信州医誌，69⑹：373～393，2021

信州大学において審査された医学博士論文要旨
氏

名

学位授与
番
号

授与年月日

博

士

論

文

名

学位審査委員
主

査

副

査

花岡吉亀

乙第1238号 Ｒ 2. 7. 1 Transradial approach as the primary vascular 藤 永 康 成
access with a 6Fr Simmons guiding sheath foranterior circulation interventions : a singlecenter case series of 130 consecutive patients（前方循環病変の血管内治療において6Fr シモ
ンズ型ガイディングシースを用いた第一選択としての橈骨動脈アプローチ：単施設連続130例によるケースシリーズ研究）

関島良樹
福島菜奈恵
長島
久

眞鍋憲正

乙第1239号 Ｒ 2. 7. 8 Countdown before voluntary exercise induces 川眞田樹人
muscle vasodilation with baroreflex-mediateddecrease in muscle sympathetic nerve activity
in humans（ヒト自発運動開始前のカウントダウンによる圧反射性筋交感神経活動抑制と筋血
管拡張）

今村
浩
関島良樹
鷹股
亮

宮嶋宏樹

乙第1240号 Ｒ 2. 7.22 Novel ACTG1 mutations in patients identified 古 庄 知 己
by massively parallel DNA sequencing cause
progressive hearing loss（超並列 DNA シーケ
ンシングにより同定された ACTG1新規変異による難聴患者は進行性難聴を引き起こす）

関島良樹
田渕克彦
松原
篤

上條知子

乙第1241号 Ｒ 2.10.28 Risk Factors for Duty-Related Posttraumatic 鷲 塚 伸 介
Stress Disorder among Police Officers in the
Mt. Ontake Eruption Disaster-Support Task
Force（御嶽噴火災害対策支援業務に従事した
警察官における PTSD のリスク要因）

浅村英樹
古庄知己
堤
明純

常川主裕

乙第1242号 Ｒ 2.10.28 Halucal thenar index : a new index to detect 桑原宏一郎
peripheral arterial disease using laser speckle
flowgraphy（母趾球―母指球比：レーザース
ペックルフローグラフィーを使った末梢動脈疾
患の新たな指標）

沢村達也
柴
祐司
宮脇剛司

小澤秀介

乙第1243号 Ｒ 3. 1.13 Expression profile of cytochrome P450s and 鷲 塚 伸 介
effects of polycyclic aromatic hydrocarbons
and antiepileptic drugs on CYP1 expression in
MOG-G-CCM cells（ヒトアストロサイトーマ由来 MOG-G-CCM 細胞におけるシトクロム P450の発現プロファイルおよび多環芳香族炭化水素と抗てんかん薬による CYP1遺伝子の発現解析）

中沢洋三
中山
淳
松永民秀

No. 6, 2021373

審査学位論文要旨

佐藤貴久

乙第1244号 Ｒ 3. 1.27 Efficacy of protocol-based non-invasive posi­ 小 泉 知 展
tive pressure ventilation for acute respiratory
distress syndrome : a retrospective observa­
tional study（急性呼吸促迫症候群に対するプ
ロトコルを用いた非侵襲的陽圧換気の有用性：
後方視的観察研究）

花岡正幸
増木静江
松田直之

宮﨑あかり

乙第1245号 Ｒ 3. 2.24 Highly oxidized low-density lipoprotein does not 本 田 孝 行
facilitate platelet aggregation（高度に酸化した低比重リポ蛋白は血小板凝集を促進しない）

小泉知展
梅村武司
吉澤明彦

市村

創

乙第1246号 Ｒ 3. 3. 4 Increased predominance of the matured ven­ 清 水 公 裕
tricular subtype in embryonic stem cell-de­
rived cardiomyocytes in vivo（生体内において ES 細胞由来心筋細胞の成熟した心室筋分画が増加する）

伊藤研一
新藤隆行
小野
稔

草刈麻衣

乙第1247号 Ｒ 3. 3. 4 Trends in gastroesophageal reflux disease in 菅 野 祐 幸Japanese children and adolescents（日本の小児における胃食道逆流症の傾向）

梅村武司
福島菜奈恵
犬飼岳史

中村敏範

乙第1248号 Ｒ 3. 3.24 Reduced functional connectivity in the pre­ 藤 永 康 成
frontal cortex of elderly catatonia patients : A
longitudinal study using functional nearinfrared spectroscopy（高齢カタトニア患者の前頭皮質の機能的結合性の低下：近赤外線スペクトロスコピィを使用した縦断研究）

堀内哲吉
古庄知己
松尾幸治

井出

乙第1249号 Ｒ 3. 3.24 Phospholipase Cβ3 Expressed in Mouse DRGs 中 山
is Involved in Inflammatory and Postoperative
Pain（マウス後根神経節に発現する PLCβ3は炎症性及び術後性疼痛に関与する）

髙橋
淳
福島菜奈恵
飯田宏樹

374

進

淳

信州医誌

l. 69

審査学位論文要旨

Transradial approach as the primary vascular access with a 6Fr Simmons guiding sheath
for anterior circulation interventions : a single-center case series of 130 consecutive pa­
tients（前方循環病変の血管内治療において6Fr シモンズ型ガイディングシースを用いた第一選択としての橈骨動脈アプローチ：単施設連続130例によるケースシリーズ研究）
花

岡

吉

亀

（論文の内容の要旨）

arch に分類された。橈骨動脈穿刺側，標的総頚動脈【背景と目的】大腿動脈アプローチによるカテーテル

および大動脈弓の形態に応じて，6Fr シモンズ型ガイ

治療は，重大な穿刺部合併症（穿刺部血腫，仮性動脈

ディングシースの標的総頚動脈への誘導方法が選択さ

瘤，動静脈瘻，後腹膜血腫）や静脈血栓塞栓症を来すれた。治療は全例全身麻酔下に施行された。頚動脈ス

危険性を常に伴っている。心臓血管領域では，橈骨動

テント留置術は，6Fr シモンズ型ガイディングシース

脈アプローチによるカテーテル治療の安全性，有用性を標的総頚動脈に誘導後施行された。脳動脈瘤コイルが確立されており，現在，第一選択として一般的に使塞栓術は，6Fr シモンズ型ガイディングシースを標的用されている。一方，脳血管内治療，特に前方循環病

総頚動脈に誘導後，さらに6Fr 中間カテーテルを内頚変に対しては，解剖学的特性から大腿動脈アプローチ

動脈錐体部または遠位頚部に誘導し施行された。6Frが広く選択され，橈骨動脈アプローチは大腿動脈アプ

シモンズ型ガイディングシースは治療直後に抜去し，ローチが困難な場合のみ，その代替として使用されて穿刺部止血には止血デバイスを使用した。止血デバイ

いるのが現状である。従来のカテーテル（先端形状：

スの減圧は４時間かけて段階的に実施し，前腕以外のストレート型）を使用した右橈骨動脈アプローチでは，

安静度は制限しなかった。6Fr シモンズ型ガイディン

右鎖骨下動脈に対して急峻に分岐する右総頚動脈や左グシースの標的総頚動脈への誘導方法，成功率，治療

総頚動脈へのカニュレーションは困難とされている。

成功率，周術期合併症および穿刺部合併症に関して，

従って，これまでに橈骨動脈アプローチを第一選択と後方視的に評価した。

した前方循環病変に対する脳血管内治療の報告はない。

【結果】標的総頚動脈は，右総頚動脈69例（53.0 ％），本研究の目的は，前方循環病変に対してシモンズ型ガ

左総頚動脈（bovine type）６例（4.6 ％），左総頚動

イディングシース（先端形状：シモンズ型）を使用し脈（nonbovine type）55例（42.3 ％）であった。頚た橈骨動脈アプローチを第一選択とする血管内治療の動脈ステント留置術は75例（57.7 ％），脳動脈瘤コイ

実現可能性および安全性に関して評価することである。

ル塞栓術は55例（42.3 ％）に実施された。標的総頚【方法】2018年６月から，我々は前方循環病変に対す動脈への6Fr シモンズ型ガイディングシースの誘導は，る血管内治療を行う際，右橈骨動脈アプローチを第一

穿刺側，標的総頚動脈および大動脈弓の形態に応じて選択，左橈骨動脈アプローチを第二選択，大腿動脈ア誘導方法を選択することによって，全130例においてプローチを第三選択としている。橈骨動脈アプローチ成功した。全例において大腿動脈アプローチに変更すを行う症例では，1）大動脈弓を含むアクセスルートにることなく，橈骨動脈アプローチにより治療は完遂さ関する術前画像検査の施行，2）橈骨動脈の拍動触知，れた。無症候性橈骨動脈閉塞は２例（1.5 ％）で認め

3）アレンテスト陰性を必須条件としている。2018年

たが，周術期合併症および穿刺部合併症は認めなかっ６月から2019年９月までに148症例（148病変）に対した。

て，頚動脈ステント留置術または脳動脈瘤コイル塞栓【結論】穿刺側，標的総頚動脈および大動脈弓の種類

術が施行された。これらのうち，橈骨動脈アプローチに応じて6Fr シモンズ型ガイディングシースの誘導方を第一選択とした130例（右橈骨動脈アプローチ：124

法を適切に選択することよって，橈骨動脈アプローチ

例，左橈骨動脈アプローチ：６例）を対象とした。アによる脳血管内治療は高い成功率と安全性を併せ持っプローチ側総頚動脈（標的総頚動脈）および大動脈弓ていた。ゆえに，橈骨動脈アプローチを第一選択にすの形態は，術前画像検査に基づいて評価され，前者はることの妥当性が示された。

右総頚動脈，左総頚動脈（bovine type），左総頚動脈（論文審査の結果の要旨）（nonbovine type），後者は type Ⅰ，type Ⅱ，type Ⅲ

脳血管内治療，特に前方循環病変に対しては，解剖No. 6, 2021375

審査学位論文要旨

学的特性から大腿動脈アプローチが広く選択され，橈

後方視的に評価した。
その結果，以下の成績を得た。

骨動脈アプローチは大腿動脈アプローチが困難な場合のみ，その代替として使用されているのが現状である。

１．標的総頚動脈は，右総頚動脈69例（53.0 ％），左

これまでに橈骨動脈アプローチを第一選択とした前方総頚動脈（bovine type）６例（4.6 ％），左総頚動

循環病変に対する脳血管内治療の報告はない。本研究

脈（nonbovine type）55例（42.3 ％）であった。

の目的は，前方循環病変に対して6Fr シモンズ型ガイ

２．頚動脈ステント留置術は75例（57.7 ％），脳動脈

ディングシースを使用した橈骨動脈アプローチを第一瘤コイル塞栓術は55例（42.3 ％）に実施された。

選択とする血管内治療の実現可能性および安全性に関

３．標的総頚動脈への6Fr シモンズ型ガイディング
シースの誘導は，全130例において成功した。

して評価した。
2018年６月から2019年９月までに148症例（148病

４．全例において大腿動脈アプローチに変更することなく，橈骨動脈アプローチにより治療は完遂された。

変）に対して，頚動脈ステント留置術または脳動脈瘤
コイル塞栓術が施行された。これらのうち，橈骨動脈５．無症候性橈骨動脈閉塞は１例（1.5 ％）で認めたアプローチを第一選択とした130例（右橈骨動脈アプが，周術期合併症および穿刺部合併症は認めなかっ

ローチ：124例，左橈骨動脈アプローチ：６例）を対た。

象とした。橈骨動脈穿刺側，標的総頚動脈および大動以上より，穿刺側，標的総頚動脈および大動脈弓の脈弓の形態に応じて，6Fr シモンズ型ガイディング

種類に応じて6Fr シモンズ型ガイディングシースの誘

シースの標的総頚動脈への誘導方法が選択された。治導方法を適切に選択することよって，橈骨動脈アプ

療は全例全身麻酔下に施行された。6Fr シモンズ型ガ

ローチによる脳血管内治療は高い成功率と安全性を併

イディングシースは治療直後に抜去し，穿刺部止血にせ持っていると考えられた。ゆえに，橈骨動脈アプ

は止血デバイスを使用した。6Fr シモンズ型ガイディ

ローチを第一選択にすることの妥当性が示された。しングシースの標的総頚動脈への誘導方法，成功率，治たがって主査，副査は一致して本論文を学位論文とし療成功率，周術期合併症および穿刺部合併症に関して，て価値があるものと認めた。

Countdown before voluntary exercise induces muscle vasodilation with baroreflex-mediateddecrease in muscle sympathetic nerve activity in humans（ヒト自発運動開始前のカウント
ダウンによる圧反射性筋交感神経活動抑制と筋血管拡張）
眞

鍋

憲

正

（論文の内容の要旨）【方法】若年健常男性14名（23±4歳）を対象として，【背景と目的】これまで，運動を始めようと意図する

半臥位にて自転車運動を負荷し，その際の中大脳動脈と，まだ運動を開始していないにもかかわらず，昇圧

血流速度（経頭蓋超音波ドップラー法），心拍数（心反応や筋血管拡張反応が起こることが報告されていた。

電図），血圧（指尖部フォトプレチスモグラフィ），酸

しかし，これから動こうと意図することで脳活動上昇

素消費量（呼気ガス分析法），大腿部筋組織酸素飽和が起こるが，その後，一連の循環反応がどのようなメ度（近赤外分光法）を連続測定した。また，心拍出量，カニズムで起こるのかは不明であった。さらに，これ

総末梢血管抵抗を血圧波形（Model flow 法）より算らの反応が運動開始後にどのようなメリットがあるの出した（実験１）。また，別の若年健常男性10名（27かについて，ほとんど研究がされていなかった。そこ±３歳）を対象として，実験１と同様の運動プロトで，本研究では自発運動開始前にあらかじめカウント

コールにて，ただし右脚のみで行う自転車運動を負荷

ダウン（CD）の合図によって「動こう」という動機

し，その際，左脚の腓骨神経から筋交感神経活動（マ付けを行ってから自転車運動させると，下肢血管の拡

イクロニューログラフィ）を連続測定した（実験２）。

張が起こるかどうか，もし起こるならば，その反応に全被験者において，各運動の間に５分以上の休憩をは筋交感神経活動はどのように関与しているのか，そしさみ計８回の運動を行わせた。８回の運動のうち無作て，それらの反応が下肢筋の酸素消費量にどのように為に選んだ４回において，運動開始30秒前からカウン影響するのかについて検討した。

トダウンの合図を送り自転車運動を開始させたのに対

376

信州医誌

l. 69

審査学位論文要旨

して，残りの４回はカウントダウンなしで開始させた。

血圧（指尖部フォトプレチスモグラフィ），酸素消費【結果】実験１において，CD をすると，まず中大脳量（呼気ガス分析法），大腿部筋組織酸素飽和度（近動脈血流速度，心拍数，心拍出量，平均血圧が上昇し，赤外分光法）を連続測定した。また，心拍出量，総末

それに続いて総末梢血管抵抗が低下し，大腿部筋組織

梢血管抵抗を血圧波形（Model flow 法）より算出し酸素飽和度， 酸素消費量が上昇した（すべて，P＜た（実験１）。また，別の若年健常男性10名（27±３0.021）。さらに，実験２において，CD による平均血歳）を対象として，実験１と同様の運動プロトコール

圧の上昇は圧反射性に総筋交感神経活動量，筋交感神にて，ただし右脚のみで行う自転車運動を負荷し，そ

経発火頻度を低下させ（共に，P＜0.048），これに伴の際，左脚の腓骨神経から筋交感神経活動（マイクロい，総末梢血管抵抗が低下し大腿部筋組織酸素飽和度

ニューログラフィ）を連続測定した（実験２）。全被が上昇した（すべて，P＜0.001）。この血管拡張と酸験者において，各運動の間に５分以上の休憩をはさみ

素消費量の亢進は運動開始後も数秒間継続した。

計８回の運動を行わせた。８回の運動のうち無作為に【結論】自転車運動開始に先行して CD をすると圧反

選んだ４回において，運動開始30秒前からカウントダ

射性に筋交感神経活動が抑制され下肢の筋血管が拡張

ウンの合図を送り自転車運動を開始させたのに対して，

すること，これは運動開始後の下肢筋の好気的エネル

残りの４回はカウントダウンなしで開始させた。
そして，次のような結果を得た。

ギー産生を促進し，運動をスムーズに開始するメリッ１．実験１において，CD をすると，まず中大脳動脈トがあることが示唆された。
（論文審査の結果の要旨）

血流速度，心拍数，心拍出量，平均血圧が上昇し，これまで，運動を始めようと意図すると，まだ運動それに続いて総末梢血管抵抗が低下し，大腿部筋組を開始していないにもかかわらず，昇圧反応や筋血管

織酸素飽和度，酸素消費量が上昇した（すべて，P

拡張反応が起こることが報告されていた。しかし，こ＜0.021）。

れから動こうと意図することで脳活動上昇が起こるが，２．さらに，実験２において，CD による平均血圧の

その後，一連の循環反応がどのようなメカニズムで起上昇は圧反射性に筋交感神経総活動量，筋交感神経

こるのかは不明であった。さらに，これらの反応が運発火頻度を低下させ（共に，P＜0.048），これに伴動開始後にどのようなメリットがあるのかについて，

い，総末梢血管抵抗が低下し大腿部筋組織酸素飽和

ほとんど研究がされていなかった。

度が上昇した（すべて，P＜0.001）

そこで，眞鍋は自発運動開始前にあらかじめカウン

３．この血管拡張と酸素消費量の亢進は運動開始後もトダウン（CD）の合図によって「動こう」という動

数秒間継続した。

機付けを行ってから自転車運動させると，下肢血管のこれらの結果より，自転車運動開始に先行して CD

拡張が起こるかどうか，もし起こるならば，その反応をすると圧反射性に筋交感神経活動が抑制され下肢のに筋交感神経活動はどのように関与しているのか，そ筋血管が拡張すること，これは運動開始後の下肢筋のして，それらの反応が酸素消費量にどのように影響す

好気的エネルギー産生を促進し，運動をスムーズに開るのかについて検討した。

始するメリットがあることが示唆された。
よって，主査，副査は一致して本論文を学位論文と若年健常男性14名（23±４歳）を対象として，半臥位にて自転車運動を負荷し，その際の中大脳動脈血流して価値があるものと認めた。

速度（経頭蓋超音波ドップラー法），心拍数（心電図），

Novel ACTG1 mutations in patients identified by massively parallel DNA sequencing cause
progressive hearing loss（超並列 DNA シーケンシングにより同定された ACTG1新規変異による難聴患者は進行性難聴を引き起こす）
宮

嶋

宏

樹

（論文の内容の要旨）である。ACTG1遺伝子にコードされている gamma【背景と目的】ACTG1遺伝子は常染色体優性遺伝形式（γ）-actin は内耳有毛細胞の不動毛に局在しており，をとる非症候群性難聴の原因の一つ（DFNA20/26）

細胞骨格の形成・修復に関与していると考えられていNo. 6, 2021377

審査学位論文要旨

る。ACTG1遺伝子変異による難聴の臨床像としては，ワークに組み込まれず，その結果 Stereocilia の変性

高音域の難聴が徐々に進行していくことが報告されてが生じて難聴が引き起こされる可能性が示唆された。

いたが，多症例で検討した報告はなく詳細な臨床像は【結論】本研究により ACTG1遺伝子変異による難聴不明であった。そこで本研究では全国の共同研究施設の頻度，詳細な臨床像を明らかにすることができた。

から集められた日本人難聴患者7,408例を対象に次世

また，培養細胞系を用いることで発症メカニズムの推代シークエンス解析を実施し，ACTG1遺伝子変異に定を行うことができた。本研究で得られた情報は，難よる難聴患者を同定するとともに頻度と臨床像を明ら

聴の遺伝学的検査の診断率向上に寄与するとともに，

かにすることを目的に研究を実施した。

ACTG1遺伝子変異による難聴患者の予後の予測や，【対象と方法】信州大学および全国の共同研究施設か適切な介入手法の選択に有用である。

ら収集された日本人難聴患者7,408例を対象に，次世（論文審査の結果の要旨）

代シークエンサーを用いて既知難聴原因遺伝子68遺伝

ACTG1遺伝子は常染色体優性遺伝形式をとる非子の網羅的解析を行った。常染色体優性遺伝形式をと症候群性難聴の原因の一つ（DFNA20/26）である。

る難聴患者1,336例から ACTG1遺伝子バリアントをACTG1遺伝子にコードされる gamma（ γ）-actin は内持つ患者を抽出し，バリアントの病原性や難聴患者の耳有毛細胞の不動毛に局在しており，細胞骨格の形成・臨床的特徴について検討を行った。また本研究で見出修復に関与している。ACTG1遺伝子変異による難聴

した新規変異を NIH/3T3線維芽細胞株に導入し変異の臨床像としては，高音域の難聴が徐々に進行してい型 γ-actin の細胞内局在の変化に関して検討を行った。

くことが報告されていたが，多症例で検討した報告は【結果】常染色体優性遺伝形式をとる難聴患者1,336例

なく詳細な臨床像は不明であった。

中，15例より ACTG1遺伝子変異を同定し，常染色体本研究では，信州大学および全国の共同研究施設か

優性遺伝形式をとる日本人難聴患者における頻度は1.1

ら集められた日本人難聴患者7,408例を対象に，次世％（15/1336）であることを明らかにした。見出され代シークエンサーを用いた既知難聴原因遺伝子の網羅た13種類の遺伝子変異のうち７種類は過去に報告のあ的解析を行った。常染色体優性遺伝形式をとる難聴患

る変異であり，６種類が新規変異であった。ACTG1

者1,336例から ACTG1遺伝子バリアントを持つ患者

遺伝子変異による難聴症例の聴力像については，10歳を抽出し，バリアントの病原性や難聴患者の詳細な臨頃より発症し，高音域は40歳代までに高度まで障害さ

床的特徴について検討を行った。また，見出された新れるのに対し，低音域は徐々に障害されていく傾向が規変異の機能を調べることを目的に，NIH/3T3線維認められた。純音聴力検査の結果，中音域４周波数

芽細胞株に野生型および変異型 γ-actin 発現ベクター（500Hz，1000Hz，2000Hz，4000Hz） の難聴の進行を導入し細胞内局在を調べた。

度合いは平均1.7dB/年であるのに対し，低音域（125Hz，

その結果，宮嶋は次の結論を得た。

250Hz，500Hz）は0.8-1.0dB/年，高音域（2000Hz，

１．常染色体優性遺伝形式をとる難聴患者1,336例中4000Hz，8000Hz）は1.9dB/年であり，高音部の方が15例（1.1 ％）が ACTG1遺伝子変異による難聴と難聴の進行速度が速いことを明らかにした。また，60考えられた。

歳以上の症例は全例，高度～重度難聴まで進行してい２．13種類の ACTG1遺伝子変異を同定した。うち新た。人工内耳を施行している症例は２例認めた。また，

規変異は６種類・既知変異は７種類であった。

見出された新規変異の機能を調べることを目的に，
NIH/3T3線維芽細胞株に野生型および変異型 γ-actin

３．ACTG1遺伝子変異による難聴は後天発症であり，進行性難聴であった。

発現ベクターを導入し，細胞内局在を調べた。その結４． ４周波数（500Hz，1000Hz，2000Hz，4000Hz）

果，ACTG1変異体 p.I34M，p.M82I，p.K118M およの平均聴力における難聴の進行速度は平均1.7dB/

び p.I165V は細胞内で小さな凝集体を形成したが，野年であった。

生型， および p.R37H，p.G48R，p.E241K，p.H275Y

５．低音域（125Hz，250Hz，500Hz）の進行度はそ

変異はアクチンネットワークに広く分布していた。これぞれ0.8-1.0dB/ 年，高音域（2000Hz，4000Hz，

れらの結果から，ACTG1遺伝子変異による難聴の病

8000Hz）は1.9dB/ 年であり，高音域の方が難聴の因の一部は，変異型 γ-actin が F-actin に重合できな

進行速度が速かった。

いことによって不動毛形成に必要なアクチンネット
378

６ ．NIH/3T3 線 維芽 細胞 内で は ACTG1変 異 体 p.I
信州医誌

l. 69

審査学位論文要旨

34M，p.M82I，p.K118M および p.I165V は小さな凝集で重要な情報として活用可能である。また NIH/3T3体を形成した。一方，p.R37H，p.G48R，p.E241K

線維芽細胞を用いた実験により p.I34M，p.M82I およおよび p.H275Y は野生型 γ-actin と同様の分布を示

び p.I165V が病的変異であることを積極的に支持するした。

結果を得た。また，ACTG1遺伝子変異による難聴の以上により，ACTG1遺伝子は後天発症の難聴の原病因の一部は，不動毛形成に必要なアクチンネット

因として重要な遺伝子のひとつであり，今回明らかなワークに変異型 γ-actin が組み込まれず，その結果不になった新規変異により遺伝学的検査の診断率の向上

動毛の変性を生じて難聴が引き起こされる可能性を示を寄与することができると考えられる。また ACTG1

した。
したがって主査，副査は一致して本論文を学位論文

遺伝子変異による難聴の詳細な臨床像や難聴の進行速度を明らかにした。これらの情報は，ACTG1遺伝子として価値があるものと認めた。

変異による難聴患者の予後予測や治療法を選択する上Risk Factors for Duty-Related Posttraumatic Stress Disorder among Police Officers in the
Mt. Ontake Eruption Disaster-Support Task Force（御嶽山噴火災害支援業務に従事した警察官における PTSD のリスク要因）
上

條

知

子

（論文の内容の要旨）

い，参加者の症状の重症度と参加者の災害業務従事前【背景】2014年９月27日，長野県の御嶽山の噴火に後状況（噴火前のストレッサー，噴火前の支援者の有より，多くの犠牲者が出た。自衛隊，消防，地方警

無，災害支援業務，災害後のストレス解消法 等）と察からも災害支援活動として職員が派遣され，救助等の関連を分析した。

の作業に従事した。 一般的に救助活動を行うレス【結果】対象者のなかで PTSD の診断基準を満たす人

キューワーカーは非常事態によるストレスにさらされるたはいなかった。PDS スコアによる PTSD の重症度は，め，心的外傷後ストレス障害（Post-Traumatic Stress

０点が156人（73.2 ％）， 軽度（１～10点） が55人

Disorder：PTSD）は救援業務従事者にとって課題の（25.8 ％），中等度（11～20点）が２人（0.9 ％）であ一つである。今回，御嶽山噴火災害の救援，災害支援

り，中程度から重度（21～35点），重度（36点以上）業務に従事した警察職員を対象に，PTSD の発症頻度，の対象者はいなかった。PDS スコアの平均（0.9±SD

重症度を明らかとすること，また PTSD の重症度と2.3）は既存報告より低かった。対象者の PTSD 重本災害支援業務従事前後の状況との関連を調べること

症度に「累積従事日数が７日以上」（オッズ比［OR］を目的とし調査を実施した。

2.47，95 ％信頼区間［CI］1.21-5.06），「災害支援【方法】2015年１月，長野県警察において，御嶽山噴業務後のストレス解消として飲酒や喫煙を選択」（OR火災害支援業務に携わった警察官・職員全員（1,082

2.35，95 ％ CI 1.09-5.04），「女性」（OR 3.58，95 ％人）に対し，災害ストレスに関する健康調査を実施しCI 1.19-10.77）が関連し，災害支援業務の内容につた。本研究は，全対象のうち，災害支援業務からのいては，「被災者家族の支援」（OR＝1.99，95 ％ CI

帰還後に何らかの PTSD 症状を持ち，データが欠落

0.95-4.21）が関連する傾向が認められた。

していない213人を対象に分析を行った。アウトカム【考察】この研究で以下の２点について明らかになっである PTSD の重症度は The Post-traumatic Stress

た。

Diagnostic Scale（PDS）日本語版を用いて調べ，そ⑴

れに寄与する可能性のある因子として，性別，同居者の有無，職員経験年数，コナー・デビッドソン回復力尺度によるレジリエンス得点，派遣前のストレスの自

PTSD 測定尺度（PDS）を用いて測定された御嶽山噴火災害業務による PTSD の重症度⑵

PTSD 症状の重症度（PDS スコア≧１：軽度以上の症状）に関連する因子

覚状況，派遣前の支援者の有無，災害支援業務への累⑴では，今回の対象者で PTSD の診断基準を満た

積従事日数，支援業務内容，派遣後のストレス解消法

す人はおらず，中程度以上の症状を持った人も無く，を確認した。分析は多重ロジスティック回帰分析を行PDS スコアの平均値も低かった。この理由として，

No. 6, 2021379

審査学位論文要旨

一般的に暴行や事故などと比較すると自然災害はリス（論文審査の結果の要旨）

クが低いとされており，今回の結果と一致した。また，

一般的に救助活動を行うレスキューワーカーは非常

警察職員は非常時における日ごろの経験と訓練による事態によるストレスにさらされるため，心的外傷後ス

もの，が影響していると考えられる。

トレス障害（Post-Traumatic Stress Disorder：PTSD）⑵について，「女性」であることが最も重症度と関は救援業務従事者にとって課題の一つである。今回，連し，既存報告と一致した。災害前後の状況による因御嶽山噴火災害の救援，災害支援業務に従事した警察

子の中では，「累積従事日数の長さ」 が最も関連が職員を対象に，PTSD の発症頻度，重症度を明らかとあったことから，業務の期間管理による予防の可能性すること，また PTSD の重症度と本災害支援業務従が考えられた。また，自身の身の危険や遺体，負傷者

事前後の状況との関連を調べることを目的とし調査をへの接触のリスクがあるが，「捜索・輸送・検視の従実施した。
その結果以下の知見を得た。

事」に有意な関連がなかった。このことは，この業務の従事者の精神的健康度が他の業務の従事者より高１．PTSD 測定尺度（PDS）を用いて測定された御嶽山噴火災害業務による PTSD の重症度かったことから，健康度の高く，訓練された職員が派遣されていた結果と考えられる。一方で「被害者家族

・PTSD の診断基準を満たす人はおらず，中程度以上の症状を持った人もいなかった。

支援の従事」のリスクが比較的高く，トラウマの二次受傷の可能性がある。既存報告からも二次受傷リスク

２．PTSD 症状の重症度（PDS スコア≧１：軽度以上の症状）に関連する因子が指摘されている。帰還後の行動として「飲酒と喫煙によるストレス解消」も重症度と関連し，これまでの・「女性」の派遣者でリスクが高かった。

報告と一致している。アルコールや喫煙も含む物質依・災害対策業務への「累積従事日数の長さ」が７日未

存の傾向は自己治癒のための行動との報告もあるが，満に比して７日以上の場合にリスクが高かった。

こうした大規模災害業務後には注意が必要であり，こ・災害対策業務で「被害者家族支援の従事」をしているとリスクが高かった。

れらの行動が PTSD の早期発見にも繋がり得る。また，事前に飲酒・喫煙以外のストレス対処方法を教育

・災害対策業務の帰還後に「飲酒と喫煙によるストレ

しておくことも PTSD の併存症状を予防する方法のス解消」を選択した場合にリスクが高かった。

一つと考えられた。

以上のように，御嶽山噴火災害支援従事者における【まとめ】PTSD の重症度と，災害支援活動の日数，

軽度以上の PTSD 症状に関連するいくつかの因子をストレス解消行動，性別が関連したことから，災害支確認できた。

援業務への派遣の際，管理，フォローアップ等を行う

この結果から，災害派遣においては，業務管理や事ことで健康影響を予防することの一助となると考えら前の教育，事後のケアの計画などの組織対応が PTSDれる。

予防や早期発見に役立つ可能性が示唆された。
以上の結果から，主査，副査は一致して本論文を学位論文として価値があるものと認めた。

Hallucal thenar index : A new index to detect peripheral arterial disease using laser speckle
flowgraphy（母趾球―母指球比：レーザースペックルフローグラフィーを使った末梢動脈疾
患の新たな指標）
常

川

主

裕

（論文の内容の要旨）定した場合，感度76.1 ％特異度84.2 ％と報告されてい【背景と目的】下肢末梢動脈疾患（peripheral arterial

る。PAD の評価，診断に有用な検査であるが，いずれdisease：PAD）の血流評価として ankle brachial index

も足にカフを巻いて圧迫する検査であり患者への苦痛（ABI），skin perfusion pressure（SPP）が広く利用を伴う。本研究はレーザースペックルフローグラフィー

されている。ABI はカットオフ0.9に設定した場合，感（LSFG）を使って母趾球と母指球の比（hallucal thenar

度95 ％特異度90 ％，SPP はカットオフ40 mmHg に設

index：HTI）によって足の虚血が評価できると仮説を

380

信州医誌

l. 69

審査学位論文要旨

たてて行った。

ABI0.890 ，HTI（ BSSP ）0.873 ，HTI（ MBR ）LSFG は皮膚に非接触で短時間（４秒）に20×15

0.686であった。ABI のカットオフは0.938と算出

cm の範囲における相対的な血流を計測できる。計測

され，感度・特異度・陽性的中率・陰性的中率はそ原理としては機器から24 cm 離れた対象に近赤外光をれぞれ78.8 ％・95 ％・93.8 ％・92.3 ％であった。

照射して皮下１～２mm の赤血球から反射散乱した光

HTI（BSSP） のカットオフは0.4416と算出され，を内蔵カメラでとらえる。２つのパラメータがあり，

感度・特異度・陽性的中率・陰性的中率はそれぞれ赤血球の移動する速さを相対的に示した mean blur

68.7 ％・95 ％・91.7 ％・77.6 ％であった。

rate：MBR と心拍周期を感知し一心拍あたりの時間③ ABI と HTI（BSSP）の相関係数は全体群 r＝0.486，

軸に対する血流速度の変化をフーリエ変換することでパ

非 血 液 透 析 群 r＝0.743 ， 血 液 透 析 群 r＝0.102 でワースペクトラムに変換して表示した beat strength

あった。

of skin perfusion（BSSP）である。モニター画面内に【考察】LSFG は下肢血流評価に関する報告は少ない。

region of interest（ROI）を任意の場所に設定すると

MBR，BSSP とも相対値であるため個体間比較には

MBR・BSSP が相対値で表示される。

使用できないと考え，本研究では HTI という比を利【対象】2017年～2019年における信州大学医学部附属用した。HTI は MBR，BSSP とも PAD 患者群で有病院循環器内科，形成外科，腎臓内科の外来・入院患意に低かったが，ROC 曲線よりこの２つのパラメー者を対象とした。PAD 群は臨床的に下肢虚血所見がタのうち BSSP のほうが PAD を評価する上では有用あるもしくは ABI0.9以下のために血管内治療を行う性が高いと考える。ABI との相関においては血液透目的で循環器内科の外来受診もしくは入院している患析群を除けば強い相関関係を示した。血液透析患者で者33名，非 PAD 群は臨床的に明らかな足虚血症状のは血管の石灰化が高度なため ABI が虚血を反映してない40名である。除外基準は足切断後，安静時振戦，いないことが多く，toe brachial index のほうが透析足部に感染である。

患者の PAD 評価には有用とされており今後の課題と【計測方法】外来診察室もしくは入院病室で少なくと考える。HTI（BSSP）と ABI を比較すると，本研究も５分安静にして仰臥位で計測を行った。PAD 群は足では感度，陰性的中率，AUC からは ABI のほうが有虚血の症状がある側，非 PAD 群は右手足を LSFG で用性は高かった。LSFG が ABI に置き換わるもので計測した。これと同時に ABI も計測を行った。LSFGはないが特異度，陽性的中率は遜色ない結果が示され，計測は母指（趾）球に ROI を設定し，MBR と BSSP

足に痛みがある・安静が難しい対象者には LSFG にそれぞれで HTI を計算した。

も優位性があると考える。検査時間が短く，検査手技

検討項目は以下の３つである。① ABI，HTI（MBR，も容易なため何度も検査を施行しやすく，PAD のリ

BSSP） を PAD 群と非 PAD 群とで比較② receiver

スクが高い患者の多い血液透析クリニックでスクリー

operation characteristic（ROC）曲線から３つのパラ

ニング的な利用が一つの利用方法とも考える。

メータを比較し，カットオフを設定して感度，特異度，本研究の限界としては，対象者が少ないこと，他の陽性的中率，陰性的中率を計算③ ABI と HTI（BSSP）

検査（SPP，TBI など）との相関を調査していないことの相関関係である。③については計測した全体群，とがある。また近赤外線の皮下への透過を考えると皮血液透析群，非血液透析群の３つの群で調査した。

膚の厚い人や皮膚の色素沈着などの影響については評【統計解析】結果は平均値±標準偏差，中央値［四分価していない。本研究結果は限定的なケース（やせて位範囲］で示し，Mann-Whitney U test 及びカイ２

いる，黄色人種，色素沈着がない，体毛が薄い）での乗テストで比較した。p＜0.05をもって有意差ありとものである。

した。解析ソフトは IBM 社 SPSS version23を使用し【結論】本研究結果では ABI と同じレベルで PAD のた。

診断が下せることは示されなかった。しかし，HTI【結果】① HTI（MBR）は PAD 群で有意に低かったが低かった場合に PAD リスクの高い対象者へ注意喚（0.44 vs 0.63，p＝0.007）。HTI（BSSP）は PAD 群

起や精査を促すことで重症化を防ぐことにつなげられで有意に低かった（0.27 vs 0.87，p＜0.001）。ABIる可能性がある。

は PAD 群で有意に低かった（0.8 vs 1.1，p＜0.001）。
② ROC 曲線より area under the curve（AUC） は
No. 6, 2021

（論文審査の結果の要旨）
下肢末梢動脈疾患（peripheral arterial disease：381

審査学位論文要旨

PAD）の血流評価として ABI，SPP が広く利用され：68.7 ％／95
ABI：78.8 ％／95 ％，HTI（BSSP）ている。PAD の評価，診断に有用な検査であるが，％であった。

いずれも足にカフを巻いて圧迫する検査であり患者へ

４．ABI のカットオフを0.938とした場合の陽性的中の苦痛を伴う。レーザースペックルフローグラフィー

率93.8 ％，陰性的中率92.7 ％，真陽性率90.1 ％，（LSFG） は皮膚に非接触で短時間（４秒） に20×

偽陽性率５％， 真陰性率95 ％， 偽陰性率９％で15 cm の範囲における血流を計測できるが相対値で表あった。

示されることが問題である。そこで常川は LSFG を

５．HTI（BSSP）のカットオフを0.4416とした場合使って母趾球と母指球の比（hallucal thenar index：の陽性的中率91.7 ％，陰性的中率77.6 ％，真陽性

HTI）によって PAD 患者と非 PAD 患者を区別でき

率66.7 ％，偽陽性率５％，真陰性率95 ％，偽陰性

ると仮説をたてて検討を行った。検討方法は LSFG

率33.7 ％であった。

により HTI を計算し，ABI も計測して比較した。

６．ABI と HTI（BSSP）との相関係数は対象全体：

その結果以下の結果を得た。

r＝0.486，血液透析群：r＝0.743，非血液透析群：

１ ．PAD 群 33 名 と 非 PAD 群 40 名 と で ２ つ の パ ラ

r＝0.102であった。

メーターMBR，BSSP を使った HTI，ABI のいず

以上より，LSFG 計測結果を比にして下肢血流を評れにおいても PAD 群において有意に低かった。

価することは ABI との比較からもある程度は血流状

２．３つのパラメーターを使った ROC 曲線を作成し，AUC態を反映していると考えられ既存の検査でスクリーニ（ area under the curve ） は ABI ： 0.890 ， HTI

ングが難しい対象者にとっては新たな下肢血流評価の（BSSP）：0.873，HTI（MBR）：0.686であった。

選択肢となる可能性はあると考えられた。

３．ROC 曲線よりカットオフを ABI：0.938，HTI（BSSP）：0.4416と設定した場合の感度／特異度はそれぞれ，

したがって，主査，副査は一致して本論文を学位論文として価値があるものと認めた。

Expression profile of cytochrome P450s and effects of polycyclic aromatic hydrocarbons andantiepileptic drugs on CYP1 expression in MOG-G-CCM cells（ヒトアストロサイトーマ由来 MOG-G-CCM 細胞におけるシトクロム P450の発現プロファイルおよび多環芳香族炭化水
素と抗てんかん薬による CYP1遺伝子の発現解析）
小

澤

秀

介

（論文の内容の要旨）

水素（PAHs）によって誘導されることが知られてい【背景・目的】てんかんは脳における神経細胞の異常る。これまでに，喫煙者の脳において CYP1A1およ活動に由来する発作を特徴とし，治療には薬物療法，

び CYP1B1の発現量が非喫煙者に比べて高い傾向を外科治療，迷走神経刺激療法などがあるが，その主体示すことが報告されている。このことから，タバコ煙は抗てんかん薬（AEDs）による薬物療法である。て中の PAHs が脳内 CYP1遺伝子の発現調節に関わっんかん患者の中には喫煙者も多く含まれており，国やている可能性が考えられる。 また，CYP1分子種は地域によってはその喫煙率は一般人口よりも高いこと

ニューロステロイドである17β-エストラジオールの代が報告されている。近年，喫煙がてんかん発病および謝に関与することから，脳においてはニューロステロ

てんかん発作のリスク因子である可能性が示されていイドの機能維持に重要な役割を果たしている可能性がる。そのため，タバコの喫煙と AEDs 投与が脳機能示唆される。もしタバコ煙成分と薬物の間の相互作用に与える影響を明らかにすることは臨床上重要である。

により CYP1遺伝子の過剰応答がヒト脳で起こるとす

薬物代謝酵素であるシトクロム P450（CYP）は，れば，ニューロステロイド調節機構が変動し，正常な肝臓や小腸の他，様々な臓器に発現しており，脳にお脳機能形成に影響を及ぼす可能性が考えられる。しかいては中枢作用薬やニューロステロイドを含む種々のし，PAHs が脳内 CYP1遺伝子の発現調節に与える影

化合物の代謝に関与している。一般に，CYP は特定

響について詳細な研究は行われていない。特に，脳内の生体外異物に応答し発現誘導を受ける。 特に，

CYP1遺伝子の発現における PAHs と AEDs の相互CYP1遺伝子はタバコ煙中に含まれる多環芳香族炭化作用についての検討は皆無である。

382

信州医誌

l. 69

審査学位論文要旨

本研究では，ヒトアストロサイトーマ由来 MOG-

から，HDAC 阻害も VPA による CYP1B1および CYP1A1

G-CCM 細胞を用いて，CYP の発現プロファイル，の発現誘導に重要な役割を果たしている可能性が示唆

ならびに PAHs および AEDs が CYP1遺伝子の発現された。

に与える影響を明らかにすることを目的とした。

さらに，VPA は CYP1B1および CYP1A1遺伝子の【方法】MOG-G-CCM 細胞に主要なタバコ煙成分をPAH 応答性を増強することが明らかとなった。CYP1A1

含む各種 PAHs（13化合物），バルプロ酸（VPA）をについては，TSA も同様の増強作用を示したことか含む各種 AEDs（５化合物）等を処理し，CYP1A1おら，VPA による PAH 応答性の増強にはヒストンア

よび CYP1B1を含む各種 CYP 分子種の発現をリアルセチル化が関与していることが示唆された。 一方，

タイム PCR 法およびウェスタンブロッティング法に

CYP1B1については，TSA による増強作用は認めらより解析した。

れなかったが，他の細胞株においても同様に TSA に【結果】1）MOG-G-CCM 細胞には，種々の CYP 分

よる PAH 応答性の増強は観察されていない。対照的に，子種が発現していた。中でも CYP1B1が最も高度

他の HDAC 阻害剤（酪酸，パノビノスタット，ボリに発現しており，次いで CYP1A1が高かった。

ノスタット）では PAH 応答性の増強が報告されてい

2）CYP1を誘導する代表的な PAH である3-メチルコることから，本研究で示された VPA による CYP1B1

ラントレン（3-MC），タバコ煙中の主要な PAH で遺伝子の PAH 応答性の増強作用もヒストンアセチル

あるベンズ
［α］
アントラセン（B［α］A）およびベンゾ化が関与していることを一部説明できるものと考えら［α］ピレン（B［α］
P），AED である VPA は CYP1B1れる。

および CYP1A1の発現を誘導した。

【結論】MOG-G-CCM 細胞における CYP 分子種の発3）3-MC および VPA による CYP1B1および CYP1A1の

現プロファイルを明らかにした。また，VPA による発現誘導は芳香族炭化水素受容体（AhR）アンタ

CYP1遺伝子の誘導および PAH 応答性の増強にはゴニストである GNF351によって有意に抑制された。

AhR やヒストンアセチル化が関与している可能性が

4）VPA は3-MC，B［α］
A および B［α］
P による CYP1B1

示唆された。

および CYP1A1の誘導作用を増強した。カルバマ（論文審査の結果の要旨）

ゼピン，ラモトリギン，レベチラセタムおよびフェ

てんかん治療の主体は抗てんかん薬（AEDs）によ

ニトインは3-MC の誘導作用に影響を与えなかった。

る薬物療法である。また，喫煙がてんかん発病および

5）VPA はヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害

てんかん発作のリスク因子である可能性が示されてい作用を有するが，代表的な HDAC 阻害剤であるトることから，タバコの喫煙と AEDs 投与が脳機能にリコスタチン A（TSA）は3-MC による CYP1A1

与える影響を明らかにすることは臨床上重要である。

の誘導作用を増強したが，CYP1B1の誘導作用には

一方，薬物代謝酵素であるシトクロム P450（CYP）

影響を与えなかった。

は脳内においても発現し，特に，タバコ煙中に含まれ【考察】本研究結果より，MOG-G-CCM 細胞における多環芳香族炭化水素（PAHs）によって発現誘導をる CYP 分子種の発現プロファイルが明らかとなり，受ける CYP1分子種は脳機能維持に関与することが報CYP1B1の発現レベルが最も高いことが示された。

告されている。そのため，脳における CYP1分子種のCYP1B1は正常脳だけでなく様々な脳腫瘍にも発現し

薬物応答性を明らかにすることは薬物治療上重要であていることから，今後これらのモデル細胞としての有る。そこで，小澤は，ヒトアストロサイトーマ由来

用性が期待される。

MOG-G-CCM 細胞を用いて，CYP の発現プロファイ

本研究において，3-MC および VPA が AhR シグル，ならびに主要なタバコ煙成分を含む各種 PAHs

ナル伝達を介して CYP1B1および CYP1A1の発現をおよび AEDs が CYP1遺伝子の発現に与える影響を誘導することが明らかとなった。これまでに，VPA を

リアルタイム PCR 法，ウェスタンブロッティング法お含む種々の HDAC 阻害剤による両遺伝子の誘導は他のよび細胞免疫染色法により解析した。

細胞株においても観察されている。また，HDAC 阻

その結果以下の結果を得た。

害剤による CYP1A1誘導はヒストンアセチル化により１．MOG-G-CCM 細胞には，種々の CYP 分子種がプロモーター領域への AhR 結合量が増加したことに発現していた。中でも CYP1B1が最も高度に発現

よって引き起こされることが示されている。このことしており，次いで CYP1A1が高かった。

No. 6, 2021383

審査学位論文要旨

ニトインは3-MC の誘導作用に影響を与えなかった。

２．CYP1を誘導する代表的な PAH である3- メチル
コラントレン（3-MC），タバコ煙中の主要な PAH

５．VPA はヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻であるベンズ［α］アントラセン（B［α］A）およびベ

害作用を有するが，代表的な HDAC 阻害剤である

ンゾ［α］ピレン（B［α］
P），AED であるバルプロ酸

トリコスタチンＡは3-MC による CYP1A1の誘導（VPA）は CYP1B1および CYP1A1の発現を誘導し作用を増強したが，CYP1B1の誘導作用には影響をた。

与えなかった。

３．3-MC および VPA による CYP1B1および CYP1A1

以上より，MOG-G-CCM 細胞は CYP1遺伝子に対の発現誘導は芳香族炭化水素受容体（AhR）アンタ

する PAH 応答性を有することが示された。さらに，ゴニストである GNF351によって有意に抑制された。

VPA による CYP1遺伝子の誘導および PAH 応答性

４．VPA は3-MC，B［α］
A および B［α］
P による CYP1B1の増強には AhR やヒストンアセチル化が関与していおよび CYP1A1の誘導作用を増強した。カルバマ

る可能性が示された。したがって，主査，副査は一致

ゼピン，ラモトリギン，レベチラセタムおよびフェして本論文を学位論文として価値があるものと認めた。

Efficacy of protocol-based non-invasive positive pressure ventilation for acute respiratory
distress syndrome : a retrospective observational study（急性呼吸促迫症候群に対するプロ
トコルを用いた非侵襲的陽圧換気の有用性：後方視的観察研究）
佐

藤

貴

久

（論文の内容の要旨）成功し気管挿管されなかった。全体の死亡率は12 ％【緒言】NPPV（non-invasive positive pressure venti­だった。NPPV が有効な ARDS もあるが，重症度のlation：非侵襲的陽圧換気）は救急や集中治療分野

幅が広いため NPPV が奏効するかを判定することがで広く使用されるようになった。chronic obstruction

難しい。これが ARDS に対して NPPV が確立しない

pulmonary disease（COPD）の急性増悪や心不全に理由の一つかもしれない。今回の研究では ARDS の

対する NPPV の有用性がいくつかのランダム研究で患者169例中81例はプロトコルによって NPPV の適応報告されている。しかしながら ARDS（acute respi­はないと判断された。およそ半分の患者が排除された

ratory distress syndrome：急性呼吸促迫症候群）患ことは判断の難しさを示唆しているが，導入された患者に対する NPPV の有用性は依然定まっていない。

者の成功率は高かったのでプロトコルは ARDS に対ARDS は原因や重症度が様々であるため，NPPV のする NPPV の適応を適切に判断していると考える。

適応を判断するのが難しいことがその理由だと考える。

過去の研究で NPPV 開始後早期の PaO2/FiO2 ratio

我々は NPPV のプロトコルを開発し ARDS の初期治低値が NPPV 失敗の予測因子であると報告されてい療に使用している。プロトコルを使用して NPPV のる。我々の研究でも NPPV 開始12-24時間後の PaO2/

必要性や適応だけでなく weaning や中断の判断もFiO2 ratio は失敗群で有意に低く，ロジスティック回行っている。 これはプロトコルを用いた NPPV が帰分析でも NPPV 開始後早期の低 PaO2/FiO2 ratio

ARDS 患者の予後を改善するか検証した観察研究でが NPPV 失敗の予測因子として検出された。また前ある。

述した過去の研究において気管挿管された患者の死亡【方法】2006年３月から2010年３月の間に信州大学病院率は53 ％で挿管遅延が悪影響を与えた可能性があると高度救命救急センターでプロトコルを用いて NPPV

報告されている。この研究と比較し本研究の死亡率はを行った ARDS 患者を，成功群と失敗群に分類し比較

28 ％と極めて低かった。我々のプロトコルは NPPV検討した。成功群は気管挿管を回避し NPPV 使用中

開始後早期に PaO2/FiO2 ratio を測定し NPPV を継に 死 亡 し な か っ た 症 例 と し た 。ARDS は Berline

続するか判定するように作成されている。上述した結definition を用いて NPPV 開始30-120分後で判定した。

果は PaO2/FiO2 ratio を測定し NPPV を継続するか判【結果・考察】ARDS と診断された169例中88例に断することは合理的であることを示唆している。また

NPPV が導入され，今回の研究に登録されたのは68

NPPV 開始早期に判定することで挿管遅延を予防し例であった。68例中52例（76 ％）が NPPV の管理に死亡率を低下させているのかもしれない。

384

信州医誌

l. 69

審査学位論文要旨

挿管遅延は死亡率を増加させている可能性があるの

救命救急センターでプロトコルを用いて NPPV をで，NPPV 失敗の予測因子を解明し，失敗をできる行った ARDS 患者を，成功群と失敗群に分類し比較だけ早期に予測することで挿管遅延を回避することが検討した。成功群は気管挿管を回避し NPPV 使用中重要である。本研究では，失敗群の NPPV 開始12-24に死亡しなかった症例とした。

時間後の PaO2/FiO2 ratio が NPPV 開始30-120分後

その結果以下の結果を得た。

よりも有意に悪化していた。一方，成功群の開始12-

１．ARDS と診断された169例中88例に NPPV が導入

24時間後の呼吸回数と PaO2/FiO2 ratio は NPPV 開され，本研究に登録されたのは68例だった。成功群

始30-120分後よりも有意に改善していた。以上の結果

52例，失敗群16例で全体の成功率は76 ％，全体のは NPPV 開始後24時間以内に PaO2/FiO2 ratio やバ

死亡率は12 ％（８例/68例）で過去研究と比較し良好

イタルサインが改善しない場合は失敗しやすいことをな成績であった。本研究ではおよそ半分の ARDS

示唆している。失敗群での NPPV 中断の主要な原因

患者がチェックリストⅠ，Ⅱで適応外とされており，

は“意識レベルの悪化”，“酸素化の改善なし”，“痰のNPPV の適応を判断することの難しさが示唆された

喀出障害”であった。我々はプロトコルを使用してが，導入された患者の成功率は高かったのでプロト

NPPV が適合しやすい患者を選択し NPPV を導入し

コルは ARDS に対する NPPV の適応を適切に判断ているので今回の研究では NPPV 開始24時間以内にしていると考えた。

NPPV 中断基準を満たした症例はなく，全ての気管

２．NPPV 開始12-24時間後の PaO2/FiO2 ratio は失

挿管はチェックリスト４かそれ以降に行われていた。

敗群で有意に低く，ロジスティック回帰分析でもしかしながら，上記特徴をもつ患者にはいたずらにNPPV 開始後早期の低 PaO2/FiO2 ratio が NPPVNPPV を継続することなく通常よりも早期に気管挿管

失敗の予測因子として検出された。我々のプロトコをすべきであると考える。

ルは NPPV 開始後早期に PaO2/FiO2 ratio を測定

我々の研究で severe ARDS の患者の成功率はわず

し NPPV を継続するか判定するように作成されてか20 ％で moderate ARDS として有意に低かったた

おり，これは先の結果からもプロトコルが合理的でめ，NPPV は severe ARDS 患者には導入されるべきある事を示している。

ではないことが示唆された。しかしながら今回の研３．過去の研究と比較し本研究の失敗群の死亡率は究で５例の severe ARDS 患者が含まれてしまった。

38 ％と低かった。プロトコルにより NPPV 開始早NPPV が severe ARDS 患者に導入された際の不良な期に継続するかを判断することで挿管遅延を予防しアウトカムを考慮し，severe ARDS 患者に NPPV が死亡率を低下させているのかもしれない。

導入されないようにプロトコルの改善が必要かもしれ４．本研究では成功群の呼吸回数と PaO2/FiO2 ratio
が NPPV 開始24時間以内有意に改善していた。こない。
本研究の限界としてサンプルサイズが小さい，単一施設での観察研究であることなどが挙げられる。

のことから NPPV 開始後24時間以内に PaO2/FiO2
ratio やバイタルサインの改善がなければ失敗しや（論文審査の結果の要旨）

すいことが示唆された。また失敗群での NPPV 中

ARDS（acute respiratory distress syndrome：急断の主要な原因は“意識レベルの悪化”，“酸素化の性呼吸促迫症候群） に対する NPPV（non-invasive

改善なし”，“痰の喀出障害”であった。上記特徴を

positive pressure ventilation：非侵襲的陽圧換気）のもつ患者は通常よりも早期に気管挿管をすべきかも

有用性は依然定まっていない。ARDS は原因や重症しれない。

度が様々であるため NPPV が有効な患者を見つける

５．sever 症例の成功率はわずか20 ％と低かった。こことが難しい。 それが ARDS に対する治療としてのことから severe 症例には NPPV を導入すべきで

NPPV が確立しない一因と考える。我々は NPPV 管はないことが示唆された。

理の精度を上げるためプロトコルを開発し ARDS のこれらの結果より，プロトコルを用いた NPPV は初期治療に使用している。今回はプロトコルを用いた
NPPV が ARDS に対して有用かを後方視的観察研究で検証した。

ARDS に対して有用であるとことが示唆された。
よって主査，副査は一致して本論文を学位論文として価値があるものと認めた。

2006年３月から2010年３月の間に信州大学病院高度No. 6, 2021385

審査学位論文要旨

Highly oxidized low-density lipoprotein does not facilitate platelet aggregation（高度に酸化した低比重リポ蛋白は血小板凝集を促進しない）
宮 﨑

あかり

（論文の内容の要旨）法でモニターした結果，時間経過に伴った小凝集塊の【背景】血中 low-density lipoprotein（LDL）の上昇は増加が観察された。緩衝液を添加した場合の最大凝集粥状動脈硬化症の危険因子であるが，LDL 濃度が基率を基準とした場合，酸化 LDL 添加では対照と同程準値以下でも心血管疾患を発症する症例があり，LDL

度であったが，LDL 添加では対照に比べて最大凝集濃度の定量評価だけでなく，質の評価が必要と考えら率が有意に増加した。LDL は血小板の微小凝集を促れている。LDL が酸化した酸化 LDL は粥状動脈硬化

進するが，次亜塩素酸で高度に酸化された LDL はむ症の発症および進行を促進するが，酸化 LDL が血小しろ抑制に働くことが示唆された。3）酸化 LDL と板凝集に及ぼす影響は定まった見解がない。本研究でβ-TG 放出の関係：LDL，酸化 LDL，緩衝液を多血小は，血小板凝集能測定を行うともに，血小板活性化マー

板血漿に添加し，37 ℃で２分間加温後， 上清中のカーである β-thromboglobulin（β-TG）を測定する

β-TG 濃度を測定した結果，酸化 LDL を添加した場ことによって，酸化 LDL と血小板凝集の関連につい合は他に比べてわずかに高値傾向だった。時間経過にて検討した。

伴い，酸化 LDL 添加では緩やかな β-TG 濃度の上昇【方法】1） 酸化 LDL の作製： 超遠心法で分離したを認めたが，緩衝液添加では，その増加傾向が相対的

LDL に次亜塩素酸を添加し，酸化 LDL を作製した。

に大きく，加温15分後の β-TG 濃度は緩衝液添加で最酸化 LDL の脂質組成およびアガロースゲル電気泳動も高値傾向となった。酸化 LDL は添加15分後，対照パターンを未処理 LDL と比較した。2）酸化 LDL と血や LDL よりも，β-TG を上昇させない傾向が見られた

小板凝集能の関係：精製血小板に，LDL，酸化 LDL，が，酸化 LDL による β-TG の異化・分解は確認され緩衝液（対照）を添加し，血小板凝集能を比濁法と散なかった。

乱光法でモニターした。その後，血小板凝集惹起物質【結論】高度に酸化された LDL は in vitro では血小板である ADP を添加し，モニターを継続した。3）酸化凝集と β-TG 放出を抑制する。しかし，生体内におい

LDL と β-TG 放出の関係：多血小板血漿に LDL，酸ては，酸化 LDL と一過性に接触した血小板が活性化

化 LDL，緩衝液を添加し，37 ℃で加温後，経時的にし，凝集が促進される可能性は否定できない。

上清中の β-TG を ELISA 法で測定した。 酸化 LDL（論文審査の結果の要旨）

が β-TG の異化・分解に関与しないことを，β-TG 高

血中 low-density lipoprotein（LDL）の上昇は粥状

値試料の分解試験で確認した。

動脈硬化症の危険因子であるが，LDL 濃度の定量評【結果・考察】1）酸化 LDL：酸化 LDL の蛋白質等の価だけではなく，質の評価も着目されている。LDL

組成は LDL と差が認められないのに対し，見かけ上が酸化した酸化 LDL は粥状動脈硬化症の発症およびの LDL-コレステロール測定値は低値傾向だった。ま

進行を促進するが，酸化 LDL が血小板凝集に及ぼす

た ， 酸 化 LDL の ア ガ ロ ー ス ゲ ル 電 気 泳 動 像 で は ，

影響は定まった見解がない。そこで宮﨑は次亜塩素酸

LDL よりも陽極側に４本のバンドを認めた。2）酸化処理により作製した酸化 LDL を用いて，1）従来のLDL と血小板凝集能の関係：精製血小板に LDL，酸比濁法よりも感度の高い散乱光法も加えて血小板凝集

化 LDL，緩衝液を添加後，比濁法によるモニタリン

能測定を行うともに，2）血小板活性化マーカーである

グでわずかな血小板凝集を認めたが，その程度に有意

β-thromboglobulin（β-TG）を測定することによって，差は認めなかった。続いて ADP 添加により血小板凝酸化 LDL と血小板凝集の関連について検討した。

集の増加を認めたが， 凝集の程度は対照に比べてその結果以下の成績を得た。

LDL 添加では低い傾向が，酸化 LDL 添加では有意に１．比濁法による血小板凝集能測定において，LDL

低かったため，酸化 LDL が ADP によって惹起されおよび酸化 LDL 存在下の精製血小板に ADP を添る血小板凝集を抑制すると考えた。一方，LDL，酸加すると，対照と比較して最大凝集率は LDL では

化 LDL，緩衝液添加後の微弱な血小板凝集を散乱光低下傾向が，酸化 LDL では有意に低下した。

386

信州医誌

l. 69

審査学位論文要旨

２．LDL および酸化 LDL を精製血小板に添加すると，

４．β-TG 高濃度試料に酸化 LDL を添加し，37 ℃で

比濁法では最大凝集率に有意差はなかった。散乱光

加温しても，時間経過に伴う β-TG 濃度の低下は認法においては，最大凝集率が対照と比較して LDL

められなかった。

で有意に上昇したが，酸化 LDL では対照と比較し以上より，次亜塩素酸処理により作製した酸化 LDL
が血小板凝集能を促進せず，β-TG 放出を抑制するこて有意差はなかった。
３．多血小板血漿に LDL および酸化 LDL を添加し，とを明らかにした。また，放出された β-TG の定量に37 ℃で加温すると，２分後の β-TG の放出は，酸

よって血小板に及ぼす LDL の影響を評価できる可能

化 LDL 添加で高い傾向を示したが，15分後には性が示唆され，患者個人ごとの LDL の質の評価へのβ-TG の放出は高い順に対照，LDL，酸化 LDL と利用が期待される。したがって，主査，副査は一致しなり，酸化 LDL は対照および LDL よりも，β-TGて本論文を学位論文として価値があるものと認めた。

放出が少ない傾向が認められた。

Increased predominance of the matured ventricular subtype in embryonic stem cell-derived
cardiomyocytes in vivo（生体内において ES 細胞由来心筋細胞の成熟した心室筋分画が増加
する）
市

村

創

（論文の内容の要旨）

併せて Working-type と表した。Nodal-like 心筋は，

【背景と目的】現在，多能性幹細胞由来心筋細胞（PSC-

Working-type と比較して早い拍動数，立ち上がり速CM）の移植による小動物および大動物の心筋再生研度をもち，APD90/APD50比の高い心筋であることが究が，我々を含めた多くの研究室で行われている。こ確認でき，洞結節様と考えて矛盾しない結果であった。

れまでの研究から，障害心筋の移植心筋による置換，

次に，動物実験を実施した。ヌードラットの左心室

また大動物モデルにおける移植心筋とホスト心筋の電前壁に ESC-CM を直接注入法にて移植し，移植後２気的結合が得られることが明らかになっている。しか

週，４週，12週で犠牲死させ，組織学的な変化を確認しながら，カニクイザルおよびブタにおける PSC-CM

した。移植した ESC-CM はラット心室内に良好に移植モデルにおいて，心筋細胞移植後に出現する心室

生着し，移植後12週でグラフト面積が増大する傾向を性不整脈が，臨床応用にむけての問題となっている。

認めた。移植した ESC-CM の成熟化を確認するた

我々の研究で，カニクイザルにおける移植後不整脈はめ，MLC2a，MLC2v の免疫染色を行った。経時的に移植後２週間程度で出現し，移植後12週の時点では全

MLC2a 陽性細胞の割合は有意に減少し，MLC2v 陽て消失することがわかっている。移植後不整脈の原因

性細胞の割合は有意に増加した。また，洞結節特異的としては，移植部位におけるリエントリーや，移植グ

マーカーである SHOX2，TBX3，HCN4陽性細胞のラフトのもつ自動能が挙げられるが，近年の研究では割合の変化も確認したところ，いずれも経時的に陽性自動能がその原因として有力視されている。PSC-CM細胞が減少していることが確認された。特にグラフト

移植後不整脈は経時的に消失することがわかっているに占める SHOX2，TBX3陽性細胞の割合は経時的にことから，この消失メカニズムは移植グラフトの何ら減少し，移植後12週で有意に減少することが確認出来かの変化が関与していると考えられる。そこで，そのた。このことから，グラフト内の洞結節様心筋の割合変化を観察することで，移植後不整脈が消失する原因が経時的に減少していると判断できる。同期間の Inを解明することを目的とした。

vitro での細胞の変化を確認するため，２週，４週，【方法と結果】ヒト ES 細胞由来心筋細胞（ESC-CM）

12週間の平面培養の後，培養心筋細胞の細胞免疫染色を分化誘導し，トロポニン T 陽性率98.7 ％の心筋細を行った。MLC2a および MLC2v の割合は In vivo で胞を得た。パッチクランプ法で，ESC-CM の電気的の結果と同様に MLC2v 陽性細胞の割合が増加してい性質を確認したところ，8.9 ％が洞結節様（Nodal-

る所見を認め，また HCN4，TBX3については減少傾

like）， 残りが心室もしくは心房様の波形を示した。

向を認めたが，SHOX2陽性細胞については In vivo

今回の実験では心室様，心房様心筋の区別はできず，の結果と異なり減少を認めなかった。続いて，より移No. 6, 2021387

審査学位論文要旨

植後の状態に近い In vitro モデルとして３次元培養

けるリエントリーや，移植グラフトのもつ自動能が挙を同期間行い，免疫染色を実施したところ，HCN4，

げられるが，近年の研究では自動能がその原因として

SHOX2，TBX3いずれも減少傾向を認めなかった。

有力視されている。PSC-CM 移植後不整脈は経時的

In vivo で経時的に Nodal-like 心筋分画の減少が生に消失することがわかっていることから，この消失メじる原因が各分画に分裂能力の差がある可能性を考え，カニズムは移植グラフトの何らかの変化が関与していSHOX2および TBX3と KI-67の多重免疫染色を行っると考えられる。そこで，市村はヌードラットに ESた。その結果，SHOX2および TBX3陽性細胞におけ細胞由来心筋細胞（ESC-CM）を移植し，２週，４る KI-67陽性細胞の割合は経時的に減少し，移植後２週，12週間後の組織を免疫染色および RNA シークエ

週間で有意な差となった。他の細胞増殖タンパクとしンスを用いて解析することで，移植後不整脈が消失すて Anillin を用いての免疫染色を行ったが，そもそもる原因を検討した。

Anillin の発現が非常に乏しいことにより，有意な差はみられなかった。

その結果，以下の結果を得た。
１．パッチクランプ法で，分化誘導した ESC-CM のIn vivo での移植グラフトおよび In vitro での２次元

8.9 ％が洞結節様（Nodal-like），残りが心室もしく培養細胞に対する RNA シークエンスも行った。PCAは心房様波形を示した。心室，心房様波形を示す細分析で In vitro と In vivo の間には明確な差を認め，In

胞は Working type と分類した。

vivo では移植後12週にでより成人心筋に近い傾向を

２．ヌードラットへの移植後，12週間で MLC2v 陽性認めた。また，移植後12週で心筋成熟化マーカーで細胞の割合が有意に増加し，移植細胞が成熟化してあ る TNNI3 ，MYL2（ MLC2V ），MYH7 の 発 現 が ，いると考えられた。

移植前細胞と比較し有意に増加し，洞結節細胞のマー３．ヌードラットへの移植後の組織を洞結節特異的カーである ISL1，CACNA1H，TBX18については有マーカーである SHOX2，TBX3，HCN4の免疫染意に減少していた。

色を行い，いずれも12週後で陽性細胞の割合が減少【まとめと考察】今回の実験の結果，ESC-CM の１割していた。

程度に Nodal-like 心筋が混在しており，その拍動数

４．In vitro での ESC-CM の３次元培養モデルにおはヒト心拍数より早いことが明らかとなった。このこ

いては，SHOX2，TBX3，HCN4陽性細胞の割合はとから，Nodal-like 心筋の混在が PSC-CM 移植後不経時的に減少を認めなかった。

整脈の原因となっている可能性があると考えられる。

５．SHOX2，TBX3陽性細胞は，移植後２週の時点

また，SHOX2，TBX3，HCN4陽性細胞の割合は，移でそれぞれの陰性細胞と比べ KI-67の陽性率が低く，植後12週で有意に減少しており，これは移植後不整脈

Nodal-like 心筋は Working type 心筋に比べ増殖能の消失する時期と一致していた。さらに，SHOX2陽が低い可能性が示された。

性細胞の KI-67陽性率は，SHOX2陰性細胞のものよ６．RNA シークエンスを用いた網羅的発現遺伝子解りも低く，このことが移植後不整脈が自然に消失する

析でも，In vivo，In vitro 実験の結果に矛盾しない原因になっている可能性がある。しかしながら，今回結果を得た。

の実験では ESC-CM の経時的な成熟化がみられてお以上より，Nodal-like 心筋の割合が移植後生体内でり，Working-type 心筋も拍動数は遅いものの自動能

経時的に減少し，その時期が移植後不整脈の消失時期を持っていたことから，幼若な Working-type 心筋のと 一 致 し て お り ， ま た Nodal-like 心 筋 は Working

自動能によって移植後不整脈が生じ，その成熟化にtype 心筋と比較して増殖能が低い可能性が示唆されよって不整脈が自然消失する，という可能性も否定でた。このことは，ESC-CM 内の Nodal-like 心筋混在

きない。今後，さらなる実験によって移植後不整脈のによる自動能が移植後不整脈の原因となっている可能

原因が明らかになっていくことが期待される。

性を示唆するものであった。この結果をもとに更なる（論文審査の結果の要旨）研究を行うことによって，より安全性の高い心筋再生

大動物への多能性幹細胞由来心筋細胞（PSC-CM）療法の開発につながっていくと考えられる。したがっ

移植実験後に生じる心室性不整脈は，移植後12週で消て，主査，副査は一致して本論文を学位論文として価失する一過性のものであることが過去の研究で示され値があるものと認めた。

ている。移植後不整脈の原因としては，移植部位にお
388

信州医誌

l. 69

審査学位論文要旨

Trends in gastroesophageal reflux disease in Japanese children and adolescent（日本の小児における胃食道逆流症の傾向）
草

刈

麻

衣

（論文の内容の要旨）

18.1 ％，P＝0.0045，バレット食道は2.5 ％から9.6【背景と目的】胃食道逆流症（以下 GERD）とは胃・％，P＝0.0003）。またバレット食道を伴う GERD 患者

十二指腸内容物が食道へ逆流することにより引き起この割合も有意に増加した［53.3 ％（24/45）対25.8 ％される食道粘膜障害である。その合併症として，狭窄

（8/31），P＝0.017］。バレット食道患者は，プラハ分類や食道の円柱上皮化（バレット食道）を引き起こすび

C0M1の患者数が３人から17人，C1M1の患者数が５

らん性食道炎があり，バレット食道は食道腺癌の前駆人から７人と増加傾向を認めた。びらん性食道炎の患病変として唯一認識されている。日本の成人において者76人中 SCJ の上下で組織病理学的評価が可能だっは GERD の有病率増加が報告されているが，小児患たのは55人（72.4 ％）で，組織学的に逆流性食道炎と者における GERD の有病率についてはほとんど知ら診断された割合は２つのグルーブ間で有意差はなかっ

れていない。本研究では，日本の単一施設（昭和伊南

た［14/24（58.3 ％）対17/31（54.8 ％，P＝0.80）］。

総合病院）の内視鏡センターにおいて内視鏡的に証明

腸上皮化生はどの検体でも認められなかった。

された小児 GERD 患者の有病率を比較した。

【考察】逆流性食道炎及びバレット食道の有病率は，【方法】本研究は2005年から2019年の間に上部消化管

本研究においてこの15年間で大幅に増加していること病変を疑う症状のために昭和伊南総合病院の内視鏡セが示された。これまでの報告から，日本の小児におけンターにて上部消化管内視鏡検査を受けた５歳から18る H. pylori 感染率の劇的な低下と食生活の欧米化に歳までの患者に対する後ろ向き診療録レビューである。

ともなう胃酸分泌増加が GERD の増加に関与してい逆流性食道炎及び内視鏡所見としてのバレット食道る可能性がある。本研究で認められたバレット食道は，（以下バレット食道）の有病率と重症度を2005年から

プラハ分類で C0M1と C1M1のみであったが，肥満や2012年，2013年から2019年の期間の２群間で比較した。

基礎疾患のない患者が研究対象であったことに起因し逆流性食道炎の重症度は LA 分類に基づいて評価した。

ているかもしれない。

本邦においては食道下部の柵状血管の下端が食道胃接本研究では逆流性食道炎の76人の患者のうち55人

合部（esophagogastric junction，以下 EGJ）と定義（72.4 ％）で組織病理学的評価を行ったが，腸上皮化されており，EGJ とそれより口側の扁平円柱上皮接合生を認めた症例はなかった。バレット食道患者のうち部（the squamocolumnar junction，以下 SCJ）まで

７人は15年間で数回の EGD を施行されたが，内視鏡がバレット食道と定義される。バレット食道の範囲は所見に変化はなく杯細胞出現も認めなかった。アメリ

プラハＣ＆Ｍ分類によって評価した。内視鏡検査時に，

カ合衆国では，EGJ に腸上皮化生を伴った小児患者

可能な症例では組織病理学的評価のため胃内３か所の67 ％が，診断がつく前の EGD において EGJ の口側他，EGJ の評価のために SCJ に最も近い胃粘膜ひだに杯細胞のない円柱上皮を認めていたとの報告があるから，遠位食道側から少なくとも２か所の粘膜を採取が，本邦では小児におけるバレット食道の自然史につした。統計学的差異は独立性のカイ二乗検定及びフィッ

いては明確になっていない。

シャーの直接確率検定もしくはスチューデントの t 検

日本の小児全体における GERD の疫学の変化を把定によって分析し，P＜0.05を有意とした。

握し，その危険因子を明確にし，杯細胞出現を認めな【結果】2005年から2012年までの315人［平均年齢13.8

いバレット食道の重要性と自然経過を明らかにするた範囲（５-18）歳，男児147人］，2013年から2019年まめに，本研究と同様の研究をさらに重ねていくことがでの259人［平均年齢14.7（範囲５-18）歳，男児108必要である。

人］が評価の対象となった。BMI，H.pylori 感染，食（論文審査の結果の要旨）

道裂孔ヘルニアは両期間で有意差を認めなかった。び

胃食道逆流症（以下 GERD）の合併症として，狭らん性食道炎またはバレット食道の割合は，後半の年

窄や食道の円柱上皮化（バレット食道）を引き起こす

代のグループで有意に増加した（GERD は9.8 ％から

びらん性食道炎があり，バレット食道は食道腺癌の前No. 6, 2021389

審査学位論文要旨

0.017］。

駆病変として唯一認識されている。日本の成人においては GERD の有病率増加が報告されているが，小児

４．バレット食道患者は，プラハ分類 C0M1の患者数患者における GERD の有病率についてはほとんど知が３人から17人，C1M1の患者数が５人から７人と増加傾向を認めた。

られていない。本研究では，日本の単一施設（昭和伊南総合病院）の内視鏡センターにおいて内視鏡的に証５．76人の患者のうち55人（72.4 ％）で組織病理学

明された小児 GERD 患者の有病率を2005年から2012

的評価を行ったが，腸上皮化生はどの検体でも認め

年，2013年から2019年にわけて比較し検討した。

られなかった。
逆流性食道炎及びバレット食道の有病率は，本研究以下の結果を得た。
１．2005年から2012年までの315人［平均年齢13.8範においてこの15年間で大幅に増加していることが示さ

囲（５-18）歳，男児147人］，2013年から2019年まれた。バレット食道患者のうち７人は15年間で数回のでの259人［平年齢14.7（範囲５-18）歳，男児108

EGD を施行されたが，内視鏡所見に変化はなく杯細人］が評価の対象となった。

胞出現も認めなかった。本邦では小児におけるバレッ

２．びらん性食道炎またはバレット食道の割合は，後ト食道の自然史については明確になっていない。本邦半の期間のグループで有意に増加した（GERD はの小児において GERD の疫学の変化，その危険因子

9.8 ％から18.1 ％，P＝0.0045，バレット食道は2.5を把握し，前癌病変であるバレット食道の自然経過を％から9.6 ％，P＝0.0003）。

明らかにしていくことは非常に重要であり，主査，副３．バレット食道を伴う GERD 患者の割合は有意に増加した［53.3 ％（24/45）対25.8 ％（8/31），P＝査は一致して本論文を学位論文として価値があるものと認めた。

Reduced functional connectivity in the prefrontal cortex of elderly catatonia patients : A
longitudinal study using functional near-infrared spectroscopy（高齢カタトニア患者の前頭皮質の機能的結合性の低下：近赤外線スペクトロスコピィを使用した縦断研究）
中村（論文の内容の要旨）

敏

範

発的活動を反映する安静時機能的結合性（RSFC）の【背景と目的】カタトニアは1874年に Kahlbaum が提安定性を評価した。

唱した概念で，昏迷，拒絶，興奮など様々な精神症状【方法】対象は信州大学医学部附属病院に入院してを不規則に繰り返す症候群であり，統合失調症のほかいる50歳以上のカタトニア患者10名。男性２名，女性

多くの精神疾患や，身体疾患を含む複数の状況下で起８名，年齢は平均64.5歳，統合失調症４名，双極性

こりうる。精神症状の易変性や安定した姿勢を保持で障害１名，うつ病５名であった。カタトニアの診断はきないことから，特に重症例での神経画像研究は難し

DSM-5および Bush Francis Catatonia Rating Scaleい。先行研究はカタトニア症状が消退した患者に対す

Screening Instrument（BFCSI）双方の基準を満たす

る SPECT や MRI を用いたものが多く，前頭領域やものとした。カタトニアの重症度は Bush Francis Cata­

運動領域での変化が報告されている。近赤外線スペク

tonia Rating Scale（BFCRS）で測定した。研究開始

トロスコピィ（NIRS）は，近赤外線を用いて生体の時の BFCRS は平均16.9であり，カタトニア消失時の酸素化ヘモグロビン濃度，脱酸素化ヘモグロビン濃度

BFCSI は全員０であった。22チャネルと49チャネルを測定し，それにより局所の血液量を推定し脳機能をの NIRS を使用し，カタトニア出現時，消失時とも検査

間接的に計測するものである。非侵襲的かつ経時的な時は５分間安静を保って，カタトニア消失時は開眼，測定が可能なことから，カタトニア患者に対する症例

閉眼それぞれで測定した。前頭領域の検査は Experi­

報告も散見される。本研究の目的は，脳活動を比較的

ment1，運動領域の検査は Experiment2とした。得ら簡便に捉えることが可能な NIRS を用いて，カタトニ

れたデータのうち0.009-0.08Hz の範囲内の信号のみ

アの症状出現時と消失時の脳機能変化を測定すること

を解析に用いた。各チャネル間の酸素化ヘモグロビンである。患者は症状活発時には検者の指示に従うこと

レベルの変化の順位相関係数として定義された RSFCが困難なため，休息時や睡眠時における脳の低周波自を，関心領域間の左右のチェンネルのペアで解析した。

390

信州医誌

Vol. 69

審査学位論文要旨【結果】Experiment1において，カタトニア出現時はなく健常対照群がないことがあげられる。本研究の結消失時の閉眼での測定と比較して RSFC は有意に低果はカタトニア症状の改善を評価する指標となる可能かった（p＝0.047）。Experiment2では，出現時と消性がある。

失時で有意な差を認めなかった。双極性障害およびう（論文審査の結果の要旨）

つ病患者ではカタトニア消失時の閉眼，開眼での測定

カタトニア患者を対象に，治療前の病勢活発時と治と比較し，出現時では RSFC に有意な低下を認めた療後の寛解時の２点で NIRS（Near-Infrared Spec­（それぞれ p＝0.028，p＝0.046）。ECT の施行回数，

troscopy）を実施し，脳活動の相違を明らかにする。

ベンゾジアゼピン受容体アゴニストの投与量，抗精神突然発症 / 再燃するカタトニアの出現予測はこれまで

病薬投与量でサブグループ解析を行ったが，カタトニア

困難であった。寛解を維持しているのか，再燃しかけ

出現時と消失時で RSFC に有意差は認めなった。多ているのかを判断する検査として，NIRS が臨床に適くの患者でカタトニア消失時に RSFC は増加したが，用可能か検討する。カタトニア患者は多彩な精神症状

統合失調症患者の１名はカタトニア消失時に RSFCと運動症状のため，長時間の検査を実施すること自体が低下した。

が困難である。そのため安静時脳機能的結合（rest­【考察】本研究は NIRS を用いてカタトニア出現時のing state functional connectivity：RSFC）の安定性

RSFC を調べた最初の研究である。カタトニア出現時

を，NIRS 以外の画像研究でカタトニアとの関連が報は消失時と比較して前頭領域の RSFC が低下してい

告されている，前頭領域，運動領域のそれぞれで調べた。NIRS を用いた前頭領域の機能変化を調べた先行た。

研究では，統合失調症患者で GAF 尺度と酸素化ヘモ

その結果以下の成績を得た。

グロビン濃度変化の反応低下が相関していること，う１．閉眼時の測定で，前頭領域ではカタトニア出現時

つ病患者で課題施行時の酸素化ヘモグロビン濃度変化

は消失時と比較して酸素化ヘモグロビン濃度の信号が健常群と比較し小さいことなどが指摘されている。

変化の平均値は有意に低下していた。すなわち，カカタトニア患者に対する NIRS 研究は皆無であるが，タトニア消失時は RSFC の安定度が高いことが示

SPECT では統合失調症に伴うカタトニア患者は健常された。

者と比較し前頭領域が低灌流であること，気分障害患

２．開眼，閉眼両測定下で，双極性障害，うつ病患者

者では機能的結合性が減少しているとの報告がある。

ではカタトニア出現時は消失時と比較して酸素化ヘ

これらの所見はカタトニア消失時に前頭領域の RSFC

モグロビン濃度の信号変化の平均値は有意に低下しが増加した今回の研究結果と一致している。本研究でており，カタトニア消失時は RSFC の安定度が高は全例で ECT が施行されている。言語流暢性課題でいことが示された。しかし，統合失調症では有意な

両側前頭皮質の酸素化ヘモグロビン濃度変化が ECT変化は認められなかった。

により著明に増加したという NIRS を用いた報告があるが，本研究でも ECT により前頭皮質の機能が改善

３．運動領域では，カタトニア出現時，消失時間の有意な変化は認められなかった。

することで両側前頭間での脳活動の正の相関が高まり

４．抗精神病薬の使用の有無，ベンゾジアゼピン受容

RSFC が安定したとも考えられる。運動領域ではカタ体作動薬の使用量の変化は，カタトニア出現時，消トニア出現時と消失時の RSFC に変化を認めなかっ

失時間の酸素化ヘモグロビン濃度の信号変化の平均た。先行研究では運動領域の RSFC の変化を認めた値に影響を及ぼさなかった。

ものもあるが，本研究では縦断研究であること，疾患

５．全例で電気けいれん療法を施行している。前頭領

がさまざまであること，比較的症例数が少ないことが域の RSFC の安定度が高まったことは，カタトニ

結果の相違を生んでいる可能性がある。この研究の限アの改善による影響だけではなく，電気けいれん療界としては，縦断研究であり患者ごとの検査間隔の差法の影響も考えられる。

が大きいこと，カタトニア出現時とカタトニア消失時

６．カタトニア消失後に前頭領域の酸素化ヘモグロビに使用された向精神薬が異なること，RSFC の変化がン濃度の信号変化の相関が低下した統合失調症１例

カタトニアの改善によるものか ECT の影響か判断でを認めたが，この理由は不明である。

きないこと，カタトニアの診断が非構造化面接により以上より，カタトニア消失時の前頭領域の酸素化ヘ行われていること，検査人数が少なく疾患も同一では

モグロビン濃度の信号変化の正の相関が高まった。こNo. 6, 2021391

審査学位論文要旨のことはカタトニア消失による前頭葉機能改善を示唆た。したがって，主査，副査は一致して本論文を学位する。NIRS を測定することで急激に症状が出現する論文として価値があるものと認めた。

カタトニアの再燃・再発を予測できる可能性が示され

Phospholipase Cβ3 expressed in mouse DRGs is involved in inflammatory and postoperativepain（マウス後根神経節に発現する PLCβ3は炎症性及び術後性疼痛に関与する）
井出

進（論文の内容の要旨）評価するために CFA 投与前に，炎症慢性期の効果を【背景】組織に炎症が生じると，ブラジキニンなどさ評価するために CFA 投与後に，それぞれくも膜下投

まざまなサイトカインが放出され，それぞれ固有の受与した。術後痛モデルでは足底切開前に ODN を投与

容体を介してホスホリパーゼ Cβ（PLCβ）が活性化さした。それぞれのモデルにおいて熱および機械刺激実れる。活性化された PLCβ はその後のカスケード反応

験を経時的に行った。

を介して，痛み受容に関与するカプサイシン受容体【結果】免疫染色実験では，PLCβ3は NF-200陽性（TRPV1受容体）などを活性化し，痛覚過敏が引き起細胞とは共発現せず，PLCβ3陽性神経のうち64 ％はこされる。PLCβ には各受容体からのシグナルが集約しIB4陽性，30 ％は TRPV1陽性であり，IB4もしくはてくるため，痛覚過敏治療の標的となりうることが期待

TRPV1のどちらかと共発現していた。CFA 投与によされる。PLCβ には４つのサブタイプがあり，このう

り，７日間熱性および機械性痛覚過敏となることを確

ち末梢神経に発現するのは PLCβ1，PLCβ3，PLCβ4認した。CFA 投与前，１日後，３日後，７日後ではである。PLCβ3は炎症性疼痛モデルにおいて痛覚過敏

PLCβ3のたんぱく量は変化しなかった。アンチセンスへ関与することが示されているが，詳細な検討はなさ

ODN 投与24時間後に，PLCβ3のたんぱく量は対照群れていない。また，術後痛モデルでの関与は示されてに比べ60 ％に減少した。PLCβ3アンチセンス ODN はいない。本研究では末梢神経に発現する PLCβ3がど

PLCβ1および PLCβ4のたんぱく量には影響しなかっのような感覚神経に発現しているのか，また急性期おた。アンチセンス ODN を投与しても，熱刺激およびよび慢性期の炎症性疼痛における関与や術後性疼痛に

機械刺激に対する逃避閾値は変化しなかった。一方，

おける関与を明らかにすることを目的とする。

アンチセンス ODN 投与は，CFA によって生じる熱【方法】免疫染色実験では，マウスの後根神経節（DRG）

性および機械性痛覚過敏を24時間抑制した。CFA 投を摘出して免疫染色を行った。一次抗体には PLCβ3，

与から２日後には ODN の痛覚過敏抑制効果は消失し代表的な侵害受容体である TRPV1，有髄神経のマーた。アンチセンス ODN の炎症慢性期への影響を調査カーである NF-200，非ペプチド作動性ニューロンにするため，CFA 投与４日後から ODN を投与したと特異的に結合する IB4を使用した。蛍光標識二次抗体ころ，CFA 投与７日後の熱性痛覚過敏および機械性を用いて二重または三重染色し，共焦点レーザー顕微

痛覚過敏は抑制された。８日後には痛覚過敏抑制効果

鏡を用いて撮影した。PLCβ3のたんぱく定量には，βは消失した。アンチセンス ODN の足底切開モデルでアクチンを対照としたウェスタンブロット法を用いた。

の熱性および機械性痛覚過敏への影響を調査するため，炎症性疼痛モデルマウスでは，マウスの左足底に起炎

ODN を足底切開前に３日間投与したところ，足底切物質（complete Freundʼs adjuvant：CFA）30 μL を

開から24時間後まで熱性および機械性痛覚過敏は抑制注入した。術後痛モデルマウスでは，マウスの左足底された。切開から２日後には痛覚過敏抑制効果は消失

を６mm 切開したのち縫合した。PLCβ3のノックダウした。

ン効果をみるために，マウスの脊髄くも膜下腔に細径【考察】非ペプチド作動性ニューロンに特異的な IB4のチューブを留置し，アンチセンスオリゴデオキシヌ

結合神経は機械性痛覚過敏に，ペプチド作動性ニュー

クレオチド（ODN）を３日間投与した。熱刺激実験

ロンに特異的な TRPV1陽性神経は熱性痛覚過敏に関は，マウスの足底に熱線を照射し，逃避潜時を評価し与していることが知られている。今回の免疫染色実験

た。機械刺激実験は，マウスの足底を機械的に刺激し，と行動学的実験との結果は矛盾しないことが示唆され逃避閾値を計測した。ODN は，炎症急性期の効果をた。PLCβ3は非炎症時における痛覚閾値には関与してい

392

信州医誌

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審査学位論文要旨なかった。また，PLCβ3は炎症時にアップレギュレー

マウスの後根神経節（DRG）を摘出して免疫染色ションすることなく，ノックダウンによって PLCβ3を行った。炎症性疼痛モデルマウスでは，左足底に起

たんぱくが減少することにより熱性および機械性痛覚炎物質（CFA）を注入した。術後痛モデルマウスで過敏が抑制された。PLCβ3は炎症によって活性化され，は，マウスの左足底を切開したのち縫合した。PLCβ3

痛覚過敏の発症に関与することが示唆された。PLCβ3のノックダウン効果をみるために，マウスの脊髄くものノックダウンは炎症性モデルおよび術後痛モデルの膜下腔に細径チューブを留置し，アンチセンスオリゴ

両方で痛覚過敏を抑制したことから，PLCβ3は痛覚過デオキシヌクレオチド（ODN）を３日間投与した。

敏の治療ターゲットになりうるとことが示唆された。

それぞれのモデルにおいて熱および機械刺激実験を経【結論】マウス DRG に発現する PLCβ3は炎症性疼痛

時的に行った。

及び術後性疼痛に関与した。

その結果，井出は次の結論を得た。

（論文審査の結果の要旨）

１．DRG に発現する PLCβ3は，NF-200とは共発現

組織に炎症が生じると，ブラジキニンなどさまざましなかった。PLCβ3は TRPV1もしくは IB4と共発なサイトカインが放出され，それぞれ固有の受容体を介してホスホリパーゼ Cβ（PLCβ）が活性化される。
活性化された PLCβ はその後のカスケード反応を介し現していた。
２．PLCβ3をノックダウンしても，正常時の痛覚閾値
には変化がなかった。

て，痛み受容に関与するカプサイシン受容体（TRPV1

３．PLCβ3ノックダウンにより，炎症急性期および慢受容体）などを活性化し，痛覚過敏が引き起こされる。

性期において，熱性および機械性痛覚過敏は抑制さ

PLCβ には各受容体からのシグナルが集約してくるた

れた。

め，痛覚過敏治療の標的となりうることが期待される。

４．PLCβ3ノックダウンにより，術後性疼痛モデルに

PLCβ には４つのサブタイプがあり，このうち末梢神経

おいて，熱性および機械性痛覚過敏は抑制された。

に発現するのは PLCβ1，PLCβ3，PLCβ4である。PLCβ3

これらの結果より，DRG に発現する PLCβ3は，正は炎症性疼痛モデルにおいて痛覚過敏への関与が一部

常時の痛み知覚には関与しないが，炎症急性期および示されたが，詳細な検討はなされていない。また，術慢性期の痛覚過敏や術後性疼痛の痛覚過敏に関与する

後痛モデルでの関与は示されていない。本研究では末ことが明らかとなった。本研究から，PLCβ3は痛覚過梢神経に発現する PLCβ3がどのような感覚神経に発

敏治療の標的となりうることが示唆された。

現しているのか，また急性期および慢性期の炎症性疼
痛における関与や術後性疼痛における関与を明らかに

主査，副査は一致して本論文を学位論文として価値があるものと認めた。

することを目的とした。

No. 6, 2021

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