●ウイルス肝炎!!［ II ］分子レベルからみた肝炎ウイルス

2．B 型および C 型肝炎ウイルスとその感染
三代

俊治＊

B 型肝炎ウイルス（HBV）及び C 型肝炎ウイルス（HCV）の分子系統樹を眺めながらフと脳裡に浮かんだ考えを言葉にしてみると……この地球上に現存する「生きとし生けるものたち」の全ては natural selection の勝利者として今ここに生き残っている．ヒトやその他の動物ばかりではない．植物もそうである．ウイルスもそうである．
重要なことは，彼らが「単なる勝利者ではない」ことである．現存する生物全体は「排他的な勝利者ではなく共存的な勝利者としてここにいる」のである．もし生物―甲（例えばヒト）と生物―乙（例えばウイルス）が相互に排他的な競争者であったとしたら，甲乙の片方あるいは両方が絶滅してしまったであろう．しかし，両者ともに生き残っているという現実がある．一種の「馴れ合い」の関係が両者間に成立している……．
世界全体で約 10 億人が HBV，約 3 億人が HCV に感染しているといわれている．しかしそれによって人類が絶滅することはない．個体において感染が持続しがちな HBVと HCV は，集団としての人類全体においても持続感染してきた．ウイルスの暴走をくいとめる細胞内分子メカニズムと免疫システムが宿主側にある一方で，宿主から排除されることを回避するメカニズムがウイルス側にはあって，その力関係が拮抗ないし妥協してきたからこそ，両者は共存し続けてきたのである．裏を返せば，ウイルスと宿主との間のこのような interaction を分子レベルで全解明することにより，この 21
世紀中にヒトはウイルスと永遠に訣別することが可能になるかもしれない．

Hepatitis B and C virus infection
SHUNJI MISHIRO Department of Medical Sciences, Toshiba General Hospital
みしろ・しゅんじ：東芝病院研究部長．昭和48年東京大学医学部卒
業． 昭和52年自治医科大学助手．
昭和54年東京大学医学部第一内科無給医局員．昭和57年特殊免疫研究所主任研究員．平成６年現職．
主研究領域／肝炎ウイルス．
＊Key words

B型肝炎ウイルス（HBV）
C型肝炎ウイルス（HCV）
肝癌ウイルス
宿主

ウイルス肝炎 29

まるからである．しかし，ときに重症肝炎あはじめに：肝炎ウイルス番付

るいは劇症肝炎を起こすこともあり，その比私作した肝炎ウイルス番付をご覧頂きたい

率が HAV より HEV のほうが若干高い印象が（図 1）．東西の横綱である B 型肝炎ウイルス

あるゆえ，HEV を HAV より若干上方に配置（HBV）とC 型肝炎ウイルス（HCV）についてはした．

後で詳述するが，D 型肝炎ウイルス（HDV）がこれら 5 種類の「確定した」肝炎ウイルス

なぜ大関の位置にいるのか？それ は，HDVの ほ か に も，GBV-C!
HGV や TTV!
TLMV!には 3 種類の genotype があり，そのうちの中SENV などといった新規のウイルスが新たな南米に多い genotype 3 が重症肝炎を惹起し「肝炎ウイルス候補」として登場してきた．しやすいから，というのが一般的な説明である．

かし，これらのウイルスがヒトに肝炎を起こ

しかしこれには異論もあり，同時感染していす力は前述の 5 種に比べれば明らかに低い．

る HBV-F と HDV-3 との組み合わせのほうがよって「幕下」あるいは「番付外」という格問題なのだ，とする説もある．いずれにせよ，付けになる．

HDV は HBV の サ テ ラ イ ト・ウ イ ル ス で あり，B を切り離して D を論ずることはできない理屈である．よって，横綱である HBV に引っ張られて HDV は大関になった．

1．肝癌ウイルス：HBV，HCVHBV と HCV が東西の横綱である理由は，

HDV の下に A 型肝炎ウイルス（HAV）とE 型

この二つのウイルスには，その持続感染者に肝炎ウイルス（HEV）を配置した理由は，この肝癌を惹起する力があるからである．即ち，

2 つのウイルスは持続感染することなく，通「肝癌ウイルス」だからである．

常 self-limited の急性肝炎を惹起するにとどその証拠を示せ！ということであれば筆者

Clinical impacts
Liver cancer
番付

Severe hepatitis

Self-limited

幕下

GBV

図1

30 第 123 回日本医学会シンポジウム

TTVTLMV

肝炎ウイルス番付

SENVNationwide HB vaccinationA

lncidence of HCC(per 100,000 )started in July
1984

0.5

0.5

0.1

0.1
6789Age at diagnosis
Children born 1974〜1984

lncidence of HCC(per 100,000 )

6789Age at diagnosis

Children born after 1984

Chang, et al. N Engl J Med 1997；336：1855―1859

B

HCV＝肝癌ウイルス：臨床疫学的証拠

C型慢性肝炎インターフェロン治療
肝機能正常化（ウイルス消失）肝癌発生阻止ないし遅延
Nishiguchi, et al. Lancet 等

図2

HBV と HCV が肝癌ウイルスであることの間接証明

A : HBV ワクチンによる感染予防で肝癌発生が抑えられ，B : HCV に対する抗ウイルス剤治療が奏効すれば肝癌発生を遅延ないし阻止し得る．

は迷わず 2 枚のスライドを示す（図 2）．まず

紛れもなく 20 世紀ウイルス肝炎学がもたら

HBV については，台湾の陳定信先生らのスタした快挙の一つである．

ディである（図 2 A）
．台湾では HBV による小次に HCV については，日本のスタディがあ児肝癌が多発していたが，B 型肝炎ワクチンる（図 2 B）．C 型肝炎罹患者をインターフェ接種が開始された 1984 年以降に生まれた小ロンで治療することで，ウイルスが消失する児においては，肝癌の発生率が激減した．ワ

か，あるいはウイルスは消えなくてもトラン

クチンによるウイルス感染予防によって肝癌スアミナーゼが低く抑えられれば，肝癌の発も予防された．史上初の「癌予防ワクチン」
で生を遅延あるいは阻止することができるといある．この仕事は台湾での成績ではあるが，う，現在では有名な仕事である．抗ウイルス
ウイルス肝炎 31

BＡ

2.1kb mRNA
3205

preS1

preS2155

S2848

2.5kbmRNA

SPÀ
GRE

SP¿
2800

2449

3215/1（EcoRl）

2400
2307

2000

PDR1

C

800
832

1200
1600

pAεEnh¿EnhÀ 5′ XP

CP↓ DR25′（A）nHBV
DNA

4005′

1901
1835

1814

preC 1620

1374

X

0.7kbmRNA

pregenome 3.5kb mRNA

図3HBV の構造とゲノム

A：ヴィリオンの断面モデル図．B：ゲノムの遺伝子マップ

治療によって発癌を防ぎ得るのならば，上述数多あるが，一点だけといわれれば，次の点した HBV の場合と同じ理屈で，HCV も発癌を強調したい．図 4 の分子系統樹で示す如ウイルスであるといえる．

く，HBV ないし類似のウイルス（hepadnaviruses）が，霊長類のみならず鳥類や齧歯類か2．HBV のゲノムらも見つかっている．このことは，HBV の起源が実に古いということだけでなく，その長HBV を構成する分子を図 3 に示す．図 3 A

い時間の中で宿主との間に共存共栄の関係をは HBV ウイルス粒子の断面モデル図である築くに至ったことを示唆している．極論すれが，表面には HBs 抗原蛋白が脂質に埋没してば，HBV はすでに「われわれの体の一部」な存在する．その内側にはコア蛋白で構成されのである．

た殻があり，その中に HBV genome DNA が隠されている．この非常に短い環状二本鎖のHBV DNA は，ゲノム全体を非常に効率よく3．進化のエリート

e-plus HBV使って，4 種類の蛋白をコードしている（図HBV は連綿たる母児感染という縦糸（＝垂3 B）．HBV のゲノムは長い時間をかけてここ直感染）で世代間を伝承されてきた．そしてまで進化してきた．
昔は一本鎖の RNA だった

この縦糸で次世代に伝わっていくのは HBeに違いない．われわれは今，進化しきった抗原産生能力を持ったHBV の姿を見ているのである．て，e-minus HBV では断じてない．
長い歴史のHBV ゲノム解析によって得られた知見は
32 第 123 回日本医学会シンポジウム

e-plus HBV

であっ中で揉まれ続けて進化してきた HBV が現時

PreS1/S2＋SA＊
2
1100%

4

B＊
5

human HBV
＊genotypes

6

3100%

888% 100%
7F＊
17 1615＊

C999%
D＊ 10 99%99%100% 66%
1158%
1250%
70%
Ch19585%
46%
68%
100%
E＊81%
14 130.05
19 99% 18
gorilla48%（GoHBV）
64%
Ch256 Ch258
23orangutan
99%
24
chimpanzee（OuHV）
25（ChHBV） 20 2221

図4gibbon（GiHBV）

woolly monkey（WMHBV）
26

Birds

Rodents

HBV あるいは類似ウイルス（総じて hepadnaviruses）の分子系統樹

HBV genome を見る限りヒトとゴリラ!
チンパンジーを区別し得ないから，共通祖先にすでにHBV は感染していた可能性がある．さほどに HBV の起源は古い．

点までに獲得し得たエリート像こそ，この eplus HBV

主からも排除されがちであるゆえ，世代を超えて子々孫々伝承されていくことはない．感なのである．

しかし，変異しないウイルスはない．感染

染経路はもっぱら水平感染である．

宿主の中で平和共存していたエリート HBVにもやがてゲノム上の各所で変異が起こりはじめ，一つ一つの変異が蓄積されていくにつれ性質も変化していく．こうした変異株あるいはミュータントの中の一つに

4．未だ進化途上にある HCVHCV の歴史は，HBV のそれに比べればはる

e-minus

かに浅く，したがって宿主によく adapt し得がある．これは，HBe 抗原をコードすたという地点までは未だ到達していない．そる遺伝子の中に点突然変異やフレームシフトの証拠に，HCV の血中ウイルスタイターはが起こったり，プロモーター領域内に変異がHBV（ e-plus ）のそれに比べれば遥かに低起こったりしたがために，HBe 抗原の産生がい．HCV が HBV の到達し得た段階にまで進ストップないし低下したミュータント HBV化するためには，何十万年もの長い時間が必のことである．このウイルス株に初感染した

要なのではなかろうか．従って，ちょうど人が劇症肝炎を起こしやすいことは，真弓先

HBV の「落ちこぼれ」である e-minus HBV生（自治医大）や小俣先生（東京大）のグルーと同様に，HCV は母児感染や針事故などとプからも報告されている．

いった「ごく少量の血液」を介した感染経路

HBV

このようなミュータントは，一般 に wild
type と比較してウイルス複製能力も弱く宿では感染し難いし，宿主との間の平和共存も難しい．
ウイルス肝炎 33

（年）
1995
1993
1991
1989
1987
1985
1983
1981
1979
1977
1975
1973
1971
1969
1967
1965
1963
1961
1959

1970年代末からの肝癌死亡急増はHCVが原因
HBV

HCV

20〜30年前に何があった？
戦後の混乱期！

0

5,000

10,00015,00020,00025,00030,00035,000（人）

年間肝癌死亡者数
日本肝癌研究会

図5

日本における肝癌死のトレンド

では一体どのようにして HCV は，過去からブームの時期にあたっており，当時 15〜25現在まで世代間を伝承されてきたのだろう

歳だった人の約 5％ がヒロポン!（メタアンか．まれに存在する垂直感染（母児感染）のみフェタミン）を服用していたが，やがてそれによって細々と命脈を保ってきたのであろう

は内服から注射へと投与法が変わっていっか．

た，と．よって，最初は覚醒剤使用者という集団の中で HCV のスプレッドが起こり，やが5．人為が HCV をスプレッドさせるてそれが輸血（当時は売血制度で，後に「黄色い血」問題が起こる）やその他の医療行為

1980 年頃から急増し始めたわが国の肝癌（当時はディスポ器具が皆無に近かった）に死の原因は HCV である（図 5）．
HCV に感染しよって一般社会へ広がっていった．つまり，てから肝癌が発生するまでには 20〜30 年か現今の高齢者における HCV 感染の蔓延は，かるが，1980 年の 20〜30 年前のわが国は「戦「戦後社会からの負の遺産である」と吉澤先生後の混乱期」にあった．それと HCV 感染とのは説明している．

関係には一体どういう関係があるのだろう
か．

戦争も人為．輸血も人為である．現今の輸血はずいぶん安全になってきているが，戦争吉澤先生（広島大）や溝上先生（名古屋市立は違う．ベトナム戦争後の米国でも覚醒剤が大）によれば，その頃はわが国の第一次覚醒剤流行した．アフガン戦争後にはウクライナで34 第 123 回日本医学会シンポジウム

も覚醒剤使用者が増加し，その結果，米国でる訳である．集団に対して有用なワクチンとは HCV 抗体陽性率のピークが 40 歳前後，ウいう武器を持たないわれわれは，HCV 感染者

クライナのそれは 30 歳前後となっている．

一人一人からウイルスを消していく努力をしこれらのことから，HCV のスプレッドをプロなければならない．

モートしているのは断然「人為」ではないかといえる．では，人類が HCV に別れを告げるためには，戦争反対を叫ぶしかないのであろうか？

7．HCV とインターフェロンと宿主因子
最後に，折角「分子レベルからみた肝炎ウイルス」という稿題を頂戴 し た の で，HCV

6．HBV と HCV の終焉のインターフェロン治療の問題点の一つであるところの「なぜ効く人と効かない人がいる垂直感染がメインの感染ルートであるのか」という疑問に対して，「感染宿主の遺伝

HBV に対しては，極めて有効なワクチンが存子多型が分子レベルで関与している」可能性

在し，ワクチン接種で母児感染をブロックすについて触れておきたい．

る こ と に よ っ て HBV を 人 類 か ら 永 遠 に体外から投与されたインターフェロンが血eradicate することが可能であり，実際それは中をめぐった後，標的細胞表面の受容体に結すでに射程圏内に入っている．ゆえに，HBV合すると，細胞内シグナル伝達系が作動し，の歩んできた長い歴史はもうじき終焉する．

最終的には核内の interferon-inducible genes

しかし，HCV についてはワクチンが未だな（＝インターフェロンによって発現誘導されく，またエンヴェロープ蛋白上の抗原エピる遺伝子群）の発現増強が起こる．そうしたトープが高速度で変化する等の理由により，遺伝子の一つに MxA があり，この遺伝子から有効なワクチンの開発がなかなか困難であ作られる蛋白には抗ウイルス作用がある．わる．では，どうやって HCV の感染連鎖を断ちれわれは，この MxA 遺伝子のプロモーター領切ればよいのであろうか．覚醒剤中毒などの域内の単塩基多型（single nucleotide polymor-社会的要因を除去することはもちろん大事でphism）がインターフェロン治療の効果に関あるが，それだけであろうか？

係していることを見いだした．現在までに方策がないわけではない．感染源たる宿主

MxA 以 外 に も い く つ か の 遺 伝 子（の 多 型からウイルスを消せばよいのである．すでに性）が，「効く!
効かない」に関与していると報使われているインターフェロンや，これから告されている．

使われるようになる新規の抗ウイルス薬を投病原体のみならず，宿主をも分子レベルで与することによって，一人の HCV 持続感染者見ていくということが，感染症研究の今後のから HCV を消せば，感染源が一つ減ったこと方向性の一つになるであろう．になる．
「治療」が同時に「予防」にもつながウイルス肝炎 35