日本臨床栄養学会雑誌

日本臨床栄養学会雑誌3（7 2）：1 8 2-2 17，2 01 5

第37巻

第2号

2015

《部会報告：ミネラル栄養部会》

セレン欠乏症の診療指針 2015児玉曹

浩子 1，8）

英樹 5）

田中

浅桐

公男 2）

芳明 2，6）

忍 3）

恵谷

ゆり 3）

小山

洋 4）

正樹 7）

船越

政史 8）

吉田

宗弘 9）

位田
高柳

1）

帝京平成大学健康メディカル学部健康栄養学科

2）

連絡先

3）

児玉浩子

4）

〒 1 7 0-8 4 4 5 東京都豊島区東池袋 2-51-4

5）

電話：0 3-5 8 4 3-3 1 1 1

6）

Fax：0 3-5 8 4 3-3 1 4 1

7）Email：kodamah2 0 1 8@gmail.com

久留米大学医学部外科学講座小児外科部門
大阪府立母子保健総合医療センター消化器内分泌科
群馬大学大学院医学系研究科公衆衛生学
大阪府立母子保健総合医療センター小児外科
久留米大学医学部附属病院医療安全管理部
帝京平成大学地域医療学部看護学科

8）

帝京大学医学部小児科

9）

関西大学化学生命工学部栄養化学研究室

キーワード：セレン欠乏症，診断指針，治療・予防指針，血清セレン値
目次
セレン欠乏症の診断基準
セレン欠乏症の予防・治療基準
本文
Ⅰ ．セレンの体内代謝・推奨量
Ⅱ．セレンの働き
Ⅲ．セレン欠乏症の病態
Ⅳ．我が国におけるセレン欠乏症の要因
Ⅴ．セレン欠乏症の所見・症状
Ⅵ．セレン欠乏症の診断
Ⅶ．セレン欠乏症の予防・治療法
Ⅷ．症例提示Ⅸ．略語一覧
Ⅹ．引用論文— 182 —

セレン欠乏症の診療指針 2 0 1 5

セレン欠乏症の診療指針（要旨）
I. 診断基準要旨

表1

セレン欠乏症の診断基準

1．下記の症状 / 検査所見のうち 1 項目以上を満たす
1） 爪・皮膚爪白色化・爪変形，皮膚炎，脱毛・毛髪の変色

2） 心筋障害

心筋症，虚血性心疾患，不整脈，頻脈

3） 筋症状		

下肢の筋肉痛，筋力低下，歩行困難

4） 血液症状

赤血球の大球性変化，大球性貧血

5） 検査所見

T3 低値，AST・ALT 上昇，CPK 上昇

6） 心電図変化

ST 低下，T 波陰転化

2．上記症状の原因となる他の疾患が否定される
3．血清セレン値
年齢

血清セレン値（µg/dL）

0 ～ 5歳≦ 6.0

6 ～ 14歳≦ 7.0

15 ～ 1 8 歳

≦ 8.0

19 歳～

≦ 1 0.0

4．セレンを補充することにより症状が改善する
Definite（確定診断）：上記項目の 1．2．3．4 をすべて満たすもの．
Probable：セレン補充前に 1．2．3 を満たすもの．セレン補充治療の適応となる．
参考：・セレン含有量が少ない経腸栄養剤・特殊ミルク・治療用ミルクを単独で使用している場合に，セレン欠乏が生じや
すい．栄養剤としては，成分栄養剤，牛乳アレルゲン除去ミルク，特殊ミルク（先天性代謝異常症用ミルク等）等である．完全静脈栄養の患者でもセレン補充を行っていない場合はセレン欠乏になる．
・致死的な症状を来す危険があるので，長期完全静脈栄養もしくは経腸栄養を行っている患者は症状がなくても定期的（1 か月～数か月に 1 回位）に血清セレン値をモニタリングするのが望ましい．

— 183 —

日本臨床栄養学会雑誌

第37巻

第2号

2015

II. 予防・治療指針
・セレンを含有していない経腸栄養剤・特殊ミルク・治療用ミルクを使用する場合は，セレン欠乏の予防のために，「日本人の食事摂取基準 2 0 1 5 年版」（表 2）のセレン推奨量を目安にセレンを投与する．補充法としては，テゾンⓇ（セレン 2 0µg/1 0 0ml）
またはセレン内服液を使用する．セレン内服液・注射液の作成方法は，本文を参照に作成する．
・静脈栄養施行時のセレン欠乏の予防にも，上記の投与量を経口，または静脈的に投与する．しかし，現在，我が国
では静脈投与のセレン製剤は市販されていない．
・セレン欠乏症では，セレンを 100 ～ 500 µg/ 日を静脈投与または経口投与する．小児では 5 µg/kg/ 日を目安に投与する．
・セレン過剰で，嘔気，嘔吐，腹痛，吐血，急性腎不全，胃炎，洞頻脈，尿細管壊死，高ビリルビン血症，心電図異常が報告されており，「日本人の食事摂取基準 2 0 1 5 年版」のセレンの耐容上限量以上を長期に投与することは危険である．
・セレン投与の場合は，定期的に血清セレン値を測定し，過剰にならないような注意が必要である．
要旨
年齢

表2
推奨量

★

0 ～ 11 か月
1 ～ 2（歳）3 ～ 5（歳）6 ～ 7（歳）8 ～ 9（歳）1 0 ～ 11（歳）
1 2 ～ 14（歳）
1 5 ～ 17（歳）
1 8 歳以上

妊婦
（付加量）
授乳婦
（付加量）
★：乳児のみ目安量

15
10
15
15
20
20
30
35
30

セレンの食事摂取基準（推奨量，耐容上限量，µg/ 日）
男性

耐容上限量

推奨量

－
80
110
150
190
240
330
400
420（1 8 ～ 2 9 歳）
460（3 0 ～ 4 9 歳）
440（5 0 ～ 6 9 歳）
400（7 0 歳以上）

15
10
10
15
20
20
30
25
30

＋5
＋20

女性

耐容上限量

－
70
110
150
180
240
320
350
3 3 0（1 8 ～ 2 9 歳）
3 5 0（3 0 ～ 6 9 歳）
3 3 0（7 0 歳以上）

「日本人の食事摂取基準 2015 年版」より引用改変— 184 —

セレン欠乏症の診療指針 2 0 1 5

セレン欠乏症の診療指針（本文）
は，セレノメチオニン（SeM）やセレノシステインなど，

Ⅰ．セレンの体内代謝・推奨量

含硫アミノ酸のセレンアナログに相当する含セレンア
ミノ酸である．

要旨
・セレンは様々なセレン化合物として存在するが，食品

一般の小麦および大豆のタンパク質画分に SeM の存

中の多くは，セレノメチオニン，セレノシスチンなど在が証明されているため 2，3），市場に流通している穀物の含セレンアミノ酸の形態である．

や豆類などの植物食品中において，セレンは SeM とし・遊離の含セレンアミノ酸の腸管での吸収率は高く，てタンパク質のポリペプチド鎖中に結合した状態で存在すると考えられる．セレンサプリメントなどに利用

9 0 ％以上である．
・成人のセレンの適切な摂取範囲は，50 ～ 250µg/ 日でされるセレン酵母中のセレンも，その大半がタンパク質に結合した SeM である 4，5）．これに対して，セレンをある．
・セレンを多く含む食品は，魚介類，畜肉・卵類，およ

意図的に蓄積させた野菜類では，Se-メチルセレノシス

び北米産小麦を原料とするパン，パスタ，中華麺など

テイン（MeSec），γ - グルタミル - Se-メチルセレノシス

である．

テイン，Se-メチルセレノメチオニン，セレノホモラン
チオニンなどの特殊な遊離の含セレンアミノ酸が同定

セレンはヒトを含む高等動物において，グルタチオンされている 6 -11）．植物は土壌中の無機セレンからセレノ

ペルオキシダーゼ（GPx），ヨードチロニン脱ヨード酵素

システインを合成し，これを SeM に変換してタンパク（DIO），チオレドキシンレダクターゼ（Txnrd），セレノ

質のメチオニン残基の位置に組み込むが，高セレン環

リン酸合成酵素（SPS）など，セレノシステイン（Sec）残境においてセレノシステイン生成量が多くなると，こ基を有する含セレンタンパク質の形態で様々な機能をれを特殊な含セレンアミノ酸に変換して不活性化して発現している．ここでは，主に食事などから経口的にいると考えられる．

摂取された各種のセレン化合物が含セレンタンパク質

一般の動物食品中のセレンの分子種を厳密に同定したのセレノシステイン残基に取り込まれるまでのプロセ研究は少ない．魚を含む高等動物の内臓，筋肉，血液にスと健康の維持に必要なセレンの適切な摂取範囲につは，セレノシステインを有する含セレンタンパク質の存いて述べる．

在が知られていることから 12），動物食品からのセレン摂
取は，セレノシステインまたはその酸化物の摂取を意味する．穀物，豆類，牧草などは SeM を含んでおり，こ1．天然に存在するセレン化合物
セレンはイオウの同族元素であるため，ほとんどのイれを摂取した家畜に由来する肉や乳汁には SeM を結合

オウ化合物に関してセレンアナログの存在を仮定できしたタンパク質が存在するはずであるが，含有量が少なる．図1に天然に存在する主なセレン化合物をまとめた．

いためか，信頼度の低い同定例しかない 13）．魚には高濃代表的な無機セレン化合物としては，セレン酸，亜セ度のセレンが存在しており，特殊な構造のセレン化合

レン酸，元素状セレン（Se ），セレン化物（HSe ）が知ら物が存在すると考えられてきた．近年，マグロ類の血れている．これらの無機化合物の中で，セレン酸と亜合肉や内臓から，セレノネインと呼ばれる低分子セレセレン酸は，動物を用いた様々な栄養・毒性試験に用ン化合物が同定されている 14）．

0－

いられている．しかし，鉱山粉塵，火山灰，高セレン

セレン酸または亜セレン酸は，ナトリウム塩のかた

土壌などにより食品が物理的に汚染される場合 等を除ちで動物飼料や調製粉乳に添加されていることがある．

き，ヒトが摂取する一般の食品中にこれらの無機セレ

しかし，我が国ではセレン化合物を食品添加物に指定

ン化合物が存在する可能性は低い．一方，有機セレン

していないので，セレンは添加できない．なお，現在，化合物として天然に存在が確認されているものの多く

食品安全委員会において，セレンが含有されていない

1）— 185 —

日本臨床栄養学会雑誌

図1

第37巻

第2号

2015

天然に存在する主なセレン化合物

乳児用ミルクに適正量の亜セレン酸ナトリウムを添加することが審議されている 1 5）．
2．高等動物におけるセレン代謝
食品や水を介して摂取されたセレン化合物の中で，SeM はメチオニンの，セレン酸は硫酸の輸送システム
を介して効率よく消化管で吸収される 1 6）．Se0 を除き，他のセレン化合物も最終的には 9 0 ％以上が消化管で吸収されて血液に移行する．
図 2 に高等動物におけるセレン代謝をまとめた．無機
セレン化合物の中で，亜セレン酸は血液中で特異的な
図2

代謝を受ける 1 7，1 8）．すなわち，亜セレン酸は赤血球に

高等動物におけるセレン代謝

迅速に取り込まれてグルタチオン（GSH）と反応し，グルタチオンセレノトリスルフィド（GSSeSG）を形成す
る．GSSeSG は，グルタチオンレダクターゼによって，－－の生成において亜セレン酸と同程度に利用されるので，GSSeH を経て HSe へ還元される．HSe は血漿中に放亜セレン酸に還元されていることは確実であるが，こ出され，アルブミンのチオール基に結合して血液中を運の還元がどのように行われているのかは明らかでない．

－

搬される．アルブミンに結合したセレンはおそらくHSe

生物は SeM とメチオニンを区別できないため，体内にの形態で各組織の細胞に取り込まれるが，その機構は入った SeM は輸送・代謝においてメチオニンと同じ挙明らかでない．一方，セレン酸は含セレンタンパク質動をとる．すなわち，メチオニンと同じ系で吸収された— 186 —

セレン欠乏症の診療指針 2 0 1 5

SeM はアミノ酸プールに入り，一般のタンパク質のメチのことより，含セレンタンパク質の生成量を用いてセオニン残基の位置に非特異的に挿入されるとともに，トレンの必要量を推定できると考えられている．血漿 GPx

ランススルフレーション経路によってセレノシステイ

活性はセレン摂取量との関係がもっともよく研究され

19）．また，量的な寄与は不明であるが，ている．男性（体重 6 0kg）を対象にした中国の研究では，

一部はシスタチオニンγ - リアーゼによってメチルセレ

セレン摂取量が 4 1 µg/ 日を超えると血漿 GPx 活性がほンに変換される．一方，セレノシステイ

ぼ飽和していた25）．アメリカ / カナダの食事摂取基準は，ンはシステインと異なる代謝を受ける．すなわち，セレ

中国の研究と他の研究結果をあわせて，4 5µg/ 日を成人

ノシステインはセレノシステインリアーゼによって分解（体重 7 6 kg の男性）のセレンの推定平均必要量としていノール（CH3 SeH）を遊離する

－

20）

21）

．高セレン環境で栽培される 26）．一方，WHO は，セレン欠乏症症の予防には血漿た野菜類に含まれる特殊な含セレンアミノ酸類の代謝のGPx 活性の飽和値の 2 /3 値で十分としており，この値を詳細は不明であるが，MeSec 中のセレンが効率は低いも与えるセレン摂取量を必要量としている 2 7）．少ないセのの含セレンタンパク質に利用されているので 22），一部

レン摂取量ゆえに一部住民の血漿や赤血球の GPx 活性

され，HSe に変換される－は CH3 SeH またはセレノシステインを経由して HSe にが飽和していない地域があるが 28 -30），それらの地域にセ変換されると推定できる．ただしメチル化されたセレン

レン欠乏症は出現していない．したがって，セレン欠の脱メチル反応の詳細は不明である．

乏症予防の観点からは，血漿 GPx 活性が飽和する必要－はないと考えられる．WHO は，血漿 GPx 活性とセレン

は，ATP と反応しセレノリン酸を生成する．セレノリ

摂取量との間に Y ＝ 2.1 9X ＋ 1 3.8 の回帰式が成立するとン酸はホスホセリル- tRNA と反応し，セレノシステイ

している 27）．ここで，Y は血漿 GPx 活性の飽和値を 100

ントランスファー RNA（Sec-tRNA）を生成する．Sec-としたときの相対値，X はセレン摂取量（µg/ 日）である．

tRNA は特異的な機能を有する含セレンタンパク質のペこの式より，Y ＝ 6 6 .7，すなわち活性が飽和値の 2 /3 と

プチド鎖中にセレノシステインを挿入する．タンパク質なるときのセレン摂取量は，2 4 .2 µg/ 日となる．日本の合成中に Sec-tRNA からセレノシステインをタンパク質

食事摂取基準では，この値に基づき，成人のセレンののアミノ酸配列中に取り込むために，含セレンタンパ

推定平均必要量を 2 0 〜 2 5 µg/ 日，摂取の推奨量を 2 5

ク質の mRNA はその構造中に特異なエレメント（UGA〜 3 0µg/ 日としている 31）（表 1）．

無機セレンおよび含セレンアミノ酸から生成したHSe

コドンと特徴的なセレノシステイン挿入配列）を有して
いる

1 2）

脱毛や爪の形態変化を主症状とする食事性セレン中毒．ゲノムを精査することにより，ヒトにおいてが認められた中国湖北省恩施地域における研究では，52 5 種類の含セレンタンパク質の存在が明らかにされて人の対象者（平均体重 6 0 kg）の中毒発症時の最少セレン

2 3）

．

摂取量を 9 1 0 µg/ 日，5 人全員がセレン中毒から回復し－HSe は反応性に富むため，含セレンタンパク質に利た再調査時のセレン摂取量を平均で819µg/ 日と推定し，用されないものは，メチル化されるか，もしくは糖に

毛髪と爪の変化を指標にした場合のセレンの最低健康

結合して速やかに排泄される．非中毒水準のセレン摂障害発現量（LOAEL）を910µg/ 日（15.2µg/kg 体重 / 日），

取において，セレンは図 1 に示す構造のトリメチルセレ

健康障害非発現量（NOAEL）を 8 0 0 µg/ 日（1 3 .3 µg/kg 体いるの形態で尿に排泄されるが，

重 / 日）とみなしている 3 2）．一方，家畜のセレン中毒が中毒水準のセレン摂取の場合には，ニンニク臭を有す

発生しているアメリカの高セレン地域において，対象るジメチルセレンの形態で呼気にも排泄される．

者 1 4 2 人のセレン摂取量は最大で 7 2 4 µg/ 日だったが，ノニウムまたはセレン糖

2 4）

セレン中毒はまったく発生していない 3 3）．日本の食事
3．セレンの推奨摂取量とセレン摂取の現状

摂取基準では，上記の NOAEL を妥当と判断し，不確実

セレン摂取量と生体内の含セレンタンパク質の生成量

性因子 2 を適用して，成人と小児のセレンの耐容上限量との間には正の相関関係が成立する．ただし，セレン

を 6 .7 µg/kg/ 日（成人の場合，3 3 0 〜 4 2 0 µg/ 日）として摂取量が一定値を超えると生成量は飽和する．これらいる 31）（表 1）．

— 187 —

日本臨床栄養学会雑誌
表1
性別

男性

年齢等

推定平均
推奨量
必要量

0 ～ 5（月）

-

第37巻

第2号

2015

セレンの食事摂取基準（µg/ 日）
女性
目安量

耐容
上限量

-

15

-

推定平均
推奨量
必要量
-

目安量

耐容
上限量

-

15

-

6 ～ 11（月）

-

-

15

-

-

-

15

-

1 ～ 2（歳）

10

10

-

80

10

10

-

70

3 ～ 5（歳）

10

15

-

110

10

10

-

110

6 ～ 7（歳）

15

15

-

150

15

15

-

150

8 ～ 9（歳）

15

20

-

190

15

20

-

180

10 ～ 11（歳）

20

25

-

240

20

25

-

240

12 ～ 14（歳）

25

30

-

330

25

30

-

320

15 ～ 17（歳）

30

35

-

400

20

25

-

350

18 ～ 29（歳）

25

30

-

420

20

25

-

330

30 ～ 49（歳）

25

30

-

460

20

25

-

350

50 ～ 69（歳）

25

30

-

440

20

25

-

350

70 以上（歳）

25

30

-

400

20

25

-

330

妊婦
（付加量）

+5

+5

-

-

授乳婦
（付加量）

+15

+20

-

-

一方，がん，心血管疾患，糖尿病とセレン栄養状態とレン摂取量は 5 0 〜 1 5 0 µg/ 日の範囲にあると見積もるの関連を検討した疫学研究は，これらの予防に必要なセことができる 4 2）．しかし，国産のコメのセレン含有量

レン摂取量に下限と上限があることを示している 34，35）．

が低いことから 4 3），極端な偏食を行えばセレン摂取量

低セレン栄養状態ががんおよび心血管疾患の発生リス

が 5 0 µg/ 日を大きく下回る欠乏水準になることもあり

クを高めるとする研究の多くは，セレン摂取量が少な得ると思われる．

いヨーロッパ在住者を対象にしたものである

3 6 -3 9）

（吉田

．ヨー

ロッパ各国の平均的なセレン摂取量が 5 0 µg/ 日未満で宗弘）

Ⅱ . セレンの働きあり，含セレンタンパク質の生成量が飽和していない
こと 3 4，4 0）を考慮すると，がんや心血管系疾患の発生リ

要旨

スクを高めないためには，セレン摂取量を 5 0 µg/ 日以・セレンはセレノプロテインとして生体内で機能する．

上にして含セレンタンパク質の生成を飽和させておく・ヒトは 25 種類のセレノプロテインを有している．

必要があると考えられる．一方，アメリカの介入研究

・セレノプロテインは様々な組織での発現が確認されては，3 0 0 µg/ 日近いセレン摂取量の継続が 2 型糖尿病のおり，主に酸化ストレスからの保護効果を発揮する．

発生リスクを高める可能性を示している

4 1）．以上より，

がんと心血管系疾患，および 2 型糖尿病の発生リスクを高めないという観点からは，成人のセレン摂取の適切な範囲は 5 0 〜 2 50µg/ 日と考えることができる．

はじめにセレンはヒトをはじめ多くの生物種において正常な生
理機能を保つために非常に重要な微量元素である 44）．ヒ

セレン含有量の高い食品は，魚介類，畜肉・卵類，おトにおけるセレン欠乏では，免疫反応，神経変性，心血よび北米産小麦を原料とするパン，パスタ，中華麺で管系疾患，がんなどに影響することが知られている 44 -47）．

ある．日本の一般的な食事では，これらの高セレン食その一方で，セレンは，高濃度では有毒であるため 48），

品を摂取する機会が多いため，ほとんどの日本人のセヒトにおけるセレンの過剰摂取は，神経系の障害や様々— 188 —

セレン欠乏症の診療指針 2 0 1 5

な内臓疾患を引き起こすことが知られている 49）．そのたる 5 4）．一方で，GPx1 はストレス下でのタンパク質発め生物は，毒性のあるセレンを安全に使用するための制

現の回復が，他のセレノプロテインと比較して最も速御機構を備えている．

いことが示されている 5 5）．これらのことから，GPx1

セレンは，システインの硫黄がセレン に置き換わっは酸化ストレスからの細胞の回復機能に重要な役割をているセレノシステイン（セレノシステイン）を活性中持っていることが示唆される．GPx1 は GSH を利用し心に持つセレノプロテインの形で機能する

2 3）

．セレノ

ROS（reactive oxygen species）
を還元する．この過程でシステインの形でタンパク質に取り込むことによって

GSSG（glutathione disulfide）
が生産される．この GSSG

毒性を緩和している．これまでにヒトでは，25 種類のはグルタチオンリダクターゼにより GSH に変換される．

セレノプロテインが特定されており

2 3），細胞内外の酸
5 0）GPx2 は摂食によるセレンの変化に対してあまり影響，グルコースを受けない．GPx2 の役割は主に酸化ストレスから腸管などに関与する．また，セレノプロテインファ上皮を保護することである 56）．GPx2 は GPx1 と類似の基

ミリーは多様なパターンの組織分布を示し，その範囲

質特異性を示し，過酸化水素，tert-ブチルヒドロペルオ

は全身性から単一組織特異的な発現まである．また，

キシド，クメンヒドロペルオキシド，リノレン酸ヒドロ

細胞内での局在も多様であり，いくつかのセレノプロ

ぺルオキシドなどが含まれている 57）．GPx2 発現の局在

テインは膜貫通タンパク質として発現しており，そのはこのセレノプロテインが食物から摂取した酸化促進物

他は細胞外や血漿中に存在している．

や腸内細菌により誘発される酸化ストレス曝露に対する化，抗酸化作用，甲状腺ホルモン代謝
代謝

51，
5 2）

本章では，セレノプロテインの働きに焦点を当ててセレンの働きについて説明する．

最初の防衛線として働くことを示唆している．
GPx3 は摂食によるセレンの変化に対して影響を受けやすい．主に血漿中に存在しており，主な供給源は腎セレノプロテインの種類とその働き

臓で，近位尿細管上皮や Bowman's カプセルの壁細胞でこれまでにヒトでは 25 種類のセレノプロテインが発生産され，血液中に放出される 58）．しかし，いくつか見されている．これらは，グルタチオンペルオキシダーの組織でも GPx3 の mRNA やタンパク質の発現が見らゼ（GPx），チオレドキシンレダクターゼ（Txnrd），ヨー

れており，GPx3 は発現臓器で細胞外抗酸化能を発揮しドチロニン脱ヨウ素化酵素（DIO），セレノプロテインていると思われる．この一例が心臓であり，心臓での（Sel），セレノリン酸合成酵素 2（SPS2）の 5 つのタイプ

GPx3 mRNA 発現量はセレノプロテインの中で 3 番目にに分類される．以下にそれぞれについて解説する．

多く 59），このことは，通常またはストレス下において
細胞外マトリックスを酸化ダメージから保護する役割が1）
グルタチオンペルオキシダーゼ（GPx）あることを示唆している．甲状腺でも GPx3 発現量が高

ヒ ト は GPx1 ～ 4 と 6 の 5 種 類 を 持 っ て お り， 特 にく，酸化ストレスを減少させる役割を果たしている 60）．

GPx1 は最初に特定されたセレノプロテインとして知ら

In vivo での GPx3 の還元作用ははっきりとわかっていな

れている

5 2）

．In vitro 研究では，GPx のすべてがグルタ

いが，in vitro では GPx3 は GSH を利用し過酸化水素やチオン（GSH）を利用して過酸化水素やリン脂質過酸化

tert-ブチルヒドロペルオキシドを還元することが示され物の還元を触媒することが示唆されている．一方で，そている 61）．また，チオレドキシンやグルタレドキシンもれぞれの GPx の生理学的局在や基質特異性により，広還元基質として作用していることも示唆されている 62）．

範囲にわたり抗酸化防御を発揮している．

過 酸 化 脂 質 の 還 元 が GPx4 の 重 要 な 役 割 で あ る．

GPx1 はセレンの状況の変化に最も感受性が高く，低GPx4 の主な基質は細胞膜のリン脂質ヒドロペルオキシ

セレン状況下では mRNA やタンパク質発現レベルがドと 6 3），GSH が少ないときは，チオール基を持つタン

著しく減少する 5 3）．また，酸化ストレスのような他パク質群が基質として使用される 6 4）．しかし，このセの要因も GPx1 の発現に影響している．酸化ストレス

レン含有酵素はアラキドン酸やリノレン酸などの脂質は GPx1 の発現レベルを減少させることが示されてい代謝にも関与する 65）．また，GPx4 は細胞死シグナルの— 189 —

日本臨床栄養学会雑誌

図3

第2号

2015

ヨードチロニン脱イオン酵素による甲状腺ホルモンの脱ヨウ素反応

変換器や酸化ストレスのセンサーとしての役割がある
ことが分かってきている

第37巻

6 6）

．GPx4 は酸化ストレスや脂再生産における Txnrd1 の役割に関しては，更なる発見があることが予想される．

質代謝，アポトーシスシグナルと関連していることが示唆されてきている．摂食によるセレンの取り込みの3）ヨードチロニン脱ヨウ素化酵素（DIO）

変化に対して比較的影響を受けにくい．

セレノプロテインのヨードチロニン脱ヨウ素化酵素

GPx6 は成長胚や嗅覚上皮で発現していると考えられ
ている

2 3）

．しかし，細胞内局在やその機能などについ（DIO）はタイプ 1（D1），タイプ 2（D2），タイプ 3（D3）の3 つの酵素で構成されている．これらは，メンブレンア
ンカー酵素であり，かなりの配列相同性と酵素学的特てはまだわかっていない部分が多い．

徴を共有している 77）．甲状腺ホルモンの作用は T4 の T3
2）
チオレドキシンリダクターゼ（Txnrd）への変換による活性化によって開始される．この変換

チオレドキシンリダクターゼ（Txnrd）
は NADPH を利は outer ring の脱ヨウ素化反応を触媒する D1 または D2用し酸化チオレドキシン（Trx）の還元を触媒する酸化還により行われる．T4 は D3 により触媒される inner ring

元酵素である67-6 9）の脱ヨウ素化により不可逆的に不活性化される．D1 も．

Txnrd1 と 2 はともにハウスキーピングタンパク質であり，様々な細胞で高レベルに発現しており

7 0）

T3 の inner ring の脱ヨウ素化を触媒することにより不活，非ス性型の T2 へと変換する（図 3）．甲状腺ホルモン代謝はこ

7 1）．Trx/Txnrd システムがれら 3 種類の脱ヨウ素化酵素の作用に依存している．こユビキタスに発現していることからも，Txnrd が様々

れらの酵素は，胎児や大人の様々な組織で発現していな細胞プロセスに必要であることは明白である．

る．組織や発生過程における発現パターンは，脱ヨウトレス下でも発現している

セレン摂取の増加は，Txnrd1 と 2 タンパク質の発現を増加させる

7 2）．また，酸化ストレスや成長因子などでもそれぞれのタンパク質発現を誘導する

7 3 -7 6）．細胞シ素化酵素が発生過程における組織や細胞で利用される
活性型甲状腺ホルモンの濃度調節を行っていることを示唆している 78）．

グナルのセカンドメッセンジャーとして ROS が利用されることから，Trx/Txnrd システムは細胞シグナルの4）セレノプロテイン（Sel）

調節因子としても働いている．今後，酸化還元を制御

Sel は13種類存在していることがわかっている．ここでするシグナル分子を調節するために利用される Trx のは血漿中で最も一般的であり，研究が進んでいるSelPに— 190 —

セレン欠乏症の診療指針 2 0 1 5

表 2 セレノプロテインの機能とセレンの状況による発現調節の要約
セレノプロテイン

略語

機能と重要性摂食によるセレン効果

細胞内局在

Cytosolic glutathione peroxidase

GPx1 欠損は酸化ストレスに対して感受性が高い．
GPx1
GPX1 過剰発現は糖尿病のリスクが減る．

セレンの状況に感受性が高い．セレン欠損は
GPx mRNA の減少を
導く．

細胞質

Gastrointestinal glutathione
peroxidase

GPx1/GPx2 欠損マウスは大腸がん 摂食によるセレンレベル
GPx2 のリスクが増大し，GPx2 を 1 アレ の変化に対して比較的ル加えると保護効果が得られる．
耐性がある．

細胞質

Plasma glutathione peroxidase

GPx3

NO の制御を介して，心血管系の保 セレンの状況に感受性
護に重要．
がある．

分泌性

Phosholipid hydroperoxideglutathione peroxidase

遺 伝 学 的 欠 失 に より胚 性 致 死．
摂食によるセレンレベル
GPx4 は抗酸化に重要で，酸化ストGPx4の変化に対して比較的
レス，アポトーシスシグナルのセン耐性がある．
サーとして機能する．

細胞質

Olfactory glutathione peroxidase

GPx6

Thioredoxin reductase Type I

TrxR1 遺伝学的欠失により胚性致死．

セレン増加で活性が上がる．セレン欠 損で活性が低下する．

Thioredoxin reductase Type II

TrxR2 遺伝学的欠失により胚性致死．

摂食によるセレンレベル
ミトコンドリア
変化に影響を受ける．

Thioredoxin reductase Type III

TrxR3 精巣特異的に発現している．

Deiodinase Type I

DIO1

全身性の活性型甲状腺ホルモン維
持に重要．

細胞膜

Deiodinase Type II

DIO2

局所的な活性型甲状 腺ホルモン維 発現レベルは低セレン
持に重要．
状況下で安定している．

細胞膜

Deiodinase Type III

DIO3 甲状腺ホルモン不活性化

Selenoprotein H

SelH 核に局在し，転写に関与する．

Selenoprotein I

SelI

Selenoprotein K

SelK

Selenoprotein M,Selenoprotein15

SelM チオールスルフィドオキシドリダク
Sel15 ターゼである．

ER

Selenoprotein N

初 期筋肉形成に重要．ER からの
SelN RyR 関連性カルシウム動員に関与する．

ERSelenoprotein O

SelO

Cys-X-X-Sec モチーフを含み，酸化還元機能が示唆される．

Selenoprotein P

SelP

脳と精 巣 へ の セレン輸 送を行う．
セレン状況のバイオマー
SelP 欠損は神経性の障害や雄性不分泌性，細胞質
カーとして機能する．
妊を導く．

Selenoprotein R

メチオニンスルフォキシドリダクター
SelR ゼとして機能する．SelR 欠損は酸化ストレスに対してやや脆弱になる．

Selenoprotein S

SelS

原形質膜，ER 膜に存在する．ER
ストレスに関与する可能性がある．

ER

Selenoprotein T

SelT

カルシウム動員に関与する ER タン
パク質

ER

Selenoprotein V

SelV 精巣特異的に発現する．

Selenoprotein W

SelW

Selenophosphate synthetase

SPS2 セレノプロテインの合成に関与する

細胞質，核

細胞質
摂食によるセレンレベルに依存する

リン脂質合成に関与する．

核
細胞膜貫通型
ER 原形質膜

筋肉の成長に重要．抗酸化の役割 摂食によるセレンレベルが推定される．
に依存性が高い．

ER 小胞体— 191 —

細胞質

細胞質
細胞質

日本臨床栄養学会雑誌

第37巻

第2号

2015

ついて記述する．その他のSelについては表2に記載する．

除去能の授与，感染後の宿主生存率の増加に十分であっ

SelP は摂食によるセレン量に依存しており，セレン

た．また，血漿や脳で SelP レベルが高いことは，水銀のバイオマーカーとして機能することが知られている．

や他の重金属に対する保護作用と関連しているかもしSel 群の中でも特異的で，セレノシステイン残基を複数れない 89）．

含んでいる．特に，ヒトやマウスの SelP は 10 個のセレ
ノシステインを持っている 7 9）．SelP が高モル量のセレ5）セレノホスフェートシンセターゼ 2（SPS2）ンを含んでいることはセレン輸送の役割を示唆しておSPS2 はセレノプロテインの生合成に関与する酵素でり，この役割に関する最初の証拠は，SelP が枯渇したある．Ser-tRNA［Ser］Sec の Ser 部位は PSTK によりリ培地で細胞を培養すると，セレノプロテイン GPx ファ

ン酸化され，P-Ser-tRNA［Ser］Sec となる．その後，こミリーの活性が減少し，SelP を培地に加えると，活性れが Sec 合成酵素（SecS）の基質となり，SecS は P-Ser の

8 0）．実際，SelP は血漿中ホスホリル部位を置換し，セレノシステインへと変換の Se の 4 0 ～ 5 0 ％を占め，このタンパク質がセレン輸される．この時，セレノホスフェイト（SePO3）がセレン送体であることを示唆している．SelP 欠損マウスの解供与体となる．SePO3 はセレンの活性型であり，セレン析により，摂食によるセレンの輸送に SelP が重要な役が Sec-tRNA［Ser］Sec に移される．真核生物では，このが回復したことから示された割を持っていることが示された

8 1，
8 2）

．SelP 欠損で最も反応が SPS2 により行われる 90）．

影響を受ける組織は精巣や脳であり，腎臓や心臓はほとんど影響を受けない．SelP 欠損マウスにセレン 75（75Se）

2．まとめを注入すると，脳や精巣は同位体レベルが低く，肝臓

これまでの研究から，Sel の機能的役割や重要性が示

では高濃度に蓄積していた．これらの知見は，肝臓はされてきている．表 2 にはそれらをまとめて記載していセレンを素早く取り込み，そのセレンを SelP へと取りる．しかし，これまでに分かっていない機能なども多込み，他の組織にセレンを輸送するために血漿へと分くあることが推測される．また，Sel は様々な組織に発泌する組織であることが示唆された．肝臓特異的にセ現しており，その細胞内局在も多様であることが示さ

レノシステイン tRNA をコードする遺伝子を不活性化れた．

すると，血漿や腎臓の GPx 活性が減少することが示さ
83）

Sel の多くは抗酸化酵素として機能することが分かっ．SelP のセレン輸送に関わるコンポーネントは Cており，ROS による障害を緩和するように働く．生物は，末側 9 つのセレノシステイン残基を含んでおり，SelP を毒性の高いセレンを Sel の形で有効に活用し，その生存

N 末側 1 つの Sel 残基を含む短い形の SelP と取り換えるに生かしていると考えられる．

れた

（船越

と，SelP 欠損と同様に神経変性疾患を起こすことから
確認された

8 4）

．最近の研究では，アポリポタンパク質 E

セレンレベルが減少していた

8 4，
8 5）

浩子）

Ⅲ．セレン欠乏症の病態

受容体 2（ApoER2）
が精巣や脳で SelP の取り込に重要であることが示された．ApoER2 の欠損は，精巣や脳での

政史，児玉

要旨

．腎臓では，リポタ・セレンは，核内受容体 PPAR γを活性化し，また，核ンパク質受容体メガリンが SelP の取り込に重要である

内因子 NF- κ B の活性化を抑制する．そのため，セレことが示された

8 6）．さらに，SelP はグルタチオンペル

オキシダーゼ活性，ヘパリン結合，重金属錯体形成機能を示すことが示唆されている

80）．N 末側の最初のセレ

ノシステイン残基は，細胞に対する抗酸化能に関連すン欠乏では炎症が惹起される．
・セレンは，PPAR γや NF- κ B への作用を介して，アラキドン酸カスケードの統御や apo A- Ⅰ発現の亢進など幅広い生体内作用を持つ．

87，
88）

・セレノプロテインは，抗酸化作用のほか，インスリン残基を保持する SelP の発現だけで，酸化ダメージから分泌や甲状腺ホルモン代謝への作用も有している．

ることが示唆されている．最初のセレノシステインの宿主細胞保護，肝臓マクロファージに対する寄生虫— 192 —

セレン欠乏症の診療指針 2 0 1 5

はじめにである GPx が生合成されるのに十分な時間であるとい

セレン欠乏ではどのような健康への影響があるのか．
セレンに関する疫学研究では，セレンが様々な疾患の
9 1）

える．
2）アラキドン酸カスケードへの影響．また，完全静脈

NF- κ B により転写が活性化される分子として，シ栄養などに伴うセレン欠乏ではこれらの疾患リスクとクロオキシゲナーゼ COX-2（ Cyclooxygenase-2）があ

リスクになることが示されているは別にセレン欠乏特有の症状が報告されている

9 2，
93）

．

生体内のセレンタンパク質はこれまでに 2 5 種類が知
られている

2 3）

る 9 7）．COX-2 はアラキドン酸を代謝して様々な生理活性物質を生合成していくアラキドン酸カスケードの入．その中のグルタチオンペルオキシダー

り口段階の酵素であり，このためセレン欠乏では，アラゼやチオレオキシン還元酵素などの機能がわかっていキドン酸カスケードへの影響が見られる．アラキドン

るセレンタンパク質の多くが酸化還元反応に関わって酸は不飽和脂肪酸の一つであり，細胞膜中ではリン脂おり，セレンタンパク質が酸化的ストレスに対する抗質として存在する．遊離されたアラキドン酸を原料と酸化系システムの一翼を担っていることが明らかにさしてアラキドン酸カスケードにおいて，さまざまなプ

9 4）．そのためセレン欠乏に伴う疾患リスクのロスタグランジン（Prostaglandin，PG）類やトロンボキ

上昇やセレン欠乏特有の症状発現の病態機序として，

サン（Thromboxane，TX）類などの脂質メディエーター

セレン欠乏により生体内の抗酸化能が低下し細胞内やが作られていく．

れている

膜の酸化還元状態の変化が起きることに伴って，様々な変化が惹起されるものと考えられている

9 5）

セレン欠乏の人では，血液流動度が低下しており，ヒトへのセレン投与によって血液流動度が高まることが．

本章では，セレン欠乏症時における病態のメカニズムについてまとめる．

報告されており 9 8），この現象はセレンのアラキドン酸
カスケードへの影響であることが示されている．すな
わち，セレン補充によって血小板凝集を抑制するプロ

1. 病態機序

スタサイクリン（PGI2）が増加し，反対に，血小板凝集

1）
核内因子 NF- κ B との関連作用を有するトロンボキサン A2 が減少することが報告

NF- κ B は炎症反応の際に中心的な役割を果たしていされている 99）．

る転写因子であり，急性および慢性炎症反応や免疫反マクロファージを用いた in vitro 研究では，NF- κ B

応のほか細胞増殖やアポトーシスなどの数多くの生理によるトロンボキサン合成酵素およびプロスタグラン現象に対して関連性を有している

9 6）．NF- κ B は酸化ス

ジン E2 合成酵素の発現がセレンによって抑制されるこ

トレスによって活性化され，NF- κ B の活性化を介してと，および，プロスタグランジン D2 シンテースの発現

炎症反応が惹起される．NF- κ B 活性のコントロールがを促進すること 3 5）によって，プロスタグランジン D2 産

障害されている病態としてクローン病や関節リウマチ生を増加させることが示されている 100）．

などの炎症性疾患をはじめとし，がんや敗血症性ショッ3）PPAR γの活性化

クなどが挙げられ，特にがんでは多くの場合 NF- κ B の

上記のセレンによるプロスタグランジン D2 シンテー

恒常的活性化が認められる．さらに NF- κ B はサイトメ

スの発現は用量依存性であり，作用機序としてセレン

ガロウイルス（CMV）やヒト免疫不全ウイルス（HIV）のタンパク質による PPAR γの活性化が示唆されている．

増殖にも関与している．

セレン欠乏下では，プロスタグランジン D2 シンテース

NF- κ B を活性化する因子として IL-1 や TNF- αのほの発現は見られない．しかしながら，セレン欠乏下で，かリポ多糖 LPS
（Lipopolysaccharide）
があり，in vitro 研

さらに選択的 PPAR γリガンドであるロシグリタゾン

究で LPS による NF- κ B 活性化を亜セレン酸ナトリウを加えることによってセレン添加時と同様にプロスタ

ムが抑制することが示されている

9 7）．この in vitro 実験

グランジン D2 シンテースの発現がみられる．PPAR γ

は亜セレン酸ナトリウム添加後 4 8 時間培養した後に行は炎症抑制作用を有する．セレンは PPAR γの活性化

われており，添加されたセレンによりセレンタンパク質を介してプロスタグランジン D2 産生を増加させるとと— 193 —

日本臨床栄養学会雑誌

第37巻

第2号

2015

もに，NF κ B の DNA への結合を抑制することによりンザイムで発がんに対しても予防的に関与しており 1 0 6），炎症反応を抑制している 1 0 0）．

セレン補充による糖尿病とがん発症リスクの両方を一元的に説明できる可能性がある．

4）リポタンパク質への影響
疫学調査により血清中セレン値と HDL コレステロー
ル値との間には正の相関関係があり，セレンが脂質代謝
101）6）甲状腺ホルモンへの影響
2 5 種類のセレンタンパク質のうち，3 種類が甲状腺ホ．HDL を構成

ルモンの代謝に関連した酵素，すなわち，甲状腺ホルモする主要なタンパク質であるアポリポプロテイン A- Ⅰ

ン脱ヨード化酵素 1 -3 である．甲状腺ホルモンを脱ヨー発現に対して，セレンが促進的に働いていることが肝がド化して活性化したり不活化したりする．甲状腺から分

102）

．

泌される甲状腺ホルモンにはヨードを 3 つ持った T3 と 4

また，ヒト正常肝細胞においてもセレンの添加量が適切つ持ったサイロキシン（T4）があり，T4 を活性化するた（50 nM）である場合，apoA- Ⅰの発現促進が見られていめには甲状腺ホルモン脱ヨード化酵素 1 および 2 によっに関連していることが示唆されてきたん細胞を用いた in vitro 研究で明らかにされている

る

103）

．セレン添加によってセレノプロテインの発現がて脱ヨード化し活性型の 3，5，3’- トリヨードサイロニ促進され，酸化的ストレスが低減することによって NF-ン（T3）に代謝する必要がある．T4 を不活化する場合に

κ B の活性化が抑えられるため，PPAR αによる apoA-は，甲状腺ホルモン脱ヨード化酵素 3 によって不活性型

Ⅰ発現が促進されるためと考えられる

102）

の 3，
3 '，
5 '- トリヨードサイロニン（リバース T3，
rT3）に脱．

5）インスリン耐糖能耐糖能異常およびインスリンとの関連

ヨード化する．最後にこれら T3 および rT3 はさらに甲状腺ホルモン脱ヨード化酵素 1 -3 によって脱ヨード化さセレンがセレノプロテイン中に組み込まれためには

れ，不活型のジヨードサイロニン（T2）となる．新生児

mRNA 上におけるセレノシステイン導入シークエンス

や小児におけるセレン欠乏における発育・発達遅延は，（SECIS）の存在とそこに結合するアダプター分子である

こうした脱ヨード化酵素の不足に伴う甲状腺ホルモン

SECIS 結合タンパク質 2（SBP2）が必要であるが，そのの代謝に関連して起こるものと考えられる

SBP2 遺伝子のヘテロ異常を有する家系においてセレノ
プロテイン P が低値でしかもインスリン感受性が高まっ

2．セレン欠乏症状の病態ていることが見出され，糖代謝においてセレノプロテ

米国の A.S.P.E.N.
（American Society for Parenteral

イン P が低いほうがいいのではないかという仮説が出さ

and Enteral Nutrition）が挙げているセレン欠乏症の症

れている

104）

状として，心筋症，筋痛症，筋炎，溶血，細胞性免疫．

セレノプロテイン P が糖代謝を悪化させるというこの障害がある 9 2）．この他，爪の異常や毛髪の異常，赤血仮説を裏付ける結果がだされつつある．Misu ら 1 0 5）は，球の大球性変化や貧血が報告されている 9 3）．新生児にヒトにおいて肝におけるセレノプロテイン P の mRNA

おいては特にセレン欠乏症の低体重児では，赤血球のレベルとインスリン抵抗性との間に有意な正の相関が脆弱化，脱毛症，発育遅延，脳症が挙げられている 1 0 7）．

見られること，in vitro で培養肝細胞および筋細胞におセレン欠乏によってどのようなメカニズムでこのよういて精製セレノプロテイン P の添加はインスリンによるな症状が引き起こされるのかについては必ずしも明ら

シグナル伝達と糖代謝を障害すること，セレノプロテイ

かでないが，考えられる病態メカニズムの可能性につン P をノックダウンしたマウスではインスリン感受性といて紹介する．

耐糖能の改善が見られた．セレノプロテイン P が AMP

1）筋炎

活性化プロテインキナーゼの活性化を阻害することにセレン欠乏では心筋および骨格筋において心筋症や筋よって耐糖能障害を引き起こしているのではないかと炎，筋痛症が報告されている 9 2）．セレン欠乏に伴い酸している．AMP 活性化プロテインキナーゼは，膵β細化ストレスが増大することによって NF- κ B が活性化さ胞においてインスリン分泌調節の中心的な酵素である

れ，NF- κ B の活性化を介して炎症反応が惹起されるこだけでなくエネルギー代謝全般に関わる重要なキーエとを先述したが，鳥類におけるセレン欠乏症である筋— 194 —

セレン欠乏症の診療指針 2 0 1 5

異栄養症では，セレン欠乏による NF- κ B の活性化を介108）

このように赤血球の大球性変化には葉酸代謝障害が関．我々わっている．また，メチル化したテトラヒドロ葉酸がは，完全静脈栄養患児における腓腹筋の把握痛を有す

脱メチルされる際，メチル基はホモシステインからメる在宅完全静脈栄養患児において MM 型（筋型）優位のチオニンへの代謝に使用される．すなわち，メチル基血清クレアチニンキナーゼの上昇を経験しているが，の受け手としてホモシステインが十分に存在している同様の機序による筋炎の可能性が考えられる．

必要がある．また，ホモシステインへのメチル基転移しての筋における炎症反応が原因とされているがうまく行われない場合は，ホモシステインの蓄積が2）
赤血球の大球性変化
セレン欠乏に伴う赤血球の大球性変化の報告

1 0 9）は比較的頻度が高く，しかもセレン補充によく反応を示し
1 1 0）

起こる．
ホモシステインが先天的な酵素異常のために大量に余．セレン欠乏に伴う赤血球の大球性変る病態としてホモシスチン尿症がある．ホモシステイ

化の病態は明らかにされていないが，赤血球が大球化

ンが S-S 結合しホモシスチンとして尿中に大量に排泄さする病態メカニズムとしてチオレドキシン還元酵素にれる遺伝病である．本症にはⅠ型，Ⅱ型およびⅢ型が関するものがある．酸化され S − S 結合となったチオレ

あり，このうちテトラヒドロ葉酸回路とは関係がない

ドキシンを還元する酵素がチオレドキシン還元酵素でシスタチオニン合成酵素欠損症である I 型では巨赤芽球ある．チオレドキシンは，リボヌクレオチドをデオキ性貧血は見られないが，メチルコバラミン合成障害がシリボヌクレオチドに還元するリボヌクレオチド還元病因である II 型では巨赤芽球性貧血が見られる 113）．

可逆性である

酵素に電子を供与する役割を担っている．リボヌクレ

セレン欠乏による赤血球の大球性変化は，セレンが欠

オチド還元酵素は DNA 合成において律速段階となって乏することにより葉酸の代謝経路の阻害や葉酸代謝関いる重要な酵素1 1 1）であり，還元型チオレドキシンがな

連酵素の不活化や発現抑制，関連栄養素であるビタミ

ければ機能を果たすことができず，DNA 合成が滞るこ

ン B1 2 の異常などが関与している可能性が考えられる．

とになる．セレン欠乏ではチオレドキシン還元酵素のまた，メチル基の受け手としてホモシステインの存在

生合成が低下してしまうため，DNA の合成阻害が起こが重要であり，ホモシステイン代謝に対するセレンのり赤血球が大球化してしまうことが考えられる．

影響について，in vivo 研究においてセレン欠乏では血赤血球が大球化する疾病としては葉酸欠乏症，ビタミ漿中および組織中のホモシステイン濃度が低下するこン B12 欠乏症，および，ホモシステイン尿症Ⅱ型が知らとが明らかにされている 114，115）．また，in vivo で食餌中れている．葉酸は生体内で還元され，ジヒドロ葉酸を経のセレンと葉酸の含有量を欠乏と十分量を組み合わせてテトラヒドロ葉酸にまで代謝される．テトラヒドロ葉て与えた場合，セレンが補充されている群でホモシス酸に変換された後に核酸合成の補酵素として重要な役割

テインが高く，セレン補充でさらに葉酸欠乏の群ではを担っており，メチル基の転移を行っている．葉酸が不ホモシステインが著しく増加することが示されている

足するとメチル基の転移が行われず核酸の生合成に支障

1 1 6）を来し，細胞が分裂できず赤血球の大球化が起こる．メ

行われないためホモシステインが蓄積するものと思わ

チル化したテトラヒドロ葉酸を触媒的に脱メチルさせる

れる．セレン欠乏群では葉酸の有無に関わらずホモシ

ビタミン B12 が欠乏しても同様の症状を生じる．

ステインの値は低値である．セレン欠乏によりなぜホ

薬物で，副作用として赤血球の大球化がみられるも
1 1 2）．葉酸欠乏ではホモシステインへのメチル基供与がモシステインの減少が起こるかは不明であるが，セレ．ペン欠乏がホモシステインの減少を介してテトラヒドロ

メトレキセドは葉酸に分子構造が類似しており，葉酸

葉酸によるメチル基転移を阻害している可能性がある．

のとして抗がん剤であるペメトレキセドがある

代謝拮抗剤として作用する．ペメトレキセドは，特に，

3）発育遅延ジヒドロ葉酸をテトラヒドロ葉酸に還元するジヒドロ

先述したようにセレンタンパク質である甲状腺ホルモ

葉酸還元酵素の活性を低下させる．そのため，葉酸のン脱ヨード化酵素 1 -3 は甲状腺ホルモンの活性化および還元経路が阻害され，赤血球の大球性変化が起きる．

不活化全般を担っており，セレン欠乏の新生児におけ— 195 —

日本臨床栄養学会雑誌

第37巻

る発育遅延 1 0 7）については，こうした脱ヨード化酵素の

2.結果

第2号

2015

不足に伴う甲状腺ホルモンの代謝に関連して起こるも

1）男女比のと考えられる．

正確な数字は検討できていないが，明らかな男女比は（小山

洋）

ないものと考える．これはセレン欠乏症をきたすような栄養法を行う基礎疾患に大きな男女差がないことにⅣ . 我が国におけるセレン欠乏症の要因よるものと思われる．

要旨

2）年齢

・セレンを含有していない経腸栄養剤，特殊ミルク，治療

年齢は新生児期から高齢者まで広範囲にわたる．最高用ミルクを使用している患者でセレン欠乏症が報告さ

年齢は 6 8 歳の症例報告があった 6）．

れている．栄養剤としては，成分栄養剤，牛乳アレルゲ

3）基礎疾患

ン除去ミルク，先天性代謝異常症用ミルク等である．

種々の原因による重症心身障害児（者）に対する経管・完全静脈栄養の患者でもセレン補充を行っていない場

栄養として経腸栄養剤を投与した症例が多く報告されている 119 -131）．先天代謝異常症に対して特殊ミルクの投合はセレン欠乏症になる．
・基礎疾患としては，重症心身障害児（者），炎症性腸疾与例が 2 例報告されている．小児期の炎症性腸疾患などの腸管疾患における報告が見られる 1 3 0）．成人症例では患，短腸症候群，腸管手術後が多い．
・セレン欠乏症での男女差はなく，年少児と高齢者に多炎症性腸疾患症例が多く報告されている．短腸症候群，
機能性腸閉塞などの小児消化器疾患が完全経静脈栄養

い傾向がある．

法施行例として多く報告されている 1 2 1，1 2 8，1 3 0）．成人においても腸管手術後の長期完全経静脈栄養法施行例な

はじめに
近年における各種疾患における完全経静脈栄養法（中心静脈栄養法）や経腸栄養法の進歩や普及に伴い，我がどの報告が見られる 122，126，127，129）．
4）栄養法による分類

国においても微量元素欠乏が一般臨床における臨床的

完全経静脈栄養法施行例

1 7 報告課題となってきている．

経腸による栄養法

42 報告

その中でセレン欠乏症に関して，医学文献情報データ

不明

2 報告

ベースを利用して文献検索を行い，その要因について

併用

3 報告

栄養法による分類の結果を円グラフにして図4に示した．

検討を行った．

5）経腸による栄養剤による検討
経腸による栄養剤によるセレン欠乏に関する報告数は

1.方法
医学中央雑誌刊行会が運営している医学文献情報デー
タベースを利用して文献検索を行った．検索キーワー
ドとして「セレン」「欠乏症」を選択した．検索を「セレ42 報告であった．
・先天代謝異常症に対する治療用アミノ酸調整乳によるもの 2 例

ン」and「欠乏症」とし，検索期間を 2 0 05 年－ 2 014 年

グルタル酸尿症用ミルク 1 例，高アンモニア血症・としたところ，254 報告が抽出された．これら報告の中

シトルリン血症用ミルク 1 例から総説，動物に関するもの，明らかな重複，透析関・ミルクアレルギー用ミルクによるもの 4 例係の報告を除いたところ，その総数は 52 報告であった．

ミルフィー ® 1例 132），エレメンタールフォーミュラ ®

このうち原著論文は 15 報告であり，残り 37 報告は会議

3 例 123）

録であった．これら報告に自験例の未発表症例 6 例の情・成分栄養剤と明記されているもの 10 報告
このなかで栄養剤名が記載されているのは，エレン

報を加えて合計 5 8 報告に対して解析を行った．
原著論文となっているものは引用文献として掲載した 117-132）．

— 196 —

タール ®1 例，エレンタールＰ ®6 例である．

セレン欠乏症の診療指針 2 0 1 5

図 4 栄養法による分類

図5

栄養剤別の分類

残りの 2 8 例の栄養剤の詳細は不明であった．自験例

不十分であることと，我が国の薬事行政の問題によるでは一般臨床で頻用されている半消化態栄養剤である

ものである．つまり医療において起こしてはいけない

ラコールの長期投与症例においてセレン欠乏状態を認

医原病（iatrogenic disease）である．
今回行ったセレン欠乏症の要因分析で，おおよその要めた．
栄養剤の種類による分類の結果を円グラフにして図 5

因に関する傾向を知りえた．
セレン欠乏症における男女差はない．これはセレン欠

に示した．
6）
治療期間

乏をきたすような栄養法を行う基礎疾患に大きな男女

完全経静脈栄養法施行例においては最短 3 か月の時差がないことによると思われる．

点でセレン欠乏症になっていることが報告されている．

年齢に関しては，年少者の報告が多い．しかし高齢者

ミルクアレルギー用の乳清タンパク質分解ミルクでは 6においても報告がみられ，年齢によってセレン欠乏症か月の使用でセレン欠乏状態をきたしている．

の発生に差異があるかは十分には検討できなかった．
基礎疾患としては重症心身障害児（者）に対する経管栄

3.考察養による報告が多く見られた．重症心身障害児（者）の我が国においては Keshan 病（克山病）のような摂取セ

栄養管理については最近多くの問題が指摘されており，

レン量の欠乏によるセレン欠乏症が引き起こされるよセレンのみならずビオチン欠乏やカルニチン欠乏など

うな要因はない．

に対しても，現状調査と治療の試みが積極的に行われ我が国におけるセレン欠乏症は，透析関連を除き，微ている 120，124）．成人の炎症性腸炎において栄養療法は必

量元素をはじめとする栄養療法に関する医師の知識が須の治療法である．この際成分栄養剤が使用されるこ— 197 —

日本臨床栄養学会雑誌

第37巻

第2号

2015

とが多く，セレン欠乏状態におちいる可能性が極めて

肝機能障害，甲状腺機能障害，視力障害や構音障害を高いものと考えられる．拡張型心筋症をきたし心不全伴う脳症，男性不妊，皮膚炎などが認められる．

症状を示した症例も報告されており

1 1 8），今後セレン欠・心筋障害に伴う心不全が認められる症例では死亡例も報告されている．

乏に対するさらなる注意が必要である．
短腸症候群，機能性腸閉塞などの小児消化器疾患が完・セレン欠乏症の発症とセレン非補充期間，血中セレン

全経静脈栄養法施行例の基礎疾患である．成人におい値の関係は症例ごとで様々であり，セレン非投与の静ても腸管手術後の長期完全静脈栄養法施行例などの報

脈栄養管理や経腸栄養管理でセレン欠乏が危惧される告が見られる．小児の完全静脈栄養法施行例において症例では，血中セレン値を測定し，適宜セレン補充をは，わずか 3 か月の施行期間でセレン欠乏症状の出現が行う必要がある．更に，セレン補充療法中も適宜血中認められており1 2 5），たとえ短期の完全経静脈栄養法施

セレン値を測定し，適正値を維持する必要がある．

行においても十分な注意が必要である．
血中セレン値が示されている症例においては，成分栄

セレン欠乏症は心筋障害を引き起こす Keshan 病や，養剤やアミノ酸調整乳を使用した症例や完全経静脈栄養

変形性骨軟骨関節症を引き起こす Kaschin-Beck 病など

法施行において，2 µg/dL 以下といった極めて低値が報の風土病の原因として知られている．

告されている．これらの栄養方法を行う症例は全症例セ

中国の山岳地帯や農村部で，心拡張や鬱血性心不全を

レンの血中値をモニタリングするか，治療開始と同時に呈する Keshan 病の原因がセレン欠乏であることが 1979

セレンの補充を開始する必要があると考えられる．

年に Keshan Disease Research Group133）により報告さ

先天代謝異常用の特殊治療用ミルクやミルクアレル

れ，翌 1 9 8 0 年には中明ら 134）によって邦文で紹介されてギー用のミルクにおいてもセレン欠乏状態が報告されいる．一方，Kaschin-Beck 病は中国東北部からシベリている．これら特殊な栄養治療法を要する疾患においアにかけて認められる風土病で，成長期の長管骨骨端・ても十分な注意が必要である．

関節軟骨の障害から低身長や関節変形をきたすが，幼今回の分析にて透析関連のセレン欠乏症の報告がいくつ

少期をその地域で過ごした者にしか発症しないことか

かヒットしたが，今回は栄養治療法とセレン欠乏との関連

ら，セレン欠乏以外の要因も関与していると考えられの検討を第一義としたので，あえて検討から除去した．

ている 135-139）．
Keshan Disease Research Group の 報 告 と 同 年 の

4.結語

1 9 7 9 年には，Robinson ら 1 4 0）によりニュージーランド

セレン欠乏症は心筋症や不整脈を引き起こし，生命的のオタゴ地方において，健常住人，担がん患者，非担な危機をもたらす極めて重篤な病態である．今回の検討

がん患者のいずれにおいても血中セレン値が低下してからセレン欠乏症が引き起こされる要件は前もって予知いることが報告され，この研究グループの van Rij らされるものであることが判明した．このような要件のあ

1 4 1）

によって筋肉痛と筋脱力が認められた完全静脈栄養る患者に関しては，血中セレン値のモニタリンを定期的（TPN）施行中のセレン欠乏症例が初めて報告された．

に行うか，セレンの補充療法を栄養療法と並行して開始

当時は TPN 管理中にセレンを補充することは行われてする必要があるものと思われる．

いなかったために，この報告の後，欧米から TPN 管理（高柳 正樹）に伴うセレン欠乏症の報告 142 -145）が散見されるようにな
り，1 9 8 4 年に岡田 146）によって邦文で紹介されている．

Ⅴ．セレン欠乏症の所見・症状

本邦におけるセレン欠乏症の最初の報告は 1 9 8 5 年

要旨で，津田ら 1 4 7，1 4 8）が 1 3 か月間の完全静脈栄養管理の後・セレン欠乏症の症状は多彩であり，心筋障害に伴う心に Keshan 病様心筋壊死を来した症例を報告している．

不全，四肢の筋肉痛や筋力低下，爪の白色化などの代

この後，本邦においても TPN 管理に伴うセレン欠乏症

表的症状の他にも，毛髪変化，赤血球の大球性変化，の報告 149-154）が相次ぎなされている．

— 198 —

セレン欠乏症の診療指針 2 0 1 5

表3

心拡大，駆出率低下が認められた心不全症例

報告年

年齢

栄養

セレン
非補充
期間（月）

発症時血中値（µg/dL）

転帰

要回復
期間
（月）

備考

1985 147）

1y1m

TPN

13

測定限界以下死亡

回復なし

剖検で Keshan 病様病理所見

1987

150）

28y

TPN

66

0.62

可逆性

1

1991

156）

20y

EN

120

0.16mg/g/Hb

可逆性

不詳

1996 158）

3y10m

TPN+EN

46

0

可逆性

4

1996 158）

11m

TPN

11

0

死亡

回復なし

159）

64y

TPN → EN

12

< 1.0

可逆性

2

1996 159）

64y

TPN

17

3.2

可逆性

2

1998

160）

23y

EN

9

1.3

可逆性

1.5

1998

160）

67y

EN

13

2

可逆性

不詳

1998

161）

59y

EN+ 食事

14

不詳

可逆性

不詳

2001 162）

27y

EN orTPN36

測定限界以下

可逆性

8

2002

163）

31y

EN

不詳

0.5

可逆性

不詳

2006

164）

59y

EN

72

0.5

死亡

回復なし

剖検で Keshan 病様病理所見

2008

165）

2y7m

EN

24

不詳

死亡

回復なし

剖検で Keshan 病様病理所見6m

ｱﾐﾉ酸調整乳

4

< 2.0

可逆性

24

1996

2009 123）
TPN

完全静脈栄養；EN四肢筋神経障害・背部筋肉痛を合併
軽度肝機能障害を合併

経腸栄養
表 4 心拡大，駆出率低下を伴わない不整脈症例

セレンを含有しない栄養剤を使用した経腸栄養管理に伴うセレン欠乏症の発症は，1987年に Feller ら

155）て報告され，本邦においては 1991 年に海野ら

1 5 6）によっによって，心不全，四肢神経障害，背部筋痛などが認められたクローン病症例が報告されている．
これまでに本邦において報告されたセレン欠乏症の症状は多彩であり，心筋障害に伴う心不全 1 2 3，1 5 7 -1 6 5），
四 肢 の 筋 肉 痛 や 筋 力 低 下 1 2 7，1 6 6 -1 7 3）， 爪 の 白 色 化
119，
121，
122，
124，
126，
174 -1 7 6）などの代表的症状の他にも，毛髪変

報告年

セレン
発症時
要回復
年齢 栄養 非補充 血中値 転帰
期間
（月）
期間（月）
（µg/dL）

1991 207） 4m TPN

4

0.9

可逆性

5日

1992 166） 2m TPN

2

3.1

原疾患
で死亡

回復
なし

1996 159） 64y TPN

7

1.7

可逆性

1月

不詳

0.4

可逆性

2月

2002
TPN

163）

7y

EN

完全静脈栄養；EN

経腸栄養

化 1 2 6，1 7 6 -1 7 8），赤血球の大球性変化 1 2 1，1 2 2，1 2 4，1 2 6，1 6 4，1 7 5，1 7 7），
肝機能障害 121，122，1 5 8，1 7 9），甲状腺機能障害 1 2 4），視力障害や構音障害を伴う脳症
膚炎

1 2 2，
1 2 6，
1 7 5，
1 7 7），男性不妊

1 8 0 -1 8 2）

，皮を表 3 にまとめた．成人症例のみでなく，生後 6 か月の乳児をはじめ幼少児の 5 症例が含まれる．セレン非補充期間は 4 か月から 1 2 0 か月と幅があるが，全症例での178）などが報告されている．

心筋障害に伴う心不全は死に至るセレン欠乏症であ

中央値は 1 5 .5 か月である（死亡症例のみでは 1 8 .5 か月）．

り，本邦でも少なくとも 4 症例がセレン欠乏によって死死亡症例の発症時血中セレン値は極めて低値であった．

亡し，4 症例のうち 3 症例において剖検で心筋壊死など

しかしながら，死亡症例と同程度の低値症例や，セレンの Keshan 病様病理所見が確認されている．この 4 症例

非補充期間がより長期の症例においても可逆性（セレンのうち 2 症例では心不全顕在後に急速な経過で死亡した

補充に反応性の生存症例）の心不全症例が存在することこともあり，死亡前には血中セレン値の確認ができてから，どのような機序で不可逆性に移行するのか，移おらず，死亡後にセレン欠乏症であったことが判明し行するならその時期がいつなのかは不明である．表 4 にている．心拡大，駆出率低下が認められた心不全症例

は心拡大，駆出率低下を伴わない不整脈が認められた— 199 —

日本臨床栄養学会雑誌

表5
年齢

栄養

1987 151）

56y

TPN

3

1989

152）

3y

TPN+ 食

27

1991

153）

68y

TPN

96

1991

156）

1992

166）

1992 166）
1993

157）

1995

168）

1996 169）
1996

170）

1997

171）

2015

転帰

要回復
期間
（月）

筋肉痛

筋力低下

40

可逆性

20 日

四肢

四肢

7

可逆性

不詳

下肢

下肢

毛髪変化

3

可逆性

21 日

下肢

下肢

下肢神経障害0.16
可逆性mg/g/Hb

不詳

四肢・背部

下肢

四肢神経障害・心不全

EN

120

52y

TPN

24

0.8

可逆性

21 日

肩・下肢

56y

TPN+ 食

3

2.1

可逆性

不詳

下肢

下肢

25y

TPN+EN

84

0.1

可逆性

不詳

背部

四肢

65y

EN

132

0.9

可逆性

1月

下肢

52y

EN

108

4.3

可逆性

3月

下肢

63y

TPN

1

4.9

可逆性

21 日

19y

EN

82

5.2

可逆性

18 日

1997 177）

32y

TPN

60

0.4

視力は
不可逆性

2月

1998 172）

37y

TPN

156

0.1

可逆性

4月

四肢

1999 173）

11y

TPN

60

< 1.0

可逆性

不詳

下肢

2007 206）

5y

EN

67

< 2.0

可逆性

2月

2009 122）68y

TPN+ 食

96

2

視力は
不可逆性

3月

2011 126）

40y

TPN

36

< 2.0

視力は
不可逆性

2011 127）

78y

TPN

3

8.3

可逆性

完全静脈栄養；EN

経腸栄養

TPN

20y

第2号

筋肉痛，筋力低下症例

セレン
発症時
非補充
血中値
期間（月）（µg/dL）

報告年

第37巻

その他の
セレン欠乏症状

爪白色化
四肢

四肢

下肢
四肢

爪白色化・毛髪変化・
大球性貧血・視力障害

四肢下肢

爪白色化・赤血球大球
性変化・肝機能障害

下肢

爪白色化・大球性貧血・
肝機能障害・視力障害

2.5 月

下肢

爪白色化・毛髪変化・
大球性貧血・視力障害

不詳

四肢

下肢

症例をまとめたが，いずれも可逆性であり，セレン非症例が可逆性で，セレン補充後 4 か月以内に症状は消失

補充期間も短い．また，心不全が認められる症例では，している．このうち約半数の症例では1か月以内である．

発症時血中セレン値が極めて低値であるにも関わらず，他の欠乏症状の合併についてみると，爪白色化，毛髪変ほぼ全症例が心不全単独で発症し，他のセレン欠乏症

化，グローブ & ストッキング型四肢神経障害など多岐状の合併が報告されていないことは注目すべき点と思にわたる．Osaki ら 172）は筋生検を施行し，タイプ 2 線維

われる．

におけるミトコンドリアの巨大化と細胞中心部のミト筋肉痛，筋力低下は主要なセレン欠乏症状の一つで，コンドリアの著明な減少が認められたと報告している．

表 5 に同欠乏症状の報告症例をまとめた．心不全症例と栗原ら 1 8 3）は，メロシン陽性型先天性筋ジストロフィー

同様に，成人症例のみならず小児症例も報告されていのために乳児期から筋力低下が認められていた姉弟症

る．筋肉症状は上肢，下肢のいずれでも認められている例において，両親と同様に普通食を摂取していたにもが，上肢のみに認められた症例の報告はない．筋肉症

関わらず血中セレン値が低下していたこと，セレン補状は近位側優位に認められたとの報告が多く，両肩痛充によって筋力が増強したこと，筋生検において Osakiや背部痛が認められた症例もある．セレン非補充期間

らと同様の所見であったことを報告している．

は 1 か月から 156 か月で，中央値は 6 3 .5 か月である．全

爪の白色化が認められた症例を表 6 にまとめた．セレ— 200 —

セレン欠乏症の診療指針 2 0 1 5

表 6 爪白色化症例
セレン
発症時
非補充
血中値
期間（月）（µg/dL）

転帰

要回復
期間
（月）

0.6

可逆性

不詳

36

1.1

可逆性

不詳

EN

23

1.8

可逆性

不詳

EN

19

0.6

可逆性

不詳

82y

EN

18

測定限
界以下

可逆性

不詳

1994 174）

74y

EN

14

測定限
界以下

可逆性

不詳

1994 174）

61y

EN

9

3

可逆性

不詳

1994

174）

56y

EN

7

2.7

可逆性

不詳

1994

174）

62y

EN

5

3.9

可逆性

不詳

1994

174）

61y

EN

4

5.1

可逆性

不詳

1994 174）

53y

EN

3

5.2

可逆性

不詳

1994 175）

38y

EN

84

3.6

視力は
不可逆性

不詳

大球性変化・視力障害

1996 169）

52y

EN

108

4.3

可逆性

3

下肢筋肉痛

1997 177）

32y

TPN

60

0.4

視力は
不可逆性

2

四肢筋力低下・毛髪変化・大球性貧血・視力障害

2002 176）

13y

EN

156

2.5

可逆性

不詳

2002

176）

16y

EN

36

2.5

可逆性

不詳

毛髪変化

2002

176）

23y

EN

144

4

可逆性

不詳

毛髪変化

2006 119）

29y

EN

36

< 1.0

可逆性

2

2007 121）

5y

EN

67

< 2.0

可逆性

2

下肢筋力低下・赤血球大球性変化・肝機能障害

2009 122）

68y TPN+食

96

2

視力は
不可逆性

3

下肢筋力低下・大球性貧血・肝機能障害・視力障害

2011 124）

4y5m

EN

48

2.9

可逆性

不詳

赤血球大球性変化・甲状腺機能障害

124）

1y6m

EN

6

2.3

可逆性

不詳

< 2.0

視力は
不可逆性

2.5

報告年

年齢

栄養

1994 174）

55y

EN

50

1994

174）

62y

EN

1994

174）

77y

1994 174）78y1994 174）20112011 126）
TPN

40y

TPN

完全静脈栄養；EN36

その他のセレン欠乏症状

下肢筋力低下・毛髪変化・大球性貧血・視力障害

経腸栄養

ン非補充期間は 3 か月から 1 5 6 か月，中央値は 3 6 か月

関与していると考察している．

であった．症状は全ての指趾で認められるが，全症例毛髪変化は 6 症例 126，152，176 -178）が報告されており，毛髪がセレン補充によって可逆性である．症状回復に要すの茶褐色化，巻き毛，脱毛が認められている．いずれ

る期間について明確に記述されている報告は少ないが，の症例もセレン補充によって症状は消失している．視2 ～ 3 か月から改善が認められる．爪白色化について，

力低下や求心性視野狭窄 1 2 6），視神経障害といった視爪床の白色化として報告されてきたが，稲宮ら 1 1 9）は，力障害，構音障害，意識障害などを伴う脳症が 4 症例

爪近位部から改善していること，遊離縁の爪甲が明ら

1 2 2，
1 2 6，
1 7 5，
1 7 7）

かに白色調であることから，白色変化しているのは爪

9 6 か月，中央値 7 2 か月で症状が認められている．脳症

床ではなく爪甲自体であり，爪母組織形成にセレンが単独ではなく，他のセレン欠乏症状も合併して認めらで報告され，セレン非補充期間 3 6 か月から

— 201 —

日本臨床栄養学会雑誌

第37巻

第2号

2015

れ，それらの症状はセレン補充によって消失している

た TPN 施行患者のセレン欠乏症が最初に報告された．

にも関わらず脳症の各症状は不可逆性であった．脳症

その後セレン欠乏症の報告が相次いだ．一般臨床においとセレン欠乏の関係は明らかになっていないが，伊東てはまず①の臨床症状が重要である．セレン欠乏症の臨ら

1 7 7）

は，視機能検査において視力の回復は認められな床症状は，下肢筋肉痛・歩行困難をきたすタイプ，心筋いものの，セレン補充によってフリッカー値の明らか症をきたし不整脈が発生し，ときに突然死するタイプ，

な改善が認められた症例を報告している．

爪の変化のみのタイプとの 3 種に大別される 187）．セレセレン欠乏症の発症とセレン非補充期間，血中セレン値の関係は症例ごとで様々である．五味らら

1 8 4）

ン欠乏の症状は，そういった症状の発現と血清セレン値や新井の低値によって診断される場合が多い．その他にも赤血は，セレン欠乏が危惧される症例に対して血中セ球の大球化や大球性貧血 23），CPK 値，AST，ALT 値の

1 3 0）

レン値を頻回に測定し，適宜セレン補充を行うことで上昇などの検査所見が参考になることもある 124）．

セレン欠乏症が発症しなかったと報告しており，経時

しかし，不整脈や頻脈，心筋症などの心合併症を来す的な血中セレン値モニタリングの重要性が示唆される．

タイプでは，拡張型心筋症を呈し，重篤化すると心不

（浅桐

公男，田中

芳明）

全へと進行することもあり 157，188），症状が発現してからの診断では手遅れになる危険がある．そのような場合

Ⅵ．セレン欠乏症の診断を考慮すると，セレン欠乏症に陥る前に，セレン欠乏

要旨を診断し，症状の発現を予防することが臨床上必要と・セレン欠乏症は臨床症状と血清セレン値によって診断なってくる．

される．診断基準として，セレン欠乏症の症状があり，血清セレン値は，乳幼児では 6 .5 µg/dL，6 ～ 1 4 歳で7.5µg/dL，1 5 ～ 17 歳で 8.0µg/dL，18 歳以上で 9.0µg/

1．セレン欠乏症の診断
1 9 7 3 年に Rotruck ら 1 8 9）が，セレンがグルタチオン
ペルオキシダーゼ（GPx）の 活 性 中 心 に セ レ ノ シ ス テ

dL 以下を診断基準と設定した．
・長期静脈栄養患者では臨床症状がなくても血清セレンインの型で存在していることを明らかにした．その後，T4 をより活性の強い T3 に脱ヨード化する酵素 5’

値が標準値よりも低くなることが多い
・致死的な症状を来す危険があるので，長期完全静脈栄-iodothyronine deiodinase もセレン酵素であることが判養もしくは経腸栄養を行っている患者は症状がなくて明した 1 9 0）．セレン欠乏により，これらの酵素活性が低も定期的（1 か月～数か月に 1 回位）に血清セレン値を下しセレン欠乏症にいたると推測される．
セレン欠乏症の診断にはこれらの GPx の酵素活性のモニタリングするのが望ましい．

測定が必要であるが，この GPx 活性はグルタチオンを介した NADPH の減少を測定するカップリング反応ではじめにセレンに限らず，一般に微量ミネラル欠乏症を臨床的の測定であり，手技が煩雑で困難である 1 8 5）．山東らはに証明するためには以下の条件を満たす必要があると絶食および中心静脈栄養開始後には，血中セレン値，赤されている 185）．

血球内のセレン値および赤血球内の GPx 活性を測定し，・当微量ミネラルの「欠乏症症状」が存在する．

それぞれが低下することを示した 1 9 1）．また，セレン投・該当微量ミネラルの指標，たとえば「血液中（組織中）与，非投与のオンオフテストで血漿 GPx 活性と血漿セレン値が有意に変動したことにより，セレン欠乏のた濃度」や「関連酵素活性」が低下している．
・該当微量ミネラルの投与による「欠乏症症状」が消失

めのモニタリングとして，血中のセレン値を測定することが有用であることを報告している 185，191，192）．

した．
・該当微量ミネラルの指標，たとえば「血液中（組織中）

現在我が国では保険収載はされていないため，血清セの濃度」や「関連酵素活性」が正常化
（上昇）
した．

レン値は自費にて外注検査により測定することになる．

1979 年の van Rij ら

186）

によって両側下肢痛で発症し血清セレン値の基準値は測定方法により多少異なるが，— 202 —

セレン欠乏症の診療指針 2 0 1 5

表7

我が国の基準値の一例を表 7 に示した 1 9 3，1 9 4）．
血清セレン値を評価する際に留意すべき点は，血清セ
レン値が基準値よりも低値を示したとしても，必ずし

血清セレン値（µg/dL ）の年齢別基準値

年齢（歳）

男性

女性

1

6.7

～

13.8

6.6

～

12.9

もセレン欠乏症の診断にはならないということである．

2

6.9

～

13.9

7.2

～

13.5

セレンを投与せずに長期間中心静脈栄養を行った場合，

3

7.0

～

14.1

7.6

～

14.1

血清セレン値は基準値よりも低値を示すことが多いが，

4

7.2

～

14.3

7.8

～

14.3

これらの症例でも臨床上セレン欠乏の症状を全く認め

5

7.3

～

14.4

7.8

～

14.3

6

7.5

～

14.6

7.8

～

14.3

7

7.7

～

14.8

8.0

～

14.5

8

7.8

～

14.9

8.2

～

14.7

9

7.7

～

14.8

8.3

～

14.9

ない症例がほとんどである．
Lipkin ら 1 9 5）も長期中心静脈栄養施行患者の 6 2 ％で全血中のセレン値が低値を示したが，臨床症状の出現を認めなかったと報告した．また Fleming ら 1 9 6）も在宅静脈栄養（Home Parenteral Nutrition）の必要な患者の9 2 ％は施行前すでに血清中セレン値が低値であったと報告している．上原 1 2 8）は小児の HPN 患者において，ほ

10

7.6

～

14.7

8.3

～

14.9

11

7.8

～

14.8

8.4

～

15.0

12

7.8

～

14.9

8.5

～

15.1

13

7.8

～

14.8

8.6

～

15.3

ぼ全例で基準値以下であったことを報告しているが，

14

7.7

～

14.8

8.7

～

15.3

いずれの症例でもセレン欠乏症の症状は認められてい

15

8.1

～

15.1

8.8

～

15.4

なかった．したがって，これらの長期中心静脈栄養施

16

8.6

～

15.6

9.0

～

15.7

行中の多くの症例は潜在的な欠乏状態を示している可能性が高い．また，経腸栄養を長期投与されている症例においても，血清セレン値が基準値より低値になっ

17

8.9

～

15.9

9.2

～

15.9

18

9.1

～

16.1

9.3

～

16.1

19 ～

10.5

～

17.3

10.5

～ 17.3ている症例が多くみられるが，その全例でセレン欠乏の症状を呈しているというわけではない 1 9 7）．
一方で心筋症として発症するセレン欠乏症は致死的になることがあり，死亡例の血清セレン値は 2 µg/dL 以下であったと報告されている

1 5 7）

が，逆に同程度の値でも筋症状のみの症例，無症状の症例もみられ

1 2 1，
1 9 8，199）

2．血清セレン値のモニタリング
セレン欠乏を症状が出る前に検査値だけで診断するのは難しいが，致死的な合併症を起こす危険がある以上，血は，中心静脈栄養や経腸栄養を含め，長期間の栄養管

清セレン値と臨床症状の重症度や発生頻度の関連は不理を行っている患者においては，定期的に血清セレン明である．

値をモニタリングするのが望ましいと考えられる．

このように長期中心静脈栄養施行中，もしくは長期経

山東らは，GPx 活性と血球内セレン値，血液内のセレ

腸栄養施行中の患者の多くでセレン指標が低値を示す

ン値の変動をセレン投与前，投与中，投与中止後に測ものの，セレン欠乏症状の出現をみる患者の少ないこ

定し，長期中心静脈栄養施行患者においては毎月 1 度のと，セレンの欠乏に基づく症状・所見が皮膚・爪の異血清セレン測定が臨床的に推奨されることを報告して

常，下肢筋肉痛，心筋障害，トランスアミナーゼの上昇，いる 185）．

赤血球の形態異常，などと多岐にわたること，またセ血清セレン値が低値で，さらに長期間中心静脈栄養も

レン欠乏症発症までの期間が 1 か月から 1 3 年と必ずし

しくは経腸栄養が行われる場合には，症状がなくてもも TPN 施行期間の長さに比例していない

1 8 7）

ことから，セレンを補充することが望ましい．ただし，現時点では欠乏症状の発現には複数の病因が関与している可能性

静脈栄養に使用できるセレン製剤が市販されていないたが指摘されている

1 8 5，
2 0 0）

め，院内製剤に頼らざるを得ないのが現状である 128）．

— 203 —

日本臨床栄養学会雑誌

表8

第37巻

第2号

2015

セレン欠乏症の診断基準

1．下記の症状 / 検査所見のうち 1 項目以上を満たす
1） 爪・皮膚爪白色化・爪変形，皮膚炎，脱毛・毛髪の変色

2） 心筋障害

心筋症，虚血性心疾患，不整脈，頻脈

3） 筋症状		

下肢の筋肉痛，筋力低下，歩行困難

4） 血液症状

赤血球の大球性変化，大球性貧血

5） 検査所見

T3 低値，AST・ALT 上昇，CPK 上昇

6） 心電図変化

ST 低下，T 波陰転化

2．上記症状の原因となる他の疾患が否定される
3．血清セレン値
年齢

血清セレン値（µg/dL）

0 ～ 5歳≦ 6.0

6 ～ 14歳≦ 7.0

15 ～ 1 8 歳

≦ 8.0

19 歳～

≦ 1 0.0

4．セレンを補充することにより症状が改善する
Definite（確定診断）：上記項目の 1．2．3．4 をすべて満たすもの．
Probable：セレン補充前に 1．2．3 を満たすもの．セレン補充治療の適応となる．

3．セレン欠乏症の診断基準

致死的な合併症を来す危険もあり，特に長期間の完全静以上によりセレン欠乏症の診断基準を作成した（表 8）．

脈栄養，経腸栄養が行われている症例では定期的に血清

中心静脈栄養もしくは経腸栄養剤による経腸栄養を長期

セレン値をモニタリングするのが望ましいと考えられる．
（曹にわたり施行されている症例において，セレン欠乏症を疑う臨床症状，もしくは検査所見が陽性であり，他の原英樹）

Ⅶ．セレン欠乏症の治療

因疾患が否定され，血清セレン値が低値であり，セレンの補充によって改善するものをセレン欠乏症とした．基

要旨

準値については前述の通り，必ずしも血清セレン値に比・セレンを含有していない経腸栄養剤・特殊ミルク・治

例して症状がでるとは限らないが，いくつかの参考文献

療用ミルクを使用する場合は，セレン欠乏症の予防のおよび基準値を参考に暫定的に 5 歳までの乳幼児 6 .0 µg/

ために，セレンを「日本人の食事摂取基準 2015 年版」

dL，6 ～ 14 歳 7 .0 µg/dL，15 ～ 18 歳 8 .0 µg/dL，19 歳以のセレン推奨量を目安に投与する．補充法としては，

上 10.0µg/dL 以下を診断基準と設定した

193，
201）

．

テゾン®（セレン 20 µg/100 mL）またはセレン内服液を本来ならば，大規模な全国症例調査やメタアナリシスを必要とするが，症例報告が未だ乏しく，今後さらなる検討が必要である．

使用する．
・静脈栄養施行時のセレン欠乏症の予防にも，上記の投与量を経口，または静脈的に投与する．しかし，現在，我が国では静脈投与のセレン製剤は市販されていない．

4．まとめ

・セレン欠乏症では，セレン 1 0 0 ～ 5 0 0 µg/ 日を静脈投

セレン欠乏症は，臨床症状と血清セレン値で診断される．血清セレン値が低値でも症状がない場合もあるが，与または経口投与する．小児では 5 µg/kg/ 日を目安に投与する．

— 204 —

セレン欠乏症の診療指針 2 0 1 5

表9

魚

肉

穀類

表 10

食品中のセレン食品

セレン（µg/100g）

まぐろ

110

かつお

100

さば

60

牛レバー

50

牛肉

20

豚肉

20 - 30

鶏肉

17

ご飯

1

パン

25

じゃがいも

0

卵

35

牛乳

4

野菜

0-2

微量ミネラル含有栄養補助剤

微量ミネラルV- アクセル®

テゾン®

アイソカル®

エネルギー（Kcal）

27

20

100

価格（円）

84

190

160

（7g/pack） （125mL/pack）（125mL/pack）

セレン（µg）

50

20

50

鉄（mg）

-

2.5

7

亜鉛（mg）

5

4

10

銅（mg）

-

0.3

1

クロム（µg）-

13-

マグネシウム（mg）

-

1.3

-

モリブデン（µg）---

を参考にする．

日本食品標準成分表五訂増補，文部科学省科学技術・学術審議会
資源調査分科会報告 国立印刷局，2005 より抜粋

治療の実際：著者らの施設で経腸栄養施行中で血清値
2 µg/dL 未満の低セレン血症を生じた 5 例に対して，表に示すように V アクセル® あるいは魚のスープを用いて（表 9，1 0）セレンの補充を行った．V アクセル ® は 1 パッ・セレン過剰で，嘔気，嘔吐，腹痛，吐血，急性腎不全，

ク / 日を週 3 回から毎日，使用した．その結果 2 か月後胃炎，洞頻脈，尿細管壊死，高ビリルビン血症，心には血中値が上昇し（図 7），爪の白色化や毛髪の変色縮

電図異常が報告されており，「日本人の食事摂取基準

1 1 0）
れも軽快していった（図 6，表 1 1）
．同様に，クロー2 0 1 5 年版」のセレンの耐容上限量以上を長期に投与

ン病では，成分栄養剤を用い た在宅経腸栄養施行中にすることは危険である．

も，低セレン血症患者 が高率に認められることが報告

・セレン投与の場合は，定期的に血清セレン値を測定し，過剰にならないような注意が必要である．

されている 2 0 3）．V アクセル ® は，このような在宅成分
栄養療法中の低セレン血症の改善にも有用であることが確認さ れている 204）．

1．欠乏症の予防，治療
セレン欠乏を予防するにはセレンを含む経腸栄養剤を用いる．セレンを含まない経腸栄養剤を使用せざるを

2．長期 T P Nに起因したセレン欠乏症および治療についての報告得ないときは，セレンを補充する．補充法として，セ

日本では，山東ら 1 9 1）の長期静脈栄養施行時のセレン

レン 2 0µg/1 0 0mL 含有するテゾン ®（1 パック 125mL）や動態に関する研究によると，長期 TPN 施行中の 17 歳～®

V アクセル （1 パック 5 0 µg 含有）などを用いる（表 1 0）．

6 6 歳の 6 例に関してセレン 1 0 0 µg/ 日 4 週間，さらに 46

または，セレン内服液を用いる．セレン内服液は市販さ

週間 2 0 0 µg/ 日静脈内投与し，安全性・有効性を前向きれていないため，各施設で作成する必要がある．作成に検討した．結果は 2 0 0 µg 投与で正常域まで血中値が方法は亜セレン酸ナトリウム（和光純薬工業（株），特級上昇した．また中田ら 2 0 2）は 4 歳と 1 0 歳の 2 小児例に対試薬）を 1mL 当たり 100µg になるように蒸留水に溶解さして長期経静脈栄養時のセレン補充療法における検討

せ，0 .45 µm の医療用マイレスク（日本ミリポア（株））でを行った．両者ともセレン 1 0 0 µg（4 〜 5 µg/㎏ / 日）を濾過後，1 2 1 ℃，20 分間の高圧蒸気滅菌を行い，1 0 mL

経静脈的に 11 か月と 8 か月間連日投与した．セレン投のセレン内服液とする

2 0 2）．投与量の目安は，「日本人の与前は両患児ともに両下肢筋肉痛があったが，セレン

食事摂取基準 2 0 1 5 年版」のセレン摂取の推奨量（表 1）

投与後速やかに消失し，血中値は 8 .5 ～ 1 1 .2 µg/dL に上— 205 —

日本臨床栄養学会雑誌

第37巻

第2号

2015

図 6 症例 4

表 11

心拡大，駆出率低下を伴わない不整脈症例症 性 年齢 セレン補充の例 別（Y）
方法

図7

セレン補充による血中セレン値の改善

症状の変化
心機能
低下

爪の
毛髪変色
白色化

V- アクセルⓇ （+）
→改善

1 F

5

2 F

18

魚スープ

（−）

（+）
→
（−）
（+）
→
（−）

3 M

2

V- アクセルⓇ（−）（−） （+）
→
（−）

4 M

5

V- アクセルⓇ

（−）

（+）
→
（−）
（+）
→
（−）

5 M 20 V- アクセルⓇ

（−）

（+）
→
（−）
（+）
→
（−）

（−） （+）→（−）

昇した10歳患児の血清セレン値はセレン投与前の1.9µg/

1 1 µg/日以下では欠乏症を認めている．日本における推dL から 9.1µg/dL に改善した．

奨量は性別や年齢により多少異なるが 2 5 〜 3 0 µg/ 日に

1 5 4）

は静脈栄養施行中にセレン欠乏症で不整脈設定されている．セレン中毒患者 5 名が摂取制限を受けを呈した乳児にセレンを 5 µg/㎏を静脈内投与した結果，た結果，8 1 9 ± 1 2 6 µg/ 日で中毒症状から回復している

血清セレン値は 0.9µg/dL から 6.8µg/dL まで上昇し，不ことから，これが無有害影響量（最大無毒性量）とされ整脈は 5 日目には消失したと報告している．

た 3 2）．日本ではこの量をもとにセレンの耐容上限量が畑沢ら

セレン製剤は，日本では現在治験中であるが，アメ設定されている（表 1）．

リカ，カナダ，オーストラリア，イギリス，フランス，

自殺や誤飲，製造ミスによる過剰投与などで有害事象

ドイツ，韓国などでセレン補給を目的に医薬品としてが報告されている．23 歳女性が亜セレン酸 Na400 mg を承認されている．これらの国の添付文書による安全性

単回経口摂取し，全血中値 13 .4 µg/dL で吐き気，嘔吐，では通常の用量（100µg ～ 500µg/ 日）
では副作用は報告

腹痛，吐血，急性腎不全，腐食性胃炎，洞頻脈，尿細されていない．

管壊死を起こした 205）．15 歳女性がセレン酸 Na を推定
22 .3 mg/㎏単回経口摂取し，血清セレン値は 1 時間後で3．経口摂取特に過剰についての報告

310µg /dLと著明に高値で，摂取後3日でも48µg/dLでセレン欠乏症 / 中毒症に関する中国での調査結果であり，呼吸ニンニク臭，嘔吐，下痢，高ビリルビン血症，は，8 1 9µg/日のセレン経口摂取で中毒は認められない．

心電図でT波平坦化とQT延長を認めたが，すべての症

一方では 900 µg/ 日以上ではセレン中毒の発生が認めら状・所見は2週間以内に正常化したと報告されている 206）．

れ，15000 〜 38000µg/日で集団発生が認められている．

— 206 —

（位田

忍，恵谷

ゆり）

セレン欠乏症の診療指針 2 0 1 5

日本臨床栄養学会の定める利益相反に関する開示事項はありません．

セレン欠乏症症例121）

年齢：5 歳 8 か月
性別：男児
基礎疾患：臍帯ヘルニア術後，脊髄髄膜瘤術後，メコニウム病術後，短腸症候群，精神発達遅延，嚥下障害，気管切開状態
主訴：赤血球の大球性化，爪白色化
栄養法：経鼻胃管による在宅経腸栄養，成分栄養剤を使用
薬剤投与：特記事項なし
診断までの経過：メコニウム病術後の癒着性イレウスのため 3 歳 2 か月時に左半結腸切除，回腸部分切除が施行さ
れ短腸症候群となる．経口摂取は不良であり，生後 1 か月から経鼻胃管によるチューブ栄養が継続されていた．5 歳 8か月頃から一般血液検査にて赤血球の大球化が認められ，その 1 か月後には四肢の爪白色化と筋力低下（つかまり立ちができなくなる）
が認められた．
臨床所見：体重 12 .2 kg（-2 .7 SD），身長 93 .8 cm（- 4 .1 SD）で身体発育遅延が認められた．血液検査にて MCV 106 .8
fL，身体所見として爪白色変化（症例図 1），筋力低下が認められた．血中セレン値は 2 .0 µg/dL 未満であり，セレン欠乏症と診断された．その他の血液検査や心機能検査には異常は認められなかった．
診断後の治療とセレン欠乏の改善経過：セレン欠乏症の診断後直ちにセレン製剤（亜セレン酸 2 .5 µg/kg/ 日）を経鼻
胃管から投与開始し，開始 1 か月後には赤血球の形態および爪の正常化（症例図 2）が認められ，開始 2 か月後には，つかまり立ちができるようになり筋力回復が認められた．

		

症例図 1

症例図 2 セレン投与により改善

セレン欠乏による爪白色化（浅桐公男，田中芳明）

略

語

AMP（adenosine monophosphate）：アデノシン 1 リン酸
apoA-I（apolipoprotein A-I）：アポリポタンパク質 A-I
ApoER2（apolipoprotein E receptor 2）：アポリポタンパク質 E 受容体 2CH3SeH（methylselenol）：メチルセレノール
COX2（cyclooxygenase-2）：シクロオキシゲナーゼ 2
DIO（iodothyronine deiodinase）：ヨードチロニン脱ヨード酵素
GPx（glutathione peroxidase）：グルタチオンペルオキシダーゼ
GSH（glutathione）：グルタチオン（還元型グルタチオン）— 207 —

日本臨床栄養学会雑誌

第37巻

第2号

2015

GSSeH（glutathione selenopersulphide）：グルタチオンセレノペルスルフィド
GSSG（gluthathione disulfide）：グルタチオンジスルフィド（酸化型グルタチオン）
GSSeSG（gluthathione selenotrisulfide）：グルタチオンセレノトリスルフィド
HDL（high density lipoprotein）：高比重リポタンパク質
HPSeO32–（selenophosphate）：セレノリン酸
HSe －：セレン化物
IL-1（interleukin-1）：インターロイキン 1
LPS（lipopolysaccharide）：リポ多糖
LOAEL（lowest observed adverse effect level）：最低健康被害発現量
MeSec（methylselenocysteine）：メチルセレノシステイン
mRNA（messenger RNA）：メッセンジャー RNA
NF- κ B（nuclear factor-kappaB）：核内因子カッパー B
NOAEL（no observed adverse effect level）：健康被害非発現量
PPAR γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma）：ペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体ガンマ
PSTK（O-phosphoseryl transfer RNAsec kinase）： O- ホスフォセリル tRNAsec リン酸化酵素
ROS（reactive oxygen species）：活性酸素種
Se0 ：元素状セレン
Sec（selenocysteine）：セレノシステイン
Sec-tRNA（selenocysteine transfer RNA）：セレノシステイントランスファー RNA
Sel（selenoprotein）：セレノプロテイン
SelP（selenoprotein P）：セレノプロテイン P
SeM（selenomethionine）：セレノメチオニン
SPS（selenophosphate synthetase）：セレノリン酸合成酵素
TNF- α（tumor necrosis factor - α）：腫瘍壊死因子アルファ
TPN（total parenteral nutrition）：完全静脈栄養
Trx（thioredoxin）：チオレドキシン
Txnrd（thioredoxin reductase）：チオレドキシンレダクターゼ

文献1） Yang，G.Q.，Wang，S.Z.，Zhou，R.H.,Sun，S.Z.Endemic
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and shallot（Allium ascalonicum）by HPLC-inductively
coupled plasma-（octopole reaction system）-mass
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セレン欠乏症の診療指針 2 0 1 5

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セレン欠乏症の診療指針 2 0 1 5

Diagnosis and Treatment of Selenium Deficiency
Hiroko KODAMA1，8），Kimio ASAGIRI2），Shinobu IDA3），Yuri ETANI3），Hiroshi KOYAMA4），Hideki SOH5） ,Yoshiaki TANAKA2，6），Masaki TAKAYANAGI7），Masabumi FUNAKOSHI8），Munehiro YOSHIDA9）

1）

School of Health Nutrition, Faculty of Health Medical Department, Teikyo Heisei University
2）

3）

Department of Pediatric Surgery, Kurume University School of Medicine

Osaka Medical Center and Research Institute for Matemal and Child Health, Gastrointestinal endocrinology
4）
5）

Gunma University, Graduated School of Medical, Public Health,Osaka Medical Center and Research Institute for Matemal and Child Health, Pediatric Surgery
6）
7）

Division of Medical Safety Management, Kurume University Hospital

School of Nursing, Faculty of Regional Health Therapy, Teikyo Heisei University
8）
9）School of Medicine, Department of Pediatrics, Teikyo University

Faculty of Chemistry, Materials and Bioengineering, Kansai University

In Japan, selenium deficiency has been reported in the patients who were treated with some enteral formulas
and special formulas for medical reasons, including those with milk allergy and congenital metabolic diseases,
because these formulas contain little selenium. This report provides a data-supported approach to the diagnosis andtreatment of patients with selenium deficiency, referring two hundreds and six reports.
Selenium deficiency can be diagnosed on the basis of at least one of the symptoms of selenium deficiency and theserum selenium level of less than normal ranges.
For the treatment with selenium deficiency, it is recommended to give selenium of 1 0 0 -5 0 0 µg/day in adults
and 5 µg/kg in children. In order to prevent selenium deficiency, it is recommended to give the adequate level ofselenium reported in Dietary Intakes for Japanese（2 0 1 5）．It is also recommended to give the adequate level ofselenium to the patients who were treated with formulas without selenium.

— 217 —