GUNMAUNIVERSITY

ウイルスベクター総特集
遺伝子治療薬 欧米で相次いで承認
中核技術はウイルスベクター▲
日本一のウイルスベクター開発力
群馬大学から反撃のメッセージです

群馬大学研究活動報 Vol.9

◉ ウイルスベクターを利用した遺伝子治療
・ 遺伝子治療とは注射などによって外から体内に治療用（外来）
遺伝子を入れ、外来遺伝子の遺伝情報が現れるようにすること。
・ ベクターは「運び屋」の意味。
・ 具体的にはウイルスのゲノム（遺伝情報を担う DNA や
RNA）から、増殖や病原性に関わる部分を取り除き、空いたスペースに導入したい遺伝子を組み込む。そしてウイルスの感染力を活用して極めて効率的に外来遺伝子を標的の細胞まで運び、遺伝情報を発現させて治療する。

CONTENTS
ウイルスベクター特集でお伝えしたいこと ……………………………… 01
Interview 1

遺伝子治療薬、欧米で承認相次ぐ

長年の基礎研究成果花開く

未来先端研究機構ウイルスベクター開発研究センター長／
大学院医学系研究科脳神経再生医学分野教授

平井宏和 ……………………………………………… 02

開発力日本１

・ 未来先端研究機構 ウイルスベクター開発研究センター
ウイルスベクターに特化は日本初 ……………………………………… 07
・ 国のウイルスベクター作製受託事業
配布件数シェア50％超 日本の脳研究に貢献 …………………… 08
・トップジャーナルに多くの論文掲載
創薬の基本＝特許も相次いで出願 …………………………………… 10Interview 2

遺伝子治療薬開発
欧米勢への巻き返し策

今なら間に合う

ウイルスベクター開発研究が不可欠
未来先端研究機構ウイルスベクター開発研究センター長／
大学院医学系研究科脳神経再生医学分野教授
表紙写真：基礎医学棟（昭和キャンパス）

平井

宏和 ……………………………………………… 11

ウイルスベクター特集でお伝えしたいこと❶ 遺伝子治療の時代。近い将来、医薬品の３分の１は遺伝子治療薬に置き換わると言われています。遺伝子治療の主要技術がウイルスベクターです。

❷ 欧米ではウイルスベクター研究が大きく進展。遺伝子治療薬が相次いで開発・承認されています。
難病が治るようになりました。

❸ 日本が欧米に引き離されているのは基礎研究不足が原因です。わが国の遺伝子治療細胞学会の会員は増えているとはいえ300人ほど。米国の同様の学会の会員は6,300人。

❹ 群馬大学のウイルスベクター開発研究センターは、ウイルスベクターに特化したわが国初の研究機関です。

❺ 世界最先端のウイルスベクターを開発し、他の大学・研究機関に供給する研究機関を「ウイルスベクターコア」といいますが、同センターはわが国最大のウイルスベクターコアです。同センター長で大学院医学系研究科の平井宏和教授の最先端ウイルスベクター開発力は日本一です。平井グループが他大学・研究機関に供給するウイルスベクターの件数は、年間200を超えており、わが国の生命科学・遺伝子治療研究に多大な貢献をしています。

❻ わが国が遺伝子治療研究で巻き返しを図るには、研究のすそ野を広げるとともに研究を加速させる必要があります。医薬品開発の前提となるのは、新規ウイルスベクターを開発して特許を取得することです。

❼ 欧米とは違った切り口で、わが国が独自のウイルスベクターを開発して遺伝子治療に結びつける余地は残されています、今なら間に合います。巻き返しは、新規ウイルスベクター開発力日
本一の群馬大学が牽引しなければできないと考えており、全学をあげてウイルスベクター開発
研究センターの取り組み、平井教授の研究を支えていきます。

ウイルスベクター開発支援から日本の医療イノベーションを！

1

Interview

1

遺伝子治療薬、欧米で承認相次ぐ
長年の基礎研究成果花開く
1989年神戸大学医学部医学科卒業、1994年神戸大学大学院

未来先端研究機構ウイルスベクター開発研究センター長

医学研究科修了、1994年マックスプランク脳研究所 (ドイツ・

大学院医学系研究科 脳神経再生医学分野 教授

フランクフルト ) フンボルト財団奨学研究員、1996年理化学

平井 宏和

研究所研究員 ( 伊藤正男研究室 )、2001年セントジュード小児研究病院 ( 米国・テネシー州メンフィス)スペシャルフェロー、
2004年金沢大学助教授、2006年群馬大学大学院医学系研
究科・神経生理学分野 ( 現・脳神経再生医学分野 ) 教授、2009
年生体調節研究所附属ゲノムリソースセンター長 ( 兼任 )、ひらい ひろかず

2019年未来先端研究機構・ウイルスベクター開発研究セン
ター長 ( 兼任 )。日本学術会議連携会員、日本神経科学学会理事、日本生理学会シナプトロジストの会代表幹事、全国脊髄小脳変性症・多系統萎縮症友の会医療顧問。

2Interview

1

平井宏和教授の主要な研究テーマは脳の作動原理の解明に資する遺伝子導入技術の開発。国（日本医療研究開発機構）が進めてきた脳プロジェクト「革新的技術による脳機能ネットワークの全容解明プロジェ
クト（令和５年度で終了）」で平井教授が担ったのは「新技術創出」だ。霊長類 ( マーモセット ) の脳は多種多様な細胞で構成されるが、狙った細胞群に外から遺伝子を届けて働かせることができるようになった。
研究に利用しているのがアデノ随伴ウイルス (AAV) ベクターだ。
こうした研究の成果が評価されて、2018年、国から国内初の「ウイルスベクターコア」運営資金を獲得、大きな成果を挙げてきた。わが国のウイルスベクター研究をけん引する第一人者である。
その平井教授が、複雑な思いで注視しているのが熱を帯びる欧米の遺伝子治療研究だ。ウイルスベクター
は、遺伝子治療で使われる主要な遺伝子導入手法である。欧米では長年、この分野の基礎研究が続けられてきたが、研究者、企業が続々と参入して研究開発が加速し、脊髄性筋萎縮症や血友病など難病の治療薬が相次いで承認されている。

Point▶欧米の研究者、企業が続々と遺伝子治療分野に参入▶遺伝子細胞治療学会員―― 欧米の先進国では遺伝子治療薬の開発が進んでいると聞きます。

米国6,300人

日本300人超的な遺伝子治療薬が報告されました。この治療薬は
現在では50カ国以上で使われるようになり、その治

細胞に遺伝子を導入するという生命科学の技術開

療効果が研究者、臨床医、患者家族を含む多くの人

発は半世紀以上前から行われています。その一つがに実感されています。遺伝子治療薬の時代を迎えてウイルスを使った遺伝子導入法であり、この技術をおり、近い将来、医薬品の３分の１は遺伝子治療薬

疾患の治療に使う遺伝子治療は、30年以上前から行に置き換わるだろうと言われています。

われ、成功と失敗、挫折を何度も繰り返しながら、着実に進展してきました。
近年、難病が一回の遺伝子治療で治るという驚異

このような状況のもと、続々と研究者、企業が遺伝子治療分野に参入しています。しかし、欧米と日本とでは研究環境が著しく異なります。日本遺伝子

米国遺伝子細胞治療学会大会2024（５月７〜11日、メリーランド州ボルティモア）

3Interview

1細胞治療学会の会員がようやく300名を超えた程度を続けており、今年の会員数は約6,300名、学会参であるのに対し、米国遺伝子細胞治療学会は急拡大

加者は8,000名に迫ります。

Point▶脊髄性筋萎縮症……治療薬一回の点滴で大きな治療効果▶日本での１回の投与費用は１億7,000万円―― 難病を１回の点滴で治すことができるのは、どのような薬ですか。

それが、2015年に開始された治験で状況が一変しました。１回の点滴で大きな治療効果が見られる

ノバルティスファーマから販売されているゾルゲ
ンスマ ( 一般名：オナセムノゲン アベパルボベク ) とようになり、普通の子供と変わりなく成長できる例も報告されています。

いうウイルスベクター製剤で、脊髄性筋萎縮症の治

その後も、2022年11月に欧州で血友病 B 治療薬療薬です。脊髄性筋萎縮症は遺伝性の難病で、重症

ヘムジェニックス、2023年６月に米国でデュシェのⅠ型は人工呼吸器なしでは２歳までにほぼ全例死ンヌ型筋ジストロフィー治療薬 Elevidys、血友病 A

亡します。私が学生のときの1980年代後半に小児の治療薬ロクタビアン、2024年４月に米国で血友科の授業でこの病気を知りましたが、当時は治るな

病 B 治療薬 Beqvez などの遺伝子治療薬 ( ウイルス

どということは想像すらできませんでした。

ベクター製剤 ) の承認が相次いでいます。( 表１)

商品名

対象疾患

製薬会社

承認年月

Luxturna

遺伝性網膜ジストロフィー

ノバルティス2017年12月

約１億円

Zolgensma

脊髄性筋萎縮症

ノバルティス2019年 ５月

約１億7,000万円

Hemgenix

血友病 B

CSL ベーリング

2022年11月

日本未承認

Elevidys

デュシェンヌ型筋ジストロフィー

ロッシュ

2023年 ６月

日本未承認

Roctavian

血友病 A

バイオマリン

2023年 ６月

日本未承認

Beqvez

血友病 B

ファイザー

2024年 ４月

日本未承認

表１

AAV ベクター遺伝子治療製剤―― そうした薬は日本でも、承認されて使えるのですか。

―― なぜ、欧米で遺伝子治療薬が次々と開発されているのですか。

ゾルゲンスマは2020年に日本でも製造販売が承欧米、とくに米国ですが、遺伝子治療薬の土台と認されて使えるようになりました。ただし、１回のなるウイルスベクターに関する基礎研究の積み重ね

投与費用は１億7,000万円ときわめて高額です。ロがあるからです。ウイルスベクターという基礎研究

クタビアンやヘムジェニックスなどは、まだ日本で成果があって、初めて遺伝子治療が可能になります。

承認されていませんが、欧米では邦貨に換算して4

近年の遺伝子治療薬の相次ぐ承認は、ウイルスベク〜５億円とさらに高額となっています。

ターに関する長年の基礎研究成果が花開いた結果と
言えます。

4

日本での薬価Interview

Point

1

▶ウイルスベクターで任意の遺伝子を、狙った細胞に運ぶ▶ウイルスベクターは生命科学の基礎研究、疾患のメカニズム解明、
ワク

チン、難病に対する遺伝子治療など、さまざまな用途で用いられている―― 基本的なことを伺います。脳科学辞典で、先生は、ウイルスの増殖や複製を担う部分 (REP, CAP )が執筆された「ウイルスベクター」のなかに、「遺がありますが、これを取り除いてプロモーターと任伝子操作により、複製および増殖能を欠損させ意の遺伝子を挿入したものが AAV ベクターです ( 図たウイルスや、複製・増殖能の一部を保持した

１B)。

ウイルスに外来遺伝子を組み込み、効率的に目的の遺伝子を細胞に導入し発現させる能力を利プロモーターとは、治療用遺伝子を ON にするもので、いわばスイッチです。

用したもの」とあります。

AAV ベクターは増殖や複製を担う部分が欠損しベクターとは運び屋という意味で、ウイルスを改ているので、感染しても増えることはできません。

良して作られた、細胞へ任意の遺伝子を運ぶツール

AAV ベクターは細胞に感染後、ゲノム部分が細胞のがウイルスベクターです。1990年代はアデノウイ

核に運ばれて、プロモーターのスイッチがオンになり、

ルス、2000年前後はレトロウイルス、その後、レン導入した遺伝子が転写 ( 翻訳 ) されます ( 図1C)。
ウイルスベクターは生命科学の基礎研究や疾患のチウイルス、さらに2010年以降、AAV 由来のウイル
スベクターが広く使われるようになりました。
AAV は殻に相当するカプシドと内部のウイルスメカニズム解明、ワクチン、難病に対する遺伝子治療など、さまざまな用途で用いられています。

ゲノムからなります ( 図１A)。野生の AAV ゲノムに

REP

CAP

Rep

図１

Cap

AAV ベクターの構造と、細胞への感染から遺伝子発現までを示す模式図5

Interview

1

Point

▶治療薬開発の元となる、優れたウイルスベクター開発とその特許化が重要―― ウイルスベクターを使った遺伝子治療というのがります。欧米では、ウイルスベクターの基礎研究はどういうものですか。また、「新しいウイルスが盛んに行われていますが、日本ではウイルスベク

ベクターの開発」から「遺伝子治療薬の製品化」

ターの基礎研究に携わる研究者も研究費もごくわず

までどういう工程ですすむのですか。

かです。現状の日米の研究レベルを野球で例えると、

ウイルスベクターを使って、治療効果のある遺伝

大リーグと地域の野球チームほどの違いがあります。

子を細胞に届けることで病気を治すのが遺伝子治療です。まずは疾患モデルの培養細胞やマウスを使っ―― そうすると日本発の遺伝子治療薬開発には、そて有効性に関する研究が行われ ( 図２B)、次にサルの元となるウイルスベクターの開発が重要なわなどのヒト以外の霊長類 ( 図２C)、そして患者を対けですね。

象とする臨床治験 ( 図２D) に進み、この一連の過程

その通りです。開発されたウイルスベクターが最で検証されたウイルスベクターが遺伝子治療薬とな

終的な遺伝子治療薬の基本となるわけですから、海ります ( 図２E)。

外で開発されたウイルスベクターを使い、疾患モデ培養細胞やマウスを使った研究 ( 図２B) は大学な

ル動物を使って難病が治ることを証明しても、大元

どのアカデミアやベンチャー企業で、非ヒト霊長類の特許は海外で押さえられているということになりを用いる前臨床試験 ( 図２C) はベンチャー企業やメます。したがって、これまでにない性質のウイルスベ

ガファーマを中心に行われます。重要なことは、こ

クターをわが国で開発し、特許を取っていくことがの一連の遺伝子治療研究は、大元となるウイルスベ

重要です。これをミッションとするのが群馬大学のクターの開発無くしてありえないということです。

ウイルスベクター開発研究センターです。開発した

優れた性質をもつウイルスベクターが開発されると、ウイルスベクターは国内の研究機関、企業にいち早それを使った遺伝子治療研究が加速し、ゾルゲンス

く供給することで、わが国の遺伝子治療研究を強力

マのような難病に対する遺伝子治療薬の誕生につなにバックアップすることを目指しています。

E

図２

6

新規 AAV ベクター開発から遺伝子治療薬製品化までのプロセス

開発力
日本

１

未来先端研究機構

ウイルスベクター開発研究センター

ウイルスベクターに特化は日本初❖ 20年以上前から研究推進 ❖❖ 他の研究機関から製作を受託 ❖群馬大学のウイルスベクター開発研究センターは同センターはわが国最大の「ウイルスベクターコア」

2019年10月、未来先端研究機構に設置されました。

に発展してきました。ウイルスベクターコアとは、ウウイルスベクターは遺伝子治療だけでなく生命科学

イルスベクターを使用したい他の大学・研究機関ののあらゆる分野の研究で重要なツールになっており、研究室からウイルスベクター作製を受託し、平行し様々な分野で使用できる先端的ウイルスベクターをて新規のウイルスベクターの開発を行う研究施設です。

開発することが目的です。ウイルスベクター開発に特

近年、細胞内の信号伝達を薬剤や光で活性化した化した研究機関の設置はわが国で初めてです。

り、可視化したりする最先端技術の開発が進んでい現在、３名の常勤技術員が毎週６バッチの高力価アます。またゲノム編集やエピゲノム編集の進展にも目デノ随伴ウイルス（Adeno-associated virus; AAV）
ベ

覚ましいものがあります。世界中で開発が進む最先クターを作成しています。

端技術をウイルスベクターに組み入れて使用するこ

同センター長で大学院医学系研究科の平井宏和教とで、世界をリードする優れた研究が可能になります。

授のグループは、20年以上前からウイルスベクター

ウイルスベクターコアでは、これら最先端技術を可能を用いた遺伝子治療研究を行い、多くの成果を発表にする DNA 断片の提供を受けてウイルスベクターをしてきました。この間、同グループの研究はレンチウ作製し、研究者が使った結果のフィードバックを受

イルスベクターから AAV ベクターに変わり、細胞種

けてさらに新しいベクターの開発につなげています。

特異的発現ベクターを開発し、血液脳関門透過型のウイルスベクターのなかでも特に AAV ベクターはベクターの開発を進め、さらにゲノム編集も取り入れ

この10年余りで急速な発展を遂げています。図１は、て研究を発展させてきました。

平井教授のグループがこれまで他の大学・研究機関に配布してきた AAV ベクターの件数の推移です（「革2015年 1 - 3月
2015年 4 - 6月
2015年 7 - 9月
2015年10 -12月
2016年 1 - 3月
2016年 4 - 6月
2016年 7 - 9月
2016年10 -12月
2017年 1 - 3月
2017年 4 - 6月
2017年 7 - 9月
2017年10 -12月
2018年 1 - 3月
2018年 4 - 6月
2018年 7 - 9月
2018年10 -12月
2019年 1 - 3月
2019年 4 - 6月
2019年 7 - 9月
2019年10 -12月
2020年 1 - 3月
2020年 4 - 6月
2020年 7 - 9月
2020年10 -12月
2021年 1 - 3月
2021年 4 - 6月
2021年 7 - 9月
2021年10 -12月
2022年 1 - 3月
2022年 4 - 6月
2022年 7 - 9月
2022年10 -12月
2023年 1 - 3月
2023年 4 - 6月
2023年 7 - 9月
2023年10 -12月
2024年 1 - 3月
0

新脳ウイルスベクターコア」（後述）の実績も含む）。
参考2018年10月 革新脳ウイルスベクターコア発足
2019年10月 未来先端機構 ウイルスベクター開発研究センター発足❖ マーモセット飼育繁殖施設も強み ❖一方、霊長類のマートセットを利用した研究環境も本学の強みの一つです。ウイルスベクター開発研究センターでは３名のマーモセット専属技術員が、生物資源センターにおいて80頭以上のコモンマーモセッ
トの飼育繁殖を行っており、開発した AAV ベクターの感染特性の評価や新規カプシドのスクリーニングに使用しています
（図２）
。

10

20

30

40

50

図１ 平井グループの AAV ベクター配付件数の推移

60

70件

図２

7

開発力
日本

１

国のウイルスベクター作製受託事業

配布件数シェア50％超 日本の脳研究に貢献
平井宏和教授は国の脳研究プロジェクトに長年参ルスベクターを開発し、わが国の脳研究者に供給する

画してきました。2018年半ばからは同プロジェクト

ことで、脳神経科学研究の発展に大きく貢献しました。

のなかで推進された官製の「ウイルスベクターコア」

特に、さまざまな脳の難病の遺伝子治療にウイルスベの中心的な研究者として活躍しました。

クターが使用できる可能性が出てきたことは「予期しウイルスベクターコアは７ページで述べたように、
ウイルスベクターを研究で使用したい他の研究機関研究室から作製を受託し、平行して新規の革新的ウ
イルスベクターを開発する研究機関のことです。

ていなかった成果」だと平井教授は言います（本特集
16ページ参照）。
平井教授をはじめ４人の研究室が、革新脳プロジェ
クトの終了までの５年半で作製し配布してきたウイ

ウイルスベクターコアが求められているのは、ウイ

ルスベクターは合わせて約1,600件に上り、このうちルスベクターの技術が急速に進んでいるため、個々半分以上の873件を群馬大学が供給しました ( 図３)。

の研究室が独自の研究テーマを進めながらウイルス
ベクターの進歩についていく、あるいは最先端のウイ❖ 供給したウイルスベクターは多岐に渡る ❖ルスベクターを開発していくのは容易でないからです。

「革新脳ウイルスベクターコア」が供給したウイル❖ ４大学で「革新脳ウイルスベクターコア」❖
順に説明します。平井教授が関わってきた脳研究

スベクターは AAV ベクターを中心に、逆光性レンチ
ウイルスベクター、シンドビスウイルスベクター、狂犬病ウイルスベクターなど多岐に渡っています( 表１)。

プロジェクトは「革新的技術による脳機能ネットワー
クの全容解明」で、通称は「革新脳」です。実施機関は
国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）。霊年度

長類（マーモセット）の高次脳機能を担う神経回路の

平井 G

36

155

131

167

188

196

873

全容をニューロンレベルで解明することにより、ヒト

小林 G

5

18

48

81

86

104

342

日置 G

15

14

42

56

71

82

280

高田 G

0

0

0

3

42

59

104

合計件数

56

187

221

307

387

441 1599の精神・神経疾患の克服や情報処理技術の高度化に貢献することを目的に、2014年度から10年計画で開始

2018 2019 2020 2021 2022 2023 全期間された大型国家プロジェクトです (2024年3月に終了 )。
この研究の成果が評価され、2018年10月に、革新
脳プロジェクトの中でウイルスベクターの開発に携

500
（件）
400

研究室で、AMED の支援を得て「革新脳ウイルスベク

配
布 300
件
数

ターコア」が作られました（2021年度末から京都大学

200

わる群馬大学、福島県立医科大学、順天堂大学の３

京都大
（高田G）
順天堂大
（日置 G）
福島県医（小林 G）
群馬大（平井 G）が加わりました）。
「官」の資金で実施したわが国初の「ウイルスベクターコア」事業でした。

100❖ さまざまな脳の難病に使用できる可能性 ❖革新脳ウイルスベクターコアでは、さまざまなウイ

8

0
図３

2018

2019

2020

2021

2022

2023年

各年度の配布実績件数（配布依頼件数ベースでの集計）供給したウイルスベクターの用途では「蛍光」が❖ 配布先は東大、理研、名古屋大など57機関 ❖409件で最も多く、以下、「イメージング」253件、配布先は東京大学が293件と最も多く、群馬大学、「Cre,Flp」145件、「オプトジェネティクス」126件、理化学研究所、名古屋大学、京都大学 ( 以上、各100「DREADD」90件、「ゲノム編集」63件と続く。

件以上配布 ) と続きます ( 表２)。北海道 ( 北海道大学 )このようにわが国の脳研究の発展に平井教授らのから沖縄 ( 琉球大学と沖縄科学技術大学院大学 ) まで

ウイルスベクター開発力は欠かせないものになって

全国57機関に上ります。海外の日本人研究者から要います。

望があった８機関にも配布しました
（表２）
。

配布先

東京大学

件数
293

群馬大学
理化学研究所

136
132

名古屋大学

86
83

AAV2/8AAV2/5

ウイルス種類組織名

件数

AAV2/9PHP.eB

486
322

AAV2/1
AAV-DJ

209
91

AAV2/2AAV2-retro

組織名

件数

国立循環器病研究センター
川崎医科大学76123

大阪市立大学
藤田医科大学

6
5

京都大学
順天堂大学

114
78

UCSF
長浜バイオ大学

5
3

61
35

大阪大学
生理学研究所

66
53

北海道大学
同志社大学

3
3

CAP-B10
AAV2/634
20

University of Copenhagen

50

3
3

19
17

37
33

岐阜大学
金沢医科大学AAV-F
レンチ ( 逆行性 HiRet)

国立精神・神経医療研究センター
神戸大学

2

熊本大学

30

金沢大学
National University of Singapore

AAV2.1
PHP.S

16
12

姫路獨協大学24

国立成育医療研究センター

2
2
2

9
8

20
19

鹿児島大学

レンチ ( 順行性 VSVG)
PHP.B

東北大学
東京医科歯科大学

6
6

17
15

2
2

AAV2-BR1N
シンドビスウイルス防衛医科大学校
岡山大学

日本大学
Stanford University

3
3

15
14

2
1

レンチ ( 逆行性 NeuRet)
AAV-MG1.2

横浜市立大学東京慈恵会医科大学

筑波大学
埼玉県立大学

1
1

2
1

14
13

Emory University
Washington University

HiRet
CPP.16

琉球大学
山梨大学

1
1

1
1

13
12

東京理科大学
国立遺伝学研究所

AAV9.2B
PHP.N

東京女子医科大学
神奈川工科大学
新潟大学

11

東海大学
創価大学

1
1

AAV2/rh10
AAV2m

1
1

University of Western Ontario

11

富山大学

1

AAV2-BR1
BI30

1
1

福井大学
沖縄科学技術大学院大学

1110

Neurociencias HM CINAC Barcelona
合計

NeuRet1

自治医科大学関西医科大学10
10

量子科学技術研究開発機構
広島大学

10
9

生命創成探究センター
慶應義塾大学99

九州大学
University of Manitoba

99

東京都医学総合研究所
東京薬科大学8
8

University of California, Irvine
名古屋市立大学

7
7

合計
表１

1,536
革新脳ウイルスベクターコアで配布したウイルスベクターの種類

表２

1
1,536

革新脳ウイルスベクターコアにおけるウイルスベクター配布先

9

開発力
日本

１

トップジャーナルに多くの論文掲載
創薬の基本＝特許も相次いで出願「革新脳ウイルスベクターコア」のなかで群馬大学文です。

が配布したアデノ随伴ウイルス（AAV）ベクターを用特許も出願しています。遺伝子治療薬開発においいて、nature、nature biomedical engineering、natureて欧米諸国と最前線で競うことを目標とするなら、こneuroscience、Neuron などトップジャーナルに数多れまでにない性質のウイルスベクターをわが国で開くの論文が掲載されました ( 図４)。平井教授のグルー発し、特許を取っていくことが重要です。これをミップが配布したAAVを使った論文は合計で58報に上り、ションとするのが群馬大学のウイルスベクター開発

このうち23報は平井教授が責任著者のオリジナル論

研究センターです。

図４

平井 G（群馬大学）が供給した AAV ベクターを用いた論文

特許権等知的財産権① ●出願番号 : PCT ／ JP2021／006921
出願日 ： 2021年２月24日
発明の名称 : ミクログリア選択的遺伝子発現ベクター
発明者 ： 平井宏和 , 岡田如弘
特許出願人 : 国立大学法人群馬大学② ●出願番号 : JST 海外特許出願支援制度採択：PCT ／JP2023／017785
出願日 : 2023年５月11日
発明の名称 : 抑制性ニューロン特異的プロモーター
発明者 : 平井宏和 , 今野 歩 , 松﨑泰教 , 深井悠貴
特許出願人 : 国立大学法人群馬大学③ ●出願番号 ： 特願2024-013394
出願日 ： 令和６年１月31日
発明の名称 : 改良型ミクログリア標的 AAV ベクター
発明者 : 平井宏和 , 今野 歩 , 青木 遼
特許出願人 : 国立大学法人群馬大学

10［遺伝子導入実験ガイド］
革新脳ウイルスベクターコアの平井、日置、小林の３教授が編集した「ウイルスベクターによる遺伝子導入実験ガイド」
が2020年11月に羊土社から出版されました。
現在、小林、平井、日置の３教授が編集するレンチウイルス
ベクターの実験書を Springer から出版する準備が進んでいます。
●実験医学別冊 決定版 ウイルスベ
クターによる遺伝子導入実験ガイ
ド. 2020年11月02日発行
ISBN 978-4-7581-2247-4.
平井宏和，
日置寛之，
小林和人／編表紙▶

Interview

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遺伝子治療薬開発

欧米勢への巻き返し策
今なら間に合う決 意
難病に対する新規の遺伝子治療製剤をわが国から生み出すには、遺伝子治療の研究と並行して、あるいは先んじてウイルスベクターの開発研究が不可欠です。新規のウイルスベクター開発と特許出願が増えてくると、必然的にアカデミアや製薬企業からの遺伝子治療研究への参入が進むからです。
欧米とは違った切り口で、わが国が独自のウイル
スベクターツール開発を切り開く余地は十分に残されています。
どう頑張っても追いつけないほど差が開く前に、独創的な目標設定で欧米を上回る成果を出したいと思っています。

未来先端研究機構ウイルスベクター開発研究センター長
大学院医学系研究科脳神経再生医学分野 教授

平井 宏和

ひらい ひろかず

ウイルスベクター開発研究が不可欠―― 前半のインタビュー（２〜６ページ）において、る一つの例として、米国遺伝子細胞治療学会の

欧米で難病の遺伝子治療薬が相次いで開発、承会員が約6,300人なのに対し、日本遺伝子細胞

認されていること、その背景に長年の地道な基礎治療学会の会員がようやく300人を超えた程度研究があること、さらに、近年、遺伝子治療分野であることに衝撃をうけました。遺伝子治療のに研究者、企業が続々と参入していることなど

主要な方法の一つがウイルスベクターを使ったを紹介していただきました。わが国が出遅れてい遺伝子導入法ですが、わが国でウイルスベクター

11Interview

2

開発に取り組む研究者の数が欧米に比べて圧倒

からスピンアウトしたベンチャーが立ち上がります。

的に少ないことを考えると、すそ野を広くするこ

たとえば AAV のカプシド開発に特化するアメリカのとも重要だと思いますが…。

ベンチャーとしては、Voyager Therapeutics、Dyno

全くその通りだと思います。アメリカの遺伝子細胞

Therapeutics、Capsida Therapeutics などがあり、治療学会の大会では、ウイルスベクターの開発に関す

今年の学会でも先端的な成果をこれでもかというくる発表があふれるようにあります。そしてその数は年々

らいに発表していました。これらの中から近い将来、増えています。

革新的な遺伝子治療製剤が生まれるのは間違いない

アカデミアでウイルスベクター開発が進むと、そこと思います。

ウイルスベクター開発に特化した支援強化を！
―― 欧米に追い付き、最前線で競うためには何が必

そのため、ウイルスベクター開発に特化した支援強要ですか。わが国における創薬イノベーション実化が望まれます。幸いなことに、先ほど上げたアメ現の策はありますか。

リカのベンチャー企業を含めて、欧米の研究チーム

難病に対する新規の遺伝子治療製剤をわが国からの多くは同様の「流行の」研究テーマで競っています。

生み出すには、遺伝子治療の研究と並行して、あるい

そこで、欧米とは違った切り口で、わが国が独自のは先んじてウイルスベクターの開発研究が不可欠です。

ウイルスベクターツール開発を切り開く余地は十分に新規のウイルスベクター開発と特許出願が増えてく残されています。ただしそれほど時間があるわけでは

ると、必然的にアカデミアや製薬企業からの遺伝子ありません。どう頑張っても追いつけないほど差が開治療研究への参入が進むからです。

く前に、欧米とは違う角度から独創的な目標設定で欧【平井教授の研究の歩み】特定の細胞群だけに、外から遺伝子を届けて働かせる
静脈注射１回で脳の難病が治癒！ 平井宏和教授はこうした夢のような治療法の開発に挑戦している。研究テーマは、① 脳内の狙った細胞種に効率よく遺伝子を運び、その細胞種だけで導入遺伝子を働かせるウイルスベクターの開発、②ウイルスベクターを用いた脳の難病に対する遺伝子治療法の開発―の２つである。
平井教授の研究の大きな成果は、アデノ随伴ウイルス（AAV）
ベクターを使って霊長類 ( マーモセット ) 脳内のニューロン、
アストロサイト、オリゴデンドロサイトなど特定の細胞群だけに、外から遺伝子を届けて働かせることができるようにしたこと。この技術で脳の難病を治療できることを証明するのが次の課題である。血管内腔と脳の間にあるバリア（血液脳関門）を透過する AAV ベク
タ ー の 開発 も 進 め て い る。
霊長類の血液脳関門を通り抜け、脳内で狙った細胞に優先的に感染し、目的とする種類の細胞だけで導入遺伝子が働く AAV ベクターの開発が完成すれば、世界中のさまざまな基礎・臨床研究が大きく加速する、という。

12

Interview
米を上回る成果を出したいと思っています。

2のラボに所属しました。伊藤先生は小脳研究の世界的権威で、私は小脳が制御する運動学習の分子メカ―― 脳の研究をはじめたきっかけは何ですか？

ニズムを明らかにする研究を開始しました。この過程

私はもともと臨床医で、難病の治療法研究を行いで、プルキンエ細胞という小脳の大型のニューロンにたくて内科学系大学院に進みました。しかし大学院の遺伝子導入したいと考え、当時の理研で使える様々

生活は研修医の頃と変わらず、空いた時間に研究すな方法を試しましたが、うまく行きませんでした。

るというスタイルでした。難病の根本的な治療法の2001年に米国テネシー州メンフィスのセントジュー

開発研究に専念したいという思いが次第に強くなり、ド小児研究病院に留学し、ここで後に遺伝子治療の父

博士課程２年目から神経生理学講座へ移動し、電気と呼ばれる Arthur W. Nienhuis 先生が、レンチウイ

生理学を使って脳の研究をはじめました。

ルスベクターを血液疾患の遺伝子治療研究に使って1994年に博士号を取得後、ドイツ・フランクフルト

いるのを知りました。また、私の所属していた発達神のマックスプランク脳研究所に留学し、ここではじめ

経生物学部門の部長であったJames I Morgan 先生は、て細胞へ遺伝子導入する技術があるのを知りました。

プルキンエ細胞だけで働く L7プロモーターを発見しリン酸カルシウムとプラスミド DNA を混ぜて細胞にていました。そこで2003年に米国から科学技術振興

ふりかけたり、アフリカツメガエルの卵にガラス針で機構（JST）の「さきがけ」研究者として帰国し、金沢

mRNA を注入したりと、当時は物理化学的な遺伝子大学でレンチウイルスベクターとプルキンエ細胞特導入でしたが、将来の大きな可能性を感じました。

異的 L7プロモーターを組み合わせて、プルキンエ細胞だけに遺伝子発現させる研究、その技術をプルキン―― ウイルスベクターの研究はどういった経緯で始められたのですか。

エ細胞が変性する脊髄小脳失調症の遺伝子治療に応用する研究を開始しました。

ドイツから帰国して理化学研究所の伊藤正男先生

A AVは様々な脳疾患の治療に使える可能性―― AAV ベクターはいつから使われているのですか。

ウイルスの中でも最小クラスの AAV ベクターを2008

改良を重ね、L7プロモーターを搭載したレンチウイ

年ごろから使用するようになりました。AAV ベクター

ルスベクターで、マウスのプルキンエ細胞だけに極めを小型の新世界ザルであるマーモセットの脳脊髄液内て効率的に遺伝子発現できるようになりました。そこに投与すると、小脳から大脳皮質にかけて広い脳領域

でヒトへの臨床応用を考えて、マウスよりはるかに大で遺伝子発現が観察できました。AAV を使うと小脳に型のマカクザルで実験を2007年ごろに行いました。

限らず、様々な脳疾患の治療に使える可能性が出てき

小脳変性症で治療効果を得るには小脳の広い領域のプました。

ルキンエ細胞に遺伝子発現させる必要があります。
しかし、マカクザルの小脳に注入したレンチウイル
スは脳実質内で広がらず、遺伝子発現は小脳の一部―― 今後、遺伝子治療の対象となり得る脳の難病にはどのようなものがありますか。

に留まっていました。この結果を見て、マカクザルよ神経変性疾患、難治性てんかん、自閉症、統合失調りさらに大きな小脳をもつヒト ( 脊髄小脳失調症患者 )症などがあります。神経変性疾患にはアルツハイマーの遺伝子治療には使えないと考えました。

型認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脊そこでウイルス径がレンチウイルスの５分の１で、

髄小脳変性症などが含まれます。いずれも根本的な治13

Interview

2療法が見つかっていません。

そこで、疾患の発症、病態に関与する細胞種に外から治療効果のある遺伝子を導入して、変化した細―― これらの難病が発症する原因はわかっているのですか。

胞の状態を元に戻すことで病気を治療できる可能性があります ( 表１)。

例えばアルツハイマー型認知症ではβアミロイドの蓄積など、毒性のあるタンパク質が加齢とともに―― それで脳の特定の細胞種に外から遺伝子を導入

少しずつ溜まってくること、それにより細胞死へと至し働かせるという研究につながるのですね。研ることが原因であると言われています。

究のポイントはどういったところですか。

疾患ごとに傷害を受ける部位や細胞の種類が異な

まず、狙った細胞種 ( 標的細胞種 ) によく感染するります。たとえば、アルツハイマー型認知症では大脳カプシド (AAV の殻 ) を使うことです。よく研究され皮質や海馬のニューロン、筋萎縮性側索硬化症ではている野生の AAV は13種類ありますが、それぞれ感脊髄の運動ニューロン、てんかんや自閉症では ( 脳の染しやすい組織や細胞種が異なります。標的細胞種

興奮を抑える ) 抑制性ニューロンなどです。アルツハに感染しやすいカプシドを選ぶか、自分で変異を導イマー病では、不良品タンパク質を取り込んで分解入して作る必要があります。我々もカプシド開発はするミクログリアの性質が変化し、βアミロイドを行なっていますが、カプシドだけで感染する細胞種を貪食しなくなるだけでなく、有害因子も放出して病限定するのは困難です。

状を進めることもわかっています。てんかんでは抑制

そこで次に重要なのがゲノムに組み込むプロモーター

性ニューロンの働きが相対的に落ちて、脳が過剰興です。プロモーターの働きで導入遺伝子が転写され、奮の状態になることで発作が起きます。

機能するようになります ( 図１B)。標的細胞種だけで働くプロモーター ( 細胞種特異的プロモーター ) があ

アルツハイマー型認知症 ミクログリア

れば、AAV が標的細胞種以外に感染しても導入遺伝子

パーキンソン病

ミクログリア

脳卒中

ミクログリア・アストロサイト

多系統萎縮症

オリゴデンドロサイト

脊髓小脳変性症

プルキンエ細胞も最小クラスであるため、ゲノムは4.7kb 以下という

てんかん

抑制性ニューロン

制限があり、あまり大きなプロモーターは搭載できま

自閉症

抑制性ニューロン

せん ( 図１B)。弱いプロモーターだと、導入遺伝子も

表１ 脳疾患の発症・進行に関与し、治療の鍵となり得る細胞種は働きません ( 図１C)。ここで問題になるのが、プロモーターの大きさと強さです。AAV はウイルスの中で十分に機能しません。
しかし、一般的に細胞種特異的 プ ロ
モーターは非常に長く、プロモーター活
性も弱いことが知られており、これを改良して短く、強い細胞種特異的プロモーターを作り出すことが課題となります。

図１

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AAV ベクターを使って、狙った細胞種だけに遺伝子を発現させる方法

Interview

2

将来はアルツハイマー型認知症治療へ
研究成果▶ 抑制性ニューロン特異的プロモーターを発明▶ てんかん、自閉症、統合失調症の治療を目指す―― ウイルスベクターを用いた研究の成果、論文などについてお聞きします。
私たちの研究室ではAAVに搭載可能
で、アストロサイト、小脳プルキンエ細胞、ミクログリアで働く細胞種特異的プロモーターを開発してきました(図２)。2021年には抑制性ニューロン特異的GAD65プロモーターを報告しました。
ただし、これは2.5kb と大きく、またプ
ロモーター活性も弱いものでした。

図２

AAV ベクターで使える細胞種特異的プロモーターの開発

図３

c mGAD67 プロモーター

図４

てんかんが起こるメカニズム

私たちは最近、従来のプロモーターの６分の１以下のサイズで、プロモー
ター活性も強い抑制性ニューロン特異的 cmGAD67プロモーターを開発しました ( 図３)。
抑制性ニューロンの異常はてんかん、
自閉症、統合失調症の原因となります
が、私たちは、今回の発明を難治性てんかんの治療に使うことを考えています。てんかんの患者は日本に100万人程度いますが、そのうちの30万人以上
は薬で発作を抑えきれていません。てんかん発作は抑制性ニューロンの機能が相対的に弱まり、興奮が過剰になる
ことで起こります ( 図４)。
そ こ で 今回 の 発明 で あ る 抑制性
ニューロン特異的プロモーターを利用し、抑制性ニューロンの機能を強める
AAV ベクターをてんかんモデルマウスに静脈投与したところ、てんかんの症

15Interview

2状を顕著に抑えることに成功しました。現在、この遺うまく行けば、次に自閉症や統合失調症、さらに開発

伝子治療法が霊長類のマーモセットでも有効である済みのミクログリア特異的 AAV を使ってアルツハイ

ことを証明する実験を行なっています。てんかんでマー型認知症の治療などへ進めたいと考えています。

AMED 革新脳で日本の研究に貢献
国の脳プロジェクト／ウイルスベクターコアの大きな成果▶ ベクター開発通じ研究対象が脳全体に拡大▶ アルツハイマー病、難治性てんかん遺伝子治療法開発も視野に―― 先生はウイルスベクターに関する研究では JST

ルスベクターを使って、革新脳から nature、nature「さきがけ」の後、様々な外部研究資金を受けて

neuroscience、nature biomedical engineering、います。助成額5,000万円以上の大型のものでNeuron など超一流ジャーナルに多くの論文が採択さは、JST「SORST」、科学研究費補助金・若手研究れました。共同研究も広がり、58報の論文が出版され（Ｓ）、内閣府「最先端・次世代研究開発支援プロました。

グラム NEXT」、日本医療研究開発機構（AMED）

以前は私の研究は小脳にとどまっていましたが、さ「国家課題対応型研究開発推進事業−革新的技術

まざまな AAV ベクターの開発を通じて、研究対象がによる脳機能ネットワークの全容解明プロジェ

脳全体に広がり、アルツハイマー病や難治性てんかん

クト
（革新脳）
」があります。AMED の「革新脳」プなど患者数の多い疾患をターゲットとする遺伝子治

ロジェクトでは、2014 〜16年に支援を受けた療法の開発も視野に入るようになりました。

のに続き、2017年から「アデノ随伴ウイルスベ
クターを用いた生体マーモセット中枢神経系の細胞種特異的遺伝子ノックダウン／ノックアウ―― 脳機能ネットワーク全容解明プロジェクトのな
かで、先生の研究の意義は？

ト法の開発」という課題に取り組んできました。

最先端のウイルスベクターツールを日本の多くのそして2018年からはこの革新脳のプログラム遂

神経科学研究者に届けたこと、それによりわが国の脳行のなかで、「革新脳ウイルスベクターコア」の資

神経科学研究の発展に研究ツールの面から大きく貢金も獲得されています。

献できたことです。さらに開発したウイルスベクター

言い換えると、世界トップレベルの先生ご自身が、生命科学研究に留まらず、さまざまな脳の難病にの研究を進めながら、一方で、他の大学・研究機

対する遺伝子治療ベクターとして使用できる可能性

関からウイルスベクター開発を受託されてわが国が出て来たことは、予期していなかった成果だと思っの脳神経科学研究に貢献されました。革新脳ウイています。

ルスベクターコアに携わって先生の研究は変わりましたか。

日本のアカデミアには遺伝子治療用のAAVベクターの開発を専門とする研究者がほとんどいないため、AAV ベクターが脳科学研究において、インパクト

日本の遺伝子治療を支えるしっかりした土台はありある成果を生み出す強力なツールであることを改めませんでした。AMED 革新脳の研究を通して、少して実感しました。群馬大学の平井研が供給したウイですが土台作りに貢献できたと思います。

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■ お問合せ先研究・産学連携推進機構
産学連携ワンストップサービスオフィス
TEL：0277−30−1105（受付時間

9：00 〜 16：00）

E-mail：onestop@ml.gunma-u.ac.jp

SUIGEN Vol.９
発行

群馬大学研究・産学連携推進機構

制

作

研究・産学連携推進機構、研究推進部

企画・構成

登坂和洋

表紙制作連携

総務部総務課

写 真 撮 影吉野慎一（研究推進部）

印

刷

上武印刷株式会社

日

2024年７月31日

発行

Copyright ©2024
Organization to Promote Research and University-industry Collaboration,Gunma University Printed in Japan
本書の収録内容の無断転載、複写、引用等を禁じます。

「知」の水源でありたい
日本一の流域面積を有する利根川の源は、群馬県北部にある三国山脈の１つ、大水上山です。この山岳地帯から県のほぼ中央を通って関東平野に流れています。生活、産業用の水供給に限りません。上流にある森林には多様な小さな生き物がいます。洪水を防いだり、水を蓄えた
りするダムのような役割も果たしています。そして何よりも豊かな森林がつくり出す水が、海の魚介を育てます。
群馬大学は知の水源でありたいと思っています。森林―河川―海が循環しているように、研究・教育―地域・産業連携―社会貢献（社会的課題の解決、イノベ―ションの創出）を循環させていきます。

(１〜９号 ) 掲載サイト
日本語版
https://research.opric.gunma-u.ac.jp/public/suigen/

英語版

English ver.

https://research.opric.gunma-u.ac.jp/suigen/

群馬大学
GUNMA UNIVERSITY