島根医学 第6
巻 5
第 9:
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はら原のぶ伸まさつち正土や屋みかこ美加子

キーワード：老化, カロリー制限, サーチュイン, ./0＋, .H.

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ヒトを含む動物において, 認知症, ガン, 動脈硬化, 糖尿病などの加齢性疾患の発生が,加齢とともにおこるさまざまな臓器の ./0＋ (ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド)量の減少と関連があると提唱されている｡ ./0＋の合成中間体であるニコチンアミドモノ
ヌクレオチド (.H.) をモデル動物に投与すると, さまざまな臓器の ./0＋量が増加しこれら加齢性疾患の発症が抑えられると報告されている｡ 昨年 (;<=E), 慶応義塾大学はヒトへの .H.の応用を視野に, 世界初となる .H.の臨床研究を開始するとプレスリリースした｡ 本稿ではこの臨床研究の背景となった動物実験を解説し議論する｡ また本年,カロリー制限 (I,) がアカゲザルの健康長寿に効果があることが確認され, 霊長類でのI,の効果についての論争に終止符が打たれたので合わせて紹介する｡!"#$%&

老化そのものを加齢性疾患の基礎ととらえ, 老化のメカニズムの解明・制御を目指すということで年齢が高くなるほど認知症, ガン, 動脈硬化,ある｡ 老化の生物学的メカニズムを分子レベルで糖尿病などの病気を持つ人が多くなる｡ これら老明らかにする学問分野を老化科学 (!"
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化に関連した病気の原因が老化そのものにあり,というが, 最近の研究により老化のメカニズムの老化を遅延したり止めたりすることができればこ一端が明らかになるとともに, そのメカニズムにれら疾患の発症を抑え, 健康寿命すなわち健康上基づいて, 老化を遅延させ, 健康寿命を延ばす介の問題で日常生活が制限されることなく生活でき入についてもいくつかの知見が得られている｡

る期間を延ばすことが可能となると期待されてい本稿では, 長寿遺伝子 %'#)がコードしているる｡ これまでのような個別の疾患の研究ではなく,タンパク質サーチュイン (*+,-) とその活性化)*+,-./.0121 3
4.5
6
島根大学医学部生化学講座代謝生化学
連絡先：〒EA6J
K
L<=出雲市塩冶町KAJ=
島根大学医学部代謝生化学因子である ./0＋ が老化メカニズムの主役であるとする仮説を, その基礎となった動物実験とともに解説し議論する｡ つづいてこの仮説が予見す& F &83K?@AB C(3D C 2E &8%
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I%&JKる !"! の抗老化作用についての動物実験およ

中間寿命 (全マウスの48％が死亡した時の寿命)

び !"!の臨床研究について紹介する｡ #$はマが%89:％延長しており, 最大寿命も%97％延長しウスを含む様々な生物種で寿命をのばし加齢性疾ていた｡ 5$0-/6マウスでは, 身体活動, 体温・患の発症を遅らせる%)が, サルやヒトなどの霊長酸素消費量の増加, 睡眠の質の向上, 骨格筋のミ類ではその効果があるかどうかは長い間論争に

トコンドリアの構造の若返り, ガンにより死亡すなっていた&'()｡ 最後に, #$がアカゲザルの健康る頻度の遅延が観察された｡ この研究は哺乳動物寿命に効果があると結論し, これまでの論争に終において -.
$/%の活性を高めることで老化が遅止符を打った報告を紹介する｡

延し寿命が延長することを示した最初のもので,!"#$%&'()*+,- !"!%.#$/0

視床下部が老化のコントロールセンターであることを提唱している｡

長寿遺伝子 )*+,がコードしている -.
$/はその活性に !01＋ を必要とする脱アセチル化酵素!−!. 脂肪組織は RSTUVの分泌を介して視床であり, タンパク質のリシン残基に結合したアセ=>?を制御する
下部の RWX＋レベルおよび ;<チ ル 基 を 除 去 す る 働 き が あ る2) ｡ 哺 乳 動 物 の次に, 視床下部において, -.
$/%の酵素活性-.
$/には -.
$/%〜-.
$/3のメンバーが存在すに必須である !01＋ の細胞内レベルがどのようる2)｡ ここでは, 加齢とともに視床下部の !01＋に制御されているかについて検討された｡ !01＋レベルが低下しこれがこの領域の -.
$/%の働きは細胞内で常に分解され合成されており, 両者のを低下させ老化という表現型が現れるという仮説

バランスによりその細胞内濃度が決まる｡ 最初にを, その基礎となったモデル動物での実験ととも!01＋ 合成の経路3) を簡潔に説明する｡ !01＋ のに紹介する｡ 続いてこの仮説から予見される分 解 か ら 生 じ た ニ コ チ ン ア ミ ド (!;<) は!"!の抗老化作用について述べる｡!01＋合成の律速酵素である !;< ホスホリボシルトランスフェラーゼ (!;<=,) により !"!

!12"3456789: ;<=>?%@ABCDに変換されたのち, !"! アデニリルトランス

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フェラーゼ (!"!0/) により !01＋ になる｡#$はマウスを含む様々な生物種で寿命をのばこの経路に加え, ニコチンアミドリボシド (!$)

す%)と先に記した｡ 食事制限したマウスにおいてから !01＋ が生合成される経路が見つかってい-.
$/%の発現を調べたところ, 脳の視床下部とる｡ この経路では !$が !"! へとリン酸化さいう領域でその発現が特異的に増加する4)ことがれ, これが !01＋へ !"!0/により変換される｡

見出された｡ そこで遺伝子操作により -.
$/%を以上の経路は細胞内の反応であるが, 視床下部の脳特異的に発現増加させたマウス (5$0-/6マ$/%の活性を制御するの!01＋ レベルおよび -.

ウス) が作製され, その表現型が詳細に調べられは, 細胞の外で行われる !01＋ 合成であると提た7)｡ このマウスでは視床下部において食事制限

唱された>) ｡ 脂肪組織が !;<=,を分泌し, このを行った時と同じように -.
$/%の発現が増加し酵素により血中において !"! が産生され, こていた｡ 対照マウスと比べ 5$0-/6マウスではれが視床下部へと運ばれ取り込まれたのち9:;< =7>?

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B 53HG 7!"#＋ へ変換され, 視床下部の !"#＋ レベルお&'(の活性制御が破綻し老!"#＋ 合成および $%よび $%&'(の活性を調節しているというのであ化という表現型が惹起されるのではないかと提唱る｡ その根拠となるマウスでの実験結果を以下にされた｡ この仮説はさらに, !"#＋に変換するこ示す｡ ()) 脂肪細胞内で !*+,-に結合していとのできる !2! あるいは !&を動物に投与したアセチル基が $%&'(により取り除かれるとこ

視床下部の !"#＋ 合成を強化することにより,の酵素の細胞外への分泌が促進した｡ (.) 脂肪

老化の遅延あるいは若返りさえも可能になるので組織特異的に !*+,-を欠損させたマウスでは,はないかと予見させた｡

脂肪組織のみならず視床下部においても !"#＋レベルが低下した｡ (/) 逆に, !*+,-を脂肪組!"2$343'5678'9:;<%&=>?

織特異的に過剰発現させたマウスでは視床下部の@A!"#＋レベルが増加した｡ (0) さらに野生型の

上記の老化仮説が正しければ !2! は抗老化マウスに !*+,-に対する特異抗体を静注し血液作用を示すはずである｡ そこで以下に紹介するマ

循環中の !*+,-活性を低下させると視床下部のウスへの !2!投与の実験(3)が実施された｡ 通常!"#＋レベルが低下した｡ これら ())−(0) の食の野生型マウスに4か月齢から(5か月間, 飲料

結果から脂肪組織が !*+,-を血中へ分泌するこ

水に !2! を添加しておくことで !2! を投与とにより視床下部の $%&'(を制御する可能性がした｡ 対照群と比較し !2!を投与した群では,示唆された｡ つまり脂肪組織は視床下部のモジュ体重増加の抑制, 酸素消費量・体温の上昇, 運動レーターとして機能するということである｡

量の増加, インスリン感受性および脂質代謝の改
善, 組織における遺伝子発現パターンの若返り,!"#$%&'()*+,-.'/01

骨格筋ミトコンドリアの酸素消費量増加, 目の機.−), .−.の実験結果から老化のメカニズ

能・骨密度の改善といった抗老化作用が観察されムとして以下の仮説1)が提示された｡ !*+,-の発た｡ (5か月間の !2! の投与によりマウスに毒現が視床下部ではもともと低いことがわかってい性や重篤な副作用は見られず, !2!の長期間投る｡ 視床下部は老化のコントロールセンターであ与の安全性も示唆された｡

るにもかかわらず, !"#＋の合成能力が著しく低経口投与した !2! は本当に血液循環中に取い組織なのである｡ そこで脂肪組織が血液循環中り込まれ, そこで濃度が増加しているのだろうか｡

へ !*+,-を供給し, これが視床下部におけるマウスへ確実に !2! を投与するために管を介!"#＋ 合成の前駆体となる !2! を産生し, 視して直接胃へと !2!を投与した実験によれば,床下部での $%&'(の活性を維持していると考え!2!は腸管から吸収され数分で血液循環中に現られた｡ マウスやヒトの各組織において加齢ととれはじめ, (6−73分以内に肝臓の !"#＋ レベル

も に !"#＋ レ ベ ル が 低 下 す る ｡ 脂 肪 組 織 のを増加させるようである｡ しかし, 肝臓をはじめ!"#＋レベルが加齢とともに低下すると, 脂肪組骨格筋, 大脳皮質でも !"#＋ レベルの上昇は統織からの !*+,-の放出さらに循環中での !2!

計学的には有意ではなく, 脂肪細胞では !"#＋合成も低下し, その結果視床下部におけるレベルの上昇は見られなかった｡ 同様の傾向は8

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か月間の !"! の経口投与でも見られ, !"!

レベルの !-. は存在するものの 3'33は検出によって各組織の !#$＋ レベルは顕著には増加で き な いこ と を 見 出し て い る ｡ さ ら に 血中 のしないようである｡ !"! は本当に %&'()の活#(3レベルはせいぜいμ" レベルである｡ この性化を介して抗老化作用を発揮しているのだろう

ような 3'33や #(3の存在しない環境下では,か, 疑問が残る｡!-./0は !"!を形成することはできないはずだ｡ 実際, マウス血漿中に !"! を検出するこ!"#$%&%'()*+とはできなかったし, !-./0を添加した血漿中

前述のように, !"!がマウスにおいて顕著なにも !"! を検出することはできなかった｡ つ抗老化作用を示すことが報告された｡ !"!がヒまり我々のデータは !-./0が血中で !"!の形

トにおいても老化を遅らせ, 寿命を延ばすことが成に関わることができないことを示しており, こできるのだろうか｡ 慶応大学では昨年 (*+),)のことは前述の老化の仮説がすでに破綻している!"!の臨床研究を開始するとプレスリリースしことを示唆している｡た)))｡ この研究は, !"!をヒトへ投与した際のしかし, 4−5で紹介した実験結果によれば,安全性, !"!がヒトの体の中でどのように吸収投与された !"! であればこれが細胞内に取りされ !#$＋ に変換されるかを調べることを目的込まれたのち !#$＋ へと変換される可能性はあにしている｡ 健康な)+名の被験者を動員し, 同一る｡ ただ現在のところ, !"!が直接細胞内へ取被験者に異なる量の !"! を摂取してもらい,り 込 ま れる と い う 確 た る 証 拠は な い ｡ む し ろ!"!の血中濃度を測定する｡ 安全性が確認され,!"!は細胞表面で !'へと分解されてから細胞体内動態が明らかになれば, !"!を有望な抗老内に取り込まれ !#$＋合成に使われるとする説)6)

化薬として加齢性疾患の予防や治療に用いることが主流である｡ !"! が組織内の !#$＋ レベルができるかどうか, さらなる臨床研究につながるを増加させ %&'()を活性化するための優れた薬ものと期待されている｡

剤となるかどうかはまだ分からない｡
仮に !"! をヒトに投与して !#$＋ レベルを!",$-./0'123上昇させることができたとする｡ この場合, 全身先に紹介した仮説はあくまでも仮説である｡ 脂の組織で !#$＋ レベルが上昇するものと考えら

肪組織から !-./0が分泌されることはあるかもれるが, このような状況では全組織で %&'()のしれないが, 分泌された !-./0が血中で !"!

活性化が起こりうる｡ 全身で %&'()の活性を増の形成に関わることができるのだろうか｡ 我々の加させると自己免疫の疾患のリスクが上昇すると結論はノーである)*)｡ 以下にその根拠を紹介する｡の報告)7)がある｡ さらにガンの発生を促進すると!-./0は !-. と 1
2ホスホリボシル )2ピロリンの報告)1)もある｡ サーチュインの活性を高めるこ酸 (3'33) から !"!を作る反応を触媒する｡とで, 老化を遅らせ寿命を延長させる研究が精力!-. や 3'33の濃度が低い場合には, この酵素的に行われているが, 薬剤を用いた介入により健はさらに反応の必須の活性化剤としてｍ" オー

康を損なうことがないよう臨床研究で安全性につ

ダーの #(3を必要とする｡ 血液循環中にはμ"いて慎重な検討が必要であろう｡

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る｡ しかし, サルやヒトなどの霊長類ではその効サルもヒトと同じ加齢性疾患にかかる｡ 獣医に果があるかどうかは長い間論争になっていた｡

より加齢性疾患と診断された年齢から罹患率曲線%&'(年代後半, ウイスコンシン大学 ()*)+)と米を作成し #$の効果を検討したところ, コント

国国立老化研究所 (!,-).)は #$がアカゲザルのロール群に比較し #$群では3倍以上加齢性疾患寿命に与える効果の研究を開始した｡ )* は,のリスクが低下し, #$の有益性が確認された｡#$には寿命を延長する効果があると報告したが,たとえば両施設のサルでガンの罹患率が #$群で!,- は #$の健康の改善に対する効果は認めら明らかに低かったのである｡ #$はまた )* のれたものの寿命に対する効果は見出されなかった

サルの心疾患の発生を低下させた｡ !,-のコンと報告した｡ 結果の不一致の原因を探るため,トロールおよび #$両群の心疾患の罹患率は,)* と !,-は両者の研究における動物の生存率,)* のコントロール群より低かった｡ さらにイ

体重, 食餌摂取量, 血糖値, 加齢性疾患の罹患率

ンスリン抵抗性や糖尿病の発生頻度も #$によりなどのデータを比較検討し, /#$は健康寿命と低下していた｡ ヒトにおいても #$により, 体重,最 大 寿 命 を 延 長 さ せ る /と +(%0年 1 月 に ネ イ

体脂肪率, 血糖調節機能, 心疾患の罹患率が変化

チャー・コミュニケーションズ誌に報告した%2)｡するので, ヒトとサルで #$の効果が保存され,以下に両者の不一致に至った原因を上記論文から紹介する｡ 両施設のサルはほとんど同じカロ

したがってそのメカニズムも保存されているはずである%2)｡

リー量の食餌を与えられており, #$群ではコン

これらの結果から, 霊長類においても加齢性疾トロール群より.(％少ない量の食餌を与えられて患に罹る年齢を遅延させることができること, さいた｡ 両施設のサルの生存率を比較したところ,らに寿命そのものが理にかなった介入の標的とな

前述のごとく )* のサルは #$により生存率がることがわかった｡ #$により影響を受けるプロ増加していたが, !,-のサルの生存率はコント

セスはヒトの加齢性疾患の罹患を遅延させるためロール群および #$群ともに, )* の #$群と同の臨床における有望な介入のターゲットとなるで等かそれを超えたものであった｡ !,-のコントあろう｡ このプロセスにもマウスの場合のように

ロールおよび #$両群が実際に摂取したカロリー

4,$5%が関わっているだろうか？さらなる研究

量は )* の #$群と同等かそれよりも少なかっを待ちたい｡

たことから, カロリーの摂取量が少なければ生存率が高くなると結論された｡ つまりカロリー摂取量が生存率に影響を与えることが明らかとなった

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老化研究は, 老化のメカニズムを明らかにするI o @CCt

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ことはもちろんだが, そのメカニズムに基づいて臨床研究の結果が明らかにされるまではもちろん老化の過程を遅延させ健康寿命の延長に寄与する

安易に用いるべきではない｡ 後半では霊長類にお介入手段の開発も目的としている｡ 老化研究の進

いても %&が健康長寿に有益であることを紹介し展により, 加齢性疾患が予防でき, 医療費削減のた｡ 健康長寿のためには現段階では %&を行うのみならず, 高齢者自身の生活の質を向上させ, さが最も安全で現実的と思われる｡ 好きなだけ食べらには寿命の延長も可能になると期待されている｡て薬で長生きしようなどと考えない方が良い｡

健康長寿への介入手段として前半で !"#＋ 合成の中間体 (!$!) の摂取の可能性に関して紹介した｡ !$!は購入可能であるがヒトへの安全性!"#$%&
本稿に関し開示すべき利益相反はありません｡

については何の情報もない｡ 現在進められている'') ()*+),#-.
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