信州医誌，67⑶：209～215，2019

腹腔鏡下リスク低減卵管卵巣摘出術により両側卵管采に漿液性卵管上皮内病変が発見された遺伝性乳癌卵巣癌症候群の１例
鹿 島 大 靖1）＊
竹 内 穂 高1）
菊 地 範 彦1）
家里明日美4）

岡賢 二1）
井 田 耕 一1）
宮本強1）
伊 藤 研 一4）品川真奈花1）
樋口正太郎1）
橘涼 太2）
浅 香 志 穂5）

山中桜1）
山田靖1）
福 嶋 義 光3）
上原剛5）

小 野 元 紀1）
小 原 久 典1）
古 庄 知 己3）
塩 沢 丹 里1）

1） 信州大学医学部産科婦人科学教室
2） 飯田市立病院産婦人科
3） 信州大学医学部附属病院遺伝子医療研究センター
4） 信州大学医学部外科学第二教室乳腺内分泌・呼吸器外科部門
5） 信州大学医学部病態解析診断学教室

A Case of Hereditary Breast and Ovarian Cancer Syndrome
with Serous Tubal Intraepithelial Lesions in Bilateral Fimbriae Resectedby Laparoscopic Risk-reducing Salpingo-oophorectomy
Hiroyasu Kashima1）, Kenji Oka1）, Manaka Shinagawa1）, Sakura Yamanaka1）, Motoki Ono1）
Hodaka Takeuchi1）, Koichi Ida1）, Shotaro Higuchi1）, Yasushi Yamada1）, Hisanori Kobara1）
Norihiko Kikuchi1）, Tsutomu Miyamoto1）, Ryota Tachibana2）, Yoshimitsu Fukushima3）, Tomoki Kosho3）
Asumi Iesato4）, Ken-ichi Ito4）, Shiho Asaka5）, Takeshi Uehara5） and Tanri Shiozawa1）
1）Department of Obstetrics and Gynecology, Shinshu University School of Medicine2）Department of Obstetrics and Gynecology, Iida Municipal Hospital3）Center of Medical Genetics, Shinshu University Hospital4）Division of Breast, Endocrine and Respiratory Surgery, Department of Surgery (II),Shinshu University School of Medicine5）Department of Laboratory Medicine, Shinshu University School of Medicine
A 42-year-old woman, gravida 1 para 1, was referred to our hospital on suspicion of hereditary breast andovarian cancer syndrome (HBOC) due to her medical and family history. Genetic testing revealed a germline BRCA1mutation. She was diagnosed with HBOC, and decided to undergo risk-reducing salpingo-oophorectomy (RRSO).
There was no abnormal macroscopic finding in the pelvis and abdomen, and laparoscopic RRSO (LRRSO) wasperformed uneventfully. Pathological examination revealed mildly atypical epithelium with high p53 and low Ki67 expression in fimbriae of the bilateral fallopian tubes and a diagnosis of serous tubal intraepithelial lesion (STIL).
Serous tubal intraepithelial carcinoma (STIC) is considered to be a premalignant lesion of ovarian serouscarcinoma. In the present case, we found STIL, which is presumed to be a precursor lesion of STIC, in bilateralfimbrial epithelia of the fallopian tubes resected by LRRSO. Therefore, LRRSO is considered to be an effective
prophylactic treatment for HBOC patients. Shinshu Med J 67 : 209―215, 2019
(Received for publication January 30, 2019 ; accepted in revised form February 7, 2019)
Key words : hereditary breast and ovarian cancer syndrome, risk-reducing salpingo-oophorectomy,
serous carcinoma, serous tubal intraepithelial carcinoma, serous tubal intraepithelial lesion
遺伝性乳癌卵巣癌症候群，リスク低減卵管卵巣摘出術，漿液性癌，漿液性卵管上皮内癌，漿液性卵管上皮内病変＊

別刷請求先：鹿島大靖
松本市旭３-１-１〒390-8621

信州大学医学部産科婦人科学教室

E-mail : kashima@shinshu-u.ac.jp

No. 3, 2019209

鹿島・岡・品川ら

⼦宮頸部⾼度異形成

図１Ⅰ 緒

家系図

HER2 （ human epidermal growth factor receptor

言type2）陰性であり，術後 FEC（5-Fluorouracil, epi­

遺伝性乳癌卵巣癌症候群（hereditary breast andovarian cancer syndrome : HBOC ） は ， BRCA1 ，BRCA2遺伝子の生殖細胞系列の病的変異に起因する常染色体優性遺伝の易罹患性腫瘍症候群である。BRCA
変異保有者の70歳での累積罹患リスクは，BRCA1変異保有者は乳癌57 ％，卵巣癌40 ％，BRCA2変異保有者
1）

rubicin, cyclophosphamide）療法を６コース施行された。
妊娠歴：１妊１産。
家族歴：母に44歳で右乳癌，45歳で左乳癌，52歳で卵巣癌を認めた（図１）。
現病歴：家族歴と若年での乳癌発症から HBOC がは乳癌49 ％，卵巣癌18 ％とされる 。HBOC 患者に対疑われたため，当院遺伝子医療研究センターで遺伝カする卵巣癌の発症予防を目的としたリスク低減卵管卵ウンセリングが行われたのちに当科へ紹介された。

巣 摘 出 術（ risk-reducing salpingo-oophorectomy :外来診療経過：経腟超音波検査，血清 CA125測定

RRSO）は卵巣癌，卵管癌の発症リスクを79 ％減少さを用いて卵巣癌サーベイランスを施行し，異常所見は2）3）せるのみならず ，全死亡リスクを60 ％減少させ ，そ認められなかった。43歳時に遺伝学的検査によりの有効性が示された予防的治療法である。今回，長BRCA1遺伝子の病的変異「1852delCT」が検出され野県で初めて施行した腹腔鏡下 RRSO（laparoscopicHBOC と診断された。自費診療で RRSO を希望した

RRSO : LRRSO）により両側卵管采に漿液性卵管上皮ため，当院倫理委員会で承認を得たのちに RRSO を内病変（serous tubal intraepithelial lesion : STIL）が予定した。

発見された HBOC の１例を報告し，本邦での HBOC診療の問題点について考察する。
Ⅱ 症例

患者：42歳，女性。

術前検査：超音波検査，MRI 検査および CT 検査
では両側付属器，骨盤内，腹腔内に腫瘤や腹水貯留は認められず，血清 CA125 6.0 U/ml と上昇は認められなかった。
入院後経過：RRSO は腹腔鏡下手術で行った。両側主訴：HBOC の疑い，卵巣癌サーベイランス希望。

卵巣・卵管に異常所見は認められず，周囲臓器や骨盤既往歴：41歳時に左乳癌と診断され，左乳房全摘術，腹膜との癒着は認められなかった。子宮，膀胱子宮窩，センチネルリンパ節生検および乳房再建術が行われた。

ダグラス窩，骨盤腹膜，両側傍結腸溝，大網，肝表面，

病理診断は浸潤性乳管癌（硬癌），pT1 pN0 M0，エ

横隔膜下面に異常所見は認められず，骨盤内から腹腔ストロゲン受容体陰性，プロゲステロン受容体陰性，洗浄細胞診を施行し腫瘍細胞は検出されなかった。付210

信州医誌

l. 67

RRSO で STIL が発見された HBOC

右卵采c

右2 m

切ク

チ子

右斗

図２ LRRSO の際の骨盤漏斗靭帯切断部位
開いたクローチェ鉗子先端の間隔３cm を指標とし，卵巣から２cm 以上中枢側で切断する。

属器の摘出はリガシュアー®（コヴィディエン社）を卵管采上皮の漿液性卵管上皮内癌（serous tubal in­

用い，子宮側は子宮角部近傍で切断し，骨盤漏斗靭帯

traepithelial carcinoma : STIC）がその発生母地であは開いたクローチェ鉗子先端の間隔３cm を指標としるとの説が有力となっている。この仮説では，卵管采て卵巣から２cm 以上離れた位置で切断し（図２），に発生した上皮内癌（STIC）から細胞が脱落し近接切除した付属器はそれぞれ別の EZ パース®（八光メする卵巣表面に生着し，STIC 細胞が増殖し腫瘤を形ディカル社）に収納して腹腔外に搬出した。術後経過成して卵巣高悪性度漿液性癌となる7）。本仮説の背景は良好で２日目に退院した。RRSO での患者の費用負には，卵管癌，卵巣癌，腹膜癌症例の卵管に高頻度に担は約80万円であった。病理検査では SEE-FIM プロ

STIC が発見されること8）9），卵管癌，卵巣癌，腹膜癌

ト コ ー ル（ Protocol of Sectioning and Extensively

症例で発見された STIC には同一の TP53遺伝子変異

Examining the Fimbriated end）に準じ２～３mm 間を認めること8）9），生殖細胞系列の BRCA1/2遺伝子変隔で細断し標本を作製した 4）。HE 標本では両側の卵異を有する女性に対して施行された RRSO で摘出さ管采上皮に細胞の偽重層化した領域を認め，核異型はれた卵管に STIC が認められること10）11），RRSO 術後ごく軽度であり，免疫染色では p53強発現，Ki-67低の病理検査で発見されたオカルト癌の60.5 ％は卵管陽性率（右側1.9 ％， 左側7.1 ％） であることからのみに存在していたこと 12）などが挙げられる。STIC

STIL と診断した（表１，図３）。術後27か月経過しは卵管采に好発し，その病理組織学的特徴は，核の多腹膜癌等の異常は認められていない。

形性，明瞭な核小体，N/C 比の増加や極性の消失をⅢ考察

本邦における上皮性卵巣癌全般の組織別発生頻度は，
漿液性癌36 ％，粘液性癌11 ％，類内膜癌17 ％，明細5）

伴う非線毛細胞の偽重層化，細胞間結合の消失（内腔への脱落），p53過剰発現，Ki-67陽性率の上昇（＞15 ％）である13）。STIC の発生過程はいまだに明らかになっておらず，Crum らは HBOC 患者の卵管に，胞癌24 ％である のに対し，HBOC 患者に発生する卵

形態的には良性の非線毛細胞であるが p53過剰発現，巣癌では漿液性癌が81 ％を占めることが大きな特徴

Ki-67低陽性率を呈する病変を発見し，p53 signature6）である 。卵巣漿液性癌は排卵により障害を受けた卵と名付け STIC の前駆病変の可能性を報告した 14）。

巣表層上皮から発生すると考えられていたが，近年，Kurman らは，卵管上皮細胞が何らかの原因で DNA

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鹿島・岡・品川ら
表１ STIC/STIL の診断アルゴリズム（Vinsvanvathan K ら，Am J Surg Pathol，2011の表を改変）
本症例の所見および診断を下線で示した。
形態（HE 染色）p53発現

Ki-67陽性率

診断

明らかに STIC である場合

陽性陽性
陰性陰性高低高低STIC
STIL
STIL
STIL

STIC が疑われる場合

陽性高STICSTIC が疑われない場合

陽性陰性陰性陽性陽性
陰性陰性低高低高低高低STIL
STIL
正常/反応性変化
STIL
p53 signature
正常/反応性変化
正常/反応性変化

ACFE
図３ 両側卵管采の病理所見（×100）
左卵管采（Ａ，Ｂ，Ｃ）と右卵管采（Ｄ，Ｅ，Ｆ）の HE 染色（Ａ，Ｄ），p53免疫染色（Ｂ，Ｅ）および Ki-67免疫染色（Ｃ，Ｆ）を示す。両側卵管采に軽度の核異型のある卵管上皮分泌細胞が偽重層化する部位を認め（Ａ，Ｄ拡大図），同部位は p53強発現，Ki-67低陽性率であった。

損傷を受けて p53発現が増加したごく初期の段階から両側卵管采上皮に明らかな STIC を示唆するほどの高STIC になるまでの病変を STIC の前駆病変として度な核異型はないものの非線毛上皮細胞の偽重層化を

15）

STIL と名付けた 。さらに，STIC の診断は形態学認め，p53の過剰発現，Ki-67低陽性率であることか的な評価のみでは診断医間の診断一致率が低いことをら（図３），表中の下線で示した通り STIL と診断し報告し，形態学的評価に p53および Ki-67免疫染色のた。最近の卵巣癌と卵管病変を対象とした全エクソー結果を組み合させた診断アルゴリズム（表１）により，

ム解析では，同一患者由来の卵巣高悪性度漿液性腺癌診断一致率が上昇することを報告した 16）。本症例は，と STIC あるいは STIL，p53 signature の卵管病変に

212

信州医誌

l. 67

RRSO で STIL が発見された HBOC

TP53以外にも共通した遺伝子異常が証明されており，この仮説を裏付ける結果となっている

17）18）。現在まで発生については術前に十分な説明を行うとともに術後のサーベイランスも必要である。に本邦で RRSO により STIL が発見されたとの報告

HBOC は乳癌，卵巣癌等の悪性腫瘍発症に伴う身はない。本症例では，LRRSO により高悪性度漿液性体的負担，癌発症リスクや遺伝性疾患のための精神的癌の前癌病変である STIC のさらに前段階と考えられ負担と，それらに加え保険適応外のため自費診療で行る STIL を摘出できたことから，LRRSO は HBOC 症

う必要のある遺伝カウンセリングや遺伝学的検査，例の卵巣癌に対する予防的手術として有効な治療と考RRSO による経済的負担があり，わが国では HBOCえられた。

は患者負担の非常に大きい疾患であると言わざるを得

HBOC 患者に対する産婦人科での診療は主に卵巣な い 。HBOC 診 療 体 制 の 整 備 と 拡 充 を 図 る た め ，癌サーベイランスと RRSO の２つである。 卵巣癌

2016年８月に一般社団法人日本遺伝性乳癌卵巣癌総合サーベイランスは予後改善効果は十分とは言えないが，診療制度機構（Japanese Organization of Hereditary4）

RRSO 未実施の HBOC 患者では考慮すべきである 。

Breast and Ovarian Cancer : JOHBOC）が設立され

RRSO は HBOC 患者の卵巣癌リスクを確実に低減すた。JOHBOC では，関連診療科の連携および地域医る方法として重要である 2）3）。本邦では「遺伝性乳癌療連携を円滑に行うための施設登録事業が行われてお卵巣癌症候群（HBOC）診療の手引きり，当院も全国21の遺伝性乳癌卵巣癌総合診療基幹施2017年版」においても推奨グレードＢで RRSO の施行が推奨され
19）

設の一つとして，遺伝カウンセリング，遺伝学的検査，ている 。しかし，現在のところ RRSO は保険適応サーベイランスや予防手術が可能な施設に認定された。

外であり自費診療のもと倫理委員会の承認を得て限ら当院では「信州 HBOC ワーキング」設立以降，遺伝れた施設で実施されているのが実情である。LRRSO

カウンセリングを受ける HBOC およびその疑い患者

は下腹部正中切開による付属器摘出術に比べ低侵襲なは増加しており22），多科・多職種との連携を強化，継だけでなく，腹腔内とくに上腹部を広く観察できるこ

続し，長野県の HBOC 診療のさらなる充実を図りたとが，腹膜播種を特徴的な進展経路とする卵巣癌の検いと考える。わが国全体では，患者の負担軽減のため索では大きな利点であると考える。RRSO では子宮側遺伝学的検査や RRSO の早急な保険適応が望まれる。

は卵管起始部を可能な限り子宮角近傍で切断し，骨盤Ⅳ 結漏斗靭帯の切断部位は摘出後の卵巣遺残組織から卵巣語癌が発生するリスクを避けるために視覚的な卵巣と骨LRRSO で両側の卵管采上皮に高悪性度漿液性癌の盤漏斗靭帯の境界より２cm 以上中枢側で切断するこ前癌病変である STIC の前駆病変と考えられる STILととしている。これは，付属器摘出術を施行した症例が発見されたことから，LRRSO は卵巣癌発生前の予の13.8 ％で視覚的な境界より0.2～1.4 cm 中枢側ま防的手術として有用な方法であると考えられた。本邦で骨盤漏斗靭帯内に卵巣組織が存在していたとの報告

では，さらなる HBOC 診療の充実と患者負担軽減が20）があるためである 。RRSO 後にも4.3 ％に腹膜癌が急務である。

21）発生することが報告されており ，RRSO 後の腹膜癌
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No. 3, 2019213

鹿島・岡・品川ら
5） 日本産科婦人科学会婦人科腫瘍委員会報告．2012年度患者年報．日産婦 66：1024-1038，2014
6） Sekine M1, Nagata H, Tsuji S, Hirai Y, Fujimoto S, Hatae M, Kobayashi I, Fujii T, Nagata I, Ushijima K, Obata K,Suzuki M, Yoshinaga M, Umesaki N, Satoh S, Enomoto T, Motoyama S, Tanaka K ; Japanese Familial Ovarian Cancer
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信州医誌l. 67

RRSO で STIL が発見された HBOC21） Finch A, Beiner M, Lubinski J, Lynch HT, Moller P, Rosen B, Murphy J, Ghadirian P, Friedman E, Foulkes WD,Kim-Sing C, Wagner T, Tung N, Couch F, Stoppa-Lyonnet D, Ainsworth P, Daly M, Pasini B, Gershoni-Baruch R,Eng C, Olopade OI, McLennan J, Karlan B, Weitzel J, Sun P, Narod SA : Salpingo-oophorectomy and the risk ofovarian, fallopian tube, and peritoneal cancers in women with a BRCA1 or BRCA2 Mutation. JAMA 296 : 185-192, 200622） 家里明日美，黄瀬恵美子，石川真澄，山本佳那，大場崇旦，伊藤勅子，金井敏晴，前野一真，山下浩美，高野亨子，鹿島大靖，菊地範彦，宮本強，塩沢丹里，福嶋義光，伊藤研一，古庄知己：遺伝性乳がん卵巣がん症候群における遺伝カウンセリング受診者の臨床的特徴

信州大学医学部附属病院における20年間の取り組みから．日本遺伝カウン

セリング学会誌 39：53-59，2018（Ｈ 31. 1. 30 受稿；Ｈ 31. 2. 7 受理）

No. 3, 2019215