島根医学2巻(("!
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つち土や屋みかこ

美 加 子

キーワード：栄養ストレス, 長寿遺伝子, サーチュイン, アセチル化, 脱アセチル化;<

食べすぎ, 飲みすぎは体に悪い, 長生きできないという感じは誰しももつが, ではなぜと問われたら納得のゆくよう説明することは容易ではない｡ 一方で, 長寿を司る遺伝子が酵母や線虫のみならず哺乳動物にも存在し, カロリー制限に関連して作用を発揮していることを示唆する研究が次々に報告されているが, その具体的な機序については未だ明らかではない｡ 最近, 栄養の過剰摂取が長寿に反することと長寿遺伝子がこれに拮抗しうることを簡単に説明できる仮説が提唱されたのでその意味するところを考える｡

糖質, タンパク質, 脂質という三大栄養素の過自然ではないだろうか？

剰な摂取によって肥満とともに高血糖, 高脂血症

最近, 過剰な栄養摂取がもたらす広範な障害になどがおこるが, その機序として増大した脂肪組関連して, この!
"年あまり長生き遺伝子として一織における炎症やホルモン様物質の分泌をはじめ般の注目をも集めている #$%&がコードするタンとする, 細胞内外の情報伝達分子を介した種々のパク質サーチュインの働きを見事に説明できる可複雑なメカニズムが次々に発表されている｡ しか能性のある, 実に単純な機序が提唱された!'()｡ そしながらこれらに共通の問題点は, 肥満が起こるの要点は, 過食はアセチル )*+を増やし, これ以前から見られる代謝異常や, 肥満があっても代が不特定多数のタンパク質に結合してその働きを謝に異常がない人の存在をうまく説明できないこ

妨げることで徐々に広範な異常がおこってくるが,とである｡ 代謝経路におこる広範な変化を説明すサーチュインの脱アセチル化活性によって結合しるための必然性に欠け, お互いに他の可能性を否たアセチル基を除去すればタンパク質の働きを正定できない｡ 長期に亘る過食が特定の情報伝達経常に戻すことができるということである｡ もちろ路のみに影響を与えると考えるより, 多くの不特んこの仮説が正しいか否かは今後の研究に俟たな

定多数の障害が積み重なって起こると考えるのがければならないが, さきに述べたごとく, 特定の標的となる分子あるいは経路を想定しない点でこ!"#$#%&'()*+,島根大学医学部生化学
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2"!出雲市塩冶町A?@!

れまでの仮説とは一線を画するものである｡ 過剰な栄養がタンパク質にストレスを与えるという意

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味で, とりあえずこの仮説を栄養ストレス仮説と
䉝䉶䉼䊦CoA呼ぶことにしよう｡
栄養ストレス仮説の意義を考えるために以下の順で論を展開する｡ まず, !) 長寿遺伝子 "#$%のコードするタンパク質サーチュインの働きを簡単に述べ, その標的となるタンパク質のアセチル化と脱アセチル化がいかなるものであるかを理解するために &) タンパク質の翻訳後修飾という概念䉝䉶䉼䊦ၮ䉺䊮䊌䉪⾰䉺䊮䊌䉪⾰䉰䊷䉼䊠䉟䊮

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を説明し, 続いてアセチル化'
脱アセチル化に関わる代謝において重要な役割を果たす二つの物質,胞質に存在する 1234&, ミトコンドリアに存在() アセチル )*+と ,+-＋がどこからきてどう使する 1234(などがある｡ アセチル化タンパク質

われるのか, を述べた上で, .
) 栄養ストレス仮は細胞核のみならず細胞質にもミトコンドリアに説に基づき栄養のとり過ぎのタンパク質への影響もみられるが, ミトコンドリアで特に高い｡ アセを推測し, 最後に /) 長生きするためにはどうしチル化酵素が存在せず脱アセチル化酵素が存在すたらいいかを考察する｡

るのに不思議なことである｡!"#$%&'()*+,"-(./0)12345

長寿遺伝子 "#$%がコードしているタンパク質

生体において糖質や脂質はエネルギーの貯蔵やであるサーチュインは, ,+-＋依存性脱アセチル

細胞膜成分として重要であるが比較的単純な構造化酵素であり, タンパク質のリシン残基のεアミで種類も限られる｡ 一方タンパク質は生命を維持ノ基に結合したアセチル基を除去することができしていくために働く分子であってヒトでは7万種るが, そのためには必ず ,+-＋ が必要である｡

類以上が存在しそれぞれ個別の働きをもつ｡ このタンパク質のリシン残基のεアミノ基にアセチル働きを遂行するのに必須の構造が, 遺伝子によっ基が結合する反応をアセチル化といい, タンパクて規定されているアミノ酸の配列によって形作ら質の翻訳後修飾のひとつに数えられる｡ アセチルれる｡ タンパク質の働きは時と場合によって調節化の基質であるアセチル基はアセチル )*+によっされる必要があるが, 生体はこれをタンパク質のて提供される (図0)｡ アセチル化を触媒するア量あるいは質を変化させることによって制御する｡

セチル化酵素は細胞核や細胞質に存在するがミトたとえばその働きを強めたい場合, 8) タンパクコンドリアには存在しない｡ 一方最初に発見され質の量を増やす, あるいは 9) よりよく働くようたサーチュインである 1234!は細胞核に存在しタンパク質の質を変える｡ 具体的な例を挙げれば,ており, 5(66などのアセチル化酵素とともにク末梢に運ばれる酸素を増やしたい場合, 8) ヘモ

ロマチンタンパク質ヒストンのアセチル化−脱アグロビンタンパク質を増やしてもよいが, より簡セチル化を介して遺伝子発現を調節していること

単に 9) ヘモグロビンに水素イオンを結合させるは広く認められている｡ 哺乳動物では他に主に細ことでヘモグロビンの酸素親和性を低下させて,

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末梢での酸素の解離を増やすこともできる｡ タン

今回のテーマは, 上に述べたようなタンパク質

パク質の量を変化させるためには新たにタンパクの翻訳後修飾のうちリン酸化ではなくアセチル化質合成を行うとか現存タンパク質を分解するとかであるが, タンパク質が修飾されることによっての必要があり瞬時に行うことは不可能である｡ し形が変わりそれによって働きが変わるという基本

かしタンパク質の量を変えず質を変えるのであれ概念は同じである｡ 先に述べたアセチル化酵素がばその必要なない｡

アセチル ()$のアセチル基をタンパク質のリシタンパク質の質を変える, すなわち働きの効率ン残基に結合させる一方, サーチュインなどの脱を変えるためには, 小さな分子をタンパク質に結アセチル化酵素によって結合したアセチル基が除合させてタンパク質の形を変え, それによって働かれる｡

き方を変えるのだが, その結合が共有結合の場合
は, !"#$からの翻訳の後に起こる修飾である!"#$%& '()* +),-ことから, これをタンパク質の翻訳後修飾という｡

一言でいえばたくさん食べればアセチル ()$その代表的な例がリン酸化であり, $%&のリンが増えて #$*＋ が減るということである｡ その酸基をタンパク質のセリン, トレオニン, あるい

機序は以下の通りである｡ 細胞の +),.
/)01
-はチロシン残基に移す反応を触媒する酵素をキであるミトコンドリアでは, ブドウ糖や脂肪酸,ナーゼと呼ぶ｡ 細胞増殖に関わる多くの増殖因子あるいはアセチル ()$などの分子に炭素と結合の信号が '$&キナーゼをはじめとする一連のキして存在する水素のエネルギーを使って酸化的リナーゼの活性化の連鎖で行われていることはよくン酸化により $%&を産生する｡ 水素をエネル知られており, それぞれのタンパク質におけるリギー源の分子から奪い取る過程は酸化であるが,ン酸化の起こる部位も明らかになっている｡ この

直接酸素を使ってエネルギー源を燃やしてエネルようにリン酸化などの修飾によってタンパク質をギーをとりだすのではない｡ 生体内ではクエン酸活性化する場合は, その修飾が上記のアミノ酸の回路でアセチル ()$のアセチル基を酸化するとうちの任意の部位でなく, 活性をあげることのでき, 酸化還元反応の補酵素である #$*＋ に水素きる特定の部位に起こる必要がある｡ それ以外のを 受 け 渡 す ｡ そ れ に よ っ て #$*＋ は 還 元 型 の部位にリン酸化が起これば, タンパク質の形が#$*2にかわる｡ これがミトコンドリアの電子違ったものに変化して活性は低下してしまう｡ あ伝達系に運ばれここで #$*2の水素が酸素と結るいは関係のないタンパク質にリン酸化が起こっ合して水ができるが, この過程で水素の持つエネてもそのタンパク質の働きが低下する｡ したがっルギーによりミトコンドリアマトリックスから膜てタンパク質の質, すなわち形を変えることに間腔へとプロトンをくみ出すことによってできる

よってその働きの効率を上げるためには, 特定のプロトン濃度勾配を使って $%&をつくるのであタンパク質の特定の部位にリン酸基を結合させるる｡ ブドウ糖, 脂肪酸はもちろん, タンパク質も必要があるが, その役目を担い, リン酸化の部位アミノ酸に分解されたのちその炭素骨格はアセチ特異性を規定しているのがリン酸化酵素キナーゼ

ル ()$に変換されるので, 3大栄養素すべてがである｡

アセチル ()$ になる｡ このアセチル ()$ を酸E = 8FD

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7 :;:<,8=>?:@A BCD化するために必ず必要なのが !"#＋ であり, アていないようで, この化合物はさらに姿を変えてセ チ ル $%" が 過 剰 に 存 在 す る こ と に よ っ て不可逆的な化合物になってしまう｡!"#＋が !"#&に還元されてしまうと !"#＋がアセチル $%"のアセチル基もブドウ糖同様高減少する｡ !"#&は "'(産生に使われるので,濃度になると酵素反応によらずタンパク質の任意

一 旦 で き た !"#& を !"#＋ に 戻 す た め に はのリシン残基と結合することが示された.)｡ サー"'(を消費しなければならない｡

チュインの説明でアセチル化タンパク質は, アセチル化酵素がないにも関わらずミトコンドリアに!"#$%&'%()*+,-多いと述べたが, その理由はミトコンドリアでア上に述べたように, 食べ過ぎればアセチルセチル $%"の濃度が高いことによると推測され$%"が増える｡ もちろんアセチル $%"は脂肪酸る｡ 以上より過剰な栄養の摂取によってミトコンへの合成にも用いられるが, 脂肪酸やそのエステドリアにおいてアセチル $%"濃度が異常に高くルである中性脂肪が細胞内に過剰に蓄積すれば行なり, これによってミトコンドリアタンパク質が,き場のないアセチル $%"が増える｡ ブドウ糖は非酵素的な, すなわち特異性のない無秩序なアセ解糖系でピルビン酸になるが, これがさらにクエチル化にさらされることが予想される｡ アセチルン酸回路で酸化されるにしても脂肪酸に合成され$%"は, さらに酸化されれば, エネルギーを出るにしてもまずはミトコンドリアでアセチルして二酸化炭素と水になることができる｡ しかし$%"になる｡ アセチル $%"は, 通常であっても酸化されずに高濃度で存在することで本来結合す他の細胞画分に比べミトコンドリアに高いが, 栄べきでないタンパク質に結合してしまう｡ このよ養の過剰摂取ではよりいっそう, ミトコンドリア

うな非酵素的な結合は不特定な部位にランダムに内のアセチル $%"濃度は, 上昇しているであろおこるため, その大部分はタンパク質の働きを阻う｡

害することになる｡ 不完全燃焼で出たススがあち

さて, 化学反応は, その反応に使われる物質のこちに詰まってよけい燃えなくなるようなもので濃度が上昇すれば起こりやすくなるのは当然であある｡ このような状態が積み重なっていけば, タる｡ 一例をあげれば, 糖尿病における ")*の出

ンパク質の働きがどの経路ということなく全体に現は, 血糖値が上昇することによって, ブドウ糖低下して様々な障害が起こることが予想される,分子のアルデヒド基が, 非酵素的に任意のタンパ

これが老化を促進する原因の一端となるかもしれ

ク質のアミノ基と結合して, &+",-のようなタンない, というのが栄養ストレス仮説の説くところパク質のブドウ糖付加体が形成される｡ つまりは,である (図/)｡ しかし生体はこのススを取り除ブドウ糖が多すぎると, ブドウ糖分子中の反応性く手段をもっている｡ それがサーチュインである｡の高いアルデヒド基が, 近くにあるタンパク質のサーチュインは, 本来必要でないあるいは望ましアミノ基にあたりかまわずくっつくのである｡ もくないタンパク質のアセチル化を取り除き, 本来しもこの反応の逆反応が存在すれば, 糖尿病性網のタンパク質の働きを取り戻す働きがある｡ 実際

膜症も直せるかもしれないが, 残念ながら, ヒト

ミトコンドリアに存在する脱アセチル化酵素は一旦結合したグルコースを除去する酵素を有し012'.のノックアウトマウスでは肝ミトコンド

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リアタンパク質のアセチル化が著明に増加していておりアセチル化が進みやすくなっている｡ このることが示されているのみならず, 高脂肪食によようにカロリー制限下で必然的に起こってしまう

るメタボリックシンドロームの発症が早いこともアセチル化を取り除くため, 同じくカロリー制限示されている!"#)｡の状態で増えている *&+＋ をつかって脱アセチ

ここでひとつの疑問が生ずる｡ 生体はサーチュル化するシステムを発達させてきたのではないだ

インによる脱アセチル化システムを, 栄養過多にろうか？脱アセチル化が, たまたま栄養過多といよってアセチル $%&濃度が高くなってタンパクう全く逆の状態でアセチル $%&が増えた場合に質が働かなくなる時の為に発達させてきたのであも働くことで, タンパク質の本来の働きを取り戻ろうか？'型糖尿病や高コレステロール血症の例す道が残されていることは, ブドウ糖による糖化でもわかるように, そもそもヒトの代謝経路は飢を除くシステムがなく不可逆的変化がおこること

餓を生きのびる方向に進化してきており, たかだに比べると, 幸いであるかもしれない｡

かここ数十年の歴史しかないメタボリックシンド
ロームに対抗する方策としてこのシステムがある!"#$%&'()*+,とは考えにくい｡ この疑問の答えは, ミトコンド三大栄養素に由来するアセチル $%&が過剰にリアのアセチル $%&濃度の上昇が, 栄養過多のなることで, ミトコンドリアタンパク質の望ましみならず, 反対のカロリー制限の状態でも起こるくないアセチル化が起こって本来の働きが抑制さという事実から得られるかもしれない｡ カロリー

れてしまい, 広範な機能不全を徐々に引き起こし,制限の状態では蓄積していた脂肪酸をミトコンド

老化を早めるという栄養ストレス仮説を紹介した

リアで酸化して再びアセチル $%&にもどすのでが, 先にも述べたように幸いサーチュインというアセチル $%&が増える｡ 非酵素的アセチル化は脱アセチル化酵素が存在するので, これを働かせ()がアルカリ側で起こりやすい｡ ミトコンドリ

れば老化を遅らせ, 長生きができるかもしれない｡

アでは酸化的リン酸化の過程でプロトンが膜間腔

栄養ストレス仮説が提唱される遥か以前, サーに運び出されるためマトリックスは ()が上昇しチュイン発見当初よりその長生き効果が喧伝され,* ; *9A0123 4&56 4 78

79:
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サーチュイン活性化作用があるといわれたレスベが, 一方で長生きの正反対であるアセチル !"#ラトロールが含まれるとして赤ワインからタマネを増やして $#%＋ を減らすという, タンパク質

ギの皮まで, さまざまな若返り食品がとりざたさのアセチル化に絶好の条件については, これを一れてきた｡ しかしながらレスベラトロールのサー挙に楽々と達成する方法がある｡ エタノール摂取

チュインへの直接の効果には疑問が持たれており,である｡ エタノールは肝臓でアセトアルデヒドをこれ以外にサーチュインの働きを促進するような経て酢酸にまで酸化された後アセチル !"#に変物質の検索は続けられているが, 不老長寿の薬は換される｡ 酸化は $#%＋ を使って行われるので未だ手に入っていないというべきであろう｡ ここ$#%)が増えて $#%＋は減少することになる｡

では地道に, 薬によらず栄養ストレスをできるだ

実際エタノール摂取後のラット肝臓ミトコンドリ

け起こさず起こってしまったらそれを少しでも元アではアセチル化タンパク質の著明な増加が認めに戻す方法を考える｡ タンパク質の不要なセチルられるが*), その後飲酒を続けなければ数日で元化を減らし脱アセチル化を促進するためには, アに戻ることも報告されている｡ 結局のところ栄養

セチル !"#を減らして $#%＋を増やすことであストレス仮説における長寿遺伝子 +,.の役割のる｡ &) の議論からして, アセチル !"#を減らし

理解は, この世には好きなだけ食べて好きなだけて $#%＋ を増やしたければ, 食べるのを減らす

飲んで働かないで長生きをする方法はないということでアセチル !"#の源を断ち, 一方で運動な事実を改めて教えてくれていることになる (図どにより #'(を使うことで, $#%) を $#%＋/)｡に変換しさらにアセチル !"#の酸化を促進することであるから, あたり前の食事制限と運動である｡ これができれば苦労はないということになる

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