●ウイルス肝炎!!［ IV ］ウイルス性肝疾患に対する治療の進歩

1．B 型肝炎治療の新たな展開―抗ウイルス薬を使用した最近の動向―
佐田通夫＊

近年，B 型肝炎ウイルス（HBV）に対して強力な増殖抑制効果を持つ複数の経口抗ウイルス薬を臨床の場で使用できる状況になった．また，従来から用いられてきたインターフェロン（IFN）についても，短期投与ではなく長期投与ができるようになった．
これらの治療薬を使用することによって，B 型肝炎患者の長期予後を治療の介入によって改善できる状況になりつつある．
しかし，常に重要なことは，治療を必要とする対象患者の慎重な選択に加えて，積極的に治療を開始しなければならない病時期の判断である．
B 型肝炎は，C 型肝炎に比して自然経過が多様であることから，患者個々にあった治療法の選択と介入がより求められることを忘れてはならない．

Improvement of anti-viral therapy in patients with hepatitis BMICHIO SATA The Second Department of Medicine, Kurume University School of Medicine
さた・みちお：久留米大学医学部第二内科教授．昭和50年久留米大学医学部卒業．昭和59年同第二内科講師．平成６年同助教授．平成10年現職．主研究領域／ウイルス
肝炎の病態と治療．
＊

52 第 123 回日本医学会シンポジウム

Key words

B型肝炎
抗ウイルス薬ラミブジン
インターフェロン（IFN）

然経過と大きく異なる点として，HBV キャリ

はじめにア化は，主に母子間や乳幼児期の感染から成B 型肝炎では，劇症肝炎で死に至る例があ立すること，肝炎の増悪を契機に臨床的治癒ることや，B 型肝炎ウイルス（HBV）キャリアとよばれる病態への改善や，他方では肝不全から慢性肝炎や肝硬変，そして肝臓癌などのへの移行など病態の悪化や進展をみる場合が病態への進展があること，その一方では，自あること，そして肝癌の発生は年齢や肝線維然経過の中で肝炎の増悪を契機に，いわゆる化の進展に関連なく認められる例があること「臨床的治癒」と呼ばれる病態への改善をみるなどを挙げることができる．

例が多数存在することなどを特徴にあげるこ

このような自然経過の中で，近年登場し臨とができる．このような B 型肝炎の自然経過

床の場で用いられている抗ウイルス薬ラミブに対して，どのような時期に，どの治療法を開ジンは，急性肝炎重症型の劇症化阻止，慢性始すればよいかが，B 型肝炎治療の難しい点肝炎あるいは肝硬変の病態進展阻止に用いらであった．
また，これまでに長期予後を改善されている．また，肝臓移植では，ラミブジンせうる有効な治療法があったとは言い難い．
しかし，近年になって HBV の増殖を強力にの登場によって，HBV キャリアに対しての移植がより安全に行われるようになった．

抑制することのできる安全な経口抗ウイルス薬が開発され，臨床の場でも使用できるようになり，B 型肝炎の治療に対する考え方が大きく変化しつつある．

2．抗ウイルス薬の現状
現在，われわれが臨床の場で用いることのできる HBV に対する抗ウイルス薬としては，インターフェロン（IFN），核酸誘導体である

1．HBV キャリアの自然経過

ラミブジン，adefovir があり，治験中の薬としB 型慢性肝 疾 患 の 治 療 に 際 し て は，HBVて entecavir がある．Adefovir は，ラミブジンキャリアの自然経過を十分に理解し把握して耐性 HBV 株に対しても抗ウイルス効果があおくことが肝要である（図 1）．C 型肝炎の自り1），entecavir は，ラミブジン耐性株に対し無症候性
キャリア

軽い肝炎〜急性肝炎

慢性肝炎

慢性肝炎

急性増悪
肝硬変

肝硬変

急性増悪
肝肝 癌癌

死亡

図1

B 型慢性肝炎の自然史

ウイルス肝炎 53

LAM 150mg/day
（U/L）

Bx. 1
A3, F3600

Bx. 2
A3, F4

Bx. 3
A1, F2（%）
10090

ALT 400

8070

ALT200PTPT600012＋24365048（month）

HBeAg±
HBeAb±±HBV DNA（pg/mL） 380 1800 2400 ＜0.7
HBV DNA（LGF/mL）
3.9 3.7 ＜3.7 ＜3.7

図2

ラミブジンによる肝機能および肝組織所見の改善効果
症例：50 歳，男性．ても抗ウイルス効果があるばかりでなく，ラIFN 治療が肝炎の増悪を引き起こす場合があ

ミブジンよりも強い抗ウイルス作用を発揮するので，積極的な適応にはしていない．

るとされている2）．

現在，核酸誘導体であるラミブジンが，B

B 型慢性肝炎に対する IFN 治療は，e 抗原型慢性肝炎，肝硬変例に用いられている．世

陽性，HBV DNA 陽性例に対して 4 週間の連界的にみれば，かなり多数の患者に投与され日投与が行われてきたが，e 抗原から e 抗体ている．このラミブジンは，HBV の逆転写酵

へ の seroconversion 率 や ALT 値 正 常 化 率 な素阻害薬として，ウイルスの増殖を極めて効

どの長期的効果を比較した場合，その効果は，果的に抑制する．その結果，肝炎の鎮静化，必ずしも自然経過をしのぐものではなかっ

ALT 値の安定化，さらに肝組織所見の改善をた．最近，C 型慢性肝炎と同様に，6 カ月の長もたらすことが明らかにされた（図 2）．今ま期投与が可能になった．長期投与では，e 抗原

でに登場した B 型肝炎治療薬に比較するとの陰性化率や ALT 値の正常化率は，ともに 4

画期的な薬と評価できる．しかし，このよう週投与を上回ることが示されている3）．さらに効果的な薬にもいくつかの問題点のあるこに，肝硬変例に対して IFN を長期投与するとがわかった．一つは，長期に投与すると，と，HBV DNA が陰性化する例では，肝発癌にラミブジン耐性 HBV 株が出現し，この耐性株対しての抑制効果があり，IFN 非投与例に比が再び肝炎を引き起こすようになること，薬して発癌率が有意に低かったことを示す報告を中止すると中止後に肝炎の増悪をきたす場もある．

合があることなどが大きな問題点である．ま私 ど も は，B 型 慢 性 肝 炎 に 対 し て の IFN

たラミブジン単独では，長期に投与した場合療法の適応は，30 歳未満で，ALT 値に異常をであっても，ウイルスの完全駆除は期待でき認め，HBV DNA 量が TMA 法で 7.0 LGE 以下ない．このような問題点の存在は，新たな薬の者を適応としている．肝組織進展例では，物の開発や併用療法の確立を進める必要があ

54 第 123 回日本医学会シンポジウム

LAM 300mg/day

（U/L）
7,000

150mg/day（%）
90

SNMC 40〜100mL

6,000

80

5,000
ALT70PT

ALT

4,000

60

3,000

50

2,000

PT

40

1,0000HBsAg（＋）（LGE/mL）
630（−）
HBeAb（＋）（mg/dL）
5453

HBV DNA

T. Bil

T. Bil42HBV DNA

13
8月10日

8月15日

8月20日

8月25日

8月30日

02000年

図3ラミブジンによる肝機能改善効果

症例：30 歳，B 型急性肝炎重症型（夫が e 抗体陽性の HBV キャリア）

ること，そしてラミブジン適応症例の選択，例にラミブジンを投与して，e 抗体への sero-治療開始時期の決定が極めて重要であること

vonversion と ALT 値の安定化が得られた一をわれわれに示唆している．われわれの考え例を図 4 に示した．図 5 には e 抗原陽性の B

るラミブジン単独治療の適応症例は，今のと型慢性肝炎 41 例にラミブジンを投与した場

ころ以下のような例である．ALT 値に異常を合の e 抗原，HBV DNA の陰性化率，並びにラ認める HBV DNA 陽性者で早晩肝硬変への進ミブジンの投与を中止した場合（LAM off）の展が予測される B 型慢性肝炎の患者，B 型慢肝炎増悪例（PTF）とその時の ALT 最高値を性肝炎急性増悪例，活動性の B 型肝硬変など示した．ラミブジン耐性株が出現すると，低である．それ以外には，劇症化が危惧される下していた HBV DNA 量が再上昇し，その後B 型急性肝炎重症型（図 3），B 型劇症肝炎，ALT 値も再上昇する現象がみられるように

化 学 療 法 や 免 疫 抑 制 薬 が 投 与 さ れ る HBVなる．この時 HBV DNA ポリメラーゼ遺伝子

キャリア，そして臓器移植を受ける HBV キャの YMDD モチーフ領域を検索すると，YIDD，リア例などに対してもラミブジンの投与を考YVDD への変異が観察される．耐性株出現に慮している．

よる肝炎の再燃例（Bk-hep（＋））と非出現例（Bk-hep（−））の特徴を検討した結果が表 で

3．ラミブジン治療の効果4）
e 抗原陽性，HBV DNA 陽性の B 型慢性肝炎ある．投与前の HBV DNA 量が多い，投与期間が長い，投与中に HBV DNA が陰性化しない，
そして高齢者程耐性株出現による肝炎再燃率
ウイルス肝炎 55

HBeAg＋＋
HBeAb＋＋＋＋LAM（U/L）
100mg/day
150

ALT

100＋ ＋ ＋（pg/mL）
250
150
HBV DNAHBV DNA

100
5050

ALTDetection
0 limit0−8 0 8 16 24 32 40 56 72 88 104 120 136 152 168 184（week）

図4

e 抗原陽性，HBV DNA 陽性の B 型慢性肝炎例に対するラミブジン投与例

LAM

HBeAg（＋）
N＝41

HBeAg（−）
13（32%）LAM
HBeAg（＋）
28（68%）

HBeAb（＋）
N＝11

HBeAb（−）
N＝2

HBV DNA（−）
N＝10

HBV DNA（＋）
N＝18

LAM off
N＝10（PTF in 7）

LAM off
N＝1（no PTF）

LAM off
N＝3（PTF in 2）

LAM off in 2
N＝2
（PTF in 2）

ALT；334, 777

ALT；660，2,153

ALT；60-857

図5

B 型慢性肝炎に対するラミブジン治療

表breakthrough hepatitis に関与する因子

Number of cases
HBV DNA（LGE/mL）
ALT（IU/L）
Duration（mo.）
DNA negative（yes/no）
CH/LC
Sex（M/F）
Age（y）

Bk-hep（＋）

Bk-hep（−）

Pa valuen＝10
7.82± 0.76
145.9 ± 84.1
28.0 ± 7.23/78/2
7/3
50.2 ± 10.5

n＝317.66± 0.95
154.6 ± 98.3
14.5 ± 8.6
24/7
26/5
21/10
45.0 ± 12.5

p＝0.48nsp＝0.0005
p＝0.0175
nsns
p＝0.0444
Kurume Univ. 2002

56 第 123 回日本医学会シンポジウム

が高いことなどが明らかになった．さらにわて，よりよい方向にコントロールできるよう

れ わ れ の 検 討 で は，HBV DNA 量 が 1.7 logになる日が間もなく訪れるであろう．

copies!
mL 以下になる例では，耐性株の出現が長期にわたってみられないことも明らかになった．

4．B型肝硬変に対するラミブジンの効果
わが国では，B 型肝硬変に対してのラミブジン投与は保険適用にはなっていない．現在治験が進行中であり，その結果を待たなければならないが，海外からの報告5）やわが国での報告をみても，その効果を期待できる例があることが示されている．ただ，耐性株出現例での予後やその対応については，B 型慢性肝炎例よりも困難な場合が多いことを十分に理解しておく必要がある．われわれは，肝不〔文献〕
1） Marcellin P , Chang TT , Lim SG , et al . : Adefovir
dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigenpositive chronic hepatitis B . N Engl J Med 2003 ;348 : 808―816.
2）Lai CL, Rosmawati M, Lao J, et al. : Entecavir is superior to lamivudine in reducing hepatitis B virus DNA inpatients with chronic hepatitis B infection. Gastroenterology 2002 ; 123 : 1831―1838.
3）西口修平：IFN 治療コンセンサス肝疾患．診断・治療と病態 2002；矢野右人監修，矢野右人，林 紀夫，
沖田 極編集．p 71―77.
4）佐田通夫，
神代龍吉：B 型肝炎―ラミブジンの適応と治療成績．肝臓 2002 ; 43（10）: 426―431.
5）Villeneuve JP, Condreay LD, Willems B, et al. : Lamivudine treatment for decompensated cirrhosis resulting from chronic hepatitis B. Hepatology 2000 ; 31 :207―210.

全状態にあった肝硬変例の改善や食道・胃静脈瘤の改善をも認められた例などを経験している．

質
5．今後の治療の展開

疑応

答

座長（小俣） ありがとうございました．先今後抗ウイルス療法は，免疫調整薬との併生が最後におっしゃいましたことにまったく用療法や抗ウイルス薬による多剤併用療法が同感で，C 型肝炎と違って B 型肝炎は非常に検討されるであろう．併用薬としては，現在多様性があります．また，この治療は高血圧

ラミブジンとプレドニゾロン，IFN，HBV ワクの治療に似たところがあって，あくまでも駆チンなどとの併用が検討されている．
今後は，除，完治ではないわけです．先生がいわれた複数の核酸誘導体による多剤併用あるいは新ように，どういう患者さんに治療を開始する

たな免疫調節薬と核酸誘導体との併用などもかという点が非常に重要ではないかと思うの検討されるであろう．

です．確かに切れ味はよいのですが，排除が一方，最近 HBV ゲノタイプと病態との関連できない薬剤が，本当の意味の自然史を変えや治療効果との関連が指摘されるようになっ得るかという検定は，まださらになされなけた．
治療法の選択にも HBV ゲノタイプやウイればならないと私は思っています．

ルス遺伝子，宿主側因子がこれまで以上に検討されなければならないであろう．

まとめ
B 型肝炎の自然経過を治療の介入によっ今日先生は触れられなかったのですが，この薬剤の効果の顕著な例はやはり移植だと思うのです．
移植の場合，この薬剤の登場によって劇的に予後が改善いたしました．それから先生がおっしゃった end stage の肝硬変です
ウイルス肝炎 57

が，こ う い っ た も の で は 多 分 比 較 的 shortによって，そういうものが外れたということ

span で予後改善効果のあるなしの結論が出は，非常に素晴らしいことであると思います．てくるのではないかと思います．一方，予後それから，繰り返しになりますが，いくらが不確定な，いわゆる B 型慢性肝炎に対する切れ味が鋭くても，長きにわたってヒトに住薬剤の効用判定は，よほど慎重にされたほう

みつき，そして病態を形成してきた，この Bがよいのではないかと私は思っていますが，型肝炎ウイルスによる病態というか状況を変先生はいかがでしょうか．

えることは，非常にむずかしいと思うのです．

佐田先生と同じ意見です．移植についてですからくれぐれも治療対象の選択を大事には今日は触れませんでしたが，以前は B 型肝していただきたい，ということが私のメッ炎ウイルスに感染している人は移植の対象にセージです．

ならなかったわけです．しかしこの薬の登場

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座長

どうもありがとうございました．