健康食品の有効性・安全性評価におけるヒト試験の現状と課題— 前後比較試験と生鮮食品の機能性評価 —鈴木柿沼山本

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直子 (SUZUKI Naoko) * 田中 瑞穂 (TANAKA Mizuho) 野田 和彦 (NODA Kazuhiko)
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俊光 (KAKINUMA Toshihiro) 波多野 絵梨 (HATANO Eri) 馬場 亜沙美 (BABA Asami)
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和雄 (YAMAMOTO Kazuo)

Key Words：ヒト試験 , 健康食品 , 特定保健用食品 , 機能性表示食品 , 前後比較試験 , 生鮮食品

Current Status and Issues of Clinical Trials for Efficacy and Safety Evaluation of Health Foods―Before-after trial and evaluation of health function of agricultural products―

Keywords: clinical trials, health food, Foods for Specified Health Uses (FOSHU), Foods with Function Claims, Beforeafter trial, agricultural products
Authors:
Naoko Suzuki1)*, Mizuho Tanaka1), Kazuhiko Noda1), Eri Hatano1), Toshihiro Kakinuma1), Asami Baba1), Kazuo Yamamoto1)*Correspondence author: Naoko Suzuki
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1)
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2F Sumitomo Fudosan Korakuen Bldg., 1-4-1 Koishikawa, Bunkyo-ku, Tokyo, 112-0002, Japan.

はじめにつの原則を確立した（Fisher の 3 原則）。実験に伴前後比較試験（Before-after trial）は，第 2 回からう誤差は，測定時の偶然がもたらす偶然誤差と，特第 5 回まで紹介してきたランダム化比較試験やクロ定の原因によって測定値が偏る系統誤差の 2 つに大スオーバー試験と同じく，食品のヒト試験によく用きく分類される。局所管理により実験の背景となるいられる試験デザインの 1 つである。今回は，前後条件を揃えることで，系統誤差を可能な限り減少さ比較試験について概要と試験計画の注意点を紹介す

せ，ランダム化により系統誤差を偶然誤差に変換し，る。また，プラセボの作製が難しい生鮮食品の機能反復により誤差を正確に推定することで，妥当な有性評価について，機能性表示食品制度に即して検討意性検定が行えるという考えである。現在では，ラする。

ンダム化の原理は自然科学の多くの分野で取り入れられており，医学分野においてもランダム化対照試

1．前後比較試験の概要

験（randomized controlled trials; RCT）が臨床試験のイギリスの統計学者 Ronald Aylmer Fisher は，実ゴールドスタンダードとなっている。食品分野にお験計画法に関して，反復（replication），ランダム化いても，特定保健用食品や機能性表示食品の制度に（randomization），局所管理（local control）という 3

おいて科学的根拠として用いるヒト試験のデザイン

株式会社オルトメディコ * 責任著者
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健康食品の有効性・安全性評価におけるヒト試験の現状と課題

は，プラセボ群を設定した RCT やクロスオーバー

open blinded endpoint）法が用いられることがある 7）。

試験が推奨されており，非ランダム化試験は，条件

しかし PROBE 法を用いた論文の中には，実際に評付き特定保健用食品の有効性に係る資料としてのみ価者の盲検性が保たれていたか明らかになっていな。機能性表示食品制度においものも多く 7），PROBE 法で実施された高血圧治

いては，2020 年に公表された「機能性表示食品に療薬「ディオバン」の有効性検証試験では，製薬会対する食品表示等関係法令に基づく事後的規制（事社の社員が統計解析などに関与し，データの改ざん後チェック）の透明性の確保等に関する指針」におを行ったことが大きな問題となったこともその一いて，試験の実施計画または実施方法に不備がある例である 8）。さらに，近年開発された代替法として事例として「プラセボ食等を摂取する対照群が設定“Threshold-crossing design” がある 4）。この手法では，されていない場合」が挙げられている 3）。このよう

既存の RCT データやリアルワールドデータを参考に，機能性表示食品をはじめとする健康食品の分野にアウトカムの「閾値」を設定し，参考にしたデーでは，前後比較試験をエビデンスとして用いることタと同様の条件で単群試験を実施する 4）。この結果は現在不可能となっている。

が「閾値」を上回れば効果あり，下回れば効果なし

用いることができる

1, 2）

しかし，RCT の問題点として，実薬（被験食品）による介入を受けられない群が存在することや，と評価され，判断できない場合は再度試験を実施す
る 4）。

試験参加者を未知のリスクにさらすことになるとRCT の代替法の一つに単群での前後比較試験がいう倫理的な懸念が存在すること，希少疾患や遺ある。日本製薬工業協会は，“Small Clinical Trials”

伝子治療，個別化医療など対象集団が小さい場合という観点から，評価変数，比較対照，エビデンスの適用が困難であることなどが挙げられる 。まの質と量，情報の示し方の 4 点を整理することで効

た，小規模な RCT においては，ランダム化の結果率の良い開発・試験計画を選択できるとした上で，として予後因子の分布に不均衡が生じる場合があ

製薬企業や規制当局に対して，ベネフィット評価り，比較可能性という観点から，最適な手段では法を柔軟に検討すべきだと提言している 6, 9）。また，ないという指摘もあることから，代替法が求めら

医薬品医療機器総合機構 科学委員会 希少がん対策

4）

れている4–6）。

専門部会も，試験デザインの緩和条件として，単群医薬品の分野では，プラセボの作製が困難な場合による試験の許容や奏効率などの代替エンドポイン

は，極小用量をプラセボの代わりに使用し，通常容トの採用などを挙げている 6, 10, 11）。このように，医量と比較することがある 7）。薬理作用がある程度期

薬品の分野では RCT が困難な状況下において，前待される用量で実施する場合，盲検性の確保には好後比較試験の実施が限定的に認められている。

都合であるが，通常用量の有効性が統計学的に有意表 1 に前後比較試験のメリットとデメリットをであることを示すためには，試験参加者数を増やすまとめた。試験参加者が少なくても実施でき，全員7）必要がある 。また，盲検下での試験実施が困難なが実薬（被験食品）による介入を受けることができ場合の客観性維持のために，ランダム化を行った上るというメリットがある一方，試験前後で生じた変で割付内容を知らない独立した研究者がエンドポイ化が介入によるものなのか確証を得ることができ

ン ト の 評 価 を 行 う PROBE（prospective randomized

ず，評価者の主観を排することも難しいというデメ

表1

前後比較試験のメリット・デメリット

メリット

デメリット

試験参加者が全員実薬 ( 被験食品 ) による介入を受けることができる

特定保健用食品や機能性表示食品の科学的根拠に用いることができない対照群を設ける必要がないため、症例数が少なくても実施可能である

生じた変化が介入によるものなのか確証を得ることができない
評価者の主観を排することが難しい

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— 前後比較試験と生鮮食品の機能性評価 —リットがある。また，先述の通り，前後比較試験の結果は，特定保健用食品や機能性表示食品の科学的根拠に用いることができないことも，食品分野においては大きなデメリットである。そのため，このようなデメリットを十分に理解した上で，前後比較試験を実施する必要がある。

2．生鮮食品の機能性評価
機能性表示食品制度の特徴の一つとして，農林水産物などの生鮮食品の機能性表示が可能であることが挙げられる。2020 年 11 月 30 日現在，のべ91 件の生鮮食品が届出られている（図 1）。これらの届出は，いずれも最終製品ではなく，機能性関

図1

機能性表示食品制度の届出が受理された生鮮食品の内訳
計 91 件 (2020 年 11 月 30 日現在 )，撤回含む与成分に関する研究レビューで機能性を評価しており，最終製品を用いたヒト試験での機能性評価が求められている 2）。観察研究の対象者は，前向きは行われていない。ヒト試験が行われていない背

コホート研究におけるアウトカム評価時，症例対照景として，機能性関与成分の含有量を保証するこ研究における調査開始時は疾病に罹患していてもよ12），生鮮食品ではプラセボの作いが，前向きコホート研究における追跡開始時点，製が困難であることが挙げられる。生鮮食品を用

症例対照研究における過去の時点（調査対象時点）いたヒト試験では，機能性関与成分をほとんど含は，医師により疾病に罹患していないことが確認さんでいない品種をプラセボとすることが多い 13）。

れた者であることが原則となっている 2）。なお，疾その際，機能性関与成分以外の「その他成分」が，患に罹患した者を含む観察研究であっても，層別解

当該機能性の作用機序において全く作用していな析によって病者が除外されていれば使用することがいことをきちんと説明できなければならない。しできる 2）。とが難しいことやかし，機能性関与成分の作用機序と「その他の成分」

その他加工食品や生鮮食品の中には，その食品にの関連が明らかでない場合，「その他の成分」の含含まれる機能性関与成分の量だけでは機能性が期待有量が被験食品とプラセボの間で異なっていると，できないが，食事に追加することで機能性が期待で機能性関与成分のみの効果とは断定できないと指きるものがある。そのような食品を用いたヒト試験摘される場合もあり，in vitro，in vivo のエビデンでは，試験実施前および試験期間において適切な食スや疫学調査の結果と併せて総合的に有効性を判

事管理や食事調査（観察研究については，観察開始定する必要がある13）。

時および観察期間において適切な食事調査）が行わ「機能性表示食品の届出等に関するガイドライン」

れ，その方法・結果について，研究レビューの対象

では，最終製品または機能性関与成分に関する研究となる論文の中で詳細に報告されていなければならレビューの実施にあたり，サプリメント形状でないない 2）。また，消費者庁長官に届け出る表示の中にその他加工食品と生鮮食品については，「特定保健は，「本品には○○が△ mg/ 日含まれます。○○を用食品の表示許可等について」の別添 2「特定保健△ mg/ 日摂取すると，魚介類を◇ g/ 日程度（日本用食品申請に係る申請書作成上の留意事項」1）に準人成人の平均摂取量）摂取している方の ×× に役立拠したヒト試験に加え，観察研究に係る論文の使用つことが報告されています。
」のように，前提とな

2）が認められている 。観察研究は，原則として前向る食事について明記する必要がある 2）。

きコホート研究や症例対照研究などの縦断研究のみ

弊社では「日本農業元気化プロジェクト」としが対象となる 2）。横断研究は，因果関係を一方向にて，国産農林水産物の機能性をヒト試験にて評価特定することが困難な場合（因果の逆転）も多いた

し，農林水産物に新たな付加価値の創出を援助しめ，ヒト試験と組み合わせて機能性を実証することている 14）。ヒト試験のデザインから機能性表示食New Food Industry (New Food Indust.) 2021 Vol.63 No.4 273

健康食品の有効性・安全性評価におけるヒト試験の現状と課題品届出まで「トータルサポート」に取り組んでおり，点に加え，機能性表示食品制度における生鮮食品今後も農林水産物に関するエビデンス取得の援助をの機能性評価方法を紹介した。次回は，本稿で紹続けていく所存である。

介した PROBE 法や Threshold-crossing design，Small
Clinical Trials における統計解析手法について，実例おわりにを交えながら紹介する予定である。

本稿では，前後比較試験の概要や試験計画の注意

参考文献
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2020.

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14．山下慎一郎：国産農林水産物が持つ健康機能性．New Food Ind. 60(6): 21–25, 2018.

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