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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

233（ 19 ）

肺炎に対してアルベカシンの吸入療法を施行した 6 症例の検討
浜田幸宏 1,2）・末松寛之 1）・平井 潤 1,3）・山岸由佳 1,3）・三鴨廣繁 1,3）
1）

愛知医科大学病院感染制御部

2）

Center for Anti-infective Research and Development, Hartford Hospital3）

愛知医科大学病院感染症科（2014 年 3 月 24 日受付）

日本においてアルベカシン（ABK）は，methicillin-resistant Staphylococcus aureus（MRSA）による敗血症および肺炎に適応をもつ広域スペクトラムの薬剤であり，緑膿菌を含むグラム陰性菌および耐性グラム陰性菌に対しても抗菌活性を示す。今回，耐性グラム陰性菌および MRSA による肺炎患者に対し，ドラッグデリバリーを考慮した ABK 吸入療法（1 回 50 mg を 1 日 3 回）を 6 例に施行したところ，全例で臨床学的効果が認められた。我々は，エアロゾル化された抗菌薬をすべての耐性菌による肺炎患者に推奨することはできないと考えているが，全身治療の失敗例，有害事象のために全身療法が困難である場合，全身治療拒否，血管確保が困難など患者側の要因がある場合には，ABK 吸入療法もオプションの 1 つになり得ると考えられ，今後の継続的な検討が望まれる。

呼吸器感染症の治療薬は，注射や経口投与で行治療薬として臨床応用 3）されている薬剤である。

われることがほとんどであるが，近年，難治症例

多剤耐性菌感染症は，難治性感染症となることもなどを対象として，薬剤を高濃度で肺局所に到達多く，臨床現場では，これらの耐性菌保菌者の感させるために，ドラッグデリバリーシステムの観染対策も問題となる。我々は，multidrug-resistant

点から抗菌薬の吸入療法が見直されるようになっ

Pseudomonas aeruginosa（MDRP）を含む多剤耐てきた。実際に，日本でも 2012 年には，嚢胞性線性菌に対して，ABK 吸入療法を導入した 6 症例の維症における緑膿菌による呼吸器感染に伴う症状有効性および安全性の検討を行ったので報告する。の改善にアミノ配糖体系抗菌薬（aminoglycosides;AGs）のトブラマイシン（tobramycin; TOB）の対象および方法吸入液が上市された。TOB と同系統の薬剤であるアルベカシン（arbekacin; ABK）は methicillin-

2012 年 9 月から 2013 年 12 月に愛知医科大学病

resistant Staphylococcus aureus（MRSA）に抗菌活院において膿性喀痰を有し，画像にて肺炎と診断性を有し，多剤耐性グラム陰性菌にも他剤との併され，複数回に渡り，同一耐性菌が検出された場用で相乗効果1,2）が期待され，肺炎および敗血症合（疑いも含み）起因菌とし，入院患者 6 名（男性

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3 名，女性 3 名），年齢 1〜78 歳（中央値 27 歳）を67―4Aug. 2014

トネブライザーによる吸入療法を実施した 2 例対象とした。ABK に対する薬剤感受性結果を確 （骨髄異形成症候群に肺炎を合併した 1 例，全身認後，吸入療法は ABK 200 mg/4 mL アンプルに生性エリテマトーデス（SLE）に肺炎を合併した

理食塩液 8 mL を加え全量 12 mL（ABK 濃度とし1 例）であった。検出された耐性菌は，MDRP がて 16.67 mg/mL）とし，1 回量 3 mL を 1 日 3 回吸入2 例，2 剤耐性緑膿菌 2 例，カルバペネム耐性緑投与した。

膿 菌 1 例，緑 膿 菌 と MRSA の 検 出 1 例，そ の 他

薬剤感受性測定には，自動同定・薬剤感受性機®

混合検出菌として Corynebacterium striatum 2 例，®

Stenotrophomonas maltophilia 1 例であった。緑膿で判定後に Walk away でも感受性を測定し，感菌に対する ABK の MIC 値は，MDRP 2 株に対し器の RUISUS を用い，MDRP の判定は RUISUS®

4）されている条件に準じて判定して 8 および 250 ȝg/mL であった。その他の 4 例でた。MDRP の ABK 感受性試験は日本化学療法学

は，症例 3 では MIC 値測定ができなかったものの，染症法で定義
5）

会標準法 を参考とし，Mueller-Hinton broth を用

症例 4〜6 の ABK の MIC 値は症例 4 では 8 ȝg/mL，

いて液体希釈法により MIC（minimum inhibitory症 例 5 で は 1 ȝg/mL，症 例 6 で は 1 ȝg/mL 以 下 でconcentration）値を測定した。

あった（表 1）。ABK の吸入療法による有害事象は効果判定として臨床学的効果は，画像所見，自認めず，全症例で，臨床学的効果および起因菌の他覚症状，その他炎症所見の改善から判定し，細減少または消失を認めた。なお，感染症専門医に菌学的効果について細菌数の消失，減少，不変かよる画像による効果判定では，人工呼吸器関連肺ら判定し，有害事象に関しては，検査所見異常， 炎が疑われた症例 1〜4 およびジェットネブライ
自他覚症状の有無にて評価した。投与中止の判断
6）

ザーを使用した 2 例とも改善を認めた。症例 2, 3,を参考と

4 では，菌の陰性化を確認後，長期吸入療法で画し，原則，治療開始 2〜3 日後の臨床症状および微像の改善と喀痰量の減少を認めたこと，臨床所見は，成人院内肺炎診療ガイドライン

生物検査結果から治療の継続・中止を検討した。 から中止時期を判定した。ジェットネブライザー
その後，感染制御の観点からも 1 週間おきに培養を使用した 2 例の理由として，症例 5 は基礎疾患し，原則，喀痰培養が 3 回陰性になることを確認である骨髄異形成症候群の抗がん化学療法，症例し，投与を中止した。その後，喀痰培養で同一菌6 は SLE に対しステロイド療法を施行するなど，種が検出された場合には再燃として評価した。

2 症例とも易感染状態が継続することが考えられ

本研究は愛知医科大学医学部倫理委員会の承認たため主治医と検討の上，吸入療法を施行するこのもと実施し，ヘルシンキ宣言に基づく倫理的原ととなった。一方で，ABK 吸入療法中止後に同一則を遵守し，患者本人またはその家族の同意を得耐性菌が検出されたのは 6 例中 5 例であった（表て実施した。

2）。ABK 吸入療法後の初回陰性化までの日数の中央値は 7 日（最小〜最大；4〜23 日）であった。

結果

症例 6 では，菌の減少は認めたものの消失までは至らなかったが，主治医と検討の上，臨床所見のABK 吸入療法を施行した 6 例の基礎疾患の内改善を認めたため一旦中止となった。症例 6 の初訳は，人工呼吸器管理が行われた肺炎症例 4 例

回 ABK の緑膿菌の MIC 値は 1 ȝg/mL 以下であっ（低酸素脳症に肺炎を合併した例 2 例，交通外傷たが，第 10 病日に測定した MIC 値では 2 ȝg/mL とに肺炎を合併した 1 例，肺化膿症 1 例）とジェッ上昇していた（表 3）。

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67―4235（ 21 ）表 1. 患者背景表 2. 有効性および有害事象

システムの観点からも全身投与による有害事象が考察回避でき，病変部位に薬剤が直接到達して効果を発揮する理想的な局所療法であり，耐性緑膿菌に抗微生物薬の吸入療法は，ドラッグデリバリー

対する TOB 吸入療法 7〜10），肺アスペルギルス症

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表 3. 経時的な細菌学的効果に対するアムホテリシン B 吸入療法 11〜13）などがABK の吸入療法が MRSA 感染・保菌者に有用で報告されている。MDRP をはじめとする耐性菌あった報告 15〜19）は散見される，また，MRSA 感は，組織移行性や菌量によって全身投与で治療し染症に対し，グラム陰性菌混合感染が疑われる患ても菌量の減少あるいは除菌を得られないことも者に ABK を全身投与し有効であった臨床報告 20）少なくない。本邦では 2012 年 9 月に TOB 吸入製はあるが，グラム陰性菌に対し ABK の吸入療法剤の製造販売が承認されているが，MDRP をはじを実施した報告 16,21）は少ない。

めとする多剤耐性グラム陰性菌に対して抗菌活性

今回，ABK の吸入療法を選択した理由として，を示す割合が高い ABK の吸入療法もオプション

ABK が他の AGs と比べ，耐性菌を含めたグラム陽の 1 つになり得ると考えられ，検討が必要である。 性菌および陰性菌に抗菌活性を示すこと，MRSA
米国国立医学図書館（National Library of Medicine） に対し ABK 吸入療法を施行し，吸入後の血中濃により設立された臨床試験登録・公開サイトによ度は検出限界以下であった報告 17）や，その肺組織れば，米国において ABK の吸入療法は MRSA や濃度は十分量到達している報告 18）など，吸入療法耐性グラム陰性菌に対し院内感染肺炎・人工呼吸に関する臨床データが比較的多いことが挙げられ器関連肺炎の第 1 相試験が開始されている14）。多る。また，呼吸器感染症を対象とした ABK 点滴静剤耐性菌の感染対策は重要であるが，一般的な検注時の喀痰中移行率は 10.1% であったことから 21），査実施期間の目安などはない。今回症例数は少な

本症例の緑膿菌に対する MIC 値からも点滴静注いものの，ABK 吸入療法後の初回陰性化日の中央

では抗菌力を発揮するのに十分な濃度に達しない値は 7 日であったことから，初回培養検査は 7 日ことが考えられ，このような症例では吸入療法が前後に実施することを目安とする可能性が示唆さ良い適応になると考えている。

れた。

他方で，吉山 22）はネブライザー療法で AGs のAug. 2014

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安定性や臭気を検討しており，ジェットネブライ

67―4237（ 23 ）aminoglycoside against multidrug-resistantPseudomonas aeruginosa in Japan. Jpn. J.
ザーでも超音波ネブライザーでも安定性では大きInfect. Dis. 65: 84〜87, 2012
な相違はないものの，超音波ネブライザーを用い
2）TATEDA, K.; Y. ISHII, T. MATSUMOTO, et al.:
ることで，分解生成物が産生し臭気がでると報告ʻBreak-point checkerboard plateʼ for screeningof appropriate antibiotic combinations against
している。内藤ら 17）は ABK は無臭であり，pH がmultidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa.
7.0 で浸透圧比も 1.0 であり刺激性が少ないと考察
Scand. J. Infect. Dis. 38: 268〜272, 2006している。一方で，超音波ネブライザーではエア3）ARAOKA, H.; M. BABA, S. TAKAGI, et al.:
ロゾル粒子が比較的均一で 1〜5 ȝm と小さいため
Monobactam and aminoglycoside combination
therapy against metallo-ȕ-lactamase-producing
末梢気道・肺胞レベルまで到達し，ジェットネブ
multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa
ライザーは粒子が大きいため末梢に到達し難く，
screened using a ʻbreak-point checkerboard
ジェットネブライザーが有効であった理由としてplateʼ. Scand. J. Infect. Dis. 42: 231〜233, 2010
中枢の気道に存在していた可能性も示唆してい4）URL；http://www.mhlw.go.jp/bunya/kenkou/
kekkaku-kansenshou11/01-05-42-01.html
る。このような理由から当院では，投与薬剤とし
5）日本化学療法学会抗菌薬感受性測定法検討委て ABK を選択し，人工呼吸器装着による投与以員会：Chemotherapy 38: 103〜105, 1990
外はジェットネブライザーを選択した結果，良好
6）日本呼吸器学会呼吸器感染症に関するガイドな細菌学的効果を得られたと考えられる。しかライン作成委員会：成人院内肺炎診療ガイド
ライン，2008
し，今回ジェットネブライザー群において菌の消）岡田 宏，石和田稔彦，津留智彦，他：難治7
失および減少を認め，比較的 ABK の感受性が良性緑膿菌呼吸器感染に対してトブラマイシン好にも関わらず早期に再排菌していたことは，基吸入療法が著効した小児例。日本小児科学会
礎疾患に慢性閉塞性肺疾患などの肺障害は人工呼雑誌 117: 1295〜1298, 20138）藤原清宏：トブラマイシンの吸入療法により吸器装着群でジェットネブライザーではなかった喀血が制御された気管支拡張症の 1 例。医療ことから，吸入方法に問題があった可能性が示唆
62: 34〜37, 2008
される。
9）蜂須賀久喜，小山信一郎，斉藤 修，他：緑
人工呼吸器関連肺炎 23），全身治療の失敗や有害膿菌感染に対するトブラマイシン（TOB）吸入療法の検討。呼吸 7: 1060〜1065, 1988
事象，全身治療拒否，血管確保が困難などの場合）
栁原克紀，中村茂樹，泉川公一，他：生体肺10に，抗菌薬ネブライザーはオプションとして考慮移植を施行した耐性緑膿菌感染合併の嚢胞性されるべきと結論付けている 24）。本検討では，線維症の 1 例。Therapeutic Research 32: 798〜
ABK 吸入療法中止後は 6 例中 5 例で同一菌が再燃
800, 2011
していること，症例 6 に限っては MIC 値が上昇し 11） TAKAZONO, T.; K. IZUMIKAWA, T. MIHARA, et al.:(I¿FDF\RIFRPELQDWLRQDQWLIXQJDOWKHUDS\ZLWKていることなどを鑑み，ABK 吸入療法により一intraperitoneally administered micafungin and定の効果が得られたことから多剤耐性菌による肺aerosolized liposomal amphotericin B against炎治療のオプションの 1 つになり得ると考えられ
murine invasive pulmonary aspergillosis.
Antimicrob. Agents Chemother. 53: 3508〜
るが，今後の継続的な検討が必要である。
3510, 200912）ALEXANDER, B. D.; E. S. D. ASHLEY, R. M.
文献
ADDISON, et al.: Non-comparative evaluation of1）ARAOKA, H.; M. BABA, K. TATEDA, et al.: In vitro
the safety of aerosolized amphotericin B lipid
combination effects of aztreonam andcomplex in patients undergoing allogeneic

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hematopoietic stem cell transplantation. Transpl.
Infect. Dis. 8: 13〜20, 200613）RIJNDERS, B. J.; J. J. CORNELISSEN, L. SLOBBE, etal.: Aerosolized liposomal amphotericin B for theprevention of invasive pulmonary aspergillosis
during prolonged neutropenia: a randomized,
placebo-controlled trial. Clin. Infect. Dis. 46:
1401〜1408, 2008
14）URL ； http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01961830?term=ME1100&rank=215）松波 潤，北條真之，関谷 繁：アルベカシン吸入液による MRSA 除菌効果の検討。日本
病院薬剤師会雑誌 42: 57〜60, 200616）横田欣児，横田剛男，長野 準：HBK の効果に関する臨床的検討。日本化学療法学会雑誌
34（S-1）: 300〜305, 198617）内藤隆志，大塚盛男，長谷川鎮雄：MRSA 下
気道感染に対する arbekacin 吸入療法と体内動態。日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌 42: 1254〜1258,199418）鶴田良介，原田一樹，山下久幾，他：アルベカシン（ABK）の肺組織内濃度の検討より
MRSA 保菌者に対する ABK 吸入療法の有効性を証明した 1 例。化学療法の領域 19: 1653〜

67―4

Aug. 20141657, 200319）田村幸子，石井哲哉，五十嵐 隆，他：気管支喘息における MRSA 気管支肺炎にアルベカシン吸入療法が効果を示した症例。小児感染免疫 10: 31〜35, 1998
20）HAMADA, Y.; K. TAMURA, I. KOYAMA, et al.:&OLQLFDOHI¿FDF\RIDUEHNDFLQIRU*UDPQHJDWLYH
bacteria. J. Infect. Chemother. 17: 876〜879, 201121）吉田俊昭，山本真志，大石和徳，他：新アミノ配糖体系抗生物質 HBK の基礎的・臨床的研究。Chemotherapy 34: 332〜343, 1986
22）吉山友二：エアロゾル療法に用いる薬剤の特性と適切な取扱い。耳鼻咽喉科展望 55：40〜43，201223）MOHR, A. M.; Z. C. SIFRI, H. S. HORNQ, et al.: Useof aerosolized aminoglycosides in the treatmentof Gram-negative ventilator-associatedpneumonia. Surg. Infect.（Larchmt）8: 349〜357, 200724）ABU-SALAH, T. & R. DHAND: Inhaled antibiotic
therapy for ventilator-associated tracheobronchitis
and ventilator-associated pneumonia: an Update.
Adv. Ther. 28: 728〜747, 2011

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67―4239（ 25 ）Evaluation of six cases of arbekacin inhalation for pneumonia
YUKIHIRO HAMADA1,2）, HIROYUKI SUEMATSU1）, JUN HIRAI1,3）,
YUKA YAMAGISHI1,3）and HIROSHIGE MIKAMO1,3）
1）

Department of Infection Control and Prevention,
Aichi Medical University Hospital
2）
Center for Anti-infective Research and Development, Hartford Hospital3）
Department of Clinical Infectious Diseases,
Aichi Medical University Hospital
Arbekacin（ABK）is one of aminoglycosides which has indications for septicemia andpneumonia caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus（MRSA）in Japan. ABK shows, including
JRRGFOLQLFDODQGPLFURELRORJLFDOHI¿FDFLHVDOVRDJDLQVW*UDPQHJDWLYHEDFWHULD（GNB）
Pseudomonas aeruginosa. In addition, furthermore, ABK would be sometimes effective also against
antimicrobial-resistant GNB. We investigated ABK inhalation, which showed good pulmonary
drug delivery, for the treatment of pneumonia caused by multidrug-resistant Gram-negative
organisms and MRSA. Six patients with pneumonia were treated with ABK inhalation therapy（50 mg×three times/day）. We observed clinical effect for multidrug-resistant organisms in 6/6
patients. Although routine use of aerosolized antibiotics might not be able to be recommended for
multidrug-resistant organisms, we might be able to adopt the ABK inhalation therapy forpneumonia especially caused by multidrug-resistant Gram-negative organisms in some situations
where systemic therapy alone might be failure or inadequate, or where intravenous access is notavailable because of systemic toxicity. Further studies would be needed for ABK inhalation therapy
for pneumonia.