Mar. 2019

〈総THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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1（ 1 ）説〉

Gem-diamine 1-N-iminosugar，
新規多機能性グライコミメティクス：
合成，生物・薬理活性，創薬の可能性
西村吉雄
元微生物化学研究所（2018 年 9 月 21 日受付）
糖質の環内酸素が窒素原子に置換したイミノ糖質は，これまでグライコミメティ
クス（糖模倣体）として注目されてきている。著者らは，従来のイミノ糖質とは異なる糖質のアノメリック炭素を窒素原子に置換した Gem-diamine 1-N-iminosugar を新規グライコミメティクスとして提唱した。グライコノラクトンをキラル源とする汎用性に富む立体選択的全合成法および微生物代謝産物 Siastatin B からの半合成法を開拓し種々多様な 1-N-イミノ糖を創製した。1-N-イミノ糖のプロトン化されたカチオンが糖水解酵素反応遷移状態のオキソカルベニュムイオンのグリコピラノシルカ
チオンを mimic（模擬）し，強力で特異的な糖水解および糖転移酵素阻害活性を示した。近年，1-N-イミノ糖は癌転移，インフルエンザ感染，炎症性疾患など複合糖質の糖代謝が関与する様々な病態の解明のツールや治療薬のリード化合物の新しいソースとして認識されてきている。本稿では，Gem-diamine 1-N-iminosugar の合成，生物・薬理活性，創薬の可能性について近年の進展について概説する。

機能，炎症反応やウイルス，細菌感染などの多分

1. はじめに野領域として捉え細胞糖蛋白質，糖脂質糖鎖の代謝阻害剤の合成開拓に挑戦し，多くの新しい知見

微生物代謝産物を中心とする天然物の多くは糖を得てきている。本稿では，筆者が 1994 年に住質を分子中に含み，糖質がその生物・薬理活性の木・梅澤記念賞を受賞したタイトル「糖質関連生

発現，増強や特異性等に深く関わっている。筆者

理活性物質の創製」の 1 研究分野「新規糖鎖代謝は有用な化学療法剤の創製を目的として，糖質関

酵素阻害剤 Gem-diamine 1-N-iminosugar」の合成，

連生理活性物質の合成研究を展開し，標的天然物

生物・薬理活性，創薬の可能性について，近年のの全合成を通して類似体や誘導体合成に応用でき進展を中心にして述べる。

る汎用性に富む合成戦略を開拓し，抗菌剤や制癌

抗生物質 Nojirimycin（1）に代表される糖質の剤など優れた生理活性物質の創製を行ってきた。 環内酸素が窒素原子に置き換わった糖類似体であ
他方，これまでの糖質化学を癌化，癌転移，免疫るイミノ糖質は，複合糖質が関与している様々な2（ 2 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Figure 1. Structures of nojirimycin（1）, siastatin B（2）and N-acetylneuraminic acid（sialic acid）

Figure 2. （A）General structures of gem-diamine 1-N-iminosugars（3）and its protonated form（B）Glycopyranosyl cation（4）, the putative intermediate of enzymatic glycosidic hydrolysis（C）Proposed reaction mechanism of β-glycosidase

生物機能の機構の解明に役立つばかりでなく，糖き換わった特異な構造を有する Gem-diamine 1-N-

質代謝異常に起因する多くの疾病に対する治療薬

iminosugar（3）を Glycomimetics として提唱した 4,5）

として，注目されている 1,2）。

（Fig. 2A）。我々は，3 のプロトン化されたカチオ

一方，1974 年，それまで知られていたイミノ糖質

ンが糖水解酵素反応中に生成されると推定される（2）が，微と異なる特異な構造を有する SiastatinB

オキソカルベニウムイオンのグリコピラノシルカ

生物および動物細胞由来の Neuraminidase（NA）の阻

チオン（4）を mimic するとの仮説を立てた（Fig. 2B,

害剤として放線菌の培養液から単離された 3）。2 は， 2C）。このことが，強力で特異的な糖水解および

β-Glucuronidase や N-Acetyl-β-D-glucosaminadase

糖転移酵素阻害剤の新発見へ導き，さらに癌転移も拮抗的に阻害する。その生物活性より，構造が阻害，抗ウイルス，抗炎症などの新しい創薬研究

N-Acetylneuraminic acid （Sialic acid）と 同 様 に， へと発展した。これらの知見は，ゴーシュ病治療
D-Glucuronic acid お よ び N-Acetyl-D-glucosamine

薬に用いられている N-n-butyl-1-deoxynojirimycinの構造とも類似していることを認識し（Fig. 1）， （Zavesca）6）に代表される従来のイミノ糖質類とその構造―活性相関研究過程で新規な糖水解酵素は異なった複合糖鎖代謝阻害に基づく創薬への可阻害剤として，アノメリック炭素が窒素原子に置能性を示唆している。

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Figure 3. Representative synthesized gem-diamine 1-N-iminosugars, sialic acid and L-iduronic acid

Figure 4. Structural changes of L-fucose-type gem-diamine 1-N-iminosugars in medium at pH 6.3

解酵素や転移酵素に対して強力で特異的な阻害活

2. 合成性を示すが 1），3 は糖水解酵素や転移酵素に対して極めて強力で特異的な阻害活性を示すことが明

キ ラ ル 源 と し て D-Glyconolactone を 用 い て 広らかとなった 4,5）。

範 な 汎 用 性 に 富 む 全 合 成 法（Enantiodivergent

synthesis7））で D- 型および L- 型の双方のイミノ糖

3.1 糖水解酵素，硫酸基転位酵素阻害活性質類の合成，および天然 Siastatin B（2）を出発原

3.1.1 フコシダーゼ阻害活性 4,5）料として高効率で簡便な半合成法を開発し，数十

L-フコース型 2-Triﬂuoroacetamido 5, 6, 7 は，牛種 類 の Gem-diamine 1-N-iminosugar （3）を 合 成の腎臓由来のα-L-Fucosidase に対して，IC50 1.1×

（Fig. 3, 4）。

10−8 M（Ki 5.0×10−9 M）〜1.3×10−8M の特異的し，生物および薬理評価を行った

4,5）で強力な拮抗阻害を示す。化合物 5, 6, 7 は，酵素

3. 酵素阻害活性評価系の pH 6.3 において容易に Amadori 転位を起こし，ヘミアミナール（8）とケトン水和体（9）に一般にイミノ糖質類は，様々な生物由来の糖水変換され，それぞれは強い阻害活性を示し，1C4- 椅4（ 4 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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子型立体配置を取ることが明らかとなった 8）（Fig.

的な阻害を示す。これらの結果は，酵素評価系で4）。これらの事実は，Fig. 2 に示した仮説を支持

Amadori 転移を経て生成されるヘミアミナールがしている。一方，2-Acetamido（2-NHAc）体は， グリコシダーゼ水解反応中における遷移状態のグ
酵素評価系中安定で Amadori 転位を起こさず，本リコシルカチオンを mimic していることを示して酵素に阻害活性を示さない。

いる（Fig. 2C）。一方，D-ガラクトサミン型および3.1.2 グルクロニダーゼ阻害活性 4,5）D-グルコサミン型 Acetamido（-NHAc）体は，そD-グルクロン酸型 1-N-イミノ糖 10, D-ガラクツロ

れ ぞ れα-D-N-Acetylgalactosaminidase お よ びβ-D-ン酸型 1-N-イミノ糖 11, 12（Heparastatin（SF4））， N-Acetylglucosaminidase に対して強力かつ特異的

13, 14 は，牛の肝臓由来のβ-D-Glucuronidase に対な阻害（IC50〜3.3×10 − 7M）を示す。アセタミド体

して，IC50 6.2〜6.5×10−8 M の強力な阻害活性を （-NHAc）は，酵素評価系において安定で Amadori示す。これら Heparastatin（SF4），13 および 14 は， 転移を起こさず，そのままの形でグリコサミニ

Fig. 4 に示した L-フコース型と同様に酵素阻害評

ダーゼの水解反応における基底状態の基質のグリ価系（pH 5.0）において容易に Amadori 転位を起コピラノシドを mimic していることを示唆していこし，ヘミアミナール体に変換され，4C1- 椅子型

る （Fig. 2C）。 N-Acetylgalactosaminidase と N-

立体配置を取ることが明らかにされた 。これら

Acetylglucosaminidase は，2 位アセチル基を厳密の事実は，プロトン化されたヘミアミナールがに認識している。

8）

β-D-Glucuronidase 水解反応における遷移状態のグ

これまでに得られた糖水解酵素は阻害活性強度

リコシルカチオンの椅子型配座（4 ）を mimic すと特異性において，糖水解酵素が 4 位水酸基を除ることを示唆している（Fig. 2C）。D-マンヌロン

いて D- および L- 糖に相当する 3 の絶対配置を厳密

酸 型 15 も，同 様 にβ-D-Glucuronidase に 対 し て， に識別していることが明らかとなった。

IC50 6.5×10−8 M の強力な阻害活性を示す。15 の3.1.4 ヘパラナーゼ（Heparanase）阻害活性 4,5）

HNMR スペクトルは，舟形立体配座を取ること

Heparanase は，あらゆる組織の細胞表面の基底を示している。このことから，酵素評価系におい膜（BM）と細胞外マトリクス（ECM），更にはあて 15 から生成されるプロトン化されたヘミアミ

る種の細胞核に存在するヘパラン硫酸プロテオグ

ナールが遷移状態のグリコシルカチオンの舟型配

リ カ ン（HSPGs）に 特 異 的 な 哺 乳 動 物 Endo-β-1座（4 ）の方を mimic すると推定される（Fig. 2C）。 glucuronidase で あ る 9,10）。本 酵 素 は， HSPGs の一方，予想通り酵素評価系で Amadori 転位を起こ

N-Acetyl-D-glucosamine と D-Glucuronic acid の 間さない安定なこれらの 2-Acetamido（2-NHAc）体）
Fig. 5）。ヒトのβ-1, 4 結合を特異的に切断する 11（

は，β-D-Glucuronidase の阻害活性を示さない。

ヘパラナーゼの精製と遺伝子のクローニングが，3.1.3 グリコシダーゼおよびグリコサミニダー

発見から十数年を経て 1999 年に報告され，その

ゼ阻害活性

4,5）

D-グルコース型 Triﬂuoroacetamido（-NHCOCF3）構造が明らかにされている 12〜15）。
代表的な D-ウロン酸型 Heparastatin（SF4）は，

体 は， α-D-Glucosidase を 強 力 で 特 異 的 に 阻 害

Heparanase cDNA を含んでいる pBK-CMV 発現ベ（IC50 1.9×10M） し， D-ガ ラ ク ト ー ス 型

クターをトランスフェクションしたヒトメラノー

Triﬂuoroacetamido （-NHCOCF3） 体 は， α-D-

マ A375M 細胞由来の組み換えヒトヘパラナーゼ 12）

G a l a c t o s i d a s e （ I C 5 0 3 . 4 ×1 0 −7 M ）， β- D -を強く阻害する（IC50 1.02±0.29 µM）16）。

−7

Galactosidase（IC50 11.7×10−6 M）に強力で特異Mar. 2019

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5（ 5 ）

Figure 5. Heparanase cleavage site within the structure of heparan sulfate proteoglycan

3.1.5 シアリダーゼ（ノイラミニダーゼ）阻害活
性phosphosulfate（PAPS）から硫酸基を転位する酵素である 21）。L-イズロン酸型イミノ糖 18 および

17）

Sialidase（Neuraminidase, NA）は，糖タンパク

19 は， HS 2-O-ST を 濃 度 依 存 的 に 有 効 に 阻 害

質，糖脂質のオリゴ糖残基に隣接する Sialic acid （25 μM, 84% 阻害）する 20）。PM3/MOPAC を用いのα-ケト酸結合を切断する酵素である 18）。一方， る分子モデリングにおいてもα-L-Iduronic acid（20）インフルエンザウイルス A, B 型は，宿主由来のと 18 の構造類似性が示された 24）。

脂質二重膜からなるエンベロープをもち，表面に4. 生物・薬理活性は ス パ イ ク 状 の 糖 タ ン パ ク 質 の Hemagglutinin（HA）と NA を持っている。

19）

3-Episiastatin B（16）は，インフルエンザウイル（H1N1）
NA, B/Lee/40 NA に対して特ス A/FM/1/47

4.1 インフルエンザ感染阻害 4,5,17,22）
インフルエンザウイルス A, B 型の HA と NA は，（M）; 7.4×10−5, 4.2×10−5） インフルエンザウイルス感染に重要な役割を演じ異的に阻害活性（IC50を示す 17）。このことは，16 が NA 水解反応における Sialic acid の mimic として働いていること考え

3-Episiastatin B（16）は，in vitro の MDCK 細胞
おけるインフルエンザウイルス A/FM/1/47（H1N1）られる。

3.1.6 ヘパラン硫酸 2-O- 硫酸基転移酵素阻害活性る 19）。

20）

ヘパラン硫酸 2-O- 硫酸基転移酵素（HS 2-O-

感染を特異的に濃度依存的に抑制（Plaque assay,

40 µM で 97.1% 阻害）することを 1993 年に報告している 17）。

ST）は，ヘパラン硫酸（HS）の構成ウロン酸でPM3/MOPAC を用いる分子モデリングより得ある L-イズロン酸の 2 位水酸基に 3′-Phosphate-5′-

られた 16 の最低エネルギーコンフォーマーが，6（ 6 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

BIOCES/AMBER を用いるインフルエンザウイル
ス B/Beijin/1/87 NA と Sialic acid（17）との共結晶
構 造 のα- 舟 形 コ ン フ ォ ー マ ー

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4.3 食道ケラチン生成細胞の分化阻害活性 28）
近年，Heparanase が正常細胞や扁平上皮癌，神と の BIOCES/，乳癌など癌細胞の核に存在する
経膠腫（Glioma）

AMBER を用いるドッキング実験においてよく一ことが明らかにされている 29）。また，HL-60 細胞

23）

致することが明らかになった 22）。このことは，16 （Human promyelocytic leukemia）を用いる細胞分がインフルエンザウイルス NA の水解反応におい化実験において，Heparanase の核内移行とその活て 17 を mimic することを示唆している。

性が細胞分化に関与していることが示され，このHeparanase の機能が，前骨髄性白血病（Promyeloid
4.2 癌転移阻害活性

4,5,22,24）

Leukemia）および他の癌治療の新しい標的となる癌細胞は，Heparanase を産生し基底膜（BM）おことが示唆されている 30）。近年，Heparanase が T

よび ECM の HSPGPs 糖鎖の分解を通して，増殖リンパ球の核内に移行し，腫瘍増殖に大きく関係と組織への浸潤を促進している。癌細胞におけるするヒストン H3 のメチル化を調整して遺伝子転Heparanase の亢進が，その悪性と転移に関与して写を制御することが明らかにされている 31）。

いることが報告されている 25）。

このことは，細胞核内 Heparanase の機能が，癌

ヒトヘパラナーゼを阻害する Heparastatin（SF4） 治療の新しい標的となる可能性を示唆している。
は，再構成 BM（Matrigel）への B16BL6 の細胞浸食道上皮および食道がん細胞においても潤を細胞毒性を示すことなく濃度依存的に阻害

Heparanase が 核 に 存 在 し，そ の 分 化 に 関 わ っ（1.1 mM 処理で 64.1% 阻害）し，マウスの自然系癌ていることが明らかにされた 32）。然しながら，細胞肺転移（マウスフットパッドに接種（足蹠内Heparanase の核内での機能については知られて接種）した癌細胞の切除後の肺転移）も濃度依存いない。猶本らは，食道上皮細胞の分化における的に有効に阻害（癌細胞切除 9 日後から，薬剤

Heparanase の役割を明らかにするため，ヒト上

100 mg/kg /day を 5 日間 iv 投与で 57.1% 阻害）す

皮細胞を器官培養と単層培養をし，細胞分化を

る

。

26）

誘導し免疫染色とウェスタンブロッティングでまた，HS 2-O-ST 阻害剤（18）は，再構成 BM

Heparanase，HS，ケラチン生成細胞の分化マー（Martigel）への B16BL6 細胞浸潤を細胞毒性を示す

カーの Involucrin と p27 の変動を観察した 28）。そことなく濃度依存的に阻害（870 µM 処理で 58.9%の結果，カルシウムで刺激された食道ケラチン生阻害）し，マウスの実験系癌細胞肺転移（薬剤で成細胞の分化において，Heparanase は細胞質から

72h 前処理した癌細胞の iv 投与による肺転移）も核に移動する。移動に伴って Heparanase が核内濃度依存的に有効に阻害（150 µM 処理で 97% 阻

HS 糖鎖を切断すること，それに伴って p27（2 時害）する 24,27）。このことは，L-イズロン酸に相当

間後）および Involucrin（24 時間後）の発現の変する 18 が，癌転移に関与する ECM および BM の化が観察された。Heparastatin（SF4）は，カルシ代謝における L-イズロン酸の mimic として働き， ウムで刺激された食道ケラチン生成細胞の核内に癌細胞の細胞表層複合糖質を修飾し，細胞認識お取り込まれ，核内での Heparanase による HS 糖鎖

よび接着に関与する癌細胞の特性を変えていると分解および p27（2 時間後）と Involucrin（24 時間

考えられる

。

24,27）後）の発現を 1 mM 処理でほぼ完全に阻害した。
これらの結果から，Heparanase が核内移行と HS
糖鎖分解を通して食道上皮細胞の分化を制御し，

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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS細胞の発生に重要な役割を担っていることが明ら
かにされた

。

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7（ 7 ）

BM への浸潤に重要な役割を担っている事を示し
ている。

28）

一方，ラット中大脳動脈閉塞・再還流モデルの4.4 炎症細胞の浸潤，血管外遊出阻害

急性期には，好中球の浸潤に続いてミクログリア

33〜37）

炎症細胞の白血球（好中球，単球，樹状細胞）は， などのマクロファージ様細胞（BINCs）の侵入，

Heparanase による BM の HS 分解活性を示す 38）。 増殖に続くグリーオシスを経て組織欠損に至るこ
また，炎症細胞の好中球，マクロファージ，活性化とが示唆されている。

T リンパ球における Heparanase による HS 分解活性

Heparastatin（SF4）の脳梗塞モデルラットを用が，炎症細胞の血管外遊走と組織内の蓄積に関与いる iv 投与による in vivo 評価を実施したが，顕著している。更に，HS 分解と ECM のリモデリ

39,40）

ングを伴う炎症反応において，顕著な Heparanaseの発現と酵素活性が認められている。

な効果は得られなかった。
脳虚血時には低酸素状態，酸化ストレス，炎症など様々な病態によって，虚血後早期にまず内皮

41）4.4.1 ミクログリア（マクロファージ様細胞）の浸潤，血管外遊走阻害 33）細胞の血管接着因子が減少し Blood Brain Barrier（BBB）が破綻する。続いてプロテアーゼ，マト

炎症反応は，好中球などの炎症細胞の活性化とリックスメタロプロテアーゼ，炎症性サイトカイ

血管外遊走を引き起こし，炎症組織へ浸潤し更にンなどにより，脳虚血急性期には BBB の脆弱化

炎症を進行させる。脳虚血（脳梗塞）では，梗塞をもたらすことが知られている 45）。

の進展に先立ってミクログリアが活性された M1 表

このことから，Heparastatin（SF4）が BBB を通

現型は，炎症性サイトカイン，活性酸素や一酸化過することにはあまり問題がないと考えられる。

窒素を産生し，炎症反応を促進し神経細胞死を促

然しながら，これまでのマウスを用いた動態評価

進することが報告されている。他方，代わりに活試験において，Heparastatin（SF4）が速やかに腎性化された M2 表現型は修復作用することが知ら経由の尿中に排出されることが判っており，本評れている。脳梗塞における免疫応答に重要な役割

価系のラットにおいても有効性発現に必要な血中を演じると考えられることから，ミクログリアは濃度が得られてないことに起因していると考えら

脳梗塞治療研究の興味ある標的となっているれる。今後，投与方法の改善などによりその有効。

42〜44）

高橋らは，ラットミクログリアが，Heparanase

性を確認する必要がある。

の mRNA を発現し，その蛋白を生産している事

4.4.2 白血球細胞の浸潤，血管外遊走阻害 34〜37）を明らかにし，LPS 刺激により夫々を高発現，高近 年，東 ら は， Heparastatin （SF4）が マ ウ ス

産生することを明らかにした 33）。また，LPS 刺激

dorsal air pouch 炎症モデルにおいて，基底膜（BM）

で高産生したラットミクログリアの Heparanaseの HSPGs 分解によって局所炎症を有効に抑制すが，HSPGs を含む Matrigel の HSPGs の HS 側鎖をる事を明らかにした 36,37）。

分解し，Matrigel 膜への浸潤活性に比例することも確認されたHeparastatin（SF4）は，N-Formyl-Met-Leu-Phe。Heprastatin（SF4）は，LPS 刺 （fMLP）および Carrageenan で炎症を惹起したマ

33）

激したラットミクログリアの Heparanase 活性を

ウス dorsal air pouch モデルにおいて局所炎症を

濃度依存的に阻害し（Fig. 6C），その Martigel への抑制する。

浸潤も濃度依存的に阻害した （Fig. 6D）。このHeparastatin（SF4）と fMLP（1 μM/PBS）およ

ことは，Heparanase が，ミクログリアの脳血管

び Carrageenan（1%/PBS）の局所同時投与（100 μM）

33）

8（ 8 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Figure 6. Effect of heparastatin（SF4）on the heparan sulfate chain degradation by heparanasein the cell lysate of LPS-treated rat microglia （C） and the transmigration of rat microglial
cells through Matrigel（D）（C）; Rat micoglial cell lysates（MG: non-treated, MG-LPS: LPS-treated）with or without SF-4 were Loaded to a Matrigel-coated ELISA plate andincubated. Enzyme activity of heparanase was evaluated by an ELIZA method. The value of control indicates the total amount of HS of HSPGs
in Matrigel. Data are shown as（average±SE）. n＝3, *P＜0.05, **P＜0.001, ns: no significance.（D）; Rat microglial cells were plated onto
Matrigel-coated inserts in the absence or presence of SF-4 and placed in outer chambers containing DMEM with or without 10%FBS. The
mean value of transmigrated cells in 10%FBS condition is represented as 100%. Data are shown as（average±SE）. n＝3, *P＜0.05, **P＜0.01,#
P＜0.001. Reprinted from ref. 33. Copyright（2018）with permission from Elsevier.

による in vivo 評価を行ったところ，Heparastatinであった。

（SF4）で処理した 4 時間後の総浸潤細胞数は，未マウスを用いる Carrageenan 誘発炎症モデルに処理と比較して fMLP で 64%, Carrageenan で 51%

おいては，air pouch から回収した滲出液の炎症性と大幅に少なかった（Fig. 7A）。Heparastatin（SF4） Chemokine（KC, MIP-2）の濃度が，Heparastatin
処理マウスにおける好中球，単球の浸潤数は，未 （SF4）処理と未処理と間に著しい相違は見られな処理と比較して共に著しく少なく，その好中球／かったが，MCP-1 の濃度は Heparastatin（SF4）処単球の比は，同じであった（Fig. 7B, 7C）。一方， 理では著しく低かった（Fig. 8）。一方，fMLP 処
マウスを用いる Zymosan 誘発腹膜炎モデルにおけ理マウスの滲出液の炎症性 Chemokine の濃度は，る Heparastatin（SF4）の効果を評価した結果，初わずかであった。

期段階（Zymozin 処理 4 時間後）では好中球が主

Heparastatin（SF4）は， in vitro（Matrigel）評 価

な浸潤細胞で，単球はわずかであった（Fig. 7D）。 において，細胞の可動性を変えることなく，好中
また，Heparastatin（SF4）処理マウスと未処理比球の浸潤を抑制する（Fig. 9）。

較して好中球の総浸潤数に変化が見られなかった

これらの結果は，ヘパラナーゼがミクログリ

ことから，Zymosan 誘発腹膜炎モデルにおける好ア，脳内在マクロファージや炎症細胞の血管外浸

中球の浸潤には，Heparanase が関与していないこ

潤遊出に関与していることを示し，その抑制にとが示唆された。

Heparanase 阻害剤である Heparastatin（SF4）が有

他方，Heparastatin（SF4）炎症性滲出液における Chemokine 濃度に対する効果は，限定的なもの

効であることを示している。
近年，Heparanse は癌疾患に加え，慢性炎症，糖Mar. 2019

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9（ 9 ）

Figure 7. Heparastatin（SF4）suppresses inﬁltration of neutrophils and monocytes into inﬂamed
air pouches in vivo

N-formyl-Met-Leu-Phe（fMLP, 1 µM）or carrageenan（1%）in saline with or without heparastatin（SF4）（final concentration 0.1 mM）was injected
into air pouches. After 4h, exudates were collected and numbers of total infiltrating cells（A）, neutrophils（B）, and monocytes（C）were counted
and plotted（n＝6 per group）（. D）Peritoneal exudates derived from zymosan-injected mice were collected. The number of neutrophils in theperitoneal fluid was counted（n＝3）. *P＜0.05, **P＜0.01. Reprinted from ref. 36. Copyright（2018）with permission from Elsevier.

尿病性腎症，骨粗鬆症，血栓症，アテローム性動脈

Gem-diamine 1-N-iminosugar を新しいタイプのグ硬化症の他，希少疾患など様々な多くの病態に関ライコミメティクスとして提唱し，その合成，生与している事が判ってきている 46）。Heparastatin

物・薬理活性，創薬の可能性について筆者らの研（SF4）は，細胞核内で活性を示すことも判明し， 究の一端を紹介した。
今後，これらの病態の解明のツールとして，また治療薬のリード化合物として期待される。

イミノ糖質の中には，小児の難病である遺伝性
ライソゾーム病に対する substrate reduction therapy
や chemical chaperon therapy への応用が考えられて

5. おわりにいるものもあり，イミノ糖質は，ここ数年医薬候補
化合物の豊富な資源として認識され，その研究も糖質のアノメリック炭素が窒素原子に置換した

注目されてきている。1-N-イミノ糖は，複合糖質

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Figure 8. Chemokine concentration in dorsal air pouch exudates

The concentration of chemokines KC（A）, MIP-2（B）and MCP-1（C）in exudates of air pouches injected with carrageenan were measured andplotted（n＝6 per group）. *P＜0.05. Reprinted from ref. 36. Copyright（2018）with permission from Elsevier.

Figure 9. Effect of heparastatin （SF4） on migration and invasion of neutrophils throughpolycarbonate membraneA, B: The indicated concentration of heparastatin（SF4）were added in both upper and lower chambers. The number of migrating cells（A）or
invading cells（B）on the lower surface was counted 0.5 or 24 h of incubation. Data are shown as （average±SE）. n＝3, *: p＜0.05, **: p＜0.01.
Reprinted from ref. 36. Copyright（2018）with permission from Elsevier.

の代謝に基づく幅広い疾病の医薬候補化合物の新謝辞

しい資源として認識されてきている。Heparastatin

本研究は，筆者が微生物化学研究所において（SF4）は，生化学試薬としてフナコシ株式会社

行ったものです。引用文献中に記載された研究所（東京）から発売されている。今後，複合糖質の代内外の共同研究者，研究協力者ならびに研究協力

謝阻害剤を応用する癌化，癌転移，ウイルスおよ

機関に心より感謝致します。また，本研究の一部

び細菌感染，炎症性疾患，免疫機能調節などの病は，日本学術振興科学研究費補助金基盤研究，住態の解明のツールや治療薬のリード化合物として木・梅 澤 記 念 賞 研 究 助 成 金 お よ び The National

創薬研究に資すると思われる。

MPS Society, Inc. USA Research Grant の援助を受

Mar. 2019

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICSけ実施したもので，ここに記して感謝致します。
利益相反自己申告
申告すべきものなし。
〔この総説は，1994 年度住木・梅澤記念賞受賞者

西村吉雄博士が受賞後の研究をまとめたもの

です。〕

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Gem-diamine 1-N-iminosugars as new versatile glycomimetics:
synthesis, biological and pharmacological activity, andtherapeutic potential
Yoshio NishimuraInstitute of Microbial Chemistry
Iminosugars, carbohydrate analogues that have a nitrogen atom in place of the carbohydratering oxygen atom, have attracted increasing interest as new glycomimetics. Gem-diamine
1-N-iminosugars, proposed by us as a new class of iminosugars, have a nitrogen atom in place of
the anomeric carbon. Various kinds of 1-N-iminosugars have been synthesized from glyconolactones
as a chiral source by the versatile synthetic strategy in a stereospeciﬁc fashion and/or by theconvergent strategy from siastatin B, a secondary metabolite of Streptomyces. The protonatedform of the 1-N-iminosugar mimics the charge at the anomeric position in the transition state of
enzymatic glycosidic hydrolysis, resulting in the strong and speciﬁc inhibition for glycosidases
and glycosyltransferases. They have recently been recognized as a new source of therapeutic drugcandidate in a wide range of diseases associated with the carbohydrate metabolism of
glycoconjugates such as tumor metastasis, inﬂuenza virus infection, inﬂammatory disease and soforth. This review describes our research progress in synthesis, biological and pharmacologicalactivity, and the therapeutic potentials of gem-diamine 1-N-iminosugar （ gem-diamine
1-azasugar）.