2023 Vol.27-2

わかり易い眼科講座
遺伝と眼科 ― 網膜色素変性 ―堀田喜裕

浜松医科大学眼科

はじめに

網膜色素変性（Retinitis

眼科領域で遺伝が問題となる疾患として、類縁疾患

色覚異常、角膜ジストロフィーや網膜色素変Pigmentosa，RP）と性 が あ げ ら れ ま す。 色 覚 異 常 に つ い て は

網膜は眼球の内側にある神経の膜で、光を2018 年（Vol. 22-1）のアイバンクジャーナル

感じる視細胞や、視細胞に栄養を供給する網に、角膜ジストロフィーについては 2016 年

膜色素上皮から構成されています。網膜の視（Vol. 20-3）と 2021 年（Vol. 25-2）のアイバ細胞には、明暗を識別する杆体と呼ばれる細ンクジャーナルに詳細に解説されています。

胞と、色や視力に関わる錐体と呼ばれる細胞

したがって、本講座では眼科領域で最も重篤があります。RP では、初期に夜盲の症状がな遺伝性疾患である網膜色素変性（Retinitis

あらわれます。暗いところに行くと、眼がだ

Pigmentosa，RP）について、最近の知見もんだんなれてきて回りが見えてきますが、夜盛り込みつつなるべく易しく解説します。

盲のある人は見えてきません。これは、網膜の視細胞（杆体細胞）が広範に障害されることが原因です（図 1）。次いで、RP では視野がだんだん狭くなっていきます。視野という20

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図1
Optical Coherence Tomography（OCT、光干渉断層撮影）による網膜断面像を示します。
（上段）50 代の健常者の OCT 画像。視細胞層をはっきりと見ることができます。
（下段）50 代の RP 患者の OCT 画像。視細胞層は、2 本の白矢印で囲まれた網膜にしか認めません。のは目を動かさないで見える範囲のことで、Dystrophy）と呼ぶことがあります（注 1）。IRD

ぼんやりであれば通常は上方約 60 度、下方は、RP が代表的な疾患ですが、眼疾患では約 75 度、鼻側に約 60 度、耳側に約 100 度ま

錐体杆体ジストロフィー、レーベル先天黒内で見えます。RP では進行すると中心から 10障等の多数の類縁疾患が存在します（表）。

度程度の視野になってしまい、さらに進行す

また、全身症状を合併するものを症候性 IRD

ると失明にいたります。網膜色素変性の頻度は、4,000 人から 8,000 人に 1 人といわれていて、それ程まれな疾患ではありません。
遺伝性の網膜変性疾患をまとめて遺伝性網膜ジストロフィー（IRD，Inherited Retinal（注 1）網膜ジストロフィと網膜ジストロフィー
遺伝性の変性のことを「ジストロフィ」といいますが、「遺伝性網膜ジストロフィ」と呼ぶこともあります。また、「ジストロフィ」ということが多いのですが、「ジストロフィー」ともいいます。本稿
では後者に統一しました。

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表非症候性 IRD

症候性 IRD

網膜色素変性アッシャー症候群

錐体杆体ジストロフィー

バルデー・ビードル症候群クリスタリン網膜症

スティックラー症候群

先天網膜分離症

眼皮膚白皮症

先天定在性夜盲

眼白皮症

家族性滲出性硝子体網膜症

フォンヒッペル・リンダウ病

オカルト黄斑ジストロフィー

カーンズ・セイヤー症候群

家族性ドルーゼン

レフスム症候群

シュタルガルト病

その他

コロイデレミア
青錐体１色覚杆体 1 色覚
青錐体増幅症候群
中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー
白点状眼底
白点状網膜症
ベスト病
小口病
レーベル先天黒内障
ノリエ病
脳回状脈絡網膜萎縮
その他

22と言い、全身合併症のない非症候性 IRD と20 歳でほぼ失明状態となる患者さんから、分類することがあります。症候性の IRD と高齢になっても中心の視野が保たれる患者さして、アッシャー症候群やバルデー・ビードんまでいます。いずれにしても、RP の重症ル症候群等があげられます。RP が IRD の中例は、眼疾患の中で最も重篤な疾患にもかかで最も多いのですが、RP の臨床像は幅広く、わらず、現状では有効な治療方法がありませ2023 Vol.27-2

図2

典型的な ARRP 家系と ADRP 家系■●は罹患者、□〇は非罹患者を表します。斜線は死亡した方を示します。（A）、ARRP の家系では、罹患者は同胞にあらわれます。以前は近親結婚によって、父親と母親由来は同じ変異だったのですが、現在では同じ遺伝子でも、多くの場合、父親と母親由来の別の種類の変異を認めます。（B）、ADRP の家系では直系に患者が現れ、3 代続けば確定的です。（文献 1 から規定に従って転載）ん。また、高度の視野障害は生活に深刻な影いずれの遺伝形式かを判断します。患者さん

響を与えるので、わが国のような高齢化社会から「親族に患者は私しかいないのにどうしにおいては、今後も最も大きな問題のひとつて遺伝性なのか」という質問をよくされますであることは間違いありません。

が、常染色体潜性（劣性）遺伝形式や X 連鎖性遺伝形式の場合、子供が少なければ見か網膜色素変性の遺伝形式

け上は家系内に一人だけが患者（これを孤発例といいます）ということになります。わが遺伝性疾患なので、正確な診断のために家系調査が行われます。それによって図 2 に示国の RP では、孤発例が半数以上を占めています。

すような家系図を作成します1）。家系図から、現在では、遺伝学的検査によって孤発例で常染色体潜性（劣性、autosomal recessive，も遺伝形式を推測できることがあります。

AR）、常染色体顕性（優性、autosomal dom-

IRD の原因となる遺伝子を同時に検査する

inant，AD）、X 連 鎖 性（X-linked，XL） のことによって、3 割から 4 割の RP の患者さ

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んの原因変異を明らかにできるといわれています2）。RP の原因となる遺伝子は 80 以上が知られていて、視サイクル、光シグナル伝達

常染色体潜性（劣性）網膜色素変性（ARRP）などの機能、視細胞の構造や維持に関連するものが多いと言われています。常染色体顕性ARRP は、図 2A に示すような家系が代表（優性 autosomal dominant、AD）RP の場合例です。わが国の RP の原因変異は、EYSは 1 つ、常染色体潜性（劣性 autosomal re-遺伝子に突出して多いことが知られていま

cessive，AR）RP の場合は 2 つの病的なバリす3）。EYS 遺伝子は、ショウジョウバエの複アント（注 2）によってもたらされます。原因と眼の形態形成に重要な巨大な（2Mb）遺伝子なるバリアントが明らかにされた患者は、ですが、ヒトでの詳しい機能はよくわかってARRP の関連が 7 割、ADRP 関連が 4 分の 1、

い ま せ ん。 欧 米 で は、RP の 原 因 と し てX 連 鎖 性 RP 関 連 は 7 ％ 程 度 に な り ま す2）。

USH2A 遺伝子変異が最も多く、USH2A 遺ARRP の原因遺伝子として多いのは EYS、伝子変異は、わが国でも ARRP の主要な原

USH2A という遺伝子、ADRP の原因遺伝子因遺伝子の一つですが、アッシャー症候群のとして多いのはロドプシン遺伝子、X 連鎖性主要な原因としても知られています。アッRP の原因遺伝子として多いのは RPGR でシャー症候群は、RP に先天性の両側性感音す（図 3）。遺伝学的検査によって検出され難聴を合併する全身疾患ですが、その難聴のたバリアントの病原性については、たくさん程度の幅は大きいと言われています。したの報告によって明らかにされている場合もあがって、難聴が軽度の症例では、アッシャーりますが、現状でははっきりと判断すること症候群ではなく RP と診断されていることがが困難なバリアントのこともあります。

あります。USH2A 遺伝子がコードしているタンパク質は、視細胞周囲膜や内耳有毛細胞（注 2）バリアント同じ遺伝子でもその配列は人によって異なります。疾患の原因となる DNA の配列変化を変異、疾患を起こさない配列変化を多型と呼んでいましたが、判断が困難な配列変化も少なからず存在します。
こうした配列変化をまとめてバリアントと呼んでいます。本稿では、病的バリアントを統一して「変異」と記載しています。

24の毛束の基部に存在する繊毛と呼ばれる構造物で働いており、その機能異常が疾患の発症に関わっています。こうした繊毛の機能異常による疾患を繊毛病（ciliopathy）と呼ぶことがあります。

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図3

主要な原因遺伝子による RP

A：EYS 遺伝子の両方の遺伝子に変異を認める ARRP（69 歳女性）。B：USH2A 遺伝子のそれぞれの遺伝子に別の種類の変異を認める ARRP（42 歳男性）。聴覚に異常を認めません。
C：ロドプシン遺伝子の片方の遺伝子に変異（c.A233T、p.N78I）を認める ADRP（65 歳女性）
。網膜の下半分の変性の方が先に進んでいます。D：1 本しかない X 染色体にあるRPGR 遺伝子に変異を認める X 連鎖性 RP（12 歳男児）。広範な網膜色素上皮の萎縮を認めます。（文献 1 から規定に従って転載）

常染色体顕性（優性）網膜色素変性（ADRP）

は、図 2B に示すように変異が遺伝すると発症する確率は高いことが知られています（これを浸透率が高いといいます（注 3））。しかし、変異によって重篤度が異なり、頻度の高い

ADRP の主要な原因は、ロドプシン遺伝子変異と述べました。ロドプシンは杆体にある、眼科では最も有名な光受容タンパクです。ロドプシン遺伝子変異による RP の家系（注 3）浸透率
疾患の原因となる変異のある家系において、その変異が実際に発症した人の割合のことを浸透率といいます。浸透率が 100% であれば、その変異を持つ人は必ずその病気を発症します。

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P347L という変異の視野狭窄は重篤であるの色体に変異を認めます。これまでは、家系調に対して、T17M や N78I という変異の変性査によって診断してきたので、わが国では Xの進行は緩徐であり、網膜の下半分の変性の連鎖性 RP は少ないと報告されてきました。

方が先に進むことが知られています（図 3）。

しかし、遺伝学的検査によって、孤発例の中ロドプシンよりずっと頻度は低いのですが、に X 連鎖性 RP の原因として知られる RPGRロドプシン遺伝子の変異に次いで多いのが、や RP2 遺伝子変異を認め、わが国の大規模PRPF31 や RP1 遺伝子の変異です。PRPF31

解析の結果からもまれではないことが判明しのバリアントによる RP は顕性（優性）遺伝ています2）, 3）。X 連鎖性 RP は RPGR 遺伝子しますが、浸透率が高くないことが知られてが 原 因 で あ る こ と が 多 い と 述 べ ま し た。

いて、病的なバリアントをもっていても必ずRPGR は光受容体と接続する繊毛に存在し、しも発症しないことがあり、一世代飛び越す様々な繊毛タンパク質と相互作用することがことがあります。その理由について、他の遺知られています。X 連鎖性 RP の男性患者は伝子のバリアントの関与等の研究が進行して重篤で、幼児期や小児期から問題になることいます。ややこしい話で恐縮ですが、RP1が多いことが知られています。XLRP 患者の遺伝子変異は、ADRP の原因として知られ母親は、無症状のことが多いのですが、RPていますが、ARRP の原因としても知られ患者とかわらない臨床像を示す母親があるこています。RP1 遺伝子の両方の遺伝子に変とが知られ、特に、近視の強い X 連鎖性 RP

異 の あ る ARRP は 小 児 期 か ら 視 力 障 害 をの保因者の視機能が問題になります。

伴って重篤であるのに対して、片方のみに変異のある ADRP は壮年期以降に発症する比較的軽い症例が多いと言われています。

X 連鎖性網膜色素変性

遺伝カウンセリングと遺伝学的検査

20 世紀初頭、わが国は先進国の中でも突出して近親結婚が多かったのですが、20 世

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X 染色体は男性に 1 本、女性には 2 本ある紀中に近親結婚は急激に減少しました。近親ことが知られています。X 連鎖性 RP では、結婚をさけること、その啓発活動を続けるこ発症していない母親は、片方の遺伝子のみにとは、遺伝性眼疾患への対応として重要で変異を認め、男性患者では 1 本のみの X 染す。遺伝学的検査の結果から、わが国の RP

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では、父親由来と母親由来の原因は、同じ遺遺伝子変異による RP は、わが国の RP の中伝子でも変異が異なることが圧倒的に多いこで突出して多いと述べました。EYS 遺伝子とがわかっています。配偶者の遺伝学的検査

異常による RP は、50 歳まではなんとか通によってリスクを正しく評価し、遺伝カウン常の生活ができることが多いので、進行速度セリングを行うことが対策として考えられまを半分にすることができれば、生涯社会的失す。

明することを防ぐことができるかもしれませ

X 連鎖性 RP、ARRP、ADRP の順に重症ん。と言われてきました。これは、X 連鎖性 RP

欧米での臨床治験の進行に伴い、眼科ではに最も重症な RPGR 遺伝子異常が多く含まRP を含む IRD における遺伝学的検査が注目れていて、常染色体顕性（優性）には比較的されています。検査をする前に、親族に影響軽症のロドプシンや RP1 遺伝子の片方の遺を与える可能性があること、検索する遺伝子伝子変異の症例が多く含まれていることからの幅を広げれば、将来別の病気になることを理解できます。遺伝学的検査によって、ある知る可能性があることに留意すべきです。遺程度の予後予測が可能になることは、臨床医伝カウンセリングが重要なことは言うまでもにとっても患者にとっても有用と期待されまないのですが、遺伝について、医師にも患者す。現状ではまだおおまかな予測ですが、さにも理解を深めてもらうことがなにより大事らなる変異別の臨床像の蓄積によって、よりと考えます。

正確な予後予測が可能になることを期待しています。

遺伝学的検査と治療
欧米では、RP を含めた IRD に対して、主としてアデノ随伴ウイルス（Adeno-associated virus，AAV）ベクターを用いた種々の参考文献
1） 堀田喜裕：遺伝学的診断．個別診療分野における遺伝学的診断の進歩．眼科領域－網膜色素変性．
日本医師会雑誌 152（特別号 1）S165-S169.
2） Koyanagi Y, Akiyama M, Nishiguchi KM, et al:
Genetic characteristics of retinitis pigmentosa in1204 Japanese patients. J Med Genet 2019; 56:662-670.
3） 堀田喜裕：ゲノム医療をめざして～眼遺伝学の研究と臨床～．日眼会誌 127: 297-328, 2023.

臨床治験が進行していますが、ゆっくりと変性していくことが多いので、長期的に効果のある安全な治療の開発が望まれます。EYS27