信州医誌，68⑹：379～388，2020信州大学において審査された医学博士論文要旨
氏
名（所属教室）

学位授与
番
号

授与年月日

博

士

論

文

名

学位審査委員主査

小 口 泰 尚 乙第1232号 Ｈ31. 4.10 Ankle-Brachial Index as a Prognostic Indicator 柴（内科学⑸）
in Patients with Atrial Fibrillation PatientsA Subanalysis of the IMPACT-ABI Study（心房細動患者における予後予測指標としての
ABI 値-IMPACT-ABI サブ解析）

祐司

今村
浩
山田充彦

修

川眞田樹人
塩沢丹里

三村
享 乙第1234号 Ｒ 1. 6.26 Influence of azole antifungal drugs on blood 中 沢 洋 三（分子薬理学）
tacrolimus levels after switching from intravenous tacrolimus to once-daily modified releasetacrolimus in patients receiving allogeneic hematopoietic stem cell transplantation（造血幹細胞移植におけるアゾール系抗真菌薬の違いがタクロリムスの注射製剤から経口徐放性製剤変更時の血中濃度の変動に及ぼす影響）

小泉知展
栗田
浩

大 柴 弘 行 乙第1235号 Ｒ 1.10. 2 Results of Bone Peg Grafting for Capitellar Os- 藤 永 康 成（運動機能学）
teochondritis Dissecans in Adolescent BaseballPlayers（思春期野球選手の上腕骨小頭離断性
骨軟骨炎に対する骨釘移植術の成績）

福島菜奈恵
髙橋
淳

出浦美智恵 乙第1236号 Ｒ 2. 1.22 Comprehensive analysis of syndromic hearing 古 庄 知 己
loss patients in Japan（日本人症候群性難聴患（耳鼻咽喉者の網羅的解析）
科学）

中沢洋三
杠
俊介

樋口正太郎 乙第1237号 Ｒ 2. 2.27 Trophoblast type-specific expression of senes- 菅 野 祐 幸
cence markers in the human placenta（ヒト胎（産科婦人
盤の栄養膜細胞のタイプ特異的な細胞老化マー
科学）
カーの発現）

中山淳
樋口京一

山 本 哲 平 乙第1233号 Ｒ 1. 5. 8 Safety and Pain-relief Efficacy of Urethral 石 塚（泌尿器科学）
Catheter with Local-anesthetic Injection Port
（局所麻酔薬注入用ルーメン付きカテーテルの安全性と鎮痛効果の検討）

No. 6, 2020

副

査

379

審査学位論文要旨

Ankle-Brachial Index as a Prognostic Indicator in Patients with Atrial Fibrillation-A Subanalysis of the IMPACT-ABI Study（心房細動患者における予後予測指標としての ABI 値IMPACT-ABI サブ解析）
小

口

泰

尚

（論文の内容の要旨）

対332人中35人，ハザード比 2.2，95 ％ 信頼区間 1.3-

【背景】心房細動患者において CHADS2スコア及び3.6，p値＝0.0056）。一方 CHADS2スコアが２点以上

CHA2DS2-VASc スコアは確立された予後予測因子での群と２点未満の群で比較したが MACE 発症率にある。一方，ABI 値は一般的に末梢動脈疾患の診断

統計学的有意差はみられなかった。また CHA2DS2-に有用なだけでなく心血管イベント，全死亡の良好なVASc スコアが２点以上と２点未満の群においては２

予後予測因子であることが知られている。しかしなが点以上の群で有意差をもって MACE 発症率が大き

ら，心房細動患者において ABI 値が良好な予後予測かった（ハザード比 3.0，95 ％ 信頼区間 1.2-7.4，p値因子となり得るかどうかは不明である。本研究の目的＝0.0079）。

は，心房細動患者において ABI 値が心血管イベント【考察】心房細動患者は，脳卒中，心不全増悪入院，死に対する予後予測因子となりうるかどうかを調べるこ

亡の高リスクであり，心房細動患者において CHADS2とである。

スコアおよび CHA2DS2-VASc スコアは脳梗塞や心【方法】2005年から2015年まで信州大学循環器内科に不全，心血管死の予後予測因子として知られているが，心血管疾患で入院し，ABI 値を測定した患者は3,131

ABI 値も同様に予測因子となり得るかどうかは今まで人であった。そのうち心房細動があり（401人）かつあまり知られていなかった。本研究では，心房細動患

入院時に測定された ABI 値が＜1.5の患者398人が本者にとって低 ABI 値が CHADS2または CHA2DS2-

試験にエントリーされた。平均年齢は68.0±11.3歳でVASc スコアと同様に心血管死，脳卒中，心不全増悪

あり平均追跡期間は4.6±2.7年であった。これら398

入院の予測因子となりうる可能性が示唆された。心房人に対し入院時 ABI 値が0.92以上の群と0.92未満の細動患者において入院時 ABI 値が低値である場合末２群に分け MACE（心臓血管死・心筋梗塞・脳梗塞

梢動脈疾患のリスクであるのみならず，将来その患者の複合エンドポイント）発生との関係につき調査した。

は心血管イベント発症リスク，死亡リスクが高いと考【結果】ABI 値によって分けられた２群は「高 ABI」

えられ，積極的な心血管疾患に対する予防，治療など群が332人（83.4 ％） であり，
「低 ABI 群」 は66人の介入を含め注意深い経過観察が必要であると考えら（16.6 ％）であった。基本特性として BMI 値，冠動れる。

脈疾患，高血圧，脂質異常症，脳卒中，睡眠時無呼吸（論文審査の結果の要旨）

症候群の患者数は両群で差がみられなかったが，「低心房細動患者において CHADS2スコア及び CHA2DS2-

ABI 群 」 で は 有 意 に CHADS2 ス コ ア ，CHA2DS2-

VASc スコアは確立された予後予測因子である。一方，

VASc スコア， 血清クレアチニン値，NT-pro BNP

ABI 値は一般的に末梢動脈疾患の診断に有用なだけ値が高値でありヘモグロビン値，e-GFR 値，HDL コ

でなく心血管イベント，全死亡の良好な予後予測因子

レステロール値は有意に小さかった。退院時の内服薬であることが知られている。しかしながら，心房細動としてスタチン製剤，アンジオテンシン転換酵素阻害

患者において ABI 値が良好な予後予測因子となり得剤（ACEIs），アルドステロン受容体拮抗剤（ARBs），

るかどうかは不明である。本研究は，心房細動患者にアミオダロンにおいて両群に有意差を認めなかった。

おいて ABI 値が心血管イベントに対する予後予測因

また，心臓超音波所見として左室駆出率が有意に小さ子となりうるかどうかを評価した。

かった。追跡期間中に MACE は398人中52人（13.1

その結果，以下の結果を得た。

％）で生じた。内訳は心臓血管死が37人，心筋梗塞が１．低 ABI 群では有意に CHADS2スコア，CHA2DS2-

４人， 脳卒中が11人であった。 入院時の ABI 値が

VASc スコア，血清クレアチニン値，NT-pro BNP

0.92未満であった群は0.92以上であった群と比較して値が高値でありヘモグロビン値，e-GFR 値，HDL

有意差をもって MACE 発症が多かった（66人中17人

コレステロール値は有意に小さかった。また，心臓

380

信州医誌

ol. 68

審査学位論文要旨

超音波所見として左室駆出率が有意に小さかった。

悪入院，死亡の高リスクであり，心房細動患者において２．MACE は398人中52人（13.1 ％）で生じた。内CHADS2スコアおよび CHA2DS2-VASc スコアは脳

訳は心臓血管死が37人，心筋梗塞が４人，脳卒中が梗塞や心不全，心血管死の予後予測因子として知られ11人であった。

ているが，低 ABI 値が CHADS2または CHA2DS2-

３．入院時の ABI 値が0.92未満であった群は0.92以

VASc スコアと同様に心血管死，脳卒中，心不全増悪上であった群と比較して有意差をもって MACE 発

入院の予測因子となりうる可能性が示唆された。心房症が多かった（66人中17人対332人中35人，ハザー細動患者において入院時 ABI 値が低値である場合末ド比 2.2，95 ％ 信頼区間 1.3-3.6，p値＝0.0056）。

梢動脈疾患のリスクであるのみならず，将来その患者

４．CHA2DS2-VASc スコアが２点以上と２点未満の群は心血管イベント発症リスク，死亡リスクが高いと考においては２点以上の群で有意差をもって MACE

えられ，積極的な心血管疾患に対する予防，治療など発症率が大きかった（ハザード比 3.0，95 ％信頼の介入に寄与することが期待される。よって主査，副

区間 1.2-7.4，p値＝0.0079）。

査は一致して本論文を学位論文として価値があるもの

これらの結果から心房細動患者は，脳卒中，心不全増と認めた。

Safety and Pain-relief Efficacy of Urethral Catheter with Local-anesthetic Injection Port
（局所麻酔薬注入用ルーメン付きカテーテルの安全性と鎮痛効果の検討）
山

本

哲

平

（論文の内容の要旨）

わないため，２回目の照射時には麻酔が切れている。

【緒言】尿道留置カテーテルは，泌尿器科で頻繁に使２回目の照射の後，持続的膀胱洗浄と膀胱内の凝血塊用される医療機器である。しかしながら，カテーテル除去のために18Fr 3WAY カテーテルに交換し，凝血の操作は痛みを伴い，特に男性で顕著である。今日ま塊を除去後，その後翌朝までカテーテル牽引固定をす

で坐薬以外にカテーテルを留置している患者への効る。長野市民病院で2016年４月から12月に HDRB を

果的な鎮痛の処置はなかった。日本で新たに発売され受けた患者30名にアンケートで施術の痛みを評価した。

た局所麻酔薬注入用ルーメン付カテーテル（NMOC

このうち最初の10人の患者には従来の16Fr，10 mL

3WAY カテーテル）は術後のカテーテルに関連する

バルーン，シリコーンフォーリーカテーテルで HDRB

不快感及び抜去時の痛みを緩和するのに有用であるとを受け，アンケートでカテーテル交換時，膀胱内血腫

報告されている。しかし，NMOC 3WAY カテーテル

除去時，カテーテル牽引時の痛みを評価した（コント（以下 NMOC）は，尿路が損傷している患者では局所

ロール群）。残りの20人の患者で，HDRB 開始時から麻酔薬の副作用が考えられる為，泌尿器系手術後の患

NMOC（16Fr，10 ml バルーン，シリコーンフォー

者では添付文章上の適応はない。そこで，私たちは尿リーカテーテル）を挿入し，２回目の照射後に NMOC

道と膀胱に損傷があり，カテーテル操作時に大きな痛から４％リドカイン溶液を10 mL 注入し，コントロー

みを引き起こす可能性がある前立腺高線量率小線源療ル群の質問内容に加え，薬液注入時の痛みを評価した

法（以下 HDRB）時の，NMOC の安全性と鎮痛の有（NMOC 群）。術後，不穏になり，アンケートができ効性を調査した。

なかった患者やアンケートが回収できなかった患者は【方法】 通常のカテーテルの機能に加えて，NMOC

結果から除外し，その結果16名の患者で NMOC の有は 局 所 麻 酔 薬 を 注入するためのルーメンがあ る 。

効性を数値的評価尺度（以下 NRS） とフェイスス

NMOC にはバルーンから２cm 間隔で３つのスリット

ケール（以下 FS）を用いて評価した。

があり，局所麻酔薬はこれらのスリットから排出され【結果，考察】コントロール群の患者の年齢は55～80

る。注入ポートから局所麻酔薬を注入し，３つのス

歳（中央値70歳）で，NMOC 群は62～80歳（中央値リットから直接尿道粘膜に局所麻酔を行う事が可能で68.5歳）だった。治療開始前の痛みスコアの中央値はある。従来，長野市民病院では HDRB は腰椎麻酔でコントロール群，NMOC 群ともに NRS，FS それぞ行われる。前立腺に照射針を穿刺後に最初の照射が行れ０だった。２回目の照射中の痛みスコアの中央値は，われ，２回目は８時間後に行う。追加の腰椎麻酔は行コントロール群で，０（NRS），１（FS），NMOC 群No. 6, 2020381

審査学位論文要旨

では０（NRS），０（FS）であり，グループ間の患者

性と鎮痛の有効性を調査した。対象患者は長野市民病

背景に差を認めなかった。カテーテル交換時の痛みス

院で2016年４月から12月に HDRB を受けた患者30名

コアの中央値は，コントロール群で，７（NRS），４にアンケートで施術の痛みを数値的評価尺度とフェイ（FS）であり，NMOC 群では1.5（NRS），１（FS）

ススケールを用いて評価した。最初の10人の患者にはだった。この事は NMOC 群ではコントロール群より

従来の16Fr オールシリコンフォーリーカテーテルをも有意に疼痛緩和できた事を示している（NRS，p＝使用し HDRB を施行後にカテーテル交換，膀胱内血0.0055；FS，p＝0.0102）。カテーテル操作時の痛み

腫除去，カテーテル牽引を行い，その痛みを評価したのスコアの中央値は，コントロール群で6.5（NRS），（コントロール群）。 残りの20人の患者に，NMOC

４（FS），NMOC 群で1.5（NRS），１（FS）であり，（16Fr オールシリコンフォーリーカテーテル）を使用

NMOC 群はコントロール群より有意に疼痛緩和できし，治療終了後に NMOC から４％リドカイン溶液をた（NRS，p＝0.0064；FS，p＝0.0084）。術後の鎮痛10 mL 注入し，同様のカテーテル操作を行い，痛みの剤使用頻度は，コントロール群で50 ％であり，NMOC評価をした（NMOC 群）。NMOC 群は薬液注入時の群で68 ％だった（有意差なし）。術後の鎮痛剤使用回

痛みも評価した。NMOC 群は解析可能であった16名

数の中央値は，コントロール群で0.5回，NMOC 群はの患者で NMOC の有効性を評価した。

1.5回だった（有意差なし）。鎮痛剤使用までの時間のその結果，山本は次の結論を得た。

中央値は，コントロール群で術後１時間20分，NMOC
群で３時間20分だった。NMOC 群は翌朝までの鎮痛剤使用頻度，回数は減少しなかったが，カテーテル牽引に伴う鎮痛剤使用開始までの時間の中央値はコントロール群に比べ２時間長くなった。薬液注入時の疼痛
は，NRS が０～1.5（中央値０），FS は０～１（中央１．コントロール群と NMOC 群のグループ間の患者背景に差を認めなかった。
２．カテーテル交換時の痛みのスコアは NMOC 群で有意に低下した。
３．カテーテル操作時の痛みのスコアは NMOC 群で有意低下した。

値０）だった。合併症については，コントロール群で４．薬液注入時の痛みは極軽度であった。

尿閉が１例あり，NMOC 群で術後不穏が１例あった

５．NMOC 使用により，カテーテル牽引に伴う鎮痛のみで NMOC に伴う明らかな有害事象は確認されな剤の使用開始までの時間は２時間延長した。
６．翌朝までの鎮痛薬の使用頻度と回数に有意差を認かった。
【結論】さらなる調査が必要だが，NMOC は泌尿器系
手術後の患者でも安全に使用でき，従来の尿道カテー

めなかった。
７．NMOC 使用に伴う明らかな有害事象は確認されテルに比べ，カテーテル交換時，操作時に痛みを軽減なかった。

するのに有効であると考えられる。リドカインの効果

これらの結果により，NMOC は泌尿器系手術後のは約２時間で，痛みが出たときの局所麻酔薬の反復投患者でも安全に使用でき，従来の尿道カテーテルに比与は膀胱反射を抑制する可能性があり，術後のカテー

べ，カテーテル交換時，操作時の痛みを軽減するのにテル法に伴う不快感のコントロール，術後の鎮痛薬の有効であると考えられた。NMOC 使用により，膀胱量を減らす事が出来ると可能性がある。

反射が抑制できる可能性があり，局所麻酔薬の反復投（論文審査の結果の要旨）
局所麻酔薬注入用ルーメン付カテーテル（NMOC
3WAY カテーテル）は術後のカテーテルに関連する不快感及び抜去時の痛みを緩和するのに有用であると与で術後のカテーテル法に伴う不快感のコントロール，
術後の鎮痛薬の量を減らせる可能性が示唆された。
よって，主査，副査は一致して本論文を学位論文として価値があるものと認めた。

報告されているが，NMOC 3WAY カテーテル（以下NMOC）は，尿路が損傷している患者では局所麻酔薬の副作用が懸念されるため，泌尿器系手術後の患者では添付文章上の適応はない。そこで，山本は尿道と膀胱に損傷が発生し，カテーテル操作時に大きな痛みを引き起こす可能性がある前立腺高線量率小線源療法（以下 HDRB）時に NMOC を使用し，NMOC の安全
382

信州医誌

ol. 68

審査学位論文要旨

Influence of azole antifungal drugs on blood tacrolimus levels after switching from intravenous tacrolimus to once-daily modified release tacrolimus in patients receiving allogeneic
hematopoietic stem cell transplantation（造血幹細胞移植におけるアゾール系抗真菌薬の違いがタクロリムスの注射製剤から経口徐放性製剤変更時の血中濃度の変動に及ぼす影響）
三村享（論文の内容の要旨）

価することとした。切り替え直前の持続静脈注射時の【背景・目的】タクロリムス（Tac）は移植領域，自Tac 血中濃度 / 投与量比（Civ/Div），Tac-MR 変更後１-

己免疫性疾患において広く使用されている免疫抑制剤

２日，３-５日の Tac 血中トラフ値 / 投与量比（Cpo/Dpo）

であり，造血幹細胞移植では移植片対宿主病の予防にを算出した。連続変数は中央値（第１-第３分位）で用いられている。Tac の体内動態は個人間・個人内変示した。統計解析には JMP®11（SAS Institute Inc.）

動が大きいことから，副作用の軽減や治療効果を高めを用い，Ｐ値が0.05未満を統計学的有意水準とした。

るために治療薬物モニタリング（TDM）による投与

本研究は信州大学医学部医倫理委員会の承認を得て実量の調節が必須である。また，Tac は薬物相互作用の施した。

多い薬剤であり，移植領域では移植後に CYP3A 阻害【結果】52名の対象者〔フルコナゾール（FLCZ）34

作用を有するアゾール系抗真菌薬を併用することが多名， ボリコナゾール（VRCZ）18名〕 を解析した。

い。アゾール系抗真菌薬は薬剤毎に CYP 阻害作用がFLCZ 群と VRCZ 群の２群で投与経路変更時直近異なるため，アゾール系抗真菌薬毎の薬物相互作用のの Tac 投与量（Div），血中濃度（Civ），Civ/Div および

マネジメントは重要である。造血幹細胞移植患者を対Tac-MR 変更後の１日目から２日前の投与量（Dpo1-2）

象とした先行研究で経口 Tac 徐放性製剤（Tac-MR）と Div の比に有意な差は認められなかった（P＞0.2）。

は，Tac の持続静脈用注射製剤（Tac-iv）からの切

Tac-MR のトラフ値である Cpo1-2および Cpo3-5は FLCZ

り替えにより，血中濃度が変動することが報告されて群と比較して VRCZ 群において有意に高値であった

おり，投与経路変更時には血中濃度の変化に注意が必（P＜0.05）。VRCZ 群における（Civ/Div）（/ Cpo1-2/Dpo1-2）

要である。しかしながら，Tac-iv から Tac-MR に切と（Civ/Div ）/（ Cpo3-5/Dpo3-5 ）は FLCZ 群と比較して有り替わる際の Tac 体内動態の変動に，併用している意に低値であった（P＜0.05）。さらに，FLCZ 群に

経口アゾール系抗真菌薬の種類の違いがどの程度影響をおける（Civ/Div ）/（ Cpo3-5/Dpo3-5 ）は値のバラツキが大及ぼすのか臨床的に評価を行った報告はない。Tac-

きかった。

MR は，従来の経口製剤とは体内動態が異なることが【考察】本研究は，造血幹細胞移植患者を対象に注射示されていることから，経口アゾール系抗真菌薬との用 Tac 製剤から経口徐放性製剤への切り替え時に併相互作用の特性を明らかにすることは臨床上きわめて用しているアゾール系抗真菌薬が Tac の血中濃度に重要である。

どのように影響するかを評価した初めての報告である。

そこで，本研究では，造血幹細胞移植患者において，本研究の結果〔（Civ/Div）/（Cpo1-2/Dpo1-2）と（Civ/Div）/

Tac-iv から Tac-MR に切り替わる際の Tac 体内動態

（Cpo3-5/Dpo3-5）に基づく〕から，静脈注射用製剤からの変動に対する種々の経口アゾール系抗真菌薬の影響

経口徐放性製剤へ切り替えた後に，VRCZ は FLCZを検証することを目的とした。

に比べて Tac 血中濃度をより顕著に上昇させること【方法】本研究は信州大学医学部附属病院（当院）にが示された。VRCZ は FLCZ よりも強く CYP3A のおいて実施された後ろ向き研究である。本研究の対象

Tac 代謝活性を阻害することが示されている。Tac は

者は，2009年１月～2015年12月までに当院で造血幹細投与経路を静脈内から経口へと変更することにより，胞移植が施行された52名である。

その代謝は肝臓だけでなく腸管でも起こることとなる。

経口変更後の Tac 血中濃度（day１-５）を持続静そのため，腸管における Tac の代謝は経口投与され脈注射の影響が残っている day１-２と影響が少ない

たアゾール系抗真菌薬によって阻害される。Tac-MRと考えられる day３-５に分類した。また，Tac 血中は徐放性製剤のため腸管に長くとどまることから，腸濃度には欠測データが存在したため，平均値を算出し評管における Tac とアゾール系抗真菌薬の薬物間相互No. 6, 2020383

審査学位論文要旨なかった。

作用は長時間持続することが考えられる。
FLCZ 群の（Civ/Div ）（ Cpo3-5/Dpo3-5 ）のバラツキは/２．切り替え後 day１-２のタクロリムストラフ値はVRCZ 群に比べて顕著に大きいことが示された。Tac

VRCZ 群において有意に高値だったが投与量に関は CYP3A4と CYP3A5により代謝される。VRCZ はしては有意な差は認められなかった。C/D に有意CYP3A4と CYP3A5を同程度に阻害する。 一方で，差は認められなかったが，VRCZ 群において高い

FLCZ の CYP3A4阻害作用は CYP3A5の約９倍強い傾向であった。この傾向は切り替え後 day３-５でことが報告されている。また，CYP3A5には欠損型も同様であった。

の遺伝子多型が存在し，CYP3A5を発現しているヒト

３．Day１-２の経口時と持続静脈注射時のタクロリと発現していないヒトがいる。FLCZ による CYP3A

ムスの投与量比は FLCZ 群，VRCZ 群共に中央値

阻害における分子種選択性と CYP3A5の発現の個人が3.8でありどちらの群でも同量で切り替えが行わ

差が FLCZ 群の（Civ/Div ）（ Cpo3-5/Dpo3-5 ）のバラツキ
/

れていた。

の要因である可能性が考えられる。FLCZ 併用時は

４．ボリコナゾール群の２例は切り替え後の血中濃度

Tac を経口へ切り替えた後も数日間は血中濃度の変動が高値であったため経口タクロリムス徐放性製剤をに注意が必要である。

中止した。

【 結 論 】VRCZ は Tac 血 中 濃 度 を 上 昇 し や す い が ，

５．Civ/Div と Cpo/Dpo の比は，フルコナゾール群と比FLCZ は血中濃度のバラツキを大きくしやすい。切り較してボリコナゾール群で有意に低値であった。

替え時はアゾール系抗真菌薬の種類により血中濃度の６．Day３-５における Civ/Div と Cpo/Dpo の比は，フ変動の様式が異なるため，アゾール系抗真菌薬の種類

ルコナゾール群で個人間変動（バラツキ）が大きを考慮し切り替えを行う必要がある。

かった。

（論文審査の結果の要旨）

７．肝機能検査値と Civ/Div/Cpo/Dpo との相関は認め

タクロリムス持続静脈注射から経口タクロリムス徐られなかった。

放性製剤に切り替えた際に併用している経口アゾール

タクロリムス持続静脈注射製剤から経口タクロリム

系抗真菌薬の種類の違いが，タクロリムスの体内動態

ス徐放性製剤に切り変えた際の血中濃度の変動は併用の変動に与える影響を検討することは臨床上重要であしているアゾール系抗真菌薬毎に異なることが示されると考えられる。そこで，三村は2009年１月～2015年

た。ボリコナゾールはフルコナゾールと比較してタク12月までに信州大学医学部附属病院で造血幹細胞移植

ロリムス血中濃度を上昇させやすく，フルコナゾールが施行されタクロリムス注射製剤から経口タクロリムは上昇させる場合も，低下させる場合もあり，変動さス徐放性製剤に変更された患者52名を対象に後ろ向きせやすい。アゾール系抗真菌薬の種類を考慮し切り替に検討を行った。

えを行う事により，投与経路切り替え後の適切な血中

その結果以下の結果を得た。

濃度のコントロールが可能となることが示された。し１．持続静脈注射時のタクロリムス血中濃度，１日投
与量， それらの比である C/D に関してボリコナ

たがって主査，副査は一致して本論文を学位論文として価値があるものと認めた。

ゾール群とフルコナゾール群で有意な差は認められResults of Bone Peg Grafting for Capitellar Osteochondritis Dissecans in Adolescent Baseball Players（思春期野球選手の上腕骨小頭離断性骨軟骨炎に対する骨釘移植術の成績）
大

柴

弘

行

（論文の内容の要旨）

３）関節軟骨面と軟骨下骨の全周性の亀裂，４）関節軟【背景】上腕骨小頭の離断性骨軟骨炎（osteochondri-

骨と軟骨下骨の病巣全体の遊離に至る。これら１）～４）

tis dissecance : OCD）は学童期から思春期に投球動作の病態は，関節鏡所見から順に OCD I，II，III，IVなど肘関節に繰り返し加わる圧迫や剪断力に起因するに分類される。OCD I では投球制限などの保存療法

微小外傷の蓄積によって発症する。病態は，１）小頭が，OCD III，IV では大腿骨の膝関節面から採取し軟骨下骨の平坦化，２）関節軟骨表面の部分的な亀裂，た骨軟骨柱移植術あるいは肋骨からの骨軟骨移植が行

384

信州医誌

ol. 68

審査学位論文要旨

われ，概ね良好な成績が得られている。OCD I で保ICRS 分類 OCD I または II で，正面Ｘ線像で病巣が存治療無効例と OCD II に対する治療法は意見が分か

小頭の中央に限局し，病巣横径が上腕骨小頭横径のれている。本研究では，これらの病期例に骨釘移植術

75 ％未満の例が骨釘移植術の良い適応と考えられる。

を行い，術後の臨床，画像成績を調査し，骨釘移植術（論文審査の結果の要旨）の適応を検証した。

透亮型あるいは分離型の上腕骨小頭離断性骨軟骨【方法】６か月以上の投球禁止後も病変部の改善傾向

炎で，６か月以上の投球禁止後もＸ線像で病変部の改がない OCD I：２例，OCD II：９例の合計11例であ善傾向がなく，肘関節鏡視と肉眼所見で ICRS 分類

る。手術時年齢は13～16歳で，全例が男性の野球選手

OCD I あるいは II に分類される11例の野球選手を対であった。手術方法は，肘頭より採取した３～５本の象に骨釘移植による病巣骨軟骨片固定を施行した。全

骨釘を，直視下に上腕骨小頭病巣部に挿入し骨軟骨病

例に術後１年と２年で直接診察を行い，臨床所見，ス変を固定した。術後３週間の外固定後に徐々に肘の運

ポーツ復帰，Ｘ線像，および MRI 評価を行った。臨床動を開始し，術後６か月より野球に復帰した。術後１評価は１）Timmerman-Andrews rating system に

年と２年でスポーツ復帰，臨床所見，肘関節Ｘ線像とよる術前後の臨床 score を比較，２）受傷前と同じ競

MRI 評価を行った。

技レベルへの運動復帰率と期間で検討した。３）術後【結果】11例中10例が術後12か月以内に元の野球競技

Ｘ線像は，完全治癒，部分治癒，不変にわけて評価し，

レ ベ ル へ 復 帰 し た 。Timmerman-Andrews rating

術前の病巣の大きさ，病巣位置，骨端成長板の状態な

system による臨床 score（満点200点） は術前平均

どとの関係を調査した。また４）術後１年と２年の171.8点から術後２年平均192.3点へ有意に改善した。

MRI の経時変化を Henderson score で点数化し評価

術後２年の単純Ｘ線像では，病巣部が完全に癒合し軟した。

骨下骨の形態が健側と同等である病巣完全治癒が８例

その結果，以下の成績を得た。

で，残りの３例は小頭中央部に透瞭像や分離像が残存

１．Timmerman-Andrews rating system は術前平した部分治癒に留まった。術前正面Ｘ線像で病巣が中均171.8±12.1から術後２年で192.3±6.5へ有意に央に限局した４例中４例，病巣径が上腕骨小頭径の（p＜0.01）改善した。

75 ％未満の８例中７例は，Ｘ線像上で完全治癒が得

２．11例中10例が術後12か月以内に元の野球競技レベられた。Henderson MRI score（満点４点）は術前平ルへ復帰した。

均6.3点，術後１年平均6.3点，術後２年平均4.8点と３．術後２年の単純Ｘ線像で，病巣部が完全に癒合し徐々に改善した。MRI では，骨釘像は術後１年で７軟骨下骨の形態が健側と同等である病巣完全治癒が例に認められたが，術後２年ではこのうち５例で吸収

８例で，残りの３例は小頭中央部に透瞭像や分離像

消失していた。

が残存した部分治癒に留まった。不変は認めなかっ【考察】OCD I，II で保存治療無効例には，骨軟骨病た。術前正面Ｘ線像で病巣が中央に限局した例や，巣を母床に固定する手術が行われることが多い。これ

病巣径が上腕骨小頭径の75 ％未満の例では，Ｘ線らの固定術には，pull out wiring や骨内埋没型 screw

像上で完全治癒が得られる傾向にあった。骨端成長など金属製内固定材による固定術，生体吸収材料によ板の開存の有無はＸ線像の完全治癒と関連はなかっる固定術などがある。本研究から，骨釘移植術は，局た。

所の硝子軟骨を温存できる，骨釘が病巣の安定化に加４．Henderson MRI score は術前平均6.3±1.5から

え移植骨として癒合を促進し，異物では無いために合術後２年で4.8±1.6に有意に（p＝＜0.01）改善し併症が無い，後に吸収されるために抜釘を要さないな

た。骨釘は術後１年で７例に残存し MRI の病巣のどの利点が確認された。また，術後画像所見の検討か

信号変化に影響していたが術後２年ではこのうち５

ら MRI による追跡調査から骨釘移植による病巣と母例で吸収消失していた。

床との癒合は術後２年まで継続して進行することが示

以上の結果から，保存治療で改善のない ICRS 分類

された。

OCD I あるいは II に骨釘移植術を行うと，ほとんどの【結論】ICRS 分類 OCD I あるいは II に対する骨釘移例で術後１年以内に元の野球競技レベルに復帰可能で植術は術後12か月以内で91 ％に術前の競技レベルへあることが示された。骨釘移植術は，金属製内固定材の野球復帰が得られた。 保存治療が無効であったによる固定術，生体吸収材料による固定術など他の骨

No. 6, 2020385

審査学位論文要旨

軟骨病巣固定術より優れた方法と考えられた。Ｘ線像可能性があること，骨軟骨病巣は骨釘移植術後２年まの分析から，病巣範囲が小頭の中央に限局し，病巣横で継続して進行することが示された。

径が上腕骨小頭横径の75 ％未満の例が骨釘移植術の良い適応と考えられた。MRI の検討から，骨釘は予

よって，主査，副査は一致して本論文を学位論文として価値があるものと認めた。

想よりも長期に病巣を安定する scaffold として留まる

Comprehensive analysis of syndromic hearing loss patients in Japan（日本人症候群性難聴患者の網羅的解析）
出 浦美智恵（論文の内容の要旨）定された。同様の臨床型-原因遺伝子の不一致は他に難聴を伴う症候群は400種類以上存在しており，遺も報告されているが，その原因として，日本人の眼間伝性難聴の約30 ％を占めるといわれている。本研究

距離が欧米人より離れており，正常コントロールででは，Branchio-Oto-Renal（ BOR）症候群，Waarden-

あっても１型の特徴である眼間解離が陽性と判断されburg 症候群，コラーゲン異常症（骨形成不全症，先やすいことが関係している可能性が示唆された。また，

天性脊椎骨端異形成症，アルポート症候群，スティッWaardenburg 症候群や BOR 症候群など各種臨床症

クラー症候群），CHARGE 症候群，Jervell and Lange-

状の浸透率が100 ％でない症候群においては，同一のNielsen 症候群，Pendred 症候群，Klippel-Feil 症候

遺伝子変異を有するにもかかわらず家系内で臨床症状

群 ，Treacher-Collins 症 候 群 ，Norrie 病 ，Perraultに差を認める家系が複数あった。

症候群，Auditory neuropathy with optic atrophy の症候群性難聴パネルを用いた次世代シークエンス解14症候群の原因遺伝子36遺伝子からなる症候群性難析は，短時間に高い診断率で原因遺伝子変異の同定が聴パネルを開発するとともに，次世代シーケンサー

可能であり，特に Waardenburg 症候群のように臨床（NGS）を用いた網羅的遺伝子解析を行った。

所見を部分的にしか有していない症例の確定診断にお信州大学医学部耳鼻咽喉科が管理する日本人難聴

いて大変有用であることが明らかとなった。

データベース5,137例の中から，上記の症候群が疑わ（論文審査の結果の要旨）れる140例を抽出し次世代シークエンサーを用いたパ症候群性難聴は遺伝性難聴の約30 ％を占めるとい

ネル解析を行った。その結果，症候群全体では140例われている。今回出浦は，耳鼻咽喉科にて比較的高頻中79例（56 ％）の原因遺伝子変異を明らかにするこ

度に遭遇する14症候群の原因遺伝子36遺伝子からなるとができた。また，症候群別にみると BOR 症候群で症候群性難聴パネルを開発し，いずれかの症候群が疑は32 ％（確実例75 ％，疑い例17 ％），Waardenburg

われた日本人患者140例に対し次世代シーケンサーを症候群では78 ％，Pendred 症候群では89 ％の症例で用いた網羅的な遺伝子解析を行い，遺伝子変異の種類

原因遺伝子変異を同定することができた。見出されたや頻度，臨床症状について検討した。

変異としては， 一塩基変異， 欠失挿入変異に加え，EYA1遺伝子および SOX10遺伝子の copy number
variation（CNV）がそれぞれ１症例，３症例に同定された。次世代シークエンス法により検出された変異

その結果は以下の通りであった。
１．症候群全体では140例中79例（56 ％）の原因遺伝
子変異を同定することが出来た。
２．BOR 症候群では全体の診断率は19/59（32 ％）でおよび CNV は，全て直接シークエンス法あるいはアあった。診断基準に照らし典型例では12/16（75 ％），レイ CGH 法で確認を行った。

非典型例（耳瘻孔と難聴のみ）では７/43（17 ％）で遺伝子変異が同定された症例の大部分は過去の報告あった。

と同様の臨床型を呈していたが，一部異なる例を認め

３．Waardenburg 症候群では18/23（78 ％），Pendred

た。Waardenburg 症候群１型の原因遺伝子としては症候群では32/36（89 ％）の症例で原因遺伝子変異を

PAX3が知られているが，本研究の結果，同症候群１

同定することが出来た。

型と臨床診断された症例において，同症候群２型の原

４．EYA1遺伝子変異１症例と SOX10遺伝子変異３因である MITF，SOX10変異がそれぞれ１症例に同症例に copy number variation（１コピー欠失）を

386

信州医誌

ol. 68

審査学位論文要旨認めた。また，アレイ CGH 法にて確認を行った。
５．遺伝子変異が同定された症例の大部分は過去の報異が原因であることが判明した家系があった。
以上より，症候群性難聴パネルを用いた次世代シークエンス解析は短時間に高い診断率で原因遺伝子変異

告と同様の臨床症状を呈していた。
６．Waardenburg 症候群（WS）において，臨床的を同定することが可能であり，また，Waardenburgに WS1型と診断された４症例のうち２症例に WS2症候群等の臨床症状が部分的である症例の確定診断に型の原因遺伝子 MITF，SOX10が同定された。WS1

おいても大変有用であること明らかとなった。Copy

型と WS2型の区別は内眼角解離の有無で区別されnumber variation についても精度の高さが確認されるが，この臨床型 - 原因遺伝子の不一致は日本人のた。遺伝学的検査によって原因遺伝子変異を明らかに正常コントロールにおいても内眼角解離傾向を有す

することは難聴や随伴症状の予測や，早期からの治療ることが原因と考えられた。

計画立案に有用であり，今後，臨床診療における活用

７．Waardenburg 症候群や BOR 症候群などの疾患
では，同一の遺伝子変異を有していても家系内で臨床症状に差を認める例があった。今回，次世代シーが期待される結果であった。
したがって主査，副査は一致して本論文を学位論文として価値があるものと認めた。

クエンス解析を行うことにより初めて同一遺伝子変

Trophoblast type-specific expression of senescence markers in the human placenta（ヒト
胎盤の栄養膜細胞のタイプ特異的な細胞老化マーカーの発現）
樋 口

正太郎

（論文の内容の要旨）

いかという仮説を立て，これを検証するためにまず胎【研究の背景と目的】ヒトの子宮は妊娠40週に陣痛が盤絨毛の老化について検討することとした。胎盤の絨開始する。陣痛発来の機序はまだ解明されていないが，毛は内側の cytotrophoblast（CT） と外側の syncy-

妊娠後期における機能的なプロゲステロン作用の減弱，tiotrophoblast（ST）から構成されている。本研究で子宮収縮作用のあるオキシトシンの産生増加と感受性は妊娠初期，妊娠中期，妊娠後期のヒト胎盤におけるの高まり，炎症性サイトカインの発現などが関与して細胞老化マーカーの発現をこの２つのタイプの絨毛細いると推測されている。一方，早産期での陣痛発来に胞ごとに比較検討した。また，CT のモデルとしてヒは細菌感染が関与していることが判明してきた。すな

ト絨毛癌細胞である BeWo 細胞を用いて細胞融合過わち，腟や子宮頸部への感染により炎症系サイトカイ程における細胞老化の変化についても検討した。

ン産生が惹起され，子宮頸管熟化，卵膜破綻や陣痛に【方法】インフォームドコンセントが得られた患者につながると考えられる。実際に炎症によって惹起されおいて，人工妊娠中絶もしくは選択的帝王切開によりた IL-6や IL-8などの炎症系サイトカインの上昇は子摘出された胎盤組織を使用した。妊娠初期，中期，後

宮頸管熟化を誘発することが報告されている。一方，期における細胞老化の状態を senescence-associated

満期での陣痛発来にも炎症系サイトカインが関与する

beta-galactosidase（SA-β-gal）， 細胞老化関連マーことが示唆されているが，どのように炎症系サイトカ

カーである p16，p21，promyelocytic leukemia（PML）

インが惹起され，陣痛発来に関与しているかは不明でを用いて検討した。同時に細胞増殖のマーカーであるある。胎盤は40週の妊娠の間に発育と老化を呈する非MCM7の発現を免疫組織染色により評価した。また，

常にユニークな臓器である。今回，我々はサイトカイ

forskolin を用いて BeWo 細胞の細胞融合を誘導し，ン産生の機序として胎盤の絨毛細胞の老化に着目した。

細胞融合前後の SA-β-gal，細胞老化関連マーカーの不可逆的に細胞周期停止状態となった老化細胞から発現の変化を検討した。

は IL-6，IL-8などの炎症性サイトカインを含む SASP

【結果】MCM7は CT ではすべての妊娠期間で高発現（senescence-associated secretory phenotype）が分していた。SA-β-gal は CT では妊娠初期および中期

泌されることが知られている。我々は胎盤が陣痛発来

では強く発現し，妊娠後期では減弱していた。一方，を制御する「時計機能」を担っており，妊娠経過によST では妊娠初期，中期では弱く，妊娠後期で発現がる絨毛細胞の老化が陣痛発来に関与しているのではな

強まった。細胞老化関連蛋白（p16，p21，PML）の免

No. 6, 2020387

審査学位論文要旨

疫組織染色ではすべての妊娠期間において CT では ST

CT に関して妊娠初期，中期，後期の p16の染色率より強く発現し，妊娠経過とともに増強した。BeWo 細は71，78，73 ％，p21の染色率は93，93，90 ％，胞を用いた in vitro の実験では細胞融合後に SA-β-gal，

PML の染色率は67，73，67 ％であり，全妊娠期間

p21，PML の発現増強が認められた。

において高発現していた。ST に関しては p16では【結論】今回の検討から CT と ST では SA-β-gal およ14，14，32 ％，p21では24，24，74 ％であり，妊び細胞老化関連マーカーの発現様式は異なることが判娠後期で有意に高発現し，PML においては６，７，

明した。まず CT は増殖能は呈するものの，同時に妊10 ％と全妊娠期間で低発現であったが後期に発現娠初期から老化を呈して ST に融合され，ついで妊娠が強まる傾向があった。

後期になって ST に老化が起きるという二峰性のパ

３．細胞増殖マーカーMCM7の発現レベルは CT でターンを示した。妊娠中の CT と ST に特異的な細胞は妊娠初期および中期で高発現であり，妊娠後期に老化マーカーの推移に関する報告は過去になく，CT有意に低下していた。ST では週数に関わらず，ごと ST の協調した細胞老化が胎盤機能維持に重要であ

くわずかな発現のみであった。

る可能性が示された。

４．絨毛癌細胞 BeWo 細胞を用いて細胞融合過程の（論文審査の結果の要旨）

細胞老化マーカーについて，SA-β-gal 染色，west-

胎盤の絨毛は内側の cytotrophoblast（CT）と外側

ern blotting において検討した。 細胞融合後ではの syncytiotrophoblast（ST）から構成されている。本

SA-β-gal は増加しており，p21の発現は増強して研究では妊娠初期，妊娠中期，妊娠後期のヒト胎盤にいた。p16は BeWo 細胞では欠損していた。

おける細胞老化マーカーの発現をこの２つのタイプの以上より今回の検討から CT と ST では SA-β-gal

絨毛細胞ごとに比較検討した。また，CT のモデルとおよび細胞老化関連マーカーの発現様式は異なること

してヒト絨毛癌細胞である BeWo 細胞を用いて細胞が判明した。まず CT は増殖能は呈するものの，同時融合過程における細胞老化の変化についても検討した。

に妊娠初期から老化を呈して ST に融合され，ついでその結果，以下の成績を得た。

妊娠後期になって ST に老化が起きるという二峰性の１．妊娠初期・中期・後期の胎盤を用いた SA-β-gal

パターンを示した。妊娠中の CT と ST に特異的な細染色では CT では妊娠全期間において SA-β-gal 陽胞老化マーカーの推移に関する報告は過去になく，性細胞が高発現であり，ST では妊娠初期では低発

CT と ST の協調した細胞老化が胎盤機能維持に重要現であるが妊娠が進むにつれて増強し，妊娠後期でである可能性が示された。したがって，主査，副査はは有意に発現が増強していた。

一致して本論文を学位論文として価値があるものと認

２．細胞老化関連蛋白 p16，p21，PML の発現レベルめた。

を免疫組織化学的に染色し， 染色率を評価した。

388

信州医誌

ol. 68