第146回日本医学会シンポジウム
がんの非侵襲的診断法の最前線

期日

平成26年 12 月 18 日（木）会場

日 本 医 師 会 館

日本医学会

第 146 回日本医学会シンポジウム
がんの非侵襲的診断法の最前線
日時：平成 26 年 12 月 18 日（木）13：00～17：00

場

所：日本医師会館〒113―8621
TEL大講堂東京都文京区本駒込 2―28―16

03―3946―2121（代）

13：00

開会の挨拶

髙久史

麿（日本医学会長）

13：05

序論

坂

元

亨宇（慶應義塾大学医学部 病理学）

（座長） 坂元亨宇（慶應義塾大学医学部 病理学）

Ⅰ．新規腫瘍マーカー
13：15

1．糖鎖解析による疾患バイオマーカー探索の最前線

成松久（（独）産業技術総合研究所 糖鎖創薬技術研究センター）

13：40

2．メタボローム解析による腫瘍マーカー探索

曽我朋義（座長） 西尾和人（近畿大学医学部 ゲノム生物学）（慶應義塾大学先端生命科学研究所）

Ⅱ．リキッド・バイオプシー
14：05

3．リキッド・バイオプシーによるがんの最適化診断

山本信之（和歌山県立医科大学

14：30

内科学第三講座）

4．体液中の細胞外分泌顆粒による新規がんバイオマーカーの開発

落谷孝

広（座長） 藤井博

史和毅（（独）国立がん研究センター研究所分子細胞治療研究分野）

Ⅲ．In vivo イメージング
14：55（（独）国立がん研究センター東病院

5．上部消化管がん内視鏡診断の最前線

炭山（東京慈恵会医科大学内視鏡科）

機能診断開発分野）

15：206．PET による腫瘍分子イメージング

西山佳宏（司会） 坂
西
藤

元
尾井亨
和博

宇（慶應義塾大学医学部 病理学）
人（近畿大学医学部 ゲノム生物学）
史

門田守人（日本医学会副会長）（香川大学医学部

15：45

休憩

16：00

総合討論放射線医学）（（独）国立がん研究センター東病院

16：55

閉会の挨拶

17：00

終了

機能診断開発分野）

第 146 回日本医学会シンポジウム組織委員

坂元亨宇

西尾和人藤井博史Ⅰ．新規腫瘍マーカー
1．糖鎖解析による疾患バイオマーカー探索の最前線
成松（独）産業技術総合研究所（現

久糖鎖医工学研究センター糖鎖創薬技術研究センター）

我々，産総研糖鎖センターでは過去 13 年

イッチ系を開発する8）．

にわたり糖鎖研究に必須な基盤技術を開発

このようにして選別，実証された分子のしてきた．それらは，糖鎖遺伝子の網羅的例として，卵巣癌（明細胞癌）マーカーとな発見とライブラリー化，それをリコンビしての WFA-CP 9），胆管癌マーカーとしてナント酵素として発現し，糖鎖ライブラの WFA-MY 10），肝線維化マーカーとしてのリー，糖ペプチドライブラリーの構築，そWFA-M 2 BP の臨床上の有用性について詳れを利用しての糖鎖構造解析技術の研究開述する11）．特に，後者の WFA-M 2 BP は，発と進めてきた．

簡便にだれでも自動測定できるように開発

現在は，独自に開発した糖鎖科学技術をされ，薬事承認も認可され，すでに市販さ用いて，疾患糖鎖バイオマーカーを開発しれるまでに至っている．糖鎖科学の基盤技ている．主に使われた技術は，①レクチン術開発からそれを応用することにより実用

マイクロアレイ ，② IGOT-LC/MS ，③化にまで至った好例である．

1）

2）

Bioinformatics ， ④ SMME 法 ， ⑤ qPCR3）4）法5）に よ る 全 糖 転 移 酵 素 発 現 測 定， ⑥
MALDI-Tof-MS による Tandem MS（MSn）
法6）7）などである．まずレクチンマイクロア
レイにて，病理組織標本上の非疾患部と疾患部を区別できるレクチンを選別する．そのレクチンに結合する糖タンパク質を，培養細胞上清，患者病理組織，患者血清から同定する．正常人からも同様に同定をし，患者特有に存在する糖タンパク質を選別す
る．数百にものぼる候補分子を，バイオイ
ンフォーマテイクス技術により，優先順位をつける．優先順位の高い糖タンパク質から順に，コンベンショナルな手法にてバイオマーカーとしての可能性を確かめる．最
終的に，レクチン―抗体によるサンドウ

参考文献
1）Kuno A, et al. Nat Methods. 2005；2（11）：851 - 856 .
2）Kaji H, et al. Nat Biotechnol. 2003；21（6）：667 - 672 .
3）Kikuchi N, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2003；310（2）：574 - 579 .
4）Matsuno YK, et al. Electrophoresis. 2011；32（14）：1829 - 1836 .
5）Ito H, et al. J Proteome Res. 2009；8（3）：1358 - 1367 .
6）Kameyama A, et al. Analytical Chemistry.
2005；77（15）：4719 - 4725 .
7）Ito H, et al. Nat Methods. 2007；4（7）：577 - 582 .
8）Narimatsu H, et al. FEBS J. 2010；277（1）：95 - 105 .
9）Sogabe M, et al. J Proteome Res. 2014；13（3）：1624 - 1635 .
10）Matsuda A, et al. Hepatology. 2010；52（1）：
174 - 182 .
11）Kuno A, et al. Sci Rep. 2013；3：1065 .

2．メタボローム解析による腫瘍マーカー探索
曽我朋

義慶應義塾大学先端生命科学研究所
細胞内外の代謝産物を網羅的に測定する

グルタチオンが生合成される際に副産物とメタボローム解析は，代謝経路や代謝調節して生成されることや，このマーカーに機構の解明，遺伝子やタンパク質の機能解よって，各種の肝臓疾患患者（薬剤性肝炎，

明から疾患やがんの機序の解明，病態の診B 型持続性感染，慢性 B 型肝炎，C 型持続断，各種のバイオマーカー探索などに有効

性感染，慢性 C 型肝炎，C 型肝硬変，C 型な解決策を与える方法論として期待されて肝細胞がん，単純性脂肪肝，非アルコールいる．しかしながら，代謝産物は，物理的性脂肪性肝疾患）を高い精度でスクリーニ

化学的性質が多様であり，これらの代謝物ングができることを確認した3）．また，膵臓質を一斉に測定することは極めて困難であがんや口腔がんなどがん患者の唾液のメタる．演者らは，代謝産物のほとんどが電荷ボローム解析によって，各種のがんで唾液を持つことに着目し，イオン性物質に対し中の代謝産物濃度が異なっていることを見て，高分離能を有するキャピラリー電気泳出した4）．本講演では，メタボローム解析を動（CE）と高い選択性と感度を有する質量用いた腫瘍マーカー探索の最新の知見を紹分析計（MS）を組み合わせた CE-MS 法介したい．

1）2）を開発し，数千種類の代謝物の一斉分析を可能にした．
本法により，237 例の各種の肝臓疾患患者の血清測定から，γ-glutamyl dipeptide 類がほとんど全ての肝疾患で増加していることを見出した3）．γ-glutamyl dipeptide 類は，

参考文献
1）Soga T, et al. J Proteome Res. 2003；2：488 - 494 .
2）Soga T, et al. J Biol Chem. 2006；281：16768 - 16776 .
3）Soga T, et al. J Hepatol. 2011；55：596 - 605 .
4）Sugimoto M, et al. Metabolomics. 2010；6：
78 - 95 .

Ⅱ．リキッド・バイオプシー
3．リキッド・バイオプシーによるがんの最適化診断
山本

和歌山県立医科大学

信之

内科学第三講座

がん診療における個別化医療推進のためる．また，治療効果判定や再発後の化学療には，個々の患者における遺伝子変異含む法レジメンの最適化のために，腫瘍組織の分子生物学的な性質を明らかにし，それに代替組織として，CTC やセルフリー DNA基づく最適な治療選択を行うことが重要でを利用したリアルタイムでの遺伝子変異等ある．また薬剤開発における成功率の向上の検討が行われており，例えば，非小細胞および承認の迅速化のためにも，個々の患肺癌の EGFR 遺伝子変異については，リ者における標的分子となり得る分子生物学

キッド・バイオプシーでの検討が大きな注的情報は欠かせない．

目を集めている．

同時に，より正確ながんの診断のために

我々は，肺がんにおけるドライバー変異

は，リアルタイムでのモニタリングが不可の検出を実施し，各変異の頻度を明らかに欠となりつつあり，低侵襲な検査法の確立するとともに，その結果を臨床情報としてが必要とされている．その実現のため，固活用する取り組みを 2011 年 7 月より開始し形がんの診断において，循環腫瘍細胞（Cir-ている．また，低侵襲な検査法として，CTC

culating Tumor Cells：CTC）やセルフリーやセルフリー DNA を利用した診断の開発

DNA がリキッド・バイオプシーとして注に，主に肺がんにおいて取り組んでいる．

目を集めている．例えば，乳がんの診断，

本シンポジウムでは，固形腫瘍における個治療においては従来の画像診断のみに頼る別化がん医療の取り組みについて概説を行治療効果判定と CTC を用いた治療効果判い，リキッド・バイオプシーに関する我々定を比較する第 III 相試験が実施されていのこれまでの取り組みについて紹介したい．

4．体液中の細胞外分泌顆粒による新規がんバイオマーカーの開発
落

谷孝

広（独）国立がん研究センター研究所

分子細胞治療研究分野

分泌型 microRNA の生物学的意義が論対象として浮上した．本講演では，こうしじられるようになったきっかけは，2007 年

たエクソソームやエクソソームが介在するにスウェーデン人のグループによってもたmicroRNA による疾患のマイクロマネージ

らされた細胞小胞顆粒（exosome：エクソメントの実態や新しい診断応用の可能性に

ソ ー ム を 中 心 と す る extracellular vesi-ついて概説するとともに，エクソソームにcles）中の microRNA の発見である．これをよるがん転移メカニズムに対する新しい理契 機 に， エ ク ソ ソ ー ム を 介 し た 細 胞 間解や，non-codingRNA デリバリーによる治microRNA 移送による未知の情報伝達機構

療戦略についても言及する．の存在が明らかになり，胞外に放出される分泌型 microRNA やナノサイズのエクソソームそのものの生物学的意義の解明に対する挑戦が世界中で活発化した．
がんの場合，がん細胞は単独で存在するのではなく，周囲の様々な細胞やマトリックスと相互作用をしながら集団として成長する．こうした生体局所の微小環境にがん細胞が適応するため，直接的な細胞間相互作用や，パラクライン的なタンパク質の放出のみならず，エクソソームに内包させた特定の機能を有する microRNA を，例えば，浸潤転移に必要な周囲の血管内皮やリンパ管細胞に付与する事で，がん細胞自身の立場を有利に導くようなシステムが構築されている．実際に，血管新生を促進するような microRNA や抗腫瘍に働く免疫細胞 を 抑 制 す る microRNA な ど が エ ク ソ
ソームに存在する事が証明されている．さらに，分泌型 microRNA は，血液や尿，唾液などの体液に見つかるため，従来の針生検に比較して，非侵襲的かつ危険性も少な
い liquid biopsy を実現するための理想的な

参考文献
1）Yoshioka Y, et al. Ultra-sensitive liquidbiopsy of circulating extracellular vesicles
using ExoScreen. Nature Commun. 2014；
5：3591 .
2）Ono M, et al. Exosomes secreted by bonemarrow-derived mesenchymal stem cells
regulate cancer stem cell dormancy. Science
Signal. 2014；7（332）：ra 63 .
3）Yoshioka Y, et al. Comparative marker
analysis of extracellular vesicles in different
human cancer types. J Extracell Vesicles.
2013；2：20424 .
4）Katsuda T, et al. The therapeutic potentialof mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles. Proteomics. 2013；13：1637 - 1653 .
5）Kosaka N, et al. Neutral sphingomyelinase 2（nSMase 2）-dependent exosomal transfer ofangiogenic microRNAs regulate cancer cell
metastasis. J Biol Chem. 2013；288：
10849 - 10859 .
6）Katsuda T, et al. Human adipose tissuederived mesenchymal stem cells secrete
functional neprilysin-bound exosomes. Sci
Rep. 2013；3：1197 .
7）Kosaka N, et al. Circulating microRNA inbody fluid：a new potential biomarker forcancer diagnosis and prognosis. Cancer Sci.
2010；101：2087 - 2092 .

Ⅲ．In vivo イメージング
5．上部消化管がん内視鏡診断の最前線
炭山和毅

東京慈恵会医科大学

内視鏡科

現在の内視鏡は，腺管開口部の配列を捉まらず，内視鏡挿入時の苦痛を軽減するカえることができる程，高精細・高解像度化

プセル型ワイヤレス内視鏡や最大 330 度まが進んでいる．また，NBI や BLI，i-SCAN

で広角観察が可能な複数のレンズを持つ内など画像強調技術の開発によって，光情報視鏡システムが開発され，腫瘍性病変の検の中から腺管開口部の輪郭や毛細血管の走出力が飛躍的に向上したとも報告されてい行の描出に有用なものを選択的に抽出できる．

るようになった．およそ 100 倍まで拡大観

一方，これら新しい技術は，いずれも他察が可能な内視鏡と画像強調技術を併用すの技術や従来法を代替し得るものではな

れば，癌組織表層の腺管構造の乱れや異常く，選択肢が増えることにより診断過程は毛細血管を観察することができる．さらに複雑化している．診断精度の向上を実現す

近年になり，光学的顕微鏡や共焦点レーるには，病変検出や鑑別診断，範囲診断，ザー顕微鏡を小型化し内視鏡と一体化した

深達度診断など，内視鏡診断の各過程にお顕微内視鏡技術の開発・臨床応用がすすいて，また，臓器・疾患別に，至適な技術

み，細胞レベルの生体活動を内視鏡的に観を選択することが求められる．今回，各診察することすら可能になっている．内視鏡断技術の利点と限界を概説し，今後の技術分野における技術革新は高解像度化にとど開発の展望についても考察したい．

6．PET による腫瘍分子イメージング西山

香川大学医学部佳宏

放射線医学講座

X 線 CT や MR による画像が形態情報を新生などが挙げられる．PET/CT 検査で最与え，空間分解能は 1 mm 前後で各種臓器も多く用いられているのはグルコース代謝の詳細な病変の検出が可能であるのに対を調べることができる 18 F-FDG である．細

し，核医学では空間分解能の悪さから形態胞の生存や成長にはエネルギーが必要であ

画像としての役割は少なく，臓器組織の機り，その代表的なものがグルコースであり，能・代謝・受容体などの機能情報を与える．

そのグルコース利用率（代謝率）のイメー

そして現在 は PET 装 置 と X 線 CT 装置を

ジ ン グ を 可 能 と す る も の で あ る が，18 F-一体化した PET/CT 装置の開発により，機FDG は腫瘍に特異性のあるものではない．

能画像である PET 画像に CT 画像の解剖より高い腫瘍特異性を求めて，DNA やタン学的位置情報が追加されることによって，パク質の合成の亢進を反映したイメージン臨床的有用性が広く認識され，近年急速にグが可能な核酸誘導体やアミノ酸誘導体，普及している．分子イメージングは生体内さらに腫瘍特有な組織環境をイメージングの分子の働きや動きを可視化する技術で，できる分子プローブなどの開発が行われて分子プローブを用いた PET および PET/いる．

CT はその代表的なものである．腫瘍分子癌の診断や治療効果判定に関して PET

イメージングの標的としては，グルコース分子イメージング診断法の役割について考

代謝，アミノ酸代謝，脂質代謝，細胞増殖，えたい．

アポトーシス，低酸素細胞，受容体，血管総 合 討 論
（司会）

坂元

亨宇

慶應義塾大学医学部

西尾

近畿大学医学部

藤井和

病理学

人

ゲノム生物学博史（独）国立がん研究センター東病院

機能診断開発分野