研究助成業績報告集

2013（平成 25）年度 学術活動支援

公益財団法人循環器病研究振興財団

No

研

＊

目

次 ＊

究

課

題

研 究 代 表 者

頁

1

エゼチミブ の家族性高コレステロール血症に及ぼす有用性の検討に関する研究

斯波真理子

1

2

中心血圧に関する追跡調査

河野 雄平

5

3

高血圧患者におけるアンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬(ＡＲＢ)の尿酸排泄増加作用なたびに血管内皮機能に関する比較・検討

河野 雄平

8

4

治療低抗性高血圧に対する効果的な降圧薬の併用に関する研究

河野 雄平

10

5

肥大型心筋症における左室収縮協調不全：心電図同期心筋血流
SPECT 位相解析による検討

木曽 啓祐

13

6

スタチンによる腎機能障害進行抑制効果に関する研究

岩嶋 義雄

16

7

生活習慣病、高血圧治療におけるオルメサルタンの有用性に関する
研究

林 真一郎

19

8

高血圧患者における降圧薬併用の腎機能へ及ぼす影響に関する研
究

中村 敏子

21

9

急性期脳出血への降圧療法に関する研究

山上

宏

25

10

不安定動脈硬化巣を検出する核磁気共鳴法を用いた新たな冠動脈
分子イメージ法の開発

安田

聡

27

エゼチミブの家族性高コレステロール血症に及ぼす有用性の検討に関する研究
国立循環器病研究センター研究所・部長

斯波 真理子Ⅰ．緒 言た上で下記の内 2 項目が当てはまる場合とした.上

家族性高コレステロール血症（FH）は、Low density

記対象のうち,アキレス腱の部分断裂の既往がある

lipoprotein (LDL)受容体遺伝子の変異による遺伝

1 例と,大動脈炎症候群を併発している1 例を除外し病である。へテロ接合体は 500 人に 1 人以上、ホモた 125 例(男性 44 人,女性 81 人)を研究対象とした。

接合体は 100 万人に 1 人以上の頻度で認められ、わ

超音波と X 線での測定結果の関連を解析するために、が国における FH 患者総数は 25 万人以上と推定され

X 線でアキレス腱の厚さを計測した 46 例(男性 22 名、る。FH は高 LDL コレステロール(LDL-C)血症、アキ

女性 24 名)を対象とした。また本研究のプロトコル

レス腱黄色腫および若年性冠動脈疾患を主徴とする。

は、国立循環器病研究センターの倫理委員会にて承FH は、冠動脈疾患の予防のために、若年齢に診断認されている。

し、厳格に治療することが重要である。動脈硬化性

アキレス腱の計測

疾患予防ガイドライン2012においては、
成人FHは、

超音波によるアキレス腱の計測方法は、ベッド上腹(1)未治療時の LDL-C 値が 180 mg/dL 以上、(2)腱黄臥位にて足首を 90 度屈曲させ、アキレス腱の水平断色腫、アキレス腱肥厚あるいは皮膚結節性黄色腫の面にて出来る限り拡大し、両側のアキレス腱の厚さ

存在、(3)FH あるいは早発性冠動脈疾患の家族歴の 3(AT-T), 幅 (AT-W) と 断 面 積 (AT-A) を 計 測 し ( 図つの項目のうち、2 つを満たせば診断を下すことが1-a),AT-T をAT-W で除し縦横比(D/W)を算出した.計できると決められている。しかしながら、日本にお測する位置は、AT の中で AT-T が一番厚い部位とし

いて FH は未だ診断率が低いことが報告されている。

た.両側の測定結果を平均した値を AT の各因子の結FH の診断率を上昇させるためには、
LDL-C 値の測定、果とした。AT の計測時には、AT 内の黄色腫や石灰化

家族歴の聴取とともに、アキレス腱の厚さを正確になど異常所見の有無を確認した。足首屈曲時、超音測定することが重要である。アキレス腱は現在、X

波探触子が皮膚より離れず AT の全体像を描出させ

線軟線撮影にて、9 mm 未満が正常であるとされているため、検査時にはプローブと足首間に TAKIRON 社

る。X 線撮影は被爆を伴うこと、アキレス腱の前後製 SONAGERU Ultrasound Gel Pad 10mm を用いた。検径の１方向のみの測定であることから、超音波を用査機器は、Aloka 社製α10 で、中心周波数 10MHz のいて測定する方法の検討を行った。超音波を用いる

リニアプローブを用い、超音波検査は日本超音波医ことにより、アキレス腱の前後径、左右径、および学会認定の超音波検査士 2 名にて実施した。検者間面積を求めることができ、これらのパラメーターと、誤差を確認するため,我々は 10 名の AT-T、W,A を計

X 線検査による前後径との比較を行った。

測したところ,相関係数はそれぞれ 0.91、0.93、0.88と良好であった。

Ⅱ．対象・方法

X 線による AT の計測方法は,足首を 90 度屈曲させた

対象状態で軟線にて撮影し,ファイリングシステムの計2012 年 5 月から 2012 年 10 月までに国立循環器病研

測機能を用いアキレス腱の厚さ(AT-X)を計測した究センター糖尿病代謝内科外来を受診した FH 患者（図1-b）、
計測位置は超音波と同様にATの中でAT-X

127 例を対象とした(男性 44 人,女性 83 人)。
FH の診が厚い部分とした.両側の計測結果の平均の値を

断は,ガイドラインに則り,続発性高脂血症を除外しAT-X の結果とした.

1

血中脂質測定を示したが(r=0.89 P<0.001)、AXの方が高値を示す傾超音波検査の同時期に,空腹時に静脈から採血し、総向を認めた。AT-Xに対しAT-W、AT-AとD/Wも有意に正コレステロール(TC; 正常値 128-219 mg/dL)、中性の相関性を示した(AT-W; r=0.78 P<0.001、AT-A;

脂肪（TG; 30-149 mg/dL）,HDL コレステロール

r=0.86 P<0.001、 D/W; r=0.69 P<0.001)。また,AT-T(HDL-C; 40-96 mg/dL)と LDL コレステロール(LDL-C;とAT-Wの間も良好な正の相関性を示した (r=0.85

0-140 mg/dL)を測定した.各項目の測定には、積水メ

P<0.001)。

ディカル株式会社製(東京)のクオリジェントを用い各因子がアキレス腱にあたえる影響た。

年齢、体重や脂質因子がAT-Tに与える影響を調べた

解析

結果を表3に示す。年齢とTG値は、AT-Tと有意な関連

超音波法と X 線法で計測された各因子の関係はそれ性を示し、性別では男性がアキレス腱を肥厚させる有ぞれ単回帰分析を用いて解析した。年齢や血中脂質

意な要因であった。体重,TC,HDLとLDLはAT-Tとの間に因子が AT 肥厚に与える影響を調べるために重回帰

関連性を認めなかった。

分析を用い解析した。さらに、2 群間比較には

超音波でのFH判別基準

student-t test を、相関解析にはピアソン相関分析

ATの各因子におけるFHを判別するカットオフ値を、を用いた。p<0.05 を統計学的有意とした.また本文

FH患者125名と非FH患者35名(男性16名 女性19名、平の値は全て平均±標準偏差で表記した。解析には均年齢62.7±12.6歳、年齢範囲34-84歳)により

SPSS(version16.0)を使用した。

receiver operating characteristic’ (ROC)curvesにて算出した(図3)。その結果,ROC curves下における

Ⅲ．結 果

AT-A、AT-T、AT-WとD/Wの各面積(95% CI)は、患者背景

0.66(0.55-0.77)、 0.71(0.61-0.80)、

患者背景を表１に示す。全対象患者の年齢分布は180.68(0.59-0.77)、0.64(0.54-0.75)、とほぼ同程度で歳から92歳であり、年齢分布に性差は認めなかったあった。また,各因子のカットオフ値は,AT-T 5.67 mm(年齢範囲 男性: 27-81歳、女性:18-92歳)。遺伝型(感度 68%、特異度 63%) 、AT-W 14.25 mm (同は、125名中2名はホモ接合体、123名はヘテロ接合体

61%,60%)、AT-A 0.69 cm2 (同62%、63%)、D/W 0.42(同であった。TC、LDL-C、HDL-C値は女性で有意に高値を58%、60%)であった。

示したが、TG値には有意な性差を認めなかった。超音
波とX線の比較解析の対象患者の平均年齢は60.3±17.5歳(年齢範囲21-84歳)で、男性22名(平均年
齢59.7±18.3歳,年齢範囲27-81歳),女性24名(同60.8±17.2歳,21-84歳)であり、年齢に性差は認めなかった。
超音波とX線によるアキレス腱計測の相関性
超音波によるアキレス腱測定方法では、輪郭や内部性状まで明瞭に描出が可能であったが、X線による方法ではATが腫大するに伴い皮膚との境界が不明瞭化していた。一方、石灰化の描出能は、超音波とX線とでほぼ同等であった。アキレス腱の内部性状は、アキレス腱の厚さが薄い場合は繊維構造と考えられる線状な高エコー層構造が明瞭であったが、肥厚に伴い層構造は崩壊し全体的に不均一な低エコー所見を示した。超音波とX線によるアキレス腱の計測結果を表2に示す。AT-X、AT-T、AT-WとAT-Aは男性の方が女性より有意に大きな結果を示したが、D/Wに性差は認めなかった。超音波およびX線による測定のパラメーターの相関を図2に示す。AT-XとAT-Tは有意に正の相関性

2

Ⅳ. 考 察FH は生下時より高 LDL-C 血症を有するため、動脈硬化症の発症、進展が早く、若年齢で高頻度に心筋梗塞を引き起こすことが知られている。従って、FHの診療は、早期に的確に診断し、LDL-C を含む動脈硬化のリスクを厳格にコントロールすることが重要である。FH を診断するには、LDL-C 値、家族歴の聴取ととともに、黄色腫の存在の確認が重要である。
黄色腫の中でも FH において特異度が高いアキレス
腱肥厚の診断は、FH の診断基準の 1 つにもなっており、FH を診断する上で重要である。アキレス腱肥厚
は X 線軟線撮影にて診断され、9 mm 以上で肥厚があるとされている。X 線によるアキレス腱厚さ測定は前後径を測定するものであり、左右径が大きい場合を反映することができない。また、X 線による測定
は被爆を伴うデメリットも存在する。本研究では、
超音波を用いて FH および non FH 患者のアキレス腱の厚さを測定し、カットオフ値を求め、実際の診断に有用であることを示した。
本研究において超音波を用いた方法は、X 線撮影
によるデータと良好な相関性を示し,更に AT の輪郭や内部性状を明瞭に描出できることが明らかとなった。また AT の厚さのみならず、幅、面積や縦横比でも同程度な判定因子になりうることが示された。AT
の厚さと幅は良好な相関性を認めたことは、幅方向で評価する触診と厚さ方向の X 線による評価の間に大きな相違が生じる可能性は低いことも明らかになった。ただし、X 線に比較し超音波の方が値は低値を示していた。原因としては、超音波では AT の境界が明瞭に描出できるのに対し、X 線では肥厚に伴い
AT の境界が不明瞭化することが多く、AT のみを計測することが困難であり過大評価をしている可能性が考えられた。
本研究の study limitation として、AT の幅や面積を算出するには、探触子と皮膚が離れないようカ
プラやゲル等が必要となることが挙げられる。しか3

しながら、厚さ、幅方向や面積も同程度の判定因子

安原秀典・国立循環器病研究センター研究所・病態であることが明らかにされており、カプラ等が無い

代謝部・研修生

場合でも計測できる AT の厚さを計測し判定するこ和田郁人・国立循環器病研究センター研究所・病態とは可能であるが、評価には AT が年齢や性別に影響

代謝部・研修生

を受けることを念頭に置く必要がある。

吉田晶子・国立循環器病研究センター研究所・病態
代謝部・事務補助員

Ⅴ．結 論
超音波によるアキレス腱の厚さ測定の方法を確立
し、検証を行った。

Ⅵ．研究協力者
道倉 雅仁・国立循環器病研究センター研究所病態代謝部・研修生
冨家 千鶴・国立循環器病研究センター研究所病態代謝部・研修生
小倉 正恒・国立循環器病研究センター研究所・病態代謝部・研究員
槇野 久士・国立循環器病研究センター・糖尿病・
代謝内科医長岸本 一郎・国立循環器病研究センター・糖尿病・
代謝内科医長玉那覇民子・国立循環器病研究センター・糖尿病・
代謝内科医師
大畑 洋子・国立循環器病研究センター・糖尿病・
代謝内科医師橡谷 真由・国立循環器病研究センター・糖尿病・
代謝内科医師
肥塚 諒・国立循環器病研究センター・糖尿病・代謝内科レジデント
菱田 藍・国立循環器病研究センター・糖尿病・代謝内科レジデント
宮本 恵宏・国立循環器病研究センター・集団検診部長
堀美香・国立循環器病研究センター研究所・病態代謝部・研究員
和田 俊輔・国立循環器病研究センター研究所・病態
代謝部・流動研究員
柴田 映子・国立循環器病研究センター研究所・病態
代謝部・特任研究員
山本 剛史・国立循環器病研究センター研究所・病態代謝部・客員研究員
森本めぐむ・国立循環器病研究センター研究所・病態代謝部・研究補助員
駒井 仁美・国立循環器病研究センター研究所・病態代謝部・研究補助員

4中心血圧に関する追跡研究
国立循環器病研究センター高血圧・腎臓科部長

河

Ⅰ．緒 言

野

雄

平

Ⅱ．対象・方法

高血圧は心血管疾患の主要な危険因子であるが、【対象】

血圧と心血管疾患との関連については、通常測定さ

1) 継続症例：外来通院中の高血圧患者で、平成 19

れる上腕動脈の血圧より、心臓に近い大動脈などの年の中心血圧スタディ参加者

中心動脈の血圧（中心血圧）がより重要と考えられ

2) 新規症例：外来通院中の高血圧患者で、以下の条る。中心血圧は、非侵襲的に計測された𣓤骨動脈の件を満たすもの：①降圧薬服用中もしくは新たに降脈波解析により推計できることが示されている。ま

圧薬を服用開始、②年齢 35 歳以上、性別は問わない、た、その関連指標である Augmentation Index（AI：大③脈波血圧計（HEM-9000AI）により𣓤骨動脈脈波解動脈反射波の指標）も、動脈硬化や心血管疾患との析を 1 回以上施行済み
目標症例数：200 例 (共同研究全体で 2500 例)

関連が注目されている。
高血圧の治療においては降圧の程度や目標血圧値、本研究への協力の同意は、対象者に説明文書を用

降 圧 薬 が 重 要 と 考 え ら れ る が 、 ASCOT-CAFÉ

いて説明し、本人の署名により同意を得る。

(Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial - Conduit【方法】

Artery Function Evaluation) 研究ではカルシウム拮抗

1) 脈波検査薬とベータ遮断薬が比較検討され、心血管予後に中脈波血圧計（HEM-9000AI、オムロンヘルスケア）

心血圧の差が関与することが示唆された。また、本を使用して、血圧および脈波パラメータ (AI, SBP2)

研 究 の 先 行 研 究 で あ る 中 心 血 圧 研 究 （ ABC-J:の測定を行う。本検査は非侵襲的で、日本高血圧学

Antihypertensives and Blood pressure of Central artery会の高血圧治療ガイドラインにおいて、血管障害評

study in Japan）では、多施設共同の横断的検討におい価の検査として推奨されている。同機器は薬事法認て、各種の降圧薬が中心血圧や AI に異なる効果を及可品であり、安全性が確認されている。

ぼし、血管拡張性の降圧薬がこれらをより低下させ

2) 調査方法

ることが明らかになった。しかし、降圧薬の中心血①12 か月ごとの定期的調査により以下の情報を収集

圧や AI への効果や、それらと心血管疾患との関連をする。匿名化されたデータを中央事務局に届ける。

より明らかにするには、多数の高血圧患者について②脈波血圧計のフラッシュメモリに記録されているの縦断的研究による検討が必要である。

検査履歴のデジタルデータから、血圧および撓骨動
脈脈波パラメータを収集する。

本研究（ABC-J追跡研究）は、通常診療の範囲内で降圧薬内服中あるいは降圧治療を開始した高血圧患

2) 診療録からの転記：者を対象として、(1) 中心血圧と予後の関係を検討①服用中の降圧薬の薬剤名を含む治療内容する、(2) 降圧薬治療の継続による中心血圧の変化②血液検査（血糖、脂質、腎機能、電解質）

を上腕血圧と比較する、(3) 降圧治療開始前後の中③尿検査（尿タンパク、微量アルブミン）

心血圧の変化を上腕血圧と比較し各降圧薬の特徴を④心血管機能検査（心エコー：オプション）

中心血圧への効果として評価すること、を目的とす⑤患者属性（年齢、性別、身長、体重、既往歴、家る多施設共同研究で、2009年に開始された。本年度

族歴、生活習慣）は登録症例の追跡調査を行った。

⑥心血管イベントの有無、生存／死亡の確認
4)エントリーからの個々の症例の追跡期間は 2 年以5上を目標とする。

は、多数の高血圧患者についての縦断的研究による【研究全体組織】検討が必要と考えられる。ABC-J追跡研究は，降圧薬中央事務局：

自治医科大学

自治医科大学（代表）（中央事務局）教授

内服中あるいは降圧治療を開始した高血圧患者を対島田和幸

象として、多施設共同で、中心血圧と予後の関係を

講師

宮下 洋

検討し、降圧薬治療の継続による中心血圧の変化を

教授

今井 潤

上腕血圧と比較し、各降圧薬の特徴を中心血圧への

准教授

橋本潤一郎

効果として評価すること、を目的とするものである。

教授

砂川賢二

本研究の最終結果はまだ得られていないが、共同研

准教授

廣岡良隆

究全体では4000例以上が登録され、300例を超える心国立循環器病研究センター 部長

河野雄平

血管イベントが報告されており、順調に進捗してい

医師

大田祐子

ると考えられる。今後、中心血圧と臓器障害や心血

准教授

小原克彦

管予後との関連や、それに及ぼす各種降圧薬の効果

講師

田原康玄

について、多くの新知見が期待される。

教授

鈴木洋通

東北大学
九州大学

愛媛大学
埼玉医科大学Ⅴ．結 論

竹中恒夫
東京医科大学八王子医療センター
教授

中心血圧は上腕血圧より心血管疾患により密接に
高沢謙二

関連することが示されており、臨床上有用な指標と曾澤 彰考えられる。ABC-J追跡研究は、降圧薬治療中あるいは治療を開始した高血圧患者を対象として、中心血Ⅲ．結 果圧と心血管予後を検討する多施設共同の縦断的研究

ABC-J追跡研究には当施設からは57例が登録され、である。本年度は、登録症例について追跡調査を行

本年度は登録された症例の追跡調査を行った。服用った。本研究により、中心血圧と臓器障害や心血管中の降圧薬を含む治療内容、血液・尿検査、心血管予後との関連や、それに及ぼす各種降圧薬の効果に機能検査、患者属性、心血管イベントの有無、生存

ついて、多くの新知見が期待される。

／死亡の確認を診療録に基づいて調べ、得られたデⅥ．研究協力者ータを中央事務局に送付した。得られたデータは他施設からの資料と合わせて、中央事務局において解大田祐子 国立循環器病センター

析される。これまで全体では、脳・心・腎のイベン

高血圧・腎臓科 医師

トや死亡など、合わせて 363 のイベントが報告されⅦ．参考文献ている。

1) Williams B, Lacy PS, Thom SM, Cruickshank K,

Ⅳ．考 察

Stanton A, Collier A, et al: Differential impact of blood

中心血圧と心血管疾患との関連が注目されており、pressure-lowering drugs on central aortic pressure and

また降圧薬により中心血圧と上腕血圧への効果が異

clinical outcomes: principal results of the Conduit

なることが明らかになってきた。本研究の先行研究

Artery Function Evaluation (CAFÉ) study. Circulation

である中心血圧スタディ（ABC-J）では、多数例の2006; 113: 1213-1225.

治療中の高血圧患者を対象とした多施設共同の横断

2) 河野雄平：各種降圧薬の中心動脈圧の低下効果.

的検討において、各種の降圧薬が中心血圧や AI に異血圧 2009; 16: 777-781.

なる効果を及ぼし、血管拡張性の降圧薬（アンジオ3) 安田久代，河野雄平：高血圧病態における中心動

テンシン受容体拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素

脈血圧の意義. 高血圧（上）第 4 版基礎編，日本
臨床 2009; 67 巻 増刊号 6: 108-112.

阻害薬、カルシウム拮抗薬、α遮断薬）が、そうでない降圧薬（β遮断薬、利尿薬）に比べて、これら

4) Miyashita H, Aizawa A, Hashimoto J, Hirooka Y, Imaiをより低下させることが認められた。

Y, Kawano Y, et al: Cross-sectional characterization of

しかし、各種の降圧薬の中心血圧やAIへの効果や、

all classes of antihypertensives in terms of central blood

それらの心血管疾患との関連をより明らかにするに

pressure in Japanese hypertensive patients. Am J

6

Hypertens 2010; 23: 260-268.
5) Townsend RR, Roman MJ, Najjar SS, Cockcroft JR,
Feig PU, Stockbridge NL: Central blood pressure
measurements – an opportunity for efficacy and safety
in drug development? J Am Soc Hypertens 2010; 4:
211-214.
6) 河野雄平，高田英明：血圧測定：診察室血圧，家庭血圧，24時間血圧，AI, 中心血圧. Diabetes
Frontier 2012; 23: 467-472.
7) Ohta Y, Kawano Y, Iwashima Y, Hayashi S, Yoshihara F,
Matayoshi T, Takiuchi S, Kamide K, Nakamura S,
Horio T: Control of home blood pressure with an
amlodipine- or losartan-based regimen and progressionof carotid artery intima-media thickness in hypertensive
patients: the HOSP substudy. Clin Exp Hypertens 35:
279-284, 2013.

7

高血圧患者におけるアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）の尿酸排泄増加作用ならびに血管内皮機能に関する比較・検討
国立循環器病研究センター高血圧・腎臓科

河
Ⅰ．緒 言

野 雄 平

した。家庭血圧は、上腕カフ・オシロメトリック法

高尿酸血症は高血圧を含むメタボリックシンドロに基づく装置を使用し、早朝起床後 1 時間以内、排ームや腎障害と関連し、その高値は独立した心血管

尿後、降圧薬服用前、朝食前に、2 回測定し、来院
日前 3 日間の平均値で評価した。

系疾患発症リスクとなることが報告されている。一

採血および早朝尿は、各来院日に空腹にて実施し、方で、高血圧患者では高尿酸血症の合併頻度が高く、

24 時間蓄尿は各来院前日から来院日にかけて実施

痛風のリスクのみならず、腎障害や心血管事故の発した。代謝・内分泌系パラメータ（血清尿酸値、空症と相関することから、高尿酸血症合併の高血圧患

腹時血糖、HbA1c、LDL コレステロール、HDL コレ者に対する高尿酸血症の治療は、高血圧治療ガイド

ステロール、中性脂肪）、腎機能パラメータ（推定糸ラインにおいても推奨されている。

球体濾過量、尿タンパク、尿アルブミン）、炎症パラ
メータ（CRP、MCP-1）を測定した。また 24 時間

アンジオテンシン II 受容体拮抗薬（ARB）である

蓄尿法（尿中尿酸排泄量：EUA・尿酸クリアランス：

ロサルタンやイルベサルタンは、腎尿細管におけるCUA を算出）と簡便法（随時尿にて尿酸／クレアチ

URAT1 に作用を阻害することで血清尿酸値を低下

ニン（UUA/UCr）を算出）を用いて病型分類を評価させる。また、イルベサルタンは抗炎症作用を有す

し、イルベサルタンへ変更前および 3 か月後の尿酸ることが報告されている。一方、尿酸の改善に伴う動態の推移を評価した。その他、イルベサルタン変内皮機能の改善が報告されているものの、その効果

更前後での血流依存性血管拡張反応検査（FMD）、

が各 ARB で異なるかは明らかでない。

脈波速度（PWV）の推移も評価した。

本研究は、ARB 内服下の高尿酸血症合併高血圧患
Ⅲ．結 果者を対象として、イルベサルタンの尿酸病態および変更前の ARB 服用時における診察室血圧は臓器保護作用について評価することを目的とした。

130±16/67±15 mmHg、朝の家庭血圧は 127±10/70±13Ⅱ．対象・方法

mmHg であった。推算 GFR は 59±16 ml/min/1.73m2、対象

UA は 7.6±0.7 mg/dl、UUA/UCr は 0.40±0.18、尿酸排1)

国立循環器病研究センター外来通院中で、イルベ泄量 0.25±0.11mg/kg/時、尿酸クリアランス（CUA）

サルタン、ロサルタン以外の ARB を内服中の高尿酸

3.7±1.86ml/分であった。イルベサルタンへの変更 3血症合併高血圧外来患者17 名（平均年齢68±13 歳）か月後、血圧、推算 GFR は不変であったが、UA はを対象とした。血清尿酸値 7 mg/dl 以上もしくは尿酸

7.0±0.8 mg/dl に有意に低下し、UUA/UCr は 0.43±0.21

降下薬服用者を高尿酸血症と定義し、試験期間中から 0.46±0.26 と増加傾向を示し、CUA は 3.57±1.63

ARB 以外の内服薬は変更しなかった。

ml/min から 4.44±2.68 ml/min へ有意に増加した。ま2)た血流依存性血管拡張反応は上昇傾向を、脈波伝播

方法

速度と酸化ストレスマーカーである 8OHdG は低下

診察室血圧は、座位で 5 分以上安静後に 2 回測定傾向を示した。

8

Ⅳ．考 察高尿酸血症合併高血圧患者において、イルベサルタ

高尿酸血症は肥満、高血圧、脂質異常症、耐糖能

ンにより尿酸排泄は増加し、血清尿酸値は低下した。

異常などの生活習慣病を合併することが多く（1）、また、イルベサルタンは動脈スティフネスを改善し、我々もメタボリック症候群合併高血圧患者で高頻度

酸化ストレスを低減する可能性が示唆された。

に高尿酸血症を合併することを報告している（2）。
また最近、高尿酸血症が独立した心血管病の危険因

Ⅵ．研究協力者子であることが報告されている（3-6）
。

大田 祐子 国立循環器病研究センター

高尿酸血症は産生過剰型、排泄低下型、混合型に

岩嶋 義雄 国立循環器病研究センター

大別される。日本痛風・核酸代謝学会による高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン（7）に基づいた高尿Ⅶ．参考文献酸血症の病型分類は、尿酸産生量を尿中尿酸排泄量1） 疋田美穂: Gout and Nucleic Acid Metabolism 24,から、尿酸排泄能を尿酸クリアランスから求め判定

139, 2000

する。しかし 24 時間尿での測定は必ずしも容易では

2） Ohta Y et al: Hypertes Res 30, 1077, 2007

ないため、簡便法として随時尿中の尿酸／クレアチ

3） Alderman MH et al: Hypertension 34, 144, 1999

ニン比が有用とされている（8）。高血圧患者では尿4） Verdecchia P et al: Hypertension 36, 1072, 2000

酸排泄低下型高尿酸血症が主であり、24 時間蓄尿を

5） Franse LV et al: J Hypertens 18, 1149, 2000

行った高血圧患者における高尿酸血症の病型分類で

6） Wang J et al: Hypertension 37, 1069, 2001

も、産生過剰型は 4.7 %で、排泄低下型が 92.1 %と高7） 高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン作成委員
会: 高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン(第 2値であった（9）。

版), 日本痛風・核酸代謝学会, 東京, 2010

尿酸はプリン体代謝の最終産物であり、その血中濃度は体内での産生と腎臓からの排泄によって決定

8） 山中 寿: 医薬の門 44, 46, 2004される。降圧薬の中では、サイアザイド系利尿薬は

9） 宮田恵里 他: 血圧 15, 890, 2008

血清尿酸値を上昇させるが、Ca 拮抗薬、ARB、ACE

10） Iwanaga T, et al: J Pharmacol Exp Ther 320, 211,阻害薬、α遮断薬は尿酸代謝に悪影響はないと考え2007られている。特に ARB のロサルタンは、腎尿細管に

11） Enomoto A et al: Nature 417, 447, 2002存在する URAT1 を阻害して尿酸排泄を増加させ、
血12） Rayner BJ et al: Am J Hypertens 19, 208, 2006

清尿酸値を低下させることが報告されている（10,13） Elliott WJ et al: Clin Ther 23, 1166, 2001

11）
。しかし、カンデサルタン、オルメサルタン、バ

14） Sato M et al: Pharm Res 25, 639, 2008

ルサルタンといった ARB は、血清尿酸値への影響は

15） Manolis AJ et al: Clin Ther 22, 1186, 2000

ほとんどない（12-15）。イルベサルタンは URAT1 の阻害作用があり、また抗炎症作用を有することが報告されている。
本研究では、高尿酸血症合併高血圧患者において、
各種 ARB からイルベサルタンへの切り替え前後での尿酸代謝を検討し、常用量のイルベサルタンによる尿酸排泄の増加と血清尿酸値を低下が認められた。
高尿酸血症患者は、他の生活習慣病を合併している例が多く、心血管イベントを予防するためにも尿酸値に配慮した降圧治療が望ましいと考えられる。
Ⅴ．結 論
高血圧患者において高尿酸血症の合併は多く、そのほとんどが尿酸排泄低下型と考えられるため、高尿酸血症合併高血圧には尿酸排泄促進作用のある降圧薬を用いた治療が有用と思われる。本研究では、

9治療抵抗性高血圧に対する効果的な降圧薬の併用に関する研究国立循環器病研究センター高血圧・腎臓科

河

野 雄 平

試験は各3ヶ月のクロスオーバー法とし、RA系阻害

Ⅰ．緒 言
多数の優れた降圧薬やその配合剤により高血圧の薬をARBイルベサルタン 100 mgとCCBアムロジピ

治療は容易になってきたが、降圧治療下でも血圧がン 5 mgとの併用 (IRB+AML) もしくはイルベサル

目標値に達していない者は多い (1,2)。治療抵抗性

タン 100 mgと利尿薬トリクロルメチアジド1 mgの高血圧やコントロール不良高血圧に対しては、適切

併用 (IRB+TCZ) に変更した。試験期間中は他の薬剤な評価と対応が望まれるが、どのような降圧薬の組の変更は行わなかった。変更時、3カ月目、6カ月目

み合わせがより効果的で、またどのような患者にどに、外来と家庭の血圧評価および血液・尿検査を行の組み合わせが効果的であるかは、十分に解明されった。降圧薬はいずれも朝1回服用とし、目標血圧値ていない。わが国では、降圧薬としてアンジオテンの達成は高血圧治療ガイドライン (JSH 2009) に基シン II 受容体拮抗薬（ARB）とカルシウム拮抗薬

づき、外来と家庭の血圧値を用いて評価した。

（CCB）が最も多く用いられている。また、利尿薬

2) 異なるARBとCCBの配合剤の比較

も降圧治療における第一選択薬あるいは併用薬とし

外来通院中で、RA 系阻害薬かつ／あるいは CCBて推奨されている (2,3)。高血圧患者の多くは血圧による治療にて外来あるいは家庭血圧が目標血圧にコントロールのために 2 種類以上の降圧薬の併用を到達しない高血圧患者 35 名（平均年齢 65 歳、男性要するが、ARB と CCB、ARB と利尿薬の併用はよ24 名）を対象とした。RA 系阻害薬は 31 名、CCB

く行われており、最近はこれらの配合剤も市販されは 30 名に投与されていた。

ている(4)。しかし、ARB と CCB、ARB と利尿薬の試験は各 3 ヶ月のクロスオーバー法とし、使用降併用のいずれが優れているか、また配合剤間の効果

圧薬を。ARB オルメサルタン 20 mg と CCB アゼルの差については、よく分かっていない。

ニジピン 16 mg の配合剤 (OLM+AZE)、あるいは本研究では、血圧コントロールが不十分な高血圧

ARB カンデサルタン 8 mg と CCB アムロジピン 5患者を対象として、ARB と CCB の併用と ARB と利mg の配合剤 (CAN+AML) に変更した。試験期間中尿薬の併用の、血圧や臓器障害、代謝性因子への効は他の薬剤の変更は行わなかった。変更時、3 カ月

果について比較検討した。また、異なる ARB と CCB目、6 カ月目に、外来と家庭の血圧評価および血液・の配合剤の、血圧や臓器障害指標への効果も検討し尿検査を行った。降圧薬はいずれも朝 1 回服用とし、た。適切な血圧コントロールにより高血圧患者の予目標血圧値の達成は JSH 2009 に基づき、外来と家庭後は改善することから，本研究の臨床的意義は大きの血圧値を用いて評価した。

いと考えられる。
Ⅲ．結 果
Ⅱ．対象・方法

1) ARBとCCBの併用とARBと利尿薬の併用の比較

1) ARBとCCBの併用とARBと利尿薬の併用の比較

降圧薬の変更後は、血圧は有意に低下した（外来

外来通院中で、レニンア・ンジオテンシン系（RA血 圧 ： IRB+AML -18/-8 mmHg, IRB+TCZ -15/-4系）阻害薬による治療で外来あるいは家庭血圧が目mmHg）。診察室の心拍数は、両群とも有意な変化は

標血圧に到達しておらず、CCBや利尿薬を内服してなかった。両群間の降圧効果は、外来血圧、朝の家いない高血圧患者29名（平均年齢61歳、男性13名）

庭血圧、夜の家庭血圧のいずれも有意差はなかった。

を対象とした。

変更後の降圧目標の達成率はいずれも上昇し、両群10間での達成率には有意差はなかった（外来血圧：変併用 (IRB+AML) では、尿酸と LDL コレステロール

更前 21%、IRB+AML 69%, IRB+TCZ 55%）
。両群とは低下した。ARB と CCB の併用、ARB と利尿薬のも HbA1c は変化せず、尿アルブミン排泄量 (UAE)、

併用のどちらよいかはまだ明らかではないが、電解血漿 BNP 濃度は有意に低下した。IRB+AML 群では、質や尿酸、糖・脂質の代謝面については、前者が後血清 LDL コレステロール、尿酸値は有意に低下し、者より優れていると考えられる。

eGFR は上昇した。IRB+TCZ 群では、血清ナトリウ

降圧薬の配合剤は、確実な降圧効果と服薬アドヒ

ム (Na)、カリウム (K)、eGFR は有意に低下し、アランスの改善が期待でき、薬価も安いことから、HOMA index は上昇した。

降圧薬の併用を要する患者への治療薬として推奨さ

2) 異なるARBとCCBの配合剤の比較

わが国では多くのARB とCCB、ARBれている(2,4)。

降圧薬の変更後は、OLM+AZE 群、CAN+AML 群と利尿薬の配合剤が市販されているが、それらの効ともに血圧、心拍数は有意に低下した（外来血圧：

果は同様ではない。本研究では、2 つの ARB と CCB

OLM+AZE -16/-8 mmHg, CAN+AML -10/-5 mmHg、心配合剤 (OLM+AZE、CAN+AML) について効果を検

拍数：OLM+AZE -8/min, CAN+AML -4/min）。降圧と討した。いずれも高力価の薬剤であり、効果的に血心拍数減少の程度は、OLM+AZE 群が CAN+AML 群

圧を下げ、UAE、血漿 BNP 濃度も低下させたが、降より有意に大きかった。変更後の降圧目標の達成率

圧と臓器保護の効果は前者が後者より大であった。

はいずれも上昇し、両群間での達成率には有意差は

高力価の配合剤の間にも薬効に差があることから、なかった（外来血圧：変更前 20%、IRB+AML 57%,

治療抵抗性高血圧などのコントロール不良の高血圧

IRB+TCZ 43%）
。両群とも UAE、血漿 BNP 濃度は有患者の治療においては、より高力価の ARB と CCB

意 に 低 下 し た （ UAE ： OLM+AZE -102 mg/gCr,の配合剤あるいはそれらの高用量の併用が望ましい

CAN+AML -86 mg/gCr、BNP：OLM+AZE -19 pg/ml,と考えられる。

CAN+AML -14 pg/ml ）。 こ れ ら の 低 下 度 は 、
OLM+AZE 群が CAN+AML 群より大きかった。

Ⅴ．結 論

Ⅳ．考 察

ARB と CCB の併用、ARB と利尿薬の併用、ARB と血圧コントロールが不十分な高血圧患者への本研究においては、ARB と CCB の併用、ARB とCCB の配合剤は、いずれも血圧を低下させ、降圧目

利尿薬の併用、ARB と CCB の配合剤は、いずれも標の達成率を上昇させた。また、これらは UAE と血降圧薬の単剤あるいは 2 剤で血圧コントロールが不漿 BNP 濃度を低下させ、臓器保護の観点からも有用

十分な高血圧患者の血圧を低下させ、降圧目標の達と考えられた。しかし、ARB と利尿薬の併用は、利成率を上昇させた。降圧薬治療による心血管予後改

尿薬は少量であったが電解質と糖代謝に悪影響があ

善効果の大部分は降圧の程度によることから(2,3)、

り、一方 ARB と CCB の併用は代謝面への好影響が高血圧の治療においては確実な血圧コントロールがみられた。また、高力価の ARB と CCB の配合剤の極めて重要であり、本研究で用いた薬剤の組み合わ間にも降圧と臓器保護効果に差がみられた。治療抵

せは、いずれも有用であると考えられる。また、本抗性高血圧などのコントロール不良の高血圧に対し研究ではいずれの治療群においても腎障害の指標でては、より高力価の ARB と CCB の配合剤あるいはある UAE と心障害の指標である血漿 BNP 濃度は有それらの高用量の併用が望ましいと考えられた。

意に低下した。本研究で用いた薬剤は、臓器保護の観点からも有用と考えられる。

Ⅵ．研究協力者

しかし、降圧薬の代謝面への作用や副作用は、薬岩嶋 義雄 国立循環器病研究センター

剤群により異なっている。ARB と CCB の併用、ARB

大田 祐子 国立循環器病研究センターと利尿薬の併用は、ともに高血圧治療において推奨されているが(2,3)、利尿薬は尿酸、カリウム、糖・Ⅶ．参考文献

脂質代謝など、代謝面への悪影響が知られている。

1） 河野雄平：治療抵抗性高血圧への対処.日本内科

本研究では、ARB と利尿薬の併用（IRB+TCZ）で用学会雑誌 101: 707-711, 2012.

いられた利尿薬は少量であったが、血清 Na、K、イ

2） 日本高血圧学会高血圧治療ガイドライン作成委

ンスリン感受性は低下した。一方、ARB と CCB の員会編集：高血圧治療ガイドライン 2009 (JSH112009). 日本高血圧学会，東京，2009.
3） The Task Force for the management of arterial
hypertension

of

the

EuropeanSocietyofHypertension (ESH) and of the European Society ofCardiology (ESC). 2013 ESH/ESC Guidelines forthe management of arterial hypertension. J Hypertens
31: 1281-1357, 2013.
4） 岩嶋義雄，河野雄平：降圧薬の最新情報：降圧薬の配合錠. Vascular Lab 10: 348-352, 2013.

12

肥大型心筋症における左室収縮協調不全：
心電図同期心筋血流 SPECT 位相解析による検討

国立循環器病研究センター・放射線部 医長

木
Ⅰ．緒 言

曽 啓 祐

果からは正常心筋血流及び正常心機能

左室収縮協調不全(LV dyssynchrony: LV-dys)はと診断されるもの。

重症心不全でよく見られる病態で、心機能低下が進② 肥大型心筋症患者（24 例）：各種検査に行する悪循環因子の一つとして考えられており、こて肥大型心筋症と診断された患者で、検の病態を改善するための治療：心臓再同期療法

査時点において心不全状態になく、治療(CRT)もすでに保険診療として一般的に施行されてにより状態が安定している患者。基準指いる。この LV-dys の評価方法としては心臓超音波

標としては後述の QGS による評価にお検査(UCG)が唯一の modality として用いられてきいて左室駆出率が 50％以上のもので、たが、近年 99mTc 製剤を用いた心電図同期心筋血流

さらに心筋血流に明らかな異常の認め

SPECT(GMPS) においても位相解析を応用するこられない症例とする。

とでその検出が可能となってきており、先述の CRT(イ) 正常者及び HCM 群ともに、生理的なの適応決定や効果判定にも臨床応用可能なレベルに

LV-dys を伴う脚ブロックや人工ペースメまで発展してきた。一方、近年ではこの LV-dys がーカー症例は除外する。

収縮能が正常な病態にも認められることが報告されるようになってきている(1, 2)。中でも虚血性心疾患② 方法：に関しては多枝病変や重症化に伴い、LV-dys の程度(ア) 心電図同期心筋血流 SPECT 収集法が強くなることが報告され、虚血重症度の新たな指① 核種及び投与量：99mTc 標識心筋血流評標となり得る可能性が期待されている(2)。しかし、価製剤（sestamibi：600MBq もしくはそれ以外の疾患について、特に心不全状態にない病

tetrofosmine：592MBq）

態において LV-dys の存在や疾患重症度との関連は② ガンマカメラ：2 検出器型 ADAC

検討されていない。

VERTEX (ADAC labo.)

そこで、本研究事業においては心機能が保たれて③ 心電図同期は１心拍あたり 16 分割で収いる「肥大型心筋症」を対象に、この心電図同期心集。

筋血流 SPECT の位相解析法を用いて LV-dys の存(イ) 解析項目：在やその程度を正常例などと比較し、さらには①

LV-dys を呈する関連因子についても検討する。

心電図同期心筋血流 SPECT のデータをガンマカメラ附属の QGS (quantitative
gated SPECT)ソフトウェアに搭載されⅡ．対象・方法ている位相解析法を用いて、LV-dys の① 対象

評価項目として心筋 20 セグメントそれ(ア) 2008 年（位相解析が搭載されたワークステー

ぞれの Time to maximum thickening

ションが導入された年）以降で、安静時心電（TTMT）を求め、セグメント間での図同期心筋血流 SPECT が施行された患者のTTMT 最大時間差（ΔTTMT）と全体的中で以下の患者群を対象とする。

な収縮時相のばらつきを示す 20 セグメ① 正常群（7 例）：心機能計測やスクリー

ント間における TTMT 変動係数（CV）

ニングを目的に同検査が施行された患の 2 指標を求める。なお、実例を用いた者の中で、心疾患の既往がなく、検査結計測法については図 1 に記す。

13

表1

患者背景

② LV-dys 指標の比較：
図1

正常群と HCM 群で LV-dys の 2 指標を比較した

LV-dys の評価方法

ところ、2 指標共に HCM 群で有意に高値を示した。
② 心機能（QGS ソフトウェアにて算出）：

これにより、HCM 症例においては正常よりも CRT

1. 左室拡張末期容積（LVEDV）

適用症例のような大きなものではないが、有意に

2. 左室収縮末期容積（LVESV）

LV-dys が存在することがうかがえた。

3. 左室駆出率（LVEF）③ 心臓超音波検査の所見をもとに局所的な最大壁厚を求める。
(ウ) 統計解析：上記解析項目について HCM 群
及び正常群それぞれで求め、両群間で各指標を比較する。また、もし HCM 群において LV-dys 指標に差が認められれば、その関連因子として心機能や最大壁厚などと Lv-dys との相関などを検討していく。

図2

LV-dys 指標比較：HCM 群(青)vs 正常群(黄)③ HCM 群における LV-dys 指標の関連因子：

Ⅲ．結 果(ア) 左室機能との関係：① 患者背景：年齢・性別・心機能について正常群と HCM

ΔTTMT 及び CV とで、左室機能（LVEF・群とで比較した。年齢・性別では両群間に有意

LVEDV）との相関を検討した。いずれの差は認められなかったが、心機能に関しては正関係において有意な相関は認められず、今常群で EF が有意に高く、収縮末期容積も小さ

回の研究対象においては HCM におけるかった。これは、正常群で small heart の症例

LV-dys 指標と左室機能の間には明らかなが多かったことにより、その結果 EF が過大評関連はないものと推察された。

価されている可能性があることと、HCM 群においては肥大部位を正確に心筋抽出できずに結果左室容積の過大評価・駆出率の過小評価を来している可能性などが考えられた。

図3

14

LV-dys 指標と左室機能(LVEF/LVEDV)との関係

修練医(イ) 最大壁厚との関係：

西村 圭弘・国立循環器病研究センター 放射線部・診療

ΔTTMT 及び CV と心臓超音波検査で評

放射線技師主任

価した左室壁最大壁厚との関連を調べた

藤崎 宏 ・国立循環器病研究センター 放射線部・診療ところ、ΔTTMT 及び CV 共に有意な相

放射線技師主任

関を示した。壁の厚みが増すほどに

徳 俊成 ・国立循環器病研究センター 放射線部・診療

LV-dys の程度が強くなることが示唆され放射線技師主任た。

Ⅶ．参考文献1）Yang B, Chettiveettil D, Jones F, Aguero M,
Lewis JF. Left ventricular dyssynchrony inhypertensive patients without congestiveheart

failure.

Clin

Cardiol.

Dec

2008;31(12):597-601.
2 ） Chen CC, Shen TY, Chang MC, et al.
Stress-induced
associated

図 4 LV-dys 指標と最大壁厚との関係

myocardial

with

early

ischemiaispost-stressleftventricular mechanical dyssynchrony asassessed by phase analysis of (201)Tl gatedⅣ．考 察
収縮能の保たれている HCM 患者を対象に心電図

SPECT myocardial perfusion imaging. Eur J

同期心筋血流 SPECT の位相解析法を用いて左室収Nucl Med Mol Imaging. Aug 9 2012.

縮協調不全(LV-Dys)の存在について正常対象者と比較検討した。
HCM 患者は正常対象者と比較して有意な
LV-Dys の存在が認められた。
最大壁厚と LV-Dys の程度については有意な正の相関関係が認められ、HCM における LV-Dys の関
連因子の一つと考えられた。
臨床上は問題ない程度ではあるが、正常例には見られない minor dyssynchrony が HCM に存在することが判明した。これが後の心血管イベントに関連するかどうかなど、予後との関連性を明らかにする必要性があり、今後の検討を要する。

Ⅴ．結 論
HCM 患者においては正常者と比較して有意な
LV-Dys が存在し、HCM 患者における最大壁厚の程度はの LV-Dys の関連因子と考えられた。
LV-Dys は HCM 患者における疾患重症度などの評価指標としてや予後推定因子としての有用性が期待される。

Ⅵ．研究協力者
神崎 秀明・国立循環器病研究センター 心臓内科・医長
立石 恵実・国立循環器病研究センター 放射線部・専門

15

スタチンによる腎機能障害進行抑制効果に関する研究―高用量スタチンの有効性―

国立循環器病研究センター・高血圧・腎臓科医長

岩
Ⅰ．緒 言

嶋 義 雄

各測定項目の値は平均値±標準偏差（mean±SD）

高血圧と脂質異常症はともに心血管系疾患(CVD)

もしくは実数で表記した。連続変数のベースライン

発症リスクとなるが、両疾患は合併することも多い。

からの変化および連続変数間の比較には、二元配置

1 スタチンの強化療法は、CVD リスクを下げること

分散分析（repeated measured ANOVA）で比較し

2 その機序については明らかでが報告されているが、た。2 種類の連続変数の相関は相関分析で検定し、ない部分が多い。本研究は、脂質異常症を合併した

相関係数 r で表記した。相関係数は、フィッシャー

高血圧患者を対象に、スタチンの高用量治療と通常

ｒ-ｚ変換を用いて比較した。p <0.05 の場合に有意用量による治療について、比較・検討した。

差ありと判定した。

Ⅱ．対象・方法

Ⅲ．結 果

1) 対象

患者背景を表 1 に示す。63 名中 34 名はスタチン

国立循環器病研究センター外来通院中で，過去 3の通常用量(1 mg/日)を、残りの29 名は高用量(4 mg/

ヶ月以上スタチンを内服しておらず、かつ LDL コ日)を投与されている。2 群間の投与前の患者背景は、レステロールが管理目標値に到達していない本態性

脂質系以外に有意差はなく、投与前の総コレステロ

高血圧患者 63 名を対象に、後ろ向きで検討した。

ール、LDL コレステロール(ともに p <0.01)、アポ

2) 方法

リポ蛋白 B(p <0.05)は、高用量群で有意に高値であスタチンの通常用量(ピタバスタチン 1mg/日)まった。

たは強化療法(同 4mg/日)について、開始前、3 ヵ
月目、6 ヵ月目に血圧測定および血液・尿検査をお表１ 患者背景

こなった。
診察室血圧は，座位で 5 分以上安静で 1〜2 分間
隔で 2 回測定し、1 分間の心拍数を測定した。
採血および早朝尿は各来院日に空腹にて実施し、空腹時血糖、ヘモグロビン A1c［HbA1c］、総コレ
ステロール、中性脂肪、LDL-コレステロール、ア
ポリポ蛋白 A-I、A-II、B、C-II、C-III、E、リポ蛋
白(a) [Lp(a)] （マロンジアルデヒド修飾 LDL（MDA-LDL）を測定し、 CKD-EPI（Chronic
Kidney Disease Epidemiology Collaboration）式 3,4を用いて推定糸球体濾過量（eGFR）を算出した。
スタチンの投与方法は、いずれも 1 日朝 1 回服用

平均±標準偏差または実数とした。

ACEI：アンジオテンシン変換酵素阻害薬，ARB：アンジオテンシ

本研究は，国立循環器病研究センターの倫理委管

ン II 受容体拮抗薬

会にて承認されている。
3) 統計学的手法

投与前の値ならびに投与前と比較した3ヵ月目、6ヵ月

16

目での変化を表2に示す。変更に伴う副作用症状の訴
えや有害事象は認められなかった。スタチンを投与したところ、投与前にくらべて、拡張期血圧、総コレス
テロール、中性脂肪、LDL-コレステロール、
LDL/HDL、アポ蛋白B、C-II、E、 Apo B/Apo A-I、
MDA-LDLを有意に低下させ、アポ蛋白A-Iを有意に上昇させた。投与後3、6ヶ月でのCRP、総コレステ
ロール、LDLコレステロール、LDL/HDL、 アポ蛋
白B 、E、Apo B/Apo A-I、MDA-LDLは、通常用量群と比べて、高用量群で有意に低下させた。eGFRは高用量で6ヵ月後に有意に低下していたものの、通常用量群に比べて有意差はなかった。
表 2 投与前の血圧値、代謝パラメータ，腎機能とその変化（3ヵ月目，6 ヵ月目)

平均±標準偏差または中央値(IQR) .3 ヵ月後，6 ヵ月後は、開始前からの変化量．
ACR: アルブミン-クレアチニン比, eGFR: 推定糸球体濾過量,
図1

Lp (a): リポ蛋白(a), MDA-LDL: マロンジアルデヒド修飾 LDL.
*p,0.05, †p,0.01 vs 開始前.

変更前の LDL コレステロール（a）,Apo B/Apo A-I(b),MDA-LDL (c）とそれぞれの 6 ヵ月の変化との関係`‡p values of repeated measures ANOVA.

Ⅳ．考 察
投与開始時のLDLコレステロール、Apo B/Apo A-I、

脂質異常症を合併した本態性高血圧患者を対象に、

MDA-LDLと6ヵ月後の変化との関係を図1に示す。通

ピタバスタチンを 6 ヵ月投与したところ、投与前に常用量群に比べて、高容量群では、Apo B/Apo A-I で比較して、拡張期血圧と拡張期血圧、総コレステロは有意に強い相関関係をみとめたものの (p <0.01)、

ール、中性脂肪、LDL-コレステロール、LDL/HDL、

LDLコレステロール (p= 0.30) 、MDA-LDL (p =アポ蛋白 B、C-II、E、Apo B/Apo A-I、MDA-LDL

0.15)では有意差を認めなかった。

を有意に低下させ、アポ蛋白 A-I を有意に上昇させた。通常用量の 1 mg/日と比較して、高用量の 4mg/
日はより強力な脂質改善効果(総コレステロール、

17

LDL コレステロール、LDL/HDL)や、アポ蛋白改

new equation to estimate glomerular filtrat

善作用、抗炎症効果を示した。一方で、腎機能に関

ion rate. Ann Intern Med 2009; 150: 604-61

しては、いずれも悪影響をもたらさなかった。

2

4)

これまで、ピタバスタチンの脂質改善効果は、脂Horio M, Imai E, Yasuda Y, et al:
Modification of the CKD epidemiology

質異常症 5 や糖尿病患者 6 を対象にした研究結果が報告されているが、本研究の結果、脂質異常症合併

collaboration

高血圧でもすぐれた用量依存性の脂質改善効果をもJapanese: accuracy and use for population

たらすことが示された。また、スタチンの強化療法

estimates. Am J Kidney Dis 2010; 56: 32-38

が CVD リスクを低下させることが報告されている

5)(CKD-EPI)

equationfor

Ose L, Budinski D, Hounslow N, Arneson V:

が、その機序として、アポ蛋白改善効果、抗炎症、Long-term treatment with pitavastatin is

抗酸化作用の可能性が示唆された。

effective and well tolerated by patients with

高用量スタチンを用いた強化療法には横紋筋融解

primary hypercholesterolemia or combined症・末梢神経障害・肝機能障害などの副作用が知ら

dyslipidemia. Atherosclerosis 2010; 210:

れるが、本研究で用いたピタバスタチンは202-208

CYP(p450)による代謝をほとんど受けないことか6)

Gumprecht J, Gosho M, Budinski D,

ら、安全性は高いことが、日本人約 2 万例を対象に

Hounslow

した前向き調査 7 で示されている。

efficacy and tolerability of pitavastatin 4 mg

N:

Comparative

long-term

本研究の限界として、2 群間で開始時の脂質パラ

and atorvastatin 20-40 mg in patients with

メータに有意差があることや、治療期間が比較的短type 2 diabetes mellitus and combined

期間であることなどがある。

(mixed) dyslipidaemia. Diabetes Obes Metab
2011; 13: 1047-1055
7)

Ⅴ．結 論

Yokote K, Shimano H, Urashima M,
Teramoto

高用量スタチンによる強化療法は優れた脂質改善

T:

Efficacy

andsafetyof

効果だけでなく、アポ蛋白、炎症、酸化ストレス改

pitavastatin in Japanese patients with

善効果といった多面的な効果をもたらした。ピタバ

hypercholesterolemia: LIVES study andスタチンは、副作用が少なく、複数の薬剤による治subanalysis. Expert Rev Cardiovasc Ther

療が必要なハイリスクな脂質異常症合併高血圧への2011; 9: 555-562

治療薬として有効であると考えられる。

Ⅵ．研究協力者
河野雄平・国立循環器病研究センター・部長
堀尾武史・川崎医科大学 川崎病院・教授
林真一郎・国立循環器病研究センター・医員
大田祐子・国立循環器病研究センター・専門修練医

Ⅶ．参考文献1)

Zanchetti A: Hyperlipidemia in the hypert
ensive patient. Am J Med 1994; 96: 3S-8
S

2)Cannon CP, Steinberg BA, Murphy SA, et al:
Meta-analysis of cardiovascular outcomestrials comparing intensive versus moderatestatin therapy. J Am Coll Cardiol 2006; 48:
438-445

3)

Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, et al: A18生活習慣病、高血圧治療におけるオルメサルタンの有効性に関する研究―オルメサルタンの臓器保護効果―

国立循環器病研究センター・医師

林
Ⅰ．緒 言

真 一 郎

観察的研究（後ろ向き縦断研究）
3. 対象者の選択と人数

高血圧は罹患頻度の高い疾患であり、心血管病の2007 年 1 月より 2012 年 3 月 31 日までに高血圧・発症予防のためには、より低い降圧目標と 24 時間に腎臓科を受診し、以下を満たす患者とする（以下、わたる降圧の重要性が注目されている（JSH2009,

研究対象者とする）。

JSH2014 高血圧治療ガイドライン）。その一方で、外◯ 家庭血圧を記録している。

来血圧と家庭血圧ともに降圧目標を達成することは◯ ２種類以上の降圧薬の投与により血圧コントロ

困難であることが多く、日本、米国、ヨーロッパのールを行なっている（JSH2009 または JSH2014

ガイドラインでは、異なった種類の降圧薬併用療法

における降圧目標値が未達成、または達成）。

が推奨されている。しかしながら、降圧薬の組み合◯ 切り替え前の ARB との併用降圧薬は Ca 拮抗薬、
ACE 阻害薬、または利尿薬とする。

わせについてのエビデンスは少なく、予め有効な組◯ 年齢：85 歳未満 35 歳以上とする。

み合わせを予測することは未だ困難である。降圧薬◯ 性別：性別は問わない。

併用療法についてさらなる知見の集積が望まれる。

◯ 入院・外来：外来通院患者。

オルメサルタンはアンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬

4. 評価項目（アウトカム指標）(ARB)で、降圧作用に加え、高血圧により障害を受け◯ 主要アウトカム→ 研究対象者の家庭血圧ならる脳、心、血管、腎など主要臓器の保護作用を持つ

びに外来血圧の変化を主要アウトカムとする。

可能性がある。本研究では、2 種類以上の降圧薬を◯ 本研究における「家庭血圧・外来血圧」の定義→ 家庭血圧：家庭血圧を用いて測定した朝

内服し、家庭血圧を記録している高血圧・腎臓科外(起床後 1 時間以内、排尿後、座位 1-2 分の安来受診患者を対象に、オルメサルタンへの切り替え

静後、降圧薬服薬前、朝食前)と、晩(就寝前、に伴う血圧値ならびに生活習慣に関わる代謝、心、

座位 1-2 分の安静後)の血圧。

血管、腎因子の変化ついて検討することを目標とす◯ 外来血圧→ 診察室で測定した 2 回の平均値。

る。

◯ 副次的アウトカムの測定を目的に採用する尺度
腎機能： 体重ならびに血清クレアチニン濃度

Ⅱ．対象・方法
1. 研究の概要より算出される推定糸球体濾過量、随時尿より得た糖、蛋白、潜血。

国立循環器病研究センターの高血圧・腎臓科外来

脂質系： 総コレステロール、中性脂肪、HDL-

において加療中の患者（降圧薬２種以上を使用）を

コレステロール、LDL-コレステロール

対象に、オルメサルタンへの切り替えに伴う外来お糖代謝系： 血糖、HbA1c、空腹時インスリン濃

よび家庭血圧、脂質、心腎機能の変化を後ろ向きに

度

収集する。

その他： 脳性ナトリウム利尿ペプチド(BNP)、
血清尿酸値.

2. 研究デザイン◯ 研究に用いる資料および収集する情報の種類→

19

診療録および検査データ

き観察を開始しており、本年度内に結果を報告する◯ 収集する具体的なデータ項目→ 生化学、内分予定である。

泌検査等の各種検査結果、既往歴、生活歴・家Ⅳ．考 察

族歴、投薬内容、体重・尿量・血圧値・心拍数、内分泌データ

研究期間終了時に、本研究で得られたアウトカム

5. 研究方法について考察を行なう。テルミサルタンからオルメ研究代表者(実施責任者)および研究分担者によサルタンへの切り替え群についての解析も進んでおり診療データから収集を行う。

り、総合的な考察を予定している。

6. 研究期間

Ⅴ．結 論

平成 24 年 4 月～平成 27 年 3 月
7. 統計学的事項

研究対象の人数としては十分ではないが、本研究で得られた ARB の臓器保護効果や降圧効果の傾向◯ 降圧薬の切り替え前後の外来血圧・家庭血圧の変化について、Paired design により検討する。

について一定の結論を示すことができた。

◯ 合併する疾患(糖尿病、腎障害、高尿酸血症)の有無で割り当てし、群間での降圧について ANOVA

Ⅵ．研究協力者

分散分析を行う。

岩嶋 義雄・国立循環器病研究センター・医長◯ 同様の解析を、降圧だけでなく、「糖代謝の変化」、

河野 雄平・国立循環器病研究センター・部長「脂質代謝の変化」、「腎機能の変化」、「尿酸値

Ⅶ．参考文献の変化」においても群間比較を行う。

研究期間終了時の報告にて詳細を記載する。

Ⅲ．結 果
平成 24 年 4 月から平成 25 年 3 月までの本研究期間前半においては、ARB カンデサルタンから ARB
オルメサルタンへの切り替えを行なった群（Ca 拮
抗薬併用）で検討を行った。平均年齢 65 歳の 24 名
が最終的な検討対象者として選ばれ、ARB 切り替え
後 3 ヶ月の時点で、研究方法に記載のあるアウトカ
ムの評価を行なった。降圧効果はオルメサルタンへの切り替えにより、収縮期血圧で平均 5.5mmHg の低下、拡張期血圧では平均 3.0mmHg の低下が見られた。カンデサルタンからオルメサルタンへの切り替えにより、
特に降圧効果見られた時間帯としては、早朝と就寝前であった。
ARB の臓器保護効果について、カンデサルタンからオルメサルタンへの切り替えを行なった群で検討を行なったところ、尿中アルブミン／クレアチニン比は、平均 16.1mg/g・Cr 低
下し、また血中 BNP 値は平均 5.3pg/ml 低下した。
心腎障害のマーカーがともに低下傾向をしめしたことでオルメサルタン切り替えによる臓器保護効果が期待された。研究期間後半では、カンデサルタンよりより持続性の降圧効果が期待されるテルミサルタ
ン使用群からオルメサルタンへの切り替えを行なった場合のアウトカム指標の変化について検討を行い、テルミサルタンからの切り替え群との比較検討も行っている。すでに 20 名が検討対象者として後ろ向20

高血圧患者における降圧薬併用の腎機能へ及ぼす影響に関する研究-慢性腎臓病を有する高血圧患者の腎機能、蛋白尿と降圧目標達成度との関連-

国立循環器病研究センター 高血圧・腎臓科 医長

中

村 敏 子

Ⅱ．対象・方法

Ⅰ．緒 言
高血圧と腎臓は相互に密接に関連し、高血圧の成1. 対象者の選択と人数

因に腎臓病が関与し、腎臓病の悪化に高血圧が関与(1)対象患者している。一旦、慢性腎臓病(CKD)を発症すると、高

2010 年 1 月より 2011 年 6 月までに当センター高血血圧が重症化する事が知られている(1)。

圧・腎臓科外来を受診し、以下の条件を満たす慢性腎臓病を有する高血圧患者 117 名。

慢性腎臓病(CKD)は、我が国の成人の約 13%に認められ、末期腎不全や循環器疾患の原因として注目さ

1)年齢 20 歳以上 80 歳未満

れている(2)。昨今、維持透析患者は増加し、新規の2)期間中に血液検査、尿検査を行い、慢性腎臓病と透析導入の原因の第 3 位を高血圧(腎硬化症)が占め診断された患者。

ており、10 年前の約 3 倍に著増している(3)。
CKD を合併した高血圧患者では、
CKD 進展抑制とそ

2. 評価項目のための降圧治療の重要性が増している。CKD の進(1)アウトカム指標

展抑制には、血圧管理の適正化と、尿タンパクを軽主要アウトカム：腎機能（推定糸球体濾過率）や蛋白尿減させるような降圧薬を選択することが重要である。

の程度と、外来血圧値との関連

日本腎臓学会・日本高血圧学会のガイドラインでは、

副次的アウトカム：降圧薬の種類による、腎機能・尿蛋

CKD を合併した高血圧患者は、高リスク群に分類さ白の程度と外来血圧値との関連れ、厳格な血圧管理が勧められている(1,2)。内服薬
では、
アンジオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬または(2)アウトカムの測定を目的に採用する尺度

アンジオテンシン受容体拮抗薬(ARB)などのレニ

1)推算糸球体濾過率(eGFR)：年齢、性別、血清クレアチ

ン・アンジオテンシン(RA)系阻害薬が第一選択薬とニン値(Cr)による推算式

して推奨されている。CKD を有する患者では、1 剤で男性 eGFR(ml/分/1.73m2)=194XCr-1.094X 年齢-0.287

適切な降圧を得ることは一般には困難であり、第二女性 eGFR(ml/分/1.73m2)=194XCr-1.094X 年齢-0.287X0.739

選択薬には利尿薬またはカルシウム拮抗薬(CCB)が2)尿アルブミン：随時尿での尿中アルブミン/クレアチニ

考慮されている(1,2)。

ン比（mg/g・Cr）

RA 系阻害薬が投与されていて尿タンパク陽性が3)慢性腎臓病の定義:①腎障害を示唆する所見（検尿異常、継続している場合に、利尿薬と CCB のどちらが有効

画像異常、病理所見など）の存在、②GFR60mL/分//1.73m2

であるかは明らかではない。CCB の中には糸球体内未満の腎機能低下が 3 ヶ月以上持続する事で定義される。

圧を低下させ、尿タンパク軽減効果が期待される薬剤がある。アゼルニジピン(Az)もその 1 つであり、(3)研究に用いる資料および収集する情報の種類

CKD を合併した高血圧患者での有用性が期待できる

診療録および検査データ(4)。
本研究では、慢性腎臓病を有する高血圧患者の腎(4)収集する具体的なデータ項目

機能、蛋白尿の程度と外来血圧値の関連を明らかに

年齢、性別、身長、体重する。

生活歴、既往歴、合併症
生化学、末梢血、内分泌、尿検査

21

血圧値、脈拍数
表 1. CKD ステージと年齢・外来血圧

3. 研究方法CKD ステ研究代表者(実施責任者）
および研究分担者により診ージ

療データから収集を行う。

人数
年齢（歳）

1

2

3

4

5

2

26

50

25

14

50±11

66±14

68±

70±

67±15

13*

12*

131±

129±

126±

130±

15

15

15

20

71±9

72±9

69±12

66±

4. 研究期間2013 年 4 月～2014 年 3 月

収縮期血圧

141±4

(mmHg)

5. 統計学的事項

拡張期血圧(1) 腎機能、蛋白尿の程度と、外来血圧値の関連を(mmHg)

検討する。

Vs. ステージ 1 群; * <0.05

81±1

11*

(2) 降圧薬の種類と腎機能、蛋白尿の程度と外来血圧値の関連を検討する。

(3)降圧薬の種類・服薬数と腎機能・血圧・タンパ(3) アゼルニジピンとその他の CCB での腎機能、蛋白尿 ク尿の関連の程度と外来血圧値の関連を検討する。

CCB、RA 系阻害薬をそれぞれ 82%、68%が内服して腎機能、蛋白尿の程度と外来血圧値の関連は、単いた。ついで、β遮断薬を 40%、利尿薬を 30%が内服

相関分析を行う。
慢性腎臓病のステージ分類を行い、していた。アルファ遮断薬を 12%、中枢作用約を 3%

外来血圧値を評価し、群間比較は ANOVA を用いてが内服していた。内服薬数では、単剤 18%、2 剤内服行う。アゼルニジピンとその他の CCB での検討に37%、3 剤内服 32%、4 剤以上内服が 13%であり、2 剤

は t-検定を用いるの降圧薬を内服している患者が最も多かった。
それぞれの内服薬の有無と患者の特徴を検討した

Ⅲ．結 果

ところ、表 2 に示すように、利尿薬内服群では、非(1) 患者背景

内服群に比べて、高齢で腎機能が低下していた。尿対象となった 117 例の特徴は男性が 56%、平均年

アルブミンは多い傾向があったが、有意差はなかっ

齢 67±13 歳、生活習慣では過去・現在の喫煙者がた。CKD 患者では、利尿薬は高齢のより腎機能が低51%、飲酒歴 44%であった。生活習慣病では、高血圧下している患者に頻用されていた。一方、CCB や RA

を全例が有し、糖尿病 41%、脂質異常症 62%、高尿酸系阻害薬は 68%以上に多用されており、内服の有無

血症 32%が有していた。慢性腎臓病の内訳はステーと患者背景には関連が見いだせなかった。CCB、RAジ 1(eGFR:90 以上)が 2%、ステージ 2(eGFR：89〜60)系阻害薬が、第一選択薬として、ほぼ同等に広く使が 22%、ステージ３(eGFR：59〜30)が 43%、ステージ

われていることを意味していると考えられた。

4(eGFR:29〜15)が 21%、ステージ 5(eGFR:15 未満)が12%を占めていた。合併症では、狭心症 15%、心筋梗

表 2. 利尿薬内服の有無と血圧・腎機能の関係

塞の既往 10%、脳梗塞の既往 20%、脳出血の既往 3%、

利尿薬

利尿薬

下肢閉塞性動脈硬化症の既往 14%、大動脈疾患の既

内服群

非内服群

35

82

P

往 14%が有していた。循環器疾患専門病院の高血人数

圧・腎臓科に通院する慢性腎臓患者であり、高齢者

年齢（歳）

71±10

66±14

<0.05

収縮期血圧(mmHg)

128±19130±14ns

拡張期血圧(mmHg)

68±11

72±10

ns

eGFR(ml/min/1.73m2)

28±18

49±22

<0.0001

尿アルブミン(mg/g・984±1252595±1012

nsが多く、生活習慣病・循環器合併症を多数有していた。
(2) 慢性腎臓病のステージと外来血圧
表 1 に示すように、ステージ 1 に比べて、ステージ

Cr)

３・４は高齢であった。外来の収縮期血圧は、各ス
テージともに良好にコントロールされていた。拡張

(4)内服薬数と腎機能・血圧の関連

期血圧では、ステージ 5 で低値であった。

22

表 3 に示すように、単剤内服に比べて、2 剤以上治療法と考えられる(1,5)。

の内服している患者は、高齢であった。4 剤以上内

3 剤以上の内服で十分な降圧を得られない場合、服している群では、収縮期血圧が高値で、腎機能が治療抵抗性高血圧症例とするが、今回の症例では低下していた。尿アルブミンは多い傾向があったが11%がその範疇であった。特徴は、高齢と腎機能低有意差はなかった。

下であり、更なる降圧には、食事療法・減塩指導が有効と考えられる(1,6)。
アゼルニジピンは他の CCB 内服群と比較して、表 3. 服薬数と血圧・腎機能の関係
単剤

2剤

3剤

4 剤以上

腎機能低下症例に使用されていた。一般に腎機能低

内服群

内服群

内服群

内服群

下例の血圧コントロールには難渋するが、アゼルニ

24

43

37

13

ジピン投与群では、腎機能低下にも関わらず、他の

年齢（歳）

61±11

69±13*

70±11*

70±12*

CCB 内服群と比較して同程度に血圧がコントロー

収縮期血圧125±16129±13129±17140±

ルされていた。アゼルニジピンは、腎機能低下例の16*#$

血圧管理に有効な薬剤の一つと考えられた。

人数(mmHg)
拡張期血圧

71±10

71±10

69±11

74±9

40±23

30±19*#

Ⅴ．結 論(mmHg)eGFR(ml/min

49±30

46±20

当院に通院する慢性腎臓病を合併した高血圧患
者は、複数の生活習慣病・循環器疾患を有していた。

/1.73m2)
尿アルブミン

113±155(mg/g・Cr)467±495

818±

1410±

高血圧の治療には、併用療法要する患者の特徴は高

1307

1971

齢と腎機能低下であった。今後の腎機能悪化を防止
する取り組みが必要と考えられる。

Vs. 単剤内服群; * <0.05, 2 剤内服群; # <0.05,

4 剤以上の降圧薬内服を要する治療抵抗性高血圧

3 剤内服群；$<0.05

を 13%に認め、これらの患者での二次性高血圧の検討や減塩指導を行う必要性が示唆された。

(5) アゼルニジピンとその他の CCB での腎機能・血圧の比較

Ⅵ．研究協力者

アゼルニジピンを 18 例が内服していた。他の CCB

河野雄平・国立循環器病研究センター・部長

内服群 98 例と比較して、年齢に有意差がなく、腎機能が有意に低下した症例に使用されていた。血圧コントロールは同等であり、アゼルニジピンが腎機能Ⅶ．参考文献低下例での血圧コントロールに有効である可能性が

1) 日本高血圧学会高血圧治療ガイドライン作成委
員会編：高血圧治療ガイドライン 2014. 東京：

示唆された。

ライフサイエンス出版；2014. 1-234
2) 日本腎臓学会編：CKD診療ガイド 2012. 東京：Ⅳ．考 察

東京医学社；2012. 1-99

慢性腎臓病を合併した高血圧患者は、高齢で他の生活習慣病や循環器疾患を多数合併していた。内服3) 日本透析医学会統計調査委員会、統計解析小委員

薬も、80 %以上が 2 剤以上の内服を要し、13%で 4

会：我が国の慢性透析療法の現況(2012 年 12

剤の内服を要していた。収縮期血圧はおおむね

月 31 日現在). 日本透析医学会雑誌 2014; 47:130mmHg 前後にコントロールされていたが、4 剤

1~564) Nakamura T, Sugaya T, Kawagoe Y et al:

以上の内服を要する群では血圧コントロールが不良

Azelnidipine reduces urinary proteinであった。
対象症例では、CCB と RA 系阻害薬は 68%以上

excretion and urinary liver-type fatty acidに汎用されており、利尿薬は高齢で、より腎機能のbinding protein in patients with

障害された患者に頻用されていた。一般に、高齢者

hypertensive chronic kidney disease. Am J

では、食塩感受性高血圧を呈する事が知られており、Med Sci 2007; 333: 321-326.
5)

このような患者群で利尿薬を使用することは有効な

Law MR, Wald NJ, Morris JK et al:
Value of low dose combination treatment

23

with blood pressure lowering drugs: analysisof 354 randomized trials. BMJ 2003; 326:
1427.
6) Moser M, Setaro JF: Resistant or difficultto-control hypertension. N Engl J Med
2006; 355: 385-392.

24急性期脳出血における経口降圧薬を用いた降圧効果に関する研究

国立循環器病研究センター・脳神経内科 医長

山
Ⅰ．緒 言

上

宏

果を検討することである。

わが国において脳卒中は死因の第 4 位、要介護疾

Ⅱ．対象・方法患の首位である。とくに脳出血は脳卒中の 17％～30％を占め、発症率が欧米諸国の数倍高いが、急性

対象は、発症 3 日以内に当センター脳神経内科に期脳出血に対する有効な治療法はほとんどない。血入院した急性期脳出血患者で、登録時に収縮期血圧

圧は脳出血の最も重要な原因であり、発症時の血圧140mmHg 以上またはニカルジピンによる降圧療

高値は血腫拡大、症候増悪、転帰不良、死亡の重要法を施行中の患者である。既知の脳腫瘍、脳動静脈な決定因子である。したがって、各国の治療ガイド

奇形または脳動脈瘤に因る脳出血、脳内血腫が外傷ラインでは、収縮期血圧（systolic blood pressure:によるものと考えられる患者、緊急の血腫除去手術

SBP）180mmHg もしくは平均血圧 130mmHg を超える場

や脳室ドレナージ術を受ける患者、アゼルニジピン

合に降圧を考慮することが推奨されている。

に対する過敏症の既往がある患者は除外する。

急性期脳出血例に対する降圧治療としてニカルジ

脳出血発症 72 時間以内にアゼルニジピン 16mg/

ピン静注が広く行われており、わが国における全国日投与を開始する。意識障害や嚥下障害のため経口アンケート調査でも、急性期脳出血の降圧療法としでの内服が困難な患者においては、試験薬を粉砕ま1てニカルジピン静注が最も多かった 。しかしながたは懸濁液として経鼻経管栄養より注入する。投与

ら、ニカルジピン静注の長期間の継続は、静脈炎、後 72 時間の血圧ならびに脈拍の推移と、ニカルジ

感染症、頻脈などの合併症を生じる危険性があり、ピン投与量について調査を行う。投与開始から 3 日

速やかに経口降圧薬による降圧を開始する必要があ

間は、他の内服降圧薬の併用は禁止し、血圧上昇時ると考えられるが、急性期脳出血例での適切な経口はニカルジピン静注によるコントロールを行う。

降圧薬の開始時期、投与量、投与方法などについて

Ⅲ．結 果

は、未だ明らかではない。
急性期脳出血における理想的な経口降圧薬は、速2013 年 9 月より症例登録を開始し、2014 年 3 月

やかな降圧効果が得られる一方で、交感神経賦活に末までの時点で 9 例が登録されている。全例が男性

よる頻脈や、脳血流の低下が少ない、粉砕し懸濁液

で、平均年齢は 69.0±9.7 歳、脳出血部位は視床出として経鼻胃管からの投与が可能などの条件が考え

血 5 例、被殻出血 2 例、橋出血 1 例、皮質下出血 1られる。アゼルニジピンは十分な降圧作用を有しつ

例で、8 例が高血圧性脳出血であった。入院時血圧は 178.2±22／92.8±23.9 mmHg、脈拍は 74.3±

2つ、動物実験における交感神経活性の抑制や 、高血圧患者における脳血流予備能の維持 、脳梗塞患

12.8/分。全例で入院後にニカルピン持続静注が開始

4者における脳血流の維持 などが示されている。まされ、1 例のみでアゼルニジピン開始前に終了された、粉末化しても短期間では作用の減弱がないことたが、他の 8 例では継続されていた。

3も確認されている。そこで、急性期脳出血例におい

登録時点での血圧値は 141.6±10.6／77.6±て、ニカルジピン静注からの離脱と、確実な降圧が11.5mmHg､脈拍は 77.3±11.8/分であった。全例で得られ、安全な血圧管理が可能であると考えられ、アゼルニジピン 16mg/日の投与が開始され、9 例中本研究を計画した。

7 例でアゼルニジピン投与 24 時間以内にニカルピ

本研究の目的は、発症後 3 日以内の急性期脳出血

ン持続静注が終了となった。アゼルニジピン投与後患者に対して、経口降圧療法による速やかで安全な

24、48、72 時間および 7 日後の血圧の平均値は、

血圧管理を行うため、アゼルニジピン内服の治療効139.1/78.0 、 146.1/80.2 、 148.3/82.3 、 128.3/72.225

mmHg、脈拍の平均値は、70.3、67.9、70.3、66.7/

Ⅶ．参考文献分と推移していた。7 日後までに、9 例中 8 例で経1)

Koga M, Toyoda K, Naganuma M, et al.

口降圧薬の追加あるいは変更が行われていた。投与

Nationwide survey of antihypertensive tre

7日後には全例で血圧140/90以下を達成していたが、atment for acute intracerebral hemorrhag

臨床上問題となる低血圧やアゼルニジピンが原因と

e in japan. Hypertens Res. 2009;32:759-76
4

思われる副作用の出現は認めなかった。1 例でニカ2)ルジピンが原因と考えられる静脈炎、1 例で原疾患

Konno S, Hirooka Y, Araki S, et al.

の合併症と考えられる誤嚥性肺炎を生じたが、いずAzelnidipine decreases sympathetic nerve

れも退院時には軽快した。

activity via antioxidant effect in the rostral
ventrolateral

medullaspontaneously

Ⅳ．考 察

of

hypertensive

stroke-prone
rats.

J

Cardiovasc Pharmacol. 2008;52:555-560

現時点では症例数が限られているが、少なくとも脳出血発症 3 日以内にアゼルニジピン 16mg/日を投3)

Kimura Y, Kitagawa K, Oku N, et al. Hem

与することによる重篤な有害事象は発生していない。

odynamic influences of azelnidipine, a novel

また、
9 例中 7 例でアゼルニジピン開始 24 時間以内

calcium channel blocker, on cerebral circulatiにニカルピンの投与を終了出来ており、静脈炎の発on in hypertensive patients with ischemic w

生は 1 例のみに留まっている。

hite matter lesions. Hypertens Res. 2008;31:

一方で、アゼルニジピン投与後 7 日以内に 9 例中

2147-2154

8 例で降圧薬の強化または変更が行われており、急4)

Watanabe M, Hirano T, Okamoto S, et al.

性期脳出血例において 140/90mmHg 以下の充分なAzelnidipine, a long-acting calcium channel

降圧を得るためには、強力な降圧治療が必要である

blocker, could control hypertension without

ことが推察された。

decreasing

本研究は 40 例の登録を目標としており、今後さ

cerebral

blood

flow

in

post-ischemic stroke patients. A 123i-imp

らに症例を集積し、ニカルジピン投与量や終了まで

spect follow-upの日数を、過去の脳出血例と比較する予定である。

2010;33:43-48

Ⅴ．結 論
発症 3 日以内の急性期脳出血例において、アゼル
ニジピン 16mg/日の投与は、安全な降圧治療が行える可能性がある。

Ⅵ．研究協力者
長束一行・国立循環器病研究センター脳神経内科・部長
杉浦由理・同・専門修練医
宮下光太郎・同・医長
猪原匡史・同・医長
梶本勝文・同・医師
斉藤こずえ・同・医師
田中智貴・同・医師
本山りえ・同・レジデント
高杉純司・同・レジデント木下直人・同・レジデント
福間一樹・同・レジデント
殿村修一・同・レジデント

26

study. Hypertens Res.

不安定動脈硬化巣を検出する核磁気共鳴法を用いた
新たな冠動脈分子イメージング法の開発
国立循環器病研究センター・心臓血管内科部門長

安

田

聡

ラーク（high-intensity plaques: HIP) は冠動脈のⅠ．緒 言
わが国においては少子高齢化社会を迎え、疾病構

positive remodeling、
冠動脈CTにおける低信号low

造も大きく変化している。また、ライフスタイルのプラークや、血管内超音波における attenuation と欧米化により、動脈硬化疾患の有病率は増加してい関連があることが 報告されているが 7）、加えて HIPる。冠動脈疾患に対し毎年膨大な数の経皮的冠動脈はプラークと心筋の信号強度形成術（percutaneous coronary intervention: PCI）

（plaque-to-myocardium signal intensity ratio:が施行されているが 1)、PCI に伴う心筋障害

PMR）による定量的評価が可能であることが特長と(periprocedural myocardial injuries : pMI) は未だして挙げられる。
PMR1.4 以上の HIP は将来の冠動

比較的頻度の高い合併症であり、約 30％の症例で認脈イベントの独立した予測因子であることが判明しめられる 2),3)。pMI は病変遠位部への塞栓や側副血ている 8)。
今回の研究では、冠動脈における HIP と PCI 後行路の閉塞によって生じ、近年発表された心筋梗塞の新たな診断基準である universal definition に関の pMI 発症の関連に関する検討を行った。

するガイドラインでは、pMI を PCI-related
myocardial infarction (MI) : type 4a MI と分類し、Ⅱ．対象・方法

PCI 施行 24 時間後に心筋由来の troponin T (cTnT)2012 年 10 月から 2014 年 3 月にかけて当施設でが正常上限値の 5 倍以上に上昇したものと定義しては PCI を施行した安定狭心症もしくは無症候性心いる 4)。EVENT (Evaluation of Drug Eluting

筋虚血を有する 312 症例のうち、MRI での評価がStents and Ischemic Events) レジストリーのサブ困難と考えられる閉所恐怖症 (n=3)、高度石灰化病

解析の結果からは、PCI 後に cTnT の上昇を認めた

変 (n=84)、ステント内再狭窄病変 (n=47)、CABG

症例では心血管イベントのリスクが高くなることが後症例(n=41)、永久ペースメーカーもしくは植え込報告されており 5)、pMI の高リスク患者の層別化は

み型除細動器を有する症例 (n=13)と MRI 画像が不非常に重要であると考えられる。
前述の pMI の発症

鮮明であった症例 (n=3)、治療前の cTnT 基礎値の機序から、いわゆる vulnerable plaque においては上昇し得る腎機能障害例 (血清クレアチニン値

pMI の発症リスクが高いと考えられ、そういった観≥1.8 mg/dl, n=36)および治療前の cTnT 基礎値が測点からも構造的特徴を評価する不安定プラークの診定できなかった症例(n=2)は対象から除外した。また、断技術の開発は不可欠である。申請者グループは 3

慢性閉塞性病変 (n=10)、血管径 2 ㎜以上の分枝をテスラの核磁気共鳴法（Magnetic resonance有する分岐部病変 (n=9)、一期的に複数の病変に対

imaging : MRI) を用いた新しい冠動脈プラーク・イ

して PCI を施行した症例(n=3)、PCI により冠動脈メージングに成功し、一般臨床に応用できるまで発解もしくは側枝閉塞を来した症例 (n=2)、手技にロ展させたので報告する。

ータブレーターを要した症例(n=2)に関しては、PCIMRI を用い、造影剤を投与することなく動脈硬化

後の cTnT の評価が困難であるため除外とした。結巣における形態のみならず構造評価までもが可能で

果平均年齢 68±11 歳の 57 症例（男性 52 症例、女あることがこれまでに判明している 6）。これまでの性 5 症例）を検討の対象とした。
各症例に関して、PCI 施行前に心臓 MRI 検査を研究により、非造影 TI 強調画像における高信号プ

27

行い、PMR を測定し、PCI 施行前および施行後 24

ng/ml vs. 0.025 [0.020–0.039] ng/ml, p < 0.0001)。

時間で血清 cTnT 値を測定した。PCI 時には先だっまた、全病変でステント植え込みが行われたが、治て血管内超音波（Intravascular ultrasound : IVUS)

療の対象となった病変における type B2/C 病変のを用いて病変部を観察した。PCI 中の slow flow も割合、分岐部病変の割合および植え込まれたステン

しくは no reflow 現象の有無に関しても評価対象とト数、ステント径に関しても同様に両群で有意差はした。

認めなかった。PCI 中の slow flow もしくは noreflow 現象に関しては、pMI 群で有意に多く認められた(27% vs. 5%, p=0.036)。 興味深いことに PCI

表 1 対象患者のフローチャート

標的病変におけるPMRはPMI合併群で非合併群と比較して有意に高かった。 (1.3 [1.1–2.0] vs. 1.0[0.8–1.2], p=0.014)

図 2 PMI 非合併群および合併群における標的病変での PMR 値

pMI 予測における PMR 値に関する ROC 曲線では、PMR のカットオフ値が 1.3 で AUC が 0.71 となり、感度 67％、特異度 86％の結果であった。単変量解析ではIVUS でのattenuation (180 度以上のattenuation )、プラーク面積、血管径、remodelingindex>1.05 および PMR 値 1.3 以上が pMI 合併と有意に相関しており、多変量解析では PMR 値 1.3
図１ pMI 合併例 および非合併例における各画像所見以上が pMI 発症と最も強い相関を示した(odds 比

A～C：pMI 合併例における MRI 画像および PMR 値、冠動脈 CT 画

6.96; 95%信頼区間 1.12 to 53.53; p = 0.037)。IVUS
での remodeling index＞1.05 は odds 比 3.25; 95%

像、冠動脈造影

信頼区間 0.62–19.3; p=0.160、 180 度以上のD~F：pMI 非合併例における MRI 画像および PMR 値、冠動脈 CT 画

attenuation は odds 比 4.59; 95%信頼区間 0.97–

像

24.5; p = 0.055)であった。

Ⅲ．結 果
今回の検討では、pMI は 57 症例中 15 症例(26%)

Ⅳ．考 察

での合併が認められた。pMI 合併群および非合併群

今回我々が行った検討では、非造影 T1 強調画像

では冠危険因子や薬物治療の内容をはじめとした患

心臓 MRI 画像における PMR 値以上のプラークを者背景には有意差は認められず、治療前の cTnT 基有する冠動脈硬化病変では、pMI 合併のリスクが高礎値に関しても両群で有意差は認めなかったが、いと考えられることが示された。pMI 合併機序は側PCI 後の血清 cTnT 値に関しては有意差を持って枝閉塞や冠動脈解離、急性ステント閉塞と多岐にわ

pMI 合併で高値であった(0.131 [0.094–0.171]

たるものの、病変部のバルーン拡張やステント留置

28

時の病変遠位部の血管塞栓が最も多いと考えられてHolmes DR, Jr., Rihal CS. Isolated elevation

いる 3)。pMI は PCI 施行例の 5–30%の症例に認めin troponin T after percutaneous coronary

られるが、長期的な心血管イベントと関連すると報intervention is associated with higher

告されているため高リスク症例の層別化を行うこと

long-term mortality. J Am Coll Cardiolは非常に重要な課題である。そのためこれまでにも2006;48:1765-70.

IVUS や血管内視鏡、光干渉断層法（optic coherence

3)

PrasadA,

Herrmann

J.

Myocardial

tomography: OCT）などを用いた評価法を用いた検

infarction due to percutaneous coronary

討がこれまで多くなされてきた。 しかしながら、そintervention. N Engl J Med 2011;364:453-64.
4)

れらの検査法に関しては主義が侵襲的であるというThygesen K, Alpert JS, Jaffe AS et al. Third

ことや、PCI 施行前に行うことができないため事前

universal definition of myocardial infarction.

に高リスク症例の層別化に用いることができないと

Nat Rev Cardiol 2012;9:620-33.

いう点が問題点として挙げられる。また冠動脈 CT

5)Novack V, Pencina M, Cohen DJ et al.

に関してもこれまでに多くの報告がなされているもTroponin criteria for myocardial infarctionのの、腎機能障害を有する症例では検査施行が困難

after percutaneous coronary intervention.
Arch Intern Med 2012;172:502-8.

である場合があるという短所がある。一方で今回
6)

我々が用いた非造影T1強調画像心臓MRI検査では、

Choudhury RP, Fuster V, Fayad ZA.

造影剤使用なしに前述の如く他のモダリティで得ら

Molecular, cellular and functional imaging ofれる、これまでに有用性の確立されている情報とも

atherothrombosis. Nat Rev Drug Discov

関連性のある、
重要な所見を得ることができるため、

2004;3:913-25.
7)臨床上安全かつ非常に有用な検査であると考えられ

Kawasaki T, Koga S, Koga N et al.
Characterization of hyperintense plaqueる。

with noncontrast T(1)-weighted cardiac

Ⅴ．結 論
非造影T1強調画像心臓MRI 画像を用いた冠動脈magnetic

resonancecoronaryplaqueimaging:comparison

withmultislice

HIP 評価法は、低侵襲かつ定量的な評価法であり、computed tomography and intravascular

不安定動脈硬化巣の新たな検査法である。PCI 後のultrasound.

pMI 発症の高リスク症例の層別化を行うことがで2009;2:720-8.
8)

きる、非常に有用な検査であると考えられる。

JACC

Cardiovasc

Imaging

Noguchi T, Kawasaki T, Tanaka A et al.
High-intensity signals in coronary plaques

Ⅵ．研究協力者on野口暉夫・国立循環器病研究センター・心臓血管内

resonance imaging as a novel determinant of

科医長

coronary

浅海泰栄・国立循環器病研究センター・心臓血管内

2014;63:989-99.

科医長
藤原玲子・国立循環器病研究センター・心臓血管内科専門修練医森田佳明・国立循環器病研究センター・放射線診療部

Ⅶ．参考文献1)

Go AS, Mozaffarian D, Roger VL et al. Heartdisease and stroke statistics--2014 update: areport from the American Heart Association.
Circulation 2014;129:e28-e292.

2)

Prasad A, Singh M, Lerman A, Lennon RJ,

29

noncontrast
events.

t1-weighted
J

Am

Coll

magnetic
Cardiol