Aug. 2016

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

69―4

221（ 1 ）我が国において抗生物質医薬品の品質基準の果たした役割に関する薬史学的・公衆衛生学的考察：
第4報

個別の抗生物質医薬品の基準制定の経緯†
八木澤守正 1）・PATRICK J. FOSTER2）・黒川達夫 1,3）
慶應義塾大学薬学部医薬品開発規制科学講座

1）

慶應義塾大学薬学部基礎教育講座

2）

現所属：日本 OTC 医薬品協会

3）（2016 年 5 月 2 日受付）
我が国において，優れた品質の抗生物質医薬品の医療現場への供給は，国民の健康維持に貢献してきた。本報においては，製造工程における品質管理の指針とされてきた個別の抗生物質医薬品に係る品質基準の制定と改定に関する調査・解析の結果を著述した。

1947 年 5 月に制定された「ペニシリン基準」は，我が国の技術水準を勘案した緩やかな規定であったが，製造技術の急速な発展と新しい製剤の開発に対応した数回の改定が行われ，より厳格な基準となった。

1949 年 12 月に制定された「ストレプトマイシン基準」は，米国からの輸入製剤を用いて規格を定めており，第 3 の「ジヒドロストレプトマイシン基準」および第 4 の「クロラムフェニコール基準」は米国食品医薬品局の検定規則を準用した規定であった。
抗生物質医薬品の種類と品目数の増加に伴い，既存の個別基準と新たに制定された基準を統合した「抗菌性物質製剤基準」が制定され，その後，科学技術の革新と抗生物質医薬品の国際化に対応して「日本抗生物質医薬品基準」へと発展し，高品質の製品を供給するための規範とされてきた。
貢献してきたことを薬史学的に検証し公衆衛生学

I. 緒論

的に解析することを目的とする研究を行なっており，既に，第 1 報として我が国において臨床使用

著者らは，我が国において抗生物質医薬品に規されてきた抗生物質医薬品の系統別の発展経緯 1），

定されてきた品質基準と国家検定が優れた品質の

第 2 報としてペニシリン及びストレプトマイシン

製剤の製造を促進し，ひいては国民の健康維持にの国産化の達成 2）について報告し，第 3 報として本論文を，1946 年（昭和 21 年）8 月 26 日に設立された「日本ペニシリン学術協議会（財団法人日本抗生物質学術協議†会を経て，現在は公益財団法人日本感染症医薬品協会）」の 70 周年に際して，我が国における抗生物質研究の先駆者に捧げます。

222（ 2 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

69―4

Aug. 2016

ペニシリン製造法に係る技術と知識の米国からの生省より刊行されており，米国食品医薬品局（U.S.

に関する研究報告を行った。また，ストレ

Food and Drug Administration；FDA）の抗生物質

プトマイシン製造法に係る技術と知識の米国から医薬品検定規則である Codes of Federal Regulations

移入

3）

の移入

の経緯に関する検証と解析の結果を，現 （CFR）及び米国薬局方の条文中の規定との照合

4）

在，本論文の続報として投稿中である。

に用いた。

本報では，我が国において優れた品質の抗生物

我が国の厚生省は，1945 年 10 月〜1951 年 6 月

質医薬品を製造し医療現場へ供給するための品質の 間，連 合 国 軍 最 高 司 令 官 総 司 令 部（General

管理の基盤とされてきた，個別の抗生物質医薬品

Headquarters, the Supreme Commander for the Alliedに係る品質基準の制定と改定の経緯に関する調Powers；GHQ/SCAP）幕僚部の公衆衛生福祉局

査・解析の結果を，第 4 報として著述する。

（Public Health and Welfare Section；PHW）の指導監督下に，政策を決定し実施していた。PHW によII. 資料の収集と解析

る保健医療改善策の企画・実施については，国立国会図書館憲政資料室に保管されている GHQ/

資料の収集方法は，本研究の一連の研究報告の第 1 報に詳述

SCAP Records, PHW のマイクロフィッシュのうした。本報において調査・解析のち Weekly Bulletin として記録されている連絡文対象とした個別の抗生物質医薬品に係る品質基準書が，文部科学技術省科学研究費「日本の近代化の制定及び改定は，厚生省告示として官報に掲載と健康転換」の研究班により復刻され，その復刻されており，官報では掲載が省略されていた条文

版の電子資料が研究成果として公開 7）されていは，日本ペニシリン学術協議会（Japan Penicillinる。同復刻資料により，本報の研究対象である個

Research Association；JPRA）［1951 年に財団法人日別の抗生物質医薬品に係る基準制定には PHW の本抗生物質学術協議会（Japan Antibiotics Research

保健医療政策が大きく影響していたことが裏付け

Association；JARA）に改称，現在は公益財団法られたが，本研究における同復刻資料の利用につ人日本感染症医薬品協会］が刊行した雑誌「ペニいては，同研究班の研究代表者である大分大学医1）

シリン」及び後継誌である「Journal of Antibiotics」 学部看護学科杉田聡教授の了解を得た。
に掲載された記事を参照した。1947 年 5 月 1 日に
制定 5）された「ペニシリン基準」の原案は，JPRA

III. 解析結果の専門委員会の検定部会で作成されたが，同部会における審議の経緯は「ペニシリン」に定期的に

1.「ペニシリン基準」制定に至るまで掲載された “ 日本ペニシリン学術協議会記事 ” とPHW は，我が国において米国と同様に良質なして日誌の形式で記録されており，それらの記事

ペニシリンを生産することを企画し，厚生省に対は同協会の許可を得て複写し解析に供した。

してペニシリンの総合研究と技術指導に当たる研1952 年 3 月に制定された「抗菌性物質製剤基究者の団体の設立を指示した。そのような団体が準」は，既存の個別の基準を取り纏め，新たに設設立されたならば，米国の技術と知識を伝えるた

6）

けられた数件の個別基準を含めたものであるが， めに専門の学者を招聘するとの提案 8）であった。
官報告示では条文が省略されており，JARA から

PHW の意向を受けて 1946 年 8 月 26 日に設立さバインダー型の基準の綴りとして刊行されたもの

れた JPRA では，専門委員会の中に検定部会を設を参照した。また，同基準の英訳版が 1953 年に厚け，設立当日に第 1 回検定部会会合 9）を開催して

Aug. 2016

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

69―4

223（ 3 ）ペニシリン検定法案及びペニシリン規格案を討議

0.8 である。K 成分は生体内活性が著しく低い

し，同年 10 月に開催された第 2 回会合

ではアので，K 成分含量を低く制御する必要がある

ルマイト製の検定カップ試作品が検分されるなが，我が国の製造装置及び製造技術で制御する

ど，実質的な検討が行われた。

ことは容易ではない。

10）

JPRA の設立を受けて，同年 10 月末に，PHW は

3）ペニシリンは酸性物質であり各種の塩基と塩

提案通り米国から戦時中のペニシリン研究の中心を形成するが，塩型により精製時の純度，吸湿人物であった JACKSON W. FOSTER 博士を招いたが，性及び安定性が異なる。我が国の製造工程及びに流通過程等を考慮した塩型の製品を生産するこ

おいて米国が 6 か年を費やして確立したペニシリとになるので，特定の塩型に限定する規定は実同博士は来日直後の「ペニシリン生産講座」

11）

ン生産法を詳細に伝授するなどの指導

3）

を行い，

状に即さない。

我が国が僅か 2〜3 年で国内需要に十分に対応で

4）ペニシリン混合物の無定形粉末は，乾燥状態できるほど大量の，高品質なペニシリンを自国内では安定であるが，吸湿すると室温で不安定であ生産できるまでの発展 2）を遂げたことに貢献しる。しかしながら，製造工程で使用可能な乾燥た。

機器の能力は十分ではなく，含湿度の規格設定（1）我が国独自の「ペニシリン基準」制定の必要には特別な配慮が必要である。

5）従来の希釈法によるペニシリンの活性（力価）

性

FOSTER 博士の指導の下に我が国におけるペニ測定では，培地成分の影響により大きな誤差がシリン生産に向けての技術習得が進められ，その生じる。化学的な測定（ヨウ素滴定法など）は，

一方で，ペニシリン製品の品質確保に向けて我が混在する不純物の影響が大きく不正確である。

国独自の「ペニシリン基準」制定の検討が行われ我が国の製品に適した力価測定法の設定が必要た。ペニシリン製造が米国からの技術導入であるである。

ので，品質規格も米国 FDA の規定を全面的に採6）活性（力価）測定の指標となる標準試験菌株及に鑑みび標準品が無い。製造の現場と，公的な検定機て，当時の我が国の実情に応じた規定を設ける必関が共通して使用できる標準試験菌株及び標準要があった。

品を備える必要がある。

用することが考えられたが，以下の事項

12）1）ペニシリンは Penicillium 属の菌株が産生する （2）「ペニシリン基準」の制定作業
が，生産菌の培養条件により産生される構造類

FOSTER 博士の指導により，ペニシリン検定は誤似の複数成分の成分比率が相違する。我が国に差が大きい従来の希釈法から精度が高い円筒平板おける培養基材（炭素源，窒素源，トウモロコ法に改めることとし，同博士が FDA から取り寄シ浸出液など）の供給は安定しておらず，成分せた検定用試験菌の黄色ブドウ球菌 FDA 209P 株比率の変動を考慮する必要がある。

と FDA の標準ペニシリンを対照として調製した

2）ペ ニ シ リ ン は F （側 鎖 はΔ -pentenyl）， G
2

常用標準ペニシリンを用いて，我が国のペニシリ（benzyl），X（p-hydroxybenzyl），K（n-heptyl） ン検定法の作成作業が進められた。JPRA の専門
及び精製途中で生じるジヒドロ F（n-amyl）成委員会検定部会は会合を重ね，FDA が 1946 年 10分の混合物であり，それらの成分の黄色ブドウ

月 11 日に制定 13）した「ペニシリン検定規則」を球菌に対する試験管内抗菌力は G を 1.0 とする

手本として，円筒平板法による力価試験法，FDAと，F は 1.1，X は 0.5，K は 1.4，ジヒドロ F は法に準じる無菌試験法及び含湿度試験法，我が国224（ 4 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICSの実状に合わせた毒性物質試験法及び発熱性物質試験法の原案を作成した。特に，円筒平板法に

14）

69―4

Aug. 2016

図 1. 「ペニシリン基準」に適合した初期のペニシリン製剤

用いる円筒については，使用個数が膨大になることも勘案し，供給可能な材質（ガラス，磁器，ア
ルミニウム，ステンレス鋼）及び製作可能な形状（外径・内径，寒天培地との接触面，円筒上部の角度等）など，慎重な検討が重ねられた。
ペニシリンの品質規格については，我が国で生産される製品の実状を考慮して，含有力価は 60 国
際単位／ mg 以上，含湿度は 3.5% 以下と規定した。
これらの規格は，含有力価は 500 国際単位／ mg
以上，含湿度は 2.5% 以下と定めた米国の規格 15）に比して大幅に緩く設定されていたが，米国では既に大型の発酵槽（タンク）を用いる深部液体培養法による工業生産が行われており，1946 年 10月には月産 2 兆 6 千億単位の生産量 16）に達していたのに比して，当時の我が国のペニシリン生産技

1 バ イ ア ル 中 に，無 定 形 ペ ニ シ リ ン ナ ト リ ウ ム 塩（60 単位／ mg 以上）を 3 万国際単位以上含有している製品（1947 年 11 月〜1948 年 1 月の間に製造）［公益財団法人日本感染症医薬品協会所蔵］

なお，「ペニシリン基準」には，その “ 使用書 ”

法は，米国の 1943 年 10 月頃（月産 30 億単位程度） の項に記載すべき事項として “ 適応症及び使用方と同様に扁平なガラス瓶を用いる表面培養法であ法 ” と “ 禁忌患者或は禁忌事項 ” が掲げられていり，厳しい規格を設定すれば供給されるペニシリ

た。同基準が品質規格のみならず，現在の “ 添付

ン量が著しく少量となるので，緩い規格を設定せ文書 ” にある効能又は効果，用法及び用量，禁忌

ざるを得なかったのである。

をも規定していたことは，同基準が製造サイドと毒性物質試験及び発熱性物質試験に関しては， 臨床サイドの双方が遵守すべき総合的な指標で我が国で生産可能な製品の純度に鑑みて，FDA のあったことを示している。

試験法に比して緩和な条件を設定せざるを得ず，
それらの試験が安全性を十分に担保しているとは言い難いのが実情であった。

2. ペニシリンの国家検定と「ペニシリン基準」の改正

JPRA の専門委員会検定部会によるペニシリン （1）予防衛生研究所におけるペニシリンの国家検検定基準の原案作成は，1947 年 3 月に開催の同部
会第 7 回会合 17）において最終的な審議が行われ，

定1947 年 5 月 21 日に開所 19）した予防衛生研究所

修正された原案は米国に帰国直前の FOSTER 博士 （1949 年 6 月 1 日に国立予防衛生研究所に改称）のの校閲を受けた。同原案は，厚生省に設置された抗菌性物質研究部，ペニシリン検定部及びペニシに提出され，同年 5 月

リン試験製造部の部長には，伝染病研究所におい1 日に「ペニシリン基準」として厚生省予防局よてペニシリン研究に携わっていた梅澤濱夫助教授された。同基準に収載された注射用ペニが選任された。梅澤部長は，JPRA の設立時よりシリン製剤は，1 容器中にペニシリン 3 万国際単検定部会の委員 9）を務めており，FOSTER 博士から位以上を含有することと規定されていた（図 1）。

FDA の標準ペニシリン及び検定用の各種菌株をペニシリン規格化委員会
り告示

18）

5）

Aug. 2016

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

手交される 3）など詳細な指導を受けていたことか

69―4

225（ 5 ）められていた。

ら，ペニシリンの国家検定の責任者に任じられ予防衛生研究所ペニシリン検定室の昭和 22 年度

た。梅澤部長は，「ペニシリン基準」が告示される

検定概況の報告 20）には，検定成績を JPRA の月例と同時に，予防衛生研究所の開所に先だち，伝染の研究会において公表することにより，各製造所

病研究所の研究室において「ペニシリン基準」にのペニシリン単位測定を正確に統一するように努

基づく検定を開始し，担当職員の検定手技習得をめているが，その発表は我が国におけるペニシリ期したことを書き遺している。

20）

予防衛生研究所における「ペニシリン基準」に準拠する正式な国家検定は 1947 年 7 月 1 日から始ン製品の品質向上の状況を示すこととなり，その結果，「ペニシリン基準」が 1948 年 1 月に改正 24）
されるに至ったと記述されている。

められたが，製造業者は製造所が所在する都道府 （2）「ペニシリン基準」の改正
県の知事に申請を行い，細菌製剤監視員が一部を「ペニシリン基準」の改正は，厚生省に設けられ抜き取り残部は封緘し，抜き取り品を知事より予た「ペニシリン基準調査専門委員会」における検防衛生研究所へ送付する手順 21）が設定された。予討に基づくものであるが，同委員会には JPRA 関

防衛生研究所では，送付を受けた製剤の検定を一係者から田宮猛雄，小林六造，藪田貞治郎，細谷

週間以内に行い，検定結果は一週間ごとに都道府

省吾，安藤畫一，佐々貫之，住木諭介，梅澤濱夫，

県の検定課に報告された。国家検定合格の証紙は

増山元三郎，八木澤行正の 10 名が委員に任じら都道府県に保管されており，予防衛生研究所かられ，第 1 回会議が 1947 年 11 月に伝染病研究所にの報告に基づいて，細菌製剤監視員により検定合おいて開催 25）された。同会議では，ペニシリンの格品に証紙 2）が封緘された。不合格品について

規格（1 瓶中の単位数，1 mg 当りの単位，溶解性，は，1 回だけ国家検定に再提出することが認めら

検定誤差，含湿度，貯蔵温度及び有効期間）の検れていた。なお，製造業者による自家検定に用い討が行われたが，その一方で患者数と死亡者数かる試験菌株は JPRA の月例の研究会後に配布さらみたペニシリンの国内需要量が検討され，規格

れ，常用標準ペニシリンは予防衛生研究所から無については JPRA の臨床部会の意見を聴いた上で償又は有償で配布された。

決定することとされた。JPRA の臨床部会，精製

1947 年 11 月に公布
規則」は薬事法23）22）

された「抗菌性物質検定

部会及び検定部会の意見を聴き，第 2 回会議におの第 26 条第 2 項に基づいて， いて審議が重ねられて改正原案が作成され，1948“ 保健衛生上特に必要あると認むる医薬品 ” であ

年 1 月 16 日に「ペニシリン基準」が改正告示される抗菌性物質の検定について必要な事項を規定すた。

る厚生省令であった。同省令では，第 2 条に規定改正された基準では，ペニシリンの力価は 1 mg

される “ ペニシリン及び厚生大臣の定める抗菌性中 200 国際単位以上，1 容器中にペニシリン 10 万

物質 ” は，第 3 条で “ 製造業者又は輸入販売業者

国際単位以上を含有することと規定され，改正前は，予防衛生研究所の検定を受けなければ，これの規格に比して，1 mg 中の力価（純度）と 1 容器

らの製品を販売又は授与することができない ” と中の含有量は，共に 3.3 倍に引き上げられたこと規定されており，その検定とは，第 8 条に “ 厚生大となった。
「ペニシリン基準」は医薬品としての品臣の定める基準により，これを検定しなければな

質規格を規定するものであり，本来であればペニらない ” とされていて，「ペニシリン基準」の規定

シリンによる治療の対象となる患者数や死亡者数に適合する製品であるか否かを検定することが定が考慮される必要はなく，同基準に規定される規226（ 6 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

69―4

Aug. 2016

格値について臨床サイドの意見を聴くべき性質のノステアレートを添加して 36〜48 時間持続性のものではないが，当時のペニシリンの臨床におけ製品 12）が調製され使用された。しかしながら，油る重要性は，規格を定める上でも臨床における実性プロカインペニシリン製剤は，注射部位に軽度情を考慮するほど大きかったことを如実に示す審の無菌性膿瘍が生じる副作用が認められたため，議が行われていたのである。

注射時の疼痛や硬結が少なく，より安全である水（3）ペニシリンの本質，塩型及び剤型の変化に対性製剤が使用されるようになった。
水性プロカインペニシリン製剤は，1950 年 12

応した基準改正
我が国において，1948 年以後のペニシリン発酵

月改正 29）の「ペニシリン基準」に収載されたが，生産では，培養液に前駆物質としてフェニル酢酸

懸濁剤としてカルボキシメチルセルロース，緩衝を添加してペニシリン G を主成分として生産

26）

剤として無水第一リン酸ソーダ及び食塩を加えたする技術が採用されており，1948 年 10 月に改正

無菌の微細粉末であり，使用時に蒸留水を加えてされた「ペニシリン基準」には，ペニシリ

懸濁して筋注投与する遷延性製剤であった。同製

ン G を 90% 以上含むペニシリン G ナトリウム結剤は繁用されたが，投与時にバイアル瓶の中に蒸晶及びカリウム結晶が収載された。

留水を加え，均一に懸濁した後に注射器に吸い上

告示

27）

ペニシリンのナトリウム塩又はカリウム塩は水げて筋注することは煩雑であったため，プロカイ

溶性が高く，筋注投与後の血中濃度半減期が短く

ンペニシリンが水性懸濁状態で安定である特徴を容易に尿中に排泄されるため，有効血中濃度を保活かして，液剤である懸濁水性プロカインペニシ

つには 3〜4 時間毎の投与が必要であった。ペニ

リン G 製剤が開発された。同製剤は「抗菌性物質

シリンの有効血中濃度を持続させる手段として油製剤基準」に収載 6）され，1953 年 4 月から臨床で蝋ペニシリン 12）が考案され，1948 年 10 月告示 27）

使用され始めたが，血中濃度は筋注 6 時間後に最の改正「ペニシリン基準」に “ 晒蜜蝋を分散させ高濃度に達し，その後緩徐に減少して 24 時間後た精製油にペニシリンを無菌的に懸濁した ” 油蝋に最低有効濃度となるので，1 日 1 回の投与で良ペニシリン製剤が収載された。同製剤は，1 日 1 回

好な臨床効果が得られており，遷延性ペニシリンの投与でペニシリンの有効血中濃度が維持される

製剤は完成 12）したと考えられた。

ことから賞用されたが，温めて蜜蝋を溶かし投与

プロカインペニシリン G は持続性であるのでする手間と，投与局所に膿瘍が残る副作用のた賞用され，国内で約 30 社が製造していたが，1950

め，その後，蜜蝋は含まず，ペニシリンのプロカ

年 11 月 30 日に米国 Merck 社が有している特許がイン塩又はピリミジン塩を精製油に懸濁させた油公告され，油性プロカインペニシリン製剤を製造性ペニシリン製剤に置き換えられた。

するために高額な特許料を支払う必要が生じたた

プロカインペニシリンは，日本薬局方収載の塩めに，プロカインペニシリン G に類似する性質を酸プロカインとペニシリンから調製される結晶で有するピリミジンペニシリン G が日本化薬株式あり，水溶性が低く，精製油に懸濁して筋注する

会社研究所で創製され，1951 年 11 月に「ペニシリ時ペニシリンの有効血中濃度が持続性となること

ン基準」に追加収載 30）された。

が認められ，1949 年 7 月改正 28）の「ペニシリン基

ジベンジルエチレンジアミンジペニシリン G

準」に収載された。プロカインペニシリンを精製

は水溶性が低い遷延性のペニシリン G の塩であ

落花生油又はゴマ油に懸濁させた油性プロカイン

り，1953 年 5 月に「抗菌性物質製剤基準」に収載

ペニシリン製剤は，分散剤としてアルミニウムモ

されたが，後にベンジルペニシリンベンザチンにAug. 2016

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

69―4

227（ 7 ）名称変更 31）された。同塩の注射剤は，1 回の筋注

レプトマイシン製剤が米国より輸入した製品であ投与で有効濃度が 2 週間持続するので，リウマチるため，概ね米国 FDA の「ストレプトマイシン検

熱の再発予防や船員の性病治療等に有用であっ定規則」に準じた内容であった。同基準においてた。また，同塩は水に溶けにくく，経口投与時には，ストレプトマイシンの種類は硫酸塩，塩酸塩，

胃酸による分解を受けず，投与 2 時間後に最高血

リン酸塩及び塩酸塩の塩化カルシウム複塩の 4 種

中濃度を示す 32）ので，現在でも，ベンジルペニシとし，規格項目は含有力価，含湿度，水溶液のリンの唯一の経口剤として臨床使用されている。

pH，無菌の規定と，毒性物質，発熱性物質及びヒスタミン様物質を含まないことが規定された。な

3. ストレプトマイシン系抗生物質医薬品の基準
制定の経緯

お，同基準の “ 表示書 ” の項には記載すべき事項（3）投与量及び投与法並びとして，（2）適応症，（1）ストレプトマイシン基準の制定

1948 年 7 月に「薬事法」が改正告示に溶液の調製法及びその力価，（4）調製した溶液
され，同（6）投与にともなう過敏の保存条件，（5）禁忌，

法第 32 条第 1 項に “ ペニシリン，ストレプトマイ性を含む副作用が記載されており，同基準も「ペシン並びにその他の抗菌性物質又はこれらの製ニシリン基準」と同様に，製造サイドと臨床サイ剤 ” は “ 厚生大臣の定める最小包装単位に関する

ドの双方が遵守すべき総合的な指針の役割を担っ基準又は厚生大臣の定めるその他の基準に適合すていたのである。

33）る ” ことが規定された。同法改正の時点で，我が （2）「ジヒドロストレプトマイシン基準」の制定
国ではストレプトマイシンは未だ使用されていな

ストレプトマイシンは水溶性で結晶性が低く精かったが，既に製造研究が進められており，第二製が難しいため，初期の製品の含有力価は mg 当の抗生物質医薬品として臨床使用されることを予り 300 μg（力価）以上という規格であり，低純度測して，同項に “ ストレプトマイシン ” との記述であった。ストレプトマイシンに水素添加して製が加えられたのである。

造されるジヒドロストレプトマイシンの硫酸塩はしかしながら，ストレプトマイシンの国内製造

結晶性が良好で精製が容易であり，純度の高い製が軌道に乗るには時間を要することが予測された品が米国 Merck 社及び Chas. Pﬁzer 社から輸入さので，PHW は厚生省に対して米国からのストレれるようになった。1950 年 12 月に「ジヒドロストした。第 1 回輸入分のレプトマイシン基準」が告示 35）されたが，粉末状

Merck 社製塩酸ストレプトマイシン塩化カルシウのジヒドロストレプトマイシン硫酸塩の含有力価

ム複塩は 1949 年 3 月末に輸入され，各都道府県には mg 当り 600 μg（力価）以上，結晶ジヒドロスト

10〜600 症例分が配布された。輸入分の一部は国レ プ ト マ イ シ ン 硫 酸 塩 の 含 有 力 価 は mg 当 り

立予防衛生研究所において，制定が予定されてい725 μg（力価）以上と定められていた。

プトマイシン輸入を示唆

4）る「ストレプトマイシン基準」に規定する力価試
験法，無菌試験法，毒性物質試験法，発熱性物質

4.「クロラムフェニコール基準」の制定

試験法，ヒスタミン様物質試験法，含湿度試験法

ペニシリンの国内生産が軌道に乗り肺炎や敗血などの予備実験を行うと共に，常用標準ストレプ症など致死的な感染症の治療が可能となり，肺結トマイシンの作成に使用された。

核の治療に有効なストレプトマイシンの工業生産「ストレプトマイシン基準」は 1949 年 12 月 20の目途がついた段階で，PHW の SAMS 准将が計画日に制定 34）されたが，国内で使用されているスト

したのは腸チフスや赤痢などの伝染病の制御で

228（ 8 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICSあった。そのような腸管感染症や発疹チフス及び69―4

Aug. 2016

ニコールの輸入に先駆けて 1950 年 2 月に我が国にツツガ虫病のようなリケッチア感染症に有効な， 送付され臨床試験が開始 45）された。又，1950 年
第三の抗生物質医薬品として注目 36）されたのはに発見 46）されたオキシテトラサイクリン（テラマクロラムフェニコールであった。

イシン）は極めて短時間のうちに製品化され，我クロラムフェニコールは，我が国においてもが国最初の臨床例は，同年 9 月の JPRA の臨床部

1948 年に国立予防衛生研究所の梅澤濱夫部長ら会で東京大学医学部小児科の藤井良知講師が報のグループにより単離された新種の放線菌の培養

告 47）した赤痢の症状が改善した 1 例であった。

液中に発見 37）されていたが，化学構造が比較的単クロラムフェニコールについては，輸入が開始

38）による製造が可能であっされた 5 か月後に基準が制定され国家検定が行わたので，米国においては臨床開発の初期から化学れたが，クロルテトラサイクリン及びオキシテト

39,40）されていた。当時の特ラサイクリンについては輸入品が臨床で使用され許法に従うと，天然のクロラムフェニコールは生ていながら，それらの原薬及び製剤については基産する放線菌の種が異なるので，日本の菌株によ準が制定されておらず，国立予防衛生研究所におる特殊な製法と見做され，日本国内での製造が可いて，クロルテトラサイクリンは米国 FDA 検定能であったが，合成法で生産する場合には物質特規則に準じ，オキシテトラサイクリンは製造会社許に抵触することとなり，クロラムフェニコール

である Pﬁzer 社の社内基準に準じて検定 48）が行わの国産化は断念された。

れていた。

純であり，有機合成法

合成による製品が使用

1950 年 7 月に米国から輸入されたクロラムフェ

我が国で臨床使用される抗生物質医薬品は，各ニコール（当初はクロロマイセチンと呼ばれた） 種ペニシリン，ストレプトマイシン及びジヒドロは，厚生省薬務局企業課長から発出 41）された通知

ストレプトマイシン，クロラムフェニコール，ク

により，都道府県に対して腸チフス，パラチフス， ロルテトラサイクリン，オキシテトラサイクリン赤痢の対策用として配給された。厚生省では，製及び初の我が国オリジンのコリスチンと種類も品

造から輸入までの間の品質低下や偽薬が紛れ込む

目数も増加した。一方，「ペニシリン基準」は国内可能性が懸念されたため，輸入を検討中のオーレ事情を勘案した独自の基準であり，「ストレプト

オマイシンやテラマイシンを含めて，省令としてマイシン基準」，「ジヒドロストレプトマイシン基「抗菌性物質製剤検定規則」 を定めて国家検定準」及び「クロラムフェニコール基準」は米国を行うこととした。国家検定の基本となる「クロFDA の検定規則の翻訳版とも言える基準であり，

43）

ラムフェニコール基準」 は同年 12 月に制定されその他の抗生物質医薬品には厚生省が定めた基準

たが，国内で使用されている製剤は全て米国からがない状況であったが，1952 年 3 月に「抗菌性物の輸入品であったので，同基準に規定された規格

質製剤基準」が制定 6）され，従来の基準は一括しは米国 FDA の検定規則に準じていた。

て収載されると共にクロルテトラサイクリンなど

42）につき新たな規格が制定された。

5. 個別の基準の「抗菌性物質製剤基準」への統合

従来の個別の基準には設定されていなかった抗PHW の SAMS 准将がクロラムフェニコール輸入

菌性物質製剤（抗生物質医薬品）の概念が “ 定義44）を計画した頃に，米国においては 1948 年に発見と解説 ” という部に纏められ，同基準書の薬事法されたクロルテトラサイクリン（オーレオマイシ

上の位置付け等が定義又は解説として記述されてン）が既に臨床使用され始めており，クロラムフェ

おり，抗生物質医薬品の品質管理のあり方についAug. 2016

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

69―4

229（ 9 ）ての基本概念が形成され始めた。しかしながら， 行われた。
同基準は従来の個別の基準の内容を変更すること「日抗基」の制定と改正は，我が国における抗生なく取り纏められたため，品目ごとに課される規物質医薬品の製造及び品質管理の発展に加えて，格や試験法に不整合があった。

欧米諸国における医薬品製造技術の発展と国際間の輸出入など多様な要因の影響を受けており，本6.「日本抗生物質医薬品基準」の制定
その後，新規の抗生物質医薬品と新たな複方医薬品の開発に伴い「抗菌性物質製剤基準」に収載

論文の主題である我が国における「個別の抗生物質医薬品の基準制定の経緯」の範囲を超えているので，続報において解析を行うこととする。

される医薬品各条が増加し続け，1969 年 4 月の時

IV. 考察点では，単方の 50 品目 116 原薬とそれらの原薬から製される製剤及び 42 通りの組み合わせによる複方製剤が収載された基準書となっていた。

我が国最初の抗生物質医薬品であるペニシリン

その間に，「薬事法」が再び改正 49）されたが， に関しては，微生物発酵により得られる構造類似
同法第 41 条第 3 項の規定により日本薬局方が 10の複数成分の混合物であって，製造ロット毎に成年ぶりに改正され，1961 年 4 月に第七改正日本薬分組成が異なり，最終製品は純度が著しく低いなされた。同改正においては，収載医がらも，著しく大きな需要に応えるために，可能

薬品の品質規格及び試験法に関して大幅な変更がな限り多量の供給が許されるような品質基準の制なされたが，その結果として薬事法第 42 条にお定が必要とされた。
「ペニシリン基準」の制定作業

いて “ 保健衛生上特別の注意を要する医薬品 ” とには，細菌学，内科（伝染病）学，農芸化学，薬規定される抗菌性物質製剤に係る品質規格及び試学領域の 20 名余の委員が参画して，試験法の確

験法との不整合が指摘され，「抗菌性物質製剤基立，資材調達法の検討，標準品の製造などの分担

準」の大幅な改正が求められた。厚生省では，医作業を行い，8 か月間に 7 回の会合で最終案が纏

薬品の規格集としての統一を図るために，抗菌性められているが，多岐にわたる作業を通じて，我物質製剤の基準書にも日本薬局方の構成理念，形が国の抗生物質研究の基盤が築き上げられたと伝式等を適用させるべく，薬事審議会の抗菌性物質

えられている。

局方が告示

50）

製剤調査会の中に「抗菌性物質製剤基準」の全面

同基準の下に厳密な国家検定が行われ，臨床に改定委員会を設置し作業を進めて，1963 年に原案供給されるペニシリン製剤の品質が確保されたこが作成された。

とにより，従来の致命的な感染症に対する有効な

しかしながら，当時の我が国経済の高度成長に治療が可能になった。さらに，ペニシリンの生産伴い医薬品貿易は拡大し，技術革新と新薬開発が技術の進展により品質が向上し，多様な剤型の製進む流れの中で，「抗菌性物質製剤基準」の形式的造に伴って基準が改正され，年を経るに従い，臨な改正のみを行うことには異論が多く，科学技術

床適用性に優れた製剤が供給されたことにより国の発展・向上に応じた基準書への改正を行うこと

民の健康が維持されており，1951 年には，ペニシとし，1967 年 4 月より全面改正作業が始められたリンに関する基礎的・臨床的研究及び製造研究にされた「日本抗生物質医薬品

対する JPRA の貢献が認められて，厚生大臣表彰

基準（「日抗基」）」が 1969 年 8 月に告示され，以が行われ，第 2 回保健文化賞が授与されている

結果，新たに制定

51）

後，2002 年に廃止されるまで数次にわたる改正が （図 2）。

230（ 10 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

69―4

Aug. 2016

図 2. 厚生大臣表彰及び第二回保健文化賞授与

日本ペニシリン学術協議会はペニシリンの基礎的臨床的研究と製造研究に対する貢献が認められ，1951 年 2 月，日本
ペニシリン協会と共に厚生大臣表彰を受け第 2 回保健文化賞を授与された。
［公益財団法人日本感染症医薬品協会より内藤記念くすり博物館へ預託］

第二の「ストレプトマイシン基準」の制定に際

所及びストレプトマイシン製造会社においては，しては，国内で臨床使用されるストレプトマイシ

ヒスタミン様降圧物質の混入を検出する生物学的

ン製剤全てが米国からの輸入品である状況下に， 試験法など，ペニシリンとは異なる検定技術の習制定する基準も概ね米国 FDA の検定基準に準じることとなった。その一方で，国立予防衛生研究得が必要であった。
第三の「クロラムフェニコール」基準などの，Aug. 2016

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

69―4

231（ 11 ）個別の抗生物質医薬品に係る品質基準の制定及び有効な治療が遂行され，国民の健康維持に著しい改定においては，米国から多くの知識を学ぶと共改善がなされてきている。

に我が国独自の考え方が構築され，1950 年代半ば

ペニシリンによる克服が不可能な感染症に対すから始まる我が国起源の新規抗生物質医薬品の研る有効な抗生物質医薬品の供給が要望され，スト究開発に向けて基盤が固められたと考えられる。

レプトマイシン，クロラムフェニコール，その他

我が国において，繁用される医薬品の大多数の新規抗生物質医薬品の導入・研究開発へと発展は，1960 年に告示された「薬事法」 の第 41 条にしてきたが，各々の抗生物質医薬品に係る個別の基づき日本薬局方において品質規格が規定されて基準が制定され，優れた品質の製品を供給する指いたが，抗生物質医薬品の規格設定は第 42 条に針の役割を果たしてきた。それらの基準に基づく

基づいており，1998 年にセフェム系のセフォセリ

国家検定及び国家検査の遂行により，粗悪な製剤スが「日抗基」に収載されるまで 190 品目の抗生や偽薬の横行が阻まれてきており，抗生物質医薬物質成分とその各種の塩及びそれら原薬から製さ品による臨床効果が確実なものとされてきた。

49）

れる全ての製剤について，品質規格と試験法が抗生物質医薬品に係る品質基準は独自の進展を“ 基準 ” として制定され品質管理の基盤とされて続け，優れた品質の製品を供給する役割を果たしきた。それらの “ 基準 ” に適合する医薬品が，社てきたが，薬事行政上の政策変更に伴い，抗生物内試験と国家検定（後に国家検査）を経て市場に質医薬品全品目は薬事法第 42 条に規定される「基供給されてきた結果，我が国においては抗生物質

準品目」から第 41 条に規定される日本薬局方収載

医薬品の偽薬や粗悪な輸入品などが横行すること

品目へと移行され，「日抗基」は本来の使命を終えが防がれ，ひいては，国民の健康維持に多大な貢て 2002 年 12 月末に廃止された。

献を果たしてきたと考えることができる。

V. 結論

謝辞
著者の一人（MY）は，1982 年の「日本抗生物質医薬品基準」の改正作業に従事し，財団法人日我が国において抗生物質医薬品の品質基準が果

本抗生物質学術協議会理事長梅澤濱夫博士（国立

たした役割を検証する薬史学的研究の一課題とし予防衛生研究所抗生物質部前部長）より，抗生物て，個別の抗生物質医薬品に係る基準制定と改正

質医薬品の規格制定の原理と品質管理の理念に関の経緯を調査・解析した。

わる指導を受け，その後，1990 年および 1998 年

戦後の物資も自然科学に関する知識も欠乏してに同基準の改正作業を主導することができた。梅

いた我が国に，米国よりペニシリン製造に係る技

澤濱夫博士（1986 年 12 月逝去）の懇切な指導に対術と共に品質管理の概念が導入され，米国の検定し，深甚なる感謝の意を表する。

規則を手本として我が国独自の「ペニシリン基準」が制定されており，その後，臨床使用に適したペニシリン剤型の発展に応じて，基準改正がなされてきた経緯を明確に示すことができた。
臨床においては，同基準に準拠した社内試験及び国家検定を経て優れた品質のペニシリン製剤が供給されたことにより，致命的な感染症に対する参考文献
1）八木澤守正，PATRICK J. FOSTER，黒川達夫：我が国において抗生物質医薬品の品質基準の果たした役割に関する薬史学的・公衆衛生学的考察：第 1 報 抗生物質医薬品の発展。薬史学雑誌 50：119〜130, 2015

232（ 12 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

2）八木澤守正，PATRICK J. FOSTER，黒川達夫：我が国において抗生物質医薬品の品質基準の果たした役割に関する薬史学的・公衆衛生学的考察：第 2 報 ペニシリン及びストレプトマ
イ シ ン の 国 産 化 の 達 成。薬 史 学 雑 誌 50：
131〜142, 20153）YAGISAWA, M.; P. J. FOSTER & T. KUROKAWA:
Historical and hygienic aspects on roles ofquality requirements for antibiotic products inJapan: Part 3 - Introduction of technology andknowledge in production process and quality
control of penicillin from the United States ofAmerica. Jpn. J. History Pharm. 51: 18〜28,
20164）YAGISAWA, M.; P. J. FOSTER & T. KUROKAWA:
Historical and hygienic aspects on the role ofquality requirements for antibiotic products inJapan: Part 5 - Introduction of technology andknowledge on streptomycin production from theUnited States of America. Jpn. J. Antibiotics 69:
235〜256, 20165）ペニシリン基準。昭和 22 年 5 月 1 日厚生省予防局告示。ペニシリン 1: 181〜182, 19476）抗菌性物質製剤基準。昭和 27 年 3 月 8 日厚生省告示第 49 号。官報第 7549 号〔省略された「次のよう」；財団法人日本抗生物質学術協議会刊 バインダー〕
7）GHQ Public Health and Welfare Weekly Bulletin
復刻資料。http://www.rekishow.org/GHQ-PHW/
material.html（accessed 18 Feb 2016）8）八木澤行正：日本ペニシリン協会発足当時。
ペニシリンの歩み 1946−1961。社団法人日本
ペニシリン協会，1961. p. 18〜219）日本ペニシリン学術協議会記事（I）：1946 年 8月 26 日 第 1 回検定部会。ペニシリン 1：58,
194710）日本ペニシリン学術協議会記事（I）：1946 年
10 月 11 日 第 2 回検定部会。ペニシリン 1：
59, 1947
11） 日本ペニシリン学術協議会記事（II）：1946 年
11 月 13 日 FOSTER 博 士 講 演 会 開 会 挨 拶；東龍太郎。ペニシリン 1：123〜124, 194712）第 4 部解説抗生物質 I。Penicillins。In：日本抗生物質学術協議会（編）。日本抗生物質医薬品基準解説。薬業時報社，1971. p. 635〜645（下）［和13）米国 FDA ペニシリン検定規則（上），69―4Aug. 2016

訳］。ペニシリン 1：112〜114, 1947 及びペニ
シリン 1：175〜178, 194714）日本ペニシリン学術協議会記事（III）：1947 年
1 月 22 日 第 6 回検定部会。ペニシリン 1：
189, 194715）Penicillin sodium: The Pharmacopoeia of theUnited States of America, 13th Revision（U.S.P.
XIII ）． United States Pharmacopoeia
Convention, Ofﬁcial from April 1, 1947
16）Chapter V. Penicillin. In: RAPER K. B., THOM C.,
editors. A Manual of the Penicillia. Baltimore,
Williams & Wilkins, 1949. p. 89〜10417）日本ペニシリン学術協議会記事（IV）：1947 年
3 月 3 日 第 7 回 検 定 部 会。ペ ニ シ リ ン 1：
252, 194718）参考文献 7）の復刻資料。For Period 27 January 2 February 194619）予防衛生研究所官制。昭和 22 年 5 月 21 日 政
令第 58 号。官報第 6102 号20）検定概況ペニシリン。昭和 22 年度予防衛生研究所年報。予防衛生研究所，1948. p. 59〜61
21）2．検定。第二部。ペニシリンの歩み 1946−
1961。社団法人日本ペニシリン協会，1961. p.
9722）抗菌性物質検定規則。昭和 22 年 11 月 29 日厚生省令第 33 号。官報第 6264 号
23）薬事法。昭和 18 年 3 月 11 日法律第 48 号。官報
第 4847 号 http://dl.ndl.go.jp/info:ndljp/
pid/2961352/1（accessed 18 Feb 2016）24）「ペニシリン基準」改正。昭和 23 年 1 月 16 日厚生省告示第 3 号。官報第 6298 号〔省略された「次のよう」。ペニシリン 1：544〜545, 1948〕25）日本ペニシリン学術協議会記事（IX）：1947
年 11 月 11 日ペニシリン基準調査第 1 回専門委員会。ペニシリン 1：622, 194826）MOYER, A. J. & R. D. COGHILL: Penicillin: X.
The effect of phenylacetic acid on penicillin
production. J. Bacteriol. 53: 329〜341, 194727）「ペニシリン基準」改正。昭和 23 年 10 月 13 日
厚生省告示第 91 号。官報第 6525 号 〔省略された「次のよう」。ペニシリン 2：141〜143,1948〕28）「ペニシリン基準」改正。昭和 24 年 7 月 12 日厚生省告示第 146 号。官報第 6747 号 〔省略された「次のよう」。ペニシリン 2（増刊 A）：154〜
163, 1949〕

Aug. 2016

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

29）「ペニシリン基準」改正。昭和 25 年 12 月 16 日
厚生省告示第 300 号。官報第 7181 号 〔省略された「次のよう」。J. Antibiotics 3：892〜909,
1951〕30）「ペニシリン基準」一部改正。昭和 26 年 11 月 2日厚生省告示第 238 号。官報第 7447 号及び J.
Antibiotics 4：599〜601, 195131）「日本抗生物質医薬品基準」制定。昭和 44 年 8
月 11 日厚生省告示第 275 号
32）バイシリン G 顆粒 40 万単位。医薬品インタ
ビューフォーム。MSD 株式会社 201133）薬事法。昭和 23 年 7 月 29 日法律第 197 号。官報第 6461 号
34）ストレプトマイシン基準。昭和 24 年 12 月 20日厚生省告示第 275 号。官報第 6882 号 〔省略された「次のよう」。J. Antibiotics 3：147〜150,1950〕35）「ジヒドロストレプトマイシン基準」制定。昭和 25 年 12 月 16 日厚生省告示第 301 号。官報
第 7181 号 〔省 略 さ れ た「次 の よ う」
。 J.
Antibiotics 4：65〜67, 1951〕
36）参 考 文 献 7）の 復 刻 資 料；For Period 1-15
December 194937）UMEZAWA, H.; T. TAZAKI, H. KANARI, et. al.:Isolation of a crystalline antibiotic substancefrom a strain of Streptomyces and its identitywith chloromycetin. Jpn. Med. J. 1: 358〜363,
194838）CONTROULIS, J.; M. C. REBSTOCK & H. M. Jr.
CROOKS: Chloramphenicol（Chloromycetin）．V.
Synthesis. J. Amer. Chem. Soc. 71: 2463〜2468,
194939）SMADEL, J. E.: Clinical use of synthetic and.
fermentation chloramphenicol（Chloromycetin）
Bull. New York Acad. Med. 25: 794, 1949
40）SMADEL, J. E.; C. A. BAILEY & R. LEWTHWAITE:

69―4

233（ 13 ）Synthetic and fermentation type chloramphenicol（Chloromycetin）in typhoid fever: Prevention of
relapses by adequate treatment. Annals Int. Med.
33: 1〜17, 195041）クロロマイセチンの配給について。昭和 25 年
7 月 31 日厚生省薬務局企画課長通知。薬企第137 号。J. Antibiotics 3: 633, 195042）「抗菌性物質製剤検定規則」制定。昭和 25 年 9月 22 日厚生省令第 53 号。官報第 7111 号
43）「クロラムフェニコール基準」制定。昭和 25 年
12 月 16 日厚生省告示第 302 号。官報第 7181 号〔省 略 さ れ た「次 の よ う」
。 J. Antibiotics 4：62〜64, 1951〕
44）DUGGAR, B. M.: Aureomycin: A product of thecontinuing search for new antibiotics. Ann. New
York Acad. Sci. 51: 179〜181, 194845）日本ペニシリン学術協議会記事 XXV：1950 年
2 月 22 日 第 35 回臨床部会議事 9。J. Antibiotics
3: 683〜684, 1950
46）FINLAY, A. C.; G. L. HOBBY, S. Y. PʼAN, et al.:Terramycin, a new antibiotic. Science 111 （No.
2874）：85, 195047）日本ペニシリン学術協議会記事 XXX：1950
年 9 月 30 日 第 40 回臨床部会 7。J. Antibiotics
4: 71, 195148）第四検定部抗生物質の検定。国立予防衛生研究所年報 昭和 25 年度。1951 年
49）「薬事法」改正告示：昭和 35 年 8 月 10 日法律
第 145 号；国立公文書館デジタルアーカイブ（検 索 条 件：薬 事 法・御 署 名 原 本・昭 和
三 十 五 年・第 四 巻・法 律 第 一 四 五 号）
（accessed 18 Feb 2016）50）第七改正日本薬局方告示：昭和 36 年 4 月 1 日
厚生省告示第 76 号
51）「日本抗生物質医薬品基準」制定。昭和 44 年 8
月 11 日厚生省告示第 275 号

234（ 14 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

69―4

Aug. 2016

Historical and hygienic aspects on roles of quality requirements
for antibiotic products in Japan:
Part 4 - Enactment of requirements
for individual antibiotic products
MORIMASA YAGISAWA1）, PATRICK J. FOSTER2）and TATSUO KUROKAWA1,3）
1）

Division of Drug Development & Regulatory Science,
Keio University Faculty of Pharmacy
2）
Division of Basic Education in Arts & Sciences,
Keio University Faculty of Pharmacy
3）
Present Address: Japan Self-Medication Industry

Supplies of high quality antibiotic products to clinics contributed greatly to the healthmaintenance of the citizens of Japan. In this report, we describe the results of our investigation
and analyses on the establishment and amendments of the quality standards for individual
antibiotic products, which were regarded as the guidelines for quality control in the production
processes.
“The minimum requirements of penicillin” enacted in May of 1947 was at a relatively
moderate standard level, due to considerations for domestic technical levels. However, after
several amendments, in response to the rapid development of manufacturing technologies andnew penicillin preparations, standards became increasingly stricter.
“The minimum requirements of streptomycin” enacted in December of 1949 was preparedby the use of streptomycin preparations imported from the USA. The 3rd and 4th standards, “theminimum requirements of dihydrostreptomycin ” and “ the minimum requirements ofchloramphenicol”, were prepared by applying provisions described in the rules for certiﬁcation of
the U.S. Food and Drug Administration.
In accordance with an increase in the varieties of antibiotic products, “the minimum
requirements of antibacterial products” was enacted by the integration of previously existing
standards and newly enacted ones. Thereafter, in response to the innovation of scientifictechnologies and the globalization of antibiotic products, “the minimum requirements for
antibiotic products in Japan” was further developed and became the basis for supplying highquality antibiotic preparations.