●アルツハイマー病!!［ II ］基礎の話題

3．神経原線維変化と痴呆
高島明彦＊

神経原線維変化は，微小管結合蛋白質の一つであるタウ蛋白が細胞質中で線維化し，沈着した病理像を指している．この神経原線維変化は，アルツハイマー病だけではな
く進行性核上性麻痺，皮質基底核変性症，家族性前頭側頭痴呆，ボクサー脳症等の変性疾患で観察される．さらに，神経原線維変化が観察される部位では，神経細胞脱落が同時に起きていることから，神経原線維変化は神経変性を示す特徴的な病理変化であると考えられる．神経原線維変化に含まれているタウ蛋白はリン酸化などの修飾を受けており，タウ蛋白がリン酸化などの修飾を受け線維化する機構は，神経変性疾患において脳では何が起きているかを示すことになる．加齢に伴う神経原線維変化形成の検討から，神経原線維変化は加齢に伴って，早いヒトでは 20 歳代で Entorhinalcortex が出現し，80 歳までにはほとんどのヒトの Entorhinal cortex に神経原線維変化が出現し，β アミロイド沈着が起きると神経原線維変化は limbic および neocortex へと拡大することが明らかになった．このことから，神経原線維変化は脳の老化に伴って出現すること，またアルツハイマー病では β アミロイド沈着が神経原線維変化形成を促進し，拡大することが示唆された．この仮説にしたがい，われわれは β アミロイドによって神経原線維変化形成が促進されるマウスモデルを作製し，解析した．
その結果，タウ蛋白リン酸化酵素の一つ GSK-3 が β アミロイドによる神経原線維変化促進に関与することが見いだされた．
このモデルを用いた研究から，アルツハイマー病の治療薬に対する知見を得られることが期待される．

Neurofibrillary tangle and Dementia
AKIHIKO TAKASHIMA Laboratory for Alzheimer disease, Brain Science Institute, RIKEN
たかしま・あきひこ：理化学研究所脳科学総合研究センターアルツハイマー病研究チームリーダー．
昭和54年九州大学理学部卒業．昭和56年佐賀医科大学一般教育化
学教務員．昭和62年米国国立衛生研究所客員研究員．平成５年三菱化成生命科学研究所主任研究員．
平成９年現職．主研究領域／アルツハイマー病．
＊

40 第 125 回日本医学会シンポジウム

Key words

タウ
神経原線維変化老化
アルツハイマー病

分解酵素に対して抵抗性で，この性質を利用して PHF を精製できる．精製 PHF の解析か

1．神経原線維変化

ら，PHF は高度にリン酸化されたタウが重合神経細胞体内あるいは樹状突起に，嗜銀性の線維状封入体 neurofibrillary tangle（NFT），してできていることが明らかになった（PHFタウ）．

neuropil thread（NT）がそれぞれ蓄積してい60 歳以上の成人では，少数の NFT が海馬，る．この神経原線維変化を持つ神経細胞は，扁桃核，マイネルト基底核，経嗅内野皮質で時間経過とともに蛋白分解酵素で分解され，観察される．これは，Braak ら1）のアルツハイ

不 溶 性 に な っ た NFT だ け が ghost tangle とマー病進行の分類では I 期であり，II 期ではして存在する．NFT や NT を電顕で観察する

その数が増し，さらに嗅内野皮質にも少数のと，これらが paired helical filament（PHF）とNFT が出現する．これらの時期には痴呆は認呼ばれる特徴的な線維から構成されているとめられず，生理的な加齢変化であると考えら考えられている．PHF は直径が 10 nm で，80れている．III 期，IV 期の患者で軽度の認知障

nm の周期でくびれと膨らみを繰り返してい害が認められるようになり，NFT は海馬，視るリボン状の線維である．PHF に比べ少量だ

床背側核，マイネルト核にも出現する．V 期，が，くびれのない線維 straight filament（SF）
もVI 期にまで進み痴呆の程度も高度になると，含まれる．
PHF は SDS など界面活性剤や蛋白NFT は新皮質に広く認められるようになる．

微小管微小管崩壊

神経原線維変化

タウ蛋白リン酸化

タウ蛋白

図1神経原線維変化が起こると神経細胞は死んでしまう

アルツハイマー病 41脳老化（Braak ¿,À）老化

神経原線維変化

軽度認知障害アルツハイマー病脳（Braak Á-Ä） Aβ
老化

神経原線維変化

図2Aβ

Akt

図3

痴呆

Normal aging and AD aging

kinesin

軸索輸送の崩壊

シナプス消失GSK-3β神経細胞消失

記憶障害

tau

タウ蓄積

神経原線維変化

Effects of GSK-3 b on AD phenotypes

最初に NFT が観察されてから高度な痴呆症以前のステージでは，神経原線維変化は観察を示すまでには数十年の年月が必要であるとされるが老人斑がない場合，または逆に老人言われている．このように，NFT の出現頻度斑が観察されるのに神経原線維変化が観察さの増大と広がりによって痴呆の程度を説明すれない場合が存在している．26〜95 歳までのることが可能である2〜4）．すなわち，NFT の出脳における神経原線維変化および老人斑につ

現はその部位の神経機能の低下，特にシナプ

いて Braak らは調べている2〜4）．これらの結ス機能の低下または神経変性の程度を示す目

果を基に，それぞれの年齢における神経原線安となっている．

維変化とアミロイド蓄積を示すヒトの割合をプロットしたのが図 1 である．神経原線維変2．アルツハイマー病と脳老化化については Braak stage I，II（正常老化）とBraak stage III 以 上 の 病 的 状 態 に 分 け て プ

高齢者の脳を調べた結果では，Isocortical

ロットを行った．
興味深いことに，
Braak stagestage にある場合は神経原線維変化と老人斑I，II における海馬傍回に出現する神経原線維を同時に観察することができる．しかしそれ

変 化 は 20 歳 代 で す で に 観 察 さ れ，加 齢 に

42 第 125 回日本医学会シンポジウム

伴ってその割合が増大する．その後，この割脱落，およびシナプス消失と記憶障害が観察

合は 75 歳ぐらいから減少に転じるのであるされている．
LiCl を投与すると，これらのアミが，この時期から辺縁系および新皮質へ神経ロイドによって引き起こされる現象は抑制さ原線維変化が進行した人が出現するのであれることが観察された．すなわち，少なくとる．これらのカーブのちょうど真ん中にアミもアミロイドの下流では GSK-3 β の活性化

ロイド蓄積のカーブが入る．この結果から考が起こり，神経原線維変化形成およびシナプえると，最初の海馬傍回の神経原線維変化はス消失が引き起こされているものと考えられアミロイド沈着とは無関係に起こるようである．それぞれの現象の関係は図 3 に示す通り

る．アミロイド沈着が大脳皮質に観察されるであるが，神経原線維変化，シナプス消失，ようになった時期では，ほとんどのヒトの海神経脱落の関係はさらに詳細に検討する必要

馬傍回には神経原線維変化が生じているのでがある．

ある．すなわち，加齢によって神経原線維変化とそれに伴う神経細胞脱落が海馬傍回で引き起こされる．これが通常の脳の老化であると考えられる．
アルツハイマー病の発症は，β アミロイドの蓄積する以前に脳が老化し，海馬傍回に神経原線維変化が生じていることが前提となる．そして，アルツハイマー病の場合には βアミロイドの蓄積が脳老化を加速し，神経原線維変化の進展を海馬傍回から辺縁系新皮質へと拡大することで病態を引き起こすのである（図 2）．

〔文献〕
1）Braak H, Braak E : Staging of Alzheimer s diseaserelated neurofibrillary changes . Neurobiol Aging
1995 ; 16 : 271―278,（discussion）278―284.
2）Braak H, Braak E : Development of Alzheimer-related
neurofibrillary changes in the neocortex inversely recapitulates cortical myelogenesis. Acta Neuropathol
1996 ; 92 : 197―201.
3）Braak H, Braak E : Frequency of stages of Alzheimerrelated lesions in different age categories. Neurobiol
Aging 1997 ; 18 : 351―357.
4）Braak H, Braak E : Staging of Alzheimer-related cortical destruction. Int Psychogeriatr 1997 ; 9（Suppl 1）:
257―261,（discussion）269―272.

3．アルツハイマー病における GSK-3 βの役割

質

疑応答

前述したように，アルツハイマー病ではアミロイドが脳老化を促進し，神経原線維変化座長（井原） どうもありがとうございまし形成を引き起こしている．すなわち，アルツた．最初に申し上げておきますが，amyloid

ハイマー病における神経原線維変化形成機構

は，Aβ が先にその後の事象を全部引き起こすというのは，言い換えればアミロイドによることは間違いないのですが，高島先生がいわ神経原線維変化形成促進機構であると考えてれましたように，それは neocortex で通用すもよいであろう．その意味で，アミロイドをる cascade ですので，間違われないようにおFTDP-17 マウスの脳内へ注入し，神経原線維願いします．高島先生は limbic system，それ変化を引き起こすというパラダイムは，アルから entorhinal cortex，そこは神経原線維変ツハイマー病で起きている神経原線維変化形化のほうがおそらく先であろうと思われてい成を再現していると考えられる．このモデル

ます．何かご質問がございますでしょうか．

では，神経原線維変化のみならず神経細胞の友田昭二（堺市医師会） 先ほどのお二人のアルツハイマー病 43

演者はダウン症との関係を述べておられましあるのですが，その後約 40 歳から，これは日たが，今日先生が述べられた神経原線維変化本の統計ですが，約 20％ がさらに知能低下も，同じようにダウン症で起こっているのでが起こって，dementia といってよい状態になしょうか．

ることが知られています．今のご質問はその高島

ダウン症でも起こっていますが，ダdementia を抑えられるかだと思いますが，日ウン症での検索の結果は，アミロイドが確か

本 の 統 計 で は 約 20％ し か dementia は 起 こ

海馬のところにたまって，それと同時に神経らないとされています．

原線維変化がその後に出てくるという cas-渡辺憲（渡辺病院） 今日は非常に興味深

cade がいわれています．ダウン症の場合にはいことをご紹介いただきましてありがとうご

APP 遺伝子がトリソミーとなって，アミロイざいました．神経原線維変化の cascade に関ドが多く出てくるという cascade ですので，しての GSK-3 β の重要な役割が，リチウムでおそらく APP のトランスジェニックマウス抑制されることは非常に興味深いのですが，と同じようなことを考えてもよいのではない

精神科領域で塩酸リチウムでなく炭酸リチウかと考えています．

ムを bipolar disorder で長期的に服用してい友田

そうしますと，先生が使われた塩酸る方がおられます．そういう方は，リチウムリチウムのようなものを使えば，ダウン症にの血中濃度を約 600〜1,000 mEq!
L にコント

起こってくる mental disorder も予防できる

ロールされて常に服用しておられますが，こ可能性を秘めているのでしょうか．

れらの方々が先生の理論で神経原線維変化が高島可能性はあるとは思いますが，ダウ抑制されるか興味深いところです．これらのン症の場合の mental disorder というのはア

血中濃度と，先生が今日実験で示された細胞ミロイド以外でも起きている可能性があると内のリチウムの濃度と，どの程度の相関があいわれていますので，その可能性もまた考えるのかわかりませんが，場合によっては治療なければならないかと思います．

薬としての可能性も期待できるのですが，臨友田

もう一点，アルツハイマー病のとき

床的には長期の bipolar disorder で痴呆症がには CSF 中にタウ蛋白が多く出るというこ出る方は少なくない印象を持っています．リとでしたが，それは今の微小管から離れたタチウムを続けて痴呆症が出てくる方の存在

ウ蛋白が蓄積する前に，神経原線維変化を起は，逆説的な印象があったのですが，臨床的こす前にあふれ出たと考えてよいのでしょう

なリチウムの血中濃度と，先生の実験の濃度か．との関係について教えていただきたいと思い

高島

二つの考え方がありまして，一つはます．

細胞が死んでしまって，突起がちりぢりに

高島

われわれが使っているのはマウスでな っ て，そ こ に 含 ま れ る タ ウ が CSF 中 にすので致死量に近いほどのかなりの濃度で入ってくる場合と，神経細胞が異常になったす．その濃度でようやく GSK-3 β を抑制する

ときに，タウを外側に汲み出している可能性ことができています．現在のところ，実際にもなくはないと考えています．その二つの可治療に使われている濃度では，GSK-3 β を十能性があると思います．

分には抑制できていないのではないかといわ座長

少しつけ加えておきますと，ダウン症の患者さんは最初に mental retradation が44 第 125 回日本医学会シンポジウムれていると思います．
座長

ありがとうございました．