2021 Vol.25-2

角膜ジストロフィ
﨑元暢

杉浦眼科

身異常を伴わないのが特徴である。同じ沈着はじめにを病態とする疾患として角膜変性があるが、これは外傷や感染、炎症、加齢、または他の今回のわかり易い眼科講座では、角膜の遺眼疾患などにより二次的な角膜組織の変化を伝性の混濁である角膜ジストロフィについてきたしたものを指し、遺伝性はないとされ述べていく。2016 年 20 巻 3 号の角膜移植講る。

座でも「角膜ジストロフィとその移植の適応・実際 ― 保存角膜を用いた角膜移植につ角膜ジストロフィの診断についていて ―」と題して角膜ジストロフィを採り上げたが、本稿では代表的な角膜ジストロフィについて掘り下げて解説したい。

角膜ジストロフィは、その混濁・異常の部
位 の 面 か ら は 上 皮 基 底 膜 ジ ス ト ロ フ ィ、Bowman 膜ジストロフィ、角膜実質ジスト

角膜ジストロフィとはロフィ、角膜内皮ジストロフィに大別される。また、遺伝形式からは常染色体優性遺伝

一般に「ジストロフィ」とは、「異栄養症」、（1 対の遺伝子・DNA の片方に異常があれば「栄養失調症」または「発育異常」とも訳さ発症する）ジストロフィと常染色体劣性遺伝れる医学用語である。実際には、筋ジストロ（1 対の遺伝子・DNA の双方に異常がある場

フィに代表される遺伝性の神経筋疾患などの合のみ発症する）ジストロフィとに大別され進行性・全身性の疾患に対して用いられる。

る。そしてその細隙灯顕微鏡所見（角膜混濁

一方、眼科領域においては、全身に原因となの性状、深さ）、病理組織学的所見から細分る疾患がなく遺伝的な要因によって眼障害をされてきた。特に病理組織学的所見について来す原発性の疾患に対し、ジストロフィといは、各疾患で特異的な沈着物から確定診断にう用語を用いることが多い。角膜ジストロ

至るものであるが、この方法では角膜移植にフィは、両眼性に非炎症性の角膜混濁を来す

よって得られた検体からでしか行うことがで病態であり、遺伝性・進行性を有し、他に全きず、角膜移植適応症例のみで行われ，しか40

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図1

顆粒状角膜ジストロフィ 2 型の 1 例

50 歳代、女性。顆粒状の混濁を認める。

も手術後の診断という点では、病理組織学的検討の診断的な価値は高くない。
1990 年代後半に入り、様々な角膜ジスト
ロフィの原因遺伝子とその変異が次々に明らかとなり、患者血液から DNA を採取し遺伝子配列を検討する遺伝子診断が臨床の現場に代表的な角膜ジストロフィについて

1）顆粒状角膜ジストロフィ 2 型（Avellino 型）導入された。特に、角膜実質ジストロフィで角膜ジストロフィの中でも、もっとも臨床常染色体優性遺伝を呈する疾患のほとんどがにおいて遭遇する角膜実質ジストロフィがこ

TGFBI 遺伝子（transforming growth factorのタイプである。角膜の実質浅層にやや濃い

beta-induced gene）を原因遺伝子とするこ白色顆粒状混濁が、実質のやや深層には線とが明らかとなることで、この領域における状、星芒状の混濁が認められ、加齢とともに病態の理解と診断、そして予後の予測が飛躍その混濁数は増加していく（図 1）。さらに的に向上した。角膜ジストロフィの遺伝子変進行すると顆粒状混濁の間に淡い上皮下混濁

異解析では本邦の眼科医による貢献によるとを生じていく。このジストロフィは若年時かころが大きく、本邦からの報告で様々な原因ら認められるが無自覚であることが多く、壮遺伝子が明らかになっていることを強調して年期以降に混濁が増強してくるため、老年期おきたい。になると白内障の出現と相まって視力管理に問題を来すことが多い。

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図2

ホモ接合変異の顆粒状角膜ジストロフィ 2 型例

20 歳代、男性。強い角膜混濁を認める。以前に施行した角膜電気分解により一部混濁が薄く認められる。

先述した TGFBI 遺伝子の 124 番目アミノも 本 疾 患 で あ る 子 に お い て、 そ の 2 本 鎖酸のアルギニンがヒスチジンに変異する

DNA の双方に変異を認めるホモ接合変異を（Arg124His、R124H）点変異によって生じ生じ、幼少時から強い角膜混濁と視力低下をることが明らかとなっている。病理組織学的来す症例を経験する（図 2）。には、上皮下の混濁がリン脂質、実質やや深治療は、治療的レーザー角膜切除術や角膜層の混濁がアミロイドの沈着として認められ移植である。また、本疾患においては 1 世紀る。遺伝子診断導入前は、リン脂質が沈着す以上前から角膜電気分解術が有効であること

る角膜ジストロフィが顆粒状角膜ジストロが報告されており、通電によって上皮下に沈フィ、アミロイドが沈着する角膜ジストロ

着するリン脂質を分解することで混濁が減少

フィが格子状角膜ジストロフィと分類されてすることがその奏功機序だと考えられていおり、稀に顆粒状と格子状の両者の所見を呈る。

するのが Avellino 型とされていたが、この遺伝子診断の導入により本邦の顆粒状角膜ジ422）格子状角膜ジストロフィ

ストロフィのほとんどが Avellino 型（現在格子状角膜ジストロフィは、アミロイド沈

では顆粒状角膜ジストロフィ 2 型と呼称）で着による線状・棒状もしくは結節状混濁を角あることが明らかとなった。また、比較的み膜実質に生じる角膜ジストロフィである。混られる角膜ジストロフィであるため、両親と濁のパターンや遺伝子変異からさらに 3 つに2021 Vol.25-2AB
図3

格子状角膜ジストロフィⅢ A 型の 1 例
A：70 歳代、男性。術前矯正視力 0.2。
B：層状角膜移植術後 6 か月。矯正視力 0.8。

分類される。すなわち、角膜中央部の実質浅Ⅲ型・ⅢA 型は常染色体優性遺伝でありな層に細かく不規則な針状・点線状の混濁が密がら家族内に発症する症例をほとんど認めな集し格子状を呈するⅠ型、家族性で日本ではい孤発例であることが多く、浸透率と呼ばれ極めて稀なⅡ型、実質浅層から中層にⅠ型よる遺伝子変異の実際の発症頻度が低いこともりも太い格子状混濁をもつⅢ型・ⅢA 型で特徴である。

ある。Ⅰ型は、左右対称の混濁で TGFBI 遺治療は、実質浅層よりも深い層に混濁がみ

伝子 124 番目のアルギニンがシステインに変られることが多いため、治療的レーザー角膜異する（Arg124Cys、R124C）のに対し、Ⅲ切除術は適応とならず、層状角膜移植術の適型・ⅢA 型は、格子状の太い混濁という点応となる（図 3）。Ⅲ型・ⅢA 型において実では共通するものの、棍棒状であったり針状質深層に太い混濁を認める症例では、角膜後であったりと様々であり、混濁の程度も左右面が前房側へ突出する結果、角膜後面乱視が非対称性であることが多い。さらに遺伝子変悪化し混濁の程度はひどくないにも関わらず異も TGFBI 遺伝子上の複数の異なる変異が視力低下を来す症例があり、深層層状角膜移報告されているうえ、同じ変異でも症例に植術の適応となる（図 4）。

よって混濁の様式が全く異なる事例を経験する。同じ症例において左右眼で全く混濁の様式が異なるケースにすら遭遇する。さらに、

3）斑状角膜ジストロフィ
斑状角膜ジストロフィは、常染色体劣性遺432021 Vol.25-2

A

B

C

図4

格子状角膜ジストロフィⅢ A 型の 1 例

A：太い針状の混濁を角膜実質深層に認める。矯正視力 0.5。
B：前眼部光干渉計断層計所見。実質深層の沈着のために角膜後面が前房方向に凸に突出している（矢印部）。
C：前眼部光干渉断層計による角膜後面乱視測定。角膜前面（左）にくらべ後面（右）の不正乱視が強く認められる。

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伝であり、左右対称性にムコ多糖の沈着が角内皮細胞が異常コラーゲンを産生してデスメ膜実質全層のみならずボーマン膜、デスメ膜と内皮細胞層の間に蓄積させて内皮細胞を膜・内皮細胞層までみられるのが特徴であ脱落させるとともに内皮細胞としての極性をる。その名の通り斑状の混濁がみられるのが失う疾患であり最終的に高度の内皮細胞減少特徴であるが、それに加え実質中のびまん性により水疱性角膜症に至る。従って他の角膜混濁も伴う。異常プロテオグリカンの沈着がジストロフィと異なり、混濁・沈着物を来す原因とされ、CHST6 遺伝子異常により発症疾患ではない。フックス角膜内皮ジストロすることが大阪大学・西田教授らのグループ

フィは 3 病期に分けられ、自覚症状が無く滴が発見した。深層層状角膜移植術の適応であ状角膜のみがみられるなど内皮の限局性変化るが、全層角膜移植術が選択されるケースもにとどまるのが第 1 期、視力低下が出現し、ある。

角膜内皮細胞の機能低下による実質の浮腫と

4）膠様滴状角膜ジストロフィ上皮の浮腫を生じるのが第 2 期、角膜浮腫が増強し上皮下に瘢痕組織が形成されるのが第膠様滴状角膜ジストロフィは、常染色体劣3 期として分類されている。第 1 期では経過性遺伝であり、角膜上皮下から実質浅層にア観察となるが、第 2 期以降が角膜内皮移植術

ミロイド沈着によるびまん性混濁や顆粒状のや全層角膜移植術の適応となる。従来、欧米隆起性病変、血管侵入をきたす稀な疾患であには多く本邦では比較的少ないとされてきたり、1914 年に中泉らによって報告された。

が、近年では本邦でも欧米並みに増加してい原因遺伝子は M1S1 遺伝子の異常であることるのではないかと指摘されている。

が大阪大学・辻川教授らのグループによって報告された。角膜移植の適応であるが、移植おわりに後の再発率が高いことが特徴であり、治療用コンタクトレンズの連続装用が進行を遅らせることが報告されている。
5）フックス角膜内皮ジストロフィ

代表的な角膜ジストロフィについて概説した。特にフックス角膜内皮ジストロフィを対象にして、再生医療を応用した培養角膜内皮細胞移植も臨床試験段階にあるが、実臨床で数ある角膜ジストロフィのなかで、いまだはまだほとんどの角膜ジストロフィの治療がその遺伝性について明らかにされていない疾

提供角膜による角膜移植であることを強調し患の代表格がフックス（Fuchs）角膜内皮ジておきたい。

ストロフィである。本疾患は、変性を来した45