信州医誌，60⑹：371〜387，2012

信州大学において審査された医学博士論文要旨
氏
名(所属講座)

学位授与
番
号

授与年月日

博

士

論

文

名

学位審査委員主北 原 弘 恵 乙第1135号 23. 7.27 COP35,a cholangiocarcinoma‑binding oligo‑ 鎌 田（外科学⑴）
peptide, interacts with the clathrin heavy
chain accompanied by GRP78（胆管癌結合ペプチドである COP35は GRP78を伴いクラスリ
ン重鎖に結合する）

査

副

査

徹 谷口俊一郎
田中榮司

古舘佐起子 乙第1136号 23.10.12 Clinical Proﬁle of Hearing Loss in Children 小 池 健 一 本 田 孝 行
（耳鼻咽喉
塩沢丹里
with Congenital Cytomegalovirus (CMV)科学）
Infection : CMV DNA Diagnosis Using
Preserved Umbilical Cord（先天性サイトメガ
ロウイルス（CMV）感染性難聴児の臨床的特徴：保存臍帯を用いた診断）神 田 博 仁 乙第1137号 23.11.30 Development of an online incident‑reporting 大 森（分子薬理学
system for management of medical risks at（薬剤））hospital（医療リスクマネージメントのための速報性を重視したオンラインインシデント報告システムの構築）栄 福嶋義光
本郷一博

樋 口 一 美 乙第1138号 23.12.14 Telecommunication system for children un- 池 田 修 一 天 野 直 二（小児医学）
川眞田樹人
dergoing stem cell transplantation（造血幹細胞移植を受ける小児のための遠隔コミュニケー
ションシステム）髙 橋 耕 平 乙第1139号 23.12.28 Indicators of survival after open repair of 池 田 宇 一 川眞田樹人（外科学⑵）
岡元和文
ruptured abdominal aortic aneurysms and anindex for predicting aneurysmal rupture
potential（破裂性腹部大動脈瘤に対する開腹手術後の救命に関わる指標および破裂を予測するための因子）瀬戸達一郎 乙第1140号 23.12.28 Upregulation of the apoptosis ‑related 池 田 宇 一 中 山淳（外科学⑵）
竹下敏一
inﬂammasome in cardiac allograft rejection（マウス同種異系心移植モデルにおける，アポトーシス関連インフラマソームの増加）
石 垣 範 雄 乙第1141号 24. 1.25 Analysis of pelvic movement in the elderly 能 勢（運動機能学）
during walking using a posture monitoring

博 角谷眞澄本郷一博

system equipped with a triaxial accelerometer and a gyroscope（人体姿勢モニタリン
グ装置 posture monitoring system を用いた高齢者の歩行における骨盤の動きの解析）
田 辺 智 明 乙第1142号 24. 1.25 Analysis of the Pressure‑Flow Study in 田 中 榮 司 久 保 惠 嗣（泌尿器科学）大森栄
Weak Detrusor Patients with Benign Prostatic Hypertrophy（排尿筋収縮能が弱い前立
腺肥大症患者の膀胱内圧・尿流検査の分析）
No. 6, 2012371

審査学位論文要旨

神田慎太郎 乙第1143号 24. 3. 8 Second‑line chemotherapy of platinum com- 本 田 孝 行 宮 川 眞 一（内科学⑴）
塩沢丹里
pound plus CPT‑11 following ADOC chemotherapy in advanced thymic carcinoma :analysis of seven cases（進行胸腺がんに対する
ADOC 療法後の２次化学療法としてのプラチ
ナ製剤と CPT‑11併用療法：７症例の解析）
中村朋子
（眼科学）

乙第1144号 24. 3.28 Development of spontaneous neuropathy in 新 藤 隆 行 中 山淳
奥山隆平
NF‑kBp50‑deﬁcient mice by calcineurin‑signal involving impaired NF‑kB activation（NF‑kBp50ノックアウトマウスにおける自然発生視神経障害は，NF‑kB‑カルシニューリン
シグナルにより生ずる）

COP35, a cholangiocarcinoma‑binding oligo‑peptide, interacts with the clathrin heavy chain accompanied by GRP78（胆管癌結合ペプチドである COP35は GRP78を伴いクラスリン重鎖に結
合する）
北

原

弘

恵

（論文の内容の要旨）への結合性を蛍光顕微鏡で検討したところ，NHS‑【背景と目的】胆管癌（CCA）の罹患率は世界的に上ﬂuoresein 付加 COP35は RBE 細胞および CCA 組織

昇の傾向を示している。しかし，予後は未だ悪く，外には結合したが，CP では結合が認められなかった。

科的切除をのぞき有効な治療法は確立されておらず，⑷ RBE 細胞と COP35または CP を共培養した後に5‑胆管癌を効果的に標的とする新しい治療の発見が待たFU を添加し，M TSassayを 行 う と，COP35に は 腫れている。
バイオパンニング法はファージライブラリー

瘍増殖阻害効果を認められた。⑸ COP35の結合物質を用いて標的組織や細胞に結合するペプチドを同定すを同定するために，RBE 細胞を NP‑40で溶解させ，る分子生物学的手法である。今回，バイオパンニング

ビオチン付加 COP35およびストレプトアビジン‑アガ法を用いて胆管癌結合ペプチドを同定し，その特異的ロ ー ス ビ ー ズ と 共 に 沈 殿 さ せ，SDS ‑PAGE で192結合性を検討した。

kDa に現れたバンドの質量分析を行ったところ，ク【方法と結果】⑴ ヒト正常胆管上皮細胞株 M MNK‑1

ラ ス リ ン 重 鎖（CHC）で あ っ た。ま た COP35の ペを in vitro で12個のアミノ酸配列を持つペプチド提示

プチド濃度を希釈し，同様にペプチド沈降を行い，ファージライブラリーと共培養した後，非結合ファー

78kDa にバン ド を 認 め，質 量 分 析 を 行 っ た と こ ろジをヒト CCA 由来細胞株 RBE と共培養し，RBE 細HSP70 familyである分子シャペロン GRP78/BiP で胞に結合しているファージを抽出精製するサイクルをあった。⑹ CHC および GRP78の結合を検証するた

３回反復した（バイオパンニング法）。その結果得らめに，RBE 細胞を NP‑40で溶解させた後に抗 CHC

れた CCA 結合ファージの DNA 解析および RBE 細抗体にて免疫沈降を行ったところ，
内因性 GRP78は抗胞への結合試験により，結合ファージにおける提示ペCHC 抗体ともに沈降してきており，CHC と GRP78

プチドのアミノ酸配列は TPVLETPKLLW と同定し，の 結 合 が 確 認 さ れ た。RBE 細 胞 に お け る CHC とCOP35（CCA‑binding oligopeptide #35）と命名した。

GRP78の蛍光免疫染色でも結合を確認した。⑺ RBE⑵ COP35提示ファージと各種ヒト由来細胞株への結細 胞 お よ び CCA 組 織 に て，COP35お よ び CHC，合能を in vitro で測定すると，正常胆管上皮由来細胞

GRP78の蛍光染色を行ったとこと，３色の蛍光信号株に比べ癌細胞由来細胞株に有意に多く結合していた。

は細胞膜に重なって観察された。⑻ クラスリン依存⑶ NHS‑ﬂuoresein 付加 COP35およびコントロール

性エンドサイトーシスを阻害するクロルプロマジン投ペプチド（Control Peptide；CP）を合成し RBE 細与下に NHS‑ﬂuoresein 付加 COP35を RBE 細胞と共胞 な ら び に CCA 手 術 患 者 よ り 得 ら れ た CCA 組 織

培養し，蛍光顕微鏡にて検討したところ，COP35の372

信州医誌 Vol. 60

審査学位論文要旨

RBE 細胞への取り込みは阻害されていた。⑼ RBEる胆管癌細胞株および組 織 へ の 結 合 性 の 検 討，⑵細 胞 に プ ラ ス ミ ド を 用 い て CHC お よ び GRP78を

COP35の結合物質の同定，⑶ MTS アッセイによる

過 剰 発 現 さ せ た 後 に ，COP 35と 5‑FU を 共 培 養 しCOP35の癌増殖に対する影響の評価，⑷ COP35結合

MTSassayで 測 定 す る と，CP に 比 べ COP35で は物質の過剰発現およびノックダウンによる COP35のRBE 細胞の増殖が有意に阻害された。また同様に癌増殖に対する影響の評価，⑸ 胆管癌組織でのCOP35

siRNA により CHC および GRP78をノックダウンすおよび COP35の結合物質による免疫組織化学による

ると，COP35と CP 投与により RBE 細胞の増殖に有検討，により検討した。

意差は認められなかった。またクロルプロマジンを投与した場合では COP35と CP で腫瘍増殖に有意差は認められなかった。

CCA 手術患者より得られた

CCA 組織での CHC および GRP78の発現を免疫組織

その結果以下の成績を得た。
１．NHS‑ﬂuoresein 付加 COP35は胆管癌細胞株ならびに胆管癌手術検体より得られた胆管癌組織への結合を認めた。

化学的に検討したところ，CHC および GRP78は非癌

２．RBE 細胞と COP35を共培養した後に5‑FU を添部に比べ癌部で強く発現していた。また COP35蛍光

加した場合，COP35には腫瘍増殖阻害効果を認め

強度と CHC，GRP78免疫活性を数値化して，相関関た。

係を検討したところ，COP35と CHC は強く相関関係が認められた。

３．COP35は GRP78を伴いクラスリン重鎖（CHC）に結合していると考えられた。

【考察】バイオパンニング法を用いて CCA 細胞および CCA 組織に結合する COP35を同定した。COP35

４．COP35はクラスリン依存性エンドサイトーシス
を介して細胞内へ取り込まれていた。

はクラスリン依存性エンドサイトーシスを介して細胞５．RBE 細胞にて CHC および GRP78を過剰発現さ内へ取り込まれて，CHC に結合すると考えられた。

せ，COP35および5‑FU を添加すると，RBE 細胞

またCOP35はGRP78を伴いCHCに結合すると考えら

増殖阻害作用が増強されていた。また同様に CHCれた。COP35は5‑FU の RBE 細胞に対する腫瘍増殖

およびGRP78をノックダウンさせ，COP35および5‑阻害作用を増強しており，CHC および GRP78はそのFU を添加すると，RBE 細胞増殖阻害作用は軽減作用に関わる分子であると考えられた。今後，COP35

していた。

を利用し，胆管癌への分子標的治療や診断への応用が期待される。

６．胆管癌手術検体からの得られた胆管癌組織でのCHC および GRP78は非癌部に比べ癌部で強く発現（論文審査の結果の要旨）していた。また COP35と CHC には強い相関関係

バイオパンニング法はペプチド提示ファージライブが認められた。

ラリーを用いて標的組織や細胞に結合する未知のペプ以上より，COP35は胆管癌選択的結合性があるもチドを同定する分子生物学的手法である。そこで北原のと考えられた。今後，COP35を利用した胆管癌へは，バイオパンニング法を用いて胆管癌選択的結合性の新しい分子標的治療や診断への応用が期待される。

を有すると考えられる COP35を同定し，その胆管癌研究戦略，解析手技も充分練られたものであり，した

選択的結合性ならびに結合物質の同定，胆管癌治療へがって主査，副査は一致して本論文を学位論文としての応用における意義を，⑴ 合成 COP35ペプチドによ価値があるものと認めた。

Clinical ProﬁleofHearing Loss in Children with Congenital Cytomegalovirus (CMV)Infection:CMVDNA Diagnosis Using Preserved Umbilical Cord（先天性サイトメガロウイルス（CMV）感染性
難聴児の臨床的特徴：保存臍帯を用いた診断）
古

舘

佐起子

（論文の内容の要旨）

性 CMV 感染症を診断するとともに，遺伝子検査を併【研究要旨】先天性 CM V 感染症は遺伝子変異と並び，用することで小児感音難聴児の原因診断率を上げるこ

小児難聴における重要な原因の一つである。我々は保とができると考え，本研究を行った。

存臍帯から CMV‑DNA を同定することによって先天【研究目的】両側性または一側性の小児先天性感音難No. 6, 2012373

審査学位論文要旨

聴児において，保存臍帯から CMV‑DNA を同定する聴について検討すると遺伝子変異は32.1％（９/28），

ことで，遡及的に先天性 CM V 感染症を診断し，そのCMV‑DNA は14.3％（４/28）と高頻度であり，合有病率や臨床像を検討する目的で本研究を行った。

計すると約50％の診断率となった。このように早期【研究方法】2008年５月から2009年９月の16カ月間に診断と適切な療育が必要とされる両側高度感音難聴で当科小児難聴外来を受診し，検査への同意が得られた，診断率が高まったことから，本検査は臨床上有用な検難聴以外に明らかな合併症のない，０から12歳の小児査であると考えられた。

感音難聴児134名（両側性46名，一側性88名）を対象【結論】無症候性小児感音難聴児の約9.0％で CMV‑とした。採取された保存臍帯より DNA を抽出，定量

小児難聴の原因として先天性 CMV
DNA が同定され，的 PCR にて CM V‑DNA の有無を診断した。両側感

感染症が重要な位置をしめることが明らかになった。

音難聴児についてはインベーダー法を用い日本人難聴

一側性難聴患者でもその頻度はほぼ同等であり，従来患者に高頻度で見出される13遺伝子47変異の有無につの報告でもみられる多彩な臨床像を有していた。特にいて検査を行った。

両側高度〜重度感音難聴児においては，先天性 CMV【研究結果】CM V‑DNA は両側感音難聴児の8.7％

感染症の診断とインベーダー法による難聴遺伝子検査（４/46名），一側性感音難聴児の9.1％（８/88名）でを併せると，46.4％という高い頻度での診断が可能

同定され，難聴の遺伝子変異は両側性感音難聴児のであり，原因不明の小児感音難聴児にはこの２つの検21.7％（10/46名）で同定された。CM V‑DNA 陽性

査を組み合わせて行うことが望ましいと考えられた。

難聴患者の臨床像として，両側感音難聴児４名はいず（論文審査の結果の要旨）

れも重度難聴であり，うち３名が遅発性発症だった。

新生児の0.5‑１％は先天性 CMV 感染症を来し，そ

一側性感音難聴児８名の聴力は中等度〜重度難聴だっのうち10％は症候性であるが，90％は生下時には症た。８名中２名が遅発性発症，２名が先天性発症であっ状のない無症候性感染であり，その35％が遅発性にた。

難聴を来す。難聴のタイプは様々で，その聴力像は両【考察】従来の一般的な先天性 CMV 感染症の診断方

側性，一側性，軽度から重度難聴まで多彩であること

法は，生後２週以内の尿・血液からの CMV‑DNA のが知られている。海外では先天性 CMV 感染症は遺伝分離や母体または児の血清 CMV‑IgM の証明によっ

子変異と並び，小児難聴における重要な原因の一つでてなされてきた。近年，先天性 CMV 感染症は遅発あるとして注目されているが本邦における詳細は不明

性・進行性の小児感音難聴の原因の一つとして注目さであり，また一側性難聴における CMV 感染の重要れており，ガスリーカードや保存臍帯からの遡及的診性については詳細な検討がなされていない。先天性断方法が用いられるようになってきたが，難聴患者に

CMV 感染症の診断には出生後２週以内の尿からのおける頻度や臨床像などについては不明な点が多い。

CMV‑DNA 分離が golden standard とされているが，今回の検討で約10％弱の小児難聴患者が先天性 CMV

この方法では遅発性に難聴を発症した場合診断ができ感染症による難聴であることが明らかになった。またない。そこで我々は，本邦における有病率および臨床

一側性難聴については従来ほとんど報告例がなかった像を明らかにすることを目的に，⑴ 難聴以外に明らが，本研究において両側性難聴とほぼ同等の頻度であかな合併症のない（無症候性の）０‑12歳の小児感音ることが明らかになった。

難聴児134名（両側性46名，一側性88名）を対象としまた，先天性 CM V 感染症による難聴の臨床像につて保存臍帯から DNA を分離し定量的 PCR で CMV‑

いても，従来報告されていた両側性・一側性の軽度〜

DNA を同定することによって遡及的に先天性 CMV

重度の難聴，遅発性・進行性・変動性の経過のいずれ

感染症を診断し，先天性 CMV 感染性難聴の臨床像のも確認された。従って臨床像からの診断は困難であり，検討を行った。また⑵ 遺伝子検査（先進医療：日本

本研究のような遡及的診断が必要と思われた。無症候

人難聴患者に高頻度で見出される13遺伝子47変異のイ性の両側高度感音難聴の原因のうち，遺伝子変異によンベーダースクリーニング）を併用することで小児感るものはおおよそ50％であるとされており，頻度が高音難聴児の原因を検討した。

い遺伝子変異は GJB2，SLC26A4，CDH23 などである。本研究では両側感音難聴児の21.7％（10/46）で遺伝子変異が同定された。特に両側高度〜重度感音難374

その結果，以下の成績を得た。
１．134例中12例（9.0％）に保存臍帯中の CMV‑DNA が同定された。
信州医誌 Vol. 60

審査学位論文要旨

２．両側性感音難聴の46例中4例（8.7％），一側性感

クリーニング検査を PASS しており，遅発性に発音難聴の88例中８例（9.1％）が CM V‑DNA 陽性症して進行性の経過を辿ったことが明らかとなった。

であり，先天性 CMV 感染性難聴と診断した。

また２例が新生児聴覚スクリーニングで要精査であ

３．難聴の遺伝子変異は両側性感音難聴の46例中10例

り先天性発症であった。

（21.7％）で同定された。

以上より，本邦における無症候性先天性 CMV 感染

４．特に両側高度〜重度難聴においては先天性 CMV

性難聴の頻度は，両側性/一側性ともに約９％程度で，感染性難聴と遺伝性難聴を併せると46.4％の症例

その経過や臨床像が多様であることが分かった。
特に新で原因診断が可能であった。

生児期に無症状で新生児聴覚スクリーニングをPASS

５．遺伝性難聴と先天性 CM V 感染性難聴の合併例は認められなかった。

する例であっても遅発性に難聴が発症・進行することがあるため，現状では慎重なフォローアップが重要で

６．両側性感音難聴の臨床像として，４例はいずれもあると考えられる。また一側性難聴について多数の母

重度難聴であり，うち３例は新生児聴覚スクリーニ

集団で検討された報告は世界的にもないため，一側性ング検査を PASS しており，遅発性に発症して進難聴についての先天性 CM V 感染症の頻度を明らかに

行性の経過を辿ったことが明らかとなった。

したことは意義深いと考える。したがって主査，副査

７．一側性感音難聴の臨床像として，８例の聴力は中等度〜重度難聴だった。８例中２例は新生児聴覚スは一致して本論文を学位論文として価値があるものとして認めた。

Development of an online incident‑reporting system for management of medical risks at hospital（医療リスクマネージメントのための速報性を重視したオンラインインシデント報告システムの構
築）
神

田

博

仁

（論文の内容の要旨）

は「第１報告」と「第２報告」に区分し，２度，報告【目的】安全管理の基本は，医療行為についての日常を行うこととした。第１報告ではインシデント報告の的な情報収集とその分析である。医療事故の防止には迅速性を重視し，入力内容を最小限に絞り込み，入力事故事例だけでなく，インシデント事例の収集およびを簡便化することで発見者（報告者）の入力への心理分析が重要と考えられている。インシデント事例の報的負担を軽減することとした。また併せて，関係者が告のためには，事実の詳細や責任の所在など，インシ事態を迅速に把握できるよう，第１報告が入力される

デントの発見者（当事者）が報告内容について検討すと同時に，電子メールによりインシデントの内容を関ることが必要になり，その結果，報告書の提出には時係者に通知することとした。第２報告においては，事間を要していた。しかし，インシデント事例の収集に象の詳細を入力するとともに，原因分析を可能とする

あたっては，まず事例が発生したか否かを早急に知るための入力項目を設けることとした。

ことが重要であり，速報性と詳細の把握という，相反【結果】第１期（2001年７月〜2003年３月）のシステする要求に応えるため，事例の発生の報告自体と詳細

ム構築では，基本運用の確立を目的とした。検討の結な報告を基本的に分離する必要があると考え，速報と果，第１報告の入力項目は，発見日時・場所・問題としての第１報の報告と，詳細報告としての第２報を行なった行為・事象レベルなどとした。発見者（報告うという運用を考案した。

者）名については項目を設けず，匿名での報告とした。

【方法】このインシデント事例報告制度の運用にあたっ

第１報告が入力されると同時に自動送信されるメールては，入力の容易さ，情報共有の迅速化を考慮し，平の宛先は，インシデント事例発生部署のリスクマネー

成11年秋より，インシデント事例を発見者（当事者）

ジャとした。第２報告では，入力の容易さおよび内容が自発的に容易に報告できるよう，イントラネットをの多様性への対応のため，コード入力は一部の項目に利用したオンラインインシデント報告システムの開発

とどめ，事例に対する発生経過・対応・対策を自由文に着手した。システムの構築にあたっては，速報性とテキスト入力とした。事例発生時の医療従事者間の相詳細の把握という，相反する要求を満たすため，入力互関係については選択して入力できるようにした。まNo. 6, 2012375

審査学位論文要旨

た，第２報告については，入力の煩雑さを考慮し，７例の収集にあたっては，事例が発生したことを早急に日以内に入力することとした。担当部署リスクマネー

知ることが重要であるが，インシデント事例の報告のジャが部署でその報告を行うことで，インシデント事

ためには，事実の詳細や責任の所在など，インシデン

例を迅速に収集し，医療事故予防のために活用できるトの発見者（当事者）が報告内容について検討するこようになった。

とが必要になり，その結果，報告書の提出には時間を

第２期システム（2003年４月〜2005年９月）の構築要していた。この速報性と詳細の把握という，相反すにおいては，第１期に作成したシステムの操作性の改る要求に応えるため，事例発生報告と詳細な報告を分善に加えて，情報をより迅速かつ効果的に解析できる

離し，速報としての第１報の報告と，詳細報告としてように，集計機能の改善と機能の追加を行った。イン

の第２報を行うという運用を考案した。運用にあたっ

シデントの匿名入力については，重大なインシデントては，入力の容易さ，情報共有の迅速化を考慮し，オの際には，第２報を待つまでもなく事態の把握に努め

ンラインでの報告入力システムとした。

る必要があり，匿名性が障害となる事例があったこと

第１報通知は，速やかに報告可能な環境を設定するから，入力者所有の院内 PHS 番号の入力を必須項目

ことを重視し，報告項目を限定することにより容易にとした。第１報告は24時間以内，第２報告は７日以内入力できるようにした。第１報が入力されると，電子としたが，2005年10月〜2006年３月までの半年間に報メールにより報告内容が関係部署および関係診療科の告された951件において，１報告までに24時間以上経医療安全管理者に通知され，第２報通知（詳細報告）

過したものは307件（32.3％）で，48時間以内には，は，一覧からの選択入力と自由文テキスト入力を併用

789件（83.0％）の報告が行われており，第１報告はし，詳細な情報を部署医療安全管理者により入力する

ほぼ運用規定通りに，延滞なく入力されていることがこととした。運用を通して，即時性を重んじる第１報わかった。反対に，１報告後，30分以内に第２報告が告と詳細分析のための第２報告という本システムの基行われた事例が548（5.0％）件あった。これは，第本コンセプトは，きわめて有効に機能することが確認

１報告と第２報告が連続して入力されたことを示し，された。さらに，作成したシステムの操作性の改善に軽微なインシデントについては，詳細報告が必要ない

加えて，情報をより迅速かつ効果的に解析できるようためと思われる。

に，集計機能の改善と機能の追加を行った。このシス【考察】本報告において電子化により紙媒体による報テムの有用性を評価するために，これまでに報告され告時からの増加が認められており，電子化による入力

たインシデントレポートを対象にして報告システムの負担はないものと考えられる。第１報告のような簡データベースから報告件数，事象発生から２報通知ま易入力を用意しなかった場合，第２報告の入力状況にでの時間経過などについて検討し，以下の結論を得た。

見られるように，80％以上の事例が報告されるまで構築したインシデント報告システムを活用することには，２週間を要すると想定される。その一方で，詳でレポートの分析が容易になり，病院全体としてのリ細入力に２週間以上かかっている事例については，第スクマネージメントに対する取り組みの結果，改善・１報告により，インシデント事例が存在したという証対策により発見の容易な事象報告が減少し，相対的に，拠がなければ，そもそも詳細入力を督促することすら発見が困難な事象が増加したと推察された。

困難であり，報告されずにいた可能性が高い。入力が速報性や情報の共有に重きを置いた本システムのよ面倒な事例こそ検討が必要な事例であると考えられ，

うな例はなく，１報通知，２報通知を分離したことに第１報告により重要なインシデント事例を掘り起こすより，インシデントの発生の報告や伝達をスムーズにことに成功していると考えられる。また，入力に自由行うことができ，本システムは，安全管理を支援する

文テキストを採用したことで，報告者がインシデント

システムとして有用性は高いと考えられる。

内容を報告者の観点で自由に入力できることから，選１報通知，２報通知を分離したことにより，単に迅

択入力では得られない事故の側面や考え方などがわかっ

速性を重んじるということだけでなく，リスクマネー

た。

ジメントのためのインシデント事例の収集効果を高め，（論文審査の結果の要旨）

医療事故の防止には事故事例だけでなくインシデン
ト事例の収集および分析が重要と考えられている。事376

重要なインシデント事例を掘り起こすことに成功したと考えられる。
入力に自由文テキストを採用したことで，報告者が信州医誌 Vol. 60

審査学位論文要旨

インシデント内容を報告者の観点で自由に入力できることから，選択入力では得られない事故の側面や考え

主査，副査は一致して本論文を学位論文として価値があるものと認めた。

方などがわかった。

Telecommunication systemfor children undergoing stemcelltransplantation（造血幹細胞移植を受ける小児のための遠隔コミュニケーションシステム）
樋

口

一

美

（論文の内容の要旨）

屋にいた時は教師に反抗的であった患児は，システム【背景と目的】造血幹細胞移植は小児白血病などの血使用後，教師の言うことに従うようになった。13名

液疾患に対する最も効果的な治療法の一つである。感の患児が自宅の家族らと遠隔コミュニケーションを行っ

染症対策として，好中球が生着するまでの期間，患児た。その日数は無菌室にいた期間の68.0±34.8％では無菌室に隔離される。移植前処置として8Gyに減あった。13名のうち10名は，頻繁にシステムを用いて量した全身放射線照射を用いたところ，治療関連毒性

兄弟姉妹らと遠隔コミュニケーションを図った。３名は減少した。しかし，無菌室隔離による心理的，精神の患児は自宅にいるペットにも呼びかけた。患児の１的ストレスが顕在化し，ストレスの軽減が必要となっ人は web カメラで写した地元の花火大会をリアルタた。そこで，移植を受ける患児のストレスを軽減させイムで楽しんだ。
２名の患児は，
遠隔コミュニケーショ

るために，コンピュータを使用した遠隔コミュニケー

ンが楽しかったため，無菌室から出たくないと言った。

ションシステムを開発し，その有効性を評価した。

一方，４名の患児は，無菌室に隔離された孤独感を抱【方法】2005年４月から2008年10月に，移植を受けた

いたり，会話が弾まなかったりしたため，システムを患児15名（男児８名，女児７名，３‑14歳）を対象とほとんど使用しなかった。移植関連症状の有無や程度した。無菌室の遠隔コミュニケーションシステムはとシステム使用の可否について検討した。無症状日と遠隔会議システム（Meeting Plaza），書画投影スタ

有症状日の間で，院内学級との遠隔コミュニケーショ

ンド，スピーカー一体型のマイク，コンピュータ用ンの頻度に有意差は認められなかった（71.3±31.9％

web カメラ等を組み合わせて作製した。システム開vs. 64.3±36.0％，p＝0.64）。同様に自宅との遠隔コ発においては，幼児でも操作可能な簡単な操作手順，

ミュニケーションの頻度に有意差は認められなかった

身体状態が悪い患児がベッドに寝たままでも会話がで（73.6±43.0％ vs. 73.6±35.9％，p＝0.99）。また，

きること，排泄や食事の時など患児が画面に映りたく嘔吐の有無によるシステムの使用状況について検討しない時には，レンズをカバーで覆るような web カメ

た。嘔吐の有無による院内学級との遠隔コミュニケー

ラを使用するなどの工夫を行った。院内学級には，２ションシステムの使用頻度に有意差は認められなかっ台のコンピュータを入れ，一つは教師や他の患児とのた（43.3±37.6％ vs. 66.6±34.4％， p＝0.21）。

会話用に，他の一つは書画投影スタンド上の教科書な同様に自宅との遠隔コミュニケーションシステムの使どを無菌室の患児に示す学習用にした。２台の web

用頻度に有意差は認められなかった（59.9±37.7％

カメラは卓上と天井に固定し，リモートコントロール。
vs. 71.8±35.4％，p＝0.43）

で操作し，院内学級のいたるところを映せるようにし【考察と結論】遠隔コミュニケーションの効果として，た。患児宅にも同様のシステムを設置し，ログイン

無菌室に入ることによる学習の中断を軽減した。また，

ID，パスワード，ユーザー名の入力により患児と家

院内学級の朝会が１日の始まりの合図となり，食事や族のプライバシーを保護した。患児宅とは既存のイン服薬を済ませる等，患児が規則正しい生活を過ごすこ

ターネット回線を使用し，無菌室と院内学級間では病とに役立った。インターネット回線を使用したコン院の診療業務を妨げないように専用回線を使用した。

ピュータによる遠隔コミュニケーションシステムは，【結果】10名の患児が院内学級の教師や他の患児と遠コミュニケーションを行う画面の大きさも適当であっ隔コミュニケーションを行った。その日数は無菌室にた。インターネットを使用した遠隔コミュニケーショ

いた期間の64.6±32.3％であった。これにより患児ンシステムは無菌室に隔離された患児の QOL の改善

は地元の学校で受けていた学習を継続できた。６人部に有効であった。移植関連症状の有無に関係なくこの

No. 6, 2012377

審査学位論文要旨システムが使用されたことは，体調が悪い患児におけ一方，４名の患児は，孤独感を抱いたり，会話が弾まる遠隔コミュニケーションシステムの有効性を示唆しず，システムをほとんど使用しなかった。

ていた。このシステムにより，移植を受ける患児らが移植関連症状の有無や程度とシステム使用の可否に家族やクラスメート・教師に和まされたり励まされた

ついて検討した。無症状日と有症状日の間で，院内学りすることで，無菌室隔離による抑うつ状態が軽減さ級との遠隔コミュニケーションの頻度及び自宅との遠れ，医療コンプライアンスの向上に繫がることが期待

隔コミュニケーションの頻度に有意差はなかった。まされる。

た，嘔吐の有無による院内学級との遠隔コミュニケー（論文審査の結果の要旨）

ションシステムの使用頻度及び自宅との遠隔コミュニ小児白血病などに対する最も効果的な治療の一つとケーションシステムの使用頻度に有意差はなかった。

して造血幹細胞移植が行われる。当科では移植前処置

このシステムの導入で，学習の中断という問題を軽の全身放射線照射を8Gyに減量した結果，治療関連減した他，教師に反抗的だった患児が，システム使用

毒性は減少した。一方，無菌室隔離による心理的，精後は院内学級への参加を楽しみにした。朝会を１日の神的ストレスが顕在化し，ストレスの軽減が必要と始まりとし，食事や服薬を済ませる等の効果もみられなった。そこで，ストレスを軽減させるために，コンた。２人の患児は，家族とのコミュニケーションがとピュータを使用した遠隔コミュニケーションシステムても楽しかったため，退室時に「コンピュータがあるを開発し，その有効性を評価した。

から無菌室から出たくない」と言った。このような言

2005年４月〜2008年10月に移植を受けた患児15名を葉は，医師らを驚かせた。

対象に，遠隔会議システム（Meeting Plaza）を使用

以上より，遠隔コミュニケーションシステムは，造し，無菌室と院内学級及び患児宅をインターネットで血幹細胞移植を受ける患児のストレスを軽減させる効

接続し遠隔コミュニケーションを行った。

果があると考えられた。

院内学級とは10名がシステムを使用し，その日数は造血幹細胞移植を受ける患児のストレス軽減のため

無 菌 室 に い た 期 間 の64.6±32.3％ で あ っ た。コ ンに，コンピュータによる遠隔コミュニケーションシス

ピュータの画面で教材を見て学習し，他の児と会話をテムを使用した例は他にはなく，極めて重要な研究でした。自宅とは13名がシステムを使用し，その日数はあり，主査，副査は一致して本論文を学位論文として

無菌室にいた期間の68.0±34.8％であった。面会で価値があるものと認めた。

きない兄弟との会話を楽しみ，ペットを見て喜んだ。

Indicators of survival after open repair of ruptured abdominal aortic aneurysms and an index forpredicting aneurysmalrupturepotential（破裂性腹部大動脈瘤に対する開腹手術後の救命に関わる指標および破裂を予測するための因子）
髙

橋

耕

平

（論文の内容の要旨）

cm 以上であるが，それ以下の瘤径で破裂した症例も【背景】近年，腹部大動脈瘤に対する待機的手術成績報告される一方，瘤径が6.0cm 以上の未破裂瘤も存が向上している一方，破裂性腹部大動脈瘤の治療成績

在することから，動脈瘤の最大径が破裂を予測する因は，未だ30〜70％と高い死亡率が報告されている。

子として最も有用な因子であることは論を俟たないも

腹部大動脈瘤破裂に対する手術成績に影響する因子とのの，破裂を予測するための新たな因子の提唱が待たして，年齢，術前合併症，術前低血圧またはショック，れている。そこで，本研究では破裂性腹部大動脈瘤の血清クレアチニン値，技術的問題や術後合併症などが形状の特徴として，経験的に動脈瘤の頸部側の立ち上報告されている。本研究では，まず第一に，他施設のがり角度が急峻である症例が多い点に着目し，簡便に成績と比 して救命率の高い当院における破裂性腹部算出可能で実践的で，臨床応用可能な動脈瘤頸部の立大動脈瘤の救命率にかかわる術前因子について検討し，

ち上がり角度の簡易指数を考案して検討することを第他の報告と比 ・検討した。次に，ガイドラインでは二の目的とした。

腹部大動脈瘤の待機手術の適応は最大瘤径5.0〜5.5【方法】本研究は，2004年１月から2009年６月までの378

信州医誌 Vol. 60

審査学位論文要旨

期間に，信州大学医学部附属病院において施行した腎ことを目的とした。また，待機手術においては，瘤径

動脈下，あるいは傍腎動脈の腹部大動脈瘤破裂に対し5.0〜5.5cm 以上が，標準的に手術が推奨される基準

開腹下にて手術を行った連続症例を対象とした後ろ向とされているものの，それ以下の瘤径で破裂した報告

き研究である。対象患者数は43名で男性35名，女性８も存在する一方，瘤径6.0cm 以上の未破裂動脈瘤が名であった。対照群として未破裂腹部大動脈瘤に対し発見されることも実際の臨床では認められる。このよ

待機的に手術を施行した症例のうち破裂性腹部大動脈

うな臨床上の事実から，破裂を予測するための新たな瘤と瘤径に有意差を認めない症例群を無作為に抽出し因子の提唱が待たれているため，我々は，破裂性腹部た。また，破裂を予測するNobel Index（NI）を（3/4xD）/

大動脈瘤の形状の特徴として，経験的に動脈瘤の頸部Ｌ（Ｄ：動脈瘤の最大径，Ｌ：動脈瘤頸部から動脈瘤側の立ち上がり角度が急峻である症例が多い点に着目の最大径までの中心軸長の４分の３）とし，比 検討をし，簡便に算出が可能で実践的で，臨床応用可能な動行った。NI については，43例中 CT の DICOM デー

脈瘤頸部の立ち上がり角度の簡易指数を考案し，これタが入手可能であった25例について検討した。

について検討することを第二の目的とした。

【結果】全在院死亡率は18.6％（８/43）であった。

その結果以下の成績を得た。

術中死亡率は7.0％（３/43）であり死亡の原因は持１．全在院死亡率は18.6％（８/43）であった。

続する出血と不可逆的なショックに起因するもので

２．術中死亡率は7.0％（３/43）であり死亡の原因はあった。
死亡と統計学的に有意な関連があった術前，術持続する出血と不可逆的なショックに起因するもの

中因子は，術前ショック・インデックス，血小板数，術であった。

中出血量，術中最低血圧，破裂タイプ（free rupture

３．死亡と統計学的に有意な関連があった術前，術中または closed rupture），血腫の進展範囲，術前全身因子は，術前ショック・インデックス，血小板数，術状態（ASA 分類），CT 上の造影剤血管外漏出の有無

中出血量，術中最低血圧，破裂タイプ（free ruptureであった。全因子のうち術前全身状態以外の項目は，

または closed rupture），血腫の進展範囲，術前全破裂による出血量を反映しているものと考えられた。

身状態（ASA 分類），CT 上の造影剤血管外漏出のNI は破 裂 群 で は2.7±1.2で あ り，待 機 手 術 群 で は有無であった。

1.9±0.9であり有意差を認めた（p＝0.018）。特に動４．破裂を予測する Nobel Index（NI）を（3/4xD）/

脈瘤径が6.0cm 以下の症例のみについて検討したとＬ（Ｄ：動脈瘤の最大径，Ｌ：動脈瘤頸部から動脈

ころ，動脈瘤径が6.0cm 以下の症例では，待機手術

瘤の最大径までの中心軸長の４分の３）とした。

群では１例を除いて NI が2.3以下であり，破裂群でNI は破裂群では2.7±1.2であり，待機手術群ではは１例を除いて3.0以上であった。動脈瘤径が6.0cm

1.9±0.9であり有意差を認めた（p＝0.018）。

以下の症例における破裂群では NI3.0±1.0，待機手

５．特に動脈瘤径が6.0cm 以下の症例のみについて

術群では1.8±0.9であり同様に有意差を認めた（p＝

検討したところ，動脈瘤径が6.0cm 以下の症例で

0.03）
。

は，待機手術群では１例を除いて NI が2.3以下で【結論】NI が2.0未満の場合には従来の直径を指標とあり，破裂群では１例を除いて3.0以上であった。

した治療方針が推奨され，NI＞3.0の症例は，動脈瘤

動脈瘤径が6.0cm 以下の症例における破裂群ではの最大径が6.0cm 以下であっても破裂の危険が比NI3.0±1.0，待機手術群では1.8±0.9であり同様的高いことが示唆された。今回考案した破裂予測因子に有意差を認めた（p＝0.03）。

は腹部大動脈瘤の待機手術における治療方針を決める

以上より NI が2.0未満の場合には従来の最大瘤径

補助因子として，特に動脈瘤径が6.0cm 以下の症例を指標とした治療方針が推奨され，NI＞3.0の症例は，において有用であると考えられた。

動脈瘤の最大径が6.0cm 以下であっても破裂の危険（論文審査の結果の要旨）が比 的高いことが示唆された。今回我々が考案した

破裂性腹部大動脈瘤の手術治療成績は，未だ30％

破裂予測因子は腹部大動脈瘤の待機手術における治から70％と高い死亡率が報告されている。本研究で療方針を決める補助因子として，特に動脈瘤径が6.0は，第一に，他の報告に比べ高い救命率である当院にcm 以下の症例において有用であると考えられた。

おける破裂性腹部大動脈瘤の緊急手術後の救命率にか

腹部大動脈瘤の破裂を予測する新しい指標を提唱しかわる術前因子について検討し，他の報告と比 するた本論文は，きわめて重要な研究であり，主査，副査

No. 6, 2012379

審査学位論文要旨は一致して本論文を学位論文として価値があるものと認めた。

Upregulation oftheapoptosis‑related inﬂammasomein cardiacallograft rejection（マウス同種異系心移植モデルにおける，アポトーシス関連インフラマソームの増加）
瀬

戸

達一郎

（論文の内容の要旨）② 移植心での ASC やサイトカイン mRNA の発現：

【背景と目的】心臓移植後の急性拒絶反応は，炎症細正常な心臓組織では，ASC mRNA の発現は低値で，胞の浸潤と心筋細胞壊死を伴う。また遠隔期の移植心isograft では，わずかな発現増加を認めるのみであっ冠動脈病変の発症にも，影響するとされている。IL1‑

た。Allograft では有意な発現増加を認め，タクロリ

βは炎症性サイトカインの一つで，移植心での発現をムス投与により有意に抑制された。IL1‑βの発現は認め，また虚血再灌流障害にも関与しており，炎症機ASC 同様に，allograft で有意な上昇を認め，タクロリ

転の重要なメディエーターの一つと考えられている。

ムス投与により抑制された。IFN‑γ，IL‑10の mRNA

活性型の IL1‑βの産生にはインターロイキン変換酵の発現においても，ASC と同様の傾向を示した。

素である Caspase‑1が必要で，最近 Caspase‑1がイン【考察】マウスの同種異系心移植心モデルにおいて，フラマソームと名付けられたアダプター分子の多量体

拒絶反応に伴い ASC の発現増加を認め，移植後の炎により活性化されることが明らかとなった。
アポトーシ症反応に ASC が関与していると考えられた。またタス 関 連 ス ペ ッ ク 様 カ ー ド タ ン パ ク 質（Apoptosis‑

クロリムス投与で ASC 発現の抑制が認められ，ASC

associated speck‑like protein containing a Caspaseが同種移植における免疫応答と関係していることが示

recruitment domain；ASC）はインフラマソームの唆された。また移植心において，炎症機転のメディエー

構成成分であるアダプター分子の一つであり，caspase‑ターである IL1‑βが ASC によって活性化されている

1を介した IL1‑βの活性化の制御により，炎症やアポ可能性があると考えられた。

トーシスに関与していると考えられている。

（論文審査の結果の要旨）【方 法】同 種 異 系 心 移 植 モ デ ル（allograft）と し て心臓移植後の急性拒絶反応は，炎症細胞の浸潤と心BALB/c マウスの心臓を C3H/He マウスの腹部に移

筋細胞壊死を伴う。また遠隔期の移植心冠動脈病変の植 し，同 種 同 系 モ デ ル（isograft）と し て C3H/He発症にも，急性拒絶は影響するとされている。IL1‑βマウスの心臓を C3H/He マウスへ移植する。移植後は炎症性サイトカインの一つで，移植心で発現してお

１，４，７，12日に移植心を採取し，拒絶反応の進展

り，また虚血再灌流障害にも関与しており，炎症機転と ASC や IL1‑βの発現を経時的に解析した。また拒の重要なメディエーターの一つと考えられている。活絶反応を抑えるために，移植後タクロリムスを投与し性型の IL1‑βの産生にはインターロイキン変換酵素

た群でも解析を行った。

である Caspase‑1が必要で，最近 Caspase‑1がインフ【結果】① 移植心での組織像の変化と ASC 及び IL1‑

ラマソームと名付けられたアダプター分子の多量体にβの発現：Isograft では，拒絶反応は認めないが，より活性化されることが明らかとなった。アポトーシ

allograft においては，単核球浸潤の増加と心筋障害

ス関連スペック様カードタンパク質（Apoptosis‑as-を認めた。タクロリムス投与群においては，単核球のsociated speck ‑like protein containing a Caspase

浸潤は著明に減少していた。Injury score を用いて評はインフラマソームの構成
recruitment domain；ASC）

価すると，isograft では低値に対し，allograft では成分であるアダプター分子の一つであり，Caspase‑1

経時的に増加していた。タクロリムス投与群においてを介したIL1‑βの活性化の制御により，炎症やアポトーは，isograft と同レベルに抑えられた。ASC の発現シスに関与していると考えられている。同種異系心移を免疫染色で解析すると，isograft でわずかに認める植モデル（allograft）として BALB/c マウスの心臓をのに対し，allograft では経時的に増加を認め，単核C3H/He マウスの腹部へ，同種同系モデル（isograft）

球浸潤の部位に優位であった。IL1‑βの発現につてとして C3H/He マウスの心臓を C3H/He マウスへ移も，ASC 同様の結果が得られた。

植し，移植後１，４，７，12日に移植心を採取し，拒380

信州医誌 Vol. 60

審査学位論文要旨

絶反応と ASC や IL1‑βの発現を経時的に評価した。

現増加を認めるのみであったのに対し，allograft

タクロリムス投与群も作成し，解析を行った。

群では有意な発現増加を認め，タクロリムス投与にその結果，瀬戸は次の結論を得た。

より抑制された。IL1‑βの mRNA の発現において

１．組織学的検討において allograft 群で，単核球浸も，ASC と同様の傾向を示した。

潤の増加と心筋障害を認めた。タクロリムス投与群

これらの実験結果より，ASC が同種移植におけるにおいては，単核球の浸潤は著明に減少していた。

免疫応答と関係していることが示唆された。また移植

Injury score を用いた評価では，allograft 群では心において，炎症機転のメディエーターである IL1‑

経時的に増加し，タクロリムス投与群においては，βが ASC によって活性化されている可能性があるとisograft 群と同レベルに抑えられた。

考えられた。移植心における ASC の関与については

２．ASC の免疫染色では，isograft 群でわずかに認さらなる解析が必要だが，ASC の抑制によりインフ

めたのに対し，allograft では経時的な増加を認め，

ラマソームを介した移植心の炎症が抑制される可能性

単核球浸潤の部位に優位な傾向を示した。IL1‑βが示唆され，臨床的にも有用な論文であり，主査，副の発現につても，ASC 同様の結果が得られ，拒絶査は一致して本論文を学位論文として価値があるもの

反応における ASC の関与が示唆された。

と認めた。

３．ASC mRNA の発現は，isograft 群でわずかな発

Analysis ofpelvicmovement in theelderlyduring walking using aposturemonitoring system equippedwith a triaxial accelerometer and a gyroscope（人体姿勢モニタリング装置 posture monitoring
systemを用いた高齢者の歩行における骨盤の動きの解析）
石

垣

範

雄

（論文の内容の要旨）

群：Ｓ群40例と，どちらか一方もしくは両方に当ては【背景と目的】高齢者の転倒は加齢とともに増加し，高まる不安定群：Ｕ群55例の２群に分け，比 検討を行っ

齢化社会が進む現在における大きな社会的問題となった。調査項目は，基礎的身体機能として等尺性最大膝ている。近年では，様々な高齢者の歩行の評価が行わ

伸展筋力，重心動揺検査，10m 歩行所要時間を測定れているが，歩幅や歩行速度などの局所的評価や歩行した。重心動揺検査は，重心動揺計を用い，重心動揺時の加速度変化を調査したものが多く，加齢に伴った総軌跡長（以下 LNG）
，外周面積（以下 Area）を開

歩行時の全身的な安定性については十分に評価されて

眼時，閉眼時それぞれで測定した。歩行動作時の骨盤いない。また過去の報告において，正常歩行には骨盤運動の評価は，まず平地歩行時に第２仙骨部に装着し運動が重要であり，この骨盤の動きを解析することのた人体姿勢モニタリング装置から導出した波形に基づ重要性を指摘された。しかし加齢に伴う骨盤運動の変

いて，Ｘ軸，Ｙ軸，Ｚ軸方向への角速度，加速度を測化を定量的に解析した報告はほとんど行われていない。

定した。解析は，３軸各方向の骨盤運動の変化の大き

我々は，転倒の危険を有する高齢者の歩行の特徴の解さを検討するために歩行が定常化した10m 歩行中央

明には，正常者の歩行時の骨盤運動とどのような違いの３歩行周期中の角度，角速度，加速度の３軸方向にがあるかを明らかにする必要があると考えた。本研究

おける正方向と負方向のピーク値の差（ピーク差）をの目的は，小型，軽量で，角度・角速度・加速度の３算出し検討に用いた。

つのパラメーターを同時に測定可能な新しい人体姿勢【結果】下肢筋力は左右ともＵ群がＳ群に対し有意モニタリング装置を使用して，高齢者の歩行時の骨盤に低値であった。重心動揺検査においては，LNG，運動を定量的に解析し，高齢者の歩行の特徴を明らか

Area の両方において開眼，閉眼ともＵ群がＳ群に対にすることである。

し有意に高値であった。10m 歩行所要時間も，Ｕ群【方法】60歳以上の自力歩行可能で，日常生活に制限がＳ群に対し有意に高値であった。歩行時の身体動揺がない高齢者95名を本研究の対象とした。対象を，開における３軸方向のピーク差では，角度においては３眼片脚起立時間15秒未満，３m timed up and go test

軸すべての方向においてＵ群がＳ群より有意に低値で11秒以上を基準とし，両方とも当てはまらない安定あった。角速度のピーク差ではＸ軸方向，Ｚ軸方向に

No. 6, 2012381

審査学位論文要旨

おいてＵ群がＳ群より有意に低値であった。加速度の当てはまらない安定群：Ｓ群40例と，どちらか一方もピーク差では３軸すべての方向においてＵ群がＳ群よ

しくは両方に当てはまる不安定群：Ｕ群55例の２群にり有意に低値であった。すなわち安定群Ｓ群に比べ不分け，比 検討を行った。

安定群Ｕ群は，下肢筋力，静的バランス能力が低下しており，さらに３軸ほぼすべての方向において歩行時

その結果以下の結果を得た。
１．基礎的身体機能として，等尺性最大膝伸展筋力，の身体動揺性が低下していた。

重心動揺計による静止時重心動揺検査，10m 歩行【考察】ジャイロセンサーと３軸加速度計の機能を併

所要時間を測定し，これらの項目はすべてＳ群に比せ持つ新しい人体姿勢モニタリング装置を用いて，角べＵ群が有意に低下していた。

度，角速度，加速度を同時に測定することにより骨盤

２．歩行時の骨盤の角度の変化では，Ｘ軸・Ｙ軸・Ｚの実際の動きを直接とらえることで，より詳細に不安軸すべての方向における正方向と負方向のピークの定な高齢者の歩行を描出することが可能であった。不差（以下ピーク差）が，Ｓ群に比べＵ群で有意に低安定性を有する高齢者は，不安定性の少ない高齢者よ下していた。

りも歩行時の骨盤運動が緩徐であった。これらの結果

３．歩行時の骨盤の角速度の変化では，Ｘ軸・Ｚ軸のから，本研究で用いた人体姿勢モニタリング装置を用方向におけるピーク差が，Ｓ群に比べＵ群で有意にいた歩行解析システムは，高齢者における歩行時の転低下していた。

倒リスクのスクリーニングに活用できる可能性がある

４．歩行時の骨盤の加速度の変化では，Ｘ軸・Ｙ軸・ものと考えている。

Ｚ軸すべての方向におけるピーク差が，Ｓ群に比べ（論文審査の結果の要旨）

Ｕ群で有意に低下していた。

高齢者の転倒は加齢とともに増加し，高齢化社会が以上より，小型・軽量で角度・角速度・加速度の３

進む現在における大きな社会的問題となっている。近つのパラメーターを同時に測定可能な人体姿勢モニタ

年では，様々な高齢者の歩行の評価が行われているが，リング装置を使用することで，不安定性を有する高齢

加齢に伴った歩行時の全身的な安定性については十分者は，下肢筋力・静的バランス能力が低下し，歩行時に評価されていない。さらに歩行における骨盤運動はの骨盤運動が緩徐になっているという特徴を，より簡重要とされているものの，加齢に伴う骨盤運動の変便に検出することが可能であった。このことから，本化を定量的に解析した報告はほとんど行われていな

研究で用いた人体姿勢モニタリング装置を用いた歩行い。そこで石垣は，新しい人体姿勢モニタリング装置

解析システムは，高齢者における歩行時の転倒リスク（Pocket‑IM U）を使用して，高齢者の歩行時の骨盤のスクリーニングに活用できる可能性がある。

運動を定量的に解析し，高齢者の歩行の特徴を明らか

高齢化社会の転倒予防に関する新しい測定方法と指にするため，60歳以上の歩行・日常生活活動が自立し標を提唱した本論文は極めて重要な研究であり，した

た高齢者95例を，開眼片脚起立時間15秒未満，３m

がって主査，副査は一致して本論文を学位論文としてtimed up and go test 11秒以上を基準とし，両方とも価値があるものと認めた。

Analysis of the Pressure‑FlowStudyin Weak Detrusor Patients with Benign Prostatic Hypertrophy（排尿筋収縮能が弱い前立腺肥大症患者の膀胱内圧・尿流検査の分析）
田

辺

智

明

（論文の内容の要旨）る。一般的に排尿筋が弱い（weak detrusor）患者に【目的】前立腺肥大症で起こる下部尿路症状に対して対する手術は，良い結果が得られないとされてきた。

は， αブロッカーや5α還元酵素阻害剤のような薬物

しかし，weak detrusor 患者の手術を避けるべきかど療法が有効であるが，無効例では腺腫を除去する経尿うかには議論があり，また手術を検討せざるを得ない

道的前立腺切除術などの外科的治療が行われている。

場合がある。その場合に，手術後の結果を予測するこ

ただし，手術によっても下部尿路症状の改善しない患とが出来れば術前のインフォームドコンセントに有用者がいる。これまで膀胱出口部閉塞と排尿筋低活動がである。本研究では前立腺肥大症患者に対する手術

手術結果に影響を及ぼす要素であることは知られてい適応を検討するために，ビデ オ 膀 胱 内 圧 ・ 尿 流 検382

信州医誌 Vol. 60

審査学位論文要旨

査（Pressure/Flow Study：PFS）を施行し，weak

weak 群の74例中には，尿閉のためカテーテル留置の

detrusor 群に対しての手術を後ろ向きに検討した。

既往がある患者が10名含まれていた。このすべてが術PFS 検査を施行した288例で検査の結果と，手術施行後にカテーテルフリーになった。手術施行群26例中１の有無から，weak detrusor 患者に対しての手術の意

例では，術前にはカテーテルフリーであったが，術後義について検討を加えた。

２病日に脳梗塞を発症し，カテーテル留置が必要と【対象と方法】2001年２月 か ら2010年 ４ 月 の 間 に 膀なった。この患者は術後に発症した脳梗塞により排尿

胱内圧・尿流検査を行った288例（平均71.5±7.1歳）

筋収縮能が低下したと考えられた。

を対象とし Schafer のノモグラムから閉塞の程度と【まとめ】本研究では，手術適応がないとされていた

detrusor の強さを判定し，臨床的背景を検討した。

weak detrusor 患者のカテーテル留置例が，カテーテ

閉塞の程度は，0， ， ， ， ，ルフリーになる可能性があることが示唆された。この

，

に分けら

れ，detrusor の強さは，very weak，weak，normal，点から，weak detrusor 患者に対する手術適応の検討

strong の４群に分けられた。測定はコンピューター

は意義のあることと考えられた。

尿流動態検査装置（Urovision ；Life Tec 社）を使

（論文審査の結果の要旨）用した。14Fr.と4.7Fr.の経尿道的カテーテルを，膀

これまで排尿筋収縮が弱い（weak detrusor）患者

胱内への注入と圧測定のために留置した。直腸内に腹に対して，前立腺肥大症の手術（経尿道的前立腺切除

圧測定のために14Fr.のカテーテルを留置した。造影術，前立腺被膜下摘除術）を施行しても良い結果は得剤コンレイ を30ml/min で膀胱内に注入した。初発

られないとされてきた。しかし，患者の希望が強かっ

尿意時（ﬁrst desire to void：FDV），最大尿意時たり，尿閉でカテーテルが留置されていたりして手術（maximum desire to void：MDV）の膀胱容量，膀

を検討せざるを得ない場合がある。本研究では前立腺

胱内圧，排尿量，尿流率を筋電図と同時に測定した。残肥大症患者に対する手術適応を検討するために，
ビデオ

尿量は最後にカテーテル挿入で測定した。各 detrusor

膀胱内圧・尿流検査（Pressure/Flow Study：PFS）

群間で最大尿意時膀胱容量，１回排尿量，残尿率，を施行し，weak detrusor 群に対しての手術の有用性

最大尿流率（Qmax），
排尿筋過活動（detrusoroveractivity）

を後ろ向きに検討した。PFS 検査を施行した288例をの有無，手術の有無（経尿道的前立腺切除，前立腺被対象に，この検査結果，手術の有無，手術後の経過か

膜下摘除），前立腺切除（摘除）重量などを比ら，weak detrusor 患者に対する手術の意義について

検討

した。

検討した。

weak detrusor 群においては，手術施行群と手術未Schaferのノモグラムから閉塞の程度と detrusorの施行群で閉塞度，最大尿意時膀胱容量，最大尿流率，強さを判定し，臨床的背景を検討した。閉塞の程度は，排尿筋過活動の有無，尿閉の有無，脳，脊髄疾患の有０， ， ， ， ， ， の７群に分け，detrusor の無などを比 検討した。

強 さ は，very weak，weak，normal，strong の ４【結果】排尿筋収縮能は59例が strong，151例が nor-

群に分けた。各 detrusor群間で最大尿意時膀胱容量，mal，74例が weak，４例が very weak の判定であっ

１回排尿量，残尿率，最大尿流率（Qmax），排尿筋

た。尿流測定における最大尿流率，残尿率，膀胱容量，

過活動（detrusor overactivity）の有無，手術の有無

排尿筋過活動の出現率，実際の手術施行率は，それぞ（経尿道的前立腺切除，前立腺被膜下摘除），前立腺切れ，strong 群 で9.0ml/sec，42.5％，292ml，49.2

除（摘除）重量などを比％，69.5％，normal 群 で8.8ml/sec，42.4％，302

群においては，手術施行群と手術未施行群で閉塞度，ml，41.8％，49.0％，weak 群 で5.9ml/sec，46.5

最大尿意時膀胱容量，最大尿流率，排尿筋過活動の有％，307ml，35.5％，31.6％，very weak 群 で2.8

無，尿閉の有無，脳，脊髄疾患の有無等を比 検討しml/sec，83.7％，415ml，25.0％，0.0％であった。

た。

weak 患者群74例中，26例の手術施 行 群 は48例 の 手

１．各 detrusor 群間の比

術未施行群と比すると，閉塞度が有意に高かった（Ｐ＜0.001）。排尿筋過活動は手術未施行群で有意に検討した。weak detrusor

で有意差を認めたのは，

年齢，１回排尿量，最大尿流率，前立腺の切除重量であった。

高かった（Ｐ＜0.05）。尿閉率は手術施行群では38.5

２．weak detrusor 群の手術施行群，手術未施行群の％ で，手 術 未 施 行 群 で は18.5％ で あ っ た。排 尿 筋

比 で有意差を認めたのは，１回排尿量，最大尿流No. 6, 2012383

審査学位論文要旨

率，Schafer の閉塞度，排尿筋過活動であった。尿る可能性が示唆された。

閉の既往は，手術施行群で多い傾向を認めた。

PFS は前立腺肥大症の手術に際して手術の効果を

３．weak detrusor 群74例中，手術施行群の26例には予測することが可能であり，インフォームドコンセント

尿閉でカテーテル留置患者が10名存在した。この10を得るのに有用であった。本論文で，weak detrusor

名は術後に全例カテーテルフリーになった。

患者においても，手術によりカテーテルフリーとなる

４．weak detrusor 群で手術施行群26例中，排尿筋過患者の存在が確認され，weak detrusor 患者に対して活動が生じた例は５例，手術未施行群の48例中，排手術適応を検討することの意義が示された。前立腺肥尿筋過活動を生じた例は20名であり，両者間で有意大症に対する手術適応について新たな視点から検討を差を認めた。排尿筋過活動は，脊髄疾患や脳疾患で加え，臨床的に意義のある結論を得たことから，主査，

生じることが知られている。本研究で，手術未施行

副査は一致して本論文を学位論文として価値があるも群に排尿筋過活動例が多かったことは，排尿筋過活のと認めた。

動例に対しては手術が不適応であると判断されていSecond‑line chemotherapy of platinum compound plus CPT‑11 following ADOC chemotherapy inadvanced thymic carcinoma:analysis of seven cases（進行胸腺がんに対する ADOC 療法後の２次化学療法としてのプラチナ製剤と CPT‑11併用療法：７症例の解析）
神

田

慎太郎

（論文の内容の要旨）

Response Evaluation Criteria in Solid Tumor【背景と目的】胸腺がんは，胸腺由来の腫瘍の中でも，(RECIST) version 1.0，有害事象評価には Commu-

進行・転移といった悪性腫瘍の性質を強く呈する予後

nity Toxicity Criteria of the National Cancer Insti-

不良な一群である。切除不能例や術後再発例に対して，

tute (NCI‑CTC)version 2.0を用いた。

化学療法が施行されることが多いがまれな疾患である今回用いた２次化学療法の IP 療法は，白金製剤ため，その病態は未解明で，また大規模前向き臨床試（シスプラチン（80mg/m ，day１）またはカルボプ

験による治療方法の検証等が行われていないことから，

ラチン（AUC４，day１））と塩酸イリノテカン（60

標準的化学療法は確立していない。進行/再発胸腺がmg/m ，day１・８・15）を併用し，４週毎に投与しんに対する初期化学療法としては，シスプラチンを含た。

む白金製剤を用いた化学療法の有効性が実地診療上示【結果】対象症例の年齢中央値は56歳（36〜71歳），

唆されていることから，当科では ADOC 療法（シス

男性４人，女性３人，ECOG performance statusは

プラチン＋ドキソルビシン＋ビンクリスチン＋シクロ

０〜１，組織型は扁平上皮がんが５例，小細胞がん

フォスファミド）を頻用してきた。しかし，本治療にが１例，未分化がんが１例であった。IP療法は２〜

無効例および治療後の再増悪はほぼ必発であることか

４サイクル行われた。腫瘍縮小効果は，２例に partial

ら，２次化学療法の必要性は高い。しかしこれまでに，１ 例
response（PR），４ 例 に stable disease（SD）

既治療例に対する化学療法の有用性を検討した報告はに progressive disease（PD）で あ り，奏 効 割 合 は

世界的にも認められない。そこで我々は，初回化学療

28.6％であった。PD 症例は前治療の ADOC 療法が法（ADOC 療法）無効/再増悪例に対して，２次化学無効であったが，IP 療法で胸腔内病変は著明に縮小療法として白金製剤（シスプラチンまたはカルボプラ

したが，肝転移の新病変出現のため総合評価を PD とチン）＋塩酸イリノテカン併用療法（IP 療法）を行した症例であった。全症例の生存期間中央値は17.5カ

い，その効果を検討した。

月であり，１年生存率85.7％，２年生存率42.8％で【対象と方法】1996年から2006年までに当科で進行/再あった。有害事象として，全例で grade３以上の好中発胸腺がん（正岡分類Ⅳ期）と診断し，１次化学療法

球減少を呈したが，発熱や感染は認めなかった。下痢として ADOC 療法を施行し，無効またはそ の 後 再が57.1％に認められたが全て grade２以下であった。

増悪を来して２次化学療法として IP療法を行った【結論】以上の結果は，再発性胸腺がんでも化学療法

７例を後方視的に解析した。腫瘍縮小効果評価には感受性を有すると考えられ，初回治療無効/再増悪例

384

信州医誌 Vol. 60

審査学位論文要旨であっても，逐次の化学療法により有用性が得られる

２．IP 療法は２〜４サイクル行われ，腫瘍縮小効果は可能性が示唆された。IP 療法は既治療進行胸腺がん

complete response（CR）０例，partial responseに対して有効であり，特に塩酸イリノテカンは胸腺が（PR）２例，stable disease（SD）４例，progressiveんに対しても有望な薬剤であると考えられた。

disease（PD）１例であり，奏効割合28.6％，無増（論文審査の結果の要旨）

悪生存期間中央値は４カ月であった。

進行胸腺がんに対して，
初回化学療法としてはADOC

３．全症例の生存期間中央値は17.5カ月，１年生存率

療法（シスプラチン＋ドキソルビシン＋ビンクリスチ

85.7％，２年生存率42.8％であり，これまでの報

ン＋シクロフォスファミド）などプラチナ製剤とアン

告と同程度であった。

スラサイクリン系抗がん剤を含む多剤併用療法が用い４．有害事象として，全例で grade３以上の好中球減られることが多い。しかし，その後の再増悪時に対す少を認めたが，発熱性好中球減少や感染は認めなかっる２次治療についての検討は少ない。そこで我々は，た。下痢が57.1％に認められたが全て grade２以

初回化学療法（ADOC 療法）無効/再増悪例７例に対下であった。

して，２次化学療法としてプラチナ製剤（シスプラチン５．IP 療法で PR が得られた２症例は前治療 ADOC

またはカルボプラチン）＋塩酸イリノテカン併用療法

療法でも PR が得られた症例であった。ADOC 療（IP 療法）を行い，その効果を後方視的に検討した。

法１サイクル行って PD となった症例が１例あり，

IP 療法は，非小細胞肺がんに対する標準的用法・容IP 療法は４サイクルが行われその症例の多発胸膜量に準じて，シスプラ チ ン（80mg/m ，day１）ま播種病変を著明に縮小した（総合効果では，新肝転たはカルボプラチン（AUC４，day１）と塩酸イリノ

移出現のため PD となった）。

テカン（60mg/m ，day１・８・15）を４週毎に投与した。

２次治療として IP 療法である程度の腫瘍縮小が得られた今回の結果は，今後前向き臨床試験により検証

その結果以下の成績を得た。

されることが望ましいが，① １次治療で用いられた

１．対象症例の年齢中央値は56歳（36〜71歳），男性

プラチナ製剤が引き続き有効である，② 塩酸イリノ

４人，女性３人，ECOG performance status は０〜

テカンが胸腺がんに対してアクティブである，という

１，組織型は扁平上皮がんが５例，小細胞がんが１２つの可能性を示唆するものであった。これまで胸腺例，未分化がんが１例であった。正岡分類で，進行がんの２次治療に関して，症例数は少ないものの，本期ａ期が３例， ｂ期が４例（うち術後再発が１

研究のように集計して検討した報告はない。本論文は例）であった。前治療である ADOC 療法は１例で初回化学療法後に再発を来した胸腺がんであっても，

１サイクルのみが行われたが，他の症例では４サイ

２次化学療法が有用である可能性を示す貴重な報告でクルが行われた。治療後無効ないしは再増大後に２ある。したがって主査，副査は一致して本論文を学位

次治療として IP 療法を行った。

論文として価値があるものと認めた。

Development of spontaneous neuropathy in NF‑κBp50‑deﬁcient mice bycalcineurin‑signal involving
impaired NF‑κB activation（NF‑κBp50ノックアウトマウスにおける自然発生視神経障害は，
NF‑κB‑カルシニューリンシグナルにより生ずる）
中

村

朋

子

（論文の内容の要旨）（NTG）に非常に近い臨床的症状を示すことを報告し【背景と目的】転写因子であるNF‑κB/Relファミリー

た。ヒト NTG については，依然として病因が不明では，細胞の生死に重要な役割を担うとされており，あり，根本的な治療法も確立されていない。今回，

p65/p50の サ ブ ユ ニ ッ ト か ら 成 る。以 前，我々の 研

我々は，NTG モデルマウスともいえる p50‑deﬁcient究グループは，サブユニットの一つである p50が欠

マウスにおける自然発症視神経障害を調節するシグナ

損した NF‑κBp50ノックアウト（p50‑deﬁcient）マルカスケードを解明するために研究を行った。

ウスが年齢依存性に網膜神経節細胞（RGCs）のアポ【対象と方法】p50‑deﬁcient マウスと野生型マウスか

トーシスと視神経障害を来し，ヒト正常眼圧緑内障ら抽出した網膜，培養ラット網膜神経節細胞（RGC‑

No. 6, 2012385

審査学位論文要旨

5）を用いて，ウエスタンブロッティングとルシフェ

NTG）は，正常眼圧を呈しながら視神経乳頭陥凹，

ラーゼレポーターアッセイを行い，RGCs 死を調節す

視神経減少，視野欠損を認める40歳以上に多い病気でるプロアポトーシスファクターの発現と活動性を調べある。その病態は，年齢依存性に生じる網膜神経節細た。過去に神経保護作用があると報告された様々な化胞（RGCs）のアポトーシスである。

学物質（NM DA 阻害剤：メマンチン，カルシウムブ

NF‑κB は p50/p65のサブユニットからなり，免疫

ロッカー：ロメリジン，カルシニューリン阻害剤：タ

応答，炎症，網膜神経節細胞のアポトーシスに深く関クロリムス）を用いて，合成グルタミン酸であるＮ‑

連する転写調節因子であるが，まだ不明な点も多い。

メチル‑Ｄ‑アスパラギン酸（NMDA）誘導性アポトー

今 回，我々は 先 天 的 に NF ‑κBp50を 欠 損 し，月 齢

シス（実験的緑内障）に対する神経保護作用を調べ，

依 存 性 に RGCsア ポ ト ー シ ス を 呈 す る NF‑κBp50

NMDA誘導性アポトーシスにおけるシグナルカスケー

deﬁcient mice（p50KO）を正常眼圧緑内障モデルマドを調べた。この実験結果をふまえ，p50‑deﬁcient

ウスとして用い，NTG の発症機序，治療薬を検討しマウスに対して化学物質の長期投与を行い，神経保護

た。

作用を組織病理学的に確認した。

p50KO マウス網膜の免疫染色とウエスタンブロッ【結果】ウエスタンブロッティングとルシフェラーゼ

トにより，ワイルドタイプマウス（WT）に比し，

レポーターアッセイより，p50‑deﬁcient マウスの網p50KO マウスの網膜において NF‑κB（p65）が恒常膜と NMDA 処理をした RGC‑5において，NF‑κB に的に活性化し，アポトーシス調節因子である Bax，

誘導された BCL2‑associated X protein（Bax），プ

caspase３，活性化カルシニューリンが発現しており，

ロアポトーシスファクターである活性型カスパーゼ３

ルシフェラーゼアッセイにより，NF‑κB が直接 Baxの発現が認められた。更に，p50‑deﬁcient マウスとを発現させることが確認された。

NMDA 処理をした RGC‑5では，アポトーシスを誘次に，培養ラット網膜神経節細胞（RGC‑5）を用導すると報告されている活性型カルシニューリンが認いて，in vitro の実験を行った。アポトーシスを起こめられた。

す神経伝達物質である N ‑methyl‑D‑aspartic acid

カルシニューリン阻害剤であるタクロリムスを前投（NMDA）/グルタミン酸を添加し，p50を強発現させ与することにより，NM DA 処理をした RGC‑5を用た RGC‑5とカルシニューリン阻害剤であるタクロリ

いた in vitro の実験と，NM DA で前処置をした p50‑

ムスを投与した RGC‑5のアポトーシスの様子を観察

deﬁcient マウスの NM DA 誘導性 RGCs 死が抑制さした。p50とタクロリムスは，RGC‑5の NMDA/グル

れた。In vitro の実験においてさらに詳しく見てみる

タミン酸誘導性アポトーシスを抑制した。
ウエスタンブと，タクロリムスの投与によりBaxと活性型カスペー

ロット，
Oligonucleotides and electrophoreticmobility

ス３の発現低下，活性型カルシニューリンの発現低下，ルシフェラーゼアッセイによshift assay（EMSA）が認められた。これらの実験結果をふまえて行われた

りタクロリムスの RGCs 保護効果は，カルシニュー

p50‑deﬁcient マウスへのタクロリムスの長期投与にリン誘導性の NF‑κB 抑制によるものと推察された。

よって，NTG モデルマウスの網膜に特徴的な視神経

最後に，２カ月齢の p50KO にタクロリムスを８カ

乳頭陥凹，視神経線維の繊維化，RGCs 数の低下が回月間腹腔内投与し，月齢依存性 RGCs アポトーシス

避されており，p50‑deiﬁent マウスの自然発症 RGCs

に対する神経保護効果を確認した。タクロリムスを投死と視神経萎縮が抑制されたことを組織学的に確認し与されたマウスでは，有意に RGCs アポトーシスがた。

抑制された。

【結論】タ ク ロ リ ム ス の 長 期 投 与 に よ り，p50‑diﬁ-

今回の実験にて，中村は次の結論を得た。

cient マウスの自然発症 RGCs 死が抑制された。今回

１．p50KO マウスでは，NF‑κB の恒常的活性化がの実験結果より，カルシニューリンの活性化が NF‑起きており，p50欠損がカルシニューリンシグナル

κB 誘導性の Bax とカスペース３の活性を誘導して，を介して月齢依存性の RGCs アポトーシスが起き

p50‑deﬁcient マウスの自然発症 RGCs 死を調節してている可能性が示唆された。p50/p50ホモダイマー

いることが示唆された。

が NF‑κB の活性を制御している可能性が考えら（論文審査の結果の要旨）
正常眼圧緑内障（Normal tension glaucoma，386

れた。
２．NF‑κB は，カルシウムによって活性化される。
信州医誌 Vol. 60

審査学位論文要旨

タクロリムスをはじめとするカルシウムシグナルを

これらの結果により，カルシニューリンシグナルを介する薬剤は，RGCs 保護効果を示すことが確認さ抑制するタクロリムスが NF‑κB の活性化を制御し，れた。

RGCs アポトーシスを抑制すると考えられた。NTG

３．カルシニューリンを抑制することにより，NF‑の治療法に更なる知見となる可能性がある。したがっκB の活性を制御して RGCs アポトーシスを抑制でて，主査，副査は一致して本論文を学位論文として価きることが示唆された。

値があるものと認めた。

No. 6, 2012387