●うつ病――［ III ］治療

1．うつ病の薬物療法
中村純＊

近年わが国においてもうつ病の薬物療法は選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI），あるいはセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）が第一選択薬となってきている．これらを用いたわが国独自のうつ病治療アルゴリズムも報告されている．現在 SSRI にはフルボキサミン，パロキセチンの 2 剤，SNRI にはミルナ
シプランが上市されている．これらの抗うつ薬は従来の三環系や四環系抗うつ薬，スルピリドなどに比べて，抗コリン作用による便秘や排尿障害，錐体外路系副作用や大量服薬による事故が軽減され，効果は同等とされている．しかし，SSRI では脳内や腸管のセロトニン受容体に対する刺激作用による吐気や嘔吐，服薬中断による離脱症候群やセロトニン症候群などの新たな副作用報告がある．そして一般診療科においてもうつ病に対しては，SSRI や SNRI を十分量，十分な期間投与することで改善する症例が経験されている．われわれはノルアドレナリンの代謝産物である血中 MHPG を指標にして SSRI は投与前血中 MHPG が高く，焦燥感や不安が強いうつ状態に効果を示し，一方 SNRI は投与前血中 MHPG が低く，抑制が強いうつ状態に効果を示すことを明らかにして，両剤を選択できることを報告した．さらに抗うつ薬だけで効果がない症例には炭酸リチウムやバルプロ酸などの気分安定薬の付加投与を試みている．また精神病像を伴ったうつ病に対しては，錐体外路系副作用が発症しにくい非定型抗精神病薬などを追加投与することもある．ところで抗うつ薬投与の継続については議論があるところであるが，少なくとも寛解後 9 カ月間は継続すべきだとの報告がある．な
おうつ病は「治る病」であるが，その治療は薬物療法だけでなされるのではなく，それぞれのライフイベントで経験される葛藤因に対する受容的な理解を示す精神療法を併用することが重要である．

Depression and pharmacopsychiatry
JUN NAKAMURA Department of Psychiatry, School of Medicine, University of Occupational andEnvironmental Health

なかむら・じゅん：産業医科大学
医学部精神医学教室教授．昭和50年久留米大学医学部卒業．昭和54
年米国テキサス大学ガルベストン校へ留学．平成６年久留米大学医学部神経精神医学講座助教授．平成10年現職．主研究領域／リエゾン精神医学，臨床精神薬理学．
＊52 第 129 回日本医学会シンポジウム

Key words

うつ病
抗うつ薬
SS
RI
SN
RI

内セロトニン受容体（主にセロトニン 3 受容はじめに体）への刺激作用から嘔気，嘔吐などの副作

うつ病は日本人のおよそ 7 人に 1 人が 一用の発症も見られている．また SSRI の中断

生のうち 1 回は罹る一般的な疾患である．特によって起こるとされる離脱症候群やセロトに，最近の不況や企業の構造的な変革，高齢ニン症候群などの新たな副作用も報告されて化に伴って，うつ病に罹患する人が増加している．

いると考えられている．またわが国の自殺者

ところで抗うつ薬は服用してから効果が発の増加もうつ病が主な原因疾患と考えられて現するまでに少なくとも 2 週間はかかるとおり，自殺防止対策としてうつ状態・うつ病され，しかも薬の効果に個人差があるため，への早期介入が必要とされてきており，うつ実際には抗うつ薬の効果が出現するまでに状態・うつ病を治療する機会は精神科だけでは，それ以上の時間がかかることがある．抗なく，一般医療機関でも増えている．

うつ薬は十分量，十分な期間投与する必要がそしてうつ病の治療は，抗うつ薬を中心とあるが，フルボキサミンは 75〜150 mg，パロキセチンであれば 30〜40 mg は少なくともした薬物療法が主体となってきている．
本稿ではうつ病の薬物療法，特に抗うつ薬効果発現までの 2 週間，多くの症例では 4〜6の選択，中止時期などについて述べることに週間投与してみる必要がある．
SNRI の場合もする．

75〜100 mg を同様の期間投与する．これらの薬剤が単剤で使用されたとすれば，自殺目的の大量服薬がなされたとしても事故となるこ

1．抗うつ薬の特徴とはほとんどないと考えられている．

最近うつ病の治療では選択的セロトニン再塩江ら1）がまとめた大うつ病の薬物療法ア取り込み阻害薬（SSRI）あるいはセロトニ

ルゴリズムによれば，1 種類の SSRI あるいは

ン・ノ ル ア ド レ ナ リ ン 再 取 り 込 み 阻 害 薬

SNRI を十分量，十分な期間投与しても効果が1）（SNRI）などがわが国の薬物アルゴリズム で認められない場合，他の SSRI や SNRI への変も第一選択薬となっている．現在わが国では更を勧めており，ベンゾジアゼピン系抗不安SSRI と し て フ ル ボ キ サ ミ ン（デ プ ロ メ ー

薬の使用は最低期間に止め，4 週間以上の漠!

!

ル ，ルボックス ），パロキセチン（パキシ!

ル ）の 2 種類と SNRI としてはミルナシプラ!

ン（トレドミン ）が上市されている．

然とした併用は慎むべきとしている．
さらに抗うつ薬だけで効果がない症例には炭酸リチウムやバルプロ酸などの気分安定薬こ れ ら 新 し い 抗 う つ 薬 で あ る SSRI やの付加投与が試みられている．また精神病像

SNRI は従来の抗うつ薬に比べて，各種モノアを伴ったうつ病に対しては，錐体外路系副作ミン・トランスポーター受容体に対する選択用が発症しにくい非定型抗精神病薬などを追性が高まり，三環系抗うつ薬や四環系抗うつ加投与することもある．

!

薬，スルピリド（ドグマチール ）などに比べ，ところで，うつ病は再発しやすい病気であ抗コリン性副作用である便秘や排尿障害，起る．そこで，最近では，うつ病を身体疾患で立性低血圧，あるいは錐体外路系副作用などいえば糖尿病や高血圧症と同様な慢性疾患とが発症しにくいとされ，一般医療機関でもかいう捉え方をすべきだと考えられるようになり使用されてきている．一方，セロトニンなってきている．したがって再発を防ぐにはに対する選択性が高まったことから腸管や脳薬物療法を継続する必要があるが，どの程度うつ病 53

継続するかについてはまだ十分なエビデンス
2）

も高値を示した人にその治療反応性が高く，はない．Bull ら は「主治医が患者に少なくとSNRI では薬物投与前の血中 MHPG 値が正常も 6 カ月は抗うつ薬を服用して下さい．
」と者より低値の人に高い反応を示した．すなわ

指示しただけで実際に患者が 3 カ月間服用

ちミルナシプランは血中 MHPG 値が 7.7 ng!

した割合が 3.12 倍上昇したこと，抗うつ薬のml 以下の症例（感度 0.9，特異度 0.5）に効果

副作用について十分説明を受けた患者は服薬を示し，パロキセチンは血中 MHPG 値が 7.3

中断率が説明を受けなかった患者よりも服薬ng!
ml 以上の症例（感度 0.85，特異度 0.88）に中断率が 5.6 倍低いことを報告した．Reim-効果を示した．つまり SSRI や SNRI に効果をherr ら3）は，SSRI の 1 つであ る fluoxetine の示した人は治療によって抑うつ状態が改善し長期効果をプラセボとの二重盲検試験で検討てくると正常者の血中 MHPG 値の範囲になし，26 週間，すなわち 6 カ月以上継続投与しることが示唆された．しかも臨床的には不た患者が最も予後がよいという結果を得てお安・焦燥が強い人は高い血中 MHPG 値を呈り， 治療期間を 3 カ月として寛解後 6 カ月，し，抑制が強い人は血中 MHPG 値が正常者よ

すなわち発症後 9 カ月間は十分量の薬剤をりも低いことが明らかになった．
したがって，継続すべきとしている．

臨床においては不安や焦燥が強い人に SSRI

うつ病を繰り返す人はその再発の頻度や周を投与すると効果を示し，抑制が著しい抑う期が短縮してくることも観察されているたつ状態の人に SNRI を投与すると効果を示す

め，1 回目のうつ病相の治療を慎重に行わなことが示唆された．つまり臨床症状および血ければならない．医師だけでなく，多くの一中 MHPG 値によって両薬剤を使い分けるこ般の人は，抗うつ薬の服用を中止した時点をと が で き る と 結 論 づ け た．図 1 に SSRI と寛解と考えるが，うつ病そのものが再発しやSNRI との使い分けが血漿 MHPG 値によってすい病気であるため，慎重に薬剤は中止すべなされることを示した4）．

きである．高血圧や糖尿病の場合，薬物でのさらに我が国特有の抗うつ薬であるスルピ治療によって十分管理がなされていれば，そリドと SSRI の 1 つであるフルボキサミンとれらの薬物を中止するように指導する医師はの比較の結果では，スルピリドに反応した症いない．これと同様に抗うつ薬を服用してい例ではスルピリド投与前のドーパミン代謝産るだけで「治っていない」と判断するのは誤物，血中 HVA 値が低く，改善してくると血中りである．ただし，抗うつ薬の服用により眠HVA 値が上昇すること，フルボキサミン反応気や仕事のミスが起こるようであれば注意を群では投与前の血中 MHPG 値が高いという要する．

結果を得た．またスルピリド反応群では興味や仕事への意欲に反応を示し，同じ SSRI に

2．抗うつ薬の選択
われわれは以前よりノルアドレナリンの代分類されているパロキセチンの効果と同様にフルボキサミンは，不安が高い人に効果を示した5）．

謝産物である血漿中（血中）MHPG 値が不安の 指 標 と 考 え 報 告 し て き た が，こ の 血 中MHPG 値を指標 に SSRI と SNRI の 作 用 の 違

3．うつ病患者の QOLいを検討した．その結果，両 SSRI ともに薬物うつ病の症状に対しては，その自己評価と投与前の血中 MHPG 値が正常者のそれより治療者の評価に違いが生じることがある．こ54 第 129 回日本医学会シンポジウム

ミルナシプラン

パロキセチン＊＊＊20
血中MHPG（ng/ml）

血中MHPG（ng/ml）

2520151050

反応群

非反応群

MHPGが低い人のほうが効きやすい

図1151050

反応群

非反応群

MHPGが高い人のほうが効きやすい

治療反応群と非反応群を比較すると，投与前 MHPG 値に明らかな差がある（文献 4 より引用）の違いは自殺などの事故に繋がる可能性もあかになった7）．

るため，最近，うつ病に対しても統合失調症

勤労者のうつ病への介入が問題になっていと同様に患者自身による症状評価を行う試み

るが，治療者が「治った」と考えることと，がなされ始めた．これはうつ病患者の QOL患者自身が「治った」と実感するには多少のを考慮する上で重要と思われる．例えば医師

時間的なずれを生じることが多いため，今後によるハミルトンうつ病評価尺度で 7 点以

医師の臨床評価だけでなく SASS などの自己下になった者を寛解と定義することが多い

評価尺度などを用いて職場復帰の時期を決定が，そのように寛解とした人が職場復帰や社することを考慮すべきだと思われる．

会適応ができるかどうかとは区別される問題である．そこで社会適応状態の自己記入式評

おわりに価 尺 度 で あ る Social Adaptation Self-evalua-

うつ病の治療では，副作用発現が少ない抗tion Scale（SASS）日本語版が開発され，うつうつ薬が開発され，薬物療法が容易になって病を評価すると SASS（35 点以上を寛解群ときたが，うつ病の治療は薬物投与だけでは不する）はハミルトンうつ病評価尺度と負の相十分である．発症の誘因となったライフイベ

関を示し，ハミルトンうつ病評価尺度の得点

ントに対する理解を示しながら心理的なアドでは区別できないうつ病非寛解群と寛解群とバイスや休養を勧めるなどの支持的な精神療を SASS 得点によって区別し，社会適応度と法や認知療法と薬物療法とを併用しなければして対人関係，興味や好奇心，自己認識の 3

十分な回復は期待できないと考えられる．

因子が抽出された6）．この SASS を用いてパロキセチンとミルナシプランの治療効果を比較検討すると，ミルナシプランのほうがパロキセチンより SASS 寛解率が高いことが明ら〔文献〕
1）塩江邦彦，平野雅己，神庭重信：大うつ病性障害の治療アルゴリズム（改訂版）．厚生労働省「感情障害のうつ病 55

薬物治療アルゴリズム作成とその実証的研究」班編．
気分障害の治療とアルゴリズム．p19―46，じほう，東京，2003.
2）Bull SA, Hu XH, Hunkeler EM, et al : Discontinuationof use and switching of antidepressants : influence ofpatients-physician communication. JAMA 2002 : 18 :288 : 1403―1409.
3）Reimherr FW, Amsterdam JD, Quitkin FM, et al : Optimal length of continuation therapy in depression : aprospective assessment during long-term fluoxetine
treatment. Am J Psychiatry 1998 : 155 : 1247―1253.
4）Shinkai K, Yoshimura R, Ueda N, et al : Associations
between baseline plasma MHPG（3-methoxy-4-hydoro-

56 第 129 回日本医学会シンポジウムphenylglycol）levels and clinical responses with respect to milnacipran versus paroxetine treatment. J
Clinical Psychopharmacology 2004 ; 24 : 11―17.
5）Ueda N, Yoshimura R, Shinkai K, et al : plasma levelsof catecholamine metabolites predict the response tosulpiride or fluvoxamine in major depression. Pharmacopsychiatry 2002 : 35 : 175―181.
6）後藤牧子，上田展久，吉村玲児ほか：Social adaptation
self-evaluation scale（SASS）日本語版の信頼性および妥当性．精神医学 2005 : 47 : 483―489.
7）上田展久，北條 敬，加川真弓ほか：うつ病患者の社会適応能力に対する milnacipran と paroxetine の影
響．第 15 回日本臨床精神神経薬理学会，2005，東京．