信州医誌，59⑷：213〜222，2011

綜

説

多発筋炎・皮膚筋炎〜難治性病態とその治療戦略〜
下

島

恭

弘

信州大学医学部脳神経内科，リウマチ・膠原病内科

Polymyositis and Dermatomyositis
Therapeutic Strategy for Refractory Cases
Yasuhiro SHIMOJIMA
Department of Medicine (Neurology and Rheumatology), Shinshu University School of Medicine
Key words:polymyositis, dermatomyositis, interstitial pneumonia, cyclosporin A, tacrolimus
多発筋炎，皮膚筋炎，間質性肺炎，ミクロスポリンＡ，タクロリムス

はじめにPM /DM の臨床的特徴と診断

多発筋炎（polymyositis;PM ）は骨格筋を病変の主筋症状は，四肢近位筋の筋痛と徐々に進行する筋力

座とする自己免疫疾患である。皮膚筋炎（dermato-

低下を特徴とし，上肢の挙上や荷物の持ち運び，臥床

myositis; DM ）は筋症状に加えて特徴的な皮膚症状状態からの起き上がりや椅子からの起立，階段昇降がを伴う 。10歳前後の若年型と，40〜60歳をピークと困難になる。頸部筋や咽頭筋が障害されると，首下がする成人型の二峰性の年齢分布をとり，年間発病率はり，構音障害，嚥下困難が出現する。進行すると自力

約５〜10/100万人とされる。若年型では DM が多い。

での移動が困難になり骨格筋は萎縮する。呼吸筋が障

筋・皮膚症状以外に悪性腫瘍や間質性肺炎（interstitial

害されると呼吸困難を呈する。心筋炎の存在は無症候

pneumonia ;IP）を合併する全身性疾患であり，これ性に経過することが多いが，時に心不全や不整脈の原

ら臓器病変の存在が生命予後に大きく影響する。悪因となる 。診察に際しては徒手筋力テストで頸部筋性腫瘍の合併は小児患者では稀であるが，成人ではを含め四肢の筋力を評価するとともに，咽頭筋・呼吸10〜30％程度に見られ，PM に比して DM に多く，筋障害の有無を確認する。筋痛があると四肢の可動域

45歳以上でその頻度が高くなる 。悪性腫瘍の合併は制限を呈するが，関節炎を高率に合併するため，筋把PM /DM の診断から５年までに出現することが多く，

握痛の範囲とともに関節腫脹の有無を必ず調べる必要

筋・皮膚症状は腫瘍が治療により寛解に至った場合でがある。また，関節炎は IP 合併などで難治な経過をも遷延することがある。IP は本邦では PM /DM 患者

とる患者で有意に多く見られる所見でもある。

の約50％に合併し ，急速進行性の経過をとる型は副DM の皮膚症状としては，上眼瞼の浮腫性紅色変

腎皮質ステロイド療法のみでは予後不良であることが化を特徴とするヘリオトロープ疹（図１a）と，手知られている 。本稿では PM /DM と合併する IP の指・肘・膝などの関節伸側に落屑を伴う紅斑を呈する

臨床的特徴について解説するとともに，難治患者の治。このほ
Gottron 徴候がよく知られている（図１b）

療戦略について概説する。

か，前胸部露光部に出現するＶ字型紅斑（Ｖ徴候）（図１c）や肩甲上背部の紅斑（ショール徴候）（図１

恭弘

松本市旭３‑１‑１

信州大学医学部。
mechanicʼ
s hand もよく見られる所見である（図１b）脳神経内科，リウマチ・膠原病内科

また，手指先端や爪周囲に疼痛を伴う発赤，小梗塞，No. 4, 2011

〒390‑8621d），指側部の色素沈着を伴う肥厚落 屑 変 化 で あ る

別刷請求先：下島

213

下 島 恭 弘

図１ 皮膚筋炎の皮膚所見
ヘリオトロープ疹と鼻唇溝にも広がる頰部紅斑（ａ）。指側部の色素沈着を伴う落屑変化（mechanicʼ
）と徴候，爪床部に点状出血斑が見られる（ｂ）。前胸部のＶ徴候
s handGottron（ｃ）と，後頸部から肩甲周囲に広がる紅斑のショール徴候を呈する（ｄ）。

点状出血を呈することがあり，Raynaud 症状に加え

神経筋単位に属する筋線維数の減少を反映して，筋電て時には皮膚潰瘍や脂肪織炎を認める 。こうした局

図では短持続時間かつ低振幅の筋原性変化が見られる。

所微小循環障害を示唆する所見は，合併する IP の重筋生検では，筋周膜の血管周囲や筋束内へのリンパ球症化を予測する因子となりえる可能性が指摘されていを主体とした細胞浸潤，筋線維の大小不同，変性壊死る 。筋症状に乏しく DM に特徴的な皮膚所見を呈すを認める（図２a，b）。筋 MRI の脂肪抑制画像やガる場合 は clinically amyopathic dermatomyositis

ドリニウム造影画像はこれらの病変部位を高信号変化（CADM ）と呼ばれ，DM の10〜20％を占める 。

として描出できるため，筋生検部位の決定に有用であ血 液 検 査 で は 骨 格 筋 障 害 を 反 映 し て，creatine

る（図２c）。

，aldolase，aspartate aminotransferkinase（CK）

PM /DM の発現にはリンパ球の関与が重要である

ase（AST），alanine aminotransferase（ALT），

が，発症・進展に関わる機序はそれぞれの病態で異lactate dehydrogenase（LDH）などの筋原性酵素がなっている上昇する。CRP 高値・赤沈亢進などの炎症反応や，が高頻度に発現しており，CD8陽性Ｔ細胞（細胞障害ガンマグロブリンの上昇はすべての患者に認められる性Ｔ細胞）の浸潤を介して perforin や granzyme な

所見ではない。本疾患に特異性の高い自己抗体としてどの細胞傷害性蛋白により筋線維が傷害される。一方，は抗アミノアシル tRNA 合成酵素抗体（抗 ARS 抗

DM では血管周囲に浸潤した CD4陽性Ｔ細胞（ヘル体）が知られている。その中でも代表的なのは抗 Jo‑

パーＴ細胞）とＢ細胞が重要な役割を果たしており，1抗体で，多発筋炎における陽性率は約20％である。

筋線維の栄養血管壁への免疫グロブリンや補体複合体

その他，重症筋炎における抗シグナル認識粒子抗体（membrane attack complex ; M AC）の沈着や産生（SRP 抗体），DM における抗 M i‑2抗体 ，CADM にされる種々のサイトカイン・ケモカインの影響による特異的な抗 CADM ‑140抗体 などが知られているが，虚血性変化によって筋障害が惹起される。したがって，

陽性率は高くない。

DM では血管周囲に位置する筋束辺縁の筋線維がより

PM /DM が疑わしいということになれば，さらに筋電図検査と筋生検を行う。炎症性破壊による１つの214。PM では筋細胞表面にM HC class

強く変性して小径化する（perifascicular atrophy）（図２b）。
信州医誌 Vol. 59

多発筋炎・皮膚筋炎

図２ 骨格筋の組織所見と筋 M RI 像
筋周膜の血管周囲や筋束内へのリンパ球を主体とした細胞浸潤（ａ：HE 染色×40），筋束
周辺の筋線維萎縮（perifascicular atrophy）（赤矢 印）を 認 め る（ｂ：HE 染 色×20）。筋。
M RI では炎症部位に一致して造強効果が認められる（ｃ）

従来から本疾患の診断では，Bohan と Peter らがても，その後の経過中に急速に増悪する可能性があ

提唱した基準に基づき，炎症性筋炎の存在を証明したる 。また，急速進行性IPの治療において，副腎皮質上で DM に特徴的な皮膚症状の有無によって PM とステロイド抵抗性と判断された時点から免疫抑制薬の投DM とに分類してきた 。しかし上述したように PM

与を行っても生命予後の改善は得られない （図３a）。

と DM とでは病態が異なることから，免疫組織学的筋炎の活動性と IP の予後は相関していることが明ら

所見が診断において重要視されるようになってきていかにされており ，IP 合併 PM /DM の診断がつけばる 。PM /DM における免疫学的な相違は末梢血リ

直ちに免疫抑制薬の併用を開始すべきである。

ンパ球の表現型にも認められ ，治療効果判定の指標にもなりえる 。
PM /DM に合併する IP の特徴

IP の発現におけるリンパ球の役割は重要である。
特に CD8陽性Ｔ細胞は，気管支肺胞壁組織やその洗浄液中に有意に多く検出され，これらの所見は副腎皮質ステロイドに抵抗性を示す症例で顕著である

IP の合併は生命予後に直結する。急速に進行することが報告されている 。肺の病理組織像としては

IP では，呼吸器症状発現から１〜２カ月の間に致死NSIP（non‑speciﬁc interstitial pneumonia）が最も的転帰に至る可能性があることを常に念頭に置いて治多く，COP（cryptogenic organized pneumonia），

療にあたる必要がある。CADM では約15％に IP の，UIP（usual interDAD（diﬀuse alveolar damage）

合併を認め ，この病態は治療に難渋して，特に日本

stitial pneumonia）がそれに次ぐ人では予後が不良であることが報告されている 。発DAD が圧倒的に多く，当初は NSIP と 考 え ら れ て症早期から存在する低酸素血症や急速に広がる肺野陰

いても急速に悪化して DAD に至ることも少なくな

影の存在は，予後不良因子として重要である。PM /いDM の診断時に，呼吸器症状がなく軽微な IP であっ
No. 4, 2011

。死亡例では。

抗 Jo‑1抗体陽性を呈する PM /DM 患者では50％以215

下 島 恭 弘a

図３ 急速進行性 IP を合併した DM 死亡症例
初期から低酸素血症を認め，治療開始から死亡までの期間は77日であった。51病日から。初診時の胸部 CT（ｂ）に比して再増悪
CyA を開始したが効果は得られなかった（ａ）
時の CT（ｃ）は明らかな IP の増悪を認める。肺の剖検組織像は DAD の所見であった（ｄ：Alcian blue 染色×20）。

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多発筋炎・皮膚筋炎

上で IP を合併するが ，難治性 IP との関連はない。

薬として使用されるが，PM /DM などの膠原病では当科の検討では副腎皮質ステロイド抵抗性を示す IP

１〜２mg/kg/日の経口投与，もしくは500〜1,000mg

合併患者で CRP が有意に上昇していた。さらに最近，の静脈内投与（２〜４週間ごとの投与）が行われる 。

急速進行性 IP 合併患者において血清フェリチンが有最近，膠原病に対する保険適 用 が 認 可 さ れ 正 式 に

意に高値を示すことが報告されている 。DM でまれ使用できるようになった。急速進行性 IPを合併したに血球貪食症候群を合併することがあり ，急速進PM /DM に対しては副腎皮質ステロイド，CyA 経口

行性 IPをはじめとした難治性病態の発現にマクロ投与および CPA 静脈内投与の３者併用療法が行われファージの活性化とそれに伴う高サイトカイン血症がることがある 。しかし CPA は卵巣および精巣の機関係している可能性が示唆される。

能不全を起こし ，長期投与では悪性腫瘍発症の危険

PM /DM の治療
PM /DM では治療の開始時期とその有効性が身体因子にもなる。したがって若年発症の PM /DM 患者
における CPA 使用の妥当性については十分な検討が必要である。

的機能障害の予後に関係する。有効性の高い治療を発

副腎皮質ステロイド抵 抗 性 の PM /DM に 対 す る病早期から行うことで筋力低下や皮膚症状は速やかに

その 他 の 治 療 薬 と し て は，azathioprine（AZA）改善する。急速進行性 IPを合併した PM /DM 患者でと methotrexate（MTX）が以前から用いられ て きは治療が生命予後にも大きく影響する。病態に即したた治療法の選択と迅速な治療開始が求められる。

MTX は肺症状を増悪させる可能性があるため IP 合

副腎皮質ステロイド療法
副腎皮質ステロイドはPM /DM の第一選択薬である。

。しかしAZAの長期効果には限界があり ，また併患者への使用は難しい。免疫グロブリン大量静注療法（high dose intravenous immunoglobulin ;IVIg）

一般的にはプレド ニ ゾ ロ ン（prednisolone; PSL）

は難治性の筋・皮膚症状に効果が証明されており換算で0.6〜１mg/kg/日で開始し ，筋痛や筋力の回咽頭筋障害にも有効性が報告されている 。本邦でも復，血清 CK 値の正常化および皮膚症状の改善を指標

PSL 抵抗性の PM /DM に対して2010年に保険適用がに，２〜４週間ごとに10％程度の減量を考慮する。

認可された。PM /DM に合併した IP における有効性

しかし PSL 療法単独では筋症状に改善が得られないについては議論のあるところである

ことも多く ，特に皮膚潰瘍性を呈する DM 患者で法については副腎皮質ステロイド抵抗性 PM /DM にはその傾向が顕著である 。また，長期にわたる PSL

対して有用でないことが明確に示されている 。近年

投与は糖尿病や骨粗鬆症などの副作用を誘発する。初は mycophenolate mofetil や rituximab も 治 療 選 択期の大量 PSL 投与で筋症状の改善がえられても，同肢の１つとして挙げられているが ，本邦ではまだ一薬の減量により再燃する症例も経験され，そうした場

般的ではない。

合には免疫抑制薬の追加が必要になる 。Nawataら，。血漿交換療CyA と TAC の有用性

は，副腎皮質ステロイド単独で治療された IP 合併

当科では，① 筋・皮膚症状の迅速な改善，② PSL

PM /DM 患者の生命予後を検討し，治療開始後１年による副作用の回避，③ IP の早期治療を目的として，の生存率が DM で50％，PM で90％であり，死亡しPM /DM の診断直後から免 疫 抑 制 薬，特 に CyA あ

た症例はすべてが発症後12週以内であったことを報告

るいは TACを積極的に併用している。CyAは真菌した。IP に対する大量メチルプレドニゾロンパルス（Tolypocladium Inﬂatum Gams）の代謝産物から抽療法は，肺組織移行性が経口投与の PSL に比べて優出された11個のアミノ酸からなり，TAC は放線菌れている点から一時的な呼吸症状の改善に有効ではあ（Streptomyces tsukubaensis）から産生されマクロラ

るが ，長期的効果と生命予後の改善という観点からイド骨格を有する。両薬剤ともに，それぞれ cyclo-

は多くは期待できない

philin あるいは FK506結合蛋白と結合して calcineur-。

副腎皮質ステロイド抵抗患者に対する治療
副腎皮質ステロイドに抵抗性の場合，次の治療薬とし て cyclophosphamide（ CPA）， cyclosporin A

in の働きを阻害することにより選択的にＴ細胞を抑制して治療効果を発揮する 。
両薬剤は副腎皮質ステロイド抵抗性の PM /DM に（CyA）あ る い は tacrolimus（TAC）が 選 択 さ れ る

対して有用性が明らかにされておりことが多い。CPA は悪性リンパ腫などに対する抗癌併例では可能なかぎり早期からどちらかを導入するこ

No. 4, 2011

，特に IP 合217

下 島 恭 弘
表１

PM /DM に合併する急速進行性 IP における CyA 持続静脈内点滴療法の当科導入基準（当院倫理審査承認済み）①②

胸部Ｘ線もしくは胸部 CT 検査で IP を認める
呼吸器症状（呼吸困難，乾性咳嗽の両方もしくは一方）③動脈血ガス分析もしくはPaO 70mmHg 未満
肺活量（％ VC） 70％ 未満（※1）①②③を認めた場合，メチルプレドニゾロンパルス療法（１g/日×３日間）と同時に CyA 持続静脈内点滴療法を開始。

（※2）①②のみは副腎皮質ステロイドと同時に CyA 経口投与を開始。

（追加事項）（※1） 呼吸状態の安定化を確認し，治療開始14日以内に CyA 経口投与に変更する。

とが望ましい。CyA の経口投与は２〜３mg/kg/の承認を得た上で2009年４月から CyA 持続静注療法

日の開始量を目安に12時間おきの投与とし，血中トラを開始した（表１）。2010年12月現 在，６ 例 の IP 合

フ濃度を100〜150ng/ml の範囲で調整する 。TAC

併 PM /DM 患者に表１に基づいて CyA 療法の導入を

は関節リウマチで有効性が確かめられている３mg/日

行った。そのうち２例が持続静注療法の適応であった（１日１回）の経口投与が PM /DM でも用いられていが，死亡例はなく全患者が寛解に至っている。

る。皮膚潰瘍を呈する患者では TAC 外用薬の局

副腎皮質ステロイドに CyA あるいは TAC を併用

所塗布も有効である 。IP に対する TAC の有効性

する我々の PM /DM における治療戦略を示す（図４）。

も報告されているが急速進行性あるいは亜急性 IP を合併する PM /DM，その適正投与量については検討を要する。
しかしながら，PM /DM に合併した急速進行性 IP
では，早期から副腎皮質ステロイドに加えて CyA あ
るいは TAC の経口投与を併用しても生命予後は必ずしも改善しない。先に述べた副腎皮質ステロイド・経では CyA を，IP 非合併あるいは慢性 IP 合併例では
TAC を 導 入 す る。特 に 急 速 進 行 性 IP 合 併 例 で はCyA を持続静注で投与する。
おわりに

口 CyA ・ CPA の３者併用療法でも半数程度が予後

PM /DM は筋・皮膚症状を主体とする自己免疫性不良である 。その原因の１つに経口投与された CyA疾患であるが，IP の合併は時に数カ月の経過で生命の吸収に個人差があり，血中濃度が十分に上昇してい予後に関わる重要な病態であり，有効性の高い治療戦ないことが挙げられる。治療効果が期待できる血中濃略の確立が求められる。我々は移植医療における経験度を保つことができないうちに IP が進行し呼吸障害を基に，本病態に対して免疫抑制剤を積極的に導入が悪化する。肺病変が不可逆的になってしまってからしている。この新しい試みが長期的に，難治性 PM /CyA 血中濃度を上げても生命予後の改善は期待でき

DM の病態改善につながることを期待して稿を終わる。

ない（図３）。
したがって PM /DM における急速進行性 IP にお
いては，早期から免疫抑制薬を導入するだけでは不十分で，迅速に血中濃度を有効域まで上昇させて維持す
ることが重要である。我々は臓器移植治療や潰瘍性大腸炎などで用いられている CyA の持続静注療法に着目した。本治療法では短時間で CyA 血中濃度を有効域まで上昇させることができる。PM /DM に合本研究は，厚生労働省科学研究費補助金難治性疾患
克服研究事業免疫性神経疾患に関する調査研究班の援助を受けて行われている。
謝

辞

本研究をご提案下さった当科池田修一教授と，本稿の執筆にあたり懇切丁寧にご校閲下さった難病診療センター松田正之教授に深謝致します。

併した IP で，低酸素血症，肺活量低下，咳などの呼吸器症状を認める患者を対象に，我々は医倫理委員会
218

信州医誌 Vol. 59

多発筋炎・皮膚筋炎

図４ 当科における PM /DM の初期治療戦略※１：血中トラフ濃度を100〜150ng/ml とする。
※２：表１参照。
※３：後療法は亜急性 IP の合併例に準じる。
m‑PSL：メチルプレドニゾロン

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（Ｈ 23. 3.30 受稿）

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信州医誌 Vol. 59