信州医誌，59⑹：449〜466，2011

第４回 信州 NeuroCPC
平成23（2011）年７月26日
信州大学医学部附属病院 東病棟９階会議室
主催：信州大学医学部 神経難病学講座・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科

症例１
・司臨床診断：孤発性筋萎縮性側索硬化症

会：羽生憲直（飯田市立病院・神経内科）

・臨 床 所 見：永松清志郎（伊那中央病院，現：信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）
・剖検・病理学的診断：藤原正之（伊那中央病院・臨床病理科）（紙上報告）
・神経病理所 見：小栁清光（信大・神経難病学）
・質問/コメント：吉田邦広（信大・神経難病学）

臨床所見Ｆ，Ｇ）。舌筋では神経原性変化なし。進行する下肢

死亡時86歳，男性。既往歴は特記なし。X‑1年10月

筋萎縮，筋力低下，両上下肢腱反射の亢進，神経生理頃（84歳）から右下肢筋力低下を自覚，徐々に症状進検査で上下肢に神経原性変化を認め，画像検査，血液行し，歩行困難となった。Ｘ年４月に伊那中央病院整検査で錐体路障害を来す原因を認めなかったことから，

形外科を受診。診察上は右下肢優位の痙性対麻痺，四ALS と診断し，リルゾール内服を開始。以後伊那中

肢腱反射低下を認め，脊椎 MRI で L5すべり症を認めたが症状と合致せず，４月同院神経内科を受診，筋萎縮性側索硬化症（ALS）疑いで５月入院。一般身
体所見は異常なし。神経学的 所 見 で は 意 識 レ ベ ル。眼球運動はGlasgow Coma Scale E4V5M 6（清明）
異常なし。眼輪筋・口輪筋正常。舌は挺舌良好，偏位なし，萎縮なし，線維束攣縮なし。構音障害なし。徒手筋力テストでは両側上肢５だが，腸腰筋3/4，大腿四頭筋4/5，大腿屈筋4‑/4，前脛骨筋3/4，腓腹筋3/4。
右大腿に筋萎縮あり，線維束攣縮なし。歩行は痙性歩
行，独歩不能。腱反射は上腕二頭筋反射正常，上腕三頭筋反射↑/↑，膝蓋腱反射↑↑/↑↑，アキレス腱反射↑/↑。バビンスキー反射±/±。指鼻試験異常なし，
膝踵試験異常なし，回内回外運動異常なし。血液検査
は血算，生化，自己抗体異常なし。髄液検査は異常所見なし。画像検査では頭部 M RI では水頭症あるものの，脳占拠病変，異常信号なし。脊髄 M RI で頸胸椎に明らかな脊柱管狭窄や脊髄高信号変化なし（図2Ａ，Ｂ）。L5ですべり症あるが，腰椎の信号変化なし（図2Ｃ‑Ｅ）。神経伝導速度では，右正中神経，尺骨神経に異常なし。右腓骨神経は no response。針筋電図では右上下肢被検筋で巨大電位，多相性電位あり（図2
No. 6, 2011

図１ 第４回信州NeuroCPCポスター
449

第４回

信州 NeuroCPC

図２

症例１。Ａ，Ｂ，頭部 M RI：水頭症あり，脳占拠病変と異常信号なし。Ｃ，Ｄ，Ｅ，
脊椎 MRI：腰椎ですべり症。脊柱管狭窄や脊髄高信号変化なし。Ｆ：拇指内転筋，Ｇ：前脛骨筋：針筋電図：右上下肢被検筋で巨大電位，多相性電位あり。

央病院神経内科にて外来フォローとなった。Ｘ年７月

神経病理所見頃には歩行不能となり，その後両上肢の筋力低下，球検索の対象は，固定後の大脳小脳，脳幹，および上麻痺も出現。X＋1年２月より経口摂取不能，当院入部胸髄から仙髄と馬尾を含む脊髄，さらに大脳円蓋部

院して胃瘻造設。入院中も肺炎を繰りかえすため，５を覆う硬膜の一部，下垂体とともに採取されたトルコ

月に気管切開施行，在宅退院。６月急性肺炎にて再入

鞍，および上下５cm，厚さ１cm程度に鋸断された骨院，抗生剤治療を行い，在宅酸素療法導入して退院。

片５個である。

７月12日，心肺停止状態で当院へ救急搬送。来院後も肉眼所見：円蓋部を覆う硬膜の厚さは軽度増して見え，

心肺停止の状態で，同日13時４分死亡を確認。

硬膜下面は軽度黄色調で薄い新生膜が認められる。上

検索希望事項矢状静脈洞は空虚で血栓や腫瘍性病変は認められない。

筋萎縮性側索硬化症の診断に合致する所見はあるか。

固定後の脳重量は計1,210g。大小脳は固定時に上下剖検・病理学的診断

方向に圧平されたと思われ，脳の底面は押しつけられ（主診断）筋萎縮性側索硬化症

たように扁平化している。左右の大脳半球はほぼ対称（合併病変・副病変）1.就下性肺炎＋慢性肺気腫高で，運動野は明瞭に分別され，形成異常は見られない。

度（左330g，右330g），2.気管支切開創，3.微小心運動野を含む両側前頭葉で脳溝が軽度開大し，左右の筋梗塞，4.心嚢水，5.両肋骨骨折，6.膀胱炎，7.前大脳円蓋部を覆うクモ膜が若干白色調を帯びている。

立腺肥大，8.諸臓器萎縮（心褐色変性300g，肝700g，

両側前頭葉および側頭葉下面でも脳溝が軽度開大して腎：左右140g，副腎）いる。小脳半球と扁桃は扁平化し延髄を緊密に取り巻

450

信州医誌 Vol. 59

第４回

信州 NeuroCPC

いて大槽の隙間は殆ど見られない。しかしこれが脳圧

第４および第７頸髄の前角細胞の脱落は中等度で残亢進による所見か，固定時のartifactによるかは明瞭

存前角細胞は著明に萎縮している（図Ⅰ）。ブニナ小ではない。扁桃ヘルニアは認めない。右鈎には切痕が体と TDP‑43陽性封入体が少数見られる。前根の有髄形成され内側に７mm 程度突出している。延髄錐体線維の脱落は中等度で，第７ 頸 髄 前 根 に 神 経 膠 束の前方への膨らみが減少している。一方オリーブ核の（glial bundle）が見られる。クラーク柱では多数のス

膨らみは保たれて見える。左右の椎骨動脈，脳底動脈，

フェロイドが見られ，第10胸髄では前正中裂に線維腫

上小脳動脈，後大脳動脈に動脈硬化性所見は認めない。

（neuroma）が，前角細胞に TDP‑43封入体が認めら

視神経および第３脳神経の太さに異常は認めない。

れる。腰髄の前角細胞脱落は中等度だがリポフスチン

大脳，小脳，脳幹の割面の所見では，運動野皮質のが著増している。多数のスフェロイドが認められる

厚さがごく軽度減少して見える。大脳白質は軽度萎縮（図3Ｌ）。仙髄でも前角細胞脱落は中等度である。皮し，脳梁体部の厚さは軽度減少している。側脳室およ質脊髄路の変性は，側索，前索で明瞭である。頸髄後び第３脳室が中等度拡大し，中脳水道は軽度拡大して索に限局性のマクロファージの集簇が見られる。第７いる。側脳室前角部分は均一な赤色調を示す。右直回

頸髄と腰髄神経節に著変は見られない。採取された骨で皮質から白質方向にくさび型の小さな軟化巣を認め

格筋では神経原性萎縮が見られる。軽度：横隔膜，腸る。この部分の脳表は平滑である。中脳では大脳脚が腰筋，中等度：上腕筋，大胸筋，大腿三頭筋，高度：

やや萎縮性である。黒質緻密層の黒色調に異常ない。

胸筋，腹直筋である。

延髄錐体は，割面では萎縮は明瞭ではないが白色調で数 mm 大の陳旧性梗塞が右中前頭回皮質，右直回，ある。青斑核の色調と小脳歯状核に異常は見られない。

左下側頭回で認められる。尾状核，被殻，淡蒼球では脊髄は全体に萎縮している。頸膨大は軽度ないし中

血管周囲腔が中等度開大している。淡蒼球の動脈壁に等度，腰膨大は中等度その膨らみを減じている。前根は石灰化が見られる。尾状核，被殻の大型神経細胞はの太さは，頸髄前根は中等度萎縮しているが，腰髄膨萎縮して見える。視床内側核に軽度のグリオーシスが大部および第１仙髄では前根の萎縮は明瞭ではない。

認められる。マイネルト核，乳頭体には異常ない。

組織学的所見：硬膜に著変は見られない。大脳円蓋部

Aβ免疫染色で，アミロイド血管症（図3Ｎ）が脳を覆うクモ膜は線維性に肥厚し，ヘモジデリンが散在

表と大脳皮質で広範に認められる。程度は軽度ないし性かつ広範囲に見られる。

中等度。老人斑が側頭葉や後頭葉皮質に散在性に認め脳回に直角に標本化された大脳運動野 No.１〜４られる。リン酸化タウ免疫染色等で海馬傍回に少数ので，ベッツ細胞は著明に脱落/萎縮している（図3Ｇ）。

神経原線維変化とやや多数のスレッドが認められる。

運動野皮質下白質および内包後脚では多数のマクロ

HE およびシヌクレイン免疫染色でレビー小体などのファージが見られ（図3Ａ，Ｈ），それらは大脳脚（図3陽性構造物は認められない。

Ｂ）から橋底，延髄錐体（図3Ｃ），脊髄の側索と前索

神経病理所見のまとめ（図3Ｄ‑Ｆ）へ連続している。

1. 筋萎縮性側索硬化症（孤発性古典型）

動眼神経核，滑車神経核に神経細胞脱落は見られず，

2. アミロイド血管症

ブニナ小体は認められない。黒質に神経細胞脱落，レ3. 脳梗塞（小型，多発性）

ビー小体は認められない。中脳中心灰白質は軽度のグ

神経病理学的考察

リオーシスを示す。青斑核で神経細胞がやや少なく見本症例では，上位運動ニューロンの脱落と皮質脊髄えるが，神経原線維変化，レビー小体は見られない。

路の変性，下位運動ニューロンのブニナ小体，TDP‑

顔面神経核の神経細胞脱落は軽度で多数のブニナ小体

43封入体，リポフスチンの増加，前角の腫大軸索など，（図3Ｊ）が見られ，舌下神経核では著明な神経細胞脱典型的な孤発性（古典型）筋萎縮性側索硬化症（ALS）

落と多数のブニナ小体が見られる（図3Ｋ）。疑核運動の所見が見られる。上位運動ニューロン脱落/萎縮は高ニューロンには多数の TDP‑43免疫染色陽性スケイン度で，皮質脊髄路変性は中等度。下位運動ニューロン

封入体が見られる（図3Ｍ）。迷走神経背側核，橋核，

脱落は頸髄，腰髄では中等度。ブニナ小体とスフェロ

歯状核，小脳プルキンエ細胞に脱落は見られない。歯イドは多数。また下位運動ニューロン脱落の程度と四状核にグルモース変性は認められない。錐体は著明な

肢筋萎縮の強さとは概ね均衡しているように思われる。

有髄線維の脱落を示すが，錐体の萎縮は軽度である

脊髄病変の強さは，全体として中等度と考えられる。

（図3Ｃ）。
No. 6, 2011

神経細胞変性が運動ニューロンにほぼ限られること，
451

第４回

信州 NeuroCPC

図３ 症例１。Ａ：視床，内包，淡蒼球，被殻を含む水平断。内包後脚の変性（矢印）。Ｂ：大脳脚の変性（矢印）。Ｃ：錐体の変性（矢印）。Ｄ：第７頸髄。側索，前索の変性と前側索（＊）の軽度の淡明化。Ｅ：第10胸髄。側索，前索の変性と前側索（＊）の軽度の淡明化。Ｆ：第４腰髄。側索の軽度の変性。Ａ‑Ｆ：KB染色。Ｇ：運動野皮質のマクロファージの集合（ベッツ細胞の墓標：矢印）。Ｈ：内包のマクロファージ（矢印）。Ｇ，Ｈ：HE 染色。Ｉ：第７頸髄。前角細胞の脱落は中等度で，残存前角細胞（矢印）は著明に萎縮。KB 染色。Ｊ：顔面神経核のブニナ小体（矢印：HE 染色）。Ｋ：舌下神経核のブニナ小体（矢印：シスタチンＣ免疫染色）。Ｌ：第４腰髄のスフェロイド（腫大軸索：HE 染色）。Ｍ：疑核のスケイン封入体（矢印：リン酸化 TDP‑43免疫染色）Ｎ：後頭葉クモ膜下腔のアミロイド血管症（矢印：Aβ免疫染色）。
452

信州医誌 Vol. 59

第４回

信州 NeuroCPC

TDP‑43封入体が下位運動ニューロン以外では殆ど見

羽生：不整脈は確認されていませんでしたでしょうか。

られないこと，から，死亡時点では「認知症を伴う

永松：私が見たところではありませんでした。

ALS」や「多系統病変型 ALS」ではない。仮に長く神経病理所見について存命されたとしても，これらへ進展する可能性は乏し

羽生：大脳皮質のベッツ細胞が脱落または萎縮していいように思われる。

たということですが，ベッツのような大きな細胞が萎

多発性脳梗塞の成因は明確ではないが，その多くが縮して生存し得るのでしょうか。

大脳皮質およびその近傍の白質に位置していること，

小栁：正常状態では，ベッツ細胞は周囲の神経細胞よ脳動脈硬化が軽度であること，から，微小血栓によるりは際立って大きいのですが，ALS では半分くらい塞栓症あるいはアミロイド血管症による可能性を疑いに萎縮するという所見は良く見られます。しかしもったい。

と萎縮しますと周りのニューロンと大きさが同じにな
討論

り，それらのニューロンと混じり合ってしまって，

臨床所見について「これが萎縮したベッツ細胞だ」と断定できなくなり

小栁：この患者さんの脳幹部下位運動ニューロンでは，ます。従ってご質問に対する，「ベッツ細胞は極めて

顔面神経核では神経細胞脱落は比 的軽度でしたが，萎縮しているが生きている」という解析は，現時点で舌下神経核が強く障害されていました。この患者さんはできません。一方，ベッツ細胞を形どったマクロは臨床的には Bulbar type だったのでしょうか，またファージ集合の集合像（ニューロノファギー（neurono-

顔面の動きはいかがでしたか。

）（図3Ｇ）は ALS で は し ば し ば 確 認 さ れ，phagy）

永松：この患者さんは下肢麻痺で発症し，最終的には「神経細胞の墓標」と看做されており，本症例でも見球麻痺が強くみられました。顔面の動きには顕著な障られます。ベッツ細胞が死んで脱落する，という事象

害は認めませんでした。

は，ALS では確かな事柄と思われます。

羽生：患者さんはご高齢です。ALS 以外にも何か合

羽生：この方は病態が比 的軽いうちに亡くなられた併症がありましたか。

のではないかというご発表でしたが，頸髄などでは，

永松：この方は85歳を超えて整形外科にかかるまで医後索が保たれているのですが側索と前索，およびそれ療機関にかかったことのない患者さんで，高血圧や糖以外の伝導路も染色性がやや薄い感じ が し ま す。

尿病も認められない健康な方でした。また患者さんは

ALS の病変が進行すると，脊髄では後索以外の白質，

大きなご家庭を切り盛りされており，最後まで知的なつまり側索と前索およびそれ以外の白質の染色性も薄面はしっかりされていました。

くなることが知られています。それは上行路の変性も小栁：患者さんは84歳発症の ALS とのことですが，加わるということでしょうか。

30数年前には，このようなご高齢での発症は極めて稀

小栁：孤発性 ALS の脊髄病変の強さ（進行程度）をでした。昔と比べると ALS の患者さんは全体として量るポイントは，現時点では４項目考えられます。1.

増えているのでしょうか。

側索の変性程度，2.羽生先生が今仰った，後索，側吉田：世界的に発症年齢が高齢化していることは確実

索，前索以外の「前側索」の変性程度，3.脊髄運動に言えると思います。発症総数がどれくらい増えていニューロンの脱落程度，4.TDP‑43陽性スケイン封入

るかに関してはわかりません。

体，ブニナ小体，スフェロイド（前角の腫大軸索）の一般病理学所見について

有無と量，です。1.側索の変性程度は，上位運動ニ

小栁：この患者さんの心臓には微小梗塞が記載されてューロンの萎縮あるいは脱落の程度を示します。本症

おり，脳にも小さな梗塞があります。しかし患者さん

例では中等度。2.前側索の変性については多くの方の脳では動脈硬化は軽度ですので，微小塞栓やアミロが研究しておられ，前側索の有髄線維の多くは，脳幹イド血管症が脳梗塞を惹起した可能性を考えておりまの網様体から脊髄へ下行する「網様体脊髄路」と脊髄した。心臓の微小梗塞の原因について臨床/一般病理同士を結ぶ「脊髄固有束」，ならびに脊髄視床路や脊学的にはいかがでしょうか。

髄小脳路などの上行路であることが知られてきました。

永松：ALS が進行している中で ADL の低下に伴っこれらのうち網様体脊髄路の起始ニューロンは脳幹網て肺炎を繰り返し，肺炎に伴う血液凝固系の亢進など様体に存在し，ALS 患者さんがレスピレーターなどがあった可能性は考えられます。一方，脳梗塞が原因で長く生存すると脳幹網様体の神経細胞が傷害され，と考えられる臨床症状はありませんでした。

その結果，前側索が変性します。脊髄同士を結ぶ脊髄No. 6, 2011

453

第４回

信州 NeuroCPC

固有束の起始ニューロンは前角背側の中間帯に存在しスフェロイドは，前角細胞が残存している症例では比ます。前角細胞が完璧に消失してしまって，長い経過的数が多く，前角細胞が強く脱落した症例では稀でが経ちますと，中間帯のニューロンも脱落して，そのす。本症例ではブニナ小体が多く，スケイン封入体も

結果前索側索が変性します。この患者さんの場合，羽スフェロイドも比 的たくさん見られます。つまり，

生先生が仰るように，前側索の染色性が減少していま

この患者さんの ALS の病変のステージは，「全体とすが軽度で，中間帯の神経細胞と，延髄・脳幹網様体して比 的早期」，という評価ができるかと思います。

の神経細胞の脱落がそれほど強くないことと対応して

羽生：高齢発症の ALS は最近は増えています。なか

居ます。3.この患者さんでは前角細胞脱落は中等度

なか剖検まで行ける例が少ないかと思いますが，本症で，脊髄中間帯の神経細胞は萎縮・脱落とも軽度，

例では最後までフォローし剖検が行われていて素晴らというステージです。4.ブニナ小体やスケイン封入体，しいと思います。

症例２
・司

臨床診断：家族性筋萎縮性側索硬化症

会：大原愼司（まつもと医療センター中信松本病院・神経内科）

・臨床所見：中川真一（信大・第３内科，現；安曇総合病院）
・剖検・病理学的診断：増本純也（信大・大学院分子病理学分野）
・神経病理所 見：日根野晃代（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）
小栁清光（信大・神経難病学）
・質問/コメント：羽生憲直（飯田市立病院・神経内科）
関島良樹（信大・遺伝子診療部）
塚越 廣（信大・第３内科）
森田 洋（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）
中山 淳（信大・大学院分子病理学分野）
柳川宗平（クリニックやながわ）
吉田邦広（信大・神経難病学）
中村昭則（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）

臨床所見

10月18日当科入院となった。

死亡時59歳，男性。家族歴に父・弟，父親の兄弟に入院時現症では一般身体所見に明らかな異常なし。

類似の症状がみられている。20歳時右肩骨折，52歳時

神経学的所見では意識清明。閉眼・閉口不能，著明な胃潰瘍で胃切除術。Ｘ年11月末（58歳）左下肢の倦怠

構音障害あり。舌の運動低下，胸鎖乳突筋筋力低下を感が出現し，以降仕事であまり無理ができないように認めた。四肢は線維束攣縮を伴う遠位筋優位の中〜高なり歩行も疲れやすくなった。X＋1年５月初旬に左度の筋萎縮と筋力低下を認め，握力は右４kg ・左０

眼の疼痛と流涙を自覚し，近医受診し顔面神経痛と言kg であった。深部腱反射は上肢亢進，下肢は膝蓋腱われた。５月末左手背側骨間筋の萎縮を認め，６月左反射亢進，アキレス腱反射消失であり，バビンスキー

第２指の脱力を自覚した。８月左第１指の動きが悪く

反射は両側陽性であった。左尺側の触痛覚低下，下肢なり，顔面筋のぴくつきがあり疼痛も伴った。８月末の振動覚低下を認めた。入院時は明らかな膀胱直腸障

左手首にも力が入りにくくなり，舌がまわらない感じ

害，自律神経障害は認めなかった。血液検査は明らかを自覚した。両側下肢と左上腕の筋のぴくつきがみらな異常なし。頸椎レントゲンで C5骨棘形成を認めた。

れるようになった。９月末腰周囲の筋萎縮・筋力低下

肺活量の低下あり。筋電図では全体に運動単位の減少，も出現し，構音障害が著明となった。10月初旬歩行困一部の筋で高電位を認めた。

難が著明となりしゃがみ立ちができなくなった。食事

入院後11月４日握力は両側０kg。11月19日便失禁

中水分でむせ，口角より食物がこぼれるようになり閉あり。11月20日自力で体位変換不能。12月２日嚥下障

口困難となった。X＋1年10月10日閉眼不能となった。

害著明。12月３日呼吸困難著明となり気管切開術施行454

信州医誌 Vol. 59

第４回

信州 NeuroCPC

図４ 症例２。Ａ：家系図。症例２は矢印。Ｂ：同地区に見つかった同様の症状を認める家系の家系図。丸：女性，四角：男性。黒：ALS，斜線：ALS 疑い。＋：剖検例（塚田直敬，藤森直春，小口喜三夫，塚越廣：家族性筋萎縮性側索硬化症の臨床病理学的研究‑孤発性筋萎縮性側索硬化症との対比．神経内科９：573‑583，1978より引用）。

したが，呼吸状態は改善されず意識障害が出現したた

右上肢腱反射消失。３月11日眼球運動制限出現し，首め人工呼吸器を装着。12月９日右肺炎，左上肢腱反射の回旋がほとんど不能。３月13日四肢筋力 M MT 0。

は消失。12月18日舌萎縮進行，左上肢筋力は MM T 0

３月20日褥創出現（右殿筋，両肘後面，以降拡大）。

となり，筆談不能となった。次第に顔面を含む全身の３月22日気道閉塞のため意識消失。３月27日左下肺野

筋萎縮・筋力低下，深部反射減弱が進行し，X＋2年にも浸潤影。４月２日換気不全のため意識低下。４月

１月４日左下肢筋力は MMT 0，下肢腱反射消失。１４日線維束攣縮が舌のみとなった。５月14日血圧低下

月６日胸部 X‑p で右肺に浸潤影を認め，縦隔は右へし，ジキタリス投与。８月22日血圧低下し同日20時02偏位。１月23日右上肢筋力は M MT 0。１月30日咽頭分死亡確認。家族の了承を得て病理解剖を行った。全反射消失。膀胱機能検査では残尿210ml，膀胱内圧測

経過21カ月。

定では初発尿意50ml（正常200ml 前後），最大尿意後にこの家系内に同様の症状を呈する患者が多く確

50ml（正常500〜700ml）と痙性膀胱の 所 見。X＋2

認され（図4Ａ），同地区に同様の家系がみつかった

年２月28日気道閉塞のため２分間呼吸停止。３月６日（図4Ｂ）。

No. 6, 2011

455

第４回

信州 NeuroCPC

検索希望事項グリオーシスの所見であった。また GFAP 免疫染色

1. 神経病理学的診断

でも視床内側核や視床下部に反応性アストロサイトを

2. 感覚障害と神経因性膀胱の原因多数認めた（図6Ｉ）。他の大脳皮質や基底核ではグリ剖検・病理学的診断
身長160cm，体格は中等大で栄養状態は不良の男

オーシスははっきりしなかった。
脊髄には肥大した反応性アストロサイトが目立った性屍。頸部に気管切開後のカヌラ痕が認められる。咬（図6Ｊ）。孤発性 ALS（症例１，図6Ｋ）と比筋と舌の萎縮が認められる。体幹の皮下脂肪はほとんとアストロサイトの変化は高度であった。

する

どなく，四肢と体幹の筋萎縮が著しい。背部の両側のその他の所見として，胸髄に神経腫を認めた。加齢

肩甲骨の上下と臀部および仙骨部に褥瘡が認められる。

性変化として，老人斑，神経原線維変化，レビー小体，

胸腔には，淡黄色透明の胸水が認められ，両肺の線維

TDP‑43沈着は認めなかった。

素性癒着が認められる。腹腔後腹膜臓器では，肝腎に神経病理所見のまとめ

鬱血が認められる。

1. 家族性筋萎縮性側索硬化症（FALS）：脊髄前角（主診断）1.筋萎縮性側索硬化症：脊髄前根の萎縮，細胞高度脱落，側索変性，前角細胞 Lewy body‑

前角細胞の脱落，骨格筋全般の群集萎縮，2.脳萎縮like hyaline inclusion（Ub，SOD1免疫染色陽性），（副診断）1.線維素性胸膜炎：胸水貯留（左750ml，

ブニナ小体（−），TDP‑43（−）

右500ml），2.無気肺［右肺下葉（図5Ａ）］，3.うっ血2. 視床内側核・視床下部のグリオーシス・萎縮［肝1050g（図5Ｂ），左腎240g，右 腎190g］，4.褥 蒼，

3. その他：胸髄神経腫

5.気管切開術後。

討
神経病理所見論

臨床所見についてブレインカッティングは信州大学医学部第２病理学

羽生：私もこの患者さんも受け持ちましたし，他のこ講座で行われ，今回の NeuroCPC に際して日根野，の家系の方も何名か診療していますが，ほぼ同じ年齢

小栁らが所見を再検した。脳重は記載なし。肉眼像はで，同様の初発症状で発病されること，膀胱障害・感

クモ膜肥厚と大脳のほぼ左右対称性のびまん性軽度萎

覚障害があるということに気付いていました。

縮と脳溝開大がみられ，割面では側脳室と第三脳室の大原（司会）：膀胱機能障害は持続性のものであった

拡大を認めたとの記載がある。

のでしょうか。ALS では寝たきりとなると，しばし

組織学的検索では，運動野のベッツ細胞は確認できば留置カテーテルが使われるので，失禁がわからなくなかったが，脳幹の錐体路は保たれてみえた（図6Ａ）。

なりますが。

動眼神経核は保たれていた（図6Ｃ）が，顔面神経核

中川：入院されていた当時はカテーテルではなくオムには神経細胞の高度脱落を認めた（図6Ｄ）。脊髄の萎ツを使用していたので尿失禁が分かったと思います。

縮は強くはなかった（図6Ｂ）。脊髄の前角細胞は高度

大原：眼球運動障害があったようですが，コミュニに脱落していた（図6Ｅ）。側索は海綿状変化を認めた

ケーションが取れなくなり total locked‑in state に近が，変性の程度は前角細胞脱落の程度に比べ軽度でい状態になったのでしょうか。

あった（図6Ｂ）。仙髄を観察したが，神経細胞が脱落

中川：高度な眼球運動障害ではありませんでした。外したためか，オヌフ核は同定できなかった。脊髄前角転が少しできない状態だったと思います。

細胞は高度に脱落していた。残存する前角細胞には

大原：意識障害が最後に生じたようですが，この原因，免疫染色Lewy body‑like inclusion を認め（図6Ｆ）

はどうでしょうか。

で は ユ ビ キ チ ン（図6Ｇ），superoxide dismutase

中川：痰がつまったことによる呼吸不全が何度もあり（SOD1）陽性であった（図6Ｈ）。また，弧発性筋萎縮ましたので，低酸素脳症を考えました。高度ではな性側索硬化症で認められるブニナ小体 は 認 め ず，

かったように思います。ただ，コミュニケーションがTDP‑43陽性封入体もみられなかった。これらの所見

段々とりづらくなってきていましたので，意識障害のより本症例は SOD1変異を伴う家族性筋萎縮性側索硬程度を評価するのは困難でした。

化症の可能性が考えられた。

＜本症例剖検後，家系内で SOD1遺伝子 L106V 変異

大脳・小脳の変化は乏しく明らかな虚血性変化は認が確認された＞めなかったが，視床は萎縮しており，Holzer 染色で456

信州医誌 Vol. 59

第４回

信州 NeuroCPC

図５ 症例２。Ａ：左肺下葉の無気肺，Ｂ：肝右葉のうっ血（Ａ，Ｂとも HE 染色）。

図６ 症例２。Ａ：中脳。錐体路は比 的保たれて見える。Ｂ：第７頸髄。強い萎縮は見られない。Ｃ：
動眼神経核。神経細胞は保たれている。Ｄ：顔面神経核。高度の細胞脱落を認める。Ｅ：頸髄前角。
前角細胞は高度に脱落している。（Ａ‑Ｅ：KB 染色，Ｃ‑Ｅ：同倍率）。Ｆ‑Ｈ：前角 細 胞。Lewy
body‑like inclusion。Ub，SOD1陽性である（Ｆ：HE 染色，Ｇ：Ub 免疫染色，Ｈ：SOD1免疫染色）。Ｉ：視床下部。反応性アストロサイトを認める（矢印）。Ｊ，Ｋ：腰髄前角。本症例では肥大したアストロサイト（矢印）を多数認めるが（Ｊ），孤発性 ALS（症例１）ではそれほど高度ではない（Ｋ）。
（Ｉ‑Ｋ：GFAP 免疫染色，同一倍率）
No. 6, 2011

457

第４回

信州 NeuroCPC
表１ 本家系の病理所見

SOD1遺伝子 L106V 変異２家系24症例の臨床所見と５剖検例の病理学的所見

本家系（SOD1 L106V）

本２家系は過去に塚田ら が報告しているが，当時
遺伝子異常は同定されていなかった。我々は，本症例

変性
変性
脱落

＋
＋
＋/−

遺伝子に L106V の変異を見出した。これらの家系内

側索

変性

＋/−

前角細胞

脱落

＋＋

クラーク柱

神経細胞脱落＋/−52.0±9.4歳（30‑68歳）で経過は呼吸器非装着者では

後脊髄小脳路
後索

変性
変性

−/＋
−/＋

1.7±1.0年と急速であった。初発は一側下肢遠位が多

Onuf核

細胞脱落

＋

＜

いる同地区のもう一家系（家系２，図4Ｂ）で SOD1

視床
視床下部
ベッツ細胞

を含む家系（家系１，図4Ａ）と，塚田らが報告しての発症者24例（家系１：16例，家系２：８例）の臨床所見とそのうち５例（家系１：２例，家系２：３例）の剖検所見を検討した。臨床所見では，発症年齢はく（24例中19例），24例中４例で感覚障害を認め，11例で神経因性膀胱を認め，うち７例で過活動性膀胱の所見であった。髄液検査を施行した６例では全例で髄液蛋白の軽度上昇を認めた。神経生理検査施行12例中SOD1封入体
TDP‑43封入体
p/non p‑neuroﬁlament 蓄積
Bunina 小体＋−＋−

９例で運動・感覚神経伝導速度の低下を認めた。
神経病理学所見では脊髄前角細胞は高度に脱落しており，本家系における視床下部の変性が神経因性膀胱

いた。側索変性は進行例では高度であったが，前角細（過活動膀胱）に関連している可能性が考えられた。

胞脱落と比 すると側索変性は軽い傾向であった。脳SOD1変異 ALSには孤発性 ALSと同様に運動ニュー

幹の錐体路も比 的保たれる傾向を認めた。顔面神経

ロンシステムにほぼ限局した病変を来たすタイプの他

核，舌下神経核は細胞脱落がみられたが，動眼神経に，大脳に広範な変性を来たすタイプ（広範囲型）や

核・外転神経核は保たれていた。全例で残存した脊髄

後索に変性を来すタイプ（後索型）が報告されている。

前角細胞は HE 染色で ballooning や Lewy body‑like

本家系では症例によっては後索などの上行路の変性を

hyaline inclusion を認めた。これらの前角細胞は免疫認めるが，側索変性に比 すると軽度であり，大脳も染色でリン酸化/非リン酸化 neuroﬁlament蓄積（bal-視床内側核・視床下部の軽度変性を認めるものの他のlooning）とユビキチン陽性，SOD1陽性所見を認め部位に著明な変性は認められない。本家系は広範囲

た。TDP‑43陽性所見はみられなかった。クラーク柱，型・後索型とはいえず，基本的には孤発性 ALS の病

後索や後脊髄小脳路，脊髄視床路は進行例では障害さ変分布に加えて視床や視床下部に比 的軽度な変性をれていたが，その変性は側索と比 し軽度であった。

示す群であり，この病変分布は今までの報告とは異な

仙髄レベルの観察は行った症例もあるがそれらの症例る所見である。

ではオヌフ核は同定できなかった。また４例で視床内また側索変性に比べ，前角細胞脱落が目立つ傾向が側核・視床下部のグリオーシスを認めた。大脳の他のみられた（表１）。この所見は他の SOD1 遺伝子変異

部位では変性は目立たなかった。

でも同様に認められる傾向であり，SOD1 遺伝子変異

過去に SOD1 遺伝子 L106V 変異はブルガリア とALS に共通した特徴と言えるかもしれない。SOD1

京都 で１家系ずつ報告されているが，病理所見の詳

遺伝子変異では，孤発性 ALS と異なりブニナ小体はしい報告はなく，臨床所見も感覚障害や神経因性膀胱

認めず，SOD1陽性封入体を認める。視床・視床下部についての記載はない。SOD1 遺伝子変異で神経因性の変性は他の SOD1 遺伝子変異では報告されていな

膀胱の報告は散見されるが，オヌフ核・脊髄・橋・視い。

床下部・前頭葉など広範に変性を認めており本家系のSOD1はすべての細胞の細胞質に大量に存在してい病理所見とは異なると考えられる。本家系の神経因性るが，障害されるのは運動ニューロンを中心とした神膀胱の原因は明らかにし得ていないが，膀胱機能には経細胞で，SOD1 遺伝子異常で ALS が発症する病因

脊髄の自律神経や橋の他，大脳・基底核・視床下部なや神経以外の臓器障害が何故起こらないのかは未だ不どが排尿反射を持続的に抑制していることが言われて明である。今後さらなる検討を進める予定である。

458

信州医誌 Vol. 59

第４回

文

信州 NeuroCPC

献1) 塚田直敬, 藤森直春, 小口喜三夫, 塚越 廣 : 家違う特徴的な症状などがあれば，教えて下さい。
日根野：神経因性膀胱と感覚障害は，本家系に特徴的

族性筋萎縮性側索硬化症の臨床病理学的研究‑孤と考えられました。

発性筋萎縮性側索硬化症との対比. 神経内科 9 :遺伝学的問題点について

573‑583, 1978

塚越：私がこれらの患者さんを診察していた当時は，

2) Cudkowica ME, McKenna‑Yasek D, Sapp PE,

家族歴についてはこれほどは分かっていなかったようet al:Epidemiology of mutations in superoxideに記憶しています。校長先生をされていた患者さんを

dismutase in amyotrophic lateral sclerosis.Ann

記憶していますが，家族歴がある人で，その患者さん

Neurol 41:210‑221, 1997

は自分もまもなく発症すると訴えられておりました。

3) Kawamata J,Hasegawa H,Shimohara S,et al:

当時，診察した限りでは横隔膜の筋力低下が先行してLeu106 → Val(CTC → GTC)mutation of super-

いた記憶があります。

oxide dismutase‑1 gene in patient with familial

柳川：SOD1 遺伝子 L106V 変異は，家系内で現在未amyotrophic lateral sclerosis in Japan. Lancet

発症の方の検査はされているのでしょうか。

343:1501, 1994

日根野：治療法がまだない疾患で，発症前診断には多臨床所見についてくの問題があり，今は未発症者では調べていません。

関島：家族歴では，皆さんほぼ同じ年代で発症されて柳川：遺伝子異常があっても発病しないで一生過ごす

いるのでしょうか。それともばらつきがあるのでしょ人がいるのでしょうか。その一方家系内の方々は発症うか。

するのを覚悟して，家庭を持つことをためらっている

日根野：２家系内の患者さんはほぼ40〜60歳代で発症方もいます。結果を知らない方が幸せとは必ずしも言し，多くの患者さんが50歳代の発症です。経過も似てえません。むしろ二分の一の確率であっても知っていいます。

た方が良い場合もあります。患者さんの希望を交えた

森田：神経生理検査をこの家系の何例かで施行したの検討も今後行って頂きたいと思います。

ですが，神経生理学的には ALS と診断できる人は一

吉田：一番の問題は浸透率が100％かどうかというこ人もいませんでした。何故かと申しますと，ALSは普とだと思います。仮に未発症者の遺伝子を調べて変異通，運動神経だけの障害で，針筋電図で再支配の所見があったとしても，発症しない可能性があれば，発症がかなり見られますし，脱神経所見（denervation）

前診断の意義は薄れます。明らかに検査した患者さんもあるのですけども，この家系の患者さんではこれらに遺伝子変異がない場合はこの病気から開放される，の所見が乏しいのです。本家系の患者さんでは意外なという意味ではよいかもしれませんが。現実的に治療ほど再支配の所見が少なく，末梢神経伝導検査では運法のない病気ですので，発症前診断というのはかなり

動神経伝導速度も遅く，運動誘発電位（M EP）でもハードルが高いと思います。

中枢伝導時間も延長しているのです。体性感覚誘発電

中村：SOD1は遺伝子の変異によって浸透率が全く異位検査（SEP）では上行路後索の潜時伝導時間も長なります。L106V 変異の浸透率のデータがあれば，くて異常です。この２家系の患者さん方は，神経生理

非発症者の検査と告知への対応ができると思うのです

学的には，脊髄の long tract といわれる部分がすべ

が，家系中で非発症者の遺伝子診断は行われていませて障害されている，という所見でした。これを ALS

んので浸透率が全く分かりません。従って家系内の非と診断して正しいのか，前から気になっていました。

発症者が仮に L106V の遺伝子変異を持っていたとし

また，錐体路徴候であるバビンスキー徴候や内反尖足て，その人が発症するかどうかが現在では不明です。

位などの spascityは，純粋な皮質脊髄路だけの障害希望して遺伝子検査を受けたにも拘わらず，その方がよりも，より広範な下降路の障害で強く出現すると思遺伝子変異の存在を知ったことで精神的な変化がどのいます。この家系の方々のバビンスキー反射はどうだっように出てくるか，ということも考えて置かなければたでしょうか。

なりません。その辺は非常にナイーブな内容なのでは

日根野：バビンスキー陽性の方は多くいらっしゃいま

ないかと思います。

す。２家系19例で調べられており，９例が陽性でした。

関島：信大遺伝子診療部でカウンセリングを担当して増本：この家系で，他の SOD1 遺伝子変異 ALS とはおります。本家系内の非発症者で遺伝子検査をやって

No. 6, 2011

459

第４回

信州 NeuroCPC

はいけないとは思いません。遺伝子診療部を訪れるほ

lation が非常に頻発しているということと，髄液蛋白

とんどの方が発症前診断を希望されて来られますが，が高値で，変性が速いと蛋白は上昇すると言われていカウンセリングしていくうちに検査を止める人もいまますので，本家系もそれに合致した所見かと思います。

す。ハンチントン病では受診した方々の３割位が検査

日根野：先ほど呈示しましたように，本症例群の脊髄を受けていますが，陰性であればリスクから開放されでは，前角細胞の強い脱落があり，アストロサイトがるというメリットがあります。まずは相談に来ていた異常に腫大して増生し突起を周囲に延ばしていました。

だいて，検査をしなくてもある程度安心が得られるとこのようなアストロサイトの腫大は，孤発性 ALS のか，医療者との繫がりが得られたり，他のメリットが程度を越えたもので，髄液蛋白の増加と関連した所見得られる場合もありますので，遺伝子検査のご希望がである可能性が考えられます。

あればご紹介頂ければと思います。

大原：SOD1 遺伝子変異 ALS では，運動ニューロン

神経病理所見についてだけではなくて後索も含めた系統変性を示す家系もあ羽生：膀胱障害の原因はオヌフ核の神経細胞脱落によるようですが，病理的に後索の遠位と後索核はどうでるのでしょうか。視床下部の変性との関連はいかがで

したか。

すか。

日根野：後索には軽い海綿状変化が見られましたが，

日根野：家系内の剖検例が５例あり，今回，仙髄を光顕著な所見はありませんでした。後索核にも明らかな顕で観察しました。しかしオヌフ核をしっかり同定で脱落は認められませんでした。

きた症例は１例もありませんでした。これは，前角の大原：視床病変が今回の症例だけではなく，家系内の細胞脱落が高度で，オヌフ核も含めた神経細胞脱落が５剖検例に共通して見られるということです。視床病

生じているのか，オヌフ核が正確に切り出されていな変は運動や感覚だけではなくて認知や意識，睡眠にもいのかは判断しかねるからです。神経学的には，オヌ関係してくると思いますが，臨床経過の最後に出た意

フ核障害であれば尿閉‑排尿障害になると思うのです

識障害と関連はありますか。

けれども，本家系では過活動膀胱‑頻尿になる方が多日根野：視床変性は比 的軽度で，意識障害を惹起す

いので，オヌフ核など仙髄よりも上のレベルの障害がる程度ではないように思います。本症例の経過最後の示唆されます。橋など脳幹には顕著な変性がありませ意識障害の原因ははっきりしませんが，高度の意識障んでしたので，視床下部も責任病巣として検討すべき

害はなく，筋力低下が進行したためコミュニケーショ

ではないかと考えました。

ンがとりにくくなった影響もあると思います。

羽生：感覚障害は末梢神経障害に因るのでしょうか。

SOD1封入体について

日根野：末梢神経の採取と標本化が不十分なので，ど中山：封入体の鑑別は神経疾患の神経病理学的診断にれくらい変性しているのか，病理学的所見はお答えは重要なものですが，30年前の剖検症例を用いた今回のできません。神経生理検査では伝導速度が低下してい検索では，免疫染色で SOD1がきれいに染まっていまるということが多くの症例で言われています。本家系

す。本症例ではブニナ小体，スケイン封入体は見られの異常感覚は，末梢神経障害と上行路変性，視床病変ない，ということですけれども，本症例にみられたが関与しているのではないかと思いました。

SOD1陽性の封入体は eosin であまり染まらないよう

羽生：感覚障害に関連して，他の SOD1 遺伝子変異に思えます。逆に，eosin であまり染まらないような

ALS とこの家系の ALS の脊髄病変で，違う点は何

封入体を見たら SOD1陽性の封入体だと考えて良いのかありますか。

でしょうか。

日根野：SOD1 遺伝子変異を示す家族性 ALS では，

日根野：この家系の剖検例では，前角細胞の障害・脱遺伝子変異によっては後索が障害される一群もあるの落が強く，残っている細胞もかなり萎縮していますのですが，本家系の剖検症例の脊髄所見は孤発性 ALS

で，HE 染色などで，神経細胞に halo を持つレビーの病変分布とかなり似ていて，前角細胞が強く脱落し小体様の典型的な封入体は少数でした。先生が仰るよているけれども後索は比 的保たれているという所見

うに，SOD1免疫染色で認められた神経細胞内封入体です。併せて視床や視床下部などに比 的軽度な変性（SOD1蓄積）の多くは，HE 染色では封入体と認識出を示す症例群です。

来ないような細胞内のびまん性の変化であるように思

大原：経過が早いということに関連しては，fascicu-

います。以前にもこの症例の SOD1免疫染色を試みた

460

信州医誌 Vol. 59

第４回

信州 NeuroCPCのでしたが，染まらなかったり，見つけられなかった

大原：SOD1免疫染色では，正常の SOD1蛋白だけをりというような状況でした。今回は感度と選択性の高染めているのですか，変異した蛋白を染めてはいない

い抗体を調査して購入し，免疫染色で種々の増強を行のでしょうか。

い，染色法を工夫して染め上げました。

日根野：今回使用しました SOD1抗体は，ヒト正常

中山：SOD1 遺伝子106番のロイシン（Ｌ）がバリン

SOD1蛋白 full length リコンビナントを免疫して得ら（Ｖ）に変異することで抗 SOD1抗体に反応するようれた monoclonal 抗体です。この抗体は，正常 SOD1になるのですか。遺伝子変異と病気のメカニズムにつ蛋白とも，変異した蛋白とも反応すると言われていま

いてはどのようにお考えでしょうか。

すが，正常細胞に存在している蛋白は何故か染色され日根野：SOD1 は神経細胞の細胞質に多く含まれてにくく，発病者では凝集し封入体を形成することで染おり，活性酸素を無毒化することによって酸化ストレ

色されるようになります。
「本家系の SOD1 遺伝子変スを減少させている，と言われています。現在は，異が，正常な SOD1も凝集せしめている」かは不明で

SOD1遺伝子変異に基づく SOD1の異常は，SOD1のすが，用いた抗体では，正常蛋白か，異常蛋白か，の酵素機能不全というよりは，SOD1蛋白が凝集するこ区別はできません。従って，正常 SOD1の凝集を否定とによって毒性が生じ，細胞が傷害されるという説ができません。しかしこの抗体では，正常のニューロン有力です。遺伝子変異で蛋白構造の安定化が変化し，では殆ど染色されませんので，「SOD1蛋白免疫染色

凝集して封入体を作り毒性を生じて神経細胞死を来し陽性の封入体形成，または SOD1蛋白の蓄積」が病態ているのではないかと言われています。

と密接に関連していることは明瞭です。また L106V

中山：そうすると，蛋白の立体構造が変化して，凝集変異だけではなくて，他の SOD1 遺伝子変異でもこすることによって SOD1免疫染色で染まるようになっの抗体で封入体が染まりますので，この抗体の認識部

たということですか。

位（エピトープ）は，変異とは関係しない部分かと思

日根野：一般にはそう言われています。

われます。

中山：本来可溶性である酵素が凝集するということで増本：今回初めて SOD1 遺伝子変異 ALS 症例をみますが，遺伝子の変異によって酵素活性自体がどのようした。経過がすごく急で，前角細胞の脱落が見られまになるのか非常に興味があります。文献的な検討でもす。SOD1は他の細胞にも発現していると思うのです

いいですが，実際に SOD1活性を比 した検討はされが，強い細胞死を来した細胞は運動ニューロン以外にているのでしょうか。

は見られませんでした。この機序についてお考えを聞

日根野：試験管内での実験や遺伝子変異動物での酵素

かせて下さい。

活性は存知ませんが，この２家系のうち２例で SOD1

日根野：SOD1免疫染色で封入体/蓄積が染まるのは活性の計測を行うことができました。その２例ともに，

運動ニューロンで多く見られました。一方，変性が認

活性は正常のほぼ半分に減少していました。SOD1 遺められた視床や視床下部では残存するニューロンに多伝子の変異部位によって，酵素活性が落ちるものと落数の SOD1陽性封入体があるわけではないので，実際

ちないものがあるようです。活性がどれほど病態，即に SOD1封入体と神経細胞脱落がどれほど関連していち臨床症状や神経細胞脱落に関連しているのかは今のるのか，どのような理由で視床や視床下部が変性してところ分かっていません。SOD1の酵素活性が低下しいるのかは，今のところ，分かりません。

ているということから，治療として SOD1投与が考え

大原：最後に，全体を振り返って，臨床から何か一言られていたことも過去にはあったようですが，最近はありますでしょうか。

酵素活性が落ちていない変異も見つかり，SOD1投与

中川：30年ほど前に臨床で最初にこの患者さんを診たは行われていません。

ときはこれほどの大家系であるとは思ってもいません

中山：SOD1がニューロンだけに出ているというのは，でしたし，膀胱障害・感覚障害といった特徴的な所見

どういう理由からなのでしょうか。転写のメカニズムが多いということも分かっていませんでした。これがはどうでしょうか。

30年たって多くの先生の協力でいろいろな興味深いこ

日根野：SOD1封入体の多くがニューロンに生じますとが分かり，臨床をやり，しっかり剖検させて頂いてが，今回の観察では，グリアと思われる小型細胞の少良かったと感じました。

数にも SOD1の異常蓄積が確認できました。
No. 6, 2011

461

第４回

信州 NeuroCPC

特別講演：ALS の病理：TDP‑43の発見とその後
新潟大学脳研究所病態神経科学部門病理学分野 高橋 均
司会：小栁清光（信大・神経難病学）

はじめに

２つのタイプに分類されることが示された 。Type 2

2006年，筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis：ALS）お よ び 前 頭 側 頭 葉 変 性 症と認知症との間には優位な相関がみられた 。
２．家族性・孤発性 ALS における TDP‑43遺伝子異（frontotemporal lobar degeneration：FTLD）の細常の発見

胞病理でもっとも重要な所見のひとつであるユビキチ

Bunina 小体は，ソ連（当時）の Bunina によってン陽性（タウおよびシヌクレインは陰性）神経細胞胞

ALS 患者の下位運動ニューロン胞体内にはじめて記

体内封入体の構成蛋白質が同定された。それは核蛋白

載された数ミクロン大の好酸性封入体（1962）である質のひとつである TDP‑43であった。私は，そのが，それは優性遺伝を示す家族性 ALS（２症例/２家

ニュースを同年９月上旬，サンフランシスコで開催さ系）において観察されたものであった。われわれは，れていた第16回国際神経病理学会の会場で外人の仲間

孤発性 ALS と全く同様の病理組織学的所見を示す家から聞かされた。何ともいいようのないある種の敗北

族性 ALS の１家系において，TDP‑43変異の存在を感と同時に，神経学の新たな時代の到来への感動を味報告した 。現在，多くの TDP‑43変異が報告されてわったことを覚えている。今年でその発見から５年がいるが，そのほぼ全てがＣ末に位置している 。また，過ぎた。本稿では，TDP‑43の発見後の神経病理学的興味あることに，この TDP‑43の変異は，臨床的には展開について纏めてみたい。

孤発性とみられる症例にも見いだされている。この発

１．ALS とはどのような疾患か見は，ALS の病態に TDP‑43が直接的に関わっていALS とは真に運動ニューロン系のみを侵す疾患か，ることを示すものである。さて，家族性 ALS といえという疑問は古くからあったし，また，その答えをば，その頻度としてもっとも高いのは SOD1変異を有No する研究もこれまで数多くみられる。しかし，するものである。SOD1変異を有する家族性 ALS でそのことを端的に示した研究は，ALS 患者では下位

は，TDP‑43異常はないのか 当初，TDP‑43免疫染運動ニューロンに加え，側頭葉（歯状回顆粒細胞）や色にて全く異常を認めないとする見解が一般的であっ

線条体（小型神経細胞）にもユビキチン陽性の封入体

たがが出現するというものであったろうと思われる 。このの記載はみられない）に陽性封入体を認めたとする少封入体，認知症を伴う ALS（ALS with dementia：数の報告がなされた

ALS‑D）にみられる所見とされるが，ときに認知症て非リン酸化およびリン酸化 TDP‑43の双方からのさの明らかでない症例にも認められる。TDP‑43の発見

らなる検討が必要である（図7Ａ）。

は，ALS では，多くの部位の非運動ニューロンおよ３．ALS と FTLD：ひとつの主要な TDP‑43プロテ，その後，脊髄神経細胞（運動ニューロンと。今後，多くの剖検例で改め

びグリア細胞も侵されているという病態，つまり，イノパチー

ALS is a multisystem neuronal‑glial proteinopathy

神経病理学的検索にタウ，シヌクレイン，ユビキ

of TDP‑43 を明示し た 。ま た，ALS に 特 異 的 なチンの免染が汎用されるようになると，認知症，とBunina 小体は TDP‑43陰性であることも示された 。

くに非アルツハイマー型変性認知症の前頭側頭葉皮質

何故このことがユビキチン免染にて明らかにされてにタウ，シヌクレイン陰性，ユビキチン陽性の封入こなかったのか その後，通常の免染では，非運動体を有する症例の存在が明らかになった。これらはニューロンやグリア内のTDP‑43陽性封入体はユビキ

Frontotemporal dementia（FTD）の一群を形成し，チン化されていないか，あるいはごく軽度しかユビキ

まもなく FTLD の中の FTLD‑U として纏められた。

チン化されていないことが分かった 。また，多数例で以後，それは ALS と臨床病理学的に連続性を有して

TDP‑43陽性の神経細胞胞体内封入体の分布を検討すいるのではないかとされてきたが，TDP‑43の発見

ると，人工呼吸器管理による延命の有無に関わらず，はそのことをより明確に示す結果となった。現在，462

信州医誌 Vol. 59

第４回

信州 NeuroCPC

図７ Ａ：SOD1変異（Ala4Thr）を認めた家族性 ALS 剖検例における TDP‑43免疫染色。腰髄の１個の前角細胞胞体内に非リン酸化抗体で陽性に染色される封入体様構造物を認めるが（左下の神経細胞では核が陽性に染色されている）（左），連続切片のリン酸化抗体による染色では全く陰性である（右）。Ｂ：ALS‑D の前頭葉皮質のリン酸化 TDP‑43免疫染色。 層小型神経細胞の多くに胞体内陽性封入体が見られるが，陽性の dystrophic neurites ははっきりしない（Type B）。Ｃ：CAG リピート病に認められたリン酸化 TDP‑43
陽性神経細胞胞体内封入体。MJD の腰髄前角細胞（左）と SCA2の赤核神経細胞（右）。
No. 6, 2011

463

第４回

信州 NeuroCPC

両者は，ALS（MND）― ALS‑D― FTLD‑MND―

検索してみた。すると，その数は少ないものの，かな

FTLD（Dementia）のスペクトルを形成するひとつり広い範囲に神経細胞胞体内陽性封入体を認めた（図の主要な TDP‑43プロテイノパチーとして確立され ，

7Ｃ右）。興味深いことは，下位運動ニューロンの軽度

その皮質における TDP‑43病変の出現パターンにより脱落はあるものの，M JD と異なり，その残存ニュー

４つのタイプに分類されている 。全く運動ニューロ

ロンには全く 陽 性 封 入 体 は 確 認 で き な か っ た 。

ン症状のない FTLD の症例の脊髄前角細胞に TDP‑

MJD，そして SCA2，何とも面白い所見であるが，43陽性構造物を認める症例や長期の認知 症 の 後 にポリグルタミンの伸長と TDP‑43異常との関連，今のALS を発症する症例の存在が示されている 。ちな

ところ，皆目見当もつかない問題である。

みに，ALS‑D（あるいは FTLD‑MND）は Type B

おわりにに分類される（図7Ｂ） 。

ALS は脳神経における代表的変性疾患である。ま

４．TDP‑43異常を示す多くの変性疾患の存在

た，加齢に伴い非アルツハイマー型変性認知症も増加

TDP‑43変異で孤発性 ALS と同様の組織像を呈すの一途を辿っており，FTLD‑TDP もまたその代表的る家族性 ALS（ALS10）が惹起されるという事実は，疾患と言える。この両者に共通した病的蛋白質として

この核内蛋白質の異常がその発症に直接的に関与してTDP‑43が同定された。以後，TDP‑43の異常は，同いることを示している。しかし，原因か結果かはとも時に，多くの他の脳神経を侵す変性疾患にも観察されかく，免疫組織学的に確かめられる TDP‑43の異常てきている。TDP‑43は，ALS の病態との直接的な（核内蛋白質である TDP‑43が胞体内でリン酸化をう

関わりを示す分子であると考えられるものの，その一けた凝集体を形成する）は，実に多くの変性疾患にお方で，まさに多くの脳神経変性疾患（あるいはタウ，

いて認められることが分 か っ た。こ れ ら は ２ 次 性

シヌクレイン，伸長ポリグルタミンなど）の病態形成

TDP‑43プロテイノパチーとも呼ばれ，そこにはタウ

経路が利用するハブ空港のような存在にみえてくる。

オパチーであるアルツハイマー病，シヌクレイノパチー

TDP‑43の病態研究はまさにこれからである。近い将であるパーキンソン病，さらに遺伝性神経変性疾患

来，多くの神経難病を一網打尽にするような発見があである CAG リピート病（ハンチントン病）などが含るかもしれない。

まれる 。ALS とこれらの変性疾患との関わりはある の か ま た，こ れ ら の 変 性 疾 患 の 研 究 は 一 方 でALS の病態解明のひとつの緒になるのか

文

献1) Neumann M , Sampathu DM, Kwong LK, et

実に興味

al.: Ubiquitinated TDP‑43 in frontotemporal

深いところである。ここでは，CAG リピート病であlobar degeneration and amyotrophic lateral

る SCA3/MJD と SCA2について，われわれが得ていsclerosis. Science 314:130‑133, 2006

る所見を提示することとする。

2) Arai T, Hasegawa M, Akiyama H, et al.:M JD では，以前から脊髄前角細胞胞体内にまれなTDP‑43 is a component of ubiquitin‑positive

がらユビキチン陽性のスケイン様封入体が出現するこ

tau‑negative inclusions in frontotemporalとが知られていたが，TDP‑43免染では，その数は少lobar degeneration and amyotrophic lateral

ないものの下位運動ニューロンに限って陽性の胞体内

sclerosis.Biochem Biophys Res Commun 351:

封入体が出現していることが分かった（図7Ｃ左） 。

602‑611, 2006

わ れ わ れ は，そ の 意 義 に つ い て 形 態 学 的 な「運 動3) Piao Y‑S, Wakabayashi K, Kakita A, et al.:ニューロンの特異性：巨大な胞体と極めて長い軸索」にNeuropathology with clinical correlations of

ついて考察したが，もちろん，その病態は不明である。

amyotrophic lateral sclerosis: 102 autopsy

一方，ごく最近，SCA2の原因遺伝子である ATXN2

cases examined between 1962 and 2000. Brain

における中等度の CAG リピート の 伸 長（Ataxin 2

Pathol 12:10‑22, 2003

における中等度のポリグルタミンの伸長）は ALS4) Tan CF,Eguchi H,Tagawa A,et al.:TDP‑43の 発 症 に 関 与 す る と の 報 告 が な さ れ た 。こ れ は

immunoreactivity in neuronal inclusions in

ATXN2 を介して SCA2と ALS が遺伝子的にリンク

familial amyotrophic lateral sclererosis with

していることを示唆する驚くべき報告で，われわれはor without SOD1 gene mutation. Acta Neur-

早速，SCA2の１剖検例の CNS を TDP‑43免染にて

opathol 113:535‑542, 2007464

信州医誌 Vol. 59

第４回

信州 NeuroCPC

5) Nishihira Y, Tang C‑F, Onodera O, et al.:

JQ : TAR DNA ‑binding protein 43 in neu-

Sporadic amyotrophic lateral sclerosis: tworodegenerative disease. Nat Rev Neurol 6:

pathological patterns shown by analysis of

211‑220, 2010

distribution of TDP‑43‑immunoreactive neur-

15) Tan CF, Yamada M, Toyoshima Y, et al.:onal and glial cytoplasmic inclusions. Acta

Selective occurrence of TDP‑43‑immunor-

Neuropathol 116:169 ‑182, 2008

eactive inclusions in the lower motor neurons

6) Yokoseki A,Shiga A,Tan CF,et al.:TDP‑43
mutation in familial amyotrophic lateral sclerosis. Ann Neurol 63:538‑542, 2008

in M achado‑Joseph disease.Acta Neuropathol
118:553‑560, 200916) Elden AC, Kim HJ, Hart M P, et al.:Ataxin‑7) M ackenzie IRA, Rademarkers R, Neumann

2 intermediate‑length polyglutamine expan-

M :TDP‑43 and FUS in amyotrophic lateralsions are associated with increased risk forsclerosis and frontotemporal dementia.Lancet

ALS. Nature 466:1069 ‑1075, 2010

Neurol 9 :995‑1007, 201017) Toyoshima Y, Tanaka H, Shimohata M, et8) M ackenzie IR, Bigio EH, Ince PG, et al.:al.: Spinocerebellar ataxia type 2 (SCA2) is

Pathological TDP‑43 distinguishes sporadic

associated with TDP‑43 pathology. Acta

amyotrophic lateral sclerosis from amyotro-

Neuropathol 122:375‑378, 2011

phic lateral sclerosis with SOD1 mutations.

討

Ann Neurol 61:427‑534, 2007

論

質問/コメント：池田修一（信大・脳神経内科，リウ

9) Sumi H,Kato S,Mochimaru Y,et al.:Nuclear

マチ・膠原病内科），中山 淳（信大・大学院分子病

TAR DNA binding protein 43 expression in

理学分野），武井洋一（まつもと医療センター中信松

spinal cord neurons correlates with the clinical

本病院・神経内科），天野直二（信大・精神医学）

course in amyotrophic lateral sclerosis. J

ALS の発症機構について

Neuropathol Exp Neurol 68:37‑47, 2009

池田：ALS の初発はニューロンの胞体からなのです10) M aekawa S, Leigh PN, King A, et al.:TDP‑

か。または軸索遠位部の変性が逆行性に胞体へ進行し

43 is consistently co‑localized with ubi-ているのか，どちらでしょうか。神経病理医は剖検でquitinated inclusions in sporadic and Guam

患者さんの一番最後の状態を見て ALS と診断される

amyotrophic lateral sclerosis but not in famil-

わけですが，臨床医はそうではないので，どの時期にial amyotrophic lateral sclerosis with and

ALS と診断してよいのか迷うのです。臨床医にとっwithout SOD1 mutations.Neuropathology 29 :て ALS を診断するのはとても難しい。

672‑683, 2009高橋：パーキンソン病では，α‑synuclein 免疫染色で11) Geser F, Lee VM ‑Y, Trojanowski JQ :Amy-

みると神経突起に生じる Lewy小体は軸索に生じてotrophic lateral sclerosis and frontotemporal

いると考えられます。Lewy小体病では，心臓の末梢lobar degeneration : a spectrum of TDP‑43

交感神経をみると，軸索側から胞体側へ変性が進行し，

ptroteinopathies.Neuropathology 30:103‑112,

Lewy小体は最後に胞体に溜まると解されます。とこ2010

ろが ALS では，リン酸化 TDP‑43免疫染色でみると，

12) M ackenzie IRA, Neumann M , Baborie A, et

TDP‑43が溜まっているのは樹状突起のようです。

al.: A harmonized classiﬁcation system for

ALS 運動ニューロンの軸索にニューロフィラメント

FTLD‑TDP pathology. Acta Neuropatholが染まるという仕事もありますが，ALS で軸索側か

122:111‑113, 2011

ら変性がはじまり，逆行性に変性が進行していくとい

13) 譚 春鳳, 豊島靖子, 柿田明美, 他 : FTLD‑U

う推論は，運動皮質が軽微な変化にとどまり神経細胞と認知症を伴う ALS‑両者間の神経病理学的異が残存している一方で，脊髄の側索では軸索（有髄線

同 に つ い て. Brain Nerve 61 : 1319‑1327,

維）の 脱 落 が 強 い，と い う よ う な 病 理 所 見 か ら，

2009

dying back（逆行性）に変性が進行したのではない

14) Chen‑Plotkin AS, Lee VM ‑Y, Trojanowski
No. 6, 2011

か，としている報告がある，という程度だと思います。
465

第４回

信州 NeuroCPC

TDP‑43封入体について診断を受ける患者さんがいます。そういう患者さんの中山：TDP‑43は元々は核にある RNA 結合蛋白質だ

病理が参考になるかと思います。

と思うのですが，細胞質の中にあって，リン酸化され

ALS の認知症状についてている場合とされていない場合では，どのような生物

天野：前頭葉が萎縮している認知症の患者さんは精神学的な意味があるのでしょうか。

科でもたくさんいるのですが，全然剖検していないの

高橋：蛋白質は 細 胞 質 で で き る の で し ょ う か ら，で，TDP‑43がどの程度病気の原因としてあるのかがTDP‑43が細胞質から核に行けなくて溜まるのか，核気になっています。

に行って病的なものになったときに細胞質に戻って溜高橋：最近，このような剖検例がありました。死亡時

まるのか，実際の生化学的な動的流れは不明です。抗

80歳近く，臨床経過５〜６年ほどの患者さんで，画像リン酸化 TDP‑43抗体では胞体内のリン酸化された異診断学の先生の教えもあってアルツハイマー病という常なものしか染まらないので，核から胞体へとところ診断でしたが，「アルツハイマー病であっても，PSPを変えて細胞にダメージを与える，と推測することがの合併の有無を鑑別したい」というのがその剖検依頼

妥当ではないかと思います。しかし実際には胞体にリの趣旨でした。ところが神経病理学的診断は DLB

ン酸化 TDP‑43が染まる神経細胞は運動ニューロン系（びまん性レビー小体病）でした。このように臨床的以外にも多くあり，そこでは細胞脱落は生じていないにアルツハイマー病でも，剖検すると他の病気であっことが多いのです。なので TDP‑43が細胞質に存在す

たことはよくあります。経験的に，私はアルツハイマー

ることがどのように障害を起こすのかについては，生病と臨床診断された10例の３例は非アルツハイマーと物学的にとか，病的な意味とか，とてもお答えできま

思っています。大きなキーワードとしての認知症，そせん。

れにさらに前頭葉萎縮となると，その病態に TDP‑43

ALS と頸椎症との合併についてが関与する確率はかなり高くなるのではないでしょう

武井：ALS 患者が高齢化してきて脊椎症や頸椎症なか。α‑synuclein ほどではないまでも。

どの病理を合併することが多く，診断に苦慮すること

以上があるのですが，実際のところ頸椎症などの脊椎疾患
が ALS に合併している率がどの程度あるのか教えて下さい。
高橋：たしかに合併例はあります。経験的見地から，５〜６％位でしたでしょうか。
武井：頸椎症による病理変化が ALS の変化を後押しすることが病理学的に見られるでしょうか。

信州NeuroCPC問い合わせ・連絡先：信州大学医学部
神経難病学講座（キッセイ薬品寄附講座）

高橋：外傷起点ということで，頸髄における前角病変

小栁（おやなぎ）清光の左右差の有無のチェックが大事になりましょうか。

390‑8621 長野県松本市旭 3‑1‑1

また，はじめ頸椎症と診断されており，頸椎症として

電話 :0263‑37‑3185 ファクス :0263‑37‑3186

治療を受けるが症状が進行し，のちに ALS であると

電子メール : k123ysm＠shinshu‑u.ac.jp466

信州医誌 Vol. 59