01vol..
2021年7月

臨界期生物学
ニュースレター
Inducing lifelong plasticity (iPlasticity) by brain rejuvenation:
elucidation and manipulation of critical period mechanisms

文部科学省 科学研究費補助金 学術変革領域研究(A)学（令和2-6年度）

脳の若返りによる生涯可塑性誘導ーiPlasticityー
臨界期機構の解明と操作
領域代表：狩野 方伸

臨界期生物学ニュースレター
Contents
領域代表挨拶 .............................3
研究組織 .....................................4
計画班 .........................................4
研究紹介
狩野 方伸 ...................5
宮田 麻理子 ...............6
鳴島 円 .......................6
大木 研一 ...................7
内ヶ島 基政 ...............8
辻 晶 ...........................9
ヘンシュ 貴雄 .........10
合原 一幸.................11
金丸 隆志.................11
高橋 琢哉.................12
牛場 潤一.................13

最近の研究成果 .......................14
活動報告...................................152

領域代表挨拶「脳の若返りによる生涯可塑性誘導 -iPlasticity臨界期機構の解明と操作」の発足にあたって
この度、学術変革領域研究（A）「脳の若返りによる生涯可塑性誘導‐iPlasticity‐臨界期機構の解明と操作」が発足いたしました（令和2-6年度）。ヒトをはじめとする動物の脳機能は、生後発達期の経験に大きく影響されています。それは、脳機能の基盤をなす神経回路が、生後発達期の特定の時期に外界からの刺激の影響を受けて神経結合が再編成されるためです。このようにして、環境に適応して生きてゆくための基盤となる神経回路が出
来上がりますが、このような神経回路の可塑性が高い特定の時期を「臨界期（critical
period）」と呼びます。したがって、臨界期のメカニズムを追求することは、様々な脳機能がどのように発達するかを理解するために不可欠であり、さらには、自閉スペクトラム症や統合失調症など、神経回路発達が関係することが知られている精神神経疾患の病態に領域代表迫るためにも極めて重要です。
臨界期の経験が神経回路に刻み込まれますが、神経回路の可塑性は臨界期が過ぎると著狩野 方伸しく低下します。このため、臨界期の影響は一生涯残ることになります。例えば、視覚野

東京大学大学院医学系研究科の臨界期に片目の視覚を剥奪すると、その目は弱視になり、視力は決して回復しません。

神経生理学分野

また、外国語の習得を幼少期に開始した場合と、大人になってから開始した場合を比較す
ると、後者のほうがはるかに困難であることは明白です。ということは、もし一旦終了した臨界期を大人の脳で再開することができれば、失われた神経機能を回復させたり、新たな脳機能の獲得を促進したりすることが期待できます。
一方で、脳卒中などの脳の傷害が発生すると、その後一定期間、可塑性が高まって機能回復が起こりやすい、一種の「臨界期」が生ずることが知られています。そのような機能回復の「臨界期」も脳傷害の発生後３か月ほどで閉鎖していきます。すなわち、脳損傷によって、発達期の臨界期に類似した神経回路の可塑性の高い状態が、一過的に誘導されると考えられます。しかし、脳傷害によってどういうメカニズムで成熟した脳に臨界期が生じ、数か月以内に閉鎖するのか、といった脳傷害後の機能回復の臨界期の生物学的基盤には、まだ不明の点が多い状況です。このような可塑性の高い時期に、適切に神経回路の働きを調節することにより、脳傷害後の機能回復治療を飛躍的に促進することが期待できます。
このように、臨界期を「神経回路再編成の可能性が高い限られた時期」と捉えなおすと、従来から研究されてきた「生後発達期の臨界期」だけでなく「脳損傷からの回復の臨界期」
も同様な観点から重要な研究対象と成り得ます。本研究領域では、研究者の緊密な協力と切磋琢磨によって脳と心の発達の理解を格段に深め、究極の目標である、生涯にわたる可塑性
誘導（iPlasticity）による「脳の若返り」への端緒を得るために尽力いたします。皆様からご理解、ご支援、ご指導をいただければ幸いです。どうぞよろしくお願い申し上げます。

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研究組織
A01

発達期の臨界期神経回路再編成のメカニズム

【総括班】
狩野 方伸

東京大学・大学院医学系研究科

領域代表、領域企画、研究・技術支援

高橋 琢哉

横浜市立大学・大学院医学研究科

領域企画

ヘンシュ 貴雄

東京大学・ニューロインテリジェンス国際研究機構

国際活動支援、研究・技術支援

大木 研一

東京大学・大学院医学系研究科

研究・技術支援内ヶ島 基政新潟大学・脳研究所

研究・技術支援

牛場 潤一

慶應義塾大学・理工学部

研究・技術支援、研究倫理

宮田 麻理子

東京女子医科大学・医学部

若手支援

辻晶

東京大学・ニューロインテリジェンス国際研究機構

若手支援

金丸 隆志

工学院大学・先進工学部

広報

計画班
A01

発達期の臨界期神経回路再編成のメカニズム狩野 方伸
宮田 麻理子
大木 研一
内ヶ島 基政辻晶
A02

発達期小脳におけるシナプス刈り込みの臨界期の解明

東京女子医科大学・医学部

視床のシナプス刈り込みにおけるプレシナプス機能変化の解明

東京大学・大学院医学系研究科

臨界期における大脳皮質神経回路の多様性形成メカニズムの解明

新潟大学・脳研究所

臨界期を特徴づけるスパイン構造可塑性の分子動態の解明

東京大学・ニューロインテリジェンス
国際研究機構臨界期モデュレーションにおける経験の役割:
定性的証明から定量的証明へ

臨界期の操作・再開と脳傷害後の臨界期のメカニズム東京大学・ニューロインテリジェンス
国際研究機構臨界期の神経回路再編成における注意の役割の解明

金丸 隆志

工学院大学・先進工学部

臨界期の回路網形成に関する注意下の擬アトラクター理論による基礎理論構築高橋 琢哉

横浜市立大学・大学院医学研究科

脳卒中患者の機能回復における臨界期の回路研究

牛場 潤一

慶應義塾大学・理工学部

脳卒中後の機能回復臨界期における神経回路操作

ヘンシュ 貴雄

4

東京大学・大学院医学系研究科

研究紹介
A01

発達期の臨界期神経回路再編成のメカニズム

発達期小脳におけるシナプス刈り込みの臨界期の解明
研究代表者

狩野 方伸
東京大学大学院医学系研究科
神経生理学分野 教授

シナプス刈り込みは発達期の神経てシナプス領域を拡大します（樹状突細胞の P/Q 型電位依存性カルシウム系において普遍的にみられ、動起への移行；生後 9 日以降）。一方、プチャネル（P/Q-VDCC）が活性化し、そ物が環境に適応するために神経回路

ルキンエ細胞の細胞体に残された登れに続く細胞内カルシウム濃度上昇を最適化する仕組みと考えられてい上線維シナプスは 2 段階の過程（前期が上記の 4 過程のすべてに必須であます。小脳の登上線維とプルキンエ細過程、後期過程）を経て除去され、生ることが明らかになっています。一

胞間のシナプスの生後発達は、シナプ

後 17 日以降には殆どのプルキンエ細方、平行線維シナプスにおいて活性化

ス刈り込みの代表例として広く認知胞が 1 本の強い登上線維によって近されるタイプ 1 代謝型グルタミン酸

されています。出生直後のマウス小脳位樹状突起を支配されるようになり受容体（mGluR1）は後期除去過程に必のプルキンエ細胞は、その細胞体に、5ます。これらは生後発達の特定の時期須の分子です。しかし、P/Q-VDCC や本以上の登上線維（延髄の下オリーブに起こり、その異常が永続的な神経回

mGluR1 の活性化がどのような遺伝子

核細胞の軸索）からほぼ同じ強さの興路の障害を起こすことから、それぞれ発現の変化を介して、永続的な登上線

奮性シナプス入力を受けています。生の過程が典型的な臨界期現象である

維シナプス結合の変化をもたらすか

後 3 日から 7 日の間に、1 本の登上線と考えることができます。これらの過はよくわかっていません。本研究で維に由来する入力のみが強くなり（選程には、プルキンエ細胞の活動が必須

は、これら 4 つの臨界期を決定するメ

択的強化；生後 3 日−7 日）、強くなっであることが先行研究により明らか

カニズムを分子細胞レベルおよび神た 1 本の登上線維だけがプルキンエになっています。登上線維からの興奮

経回路レベルで解明することを目指

細胞の細胞体から樹状突起に伸展し性シナプス入力によって、プルキンエ

します。

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1. Hashimoto K, Tsujita M, Miyazaki T, Kitamura K, Yamazaki M, Shin H-S, Watanabe M, Sakimura K, Kano M: Postsynaptic P/Q-type
Ca2+ channel in Purkinje cell mediates synaptic competition and elimination in developing cerebellum. Proc Natl Acad Sci USA 108:9987-9992, 2011
2. Nakayama H, Miyazaki T, Kitamura K, Hashimoto K, Yanagawa Y, Obata K, Sakimura K, Watanabe M, Kano M: GABAergic inhibition
regulates developmental synapse elimination in the cerebellum. Neuron 74: 384-396, 2012
3. Mikuni T, Uesaka N, Okuno H, Hirai H, Deisseroth K, Bito H, Kano M: Arc/Arg3.1 is a postsynaptic mediator of activity-dependent
synapse elimination in the developing cerebellum. Neuron 78: 1024-1035, 2013
4. Uesaka N, Uchigashima M, Mikuni T, Nakazawa T, Nakao H, Hirai H, Aiba A, Watanabe M, Kano M: Retrograde semaphorin signaling
regulates synapse elimination in the developing mouse brain. Science 344: 1020-1023, 2014
5. Kano M, Watanabe T, Uesaka N, Watanabe M: Multiple phases of climbing fiber synapse elimination in the developing cerebellum.
Cerebellum 17: 722-734, 2018
5

A01

発達期の臨界期神経回路再編成のメカニズム

視床のシナプス刈り込みにおけるプレシナプス機能変化の解明
研究代表者

研究分担者

宮田 麻理子

鳴島 円

東京女子医科大学

神経生理学分野

教授

生理学研究所生体恒常性発達研究部門准教授

脳では、発達期のごく初期に冗長

床のシナプスを用いてヒゲ感覚由来日）が存在することも分かっています

で未熟なシナプスが形成されたのシナプスと、異所性のシナプスをあので、感覚経験が、小胞の開口放出機後、遺伝的要因や、外界との経験によらかじめラベルする実験系を確立し、 能の発達にどのような影響を与えてって必要なシナプスは強化され残存発達期やヒゲ感覚神経の損傷によるいるについても明らかにします。今まし、不要なものはやがて刈り込まれ神経回路の改編機構について報告しで蓄積してきたシナプス後部の機能て、精巧な神経回路に成熟します。脳てきました（文献 1, 2）。発達期では、ヒの変化と照らし合わせることで、かつの神経回路が劇的に変化する「シナプゲ由来のシナプスが将来強化され、異てない精度でシナプス機能の解明を

ス刈り込み」は、動物種を超えて起き所性シナプスが刈り込まれる運命に目指します。さらに、成熟、維持、刈る普遍的現象で、臨界期があるというあることも明らかしました。加えて成り込みに関わる分子メカニズムやア特徴を持ちます。しかし、この過程で熟した視床シナプスの維持機構も報ストロサイトにも着目し、領域内と連のシナプス機能の変化は依然として告しました（文献 3）。今回「臨界期生携を深めることで刈り込みの分子メ

不明な点が多く謎に包まれています。 物学」の学術変革領域においては、こカニズムと臨界期制御機構を明らか

とりわけ刈り込みの主体である軸索の視床の実験系を用いて、発達過程ににしたいと考えています。領域内でシ終末のプレシナプス機能が「強化」とおける「強化されるシナプス」と「刈ナプス機能解析の技術支援をするこ「刈り込み」の過程でどのように変化り込まれるシナプス」のプレシナプスとで、臨界期研究のさらなる推進に貢するかについては、殆ど解明されてい機能の変化を明らかすること目指し献したいとおもいます。

ません。これまで我々の研究グループ

ます。さらに、「刈り込み」にはヒゲのでは、マウスのヒゲ感覚を中継する視感覚経験依存的な臨界期（生後 12-13

臨界期
シナプス形成 

感覚経験依存的

シナプス刈り込み

 成熟回路

一本化支配

多重支配

異所性 ヒゲ由来 
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刈り込みによる体部
位情報の鮮鋭化
ヒゲ由来のみ感覚経験依存的
刈り込み障害ヒゲの抜去
1. Takeuchi Y, Asano H, Katayama Y, Muragaki Y, Imoto K, Miyata M.*： Large-scale somatotopic refinement via functional synapse
elimination in the sensory thalamus of developing mice.The Journal of Neuroscience 34(4) ：1258-1270, 2014.1
DOI:10.1523/JNEUROSCI.3865-13.2014.
2. Nagumo Y, Ueta H, Nakayama H, Osaki Y. Takeuchi N, Uesaka N, Kano M, Miyata M*： Tonic GABAergic inhibition is essential fornerve injury-induced afferent remodeling in the somatosensory thalamus and ectopic sensations. Cell Reports 31 (12) ：107797 , 2020.6
DOI:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.107797
3. Narushima M, Uchigashima M, Yagasaki Y, Harada T, Nagumo Y, Uesaka N, Hashimoto K, Aiba A, Watanabe M, Miyata M*,
Masanobu Kano*： The Metabotropic Glutamate Receptor Subtype 1 Mediates Experience-Dependent Maintenance of Mature Synaptic
Connectivity in the Visual Thalamus. Neuron 91 (5)：1097-1109, 2016.9 DOI:10.1016/j.neuron.2016.07.035
6A01

発達期の臨界期神経回路再編成のメカニズム

臨界期における大脳皮質神経回路の多様性形成メカニズムの解明
研究代表者

大木 研一
東京大学 大学院医学系研究科（医学部） 教授

我々の脳は、ほぼ無限に多様な自視覚野では、神経活動に依存した高次の課程がNMDA受容体依存的である

然界の視覚情報を、視覚野のほ視床およびV1から各高次視覚野へのかどうかを調べるため、少数の細胞でぼ無限に多様な細胞群によって認識

情報分配・機能分化の形成が重要であNMDA受容体のコンディショナルノ

することが出来ます。それでは、このると考え、その形成メカニズムを解明

ックアウトを行います。
（3）についてような無限の多様性を担う神経回路

します。

は、暗室で視覚経験を与えず、多様性はどのように形成されるのでしょう

これらのメカニズムを具体的に研が減少するかどうか検証し、さらに細か？V1の神経細胞の機能の多様性は、 究するため、（1）については、細胞系譜

胞集団による自然画像のコーディン（1）発生・発達のプログラムと分子メ依存的に方位選択性が決まるメカニ

グへの影響を調べます。
（4）についてカニズムによる初期機能の形成、（2） ズムとして非常に多数のisoformを持は、網膜→高次視床→高次視覚野と伝前臨界期における自発活動による多つクラスター型Protocadherinに着目播する自発活動および視覚応答が、領様性の増大、（3）臨界期における視覚

して、クラスター型プロとカドヘリン

野間結合の形成に果たす役割を検証

経験による、ほぼ無限の多様性の形成の全欠損、さらに単一isoformの過剰発し、さらに機能分化に果たす役割を検という複数の過程を通して成立して現を行い検証します。
（2）については、 証します。

いると考え、これらの多様性形成のメ

自発活動と方位選択性の変化には関カニズムを解明します。
（4）また、
高次係性があるかどうか検証し、さらにこ

1. *Yoshida T, *Ohki K (2020) Natural images are reliably represented by sparse and variable populations of neurons in visual cortexs. Nat
Commun. 11: 872.
2. *Murakami T, Matsui T, *Ohki K (2017) Functional Segregation and Development of Mouse Higher Visual Areas. J Neurosci 37:94249437.
3. *Kondo S, *Ohki K (2016) Laminar differences in the orientation selectivity of geniculate afferents in mouse primary visual cortex. Nat
Neurosci 19: 316-319. 査読有
4. Hagihara KM, Murakami T, Yoshida T, *Tagawa Y, *Ohki K (2015) Neuronal activity is not required for the initial formation andmaturation of visual selectivity. Nat Neurosci 18: 1780-1788.
5. Ohtsuki G, Nishiyama M, Yoshida T, Murakami T, Histed M, *Lois C, *Ohki K (2012) Similarity of visual selectivity among clonallyrelated neurons in visual cortex. Neuron 75: 65-72.
7

A01

発達期の臨界期神経回路再編成のメカニズム

臨界期を特徴づけるスパイン構造可塑性の分子動態の解明
研究代表者

内ヶ島 基政新潟大学 脳研究所 准教授

私たちの脳には生後発達の一時期明らかにしてきました（Uchigashima

ン構造長期可塑性に関わるスパインに経験依存的な神経回路再編能

et a;., eLife 2020; Uchigashima et al.,分子に着目し、それらを生体内ゲノムが高まる臨界期が備わっています。ニPNAS 2016）。この解析技術と三國貴康

編集技術を用いて標識します。次に、ューロン上に形成される小さな突起

博士らが開発した生体内ゲノム編集

眼優位可塑性を誘導した際に見られ構造であるスパインは、興奮性シナプ

による分子標識技術（Mikuni et al.,るスパイン分子の分布パターンを単

ス入力を受けることによって神経回

Cell 2016）
を組み合わせることで、様々

一ニューロン上の個々のスパインレ路の接続を担うと同時に、神経伝達のなシナプス分子の分布および動態をベルで調べることによって、臨界期に強度に応じてその構造および機能を生体から固定組織に至るまでシーム

特有なスパイン分子の動態を抽出し変化させる可塑性を持っています。そレスに観察可能な新たな単一ニューます。さらに、臨界期発現に重要とさのため、スパインは神経回路再編が行

ロン高感度分子局在解析技術を開発れるニューロンの興奮/抑制バランス

われやすい臨界期において可塑性のしています（Mikuni & Uchigashima,を操作した際のスパイン分子の動態

高い状態を持続すると考えられます。 Eur J Neurosci 2020）。

を観察することで、臨界期に特有のス

しかし、これを裏付けるスパインの分本研究では、この独自の分子局在解

パイン分子動態を再現できるかを試

析技術を臨界期のモデルとしてよくみます。以上を通じて臨界期の神経回研究代表者である内ヶ島は、光学〜研究されてきたマウス一次視覚野の路再編を支配するスパイン分子動態

電子顕微鏡解析技術を駆使して様々な眼優位可塑性に応用します。まず、スの解明を目指します。

シナプスの機能を分子局在の視点からパインの安定性の指標としてスパイ

子形態基盤は不明です。

1. Uchigashima M, Konno K, Demchak E, Cheung A, Watanabe T, Keener DG, Abe M, Le T, Sakimura K, Sasaoka T, Uemura T, Imamura
Kawasawa Y, Watanabe M, Futai K. Specific Neuroligin3-αNeurexin1 signaling regulates GABAergic synaptic function in mouse
hippocampus. Elife. 2020 Dec 23;9:e59545
2. Uchigashima M, Leung M, Watanabe T, Cheung A, Le T, Pallat S, Dinis ALM, Watanabe M, Kawasawa YI, Futai K. Neuroligin3 spliceisoforms shape inhibitory synaptic function in the mouse hippocampus. J Biol Chem. 2020 Jun 19;295(25):8589-8595
3. Mikuni T, Uchigashima M. Methodological approaches to understand the molecular mechanism of structural plasticity of dendritic spines.
Eur J Neurosci. 2020 Apr 5, Online ahead of print.
4. Uchigashima M, Cheung A, Suh J, Watanabe M, Futai K. Differential expression of neurexin genes in the mouse brain. J Comp Neurol.
2019 Aug 15;527(12):1940-1965 (First and Corresponding author)
5. Uchigashima M, Ohtsuka T, Kobayashi K, Watanabe M. Dopamine synapse is a neuroligin-2-mediated contact between dopaminergic
presynaptic and GABAergic postsynaptic structures. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Apr 12;113(15):4206-11
8

A01

発達期の臨界期神経回路再編成のメカニズム

臨界期モデュレーションにおける経験の役割:
定性的証明から定量的証明へ
研究代表者

辻晶
東京大学 ニューロインテリジェンス国際研究機構 助教

人間の言語能力は他の動物とは比タセットにより、初期の音韻取得にお較にならない複雑さと多様性をける環境の影響を詳細に解明します。 正確に理解することで、発育遅延の潜備えたシステムですが、動物モデルにこの研究をもとに、臨界期タイミング

在的なバイオマーカーを特定できるおける臨界期を支配する基本的な生に対する言語的及び社会的環境要因

可能性や、最終的には iPlasticity（可塑物学的原理は、人間の乳幼児の言語習の貢献を調査します。

性誘導）における教育分野や臨床への得を理解する上で重要な役割をもつ

正常に発育している乳幼児の臨界期タイミングに対する環境の影響を応用に道を開くこととなります。

と考えられています。また、環境要因
が人間の乳幼児の臨界期タイミングに影響を与え、場合によってはタイミ
ングを変える可能性があることを示
唆する既存研究もあります。本プロジ
ェクトでは、第一言語獲得の面から臨
界期タイミングが社会的環境要因にどう影響されるかを調べます。まずは、縦断的データセットを収集します。6-18 ヶ月の乳幼児が家庭の中でどのような言語環境・社会環境に触れるのかを記録し、音、単語、文法といった言語発達レベルの各段階の発達を測定します。このデータセットにより、社会的環境および言語的環境が 初期の言語学習にどのように貢献していくのか、視野の広い知見が得られると考えられます。続いて、横断的デー
タセットでは音声への知覚的適合に焦点を当て、乳幼児の母語音・非母語
音の弁別、頻度の高い・低い言語音の弁別などを詳細に調べます。このデー

1. Tsuji, S., Cristia, A., & Dupoux, E. (2021). SCALa: A blueprint for computational models of language acquisition in social context.
Accepted for publication in Cognition.
2. Tsuji, S., Fiévét, A.-C., & Cristia, A. (2021). Toddler word learning from contingent screens with and without human presence. Infant
Behavior and Development, 63, 101553. doi: doi.org/10.1016/j.infbeh.2021.101553
3. Carbajal, M. J., Peperkamp, S., & Tsuji, S. (2021). A meta-analysis of infants' word-form recognition. Infancy 26(3), 369-387. doi:
10.1111/infa.12391
4. Tsuji, S., Jincho, N., Mazuka, R., & Cristia, A. (2020). Communicative cues in absence of a human interaction partner enhance 12-monthold infants' word learning. Journal of Experimental Child Psychology, 191, 104740.
5. Tsuji, S., Fikkert, P., Minagawa, Y., Dupoux, E., Filippin, L., Versteegh, M., Hagoort, P., & Cristia, A. (2017). The more, the better?
Behavioral and neural correlates of frequent and infrequent vowel exposure. Developmental Psychobiology, 59(5), 603-612. doi:
10.1002/dev.21534.
9A02

臨界期の操作・再開と脳傷害後の臨界期のメカニズム

臨界期の神経回路再編成における注意の役割の解明
研究代表者

ヘンシュ 貴雄
東京大学 ニューロインテリジェンス国際研究機構
特任教授

生

後発達期の大脳の臨界期の決定た成熟動物において臨界期を再開す

し、可塑性の程度を低下させます。こにおいて、興奮性シナプスと抑ることが可能であることが示唆されのブレーキを解除することで、成熟動制性シナプス入力の強さのバランスています。我々は特に、臨界期が終了

物で臨界期を再開することができま（Excitation/Inhibition (E/I) balance） する際に「ブレーキ」の役割をする

す（Morishita et al., 2010, Science）。まが最も重要なファクターです。薬物な

Lynx1 タンパクに着目してきました。 た我々は、Lynx1 が低下すると動物のどによって E/I balance を調整するこLynx1 はニコチン性アセチルコリン

注意レベルが上昇することを見出しとで、臨界期の開始を早めたり、持続 （nACh）受容体の感受性を抑える作用ました。これらの知見から、注意が臨を長くしたり、臨界期がすでに終了し界期の再開を促進している可能性ががあり、臨界期が終了する時期に増加あります。
本研究では臨界期の神経回路再編における注意の役割を明らかにします。特に、注意が臨界期における可塑性を制御するメカニズムを分子・細胞・システムレベルで解明します。注意は神経回路の E/I balance やガンマ周波数での周期的活動を制御するため、これらの神経的変化と可塑性との関係に注目します。また臨界期の可塑性を抑制する perineuronal net (PNN)
や他の分子的要因が注意の影響を受けるかどうかも調べます。さらに、これらの注意による神経的変化を実験的操作により引き起こし、成熟動物で臨界期が再開されるかどうか、またヒトでも大人になってから臨界期の可塑性を再現できる、治療への道を検証します。これらを通して、注意による臨界期制御・再開のメカニズムを包括的に理解することを目的としています。

1. Reh, R.K., Dias, B.G., Nelson, C.A. 3rd, Kaufer, D., Werker, J.F., Kolb, B., Levine, J.D. & Hensch, T.K. (2020) Critical period regulation
across multiple timescales. Proc Natl Acad Sci USA. 117(38):23242-23251.
2. Takesian, A.E., Bogart, L.J., Lichtman, J.W. & Hensch, T.K. (2018) Inhibitory circuit gating of auditory critical period plasticity. Nature
Neurosci. 21:218-227.
3. Kobayashi, Y., Ye, Z. & Hensch, T.K. (2015) Clock genes control cortical critical period timing. Neuron 86: 264-275.
4. Morishita, H., Miwa, J.M., Heintz, N. & Hensch, T.K. (2010) Lynx1, a cholinergic brake, limits plasticity in adult visual cortex. Science
330:1238-1240.
10

A02

臨界期の操作・再開と脳傷害後の臨界期のメカニズム

臨界期の回路網形成に関する注意下の
擬アトラクター理論による基礎理論構築
研究代表者

研究分担者

金丸 隆志

合原 一幸

工学院大学 先進工学部 教授

東京大学 特別教授
東京大学 国際高等研究所 ニューロインテリジェンス
国際研究機構 主任研究者

研究の目的は、臨界期を「生涯に力学的観点に基づいた「注意の擬アトていることを想定していましたので、わたって生じ得る、神経回路のラクタ―仮説」を過去に提案しました

ある程度成熟した動物の神経回路が再編成と可塑性が亢進する時期」とし （文献 2）。その仮説においては、注意の対象であると言えます。それに対し、て捉えたときに、その開始・終了・再存在しないデフォルト状態では神経回

本研究では発達期の神経回路がまず開過程を計算論的神経科学の観点か路の状態は過去の様々な記憶の間を遷対象となります。そのため、ランダムら数理モデル化することです。

移し続けます（擬アトラクタ的。図左結合の神経回路に E-I balance や注意

臨界期の開始には興奮性シナプスと （上部））。そして、注意に伴いアセチルの効果を取り入れたモデルを作成し、本抑制性シナプスの強さのバランス（E-I

コリンが皮質に与えられると、神経回

その学習性能を調べることが重要な

balance）が、臨界期の終了にはニコチニ

路の状態は記憶の一つを安定的に想起テーマになります。現在進行中の研究

ックアセチルコリン受容体（nAChR）をするようになります（アトラクタ的。図

では、E-I balance 下ではランダム結合

もつニューロンの働きの抑制が関わっ

左（下部））。すなわち、アトラクタ構造の神経回路であっても擬アトラクタていることが明らかになりつつありまの景観が「注意」により変化するという的なダイナミクスが見られ（図右）、さす。この nAChR は動物の「注意」レベ

仮説です。さらに、この仮説に従う神経らにその情報処理性能が高いことがルの影響をうけるため、臨界期と「注回路モデルを構築してシミュレーショ

見出されています。

意」機構の関係を明らかにすることもンを行うと、注意に伴う神経細胞の応本研究では、このモデルを拡張する

重要な研究課題となります。

答の変化を再現できることを明らかにことにより、臨界期の開始・終了・再しました（文献 1）。

開のメカニズムを理解することを目神経回路における「注意」の役割として、我々の研究グループでは非線形動以上の仮説では、記憶が埋め込まれ指します。

1. Kanamaru T, Aihara K. Acetylcholine-mediated top-down attention improves the response to bottom-up inputs by deformation of theattractor landscape. PLOS ONE. 2019 14(10): e0223592.
2. Kanamaru T, Fujii H, Aihara K. Deformation of attractor landscape via cholinergic presynaptic modulations: A computational study usinga phase neuron model. PLOS ONE. 2013 8(1): e53854.
3. Kanamaru T, Aihara K. Rewiring-induced chaos in pulse-coupled neural networks. Neural Computation. 2012 24(4): 1020-1046.
11

A02

臨界期の操作・再開と脳傷害後の臨界期のメカニズム

脳卒中患者の機能回復における臨界期の回路研究
研究代表者

高橋 琢哉
横浜市立大学 医学研究科 教授

卒中などの急性脳傷害後には、る分子細胞メカニズムです。我々は、 卒中発症後 1〜3 ヵ月）と、臨界期が終麻痺や失語などの機能回復能力

AMPA 受容体を生きているヒトで可脳11

焉した後と考えられる慢性期（脳卒中が高いある種の「臨界期」が生じます。 視化する PET probe（[ C]K-2）を世界

発症後 6 ヵ月〜）において、[11C]K-2

これは、成熟期であっても神経回路のに先駆けて開発しました（Miyazaki et

AMPA-PET お よ び [11C]ﬂumazenil

可塑性が傷害後に上昇するためと考

al. Nat Med 26:281-288, 2020）。一方で、 GABA-PET のダブルイメージングをえられますが、そのメカニズムは明ら

抑制性神経（主に GABA 神経）の活動行います。機能障害は片麻痺に限らかではありません。発達期の臨界期とも発達期の臨界期における可塑性にず、失語症や高次脳機能障害（注意障

成熟した段階で脳損傷後におきる臨重要な役割を果たしていることが知害）も含めます。脳卒中後に生じる界期との間の共通点や相違点は何でられていますが、脳損傷後の回復期に様々な機能障害のリハビリテーショ

しょうか？

おける「臨界期」にどのような役割をンによる回復程度と E-I balance の変

果たしているのかは不明です。

化との相関を調べ「脳損傷後の臨界

グルタミン酸 AMPA 受容体は脳内興奮性シナプスの機能を中核的に担

本研究課題では、ヒト脳卒中患者を期」の仕組みを明らかにし、iPlasticity

う分子であり、AMPA 受容体のシナ

対象とします。傷害脳における機能回を目指したヒトデータを収集していプスへの移行は脳可塑性の中心とな

復の臨界期と考えられる亜急性期（脳きます。

1. Miyazaki M, Abe H, Uchida H, Takahashi T. Translational medicine of the glutamate AMPA receptor. Proceedings of the Japan Academy
Series B Physical and Biological Sciences, 97(1): 1-21. 2021
2. Miyazaki T, Nakajima W, Hatano M, Shibata Y, Kuroki Y, Arisawa T, Serizawa A, Sano A, Kogami S, Yamanoue T, Kimura K, Hirata Y,
Takada Y, Ishiwata Y, Sonoda M, Tokunaga M, Seki C, Nagai Y, Minamimoto T, Kawamura K, M.R. Zhang, Ikegaya N, Iwasaki M, Kunii
N, Kimura Y, Yamashita F, Taguri M, Mimura M, Yuzaki M, Kato H, Higuchi M, Uchida H & Takahashi T. Visualization of AMPA
receptors in living human brain with positron emission tomography. Nature Medicine, 26: 281-288, 2020
3. Abe H, Jitsuki S, Nakajima W, Murata Y, Jitsuki-Takahashi A, Katsuno Y, Tada H, Sano A, Suyama K, Mochizuki N, Komori T,
Masuyama H, Okuda T, Goshima Y, Higo N & Takahashi T. CRMP2 Binding Compound, Edonerpic Maleate, Accelerates Motor
Function Recovery from Brain Damage. Science, 360:50-57, 2018.
12

A02

臨界期の操作・再開と脳傷害後の臨界期のメカニズム

脳卒中後の機能回復臨界期における神経回路操作研究代表者

牛場 潤一
慶應義塾大学 理工学部 准教授

脳卒中を発症すると、3 ヶ月間にわ

償回路の形成をガイダンスし、機能回と連携しながら BMI の生物学的基盤

たって脳の機能的再構築が大規

復臨界期が外因的に延長・増大できるを追求したいと考えています。また工模に進む臨界期を迎えますが、適切な範囲を明らかにしたいと考えていま

学院大学金丸隆志先生達と連携して、ガイダンス無くしては回路の形成異す。また、その過程で安静時機能結合

脳回路と BMI の相互作用で形成され常が進み、運動機能回復が大きく阻害

MRI を計測し、BMI 技術によって傷害る神経活動ダイナミクスの多様体表されてしまいます。私たちは高密度頭脳に誘導できる可塑的変化量を解析す

現に関する数理科学研究を検討した

皮脳波を用いて、標的脳領域の神経活る計画を立てています。さらに、運動機

いと思います。さらには、失語からの動を特異度高く操作可能なブレイン・

能スコアへの利得を算出し、脳卒中後回復あるいは発達段階の言語獲得に

マシン・インタフェース技術（BMI）をの機能回復臨界期における潜在的回復

おける BMI 技術の利用可能性を、東開発し、脳卒中後の臨界期が終焉した量を明らかにする予定です。

京大学辻晶先生達と連携しながら検後と考えられる慢性期においてもな

領域内連携の観点からは、次に述べ討したいと考えています。このほかにお、傷害半球運動関連脳領域に大規模るトピックについて活動を推進するも、まだまだ連携の種はたくさんあるな可塑性を誘導し、症状固定に陥った予定です。まず、横浜市立大学高橋琢

ものと思っています。多くの先生方と麻痺手の運動機能回復が実現可能であ哉先生達との緊密な連携の下、BMI にの交流がこの領域を通じて生まれるることを証明してきました（図）。本研

よって脳内で生じるシナプスレベル

ことを心待ちにしています。これから究計画では、この BMI 技術を脳卒中後での可塑的変化を AMPA-PET によ

どうぞ、皆様よろしくお願い申し上げの臨界期に経日的に適用して、機能代って解析し、東京大学狩野方伸先生達ます。

1. Hayashi M, Mizuguchi N, Tsuchimoto S, Ushiba J. Neurofeedback of scalp bi-hemispheric EEG sensorimotor rhythm guides hemisphericactivation of sensorimotor cortex in the targeted hemisphere. Neuroimage 223:117298, 2020. DOI: 10.1016/j.neuroimage.2020.117298
2. Iwama S, Tsuchimoto S, Hayashi M, Mizuguchi N, Ushiba J. Scalp electroencephalograms over ipsilateral sensorimotor cortex reflect
contraction patterns of unilateral finger muscles. Neuroimage 222:117249, 2020. DOI: 10.1016/j.neuroimage.2020.117249
3. Tsuchimoto S, Shindo K, Hotta F, Hanakawa T, Liu M, Ushiba J. Sensorimotor Connectivity after Motor Exercise with Neurofeedback in
Post-Stroke Patients with Hemiplegia. Neuroscience 416:109-125, 2019. DOI: 10.1016/j.neuroscience.2019.07.037
3. Hayashi M, Tsuchimoto S, Mizuguchi N, Miyatake M, Kasuga S, Ushiba J. Two-stage regression of high-density scalp
electroencephalograms visualizes force regulation signaling during muscle contraction. J Neural Eng 16(5):056020, 2019. DOI:
10.1088/1741-2552/ab221a
4. Takemi M, Maeda T, Masakado Y, Siebner HR, Ushiba J. Muscle-selective disinhibition of corticomotor representations using a motor
imagery-based brain-computer interface. Neuroimage 183:597-605, 2018. DOI: 10.1016/j.neuroimage.2018.08.070
13最近の研究成果「生き残る」回路と
A01 発達期の神経回路編成時における「刈り込まれる」回路との間のプレシナプス機能の違い
Mitsuharu Midorikawa*, Mariko Miyata*.
Distinct functional developments of surviving and eliminated presynaptic terminals. (2021).
Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Mar 16;118(11):e2022423118. doi: 10.1073/pnas.2022423118. (*は責任著者)
A01 班の緑川光春と宮田麻理子は、マウス視床体性感覚生後最初期ではシナプス前終末は未熟ですが、将来生き野における発達期の神経回路編成時に、将来生き残るシナ

残るヒゲ感覚由来のシナプス前終末では、第一段階として

プス前終末と刈り込まれるシナプス前終末が全く異なる

放出可能シナプス小胞プール（RRP）のサイズが大きくな

シナプス前機能の成熟過程を示すことを発見しました

り、次いで第二段階として RRP のうち素早く放出される成（Midorikawa & Miyata, PNAS, 2021）。

分の割合が大きくなっていったのに対し、刈り込まれる異我々の脳機能を司る神経回路の発達過程において、神経所性感覚由来のシナプス前終末ではその機能は生後最初期

接続部であるシナプスはまず過剰に創生され、その後必要の未熟な状態から変わりませんでした。ヒゲ経路の感覚経

なシナプスが選別されて生き残り、不要なシナプスが刈り

験をヒゲの抜去によって除去するとシナプス刈り込みが起込まれます。しかし、それぞれのシナプスがどのような発

こらなくなります。この条件下ではヒゲ由来のシナプス前達過程を経て生き残る、あるいは刈り込まれるのかはよく

終末では第二段階の発達が見られなくなりましたが、異所分かっていませんでした。

性由来のシナプス前終末は相変わらず未熟なままでした。

そこで研究グループは遺伝学を適用し、生き残るヒゲ感

本研究は発達途上の脳において生き残るシナプスと刈り覚由来のシナプス前終末と刈り込まれる異所性感覚由来込まれるシナプスの発達・経験依存的な機能成熟過程ののシナプス前終末を実際の「刈り込み」が起こる前から違いを明確に示すことに成功し、将来的に両者を運命づけ

別々の蛍光タンパク質で標識し、そこに直接パッチクランている仕組みの解明やその操作につながる研究です。シナ

プ法を適用してシナプス前終末からの開口放出動態を計

プス選別の仕組みを理解してこれを操作できるようにな測するという手法を新たに開発して両者の発達過程の違れば、脳の神経回路形成の異常に端を発する自閉症や統合いを調べました。

失調症などの治療に役立つことが期待されます。

A 二種類のシナプスの標識

プレシナプス機能の評価法

B

膜容量測定

C シナプス後電流からの逆算とめ
D 結果のまとめ

RRP: 放出可能シナプス小胞プール
Fast component: RRPのうち素早く放出される成分

14

A. 生き残るシナプス前終末と刈り込まれるシナプス前終末を別個に蛍光標識するための手法の模式図。生き残るヒゲ感覚経路のみにCreを発現するマウスを使用し、Cre依存的に蛍光タンパクを発現するレポーターマウスと、Cre依存的に蛍光タンパクの発現が抑制されるアデノ随伴ウイルスを併用することによって両者を別個に蛍光標識した。
B.C. シナプス前終末の機能解析のために、膜容量測定法（B）
もしくはシナプス後細胞との同時記録によるEPSC記録（C）を行った。
D. 発達途上の脳において将来生き残るシナプス前終末と刈り込まれるシナプス前終末における神経伝達物質放出機能の発達過程。生き残るシナプス前終末ではまず神経伝達物質をより多く、次いでより速く放出できるようになる二段階の発達過程があるのに対し、刈り込まれるシナプス前終末
では神経伝達物質放出能は未熟なままほとんど発達しなかった。生き残るシナプス前終末における二段階目の発達は、この経路を活性化させる入力を制限すると起こらなく
なった。

活動報告
学術変革領域（A）「臨界期生物学」第 1 回公開シンポジウム 参加記
生理学研究所

令和3年1月22日、学術変革領域（A）「臨界期生物学」の第1回公開シンポジウムが行われました。
新型コロナウィルス感染拡大防止に配慮し、Zoomを利用したオンライン会議として行われた
今回のシンポジウムには、全国から制限いっぱいの300名の参加があり、本領域に対する関心の高さの一端を伺い知ることができました。まず領域代表である東京大学医学系研究科の狩野方伸教授
からご挨拶と領域の概要についてのご説明があり、その後、計画班の先生による最先端の臨界期研究の紹介が行われました。「臨界期生物学」領域は、A01班「発達期の臨界期神経回路再編成メ
カニズム」とA02班「臨界期の操作・再開と脳損
傷後の臨界期メカニズム」によって構成されています。第1回シンポジウムでは、A02班からヘン
シュ貴雄先生、高橋琢哉先生、牛場潤一先生がご登壇され、臨界期の分子・細胞レベルのメカニズ
ムから臨床応用にいたるまで、幅広い視点からの最先端の研究が紹介されました。発表の合間には

生体恒常性発達研究部門
鳴島 円

活発な議論が交わされ、今後の「臨界期生物学」
研究領域による研究の推進と新たな知見の発見を大いに予感させるものとなりました。
私自身は主に電気生理学的手法を用いて、視覚に関わる視床や上丘で、視覚経験依存的なシナプス
可塑性の臨界期についての研究を行っています。
視覚系の視床である外側膝状体では、発達期のマウスを1週間、暗室で飼育することで、視神経からのシナプスの結合パターンが成熟型から幼若型に退行することが知られています。これまで、この視覚経験依存的なシナプス結合の維持に代謝型グルタミン酸受容体1型（mGluR1）が必要であることを明らかにしてきました。本領域では、新たにグリア細胞がこの可塑性にどのように関わるかを解明していきたいと考えています。今回の公開シンポジウムでは最先端の知見のご紹介を受け、大変刺激を受けました。少しでも領域の成果に結びつくよう、研究に邁進してまいります。5年間、どうぞよろしくお願いいたします。

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文部科学省 科学研究費補助金 学術変革領域研究(A)（令和2-6年度）

脳の若返りによる生涯可塑性誘導ーiPlasticityー臨界期機構の解明と操作（臨界期生物学）
領域代表者

狩野 方伸

〒113-0033 東京都文京区本郷7-3-1
東京大学大学院医学系研究科神経生理学分野内
学術変革（A)「臨界期生物学」総括班事務局
rinkaiki@m.u-tokyo.ac.jp
TEL: 03-5841-3538
http://iplasticity.umin.jp/
編集人 金丸 隆志
発行人 狩野 方伸
2021年7月発行

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