●医とゲノム――基調講演

ヒトゲノム科学の現在と未来
東京大学医科学研究所ヒトゲノム解析センター教授

榊

佳 之*

ヒトゲノムのドラフト配列決定が終了し，2003年春には完全配列の決定が見込まれている。
これによってヒトをその基本となる設計図から体系的，統合的に理解する基盤が出来上がったことになる。この基盤の上に今後多彩なヒトのゲノム科学が展開されると期待されている。しかしゲノム配列から直に読み取れる機能情報は限られており，ゲノムの真の解読には様々なポストシーケンス研究が必要とされる。先ず遺伝子などゲノム上の機能単位の同定が重要となる。そのために cDNA, EST など既知情報の利用はもとより，マウス，ゼブラフィッシュなど進化的に様々な距離にある生物ゲノムとの比較から有意な情報を抽出する比較ゲノム解析，ゲノム配列に規則性を見い出して遺伝子などの機能単位を予測する情報科学的解析など様々なアプローチがある。次にそれらの機能単位の生物学的機能の解明が必要となる。そこでは疾病などヒトの形質と遺伝子，ゲノムを結びつける遺伝学的アプローチ，遺伝子破壊マウスなどモデル生物を用いた逆遺伝学的アプローチが中心となる。更には遺伝子，タンパク質や様々な機能単位の相互作用から形成される遺伝情報のカスケード，ネットワークの解析が展開することになる。これらの機能情報の上に立って，今後疾病の発症機序，発生と分化，脳や免疫などの高次機能，ヒトの進化など，ヒト・人間をより深く理解するヒトのゲノム科学が大きく展開すると期待される。本講演では我々のグループの成果をまじえながら，このようなゲノム情報にもとづくヒトのゲノム科学の展開について論じたい。

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Frontier of Human Genome Science
Yoshiyuki Sakaki Institute of Medical Science, University of Tokyo………………………………………………………………………………………

Key words¡ヒトゲノム計画¡ゲノムシーケンス¡SNP¡疾患遺伝子¡多因子病

テーマ／「医とゲノム」 5

廣重先生どうもご紹介ありがとうございま

伝性の要因がかなり弱い，遺伝的様式がはっした。今日はこのような立派なところに講演きりしないものまでいろんなものが含まれてする機会を与えていただきましたこと本当におります（図１）。考えてみますと私たちは光栄に存じております。廣重先生，森先生そ

遺伝的要因とそれから環境的要因の中で生きれから日本医学会の関係者の皆様に厚く御礼ておりまして私たちが示す表現型は当然その申し上げます。

両方の関わりから出てくるものであります。

今日私「ヒトゲノム科学の現在と未来」とこれらは従って遺伝要因と環境要因と両方かいうタイトルで話させて頂きます。ヒトゲノらの関わりで理解する必要があるわけです。

ム研究は医学ともっとも深い関わりをもってこの遺伝要因の側につきましては実は1970年スタートしてまいりました。しかし，これが代から発達した遺伝子や DNA の解析テクノ発展してまいりますと，医学という枠を越えロジーの技術の発展によって，細部までそのてもうひとつ広くヒトの科学というものにつ中身を明らかにすることができるはずであるながって参ります。そこで今日はタイトルをという状況に技術的になってまいりました。

ヒトゲノム科学という風にあえてつけさせてそういった技術的進歩をふまえて，ヒトゲノいただきました。ここではヒトゲノム解析は

ム計画は我々遺伝要因の部分を徹底的に明らどの辺まで進んだのか，今どういうことが問かにしようとしています。ヒトゲノム計画は題になっているか，そしてこれからどんなこ1986年くらいから，アメリカを中心に議論がとがあるのかという展望について全体的なオはじまったわけですが，実際に国際的に公式ーバービューをしたいとおもっております。

なプロジェクトとしてスタートしたのは1991

さて，ご存知の方もおられると思いますが，年であります。これはプロジェクト研究です

イギリスのビクトリア女王の家系には血友病から目標を設定して進められてきました。大が遺伝していることが記録に残っておりま筋ではヒトゲノムの中の配列を決定する。次す。このようにいろんな遺伝的な形質が代々にそれに基づいて機能を解析して，病気など伝わっているということは文献的にもたくさ

ヒトの様々な形質と遺伝子との関連とを突きんの情報があるわけです。こういった文献情詰める。もう少し詳しく言いますとゲノムの報を集めたデータベースがあります。1960年

上に特別な目印になるようなマーカーを持つ

代からビクター・マヒュージックというジョンホスキンス大学の教授が丹念に人間の遺伝的形質に関する文献を集めてデータベース化しました。現在アメリカの医学図書館の中にオンライン化され OMIM（ Online MenderianInheritance In Man 通称オーミム）と呼ばれています。現在は１万2,000件から3,000件のいろんなエントリーが入っております。すな
わち1万2,000から1万3,000種の形質がヒトの遺伝的形質として文献上記載されております。こういった文献にリストされたものの中にはきわめて遺伝性の要因の強いものから遺6 第３回日本医学会特別シンポジウム

地図を作るということを最初に目標にしましで，とりあえずこの段階でゲノム計画では地た。これに基づいてヒトDNA 断片を整列さ図の作成から次の段階として配列決定に移りせ，各々のDNA 断片の塩基配列決定を行っました。
配列決定は非常に大きな作業であり，て，次に遺伝子をはじめさまざまな機能単位国際的に協力してやろうということで，96年を同定し，さらに各々の単位の機能を調べての２月に大西洋のバミューダ島に集まり国際いこうということであります。しかしこれがプロジェクトとして合意されてスタートしたゴールではありません。遺伝子は一つひとつわけであります。参加国としては５カ国，日が個別に働くわけではありません。遺伝子の本以外にアメリカ，イギリス，ドイツ，フラネットワークとか遺伝情報のネットワークとンスであります。後に中国が参加して６カ国言われていますが，多数の遺伝子が相互に働が最終的にはこのプロジェクトに参加したこ

いて一つのバイオロジカルな反応をサポートとになります。特記すべきことは98年に従来するメカニズムを理解するというようなとこ型より10倍近くもスピードアップされたマルろへ進み，更には個々のネットワークのつなチキャピラリ型のシークエンサーが開発されがりとして生命のプログラム全体がどうなったことです。
これは日立製作所のグループと，ているかを理解できるというところまで視野

アメリカのパーキンエルマのグループと共同に入れてヒトゲノム計画はスタートしましで開発されました。これを境に，DNA の解た。ヒトゲノム計画の最初の目標であったゲ

析能力が大きくアップしました。それを示す

ノム地図として染色体ごとに遺伝的な目印にいい例が，公用データベース DDBJ に登録なるようなマーカーが約6,000，マップされされた塩基配列数です（図２）。これを見またゲノム地図が1994年にできてまいりましすと98年辺りから上がり方が非常に急速になた。これは連鎖解析という遺伝学的な手法をっているのがおわかりになると思います。こ使うのに十分な量の情報を持っておりますの

ういった技術的な進歩を受けまして，ゲノム

ヒトゲノム DNA 配列のデータ生産量の変化
国際データベースに登録された日米欧のヒトゲノム配列データ生産量の年次変化

図２

テーマ／「医とゲノム」 7

計画では当初予定していたよりずっと早くドエ，線虫と比較して人の遺伝子の数が予想しラフトシークエンスと言われているものに一ていたよりずっと少ない。当初は10万と言わ応メドをつけることができました。そして公れていたのが，結構少ないことがわかりましに論文として今年の２月15日にネイチャー誌た。この少ない遺伝子がどうやってヒトの複にヒトゲノムの特集号として発表いたしまし

雑な体を形成できるのかまだいろいろ議論がた。これがヒトゲノム全体像をＤＮＡ配列をあります。この３万2,000の遺伝子についてもとに明らかにした初めてのある意味で歴史今までに報告された各種の生物のゲノム配列的な論文だと思います。ご存じのように国際との比較からヒト遺伝子の約８割では，その的な対抗勢力としてベンチャー企業であるセ

基本的な構造パターンはすでにショウジョウ

レラ社が同じような仕事をやっておりまし

バエや線虫やパン酵母にあるということが判て，これはサイエンス誌に発表されまして，りました。脊椎動物が特有に持っているよう基本的には同じような内容であったと理解しな遺伝子群というのはそれほど多くなく，免ています。日本はデータの生産量からいいま疫系と中枢神経系に係わるような遺伝子群がすと６％ということで，米国や英国からみれ人間のゲノムの中には特色的に多いというこば劣ると思いますが，フランス，ドイツ，ととがわかってまいりました。すなわち我々をいう日本と比較的国力的に近い国の２％とい特色づけるとすれば，高度の免疫生体防御シう数値から見れば日本の６％というのは決しステムとそれから中枢神経システムと言えまて小さい数字ではありません。今日本のゲノす。さて，このように我々の全体的な遺伝子ム研究のパワーというのは，決して悲観する構成の特色はわかってまいりましたが，ゲノようなそういったものではないということをムの中には遺伝子以外に非常に重要な情報が強調させていただきたいと思います。しかしたくさん書かれています。それを発見する一配列が決まったということだけでは物事は先つのやり方は，人と他の生物のゲノムとを比に進まないわけです。ＡとＴとＧとＣの並び較です。進化的にはなれた２つの生物種を比だけです。そこから大事な情報を抽出するこ較しますと，極端によく保存された領域といとが次に大事で，それをさらに病気等と関係うのが見つかります。これらは生物学的に重づけることが大事ですが，その第一歩は遺伝要で進化上変化しにくい情報です。この手法

子等の発見であります。我々はいろいろな遺で遺伝子の発現制御シグナルや新しい遺伝子伝子予測法を使ってその結果を発表したわけが，発見される可能性があります。２〜３年であります。人の遺伝子がおよそ３万2,000のうちにはヒトゲノムとマウスゲノムの比較と予測されました（図３）。ショウジョウバからヒト遺伝子のほとんどを判明すると思います。遺伝子が同定された次のステップはその機能の解明です。医学との関連からは特に病気との関係が重要です。
典型的な遺伝病は，古典的な連鎖解析という手法でもって実際に遺伝子の同定ができるようになりました。ところが現在の問題はいわゆる古典的な大家系を使った連鎖解析で解けないような多因子病と呼ばれている病気です。こういったものは

8 第３回日本医学会特別シンポジウム

遺伝要因と環境と両方のミックスでおきます思われます。
このような成功例に触発されて，ので，古典的な連鎖解析をそれに当てはめるいわゆる相関研究が盛んに行われておりまことは不可能であります。一つの解決方法はす。この相関解析の鍵になるのが SNP と呼罹患同胞対法という兄弟間の発症のみを解析ばれる遺伝子タイプの個人差です（図４）。

する方法です。例えば糖尿病，高血圧症につアポＥが３つのタイプに分かれたように各遺いて家系の中では発症する人もいればしない

伝子にはいくつかのバリアントが存在するも人もいろいろありますが，兄弟の両方が確実のが少なくありません。日本でも欧米でもこに発症したという例だけを集めていけば，遺の SNP 発見のプロジェクトが盛んに進んで伝学的に病気の原因の場所をつめていくことおりますが，これは欧米の進歩とは別に，やができるという手法であります。これが見事

はり日本としては確実に日本人の遺伝的なタに成功した一つの例としては，シカゴ大学のイプを調べて，それからいろんな問題を解く

ベルのグループが，２型糖尿病でカルパインというのが非常に大事だと思います。おおま

10遺伝子が関係していることをアメリカ系のかな数字を申しますと，SNP の８割はどのメキシコ人の集団を解析することによって，人種についてもほぼ共通にある一定頻度で見見事に発見した例があります。もうひとつのられるけれども，残りの２割はかなり民族性

解析方法はケースコントロールスタディ（相の高い，人種特異性の高いものです。さて，関解析）でありますが，患者集団と健常者集

病気と遺伝子の関係というものがいろんな手団の比較解析から極端に患者集団に偏った遺法を使いながらこれから私の予想では５年か伝子型を見つけることによって病気と関係すら10年の間にかなりはっきりしてくると思いるような遺伝子を見つけられるに違いないとます。今度はこの成果を医療の現場にいろいいう手法であります。この見事な成功例はアろ使っていくというのが次の大きな課題に当

ルツハイマー病のケースであります。老人斑然なります（図５）。そのひとつは遺伝子診の一成分であるアポリポタンパクのＥには２断です。これはすでに臨床の現場にすでに始型，３型，４型という３つのバリアントがあまりつつあると思いますし，もう一方では，ります。アラン・ローゼスはアルツハイマー

この病気の原因の遺伝子を元にして発症メカ病患者の相関解析から４型が特にアルツハイ

ニズムの解明が進みまして，それから新しいマー病の発症と深い関係があるということを治療法とか，薬を開発していくことになりま見つけました。彼は60歳以上で発症した例にす。例えば乳ガンの例について遺伝子診断をつきまして，その発症した人たちの年齢とア行って，リスクの高い人は病気の発症を早いポＥのタイプを調べてあります。そうしますと，４型の人は60歳を越えるとともに非常に高い頻度で発症してまいります。こういうことから４型がアルツハイマー病になる危険因子の一つであると結論しました。この結果は日本でも確認されております。まあ幸いなことに日本では４型のポピュレーションが非常に少ないということがありますので，そういう意味ではリスクは欧米に比べれば，低いとテーマ／「医とゲノム」 9析，タンパク質のレベルでの動きを調べるプ
ロテオーム解析，更には個体レベルでの解析の３つに分けられます。こういった研究のつみ重ねから実際に遺伝子の病気の発症のメカニズムの理解につながるということがあります。人間は実験動物ではありませんので発症のメカニズムについては，マウスやショウジョウバエや線虫など実験のしやすい真核生物実験モデル系が結構盛んにこれからも使われると思います。病気の発症のメカニズムがわかってまいりますと，発症メカニズムにもとづいて薬のターゲットを同定しようというゲノム創薬と呼ばれる研究が活発になりつつあ段階で発見し，治療することが可能でしょう。

ります。現在広く使われている薬の３分の１

薬に対する感受性とP450など特定の遺伝子はいわゆる受容体（レセプター），特にＧタのタイプにも深い関係があることがすでにわンパク共役受容体（GPCR）です。ゲノム解かっています。このP450の特定のタイプと析から多数の GPCR が見つかり，これにつ薬の効き方との間の一定の関係をもとに特定いて強力な薬の開発研究が行われていることの人には副作用が強いような薬というのを避はみなさんご存じのことと思います。タンパ

ける，あるいは効かない薬は使わないというク質の立体構造を理解するということが，薬個人個人に有効な医療，薬を使うことができ開発の上では非常に重要です。現在，国の政るようになると期待されます。これはテーラ策として，タンパク質の立体構造を組織的にーメイド医療，オーダーメイド医療と盛んに大量に決めようという大きなセンターが２つ最近言われています。さて，病気に関与するできております。理化学研究所の方では，鶴遺伝子がわかったということからすぐ病気の見にありますゲノム科学総合研究センター，発症のメカニズムがわかるわけではなくて，この中にはタンパク構造解析用の非常に強力

そこから発症にいたるプロセスを理解する必な NMR の装置が20数台あります。また岡山

要があります。発症のメカニズムを理解するの播磨にあります Spring 8 というＸ線の解という意味で，いわば細胞の中で，あるいは析装置でありまして，これも世界で最高のＸ個体の中での一連の反応を理解することが重線のビームを出す装置でありまして，ここで要になってきます。これが薬の開発とか治療はタンパク質のＸ線の結晶解析が行われてい法の開発につながるわけであります。このよます。この両者で組みながら横山茂之教授をうな研究はゲノム研究の分野からいきますと中心にしてタンパク基本構造決定プロジェク

ファンクショナルジェノミックスという言いトが進められておりまして，これは今，世界方をしております。ファンクショナルジェノ

的に見ましても世界のトップをいっているとミックスにも様々なレベルの解析があります思います。それから経済産業省の方もお台場が，大別すると mRNA のレベルで遺伝子発に新しい研究所を作りまして，そこを中心に現の変化を調べるトランスクリプトーム解タンパク質の構造解析を推進しています。日

10 第３回日本医学会特別シンポジウム

本は今，このタンパク質の構造解析というこ定に行われているわけであります。心筋梗塞とでは，世界の先端を走っていると思われまはある時間帯に非常に起こりやすいと言われすので，ぜひともこの分野では，日本がこれていますがこれも生体リズムとの関係があるから先頭を切って薬の開発等で進めていけるだろうと言われています。人間のこういうリのではないかと期待しています。さて，こうズムに関する遺伝子は実際にごく最近までわいった医療に役立つ，あるいは産業に役立つかっておりませんでした。一方ショウジョウ

応用研究以外にゲノム研究自身は人間の進化

バエではリズムを崩した変異体がおりましであるとか，多様性，あるいは非常に高次のて，その原因遺伝子が今から17年前にとれて機能を理解する上でも非常に重要な情報であいたわけです。しかし不思議なことに，それりまして，こういった非常に基礎的な研究もから10数年経ても，これに対応する人間の遺これから大きく展開することになります。人伝子がとられていなかったんです。そこで間の発生分化といった問題は，遺伝子レベル我々のチームの助教授の程は特別な領域だけでは解析は困難でしたが，ヒトゲノムの研究に目をつけて，人間の遺伝子の中に，そういが進むことによって，射程内に入ってまいりったものに相当するものがあるに違いないましたし，それから人間の進化，多様性の問と，非常に丹念に我々はヒトゲノムの配列の題などにつきましても，研究の大きな発展が中からそれを抽出することを試み，このショ始まっています。これを通して人間の存在そウジョウバエの時計遺伝子に相当する人間ののものについての理解も非常に深まってまいホノログをとることに成功しました。この遺りますし，脳神経，免疫生体防御など高次の伝子は per1 と名付けられましたが，これを機能についてもゲノム研究から非常に深く理契機にヒトの体中時計に関係する新しい遺伝解されるようになると思います。最終的には子が次々と世界中でわかってまいりまして，我々はゲノムという設計図を手がかりにヒト

その分子的なコントロールのメカニズムは，を遺伝子、タンパクというエレメントから細かなり詳細にわかってきました。我々はこの胞，組織そして個体という高次レベルへ理解

成果を個体のレベルに広げていろいろな研究を深め全体をひとつのシステムとして理解すをしようということで，この per1 遺伝子のることができると思っております。このようプロモーターにホタルのシフラーゼ遺伝子をな高次システムへの研究の一例として我々のつないだキメラ遺伝子を作成しこれを導入し研究の例を紹介したいと思います。今日，司たトランスジェニックマウスを作成しまし

会をいただいた廣重先生が日本で生態リズムた。この遺伝子の発現は間違いなく24時間のの研究を始められた最初の方だと伺っておりリズムを刻んでおりまして，視交又上核の組ますし，ここにおられる本間教授は日本のリ織切片を蛍光顕微鏡の下でずっとモニタリン

ズム研究の先頭をいくリーダーの方でいらっグしますと，約１ケ月間にわたって培養してしゃいますが，私共もいわゆるサーカディアいる中で，ずっとリズムを刻んでおります。

ンリズムの研究を進めております。脳にあるこのマウスの解析から面白いことがわかって視交又上核は体中時計を司るところであり，まいりました。視交又上核以外でもいろんなここを中心に私たちの体は体温，血圧である組織を見ますとそれぞれの組織でやはり perとか，いろんなホルモンの分泌であるとか，遺伝子が，リズムを刻んでいる。すなわち親そういったものがリズムを刻んでだいたい一時計以外に各臓器は，ある意味で子時計を持テーマ／「医とゲノム」 11

っているということがはっきりしました。そ想すらその当時はなかったわけであります。

して最近バージニア大学のメネカーのグルー

それからヒトゲノム全体を使って，いろいろプと共同研究で発見されたことですが，食事な進化の問題が解けるとか，いろんな高次機時間を強制的に変えますと，脳の親時計はし能の問題が解けるのはずっと先の夢だというっかりもとのリズムを刻んでいるんですが，風に思っていたわけですが，これが現実の問それと離れて肝臓とか食物を代謝する場所の題等になってきました。10年，15年という巾

リズムはむしろ食べ物を食べる時間の方にフで考えますと，科学技術の進歩は非常に大きェーズを合わせて変わるというようなことがいと思います。ですからこれから10年，15年わかってまいりました。このように遺伝子レ先ということを考えますと，遺伝子治療であベルの研究から，個々の遺伝子の詳細な働くりますとか，その再生医療であるとか，あるメカニズムと同時に，個体全体のホメオスタ

いは遺伝子診断によるテーラーメード医療でシスがどのように保たれているのかというこあるとかは15年後にはごく当たり前の技術にとも，このような遺伝子研究からモデル動物なっているという可能性は大いにあると思いを使いながら明らかにされてゆくでしょう。

ますし，そういったものを前提にしながら物

ヒトゲノム計画はパイロット研究を経て，91事を先々考えていく必要があると私は思って年に正式に国際的なプロジェクトとして動きおります。20年後，30年後はどうなるかわか出しました。そのときに東大の医科学研究所りませんけれども，ゲノムの情報を元にしてにヒトゲノム解析センターができました。そ

人間への理解というものは医療を越えて非常の後，先ほどお話しましたように配列決定とに大きな深いものになっていくという風に思いうステップが行われて，そして理化学研究います。そして人々の生命観，人生観に影響所のゲノム科学統合研究センターが98年にでする大きな変化が世の中に起きると思われまきました。当初に予定されたものは15年かけす。ここにいらっしゃる先生方も含めて医療ればやっとヒトゲノムの配列が読めるのではとか生命科学，医学に係わるような人たちは，ないかという計画でありましたし，それもか専門家としての立場から適切な発言や活動をなりオプティミスティックに思われておりま通して世の中に対し見識ある指導性を発揮すした。ところがこの10年の間に非常にいろいることが求められていると思います。私もころな技術的な進歩等がありまして，ずっと前のことを心にとめてこれからも研究活動をつ倒しで進んだのであります。例えばスニップづけて行きたいと思っております。今日はどスを使って病気を調べるなんていう研究の発うもありがとうございました。

12 第３回日本医学会特別シンポジウム