信州医誌，72⑵：77～85，2024

綜説

末梢循環障害の創薬標的としての TRPC6チャネル阻害の可能性
冨

田

拓

郎

信州大学医学部分子薬理学教室

Therapeutic Potential of TRPC6 Channel Inhibition for Peripheral Arterial Disease
Takuro Numaga-Tomita
Department of Molecular Pharmacology, Shinshu University School of Medicine
Key words : TRPC6, peripheral arterial disease, vessel maturation, vascular smooth muscle cells,
endothelial protection
TRPC6チャネル，末梢循環障害，血管成熟，血管平滑筋細胞，血管内皮保護

Ｉ はじめにネル transient receptor potential canonical 6（TRPC6）が，これまでとは逆に，血流回復を負に制御する因子

末梢循環血流の恒常性維持は，多くの組織の健全なであることを明らかにした5）。そして，TRPC6の抑制機能において必須である。肥満・高血圧・運動不足とが，成体における血管形成を促進する効果があることいったリスク因子により，動脈硬化が進行し，末梢動を明らかにした。本稿では，これら最近の研究結果を

脈が閉塞することで末梢循環障害が引き起こされる。

紹介するとともに末梢循環改善薬の標的分子としての末梢循環障害のうち最も多くかつ重要な疾患である下TRPC6の可能性を紹介する。

肢閉塞性動脈疾患は，動脈硬化による末梢動脈の閉塞に伴い虚血性症状を示す疾患であり，手足の冷え，間欠性跛行（歩行時の足の痛み）から最終的には壊死にⅡ Transient receptor potential（TRP）
チャネルスーパーファミリー

至り下肢切断となる予後不良の疾患である1）。治療法

Transient receptor potential は，ショウジョウバエ

としては，動脈硬化を進展させる危険因子の除去を目の光受容シグナル変異から同定された遺伝子であり，指した薬物療法，抗血小板薬の服用や，最終的には外非選択的カチオンチャネルをコードする。哺乳類にお科的な血行再建術が行われる。間欠性跛行を呈する患

いては28種類のホモログがこれまでに同定されており，者に対しては，血流を改善させるために積極的な運動

アミノ酸配列比較から， ６種類のサブファミリー療法が推奨されている。また抗血小板作用や血管拡張（TRPV，TRPM，TRPA，TRPP，TRPML，TRPC）

作用を有するシロスタゾールが間欠性跛行に対する唯に分類されている6）。TRP vanilloid（TRPV）ファミ一の承認薬として使用されている2）。マウスを用いた

リーは，辛み成分であるカプサイシンの受容体である

病態モデルにおいて，末梢循環障害の改善には，閉塞

TRPV1を含む TRPV1-6により構成される 7）。TRPV

した主要動脈をバイパスする側副血行路の拡大及び新ファミリーは，細胞外の温度，pH，浸透圧などさまたな血管形成が重要であることが明らかにされてきざまな外環境変化により活性化し，環境変化のセン3）た 。すでに様々な因子が，末梢血流の改善に重要で4）サーとしての機能が注目されている。TRP melastatinあることが報告されている 。そのため，これら因子（TRPM）はマウスの悪性黒色腫（メラノーマ）におの機能抑制は，基本的に末梢循環の改善に対して負のいて発現抑制される遺伝子 Melastatin（TRPM1）と影響を与える。最近，我々は，非選択的カチオンチャの相同性により区分される。TRPM ファミリーは，Corresponding author：冨田拓郎
松本市旭３-１-１

信州大学医学部分子薬理学教室

E-mail : ta96tomita@shinshu-u.ac.jp

No. 2, 2024

〒390-8621

TRPM1-8までのホモログが知られ，TRPV と同様に細胞外の温度（主に冷感）等により活性化される 8）。
またカチオンの透過性において，Ca2＋ と Mg2＋ の違
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図１ 血管平滑筋細胞の収縮における TRPC6チャネルの重要性
TRPC6は血管収縮因子刺激による PLC 経路の下流でジアシルグリセロール（DAG）により活性化し，カチオンを流入させる。それにより細胞膜が脱分極し，電位依存性 Ca2＋チャネルが活性化し，平滑筋収縮が引き起こされる。TRPC6は PKG あるいは PKA の活性化により69番目のトレオニンがリン酸化され抑制される。それにより脱分極が抑制されるため血管は弛緩する。

いを持つなどの特徴が知られている。TRP ankyrin

内カルシウムストアと連関して活性化することがこれ（TRPA）チャネルは TRPA1のみにより構成される。

までに明らかにされている 15）。そして，TRPC3/6/7

TRPA1は，ショウジョウバエにおける侵襲刺激感受は，PLC の活性化により phosphatidylinositol 4,5-性変異遺伝子 painless のホモログであり，さまざま

bisphosphate（PI（4,5）P2 ）の加水分解で生じるジア

な侵襲刺激，化学刺激（特に酸化還元反応）により活

シルグリセロール（DAG）により活性化される 16）。

性化される9）。近年では，ガンとの関連性から注目さ

mRNA レベルでの TRPC チャネルの組織発現は多く

10）。TRPML（ mucolipin ） は ， 他 の TRP

が中枢神経系で高い。中枢神経系に比べると周辺組織

チャネルと異なり，細胞膜上に発現せず，エンドリソでの発現は非常に低い。しかしながら TRPC3/6につ

れている

2＋

ソームからの Ca 放出に関与することが最近明らか
11）

いては，心臓，腎臓，血管平滑筋などの循環系組織ににされた TRP チャネルである 。TRPP（polysistin）

おいて重要な働きをしていることがこれまでに明らか

は，多発性嚢胞腎（polysistic kidney disease）の原にされている16）。

因遺伝子である TRPP2およびそのホモログである
TRPP3，TRPP5により構成される12）。

Ⅲ

TRPC6

本稿にて紹介する TRPC6は TRPC（canonical）ファTRPC6は，他の TRP チャネルと同様に，６回膜貫ミリーに属する。TRPC ファミリーは最も進化的に通型タンパク質であり，Ｎ末端，Ｃ末端ともに細胞質保存された TRP チャネルであり，Ｇタンパク質共役側に露出する（図１）。４つのタンパク質が相互作用型受容体や受容体型チロシンキナーゼの下流でホスすることにより，機能的なチャネル分子を構成する。

ホリパーゼＣ（PLC）依存的に活性化するチャネル

５回目と６回目の膜貫通ドメインの間にチャネルのポ13）である 。TRPC1-7の７種の哺乳類ホモログが知らアを形成するポア領域がある。TRPC6は，上記のジアれる。ただし，TRPC2はヒトにおいては偽遺伝子でシルグリセロールによる活性化され，カチオンを流入ある。活性化機構の違いにより，さらに TRPC1/4/5させる。カチオン選択性としては，Ca2＋に対する透過と TRPC3/6/7に区分される14）。TRPC1/4/5は，細胞性が最も高い14）。TRPC6の活性は膜脂質や各種翻訳後

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TRPC6阻害による末梢循環障害改善効果

修飾により調整を受けることが明らかにされている。

れたが，T69A 変異 TRPC6を導入した大動脈の血管

特に protein kinase A，
G によるリン酸化は TRPC6の収縮はシロスタゾール処置の影響を受けなかった。こ

17）
-19）

。この TRPC6

れらの結果から，TRPC6の PKA を介した T69リン酸のリン酸化による抑制は，血管平滑筋においては血管化が，シロスタゾールによる血管拡張作用に関与する

弛緩における重要な機構であることが明らかにされてことが明らかにされた17）。

活性を抑制することが知られているいる。内皮細胞由来の一酸化窒素（NO）が重要な血管弛緩因子であることはよく知られている。内皮細胞

Ⅴ 末梢循環障害における TRPC6の役割から遊離した NO は血管平滑筋の細胞膜を透過し，可シロスタゾールによる血管拡張に TRPC6が関与す

溶性グアニル酸シクラーゼを活性化し cGMP 産生をることが明らかにされたことから，我々は，次にシロ

促進する

20）
-22）

。cGMP により PKG が活性化されると
18）

TRPC6はリン酸化され抑制される 。血管収縮におい2＋て TRPC6は血管収縮因子刺激により活性化し，Ca＋

スタゾールの末梢循環改善作用においても TRPC6の抑制作用が重要なのではないかと想起した。そこでマウスの末梢循環障害モデル Hindlimb ischemia（HLI）

および Na を細胞内に流入させる。それにより細胞モデルを使用してその可能性を検証した5）。HLI モデ

膜が脱分極し，膜電位依存性Ｌ型カルシウムチャネル

ルでは，マウスの左足の大腿動脈を結紮することによ

2＋が開口し，さらに大きな Ca 流入が惹起される。それ

り左下肢の主要な血流を遮断し，その後の血流の回復により血管平滑筋は収縮する（図１）。すなわち，NO をを，右下肢の血流をコントロールとして解析するモデ

介した TRPC6のリン酸化は，細胞膜の興奮を抑制す

ルである。野生型マウスにおいて，HLI は術後１日18）ることにより血管弛緩を誘導しうる 。同様のスキー目に顕著に血流を消失させる。この血流の低下はそのムが，プロスタサイクリン（PGI2）による血管平滑筋

後時間経過とともに回復する。しかしながら，野生型

細胞内 cAMP 上昇と PKA の活性化においても起こ

マウスにおいてはほぼ術前の半分程度までしか血流はり，PGI2による血管拡張の一端を TRPC6の抑制が介回復せず，臨床的な知見と一致することが報告されて23）

いる 24）。このモデルを TRPC6の全身性ノックアウト

していると考えられる（図１） 。
Ⅳ 抗血小板薬シロスタゾールによる血管拡張とTRPC6の関係性（KO）マウスに適用した結果，驚くべきことに，その血流回復レベルは野生型に比べて有意に促進された（図２Ａ，Ｂ）5）。この結果は，TRPC6の抑制が末梢循

末梢循環障害による間欠性跛行において，抗血小板環改善に対して促進効果を有することを強く示唆した。

薬シロスタゾールが唯一の承認薬である。シロスタ

虚血処置後の血流回復は，結紮により遮断された大ゾールはホスホジエステラーゼ（PDE）３の選択的阻

腿動脈のバイパス路となる側副血行路の拡張および形2）

害薬であり，cAMP の分解を抑制する 。九州大学の成により担われる。そのため，虚血肢の腓腹筋におい西田らは，シロスタゾールを処置した血管平滑筋細胞ては，血管新生が増大するため，CD31抗体にラベル

において，TRPC6のチャネル活性が抑制されることされる微小血管の増大が観察される。しかしながら新を見出し，その分子機構として，TRPC6のリン酸化

生血管数は，TRPC6-KO と野生型マウスの間に違い

17）の関与を明らかにした 。シロスタゾールは，PDE3

5）は認められなかった（図２Ｃ）。一方で，血管平滑を阻害することにより細胞内の cAMP 量を上昇させ筋のマーカーである α-SMA によりラベルされる成熟る。それにより PKA が活性化し，TRPC6の69番目の血管を比べると，その数および血管径が TRPC6-KO

トレオニン（T69）がリン酸化を受ける。T69がリン

マウスにおいて有意に上昇していることが明らかに酸化された TRPC6はその活性が抑制される。これに5）なった（図２Ｃ）。すなわち，TRPC6-KO による血より血管収縮因子による血管平滑筋収縮が阻害され流改善作用は，血管新生ではなく，新生血管が血管平る（図１）。アデノウイルスを用いて，ラット大動脈

滑筋に被覆されることで安定化し，機能的な血管としに TRPC6の野生型および T69をアラニンに置換したて血管径の拡大が誘導される血管成熟に起因すると考T69A 変異体を過剰発現させると，それら大動脈ではえられた。次に，どの細胞において TRPC6の抑制がアンジオテンシンⅡ刺激による血管収縮がコントロー

血管成熟を促進するのかを検討することにした。そこ

ルに比べて増大した。野生型 TRPC6を導入した大動

で TRPC6-KO マウスにおいて，野生型と T69A 変異

脈は，シロスタゾール処理により，血管収縮が抑制さ

体 TRPC6の発現を組織特異的にレスキューした。血No. 2, 2024

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図２ TRPC6-KO マウスでは下肢虚血後の血流回復が亢進する
Ａ，Ｂ：Hindlimb ischemia（HLI）モデルにおける血流回復の経時変化。
Ｃ：HLI 後の新生血管数および成熟血管径・数の WT と TRPC6-KO マウス間比較。
Con : Contralateral right leg, HLI : HLI left leg（文献５より改変して引用）

管平滑筋特異的に TRPC6を発現させた結果，TRPC6-

亢進した脱分化型血管平滑筋の表現型を増殖型と呼ぶ。

KO マウスに比べて，どちらの TRPC6をレスキュー

一方で，新生血管を血管平滑筋が被覆し血管が安定化したマウスにおいても有意に血流回復が抑制された。

すると，血管平滑筋は分化型と呼ばれる筋収縮能を獲以上のことから，血管平滑筋において TRPC6が抑制得した表現型となる。この血管平滑筋の表現型スイッ

されることが，虚血後の血管新生に続く血管成熟を促

チの異常により増殖型血管平滑筋が増え続けると，動進し，血流がさらに改善することにつながることが明

脈硬化や肺高血圧症の病態形成につながる27）28）。そこらかにされた。また上記の TRPC6レスキューマウス

で，まず TRPC6抑制が増殖型表現型に与える影響を解に対してシロスタゾールを処置し，シロスタゾールに析した。しかしながら，血管平滑筋の代表的な脱分化よる血流改善効果を検討した結果，T69A 変異体を発誘導因子である血小板由来増殖因子（platelet derived

現するマウスにおいては，シロスタゾールによる血流growth factor, PDGF）の刺激により誘導される血管平改善効果が現れなかった。このことから，シロスタ

滑筋細胞の増殖・遊走能は TRPC6-KO の影響を受けゾールの作用点として，血管平滑筋の TRPC6のリンなかった。次に，血管平滑筋細胞の増殖型から分化型

酸化による抑制が重要であることが強く示唆された。

への表現型スイッチに対する TRPC6抑制の影響を解

Ⅵ

TRPC6抑制の血管平滑筋細胞に与える影響析した。野生型および TRPC6-KO マウスから単離した大動脈血管平滑筋細胞を，無血清培地にて培養する

それではなぜ TRPC6が抑制されることが血管成熟ことにより分化型へ表現型を誘導した結果，TRPC6-の促進につながるのか？そこで単離培養細胞を用いてKO 細胞において血管平滑筋の分化マーカーである

血管平滑筋の細胞生理機能へ TRPC6抑制が与える影

α-SMA の発現が上昇することが明らかになった。す

25）

響を解析した 。血管平滑筋細胞は，組織損傷等によ

なわち，TRPC6抑制は血管平滑筋細胞の分化を促進

り血管が障害されると，増殖し，障害部位に遊走するする効果があると示唆された。血管の修復過程においことで血管の修復に寄与する26）。この増殖・分化能がては，既存の血管から血管平滑筋細胞が遊走するのと

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TRPC6阻害による末梢循環障害改善効果

図３ TRPC6による血管平滑筋分化シグナルの制御機構
Ａ：未分化細胞においては，TRPC6の活性化による静止膜電位の脱分極側シフトおよび Ca2＋流入によりPTEN は形質膜に移行し，活性化される。それにより PI3K-Akt 経路は抑制されている。
Ｂ：TGFβ 刺激は，TRPC6を抑制し，静止膜電位を過分極側にシフトさせる。それにより PTEN は形質膜から離脱し不活性化する。それにより Akt が活性化し，血管平滑筋細胞系への分化が誘導される。

並行して，組織中の間葉系幹細胞が血管平滑筋細胞系

とんど報告がなく，蛍光イメージングにおいても細胞

29）
-31）

内 Ca2＋上昇は確認できなかった。Akt の活性化には，そこで，この分化系を模倣する in vitro 細胞系として

PI3 kinase による PI（3,4,5）P3 の産生が必要となる。

マウス間葉系幹細胞株 C3H10T1/2細胞を使用するこ実は，これまでに TRPC6は，この PI（3,4,5）P3 の負ととした。C3H10T1/2細胞は，Transforming growthの制御因子である Phosphatase and Tensin Homolog

factor β 1（TGFβ1）刺激により，血管平滑筋細胞へ

Deleted from Chromosome 10（PTEN）脱リン酸化へと分化して修復に関与することが知られている

。

32）
33）

。C3H10T1/2細胞酵素との機能的相互作用が報告されていた34）35）。そこ

における TRPC6の発現を siRNA を用いて抑制し，で TRPC6の抑制は PTEN による PI3K/Akt の抑制シ

TGFβ1刺激に誘導される血管平滑筋マーカー遺伝子

グナルを解除する方向に作用するのではないかと考えの発現を検証した。その結果，C3H10T1/2細胞におた。TRPC6の活性がどのように PTEN の膜結合を制いても，TRPC6の発現抑制は，血管平滑筋細胞系へ御しているのかについて，我々は TRPC6による細胞の分化を促進することが明らかになった。

膜の脱分極に注目した。Ⅲの項目でも触れたように血と分化することが知られている

C3H10T1/2細胞の TGFβ1による血管平滑筋細胞系

管平滑筋において TRPC6は細胞膜電位を脱分極させへの分化には Akt の活性化が重要であることが明ら

Ｌ型 Ca2＋ チャネルの活性化を仲介している。そこで

32）かにされていた（図３Ｂ）。しかしながらこれまで

細胞膜の脱分極が PTEN の細胞膜結合に与える影響に，TGFβ1刺激が細胞内 Ca2＋を上昇させる効果はほを解析した。コントロールの細胞では細胞膜に局在す

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図４ TRPC6の抑制は血管平滑筋の分化を促進し，内皮保護効果を向上させることにより虚血後の機能的血管形成を促進する
血管平滑筋細胞は内皮細胞と協調し，内因性因子により TRPC6の機能をリン酸化で抑制することにより血管成熟を促す機能を本来備えている。1-BP およびシロスタゾールはこの TRPC6抑制を持続させることにより虚血後の血流回復を亢進させることができる。

る PTEN が TGFβ1刺激により細胞膜から解離するこPGI2）が重要であることがすでに報告されていた36）37）。

とが明らかになった（図３）。すなわち TGFβ1刺激は確かに，NO 合成酵素 NOS の阻害剤である NG-Nitro-

PTEN の活性を抑制することで Akt の活性化を誘導

L-arginine Methyl Ester（L-NAME）および PGI2のしていることが強く示唆された。次に人為的に細胞膜受容体である IP receptor のアンタゴニスト CAY-を脱分極させるため高塩化カリウム（KCl）濃度の細10441は強く血流回復を抑制した。虚血肢において内胞外液中で TGFβ1刺激をした結果，PTEN の形質膜

皮細胞の NOS（eNOS）や PGI2産生酵素（Prostaglan­からの解離が有意に抑制されることが明らかになった。

din I2 Synthase, PTGIS）の発現を評価したところ，

すなわち細胞膜が脱分極していると PTEN は形質膜

野生型マウスにおいては，それらの発現は虚血手術後に結合しやすい状態が維持されることが明らかになっ

一過的に上昇するが，その後発現が低下していくことた（図３Ａ）。この結果と一致して，高 KCl 濃度の細が明らかになった。興味深いことに，TRPC6-KO マ

胞外液中では，TGFβ1刺激による C3H10T1/2細胞のウスにおいては，eNOS および PTGIS の発現は，コ

血管平滑筋細胞系への分化が強く抑制されることが明

ントロールでは低下してしまう術後２，３週後においらかになった。以上の結果から，TRPC6は細胞膜電位ても高い発現を維持していることが確認された。このを脱分極させることにより PTEN の活性化を維持すことから，TRPC6が抑制されて分化が亢進した血管る因子として働いていること，そしてその抑制は Akt

平滑筋は，強い内皮保護作用を有することが示唆されの活性化を促し，血管平滑筋細胞系への分化を促進すた（図４）。また NO や PGI2を阻害した状況下においることが明らかになった。

ても TRPC6-KO マウスにおいては，血流回復に影響Ⅶ 血管平滑筋の TRPC6抑制が内皮細胞に与える影響がなかったことから，NO や PGI2による血流回復機構の標的の一つが TRPC6の抑制である可能性が考えられた。これらの結果から，内皮障害を併発する末梢循

上述のように，TRPC6を抑制すると血管平滑筋の分環障害における TRPC6抑制による内皮細胞保護効果化が亢進し，それにより血管成熟が促進されることがの有用性が想起された。そこで，内皮障害マウスモデ

明らかになった。次に，血管平滑筋の分化が内皮細胞ルである ApoE-KO マウス 38）に対して HLI を施し，に与える影響について考察したい。下肢虚血後の血流内皮障害が存在する状況においても TRPC6の抑制が回復には，内皮細胞からの血管弛緩因子（NO および血流回復改善効果を有するかを解析した。高脂血症は，

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TRPC6阻害による末梢循環障害改善効果

末梢循環障害の重要なリスクファクターである 38）39）。

Ⅸ

４週間の高脂肪食負荷を施したコントロールおよびおわりにここまで血管平滑筋の TRPC6が，組織虚血時に起

ApoE-KO マウスに非選択的 TRPC チャネルの阻害薬40）41）を処置した結果，内皮障害がこる血管形成において，血管の成熟を亢進することに強くでている ApoE-KO マウスにおいても TRPC6抑より，末梢循環の回復を促進させる有効な分子標的と制は血流回復を優位に促進した。さらに，Pyr2処置なる可能性を述べてきた。TRPC6はこれまでにも心は，ApoE-KO マウスにおける内皮細胞障害に伴う血不全時の心臓リモデリング44）-46），糸球体硬化症47）48）な管弛緩障害，eNOS の発現低下に対しても改善効果をどの疾患に関与することが明らかにされてきた。しか示すことが明らかになった。

しながら，これら疾患に対しても，いまだ臨床試験にPyrazol-2（Pyr2）

Ⅷまで至った薬物は開発されていない。我々は，1-BP

TRPC6を標的とした末梢循環障害改善薬の探索という TRPC3/6選択的阻害薬が末梢循環障害に対す

これまでの結果から，血管平滑筋細胞の TRPC6

る有意な改善作用を示すことを明らかにし，今後の創の抑制が，末梢循環障害における血流改善薬として薬展開が期待される42）。この一連の研究において重要有効である可能性が強く示唆された。 そこで我々な知見が，TRPC6の抑制は血管平滑筋の分化促進には，TRPC3/6/7チャネルファミリーの阻害剤をスク重要であり，十分に分化した血管平滑筋が維持される

リーニングし，HLI 後の血流回復を促進する薬物をことが，内皮保護効果を示し，血管機能の恒常性維持

探索した

42）

5）
に重要であるという点である（図４）。増殖型の血。TRPC6に対する阻害薬は複数種類が同定されたが， 血流回復亢進作用を示したのは1-

管平滑筋細胞は，動脈硬化のような血管疾患において，

43）

benzylpyperidine（1-BP）のみであった 。1-BP は病態形成に関与していることがよく知られ，増殖型血TRPC3および TRPC6に対しては阻害作用を示したが，管平滑筋細胞を分化型に戻す手法が心血管系疾患におTRPC7に対しては阻害作用を示さなかった。次に1-いても有効な治療戦略になりうると考えられている49）。

BP の末梢循環障害改善作用について検討を行った。

さらに，ガン組織において，血管平滑筋やペリサイト

その結果，1-BP 処置は HLI 後の血流回復を有意に改による被覆を十分に受けない不安定な血管の形成によ善させた。さらに重要なことに，1-BP 処置は HLI 処

り抗がん剤がガン組織まで届かないことが問題となっ

置１週間後から投与開始した場合においても血流改善ており，このガン組織の血管を安定化できれば，より作用を示した。1-BP は，TRPC6-KO マウスに対し効果的ながん治療が望めるということで，血管成熟がてはさらなる血流改善効果を示さなかった。すなわち

注目されている50）。このように血管平滑筋細胞の分化

1-BP は確かに TRPC6を標的として作用しているこを促進し，それにより血管成熟を加速するという治療とが確認された。また1-BP は Pyr2と同様に，高脂血戦略は，虚血性疾患だけでなくさまざまな疾患に対し症による内皮障害を伴う病態時においても下肢虚血て有効となる可能性が十分に考えられる。TRPC6の後の血流回復改善効果を示した。 以上の結果から，抑制による血管平滑筋分化促進の普遍性が実証されれ

TRPC6が末梢循環障害に対する有効な創薬標的になば，有効な創薬標的となることが強く期待される。

りうることが実証された。
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