信州医誌，71⑶：137～147，2023

綜説

多機能性分子・硫酸化糖脂質の機能と制御
中 嶌 岳 郎1）＊ 田 中 直 樹2）3）
1） 信州大学医学部医学教育研修センター
2） 信州大学医学部国際医学研究推進学教室
3） 信州大学医学部国際交流推進室

Function and Regulation of the Multifunctional Molecules Sulfated Glycolipids
Takero Nakajima1） and Naoki Tanaka2）3）
1） Center for Medical Education and Training, Shinshu University School of Medicine
2） Department of Global Medical Research Promotion, Shinshu University Graduate School of Medicine
3） International Relations Office, Shinshu University School of Medicine
Key words : sulfated glycolipid, sulfatide, seminolipid
硫酸化糖脂質，スルファチド，セミノリピド

Ⅰ はじめになされる。しかし，血液型抗原に代表されるように，糖脂質は細胞膜の外表面に発現して，細胞外タンパク

脂質は３大栄養素の一つであり，ヒトを含めすべて

質と相互作用する1）。また，糖脂質の生体内発現量はの生物が生きるために必須の成分である。脂質は生物

臓器や細胞によって大きく異なる（臓器特異性，細胞体内において，主に４つのはたらきをすることが知ら

特異的）。さらに，糖脂質代謝酵素の異常によって生れている。即ち，長期貯蔵燃料（アシルグリセロール，

じる遺伝性疾患（ライソソーム病）が複数存在する2）。

主に TG），細胞とオルガネラを形作る生体膜の構成

このように，糖脂質はユニークで生理的に大変重要な成分（リン脂質，糖脂質，コレステロール），生体の役割をもつため，興味深い研究対象として様々な基礎

はたらきを調節するホルモン・生理活性物質の合成材

的および臨床学的研究が進められてきた。本稿では，

料（コレステロール，脂肪酸），および皮膚など体表筆者らが研究対象としてきた硫酸化糖脂質に焦点をあ面におけるバリア形成（ワックス，アシルセラミド）て，その機能と制御に関する知見を紹介する。

といった役割が知られており，このうち生体膜成分とⅡしての役割は脂質の最も根源的なはたらきといえる。
脂質は水に溶けない物質であるが，生体膜を構成す

Ａ

硫酸化糖脂質の化学・生物学的性質

化学的性質

る膜脂質は水にもあぶらにも溶ける特徴（両親媒性）

硫酸化糖脂質は糖脂質に硫酸基が共有結合した化合をもつ。これは分子内に親水性基（リンや糖など）と物である。硫酸は非常に強い酸性を示す分子であるた

疎水性基（脂肪鎖）を併せ持つからであり，生体膜中

め，硫酸化糖脂質の硫酸基部分は生理的環境では常にでは親水性基を外側，疎水性基を内側に向けて，脂質マイナスに荷電している。この性質から，硫酸化糖脂二重層を形成している。この形は膜構造を強固にして，質は細胞膜に負電荷を付与し，細胞外あるいは細胞膜

膜内外の環境を区分し，それぞれの空間が独立した機

上のタンパク質の正電荷部分との間で静電結合により能を発揮することに役立っている。

相互作用すると考えられている。硫酸化糖脂質には，

生体膜脂質の主役は「リン脂質」であり，それに比スルファチド sulfatide とセミノリピド seminolipid とべて存在量が少ない「糖脂質」はマイナーな分子とみ

3）いう２種類の分子群が存在する（図１）
。スルファ

＊

チド（スルホガラクトシルセラミド）はスフィンゴ脂

Corresponding author：中嶌岳郎
松本市旭３-１-１

信州大学医学部医学教育研修センター

E-mail : nakat@shinshu-u.ac.jp

No. 3, 2023

〒390-8621

質の一種である。スフィンゴ脂質とは，分子内にス
フィンゴイド塩基（図１Ａ，点線で囲んだ構造）をも137中嶌・田中A

Galactosylsulfate

B

Ceramide

1-Alkyl-2-acylglycerol

3 2 1

GlycerolSphingoid baseSulfatide (SM4, d18:1/24:1)

Seminolipid (16:0E/16:0)

図１ 硫酸化糖脂質の化学構造
硫酸化糖脂質は脂肪鎖・糖・硫酸基の３つの成分から構成される。硫酸基はガラクトースの３番目の炭素の水酸基に結合しており，生理的環境では陰性荷電している。
（Ａ）スフィンゴ糖脂質であるスルファチドは，スフィンゴイド塩基（点線で囲んだ構造）に脂肪酸が結合したセラミドを脂肪鎖成分としてもつ。糖成分には主としてガラクトース１分子をもち，この形のスルファチドはSM4とよばれる。図示した分子は，哺乳動物脳の主要なスルファチド分子種である（d18：1，スフィンゴイド
塩基の組成；24：1，脂肪酸の組成）。このほかにも脂肪鎖の鎖長・不飽和度・水酸基数，および糖鎖の種類が異なる多種多様な分子種が存在する。
（Ｂ）グリセロ糖脂質であるセミノリピドは，脂肪鎖成分としてグリセリン骨格（点線で囲んだ構造，番号は炭素番号）の C1にアルキルエーテル，C2にアシルエステルをもつ。糖成分は C3にガラクトース１分子が結合している。図示した分子は，パルミチン酸（16：0）とそのアルキルエーテル（16：0E）から成る分子種であり，精巣中セミノリピドの大部分を占める。

つ脂質分子群の総称である。代表的な分子として，スした分子を SM1としている。この SM〇の表記法はフィンゴイド塩基に脂肪酸が結合したセラミド（図１

ガングリオシドの表記法に倣って行われたものであり，

Ａ参照），セラミドにコリンリン酸が結合したスフィ

Ｓは硫酸基，Ｍはモノ（mono-）を意味し，分子内にンゴミエリン，またシアル酸含有糖脂質であるガング

硫酸基を１つもつことを表している3）。分子内に硫酸

リオシドなどがよく知られている。スルファチドはセ

基を２つもつ分子種は SB〇（Ｂは bis-， ２つの意

ラミドに硫酸化ガラクトースが結合した構造を基本形

味）と表記される。一方，セミノリピドには糖鎖としとする（図１Ａ）。一方，セミノリピド（スルホガラて硫酸化ガラクトースを１つもつ分子（SM4g）がよ

クトシルアルキルアシルグリセロール）は基本骨格にく知られている。

グリセリンをもつグリセロ脂質である。グリセリン骨

Ｂ

代謝・合成系

格（図１Ｂ，点線で囲んだ構造）に脂肪酸２分子がそ生体内に存在するスルファチドはすべて生合成されれぞれエーテル結合とエステル結合でつながり，親水たものである。食事として摂取された分子は消化過程性基として硫酸化ガラクトースが結合した構造をとる

で加水分解される。生合成系は主に３つに分類され，（図１Ｂ）。なお，スルファチドとセミノリピドいずれ

いずれもスルファチドの基本骨格を構成するセラミドの分子においても，硫酸基はガラクトースの３番目のを産生することが共通する（図２）4）5）。１つ目はデノ

炭素の水酸基に結合している。

ボ合成（あるいは新生合成）経路で，アミノ酸のセリ

また，スルファチドは結合している糖の数によってンと活性脂肪酸のパルミトイル-CoA が縮合した後，分類され，最も単純な形はガラクトースを１つもつ分３反応を経てセラミドが合成される。この一連の反応子であり，これはガラクトシルスルファチド（SM4まは小胞体でおこる。２つ目は存在量が多いスフィンゴ

たは SM4s）とよばれる。医学系教科書に登場するスルミエリンを分解してセラミドを回収する経路である。

ファチドは SM4のことであり，生体内で最も主要なス

３つ目はスルファチドあるいは他のスフィンゴ脂質をルファチド分子である。また，ラクトース（グルコー

分解してセラミドを調達する経路で，サルベージ経路

スとガラクトースが結合した二糖）をもつスルファチとよばれており，スフィンゴ脂質生合成の50～90 ％ドをラクトシルスルファチド（SM3）とよび，SM3にを占めると推定されている5）。このようにして産生さアミノ糖誘導体Ｎ-アセチルガラクトサミン（GalNAc）

れたセラミドには，ガラクトシルセラミド合成酵素が結合した分子を SM2，SM2にガラクトースが結合（CGT）の作用によりガラクトースが結合し，続いて

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多機能性分子・硫酸化糖脂質の機能と制御

図２ スルファチド代謝経路
スルファチドはセラミドに糖，次いで硫酸基が転移することにより生合成される。ガラクトシル系とラクトシ
ル系で糖転移反応を触媒する酵素は異なるが，硫酸転移反応は１種類の酵素（GAL3ST1遺伝子産物）が担う。
スルファチドの分解は合成経路と逆方向に進み，一連の反応はライソソームで行われる。セラミドは，セリンとパルミトイル-CoA を出発物質としたデノボ合成系，スフィンゴミエリンの加水分解，及びスフィンゴ糖脂質の加水分解により生成される。図中の斜体表記は，反応を担う酵素をコードするヒト遺伝子を示す。GalCer，ガラクトシルセラミド；GlcCer，グルコシルセラミド；LacCer，ラクトシルセラミド。

ガラクトシルセラミド硫酸転移酵素（CST）の作用のガラクトシル化，次いで CST によるガラクトース

により硫酸基が転移して SM4スルファチドが合成さの硫酸化が生じて，セミノリピドが合成される7）8）。

れる。一方，セラミドにグルコースが結合し，続いて

Ｃ 代謝・分解系

ガラクトースが結合すると，ラクトースをもつラクト

硫酸化糖脂質の分解反応はいずれもリソソームで行

シルセラミドが形成される。その後，CST 作用によわれる。 分解は合成とは逆の順番で進み， 例えば

り硫酸基が転移すると SM3となり，さらに糖転移反SM4の場合，はじめに脱硫酸されて，続いてガラク

6）

応が進めば SM2，SM1と合成されていく 。もしラクトースが除かれ，セラミドに至る。ラクトシル系列の

トシルセラミドにシアル酸が結合すればガングリオシ

SM2の場合には，脱 GalNAc，脱硫酸，脱ガラクトー

ド（GM3）となり，その後の糖鎖伸長はスルファチ

ス，脱グルコースの順番で反応が進み，セラミドに至ドの場合と同様に進む。スルファチドとガングリオシ

る6）。ガングリオシドや糖タンパク質の場合も，糖鎖ドの糖鎖伸長にはたらく糖転移酵素は重複している。

の異化は合成とは逆方向に進む 2）6）。また，これらのまた，上記の合成系において，CGT は小胞体膜に局異化系酵素が作用を発現するには，それぞれの酵素に在するが，ラクトシルセラミド系列の糖脂質合成に関

特異的なアクセサリータンパク質が必要であり，例えわる糖転移酵素群と CST はゴルジ膜に局在する。こばスルファチドの脱硫酸にはたらくアリルスルファの局在性の違いが，ガラクトシルとラクトシル，どちターゼＡ（ARSA）が機能するには，サポシンＢタン

らの系列でセラミドを利用するかの選別に関わると考パク質が必要である2）。従って，一つの異化系酵素のえられる（図３）。

異常，あるいはその酵素作用に必要なアクセサリータ

セミノリピドも生体内で合成されたものが利用されンパク質の異常によって，それ以降の反応が進まなくる。本分子はエーテル脂質であり，解糖から生じたジなり，未分解あるいは分解途中の物質が蓄積する。機ヒドロキシアセトンリン酸を出発物質として，グリセ能異常をおこした酵素・アクセサリー分子が複数の糖リン骨格の１番目の炭素（C1）のアルキル化，次いで鎖分子の代謝を兼ねている場合には，その影響は深刻

C2のアシル化を経て，1-アルキル-2-アシルグリセローである。このように糖脂質と糖タンパク質の代謝は非ルが合成される（図１Ｂ参照）。その後はスルファチ

常に厳密に制御されており，その異常は生体機能，さド合成系と同じ酵素の作用により，CGT を介した C3

らには生命に大きな影響をもたらす。

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中嶌・田中図３ スルファチド代謝の細胞内局在
小胞体（ER）のデノボ合成で生じたセラミド（Cer）は，ガラクトースが転移されてガラクトシルセラミド（GalCer）に変換された後，ゴルジ体に運ばれて硫酸転移を受け SM4スルファチドを生成する。セラミドが ERからゴルジ体へ運ばれると，ラクトシルセラミド（LacCer）が合成され，SM3等のラクトシルスルファチドが合成される。スルファチドの分解はリソソームで行われ，生じたセラミド（および図示していないがセラミドから生じるスフィンゴシン）は再びスフィンゴ脂質合成に再利用される（サルベージ経路）。また，スフィンゴミ
エリンの加水分解から生じたセラミドも再利用される。Ser，セリン；C16-CoA，パルミトイル-CoA。

生体内分布

Ｄ

た。当初，J.L.W.Thundichum によって脳中にイオウ

スルファチドは脳（主に白質），腎臓（主に遠位尿を含む脂質として報告され，1933年に G.Blix により細管）などに豊富に発現することが知られている3）9）。

ガラクトシルセラミドの硫酸エステルであることが報

また，血液中にもその存在が認められており，血小板告されたが，最終的な構造は1962年山川らによって決10）やリポタンパク質にみられる 。セミノリピドは精巣定されたことが知られている 3）9）。脳ではスルファチ

特異的な分子であり，精母細胞から精子に分化する過ドは主に白質中に含まれ，ヒト脳白質中に含まれる全8）程で強い発現がみられる 。このような局在性は，硫脂質の約４～５％（乾燥重量）を占めており，そのほ

酸化糖脂質の産生・分解に直接関わる CST・ARSA

とんどは SM4である。スルファチドはミエリン構成の発現分布とはあまり一致していない。例えばマウス

細胞の細胞膜を構成する主要成分の一つとして，中枢の場合，CST をコードする Gal3st1遺伝子の発現は，神経系ではオリゴデンドロサイトに，末梢神経系では脳や腎臓よりも胃で非常に強く認められるが，Arsa

シュワン細胞に発現している。オリゴデンドロサイト

遺伝子の発現レベルはこれらの臓器で同程度である。

のマーカー分子の一つである O4抗原はスルファチド

一方，硫酸化糖脂質の前駆体化合物を合成する CGTのことである12）。スルファチドはミエリン脂質のひとをコードする Ugt8a 遺伝子の臓器発現パターンは，つであり，ミエリン形成期に顕著な増加がみられる13）。

硫酸化糖脂質の分布とよく一致している。このことか

これはその他のミエリン構成脂質およびタンパク質もら，硫酸化糖脂質の生体内分布および発現レベルは，同様である14）。

主として前駆物質の供給量によって制御されると考えＢ11）られている 。

スルファチド欠損マウスは神経症状を呈する
Gal3st1遺伝子をノックアウトしたマウスは，生体Ⅲ 脳での役割

内のスルファチドを完全に欠失することから，硫酸転移酵素 CST はスルファチド合成を直接的に担う唯一スルファチドはミエリン構成細胞に発現するの酵素であることが示された 15）。Gal3st1欠損マウス

脳は生体内で最も多量にスルファチドを含有する臓は外観上は正常に生まれ，１年以上生存するが，生後器であり，ここからスルファチドが初めて見いだされ６週頃から対麻痺様症状を発症し，進行性のふるえ，

Ａ

140

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多機能性分子・硫酸化糖脂質の機能と制御

運動失調などを呈する。光学顕微鏡所見では脳内のミＤ

スルファチドと認知症

エリン構造は保持されており，ミエリン結合糖タンパ

アルツハイマー病患者の死後脳の解析から，脳内スク質（Mag）， ミエリン塩基性タンパク質（Mbp），

ルファチドはアルツハイマー病の超早期から減少する

プロテオリピドタンパク質（Plp）などのミエリンタ可能性が報告された22）。軽度認知障害を呈する患者のンパク質の mRNA 発現量に変化はみられないが，電脳灰白質および白質に含まれるスルファチド含有量は，

子顕微鏡所見では，ランビエ絞輪においてミエリン膜

認知機能に異常が認められない健常人脳の含有量のそと軸索膜の接着障害が生じていることが明らかにされれぞれ10 ％および40 ％程度であり，著しく減少して

15）

ている 。

いることが判明した。一方，ガラクトシルセラミド，Ｃ スルファチドはミエリン膜と軸索膜の接着に関与

スフィンゴミエリン，ホスファチジルコリンといったする

脳主要脂質の含有量に顕著な変化はなく，スルファチ

ミエリンは神経軸索を渦巻き状に重層する膜系の構ド代謝が特異的に影響を受けている可能性が示唆され造物であり，絶縁体として神経興奮伝導を支えることた22）。また，脳脊髄液中のスルファチド含量の低下もが知られている。有髄神経線維のミエリンとミエリン報告されている4）。さらに，認知機能の低下はみられの間の軸索がむき出しになっている部分をランビエ絞

ないが，アルツハイマー病の病理学的特徴がみられる

輪とよび，ここを伝導パルスが飛び飛びに伝わること

前臨床期患者において，健常者脳との比較から，脳内によって（跳躍伝導），細胞体からのシグナルが超高スルファチドが減少していることが報告されている23）。

速で末端に伝わる。ランビエ絞輪では，ミエリン膜がまた，アルツハイマー病のモデルマウスを用いた検軸索膜と強固に接着しており（この部分はパラノード

討からも，本疾患とスルファチド代謝異常の関連が示部とよばれる），この接着構造によって，ランビエ絞

唆されている。アルツハイマー病発症の強力なリスク

輪部とミエリン内腔の傍パラノード部が適切に仕切ら因子として知られるヒト APOE4アレルを導入したマ

れ，それぞれの場所に特異的なタンパク質が集積する

ウスでは，脳内のスルファチド含量が減少することが16）

ことが可能になる 。例えば，ランビエ絞輪部には＋＋報告されている24）。また，アミロイド前駆タンパク質

Na チャネルが，傍パラノード部にはＫ チャネルがの変異体を導入した家族性アルツハイマー病マウスモ

それぞれ集積する17）。これらの結果，神経興奮伝導がデル・tgArcSwe マウスでは，脳内に蓄積したアミロ

正常に伝わると考えられている。パラノード部の接着

イド β 斑近傍においてスルファチドが枯渇しているこに関わる因子として Caspr，Contactin などが知られとが質量分析イメージングにより示されている25）。こているが，これらの欠損マウスでは神経伝導障害を生の報告では，ミエリンに特徴的なスルファチド分子種

16）

じることが報告されている 。

が枯渇していることが示されており，アミロイド β 蓄

Gal3st1欠損マウスでは，中枢および末梢有髄神経＋の軸索において，ランビエ絞輪周辺の Na チャネル＋

およびＫ チャネルの局在・集積の異常が生じている
18）

積に伴いミエリン変性が生じていることが示唆される。
さらに最近，CreERT システムを用いて成獣マウスの Gal3st1発現をオリゴデンドロサイト特異的にノッことが報告されている 。また，脳およびミエリン抽

クアウトし，ミエリン形成完了後の中枢神経において出物の解析から，Gal3st1欠損マウスではミエリン膜

スルファチドの欠損が脳機能に与える影響を検討したと軸索膜の接着に関わる Mag および neurofascin 155

研究が報告された26）。この研究では，３～４か月齢の（Nf155）タンパク質の発現量が顕著に減少している

マウスを用いてノックアウト処置し，１年ほど飼育しことが報告されている

19）
20）

。また，スルファチドの減た結果，脳内炎症や軽度認知障害，またアルツハイ

少と神経伝導機能の低下に相関があることも報告され

マー病リスク遺伝子（Apoe，Trem2など）の発現増21）ている 。これらの知見から，ミエリン膜に発現する加が生じることが示された。以上から，成人脳内のス

スルファチドは，ミエリン膜と軸索膜の接着に関わる

ルファチド低下はアルツハイマー型認知症の発症あるタンパク質を安定化して，ミエリンと軸索の接着を維いは進展に何らかの影響を与える可能性が示唆される。

持するようにはたらくことが示唆されており（図４），

しかし，この仮説に否定的な研究報告もあり4），スル

この作用の結果，イオンチャネルが適切に集積されて，ファチドと認知症との関連性の解明に向けて，さらな20）

神経興奮伝導が正常に行われる可能性が考えられる 。

No. 3, 2023

る検討が必要である。

141中嶌・田中図４ 中枢神経系におけるスルファチドの機能（Ａ）スルファチドは有髄神経軸索のランビエ絞輪・パラノード部において，ミエリン膜と軸索膜の接着に寄与する。スルファチド欠損マウス（Gal3st1 KO）では，この接着が適切におこらず，Na およびＫイオン
チャネルの局在・集積に異常が生じる。Node，絞輪部；JXP，傍パラノード部。
（文献７を参考に作図）（Ｂ）パラノード部では，スルファチドは Mag，Nf155などのタンパク質の発現を安定化して，ミエリン膜と軸索膜の接着に寄与する。スルファチド欠損マウスでは，これらのタンパク質発現量は顕著に減少するた
め，ミエリン膜と軸索膜が強く接着できないことが示唆されている。
（文献20を参考に作図）く生じていることや，代償反応としてラクトシル系列

Ⅳ 腎臓における役割のスフィンゴ糖脂質の産生が亢進することなどから，Ａ スルファチドは尿中へのアンモニア排出に関与する腎におけるスルファチド欠損の影響が明瞭な表現型と3）して現れていない可能性が懸念されていた。近年，腎特に髄質に多量に含まれ，ヘンレループの細い上行

臓特異的にスルファチドならびにラクトシル系糖脂質

脚～集合管に至る上皮細胞によく発現しているが，近を欠失させたマウスが開発され，このマウスモデルを

腎臓は脳の次にスルファチドを多く含む臓器である 。

27）

位尿細管および糸球体にはみられない 。腎に発現す用いた解析から，腎スルファチドが尿中へのアンモニ

るスルファチド分子種は９割弱が SM4であり，残り

ア排出を促して，体液の恒常性維持に寄与する知見がの１割強をラクトシル系列の SM3や SB1a が占める。

新たに報告された29）。この報告では，腎スルファチド

腎のスルファチドは Na＋/Ｋ＋-ATPase などの Na＋分欠損マウスは，普通食飼育において尿中アンモニア濃

3）
9）

，スルファ

度の減少と共に，尿中 pH の低下を呈した。血中 pH

チドを完全欠損する Gal3st1全身欠損マウスおよびおよび重炭酸イオンは正常レベルに保たれていたが，Ugt8a 全身欠損マウスでは腎臓に病理学的異常はみら

塩酸食負荷によりアシドーシスを誘導すると，コント

泌を促進する作用が示唆されていたが

れず

15）
28）

，腎スルファチドの存在意義は不明であった。

しかし，これらの遺伝子改変マウスでは神経症状が強142

ロールマウスよりも血中 pH および重炭酸イオン値は顕著に低下し，尿中 pH および NH 4＋濃度の低下も顕
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Vol. 71

多機能性分子・硫酸化糖脂質の機能と制御著であった。また，腎髄質内層のアンモニア蓄積量が頻度は加齢が進むにつれて増加することから，精巣のコントロールに比べて約３割減少していた。通常，腎Arsa 発現が加齢依存性に増加するのは，除去が必要

髄質内層ではアンモニアが高濃度に蓄積しており，こな生殖細胞の増加に対応した現象であることが推測さ

れが駆動力となって集合管細胞から尿中へアンモニアれる。

が分泌される30）。しかし，腎スルファチド欠損マウス

Ⅵ 血液凝固系への作用

ではこのしくみが十分にはたらかないため，尿が酸性化し，過剰な酸負荷に対応できないことが示唆された。

Ａ

凝固促進作用スルファチドは血小板の膜表面にも発現している10）。

腎髄質内層にはスルファチドが高濃度に含まれており，スルファチドのマイナス電荷が NH 4＋と強く相互作用

血管内皮が損傷すると，損傷部に活性化した血小板がすることによって，大量のアンモニア分子を髄質内層

接着・凝集して，血液凝固反応が始まる。この過程でに保持するという，腎スルファチドに特有の機能が示

は，活性化した血小板表面に発現する P-selectin が29）

血小板どうしの連結に重要な役割を果たす。スルファ

唆された 。

チドは P-selectin の生理的リガンドであり，血小板Ⅴ 精巣における役割

膜上に発現するスルファチドは隣りあう血小板上のセミノリピドは精子形成に必須であるＡ

セミノリピドは精巣に発現する糖脂質の90 ％以上を

P-selectin と強く相互作用し，血小板どうしの連結を促進して，凝固反応を加速させるはたらきが知られて占めており，特に精母細胞に強い発現が認められ，精いる36）。

子細胞，精子へと分化した後もその発現はみられる8）。

Ｂ

抗凝固作用

Gal3st1欠損マウスは精巣中のセミノリピドを完全に一方，スルファチドは血清リポタンパク質中の主要欠いており，精母細胞の減数分裂が第一減数分裂前期

なスフィンゴ糖脂質であることが知られている10）。こで停止する31）。その結果，精子は形成されず，雄性不れらは血清試料中に回収されるので，血清スルファチ

15）妊を呈することが報告されている 。また，精子の頭ドとよばれる。当初血清スルファチドは，ヒトに類似部に発現するセミノリピドは，精子が卵子へ進入するしたリポタンパク質代謝動態を示すウサギ血清中に見過程で重要な役割を担うことが示唆されている8）。さいだされ，その後複数の哺乳動物血清中にも含まれる

らに近年，乏精子症患者の精子中ではセミノリピドがことが明らかにされた37）38）。ウサギ血清のリポタンパ

顕著に減少していることが報告され32），セミノリピド

ク質画分を用いた解析において，リポタンパク質に含の低下と雄性不妊症の関連が臨床的にも分かりつつあ

まれるスルファチドの分子種組成は肝臓のそれとよくる。

一致していることが明らかにされており，血清スルＢ

セミノリピド分解異常は精子形成を障害する

ファチドは肝臓由来であることが示唆される。実際，

セミノリピドは精子形成に必須であるが，加齢に家族性高コレステロール血症のウサギモデルである

33）

よって減少することが報告されている 。また，セミ

WHHL ウサギでは，高 LDL コレステロール血症を示

ノリピド分解酵素遺伝子 Arsa の発現量は加齢に伴いすとともに，血清スルファチドの著しい増加を示す37）。

34）

増加することが報告されている 。これらの変化は，また，WHHL ウサギの大動脈組織中には血清由来ス

加齢に伴う生殖能力の低下と関連するように思えるが，

ルファチドが顕著に蓄積するが，正常ウサギの大動脈

Arsa 欠損マウスの精子は，形態異常を示し，その産組織にはスルファチドは検出されない39）。一方，精製

生量は野生型マウスの半分ほどであり，受精能はほとしたスルファチドをウサギやマウスの静脈内に注射す35）

んどないことが報告されている 。Arsa 欠損マウス

ると，止血時間が遅延することが示されている 40）41）。

では生殖細胞を栄養・保護するセルトリ細胞内にセミ

また，試験管レベルの試験において，精製スルファチ

ノリピドが蓄積しており，これが原因となって細胞障

ドがフィブリノーゲンやトロンビンなどの幾つかの凝害ならびに細胞死を生じることにより，正常な精子分固因子と結合して，凝固反応を阻害することが報告さ化が阻害されることが示唆されている。精母細胞が精れている38）41）。これらのことから，血清スルファチド

子へ分化する過程では，セルトリ細胞が不要あるいはは生体内で抗凝固因子として作用する可能性が考えら

異常な生殖細胞を貪食・除去して，異常精子が形成されている。WHHL ウサギは著しいコレステロール蓄れるのを防いでいる8）。不要・異常な細胞が出現する

積と動脈硬化病変を示すが血栓障害はほとんどみられ

No. 3, 2023

143

中嶌・田中図５ 血清スルファチドの血栓形成阻害作用のメカニズム
血管内皮が損傷しコラーゲン繊維が露出すると（①），von Willebrand 因子が結合し（②），それを介して血小板が接着する（③）
。血小板はフィブリノーゲンや，血小板膜上に発現する P-selectin
およびスルファチドなどの分子を介して，血小板どうしが粘着・連結する（④）
。一方，リポタンパ
ク質に含まれる血清スルファチドは，血小板膜上のスルファチドと競合して，血小板どうしの粘着・連結を阻害する。また，図示していないが，スルファチドはフィブリンの生成も阻害する。

ないことが知られており，過剰蓄積した血清スルファ

ドは心血管障害や腎障害を反映するバイオマーカーとチドが血栓の形成を防いでいる可能性が示唆されていして有用である可能性があり，現在慢性腎臓病ならび40）に全身性血管炎の患者血清を用いた検討が進められて以上の血清スルファチドに関する知見は，主として

いる。

る 。
筆者らの共同研究グループによって開拓されたものであり，血清スルファチドの抗凝固作用に関して図５に

Ⅶ

おわりに

示す機序が想定されている。筆者らと同グループは信硫酸化糖脂質の存在がよく知られている臓器・細胞

州大学腎臓内科との共同研究において，ヒト血清に適系における主要な役割を紹介した。このほかに，スル

42）

用可能なハイスループット定量分析系を確立し ，末ファチドが抗炎症性免疫細胞のリガンドとしてはたら

期腎不全患者では健常者に比べて血清スルファチド値

く知見，がん転移に関与する知見，またインフルエン

が顕著に低下していること，また心血管病の既往者でザウイルスの増殖に寄与する知見なども報告されていは非既往者に比べて血清スルファチド値がより低いこる 9）49）-51）。 このように， 硫酸化糖脂質は発現する細とを見いだし，血清スルファチド低下と心血管病の関胞・臓器に応じて多様な機能を示すことから，多機能

43）

連性を初めて報告した 。また，血清スルファチドが性分子とみなされている。その機能性は主にタンパク

酸化ストレスの影響を受けて低下することが血液透析質との相互作用を介して，タンパク質の機能を調整す

患者

44）
45）

，および急性・慢性腎障害マウスモデルの検46）
47）

ることにより発揮されると考えられるが，その詳細な。また最近，指定難病であ作用メカニズムは現在も不明である。硫酸化糖脂質にる ANCA 関連血管炎の患者検体を用いた検討から，

は糖鎖と脂肪鎖の種類・組み合わせが異なる多種多様

血清スルファチドが腎糸球体障害の発生予測に有効でな分子種が存在しており，これらの代謝には複数の酵ある可能性が新たに見いだされた48）。血清スルファチ素が関わる。そのため，タンパク質のように単一の分討から示唆されている

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信州医誌

ol. 71

多機能性分子・硫酸化糖脂質の機能と制御子種のみをターゲットにして，欠失あるいは過剰発現

おいても同様の作用を示すかを検討すると共に，新たさせたりすることができない。加えて，分子を特異的な硫酸化糖脂質モデュレーターの探索を進めたいと考に標識することができないため，細胞や生体内での分えている。

布・代謝・他分子との相互作用の動態を詳しく追跡す

硫酸化糖脂質に関する研究は，その発見から100年ることができず，その作用メカニズムを研究する上で以上に亘り行われてきた。特に1980～2000年代に精力

大きな障壁となっている。これらの糖脂質特有の課題

的な研究報告がなされ，現在の知識基盤が構築された。

は，今後の科学技術の発展により解決されることが望

しかし，現在でもその生理機能や病態との関連性や制まれる。

御機構など，不明な点はまだ数多く残されており，今また，硫酸化糖脂質の機能に関する知見は増えてい
る一方，そのはたらきを制御する分子に関する知見は後の研究によりこれらが明らかになることを期待したい。

ほとんど知られていない。本分子の作用を実臨床等で謝有効に活用するには，その制御メカニズムに関する知辞見も大変重要になる。この点に関して，筆者らは核内

本稿の執筆の機会を与えてくださった委員・関係者

受容体 PPARα が硫酸化糖脂質の産生を促進することの皆様に深謝申し上げます。また，日頃より研究等業を過去に報告した52）。抗高脂血症薬であるフィブラー

務を行うにあたり様々なご支援とご配慮をいただいて

ト薬物は PPARα アゴニストであり，マウスへのフィ

いる信州大学医学部内科学第二教室，分子薬理学教室，

ブラート投与は肝臓などの Gal3st1発現レベルを顕著

遺伝医学教室，医学教育研修センター，および国際医に上昇することを見いだした。また最近の研究から，学研究推進学教室の先生方・スタッフの皆様方に厚く

硫酸化糖脂質の産生を促進する新たな低分子化合物を御礼申し上げます。

見いだしつつある。今後は，これらの化合物がヒトに文

献1） 岩森正男：糖脂質の構造と機能．生化学 88：354-368，20162） 松田純子：スフィンゴ脂質活性化タンパク質―サポシン―の生理機能と疾患．生化学 89：808-819，2017
3） Ishizuka I : Chemistry and functional distribution of sulfoglycolipids. Prog Lipid Res 36 : 245-319, 1997
4） Blomqvist M, Zetterberg H, Blennow K, Månsson JE : Sulfatide in health and disease. The evaluation of sulfatide in
cerebrospinal fluid as a possible biomarker for neurodegeneration. Mol Cell Neurosci 116 : 103670, 2021
5） 北谷和之，浅野智志，橋本真由美，谷口真，岡崎俊朗：セラミドを中心としたスフィンゴ脂質代謝．生化学 83：

495-505，20116） Sandhoff R, Hepbildikler ST, Jennemann R, et al : Kidney sulfatides in mouse models of inherited glycosphingolipid
disorders : determination by nano-electrospray ionization tandem mass spectrometry. J Biol Chem 277 : 20386-20398,
20027） Honke K : Biosynthesis and biological function of sulfoglycolipids. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci 89 : 129-138,
20138） Tanphaichitr N, Kongmanas K, Faull KF, et al : Properties, metabolism and roles of sulfogalactosylglycerolipid inmale reproduction. Prog Lipid Res 72 : 18-41, 2018
9） Takahashi T, Suzuki T : Role of sulfatide in normal and pathological cells and tissues. J Lipid Res 53 : 1437-1450,
201210） Kyogashima M : The role of sulfatide in thrombogenesis and haemostasis. Arch Biochem Biophys 426 : 157-162, 2004
11） Honke K, Zhang Y, Cheng X, Kotani N, Taniguchi N : Biological roles of sulfoglycolipids and pathophysiology of theirdeficiency. Glycoconj J 21 : 59-62, 2004
12） Hirahara Y, Wakabayashi T, Mori T, et al : Sulfatide species with various fatty acid chains in oligodendrocytes atdifferent developmental stages determined by imaging mass spectrometry. J Neurochem 140 : 435-450, 201713） Hirahara Y, Bansal R, Honke K, Ikenaka K, Wada Y : Sulfatide is a negative regulator of oligodendrocyte differen­
No. 3, 2023

145

中嶌・田中tiation : development in sulfatide-null mice. Glia 45 : 269-277, 2004
14） Baumann N, Pham-Dinh D : Biology of oligodendrocyte and myelin in the mammalian central nervous system. Physiol
Rev 81 : 871-927, 200115） Honke K, Hirahara Y, Dupree J, et al : Paranodal junction formation and spermatogenesis require sulfoglycolipids.
Proc Natl Acad Sci U S A 99 : 4227-4232, 200216） Poliak S, Peles E : The local differentiation of myelinated axons at nodes of Ranvier. Nat Rev Neurosci 4 : 968-980,
200317） Rasband MN : Clustered K＋ channel complexes in axons. Neurosci Lett 486 : 101-106, 201018） Ishibashi T, Dupree JL, Ikenaka K, et al : A myelin galactolipid, sulfatide, is essential for maintenance of ion channels
on myelinated axon but not essential for initial cluster formation. J Neurosci 22 : 6507-6514, 2002
19） Palavicini JP, Wang C, Chen L, et al : Novel molecular insights into the critical role of sulfatide in myelin maintenance/
function. J Neurochem 139 : 40-54, 201620） McGonigal R, Barrie JA, Yao D, et al : Glial Sulfatides and Neuronal Complex Gangliosides Are Functionally Inter­dependent in Maintaining Myelinating Axon Integrity. J Neurosci 39 : 63-77, 201921） Hayashi A, Kaneko N, Tomihira C, Baba H : Sulfatide decrease in myelin influences formation of the paranodal axoglial junction and conduction velocity in the sciatic nerve. Glia 61 : 466-474, 201322） Han X, M Holtzman D, McKeel DW Jr, Kelley J, Morris JC : Substantial sulfatide deficiency and ceramide elevationin very early Alzheimerʼs disease : potential role in disease pathogenesis. J Neurochem 82 : 809-818, 2002
23） Cheng H, Wang M, Li JL, Cairns NJ, Han X : Specific changes of sulfatide levels in individuals with pre-clinicalAlzheimerʼs disease : an early event in disease pathogenesis. J Neurochem 127 : 733-738, 201324） Han X, Cheng H, Fryer JD, Fagan AM, Holtzman DM : Novel role for apolipoprotein E in the central nervous system.
Modulation of sulfatide content. J Biol Chem 278 : 8043-8051, 2003
25） Kaya I, Zetterberg H, Blennow K, Hanrieder J : Shedding Light on the Molecular Pathology of Amyloid Plaques inTransgenic Alzheimerʼs Disease Mice Using Multimodal MALDI Imaging Mass Spectrometry. ACS Chem Neurosci
9 : 1802-1817, 201826） Qiu S, Palavicini JP, Wang J, et al : Adult-onset CNS myelin sulfatide deficiency is sufficient to cause Alzheimerʼsdisease-like neuroinflammation and cognitive impairment. Mol Neurodegener 16 : 64, 2021
27） Lüllmann-Rauch R, Matzner U, Franken S, Hartmann D, Gieselmann V : Lysosomal sulfoglycolipid storage in thekidneys of mice deficient for arylsulfatase A (ASA) and of double-knockout mice deficient for ASA and galactosyl­
ceramide synthase. Histochem Cell Biol 116 : 161-169, 200128） Tadano-Aritomi K, Hikita T, Fujimoto H, Suzuki K, Motegi K, Ishizuka I : Kidney lipids in galactosylceramide
synthase-deficient mice. Absence of galactosylsulfatide and compensatory increase in more polar sulfoglycolipids. J
Lipid Res 41 : 1237-1243, 2000
29） Stettner P, Bourgeois S, Marsching C, et al : Sulfatides are required for renal adaptation to chronic metabolic acidosis.
Proc Natl Acad Sci U S A 110 : 9998-10003, 201330） Harris AN, Skankar M, Melanmed M, Batlle D : An Update on Kidney Ammonium Transport Along the Nephron.
Adv Kidney Dis Health 30 : 189-196, 2023
31） Zhang Y, Hayashi Y, Cheng X, et al : Testis-specific sulfoglycolipid, seminolipid, is essential for germ cell function in
spermatogenesis. Glycobiology 15 : 649-654, 200532） Lopalco P, Vitale R, Cho YS, Totaro P, Corcelli A, Lobasso S : Alteration of Cholesterol Sulfate/Seminolipid Ratio in
Semen Lipid Profile of Men With Oligoasthenozoospermia. Front Physiol 10 : 1344, 201933） Ueno K, Ishizuka I, Yamakawa T : Glycolipid composition of human testis at different ages and the stereochemical
configuration of seminolipid. Biochim Biophys Acta 487 : 61-73, 1977
34） Cardoso-Moreira M, Halbert J, Valloton D, et al : Gene expression across mammalian organ development. Nature
146

信州医誌

ol. 71

多機能性分子・硫酸化糖脂質の機能と制御
571 : 505-509, 201935） Xu H, Kongmanas K, Kadunganattil S, et al : Arylsulfatase A deficiency causes seminolipid accumulation and alysosomal storage disorder in Sertoli cells. J Lipid Res 52 : 2187-2197, 201136） Merten M, Thiagarajan P : Role for sulfatides in platelet aggregation. Circulation 104 : 2955-2960, 200137） Hara A, Taketomi T : Occurrence of Sulfatide as a Major Glycosphingolipid in WHHL Rabbit Serum Lipoproteins. J
Biochem 102 : 83-92, 1987
38） Zhu X, Hara A, Taketomi T : The Existence of Galactosylceramide I3-Sulfate in Serums of Various Mammals and Its
Anticoagulant Activity. J Biochem 110 : 241-245, 199139） Hara A, Taketomi T : Characterization and Changes of Glycosphingolipids in the Aorta of the Watanabe Hereditable
Hyperlipidemic Rabbit. J Biochem 109 : 904-908, 199140） Hara A, Kutsukake Y, Uemura K, Taketomi T : Anticoagulant Activity of Sulfatide and Its Anti-Thrombotic Effectin Rabbit. J Biochem 113 : 781-785, 199341） Hara A, Uemura K, Taketomi T : Sulfatide prolongs blood-coagulation time and bleeding time by forming a complex
with fibrinogen. Glycoconj J 13 : 187-194, 199642） Li G, Hu R, Kamijo Y, et al : Establishment of a quantitative, qualitative, and high-throughput analysis of sulfatides
from small amounts of sera by matrix-assisted laser desorption ionization-time of flight mass spectrometry. Anal
Biochem 362 : 1-7, 200743） Hu R, Li G, Kamijo Y, et al : Serum sulfatides as a novel biomarker for cardiovascular disease in patients with endstage renal failure. Glycoconj J 24 : 565-571, 200744） Wang L, Kamijo Y, Matsumoto A, et al : Kidney transplantation recovers the reduction level of serum sulfatide in
ESRD patients via processes correlated to oxidative stress and platelet count. Glycoconj J 28 : 125-135, 201145） Kamijo Y, Wang L, Matsumoto A, et al : Long-term improvement of oxidative stress via kidney transplantation
ameliorates serum sulfatide levels. Clin Exp Nephrol 16 : 959-967, 201246） Li G, Hu R, Kamijo Y, et al : Kidney dysfunction induced by protein overload nephropathy reduces serum sulfatide
levels in mice. Nephrology 14 : 658-662, 200947） Yamada Y, Harada M, Hashimoto K, et al : Impact of chronic kidney dysfunction on serum Sulfatides and its meta­
bolic pathway in mice. Glycoconj J 36 : 1-11, 201948） Harada M, Nakajima T, Yamada Y, et al : Serum sulfatide levels as a biomarker of active glomerular lesion inpatients with anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis : a single center pilot study. J Clin Med
11 : 762, 2022
49） Arrenberg P, Maricic I, Kumar V : Sulfatide-mediated activation of type II natural killer T cells prevents hepaticischemic reperfusion injury in mice. Gastroenterology 140 : 646-655, 201150） Dong YW, Wang R, Cai QQ, et al : Sulfatide epigenetically regulates miR-223 and promotes the migration of humanhepatocellular carcinoma cells. J Hepatol 60 : 792-801, 2014
51） Takahashi T, Murakami K, Nagakura M, et al : Sulfatide is required for efficient replication of influenza A virus. J
Virol 82 : 5940-5950, 200852） Nakajima T, Kamijo Y, Yuzhe H, et al : Peroxisome proliferator-activated receptor α mediates enhancement of gene
expression of cerebroside sulfotransferase in several murine organs. Glycoconj J 30 : 553-560, 2013

（Ｒ 5. 4. 24 受稿）

No. 3, 2023

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