不眠治療 NEJM, July 18, 2024
「僻地で世界最先端！」西伊豆健育会病院早朝カンファ 仲田和正 2024.8
付けたり：米海軍特殊部隊 SEALs は zolpidem 使用、八つ橋、ﾁｬｰﾁﾙの昼寝・演説、
眠りの神 Hypnos/Somnus、叙事詩ｲﾘｱｽ、賢将ﾈｽﾄﾙの館、眠剤のﾌﾟﾗｾﾎﾞ
Management of Insomnia （Clinical Practice）
著者・Charles M. Morin, Ph.D.
The School of Psychology and Centre de Recherche CERVO-BRAIN Research Center,
Université Laval, Quebec, Canada
・Daniel J. Buysse,M.D.
The Department of Psychiatry, Univeristy of Pitts-burgh Medical Center, Pitts burgh

NEJM, July 18, 2024 に不眠治療の総説（Clinical Practice）がありました。
今回、この NEJM の不眠総説を読んで大変驚いたのは、米国では過去 20 年で眠剤処方のﾊﾟﾀｰﾝが大きく変わったと言うのです。ﾍﾞﾝｿﾞｼﾞｱｾﾞﾋﾟﾝ系眠剤の危険性が医師の常識となり
Benzodiazepine receptor agonists（GABAA 受容体を介するﾍﾞﾝｿﾞｼﾞｱｾﾞﾋﾟﾝ系と非ﾍﾞﾝｿﾞｼﾞｱｾﾞﾋﾟﾝ系）使用は着実に減少し抗うつ剤 trazodone ﾃﾞｼﾞﾚﾙ処方が増加しました。
ところがﾃﾞｼﾞﾚﾙは眠剤としてのｴﾋﾞﾃﾞﾝｽがないので抗うつ剤なら doxepin(国内未)にしろと言うのです。
NEJM, July 18, 2024 不眠治療総説（Clinical Practice）最重要点は下記 11 点です。
① 米国でこの 20 年 BZD 系処方減少しﾃﾞｼﾞﾚﾙ増加。ﾃﾞｼﾞﾚﾙは根拠弱く FDA 認可なし。
② GABAA 受容体薬に BZD,非 BZD あり。老人で不可。健忘,認知症,離脱,転倒,骨折あり。
③ 不眠の第 1 選択は認知行動療法,不眠改善の効果量 0.98,下記 digital platform でも可能。
●マイコーピング｜認知行動療法によるオンラインカウンセリング (mycoping.com)●オンラインカウンセリング・認知行動療法 | rest best
●認知行動療法活用サイト「こころのスキルアップ・トレーニング（ここトレ）」 (cbtjp.net)④ 若人に短時間 BZD(ｸﾞﾗﾝﾀﾞｷｼﾝ,ﾘｰｾﾞ,ﾃﾞﾊﾟｽ),orexin 系（ﾍﾞﾙｿﾑﾗ,ﾞﾃﾞｴﾋﾞｺﾞ）を 2－4 週。
⑤ 老人に GABAA 系(BZD, 非 BZD）不可。Orexin(ﾃﾞｴﾋﾞｺﾞ,ﾍﾞﾙｿﾑﾗ)、doxepin(国内未)を。
⑥ BZD 突然中止で離脱症候群。痙攣極めて一般的、聴覚過敏、羞明は特異的。
⑦ BZD 突然中止で痙攣起こす。減薬は週 25％ずつ減らし 1 か月で中止せよ。
⑧ Orexin 拮抗（ﾃﾞｴﾋﾞｺﾞ,ﾍﾞﾙｿﾑﾗ）は認知症,乱用,依存少ない。ﾅﾙｺﾚﾌﾟｼｰ(orexin↓)に禁忌。
⑨ ﾒﾗﾄﾆﾝ系（ﾒﾗﾄﾍﾞﾙ,ﾛｾﾞﾚﾑ）は副作用,乱用少ない。小児で使用。効果量 0.12 で少ない。
⑩ 売薬で抗ﾋｽﾀﾐﾝ使うが抗ｺﾘﾝ作用（尿閉）,認知症あり。ｶﾞﾊﾞﾍﾟﾝ,ﾘﾘｶは疼痛時不眠で。
⑪ 症例検討：まず認知行動療法、ｽﾄﾚｽによる不眠に doxepin(三環系抗うつ剤、国内未)。

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１． 米国でこの 20 年 BZD 系処方減少しﾃﾞｼﾞﾚﾙ増加。ﾃﾞｼﾞﾚﾙは根拠弱く FDA 認可なし。
10 年程前、米国のｸﾘﾆｯｸで働いている日本人の先生にお聞きしたのですが、 驚いたのはその方の州ではﾌﾟﾗｲﾏﾘｹｱ医は benzodiazepine（BZD）はそもそも処方が許されていないというのです。様々な副作用があるからです。 患者がどうしても眠剤を欲しがる場合は抗うつ剤の trazodone(ﾃﾞｼﾞﾚﾙ、国内で 25mg/錠 11.5 円） かﾒﾗﾄﾆﾝ受容体作動薬のramelteon(ﾛｾﾞﾚﾑ、国内で 8 ㎎/錠 81.3 円）を処方しているというのです（値段は 2024 年現在）。これらは習慣性がありません。ただﾃﾞｼﾞﾚﾙの方が安いので専らﾃﾞｼﾞﾚﾙを処方しているとのことでした。
それを聞いてから小生も眠剤に BZD や非 BZD（Z-drugs）を処方することはほぼ無くなり第 1 選択をﾃﾞｼﾞﾚﾙとしてきました。
しかし本日のこの総説によると抗うつ薬ﾃﾞｼﾞﾚﾙの眠剤としての使用はｴﾋﾞﾃﾞﾝｽが弱くFDA(ｱﾒﾘｶ食品医薬品局)で認可されていません。ﾃﾞｼﾞﾚﾙでなく「三環系抗うつ薬のdoxepine(国内未)」にしろとのことです。
抗うつ薬はその鎮静効果（sedating antidepressant）を利用して三環系抗うつ薬
tricyclic drugs(amytriptyline ﾄﾘﾌﾟﾀﾉｰﾙ,nortriptyline ﾉﾘﾄﾚﾝ、「doxepine」)と、
heterocyclic drugs(mirtazapine ﾘﾌﾚｯｸｽ・ﾚﾒﾛﾝ, trazodone ﾚｽﾘﾝ・ﾃﾞｼﾞﾚﾙ)が不眠に処方されます。
しかし FDA でこの系統で不眠に承認されているのは「doxepin（国内未、三環系抗うつ剤）
のみ」なのです。これらは不眠に対し米国で、うつ（depression）の場合より低用量で広く使われていますが「doxepin」を除き不眠治療での効果は証明されていません。
ただ効果量（後述します）はﾃﾞｼﾞﾚﾙ 0.52(0.16-0.89)、doxepin0.30(-0.05-0.64)となっていました。
trazodone(ﾚｽﾘﾝ,ﾃﾞｼﾞﾚﾙ)のﾒﾀｱﾅﾘｼｽでは眠気発現までの時間（sleep-onset latency）、
睡眠後の覚醒、全睡眠時間においてその効果は一貫しませんでした（incosistent）。
米国の医師や患者は FDA の推奨がないにも関わらず、副作用の少なさから trazodone を好むと言うのです。副作用は鎮静、口喝、心伝導時間遅延、高・低血圧があります。
なお多元受容体作用抗精神病薬（MARTA）の quetiapine ｾﾛｸｴﾙ・ﾋﾞﾌﾟﾚｯｿ, olanzapine
ｼﾞﾌﾞﾚｷｻは統合失調、双極性障害に使い、時に眠剤として使われますが、その代謝障害（
高・低血糖）、DVT 等重篤なﾘｽｸがあることから推奨しません。
まとめますと、米国でこの 20 年 BZD 系処方は着実に減少し、抗うつ薬のﾃﾞｼﾞﾚﾙ処方が増加してきました。しかしﾃﾞｼﾞﾚﾙは不眠に根拠が弱く FDA 認可はなく、抗うつ薬を眠剤に使うなら doxepin(国内未)にします。

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２．GABAA 受容体薬に BZD,非 BZD あり。老人で不可。健忘,認知症,離脱,転倒,骨折あり。
Beers Criteria（高齢者で避けるべき薬）では「65 歳以上では benzodiazepine receptor agonist（BZD と非 BZD）は不適切」とされています。一方、orexin antagonists(ﾃﾞｴﾋﾞｺﾞ、ﾍﾞﾙｿﾑﾗ),
heterocyclic drugs：doxepin,trazodone ﾃﾞｼﾞﾚﾙは不適切薬に含まれません。
なお眠剤の受容体には GABAA 受容体、ｵﾚｷｼﾝ受容体、ｾﾛﾄﾆﾝ受容体、ﾒﾗﾄﾆﾝ（MT1,MT2）受容体があります。GABAA 受容体を経由する眠剤にはﾍﾞﾝｿﾞｼﾞｱｾﾞﾋﾟﾝ系と、非ﾍﾞﾝｿﾞｼﾞｱｾﾞﾋﾟﾝ系（Z の字が付いていることが多く Z-drugs という。zolpidem ﾏｲｽﾘｰ, zopiclone ｱﾓﾊﾞﾝ,eszopiclone
ﾙﾈｽﾀ等）があります。
米国同時多発ﾃﾛ事件主犯のｵｻﾏ･ﾋﾞﾝ･ﾗﾃﾞｨﾝを殺害した米国海軍 SEALs(特殊部隊)の隊員達が作戦決行日前夜に内服したのは Z-drugs の zolpidem ﾏｲｽﾘｰでした。
その殺害の一部始終は下記のﾃﾞﾝｸﾞ熱総説（第 3 章）にあります。凄まじい迫力ですので是非お読み下さい。
conference_2024_11.pdf (nishiizu.gr.jp)
ﾃﾞﾝｸﾞ熱（ｾﾐﾅｰ）The Lancet, Feb.17, 2024（西伊豆早朝ｶﾝﾌｧﾗﾝｽ）Zolpidem ﾏｲｽﾘｰは GABAA 受容体に作用しますが不安、筋弛緩、抗痙攣作用よりも睡眠を促進します。特殊部隊隊員に筋弛緩など起こしたらﾐｯｼｮﾝが達成できませんからそれで睡眠作用が主のﾏｲｽﾘｰを使ったのでしょう。
BZD の弊害については下記 2017 年の NEJM 総説があります。
conference-29_04.pdf (nishiizu.gr.jp)
ﾍﾞﾝｿﾞｼﾞｱｾﾞﾋﾟﾝ依存症の治療（総説）N Engl J Med, March 23,2017 西伊豆早朝ｶﾝﾌｧ
BZD は一応、睡眠薬と抗不安薬に分けますが、上記 NEJM 総説によると、この「抗不安作用と催眠作用はｸﾘｱｶｯﾄに分けられない」のです。
上記総説で特に重要なﾎﾟｲﾝﾄは下記 3 点です。
●「BZD は 1 カ月以上使用で半数は依存性になる。」●「半減期短い BZD ほど依存性高い！」（この章の最後に BZD と非 BZD の一覧表あり）●「老人の不眠、興奮、譫妄に BZD 使うな！」
GABA 受容体(γ-aminobutyric acid type A receptors)は桜の花のように５つの花弁があり中心に Cl-ﾁｬﾝﾈﾙがあります。花弁には名前が付いていてα2 枚、β2 枚、γ１枚があります。
GABAA がαとβの花弁の間に付着すると Cl-の流入が促進され鎮静、催眠作用を生じます。
ﾍﾞﾝｿﾞｼﾞｱｾﾞﾋﾟﾝ系薬（BZD：ｾﾙｼﾝ、ﾚﾝﾄﾞﾙﾐﾝ等）はαとγの両方の花弁間に付着し GABAA の作用を増強します。非ﾍﾞﾝｿﾞｼﾞｱｾﾞﾋﾟﾝ系薬（非 BZD:ﾏｲｽﾘｰ、ﾙﾈｽﾀ等）はαの花弁に付着します。
付着部が少し違うのです。

3 / 15京都名物八つ橋で言うと、聖護院八つ橋と、井筒八つ橋の差くらいでしょうか。最近は京都
はｲﾝﾊﾞｳﾝﾄﾞが多過ぎて小生足が遠のいていましたが、先日久しぶりに家内と行き、小雨の中、
南山城の美しい浄瑠璃寺、岩船寺を訪れました。この寺は福島県立医大元学長の故菊池臣一先生に教えて頂きました。さすがに空いていました。
BZD も非 BZD も、GABAA 受容体に結合する「allosteric modulators」（単に受容体に接着する GABAA と違い受容体の形、構造を変化させる）なのだそうです。
GABAA 受容体経由の BZD と非 BZD の二つの効果は睡眠までの潜時（latency）を減らし睡眠が始まってからの覚醒を減らしますが全睡眠時間の増加はわずかです。
短期ﾘｽｸには鎮静、前向き健忘（antegrade amnesia : 事象後の新しい記憶が作れない＜5％）、
認知障害、精神運動障害、嘔気、頭痛、反跳性不眠（rebound insomnia）、離脱症候群（withdrawal syndrome）があります。
また複雑睡眠関連行動（complex sleep-related behavior）、翌日の鎮静（5－10％）があり
zolpidem(ﾏｲｽﾘｰ) , zaleplon, eszopiclone（ﾙﾈｽﾀ）の black box warning(薬物のﾗﾍﾞﾙや文書に黒枠で書かれる最も厳格な警告)になっています。
小さかった頃、姉が突然布団から立ち上がり歩き出して襖を途中まで開け「開かない、開かない」と言って布団に戻りました。複雑睡眠関連行動は、こういう夢遊病のような状態を言います。
眠りながら運転したり料理したりすることもあるようです。
BZD、非 BZD の「長期ﾘｽｸ」には「転倒」、依存、うつ、用量依存性に「大腿骨近位部骨折」、「認知症」があります。この副作用は薬量が多かったり、他の鎮静剤との併用、長時間作用性で強くなります。反復使用で 20－50％の患者で耐性が生じ、反跳性不眠を起こします。
老人運転の車が逆行したりするのは認知症だけでなく、我々が処方している BZD や、
polypharmacy(多数薬剤投与)も大いに関連していると小生は確信しております。
米国では大腿骨近位部骨折は減少しつつありますが国内では増加の一途です。
これらのﾘｽｸが米国では医師達に広く認識されるようになり BZD 処方が減ったのです。
この総説では「老人には BZD 系は禁止、出すなら orexin 系（ﾍﾞﾙｿﾑﾗ、ﾃﾞｴﾋﾞｺﾞ）」としています。
この総説では各眠剤の効果を効果量 effect size で現わしています。
効果量 effect size は 2 ｸﾞﾙｰﾌﾟの平均値の差をそれぞれの標準偏差（SD）で割った値、
d=（μ1－μ2）/pooled SD です。「効果量 effect size は 0,2 で小、0.5 で中等、0.8 で大」です。
Benzodiazepine receptor agonists の効果量は短時間作用性で 0.83（0.62-1.04）、
中時間作用性で 0.67(0.52-0.82)、長時間作用性で 0.58(0.42-0.73)です。
非 BZD 系では eszopiclone ﾙﾈｽﾀ 0.51(0.35-0.68)、zolpidem ﾏｲｽﾘｰ 0.45(0.36-0.56)です。

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【GABAA 受容体作動薬一覧、ﾍﾞﾝｿﾞｼﾞｱｾﾞﾋﾟﾝ系】効果量(effect size)を付記します。
「これらは抗不安、睡眠作用をｸﾘｱｶｯﾄに分けられない。半減期短いほど依存性が高い！」●超短時間型・triazolam ﾊﾙｼｵﾝ（睡眠薬）●短時間型：効果量 0.83（0.62-1.04）
・brotizolam ﾚﾝﾄﾞﾙﾐﾝ（睡眠薬）・lormetazepam ﾛﾗﾒｯﾄ（睡眠薬）・rilmazafone ﾘｽﾐｰ（睡眠薬）・clotiazepam ﾘｰｾﾞ（抗不安）・etizolam ﾃﾞﾊﾟｽ（抗不安）・flutazolam ｺﾚﾐﾅｰﾙ（抗不安）●中間型：効果量 0.67(0.52-0.82)
・flunitrazepam ｻｲﾚｰｽ（睡眠薬）・nitrazepam ﾍﾞﾝｻﾞﾘﾝ、ﾈﾙﾎﾞﾝ（睡眠薬）･estazolam ﾕｰﾛｼﾞﾝ（睡眠薬）・lorazepam ﾜｲﾊﾟｯｸｽ（抗不安）・alprazolam ｺﾝｽﾀﾝ、ｿﾗﾅｯｸｽ（抗不安）・bromazepam ﾚｷｿﾀﾝ（抗不安）●長時間型：効果量 0.58(0.42-0.73)
・quazepam ﾄﾞﾗｰﾙ（睡眠薬）・flurazepam ﾀﾞﾙﾒｰﾄ（睡眠薬）・haloxazolam ｿﾒﾘﾝ（睡眠薬）・diazepam ｾﾙｼﾝ、ﾎﾘｿﾞﾝ（抗不安）・cloxazolam ｾﾊﾟｿﾞﾝ（抗不安）・chlordiazepoxide ｺﾝﾄｰﾙ、ﾊﾞﾗﾝｽ（抗不安）・oxazolam ｾﾚﾅｰﾙ（抗不安）・medazepam ﾚｽﾐｯﾄ（抗不安）・mexazolam ﾒﾚｯｸｽ（抗不安）・chlorazepate dipotassium ﾒﾝﾄﾞﾝ（抗不安）【GABAA 受容体作動薬、非ﾍﾞﾝｿﾞｼﾞｱｾﾞﾋﾟﾝ系（Z-drugs：z の字が入る）】●超短時間型・zolpidem ﾏｲｽﾘｰ（睡眠薬）：脱力、転倒が少ない：効果量 0.45(0.36-0.56)
・zopiclone ｱﾓﾊﾞﾝ（睡眠薬）・eszopiclone ﾙﾈｽﾀ（睡眠薬）効果量 0.51(0.35-0.68)
まとめますと GABAA 受容体作動薬には BZD、非 BZD(Z-drugs)の 2 種類あり副作用として健忘、認知症、離脱、転倒、骨折を起こすので老人には使いません。

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３．不眠の第 1 選択は認知行動療法,不眠改善の効果量 0.98,下記 digital platform でも可能。
●マイコーピング｜認知行動療法によるオンラインカウンセリング (mycoping.com)●オンラインカウンセリング・認知行動療法 | rest best
●認知行動療法活用サイト「こころのスキルアップ・トレーニング（ここトレ）」 (cbtjp.net)

小生、昔から昼食の後、必ず 20-30 分は昼寝しないと午後の効率がひどく落ちるのです。
これって自分だけなんだろうかと心配していましたが以前、ﾁｬｰﾁﾙの自伝を読んだらﾁｬｰﾁﾙも必ず昼寝をしていたそうで、「なんだ、俺様はﾁｬｰﾁﾙと同じだったのか」と安心しました。
ｷﾞﾘｼｬでも昼間に 2－3 時間休憩して仕事は午前と夕方にし、昼寝をすることが多いのです。
ﾁｬｰﾁﾙ自伝を読んで感心したのは、ﾁｬｰﾁﾙは 22 歳の時ｲﾝﾄﾞに渡ったのですがｲｷﾞﾘｽ議会の議事録を取り寄せ、質問に対して自分ならどう答えるかを常に考え、そして答弁を読み自分の考えと比較していたというのです。 またｲﾝﾄﾞは平穏だったのでﾁｬｰﾁﾙは、ｱﾘｽﾄﾃﾚｽの「政治学」、
ﾌﾟﾗﾄﾝの「共和国」、ｷﾞﾎﾞﾝの「ﾛｰﾏ帝国衰亡史」、ﾏﾙｻｽの「人口論」、 ﾀﾞｰｳｨﾝの「種の起源」、
ﾏｺｰﾘｰの「ｲﾝｸﾞﾗﾝﾄﾞ史」など多くの本を読んでいます。
ﾁｬｰﾁﾙの演説が素晴らしいのはこういう教養の背景があったからだろうなあと思います。
だけど小生は、ｷﾞﾎﾞﾝの「ﾛｰﾏ帝国衰亡史」より塩野七生氏の「ﾛｰﾏ人の物語」の方がよっぽど素晴らしいと思います。 日本の政治家には全員ぜひこれを通読してもらいたいと思っています。
ﾛｰﾏ発祥から滅亡まで数百年間の、暗君から哲人宰相まで、ありとあらゆる指導者、 政治形態、
危機管理のｻﾝﾌﾟﾙが出てくるのです。
1940 年ﾋﾄﾗｰによりﾌﾗﾝｽは敗退、ﾌﾗﾝｽ･ｲｷﾞﾘｽ連合軍 34 万人が ﾀﾞﾝｹﾙｸからｲｷﾞﾘｽへ撤退しました。
ﾋﾄﾗｰのｲｷﾞﾘｽ侵攻、空爆が迫った 6 月 18 日、首相ﾁｬｰﾁﾙが 下院（House of Common)で行った演説の一部が以下の文です。ｾﾞﾚﾝｽｷｰ大統領もﾁｬｰﾁﾙの演説を引用しました。
You ask, what is our aim? I can answer in one word. It is victory. Victory at all costs,
victory in spite of all terrors, victory, however long and hard the road may be,
for without victory there is no survival.
この演説はイギリス国民の魂を深く揺り動かし、それまで不協和音の多かった全国民は一丸となって戦争の覚悟を決めたのです。言葉は時として凄まじい力を持ちます。
小生以前、ﾍﾞﾙﾘﾝ郊外のﾎﾟﾂﾀﾞﾑを家内と訪れました。第 2 次大戦終戦処理のﾎﾟﾂﾀﾞﾑ会議が行われたところです。当初会議はﾍﾞﾙﾘﾝで行う予定でしたがﾍﾞﾙﾘﾝ市内の破壊が余りに凄まじく、まともな施設がなかったため無傷だったﾎﾞﾂﾀﾞﾑ宮殿で行われました。
現在、宮殿はﾎﾟﾂﾀﾞﾑ会議の博物館になっています。

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会議の通訳の感想によるとｽﾀｰﾘﾝの語句の選び方は大変慎重、ﾁｬｰﾁﾙの発言は徹底的に練られた素晴らしいもので、これを損なわずに通訳するのは容易ではなく通訳はただの通訳（Dolmetscher、ﾄﾞﾙﾒｯﾁｬｰ）でなく演奏家であると思ったとのことでした。
この会議場でﾄﾙｰﾏﾝ大統領は原子爆弾が完成したことを告げ、そして[いいんじゃない」
みたいな随分軽い扱いで日本への原爆投下を決めたのを知り小生には衝撃的でした。
「不眠の定義は週 3 夜以上、3 カ月以上に亘り続き、睡眠機会は十分にある時」を言います（American Psychiatric Association）。
疼痛、うつ、ﾑｽﾞﾑｽﾞ足症候群（restless legs syndrome）、睡眠時無呼吸（sleep apnea）を伴うことがあります。
成人の 10％はこの定義にあてはまり 15－20％に時折不眠があります。
女性に多く、精神疾患、内科疾患があったりします。中年以降に頻度は多く閉経期、またはその前後に多いようです。不眠患者の 50％は定常的に不眠があり最初のｴﾋﾟｿｰﾄﾞは生活のｽﾄﾚｽ、
健康問題、仕事の問題、旅行での jet lag（時差ぼけ）等で始まることが多いそうです。
最初のうちは早朝に寝たり昼寝で改善することもありますが、これにより逆に事態を悪化させることもあります。閉経期では血管運動症状が切っ掛けとなることもあります。
慢性の不眠は大うつ病、高血圧、ｱﾙﾂﾊｲﾏｰ病のﾘｽｸが増加します。
この総説では様々な治療の効果を、効果量（effect size）で表しています。
治療群と比較群の改善の平均差を、参加者同士の標準偏差で割る【(μ1-μ2)/pooled SD】
ことにより、人数や手法の異なる複数研究を比較できるようにします。
例えば認知行動療法の不眠改善効果量 0.98 というのは標準偏差（1SD）のうち 0.98SD という意味のようです。 大学入試の偏差値は平均が 50 点、1SD（全体の 68％が入る）は40-60 点の間、 2SD（全体の 95％が入る）が 30-70 点です。
ですから偏差値 70 点は上位 2.5％です。１SD が偏差値の 60 点ですから効果量 0.98 は偏差値で言うと 59.8 点というところでしょうか。間違っていたらどなたかご訂正ください。
Cohen によると効果量の大きさは、小 0.2、中 0.5、大 0.8 以上と思えば良いようです。
偏差値で言うと小 52 点、中 55 点、大 58 点というわけです。
第 2 章の最後に BZD、非 BZD の各効果量を記載しました。
この総説によると認知行動療法（CBT-I：Cognitive Behavioral Therapies for Insomnia）
は不眠治療の第 1 選択でその効果量（effect size）は次の通りです。
・不眠改善：効果量 0.98; 95%CI 0.81-1.15, つまり偏差値でいうと 59.8 点。
・睡眠導入までの時間（sleep-onset latency）効果量 0.57; 95%CI, 0.50-0.65
・睡眠から覚醒までの時間（time awake after sleep onset ）効果量 0.63; 95%CI, 0.53-0.73
・睡眠時間/ﾍﾞｯﾄﾞ内の時間：効果量 0.71; 95% CI, 0.61-0.82
・全睡眠時間（total sleep time）：効果量 0.16; 95%CI, 0.08 to 0.24

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CBT-I（Cognitive Behavioral Therapies for Insomnia）は不眠に関する行動や心理学的因子（過剰不安、睡眠に対する思い込み）を変えようというもので、特に睡眠制限や刺激のｺﾝﾄﾛｰﾙがその核心です。CBT-I は精神科医、therapist により 4－8 回ほどの通院で行われ、NP（Nurse Practitioner）や telehealth、digital platforms でも可能です。
Digital CBT‐I（eCBT-I）は過去 10 年でﾎﾟﾋﾟｭﾗｰになりました。SHUTi と Sleepio ｱﾌﾟﾘには
ｴﾋﾞﾃﾞﾝｽがあります。1460 人参加の web-based CBT-I では effect size 0.21-1.09 であり
4－48 週に亘り効果が見られました。つまり偏差値でいうと 52.1‐61.09 の効果です。
当、西伊豆健育会病院の周囲で CBT-I をやっているところなんて聞いたことがありません。
国内でもｵﾝﾗｲﾝで CBT-I ができるのか調べたところ下記のｻｲﾄが見つかりました。
小生不眠で悩んだことはないので実際に使ったことはありません。
眠れないなと思ったら下記 CBT-I の i)、ii)のように、さっさと起きて総説を読んだり読書しています。
下記ｻｲﾄは無論有料です。いずれも公認心理士、臨床心理士の人たちが対応するようです。
海外在住の心理士がいて深夜でも対応できるところもあります。
以前、小生 CBT を勉強しようと何冊か本を買ったのですが、複雑、面倒すぎて途中で投げてしまいました。
●マイコーピング｜認知行動療法によるオンラインカウンセリング (mycoping.com)●オンラインカウンセリング・認知行動療法 | rest best
●認知行動療法活用サイト「こころのスキルアップ・トレーニング（ここトレ）」 (cbtjp.net)【CBT-I 不眠に対する認知行動療法】
i) 睡眠制限（sleep restriction）
実際の睡眠時間だけﾍﾞｯﾄﾞに居る（sleep window）ように睡眠制限を行い「（不眠時間/実際にﾍﾞｯﾄﾞに居る時間）×100」を減らす。
ii) 刺激のｺﾝﾄﾛｰﾙ(stimulus control)
眠い時だけﾍﾞｯﾄﾞに入り眠られないときは起きる。寝室とﾍﾞｯﾄﾞを使うのは睡眠とｾｯｸｽのみとしﾍﾞｯﾄﾞで読書、TV 鑑賞をしない。毎朝おなじ時間に起き昼寝しない。
iii) ﾘﾗｸｾｰｼｮﾝ訓練（relaxation training）
覚醒（autonomic arousal）、筋緊張、睡眠を障害するような思考を減らすため、筋肉のﾘﾗｯｸｽやｲﾒｰｼﾞﾄﾚｰﾆﾝｸﾞ（imagery training）を行う。筋ﾘﾗｯｸｽは指導者の許に毎日、数週間行う。
ただし筋ﾘﾗｯｸｽは CBT-I に常に含まれるわけではない。

8 / 15iv) 認知療法（cognitive therapy）
Socratic questioning(生徒に質問することで答えを見つける)と行動学的実験により睡眠に関する誤解（misconception）を修正し不眠に関する患者の信条を変える（reframe）。
これは睡眠困難に対する不安を和らげ日中の行動不安をなくす。
無理に寝ようとするのでなく敢えて覚醒しようと試みる（paradoxical intention）ことにより行動不安を和らげる。
v) 睡眠衛生教育（sleep hygiene education）
睡眠を妨害あるいは促進する因子の教育。ﾀﾞｲｴｯﾄ、運動、薬剤使用や、環境因子となる
環境の明るさ、ﾉｲｽﾞ、室温、老化による睡眠ﾊﾟﾀｰﾝ変化など。
vi) ACT(Acceptance and Commitment Therapy)
自分の思考や感情を陰性なものであっても、あえて変えようとせず、そのまま受け入れて現在に焦点を当て人生経験を受け入れる精神治療。
vii) ﾏｲﾝﾄﾞﾌﾙﾈｽ（mindfulness）
瞑想（meditation）して自分の思考、感情を観察して物事を変えたり反芻したりすることをやめて受け入れる。これはもともとはｽﾄﾚｽや不安に対処する mindfulness の技法であるが不眠治療に応用され ACT（上記）の１手法である。
viii) Brief behavioral treatments for insomnia
これは CBT-I の短縮版で行動に重点を置き 1-4 回位のｾｯｼｮﾝで行う。睡眠管理の教育と睡眠を妨害する因子、刺激のｺﾝﾄﾛｰﾙ、睡眠制限に基づく行動治療。
ただし上記の Acceptance and Commitment Therapy や Mindfulness-Based Therapy
は不眠用に改良されましたがその効果についてはﾃﾞｰﾀが無く、また効果に繋がるには時間がかかります。
CBT-I で 6－7 割の患者は Insomnia Severity Index（0－28 点、重症ほど高い）で 7 点の臨床的改善があります。50％の不眠患者は 6－8 週の治療で寛解（ISI＜８）があり40－45％は 12 カ月に亘り寛解が維持されました。
head to head comparative study（薬剤の 1 対 1 比較試験）では CBT-I と睡眠薬
（たいてい Z-drugs：非 BZD 系医薬品で Z の字が入る、zolpidem ﾏｲｽﾘｰ、zopiclone ｱﾓﾊﾞﾝ、
ethzopiclone ﾙﾈｽﾀ）の比較では、短期間（4－8 週）で全睡眠時間は睡眠薬が多いですが、
睡眠持続効果は同等でした。CBT-I 単独よりも併用した方がより短期間で効果があります。
しかし CBT-I 単独のほうが長期的には持続効果があります。
まとめますと不眠治療の第 1 選択は認知行動療法であり不眠改善の効果量 0.98
（偏差値でいうと 59.8）で digital platform でも可能でありｴﾋﾞﾃﾞﾝｽがあります。

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４．若人に短時間 BZD(ｸﾞﾗﾝﾀﾞｷｼﾝ,ﾘｰｾﾞ,ﾃﾞﾊﾟｽ),orexin 系（ﾍﾞﾙｿﾑﾗ,ﾞﾃﾞｴﾋﾞｺﾞ）を 2－4 週。
眠りの神はｷﾞﾘｼｬ語で ﾋｭﾌﾟﾉｽ (Yπνος, Hypnos) と言います。ﾋｭﾌﾟﾉｽはｷﾞﾘｼｬ神話に登場する神で、ﾛｰﾏ神話のｿﾑﾇｽ（Somnus）に相当します。
睡眠薬は hypnotic ですし傾眠は somnolent で神々の名に由来します。また夢そのものが擬人化されてｵﾈｲﾛｽと言います。夢学は oneirology と言うようです。
40 年前、小生家内と新婚旅行でﾄﾙｺに行きﾎﾒﾛｽのｲﾘｱｽで有名なﾄﾛｲを長年の念願かなって訪れました。3200 年前このｽｶﾏﾝﾄﾞﾛｽの平原でｷﾞﾘｼｬ軍とﾄﾛｲ軍の戦闘があったのです。
叙事詩「ｲﾘｱｽ（ﾄﾛｲのこと）」はこの戦場の物語でｷﾞﾘｼｬ側のｱｶﾞﾒﾑﾉﾝとｱｷﾚｽの仲違いで始まります。この戦闘にはｵﾘﾝﾎﾟｽ山から神々ｾﾞｳｽ、ﾊﾟﾗｽ･ｱﾃﾈ、ｱﾎﾟﾛﾝ、ｱﾌﾛﾃﾞｨﾃ、ﾍﾗ達も参戦して 9 年に渡り続きます。
ｼｭﾘｰﾏﾝはここでﾄﾛｲの砦の発掘を行いました。叙事詩ｲﾘｱｽは次のように始まります。
ﾛｰﾏ人にとっての教養はｷﾞﾘｼｬ語でしたから 2000 年前、彼らはこれを暗唱したのです。
Μήνιν άειδε、θεά、Πηληϊάδεω ΄Αχιλήος
（ﾒｰﾆﾝ ｱｴｲﾃﾞ ﾃｱ ﾍﾟｰﾚｰｲｱﾃﾞｵｰ ｱﾋﾚｵｽ、怒りを歌え女神よ、ﾍﾟｰﾚｳｽの子ｱｷﾚｳｽの）ούλομένην、ή μυρί΄ άλγε΄ εθηκεν
（ｳｰﾛﾒﾈﾝ ﾍｰ ﾑｰﾘ ｱﾙｹﾞ ｴﾃｰｹﾝ、呪われた怒りを、ｱｶｲｱ人に無数の苦痛をもたらした）
ｱｶﾞﾒﾑﾉﾝは陣地の床に就いて「眠りの神ﾋｭﾌﾟﾉｽ」の賜物をむさぼっていると、ｾﾞｳｽは
ｱｶﾞﾒﾑﾉﾝに惑わせの「夢（ｵﾈｲﾛｽ）」を送り即刻ﾄﾛｲとの戦闘を開始するよう告げます。
小生がﾄﾛｲ（ｲﾘｱｽ）を訪ねたのは 3 月でした。物語の中では「風のつよいｲﾘｱｽ」と形容されていますがまさにその通りでした。砦の眼下に平原が広がり 2－3 ㎞先にｴｰｹﾞ海が見えます。
ちょうど群雲を集めるｾﾞｳｽによる曇り空で、雲の間から黄金色にきらめく鎧兜のﾊﾟﾗｽ･ｱﾃﾈが戦車（ﾁｬﾘｵｯﾄ）で天空から駆け下りてくるような気がして深く感動しました。
ｱﾚｸｻﾝﾀﾞｰ大王も遠征途中にここを見学しています。
ｲﾘｱｽは叙事詩であり竪琴で弾き語りされましたから目の前で状況が絵の様に展開されるような叙述をします。こんな感じです。「兵士らが息せききって駆け付ける有様は、蜜蜂の群れが犇（ひし）めきつつ岩の窪みから次々に繰り出して、葡萄の房さながらに一団となり春の花に舞い降りながらこなたかなたに群れをなして飛び交うのにも似ていた」
またﾎﾒﾛｽのｲﾘｱｽやｵﾃﾞｭｯｾｲｱの中に「葡萄酒色の海に帆を馳せて」という美しい表現が何度も出てきます。この文を見る度に小生の中では地中海世界への憧憬がﾀﾞﾌﾞﾙｸﾘｯｸされます。
学生の時、ｷﾞﾘｼｬのﾍﾟﾛﾎﾟﾈｿｽ半島の美しいﾋﾟﾛｽの町を訪れました。
ここにｲﾘｱｽやｵﾃﾞｭｾｲｱに出てくる賢将ﾈｽﾄﾙの館があり発掘されています。王座の前に炉があり、まさにｵﾃﾞｭｾｲｱの中で、ｵﾃﾞｭｾｲの息子ﾃｰﾚﾏｺｽが女神ｱﾃﾈとやってくる場所なのです。

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「2 人がﾋﾟﾛｽびとの集いの場に来るとそこにはﾈｽﾄﾙが息子たちと座っていて まわりには家来たちが肉を焼いたり刺したりして食事の用意をしていた。（ｵﾃﾞｭｾｲｱ）」
まさか、神話の一場面の場を直接見ることができるなんて思ってもいませんでした。
深く感動しました。ﾈｽﾄﾙの館は南国のｵﾘｰﾌﾞ畑の丘の上にありました。
遠くに真っ青なｴｰｹﾞ海が見えました。今でもこの時の情景を白昼夢のように思い出します。

不眠の「若人」に薬剤を処方する場合は、短時間性 BZD 受容体ｱｺﾞﾆｽﾄ（benzodiazepine receptor
agonist ｸﾞﾗﾝﾀﾞｷｼﾝ、ﾘｰｾﾞ、ﾃﾞﾊﾟｽ)、orexine antagonist(ﾍﾞﾙｿﾑﾗ、ﾃﾞｴﾋﾞｺﾞ)、低量 heterocyclicdrug(doxepin)が合理的（reasonable）な第 1 選択です。
若人でとくにｽﾄﾚｽなどによる入眠障害（sleep-onset symptom）で短期間使用であれば短時間性 benzodiazepine receptor agonist(ｸﾞﾗﾝﾀﾞｷｼﾝ、ﾘｰｾﾞ、ﾃﾞﾊﾟｽ)が使われます。
睡眠維持（sleep maintenance）や早期覚醒（early awakening）や老人、睡眠時無呼吸ではorexine antagonist(ﾍﾞﾙｿﾑﾗ、ﾃﾞｴﾋﾞｺﾞ)が好まれます。
まとめますと若人（老人ではない）のｽﾄﾚｽによる不眠に短時間 BZD(ｸﾞﾗﾝﾀﾞｷｼﾝ,ﾘｰｾﾞ,ﾃﾞﾊﾟｽ),orexin 系（ﾍﾞﾙｿﾑﾗ,ﾞﾃﾞｴﾋﾞｺﾞ）を 2－4 週使用します。連用は避け、極力間欠的投与とします。

５．老人に GABAA 系(BZD, 非 BZD）不可。Orexin(ﾃﾞｴﾋﾞｺﾞ,ﾍﾞﾙｿﾑﾗ)、doxepin(国内未)を。
Beers Criteria（高齢者で避けるべき薬）では 65 歳以上では benzodiazepine receptor agonist（BZD、非 BZD）は不適切としています。一方、orexin antagonists(ﾃﾞｴﾋﾞｺﾞ、ﾍﾞﾙｿﾑﾗ),
heterocyclic drugs(doxepin)は禁忌薬に含まれません。
処方は「長期処方は避け、2－4 週」として再評価します。また長期投与の場合、「極力間欠的投与（2－4 回/週）」とし就寝前 15－30 分で内服します。
まとめますと老人に GABAA 系(BZD, 非 BZD）を処方してはなりません。
出すなら Orexin(ﾃﾞｴﾋﾞｺﾞ,ﾍﾞﾙｿﾑﾗ)、doxepin(国内未)です。

６．BZD 突然中止で離脱症候群。痙攣極めて一般的、聴覚過敏、羞明は特異的。
NEJM2017 年の下記の「ﾍﾞﾝｿﾞｼﾞｱｾﾞﾋﾟﾝ依存症の治療」に BZD 中止時の離脱症候群が詳しく書かれています。
conference-29_04.pdf (nishiizu.gr.jp)
ﾍﾞﾝｿﾞｼﾞｱｾﾞﾋﾟﾝ依存症の治療（総説）N Engl J Med, March 23,2017 西伊豆早朝ｶﾝﾌｧ

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離脱症候群（withdrawal syndrome）は特に短時間作用性 BZD（ﾊﾙｼｵﾝ,ﾚﾝﾄﾞﾙﾐﾝ,ﾛﾗﾒｯﾄ,
ﾘｽﾐｰ,ﾘｰｾﾞ,ﾃﾞﾊﾟｽ,ｺﾚﾐﾅｰﾙ）では 2，3 日以内に出現し、 長時間作用性 BZD（ｾﾙｼﾝ,ﾎﾘｿﾞﾝ,
ｾﾊﾟｿﾞﾝ,ｺﾝﾄｰﾙ,ﾊﾞﾗﾝｽ,ｾﾚﾅｰﾙ,ﾚｽﾐｯﾄ, ﾄﾞﾗｰﾙ,ﾀﾞﾙﾒｰﾄ,ｿﾒﾘﾝ,ﾒﾚｯｸｽ,ﾒﾝﾄﾞﾝ）の場合は離脱症候群
は 5 日から 10 日で発現します。「脳の過活動性（hyperexcitability）」によります。
離脱症状の一番多い症状は筋緊張、脱力（weakness）、痙攣（spasm）、 疼痛、発汗、戦慄、針を刺すような痛み、不安、パニック、 不穏（restlessness）、興奮（agitation）、
抑うつ、震え、不眠、 悪夢、食欲低下、頻脈、口腔乾燥、blurred vision、耳鳴り、傾眠、
現実感消失（derealization）などです。
感覚障害は比較的よくあり「聴覚過敏(hyperacusis)、羞明（photophobia） は BZD 離脱に特徴的」なのだそうです。 「痙攣は極めて一般的」でとくに突然の BZD 中断で起こります。
重症の離脱症状としては偏執狂的思考（paranoid thoughts）、幻覚、 離人症（depersonalization、自分が自分でない感じ）、譫妄などがあります。
まとめますと、BZD 突然の中止で様々な症状が起こりますが、特に痙攣が極めて一般的であり聴覚過敏、羞明が特異的です。

７．BZD 突然の中止で痙攣起こす。減薬は週 25％ずつ減らし 1 か月で中止せよ。
以前、小生患者さんが他院で処方されていた BZD(ﾍﾞﾝｿﾞｼﾞｱｾﾞﾋﾟﾝ)を中止したところ、痙攣を起こしました。中止する場合は慎重でなければなりません。
本日の総説では長期使用後、減薬するには例えば週 25％ずつ減らしていけとのことです。
離脱症候群の時の対処法は下記に詳しく書かれています。
conference-29_04.pdf (nishiizu.gr.jp)
ﾍﾞﾝｿﾞｼﾞｱｾﾞﾋﾟﾝ依存症の治療（総説）N Engl J Med, March 23,2017 西伊豆早朝ｶﾝﾌｧ
上記 NEJM の BZD 依存症治療の総説では、「BZD 中止は 4-6 週かけ毎週 5 割 or 2 週毎 10-25％減らせ。数種類の BZD を内服している場合はセルシン 1 種にしてから、減量を開始せよ」とのことです。
小生は減薬は 2 週毎 25％ずつ減らし 2 か月かけて中止していました。
過去 10 年、小生老人に BZD を新たに処方したことはありません。
希望する患者さんには「眠剤を内服するとﾌﾗﾌﾗして転びやすくなります。一旦、大腿骨近位部骨折を起こすと 1 年後に 36％の方は亡くなります。」と説明すると患者さんはゾッとしてたいてい納得してくれます。その根拠は下記の総説をご覧ください。
大腿骨近位部骨折の死亡率は受傷 1 か月後 10％、1 年後 36％にもなります。

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conference-30_08.pdf (nishiizu.gr.jp)
大腿骨近位部骨折の急性期治療（総説）NEJM,Nov.23,2017 西伊豆早朝ｶﾝﾌｧ
BZD なんて絶対に処方したくありませんから、当、西伊豆健育会病院では電子ｶﾙﾃの処方に、「ﾌﾟﾗｾﾎﾞ（placebo、偽薬）」と入力するとﾐﾝﾃｨｱ（ｱｻﾋｸﾞﾙｰﾌﾟ食品の清涼菓子）が処方されます。「この薬はとても良く効く」とおっしゃる方もいます。
しかし「この薬は仁丹と同じ味がして全然効かない」と見破った方もいました。
先日も患者さんに「先生、ﾌﾟﾗｾﾎﾞを下さい」と言われて、ｷﾞｸｯとしました。
当院の院外薬局に聞いたらﾌﾟﾗｾﾎﾞ（ﾐﾝﾃｨｱ）を単独で出すときは 100 円、他の薬剤と出す時は無料とのことでした。多分、大病院ではこんなことは出来ないだろうなと思います。
まとめますと BZD 突然の中止で痙攣を起こします。減薬は週 25％ずつ減らし 1 か月で中止します。

８．Orexin 拮抗（ﾃﾞｴﾋﾞｺﾞ,ﾍﾞﾙｿﾑﾗ）は認知症,乱用,依存少ない。ﾅﾙｺﾚﾌﾟｼｰ(orexin↓)に禁忌。
Orexin Receptor Angagonists（ﾃﾞｴﾋﾞｺﾞ、ﾍﾞﾙｿﾑﾗ）ですが、外側視床下部（lateralhypothalamus）の orexin(hypocretin)含有ﾆｭｰﾛﾝは脳幹部の覚醒促進核（wake promoting
nuclei）と視床下部を刺激して、腹外側、内側の視前野や睡眠促進核を阻止します。
この orexin の神経伝達系を阻止すると睡眠が促進されるわけです。
Orexin 阻止薬には suvorexant ﾍﾞﾙｿﾑﾗ（半減期 12 時間）、lemborexant ﾃﾞｰﾋﾞｺﾞ（半減期 18 時間）、
daridorexant（国内未）が FDA により不眠治療に承認されています。
副作用には鎮静、疲労、異常な夢、精神運動障害（筋肉、言語の問題）がありますが、
benzodiazepine receptor agonists に比べて認知障害は少なく乱用（abuse）、生理的依存（physiological dependence）も少ないようです。
短期副作用は鎮静、認知脳低下、精神運動障害、めまい、頭痛、異常な夢、悪夢、睡眠麻痺（睡眠時金縛り）、複雑睡眠関連行動（睡眠中の歩行、食餌、運転、会話、性行動）。
orexin 欠乏で cataplexy（過度の情動で脱力発作起こす）を伴う narcolepsy（日中耐えられぬ眠気に襲われて眠ってしまう）を起こすので、narcolepsy には処方は禁忌です。
効果量 effect size(0,2 で小、0.5 で中等、0.8 で大)はﾍﾞﾙｿﾑﾗ 0.31(0.01-0.62)、ﾃﾞｴﾋﾞｺﾞ 0.36
(0.08-0.63)と BZD に比して小さいようです。偏差値でいうと 53.1、53.6 点です。
まとめますと Orexin 拮抗薬（ﾃﾞｴﾋﾞｺﾞ,ﾍﾞﾙｿﾑﾗ）は BZD に比べて認知症,乱用,依存は少ない（ない訳ではない）ですが、ﾅﾙｺﾚﾌﾟｼｰ(orexin↓)には禁忌です。効果量はﾍﾞﾙｿﾑﾗ 0.31、ﾃﾞｴﾋﾞｺﾞ 0.36 です。

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９．ﾒﾗﾄﾆﾝ系（ﾒﾗﾄﾍﾞﾙ,ﾛｾﾞﾚﾑ）は副作用,乱用少ない。小児で使用。ﾛｾﾞﾚﾑ効果量少なく 0.12。
ﾒﾗﾄﾆﾝ（国内ﾒﾗﾄﾍﾞﾙ）は松果体ﾎﾙﾓﾝで夜間暗い時に分泌されます。不眠治療でのﾒﾗﾄﾆﾝ必要量ははっきりしません。ﾒﾗﾄﾆﾝ MT1 と MT2 受容体に結合する薬剤が、入眠性不眠症（sleep onset insomnia）に対し ramelteon ﾛｾﾞﾚﾑ（半減期 1 時間）が、概日ﾘｽﾞﾑ睡眠・覚醒障害（circadian rhythm sleep-wake disorder）に tasimelteon（国内未）が使われます。これらはﾒﾗﾄﾆﾝ同様、入眠後覚醒や全睡眠時間の効果は少ないようです。
短期副作用は少なく、乱用も少ないようです。傾眠、疲労、めまい、嘔気、悪夢がある。
効果量は melatonin 0.13(-0.11-0.38)、ﾗﾒﾙﾃｵﾝ 0.12（‐0.14-0.37）です。
つまり偏差値で言うと 51.3、51.2 点で処方しても効かないと言う患者さんも多いように思います。
ﾒﾗﾄﾆﾝは小児の睡眠障害に対して使用が増加していますが、その効果と安全性は神経発達障害の児を除いてはっきり確立されていません。
まとめますとﾒﾗﾄﾆﾝ系（ﾒﾗﾄﾍﾞﾙ,ﾛｾﾞﾚﾑ）は副作用,乱用少なく小児でも使用します。
ﾛｾﾞﾚﾑの効果量は少なくて 0.12 です。

10．売薬で抗ﾋｽﾀﾐﾝ使うが抗ｺﾘﾝ作用（尿閉）,認知症あり。ｶﾞﾊﾞﾍﾟﾝ,ﾘﾘｶは疼痛時不眠で。
不眠に対する OTC(over the counter、薬局で買う)薬では抗ﾋｽﾀﾐﾝ剤の diphenhydramine(ﾚｽﾀﾐﾝ)、ｸﾘﾆｯｸでは hydroxyzine(ｱﾀﾗｯｸｽ)が最もよく処方されています。
その効果のﾃﾞｰﾀは弱いですが BZD と比較してその安全性から広く使われています。
しかし抗ﾋｽﾀﾐﾝ剤は過剰鎮静、抗ｺﾘﾝ作用、認知症ﾘｽｸがあります。
慢性疼痛やﾑｽﾞﾑｽﾞ足症候群（restless legs syndrome）に使用する gabapentin（ｶﾞﾊﾞﾍﾟﾝ）
や pregabalin（ﾘﾘｶ）は鎮静効果があり徐波睡眠（slow-wave sleep）をおこしますが、特に疼痛のある場合、不眠に Off-label(適用外)で処方されます。
副作用には疲労、傾眠、めまい、失調（ataxia）があります。
大麻（cannabis, cannabidiol, delta-9tetrahydrocannabinol）も不眠では広く使用されていますが、clinical trial がなくｴﾋﾞﾃﾞﾝｽは低いようです。また耐性を起こし長期投与につながります。西伊豆にいたｶﾅﾀﾞの ALT（Assistant Language Teacher）に聞いた
ところｶﾅﾀﾞでは大麻は合法とのことでした。
まとめますと売薬の眠剤には抗ﾋｽﾀﾐﾝ（ｱﾀﾗｯｸｽ,ﾚｽﾀﾐﾝ）がよく使われますが副作用に抗ｺﾘﾝ作用（尿閉）,認知症があります。ｶﾞﾊﾞﾍﾟﾝ,ﾘﾘｶは疼痛時不眠で使われます。

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11.症例検討：まず認知行動療法、ｽﾄﾚｽによる不眠に doxepin(三環系抗うつ剤、国内未)。
この総説には冒頭症例があり巻末に筆者の回答があります。次の通りです。
【症例】
50 歳女性、6 カ月にわたる不眠歴、1 週の内、数日不眠で仕事に支障あり。過去数年、軽度から中等度の不安、うつ症状あり。甲状腺機能低下があるが levothyroxine(ﾁﾗｰｼﾞﾝ)
処方され先月の採血では TSH と甲状腺ﾎﾙﾓﾝは正常。売薬の眠剤（valerian, melatonin）を試したが著効せず、時折 lorazepam ﾜｲﾊﾟｯｸｽ（BZD 中間型）、eszopiclone ﾙﾈｽﾀ（非 BZD 超短時間型）を使用。薬物依存を心配しており不眠も悪化していると感じている。あなたならどのように対処するか？
【著者の回答】
冒頭症例に対してはまず CBT-I（認知行動療法）を行いﾍﾞｯﾄﾞにいる時間を減らし、睡眠覚醒時間を概日周期に近づける。不眠がｽﾄﾚｽにより再発するようなら doxepin（
国内未、三環系抗うつ剤）を間欠的に使用する。

それでは NEJM, July 18, 2024 不眠治療総説、最重要点 11 の怒涛の反復です。
① 米国でこの 20 年 BZD 系処方減少しﾃﾞｼﾞﾚﾙ増加。ﾃﾞｼﾞﾚﾙは根拠弱く FDA 認可なし。
② GABAA 受容体薬に BZD,非 BZD あり。老人で不可。健忘,認知症,離脱,転倒,骨折あり。
③ 不眠の第 1 選択は認知行動療法,不眠改善の効果量 0.98,下記 digital platform でも可能。
●マイコーピング｜認知行動療法によるオンラインカウンセリング (mycoping.com)●オンラインカウンセリング・認知行動療法 | rest best
●認知行動療法活用サイト「こころのスキルアップ・トレーニング（ここトレ）」 (cbtjp.net)④ 若人に短時間 BZD(ｸﾞﾗﾝﾀﾞｷｼﾝ,ﾘｰｾﾞ,ﾃﾞﾊﾟｽ),orexin 系（ﾍﾞﾙｿﾑﾗ,ﾞﾃﾞｴﾋﾞｺﾞ）を 2－4 週。
⑤ 老人に GABAA 系(BZD, 非 BZD）不可。Orexin(ﾃﾞｴﾋﾞｺﾞ,ﾍﾞﾙｿﾑﾗ)、doxepin(国内未)を。
⑥ BZD 突然中止で離脱症候群。痙攣極めて一般的、聴覚過敏、羞明は特異的。
⑦ BZD 突然中止で痙攣起こす。減薬は週 25％ずつ減らし 1 か月で中止せよ。
⑧ Orexin 拮抗（ﾃﾞｴﾋﾞｺﾞ,ﾍﾞﾙｿﾑﾗ）は認知症,乱用,依存少ない。ﾅﾙｺﾚﾌﾟｼｰ(orexin↓)に禁忌。
⑨ ﾒﾗﾄﾆﾝ系（ﾒﾗﾄﾍﾞﾙ,ﾛｾﾞﾚﾑ）は副作用,乱用少ない。小児で使用。効果量 0.12 で少ない。
⑩ 売薬で抗ﾋｽﾀﾐﾝ使うが抗ｺﾘﾝ作用（尿閉）,認知症あり。ｶﾞﾊﾞﾍﾟﾝ,ﾘﾘｶは疼痛時不眠で。
⑪ 症例検討：まず認知行動療法、ｽﾄﾚｽによる不眠に doxepin(三環系抗うつ剤、国内未)。

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