信州医誌，66⑶：185～193，2018

綜

説

うつ病の性差について
杉 山 暢 宏1）2）＊ 田名部はるか2）
1） 信州大学医学部保健学科実践作業療法学
2） 信州大学医学部附属病院精神科

On the Sex Difference in Lifetime Risk and Prevalence in
Major Depressive Disorder
Nobuhiro Sugiyama and Haruka Tanabe
1）Department of Applied Occupational Therapy, Shinshu University School of Health Sciences2）Department of Psychiatry, Shinshu University Hospital
Key words : estrogen receptorβ, postmenopausal depression, postpartum depression,
premenstrual dysphoric disorder
エストロゲン受容体β，閉経期うつ病，産後うつ病，月経前不快気分障害

Ⅰが頻発する。女性は家事の中心を担い，育児や介護もはじめに女性が主に担当すべきという価値観も，いまだ根強い。

女性は男性の２倍うつ病にかかりやすく，女性の一生のなかでは，思春期，産褥期や更年期がうつ病を特こうした側面からの考察は，うつ病診療に欠かすことができない。

に発症しやすい時期である。筆者の勤務する大学病院

しかし心理社会的視点のみでは不十分である。上述

では気分障害の症例が中心だが，入院患者は女性がの疫学研究は交絡因子となる心理社会的要因をできる

90 ％前後を占める。外来初診患者が全員女性というだけ排除して解析している。男女が平等な立場で仕事日も稀ではない。疫学研究は国際的に普遍的で説得力

も家事も育児もこなすヨーロッパ諸国でも，うつ病は1）がある 。エール大学 Weissman とマサチューセッツ

明らかに女性に多い5）。心理社会的要因の関与が相対総合病院 Klerman らの論文 2）やペンシルベニア大学

的に少ない内因性うつ病に限定しても女性に多いと考3）

Nolen-Hoeksema の論文 は名著である。米国および

えられている6）。うつ病への易罹患性の遺伝率は女性

諸外国の疫学データを比較し批判的考察を加えた上

42 ％に対して男性29 ％であり，うつ病のなかでも遺で， 女性にうつ病が多いと結論している。 最近の伝性の強い中核群には有意な性差がある7）。生まれたデータも同じで，2018年２月 CDC 米国立衛生統計セ

年によって群間比較しても差がないことから，遺伝にンター（NCHS）は2013～2016年の米国民健康栄養調

与える性別の影響は，時代や文化，経済状況や嗜好な

査（NHANES）のデータを検討し，成人女性の10人にどの要因によらないと推測できる。

4）

１人がうつ病であり，有病率は男性の２倍としている 。

ここで不可欠なのは生物学的（生理学的）視座であ

女性の抑うつを考えるとき，心理学的，社会学的側る。筆者はこれまで，女性特有の精神的不調には女性

面はもちろん重要である。例えば閉経を控えた40歳代，ホルモン（エストロゲン）が関与するのではないか，

50歳代は，社会を支える責任世代だ。子供の養育や親という仮説を持ち，基礎研究，臨床研究を続けてきた。

の介護，自身や家族の病気，事故などライフイベント

本稿ではその一部をご紹介したいと思う。

＊

別刷請求先：杉山暢宏
松本市旭３-１-１〒390-8621

信州大学医学部保健学科実践作業療法学

E-mail : nsugi@shinshu-u.ac.jp

No. 3, 2018185

杉山・田名部

神経内分泌学のパラダイムシフト

ⅡA

エストロゲンとセロトニンて来た。やや強引に説明を試みる場合は，「エストロ
ゲンはまず他の ER 陽性神経核に作用し，間接的に縫線核を活性化する」とされた（間接作用仮説 indirect

ここでは女性ホルモンをエストロゲンに，中枢神経系をセロトニン神経に限定する。またうつ病の病態仮action hypothesis）。
C

長年の疑問への解説としてモノアミン仮説を前提とする。エストロゲン

こうした論争は前立腺からあらたに第２の ER，ERとドパミン，ノルアドレナリンとの関係については割βがクローニングされたことによって決着した。今ま愛するが，興味のある読者は次の総説を参照していたで知られていた受容体は ERαと呼称されるように

8）
9）

だきたい

なったが，ERαは確かに中脳縫線核に存在しない。し

。

医学研究はいつも臨床から始めるべきである。卵巣

かし ERβは中脳縫線核に大量に発現している。ER が摘出後うつ病，閉経後うつ病，抗エストロゲン薬タモ

なかったのではなく，私たちが ER を１つしか知らな

キシフェン起因性うつ病などエストロゲン欠乏によるかったというのがことの結末である。全ゲノム解析終と思われるうつ病は非常によく経験する。妊娠すると了後の若手研究者には，ERs のサブタイプの発見が非妊娠時に比べ血中エストラジオール（E2）濃度はこれほど遅れた（困難だった）ことは理解できないか

100倍に上昇し分娩とともに急速に低下するが，これも知れない。ERβの発見は1997年であることを附記しは周産期うつ病の一因と推測される。妊娠可能年齢でておく。

は月経周期というめまぐるしい内分泌学的変動状態を中脳縫線核が ERα陰性 ERβ強陽性であることは複抱えており，月経直前が E2の値が最も低値となる。

数のラボで一致をみており convincing である。研究

月経前不快気分障害は頻度の高い疾患であり，治療はは加速度的に進行しセロトニン神経は ERβの情報伝

選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）が特効達を受けて TPH を活性化しセロトニン合成を促進す薬である。

ることが動物レベルで確認されている。局面は優れた

ヒトでは閉経後セロトニン神経活動が抑制されておERβ選択的アゴニストを化学合成すること，すなわちり，E2の投与により再活性化される 。ラット，マ

中脳縫線核に直接作用してセロトニン合成を促進させウスの実験では，E2によるセロトニン神経機能へのるという新たな作用機序を持った新規抗うつ薬創薬競

影響はより詳細に調べられている。E2投与によりセ争へと移行した12）。中脳縫線核における ER の存在とロトニン放出，代謝，再取り込み，合成，受容体修飾

その機能が確認されたことは現代神経内分泌学の記念

10）

9）
11）

などあらゆる段階で活性化される。

入力としての性ホルモン（エストロゲン）と出力とすべき breakthrough である。
D

中脳縫線核 ERβに基づいたうつ病の病態理解

しての情動（セロトニン）との因果関係は明確である。

ここまでの知見に基づいてうつ病の性差について推しかしこの入出力を司る中間経路について，十分な理論するとすれば，次のようになろうか。E2が中脳縫解がない時代が長かった。 エストロゲン受容体

線核 ERβに作用して TPH を活性化させセロトニン合（Estrogen Receptor : ER）が想定される脳部位に確認

成が増加する。これが妨げられるとセロトニンが不足

できなかったのである。海馬や扁桃核，性腺刺激ホルしてうつ病になりやすい。一生の間（思春期，更年

モン放出ホルモン神経（GnRH neuron）に ER はあ期）でも，月経の前後（正確には排卵前後の２峰性るのか，ないのか，議論されてきた。そのもっとも象ピークなので２週間単位）でも，妊娠出産前後でも，徴的な脳部位が中脳縫線核である。

E2の血中濃度がダイナミックに変動する女性では，

なぜ縫線核に ER がないのか？

セロトニン合成も促進されたり抑制されたりと激しいB

中脳縫線核はセロトニン神経の起始核でトリプト変動にさらされるから，モノアミン仮説に立てばうつファンハイドロキシラーゼ（TPH）を律速酵素とし病に対して男性より脆弱であり，したがって発症のリてセロトニン合成を行う。脳内のセロトニン神経活動

スクが高いと説明できるようにも思える。

を司る中枢部位である。しかし21世紀になるまで縫線

しかしストーリーはそれほど単純でない。中脳縫線核に ER は確認できなかった。そしてどのようにエス

核における ERβの存在と機能が証明されても，依然トロゲンが縫線核に作用するのかは「謎」だった。

として残る疑問，そして新たに生じた疑問を次に挙げ

多くの教科書や総説はこの問題の記述を慎重に避け
186

よう。
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うつ病の性差についてⅢか？本稿では深入りしないが，他の精神疾患にも発症

疑問命題の整理率，有病率に性差がある。それはなぜか？

エストロゲン（E2）は抗うつ効果を持つと言っAD

更年期障害の個体差はなぜか？

アロマターゼて良いか？

ノックアウトマウスが元気なのはなぜか？

動物実験を用いた不安行動，うつ病様行動実験パラ

閉経期の女性が全員うつ病になるわけでは決してな

ダイムにおける E2の影響は一致しておらずむしろ矛い。E2が欠乏しても大きな問題なく健康な高齢女性

盾している。E2投与により不安，抑うつを増大させはたくさんいる。閉経期の女性の心身の不調には，大る，減少させる，影響しない，という３通りの報告がきな個人差がある。重篤な更年期障害を呈する女性と，

ある

13）
14）

。臨床上も血中 E2濃度と精神症状の間には比較的軽度に更年期を過ごす女性の違いは何なのか？
この問いを動物実験のレベルで設定してみると，さ必ずしも一貫した関連が見いだせない。
うつ病の薬物治療のひとつに抗うつ効果増強療法がらに疑問は明確になる。テストステロンから E2を合ある。抗うつ薬に加えて投与することで抗うつ薬の効

成するにはアロマターゼが必要である。アロマターゼ

果を相乗的に強化するストラテジーで，炭酸リチウム，

ノックアウトマウス（ArKO）は E2を産生できない。

甲状腺ホルモンや非定型抗精神病薬による増強が行わ

しかし，これは驚くべくことだが，ArKO は元気にれている。E2の抗うつ薬増強作用に関して，有力視

生まれてくるしうつ病様行動をとらない22）。ArKO がする報告15）と否定的な報告16）がある。組織選択的エス

致死的でない，そしてかなり元気である，という問題

トロジェン受容体修飾薬であるラロキシフェンは中枢も，長い間生理学者を悩ませてきた難問である。エス

神経ではアゴニストとして作用すると考えられている

トロゲン情報伝達は重要な生理学的機能を多数担ってが，このラロキシフェンの増強効果に関しても，比較いると信じ，研究されてきたからである。

的速やかに増強するという報告

17）
18）

薬理学的なモデルとして，臨床でも頻用されるバルと増強作用発現は
19）

緩やかであり数カ月の時間がかかる という２種類のプロ酸の例を挙げておく。バルプロ酸はアロマターゼ報告があり，効果発現の様式に関しても一致していなを阻害する23）。もしヒト脳内でも同様ならバルプロ酸い。

が示す抗うつ効果増強療法に矛盾する。E2が生成さ更年期障害に対するエストロゲンの効果を証明しよれなくなるのだから，卵巣摘除後のようなうつ状態をうとした大規模 RCT である Womenʼs Health Initia-

引き起こすはずである。しかし現実には，バルプロ酸

tive（WHI）では，プラセボに対して有意差が出な

がうつ病治療に用いられることはあっても，抑うつの20）原因となることは稀だ。

かった 。
B

抗うつ効果だけでなく，抗躁効果もあるのか？他

Ⅳの生理作用は？

筆者らの作業仮説

出産後激しい躁状態を呈する患者がいる。出産後はこれらの疑問に対して，筆者らは10年来の ERβ研

E2濃度が低下しセロトニン合成は低下するはずだが，究をとおして次のような仮説を提唱している。作業仮躁状態はどのように理解すればよいか？さらに症例報

説ごとに我々の仕事を紹介しつつ，Ⅲで挙げた疑問命

告のレベルだが，出産後躁状態にあり気分安定薬によ

題への現時点での到達点を記してみたい。

る標準治療に難渋した患者がホルモン補充療法を追加A

21）

したところ，劇的に躁状態が収まったという 。

ERβと ERαの「 陰 と 陽 」 仮 説（ Yin-yang hy24）
pothesis of ERβ and ERα: Sugiyama et al, 2010）

これは中脳縫線核におけるセロトニン合成だけではERαと ERβは同じリガンドを共有しながら，正反

説明が難しい。シナプス間隙のセロトニンを増加させ対の生理作用を有している。細胞や組織のエストロゲ

る抗うつ薬は，躁状態を悪化させるため，躁状態の治

ン情報への応答は ERαと ERβの発現の割合から導か療に用いられることはない。エストロゲン情報伝達は，れる総和によって決まり，この陰と陽の関係が崩れる

セロトニン以外の複雑な生理作用を持つ可能性がある。

と障害を来すという仮説である。これは性腺系悪性腫

C

思春期発症の他の精神疾患は？

瘍 増 殖 促 進 作 用（ ERα） と 増 殖 抑 制 分 化 促 進 作 用

思春期後期から青年期にかけて，うつ病だけでなく（ERβ）やインシュリン分泌など糖代謝系，呼吸器系，双極性障害，統合失調症の発症が多いのはなぜだろう

脂肪組織，筋肉，消化管への影響（大腸癌研究など）

か？他の精神疾患の高発症率はどのように理解するのまで，全身の組織におよぶ広大な作業仮説である。

No. 3, 2018187

杉山・田名部脳に限っても ERαは攻撃性を増し25）26），ERβは鎮静
効果

27）
28）

がある。ERαは認知記憶を低下させ ERβは向29）上させる 。ERβは食欲抑制作用があるが ERαは食ヒトでも同様の挙動だとすると，ER の選択性をもたない E2の投与は，受け手側の各脳部位の ERα，ERβの発現比率次第で，やはり正反対の結果が出る可能欲に関与しない（日本からの有名な仕事である ）。

性がある。臨床研究におけるホルモン補充のタイミン

以下，不安と抑うつに限って少し詳しく述べる。

グも重要となる。閉経後すでに ERβが失われたヒト

30）

ERα，ERβそれぞれのノックアウトマウスを用いたに E2を投与しても効果はない可能性がある。閉経後

行動解析，また ERα，ERβ特異的リガンドを用いた

何年で ERs にどんな変化が出るか私たちは把握して薬理学的行動実験が一貫して示しているところは，いない。にもかかわらず E2を投与する症例が閉経期

ERαの選択的刺激は不安促進的

14）
31）
32）

であり，ERβのなのか前なのか後なのか，閉経後何年後なのか，といをうことをほとんど意識しないで母集団とし，不均一なもつということである。両者ははっきりした「陰と研究対象を解析しても，抗うつ効果が，ある，なし，陽」の関係にある。

遅い，早い，など様々な研究結果が出ることはあり得Bる。

選択的刺激は抗不安

13）
14）
31）
33）
-37）

，抗うつ作用

12）
38）
-41）

ERβ保持のタイミング仮説（timing hypothesis

WHI はプラセボに対して有効性を示すことができ42）
or therapeutic window hypothesis）

マウスには閉経がないため，卵巣摘出後のマウスがなかったが，ERβへの選択性を意識して，投与のタイ

閉経期のモデルとして使用されている。卵巣摘出後ミングを早めてトライすれば（適時にβSERM を使用

ERα，ERβはマウス脳内でどう変化するだろうか。こすれば），成功すると私たちは考えている。

れはヒトにおける閉経後の ER 発現の挙動を推測する動物実験ではあるが，私たちはキッセイ薬品工業株

上で重要な研究である。我々は卵巣摘除後マウス縫線

式会社との共同研究で開発した新規βSERM（C-1）を核で経時的に ERβが失われていくこと，近傍の脳部

卵巣摘除後のマウスに適時投与して強制水泳試験を行位にある ERαは失われず残存することを示した 。

い，抗うつ効果があることを2017年に証明した44）。

つまり不安を促進する ERαだけが残り，抗うつ作用

C43）をもつ ERβが失われていく傾向がある。

神経発達期に ERβが重要な役割を果たす45）（疑問Ⅲ

Ｂに対して）

この ERβの消失は卵巣摘除後に E2や選択的 ERβ刺

我々はマウス脳の ERs 発現量を胎児期から思春期

激薬（βSERM）を投与することによって阻止できる。

をへて成熟するまで，経時的に免疫組織化学など複数

そして，非常に重要なことだが，E2やβSERM の補充の手法を用いて検討している42）。胎生10.5日には早くが卵巣摘出から一定期間以上遅れると ERβは保持でも ERβの発現が始まり（この時点では E2の生合成はきない。つまり保持可能な期間（therapeutic window）

行われない），出産に向けてピークを迎え脳全域にわが存在する。

たって強い発現がある。その後一転ダウンレギュレー

私たちの上記２つの作業仮説，ERs の陰と陽仮説，

ションが起こり，マウスの思春期に当たる生後３週かと ERβ保持のタイミング仮説にたつと，先ほどのパら５週には検出できないレベルまで発現が抑制される。

ズルのような疑問（疑問命題Ａ）が一部説明可能であさらに成熟していくと脳の限局した部位にのみ強い発る。

現が戻ってくるが，全脳で発現が多かった神経発達期

中脳縫線核は ERαが全く存在せず ERβが大量に発と比べ成熟期には部位選択性がある。

現している例外的な脳部位である。海馬や扁桃核と胎生10.5日で ERβが発現しているからといって，いった不安，抑うつに関係する他の重要な脳部位にはそれだけで「ERβがリガンドと結合し神経発達に何ら

ERα，ERβ両者が存在している。E2は ERα，ERβにかの役割を担っている」と推測するのは飛躍がある。

ほぼおなじアフィニティーを持って結合するので，たしかし，傍証ではあるが，我々のデータでは ERβのだ単にマウスに E2を投与して行動実験を行うというノックアウトマウスは神経細胞の正常な migration を古典的手法では，それぞれの実験環境によって個々の阻害し45），著しい脳奇形46）を呈する。

マウスの脳部位（海馬，扁桃核など）の ERα，ERβ

エストロゲンが神経発達に影響を及ぼすことは，神の発現比率が異なる。したがって，E2に抗うつ効果

経発達学の領域では強く意識されている。そのため，がある，なし，と，ばらばらで矛盾する実験結果がで

疾患脆弱性候補遺伝子や蛋白の解析のために作成されてきても当然といえよう。

る精神疾患モデル動物は，メスを実験から除外してい

188

信州医誌

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うつ病の性差についてる（私たちの立場からは，一番大切な部分を除外して重要であることが知られている。閉経期だけでなく，いることは残念である）。

神経発達期，思春期でも，正しい量のエストロゲンがBrain-derived neurotrophic factor のように神経発
47）

正しいサブタイプに，正しいタイミングで作用するこ達期に重要である物質 は成熟後の正常気分の維持にとが重要であると考えている。

おいても重要であることが予想される。成熟脳でも神E脳の第２，第３のエストロゲン 42）24）50）（疑問Ⅲ

経新生が盛んにおこなわれており，その障害がうつ病

Ｄに対して）の発症メカニズムに関与することは古典的な仮説とERβの生理的リガンドを探索するなかで我々はあらなった。うつ病の病態生理を BDNF に求める仮説をたに5α-androstane-3β，17β-diol（3βAdiol）を発見

基盤として行われた基礎研究，臨床研究は枚挙にいとし，第２の重要なエストロゲンであると提唱している。

まがない。

少なくとも発達期の脳で重要であることは強く主張でであるとすればエストロゲンも何らかの形で，たときる。3βAdiol は dihydrotestosterone（DHT）から

えば神経新生のような，神経発達の機序の一部を担う

17β-hydroxysteroid dehydrogenase type7（17βHSD経路に成熟後も働きかけており，神経保護的作用を発Ⅶ） によりつくられ CYP7B1によって代謝される。

揮すると仮説することは可能である。実際，神経幹細生後７日以前の未成熟な卵巣や精巣からも分泌されて胞へのエストロゲンの作用は盛んに検証されている。

おり，また脳内で in situ 合成も行われる。α-フェト

この機序を通してホルモン補充療法が出産後の激しい

プロテインに結合せず血液脳関門も通過するため中枢

躁状態を抑制したかもしれない。

での3βAdiol 濃度は妊娠の影響を受けない。神経細胞

ERβ選択的刺激薬開発競争の背景には，単にセロト

では3βAdiol は ERαよりも ERβに対して強く結合しニン産生を増やすというメカニズム以外になにか未知E2と同等の転写活性を示す。3βAdiol の産生に必要なの機序を通して神経系に作用し，広く精神疾患に適応

17βHSD Ⅶのノックアウトは致死性である。また代謝できるのではないか，という期待感がある。中脳縫線

酵素の CYP7B1ノックアウトマウスは著しい脳の形

核にダイレクトに作用してセロトニンを増やすという態異常を呈し，3βAdiol の重要な役割が示唆される48）。

プロファイルだけでも十分な新規性があるが，単にモ

3βAdiol を神経発達期の主たるエストロゲンと規定す

ノアミン仮説の枠にとどまらない可能性を秘めている

ると，E2不在下での発現開始に始まる ERβのダイナのである。

ミックな発現変化が自然に理解できるし，ArKO が思春期の ERs は脳では強力な抑制を受けていてDいる （疑問Ⅲ
42）

Ⅳ

ほぼ正常の脳を持つことも説明がつく。
うつ病に罹患しない閉経期の女性にとって第２の生Ｃに対して）

Ｃで述べたように思春期に ERα，ERβの発現

理学的エストロジェン3βAdiol の産生能が関与してい42）は脳で強力に抑制される が，その理由は分かっている可能性がある。また社会的にも人気のある植物性エない。しかし思春期に性腺，骨，筋肉などが大量のストロゲン（赤ワインのポリフェノールや大豆由来のE2を必要としており血中 E2濃度が高いことは確かでジェニスタイン）は ERαではなく ERβを介して生理ある。顕微鏡でマウスの脳の観察をしていると，あた

活性を持つことは有名な事実である。植物由来エスト

かも高濃度の血中 E2から脳を守るために自ら ERs のロゲンの摂取が閉経後の女性の E2不足を補っている発現を抑えているように感じられる。この防御がうま可能性がある。E2を持たない ArKO でも3βAdiol がくいかなかったときになんらかの神経発達障害が生じ第２のエストロジェンとして働き E2の働きを代替する可能性がある。

るからうつ病関連行動を示さないと考えられる。

我々はある特殊な遺伝子改変マウスを作成して，こバルプロ酸はテストステロンから E2を合成する酵の思春期の期間に ERs をあえて発現させることに成素アロマターゼを阻害するためシャントが生じて，テ48）

功した。結果脳は著しい奇形（巨大脳）を呈した 。

ストステロンから Dihydrotestosterone（DHT）をへ

多くの精神疾患は思春期後期から青年期に発症するが，て，17βHSD Ⅶにより第２のエストロジェン3βAdiol

思春期の脳内ステロイド受容体の挙動の異常が関与すの産生が増加するかもしれない。つまりバルプロ酸にる可能性がある。選択的 ERβ刺激薬を出産直後のマ

よって第１のエストロジェン E2は減少するが，第２ウスに投与すると逆に不安が強いマウスになることかのエストロジェン3βAdiol は増加すると考えられる。

49）

ら ，適切な量が適切なタイミングで作用することがNo. 3, 2018

培養細胞のデータだが，神経細胞では3βAdiol は ERα
189

杉山・田名部よりは ERβにより結合力があるとされる。陰と陽仮E2であるように，一見正反対の生理作用を持つステ説によれば ERβへの選択性は抗うつ効果発現に有利

ロイドが隣り合わせで存在する意味は分からない。受である。さらにバルプロ酸はヒストンジアセチラーゼ

容体側も目下研究段階である。ERβのクローニングかの発現を抑制し ERβの発現を増加させることも知ら

ら数十年未だに結晶化・構造解析がなされていない。

51）
52）

。バルプロ酸が精神科領域で幅広い適応

なぜ核内受容体は二量体を作るのか，ERαと ERβのを持つことが，上述の仮説とも併せて理解できるかも

ヘテロダイマーにどんな意味があるのか知られていなしれない。

い。ERβには ERβcx という機能が全く分からないス

れている

我々とは別のグループから，内因性 ERβ選択的アゴニストとしてΔ5-Androstendiol（Δ5-diol）が提唱

プライシングバリアントがある。私たちの宿題は実に多い。

されている 。中脳縫線核と同様に脳内ではっきりと性ホルモン研究は「性ホルモン」という名称がもた

ERα陰性 ERβ陽性であるのがミクログリアであるが，らす先入観を反省する局面にある。女性ホルモンと呼Δ5-diol は ERβを介してミクログリアの過活動を抑ばずに「中性ホルモン」と呼ぶ研究者もいる。複雑な制しているようである。ここでは第３のエストロゲン

ステロイド群の機能をすべて理解し，脳内での動態をと呼びたいと思う。

一挙に俯瞰しようとする試みは，難しいがやりがいの50）

私たちは2016年，第２，第３のエストロゲンの血中ある挑戦だと思っている。

53）

濃度を調べる臨床研究を世界で初めて発表した 。閉Ⅵ

経後の高齢女性では，同年代の男性よりも低い値をと

本稿では現代内分泌学の重要な疑問命題にいくつかることを示している。うつ病の性差の病態生理解明に触れた。縫線核に ER がないのはなぜか，なぜ WHI

向けた第一歩だと自負している。
V

おわりには negative なのか，エストロゲンは脳に良いのか悪人間の体にはいくつエストロゲンがあるのか？

（How many estrogens do we have in human body?）
コレステロールから始まる脳内ステロイド代謝マッいのか，閉経期を軽い障害で乗り越える女性がいるのはなぜか？ArKO が致死でないのはなぜか？人間の体にはいくつエストロゲンがあるか？

プについて私たちはあまり理解していない。本稿でみいつも relevant な疑問を持ち，仮説を立て，実験たようにステロイドホルモンは活性代謝産物を有して医学によって丁寧に検証し，反証に堪えうる理論を確おり，その代謝産物が全く異なる生理活性を持つこと立する，そうした科学の作法を大切にしたいと思ってがある。現在の知識では不活性代謝物との認識でも新いる。

しい受容体の発見によって，あらたな生理活性リガン
謝ドとして脚光を浴びるかもしれない。あるホルモンが辞：本稿の著者である杉山が継続しているステ欠乏してもなんらかの compensation が生じるようで

ロイドホルモン研究は，JSPS 科研費（JP17K10271，ある。重要なホルモンほど連絡網が破綻しないように

JP24791209）の助成を受けています。また共同研究

安全弁が幾重にも用意されている。

者であるキッセイ薬品工業株式会社，本学創薬科学講

妊娠時異常なまでに上昇するプロゲステロンは何を座，そしてあすか製薬メディカル検査事業部の研究者しているのか，実はよく分かっていない。男性ホルモからも支援を受けています。ここに深謝致します。

ンであるテストステロンの代謝産物が女性ホルモン文献1） Seeman MV : Psychopathology in women and men : focus on female hormones. Am J Psychiatry 154 : 1641-1647,
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190

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