 島根医学 第 巻

第
号
〜頁()はらだたかゆき原田孝之

キーワード：実験病理学, ノーベル賞, アポトーシス,ヘリコバクターピロリ, 疾患モデル動物

のとき乳がんは, ｢乳岩｣と記されていて, がんを島根大学医学部 (旧島根医科大学) におかれて表す漢字 ｢癌｣ 本来の意いる島根大学図書館医学分館には, 安来市にある味が, 巌 (岩) のような大森家より寄贈を受けた約年前の医学文献資硬いものであり, 病変の料約点が大森文庫として丁寧に保管されてい観察とその表現を基にしる｡ この資料は, 年世界で初めて全身麻酔のた病名の成り立ちを考察もとに乳がん手術を行なった紀州の華岡青洲のもする上でも興味深い｡ 資とで医師としての修練を行なった大森家第三代不料の中には ｢病学通論｣

明堂三楽 (), 四代三益 ()があるが, これはオランダからもたらされた最初ほかが記録し収集した文献資料など, 日本の医学の病理学の教科書の翻訳書として, 日本の病理学の歴史をひも解く上の第一級の貴重な資料であの歴史では常に取り上げられる書物である (図る｡ その内容は, 修練の様子の記録, 実際の診断)｡ ｢病理学｣ とは 

治療の記述, 薬草のスケッチや使用法など多岐にとは言を待たないが, そもそも 

わたっているが, この資料を長年かけて読み解いう語の成り立ちはどのようなものであろうか｡ アておられる出雲市立窪田小学校校長の梶谷光弘先

リストテレスの修辞学 (   ) では, 生が発表された文献,)や, 医大の学園祭などでお(情念) 
(信念, 指導原理)
 (言葉)話をされた様子を記録した ) からもその厖の三要素を持って聞くものに訴えかける｡ その大な資料の一端を知ることができる｡ この中に病は特に悲しみの情念   が強調さ理学に関連した記述があり, 例えば乳がんに関連れ (病的状態) という言葉につながり,する事柄として良性から悪性にわたる乳房の腫瘍

一方  は言葉で表すこと, すなわち言葉は性病変とその鑑別の記載も見ることができる｡ こ学問−
の基盤であり, 両者が合わさってという言葉が生まれた｡ 一方日本語  
島根大学医学部病理学講座器官病理学
連絡先：〒  出雲市塩冶町−
わが国最初の病理学書｡
緒方洪庵著 ｢病学通論｣
年刊｡の訳語であることいの ｢病理学｣ は, 大阪大学医学部の前身となる蘭学塾・適塾を主宰した緒方洪庵 () が,    

肖像画を描く依頼を受けたのであるが, その題材に選んだのがヒトの屍体を前に筋肉・神経や血管走行を実際に示している教授の権威あふれる姿と, それを尊敬の眼差しでみつめる医師たちを描いた解剖学講義の場面であった｡ この絵そのものは医師の仕事を描いた絵画として世界的に有名になったが, この場面は当時における解剖学の勃興と同時に, 医学において正常の構造を知ること,
それを実際に示す教育の重要性をとてもよく示し

レンブラント ｢チュルプ先生の解剖学講義｣
年｡ 大塚国際美術の陶板複製画｡ている｡
ヒトの臓器・組織の正常構造がわかればその変

彼の師の宇多川玄真の ｢原病学通論｣ を受け継い化に気づくのは当然のことで, ヴェサリウスも動で, ｢病学通論｣ を書く (翻訳する) 際に考えた脈瘤, そのほかの病変を観察したことを記載していくつかの言葉, 病原論 (学)・原病論・病学理いたが, やがて本格的な病理解剖学の時代の幕開論・病理論のなかから生まれたとされている｡ 病けとなる｡ 病理解剖学の父とよばれるモルガーニ

理学は文字どおり, ｢病｣ に関する ｢理 (ことわ ( ) はイタリア 大学り)｣ を扱う学問であり, それは病気の原因・成の教授であり臨床医学とともに解剖学の研究を進り立ち・経過を明らかにすることを本来の目的とめ, 年 歳のときに刊行された  している｡

        

(解剖学的研究による病気の座と原因) (図 ) には 症例もの病理解剖のレポートが詰まってい医学の歴史を概観するとき, 近代医学への転換は, ルネッサンスの文芸の開花とともに進行し,それは科学としての背景を持ちはじめた医学への変換であり, 疾病の捉え方の変換であった｡ その端緒のひとつは, ヴェサリウス ()の系統的な解剖の実施であり, それはそれまでの抽象的･神話的な誤った人体の構造に対する概念を大きく覆すものであった｡ 図 は徳島大塚国際美術館の陶板複製画のなかにある, 年
オランダの画家レンブラント  () の描いた ｢トゥルプ教授の解剖学講義｣ の写真である｡ 当時レンブラントはアムステルダムの外科医組合からこの絵の中にいる一人ひとりの病理解剖学の父モルガーニの論文｡ 例の解剖症例の観察から臨床症状と臓器の病変の関連を論じた｡

  るという｡ 彼の功績は臓器に病的変化としての組織標本の薄切や染色技術が開発されて, 組織病｢病変｣ があることを明らかにし, それには ｢原理学の基礎が確立するには 世紀後半のウイル因｣ があり, 患者の ｢症状｣ と密接に関連していヒョウ   () の時代まで待たなること, すなわち臨床・病理相関を実際に示したければならなかった｡ ウイルヒョウは, 組織病理ことである｡ このことは, 患者の診察と臓器の病学・細胞病理学の祖といわれるが, 彼の作業仮説

変の観察を通して ｢疾病｣ の理解が空想的なものは   (全ての細胞は細胞から実際的なものに劇的に変化したことを意味しから生ずる) であり, すべての臓器の肉眼的病変ている｡

は細胞の変化に帰することができることを示そう

このように臓器の形態の正確な肉眼観察とそのとした｡ 腫瘍と炎症の違いについて, 腫瘍は一様記述が蓄積されることで臓器病理学  な細胞の増殖であるのに対し, 炎 の時代と呼ばれたが, 臓器以下の構造を症は多様観察しようとする顕微鏡の時代も始まりつつあっ論した｡ 彼の師であるミュラー  (た｡ オランダの生物 (博物) 学者レーウェンフッ) とともに組織病理学観察を基に, 腫瘍の特    () は単レンズの顕徴を ｢それぞれの臓器における腫瘍細胞の源はそ微鏡で, イギリスの物理学者フック  (の正常組織あるいは胎生組織にあり, 従って腫瘍) は複合レンズの顕微鏡を工夫しミクロの発生の立場から腫瘍の組織学的分類ができる｣ と世界を切り開こうとしていた｡ 図 は日本病理学喝破しているが, その慧眼に感嘆するほかない｡

ク会のロゴマークである初期の顕微鏡であるが, この当時既にマルピーギ  () に な細胞の反応であると結･･

よって脾臓, 表層上皮, 腎糸球体や毛細血管網な形態学の世界は電子顕微鏡技術の発展により細どが詳細に記述 さ れ て い た ｡ も っ と も ア ッ ベ

胞下のレベルに観察対象が広がり, 一方では酵素 による光コンデンサーの発明 (年) や組織細胞化学や免疫組織細胞化学的手法の展開により特定の機能物質の可視化が可能となった｡ また分子生物学的研究手法, 特に組換え 手法の発展とともにそれらの形態学的方法との結合により, 遺伝的情報の流れを組織細胞標本上で物質的に検索することさえ可能になった｡ しかしながら, 私たちが日常の臨床診断, 教育, 研究の基盤としているのは, 年前と変わらないウイルヒョウ時代の組織細胞病理学的なものの見方であることを再度確認したい｡

日本病理学会のロゴマークの顕微鏡｡
光コンデンサーが発明される前の時代のもの｡

そこで研究と病理学との関係に目を向けてみたい｡ 科学の成果を対象としたノーベル賞には, 物理学賞, 化学賞, 生理学・医学賞がある｡ 病理学    の成果が受賞の対象になるとすれば当然生理学・ゴキブリを食べさ医学賞であるが, その歴史を概観してみると気づせるとそれらの胃くことがある｡ 科学研究の重要性は, その領域のに線虫が感染し,または科学全般の発展があって初めて世の中にそれにより胃癌が人々に認識されることは, 成果の大小を問わずし発生するというもばしば経験されることである｡ 例えば, 神経伝達のであった (図 

物質としてのドーパミンとそのパーキンソン病で)) ｡の働きについて研究したアルビド・カールソン

背景としては,  () は , 共 同 受 賞 者 の エ

世紀後半から続く

リック・カンデル    () およ

病気の原因としてび ポ ー ル ・ グ リ ー ン ガ ー ド  の寄生体の関与の() と共に, その業績により年のノーベ解明や, のみやゴキブリのような病原寄生体のベル生理学・医学賞を受賞したが, 彼の研究は

クター (運びや) としての役割が明らかにされる年代にさかのぼる｡ その当時ドーパミンはノルエなど   
 (宿主・寄生体ピネフリンの単なる前駆物質であるに過ぎないと関連) が注目されていいたことがある｡ ことに,いうのが常識であり, 神経伝達物質であることをエジプト人の間に地方病として見られる膀胱癌の示唆した彼の実験は学会の大勢からは否定的にし発生にはビルハルツ住血吸虫の感染が関与していか見られていなかったのである｡ ノーベル賞受賞ること明らかにされたのも同時期の年であに際してカールソン教授は ｢私の研究は受賞までり), これらがフィビガーの考えに大いに影響をに年, アインシュタインの研究は年, どちら与えていたことは想像に難くない｡ この業績につの研究が複雑なのかね｡｣ と笑ったという)｡

いては, 後の実験によりビタミンＡ欠乏下での感     

この時代的
実験病理学により年ノーベル賞を受賞したフィビガー教授｡ ラットの胃の腫瘍は彼の主張のような癌ではなかった｡

染と炎症による粘膜上皮の著しい化生と増生であり, 線虫の感染と発癌との関連を示唆したフィビ

先進的な研究の成果が後から確認されて, 数少

ガーの主張は誤りであることが明らかにされるこない人々がその分野の研究に関わった多数を ｢代とになるわけだが, このときフィビガーに敗れて表｣ して受賞することになることはまだ理解でき

受賞を逃したのが東京帝国大学医学部病理学教授

るが, 受賞当時の世の中の流れや, 研究社会にの山極勝三郎 () であった｡ 病気がちあっても政治的関係によって思わぬ間違いが起であった教授の命を受けた門下生の市川厚一博士こってしまうこともあった｡ そのような例の一つ(後の北海道大学教授) は, 一年余にわたって来が, 年デンマーク・コペンハーゲン大学病理る日も来る日も家兎の耳にコールタールを塗り続解剖学研究所所長のヨハネス・フィビガーけたという｡ その忍耐の結果立派な皮膚がんがで  () への授賞で,きたのをみた山際勝三郎は, ｢癌できつ, 意気昂

皮肉にも実験病理学により得られた結果に対する然と二歩三歩｣ と感慨を述べたという｡ この実験ものであった｡ その実験とは, マウスやラットに結果は年に小さな論文として発表されたが,  

世界的には注目されることは少なく, 日本病理学会の中でさえこの実験報告に対して, ｢癌か, 贋か, はた頑か｣ と揶揄するものもあったという｡
しかし, 科学史的にこの業績をふり返ると, その偉大さがよくわ か る ｡ パ ー シ バ ル ・ ポ ッ ト 卿( ) がロンドンの煙突掃除人に陰嚢癌が多発することを報告したのが年であり, それ以来一世紀を超える時を経て, 癌が外的因子 (ススに含まれる化学物質) により発生することを, 世界で初めて実験的に証明した人工化学発癌の世界初の業績である｡ 彼は実験病理学を基にした発癌研究の創始者の一人として, 一貫して  !"  (年発行の教科書)で正当に記述された山極勝三郎の業績｡ 彼と人工化学発癌実験によりできた兎の耳の皮膚癌の標本｡

日本の癌研究のリーダーを務めた｡ 現在の日本の癌研究, なかでも発癌研究分野の世界への貢献度は非常に高く, 昭和年に設立された山極記念財団も研究推進の大きな役割を果たしてきている｡
これまで, 欧米の癌学の教科書で山極勝三郎の業績が正当に評価されることは少なかったが, 筆者は今年発行されたＲワインバーグの  の中で写真とともに大きく取り上げられているのを初めて確認した (図 )｡ 
年のノーベル生理学医学賞は, 

を発見したオーストラリアの細菌学者バ胃粘膜 (生検標本) の表面で粘液の中に見られる多数の  菌｡ らせん状の形であり,曲がってみえる｡ #染色｡

リー･マーシャル   博士 ()と病理学者ロビン・ワレン  
教た時代が長く続いた｡   
は, 長さ 

授 () の上に輝いた｡   
発見の歴史 のＳ字状またはラセン状のグ, 巾 は, 年クリエンティス 
が剖検胃がラム陰性桿菌であり, 菌体の片側に 本の有ん患者の胃内にラセン菌を発見した時にさかのぼ鞘鞭毛を有している｡ 胃粘膜の表面に存在しうるる｡ しかし年米国消化器病学会の重鎮パルことを知っている現在の私たちは, 顕微鏡下でマー が例を越える生検組織を調べ

 染色により, または特殊染色により簡単にそてもラセン菌は発見できなかったと発表してからの存在と形態学的特徴を確認できる (図 )｡ しは, 強酸性条件下の胃は無菌的であると信じられかし, いくら標本を観察したとしても, 生検標本

    の粘膜表面に付着している ｢ごみのようなもの｣

した偉大な分子生物学者であるが, 多細胞生物にを認識し, 何なのかと疑い, 考えなければ何も生おける細胞の発生・分化に仕組みを解析するためまれなかったであろう｡ ロイヤル・パース病院のモデル生物として線虫 (図 ) を選び実験系を の病理医であったワレン考えた｡ ジョン・サルストン   博博士は, それを患者の胃炎に関連する細菌ではな

士 () は, 線虫の受精卵が細胞数個のいかと疑い), 当時研修医であったＢマーシャル幼虫になり, 細胞数個の成虫になる全過程をに培養し分離することを命じたのであった｡ しか実態顕微鏡のもとで観察し, 神経細胞や筋細胞へし, 彼が胃生検組織からの培養を何度試みても成の分化など全細胞の系譜を明らかにした (功しなかった｡ それは, 細菌は − 日で培地に年)｡ 年には, 世界初の多細胞生物のゲノム生えてコロニーを形成するのが当たり前と思い込

地図として線虫の 配列を解明した｡ またロ

み, 長期培養をしなかったためであったが, 偶然

バート・ホロビッツにもイースター休暇の期間中放置されていた培養() は, 線虫が成虫になる過程で個の細皿に始めてこの菌のコロニーを見つけることがで胞が決まった時と場所で失われるが, その細胞死きたのであった｡ 年に初めてこの細菌の分離に働く遺伝子群を明らかにした｡ これらの細胞死培養に成功したマーシャルは, ついで自分自身のは細胞そのものが持つ遺伝子によりコントロール胃に感染させ, 日後に内視鏡で胃炎を観察してされていて, 自らを死に追いやることから, プロいる｡ 彼らは, 当初 

グラムされた細胞死 #  , と !"博 士名づけたが, 後に形態の特徴と脂肪酸の組成から新菌属として, 現在の名称に改められた｡ 
 の感染が慢性胃炎の原因となり, 粘膜上皮の障害と再生が繰り返される結果, 胃腺癌の母地・
誘 因 と な る こ と , ま た 胃 の  (   ) リンパ腫の発生または発育に関与していることが知られ, 
除菌が治療の一つとなっている｡
線虫｡ 透明であり個々の細胞の生死と分化を直接観察できる｡ これも立派な実験モデル｡

年のノーベル生理学医学賞は, ｢発生とプログラム細胞死の遺伝的制御｣ の業績に対して 名の分子生物学者に与えられた)｡ シドニー・ブレナー 
教授 () は, 年代に を発見し, がアミノ酸の運び役であることをあきらかにするなど, 蛋白合成のセントラルドグマの内容を解明壊死 (左) 細胞は細胞膜も内部構造も破壊されている｡ アポトーシス (中, 右) の細胞形態の特徴の一つは, 核クロマチンの角膜にそった濃縮である｡

 




または細胞自爆死と呼ばれる｡

  

者が研究を始めてまもなくの頃, 培養細胞と反応

彼らの業績は, しばしば ｢アポトーシスの遺伝させると完全に細胞死を起こす抗細胞膜モノク的制御の解明｣ として紹介されるが, アポトーシローナル抗体ができたとの報告が日本免疫学会でスという言葉は, 特有の形態学的特徴を持つ細胞なされた｡ 当時は分子生物学的手法が一般化する死を観察した 人の病理学者によって定義され使以前であり, 会場の聴衆は一体何が起こっているわれたものであった｡ オーストラリアクイーンズのか, 何をみているのか, 不思議さのためほとん

ラ ン ド 大 学 の ケ ー ル 博 士 は , 英 国 ア バ

ど全員が思考停止状態に陥ったことを覚えていディーン大学のキューリー 
教授, ウィる｡ この仕事は, やがてアポトーシスシグナル伝

リー  
博士とともに, から年代にか達系の受容体の一つである  抗原 () のけてラットの虚血肝の細胞死に対する組織化学発見につながり, アポトーシスの細胞生物学, 分的・電子顕微鏡的研究を行なっていた｡ その過程

子生物学的研究発展の基盤形成につながる重要なで通常の壊死とは異なり, 核が濃縮し, その他の発 見 で あ っ た ｡ で  を キ ー

細胞内小器官が保たれている細胞 (図 ) を見出

ワードとして文献数の変移を調べてみると, ケー   と表現して発ル博士らの論文発表から 年までは件以下で表した)｡ しかしこの細胞死では, 細胞膜や細胞あり, 研究の拡がりがなかったことが明らかであ内小器官の形態が保たれるなど, 細胞膜をはじめる｡ ところが, 年代後半は件から 件と細胞構築全体が破壊される壊死とは異なってい年々増加し, 年代には 万件を越えて 万件た｡ 彼らは, あたかも木の葉が秋を迎えて自然にに迫る勢いであり, アポトーシス関連の研究の拡落葉するように死んでいくように思えたことかがりと勢いを如実に示している｡

し, 萎縮壊死ら, この細胞死の形態を  (ギリシャ語

生物の個体維持生存のためには, それぞれの組で の意｡ ＝離れる｡ ＝落ち織・臓器が機能を果たすと同時に, それら全体がる, 下がる｡) と名づけた) ｡ その後の研究の発生体システムとして統御されていることが必要で展によってアポトーシスの語は細胞死の形態のみあり, そのようなシステム統御の基本の一つとしでなくプロセス全体を表わす言葉となり, プログて組織･臓器の維持があり, それらを構成する細ラム細胞死と同義語としても使われるようになっ胞の生と死のコントロールがある｡ アポトーシス

たが, 年ノーベル賞受賞の栄誉は, アポトーという自発的細胞死は, さまざまな生理的, 病的シスの発見者 (命名者) には輝かなかった｡

条件下で細胞の除去および細胞数のホメオスターシスにかかわっている｡ 生理的条件下では, )臓器形成過程でのプログラム細胞死, )子宮内膜の発生生物学者にとっては, 水かきの細胞が消えようなホルモン依存性退縮, )上皮細胞, 血液細て手足の指が形成されるなどからプログラム細胞胞のような世代交代とそれに伴う細胞数の維持,死の現象はよく知られていたが, 病理学分野の)Ｔ細胞レパートリー形成時の不要細胞の除去,我々を含め他の分野の人々にとっては, 壊死以外)炎症反応終了時の反応細胞処理, )腫瘍細胞やの細胞死があるなどとは思ってもいなかった｡ 筆ウイルス感染細胞の細胞傷害性Ｔ細胞による攻   撃・除去などがある｡ 病的条件下では, )放射線, 熱, 低酸素, 薬物などを細胞傷害性刺激による細胞死, )ウイルス性肝炎などや, )病的萎縮の際の細胞死, )腫瘍の細胞死などがあり, 我々は, 病理標本の中で頻繁に細胞死を観察している｡ ここでは, アポトーシスのシグナル伝達系など分子生物学的側面について言及する余裕はないが, 細胞死の機構そのもの異常や細胞数ホメオスターシスの異常が病気の原因となっていることはマウスでは, 遺伝子の突然変異が原因で小脳プルキンエ細胞がアポトーシスにより脱落消失する｡ プルキンエ細胞の細胞体と樹状突起を免疫染色により染め出したもの｡ 正常対照 (左) と比較して, 右 マウス (右) では細胞の消失がみられる｡ 時間が経過すると, ほぼ完全に消失する｡

重要な点で, 細胞の無原則な増殖である癌や, 神経細胞の変性・死が原因の神経変性疾患のいくつ神経細胞の傷害からの回復過程で活性化することかもこのような視点から詳細に分析されている｡

をきっかけに発見されたものであり, 塩基配列の相同性検索により ｢カルボキシペプチダーゼドメイン｣, ｢結合モチーフ｣ を含むこと

私たちが研究の対象としてきた疾患モデルに,がわかっているものの, これにコードされた蛋白失調症と雄性不妊を合併するミュータントマウス質の生化学的機能や, それに基づく細胞生物学的がある｡ その原因を病理組織学的に調べると, 前機能の詳細はまだわかっていない｡ ミュータント者は小脳プルキンエ細胞の消失であり (図),マウスにみられるように細胞が死んでしまう, ま後者は精巣での精子への分化過程での細胞死でたは死にやすいことから, 遺伝子がアポあった｡ これらの現象は, ｢本来生かされなけれトーシスの制御系に直接関わりがあるのか, 細胞ばならない細胞の異常な死｣ と捉えることがで死が誘導される原因に関わりがあるのか, 組織細き, そのような細胞死が神経細胞と生殖細胞とい胞病理学的にも, 分子病理学的にも解析を進めてう, まったく細胞系列が異なるが, 個体や系の生生きたいと考えている｡

存にとって重要な細胞系列で見られるという特徴がある,)｡ このような著しい細胞死に加えて,

このほかの細胞系列でも緩やかな細胞死が起こっ

長年病理学に関わってきて, 形態学の奥深さをていることがわかっている)｡ これら細胞死によ臨床病理学の分野でも実験病理学の分野でも感じりもたらされる症状は, 常染色体劣性遺伝の遺伝ている｡ この小文では, 現代の病理学につながる形式をとるが, 遺伝解析の結果, 単一遺伝子ルネッサンス以降の形態学の歴史を概観し, 現代の点突然変異であることを明らかにするこの病理学的研究では, 数少ないノーベル賞に関連とができた｡ この遺伝子は他の研究者により脊髄した病理学的研究について述べてみた｡

 ) 梶谷光弘

華岡家門人大森家の資料目録

 

三代目不ストセントラルドグマの分子生物学；線虫を用いた ｢器明堂三楽・四代目三益・五代目六四郎の関係史料 山陰官発生と計画的細胞死の遺伝学的制御｣ の研究. 蛋白質

歴史研究会 ｢山陰史談｣ 二十九号 −, 核酸酵素 
：

−

；
) 梶谷光弘 天保五年当時の華岡家 ｢春林軒｣ における医学修業の実態について (一) 大森泰輔 (不明堂三楽)の塾中日記 ｢南遊雑記一・二｣ の翻刻 島根県古代文化センター ｢古代文化研究｣ 第十五号 −) 梶谷光弘

島根にもたらされた華岡流医術化から見た江戸後期の診療

大森文講演会 島根大学付         ! "$   %
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属図書館医学分館, 平成十七年｡) 
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