島根医学5巻
7〜3$頁 ((%#5)5HI=>?@ 第)A)B 第A (号C )(%#5DEF(&GD7$I )7  !"#$%&'()*+,-./0*123
おおやけのぶ伸 之#)()

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キーワード：オスラー病, 遺伝性出血性末梢血管拡張症, 難治性鼻出血,難治性消化管出血, 抗血管新生療法

  

返したオスラー病の'症例を経験したので報告するとともに, 最新の知見について概説する｡

オスラー病, すなわち遺伝性出血性末梢血管拡!

張症 ( ) は常染色体優性遺伝形式をとる血管疾患

症例：2(歳 ((%%3年現在), 男性である｡ 再発性鼻出血, 多発性末梢血管拡張, 内

主訴：難治性鼻出血

臓血管奇形, 家族歴のうち,生活歴：日本酒半升4日 (〜5&歳), 喫煙3%本4日つに該当することで臨床診断される (!"診断基準)#) ｡ 有病(〜5&歳6率は$%%%〜&%%%人に'人で(), 島根県では約#%%名

家族歴：祖父・次男・三男・孫二人：鼻出血,程度の患者数が推定されるが, 診断患者は極めて

母：胆石, 脳出血

少なく, 早期診断・治療介入と継続的なフォロー

現病歴：)&
歳より反復性鼻出血, 貧血で時々輸血体制の確立が望まれている))｡ オスラー病は *+を受けた｡

βのⅢ型受容体 ,の遺伝子異常による5%
歳 (#77() より鼻出血, 黒色便を再々認めた｡

-#, Ⅰ型受容体 ./01#の遺伝子異常に5(歳頃 (#773) オスラー病と診断｡ 頻回に上部よる  -(が多くを占め, 局所療法の限界消化管出血を認め, 外来で輸血を受けた｡ 意識消を示す重症例も存在する()｡ 今回, 島根大学医学失発作にて近医に−8回入院｡

部付属病院の病歴調査により, 高度貧血・意識消5&歳 ((%%%) 8月, 慢性膵炎急性増悪にて近医失を伴う難治性鼻出血, 難治性消化管出血を繰り入院加療｡ 9月, 肺炎にて入院中, 慢性膵炎増悪,多発性胃潰瘍, 高度貧血 (:3;%4) を来し,"#$%&%'()*+,- .
/012#) おおつかクリニック () 島根大学医学部総合診療科)) 同 消化器内科 3) 同 耳鼻咽喉科
連絡先：〒57)1%%5)出雲市大塚町232
1#おおつかクリニック<月島根大学附属病院へ転院｡ 内視鏡的逆行性胆道ドレナージ中に大量の鼻出血を来し中止となったが, その後膵炎は軽快し退院した｡ 胃カメラで1&= $#C6789 :*#; : %<%&'#=>?%@A #BCCDEF

ａ：肝左葉腫大, D*に門脈瘤, 脾腫, EFEG疑い
ｂ：著明な脾静脈拡張蛇行, 主に H
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JKに流入ｃ：腹腔動脈蛇行
ｄ：左内腸骨動脈瘤, L㎝径, 壁在血栓は食道下部〜胃体上部に散在する 

12を認め, 造影 !で肝内血管奇形, 脾静脈−左腎10静脈シャント, 左内腸骨動脈瘤を認めた (図")｡8#$歳 (%&&'), 発熱, 高度貧血にて入院 (()

6*+%,-)｡ 胃カメラで口腔〜十二指腸に多数の4血管拡張病変と胃体上部大弯側の ../を認め,20輸血が行われた｡ さらにラクナ梗塞による右不全麻痺を発症したが, 出血リスク高く抗血小板薬は投与されなかった｡

120%歳 (%&&1), 毎日頻回に鼻出血・黒色便を認

10め, 週一回以上の輸血をうけるも ()%+1−2+&8,-で推移した｡ 同年3月, 意識消失にて当院救急外来受診｡ 呼吸停止状態で蘇生術を受け, 挿管チューブより多量の血液を吸引, 左肺胸水と高6420度貧血 (()%+$,-), 高アンモニア血症 (4(*'2%μ,-) を認め入院となる (図5)｡ 胃管からは血液は吸引されず, 鼻出血の誤嚥が考えられた｡ カルバゾクロムスルホン酸 4, トラネキサ!

"#$%&'()*+,

KLMN OFGPO &Q&H
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ム酸の投与と耳鼻科医によるタンポンガーゼ圧迫でも鼻出血をコントロールできず, 血液誤嚥による呼吸不全のため複数回の人工呼吸器管理を要し

R'CW @  た｡ さらに胸水精査目的で行った胸腔鏡下胸膜生**+の ,-.
#/
01.と 2.
#/01.の関係は多く

検時には壁側胸膜, 横隔膜表面にも末梢血管拡張

報 告 さ れ て い る ｡ 3.
//.
4.
5ら の 報 告 で は ,所見が散在していた｡ 
月初め, 鮮血を吐血し,**+と **+&の各病変の頻度はそれぞれ, 肺胃カメラにて胃体中部小弯側に!
"#$を認めた/.
5"7.
# 89:6;<5:6/"# (=>?) @ABCDEB
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ためアルゴンプラズマ凝固を施行｡ 月末, 径%％, 脳 =>? @
BGD
BF％, 肝内血管奇形 CBGD@
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G㎝大の左内腸骨動脈瘤の切迫破裂に対し手術を％, 消化管 /.
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EBE％, 鼻腔病行った｡ 術後, 鼻出血が再増悪したため, 血管造変'
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BG％, 口腔病変 C'
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HBA％であった@)｡

影・塞栓術および鼻粘膜焼灼術目的で
月&'日当**+は肺 =>?, 脳 =>?, **+&は肝内血管院耳鼻咽喉科へ転科｡

奇形が多く, 消化管, 皮膚粘膜病変は両者に差は＜局所所見＞鼻：左右とも鼻中隔, 中鼻甲介の粘ないとの報告が多い｡ 鼻出血は, **+&で発症

膜を中心にびらんおよび毛細血管拡張と鼻中隔弯

年齢が高く重症例が多いとの報告もあるE)｡ これ

曲 (右に凸), 鼻中隔前方と後方の(ヶ所に穿孔らの特徴から本症例は遺伝子検査を行っていないがあり, 穿孔周囲粘膜を主として鼻粘膜全体からが, **+&の可能性が高いと考えられる｡ 各病の変は加齢とともに高頻度・重症化し, その経過は!
"#$を認めた｡＜経過＞放射線科にて血管造影・塞栓術施行｡ 左さまざまである&)｡ 脳 =>? は小児期に完成し脳右とも顎動脈の分枝である蝶口蓋動脈末梢に毛細出血の原因となり, 肺 =>? は思春期の終わり

血管拡張様の濃染あり (右が主), 眼窩下動脈をに完成し奇異性塞栓症, 脳膿瘍, 肺出血, 妊娠女越え, 下行口蓋動脈と蝶口蓋動脈の分岐部からス性では妊娠関連死の原因となる｡ 鼻出血はH
歳でポンゼルを塞栓した｡ 後日全身麻酔下に気管切開DF, &H
歳までにAH％, FH
歳前には'H％が発症し,術および鼻粘膜電気焼灼術施行 (手術)) して退初 発 症 状と し て 最 も 多い ｡ 消 化 管 血 管 拡張 は院｡ しかし, 同年&
月末, 左鼻腔より再出血し止**+の約C割に認め, 加齢とともに出血が増悪

血 困 難 と な り , 再 入 院 に て 左外 頸 動 脈 結 紮 術#$59
9し, D@は鉄剤・輸血が必要となる&) ｡ J(舌・顔面両動脈分岐間) 施行 (手術() し, 気らの報告では連続&H
名のオスラー病患者のカプセ切口からの!
"#$に対しトラネキサム酸を投与

ル内視鏡検査で, CE％に胃十二指腸病変, EG％にし軽快した｡ 翌年)月, 黒色便を認め, 鼻出血や小腸病変を認めたG)｡ 本例でも疑われたように,上部下部消化管に出血源はなく小腸からの出血が既存病変で説明できない高度貧血例では, カプセ疑われたが, 輸血療法による対症的治療の方針とル内視鏡による小腸病変の検索が必要と考えられなり近医へ転院となった｡

る｡ さらに本症例では肝血管奇形と脾静脈―左腎静脈シャントが見られた｡ 肝内血管奇形には, 肝動脈―肝静脈, 肝動脈―門脈, 肝静脈―門脈のシャントが存在し, **+のF&〜CA％に合併する

< S05X

LMNO P3/Q Pが, 通常は無症状である｡ 約％が症候性となり,

R;6/STU 5V /WX

る )｡各シャントの優位性とシャント量により高拍出性消化管出血心不全, 門脈圧亢進症 (腹水, 食道静脈瘤破裂

通常, 出血病変に対しクリッピング, アルゴン等), 門脈肺高血圧症, 肝不全 (肝性脳症等), 胆プラズマ凝固による治療が有効であるが, 本症例

管壁虚血・壊死などが生じる )｡ 本症例に見られのように治療困難な大出血例, 小腸出血例や高度た脾静脈―左腎静脈シャントや高アンモニア血症

貧血例には手術も考慮される｡

は門脈圧亢進症の存在を示唆し, 繰り返す意識消!

失への関与も疑われる｡ 本例の多飲酒歴と !!"多くは無症状で経過し, 心不全, 門脈圧亢進症,重症化の関連は不明であるが, 生活習慣が本疾患

肝不全, 食道静脈瘤, 胆管炎合併例には一般的なの経過に与える影響は今後の重要な研究課題であ治療がおこなわれる｡ 一部の重症高拍出性心不全る｡ !!"#$%&'()*$&+&),&()*$&(.に参加するや腹部アンギーナを来す例には, シャント血流を///名の患者へのアンケート調査によると, 01％減少させるために侵襲的治療が検討される｡ しかの患者に見られる鼻出血に影響を及ぼす因子としし, 肝動脈塞栓術は, 高リスク (虚血性胆管炎,て低い室内湿度, 鼻腔湿潤不足, アルコール摂取,肝壊死), 高い再増悪率, 低い2年生存率 (13％)

スパイス, サリチル酸類, 抗血小板作用を有するのため推奨はされていない｡ 重症例では肝移植が食品の摂取が報告されている1)｡

選択され, 4年生存率は53％と報告されている )｡肝血管奇形

!"#$%&'()* +,.
/0,1.
213
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4

 鼻出血

536078

多くは若年時には治療を要しないが, 加齢とと抗血管新生療法の有効性と展望もに重症化する｡ 保存的治療として, 粘膜湿潤を60
75年より使用された鎮静・睡眠薬 "8(.
*'$9保つための軟膏塗布やパッキング, 局所あるいは:*',は, その催奇形性が問題となり生産中止と全身への女性ホルモン療法, 抗線溶療法 (トラネなったが, らい性結節性紅斑, 多発性骨髄腫へのキサム酸) が軽症〜中等症には有効である｡ 侵襲効果が認められ, ;;5
年日本でも再承認された｡的治療として焼灼術 (電気, レーザー, アルゴン

600
<年 "8(.
*'$:*',の抗血管新生作用が最初にプラズマ, コブレーター) が行われるが, 電気凝確認され, 600
1年 =$8&病の消化管出血に対す

固は穿孔リスクが高く, 現在では他の深達距離の;年に, 消化管る有効性が示された5)｡ そして ;浅い方法が選択される｡ これは孤立点状病変には出血を伴う !!"と多発性骨髄腫合併例, 及び反短期効果が期待できるが, 粘膜全体の出血病変へ復性鼻出血を伴う !!"と >?*)
8,.
$*'@,
*$:A$9の効果は限定的である｡ 重症例には動脈塞栓術やB(C$:(合併例で, !!"の出血性病変に対する結紮術が短期的には有効であり, 本例では塞栓術"8(.
*'$:*',の有効性が示された5)｡ 一方,よりも結紮術が有効であった｡ さらに難治例では

年に !!"患者の血管内皮細胞増殖因子 (D>E#F

鼻粘膜皮膚置換術や外鼻腔閉鎖術が検討されるが,G(BC%.
(-,&'$)
8,.
*(.H$I)
8J(C)$) の血中濃

本症例のような粘膜全体からの出血例では置換術度上昇と鼻粘膜組織における発現亢進が報告され,では被覆しきれないため効果は不十分と考えられ;;/年に !!"と K(.
*H&(&)K,B$)
8,.
*$:(合;;7

RSTU VPWXV EYEBAWZ[\E*] W^_

Z@@_ `P併例に対して, 抗腫瘍薬である抗 抗体ており, >>?の診断, 病変の進展, 抗血管新生!
"#$%&'(#)が出血および貧血を改善し, 肝内療法のガイドとしての応用が期待されているAA)｡

シャントと心拍出量を減少したと報告された*)｡



本邦における使用経験は文献上ではほとんど見ら,
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れないが, 海外では多くの有効例が報告されている｡ しかし副作用として血栓症の報告もみられ,治療ターゲットとしての I#;%
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血管生物学の進歩により, >>?の病変形成の機序が明らかになりつつある｡

本例における位置づけは未だ確立していない｡ 鼻組織が低酸素・炎症等にさらされると, 出血に対する !
"#$%&'(#)スプレーの有効性にがトリガーとなり, 壁細胞に被覆され安定化して

つ い て , 現 在 臨 床 試 験 中 で あ る (++,-.

いる血管内皮細胞は, C:9D
E産生を介して壁細./'01)*)｡ また, 以前より女性ホルモンの有効性

胞の被覆を減少させ, 血管は不安定化する｡

が知られているが, 最近骨粗鬆症治療薬の選択的は内皮細胞間の接着を弱め, 細胞遊走・エストロゲン受容体調整薬 (.234.!
5!
$/%"!

増殖・管腔形成を促し, 新生血管が発芽する｡ 低6/
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;/87380'5#/87) が抗 作

酸 素 が 改 善 す る と 内 皮 細 胞 の 産 生 す る -J

用を有し, 2#58<%=!
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L#$/87) によって新の出血性病変に有効であると報告された@,AB) ｡ こ生 血 管 周囲 に 壁 細 胞 が 集 積し , 産 生亢 進 し たのように, 抗血管新生作用を有する薬物の全身投C:9D
Aを受けて両者の接着が誘導され, さまざ与による治療が試みられている一方, 近年,まな調節因子が作用し成熟血管となる (図M)AE)｡>>?診療に有用なバイオマーカーの検討も進ん?βファミリーのリガンドはそれぞれⅠ型で い るAA) ｡

8/!
55#ら は , 血 中 濃 度 が(?β2Ⅰ) 及びⅡ型 (?β2Ⅱ) のN種類の受容>>?の 活 動 性 を 反 映 し , 血 中 C:9D
Eと 血 中体に結合し, 細胞内転写因子 .(#0EOPをリン酸685')5!:0895%:により >>?Aと >>?Eの鑑別化 し て シ グ ナ ル 伝 達 を 行 い (?β OC+QHOが可能と報告した｡ さらに, >>?に関連する.(#0EOP), 内皮細胞の増殖抑制, 壁細胞の分化・(%2FC として (%2DEG#と (%2DEBHが注目され被覆化を介し血管安定化を促す｡ 一方, ?β !"88K 
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BCDE F5GHF IJ I
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GKLMI&N GOP! "#$%&'()*+,-./0123456 78(9:;2<=>?@ABCDEF

は血管内皮細胞特異的なⅠ型受容体 にもて血管内皮細胞の増殖・遊走を抑制し, さらに壁結合し !"#$%$&をリン酸化してシグナル伝達細胞の集積・分化を促し, 血管成熟安定化をもたを行い ('()β$$ !"#$%$&), 内皮細胞らすと考えられている8=%) ｡の増殖・遊走を介して血管新生を促す｡ Ⅲ型受容と の !?@ 発現を亢進し, 9*()産生体である *+#,-.
/+は内皮細胞特異的で, 低酸素を抑制する3,4)｡ また新たな治療の方向性として,で発現が亢進し, '()β$$ !"#
$%$&に外的に 0123$4を投与し血管安定化を図る試みシフトすることで血管新生を促す｡ さらに最近,も研究されている｡

リ ガ ン ド 0123
$4が に 親 和 性 が 高 く$ !"#$%$&系を介し血管の安定化に寄与

*?1 も *+#,-.
/+

することが明らかとなったが5), '()βと相反す

高度貧血・意識消失を伴う難治性鼻出血, 難治る作用となる詳細な機序は分かっていない (図性消化管出血を繰り返したオスラー病のA症例を6)｡ 77'の原因はこれらのうちⅠ型受容体 経験した｡ 近年, 世界的にオスラー病に関する基

, Ⅲ型受容体 *+#,-.
/+と共有型 !"#8の遺礎・臨床研究が進歩し新たな治療の試みもなされ伝子異常である｡ 77'は, 9*()をはじめとすつつあるが, 未だ十分な成果を得るには至っている 血 管 新 生 シ グ ナ ル の 亢 進 と '():;<"系 =ない｡ 全身に及ぶ血管病変に対する抗血管新生療0123$
4系による血管成熟・安定化のアンバラ法の可能性に期待するとともに根治的な遺伝子治ンスによる血管新生過程の制御不全が本体と考え療の開発にも期待したい｡

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9EFGHIIIJ) 塩谷隆信：遺伝性出血性末梢血管拡張症 (KKL) の診療マニュアル, 中外医学社, HICC年M) 公受伸之ら, 島根県におけるオスラー病診療に関する現状と課題, 島根医学 第N
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