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〈総THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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157（ 11 ）説〉
小児肺炎の外来治療における新規経口抗菌薬の影響
尾内一信 1）・砂川慶介 2）1）

川崎医科大学小児科学講座

2）

北里大学感染制御研究機構（2014 年 5 月 13 日受付）

下気道の原因微生物データに基づき 2004 年 11 月に，世界に先駆けて「小児呼吸器感染症診療ガイドライン」（日本小児呼吸器疾患学会 / 日本小児感染症学会）が発行された。本ガイドラインの 2011 年版では最新情報に基づき更新され，肺炎においては重症度分類が大きく変更された結果，外来治療の対象となる軽症に分類される小児肺炎が大幅に増加することになった。このように外来における治療の幅が広がった背景には，テビペネム ピボキシルおよびトスフロキサシントシル酸塩水和物の 2 つの新規経口抗菌薬が，小児感染症の治療の場で使用が可能となったことがある。
レセプトデータの解析結果によると，両剤の発売後，年を追うごとに肺炎による入院率の低下が認められ，両剤により外来治療の幅が広がったことが示唆された。
本稿では，テビペネム ピボキシル，トスフロキサシントシル酸塩水和物発売後の肺炎治療への影響について解説する。

■はじめにる。肺炎の治療開始にあたり，治療の場を外来と2004 年に初版が発行された「小児呼吸器感染症

するか入院とするか，また治療に際し抗菌薬を使診療ガイドライン」は，小児肺炎に関しては洗浄用するかしないか，使用する場合に投与経路を経喀痰培養データ，すなわち下気道の原因微生物口とするか経静脈とするかを判断するうえで，肺データに基づいた世界初のガイドラインとして注炎の重症度を判定することは非常に重要である。

目された。本ガイドラインでは，2004 年版の出版

本ガイドライン 2011 年版では，2007 年版までの後に 2007 年と 2011 年に改訂され，耐性菌の出現

軽症，中等症，重症，最重症の 4 つのカテゴリーや新規経口抗菌薬の発売などの臨床現場の変化にから，軽症，中等症，重症の 3 つのカテゴリーに適合した最新内容に適宜アップデートされてき整理統合された。これにより，2007 年版の軽症のた。

すべてと中等症の一部が軽症に，中等症と重症の本ガイドライン 2011 年版の最も大きな改訂点

多くが中等症に，重症の一部と最重症が重症にその 1 つは，小児市中肺炎の重症度分類の変更であれぞれ分類されることとなった 1, 2）。そして，軽症158（ 12 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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図 1. 肺炎治療における新規経口抗菌薬の位置づけ（イメージ）小児呼吸器感染症診療ガイドライン 2011 pp. 35〜37 より引用

は外来で，中等症は入院して一般病棟で，重症はデータなどから明らかになり 3,4），小児感染症の入院して主に ICU で管理することを想定してい外来治療の幅の拡大につながるものと考えられる。このような重症度の変更は，外来で治療可能る。

な小児患者を増加させ，入院治療を要する小児患

本稿では，レセプトデータに基づく小児患者の者を減少させることになるものと考えられる（図入院率の観点から，両剤発売後の小児肺炎の外来1）。

治療への影響について解説する。

上述の外来治療の対象患者の拡大が可能となっできる初のカルバペネム系経口抗菌薬であるテビ■「小児呼吸器感染症診療ガイドライン
2011」における位置づけ

ペネム ピボキシル（TBPM-PI；オラペネム ®）がTBPM-PI および TFLX は，原因微生物不明時の2009 年 8 月に，初の小児用ニューキノロン系抗菌初期抗菌薬療法において，軽症で耐性菌感染が疑薬細粒剤であるトスフロキサシントシル酸塩水和

われる場合，すなわち 1）2 歳以下，2）抗菌薬の®

物（TFLX；オゼックス ）が 2010 年 1 月に，それ，3）中耳炎の合併，4）肺前投与（2 週間以内）

ぞれ小児用経口抗菌薬として発売されたことがあ炎・中耳炎反復の既往歴で他の抗菌薬による治療る。これらの 2 剤は，従来経口抗菌薬で効果不十効果が期待できない症例に推奨されている（図分である際に使用されてきた外来抗菌薬静注療法1）。また，①ȕ- ラクタム系薬を初期治療に用いたた背景として，薬剤耐性菌に対しても効果が期待（Outpatient Parenteral Antibiotic Therapy: OPAT） 場合，②マクロライド系・テトラサイクリン系薬に匹敵する有効性が得られることが，臨床治験を初期治療に用いた場合の無効例（軽症）においJune 2014

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67―3159（ 13 ）図 2. 初期抗菌薬治療が無効の場合の抗菌薬変更例

小児呼吸器感染症診療ガイドライン 2011 pp. 35〜37 より引用て推奨されている（図 2）。さらに，全身状態に余後 の 2009 年 度 に は 35.6% で あ っ た が， 1 年 後裕がある中等症には入院や OPAT の前に TBPM-PI， 30.0%，2 年後 21.6%，3 年後 15.7% に低下し，いTFLX を試す価値があると思われると記載されてず れ も 2009 年 度 に 比 べ 有 意 に 低 下 し た（p＜おり，外来での経口抗菌薬による治療の幅が拡

0.001；Ȥ2 検定）（図 3）。年齢別に入院率をみるとがっている。

0〜7 歳患者においては，2009 年度には 39.9% であ っ た が， 1 年 後 33.8%， 2 年 後 24.0%， 3 年 後■全肺炎の入院率と処方数の推移

17.5% に有意に低下した（p＜0.001；Ȥ2 検定）。ま

両剤市販後，実際に小児肺炎の外来治療にどのた， 8〜14 歳 患 者 に お い て は， 2009 年 度 に はような影響を及ぼしているのか調査するため，株20.1% で，1 年後 15.4%，2 年後 17.4%，3 年後には式会社日本医療データセンター（Japan Medical

12.1% に有意に低下した（p＜0.001；Ȥ2 検定）（図Data Center: JMDC）のレセプトデータ 356,687 例4）。全肺炎に対する処方抗菌薬は，図 5 に示すよを用いて小児肺炎の入院率を集計した。なお，肺うに 2010 年度よりキノロン系抗菌薬，その他 ȕ-炎の定義は，国際疾病分類（International Statistical

ラクタム系抗菌薬が増加し始め，ガイドライン&ODVVL¿FDWLRQRI'LVHDVHVDQG5HODWHG+HDOWK3UREOHPV） 2011 年版の発行年以降，特にキノロン系抗菌薬が第 10 版（ICD 10）に基づいて行った（表 1）。0〜急速に増加していた。年齢別では，特に 0〜7 歳の14 歳患者における全肺炎の入院率は，両剤発売前小児においてその傾向が強かった（表 2）。

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表 1. 肺炎の定義

図 3. 全肺炎の入院率

推計実患者数（：日本人口）2007 年 4 月〜2013 年 3 月（JMDC）

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図 4. 全肺炎の年齢別入院率

推計実患者数（：日本人口）2007 年 4 月〜2013 年 3 月（JMDC）

図 5. 全肺炎（0~14 歳）に対する処方抗菌薬

推計実患者数（：日本人口）2007 年 4 月〜2013 年 3 月（JMDC）

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表 2. 全肺炎に対する処方抗菌薬＊処方数／全肺炎患者数

×100
推計実患者数（：日本人口）2007 年 4 月〜2013 年 3 月より抜粋（JMDC）

全小児肺炎患者では，両剤の処方数の増加に伴た， 8〜14 歳 患 者 に お い て は， 2009 年 度 に はい有意に入院率の低下が認められ，両剤が寄与し23.5% であったが，1 年後 13.5%，2 年後 15.7%，3ていることが示唆された。

年後には 8.5% に有意に低下した（p＜0.001；Ȥ2 検定）（図 7）。

■マイコプラズマ肺炎を除く肺炎の入院率と処方数の推移

肺炎に対する処方抗菌薬は，表 3 に示すように，2011〜2012 年には，マイコプラズマ肺炎の大ガイドライン 2011 年版の発行年以降キノロン系流行があったため，軽症肺炎が増加した可能性が抗菌薬の処方量が大幅に増加した。2012 年度である。新規小児用経口抗菌薬の肺炎治療への影響

は，0〜7 歳児に処方された抗菌薬は，キノロンをより詳細に把握するために，マイコプラズマ肺系，マクロライド系，セファロスポリン系，広域炎を除く肺炎の入院率について検討した。0〜14ペニシリン系，その他 ȕ- ラクタム系（カルバペネ歳患者におけるマイコプラズマ肺炎を除く肺炎のム系，ファロペネム）の順であった。

全小児患者におけるマイコプラズマ肺炎を除く入院率は，両剤発売前後の 2009 年度には 38.6%

このようにマイコプラズマ肺炎を除く肺炎は，であったが，1 年後 30.7%，2 年後 20.8%，3 年後全肺炎とほぼ同様な推移を示しており，ガイドラ

213.7% に有意に低下した（p＜0.001；Ȥ 検定）（図イン 2011 年版で期待されたように，他剤無効例6）。0〜7 歳患者においては，2009 年度には 42.4%や他剤では効果の期待できない軽症〜中等症例にであったが，1 年後 34.6%，2 年後 23.2%，3 年後これらの経口抗菌薬が使用され，入院に至るまで15.8% に有意に低下した（p＜0.001；Ȥ2 検定）。まもなく治癒した小児患者が多かったものと推定さ

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図 6. マイコプラズマ肺炎を除く肺炎の入院率

推計実患者数（：日本人口）2007 年 4 月〜2013 年 3 月（JMDC）

図 7. マイコプラズマ肺炎を除く肺炎の年齢別入院率

推計実患者数（：日本人口）2007 年 4 月〜2013 年 3 月（JMDC）

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表 3. マイコプラズマ肺炎を除く肺炎に対する処方抗菌薬の推移（％）＊処方数／マイコプラズマ肺炎を除く肺炎患者数

×100

推計実患者数（：日本人口）2007 年 4 月〜2013 年 3 月より抜粋（JMDC）れる。一方で，肺炎球菌ワクチン接種の影響も考に，インターネットによる全国アンケート調査を慮する必要がある。本ワクチンの定期接種は 2013実施した。その結果，通院治療を希望する保護者

年 4 月から実施されているが，庵原らは，2011 年の割合は 62.1% となり，入院による治療を希望す

度より 7 価肺炎球菌結合型ワクチン（PCV7）の接る保護者よりも多かった 6）。また，76.8% の保護種率が上昇し，それに伴い 5 歳未満児の侵襲性肺者が「入院による治療の方が負担になる」と回答

炎球菌感染症（IPD）の罹患率が低下しているとしていることから，入院を負担に感じることが外5）

報告している 。ワクチンの接種率上昇により， 来治療を希望する保護者の割合が高いことと関連重症化する肺炎の罹患率が低下した可能性も否定していると推察された。さらに，大石らの報告にできない。しかしながら，本研究では，新規抗菌よると，病院小児科を受診した小児呼吸器感染症薬が発売された翌年 2010 年度より，その処方量患者の保護者が入院ではなく OPAT を選択した理増加に伴い肺炎による入院率が有意に低下してい由として「兄弟（祖父母）の世話があるため」「仕ることから，両剤による肺炎治癒への寄与が大き事が休めない」「入院の付き添いが困難」「入院はかったものと考えられる。

大変」などがあげられており 7），入院治療に対する保護者の負担感が大きいことがうかがえる。以■新規小児用経口抗菌薬への期待

上のことからもガイドラインで推奨しているよう

我々は，肺炎の外来治療に対する保護者の意向に，全身状態に余裕のある軽症 ~ 中等症，かつ，を検証するため，急性肺炎に罹患した経験のある他剤では効果が期待できない場合には入院や6 歳以下の集団保育児を持つ保護者 400 人を対象

OPAT の前に，TBPM-PI や TFLX など新規経口抗June 2014

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165（ 19 ）表 4. 小児（0~14 歳）に処方された抗菌薬（2012 年度）＊処方数／抗菌薬が処方された 0〜14 歳の小児患者数

×100

推計実患者数（：日本人口）2007 年 4 月〜2013 年 3 月より抜粋（JMDC）

菌薬を使用することも選択肢の 1 つとして有用で （リンコマイシン系薬含む）58.2%，広域ペニシリあると考えられる。

ン系薬 21.5% と比較しても妥当であると考える（表 4）。TBPM-PI，TFLX の登場により外来にお■まとめける経口抗菌薬治療の幅は拡大し，ガイドライン

我々が本ガイドライン 2004 年版発行後に，小に沿った小児肺炎治療の促進に大いに寄与してい児呼吸器感染症の治療実態把握のため，小児科医るものと考えられた。

師を対象に実施したアンケート調査の結果では，
約 80% の医師が本ガイドラインを「参考にしてい利益相反：なし。

る」と回答し，その認知度は高いものと考えられ
る 8）。実地臨床の場でもガイドライン 2011 年版を文献参考に，TBPM-PI および TFLX が初期治療薬無効

1）小児呼吸器感染症診療ガイドライン作成委員会：6. 肺炎の重症度分類と入院適応基準。
小児呼吸器感染症診療ガイドライン 2011 第 1版。協和企画，東京，35〜37, 20112）尾内一信：小児呼吸器感染症ガイドライン：小児。小児感染免疫 24: 297〜302, 20123）岩田 敏，尾内一信，岩井直一，他：7HELSHQHP
pivoxil 細粒の小児細菌性肺炎を対象とした非盲検非対照臨床試験（第 II/ 第 III 相試験）
。日
本化学療法学会雑誌 57（S-1）: 125〜136, 20094）岩田 敏，岩井直一，尾内一信，他：7RVXÀR[DFLQ
細粒 10% の小児細菌性肺炎を対象とした非盲例などの肺炎症例に適切に使用されているものと推察される。実際，小児肺炎においては，TBPM-PI，TFLX は急速に処方を伸ばしているが，適応症が限られていること，および主として他剤で効果が期待できない場合に推奨されていることから，

0〜14 歳の小児に抗菌薬が処方された患者における両剤の処方数は，2012 年度においても TBPM-PI

2.6%，TFLX 9.3% であり，適応症の幅の広いセ
ファロスポリン系薬 71.1%，マクロライド系薬

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検非対照臨床試験。日本化学療法学会雑誌 58（S-2）: 32〜49, 20105）庵原俊昭，菅 秀，浅田和豊：ワクチン導入後の侵襲性インフルエンザ菌・肺炎球菌感染症の発症動向（解説）。小児科 54: 429〜436，20136）尾内一信：小児呼吸器感染症診療ガイドライ
ン 2011 に 基 づ く 小 児 肺 炎 の 治 療。 3KDUPD
Medica 31: 109〜114, 20137）大石智洋，松井 亨，阿部忠朗，他：小児呼67―3

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吸器感染症に対するセフトリアキソン 1 日 1回投与を用いた外来抗菌薬静注療法（OPAT）からのスイッチ療法，および小児 OPAT に関するアンケート調査。小児感染免疫 19: 239〜248, 20078）尾内一信，石和田稔彦，岩田 敏，他：小児呼吸器感染症治療の現状把握に関する検討（第 1 報）小児呼吸器感染症診療ガイドライン
2004 に つ い て。日 本 小 児 科 学 会 雑 誌 112:729〜735, 2008

(IIHFWRIQHZRUDODQWLPLFURELDODJHQWVLQRXWSDWLHQWWUHDWPHQWRISQHXPRQLDLQFKLOGUHQKAZUNOBU OUCHI1）and KEISUKE SUNAKAWA2）
1）'HSDUWPHQWRI3HGLDWULFV.DZDVDNL0HGLFDO6FKRRO.LWDVDWR8QLYHUVLW\5HVHDUFK2UJDQL]DWLRQIRU,QIHFWLRQ&RQWURO6FLHQFHV2）,Q 1RYHPEHU  “*XLGHOLQHV IRU WKH 0DQDJHPHQW RI 5HVSLUDWRU\ ,QIHFWLRXV 'LVHDVHV LQ
Children in Japan”ZDVSXEOLVKHGDKHDGRIWKHUHVWRIWKHZRUOGE\-DSDQHVH6RFLHW\RI3HGLDWULF
3XOPRQRORJ\-DSDQHVH6RFLHW\IRU3HGLDWULF,QIHFWLRXV'LVHDVHVEDVHGRQWKHGDWDRQFDXVDWLYHRUJDQLVPV LQ WKH ORZHU UHVSLUDWRU\ WUDFW ,Q LWV  YHUVLRQ FODVVLILFDWLRQ RI WKH VHYHULW\ RI
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