03vol.
2023年9月

臨界期生物学
ニュースレター
Inducing lifelong plasticity (iPlasticity) by brain rejuvenation:
elucidation and manipulation of critical period mechanisms

文部科学省 科学研究費補助金 学術変革領域研究(A) （令和2-6年度）

脳の若返りによる生涯可塑性誘導ーiPlasticityー
臨界期機構の解明と操作
領域代表：狩野 方伸

臨界期生物学ニュースレター
Contents
領域代表挨拶 .............................3
研究組織 .....................................4
計画班および総括班..............4
公募班 .....................................4
研究紹介
A01
林

悠 ........................5

能瀬 聡直 ...................6
川口 大地 ...................7
岸雄介.....................8壷井 將史 ...................9
鈴木 崇之.................10
井上 敬一.................11
西住 裕文.................12
上川内 あづさ .........13
内匠

透 ..................14

大橋 俊孝.................15
今井

猛 ..................16

橋本谷 祐輝 .............17
中川 直樹.................18
米原 圭祐.................19
深田 正紀.................20
A02

村越 秀治.................21
三好 悟一.................22
渡部 喬光.................23
上野 将紀.................24
田渕 克彦.................25
桐生 寿美子 .............26
古屋敷 智之 .............27
竹居 光太郎 .............28

計画研究班の新メンバー紹介 ..29
活動報告...................................30
国際シンポジウム参加記 .......31
海外学会参加記 .......................33
研究室紹介...............................34
最近の研究成果 .......................352

領域代表挨拶

後半2年間の開始にあたって
私たちの学術変革領域研究は2020年12月に立ち上がりましたが、既に2020年度から
2022年度の研究は終了し、残り2年間となりました。この2年7か月は、COVID-19のパン
デミックの制約を大きく受けざるを得ませんでした。それでも、オンラインでの会議や情報交換の手法を最大限活用し、また、特に若手研究者を対象にしたオンライン研究交流会を計11回開催するなど、班員間の交流と情報交換に努めてまいりました。2022年の後半には対面での会議や人の移動に関する制約が徐々に緩和され、領域班会議と国際シンポジウムを対面とリモートを併用したハイブリッド形式で開催いたしました。パンデミック下の様々な制約にもかかわらず、班員の先生方から、既に多くの論文発表が行われており、これらにはNature、Nature communications, PNASなどのHigh Impact Journalsへの発表が含領域代表まれています。領域全体としては、ほぼ順調に進展していると判断できる成果であり、領域

狩野 方伸

代表として、先生方のたゆまぬ努力にお礼申し上げます。

帝京大学先端総合研究機構特任教授た。今回も100件近い応募の中から、厳正な審査を経て選ばれた先生方に敬意を表します。

領域ウェブサイト：
http://iplasticity.umin.jp/

さて、この4月に、2023-2024年度の公募研究の班員の先生方24名をお迎えいたしまし2021-2022年度の公募研究24件から継続のものは11件のみで、13件が新たな研究課題ということになりましたが、今回も様々なモデル実験系を対象にして、臨界期のメカニズム解明またはその操作・再開を目指す意欲的な研究ばかりです。継続研究課題11件は、基本的に前半2年間の研究を継続・発展する内容であると思いますので、これまでどおり、計画研究の先生方と連携しつつ、研究を発展させていただくことを期待します。新規研究課題13件の中には、計画研究でカバーしていない研究が含まれているだけでなく、計画研究の内容と深く関係する研究も含まれていて、バランスのよい強力な領域研究の体制が整ったと感じています。グループ研究のメリットを活かし、研究者の交流と共同研究を飛躍的に推進できる
ような環境を提供できればと思います。今年の夏の領域班会議は、領域発足後初めて、班員と関係研究者が一堂に会して、リトリート形式で行います。研究者の移動と対面による情報交換の機会を増し、若手研究者の成果発表や研究室訪問の支援を拡充します。一方、パンデ
ミック下で築き上げたオンラインの方法を併用し、班員の一層の情報交換と研究交流を推進します。「臨界期生物学」の学術変革を目指して、先生方に存分に研究していただければと思います。どうぞよろしくお願いいたします。

3

研究組織
計画班および総括班
A01

発達期の臨界期神経回路再編成のメカニズム狩野 方伸

帝京大学・先端総合研究機構

発達期小脳におけるシナプス刈り込みの臨界期の解明

宮田 麻理子

東京女子医科大学・医学部

視床のシナプス刈り込みにおけるプレシナプス機能変化の解明 若手支援

東京大学・大学院医学系研究科

臨界期における大脳皮質神経回路の多様性形成メカニズムの研究・技術支援解明

新潟大学・脳研究所

臨界期を特徴づけるスパイン構造可塑性の分子動態の解明

研究・技術支援東京大学・ニューロインテリジェンス
国際研究機構臨界期モデュレーションにおける経験の役割:
定性的証明から定量的証明へ

若手支援

大木 研一
内ヶ島 基政辻晶
A02

領域代表、領域企画、研究・技術支援

臨界期の操作・再開と脳傷害後の臨界期のメカニズム東京大学・ニューロインテリジェンス
国際研究機構臨界期の神経回路再編成における注意の役割の解明

国際活動支援、研究・技術支援

金丸 隆志

工学院大学・先進工学部

臨界期の回路網形成に関する注意下の
擬アトラクター理論による基礎理論構築

広報

高橋 琢哉

横浜市立大学・大学院医学研究科

脳卒中患者の機能回復における臨界期の回路研究

領域企画

牛場 潤一

慶應義塾大学・理工学部

脳卒中後の機能回復臨界期における神経回路操作

研究・技術支援、研究倫理

ヘンシュ 貴雄

公募班
A01

発達期の臨界期神経回路再編成のメカニズム林悠東京大学・大学院理学系研究科

レム睡眠の操作が可能なマウスを用いた睡眠の質が臨界期を規定する機構の解明

能瀬 聡直

東京大学・大学院新領域創成科学研究科

自発的行動出力のフィードバックを介した臨界期運動回路の自己構築

川口 大地

東京大学・大学院薬学系研究科（薬学部）

生後のストレス脆弱「臨界期」を担うクロマチン制御と神経回路の解明

東京大学・定量生命科学研究所

核の柔らかさによって規定される臨界期ニューロンの遺伝子発現可塑性の解析壷井 將史

東京大学・大学院工学系研究科（工学部）

細胞小器官による大脳皮質ニューロンの投射先依存的な臨界期制御メカニズムの解明

鈴木 崇之

東京工業大学・生命理工学院

臨界期獲得の分子メカニズムと成熟脳の臨界期への誘導

井上 敬一

新潟大学・医学部・医学部

マイトファジーによる臨界期の調節とその再開

西住 裕文

福井大学・学術研究院医学系部門

マウス嗅覚系の臨界期と匂い刷り込み記憶の解明

上川内 あづさ名古屋大学・理学研究科

ハエ歌識別学習を用いた「興奮性：抑制性バランス」の制御機構の解明

内匠 透

神戸大学・医学研究科

後シナプスタンパク質の発達依存的かつ網羅的データによる臨界期の理解

大橋 俊孝

岡山大学・医歯薬学域

ペリニューロナルネットが制御するマウス聴覚系シナプス刈込み分子機構の解明

今井 猛

九州大学・医学研究院

思春期に発達する皮質神経回路の解明

同志社大学・研究開発推進機構

海馬新生ニューロンにおけるグルタミン酸と GABA 共放出シナプス形成と可塑性の解明

中川 直樹

国立遺伝学研究所・遺伝形質研究系

ゴルジ体局在動態から紐解く発達期の臨界期回路再編メカニズム米原 圭祐

国立遺伝学研究所・遺伝形質研究系

発達期網膜における非対称神経接続再編成の臨界期の解明

深田 正紀

名古屋大学・大学院医学系研究科

臨界期におけるシナプス成熟の分子メカニズムの解明

村越 秀治

生理学研究所・脳機能計測・支援センター

光応答性 CaMKII による iPlasticity の分子メカニズムの解明

岸 雄介

橋本谷 祐輝A02

4

臨界期の操作・再開と脳傷害後の臨界期のメカニズム三好 悟一

群馬大学・大学院医学系研究科

ASD 研究に変革をもたらす臨界期再構築戦略

渡部 喬光

東京大学・
ニューロインテリジェンス国際研究機構

脳活動駆動型神経刺激法の可能性の探究：複数の発達障害に対する統一的治療法の開発

上野 将紀

新潟大学・脳研究所

脳障害後の皮質脊髄路可塑性を誘導する分子群の同定

田渕 克彦

信州大学・学術研究院医学系

臨界期後の遺伝学的操作による神経発達障害モデルの社会行動異常の改善

桐生 (瀬尾) 寿美子

名古屋大学・医学系研究科

損傷ニューロンのキューを感知した履歴を持つミクログリアによる神経再生能力の賦活化

古屋敷 智之神戸大学・医学研究科

レジリエンスの臨界期を担う神経・炎症・血管相互作用の解明

竹居 光太郎

横浜市立大学・生命医科学研究科

Nogo 受容体アンタゴニスト LOTUS による老齢期における神経可塑性誘導

研究紹介
A01

発達期の臨界期神経回路再編成のメカニズム

レム睡眠の操作が可能なマウスを用いた睡眠の質が臨界期を規定する機構の解明
研究代表者

林

悠

東京大学・大学院理学系研究科

哺

乳類の睡眠は、レム（急速眼球運ることが、幼少期の臨界期可塑性を促動）睡眠とノンレム睡眠から構進している可能性や、あるいは逆に、 注目します。さらに、レム睡眠の操作きており、本研究でもこうした指標に成されます。レム睡眠中は、注意や感

レム睡眠が過度の臨界期可塑性を抑が臨界期可塑性そのものに対してど覚入力が低下するにも関わらず、大脳制している可能性に注目しました。私のように影響を与えるかについての皮質が活性化し、鮮明な夢を生じまたちは、レム睡眠の制御に重要な脳部検証にも挑戦します。例えば、マウス

す。レム睡眠の生理的意義はほとんど位を見出したことで、レム睡眠を長期では、幼少期の育成環境が、その個体分かっていませんが、一生を通じた睡的に増加または減少させることに成が成熟した空の社会性行動に影響を眠の変化に着目すると、レム睡眠は新功しました。そこで本研究では、この及ぼすことが知られており、こうした生児期に多く、成長に伴い減少すると技術的なアドバンテージを活かして、 臨界期可塑性に注目して解析を行ういう特徴があります。また、レム睡眠

マウスにおけるレム睡眠の操作が、臨予定です。本研究により、レム睡眠のは、脳の広範な領域の同調的神経活動界期を規定する脳内環境に対してど

脳発達における役割を解明すること

や毛細血管血流に作用することも、私のように影響を及ぼすかを検討しま

で、発達期の臨界期神経回路再編成のたちや他のグループの研究から分かす。臨界期は、脳のグリア細胞の成熟メカニズムの理解を深めることを目ってきています。こうした特徴を踏まの度合いや、細胞外マトリクスの状態指します。

え、本研究では、レム睡眠が豊富であによって規定されることが分かって

1. Kawano T, Kashiwagi M, Kanuka M, Chen CK, Yasugaki S, Hatori S, Miyazaki S, Tanaka K, Fujita H, Nakajima T, Yanagisawa M,
Nakagawa Y, Hayashi Y: ER proteostasis regulators cell-non-autonomously control sleep. Cell Reports 42:112267 (2023).
2. Tsai CJ, Nagata T, Liu CY, Suganuma T, Kanda T, Miyazaki T, Liu K, Saitoh T, Nagase H, Lazarus M, Vogt K, Yanagisawa M, Hayashi
Y: Cerebral capillary blood flow upsurge during REM sleep is mediated by A2A receptors. Cell Reports 17:109558 (2021).
3. Kashiwagi M, Kanuka M, Tatsuzawa C, Suzuki H, Morita M, Tanaka K, Kawano T, Shin JW, Suzuki H, Itohara S, Yanagisawa M,
Hayashi Y: Widely distributed neurotensinergic neurons in the brainstem regulate NREM sleep in mice. Current Biology 30:1002-1010(2020).
4. Hayashi Y, Kashiwagi M, Yasuda K, Ando R, Kanuka M, Sakai K, Itohara S: Cells of a common developmental origin regulate
REM/non-REM sleep and wakefulness in mice. Science 350(6263):957-61 (2015).
5

A01

発達期の臨界期神経回路再編成のメカニズム

自発的行動出力のフィードバックを介した臨界期運動回路の自己構築
研究代表者

能瀬 聡直
東京大学大学院新領域創成科学研究科

動

物は自身が生み出す運動の結果

散発的な自発活動は発生期の神経た。本研究では「自発活動により自ら生を常にモニターし、その成否に系において広く見られます。視覚系なむ未熟な運動の結果を体性感覚フィー

照らして神経回路を再編成すること

ど の 感 覚 系 に お い て は 、自 発 活 動

ドバックによりモニターすることで機で、柔軟かつ適切な運動制御を可能と （例：retinal wave）と感覚経験の双方

能的な回路を自己編成する」という運します。発生・発達期に特に顕著なこが感覚地図を精密化することが知られ動回路の発生のモデルを提出し、種をの可塑性は動物が適応的な行動を実ています。一方、運動系における自発活

越えて働くような臨界期生物学の基本現するのに必須の機構ですがその仕動や感覚入力の役割についてはこれま

原理を明らかにすることで領域に貢献組みは不明です。本研究では代表者らでほとんど研究されてきませんでし

したいと考えています。

のグループが進めてきたコネクトミ
クス解析により運動回路の全体像が明らかになりつつあるショウジョウ
バエ幼虫をモデルとしてこの問題に迫ります。これまでに胚発生過程における運動経験が機能的な運動回路の

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発達に必須であることを示し、運動経
験が働きかける標的として M/A27 神
経回路を同定しています。臨界期にお

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,-./012,-./012いて、この回路は自発活動により自ら未熟な運動を生成し、そのフィードバ"#$%

ックを介して自身を再編成すること
で運動回路の発達を牽引します。本申

345"
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請研究ではこの回路再編成の基盤を追究することにより運動回路の自己構築の仕組みを解明することを目指
します。

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$

1. Fukumasu K, Nose A, Kohsaka H. Extraction of bouton-like structures from neuropil calcium imaging data. Neural Networks 156: 218–
238 (2022).
2. Zeng X, Komanome Y, Kawasaki T, Inada K, Jonaitis J, Pulver SR, Kazama H, Nose A. An electrically coupled pioneer circuit enables
motor development via proprioceptive feedback in Drosophila embryos Current Biology 31, 5327-5340.e5 (2021)
3. Hiramoto A, Jonaitis J, Niki S, Kohsaka H, Fetter RD, Cardona A, Pulver SR, Nose A. Regulation of coordinated muscular relaxation bya pattern-regulating intersegmental circuit, Nat. Commun. 12:2943 (2021)
4. Kohsaka H, Zwart M, Fushiki A, Fetter R, Truman J, Cardona A, Nose A. Regulation of forward and backward locomotion throughintersegmental feedback circuits in Drosophila larvae. Nat. Commun. 10:2654 (2019)
5. Takagi S, Cocanougher BT, Niki S, Miyamoto D, Kohsaka H, Kazama H, Fetter RD, Truman JW, Zlatic M, Cardona A, *Nose A.
Divergent Connectivity of Homologous Command-like Neurons Mediates Segment-Specific Touch Responses in Drosophila. Neuron96(6):1373-1387 (2017)
6A01

発達期の臨界期神経回路再編成のメカニズム

生後のストレス脆弱「臨界期」を担う
クロマチン制御と神経回路の解明
研究代表者

川口 大地
東京大学・大学院薬学系研究科（薬学部）生

後発達期のストレスは長期的なそこで本研究では、生後発達期のス

た、その変化は長期に維持されること影響をもたらし、その後の精神トレスにより引き起こされる神経回路

も発生の系などで知られており、スト疾患の発症リスクを高めることが知ネットワークの変化を最新の脳機能イ

レス記憶との関連を明らかにするこられている。興味深いことに、成長後メージング手法を用いて全脳レベルでとができれば興味深い。近年ストレスにストレスを受けても精神疾患には包括的に調べる。また、成長後にストレ応答には種々のニューロンのみならつながりにくい場合があり、生後発達スを受けた際のネットワーク変化とのず、グリア細胞や免疫系の細胞が関与

期はストレスに対する神経回路変化

比較により、臨界期を特徴づける回路

することが知られてきている。本研究の可塑性が高い「臨界期」であること

メカニズムの同定を目指す。

では、シングルセル解析などの手法にが示唆されている。しかし、生後発達

さらに、いかなる細胞種においてスよりストレス記憶に関わる細胞種と期のストレスによりいかなる神経回

トレスが記憶されているのかについ

分子の同定を目指す。これにより、行路の変化が引き起こされ、成長後の行て、エピジェネティックなメカニズム

動変容の原因となる回路および分子動変容と関連しているのかについてに焦点を当てて解析を行う。エピジェ

メカニズムを明らかにしたい。

は不明な点が多く残されている。まネティックな遺伝子発現制御メカニ

た、ストレスの記憶を長期に維持する

ズムは環境に応答して変化し、多数の分子基盤についても殆どわかってい遺伝子発現を一度に制御することでない。

細胞の状態を大きく変化させうる。ま

発達期
発達期

ス トレス
ストレス

社会性低下
社会性低下
など行動変容など行動変容全 脳レベル
全脳レベル
ネ ットワーク変化？
ネットワーク変化？

成体
成体

特 定の細胞種
特定の細胞種分 子的変化？
分子的変化？

発達期のストレスが発達期のストレスが回路・細胞・分子にいかなる影響を与えるか？
回路・細胞・分子にいかなる影響を与えるか？

1. Harada Y, Yamada M, Imayoshi I, Kageyama R, Suzuki Y, Kuniya T, Furutachi S, Kawaguchi D and Gotoh Y. Cell cycle arrest
determines adult neural stem cell ontogeny by an embryonic Notch-nonoscillatory Hey1 module. Nature Communications 12(1):6562.
(2021)
2. Imaizumi Y, Furutachi S, Watanabe T, Miya H, Kawaguchi D and Gotoh Y. Role of the imprinted allele of the p57Kip2 gene in mouseneocortical development. Scientific Reports 10(1):1884. (2020)
3. Lanjakornsiripan D, Pior BJ, Kawaguchi D, Furutachi S, Tahara T, Katsuyama Y, Suzuki Y, Fukazawa Y and Gotoh Y. Nature
Communications 9(1):1623. (2018)
4. Kawaguchi D, Sahara S, Zembrzycki A and O’Leary DDM. Generation and analysis of an improved Foxg1-IRES-Cre driver mouse line.
Developmental Biology 412(1), 139-147. (2016)
5. Kawaguchi D, Furutachi S, Kawai H, Hozumi K and Gotoh Y. Dll1 maintains quiescence of adult neural stem cells and segregates
asymmetrically during mitosis. Nature Communications 4:1880, doi: 10.1038/ncomms2895. (2013)
7

A01

発達期の臨界期神経回路再編成のメカニズム

核の柔らかさによって規定される臨界期ニューロンの遺伝子発現可塑性の解析
研究代表者

岸

雄介

東京大学・定量生命科学研究所

私たちは、マウスならおよそ 2 年

いません。そこで、臨界期においてゲ

ことを見出しました。そこで、ニュー間、ヒトなら数十年間にわたっ

ノム全体、核全体の制御を介したニュロンの核のやわらかさが、核内のクロて新しいことを記憶し、習得し続ける

ーロン可塑性の基盤を明らかにする

マチン構造を変換し、ニューロンの遺ことができます。その根底にあるメカことで、生涯にわたって維持されるニ

伝子発現の可塑性の「場」を提供してニズムはニューロン可塑性であり、短ューロンの性質が決定されるメカニいると仮説を立てました。本研究では期的にはシナプス結合の再編成によズムを明らかにできると考えました。 この仮説を検証して、核の柔らかさがり神経回路の機能を制御し、長期的に申請者はこれまでに、若齢マウスのどのようにニューロン可塑性と臨界は遺伝子発現の変化を介してニュー

視覚野の興奮性ニューロンの核は、老期に貢献するかを調べることで、臨界

ロンの性質を変化させます。このニュ

齢マウスよりもやわらかく、神経活動期の基盤となる遺伝子発現制御機構

ーロン可塑性は多くの脳領域においに応答してダイナミックに変形するを明らかにすることを目指します。

て発生後期に訪れる臨界期で最も高く、生涯を通じてその性質は徐々に失われていきます。
それでは、臨界期ニューロンにおけ臨界期ニューロンの遺伝子発現可塑性の基盤は？
臨界期ニューロンの遺伝子発現可塑性の基盤は？
核が柔らかいことが機能しているのでは？
!核が柔らかいことが機能しているのでは？

る遺伝子発現の可塑性はどのように加齢に伴い核がかたくなる

制御されているのでしょうか？遺伝!"#$%&'!"#$%"&&'()((*

子発現の可塑性が高い幹細胞、特に体内のほとんどの細胞を産生できる ES細胞における先行研究によると、ゲノ
ム全体のクロマチンのオープン具合
や核のダイナミクスが重要であるこ

視覚野
ニューロン核&&臨界期
若齢（!"#$!%#） （%ヶ月齢）

老齢
（%年齢）

とがわかっています。ニューロンにおける遺伝子発現の可塑性においては、
遺伝子座ごとのローカルなエピジェ
ネティクス制御の重要性はこれまでに研究されてきているものの、細胞全核のやわらかさクロマチン制御を介して、ニューロン可塑性に関わる？

体の性質を変化させうるようなゲノ
ム全体、核全体の制御機構はわかって

1. Tanita Frey, Tomonari Murakami, Koichiro Maki, Takumi Kawaue, Ayaka Sugai, Naotaka Nakazawa, Taiji Adachi, Mineko Kengaku,
Kenichi Ohki, Yukiko Gotoh, and Yusuke Kishi* (*Correspondence) Age-associated reduction of nuclear shape dynamics in excitatoryneurons of the visual cortex. Aging Cell, e13925, 2023
2. Yusuke Kishi* and Yukiko Gotoh (*Correspondence) Isolation of genetically manipulated neural progenitors and immature neurons fromembryonic mouse neocortex by FACS. STAR protocol, 2, 100540, 2021
3. Hikaru Eto#, Yusuke Kishi#*, Nayuta Yakushiji-Kaminatsui, Hiroki Sugishita, Shun Utsunomiya, Haruhiko Koseki, and Yukiko Gotoh*(#Equal contribution, *Correspondence) The Polycomb group protein Ring1 regulates dorsoventral patterning of the mousetelencephalon. Nature Communications, 11, 5709, 2020
4. Masafumi Tsuboi#, Yusuke Kishi#*, Wakana Kyozuka, Haruhiko Koseki, Yusuke Hirabayashi, and Yukiko Gotoh* (#Equal contribution,*Correspondence) Ubiquitination-independent repression of PRC1 targets during neuronal fate restriction in the developing mouseneocortex. Developmental cell, 47, 758–772. 2018
5. Yusuke Kishi, Yuki Fujii, Yusuke Hirabayashi and Yukiko Gotoh*. HMGA regulates the global chromatin state and neurogenic potential
in neocortical precursor cells. Nature Neuroscience, 15, 1127-1133, 2012
8

A01

発達期の臨界期神経回路再編成のメカニズム

細胞小器官による大脳皮質ニューロンの投射先依存的な臨界期制御メカニズムの解明
研究代表者

壷井 將史
東京大学・大学院工学系研究科（工学部）

細胞小器官 (オルガネラ) は細胞内うことが明らかになってきました。オに特定のオルガネラ接触場を操作すの適切なコンパートメントに局

ルガネラ接触は様々な組織・細胞種ることで、軸索区画特異的な分岐リモ

在し、ニューロンの局所機能の発揮ににおいて観察され、外部からの環境要

デリング制御機構を明らかにします。

貢献しています。興味深いことに、大因に応じて動的に変化します。しかしまた、私たちのグループでは特定のニ脳皮質ニューロン軸索において、臨界ながら、多細胞生物におけるこれらオ

ューロンにおける軸索内の微細構造期に高い運動性を示すミトコンドリ

ルガネラ接触の働きは多くが不明なをハイスループットに解析するため

アは、その後ニューロン成熟に伴い特ままです。私たちのグループは、小胞の光学顕微鏡観察と電子顕微鏡観察

定の位置に静止するようになります。 体局在タンパク質 PDZD8 がオルガネを組み合わせた手法の開発・発展に

このことから、大脳の臨界期とミトコラ間接触を制御することを見出して取り組んできました。この手法を駆使

ンドリア動態間に何らかの関連があきましたが、最近 PDZD8 タンパク質し、軸索区画ごとのオルガネラやオルる可能性が考えられますが、その因果が、臨界期後のマウス大脳皮質ニュー

ガネラ接触の状態をナノメートルレ

関係はよく分かっていません。

ロンにおいて投射先特異的に軸索分ベルの解像度で明らかにします。以上

近年、ミトコンドリア、小胞体やリ岐リモデリングを制御する可能性をにより、臨界期終了後も特定の軸索区

ソソームなどオルガネラ同士が物理見出しました。そこで本研究では、各画で可塑性を維持する分子基盤の解的に接触し、細胞の恒常性維持に必要

オルガネラ接触場における PDZD8 タ

明を目指します。

な様々な生化学反応、物質輸送を行な

ンパク質の相互作用因子を足掛かり

1. Masafumi Tsuboi and Yusuke Hirabayashi. New insights into the regulation of synaptic transmission and plasticity by the endoplasmic
reticulum and its membrane contacts. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2021;97(10):559-572.
2. Masafumi Tsuboi, Yusuke Kishi, Wakana Kyozuka, Haruhiko Koseki, Yusuke Hirabayashi, and Yukiko Gotoh. Ubiquitinationindependent repression of PRC1 targets during neuronal fate restriction in the developing mouse neocortex. Developmental Cell, 2018,47 (6), 758-772
3. Masafumi Tsuboi*, Yusuke Hirabayashi, Yukiko Gotoh. Diverse gene regulatory mechanisms mediated by Polycomb group proteinsduring neural development. Current Opinion in Neurobiology, 2019, 59, 164-173 *Correspondense.
4. Yusuke Hirabayashi, Nao Suzki, Masafumi Tsuboi, Takaho A Endo, Tetsuro Toyoda, Jun Shinga, Haruhiko Koseki, Miguel Vidal and
Yukiko Gotoh. Polycomb limits the neurogenic competence of neural precursor cells to promote astrogenic fate transition. Neuron, 2009,
63 (5), 600-613
5. Masafumi Tsuboi, Hiroyuki Morita, Yusuke Nozaki, Kenta Akama, Takuya Ueda, Koichi Ito, Knud H. Nierhaus, NonoTakeuchi. EFG2mt Is an Exclusive Recycling Factor in Mammalian Mitochondrial Protein Synthesis. Molecular Cell, 2009, 35 (4), 502-510
9A01

発達期の臨界期神経回路再編成のメカニズム

臨界期獲得の分子メカニズムと成熟脳の臨界期への誘導
研究代表者

鈴木 崇之
東京工業大学・生命理工学院

ョウジョウバエは、変化しうるっても、この簡便で、遺伝学的ツール

前後で変化する神経軸索先端や世界に適応するという課題に対のそろっているショウジョウバエでNMDA 受容体近傍に存在するタンパ

し「多産」という戦略で対応し、素晴 「臨界期」を見出したい、と思っていた

ク質の差に注目する。BioID 法をショらしい成功を収めている昆虫界の雄ところ、近年、羽化したてのショウジ

ウジョウバエで行う方法や、膜タンパである。ショウジョウバエは、生まれョウバエを酪酸エチル (EB)の匂いにク質を抽出する方法など、越えなけれ

落ちた瞬間から、「何」を食べ、同族の曝すと、EB を受容する嗅覚神経の軸ばならない壁が幾多も存在する。しか

種はどういう「色形」で、オス・メス

索が縮退するという現象が臨界期（0-4し、これらの実験が成功すれば、神経はどういう「匂い」で、という感覚世日）にしか起こらないことが発見されが臨界期における可塑性を獲得する

界を既に把握している。ということた。また、嗅覚神経自体は Ach を放出のに必要十分な分子が同定され、臨界は、神経回路が精緻に、しかも完全にするが、軸索末端に存在する NMDA

期が終了した神経を臨界期状態に戻出来上がっているのである。しかしな受容体がこの臨界期の神経活動依存し、超可塑性を再獲得できるかもしれがら、その戦略を採用したことに伴的な軸索縮退に必要であることが分ない。成体で臨界期を獲得する方法がい、個々のハエ個体の適応能力は、そかっている。そこで、この系を利用し確立されれば、神経の機能回復に大きの比較的短い生涯に渡って「低い」。神て臨界期に関わる分子の探索、同定さく貢献できると考えられる。確立され経回路・シナプスの可塑性や、ましてれた分子の臨界期における機能の遺た分子経路は、より高等な生物の臨界や「臨界期」などというものはなかな伝的解析をおこなう。方法としては、 期の獲得の分子機構と共通している

か見出すことができない。そうではあBioID という手法を用いて、臨界期のシ点が多くあると予想される。

1. Osaka J., Yasuda H, Watanuki Y, Kato Y, Nitta Y, Sugie A, *Sato M and *Suzuki T. (2023) Identification of genes regulating stimulusdependent synaptic assembly in Drosophila using an automated synapse quantification system. Genes Genet Syst. 97(6):297-309.
2. Bai Y, *Suzuki T. (2022) Activity-dependent circuitry plasticity via the regulation of the histamine receptor level in the Drosophila visualsystem. Mol Cell Neurosci. 119:103703.
3. Takechi H, Hakeda-Suzuki S, Nitta Y, Ishiwata Y, Iwanaga R, Sato M, Sugie A, Suzuki T. (2021) Glial insulin regulates cooperative or
antagonistic Golden goal/Flamingo interactions during photoreceptor axon guidance. ELife. 2021 Mar 5;10:e66718. doi:
10.7554/eLife.66718.
4. Kawamura H, Hakeda-Suzuki S, Suzuki T. (2021) Activity-dependent endocytosis of Wingless regulates synaptic plasticity in the
Drosophila visual system. Genes Genet Syst. 2021 Feb 11;95(5):235-247. doi: 10.1266/ggs.20-00030.
5. Hakeda-Suzuki S. Takechi H., Kawamura H., Suzuki T. (2017) Two receptor tyrosine phosphatases dictate the depth of axonal stabilizing
layer in the visual system. ELife 2017;6:e31812 doi: 10.7554/eLife.31812
10

A01

発達期の臨界期神経回路再編成のメカニズム

マイトファジーによる臨界期の調節と
その再開
研究代表者

井上 敬一
新潟大学・医学部・医学部

幼少期の脳には、個々の経験に応糖系による ATP 産生に依存していーによるミトコンドリア分解は、リモ

じて柔軟に神経回路を形成するる。しかしながら、そこから分化してデリングの際に活発になる。この時、一時期「臨界期」がある。母国語習得できる幼若な神経細胞は、ミトコンド

分裂し断片化したミトコンドリアのや絶対音感獲得の例に見られるよう

リアリモデリングによって小さく断うち、不要なものがマイトファジーにに、臨界期は、神経細胞や神経回路の片化したミトコンドリアを数多く持より分解されると考えられる。その後発達・成熟にともない、失われてしま

ち、ATP 産生を解糖系からミトコンの神経成熟過程では、マイトファジー

う。臨界期における神経回路の形成不ドリアの酸化的リン酸化へと移行さは抑制され、ミトコンドリアは大きく

全は、弱視や自閉症の発症とも関係しせていく（代謝シフト）。幼若神経細胞なる。その結果、酸化的リン酸化へのており、臨界期を人為的に再開する方は、さらに成熟する過程で、徐々にミ依存が高まる。

法の開発が期待される。

トコンドリアのサイズを増大させ、酸本研究では、リモデリング時のマイ化的リン酸化による ATP 産生への依トファジーによるミトコンドリア分

存度を増大させていく。

解が、その後の神経細胞の成熟や臨界

近年、神経細胞の発生や分化・成熟には、ミトコンドリアの形態変化（リモデリング）とそれにともなう ATP

マイトファジーは、ミトコンドリア期の成立を調節するのではないかと産生系の変化（代謝シフト）の重要性の分解機構である。マイトファジー

考え、独自に開発したマイトファジーが認識されている。

は、不要となったミトコンドリアを脂不全マウスを用いて、この可能性を検質膜からなるオートファゴソーム内証する。さらに、成体脳においてマイ幹細胞から分化する。神経幹細胞は、 に隔離し、その後リソソームと融合す

トファジーを再活性化することで、臨管状のミトコンドリアを持ち、主に解界期の再開に挑戦する。

神経細胞は、自己増殖能の高い神経ることで分解する。このマイトファジ

1. Fukuda T, Furukawa K, Maruyama T, Yamashita SI, Noshiro D, Song C, Ogasawara Y, Okuyama K, Alam JM, Hayatsu M, Saigusa T,
Inoue K, Ikeda K, Takai A, Chen L, Lahiri V, Okada Y, Shibata S, Murata K, Klionsky DJ, Kanki T. “The mitochondrial intermembrane
space protein mitofissin drives mitochondrial fission required for mitophagy.” Molecular Cell. 2023 S1097-s765(23)00316-7 (in press)
2. Yamashita SI*, Kyuuma M*, Inoue K*,#, Hata Y, Kawada R, Yamabi M, Fujii Y, Sakagami J, Fukuda T, Furukawa F, Tsukamoto S, Kanki
T#. (*, co-first; #, corresponding) “Mitophagy reporter mouse analysis reveals increased mitophagy activity in disuse‐induced muscle
atrophy.” Journal of Cellular Physiology. 236, 7612 - 7624, 2021.
3. Chernyshova K, Inoue K*, Yamashita SI, Fukuchi T, Kanki T. (*, co-first) “Glaucoma-associated mutations in the optineurin gene have
limited impact on Parkin-dependent mitophagy.” Investigative Ophthalmology Visual Sciences. 60(10) 3625-3635 2019.
4. Inoue K#, Oliveira LMA, Abeliovich A. (#, corresponding) “CRISPR transcriptional activation analysis unmasks an occult g-secretase
processivity defect in familial Alzheimer's disease skin fibroblasts.” Cell Reports. 21(7), 1727-1736, 2017.
5. Inoue K, Rispoli J, Yang L, MacLeod D, Beal MF, Klann E, Abeliovich A. “Coordinate regulation of mature dopaminergic axon
morphology by macroautophagy and the PTEN signaling pathway.” PLOS Genetics. 9(10) e1003845 2013.
11

A01

発達期の臨界期神経回路再編成のメカニズム

マウス嗅覚系の臨界期と匂い刷り込み記憶の
解明
研究代表者

西住 裕文
福井大学・学術研究院医学系部門

生

物は、個体や種の存続に必須なきるが、匂い情報を正しく読み取れ

は、Sema7A/PlxnC1 の人為的発現に基本的な外界情報に対して、遺ず、自閉症様の症状が出現することを

よって臨界期を操作した場合、匂い刷

伝的にプログラムされた先天的本能見出した。逆に、新生仔期に特定の匂り込み記憶にどのような影響が生じる

回路によって出力判断を下している。 いを刷り込んでおくと、オキシトシン

かを、シナプスや神経回路レベルで明しかしこれら先天的な情動や行動のの作用によって正の質感が付与され、 らかにする。更に、匂い刷り込み記憶の出力も、新生仔の臨界期に入力する外

成長後、その匂いに対して安心・愛着機序解明を糸口として、嗅覚情報に基環境からの感覚情報によって、神経活行動を示すようになることも発見しづく意思決定機構の理解を目指す。

動依ローレンツ博士らが報告した、孵た。これら予備実験に基づき本研究で化直後のカモが初めて見る動く物体
を親と認識し、追従するようになる例
が有名である。しかし現在もなお、どのような分子基盤に則って臨界期が定められ、刷り込み記憶が成立するのかについて、ほとんど未解明である。
我々は最近、マウス嗅覚系を用いて、臨界期における嗅覚刺激が、先天的神経回路の強化や神経地図の精緻化のみならず、その出力判断の抑制もしくは変更を引き起こすことを見出した。具体的には、嗅覚系の臨界期が、嗅神経細胞の軸索末端に神経活動依
存 的 に 発 現 す る Semaphorin 7A(Sema7A)と、僧帽細胞の樹状突起に生後一週間限定で発現する Sema7A の受容体 Plexin C1 (PlxnC1)の相互作用で規定されていることを見出した。また、臨界期を跨いで鼻腔を閉塞し嗅覚刺激を遮断すると、その後マウスが成長して成体になった時、匂いを検知で1. Inoue, N., Nishizumi, H., Ooyama, R., Mogi, K., Nishimori, K., Kikusui, T., and Sakano, H. The olfactory critical period is determined by
activity-dependent Sema7A/PlxnC1 signaling within glomeruli. eLife, 10, e65078 (2021).
2. Nishizumi, H., Miyashita, A., Inoue, N., Inokuchi, K., Aoki, M., and Sakano, H. Primary dendrites of mitral cells synapse unto
neighboring glomeruli independent of their odorant receptor identity. Commun Biol. 2, 14 (2019).
3. Inoue, N., Nishizumi, H., Naritsuka, H., Kiyonari, H., and Sakano, H. Sema7A/PlxnCl signaling triggers activity-dependent olfactorysynapse formation. Nat. Commun., 9, 1842 (2018).
4. Saito, H., Nishizumi, H., Suzuki, S., Matsumoto, H., Ieki, N., Abe, T., Kiyonari, H., Morita, M., Yokota, H., Hirayama, N., Yamazaki, T.,
Kikusui, T., Mori, K., and Sakano, H. Immobility responses are induced by photoactivation of a single glomerular species responsive to
fox odor TMT. Nat. Commun., 8, 16011 (2017).
5. Inokuchi, K., Imamura, F., Takeuchi, H., Kim, R., Okuno, H., Nishizumi, H., Bito, H., Kikusui, T., and Sakano, H. Nrp2 is sufficient to
instruct circuit formation of mitral-cells to mediate odor-induced attractive social responses. Nat. Commun., 8, 15977 (2017).
12

A01

発達期の臨界期神経回路再編成のメカニズム

ハエ歌識別学習を用いた「興奮性：抑制性バランス」の制御機構の解明
研究代表者

上川内 あづさ名古屋大学・理学研究科

ヒトは幼児期に周囲の会話を聞い

そこで本公募研究では、この抑制性入て、その言語固有の特徴音を識力の制御因子を探るため、ショウジョ

別する能力を発達させる。この発達をウバエの神経修飾物質の関与を調べ可能にする、「臨界期」と呼ばれる神経る。関与する物質の同定後は、それら可塑性が一過的に高まる時期においを放出する神経細胞の同定などの神ては、受けた経験に依存して神経回路

経回路レベルでの解析を進めること

機能が調節される。この調節では、感で、作用機序を理解する。さらにその覚情報を処理する神経回路への興奮

成果から脊椎動物とも共通する分性入力と抑制性入力のバランスが重子・神経機構を抽出して、可塑性の人要とされているが、調節機構の全体像

為的誘導の方法論の提案につなげるは未だ不明である。

ことを目指す。

これまでに私たちは、臨界期可塑性研究の新規モデル系として「ショウジョウバエの歌識別学習パラダイム」を提案し、解析を進めてきた。ショウジ
ョウバエの求愛歌（羽音）は近縁種間で異なるリズムを持ち、異種間交配を避ける一要因となる。私たちはこれま
でに、（1）ショウジョウバエは生得的な「歌識別機構」と後天的な「同種の歌を聞いた音経験」との相互作用により歌識別能力を発達させ、（2）その発達には抑制性神経伝達物質 GABA が
関 与 す る こ と を 見 出 し た （Li et al,
2018, eLife）。これは、ショウジョウバ
エの歌識別学習においても、興奮性入力と抑制性入力のバランス制御が重要であることを示唆する結果である。

1. Hayato M Yamanouchi, Ryoya Tanaka*, Kamikouchi A* (2023). * Equal contributions. Piezo-mediated mechanosensation contributes tostabilizing copulation posture and reproductive success in Drosophila males. iScience 26, 5.
2. Takuro S. Ohashi, Yuki Ishikawa*, Takeshi Awasaki, Matthew P. Su, Yusuke Yoneyama, Nao Morimoto, Kamikouchi A * (2023). *Equal contributions. Evolutionary conservation and diversification of auditory neural circuits that process courtship songs in Drosophila.
Scientific Reports 13, 383.
3. Ishimoto H, Kamikouchi A (2020). A feedforward circuit regulates action selection of pre-mating courtship behavior in female
Drosophila. Curr Biol. 30, 396-407.
4. Yamada D, Ishimoto H, Li X, Kohashi T, Ishikawa Y, Kamikouchi A (2018). GABAergic local interneurons shape female fruit fly
response to mating songs. J Neurosci. 38(18), 4329-4347.
5. Li X, Ishimoto H, Kamikouchi A (2018). Auditory experience controls the maturation of song discrimination and sexual response in
Drosophila. eLife. 7, e34348.
13

A01

発達期の臨界期神経回路再編成のメカニズム

後シナプスタンパク質の発達依存的かつ網羅的データによる臨界期の理解
研究代表者

内匠

透

神戸大学・医学研究科

シ

ナプスの生後発達において、樹は、マウス及び霊長類（マーモセット） 体系的に調査する。これらのデータ及そして動態は大きく変化する。シナプ期に沿った網羅的解析を行い、バイオ状突起棘（スパイン）の数、構造、 での後シナプスタンパク質の発達時びそれらを利用したバイオインファ
マティクス解析により、正常と自閉症

ス研究は神経科学の中心領域であり、 インフォマティクス解析を駆使して、 などの精神疾患での違いや齧歯類と様々な成果が得られ、臨床的にも精神臨界期を考える上で重要なシナプス

霊長類といった種間の違いなど、様々神経疾患における重要性が理解されの生後発達をタンパク質のレベルでな観点から、シナプス発達の臨界期のるようになった。またオミクス技術の理解することを目的とする。具体的にメカニズムや操作・再開への新たな進展により、分子的にも網羅的な解析

は、マウス（野生型及び自閉症モデル） 視点を生み出す可能性を秘めている。

が可能になってきた。しかしながら、 及びマーモセットの PSD タンパク質

本成果は臨界期生物学の貴重なリソ

臨界期に重要な発達（時間）依存的なの時期依存的かつ網羅的なラベルフースとなるだけでなく、その動態解析

シナプス分子、特にタンパク質レベル

リーで定量的なプロテオーム解析をから得られた標的タンパク質は臨界での網羅的データを収集する体系的行う。すなわち、PSD タンパク質の発期の操作・再開の標的となり得る。

な仕事は未だ存在しない。本研究で達依存的な変動をアンバイアスかつ!"#$%&'()*+,-./01234*567!"#!$%&'(!"#$%&'# #()*+#'&,$-*./012

1. Nakai, N., Sato, M., Yamashita, O., Sekine, Y., Fu, X., Nakai, J., Zalesky, A. and Takumi, T. Virtual reality-based real-time imaging
reveals abnormal cortical dynamics during behavioral transitions in a mouse model of autism. Cell Rep., 42, 112258, 2023.
2. Lin, C.W., Ellegood, J., Tamada, K., Miura, I., Konda, M., Takeshita, K., Atarashi, K., Lerch, J.P., Wakana, S., McHugh, T.J. and Takumi,
T. An old model with new insights: endogenous retroviruses drive the evolvement toward ASD susceptibility and hijack transcription
machinery during development. Mol Psychiatry, in press.
3. Lin, C.W., Septyaningtrias, D.E., Chao, H.W., Konda, M., Atarashi, K., Takeshita, K., Tamada, K., Nomura, J., Sasagawa, Y., Tanaka, K.,
Nikaido, I., Honda, K., McHugh, T.J. and Takumi, T. A common epigenetic mechanism across different cellular origins underlies
systemic immune dysregulation in an idiopathic autism mouse model. Mol Psychiatry, 27, 3343-3354, 2022.
4. Tamada, K., Fukumoto, K., Toya, T., Nakai, N., Awasthi, J.R., Tanaka, S., Okabe, S., Spitz, F., Saitow, F., Suzuki, H. and Takumi, T.
Genetic dissection identifies Necdin as a driver gene in a mouse model of paternal 15q duplications. Nature Commun. 12, 4056, 2021.
5. Tsurugizawa, T., Tamada, K., Ono, N., Karakawa, S., Kodama, Y., Debacker, C., Hata, J., Okano, H., Kitamura, A., Zalesky, A. and
Takumi, T. Awake functional MRI detects neural circuit dysfunction in a mouse model of autism. Science Adv. 6, eaav4520, 2020.
14

A01

発達期の臨界期神経回路再編成のメカニズム

ペリニューロナルネットが制御する
マウス聴覚系シナプス刈込み分子機構の解明
研究代表者

大橋 俊孝
岡山大学 学術研究院医歯薬学域

ペリニューロナルネット（PNN）

Hapln1 遺伝子をノックアウトしてもは初めてであり、シナプス刈込みプロ

は，パルブアルブミン（PV）陽同様に眼優位可塑性が成体マウスでセスの新たな視点からの研究となる。

性ニューロンなどに最も顕著に存在回復する発見はニューロン周囲へ凝本課題では、Hapln4-KO で異所的に発する特殊な細胞外マトリックス

縮される PNN の形成がいかに可塑性現するブレビカン分子を足がかりと（ECM）構造である。PNN は生後発達の制御に大切かを示している。PNN はして、また刈込みへのグリア細胞関与

し、臨界期の終了と共に完成すること

構造的に重要だけでなく、そこに様々にも注目をしながら、Calyx-MNTB シ

から、経験依存的神経可塑性を制御すな分泌性タンパク質（Sema3A など） ナプスの単一入力を獲得する仕組み

ると考えられている。PNN の ECM 構が結合する場を提供する意味でも重を解明する。シナプス刈込みへの造詣

造の中核はヒアルロン酸、コンドロイ

要である。

の深い班員と共同研究の可能性も探

チン硫酸プロテオグリカン（CSPG）、

我々は、PNN の形成に重要なオーガ

りながら議論したい。近年 HAPLN4

テネイシン-R, リンクプロテインなど

ナイザー分子としてリンクプロテイ

やその他の PNN を構成する分子の遺からなるが、脳の部位によって PNNン（HAPLN4）を報告し、そのノック

伝子が精神神経疾患のリスク候補遺

成分は多様性を示す。PNN のコンドロ

アウトマウス（Hapln4-KO）の台形体伝子であることが知られてきており、

イチン硫酸鎖を酵素消化することに内側核（MNTB）でシナプス刈込み異精神疾患発症メカニズム理解への貢より臨界期の可塑性が回復する重要常を発見している。PNN の形成異常か献も期待される。

な発見に加え、リンクプロテインのら生じるシナプス刈込み異常の報告)234.8)234.5!"#$%&'(&)*#+&,-./0167

1. Nojima K, Miyazaki H, Hori T, Vargova L, Oohashi T. Assessment of possible contributions of Hyaluronan and Proteoglycan Binding
Link Protein 4 to differential perineuronal net formation at the calyx of Held. Front. Cell. Dev. Biol. 9, 730550 (2021)
2. Fawcett JW, Oohashi T, Pizzorusso T. The roles of perineuronal nets and the perinodal extracellular matrix in neuronal function. Nat.
Rev. Neurosci. 20, 451-465 (2019)
3. Edamatsu M, Miyano R, Fujikawa A, Fujii F, Hori T, Sakaba T, Oohashi T. Hapln4/Bral2 is a selective regulator for formation andtransmission of GABAergic synapses between Purkinje and deep cerebellar nuclei neurons. J. Neurochem. 147, 748-763 (2018)
4. Cicanic M, Edamatsu M, Bekku Y, Vorisek I, Oohashi T, Vargova L. A deficiency of the link protein Bral2 affects the size of theextracellular space in the thalamus of aged mice. J. Neurosci. Res. 96, 313-327 (2018)
5. Oohashi T, Edamatsu M, Bekku Y, Carulli D. The hyaluronan and proteoglycan link proteins: Organizers of the brain extracellular matrix
and key molecules for neuronal function and plasticity. Exp. Neurol. 274, 134-144 (2015)
15

A01

発達期の臨界期神経回路再編成のメカニズム

思春期に発達する皮質神経回路の解明
研究代表者

今井

猛

九州大学 大学院医学研究院 教授

哺乳類の中枢神経系は、胎児期・ンパートメントにおいて、スパイン密達過程をミクロからメゾスケールに幼児期のみならず、思春期にか度が劇的に増えることが判明しまし

亘って明らかにすることを目指しまけて発達が続くことが特徴的です。胎た。一般的に、シナプス密度は思春期す。局所回路については、これまで独児期・幼児期の神経回路発達に関しに減るとされていますが、我々の解析自開発した透明化超解像イメージンては理解が進みましたが、思春期におではシナプスの総数はさほど減ってグを用いて解析しますが、新たに独自いて中枢神経系の神経回路がどのよ

おらず、むしろ局所的な増加の方が顕開発した多色回路トレーシングツー

うに発達し、高次脳機能を獲得するの著な変化だと考えられます。更には、 ルを用いて、全脳スケールで思春期にかはよく分かっていません。思春期のいくつかの統合失調症モデルマウス

おける回路形成の全体像も明らかに

神経回路発達は臨界期可塑性に深くにおいて、思春期特異的なスパイン密することを目指します。思春期の回路関わると考えられているほか、統合失度の増加が損なわれていることが判

形成が皮質回路演算に果たす役割に調症など、思春期以降に発症する様々明しました。このことは、樹状突起コ

ついては、大脳皮質スライスのカルシ

な精神疾患の発症機構とも関わってンパートメント特異的なシナプス形

ウムイメージングによって解析する

いるものと考えられています。

成が思春期以降の高次機能の獲得に予定です。さらに、思春期特異的な皮我々は、大脳皮質の感覚野において関わっていることを示唆しています。 質回路を遺伝学的もしくは薬理学的入出力のハブとなっている 5 層ニュ

そこで本研究では、独自に開発したーロンに着目し、スパイン分布の包括

透明化脳の超解像イメージングや神的な解析をおこなってきました。その経回路トレーシング技術を駆使し、思結果、思春期には樹状突起の特定のコ

春期における大脳皮質神経回路の発に操作し、感覚・行動制御における役割を解明したいと考えています。

1. Fujimoto S, Leiwe MN, Aihara S, Sakaguchi R, Muroyama Y, Kobayakawa R, Kobayakawa K, Saito T, Imai T. Activity-dependent local
protection and lateral inhibition control synaptic competition in developing mitral cells in mice. Developmental Cell (2023)
2. Aihara S, Fujimoto S, Sakaguchi R, Imai T. BMPR-2 gates activity-dependent stabilization of primary dendrites during mitral cell
remodeling. Cell Reports 35, 109276 (2021)
3. Inagaki S, Iwata R, Iwamoto M, Imai T. Widespread inhibition, antagonism, and synergy in mouse olfactory sensory neurons in vivo. Cell
Reports 31, 107814 (2020)
4. Sakaguchi R, Leiwe MN, Imai T. Tetbow: bright multicolor labeling of neuronal circuits with fluorescent proteins and chemical tags.
eLife 7, e40350 (2018)
5. Iwata R, Kiyonari H, Imai T. Mechanosensory-based phase coding of odor identity in the olfactory bulb. Neuron 96, 1139-1152 (2017)
16

A01

発達期の臨界期神経回路再編成のメカニズム

海馬新生ニューロンにおけるグルタミン酸とGABA共放出シナプス形成と可塑性の解明
研究代表者

橋本谷 祐輝同志社大学大学院脳科学研究科

憶の中枢として知られる海馬は2018）。さらに、このシナプスのグルタ

様々な脳領域から投射を受け活

ミン酸によるシナプス伝達において、 が発揮されるのかよくわかっていま

記動が調節されています。その中でも、 シナプス伝達効率が長期に渡って増いつ形成され、さらにシナプス可塑性
せん。

視床下部に位置する乳頭体上核は海強する長期増強が引き起こされるこ歯状回の顆粒細胞は成熟脳におい馬のなかでも CA2 野と歯状回に選択とを明らかにしました（Tabuchi et al,て絶えずニューロン新生されること的に投射することが知られています。 PNAS, 2022; Hirai et al, Cell Reports,が知られています。したがって、新生最近の研究から、この乳頭体上核―海2022）。共放出される GABA によるシニューロンの発達過程を追って乳頭

馬間回路が睡眠、空間記憶の想起、文ナプス伝達には変化がなかったこと

体上核からの投射を調べることによ

脈や社会性記憶、移動、神経新生などから、この可塑性はもっぱら興奮性シって、乳頭体上核―顆粒細胞間共放出

様々な脳機能に重要な役割を果たす

ナプス伝達で選択的に引き起こされシナプスにおけるシナプス形成およ

ことがわかってきました。

ることがわかりました。この可塑性に

び可塑性のメカニズムを明らかにで最近、私たちは乳頭体上核から海馬より、乳頭体上核―顆粒細胞間シナプきると期待されます。本研究計画で歯状回の主要な興奮性ニューロンでスの興奮と抑制のバランスがより興は、新生ニューロンの発達に伴う共放ある顆粒細胞へと投射するシナプス

奮側にシフトすることで皮質下投射

出シナプスの形成機構を調べ、さらににおいてグルタミン酸と GABA が共がダイナミックに海馬活動を調節す

臨界期を伴ったシナプス可塑性が引放出されることを明らかにしました

ることが示唆されました。しかし、発き起こされるのか解明することを目（Hashimotodani et al, Cell Reports,

達期にこういった共放出シナプスが

指します。

歯状回

顆粒細胞層

シナプス形成時期の特定
神経前駆細胞新生顆粒細胞 未成熟顆粒細胞 成熟顆粒細胞
1-3 週
3-6 週
6-8 週

？

？

？

乳頭体上核線維GABA のみ

グルタミン酸 /GABA 共放出
シナプス形成の臨界期？

臨界期

成熟

グルタミン酸の放出？
長期増強

GABA

グルタミン酸共放出シナプスの完成

1. Fukaya R, Hirai H, Sakamoto H, Hashimotodani Y*, Hirose K*, Sakaba T*. Increased vesicle fusion competence underlies long-term
potentiation at hippocampal mossy fiber synapses. Science Advances, 22;9(8):eadd3616, 2023. (*co-corresponding authors)
2. Hirai H, Sakaba T, Hashimotodani Y. Subcortical glutamatergic inputs exhibit a Hebbian form of long-term potentiation in the dentate
gyrus. Cell Reports, 41, 111871, 2022.
3. Tabuchi E, Sakaba T, Hashimotodani Y. Excitatory selective LTP of supramammillary glutamatergic/GABAergic cotransmission
potentiates dentate granule cell firing. Proc Natl Acad Sci U S A. 119, e2119636119, 2022.
4. Hashimotodani Y, Karube F, Yanagawa Y, Fujiyama F, Kano M. Supramammillary nucleus afferents to the dentate gyrus co-release
glutamate and GABA and potentiate granule cell output. Cell Reports., 25, 2704-2715, 2018.
5. Hashimotodani, Y., Nasrallah, K., Jensen, K.R., Chavez, A.E., Carrera, D., and Castillo, P.E.. LTP at Hilar Mossy Cell-Dentate Granule
Cell Synapses Modulates Dentate Gyrus Output by Increasing Excitation/Inhibition Balance. Neuron 95, 928-943, 2017.
17

A01

発達期の臨界期神経回路再編成のメカニズム

ゴルジ体局在動態から紐解く
発達期の臨界期回路再編メカニズム
研究代表者

中川 直樹
国立遺伝学研究所・遺伝形質研究系

生

後発達期の脳では、臨界期に神精緻化メカニズムの解明を目指しま

入力がゴルジ体局在変化という形で読経活動依存的な回路再編が生す。具体的には、「臨界期の神経細胞内み出され、樹状突起の選別が実行されじ、成体での脳機能に適応した特異的で、オルガネラ局在・機能の標的軸索ると考えられます。

な神経回路が構築されます。細胞レベ方向への 偏り が形成され、その細この結果を踏まえ、本研究では、「臨

ルの変化の一つとして、神経細胞は適胞極性が樹状突起の選択的成長を駆界期の神経入力がゴルジ体局在を変切な標的軸索とシナプス結合した一動する」という独自の仮説を検証しま化させる機構」および「ゴルジ体が特部の樹状突起を勝者として成長させ、 す。その端緒として細胞の形態形成に定の樹状突起の成長を促進する機構」

それ以外の突起は退縮させます。この重要な役割を担うゴルジ体に焦点を当の責任分子を探索し、ゴルジ体が樹状

樹状突起精緻化のメカニズム、特に神てて解析を進めており、現在までに、樹突起精緻化を制御する分子メカニズ

経入力を起点とするシグナルが樹状状突起精緻化の臨界期に特異的、かつムの全容を明らかにすることを目標

突起選択的成長の駆動力へと変換さ

神経入力依存的に、ゴルジ体局在の標とします。これによって、神経入力にれる細胞内機構には、不明な点が多く

的軸索方向への 偏り が生じることを始まり、分子からオルガネラ、そして残されています。

見出しました。さらに、このゴルジ体分回路の変化へとつながる臨界期神経本公募研究では、マウスのヒゲ触覚

布極性が樹状突起の選択的成長に必要回路再編の階層的メカニズムの理解

情報処理を担う大脳皮質体性感覚野であることを明らかにしました。すなに貢献したいと考えています。

バレル回路をモデルとして、樹状突起

わち、臨界期の神経細胞において、神経1. Nakagawa N*, Plestant C, Yabuno-Nakagawa K, Li J, Lee J, Huang C, Lee A, Krupa O, Adhikari A, Thompson S, Rhynes T, Arevalo V,
Stein JL, Molnár Z, Badache A, Anton ES*. Memo1-mediated tiling of radial glial cells facilitates cerebral cortical development. Neuron
103: 836-852, 2019 (*co-corresponding author)
2. Nakagawa N, Li J, Yabuno-Nakagawa K, Eom TY, Cowles M, Mapp T, Taylor R, Anton ES. APC sets the Wnt tone necessary for
cerebral cortical progenitor development. Genes and Development 31: 1679-1692, 2017
3. Nakagawa N, Yagi H, Kato K, Takematsu H, Oka S. Ectopic clustering of Cajal-Retzius and subplate cells is an initial pathologicalfeature in Pomgnt2-knockout mice, a model of dystroglycanopathy. Scientific Reports 5: 11163, 2015
18

A01

発達期の臨界期神経回路再編成のメカニズム

発達期網膜における非対称神経接続再編成の臨界期の解明
研究代表者

米原 圭祐
国立遺伝学研究所・遺伝形質研究系

空間的に非対称な神経接続は感覚

変異マウスではこの再編成が起こら膜からのカルシウムイメージングや情報処理を支える重要な回路構ず水平方向の方向選択性が発達しな

電気生理記録、時期特異的タンパク質造である。網膜において視覚的な動き

い こ と （ Yonehara et al., Neuron

分解法、ウイルスベクターによる遺伝の方向を検知する方向選択性細胞の2016）、を明らかにした。また、最近に子導入、マウス遺伝学などの多分野に重要な回路基盤は、スターバースト細なって新生仔期網膜においてアセチ

またがる手法を組み合わせる。これら胞からの空間的非対称な抑制性入力

ルコリン依存性の自発発火の波を仲の研究により、接続の非対称性が中枢である。申請者は以前、生後 2 週のマ介する b2-nAChR の変異マウスにお神経系に創出される臨界期の特定及ウス網膜においてスターバースト細

いても水平方向の方向選択性が発達

びその基盤となる分子細胞機構の基

胞から方向選択性細胞への接続が対しないことが示された。本研究では、 本原理を明らかにすることを狙う。ま称から非対称へと再編成されること

Frmd7 の分子機能とアセチルコリン

た、本研究で得られた知見は先天性眼で方向選択性回路が完成すること

依存性自発発火の機能協調が非対称振の発症機構のより深い理解に貢献（Yonehara et al., Nature, 2011）、先天回路再編成に重要であるとの仮説をすることが期待される。

性眼振の原因遺伝子である Frmd7 の検証する。この目的のために、摘出網

1. Matsumoto A, Agbariah W, Nolte SS, Andrawos R, Levi H, Sabba S, Yonehara K. Direction selectivity in retinal bipolar cell axon
terminals. Neuron 109: 2928-2942. (2021)
2. Rasmussen R, Matsumoto A, Sietam MD, Yonehara K. A segregated cortical stream for retinal direction selectivity. Nat Commun 11:831. (2020)
3. Matsumoto A, Briggman KL, Yonehara K. Spatiotemporally asymmetric excitation supports mammalian retinal motion sensitivity.
Current Biology 29: 3277-3288. (2019)
4. Yonehara K*, Fiscella M*, Drinnenberg A*, 15名略, Roska B. Congenital nystagmus gene FRMD7 is necessary for establishing aneuronal circuit asymmetry for direction selectivity. Neuron 89: 177-193. (2016)
5. Yonehara K, Balint K, Noda M, Nagel G, Bamberg E, Roska B. Spatially asymmetric reorganization of inhibition establishes a motionsensitive circuit. Nature 469: 407-410. (2011)
19

A01

発達期の臨界期神経回路再編成のメカニズム

臨界期における
シナプス成熟の分子メカニズムの解明
研究代表者

深田 正紀
名古屋大学・大学院医学系研究科

臨

界期のメカニズムの解明は、脳AMPA 受容体のシナプス後膜への移とも臨界期の終了時期を規定するこの発達や損傷後の機能回復過程

行は、シナプスの機能成熟や可塑性のとが示唆されます。しかし、発達期にを理解する上で極めて重要です。臨界根幹をなし、臨界期形成に大きく寄与

おける PSD-95 を介したシナプス成熟期のメカニズムとしては、神経回路のすると考えられます。一方、我々を含機構、また、この機構がどのように臨再編成や興奮・抑制バランスが重要

む最近の研究から、シナプス後部膜に

界期終了時期を規定するのかは十分視されてきましたが、発達期のシナプ

局在する足場蛋白質 PSD-95 がシナプに理解されていません。本研究では、

ス成熟も重要な役割を担うと考えらスの AMPA 受容体の数を決定し、シPSD-95 の制御因子として我々が独自れます。発達期の脳では、機能的なナプスの機能成熟に必須であることに見出した(1)パルミトイル化脂質修

AMPA 型グルタミン酸受容体が存在が分かってきました。興味深いこと

飾関連酵素と、(2)てんかん関連リガン

せず NMDA 受容体のみが存在するサに、PSD-95 ノックアウトマウスの視ド-受容体 LGI1-ADAM22 を起点としイレント・シナプスが多く存在し、外覚野では、成体でも眼優位性可塑性がて、臨界期シナプスの成熟機構を明ら

界刺激に応答して AMPA 受容体を含維持されることが報告されました

かにすることを目指します。

む機能的なシナプスに成熟していき （Huang et al. PNAS 2015）。つまり、
ま す 。つ ま り 、神 経 活 動 依 存 的 な

PSD-95 によるシナプス成熟は少なく

1. #Fukata Y, #Chen X, Chiken S, Hirano Y, Yamagata A, Inahashi H, Sanbo M, Sano H, Goto T, Hirabayashi M, Kornau HC, Prüss H,
Nambu A, Fukai S, *Nicoll RA, *Fukata M. LGI1-ADAM22-MAGUK configures trans-synaptic nanoalignment for synaptictransmission and epilepsy prevention. Proc Natl Acad Sci USA 118: e2022580118, 2021
2. Yokoi N, *Fukata Y, Okatsu K, Yamagata A, Liu Y, Sanbo M, Miyazaki Y, Goto T, Abe M, Kassai H, Sakimura K, Meijer D, Hirabayashi
M, Fukai S, *Fukata M. 14-3-3 proteins stabilize LGI1-ADAM22 levels to regulate seizure thresholds in mice. Cell Rep 37:110107, 2021
3. Chen X, Fukata Y, Fukata M, *Nicoll R. MAGUKs are essential, but redundant, in long-term potentiation. Proc Natl Acad Sci USA
118:e2107585118, 2021
4. #Yamagata A, #Miyazaki Y, Yokoi N, Shigematsu H, Sato Y, Goto-Ito S, Maeda A, Goto T, Sanbo M, Hirabayashi M, Shirouzu M, Fukata
Y, *Fukata M, *Fukai S. Structural basis of epilepsy-related ligand-receptor complex LGI1-ADAM22. Nat Commun 9:1546, 2018
5. #Yokoi N, #,*Fukata Y, Sekiya A, Murakami T, Kobayashi K, *Fukata M. Identification of PSD-95 depalmitoylating enzymes. J Neurosci
36:6431-6444, 2016
20

A01

発達期の臨界期神経回路再編成のメカニズム

光応答性CaMKIIによる
iPlasticityの分子メカニズムの解明
研究代表者

村越 秀治
生理学研究所・脳機能計測・支援センター

脳内では記憶や学習に応じてシナ

Phototorpin1 の LOV2 ド メ イ ン とiPlasticity が起こる過程で発現する遺プス形成やシナプス後部を形成

CaMKII の融合分子で、青色光、または伝子をマイクロアレイで同定します。

するスパインの体積の増大が CaMKII

800-900 ナノメートルの波長による 2

また、同定した遺伝子の中からスパイを介して起こることが分かってきて

光子励起で活性化することができまン形態を制御する分子（特にアクチンいます。私達は最近、高速原子間力顕す。現在までにこの分子を用いて、海制御分子）に着目し、それらの分子の微鏡で CaMKII の動的変化を詳細に

馬神経細胞において、シナプス長期増

局在や活性を 2 光子蛍光寿命イメー

明 ら か に し ま し た （Tsujioka et al.

強を単一シナプスレベルで惹起するジング顕微鏡で明らかにします。私達

Science Advances 2023）。また、光照ことに成功しています（Shibata et al.

が独自開発した新規光遺伝学的プロ

射でシナプスの可塑的変化を誘起

Nature communications 2021, Ueda etーブを応用し、スパイン形態変化をは（induced plasticity：iPlasticity）する

al. Cell Reports 2022）。さらに最近、じめとした iPlasticity に必要な分子同ことが可能な遺伝子コード型の光応

paCaMKII によるシナプス長期増強に定とイメージングによる解析を高い

答 性 分 子 Photoactivatable CaMKIIは新規タンパク質合成が必要なこと精度で行うことにより、paCaMKII に(paCaMKII)の開発に成功しました。

が分かってきました。そこで本研究でよる iPlasticity の分子メカニズムを明

paCaMKII は植物タンパク質である

は 、 光 応 答 性 CaMKII に よ るらかにしたいと考えています。

1. Tsujioka S, Sumino A, Nagasawa Y, Sumikama T, Flechsig H, Puppulin L, Tomita T, Baba Y, Kakuta T, Ogoshi T, Umeda K, Kodera N,
Murakoshi H*, Shibata M*. Imaging single CaMKII holoenzymes at work by high-speed atomic force microscopy. Scientific Advances,in press
2. Ueda HH, Nagasawa Y, Sato A, Onda M, and Murakoshi H*. Chronic neuronal excitation leads to dual metaplasticity in the signaling forstructural long-term potentiation. Cell Reports, 38, 110153 (2022). DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.110153
3. Shibata AC, Ueda HH, Eto K, Onda M, Sato A, Ohba T, Nabekura J, and Murakoshi H*. Photoactivatable CaMKII induces synaptic
plasticity in single synapses. Nature communications 12, 751 (2021).
4. Murakoshi H*, Shin M, Parra-Bueno P, Szatmari EM, Shibata AC, and Yasuda R. Kinetics of endogenous CaMKII required for synaptic
plasticity revealed by optogenetic kinase inhibitor. Neuron 94, 37-47 (2017).
5. Murakoshi H, Wang H, and Yasuda R. Local, persistent activation of Rho GTPases during plasticity of single dendritic spines. Nature
472, 100–104 (2011).
21

A02

臨界期の操作・再開と脳傷害後の臨界期のメカニズム

ASD研究に変革をもたらす臨界期再構築戦略
研究代表者

三好 悟一
群馬大学・大学院医学系研究科

近年、新たに自閉スペクトラム症に特異的なファクター X（回路や分子臨界期生物学の皆様の最新の研究（自閉症、ASD）モデル群を確立機構）の再活性化に挑戦する。自閉ス

成果に触れさせていただき、活発に議し、生後 2 週目の 1 週間を発症の臨界ペクトラム症臨界期メカニズムの理論させていただくことを楽しみにさ期として提案した。疾患の中間表現型

解を促進し、脳と心の発達機構の学術せていただいております。共同研究をとして異常が報告されている FOXG1

概念に新たな変革を起こすことを目実施させていただくことにより、臨界

因子を臨界期の期間に操作するだけ標とする。

期理解につながる新たな生物学的概で自閉症特性が現れ、それ以降の時期

現在では、発症の臨界期に特異的な念を打ち立てられるよう尽力したい

での操作では効果がみられない。またファクター X を同定することを目標

所存です、どうぞよろしくお願い申し自閉症モデル動物の大脳皮質への未に、生後発達期の分子および回路機構

上げます。

分化抑制細胞移植では、臨界期におけの解明に取り組んでいる。具体的には、る操作では治療回復が認められる一発症の臨界期の前後における遺伝子発方、臨界期を過ぎると効果が現れな

現を単一細胞レベルで網羅的に解析い。本研究では、本来の臨界期を過ぎし、正常、自閉症および治療モデルでのた時期に臨界期を再構築することで、 相互比較解析を実施した。また、発症に発症や治療をモデル動物に再現する

中心的な役割を果たす回路機構を同定ことを目標とする。そのため、臨界期

するような試みも進めている。

1. Miyoshi, G.*, Ueta, Y., Natsubori, A., Hiraga, K., Osaki, H., Yagasaki, Y., Kishi, Y., Yanagawa, Y., Fishell, G., Machold, R., andMiyata, M. (2021). FoxG1 regulates the formation of cortical GABAergic circuit during an early postnatal critical period for autism
spectrum disorder-like phenotypes. Nature communications 12, 3773.
2. Hou, P.S., Miyoshi, G., and Hanashima, C. (2019). Sensory cortex wiring requires preselection of short- and long-range projection
neurons through an Egr-Foxg1-COUP-TFI network. Nature communications 10, 3581.
3. Miyoshi, G.*, (2019). Elucidating the developmental trajectories of GABAergic cortical interneuron subtypes. Neurosci Res 138, 26-32.
4. Miyoshi, G.*, Young, A., Petros, T., Karayannis, T., Mckenzie Chang, M, Lavado, A., Iwano, T., Nakajima, M., Taniguchi, H., Huang, J.,
Heintz, N., Oliver, G., Matsuzaki, F., Machold, R.P., and Fishell, G. (2015). Prox1 regulates the subtype-specific development of caudal
ganglionic eminence-derived GABAergic cortical interneurons. The Journal of Neuroscience 35, 12869-12889.
5. Miyoshi, G., and Fishell, G. (2012). Dynamic FoxG1 Expression Coordinates the Integration of Multipolar Pyramidal Neuron Precursors
into the Cortical Plate. Neuron 74, 1045-1058.

22

A02

臨界期の操作・再開と脳傷害後の臨界期のメカニズム

脳活動駆動型神経刺激法の可能性の探究：
複数の発達障害に対する統一的治療法の開発
研究代表者

渡部 喬光
東京大学・ニューロインテリジェンス国際研究機構

研究の目的は、複数の発達障害

brain state dynamics を構成するネッ

では他の精神疾患ではどうか？本

を統一的に理解できる生物学基

トワークの交替に関連していること研究では ASD と同様に罹患率の高い軸の発見と、それに基づく脳活動状態 （Commun Biol, 2020）などが明らかに発達障害である ADHD と、やはり罹駆動型神経刺激法（BDNS）を用いた治患率の高い ASD と ADHD との合併

本療法の開発にある。

なっている。
この大域神経繊維ダイナミクス

症例に注目することで、このアプロー

大脳神経活動の遷移ダイナミクス （brain state dynamics）の異常はある

チの汎用性を検証する。この研究が成（brain state dynamics）は複数の大脳種の精神疾患を惹起する。我々も自閉功し、brain state dynamics に着目し神経活動状態への滞留時間や状態間

スペクトラム症（ASD）当事者では大た手法の feasibility が実証されれば、の遷移頻度として測られる。我々のヒ域神経活動揺らぎが低下しているこ

大域神経活動の遷移ダイナミクスのト画像研究においても、認知や感覚のと を 見 出 し た （ Nature Commun,

解析という視点は、発達障害全体を統柔軟性には大脳全体の神経活動の柔2017）。さらに脳活動状態駆動型神経合的に捉える神経学的基軸の一つと軟 性 が 必 要 で あ る こ と （ Nature

刺激法（BDNS, eLife, 2021）を用いた

なれるかもしれない、という可能性を

Commun, 2014; eLife, 2021）、ヒトの IQ

直近の研究では、ASD 特異的に低下し高めることになるだろう。さらに複数

はある特定の神経状態遷移の頻度とていた brain state dynamics を活性化の精神疾患の症状を BDNS という共相関していること（Nature Commun,

させると彼らの認知の硬直性が改善

通の動的神経刺激法を用いて制御す2017）、加齢による認知機能の変化はすることも確認した。

るという将来につながりうる。

1. Watanabe, T. Causal roles of prefrontal cortex during spontaneous perceptual switching are determined by brain state dynamics. Elife 10,
e69079 (2021).
2. Watanabe, T., Lawson, R. P., Walldén, Y. S. E. & Rees, G. A Neuroanatomical Substrate Linking Perceptual Stability to Cognitive
Rigidity in Autism. J Neurosci 39, 6540–6554 (2019).
3. Watanabe, T. & Rees, G. Brain network dynamics in high-functioning individuals with autism. Nat Commun 8, 16048 (2017).
4. Ezaki, T., Reis, E. F. dos, Watanabe, T., Sakaki, M. & Masuda, N. Closer to critical resting-state neural dynamics in individuals withhigher fluid intelligence. Commun Biology 3, 52 (2020).
5. Ezaki, T., Sakaki, M., Watanabe, T. & Masuda, N. Age‐related changes in the ease of dynamical transitions in human brain activity.
Hum. Brain Mapp. 39, 2673–2688 (2018).

23

A02

臨界期の操作・再開と脳傷害後の臨界期のメカニズム

脳障害後の皮質脊髄路可塑性を誘導する
分子群の同定研究代表者

上野 将紀
新潟大学・脳研究所

脳卒中や外傷などで脳が障害を被分子群により誘導され、機能回復をもーサー、網羅的な遺伝子発現解析を用ると、神経回路網が破綻し、運動たらすのか、神経・分子メカニズムのい、皮質脊髄路の回路網に起こる各細や感覚をはじめとする神経機能に重理解は進んでいないのが現状です。本胞種と発現分子群の変化、その機能を篤な障害を引き起こします。成体脳に研究では、これまで独自に見出してき探る解析を進めていきます。成体脳においては、脱落した神経回路は通常再た再編回路網をモデルとして、マウス

おいて可塑性と再編を誘導する機序生できず、回路網が元に戻ることは現の脳障害後において、皮質脊髄路の可を明らかにすることで、脳障害後に臨状困難のままです。一方、近年の研究

塑性を誘導し、回路の再編を誘導する

界期の再開をもたらし、機能的な回路

では、障害をのがれ残存した神経回路

分子群を明らかにすることを目的とを再構築する治療法の創出へ貢献し網で再編がおこり、失われた機能の回します。遺伝子改変マウスや神経トレたいと考えています。

復に寄与しうることが示されています。私たちはこれまで、大脳皮質と脊髄をつなぎ随意運動をになう皮質脊髄路を対象にした研究を進め（文献3）、マウスの脳障害モデルでは、残存した皮質脊髄路が脊髄内で新たな神経回路網をつくって再編し、機能回復に寄与することを見出してきました（文献 1,2,4）。この結果から、障害後に、回路の再編を適切に誘導することができれば、有効な機能回復法になることが考えられます。一方で、成体脳で起こる回路の再編は、幼若期に比べ、度合いが顕著に低いことがわかっています（文献 5）。そこで、回路の可塑性と再編を増加させ、臨界期の再開をもたらす機序の理解や方法論が求められているところです。しかし、皮質脊髄路の可塑性と再編は、どのような

1. Sato T, Nakamura Y, Takeda A, Ueno M. Lesion area in the cerebral cortex determines the patterns of axon rewiring of motor and sensory
corticospinal tracts after stroke. Front Neurosci 15: 737034, 2021
2. Nakamura Y, Ueno M, Niehaus JK, Lang RA, Zheng Y, Yoshida Y. Modulation of both intrinsic and extrinsic factors additively promotes
rewiring of corticospinal circuits after spinal cord injury. J Neurosci 41(50): 10247-60, 2021
3. Ueno M, Nakamura Y, Li J, Gu Z, Niehaus J, Maezawa M, Crone SA, Goulding M, Baccei ML, Yoshida Y. Corticospinal circuits fromthe sensory and motor cortices differentially regulate skilled movements through distinct spinal interneurons. Cell Rep 23: 1286-1300,
2018
4. Ueno M, Hayano Y, Nakagawa, H, Yamashita T. Intraspinal rewiring of the corticospinal tract requires target-derived BDNF andcompensates lost function after brain injury. Brain 135(4): 1253-67, 2012
5. Omoto S, Ueno M, Mochio S, Takai T, Yamashita T. Genetic deletion of paired immunoglobulin-like receptor B does not promote axonal
plasticity or functional recovery after traumatic brain injury. J Neurosci 30(39): 13045-52, 2010
24

A02

臨界期の操作・再開と脳傷害後の臨界期のメカニズム

臨界期後の遺伝学的操作による神経発達障害モデルの社会行動異常の改善
研究代表者

田渕 克彦
信州大学先鋭領域融合研究群バイオメディカル研究所／
学術研究院医学系 分子細胞生理学教室

自閉症等の神経発達障害は、遺伝

この変異が自閉症の症状を引き起こ

子異常に基づく先天性脳機能障

していることを示しました。さらに、 3 の遺伝子変異マウスでは成熟後ニュてきました。未発表研究で、neuroligin-

害だと考えられています。社会行動の臨界期を過ぎたマウスの特定の脳領ーロン新生が低下していたのが、特定異常はこれら神経発達障害の主要な域で遺伝子操作を行うことで、シナプの薬物投与で改善し、社会行動異常も症状であり、病態形成の臨界期を過ぎス機能および社会行動異常が改善さ改善したという知見も得ています。こると改善は難しいと考えられてきまれるという結果を得ました。 同様に、 れらの研究結果を基に、私たちは社会した。しかし、私どもの研究を含む神IQSEC2 遺伝子の異常も自閉症や知的行動の異常を、自閉症発症の臨界期を経発達障害モデル動物を用いた研究

障害の原因となることが知られてい過ぎた後でも改善可能にするためので、成熟後でも遺伝子操作により社会ます。この遺伝子の欠損マウスモデル

研究開発を目指します。具体的には、行動などの異常が改善される結果がを作成し、成熟マウスの特定脳領域に

特定の脳領域に焦点を当て、遺伝子操出始めています。自閉症患者からが見

IQSEC2 遺伝子を導入することでシナ作やニューロン新生が社会行動に与つ か っ た neuroligin-3 に 関 す る 研 究

プス機能と社会行動の異常が改善さえる影響とその改善方法を探索する

は、社会行動異常を改善する一つの手れることを見出ししました。大脳辺縁予定です。本研究により、神経発達障

がかりになると考えています。私たち系の腹側海馬歯状回における成熟後

害の根本的な治療法開発に寄与するはこの遺伝子変異（NLGN3 R451C 変

ニューロン新生と社会行動異常とのことを目指します。

異）を有するマウスモデルを作成し、 関連性も近年注目されるようになっ

1. Guo, Q., Kouyama-Suzuki, E., Shirai, Y., Cao, X., Yanagawa, T., Mori, T., Tabuchi, K. Structural Analysis Implicates CASK-Liprin-α2Interaction in Cerebellar Granular Cell Death in MICPCH Syndrome. Cells 12 (8): 1177. 2023.
2. Kim, D., Jung, H., Shirai, Y., Kim, H., Kim, J., Lim, D., Mori, T., Lee, H., Park, D., Kim, H. Y., Guo, Q., Pang, B., Qiu, W., Cao, X.,
Kouyama-Suzuki, E., Uemura, T., Kasem, E., Fu, Y., Kim, S., Tokunaga, A., Yoshizawa, T., Suzuki, T., Sakagami, H., Lee, K. J., Ko, J.,
Tabuchi, K., Um, J. W. IQSEC3 Deletion Impairs Fear Memory Through Upregulation of Ribosomal S6K1 Signaling in the
Hippocampus. Biological Psychiatry 91 (9): 821-831. 2022.
3. Uemura, T., Suzuki-Kouyama, E., Kawase, S., Kurihara, T., Yasumura, M., Yoshida, T., Fukai, S., Yamazaki, M., Fei, P., Abe, M.,
Watanabe, M., Sakimura, K., Mishina, M., Tabuchi, K. Neurexins Play a Crucial Role in Cerebellar Granule Cell Survival by Organizing
Autocrine Machinery for Neurotrophins. Cell Reports 39 (1): 110624. 2022.
4. Mehta, A., Shirai, Y., Kouyama-Suzuki, E., Zhou, M., Yoshizawa, T., Yanagawa, T., Mori, T., Tabuchi, K. IQSEC2 Deficiency Results in
Abnormal Social Behaviors Relevant to Autism by Affecting Functions of Neural Circuits in the Medial Prefrontal Cortex. Cells 10 (10):2724. 2021.
5. Mori, T., Kasem, E. A., Suzuki-Kouyama, E., Cao, X., Li, X., Kurihara, T., Uemura, T., Yanagawa, T., Tabuchi, K. Correction: Deficiency
of Calcium/Calmodulin-dependent Serine Protein Kinase Disrupts the Excitatory-Inhibitory Balance of Synapses by Downregulating
GluN2B. Molecular Psychiatry 24 (7): 1093. 2019.
25

A02

臨界期の操作・再開と脳傷害後の臨界期のメカニズム

損傷ニューロンのキューを感知した履歴を持つ
ミクログリアによる神経再生能力の賦活化
研究代表者

桐生 寿美子
名古屋大学大学院医学系研究科

成熟神経細胞は損傷に対して脆弱

経損傷や疾患によりダメージを受け大量に届け、軸索に十分なエネルギー

で神経損傷を受けると変性・脱たニューロン特異的にミトコンドリを供給できることが明らかになって落します。ところが神経系の中では例

アを GFP 標識し cre リコンビナーゼ

きました。これは損傷運動ニューロン

外的に、成熟運動ニューロンは神経損を発現誘導します。この特性により、 を未熟な状態に逆戻りさせ再生能力

傷を受けても再生・修復することがこれまで埋もれていたメカニズムをを賦活化させる蛋白質レベルでの巧可能です。近年、損傷ニューロンが神浮かび上がらせることができます。こ

妙な再生戦略であると考えられまし

経再生能力を賦活化させるためにはのマウスを用いることにより、神経損

た。神経損傷後なぜ AIS が特異的に分一旦未分化な状態に若返る、つまり臨傷に直面した運動ニューロンが細胞解されるのかは不明です。損傷初期に界期再開のスイッチを ON にする重体と軸索のつなぎ目に存在する軸索運動ニューロンから発信されるキュ

要性が明らかになってきています。私初節（AIS）をプロテアソームにより積ーを感知したミクログリアが AIS 分

たちは、神経損傷に対する成熟運動ニ

極的に蛋白質分解することを私たち解を促す仕組みがあるのではないかューロンの応答メカニズムに光を当は見出しました。AIS は成熟ニューロと私たちは考えています。本研究課題てそれを解明することで、神経再生のン特有の構造で、活動電位発生の場ででは、Atf3:BAC Tg マウスの利点を生

基本原理解明につなげたいと考えてあるだけではなく軸索輸送のためのかし損傷運動ニューロンとコンタクいます。私たちが作製した Atf3:BAC

物流選別ゲートとしての役割を担っトをとった履歴のあるミクログリア

Tg マウスは、こうした神経再生・変ています。AIS を分解することで、損を同定しこのメカニズムの解明を目

性研究を in vivo で進めるための極め

傷運動ニューロンは健康なミトコン

指します。

て有用なツールです。このマウスは神ドリアを細胞体から軸索へ迅速かつ

1. *Kiryu-Seo-S, Matsushita R, Tashiro R, Yoshimura T, Iguchi Y, Katsuno M, Ryosuke Takahashi R, *Kiyama H. Impaired disassembly of
the axon initial segment restricts mitochondrial entry into damaged axons. EMBO J, 41, e110486, 2022.
2. *Kiryu-Seo S and Kiyama H. Mitochondrial behavior during axon regeneration/degeneration in vivo. Neurosci Res, 139, 42-47, 2018.
3. Kaneko A, *Kiryu-Seo S, Matsumoto S, *Kiyama H. Damage-induced neuronal endopeptidase (DINE) enhances axonal regeneration
potential of retinal ganglion cells after optic nerve injury. Cell Death Dis, 8, e2847, 2017.
4. *Kiryu-Seo S, Tamada H, Kato Y, Yasuda K, Ishihara N, Nomura M, Mihara K, *Kiyama H. Mitochondrial fission is an acute andadaptive response in injured motor neurons. Sci Rep, 6, 28331, 2016.
5. Kiryu-Seo S, Ohno N, Kidd GJ, Komuro H, Trapp BD. Demyelination increases axonal stationary mitochondrial size and the speed ofaxonal mitochondrial transport. J Neurosci, 30, 6658-6666, 2010.
26

A02

臨界期の操作・再開と脳傷害後の臨界期のメカニズム

レジリエンスの臨界期を担う
神経・炎症・血管相互作用の解明
研究代表者

古屋敷 智之神戸大学・医学研究科

過

酷な環境や侵襲によるストレス

球を動員し、血液脳関門を破綻し、認を導入し、レジリエンス増強に伴う内は様々な心身の機能を変容しま

知情動変容を促すことを見出しまし

側前頭前皮質を起点とした神経回路

す。短期的な急性ストレスは適応的なた。一方、レジリエンスの個体差と相変容の実態、多様な脳細胞での遺伝子生体応答を惹起し、ストレスへの抵抗

関して脳内の生理活性脂質の産生が発現応答、ミクログリアの転写・エピ性（レジリエンス）を高めますが、長増加することを示し、この脂質が血管ゲノム制御、脳血管の機能変容の実態

期的な慢性ストレスは抑うつ、不安亢内皮に由来することを示唆する結果と役割を解明いたします。この戦略に進、認知機能障害といった認知情動変も得ています。

より、ストレスによるレジリエンス増容を誘導し、うつ病や認知症など多様

そこで本研究では、マウスの社会ス

強の臨界期を決定する神経・炎症・な精神・神経症状のリスクを高めま

トレスモデルに一細胞・細胞種選択

血管相互作用の実態と機序に迫るこす。すなわち、ストレスが誘導するレ的なオミクス解析、薬理・分子遺伝学とを目指します（図）。

ジリエンス増強にはストレス暴露か的操作、神経回路の組織学的解析など

ら一定期間に限られた「臨界期」が存在しています。しかし、ストレスによるレジリエンス増強の臨界期に脳で何が起こるのか、また、この臨界期がどのように終焉するのかは不明でした。
この問題に迫るため、我々はマウスの社会ストレスモデルを用いて研究し、急性ストレスが内側前頭前皮質のドパミン系を介して樹状突起増生とともにレジリエンスを増強する一方、慢性ストレスがミクログリアを活性化して内側前頭前皮質のドパミン系
抑制や樹状突起退縮、認知情動変容を促すことを示してきました。さらに、
慢性ストレスが骨髄から好中球・単

1. Akiyama S, Nagai H, Oike S, Horikawa I, Shinohara M, Lu Y, Futamura T, Shinohara R, Kitaoka S, Furuyashiki T. Chronic social defeat
stress increases the amounts of 12-lipoxygenase lipid metabolites in the nucleus accumbens of stress-resilient mice. Sci Rep 12, 11385(2022). doi: 10.1038/s41598-022-15461-7
2. Ishikawa Y, Kitaoka S, Kawano Y, Ishii S, Suzuki T, Wakahashi K, Kato T, Katayama Y, Furuyashiki T. Repeated social defeat stressinduces neutrophil mobilization in mice: maintenance after cessation of stress and strain-dependent difference in response. Br J
Pharmacol 178, 827-844 (2021). doi: 10.1111/bph.15203
3. Nie X, Kitaoka S, Tanaka K, Segi-Nishida E, Imoto Y, Ogawa A, Nakano F, Tomohiro A, Nakayama K, Taniguchi M, Mimori-Kiyosue
Y, Kakizuka A, Narumiya S, Furuyashiki T. The innate immune receptors TLR2/4 mediate repeated social defeat stress-induced social
avoidance through prefrontal microglial activation. Neuron 99, 464-479 (2018). doi: 10.1016/j.neuron.2018.06.035
4. Shinohara R, Taniguchi M, Ehrlich AT, Yokogawa K, Deguchi Y, Cherasse Y, Lazarus M, Urade Y, Ogawa A, Kitaoka S, Sawa A,
Narumiya S, Furuyashiki T. Dopamine D1 receptor subtype mediates acute stress-induced dendritic growth in excitatory neurons of themedial prefrontal cortex and contributes to suppression of stress susceptibility in mice. Mol Psychiatry 23, 1717-1730 (2018). doi:
10.1038/mp.2017.177
5. Furuyashiki T, Kitaoka S. Neural mechanisms underlying adaptive and maladaptive consequences of stress: Roles of dopaminergic andinflammatory responses. Psychiatry Clin Neurosci 73, 669-675 (2019). doi: 10.1111/pcn.12901
27

A02

臨界期の操作・再開と脳傷害後の臨界期のメカニズム

Nogo受容体アンタゴニストLOTUSによる
老齢期における神経可塑性誘導
研究代表者

竹居 光太郎
横浜市立大学医学部神経再生医学講座

神経可塑性を顕著に示す臨界期

拮抗物質（アンタゴニスト）として機の記憶・学習能力も若年マウスのレは、生後の発達期の或る限られ能します。前回の「2021-2022 年度の学

ベルに維持されていることが明らかた時期に現れ、シナプス成熟過程に深術変革 A」の研究で、LOTUS はシナプになりました。そこで、それらの成果

く関係します。この臨界期を終える閉ス部に発現し、NgR1 作用を抑制してを基に、本研究では、遺伝子導入法な鎖期には過剰に形成されたシナプス

シナプス形成を促進することが、培養どによって老齢マウスの海馬で人為を除去する刈り取りが行われ、この刈海馬神経細胞と生体海馬の双方で明的に LOTUS を過剰発現させ、老齢マり取りに関わる作用として Nogo 受容

らかになりました。更には、海馬にお

ウス脳において臨界期を再開させる

体-1（Nogo receptor-1:NgR1）を介したける LOTUS の発現量は加齢によっことを試みます。この処置によって加作用が挙げられます。NgR1 を介するて徐々に低下し、それに伴って海馬依

齢に伴う神経可塑性の減弱を防御し作用は、成熟脳においてはシナプス形存性の記憶・学習能力が低下するこたり、若年期の記憶・学習能を維持し成や経験依存的なシナプス可塑性にとも明らかになりました。興味深いこ

たりすることを検証し、LOTUS の分

対して負の作用を示すことが知られとに、LOTUS 過剰発現マウスは老齢

子特性を利用した老齢期における神ています。我々が発見した神経回路形

化しても海馬の LOTUS 発現量は若

経可塑性誘導法を確立したいと思い

成因子 Lateral olfactory tract usher

年マウスのレベルを維持しており、野ます。

substance (LOTUS)は内在性の NgR1

生型マウスでは減衰する海馬依存性
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1. Matsubayashi, J., Kawaguchi, Y., Kawakami, Y., and Takei, K. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) induces antagonistic action to
Nogo signaling by the upregulation of lateral olfactory tract usher substance (LOTUS) expression. Journal of Neurochemistry, 164, 2943 DOI:10.1111/jns.15732 (2023).
2. Kawaguchi, Y., Matsubayashi, J., Kawakami, Y., Nishida, R., Kurihara, Y., and Takei, K. LOTUS suppresses amyloid beta-induced
dendritic spine elimination through the blockade of amyloid b binding to PirB. Molecular Medicine, 28: 154-167(https://doi.org/10.1186/s10020-022-00581-7) (2022).
3. Ito, S., Nagoshi, N., Kamata, Y., Kojima, K., Nori, S., Matsumoto, M., Takei, K., Nakamura, M., and Okano, H. LOTUS overexpression
via ex vivo gene transduction further promotes recovery of motor function following human iPSC-NS/PC transplantation for contusive
spinal cord injury. Stem Cell Reports, 16: 1-15 (https://doi.org/10.1016/j.semcr.2021.09.006) (2021).
4. Nishida, R., Kawaguchi, Y., Matsubayashi, J., Ishikawa, R., Kida, S., and Takei, K. LOTUS, an endogenous Nogo receptor antagonist, isinvolved in synapse and memory formation. Scientific Reports, 11：5085 (https://doi.org/10.1038/s41598-021-84106-y) (2021).
5. Sato, Y., Iketani, M., Kurihara, Y., Yamaguchi, M., Yamashita, N., Nakamura, F., Arie, Y., Kawasaki, T., Hirata, T., Abe, T., Kiyonari,
H., Strittmatter, S.M., Goshima, Y., and Takei, K.* ：Cartilage acidic protein-1B (LOTUS), an endogenous Nogo receptor antagonist foraxon tract formation. Science, 333：769-773 (2011).
28

計画研究班の新メンバー紹介

2022年4月、計画研究「臨界期の回路網形成に関する注意下の擬アトラクター理論による基礎理論構築（金丸・合原）」に信川 創博士、スヴィリドヴァ ニー
ナ博士が研究分担者として加わりました。お二人の研究を紹介します。

信川 創博士スヴィリドヴァ ニーナ博士

我々の研究グループでは、生理学的に観測されるロングテ

ザバーコンピューティングの性能向上に寄与することを確ールな興奮性シナプス荷重を伴った神経ネットワークが生かめました。今後、gamma 波帯域の神経活動と臨界期との関成する自発的発火活動は、準安定的な状態間を間欠的に生係をこの神経回路モデルによるアプローチにより進めてい起・往来するダイナミクスを示すことを神経回路モデルにく予定です。

1

より明らかにしてきました 。さらに、この発火活動は、適切

さらに、神経回路モデルによるアプローチに加え、実際のな E-I balance 下において、gamma 波帯域の入力刺激に対し瞳孔径の解析によるアプローチによっても注意機能を担うて周波数選択的に高い応答特性を示します 2。この特性は、デ神経活動の解析を進めています。瞳孔径は、交感神経経路（ノフォルト状態では神経ネットワークの活動状態が複数の記

ルアドレナリン神経系）と副交感神経経路（アセチルコリン

憶状態を遷移する一方、注意入力によってアトラクターの景神経系）によって、それぞれ散大筋と括約筋による制御を受観が変化することで、特定の記憶が想起されるという研究代

けます（図右部）。またこれらの神経系経路の共通の起点とし表者らの提案する「擬アトラクター理論」を彷彿とする特性て注意・覚醒機能を担う青斑核が存在します。このような瞳といえます。

孔径時系列に対して我々は、非線形時系列解析を実施し、強最近我々は、入力刺激に対する応答パターンの学習によりい決定論性と、特に注意欠陥多動性障害においてその複雑性実現されるリザバーコンピューティングの枠組みを用いて、が低下することを明らかにしました 4、5。つまり瞳孔径の複雑

このロングテールなシナプス荷重により誘起された自発的性は、注意機能を反映した神経活動のダイナミクスを反映す

3

発火活動の機能性の評価を行いました（図左部）。その結果、ることを示唆しており、今後、瞳孔径のパターンを利用して少数の強い興奮性シナプス結合が、gamma 波帯域の機能的注意と臨界期に関わるアトラクター特性を明らかにしていにリカレントな神経経路を生み、その時間的な履歴効果がリきたいと考えております。

1. Nobukawa, S., Nishimura, H., Wagatsuma, N., Ando, S., & Yamanishi, T. (2020). Long-tailed characteristic of spiking pattern alternationinduced by log-normal excitatory synaptic distribution. IEEE Transactions on Neural Networks and Learning Systems, 32(8), 3525-3537.
2. Nobukawa, S., Wagatsuma, N., Ikeda, T., Hasegawa, C., Kikuchi, M., & Takahashi, T. (2021). Effect of steady-state response versus
excitatory/inhibitory balance on spiking synchronization in neural networks with log-normal synaptic weight distribution. Cognitive
Neurodynamics, 1-15.
3. Matsumoto, I., Nobukawa, S., Wagatsuma, & Kurikawa, T. (2023, to be published). Functionality of neural dynamics induced by long-tailed
synaptic distribution in reservoir computing. Nonlinear Theory and Its Applications, E14(2).
4. Sviridova, N., Artoni, P., Fagiolini, M., Hensch, T. K., & Aihara, K. (2021). Dynamical characteristics of wild-type mouse spontaneous
pupillary fluctuations. In 2021 43rd Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine & Biology Society (EMBC),
pp. 853-856.
5. Nobukawa, S., Shirama, A., Takahashi, T., Takeda, T., Ohta, H., Kikuchi, M., Iwanami, A., Kato, N., & Toda, S. (2021). Identification of
attention-deficit hyperactivity disorder based on the complexity and symmetricity of pupil diameter. Scientific Reports, 11(1), 8439.
29次世代脳シンポジウム実施報告
次世代脳冬のシンポジウムにて学術変革研究領域A
「グリアデコード」との合同シンポジウムを開催
内ヶ島 基政（新潟大）

2022年12月18日にオンライン開催された次世代脳冬のシンポジウムにて、学術変革研究領域A「グリアデコード」との合同シンポジウムが行われました。臨界期生物学とグリアデコードの2つの研究
領域は、発足年度が同じという縁があるだけでなく、研究内容にオーバーラップしている部分が多い
ため、両領域間の一層の交流の推進を図る目的で本年度同様、昨年度も合同シンポジウムが開催されています。本年度は、「新たな技術が拓くグリア機能と神経可塑性」と題して、臨界期およびグリアの神経生物学的研究にブレイクスルーを引き起こすような技術開発にフォーカスしたシンポジウムを企画しました。グリアデコードから長井淳先生（理研）、服部祐季先生（名古屋大）、谷隅勇太先生（名古屋大）、飯野祐介先生（筑波大）の4名、臨界期生物学から竹田育子先生（名古屋大）、實吉岳郎先生（京都大）、今井猛先生（九州大）、私の4名の若手を中心とした班員が、複雑な脳の構造及び機能を読み出すための革新的な技術開発に関する各自の研究紹介を行いました。最大で117名の参加があったように、いずれの発表もこれからの発展が十分期待できるもので、聴衆としてご参加いただいた方々には大変好評でした。両領域の交流促進のみならず、本研究領域の成果を外部へ発信す
る上でも意義深いものになったと考えております。最後に、ご多忙中にも関わらずスピーカーを引き受けていただいた班員の先生方をはじめ、企画に関わっていただいた狩野方伸先生（東京大）、グリ
アデコードの岡部繁男先生（東京大）と増田隆博先生（九州大）、そして、ご参加、ご協力いただいた方々にこの場を借りて御礼申し上げます。

「新たな技術が拓くグリア機能と神経可塑性」
プログラム
13:00-13:05
13:05-13:35
13:35-14:05
14:05-14:35
14:35-15:05
15:05-15:20
15:20-15:50
15:50-16:20
16:20-16:50
16:50-17:20
17:20-17:35

30

2022 年 12 月 18 日 13:00-17:35

はじめに
狩野 方伸（東京大 / 臨界期生物学）
アストロサイト活動の全脳デコーディング
長井 淳（理化学研究所 / グリアデコード）
アストロサイトが誘導する神経回路再編成
竹田 育子（名古屋大 / 臨界期生物学）
細胞動態解析から読み解くミクログリア多様性獲得メカニズム服部 祐季（名古屋大 / グリアデコード）
感覚皮質の多彩なニューロン表象と、ホログラフィック顕微鏡システムで照らす機能的意義
谷隅 勇太（名古屋大 / グリアデコード）
休憩
脳組織における内在シナプスタンパク質の時空間定量的ラベリング
内ヶ島 基政（新潟大 / 臨界期生物学）
CaMKII の液ー液相分離した集合体は記憶の分子実体か
実吉 岳郎（京都大 / 臨界期生物学）
シナプスによる睡眠制御機構の探索
飯野 祐介（筑波大 / グリアデコード）
シナプス競合に基づく神経回路リモデリング今井 猛（九州大 / 臨界期生物学）
総合討論

国際シンポジウム参加記

IRCN-iPlasticity International Symposium に参加して
宮田 真路（東京農工大学農学府）
2023年1月10日から11日にかけて東京大学医学部鉄門記念講堂にて開催されたIRCN-iPlasticity
International Symposiumに参加しました。最先端の研究を行っている世界トップレベルの研究者達の講演を間近で聞くことができ、2023年の年明けを飾るにふさわしい学会でした。演題は神経発生から高次脳機能まで多岐に渡り、神経可塑性領域における到達点と問題点を俯瞰的に捉えることができました。個人的には、河西春郎先生の機械的刺激によるシナプス伝達に関するパワフルな講演に圧倒されました。また、神経可塑性研究で世界を牽引されているTakao Hensch先生と直接研究のお話ができたのも、筆者にとっては大きな収穫でした。パンデミック以降の3年間で多くの研究者が、オンライン学会の利便性と物足りなさの両方を経験しているかと思います。本学会もそのよ
うな点を踏まえてか、ハイブリッドで開催され、両者のメリットが充分に発揮された運営となっていることに感銘を受けました。筆者自身も、やはり現地開催の方が、研究者同士の雑談をきっかけとした共同研究の種などが生まれやすいことを再認識しました。特に、若手研究者や大学院生にとっては研究仲間を広げていくために対面でのコミュニケーションは不可欠であり、その点においても若手研究者によるポスター発表は大変意義深いものでした。筆者の研究室からも、2名の大学院生がポスター発表の機会をいただきました。両名とも、普段とは違った視点からのコメントに多くの刺激を受けており、今後の研究を発展させていく上で貴重な体験となりました。

宮田（中央）と大学院生のEgorovaさん（左）、武渕さん（右）が参加しました。

IRCN-iPlasticity International Symposium 参加記
金 叢芸（生理学研究所 生体恒常性発達研究部門）
令 和 5年 1月 10日 と 11日 に 東 京 に て 開 催 さ れ た
IRCN-iPlasticity International Symposiumに現地参加させていただきました。シンポジュウムはニューロインテリジェンス国際研究機構（IRCN）と合同で開催され、臨界期生物学の研究班の先生方だけでなく海外からの研究者も多く参加され、多様な視点から神経回路の可塑性や臨界期に関する新たな知見が紹介されました。私は2021年から生理学研究所に着任し、鳴島円准教授の研究グルー
プに参加していますが、コロナ禍であったこともあり、所外でのシンポジウムに現地参加するのは着任後初めての経験でした。講演後およびポスタ
ーセッションでは、活発な議論が行われ、大変有意義な経験でした。
私自身は、マウス視床における経験依存的シナプ
ス可塑性の分子メカニズムについて研究を行っています。生後20日齢のマウスを約１週間、暗室飼育することで、網膜-外側膝状体シナプス結合強度の低下および投射線維数の増加が報告されています。生後20-28日齢の間に視覚経験依存的シナプ
ス可塑性の臨界期が存在することが分かっていま
すが、臨界期を制御するメカニズムが不明です。
私はこのシナプス可塑性および臨界期制御に対するアストロサイトの役割に着目しています。本シンポジュウムで、臨界期制御に関わるいくつかのアストロサイト-ニューロンシグナル伝達経路が紹介され、自分の研究課題のヒントを得ることができました。また。今回のシンポジュウムで最先端の研究成果を拝聴することができ、大変刺激を受けました。これらの経験を生かして、本領域の発展に貢献できるように努力したいと考えておりま
す。どうぞよろしくお願いいたします。

31

IRCN-iPlasticity International Symposium Participant report
Chisato Suematsu（PhD student, Systems Neuropharmacology Lab, Kyoto University）
I had the utmost pleasure to participate andpresent my poster at the IRCN-iPlasticity
International Symposium held at the Universityof Tokyo from January 10-11, 2023. This twoday event took on a hybrid format amidst theCovid crisis, creating the perfect platform forattendees all over the globe to take part inrich exchanges and spontaneous discussions.
While I was aware that this meeting would be
attended by multidisciplinary experts, thediversity was still astounding. With eachpresentation that was given during this
symposium, we were taken on a diﬀerent
journey across the domains of plasticity anddevelopment, featuring approaches ranging
from genetics to clinical to computational. By
the end of day 2, I ﬁnally began to see how
the study of plasticity really necessitates suchsynergy and collaboration amongst diﬀerent
areas of expertise.
In between talks were the poster sessions,where I had the chance to discuss my projectwith professors, young researchers and fellow
students. They approached me with insightfulquestions and helpful pieces of advice which32

I hope was able to give back too in return.
This was my ﬁrst poster presentation that I
had done in person (as to online), and I foundmyself thoroughly enjoying the atmosphereand spontaneous exchanges between
participants. I was also extremely fortunate tohave had my poster visited by a renowned
expert in the ﬁeld I study. Much to my delight,
he gave me excellent advice on the technicalaspects of my research that he was able tobase oﬀ his own experiences. I was also
challenged with incisive, conceptual questions
about my work that made me realize howmuch more I could do. Overall, it was an
exhilarating experience to engage in scientiﬁcdiscussion with world-class researchers, overa beautiful two days at this venue overlooking
the city of Tokyo.
I am truly grateful for the organizers who
made this amazing symposium possible. I am
also thankful to have had this opportunity todelve deep into the world of plasticity, and tolearn that I am a part of an integrative eﬀort
shared across an incredible line of researchers
in the neuroscience community.

海外学会参加記
SFN 参加記

写真1：San Diego Convention Center。
会場の端まで見渡せないほど広かったです。

櫻井 航輝（大阪大学蛋白質研究所 助教）
2023年11月、「臨界期生物学」
分野からご支援いだだき、アメリカ・カリフォルニア州に渡航し、サンディエゴにて開催された北米神経科学会(SfN)の年会に参加いたしました。またその後、同州内のスタンフォード大学精神科篠崎研究室、およびカ
ルフォルニア大学サンディエゴ
校 (UCSD) 精 神 科 Sanchez
Roige研究室を訪問・見学させていただきました。
SfNはその名の通り北米神経科学
研究者の学会ですが、ご存知の通り、現在では世界中の研究者が参加する非常に規模の大きい
年会となっています。その規模の大きさは出発前の段階から実感することができ、伊丹空港にて成田行きの便を待つ方々はお見かけしたことのある関西圏の神経科学分野の研究者ばかりでした。また、成田発サンディエ
ゴ行きの便はSfN専用便なのかと思えるほど研究者の方々で埋まっており、この年会に参加する
日本の研究者の方々の多さが伺えました。
昨年のSFN年会の会場はアメリカでも有数の広さを誇る
Sandiego Convention Centerで、ポスター会場は一度に見渡せないほど広く、またその会場に並ぶ発表の多さ（これだけの広さにも関わらず各日午前と午後でポスターが入れ替えになるのも驚きでした）、企業展示ブースの規模、発表内容の幅広さ、参加者の（国籍、民族の）多様さ、どれをとっても国際学会ならではの規模感を実感いた
しました。（写真1）
自分のポスター発表の際も、シ
ニア、若手、学生（学部・大学
院生）と幅広いステージの研究者の方々にポスターを聴きに来ていただき、数時間にわたって

自分の研究について討論させていただいたことは非常に良い経験でした。また数万人規模の参加者がいる学会だけあって、（神経科学分野ではまだあまり知られていない）自分の対象としている遺伝子を以前研究対象としていたというシニア研究者の方が、たまたま自分のポスターを見て立ち止まり、ご質問い
ただくといった偶然もあり、思わぬところで異なる分野が混じり合う研究の世界の広さを改めて実感いたしました。何よりも、アメリカの若手研究者のディスカッションする際のポジテ
ィブな姿勢がとても印象的で、自分もそのようなメンタリティを取り入れようという気持ちになりました。
SfN年会終了後は、サンフランシ
スコ近郊、カリフォルニア州北部
ベイエリアにあるスタンフォード
大学精神科の篠崎先生のラボを訪問させていただきました。普段自分が所属している大阪大学蛋白質研究所のラボと違い、ラボメンバ
ーのほとんどが臨床医や製薬企業に所属する研究者ということで、臨床研究や臨床応用に近いトラン
スレーショナルな研究に多く取り組まれておられました。スタンフ
ォード大学は産学連携や研究発ベンチャーなどが有名な大学です
が、キャンパス内外に数々の有名企業の研究所があるなど、このよ
うな風通しの良い環境がその様な取り組みを育んでいるのかと想像しておりました。（写真2）
スタンフォード大学にお邪魔させていただいた後、帰国便に乗るためにサンディエゴに戻った
際 に UCSD精 神 科 の Sanchez
Roige研究室を訪問にいたしまし
た。UCSDはサンディエゴ中心部から北側の高級住宅街の付近にあり、中心部とは違った静かな環境で学生や研究者には理想的な環境であるように思えました 。 Sanchez Roige先 生 に は（今アメリカで流行りの）個人
ゲノム解析を提供する企業と共同で行っている、精神疾患の症状と関連する遺伝領域の探索についてお話しいただき、ここでも企業との共同研究が生み出す
新たな可能性に気付かされました。（写真3）
改めて貴重な機会をいただきま
した「臨界期生物学」分野に感謝するとともに、この渡航で得られた経験を自分の研究や今後のキャリアに活かして行きたいと思います。

写真2：スタンフォード大学にて。
日本人を含む多様な背景の学生さんたちが過ごされていました。

写真3：独特な形が特徴的なUCSDの総合図書館。内部ではたくさんの学生さんが自習やグループワークに励まれていました。

33

研究室紹介

内ヶ島 基政新潟大学 脳研究所 細胞病態学分野

新潟大学脳研究所・細胞病態学分野の内ヶ島基政と申します。この度は領域ニュースレターにて私達の研究室を皆様に紹介する機会をいただき大変うれしく思っております。私達の研究室は 2018 年 9 月の三國貴康教授着任に伴って新たに開設された研究室です。構成員は、2023 年 4 月現在、三國教授と私を含むスタッフ 4 名、特任助手 2 名、大学院生 1 名の合計 7 名と規模は大きくないものの、少数精鋭で日夜研究に取り組んでおります。
私達の研究室は、シナプスを分子レベルで理解することを目標にしています。シナプスというと、我が国の人口減少と比例するかのように以前と比べて研究者人口の減少がささ
やかれている領域ではありますが、私達の正常及び病態脳におけるシナプスの重要性は疑いようもなく、直径 1 ミクロンにも満たない小さな細胞内区画には無数の知らない世界がイメージング風景、劉さん（右）と筆者（左）まだ残されています。私達はそのような未知のシナプスの世
界を 見える ようにするため、三國教授らが開発した生体行っている隣の田井中研究室の助教・劉さんが尽力してく脳内におけるゲノム編集を用いた 1 細胞分子標識技術れており、磯貝さんは分子標識や固定組織を用いた実験を担SLENDR/vSLENDR 法（Mikuni et al., Cell 2016; Nishiyama

当し、劉さんは in vivo ライブセルイメージングを行っていet al., Neuron 2017）をはじめとする新たな技術を用いて、シます。これまでに、単一ニューロン上に形成された 3000 個以

ナプス研究に新たな風を吹き込みたいと考えています。

上ものシナプスから内在シナプス分子発現情報を得ること

私は 2019 年 3 月に、前任地の北海道大学大学院医学研究に成功しました。このいわゆる 1 細胞 シナプトーム 解析院・渡辺雅彦研究室から当研究室に赴任して来ました。私はを用いて、臨界期を特徴づけるようなシナプス分子の発現動

脳がどのようなシナプスによって構成されているのかとい態の解明を目指しています。

う基本的な問いに答えるべく、それまでは独自の内在シナプ

このように、新しい技術を開発し、私達と一緒に世界で誰ス分子の脳内局在解析に立脚しながら、入力ニューロンの種も見たことのないシナプスの姿を見てみませんか？ここで類に依存したシナプスの多様性とその仕組みに関する研究

紹介した技術以外にも、シナプスの活動を大規模に検出するを 行 っ て き ま し た （ Uchigashima et al., PNAS 2016;

ための技術や、細胞種選択的な標識および遺伝学的操作を迅

Uchigashima et al., Elife 2021）。しかしながら、同一の入力ニ速に行うための技術、非侵襲的脳内イメージング技術の開発

ューロンによって作られるシナプスであっても、1 つ 1 つのなどにも取り組んでいます。脳研究所のある新潟市では、日シナプスはやはり千差万別です。このような個々のシナプス

本海をはじめとする豊かな自然に加え、四季を通じて美味しの性質を調べるためには、シナプスの分子発現を 1 シナプス

い食材が手に入ります。良い研究アイデアは豊かな生活環境レベルで定量的に解析することを可能とする技術革新が必なくして生まれません。また、新潟市は新幹線で東京と最短要でした。そこで、SLENDR/vSLENDR 法による 1 細胞内在

1 時間半程度で結ばれているだけでなく、全国各地への航空

分子標識技術とこれまでに私が得てきた分子イメージング便がある新潟空港へのアクセスも良い利便性の高い都市で解析技術を組み合わせることを着想し、脳組織中の単一ニュす。もし私達の研究室にご興味のある方がいらっしゃいましーロンにおける内在シナプス分子の発現プロファイルを高た ら 、 三 國 （ tmikuni@bri.niigata-u.ac.jp） ま た は 内 ヶ 島

い定量性と解像度で大規模に計測することに取り組んでい（uchigashima@bri.niigata-u.ac.jp）までご一報下さい。

ます。このために特任助手・磯貝さんと、密接に共同研究を

34

最近の研究成果
大脳神経回路形成の新戦略―大脳皮質の多数の領野を結ぶ結合を効率よく作るための並列モジュール戦略を解明
大木 研一、村上 知成
Tomonari Murakami*, Teppei Matsui*, Masato Uemura, Kenichi Ohki*
Modular strategy for development of the hierarchical visual network in mice
Nature 608(7923):578-585 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05045-w

トの大脳皮質には 180 にも及ぶ多ヒ

マウスを用いて、大脳皮質視覚野全体の的手法だけでなく、薬理学的な抑制実験

数の領野が存在し、これらの領野

自発的神経活動を広視野カルシウムイ

を用いて、これらの並列モジュールは網間を結ぶ数千にも及ぶ精密な神経回路

メージングにより観察した。自発活動の膜からの自発活動を大脳皮質まで伝播

による階層的かつ並列的な情報処理は、 時空間的なパターンを解析したところ、 していることも明らかにした。これによ
私たちの脳が複雑かつ汎用的な知性を生後 5 日というまだ領野間結合が形成

り V1 だけでなく高次視覚野がレチノト獲得するための基盤となっている。従来される前から、各高次視覚野がレチノト

ピー構造を早期から持ち、大脳皮質の領の神経回路発達の研究では、感覚器からピー構造を持つことを発見した。このレ野間結合はこのレチノトピー構造を元

大脳皮質の入り口まで（視覚の場合、網チノトピー構造から V1 と複数の高次視にして効率的に形成していることが示

膜から一次視覚野まで）の神経回路形成

覚野の正確な位置を同定することがで唆された。最後に我々は並列モジュールについては詳細に調べられてきたが、大き、領野間結合の発達を追跡することがを伝播する網膜自発活動の、大脳皮質の脳皮質の領野間をつなぐ無数の結合が可能となった。

領野間結合の形成に対する役割を調べ

どのようなメカニズムで 3 次元の脳内

我々は同定した領野間結合の発達をるために、産まれた直後から網膜自発活で精密に混線なく配線されるのかにつ

解剖学的に調べるために、自発活動の解動を除去し、V1 から高次視覚野への投いてはほとんど分かっていなかった。そ析から同定した一つの視覚野にニュー射形成における影響を調べた。その結のメカニズムの一つとして領野の階層

ロトレーサーを注入し、他の領野で逆行

果、網膜自発活動を除去したマウスでは性に従ってより低次な領野からより高性に染まる細胞を観察した。その結果、 V1 から高次視覚野への投射が乱れてお次な領野へと順に形成していけば混線

視床核から大脳皮質視覚野への投射［低り、このことは網膜自発活動が大脳皮質なく配線できると考えられるが、マウス

次視床核→V1、高次視床核→高次視覚の領野間結合の形成に重要であること

では生後から開眼までの 2 週間の間に野］が、大脳皮質の領野間結合よりも先を示している。今回の研究は脳神経ネッ

多数の領野間の結合を全て作る必要がに形成されることを発見した。さらに低トワークが形成される発達過程を示しあり、このメカニズムでは時間がかかり

次・高次視床核はそれぞれ独立の経路ただけでなく、神経活動、遺伝子発現パ

過ぎる。それでは、このような複雑な無で網膜から入力を受けており、網膜からターンに因る形成メカニズム解明のた

数の領野間結合を短時間に混線なく形

V1 と高次視覚野まで並列な経路（モジめの基盤となることが期待される。

成するためのメカニズムは何だろうか。 ュール）として形成されていることを明
まず我々は開眼前の未成熟な状態のらかにした（図 1）。また、我々は解剖学

図1：本研究で明らかとなった並列モジュール式の発達戦略
A、生後5日で観察された視覚に関与する領野間の結合
異なる視床核を経由して、網膜からV1と高次視覚野への経路が並列に形成されている（並列モジュール経路）。
B、視覚経路の発達過程
生後5日では大脳皮質領野間の結合よりも前に、網膜からV1と高次視覚野への並列モジュール経路が形成される。その後10開港に並列モジュールを統合するために大35

最近の研究成果
大脳皮質体性感覚野における痛覚情報処理のメカニズム
Distinct nociception processing in the dysgranular and barrel regions of the mouse somatosensory cortex

尾崎 弘展、宮田 麻理子
Hironobu Osaki*, Moeko Kanaya, Yoshifumi Ueta, Mariko Miyata*
Distinct nociception processing in the dysgranular and barrel regions of the mouse somatosensory cortex
Nat Commun 13(1):3622 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-31272-w

A

01 班の東京女子医科大学の尾崎助

次に、神経因性疼痛などの慢性疼痛へ

以上の研究成果は、大脳皮質体性感覚教、宮田教授らは、マウス大脳皮質の寡顆粒皮質領域の関与を調べるため

野内で痛覚情報が主に寡顆粒皮質領域

体 性 感 覚 野 に お い て 、痛 覚 が 主 にに、マウスのヒゲの感覚神経である三叉で処理されていること、慢性疼痛の際にDysgranular 領域（体性感覚野のバレル

神経第二枝（眼窩下神経）を手術糸で結もその領域の活性化が起こり、さらに寡領域以外の部分）において処理されてい紮し、三叉神経痛の病態モデルを作成し

顆粒皮質領域の活動が痛み行動そのもることを発見しました（Osaki et al., Nat.

ました。その結果、三叉神経痛と同様ののに結びついていることを示していま

Commun., 2022）。

症状を示す状態になった際に寡顆粒皮す。本研究で示したげっ歯類の寡顆粒皮

侵害刺激が大脳皮質体性感覚野に入質領域が活性化することが分かりまし

質領域は、ヒトの 3a 野に相当し、将来的ってから痛覚がどのように処理されてた。この手術糸には可溶性の糸を用いらに難治性疼痛治療における有望なター

いるのかは未だ十分に解明されません

れており、2 週間から 3 週間で糸が溶け、 ゲットとなると考えています。

でした。そこで、げっ歯類マウスの大脳

神経損傷の状態から回復すると、バレル

皮質体性感覚野を構成する、バレル野と野の活動が再び回復する様子も観察さ

寡顆粒皮質領域（Dysgranular region）のれました（図 B）。ヒトにおいても、三叉両領域から同時に神経活動を記録しま神経の圧迫により三叉神経痛が引き起した。その結果、寡顆粒皮質領域は、バ

こされ、手術により圧迫を解除すること

レル野に比べて侵害刺激に対する選択で三叉神経痛が治ることが知られてい性が高く、触刺激に対する選択性は低い

ますが、その際に大脳皮質内でダイナミ細胞が多いことが分かりました（図 A）。 ックな受容野の変化が起きていること
さらに、寡顆粒皮質領域の活動と痛み行を示唆しています。

動の因果関係を光遺伝学の手法を用いて示すことにも成功しました。

A

B

神経損傷により Dysgranular
Dysgranular 領域の活動が上昇し、損傷の回復とともに正常の活動に戻った
Before

バレル野

バレル野

36

Dysgranular領域

一次体性感覚野アストロサイトの活動制御による慢性疼痛の除去：臨床応用を目指して
竹田 育子
Ikuko Takeda, Kohei Yoshihara, Dennis L. Cheung, Tomoko Kobayashi, Masakazu Agetsuma, Makoto Tsuda, Kei Eto,
Schuichi Koizumi, Hiroaki Wake, Andrew J. Moorhouse, Junichi Nabekura*Controlled activation of cortical astrocytes modulates neuropathic pain-like behaviour
Nat Commun 13(1):4100 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-31773-8

神経障害性疼痛（慢性疼痛）は急性疾

進させることでシナプスの可塑性を再野（S1）の神経回路のつなぎ目であるス

患後に耐えがたい痛みが続く難治

び呼び起こし、痛み関連回路を異なる回パインが除去されていること、特に末梢性疾患です。我々は神経障害性疼痛モデ路に組替え、痛みを治癒することに挑戦

神経結紮後の痛覚過敏発症期に形成さルマウスにおいて末梢神経傷害急性期しました。

れたスパインが高率に除去されることがに末梢からの過剰入力により両側の一本研究では、神経障害性疼痛モデルマ

明らかになりました（図 C）。この結果か

次体性感覚野（S1）アストロサイトの活ウスにおいて末梢神経からの疼痛入力

ら疼痛入力を抑制した状態でアストロサ動が誘導され、そのアストロサイトよりを坐骨神経部分結紮部位に Na チャネル

イトを活性化させると痛み関連スパイン分泌されたシナプス再編因子によりシブロッカーを局所投与し一過性に抑制が除去され、痛み関連回路の組換えが起ナプスの可塑性が亢進し、S1 アストロサしました。それに加えてアストロサイト

こっていることが示唆されました。

イトによる神経回路の再編成を見いだを経頭蓋直流電気刺激（tDCS）や 化学遺今回の研究で痛みに関連した神経回路

していました（Kim et al., 2016, Ishikawa

伝的手法により人為的に活動を亢進さが人為的操作により組みかわり、痛みがet al., 2018）。しかしアストロサイトの活せました（図 A）。その結果治療中のみな治癒することがわかりました(図 D)。既存

動亢進は一時的であったため、慢性期にらず治療後も疼痛改善効果の持続が確の治療法を組み合わせることでより効率

は回路編成が起こらず再編成された痛認されました（図 B）。この作用機序を探的に痛覚過敏を除去できる可能性を示し

み関連回路が保持されてしまいます。そるため一次体性感覚野のスパインイメており、ヒトに応用可能な治療開発につのためアストロサイトの活動を再度亢

ージングを行ったところ、一次体性感覚

ながる成果であると考えられます。

図A tDCSを持ちいた治療プロトコール。坐骨神経を部分結紮し、痛みが慢性化した2週間後より1日3回、1週間のtDCSを行った。
図B tDCSにより痛み様反応の変化。一時的な末梢入力抑制により痛み様反応が緩和され、tDCSにより治療後も痛み反応の改善が維持されている。
図C S1の第5層の錐体細胞のスパインイメージング。治療中にスパインが除去されている。
図D 結果のまとめ。痛み関連神経回路がアストロサイトの活性化と末梢からの痛み入力抑制により痛み関連のスパインが除去され、痛み様行動が改善した。

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最近の研究成果「好き」の進化を生み出す脳のしくみ〜求愛歌のリズムに対する好みの種差を支える神経基盤を発見〜
上川内 あづさ
Takuro S. Ohashi, Yuki Ishikawa*, Takeshi Awasaki, Matthew P. Su, Yusuke Yoneyama, Nao Morimoto, Azusa
Kamikouchi*
Evolutionary conservation and diversiﬁcation of auditory neural circuits that process courtship songs in Drosophila.
Sci Rep 13:383 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-022-27349-7

国立大学法人東海国立大学機構 名古

さらに、数理モデリングを組み合わせる屋大学大学院理学研究科の上川内ことで、神経応答の種間差を説明する情

あづさらの研究グループは、ショウジョ

報処理機構を新たに提案しました。

ウバエの求愛歌のリズムに対する好みのまた、このツールを近縁種に導入する

進化が、どのような脳内メカニズムによことで、聴覚神経回路の詳細な種間比較って起こるのかを新たに解明しました。

を世界で初めて行いました。今回確立し求愛歌は、さまざまな動物で同種のパた手法により、動物の聴覚の脳内メカニートナーを識別するために利用され、同ズムがどのように進化してきたのか、全種と正しく交配するためには、歌の好み

貌の解明に大きく貢献することが期待

が種間で分化していることが重要です。

されます。

本研究では、ハエのリズムへの好みが種間で異なることを見出しました。また、脳内の特定の神経細胞のリズムに対する応答の強さも種間で異なっていました。

ショウジョウバエの同種の求愛歌を認識する神経回路。
近縁種では抑制性ニューロンからの速すぎるリズムへの抑制が強くなっている。

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視床下部と海馬歯状回間シナプスにおいてヘブ型長期増強が引き起こされる橋本谷 祐輝Himawari Hirai, Takeshi Sakaba, Yuki Hashimotodani*
Subcortical glutamatergic inputs exhibit a Hebbian form of long-term potentiation in the dentate gyrus.
Cell Rep 41(13):111871 (2022). https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111871

記

憶や学習に重要な脳領域として知本研究により、グルタミン酸と GABA

られる海馬は皮質下から様々な入を共放出する乳頭体上核からの入力に力を受け、その活動が調節されていま

おいて、グルタミン酸伝達選択的に長期す。皮質下からの投射のなかでも視床下増強が誘導されることによって興奮と部に位置する乳頭体上核は歯状回の主抑制のバランスが興奮性側にシフトし、要出力細胞である顆粒細胞とシナプス

海馬神経活動をダイナミックに調節すを形成し、グルタミン酸と GABA を共ることが示唆されました。

放出することが知られています。最近の研究から、この乳頭体上核と歯状回間のA

経新生などに重要な役割を果たすこと

B

AAV-DIO-ChR2-eYFP

15がわかってきました。しかし、シナプス
CA2

レベルでどのようなシナプス伝達調節

DGや可塑性が発揮されるのかよくわかっ

SuM

Pre
Post
Δt = +10 ms

VGluT2-Creていませんでした。
本研究では光遺伝学と電気生理学的470 nm

1

2

20 ms

2

Pairing

5
0

0

10

20

30

40

50

60

DG

胞間回路でのシナプス可塑性を調べました。その結果、乳頭体上核からの入力

Rと顆粒細胞の同期した神経活動によっ

海馬急性スライス標本

プス伝達効率が長期に渡って増強する

10

長期増強

2 mV

1

時間 (分)

手法を用い、マウスの乳頭体上核-顆粒細て、乳頭体上核-顆粒細胞シナプスでシナ

EPSP (mV)

神経回路が記憶、睡眠・覚醒、移動、神C

乳頭体上核線維終末

長期増強が引き起こされることを見出しました。具体的にはチャネルロドプシ

グルタミン酸GABA

ン−2 を発現させた乳頭体上核線維を光刺激することによって顆粒細胞で興奮性シナプス後電位を発生させ、さらに顆

NMDAR

粒細胞は電流注入で発火させる操作を行いました。この 2 つの刺激を 10˜20 ミ
リ秒の時間差で繰り返し与えることによって長期増強が誘導されました。この長期増強はグルタミン酸によるシナプ

AMPAR GABAARCa2+CaMKII

長期増強 変化なし
興奮 > 抑制

ス 伝 達 で の み 起 こ り 、共 放 出 さ れ る
GABA によるシナプス伝達では起こらないことがわかりました。さらに長期増強の誘導には NMDA 受容体の活性化が必須であり、典型的なヘブ則に従うシナ
プス可塑性であることを明らかにしま

A. アデノ随伴ウィルスを使って乳頭体上核ニューロンにチャネルロドプシンー2を発現させた（上）。海馬急性スライス標本を作成し、歯状回の顆粒細胞からホールセルパッチクランプ記録を行った。青色LED光を照射し、乳頭体上核ー顆粒細胞シナプス応答を記録した（下）。
B. （左）長期増強誘導プロトコール。光照射（Pre)と活動電位誘発（Post)を10ミリ秒差で繰返し与えた。
（右）長期増強の代表例。10分間のベースライン記録後、長期増強誘導プロトコールを与えると長期増強が誘導された。
C. グルタミン酸とGABAを共放出する乳頭体上核ー顆粒細胞シナプスにおいてグルタミン酸によるシナプス伝達でのみ長期増強が引き起こされ興奮と抑制のバランスが変化する。この長期増強にはNMDA受容体とCaMKIIの活性化が必須である。

した。

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文部科学省 科学研究費補助金 学術変革領域研究(A)（令和2-6年度）

脳の若返りによる生涯可塑性誘導ーiPlasticityー臨界期機構の解明と操作（臨界期生物学）
領域代表者

狩野 方伸

〒113-0033 東京都文京区本郷7-3-1
東京大学大学院医学系研究科神経生理学分野内
学術変革（A)「臨界期生物学」総括班事務局
rinkaiki@m.u-tokyo.ac.jp
TEL: 03-5841-3538
http://iplasticity.umin.jp/
編集人 金丸 隆志、内ヶ島 基政
発行人 狩野 方伸
2023年9月発行

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