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53（ 53 ）Tebipenem pivoxil 小児用細粒の肺炎，中耳炎，
副鼻腔炎に対する安全性と有効性の検討
片岡裕史 1），笠原浩 1, 3），笹川裕次 2），松本正人 2），島田誠也 1）

Meiji Seika ファルマ株式会社信頼性保証本部安全管理統括部

1）

Meiji Seika ファルマ株式会社医薬開発本部医薬データサイエンス部統計解析 G

2）

現

3）

Meiji Seika ファルマ株式会社信頼性保証本部薬制部（2015 年 12 月 15 日受付）

経口用カルバペネム系抗菌薬である Tebipenem pivoxil 小児用細粒（オラペネム ® 小
児用細粒 10%）の肺炎，中耳炎および副鼻腔炎を対象とした使用成績調査を 2010 年

4 月から 2013 年 3 月まで実施し，安全性，有効性を検討した。
3,547 例が登録され，そのうち調査票を回収した 3,540 例について解析を行った。
3,540 例の内訳は，安全性解析対象症例が 3,331 例，有効性解析対象症例が 2,844 例，
臨床効果解析対象症例が 2,769 例，細菌学的効果解析対象症例が 461 例であった。
副作用発現率は 9.97%（332/3,331 例）であり，主な副作用は下痢などの「胃腸障害」
が 317 例（9.52%）であった。「下痢」は 313 例（316 件）発現したが，全て非重篤であり，94.9%（297/313 例）が回復または軽快した。
有効率は 94.0%（2,604/2,769 例）であり，肺炎 95.6%（415/434 例），中耳炎 93.7%（1,389/1,482 例），副 鼻 腔 炎 93.6%（659/704 例）で あ っ た。小 児 の 肺 炎，中 耳 炎，
副 鼻 腔 炎 の 主 要 な 原 因 菌 で あ る Streptococcus pneumoniae, Haemophilus inﬂuenzae,

Moraxella（Branhamella）catarrhalis の 菌 消 失 率 は そ れ ぞ れ 94.4% （134/142 株），
92.2%（130/141 株），97.8%（45/46 株）であった。
服用性については，易服用率は 83.1%（2,767/3,331 例）であり，良好な結果であった。
以上，本剤の安全性について問題は認められず，有効性も十分な効果が示された。
服用性も良好であり，小児の肺炎，中耳炎および副鼻腔炎に対して有用な薬剤であることが確認できた。

Tebipenem pivoxil（TBPM-PI）は日本ワイスレ
ダリー株式会社（現

菌スペクトルを有し，多くの臨床分離株に対し，ファイザー株式会社）で発ペニシリン系，セフェム系抗菌薬より優れ，注射

見され，その後，明治製菓株式会社（現 Meiji

用カルバペネム系抗菌薬と同程度以上の強い抗菌

Seika ファルマ株式会社）で開発を行った世界初力を示す。特に，小児感染症領域で治療上問題との経口用カルバペネム系抗菌薬である。

なっているペニシリン系およびセフェム系抗菌薬

TBPM-PI の活性本体である TBPM は幅広い抗に耐性を示す Streptococcus pneumoniae, Haemophilus

54（ 54 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

inﬂuenzae に対しても優れた抗菌力を示す 1）。

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3. 調査方法

本邦では，これら耐性菌の増加により，既存の2010 年 4 月から 2013 年 3 月までの 3 年間に，安経口用抗菌薬では治療に難渋する症例が増えてお全性解析対象症例として 3,000 例の収集を目標にり，入院治療あるいは外来での注射用抗菌薬によ中央登録方式で実施した。

る 治 療（OPAT: outpatient parenteral antimicrobial

therapy）も選択肢の一つと考えられていた 2）。そ4. 調査項目

こで，本剤の優れた経口吸収性による高い血漿中調査項目は患者背景〔性別，年齢，発症日，入薬物濃度および耐性菌に対する強い抗菌力に注目

院・外来，身長，体重，予防接種歴，集団保育のし，肺炎，中耳炎および副鼻腔炎を対象とした小有無，使用理由，重症度，基礎疾患・合併症，既児用製剤の開発に着手し，2009 年 4 月にオラペネ

往歴，アレルギー歴〕，本剤の投与方法〔1 日投与®

ム 小児用細粒 10% の製造販売承認を取得した。

量（1 回投与量×1 日投与回数），投与期間（開始

本剤は治療に難渋している小児感染症の治療に日・終了日）〕，服用性，本剤投与直前抗菌薬，併貢献するとともに，経口用抗菌薬での小児外来治用薬，細菌学的検査，臨床効果，有害事象および療の可能性の幅を広げ得る薬剤としても期待され

臨床検査とした。重点調査項目は「下痢発現に影ている。一方，使用にあたっては，耐性菌の発現/kg×響を及ぼす要因」および「1 回 4 mg（力価）

等を防ぐ観点から適正使用の推進が求められてい

2 回 / 日と 1 回 6 mg（力価）/kg×2 回 / 日での安全る。

性・有効性」の検討とした。

そこで，本剤の使用実態下での安全性および有効性の検討を目的とした使用成績調査を実施し5. 観察期間および観察方法

た。今回その調査結果を早期に広く医療関係各位

観察期間は投与開始時から投与終了または中止に情報提供することは，本剤の適正使用を図る上時までとし，担当医師が日常診療で観察・判定しで有益と考え，再審査申請に先立ち報告する。なた結果を調査票に記載した。

お，本調査は「医薬品の製造販売後の調査及び試験の実施の基準に関する省令」（平成 16 年 12 月 20
日厚生労働省令第 171 号）およびその他関連法令を遵守し実施した。

6. 評価方法
臨床効果，原因菌に対する細菌学的効果，副作用および服用性を日本化学療法学会「小児科領域
3）
に従い評価
抗菌薬臨床試験における判定基準」

I. 調査方法した。

1）安全性
1. 使用薬剤

本剤との因果関係の有無に関わらず，本剤が投オラペネム 小児用細粒 10%［成分・含量：細®

粒 1 g 中 Tebipenem pivoxil 100 mg（力価）］。

与された際に起こる，あらゆる好ましくない，あるいは意図しない兆候（臨床検査値の異常変動を含む），症状，または病気を有害事象とし，有害事

2. 対象患者

象のうち本剤との因果関係が否定できない事象を全国の医療機関において本剤が投与された患者

副作用とした。副作用発現率は（副作用発現症例のうち，15 歳未満の小児を対象として集計・解析

数 / 安全性解析対象症例数）×100（%）として算出を行った。

した。なお，副作用の集計には「ICH 国際医薬品

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55（ 55 ）用語集日本語版（MedDRA/J）」（Ver. 17.0）を用う」，「飲みにくい」，「飲めない」および「判定不いた。

能」で判定した。易服用率を［（「非常に飲みやす

2）有効性/ 安全性解析対象症例数］×い」＋「飲みやすい」）（1）臨床効果

100（%）として算出した。

本剤の投与終了または中止時に，自他覚所見および臨床検査値の推移から担当医師が「有効」， 7. 統計解析方法「無効」および「判定不能」で判定した。
（2）細菌学的効果（菌の消長）

安全性および有効性に影響を及ぼすと考えられる要因の検討は，χ2 検定を用い，有意水準は 5%

本剤の投与前後の細菌学的検査結果から「消失」，「減少」，「不変」および「判定不能」で判定とした。なお，検定の際には「不明」の項目は除外した。

した。なお，治療により臨床症状が改善し，当初

II. 結果の感染病巣から検体が得られなかったものは「消失」に含めた。

3）服用性1. 解析対象の症例構成および患者背景

本剤の投与終了または中止時に服用状況を確認

3,547 例が登録され，そのうち調査票を回収しし，「非常に飲みやすい」，「飲みやすい」，「ふつた 3,540 例の内訳は，安全性解析対象症例が 3,331

Fig. 1. Patient disposition

56（ 56 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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例，有効性解析対象症例が 2,844 例，臨床効果解実施した 233 例のうち 2 例にアラニンアミノトラ析対象症例が 2,769 例，細菌学的効果解析対象症

ンスフェラーゼ増加，血小板数増加がそれぞれ 1

例が 461 例であった（Fig. 1）。

例認められた。

安全性解析対象症例における患者背景は，年齢

患者背景別の副作用発現率は，年齢，体重，使は平均 2.5 歳であり，幼児（1 歳以上 6 歳未満）の用理由（対象疾患），罹病期間，直前抗菌薬，併用症例が 78.8%（2,626/3,331 例）を占め，外来の症薬，併用抗菌薬，平均 1 日投与量，最大 1 日投与例が 98.4%（3,278/3,331 例）であった。使用理由

量，総投与量および総投与期間において有意差が（対象疾患）は肺炎が 15.7%（523/3,331 例），中耳認められた（Table 1）。年齢別では乳児（1 歳未満）

炎 が 55.7%（1,856/3,331 例），副 鼻 腔 炎 が 23.1%

が 19.43%（68/350 例），幼児（1 歳以上 6 歳未満）

（769/3,331 例）であった。また，複数疾患罹患症

が 9.56%（251/2,626 例）であり，小児（6 歳以上

例 で は 中 耳 炎 と 副 鼻 腔 炎 の 合 併 例 が 4.4%

15 歳未満）では 3.66%（13/355 例）であった。幼（145/3,331 例）であった。また，適応外疾患に使児の中では 1 歳が 13.65%（157/1,150 例）と最も副用された症例が 5 例あった。

作用発現率が高かったが，年齢が上がるにつれて基礎疾患・合併症を有する症例は 56.6%（1,887/

3,331 例）であった。主な基礎疾患・合併症（10%低下した。
投与期間別の副作用発現率は，3 日以下での発以上）はアレルギー性鼻炎 28.1%（530/1,887 例）， 現が 61.17%（219/358 例）であった。他の投与期
気管支喘息 15.6%（295/1,887 例），急性気管支炎

間区分での発現率に比べて有意（p＜0.0001）に高12.0%（226/1,887 例）であった。本剤投与直前抗く，3 日以内に発現した副作用は下痢 213 件，嘔吐

菌薬「有」は 66.9%（2,227/3,331 例）であった。 3 件，胃腸炎，口腔カンジダ症，高トリグリセリ
本剤の投与期間は 4 日以上 7 日以下が 70.3%（2,343/

ド血症，筋緊張亢進，傾眠，眼充血，腹痛，口内3,331 例）を占め，平均 5.8 日であった（Table 1）。 炎，湿疹，蕁麻疹，発熱および血小板数増加が各1 件であった。
2. 安全性副作用発現状況

3. 下痢発現状況

安全性解析対象症例 3,331 例中 332 例に 346 件

副作用のうち，最も発現率の高かった下痢の患の 副 作 用 が 認 め ら れ，副 作 用 発 現 率 は 9.97%

者背景別発現状況を確認した（Table 3）。下痢の（332/3,331 例）であった（Table 2）。重篤な副作用

発現症例率は 9.40%（313/3,331 例）であった。年として 1 例 1 件に「多臓器不全」が認められたが， 齢では 1 歳未満の発現症例率が 19.14%（67/350
当該症例は 3 歳の患児で，本剤投与前から急性壊例）と他の年齢に比べ高い結果であった（p＜

死性脳症，下垂体機能不全を有し，本剤の適応外0.0001）。下痢予防のために整腸剤が併用されて疾患である尿路感染症に対して使用された。死亡いた症例は 46.1%（1,534/3,331 例）であり，下痢した臨床経過との関与を完全に否定できる医学的発現症例率は 12.45%（191/1,534 例）であった。一

根拠がないことから副作用とした。主な副作用は方，整腸剤が併用されていない症例における下痢「下痢」が 316 件認められ，他には「嘔吐」6 件， 発現症例率は 6.79%（122/1,797 例）であり，整腸「胃腸炎」2 件，「口腔カンジダ症」2「発疹」4 件，剤併用「無」より「有」の方が下痢の発現症例率件，「発熱」2 件などが認められた。また，臨床検が高かった。

査値異常変動として，本剤投与前後で血液検査を

下痢発現までの日数は，本剤投与 2 日目での発Feb. 2016

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現が全発現症例の 33.5%（105/313 例）と最も多69―157（ 57 ）最も悪化した時の排便回数は 1 日 2〜3 回が 43.8%

く，本剤投与 4 日以内に 82.7%（259/313 例）の症 （137/313 例）と最も多く，下痢発現症例全体では例で発現していた（Fig. 2）。便の性状は無形軟便， 53.4%（167/313 例）で排便回数は 3 回以下であっ
泥状便，水様便がほぼ同じ割合であった。また， た（Table 4）。

Table 1. Incidence of adverse drug reactions by patient background factor58（ 58 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Table 1. （Continued）

下痢の転帰は，回復（266 例）または軽快（31での日数は 4〜7 日が 55.3%（147/266 例）と最も例）が 94.9%（297/313 例）であった（Table 5）。な

多く，7 日以内に 72.2%（192/266 例）の症例が回「多臓器不全」で患児が死亡
お，未回復の 2 例は，復していた。

した 1 例および「本剤投与終了日に来院したが以降の来院が無かった」1 例であった。転帰が回復であった 266 例において，下痢の発現から回復ま4. 服用性「非常に飲安全性解析対象症例 3,331 例のうち，

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59（ 59 ）Table 2. Incidence of adverse drug reactions*: Unexpected from precautions described in the packages insert.
Incidence of adverse drug reactions（%）＝（No. of patients with adverse drug reactions/No. of patients included in the safety analysis）×100

60（ 60 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Table 3. Incidence of diarrhoea by patient background factor

みやすい」または「飲みやすい」と判定された症

5. 有効性例（易服用率）は 83.1%（2,767/3,331 例）であっ

1）臨床効果た（Table 6）。乳児（1 歳未満），幼児（1 歳以上 6

有効性解析対象症例 2,844 例のうち，臨床効果歳未満）および小児（6 歳以上 15 歳未満）のいず

解析対象症例 2,769 例の有効率は 94.0%（2,604/2,769

れの年齢区分でもほぼ同様であった。また，平均例）であった（Table 7）。疾患別の有効率は肺炎

1 日投与量別では 4 mg（力価）/kg×2 回 / 日（以下， が 95.6%（415/434 例），中 耳 炎 が 93.7%（1,389/
4 mg/kg b.i.d.），6 mg（力価）/kg×2 回 / 日（以下， 1,482 例），副鼻腔炎が 93.6%（659/704 例）であっ
6 mg/kg b.i.d.）を 含 む 区 分 で そ れ ぞ れ， 83.4%,

た。また，複数感染症罹患例では 94.6%（141/149

81.5% であった。

例）であり，中耳炎，副鼻腔炎合併例では 95.0%（115/121 例）であった。年齢別の有効率は，いずれの区分でも 90% 以上であった。

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61（ 61 ）Table 3. （Continued）*p＜0.05

Incidence of diarrhoea（%）＝（No. of patients with diarrhoea/Total No. of patients）×100

本剤投与直前に抗菌薬を使用していた症例は有 効 率 は 94.2%（262/278 例）， H. inﬂuenzae が 原

66.3%（1,837/2,769 例）であった。使用が多かっ因菌であった場合の有効率は 92.0%（264/287 例）

た薬剤は重複も含め，cefditoren pivoxil 40.9%（911/といずれも高い有効率を示した。

2,227 例）， clavulanic acid/amoxicillin 13.8%

3）細菌学的効果（菌の消長）（308/2,227 例），amoxicillin 12.3%（274/2,227 例），

細菌学的効果解析対象症例 461 例のうち，菌clarithromycin 10.1%（226/2,227 例）であった。

の消長が確認できた 252 例 351 株における菌消2）原因菌別臨床効果失率は 93.7%（329/351 株）であった。原因菌別の

臨 床 効 果 解 析 対 象 症 例 2,769 例の う ち，原 因

消 失 率 は S. pneumoniae 94.4%（134/142 株）， H.

菌が分離された症例は 712 例（複数原因菌検出を

inﬂuenzae 92.2%（130/141 株），M（B）. catarrhalis含む）であった。原因菌全体での臨床効果（有効97.8%（45/46 株）であった（Table 9）。また，ペニ率）は 92.4%（658/712 例）であった（Table 8）。S.

，β-ラクタマー
シリン耐性 S. pneumoniae（PRSP）

pneumoniae, H. inﬂuenzae が主な原因菌として検ゼ非産生アンピシリン耐性 H. inﬂuenzae（BLNAR）

出され，S. pneumoniae が原因菌であった場合のに対しても，それぞれ 92.6%（25/27 株），91.4%

62（ 62 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Fig. 2. Days until diarrhoea occurrence

Table 4. Type and number/day of diarrhoea

Table 5. Outcome of diarrhoea

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63（ 63 ）Table 6. Compliance of tebipenem pivoxil granules"Easy to take"（%）＝［（Very easy to take＋Easy to take）/Total］×100（32/35 株）と良好な結果を示した。

らの菌種も本剤投与前後で TBPM を含む薬剤感

4）本剤投与前後での薬剤感受性変化および交差受性に変化は認められなかった。

耐性の有無
細菌学的効果解析対象症例 461 例のうち，本剤

6. 投与量別（4 mg/kg b.i.d. と 6 mg/kg b.i.d.）安全投与前後で抗菌薬の薬剤感受性を測定した症例

性，有効性の比較

は，細菌学的効果「不変」の 2 例のみであった。

本剤は必要に応じて 6 mg/kg b.i.d. まで増量でき

どちらも中耳炎に使用され，原因菌はそれぞれ H.

ることから，常用量である 4 mg/kg b.i.d. 使用例と

inﬂuenzae, Streptococcus pyogenes であった。どちの安全性および有効性を比較した。安全性解析対

64（ 64 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Table 7. Clinical efﬁcacy by patient background factor

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65（ 65 ）Table 7. （Continued）*p＜0.05

Efﬁcacy（%）＝（Effective/No. of patients）×100

象 3,331 例のうち，本剤の用法・用量に従い投与

副作用のうち，「下痢」の発現症例率は 4 mg/kg

期 間 中 4 mg/kg b.i.d., 6 mg/kg b.i.d. で投与されてb.i.d. で 8.95%（212/2,369 例）， 6 mg/kg b.i.d. でいた症例は，それぞれ 2,369 例，412 例であった。 14.32%（59/412 例）であった（Table 11）。年齢別
副作用発現症例率は 4 mg/kg b.i.d. で 9.46%（224/の下痢発現症例率はどちらの投与量も他の年齢区

2,369 例），6 mg/kg b.i.d. で 15.29%（63/412 例）で分に比べ 1 歳未満が最も高く，それぞれ 18.83%（45/あった（Table 10）。副作用の種類はどちらも「下239 例），26.79%（15/56 例）であった。

痢」が最も多かった。
「眼充血」，「腹痛」，「肝機能

臨床効果解析対象症例 2,769 例のうち，4 mg/kg

異常」，「多臓器不全」各 1 件が 6 mg/kg b.i.d. でのb.i.d. は 1,964 例， 6 mg/kg b.i.d. は 348 例 で あ り，

み認められた。

臨床効果（有効率）はそれぞれ 93.8%（1,843/1,964

66（ 66 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Table 8. Clinical efﬁcacy by causative organism

Efﬁcacy（%）＝（Effective/Total）×100*: except methicillin-resistant S. aureus（MRSA）
PSSP: Penicillin-susceptible S. pneumoniae
PISP: Penicillin-intermediate S. pneumoniae
PRSP: Penicillin-resistant S. pneumoniae
BLNAS: β-lactamase-nonproducing ampicillin-susceptible
BLNAR: β-lactamase-nonproducing ampicillin-resistant
BLPAR: β-lactamase-producing ampicillin-resistant例），95.7%（333/348 例）であった（Table 12）。

（101/440 例）より低かった 4）。また，小児臨床試
験で 19.5%（86/440 例）であった下痢・軟便の副III. 考察

作用発現率も本調査では 9.40%（313/3,331 例）であり，大幅に低かった。本剤による下痢・軟便の

開発時の小児臨床試験では安全性解析対象症例

発現に関する適正使用情報が医療現場に浸透し，として 440 例を収集したが，投与された患者なら適切な下痢予防措置が取られたことが一因と考えびに症例数が限られていることから，本剤の使用られた。

実態下での副作用，特に未知の副作用および他の小児臨床試験では臨床検査値異常変動は 5.3%

カルバペネム系抗菌薬で特徴的に認められている （23/432 例）の症例に認められたが，本調査では本
有害事象（痙攣など）の発生状況を明らかにする

剤投与前後で血液検査を実施した 233 例のうちアため，ならびに安全性または有効性に影響を与えラニンアミノトランスフェラーゼ増加および血小ると考えられる要因について検討するために本使板数増加が各 1 例に認められ，担当医による何ら

用成績調査を実施した。

かの処置が必要な異常変動は認められなかった。

本調査での副作用発現率は 9.97% であり，開発

しかしながら，使用実態下では必ずしも臨床検査

時 の 小 児 臨 床 試 験 で の 副 作 用 発 現 率 の 23.0%が実施されるわけではなく，また，治療により臨Feb. 2016

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67（ 67 ）Table 9. Eradication rate by causative organism

Eradication rate（%）＝（Eradication/Total No. of strains）× 100*: except methicillin-resistant S. aureus（MRSA）
PSSP: Penicillin-susceptible S. pneumoniae
PISP: Penicillin-intermediate S. pneumoniae
PRSP: Penicillin-resistant S. pneumoniae
BLNAS: β-lactamase-nonproducing ampicillin-susceptible
BLNAR: β-lactamase-nonproducing ampicillin-resistant
BLPAR: β-lactamase-producing ampicillin-resistant

床症状が改善した場合には本剤投与後の臨床検査れた。年齢別では乳児（1 歳未満）で最も高い副が実施されないというケースもあることから，注作用発現率を示したが，すべて非重篤で，回復ま意喚起の継続は必要と考える。

たは軽快していることから，特に問題になるもの

承認時までの試験では報告されていないが本調ではないと判断した。また，総投与期間別では 3

査で報告された副作用は，「胃腸炎」，「口腔カンジ

日以下の副作用発現率が高かったが，これは副作ダ症」が 0.06%（各 2 件），「高トリグリセリド血用が発現した時点で投与を中止する症例が多かっ症」，「筋緊張亢進」，「眼充血」，「歯肉出血」およたため，結果的に投与期間が短い区分で副作用発び「多臓器不全」が 0.03%（各 1 件）であった。い

現率が高くなり，有意差が認められたと考えた。

ずれも頻度は低く，かつ本剤に特異的にみられる

本調査では，本剤投与終了時または中止時に副副作用である可能性は低いと考えた。

作用が発現していなかった症例についての追跡調

患者背景別副作用発現率では「年齢」，「体重」， 査を行っていないが，その後の医薬情報担当者に「使用理由」，「罹病期間」，「本剤投与直前抗菌薬有よる日常の副作用情報収集活動から新たな副作用

無」，「併用薬有無」，「併用抗菌薬有無」，「平均 1が発現したことを示す報告はなかった。本調査の日投与量」，「最大 1 日投与量」「総投与量」および

結果より，本剤により認められた副作用の種類は「総投与期間」で副作用発現率に有意差が認めら

既存の小児用抗菌薬と同様であり 5〜8），その発現68（ 68 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Table 10. Incidence of adverse drug reactions by dosage*: Unexpected from precautions described in the packages insert.
Incidence of adverse drug reactions（%）＝（No. of patients with adverse drug reactions/No. of patients included in the safety analysis）×100

頻度も高くなかったことから，安全性に特段の問は乳児（1 歳未満）が最も高かった。一般的に，小題はないと考えた。

児に抗菌薬を投与した場合，低年齢児ほど腸内細副作用のうち最も発現頻度が高かった下痢の患

菌叢の変化に伴い下痢が発現しやすいことが知ら

者背景別副作用発現率は「年齢」，「体重」，「罹病れており 9），本剤でも同様の傾向が認められた。

期間」，「予防接種有無」，「アレルギー歴」，「本剤また，整腸剤を併用していない症例に比べ，併用投与直前抗菌薬有無」，「併用薬有無」，「併用抗菌していた症例で下痢発現率が高かった。他の小児薬有無」，「整腸剤併用有無」，「平均 1 日投与量」， 用抗菌薬でも同様の報告 7）があり，下痢を発現し「総投与量」および「総投与期「最大 1 日投与量」，

やすいことがわかっている患児には，あらかじめ間」で有意差が認められた。年齢別の下痢発現率

整腸剤が処方されたためと考えた。併用された整Table 11. Incidence of diarrhoea by dosage

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69（ 69 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS
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Incidence of diarrhoea（%）＝（No. of patients with diarrhoea/Total No. of patients）×100

Table 11. （Continued）
70（ 70 ）Feb. 2016Table 12. Clinical efﬁcacy by dosage

Feb. 2016

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71（ 71 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS
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Efﬁcacy（%）＝（Effective/No. of patients）×100

Table 12. （Continued）
72（ 72 ）Feb. 2016

Feb. 2016

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73（ 73 ）腸剤は，重複も含め，耐性乳酸菌製剤（配合剤を患・合併症として痙攣性疾患を有する患者に本剤含む）77.4%（1,188/1,534 例），酪酸菌製剤（配合が投与された症例は 18 例，また既往歴に同疾患剤を含む）16.2%（249/1,534 例），ビフィズス菌製を有する患者に投与された症例は 25 例（うち 2 例剤 5.8%（89/1,534 例）が多かった。整腸剤併用下は基礎疾患・合併症と重複）認められた。しかし，での下痢発現率は，複数の整腸剤を使用しその個いずれの症例にも痙攣性疾患の誘発もしくは悪化

別の影響を判断し難い 38 例を除く 1,496 例で見るは認められなかった。

と，11.8%（177/1,496 例）であった。また，整腸本調査において，肺炎，中耳炎，副鼻腔炎のい剤の系統別の下痢発現率は耐性乳酸菌製剤（配合ずれの疾患区分においても有効率は 93% 以上を剤を含む）11.4%（128/1,119 例），酪酸菌製剤（配示し，承認時における有効率と同程度であり，本合剤を含む）13.1%（29/222 例），ビフィズス菌製剤の有効性が再確認された。

剤 8.7%（6/69 例）であった。

診 療 ガ イ ド ラ イ ン 13〜15）で 推 奨 さ れ て い る，

下痢が認められた症例では，本剤投与後 2 日目

cefditoren pivoxil（CDTR-PI）の高用量投与によるでの発現が最も多く，3 日目までに下痢発現症例

細菌性肺炎および急性中耳炎の有効率は 100%の約 70% で発現していることから，本剤投与後， （14/14 例）， 89.9%（71/79 例）で あ り 16），ま た，
少なくとも 3 日間程度は患者の状態を観察すると

tosuﬂoxacin（TFLX）細粒の小児細菌性肺炎およともに，必要に応じ整腸剤等を併用することが望び中耳炎に対する有効率は 100%（145/145 例），

ましいと考えられる。便の性状は，無形軟便，泥97.7%（506/518 例）と報告 17）されており，本剤も状便，水様便がほぼ同様の発現頻度を示したが， 同様の効果を示した。

53.4%（167/313 例）の症例では 1 日の排便回数は

S. pneumoniae, H. inﬂuenzae および M（B）
. catarrhalis

3 回以下であり，また，発現後 7 日以内に 72.2% のに対する細菌学的効果（消失率）も有効率と同様症例が回復していたことから，臨床上問題となるに良好な結果が得られた。S. pneumoniae および可能性は低いと考えられた。

H. inﬂuenzae については耐性菌に対しても良好な

ピボキシル基含有抗菌薬による低カルニチン血結果であり，これら原因菌の耐性化が臨床的に問症等への懸念から 2012 年 4 月には医薬品医療機

題となっている状況下においても，有用な薬剤で器総合機構から適正使用のお願い

10）

が発出され

あると考えた。

ている。類薬では使用実態下で低カルニチン血症

小児用の経口用製剤ではその薬効を十分に発揮

11）があるが，本調査では認させるためにも服薬コンプライアンスが重要であめらなかった。これは本剤の発売当初からの添付る。本調査における本剤の易服用率は 83.1% であ

文書等による注意喚起が浸透しているものと考えり，また，年齢別の易服用率にも大きな違いは無られたが，発症予防のために今後も注意喚起を推く，良好な服用性を確認することができた。セ

進・継続する必要がある。

フェム系抗菌薬のなかで服用性の良い cefdinir 細および低血糖症の報告

注射用カルバペネム系抗菌薬で，痙攣，意識障

粒 18）と同程度であり，また本剤同様に難治性小児

害等の中枢神経症状が現れることが報告され，そ感染症に使用される TFLX 細粒 17）と比べても遜のリスクについても検討されているが 12），本剤で色のない服用性であった。

は承認時までおよび本調査においても痙攣，意識本剤は世界初の経口用カルバペネム系抗菌薬で障害等の中枢神経症状の副作用は認められなかっあり，臨床現場での使用に伴い，セフェム系抗菌

た。安全性解析対象症例 3,331 例のうち，基礎疾薬，注射用カルバペネム系抗菌薬の感受性低下が74（ 74 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

懸念されたことから，本調査においても使用実態
下での細菌検査結果から検討を試みた。しかし，本剤投与前後で実際に薬剤感受性測定が可能であった症例はわずか 2 例であり，交差耐性，感受性低下は認められなかったものの，十分な結論を導き出すには至らなかった。
本剤の添付文書の用法・用量に関連する使用上の注意欄に「投与期間は，7 日間以内を目安とすること」との記載がある。本調査では安全性解析対象症例 3,331 例中，7 日以内の投与は 81.1%（2,701/3,331 例）であり，使用実態下として概ね適正に使用されているものと考えた。
臨床効果解析対象症例 2,769 例中，本剤投与直前 に 抗 菌 薬 の 使 用 が 認 め ら れ た の は 1,837 例（66.3%）であり，前投与抗菌薬無効例に対しての使用に関しても，臨床現場で理解されているものと考えられる。
以上，承認時までの成績と比較して，本剤には安全性，有効性ともに特筆すべき問題は認められず，有用性を確認することができた。また，本剤の特徴を把握した上で適正に使用されている実態も確認できた。しかし，小児感染症領域での薬剤耐性菌に対する効果の維持ならびに耐性菌出現の抑制のために，今後も本剤の適正使用を推進・継続していく必要があると考える。
謝辞
オラペネム ® 小児用細粒 10% の使用成績調査の実施に際してご協力を賜り，貴重なデータをご提供くださいました先生方に深謝いたします。
利益相反自己申告
著者の片岡裕史，笠原浩，笹川裕次，松本正人，島田誠也は Meiji Seika ファルマ株式会社の社
員である。

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編：急性鼻副鼻腔炎診療ガイドライン 2010 年
273, 2007
版，日本鼻科学会，2010

Evaluation of safety and efﬁcacy of tebipenem pivoxil granules
for pediatric in pneumonia, otitis media and sinusitis
HIROSHI KATAOKA1）, HIROSHI KASAHARA1, 3）, YUJI SASAGAWA2）,
MASATO MATSUMOTO2）and SEIYA SHIMADA1）
1）

Safety Vigilance & Management Dept., Reliability & Quality Assurance Division,
Meiji Seika Pharma Co., Ltd.
2）
Clinical Data Science Dept., Pharmaceutical Development Division,
Meiji Seika Pharma Co., Ltd.
3）
Regulatory Registration & Quality Audit Dept., Reliability & Quality Assurance Division,
Meiji Seika Pharma Co., Ltd.
We conducted a postmarketing surveillance of tebipenem pivoxil granules（Orapenem® ﬁne
granules 10% for pediatric）, an oral carbapenem antibacterial agent, between April 2010 andMarch 2013 to evaluate the safety and efﬁcacy in patients with pneumonia or otitis media, or
sinusitis.
Of 3,547 patients enrolled, 3,540 from whom survey forms were collected were analyzed. Of
these 3,540 patients, there were a total of 3,331 patients included in the safety analysis, 2,844 in
the efficacy analysis, 2,769 in the clinical efficacy analysis, and 461 in the bacteriologicalefﬁcacy analysis.
The incidence of adverse drug reactions（ADRs）was 9.97%（332/3,331 patients）, and the
major ADRs were gastrointestinal disorders including diarrhoea in 317 patients（9.52%）.

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Diarrhoea was reported in 313 patients（316 events）, which were not clinically signiﬁcant and
94.9%（297/313 patients）were recovery and/or remission.
The overall clinical efﬁcacy rate was 94.0%（2,604/2,769 patients）. The clinical efﬁcacy
rate by the type of infection was 95.6%（415/434 patients）for pneumonia, 93.7%（1,389/1,482
patients）for otitis media and 93.6%（659/704 patients）for sinusitis.
The eradication rate of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus inﬂuenzae and Moraxella（Branhamella ）catarrhalis which are major causative organisms in pediatric infection ofpneumonia, otitis media and sinusitis were 94.4%（134/142 strains）, 92.2%（130/141 strains）
and 97.8%（45/46 strains）, respectively.
The compliance was good in 83.1% of the patients（2,767/3,331 patients）.
Overall, Orapenem® fine granules 10% for pediatric showed good safety, efficacy, andcompliance. These results indicate that Orapenem® ﬁne granules 10% for pediatric is a usefulagent in pediatrics with pneumonia or otitis media, or sinusitis.