Oct. 2017

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

70―5231（ 1 ）In vitro における Cefteram pivoxil 細粒高用量投与の有用性の検討
二口直子・新村裕子・大西由美・野村伸彦
富山化学工業株式会社綜合研究所（2017 年 7 月 18 日受付）

Cefteram pivoxil（CFTM-PI）細粒の高用量投与における有効性について検討するため，小児由来臨床分離株に対する抗菌活性及び高用量投与時のヒト血中濃度を再現した in vitro pharmacokinetic model（IVPM）における殺菌効果を類薬とともに検討した。
加えて小児の腸内細菌叢の優勢菌種である嫌気性菌に対する抗菌活性を検討した。

2012〜2015 年に分離された小児由来臨床分離株の，セフェム系抗菌薬及びペニシリ
ン系抗菌薬に対する感受性を測定したところ，Streptococcus pneumoniae 50 株に対す
る MIC90 は，cefditoren（CDTR）が 0.5 μg/mL, CFTM 及び cefcapene（CFPN）が 1 μg/mL,

clavulanic acid/amoxicillin（CVA/AMPC, 1 : 14）が 2 μg/mL, cefdinir（CFDN）が 8 μg/mLであった。Haemophilus inﬂuenzae 49 株に対する MIC90 は，CDTR が 0.5 μg/mL, CFTM
が 1 μg/mL, CFPN が 2 μg/mL, CFDN が 8 μg/mL, CVA/AMPC が 16 μg/mL で あ っ た。

Streptococcus pyogenes 32 株 に 対 す る MIC90 は，CFTM 及 び CDTR が 0.0078 μg/mL,
CFPN, CFDN 及び CVA/AMPC が 0.0156 μg/mL であった。いずれの菌種も過去の国内感受性報告と比較して概ね経年的変化は認められなかった。
小児由来臨床分離 S. pneumoniae 4 株に対する CFTM 及び CDTR の殺菌効果を，培
地中にヒト血清アルブミンを添加し，6 mg/kg, 1 日 3 回経口投与時のヒト血中濃度を再現した IVPM を用いて検討した。CFTM 及び CDTR いずれの投与モデルでも培養開始 6 時間後までに生菌数は 3 Log10 以上減少し，同等の殺菌効果が認められた。
小児腸内細菌叢の優勢菌である嫌気性菌 Bacteroides 及び Biﬁdobacterium に対する

CFTM の MIC range は 1〜256 μg/mL と概ね高く，下痢の発現頻度が低い要因の一つであると推測された。
以上，CFTM-PI 高用量投与は，小児呼吸器感染症に対する有用性が期待された。

Streptococcus pneumoniae や Haemophilus

管支炎に対する初期治療薬として推奨されている

inﬂuenzae, Streptococcus pyogenes は，小児の肺炎， 抗 菌 薬 で あ る。1 日 用 量 が 9〜18 mg/kg で あ り，
咽頭・扁桃炎及び急性中耳炎などの主要な原因菌

18 mg/kg の高用量投与でペニシリン耐性肺炎球菌であり，喀痰や中耳貯留液，鼻汁などの臨床検体 （ Penicillin resistant S. pneumoniae; PRSP）や βから高頻度に分離される 1, 2, 3, 4）。

lactamase negative ampicillin resistant H. inﬂuenzae

Cefteram pivoxil（CFTM-PI）細粒は，小児市中 （BLNAR）などの耐性菌への有効性が期待できる
肺炎，A 群連鎖球菌性咽頭・扁桃炎，及び急性気ことから，小児市中肺炎に対して高用量の使用が

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推奨されている 5）。一方で，一般に小児では抗菌70―5

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2. 使用抗菌薬

薬投与後の下痢・軟便が成人より高頻度で認めら

CFTM, cefcapene（CFPN）, CDTR, cefdinir（CFDN）,

れるが，小児呼吸器感染症患者を対象とした臨床

clavulanic acid/amoxicillin（CVA/AMPC）の計 5 薬試験において CFTM-PI 高用量投与群は他のセフェ剤を用いた。CVA/AMPC は，AMPC 換算として

ム系抗菌薬投与群より下痢などの消化器に対するMIC を測定した。なお，CVA/AMPC は 1 : 14 の濃副作用発現率が低かったと報告されている 6）。

度比で MIC 測定に使用した。

今回，我々は 2012〜2015 年に小児から分離され た S. pneumoniae, H. inﬂuenzae 及 び S. pyogenes

3. 小児由来臨床分離株及び嫌気性菌の薬剤感受の小児に適応を有する各種抗菌薬に対する感受性測定性を測定した。また，臨床分離 S. pneumoniae に対小児由来臨床分離株 S. pneumoniae, H. inﬂuenzae,

す る CFTM 及 び cefditoren （CDTR）の 6 mg/kg,

S. pyogenes の薬剤感受性の測定は，2.5% 馬溶血

1 日 3 回投与（t.i.d.）時のヒト血中濃度を再現した液（日本バイオテスト研究所）添加 cation-adjusted

in vitro pharmacokinetic model（IVPM）におけるMueller Hinton broth（CAMHB: Becton, Dickinson

殺菌効果を検討した。加えて下痢などの消化器にand Company）を用いて，Clinical and Laboratory

対する副作用の発現に関係するといわれる腸内Standards Institute（CLSI）の方法に従い，微量液

細菌叢の優勢菌である嫌気性菌 Bacteroides 及び体希釈法 8）で行った。アルブミン存在下の CFTM

Biﬁdobacterium に対する抗菌活性を検討したので

及 び CDTR に 対 す る S. pneumoniae の 感 受 性 測

あわせて報告する。

定は，同様の方法で，4.5% ヒト血清アルブミン（日本血液製剤機構）添加培地を用いて行った。

I. 材料と方法

Bacteroides 及 び Biﬁdobacterium の 薬 剤 感 受 性 測
定は，CLSI の方法に従い，寒天平板希釈法 9）で1. 使用菌株行った。

小 児 由 来 臨 床 分 離 株 は，近 畿 地 方 で 2012〜

2013 年に分離された S. pneumoniae 50 株，2014 年

4. IVPM における殺菌効果に分離された H. inﬂuenzae 49 株並びに岐阜県でIVPM に は， CFTM 及 び CDTR の MIC が そ れ2015 年に分離された S. pyogenes 32 株を用いた。

ぞれ 0.5 μg/mL 及び 0.25 μg/mL である臨床分離 S.

Bacteroides 及び Biﬁdobacterium は，腸内細菌叢のpneumoniae 4 株（D-6710, D-6715, D-6729, D-6751）

主要な菌種を選択し，Bacteroides fragilis ATCCを使用した。IVPM は薬物動態オートシミュレー

25285, Bacteroides thetaiotaomicron ATCC 29148,

ションシステム PASS-400（大日本精機）を用い，Bacteroides vulgatus ATCC 8482, Biﬁdobacterium

CFTM 及び CDTR の高用量である 6 mg/kg 単回経

longum ATCC 15707 （ American Type Culture

口投与時の血中濃度 10, 11）を基に設定し，1 日 3 回

Collection）， 及 び Biﬁdobacterium longum subsp.

8 時間間隔で投与した時の血清中 total 濃度推移を

infantis JCM 1222, Biﬁdobacterium breve JCM 1192,再現した。培地には 4.5% ヒト血清アルブミン，

Biﬁdobacterium biﬁdum JCM 1255（国立研究開発

2.5% 馬溶血液添加 CAMHB を使用し，5% 緬羊脱法人理化学研究所バイオリソースセンター）を使

繊維血液（日本バイオテスト研究所）添加 Mueller

用した。

Hinton agar（MHA: Becton, Dickinson and Company）

7）

平板で一夜培養した菌を 106〜107 CFU/mL 相当に

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70―5233（ 3 ）なるように接種し，37°C で培養した。24 時間まで経及び S. pyogenes の感受性報告 12, 13, 14）と，2012〜

時的に生菌数を測定し，殺菌効果の指標として，殺2015 年分離株の感受性結果を比較した（Table 1）。

菌曲線上面積（area above the killing curve: AAKC） いずれの菌種，薬剤についても，概ね感受性に経をオートシミュレーション制御ソフト（PASS-402W,

年的変化は認められなかった。

Ver. 1.16）にて算出した。また，培養開始時の生菌数から 99.9%（3 Log10 CFU/mL）減少に要する

3. ヒト血中濃度を再現した IVPM を用いた肺炎

99.9% 殺菌到達時間（time to achieve 99.9% killing:

球菌に対する殺菌効果

99.9%KT）を線形回帰法（Microsoft Ofﬁce Excel

小児より分離された S. pneumoniae 臨床分離株2007）にて算出した。2 薬剤の 99.9%KT の有意差

4 株（D-6710, D-6715, D-6729, D-6751）に対する殺検定には，対応のある t 検定を用い，有意差水準

菌効果を，4.5% ヒト血清アルブミン添加培地を

は両側 5% とした。統計ソフトは SAS 9.2（SAS

使用し，ヒト血中濃度を再現した IVPM により検Institute Japan）を使用した。

討した。CFTM 及び CDTR の 6 mg/kg, t.i.d. 投与モ
デルで再現した血中濃度推移を Fig. 1 に，D-6710

II. 結果株の生菌数の推移を Fig. 2 に示す。4 菌株に対する MIC，アルブミン添加時の MIC（MIC＋Alb），

1. 小児由来臨床分離株の薬剤感受性
各菌種に対する MIC を Table 1 に示す。

1） S. pneumoniae

AAKC 並びに 99.9%KT を Table 2 に示す。
CFTM 及び CDTR のアルブミン添加時の MIC は
0.5〜1 μg/mL であり，非添加時より上昇する傾向が

MIC50 は CVA/AMPC 及 び CDTR が 0.25 μg/mL,見られた。IVPM において，S. pneumoniae D-6710

CFTM 及 び CFPN が 0.5 μg/mL, CFDN が 1 μg/mLの生菌数は，薬剤非添加時（Control）では培養開始であった。MIC90 は CDTR が 0.5 μg/mL, CFPN 及び

後 8〜9 Log10 CFU/mL まで増加したが，CFTM 及び

CFTM が 1 μg/mL, CVA/AMPC が 2 μg/mL, CFDNCDTR 投与モデルでは培養開始 6 時間後までに 3が 8 μg/mL であった。

Log10 以上減少し，再増殖は認められなかった。他の

2） H. inﬂuenzae

3 株の生菌数も同様の推移を示した。S. pneumoniae

MIC50 は CDTR が 0.125 μg/mL, CFTM が 0.5 μg/mL,

4 株に対する CFTM 投与時及び CDTR 投与時の，CFPN が 1 μg/mL, CFDN 及び CVA/AMPC が 4 μg/mL

AAKC は＞89.3〜＞107 ΔLog10 CFU・h/mL 及び＞91.2であった。MIC90 は CDTR が 0.5 μg/mL, CFTM が〜＞108 ΔLog10 CFU・h/mL であり，99.9%KT は 3.98

1 μg/mL, CFPN が 2 μg/mL, CFDN が 8 μg/mL, CVA/

〜5.60 時間及び 3.98〜5.15 時間であった（Table 2）。

AMPC が 16 μg/mL であった。

CFTM と CDTR は 99.9%KT に有意差は認められ

3） S. pyogenes

ず（p＝0.1958），同程度の殺菌効果を示した。

MIC50 及び MIC90 は CFTM 及び CDTR が 0.0078
μg/mL, CFPN, CFDN 及 び CVA/AMPC が 0.0156
μg/mL であった。

4. Bacteroides 及び Biﬁdobacterium の薬剤感受性
各菌株に対する MIC を Table 3 に示す。

Bacteroides, Biﬁdobacterium に 対 す る MIC は，
2. 薬剤感受性の経年変化
2008〜2009 年，2009〜2010 年及び 1999〜2004 年に小児より分離された S. pneumoniae, H. inﬂuenzae

CFTM が 1〜256 μg/mL, CDTR が 0.125〜64 μg/mL,
CVA/AMPC が 0.125〜2 μg/mL で あ り， CFTM は
概ね高い値を示した。

Table 1. 小児由来臨床分離株の薬剤感受性及びその経年変化

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70―5235（ 5 ）Fig. 1. IVPM で再現した CFTM 及び CDTR の血中濃度推移

Fig. 2. IVPM における CFTM 及び CDTR の肺炎球菌に対する殺菌効果

が，β- ラクタム系抗菌薬耐性菌は認められなかっ

III. 考察たと報告されている 15）。また，S. pneumoniae やH. inﬂuenzae に対してはワクチンの普及が進み，
我々は 2012〜2015 年にかけて分離された小児

侵 襲 性 肺 炎 球 菌 感 染 症（invasive pneumococcal

由来の臨床分離 S. pneumoniae, H. inﬂuenzae 及びdisease: IPD）や侵襲性インフルエンザ菌感染症

S. pyogenes の各種抗菌薬に対する薬剤感受性を測 （invasive H. inﬂuenzae disease: IHD）が減少したこ定した。CFTM はいずれの菌種に対しても良好なとが報告されている 16）。今回，これら 3 菌種に対活性を示し，経年的な変化は概ね認められなかっ

して，各薬剤の感受性は保持されていたが，今後た（Table 1）。近年，咽頭・扁桃炎由来 S. pyogenesの薬剤の使用状況や血清型の変化などにより，変ではマクロライド耐性株の割合の増加が認められた化する可能性が考えられることから，小児由来の

236（ 6 ）Table 2. IVPM における PD パラメータ

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237（ 7 ）Table 3. Bacteroides 及び Biﬁdobacterium の薬剤感受性

臨床分離株の薬剤感受性動向を継続的に調査してる 6）。蛋白結合率の高い薬剤での IVPM 及びモンいく必要があると考える。

テカルロシミュレーションでは，free 体濃度では

小児呼吸器感染症ガイドラインにおいて小児市

抗菌活性が過小評価される可能性も報告されてい中肺炎に対する初期治療薬は，第一選択薬としてる 17, 18, 19）。そのため CFTM 及び CDTR の IVPM にAMPC，第二選択薬として CVA/AMPC 及び経口セ

おいても，free 体の血中濃度を用いた検討では実フェム系抗菌薬の高用量投与が推奨されている 。 際の臨床での効果を再現できないと考えられた。
5）

CFTM の PK/PD 目標 MIC 値は，高用量では 1.6 μg/mL

しかし，一般に抗菌薬はアルブミンなど生体内と示されており 5），今回測定した S. pneumoniae,の蛋白に結合することが知られており，遊離形のH. inﬂuenzae 及 び S. pyogenes の 臨 床 分 離 株 に 対みが有効性を示すため 20, 21），蛋白結合率の高い抗す る CFTM の MIC90 値 は 1 μg/mL， 1 μg/mL 及 び

菌薬では臨床効果に影響すると報告されている 22）。

0.0078 μg/mL であることから，CFTM-PI の高用量

特にセフェム系抗菌薬は蛋白結合率が高く，CFTM

投与により小児市中肺炎での効果が期待できる。

では 74.6%23），CDTR では 91.5%24）であり，今回

今回，IVPM における CFTM-PI 及び CDTR-PIのアルブミン添加時の in vitro の抗菌活性の検討にの高用量 6 mg/kg 投与時の薬剤濃度推移を設定す

おいて既報 25）と同様に CFTM 及び CDTR の MICるにあたり，total の血中濃度及び蛋白結合率からはアルブミン非添加時よりも上昇する傾向にあっ計算された free 体の血中濃度でモンテカルロシミュ。以上のことから，より生体内に近た（Table 2）

レーションを検討した。両薬剤の MIC50 値においい条件を再現するために今回我々はアルブミン添て，total 濃度では 40%T＞MIC 及び 60%T＞MIC の加培地を用いて total 濃度での IVPM を検討した。

達成確率は 90% 以上であった。一方，free 体濃度

その結果，CFTM-PI 及び CDTR-PI の 6 mg/kg 投与

では 40%T＞MIC 及び 60%T＞MIC の達成確率はモデルはいずれも良好な殺菌作用を示した（Fig.

30% 未満であり（data not shown）臨床効果が期2）。試験菌株に対する MIC が 2 倍異なる CFTM と待できない値であった。しかし，臨床においてCDTR が同程度の殺菌効果を示したのは，両薬剤

CFTM-PI の 6 mg/kg 投与は有効性が認められていの蛋白結合率の差が要因の一つと推察されたが，

238（ 8 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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今後，IVPM の試験方法を含め詳細な解析が必要

管内で加水分解されることから，腸管内には活性と考えられる。

体が存在するが，腸内細菌のβ-ラクタマーゼによ小児では抗菌薬の副作用として軟便や下痢が発り分解をうけると考えられている 32）。糞便中の現することが多いが，CFTM-PI 高用量投与群とCFTM 濃度が比較的低いのは，CFTM が腸管内で他の経口セフェム系抗菌薬投与群の有効性と安全生成されにくい，あるいは生成された CFTM が腸性の比較臨床試験において，3 歳未満の患児では， 管内のβ-ラクタマーゼで速やかに分解される可能

CFTM-PI 高用量投与群の下痢などの消化器に対す性が考えられる。

る副作用発現率が他の経口セフェム系抗菌薬投与

以上，CFTM-PI 高用量投与は，小児呼吸器感染群に比べて有意に低かったと報告されている 。

症に対して CDTR-PI 高用量投与と同程度の有用

6）

一般に，小児での抗菌薬投与時の下痢は腸内細性が期待された。

菌叢の変化などに伴って発現し，その頻度は低年
齢児ほど高くなることが知られており，腸内細菌

謝辞叢の中でも特に嫌気性菌総数を著明に減少させる

本研究にあたり，臨床分離株を分与頂きました

抗菌薬が下痢を起こす頻度も高くなると考えられ

近畿耐性菌研究会会員の皆様ならびに松原耳鼻いている。特に幼若動物での検討から Bacteroides

26）

んこう科医院松原茂規先生に深謝致します。

及び Biﬁdobacterium の減少が下痢の誘発に関与していることや 27），腸内細菌叢を構成する菌種は年利益相反

齢によって変化することが報告されていることか

著者

ら，今回ヒト腸内細菌叢の優勢菌である B. fragilis,

B. thetaiotaomicron, B. vulgatus，及び下痢の発現率

二口直子，新村裕子，大西由美，野村伸彦は富山化学工業株式会社の社員である。

の高い低年齢での優勢菌である B. breve, B. longum

引用文献

subsp. infantis, B. longum, B. biﬁdum7）の感受性測

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2017。協和企画，2016
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CVA/AMPC 及び CDTR よりも低く，下痢の頻度が低い要因の一つであると考えられた。
腸内細菌叢の変化に影響し，下痢の頻度に関連する因子として糞便中の薬剤の活性体濃度も報告されている。小児臨床例において，CFPN-PI 投与
例では 235〜516 μg/g28），CFDN 投与例では 0.99〜

254 μg/g29）， CDTR-PI 投 与 例 で は， 3.78〜1,389
μg/g30）であったのに対して，CFTM-PI 投与例では2.25〜72.20 μg/g31）と比較的低い値を示したことが報告されている。CFTM-PI や CDTR-PI などのエステル型プロドラッグは腸管で吸収され腸管組
織中のエステラーゼで加水分解を受けて活性体が生成する。吸収された薬剤の一部は胆汁中に排泄され，吸収されなかったプロドラッグの一部は腸Oct. 2017

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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240（ 10 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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70―5Oct. 2017

抗生物質の薬学的研究（第 22 報）Pivaloyloxymethyl（6R, 7R）-7［（Z）-2（2-aminothiazol-4-yl）
2-methoxyiminoacetamido］-3-［（5-methyl-2Htetrazol-2-yl）methyl］-3-cephem-4-carboxylate（T-2588）の 代 謝 に つ い て そ の 2。薬 学 雑 誌
1986; 106: 478–90.

In vitro study of efﬁcacy of high-dose cefteram pivoxil
Naoko Futakuchi, Yuko Shinmura, Yoshimi Oonishi and Nobuhiko Nomura
Research Laboratories, Toyama Chemical Co., Ltd.
To assess the efficacy of high-dose cefteram pivoxil（ CFTM-PI ）against respiratory
infection in children, we investigated CFTM antibacterial activity against clinical isolates frompediatric patients, its bactericidal effect using an in vitro pharmacokinetic model（IVPM）that
simulates the serum concentration of high-dose CFTM. Additionally, antibacterial activity of
CFTM against anaerobic bacteria that are dominant in the intestinal bacterial ﬂora of infants wasevaluated.
Clinical isolates from pediatric patients between 2012 and 2015 were examined for theirsusceptibility to cephems and penicillins. The MIC90s against 50 Streptococcus pneumoniae
isolates were as follows, 0.5 μg/mL for cefditoren（CDTR）, 1 μg/mL for CFTM and cefcapene（CFPN）, 2 μg/mL for clavulanic acid/amoxicillin（CVA/AMPC, 1:14）, 8 μg/mL for cefdinir（CFDN）. The MIC90s against 49 Haemophilus inﬂuenzae isolates were as follows, 0.5 μg/mL for
CDTR, 1 μg/mL for CFTM, 2 μg/mL for CFPN, 8 μg/mL for CFDN, 16 μg/mL for CVA/AMPC.
The MIC90s against 32 Streptococcus pyogenes isolates were as follows, 0.0078 μg/mL for CFTM
and CDTR, 0.0156 μg/mL for CFPN, CFDN, and CVA/AMPC. The MIC50s and MIC90s of eachantibacterial agent were about the same as those of previous study in Japan.
The IVPM simulating the serum concentrations of the antibacterial agents administeredorally at 6 mg/kg three times a day with albumin-supplemented medium, was used to examine thebactericidal effect of CFTM and CDTR against 4 S. pneumoniae isolates from pediatric patients.
Both antibacterial agents showed more than 3 log10 reduction in viable cell counts within 6 hours
after exposure.
MICs of CFTM against Bacteroides and Biﬁdobacterium, dominant species in the intestinalbacterial ﬂora of infants, ranged between 1 and 256 μg/mL. This high MIC may be one of thereasons why the incidence of diarrhea in pediatric patients treated with CFTM-PI is lower.
In summary, our ﬁndings suggest that high-dose CFTM-PI may be effective for the treatmentof children with respiratory infection.