信州医誌，66⑸：333～339，2018

フィブリングルー電極：経皮質刺激運動誘発電位測定における新しい刺激電極の提案
後 藤 哲 哉＊

児玉邦彦

原

洋助

本郷一博

信州大学医学部脳神経外科学教室

Fibrin Glue Electrode : An Innovative Alternative for Subdural Electrodefor Motor Evoked Potential Monitoring
Tetsuya Goto, Kunihiko Kodama, Yosuke Hara and Kazuhiro Hongo
Department of Neurosurgery, Shinshu University School of Medicine
To conduct intraoperative motor evoked potential (MEP) monitoring, it is necessary to apply on adequate
amount of electrical intensity to the motor cortex. Direct cortical electrical stimulation by silicon electrode has
two problems : 1) intraoperative displacement of the silicon electrode induces misjudgement of MEP monitoring,and 2) brain damage by electrical stimulation remains unclear. Fibrin glue, which is a biological tissue sealant, isinvestigated for the feasibility of utilizing it as a stimulation electrode.
The fibrin glue electrode consists of the fibrin glue and silicon strip electrode. The fibrin glue electrode ismade as follows : 1. determining the placement of the electrode and putting the fibrin glue on the brain cortex. 2.
placing the silicon electrode on the fibrin glue. 3. putting additional fibrin glue on the electrode for fixation. Two
preclinical tests were conducted : a mechanical strength test and a stimulation test. The maximum strength
force of the fibrin glue electrode was 43.3±7.6 gf (n＝4) in the strength test, which was sufficient to keep the
position of the electrode stable intraoperatively. Rat brain tissue was stimulated by anodal high frequency
stimulation for MEP monitoring in the stimulation test. The maximum depth of the lesion under the anodal
electrode was measured and compared between the direct stimulation group and the fibrin glue electrodegroup. The maximum depth in the direct stimulation group was significantly deeper than that in the fibrin glue
electrode.
The fibrin glue electrode decreases displacement of the stimulation electrode and electrical brain damage.
Shinshu Med J 66 : 333―339, 2018
(Received for publication May 23, 2018 ; accepted in revised form June 15, 2018)
Key words : fibrin glue, motor evoked potential, intraoperative electrophysiological monitoring,
subdural electrode, neurosurgery
フィブリングルー，運動誘発電位，術中電気生理学的モニタリング，硬膜下電極，脳神経外科

Ⅰ

はじめに

使用されている。運動誘発電位（motor evoked poten­
tial : MEP）は現在最も広く利用されている電気生理モニ

全身麻酔下脳神経外科手術においては，術後の神経タリングである。MEP は運動回路の中で最も重要な症状を正確に予測するため，また予期しない症状の出錐体路を直接モニタリングする検査である。錐体路の現を予防するために，電気生理モニタリングが幅広く

障害は日常生活動作の低下に直結するからである1）-4）。

＊

術中 MEP の計測のためには電気刺激を一次運動野に別刷請求先：後藤哲哉
松本市旭３-１-１〒390-8621

信州大学医学部脳神経外科学教室

E-mail : tegotou@shinshu-u.ac.jp

No. 5, 2018

与える必要がある。脳神経外科手術では二つの方法がある 1）2）。頭皮にコークスクリュー電極を設置し頭蓋333

後藤・児玉・原ら

Fig. 1 フィブリングルー作製のシェーマ
Ａ：脳表に電極を設置する位置を決定した後，少量（0.2 ml）のフィブリングルーをシリンジで塗布。
Ｂ：フィブリングルーの上にシリコン脳表電極を設置。
Ｃ：シリコン電極の上にさらに少量（0.2 ml）のフィブリングルーを塗布。

骨を介して運動野を刺激する経頭蓋刺激と，シリコン類の液体を混ぜ合わせることで速やかにゲル化する。

電極を脳表に設置し脳組織を直接刺激する経皮質刺激

止血や組織接着のため脳神経外科領域，循環器領域なである。開頭で中心前回が露出される手術においてはどで幅広く利用されている6）-9）。本研究では，フィブ

頭皮に電極を設置できないため，経皮質刺激が必須の

リングルーは CSL ベーリング社のベリプラスト®を刺激方法となる。

使用した。シリコン脳表電極はユニークメディカル社

シリコン電極で脳組織を刺激する場合二つの問題が製で，外径４mm，厚さ0.8 mm のシリコンに，直径挙げられる。一つは電極の設置に関する問題である。

３mm の円形プラチナ平板を挟み込み，脳表接触部を電極が脳表に固定されていないため，術中に脳の自重

直径２mm の円窓とした単極電極を使用した。フィブ

による落ち込みや術者の不用意な電極への接触により，リングルー電極の作成方法は，脳表に電極を設置する

電極の設置部位が移動する可能性がある。電極の移動位置を決定した後，少量（0.2 ml）のフィブリング

は同一の刺激を与えられなくなることを意味し，術中ルーを塗布，その上にシリコン脳表電極を設置，シリを通じた定量的なモニタリングを不能にする。もう一コン電極の上にさらに少量（0.2 ml）のフィブリング

つは脳表に直接定電流刺激を与えることによる脳へのルーを塗布した（Fig. 1）。一連の作業にかかる時間

5）

影響がいまだ十分に検討されていないことである 。

は１分ほどで，作成後数十秒でフィブリングルーはゲ

脳表に電極が固定されることと，脳組織への電気的なル化しシリコン電極が脳表に固定された。電極を外す

影響を減らせるようにすることが，定量的で安全な経ときは，表面のゲル化したフィブリングルーをはさみ

皮質刺激 MEP 測定のために必要となる。我々はこので切離しシリコン電極を取り外した。

目的を達成するため，脳神経外科のみならず多くの領

フィブリングルー電極の性能を評価するために二つ域の手術で使用されている組織接着剤であるフィブリの基礎実験を行った。一つは物理的なフィブリング

ングルーを利用する方法を考案した。本論文では我々

ルー電極の固定力を評価するための引張試験で，もうが提案するフィブリングルー電極の有効性と安全性に

一つは電流による組織変化の程度を評価するための刺ついて基礎的な実験を行ったので報告する。

激試験である。

Ⅱ
A

対象と方法

フィブリングルー電極

B

引張試験
一般的な実験用シャーレ（ポリメチルペンテン製）

平坦部分に合計0.4 ml のフィブリングルーを用いてフィブリングルー電極はフィブリングルーとシリコ

フィブリングルー電極を製作した。製作30分後に，電ン脳表電極で構成される。いずれも実際の手術におい極のリード部分をデジタルフォースゲージ（ZTA 株て一般的に使用される医療材料である。フィブリング

式会社イナダ，日本）を介して水平に引っ張り，電極

ルーはフィブリノーゲンとトロンビンからなり，二種が外れる直前の最大の引張力を計測した（Fig. 2）。

334

信州医誌

Vol. 66脳神経外科手術のためのフィブリングルー電極

C

刺激試験

域の，脳表からの距離の最大を最大深達距離として計雄 Sprague-Dawley ラット（体重350-450ｇ）を使測した。フィブリングルーを塗布した群（フィブリン

用した。ペントバルビタール60 mg/kg 腹腔内投与にグルー群）と，コントロールとしてフィブリングルー

よる全身麻酔後，頭部をラット定位脳固定装置に固定を塗布せず脳表にプラチナ電極のみを設置して電気刺し，両側前頭頭頂開頭を行い硬膜を露出した。硬膜を激した群（直接刺激群）でそれぞれ４例ずつ行った。

切開し，くも膜を温存した状態で脳表を径10 mm の

結果は Wilcoxon singed-rank test を用いて統計解析

範囲で露出した。0.2 ml のフィブリングルーを塗布した。

した上に直径２mm の動物実験用プラチナ電極（ユニークメディカル製）を脳表に設置した（Fig. 3）。
電気刺激は，一般的な MEP 刺激方法である単極高頻度 monophasic 刺激を適応した 1）-5）。500 Hz トレイン
５回刺激で，１回の刺激時間は0.2 mS とし，50 mAの定電流で刺激した。刺激は１秒間に１回とし計100回の刺激を行った。刺激装置は誘発電位測定装置である Neuropack Σ®
（日本光電社，東京）を使用した。
開頭操作で損傷なく脳表を露出した側を陽極側として刺激した。 刺激後すみやかにプラチナ電極を外し，９％ホルムアルデヒドによる全身環流固定を行った後，摘出した脳をホルマリン固定した。固定後の脳はパラフィン固定し，冠状断で刺激脳表に垂直になるように
3.0 um の厚さでプレパラートを作成，ヘマトキシリ
ンエオジン染色を行った。光学顕微鏡にて，陽極刺激を行った側の電極直下で脳組織に変化が観察された領Fig. 2 引張試験の実際
左：デジタルフォースゲージ。右：実験用シャーレ上にフィブリングルー電極を設置しフォースゲージにリー
ド部分を固定。

Fig. 3 刺激試験の実際
ラット両大脳半球くも膜を露出し，プラチナ電極を設置したところ。
No. 5, 2018335

後藤・児玉・原ら

Fig. 4 刺激試験陽極電極直下脳冠状断 HE 染色
左：フィブリングルーを塗布せずプラチナ電極を設置した例。右：フィブリングルー塗布上にプラチナ電極を設置した例。変性脳組織の浅層エオジン好染組織は塗布したフィブリングルー。両端矢印：変性脳組織の最大到達深度。右下黄色線長：500μm

Fig. 5 刺激試験結果
脳組織の変性到達深度はフィブリングルーを塗布することで優位に減少した。＊p＜0.05

Ⅲ
A

結

果

引張試験

ブリングルー群では最小55，最大106 平均78±22μmであり，直接刺激群では最小145，最大281 平均216±57μm であった。電気刺激による組織変化の到達深４回の計測における最大引張力は最小40.3最大72.3

度はフィブリングルーを電極と脳表の間に塗布するこ

平均43.3±7.6 gf であった。４回の試験すべてにおいとで有意に減少した（Fig. 5 p＜0.05 Wilcoxon singedて，フィブリングルーはシリコン電極を挟んだ層の間

rank test）。

で裂け，シリコン電極はその裂け目から外れた。
B

刺激試験

Ⅳ

考

察

電極のインピーダンスはフィブリングルー電極，直本研究によりフィブリングルー電極はこれまでのシ接刺激電極ともにほぼ１kΩであった。光学顕微鏡下

リコン脳表電極による MEP 刺激に伴う二つの問題をに陽極電極直下の脳組織を観察した。電極の円盤平面解決できる可能性が示唆された。① 電極の脳表へのに接触している部分に一致して，脳表から深部にかけ十分な固定力により，術中を通じた安定した設置によて下に凸の半球状の変化が観察された。変化は組織のる電極刺激は，MEP の定量的モニタリングを可能に

空胞化と腫張であり，変化の内部では微小な出血が確する。② プラチナ電極と脳表の間にフィブリングルー認された。変化を生じた領域の脳表からの最大深達距を塗布することにより，フィブリングルーが緩衝物と矢印）。最大深達距離はフィして作用することで，電気刺激による脳組織の影響範離を計測した（Fig. 4
336

信州医誌

Vol. 66脳神経外科手術のためのフィブリングルー電極

囲が縮小するため，脳に対してより安全な刺激が可能

かに少なくなった。これは電極と脳表の間に塗布したとなる。

フィブリングルーが緩衝物として作用したことを示唆

１．電極固定に関する議論：今回我々は，0.4 ml のし，フィブリングルー電極は脳組織に安全な刺激が可

フィブリングルーで平均40 gf の固定を得ることを確能になる可能性がある。

認した。この固定力は脳の自重に伴う移動や術者の不電極から生体組織に放射状に発散する電気の影響は用意な電極への接触による電極の移動を十分に抑制で冪乗則に準じていると考えるべきであり，電極からのきると判断した。刺激電極の移動は誘発電位波形の変距離が離れるに従い対数的に低下する。このため電極化を起こす。最良の位置に設置した刺激電極が他の部と脳組織の間にフィブリングルーを塗布することで脳位に移動すれば，同じ刺激量でも誘発される信号は低組織の変化は小さくなるものの，それと共により強い下する。この低下をモニタリングが悪化したと判断し電流量が誘発電位測定に必要になる可能性は否定でき

た場合，アラームを出してモニタリング悪化の原因追ない。しかしながら MEP が陽極刺激で行われる事実

求をしなければならない。通常，刺激電極は顕微鏡術

は，錐体細胞の細胞体より浅部の先端樹状突起ではな

野から外れているため手術操作を止めて確認すること

く細胞体より深部の初節下部の軸索への刺激により行になる。刺激電極の移動が起きるごとに手術を中断す

われることを意味している 11）-13）。ヒトにおける中心

れば手術時間の延長につながる。また移動した電極を前回における灰白質の厚さは約４mm で14），その皮質同じ位置に戻したとしても，微妙な位置のずれが生じ

表面から内錐体細胞層下部までの深さは３mm 程度とる。

推定すると，MEP における中心前回への電気刺激は，定電流刺激は，電極の接地抵抗に依らず組織を流れ少なくとも数ミリの深度の一定範囲の脳組織に及んでる電流量を一定にできるため，神経細胞を安定して刺いることを意味する。今回提案するフィブリングルー

激でき，電気生理学的モニタリングでは積極的に利用電極のフィブリングルー緩衝部分の厚さは約0.2 mm

されている。定電流刺激において，刺激電極と脳表がであり，この距離の増大は MEP で電気刺激の及ぶ深完全に外れてしまえば接触抵抗は無限大となり電流はさに比較してとても小さいと判断できる。今後 MEP

流れないが，中途半端な電極外れは接触抵抗の増大に運動閾値を実際に測定し，フィブリングルーが運動閾

より高電圧の刺激となる。電流値をいかに小さく保と値の上昇を起こすかどうか検証していく必要がある。

うとしても高電圧電流は組織損傷の危険性を持つ。こ今回はフィブリングルー電極の安全性の検討のため，のため脳表を直接定電流刺激する場合，電極の接触のあえて脳組織の変化が観察される程度の電気刺激を与安定性は安全な刺激の必要条件であり，フィブリング

えた。実際の脳神経外科手術における経皮質 MEP で

ルーによる固定は有効と判断できる。

は，直径５mm の電極で20 mA を上限に定電流刺激

電極リードに不用意な力が加わる場合，フィブリンを行うことが一般的であるが，今回の実験では直径２グルーで固定している脳表部分が引っ張られるため，

mm のプラチナ電極で50 mA 刺激を用いた。１回のくも膜や脳表の血管が引張力により損傷をきたす恐れ

刺激ごとでは，直径５mm 電極20 mA 刺激と直径２がある。今回の平均40 gf は固定力がやや強すぎる印

mm 電極50 mA 刺激では，電極直下の脳の電流密度

象も否めない。シリコン電極上に塗布して固定するは（20/（ 5×5）
（ A/m2 ）/（ 50/（ 2×2））（ A/m2 ）＝0.064）

フィブリングルーをより少なくして電極の固定力をよ

15分の１程度と計算され，脳の直下の影響もその程り下げることや，脳表に塗布するフィブリングルーを度であることが予想される。もし組織変化がエネル

より多くすることで，電極引張に対しての脳表にかかギー量に比例するものならば（20×20/（5×5）（A2/m2）/る力を分散させることを検討する必要がある。

（50×50/（ 2×2））（ A2/m2 ）＝0.0256）40分の１程度と２．電流による組織損傷に関する議論：脳への電気刺計算され，実際の組織変化は今回の実験よりかなり小激により，脳組織は影響を受ける。組織の電気分解にさいことが推測される。さらに実際の手術では刺激回伴うガス（陽極は塩素ガス，陰極では水素ガス）の発数は数分に１回程度となる。今回の実験での１秒ごと

生と，組織 pH の変化，電流による直接の損傷，組織の刺激に比較して，組織に蓄積する損傷のエネルギーの電気抵抗による熱の発生によるとされている 。こはエントロピーの増大により減少し，組織変化はさられら影響による組織変化は，フィブリングルーを電極に小さくなる。しかしいくら小さい影響といってもと脳表の間に塗布して同じ電流量を流した場合，明ら

MEP 経皮質刺激電極は中心前回の一次運動野直上に

10）

No. 5, 2018337

後藤・児玉・原ら設置される 1）2）。電極直下の組織変化は一次運動野の認められるフィブリングルーを用いたが，電極固定の損傷を意味し，運動障害やけいれん発作に直結するたためにはフィブリンなどの血漿成分を使わない人工的

め，わずかでも発生させるべきではない。フィブリンな成分からなるグルーの開発が待たれる。

グルー電極は推奨されるべきであると判断できる。

Ⅴ

電気刺激を頻回に行うと，電気分解によりガスが電結論極の周囲に発生する。フィブリングルー電極はその接

脳神経外科手術における MEP モニタリングの精度

地安定性のゆえに電極とフィブリングルーの間に気泡を上げるための刺激電極としてフィブリングルー電極がたまり，接触抵抗を増大させる状況を除外できない。

を提案した。今回施行した基礎実験からは，フィブリ

しかしこの議論は直接脳表設置で電極が移動しなかっ

ングルー電極は十分な脳表への固定力を持つとともにた場合も同じ状況になることを考えると，フィブリン

電気刺激による電極直下の脳への影響を抑える効果がグルー電極がより不適切と判断することは難しい。こあることが分かった。

の問題を解決するためには与える電気量の総量を減少させる以外になく，検査における刺激回数や刺激電流

謝辞：刺激実験における組織学的検討は信州大学医学量を減らすことを心がけることに尽きる5）。

部人体構造学教室に依頼した。

３．その他：フィブリングルーは脳神経外科手術にお研究費：本研究は文部科学省科学研究費補助金研究課

いて幅広く使用されているが，フィブリングルーはヒ

題名「術中神経モニタリングの定量測定を可能にするト血液由来の高額医薬品であり，最小限の使用が求め脳表電極の開発」課題番号 No.18791016により行わられる。今回検討したフィブリングルー電極は設置にれた。

おいて0.4 ml を要するのみであるが，フィブリング

動物実験：信州大学動物実験等実施規程に基づき動物

ルー利用による未知の感染症のリスクや倫理的観点か

実験計画の承認を得た（研究課題名「運動誘発電位測

らは，できるだけ使用を差し控えるべき材料であるこ定のための高頻度刺激が脳組織に与えるダメージにつとは間違いない。今回我々は電極固定に頭蓋内残留もいての検討」承認番号200024）。

文献1） Motoyama Y, Kawaguchi M, Yamada S, Nakagawa I, Nishimura F, Hironaka Y, Park YS, Hayashi H, Abe R, Nakase
H : Evaluation of combined use of transcranial and direct cortical motor evoked potential monitoring during unrup­
tured aneurysm surgery. Neurol Med Chir (Tokyo) 51 : 15-22, 2011
2） Guo L, Gelb AW : The use of motor evoked potential monitoring during cerebral aneurysm surgery to predict pure
motor deficits due to subcortical ischemia. Clin Neurophysiol 122 : 648-655, 2011
3） Neuloh G, Pechstein U, Cedzich C, Schramm J : Motor evoked potential monitoring with supratentorial surgery.
Neurosurgery 61(1 Suppl) : 337-346, 2007
4） Pechstein U, Cedzich C, Nadstawek J, Schramm J : Transcranial high-frequency repetitive electrical stimulation forrecording myogenic motor evoked potentials with the patient under general anesthesia. Neurosurgery 39 : 335-343,
1996
5） Oinuma M, Suzuki K, Honda T, Matsumoto M, Sasaki T, Kodama N : High-frequency monopolar electrical stimula­tion of the rat cerebral cortex. Neurosurgery 60 : 189-196, 2007
6） Mankad PS, Codispoti M : The role of fibrin glue in hemostasis, Am J Surg 182 : 21S-28S, 2001
7） Jackson MR : Fibrin sealants in surgical practice : An overview. Am J Surg 182 : 1S-7S. 2001
8） Shaffrey CI, Spotniz WD, Shaffrey ME, Jane JA : Neurosurgical applications of fibrin glue : augmentation of dural
closure in 134 patients. Neurosurgery 26 : 207-210, 1990
9） Yoshimoto T, Sawamura Y, Houkin K, Abe H : Effectiveness of fibrin glue for preventing postoperative extradural
fluid leakage. Neurol Med Chir (Tokyo) 37 : 886-890, 1997
10） Berendson J, Simonsson D : Electrochemical Aspects of Treatment of Tissue with Direct Current. Eur J Surg Suppl
574 : 111-115, 1994
338

信州医誌

Vol. 66脳神経外科手術のためのフィブリングルー電極
11） Hern JEC, Landgren S, Phillips CG, Porter R : Selective excitation of corticofugal neurons by surface-anodal stimula­tion of the baloon’s motor cortex. J Physiol 161 : 73-90, 1962
12） Landau WM, Bishop GH, Clare MH : Site of excitation in stimulation of the motor cortex. J Neurophysiol 28 : 12061222, 1965
13） Gorman AL : Differential patterns of activation of the pyramidal system elicited by surface anodal and cathodal cor­tical stimulation. J Neurophysiol 29 : 547-564, 1966
14） 齋藤基一郎，馬場則男，門間正彦，熊谷英夫，塚本信宏，八重口直樹：ヒト大脳皮質の厚さの３次元定量的研究―MRI
画像に対するボクセル処理― 形態 ・ 機能 2：47-54，2004（Ｈ 30. 5. 23 受稿；Ｈ 30. 6. 15 受理）

No. 5, 2018339