健康食品の有効性・安全性評価におけるヒト試験の現状と課題— ヒト臨床試験（ヒト試験）におけるサンプルサイズ設計の統計学的留意事項 —1
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鈴木 直子 (SUZUKI Naoko) * 田中 瑞穂 (TANAKA Mizuho) 野田 和彦 (NODA Kazuhiko)
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波多野 絵梨 (HATANO Eri) 金子 拓矢 (KANEKO Takuya) 中村 駿一 (NAKAMURA Shunichi)
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柿沼 俊光 (KAKINUMA Toshihiro) 馬場 亜沙美 (BABA Asami) 山本 和雄 (YAMAMOTO Kazuo)

Key Words：ヒト臨床試験，ヒト試験，特定保健用食品，機能性表示食品，サンプルサイズ設計

Current Status and Issues of Clinical Trials for Efficacy and Safety Evaluation of Health Foods―Statistical considerations for sample size calculations in clinical trials―

Keywords: clinical trials, Foods for Specified Health Uses (FOSHU), Foods with Function Claims, sample size
calculations
Authors:Naoko Suzuki1)*, Mizuho Tanaka1), Kazuhiko Noda1), Eri Hatano1), Takuya Kaneko1), Shunichi Nakamura1),
Toshihiro Kakinuma1), Asami Baba1), Kazuo Yamamoto1)*Correspondence author: Naoko Suzuki
Affiliated institution
1)
ORTHOMEDICO Inc.
2F Sumitomo Fudosan Korakuen Bldg., 1-4-1 Koishikawa, Bunkyo-ku, Tokyo, 112-0002, Japan.

はじめに載方法などをまとめた。

特定保健用食品や機能性表示食品は，一定の科学的根拠に基づいて特定の保健の目的が期待できる食

1．サンプルサイズとは ?

品である。食品の機能性の科学的根拠を証明するた

サンプルサイズとは，研究対象の大元の集団であめにヒト試験が実施されるが，その際は事前に研究る「母集団」からランダムに抽出した「サンプル（標デザインや解析手法などを厳密に計画する必要があ本）」の数のことを言う。サンプルサイズは統計的る。試験計画の中でもサンプルサイズ設計は，アウ仮説検定を行うにあたり重要な役割を担っている。

トカムの評価や結果の解釈に影響を与えるため，試次の例を用いて説明する。

験計画における重要な要素の 1 つである。しかしな

母平均を μ，母分散を σ2 とする正規分布 N (μ, σ2)がら，2017 年に消費者庁が実施した，機能性表示・・・，xn をに従う母集団から n 個のデータ x1，x2，食品制度に届出済みの臨床試験の論文の調査では，抽出し，μ について検定をしたとき，検定統計量 t0

34 編中 30 編が，サンプルサイズ設計の根拠が未記は次の式となる。

1）

載となっていた 。このような背景から，本稿では，（1）

サンプルサイズ設計の意義や統計学的留意事項，記株式会社オルトメディコ * 責任著者
〒 112-0002 東京都文京区小石川 1-4-1 住友不動産後楽園ビル 2 階
Tel: 03-3818-0610 / Fax: 03-3812-0670
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健康食品の有効性・安全性評価におけるヒト試験の現状と課題

ここで，`x と V は n 個のデータより求めた，標本それが棄却されたときの受け皿として対立仮説平均値と標本分散であり，μ0 は既知の値とする。

（H1）を設定する。検定において，第 1 種の過誤とこの検定では，|t0| が自由度 φ = n−1 の t 分布の両側は，本当は H0 が正しいのにも関わらず，H0 を棄却

5% 点より大きければ，「有意差あり」と判定して，してしまう過誤のことを指す。つまり，「差がない」

帰無仮説「H0：μ = μ0」を棄却し，対立仮説「H1：のに「差がある」としてしまう過誤で，この過誤をμ ≠ μ0」を採用する。この時，注意する点が 2 つある。

犯す確率が有意水準（α）である。一般的に α = 0.05

まず 1 つ目は，式（1）に着目すると，検定統計という小さな値が設定される。一方，本当は H0 が

量 t はサンプルサイズ n が大きくなると，|t0| の値も正しくないにも関わらず，H0 を棄却しない過誤のこ大きくなる。従って `x と μ0 との差が小さくても，とを第 2 種の過誤といい，この過誤を犯す確率を β

サンプルサイズを大きくすればするほど，「有意差と表す。仮説検定では，あくまで α について扱っあり」と判定させることができる。2 つ目は，逆にており，β については関心がもたれていない。検出サンプルサイズが小さい場合，`x と μ0 との差に実力は β の逆であり，H0 が正しくない時に，H0 を棄「有意差あ質的な差があるが，|t0| が大きくならず，却する確率である。つまり，第 2 種の過誤を犯す確り」と判定されない場合がある点である。

率 β を 1 から引く（1−β）ことで表すことができる。

1 つ目の状況においては，そこまで深刻な状況でβ は 0.2 に設定することが推奨されていることから，はない。サンプルサイズが大きいならば，μ の点推検出力は 1−0.2 = 0.8 となる 2）。これらを表 1 にま定値として `x をある程度信用できる。たとえ，検とめた。

定で有意であったとしても，実質的に意味のある差

2 種類の過誤における基本的事項として，α と βなのかどうかを考察できる。一方，2 つ目の状況ははトレードオフ関係にあり，α を小さくしようとす深刻である。例えば，安全性の試験において，サンると β が大きくなり，逆に α を大きくすると β がプルサイズが小さくて有意でないだけなのに，「こ小さくなるといった特徴がある。また，サンプルサれまで通り安全である（μ = μ0）と判断したが，結イズが大きいほど β は小さくなることも多くの検果的には危険性が高まった」という事態を招いてし定で共通な基本的事項である。これらを含め，多くまうことが考えらえる。このような誤解を防ぎ，統の検定で共通する基本的事項を以下にまとめた 3）。

計的検定結果を適切な判断に結びつけるためには，

1）帰無仮説は限定的であることから，第 1 種の検出力やサンプルサイズ設計の知識が必要となる。

過誤の確率（有意水準）α は 1 つに定まる。
2）対立仮説はパラメータが様々な値をとりうる

2．2 種類の過誤とサンプルサイズ設計ので，第 2 種の過誤の確率 β はパラメータの本章では，まず，サンプルサイズ設計の重要な要値が異なると変化する。

素である，検定における 2 種類の過誤と検出力につ3）α は小さく設定できたとしても，β は非常にいて説明する。続いて，サンプルサイズ設計の重要大きな値になりうる。
4）α を大きくすると β は小さくなる。

性について説明する。

5）サンプルサイズが大きくなると β は小さく

2-1．検定における 2 種類の過誤と検出力なる。

仮説検定では，初めに帰無仮説（H0）を設定し，

表1
検定結果
H0 を棄却しない
H0 を棄却する検定における 2 種類の過誤と検出力
本当に成り立っているのは

H0 である正しい（その確率：1−α）

第 1 種の過誤（その確率：α = 有意水準）

756 New Food Industry (New Food Indust.) 2021 Vol.63 No.10

H1 である第 2 種の過誤（その確率：β）

正しい（その確率：1−β = 検出力）

— ヒト臨床試験（ヒト試験）におけるサンプルサイズ設計の統計学的留意事項 —2-2．サンプルサイズ設計の重要性

り，2.2 節で述べた「ある程度現実的な差」のこと

サンプルサイズの大きさは，有意確率や第 2 種のを指す。また，差の大きさを表す効果量を d 族効果過誤に影響を与えることを上述した。サンプルサイ量，関連の強さを表す効果量を r 族効果量と言う。

ズを大きくすることは，推定値の精度を高めること効果の推定はアウトカムの変数により異なる（表 2）。

だけでなく，第 2 種の過誤を犯す確率 β を小さく

アウトカムが連続変数の場合は，主に平均値の差することにより検出力を高めることができる。しかの効果量（d）を表し，平均値の差を標準偏差で割し，2 章で述べたようにサンプルサイズを大きくすることにより効果量が計算される。例えば，独立しることは，有意確率を簡単に下げることができ，ごた 2 群間の差の d は次の式で求められる。

く微量な差においても帰無仮説を棄却できるように（2）なってしまうことに加え，第 1 種の過誤を犯す危険性が高くなる。
そこで，ある程度現実的な差を設定し，2 種類の（3）過誤を犯さずにその差を検出するために，サンプルサイズの設計は重要となる。サンプルサイズに制限を加え，高い検出力を保持したまま，より少ないサ

ここで，群 1 および 2 のサンプルサイズは n1 お

ンプルサイズで帰無仮説が棄却されるのなら，それよび n2，平均値は μ1 および μ2，標準偏差は S1 およは意味のある差があると判定できる。サンプルサイ

び S2 とし，S は S1 と S2 をプールした標準偏差とす

ズ設計は，存在している意味のある差を見逃さないる。ここで計算される d は，d 族効果量の中でも最ためや，意味のない差を検出しないためにある。

もよく知られており，使用されている Cohen の d
長島俊輔（2018）である 2）。d 族効果量を求める式は，3．サンプルサイズ設計の文献にまとめてあるので参考になる 4）。

試験計画におけるサンプルサイズは，試験デザイ

効果量は相対的な数値であり，明確な基準はない

ン，予算および実現可能性の重要な側面であり，通が，Cohen は経験的な解釈として，小さな効果量と常，正式なサンプルサイズ計算を用いて決定される。

は d = 0.2，中程度の効果量とは d = 0.5，大きな効果

サンプルサイズの設計は，一般的に 1 つの主要評価量とは d = 0.8 と示している 2）。また，他の効果量と項目に基づいて行われ，その評価項目における差を併せて，表 3 に目安をまとめた。小さな効果量でも高い確率で検出できるように，十分にサンプルサイ重要な意味を取りうる場合があるため，先行研究やズを大きくするべきという指針がある。

関連する研究を踏まえて，最終的には研究者が判断

サンプルサイズを推定する際は，効果量を見積もα と 1−β の水準を設定する必要がある。ここで，り，効果量について説明する。

する必要がある。
3-2．サンプルサイズの推定以上より，サンプルサイズを推定する際に必要と3-1．効果量なる d，α および 1−β について説明した。これより，効果量とは，群間での平均値の差の程度，変数間具体的なサンプルサイズ設計の推定方法の説明に移の関連の強さなど，研究関心の程度を表す値をデーる。機能性表示食品制度では，プラセボ対照ランダタの単位に左右されないよう標準化したものであム化比較試験が推奨されていることから，本稿では

表2項目

サンプルサイズの設計におけるアウトカムの表示方法
二値変数

アウトカムの変数
連続変数

各試験群の結果の表示

イベントの割合（%）

平均値と標準偏差

効果の推定

オッズ比

平均値の差

イベント発生までの時間

任意の時点でイベントが発生した割合（%）
ハザード比

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健康食品の有効性・安全性評価におけるヒト試験の現状と課題

両側 t 検定を用いた 2 群間比較試験の実施を想定しとなり，各群 26 名ずつ必要であることが分かった。

た場合におけるサンプルサイズ設計の方法を紹介す

サンプルサイズの推定式を見ればわかるように，dる。

α，の大きさによっても変動する。式（4）を用いて，対立仮説を H1：μ1 ≠ μ2 と設定し，d > 0 の時，高い1−β および d を変化させた場合のサンプルサイズ検出力で H0 を棄却したい。n1 = n2 として，必要なサ設計の結果を表 4 に示した。サンプルサイズを大ンプルサイズ設計のための近似式は以下である。

きくすれば小さな差でも検出できるようになるが，統計学的な有意性と臨床的な有意性は異なること（4）から，臨床的な有意性を考慮して検出したい差を設定する。その際，評価項目の妥当性が低ければここで，zp は標準正規分布 N (0, 1 ) における確標準偏差が大きくなることが予測され，その結果，率変数を示す。この確率変数の絶対値は，α およd を正しく評価できずに必要サンプルサイズが大きび 1−β の設定によって変動する。zα⁄2 は α を小さくなる可能性がある。従って，信頼性および妥当くすると大きくなり，z1−β は，β を小さく，つまり性の高い項目を主要評価項目として設定すること1−β を大きくすると大きくなる。仮に，α = 0.05，が重要である。

21−β = 0.8 に設定し，d = 0.8 と見積もったとすると，サンプルサイズは4．プロトコルに記載する際の留意点
機 能 性 表 示 食 品 制 度 に お い て， 最 終 製 品 を 用（5）いたヒト試験の結果を消費者庁に報告する際は，
CONSORT 2010 声明に準拠した形式で査読付き論文として公表された論文を提出しなければならな
い 5, 6）。CONSORT は 25 項目のチェックリストから

表3
平均の差の t 検定

相関分散分析

カイ二乗検定回帰分析

表4Cohen による効果量の解釈の目安 2）
効果量dr
η2w
R2f2

効果小0.20

効果中0.50

効果大
0.80

0.01

0.06

0.14

0.10

0.30

0.10

0.50

0.30

0.02

0.50

0.13

0.02

0.26

0.15

0.35

有意水準 α，検出力 1−β および効果量 d の設定に伴うサンプルサイズの変動効果量 d0.80

有意水準 α0.05

検出力 1−β0.80

n per group260.010.80

390.05
0.01

0.90

0.05

0.90

0.05

0.50

0.01

0.80

0.80

3449

6486960.01

0.90

1210.05

0.90

527

0.05

0.20

0.90

0.01
0.01

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0.80

0.80

0.90

394586746

— ヒト臨床試験（ヒト試験）におけるサンプルサイズ設計の統計学的留意事項 —表5
Sample size

サンプルサイズSPIRIT 2013 声明チェックリスト：14．サンプルサイズ（Sample size）7）

Estimated number of participants needed to achieve study objectives and how it wasdetermined, including clinical and statistical assumptions supporting any sample size
calculations
研究目的を達成するために必要な推計参加者数とその決定方法。サンプルサイズのすべての算定のもととなる，臨床的・統計学的仮定を含む。

表6

サンプルサイズ設計の記載例

サンプルサイズは，●●を X 週間摂取することにより▲▲が改善する仮説に基づいて算出された。パイロット試
験において，●●を X 週間後摂取した後の▲▲の実測値の群間差は Δμ1−2 であった（被験食品群；N = n1, μ1 ±σ1，プラセボ群；N = n2, μ2 ± σ2）（▲▲は高いほうが望ましい）。これらを踏まえて，群間の効果量の Cohen の dは 0.8 と見積った。統計学的有意水準（α）を両側 5%，統計学的検出力（1−β）を 80% とし，t 検定におけるサンプルサイズを計算すると，各群 26 名であった。10% の脱落を考慮して，各群 28 名とした。

構成されており，サンプルサイズについては，「どイロット試験を行うことができないが，サンプルのように目標症例数が決められたか。
」と記述されサイズを設計したい場合がある。このような場合ている 。これでは何を記述すればいいのか分かりのプロトコルへの記述方法を 2 点まとめた。まず 1

にくいと思われるので，もう少し詳しく見てみる。

点目は，研究に関する最新のエビデンスを用いて，

臨 床 試 験 で は 様 々 な 指 針 が 公 表 さ れ て お り，目標の差を設定する方法である。理想的には，RCTSPIRIT 2013 声明は，すべての臨床試験のプロトコのシステマティックレビューまたはメタアナリシス

ルに適合する 33 項目のチェックリストからなるガから得られたデータを用いると良い。RCT のデー

6）

7）

イドラインである 。また，SPIRIT は，CONSORTタがない場合には，観察研究からのデータを用いる

か ら 適 用 可 能 な 項 目 を 正 確 に 反 映 し て い る。 両ことができる。2 点目は，表 3 に示した Cohen によチェックリストは，共通する項目の表現および構成る効果量のカットオフ値を目安とし，サンプルサイが一貫しているため，SPIRIT に基づくプロトコルズを設計する方法である。上記の様に，サンプルサから CONSORT に基づく最終報告への移行は，容イズが統計的に導き出されていない場合は，意図し7）易であると考えられる 。ここで，SPIRIT のチェッたサンプルサイズの理由とともに，その旨を明示す

クリストのサンプルサイズについては表 5 の通りる必要がある。に記載されている。以下に，記述する際の留意点をまとめた。

まとめ

サンプルサイズ設計をプロトコルに記述する際

本稿は，機能性表示食品制度下におけるサンプルには，一般的に，パイロット試験の各試験群におけサイズについて統計学的留意事項をまとめた。サン

る結果の測定値，アウトカムの検定方法，α，1−β，プルサイズは，有意水準，検出力および効果量の 3および算出された各試験群のサンプルサイズを含むつの要素の関連性から設計され，また，仮説検定のべきである。また，各試験群に想定される結果の根結果に影響を与える。そのため，サンプルサイズ設拠や参考資料を提示することも推奨される。記載例

計の根拠をプロトコルに詳細に記述することは，そを表 6 に示した。しかし，実際にはパイロット試の試験結果の解釈に繋がるため非常に重要である。

験そのものや希少疾患を対象にした試験など，パ

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参考文献
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5．消費者庁．機能性表示食品の届出等に関するガイドライン（2021 年 3 月 22 日付け消食表第 120 号）（2021 年 7 月 15 日アクセス可能：https://www.caa.go.jp/policies/policy/food_labeling/foods_with_function_claims/assets/foods_with_function_claims_210322_0002.pdf）
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7．Chan AW, Tetzlaff JM, Gøtzsche PC, Altman DG, Mann H, Berlin JA, Dickersin K, Hróbjartsson A, Schulz KF, Parulekar WR,
Krleza-Jeric K, Laupacis A, Moher D.: SPIRIT 2013 explanation and elaboration: guidance for protocols of clinical trials. BMJ. 346:
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