●糖尿病をめぐる最近の話題──［ I ］糖尿病の予防をめざして

2．生活習慣と糖尿病の発症
春日雅人＊

糖尿病のなかでも，その 95％ 以上を占める 2 型糖尿病は代表的な多因子疾患であり，複数の遺伝素因と環境要因（生活習慣）が重なりあって発症する．生活習慣の中では，食習慣，特に過食による肥満と高脂肪食摂取ならびに運動習慣（運動不足）が糖尿病の発症に関係しており，これらの生活習慣の乱れはいずれもインスリン抵抗性をひきおこして耐糖能の低下を招く．
最近，脂肪細胞が中性脂肪を単に貯蔵するだけの細胞でなく各種の生理活性物質（アディポサイトカイン）を産生・分泌するということが明らかになってきた．肥満では，脂肪細胞に蓄積する中性脂肪量の増加が認められ，脂肪細胞の肥大化を伴う．この肥大化がアディポサイトカインの産生・分泌に影響を及ぼし，肥満の時に認められるインスリン抵抗性の発症に関与している可能性がある．インスリンの作用を阻害するアディポサイトカインである TNF-α は，肥大化した脂肪細胞からより多く分泌される．
また，肥大化した脂肪細胞からは遊離細胞酸（FFA）の放出が増加するが，そのため血中 FFA は肥満者で高値となることが多い．血中 FFA の高値はインスリンによる骨格筋への糖取り込みを低下させる．レプチンは，抗インスリン抵抗性作用を持つが，レプチン抵抗性が肥満者で認められ，これも肥満者におけるインスリン抵抗性の発現に寄与している可能性がある．運動の急性効果としては，血糖値の低下が知られているが， これは筋細胞内の AMP ATP の上昇を感知して AMP キナーゼが活性化され，糖輸送が促進されるためという仮説が提唱されている．運動の慢性効果としてはインスリン感受性の亢進があるが，これには GLUT 4 蛋白やインスリンの情報伝達に関与する蛋白の増加，脂肪量の減少，骨格筋への血流の増加などいくつかの機序が想定されている．したがって，運動不足ではインスリン抵抗性をきたすと考えられる．

Life style and type 2 diabetes mellitus
MASATO KASUGA Second Department of Internal Medicine, Kobe University School of Medicine
かすが・まさと：神戸大学医学部第2内科教授．
昭和48年東京大学
医学部卒業．
平成元年同第３内科講師．
平成２年現職．
主研究領域／糖尿病，代謝内科学．
＊Key words

TNF-α遊離脂肪酸（FFA）
レプチン
AMP キナーゼ

糖尿病をめぐる最近の話題 13

はじめにり，現在 1〜4 の 4 種類が知られている．IRSのチロシン残基が燐酸化されると，燐酸化依糖尿病のなかでも，その 95％ 以上を占め存性に， 少なくとも 3 つの分子， すなわち，る 2 型糖尿病は代表的な多因子疾患であり，Grb 2・Sos 複 合 体，SHP-2，並 び に PI 3-キ複数の遺伝素因と環境要因（生活習慣）が重ナーゼが結合し活性化される．
これらのうち，なりあって発症すると考えられている．本稿

インスリンの代謝作用のほとんどは PI-3 キ

では，生活習慣，なかでも食習慣と運動習慣ナーゼを介して伝達されている1）と考えられが 2 型糖尿病の発症に及ぼす影響について，ている（図 1）．

最近の進歩を踏まえて解説したい．

3．肥満におけるインスリン抵抗性の1．生活習慣とインスリン抵抗性機序

2 型糖尿病はインスリン作用の相対的不足

この分野における重要な進歩としては，「脂により生じる疾患であり，インスリン分泌能肪細胞が中性脂肪を単に貯臓するだけでなの低下が前面に出ている病態，インスリン作く，各種の生理活性物質を産生，分泌する細用の不足（インスリン抵抗性）が前面に出て胞である」という概念2）の確立がある（図 2）．

いる病態に分類される．2 型糖尿病の発症と肥満では，脂肪細胞に蓄積する中性脂肪量のの関連が示唆されている生活習慣としては，増加が認められ，一般的に脂肪細胞の肥大化

過剰カロリー摂取による肥満，高脂肪食摂取，を伴う．この肥大化が脂肪細胞から分泌され運動不足の三者が代表的である．このいずれるアディポサイトカインに影響を及ぼし，イにおいても，インスリン抵抗性が招来されるンスリン抵抗性を招いている可能性が高い．

ことが多くの研究で示されている．
すなわち，とりわけ，TNF-α，遊離脂肪酸（FFA），レプ生活習慣の乱れ（肥満，高脂肪食摂取，運動チンが注目されている．

不足）はいずれもインスリン抵抗性を介して1）TNF-α

2 型糖尿病の発症に関与している可能性が高

TNF-α は，脂肪細胞から分泌されるアディ

い．では，それはどのような機序によるのでポサイトカインの一種であるが，肥満者あるあろうか？

いは肥満モデル動物の脂肪細胞からはその分泌が亢進しており，IRS-1 のセリン残基を燐

2．インスリンシグナリング酸化することにより，インスリン受容体のチロシン燐酸化を低下させ，受容体のレベルでインスリン抵抗性の機序を明らかにするにインスリン作用を阻害することが報告されたは，正常のインスリンシグナリングを明らか（図 3）．さらに，可溶性の TNF-α 受容体を投にしなければならない．インスリン作用の第与するとインスリン抵抗性が減弱することが一歩は，インスリン分子の細胞膜上に存在す

肥満モデル動物で示された3）．したがって，る特異的受容体への結合である．この結合に今後はこのより，インスリン受容体に内在するチロシン妥当なものかどうかの検討が重要であろう．

TNF-α 仮説がヒトにおいてもキナーゼが活性化され，基質蛋白のチロシン2）FFA残基を燐酸化する．この基質蛋白の代表的な脂肪細胞が肥大化すると脂肪分解が亢進しものが IRS（insulin receptor substrate）であて， FFA の脂肪細胞からの放出が増加する．

14 第 116 回日本医学会シンポジウム

図1細胞におけるインスリンシグナリング

図2

分泌細胞としての脂肪細胞したがって，多くの肥満者では血中 FFA の増cycle という仮説を提唱した．すなわち，彼の加が認められる．この血中 FFA の増加が骨格仮説によると，血中の FFA は筋肉内に運ば筋におけるインスリン抵抗性を招くのではな

れ，そのミトコンドリア内で β‐酸化をうけ，いかと考えられている．この機序に関して，

そ の 結 果 acetyl-CoA が 産 生 さ れ る．こ の1963 年 Randle は，有 名 な glucose-fatty acidacetyl-CoA は PDH ならびに PFK（この場合糖尿病をめぐる最近の話題 15

図3

図4

TNF-α によるインスリン作用阻害機序

FFA によるインスリン抵抗性の機序10）（Randle の glucose-fatty acid cycle 仮説）

はクエン酸を介して）を阻害する．その結果，し，これが次に HK を阻害してグルコースが細胞内に glucose-6-phosphate（G-6-P）が蓄積蓄積するということになる（図 4）．

16 第 116 回日本医学会シンポジウム

図5

筋肉における運動とインスリンによる糖輸送促進機序

最近，この仮説の妥当性に疑問をなげかけスリン抵抗性が改善されることが報告されてるいくつかの成績が報告されている．たとえいる5）．しかしながら，肥満者にレプチンをば，血中 FFA の上昇により骨格筋へのインス投与しても，その効果は明らかでないことや，リンによる糖の取り込みは低下するが，その肥満者において血中レプチン値が高値である

時，細胞内の G-6-P やグルコースの上昇は認

ことは，肥満者においてはレプチン抵抗性がめられず，障害部位は PFK や HK でなく，イ存在することが推定される6）．このレプチン

ンスリンによる糖輸送のステップそのものが抵抗性も，肥満におけるインスリン抵抗性の

4）障害されている可能性が高い ．この時，筋発現に関与している可能性が高く，その機序

バイオプシー標本においてインスリン依存性の解明は今後の重要な研究課題である．

PI 3‐キナーゼの活性化が，血中 FFA の増加により低下することが報告されている4）．すなわち，血中 FFA の増加により，骨格筋の脂肪酸の酸化が亢進している可能性は低く，細4．高脂肪食におけるインスリン抵抗性の機序

胞内で増加した長鎖 acyl CoA などの各種脂高脂肪食により脂肪量が増大すること，す質がインスリンによる糖輸送を障害している

なわち肥満が生じるという報告は多数存在す可能性が高い．

る．したがって，高脂肪食摂取において肥満

3）レプチンと同様の機序でインスリン抵抗性が生じていレプチンは，食欲を抑制しエネルギー消費る可能性が高い．そこで，肥満とは無関係なを増大させ，インスリン作用を増強するア機序が存在するかが問題となる．これに関しディポサイトカインである．したがって，抗ては，高脂肪食は肥満とは独立してインスリ肥満，抗インスリン抵抗性作用を持つことがン抵抗性を生じる作用も持つという成績が多推定される．実際，脂肪萎縮性糖尿病モデル

い．そしてこの場合，脂肪の種類が注目されマウスでは，レプチン投与により劇的にインており，飽和脂肪酸の増加によりインスリン糖尿病をめぐる最近の話題 17

抵抗性が生じやすくなるという成績が多7）療法のひとつであることは間違いない．そのためにも，患者さんに食事療法と運動療法にい ．

ついて，それらが有効な理由と具体的な処方をわかりやすく説明することが医師に求めら

5．運動とインスリン抵抗性れている．

運動の効果は急性効果と慢性効果に分けられる．急性効果は，エネルギー消費の効果で〔文献〕あり，骨格筋においては，筋収縮に伴う AMP

1）Holman GD, Kasuga M : From receptor to transporter :insulin signalling to glucose transport . Diabetologia
1997 ; 40 : 991―1003.
2）Spiegelman BM, Flier JS : Adipogenesis and obesity :Rounding out the big picture.Cell 1996 ; 87 : 377―389.
3）Hotamisligil GS, Shargill NS, Spiegelman BM : Adipose
expression of tumor necrosis factor-α : direct role inobesity-linked insulin resistance. Science 1993 ; 259 :87―91.
4）Dresner A, Laurent D, Marcucci M, et al. : Effects offree fatty acids on glucose transport and IRS-1associated phosphatidylinositol 3-kinase activity . JClin Invest 1999 ; 103 : 253―259.
5）Shimomura I, Hammer RE, Ikemoto S, et al. : Leptin
reverses insulin resistance and diabetes mellitus inmice with congenital lipodystrophy . Nature 1999 ;401 : 73―76.
6）Karim El-H, Pierrog DD, Hileman SM, et al. : Two defects contribute to hypothalamic leptin resistance inmice with diet-induced obesity. J Clin Invest 2000 ;105 : 1827―1832.
7）Storlien LH, Baur LA, Kriketos AD, et al. : Dietary fats
and insulin action. Diabetologia 1996 ; 39 : 621―631.
8）Winder WW , Hardie DG : AMP-activated protein
kinase, a metabolic master switch : possible roles in
Type 2 diabetes. Am J Physiol 1999 ; 277 : E 1―E 10.
9）Chibalin AV, Yu M, Ryder JW, et al. : Exercise-inducedchanges in expression and activity of proteins involved in insulin signal transduction in skeletal muscle : Differential effects on insulin-receptor substrates
1 and 2. Pro Natl Acad Sci 2000 ; 97 : 38―43.
10）Kelley DE, Mandarino LJ : Fuel selection in humanskeletal muscle in insulin resistance. Diabetes 2000 ;49 : 677―683.

ATP の上昇を AMPK（AMP キナーゼ）が感知して糖の取り込みを増大し，血糖値を下げるという仮説が提唱されている8）（図 5）．したがって，運動による糖輸送の促進は，インスリンによるそれとは異なる機序によることになり，インスリン抵抗性を呈する人においても運動によって血糖は降下する．
慢性効果としては，インスリン感受性の増大が認められる．この機序としては，糖輸送担体 GLUT 4 蛋白量の増加9），運動筋への血流の増加，体脂肪の減少そしてインスリンシグナリング蛋白の増加9）などが示唆されている．したがって，上記のことから，運動不足となれば血糖値が上昇しやすくなり，インスリン感受性が低下すると考えられる．

おわりに糖尿病患者の診察にあたっては，「遺伝素因と環境要因（生活習慣）「インスリン分泌能の」低下とインスリン作用の障害（インスリン抵抗性）」という 2 つの観点から，それぞれがその患者の糖尿病の発症にどのような役割を担っているかを評価することが重要である．
糖尿病の遺伝子治療が現実的な治療法になりえていない現在，生活習慣の改善が強力な治18 第 116 回日本医学会シンポジウム