Apr. 2016

〈総THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

69―291（ 11 ）説〉
宿主免疫を考慮した呼吸器感染症の新治療戦略〜マクロライド系薬と Toll 様受容体アゴニストの抗感染症作用に着目して〜
中村茂樹 1）・泉川公一 2）・栁原克紀 3）・宮﨑義継 1）・
迎寛 4）・河野茂 4）

国立感染症研究所真菌部

1）

長崎大学病院感染制御教育センター

2）

長崎大学病院検査部

3）

長崎大学第二内科

4）（2016 年 3 月 14 日受付）
感染症の病態は，「宿主 – 病原体 – 抗微生物薬」の相互関係の上に成立している。昨今の患者背景の多様化や薬剤耐性菌の蔓延などによって，たとえ適切な抗菌薬の投与が行われたとしても治療に難渋するような，重症・難治性感染症に遭遇する機会が増している。また医療の進歩や優れた抗菌薬の登場にも関わらず，本邦の肺炎死亡率は年々増加し，現在は死因の第 3 位となったことはいうまでもない。抗菌薬のみに依存した従来の治療戦略は飽和状態にあると思われ，この状況を打開する新治療戦略の確立が急務である。本稿では，非抗菌薬治療の感染症克服における可能性について，特にマクロライド系薬と Toll 様受容体作動薬に焦点をあて，その抗感染症作用についての知見を概説する。

呼吸器系における自然免疫の役割どによって捕らえられるが，この物理的バリアを呼吸器系は他臓器と比べても広く外界にさらさくぐり抜け上皮細胞上で定着・増殖する。これられるため，病原体の侵入門戸となり易い。肺でのに対する第一線の防御機構の一つに血清蛋白（自感染防御機構は，宿主が有する自然免疫とその後然抗体や補体，C-reactive protein などを含む）がの免疫応答による獲得免疫によって行われる。肺挙げられるが，特に膜侵襲結合体によって溶菌さでの自然免疫は主に物理的バリア，化学的バリせる補体殺菌機構は強力である。しかし肺炎球菌

ア，そして免疫担当細胞などによって担われていをはじめ，厚い莢膜を有する病原体は補体殺菌機る（表 1）。病原体はまず粘膜上皮の粘液や線毛な構に耐性を示すため，容易に全身感染症へと進展92（ 12 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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表 1. 呼吸器系の主な自然免疫構成因子する。また莢膜を有しない病原体の中にも補体耐由来の高分子多糖体やリポ蛋白，核酸成分などを性化するものも存在し，例えば無莢膜型インフル認識する。NK 細胞や NKT 細胞などの自然免疫リエンザ菌は菌外膜表層構造を変化させ，IgM の結ンパ球も細菌由来および自己細胞由来成分を認識合と古典的経路による補体活性化を抑制する 1）。 して活性化され感染細胞を障害する自然免疫細胞補体の活性断片（C3a, C5a など）は血管透過性をであるが，その詳細は成書を参照されたい。

亢進し，感染局所へ好中球や単球などの免疫細胞る病原体の貪食を助ける（オプソニン化）。II 型肺感染症発症の抑制における鼻咽頭定着制御の重要性

胞上皮細胞から産生される肺サーファクタント蛋

肺炎球菌やインフルエンザ菌，黄色ブドウ球菌

白は，病原体の表面に結合し補体のレクチン経路などの呼吸器病原体は，上気道粘膜へ無症候性にを活性化する。気道上皮細胞から産生されるβ- デ定着し，集団内伝搬や局所 / 全身性感染症を引きフェンシンや粘膜下腺漿液細胞から分泌されるリ起こす。鼻咽頭における高濃度の肺炎球菌の定着

ゾチームなどの抗菌ペプチドによる殺菌作用も重は肺炎発症の危険因子であることが報告されてい要である。感染局所に遊走した好中球は貪食したる 2）。また呼吸器感染症を発症した小児の鼻咽頭病原体を活性酸素種（次亜塩素酸など）や抗菌蛋

スワブの解析で，ウイルスの混合感染と，鼻咽頭白（ラクトフェリンなど），エラスターゼなどの分における肺炎球菌定着菌数の有意な増加が指摘さ解酵素によって消化する。肺に多数存在する肺胞れている 3）。最近我々は，インフルエンザウイル

マクロファージは，食細胞として病原体を処理す

スと肺炎球菌の鼻咽頭重複感染マウスモデルを用るほか，様々な炎症性サイトカインの産生や抗原いて，鼻咽頭での重複感染で引き起こされる I 型提示細胞として液性免疫誘導の役割も果たす。こインターフェロンの過剰産生によって局所へのマれら免疫細胞は，パターン認識受容体で病原体のクロファージの集積が抑制され，肺炎球菌の鼻咽持つ共通した分子構造を認識後，細胞内シグナル頭クリアランスが低下し，感染症へ進展すること伝達系を活性化し，迅速かつ強力に病原体排除にを明らかにした 4）。幼若マウスを用いた重複感染必要な生体防御機構を誘導する。代表的なパター実験では，インフルエンザ感染後におこる肺炎球ン認識受容体に Toll 様受容体（toll-like receptor:菌の鼻咽頭定着菌数の増加が周囲への伝搬の要因TLR），C 型レクチン様受容体，スカベンジャー受となることが指摘されている 5）。また高齢マウス

容体，NOD 様受容体，RIG-I などがあり，病原体を用いた解析によって，加齢による鼻咽頭常在細を遊走させるほか，細菌表面に付着し食細胞によApr. 2016

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菌叢の変化が，肺炎球菌クリアランスを低下させ69―293（ 13 ）表 2. 緑膿菌感染症に対する非抗菌薬療法

ることが明らかとなった 。さらに鼻咽頭で肺炎6）

球菌とインフルエンザ菌が TLR により認識されると，p38 MAPK および TGF-βの活性化によってclaudin の発現が低下し，上皮細胞間隙が開大した結果，血流感染症へと進展することが報告されている 7）。このように呼吸器病原体の鼻咽頭定着は様々な感染症発症の第一段階として重要であり，その制御は集団内伝搬や感染症の発症そのものの抑制に重要であると考えられる。

感染症に対する免疫療法
感染免疫獲得の手段は主に能動免疫と受動免疫に大別される。能動免疫は，ワクチンに代表されるように病原体の断片や毒素などを接種し，元来備わった宿主免疫を賦活化する方法であり，受動免疫は特定の病原体もしくは病原因子に対する抗体を直接投与する方法である。能動免疫の例とし

善 お よ び TNF-α レ ベ ル の 低 下 が 認 め ら れ て いて肺炎球菌ワクチンを挙げる。本邦では現在，23る 11,12）。抗 PcrV 抗体は遺伝子組換えヒト化抗体価莢膜多糖体ワクチン（ニューモバックス ®）とKB001 として改良後，米国およびフランスで第 II

13 価結合型ワクチン（プレベナー 13®）が使用可

相臨床試験が行われ，人工呼吸器管理中の患者の能である。いずれのワクチンも侵襲性肺炎球菌感肺炎発症率の抑制や，嚢胞性線維症の患者の気道染症の罹患率を約 70% 減少させるが，その効果は炎症改善効果などが認められている 13,14）。このよカバーする血清型に依存するため限定的である。 うな非抗菌薬療法の開発状況は病原体によって異さらに結合型ワクチンでは，ワクチン非対象株になっており，表 2 に緑膿菌に対する非抗菌薬療法

よる侵襲性感染症の増加（serotype replacement） の例を示す 15）。
が指摘されている 8）。このような莢膜多糖を免疫抗原とした獲得免疫誘導型ワクチンの弱点を克服

マクロライド系薬の免疫修飾作用すべく，IgA による粘膜免疫を誘導する弱毒化生

抗菌薬としてのマクロライド系薬は，非定型病

ワクチン 9）や，3 種類の肺炎球菌抗原（細胞壁多原体や非結核性抗酸菌症に対し優れた臨床効果を糖 /surface adhesin A（PsaA）/ ニューモリシン）を発揮する。また，びまん性汎細気管支炎に対する結合し免疫抗原として用いる自然免疫誘導型ワク少量長期療法の有効性 16）が報告されて以降，本邦チンの研究が進んでいる 10）。一方，病原蛋白特異を中心にマクロライド系薬の免疫修飾作用に関す的抗体を接種する受動免疫の例として，緑膿菌 IIIる研究が急速に進み，現在では Immunomodulator型分泌装置を構成する PcrV 蛋白に対する特異抗として広く認知されるようになった。マクロライ体を挙げる。抗 PcrV 抗体投与によって免疫を獲

ド 系 薬 は 主 に MAPK （mitogen-activated protein

得したマウスでは，緑膿菌による急性肺障害の改kinase）
および ERK1/2（extracellular signal-regulated94（ 14 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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表 3. マクロライド系薬の免疫修飾作用

kinase 1/2）と下流の転写因子 NF-kB に作用し，様々な免疫修飾作用を示す。その代表的なものと図 1. EM900 による鼻腔内定着菌数の抑制
作用

して炎症性サイトカイン産生や好中球接着因子発現の抑制，気道上皮細胞の粘液繊毛運動の亢進や細胞間 Tight junction の増強，ムチン過剰産生の抑制，アポトーシスの誘導などが挙げられる（表3）。一方，マクロライド系薬の病原因子抑制作用も知られており，sub-MIC 濃度下における緑膿菌のエキソトキシン A やエラスターゼ，ホスホリパーゼ C などの抑制 17,18），緑膿菌のアルギン酸塩産生やクオラムセンシング機構を抑制することによるバイオフィルム形成阻害 19,20），さらに肺炎球菌の菌体内毒素ニューモリシンの産生抑制 21）などが報告されている。我々はこのようなマクロライド系薬の免疫修飾作用による感染症予防効果について明らかにするため，肺炎球菌鼻咽頭定着マ野生型マウスに EM900（10 mg/kg/ 回，2 回 / 日，経口）を 7 日間先行投与し，肺炎球菌 P1121 株を鼻咽頭に定着させ，3 日後，7 日後，14 日後の鼻咽頭定着菌数を解析。EM900 は観察終了まで継続。
黒丸：EM900 非投与群（コントロール群），白丸：EM900 投与群。
*P＜0.05（vs control）
IWANAGA, N., S. NAKAMURA, et al.: J. Infect. Dis. 212: 1150〜1159, 2015 より改変引用

ウスモデルを用いて検討を行った。前述のようにを有するエリスロマイシン誘導体 EM900 を投与

呼吸器感染症の発症にはその第一段階として病原し，経時的に鼻咽頭定着菌数を定量したところ，体の鼻咽頭定着が重要である。免疫修飾作用のみ

肺炎球菌接種 21 日後においてコントロール群と

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図 2. EM900 による肺炎球菌感染症の予防効果

野生型マウスに EM900（10 mg/kg/ 回，2 回 / 日，経口）を 21 日間先行投与し，肺炎球菌 P1547 株（serotype 6A）および P173 株（serotype2）を鼻咽頭に定着させ，生存率を解析。EM900 は観察終了まで継続。* P＜0.05, ** P＜0.001（vs control）
IWANAGA, N., S. NAKAMURA, et al.: J. Infect. Dis. 212: 1150〜1159, 2015 より改変引用

図 3. TLR4 によって誘導される免疫反応の概略図

96（ 16 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

比較し，鼻咽頭定着菌数が有意に減少していた（図 1）。また，マクロライド系薬によるマクロファージの 1）肺炎球菌貪食能の亢進，2）CCL2

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図 4. TLR4/MD2 モノクローナル抗体 UT12による肺内生菌数抑制効果（緑膿菌性慢性気道感染症モデル）依存性鼻咽頭集積数の増加が認められた 22）。さらに，血清型非依存的な肺炎球菌感染症の予後改善効果も認められた（図 2）。我々の報告以外にも，
クラリスロマイシンによる鼻粘膜の抗インフルエ
ンザ特異的 IgA の産生増加作用 23）や，アジスロマイシンによる人工呼吸器関連肺炎の発症抑制効果
や COPD の増悪抑制効果 24,25）などが認められており，マクロライド系薬の感染症予防薬としての役割について，将来的に更なる臨床的・基礎的知見の集積が望まれる。

TLR を標的とした感染症治療戦略
TLR は外来微生物の一部分を特異的に認識し，自然免疫誘導を行う代表的なパターン認識受容体である。ヒトでは 10 種類が知られており，例えばTLR2 はリポ蛋白を，TLR3 は dsDNA を，そしてTLR4 は LPS を 認 識 す る。TLR は 樹 状 細 胞 の 分

緑膿菌による慢性気道感染症マウスモデルに対し UT12（1 μg/ 回 /週，腹腔注）を投与し，肺内生菌数を経時的に定量。
* P＜0.05, ** P＜0.01（vs control）。

化・成熟を促し，ナイーブ T 細胞の Th1 細胞への性誘導であり，IFN 誘導遺伝子の発現によってウ分化を誘導する（図 3）。中でも TLR4 と TLR9 はイルスおよび宿主細胞蛋白合成の抑制やウイルス炎症性サイトカイン産生や細胞性免疫に関与し， 感染細胞のアポトーシスを誘導する。また MHC

TLR2 は制御性 T 細胞を活性化するなど，TLR はI/II 分子の発現を促進し，CD8 陽性 T 細胞の活性病原体に対する早期防御において極めて重要な役化や細胞性免疫を促進する。TLR アンタゴニスト割を果たしている。近年，様々な感染症に対するの主な作用は，過剰な炎症性サイトカイン産生にTLR の役割が明らかになるに従い，TLR を標的とよる急性肺障害や敗血症性ショックの抑制であした新規のアゴニスト / アンタゴニストが開発さり，様々な基礎研究の成果が報告されている 26）。

れ，ワクチンアジュバントや感染症治療薬として臨床研究として，Rhodobacter sphaeroides 由来の注目を集めるようになった。Salmonella enterica

非毒性リピド A 誘導体 E5564（Eritoran）を用いたの LPS 誘 導 体 で あ る Monophosphoryl lipid A

成人敗血症におけるランダム化二重盲検（phase（MPLA）は，その毒性は LPS の 1000 分の 1 と低2）試験が行われたが，残念ながらプラセボ群と比いが免疫原性は残存しており，すでに B 型肝炎ウ

較し 28 日後死亡率に有意差は認められていな

イルスやヒトパピローマウイルスなど，様々なウい 27）。また近年，TLR4 アゴニストの抗細菌作用イルス感染症のワクチンアジュバントとして臨床についても少しずつではあるが報告が認められる応用されている。TLR アゴニストの主な作用は，Iようになった。ROMERO らは，緑膿菌腹膜炎マウス型インターフェロン産生誘導による抗ウイルス活モデルに MPLA を投与し，非投与群と比較し感染Apr. 2016

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69―297（ 17 ）図 5. TLR4/MD2 モノクローナル抗体 UT12 による好中球機能の活性化

好中球の貪食能・殺菌能解析（A）野生型および Tlr4 − / −マウスの腹腔内好中球を抽出。UT12 投与群において野生型マウスでは殺菌能の亢（B）FITC ラベルした緑膿菌と好中球を共培養し Ly6G＋FITC＋細胞数をフローサイトメトリーで進が認められたが，Tlr4 − / −マウスでは消失。
計測。UT12 投与群の好中球では緑膿菌の貪食能亢進が認められた。* P＜0.05（vs control）

局所への好中球数が増加ならびに腹腔内生菌数の減少効果を報告している

壊が進行した症例ではマクロライド少量長期療法。また ROQUILLY らは， に対し十分な反応が得られない場合も多い。この28）

黄色ブドウ球菌による全身感染症マウスモデルにような症例では慢性気道感染症の急性増悪や肺炎

対し MPLA の投与によって，樹状細胞の抗原提示などを繰り返し，患者の QOL は著しく低下し，度能の亢進および NK 細胞における IL-10 mRNA の重なる抗菌薬投与による耐性菌の増加も懸念され過剰発現を抑制し，肺における炎症反応を改善する。そこで我々は慢性気道感染症に対する TLR4。我々は重症肺炎であるインアゴニスト抗体 UT12 の有用性について，緑膿菌フルエンザ後の二次性肺炎球菌性マウスモデルを慢性気道感染症マウスモデルを用いて検討した。

用いて，TLR4 アゴニスト抗体 UT12 の予防投与

慢性感染成立後 UT12（1 μg/ 回 / 週）を投与し，経による生存率および肺の炎症改善効果を明らかに時的に肺内生菌数を定量した。その結果，UT12。一方，緑膿菌による慢性気道感染症は一投与群において有意に緑膿菌の肺内クリアランス旦成立すると除菌が困難であり，既存肺構造の破が亢進し，さらに UT12 による好中球貪食・殺菌ると報告している

した29）

30）

98（ 18 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

能の増強効果を明らかにした（図 4, 図 5）。このよ
うに TLR を介した自然免疫の活性化は，抗菌薬投与のみでは改善し得ない難治性感染症の新たな治療法として，将来の臨床応用への期待が高い。

おわりに抗菌化学療法の発展によって人類が享受した恩恵は計り知れないが，一方でその乱用による多剤耐性菌の出現という大きな代償を払う結果となった。新規抗菌薬の開発には莫大な費用と開発期間が必要である上，使用方法を誤れば耐性化する危険性は常に存在する。従来の「Hit and Destroy」に重点をおいた感染症治療のみに依存することのな
い，新しい治療戦略の確立は喫緊の課題である。
宿主免疫は感染症の克服において不可欠な因子であり，特にマクロファージや好中球など自然免疫の第一線で働く免疫細胞の活性化は効果的であり，既存の抗菌化学療法との併用によりさらにその効果は期待できる。新しい感染症治療戦略の開発を目指し，産学官連携の構築が望まれる。
謝辞2015 年度の日本感染症医薬品協会奨励賞受賞にあたり，これまで御指導頂きました長崎大学第二内科の河野茂先生ならびに諸先生方，EM900 を御提供頂いた北里大学北里生命科学研究所の砂塚敏明教授，UT12 を御提供頂いた佐賀大学全学教育機構の福留健司教授，および本賞の選考委員の先生方に心より感謝申し上げます。
【この総説は 2015 年度奨励賞受賞者

日本感染症医薬品協会

中村茂樹氏より投稿されたものです。2015 年度奨励賞の対象研究について，10 月20 日（火）に学士会館にて受賞記念講演会が開催され（座長；舘田一博先生），その内容をまとめられたものです。】

69―2

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New therapeutic strategies for pulmonary infection:
the potency of immune activation
by macrolides and Toll-like receptor agonist
SHIGEKI NAKAMURA1）, KOICHI IZUMIKAWA2）, KATSUNORI YANAGIHARA3）,YOSHITSUGU MIYAZAKI1）, HIROSHI MUKAE4）and SHIGERU KOHNO4）
1）

Department of Chemotherapy and Mycoses, National Institute of Infectious Diseases
2）
Infection Control and Education Center, Nagasaki University Hospital3）
Department of Laboratory Medicine, Nagasaki University Hospital4）
Second Department of Internal Medicine, Nagasaki University

The balance of “Host-Pathogen-Antimicrobials” is crucial for the establishment of infectious
diseases. Recently the ineffective cases, even though the appropriate antibiotics use, have been
increasing since the several ineludible problems are rising, such as varied patientʼs backgroundand the epidemic of the drug resistant pathogens, etc. Despite of the medical progression and thedevelopment of novel antimicrobials, the mortality of pneumonia has increased gradually andbeen the third cause of death in Japan. The conventional treatment depended on only bactericidal
effect of antimicrobials faces a limit and the alternative strategies are required to overcome thecurrent situation. This review addresses the potency of non-antibiotic antimicrobial agents as analternative therapeutic strategy, especially focused on the activation of the innate host immunity
induced by the macrolides and toll-like receptor agonist.