●プリオン病序論
金澤一郎＊

プリオンとは，1982 年に米国 Prusiner 博士にも存在することが分かりました（これをによって名づけられた特別な蛋白質でありまPrPC と言います）．興味深いことに，「異常なす．18 世紀から英国には，伝染性を持つヒツプリオン（これを PrPSc と言います）」
も正常

ジの流行病として恐れられていた scrapie がプリオンと同一のアミノ酸配列を持ちながありました．英国の，主として獣医研究者達ら，β シート構造の割合が正常ではわずかにの努力によって，脳のホモジェネイトの脳内3％ であるにもかかわらず，異常なプリオン摂取によって伝播することが分かっていましではそれが何と 43％ にまで増加しているこ

たが，予想に反してその原因物質は通常のウとが分かっています．したがって，PrPSc はイルスと異なり熱に強く，RNase によってもPrPC の分子形状が変化したものと一般的にDNase によっても分解されず，したがって核は考えられています．一般に β シート構造を酸を含まないにもかかわらず自己増殖性を惹とる蛋白質は凝集する性質がありますが，事起するという摩訶不思議な性質が次第に分

実プリオン病の脳にはさまざまな程度の沈着かってきました．プリオンは，この原因とな物が証明されています．最も興味深いのは，る不思議な物質（scrapie agent：恐ら く 蛋 白

こうした病態が極めて長い潜伏期を経たあげ質）を純化することによって発見されたもの

くに伝播することです．したがって，現時点です．10 年以上にもおよぶ長い研究の積み重では異常なプリオンが脳に沈着し，かつ伝播

ね に よ っ て，Prusiner 博 士 は こ れ を protei-性を示す疾患の総称としてプリオン病というnous infectious particles（蛋白様の感染性微粒言葉が用いられているわけです．

子）と名づけ，その頭を取って prion としまし

さて，現在このプリオン病に属するヒト疾た．当初，この蛋白は異常なものであって，患は 3 種類に分類されています．第 1 が孤発正常状態では存在しないと考えられていまし性プリオン病（これは一般的にクロイツフェたが，後にこの蛋白が第 20 染色体短腕上にルト・ヤコブ病［Creutzfeldt-Jakob Disease :存在する遺伝子として生体内でつくられ，アCJD と略］のことを指します）であり，第 2

ミノ酸 253 個からなる蛋白質として正常脳が遺伝性プリオン病（これは遺伝性 CJD，ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカーかなざわ・いちろう：国立精神・神経センター神経研究所所長．昭
和42年東京大学医学部卒業．昭和54年筑波大学臨床医学系神経内科助教授．平成２年同教授．平成３年東京大学大学院医学系研究科神経内科教授．平成14年現職．主研究領域／分子神経遺伝学，神経生化薬理学，神経内科学．
＊!ussler-Scheinker : GSS］，病［Gerstmann-Stra
致死的不眠症［Fatal familial insomnia : FFI］があります），そして第 3 に感染性プリオン病（これにはクールー［Kuru］，硬膜移植後 CJDなどの医原性 CJD，および最近注目されてきた変異性 CJD［variant CJD : vCJD］などが属
プリオン病 3

4 第 121 回日本医学会シンポジウム

表

プリオン病研究の歴史（要約）

致死性家族性不眠症（FFI） ゲルストマン・ストロイス Creutzfeldt-Jakob 病あるいは Jakob 病
および視床変性症（TD）
ラー・シャインカー病（GSS）（CJD），
または亜急性海綿状脳症（SSE）
11Fischer（spongy change を示す 12 例）

1910
1920
1930
39Stern

1940 (TD の 1 例記載 )1950

(CJD とは区別 )1960
症例報告散発1970
75Martin(TD 病理まとめ )

1976

1980
81Seiterberger（Kuru と類似）
81Masters（サル伝達成功）
89Hsiao（PrP に P102L）

86Lugaresi(FFI の記載 )88 水澤(TD のまとめ )1990

92Medori(PrP に D178N)
95Tateishi( マウス伝達成功 )1997

羊のスクレイピー（Scrapie）および牛の海綿状脳症（Bovine spongiform encephalopathy; BSE）
1700s から存在は知られていた．
☆臨床：運動失調，振戦，体のかゆみなど☆病理：神経細胞の脱落と空胞化☆疫学：水平感染あるいは遺伝
36
 Cuille & Chelle（羊に伝達成功！）40
 Brownlee（神経細胞の空胞は特異的変化）
46Gordon（再び羊に伝達成功）（23 歳女性の 1 例）
20Creutzfeldt
28Gerstmann
21Jakob（4 例）
23（臨床例報告） Jakob（1 例追加）（家系例を初めて記載）
36Gerstmann
24KirschbaumStrussler
Scheinker
さまざまな臨床型の報告散発（臨床・病理・家系例）54
54Sigurdsson（遅発性ウイルス感染の概念）
 Wilson（進行の早い変性症の症候群とみなし，spongiform には注目せず）
58Stamp（scrapie agent はホルマリンと熱に強く，通常の［orthodox］ウイルスにあらず！）（特有な末期のミオ57Zigas（臨床報告）
55Foley & Denny-Brown
クローヌスに注目）
59Gajdusek & Zigas 59Stamp（scrapie agent は核蛋白ではない）（臨床・疫学的研究報告） 59Hadlow（Kuru との類似を指摘！）（特有な EEG 異常）
58Leese（CJD様の病理）60Nevin & McMemeny（病理学的に spongi- 59Klazo
from 病変に注目．ただし CJD とは区別）
63Chandler（マ ウ ス へ の 伝 達 に 成 功，scrapie
66Gajdusek & Gibbs
agent の生物活性実験が可能となる）さまざまな臨床型の報告続く（チンパンジーに伝達67Alper（scrapie agent は核酸を含まず！）
家系報告散発成功！）
68Gibbs, Gajdusek（チンパンジーに伝達成 （spongiform change功）＋＋）72Gajdusek（カニバリ 75Marsh & Kimberlin（ハムスターへの伝達成功，ズム指摘）
潜伏期 60 日となる !）74Duffy（医療性 CJD の報告）
Gajdusek ノーベル医学・生理学賞（非通常ウイルスによる Kuru 発病の起源とその消滅）

77Traub, Gajdusek（spongiform 必発）

2000

クールー（Kuru）

78Masters & Richardson（spongiform change と非特異的 spongy 病変を区別）
82Prusiner（プリオン仮説を提唱）
85
 Oesch（正常のプリオン遺伝子 PrPc を同定）
87 硬膜移植による医原性 CJD の発生はじまる

カニバリズムの放棄により，Kuruの新たな発症がなくなる

86 英国で牛海綿状脳症（BSE）発症はじまる．

90s 遺伝性 CJD の解析進む（英国で new variant CJD 発生）
96WillPrusiner ノーベル医学・生理学賞（新しい自己増殖性蛋白としてのプリオンの同定，およびその構造異常によるプリオン病の解明）

01 欧州で new variant CJD 増加
治療の試みはじまるします）があります．この中で最も多いのは

は種の壁があることなど謎が極めて多く，研いわゆる孤発性 CJD であり，全体の 90％ を究者を引きつけていると同時に，それだけ相占めています．

手が一筋縄では解決しない難物であるという本日は，このようなプリオン病の最先端のことでしょう．

研究成果について，それぞれのご専門のお立

第 3 に，多くの疾患は研究が進むに し た場からご発表いただきますが，序論として感がって細分化されていくのが普通です．たと想のようなものを述べたいと思います．プリ

えば脊髄小脳変性症がそうであるように，臨オン病には注目すべき点が 3 つあると考え床的には同じような症状を呈するために，同ます．

じ病気であろうとされてきたものが，近年のその第 1 は，この疾患群の研究でノーベル遺伝子解析技術の発展により，遺伝子が異な賞受賞者が何と 2 人も出ているということる別の病気であることが分かり，互いに独立です．言うまでもなく，Kuru の本態の究明とするといった具合です．臨床医学では，こう伝 播 性 の 証 明 で 受 賞 し た Gajdusek 博 士

し た 立 場 を と る 人 た ち を splitter と 呼 び ま（1976 年）と，プ リ オ ン の 発 見 で 受 賞 し たす．それに対してこのプリオン病は逆に，臨Prusiner 博士（1997 年）です．もともと疾患床的にはまったく異なるように見えた CJD,研究でノーベル賞受賞者が出ること自体が少GSS，あるいは FFI が，実はプリオンという共ないという現実がありますので，ますます驚通のキーワードでまとめられる疾患であったきを隠せません．それほど，プリオンは生物ということは驚きでありました．こうした立学の常識を打ち破る驚くべき性質を持ってい場の人たちを lumper と呼びます．プリオンるということであろうと思います．

病はまさしく lumper を喜ばす疾患であります．

第 2 は，このプリオン病を攻略する た め

序論の最後に，この魅力的なプリオン病のに，医学はもとより獣医学，社会学，生物学，研究の歴史を表にしたものをご覧に入れます

物理学，化学，結晶学など，ありとあらゆるので，参考にしていただければ幸いです．こ分野の研究者が立ち向かっているという幅のうして見ますと，ヒツジの scrapie の先行研広さです．
医学と一口に言いましたけれども，究が伝染性を明らかにし，海綿状病変も明ら

その中には疫学，神経学，生化学，病理学なかにし，脳組織を接種することによる伝播性ど，さまざまな領域が含まれています．β シーも明らかにし，さらに原因因子に核酸を含まト構造を多く含み，溶けない蛋白質が脳に沈ないことなど，基本的な事項をすべて明らか着するということばかりでなく，それが自己にしていたことを，改めて驚きとともに敬意

増殖性や感染性を持つこと，しかし感染性にを表したいと思います．

プリオン病 5