信州医誌，66⑴：75～99，2018

第15回

信州 NeuroCPC
特別企画

平成28（2016）年 ２ 月23日

信州大学医学部附属病院

東病棟９階会議室

主催：信州大学医学部神経難病学講座・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科

症例

臨床診断：腫大軸索を伴う遺伝性びまん性白質脳症（HDLS）

・臨

床 ：近藤恭史（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）

・一 般 病 理 ：的場久典（信大・臨床検査部，現：信大・分子病理学）
上原

剛（信大・病態解析診断学）

・神 経 病 理 ：小栁清光（信大・神経難病学）
・司

会 ：吉田邦広（信大・神経難病学）

・質問/コメント ：天野直二（岡谷市民病院）
山田光則（信大・神経難病学）
関島良樹（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）
浅野功治（諏訪中央病院病理診断科）
臨床所見

脳血流シンチグラフィーでは前頭葉から頭頂葉にかけ

死亡時41歳男性，男性。家族歴に特記なし。既往：て血流低下あり（図2；Ｘ年5月 SPECT）。鑑別とし２歳時に痙攣。喫煙歴：18歳より25本/日。飲酒歴：
日本酒３合，缶ビール350 ml/日。生来健康で建設関第 15 回連の会社員として活躍していた。X-1年10月頃（40歳）より仕事の段取りが悪いことに上司や同僚が気づいた。家庭ではチャイルドシートの取り付けが何時間かかってもできず，スマートフォンの操作もできなくなった。本人には病識はなかったが，家族が心配し，
Ｘ年２月近医神経内科を受診した。若年性アルツハイ
マー病疑いと診断され，経過観察のため通院していたが，会社での仕事はより困難になり，自動車の運転も出来なくなったため休職。Ｘ年４月当科外来に紹介となり，精査のため第１回目の当科入院となった。
神経学的には，場面にそぐわない笑みが多い，単純な返答が多く会話が深まらない，病識なし，など前頭葉機能低下による症状が目立った。左上下肢の運動がわずかに拙劣で，ごく軽い左足の引きずり歩行あり。
MMSE 23/30点，FAB 10/18点。血液・髄液検査に異常なし。頭部 MRI では前頭葉から頭頂葉にかけて脳萎縮あり，側脳室周囲に T2高信号域が散在，脳梁萎
縮・脳梁膨大部異常信号あり（図2；Ｘ年5月 MRI）。
No. 1, 2018

症例

臨床診断：腫大軸索を伴う遺伝性びまん性
白質脳症（HDLS）（41 歳、男性）

臨
床：近藤 恭史（信大・脳神経内科、リウマチ・膠原病内科）
一 般 病 理：的場 久典（信大・臨床検査部 現：分子病理学）
上原 剛 （信大・病態解析診断学）
症例の前頭葉白質.の腫大軸索
神 経 病 理：小栁 清光（信大・神経難病学）
リン酸化ニューロ	 フィラメント免疫染色司会：吉田 邦広（信大・神経難病学）

シンポジウム：H D L S の 臨 床 と 病 理
1.HDLS の臨床徴候・画像所見 - CSF1R
遺伝子検査 60 例の検討
演司者：近藤 恭史（信大・脳神経内科、リウマチ・膠原病内科）
会：関島 良樹（信大・脳神経内科、リウマチ・膠原病内科）

演
司者：木下 通亨（諏訪赤十字病院・神経内科）
会：山田 光則（信大・神経難病学）

演
司

者：小柳 清光（信大・神経難病学）
会：天野 直二（岡谷市民病院）

2.HDLS の脳梁病変の画像と神経病理：
病変発症機構と鑑別診断

3.HDLS と Nasu-Hakola 病：病変の進展とミクログリアの変化

日時：2016 年 2 月 23 日（火）午後 5 時 30 分から
場所：信州大学医学部附属病院東病棟 9 階会議室

医師、学生のどなたでも参加できます。症例の光顕標本を開示しております。
問い合わせ：信州大学医学部 神経難病学講座 小栁清光・山田光則
電話：0263-37-3185 （内線 5731）
電子メール：k123ysm@shinshu-u.ac.jp

主催：信州大学医学部

図１

神経難病学講座・脳神経内科、リウマチ・膠原病内科

第15回信州 NeuroCPC ポスター
75

第15回

信州 NeuroCPC

11月１日寡動，歩行障害が出現し，薬剤性パーキンソ
ニズムと考えた。11月４日発熱，発汗，高 CK 血症（最大7667 IU/L）が出現したため抗精神病薬を中止
し，ダントリウム内服・補液を行った。数日で解熱しCK 値は正常化したが，便秘と食欲不振が持続した。
11月12日41 ℃の高熱，悪寒戦慄，水様便あり，血液検査では WBC 14,800/µl，CRP 12.88 mg/dl と上昇していた。胸腹部単純 CT では明らかな異常なし。
図２ （上段）初回入院時の頭部 MRI FLAIR 画像水平断（左）・T2強調画像矢状断（中），脳血流シンチグラフィー（ 123I-IMP SPECT）画像（右）。
側脳室周囲に斑状の白質病変が散在。脳梁萎縮あり，膨大部に T2高信号病変を伴う。前頭頭頂葉に血流低下あり。
（下段）５か月の経過で，側脳室周囲の白質病変・脳梁萎縮・脳血流低下の増悪がみられる。

SBT/ABPC 点滴を開始した。11月13日血液・便培養より ESBL 産生大腸菌が検出され，大腸炎に伴う敗血症と考えられた。抗生剤を MEPM に変更し，免疫グロブリン点滴も行った。40 ℃近い発熱が持続し，
WBC 33,000/µl ，CRP 32.74 mg/dl ま で 上 昇 し た 。
エンドトキシン吸着療法も無効であった。11月21日持続する血小板減少（最低0.3 万/µl）あり骨髄穿刺を行ったが少量の顆粒球貪食像のみであった。薬剤性血て，脳血管性認知症，CADASIL，前頭側頭型認知症

小板減少と考え血小板輸血を行った。11月25日にはなどを考えたが確定には至らなかった。CSF1R 遺伝

WBC 9,000/µl，CRP ９mg/dl まで改善し，下痢も終子検査のための採血を行い５月19日退院した。遺伝子

息，一時的に立位可能な状態になったが，11月26日に解析の結果，CSF1R 遺伝子に K793T 変異が確認さは WBC 12,000/µl，CRP 26 mg/dl と再上昇し，再びれ，腫大軸索を伴う遺伝性びまん性白質脳症（heredi­

臥床状態になった。11月29日 WBC 800/µl と突如低tary diffuse leukoencephalopathy with neuroaxonal

下し，朝までは会話可能であったが，午前10時に心肺spheroids：HDLS）と確定診断した。両親には同変停止となった。 四肢末梢はあたたかく， 敗血症性異を認めず，孤発例と考えられた。

ショックと考えた。蘇生処置を行ったが反応せず永眠

Ｘ年６月頃から抑うつ，希死念慮がみられるようにされた。ご家族の承諾を得て病理解剖を行った。

なり，薬物調整目的に６月20日第２回目の当科入院と臨床診断なった。精神科に相談のうえバルプロ酸，オランザピ

腫大軸索を伴う遺伝性びまん性白質脳症（HDLS）

ン，ガランタミンを開始し７月５日退院した。その後

検索希望事項

２-３か月の経過で入浴，排泄，着衣などの日常生活

１．発症後約１年と比較的病初期の HDLS の神経病

動作に介助を要するようになった。また自殺企図，家理学的特徴

人への暴力もみられた。自宅療養は困難であり，10月

２．敗血症の原因病巣

18日第３回目の当科入院となった。

３．治療抵抗性の原因

一般身体所見，バイタルサインに異常なし。神経学

４．持続する血小板減少と突然の白血球減少の原因
討的所見では初回入院時の所見に加え，自発語の減少，論

保続，脱抑制，顔面失行，運動性失語あり。尿失禁・小栁：脳梁離断症候群と言われましたが，症状と病変

便失禁あり。MMSE 14/30点，FAB 4/16点。血液・との対比について伺います。本症例の病理所見では，

髄液検査に異常なし。頭部 MRI では側脳室周囲の病

脳梁は薄くなっていますが有髄線維の何割かはしっか

変は増加し， 脳梁萎縮の進行あり（図2； Ｘ年10月

り残っています。離断症候群と脳梁の厚さ（薄さ）とMRI）。脳血流シンチグラフィーでは前頭葉頭頂葉のの関連性，つまり離断症状は脳梁の何割程度の有髄線血流低下が増悪（図2；Ｘ年10月 SPECT）。

維が脱落すると生じる，ということは分かっているの

入院後経過では，１時間おきにナースステーション

でしょうか。

を訪れ涙を流し退院を訴える，妻に１日40回以上電話

近藤：皮質の障害でも脳梁離断症状を生じると思いまする，などの様子があり，鎮静目的に10月24日よりオ

すが，本症例では触覚性失認が左手にあり，両手の指ランザピン増量，レボメプロマジン内服を開始した。

鼻試験では動作自体が出来なくて，左右の同調した動

76

信州医誌

Vol. 66

第15回

信州 NeuroCPC

きが障害されていました。このような所見から脳梁離ロマジンからの切り替えの薬で，５mg～10 mg でも悪断徴候と考えました。しかし厳密に脳梁離断徴候と言性症候群を起こしてしまう。オランザピンもレボメプ

い切って良いかは悩ましいところです。

ロマジンも経口薬ですね。注射薬は使っていましたか。

関島：本症例の治療で，アルツハイマー病に用いられ

近藤：セレネースの筋注を使いました。

る抗認知症薬，また抗精神病薬への過敏性があったと

天野：セレネースの筋注は１回？複数回？セレネース

考えますが，いかがでしょうか。

の筋注が悪性症候群を引き起こした可能性が高いと思

近藤：薬剤への反応はいずれも乏しい印象でした。文

います。その後ダントロレンが効いて悪性症候群は

献的にはパーキンソン症状に対して L-dopa を使った治ってきていたのですね。

が反応がなかったとか，多発性硬化症と当初診断され

近藤：明らかに改善しました。最初は CK 値が最大た症例ではステロイドや免疫抑制剤を用いたが反応が7,000 IU/L くらいまで上昇したのですが，発熱するなかったという報告があります。

前までに一旦は改善しました。

天野：本症例は精神的にずいぶん不安定な事が腑に落

天野：感染症のきっかけになったのはその頃だと思うちません。これ程の前頭葉の障害があると，大体は怒のですが，それ以前の血液学的検査値には問題なかっるとか，人のいうことを聞かない脱抑制や自殺念慮をたのですか。その後症状が急激に悪化したことがこれ来します。何かきっかけがあったとすれば，薬との関とどのように関連するかが気になります。

係も考えないといけないケースと思いました。うつ病

山田：HDLS は神経系に激しい病変を来たしますが，に対しいろいろな抗精神病薬を使ったことが悪性症候

この方は内臓器に強い感染症を起こして治療がうまく群などを起こした原因だと思います。投薬内容からはいかず， 経過が悪化した印象を受けます。 これは双極性障害を疑っていたようです。デパケンはムード

HDLS に関連した変化でしょうか。別の要因があった

スタビライザーとして投薬していたと思いますが，このでしょうか。

の薬が悪さしたかな，と思われます。子供の時に痙攣

近藤：HDLS は CSF1R（コロニー刺激因子１受容体）があって，抗痙攣剤が２剤出ていますが，例えば５-と言う，単球，マクロファージ，脳ではミクログリア

６歳以降に一度も痙攣が出ていないのかも気になりまに発現するレセプターの遺伝子異常が原因で白質脳症す。質問をまとめると，痙攣がどうだったか，精神状を来すといわれている疾患ですが，感染症を来して急態が深刻なうつ病や双極性障害を疑うものだったか，

激に亡くなったという報告はこれまでありません。しそれとも単にわがまま勝手な状態であったか，悪性症

かし本症例では強力な治療をしても重症感染症が続い候群を引き起こした薬剤は何であったか，薬剤とそのて亡くなっておられますので，CSF1R の何らかの機後の経過との関連はどうか，です。

能異常があってマクロファージなどの働きに異常を来

近藤：２歳時の痙攣については，他院で脳波検査をしたことが原因であろうと考えております。

行って異常なく，今回の入院まで痙攣はありませんで

吉田：急性腸炎を起こした誘因ですが，抗精神病薬をした。患者様に今回「こういう病気です」と説明した

投与されてからパーキンソニズムや悪性症候群を起こ後から，精神状態が悪くなり，気分の変動や希死念慮，しています。抗精神病薬投与と急性腸炎は関連があり妻の前で舌をかみ切ろうとする，妻を殴ろうとするな

ますか。また血液培養で大腸菌が陽性でした。それはどの症状が出て，当院に入院して精神科医師と相談し腸炎で一般的にみられる細菌でしたか。

ながら投薬を開始しました。この方は県北部の方で，

近藤：抗精神病薬を開始してから便秘になり食欲不振

当院精神科への継続した通院が困難でしたので，ご自を起こしているので，パーキンソニズムの症状として宅から長野赤十字病院精神科に通院予定でしたが，家便秘を来したと思います。便秘が持続することによりを飛び出そうとする行動があるなど，通院がままなら何らかの原因で大腸炎が起こって細菌が血流に乗ってない状態で，10月18日当院へ入院しました。悪性症候

敗血症になったと考えます。起因菌は ESBL 産生大群の原因薬剤はオランザピンかレボメプロマジンなど腸菌でしたので，健常者の数パーセントが保菌していが考えられます。

ると思います。通常はこれが検出される患者さんでは

天野：オランザピンは新しい抗精神病薬ですね，これ何度も抗菌薬を使った結果薬剤耐性になった，というは悪性症候群はあまり起こさないと思います。古い薬

経過を示しますが，当時病棟内に ESBL 産生大腸菌剤としてレボメプロマジン，これは昔からのクロルプ

保菌者がおりましたので，そこから感染した可能性は

No. 1, 2018

77

第15回

信州 NeuroCPC

あるかもしれません。
関島：経過中の血液像や分画の変化，例えば単球の増加とか減少とかはありませんでしたか。また既往歴に易感染性を示唆するようなエピソードがありましたか。
近藤：単球数は経過中に上昇はなく，通常の敗血症と同様に好中球優位でした。これまでに風邪をひきやす
いなどの病歴は確認できませんでした。
吉田：この後，一般病理と神経病理の説明をしていた
だきますが，主治医として特に興味があるのはどのような点でしょうか。
近藤：一般臓器では，これまで元気だった人が急に感染症を起こし，抗生剤など考えうる治療を全部やったにも関わらず亡くなった原因についてと，最終的な死因が何なのかについて知りたいです。また脳に関して
は，HDLS 発症後約１年で亡くなられた病気の初期の状態ですので，HDLS の比較的病初期の特徴があるのかどうかが知りたいです。
剖検・一般病理
身長168 cm，体重119.2 kg と体格は大柄で，体表の数か所に皮下出血を認めた。胸腔・腹腔には胸水・

図３ Ａ：肝類洞に多数のマクロファージ/単球が浸潤している（HE 染色）。Ｂ：CD163の免疫染色では浸潤する細胞のほとんどが陽性であり，多数の血球貪食像も確認される。
（Bars＝100 µm）

腹水貯留などの特記すべき所見を認めなかった。臨床

主病変

的に敗血症のフォーカスとしての大腸炎が疑われた腸１．血球貪食症候群

管では，盲腸―上行結腸に軽度のびらん・出血を認め

２．敗血症

た。高度な好中球浸潤や膿瘍形成は認めず，活動性の腸管感染症疑い（盲腸―上行結腸），感染脾（脾臓：285ｇ）

炎症そのものは現段階では消退しているものと考えた。

関連病変

肝類洞・脾臓・骨髄に多数のマクロファージ/単球の１．気管支血管束および小葉間隔壁・肺胞隔壁の浮腫

浸潤と血球貪食像を認め（図3A），肺・消化管・膀（右肺：970ｇ，左肺：735ｇ）

胱・副腎などの全身諸臓器の血管内にもマクロファー

２．出血傾向ジ/単球が浸潤していた。免疫染色ではこれらの細胞

胸部，臍上部，右前腕，左前腕の皮下

出血のほとんどは M2マクロファージのマーカーである

３．下腿浮腫（軽度）CD163に陽性だった（図3B）。血球貪食症候群の所見

偶発病変であり，炎症性サイトカインの過剰産生にもかかわら

１．左室肥大（心臓：465ｇ，左室壁：厚さ18 mm）

ず浸潤するマクロファージ/単球が M2マクロファー

２．粥状硬化症（軽度）ジに類似した形質を示すという過去の報告とも合致す

３．胆管性微小過誤腫るものと考えた 。脾臓には好中球の増加が明瞭とい

文

1）

献

うことはなかったが，数か所には微小膿瘍といってよ

1） Grom AA, Mellins ED. Macrophage activation

い好中球の集簇巣を認め，血球貪食症候群による好中syndrome : advances towards understanding

球減少がある中でも敗血症による感染脾の所見が一部

pathogenesis. Curr Opin Rheumatol. 22 : 561-566,に残存しているものと考えた。病態としては，腸管の2010感染症により敗血症を発症し，敗血症による炎症性サ

討論

イトカインの過剰産生により血球貪食症候群を発症し

浅野：肺のマクロ所見では含気が非常に悪く見えました。そして，血球貪食症候群による血球減少と血管透たが，ミクロ所見では肺胞の中に何か詰まっているよ

過性の亢進による循環血漿量の減少により，循環不全

うには見えません。これに関し，肺の重量と，肺水腫を生じて死亡したものと考えた。

の有無についてはいかがでしたか。

78

信州医誌

Vol. 66

第15回

信州 NeuroCPC

的場：肺水腫は，僅かにその所見がありましたが，む

頭囲は60 cm。前頭骨の厚さは右で２-３mm，左でしろ血管間質に浮腫がありました。肺水腫によって肺４-５mm，後頭骨は５mm で全体的にやや薄い。脳胞腔内の含気が悪くなっている所見はありませんでし

周囲のクモ膜は軽度混濁し，脳脊髄液は薄い淡黄色でた。

ある。固定前の脳重は1,430ｇ，固定後小脳と脳幹の小栁：肺の毛細血管中にマクロファージが入りこんで重量は212ｇ。voluminous な脳であるが，前頭葉，頭いると言われましたが，同じ所見が脳の血管にも見ら

頂葉の軽度の萎縮が見られる（図4A）。大脳と小脳のれました。これはどんな病態なのでしょうか。

バランスは保たれ，小脳と脳幹の萎縮は認めない。ヘ的場：これは血球貪食症候群でマクロファージ/単球

ルニアは見られない。脳底部の動脈にアテローム性変が活性化した結果，全身の血管内に遊走した所見と思化は認めない。脳回の左右差と走行異常，形成不全，

います。肺以外にも腸管，膀胱など，全身のあらゆる平坦化は認めない（図4B）。

臓器の血管中にマクロファージ/単球の侵入がありま

脳の割面では前頭葉前端部から脳室三角部のレベルした。脳の血管への浸潤も同様なのではないかと思いまで，左右の大脳白質に斑状の褐色の色調変化を認め，ます。

右に比べ左でやや顕著である（図4C 矢印）。前頭葉

吉田：CD163陽性マクロファージとはどのようなもの

では前端部から白質の萎縮と斑状の褐色病変を左右にを意味するのでしょうか。本症例は，血球貪食症候群

認め左に顕著である。半卵円中心は萎縮し，側脳室はとしては典型的な病理像でしょうか。あるいは特別な軽度拡大している。U-fiber の白色調は明瞭に保たれ状態であったでしょうか。

ている。後頭葉の白質の色調は保たれ，萎縮はない。

的場：CD163は貪食能に関係するレセプターです。ヘ

脳弓は径９mm×10 mm で太く見える。尾状核，視床，

モグロビンとハプトグロビンの複合体に対するレセプ

比較，淡蒼球の大きさ，色調は保たれている。海馬のターなので，例えば溶血性貧血の際にはヘモグロビン

萎縮はなく，扁桃体の色調と大きさは保たれているが放出され，ハプトグロビンが結合してその毒性が中（図4C）。

和されますが，この複合体をマクロファージが認識し脳梁の厚さは，前交連レベルで3.5 mm，側坐核のて貪食し処理するために用いられます。血球貪食症候

レベルでは６mm，脳梁膨大部では11 mm であり，脳群の際には，赤血球の貪食に伴って多量のヘモグロビ

梁の萎縮は膝部では軽く，体部では著明，膨大部ではンが放出されますので，それを処理するために用いら認めない。脳梁膨大部の断面で８mm×３mm 大の褐れます。いわゆるスカベンジャーレセプターといわれ色調の病変を脳梁上方，半卵円に連続する部位に左右るものの一種です。血球貪食症候群でマクロファージ

対称性に認める。

に CD163の発現が上昇するのは典型的な所見です。

中脳の萎縮はなく，黒質の色調は軽度減弱している。

CD163は M2マクロファージのマーカーで，M2マク

中脳水道の大きさは正常範囲。橋は被蓋部，底部ともロファージは抗炎症性のマクロファージと言われていに萎縮はなく，青斑核の色調は保たれている。延髄のま す 。 一 方 M1 マ ク ロ フ ァ ー ジ は 炎 症 性 の マ ク ロ

大きさはほぼ正常，錐体路，オリーブ核ともに萎縮はファージで，炎症性サイトカインが増加する病態では，認めない。脊髄の頚部膨大，腰部膨大の膨らみは軽度

普通は M1マクロファージが増加するのが一般的です。

減弱。前根，後根の太さは保たれている。

しかし血球貪食症候群では炎症性サイトカインが上昇

染色標本でみると前頭葉，側頭葉，頭頂葉と後頭葉するにも関わらず，M2マクロファージが増加するの白質に有髄線維の斑状の脱落が認められ，それは前頭が特徴的と言われています。

葉で顕著である（図4D，E 矢印）。脱落部位とそれ以

吉田：感染のフォーカスになった回盲部付近は死亡時

外の大脳白質にも円形の腫大軸索（スフェロイド）がには治癒していたと考えてよいのですか。

見られる。最大径は30 µm 程度である。これらの腫大的場：好中球浸潤や明らかな膿瘍形成は，剖検の段階

軸索はリン酸化ニューロフィラメント陽性で（図4F），では無かったので，治癒というか，血球貪食症候群に

一部はシナプトフィジン陽性である。U-fiber は保た

より修飾されて不明瞭になってしまった，ということれており，ここでは腫大軸索は少ない。脳梁は厚さがかもしれません。腸管だけで数十枚の標本を作って調減じているが，髄鞘染色における染色性はほぼ保たれべたのですが，見つからなかったです。

ている。この所見に対応して，リン酸化ニューロフィ

神経病理所見No. 1, 2018

ラメント免疫染色でみる脳梁の軸索密度は軽度の減少
79

第15回

信州 NeuroCPC
図４

Ａ．大脳円蓋。前頭葉の軽度の萎縮。Ｂ．脳底。
Ｃ．漏斗を通るレベルの

大脳前額断。大脳白質に斑状のうす茶色病変が見られる（矢印）。側脳室は軽度拡大している。Ｄ．
前頭葉白質の斑状の病変（矢印）。U-fiber は保たれる傾向を示す。皮質に萎縮は見られない。（クリューバー―バレラ（K-B）染色）Ｅ．視床下核を通るレベルの大脳前額断。白質の斑状病変（矢印）。病変は脳室壁から離れた部位に形成される。側脳室，第三脳室は軽度拡大している。
（K-B 染色）Ｆ．腫大軸索（スフェロイド）と軸索の軽度の脱落。
（リン酸化ニューロフィラメン
ト 免 疫 染 色 ） Bar＝
50 µm Ｇ．活性化した
ミクログリア（Iba1免疫染色）Bar＝50 µm Ｈ．
色素顆粒を有するアスト
ロ サ イ ト（ GFAP 免 疫
染色＋PAS 染色）Bar＝
20 µm Ｆ～Ｈ：前頭葉
白質に止まり，脳梁を通る軸索総数としては50 ％程度のられない。脊髄側索は軽度変性し，前角には小型の腫減少ではないかと思われる。脳梁には腫大軸索が比較

大軸索（グロビュルス）が認められる。

的多数認められる。

神経病理所見のまとめ

大脳白質には Iba1免疫染色陽性のミクログリアが１．軸索腫大を伴う遺伝性びまん性白質脳症（heredi­

多数みられ，腫大し不整形である（図4G）。これらのtary diffuse leukoencephalopathy with axonal

多くが CD163免疫染色で共染され，CSF1R 免疫染色が陽性である。また大脳白質には GFAP 陽性の腫大したアストロサイトが多数みられ，これらの胞体にはPAS 陽性の顆粒が認められる（図4H）。CD3免疫染
色陽性のＴ細胞が散在性にしかし広範に大脳白質の毛
細血管周囲性に浸潤している。
大脳皮質には神経細胞脱落もニューロピルの萎縮もspheroids : HDLS）
２．前頭葉，頭頂葉の萎縮，脳梁の軽度萎縮。側脳室の軽度拡大（脳重1,430ｇ）。
３．内包を含む大脳白質の斑状の有髄線維脱落。
U-fiber は保たれる。
４．大脳白質に多数の腫大軸索。大脳皮質にも少数の腫大軸索。

見られない。しかし少数の腫大軸索がみられ，Iba1陽５．大脳白質および皮質に多数の活性型ミクログリア。

性のアメボイドミクログリアが認められる。主として神経病理学的考察

クモ膜下腔と脳実質内の毛細血管内に多数のマクロファージが見られ，殆どが CD163陽性である。
脳幹と小脳白質には有髄線維の脱落も腫大軸索も見80

内包を含む大脳白質の斑状の有髄線維脱落とその部に大型の腫大軸索が多数みられること，およびミクロ
グリアの著明な活性化などの所見より，本症例の神経信州医誌

Vol. 66

第15回

信州 NeuroCPC

病理学的診断は HDLS となる。本症例では軸索脱落な症状がこんなに強く出てくるということは解せませが比較的軽度であることから早期の HDLS と考えらん。白質変性症の初期の患者さんは，全ての事の反応

れ，膨化したミクログリアが多数見られ，大型の腫大が遅くなって，できることができなくなってくる。大軸索（径30 µm 程度）が多く見られることなど，病変脳皮質が障害される若年性アルツハイマー病のようなの活動性は極めて高い。 ミクログリアの殆どが病態と，白質変性症は違うと思っていました。ですか

CSF1R 免疫染色で陽性であったことは，CSF1R 遺伝

ら，本症例で大脳皮質はしっかり残っていたのに皮質子変異があっても蛋白としては産生されていたことをの症状が出てくるのは意外な臨床経過です。

示唆する。この CSF1R 蛋白の三次元構造や機能など

関島：最後の質問です。新潟大学からの発表では，小がどのようであるか，興味がもたれる。

石灰化がこの病気の特徴だとおっしゃっていますが，討論

この症例に関してはどうだったでしょうか。

関島：質問は３つあります。１つ目は脳梁は薄いけれ

小栁：本症例の大脳に石灰沈着は見られません。このども神経線維はしっかりしているということでしたが，発表後のシンポジウムで，共同研究として全国からご薄くなっている要因について何か原因があると思うの提供頂きました十数例の所見を発表しますがこれらのですが。神経線維が少ないとか神経線維一本一本が細症例での石灰沈着はわずか1例でした。本症例の脳画

くなっているとか，あるいは神経線維以外の間質が像で石灰化はありましたか？

減っているとか。菲薄化している要因はどういったこ

近藤：ありませんでした。

とがあったでしょうか。

天野：以前，軸索の腫大（スフェロイド）について勉

小栁：次のシンポジウムで木下先生が発表されると思強したことがありました。スフェロイドを電子顕微鏡

いますが，この患者さんの脳梁は薄くはなっています

で観察すると，急性期の膨れ上がったスフェロイドのがバーンアウトして荒廃した脳梁ではありません。残

構成要素はミトコンドリアで，時間が経つと構成要素存した軸索がぎゅーっと密集してみえる「コンパクは dense body が主体となり，さらに慢性期のスフェ

テーション」と呼ばれる所見です。定量が必要ですが，ロイドではニューロフィラメントが組成として多くな

本症例の脳梁の軸索数の減少の割合はそれほど大きくります。本症例のスフェロイドは太くなり方が強くなはなく，減少率は50 ％程度ではないか，という印象

いと思います。電顕までやっていないかもしれませんです。また本症例では脳梁の部位で病変の違いがありが，ミトコンドリア，ニューロフィラメント，どちらます。先ほど画像で示された，膨大部では，その上半が主体なのでしょうか。

部と半卵円との連結部は髄鞘染色では染まらず，有髄小栁：スフェロイド（腫大軸索）は種々の病態で認め線維の脱落が顕著で，ミクログリアの反応も強く，組られる非特異的な所見ですが，疾患によって生じる部

織崩壊の程度が強い異質な病変です。

位が異なります。HDLS と那須―ハコラ病では主とし

関島：２つ目の質問です。この患者さんには運動性失て大脳白質と脳梁に出ます。 筋萎縮性側索硬化症

語があります。この患者さんもそうでしたが HDLS

（ALS）では脊髄前角に主に出ます。神経細胞体からの患者さんでは，てんかんを有する症例が報告されて腫大軸索までの距離も疾患で異なります。ALS ではいます。HDLS は大脳皮質に由来する臨床症状が目立

前角細胞胞体から数十ミクロンから数百ミクロンの距

つ疾患と思います。皮質の変化はどうでしょうか。

離にスフェロイドが生じます。HDLS の場合では神経

小栁：この症例も，このあとのシンポジウムで発表さ細胞胞体から数センチ程度の距離にスフェロイドが生れるこれ以外の HDLS 症例でも，皮質に顕著な神経

じ，一方，加齢性の変化として後索核に生じるスフェ

細胞脱落を生じた症例はありません。本症例では大脳

ロイドは脊髄神経節神経細胞の軸索の末端で，細胞体皮質に神経細胞脱落は見られず，皮質の萎縮，つまりから数十センチの距離に生じます。

ニューロピルの萎縮もありませんせん。一方，皮質のスフェロイドの組成について天野先生から経時的な中にごく少数ですがスフェロイドが出現していました。

変化に関するご発言がありましたが，ALS ではほぼこのような所見で，てんかんとか，画像で指摘されてニューロフィラメントが多くを占めます。HDLS のスいる大脳皮質の血流減少などを惹起しうるのか私にはフェロイドではニューロフィラメントと膜様構造物

わかりません。

（脂質＝dense body）の混在でした。

天野：大脳皮質病変が初期で軽度の人に神経心理学的No. 1, 2018

81

第15回

信州 NeuroCPC

シンポジウムHDLS の臨床と病理
Ⅰ．HDLS の臨床徴候・画像所見―CSF1R 遺伝子検査60例の検討
信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科

近藤恭史

司会：関島良樹（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）
１．はじめにSIL），前頭側頭葉型認知症，大脳皮質基底核変性症，

腫大軸索を伴う遺伝性びまん性白質脳症（heredi­

アルツハイマー型認知症，多発性硬化症，うつ病，那tary diffuse leukoencephalopathy with neuroaxonal

須―ハコラ病，神経核内封入体病，副腎白質ジストロ

spheroids : HDLS）は，成人期（30-40代）に認知機フィーなどが挙げられる。特に脳血管性認知症や多発能低下，精神症状，運動障害，痙攣発作を主症状とし性硬化症は日常診療において遭遇する頻度の高い白質て発症する常染色体優性遺伝性の若年性認知症である。

異常症を呈する疾患であり，特異的な診断マーカーも1984年にスウェーデンで17人の発症者を含む１大家系

存在しないため，臨床症状，脳画像所見のみからの鑑1）が報告された のち，臨床・病理像が報告されるよう別はしばしば困難である10）。

になった。2011年に本疾患の原因遺伝子が CSF1R

２．難病法による指定難病：HDLS の診断基準（colony stimulating factor -1 receptor）遺伝子変異2）

平成27年７月施行の難病法により，HDLS は指定難と 報 告 さ れ た 。 信 州 大 学 は ，CSF1R 遺 伝 子 の病に指定された。診断に際しては「遺伝性脳小血管病

R782H 変異を同定した HDLS 症例を本邦で初めて，およびその類縁疾患の診断基準の確立と治療法の研究

3）班」班で策定された診断基準 11）が用いられることと世界で第２報目として報告した 。
CSF-1R は単球系細胞（マクロファージや破骨細胞），脳ではミクログリアに発現し，CSF-1シグナル
4）はそれらの細胞の分化増殖に必須とされる 。HDLSの CSF1R 変異は細胞内チロシンキナーゼドメインに
2）

集中しており ，CSF1R 変異を有する細胞では自己リ
5）ン酸化が障害される 。自己リン酸化の障害によるCSF-1シグナル伝達異常が，ミクログリアの分化・形態・機能に異常を及ぼし，白質脳症を発症するという
6）

病態機序が推測されている 。
HDLS の MRI 画像の特徴としては，半卵円中心から側脳室周囲の白質病変，前頭葉頭頂葉優位の脳萎縮，発症早期からの脳梁萎縮

7）8），脳梁異常信号が挙げらなった。その診断基準は以下の通りである。
【主要項目】
１．60歳以下の発症（大脳白質病変もしくは２．の臨床症状）
２．臨床症状（２つ以上）
ａ．進行性認知機能障害，または性格変化・行動異常
ｂ．錐体路徴候
ｃ．パーキンソン症状
ｄ．痙攣発作
３．常染色体優性遺伝形式もしくは孤発例
４．頭部 CT/MRI 所見：ａ．両側性大脳白質病変，れる（図5A）。白質病変は深部白質から皮質下白質に

ｂ．脳梁の菲薄化

拡大し癒合する。脳萎縮は進行すると側頭葉，脳幹に５．他疾患を除外できる

及び，脳幹の異常信号もみられるようになる。側脳室周囲に拡散強調像高信号病変を来す症例も報告されて9）いる 。
脳血流シンチグラフィーでは脳萎縮を反映して前頭頭頂葉優位に血流低下が見られる。特に背外側前頭前【除外項目】
１．10歳未満の発症
２．高度な末梢神経障害の合併
３．２回以上の脳卒中発作【判定】野，前部帯状回，内側前頭前野に血流低下がみられる

definite：主 要項目２，３，４ａかつ CSF1R 変異症例が多く，HDLS における遂行機能障害や抑うつ，もしくは HDLS に特徴的な病理学的所見

自発性低下に関連していると考えられる（図5B）。
臨床症状，脳画像所見から鑑別疾患としては，脳血管性認知症，遺伝性脳小血管病（CADASIL，CARA­
82

を認める。
probable：主 要項目１-５すべてを満たすが， 遺伝・病理検査は未実施。
信州医誌

Vol. 66

第15回

信州 NeuroCPC

possible：２ ａ，３，４ａを満たすが遺伝・病理検査は未実施。
難病の医療助成費の支給認定申請には，判定 probable が必要であり，probable には主要項目５．「他疾患の除外」が必須である。
しかし前述のとおり，臨床症状および脳画像
所見のみから他疾患を除外することはしばしば困難である。著者らはこの HDLS 診断基準の診断精度に関する検討を行った。また
HDLS を臨床的に診断する精度をより高める
ために有用な臨床症状および脳画像所見について検討した。
３．HDLS 診断基準の診断精度に関する検討【目的】HDLS の臨床症状および脳画像所見の特徴を明らかにする。また HDLS 診断基準の診断精度を算出する。
【対象】2011年12月～2016年１月に，白質異常症の原因検索のため CSF1R 検査依頼が寄せられた74例（男性32名/女性42名，平均年
齢56.5±13.3歳）。
【方法】所定の臨床情報提供書を用い，臨床症候15項目，脳画像所見８項目について依頼
元の主治医より情報収集した。各項目に関し
図５ Ａ．42歳男性 HDLS 患者（発症より１年）の脳 MRI FLAIR 画像水平断（左・ 中）とT1強調画像正中矢状断（右）。半卵円中心から側脳室周囲の病変，前頭葉頭頂葉優位の脳萎縮，脳梁萎縮，脳梁異常信号を認める。Ｂ．
HDLS 患 者 の 脳 血 流 シ ン チ グ ラ フ ィ ー（ 123I-IMP SPECT）。背外側前頭前野での血流低下（黄丸），内側前頭前野～前部帯状回での血流低下（赤丸）。Ｃ．CSF1R 変異の同定部位。17家系20症例に，12の CSF1R 変異を認めた。Di．CSF1R 変異陽性群と変異陰性群の比較（臨床症候）。痙攣発作は変異陽性群で有意に多かった。Dii．CSF1R 変異陽性群と変異陰性群の比較（脳画像所見）。脳
梁萎縮，脳梁の異常信号は変異陽性群で有意に多く，T2＊微小出血像は変異陰性群で有意に多かった。Ｅ．HDLS 診断基準 probable
該当群／probable 非該当群および CSF1R 変
異 陽 性 群 ／ 変 異 陰 性 群 の ２× ２ 分 割 表 。
probable の診断精度は，感度66.7 ％，特異度80.4 ％，陽性的中率（すなわち偽陽性率）
が50 ％であった。
No. 1, 2018

83

第15回

信州 NeuroCPCて，CSF1R 変異陽性，陰性各群の相違を統計的に検54 ％），深部腱反射亢進（変異陽性群73 ％，変異陰討した。また各症例の HDLS 診断基準判定と CSF1R性群51 ％），歩行障害（変異陽性群73 ％，変異陰性

検査結果を比較し，HDLS 診断基準の診断精度を算出

群78 ％）は，両群ともに差は明らかでなかった。

した。

痙攣発作は変異陽性群40 ％，変異陰性群14 ％と，【結果】

変異陽性群に有意に多かった（p＜0.05，Fisherʼs

Ⅰ．20症例17家系に12の CSF1R 変異を認めた。家族

exact test）（図5Di）。

歴を有する症例は20症例中13症例で，６症例は孤発

統計学的に差はみられなかったが，家族歴（変異例であった（１症例は家族歴の有無が不明）。変異

陽性群67 ％，変異陰性群39 ％）は変異陽性群に多はミスセンス変異が10種類，スプライスサイト変異

く，小脳失調（変異陽性群７％，変異陰性群32 ％）が２種類みられ，全て CSF1R チロシンキナーゼド

お よ び 感 覚 障 害（ 変 異 陽 性 群 ０ ％ ， 変 異 陰 性 群

メイン内に存在し，エクソン17-19に集中していた17 ％）は変異陰性群に多い傾向がみられた。

（図5C）。

Ⅴ．脳画像所見は，大脳萎縮，大脳白質病変，脳梁萎Ⅱ．発症年齢は変異陽性群（n＝19）42.2±10.0歳，変縮，脳梁の異常信号，脳幹・小脳萎縮，脳幹・小脳

異陰性群（n＝53）53.2±14.2歳（p＜0.05，Mann-の異常信号，拡散強調像高信号，T2＊ 微小出血像，

Whitney U test）で，変異陽性群は有意に若年での８項目の有無について評価した（図5Dii）。

発症していた。検査実施までの罹病期間は，変異陽脳梁萎縮（変異陽性群93 ％，変異陰性群60 ％），脳性群4.2±5.3年，変異陰性群7.1±8.1年（p＜0.1）

梁の異常信号（変異陽性群87 ％，変異陰性群47 ％）と，差は明らかでなかった。しかし罹病期間中のは変異陽性群に有意に多く（p＜0.05），HDLS はmRS（modified ranking scale）の変化を罹病期間

脳梁に異常が出現することが特徴と考えられた。

（年）で除したΔmRS/罹病期間（すなわち，１年あT2＊ 微 小 出 血 像（ 変 異 陽 性 群 ７ ％ ， 変 異 陰 性 群たりの mRS 変化量）は，変異陽性群1.5（中央値），

38 ％）は，変異陽性群に有意に少なかった（p＜変異陰性群0.8（中央値）（p＜0.05）であった。こ0.05）。HDLS は脳血管疾患ではなく，合併を除いの結果より HDLS は他の白質異常症に比べ，よりては，基本的には微小出血を来さないためと考えら

若年で発症し，より急速に進行する疾患であると考れた（図5Dii）。

えられた。

Ⅵ．次に，CSF1R 検査を行った症例のうち，臨床症

Ⅲ．変異陽性群（n＝15）および変異陰性群（n＝51）状・脳画像所見など十分情報が得られた66例（変異は，ともに約40 ％が認知機能障害で発症していた陽性群15例，変異陰性群51例）を HDLS 診断基準

が，その内訳は変異陰性群がほとんど物忘れであるに従い，【probable】，【possible】，【該当なし】，【除のに対し，変異陽性群は半数以上遂行機能障害が占外項目あり】に振り分けた。いずれも事前に遺伝子めていた。精神症状も変異陽性群23 ％，変異陰性

検査・神経病理学的検査を行われておらず，defi­

群９％と変異陽性群に多く，HDLS では前頭葉機能

nite に該当する症例は該当なしとした。また prob­

障害が主症状となることが多いと考えられた。他方

able に必須である「５．他疾患の除外」について

で，変異陰性群の初発症状は，頭痛や複視，感覚障

は，各主治医が他疾患を除外した上で CSF1R 検査

害，球麻痺など多彩であることも特徴としてみられを依頼したと仮定し，全症例が該当するとして扱った。

た。probable 該当例と probable 非該当例（possi­

Ⅳ．臨床症候は，家族歴，アルコール多飲歴，認知機能障害，意識障害，精神症状，発語障害，運動麻痺，

ble ， 該 当 な し ， 除 外 項 目 あ り ） の ２ 群 に 分 け ，probable の診断精度を算出した。

小脳失調， パーキンソニズム， 深部腱反射亢進，

結果，CSF1R 変異陽性群は10例が probable に該

Babinski 反射，不随意運動，痙攣発作，感覚障害，

当し，５例（possible３例，該当なし２例）は該当

歩 行 障 害 の 15 項 目 の 有 無 に つ い て 評 価 し た（ 図しなかった。CSF1R 変異陰性群は10例が probable

5Di）。

に該当し，41例（possible33例，該当なし５例，除認知機能障害（変異陽性群87 ％，変異陰性群

外項目あり３例）は該当しなかった（図5E）。判定

86 ％），精神症状（変異陽性群87 ％，変異陰性群

probable の診断精度を算出すると， 感度10/15＝

76 ％），発語障害（変異陽性群73 ％，変異陰性群

66.7 ％，特異度41/51＝80.4 ％，陽性的中率10/20

84

信州医誌

Vol. 66

第15回

信州 NeuroCPCに扱うかについての問題が残されている。これらも現＝50 ％であった。
４．考察・結語

在の HDLS 診断基準に関する今後の課題と考えた。

CSF1R 検 査 を 行 っ た 74 症 例 の う ち 20 症 例（ 約本研究の共同研究者：木下通亨先生（諏訪赤十字病院

27 ％）に CSF1R 変異を見出し，白質異常症における神経内科），長崎園望技師，池田修一先生（信大HDLS の占める割合は高いと考えられた。HDLS は，

脳神経内科，リウマチ・膠原病内科），吉田邦広先生

前頭葉機能低下を前景とした認知機能障害，抑うつな（信大

どの精神症状を若年で発症し急速に進行する，経過中に痙攣を伴うことが多く小脳失調や感覚障害は少ない，＊

神経難病学）
文

献1）Axelsson R, Röyttä M, Sourander P, Akesson

脳画像所見では脳梁萎縮・異常信号を伴い T2 微小

HO, Andersen O : Hereditary diffuse leucoen­

出血像はみられない，などの傾向がみられた。各症例

cephalopathy with spheroids. Acta Psychiatrの最終診断は確認しておらず，変異陰性群にどのよう

Scand Suppl 314 : 1-65, 1984＊な疾患が含まれていたかは不明であるが，T2 微小出＊2）Rademakers R, Baker M, Nicholson AM, Ruther­

血像は37例（T2 画像について情報提供があった症例

ford NJ, Finch N, Soto-Ortolaza A, Lash J,数）中14例にみられ，脳血管性認知症や CADASIL

Wider C, Wojtas A, DeJesus-Hernandez M,などの脳血管疾患が一定数含まれていると考えられた。

Adamson J, Kouri N, Sundal C, Shuster EA,

HDLS 診断基準について，判定 probable には変異

Aasly J, MacKenzie J, Roeber S, Kretzschmar

陽性群５例が該当しない，一方で変異陰性群10例が該

HA, Boeve BF, Knopman DS, Petersen RC,

当するという結果であったが，probable 該当症例のCairns NJ, Ghetti B, Spina S, Garbern J, Tselis

平均罹病期間（変異陽性群5.5年，変異陰性群12.3年）

AC, Uitti R, Das P, Van Gerpen JA, Meschia JF,

は，probable 非該当症例の平均罹病期間（変異陽性

Levy S, Broderick DF, Graff-Radford N, Ross

群1.6年，変異陰性群5.7年）より長い傾向がみられた。

OA, Miller BB, Swerdlow RH, Dickson DW,

変異陽性群で probable に該当しなかった理由としてWszolek ZK : Mutations in the colony stimulat­

は，認知機能障害を発症していない（２例），主要項

ing factor 1 receptor (CSF1R) gene cause hered­

目２の臨床症状が認知機能障害のみ（２例），脳梁萎

itary diffuse leukoencephalopathy with spher­

縮がない（１例）であった。罹病期間に比例し臨床症

oids. Nat Genet 44 : 200-205, 2011

状や脳画像所見が揃い診断基準を満たす可能性があり，

3）Kinoshita M, Yoshida K, Oyanagi K, Hashimoto

発症早期例では偽陰性に，長期経過例では偽陽性に注

T, Ikeda S : Hereditary diffuse leukoencephalop­

意する必要があると考えた。

athy with axonal spheroids caused by R782H

判定 probable の陽性的中率は50 ％，すなわち偽陽性率が50% という結果であった。そこで，今回の検

mutation in CSF1R : case report. J Neurol Sci
318 : 115-118, 2012

討で HDLS 症例に少ない傾向のあった感覚障害，小4）Pixley FJ, Stanley ER : CSF-1 regulation of the

脳失調，T2* 微小出血像を有する症例を除外し診断精wandering macrophage : complexity in action.

度を算出し直すと，感度60 ％，特異度90.2 ％，陽性

Trends Cell Biol 14 : 628-638, 2004

的中率64.3 ％と感度はほとんど変わらず，特異度と5）Konno T, Tada M, Tada M, Koyama A, Nozaki

陽性的中率が上昇した。HDLS 診断基準については，

H, Harigaya Y, Nishimiya J, Matsunaga A, Yo­

罹病期間を考慮する，除外項目を加えるなど，改良のshikura N, Ishihara K, Arakawa M, Isami A,

余地があると考えた。

Okazaki K, Yokoo H, Itoh K, Yoneda M,

また HDLS の発端となったスウェーデンの１大家

Kawamura M, Inuzuka T, Takahashi H, Nishiza­

系は CSF1R 変異が陰性であったと報告され ，臨床

wa M, Onodera O, Kakita A, Ikeuchi T : Haploin­

的 ・ 神 経 病 理 学 的 に は HDLS と 診 断 で き る が ，sufficiency of CSF-1R and clinicopathologic

CSF1R 変異陰性が確認された場合にはどのように扱

characterization in patients with HDLS. Neurol­

うのかについて問題がある。さらに，親の世代より先

ogy 82 : 139-148, 2014

12）

13）

に発症した症例の報告があり ，CSF1R 変異陽性で6）今野卓哉，他田正義，他田真理，西澤正豊，池内あるが（同時点では）未発症である場合にはどのよう

健：軸索スフェロイド形成を伴う遺伝性びまん性

No. 1, 2018

85

第15回

信州 NeuroCPC

白質脳症（HDLS）と CSF-1R 遺伝子変異．BRAIN

CSF1R gene causes a variable leukoencephalop­and NERVE 66 : 581-590, 2014

athy with spheroids. Neurogenetics 15 : 289-294,

7）Kondo Y, Kinoshita M, Fukushima K, Yoshida K,

2014

Ikeda S : Early involvement of the corpus callo­
sum in a patient with hereditary diffuse leuko­

シンポジウムⅠ．についての討論

encephalopathy with spheroids carrying the de

質問/コメント：小栁清光（信大・神経難病学），吉田

novo K793T mutation of CSF1R. Intern Med

邦広（信大・神経難病学）

52 : 503-506, 2013

関島：HDLS の遺伝子変異について。ミスセンス変異

8）Kinoshita M, Kondo Y, Yoshida K, Fukushima K,がほとんどで２つスプライスサイトのものもあります

Hoshi K, Ishizawa K, Araki N, Yazawa I, Washi­

が，文献的にナンセンスや deletion は無いのでしょ

mi Y, Saitoh B, Kira J, Ikeda S : Corpus callosum

うか。また HDLS は優性遺伝性だと思いますが，疾atrophy in patients with hereditary diffuse leu­

患の機序について，gain of toxic function かハプロ不koencephalopathy with neuroaxonal spheroids :全か，dominant negative なのか，説はありますか。

an MRI-based study. Intern Med 53 : 21-27,

近藤：新潟大学がフレームシフト変異を発表していま2014

すが，どの程度かはわかりません。HDLS 患者では

9）Saitoh B, Yoshida K, Hayashi S, Yamasaki R,

CSF1R の遺伝子産物の発現が低下すると報告されてSato S, Kamada T, Suzuki SO, Murai H, Iwaki T,おり，新潟の報告例ではハプロ不全が病態に影響してIkeda S, Kira : Sporadic hereditary diffuse leuko­いるという報告があります。

encephalopathy with axonal spheroids showing

小栁：HDLS の診断基準では CSF1R 遺伝子の異常，

numerous lesions with restricted diffusivity

もしくは病理所見と書かれています。現在 HDLS はcaused by a novel splice site mutation in the

どう定義されているのですか。

CSF1R gene. Clin Exp Neuroimmunol 4 : 76-81,

近藤：HDLS の診断基準は現在も同様です。神経病理2013

学的所見または CSF1R 遺伝子異常とされています。

10）Sundal C, Lash J, Aasly J, Øygarden S, Roeber S,

スウェーデンの大家系では，病理的に HDLS の所見

Kretzschman H, Garbern JY, Tselis A, Rade­があっても CSF1R の遺伝子変異がなかったというこ

makers R, Dickson DW, Broderick D, Wszolekとです。そういう症例は病理所見に特徴的な病理学的ZK : Hereditary diffuse leukoencephalopathy

所見があるので診断ということになります。変異がなwith axonal spheroids (HDLS) : a misdiagnosed

ければ，症例によっては脳生検を考慮することになる

disease entity. J Neurol Sci 314 : 130-137, 2012と思います。

11）難病情報センター：神経軸索スフェロイド形成を

吉 田： 近 藤 先 生 の 発 表 に 付 け 加 え ま す と ，Nasu-

伴う遺伝性びまん性白質脳症．

Hakola 病で DAP12と TREM2の変異があるように，

http://www.nanbyou.or.jp/entry/4499

HDLS にも CSF1R 以外の遺伝子変異が同定される可12）Sundal C, Fujioka S, Van Gerpen JA, Wider C,

能性があります。この診断基準にはできるだけ幅広く

Nicholson AM, Baker M, Shuster EA, Aasly J,

症例を集め，新たな変異を解析するという目的もあり

Spina S, Ghetti B, Roeber S, Garbern J, Tselis A,

ますので，多少甘めというか偽陽性が出る可能性はあSwerdlow RH, Miller BB, Borjesson-Hanson A,

ると思います。

Uitti RJ, Ross OA, Stoessl AJ, Rademakers R,

関島：提示された HDLS の MRI の DWI の高信号はJosephs KA, Dickson DW, Broderick D, Wszolek

梗塞でないのですね。T2や FLAIR でも高信号なのでZK : Parkinsonian features in hereditary diffuse

しょうか。DWI の high は T2 shine through を表す

leukoencephalopathy with spheroids (HDLS) and可能性があるということですね。それにしては DWI

CSF1R mutations. Parkinsonism Relat Disord

で高信号が強いような印象ですが，これが実際何を表

19 : 869-877, 2013

わしているかは興味深いところです。

13）La Piana R, Webber A, Guiot MC, Del Pilar

近藤：DWI で high の部位は ADC で iso か high とな

Cortes M, Brais B : A novel mutation in theり，low ではありません。一旦 DWI で信号異常が出

86

信州医誌

Vol. 66

第15回

信州 NeuroCPCるとそれが永く持続する場合があるという報告があります。この機序や詳しいことは分かっていません。

Ⅱ．HDLS の脳梁病変の画像と神経病理：病変発症機構と鑑別診断
諏訪赤十字病院・神経内科

木下通亨

司会：山田光則（信大・神経難病学講座）
１．はじめに画面上で，脳梁膝部，脳梁体部，脳梁膨大部，脳梁前神経腫大軸索（スフェロイド）を伴う遺伝性びまん

後径の各径を計測し，（脳梁膝部＋脳梁体部＋脳梁膨性白質脳症（hereditary diffuse leukoencephalopathy

大部）/脳梁前後径＝脳梁萎縮指標（corpus callosum

with spheroids：HDLS）は，大脳白質病変を特徴と

3）
4）
5）
index：CCI）として算出した（図6Bi）。

する疾患である。HDLS は軸索ジストロフィーの一疾

HDLS 群６例（年齢29-57歳，平均47.3±9.3歳），

患で，病変の主座は白質であり，軸索脱落が病態の本

脳血管性認知症群20例（年齢42-79歳，平均68.5±7.9体である。病変が進行中の部位には，スフェロイドが歳），器質的中枢神経疾患を伴わない患者（非中枢神

多数出現する。

経疾患群）24例（年齢29-73歳，平均49.9歳±13.8歳）

大脳白質病変は，日常診療で遭遇する機会の多い，を 対 象 と し た 。 HDLS 群 と 各 対 照 群 の CCI を ，

脳血管性認知症や多発性硬化症等でも認められ，画像

Mann-Whitney のＵ検定により統計学的に比較した。

的な鑑別が問題となる。例えば，認知機能低下を主訴

結果，脳梁萎縮指標の低下は，HDLS 群で，二つのとした57歳男性の脳 MRI FLAIR 画像（図6Ai）では，対照群に対してそれぞれ統計学的に有意であった（図大脳白質にはびまん性病変が広がり，また一見すると

6Bii）。CCI の平均値は，非中枢神経疾患群で0.371±

ころ，基底核領域にはラクナ病変を伴っているように

0.056，脳血管性認知症群で0.289±0.050であるのにも見え，脳血管性認知症が鑑別に挙がるが，実際には対して，HDLS 群では0.210±0.050と低下していた。

この患者は遺伝学的に HDLS と診断されている。こ

一般に，脳梁は加齢とともに厚みが減じることが知のように，HDLS を大脳白質病変の性状のみから診断られているが，より若年の HDLS 群のほうが，よりすることは相当困難であると考える。

高齢の脳血管性認知症群より脳梁萎縮が強いことが示ところで，脳梁とは両側の大脳白質（半卵円中心）1）された。発症から11か月の撮影で，CCI が0.2を下回同士を結ぶ神経線維（交連線維）の束である 。さらる低値（0.147）を示す HDLS 患者もみられた。このに脳梁体部，脳梁膝部，脳梁膨大部と呼ばれる部位に定量的な検討の結果から，強い脳梁萎縮は HDLS の区分される。HDLS では脳梁にも病変が好発し，強い

重要な特徴であると結論した。大脳白質病変を伴う若脳梁萎縮を示すことが知られている。例えば，41歳男

年性認知症患者に遭遇した場合，強い脳梁萎縮に着目

性 HDLS 患者の発症から６か月の時点での脳 MRI 画

することは，HDLS を鑑別疾患として考慮するのに極像（図6Aii，6Aiii）では，大脳白質病変はごく軽く見めて有用と考えた。

えるが，脳梁は強く萎縮し，一部に信号強度が違う病

３．HDLS の脳梁病変の神経病理学的検討

2）

変を伴っている 。脳梁病変と強い脳梁萎縮が，他疾HDLS では，脳梁病変や強い脳梁萎縮を認めること

患との画像的な鑑別の手掛かりとして有用である可能が知られているが，その神経病理学的背景に関しては，性を考えた。

知る限りでは報告がない。これに関して検討を行った。

２．脳 MRI 画像における脳梁萎縮指標（CCI）によa ．対象と方法

る定量的評価の有用性

７例の患者（男性４例， 女性３例， 剖検時年齢

HDLS 患者の脳 MRI における脳梁萎縮に関して，

41-58歳，平均51.86±6.67歳）の剖検脳を対象とした。

より詳細な定量的評価を行い，HDLS の早期診断・鑑うち，６例は CSF1R（colony stimulating factor-1）

3）

別診断における有用性について検討した 。

遺伝子検査にて診断され，１例は遺伝子検査陰性で

MRI T1強調画像正中矢状断で撮影した脳梁についあったが，臨床・神経病理学的に HDLS と診断されて， 診療に用いられている画像診断システム（pic­

た。また特筆すべき情報として，１例は，この患者のture archiving and communication system（PACS）

姉が遺伝学的・神経病理学的に HDLS と診断されてworkstation）に添付されている計測ツールを用いて，いた。この患者自身には HDLS の臨床症状を全く認

No. 1, 2018

87

第15回

信州 NeuroCPC
図６

Ai．MRI FLAIR 画像水平断。基底核領域の小病変は一見するところラクナ病変に見える（黄矢印）。Aii．MRI FLAIR 画像
水平断。前頭葉に高信号の白質病変を認めるが程度は軽度である。脳梁膨大部は高信
号を呈している（白矢頭）。Aiii．MRI T2
強調画像正中矢状断。脳梁体部は萎縮している（黄矢印）。Bi．MRI T1強調画像正中矢状断による，脳梁萎縮指標（corpus
callosum index：CCI）の計測方法。Bii．
各群の CCI。HDLS 群：0.210±0.050，脳血管性認知症群：0.289±0.050，非中枢性神経疾患群：0.371±0.056。Ci．StageⅢの半卵円中心（KB 染色）。有髄神経線維は著明に脱落している。Cii．StageⅢの脳梁（KB 染色）。有髄神経線維は高度に脱落しているが，半卵円中心と比較するとその程度は軽い。Di．StageⅡの脳梁（Iba1
免疫染色）。突起型および円型の両方の形
態 の 細 胞 に 多 数 陽 性 。 Dii ． StageⅡ（CD163免疫染色（青） と Iba1免疫染色（茶）との二重染色）。CD163免疫染色は，半卵円中心（上段）では突起型の細胞に陽性が多い傾向を認め，脳梁（下段）では円型の細胞に陽性が多い傾向を認める。Diii．
StageⅡの脳梁（CD68免疫染色）。ほとん
ど円型の細胞に陽性。 陽性細胞の数は，StageⅠで中等，StageⅡで最大，StageⅢ
で極少数。

めなかったが，別の原因（肺結核）で死亡し，剖検を１例であった。

行われたところ，神経病理学的に HDLS の病変を認

b ．軸索脱落と腫大軸索6）めた 。１例は発症より約１年の臨床的に病初期（日巨視的観察では，StageⅡの半卵円中心には褐色を常生活動作は見守り・軽介助程度）に，腸管感染症を呈する病変が散在していた。脳梁体部は強く萎縮して2）

きっかけとした敗血症により死亡した 。
ホルマリン固定パラフィン包埋切片を作成し，脳梁いた。StageⅢの半卵円中心では褐色を呈する病変を広範に認め，脳梁体部は極めて強く萎縮していた。

お よ び 半 卵 円 中 心 に つ い て ，HE 染 色 ，KB 染 色 ，KB 染色では，StageⅠの半卵円中心・脳梁はどち

SMI31，Iba1，CD163，CD68等の各免疫染色を行いらもよく保たれ，有髄神経線維の脱落はほとんど同定

光顕観察した。

できない。StageⅡでは半卵円中心では中等度，脳梁

著者らによる HDLS の神経病理学的 stage を用い

では軽度の有髄線維の脱落を認めた。StageⅢでは半7）て ，７例の患者を分類した。Stage の概略は以下の卵円中心では著明に脱落していた。一方で，脳梁でも通りである。StageⅠ：大脳白質に斑状病変を認める

高度に脱落しているものの，半卵円中心との比較ではが，大脳萎縮を認めない。StageⅡ：大脳白質に広範

その程度は軽かった（図6Ci，6Cii）。

な斑状病変を認め， 大脳萎縮を軽度認める。Stage

リン酸化ニューロフィラメント免疫染色（SMI31免Ⅲ：大脳白質に高度の組織脱落を伴い，脳梁・内包に疫染色）では，腫大軸索（スフェロイド）の密度は，及ぶ。脳室拡大を認める。StageⅣ：大脳白質は組織StageⅠの半卵円中心で中等，StageⅡの半卵円中心

荒廃に至っている。病変は橋横走線維および／またはで最大であった。StageⅢの半卵円中心・脳梁のいず

小脳白質にまで認められる。７例の内訳は，StageⅠ

れにおいても，残存する軸索は極めて乏しく，腫大軸が１例，StageⅡが２例，StageⅢが３例，StageⅣが

索は極少数であった。

88

信州医誌

Vol. 66

第15回

信州 NeuroCPC

腫大軸索と軸索脱落は，半卵円中心と脳梁において，CD68免疫染色は，半卵円中心及び脳梁のいずれに

基本的にはほぼ同質・同等であると考えられた。しかおいても，StageⅠで中等，StageⅡで最大，StageⅢ

し，詳細には，半卵円中心と脳梁との間には，以下ので極少数と，進行期に応じて陽性細胞の数が大きく変進行時期の相違がみられた。①腫大軸索の密度が最大化した。また，CD68陽性細胞は軸索脱落に先んじてとなる時期は，脳梁よりも半卵円中心で早い。②その出現している様に考えられた。いずれもほとんど円型

後，進行期に至ると，腫大軸索も軸索も，半卵円中心の細胞に陽性であった（図6Diii）。

よりも脳梁で残存する傾向がある。以上より，病勢のd ．考察と結論

極期は，半卵円にやや早く出現し，脳梁にやや遅く出HDLS の脳梁病変・強い脳梁萎縮の神経病理学的背景については次のように考察した。

現する可能性があると考えられた。
c ．ミクログリアａ）脳梁は両側大脳白質の交連線維を集める部位で8）HDLS の 原 因 遺 伝 子 は CSF1R と 報 告 さ れ ，あり，大脳白質（半卵円中心）の有髄神経線維の減少

CSF1R は脳内では主にミクログリアに発現するとさを反映している。ｂ）ａ）に加えて，脳梁自体にも，れている。HDLS の病態にはミクログリアの関与が推

基本的には半卵円中心と同質の病変が出現する。

測されている。ミクログリアは，感染時に病原体の認ａ）およびｂ）の混合により，強い脳梁萎縮を来す。

識・貪食や，死細胞や損傷組織の貪食を行う。ミクロ

ただし，半卵円中心と脳梁とでは，腫大軸索の密度，

グリアの発現分子プロファイルはマクロファージとの軸索脱落の進行時期に，いくらかの時期的なずれがあ

相同性を認めるが，マクロファージや単球（骨髄に由ると考えられた。また，CD68陽性ミクログリアは，来）とは起源の違い（ミクログリアは胎生期に卵黄嚢軸索脱落に先んじて出現すると考えられた。Stageで前駆細胞が発生し，中枢神経系に移動する）がある

Ⅰ・Ⅱでは，半卵円中心と脳梁において，CD163陽性
ミクログリアの形態に差異があり，病態の進行状態に

9）など，相違点もある 。
脳内においてミクログリアは，ramified 型と呼ばれる枝分かれした細く長い突起を持つ形態のものは静止

応じて様々に形態・機能が変化していることを反映しているものと考えられた。

型・休止型として扱われ，他方で，amoeboid 型と呼本研究の共同研究者

ばれる胞体が丸く，短く太い突起を持つ形態のものは近藤恭史先生，池田修一先生（信大

活性型として扱われている。またミクログリアは，脳ウマチ・膠原病内科），吉田邦広先生，小栁清光先生

内の環境の変化に対応して，形態・機能が変化してい（信大ると考えられている。

内科，病理），石原健司先生（汐田総合病院

Iba1は ionized calcium binding molecule-1の略であり，ミクログリア特異的カルシウム結合タンパクで10）ある 。CD163はヘモグロビン貪食受容体であり，マクロファージ活性化に関連し，単球・マクロファージ

脳神経内科，リ

神経難病学），石澤圭介先生（埼玉医大吉田眞理先生（愛知医大

神経

内科），

加齢医科学研究所），井上輝彦先生，三山吉夫先生（藤元メディカルシステム
大悟病院

老年期精神疾患センター）
文献。CD68はライソゾー

1）Jokinen H, Frederiksen KS, Garde E, Skimminge

ムに関連し，マクロファージ・単球・好中球・好塩基

A, Siebner H, Waldemar G, Ylikoski R, Madurei­

球マーカーとされる12）。

ra S, Verdelho A, van Straaten EC, Barkhof F,に特異的なタンパクである

11）
12）

各免疫染色の結果は次のとおりである。

Fazekas F, Schmidt R, Pantoni L, Inzitari D,

Iba1免疫染色では，StageⅠ・Ⅱ・Ⅲの半卵円中心

Erkinjuntti T : Callosal tissue loss parallels sub­及び脳梁のいずれにおいても，突起型・円型の両方の

tle decline in psychomotor speed. a longitudinal

形態の細胞に多数陽性であった（図6Di）。

quantitative MRI study. The LADIS Study. Neu­

CD163免疫染色では，陽性細胞の形態に差異があり，

ropsychologia 50 : 1650-1655, 2012

StageⅠ・Ⅱの半卵円中心では円型よりも突起型の細2）Kondo Y, Kinoshita M, Fukushima K, Yoshida K,胞に陽性が多い傾向を認め，脳梁では突起型よりも円

Ikeda S. Early involvement of the corpus callo­型の細胞に陽性が多い傾向を認めた。StageⅢでは半

sum in a patient with hereditary diffuse leuko­

卵円中心および脳梁のどちらも円型の細胞に多く陽性

encephalopathy with spheroids carrying the deであった（図6Dii）。

novo K793T mutation of CSF1R. Intern Med

No. 1, 2018

89

第15回

信州 NeuroCPC

52 : 503-506, 2013

cephalopathy with spheroids. Nat Genet 44 :3）Kinoshita M, Kondo Y, Yoshida K, Fukushima K,
Hoshi K, Ishizawa K, Araki N, Yazawa I,

200-205, 20119）山中宏二：マクロファージとは似て非なる細胞

Washimi Y, Saitoh B, Kira J, Ikeda S. Corpus

ミクログリアと神経変性疾患． 細胞工学，33，

callosum atrophy in patients with hereditary1251-1255，2014

diffuse leukoencephalopathy with neuroaxonal10）Ito D, Imai Y, Ohsawa K, Nakajima K, Fukuuchi

spheroids : an MRI-based study. Intern Med

Y, Kohsaka S. Microglia-specific localisation of a

53 : 21-27, 2014

novel calcium binding protein, Iba1. Brain Res4）Figueira FF, Santos VS, Figueira GM, Silva AC.

Mol Brain Res 57 : 1-9, 1998

Corpus callosum index : a practical method for11）Etzerodt A, Moestrup SK. CD163 and inflamma­

long-term follow-up in multiple sclerosis. Arqtion : biological, diagnostic, and therapeutic

Neuropsiquiatr 65 : 931-935, 2007

aspects. Antioxid Redox Signal 18 : 2352-2363,

5）Yaldizli O, Atefy R, Gass A, Sturm D, Glassl S,

2013

Tettenborn B, Putzki N. Corpus callosum index12）Murphy K Janeway’s Immunobiology, 8th ed, pp

and long-term disability in multiple sclerosis

767-774, 779, Garland Science, New York, 2012

patients. J Neurol 257 : 1256-1264, 2010
6）Riku Y, Ando T, Goto Y, Mano K, Iwasaki Y,
Sobue G, Yoshida M. Early pathologic changes

質問/コメント：天野直二（岡谷市民病院），小栁清光in hereditary diffuse leukoencephalopathy with

（信大・神経難病学），吉田邦広（信大・神経難病学）

spheroids. J Neuropathol Exp Neurol 73 : 1183-

天野：白質変性症では，orthochromatic leukodystro­

1190, 2014

phy，sudanophilic leukodystrophy などと病理診断さ7）Oyanagi K, Kinoshita M, Suzuki-Kouyama E,

れた症例報告が多数あります。このような症例の遺伝

Inoue T, Nakahara A, Tokiwai M, Arai N, Satoh

学的な見直しをやり直さなければならないと思います。

JI, Aoki N, Jinnai K, Yazawa I, Arai K, Ishihara

それから，HDLS では白質変性症の一般的な所見を見

K, Kawamura M, Ishizawa K, Hasegawa K,ていると思います。leukodystrophy の研究をやられ

Yagisita S, Amano N, Yoshida K, Terada S,ていた横浜市大の横井晋先生は私の恩師で，先生の元Yoshida M, Akiyama H, Mitsuyama Y, Ikeda

で多くの症例を拝見しました。leukodystrophy では

SI : Adult onset leukoencephalopathy with

全例で脳梁が菲薄化します。orthochromatic leuko­

axonal spheroids and pigmented glia (ALSP) anddystrophy（正染性白質脳症）でも，metachromaticNasu-Hakola disease : lesion staging and dynam­

leukodystrophy（MLD）でも脳梁が強く菲薄化しま

ic changes of axons and microglial subsets.

す。発症初期には脳梁は厚くても，病気が経過していBrain Pathol 2017 [Epub ahead of print]

くとぐーっと薄くなります。白質変性症では軸索が小8）R a d e m a k e r s R , B a k e r M , N i c h o l s o n A M ,90

シンポジウム２についての討論径化します。この所見は Binswanger 病とは違います。

Rutherford NJ, Finch N, Soto-Ortolaza A, Lash J,

そういった意味で，白質変性症の一般的な部分をＡのWider C, Wojtas A, DeJesus-Hernandez M, Ad­方（注釈amson J, Kouri N, Sundal C, Shuster EA, Aasly J,

因は大脳白質（半卵円中心）の有髄線維の減少を反映

MacKenzie J, Roeber S, Kretzschmar HA, Boeve

したもの

BF, Knopman DS, Petersen RC, Cairns NJ, Ghet­

HDLS の脳梁病変はＡとＢの要因による」を指していti B, Spina S, Garbern J, Tselis AC, Uitti R, Dasる）でみている。しかし他の leukodystrophy でもＢ

P, Van Gerpen JA, Meschia JF, Levy S, Broder­

つまり脳梁にも病変が存在している可能性があります。

ick DF, Graff-Radford N, Ross OA, Miller BB,

脳梁萎縮が HDLS に特異的な所見では無いと思いま

Swerdlow RH, Dickson DW, Wszolek ZK. Muta­

す。

tions in the colony stimulating factor 1 receptor

木下：脳梁が萎縮するような白質変性症一般に言える(CSF1R) gene cause hereditary diffuse leukoen­

ことかと思いますが，Ｂの病態は疾患ごとに異なるか

木下のスライド内容「Ａ脳梁萎縮の主要

Ｂ．Ａに加えて脳梁にも病変が存在する．

信州医誌

Vol. 66

第15回

信州 NeuroCPC

もしれず，脳梁が萎縮する主要因は半卵円中心の病変本化し検討する必要があります。

Ａと，脳梁そのものに起こる病変の混合と考えていま

吉田：HDLS では CSF1R 遺伝子に変異があります。

す。

CSF1R 遺伝子変異があるにもかかわらずこれだけミ

天野：スフェロイドの数は，半卵円中心と比較して脳クログリアが活性化するということをどう理解すれば

梁ではどうですか？

いいのでしょうか。

の早い段階だと半卵円中心のほう

木下：CSF1R の機能が低下すると推測される HDLS

がスフェロイドは多く，ステージが進んで半卵円中心

でもミクログリアが強く活性化して見えることは，が荒廃すると脳梁にスフェロイドが残存する状態にな

CSF1R の機能低下があったとしても病態が進行するります。

際にはミクログリアは脳内で病変に応じて増えたり

天野：病変が強くなるとスフェロイドは消えていくの減ったりする細胞であることを示唆しています。

ですか？

Nasu-Hakola 病では DAP12または TREM2の遺伝子

木下：消えていきます。

異常が指摘されており，脳のミクログリアの反応は

小栁：MRI の画像で，脳梁の厚さが全体的に薄くな

HDLS よりやや弱いという違いがあります。TREM2

る所見と，膨大部が FLAIR で高信号になる所見が見はアルツハイマー病の危険因子の一つだと去年報告さられるようですが，病理学的にみて体部，膝部と比較れたこともあって，脳内でのミクログリアの増減と神して膨大部に円形のマクロファージが多いとか，脳梁経変性がどのような関係があるのか今後の報告が待たの部位によって違った所見はなかったでしょうか。

れるところだと思います。

木下：発症より約１年の，臨床的に病初期，神経病理

山田：この病気では，髄鞘あるいはオリゴデンドログ

学的 StageⅡの症例の膨大部の上半分と下半分では病リアのプライマリーな病変はあるのでしょうか。

変は違っていました。下半分には有髄神経線維が比較

StageⅠの方のスフェロイドはミエリンをかぶってい的残っていて，円形ミクログリアも比較的少ないのでるのですか？

すが，上半分にはミクログリアがやや多く見えました。

木下：オリゴデンドログリアに明確なプライマリーな

上半分は半卵円からの障害された軸索の神経路なのか，病変，病態はあったとは言えないと思います。Stage

そもそも上半分の軸索が侵されやすい理由があるのか

Ⅰの白質病変でスフェロイドはミエリンをかぶってい

興味深い所見です。膨大部を標本化にしたのはこの患

ます。

上記7）

木下：ステージ

者さんだけでしたので，他の症例で新たに膨大部を標

３．HDLS と Nasu-Hakola 病：病変の進展とミクログリアの変化
信大・神経難病学講座

小栁清光

司会：天野直二（岡谷市民病院）
１．はじめに

２．HDLS と那須―ハコラ病

ヒト大脳白質を広範に侵す病態は白質脳症，白質ジa ．HDLS（ hereditary diffuse leukoencephalopa-

ストロフィーなどと総称され，その病態の基本は軸索

thy with axonal spheroids）

脱落であり，多数の疾患がこの病態を惹起する。しか1984年 Axellson らによって報告されたスウェーデ

し大脳白質に軸索脱落とともに腫大軸索（スフェロイ

ンの家族性大脳白質変性症を嚆矢とする2）。40～50歳

ド）を呈する疾患はわずかに数種類が知られているの台で認知症を来たし，痙攣発作を併発することが多い。

みで，それらは，腫大軸索を伴う遺伝性びまん性白質

神経病理学的には大脳白質の軸索脱落と腫大軸索を特脳症（hereditary diffuse leukoencephalopathy with

徴とし，PAS 染色陽性の顆粒を有するグリア（pig­spheroids：HDLS）， 骨病変を伴う那須―ハコラ病

mented glia）が見られる。主には優性遺伝性である（NHD），sudanophilic leukodystrophy（SLD），外傷

が一部は劣性遺伝性であり，孤発例も多い3）4）5）。原因性軸索損傷などである（表１） 。本稿では HDLS と遺伝子として CSF1R の変異が2011年に報告された6）。

NHD の神経病理学的特徴と病変の進展に関して報告

現在の疾患の定義は，CSF1R 変異を示すか，特徴的する。

な神経病理学的所見を示すか，とされている。2013年，

1）

No. 1, 2018

91

第15回
表１

信州 NeuroCPC

ヒト大脳白質変性症の一覧。大脳白質に多数の腫大軸索（スフェロイド）を生じる疾患は限られている。（文献１を改変）
疾患名

大脳白質に多数の
spheroid あり

大脳白質に多数の
spheroid なし

発症／遺伝様式

責任遺伝子

AD，孤発
AD，AR，孤発
家族性，孤発
AR，孤発
脳外傷

CSF1R/AARS2
CSF1R
不明
DAP12/TREM2CADASILCARASIL
Binswanger
MLD

AD
AR
孤発
AR

Notch3
HTRA1-

アリルスルファターゼＡ

ALD
Krabbe dis.

伴性AR

ガラクトシルセラミダーゼMS
CO intox.
Anti-Cancer
大脳膠腫症
悪性リンパ腫HIV 脳症
PML

孤発
事故により
治療により

HDLS
POLD
SLD
Nasu-Hakola
脳軸索損傷

ALSP

HIV ウィルス感染
JC ウィルス感染

ABCD1-

大脳白質変性と pigmented glia を示す POLD（pig­

発現しており，それらのシグナル伝達系の下流域は共

mentary orthochromatic leukodystrophy）家系にも通であるという 16）。ALSP でも那須―ハコラ病でも，

CSF1R 変異が見出され，HDLS と POLD とを括る概ミクログリアは著明に活性化していることが知られて

念 と し て ALSP（ adult-onset leukoencephalopathy

いる。これらの所見が疾患の進展に伴ってどのように

7）
8）

。

変化し，軸索脱落やスフェロイド形成などとどのよう

これ以下の本稿では ALSP を用いる。また昨年劣性に関係しあっているのか，詳細な報告は見られない。

遺伝性の HDLS 家系で AARS2（alanyl-transfer (t)a ．検索症例with axonal spheroids）という名前が提唱された

9）RNA synthetase2） の変異が発見され，疾患概念は拡ALSP は CSF1R 変異を示す剖検10例である。那須―ハコラ病は全８剖検例で，１例のみ遺伝子変異が明大しつつある。
b ．那須―ハコラ病

らかにされている。検索症例では，ALSP は40～50歳
10）
11）

，ハ

台に発症し，40～60歳台で死亡されていた。那須―ハによって報告された疾患でコラ病は10～30歳台に発症し，30～50歳台で死亡してあり，10歳～20歳台で発症し，認知症と痙攣，長管骨いた。両疾患ともに多くの患者が認知症と痙攣発作を骨折を呈する。大脳は萎縮し，大脳白質の軸索脱落と示し，那須―ハコラ病では長管骨骨折を来していた。

腫大軸索を示す。 病因遺伝子として DAP12または

b ．検索方法

那須―ハコラ病は，那須ら（1970，1973）12）
13）

コラら（1970，1972）

TREM2が報告されている

14）
15）

。主には劣性遺伝性で軸索はリン酸化ニューロフィラメント免疫染色，髄あるが孤発例も報告されている。現在の疾患の定義は，鞘は髄鞘塩基性蛋白免疫染色，ミクログリアは Iba1，

DAP12または TREM2の変異，または特徴的な骨病

アストロサイトは GFAP などの免疫染色，M2ミクロ変と大脳白質変性の神経病理学的所見として理解されグリア 17）のマーカーとして CD163，CD204を施行している。

て光学顕微鏡で観察した。

３．ALSP（HDLS）と那須―ハコラ病の脳病変の特c ．軸索脱落からみる脳病変のステージング

徴と進展

ALSP：軸索脱落が不規則斑状に前頭葉白質や半卵

ALSP と那須―ハコラ病の疾患原因遺伝子である

円中心に限局して見られ，脳萎縮を伴わない症例（臨CSF1R と DAP12，TREM2は脳ではミクログリアに床症状としては未発症症例；StageⅠ），軸索脱落が92

信州医誌

Vol. 66

第15回

信州 NeuroCPC

大脳白質に広汎に見られ，軽度の白質萎縮と側脳室拡れ，軸索は顕著に減少している（図7Dvii）。StageⅣで大を示す症例群（StageⅡ），大脳白質と脳梁の軸索はスフェロイドは消失し，軸索は極めて少ない（図脱落は顕著かつ広範で，大脳白質，視床などが萎縮し

18）
7Dviii）。

側脳室が拡大する。しかし視覚路，脳幹被蓋や小脳はすなわち ALSP と那須―ハコラ病とも，スフェロ保たれる症例群（StageⅢ），大脳白質が荒廃して著

イドはステージの進展（軸索脱落の程度と局在）に明に萎縮し，脳室が強く拡大する。海馬は比較的保た

伴って腫大し消失する。

れるが，それ以外の大脳皮質は軽度ながら菲薄化する。

e ．ミクログリアの変化（前頭葉皮質と白質）

視床は著明に萎縮し内包と錐体路，橋底部，小脳白質

ALSP：StageⅠでミクログリアは軽度腫大して太は強い変性を示す群（StageⅣ） に分けられた（図い突起を多数伸ばした形状に変化している。少数のミ7A） 。

クログリアで CD163が弱陽性である（図7Eiii，iv）。

18）

那須―ハコラ病：検索症例には，神経症状を示さず，StageⅡ で は ミ ク ロ グ リ ア は 更 に 腫 大 し ， 殆 ど が大脳白質萎縮を呈さない症例（仮想の StageⅠ）は含

CD163陽性である（図7Ev，vi）。しかし StageⅢでは

まれていない。前頭葉白質と半卵円中心に小型斑状のミクログリアの数が StageⅡより減少し，残存グリア

軸索脱落を示し，大脳白質の軽度の萎縮と側脳室の軽の突起は退縮して形状は類円形となり，これらの多く

度の拡大を示す症例群（StageⅡ），大脳白質と脳梁で CD163が陽性である（図7Evii，viii）。StageⅣではの軸索脱落が顕著かつ広範であり，大脳白質，視床なミクログリアの数は更に減少して対照と同程度となり，どの萎縮がみられ，側脳室が拡大する。しかし海馬，

大きさも萎縮して類円形となり多くで CD163が陽性

視覚路，内包，脳幹と小脳は保たれる症例群（Stage18）である（図7Eix，x）。

Ⅲ），大脳白質が荒廃して著明に萎縮し，脳室は強く

那須―ハコラ病：StageⅡでもミクログリアの形態拡大する。大脳皮質は軽度萎縮。視床前核は著明に変変化は殆ど認められない。少数で CD163が陽性であ性。しかし内包と錐体路，橋底部は軽度の変性と萎縮る（図7Exi，xii）。StageⅢではミクログリアは腫大を呈するのみである。橋被蓋は保たれるが小脳白質はして数も増加している。多くで CD163が陽性である

18）

強い変性を示す群（StageⅣ）に分けられた（図7B） 。

（図7Exiii，xiv）。StageⅣではミクログリアの数は即ち ALSP と那須―ハコラ病とも，軸索脱落からStageⅢより減少し，大きさも萎縮して正常対照像にみる脳病変はⅠからⅣの４ステージに分類され，病変類 似 す る 。 一 部 で CD163 が 陽 性 で あ る（ 図 7Exv ，は StageⅠからⅣへ進展することが考えられた（図

18）
xvi）
。

18）
7C）
。この進展様式は MRI 等による生存患者脳病

変の観察

ALSP は那須―ハコラ病よりミクログリアの反応が顕著で，それは StageⅡで最高であり，この時殆ど

19）
20）

と矛盾しない。

d ．前頭葉白質における腫大軸索（スフェロイド）ののミクログリアが CD163陽性の M2と考えられた。
f ．CSF1R の発現（前頭葉皮質と白質）

出現と消退
ALSP：StageⅠでは軸索脱落は目立たないが径数

ALSP：StageⅠからⅣまでの白質で，対照とほぼミクロンの小型のスフェロイドが大脳白質に見られ，同形の，突起を有するグリア細胞の胞体に陽性である。

斑状病変部位では径10ミクロン大の円形のスフェロイ

陽性細胞の数は対照とほぼ同様である。

ドが散在性に認められる（図7Dii）。StageⅡでは軸径

那須―ハコラ病：StageⅡからⅣまでの白質で，対30ミクロン程度の大型のスフェロイドが多数認められ

照とほぼ同形の，突起を有するグリア細胞の胞体に陽る。軸索は軽度脱落している（図7Diii）。StageⅢで性である。陽性細胞の数は対照とほぼ同様である。

はスフェロイドはひしゃげた形状を示して StageⅡよg ．DAP12の発現（前頭葉皮質と白質）

り大きさも数も減少し，軸索は中等度減少している

ALSP：StageⅠからⅢまで，数が増え腫大したミ（図7Div）。StageⅣではスフェロイドは消失し，軸索クログリアと考えられる細胞に陽性である。StageⅣ

18）

は殆ど認められない（図7Dv） 。
那須―ハコラ病：StageⅡでは径25ミクロン程度のスフェロイドが散在性にみられ，軸索は中等度減少

では，StageⅢより小型の細胞で陽性であり，数も少ない。
那須―ハコラ病：StageⅢの症例３ではグリアに陽している（図7Dvi）。StageⅢではスフェロイドの大性であるが，この症例を除いて陰性である。

きさは減少して最大径18ミクロンのものが少数見ら

h ．腫大軸索と髄鞘，リンパ球浸潤（前頭葉白質）

No. 1, 2018

93

第15回

信州 NeuroCPC

図７
94

信州医誌

Vol. 66

第15回

信州 NeuroCPCALSP：周囲に髄鞘を有する大型のスフェロイドがれた。しかもミクログリアはステージの進展に伴って多数認められる。軸索の腫大と脱髄では，軸索の腫大

著明な形態変化を示していた。ALSP と那須―ハコラが先行する。白質には毛細血管周囲性のＴ細胞の浸潤病におけるこれらの遺伝子の発現と蛋白の形状と機能，が認められる。

ミクログリアの働きの変化，および軸索の腫大と脱落

i ．病変ステージの進展と腫大軸索，ミクログリアのとの関連を明らかにしていく必要がある。
本研究の共同研究者

変化
ALSP：軸索の腫大（スフェロイドの出現）が軸索

池田修一先生（信大脳神経内科，リウマチ・膠原病

脱落に先行し，軸索腫大よりもミクログリアの変化が内科），吉田邦広先生，浅川美果様，鈴木絵美様（信先行している可能性がある。ミクログリアの反応性の大 神経難病学），石澤圭介先生（埼玉医大 神経内科，

変化は StageⅡがピークであり，この時は殆どのミク

病理），石原健司先生（汐田総合病院 内科），吉田眞

ログリアが CD163陽性である。StageⅣの白質ではミ

理先生（愛知医大 加齢医科学研究所），井上輝彦先生，

クログリアの腫大は消退し，腫大軸索も消失している

三山吉夫先生（藤元メディカルシステム 大悟病院 老（図7D，E）。

年期精神疾患センター），秋山治彦先生，新井信隆先

那須―ハコラ病：ステージの進行によって軸索は脱生（東京都医学総合研究所），青木直也先生（横浜市

落するが，腫大軸索は ALSP より小型で，ミクログ

立大学），陣内研二先生（兵庫中央病院），矢澤

リアの腫大も ALSP より程度が弱い。DAP12陰性症

生（国立長寿医療研究センター），寺田整司先生（岡例 の 責 任 遺 伝 子 は DAP12 で あ る 可 能 性 が あ り ，山大学），新井公人先生（千葉東病院），石原健司先生

DAP12陽性の症例３は TREM2変異の可能性がある（汐田総合病院），河村（図7D，E）。

淳先生（信州大学），天野直二先生（信州大学，現岡４．ALSP と那須―ハコラ病の発症機序

谷市民病院）。
文

ALSP と 那 須 ― ハ コ ラ 病 の 病 因 遺 伝 子 CSF1R ，

生先満先生（昭和大学），中山

献

DAP12，TREM2は脳ではミクログリアに発現する

1．小栁清光，木下通亨：白質ジストロフィー，白質といわれている。したがってこれらの遺伝子変異に脳症とスフェロイド：HDLS と Nasu-Hakola 病

よって，まずミクログリアに形態変化や機能異常が起における観察と考察．神経内科

こることが疑われる。たしかに那須―ハコラ病では

2013

78：378-387，

DAP12の発現が減少している症例が存在した。しか2．Axelsson R, Röyttä M, Sourander P, Akesson

し ALSP ではミクログリアに CSF1R の発現が認めら

HO, Andersen O : Hereditary diffuse leukoen­

図７ Ａ．ALSP（HDLS）の脳病変の発現とステージング18）。軸索脱落が不規則斑状に前頭葉白質や半卵円中心に限局して見られ，脳萎縮を伴わない症例（臨床症状としては未発症症例；StageⅠ），軸索脱落が大脳白質に広汎に見られ，軽度の白質萎縮と側脳室拡大を示す症例（StageⅡ），大脳白質と脳梁の軸索脱落は顕著かつ広範で，大脳白質，視床などが萎縮し側脳室が拡大する。しかし視覚路，脳幹被蓋や小脳は保たれる症例群（StageⅢ），大脳白質が荒廃して著明に萎縮し，脳室が強く拡大する。海馬は比較的保たれるが，それ以外の大脳皮質は軽度ながら菲薄化する。視床は著明に萎縮し内包と錐体路，橋底部，小脳白質は強い変性を示す群（StageⅣ）に分けられた（クリューバー―バレラ
染色）。Ｂ．那須―ハコラ病（N-HD）の脳病変の発現とステージング18）。検索症例には，神経症状を示さず，大脳白質萎縮を呈さない症例（仮想の StageⅠ）は含まれていない。前頭葉白質と半卵円中心に小型斑状の軸索脱落を示し，
大脳白質の軽度の萎縮と側脳室の軽度の拡大を示す症例（StageⅡ），大脳白質と脳梁の軸索脱落が顕著かつ広範であり，大脳白質，視床などの萎縮がみられ，側脳室が拡大する。しかし海馬，視覚路，内包，脳幹と小脳は保たれる症例群（StageⅢ），大脳白質が荒廃して著明に萎縮し，脳室は強く拡大する。大脳皮質は軽度萎縮。視床前核は著明に変性。しかし内包と錐体路，橋底部は軽度の変性と萎縮を呈するのみである。橋被蓋は保たれるが小脳白質は強い変性を示す群（StageⅣ）に分けられた（クリューバー―バレラ染色）。Ｃ．ALSP と那須―ハコラ病の病変の進展。どちらの疾患も，軸索脱落からみる脳病変はⅠからⅣステージに分類され，病変は Stage ⅠからⅣへ進展することが考えられた（赤線は軸索脱落）。Di～v．ALSP の腫大軸索はステージⅢで最大であり最多である。ステージⅣでは消失する。
Dvi～viii．那須―ハコラ病の腫大軸索。ALSP より小型で少数である。ALSP 同様，ステージⅣでは消失する。（Ｄ：
リン酸化ニューロフィラメント免疫染色）Ei～x．ALSP のミクログリアの形態変化。ステージⅡで最も活性化し，そのほとんどが CD163陽性の M2ミクログリアである。Ｅ xi～xvi．那須―ハコラ病のミクログリアの形態変化。ALSP
より反応性は弱い。（茶色：IBA1，緑：CD163 二重免疫染色）No. 1, 2018

95

第15回

Control

信州 NeuroCPC

Stage I

Stage II

Stage III

Stage IV

ALSP
Axon
loss

Frontal cortex
Cent. Semi.

Swollenaxons

Frontal cortex

Iba1 (+)
cells

Frontal cortex

Cent. Semi.

Cent. Semi.

CD163 (+) Frontal cortex
cellsCent. Semi.
CD68 (+)
cells

Frontal cortex

CSF1R

Frontal cortex

Cent. Semi.

Cent. Semi.
Frontal cortex

DAP12Cent. Semi.

Axon
loss

Frontal cortex

Swollenaxons

Frontal cortex

Iba1 (+)
cells

Frontal cortex
Cent. Semi.

?

N-HD

Cent. Semi.
Cent. Semi.

CD163 (+) Frontal cortex
Cent. Semi.
cells
CD68 (+)
cells

Frontal cortex
Cent. Semi.

N-HD #3
N-HD #2,4, 5, 7

CSF1R

DAP12

Frontal cortex
Cent. Semi.
Frontal cortex
Cent. Semi.

図８

N-HD #3
N-HD #2,4, 5, 7
N-HD #3

病変ステージ毎の軸索脱落，腫大軸索（スフェロイド），ミクロ

グリアの形態変化。横バーの太さは，各々の程度を４段階に半定量
的に表示18）。

cephalopathy with spheroids. Acta Psychiatr

Wider C, Wojtas A, DeJesus-Hernandez M, Ad­

Scand (Suppul) 314 : 1-65, 1984

amson J, Kouri N, Sundal C, Shuster EA, Aasly J,

3． 池 田 修 一：HDLS の 疾 患 概 念 と 国 内 報 告 の レ
ビュー．臨床神経

52：1383-1352，2012

MacKenzie J, Roeber S, Kretzschmar HA, Boeve
BF, Knopman DS, Petersen RC, Cairns NJ,

4．今野卓哉，他田正義，他田真理，西澤正豊，池内Ghetti B, Spina S, Garbern J, Tselis AC, Uitti R,

健：軸索スフェロイド形成を伴う遺伝性びまん性

Das P, Van Gerpen JA, Meschia JF, Levy S,

白質脳症（HDLS）と CSF1R 遺伝子変異．Brain

Broderick DF, Graff-Radford N, Ross OA, Miller

Nerve 66：581-590，2014

BB, Swerdlow RH, Dickson DW, Wszolek ZK :5．今野卓哉，池内

健：神経軸索スフェロイドを伴Mutations in the colony stimulating factor 1

う遺伝性びまん性白質脳症（HDLS）の臨床症状

receptor (CSF1R) gene cause hereditary diffuseと 画 像 所 見 の 特 徴 ．Dementia Japan 31：3-9 ，

leukoencephalopathy with spheroids. Nat Genet2017

44 : 200-207, 2012

6．Rademakers R, Baker M, Nicholson AM, Ruther­

7．Wider C, Van Gerpen JA, DeArmond S, Schuster

ford NJ, Finch N, Soto-Ortolaza A, Lash J,

EA, Dickson DW, Wszolek ZK : Leukoencephalo­

96

信州医誌

Vol. 66

第15回

信州 NeuroCPC

pathy with spheroids (HDLS) and pigmentary

Phillips JH, Pekkarinen P, Lanier LL, Timonen T

leukodystrophy (POLD). A single entity? Neu­

: Loss-of-function mutation in TYROBP (DAP12)

rology 72 : 1953-1959, 2009

results in a presenile dementia with bone cysts.

8．Nicholson AM, Baker MC, Finch NA, Rutherford

Nat Genet 25 : 357-361, 2000

NJ, Wider C, Graff-Radford NR, Nelson PT,

15．Paloneva J, Manninen T, Christman G, Hovanes

Clark HB, Wszolek ZK, Dickson DW, Knopman

K, Mandelin J, Adolfsson R, Bianchin M, Bird T,

DS, Rademakers R : CSF1R mutations link POLD

Miranda R, Salmaggi A, Tranebjerg L, Konttin­

and HDLS as a single disease entity. Neurology

en Y, Peltonen L : Mutations in two genes en­

80 : 1033-1040, 2013coding different subunits of a receptor signaling

9．Lynch DS, Zhang WJ, Lakshmanan R, Kinsella
JA, Uzun GA, Karbay M, Tüfekçioglu Z, Hana­

complex results in an identical disease pheno­
type. Am Hum Genet 71 : 656-662, 2002

gasi H, Burke G, Foulds N, Hammans SR, Bhat­

16．McVicar DW, Trinchieri G : CSF-1R, DAP12 andtacharjee A, Wilson H, Adams M, Walker M,㌼-catenin : a ménage à trois. Nat Immunol 10 :Nicoll JA, Chataway J, Fox N, Davagnanam I,

681-683, 2009

Phadke R, Houlden H : Analysis of mutations in

17．Murphy K : Janeway’s Immunobiology, 8th ed,

AARS2 in a series of CSF1R-negative patients

pp 767-774, 779, Garland Science, New York, 2012

with adult-onset leukoencephalopathy with

18．Oyanagi K, Kinoshita M, Suzuki-Kouyama E,

axonal spheroids and pigmented glia. JAMA

Inoue T, Nakahara A, Tokiwai M, Arai N, SatohNeurol 73 : 1433-1439, 2016

JI, Aoki N, Jinnai K, Yazawa I, Arai K, Ishihara

10．Nasu T, Tsukahara Y, Terayama K, Mamiya N.

K, Kawamura M, Ishizawa K, Hasegawa K,

An autopsy case of “membranous lipodystrophy”

Yagisita S, Amano N, Yoshida K, Terada S,

with myeloosteopathy of long bones and leu­

Yoshida M, Akiyama H, Mitsuyama Y, Ikeda

codystrophy of the brain. The 59th Tokyo Meet­

SI : Adult onset leukoencephalopathy with axo­

ing of Pathology, Tokyo. Tokyo Byori Shudankai

nal spheroids and pigmented glia (ALSP) andKiji 10-13, 1970

Nasu-Hakola disease : lesion staging and dynam­

11．Nasu T, Tsukahara Y, Terayama K : A lipid
metabolic disease－“Membranous lipodystrophy”

ic changes of axons and microglial subsets.
Brain Pathol 27 : 748-769, 2017－an autopsy case demonstrating numerous pe­

19．Kinoshita M, Yoshida K, Oyanagi K, Hashimoto

culiar membrane-structures composed of com­

T, Ikeda S-I : Hereditary diffuse leukoencepha­pound lipid in bone and bone marrow and vari­lopathy with axonal spheroids caused by R782H

ous adipose tissues. Acta Pathol Jpn 23 : 539-558,

mutation in CSF1R : Case report. J Neurol Sci

1973

318 : 115-118, 2012

12．Hakola HPA, Järvi OH, Sourander P : Osteodys­

20．Sundal C, Van Gerpen JA, Nicholson AM, Widerplasia polycystica hereditaria combined with

C, Shster EA, Aasly J, Spina S, Ghetti B, Roebersclerosing leucoencephalopathy, a new entity of

S, Garbern J, Borjesson-Hanson A, Tselis A,

the dementia praesenilis group. Acta Neurol

Swerdlow RH, Miller BB, Fujioka S, Heckman

Scand Suppl 43 : 78-79, 1970

MG, Uitti RJ, Josephs KA, Baker M, Andersen O,

13．Hakola HPA : Neuropsychiatric and genetic

Rademakers R, Dickson DW, Broderick D,

aspects of a new hereditary disease character­

Wszolek ZK : MRI characteristics and scoring inized by progressive dementia and lipomembra­

HDLS due to CSF1R gene mutations. Neurology

nous polycystic osteodysplasia. Acta Psychiatr

79 : 566-574, 2012

Scand Suppl 232 : 1-173, 1972
14．Paloneva J, Kestilä M, Wu J, Salminen A, Böh­ling T, Ruotsalainen V, Hakola P, Bakker ABH,
No. 1, 2018

97

第15回

信州 NeuroCPC

シンポジウム３についての討論なのではないかと印象を持ちました。一つお尋ねした

質問/コメント：吉田邦広（信大・神経難病学），山田

いのは，いろいろな症例をお集めになられた中に脳血

光則（信大・神経難病学），池田修一（信大・脳神経

管障害とか，HDLS（ALSP）以外の病変がありまし

内科，リウマチ・膠原病内科），浅野功治（諏訪中央

たでしょうか。もしあったとしたら，その周囲のミク病院・病理診断科），木下通亨（諏訪赤十字病院・神ログリアは脳血管障害とか AD 病変のまわりに出て経内科）

くるミクログリアとか，他の病態でみられるミクログ

吉田：沢山ある白質変性症のなかでスフェロイドがでリアの変化と，HDLS の中でたまたまみられた病変がきるのはごく僅かしかないと言われましたが，スフェ同じか違うかというところで，ミクログリアの反応性

ロイドが出来るか出来ないかの違いというのは，変性がどうだったのか，その辺の手がかりがあったかどうの仕方がそもそも違うのでしょうか。軸索と髄鞘の両か教えていただきたい。

者が同時並行的に障害されるような病気だとスフェロ

小栁： 私たちが検索した中で，adrenoleukodystro­

イドは出来ないけれども，障害に時間差があればス

phy とかアルツハイマー病のミクログリアは，ALSP

フェロイドが出来るとか，そういう違いじゃないのかの StageⅡでみるような腫大を示してはいませんでしと思ったりもするのですが，どうでしょう。

た。一方，脳梗塞では大型のミクログリアが出て来ま小栁：大脳白質に変性をきたす病気は数多くあります

す。しかし脳梗塞のミクログリアは ALSP のような，が大脳白質に多数の腫大軸索（スフェロイド）をきた

ラミファイドの形を保ちながら膨れて突起を出す形をす病態は僅か数種類しかありません。何故このような示しません。また他の変性疾患でも，脳梗塞でも，顕違いが起きるか，神経細胞体の変性の相違に因るのか，

著に腫大したミクログリアが CD163が強陽性になる

軸索流の問題か，軸索周囲の髄鞘や乏突起細胞，ある所見は認められませんでした。このような所見から，

いはミクログリアの反応の相違なのか，分かりません。

ALSP の StageⅡのミクログリアは他疾患とは異なる

一方，大脳白質以外にスフェロイドを生じる疾患は，変化をしているように思われます。ALSP のミクログ

筋萎縮性側索硬化症（ALS）や加齢性変化などが知リアは Staging によって形を変えながら質的にも変化られており，これらでは軸索流の障害がスフェロイドしていると思われました。

の成因である可能性が推測されています。つまりス池 田： 私 が 外 来 で 診 療 し て い た 患 者 さ ん を HDLS

フェロイドの形成機序は疾患ごとに違うのだろうと思（ALSP）と病理診断をつけていただきました。私はいます。ALSP や那須―ハコラ病，POLD，SLD では

あの患者さんをみていても不思議だと思うんですが，大脳皮質の神経細胞自体の変性所見は乏しいことから，普通の事務員として50歳までは働いていた。それがあ

軸索そのもの，あるいは軸索周囲の変化がスフェロイ

るときから急に認知機能が落ちていったということをド形成の主たる要因である可能性があります。先ほど考えると，脳の中の CSF1R は最初から脳の中で欠損お示ししたように，ALSP のスフェロイドのある大きしていたものなのか，ある程度遺伝子異常があって機さまでのものは髄鞘を被っていますので，脱髄がス

能が悪いといいながらもある程度は働いていて，それフェロイドに先行してはいません。しかし径100 µm

が加齢とともに機能が落ちて発症してくるものなのか，を越えるような大型のスフェロイドでは髄鞘の皮膜はどうでしょうか。

存在せず，軸索脱落が顕著な症例ではオリゴデンドロ

小栁：遺伝子異常に基づく神経疾患であってもその多グリアは脱落していますので，髄鞘とオリゴデンドロ

くが「老年期や壮年期，青年期などそれぞれの病気のグリアの変化は二次性のものと考えられます。一方ミ

好発年齢」に発症（臨床症状を発現）します。これは，

クログリアの活性化は時期的には早く，軸索の腫大と加齢の要素が発症に深く関わっていることを示唆しま

同時的か，それより早いと考えられます。ALSP では

すが，遺伝性の病気の真の発症は受精した直後に始スフェロイドの形成とミクログリアの活性化は密接にまって持続するものなのか，年齢を重ねたある時点で関連したもののように思われました。

病因遺伝子が活性化／不活性化して蛋白の異常化を生山田：Staging という概念によって何が経時的に起じるなど，そのことで病気がおこるのか，いろいろなこっているのかということを拝見させていただいて，可能性があるのではないかと思います。HDLS の脳の

私もおそらくミクログリアの変化というのは second­

なかで CSF1R やミクログリアがどう変化するか，同

ary な反応ではなくて，primary に関係している病変一患者さんの脳そのものを発症前から経時的に観察し

98

信州医誌

Vol. 66

第15回

た報告はありませんが，今回の検索のように多数の剖

信州 NeuroCPC

かは情報を持っておりません。
以上

検例を並べステージングの観点から考察しますと，受精卵の頃から異常な CSF1R 蛋白がどんどん作られている，あるいは欠落しているのではなく，40～50歳代で発症される僅か前から，構造に微細な変化が生じた
CSF1R 蛋白が作られ，ミクログリアが正常な機能を信州 NeuroCPC 問い合わせ・連絡先：

果たせなくなり，軸索などにも変化を生じたのではな

信州大学医学部神経難病学講座（キッセイ薬品寄附講座）

いか，と考えられました。
浅野：HDLS 未発症の方は結核で亡くなられたとのこ

現：初石病院脳機能研究施設とですが， 粟粒結核だったんでしょうか。 結核と小栁（おやなぎ）清光

HDLS を関連付けて考えるのか，いかがでしょうか。
木下：症例の出処は名古屋第一日赤で，愛知医科大学の吉田眞理先生が剖検と病理検索をされ，遺伝子検査

277-0885
電話：04-7152-3400

千葉県柏市西原7-6-1

ファクス：04-7152-3411

電子メール：k123ysm@shinshu-u.ac.jp

は東京大で行われた症例です。粟粒結核だったかどう

No. 1, 201899