信州医誌，70⑹：373～382，2022

綜説

新生児マウス心臓の機能的発達におけるサイトカイン受容体 gp130の役割
川 岸 裕 幸1）2）＊ 山 田 充 彦2）1） 信州大学先鋭領域融合研究群バイオメディカル研究所バイオテクノロジー部門
2） 信州大学医学部分子薬理学教室

Role of Cytokine Receptor gp130 in Functional Development of
the Neonatal Mouse Heart
Hiroyuki Kawagishi1）2）＊ and Mitsuhiko Yamada2）
1） Department of Biotechnology, Institute for Biomedical Sciences, Shinshu University2） Department of Molecular Pharmacology, Shinshu University School of Medicine
Key words : cardiomyocyte, postnatal proliferation, gp130, cardiac development, ligand-specific actions
心筋細胞，出生後分裂増殖，gp130，心臓発達，リガンド特異的作用

Ⅰ

はじめに

Ⅱ

哺乳動物の心筋細胞

心疾患は世界各国における主要な死因のひとつであ心筋細胞は，心臓を構成する主要な細胞であり，成り，それに関連した医療費の増大は深刻な社会問題と人では心臓の体積の約７割を占める。心筋細胞はそのなっている1）-3）。心不全は，心臓のポンプ機能が低下

細胞膜に Na＋ や Ca2＋ ，K＋ などを通す複数のイオンすることにより末梢組織の循環不全が生じる致死的なチャネルを有し，非興奮状態では細胞内は細胞外に対症候群であり，小児期では先天性心疾患や心筋症，成し負に帯電している（静止膜電位）。洞房結節にある

4）
5）。

ペースメーカー細胞から活動電位が伝播すると，心房

近年ではその低下した心筋の収縮力を補うために，や心室の心筋細胞の膜電位が脱分極し Na＋ チャネル

iPS 細胞による心筋再生医療が注目されている6）。しが開口する。すると急速な Na＋ イオンの細胞内流入

かし，iPS 細胞から分化誘導された心筋細胞はこれまが生じることで細胞はさらに急速に脱分極する。する

人では心筋梗塞や高血圧などを病因として生じる

7）

でにさまざまな改善がされているものの ，いまだ成と，膜電位依存性 Ca2＋ チャネルが開口し，Ca2＋ イオ

人と同様の表現型を示すに至っていない。その原因のンが流入する。細胞外からの Ca2＋ イオンの流入は，ひとつとして，心筋細胞の表現型変化を制御する分子筋小胞体内に多量に蓄えられている Ca2＋ の細胞質内メカニズムについての知見が乏しいことが挙げられる。

放出を誘導する。多量の Ca2＋ イオンと結合した筋繊

本稿では，筆者らが発見した，発達期マウスの心筋細維が収縮することで，細胞全体が収縮する。このよう胞の表現型変化における glycoprotein-130（gp130）受な一連の作用は興奮収縮連関と呼ばれ，心臓の収縮に容体の作用と，その変化による心臓の機能的発達への8）
極めて重要なはたらきをしている（図１）。

影響について紹介する。

ヒトやマウスなど哺乳動物の心筋細胞は，出生後にさまざまな表現型が変化することが知られている9）10）。
心筋細胞は，出生後個体の発達とともに肥大し，桿状＊Corresponding author：川岸裕幸
松本市旭３-１-１〒390-8621

信州大学先鋭領域融合研究群

バイオメディカル研究所バイオテクノロジー部門
E-mail : kawa13@shinshu-u.ac.jp

No. 6, 2022

（Rod shape）になる。このとき，細胞の Ca2＋代謝に重要な細胞膜陥入構造であるＴ管が形成される 11）12）。
さらに，筋小胞体の成熟，細胞膜のイオンチャネルの発現や活性変化が生じることによって，興奮収縮連関373川岸・山田図１ 心筋細胞の興奮収縮連関
心筋細胞が脱分極すると，細胞膜のＬ型 Ca2＋チャネルを介して流入した Ca2＋によって，筋小胞体からリアノジン受容体（R2）を介した多量の Ca2＋放出が誘導される。筋繊維に Ca2＋が結合することで心筋細胞は収縮する。

が機能的に発達する。また筋繊維を構成する Myosin-

た，心筋細胞の分裂増殖と肥大化は密接に関係した表

heavy chain タンパク質（Myh）や Troponin タンパ

現型変化であり，細胞周期促進因子の発現低下や抑制

ク質（Troponin T（TnT），Troponin I）のサブタイ

因子の発現上昇などが起こることで分裂増殖が停止し，

13）14）。

肥大化に切り替わるとされている。この際，マウスの細胞のエネルギー代謝に重要な細胞内小器官であるミ心筋細胞では核分裂が生じるが細胞質分裂は起こらな

トコンドリアの性状も変化し，細胞のエネルギー源でい状態で細胞分裂が停止し，細胞の多核化が生じる。

ある ATP の生合成がグルコースから脂肪酸依存的にこのことが，心筋細胞の分裂増殖が停止するメカニズ

プや発現が変化し，サルコメア合成が亢進する

15）

替わることが知られている 。このような心筋細胞のムのひとつであると考えられている26）。なお，ヒトのさまざまな表現型変化は，心臓が出生後の子宮外環境

心筋細胞は約75 ％が単核であるものの染色体の倍加に適応するための強靭な収縮力を得るために必要であは生じていることから，核分裂の前に細胞分裂が停止ると考えられており，マウスでは出生後１か月程度ですることが示されている27）28）。

完了する。
Ⅲ

出生後に生じる心筋細胞の分裂増殖が，生体にとってどのような意義があるかについては，損傷した心臓

出生後に生じる心筋細胞の分裂増殖（心筋）を回復する「心臓再生」があげられる。2011

出生後の哺乳動物の心筋細胞は，長らく非分裂細胞

年，新生児マウスの心臓を一部損傷させても，心筋細であるとされていたが，近年，出生直後の短い間に限胞の分裂増殖やマクロファージの遊走を誘導することられるものの，分裂増殖することが判明している16）17）。

で，機能的，形態的な心筋再生が生じることが報告さこの期間におけるマウスにおけるその分裂頻度は最大

れた29）30）。マウスでは出生７日目程度まで見られ，心でも心筋細胞全体の10 ％弱であり，出生後10日程度

臓再生を誘導する細胞シグナル伝達経路として Sonic

18）で分裂能はほとんど消失する 。この一時的な分裂増殖
19）
-21）

hedgehog シグナルや PDGF シグナルなどが明らかに

22）やマイクロ RNA（miRNA）

なっている24）31）。このように，心筋細胞の出生後分裂によって，細胞周期や分裂増殖に関する遺伝子の発現増殖の病態生理学的な機能については報告されているは，複数の転写因子23）が調節されることによって制御されている 。Platelet-

ものの，一方で心臓の発達や恒常性維持などの生理現derived growth factor（PDGF）や Neureglin-1など

象においてどのような役割を有しているかについてはの成長因子がそれぞれの受容体に作用し細胞内シグナ

ほとんどわかっていない。

ル伝達経路を調節することで，出生後の心筋細胞の分裂増殖を制御していることも報告されている24）25）。ま
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信州医誌

Vol. 70

gp130による心臓の機能的発達の制御

図２ gp130阻害薬 SC144を継続投与すると，左心室の収縮不全が生じる
出生後１日目～20日目まで vehicle，または SC144（20 mg/kg 体重）を連日皮下投与した。20日目に心エコーを行い，左心室の収縮能について調べたところ，SC144投与群では左心室収縮率が有意に低下していた。心エコー像内の両矢印はそれぞれ，実線は拡張期，破線は収縮期を示す。

Ⅳを亢進することが報告された39）。このように，心筋細サイトカイン受容体 gp130

胞の gp130の機能は多岐にわたっていることが示され

サイトカイン受容体 gp130は，さまざまな細胞の細ているが，それぞれのリガンドによって異なる細胞表

胞膜に存在し，複数のシグナル伝達経路を介して，細現型が誘導されるメカニズムは不明であり，またその胞の分裂増殖や分化を調節している32）。そのリガンド

表現型変化が心臓の発達においてどのような意義を有は Interleukin-6（IL-6） をはじめ，IL-11，Cardio­

しているかについてはほとんどわかっていない。

trophin-1（CT-1），Leukemia inhibitory factor（LIF），
Oncostatin M（ OSM ），Ciliary neurotrophic factor（CNTF）などの分子がこれまでに同定されている33）。

Ⅴ gp130受容体の機能阻害による発達期の心臓への影響Gp130の機能については免疫細胞や癌細胞に関する報

マウスの心筋細胞の表現型変化は，離乳期（出生告が多いが，近年心筋細胞における機能も明らかに

20～30日程度）までにほとんど完了する。そこでこのなってきている。CT-1は，胚性幹細胞（ES 細胞）か時期のマウスの心臓において，gp130がどのような役

34）

ら心筋細胞への分化誘導を促進する 。また CT-1は割をもっているかについて検討するために，出生１日

新生児ラット心筋細胞の肥大化を促し，その収縮力の目（ postnatal day 1, P1 ）～ 20 日 目 ま で ， マ ウ ス に増大を誘導することも報告されている35）。LIF は，心gp130特異的阻害薬 SC144を連日皮下投与した。P20

2＋筋細胞の興奮収縮連関に重要なＬ型 Ca チャネルの36）

で小動物用超音波高解像度イメージングシステムを用

活性化を誘導することが明らかになっている 。さらいて心エコー測定を行ったところ，SC144投与マウスに，いくつかのリガンドは心筋細胞の分裂増殖についの左心室収縮率が有意に低下していることがわかったてもその関与が報告されている。ゼブラフィッシュは，（図２）。続いて，SC144投与による心機能の低下が，その発達段階にかかわらず，心臓再生能を有している心筋細胞の gp130の抑制によるものであるかを検証すことが知られている。ゼブラフィッシュモデルにおいるために，アデノ随伴ウイルス（AAV）を用いた組て，CNTF や IL-11が心筋細胞の分裂増殖を促し，心織特異的遺伝子改変マウスの作製を行った（CASAAV

臓再生を正に制御することが示された

37）
38）

。また最近，

40）41）システム）（図３）。本モデルは，CRISPR-Cas9

マウスにおいて， マクロファージから分泌される系による遺伝子ノックアウトを誘導するものである。

OSM が，心筋細胞の gp130に作用し，その分裂増殖

CRISPR-Cas9系とは，ガイド RNA（gRNA）という

No. 6, 2022375

川岸・山田図３ CASAAV システムによる遺伝子改変マウスの作製
特定の遺伝子配列を認識する gRNA と心筋細胞特異的に発現する Cre を有する AAV を，LSL-Cas9マウスに皮下注射する。するとこの遺伝子改変マウスの心筋細胞では Cre が lox 配列間を切除することにより，Cas9が生成される。gRNA と Cas9が細胞内に存在することで，ゲノム DNA 上の標的遺伝子配列を切断する（CRISPRCas9系）。一方，心筋細胞以外では Cre が生成されないため，CRISPR-Cas9系は作動しない。AAV：アデノ随
伴ウイルス，gRNA：ガイド RNA，Cre：Cre リコンビナーゼ，Cas9：CRISPR-associated protein 9。

短鎖 RNA がゲノム DNA 上の標的遺伝子配列を認識に，心室筋細胞の表現型について解析を行った。コン

し，その認識部位を DNA 切断酵素 Caspase が切断

トロールマウス，CM-Δgp130マウスからそれぞれ心することで，遺伝子のノックアウトを誘導する遺伝

室筋細胞を急性単離し42），興奮収縮連関や収縮タンパ

子改変技術である 40）。gp130遺伝子配列を認識する

ク質，ミトコンドリアの形状について解析を行ったが，gRNA と，cardiac TnT プロモーターによる駆動に

これらの表現型には有意な差を認めなかった。次に，

よって心筋細胞特異的に発現する Cre リコンビナー

CM-Δgp130マウスの左心室壁が薄くなっていたこと

ゼ（DNA 組み換え酵素）を AAV に組み込み，P1のから，心室筋細胞のサイズや数について調査を行った。

tm1（ CAG-cas9*,-EGFP ）
Fezh

/J

P20のマウスから単離したそれぞれの心室筋細胞のサ（LSL-Cas9，Jackson Laboratories STOCK No. 026175）

イズを比較したところ，CM-Δgp130マウスの心室筋

マウスに皮下注射することで， 心筋細胞特異的な細胞が小さいことが判明した。続いて，マウス心室内

gp130ノックアウトマウス（CM-Δgp130）を作出しの心筋細胞の分裂度を解析するために，分裂増殖した

た。CM-Δgp130マウスは，コントロールマウスと比細 胞 を 標 識 す る 5-ethynyl-2ʼ-deoxyuridine（ EdU ）べ，外観に異常は見られず，体重および心臓や主要臓を用いた組織免疫染色を行った。その結果，CM-Δ

器の重量についても差は認められなかった。しかし

gp130マウスの心臓では，左心室の心筋細胞の分裂増

P20の CM-Δgp130マウスの心エコー解析を行ったと殖頻度がほぼ半減していた（図４Ｃ）。この分裂増殖ころ，SC144投与マウスと同様に左心室収縮率が有意の低下が，実際に左心室内の心筋細胞の数に影響するに低下していた（図４Ａ）。また，病理組織学解析のかについて検討を行った。二次元画像情報を基にして結果，CM-Δgp130の右心室壁には変化が見られな三次元構造を推定する Stereology 解析を用いて 43），

かったが，左心室壁は薄くなっていた（図４Ｂ）。こコントロールマウス，CM-Δgp130マウスの左心室内れらの結果から，離乳期までのマウス心臓の機能的発の総心筋細胞数を定量した結果，CM-Δgp130マウス

達に，心筋細胞の gp130が必要であることが判明した。

においてその数が有意に減少していることがわかった

B6J.129（ B6N ）-Gt（ ROSA ）26Sor

Ⅵ gp130受容体は心筋細胞の肥大や分裂増殖に必要である
Gp130の抑制による左心室収縮率の低下が，どのよ（図４Ｄ）。これらの結果は，CM-Δgp130マウスでは発達段階における心室筋細胞の肥大や分裂増殖が阻害されることにより左心筋壁厚が低下し，心臓の収縮力低下の原因となったことを強く示唆した。

うなメカニズムによって生じるかを明らかにするため
376

信州医誌

Vol. 70

gp130による心臓の機能的発達の制御

図４ 心臓特異的 gp130ノックアウトマウスでは左心室の心筋細胞数が減少しており，左心室の収縮不全が認められた
Ａ：P20の CM-Δgp130マウスでは左心室収縮率の有意な低下が認められた。
Ｂ：左；P20の心臓の横断切片図。右；それぞれのマウスの心室筋層の厚さを測定した。P20の CM-Δgp130マウスでは，コントロールマウスに比べ，左心室筋が薄くなっていた。右心室では両群に有意な差を認めなかった。
Ｃ：分裂細胞を標識する EdU を P4マウスに投与し，24時間後に心室筋内の心筋細胞の分裂増殖について定量した。
CM-Δgp130マウスは，左心室の心筋細胞の分裂頻度が半減していた。
Ｄ：Stereology 解析により，P20の両群マウスの左心室内の心筋細胞総数を推定した。CM-Δgp130マウスは，コント
ロールマウスに比べ，左心室内の心筋細胞総数が有意に少なかった。

Ⅶ IL-6/gp130/JAK-STAT 経路は心筋細胞の分裂増殖を正に制御する

IL-6が刺激する gp130の下流シグナル経路について解析を行った。Gp130の下流にあるシグナル伝達経路として，JAK-STAT 経路，MARK 経路，PI3k-Akt 経

前述のように，gp130には複数のリガンド分子が作路などが知られている。IL-6を添加することで，これ用することが知られている。そこで，新生児マウスのらの経路のうち JAK-STAT 経路のみが有意に活性化

単離心室筋細胞において，どの分子が分裂増殖を誘導した。さらに，マウス生体における心筋細胞の IL-6/

するかについて検討を行った。その結果，IL-6が強く

gp130経路の作用についてより詳細な解析を行った。

心室筋細胞の分裂増殖を誘導した（図５Ａ）。続いて，各日齢のマウスにおいて，心臓の IL-6タンパク質のNo. 6, 2022377

川岸・山田図５ 出生後の心筋細胞分裂増殖に IL-6/gp130シグナル系が重要である
Ａ：新生児マウス単離心室筋細胞を IL-6（10ng/mL）で48時間処理することで，分裂増殖が有意に亢進した。
Ｂ：各日齢のマウス左心室筋からタンパク質を調製し，Immunoblotting にて IL-6タンパク質の発現量を解析した。出生後10日目まで IL-6発現量の上昇が見られ，20日の時点で消失した。
Ｃ：コントロールマウス，CM-Δgp130マウスに，コントロール IgG および IL-6抗体（αIL-6，1.5 mg/kg 体重）を P1，
P3の時点で腹腔内投与した後，P5に左心室の心筋細胞の分裂増殖を解析した。コントロールマウスでのみ，αIL-6投与による分裂増殖阻害が確認された。

発現レベルを調べたところ，日齢と共にその発現量が殖およびサルコメア合成の両方を亢進した。これらの増大した。この上昇は一過性のものであり，心筋細胞

結果は，各リガンドが心室筋細胞の gp130を介してその出生後分裂がほぼ停止した P20においては IL-6のれぞれ異なる表現型を誘導することを示している。

発現は低かった（図５Ｂ）。次に，生体内での心筋細Gp130の下流シグナル経路についても同様で，添加す胞の分裂増殖における IL-6の機能について検討した。

るリガンド分子によって活性化されるシグナル経路が

P1～P4のコントロールマウス，CM-Δgp130マウス

異なることが明らかになった。その傾向として，IL-6に IL-6中和抗体を投与することで IL-6のはたらきをと CNTF は JAK-STAT 経路のみを活性化し分裂増阻害し，心筋細胞の分裂増殖がどのように変化するか殖を，IL-11，CT-1，LIF は JAK-STAT 経路に加えについて評価を行った。その結果，IL-6中和抗体の投

MAPK 経路も活性化することで細胞の形態的変化を与によって，左心室の心筋細胞分裂が有意に抑制され誘導することが示された。興味深いことに，心室筋細た。この作用はコントロールマウスでのみ確認され，胞の分裂増殖とサルコメア合成を促進した OSM は，心筋細胞の gp130がノックアウトされている CM-Δ

解析した三種類のシグナル経路すべてを活性化した。

gp130マウスでは見られなかった（図５Ｃ）。以上の以上の結果は，gp130の各リガンドは受容体に作用す結果から，IL-6による gp130/JAK-STAT 経路の活ることでそれぞれ異なるシグナル経路を活性化し，そ性化が，マウス心筋細胞の出生後分裂増殖を正に制御の経路によって心筋細胞に異なる表現型変化を誘導すしていることが明らかとなった。

ることを示している。すなわち，それぞれのリガンド

Ⅷ gp130受容体のリガンドは，それぞれ異なった心筋細胞の表現型を誘導する
単離心室筋細胞を用いた検討から，IL-6以外のリガンドも心筋細胞の表現型に影響を及ぼすことが判明しは gp130受容体を介したシグナル経路に対する「バイアス性」を有しており，出生後の心筋細胞の分裂増殖や肥大化を制御していることが明らかになった。
Ⅸおわりにた（図６）。IL-6に加え，CNTF を添加することでもこの時期の心臓の機能的な発達は，哺乳動物が出生

心室筋細胞の分裂増殖が誘導された。一方，IL-11や後の子宮外環境に適応するために必要な生理現象であCT-1，LIF を添加すると，細胞の肥大化やサルコメる。 今回筆者らは， 発達期のマウス心臓におけるア合成が促進された。OSM は，心室筋細胞の分裂増

gp130受容体の生理的意義について研究を行った。心

378

信州医誌

Vol. 70

gp130による心臓の機能的発達の制御

図６ gp130を介したリガンド特異的シグナル伝達経路と心筋細胞への作用
IL-6R：IL-6 receptor，CNTFR：CNTF receptor，LIFR：LIF receptor，
IL-11R：IL-11 receptor，CT-1R：CT-1 receptor。

筋細胞特異的に gp130を阻害すると，左心室の心筋細Health and Disease（DOHaD）という概念が定着し胞サイズや数の減少，左心室筋の薄化，左心室収縮能つつあり，これは胎児期～幼少期の環境が，成長後の不全が引き起こされた。特に IL-6によって gp130を慢性疾患リスクに影響を与えるというものである47）48）。

介した心筋細胞の分裂増殖が強く誘導され，その作用ヒトでは，左心室の心筋細胞総数が出生後も増加し続は JAK-STAT 経路の活性化によるものであった。さけ，20歳までに０歳児の約４倍に達する。また心筋細らに，gp130に作用する他のリガンドは心筋細胞の肥胞の大きさは同様に約20倍になることが報告されてお大化やサルコメア合成の促進を誘導した。したがって，り，これらの異常は将来の心疾患の原因となる可能性

gp130受容体を介したシグナル伝達は，マウス心筋細が推測される49）。実際に，筆者らの研究により，マウ胞の出生後に生じる分裂増殖や肥大化といった変化をスの心筋細胞の分裂増殖や肥大化を抑制することによ

制御しており，心臓の機能的発達に極めて重要である

り，成長後の心臓の収縮不全が生じた。発達期の心筋

44）
45）

ことが明らかとなった。

細胞の表現型変化とその影響について理解を深めるこ

ヒトやマウスの胎生期～乳児期に生じる心筋細胞のとにより，幼少期の病歴や治療歴，低酸素などの環境表現型変化を制御している分子メカニズムについて理

曝露経験から将来の心疾患リスクを予想することが期

解することは，iPS 細胞による心筋再生の分野におい待でき，心臓における DOHaD に対するより高度なて重要な知見となると考えられる。iPS 細胞由来心筋

マネージメントが可能になると考えられる。心筋再生細胞の成人型への分化や，異常な分裂増殖を抑えるこ

医療の分野とともに，今後は，臨床現場と基礎研究にとで癌細胞化の抑制などが可能になり，心筋再生医療より得られた知見を融合させ，健康寿命のさらなる増のさらなる進捗が期待できる。またヒトの心筋細胞も，進に貢献できるようなトランスレーショナルリサーチ

マウスと同様に，出生後に一定回数分裂増殖することの展開を期待したい。

46）が報告されている 。近年，Developmental Origins of

No. 6, 2022379

川岸・山田文

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（Ｒ 4. 8. 26 受稿）

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信州医誌

Vol. 70