A distinct clinical andChierchia GB, Richter S, De Potter T, Geelen

electrocardiographic

A

P, Wellens F, Spreeuwenberg MD, Brugada P.

multicenter report. J Am Coll Cardiol. 1992;

Long-term follow-up of primary prophylactic

20: 1391-1396.

implantable

syndrome.

2） Antzelevitch C, Brugada P, Borgreffe M, et al.

cardioverter-defibrillator

therapy in Brugada syndrome. Eur Heart J.

Brugada syndrome; report of the second

2007;28:334–344.

consensus conference; endorsed by the Heart

8） Veltmann C, Kuschyk J, Schimpf R,

Rhythm Society and the European Heart

Streitner F, Schoene N, Borggrefe M,

Rhythm Association. Circulation. 2005; 111:

Wolpert C. Prevention of inappropriate ICD

659-670.

shocks in patients with Brugada syndrome.
Clin Res Cardiol. 2010;99:37–44.

3） Probst V, Veltmann C, Eckardt L, Meregalli
PG, Gaita F, Tan HL, Babuty D, Sacher F,

9） Sacher F, Probst V, Bessouet M, Wright M,

Giustetto C, Schulze-Bahr E, Borggrefe M,

Maluski A, Abbey S, Bordachar P, Deplagne

Haissaguerre M, Mabo P, Le Marec H,

A, Ploux S, Lande G, Jais P, Hocini M,

Wolpert C, Wilde AA. Long-term prognosis ofHaissaguerre M, Le Marec H, Clementy J.

patients diagnosed with Brugada syndrome:

Remote implantable cardioverter

results from the FINGER Brugada

defibrillator monitoring in a Brugada

Syndrome Registry. Circulation. 2010;121:

syndrome population. Europace. 2099:11

635–643.

489–494.

4） Priori SG, Gasparini M, Napolitano C, Della

10） Farooqi FM, Talsania S, Hamid S, Rinaldi

Bella P, Ottonelli AG, Sassone B, Giordano U,

CA. Extraction of cardiac rhythm devices:

Pappone C, Mascioli G, Rossetti G, De

indications, techniques and outcomes for the

Nardis R, Colombo M. Risk stratification inremoval of pacemaker and defibrillator leads.

BrugadaPRELUDE

syndrome:

resultsof(PRogrammed

Int J Clin Pract. 2010;64:1140-7.

the11） De Maria E, Cappelli S, Cappato R. Shock

ELectricalstimUlation preDictive valuE) registry. J Am

efficacy

Coll Cardiol. 2012;59:37–4

defibrillator for termination of spontaneous

Reuter S, Lamaison D, Takahashi Y, O’Neill
MD, Garrigue S, Pierre B, Jais P, Pasquie JL,
Hocini M, Salvador-Mazenq M, Nogami A,
Amiel A, Defaye P, Bordachar P, Boveda S,
Maury P, Klug D, Babuty D, Haissaguerre
M, Mansourati J, Clementy J, Le Marec H.
implantationofacardioverter-defibrillator in patients with
Brugada syndrome: a multicenter study.
Circulation. 2006;114:2317–2324.
6） Sacher F, Probst V, Maury P, et al. Outcome
after

implantationofentirelysubcutaneousHeart Rhythm. 2013;10:1807-9.

Laborderie J, Mizon-Gerard F, Mabo P,

after

the

ventricular fibrillation in Brugada syndrome.

5） Sacher F, Probst V, Iesaka Y, Jacon P,

Outcomeofacardioverter-defibrillator in patients with
Brugada syndrome: a multicenter study-part
2. Circulation. 2013; 128: 1739-47.
7） Sarkozy A, Boussy T, Kourgiannides G,

11

和食の脳保護・脳精神機能改善、及び肥満・糖脂質代謝へ与える効果の検討―新たな脳保護効果・評価モデルの開発―

国立循環器病研究センター分子病態部疾患分子研究・室長

柳
Ⅰ．諸

言

本 広 二

流予備能という、突然に生じた局所脳血流の低食品群の中には、生体に対する優れた機能性下状態に対する自動的代償機能の存在によっを有するものがあり、そのような食材を探索し、て守られており、そのために脳梗塞性の病巣を見出すことは、薬剤に頼らない健康維持や健康

脳内に生じさせるといったモデル作成におい増進を目指す上で重要な意味を持つ。中でも脳ては、一か所のみの脳血管閉塞では（穿通枝領保護効果を有する食品、食材の発見、または開域を除き）脳障害・脳梗塞が生じるに十分な虚発に関しては、脳卒中、血管性認知症やアルツ血が（その他の血液凝固、血栓、塞栓が合併しハイマー病等から脳を護り、発症を防ぐ、とのない限りは）生じない。しかしながら、その事観点からも、ますます重要性が増している。し実が広く知れ渡っているとは言い難い。そのこかしながら、ある食材が脳保護効果を有するかとを確認するために、一側中大脳動脈の１血管否かの評価は決して容易ではなく、再現性に乏閉塞法（１ＶＯ）、一側総頚動脈および中大脳

しい実験動物を用いた前臨床評価系、具体的に動脈の２血管閉塞法（２ＶＯ）、そして、虚血は、血管内で生じる血栓や塞栓といった不特定

深度が十分に得られる両側頸動脈、一側中大脳要素（環境）の影響を受け易い脳梗塞モデルも動脈を用いた３血管閉塞法（３ＶＯ）を用い、多数存在し、時には、脳梗塞が殆ど、または、それぞれの結果を検討した。尚、体重が３０グ

全く生じなかった、あるいは、重度の虚血のたラム前後のマウスでは、開頭（穿頭）を含む外めに判定以前に死亡した、といった個体の除外

科的操作による極微量の出血が、循環血液量のが、明瞭な除外基準の提示なく、さらには、そ減少、血圧低下、および脳灌流圧を低下させ、の実数を示すことなくその他の結果のみが提脳虚血障害における重症度に甚大な影響を与示されている。

えるため、すべての血管閉塞手技を微小脳外科技術（鋭的剥離、鈍的剥離の適切な組み合わせ

本研究では、食材の持つ脳保護効果を客観的に再現性高く評価することができる技術の開のみ）を用いた無血操作のみで構成する必要が発を目的に、異なる血管閉塞手技後の脳虚血のあった。すなわち、本モデルの開発においては、

発症確率、および、重症度と変動率をマウスに剥離途中の止血操作は実施せず（必要とせず）、てそれぞれ判定し、再現性の高く、前臨床試験

血管に対する凝固（止血）処置は、（左側の）に耐え得る、新たなマウス脳梗塞モデル「脳保中大脳動脈に対してのみ行うことを目標とし護効果評価系」を開発した。

た。

Ⅱ．対象・方法
１． １－３血管閉塞法の検討

２．顕微鏡下手術手技
ハロセン麻酔下に、体温（核温＝直腸温）、

マウス C57BL/6J を用いて、一過性局所脳虚

心拍数、血圧（尾動脈）を持続的、または間歇血を負荷する技術を検討した。脳は通常、脳血的にモニターした。手術用顕微鏡（Mölle-Wedel,

12Germany）下、頸部正面に縦の正中切開を加え、

２．脳梗塞体積と変動率

両側の頸動脈（内頚動脈、外頚動脈分岐部直前

２４時間後の脳梗塞体積を各個体にて測定＝近位部）を露出させた（それらに１ＶＯ、ました結果、それらの平均値が、１ＶＯでは２．

たは２ＶＯに供した）。次に、左側頭部/顔面に２ｍｍ3､２ＶＯでは７．３ｍｍ3、３ＶＯでは２て、左頬骨弓（zygomatic arch）上の側頭筋の２．１ｍｍ3 であった。また、脳梗塞体積の平均表面を走行する顔面静脈に接して腹側の筋膜値に対する標準偏差の値：変動係数（variationに、横切開を設け、経側頭筋膜・経側頭筋的に

coefficient）は、それぞれ２６５％、８１％、（そのことによって、顔面静脈を筋膜と共に背２１％であり、中大脳動脈のみの、１ＶＯでは、側に持ち上げることで）側頭筋内の深部へ無血極めて低い脳梗塞の出現率と、極めて大きな変的に侵入することが可能となり、頬骨弓の背動係数値（脳梗塞体積の大きなばらつき）が示側・腹側の筋付着部を上下に剥離後、頬骨弓をされた。

必要最小限（所定の範囲で）切除、摘出した。
次に、露出した左顎関節の上縁を下方へ圧排す３．局所脳血流量の変化ることで、左側頭骨底部/外側を露出させた。

１ＶＯを用いた虚血導入手技では、正常状態

左三叉神経本幹の導出路に相当する側頭骨圧（前値）脳血流（＝１００％）に対して、血管痕上に、直径約 1.5ｍｍの burr hole を設けた。

閉塞直後、一過性に１２２％へと上昇し、その嗅神経束の外縁となる部位にて、左中大脳動脈後は緩やかに初期値へ戻った。すなわち、観察をバイポーラ―凝固攝子にて凝固閉塞させ、閉期間内に脳血流の低下は生じず、むしろ一過性頭した。２、および３ＶＯにおいては、１５分の血流増加のみが観察された。２ＶＯを用いた間の後、頸動脈のクリップを外すことで再灌流

虚血導入では、前値脳血流量に比して５７-５を生じさせた。

９％まで低下し、その後、ほぼ同レベルにて推上記の経側頭筋的アプローチにより、左側の移し、再灌流後はほぼ前値まで回復した。一方、胸骨弓を覆うように存在し、胸骨弓の切離時に３ＶＯを用いた虚血導入では、閉塞直後に前値出血の原因となる（側頭筋上を走行する）顔面

脳血流量の２０％まで低下し、その５分後より静脈を傷つけることなく、従って、左側の上部

は、ほぼ１０％で推移し、再灌流直後には１０

顔面より灌流される静脈血の灌流障害による０％（前値のレベル）、さらに、その 15 分後に不規則な静脈性出血を防ぐことが可能となっは１２０％に達し（オーバーシュート）、さらた。

にその後は再度前値へと緩やかに回復した。

３．局所脳血流量の測定

Ⅳ．考１ＶＯ、２ＶＯ、３ＶＯのそれぞれ異なった察

遺伝子操作を含み、最も汎用性の高いＣ５７

虚血導入手技によって生じる局所脳血流量のＢＬ/６Ｊマウスを用いて、３種の異なる虚血変化（虚血前、虚血中、虚血後＝再灌流状態）

導入手段によって、局所脳虚血を誘導し、それを、虚血周辺部の定点において、レーザードッ

ぞれの虚血レベルを観察したところ、中大脳動

プラー血流計を用い、計４５分間、全身麻酔科

脈のみの閉塞（１ＶＯ）による虚血誘導では、にて持続的にモニターした。

当該脳皮質における局所脳血流の低下は生じず、むしろ、一過性上昇のみが観察された。ま

Ⅲ．結

果（成績）

た、同法では、血管閉塞の２４時間後に、用い

１．脳梗塞巣の出現率

た全個体の１７％のみに脳梗塞が出現した（平虚血開始２４時間後の脳を取り出し、１ｍｍ

均値：２．１ｍｍ３）ことより、安定的な虚血厚の冠状断を作成し、脳梗塞の有無を解析した病巣を誘導することには適さないことが明ら

結果、各群における脳梗塞の出現率は、１ＶＯかとなった。また、２ＶＯ法を用いた虚血誘導では１４％（一個体のみ）、２ＶＯでは７４％、

では、血管閉塞後、前値の６割程度の低下とな

３ＶＯでは１００％であった。

っており、脳傷害を生じる程度の虚血（２０％以下）には至らなかった。一方、３ＶＯ法を用13

いた虚血誘導では、脳の機能障害/代謝障害が経外科・前部長

生じる前値脳血流の２０％以下となり、さらに片岡広治

その後は１０％まで低下した。

経外科・医長中川原譲二

Ⅴ．結

国立循環器病研究センター・脳神論

脳卒中統合イメージングセンタ
ー部・部長

３ＶＯ法を用いた虚血誘導を用いた場合の趙強

国立循環器病研究センター研究

み、２４時間以内に死滅するとされる、いわゆ

所・分子病態部疾患分子研究室

る虚血性 penumbra と呼ばれる、神経組織にと（研修員）、（保定市第一病院脳神って生と死の境となる閾値（前値の１０％）の経外科）レベルで安定的に推移した。虚血性 penumbra
では連続的な spreading depolarization と血管Ⅶ．参考文献の持続的な狭小化が合併し、さらに脳血流量が1） Yang D, Nakajo Y, Iihara K, et al., An

低下すると言われており、初期の２０％以下へ

integrated stroke model with aの低下からさらに、１０％レベルへの低下、とconsistent penumbra for the assessment

いう２段階の脳血流の低下が観察せれたこと

of neuroprotective interventions. Euroは、そのような、虚血レベルを増悪させる、虚Neurol 2014; 71:4-18.

血性 penumbra に特徴的な電気生理学的病態が2） Yang D, Nakajo Y, Iihara K, et al.,
Alogliptin, a depeptidylpeptidase -4

生じている可能性がある。
以上のことより、１，２ＶＯ法ではなく、３inhibitor, for patients with diabetes

ＶＯ法による虚血誘導によって初めて、安定的

mellitus type 2, induce tolerance to focal

な脳梗塞を生じる程度の、虚血性 penumbra とcere bral ische mia in non - diabe tic,

呼ばれる虚血レベルが導入されることが明ら

normal mice. Brain Res 201;1517:
104-113.

かとなった。

3） Yamamoto H, Kokame K, Okuda T, et al.,

３ＶＯの技術を用いた本一過性局所脳虚血
モデルは、脳予備能の存在を十分に考慮し、血NDRG4-deficient mice exibit spatial

液中の凝固・凝血作用に依存することなく（血learning deficits and vulnerabilities to

栓、塞栓を作らず）、すべての個体に安定した

cerebral ischemia. J Biol Chem 2011;

一定の体積を有する脳梗塞を生じさせること

286:26158-26165.

が示された。本モデルは、その技術を習得する

4） Yanamoto H, Nagata I, Niitsu Y, et al.,までには一定の期間を要するものの、食材や、

Evaluation of MCAO stroke models in

その抽出物質を含む、様々な生理活性物質が持

normotensive rats: standardized

つ脳保護作用（効果）の探索（検出）に、今後

neocortical infarction by 3VO technique.
Exp Neurol 2003; 182: 261-274.

大きな威力を発揮すると考えられる。

5） Kitagawa K, Matsumoto M, Yang G, et

尚、本研究成果は、European Neurology, 2014,

al.,Cerebral

71, 4-18 に報告した。

carotid

ischemiaarteryafter
occlusionbilateral
andⅥ．研究協力者

intraluminal suture occlusion in mice:

楊国立循環器病研究センター研究

evaluation of the patency of the posterior

所・分子病態部疾患分子研究室

communicating artery. J Cereb. Blood（研修員）、（日中友好病院・脳神Flow Metab. 1998; 18:570-579.

冬6） Koizumi J, Yoshida Y, Nakazawa T, et al.,

経外科）
中城有香子

飯原弘二

国立循環器病研究センター研究

Experimental studies of ischemic brain

所・分子病態部疾患分子研究室・edema: 1. a new experimental model of

研究員

cerebral embolism in rats in which

国立循環器病研究センター・脳神

recirculation can be introduced in the14ischemic area. Jpn J Stroke 1986;8:1-8.
7） Longa EZ, Weinstein PR, Carlson S, etal.,Reversible middle cerebral artery
occlusion without craniectomy in rats.
Stroke 1989; 20: 84-91.
8） Bederson JB, Pitts LH, Tsuji M, et al.,Rat middle cerebral artery occlusion:
evaluation of the model and developmentof a neurologic examination. Stroke
1986; 17:1304-1308.
9） Brint S, Jacewicz M, Kiessling M, et al.,
Focal brain ischemia in the rat: methods
for reproducible neocortical infarction
using tandem occlusion of the distal
middle cerebral and ipsilateral common
carotid arteries, J Cereb. Blood Flow
Metab. 1988; 8:474-485.
10）Chen ST, Hsu CY, Hogan EL, et al., A
model of focal ischemic stroke in the rat:
reproducible extensive cortical infarction.
Stroke 1986;17: 738-743.
11）Goto Y, Kassell NF, Hiramatsu K, et al.,Effects of intraischemic hypothermia on
cerebral damage in a model of reversible
focal ischemia. Neurosurgery 1993; 32:
980-985.

15

二管球搭載型マルチスライス CT・３２０列
マルチスライス CT を用いた心筋灌流評価法の検討

国立循環器病研究センター・病院長

内 藤 博 昭Ⅰ．はじめに

表１

虚血性心疾患の治療を考える上で、冠動脈の狭窄

文献

1
2
3
4
5
6
7
8
9
10

度のみでなく、心筋虚血の有無やその程度も重要な判断材料となる。心筋虚血の評価方法として、運動
負荷あるいは薬剤負荷を用いた心臓核医学検査が一般的である。一方、CT や MRI を用いた心筋血流評価も報告されているが、広くは普及していない。
その理由として、手技の煩雑さがあげられる。CTに関しては被曝の増加も問題となる。MRI を用いた
心筋虚血評価には、薬剤負荷が用いられるが、その負荷のために必要な時間、副作用の出現とその対応が問題となる。また、心筋負荷検査に時間を費やす

多施設研究
多施設研究
単施設研究
単施設研究
単施設研究
単施設研究
単施設研究
単施設研究
単施設研究
単施設研究

症例数

感度(%) 特異度(%)

110
381
21
31
50
32
108
76
31
59

90
88
67
78
77
83
100
92
100
70

84
51
92
75
94
90
33
95
69
92

ことで、他の検査ができなくなることは、病院経営

Ⅳ．考 察

上のデメリットになる。
過去の報告から CT における心筋灌流評価は必ず64列以降のCTを用いた冠動脈造影（冠動脈CTA）

しも診断能が高くないとされている。
CT を用いた心は、その診断精度が高いことが知られている。今回

筋灌流に関する文献を調査した。

CT による心筋灌流の診断精度を調べたが、その診断
能は冠動脈 CTA には及ばない。虚血性心疾患の診断
樹における CTP の位置づけとして、冠動脈 CTA やⅡ．対象と方法
PubMed にて、論文の検索を行った。cardiac,

負荷心電図のような早い段階でのスクリーニングは

coronary artery, myocardium, CT perfusion(CTP)

推奨されない。

をキーワードとして 98 論文を抽出。その中で、心筋

CTP の用途としては、たとえば、冠動脈 CTA と灌流を評価していた 17 編の原著論文を調査した。

の融合画像による虚血責任血管の同定、核医学による心筋灌流が実施困難な状況などが考えられる。
CT による心筋灌流画像の問題点の一つとして、そⅢ．結 果
17 論文のうち、同一施設から 7 編の報告があり、の被曝の多さがあげられる。CT の多列化が進み、一これは検討から除外した。最終的に 10 論文を調査し回あるいは数回の撮影で左室全体の撮影が可能とな

た（表１）
。

り、ダイナミック撮影が報告されてきている。これ

心筋虚血のゴールドスタンダードとして選択的冠は当然のことながら、被曝増加につながる。近年逐

動脈造影、SPECT、FFR、選択的冠動脈造影と次近似再構成法などにより、被曝低減が図られてき

SPECT が行われていた。

ており、CTP の敷居が低くなりつつあるが、診断能

CTP を用いた診断精度は、
感度84%、
特異度75%、の限界を考慮して、検査を計画すべきである。今後

PPV75%、NPV84%であった。

の症例の積み重ねにより、絶対値評価法の確立や高16分解能を生かした核医学や MRI に対する優位性な

Cardiovasc Imaging 2014;7:267-277.
5)

ど、発展していく余地はあると思われる。

Kim SM, Chang SA, Shin W, Choe YH.
Dual-energyCTperfusion

duringpharmacologic stress for the assessment of

Ⅴ．結 論
MDCT を用いた心臓 CT（心筋灌流）の診断精度

myocardial

perfusion

defectsusingadual-sourceCT:a

に関する調査を行った。
CT による心筋灌流の診断精second-generation

度は必ずしも高くないことが示された。

comparison with cardiac magnetic resonanceimaging.

J

ComputAssistTomogr2014;38:44-52.

Ⅵ．研究協力者
6)

東 将浩 国立循環器病研究センター・放射線

Huber AM, Leber V, Gramer BM, et al.
Myocardium: dynamic versus single-shot CT部・医長

perfusion

福田哲也 国立循環器病研究センター・放射線

imaging.

Radiology

2013;269:378-386.

部・医長
7)

神崎 歩 国立循環器病研究センター・放射線

Branch KR, Busey J, Mitsumori LM, et al.
Diagnostic

部・医師

performanceofrestingCTmyocardial perfusion in patients with森田佳明 国立循環器病研究センター・放射線

possible acute coronary syndrome. AJR Am J

部・医師

Roentgenol 2013;200:W450-457.

三田祥寛 国立循環器病研究センター・放射線
8)

部・医師

Feuchtner GM, Plank F, Pena C, et al.
Evaluation of myocardial CT perfusion in

山田直明 国立循環器病研究センター・放射線

patients presenting with acute chest pain to部・非常勤医師the emergency department: comparison with

Ⅶ．参考文献SPECT-myocardial perfusion imaging. Heart1)

2012;98:1510-1517.

Cury RC, Kitt TM, Feaheny K, et al. A
randomized, multicenter, multivendor study
of

2)

3)

myocardial perfusion

imaging9)

withdynamic myocardial perfusion imaging withregadenoson CT perfusion vs single photon

second-generation

emission CT. J Cardiovasc Comput Tomogr

comparison

2015;9:103-112.

coronary angiography and SPECT nuclear

withdual-sourceCT:conventional

catheterGeorge RT, Mehra VC, Chen MY, et al.

myocardial perfusion imaging. AJR Am J

Myocardial CT perfusion imaging andRoentgenol 2012;198:521-529.

SPECT for the diagnosis of coronary artery

10) Busch JL, Alessio AM, Caldwell JH, et al.

disease: a head-to-head comparison from the

Myocardial hypo-enhancement on resting

CORE320

multicenter

diagnostic

computed tomography angiography images

performance

study.

Radiology

accurately

identifies

myocardial

2014;272:407-416.

hypoperfusion. J Cardiovasc Comput Tomogr

Kido T, Watanabe K, Saeki H, et al.

2011;5:412-420.

Adenosine triphosphate stress dual-source
computed tomography to identify myocardialischemia: comparison with invasive coronary
angiography. Springerplus 2014;3:75.
4)

Wang Y, Qin L, Shi X, et al. Adenosine-stressBamberg F, Marcus RP, Becker A, et al.
Dynamic myocardial CT perfusion imaging
for evaluation of myocardial ischemia as
determinedbyMR

imaging.

JACC

17

脊髄障害防止の観点からみた胸部下行・胸腹部大動脈瘤
外科治療ないしはステントグラフト治療体系の確立

国立循環器病研究センター心臓血管外科・部長

湊 谷 謙 司I．緒 言

髄障害発生に与える影響（発生防止のための有効性）

近年、大動脈瘤外科治療全体の成績向上が得られてについて検討する。さらに、胸部下行・胸腹部大動いるが、胸腹部大動脈瘤の外科治療は手術侵襲も大脈手術およびステントグラフト治療における脊髄障

きく成績は決して良好とは言えない。特に、術中の害発生に与える要因を検討することにより、脊髄障

脊髄障害（対麻痺）は重要な問題で、広範囲胸腹部

害発生率の軽減、治療成績の向上を目的とする。

大動脈手術においては 10～20％の頻度で発生し、やや低いとされるステントグラフト治療においても 5

Ⅱ．対象・方法～10％に発生する。したがって従来より、① 軽度低① 胸部下行・胸腹部大動脈手術もしくはステントグ

体温下の部分体外循環や左心バイパスによる下半身ラフト治療を施行された（る）患者において、MRI・灌流法あるいは超低体温下の循環停止法、② MRI・

CT による Adamkiewicz 動脈の同定実施が脊髄障害

CT を用いた Adamkiewicz 動脈の同定、③ 運動誘発生に与える影響を多施設共同コホート研究 (前発電位（motor evoked potential、MEP）などによ

向きおよび後ろ向き)にて検討する。② 胸部下行・る術中脊髄虚血のモニタリング、④ 肋間・腰動脈の胸腹部大動脈手術もしくはステントグラフト治療を温存・再建、⑤ 脳脊髄液ドレナージ、⑥ 薬物療法、施行される患者において、脊髄障害および院内死亡など様々な脊髄障害防止対策が試みられてきた。しの発生に影響を与える要因について多施設共同コホ

かしながら、明らかなエビデンスに乏しく、一施設ート研究(前向き)にて検討する。③ Adamkiewiczでの症例数にも限界があり、各施設で独自の防止対動脈の同定に関して、部位、同定可能割合について策を行っているのが現状で、未だ標準化された脊髄多施設共同コホート研究(前向きおよび後ろ向き)に障害防止対策の確立に至っていない。そのような中て調査する。

で、脊髄の栄養血管として主に第 8 胸椎から第 1 腰１）研究対象：① 胸部下行、胸腹部大動脈手術もし椎の範囲の大動脈から分岐し肋間（腰）動脈を経てくはステントグラフト治療を施行された患者、②

脊髄前面に至る Adamkiewicz 動脈が存在し、脊髄2000 年 1 月から 2010 年 12 月までに手術を施行さ障害の防止のためにはその血行再建の必要性が指摘れた患者、③ 倫理委員会承認後に登録を行う患者にされている。しかしながら、術中限られた時間内で、対しては、同意能力があり、自ら同意文書に署名で手がかりもなく Adamkiewicz 動脈へとつながる責きる患者

任肋間（腰）動脈を正確に同定し、かつその血行再２）研究デザイン：多施設共同コホート研究（13 施

建を成功させることは容易なことではない。したが設）って、術前に Adamkiewicz 動脈を MRI・CT によ３）目標症例数：① 下行大動脈瘤 1,100～1,320 例、り脊髄への血流パターンを把握することは、確実な② 胸腹部大動脈瘤 550～770 例

Adamkiewicz 動脈血行再建を含め手術全体の戦略

４）評価項目：を立てる上で極めて有用と考える。本研究の目的は、主要評価項目：退院までの脊髄障害発生割合

胸部下行・胸腹部大動脈手術において、術前の副次評価項目：MRI・CT による Adamkiewicz 動脈の同定実施が脊(1) Adamkiewicz 動脈の同定方法

18

(2) Adamkiewicz 動脈の部位

11.1％、ステントグラフト治療 2.9％に脊髄障(3) Adamkiewicz 動脈の同定可能割合

害を認めた。

(4) 手術による院内死亡割合

4.

(5) 合併症の発生割合

下行大動脈手術 13.1％、胸腹部大動脈手術
17.3％、ステントグラフト治療 15.4％に入院(6) 下記項目の評価

死亡を認めた。
5.

① 手術：術式（置換範囲）、補助手段、循環停止

Open surgery においては脊髄障害のリスクフ

時間、心筋虚血時間、体外循環時間、手術時間、ァクターは、年齢 65 歳以上、広範囲胸腹部大

麻酔時間

動脈瘤、
緊急手術、
内腸骨動脈の閉塞であった。
6.

② 出血：術後出血、輸血量（MAP、FFP）、血

これらの患者群のサブ解析で、Adamkiewicz 動

小板輸血

脈が置換範囲に含まれている症例では、③ 回復：挿管時間、ICU 滞在日数、術後入院期

Adamkiewicz 動脈を再建しなかったことが、脊間髄障害のリスクファクターとなった。
7.

④ 遠隔期調査における死亡割合、など

ステントグラフト治療では脊髄障害のリスク
ファクターは腎不全、緊急手術であった。

（倫理面への配慮）

Ⅳ．考 察

本研究はヒトを対象とした臨床研究であり、ヘルシ
ンキ宣言に基づく倫理原則、臨床研究に関する倫理

電子媒体（USB と電子メール）を用いた全国規指針、疫学研究に関する倫理指針、ならびに本邦に模登録試験で初の試みであったが、初期トラブルはおける法的規制要件を遵守し実施する。患者を登録あったものの、予想を上回るデータが収集できたこする前に、研究実施計画書について、各施設に倫理とは、これまでの単独施設からの症例数の壁を打ち委員会または審査委員会から文章による承認を得る。

破り、結果を出すという今回の主旨に沿うことがで患者への同意・説明文書には、試験データは研究者

きた。

により厳重に保護される旨説明される。前向き研究

MRI や CT などの非侵襲的画像検査により、
まず、においては、研究担当医師は、登録までに本研究に

約 9 割の症例で Adamkiewicz 動脈が同定できていついての内容を患者本人に説明し、参加について文た。以前は 5〜７割程度とされていたが、非侵襲的書による同意を患者本人より得るものとする。同時

画像診断技術の進歩と知識の広まりにより、高率にに、当該研究の目的を含む研究の実施についての情

Adamkiewicz 動脈の同定が可能となっていた。初期

報を公開し、研究対象者となる者が研究対象者となの頃は MRI で始まったこの同定検査も、最近の CTることを拒否できるように配慮する。また、実施計

機器の進歩により冠動脈を中心に細かな血管の評価

画書は、患者本人の希望により、いつでも閲覧でき

検査の発展は著しく、簡便に施行できる点から今やることとする。本研究で得られた個人情報は画像情主流となった。石灰化や骨の影響を受けやすいが、報も含め厳重に保護し、個人を特定できる情報は開CT により同定率が高まったことは事実である。
また、

示しないなど取り扱いには十分留意する。本研究は同定できた症例のほとんどにおいて、Adamkiewicz

研究対象者の自発的同意と協力により行い、その段動脈は第８肋間動脈から第１腰動脈の範囲から分岐階でも同意を撤回拒否でき、拒否による不利益はなしていたが、残りの３％の症例においてはその範囲いものとする。

以外から分岐していた。わずかな頻度ではあるが、手術やステントグラフト治療においてこの事を十分

Ⅲ. 結 果念頭に置き、責任肋間・腰動脈の温存、再建に努め

13 施設より予定以上の2,551 症例の登録から以下のる必要がある。

統計解析結果を得た。
1.
2.
3.

次に、本研究の主要評価項目である脊髄障害の実

CT や MRI により、51.5％に AKA 同定が施行際の発生に関して、わが国の主要施設の症例登録でされ、うち 87.2％で AKA 同定が可能であった。

あったこともあり、手術、ステントグラフト治療の97%で AKA は第８胸椎から第 1 腰椎の間が分両群において、脊髄障害の発生数は海外からの主要岐し、残り 3％は他部位から分岐していた。

論文から想定される範囲内にあった。ただ、入院死

下行大動脈手術 4.9％、胸腹部大動脈手術亡に関しては、緊急例も含まれていることもあり、

19

想定より不良であり、特にステントグラフト治療に

清家愛幹

国立循環器病研究センター・心臓血管

おいて、手術と同程度の死亡率を認めた。一つには、外科・医師

緊急症例の成績が不良であること、さらに、術前状糸永竜也

国立循環器病研究センター・心臓血管態不良例（ハイリスク症例）が含まれていた可能性

外科・医師

がある。

尾田達哉

国立循環器病研究センター・心臓血管

今回の主要評価項目である、術前の Adamkiewicz

外科・医師

動脈同定が脊髄障害の発生防止に効果的であるか、

大西佳彦

国立循環器病研究センター・麻酔科・については、現段階の解析では、有用性が判明した

部長のは胸腹部大動脈手術においてのみであった。また

荻野 均

東京医科大学外科学第二講座・主任

Adamkiewicz 動脈を置換範囲に含む症例では、これ教授を再建することが、脊髄障害の予防になった。ステントグラフト治療においては、術中の脊髄虚血モニⅦ．参考文献

タリングで一過性に虚血を呈するが、血圧上昇や脳１．論文発表脊髄液ドレナージで容易に回復することが多く、手

1) Minatoya K, Ogino H, Matsuda H, Sasaki H,

術の場合と異なるようである。ただ、鎖骨下動脈閉

Yagihara T, Kitamura S. Replacement of the

塞例、腹部大動脈置換術後、広範囲瘤などのハイリ

descending aorta: recent outcomes of open

スク症例においては、手術と同様の注意が必要であ

surgery

る。

cardiopulmonary

performed

withpartialJ

Thoracbypass.

Cardiovasc Surg. 2008;136:431-5.

このように、手術とステントグラフト治療では、脊髄障害の発生頻度、発生メカニズム、防止対策、

2) Ogino H. 1. Is Hypothermia a reliable adjunctなどに差を認める。特に、ステントグラフト治療に

for spinal cord protection in descending andおいては Adamkiewicz 動脈再建が実質不可能であthoracoabdominal aortic repair with regional

り、逆に Adamkiewicz 動脈分岐部をステントグラ

or systemic cooling? Gen Thorac Cardiovasc
Surg. 2010;58: 220-2 (Editorial)

フト治療のランディングゾーンとして確保するなど、
Adamkiewicz 動脈の血流が無視されても大きな障

3) Matsuda H, Ogino H, Fukuda T, Iritani O,

害につながっていないのが現状である。収集された

Sato S, Iba Y, Tanaka H, Sasaki H, Minatoya

データより、今後、更にサブ解析を行い、その効果

K, Kobayashi J, Yagihara T: Multidisciplinaryを詳細に検証する予定である。

approach to prevent spinal cord ischemia
after thoracic endovascular aneurysm repair

Ⅴ．結 論

for distal descending aorta. Ann Thorac Surg.

術前の Adamkiewicz 動脈同定の試みが脊髄障害

2010; 90:561-5.

の発生防止に効果的であるかを検討したが、胸腹部

4) Matsuda H, Fukuda T, Iritani O, Nakazawa T,

大動脈手術において有用性が判明し、可能であればTanaka H, Sasaki H, Minatoya K, Ogino

実施すべき有用な術前検査と考える。また胸腹部大H.Spinal cord injury is not negligible after

動脈手術においては、Adamkiewicz 動脈が置換範囲

TEVAR for lower descending aorta. Eur Jにふくまれる場合、これを再建することが、脊髄障

Vasc Endovasc Surg. 2010; 39:179-86.
5) Tanaka H, Minatoya K, Matsuda H, Sasaki H,

害の予防に有用であると思われた。

Iba Y, Kobayashi J. Embolism is emerging as a

Ⅵ．研究協力者

major cause of spinal cord injury after

湊谷謙司

国立循環器病研究センター・心臓血管

descending and thoracoabdominal aortic repair

外科・部長

with

田中裕史

contemporary

resonance

佐々木啓明 国立循環器病研究センター・心臓血管

findings

approach.
of spinal

Magnetic
cord

injury

外科・医長

Interactive thoracic and cardiovascular surgery:

国立循環器病研究センター・心臓血管Interact Cardiovasc Thorac Surg, 19:205-10, 2014.

外科・医師

20

6) Tanaka H, Minatoya K, Sasaki H, Seike Y, Itonaga T,
Oda T, Kobayashi J: Recent thoracoabdominal aortic
repair outcomes using moderate to deep hypothermia
combined with target reconstruction of the
Adamkiewicz artery. Interact Cardiovasc Thorac Surg.
20:605-10. 2015.
7)

Tanaka H, Ogino H, Kenji Minatoya K, Matsui Y,
Higami T, Okabayashi H, YSaiki Y, Aomi S,
Shiiya N, Sawa Y, Okita Y, Sueda T, Akashi H,
Kuniyoshi Y, Katsumata T: The impact of
preoperative identification of the Adamkiewicz
artery on spinal cord protection in descending andthoracoabdominal aortic repair: A JApanese studyof Spinal cord Protection in descending andthoracoabdominal Aortic Repair (JASPAR) J
Thoracic Cardiovasc Surg. 2015 revised.

21心不全に対するレスベラトロールの効果に関する研 究

国立循環器病研究センター・心臓血管内科部長

安

I．緒 言

斉 俊 久

Ⅱ．対象・方法

ブドウの皮などに含まれるポリフェノールの一種

１）心不全モデルの作成

で あ る レ ス ベ ラ ト ロ ー ル （ 3,4’,

野生型マウスに対してケタミン・キシラジン麻酔

5-trihydroxy-trans-stilbene）は、抗酸化作用、抗炎下に気管内挿管後、大動脈弓部を縮窄し、大動脈縮症作用、血管新生抑制作用などさまざまな生理活性窄（TAC）モデルを作成した。縮窄以外の全処置をを有することが知られており、抗動脈硬化作用をも行う群を Sham 群とした。Sham 手術後に PBS をたらす可能性が考えられている。さらに最近では、投与する群（Sham/CON, n = 8）
、TAC 手術後にレスベラトロールが、SIRT1（silent information

PBS のみを 4 週間、経口投与する群（TAC/CON, nregulator two ortholog 1）を活性化し、抗加齢作用= 8 ）、TAC 手術後にレスベラトロール 100をもたらす可能性が明らかにされている 1)。心血管mg/kg/day を PBS に溶解して 4 週間、経口投与す疾患は、その多くが高齢者で発症することからわかる群（TAC/RSVT, n = 8）の 3 群を作成した。

るように、加齢がその発症過程において重要な役割

２）生命予後の評価を果たしており、特に心不全は、社会の高齢化に伴

手術後 4 週間にわたり生命予後を観察し、カプランって年々増加を認めている。我々は、塩化カルシウ

マイヤー曲線により 3 群間で比較する。

ム刺激によるマウス腹部大動脈瘤（Abdominal

３）左室機能の評価

Aortic Aneurysm: AAA）モデルにおいて、レスベ

術後 4 週目に、心拍数、心エコーによる左室機能（左ラトロールが AAA の形成を抑制することを以前に室拡張末期径: LVEDD、収縮末期径: LVESD 及び短明らかにした 2)。

縮率: FS）の評価を行った。
４）心臓の摘出と組織固定

圧負荷心不全は、左室肥大、心筋線維化による左室拡張機能障害のモデルとしても知られている。レ

静脈血採血、左室機能、血行動態測定後、心臓を摘

スべラトロールをはじめとした抗酸化作用を有する出し、重量を測定する。一部の切片は組織学的検討

物質は、左室拡張機能障害を主体としたいわゆる左用に 10％ホルマリンにて固定し、残りは OCT コン

室駆出率の保持された心不全（Heart Failure with

パウンドに包埋後、液体窒素にて急速凍結し、-80℃

preserved Ejection Fraction: HFpEF）の病態に対に保存した。

しても有効である可能性が考えられる。レスべラト

５）心筋線維化の定量化

ロールは、強力な抗酸化作用、抗炎症作用、長寿遺Masson-Trichrome 染色により、心筋の血管周囲な伝子 SIRT1 の活性化などを介して、圧負荷心不全

らびに間質における線維化を評価した。Image Jに良好な効果をもたらす可能性が考えられる。我々

Software を用いて、線維化面積の比率（%area

は、マウス圧負荷心不全モデルにおいて、心機能低fraction: %AF）

下、心筋線維化に対してレスべラトロールが抑制効を計測した。

果を有し、その機序においてマクロファージの浸潤

６）免疫組織化学染色による心筋病理の検討

軽減と NFkB 活性化の抑制が関与している可能性

TGF-β（sc-146, Santa Cruz Biotech., Santa Cruz,

をこれまでに報告した。平成 26 年度には、線維化

CA）に対する抗体を用いて心筋の免疫組織化学染色抑制の機序を明らかにするため、各種検討を行った。

を行った。
７）real time RT-PCR による遺伝子発現の検討

22心筋組織より TRIzol を用いて RNA を抽出し、の発現低下と IL-6、NADPH の mRNA 発現低下を

TGF-β1, IL-6, NAPDH (p47phox)の発現に関して、伴うことより、
レスベラトロールによる抗炎症作用、

real time PCR 法を用いて定量化した（ ABI

抗酸化作用の関与が疑われた。

Prism™ 7700）。

炎症、酸化ストレスは、心筋梗塞後左室リモデリ
ングや圧負荷心不全、あるいは糖尿病性心筋症の病Ⅲ．結 果態においても重要な働きをしていることが、近年明

１） 生命予後らかにされている。これまでの研究で、レスベラト

術後、各群に振り分けた後の死亡率に有意差は認めロールが、圧負荷後のマクロファージ浸潤と NFkB

られなかった。ただし n が限られており、生存曲線の活性化を抑制することを明らかにしていたが、今による検討にはさらなる検討が本来は必要と考えら

年度の研究により、
レスべラトロールの抗炎症作用、れた。

抗酸化作用が重要な働きをしていることが明らかに

２） 左室機能の評価なった。レスベラトロールは、活性酸素種の除去だ

心拍数に 3 群間で差は認められなかった。

けでなく、炎症細胞による活性酸素種の産生抑制、

LVEDD 、LVESD は TAC/CON 群において、NADPH オキシダーゼ活性の抑制、内因性の抗酸化Sham/CON 群に比べ有意に増大し（p<0.05）、短縮

物 質 で あ る Nrf2 （ nuclear factor-E2-related率（FS）は有意に低下した（p<0.05）。TAC/RSVT

factor-2）の産生促進など、多くの機序を介して抗酸

群では、TAC/CON 群に比べ、LVEDD、LVESD は化作用をもたらすことが知られている。また、レス有意に低下し（all p<0.05）、FS は有意に増加した

べラトロールは、虚血再灌流傷害を抑制する可能性（p<0.05）。レスべラトロールによる圧負荷不全心が考えられており、ラットの摘出灌流心を用いた実に対する心機能改善効果が認められた。

験では、レスベラトロールによってフリーラジカル

３） 心筋線維化の評価が除去され、梗塞サイズが縮小される効果が示され術後 4 週目に TAC/CON 群では、Sham/CON 群にている 3)。

比較し、著明な心筋間質の線維化を認め、%AF の

心不全の病態においては、神経体液性因子の賦活有意な増加を認めた（p<0.05）。
TAC/RSVT 群では、化が予後を悪化させる要因と考えられ、レンン・ア

TAC/CON 群に比較し、%AF の減少を認めた

ンジオテンシン・アルドステロン系を抑制するアン（p<0.05）。

ジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬、アンジオテ４） 免疫組織染色の評価

ンシン受容体拮抗薬（ARB）、アルドステロン拮抗

抗 TGF-β 抗体により、免疫組織染色を行ったとこ

薬、また交感神経系を抑制する β 遮断薬が予後を改ろ、Sham/CON 群に比較し、TAC/CON 群では、

善することが示されてきたが、これら以外に、炎症

術後 1 週目、4 週目において有意に発現の上昇を認や酸化ストレスも心不全の病態では重要な役割を果めた。TAC/RSVT 群では、術後 1 週目、4 週目ともたしていると考えられる。本研究の結果より、レスにTAC/CON群に比べTGF-βの発現が低下した（all

ベラトロールは特に圧負荷心不全でみられるような

p<0.05）。

拡張障害を主体とした心不全に対して、抗酸化作用、

５） real time RT-PCR による遺伝子発現

抗炎症作用を介して良好な効果をもたらす可能性が

TGF-β1, IL-6, NAPDH (p47phox)の発現は、それぞれ考えられる。

Sham/CON 群に比較し、TAC/CON 群において、急性心不全患者の約 40%は、拡張障害を主体とし術後 1 週目、4 週目に有意に発現の上昇を認めた（all

た HFpEF によって占められるといわれ、特に高齢

p<0.05）。TAC/RSVT 群では、TAC/CON 群に比較者に多く認めることが明らかにされている 4)。これ

し、これらの発現は全て術後 1 週目、4 週目においまでに行われた大規模臨床試験では、ACE 阻害薬、て低下した（all p<0.05）。

ARB、アルドステロン拮抗薬のいずれも予後を改善する結果が示されておらず、新規治療法の開発が喫Ⅳ．考 察

緊の課題となっている。レスベラトロールのHFpEF に対する有効性が期待される。

レスべラトロールにより、圧負荷心不全モデルにおける心機能低下、心筋線維化が改善され、その機序として、TGF-β の蛋白ならびに mRNA レベルで23

Ⅴ．結 論
強力な抗酸化作用を有するレスベラトロールは圧
負荷不全心において、
炎症性サイトカイン、NADPHの発現抑制などを介して左室機能低下、心筋線維化を抑制する可能性が示唆された。今後、HFpEF を含めた難治性心不全の治療薬としての有用性を検討すべきものと考えられる。

Ⅵ．研究協力者
神崎秀明

国立循環器病研究センター・心臓血管
内科・医長

菅野康夫

国立循環器病研究センター・心臓血管内科・医長

長谷川拓也 国立循環器病研究センター・心臓血管
内科・医師
大原貴裕

国立循環器病研究センター・心臓血管
内科・医師

高濱博幸

国立循環器病研究センター・心臓血管
内科・医師

天木 誠

国立循環器病研究センター・心臓血管
内科・医師

舟田 晃

国立循環器病研究センター・心臓血管
内科・医師

永井利幸

国立循環器病研究センター・心臓血管内科・医師

Ⅶ．参考文献1)

安斉俊久：心血管疾患治療への応用．レスべラトロールの基礎と応用．東京：シーエムシー出版；2012. p.222-230

2)Kaneko H, Anzai T, et al.: Resveratrol
prevents the development of abdominal
aortic aneurysm through attenuation of
inflammation,oxidative

stress,andneovascularization. Atherosclerosis 2011 ;217 : 350-357
3)Sato M, Maulik G, et al.: Myocardial
protection by protykin, a novel extract oftrans-resveratrol and emodin. Free Radic
Res 2000 ; 32 : 135-144

4)

安斉俊久．左室駆出率の保持された心不全．
循環器病研究の進歩 2013; 34: 37-44

24

脳卒中および認知症の機序の解明と新しい治療戦略の開発
熊本大学大学院生命科学研究部生体機能薬理学・教授

光

山 勝 慶

Ⅰ. 諸 言脳卒中は循環器疾患の中で主要死因の一つであるこ

特異的 p38 阻害薬（SB239063）や抗酸化薬（アポシとは言うまでもないが、認知症のリスク因子としてもニン）をこの認知症モデルに投与し、認知症および各注目されている。また、高齢化社会の到来により、認種パラメーター（以下）への影響についても検討した。

知症の発症増加が医学のみならず社会問題となっていすなわち、Y-迷路試験[10, 11]により認知機能を調べた。

る。認知症の原因疾患として、アルツハイマー型認知Evans blue 投与により、血液脳関門の破綻を定量した症が最も多いが、その病態には β アミロイド蛋白の沈[11]。白質病変、炎症性サイトカインである TNF-α の着・凝集のみならず血管内皮障害、動脈硬化、血液脳

発現、GFAP の免疫染色による活性化アストロサイト

関門の破綻などの血管障害が関与していることが最近を定量した。

注目されている[1, 2]。すなわち、血管性認知症のみな（研究 2）メタボリックシンドロームや肥満が認知らず、アルツハイマー型認知症の病態にも血管が重要機能と関連性があることが疫学的研究で示されている。

な役割を担っている。また、血管リスク因子であるメ

そこで、肥満を引き起こすことがよく知られている高タボリックシンドローム、肥満、高血圧、糖尿病も認

脂肪食[12, 13]をマウスに長期摂取させることが認知知症の発症リスクを増加させることがよく知られてい機能に対して影響を与えるかどうかを検討した。さらる[3, 4]。

に ASK1 の関与についても検討した。すなわち、ASK1

酸化ストレスや炎症は脳卒中や認知症をはじめ、さ欠損マウス、野生型マウスそれぞれを(1)高脂肪食摂取

まざまな動脈硬化性疾患に関与することが知られてお群、(2)正常食摂取群の 2 群に分け、2 ヶ月齢からそれり、有望な治療ターゲットの一つである[5]。Apoptosis

ぞれの餌を投与し、17 ヶ月齢、あるいは 24 ヶ月齢まsignal-regulating kinase 1(ASK1)は、MAP キナーゼ-

で経過を観察した。そして、Y 迷路試験や Passive

キナーゼ-キナーゼの一つであり、酸化ストレスによっ

avoidance test による認知機能、Light/dark transitionて活性化され、細胞のアポトーシス・増殖、炎症等、

test による不安機能、Rota-rod test による神経運動機

多彩な細胞応答に関与する[6]。我々は以前から ASK1能、白質病変、海馬の神経細胞数、海馬の毛細血管密の心血管病における役割を検討し、ASK1 が血管内皮

度、内臓脂肪量、骨格筋量、脳内 β アミロイド沈着、障害や血管リモデリングに関与することを報告していアディポネクチン、サイトカイン等について解析した。

る[7-9]。そこで、本研究では、脳虚血、β アミロイド、（研究 3）β-アミロイド凝集が原因でおこるアルツハ

高脂肪食の認知症における役割を調べるとともに、イマー病のモデル動物である 5XFAD マウス[14]を用

ASK1 の役割についても検討した。

いて、アルツハイマー型認知症における ASK1 の役割を調べた。すなわち、5XFAD マウスと ASK1 ノック

Ⅱ. 対象・方法

アウトマウスを交配し、認知機能を中心にそのフェノ（研究 1）C57/BL6J マウスを用いて、マイクロコ

タイプについて調べた。

イルによる頸動脈狭窄を行い慢性脳低灌流による認知（研究 4）5XFAD マウスは脳内の神経細胞のみなら症モデルマウスを作成した。この認知症マウスに、特ず血管にも β-アミロイドが沈着している。しかしなが異的 ASK1 阻害薬（K811）を前投与あるいは後投与し、 ら、β-アミロイドによる血管障害の機序や役割についその有効性について詳細に調べた。さらに、ASK1 のては明らかではない。そこで、5XFAD マウスと野生型

活性化に酸化ストレスが関与し、ASK1の下流にはp38

マウス間で脳血流量、脳血管反応性について比較検討

MAP キナーゼが存在することがわかっているので[6]、 した。さらに、5XFAD の短時間（17 分間）の中大脳25

動脈閉塞による虚血再灌流モデルを作成し、脳神経細認知症モデルマウスにおいて K811 前投与の効果を調

胞障害、酸化ストレス、炎症、血流等について測定し、べた。K811 は、マウスの脳血流量、血圧には影響を与

レニン・アンジオテンシン系の役割を調べるため、アえなかったが、K811 投与により、認知症マウスでみらンジオテンシン受容体ブロッカー投与の効果を調べた。 れる認知機能の低下、血液脳関門の破綻（エバンスブ
ルーの脳内への漏出）、白質病変の形成、脳内のアストロサイト活性化、TNF-αの増加が有意に抑制されていⅢ. 結 果（研究 1）両側頸動脈をマイクロコイルにより部分

た（図１）
。

狭窄することによる慢性脳低潅流状態により作製した

図 1 慢性脳低灌流状態による認知症モデルにおける特異的 ASK1 阻害薬（K811）の効果（A）Y 迷路試験により認められた認知症モデルマウスでの自発的交替行動の減少は K811 の前投与により有意に抑制された。
（B）認知症モデルマウスでの著明な白質病変の形成は K811 の前投与により有意に抑制された。上図は、脳白質部のKlüver-Barrera 染色像を示す。
（C）認知症モデルマウスのアストロサイトの活性化は、K811 の前投与により有意に抑制された。上図は GFAP 抗体での免疫染色像を示す。
（D）認知症モデルマウスの脳内 TNF-α発現増加は K811 の前投与によって有意に抑制された。
Sh;偽手術群, Ve;両側頸動脈部分狭窄マウス（認知症モデルマウス）にビークル投与した群, K811; 両側頸動脈部分狭窄マウス（認知症モデルマウス）に K811 を投与した群

26

また K811 をマウスの脳低灌流状態開始後に投与を開

両薬剤ともに認知症マウスの認知機能の低下、血液脳始した場合も認知症モデルの認知機能低下を有意に抑関門の破綻、白質病変、アストロサイト活性化、脳内制した（図２）。さらに、p38 と酸化ストレスの役割を

TNF-α の発現誘導を有意に抑制した（図３、４、５）。

検討するために SB239063 とアポシニンそれぞれの効

すなわち、p38 や酸化ストレスが慢性脳低灌流に由来

果について検討した。両薬剤ともに両側頸動脈狭窄にする認知機能低下や脳障害に関与することがわかった。

よる脳血流量の低下や血圧には影響を与えなかったが、

図 2 マウスの両側総頸動脈狭窄 24 時間後に K811 を投与した場合の効果
Y 迷路試験により認知症モデルマウスでのアーム侵入回数は 3 群間で差がなかったが(A)、自発的交替行動の減少は K811 の 24 時間後からの投与により有意に改善した(B)。
Sh;偽手術群, Ve;両側頸動脈部分狭窄マウス（認知症モデルマウス）にビークル投与した群, K811; 両側頸動脈部分狭窄マウス（認知症モデルマウス）に K811 を投与した群

図３ 慢性脳低灌流による認知症マウスに対する p38 阻害薬および抗酸化薬の認知機能に対する効果(A)Y 迷路試験によるアーム侵入回数は、すべての群で有意差はなかった。
(B)Y 迷路試験による自発的交替行動率は認知症モデルのビークル投与群で有意に低下していたが、SB(SB239063)投与あるいは APO（アポシニン）投与により有意に抑制された。
Sh;偽手術群, Ve;ビークル投与群, SB;SB239063 投与群, APO; アポシニン投与群27

図 4 慢性脳低灌流による認知症マウスの血液脳関門破綻に対する p38 阻害薬、抗酸化薬の効果
左の写真はエバンスブルー投与後の脳内血管外漏出の典型的な組織画像を示す。ビークル群（Ve）では、慢性脳低灌流状態による認知症モデルで著明なエバンスブルーの脳内血管外漏出がみられた。一方、p38 阻害薬（SB）、抗酸化薬（Apo）投与群ではエバンスブルーの血管外漏出が有意に抑制された。

図 5 慢性脳低灌流による認知症マウスでの白質病変(A)とアストロサイト活性化(B)は、p38 阻害薬（SB）、抗酸化薬（Apo）投与によって有意に抑制された。
(A)の左図は各群の白質病変の典型画像（Klüver-Barrera 染色）を示す。(B)の左図は GFAP 免疫染色の典型的画像を示す。

28

（研究 2）高脂肪食の長期摂取が及ぼす認知機能へ重増加（肥満）をきたしたが、予想外なことに約 15の影響と、ASK1 の役割を検討した。Y 迷路試験やヶ月齢ぐらいから体重が著明に減少し始め、その体重

Passive avoidance test の結果から、高脂肪食長期摂減少は白色脂肪量の減少や骨格筋量の減少に起因し取により 15 ヶ月齢以降の野生型マウスで認知機能がた。ASK1 欠損マウスでは高脂肪食長期摂取による体有意に低下していることがわかった（図６）。一方、重の減少が野生型マウスよりさらに著明であり、そのASK1 欠損マウスでは、高脂肪食長期摂取による認知理由として骨格筋量の減少がより著明であることが機能の低下はみられなかった（図６）。高脂肪食を長

関与していた。また、ASK1 欠損マウスの方が筋力の期間摂取している 17 ヶ月齢、24 ヶ月齢の野生型マウ低下が著明であった。この痩せと認知機能との関連性

スでは著明な白質病変の進行がみられたが、ASK1 欠を調べたが、体重、内臓脂肪量、骨格筋量と、認知機損マウスでは白質病変の形成はみられなかった（図能との間には有意な相関関係はみられなかった。脂肪７）。長期間高脂肪食を摂取している野生型マウスで組織のアディポネクチン、TNF-α、IL-1β、MCP-1 のは海馬の毛細血管密度の有意な低下や海馬神経細胞

発現量、血清甲状腺ホルモン濃度は、高脂肪食摂取の数の減少がみられたが、ASK1 欠損マウスではこれら野生型マウスと ASK1 欠損マウス間で差はなかった。

の変化はみられなかった（図８）。さらに、長期間高脳アミロイド β 沈着量は高脂肪食摂取で増加はみら

脂肪食を摂取している野生型マウスおよび ASK1 欠れなかった。

損マウスは、初期の頃は高脂肪食摂取により著明な体

図 6 高脂肪食長期摂取の認知機能への影響—野生型マウスと ASK1 欠損マウスでの比較—(A)Y 迷路試験における自発的交替行動は高脂肪食を摂取している 15 ヶ月齢および 23 ヶ月齢の野生型マウスで有意に減少した
が、ASK1 欠損マウスでは同月齢でも有意な減少はみられなかった。
(B)受動的回避試験による解析で、高脂肪食長期摂取している野生型マウスでは認知機能の著明な低下がみられたが、ASK1 欠損マウスでは著明な低下はみられなかった。
Wild-con;野生型マウスのコントロール食摂取群, Wild-HF;野生型マウスの高脂肪食摂取群, ASK1-con;ASK1 欠損マウスのコ
ントロール食摂取群, ASK1-HF;ASK1 欠損マウスの高脂肪食摂取群29

図 7 高脂肪食を長期摂取した野生型マウスと ASK1 欠損マウスの白質病変のグレード
上図は各群の典型的な白質病変画像（Klüver-Barrera 染色）を示す。高脂肪食を長期摂取した野生型マウスでは 17 ヶ月齢、24 ヶ月齢で著明な白質病変の進展がみられたが ASK1 欠損マウスではみられなかった。

図 8 高脂肪食を長期投与した野生型マウス、ASK1 欠損マウスの海馬毛細血管密度(A)と海馬神経細胞数(B)(A)および(B)の上図は典型的な組織画像を示す。(A)海馬 CA1 毛細血管密度は高脂肪食長期摂取を受けた野生型マウスで有意に減少したが、ASK1 欠損マウスでは減少していなかった。(B)高脂肪食を長期摂取している 24 ヶ月齢の野生型マウスでは海馬神経細胞数が著明に減少していたが、ASK1 欠損マウスでは減少がみられなかった。

30

（研究 3）野生型マウス（wild）、ASK1 欠損マウスとがよく知られている。マウスの両側頸動脈をマイク（ASK1KO）、5XFAD、5XFAD+ASK1KO マウスの 4ロコイルにより部分狭窄することにより、慢性脳低灌群を用い、18-20 ヶ月齢の時点で血圧、体重を測定し、流状態にすると脳白質病変の形成と認知機能低下が生

水迷路試験にて長期記憶の比較検討を行った。血圧はじることが知られており、有用な認知症モデルの一つ4 群間で差がなかった。体重は 5XFAD バックグラウ

である[10, 11, 15]。今回、この認知症モデルマウスにンドをもつ 2 群のマウスで減少しており、Wild vs.

ASK1 阻害薬、P38 阻害薬、抗酸化薬それぞれを投与す

5XFAD, Wild vs. 5XFAD+ASK1KO、ASK1KO vs.

ることにより、脳白質病変や認知機能障害は有意に軽5XFAD+ASK1KO 群で有意な差を認めた。
また Water

減した。しかも、ASK1 阻害薬を脳低灌流開始 24 時間

maza 試験においても 5XFAD を背景にもつマウス群後に投与しても認知機能低下が抑制されたので、にて長期記憶の有意な障害を認めた。次に 24 ヶ月齢にASK1 阻害薬はこのタイプの認知症の治療薬として期

おいて、ASK1KO、5XFAD、5XFAD+ASK1KO マウ

待できるかもしれない。慢性脳低潅流状態では、血液スの 3 群間において明暗試験（不安行動）、Y 迷路試験

脳関門の破綻が早期から生じるが、これらの 3 種類の（空間認識能力）を行ったが有意差は認められなかっ薬剤投与により血液脳関門の破綻が軽減していたことた。しかし受動回避試験（短期記憶、長期記憶）ではより、酸化ストレス-ASK1-p38 カスケードが血管障害

長期記憶障害に差はなかったが、5XFAD 群に比しを介して認知機能低下に関与していると考えられる

5XFAD+ASK1KO 群にて短期記憶障害の有意な軽減（図９）。

を認めた。24 ヶ月齢でアセタゾラミド負荷試験を行い脳血管反応性を比較検討したが、それぞれの群で15-25%程度の同様な血流増過がみられ、3 群間で違いはなかった。体重、筋肉量、頸骨長は ASK1KO 群において他の 2 群と比べ有意に保たれていたが、5XFAD
群、5XFAD+ASK1KO 群では差を認めなかった。また
脳重量は 3 群間で有意な差はなかった。以上より、
5XFAD マウスにおいては、加齢に伴う体重減少、長期記憶障害（水迷路）、筋肉量の低下はみられたが、不安
行動、空間認識能力、脳重量においては野生型マウスと差を認めなかった。また ASK1 の欠損により短期記
憶障害のみ軽減した。
（研究 4）脳内 β-アミロイドタンパクの著明な沈着はみられるが、脳血流量や脳血管反応性は正常である
週齢の 5XFAD を用いて両側頸動脈の一過性閉塞（17分間）による虚血再灌流モデルを作製し、虚血の及ぼす影響とレニン・アンジオテンシン系の関与を調べた。
5XFAD の脳虚血再灌流モデルを作製し、アンジオテンシン受容体ブロッカーはアセタゾラミドによる脳血流
反応性、血圧、体重、脳重量には有意な影響を与えなかった。しかし Water maze test により認知機能低下を有意に抑制することがわかった。さらに、虚血再灌流でみられる海馬の神経細胞数の低下、血液脳関門の破綻、酸化ストレスの増加をアンジオテンシン受容体
ブロッカーは有意に抑制した。

図 9 慢性脳低灌流による認知機能低下の分子機序と酸化ストレス、
ASK1、p38 の役割

Ⅳ. 考 察（研究 1）血管性認知症の機序としては、高血圧や糖尿病などにより脳内動脈硬化が進行し慢性脳低灌流
状態による白質病変を形成し、認知機能が低下するこ31

（研究 2）高脂肪食摂取が肥満、インスリン抵抗性、後、その機序について更なる検討が必要である。

耐糖能異常を引き起こすことは良く知られているが、5XFAD の認知機能障害における ASK1 の役割を検討

高脂肪食の長期摂取の効果および認知機能に及ぼす影するために 5XFAD と ASK1 ノックアウトマウスを交響については十分わかっていない。本研究では、高脂配し、そのフェノタイプを各マウスと比較検討した。
5XFAD において ASK1 の欠損は短期記憶障害の軽減

肪食を長期摂取することが認知機能にどのような影響を認めたので ASK1 はアルツハイマー病における認知を及ぼすか、また ASK1 の関与の可能性について検討

機能低下に一部関与している可能性が示唆されたが、した。興味深いことに、高脂肪食を長期摂取すること
で認知機能が著明に低下することがわかった。しかも、その機序に ASK1 が関与していることが明らかとなっ今後さらなる検討が必要である。
（研究 4）アルツハイマーモデルマウス（5XFAD）
における脳虚血再灌流の影響を調べたところ、軽度のた。高脂肪食長期摂取は、脳において白質病変の形成、脳虚血によってアルツハイマーマウスでは海馬の神経

海馬での毛細血管数の減少、海馬神経細胞数の減少を細胞数減少、血液脳関門の破綻、酸化ストレスの増加、引き起こすことがわかり、高脂肪食長期摂取による認

認知機能の低下等、脳虚血に対して抵抗性が減弱して知機能障害にはおそらく慢性脳低灌流による海馬神経いる可能性が示唆された。そして、アンジオテンシン

細胞障害と白質病変の形成が関与していると考えられ受容体ブロッカーがこれらの脳障害を有意に抑制したる。一方、β アミロイド蛋白の沈着は高脂肪食摂取にことから、脳内レニン・アンジオテンシン系がアルツ

よって増加はみられなかったことから、このモデルでハイマーマウスにおける虚血抵抗性の低下に一部関与の認知機能低下に β アミロイド蛋白の関与は少ないとしている可能性がある。最近では、脳内レニン・アン

考えられる。さらに、ASK1 欠損マウスでは高脂肪食

ジオテンシン系の活性物質としてアンジオテンシンⅡを長期摂取しても上述の脳病変は有意に減少していたのみならず、アンジオテンシン(1-7)が脳のさまざまなことから白質病変や海馬神経細胞障害の機序に ASK1

病態生理に関与していることが注目されており、今後、
脳内AT1受容体を介する作用のみならずアンジオテンが関与していると考えられる。上述のように高脂肪食

シン(1-7)の受容体である Mas 受容体の関与等につい摂取が肥満を引き起こすことはよく知られているが、て更なる検討が必要と思われる。

今回の実験では高脂肪食を極めて長期間摂取すると体重増加（肥満）から一転して体重減少が進行し、痩せ

Ⅴ. 結 論状態になることをみつけた。また、この痩せ状態（体(1)慢性脳低灌流に起因する認知症にASK1阻害薬や重減少）は、白色脂肪量の減少と骨格筋量の減少が関

p38 阻害薬が有用であることが動物実験で示された。

与していた。そして興味深いことに ASK1 欠損マウス(2)高脂肪食の長期摂取が認知機能障害を引き起こすこ

では高脂肪食による痩せが野生型マウスより著明であとが示され、その機序に海馬神経細胞障害や白質病変

り、その原因として骨格筋量のさらなる減少が関与しが関与することがわかった。また、高脂肪食摂取によていた。このように高脂肪食が長期摂取により痩せをる認知機能障害に ASK1 が関与することが示唆された。

引き起こすこと、そしてその機序に ASK1 が一部関与(3)アルツハイマーモデルマウスを用いた研究からしている可能性が示唆された。しかしながら、痩せ状

ASK1 がアルツハイマー型認知機能障害に一部関与し態と認知機能との間には有意な関連性は見られなかっていることが示唆されたが、今後さらなる検討が必要た。以上から、メタボリックシンドロームが認知機能である。(4)アルツハイマーモデルマウスの結果から、のリスク因子であることが良く知られているが、過剰

脳内 β アミロイドの沈着は脳虚血再灌流障害に対するな高脂肪食の慢性摂取が関与している可能性と、その抵抗性を減弱する可能性が示唆され、その機序に脳内機序に ASK1 が関与している可能性が示唆された。

レニン・アンジオテンシン系が関与している可能性がある。(5)本研究はすべて実験動物を用いた基礎的知見（研究 3）β アミロイド沈着・凝集により引き起こさであるので、その臨床的意義を明らかにするためのト

れるアルツハイマー病モデルである 5XFAD では認知

ランスレーショナルリサーチが今後必要であることは機能の低下のみならず、加齢に伴う体重減少、筋肉量

言うまでもない。

の減少がみられた。一方、不安行動、空間認識能力の変化は認められなかった。このようにアルツハイマー

Ⅵ. 研究協力者
長谷川 雄 熊本大学大学院生命科学研究部・講師

モデルマウスでは、単に認知機能の障害のみならず加齢に伴う全身的な変化がみられることは興味深い。今

32

鯉渕信孝
植川 顕

熊本大学大学院生命科学研究部・助教
熊本大学・脳神経外科

in angiotensin II-induced cardiac hypertrophy

中川隆志

熊本大学大学院医学教育部・大学院生

10) Dong YF, Kataoka K, Toyama K, et al.

馬 明杰

熊本大学大学院医学教育部・大学院生

Attenuation of brain damage and cognitive

外山研介

熊本大学大学院医学教育部・大学院生

impairment by direct renin inhibition in mice末田大輔

熊本大学大学院医学教育部・大学院生

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33

AESCULON（非侵襲心拍出量モニター）を用いた
脳心血管疾患合併維持透析患者の透析条件と血圧維持療法の適正評価

国立循環器病研究センター高血圧・腎臓科・医長

吉Ⅰ. 緒言（はじめに・目的）

原 史 樹

る同意が得られた場合とした。除外基準は、①本人

こ れ ま で に 報 告 さ れ て い る Impedanceによる同意が得られない場合、②ペースメーカーや

Cardiography 法を用いた心拍出量モニタリングで植え込み型除細動器の治療を受けている患者、③頸は、Gold standard とされる心拍出量の測定結果と部および左側胸部の皮膚状態が電極貼付に望ましく比べて精度が必ずしも高くなかった 1, 2。今回の研究ないと判断される場合、④高度の大動脈弁閉鎖不全に使用する非侵襲心拍出量モニターAESCULON は症がある患者、⑤広範囲な浮腫や胸水を認める患者、Electrical Cardiometry 法を用いた方法であり測定⑥金属プレート、人工関節などを上半身・上腕に埋3 、 4 。 Electrical

め込みされている患者、⑦担当医師の判断により、

Cardiometry 法とは、大動脈中の電気抵抗の変化率

当試験への参入が不適切と考えられる患者とした。

精度が非常に高いとされるを測定する方法のひとつである。４つのセンサーを

AESCULON によるモニタリングは、透析開始前 10

頸部（２つ）および左側胸部（２つ）に貼付し、外分より透析終了後 15 分まで施行し、HR、MAP、側一対の電極経由で一定振幅の交流電流を胸郭に印

CI、SVRI などを記録した。臨床的評価項目は、①

加し、内側一対の電極経由にて電圧を記録し、印加

透析前後の血液データ（総蛋白、アルブミン、尿素

される電流と測定電圧との比である伝導率の時間的

窒素、電解質、ヘモグロビン、C 反応性蛋白など）変化から、一回心拍出量を始めとした各種指標をリ②心エコー図検査データ［左房径、心室中隔壁厚、アルタイムでモニタリングすることが可能である 4。

左心室後壁厚、左心室拡張末期径、左心室収縮末期

当センターは脳心血管疾患患者の治療を担う専門施

径、Fractional shortening、左心室流入波速度比設であるため、脳心血管合併症を有する維持透析患（E/A 比）、E 波減衰時間、大動脈弁または僧帽弁狭者の血液透析を行うことが少なくない。そこで、血窄症がある場合の弁口面積および圧較差、大動脈弁

液透析中に AESCULON を用い心拍数（HR）、平均

または僧帽弁の閉鎖不全症がある場合の逆流の程度

血圧
（MAP）
、
心係数
（CI）
、
全身血管抵抗係数（SVRI）など］③透析中の総除水量、除水速度、血圧維持目などのモニタリングを行い、透析条件や血圧維持薬

的の薬剤投与の有無、薬剤の種類と投与量とした。
統計解析：血圧維持療法の有無により 2 群に分類の種類による影響や効果を検討した。

し、
臨床評価項目についてt-testを用いて比較した。

Ⅱ. 対象・方法

さらに、AESCULON によって得られた HR、MAP、本研究は、「横断研究」である。本研究遂行にあたり

CI、SVRI を t-test を用いて比較した。また、体重国立循環器病研究センター倫理審査委員会の承認を増加量（ΔBW）、除水速度（UFR）、CI および SVRI

得た（研究課題番号 M24-76）。選択基準は、当センの変化度（ΔCI、ΔSVRI）と MAP の変化度（ΔMAP）

ター入院中で維持血液透析を受けている成人患者で、の相関の有無について検定を行った。ソフトウエア

説明書を通じて研究の詳細を説明し、同意文書によは JMP10（SAS Institute Inc., Cary, North

34

Carolina, USA）を用いた。

Ⅲ. 結果（成績）血圧維持療法群（14 例）において非療法群（26 例）と比較して、弁膜症の合併頻度が高かった（血圧維
持療法群 42.9% vs. 非療法群 0%, p=0.0003）が、
年齢、性別、糖尿病、脂質代謝異常症、降圧薬の投与頻度に有意差を認めなかった。透析前に総蛋白、アルブミン、尿素窒素、尿酸、ヘモグロビン値などに 2 群間で有意差を認めなかったが、K 値は血圧維
持療法群で高値であった（血圧維持療法群 4.7±0.8
vs. 非療法群 4.2±0.6 mEq/L, p=0.0357）。心エコー
図検査所見では、左房径、左心室径、左心室収縮能や拡張能に有意差を認めかなったが、三尖弁逆流圧
較差は血圧維持療法群で有意に高値であった（血圧維持療法群 30.3±11.7 vs. 非療法群 16.9±13.6
mmHg, p=0.0065）。UFR は血圧維持療法群で非療法群と比較して有意に高値であった（680.7±162.5
vs. 360.8±271.2 mL/hr, p=0.0003）。透析前に血圧維
持療法群で HR が多く、MAP と SVRI は低値であった（HR: 血圧維持療法群 78.9±16.0 vs. 非療法群
67.4±8.9 bpm, p=0.0057, MAP: 血圧維持療法群
79.1±18.0 vs. 非療法群 90.3±12.9 mmHg, p=0.029,
SVRI: 血圧維持療法群 2475.4±554.6 vs. 非療法群
3265.3±1053.3 dyn・s・cm-5・m2, p=0.013）。透析
3 時間後にも血圧維持療法群で HR は多く、MAP、
SVRI は 低 値で あった （ HR: 血 圧 維持療 法群
77.9±13.6 vs. 非療法群 65.9±8.9 bpm, p=0.0017,
MAP: 血圧維持療法群 79.4±15.9 vs. 非療法群
90.9±12.8 mmHg, p=0.0169, SVRI: 血圧維持療法
群 2624.5±662.6 vs. 非 療 法 群 3471.6±887.4
dyn・s・cm-5・m2, p=0.0034）。CI は透析前、3 時
間後ともに 2 群間で有意差を認めなかった。ΔMAPと ΔSVRI の間に正相関を認めたが、ΔMAP と ΔCI、
ΔBW、UFR の間には関連はなかつた（図）。高張溶
液投与群（13 例）は非投与群（27 例）と比較して、

r=0.393

透析 3 時間後に MAP と SVRI が低値であったがP=0.0121（MAP: 高張溶液群 78.1±15.7 vs. 非高張溶液群
91.1±12.6 mmHg, p=0.0076, SVRI: 高張溶液群
2636.1±688.2 vs. 非 高 張 溶 液 群 3434.6±891.1
dyn・s・cm-5・m2, p=0.0072）、交感神経刺激薬投与

図：ΔMAP とΔCI、ΔBW、UFR、ΔSVRI の相関群（6 例）と非投与群（34 例）の比較では、透析 3時間後に MAP、SVRI に有意差を認めなかった。

Ⅳ. 考 察脳心血管合併症を有する維持透析症例の血液透析を行う場合、出来る限り血行動態が安定することが35望ましいが、透析関連低血圧などを合併する症例で腎臓科・医長は血圧を維持することは困難であることが少なくな

岸田真嗣 国立循環器病研究センター・高血圧・

い 5。さらに血圧低値の原因は、ドライウエイトの下腎臓科・医師方設定、過大な除水速度、低心機能、自律神経機能

小川浩司 国立循環器病研究センター・臨床工学部・障害、低アルブミン血症、薬剤（ナファモスタット、

臨床工学技士ACE 阻害薬）、アセテート透析液など多岐にわたる

西垣孝行 国立循環器病研究センター・臨床工学部・ことが報告されており 5、原因の同定も容易とは言え臨床工学技士ず、原因に対する治療方法も確立しているとは言い中﨑宏則 国立循環器病研究センター・臨床工学部・難い。

臨床工学技士

今回我々の検討結果において、血圧維持療法群と石塚 梓 国立循環器病研究センター・高血圧・非療法群の比較を行ったところ、心エコー図検査所

腎臓科・専門修練医
林 輝行 国立循環器病研究センター・臨床工学部・

見の下大静脈径および心機能に有意差を認めず、
AESCULON データの CI に有意差を認めないこと

臨床工学技士長
河野雄平 国立循環器病研究センター・高血圧・より、ドライウエイトの下方設定や低心機能が血圧

腎臓科・部長維持療法群における血圧低下の原因である可能性は低いと考えられた。また、血中アルブミン値や ACE
阻害薬の投与頻度にも有意差を認めなかった。除水Ⅶ. 参考文献

速度は血圧維療法群で非療法群と比較して有意に大きかったため、血圧低下の原因のひとつである可能

1） Fuller-HD. The validity of cardiac output

性があるものの、血圧変化度とは関連性は認められ

measurement by thoracic impedance: a

ず、関与は小さいものであると考えられた。

meta-analysis. Clin Invest Med, 15:103-112,

AESCULON で得られたデータで興味深い点は、

1991.

SVRI の変化度と血圧変化度との間に関連性が指摘

2） Raaijmakers-E, Faes-TJ, Scholten-RJ et al. A

されたことや、血圧維持療法群では、透析開始前よmeta-analysis of three decades of validating

り SVRI が低値であったことである。さらに、血圧thoracic Impedance cardoiography. Crit Care

維持療法の内、高張溶液投与群では SVRI は非投与

Med, 27:1203-1213, 1999.
3） Norozi-K,

群と比較して有意に低値となるが、交感神経刺激薬

Beck-C,

Osthaus-WA

et

al.

投与群では非投与群と比較して有意差を認めないこElectrical velocimetry for measuring cardiacとより、少なくとも今回検討を行った症例群に限っ

output in children with congenital heartては、末梢血管抵抗が低値であることが、透析中のdisease. Br J Anaesth, 100:88-94, 2008.

血圧低値の原因のひとつである可能性が考えられた。

4） Schmidt-C, Theilmeier-G, Van Aken-H et al.

さらに、血圧維持目的の対策として、除水速度の抑Comparison of electrical velocimetry and制や高張溶液投与による Plasma refilling の促進よtransoesophageal doppler echocardiography

りも、末梢血管抵抗の維持や上昇作用を有する交感

for measuring stroke volume and cardiac

神経刺激薬の方が有用である可能性があるものの、

output. Br J Anaesth, 95:603-610, 2005.
5） Hirakata-H,

今後より詳細な検討が必要である。

Japanese
Guidelines

Ⅴ.これまでの結論（まとめ）Nitta-K,

Inaba-Metal.

Society for Dialysis Therapy
forManagementof

透析中の血圧低下には末梢血管抵抗低値の関与がCardiovascular Diseases in Patients on

大きいことが示唆された。血圧維持目的で投与されChronic Hemodialysis Therapeutic Apheresis

る高張溶液および交感神経刺激薬の有用性評価は、

and Dialysis, 16:387-435, 2012.

今後より詳細な検討が必要である。

Ⅵ. 研究協力者
中村敏子 国立循環器病研究センター・高血圧・36

心房細動を合併する僧帽弁弁膜症患者に対する低侵襲手術の臨床試験

国立循環器病研究センター・副院長

小林

順二郎

される AF 患者

Ⅰ．緒 言
心房細動(AF)は最も一般的な不整脈であり、僧帽弁手術を受けた患者の 40～60％が心房細動を合併

2） 僧帽弁形成・置換（人工弁）のために、MICSしている。僧帽弁手術だけでは心房細動は治らず、手術を行う患者

結果として脳卒中を引き起こすことになる 1）。

3） 20 歳以上の患者

心房細動に対する外科手術として、
1987 年に Cox

除外基準は以下の通りとする。

らによって、それまでは根治的な非薬物療法は不可

1） 房室回帰性頻拍（AVRT）の患者能と考えられていた心房細動に対するメイズ手術が2） NYHA 分類でクラスⅣの患者開発された 2)。その後、手術の簡略化や低侵襲化あ3） 左室駆出率が 30％以下の患者

るいはより生理的な心房興奮の回復を目的として、

4） 心原性ショックなど緊急の心臓手術または再開

心房切開線の変更、凍結凝固や高周波エネルギーに心術が必要な患者

よる切開線の代用、あるいは切開線の簡略化等が行

5） 左房径が 7.0 ㎝を超える患者

われてきた。手術の危険性は弁膜症手術等の成人心

6） 術前に、動脈内バルーンポンプまたは強心薬の臓手術とほぼ同様であり、適切な症例に施行すれば静脈内投与が必要な患者

70～90%で心房細動を洞調律に復帰させる。そして、

7） 透析が必要な腎不全または肝不全の患者

僧帽弁形成術や人工弁置換術を行う際にメイズ手術

8） 余命が 1 年未満の患者を併施することにより、術後脳梗塞の発生率低下が

9） 妊娠しているまたは術後 12 ヵ月以内に妊娠希認められる 3）
。一方、右小開胸で、僧帽弁弁膜症に望がある患者対 す る 低 侵 襲 心 臓 手 術 (Minimally Invasive10）現在、進行性の全身性感染症と診断されている

Cardiac Surgery ：MICS)が行われるようになって患者きたが、AF に対するメイズ手術を、現在市販され11）登録の 6 週間以内に心筋梗塞を発症した患者ている従来の器機でクライオアブレーションを行う

対象となる被験者に対し、試験内容について、別ことは、その大きさのため困難であった。今回メドに定める同意説明文書に基づいて十分に説明し、被トロニックス社製 Cardioblate CryoFlex Surgical

験者が内容をよく理解したことを確認した上で本試

Ablation System を用いて胸骨切開術より侵襲性の験への参加について、被験者の自由意思による同意

低い MICS 術にてクライオ・メイズ手術を行いそのを文書で得るものとする。併用禁止薬、併用禁止療有用性・安全性を明らかにしたい。

法は定めない。
プライマリーエンドポイント
1） 6 ヵ月時点のホルター心電図記録より、AF が 1

Ⅱ．対象・方法

分以上持続しなかった患者の割合

僧帽弁置換術或いは弁形成術を必要としている心房細動患者を対象として Cardioblate CryoFlex

セカンダリーエンドポイント

Surgical Ablation System を使用し、MICS にてク

1） 遠隔期の MACCE（主要心脳血管イベント）発

ライオ・メイズ手術を行う。選択基準は以下の通り

生率

である。

2） 安全性評価項目

1） HRS/EHRA/ECAS ガイドラインによって定義

有害事象の定義37

有害事象とは、当該機器の使用により生じた全ての好ましくない又は意図しない疾病又は障害並びにその徴候（臨床検査値の異常を含む。
）のことであり、当該機器との因果関係の有無は問わない。問診および観察により有害事
象の有無を調査し、有害事象が認められた場合には、追跡調査を実施するとともに、以下の項目について症例報告書に記入する。
（1）有害事象名（病名、症状、検査値異常など）（2）発現日および転帰日（3）重篤度（「医薬品等の副作用の重篤度分類
基準について」に従う）（4）処置 （治療の有無および治療内容）（5）有害事象の転帰 （1.回復（消失） 2.軽快 3.未回復（不変） 4.後遺症 5.死亡 6.
不明）試験終了時に判断する。
（6）試験機器との因果関係 （1.明らかに関連あり 2.おそらく関連あり 3. 関連なし 4.不明）
以下のいずれかに該当するものを重篤と定義する。なお、重篤度の判定において重篤と判断された場合には、緊急報告を行う。
（1） 死に至るもの（2） 生命を脅かすもの（3） 有害事象の治療のための入院の延長が必要となるもの（4） 永続的または顕著な障害・機能不全に陥るもの（5） 先天異常を来たすもの（6） 上記に挙げるものに準じて重篤であるもの有害事象ごとに試験機器との因果関係について、判定基準を参考にして症例報告書に記入する。

図 2．自由に曲げることができる Cardioblate CryoFlex の先端

図３．心房上に冷凍凝固を行い電気的な隔離線を作成し、異常伝導路をブロックする（クライオ・メイズ手術）

Ⅲ．結 果
Cardioblate CryoFlex Surgical Ablation Systemを用いた先進医療Bを厚生労働省と事前面談を行ったところ、メドトロニック社の FDA 認可時の申請情報を適切に受けられないこと、さらにセンチュリ
ーメディカル社が、Atricure 社製 Cardiablation
system を従来の器機の一部改変で申請する予定が判明した。このため PMDA への申請を中断せざるを得ず、従来器機での MICS 下のクライオ・メイズ
手術を行っている。近い症例、この器機を用いた治験に移行する可能性もある。
これまでに発作性 AF を合併した僧帽弁閉鎖不全(MR)に対する MICS 僧帽弁形成術と同時に 8 例にクライオ・メイズ手術を施行した。全例男性で手術時年齢は平均 58.4±8.9 歳であった。7 例は後尖病変で切除縫合を、1 例は前尖病変で腱索再建を施行した。人工弁輪を全例に使用した。手術時間は平均244±27 分で、人工心肺時間は平均 134±15 分、大動脈遮断時間（心停止時間）は平均 101±13 分であった。術中経食道エコーでの僧帽弁逆流はいずれもtrivial 以下であった。術後経胸壁エコーでの僧帽弁図１．右小開胸によるクライオ・メイズ手術

逆流は、いずれも trivial 以下で、術後平均 7.6 日に退院した。
退院時の心電図では全例洞調律であった。
術後遠隔期の心電図では、全例洞調律で、Holter

38

ECG を施行した 5 例では、AF を認めなかった。

考えられる。1 例において洞機能不全を認めたが、遠隔期の有害事象は、1 例に洞機能不全に対する

これは従来のクライオ・メイズ手術でも認めうる事

ペースメーカー植込みであった。

象である。しかしながら、従来のクライオ装置は広く心房筋を損傷したり、洞結節動脈の狭窄や閉塞をⅣ．考 察

起こしたりする可能性もあるため、新しい国立循環器病研究センターにおいて、僧帽弁手術

cryoablation デバイス 9), 10)を本邦に早期に導入と同時にメイズ手術を施行した症例の早期成績としすることが重要と思われる。

ては、退院時の洞調律回復率は 73%であった。我々

Ⅴ．結 論の施設では、初期にはすべての AF 症例に対して、メイズ手術を行ってきたが、その結果から、メイズ手

発作性 AF を合併する僧帽弁弁膜症患者に対する術のよい適応として、1) AF 歴 10 年以下、2)心電図

MICS 僧帽弁形成術とクライオ・メイズ手術の同時手の V1 誘導のｆ波 0.15mV 以上、3)胸部 X 線での心胸術は妥当と思われる。

郭比 65%以下、4)心臓超音波検査での左房径 65mm 以
下があげられる。これらの基準をすべて満たせば洞Ⅵ．研究協力者

調律に復帰する確率は 90%以上である 4)。

藤田知之

僧帽弁手術に、メイズ手術を同時に行った場合の国立循環器病研究センター・心臓血管外科・医長

遠隔期 AF 回避率は、４年で 64.4%、８年で 61.2%で秦 広樹あった。僧帽弁形成術あるいは生体弁による弁置換

国立循環器病研究センター・心臓血管外科・医師

術では、ワーファリンによる抗凝固療法は術後３ヶ島原佑介

月を越えると不要になることから、AF に対するメイ

国立循環器病研究センター・心臓血管外科・医師

ズ手術はできる限り行うべきであると考えられる。

佐藤俊輔

メイズ手術施行後の遠隔期の心事故回避率は、退院

国立循環器病研究センター・心臓血管外科・医師

時洞調律の症例では４年で 90.5%、
８年で 81.5%であったのに対し、AF 症例では、４年で 76.3%、８年でⅦ．参考文献65.3%と不良であった 4)。脳梗塞の発生を低下させ

1) 循環器病の診断と治療に関するガイドライン

るためにも、洞調律回復が期待される症例には、積(2010 年度合同研究班報告）.不整脈の非薬物治

極的にメイズ手術を行うべきであることが明らかと療ガイドライン（2011 年改訂版）
2) Cox JL, Schuessler RB, Boineau JP. The

なっている 5)-7)。
我々は、術後心機能の面からも、術前左室機能低surgical treatment of atrial fibrillation:

下を有する患者に対しても、積極的にメイズ手術を

Development of definitive procedure. J行っている。クライオアブレーションを多用したメ

Thorac Cardiovasc Surg 1991; 101: 402-405

イズ手術では、心停止時間が、僧帽弁手術に加えて

3) Itoh A, Kobayashi J, Bando K, et al. The

わずか 15-20 分程度延長するのみであり、洞調律に

impact of mitral valve surgery combined withより、不全心では心拍出量が 20%以上増加すること

maze procedure. Eur J Cardio-thoracic Surg

から、術前の左室機能によらずメイズ手術を積極的

2006; 29: 1030-1035に行うべきであると考えている。AF を合併する僧帽

4) Kobayashi J, Kosakai Y, Nakano K, et al:

弁閉鎖不全において、弁形成術に加えて、maze 手術

Improved success rate of the maze procedureを行うことで洞調律に復帰すれば、左室容積は術前in mitral valve disease by new criteria forより洞調律の患者と同程度にまで縮小する事が明ら

patients' selection.

かになっている 8)。

Surg 1998; 13: 247-252

Eur J Cardio-thorac

今回 MR に対する MICS 僧帽弁形成術においてクラ

5) Nakajima H, Kobayashi J, Bando K, et al:

イオ・メイズ手術を行うことで、著しい心停止時間

The effect of cryo-maze procedure on earlyの延長や僧帽弁逆流の残存・再発も認めなかった。

and intermediate term outcome in mitral

対象が持続性 AF でなく、発作性 AF ではあるが、遠valve

隔期に1例もAFを認めていない成績は良好なものとCirculation 2002: 106 (Suppl. I): I-46-50

39

disease:Casematchedstudy.

6) Funatsu T, Kobayashi J, Nakajima H, Iba Y,
Shimahara Y, Yagihara T. Long-term results
and reliability of cryothermic ablation based
maze

procedureforatrialfibrillation

concomitant with mitral valve surgery. Eur J
Cardiothorac Surg 2009; 36: 267-71
7) Fujita T, Kobayashi J, Toda K, Nakajima H,
Iba Y, Shimahara Y, Yagihara T. Long-term
outcome of combined valve repair and mazeprocedure

for

nonrheumatic

mitralregurgitation. J Thorac Cardiovasc Surg
2010; 140: 1332-7
8) Kobayashi J, Sasako Y, Bando K,et al:
Eight-year experience of combined valve
repair for mitral regurgitation and mazeprocedure.

J

Heart

Valve

Dis

2002;

11:165-172
9) Murphy DA, Miller JS, Langford DA, et al.
Endoscopic robotic mitral Valve surgery. J
Thorac Cardiovasc Surg 2006; 132:776-81
10) Gammie JS, Didolkar P, Krowsoski LS, et al.
Intermediate-term outcomes of surgical atrial
fibrillation correction with the cryo-mazeprocedure. Ann Thorac Surg 2009; 87: 1452-940

大動脈手術に関する感染症の検討

国立循環器病研究センター血管外科・部長

湊 谷 謙 司I．緒 言であった。治療は全例抗生剤点滴加療を行い、30 例

胸部大動脈術後の人工血管感染は非常に重篤な合で開胸心嚢内洗浄を行い、6例に再人工血管置換術、併症の一つであり、敗血症、吻合部の破綻などの致

17 例に大網もしくは腹直筋充填術を行った。13 例

命的な病態を併発し、未解決のまま残された重要なに vacuum assisted closure（VAC 療法）を行った。

検討課題である。その発生率は人工血管置換手術の

再人工血管置換のグラフト内訳は、凍結保存同種血0.9～1.9%と報告され、死亡率は 25～75%と非常に

管2例、
リファンピシン浸透ダクロン人工血管1例、高率である。欧米からの代表的な報告である Coselli

ダクロン人工血管 3 例であった。

らの報告をみても、再手術後の病院死亡率は 42%と全体の病院死亡は 12 例（38.7%）であった。死因は非常に高率である。しかしながらこれまでの報告に敗血症 8 例、周術期心不全 3 例、脳出血 1 例であっおいては、未だ包括的なものが存在しておらず、そた。再人工血管置換症例 6 例中 3 例死亡（50%）
、大の発生頻度・治療法・その予後については不明であ（35.3%）、網もしくは腹直筋充填術17 例中6 例死亡る点が多い。

ＶＡＣ療法 13 例中 5 例死亡（38.5%）であった。Ｍ

胸部人工血管感染に罹患した患者において、本邦でＲＳＡ人工血管感染症例 21 例の病院死亡率はの疫学、治療法、危険因子、治療法、予後を症例対47.6%であった。2007 年以前の前期群 14 例と 2008

象研究にて検討する。

年以降の後期群 17 例を比較すると、病院死亡率は前期群 50.0%、後期群 23.5%と後期群の症例の成績が優位に良好であった。
（p=0.050）累積 1 年生存率

Ⅱ．対象・方法
2000 年 1 月から 2013 年 12 月の間、当院で施行

57.7%、3 年生存率 53.6%、5 年生存率 53.6%であっした胸部大動脈人工血管置換術 1497 例中、人工血た。
（図１）病院死亡のリスク因子を表に示す。単変管感染と診断された 31 例（2.1%）を後方視的に検量解析の結果、初回術後 10 日以内早期発症症例討した。
（診断時平均年齢 64.1±15.3 歳、男性 24 例）(p=0.050)、後期群(p=0.050)、ＭＲＳＡ感染(p=0.045)

初回手術は大動脈基部置換術 6 例、上行大動脈置換がリスク因子であった。

術 4 例、全弓部置換術 21 例であった。緊急手術は 7症例であった。

表 病院死亡リスク因子 単変量解析
因子

Ｐ値

オッズ比

95%信頼区間

男性

0.535

1.786

0.090-0.349

年齢

0.228

1.033

0.980-1.09

した症例は 10 例、初回手術から発症までの期間は中MRSA 感染

0.045

9.900

0.011-0.945

央値で 17 日であった。確定診断方法は開胸心嚢水培

前期群

0.050

4.333

0.928-20.244

養 22 例、ＰＥＴ5 例、ガリウムシンチグラフィー2

術後 10 日以内

例、一時的心外膜ペースメーカーリード培養 2 例で

発症

0.050

5.319

0.035-1.000あった。起炎菌は黄色ブドウ球菌が 24 例（77.4%）

再人工血管置換術と高率であり、うちＭＲＳＡは 21 例であった。その

0.530

1.776

0.093-3.391

大網・筋皮弁充填術

他の起炎菌として、緑膿菌 1 例、連鎖球菌 1 例、ア

0.471

1.714

0.396-7.427

ＶＡＣ

0.981

1.018

0.235-4.407

Ⅲ. 結 果
初回手術入院中発症した症例は 21 例、退院後発症

クネ菌 1 例、腸球菌 1 例、カンジダ 1 例、不明 2 例

41

ることがわかった。本研究を踏まえ、今後更なる治療予後向上が期待できると思われた。

Ⅵ．研究協力者
湊谷謙司

国立循環器病研究センター・心臓血管外科・部長

佐々木啓明 国立循環器病研究センター・心臓血管
外科・医長
田中裕史

国立循環器病研究センター・心臓血管
外科・医師

清家愛幹

国立循環器病研究センター・心臓血管
外科・医師

糸永竜也

国立循環器病研究センター・心臓血管

Ⅳ．考 察

外科・医師

胸部人工血管感染の予後は現在においても非常に尾田達哉

国立循環器病研究センター・心臓血管不良であり、その死亡率は 37%－42%と報告されて外科・医師

おり、人工血管置換術後のもっとも重篤な合併症のⅦ．参考文献一つである。[1-4]1)

本研究の結果、当院での胸部大動脈人工血管置換

Coselli JS, Crawford ES, Williams術の予後は、病院死亡率 38.7%、１年生存率 57.7％

TW Jr,であり、依然として不良である。特にＭＲＳＡ人工DR, Harris RL, et al. Treatment of

血管感染の死亡率は 47.6%と高率であり、特に予後

postoperative

infection

不良であった。しかしながら、2008 年以降の後期群

ascendingandの病院死亡率は優位に低下しており、（23.5%）近年

aortic arch, including use of viable

徐々に治療成績が向上してきている。前期群・後期

omentum and muscle flaps. Ann

群の治療の違いとしては、１．ＶＡＣ療法の導入、Thorac Surg 1990;50:868-81.
2)２．抗ＭＲＳＡ薬リネゾリドの使用開始、３．エン

Bradshaw MW, Wiemer

aorta

of

transverse

Coselli JS, Köksoy C, LeMaire SA.

ドトキシン吸着療法の使用開始、がある。齊木らのManagement

報告では、ＶＡＣ療法は、縦隔炎を伴う胸部人工血

graft infections. Ann Thorac Surg.

管感染で有用であったとしている。[5] 当院でも1999;67:1990-3.

2008 年以降採用しており、その単独使用では有意差

3)

T.

Oda,

of

K.

thoracicMinatoyaaorticetal.

Prosthetic vascular graft infection

は出ていないが、近年の成績向上の一助となっている可能性は高い。また、2006 年以降、当院でも抗Ｍ

through a median sternotomy: a

ＲＳＡ薬であるリネゾリドの投与を開始している。

multicentre

リネゾリド投与症例は 5 例であり、全例退院し、死Cardiovasc Thorac Surg. 2015 Feb

亡例を認めなかった。また、2010 年以降 4 例に敗血27. pii: ivv024.
4)症時にエンドトキシン吸着療法を施行しており、4review.

Interact

Suzuki T, Kawamoto S, Saiki Y.

例とも生存し得た。この 3 種類の治療に合わせて、Contemporary

近年の手術成績の向上が治療予後改善に寄与していsurgical management of prosthetic

ると思われる。

graft

infection

outcome
after

a

of

the

thoracicaortic replacement: is there a room
to consider vacuum-assisted wound

Ⅴ．結 論

closure

今回の研究により、胸部人工血管感染症は、依然

asanalternative?

Genとして重篤な疾患であることが判明したが、医学のThorac Cardiovasc Surg 2014;DOI

進歩により、徐々にその治療成績が向上してきてい10.1007/s11748-014-0451-5

42

5)

Saiki

Y,

Kawamoto

Tabayashi

K.

S,

An

Sai

S,

effective

vacuum-assisted closure treatment
for mediastinitis with aortic arch
replacement.
CardioVasc

Interactive
ThoracSurg

2008;7:712-4.

43

様々な心血管疾患における酸化ストレスの関与に関する基礎および包括的大規模臨床検討

熊本大学大学院生命科学研究部循環器内科

小Ⅰ. 諸 言教授

川 久 雄

また、抗酸化酵素であるチオレドキシンの血漿中の値も不安定狭心症患者 9)や、耐糖能異常患者 10)

血管内皮機能障害は多くの心血管病の前駆段階であり増悪因子でもあることから、その発症機転や病で有意に増加していことを明らかにした。

態への関与機序を明らかにすることが極めて重要で本研究では、これまでの基礎研究を踏まえて
eNOS アンカップリングを中心とした ROS によるある。
我々は以前より一貫して、血管内皮機能障害の循

血管内皮機能障害の様々な心血管病への関与メカニ

環器疾患における関与メカニズムを主に酸化ストレ

ズムを様々な新しい循環器疾患病態モデル動物を用ス（ROS; Reactive Oxygen Species）や一酸化窒素

いて検討する基礎検討と、これまで報告の全くない（Nitric Oxide; NO）を中心に、動物モデルを用い

eNOS アンカップリングを産生源とした ROS をはた基礎研究と、実際の心血管病患者を対象にした臨

じめ、実際のヒト病態における ROS 関与の有無を床的検討を一貫して行ってきた。

新しいバイオマーカーを用いて臨床的に検討するト

例えば、循環器領域でもっとも重要な分子の一つ

ランスレーショナル・リサーチを展開する。

である NO を産生する内皮型 NO 合成酵素
（eNOS）

つまり、
eNOS アンカップリングのみならず ROSの機能不全である eNOS アンカップリング現象ががどの程度、各種循環器疾患に関与し予後に影響をROS の産生源になるという新たな知見を詳細なメ与えるか、様々な ROS のバイオマーカーを用いてカニズムとともに動物実験を中心とした基礎研究で包括的に検討する予定である。

明らかにしており 1,2)、さらに、NADPH xodase

これらにより、心血管病に対する新たな診断ツーやキサンチンoxidase などのいわゆる
“古典的”
ROS

ルの確立とともに新たな治療アプローチについての産生システムも様々な循環器病態の発症と進展に関知見がえられると考える。

与することを基礎的に検証し 3,4)、その結果を報告している。また、ROS との関連ということで、ROS

Ⅱ．対象・方法

誘導性のシグナル分子の探索と機能解析も研究して本研究では主に下記の研究を同時進行的におこなっていく。

おり、細胞のアポトーシスを惹起するシグナル分子
MAPKinase Kinase Kinase (MAPKKK)である
Apoptosis signal regulating kinase -1 (ASK1)を中① 各種循環器疾患での新規 ROS バイオマーカー

心に、その病態の関与のメカニズムを ASK1 遺伝子の有効性に関する検討（臨床研究）② 各種循環器疾患における ROS 産生メカニズム

欠損マウスを用いて検討し、様々な心血管疾患における同分子の重要性を証明した 5,6)。

およびその役割の解明（基礎研究）

臨床研究では、尿中の ROS の代謝物であるバイ
オピリン値が心不全患者では上昇しており、その重上記①に関しては、近年では実際の臨床病態での症度とも有意に相関すること、尿中のROS 関与について検討しており、ROS のひとつで8-hydroxy-2'-deoxyguanosine が、急性心筋梗塞患ある Hydroperoxide の代謝物を新しい ROS マーカ

者に対する緊急の再灌流療法ののちに、やはり血中ーである d-ROM；derivatives of reactive oxygenで増加することなどを明らかにしている 7,8)。

metabolites として専用の測定器を用いて定量し、

44

循環器疾患との関与ならびに予後予測マーカーとし

テル検査施行時に採血を行い、eNOS アンカップリての有用性を既存のROSマーカー（8-OHdGなど）

ングの原因であるビオプテリン代謝異常のマーカーと比較検討をおこなう。

である血中 BH4/BH2 比ならびに前述の ROS マー

具体的には、冠動脈疾患患者における d-ROM 値

カー（血中 d-ROM、尿中 8-OHdG など）を測定す

が、冠動脈病変の重症度や複雑性と相関しており有る。

用な予後予測マーカーとなりえるかること、さらにさらに血管内皮機能の指標としては、新しい非侵慢性心不全患者を、心不全の分類である左室収縮保襲的な生理的血管内皮障害測定装置である

持 型 心 不 全 （ HFNEF; Heart failure with

Endo-PAT2000（図 1）を用いて客観的・定量的にnon-reduced left ventricular ejection fraction）と、測定をおこなう 14)。これにて、現在注目され新た

左室収縮低下型心不全（HFREF; Heart failure

な治療法の確立が急務である循環器疾患であるwith reduced left ventricular ejection fraction）に(1-1) 心拡張不全心不全（HFNEF）、(1-2) CKD、

分けてそれぞれ d-ROM 値を定量化し、心不全重症（1-3）CAD に対する血管内皮機能障害の関与、な度（NYHA 分類）との相関や心血管イベントの予測

らびに ROS を中心とした関与機序の検討を行う。

マーカーとなるうるかを検討し、HFNEF と
HFREF での ROS 関与の割合など相違点を明らかにし、治療法の確立された HFREF と違い、未だ治
療法や病態機序の解明がすすんでいない HFNEFの新たな治療法・診断法の確立に寄与したいと考えている。
d-ROM に関しては、これまでも様々な疾患での有用性が散見されているが、循環器疾患への関与はそう多くない。心房細動に対する経皮的カテーテル
アブレーション後の再発に対してこれが有用な予測ツールになりうる報告がなされたが 11)、他の循環

図 1 Endo-PAT2000 による末梢血管内皮機能の定量化

器疾患におけるある程度のボリュームをもつ臨床研
究はなされていない。

上記疾患はいずれも血管内皮機能障害が病態の進

これまでの既存の ROS 測定法と違い、d-ROM テ

展に関与することが基礎研究を中心に明らかにされスト（Diacron srl, Grosseto, Italy）は少量の血液でているが、これを実際の臨床研究で証明した報告は測定でき、測定時間も専用の測定機器（F.R.E.E.;

少ない。

Diacron srl）で 5 分あまりででき、測定手技もシンこと、eNOS アンカップリングなどの ROS 増加

プルなため検者間でバイアスがかかる可能性はない。

による血管内皮機能障害の心血管疾患関与を包括的

その有用性と信頼性に関してもほぼ確立されているに検討した大規模臨床研究は皆無のため、本研究でといえるため 12,13)、本研究ではこのツールを測定

上記(1)(2)(3)や他の循環器疾患でも d-ROM 測定のデバイスとして用いる。

有用性を明らかにし、簡便な測定ツールである
d-ROM が将来の心血管イベントの予測マーカーと（研究 1-1）心拡張不全での eNOS アンカップリンなり得るのはどのような疾患なのか？、既存の ROSグによる ROS の関与の臨床的検討

マーカーでは十分な心血管疾患のマーカーとなるも（研究 1-2）慢性腎臓病(CKD; chronic kidneyのは少ないが d-ROM の有用性はどうなのか、これ

disease)患者での血管内皮機能障害ならびに ROSら臨床的に重要な疑問を解決したい。

の関与の臨床的検討（研究 1-3）冠動脈疾患（CAD; coronary artery

・法令等の順守への対応：

disease）患者での ROS の関与の臨床的検討

事前に十分な説明を行い全ての患者より承諾書を得た後に血管内皮機能検査および採血を行う。血管・研究の方法：

内皮機能検査は非侵襲的なもので技術的にも特に問当科入院患者において入院時あるいは心臓カテー45題はないものと考えられる。保存した採血は鍵のか値が高い（全て p<0.01）ことがわかった。また、拡かる冷蔵庫に保管され、データは個人が特定できな張能の指標である E/e’値が高く、治療薬である β ブ

いよう番号を付す。

ロッカーやループ利尿薬の使用率が有意に高値（全て p<0.01）であることが示された。

患者情報の保管場所は熊本大学医学部付属病院内とし責任者は小川久雄（循環器内科診療科長）とす

さらに、HFNEF 患者において重症度によってる。終了後の資料は予後調査の資料として同部局でd-ROM 値を比較すると、235 人の NYHA II 度の保管する。さらに、測定終了後の検体は当科にてHFNEF 患者にくらべて、52 人の NYHA III/IV 度-20℃以下設計の冷凍庫にて維持管理する。

の重症心不全患者は、主に女性で（p<0.008）, 心房細動の合併、心不全入院の既往、BNP 値・高感度
CRP 値、左室の mass index（LVMI）がいずれも研究②に関しては、主に以下のような基礎研究をおこなっていく。

有意に高値であった（p<0.003, p<0.001, p<0.001,（実験 2）肺動脈性肺高血圧症の新しい分子機序のp=0.007, p=0.04）。また、d-ROM 値は重症のHFNEF 患者において有意に高値であった（405

基礎的検討[346-478] U.CARR vs. 338 [308-383] U.CARR,
p<0.001）。d-ROM 値とその他のバイオマーカーの・研究の方法：VEGF 受容体拮抗薬と低濃度酸素負荷によるヒ相関をみると、BNP 値（r=0.19, p=0.001）、（r=0.16,ト肺動脈性肺高血圧症の真のモデル動物を用いて、

p<0.01）、高感度 CRP 値（r=0.39, p<0.001）（図 2）

実験１と同様に抗酸化剤等を投与し効果を検討する。

とそれぞれ有意な正相関を認めた。

さらに同モデルを病理学的・生化学的に解析し、肺動脈性肺高血圧症の分子メカニズムを明らかにする。
現在までに Vitamin E をはじめ抗酸化薬による循環器疾患改善効果は臨床的には悉く証明されなかった。新たな ROS に対する介入方法が希求されているが、これらの動物実験で疾患背景に応じたより効率的な ROS に対する介入による心血管疾患予防・改善方法を確立したい。
・法令等の順守への対応：
動物実験は「熊本大学動物実験等に関する規則」
を遵守、熊本大学動物実験委員会承認を経て施行。

図 2 HFNEF 患者での d-ROM 値と高感度 CRP 値の相関

遺伝子改変動物を用いた実験は「熊本大学遺伝子組
さらに、287 人の HFNEF 患者を平均 20 か月フ

換え生物等第二種使用等安全管理規則」を遵守、学ォローアップしたところ、合計 71 の心血管イベン

内の安全委員会の承認を経て施行する。

トを認めた。さらに Kaplan-Meier 解析では、

Ⅲ．結 果

d-ROM 値が低値の群（median 以下、カットオフ（研究 1-1）心拡張不全での eNOS アンカップリン

値：346 U.CARR）は d-ROM 高値群に比べて有意グによる ROS の関与の臨床的検討に心血管イベントが少ないことがわかった

まず、当科に入院となった合計 221 名の心拡張不（log-rank test: P=0.01）（図 3）。

全（HFNEF）患者に対して、患者数と冠危険因子
や CAD の合併率をマッチさせた 212 名の非心不全の対象患者で臨床背景を比較検討した。結果、HFNEF
患者では、ROS のマーカーである d-ROM 値は有意に高値であった（343 [312-394] U.CARR vs. 336[288-381] U.CARR, p<0.001）。さらに、body mass
index
（BMI）
、
血中 BNP 値と高感度 C 反応性蛋白
（CRP）

46

図 3 HFNEF 患者での d-ROM 高値群は CV イベントが多い
図 4 血中 BH4/BH2 比と他のマーカーとの相関（Hirata Y, Ogawa H, et al. Int J Cardiol 2014）（Yamamoto E, Ogawa H, et al. Int J Cardiol 2015）

さらに Cox 比例ハザード解析においても、
ln-d-ROM 値は、有意かつ独立して心血管イベント

われわれの以前の報告どおり 17）、HFNEF 患者

発症を予測することが示された（ハザード比: 4.11,の末梢血管内皮機能障害が高度に低下していること

95%信頼区間: 1.04-16.2, p0.04）15）。

とあわせると、DS ラットを用いた基礎研究の結果と同様に、HFNEF 患者の血管内皮機能障害に
eNOS アンカップリングによる ROS の増加が深く

さらに、上記と同様の診断基準をみたした

関与している可能性が示唆された。

HFNEF 患者 64 名を対象に、患者数と冠危険因子
やCADの合併率をマッチさせた64名の非心不全の（研究 1-2）CKD 患者での血管内皮機能障害ならび対象患者で臨床背景を比較検討した。結果、HFNEFに ROS の関与の臨床的検討

患者では、ROS のマーカーである d-ROM 値は有意

前述したように、DS ラットは食塩負荷により著に高値であった（312.5 294.8-396.3 U.CARR vs.

明な血管内皮機能障害と CKD を発症するが、これ384.0 348.5-426.0 U.CARR, P<0.001）。

にROSによる血管内皮機能障害が関与することや、

さらに、心不全の安定した早朝内服前に採血を行い、HPLC 法を用いて血中の BH4 値と、その酸化eNOS アンカップリングが関与していることを我々物である BH2 値を測定し、eNOS アンカップリン

は基礎検討で既に明らかにしている。

グの指標とした。結果、リスクマッチさせた対照群

また、実際のヒト病態において CKD と末梢血管と比較しても、BH4 値は HFNEF 群で低下する傾内皮機能障害との関連を検討した報告を以前われわ
れは報告している 18）。具体的には、当科に入院し向にあり（対象 vs.心拡張不全患者；33.4±24.1 nM vs.

た連続 1000 症例以上の検討で、eGFR 値により分26.3±15.9 nM, P=0.051）、酸化物 BH2 は逆に有意類した CKD ステージが高い群ほど Endo-PAT によに上昇していた（対象 vs.心拡張不全患者；13.4±9.5って測定した RHI が低下していること、eGFR<60

nM vs. 16.8±10.1 nM, P=0.047）。このため eNOSの stageⅢ以上の CKD 患者（n=413）においては、

アンカップリングの指標となる BH4 の相対的低下を示す BH4/BH2 比の低下は有意であった（対象 vs.

非 CKD 患者(n=647)より有意差をもって末梢の血心拡張不全患者；3.21±2.05 vs. 2.05±1.62, P<0.001）。

管内皮機能（RHI 値）が低下していることも明らかにしている。さらに、CAD を合併している CKD 患

また、BH4/BH2 比とその他のバイオマーカーの者は、CAD のない CKD に比べて明らかに Ln-RHI相関をみると、d-ROM 値と有意に負に（r=-0.181,が低下していた（0.499±0.183 vs. 0.582±0.206,

p=0.04）、末梢血管内皮機能の指標である RH index

P<0.001 ）。 Multivariate logistic regression（RHI；血管内皮機能の指標）値とは有意に正にanalysis では、
RHI 低下は CKD 患者において CAD（r=0.233, p=0.009）、さらに心拡張能の指標である

合併の独立した相関因子であった 18）。

E/e’値と（r=-0.26, p=0.003）それぞれ有意に相関をさらに引き続いての研究では、当科に入院となっ認めた（図 4）16）。

47

た合計 188 名の CKD 患者に対して、患者数と冠危険因子などをマッチさせた 188 名の非 CKD の対象患者で臨床背景を比較検討した。結果、CKD 患者
では、ROS のマーカーである d-ROM 値は有意に高値であった（347.0 [301.8–391.8] U.CARR vs.
338.5 [299.8–384.3] U.CARR, p0.03）。さらに、
eGFR 値は CKD 群で有意に低いほか、血中 BNP
値と高感度 C 反応性蛋白（CRP）値が CKD 群で有意に高い（ともに p<0.01）ことがわかった。
また、d-ROM 値とその他のバイオマーカーの相関をみると、BNP 値（r=0.20, p<0.001）、（r=0.16,p<0.01）、高感度 CRP 値（r=0.31, p<0.001）（図 5）、

図 6 CKD 患者における d-ROM 高値群は CV イベントが多い

血清 P 値（r=0.14, p<0.02）とそれぞれ有意な正相（Hirata Y, Ogawa H, et al. Medicine 2015）

関を認めたものの、eGFR 値とは有意な相関は認め.Multivariate Cox hazard analysis では、d-ROM

なかった。
先の HFNEF の臨床検討と同様に、d-ROM 値は

は CKD 患者における心血管イベント発症の独立しいずれの病態でも高感度 CRP 値と比較的強い相関

た予知因子であった（ハザード比=1.76, 95%信頼区を認めており、“ROS”と”炎症”の病態における強い間=1.10-2.82, p=0.02）。
以上より、CKD 患者において末梢の血管内皮機連関を示唆するものである。

能だけでなくROSマーカーであるd-ROMは、
CAD
合併、
さらにはその後の心血管イベント発症の予測、
つまりリスク層別化に有用であることが示唆された
19)。
（研究 1-3）CAD 患者での ROS 関与の臨床的検討
まず、当科に入院となった合計 395 名の連続の
CAD 患者において、患者数と冠危険因子の合併率をマッチさせた 227 名の CAD 患者と非 CAD の対象患者で臨床背景を比較検討した。結果、CAD 患者では、ROS のマーカーである d-ROM 値は有意に
図5

CKD 患者における d-ROM 値と高感度 CRP との正相関高値であった（338 [302.0–386.0] U.CARR vs.

（Hirata Y, Ogawa H, et al. Medicine 2015）

311.0 [282.0–352.5] U.CARR, effect size=0.33,

また、324 人の CKD 患者を平均 23±14 ヶ月の

p<0.001）（図 7A）。

フォローアップの間で、83 例の CKD 患者において心血管イベントが発症された。Kaplan-Meier 解析
では、d-ROM 値が低値の群（median 以下、カット
オフ値：348 U.CARR）は d-ROM 高値群に比べて有意に心血管イベントが少ないことがわかった（log-rank test: P=0.01）（図 6）。

図 7A CAD 患者と対照群の d-ROM 値の比較
（Hirata Y, Ogawa H, et al. JAHA 2015）48

さらに、CAD 患者において重症度によってd-ROM 値を比較すると、152 人の１枝病変（SVD）
患者にくらべて、
243 人の多枝病変
（MVD）
患者は、
d-ROM 値は有意に高値であった（360.0 [313.5–
397.0] U.CARR vs. 332.0 [296.0–371.8] U.CARR,
effect size=0.17, p=0.001）（図 7B）。

図 8 CAD 患者における d-ROM 高値群は CV イベントが多い（Hirata Y, Ogawa H, et al. JAHA 2015）.Multivariate Cox hazard analysis では、単変量解析で残った 8 つの因子を含めた 3 つのモデルを作成し、検討をおこなったが、いずれにおいてもd-ROM は CAD 患者における心血管イベント発症

図 7B CAD 患者の重症度における d-ROM 値の比較の独立した予知因子であった。

（Hirata Y, Ogawa H, et al. JAHA 2015）

さらに、末梢での d-ROM 値に心臓での d-RM 産
CAD 患者の病変を複雑度によって d-ROM 値を生が反映されているか検討するために、患者の心臓比較しても、267人の単純病変 患者にくらべて、
128

カテーテル検査の際に、冠循環の入り口と出口、つ人の複雑病変患者は、d-ROM 値は有意に高値であまり大動脈基部（Ao）と冠静脈洞（CS）におけるっ た （ 373.0 [318.8–408.3] U.CARR vs. 337.0

d-ROM 値を測定し、CAD 患者と非 CAD 患者で比[302.0–381.0] U.CARR, effect size=0.18, p<0.001）。

較した。

d-ROM 値とその他のバイオマーカーの相関をみ

結果、Ao での d-ROM 値に有意差はなかったがると、BNP 値（r=0.16, p=0.001）、高感度 CRP 値（316.0 [266.0–355.5] U.CARR vs. 318.0 [272.0–（r=0.39, p<0.001）とそれぞれ有意な正相関を認め

364.5] U.CARR, p=0.36）、CS における d-ROM 値

た が 、 既 存 の ROS の マ ー カ ー で あ る

はCAD患者で有意に高かった（309.0 [266.0–355.0]8-hydroxy-2’-deoxyguanosine レベルとは有意な相U.CARR

関を認めなかった。

p=0.05）。結果、冠循環での d-ROM 産生（DROM

vs.

327.0

[293.0–376.5]

U.CARR,

さらに、393 人の CAD 患者を平均 20 か月フォロ= CS での DROM – Ao での DROM）は、CAD 患

ーアップしたところ、合計 83 の心血管イベントを者において有意に高値であった（-2.0 [-9.0–9.0]

認めた。さらに Kaplan-Meier 解析では、d-ROM

U.CARR vs. 8 [-8.0–28.3] U.CARR, effect

値が低値の群（median 以下、カットオフ値：346

size=0.21, p=0.04）（図 9）

U.CARR）は d-ROM 高値群に比べて有意に心血管イベントが少ないことがわかった（図 8）。

49するかも同時に検討したいと考えている。

図 10 新しい肺動脈肺高血圧モデルラットの病理像
図 9 冠循環での d-ROM 産生の CAD 患者と非 CAD 患者の比較（Abe K. et al. Circulation 2010）（Hirata Y, Ogawa H, et al. JAHA 2015）

Ⅳ．考 察
以上より、CAD 患者において末梢の血管内皮機本臨床研究によって以下の知見が明らかになった。

能だけでなく ROS マーカーである d-ROM は、そ今回の臨床検討で、まず心拡張不全患者では末梢の後の心血管イベント発症の予測、つまりリスク層

血の新しい ROS のバイオマーカーである d-ROM

別化に有用であることが示唆された。さらに値が上昇しており、さらに同患者での予後にも有意

d-ROM 値の少なくとも一部に冠循環での d-ROMに相関することが明らかになり、d-ROM が心拡張産生が寄与していることが示された 20)。

不全患者における心血管イベント発症の独立した予測因子となることがわかった。

（実験 2）肺動脈性肺高血圧症の新しい分子機序の心不全における血管内皮機能障害や ROS の関与

基礎的検討

は、これまで主に心収縮不全心不全で明らかにされ従来、基礎研究で用いられていた肺高血圧症のモてきたが、その機序は明確でなかった。以前われわ

デル動物は、モノクロタリンというアルカロイドをれは心拡張不全患者での末梢血管内皮機能の有用性

動物に注射し、これにより肺循環で炎症を起こし肺を報告しているが、心拡張不全患者への効果的な治

高血圧を惹起するというものであった。しかしこの療法が確立されていない現状があるため、今後は心モデルでは肺高血圧はみられるものの、実際の患者

拡張不全において血管内皮機能障害をターゲットとに認められる求心性内膜過形成や plexiform 病変なした治療戦略が新たな治療法の確立に寄与できる可

どの進行した病理像は認めないため、同モデルを用

能性を考えなければならない。

いた基礎研究の結果が実際の臨床病態を反映していこのため次に、ROS の新たな産生源であり血管内るかは疑問であった。しかし最近、Abe らは VEGF

皮機能障害の発症機序の重要な一つである「eNOS

受容体拮抗薬（Sugen 5416）皮下注＋低酸素 3 週飼

アンカップリング」の原因であるビオプテリン代謝

育＋常酸素 10-11 週飼育により、全てのヒトの肺動異常のマーカーとして血中BH4/BH2濃度をHPLC

脈性肺高血圧症の病理像を忠実に再現する初めての法を用いて測定している。

疾患モデルラットを確立し注目されている（図 10）以前の報告で、血中 BH4/BH2 濃度と、血管内皮21)。

機能を反映する反応性充血時の FMD の低下が有意

そこで、我々もラットに同様の刺激をおこない肺に相関するという報告があるが 22）、より簡便かつ動脈性肺高血圧症モデルラットを作成し本研究に用客観的に血管内皮機能を非侵襲的に測定できる Enいる。さらに、我々は eNOS アンカップリング改善

do-PAT2000 を用いた検討はこれまで皆無であった。

薬として BH4 製剤（塩酸サプロプテリン）を肺高

本研究では、心拡張不全患者において予想通り、

血圧症モデルラットに投薬し、その改善効果を検証

血中における BH4 の低下と、その酸化物である Bする。また、既存の特発性肺高血圧症の臨床での治H2 の増加がみられ、「eNOS アンカップリング」の療薬であるエンドセリン受容体拮抗薬を投薬し、そ指標たる BH4/BH2 比が有意に低下していることがの病態改善機序に eNOS アンカップリングが関与

50

明らかになった。さらに BH4/BH2 比は、有意に d-

KD 病態の発症と進展が互いに密接に関わっている

ROM 値や RHI 値と相関しており、これらは初めてことが明らかになり、「心腎連関」という概念でそのヒトの HFNEF の臨床病態で eNOS アンカップリ

共通基盤や分子機序の解明がすすんできている。
、

ングの有意な関与を示唆する重要な報告である。

そこで、我々もこれら心腎連関の共通基盤である

また、この結果は、我々が以前行った心拡張不全

血管内皮機能障害に着目し、本研究で新しい非侵襲モデルである DS ラットによる検討の結果と合致す

的生理的血管内皮機能測定装置であるEndo-PAT20

るもので、心拡張不全において血管内皮機能障害の00を用いるとともに同様にd-ROM測定をおこない、発症機序に eNOS アンカップリングが深く関与す

CKD 患者における心血管疾患合併のリスク層別化

る可能性を強く示唆するものである。

について検討をおこなった。

実際、これまでの報告では、喫煙患者や糖尿病患

また、前述のように我々は以前より様々な病態モ

者の血管内皮機能を BH4 製剤の単回静脈内注射がデル動物を用いて、血管内皮機能障害によってもた改善させたとの報告がある。しかし、慢性的な同薬らされる臓器障害の発症メカニズムを基礎的に検討剤の投与が何らかの病態に効いたとの報告は全くなしてきた。Dahl 食塩感受性高血圧ラット（DS ラッ

く、我々の DS ラットによる基礎研究の結果通り Bト）は、食塩負荷により著明な高血圧が惹起され、H4 製剤である塩酸サプロプテリンの投薬が血管内血管内皮機能障害から心拡張不全のみならず CKD

皮機能障害のみならず心拡張不全をも改善させるこを早期に発症することが知られる。前述のように、とが、臨床研究によっても明らかにされれば、治療

我々の基礎研究で、同ラットの血管では内皮機能障

法が全く確立されていない心拡張不全の新たな治療

害のみならず ROS の増加がみられており CKD 進法の確立に寄与でき、現在小児の先天性代謝疾患で展にも深く関与することを我々は明らかにしている。

ある高フェニルアラニン血症にのみ疾患適応となっ我々は本研究において、CKD 患者における d-ROている塩酸サプロプテリン製剤が eNOS アンカッ

M の有用性を明らかにしている。今後は血中 BH4プリングが関与する循環器疾患にも適応が拡大するや、その酸化物である BH2 を同病態でも測定し、Cことが期待できる。

KD の発症・進展に大きく関与する血管内皮機能障

心血管疾患における ROS に対する様々な大規模害への eNOS アンカップリングの関与を、いまだ報な介入試験（ビタミン C やビタミン E による）は、告が皆無である実際のヒト CKD 病態においても今

いずれも有意な抑制効果をしめしておらず、実臨床後検討していく。

での ROS 抑制の難しさを物語っているが、ROS 誘

これらにより、CKD 患者での心血管病合併のリ導性のシグナル分子に対する介入は、より効果的・

スク層別化における末梢内皮機能障害測定の有用性

実際的な心血管病抑制のみならず、その上流であるを検討するとともに、eNOS アンカップリングとい

食塩感受性高血圧や生活習慣病の改善効果も期待でう新しい ROS 産生源への介入が CKD の新たな治きる可能性がある。今後もビオプテリン代謝異常を療法となる可能性を検証し、臨床上きわめて重要な中心とした血管内皮機能障害の発症機序、ならびにCKD の新たな治療・管理の確立に寄与したい。

心拡張不全の分子学的メカニズムを検討していき、

これら CKD 患者と同様に、CAD 患者においても新たな心拡張不全治療薬の確立にも寄与したいと考本研究で d-ROM の有用性を明らかにするとともに、えている。

冠循環での d-ROM 産生をはじめて臨床的に証明しまた心臓病のみならず、CKD や CAD に対する血ている。今後も様々な循環器病態における d-ROM

管内皮機能障害ならびに ROS の関与の検討を本研の有用性を検討していく。

究では臨床的におこなっている。

その一環として現在、わらわれは肺動脈性肺高血圧症（PAH 患者で d-ROM 測定を行っている。PAH は、ここ 10 年で病態機序の解明がすすみ、新た本邦では成人の約 20％が「eGFR＜60mL/分/1.7
3m2」だと推計され、CKD 対策は喫緊の課題であな治療薬物が登場したことは事実であるが、依然予る。また、CKD の予後は末期腎不全への進行より

後不良の疾患で分子病態メカニズムの解明や予後改心血管イベントの合併に依ることが明らかになって善のための新たな治療法の開発が待望される疾患でおり、CKD 患者における心血管病合併リスクの層あることは間違いない。実際、新しい薬物治療の 3別化は非常に重要な課題である。昨今、心疾患と C本柱であるプロスタサイクリン誘導体、PDE5 阻害

51

薬、エンドセリン受容体拮抗薬は、それぞれ肺高血器内科学・准教授

圧の程度への効果は臨床研究において証明されたも

平田快紘

のの、患者の予後改善という点では、単独投与およ熊本大学大学院生命科学研究部循環器
内科学・大学院生

び併用療法でもその効果は十分とは言えず、病態の時津孝典

著明な改善はみられないとの報告もある。

熊本大学大学院生命科学研究部循環器
内科学・大学院生

eNOS アンカップリングは、これまでの動物実験の成果から肺動脈性肺高血圧症の病態の首座をなし

Ⅶ．参考文献ている可能性があり、実際のヒト病態での関与の証

1) Yamamoto E., Yamashita T., Tanaka T., et al.:明は非常に重要である。本研究により eNOS アンカ

Pravastatin enhances beneficial effects ofップリングのヒト病態への関与が証明されれば、eolmesartan

NOS アンカップリングへの介入が既存の NO 吸入

salt-sensitive

療法やプロスタサイクリン誘導体、PDE5 阻害薬と

pleiotropic effects. Arterioscler Thromb Vasc

いったNO 産生を上昇させ肺血管抵抗を改善させる

Bio. 27:556-563, 2007.

on

vascularinjuryofhypertensive

rats,

via

2) Yamamoto E., Kataoka K., Shintaku H., et

治療法よりも効率的な治療法となり、これら既存の治療への不応例（non-responder）にも適用できる

al.: Novel mechanism and role of angiotensin

可能性が考えられる。

II-induced vascular endothelial injury in
hypertensive

diastolicheart

failure.

Arterioscler Thromb Vasc Bio. 27:2569-2575,

Ⅴ．結 論

2007.

今回、臨床研究においては、心拡張不全、CKD
さらには CAD という現在、循環器領域でもっとも

3) Yamamoto E., Tamamaki N., Nakamura T.,

注目されている各疾患に着目し、それぞれにおけるet al.: Excess salt causes cerebral neuronal

ROS の関与、とくに eNOS アンカップリングといapoptosis and inflammation in stroke-prone

う新しい ROS 産生源を中心に検討を行った。

hypertensive

rats,throughangiotensin

II-induced

NADPH

oxidaseactivation.

結果、我々の既存の基礎研究と同様に、臨床研究においても CKD や心拡張不全には ROS が関与しStroke. 39:3049-3056, 2008.

ている可能性が示唆され、さらに eNOS アンカップ

4) Yamamoto E., Kataoka K., Yamashita T., et

リング現象をはじめとした eNOS の機能不全がこ

al.: Role of xanthine oxidoreductase inの ROS 産生に影響している可能性が示唆された。

reversalofdiastolicheart

failurebycandesartan in salt-sensitive hypertensive

一方、基礎研究においても各種循環器疾患における ROS の関与を抗酸化剤を病態モデル動物に投薬

rat. Hypertension. 50:657-662, 2007.
5) Yamashita T., Yamamoto E., Kataoka K., et al.

し検討をおこなっている。
これまでの知見と同様に、様々な循環器疾患における ROS の包括的関与が示

Apoptosis

唆され、その詳細な分子機序に関して現在、検討を

involved in vascular endothelial and cardiac

すすめている。

remodeling caused by nitric oxide deficiency.

signal-regulating

kinase-1

isHypertension. 50:519-524, 2007.
6) Yamamoto E., Dong YF., Kataoka K.,

Ⅵ．研究協力者

Yamashita T., et al.: Olmesartan prevents

山本英一郎 熊本大学医学部附属病院循環器内科・診療講師、助教

cardiovascular injury and hepatic steatosis in杉山正悟

陣内病院・循環器科部長

obesity

陣内秀昭

陣内病院・院長、熊本大学医学部附属apoptosis

病院 循環器予防医学先端医療寄附講

inhibition. Hypertension. 52:573-580, 2008.

掃本誠治

diabetes,

signalaccompanied

regulatingbykinase-1

7) Nagayoshi Y, Kawano H, Hokamaki J,et al.:

座・客員准教授
松井邦彦

and

山口大学医学部附属病院総合診療医学

Urinary 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine levels

分野・教授

increase

熊本大学大学院 生命科学研究部 循環

myocardial infarction and may predict

52

after

reperfusion

in

acute

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公益財団法人循環器病研究振興財団 研究助成業績報告集 2014（平成 26）年度
2015 年 発行
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