Aug. 2010

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

63—44

319 ( 29 )Monte Carlo simulation による Pazuﬂoxacin mesilate のAUC/MIC の達成率の比較―患者と健常成人での比較―
阿部教行 1)・福田砂織 1)・中村彰宏 1)・田口善夫 2)・松尾収二 1)
1)

天理よろづ相談所病院臨床病理部

2)

天理よろづ相談所病院呼吸器内科（2010 年 3 月 31 日受付）

メシル酸パズフロキサシン (Pazuﬂoxacin mesilate, PZFX) について，当院で PZFX 投与
後血中濃度解析を行った患者群 8 例と臨床第 I 相試験（phase I 群）6 例の各 AUC および当院で呼吸器材料より分離された各菌種に対する PZFX の MIC を用いて， Monte Carlosimulation (MCS) により AUC/MIC の指標の達成率を測定し，比較検討した。
PZFX の AUC は 500 mg 1 日 1 回投与時の血中濃度をもとに算出した。また PZFX 500mg 1 日 2 回投与を想定し，各 AUC を 2 倍したものを用いた。AUC/MIC の有効性の指標
は Streptococcus pneumoniae は AUC/MIC ⭌30，その他の菌種 (Pseudomonas aeruginosa，Haemophilus inﬂuenzae，Klebsiella pneumoniae) は AUC/MIC ⭌125 とし，指標を満たす確率を算出した。その結果，患者群と phase I 群で AUC を比較すると，患者群の方が約3 倍 (67.9/21.9) 高値であった。また AUC/MIC の指標の達成率は，各菌種とも患者群のAUC 2 倍量において最も高い達成率を示し，高い順に，H. inﬂuenzae (98%)，K. pneumoniae (89%)，S. pneumoniae (66%)，P. aeruginosa (41%) であった。これに対し phase I 群の AUC 2 倍量では，高い順に H. inﬂuenzae (91%)，K. pneumoniae (81%)，P. aeruginosa(5%) および S. pneumoniae (0%) であり，特に S. pneumoniae と P. aeruginosa で患者群より達成率が低い結果となった。これは，患者群の方が高い AUC を示したことによるものであり，phase I 群のデータを用いて MCS 法で行うと，PZFX の有効性が低く見積もられることが示唆された。このため臨床的な PZFX の AUC/MIC を正しく評価するには患者群の PK データを用いる必要があり，PZFX の AUC が大きくなるため，MIC の高い菌種においても有効性が得られると考えられる。

メシル酸パズフロキサシン（Pazuﬂoxacin mesi-られている。

late，以下 PZFX）は強い抗菌活性と広い抗菌ス

PZFX を含むフルオロキノロン系薬は抗菌薬のペクトルを有する注射用ニューキノロン系薬であPharmacokinetics/Pharmacodynamics （ 以 下り，呼吸器感染症を始め各種感染症に幅広く用いPK/PD）解析において，Area under the curve/MIC

320 ( 30 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

63—_4

Aug. 2010（以下 AUC/MIC）は臨床効果と相関するとされてル（ドライパネル，極東製薬）を用い，測定範囲おり，またフルオロキノロン系薬の AUC/MIC のは 0.015⬃32 m g/mL とした。標準菌株には Staphy-

カットオフ値は，グラム陽性菌では AUC/MIC ⭌lococcus aureus ATCC29213， Escherichia coli

30，グラム陰性菌では AUC/MIC ⭌125 と言われATCC25923， P. aeruginosa ATCC27853， H. in-ている 1)。

ﬂuenzae ATCC49247 および S. pneumoniae ATCC-

著者らは当院で市中肺炎に対して PZFX が投与

49619 を用いた。

された患者群 8 例の血中濃度測定および AUC の解析を行い， PZFX の臨床第 I 相試験 2) の健常人

2. AUC の算出（以下 phase I 群）の AUC と比較した結果，患者PZFX の AUC は著者ら 3) が報告した患者群 8 例群の方が高い傾向にあることを報告した 3)。すなの AUC を用いた。 すなわち， 2005 年 5 月から

わち，患者群は AUC が高いため，起炎菌の MIC

2005 年 10 月までに当院呼吸器内科に入院した 15が高値であっても有効となる可能性がある。

歳以上の患者で，胸部 X 線検査で浸潤影が認めら

そこで今回，患者群および phase I 群の AUC と，れる有熱の Community-acquired pneumonia 患者

当院で呼吸器材料より分離された各菌種に対するの内，解析が可能であった 8 例の AUC を用いた。

4,5)

PZFX の MIC を用いて，Monte Carlo simulation

PZFX の投与法は， 1 回 500 mg を 12 時間おきに，（以下 MCS）を行い，患者群と phase I 群におけ30 分かけて経静脈投与した。採血は投与 3 日目にる AUC/MIC のカットオフ値の達成率を比較した。

実施し，PZFX の血中濃度測定は高速液体クロマ

MCS は大量の乱数を発生させ，少ないデータか

トグラフィー 7) で実施した。AUC の算出は，Win-らポピュレーションの解析を行う手法である。

Nonlin®（ Version 5.1， Pharsight 社 ） を 使 用 し ，MCS により AUC/MIC の有効性指標の達成率が上

2-compartment model により行った。また比較対

昇すれば，PZFX の臨床的なブレークポイントが照は PZFX の phase I 群（ 500 mg 1 回投与群，健設定されると考えられる。

常人 6 例） 2) の血中濃度をもとに患者群と同様

WinNonlin® により算出した AUC とした。

対象
3. Monte Carlo simulation
被検菌株は，当院で 2007 年 2 月から 2008 年 6

MCS は Crystal Ball 2000（構造計画研究所）を月までに呼吸器材料から分離された Pseudomonas使用した。患者群および phase I 群の AUC の分布

aeruginosa 67 株， Haemophilus inﬂuenzae 54 株， は対数正規分布とした。また，PZFX の通常投与
Streptococcus pneumoniae 50 株 お よ び Klebsiella量である 500 mg 1 日 2 回投与を想定し，各 AUC

pneumoniae 32 株とした。

を 2 倍したデータ（患者群 *2， phase I 群 *2）についてもシミュレーションを実施した。

方法

MCS の target attainment は AUC/MIC の達成率とした。すなわち，患者群および Phase I 群につ1. MIC 測定

いて PZFX の AUC 分布および各菌種の MIC 分布PZFX の MIC 測 定 は Clinical and Laboratory
6)から AUC/MIC のシミュレーションを実施した。

Standards Institute に準拠し微量液体希釈法で測AUC/MIC の達成率の指標は，グラム陽性菌 (S.

定した。薬剤感受性パネルはオーダーメイドパネpneumoniae) では AUC/MIC ⭌30，その他グラム

Aug. 2010

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

63—44321 ( 31 )

陰性菌では AUC/MIC ⭌125 とし 1)，指標を満たす線））を縦線で示した。また，各菌種における比率を % で算出した。また MCS の試行回数はAUC/MIC の指標の達成率を Table 2 に示した。各5000 回のシミュレーションを実施した。

菌種とも患者群の AUC 2 倍量において最も高い達成率を示し，高い順に， H. inﬂuenzae (98%)，

K. pneumoniae (89%)，S. pneumoniae (66%) およ

結果

び P. aeruginosa (41%) であった。

1. 呼 吸 器 材 料 か ら 分 離 さ れ た 主 要 4 菌 種 のMIC 分布考察

4 菌種 (P. aeruginosa， H. inﬂuenzae， S. pneumoniae，K. pneumoniae) の MIC 分布を Table 1 に

MCS 法により， PZFX を投与された患者群の示した。各菌種の MIC50 と MIC90 はそれぞれ P.

AUC と，phase I 群の AUC を用い，また呼吸器材

aeruginosa が 1 m g/mL と 32 m g/mL， H. inﬂuenzae

料分離株の MIC を用いて PZFX の AUC/MIC 達成が 0.03 m g/mL と 0.12 m g/mL， S. pneumoniae が 4率の比較検討を行った。 その結果， 患者群とm g/mL と 4 m g/mL お よ び K. pneumoniae が 0.03

phase I とで AUC を比較すると，患者群の方が約m g/mL と 1 m g/mL であった。

3 倍 (67.9/21.9) 高値を示した。 AUC が上昇した
原因については既報 3) にて考察したが，患者群の2. AUC 比較
患 者 群 8 例 の AUC

PZFX の半減期が平均値の比較で phase I 群に対し3)と ， phase I 群 6 例2)のて 1.5 倍（患者群 /phase I 群， 2.9 hr/1.9 hr）延長

AUC の比較（平均値 ⫾SD）は，患者群は 67.9⫾しており，さらに最高血中濃度 (Cmax) も患者群

27.87hr · m g/mL， phase I 群 は 21.9⫾2.91 hr · m g/の方が 2.8 倍（患者群/phase I 群，30.4 m g/mL/11.0mL であった。

m g/mL）高値であったことが原因として考えられた。 PZFX の高齢者における Cmax の上昇や腎機3. Monte Carlo simulation に よ る AUC/MIC

能低下患者における半減期の延長は既報でも論じられており 8,9)，また患者群の病態等も AUC の上の達成率
各菌種における PZFX の AUC/MIC の達成率を昇に影響を与えている可能性が考えられた。このFig. 1 に示した。図中には AUC/MIC の有効性のことから，実際に PZFX を投与される患者では指標（ S. pneumoniae は AUC/MIC ⭌30（点線），PZFX の血中濃度が上昇するため，起炎菌の MIC

そ の 他 グ ラ ム 陰 性 桿 菌 は AUC/MIC ⭌125（ 実が高くても有効となる可能性が考えられた。

Table 1. MIC distribution of pazuﬂoxacin against isolates.

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS
63—_4

Solid line: Target value of AUC/MIC ⭌125, Dotted line: Target value of AUC/MIC ⭌30, White triangles: PZFX 500 mg⫻1/day by patients (n⫽8), Black triangles: PZFX 500 mg⫻2/day bypatients (n⫽8), White squares: PZFX 500 mg⫻1/day by phase I (n⫽6), Black squares: PZFX 500 mg⫻2/day by phase I (n⫽6).

Fig. 1. Target attainment curves of pazuﬂoxacin with the AUC/MIC ratio in each species of bacteria.

322 ( 32 )Aug. 2010

Aug. 2010

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

63—44323 ( 33 )

次に各菌種について MIC 分布と AUC/MIC の達とする 1 峰性の分布を示した。AUC/MIC ⭌125 の成率を評価した。S. pneumoniae は MIC50，MIC90

達成率は， phase I では 72% であったが，患者群ともに 4 m g/mL と，1 峰性の MIC 分布で，既報では 80% 以上の達成率を示し，さらに患者群 *210)とほぼ同様の分布であった。AUC/MIC ⭌30 の達における達成率は約 90% と高い達成率を示した。

成率は phase I 群では 0%，患者群においても 20%すなわち K. pneumoniae に対して PZFX 500 mg 1以下と低い値となり PZFX 500 mg 1 回投与では S.

日 2 回投与法は高い有効性が期待できる結果とpneumoniae 感染症に対しては臨床的な効果が期なった。 NAKAMURA ら 11) が実施した MCS 法の報待できない可能性が示唆された。しかし，PZFX

告では基質拡張型 b -ラクタマーゼ (ESBL) 産生菌の 500 mg 1 日 2 回投与を想定し AUC を 2 倍したに 対 す る PZFX の AUC/MIC ⭌125 の 達 成 率 はときの達成率は， phase I 群 *2 では 0% であった

42.9% と本検討よりも達成率が低い結果であった。

ものが患者群 *2 では 66% と上昇し，約半数以上

AUC の対象が健常成人と，本試験とは異なるが，の S. pneumoniae に対して PZFX 500 mg 1 日 2 回

ESBL 産生菌等の耐性菌では PZFX の有効性が低投与法は有効であると考えられた。

下する可能性が示唆された。

次 に P. aeruginosa で は ， MIC 分 布 は MIC50，

今回，患者群における PZFX 500 mg 投与時のMIC90 でそれぞれ 1 m g/mL，32 m g/mL と 2 峰性のAUC および 500 mg 2 回投与を想定し AUC を 2 倍分布を示した。 AUC/MIC ⭌125 の達成率の比較した値を用いて，MCS 法で PZFX の AUC/MIC のでは， phase I 群および患者群でいずれも 20% 未達成率をシミュレーションしたところ， H. in-満と低値であった。PZFX の 500 mg 1 日 2 回投与

ﬂuenzae および K. pneumoniae では高い達成率が得を想定し AUC を 2 倍した時の AUC/MIC ⭌125 のられ，PZFX の有効性が期待できる結果であった

達成率の比較は，phase I 群 *2 では 5% と低値で，が ， S. pneumoniae で は 66%， さ ら に P. aerugi-

患者群 *2 においても 41% に上昇したが，P. aeru-nosa では 41% の達成率と，菌種により AUC/MIC

ginosa に対して PZFX は初期治療薬として選択での達成率，すなわち PZFX の有効性が異なった。

きないと考えられた。

本来 PK/PD パラメータは抗菌薬を投与される患

H. inﬂuenzae では，MIC 分布が 0.03 m g/mL を頂者個々について，患者の血中濃度から算出した点とした 1 峰性の低い MIC 分布を示した。また

PK データおよび起炎菌の MIC を用いて算出し，AUC/MIC ⭌125 の達成率は， phase I 群および患評価される必要があるが，多点採血等の問題等か者群いずれにおいても 90% 以上の高い達成率を示らルーチン業務での実施は困難である。そこでした。このことから，H. inﬂuenzae が起炎菌の場

MCS 法により少ない症例から乱数を発生させる合は初期投与で高い達成率が期待できると考えらことで PK/PD パラメータのポピュレーション解析れた。実際，著者らの PZFX の臨床的有効性を評をシミュレーションし，解析することが有効であ3)価した報告 でも，市中肺炎に対し PZFX 500 mgる。しかし今回 phase I 群のような健常人の PK

1 日 2 回投与にて治療を実施した 8 例中 2 例においデータを用いると，PZFX を含む抗菌薬の有効性て H. inﬂuenzae が起炎菌となっており，臨床的にが低く見積もられると予想されるため，PZFX のも軽快したため，その報告を指示する結果となっ臨床的な AUC/MIC の達成率を算出することは不た。

可能であると考えられる。今回の検討のように，

K. pneumoniae で は ， MIC 分 布 は な だ ら か であったが，H. inﬂuenzae と同様 0.03 m g/mL を頂点

PZFX の MCS を実施する場合は PK データとして患者群の AUC を使用することが必要である。

324 ( 34 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

63—_4Aug. 2010

Table 2. Target attainment of AUC/MIC for clinical isolates.

a: patient group who underwent blood concentration analysis after the pazuﬂoxacin dosage at this hospitalb: phase I clinical study of pazuﬂoxacin

結語
PZFX の AUC は患者群の方が phase I 群よりも約 3 倍高く，また AUC/MIC の達成率も高かった。
すなわち MIC 値が高い起炎菌に対しても有効性が得られる可能性があるが， PZFX の AUC/MIC の達成率は菌種により異なる。

MCS にて PZFX の臨床的な AUC/MIC の達成率を算出するには，患者群の AUC を用いて評価する必要がある。

参考文献
1) FORREST, A.; D. E. NIX, C. H. BALLOW, et al.:Pharmacodynamics of intravenous ciproﬂoxacin in seriously ill patients. Antimicrob.
Agents Chemother. 37: 1073⬃1081, 19932) 中島光好，梅村和夫，小菅和仁，他： Pazuﬂoxacin 注射薬の臨床第 I 相試験。日本化学療法学会雑誌 47(S-1): 141⬃175, 1999
3) 田口善夫，馬庭 厚，小松 方，他：肺炎患者における pazuﬂoxacin mesilate の血中濃度解析と臨床効果の検討。日本化学療法学会雑誌 56: 467⬃471, 2008

4) AMBROSE, P. G. & D. M. GRASELA: The use ofMonte Carlo simulation to examine pharmacodynamic variance of drugs: ﬂuoroquinolone pharmacodynamics against Strep-tococcus pneumoniae. Diagn. Microbiol.
Infect. Dis. 38: 151⬃157, 2000
5) MONTGOMERY, M. J.; P. M. BERINGER, A.
AMINIMANIZANI, et al.: Population pharmacokinetics and use of Monte Carlo simulation
to evaluate currently recommended dosing
regimens of ciproﬂoxacin in adult patientswith cystic ﬁbrosis. Antimicrob. Agents
Chemother. 45: 3468⬃3473, 2001
6) Clinical and Laboratory Standards Institute:
Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; ﬁfteenth information supplement (M100-S18). Clinical and Laboratory Standards Institute. Wayne, PA. 2008
7) 阿部教行，畑中徳子，中村彰宏，他：カラムスイッチング法を用いた高速液体クロマトグ
ラフィーによる Pazuﬂoxacin の血液中濃度測定法の確立。医学検査 56: 1101⬃1104, 20078) 高木健三，矢島洋一，吉澤久雄：高齢者における pazuﬂoxacin 注射薬の体内動態。日本化学療法学会雑誌 48: 633⬃644, 2000
9) 青木信樹，薄田芳丸，石塚康夫，他： Pazuﬂoxacin 注射薬の高齢者における体内動態。
日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌 47(S-1): 204⬃220,199910) 満山順一，高畑正裕，山城芳子，他： Pazuﬂoxacin 注射薬の細菌学的検討。日本化学療法学会雑誌 47 (S-1): 37⬃64, 1999
11) NAKAMURA, T.; C. SHIMIZU, M. KASAHARA, etAug. 2010

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

al.: Monte Carlo simulation for evaluation of
the efﬁcacy of carbapenems and newquinolones against ESBL-producing Es-63—44

325 ( 35 )cherichia coli. J. Infect. Chemother. 15:
13⬃17, 2009

Evaluation of target attainment rate of pazuﬂoxacin mesilate
using Monte Carlo simulation method
NORIYUKI ABE1), SAORI FUKUDA1), AKIHIRO NAKAMURA1),YOSIO TAGUCHI2) and SHUJI MATSUO1)
1)
2)

Department of Clinical Pathology, Tenri Hospital
Department of Pulmonary Medicine, Tenri Hospital

We calculated achievement rates of target attainment of AUC/MIC using Monte Carlo simulation (MCS). Two doses of pazuﬂoxacin mesilate (PZFX) between q.d. and b.i.d. were compared foreach species of bacterium. Concentrations for AUC of PZFX of 8 patients were measured at thishospital, and those from a phase I clinical study (phase I, 6 healthy volunteers) were used. MICs ofPZFX were determined for each species of bacterium of respiratory organ origin (Pseudomonas
aeruginosa, Haemophilus inﬂuenzae, Streptococcus pneumoniae, and Klebsiella pneumoniae). AUC
per day of 500 mg b.i.d. used twice AUC (PZFX 500 mg⫻2/day by patient, PZFX 500 mg⫻2/day byphase I). Target attainment of AUC/MIC was AUC/MIC ⭌30 in S. pneumoniae and AUC/MIC⭌125 in the other species of bacteria (P. aeruginosa, H. inﬂuenzae, and K. pneumoniae). As a result,patients showed an about 3 times higher AUC than the phase I subjects (67.9/21.9 m g/mL). In addition, the target attainment of AUC/MIC showed the highest rate in PZFX 500 mg⫻2/day in patientswith each type of bacteria: H. inﬂuenzae (98%), K. pneumoniae (89%), S. pneumoniae (66%), and P.
aeruginosa (41%). Target attainment of AUC/MIC was H. inﬂuenzae (91%), K. pneumoniae (81%),P. aeruginosa (5%), and S. pneumoniae (0%) in phase I. Therefore, the effectiveness of PZFX wasestimated to be low using the MCS method with the phase I data.