信州医誌，66⑷：257～262，2018

剖検時中枢神経系に EBV 関連リンパ増殖性疾患の併発を認めた
末梢性Ｔ細胞リンパ腫の１例
小松登1）
伊 藤 俊 朗2）

川 上 史 裕2）
中 澤 英 之3）

磯部玲2）
大 谷 真 紀1）

金 子 直 也2）
中澤功1）

平 林 幸 生2）
北 野 喜 良2）＊

1） 国立病院機構まつもと医療センター病理診断科
2） 国立病院機構まつもと医療センター血液内科
3） 信州大学医学部内科学第二教室血液内科

An Autopsy Case of Peripheral T-cell Lymphoma Complicated by Epstein-Barr
Virus-related Lymphoproliferative Disorders in the Central Nervous System
Noboru Komatsu1）, Fumihiro Kawakami2）, Rei Isobe2）, Naoya Kaneko2）, Yukio Hirabayashi2）
Toshiro Ito2）, Hideyuki Nakazawa3）, Maki Oya1）, Koh Nakazawa1） and Kiyoshi Kitano2）
1）Department of Pathology, NHO Matsumoto Medical Center2）Department of Hematology, NHO Matsumoto Medical Center3）Division of Hematology, Second Department of Internal Medicine, Shinshu University School of Medicine
A 74-year-old man visited a hospital with complaints of skin diseases, pancytopenia and splenomegaly one
year and nine months earlier, when he was diagnosed with peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified(PTCL-NOS), based on a skin biopsy. The chemotherapies, such as CHOP and GDP, yielded only stable disease.
Ten months later he was hospitalized because of a seizure, and MRI revealed a space-occupying lesion in theright occipital lobe and a brain biopsy revealed invasion of PTCL-NOS into the central nervous system (CNS).
Although he was treated with dexamethasone, fever, systemic lymphadenopathies, hepatosplenomegaly, seizures, left hemiparesis, visual field defects, prolonged disturbance of consciousness, and deterioration of the
pancytopenia and pulmonary infiltrations ensued. The patient died on the 54th hospital day. An autopsy showedsystemic infiltration of PTCL-NOS and pulmonary mucormycosis. In addition to the CNS lesion of PTCL-NOS,
focal and condensed infiltrations of CD20-, MUM1- and EBER-positive cells were detected around VirchowRobin spaces in the parietal and occipital lobes, leading to a diagnosis of EBV-related lymphoproliferative disorder (EBV-LPD). The present case suggests that primary CNS EBV-LPD might develop in the presence of an
immunocompromised state caused by both PTCL-NOS and its treatments. Shinshu Med J 66 : 257―262, 2018
(Received for publication February 28, 2018 ; accepted in revised form April 12, 2018)
Key words : peripheral T-cell lymphoma, EBV-related lymphoproliferative disorders, mucormycosis,
immunodeficiency
末梢性Ｔ細胞性リンパ腫，EB ウイルス関連リンパ増殖性疾患，ムコール症，免疫不全

Ⅰ＊

別刷請求先：北野喜良〒399-8701

松本市村井町南２-20-30 国立病院機構まつもと医療センター
血液内科
E-mail : kiyoshi.kitano@gmail.com

No. 4, 2018緒言

免疫不全に伴って悪性リンパ腫を発症することはよく知られており，WHO 分類第４版では，Immunodeficiency-associated lymphoproliferative disorders（ID-LPD）として位置づけられている1）。ID-LPD は257

小松・川上・磯部らbcCD3CD4def

TIA-1CD20EBERaFig. 1 B
 iopsied specimen obtained from the skin one year and nine months before admission. Hematoxylin
and eosin (HE) staining (a) shows infiltration of medium-sized cells with several mitoses in thedermis and subcutaneous tissue. The cells are positive for CD3 (b) and CD4 (c), but negative forCD20 (e). Some of the cells show TIA-1 (d) in their cytoplasm (arrows). The cells are negative for
EBER in situ hybridization (f). Scale bar : 20μm (objective lens ×40)

４病型に細分類されており，原発性免疫不全症に伴う値（4,676 U/ml）を認めた。CT で著明な脾腫（長径LPD，HIV 感染症に伴う LPD，移植後 LPD に加え，165 mm）があり，FDG-PET では脾臓，右腋窩リン

自己免疫疾患などに対する免疫抑制薬治療に起因すパ節の集積と両下肢を中心に結節状の集積を多数認めると思われる LPD は「Other iatrogenic ID-LPD」とた。ランダム皮膚生検で皮下脂肪織内に CD4，Ki-671）

して一亜型に分類され ，多くは Epstein-Barr virus1）

陽性，EBER は陰性の中型の異型細胞を認め，皮膚原（EBV）が関連していると考えられている 。一方，発の PTCL-NOS のⅣ期と診断された（Fig. 1）。自然悪性リンパ腫の治療中に EBV 関連リンパ増殖性疾患

経過で汎血球減少，sIL-2R 値，倦怠感は改善し，CT（EBV-LPD）あるいは EBV 関連びまん性大細胞型Ｂで脾腫の軽快も認めたため，外来で経過観察していた。

2）-5）細胞リンパ腫を発症することも報告されている。

その後自覚症状はなく経過していたが，201X-1年３

今回われわれは，治療抵抗性の末梢性Ｔ細胞リンパ月頃から血球減少が進行，sIL-2R 値は上昇傾向と腫非特異型（PTCL-NOS）に対する化学療法及びスなった。５月に汎血球減少，sIL-2R 異常高値，肝脾テロイド治療中に CNS を含む全身性に PTCL-NOS腫，下肢の皮疹を認め，悪性リンパ腫の再燃が疑われの再燃を認めるとともに，大脳に限局して EBV-LPDた。FDG-PET において体幹，両上肢，両下肢の集積を併発した１剖検例を経験したので報告する。

は前回より増悪しており，生検では横紋筋内に浸潤す

Ⅱ症

例

る中～大型異型細胞の集塊を認め，PTCL-NOS の浸潤が疑われた。精査加療の目的で当院に紹介入院となり，患者：74歳，男性，元会社員。

CHOP 療法（cyclophosphamide 750 mg/m2，doxorubicin

主訴：多発性皮膚結節，汎血球減少，脾腫，痙攣発50 mg/m2，vincristine 2.0 mg/body，prednisolone 100作。

mg/body） 施行したが， 下腿浮腫は増悪し， 発熱

既往歴：INH 不完全耐性結核の治療後。

性好中球減少症を発症したため中止とした。７月より

現病歴：201X-2年６月に倦怠感を主訴に前医を受

GDP 療法（gemcitabine 1,000 mg/m2，dexamethazone

診した際，体幹，四肢に５～20 mm の紅色弾性硬の16.5 mg/body，cisplatin 75 mg/m2）を施行したが効結節を複数触知し， 汎血球減少（白血球2,150/μl，

果は SD（stable disease）で，白血球数10/μl に低下

赤血球268万/μl，血小板6.3万/μl），sIL-2R の異常高し，敗血症も合併したため抗腫瘍薬の継続は困難と判

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信州医誌

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Fig. 2PTCL に併発した EBV-LPD in CNS

July
201X-2Jan.
201X-1

July
201X-1Jan.
201X

1st admission
Fig. 2June
201X

2nd admission

Clinical course of the present case.

断し，デキサメタゾン治療（20 mg/day，計８回投た組織（Fig. 3a）は免疫染色で CD3陽性細胞（Fig.

与）と対症療法を行い，経過観察していた（Fig. 2）。

3b）が散在し，CD3陽性細胞の多くは CD4陽性（Fig.

全身状態は安定し外来経過観察をしていたが201X3c）で一部は TIA-1陽性（Fig. 3d）を示した。また，

年３月に左上肢の痙攣が生じ，その２日後に20～30分

同組織には CD20陽性細胞（Fig. 3e）の混在を認め程度持続する全身性痙攣が生じた。頭部 MRI 検査でた。既知のＴ細胞リンパ腫と同様の組織であるため，右後頭葉に占拠性病変を認め，悪性リンパ腫の中枢神

PTCL-NOS の中枢神経再発と診断された。術後酸素経再発が疑われ，201X 年４月20日に当院血液内科に化不良が継続しており，第９病日に右上肢の巧緻運動再入院した。

障害が出現した。次第に盗汗，弛張熱，肝脾腫の増悪，入院時現症：身長160 cm，体重63.0 kg，37.0 ℃，左大腿部リンパ節腫脹，神経症状の悪化（左上下肢痙

脈拍88 bpm 整，血圧96/51 mmHg，SpO2 98 ％，意攣発作，左上肢運動障害，視野狭窄増強）を認め，中識清明。表在リンパ節は触知せず，呼吸音清で，肝臓枢神経病変を含めた悪性リンパ腫の増悪と考えられた。と脾臓は触知しなかった。神経学的には左下同名1/4

胸部 CT 検査では，左肺の浸潤影と右肺の結節影を認

盲あり，左上肢 Barre 試験で回旋を認めた。

めた。原疾患が治療抵抗性であること，汎血球減少も入院時検査所見：血液検査では汎血球減少（白血球遷延していたことから積極的な治療は困難と判断し，1,320/μl，Hb 7.7 g/dl，血小板6.9万/μl）を認めた。

ステロイド，抗生剤，アセトアミノフェンなどにて症

胸部Ｘ線検査では肺野に異常陰影を認めなかった。頭状緩和療法を行った。第53病日に意識障害，右共同偏部 CT 検査で右後頭葉に35 mm 大の不整形の占拠性視が出現，CT 検査で右後頭葉の低吸収域の拡大と左病変を認め，頭部 MRI 検査では右後頭葉にリング状頭頂葉にも病変が認められ，全身状態は徐々に悪化し，に造影される占拠性病変を認めた。

第54病日に死亡した（Fig. 2）。 家族の同意を得て，入院後経過：入院後第２病日に右後頭葉の腫瘍摘出術を施行した。腫瘍の境界は不明瞭であり，摘出されNo. 4, 2018

病理解剖が施行された。
剖検所見：表在リンパ節に腫脹なく，腹部は平坦，259

小松・川上・磯部ら

bc

CD3CD4def

TIA-1

CD20EBERaFig. 3 R
 esected specimen obtained from the right occipital lobe. HE staining (a) shows atypical cells arounda vessel. Some of the cells are positive for CD3 (b), CD4 (c) and TIA-1 (d) (arrows). The other cells arepositive for CD20 (e) and EBER in situ hybridization (f). Scale bar : 20μm (objective lens ×40)

abcCD3def

CD20

MUM1EBERFig. 4 utopsy findings of the right occipital lobe. HE staining (a, b) shows infiltration of atypical cells aroundAa vessel. The cells are negative for CD3 (c), but positive for CD20 (d), MUM1 (e) and EBER (f). a, c-f: Scale bar : 50μm (objective lens ×20) b : Scale bar : 20μm (objective lens ×40)

右後頭部に手術痕を認めた。脳は，1,320ｇで肉眼的（Fig. 4e）とともに EBER 強陽性（Fig. 4f）を示した。には右後頭葉と左頭頂葉に出血を伴う壊死巣を認めた。

左頭頂葉の出血性病変（Fig. 5a）も密なリンパ球浸右後頭葉の手術による壊死巣の血管周囲には摘出標本

潤から成り（Fig. 5b），CD3は陰性で（Fig. 5c），浸潤と同様の CD3陽性細胞の浸潤を認めたが，この病変するリンパ球は大部分が免疫染色で CD20（Fig. 5d），の周辺部の Virchow-Robin 腔には大型の異型細胞がMUM1（ Fig. 5e ），EBER（ Fig. 5f ） が 陽 性 で あ っb）
密に集簇し（Fig. 4a，，これらの細胞の多くは CD3た。CD4，CD8，bcl-6，TIA-1は陰性であった。手術陰 性（ Fig. 4c ），CD20 陽 性（ Fig. 4d ） で ，MUM1

摘出標本の再検討で，Virchow-Robin 腔に集簇する

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PTCL に併発した EBV-LPD in CNSbac

CD3def

CD20

MUM1EBER

Fig. 5 A utopsy findings of the left parietal lobe. A macroscopic finding (a) shows a hemorrhagic and necrotic
area and HE staining (b) shows infiltration of atypical cells. The cells are negative for CD3 (c), but
positive for CD20 (d), MUM1 (e) and EBER (f). Scale bar : 20μm (objective lens ×40)

Ｂ細胞は EBER 陽性（Fig. 3f）であることが確認さ

よれば PTCL-NOS でも AITL とほぼ同割合でＢ細胞れた。中枢神経系にはムコール症の所見は認められなクロナリティと EBV 陽性細胞が認められたと報告さかった。

れている 3）。 本例でも PTCL-NOS の経過中に EBV

腸間膜根部の後腹膜に複数のリンパ節が癒合して陽性のＢ細胞の増殖が出現しており，Ｔ細胞性リンパ結節を形成し， 繊維化を伴う腫瘤には CD3，CD4，腫による免疫低下状態に EBV の二次感染を併発した

CD5，TIA-1陽性のリンパ球浸潤を認め，CD20陽性と推察された。

細胞は少数であり，PTCL-NOS として一致する所見

剖検所見では血管周囲に大型の細胞が密に集簇し，こであった。骨髄はやや低形性だが３系統の造血細胞はれらの細胞は CD20と EBER を強発現していた（Fig. 4）。

保たれ，リンパ腫細胞の浸潤像は認めなかった。

また，左頭頂葉の病変では，シート状の増生を示し，右肺上葉に出血性壊死を認め，肺動脈内に多発する

同様に CD20，EBER 強陽性を示した（Fig. 5）。これ

血栓と Hematoxylin and eosin 染色と Grocott 染色でらの病変部には CD3陽性のＴ細胞はごく少数であり，鈍角に分岐を示す菌糸を持った糸状菌が確認され，肺PTCL-NOS に関連する反応性のＢ細胞浸潤とは考えムコール症による出血性梗塞と考えられた。

にくく，集簇するＢ細胞は EBER 強陽性であること

Ⅲ考から， 新たな EBV-LPD が発生したと考えられた。

察

前医で行われた皮膚生検標本の検索では，EBER は陰PTCL-NOS は一般に予後不良な疾患で，５年全生
6）

存率は32 ％ ，非移植患者の４年全生存率は37 ％と7）性であったことから，PTCL-NOS と化学療法による免疫能の低下に加え，ステロイド使用により免疫機能報告されている 。約30 ％に EBV 感染が見られ，腫が低下し，EBV の再活性化が生じ， 脳内に EBV-瘍組織に EBER が陽性であるとより重篤な経過を辿LPD を発症したと推察された。頭蓋内の占拠性病変

6）り，生存率は低下し ，GELA study では EBER 陽性
8）は単独の予後不良因子と報告されている 。また，血9）

漿中の EBV-DNA 陽性も予後不良因子とされる 。

は明らかな脳浮腫，脳ヘルニアなどの直接の死因となりうる所見は軽度であり，直接死因は肺梗塞を併発した肺ムコール症による呼吸不全と考えられた。

一方，血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（AITL）では免疫抑制状態で発症するとされる LPD は，中枢神比較的高率に EBV 陽性のＢ細胞のクローン性増殖を経系に限局して発症することは稀であるが，脳内に多認めることが示されているが，multiplex PCR 解析に発性病変を形成し，大部分がＢ細胞由来で EBV が腫No. 4, 2018261

小松・川上・磯部ら瘍発生に関与し，免疫抑制剤の減量と rituximab が奏10）認めた点が興味深い。 免疫不全状態下では CNS で功した例も報告されている 。HIV 感染症において，EBV の活性化が起きやすい環境にあることが示唆さ

抗レトロウイルス療法が施行される以前は中枢神経系れ，今後こうした症例の蓄積と解析が望まれる。
著者の COI（conflicts of interest）開示：本論文発

原発リンパ腫の発生頻度は免疫不全のない人に比べて1,000倍に達し 11），EBV の関与が推察されている 12）。

表内容に関連して特に申告なし。

本例においては中枢神経系に限局して EBV-LPD を文献1） Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Arber DA, Hasserjian RP, Le Beau MM,Orazi A, Siebert R (eds) : Immunodeficiency-associated lymphoproleferative disorders, pp 443-464. In : WHOClassification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Revised 4th Edition, IARC Press, Lyon, 20172） Zettl A, Lee SS, Rüdiger T, Starostik P, Marino M, Kirchner T, Ott M, Müller-Hermelink HK, Ott G : Epstein-Barrvirus-associated B-cell lymphoproliferative disorders in angioimmunoblastic T-cell lymphoma and peripheral T-celllymphoma, unspecified. Am J of Clin Pathol 117 : 368-379, 2002
3） Tan BT, Warnke RA, Arber DA : The frequency of B- and T-cell gene rearrangements and Epstein-Barr virus inT-cell lymphomas : a comparison between angioimmunoblastic T-cell lymphoma and peripheral T-cell lymphoma,
unspecified with and without associated B-cell proliferations. J Mol Diagn 8 : 466-475, 20064） Roch N, Salameire D, Gressin R, Morand P, Epaulard O, Pavese P, Brion JP, Stahl JP : Fatal adenoviral and enteroviral infections and an Epstein- Barr virus positive large B-cell lymphoma after alemtuzumab treatment in a patientwith refractory Sezary syndrome. Scand J Infect Dis 40 : 343-346, 2008
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lymphoproliferative disease with central nervous system involvement following allogenic hematopoietic stem celltransplantation-a case study. Cent Eur J Immunol 40 : 122-125, 201511） Beral V, Peterman T, Berkelman R, Jaffe H : AIDS-associated non-Hodgkin lymphoma. Lancet 337 : 805-809, 199112） MacMahon EM, Glass JD, Hayward SD, Mann RB, Becker PS, Charache P, McArthur JC, Ambinder RF : EpsteinBarr virus in AIDS-related primary central nervous system lymphoma Lancet 338 : 969-973, 1991

（Ｈ 30. 2. 28 受稿；Ｈ 30. 4. 12 受理）

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