●アルツハイマー病!!［ III ］治療と介護の進歩

2．アルツハイマー病のワクチン療法 updated
田平武＊・原英夫＊＊

1999 年米国エラン社の Dale Schenk らは，ヒト型 APP 遺伝子を強発現し，加齢とともに脳の老人斑を生じる PD-APP マウスを合成 Aβ1-42 で免疫したところ，老人斑の形成が予防できることを見いだし，ワクチン療法と名づけた．そのメカニズムは，Fc 受容体を介したミクログリアの貪食であるとの仮説を提唱した．これに対し，引き抜き仮説，β アミロイド凝集阻害仮説が提唱されている．いずれにせよ，ワクチン接種を受けたマウスは，学習機能が回復したので，ヒトでの治験が行われた．
ヒトでの治験は合成 Aβ 1-42 にアジュバント QS21 を加えたもの（AN-1792）が用いられ，米国・英国において中等症のアルツハイマー病患者で 6 カ月間の phase I
study が行われた．その結果，特に副作用がみられなかったので，米国，ヨーロッパにおいて，軽症〜中等症の患者で phase II study が行われた．しかし，1〜2 回の接種後，副作用としての髄膜脳炎が 298 人中 18 人に起こったので，その後の接種は中止された．
英国の Nicoll らは，AN-1792 接種後髄膜脳炎を起こし，1 年後に死亡した症例の脳を調べ，老人斑が明らかに消えていると思われる所見を見いだした．スイスの Nitsch
らは，AN-1792 接種後 1 年間患者の経過を観察し，抗体が上昇した症例では認知機能の低下がわずかであったが，上昇しなかった症例では通常の低下が起こったと報告した．そこで，安全なワクチン開発が世界競争となった．
われわれは，安全な経口ワクチンを世界に先がけて開発した．これは，アデノアソシエートウイルスベクターにシグナルペプチドと Aβ1-43 あるいは Aβ 1-21 cDNA を組み込んだもので，Tg 2576 マウスに 1 回経口投与した．
ワクチン接種マウスでは老人斑アミロイドの沈着が有意に減少し，脳炎などの副作用はみられなかった．この方法はアルツハイマー病の予防・治療法としてヒトに応用できると期待される．

Vaccination Therapy for Alzheimer’s disease, updated
TAKESHI TABIRA National Institute for Longevity Sciences
たびら・たけし：国立療養所中部病院長寿医療研究センター長．昭
和45年九州大学医学部卒業．昭和52年同神経内科助手．昭和57年
同講師．昭和58年国立精神・神経センター神経研究所疾病研究第６部部長．平成13年現職．主研究領域／アルツハイマー病．多発性硬化症．神経免疫．
＊＊
はら・ひでお：国立療養所中部病院長寿医療研究センター（併任）．
＊

54 第 125 回日本医学会シンポジウム

Key words

アルツハイマー病
β アミロイドワクチン
アデノ随伴ウイルスベクター

1．アルツハイマー病のアミロイド仮説

2．ワクチン療法の発見

アルツハイマー病（AD）は記憶障害で始まワクチン療法という意外な治療法に最初にり，徐々に痴呆が進行する大脳の変性疾患で，気 が つ い た の は，米 国 エ ラ ン 社 の Dale

主として高齢者にみられる．現在，わが国にSchenk 博士らである．彼らはヒトの APP 遺おいては 65 歳以上の高齢者の 7％ が痴呆を伝子を導入したトランスジェニックマウスを有し，その 60％ は AD が原因とされる．混合いち早く作ることに成功していた．通常のマ型痴呆も加えるとその数はさらに増加し，

ウ ス は 2〜3 年 た っ て も 老 人 斑 は で き な い

100 万人以上の患者がいると推定され て いが，このマウスは生後 1 年ごろからヒトと同る．これにかかる医療費，介護費用，収容施様の老人斑ができ，学習障害などの認知機能設などの社会的問題に加え，最も人間的な部障害を起こす．
彼らはこのマウスを合成Aβ1-42分が失われるために最もかかりたくない病気とアジュバントで免疫したところ，できていとされ，一日も早い予防・治療法の開発が望たと思われる老人斑が減少し，新しくできるまれている．

老人斑も阻止されることを見いだしたのであAD の脳には 1．
神経原線維変化，
2．
老人斑，る1）．この現象はマウスの能動免疫を必要と

3．
神経細胞死といった 3 つの特徴ある病理せず，Aβ に対する抗体を移入するという受動所見がみられる．これらを手がかりに研究が免疫によってもみられることが分かった2）．

進められてきた結果，老人斑が AD の発症機序において中核的病理所見であると広く考えられるようになった（表）．老人斑は β アミロ

3．ワクチン療法のメカニズムイド（Aβ）が沈着して形成され，β アミロイ

1）アミロイド貪食仮説

ドはアミロイド前駆体蛋白（APP）が凝集して前出の研究者らは Aβ に対する複数の抗体できたものである（図 1）．したがって，Aβを用意し，受動免疫によりその効果を調べた．の切り出し，凝集，沈着，その毒性による神その結果，同じ Aβ 抗体ではあるが，有効な抗経突起の変性，さらには神経細胞死といった体と無効な抗体があることが分かった．そこ

一連の過程において，これを阻止する予防・で，老人斑を有するトランスジェニックマウ治療薬の開発が行われつつある．その中で最ス脳あるいは AD 脳の凍結切片を作製し，こも実現性の高いものが，ワクチン療法である．

れに各種の抗体をかけ，さらに脳内の貪食細胞であるミクログリアをかけた．そうしたと

表

アルツハイマー病のアミロイド仮説を支持する事項

1．老人斑は高齢者の脳にも見られるが，それを除くとアルツハイマー病に特異的である．
2．老人斑はアルツハイマー病の最も早い病理変化で，神経原線維変化より 10 年先行する．
3．老人斑の分布とアルツハイマー病変の分布がほぼ一致する．
4．家族性アルツハイマー病遺伝子であるアミロイド前駆体蛋白，プレセニリン遺伝子変異は， β 蛋白産生を増強する．
5．ApoE E4 は老人斑形成を促進する．
6．APP トランスジェニックマウスの脳には老人斑ができる．
7．β 蛋白は in vitro で神経毒性を示す．
8．タウトランスジェニックマウス脳に β アミロイドを注射すると，神経原線維変化を促進する．

アルツハイマー病 55

膜P3アミロイド前駆体蛋白（APP）

α分泌型
正常
βγアルツハイマー病
β蛋白老人斑アミロイド

図1

アミノ酸40個：溶けやすい
アミノ酸42個：凝集しやすい
毒性が強い

老人斑の形成機序

ころ，有効な抗体をかけたときはミクログリ

β アミロイドも融解するとの仮説もある．

アが切片上の β アミロイドをよく貪食したが，無効な抗体ではほとんど貪食しなかった．
さらに，有効な抗体は Fc 部分を除くと無効

4．ワクチン療法による学習障害の改善となることが分かった．そこで彼らは，Aβメカニズムはともかく，ワクチン接種を受抗体が β アミロイドに結合し，Fc 受容体を介けたトランスジェニックマウスは学習障害がしてミクログリアに貪食されるとの仮説を提改 善 し た4）．す な わ ち，こ の ト ラ ン ス ジ ェ唱した2）（図 2）．

ニックマウスを生後 15.5 カ月のとき水迷路

2）引き抜き仮説試験等を行うと，記憶障害に基づく学習障害

これに対し，引き抜き仮説（sink hypothe3）sis）というのがある ．これは Aβ 抗体が主とを示す．しかし，ワクチンを接種したマウス
では明らかに学習障害が改善された．

して末梢 Aβ と結合し，その分解・除去を促進することにより Aβ 濃度に中枢と末梢の勾配が生じ，結果的に中枢の Aβ が引き抜かれるとするものである．

5．ヒトでの治験の実施
Aβ ワクチンにより老人斑の形成が阻止さ

3）アミロイド融解，凝集阻害仮説

れ，学習障害も改善したので，欧米でヒトで有効な Aβ 抗体は Aβ の N 末部分（4-10）をの 治 験 が 行 わ れ た．ワ ク チ ン の 名 前 は認識し，抗体がその凝集を阻害し，凝集した

AN-1792，合成 Aβ1-42 と ア ジ ュ バ ン ト QS21

56 第 125 回日本医学会シンポジウム

ミクログリア/マクロファージ

Y
YY

YY

Fc

Fc受容体Y

アミロイド

図2Aβ抗体ワクチン療法のメカニズム：Fc 受容体を介するミクログリアによる貪食（Schenk）の混合物で，皮下もしくは筋肉内接種するタ示した5）．すなわち，老人斑はほとんどみらイプで，1 カ月に 1 回接種する．中等〜重症れない頭頂葉や側頭葉に血管アミロイドーシ

AD において 6 カ月間の phase Ⅰ study では

スが多くみられ，神経原線維変化を有する安全性が確認されたので，360 例の軽〜中等ニューロンや変性神経突起や β アミロイド症 の AD に お い て phase Ⅱ study が 行 わ れを貪食したミクログリアがみられた．また，た．しかし，薬を投与された 298 例中 18 例に髄膜には CD 4+ T 細胞からなる細胞浸潤が残副作用としての急性髄膜脳炎が起こったた

存していた．

め，その治験は中止となった．その急性髄膜Nitch らは，治験中止後 1 年間患者の経過脳炎は，Aβ に反応する T 細胞によって引きを観 察 し た 結 果 を 報 告 し た6）．そ れ に よ る起こされた自己免疫性のものと考えられていと，老人斑 β アミロイドに結合する抗体が上る．

昇した群では，上昇しなかった群に比較し，明らかに病気の進行が抑えられていた．これ

6．ワクチン療法の有効性
治験は中止になったが，ワクチン療法が有らの結果から，ワクチン療法はヒトでも有効ではないかと考えられ，安全なワクチン開発が世界競争となっている．

効と考えられる 2 つのデータが得られた．一つは，不幸にして髄膜脳炎を起こした後死亡
し た 症 例 の 剖 検 例 の 報 告 で あ る．英 国 の

7．安全なワクチン，代替法の開発

Nicoll らは，ワクチン接種後 1 年後に死亡しT 細胞の認識部位は主として C 末側にあた患者の脳では部分的に老人斑は残っているるので，N 末側の Aβ ペプチドを用いるワクものの，大部分は消失したと思われる所見をチン，抗体が有効であるので，Aβ 抗体を用いアルツハイマー病 57

図3

ワクチン接種マウス脳の免疫染色A，C：コントロールマウス，B，D：ワクチン接種マウス，A，B : 4G 8 染色，C，D : Iba 1 染色ワクチン接種マウスでは老人斑が著しく少なく，活性化ミクログリアは逆に多くみられた．

る方法，点鼻薬としてのワクチン，何らかの方法による末梢への引き抜き法の開発などである．確かに主たるエピトープは C 末側にあ8．経口ワクチン

るが，N 末部分に反応しないとは限らず，
必ずわれわれは，アデノ随伴ウイルスベクター

しも安全ではない．点鼻薬は T 細胞の活性化に APP のシグナルペプチドおよび Aβ1-43，を抑える利点があるが，アジュバントを使わあるいは Aβ1-21 をコードする cDNA を組みねばならず，また Aβ が嗅神経に沿って脳内換えた経口ワクチン（rAAV ワクチン）を開発に入るので，必ずしも安全ではない．その中した．このワクチンを，APP トランスジェ

で抗体は最も現実的であるが，血液製剤としニックマウス tg2576 に生後 15 週，30 週，45ての問題，異種抗体に対する反応，抗イデオ週のとき 1 回だけ経口投与した．コントロータイプ抗体などクリアすべき課題も多い．わルはそれぞれの週齢で生理食塩水を投与しれわれは安全で有効な経口ワクチンを開発した．いずれのマウスも生後 56 週で安楽殺し，た．

脳を調べた（実験は当施設動物実験倫理委員会の承認のもとに，動物愛護の精神にのっと58 第 125 回日本医学会シンポジウム

り適正に行われた）．その結果，ワクチン接種
マウスではいずれも老人斑の程度が有意に軽減されていた（図 3）．ワクチン接種マウスでは Aβ に対する抗体が上昇し，6 カ月後も上昇していたが，T 細胞の反応は全くみられ なかった．ワクチン接種動物では GFAP 陽性のアストロサイトが有意に減少しており，Iba 1陽性の活性化ミクログリアが有意に増加していた．現在，サルでの安全性，有効性をテストしている．

9．rAAV 経口ワクチンの利点
われわれは日常，肉，魚，牛乳，卵といった異種蛋白を経口摂取している．これら外来抗原には多くの脳炎惹起抗原が含まれてお173―177.
2）Bard F, Cannon C, Barbour R, et al : Peripherally administered antibodies against amyloid beta-peptide
enter the central nervous system and reduce pathology in a mouse model of Alzheimer disease. Nat Med
2000 ; 6 : 916―919.
3）DeMattos RB, Bales KR, Cummins DJ, et al : Peripheral anti-A beta antibody alters CNS and plasma A
beta clearance and decreases brain A beta burden in amouse model of Alzheimer s disease. Proc Natl AcadSci USA 2001 ; 98 : 8850―8855.
4）Janus C, Pearson J, McLaurin J, et al : A beta peptide
immunization reduces behavioural impairment andplaques in a model of Alzheimer s disease . Nature
2000 ; 408 : 979―982.
5）Nicoll JA, Wilkinson D, Holmes C, et al : Neuropathology of human Alzheimer disease after immunization
with amyloid-beta peptide : a case report . Nat Med
2003 ; 9 : 448―452.
6）Hock C, Konietzko U, Streffer JR, et al : Antibodies
against beta-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer s disease. Neuron 2003 ; 38 : 547―554.

り，
Th1 細胞が活性化されると，脳炎をはじめとする自己免疫疾患が起こる．したがって腸管では T 細胞の反応， 特に Th1 反応を抑え，質Th2 反応を高める免疫調節機構が備わってお疑応答り，抗体反応のみよく起こるようになっている．実際 Aβ に対する抗体は 6 カ月経っても座長（朝田） 非常に印象的な経口アミロイ上昇しており，1 回の服用で 6 カ月〜1 年有ドワクチン療法のお話をありがとうございま効であると考えられる．また，腸管上皮は数した．ご質問やご意見がございましたらお願日で新しいものに変わるので，遺伝子除去のいいたします．

必要性がない．

おわりに

野々村禎昭
（微生物科学研究 会） 非 常 にexciting なお話をありがとうございました．1
点うかがいたいのは，最初に外国の連中がワ以上，アルツハイマー病はアミロイド仮説

クチンに取り組んだメカニズムのお話のときのもとに研究が進展し，遂に根本的な予防・に，中枢に入るのか，または末梢にあって引治療に手が届くところにまでやってきた．特き出すのかをいわれました．先生は簡単に中にわれわれが開発した経口ワクチンは安全で枢に入るとおっしゃったと思いますが，抗体あり，少なくともマウスでみる限り効果も高は簡単に BBB（blood-brain barrier）を通るのく，期待がかかる．

でしょうか．

〔文献〕

脳には BBB のないところが 6 カ所あります．

田平1）Schenk D, Barbour R, Dunn W, et al : Immunization
with amyloid-β attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse . Nature 1999 ; 400 :

簡単には通りません．ただ私たちの特に視床下部付近は血管に穴が空いていまして，それはホルモンの調節のためにわざわざ穴が空いているのですが，抗体はそこを通っアルツハイマー病 59

て視床下部に入ります．それは間質を通ってに匹敵するほどかなりアミロイドを減らせる

全脳に広がることはわかっています．ですかこと，しかも先生がおっしゃったように，進ら，徐々にですが，抗体は十分脳に到達でき行を止めるだけでなく，ある程度症状が出て，ることはわかっています．

Aβ による神経障害が始まった例でも，Aβ を野々村

もう一つ，これは私が全然知らな取り除くことによって機能を回復させられ，くて驚いたのですが，ゲルゾリンが Aβ に結神経細胞自体のさまざまな機能を回復できる合するといわれたと思いますが，それが事実という話で，非常に勇気づけられた次第です．

だとすると，血中にはいわゆる血清ゲルゾリ

将来これが臨床的に使われるようになった場

ンが豊富にありますから，それは常時引き出合，予防的ばかりでなく，重症例では難しいせるはずなので，それを引き出すという考えでしょうが，中等度程度に進行した例まで有方はやはりおかしいと思ったのです．そのあ効とお考えでしょうか．

たりのことはいかがでしょうか．
田平

私はそういうことは全然知りませんでしたが，そんなに豊富にあるのですか．
野々村

田平

スタートするのには，先ほどから話題になっている MCI あるいはもう一つ早い
ところが，一番よいのではないかと思います．

細胞性ゲルゾリンと血中ゲルゾリ

そして中等度までは，進行を抑制する意味にンがありまして，今ゲルゾリンを簡単に採るおいては有用かと思っています．advancedには血液から採るくらいです．ただ私が知らstage まで至った場合は，別の方法を考えなけ

な か っ た の は，ゲ ル ゾ リ ン は 本 当 は actin

ればならないかもしれません．

binding protein で actin だけの結合が specific座長

実際に使用できるまで 2〜3 年といだと思っていたのですが，Aβ とゲルゾリンはう可能性もあるといわれましたが，今後先生結合するのですね．

方が最も検討され，克服しようとされている

田平

これは松岡さんという方が行われた実験でありまして，ゲルゾリンは硝子体 amy-内容，課題は何なのでしょうか．
田平

やはり人間に進むときの審査で，こloidosis を起こすことでも知られる蛋白です．

れが一番長引くのではないかと思います．米ですからある程度固まった状態で β 蛋白を国では簡単に行ってしまうのですが，日本はよくつけるのかもしれません．

かなり厳しいです．サルの実験をするだけで渡辺憲（渡辺病院） 大変素晴らしい夢のも数カ月待たされます．
このような状況では，あるご発表をありがとうございました．最近私は世界に勝てないのではないかと思ってい一般の新聞でも報道され，また学会でも注目ますので，そのあたりをよろしくお願いした

しておりました．
安全性に優れたワクチンで，いと思います．

しかも効果は，ヨーロッパや米国の，剖検例

60 第 125 回日本医学会シンポジウム

座長

どうもありがとうございました．