信州医誌，70⑷：213～223，2022

綜説エネルギー代謝におけるＧタンパク質共役型受容体（GPCR）
シグナルの重要性
木

村

岳

史

信州大学医学部内科学第二教室

Role of G Protein-coupled Receptor Signaling in Systemic Energy Homeostasis
Takefumi Kimura
Department of Medicine, Division of Gastroenterology and Hepatology, Shinshu University School of Medicine
Key words : GPCR, type 2 diabetes, obesity, NAFLD, NASH
Ｇ蛋白共役型受容体，糖尿病，肥満，脂肪肝，代謝要

り，19億人以上が肥満または過体重の状態となってい

約

る1）。

肥満と糖尿病の罹患率は，先進国だけでなく新興国

肥満は２型糖尿病，心血管疾患，非アルコール性脂を含め世界的に増加している。インスリンの発見から

肪 性 肝 疾 患（ NAFLD ）， 非 ア ル コ ー ル性 脂 肪 肝 炎

100年，現代医学の進歩により様々な薬物治療が開発（NASH），癌を含む様々な慢性疾患の主要リスク因子

されてきたが，肥満や糖尿病の解決にはより効果的なであり，生活の質と寿命の両方に影響を与えている2）。

治療が必要である。Ｇタンパク質共役型受容体（GPCR）

更に，肥満や糖尿病は慢性疾患だけでなく，感染症へも悪は，肥満，糖尿病，肝疾患，神経疾患，癌など様々な影響を及ぼす。現在，世界中で大流行中の COVID-19

慢性疾患に対する重要な創薬ターゲットとして注目さは肥満や糖尿病を合併している症例の重症化率が高く，れている。過去20年間，世界中の多くの研究室が，糖肥満，糖尿病の有害性が示されている3）。

代謝やエネルギー恒常性の制御における GPCR シグ

過剰な栄養摂取は，脂肪組織，骨格筋，肝臓でのイナルの役割の解明に注力してきた。これらの研究からンスリン抵抗性の上昇に繋がる。膵臓の β 細胞からの得られた情報は，肥満や糖尿病における新規治療薬の代償的なインスリン分泌によって引き起こされた高イ開発に重要な指針となると考えられる。本総説では，ンスリン血症は，脂肪肝（NAFLD/NASH），高脂血

肝臓，膵臓，骨格筋，脂肪組織などの全身のエネル症，脂肪組織の増大を促進する 4）。これらの過程はギー代謝に重要な組織における，代表的な GPCR シ

様々な代謝組織の機能不全を促進し，高血糖を引き起

グナルについて要約する。

こし，最終的に２型糖尿病を発症させる。肥満や糖尿

Ⅰ

はじめに

病の新規薬剤の開発を目指し，インスリン抵抗性の発生に関係するシグナル伝達経路や分子メカニズムの解

人間は，生命維持と成長のためにエネルギーの豊富明に焦点を当てた多数の研究が進んでいる。この中で，な食物を摂取するように進化してきた。しかし，現代

Ｇタンパク質共役型受容体（G protein-coupled receptor,

社会は高カロリー食の増加，身体活動が減少したライ

GPCR）は，現代の新規薬物開発において特に注目さフスタイルが恒常化し，肥満者の増加を招いている。

れている創薬標的である。今回の総説では，肝臓，膵

過去30年間に，肥満の有病率は世界中でほぼ２倍にな

臓，骨格筋，脂肪組織といったエネルギー代謝に関わCorresponding author：木村岳史
松本市旭３-１-１〒390-8621

信州大学医学部内科学第二教室

る組織における代表的 GPCR の生理的役割について概説したい。

E-mail : kimuratakefumii@yahoo.co.jp
t_kimura@shinshu-u.ac.jp

No. 4, 2022

213

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図１ Ｇタンパク質の分類と細胞内シグナル伝達経路
GPCR はヘテロ三量体Ｇタンパク質の α サブユニットを介してシグナルを伝達する。Ｇタンパク質は，このα サブユニットの機能的特性に基づいて，Gs，Gi，Gq，G12/13という４つの主要なファミリーに分類される。
Gs 共役型 GPCR の活性化はアデニル酸シクラーゼ（AC）を刺激して cAMP を増加させシグナルを伝達させる。一方，Gi 共役型 GPCR の刺激は AC 活性を抑制し，様々なイオンチャネルの活性を調節する。Gq 共役型
GPCR/11の刺激はホスホリパーゼＣ（PLC）を活性化して細胞内カルシウム濃度を上昇させ，G12/13共役型
GPCR の活性化は Rho キナーゼなどの活性を促進する。

Ⅱ

Ｇタンパク質共役型受容体（GPCR）の特徴を仲介できることが示されている6）。GPCR は，グルコースの産生と取り込み，インスリンの作用と分泌，

GPCR は，ほぼ全ての細胞に存在する７回膜貫通型細胞の分化や増加など，非常に多くの代謝機能を調節受容体で，多くの生理機能を制御している。活性化さしている7）。したがって，GPCR が肥満や糖尿病など

れると，GPCR はヘテロ三量体Ｇタンパク質の α サブの代謝性疾患の治療のための主要な薬物標的として浮ユニットを介してシグナルを伝達する。Ｇタンパク質

上していることは合目的である。

は， その α サブユニットの機能的特性に基づいて，Gs，Gi，Gq，G12/13という４つの主要なファミリー

Ⅲ

DREADD システムに分類される（図１）。Gs 共役型 GPCR の活性化はア

最近，GPCR を変化させ，特定の細胞におけるシグナ

デニル酸シクラーゼ（AC）を刺激して cAMP を増加

リングを操作できる人工受容体 DREADD（Designer

させシグナルを伝達させる。一方，Gi 共役型 GPCR

Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs）の刺激は AC を抑制し，様々なイオンチャネルの活性が開発された8）。この DREADD は，内在性のリガンを調節する。Gq 共役型 GPCR の刺激はホスホリパー

ド を 認 識 せ ず ， ク ロ ザ ピ ン の 代 謝 産 物 Clozapine

ゼＣ（PLC）を活性化して細胞内カルシウム濃度を上

N-oxide（CNO）のみを認識する変異受容体である。

昇させ，G12/13共役型 GPCR 活性化は Rho キナーゼ

この人工受容体 DREADD を目的とする細胞に発現さ5）や MAP キナーゼの活性を促進する 。

せると，CNO を投与した時のみ下流のシグナリング

GPCR の活性は，β-アレスチン１および β-アレス

を操作できる。つまり，DREADD システムは時間・チン２として知られる２つの細胞内分子によっても制空間的に効率よく伝達物質のシグナリングを正へ負へ御されている。もともと β-アレスチンは GPCR の内と自在に制御できるため，GPCR 実験に重用されてい在化および脱感作の制御因子として同定されたが，最る。具体的な使用実績については以下に述べる。

近の研究では，β-アレスチンがそれ自体でもシグナル伝達分子として働き，Ｇタンパク質非依存のシグナル
214

信州医誌

Vol. 70

代謝における GPCR シグナルの重要性

図２ 膵 β 細胞における GPCR シグナリングβ
膵島の 細胞における GPCR 機能を要約した。Gs 共役型 GLP-1受容体は細胞内の cAMP を上昇，Gq 共役型 GPR40は細胞内 Ca2＋を増加させインスリン分泌を調節する。更に，GPCR シグナルは β 細胞量の調節にも関与している。

Ⅳ

膵島における GPCR の機能

膵臓は，アミラーゼやリパーゼなどの消化酵素を分れらの因子の多くは，膵島に存在する複数の細胞型に存在する GPCR を介して作用し（図２），最終的にイ
ンスリン分泌を厳密に制御することで，血糖を維持し泌して消化吸収を補助する外分泌細胞（99 ％）と，ている9）。

インスリンやグルカゴンを分泌して血糖調節を行う内Ａ

GLP-1受容体

分泌細胞（１％）から成り立っている。膵島は直径

ヒトの膵島で発現していることが知られている数十

0.1～0.3 mm の球状の細胞塊で，膵外分泌組織の中の GPCR の中で，GLP-1受容体（GLP-1R）は，最もに散在している。膵島は，インスリン産生 β 細胞，グよく知られた GPCR で既に多くの抗糖尿病薬の標的

ルカゴン産生 α 細胞，ソマトスタチン産生δ細胞なとなっている。GLP-1R は，膵島 β 細胞に高発現してど，複数の内分泌細胞から構成されている。内分泌細いる Gs 共役型受容体であり，その活性化は cAMP レ

胞以外にも，内皮細胞，常在マクロファージなどの細ベルの増加をもたらし，インクレチン効果として知ら胞が存在し，膵島は非常に複雑な代謝調節を行う小臓

れるインスリン分泌を増強する細胞プロセスを調節す器となっている。この膵島は，代謝異常，特に糖尿病

る10）。

の病因および発症において決定的な役割を担っている。

β 細胞のインスリン分泌に対する作用の他に，ある２型糖尿病は，末梢のインスリン抵抗性を代償するた種の GPCR は β 細胞の増殖を促進することもできる。

めに膵島からのインスリン過剰分泌が持続した結果，

例えば，GLP-1R アゴニストと酵素 DYRK1A の低分β 細胞の機能不全が進行し，血糖値の上昇に応じたイ子阻害剤の併用投与が，ヒト β 細胞の複製を強く促進

ンスリン分泌が出来ないことで発症する。グルコースすることが実証されている11）。また，興味深いことに，はインスリン分泌の引き金となるが，膵島細胞はパラ

Barella ら 12）は最近，β-アレスチン１を欠損したマウ

クリン因子，栄養因子，神経因子などに反応する。こスを高脂肪食で飼育すると，β 細胞量が著しく減少すNo. 4, 2022

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ることを観察し，β-アレスチン１が肥満の初期に起こが発現し，代謝機能を厳密に調整している5）。ここでる β 細胞量の代償的増加に重要な役割を果たすことをは，肝臓（主に肝細胞）に発現する代表的な GPCR示した。これらの知見は，β 細胞量の増加に焦点を当の機能と，その代謝過程における役割について説明すてた新しい糖尿病治療法への道を開く可能性がある。

る（図３）。なお，肝疾患の重要な予後規定因子であ

他方，膵臓の GPCR 研究分野では β 細胞だけでなる肝線維化において中心的役割を果たす肝星細胞のく α 細胞にも注目が集まっている。その主な理由は，

GPCR の機能については，筆者による総説を参考にし

α 細胞から分泌されるグルカゴンが β 細胞にパラクリて頂けると幸いである19）。

ン様式で作用してインスリン分泌を促進することがでＡ

グルカゴン受容体

きるという知見にある。α 細胞のグルカゴンが β 細胞

グルカゴン受容体（GCGR）は，肝細胞に豊富に発に発現する GLP-1R を活性化することでインスリン

現する重要な Gs 共役型 GPCR であり，膵 α 細胞から13）分泌を促進する 。

分泌されるグルカゴンによって活性化される。グルカ

Ｂ

ゴンの主な機能は，グリコーゲン分解および糖新生を

GPR40
膵島には，創薬標的となりうる GPCR が他にもいく

刺激し肝細胞でのグルコース産生（HGP）を増加さつか発現している。GPR40（別名：遊離脂肪酸受容体せることである。肝細胞における GCGR の活性化は

１，FFA1）は，遊離脂肪酸によって活性化される Gq

細胞内 cAMP レベルの上昇， 続いてプロテインキ

共役型受容体で，主に膵臓 β 細胞および腸管Ｌ細胞にナーゼＡ（PKA）および cAMP 応答配列結合タンパ

発現している。β 細胞において Gq シグナルが活性化

ク質（CREB）を活性化する。リン酸化された CREB

2＋

されると，PLC を介したシグナル伝達は，細胞内 Ca

は CRE に結合し，糖新生遺伝子の発現を促進する20）。

レベルの上昇とプロテインキナーゼＣ（PKC）の活性

また，最近の研究では，肝 GCGR 刺激が肝脂質含量

14）化をもたらし，最終的にインスリン分泌を促進する 。

を減らし，グリコーゲン分解を促進し，ミトコンドリ

動物モデルにおいて，GPR40作動薬の投与が血糖低下

アのターンオーバーと機能を改善することが報告され

15）や体重低下を示す知見が集積されている 。臨床試験ている21）。これは，肝臓のグルカゴンシグナル伝達をでは，GPR40アゴニスト TAK-875が HbA1c を低下さ増強する薬剤が NAFLD/NASH の治療に有用である

せることが示された16）。しかしながら，この TAK-875

ことを示唆する重要な知見である。

を使用した第３相臨床試験は肝障害により中止されたＢため，現在肝障害を惹起しない GPR40作動薬の開発

アドレナリン受容体
交感神経終末から放出されるエピネフリンおよびノが期待されている。

ルエピネフリンもまた，肝代謝を調節する。両者とも

Ｃ

肝細胞に発現する Gs 共役型 β アドレナリン受容体

GPR120
GPR120（別名 FFA4）は，代謝に重要な Gq 共役型（βAR）を活性化する。肝臓には β1アドレナリン受容受容体である。GPR120は，腸内分泌細胞や膵島で高発体（β1AR）と β2アドレナリン受容体（β2AR）の両17）

現している。Oh ら は，肥満マウスにおける GPR120

方が発現しており，AC の活性化を仲介して，HGFの活性化が，耐糖能，高インスリン血症，インスリンと肝脂質の異化をもたらす。肝細胞における βAR シ

感受性，および脂肪肝を改善することを示した。この

グナルの活性化は，中性脂肪（TG）やコレステロー

GPR120活性化による代謝改善の一部は，ソマトスタ

ルエステルを加水分解するホルモン感受性リパーゼ

チン分泌抑制によるインスリン分泌増加の影響である（HSL），および TG のマスターレギュレーターである

18）ことが実証されている 。
Ⅴ

肝臓における GPCR の機能

脂肪トリグリセリドリパーゼ（ATGL）の活性を上昇させる。更に，βAR の活性化は様々な脂質代謝遺伝
子の主要な調節因子であるサーチュイン１（Sirt1）

肝臓は，タンパク質合成，糖脂質代謝，薬物解毒の活性を調節する 22）。このように，肝 βAR の活性化など，多くの代謝機能の中心的役割を保持している。

は，HGP と脂質異化作用の調節に中心的な役割を果

そのため， 肝臓の代謝調節経路における変化は，たしている。

NAFLD/NASH に代表される肝疾患だけでなく，イＣ

カンナビノイド受容体１

ンスリン抵抗性，糖尿病，高脂血症，心血管病，癌なGi 共役型受容体を刺激すると AC の働きが阻害さど多彩な全身疾患に繋がる。肝臓にも多くの GPCRれ，細胞内の cAMP レベルが低下する。全身糖代謝

216

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代謝における GPCR シグナルの重要性

図３ 肝細胞における GPCR シグナリング
肝細胞における GPCR 機能を要約した。肝細胞では Gs/Gi/Gq 共役型受容体の活性化は肝グルコー
ス産生を増加させる。代表的な受容体として，Gs 共役型のグルカゴン受容体（GCGR）と β アドレナ
リン受容体（βAR），Gi 共役型のカンナビノイド受容体（CB）とヒドロキシカルボン酸受容体（HCA），
Gq 共役型の GPR40（FFA1）のシグナルを示す。肝細胞におけるアンギオテンシン２ type1受容体（AT1R）活性化はグリコーゲン合成を促進する。

における肝 Gi シグナルの役割を理解するために，Giとして，A1および A3アデノシン受容体が注目されて共役型 DREADD をマウス肝細胞に選択的に発現させいる。A1受容体選択的アゴニストで肝細胞を処理する実験手法が用いられた。Gs 共役型 GCGR の活性化

ると， 糖新生およびグリコーゲン分解が亢進する。

は HGP を増加させるので，肝臓の Gi の活性化は逆A1受容体はまた，脂肪生成に関与する遺伝子の主要の効果をもたらすと予想された。しかし，意外なことな調節因子であるステロール調節エレメント結合タンに，肝細胞における Gi シグナルの活性化は，c-Jun

パク質1（SREBP-1）およびペルオキシソーム増殖剤

N-terminal kinase（JNK）シグナルを活性化するこ

活性化受容体-γ（PPARγ）の発現を高めることによとによって HGP を増加させた。マウス・ヒト肝細胞

り，TG を増加させて肝細胞の脂質代謝を調節する24）。

における Gi シグナルの活性化は，耐糖能を低下させ，A1受容体と同様に，A3受容体の活性化は，糖新生お糖新生とグリコーゲン分解を促進した。更に，肝細胞よびグリコーゲン分解を促進することにより，HGPに発現する内因性 Gi 共役型受容体であるカンナビノを増加させる。興味深いことに，A3受容体作動薬でイド受容体１（CB1R）の活性化は耐糖能の低下，活ある Namodenoson と MRS7476の投与は，NAFLD/

性酸素産生を介した肝細胞からのグルコース放出が増NASH マウスモデル（STAM）において，NAFLD の

23）

加し，JNK が活性化されて HGP が増加した 。
Ｄ

アデノシン受容体
肝細胞に発現する Gi 共役型受容体の重要な受容体

No. 4, 2022

発生と活動性を抑制した。さらに，HFD 投与下の A3受容体欠損マウスは，肝脂肪および炎症マーカーの遺伝子発現の増加を示し，NAFLD/NASH の病態生
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図４ 骨格筋における GPCR シグナリング
骨格筋に発現する Gq および Gs 共役型 GPCR の機能を要約した。α1アドレナリン受容体（α1-AR），
M3ムスカリン受容体（M3-R），P2Y6受容体などの Gq 共役型受容体がアゴニストによって活性化されると，AMPK 依存性に骨格筋によるグルコースの取り込みが促進される。Gs 共役型 β アドレナリン受容体の活性化は，筋肉中の cAMP レベルを増加させ，PKA-mTORC2-GLUT4経路を介してグルコース取り込みを増加させる。また，cAMP の増加は，酸化能と筋肉量を高めることにより代謝を改善する。

理におけるこの受容体の役割を証明した。現在，別のは，主要な n-3 PUFA である DHA の脂肪肝抑制効果

A3受容体アゴニストである Cl-IB-MECA の NASH

は GPR120ではなく GPR40依存性に起こっていた 29）。

治療における有効性を調査するための臨床試験が進行

このように Gq 依存性の脂肪肝抑制効果は NAFLD/

25）

中である 。
Ｅ

NASH の重要な薬剤標的となる可能性を秘めている。

バソプレシン受容体，およびオキシトシン受容体
グルコース代謝における肝 Gq シグナルの役割を探Ⅵ

骨格筋における GPCR の機能るため，Li ら26）は Gq 共役型 DREADD をマウス肝細骨格筋（SKM）は最大のインスリン感受性組織で胞に選択的に発現させた。このマウスでは Gq 共役型ある。SKM は安静時のエネルギー消費の～30 ％，運受容体の活性化により HGP が増加し血糖値が上昇し動時の強化されたエネルギー消費の100 ％近くを占めた。そして，このマウスの肝細胞では糖新生関連遺伝ている。また，SKM は，食事後のインスリン刺激に子，そして脂肪酸合成酵素の遺伝子発現が亢進していよるグルコースの取り込みと排出の約80 ％に関与した。また，肝細胞の内因性 Gq 共役型受容体として知ている。GLUT4トランスポーターを介して筋細胞内られる，バソプレシン受容体およびオキシトシン受容に輸送されたグルコースは，直ちにリン酸化されグリ体の活性化は，糖新生とグリコーゲン分解が促進されコーゲンとして貯蔵されるか，酸化のために解糖経路

27）ることが報告されている 。

に入るかのいずれかである。しかし，肥満や糖尿病の

GPR120（FFA4），および GPR40（FFA1）

ようなインスリン抵抗性下では，インスリン刺激によGq 共役型受容体である GPR120（FFA4）は肝臓にる SKM へのグルコース取り込みが大きく損なわれる30）。

おいても高発現している。オメガ３系多価不飽和脂肪酸

このように SKM は全身のエネルギー代謝の維持にお（n-3 PUFA）が GPR120を活性化することが示唆さいて非常に重要な組織である。本項では SKM におけＦ28）

れている。Kang ら は in vitro モデルを用いて，n-3

る主要な GPCR とその細胞内シグナルについて説明

PUFA による GPR120活性化，それに続く SREBP-

する（図４）。

1c の抑制が脂肪肝抑制に関与すると報告した。しかＡ M3ムスカリン受容体，およびオキシトシン受容体

し，最近の研究では，n-3 PUFAs の生物学的効果は，

SKM の Gq 共役型 GPCR の活性化が，SKM へのグ

GPR120だけでなく，GPR40（FFA1）に対するにもルコース取り込みを促進することが示されている。例

依存することが示唆されている。実際，GPR120欠損

えば，L6 SKM 細胞における M3ムスカリン受容体のマウスの肝細胞，GPR40選択的拮抗剤を用いた検討で活性化は，インスリンシグナルとは無関係に，AMPK

218

信州医誌

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代謝における GPCR シグナルの重要性

依存性にグルコース取り込みを促進する31）。最近の in

い理解が不可欠である。脂肪細胞には白色脂肪細胞，

vivo 研究では，SKM 選択的 Gq 共役型 DREADD マ

褐色脂肪細胞，ベージュ脂肪細胞があり，全身のエネウスを使用した Gq シグナルの選択的活性化は，肥満

ルギー代謝において中心的な役割を担っている。白色

かつ耐糖能障害マウスの SKM へのグルコース取り込

脂肪細胞は TG の形で過剰なエネルギーを貯蔵する。

みを促進し， グルコース代謝が改善された。 一方，

褐色脂肪細胞は，多数のミトコンドリアを含み熱産生

SKM の Gαq/11を欠損したマウスは，グルコース代謝

遺伝子 PPARγ coactivator 1α（PCG1α）・Uncoupling

32）

が大きく悪化した 。また，内因性 Gq 共役型オキシ

protein 1（UCP1）を発現し，貯蔵された TG およびトシン受容体の活性化が，ヒト SKM 細胞におけるグ

他の栄養素を熱として放散する。ベージュ脂肪細胞は，

33）

ルコース取り込みを促進することも実証されている 。

交感神経系の活性化をもたらす刺激（例：寒冷）によ

アドレナリン受容体，およびアデノシン受容体

り白色脂肪組織内に出現する。ベージュ脂肪細胞は，βAR などの Gs 共役型受容体もまた，SKM 代謝を調

褐色脂肪細胞と同様に熱産生機能を有している。褐色

節する。SKM における β2AR-cAMP-PKA-mTORC2

脂肪細胞およびベージュ脂肪細胞を活性化できる薬剤，

経路の活性化は，インスリン非依存的に GLUT4の細あるいは脂肪組織に脂肪を保持できる薬剤は，糖尿病

胞膜へのトランスロケーションおよびグルコース取りを含む代謝性疾患の治療に有用であるというのが現在

Ｂ

34）

込みを促進した 。また，Gs 共役型 A2B アデノシンの見解である。脂肪細胞に発現する GPCR は脂肪分受容体の活性化は，ヒト筋細胞におけるグルコース取

解，熱産生，グルコース処理，アディポカインやサイり込みを刺激し，インスリンを介したグルコース取り

トカイン分泌など多彩な機能を制御し（図５）
，代謝

35）

込みに相乗効果をもたらす 。
Ｃ

筋線維の再プログラミングと Gα13改善薬の重要な標的となる38）。
Ａ

アドレナリン受容体

哺乳類の SKM は収縮の遅い筋線維（遅筋 / 赤筋）

βAR は， 脂肪細胞のグルコースおよび脂質代謝と収縮の速い筋線維（速筋 / 白筋）が混在して異なるを制御することが知られている GPCR であり，広く収縮特性，代謝特性を示す。遅筋はミトコンドリアを研究されている。 マウス脂肪細胞には３つの βAR

高密度に含むため，燃料として脂肪酸を優先的に利用（β1AR，β2AR，β3AR）が発現している。生理的な条する。一方，速筋はミトコンドリアの数が少なく，グ

件下では，βAR は交感神経終末から放出されるノル

ルコースを多く利用している。肥満および糖尿病状態

エピネフリンによって刺激され，Gs シグナルを活性では，遅筋から速筋へのシフトによる SKM の酸化能化して細胞内の cAMP レベルを上昇させる。続いての低下を認める。インスリン抵抗性は，速筋の増加とHSL，ATGL，ペリリピンが活性化され，脂肪分解が36）

相関する 。したがって，筋線維のスイッチングを再促進される。βAR の活性化は，PGC1α・UCP1遺伝子プログラムすることができる GPCR を同定することの発現を活性化し熱発生の増加にも繋がる。さらに，は，SKM の機能不全に関連する代謝性疾患を治療す

β3AR の慢性的な活性化は，PPAR を含むミトコンドるため重要である。

リア生合成遺伝子の発現を増強することによって，ミ糖尿病患者では，SKM で G13が過剰発現している。

トコンドリア数を増加させる。ヒトでは，脂肪組織に

SKM の選択的 Gα13欠失は筋線維の遅筋への再プログ

おける β3AR の発現レベルは，β1AR および β2AR とラミングを促進し全身のエネルギー代謝を改善した。

比較して比較的低い。それにもかかわらず，健康なヒ

この変化は運動能力とミトコンドリア呼吸を強化する

トにおいて，β3AR 選択的作動薬であるミラベグロン

転写因子（NFATc1）の核内での増加によるものでによる β3AR の急性活性化は，褐色脂肪組織の活性を37）あった 。このような，筋線維の再プログラミングに高めることによって安静時の代謝率を高めている 39）。

よるエネルギー代謝の改善は，新しい代謝改善薬への最近の研究において，健康女性のミラベグロンの長期有望な標的である。

投与は，体重の変化なしに耐糖能，インスリン感受性

Ⅶ

脂肪組織における GPCR の機能

およびインスリン分泌を改善した。さらに，血漿中のアディポネクチン濃度，HDL および ApoA1濃度が増肥満の本態は「脂肪細胞の過形成と肥大による，脂加した40）。同様に，肥満者を含む別の研究において，

肪組織の無秩序な膨張」である。肥満の病態メカニズ

ミラベグロン長期投与はグルコース代謝を改善した41）。

ムの解明には脂肪組織の90 ％を占める脂肪細胞の深しかしながら，高濃度または高用量において，ミラベ

No. 4, 2022

219

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図５ 白色脂肪細胞における GPCR シグナリング
アゴニストによる Gs 共役型受容体の活性化は，アデニル酸シクラーゼ（AC）を活性化し cAMP を上昇させ，ホルモン感受性リパーゼ（HSL）を活性化し，Pgc1，UCP1，PPAR など種々のミトコンドリア遺伝子の発現を増加させる。他方，多くの Gi 共役型受容体の活性化は，AC 活性を阻害し cAMP を低下させ下流のシ
グナル伝達を阻害する。Gq 共役型受容体の活性化はミトコンドリア遺伝子の発現の増加，グルコース取り込
みの増加，あるいは JNK 活性の増加を引き起こす。

グロンは，他の AR サブタイプ（β1AR，β2AR）を活加させ，プログルカゴン遺伝子の欠損は β3AR によっ性化するため，心拍数および血圧の上昇などの心血管て媒介される熱産生所見を消失させる42）。このように，系の副作用に繋がる可能性がある。このため，より選

グルカゴンは，直接的および間接的な効果を通じて脂択性を高めた β3AR アゴニストの開発が期待される。

肪組織に効果を及ぼすことが予測されている。

38）

最近，Pydi ら はマウス脂肪細胞において，アゴ

アデノシン受容体

Ｃ

ニストによって刺激された β3AR が，β-アレスチン２

脂肪細胞における Gi 共役型 A1アデノシン受容体依存的に内在化されることを明らかにした。また，脂の活性化は，cAMP を抑制し，PKA 活性を低下させ，

肪細胞特異的 β-アレスチン２欠損マウスでは，β3AR

脂肪分解を抑制する43）。一方，Gs 共役型 A2A およびによる代謝作用が増加した。このように，Gs シグナ

A2B アデノシン受容体刺激は， 脂肪細胞においてルを刺激するが，β-アレスチン２を誘導しない特異的

cAMP を介した脂肪分解の増加をもたらす。マウス

β3AR アゴニストが開発されれば，非特異的な β3AR

における A2A または A2B 受容体の活性化は，白色

アゴニストと比較してより高い効果を示すと思われる。

脂肪組織におけるエネルギー消費とベージュ化を増加

Ｂ

グルカゴン受容体させる。更に，高脂肪食投与マウスにおける A2A ま

脂肪細胞では，Gs 共役型 GCGR 活性化により，細たは A2B 受容体の活性化は，体重の減少と耐糖能が胞内 cAMP が増加し，HSL 依存性に脂肪分解が刺激改善した44）。このように，アデノシン受容体の制御はされ酸素消費が増加する。マウスでは，グルカゴンは脂肪分解やエネルギー代謝をコントロールする上で非血漿グリセロールおよび遊離脂肪酸，体温，脂肪消費，常に重要である。

および熱産生関連遺伝子の発現を増加させる。更に，Ｄ

グルカゴンの中枢投与は褐色脂肪組織での熱産生を増220

カンナビノイド受容体

中枢および末梢のエンドカンナビノイド系も，脂肪信州医誌

Vol. 70

代謝における GPCR シグナルの重要性

細胞のエネルギー代謝に重要な役割を担っている。マ

能性がある。しかしながら，これらの GPCR を調整

ウスおよびヒトの白色脂肪組織における CB1R の活する薬剤を開発する上では留意すべき注意点がある。

性化は，PGC1発現とミトコンドリア機能を低下させ，第一に，特定の細胞の GPCR を選択的に標的とする

脂質生成／脂質貯蔵を増加させる。 脂肪組織からことは，実際には非常に困難である。この解決方法と

CB1R を欠損させると，マウスは食事誘発性肥満・イ

して，細胞特異的イメージングを応用した GPCR 治

ンスリン感受性が改善し，エネルギー消費が促進され療薬の開発が挙げられる。例えば，膵臓 β 細胞ではイ45）る 。これらの結果からは，末梢的に作用する CB1拮

メージングに有用な化合物の発見が進んでいるが 47），

抗薬が代謝異常の治療に有益な可能性が示唆されていこの化合物は，病期や治療効果を評価する上で重要なる。

だけでなく，治療用リガンドを結合させることで，細ロイコトリエン２受容体

Ｅ

胞に選択的な薬物作用が発揮できる可能性がある。第最近，筆者らは遺伝学的／生化学的／薬理学的アプ

二に，GPCR の活性化はＧタンパク質だけでなく β-

ローチを併用して，in vitro および in vivo（マウス）

アレスチン依存性のシグナル伝達を引き起こすことをで脂肪細胞の Gq シグナルを選択的に活性化すること理解する必要がある。Ｇタンパク質依存性シグナルとにより，脂肪分解の増加が抑制されることを明らかに

β-アレスチン依存性シグナルのどちらかに効果が偏在した。この経路を Gq 共役型 DREADD あるいは内因した GPCR アゴニストを開発することで，副作用を性脂肪細胞 Gq 共役型受容体であるロイコトリエン２抑制した，より有効な薬剤の開発につながる可能性が受容体に作用するアゴニストによって活性化すると，ある。これらの課題を乗り越え，特定細胞の GPCR

肥満マウスあるいは脂肪細胞インスリン受容体欠損マを標的とし，より効果が高くかつ副作用が少ない代謝

46）

ウスのグルコースおよび脂質代謝が大きく改善した 。

改善薬の開発が期待される。

この結果は脂肪細胞の Gq シグナルがインスリンに類謝似した機能を保持していることを示しており，全身の辞

血糖および脂質恒常性維持に重要な調節因子であるこ

本研究は，信州大学医学部附属病院教職員留学支援とを示唆している。脂肪細胞における Gq シグナルの制度を使用して行いました。関係者に厚く御礼を申し活性化には新しい糖尿病薬開発の可能性があると考え上げます。また，留学の機会を与えてくださった信州る。

大学医学部第二内科学教室 梅村武司教授，国際医学研究推進学教室 田中直樹教授，多くの同門の先生方にⅧ 最 後 に深謝申し上げます。最後に，GPCR 研究を基礎から，そ上記に示したように膵臓，肝臓，筋肉，脂肪組織にして深く指導して下さった NIH/NIDDK の Dr. Wess，そ発現する多数の GPCR は，全身のエネルギー代謝をして本綜説の原案を共同で作成した Dr. Pydi，Dr. Barella，

制御しており，新規の代謝改善薬の開発標的となる可Dr. Jain に感謝します。

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（Ｒ 4. 5. 12 受稿）

No. 4, 2022223