造血機能とは血液内科では白血病をはじめとする
血液がんの診断・治療を中心に診療をしています。血液がんは血液細胞を由来とするものの正常な機能を失い、無限に増殖する細胞と考えられています。
そこで、まず正常な血液細胞をつくる機能（造血機能）について説明します。体内を流れる血液は図に示すようにさまざまな種類の細胞（白血球・赤
血球・血小板）からなりたっています。採血検査では白血球・赤血球・血小板の数や形態について調べることができます。
好中球・単球・リンパ球からなる白血球は細菌やウイルスによる感染症から体を守る働きをしています。赤血球
は全身の組織の細胞の活動に必要な酸素を運びます。赤血球の形態は他の血液細胞と異なり、細胞に核がありません。このような形の特徴から、赤血球
は細い血管の中も自在に動くことが可能となり、体の隅々まで酸素を運ぶことができます。血小板もとても特徴的な形をしており、小さな細胞質の断片からなります。血小板は凝固因子という血液を固まらせる物質とともに、皮膚や粘膜の傷口をふさぎ出血を防ぎます。
このように血液の細胞は、私たちが下6

健康に生きていくために重要な役割を果たしますが、いずれの細胞も血液細胞の基となる造血幹細胞を起源としています。
造血幹細胞は細胞が新たな機能を獲得する分化という過程を経て前駆細胞に変化します。さらに、前駆細胞が分化を続ける過程でさまざまな細胞を経て白血球・赤血球・血小板が形作られます。全身の骨に存在する骨髄には造血幹細胞・前駆細胞から白血球・赤血
球・血小板までさまざまな種類の血液細胞が存在します。このように、主に骨髄に存在する造血幹細胞からさまざ
まな血液細胞が産生されていく能力を造血機能と呼び、私たちが健康に生活するうえで欠かすことができないものです。
造血幹細胞の特徴は、骨髄球系ある
いはリンパ球系の前駆細胞を経て白血球・赤血球・血小板にいたる全ての血球を産生する多分化能と自分と同じ細胞を生み出す自己複製能という二つの能力を兼ね備えていることです。造血幹細胞が自己複製能を持たず２個のより分化した細胞に分裂したままだと、
いずれ体内の造血幹細胞が枯渇して血球産生が途絶えてしまい造血機能が低下します。
従って、絶えず血液細胞が産生され続けてヒトの一生分の血球産生を賄う

白血病とは血液内科で治療を行う血液がんには、急性骨髄性白血病（AML）、急性
リンパ性白血病（ALL）、慢性骨髄性白血病（CML）、慢性リンパ性白血病（CLL）、骨髄異形成症候群（MDS）、
悪性リンパ腫（ML）、多発性骨髄腫（MM）などさまざまな種類がありますが、図にあるようにそれぞれ決まった血液細胞を由来としており、起源とする細胞ごとに異なる病状となり治療法も異なります。一方、いずれの血液がんも何らかの遺伝子の異常があると考えられます。遺伝子は親から子どもに引き継がれる遺伝情報をつかさどり、その遺伝情報に基づきさまざまなタンパク質がつくられます。血液細胞が正常に分化するためには特定のタンパク質が正常に働くことが必要です
が、血液がんはこれらのタンパク質のもととなる遺伝子に異常があり、正常に分化できなくなり血液がんになると考えられます。また、細胞はアポトー
下7造血機能と白血病

造血機能と白血病

造血機能と白血病

その結果、抗がん剤の副作用として白血球の減少・貧血の進行・血小板の減少がみられます。G-CSF は造血因子のひとつで、G-CSF レセプターと結合して造血幹細胞や前駆細胞の増殖を刺激します。その結果、造血機能の回復が得られます。G-CSF を人工的に精製した G-CSF 製剤は抗がん剤による治療を安全に行うために今では欠かせない重要な役割を果たしています。
このように造血機能を理解していただ
くことによって、血液がんの成り立ち
からがんの治療法にいたる幅広い血液の病気に関わる重要な点についてご理解を深めていただけると思います。

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法ために、造血幹細胞は自己を正確にコピーする必要があります。ただし、造血幹細胞がどのように分化と自己複製を使い分けているのかはよくわかっていません。さらに、造血幹細胞は普段
骨髄内のニッチと呼ばれる場所で眠っていて、必要時あるいは一定の時間間隔で起きて動き出すことが知られています。このような造血幹細胞の行動様
式を「冬眠」と呼ぶこともあります。
ニッチを構成しているのは、骨を作る
骨芽細胞や血管の内皮細胞など血球以
外の間質細胞で、造血幹細胞にとって居心地のよい環境を提供する、いわばお守り役をしています。
造血幹細胞がいろいろな血液細胞に分化していく過程では、前述した骨髄の間質細胞との物理的な接触だけでなく間質細胞が産生するさまざまな造血因子が重要な働きをしています。造血因子には未熟な血液細胞に働くものや既に分化の方向が決まった血球に働くものがあり、血球はこれらの造血因子を受け取る固有のレセプターを発現しています。そして、造血因子がそのレセプターに結合すると、血球の分裂を刺激し分化形質の発現を促す細胞内シグナルが活性化されるのです。
血液がんを含めたがんの治療として投与する抗がん剤は、がん細胞の分裂や DNA の合成を抑制します。がん細胞は細胞の分裂や DNA の合成が激しいため、抗がん剤によって攻撃され治療効果が得られます。一方、正常な血液細胞の中でも造血幹細胞や前駆細胞などのまだ分化していない未分化な細胞も抗がん剤の標的になりやすいた
め、抗がん剤の投与によりこれらの細胞の数が減少します。

急性白血病は骨髄検査で採取された細胞の形態的な特徴をもとにいくつかの病型に分類されています。1976 年に French-American-British（FAB）
分類が提唱された後、病型の定義も追加改訂され、現在 AML は M0 から M7
までの 8 病型、ALL は L1 から L3 までの 3 病型に分類されています。AML
は骨髄球系、ALL はリンパ球系の前駆細胞を由来とする白血病です。各病型の詳しい説明は省きますが、この形
態学的診断は患者さんの長期的な治療方針を決定するうえで重要です。

AML
通常の AML は複数の抗がん剤を組
み合わせて投与し治療を行いますが、M3 と診断された場合は細胞の分化を誘導するレチノイン酸と抗がん剤を併用します。M3 のタイプの白血病では出血の症状がでやすいほかに、レチノイン酸症候群と呼ばれる発熱や呼吸困難などの副作用に注意して治療を行え
ば、患者さんの大部分は治癒が期待できます。このような細胞の形態に基づ
く診断に加えて、染色体や遺伝子の異常の検査結果も抗がん剤治療で治る可
能性が高いかどうか判断することに役
下8

造血幹細胞

CML
CLL?
リンパ球系前駆細胞

骨髄球系前駆細胞

造血機能と白血病

造血機能と白血病

急性白血病の病態生理立ちます。染色体や遺伝子変異の検査
結果に加えて表面抗原の解析結果を統合することによって、抗がん剤による化学療法のみでは再発する可能性が高い場合には、年齢が許せば、化学療法
後の造血幹細胞移植を念頭においた治療計画を立てます。
AML はさまざまな遺伝子の異常が原因となって発症しますが、特に細胞の分化の誘導に必要な転写因子という遺伝子の異常が多く見られます。
RUNX 1 という分子をはじめとする転写因子は血液細胞が分化して成熟していく過程で必要なさまざまな造血因子が適切な時期につくられるように調節をしています。転写因子の機能異常に
よって血液細胞は正常に分化できなくなります。さらに血液細胞の増殖を制御する遺伝子に異常が加わると正常に機能しない血液細胞が異常に増殖してAML の発症につながると考えられています。AML の一部は前白血病状態と考えられる MDS から移行して発症する場合があります。実は、私たちのグループが初めて RUNX 1 遺伝子の変異が MDS の患者さんで見られることを報告したように、MDS も転写因子を含めた何らかの遺伝子異常がみられます。このように、AML の発症には遺伝子の異常が大きな原因となっています。
AML の治療法にも、化学療法や造血幹細胞移植に加えて特定の遺伝子異常を標的とした分子標的治療と呼ばれる新しい治療法が導入されています。
FLT3 という遺伝子からは白血病細胞の表面に発現するレセプターがタンパ
ク質としてつくられますが、AML には FLT3-ITD という特殊な遺伝子異常

ALL

AML
白血球

リンパ球
赤血球

血小板

好中球

単球

CLL
形質細胞

正常な血液細胞のつくられかたと白血病細胞のもととなる細胞
造血幹細胞を基として、骨髄球系前駆細胞、リンパ球系前駆細胞を経てさまざまな血液細胞が作られています。AML は骨髄球系前駆細胞、ALL はリンパ球系前駆細胞になんらかの遺伝子異常が生じて発症すると考えられます。CML は造血幹細胞由来の血液がんです。CLL はこれまで成熟したリンパ球由来と考えられてきましたが、最近の研究では CML と同様に造血幹細胞由来である可能性がでてきました。

が知られています。FLT3 は細胞の外からの増殖を促すシグナルを細胞内に伝えて血液細胞の増殖を制御しています。FLT3-ITD という遺伝子異常があると外からの刺激なしで細胞が増殖できるようになり AML の発症につながると考えられています。FLT3-ITD 異常がみつかった AML は化学療法のみ
では再発しやすいと考えられます。このような FLT3 遺伝子の異常がある白血病のうちこれまでの化学療法では治療が難しい患者さんに対して、新たな治療選択として FLT3 阻害薬が導入されました。FLT3 阻害薬を投与することによって、FLT3-ITD の異常がある
AML 細胞の異常な増殖が抑えられ、血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法シスという現象によって異常に増殖す
ることがないように制御されています。このアポトーシスにかかわる遺伝
子の異常も血液がんの発症に関連していると考えられています。正常な白血球・赤血球・血小板の数や機能が異常となる血液がんによる症状は、感染・貧血による動悸、息切れ・出血症状など多彩な形でみられます。

一部の AML 細胞にはアポトーシスが誘導されて治療効果がもたらされます。FLT3 阻害薬以外にも AML に対する新たな分子標的治療の導入が検討されており、AML 治療の進歩が期待されています。

ALL
ALL は CML でみられるフィラデル
フィア染色体という異常な染色体異常がある場合とない場合で治療法が異なります。フィラデルフィア染色体異常がない場合には、さまざまな種類の抗がん剤を組み合わせた化学療法をおこないます。フィラデルフィア染色体がある場合にはチロシンキナーゼ阻害剤
下9CML
CML は白血病の一病型ですが、病態生理学的には真性多血症や本態性血小板血症、原発性骨髄線維症と似ているため、むしろ骨髄増殖性腫瘍（Myeloproliferative neoplasm：MPN）のひとつに分類されます。MPN の発症は、やはり造血幹細胞に生じた遺伝
子異常に起因します。異常を生じた幹細胞は、正常幹細胞より旺盛な分裂能力を有するだけでなく各種成熟血球への分化能力を保持しているため、やがてほとんどの成熟血球は異常幹細胞に由来するようになります。どの系列の血球増加が顕著になるかは原因遺伝子の種類によって決まります。CML では、9 番染色体上の ABL 遺伝子と 22番染色体上の BCR 遺伝子間の組み換えによって BCR-ABL キメラ遺伝子が形成されることが最初のステップです。組み換えを起こす誘因はまだ解明されていません。
リンパ球の一部にこのキメラ遺伝子が認められる事実から、CML の発症
起源は骨髄系とリンパ系に共通の幹細胞と推測されます。通常 BCR-ABL 遺伝子は、両染色体長腕間の相互転座の結果 22 番染色体から派生するフィラ
デルフィア（Ph）染色体上に局在します。この異常染色体は最も確実な
CML の診断根拠として知られており、CML における腫瘍細胞は慣例的に Ph クローンと呼ばれます。BCRABL タンパク質は細胞死を抑制し、細胞増殖を刺激する酵素活性を持つた
め、Ph クローンによる血球産生が正常の血球産生より圧倒的に優勢になると考えられています。
CML の臨床像は、慢性期（chronic
phase：CP）・移行期（accelerated
p h a s e ： A P ）・ 急 性 転 化 （ b l a s tcrisis：BC）の 3 病期に分類され、発症時は通常 CP にあたり、ほとんど自覚症状はありません。この時期の Ph
クローンは成熟血球への分化能力を保持していますが、治療しなければ白血
球数は数万～数十万 / μℓに達し、そのほとんどは各成熟段階の好中球や好塩基球、好酸球です。骨髄細胞の大部分はやはり顆粒球系細胞が占め、脾臓でも造血が行われるため腫大傾向にあります。
いっぽう、正常の血球産生は著しく抑制されています。ただし、治療によって末梢血球数や白血球像が正常化す
ると、大多数の症例では Ph クローン
優位に減少が認められます。著効例ではほぼ正常の血球産生が回復して、染色体検査では Ph 染色体が見つからず、Ph クローンは MRD レベル（微少残存病変レベル）以下に抑制されます。いっぽう、治療に反応しない Ph
クローンは付加的な遺伝子変異を起こしやすく、経過中いくつかの変異が積み重なると Ph クローンの悪性度が高まります。この悪性度の変化は CP から AP、BC へ病期の進展として反映されます。
ALL の治療で紹介したチロシンキ
ナーゼ阻害剤は Ph クローンの増生を抑制する効果があり高い治療効果が得られます。以前は、CML の慢性期に造血幹細胞移植が多く行われていまし
たが、現在ではチロシンキナーゼ阻害剤の投与によって長期にわたって病気の進行が抑えられ、外来で日常生活を送ることが可能となっています。頻度は高くありませんが、チロシンキナー
ゼ阻害剤を投与しているうちに薬剤耐性となり治療に反応しなくなる場合
や、薬剤の副作用で治療が続けられな
い場合もあります。このような患者さんに対しても、新しい世代のチロシンキナーゼ阻害剤の開発が進められており、今後はより多くの CML の患者さんが外来で安定して治療を続けられるようになることが期待されています。

CLL
CLL は腫瘍化したリンパ球が末梢
血液や骨髄、リンパ節、脾臓において増殖蓄積する病気です。腫瘍細胞の起源は１個のリンパ系細胞と考えられていましたが、最近の研究結果によれ
ば、幹細胞の段階で腫瘍化は始まっているようです。CML の場合、腫瘍細胞はほとんど全ての成熟血球に分化しますが、CLL で冒されるのは特定のリンパ球系列だけであり、大多数の患者さんで腫瘍細胞は成熟した B リンパ球の表現型を示します（B-CLL）。従って、その他のリンパ球や骨髄系細胞（好中球、好酸球、好塩基球、単球、血小板）は正常な血液細胞を由来としています。もちろん、B リンパ球タイ
プの CLL の患者さんにも正常の B リ
ンパ球は存在します。CLL は、欧米では最も頻度の高い白血病ですが（全白血病の約 30%）、わが国では全白血病の 2 ～ 3%にすぎません。CLL も他の白血病同様、複数の遺伝子異常が見つかっていますが、CML のように因果関係が明らかな原因遺伝子は未だ同定されていません。
下 11

造血機能と白血病

造血機能と白血病

下 10

慢性白血病の病態生理

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法を含む化学療法をおこないます。化学療法に加えて造血幹細胞移植が有効な場合もあります。さらに、ALL の新しい治療法として BiTE 抗体（二重特異性 T 細胞誘導抗体）や CAR-T 細胞療法などの免疫療法が導入されて注目されています。
リンパ球の種類には B リンパ球と Tリンパ球があり、ALL も B 細胞性
ALL と T 細胞性 ALL に分かれます。
B 細胞性 ALL の多くの患者さんで
ALL 細胞の表面には CD19 抗原という分子が発現しています。BiTE 抗体は
この CD19 抗原と T リンパ球の表面に発現する CD3 抗原の両方を標的とする抗体で、腫瘍細胞を攻撃する能力がある T リンパ球を B 細胞性 ALL 細胞に引き寄せて高い治療効果があります。CAR-T 細胞療法ではまず、患者さんの T リンパ球を取り出します。
この細胞を基に、CD19 を抗原として
B 細胞性 ALL 細胞を攻撃する細胞である CAR-T 細胞を作成して戻します。高熱などの症状がみられるサイト
カイン放出症候群などの副作用がありますが、高い治療効果がみられ化学療法で再発した患者さんへの治療法として注目されています。
今は ALL の患者さん自身の細胞を基に CAR-T 細胞を作成しているので、作成の開始から投与までは一定の時間が必要となります。現在、より多くの患者さんに早くこのような
CAR-T 細胞を提供できるような技術の開発も世界中で行われています。このように ALL の治療には新しいがん
免疫細胞療法が導入されつつあり、その動向が注目されています。

ヒトの造血機能は造血幹細胞を基にさまざまな血液細胞が作られて、日々保たれています。また、その機能は造血因子などさまざまな分子によって正常に保たれています。血液がんでは、
主に遺伝子の異常によって正常な造血
下 12

用語解説
分化 個々の細胞が変化して新たな構造や機能を持つようになること
多分化能 さまざまな構造や機能を持った細胞に分化する能力
自己複製能 細胞が自らと同じものを自ら作り出す能力
ニッチ 主に骨髄に存在して造血幹細胞が保持される場所
造血因子 血液細胞の増殖・分化を刺激する分子
アポトーシス 細胞の増殖を制御する
ための能動的な細胞死
転写因子 遺伝子の発現を制御する分子
分子標的治療 病気の原因分子を標的とした治療
がん免疫細胞療法：免疫機能を介したがんに対する細胞療法
骨髄増殖性腫瘍 骨髄中の造血細胞が過剰に増殖して機能に異常をきたした血液腫瘍（東京大学医科学研究所附属病院
血液腫瘍内科 准教授 今井陽一）

急性骨髄性白血病
はじめに
急性骨髄性白血病（acute myeloid
leukemia ：AML）の治療法は日々進歩し、多くの患者が病気を克服し、社会復帰を果たしています。ただし、病気の種類や治療の見通し（予後といいます）、受ける治療はさまざまです。
これから成人の急性骨髄性白血病について説明します。患者や家族を含む皆さまの理解に役立ち、治療の助けになれば幸いです。

急性骨髄性白血病とは
急性骨髄性白血病は、放置すれば命を落とす悪性の病気です。50 歳以上の男性に多くみられますが、性別や年齢を問わず起こりえます。

急性骨髄性白血病の原因
急性骨髄性白血病の多くは原因不明です。ただし、大量の放射線被曝や抗がん剤治療を受けたあとは白血病が起こりやすくなります。食生活が白血病発症にかかわっているかは不明です。
喫煙は急性骨髄性白血病の原因にもなりえます。なお、急性骨髄性白血病が遺伝することは通常ありません。

急性骨髄性白血病の症状
急性骨髄性白血病の症状は多彩です。日本成人白血病研究グループの調査によると、急性白血病の初発症状は発熱 39%、感染症による症状 34％、出血 24%、リンパ節のはれ 15%、歯肉のはれ 13%、肝臓のはれ 8%、脾臓のはれ 8%、皮膚の症状 4%、神経の症状1%でした。このように白血病特有の症状はほとんどなく、はじめから白血病が疑われるのはまれです。
骨髄では血液細胞がつくられます。
血液細胞には、感染防止や免疫に関わる白血球、酸素を運搬する赤血球、止血に関わる血小板があります。骨髄で白血病細胞が増え続けるとこれらの細胞がつくられにくくなり、正常な白血球（特に感染防止に重要な役割を担う
好中球）が減少し、感染症による発熱や症状がみられます。赤血球が少なくなると、貧血になります。息切れ、動悸、めまい、頭痛といった症状が起こります。血小板が減ると出血が起こります。皮膚が赤や紫色になる、女性は月経出血（経血）が増える、長く続くなどの症状がみられます。
白血病細胞が内臓に浸潤して起こる症状もあります。歯ぐきに白血病細胞が浸潤してはれたり、肝臓や脾臓に浸潤しお腹がはったりします。また、リンパ節がはれることもあります。症状はさまざまで、すべて同時にみられるとは限りません。症状がないまま健康診断の検査値異常をきっかけに病気がわかることもあります。

急性骨髄性白血病の分類
急性白血病は、白血病細胞の性質
上、急性リンパ性白血病と急性骨髄性白血病に大きく分けられます。リンパ系と骨髄系の両方の性質を持つ混合性
下 13

急性骨髄性白血病

造血機能と白血病

まとめ

機能が失われた腫瘍細胞が異常に増加
してさまざまな症状をもたらします。
白血病にもいろいろなタイプがありますが、それぞれに対して新しい分子標的治療やがん免疫細胞療法が開発されており、日々治療法が進歩しています。

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法

症状としては血液検査で白血球数の増加、特にリンパ球の数が非常に多くなります。リンパ球の数が多くなるだけの場合には治療は必要なく、経過観察をすることが一般的です。貧血や血小板減少の症状がみられる場合や、リンパ節や肝臓のはれがひどいときには治療が必要になります。これまでは、
抗がん剤とリンパ球に発現する CD20抗原に対する抗体であるリツキシマブを投与する治療法が主に行われてきました。最近は CLL の治療にも分子標的治療薬としてブルトン型チロシンキ
ナーゼ（BTK）阻害剤と BCL-2 阻害剤が導入されています。
BTK は B リンパ球の表面に発現す
る BCR というレセプターの抗原による刺激を細胞内に伝える働きをしています。CLL の腫瘍細胞ではこの BCRからの細胞内シグナルが異常に活発となっていることが知られており、異常なシグナルを抑える BTK 阻害剤は
CLL の治療にとても有効だと考えられています。BCL-2 は細胞のアポトー
シスを防ぐ働きを持ちますが、CLLの腫瘍細胞で過剰に発現して腫瘍細胞のアポトーシスを妨げています。
BCL-2 阻害剤は CLL の腫瘍細胞のア
ポトーシスの過程を回復し腫瘍に対して効果を示す新しいタイプの治療薬です。

急性白血病の FAB 分類

表2
最 も 未 分 化 な 芽球のペルオキシダーゼ染色の陽性率が 3％
急 性 骨 髄 性 白 未満だが、骨髄球系の表面マーカーが陽性
血病
で、リンパ球系の表面マーカーが陰性

M2

分 化 型 骨 髄 芽 成熟傾向のある骨髄芽球性白血病、t（8；21）球性白血病の染色体異常を伴うものが多い、化学療法によく反応し、比較的予後良好

M3

急 性 前 骨 髄 球 t（15；17）の染色体異常をもつ。DIC を合性白血病併しやすい。レチノイン酸による分化誘導療法が著効し、予後は良好

未 分 化 型 骨 髄 成熟傾向のない骨髄芽球性白血病
芽球性白血病M4

急 性 骨 髄 単 球 骨髄系と単球系の二系統ががん化する。inv
性白血病（16）の染色体をもつものは予後良好

M5

急 性 単 球 性 白 単球系ががん化したもの
血病

M6

赤白血病

M7

急 性 巨 核 芽 球 血小板をつくる造血幹細胞ががん化したも性白血病の。予後不良2. 急性リンパ性白血 L1
病：芽球のペルオキ L2
シダーゼ染色の陽性L3
率が 3％未満

WHO 細分類

予後分類＊

反復性遺伝子異常を t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1持つ AMLinv(16)(p13.1q22) または t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
PML-RARAt(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A
t(6;9)(p23;q34.1); DEK-NUP214
inv(3)(q21.3q26.2) またはt(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2,MECOMAMKL with t(1;22)(p13.3;q13.3);
RBM15-MKL1
BCR-ABL1
NPM1 変異CEBPA 両アリル変異
RUNX1 変異

赤血球をつくる造血幹細胞ががん化したもの。予後不良芽球は小型で均一性。小児に多い

骨髄異形成関連 AML

芽球は大型で不均一性。成人に多い

治療関連骨髄性腫瘍

芽球は大型で細胞質に空胞を有する細胞が多い。バーキット型

その他の AML

M0、M1、M2、M4、M6b、M7、急性好塩基球性白血病、骨髄線維化を伴う急性
汎骨髄症

特殊型

骨髄肉腫、Down 症候群関連一過性骨髄異常増殖症（GATA1 変異）、Down 症候群関連骨髄性白血病（GATA1 変異、CTCF 変
異、EZH2 変異、KANSL1 変異、JAK2 変
異、JAK3 変異、MPL 変異、SH2B3 変異、RAS 系遺伝子変異）

白血病もあり、通常は急性骨髄性白血病に分類されます。そのため、急性骨髄性白血病は急性非リンパ性白血病と呼ばれることもあります。
急性骨髄性白血病は遺伝子やタンパ
クの種類によって詳しく分けられていますが、古くから FAB（FrenchAmerican-British）分類がよく用いられてきました（表 1）。急性骨髄性白血病は M0 から M7 に分類されます。
最近は血液がん全体を含む WHO 分類
もよく用いられます（表 2）。FAB 分類は骨髄中の白血病細胞割合 30％以上を急性骨髄性白血病としていました
が、WHO 分類から 20％へ変わりまし下 14

WHO 分類た。WHO 分類には、FAB 分類にはな
かった二次性白血病や混合性白血病も含まれています。分類をつけるのは複雑で大変ですが、治療法の選択や治療の見通しを知るためにはとても大切です。

急性骨髄性白血病診断の検査
急性骨髄性白血病は特有の症状がな
いため、問診から急性骨髄性白血病が第一に疑われることはほとんどありま
せん。発熱やからだのだるさが続く、リンパ節がはれる、出血（あざ、鼻血、経血増加など）がある、からだがむくむ、歯ぐきがはれる、血液検査異

良好群
良好群
良好群
中間群 II
不良群
不良群
不良群
中間群 II

急性骨髄性白血病

急性骨髄性白血病

1 . 急 性 骨 髄 性 白 血 M0病：芽球のペルオキ
シダーゼ染色の陽性率が 3％以上（M0 と M1
M7 を除く）

急性骨髄性白血病の WHO 分類（2017 年改訂第 4 版）と欧州白血病ネット（ELN）予後分類

中間群 II
良好群（正常核型、
FLT3-ITD 陰性）
中間群 I（正常核型、
FLT3-ITD 陽性）
中間群 I（正常核型、NPM1 野生型、FLT3ITD 陽性）
中間群 I（正常核型、NPM1 野生型、FLT3ITD 陰性）
良好群（正常核型）
良好群＊ 良好群および不良群以外の染色体異常は中間群 II に分類される。t(v;11)(v;q23)、-5/del(5q)、-7、17p 異常、複雑核型は不良群に分類される。

常の指摘などをきっかけに、急性骨髄性白血病を診断するための検査を受けることになります。
急性骨髄性白血病になると、一般に赤血球や血小板は少なくなります。
「白血病になると白血球が増える」と思っている方も多いのですが、実際はさまざまです。特に急性前骨髄球性白血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法表1血病では、赤血球、血小板とともに白血球数も減ることが多いのです。な
お、急性前骨髄性白血病は、播種性血管内凝固症候群（はしゅせい けっか
んない ぎょうこ しょうこうぐん）（後述）を伴いやすく、これが診断の一助になることがあります。
採血で得た血液（末梢血といいま
下 15急性骨髄性白血病治療の前に急性骨髄性白血病治療開始前に留意すべき点を挙げます。
第一に、急性骨髄性白血病の発症時は正常な好中球が減少していることがほとんどです。本来好中球は細菌など微生物の攻撃（感染症）を防ぐはたら
きがありますので、急性骨髄性白血病
発症時すでに感染症を発症していることもあります。感染症があると化学療法（抗がん剤治療）は安全に実施しにくいため、治療前に感染症がないか調べておく必要があります。
第二に、白血病細胞増加に伴い血液中の尿酸が増えます。尿酸は腎ぞうか
ら排せつされますが、尿酸が増えると腎臓に負担がかかり、腎臓のはたらきが悪くなる可能性があります。化学療法開始後、白血病細胞が一気に壊れるとさらに尿酸が増える恐れがあります。これは「腫瘍（しゅよう）崩壊症
候群」という重い合併症です。腫瘍崩壊症候群が懸念される場合は、あらか
じめラスブリカーゼなどの薬剤を用いて予防します。
第三に、前述の播種性血管内凝固症
候群に注意します。血が止まる、血が固まる（凝固）のは、凝固因子と血小板のはたらきによります。急性骨髄性白血病では、白血病細胞自体が凝固因子の低下や血小板減少をもたらし、出血や内臓の不調を来たすことがあります。その代表が、播種性血管内凝固症
候群という病態です。播種性血管内凝固症候群は特に急性前骨髄球性白血病（M3）に起こりやすく、脳出血や肺出血など重い出血をきたすことがあります。

第四に、持病があると治療に影響することがあります。白血病治療前に問診や血液、尿、レントゲン、心電図検査などにより内臓の不調がないか詳しく調べます。じんま疹などアレルギー症状が出たことがある薬剤（具体的な薬剤名をご存じなければ、処方を受けた担当医や医療施設へ問いあわせる必要があります）や食物（特にカニやエ
ビ な ど の 甲 殻 類 、 卵 、 牛 乳 ）、 常 用薬、喫煙や飲酒、これまでかかってきた病気（一番古い病気から順に説明していただきます）、家族の病気（通常は覚えている範囲で十分です）などの情報も大切です。
第五に、治療に先立ち、円滑かつ安全に治療を行うため、中心静脈カテー
テルという管（くだ）を首や鎖骨の下などの太い静脈に挿入することがあります。一定の危険性を伴いますので、実施前に担当医は十分な説明を行います。

急性骨髄性白血病の治療
急性骨髄性白血病の治療には、抗がん剤を用いる化学療法や造血幹細胞移
植療法、免疫療法などがあります。化
学療法は通常、作用機序の異なる数種類の抗がん剤を組み合わせて行います。代表的な治療法は、代謝拮抗剤のシタラビンとアントラサイクリン系の中の 1 剤を組み合わせたものです（表3）。
白血病細胞は通常骨髄にあり、血液中を流れ全身に広がっているため、手術で治すことはできません。また骨髄移植など造血幹細胞移植は非常にたくさんの白血病細胞が存在する発病時に行う治療法ではありません。急性骨髄下 17

急性骨髄性白血病

急性骨髄性白血病

下 16

間をかけて詳細に検査するため、骨髄液の一部が保存されることもあります。
血液細胞は分化、成熟の段階に応じさまざまな信号を出したり引っ込めたりします（分化抗原といいます）。白
血病細胞も分化抗原を持ち、これを調べると白血病の特徴や性質をより詳しく知ることができます。これが細胞表面抗原解析検査です。この検査により、リンパ性か、骨髄性か、混合性白血病かがおおよそわかります。
急性骨髄性白血病では、染色体検査
や遺伝子検査により、染色体異常、遺伝子異常の有無や種類を調べます。白
血病細胞は染色体（細胞核には通常46 本の染色体があります）や遺伝子の異常を伴いやすく、分類や治療方
針、治療の見通しに影響します。
専門の臨床検査技師や医師は骨髄とまつ標本を顕微鏡で観察し、白血病細胞の割合や形を調べます。白血病細胞
が骨髄細胞の 20％以上（WHO 分類）を占めていると急性骨髄性白血病と診断されます。さらに、臨床症状や細胞
表面抗原解析、染色体検査、遺伝子検査などをもとに、FAB 分類や WHO
分類により急性骨髄性白血病を分類します。最初の治療選択には、一部を除
き FAB 分類を決定すればよく、通常
は 3 日ほどで可能です。治療を急ぐた
め、急性骨髄性白血病とわかった時点ですぐに治療を開始することもあります。
造血幹細胞移植も含めた長期的な治療方針の決定には、染色体検査結果を含む WHO 分類や遺伝子検査結果、最初の治療効果なども参考になります。
最終的にすべての診断が確定するには
1 カ月くらいかかります。

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法す）1 滴をガラス板上に薄く引き延ばし、血液の中にある血液細胞を染色（とまつ標本といいます）後、専門の臨床検査技師や医師が血液細胞の種類や形を顕微鏡で観察します。顕微鏡による観察は、受診した医療施設だけでなく、外部の施設で行われることもあります。急性骨髄性白血病は通常末梢血とまつ標本に白血病細胞が認められます。
ただし、正常の血液細胞と区別できない、白血病細胞が全くみられないこともあります。白血病細胞が増えると、末梢血中の白血球はほぼ白血病細胞と少数の好中球のみになります。これは「白血病裂孔」と呼ばれ、急性骨髄性白血病に特有の所見です。このよ
うに、通常の血液検査でおおよその診断がつくことも多いのですが、急性骨髄性白血病の診断を確実なものにして（確定診断といいます）、正確に分類する（分類は治療方針決定に重要です）には、骨髄検査が必要です。
通常は骨盤の腸骨という腰のあたりの骨に鉛筆の芯ほどの針を刺し（骨髄穿刺といいます）、注射器で吸引し、骨髄液を円筒状にくり抜いて骨髄組織を採取（骨髄生検）します。骨髄検査の痛みを和らげるため前もって局所麻酔を受けます。骨髄検査の痛みは、歯の治療をイメージするのがいいかもしれません。局所麻酔用の針を刺すとき、骨髄液を吸引するときに多少痛みを感じます。また、骨髄検査用の針が骨髄中へ差し込まれる際に圧迫感を感じます。骨髄液、骨髄組織を用いて、骨髄とまつ標本の観察や細胞表面抗原
解析、染色体検査、遺伝子検査、病理検査など特殊な検査が行われます。時地固め療法維持強化療法再発

顕微鏡下に発見可能な限界
完全寛解

106

PCR 法検出限界

103
治癒
1
図1

治癒後の時間経過

体内白血病細胞数と治療効果

化学療法によって体内の白血病細胞数が 109 個以下に減少すると完全寛解となります。
その後さらに化学療法を続け、白血病細胞数を減らしていきます。
（Richard GL et al：Wintrobe’s Clinical Hematology vol. 2, 10th ed., Williams & Wilkins,
1999 より一部改変引用）

性白血病と診断されると、まずは化学療法が選択されます。もう一つ大切な治療は、化学療法によって起こるさま
ざまな副作用や合併症に対して行われる治療です。これを支持療法と呼びます。また高齢の場合や持病がある場合は使用する薬剤の種類、量を工夫し、副作用の軽減につとめます。
急性骨髄性白血病の治療の目標は、診断時 1 兆個といわれる白血病細胞を根絶することです。化学療法（抗がん剤治療）を十分に行い、まず完全寛解と呼ばれる状態を目指します。完全寛解は、骨髄の白血病細胞が 5％以下となり、白血球、赤血球、血小板の数が正常になった状態を指します。完全寛解になると白血病による症状はなくな
下 18

ります。完全寛解を得るために行う化学療法を寛解導入療法といいます。急性骨髄性白血病診断後に行われる治療がこれに相当します。
1 回の化学療法で完全寛解にならな
ければ、寛解導入療法を繰り返すことになります。2 回目なら再寛解導入療法、3 回目なら再々寛解導入療法になります。完全寛解になれば一安心ですが、それでも体内に 10 億個の白血病細胞が残り、放っておくと再発します。残った白血病細胞をさらに減らす
ため、寛解導入療法後も化学療法を繰り返します。これを寛解後療法といいます。寛解後療法には、完全寛解導入
後すぐに行う地固め療法と、地固め療法後に行う維持強化療法があります。

急性前骨髄球性白血病（M3）への分化誘導療法
急性骨髄性白血病には抗がん剤を用いた化学療法による治療が第一選択と説明しました。急性前骨髄球性白血病
はさらに分化誘導療法という効果的な治療法があります。
急性前骨髄球性白血病は前骨髄球のレベルで分化、成熟が止まり、前骨髄球が異常に増える急性骨髄性白血病です。播種性血管内凝固症候群を合併し、出血しやすいという特徴があります。以前は他の急性骨髄性白血病と同様に化学療法のみが行われてきました
が、化学療法により白血病細胞が壊れるとかえって播種性血管内凝固症候群が悪化し、脳出血や肺出血を合併する
下 19

急性骨髄性白血病

体内白血病細胞数

急性骨髄性白血病109

検出感度は遺伝子や PCR 法の種類
により異なります。たとえば、0.1％の検出感度を持つ遺伝子検査が陰性の結果なら、白血病細胞密度は 0.1%未満（すなわち正常血液細胞密度が99.9%以上）と推定できます。このよ
うに微量の白血病細胞を検出すること
を微小残存病変（MRD）検査といいます。WT1-mRNA 定量検査は、急性骨髄性白血病の代表的な微小残存病変検査です。この検査の検出感度は約0.1%と考えられています。微小残存病
変検査により、完全寛解の「深さ」を知ることや、再発を早期に発見できるようになりました。なお、染色体検査
や細胞表面抗原解析も、白血病細胞割合を知るのにある程度有効です。
急性骨髄性白血病は完全寛解期間が長いほど再発率は低下します。完全寛解が 5 年以上続くと治癒とみなすのが一般的です。

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法

寛解導入療法1012

維持強化療法は急性骨髄性白血病の種
類や状態により行わないこともあります。
寛解導入療法から地固め療法までは入院治療が必要です。順調にきて 4 カ
月から 5 カ月かかります。その後退院
し、完全寛解を維持するための維持強化療法を 1 から 2 年かけ行うことがあります。急性骨髄性白血病は、寛解後療法として化学療法を何回か入院で行い、治療を終了するのがほとんどです（図 1）。
化学療法後正常造血が回復したとこ
ろで骨髄穿刺を行い、治療効果、再発の有無を確認します。急性骨髄性白血病の治療は完全寛解の導入が第一の目標です。さらに化学療法を繰り返すことで完全寛解を維持し、白血病細胞の根絶を目指します。完全寛解は白血病の治癒ではありません。また、完全寛解が続いても、現在どのくらい白血病
細胞が残っているのかを骨髄とまつ標
本検査だけで正確に判断するのは困難です。どこまで白血病細胞が減ってい
るかわかれば、造血幹細胞移植の適応も含めた治療方針の決定や、治る見込
みの推定に役立ちます。
このため遺伝子検査を行うことがあります。白血病細胞には特徴的な遺伝
子異常を持つものがあります。遺伝子異常の有無、量を PCR 法という遺伝子検査で調べることができます。この検査法を用いれば、患者の血液細胞約100 個から 10 万個に 1 個の白血病細胞が検出できます。100 個から 10 万個という数字は、検出感度を指します。
100 個に 1 個検出できる場合の検出感
度は 1%、10 万個に 1 個検出できる場
合の検出感度は 0.001%となります。

急性白血病によく用いられる抗がん剤
薬剤（略号）

アルキル化剤

シクロホスファミド（CPM）

代謝拮抗剤

よく使用される急性白血病の種類

エンドキサンリンパ性

ダウノマイシン

骨髄性、リンパ性イダマイシン

骨髄性ドキソルビシン（DXR）

アドリアシン

リンパ性

アクラルビシン（ACR）

アクラシノン

骨髄性ミトキサントロン（MIT）

ノバントロン

骨髄性、リンパ性

メトトレキサート（MTX）

メソトレキセート

リンパ性

シタラビン（Ara － C）

キロサイド

骨髄性、リンパ性エノシタビン（BHAC）

サンラビン

骨髄性

シタラビン・オクフォスファー スタラシド

骨髄性ト（SPAC）
6 － メ ル カ プ ト プ リ ン （ 6 － ロイケリン

骨髄性、リンパ性MP）
ビ ン カ ア ル カ ビンクリスチン（VCR）
ロイド
ビンデシン（VDS）

オンコビン

リンパ性

フィルデシン

骨髄性、リンパ性ホルモン剤

プレドニゾロン（PSL）

プレドニン

リンパ性

その他

L － ア ス パ ラ ギ ナ ー ゼ （ L － ロイナーゼ

リンパ性

ASP）
エトポシド（VP － 16、ETP）

ことも多くみられました。
この白血病には特徴的な染色体異常があります。これは t（15；17）と呼ばれ、15 番目と 17 番目の染色体の一部が入れ替わったものです。こういう異常を転座といい t をつけて表現します。なお、通常の染色体検査結果を得
るには時間（通常 2 ～ 3 週間）がかかるので、FISH 法と呼ばれる特殊な染色体検査や遺伝子検査でこのような異常を確認することもあります。
活性型ビタミン A 代謝物であるト
レチノイン（ATRA）はこの異常染色体に作用し、白血病細胞を分化・成熟させ死滅させます。これが急性前骨
髄球性白血病に対する分化誘導療法で
下 20

ラステット、ベプシド 骨髄性、リンパ性す。この効果は急性前骨髄球性白血病
のみにみられ、播種性血管内凝固症候群も早期に回復できるようになりました。トレチノインは内服薬で、副作用も少なく苦痛の少ない治療法です。
しかし中には、分化誘導療法中に急
激に白血球が増加し、発熱やむくみ、呼吸不全といった症状がみられることがあります。これを分化症候群といいます。分化症候群が起こった場合、副作用の程度に応じて副腎皮質ステロイ
ドホルモン剤という薬を用いる、トレチノインを中止するなどの対応がとられます。
急性前骨髄球性白血病の寛解導入療法にはトレチノインを使用します。白

化学療法に用いる薬剤と副作用
化学療法後の副作用は抗がん剤の種類により異なります（表 3）。抗がん剤は分裂や増殖の盛んな白血病細胞に作用して細胞を排除する反面、副作用も懸念されます。抗がん剤が白血病細胞だけでなく、分裂や増殖の盛んな正常な細胞にも作用するためです。正常な細胞のなかで特に盛んに分裂・増殖しているのは、口の中や消化管（食道、胃、腸）の粘膜、髪の毛、骨髄細胞などで、このため、口内炎・下痢・骨髄抑制（はき気、おう吐、脱毛）な
どの副作用が起こります。
急性骨髄性白血病の化学療法はいく
つかの抗がん剤を組み合わせて用いるのが一般的です。共通の副作用には、正常な血液細胞がつくられにくくなる
骨髄抑制があります。はき気・おう吐
は、使用する抗がん剤や体質も影響しますので、個人差があります。抗がん剤治療終了後改善します。化学療法後しばらくすると脱毛が起こりますが、通常は治療終了後また生えてきます。
化学療法は白血病細胞だけでなく正常な骨髄細胞にも作用しますので、骨髄で血液をつくる力は低下します。
これにより白血球、血小板、赤血球が減った状態が骨髄抑制です。急性骨髄性白血病発症時骨髄は白血病細胞で占められ、血液細胞は十分つくられていません。この状態で化学療法を受けるため、初回の化学療法ではなおさら
骨髄抑制が起こりやすくなります。実際に、急性骨髄性白血病の場合、白血球の一種である好中球は 0 近くまで減ることがほとんどです。この時期は重症感染症が起こりやすく、大変危険な状態です。骨髄抑制の期間は、通常 3～ 4 週間続きます。
代表的な副作用を簡単に説明します。まずアントラサイクリン系薬剤は心臓に対する毒性が重要です。これは蓄積毒性といって、総使用量があるレ
ベルを超えると起こりやすくなり、心臓の機能が弱まり十分な血液を全身に送る力が低下してします。不整脈をきたすこともあります。代謝拮抗剤のシタラビン（Ara-C）は急性骨髄性白血病の中心的な薬剤ですが、発熱や発疹
また大量使用で結膜炎を起こし、眼のゴロゴロ感・痛み・充血・まぶしい感じがみられることがあります。
白血病の表面のタンパクや、病気の進行に関係する分子に直接作用する「分子標的薬」治療が行われることがあります。それぞれ特有の副作用があり、注意が必要です。
このような副作用のお話をすると大下 21

急性骨髄性白血病

急性骨髄性白血病

ア ン ト ラ サ イ ダウノルビシン（DNR）
クリン系薬剤
イダルビシン（IDA）

商品名

血球の多い患者は抗がん剤が併用され、約 90％に完全寛解が期待できます。亜ヒ酸（ATO）の併用による効果も報告されています。一方、完全寛解となっても、それだけでは再発しやすいため、その後は他の急性骨髄性白血病と同様に化学療法を繰り返す、あるいはトレチノインを維持療法に用いることで、およそ 70 ～ 80％の長期生存が得られています。亜ヒ酸やタミバ
ロテンも分化誘導効果を有することが明らかとなり、寛解導入療法後治療や再発後の患者を中心に用いられています。ゲムツズマブオゾガマイシンは白血病細胞が持つ CD33 という抗原に結合し、直接白血病細胞に作用する薬剤です。再発時の治療として、この薬剤を使用することもあります。

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法表3急性骨髄性白血病治療に伴う合併症や副作用に対して行われる治療を支持療法と呼びます。ここでは骨髄抑制対策とそれ以外にわけて説明いたします。

１

骨髄抑制への対策

化学療法による骨髄抑制を乗り越えるのは治療成功に大変重要です。骨髄抑制は化学療法の内容にもよりますが、約 2 ～ 3 週間ほど続きます。この期間は白血球や血小板、赤血球が減少します。白血球の中でも好中球は感染予防や治療成功に最も重要な役割を担っています。好中球数 1,000/µl 以下になると感染症が起こりやすくなり、特に 500/µl 以下になると重症感染症が懸念されます。細菌やかび、ウイルスなどが体内へ侵入し、肺炎や敗血症（血液を介し細菌やかびが体内に散らばった状態）といった重い感染症が起
こりやすくなります。微生物の体内への侵入を防ぐため、部屋ごと、または
ベッドごとに微生物除去フィルター（HEPA フィルターといいます）付き
空気清浄器を設置することがあります。HEPA フィルター付きの部屋は無菌室と呼ばれます。
食事も注意が必要です。生ものには微生物が多く含まれているため、生も下 22

２

骨髄抑制以外の副作用対策

骨髄抑制以外の副作用対策も大切です。はき気、おう吐は体力を消耗し、食事がとれなくなると栄養状態が低下します。現在 5-HT3 受容体（じゅようたい）拮抗（きっこう）薬やアプレピ
タントなど優れた吐き気止めがあり、使用する抗がん剤に合わせ適宜使用されます。食事が十分とれない場合、栄養剤の補給や点滴が行われることもあります。
出血性ぼうこう炎や腎障害を合併しやすい薬剤を使用する場合、点滴を増やし、尿を多く出すことで発症を予防します。出血性ぼうこう炎の予防薬ウ
ロミテキサンを用いることもあります。抗がん剤治療による腫瘍（しゅよう）崩壊症候群と高尿酸血症対策として、ラスブリカーゼなどの薬剤が用いられます。抗がん剤の副作用を予防、軽減する治療法は日々進歩しておおり、その他にもさまざまな治療が行われています。

急性骨髄性白血病に対する化学療法の治療成績
日本成人白血病研究グループの治療成績によると、急性骨髄性白血病の化学療法による完全寛解率は約 80%、8
年の無病生存率（発病から 8 年後に白血病が再発せずに生存している確率）は 30 ～ 40％です。これはすべての急性骨髄性白血病を含んでいます。
治療見通しの悪化が予想される要因（予後不良因子といいます）には、高齢者（50 歳以上または 60 歳以上）、初診時白血球がかなり多いこと、FAB
分類の M0、M6、M7、二次性白血病、発病時に多くの系統の血液細胞に形態異常を伴うもの、1 回の寛解導入
療法で完全寛解にならなかったもの、診断時の白血病細胞が持つ染色体異常として 5 番や 7 番染色体の異常、
3q21、11q23 の異常、t（6；9）、複雑
染色体異常をもつなどがあります。
一方、予後良好因子（治療見通しの改善が期待される要因）として、t（8；21）、t（15；17）、inv（16）といった染色体異常などがあげられます。
特に t（8；21）か inv（16）を有する
白血病は CBF 関連白血病と総称され、比較的治療見通しは良好と考えられています。予後良好と予想される染色体異常を持った 60 歳以下の白血病患者には、欧米を中心にシタラビン大量療法（シタラビンという抗がん剤を大量に使用する方法）による寛解後療法が行われ、良好な成績が報告されています。
予後不良因子を有する白血病は化学療法では治りにくく、良好因子がある
ものは治りやすいわけです。一方、急性前骨髄球性白血病を除く急性骨髄性白血病を対象に行われた日本成人白血病研究グループ AML201 試験によると、シタラビンとイダルビシンで治療された患者、シタラビンとダウノルビ
シンで治療された患者の治療開始 5 年後の生存確率はそれぞれ 48%と 48%、5 年後白血病再発なく生存できる確率も 41%と 41%と差はみられませんでした。
また、地固め療法として、シタラビ
ン大量療法を 3 回行う患者と多剤併用
化学療法の患者に分けられましたが、治療開始 5 年後の生存確率に明らかな差はみられませんでした。ただし、予後良好とされる CBF 関連白血病（前述）の場合、シタラビン大量療法の方が、若干治療成績が改善する傾向がみられました。これらのデータを元に、
下 23

急性骨髄性白血病

急性骨髄性白血病

支持療法のを避けた食事が望まれます。また、抵抗力が低下すると、体内にもともと存在する微生物が感染症を起こすこともあります。うがいの励行や、抗生物質（細菌を殺す薬）や抗真菌剤（かびを殺す薬）を予防に用いることがあります。
感染症発症、または疑われた場合、血液を含む培養検査や血液検査、
CT、レントゲン写真など適切な検査ののち、抗菌治療が開始されます。このようにして好中球減少の期間を乗り越えていきます。さらに、G-CSF（顆粒球コロニー刺激因子）という好中球の回復をうながす薬剤を抗がん剤治療
後に使用し、骨髄抑制期間を短縮させることもあります。G-CSF を用いると治療成功率が高まるので、急性骨髄性白血病治療には欠かせない重要な薬剤です。ただし、一部の急性骨髄性白血病では白血病細胞が一時的に増える可能性もあり、使用には注意も必要です。
血小板減少には、脳出血や肺出血な
ど重い出血を避けるため、血小板輸血が必要となります。ただし、血小板輸血を繰り返すと抗体が産生され、輸血が効かなくなる恐れもありますので、血小板輸血は最少にとどめるべきです。そのため、化学療法後輸血により維持すべき血小板数は通常 1 万 /µl 程度と、血小板数の基準値（13 万から35 万 /µl）に比べかなり低く見積もられています。貧血には、赤血球輸血が行われます。

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法変心配になり、治療を受ける意欲がな
くなってしまうかもしれません。しかしこれらの副作用はすべてみられるものではありません。担当医は、生命を脅かすことがない治療計画を立て、副作用を防ぐように対処し、副作用があ
らわれても症状をできるだけ和らげる
治療をしていきます。

急性骨髄性白血病に対する移植適応表5

日本成人白血病研究グループによる予後分類（日本造血細胞移植学会成人急性骨髄性白血病ガイドライン第 3 版より作成）
点数を合計（1）55 歳以下の急性骨髄性白血病（急性前骨髄性白血病を除く）
同種移植
HLA 適合同胞

予後分類
第 1 寛解期

HLA 適合非血縁

さい帯血

自家移植

予後良好

GNR

GNR

GNR

Dev

予後中間

S

S

CO

Dev

予後不良

S

S

S

Dev

第 2 以降の寛解期

S

S

S

GNR

再発進行期 / 寛解導入不応期

CO*

CO*

CO*

GNR

* 移植を行っても治療成績は不良であるため、慎重な検討を要するという意味で CO としたが、若年患者などでは積極的に行われることが多い。
（2）55 歳以下の急性前骨髄性白血病
同種移植
予後分類

HLA 適合同胞

HLA 適合非血縁

さい帯血

自家移植

第 1 寛解期 微小残存病変陰性

GNR

GNR

GNR

GNR

第 2 寛解期 微小残存病変陰性

GNR

GNR

GNR

S

第 3 寛解期 微小残存病変陽性

S

S

CO

GNR

再発進行期 / 寛解導入不応期

CO

CO

CO

GNR

微小残存病変陽性の場合は亜砒酸やゲムツズマブオゾガマイシンなどで微小残存病変の陰性化をめざし、陰性化が確認されたら、第一寛解期では経過観察、第二寛解期では自家移植を検討する。陰性化が得られない場合は同種移植を検討する。

地固め療法として、CBF 関連白血病
はシタラビン大量療法が、それ以外は多剤併用療法の選択が一般的とされています。なお、シタラビン大量療法は骨髄抑制がより強く出やすく、重症感
染症が起こらないか注意が必要です。

造血幹細胞移植療の適応と成績
造血幹細胞移植は通常の化学療法や放射線治療より副作用が強く、心身の下 24

ストレスや経済的負担も大きい治療法です。造血幹細胞移植の適応は、それ以外の治療法より生存期間や生活の質が上回る場合に限られます。
骨髄・末梢血幹細胞・さい帯血移植の選択、また移植前治療の選択は、移植施設の移植実績、無菌室や放射線照射装置の有無、骨髄・さい帯血バンク
認定施設などにより異なります。最新の移植実績・成績をお知りになり

予後分類

表6

予後良好因子

点数

白血病細胞 MPO 陽性率 50%超

2点

50 歳以下2点

初診時白血球数 2 万 /µl 以下

2点

FAB 分類 M1-5

1点

PS 0-2

1点

初回化学療法後完全寛解

1点t（8;21）または inv（16）

1点

予後良好

8-10 点

予後中間

5-7 点

予後不良

0-4 点

急性骨髄性白血病

急性骨髄性白血病

S：移植が標準治療（合併症、生活の質など不利益も検討し総合的に決定）
CO：移植を考慮してもよい場合
Dev：開発中であり、臨床試験として実施すべき
GNR：一般的には勧められない

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法表4

PS（パフォーマンスステイタス）
PS
0

まったく問題なく活動できる。発症前と同じ日常生活が制限なく行える。

1

肉体的に激しい活動は制限されるが、歩行可能で、軽作業や座っての作業は行う ことができる。例：軽い家事、事務作業

2

歩行可能で、自分の身のまわりのことはすべて可能だが、作業はできない。日中の 50％以上はベッド外で過ごす。

3

かぎられた自分の身のまわりのことしかできない。日中の 50％以上をベッドか椅子で過ごす。

4

まったく動けない。自分の身のまわりのことはまったくできない。完全にベッドか椅子で過ごす。

たい方は、一般社団法人日本造血細胞移植データセンターのホームペー
ジ（http://www.jdchct.or.jp/data/）
をご覧ください。
なお、生存率には一定の誤差があり、各移植法の優劣を示すものではありません。造血幹細胞移植の適応は、
日本造血細胞移植学会ガイドライン（表 4）（成人急性骨髄白血病ガイドラ
イン第 3 版をもとに作成）も参考に、患者ごとに検討されます。
治療の見通し（予後）を決定したの
ち、移植適応を判断します。予後分類
は多数ありますが、日本成人白血病研
究グループのものを表 5 に示します。
PS（パフォーマンスステイタス）に関しては、表 6 をご参照ください。染色体や遺伝子異常の有無や種類により予後分類する方法も広く用いられてい
ます。
下 25

おわりに
急性骨髄性白血病は不治の病といわれてきましたが、医学の進歩により治ゆが望める病気となりました。しかし、治療効果は一様ではありません
し、治療の副作用で重い合併症や死亡に至る場合もあります。患者や家族はこれらを担当医から十分に説明を受け、納得した上で治療にのぞむ必要があります。医療スタッフは、治療の効
果、副作用、管理法を十分理解するとともに、患者、家族の声に耳を傾け、
血液難病と果敢に闘っている患者、家族を心身両面で支えるようにありたいと願います。
（愛知医科大学医学部内科学講座血液内科 教授 高見昭良）

関連ミニ辞典
骨髄検査（マルク） 血球の主要な産生組織である骨髄の細胞を、骨髄穿刺針で穿刺吸引や生検を行う検査であり、主に腸骨から行われます。血液疾患の診断や治療効果判定、造血幹細胞移植後の造血定着などの目的で行います。
下 26

FAB 分類 急性白血病の病型分類の一つで、ペルオキシダーゼ染色の陽性率や細胞の形態分類に数量化を取り入れた分類法です。1970
年代に提唱され、現在は、WHO分類に該当しない白血病の細分類で用いられています。

急性リンパ性白血病
１．急性リンパ性白血病とは
急性リンパ性白血病（Acute
Lymphoblastic Leukemia：ALL）
は、一般に「血液のがん」といわれる白血病の一つです。ALL は、白血球の一種であるリンパ球が幼若な段階で悪性化・白血化し、主に骨髄で異常に増殖し、急速に進行する疾患です。小児から成人までのどの年齢層にも発生しますが、１年間の発症率は約 10 万
人に２人程度で半数は小児とされています。またその発症原因の多くは不明
であり、疾患自体が遺伝するものではありません。

２．症状
ALL の症状は、主に白血病細胞（がん細胞）が骨髄および末梢血中で異常に増殖し、正常な血液細胞（赤血球、白血球、血小板）が産生されず減少することにより引き起こされます。赤血球が減少すると、貧血症状（倦怠感、めまい、ふらつき、動悸、息切れ等）
が現れます。正常な白血球が減少すると、感染症の原因となるさまざまな菌（細菌や真菌）やウイルスに対する抵抗力がなくなり、風邪を引いたような症状、発熱、肺炎や敗血症が引き起こされます。また、血小板が減少すると、鼻血、歯肉出血や皮下出血等の出
血症状が出やすくなります。
白血病細胞はリンパ系組織にも浸潤し、リンパ節腫脹や肝臓や脾臓が腫大することもあります。また ALL は、脳や脊髄などの中枢神経に浸潤しやす
く、頭痛や吐き気等の症状が現れることもあります。骨髄以外に現れるこれらの病変を「髄外病変」といいます。
白血病細胞が急速に増殖することによって骨痛や関節痛が現れることもあり
ます。

３．診断
血液検査を行うと白血球数が異常に多いこともあれば、減少していることもあります。ALL の確定診断のためには、骨髄穿刺が必須の検査です。
ALL はリンパ球が幼若な段階でがん化したものですが、骨髄よりも主にリンパ組織などで増殖することがあります。このような場合は“リンパ芽球性リンパ腫（Lymphoblastic Lymphoma：LBL）”と呼ばれます。急性白血病に関しては、1976 年以来、FAB 分類が広く定着し世界的に使われてきました。この中で ALL は、形態学的に L1
から L3 までの３型に分類されていました。がんの新たな国際分類である新WHO 分類（2017 年）では、B リンパ
芽球性白血病／リンパ腫、T リンパ芽
球性白血病／リンパ腫、NK リンパ芽
球性白血病／リンパ腫に大きく分けら
れ、また特定の遺伝子変異を伴うもの
を新たな病型として暫定的に分類しています。FAB 分類は細胞形態を基本とした簡便な分類法ですが、急性白血病の発症機序が染色体・遺伝子レベル
で明らかになるにつれ、臨床的にもどのような分化段階の細胞がどのような下 27

急性リンパ性白血病

急性骨髄性白血病胞が採取しやすいとされています。第2 寛解期で微小残存病変陽性なら、同種造血幹細胞移植の適応と考えられま
す（特にさい帯血以外の同種移植）。
なお、55 歳以上患者への移植適応に関しては明確な基準はありません。
年齢を問わず、HLA 半合致移植の適応に関しても同様です。

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法

また、遺伝子レベルで細胞が残っていないか微小残存病変検査（前述）で調べ、移植適応を判断することも重要です。地固め療法終了後の末梢血
WT1-mRNA 定量検査（前述）陽性の患者は早期再発が多いため、HLA 適
合血縁ドナーや骨髄バンクドナーが得られる場合は、第 1 寛解期での同種造血幹細胞移植を考慮すべきと思われます。化学療法で完全寛解が得られない（化学療法抵抗性といいます）患者に化学療法を続けるのは得策とはいえません。そのような非寛解期の患者でも、同種造血幹細胞移植後 10 ～ 20％に長期生存が期待できます。
急性前骨髄球性白血病の移植適応判
断も微小残存病変検査の結果は重要です。第 1 寛解期の急性前骨髄球性白血病は分化誘導療法を含む化学療法により 70 ～ 80％の無病生存が期待できま
すので、第 1 寛解期の移植適応はありません。第 2 寛解期の急性前骨髄球性白血病の場合、微小残存病変陰性なら自家移植の適応です。特に、再発時に亜ヒ酸による再寛解導入療法を受けた
場合は、自家移植可能な自家造血幹細１）初発未治療 ALL に対する化学療法
急性リンパ性白血病（ALL）の治療の主体は、抗がん剤を用いた化学療法および造血幹細胞移植です。
急性白血病の発症時には 1012 個の白血病細胞が存在し、これを根絶することを目標に強力な化学療法が施行されま
下 28

全生存率

無病生存率

イマチニブ

年

図１

急性リンパ性白血病

急性リンパ性白血病

４．治療

す（Total cell kill、白血病細胞絶滅作戦）。通常、寛解導入療法により光学
顕微鏡で骨髄中の白血病細胞が同定できなくなった状態を血液学的完全寛解(hematological complete remission,CR) と称していますが、この時点で白血病細胞は百分の１から千分の１に減少しているもののそれでも 10 10 から
10 9 個もの白血病細胞が残存していると考えられており、本当の意味での「完全寛解」と呼ぶにはふさわしくありません。しかし光学顕微鏡では白血病細胞が同定できないのでこの状態を従来から完全寛解と呼びますが、それは治療の中止を意味するのではなく地固め療法などの寛解後化学療法の継続を必要とするものです。
治療は寛解導入療法と寛解後の地固め療法、維持療法および中枢神経浸潤予防治療から成ります。寛解導入療法には通常約１カ月の治療期間を要し、寛解状態になると引き続き寛解後療法に移ります。寛解後療法には残っている白血病細胞をさらに減らして寛解を維持することと、再発を予防する目的があります。通常は寛解後療法を１～２年行い治療終了となります。
以上のような治療を行っても半数以上の患者さんが再発し、成人 ALL の長期生存率はいまだ 30 ～ 40％とされています。したがって、成人 ALL の治療成績は満足できるものではなく、より有効な治療法の開発を目指して、
世界中でさまざまな臨床試験が行われています。  成人 ALL の治療成績が小児 ALL と比較して不良なのは、抗がん剤の投与量を多くできるかどうかの違いなどもありますが、大きな理由の一つは、予後不良の「Ph 陽性 ALL」

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法

遺伝子異常を伴って白血病化したのかを検討する必要性が治療法の選択にもおいても重要です。新 WHO 分類はこうした背景から提唱されたものです。
成人 ALL の染色体異常として最も多いのは、フィラデルフィア（Ph）染色体と呼ばれる９番と 22 番の染色体間で転座が起こるもので約 25％を占めます。この他、４番と 11 番の染色体間で転座が起こったり、７番染色体が欠けたり失われることもあります。
これらの染色体異常は予後にもかかわってくる重要な因子の１つです。
従来から言われている ALL の予後が不良となる要因（予後不良因子）としては、年齢（35 歳以上や 41 歳以上 ）、 全 身 状 態 （ p e r f o r m a n c estatus）、染色体異常（t（9；22）、t（ 4 ； 1 1 ）、 ＋ 8 な ど ）、 白 血 球 数（>30,000/mL や >100,000/mL）、寛解までに要した期間（4 ～ 6 週以上）、表面形質（T 細胞性以外）、芽球の比率（治療後 15 日目 >10%）などが報告されています。また寛解導入療法後の微小残存病変 (minimal residual disease,
MRD) が残存している場合 (0.1 ～
0.01%以上 ) には再発の危険性が高まるとされています。

イマチニブ

年

JALSG Ph ALL202 における生存率

イマチニブを併用群では 5 年の全生存率と無病生存率はそれぞれ 50%と 43%でした
Hatta Y, et al; Ann Hematol 97：1535,2018.

が成人 ALL の約 25％を占めていることにあります。特に 50 歳以上では、その頻度は 50％にも達します。Ph 陽
性 ALL は、通常の化学療法では治癒が見込めない疾患でしたが bcr-abl チ
ロシンキナーゼ阻害剤 (TKI)「イマチニブ（商品名：グリベック）」の登場により、Ph 陽性 ALL の治療戦略は大きく変わり、Ph 陰性 ALL とは異なる治療を行えるようになりました。
小児 ALL 化学療法は薬剤特に L- ア
スパラギナーゼやメトトレキセート(MTX) 投与量が多く、成人では有害事象が多く耐えられない可能性が指摘されています。しかし思春期、若年
ALL に対しては小児プロトコールを施行した方が、成績が良いという報告があります。

（1）成人 Ph 陰性 ALL
Ph 染色体が陰性であることを確認するまでの間はプレフェーズとしてプ
レドニンの投与が行われます。Ph 染
色体が陰性であることが確認されれば寛解導入療法が開始されます。寛解導入療法で使用される抗がん剤は、ビンクリスチン、プレドニゾロン、アドリ
アマイシン、シクロホスファミドおよび L- アスパラギナーゼなどです。これらの併用療法が、現時点では最も一般的です。この治療による寛解導入率
は 70 ～ 90％とされています。
寛解導入療法によって血液学的寛解が得られた状態でも、前述のように体内にはまだ多くの白血病細胞が残っています。さらにその減少を図るため
下 29

病
第 1 寛解期

期

HLA 適合同胞

HLA 適合非血縁

さい帯血 b)standard risk*

S/CO

S/CO

CO

GNR

High risk*

S/CO

S/CO

CO

GNR

第 2 以降の寛解期

S

S

S

Dev

再発進行期 / 寛解導入不応

CO

CO

Dev

GNR

Ph 陽性 ALL（15 歳以上 55 歳未満 ）
d）

病

期

HLA 適合同胞

HLA 適合非血縁

さい帯血 b)

自家移植 c)

第 1 寛解期

S

S

CO

Dev

第 2 以降の寛解期

S

S

S

GNR

再発進行期 / 寛解導入不応

CO

CO

Dev

GNR

a) 15 歳以上 25 歳未満は小児プロトコルによる化学療法で行う場合が多い。
b) さい帯血移植のデータは少なく、参考にとどめる。
c) 自家移植は寛解期における臨床研究に限られる。
d) 思春期、若年成人においても移植を行うのが一般的である。
＊海外で用いられているリスク分類による。JALSG のリスク分類の low risk は standard
risk,intermediate risk,high risk は high risk に対応する。
S：standard of care 移植が標準治療である
CO：clinical option 移植を考慮してもよい場合
Dev：developmental 開発中であり、臨床試験として実施すべき
GNR：generally not recommended 一般的には勧められない
造血細胞移植学会ガイドライン第 2 版より
表1

ALL の移植適応に、地固め療法が行われます。この治療は、寛解導入療法で用いた抗がん剤にメトトレキサートやシタラビンなどの抗がん剤を組み合わせて、数カ月にわたって行われます。維持療法は、6-MP やメトトレキセート、ビンクリ
スチン、プレドニンなどを用いて寛解導入療法や地固め療法によって減少した白血病細胞をさらに根絶させる目的で行われます。
治療期間はプロトコールによっても異なりますが、おおむね１～２年間継続します。維持療法が終了した段階で寛解が維持されていれば、予定された治療はひとまず終了となります。
また中枢神経浸潤の予防として抗が下 30ん剤（メトトレキサート、シタラビン
およびステロイド）の脊髄髄腔内投与を行います。
小児 ALL の治療成績は近年飛躍的に向上し、80%以上の患者さんが長期生存できるようになり、治癒可能な疾
患となりました。しかしながら成人 ALLの治療成績はまだ十分ではありませんので前述のように小児プロトコールを基にした治療が試みられています。
（2）成人 Ph 陽性 ALL
成人 ALL の治療成績が小児 ALL よ
りも劣ることの理由の一つは予後不良の Philadelphia 染色体 (Ph) 陽性 ALL
が成人 ALL の 20 ～ 30%を占めること≪移植後生存率≫
病

期

移植件数

移植後 1 年

移植後 5 年

移植後 10 年

急性骨髄性白血病

20,296 件

62.5%

44.6%

40.1%

急性リンパ性白血病

11,187 件

69.3%

49.9%

45.5%

成人 T 細胞性白血病

2,191 件

44.9%

29.9%

25.3%

慢性骨髄性白血病3,517 件

70.5%

58.3%

54.5%

骨髄異形成症候群

5,160 件

65.1%

48.6%

42.5%

図2

2018 年造血細胞移植学会が集計した疾患別移植成績でした。従来は Ph 陰性 ALL と同様の化学療法が行われ、寛解率は 50 ～ 80％とされていましたが、長期に寛解を維持できるのは 10％前後で生存期間の中央値は１年程度でした。この極めて高い再発率が、Ph 陽性 ALL を予後不良とする最大の原因です。Ph 陽性
ALL に対する新たな治療方法として
bcr-abl チロシンキナーゼ阻害剤（イマチニブ）が登場し、化学療法での成績が著しく改善する可能性が出てきました。成人 ALL に対する臨床試験である JALSG Ph ALL202 ではイマチニ
ブを併用し 5 年の全生存率と無病生存率および全生存率はそれぞれ 50%と43%でした（図１）。その成績は化学療法単独で治療した JALSG ALL 93の成績と比較して有意に優れていました。現在わが国ではイマチニブ以外にも第２世代 TKI のダサチニブ、第３世代 TKI のポナチニブが再発または難治 Ph 陽性 ALL には使用可能となっています。
また高齢者にはプレドニンと TKIのみで治療することも試みられていますが、地固めの化学療法がないと再発が多いとされています。ポナチニブと
化学療法 hyper-CVAD を併用すると３年の全生存率が 83%という報告もありますが、長期の成績が不明であり
TKI を含む寛解導入化学療法ののち可能であれば第１寛解期に同種造血幹細胞移植を行うことが現時点では推奨されています。2019 年アメリカ移植
細胞治療学会からのレビユーでは
TKI によって第１寛解期かつ分子生
下 31

急性リンパ性白血病

急性リンパ性白血病

急性白血病では、いずれも移植後 5 年の生存率は 45％前後であり、移植後 10 年生存率はおよそ 40％である。
また、慢性骨髄性白血病においては、治療薬の普及により移植件数は減少した
が、移植後 5 年、移植後 10年の生存率ともに 50％を上回っている。成人 T 細胞性白血病では、移植後 1 年生存率
が 44.9％、移植後 10 年生存率が 25.3％であり他の白血病の生存率を下回る。

自家移植 c)

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法

Ph 陰性 ALL（15 歳以上 25 歳未満 a)）血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法

全生存率

無病生存率

有意差なし

急性リンパ性白血病

急性リンパ性白血病

16 歳以上の急性リンパ性白血病における同種移植では、非血縁者間骨髄移植が多く行われている。1991 年から
2017 年の間に初回同種移植が行われた登録例の移植後 5 年生存率
は、血縁、非血縁者間移植ともに 45％前後で
ある。

有意差なし

≪移植後生存率≫
病

期

移植件数

移植後 1 年

移植後 5 年

移植後 10 年

血縁者

骨髄移植

1,593 件

70.9%

48.9%

43.3%

血縁者

末梢血幹細胞移植

1,422 件

66.0%

42.3%

36.9%

非血縁者 骨髄移植

3,032 件

68.3%

50.3%

44.1%

非血縁者 さい帯血移植

1,422 件

62.8%

46.2%

43.4%

図3

図4

造血細胞移植学会の成人 ALL ワーキンググループが解析した４５歳以上の骨髄破壊的前処置による移植 (MAC) と骨髄非破壊的前処置（RIC, ミニ移植）による寛解期移植の全生存率と無病生存率
Tanaka J, et al; BMT 48：1389, 2013.
血縁者間
非血縁者間
さい帯血

2018 年造血細胞移植学会が集計した 16 歳以上の ALL の移植幹細胞別移植成績
有意差なし

物学的寛解を得た症例での同種造血細胞移植の適応は不明となっています。

２）ALL に対する同種造血幹細胞
移植
Ph 陰性 ALL に対する化学療法や Ph
陽性 ALL に対するイマチニブなどのTKI 併用化学療法等、成人 ALL に対する新たな治療法の開発が行われています。それでもいまだに、化学療法のみでは治癒が期待できない患者さんが多いと考えられます。これらの患者さんには治癒を目指した治療法として、
同種造血幹細胞移植が検討されます。
日本造血細胞移植学会による、現時点での成人 ALL に対する移植の適応を
表 1 で示します。この表で想定してい下 32

る移植は、原則として移植前処置として大量の放射線化学療法を用いる、いわゆる骨髄破壊的前処置を用いる移植です。
図 2 に 2018 年に造血細胞移植学会
が集計した疾患別移植成績、図 3 に 16
歳以上の ALL の移植幹細胞別に移植成績を示します。
一般に標準リスクの第一寛解期では、同種移植が化学療法よりも優れているかどうか明らかではないため、その適応は慎重に行う必要があります。
ただし、第二寛解期以降では移植成績が有意に低下し、化学療法でも治癒を期待することは難しいのが現状です。
そのため、標準リスクに対しても適切なドナーが存在すれば、第一寛解期で図5

造血細胞移植学会の成人 ALL ワーキンググループが解析した第一寛解期 Ph 陰性 ALL の移植細胞源別全生存率
Nishiwaki S, et al; Ann Oncology 24:1594, 2013.

の同種移植を治療の選択肢に加えます。
また寛解導入療法や地固め療法（強化療法）後の微小残存病変（MRD）
が注目されており、MRD が検出された例では再発の危険性が高く第一寛解期での同種移植が考慮されています。
一方、Ph 陽性 ALL に対するイマチニ
ブなどの TKI 併用化学療法の長期予後の解析では移植群の優位差が認められないとうい報告もあり治療関連毒性の高い移植を必要としない場合もある
ことが示唆されています。
造血細胞移植学会の成人 ALL ワー
キンググループが行った日本の移植データの後方視的解析では 45 歳以上寛解期の骨髄破壊的前処置による移植(MAC) と骨髄非破壊的前処置による移植（RIC, ミニ移植）の比較では全生存率、無病生存率に有意差はありませんでした（図 4）。また第一寛解期
下 33

無病生存率

第２寛解期以降

図6

第１寛解期
第２寛解期以降

ヨーロッパ骨髄移植学会 (EBMT) による HLA 半合致移植（ハプロ移植）移植成績
Santoro N, et al; J Hematol Oncol 10:113, 2017.

Ph 陰性 ALL ではさい帯血を含めて移
植細胞源別の４年全生存率には有意差はありませんでした（図 5）。ヨーロ
ッパ骨髄移植学会からは HLA 半合致
移植（ハプロ移植）による第一寛解期移植では３年全生存率 52%、無病生存率 47%と報告されています（図 6）。
同種移植は難治性の成人 ALL に治癒を期待できる治療法ですが、副作用も多く、ときには重症化して命にかかわることもまれではありません。したがって、主治医とよく相談のうえ、あるいはセカンドオピニオンなどを利用して、ご本人・ご家族共に同種移植療法の利点と欠点を十分に納得してから臨むべき治療法です。

３）再発あるいは治療抵抗性 ALLに対する治療再発、あるいは治療抵抗性 ALL の予後は不良であり、通常の化学療法で下 34の長期生存は困難と考えられます。したがって、化学療法による再寛解導入
療法後に同種移植が可能な場合は、早期に同種移植を行います。同種移植が何らかの理由で不可能な場合は、化学療法を継続するか、場合によっては新規抗がん剤の治験などを勧められることがあります。再発難治 ALL に対しては新規治療法として CD19 と CD3 に二重特異性を有する抗体製剤 blinatumomab（抗 CD19 抗体＋抗 CD3 抗体）や、CD22 抗体に抗がん剤を結合させた inotuzumab ozogamaicin（抗CD22 抗体＋抗がん剤）が保険適応となっています。さらに自己のリンパ球に遺伝子導入された CD19-Chimericantigen receptor (CAR)-T 細胞などが開発されてきています。今後はそれらの最適な使用方法、併用療法や同種移植療法への橋渡しなどの検討が必要です。このように治療法の選択肢が広がは重篤化することがあるので十分な予防と迅速な対応が必要です。

５．支持療法

６．おわりに急性リンパ性白血病（ALL）に対する強力な化学療法を施行した場合には、程度の差はあるもののさまざまな副作用が必発です。抗がん剤投与による骨髄抑制（貧血、白血球減少、血小板減少）や、これらの影響で引き起こされる全身倦怠感、感染症（肺炎、敗血症、口内炎、下痢等）、出血傾向、抗がん剤自体による副作用（はき気、おう吐、脱毛、不整脈、肺・肝臓・腎臓などの臓器障害、神経障害、不妊）等があげられます。これらの副作用に対して、白血球を増やす G-CSF の投与や赤血球、血小板の輸血が必要です。また感染症予防のために無菌室に入室したり、うがい、手洗いの励行、歯科受診や抗菌薬の予防内服等を行ったりします。特に白血球減少時の発熱

血液悪性疾患は特に治療の進歩が著しい領域で、ALL の中では「予後絶対不良」といわれていた Ph 陽性 ALLの予後が、イマチニブなどの TKI の登場によって改善されてきています。
また同種移植の分野でも、骨髄非破壊的前処置によるミニ移植や HLA 半合
致移植（ハプロ移植）などの新しい移植方法が行われるようになってきました。今まで移植を受けたくても受けられなかった患者さんに、移植の機会を提供し治癒への可能性を期待させるものです。しかし、実際に治療を受ける
場合には主治医から説明をよく聞き、十分に納得してから治療を受けるようにしてください。
（東京女子医科大学血液内科学講座主任教授 田中淳司）

関連ミニ辞典MRD（微小残存病変） 顕微鏡レ
ベルでの白血病細胞の消失を血液学的完全寛解と呼びますが、実際には体内にわずかな白血病細胞が残存していることがあり、これをMRD と呼びます。PCR 法などの分子生物学的手法により MRD を評価することで、より詳細な治療効果判定や再発予測が可能となります。
生存曲線・生存率 観察開始から一定期間毎にある集団の生存割合を調べてグラフにしたものを生存曲線と呼びます。また、ある時点での対象の生存割合を生存率と呼びます。
抗体製剤 / 抗体薬（抗体医薬） 病
気の原因となっている物質に対する抗体を人工的につくり出して体内に入れ、病気の原因を排除することで、予防や治療を行います。
ほとんどの抗体薬は、遺伝子組み換え技術などを用いてつくられて
います。
下 35

急性リンパ性白血病

急性リンパ性白血病

第１寛解期

り患者さんの予後の改善が期待されて
います。

血液疾患の
種類と治療法

血液疾患の種類と治療法

全生存率

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法…………………… 第 9 番染色体 ……………….…………………… 第 22 番染色体

慢性骨髄性白血病

BCR

Ⅰ．慢性骨髄性白血病（CML）とは
ヒトの血管を流れている血液は白血
球や赤血球、血小板などの細胞成分と血漿成分からなっており、成人では体重の約 13 分の 1 存在します。血液細胞
A．正常の場合（以下血球と呼びます）は、骨髄という骨の中心にあるゼリー状の組織で、造血幹細胞というすべての血球のもとになる細胞からつくられます。図 1 のA に示すように、造血幹細胞は、まず、骨髄系の幹細胞とリンパ系の幹細胞に分かれ、さらにはいくつも枝分かれをして、それぞれ役割をもった血球（白血球・赤血球・血小板）に成熟・分化して血液の中に出ていきます。通常は血球の数は一定になるよう、体のいろいろな仕組みで調節されています。
ところが CML では、図 1 の B に示
すように、幹細胞レベルで異常が起きて、無秩序に、無限に増殖をしてしま

骨髄系
幹細胞

赤血球
好中球
単球，マクロファージ
好酸球

造血
幹細胞
リンパ系
幹細胞
B．CMLの場合

各成熟段階の細胞の無秩序な増加

好塩基球
血小板
Tリンパ球
Bリンパ球

形質細胞

赤血球

幹細胞レベル
の異常

Tリンパ球
Bリンパ球
図1

下 36

正常の血球の成り立ちと CML の血球の無秩序な増加

形質細胞

慢性骨髄性白血病

慢性骨髄性白血病

ここでは、慢性骨髄性白血病（CML）
について、その原因および診断と治療、最近注目されているいくつかの知見について紹介します。CML は日本
では 2001 年に分子標的薬が承認され、以後治療法が大きく進歩しましたが、治療期間は長期に及ぶため病気について正しい理解が必要です。

ABL

BCR

図2

フィラデルフィア染色体とBCR － ABL 遺伝子

ABL

22 番染色体と 9 番染色体が途中から入れ替わってつながった短い染色体をフィラデルフィア染
色体とよびます。
22 番染色体上の BCR 遺伝子と 9 番染色体の ABL 遺伝子が一つになりできる融合遺伝子が BCR－ ABL 遺伝子で、これが CML の原因です。

います。このことから、CML は「血液のがん」ということができます。造血幹細胞がどんどん増えて骨髄を埋め尽くすようになると、成熟過程の血球も血液中に放出されるようになります。ただ、急性白血病と異なり、分化の過程は正常で、ほぼ正常な機能をもつ血球がつくられるので、急性白血病のような貧血や発熱、血小板減少などの症状は、特に初期段階では見られません。
CML の発症は、日本においては人口 10 万人当たり 1 人程度といわれています。CML はすべての年齢層で発症しますが、中年以降に多くみられ、発症年齢中央値は 53 歳でやや男性に多いと報告されています。最近の高齢者
人口の増加と治療の進歩による死亡率の低下によって、CML の患者総数は増加傾向にあります。
CML について詳しい情報を得る方
法としては、患者会のウェブサイトや

会合、製薬会社の疾患ウェブサイト・冊子などが多いようです。患者会は、同じような病気をもつほかの患者さんと、悩みや体験を語り合い、分かち合うことで、病気と向き合っていこうとする場です。最新の会合については、
ウェブサイトでお知らせしていることが多いようです。興味のある方は、担当医やソーシャルワーカー、インター
ネットを利用して、お近くの患者会について確認してみるとよいでしょう。
製薬会社から提供される情報として
は、製薬会社の疾患ウェブサイトの他に病気や薬について説明した冊子が医療機関に用意されているので、ご興味がある場合は、担当医や看護師などの医療スタッフに尋ねてみるとよいでしょう。

Ⅱ．CML の原因
CML の原因となる遺伝子はすでに分かっています。CML の多くの患者
下 37

フィラデルフィア染色体

BCR-ABL 遺伝子

骨髄

Bcr-Abl 蛋白
ポケット

慢性期（約5〜6年）

移行期（6〜9カ月）

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法

正常時

A．Bcr-Abl 蛋白の発生

急性期

フィラデルフィア染色体形成

・血液の細胞ががん化して白血病細胞になり，増殖する・白血球が増える

・白血病細胞がさらに悪性化する（付加的染色体異常などが原因となる）
・未熟な細胞（白血病芽球といいます）
骨髄は白血病細胞で一杯が増える

骨髄は白血病芽球で一杯

血液にも多数の白血病細胞

B．Bcr A bl 蛋白の活性化
白血病のもとになる細胞ポケット

Bcr-Abl 蛋白

C．白血病細胞の増殖
白血病のもとになる細胞

Bcr-Abl 蛋白
エネルギー物質（ATP ）

ポケットにエネルギー物質（ATP ）がくっつくと，
Bcr-Abl 蛋白が活性化する
図3

白血病細胞

活性化した Bcr-Abl 蛋白の指令を受けた，
白血病のもとになる細胞は，白血病細胞を無限に産生して増えていく

Bcr － Abl 蛋白が白血病細胞を増殖させる機序さんではフィラデルフィア染色体と呼ばれる特殊な染色体がみつかっており、CML の原因となる遺伝子はこのフィラデルフィア染色体上にあります。ヒトには 46 本の染色体がありますが、図 2 に示すように CML ではこのうち 9 番と 22 番の染色体が一部入れ替わっている異常な染色体（これをフィラデルフィア染色体と呼びます）が生じていることがわかっています。二つの染色体がつながるとき、もともと9 番の染色体上の ABL 遺伝子と、22番染色体上にある BCR 遺伝子があらたに結合し、BCR － ABL 遺伝子となります。CML においては種々の細胞がフィラデルフィア染色体およびBCR － ABL 遺伝子を有しており、こ
下 38

分裂して
白血病細胞を増やせ

れらの細胞をまとめて白血病細胞と呼びます。
この BCR － ABL 遺伝子からつくられる Bcr － Abl 蛋白は特有のポケットがあります（図 3 の A）。このポケッ
トに ATP というエネルギー物質がく
っつくとスイッチが入り、Bcr － Abl蛋白が活性化します（図 3 の B）。活性化した Bcr － Abl 蛋白は「白血病細胞を増やせ」という指令を出し、白血病細胞が無限に増えていくといわれています（図 3 の C）。

Ⅲ．CML の病状の進展について
CML の病状の特徴として、図 4 に示すように慢性期・移行期・急性期の3 段階に分かれることが知られていま

図4

白血病芽球が増加する

CML の病期と症状

慢性期では自覚される症状はほとんどありません。
白血病細胞で骨髄がいっぱいになってくると、だるさや微熱を感じたり、体重が減ったりといった症状が現れることがあります。
移行期では、成熟する能力を失った芽球が増えてくるため、貧血がみられたり、白血球もさらに増えてくるので全身のだるさや発熱、また脾臓が腫れておなかが張ってきたりといった症状がみられるようになります。
急性期では、機能をもった細胞が減ってしまうので、強い貧血や出血傾向などが強く見られ、高熱などが出現します。これら症状はちょうど急性白血病の時にみられる症状と一致します。

す。
慢性期は骨髄の中でゆっくりと白血病細胞が増えていく期間であり、治療をしない場合おおよそ 5 ～ 6 年続くといわれています。骨髄の中で、BCR－ ABL 遺伝子の指令で白血病細胞がつくられ、血液中に送り出されます。
慢性期の白血病細胞は、がん化していてもその機能は正常な細胞とほぼ同等です。ただ、増殖する能力が高く、特に白血球がどんどん増えるため、血液検査では白血球数の値が高くなります。
移行期は、骨髄の中で白血病細胞が増えて、特に芽球といわれる未熟な白血病細胞が増えていきます。また、白血病細胞がさらに悪性化し、増殖の能力がより高くなり薬が効きにくくなります。移行期の期間はおおよそ 6 カ月
から 9 カ月といわれています。その後、骨髄が芽球でいっぱいになる急性期に移行します。

Ⅳ．CML の病期別の症状
図 4 に CML の病期別症状を示しますが、慢性期では、増えてくる白血病
細胞は正常な血球とほぼ同じ機能を有しているため、自覚される症状はほとんどありません。まったく症状がな
く、健康診断で白血球数が異常数を示して CML と診断される患者さんも多いです。ただ、白血病細胞で骨髄がいっぱいになってくると、だるさや微熱を感じたり、体重が減ったりといった症状が現れることがあります。
移行期では、成熟する能力を失った芽球が増えてくるため貧血がみられた
り、白血球もさらに増えてくるので全身のだるさや発熱、また脾臓が腫れておなかが張ってくるといった症状がみられるようになります。
急性期では、骨髄は悪性化した芽球でいっぱいになり、血液中にも芽球が下 39

慢性骨髄性白血病

慢性骨髄性白血病

血液フィラデルフィア染色体上にあるBCR-ABL 遺伝子から，
Bcr-Abl 蛋白がつくられる

ATP

BCR-ABL 遺伝子からつくられるBcr-Abl 蛋白のポケットに、ATP の代わりに入り込んでスイッチをオフにする薬です。

3．インターフェロン

4.
白血球数を正常値までに低下し、症状を和らげることができます。また、一部の患者さん
ではCMLの進行を抑えることがわかっています。様々な副作用の問題があります。

図5

白血球数を正常値までに低下し、症状を和らげることができますが、化学療法だけでCML の進行を抑えたり、CMLを治すことはできません。

第 1 世代のチロシンキナーゼ阻害薬

第 2 世代のチロシンキナーゼ 阻害剤薬

イマチニブ

ニロチニブ・ダサチニブ・ボスチニブ〇 Bcr-Abl 蛋白に対する結合力

Bcr-Abl 蛋白

同種造血幹細胞移植
CMLを完全に治すことのできることがはっきりとわかっている唯一の方法です
が、移植関連毒性の問題もあり、適応症例を見極める必要があります。

くっつかない部分があるため、外れやすい

ぴったりくっつき、外れにくい〇 変形した Bcr-Abl 蛋白に対する対応力
変形した Bcr-Abl 蛋白（点突然変異）

変形した Bcr-Abl 蛋白（点突然変異）

変形しているとくっつきにくい

変形していてもくっつくことができる

CML の治療の概要

増加します。機能をもった血液細胞が減ってしまうので、強い貧血や出血傾向などが見られ、高熱などが出現します。これら症状はちょうど急性白血病の時にみられる症状と一致します。

Ⅴ．CML の診断と検査について
症状や血液検査で CML が疑われた
場合は、骨髄検査を行います。通常は、腰の骨である腸骨から骨髄液を採取します。骨髄液の細胞の数や種類、染色体や遺伝子の検査も併せて行います。その他、全身の検査として、レントゲン検査や超音波検査、CT や
MRI 検査を行うことがあります。
CML は、フィラデルフィア染色体および BCR － ABL 遺伝子の有無を確認することにより、最終的な確定診断がなされます。

Ⅵ．CML の治療の概要について
現在のところ CML の治療には、①分子標的薬（イマチニブ、ニロチニ
下 40

化学療法（抗がん剤）

慢性骨髄性白血病

慢性骨髄性白血病

分子標的治療薬

2.

ブ、ダサチニブなどのチロシンキナー
ゼ阻害剤）、②化学療法（抗がん剤）、③インターフェロンα、④造血細胞移植、の四つの選択があります（図 5）が、CML と診断された患者さんの初期治療としては、まず分子標的治療薬
による治療を検討します。特に、白血球数が著増している場合、ハイドロキ
シウレアやブスルファンといった抗がん剤をしばらく内服して、白血球数を下げてから分子標的薬を内服する場合もあります。
インターフェロンは、国内では1990 年ごろより CML の治療に使われるようになった薬剤です。CML の治療の歴史の中ではじめてフィラデルフ
ィア染色体を減少できる薬剤として注目されましたが、注射剤であることやさまざまな副作用の問題があるため、現在では CML の初期治療としてはほとんど使われなくなりました。
造血細胞移植は、超大量の抗がん剤や全身の放射線照射により患者さんの図6

第 1 世代と第 2 世代チロシンキナーゼ阻害剤の違い

白血病細胞を全滅させてから、健常なドナーからいただいた造血幹細胞を移植して、正常な血球を回復させる方法です。この方法は、以前は CML の根治療法として多くの CML の患者さんに施行されていましたが、分子標的薬が登場した 2001 年以降は、移行期・急性期の患者さん、分子標的薬が効きにくい遺伝子変異（後述）などを有した患者さんに限られて施行されるようになりました。

Ⅶ．分子標的薬による CML の治療
抗がん剤はがん細胞を攻撃するばかりでなく、正常細胞も攻撃するのに対し、分子標的薬は、病気の発症に関わ血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法

1．分子標的療法（チロシンキナーゼ阻害剤）

る分子だけを攻撃するように仕組まれています。CML の原因は BCR － ABL
遺伝子からつくられる Bcr － Abl 蛋白であるとすでにご説明しましたが、CML の分子標的薬であるチロシンキ
ナーゼ阻害剤（TKI）はこの Bcr －Abl 蛋白をターゲットにしています。
Bcr － Abl 蛋白のポケットに、ATPの代わりに入り込んでスイッチをオフにする薬です（図 3 および 5 参照）。
CML の最初の分子標的薬として開発されたイマチニブは、日本では 2001
年から導入されました。イマチニブで治療した CML 患者さんとインターフェロンおよび抗がん剤で治療した
CML 患者さんの治療成績を比較した
大規模な臨床試験では、イマチニブで下 41

● からだや顔がむくむ

慢性骨髄性白血病の発症、治療開始

診断時：1 兆個

採血による
血液成分
検査

ステップ 1
血液学的完全寛解（CHR）−9,900億個

骨髄検査
による
染色体検査

ステップ 2
細胞遺伝学的
完全寛解（CCyR）● 体重が増加する● 胸水（呼吸困難、かわいた咳、胸の痛み）などなど

血液細胞の減少に伴う症状● 貧血（めまい、立ちく
らみがする、倦怠感がある）● 血小板減少症（出血しやすい、血が止まりにくい）

100 億個−90億個● 好中球減少症（発熱、寒気、

10億個

せきやのどの痛み、排尿時の痛み）など

皮膚症状● 発疹（皮膚が赤くなる）● 皮膚のかゆみ

採血による
遺伝子
検査

など

心血管系の副作用● 心筋梗塞・脳梗塞● 動脈や静脈の血栓症

図8

など

その他
● 頭痛
● 筋肉痛、筋肉のけいれん

図7など

分子標的薬（チロシンキナーゼ阻害剤）で起こる主な副作用治療された患者さんで圧倒的に良好な治療効果が示されたため、CML の第
一選択の治療としての分子標的薬の位置づけが確立しました。
一方で、イマチニブ治療により十分な効果が得られなかったり（抵抗性）、さまざまな副作用のためイマチ
ニブを十分量服用できなかったりする（不耐容）患者さんがいることもわかってきました。そこで、こうした患者
下 42さんに対し、より新しい分子標的薬が開発されました。第 2 世代の TKI に分類されているニロチニブ、ダサチニブとボスチニブです。第 1 世代の TKI であるイマチニブと第 2 世代の TKI の違いを図 6 に示しますが、第 2 世代のTKI は、第 1 世代の TKI に比べて Bcr－ Abl 蛋白のポケットに結合する力がより強力（30 ～ 300 倍程度）であり、より多くの白血病細胞をより早く減ら

慢性骨髄性白血病

慢性骨髄性白血病● 吐き気・嘔吐● 不整脈

骨髄の中のようす

検査法

消化器症状
● 下痢

血液疾患の
種類と治療法

血液疾患の種類と治療法

白血病細胞数

浮腫・体液貯留

ステップ 3分子遺伝学的効果（MMR）
目標
ステップ 4分子遺伝学的完全寛解（CMR）

100 万個

治療効果を知るための検査と判定基準すことができることがわかっています。
また、第 1 世代の TKI が効かない患者さんの一部では、BCR － ABL 遺伝
子に遺伝子変異が起こり、その結果、
Bcr － Abl 蛋白に変形をきたすことが知られています。第 2 世代の TKI は
こうした変形した Bcr － Abl 蛋白にも結合できることが知られています。このため薬が効かなくなった時に BCRABL 遺伝子に変異がないか確認をする必要があります。ダサチニブではT315I/A/V、F317L/V/R、V299L などの遺伝子変異に対して、ニロチニブ
は T315I/A/V のほか、E255K/V、
Y253H、F359V/I などに対して、ボス

チニブは、T315I/A/V、F317V/R、E255K/V、V299L などには無効といわれています。変異が見つかった場合には、どの薬剤が奏功するか、検討して薬剤を選ぶことになりますが、これらの三つの薬剤が奏功しないのは
T315I 変異（後述）です。
また、第二世代の TKI による治療
効果は第一世代より優位性が示されていますが、心血管系の副作用の頻度が高いことが分かっています。図 7 にTKI の治療で起こる主な副作用を示
しますが、それぞれの TKI で特徴があるので、現れやすい副作用やその時期にも違いがみられます。実際の薬剤
下 43

治療効果を知るための検査とその判定基準を図 8 に示しますが、白血病細胞の減少のレベルに応じて、血液学的検査、細胞遺伝学的検査、分子遺伝学的検査を施行していきます。治療開始
後しばらくは 2 週間に 1 度程度、血液を採取して、赤血球数、白血球数とその内訳、血小板数を検査します。白血
球数が 10,000 ／μ l 未満、血小板数が45 万／μ l 未満、白血球の内訳で幼若な細胞がなく好塩基球が 5％未満で、脾臓の腫れがみられなくなったら、血液学的完全寛解（CHR：）ステップ 1到達と判断します。
次の目標として、ステップ 2 の細胞遺伝学的完全寛解（CCyR：）があります。3 ～ 6 カ月に一度程度、染色体検査（G バンド法や FISH 検査）を行います。20 ～ 100 個の骨髄細胞を調べて、そのうち何％がフィラデルフィア
染色体を有しているかを調べます。フィラデルフィア染色体をもつ白血病細胞がみつからなくなったら CCyR と判断します。
そして、次の大きな目標は分子遺伝学的効果（MMR）です。これは血液中の細胞の BCR － ABL 遺伝子量をリアルタイム PCR 法という特殊な方法
下 44

表1

Ⅸ．CML に対する同種造血細胞移植の適応とその成績

① 1CP
② 2CP

分子標的薬の高い治療効果を受けて、CML に対する同種造血細胞移植の位置づけは低下しています。しかしながら、分子標的薬に抵抗性を示す患者さんや、治療経過中に抵抗性を獲得する患者さんや、分子標的薬による治療に不耐容の患者さん、および診断時にすでに移行期や急性期であった患者さんなどおおよそ 20％弱の患者さん
にとっては、同種造血細胞移植は極めて大事な治療手段であることには変わりありません。
本邦における CML の移植の動向と本邦における CML の移植成績（日本造血細胞移植学会）

血縁者間骨髄移植
対象症例

症例数

移植後

1年

移植後

5年

生存率

95％信頼区間

観察症例数

生存率

95％信頼区間

観察

① 1CP

836

84.4％

81.7-86.7

696

75.8％

72.7-78.6

570

② 2CP

72

73.3%

61.4-82.1

50

53.8％

41.3-64.8

30

1

.

.

.

.

.

.

④ AP

104

64.8%

54.6-73.2

64

46.2％

36.2-55.6

43

⑤ BC

126

49.4%

40.4-57.8

61

29.2％

21.3-37.5

29③ ＞＝ 3CP

血縁者間末梢血移植
対象症例

症例数

移植後

1年

移植後

5年

生存率

95％信頼区間

観察症例数

生存率

95％信頼区間

観察

① 1CP

220

80.8%

74.9-85.4

170

69.9％

63.2-75.6

129

② 2CP

63

74.0%

61.0-83.2

44

59.7％

44.5-72.0

18

.

1

.

.

.

③ ＞＝ 3CP

1 100.0％

④ AP

50

70.0%

55.3-80.7

34

47.4％

32.5-60.9

16

⑤ BC

109

44.8%

35.2-54.0

45

32.2％

23.2-41.6

14

生存率

95％信頼区間

観察症例数

生存率

95％信頼区間

観察

822

70.8%

67.6-73.8

571

61.5％

58.1-64.8

437

189

70.5%

63.3-76.5

126

57.2％

49.5-64.1

72③ ＞＝ 3CP15 40.0％

16.5-62.8

5

40.0％

16.5-62.8

3

④ AP

195

64.3%

57.1-70.6

123

49.3％

42.0-56.2

85

⑤ BC

210

48.9%

41.9-55.6

91

26.5％

20.2-33.2

31

非血縁者間骨髄移植
対象症例

症例数

移植後

1年

移植後

5年

さい帯血移植
対象症例

症例数

移植後

1年

移植後

5年

生存率

95％信頼区間

観察症例数

生存率

95％信頼区間

観察

① 1CP

46

80.3%

65.5-89.2

35

68.4％

50.5-81.0

14

② 2CP

90

81.8%

72.0-88.4

70

64.8％

52.8-74.4

33③ ＞＝ 3CP

10 80.0％

40.9-94.6

8

46.7％

15.0-73.7

1

④ AP

34

63.7%

45.0-77.6

20

34.8％

17.1-53.3

6

⑤ BC

122

46.4%

37.3-55.1

53

37.1％

28.2-46.1

27

下 45

慢性骨髄性白血病

慢性骨髄性白血病

Ⅷ．CML の治療中の検査と判定
基準で測定するもので、国内でもインターナショナルスケールという国際的基準に従って判定しています。0.1％以下になった場合 MMR と判断します。一
般的に用いられている効果判定基準によれば、イマチニブ治療開始後 1 年 6カ月以内に MMR を到達すれば効果十分と判断されます。ただし、最近の研究では、より早い時期に MMR を到達することが、より深い効果や再発の阻止に役立つとの可能性が指摘されています。
最終ステップとして分子遺伝学的完全寛解（CMR）があります。これは、連続 2 回のリアルタイム PCR 検査
で BCR － ABL 遺伝子が検出感度以下の場合にステップ 4 の CMR 到達と判断します。最近のフランスからの報告
では、イマチニブで CMR を達成し、少なくとも 2 年間 CMR を維持した患者さんの約 40％でイマチニブを中止
しても CMR を維持することが示されて注目されています。

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法の選択は、患者さんの個別の併存疾患の状況（心臓疾患や肺疾患、糖尿病など）を考慮して判断されます。初期治療としては、イマチニブ、ダサチニ
ブ、ニロチニブのいずれかを選択します。ボスチニブはこれらの薬剤に抵抗性や不耐容の場合に使用することが出来ます。

Ⅹ．CML の最新知見
1．T315I 変異に有効な新規薬剤
第 1 世代、第 2 世代の分子標的薬はいずれも T315I 変異には無効ですが、
T315I 変異にも有効な薬剤が開発されています。第 3 世代の TKI であるポナ
チニブや植物から分離された新規薬剤であるオマセタキシンなどが有力な薬剤として注目されています。
第 3 世代の TKI であるポナチニブ
は、第 2 世代の TKI に抵抗性または不耐容、および T315I 変異を有する
CML の患者さんなどを対象とした海外の臨床試験が行われました。2018
年にその最終解析の結果が報告されています。慢性期 CML の患者さんはこの試験に 267 人登録されていて、そのうち TKI に抵抗性または不耐容の患者さんは 203 人で、T315I 変異を有する患者さんは 64 人です。T315I 変異を有する患者さんの治療効果は、CCyR
は 70%の患者さんに、MMR は 58%で達成され、さらに深い奏功といわれる
MR4.5 にも 38%の患者さんが到達し、その高い治療効果が示されています。
気になる副作用ですが、20％以上の患者さんに見られる副作用として皮疹や皮膚乾燥、腹痛および頭痛と報告されています。

オマセタキシンは植物から分離された薬剤であり、細胞の中のリポゾームに作用して細胞の分裂に関わるいくつ
かの主要な蛋白の合成を阻害します。
TKI とは異なる作用機序であるた
め、TKI 抵抗性や不耐容例や T315I 変
異にも効果を示すことが知られています。2012 年の論文で臨床試験の結果が報告されています。T315I 変異を有する慢性期 CML の 62 人の患者さんの解析では、77％で CHR が得られ、44％の患者さんで T315I を有するクローンの減少がみられたと報告されています。2012 年 10 月に、米国では CP または AP 患者さんで 2 種類以上の TKI に対して抵抗性または不耐容の CML に
オマセタキシンの使用が承認されています。

2．TKI の STOP 試験
フランスのグループの STIM 試験
は、イマチニブにて CMR を達成し、少なくとも 2 年間 CMR を維持した
CML の症例の約 40％で治療中止後もCMR を維持することを示しています。複数の前向きのイマチニブ中止試
験や日本で行われた後ろ向きの調査から、① Sokal score（年齢、末梢血に流れている白血病細胞のパーセンテー
ジ、脾臓の大きさ、血小板の数の数値によって病気の程度が判断するスコア）、②イマチニブ治療期間、③イン
ターフェロンα治療歴、④ CMR の持
続期間、などがイマチニブ中止後の再燃因子でした。現在、多くの患者さん
で、TKI 中止できるように、第 2 世代の TKI を用いた中止試験が進行中です。しかし、大規模な臨床試験により、安全に TKI 治療が終了できる基準が確立するまでは臨床試験以外で
TKI を中止すべきではないとされています。

XI．Q and A
Q1 どのような人が CML になりやす
いのでしょうか？
A1 CML の病因はよくわかっていません。ただ、放射線被曝後にCML 発症が増加したことが知られており、放射線被曝と CML 発症には関係があると考えられています。しかし、ほとんどの例では原因の特定は困難です。
Q2 CML 治療は、治癒を目指せるのでしょうか？
A2 現時点では CML の治療で治癒す
ることがわかっている治療法は造血細胞移植のみで、TKI の治療
では MMR や CMR を目指して行います。ただし、イマチニブ治療
で CMR の持続期間が 2 年以上の患者 100 人にイマチニブ投与中止
したところ約 60％が約 6 カ月以内に分子遺伝学的再発をきたしたものの、イマチニブ再開で多くの症例で速やかに CMR を再達成する
ことが報告されています。この試験で、一部の患者さんで TKI を中止できることが示されました。
Q3 治療を受けながら子どもを産むことは可能ですか？ また、男性患者の場合はどうなのでしょうか？
A3 化学療法薬や TKI は、動物を用いた実験により胎児に悪い影響を及ぼすことが報告されているため、服用中は避妊することが勧められています。また、服用中に妊娠していることがわかった場合、
下 47

慢性骨髄性白血病

慢性骨髄性白血病

下 46

ら 1997 年に移植が施行された 3142 人の移植患者の成績を検討してみると、
スコア 0 － 2 では治療関連死亡が 31％、3 － 4 は 50％、Score 5 － 6 は 70％と、スコアと治療関連死と関係があるといわれています。これら治療関連死
亡の数値自体は移植治療法の発達により、現在大きく改善傾向にあります。

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法

治療成績を見てみます。日本造血細胞移植学会による全国調査報告書によれ
ば、2000 年の CML の年間移植件数は306 件で、2009 年は 47 件と激減し、2017 年は 72 件と報告されています。
本邦のこれまでの移植件数と成績を移
植細胞種類別に表 1 に示しますが、慢性期 CML での血縁者間骨髄移植の 5
年の全生存率は 75％で、血縁者間末梢血幹細胞移植は 69％であるのに対し、これが非血縁者間骨髄移植では急性移植片対宿主病などの移植関連合併症のため 61％まで低下しています。
一方、移行期では血縁者間骨髄移植の 5 年の全生存率は 46.2％で、血縁者
間末梢血幹細胞移植は 47.2％、非血縁者間骨髄移植では 49.3%で、急性期では上記はおのおの 29.2％、32.2％、26.5％と報告されています。このように移行期や急性期ではどのような移植を施行するかにかかわらずその成績は不良であり、移行期や急性期はともに可能な限り第 2 慢性期の状態で移植に進むのが望ましいと考えられています。
同種造血細胞移植におけるリスク分類として、European Blood and Bone
Marrow Transplantation Group より提唱されたものがあります。年齢（20歳未満で 0 点、20 歳から 40 歳までが 1
点、40 歳以上が 2 点）、ドナーのタイ
プ（HLA 一致同胞で 0 点、それ以外
なら 1 点）、CML の病期（慢性期で 0点、移行期で 1 点、急性期 2 点）、診断
から移植までの期間（1 年以内で 0点、1 年以上で 1 点）、ドナーと患者さんの性別（女性ドナーから男性患者さんへの移植で 1 点、それ以外で 0 点）の項目でスコアを計算し、1989 年か関連ミニ辞典
BCR-ABL 遺伝子 / 蛋白 9 番染色体と 22 番染色体の相互転座によるフィラデルフィア染色体において、二つの染色体がつながる際に、それぞれの切り口にある
BCR 遺伝子と ABL 遺伝子が融合
下 48

し、BCR-ABL 融合遺伝子が新しく生じます。慢性骨髄性白血病や一部の急性リンパ性白血病にみられ BCR-ABL 融合遺伝子からできる BCR-ABL 蛋白が、白血病細胞を増殖させます。

再生不良性貧血
あなたの病気は「再生不良性貧血」
です。
担当医から初めてこのように告げられた方は、耳慣れない病名に戸惑いを感じておられると思います。「貧血」
なら鉄分の多い食事をした方がよいのだろうか？ インターネットで検索すると「難病」と書かれているけれど、治療法はあるのだろうか？ 骨髄移植を受けた患者さんの体験談を見つけた
けれど、白血病と同じ悪性の病気なのだろうか？ 不安や疑問が募りますね。
これらを解決する最もよい手段は、担当医との十分なコミュニケーションです。しかし、患者さんにお伺いすると、診察室を出た後にこれも聞いておけばよかったと思い返すことが多いそうです。
次の受診日までに、その不安や疑問を一つでも解決してほしいとの思いで書きました。この「情報」を使っての予習や復習は、次の診察時にもきっと役立つものと思います。

1．再生不良性貧血とは
血液中には赤血球、白血球、血小板の 3 種類の血液細胞（血球）が流れています。赤血球には全身に酸素を運ぶ
働き、白血球には細菌などの病原体を攻撃する働き、血小板には出血を止める働きがあります。これらの血球は全て、骨髄の造血幹細胞がもとになって造られます。造血幹細胞は血液細胞の「種」、骨髄は「畑」に例えられます。
この造血幹細胞が何らかの原因によっ

表 1. 覚えておくと便利な正常値
検査項目

おおよその正常値

白血球数（WBC） 4,000 ～ 8,000 ／μ L
好中球数
（Neutrophil）

1,500 ／μ L ～ヘモグロビン値（Hb）

14 ～ 16 g ／ dL（男性）
12 ～ 14 g ／ dL（女性）

血小板数（Platelet）

15 万～ 40 万／μ L

網状赤血球数（Reticulocyte）

4 万～ 8 万／μ Lて持続的に少なくなった結果、血液中の血球も全て少なくなってしまう病気
が「再生不良性貧血」です。病名には「貧血」とありますが、通常、赤血球のみならず白血球や血小板も減少します。3 系統とも減少した状態を「汎血球減少」と呼びます。
診療が始まると、担当医から血液検
査の結果を受け取ることができます。
その際、網状赤血球数も含めた各系統の正常値を覚えておくと、ご自身でも治療効果を確認できるので便利です（表 1）。施設によって表記方法が異なりますので、あらかじめ担当医に確認しておきましょう。
再生不良性貧血は比較的まれな疾患
で、我が国で 1 年間に新たに発症する
患者数は人口 100 万人あたりおおよそ8 人です。女性にやや多く、どの年齢層にも認められますが、10 ～ 20 歳代と 70 ～ 80 歳代にピークがあります。
再生不良性貧血は指定医療機関で受下 49

再生不良性貧血

慢性骨髄性白血病

ないように気をつけるべき食品はありますか？
A4 グレープフルーツジュース、およびセイヨウオトギリソウ（セント・ジョーンズ・ワート）を含む
食品は、TKI の効果に影響を及ぼすことがあるため、摂取を避ける必要があります。このほかにも、食品や食事に関して TKI ごとに異なる注意点がある場合がありますし、併用する薬剤（制酸剤など）も TKI の効果に影響することがあるので、服用にあたっては主治医や薬剤師の指示に従ってください。
Q5 同種造血細胞移植後の再発に治療の方法はあるのでしょうか？
A5 同種造血細胞移植後に CML が再発した場合は、病気の状態によりドナーリンパ球輸注（同じドナーの方からリンパ球を移植し、再発した白血病細胞を攻撃させる治療）、TKI、化学療法などが行われます。
（がん・感染症センター都立駒込病院
血液内科 医長 土岐典子／がん・感染症センター都立駒込病院 副院長
大橋一輝）

血液疾患の
種類と治療法

血液疾患の種類と治療法

服用を中止する必要がありますので、まずは主治医にご相談ください。海外での TKI の臨床試験において、妊娠した患者さんが正常出産した報告もありますが、流産、奇形がみられたということも報告されています。また、妊娠後に TKI の服用を中止した結果、血液学的効果の消失やフィラデル
フィア染色体陽性細胞の増加も報告されています。男性においては、CML の治療により、精巣や精子の機能が低下し、パートナーが妊娠する可能性が低くなると考えられています。また、海外ではTKI を服用していた患者さんのパートナーが妊娠し、正常出産した方もいらっしゃいますが、流産や胎児に異常が見られたという報告もあります。近年の第 2 世代
TKI に関するデータは、男性、女性ともに少なく、長期データがそろうまでは妊孕性への影響が不明であることからも、避妊することが推奨されています。また治療開始前に妊孕性温存を考えることも可能ですので、主治医に相談してみて下さい。
Q4 分子標的治療薬の服用中に、摂ら汎血球減少の鑑別診断
骨髄が正～過形成

骨髄が低形成TNF-α
IFN-γ

再生不良性貧血脾機能亢進症（Banti 症候群、肝硬変など）

発作性夜間ヘモグロビン尿症の一部

血球貪食症候群

低形成性白血病

C

T細胞

図1

骨髄間質細胞

造血幹細胞が減少するメカニズム

けた医療費の助成（公費負担）が受けられる「指定難病」の一つです。病気の状態や世帯の所得に応じて自己負担額は異なりますが、もし、まだ申請されていない場合は、直ちに担当医にご相談ください。

2．病態
造血幹細胞が減少するメカニズムとしては、①造血幹細胞自体の異常（「種の異常」に相当）、② T 細胞（Tリンパ球）による造血幹細胞への免疫学的攻撃（T 細胞は種をついばむ「野鳥」のイメージ）、③骨髄微小環境の異常（「畑の異常」に相当）の三つが想定されています（図 1）。
小児にみられるファンコニー貧血のように、ある特定の遺伝子異常が原因の先天性再生不良性貧血が存在すること、典型的な再生不良性貧血の中にも骨髄異形成症候群（MDS）でみられ
下 50

間葉系幹細胞るような染色体異常を有する例がある
こと、さらには MDS や急性骨髄性白血病（AML）などの腫瘍性疾患に移行する例があることなどは、造血幹細胞自体の異常を示唆する所見です。この場合は、骨髄移植が理想的な治療法と言えます。
しかし、実際の診療では、T 細胞の働きを抑える免疫抑制療法により再生不良性貧血患者の 7 割以上に造血回復が得られています。このことは、大部分の再生不良性貧血が T 細胞を介した免疫学的機序で発症していることを示唆しています。
なお、骨髄移植後の骨髄微小環境は
患者自身のものが保たれているにもかかわらず、ドナー由来の造血幹細胞がちゃんと生着します。このため、骨髄
微小環境の異常は、再生不良性貧血の発症にはほとんど関与していないと考えられています。

3．自覚症状再生不良性貧血では、赤血球、白血球（特に好中球）、血小板の全ての血球が減少します。赤血球減少に伴う「貧血」（労作時の息切れ・動悸・立ち
くらみ・頭痛など）、好中球減少が原
因の感染症（肺炎や敗血症など）に伴う「発熱」、血小板減少に伴う「出血傾向」（皮下出血＝例えばぶつけた覚
えのないアザ・歯肉出血・鼻出血など）が三大症状です。
ただし、発症の経過によって主となる症状が異なります。前兆もなく突然発症する急性型では発熱や出血傾向が初発症状となることが多く、貧血はむ
しろ軽度です。一方、血小板減少が先行して緩徐に進行する慢性型では貧血が初発症状となることが多いですが、健診等でたまたまみつかるような例では貧血が高度の割には自覚症状が乏し
いこともあります。

4．診断

再生不良性貧血と診断するためには、①汎血球減少、②骨髄の低形成、③汎血球減少をきたす他の疾患の除外

ビタミン B12 欠乏、葉酸欠乏
敗血症などの重症感染症

骨髄線維症③骨髄微小環境の異常

造血幹細胞

急性前骨髄球性白血病の一部

有毛細胞白血病の一部②T細胞による造血幹細胞への免疫学的攻撃①造血幹細胞自体の異常

全身性エリテマトーデス

骨髄異形成症候群（MDS）

自己抗体

C

C

二次性

アルコール依存症の三つを示すことが必要です。
血球減少の判定には、ヘモグロビン（ H b ）（ 貧 血 の 程 度 を 示 す 指 標 の 一つ ）、 好 中 球 数 、 血 小 板 数 を 用 い ます。Hb10g ／ dl 未満、好中球 1,500 ／μ l 未満、血小板 10 万／μ l 未満のうち、少なくとも二つ以上を満たすことが必要です。ただし、血小板数が 10
万／μ l 以上の場合は、血球減少をきたす他の疾患の鑑別を慎重に行う必要があります。経過がさかのぼれる場
合、再生不良性貧血では血小板減少が先行していることが多いので、過去の血液検査の報告書を保管しているな
ら、診察時に提示することも重要です。
末梢血で血球減少が見られたら、骨髄の細胞密度を評価します。典型的な再生不良性貧血では、細胞成分が著減
し脂肪組織に置き換わっています（スカスカな像になります）。骨髄穿刺は細胞の形態をみることが目的なので、低形成の確認には骨髄生検を併用することが大切です。
表 2 に示した大部分の疾患は臨床症状、血液検査、骨髄穿刺・骨髄生検等
で鑑別が可能ですが、日常臨床で先生方が鑑別に最も苦労されているのは骨下 51

再生不良性貧血

再生不良性貧血

抑制

C

一次性

血液疾患の
種類と治療法

血液疾患の種類と治療法表2

5．病態診断の重要性

6． 鑑別診断時のピットフォー
ル：担当医の悩み
時々、「最初は MDS と言われてい下 52

ケース 1：「骨髄が低形成ではなかったので再生不良性貧血ではありません」
末梢血で血球減少が見られた場合、骨髄の細胞密度を正しく評価することが極めて重要です。骨髄不全の診断が骨髄穿刺像のみでなされるケースがいまだに多いようですが、細胞密度の評
価には骨髄生検を併用することが必須です。しかし、骨髄生検も腸骨骨髄の一部における造血状態を評価しているに過ぎません。胸腰椎の MRI を併用
すると、全体的には低形成髄であるものの、造血巣がまばらに残存している
例を経験します。こうした残存造血巣からたまたま骨髄を採取すると、低形成髄の存在を見落とす危険性があります。実は、ゆっくり進行した非重症の
再生不良性貧血ではしばしば造血巣が残っているため、低形成髄であることを示すことができず、再生不良性貧血と診断しづらいことがあります。つまり、再生不良性貧血は必ずしも低形成髄ではないのです。この場合、血小板を産生する巨核球数に注目することが有用です。全体の細胞密度が高いようにみえても、巨核球数が相対的に少ない場合は、免疫病態を示唆する再生不良性貧血の可能性が高いです。

ケース 2：「形態異常があるので再生不良性貧血ではありません」
再生不良性貧血でも赤芽球系の形態
異常はしばしば認められます。慎重に観察すると顆粒球系にも低頻度ながら形態異常を認めることがあります。形
態異常の評価は MDS との鑑別の上で極めて重要ですが、形態異常を持つ例
が必ずしも MDS とは限りません。
「異形成（形態異常）は典型的な MDS
ほどではないんだけど…」と担当医がおっしゃった場合は、実は再生不良性
貧血かもしれません。ただし、微小巨核球の増加は MDS であることを強く示唆する所見です。
ケース 3：「染色体異常がみつかったので再生不良性貧血ではありません」
MDS と鑑別する上で、再生不良性
貧血はクローン性疾患ではないということが診断の大前提になっています。
したがって、従来は染色体異常が検出されると MDS とみなされる傾向がありました。しかし実際には、7 番染色体の異常を除けば、必ずしも免疫抑制療法が無効というわけではなく、13q
単独欠失のようにむしろ免疫抑制療法が奏効しやすい核型も報告されています。したがって、染色体異常があっても再生不良性貧血を否定できません。

7．病態診断ツール
これまで述べてきたように、形態学的所見や染色体検査のみの情報では、
再生不良性貧血と MDS を鑑別することはしばしば困難です。診断名の確定にこだわることなく、むしろ免疫病態の有無を見極めることの方が大切です。
病態診断に有用なツールには、以下の二つがあります。
1）フローサイトメトリーによる
PNH 型血球の検出
PNH 型血球（赤血球あるいは顆粒球）は発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）で検出される血球です。0.001％レベルのわずかな PNH 型血球を検出できる高感度のフローサイトメトリーを用いると、再生不良性貧血患者の約 5 割、MDS の不応性貧血（RA）患者の約 2 割に 0.003％以上の PNH 型血球が検出されます。この PNH 型血球陽性例は、再生不良性貧血のみならず
MDS においても免疫抑制療法の奏効率が高いことが報告されており、実はこれらは同じ病態であろうと思われます。
2）血漿トロンボポエチン（TPO）値の測定
再生不良性貧血では血漿 TPO 値が高値をとることが知られていました
が、TPO 高値例も免疫抑制療法が奏効しやすいことが報告されています。

8． 免疫病態の関与を疑わせる
非重症再生不良性貧血の臨
床的特徴
高感度のフローサイトメトリーを実施できる施設は限られており、血漿TPO の測定も保険適用がないことか
ら、全ての医療機関でこれらのツールを用いて免疫病態を判断するのは困難です。しかし、こうした特殊な検査を用いずとも、免疫病態の関与を疑わせる非重症再生不良性貧血に共通の臨床的特徴を理解しておくと、病態診断の参考になります。
下 53

再生不良性貧血

再生不良性貧血

再生不良性貧血は「芽球（幼若な細胞のことで、これがある一定以上に増加すると急性白血病と呼びます）の増
加や細胞形態に異形成（形態異常）がない」ことを前提として、骨髄および末梢血の「血球減少」という所見のみで定義されています。造血器腫瘍ではしばしば認められる疾患特異的なマーカーが存在しないため、担当医も診断の確定に躊躇します。一方、MDS は
異常造血幹細胞によるクローン性造血障害とされ、WHO 分類（2017 年）においても骨髄系悪性腫瘍に位置付けられています。しかし、その診断は顕微鏡で観察した形態学的所見を拠り所にしているため鏡検者の主観が入りやす
く、芽球増加を伴わない MDS 例には、クローン性造血障害でないものも紛れ込んでいる可能性があります。実
際、低リスク MDS の中には、再生不良性貧血と同様に免疫抑制療法が奏効し、長期間観察しても白血病に移行す
ることがほとんどない一群が存在します。
従来は形態学的に両者を鑑別することに力点がおかれてきました。しかし、MDS とひとたび診断されると、免疫抑制療法を受けるチャンスを失ってしまう恐れがあります。治療法の選択という観点からは、形態診断にこだ
わるよりも免疫病態の有無を診断する方が重要です。

たのに、今は再生不良性貧血と言われています」とか、「再生不良性貧血か
MDS のどちらかはっきりしないと言われた」との相談を受けることがあります。このような例では、担当医の説明の中に、確定診断に苦慮していることを示唆するキーワードが隠れていま
す。

血液疾患の
種類と治療法

血液疾患の種類と治療法

髄異形成症候群（MDS）です。

3）MCV が大きい（MCV ＞ 100fl）
MCV とは赤血球 1 個あたりの大きさのことで、通常、血液検査結果に記載されています。免疫病態が関与した
再生不良性貧血では、MCV がわずかに大きい傾向があります。
4）貧血の程度が強い割に自覚症状が乏しい（健康診断などで偶然指摘される貧血である）
免疫病態が関与した再生不良性貧血
では貧血の進行が緩徐のため、貧血症状の自覚が乏しいことが多いです。そのため、健康診断時や他疾患で外来通
下 54

9．治療法
再生不良性貧血に対する治療には、免疫抑制剤を中心とした薬物療法と同種骨髄移があります。造血回復が得られるまでは、輸血が併用されることもあります。
まず、それぞれの治療法について解説します。
1）免疫抑制療法
抗ヒト胸腺細胞免疫グロブリン（ATG）（商品名：サイモグロブリンⓇ）やシクロスポリン（商品名：ネオーラルⓇ）といった免疫抑制剤を用いて、造血幹細胞を攻撃している T 細胞の働きを抑えます。重症例では両剤を併用しますが、輸血を必要としない
非重症例では、シクロスポリンが単独で投与されます。
サイモグロブリンⓇは注射薬です。
1 日 1 回できるだけゆっくりと（原則として 6 時間以上、可能ならば 12 ～18 時間かけて）5 日間連続して点滴で投与します。主な副作用は、発熱、ア
ナフィラキシー様の過敏反応（呼吸困
難・血圧低下・蕁麻疹・紅潮など）、血清病（発熱・関節の腫れや痛み・蛋
白尿など）です。過敏反応や血清病を防ぐために副腎皮質ステロイド剤（メチルプレドニゾロン・プレドニゾロンなど）を併用します。ATG の投与中は血小板減少がさらに進行するため、血小板輸血を併用します。また、細菌・真菌・ウイルスなどさまざまな病
原体による感染症を合併することがあります。特に、EB ウイルスの再活性化（再増殖）が問題になっています。
通常は自己の T 細胞が EB ウイルスの増殖を抑制していますが、ATG 投与によりそのバランスがくずれ、EB ウ
イルスが感染したリンパ球が急速に増加し、白血病やリンパ腫を発症してしまうことがあります。
Ⓡ
ネオーラル には 10mg、25mg、50mg の三つのタイプのカプセル製剤があります。通常 3 ～ 4mg ／ kg（最大 6 mg ／ kg）を 1 日 2 回に分けて内服します。主な副作用は、腎機能障害（Cr の上昇）、高血圧、多毛です。
2）トロンボポエチン受容体作動薬
再生不良性貧血の多くは T 細胞による免疫学的機序が原因で発症することから、かつては免疫抑制を強化すれ
ば治療成績が向上すると考えられていました。しかし、標準治療である
ATG ＋シクロスポリンに他の免疫抑制剤を加えても、治療成績の向上は得られませんでした。
ところが、最近、エルトロンボパグ（商品名：レボレード Ⓡ ）という、造血幹細胞を直接刺激する新しい機序の薬が登場し、ATG ＋シクロスポリン
療法への併用による治療成績の向上が期待されています。レボレード Ⓡ には、12.5 mg と 25 mg の 2 種類の錠剤があります。通常は、ATG 投与終了
後から 1 日 1 回 75mg を空腹時に内服します。ATG ＋シクロスポリン療法
後 3 カ月の時点で治療効果を判定し、期待された効果が得られていない場合に追加されることもあります。主な副作用は肝機能障害ですが、減量や一時的な休薬で改善します。なお、治療前には認めなかった染色体異常が新たに出現する例が報告されており、投与開始から少なくとも半年間は染色体検査
によるモニタリングが必要です。
エルトロンボパグは免疫抑制療法不応例にも投与され、約 4 割の患者さんに 1 系統以上の反応が得られています。
更に、同効薬として、注射剤のロミ
プロスチム（商品名：ロミプレートⓇ）も登場しました。ロミプロスチム
は週 1 回皮下注射します。治療抵抗例にのみ投与可能で約 8 割の患者さんで
1 系統以上の血球増加が得られています。ただし、新規治療としての使用はまだ認可されていません。
3）蛋白同化ステロイド療法
蛋白同化ステロイドは古くからある薬で、TPO 受容体作動薬の登場前は、免疫抑制療法の治療効果増強のための補助薬として、あるいは免疫抑制療法が効かなかった例に対する第 2 選
択薬として使用されてきました。本邦
では、酢酸メテノロン（商品名：プリ
モボランⓇ）が用いられています。肝機能障害が出やすいため、少量から開始します。そのほかの副作用として、声が太くなる、ひげが生えるなどの男性化があります。保険適用外ですが、
男性化作用が比較的少ないダナゾール（商品名：ボンゾール Ⓡ ）が使用されることもあります。
4）同種骨髄移植
骨髄移植に関してコンセンサスが得
下 55

再生不良性貧血

再生不良性貧血

2）巨核球の増加がみられない
骨髄全体の細胞密度が高いようにみえても巨核球数が相対的に少ない場合
は、免疫病態が関与した骨髄不全である可能性が高いです。一方、微小巨核球の増加は MDS であることを強く示唆します。

院中に受けた血液検査で偶然発見されることがしばしばあります。
これら四つの特徴を有する場合は、免疫病態が関与した再生不良性貧血と判断してもよいでしょう。特に、MDS との鑑別が難しいと説明を受けた場合は、参考にしてください。

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法1）血小板減少が先行する（他の血球の減少に比べて血小板減少の程度が強い）
典型的な再生不良性貧血は汎血球減少を特徴としますが、診断時における血球減少の程度は症例によってさまざまです。血小板減少が先行し、後に白血球減少や貧血を伴ってくるタイプの骨髄不全は、免疫抑制療法によって改善しやすいです。一方、高度の貧血があるにもかかわらず、血小板数が 10
万／μ l 以上を保っているような骨髄不全では、PNH 型血球が検出される例はなく、免疫抑制療法にも抵抗性です。

3

再生不良性貧血の重症度分類（2017 年度修正）
軽症

下記以外で輸血を必要としない

stage 2中等症
ab

以下の 2 項目以上を満たし、赤血球輸血を必要としない
赤血球輸血を必要とするが、その頻度は毎月 2 単位未満
網赤血球 60,000 ／μ L 未満
好中球1,000 ／μ L 未満
血小板50,000 ／μ L 未満

stage 3

やや重症

以下の 2 項目以上を満たし、毎月 2 単位以上の赤血球輸血を必要とする
網赤血球 60,000 ／μ L 未満
好中球1,000 ／μ L 未満
血小板50,000 ／μ L 未満

stage 4

重症以下の 2 項目以上を満たす
網赤血球 40,000 ／μ L 未満
好中球
500 ／μ L 未満
血小板20,000 ／μ L 未満

stage 5

最重症

好中球 200 ／μ L 未満に加えて、以下の 1 項目以上を満たす
網赤血球 20,000 ／μ L 未満
血小板20,000 ／μ L 未満

シクロスポリン b（CsA、3.5mg/kg 前後で開始）

なし

あり

下 56

5）輸血
自覚症状の程度にもよりますが、通常 Hb 値が 6.0 ～ 7.0 g ／ dl を維持する
ように適宜赤血球輸血を行います。かつては鉄過剰症の合併を恐れて極力輸血を避けていましたが、最近は経口の除鉄剤であるデフェラシロックス（商Ⓡ
品名：エクジェイド ）が登場したことから、輸血開始のハードルは低くなった印象があります。
出血傾向がなければ血小板輸血は極力避けます。頻回の血小板輸血はHLA 抗体の産生を促し、血小板輸血
不応性をもたらすことがあるからです。1 万／μ l 未満の高度の血小板減少状態であっても、網状赤血球数が 2
万／μ l 以上に保たれていれば、日常生活に支障をきたすような出血はめっ血小板減少・貧血の進行

輸血の必要性なし

貧血症状・出血傾向

あり

なし あり

ATG ＋ CsA ± EPAGC

エルトロンボパグ（EPAG）またはロミプロ
スチム（ROMI）d の併用なし

CsA ＋ EPAG または ROMId
継続後、減量・中止

あり

血球上昇がピークアウト
するまで CsA を継続し、その後漸減・中止

無治療で経過観察
またはメテノロンを投与

16 週間以内の血小板数または網赤血球の上昇ありなし

図２

られている点は以下の 3 点です。第 1に骨髄移植が治療の第一選択となり得
るのは、HLA 適合同胞（兄弟のことです）ドナーを有する stage 2b ～ 5 の「若い」患者に限られます。しかし、成人領域では患者のみならず担当医自身も骨髄移植を選択することに躊躇する例が多いのが実情です。第 2 に末梢血幹細胞移植では慢性移植片対宿主病（GVHD）の頻度が増し、生存率が低下することが示されているので、ドナーの了解が得られれば「骨髄移植」を選択するのが望ましいとされています。第 3 に非血縁ドナーからの骨髄移植は拒絶や GVHD の頻度が高いた
め、その適応は免疫抑制療法不応例に限られます。

8 週間以内の血小板数または
網赤血球数の上昇

再生不良性貧血

再生不良性貧血

stage 1

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法表

CsA ＋メテノロンまたはダナゾール e に変更

a. 血小板が 10 万以上で、貧血・好中球減少のみを認める例に対しては経過を観察す
るか、蛋白同化ステロイドを試みる。
b. 食前分 2 で開始し、内服後 2 時間目のシンクロスポリン血中濃度が 600ng/ml 以
上となる最小量を投与する。
c. 難治性であることが予想されるため、原則として EPAG を併用する。
d. 週 1 回の皮下注を患者が許容できる場合
e. 保険適用外

輸血不要の軽症（stage 1）及び中等症（stage 2a）に対する治療指針 a（厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患克服研究事業 特発性造血障害に関する調査研究班 .
「再生不良性貧血診療の参照ガイド 2018 年度治療指針改定版」）

たに経験しません。ただし重症感染症を併発している場合には 2 万／μ l 以
上を保った方が安全です。

10．治療指針
厚生労働省の「特発性造血障害に関する調査研究班」から公表されている「再生不良性貧血診療の参照ガイド」に掲載されている治療指針（図 2 および図 3）について解説します。
まず、表 3 を用いて治療開始前の重症度を確認しましょう。重症度基準は2017 年度に改訂されていますので注意してください。この際、血小板輸血後の血液検査結果を用いると判断を誤ります。既に血小板輸血を受けておられる方は、輸血を受ける前の血球数を用いて判定する必要があるため、担当医に確認してください。
10-1.stage 1 及び 2a の治療指針（図2）Stage 1 及び 2a については、輸血を必要とせず自覚症状もほとんどないことから、積極的な治療が先送りされがちです。しかし、発病後の経過が長い
例に対し、輸血依存状態になってから免疫抑制療法を行っても造血回復が得られる可能性は極めて低いことから、
最近は早期の治療介入が勧められています。
これまでシクロスポリンには非重症
下 57

40 歳以上

同胞ドナー なし、または移植を希望しないあり

ATG ＋シクロスポリン（CsA）±エルトロンボパグ（EPAG）b
3 カ月時点で網赤血球・血小板の増加なし

同胞ドナーを持つが、・移植を敬遠した 40 歳未満の患者
・40 ～ 65 歳までの高齢患者

ロミプロスチム（ROMI）d、EPAGe、メテノロンまたはダナゾール fを追加
6 カ月時点で無効（輸血が必要）

ATG 療法後の一時的な改善の徴候または免疫病態マーカーの存在ありなし

ATG ＋ CsA ＋ EPAG 再投与 g
3 カ月時点で無反応
HLA クラスＩ DNA 完全一致非血縁ドナーありなし

30 歳未満30 歳以上心ヘモクロマトーシスの所見なし

シクロホスファミド（CY）
200mg/kg＋ATGを基本前処置薬とする移植
図3

あり

輸血や
デフェラシロクス
による支持療法

移植適応あり

HLA1アレル不一致非血縁ドナーかHLA 半合致血縁ドナーからの造血幹細胞移植あるいはさい臍帯血移植

フルダラビン h ＋減量 CYまたはメルファラン h ＋ＡＴＧを
基本前処置薬とする移植

stage 2b ～ 5 に対する治療指針（厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患
克服研究事業 特発性造血障害に関する調査研究班 . 「再生不良性貧血診療の参照
ガイド 2018 年度治療指針改定版」）

下 58

なし

a. 20 歳未満は通常絶対適応となる。20 歳以上 40 歳未満については、個々の状況により判断する。
b. EPAG によって、染色体異常を持つ造血幹細胞の増殖が誘発される可能性が否定できないため、免疫病態マーカーが陽性の若年者に対しては、EPAG の併用は慎重に行う。
c. 感染症を併発している場合は G-CSF を併用する。
d. A T G 使 用 後 E P A G が 使 用 さ れ て い た 場 合 、 ま ず
ROMI を試みる。
e. ATG 使用後に EPAG が使用されていなかった場合
f. 保険適用外
g. ATG の再投与は原則禁忌であり、有効性を示す十分なエビデンスもないため、EPAG や ROMI に対する反応性を見たうえで、適用は慎重に決定する。
h. 保険適用外

10-2. stage 2b ～ 5 の治療指針（図 3）
この重症度では、治療が奏効しなけ
れば輸血依存になってしまいますから、造血回復を目指して、同種造血幹細胞移植や ATG を含む強力な免疫抑制療法が積極的に選択されます。どちらの治療を選択するかは、患者の年齢と HLA（human leukocyte antigen）

適合同胞ドナーの有無を指標として決定されます。
造血幹細胞移植に伴う治療関連毒性が強い 40 歳以上の患者さんや、40 歳未満であっても、HLA 適合同胞ドナーが得られない患者さんでは、ATG＋ CsA による免疫抑制療法が優先されます。しかし、本邦で唯一投与可能Ⓡ
なウサギ ATG（サイモグロブリン ）は従来のウマ ATG に比べて奏効率が低いとする報告があることから、エルトロンボパグ併用による治療成績の向上が期待されています。なお、感染症を併発している場合は G-CSF を追加します。
G － CSF 併用の功罪については、これまでにもいろいろと議論されてきました。小児のグループを中心として、
G － CSF の長期・大量投与によって、予後不良の 7 番染色体モノソモーが高頻度に出現することが報告されて以来、G － CSF の併用に対し慎重論が大勢を占めるようになりました。ヨーロッパからの報告でも、G － CSF の併
用は MDS ／ AML への移行リスクを高めることが示されています。さらに、G － CSF の併用は好中球数の回復は促進するものの、生存率には影響を与えないことも報告されており、最近では好中球数が 200 ／μ l 未満の最重症例や感染症を伴った重症例にのみ投与されるようになりました。
一方、G － CSF の併用が再発率を有意に低下させるとの報告があります。
100 日程度までの比較的短い期間に限定した投与であれば MDS への移行は防げる可能性が指摘されており、今後
G － CSF の有用性が改めて見直されるかもしれません。
下 59

再生不良性貧血

再生不良性貧血

骨髄移植 a例に対する保険適用がなかったため、実臨床での投与は躊躇されていました。しかし、2017 年 8 月に非重症例に対しても保険適用が拡大されたことか
ら、輸血を必要としない例であっても、診断確定後は速やかに比較的少量（3.5 mg/kg/ 日程度）のシクロスポリン投与が推奨されています。ただし、貧血及び白血球減少で診断基準を満たしても、血小板数が 10 万 / μ l 以上ある例では、一般に免疫病態の関与が乏しいため、経過観察か蛋白同化ステロ
イドの投与が選択されます。
一方、治療効果が得られないにもかかわらず、漫然とシクロスポリンの内服を継続することは好ましくありません。シクロスポリン投与に反応する例のほとんどが治療開始後 2 カ月以内に網状赤血球数が 2 万／μ l 以上増加します。3 ～ 4 カ月以上投与しても網状赤血球数や血小板数が全く増加しない
輸血非依存例に対してはエルトロンボ
パグへの変更あるいは追加が提案されています。
なお、以前は、stage 2 においてもATG 投与が選択肢に挙げられていました。しかし、ATG 治療では血小板輸血が必須であるため、輸血を必要としない stage 2a では ATG は推奨されていません。

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法

40 歳未満10-3. 免疫抑制療法が無効であった場合
免疫抑制療法の治療成績向上のためには早期診断・早期治療の重要性が指摘されています。
免疫抑制療法が無効の場合、最終的には骨髄移植の適応を検討することになりますが、その前に試みるべき手段がいくつかあります。まず、免疫抑制
療法不応例の中にはシクロスポリンの血中濃度が十分に得られていない例が見受けられます。この場合、シクロス
ポリンの内服を食前の空腹時に変更することによって、血中濃度のピーク値が上昇し造血回復が得られることがあります。
なお、シクロスポリンの早期中止は再発しやすいと言われています。奏効例であっても少なくとも 1 年以上は継続した方がよいでしょう。
次に、ロミプロスチムの追加です。
エルトロンボパグを併用していなかった場合は、ロミプロスチムの代わりにエルトロンボパグを追加しても構いません。ATG に不応の患者を対象とした臨床試験で、エルトロンボパグで約4 割、ロミプロスチムでは約 8 割の患者さんに 1 系統以上の血球増加が得られていることから、発症からそれほど経過していない時期の追加投与では反応が期待されます。

更に、蛋白同化ステロイドの追加です。重症例では蛋白同化ステロイド単独での治療効果は期待できないものの、ATG ＋シクロスポリンによる免疫抑制療法の治療効果が乏しい場合に追加投与すると造血が促進される例を時々経験します。免疫抑制療法によって造血回復が得られる場合は遅くとも治療開始後 3 カ月以内にはなんらかの兆候が現れるので、その時点で網状赤
血球数の増加や血小板数の増加が全く見られない場合は蛋白同化ステロイドの追加も考慮すべきと思われます。
欧米では ATG の再投与が積極的に試みられていますが、本邦での成績はあまりよくありません。また、本邦では late responder（反応が遅い例）がしばしば認められるため、少なくとも
6 カ月間は再投与しないよう勧められています。
免疫抑制療法やエルトロンボパグ・
ロミプロスチムが無効で HLA 適合同胞ドナーが得られない場合は、骨髄バ
ンクドナーからの非血縁者間造血幹細胞移植が検討されることになります。
骨髄バンクドナーさえも見つからない
場合は、さい帯血や HLA 半合致血縁
ドナーからの造血幹細胞移植も選択肢に挙げられることがあります。

11．おわりに
再生不良性貧血は「難病」に指定されています。しかし、免疫抑制療法や骨髄移植による治療成績の向上、輸血等の支持療法の進歩により、生存率は飛躍的に改善し、この疾患を克服できた方も大勢いらっしゃいます。
一方、再生不良性貧血は発症頻度が低く、同じ病気と闘っている仲間を周囲で見つけることは難しいと思います。このような状況下でも患者さん同士がお互いに励ましあおうという趣旨
で全国規模の患者会が作られています。「再生つばさの会」と言います。
年に数回、全国各地で医療講演会が企画されています。専門医の講演の他、医療相談の機会が設けられることもあります。最近はいろいろな手段で医療情報が手に入りますが、やはり直接お話を聞けるのは勇気づけられるようです。入会すると定期的に会報も送っていただけます。また、同会のホームページには患者さん同士の交流を意図した「掲示板」も設置されています。実
際に同じ病気で治療を受けておられる方の「なま」の声が聞けて参考になると思います。
（金沢大学附属病院輸血部
准教授 山﨑宏人）

関連ミニ辞典
汎血球減少症 末梢血中で白血球減
少、赤血球減少、血小板減少の 3系統の血球減少が同時に起きた状態です。
免疫抑制療法 免疫反応を抑制する治療法で、副腎皮質ホルモンや免疫抑制剤などを用います。特に再生不良貧血の免疫抑制剤による治療のことを指します。

下 61

再生不良性貧血

再生不良性貧血

下 60

輸血回数が多い例や非血縁ドナーからの造血幹細胞移植時は、拒絶予防目
的に低線量の TBI が追加されます。
なお、末梢血幹細胞移植では、GVHD
増加により治療成績が低下することか
ら、移植片としては骨髄を選択することが望ましいとされています。

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法一方、40 歳未満で HLA 適合同胞ドナーのいる患者さんでは同種骨髄移植が第一選択となります。ただし、20歳以上 40 歳未満の患者さんでは治療
関連死のリスクが高まるため、患者さんの希望に応じて免疫抑制療法を選択してもよいとされています。骨髄移植
では、造血回復までに要する時間が短く、その回復はほぼ完全であり、再発のリスクも低いという利点があります。また、免疫抑制療法後に稀にみられる二次性の MDS ／ AML や PNH への移行もほとんどないことが特徴です。一方、免疫抑制療法と比較して治療関連毒性が強いため入院期間が長くなり、慢性移植片対宿主病（graftversus-host disease：GVHD）を発症
すると社会復帰が遅れるという不利な点もあります。治療法を選択する際には、それぞれの治療法の利点と欠点を十分理解したうえで決定する必要があります。
本邦の成人領域では至適な移植前処置を検討した報告がほとんどないた
め、欧米のレジメンが参考にされています。欧米の重症再生不良性貧血に対する移植成績の多くは、シクロホスフ
ァミド（CY）大量± ATG を基本としています。本邦では ATG が長く移植前処置に使えなかったので、シクロホ
スファミドに全身リンパ節照射（TLI）や少量の全身放射線照射（TBI）を併用する方法がとられてきました。しかし、この量の CY 投与は致命的な心毒性をもたらす恐れがある
ため、高齢者やヘモクロマトーシス（鉄沈着）を伴う場合は、心毒性の軽減を図るために CY を減量し、代わりにフルダラビンが併用されます。

骨髄異形成症候群（Myelodysplastic
syndromes, MDS）とはどんな病気でしょうか。それを分かっていただくた
めに、まず、血液のなかを流れる「血球」の働きとそれがどのように作られているのかを説明します。
血液の中には赤血球、白血球、血小板の３種類の血球があります。赤血球は呼吸で取り入れた酸素を全身の組織に運びます。これが不足した状態を「貧血」と呼びます。白血球にはさま
ざまな種類がありますが全体として病
原体から身体を守る働きをしています。ウイルス、細菌、真菌（かび）な
どヒトの体に感染して病気をおこす病
原体は色々ありますが、白血球はさま
ざまな方法でそれを攻撃し感染からヒトを守ります。血小板は出血を止める役目を担っています。いずれもヒトが生きていく上でなくてはならないもの
で、大変重要な働きをしています。
血液の中で血球はそれぞれが寿命を持っており、毎日一定数の血球が死滅しています。一方で、身体には一生に渡って血液を作り続けるための仕組みが整えられています。骨の内部にある「骨髄」には「造血幹細胞」と呼ばれる血球の大元となるとなる細胞があり、造血幹細胞から全ての血球が作られます。造血幹細胞は細胞分裂を繰り返しつつ成熟を続け、赤血球、白血
球、血小板などになるように機能が分かれていきます。こうした過程でたく
下 62さんの血球が作られます。このような仕組みで血液を作り出すことを「造血」と呼びますが、寿命で死滅する血球と、幹細胞から作られる血球のバランスがとれていて、体の中で血球数はほぼ一定に保たれ、赤血球、白血球、血小板がきちんと働けるようになっています。
MDS は造血幹細胞に何らかの遺伝
子異常が生ずることで起こっていると考えられています。遺伝子に傷のついた幹細胞は正常の幹細胞より増殖する
力が強く、徐々に正常の幹細胞を押さえ込み、正常の造血が減っていきます。MDS の幹細胞から作られた血球
は、成熟の過程で壊れてしまうなど、正常の血球より寿命が短く、その結果、血液検査をするとさまざまな血球が減少していますし、作られた血球の働きに異常が見られることもあります。
さらに、MDS の一部では、白血病に進展することも分かっています。白血病に移行していくと、未熟な血球（芽球）が増加し、成熟した血球が作られなくなってしまいます。このように血球が減ってしまう「血球減少」と一部が白血病に移行する「白血病化」はMDS の持つ重要な特徴です。
こうした MDS の血球は顕微鏡で観察すると「異形成」と呼ばれる形態の異常を持つことが知られており、異形成は MDS の診断において重要なポイン
トの一つです。最近の研究でどのような遺伝子に変異が起こっているのかが分かってきました。遺伝子の本体であMDS による症状

骨髄異形成症候群

骨髄異形成症候群

病気の成り立ちする際にぜひ必要な情報ですが、それは、病気のタイプ（病型）に加えて病気の進み具合（予後）を予測する「予後予測スコア」を用いて病状や予後を考えていくことになります。

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法骨髄異形成症候群

る DNA をメチル化する働き、DNAを読み取ってできる RNA の調整に関わる働き、DNA が結合しているタン
パク質であるクロマチンの修飾に関連する働きなど、細胞内のさまざまな機能に異常が生じていると思われます。
ただ、MDS では複数の遺伝子変異が見つかることが多く、それぞれの遺伝
子変異が病気の発症や進行にどのような役割を果たしているのか、それがなぜ生ずるのかなどまだ不明な点も多く残っています。
MDS は、放射線照射や色々な「がん」に対する抗がん剤治療を受けた方に起こりやすいことが分かっており、こうした MDS を「治療関連 MDS」と呼びます。放射線や抗がん剤治療によって幹細胞の遺伝子が傷ついて発症に至るものや、こうした治療が元々変異を持っていた幹細胞が増殖するきっかけになっている場合などが分かってきています。しかし、多くの患者さんでは放射線や抗がん剤治療とは関係なく
MDS を発症しており、直接の原因がよく分からないものが大半です。MDSは高齢者に多く、社会の高齢化に伴って本邦でも患者さんは増えていると考えられていますし、最近の研究では加齢に伴って起こる造血の変化と MDS発症の関連が示されています。
MDS では「血球減少」と「白血病化」のリスクは個々の例で大きく違っているため、軽度の貧血のみで長年経過する場合から、数カ月程度で白血病へ進展する例まで、症状や病気のあり方に大きな幅があります。そのため、診断してから病気がどのように変わっていくと予想されるか（｢予後予測｣と呼ばれます）は、例えば治療を選択

MDS では主に血球減少に関連した症状が見られます。赤血球が減少している貧血では、顔色不良、疲れやすい、全身倦怠感、運動時や階段・坂道
歩行での動悸や息切れが見られます
し、出血を止める血小板が減少すると皮膚の出血斑、青あざ、口腔内の出血などが出てきます。白血球が減少すると色々な病原体に対する抵抗力が落ちるため、通常では問題のないような病
原体でも感染症がおこり、発熱、肺炎などを起こしてきます。白血球の機能に異常がある場合にも同じようなことになります。こうした症状は血球減少の程度、どの血球が減少しているか、減少の進行具合などによってそれぞれで大きく変わってきます。
血液検査をすると、MDS では９割以上の方に貧血がみられます。多彩な症状が起こりえますが、「この症状があれば MDS」というものはありません。ご本人にはほとんど自覚症状がな
く、検診などでたまたま血液検査を受け初めて異常に気付かれ、詳しく調べて MDS と診断されるという場合もしばしばあります。

MDS の種類（病型）
MDS の病型は、基本的には血液細胞の「異形成の程度」と血液や骨髄の「芽球の割合」によって分類されています。MDS の病型は FAB 分類や
下 63

骨髄での
芽球割合
５％未満

その他の
所見

表２
FAB 分類

不応性貧血

単一系統に異形成を持つ骨髄異形成症候群(MDS-SLD)
多系統に異形成を持つ骨髄異形成症候群(MDS-MLD)
環状鉄芽球を伴う骨髄異形成症候群（MDSRS）
芽球増加を伴う骨髄異形成症候群 (MDS-EB)
MDS-EB-1（芽球が１０％未満）
MDS-EB-2（芽球が１１％から１９％）

５％から
１９％

芽球増加を伴う
不応性貧血(RAEB)

２０％から
３０％未満

移行期にある芽球増 急性骨髄性白血病
加を伴う不応性貧血(RAEB-t)

３０％以上

急性骨髄性白血病

急性骨髄性白血病

５ 番 染 色 体 ５ｑ−症候群（不応 ５ｑ−症候群
長腕の欠失性貧血に含まれる）＊ FAB 分類では慢性骨髄単球性白血病が MDS に含まれるが、WHO 分類では異なるカテゴリーの疾患として取り扱われている

WHO 分類（2017 年）という基準（分類法）で決められており、現在ではWHO 分類が主に用いられています。
両者はやや違っていますが、その一部を表１に示しています。
骨髄の芽球でみると５％未満の時に
FAB 分類では不応性貧血（Refractory
anemia, RA）と呼ばれます。WHO 分類では FAB 分類の RA を二つに分けています。異形成が一つの血球に見られる場合を単一系統に異形成を持つ骨髄異形成症候群（MDS-SLD）と呼び、二つ以上の血球に異形成があれば多系統に異形成を持つ骨髄異形成症候群（MDS-MLD）と呼びます。
骨髄で芽球が５％を超えると、
FAB 分類では芽球の増加を伴う不応性貧血（RAEB）と呼ばれます。
WHO 分類では芽球増加を伴う骨髄異形成症候群（MDS-EB）と呼び、これ下 64

を芽球の割合によって MDS-EB-1,
MDS-EB-2 の二つに細分しています。
MDS-EB、RAEB の定義には血液中の芽球割合など細かな決まりがあります
ので、詳細は主治医にお尋ねください。
骨髄芽球が 20％を超えると WHO 分類では急性骨髄性白血病として取り扱うことになっていますが、FAB 分類
では移行期にある芽球増加を伴う不応性貧血（RAEB-t）として MDS の一部に入れていました。芽球が 30％を超えると FAB 分類でも急性骨髄性白血病と診断されることになります。
ヒトの細胞には遺伝子の集まりである染色体が 46 本あります。MDS の病型には、5 番目の染色体に特異的な異常を持つ例があり、それを 5 ｑ−症候群として別に取り扱います。病気の経過、検査値、薬への反応性なども他の病型と異なっています。

因子
骨髄芽球％

予後因子のスコア
0

0.5

<5％

5-10％

染色体核型

良好

中間

血球減少

0/1 系統2/3 系統

1

血球減少

核型

良好 : 正常 , 20q-, -Y, 5q中間：良好と不良以外
不良：複雑核型（3 個以上）、7 番異常リスクの評価点数0点
0.5-1 点1.5-2 点
2.5 点以上

治療法とその選択
MDS の多くの方は年単位の経過があり、長い治療が必要となります。一方で進行の早い方もおられるなど、個々の患者さんで病状が大きく異なるという特徴があります。従って MDSの治療はそれぞれの病状経過を予測し、個々の患者さんの状態を考慮した
うえで選択されることになります。
現在、病状の予測に最も広く用いられているのは 1997 年に発表された「国際予後予測スコアリングシステム（International Prognostic Scoring
System, IPSS）」、および 2012 年に発表されたその改訂版「改訂 IPSS
（Revised IPSS, IPSS-R）」です。この二つの予後予測システムは、「骨髄中の芽球の割合」、「血球減少の状態」､「 染 色 体 異 常の タ イ プ 」 を ス コ ア 化
し、それらの点数を合計して IPSS では 4 グループ、IPSS-R では 5 グループに分けてそれぞれのグループの予後を

221-30％不良

好中球 <1800/ μ l
ヘモグロビン <10g/dl
血小板減少 <10 万 / μ l

LowInternediate-1 (Int-1)
Intermediate-2 (Int-2)
High

1.5
11-20％

予測するものです。
IPSS, IPSS-R によって白血病化や病期進展のリスクを予想し、それが低いと判断されれば「低リスク」に分類されます。それ以外は「高リスク」となり、これが治療法を選択する際の重要な指標となります。つまり、「低リスク」であれば血球減少への対応を治療目標の中心におきますし、「高リスク」であれば病状進展をおくらせることを目標にしてより積極的な治療方針がとられます。
このように予後予測は MDS 治療の大きな方針を決める大切な判断材料となりますが、IPSS, IPSS-R 以外にも予後予測法は開発されており、実際に治療の方針を考える場合には色々な角度から検討されます。また、予後予測の持つ意味はそれぞれのシステムで相違点があり、専門的な判断が必要です。
ここでは一例として IPSS を表２に挙げておきます。IPSS では ”Low”,“Intermediate-1”を合わせて「低リスク」、”Intermediate-2”,“High” の二つを「高リスク」として取り扱います。

１.

定期的受診と経過観察

MDS の中で比較的進行がゆっくりしており、血球減少による症状が軽度の場合は薬による治療を行わないで慎
下 65

骨髄異形成症候群

骨髄異形成症候群

環 状 鉄 芽 球 鉄芽球性貧血の増加

WHO 分類IPSS

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法表 1. 覚えておくと便利な正常値

支持療法

支持療法は、「低リスク」､「高リスク」いずれの場合にも実施される
MDS 治療の基本です。これによって
MDS そのものの病状変化に影響を与えることは無いと考えられますが、MDS への直接の治療と同時に実施されます。患者さんの「生活の質（Quality of Life, QOL）」の維持に欠かせないものです。
2-1．輸血療法
貧血が進行している場合、症状を改善させるために赤血球の輸血が行われます。ヘモグロビン値が 7 〜 8g/dℓを下回ってくると、貧血による色々な症状が現れてきます。これが強くなると内臓がきちんと働けなくなり、例えば心臓の負担が強くなって心不全に至るなど問題が生じます。それを避けるために赤血球の輸血がおこなわれま
下 66

2-2. 感染症対策
白血球が少ないと病原体への抵抗力が低下し、感染症を起こしやすくなります。白血球の中の「好中球」は感染に対して特に重要ですが、MDS では
好中球の数や機能が低下しているた
め、一旦感染症にかかると抗生剤の十分な投与など、慎重な治療が必要になります。また、感染のときに好中球の数が十分でなければ、これを増加させるために、「顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）」が投与されます。しかし、通常は単に好中球が減少しているからと言って感染症がないときに予防的に

G-CSF が使われることはありません。MDS に感染症をおこす病原体には、健康な方では病気を起こさないよ
うなものもあり、こうした場合には日和見感染（ひよりみかんせん）と呼ばれます。

3. 造血因子ヒトの身体の中には造血を刺激する
ホルモン様の物質があり、造血因子と呼ばれます。赤血球の産生はエリスロ
ポエチン (EPO) で刺激され、白血球の一つである好中球に対しては前述のように G-CSF が、また、血小板に対してはトロンポポエチンが作用します。
こうした造血因子（EPO またはその類似薬、さらに G-CSF との併用など）を投与することで MDS の血球減少への効果、特に貧血の改善が得られることが欧米より報告されています。
本邦でもダルベポエチン（EPO の類似薬）が使用できます。こうした治療効果は、MDS の全体ではなく、例
えば EPO の血中濃度が一定の数値以下の方、輸血量が少ない方など、一部に対して見られます。感染症を合併した際に好中球減少が見られる場合に
G-CSF を投与するのは、感染症対策が主な目的です。

4.

免疫抑制療法

免疫抑制療法は元来、再生不良性貧血という造血異常をきたす疾患に対して開発された治療法です。ヒトが病気にかからない仕組みを幅広く取り扱う
言葉が「免疫」ですが、MDS に対す
る免疫抑制療法では抗胸腺細胞グロブ
リンやシクロスポリンなど免疫の仕組みを抑える薬剤を用いて、主に血球減少の改善を図るものです。MDS の一部では再生不良性貧血との類似点が見られることからこうした治療法が試みられ、一定の効果が得られることが分かっています。若年者、HLA-DR という分子の型（1501 だと反応性が高い）、発症からの時間などによって免疫抑制療法の効果に違いが見られます。
MDS に対する免疫抑制療法では一定の合併症が見られるため、こうした条件に当てはまる方を選択して実施するという考えが一般的です。うまく反応
すると血球の回復が得られ、中には長期にわたってそれが維持される例もみられます。ただ、本邦ではこれらの薬剤は MDS に対する保険診療としては認められていません。

5.

レナリドミドレナリドミドはサリドマイドという薬の構造を一部変えて作られました。
免疫系への作用をはじめたくさんの働きがあり、総合的に MDS に効いていると考えられます。内服薬で、主に低リスクの例に対して貧血の改善を目的に使用されます。国内では MDS の中でも 5 番染色体に特定の異常のある例に対しての使用が保険で認められています。特に、「5 ｑ−（マイナス）症
候群」と呼ばれる病型では、これまでの国内外の経験から貧血改善効果が高いことが知られています。中には染色体異常が消えてしまう場合も報告されており、この病型に対しては最も効果の高い薬剤です。
副作用としては白血球や血症板の減少がしばしば見られます。この薬剤は妊娠中に服用すると胎児に悪影響があると懸念されており、服用については
下 67

骨髄異形成症候群

骨髄異形成症候群2.

す。具体的な輸血の量や維持するヘモ
グロビン値は患者さんの生活スタイル
や身体の状態で判断されます。
一方で、赤血球の輸血が繰り返されると身体の中に鉄が過剰に蓄積することになります。輸血後鉄過剰症と呼ばれ、これが進行すると肝臓、膵臓、心臓、副腎、下垂体、などの臓器に鉄沈着が進み臓器障害が起こってきます。
これに対しては鉄を除去する薬（鉄キレート剤）が投与されます。最近はほとんどで飲み薬での治療となっています。
血小板が減少すると出血しやすくな
ります。血小板減少のために重大な出血が起こっている場合には血小板輸血が行われます。一般に血小板輸血の効
果は赤血球輸血よりも持続が短いこともあり、赤血球輸血と異なり血小板の数値のみで輸血を決めるのではなく、出血症状や出血のリスクを組み合わせて輸血を決めることになります。
白血球減少に対しては通常輸血での対処はとられません。

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法重に経過を観察することがあります。
特に、MDS-SLD, MDS-MLD に分類される例では貧血の指標であるヘモグ
ロビン値が 8g/dl を超えて長い期間維持されることがあり、その場合には通常の日常生活では症状が出ることがほ
とんどありませんので、定期的な検査をしつつ、様子を観察します。血小板についても減少はあっても 3 〜 5 万 /μℓを維持していれば、一般的な日常生活ではほとんど出血症状は見られません。どの程度の血液状態になってから治療を開始するかは、患者さんそれ
ぞれで違いますが、治療を開始する前であっても定期的な受診と血液検査を受けて頂き、きちんと経過を把握することは重要です。

アザシチジン

本邦で MDS に対して承認されている薬剤です。この薬剤は遺伝子の発現調節にかかわる酵素を阻害して、MDS で抑制されていた遺伝子の発現を回復することで効果を生むと考えられており、脱メチル化薬の一つです。
これまでの検討で、血球減少を改善す
る働きに加えて、高リスクに対しては生存期間を有意に延長することが示されています。MDS に対する薬物療法の中で、寿命を延ばすことが前向きの臨床試験で明らかとなっている唯一のものです。急性白血病への進展を抑えることも示されており、高リスクと判断されると、移植療法（後述）がなされないときには、最初に考えられる治療薬となっています。
血球減少の副作用があり、感染症を合併するなど十分に気をつけて使用する必要があります。しかし、これまでのところアザシチジンによって MDSが治るという明らかなデータはありません。本剤は注射薬で、7 日間投与
（皮下注射、または点滴）を 28 日サイ
クルで繰り返すのが基本的な治療スケ
ジュールです。

7.

同種造血幹細胞移植患者さんに大量の薬物や全身放射線治療を施し、患者さんの造血細胞を破壊した後に、健康なドナーから頂いた
下 68

8.

化学療法

抗がん剤を用いた治療（化学療法）
も MDS の治療法として実施されてきました。特に高リスクに対しては急性
骨髄性白血病に準じた強力な化学療法が行われ、一定の治療反応が得られています。しかし、その効果は長続きせず、治療後の感染症など合併症が多い

表3

IPSS による予後と白血病転化

リスクカテゴリー

Low

Intermediate-1

Intermediate-2

High

生存期間中央値（年）

5.7

3.5

1.2

0.4

25％ AML 転化（年）

9.4

3.3

1.1

0.2

表４

IPSS-R による生存と白血病転化

リスクカテゴリー＊ NR：未到達

Very low

Low

IntermediateHigh

Very high

生存期間中央値（年）

8.8

5.3

3

1.6

0.8

25％ AML 転化（年）

NR

10.8

3.2

1.4

0.73

ことも知られています。色々な研究がなされていますが、高リスクに強力化学療法を実施しても全体として生存期間が改善することはきちんと証明されていません。上述のアザシチジンとの比較でもアザシチジンより優れているという結果は得られませんでした。
現在では、若年者や同種造血幹細胞
移植前の病勢コントロール目的での実施など、限られた場面で施行されています。また、低用量の化学療法も病勢のコントロールを主な目的として実施される場合があります。低用量の化学療法も、強力化学療法と同じように、患者さんや病気の状況を見て用いられることになります。

予後についてMDS の予後は IPSS や IPSS-R で予測されることは前に述べました。ここではそれぞれの群でどの程度の生存が予想されているのかを表 3、4 にお示しします。生存期間中央値というのは半数の方が生存している診断からの時間（年）を示し、25％ AML 転化はそのグループの 1/4 の方が急性（骨髄性）
白血病に転化するまでの診断からの時間（年）を示しています。
ご注意いただきたいのは、この二つのデータはこれまでにお示ししたような治療が実施されてない MDS 患者さんのデータから割り出されたものだということです。これまでに述べた治療によってこれがどのように変化（改善）するかについては十分には分かっていません。このように、こうしたデータの解釈には専門的な知識が必要ですが、主治医と相談なさる際の参考にしてください。
表からも分かるようにグループによって予後は大きく異なっています。白
血病への進行は病状が悪くなることと直接関係しますが、それ以外に感染症や出血が予後と深く関係しています。
現在、MDS に対する研究は盛んに行われており、例えば遺伝子異常についてかなり詳しく分かってきました。
また、開発途上の薬剤もあります。これからの研究の進展によって治療効果の予測がすすめば、よりよい治療を選択することができるようになります
し、今後は新薬の組み合わせによる治療開発も行われるでしょう。正しい情報を理解した上で治療を受けて頂きた
いと思います。
（長崎大学原爆後障害医療研究所血液内科学研究分野 教授 宮﨑泰司）

下 69

骨髄異形成症候群

骨髄異形成症候群6.

造血幹細胞を移植することで、MDSの幹細胞を含めて患者さん自らの造血幹細胞に替わってドナー造血幹細胞からの造血を確立させる治療法です。ドナー造血が成立していく過程で病気の細胞をなくしていこうとするものです。
今のところ、MDS が確実に治せると分かっている唯一の治療法であり、高リスクに対しては条件が整えば、まず同種造血幹細胞移植が考慮されます。
しかし、移植の前には大量の抗がん剤や全身放射線照射などで病気の細胞を出来るだけ破壊する必要があり（前処置と呼ばれます）、移植後も長期にわたって免疫抑制剤による治療が必要になります。感染症や移植後の免疫反応など副作用が大変多く、どういった方に実施するのが良いのか慎重に検討する必要があります。そのため、これまでは主に 55 歳以下の方に対して実施されてきました。
一方で、細胞破壊の強度を低下させた前処置の開発や、血縁者以外からの造血幹細胞の利用（例えば骨髄バンクを通じての同種造血幹細胞移植）、移植の支持療法が進歩し、最近では 60歳を超えた方に対しても実施されるよ
うになってきています。移植について
はこの冊子の中で別項に詳しく記載されていますので、ご参照下さい。

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法厳しい管理が導入されています。患者
さんもきちんとした知識を身につけて内服する必要がある薬剤です。5 番染
色体に異常のない MDS に対しても効果があるのかなど、現在も研究が進められています。

悪性リンパ腫（以下リンパ腫と略します）は、リンパ球が“がん”化した腫瘍の総称で、腫瘤を形成すると「リンパ腫」、骨髄・末梢血液で増えると「リンパ性白血病」と呼ばれます。しかし、腫瘤形成と白血病の両方の状態を示すこともあります。リンパ腫の多くはリンパ節、脾臓、扁桃、腸管のパイエル板などのリンパ組織に発生しま
すが、脳を含めた全身のあらゆる組織に発生します。
リンパ腫は細胞系統により B 細胞リンパ腫、T/NK（T 細胞または NK 細胞という意味です）細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫の 3 系統に分けられます（図１）。B 細胞リンパ腫と T/NK

細胞リンパ腫を合せて非ホジキンリンパ腫と呼ばれます。細胞の分化段階に
より非ホジキンリンパ腫は前駆型と成熟型に分けられますが、多くは成熟型です。またリンパ腫の発生した場所によりリンパ腫は、節性リンパ腫（リンパ節を中心に発生するもの、約 60％）と節外性リンパ腫（胃などのリンパ節以外の臓器に発生するもの約 40％）に分けます。慢性リンパ性白血病など
白血病も含むことや、全身のどの臓器にも発生するので、その病型（組織分類）は、2017 年に改訂された WHO 分
類で約 100 種類あります。
「なぜこのような複雑な分類を」とお考えでしょうが、リンパ腫といってもすべてが同じではなく、病型により症状や進行の仕方が異なりますし、そリンパ腫
非 Hodgkin リンパ腫

Hodgkin リンパ腫

細胞系統

増殖スピード発生部位

T/NK 細胞性リンパ腫

低悪性度リンパ腫
インドレントリンパ腫

節性リンパ腫

中悪性度リンパ腫
アグレッシブリンパ腫

節外性リンパ腫

B 細胞性リンパ腫

前駆細胞由来リンパ芽球性白血病・リンパ腫
成熟細胞由来図1

下 70

悪性リンパ腫の分類

高悪性度リンパ腫
ハリーアグレッシブリンパ腫

Hodgkin リンパ腫

80
60

B 細胞リンパ腫

40
T/NK 細胞リンパ腫

20
0
図2

0

1

2

3

4

5

大島孝一

悪性リンパ腫の基礎と臨床して治療法も異なります。ホジキンリ
ンパ腫、B 細胞リンパ腫、T/NK 細胞
リンパ腫の予後を図２に示しますが、三つに分けてもこれだけ違います。また
臨床的には経過が速い病型のリンパ腫をアグレッシブリンパ腫 (aggressive
lymphoma)、ゆっくり進行する病型のリンパ腫はインドレント (indolent
lymphoma) と呼んでいます。
国立がん研究センターがん対策情報センターのデータでは、2014 年には
約 3 万人が罹患され、男性の方が多く、65 歳以上で 70％、75 歳以上が 40％を占めます。日本では B 細胞リンパ腫が 70％、T/NK 細胞リンパ腫が 25％、ホジキンリンパ腫が 5％です。その中で、びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫（DLBCL）が 30％を占めます。

リンパ腫の一部は、リンパ腫を生じさせる遺伝子（病因遺伝子）が分かっています。代表的なものとして、

6

7

8
生存年数

悪性リンパ腫の予後

Ⅱ．リンパ腫の病因
胃リンパ腫
脳リンパ腫
肺リンパ腫など

悪性リンパ腫

悪性リンパ腫

I．悪性リンパ腫とは血液疾患の種類と治療法悪性リンパ腫

全生存割合︵％︶

血液疾患の種類と治療法

100

押味和夫編

より引用

BCL1（サイクリン D1/CCND1）の異常がみられるマントル細胞リンパ腫
や、BCL2 異常の濾胞性リンパ腫、
API2-MALT1 の融合遺伝子による
MALT リンパ腫、ALK とさまざまな遺伝子との融合遺伝子による未分化大細胞リンパ腫などがあげられます。
c-MYC の異常は細胞増殖と強く関連しており、バーキット（Burkitt）リ
ンパ腫の原因遺伝子ですが、DLBCLなどの他のリンパ腫にもみられます。
またウイルスや細菌で生じるリンパ腫があり、ヒト T 細胞指向性ウイル
ス ‐ 1（HTLV-1）による成人 T 細胞
白血病・リンパ腫（ATL）、EB ウイルスによる節外性 NK/T 細胞リンパ腫や免疫不全に伴うリンパ腫などが知られています。ピロリ菌感染により胃
MALT リンパ腫が生じます。最近になり、B 細胞腫瘍では、有毛細胞（ヘアリー細胞）白血病には BRAF 変
異、マクログロブリン血症を含むリン
パ形質細胞リンパ腫でみられる
下 71

病期診断

生検／手術

FCM
病理診断

FISH

全身状態、合併症の評価

染色体検査

・肝・腎・心・糖尿病
・肝炎ウイルス

遺伝子検査
病理診断報告リスク因子・予後予測

治療方針の決定図3

リンパ腫の診断から治療まで
鈴宮淳司

病歴と身体所見
全身症状（発熱，盗汗，体重減少），パフォーマンスステイタス (PS)
末梢血検査（白血球数，白血球分類，赤血球数，Hb，血小板数
骨髄検査 ( 穿刺ならびに生検 )血液生化学／免疫検査／血液凝固検査
総蛋白，蛋白分画，アルブミン，LDH，電解質検査など
腎機能検査，肝機能検査，糖尿病の有無，免疫グロブリン
可溶性 IL-2 レセプター，β 2 ミクログロブリン（β 2MG)，
血液凝固検査肝炎ウイルス（B 型，C 型），HTLV-1，EB ウイルス，（HIV)心呼吸機能
胸部レ線と CT(MRI)：頚部，胸部 ，腹部，骨盤
PET-CT( 病型によっては，あまり有効でないことがあるので注意）
場合によっては必要な検査
消化管内視鏡または造影検査，腹部超音波検査
脳脊髄液検査中枢神経系 MRI(CT)  

臨床検査のガイドライン JSLM2018 より引用

MYD88 変異、T 細胞腫瘍である血管
免疫芽球リンパ腫（AITL）は RHOA
変異があり、診断に使われるようになりました。しかしまだ多くの病型のリンパ腫は遺伝子異常が不明で、今後の研究の進展が期待されます。

Ⅲ．リンパ腫の症候
最も多い症状は、痛みのない（無痛性）リンパ節腫脹で、B 症状（発熱、寝汗、体重減少）などの全身症状を伴うことがあり、このような症状がある
場合は限局しているようでも、進行している場合があります。また、進行の遅いリンパ腫（インドレントリンパ腫）の場合は症状が出にくいという特徴があります。半数近くはリンパ節以外の臓器に生じますので、腸にできれば下痢や血便、脳のリンパ腫の場合は頭痛や麻痺、意識障害といった臓器特有の症状もみられます。免疫力の低下
下 72

病期決定や治療前に必要な検査

悪性リンパ腫

悪性リンパ腫・診察・CT（造影 CT が望ましい）・（MRI、内視鏡、超音波検査）
・骨髄検査
・PET（PET/CT）

表１

血液疾患の
種類と治療法

血液疾患の種類と治療法病理診断と合わせて実施するリンパ腫の疑いをきたすことがあり、さまざまな病原体による感染症を合併する危険があります。また発熱、黄疸、出血傾向を生じる血球貪食症候群を伴うことがあります。成人に生じる血球貪食症候群の過半数はリンパ腫が原因です。検査値
異常としては LDH 高値、可溶性イン
ターロイキン -2 レセプター（sIL-2R）
高値などがみられます。

Ⅳ．リンパ腫の診断
１ . リンパ腫の確定診断、病型診断
リンパ腫の診断を確定するためには、“生検（せいけん）”という腫瘍組織の採取が必要です。さらに図 3 に示すようにフローサイトメトリ（FCM）、病理組織標本を用いた免疫染色や FISH 法や G バンド法など染色体異常、さらに遺伝子異常を調べる検

図4

悪性リンパ腫病期分類（Lugano 分類）

・Ⅰ期，Ⅱ期は横隔膜を挟んで同側にのみ病変が存在・bulky 病変を伴うⅡ期を限局期または進行期のどちらで扱うかは，組織型や予後因子の数によって決定してもよい・病変の進展は，FDG 集積を示すリンパ腫では PET 検査，集積を示さないリンパ腫では CT 検査で決定査が必要です。フローサイトメトリや免疫染色は、リンパ球には特有の抗原（印のようなものです）がみられ、それをさまざまな抗体を使って調べる検査です。これらの検査は T 細胞や B 細胞という系統を決めるために必須の検査です。B 細胞リンパ腫にだけ、また逆に T 細胞リンパ腫にだけ効果のある薬がありますので、治療法を決めるためにも必須です。
また B 細胞リンパ腫であれば免疫グロブリン遺伝子、T 細胞リンパ腫は T細胞受容体（TCR）遺伝子のサザン
ブロット法などの遺伝子検査が必要な
下 73

表3

代表的なＢ細胞およびＴ／ＮＫ細胞リンパ腫
進行の速さ、
悪性度分類

Ｂ細胞リンパ腫

Ｔ／ＮＫ細胞リンパ種

低悪性度リンパ腫
・濾胞性リンパ腫
インドレントリンパ腫 ・粘膜関連リンパ組織(MALT) リンパ腫
( 進行が年単位 )・菌状息肉症・成人 T 細胞白血病・リンパ腫( くすぶり型・慢性型）

中悪性度リンパ腫
中悪性度リンパ腫
アグレッシブリンパ腫 アグレッシブリンパ腫( 進行が月単位 )( 進行が月単位 )・末梢 T 細胞性 T 細胞リンパ腫・非特定・血管免疫芽球性 T 細胞リンパ腫
・ALK 陽性未分化大細胞型 T 細胞リンパ腫
・ALK 陰性未分化大細胞型 T 細胞リンパ腫
・節外性 NK/T 細胞リンパ腫

・リンパ芽球性リンパ腫
高悪性度リンパ腫
・Burkitt リンパ腫
ハイリーアグレッシブ ・リンパ芽球性リンパ腫 ・成人 T 細胞白血病・リンパ腫( 急性型、リンパ腫型）
リンパ腫( 進行が週単位 )鈴宮淳司

予測因子に入っている検査も行います。
HTLV-1 に関連するリンパ腫は成人T 細胞白血病・リンパ腫があり、EBウイルスに関連して生じるリンパ腫も
膿胸関連リンパ腫、節外性 NK/T 細胞リンパ腫・鼻型などだけでなく、他の関連するリンパ腫もありますので必要があれば調べます。またエイズ（AIDS）に関連してリンパ腫が発生する場合もありますので、ヒト免疫不全ウイルス HIV を測定することもあります。
前述しました sIL-2R はリンパ腫の腫瘍マーカーとして使用されています
が、これは T リンパ球が活性化すると上昇しますので、HTLV-1 キャリアの方、ウイルス肝炎、結核などでも上昇が見られますし、逆にリンパ腫でも上昇しない場合もありますので、治療前から上昇している場合は治療の効果などをみるには良い指標となります
が、これだけでリンパ腫の診断がつく
わけではありません。心機能、肝機臨床検査のガイドライン JSLM2018 より引用

能、腎機能、呼吸機能などに影響のある抗がん薬治療を使用する場合がありますので、これらの検査が必要です。
またステロイドを治療で使用することが多く、この薬剤により糖尿病が生じたり、糖尿病が悪くなったりします
ので検査が必要です。抗がん薬、とくにリツキシマブや造血幹細胞移植など
は B 型肝炎ウイルスの再活性化のリスクが高いですので、これらの検査が必須です。

V. 悪性リンパ腫の病像
１．病型分類リンパ腫はホジキンリンパ腫と B 細胞リンパ腫と T/NK 細胞リンパ腫に大別されます（図 1）。ホジキンリンパ腫は古典的（ホジキンリンパ腫の内の 95%）とまれな結節性リンパ球優勢型の二つに大別されます。B 細胞リンパ腫も T/NK 細胞リンパ腫も未熟なリンパ芽球リンパ腫といわれるものが
下 75

悪性リンパ腫

悪性リンパ腫下 74

リンパ腫の PET-CT の陽性割合

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法に陽子線を結合させたフルオ
ロデオキシグルコース・ほぼ 100％陽性になるリンパ腫（FDG）が糖代謝の盛んな腫ホジキンリンパ腫
瘍組織に集まることを利用しびまん性大型 B 細胞リンパ腫
マントル細胞リンパ腫て行う検査で、高感度に悪性
末梢性 T 細胞リンパ腫 ‐ 非特定リンパ腫の病変を検出するこ血管免疫芽球性 T 細胞リンパ腫とができますし、また腫瘍細未分化大細胞リンパ腫
胞の活動性の評価も可能です・90％程度陽性になるリンパ腫
ので、治療効果の判定に使わ
濾胞性リンパ腫
節性辺縁帯リンパ腫れます。
・半数程度陽性になるリンパ腫
ただ、表２のように、リン
節外性辺縁帯リンパ腫
パ腫の種類により検出感度が慢性リンパ性白血病 / 小リンパ性リンパ腫
異なるので注意が必要です。
菌状息肉症 / セザリー症候群
実際には FDG-PET とコンピ
・あまり陽性にならないリンパ腫
胃 MALT リンパ腫
ュータ断層撮影（CT）検査
を組み合わせた FDG-PET/
CT 検査が実施されます。造場合もあります。このようにリンパ腫
影 CT 検査は現在でも有用で、PET 陰の診断はひとつの検査結果に頼るので性の場合や経過観察する場合に実施さはなく、HE 標本の病理所見を基本とれます。
して、その他のさまざまな結果を総合
胸部 X 線や腹部超音波検査は簡便的に判断して確定します。
にかつ安全に実施できますが、上記の検査に比較するとその有用性は限られ
２．病期診断や状態把握のためのてします。消化管病変が疑われる場合
検査
は、消化管内視鏡を行います。リンパ表１に病期診断や状態把握のための腫細胞が骨髄に浸潤していることがあ検査を示しました。リンパ腫細胞がどるため、骨髄穿刺・生検が必要です。
のくらい広がっているかを表したもの
また中枢神経症状や髄膜刺激症状のあが病期分類で、以前は、Ann Arborる症例では、頭部の核磁気共鳴
分類 ‐ Cotswolds 分類修正案が用い（MRI）検査、脳脊髄液の検査を行なられていましたが、現在は Lugano 分
います。
類が使用されます（図４）。臨床病期
病期決定に加えて、状態の把握のたは、予後を予測する因子の一つであめの検査も必要です。リンパ腫細胞のり、放射線療法および化学療法の選択
浸潤により各臓器機能の悪化がみられや、治療強度、期間など治療方針の決ることがありますので、肝機能や腎機定に重要です。臨床病期と治療効果を能などが必要です。腫瘍量を反映する調べるためにポジトロンエミッション
検査として、LDH、β２ミクログロ
トモグラフィー（PET）検査が使用
ブリンや可溶性 IL-2 レセプター（sILされます。これはブドウ糖の類似物質2R）などがあり、後述します。予後
表2

国際予後指標 (International Prognostic Index; IPI)

Hodgkin リンパ腫には IPS といった予後予測モデルがありましたが，中高悪性度リンパ腫の予後予測モデルとして国際予後指標 IPI があります。これは CHOP 療法類似の治療を実施したびまん性大細胞 B 細胞性リンパ腫を中心とした症例を集積し作られたものです。五つの因子を組み合わせます。年齢が 60 歳以下の場合は病期と PS,LDH の三つの因子で決めます。これをみてわか
りますように high intermediate risk 以上では長期生存は低いことが分かります。
Shipp M, et al. ：N Engl J Med 1993;329:987 より改変引用あり、これらは急性リンパ性白血病に治療は準じて行われます。
リンパ腫の進行のスピードにより低悪性（年単位の進行、インドレントリ
ンパ腫、indolent lymphoma）、中悪性（月単位の進行、アグレッシブリン
パ腫、aggressive lymphoma）、高悪性（週単位の進行、ハイリーアグレッ
シブリンパ腫、 highly aggressive
lymphoma）に分けられます。代表的なリンパ腫は表３に示しました。悪性度は治療に対する反応、リンパ腫の治
りやすさではなく、増殖スピードによるものです。

２．病期分類
前述しましたように病期の分類には
Ann Arbor 分類― Cotswolds 分類修正案が用いられていましたが、現在はLugano 分類が用いられます（図４）。
下 76: ＥＣＯＧの基準

全身状態の指標の一つで，患者さんの日常生活の制限の程度を示します。
グレード（段階）で表します。

国際予後指標 ( 年齢による )risk 0,1 ( 0 ) ： 低 Low risk 		
2 ( 1 ) ： 低 - 中 Low-Intermediate risk
3 ( 2 ) ： 高 - 中 High-Intermediate risk
4,5 ( 3 ) ：高 High risk
図５

パフォーマンス・ステータス（日常活動度）(PS)

これは 1 領域であればⅠ期、横隔膜を挟んで片側のみであればⅡ期、両側であればⅢ期、骨髄浸潤など臓器浸潤があればⅣ期です。基本的にⅠとⅡ期を限局期、ⅢとⅣ期を進行期とする
Ann-Arbor 分類に、大きな病変があるⅡ期 bulky が追加されました。Ⅱ期
bulky は、臨床試験によっては、限局期とされたりすることもありますし、進行期として取り扱われることがあります。FDG で集積をしない場合は CT
検査で評価します。

３．予後予測DLBCL に代表されるアグレッシブ
リンパ腫を、代表的な治療法である
CHOP 療法および類似の治療法で治療した場合に作成された国際予後指標
IPI(International Prognostic Index) が有名です。この詳細は図５に示しまし

０：まったく問題なく活動できる。発症前と同じ日常生活が制限なく行える。
１：肉体的に激しい活動は制限されるが，歩行可能で，軽作業や座っての作業は行う ことができる。例：軽い家事，事務作業
２：歩行可能で，自分の身のまわりのことはすべて可能だが，作業はできない。日中の 50％
以上はベッド外で過ごす。
３：限られた自分の身のまわりのことしかできない。日中の 50％以上をベッドか椅子で過ごす。
４：まったく動けない。自分の身のまわりのことはまったくできない。完全にベッドか椅子で過ごす。
以上は ECOG（米国の腫瘍学の団体の一つ）が決めた，Performance Status（PS）の日本臨床腫瘍研究グループ（JCOG）による日本語訳です。この規準は全身状態の指標であり，病気による局所症状で活動性が制限されている場合には，臨床的に判断することになっています。
国立がん研究センターがん対策情報センターがん情報サービス HP より引用

年齢 > 60
PS > 2
LDH > 正常上限
節外病変 >1
ステージ 3, 4
リスクグループ リスク因子 症例数（％）4 年 PFS（％）

図６

リツキシマブ時代の改訂

Very good

0

10

94

Good

1,2

45

80

Poor

3,4,5

45

53

IPI

た。難しい検査を実施しなくても使用できる年齢、臨床病期、LDH 値、PS
（Performance status、表４に示します）、リンパ節以外の病変数の 5 項目をスコア化して、予後予測をします。
60 歳以下の場合は項目の取り方を変えます。
その後リツキシマブが使われるようになり、その項目のスコア化の仕方を変えた作成されたものが改訂 IPI（図６）です。これはあくまで予測であり、治療方法が変わると結果が異なり

Sehn et al. Blood 2007;109:1857

ますので注意してください。また、このような予後予測の方法はホジキンリ
ンパ腫、濾胞性リンパ腫（FLIPI とい
い ま す ）、 マ ン ト ル 細 胞 リ ン パ 腫（MIPI）、末梢 T 細胞リンパ腫に対するもの、ATL に対するものなど報告されています。このような臨床的なデータだけでなく、特定の遺伝子異常（BCL2 遺伝子と MYC 遺伝子の両者が異常の場合など）があるリンパ腫は予後不良であることも分かってきています。
下 77

悪性リンパ腫

悪性リンパ腫** 年齢≦ 60 歳 (age adjusted) では臨床病期，PS，LDH の三つ

表４

血液疾患の
種類と治療法

血液疾患の種類と治療法

危険因子
1) 年齢 ＞ 60 歳
2) 臨床病期 ≧Ⅲ期3) 診断時の performance status (PS) ≧２
4) LDH ＞ Normal
5) 節外病変数 ≧ 2

1）ホジキンリンパ腫
古典的ホジキンリンパ腫と結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫の二つに分けられますが、多くは古典的ホジ
キンリンパ腫ですので断りのない場合
は、ホジキンリンパ腫という記載は古典的ホジキンリンパ腫のことです。ホジキンリンパ腫は最も治療成績の良いリンパ腫です。治療後 15 年を超えますと、リンパ腫以外の原因（二次がん、心血管障害など）（晩期障害といいます）で亡くなる方が多くなります。そのため副作用をなるべく少なくし治療効果が低下しないような治療方法が考えられています。具体的には、
下 78

ビシン、ビンブラスチン、ダカルバジン）が、標準治療の一つとして実施できるようになりました。
しかし、ABVD 療法とは異なる有害事象もありますので、どの治療を選択するのかは主治医とよく相談してください。また治療強度の強い
BEACOP 療法が、ドイツなど海外では標準治療の一つとされ、日本でも臨床研究が実施されていますが、二次発癌や晩期臓器障害の頻度が高くなることが問題です。治療の途中で PET 検査（中間 Interim PET といいます）を実施して治療を変更するということが、次第に一般的になっていますのでどの治療方法が最も適しているかを主治医とよく相談してください。
再発ホジキンリンパ腫に対しては、
GDP（ゲムシタビン、デキサメタゾ
ン、シスプラチン）療法、DHAP（デキサメタゾン、高用量シタラビン、シスプラチン）療法、CHASE（カルボプラチン、高用量シタラビン、デキサ
メタゾン、エトポシド）療法などの救援療法を実施、部分奏効以上の治療効果が得られた場合は、実施可能であれ
ば自家造血幹細胞移植が実施されます。そのほか、ブレンツキシマブ・ベ
ドチン療法や、また免疫チェックポイ
ント阻害薬（ニボルマブ、ペンブロリズマブ）が有効です。
結節性リンパ球優位型ホジキンリン
パ腫は、進行が緩徐で古典型より優れた長期生存率が得られますが、晩期に再発するという特徴があります。限局期の場合は過剰治療にならないように、病変部位の放射線療法が実施され、10 年生存割合は 90%を超えます。

2）B 細胞リンパ腫
さまざまな病型が含まれており、治療方針の検討にはリンパ腫細胞の増殖速度によりグループ化した分類を用いて、病期分類と合わせて治療方針が決められます。
2-1）アグレッシブリンパ腫A) びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫（DLBCL）
リンパ腫のなかでは最も頻度が高
く、化学療法による治癒が期待できるリンパ腫の代表です。標準治療は、リツキシマブ併用 CHOP（シクロホスフ
ァミド、ドキソルビシン、ビンクリス
チン、プレドニゾロン）(R-CHOP) 療法です。
①限局期：巨大腫瘤 bulky mass を有しない場合は R-CHOP 療法 3 コースに局所放射線治療（領域放射線照射、IFRT）、あるいは R-CHOP 療法 6 ～ 8
コース、bulky（巨大）腫瘤を有する
場合は R-CHOP 療法 6 ～ 8 コースが推奨されます。R-CHOP 療法 3 コースと領域放射線照射と、R-CHOP 療法 6 ～8 コースを使い分ける明確な指標はありませんので、放射線治療の副作用のことも考慮して治療が選択されます。
②進行期：大規模な比較試験の結果により R-CHOP 療法（6 － 8 コース）
が標準治療です。6 コースと 8 コース
を使い分けるエビデンスや基準はありませんので、腫瘍量などを考慮して決定しているのが現状です。また、通常は 21 日間隔で実施されますが、治療強度を上げるために 14 日間隔で実施される方法もありますが、欧米で実施
下 79

悪性リンパ腫

悪性リンパ腫治療方針の要点として 1）治療の主
体は、化学療法および放射線療法、2）
治癒を望める腫瘍で、治療方針の決定には病型、臨床病期、患者の全身状態、さらに層別化治療のためのリスク因子が重要、3）ホジキンリンパ腫の標準化学治療は ABVD 療法、４）
DLBCL に対する標準化学治療はリツ
キシマブを併用した CHOP 療法（R-CHOP 療法）があげられます。
リンパ腫を含む血液造血器腫瘍の治療ガイドラインが日本血液学会から出されています。現時点のリンパ腫に対する標準的な治療が公開されています
ので、参考にしてください（http://
www.jshem.or.jp/gui-hemali/index.
h t m l ）。 治 療 の 効 果 判 定 に は F D G PET を導入した「改訂版 NHL の効果
判定規準の標準化国際ワークショップレポート」が、広く用いられています。

治療の途中で PET 検査を実施し腫瘍が消えていれば治療強度を減弱する治療をします。
標準的な抗がん薬治療は、ABVD
療法 ( ドキソルビシン、ブレオマイシ
ン、ビンブラスチン、ダカルバジン）です。限局期の症例（I ・Ⅱ期）では、ABVD 療法 4 コース＋病変部に30Gy の放射線治療（領域放射線照射、involved field radiotherapy：
IFRT）を行います。巨大な腫瘍、貧血など予後不良因子がない予後良好群
では、晩期治療毒性を軽減することを目的に、ABVD 療法を 4 コースから 2コースに、放射線照射量を 30Gy から
20Gy に減弱して治療を実施することがあります。
最近では、若い患者さんで、治療抵抗性リスクのない患者さんの場合、縦隔腫瘍に対する放射線治療を実施しな
くても治療成績が悪くならないという成績もありますので、抗がん薬治療だ
けで放射線治療を実施しない場合もありますので、主治医と相談してください。
進行期では ABVD 療法を 6 ～ 8 コー
ス繰り返し行います。ホジキンリンパ腫は進行期であっても化学療法により治癒が期待できます。ただ、ABVD療法で使用されるブレオマイシンは肺毒性があり、特に高齢者で肺に病気がある方には使用が困難でしたが、再発のホジキンリンパ腫の治療薬として使われていました抗 CD30 抗体に抗がん薬（モノメチルアウリスタチン E；
MMAE）が抱合した薬剤（ブレンツ
キシマブ・ベドチン）をブレオマイシ
ンの代わりに組み込んだ A+AVD（ブレンツキシマブ・ベドチン、ドキソル

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法VI. 悪性リンパ腫の治療と治療効果の評価

改訂標準化国際ワークショップ基準（2007 年）による完全奏効 complete response (CR)された臨床試験の結果では治療成績に差がないことが示されていますので、
21 日間隔の R-CHOP 療法が標準的と考えられます。完全奏効（complete
response; CR）（表５）になった場合
は経過観察をします。
若年者で国際予後指標の中高リスクと高リスク群は R-CHOP 療法では治療成績が不良ですので、初回化学療法に引き続き、自家造血幹細胞移植併用大量化学療法（high-dose chemotherapy
with autologous hematopoietic stem
cell transplantation; 自家移植と略します）や後述しますイブルチニブなどの新しい分子標的薬などを併用した治療方法が検討されましたが、残念なが
表６

らまだ、R-CHOP 療法を上回るような治療方法はありません。
③再発・再燃 DLBCL では若年者（65 歳以下とガイドラインには記載されていますが、実臨床ではもう少し上の年齢まで実施されています）で、救援療法に奏効（完全奏効 + 部分奏効）が認められる場合には、自家移植が推奨されています。救援療法としては表６に示したものがありますが、各治療法の優劣がつけられるだけのエビデン
スはありませんので、状況に応じた選択がされます。自家移植後の再発・再燃症例に対して同種造血幹細胞移植（同種移植と略します）は考慮される
治療選択の一つで、実施される年齢も

抗 CD20 抗体について
CD20 というのは良悪性を問わず、成熟した多くの B リンパ球の表面にある抗原です。この抗原に対する抗体薬で初めて開発されたものがリツキシマブです。CD20 を発現しているリンパ腫細胞だけでなく、正常の B リンパ球も同時にやっつけられるのが問題ですが、リツキシマブ
を CHOP 療法に加えることで治療成績がよくなりました ( 図７ ) 。通常の抗がん薬は、増殖している細胞に効果が強い性質があり、休止期にあるような増殖しない細胞には効果が限られていました。しかし、リツ
キシマブのような抗体薬は、休止期の細胞にも効果があると考えられています。現在は、第二世代の抗体薬としてオビヌツズマブが濾胞性リンパ腫に対して使用できるようになっています。

救援化学療法・ （R-)DHAP 療法 ( デキサメタゾン dexamethasone, シスプラチン cisplatin, 大量キロサイ
ド cytarabine) (+ リツキシマブ rituximab）
・ (R-)ESHAP 療法 ( メチルプレドニゾロン methylprednisolone, エトポシド etoposide, 大量キロサイド cytarabine, シスプラチン cisplatin) ) (+ リツキシマブ rituximab）
・ (R-)ICE ( イホスファミド ifosfamide, carboplatin etoposide ) (+ リツキシマブ rituximab）
・ CHASE(R) ( シクロホスファミド cyclophosphamide, 大量キロサイド cytarabine, デキサ
メタゾン dexamethasone, エトポシド etoposide) ) (+ リツキシマブ rituximab）
・ Dose adjusted (DA)-EPOCH(-R) 療法 ( エトポシド etoposide, プレドニゾン prednisone,
ビンクリスチン vincristine, シクロホスファミド cyclophosphamide, ドキソルビシン
doxorubicine) ) (+ リツキシマブ rituximab）
・ MINE 療法 ( ミトキサントロン mitoxantrone, イホスファミド ifosfamide, メスナ mesna,
エトポシド etoposide)・ GDP 療法 ( ゲムシタビン gemcitabine, デキサメタゾン dexamethasone, シスプラチン
cisplatin)

下 80

れた T リンパ球を作成し、患者さんに戻します。作成までに時間が必要ですし、現時点では限られた施設でしか実施できませんので、詳しいことは主
治医の先生にご相談ください。同種移植や CAR-T 治療などは、有効な治療ではありますが、治療に際して大きなリスクもありますので、実施にあたりセカンドオピニオンを含めてよく相談され、理解されたうえでの選択をお勧

図７

高齢者 DLBCL に対する R-CHOP 療法と CHOP 療法比較研究：長期成績（GELA study）

60 歳以上高齢者びまん性大細胞型 B 細胞性リンパ腫患者において R-CHOP 群が治療後 5 年以上経過しても治療成績が優れている
Coiffier B et al. ASH 2004 #1383

下 81

悪性リンパ腫

悪性リンパ腫すべての病変の消失—治療前に PET 検査で陽性であったのが，PET 検査で陰性（CT で病変が残存していてもよい）—治療前に PET 検査で陽性もしくは陰性の腫瘍では，CT 上病変が正常の大きさまで縮小する—骨髄検査で骨髄浸潤がみられない—肝脾腫があった場合は，大きさが正常化と結節が消失する—新病変がみられない

上がってきていますが、ドナーソー
ス、前処置もどれが一番良いのか確立されていません。保険承認された治療法として、キメラ抗原受容体 T 細胞
（CAR-T 細胞）を使った治療（CAR-T
療法、チサゲンレクロイセル tisagenlecleucel）があります。これは、患者さんから T リンパ球を採取し、リンパ腫細胞を認識するようなキメラ抗原
受容体を生産するように遺伝子操作さ血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法表５下 82C) 末梢性 T 細胞性リンパ腫（Peripheral T-cell lymphoma、
PTCL）
表３に示したようにさまざまな
PTCL がありますが、PTCL の多くは
DLBCL より予後が不良です。限局期
は CHOP 療法 3 コースに領域放射線照射もしくは CHOP 療法 6 ～ 8 コースを実施します。進行期は、ALK 陽性未分化大細胞リンパ腫 ALCL に対する標準治療は CHOP 療法 6 ～ 8 コースです。このリンパ腫以外の PTCL では、
CHOP 療法の治療成績は不十分です
が、CHOP 療法より優れた治療方法
は、現在まだありませんので、実臨床では CHOP 療法が実施されています。
最近、ホジキンリンパ腫の治療のところで記載しましたブレンツキシマ
ブ・ベドチンを CHOP 療法のオンコ
ビンと入れ替えた治療法（ブレンツキ
シマブ・ベドチン、シクロホスファミ
ド、ドキソルビシン、プレドニゾロン）が、CD30 陽性の PTCL に対して有効であることが明らかになり、国内でも実施されるようになりました。再発した場合は、葉酸拮抗薬であるプラ
ラトレキサート、PNP 阻害薬である
フォロデシン（経口薬）、HDAC 阻害薬ロミデプシンが使用されています。
リンパ腫細胞に、CCR4 という蛋白が発現する場合は、抗 CCR4 抗体薬モ

表７

濾胞性リンパ腫の高腫瘍量の基準

1．GELF（Groupe d’Etude des Lymphomes Folliculaires）高腫瘍量規準 6-8）
以下のいずれかに該当する場合は高腫瘍量と判断する。
（1）節性病変，節外病変にかかわらず最大長径≧ 7cm（2）長径 3cm 以上の腫大リンパ節領域が 3 つ以上（3）全身症状（B 症状）（4）下縁が臍線より下の脾腫（CT 上≧ 16cm）（5）胸水または腹水貯留（胸水・腹水中のリンパ腫細胞浸潤の有無にかかわらず）（6）局所（硬膜，尿管，眼窩，胃腸などの）の圧迫症状（7）白血化（リンパ腫細胞＞ 5,000/ μ L）
（8）骨髄機能障害（Hb ＜ 10g/dL，好中球＜ 1,000/ μ L，血小板＜ 100,000/ μ L）
・LDH，β 2 ミクログロブリン高値が加えられることもある 6）。

悪性リンパ腫

悪性リンパ腫B）マントル細胞リンパ腫
サイクリン D1(BCL-1) 遺伝子の異常による細胞回転制御蛋白サイクリン
D1 の過剰な発現により生じる B 細胞リンパ腫で、リンパ腫の 3％程度です。診断時に多くが進行期で、一般的に難治性ですが、白血病の形をとるゆっくりした経過の病型があります。また、逆に進行が早く、治療抵抗性であることが多い病型（Blastoid 型）もあり、マントル細胞リンパ腫といってもさまざまな病型があります。また
MIPI といって、DLBCL の国際予後指標 IPI と同じようにリスク因子による層別化の方法もあります。
R-CHOP 療法では、治療成績がよくありませんので、若年者（一般的には
65 歳以下）ではリツキシマブと高用量シタラビンを組み込んだ Hyper
CVAD/MA（シクロホスファミド、
ドキソルビシン、ビンクリスチン、デ
キサメタゾン／メトトレキサート、シタラビン）療法などの治療強度を高めた化学療法を実施後、奏効例には可能
であれば自家移植を実施することが推奨されています。高齢者（一般的には
66 歳以上）や治療強度を高めた治療を受けることが難しい場合は、
R-CHOP 療法を実施し、奏効した場合
はリツキシマブの維持療法（一般的には 2 年間）、リツキシマブとベンダム
スチンとの併用（BR）療法、VRCAP 療法（ボルテゾミブ、ツキシマ
ブ、シクロホスファミド、ドキソルビ
シン、プレドニゾロン）などが推奨されています。
再発・初回治療抵抗例にはベンダム

スチン、ボルテゾミブ、フルダラビンなどの治療薬に加えて、B 細胞受容体のシグナル伝達物質のひとつである
BTK を阻害する新規の経口の分子標的薬が使われており、良好な治療成績がえられています。また、他にも国内で開発中の新規治療薬もあります。

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法めします。

2．BNLI（British National Lymphoma Investigation）の治療開始規準 9）（1）B 症状または痒疹
（2）急激な全身への病勢進行（3）骨髄機能障害（Hb ≦ 10g/dL，白血球＜ 3,000/ μ L，または血小板＜ 100,000/ μ L）
（4）生命を脅かす臓器浸潤（5）腎浸潤（6）骨病変（7）肝浸潤ガムリズマブが使用されます。このよ
うにさまざまな薬剤が、国内でも使用可能になってきており、以前より治療成績は向上していますが、まだ不十分
で、今後さらに良い薬剤が開発されることが期待されています。
D）節外性 NK/T 細胞リンパ腫、鼻型（extranodal NK/T-cell
lymphoma、nasal type：ENKL）
EB ウイルスにより生じるリンパ腫の一つで、NK 細胞というリンパ球由来のリンパ腫で、3 分の 2 は鼻腔やその周辺に発生します。限局期の場合は放射線照射と 3 分の 2 に減量した
DeVIC（デキサメタゾン、エトポシ
ド、イホスファミド、カルボプラチン）療法を同時併用した治療が推奨されます。進行期や初回治療後再発また
部分奏効以下の場合は SMILE（デキサメタゾン、メトトレキサート、イホ
スファミド、L- アスパラギナーゼ、
エトポシド）療法を実施し、可能であれば自家または同種移植が推奨されます。
再発した場合は、海外では免疫チェックポイント阻害薬である抗 PD-1 抗体薬ペンブロリズマブやニボルマブの高い治療効果が報告されています。国内でも医師主導試験が始まっています
ので、今後、国内でも使用できることが期待されています。
2-2）インドレントリンパ腫
化学療法や放射線療法により病変が縮小・消失しても再発・再燃を繰り返す傾向があります。早期に治療を開始
しても生存期間に差は見られないことから、病状が進行して症状が出現するまで無治療で経過観察 (watch and
下 83

下 84

移植は若年者で、再発を繰り返し、抗がん薬治療で奏効期間の短い場合の治療選択肢のひとつと考えられています。今後、新薬が国内でも導入されることで造血幹細胞移植の役割は変化することが考えられます。
B）MALT リンパ腫
MALT（mucosa associatedlymphoid tissue）リンパ腫 / 粘膜関連
リンパ組織型節外性辺縁帯リンパ腫（節外性辺縁帯リンパ腫）と正式には呼ばれます。発生する場所により、節外性辺縁帯リンパ腫（リンパ節以外にできるものです）、節性辺縁帯リンパ腫（リンパ節に生じるものですが、まれ で す ）、 脾 B 細 胞 辺 縁 帯 リ ン パ 腫（脾臓にできる特殊なものです）に分類されます。ここでは節外性辺縁帯リンパ腫（MALT リンパ腫と略します）
について説明します。
MALT リンパ腫は臨床的に胃と胃以外とに分類され、その発生には感染症・炎症が関係しています。胃MALT リンパ腫でヘリコバクタ・ピ
ロリ菌（ピロリ菌）感染が 60 ～ 90%にみられます。そのほか脾 B 細胞辺縁
帯リンパ腫では C 型肝炎ウイルスとの関連がいわれています。唾液腺、甲状腺の MALT リンパ腫ではシェーグレン症候群、橋本病などの自己免疫疾患に比較的高頻度に合併しています。
胃 MALT リンパ腫は胃悪性リンパ腫の約 40％を占めます。限局期の場
合はピロリ菌陽性の場合は除菌治療をします。除菌に成功した場合はMALT リンパ腫の 60 ～ 100%で長期CR が得られています。除菌療法で奏効が得られない場合には、放射線療法が推奨されます。進行期では化学療法が直ちに必要かどうかを判断します。
症状がある場合や巨大腫瘤を有する場
合、確実に進行を認める場合などが化学療法の適応となります。化学療法は
濾胞性リンパ腫に準じた治療が実施されます。
胃以外の節外臓器に発生する
MALT リンパ腫にも濾胞性リンパ腫に準じて治療方針が決定されます。限
局期の場合は、放射線治療や外科的摘出が考慮されます。外科的摘出後に残存が疑われる場合は放射線治療が考慮されます。

3）ハイリーアグレッシブリンパ腫（Highly aggressive
lymphoma）
A）リンパ芽球性リンパ腫(Lymphoblastic lymphoma)
T 細胞性と B 細胞性前駆細胞の腫瘍
で、いずれも急性リンパ性白血病に準じてメトトレキサート、シクロホスフ
ァミド、シタラビンの大量療法を含む
強力化学療法を行います。
B)Burkitt リンパ腫 (Burkitt
lymphoma)
分割シクロホスファミドと大量メト
トレキサート療法を用いた化学療法を実施することで、予後は改善されました。代表的な治療方法は CODOX/M-IVAC（シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、メトト
レキサート／イホスファミド、エトポ
シド、シタラビン）療法や Hyper
CVAD/MA（シクロホスファミド、
ドキソルビシン、ビンクリスチン、デ
キサメタゾン／メトトレキサート、シ下 85

悪性リンパ腫

悪性リンパ腫A）濾胞性リンパ腫（Follicularlymphoma）
リンパ腫の 10%前後で、経過が緩徐ですが、進行期症例の中に増殖速度の速い DLBCL へ進展（組織学的進展
histologic transformation といいます）
することがあります。診断時に 75 ～
90%は進行期で、骨髄浸潤を高率に認めます。
限局期では、放射線治療（総線量3 0 ～ 36. 5G y） が 治 療選択の一つです。また進行期と同様な治療選択がとられる場合もありますので、主治医とよく相談をされ、治療方針の決定をしてください。
進行期の場合は、低腫瘍量と高腫瘍量に分けて治療選択がされます。高腫瘍量というのは、表 7 のような二つの基準があり、どちらかの基準を使って区別しています。低腫瘍量であれば、病勢の進行あるいは症状が出現するまで無治療経過観察も治療選択肢の一つとしてあげられます。またリツキシマ
ブ単独治療も選択肢に挙げられます。
高腫瘍量の場合は、リツキシマブ併用
化学療法、具体的にはベンダムスチンとの併用療法（BR 療法）、R-CVP（シクロホスファミド、ビンクリスチン、
プレドニゾロン）療法や R-CHOP 療法があげられます。
メモに記載しましたように、新しい
抗 CD20 抗体オビヌツズマブをリツキ
シマブの代わりに使用した方が、無増
悪生存期間（病気が再発したり、悪くなったりしない期間）が長くなることが分かっていますが、全生存期間（病気の状態にかかわらず生存している期間）は変わりません。また、高腫瘍量のため治療を実施した患者さんで、治療効果があった場合は、リツキシマブ
やオビヌツズマブなど抗 CD20 抗体だ
けを継続する治療（維持療法といい、一般的には 2 年間）を実施することで無増悪生存期間が延長します。しかし、どのような治療にも有害事象（副作用などの不利益）がありますので、
メリットデメリットを考え、それぞれの患者さんに適した治療を相談して決められることが推奨されます。
再発した場合の治療は状況に応じて選択されます。腫瘍量が多くなくて、無症状であれば無治療経過観察、再発までの期間が長いようであれば、初回治療と同様な治療、初回治療とは異なる治療（BR、R-CHOP、R-CVP 治療など）、限局再発で照射可能である場合は放射線治療、90Y －イブリツモマ
ブ・チウキセタンなどがあります。
造血幹細胞移植は、自家移植後に治療関連骨髄異形成症候群／急性骨髄性白血病の発生が増加することが報告されていますので、初回治療に奏功した
後に引き続き自家移植は実施すべきではありません。現時点では自家移植
は、再発した後に無増悪生存期間を延長する治療選択肢の一つと考えられます。同種移植は自家移植に比べて、治療関連死が高いですが、再発が少ない
ことが知られています。
骨髄非破壊的造血幹細胞移植が導入されることにより、同種移植の治療関連死は減少し、自家移植と同種移植の治療成績は差がなくなりました。同種血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法wait) の方針がとられることもあります。代表的疾患は表 3 に示すように濾
胞性リンパ腫、MALT リンパ腫があります。

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法悪性リンパ腫

悪性リンパ腫

生存率

生存率

移植後 1 年 移植後 5 年 移植後 10 年

移植後 1 年 移植後 5 年 移植後 10 年

非 ホ ジ キ ン リ ン 移植時年齢 0 ～ 15 歳
パ腫（NHL）
移植時年齢 16 歳～

214 件

77.6％

70.3％ .

69.7％

12,937 件

78.6％

61.7％

52.8％

ホ ジ キ ン リ ン パ 移植時年齢 0 ～ 15 歳
腫（HL）
移植時年齢 16 歳～

32 件

84.4％

73.4％

73.4％

1,240 件

88.3％

69.4％

61.5％

図8

成人リンパ腫の自家造血細胞移植治療成績

C）成人 T 細胞白血病 - リンパ腫
(Adult T-cell leukemia-lymphoma、
ATL)
HTLV-1 により生じる腫瘍で、日本
下 86

非血縁者

図9

悪性リンパ腫に対する初回移植のうち、移植件数の割合は、非ホジキンリンパ腫が 89％、ホ
ジキンリンパ腫における移植が 10％未満である。これは、悪性リンパ腫の発症頻度とほぼ同率であり、16 歳以上での移植種類の大半は自家移植である。
非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫における 0 ～ 15 歳での自家移植後 5 年の生存率はい
ずれも約 70％である。
16 歳以上での自家移植後の生存率は、ホジキンリンパ腫において移植後 1 年生存率は 88.3％と良好であり、移植後 10 年で 60％程度である。
( 日本造血器細胞移植学会 2018 年度全国調査報告書より引用 )タラビン）療法で、これらにリツキシマブを加えたものです。再発し、救援療法が有効である場合は自家移植の効果が期待できます。しかし、同種移植の有効性を示唆する十分なデータは存在しません。

血縁者に HTLV-1 ウイルスのキャリアが約
110 万人、キャリアから ATL の発症率は年間 1,000 人に 0.6 ～ 0.7 人と報告されています。HTLV-1 の感染経路は母乳、輸血、性交が知られています
が、重要な感染経路は母乳です。急性型とリンパ腫型そして予後不良因子（LDH、アルブミン、BUN のいずれか一つ以上が異常値）を示す慢性型
ATL はアグレッシブ ATL と呼ばれ、慢性型とくすぶり型はインドレント

骨髄移植

585 件

57.9％

46.3％

42.8％

末梢血幹細胞移植

1,277 件

49.8％

37.3％

34.8％

骨髄移植

1,199 件

61.4％

48.4％

43.8％

さい帯血移植1,011 件

44.4％

36.1％

32.5％

16 歳以上非ホジキンリンパ腫の同種造血幹細胞移植（移植種類別）治療成績

16 歳以上の非ホジキンリンパ腫における同種移植では、血縁者間末梢血幹細胞移植と非血縁者間骨髄移植が多く行われている。1991 年から 2017 年の間に初回同種移植が行われた登録例の移植後 5 年生存率は、血縁、非血縁者間移植ともに 30 ～ 50％程度である。
( 日本造血器細胞移植学会 2018 年度全国調査報告書より引用 )ATL と呼ばれます。
治療方針はアグレッシブ ATL に対しては多剤併用化学療法を実施し、治療反応性が得られ、移植が可能であれ
ば同種移植を実施します。インドレン
ト ATL はアグレッシブ ATL へ進展す
るまで無治療経過観察することが、現時点では推奨され、増悪した後は初発のアグレッシブ ATL と同様に治療します。初発アグレッシブ ATL の化学療法としては VCAP-AMP-VECP（ビンクリスチン、シクロホスファミド、
ドキソルビシン、プレドニゾロン－ド
キソルビシン、ラニムスチン、プレド

ニゾロン－ビンデシン、エトポシド、
カルボプラチン、プレドニゾロン）（modified LSG15）療法が推奨されます。
また再発した場合は ATL の 90%以上で発現しているケモカイン受容体のCCR4 が発現している場合はヒト化抗CCR4 抗体（モガムリズマブ）が使用されますが、この抗体薬は制御性 T
リンパ球に対する阻害作用が強いため、同種移植の直前や直後に使用すると移植片対宿主病 GVHD が強くでる
ことが明らかになり、その使用に関しては注意が必要です。
下 87

リンパ腫はさまざまな病型があり、それらをまとめてしまうことは困難です。ホジキンリンパ腫、アグレッシブ
リンパ腫もしくはバーキットリンパ腫で、再発・難治の場合、救援療法により CR もしくは PR 以上になった場合は自家移植が標準的治療となっています。しかしそれ以外はその有効性を示す根拠は不十分で、研究段階の治療です。そのため実際の移植を受けられる
場合は、どんなリンパ腫であるのか、病気がどの段階なのか、自家移植か同種移植か、移植ソースは、前処置はどうするのか、これらの治療のメリッ
ト、デメリットをよく検討することが大切です。

自家移植に関しては十分量の末梢血
造血幹細胞を用いる方が、骨髄より早い造血の回復が期待できます。同種移植の場合、悪性リンパ腫に対する移植に関しては末梢血幹細胞を使用する位置づけは明確ではありません。図９にドナーソース別の移植成績を示した。
16 歳以上の非ホジキンリンパ腫では移植後 5 年生存率は 30 ～ 50％です。
病気の進行度や移植に至る治療効果などにより、HLA 一致の同胞などがいらっしゃらずに、移植を急ぐ場合はさい帯血移植が選択されることが多いことなど、単純にドナーソース別の治療成績の評価は難しいことが多いです。

1）自家移植か同種移植か
一般的リンパ腫は移植対リンパ腫効
果 (graft-versus-lymphoma、GVL) が認められることが多いため、同種移植
は自家移植に比較して再発率が低いのですが、合併症が高いために治療成績の差がみられません。しかし慢性リンパ性白血病や ATL では自家移植の有効性は認められていません。そのため、リンパ腫の種類により移植方法の選択を考えなければなりません。また、再発・難治のアグレッシブリンパ腫に対して実施した自家移植後の再発に対して、同種移植の有効性が報告されていますが、残念ながらその根拠はエビデンスレベルの高いものはありません。年齢別のリンパ腫の自家移植の成績を図８に示しました。

下 883）移植適応年齢
高齢者は造血幹細胞移植の対象からは外されますが、高齢者というのは一
般的に 65 歳以上を示すので、ガイドラインなどでは、移植の年齢上限の多
くは 65 歳としているのが現状です。
2014 年のデータでは、リンパ腫患者
さんの 70％は 65 歳以上で、75 歳以上
は 40％です。また、65 歳という年齢区分に医学的な厳密な根拠はありませんし、最近では臓器機能も保たれ、気な方も多いので、移植を受けられる患者さんの年齢も次第に上がり、実臨床
では 70 歳くらいが目安になっていることが多いようです。
造血幹細胞移植の適応は年齢だけでなく、臓器機能、前治療の程度、併存疾患、ドナーソースの種類、前治療の内容などを総合的に判断して決定する
必要があります。多くの施設が骨髄破壊的前処置をもちいた同種移植は 55

歳を上限とすることが多いようですが、骨髄非破壊的前処置を用いた移植によりどこまでこの年齢上限値を上げることができるか、今後の研究の進歩が待たれます。

Ⅷ．新規薬剤リンパ腫に対してさまざまな分子標
的薬の抗体薬や小分子化合物の開発がされています。日本でも治験が進行しているものもいくつかあり、数年後には使用可能となるものもあります。これらの効果の高い薬剤による治療法が進歩することで、造血幹細胞移植の役
割もまた変わってくると考えられます。

1）抗体薬
B 細胞リンパ腫に対するリツキシマ
ブは、飛躍的な治療効果を示しました。再発・難治の慢性リンパ性白血病に対して新しい抗 CD20 抗体（オファツマブ）が開発され、日本でも使用可
能になりました。今後さらに、改良された抗 CD20 抗体が開発されています。抗体に抗がん薬を抱合した有望な薬剤も開発されています。B リンパ球に発現している CD22 に対する抗体薬に抗がん薬を結合させて作られた抗CD22 抗体薬（イノツズマブ・オゾガ
ミシン）は再発・難治の B 細胞性急性
リンパ性白血病に使用されています。
また、B 細胞性急性白血病の白血病細胞を傷害する T リンパ球をくっつけるように作られた二重抗体薬ブリナ
ツモマブも国内で使われて、再発難治性 ALL に高い有効性が示されています。前述のような CAR-T 療法は再発
難治性 ALL とびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫に有効で使われるようになったのは前述のとおりです。またホジ
キンリンパ腫や一部の PTCL に発現する CD30 という抗原に対する抗体に抗がん薬を抱合したブレンツキシマブ－
ベドチンは成人の再発・難治のホジキンリンパ腫や未分化大細胞リンパ腫に対して大変高い有効性を示しています。さらに、ホジキンリンパ腫に対して、免疫チェックポイント阻害薬（ニボルマブ、ペンブロリズマブ）も使用されています。

2）小分子化合物
HDAC 阻害薬であるボリノスタッ
トは皮膚 T 細胞リンパ腫に使用されています。最近、前述のように再発・難治性 PTCL にロミデプシンが使用できるようになりました。また多発性骨髄腫に使用されるレナリドミドが濾胞細胞リンパ腫などに有効であることが示され、日本でももうじき使用できるようになります。B 細胞リンパ腫に対する新しい経口薬として、B 細胞受容体シグナル阻害薬の Bruton's tyrosine
kinase（BTK）阻害薬 ( イブルチニブ )が慢性リンパ性白血病に使用でき高い治療効果をあげていますし、また再発・難治マントル細胞リンパ腫に優れた効果を示しています。最近、慢性リ
ンパ性白血病に対して Bcl-2 阻害薬の
ベネトクラクスが使用できるようになり、その高い治療効果が期待されています。
さらに有害事象を減らした新しい
BTK 阻害薬 acalabrutinib や他にも有効な BTK 阻害薬が国内でも開発中ですし、PI3-kinase 阻害薬の duvelisib
や copanlisib、EZH 阻害薬など多くの新しい薬剤の開発がされています。こ下 89

悪性リンパ腫

悪性リンパ腫2）ドナーソース

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法

Ⅶ．造血幹細胞移植

リンパ腫というのはさまざまな病型があり、病期により治療方法の選択が異なります。また化学療法だけで治癒が望める病型から、造血幹細胞移植を行う方がよいかもしれない病型などさ
まざまな病型があることをご理解いただけましたでしょうか。どんな病型のリンパ腫なのか、病期は、PS は、患者さんの全身的な状態は、また通院可能かどうかなどさまざまなことを考慮して治療法の選択がなされます。使用
する抗がん薬の種類も多く、全部説明することは不可能ですが、CHOP 療法など 3 週間に一度の治療をお受けになる場合、治療後 1 週間過ぎから白血球

関連ミニ辞典悪性リンパ腫の分類 Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ /NK 細胞リンパ腫、ホジ
キンリンパ腫の 3 系統に分けられる。
HE 標本 ヘマトキシリン・エオジン（HE）といわれる染色が行われた
プレオパラート標本で、採取した骨髄液やリンパ節の病理診断に用いられます。
予後因子 / 予後予測スコア 予後は病気の今後の経過を意味します。
予後に大きな影響を与える因子を
下 90

予後因子、それを点数化することを予後予測スコアとよびます。点数化によるリスク分類が予後の予測につながり、治療方針の決定にも重要な役割を持ちます。
CHOP 療法 非ホジキンリンパ腫に対する代表的な化学療法で、3種類の抗がん剤（シクロフォスフ
ァミド、ドキソルビシン、ビンク
リスチン）に副腎皮質ホルモン（プレドニゾロン）を組み合わせた治療です。

多発性骨髄腫I．多発性骨髄腫とは？
多発性骨髄腫は、白血球の一つである B リンパ球の最終分化段階にある形
質細胞ががん化した疾患です。がん化した形質細胞（骨髄腫細胞）は主に骨髄内で増殖しますが、骨や軟部組織に腫瘤（かたまり）を形成する場合もあり、これを形質細胞腫といいます。骨髄腫細胞は、M 蛋白と呼ばれる 1 種類の免疫グロブリンを産生します。本来、免疫グロブリン（抗体）は、生体に侵入した抗原（異物）を認識し、中和・排除します。しかし、M 蛋白はほとんど役に立たない抗体です。このM 蛋白の型によって、IgG、IgA、IgD およびベンスジョーンズ型骨髄腫に分けられます。非常にまれですが、IgM や IgE 型骨髄腫もあります。
また、骨髄腫細胞は骨髄中のさまざ
まな細胞と相互作用を及ぼしあって、さまざまな物質（サイトカイン、ケモカイン）を産生します。そのため、骨髄腫においては、腫瘍自体による症状と産生されるさまざまな物質による症状が認められます（図 1）。特に、貧血などの造血障害、腎障害、骨病変、高カルシウム血症などが特徴的に見られます。
その罹患率は、欧米では 10 万人に対して 4 ～ 5 人であり、黒人が白人の約 2 倍とされています。日本では、正確な罹患率は不明ですが、人口 10 万
人あたり５人以上とされており、高齢化に伴って明らかに増加しています。

多発性骨髄腫

悪性リンパ腫Ⅸ．おわりにが低下しはじめ、14 日ごろがもっとも低下し、そして 20 日ごろに回復します。この白血球が低下しているときなどは、感染症に特にご注意ください。白血球がどこまで低下するのかは
個人差が大きいので、主治医の先生から状況を説明していただき対応をされることが大切です。
また、残念にも再発をした場合でも、救援療法に効く方が多く、アグレ
ッシブリンパ腫であれば自家移植を受けることによりまた治癒が望めます。
新規薬剤の開発も盛んですので、あきらめないで主治医とよく相談をされ、よりよい治療法を選択してください。
本稿が、リンパ腫の患者さん、ご家族
やご友人にとり、参考になることができましたら、うれしく思います。
（島根大学医学部附属病院先端がん治療センター / 腫瘍・血液内科教授 鈴宮淳司）

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法れらの薬剤は多くが経口薬でかつ有効性が高く、これらの薬剤が使用できるようになると、造血幹細胞移植の適用もまた変わってくる可能性が高いです。

図1

骨髄腫の症状骨髄腫の患者さんは、「骨髄腫細胞自体による症状」と「骨髄腫細胞が産生する物質による症状」に悩まされます。

多発性骨髄腫は、その特徴的症状や検査所見より診断は比較的容易な患者さんが多いのですが、ベンスジョーン
ズ型骨髄腫のように、がんの骨転移と誤診される患者さんもあり、本症に関して十分な知識を持つことは重要です。

Ⅱ．症状
日本人の患者さんにおける初発症状の頻度を表 1 に示します。これらの中で、高カルシウム血症、腎機能障害、貧血、骨病変による症状が特に重要で、これらは診断にも直結します。
最も多い自覚症状は骨病変による疼痛です。背骨がつぶれてしまう圧迫骨折による腰痛が多く、また手足の長い骨（長管骨）の病的骨折で見つかる患者さんもいます。
下 91

多発性骨髄腫の初発症状症

今村ら（1962） 谷内（1978） 土屋（1983）
253 例
50 例
100 例

状

A

67.5 ％
17.8
8.0
11.5
5.5
4.0
7.9

74.0 ％
22.0
22.0
20.0
6.0
4.0
22.0

62.0 ％
9.0
24.0
8.0
3.0
3.0
6.0

1.6
8.7
7.5
9.9
−

10.0
12.0
6.0
6.0
−

3.0
3.0
5.0
1.0
8.0

B

A

M 蛋白

B

ベンジョーンズ蛋白

アルブミン

図2

骨髄腫患者さんの血液（A）と尿（B）の蛋白電気泳動像

A：正常人の血液には見られないピークが見られます。これを M 蛋白と言います。
B：正常人の尿には蛋白は出ませんが、ベンスジョーンズ蛋白と呼ばれるピークが見られます。

骨が解けて血液中のカルシウム濃度が上がる高カルシウム血症も 30％の患者さんにみられ、多飲、多尿、口渇、便秘、食欲不振、吐き気、意識障
害の症状がでます。
腎臓の障害も 20 ～ 30％に見られ、緊急透析が必要な患者さんもしばしばみられます。
貧血症状（動悸、息切れ、顔色が悪い）は 20 ～ 30％の患者さんにみら
下 92

れ、白血球減少および正常免疫グロブ
リン低下による感染性も 10％以上の患者さんでみられます。
その他、多発性骨髄腫では、さまざ
まな神経症状もみられます。脊椎の腫瘤によって、脊髄や神経根の圧迫による痛み、知覚の異常、手足の麻痺などが起こることがあります。骨髄腫細胞が産生する M 蛋白が変化してできるアミロイドという物質が体に沈着する

Ⅲ．検査異常血清総蛋白が異常に増加することは、本症の特徴的検査所見です。しかしベンスジョーンズ型骨髄腫では血清蛋白の増加はなく、尿蛋白のみ増加します。この尿蛋白をベンスジョーンズ蛋白と呼びますが、テステープを用いた定性検査（通常の尿検査）では検出できず、尿蛋白定量検査が必要です。
さらに、血清蛋白を電気泳動法で分けてみると、γないしβグロブリンという部分の蛋白が増加して、ピークを形成します。97％の患者さんでは、血中
ないし尿中に M 蛋白を認めます（図2）。また、90％の患者さんでは正常
免疫グロブリンの減少を認めます。ベンスジョーンズ型骨髄腫や非分泌型骨髄腫では、全ての免疫グロブリン値が減少しています。
腎機能障害の有無や程度は、血清ク
レアチニンや BUN の値をみて判定します。また、高カルシウム血症の有無
は、血清カルシウム値を測って判定し

多発性骨髄腫

多発性骨髄腫痛み（腰、胸、四肢、背部痛など）
全身倦怠感
貧血症状
（めまい、動悸など）
発熱
食欲不振
頭痛、頭重感
神経症状（意識障害、運動・知覚障害、しびれなど）
咳
腫瘤形成
出血症状
体重減少
偶然発見例

とアミロイドーシスと呼ばれる病気をおこします。この病気は、末梢神経を障害して痺れをおこしたり、手首に沈
着すると手に行く神経（正中神経）を圧迫して、手の筋肉の委縮や痛み・痺れをおこしたりします。これを手根管症候群と呼びます。血液中に M 蛋白が異常に増加しますと、血液がドロドロになり、精神・神経症状（頭痛、めまい、けいれん、意識障害）や眼底出血による視力障害をおこします。これを過粘稠度症候群と呼びます。
しかし、最近では、健康診断や外来
検査時に偶然発見され、症状が全くない患者さんも増えてきています。

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法表1

図3

頭蓋骨の骨打ち抜き像。多発性骨髄腫に特徴的な骨透亮像（矢印）。

ます。
骨レントゲン検査では、骨粗鬆症、骨折を含めた骨の病変は、日本の 80％、アメリカの 70％の初診患者さんに認められます。頭蓋骨の骨打ち抜き像は本症に特徴的です（図 3）。しかし、単純骨レントゲンのみでは、骨病変を見逃す危険があります。現在では、MRI や FDG － PET による骨病変の精査が必要とされています。
多発性骨髄腫においては、骨髄穿刺では十分な試料が得られないことが多いため、できれば骨髄生検を行った方が良いと言われています。骨髄腫細胞が 10％以上を占めれば、多発性骨髄腫の可能性が高いのですが、その形態だけでは正常の形質細胞と区別することは難しいです。これは、骨髄腫細胞が骨髄塗抹標本上で非常に多様な形態を示すためです（図 4）。
正常形質細胞と全く区別がつかない
ものから白血病細胞と見間違うようなものまでみられます。現在はこの多様
下 93

表2

B

D

骨髄塗抹標本で見られる骨髄腫細胞

A：成熟型骨髄腫細胞、B：芽球様骨髄腫細胞、C：火焔様骨髄腫細胞、D：ブドウ状骨髄腫細胞と呼ばれます。このように骨髄腫細胞はさまざまな形態を示します。

な骨髄腫細胞の性質をより詳しく調べるために、免疫学的検査や遺伝子学的検査を行います。免疫学的には、正常形質細胞はその表面に CD19 という分

図5

多発性骨髄腫患者の末梢血塗抹標本

赤血球が銭形平次の投げ銭のように連なっています。これを連銭形成と呼びます。

下 94

子をもっていますが、CD56 という分子はもっていません。しかし、骨髄腫
細胞は CD19 をもたずに、CD56 をもつものが多いのです。
さらに、骨髄腫細胞の染色体検査も行います。従来の G －バンデイング法
では染色体異常の検出率は低いため、
FISH 法を行うことが必要です。FISH法を用いることにより、初発患者さん
で 20 ～ 60％、進行した患者さんで 60～ 70％に異常が検出されます。ヒトの染色体数は 46 本ですが、これより多かったり少なかったりすること（異数性）が最も高頻度にみられます。また、染色体の一部が入れ替わる相互転座という異常もしばしばみられます。
4 番染色体と 14 番染色体の相互転座

多発性骨髄腫図4International Myeloma Working Group 診断基準

【くすぶり型骨髄腫 Smouldering Multiple Myeloma】
・血清 M 蛋白≧ 3 g ／ dL
and ／ or・骨髄におけるクローナルな形質細胞の比率≧ 10％
・骨髄腫診断事象がないこと【多発性骨髄腫 Multiple Myeloma（Symptomatic）】
・血清 and ／ or 尿に M 蛋白を検出
・骨髄におけるクローナルな形質細胞の増加或いは形質細胞腫
・骨髄腫診断事象の存在【非分泌型骨髄腫 Nonsecretory Myeloma】
・血清および尿に M 蛋白を検出しない（免疫固相法により）・骨髄におけるクローナルな形質細胞の比率≧ 10％増加または形質細胞腫
・骨髄腫診断事象の存在

多発性骨髄腫C

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法

A※骨髄腫診断事象【Myeloma Defining Events：MDE】◎形質細胞腫瘍に関連した臓器障害
1．腎機能低下：クレアチニンクリアランス＜ 40 mL ／分、または血清クレアチニン＞
2mg/dl
2．貧血：Hb 値が基準値より 2 g ／ dL 以上低下、または 10 g ／ dL 未満
3．骨病変：全身骨 X 線検査、CT、PET-CT で溶骨性病変を 1 カ所以上認める
4．高カルシウム血症：血清カルシウム＞ 11 mg ／ dL または基準値より 1 mg ／ dL を超える上昇◎進行するリスクの高いバイオマーカー
１．骨髄のクローナルな形質細胞割合≧ 60％
２．血清遊離軽鎖（FLC）比≧ 100
３．MRI で局所性の骨病変（径５㎜以上）＞１個である t（4；14）や、14 番染色体と16 番染色体の相互転座である t（14；16）を持つ患者さんの予後は不良とされています。また、17 番染色体の欠失も予後不良とされています。
末梢血塗抹標本では、血液中の免疫グロブリンが多いため、赤血球が銭形平次の投げ銭のように連なる連銭形成がしばしば認められます（図 5）。

用 さ れ て い ま す （ 表 2 ）。 こ の 特 徴は、治療が必要な症候性骨髄腫を抽出するために有用な「骨髄腫診断事象」を規定した点です。つまり血清ないし尿中に M 蛋白を検出し、骨髄における骨髄腫細胞の増加（10％以上）ある
いは形質細胞腫を認め、「骨髄腫診断
事象」が存在した場合に治療が開始されます。

Ⅳ．診断基準Ⅴ．病期診断多発性骨髄腫および関連疾患の診断
基準は、2003 年に International
Myeloma Working Group（IMWG）
が提唱し、その後改定されたものが汎多発性骨髄腫においてはさまざまな予後因子が報告されています。予後因
子とは、ある患者さんの特性や検査結果の中で、主に生存期間を左右する因下 95

改訂国際病期分類（Revised International Staging System：R-ISS）
定義

Ⅰ

β 2M ＜ 3.5 mg ／ L 、かつアルブミン＞ 3.5 g ／ dL、かつ高リスク染色体異常＊がな
い、かつ正常 LDH 値

Ⅱ

Ⅰ、Ⅲ以外

Ⅲ

β 2M ＞ 5.5 mg ／ L、かつ高リスク染色体異常または高 LDH 値＊高リスク染色体異常：del(17p), t(4;14), t(14;16)子のことです。年齢、M 蛋白量、血液中のアルブミンやβ 2 －ミクログロ
ブリンの値、腎機能障害や貧血の有無、染色体異常、骨病変の程度などが予後を左右すると言われています。さらに、統計学的にこれらの因子を用いて、患者さんの病期（進行度）を推定する試みがなされてきました。2005
年に国際病期分類（International
staging system：ISS）が提唱され、汎用されるようになりました。
この病期分類は、血清アルブミン値とβ 2 －ミクログロブリン値で規定されます。しかし、この病期分類は従来の化学療法及び自家末梢血幹細胞移植で治療された患者さんのデータを基に作られたものであり、新規薬剤が導入された今日においては有用ではなくなりました。そこで、2015 年改訂国際
病期分類（Revised-International
staging system：R-ISS）が提唱され
ま し た （ 表 3 ）。 こ れ は I S S に 血 清
LDH と FISH 法による染色体異常が加えられたものです。現在は R-ISS が広く使用されています。

Ⅵ．治療
1．治療の目標
現在、多発性骨髄腫は治癒が困難な下 96疾患であるため、治療目標は生存期間の延長です。しかし、臨床試験において全生存期間を正確に評価するには多くの年月がかかるため、効果判定の指標にはなりにくいのです。近年は、完全奏効（Complete response：CR）率や無進行期間（Progression –freesurvival：PFS）が生存期間の代わりの指標として有用であると報告され、これらを改善する治療法の開発が続けられています。

2．多発性骨髄腫の治療法
多発性骨髄腫の治療は、初期治療、維持療法、および再発・治療抵抗性の患者さんに対する治療に分けられます。日本における治療アルゴリズム（具体的手順）を図 6 に示しました。
初期治療は、「自家造血細胞移植を伴う大量化学療法」の適応か非適応かで大きく変わります。通常、65 歳以下で移植条件を満たす患者さんには「自家造血幹細胞移植を伴う大量化学療法」を行います。66 歳以上または移植条件を満たさない患者さんには新規薬剤を用いた治療を行います。
そこで、自家造血細胞移植適応例と非適応例に分けて、治療法を解説します。

移植適応のある多発性骨髄腫患者（65 歳未満 , 重篤な合併症なし）

推奨導入療法

推奨導入療法

新規薬剤を含む
2 剤導入療法：
Bd, Ld(3 〜 4 コース）

新規薬剤を含む
2 剤導入療法：
CBd,BAd,BLd(3 〜 4 コース）

移植非適応の多発性骨髄腫患者（65 歳以上 , 重篤臓器の障害あり , 患者意思）

VAD, HDD(3 〜 4 コース）

奏効

新規薬剤レジメン：
Bd, Ld,MPB, modified BLd

推奨治療

従来の治療

Dara-MPB 療法(MPB は 9 コース継続）

従来の治療：MP, CP, VAD, HDD

Dara-Ld 療法(Ld は 18 コース以上
継続 )(plateau phase まで継続 )G-CSF 単独 , G-CSF + プレリキサホール または大量シクロホスファミド + G-CSF で末梢血幹細胞採取
奏効
大量メルファラン後に自己造血幹細胞移植
無治療経過観察
無治療経過観察または維持療法
再発・再燃 !
染色体標準リスク , 且つ奏効期間 18 ヶ月以上
・救援療法 +/２回目の自己造血幹
細胞移植、
または
・同種造血幹細胞移植

再発・再燃 !

染色体高リスク , または奏効期間 18 ヶ月未満

新規薬剤による救援療法

9 〜 12 ヶ月未満での再発

9 〜 12 ヶ月以上して再発初期治療とは異なる
新規薬剤による救援療法

初期治療を繰り返してもよい

再発・再燃・難治性別の救援療法
再発・再燃・難治性
研究的治療あるいは緩和医療

図６ 多発性骨髄腫患者の治療アルゴリズム
Bd：ボルテゾミブ＋少量デキサメタゾン
Ld：レナリドミド＋少量デキサメタゾン
CB ｄ：シクロホスファミド＋ボルテゾミブ＋少量デキサメタゾン
BAd：ボルテゾミブ＋ドキソルビシン＋少量
デキサメタゾン
BLd：ボルテゾミブ＋レナリドミト＋少量デ
キサメタゾン
VAD：ビンクリスチン＋ドキソルビシン＋
デキサメタゾン

HDD：大量デキサメタゾン
Dara-MPB：ダラツムマブ＋メルファラン＋
プレドニゾロン＋ボルテゾミブ
Dara-Ld：ダラツムマブ＋レナリドミド＋少量デキサメタゾン
MPB：メルファラン＋プレドニゾロン＋ボ
ルテゾミブ
MP：メルファラン＋プレドニゾロン
CP：シクロホスファミド＋プレドニゾロン

下 97

多発性骨髄腫

多発性骨髄腫病期

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法

表3

79%

80
70

64%

60
50

61%

44%

73%
自家移植後

54%
37%

寛解導入療法後

30
20
10
0

0 VAD

1,2

3,4

TD

1

VD

5

RD

2

TAD

1 ．Harousseau et al J Clin Oncol 2010 Sep 72 ．Lokhorst et al. Blood 2010；115：1113 －20
3 ．Cavo et al ASH 2009（Abst 351）：oral
Presentation
4 ．Rosinol et al ASH 2009（Abstract 130）；
oral Presentation
5 ．Rajkumar et al Lancet Oncol 2010 11：
29 － 37
図7

6

CTD

7

VCD

8

PAD

3,4

VTD

9,10

vTD

6 ．Morgan et al ASH 2009（Abstract 352）；
oral presentation
7 ．Einesele et al ASH 2009（Abstract 131）；oral presentation
8 ．Sonneveld et al EHA 2009（Abstract473）；oral presentation
9 ．Moreau et al ASCO 2010（Abstract8014）；oral presentation
10．Harousseau et al EHA 2010（Abstract1097）；oral presentation

自家末梢血幹細胞移植対象患者さんに対するさまざまな治療による奏効率

下の部分が寛解導入療法後、全体が自家末梢血幹細胞移植後の奏効率を表しています。左端のVAD 療法に比較して、新規薬剤を加えた治療の奏功率が明らかに高い結果でした。VGPR：
very good partial response（非常によい部分奏功）

1）初期治療（1）「自家造血細胞移植を伴う大量化学療法」が適応の患者さん
この治療手順としては、以下の四つのステップを踏みます。
①ステップ 1（寛解導入療法）：まず骨髄腫細胞をできるだけ減少させるための治療を行います。
自家造血細胞移植前寛解導入療法の寛解率向上が移植後の寛解率向上につながるとの報告があります。前述したように CR 率の向上は生存期間の延長に結びつくので、寛解導入療法で CR
下 98

率を上げることは、生存期間の延長につながると考えられます。移植前寛解導入療法には、これまで VAD 療法な
いしデキサメタゾン大量療法が用いられていました。しかし、これらの治療による CR 率＋ nearCR（血清電気泳動上で M 蛋白消失）率は 10％未満でした。
そこで、完全寛解率を上げるために
ボルテゾミブ、サリドマイド、レナリ
ドミドなどの新規薬剤が寛解導入療法に導入されました。図 7 に新規薬剤を組み入れた寛解導入療法後と自家造血

ルという骨髄から末梢血に幹細胞を引き出す薬を注射します。
③ステップ 3（移植前処置）：大量化
学療法を行って骨髄腫細胞をさらに減少させます。
現在、自家造血細胞移植の前処置としては、メルファラン大量（200mg／ m2）が用いられています。通常、100mg ／ m2 を 2 日間に分けて点滴静注します。
④ステップ 4（移植）：凍結保存していた自家造血幹細胞を解凍して戻します。
自家末梢血幹細胞移植では、血球減少の期間は、約 2 週間です。この間、感染症や出血に十分注意する必要があります。白血球減少に対しては、G －CSF を投与して回復を早めています。血小板減少に対しては、濃厚血小板の輸血を行います。
＊この治療には、どれほどの期間を要するのか？
寛解導入療法、自家末梢血幹細胞採取、移植にかかる期間は、寛解導入療法の回数にもよりますが、約 6 カ月間
かかります。
＊タンデム移植を行うべきか？
自家末梢血幹細胞移植を 2 回行うタンデム移植があります。新規薬剤が導入される前には、フランスの研究グループの報告に従い、1 回目の自家末梢血幹細胞移植で効果が少なかった患者さん（奏効が VGPR 以下）に対して 2
回目の移植を行う施設が多かったのですが、新規薬剤時代でのタンデム移植の有用性は確定していません。日常診
療では患者さんのベネフィットとリス
下 99

多発性骨髄腫

多発性骨髄腫

42%

40

71%

65%

細胞移植後の成績を示しました。これを見ますと、移植前の CR 率の向上
は、移植後の CR 率の向上に結びつくことが明らかです。
では、どのような新規薬剤の治療が良いでしょうか。ボルテゾミブに関しては、欧州の研究グループが三つの臨床試験をまとめたメタ解析という方法
を使って、ボルテゾミブを使った治療と使わなかった治療の比較を行いました。その結果、ボルテゾミブを使ったほうが CR 率＋ near CR 率も PFS も良かったことが分かりました。またボル
テゾミブ＋レナリドミド＋デキサメタ
ゾン（BLd）療法とレナリドミド＋デ
キサメタゾン (Ld) 療法を比較したところ、BLd 療法のほうが生存期間もPFS も良い結果でした。またボルテ
ゾミブにシクロホスファミドとデキサ
メタゾンを加えた BCD 療法の有用性も報告されています。レナリドミドに関しては、上記の Ld 療法も従来の化学療法（抗がん剤を使った治療）より良い成績が出ています。
②ステップ 2（幹細胞採取）：自家造血幹細胞を大量に採取するための処置を行った後に採取します。
1 回の移植に必要な造血幹細胞数は
6
CD34 陽性細胞数で最低 2 × 10 個です。造血幹細胞採取の前には、シクロ
ホスファミド大量療法± G － CSF な
いし G － CSF 単独療法が行われ、末梢血液中へ造血幹細胞を動員し、その後血球成分分離装置を使って採取します。シクロホスファミドによる副作用としては、骨髄抑制（血球減少）以外に、心毒性や出血性膀胱炎があります。これらの処置では幹細胞採取が不十分と思われる場合は、プレリキサホ

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法90

下 100臓炎は、本邦で注目されましたが、市販後調査ではそれほど高頻度には見られないことが分かりました。しかし、投与前の肺の検査や投与中の注意深い観察が必要です。帯状疱疹もしばしば合併します。この予防に、抗ウイルス薬のアシクロビルなどを飲むことをお勧めします。
② Dara-MPB 療法：ダラツムマブ＋メ
ルファラン＋プレドニゾロン＋ボルテ
ゾミブ療法2019 年 8 月に抗体薬と言われる新たな抗骨髄腫薬であるダラツムマブが初発の患者さんに対して保険診療上認可されました。国際比較試験では、
MPB 療法にダラツムマブを加えた治療（Dara-MPB 療法）の有用性が検討されました。その結果、PFS も奏効
率もダラツムマブを加えたほうが良い
ことが分かりました。また、微小残存病変（Minimal residual disease：
MRD）も非常に少なくなることが分かりました。
③ Ld 療法：レナリドミド＋少量デキ
サメタゾン療法
Ld 療法と MPT 療法の国際比較試験が行われました。1623 人の患者さんが登録され、以下の 3 群に分けられて治療を受けました。
第 1 群；Ld 療法を病気が進行するまで続ける。
第 2 群；Ld 療法を 18 回行ってその後経過をみる。
第 3 群；MPT 療法を 1 年行う。
その結果、第 1 群の生存期間が最も良い結果でした。
④ BLd 療法：ボルテゾミブ＋レナリ
ドミド＋デキサメタゾン
移植対象の患者さんの項で紹介した

BLd 療法は、移植非適応の患者さんでも有用であることが分かっています。しかし、この治療は高齢者に対しては副作用が強く中止しなければならない患者さんが多数いました。そこで
薬の量を減量した BLd-lite 療法が開発されました。この治療では、BLd 療法に比較して治療効果は変わらず、副作用が少ないことが分かりました。本
邦ではこの BLd-lite 療法を行う医師が多いと思います。
⑤ Dara-Ld 療法
Ld 療法と Ld 療法にダラツムマブを併用する治療法の国際比較試験が行われました。その結果、ダラツムマブを加えた方が、奏効率も PFS も良いことが分かりました。先述した DaraMPB 療法と同様に MRD の減少率もダラツムマブを加えた方が良い結果でした。
2）維持療法
従来の治療薬では、維持療法の有用性は確認されていません。しかし、新
規薬剤、特に経口薬であるサリドマイ
ドやレナリドミド（免疫調整薬）とイ
クサゾミブ（プロテアソーム阻害薬）
は維持療法に使いやすく、さまざまな臨床試験が行われてきました。維持療法の意義をどこに求めるかで、その有用性は変わってきます。つまり、生存期間の延長を重視するか、無進行期間を重視するかです。上記の３剤は多くの試験で PFS の延長効果が確認されています。しかし、生存期間延長効果に関しては、一致した結果が得られていません。日本血液学会のガイドライ
ンや日本骨髄腫学会の診療指針では、維持療法の意義を「有害事象やコスト
下 101

多発性骨髄腫

多発性骨髄腫＊同種造血細胞移植はどのような患者さんに行われるのか？
1990 年代の前半には、骨髄腫においても骨髄破壊的同種造血細胞移植が試みられました。しかし、40％前後の高い移植関連死が認められ、臨床の場からは遠ざけられました。2000 年代になり Seattle グループより骨髄非破壊的同種造血細胞移植の良好な成績が報告されました。その後、「タンデム自家造血細胞移植」と「自家造血細胞
移植＋骨髄非破壊的同種造血細胞移植」の比較試験が行われましたが、骨髄非破壊的造血細胞移植の有用性は明
らかではありませんでした。また新規
薬剤と自家造血細胞移植を組み合わせ
ることにより、高い効果が得られると報告されており、同種移植を行う機会は減少しています。
（2）自家造血細胞移植が非適応の患者さん
従来は、メルファランとプロドニゾ
ロンを併用する MP 療法を中心とした
標準量化学療法が行われていました。
しかし、新規薬剤が導入されてからは、化学療法と新規薬剤を併用する臨
床試験が行われ、その優れた成績が報告されています。特にボルテゾミブとサリドマイドを含めた併用療法の有用性が報告されていますので詳しく説明します。
① MPB 療法：MP ＋ボルテゾミブ療法
欧米で、MP 療法と MPB 療法の国
際的大規模比較試験が行われました。
これは VISTA 試験と呼ばれ、682 人の患者さんが参加しました。その奏効率は、MPB 療法群で圧倒的に良好でした。また、最終追跡調査で、MPB療法群の生存期間は MP 療法群に比べて 13 カ月も長いという結果が得られました。しかし、VISTA 試験では、ボルテゾミブ 1.3 mg ／ m2 の週 2 回静脈注射を 2 週間連続して行っていました。この投与法では、末梢神経障害をはじめとした副作用が強く、治療継続が難しい患者さんが多数認められました。その後の臨床試験でも、週 2 回投与は極めて困難であることが判明し、また週 1 回投与でも効果は変わらないことが判明し、週 1 回投与が一般的になりました。さらに、皮下注射の方が、より副作用が少ないことが分かり、現在はほとんどの国で週 1 回の皮下注射が推奨されています。このMPB 療法を何回行うとよいかの臨床試験の結果はありませんが、VISTA
試験で行われた 9 回が標準とされています。患者さんの状態によって、回数を調節することは必要と思われます。
ボルテゾミブの主な副作用は、末梢神経障害、消化器症状、薬剤性肺臓炎、帯状疱疹、低ナトリウム血症などがあります。末梢神経障害は、手足の違和感、痺れ、痛みなどのさまざまな感覚障害で始まります。患者さんは常に自覚症状に気を付けて、気になる症状があったらすぐに医師や看護師に伝えることが大切です。これらの症状が出たら、その程度によりボルテゾミブの減量や中止が必要です。放っておくと、歩くこともできなくなることがあります。しかし、この副作用はボルテ
ゾミブ中止後、約半年で軽快してくることが多いようです。消化器症状としては、下痢が最も多いです。薬剤性肺

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法クをよく考えて選択すべきと思います。

図8

多発性骨髄腫は、従来は極めて予後不良な疾患と考えられていました。実際、10 年生存率は欧米の報告で 2 ～ 4％、日本骨髄腫学会の報告でも 3.4％と極めて悪いものでした。治療法の変遷ですが、1970 年代に MP 療法が導入され、骨髄腫患者さんの生存期間は約3 年とそれ以前に比べて大きく改善しました。しかし、その後さらなる生存期間の延長を目指して試行された多剤

MM 患者の年次別全生存率と治療の変遷

6 年ごとに分けてあります。自家造血幹細胞移植と新規薬剤が導入された時期から生存期間が明らかに良くなっています。

に見合った生存期間の延長効果」においています。つまり、無治療の期間は患者さんにとって非常に大切であるからです。たとえ、維持療法で進行を遅らせることができても、患者さんが薬の副作用に苦しみ、経済的にも厳しい状況で、結果的に生存期間が変わらなければ意味がないからです。現在、本邦でもさまざまな維持療法の臨床試験が行われていますので、その結果が待たれます。
3）再発・治療抵抗性の患者さんの治療
初期治療が無効な患者さんは治療抵
抗性と呼ばれ、初期治療は奏効したのですが、その後病状が悪化した患者さんは再発と呼ばれ対応が異なります。
再発の患者さんに対しては、移植適応の患者さんと非適応の患者さんで異なります。移植適応の患者さんで、染下 102

色体標準リスクで前治療の奏効期間が18 カ月以上の場合は、2 回目の自家末
梢血幹細胞移植をするか同種造血幹細胞移植を行います。ただし同種造血幹細胞移植は治療関連死の危険性が高いので慎重に検討すべきです。染色体高
リスクか前治療の奏効期間が 18 カ月未満の場合は、新規薬剤による救援療法を行います。移植非適応の患者さん
で前治療の奏効期間が 9 ～ 12 カ月未満の場合は、初期治療と異なる新規薬剤による救援療法を行います。前治療の奏効期間が 9 ～ 12 カ月以上の場合は、初期治療を繰り返してもよいとされています。
治療抵抗性の患者さんに対しては、初期治療と異なる新規薬剤を抗腫瘍薬などと組み合わせて治療します。
しかし、再発・治療抵抗性の患者さんにどのような治療を選択するかは、関連ミニ辞典
自家造血細胞移植 あらかじめ末梢血幹細胞採取によって採取、凍結保存しておいた造血幹細胞を移植
前処置後に輸注します。造血のサポートを目的とした移植療法であり、抗がん剤の量、種類を増やした移植前処置による超大量抗がん剤治療です。悪性リンパ腫、多発性骨髄腫等で行われます。
救援療法（サルベージ療法） 主に血液がんにおいて、初期の治療効
果が得られない場合やいったんよくなっていた腫瘍が再発、再燃した場合に行う治療のことです。
維持療法 急性白血病が寛解導入療法で完全寛解となり、予定された
地固め療法を完遂した後に、長期的に継続する治療です。急性リンパ性白血病では、一般的に維持療法が行われ、診断から計 2 年間と長期の治療期間となりますが、急性骨髄性白血病では維持療法は行
われないことが多いです。

下 103

多発性骨髄腫

多発性骨髄腫Ⅶ．予後

併用療法（抗腫瘍剤を 3 剤以上併用する）は、奏効率は向上させたものの生存期間の延長には結びつきませんでした。ところが、1990 年代に導入された自己末梢血幹細胞移植を併用する超大量療法を行うと生存期間が延長することが分かりました。さらに、サリド
マイド、レナリドミド、ボルテゾミブなどの新規薬剤の導入により、生存期間は飛躍的に改善しています（図8）。現在、さまざまな新規薬剤の開発が進んでいますので、さらに骨髄腫患者さんの生存期間が延長することが期待されます。
（群馬大学大学院 保健学研究科
教授 村上博和／助教 笠松哲光）

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法

初期治療に用いた薬剤、患者さんの全身状態、初期治療による副作用の状
態、社会的背景などを総合して考える必要があります。

2. 発症頻度

血液の中には白血球、赤血球、血小板の 3 種類の細胞がありますがこれらはすべて骨髄で産生され、その骨髄は体中の骨の中心部にあります。白血病
ではこれらを産生する骨髄の細胞ががん化して増殖し、正常の血液細胞が作られなくなるために発熱、貧血、出血等の種々の症状を来し、全身状態を悪化させます。このため従来白血病は非常に重篤な病気との認識が一般的でしたが近年の化学療法および造血細胞移植の進歩によってその治療成績は向上しつつあり、現在においては小児の白血病の生存率は全体で 80%を越える成績が期待できるようになりました。
白血病は小児悪性腫瘍全体の約 45%を占めており、小児悪性腫瘍の中では最も頻度の高い疾患となっています。
小児白血病の種類は急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、若年性骨髄単球性白血病等があり、またその中にもさらに細かな分類があります。また成人とは種類、頻度
および治療方法や治療成績が大きく異なっています。
白血病は基本的に骨髄から発症しま
すが、悪性リンパ腫というリンパ節に悪性細胞が増えてそれが進行した結果、骨髄に浸潤して急性リンパ性白血病に進展する場合や骨髄異形成症候群という比較的ゆっくりと進む血液の悪性疾患が急性骨髄性白血病に進展する場合もあります。

小児白血病の発症頻度は小児人口10 万人に 2 ～ 3 人と言われ、国内において年間急性リンパ性白血病は約 600
例、急性骨髄性白血病は約 150 例発症すると言われております。現在日本小児がん研究グループ（NPO 法人
JCCG）内の日本小児白血病リンパ腫研究グループ（JPLSG）では国内で発症するほぼ全例の小児白血病の登録を行っており、正確な発症頻度が得られ
ています。

下 104

3. 成因
白血病は他の多くの悪性腫瘍と同様に血液細胞の中にある遺伝子の変異によって細胞の増殖力が異常に高まることによって発症します。その遺伝子の変異は非常にさまざまであり、その異常を引き起こす根本の原因はまだよくわかっていませんが最近の研究では宿主要因（本人が有する原因）と環境要因（外部からの影響）の両方が発症にかかわっていると考えられています。
前者ではある種の遺伝子の多型性、すなわち個人ごとに異なる先天的な遺伝子の配列の差が関係しているという報告が増えつつあります。また後者の環境要因としては放射線の被曝、殺虫剤、有機溶媒との接触等さまざまな原因が考えられており、さらに乳幼児期に感染症に罹患する機会が少なかった
場合も白血病発症の頻度が高まるとの報告もあります。

4. 症状
小児白血病の症状としては発熱、疼
痛、貧血、出血、リンパ節腫脹、肝腫大、脾腫大、腫瘤形成等がみられます。この内、発熱は感染症状なく高熱が持続する場合と白血病細胞増殖により正常白血球が減少し、免疫力が低下した結果、肺炎、敗血症等の感染症による場合とがあります。
また、疼痛に関しては小児では骨の痛み、特に下肢の痛みの頻度が高く、乳幼児では歩かない、立たないなどの症状のため整形外科を受診しても骨に異常を指摘されず、その後に小児科に紹介されて白血病と診断される例も少なくありません。この骨の痛みの原因
は骨髄（骨の中心部にある血液を作る場所）で白血病細胞が増殖するため骨を覆う骨膜が伸張されることによるとされています。
また、貧血は骨髄の正常細胞が白血病細胞によって駆逐され、赤血球や血小板の産生が著しく低下するため顔色や口唇の色が不良となりますが、患児が色白だと思われていたり、また診断前に通常の運動量にもかかわらず異常

5. 検査
この白血病の診断および経過を観察するために種々の検査が実施されます。
１）血液検査：採血によって血算（白血球数、ヘモグロビン、血小板数等）、炎症反応（CRP）、生化学（肝機能、腎機能等）、凝固検査等がなされます。中でも血算は白血球の数値及び分画（好中球数、リンパ球数、白血病細胞の数）、ヘモグロビン値による貧血の程度、血小板数による出血傾向の程度が確認できるため重要な検査です。この白血病細胞は血液には見られず骨髄のみに見られる場合から血液中の白血球の大部分を占めて白血球数が1mm 3 あたり数十万（正常では 1mm 3
あたり 4000 ～ 9000）に増加することもあります。
２）骨髄検査：通常マルクと呼ばれる骨髄を穿刺して骨髄の中身を調べる検査です。小児の場合、後腸骨稜（腰骨）を針で刺して骨髄を少量採取する
下 105

小児白血病

小児白血病

1. はじめにな疲労感を訴えたりすることがあります。一方、出血も上記と同様な理由
で、骨髄で血小板を作る量が減るた
め、鼻出血や歯肉の出血および明らかな打撲がないにもかかわらず大きな出血斑（紫のあざ）を生じる場合があります。
さらに白血病細胞の増殖は骨髄のみ
ならず肝臓、脾臓、リンパ節でも増殖するためにこれらの臓器が腫れて腹部が膨らんだようになることもあります。また急性リンパ性白血病の T 細胞型と呼ばれるタイプでは胸腺（心臓の前にある免疫に関係する臓器）が腫大するため気管が圧迫されて呼吸困難になる場合もあります。

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法

小児白血病

これまでに判明している事実として、出生時に先天性代謝異常スクリー
ニング目的でろ紙に採取された血液のDNA にその後発症したがん遺伝子がすでに認められた例があることからも出生時にすでに白血病の異常クローンが存在しており、その後上記の環境要因が加わって白血病発症に至る場合もあると考えられています。ただしこの出生時に遺伝子に異常が認められても白血病が発症する方はそのごく一部のみとされています。

主な抗がん剤
一般名（商品名）

投与経路

主な副作用

高血糖、肥満、高血圧、骨粗鬆症、消化性静注、点滴、潰瘍、易感染性、精神症状、白内障、骨壊
内服、髄注
死

ビンクリスチン（オンコビン）

静注

末梢神経障害（異常知覚、疼痛）、便秘、麻痺性イレウス、電解質異常、悪心、嘔吐、脱毛

L- アスパラギナーゼ（ロイナー
筋注、静注
ゼ）

アレルギー反応、アナフィラキシーショッ
ク、膵炎、血栓症、脂肪肝

ダウノルビシン（ダウノマイシン）
ピラルビシン（ピノルビン）
静注、点滴
アドリアマイシン（アドリアシン）

悪心、嘔吐、骨髄抑制、心機能障害、脱毛

悪心、嘔吐、肝障害、骨髄抑制、粘膜障
メソトレキサート（メソトレキセー 静注、点滴、害、脱毛、大量投与で白質脳症および腎機
ト）
髄注、内服
能障害
６－メルカプトプリン（ロイケリン) 内服
シトシン
イド）

骨髄抑制、悪心、嘔吐、肝機能障害、アラビノシド（キロサ 静注、点滴、 悪心、嘔吐、アレルギー反応、骨髄抑制、皮下注、髄注 大量投与で神経症状、脱毛

サイクロフォスファマイド（エンド
静注、点滴
キサン）

悪心、嘔吐、骨髄抑制、心機能障害、脱毛、出血性膀胱炎

エトポシド（ベプシド、ラステッ
点滴
ト）

悪心、嘔吐、骨髄抑制、脱毛、血圧低下、アレルギー反応、

イフォスファミド（イフォマイド） 点滴

悪心、嘔吐、骨髄抑制、脱毛、腎機能障害

ブスルファン（ブスルフェクス）

点滴

悪心、嘔吐、骨髄抑制、脱毛、肝機能障
害、不妊

アルケラン（メルファラン）点滴

悪心、嘔吐、骨髄抑制、脱毛、腎機能障害

商品名は他にも複数あり検査をしますが、大変痛い検査のため年少児では静脈麻酔を、年長児でも局所麻酔を行ってから実施します。この検査で調べる項目は骨髄中の芽球についてその種類、染色体分析、表面マー
カ一、および遺伝子検査等であり、白血病の診断および経過を観察する上で最も重要な検査です。
３）髄液検査：通常ルンバールと呼ばれる脳脊髄液の検査です。白血病は下 106

発症時にすでに中枢神経系（脳および脊髄）に転移しているかもしれません
し、診断時に問題がなくてもその後の経過中に白血病細胞が転移するかもしれません。そのため髄液中の白血病細胞を調べるために数 ml の髄液を採取すると同時に予防的治療として抗がん剤を髄液内に注射（髄注）します。この処置は隣り合う腰椎の間（腰の高さの背骨の隙間）に針を刺して行います

6. 治療総論
白血病と診断されると速やかに治療によって白血病細胞を減少させる必要があります。急性白血病の場合、その治療は多剤併用療法と言って複数の抗がん剤を組み合わせて行います。その治療の方法としては大きく分けて化学療法（抗がん剤治療と同義です）と、造血細胞移植の二つがあります。後者
は化学療法では治療が困難と判断された場合、もしくは化学療法施行後に再発した場合に実施されます（11 で詳しく述べます）。化学療法は通常急性リンパ性の場合は 2 年間、急性骨髄性白血病の場合は約半年間行います。その治療の組立としては抗がん剤の種類や強さによってステップごとに前者では寛解導入療法、強化療法、中枢神経系予防療法、再寛解導入療法、維持療法を行い、後者では寛解導入療法に引き続き、数回の強化療法を行います。
白血病細胞は症例ごとに個人差はあ12
るものの診断時には体の中に約 10（1 兆）個あると言われています。これが寛解導入療法終了後に多くの場合は骨髄から見かけ上白血病細胞が消失したように見えるため寛解に到達したと言いますがその時点でもまだ体の中には 108 個～ 109 個（1 億個～ 10 億個）
残っていると考えられています。そのため白血病細胞がなくなるまで上記の治療を行い、その後も再度増えてこな

ければ、すなわち再発しなければ治癒したことになります。ただ、いつの時
点で白血病細胞が体から無くなったかは判断できないため骨髄検査で白血病細胞がなくても治癒と言わず寛解が持続していると言います。
現在、国内における小児急性白血病の治療はその多くの施設で臨床試験として行われています。臨床試験とは新
たな医学的根拠を得るために患者様の同意を得た上で診断時に登録を行い、一定の治療方法を行って、その臨床的データを解析することによって、治療の効果および副作用等を知ることです。このように前向きに臨床データを着実に積み上げていくことによって治療方法の正確な評価が可能となり、その後によりよい治療法を開発する基礎を作ることができます。表１に化学療法に用いる薬剤の種類と投与経路および主な副作用をお示しします。

7. 急性リンパ性白血病（Acute Lymphoblastic
Leukemia，ALL）
１）発症頻度および病型
急性リンパ性白血病（以下 ALL）
は小児急性白血病の約 75%を占め、国内で年間約 600 例発症すると言われています。その病型は白血病細胞の表面マーカーや発症時年齢および遺伝子の異常等によって分類がなされ、それらの情報を組み合わせて診断および治療法が決定されます。まず分化段階によって B 前駆細胞型（BCP-ALL）、T 細胞型（T-ALL）、B 細胞型（B-ALL）に分類されます。BCP-ALL は ALL の中でも最も多いタイプで 1 ～ 6 歳に多
下 107

小児白血病

小児白血病

プレドニゾロン（プレドニン）
デキサメサゾン（デカドロン）
ハイドロコートン（サクシゾン）

が強い痛みを伴うため年少児では通常静脈麻酔で行います。
４）その他の検査：上記以外に全身状態を調べるために胸部レントゲン、
心エコー、胸腹部の CT スキャン、細菌培養等の検査も行います。

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法表１

ALL の初診時におけるリスク分類
初診時白血球数 (/mm3)50000 以上

1-9 歳

SR

HR

10 歳以上HR

HR

NCI：National Cancer InstituteSR:standard risk（標準危険群）
HR：high risk（高危険群）

く発症します。また T-ALL は初診時
白血球数が多く、胸腺が腫大して発症することが多いタイプで、B-ALL は
パーキット型悪性リンパ腫と類縁関係にある非常に稀なタイプです。また、
年齢が 1 歳未満の場合はそれ以上の年齢の場合より治療が困難のため乳児
ALL として区別されて治療されます。さらに白血病の染色体が t(9;22）
転座と判明した場合はフィラデルフィ
ア染色体陽性 ALL（Ph+ALL）と呼ばれ BCP-ALL とは異なる治療が実施されます。

２）リスク分類
白血病の診断時の段階で予後（白血病が治る見込み）を判断するためにリスクの分類がなされます。治療法（プロトコール）によってやや異なります
が診断時の白血球数と年齢によって表２のように高危険群（ハイリスク、High Risk，HR）、標準危険群（スタンダードリスク、Standard Risk, SR）に分類され、この分類によって治療法が異なります。なお白血病の治りやすさについては以下のように診断時のみならず治療開始早期の薬剤に対する反応性によっても異なるため治療開始後
下 108にリスクが変更される場合もあります。

３）治療ALL の治療は上述したように複数の抗がん剤を組み合わせて行う多剤併用療法で寛解導入療法、強化療法、中枢神経系予防、再寛解導入療法、維持療法の順でなされますがそれは治療プ
ロトコールによって異なります。図１に「小児白血病・リンパ腫の診療ガイ
ドライン」に記載された治療選択の基準をお示しします。以下に一般的に実施されている治療の基本方針につき述
べますが個々の具体的な治療について
は主治医にお聞き下さい。
寛解導入療法ではそれに先んじた約1 週間のステロイド単独投与に引き続き、通常、ビンクリスチン（オンコビン ® ）、ダウノルビシン（ダウノマイ
シン ® ）、もしくはピラルビシン（ピノルビン ®）、および L- アスパラギナーゼ（ロイナーゼ ® ）とステロイド（プレドニン ® 、もしくはデカドロン®
）が約 1 カ月間投与されます。この間、ステロイドの先行投与による末梢血中の芽球の減少の程度、初回ビンク
リスチン投与後 2 週間および約 4 ～ 5
週間後の骨髄の芽球の割合を調べることで治療に対する反応性を評価します。
次に強化療法としでシタラビン（キロサイド ®）、6 メルカプトプリン（ロイケリン ®）等を用いた治療を行います。さらに中枢神経系予防療法として大量メトトレキサート（メソトレキセ
ート ®）の静注および同剤の髄腔内注
射（髄注、IT とも言います）を行い、同部位への白血病細胞の浸潤を予防します。以前は頭蓋および脊髄に再発の予防目的で放射線照射を行っていまし図１

小児 ALL における
治療法選択

小児白血病

小児白血病

年齢

50000 未満

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法表２（NCI の基準による）			

Ph+ALL：フィラデルフィア染色体陽性 ALL、MLL:Mixed Lineage Leukemia 遺伝子、PGR：
prednisolone good response （プレドニゾロン反応良好）, PPR：prednisolone poor response（プレドニゾロン反応不良）, CNS：central nervous system （中枢神経系）, SCT：stem
cell transplantation（造血細胞移植）、MRD (minimal residual disease, 微小残存腫瘍）（小児白血病・リンパ腫ガイドラインから引用）

たが低身長や知能障害等の晩期障害を軽減するために現在ではほとんどなされません。
このあと寛解導入療法に準じた再寛解導入療法を行った後に維持療法に移行します。維持療法は通常外来で施行され、6 メルカプトプリンおよびメト
トレキサート等の薬剤を用いて行われます。ALL の全治療期間は約 2 年間であり、維持療法はその後半の約 1 年間実施されます。
なお再発後の治療に関しては以下に述べる造血細胞移植の他に分子標的薬
や CAR-T 療法等の細胞療法も実施されつつありますので主治医の先生とご相談下さい。

４）治療成績
過去において全国規模で実施されたB 前駆細胞型 ALL に対する ALL-02 プ
ロトコールの治療成績は 4 年生存率が全体で 90.3％でした。またリスク別では標準危険群で 97.3％、高危険群で89.3％、超高危険群で 87.0％でした。

8. 急性骨髄性白血病（Acute
Myel oi d Leukemi a、AML）1 ）発症頻度および病型
急性骨髄性白血病（以下 AML）はリンパ球を除く血液細胞ががん化して下 109

小児 AML における治療法選択

発症する白血病で、年間国内で約 150
例発症し、急性白血病の約 25%を占めます。従来その病型としては FAB 分類が用いられており、がん化した細胞の種類によって M0，M1，M2，M3，
M4，M5，M6，M7 の八つに分類されています。M0 から M5 までは白血球を作る細胞に起因しますが M6 は赤血球を作る細胞、M7 は血小板を作る細胞に起因しています。なお最近では芽球の遺伝子異常を重視した WHO 分類が用いられるようになりました。なお
M3 およびダウン症に合併して発症した AML（その多くは M7）は予後良好なためそれぞれ別のプロトコールで治療されます。

２）リスク分類
AML でも ALL と同様にリスク分類
下 110が行われ、これまで我が国で全国的に実施された小児 AML プロトコールである AML05 においては初診時の芽球の染色体分析、白血球数、年齢、および寛解導入療法に対する治療反応性によって低リスク、中間リスク、高リス
クの 3 群に分けられました。また近年
種々のがん遺伝子に関する解析が進んで予後との関係が明らかになりつつあるため白血病細胞の染色体分析や遺伝子の結果が monosomy7、5q-、t(16：21）転座、t(9;22）転座、およびFLT3-ITD 陽性等の場合は高リスク群に分類されます。

３）治療
AML の治療法は国内では 3 種類実施されており、それはいわゆる denovo AML（デノボ AML）、AML-M3薬も開発されていますので主治医の先生とご相談下さい。

４）治療成績
過去に全国的に実施された de novo
AML に対する AML05 プロトコールの治療成績は全体での生存率は 73.1％
でした。またリスク別では低リスク群
92.6％、中間リスク群 73.2％、高リス
ク群で 66.7％でした。

9

慢性骨髄性白血病（Chronic Myeloid
Leukemia, CML）
1）発症頻度、症状および病型

CML は小児白血病の中では 2 ～ 3％と成人に比して稀な白血病です。また年長児に多く発症する年齢的な特徴もあります。その発症原因は 9 番染色体上に存在する ABL 遺伝子と 22 番染色体上に存在する BCR 遺伝子がそれぞれ切断されて新たに融合して生じた
BCR-ABL 遺伝子によって産生された蛋白が細胞増殖を引き起こすことによります。発症時の臨床症状としては白血球増多、血小板増多、貧血、脾腫等であり、白血球数が数十万 /mm3 以上になる場合も多く、その場合血管内に多数の白血病細胞が停滞するために頭痛、視力障害、意識障害等の中枢神経系症状を呈することもあります。CMLの病期としては①慢性期（chronic
phase, CP）、②移行期（accelerated
phase, AP）、③急性転化期（blastic
phase, BC）があります。本症の多くは慢性期として発症し、白血球数が軽度増加しているのみで自覚症状に乏しい場合もありますが時に急性転化期と
下 111

小児白血病

小児白血病

APL：acute promyelocytic leukemia（急性前骨髄性白血病）, SCT：stem cell transplantation（造血細胞移植）、ATRA：all trans retinoic acid（レチノイン酸）（小児白血病・リンパ腫ガイドラインから引用）

およびダウン症に併発した AML のそれぞれに対して異なった治療がなされています。また非常に強力な治療のために ALL と異なり、全ての治療が入院にて実施されます。最も多い病型である de novo AML では低リスク群は化学療法のみ、中間リスク群は強化した化学療法を、さらに高リスク群は化
学療法後初回寛解期で同種造血細胞移植が施行されます。図 2 に「小児白血病・リンパ腫の診療ガイドライン」に記載された治療選択の基準をお示しします。
これまで国内の小児 AML に対して実施された AML05 プロトコールでは寛解導入療法はエトポシド（ベプシド®
）、シタラビン（キロサイド ®）およびミトキサントロン（ノバントロン®
）によって行われ、約 1 カ月半後の骨髄検査にて寛解が得られるとその後強化療法が実施されました。低リスク群においては 5 回の強化療法で治療終了、高リスク群は 2 回の強化療法後速やかに同種骨髄移植が施行されました。
なお、FAB 分類の M3、これは急性
前骨髄性白血病（acute promyelocytic
leukemia，APL）とも言って、AML
全体の約 5 ～ 10%を占め、従来は発症時に高度の出血傾向を呈して非常にリスクの高い白血病でしたが通常の抗がん剤に加えてレチノイン酸による分化誘導療法の導入後治療成績が非常に向上しました。またダウン症に併発するAML は FAB 分類で M7 の場合が多く、他の AML と比較して抗がん剤に対する反応性がよいため治療強度をやや落としたプロトコールが実施されます。なお再発後の治療に関しては以下に述べる造血細胞移植の他、分子標的

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法図２２）治療

10．支持療法
白血病の治療は化学療法がその中心となりますがそれを円滑にするために種々の補助的な治療がなされ、これらを総称して支持療法と言います。
１）感染症の予防：白血病は診断時に感染症がなくてもその後の治療にて白血球が著しく減少して免疫力が低下
下 112

らに摂食量が減って栄養状態が不良になった場合には高カロリー輸液を実施する必要がありますがこの場合も末梢静脈からは投与できません。そのためにほとんどの例で診断後早期に中心静脈カテーテルを挿入する処置がなされます。これは多くの場合、頸部の血管（外頚静脈）から手術で挿入され、数カ月間留置された後、ALL では維持療法に移行する頃、AML ではすべての化学療法が終了した時点で抜去されます。
５）輸血：白血病は発症時および化学療法後に高度の貧血や血小板減少を来すため、血液検査にてヘモグロビン
値が 7-8g/dl 以下、血小板数が 2 万 /3mm 前後以下になった場合は赤血球
濃厚液や血小板輸血がなされ、また必要に応じて新鮮凍結血漿（FFP）の投与が行われます。輸血による副作用としてアレルギー反応、輸血後感染症（B 型肝炎、C 型肝炎等）、輸血後移植
片対宿主病（輸血後 GVHD）等がありますので、輸血回数は必要最小限とし、また輸血の前後にはウイルス感染症の検査がなされます。
６）造血因子：治療によって白血球数が低下すると感染症の危険性が高まるために白血球の一部である好中球数を増やすことを目的として頼粒球コロニー刺激因子（G-CSF、グラン ®、ノ
イトロジン ®、ノイアップ ® 等）が投与される場合があります。
７）その他：白血病の寛解導入療法
直後は白血病細胞が大量に破壊される
ため腫瘍崩壊症候群と呼ばれるいろいろな症状（高尿酸血症、高カリウム血症、腎障害）等を来す場合があるため治療開始時は尿酸合成阻害剤やカリウムを含まない輸液の投与がなされます。

11. 造血細胞移植
１）総論：急性白血病に対して造血細胞移植は基本的に化学療法が無効な場合もしくは無効と予測される場合に実施されます。具体的には大量の抗がん剤単独、もしくは抗がん剤と全身放射線照射とによって患児の骨髄中の悪性細胞と造血細胞を根絶させた後に、ドナーの造血細胞（骨髄、末梢血幹細胞、さい帯血）を投与し、造血を回復させます。小児においては化学療法の成績が向上しつつあり、また晩期障害を来す可能性が高いためその実施には慎重であるべきですが白血病が再発した場合には造血細胞移植が唯一の根治的治療となる場合が多いです。
２）適応：造血細胞移植の適応（実施することが望ましい場合）は白血病の種類とその状態によって大きく異なります。通常、第一寛解期（まだ一度も再発していない場合）における移植の適応は限られており、急性リンパ性白血病では高リスク群で、かつ初期反応性不良、もしくは寛解導入療法後も微小残存腫瘍が認められる場合であり、急性骨髄性白血病では高リスク群の症例に実施されます。
しかし、治療中もしくは治療後に白血病が再発した場合はその予後は非常に悪いために一部の症例（急性リンパ性白血病で治療終了後 2 年以上経過して中枢神経系もしくは睾丸に再発した場合等）を除きほぼ全例で移植の対象となります。すなわち移植を行わないとその後の生存が極めて厳しくなります。
３）方法：造血細胞移植実施の基本
下 113

小児白血病

小児白血病

CML はこの十数年でその治療法が最も大きく変化した白血病です。すな
わち従来はブスルファンやハイドロキ
シウレア等の薬剤で病状のコントロー
ルが可能であっても根治的治療法としては同種造血細胞移植しかありませんでした。しかし 2000 年以降、イマチ
ニ ブ （ グ リ ベ ッ ク ® ）、 ニ ロ チ ニ ブ（タシグナ ®）、ダサチニブ（スプリセル ®）等に代表されるチロチンキネーゼ阻害剤（TKI）等の分子標的薬の出現によって革命的にその治療法は変革を遂げ、造血細胞移植は第一選択の治
療法ではなくなりました。これらの薬剤による CML に対する治療効果判定は ① 血 液 学 的 効 果 （Hematological
Response, HR）、②細胞遺伝学的効果（Cytogenetic Response, CyR）、③分
子遺伝学的効果（Molecular Response,
MR）でなされます。ただ、ごく一部の症例を除き、ほとんどの症例では薬剤の投与は永続的に必要であり、副作用として小児例では成長障害も報告されており、また治療中に薬剤耐性が生じた場合は薬剤の変更や造血細胞移植が必要な例もあります。

し、感染症に罹患する可能性が高くなり、その際には日和見感染といって健康人にはあまり発症しない感染症が問題となります。そのため予防的に抗生物質の内服を行いますが一般的にはニューモシスチス肺炎（カリニ肺炎）という免疫力の低下した場合に発症しやすい肺炎予防のために ST 合剤（バクタ ®、バクトラミン ®）を、腸内殺菌を目的として硫酸ポリミキシン B を、また真菌（カビ）の予防目的に抗真菌剤の投与がなされます。
２）感染症の治療：白血病の治療に伴う感染症としては細菌感染症（肺炎、敗血症等）、真菌感染症（カンジダ症、アスペルギールス症等）、ウイ
ルス感染症（ヘルペスウイルス、サイ
トメガロウイルス等の感染症）等があり、種々の抗菌剤の投与が開始されます。その場合は発症の原因となった微生物を検出してその微生物に効くと考えられる薬剤の投与がなされますが発
熱性好中球減少症といって好中球減少
期に発熱した場合は微生物が判明しない場合でも抗菌剤が投与されます。
３）輸液：入院して化学療法を施行する際は通常大量輸液がなされます。
これは投与された薬剤やその代謝産物
を体外に速やかに排泄させ臓器の障害を防ぐためです。そのために化学療法
中は尿量が非常に多くなります。
４）中心静脈カテーテル：白血病の治療の際には抗がん剤のみならず、大量の輸液や輸血等が行われるために点滴が必要になりますが手や足の末梢の静脈からの点滴では短期間で差し替えが必要になる場合が多く、また抗がん剤によっては皮下に漏れた場合高度の組織障害をきたす場合があります。さ

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法して発症し、急性リンパ性白血病と区別が困難な場合もあります。

AML

表4

移植時病期

血縁者間骨髄移植

血縁者間末梢
血幹細胞移植非血縁者間骨
髄移植

臍帯血移植

第一寛解期

75.4

71.2

78.5

75.1

第二寛解期

62.3

50.3

60.9

56.3

第三以降の寛解期

43.3

28.6

38.8

24.2

非寛解期

22.6

19.2

31.0

30.6

第一寛解期

75.3

67.4

69.2

72.6

第二寛解期

62.3

68.8

64.0

64.3

第三以降の寛解期

66.7

50.0

50.0

66.7

非寛解期

29.9

25.5

29.7

25.1

ALL および AML に対する移植細胞源別件数および生存率（％）

ALL

AML

移植件数

移植後 1 年

移植後 5 年

移植後 10 年

血縁者間骨髄移植

1089

73.2

56.0

52.6

血縁者間末梢血幹細胞移植

216

59.4

37.5

33.8

非血縁者間骨髄移植

901

75.1

59.6

56.2

非血縁者間臍帯血移植

729

75.3

57.8

55.5

血縁者間骨髄移植

721

77.4

59.6

57.7

血縁者間末梢血幹細胞移植

165

61.2

46.7

43.9

非血縁者間骨髄移植

454

71.4

54.2

51.7

非血縁者間臍帯血移植

471

70.1

52.4

50.5

は移植前処置とドナー選択です。
①移植前処置：大量の抗がん剤（ブスルファン、サイクロフォスファマイ
ド、メルファラン、エトポシド等）単
独もしくは全身放射線照射（total
body irradiation，TBI）を組み合わせた 5 ～ 10 日間の治療で、患児の骨髄から悪性細胞のみならず正常の造血細胞も消滅させます。この前処置の強度には大きく分けて骨髄破壊的前処置（通常の強度）と骨髄非破壊的前処置（相対的に弱い前処置）の 2 種類あ
下 114

り、基本的には前者で施行しますが白血病があまり進行していない場合や不妊症等の晩期障害が危倶される場合は後者で実施され、その症例数も近年増加しつつあります。
すなわち前者では通常 TBI は 12Gy
（グレイ）程度であるのに対して後者
では 3 ～ 4Gy と低線量であり、また前処置の抗がん剤もより副作用の少ない薬剤を使用するために移植後の合併症が少ない傾向にあります。
②移植細胞およびドナーの選択：移植細胞およびドナーの選択肢としては
血縁者および非血縁者からの骨髄、末梢血幹細胞、もしくは臍帯血があり、白血球の型である HLA（humanleukocyte antigen、ヒト組織適合抗原）のドナーと患児との適合度や移植の緊急度によって判断されます。すな
わち同胞（兄弟、姉妹）で HLA が一致する確率は 25%であるため HLA 適
合者が血縁者で得られない場合は非血縁者の骨髄もしくはさい帯血をそれぞれ骨髄バンクおよびさい帯血バンクに申し込んで移植細胞を得ます。
通常骨髄バンクに登録してから移植まで 5 カ月間要するのである程度待てる場合に行いますが、さい帯血では登録から 1 カ月以内の移植も可能で、また HLA が 1 ～ 2 抗原異なっていても移植が可能ですが生着不全の頻度が高いという短所があります。なお最近はハプロ移植といって HLA の合わない父
母や同胞からの移植も増加しつつあるためドナーの選択にはその長所および短所を含めて十分な検討が必要です。
４）治療成績：国内の造血細胞移植の成績は日本造血細胞移植学会のホームページに公開されていますのでそれから引用した移植細胞源別および移植
時病期別生存率を表にお示しします（表３、表４）。これを見てお分かりのように移植時の病期が進行するにつれ生存率は低下します。また最近は移植
後の GVHD 予防および治療が向上しているため非血縁者からの骨髄もしく
はさい帯血移植の成績は血縁者からのそれとほぼ同等となっていますが末梢血幹細胞移植の成績はやや不良です。

12. 晩期障害と長期フォローア
ップ
小児の場合心身共に成長過程にあるため白血病の治療後年余を経て種々の身体障害が認められる場合があり、それらを総称して晩期障害と呼びます。
１）成長障害：ALL に対する化学療法で施行するステロイド剤による骨粗鬆症、大体骨頭壊死等の骨成長への影響および中枢神経系の予防もしくは再発に対して実施された頭蓋照射ならびに造血細胞移植施行時の TBI 等に
よって成長ホルモンの分泌障害を来して低身長になる場合があります。成長ホルモンが分泌低下の場合はその投与
で身長が改善する場合があります。
２）性腺機能障害：造血細胞移植施
行時の移植前処置としてのブスルファ
ンや高線量の TBI によって卵巣機能障害および精子形成の機能が障害されて不妊になる可能性が高いので産婦人科や泌尿器科の受診が必要になります。
３）中枢神経障害：中枢神経系に再発した場合には頭蓋および脊髄に放射線照射を行うと共にメトトレキサートの髄注回数が多くなります。このため
脳の白質が障害されて知能の低下がみられる場合があります。
４）心機能障害：アンスラサイクリ
ン系薬剤（ダウノルビシン、ドキソル
ビシン、ピラルビシン等）は一定量以上の投与で心筋に対して永続的な障害を来して心不全になる場合があります。
５）慢性 GVHD に伴う臓器障害：
非血縁者間および HLA 不適合血縁者
間移植後に慢性 GVHD を発症し、皮膚の硬化、関節硬縮、呼吸機能障害、
下 115

小児白血病

小児白血病

ALL

急性白血病に対する造血細胞移植後の移植時病期別 5 年生存率（％）

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法表3治療する必要があります。最近は小児がん治療施設の多くで長期フォローア
ップ外来が開設されている場合が多い
ため積極的に受診することが望ましいと考えられます。

以上のように白血病は無治療では極めて予後不良の経過をたどる悪性疾患ですが近年の化学療法や造血細胞移植の進歩によって生存率は向上しつつあります。そのため白血病と診断されても治癒を信じ、主治医の先生とよく相談し、多くの情報を得ながら積極的に治療に臨むことが重要です。
（かとう小児科・内科クリニック
院長 加藤剛二）

関連ミニ辞典化学療法 / 多剤併用療法 抗がん剤
を使った薬物療法であり、数種類の薬剤を組み合わせた多剤併用療法により治療を行うことが一般的です。
強化療法 / 地固め療法 寛解導入療法により完全寛解が得られた後、わずかに残存している白血病細胞をさらに減らして再発を予防することを目的とした治療です。
維持療法 急性白血病が寛解導入療法で完全寛解となり、予定された
地固め療法を完遂した後に、長期的に継続する治療です。急性リンパ性白血病では、一般的に維持療
下 116法が行われ、診断から計 2 年間と長期の治療期間となりますが、急性骨髄性白血病では維持療法は行
われないことが多いです。
支持療法 血液疾患そのものあるいは治療に伴う血球減少や感染症に対する治療のことです。具体的には、化学療法以外の輸血療法や抗生剤投与などを意味します。
臨床試験 臨床研究の中でも、新しい薬や手術、放射線治療などを用いた新しい治療などの効果や安全性を確認するために行われる試験のことです。

小児再生不良性貧血
はじめに
再生不良性貧血は、骨髄で血液細胞が十分に造られず、末梢血中の赤血球、白血球（特に好中球）、血小板が減少する汎血球減少となる病気です。
日本の小児における年間発症数は 70～ 100 人であり、頻度の低いことが知られている白血病などの血液悪性疾患
よりもさらに稀少な疾患といえます。
以前は、重症の感染症によって命を落とすことも少なくありませんでした
が、造血細胞移植や免疫抑制療法の開発により、現在小児の再生不良性貧血
患者さんの長期生存率は 90％に達しています。小児の患者さんでは、生存率ももちろん大事ですが、日常および学校生活に影響を与える造血の回復度
合や、晩期の合併症についても十分に考慮して治療を選択することが重要です。

１. 小 児 再 生 不 良 性 貧 血 の 病
因・病態
再生不良性貧血は、病気の原因によって先天性と後天性に分けられます。
先天性は小児の患者さん全体のおよそ10％を占め、遺伝性骨髄不全症の一種であるファンコニー貧血や先天性角化不全症などがその代表的な疾患です。
これらは生まれもった遺伝子の異常が原因で血液が十分に造られなくなります。後天性の再生不良性貧血には原因が明らかでない特発性のものと、薬剤・放射線被ばくなどによる二次性のものがあります。
最も多いのは特発性再生不良性貧血
であり、およそ 70％を占めます。特
発性の原因はまだ十分に解明されていませんが、その多くに、血液細胞のもとになる造血幹細胞から血液細胞が造られるのを、自己のリンパ球が抑制す
る異常な免疫が関係しているのではな
いかと考えられています。特殊なもの
として、肝炎に関連して発症する再生不良性貧血があり、原因には特発性と同じように異常な自己免疫が関与していると考えられています。

２. 小 児 再 生 不 良 性 貧 血 の 検
査・診断
再生不良性貧血の診断に必須の検査
は血液検査と骨髄検査です。血液検査
では、ヘモグロビン、網状赤血球数、
好中球数、血小板数から、主に血球減少の程度を調べます。これらの血球数は、重症度の判定や治療効果の評価にも用いられますので、推移を記録しておくと経過の把握に有用です。血球は骨の中にあるスポンジ状の骨髄という場所で造られます。再生不良性貧血の診断には、骨髄穿刺と骨髄生検の二つの方法で骨髄の検査をすることが大切です。骨髄穿刺では、腸骨（骨盤の骨）の中の骨髄液を吸引採取し、骨髄液に含まれる血球の形態や染色体異常の有無などを調べます。骨髄生検では、少し太い筒状の針を用いて骨皮質と骨髄を一緒に採り、骨髄の細胞密度や血球の分布を調べます。血液検査で下 117

小児再生不良性貧血

小児白血病

13．最後に血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法発育障害を来たすことがあり、種々の免疫抑制剤の投与にもかかわらず治療が困難な場合は日常生活に支障を来します。
６）二次がん：急性白血病の治療後に原疾患とは別の悪性腫瘍を発症することがあり、二次がんと呼びます。原
因は化学療法、放射線療法、造血細胞移植後の慢性 GVHD、患児の遺伝的要因等さまざまですが急性骨髄性白血病や脳腫瘍等の発生が比較的高く、また慢性 GVHD が高度な場合は皮膚や消化管の悪性腫瘍の頻度が高くなります。
７）まとめ：以上のような晩期障害
は時に重症になる場合もあるため、治療の終了後も定期的に受診してその合併症の有無を検査し、必要な場合には

あり

重症

HLA 一致 /1 抗原不一致
血縁ドナー

やや重症

なし

IST
CyA+ATG

反応あり

IST 後 6 か月
あり

骨髄移植

標準リスク :FLU+CY+ATG+TBI(3Gy)
高リスク :
FLU+MEL+ATG+TBI(3Gy)

反応なし HLA 一致 /1 アレル不一致
非血縁ドナー
反応あり
なし

軽症

表1

経過観察

2 回目 IST

小児再生不良性貧血の重症度別治療指針

移植stage 1

軽症

下記以外で輸血を必要としない

stage 2中等症
ab

以下の 2 項目以上を満たし、赤血球輸血を必要としない
赤血球輸血を必要とするが、その頻度は毎月 2 単位未満
網赤血球 60,000 /µl 未満
好中球
1,000 /µl 未満
血小板50,000 /µl 未満

stage 3

やや重症

以下の 2 項目以上を満たし、毎月 2 単位以上の赤血球輸血を必要とする
網赤血球 60,000/µl 未満
好中球
1,000 /µl 未満
血小板50,000/µl 未満

stage 4

重症以下の 2 項目以上を満たす
網赤血球 40,000/µl 未満
好中球
500 /µl 未満
血小板20,000 /µl 未満

stage 5

最重症

好中球 200/µl 未満に加えて、以下の 1 項目以上を満たす
網赤血球 20,000/µl 未満
血小板20,000 /µl 未満

IST 後 6 か月

または
図１

再生不良性貧血の重症度分類

IST：免疫抑制療法
非血縁さい帯血CyA：シクロスポリン
HLA 半合致血縁
ATG：抗胸腺細胞グロブリン
MEL：メルファラン
CY：シクロホスファミド
TBI：全身放射線照射
FLU：フルダラビン

反応なし
移植
非血縁さい帯血HLA 半合致血縁

特発性造血障害に関する調査研究班

汎血球減少がみられること、骨髄検査
で低形成（細胞の密度が減少している状態）であること、白血病などの悪性疾患や汎血球減少の原因となるほかの病気がないことから診断します。血球の形態に異常のある骨髄異形成症候群との区別は難しく、専門医による診断が必要です。
再生不良性貧血では汎血球減少に起因するさまざまな症状がみられます
が、それぞれの血球減少がいつ出現す
るかにより主となる症状は異なります。赤血球減少（貧血）による症状には、運動をするとすぐに息が切れる、
動悸、頭痛、立ちくらみなどがあります。幼少児では、よく動き回っていたのに最近ごろごろしていることが多いなどから貧血に気づかれることもあります。好中球減少によって感染症に罹患しやすくなるため、肺炎や敗血症な
下 118

どの重症感染症に伴う発熱で発症することもあります。また血小板減少が先行すると、皮下出血、鼻出血、歯肉出
血などの出血傾向が初発症状としてみられます。
先天性の再生不良性貧血（遺伝性骨髄不全症）ではそれぞれの疾患に特徴的な身体所見がみられます。最も頻度の高いファンコニー貧血では、汎血球減少の他に、皮膚の色素沈着、低身長、骨の異常、外表奇形、性腺機能不全などの身体所見を特徴とします。先天性角化不全症では皮膚の網状色素沈
着、爪の萎縮、口腔粘膜の白斑がみられることが特徴とされています。後天性と先天性の再生不良性貧血では治療法が異なるため、これら先天性の特徴を見逃さないことが重要です。
しかし、このような身体的特徴がみられない場合も少なくありません。小児の再生不良性貧血ではすべての患者さんに、ファンコニー貧血の診断に有用な染色体脆弱性試験を行うことが勧められます。また、先天性角化不全症の診断には、末梢血を用いたフロー
FISH 法またはサザンブロット法によるテロメア長の測定が有用です。確定
診断には遺伝子検査が用いられます
が、近年、遺伝性骨髄不全症の原因遺伝子を、次世代シークエンサーを用いて網羅的に検索するターゲットシーク
エンスシステムが開発されています。

３ . 小児後天性再生不良性貧血の治療①重症度別治療指針
治療方針は、重症度と造血細胞移植
ドナーがいるかどうかによって決定します（図 1）。重症度は血球減少の程度によって判別し、表 1 に示すように、最重症、重症、やや重症、中等症
および軽症の 5 段階に分類されます。
最重症、重症および輸血が必要である
やや重症の小児患者さんでは、血縁者（兄弟姉妹や両親）の中に HLA が一致したドナーがいれば、骨髄移植が治療の第一選択となります。HLA が一致した血縁者がいなければ、免疫抑制療法が選択されます。
造血細胞移植、免疫抑制療法ともに診断から治療開始までの期間が短いほ
ど治療効果が高いことが示されていますので、診断早期から専門医とコンタクトをとり、速やかに家族内の HLA
検査をすることが大切です。この時、患者さん本人と兄弟姉妹だけしか検査されない、あるいは兄弟姉妹がいない
下 119

小児再生不良性貧血

小児再生不良性貧血

中等症

骨髄移植

血液疾患の
種類と治療法

血液疾患の種類と治療法

標準リスク : CY+ATG
高リスク : FLU+MEL+ATG

最重症点滴静注または皮下注
CyA

漸減中止

2.5㎎ または 3.5㎎ /kg/ 日 ： 12 時間点滴静注mPSL
2mg/kg 1mg/kg 0.5mg/kg 漸減中止
静注
静注
静注
図２

小児再生不良性貧血に対する免疫抑制療法の概略

G-CSF：顆粒球コロニー刺激因子
ATG：抗胸腺細胞グロブリン

CyA：シクロスポリン
mPSL：メチルプレドニゾロン

場合、HLA の検査自体されないということがありますが、親子の HLA が一致することもしばしばありますので両親の検査も含めて実施されることをお勧めします。免疫抑制療法が無効の場合や、一旦造血の回復がみられても血球減少が再発する場合には、非血縁者間骨髄移植の対象となります。

②免疫抑制療法HLA が一致した血縁ドナーがいな
いやや重症以上および中等症の患者さんは免疫抑制療法の対象となります。
小児再生不良性貧血に対する標準的免疫抑制療法は、シクロスポリン（CyA）と抗胸腺細胞グロブリン（ATG）の併用です。最重症例には顆
粒球コロニー刺激因子（G-CSF）が併用されますが、G-CSF の長期投与と骨髄異形成症候群や急性白血病の発症に関連があるかもしれないと報告され下 120ていますので、短期間の使用にとどめた方が良いでしょう。
従来 ATG にはウマ由来の製剤（リンフォグロブリン ®）が使用されてきましたが、2009 年以降国内でウマATG は入手不可能となりウサギ由来の ATG 製剤（サイモグロブリン ® ）に切り替わっています。ウサギ ATGの至適投与量は定まっておらず、2.5㎎ /kg 5 日間と 3.5㎎ /kg 5 日間を比較する日本・中国・韓国による前方視的国際共同臨床試験が実施され、2019
年にその成績が報告されました。免疫抑制療法後 6 カ月での反応率は 2.5㎎ /kg 群が 49％、3.5㎎ /kg 群が 48％であり、二つの投与量で差は認めませんでした。
現在、実際に用いられている免疫抑制療法の概略を図 2 に示します。このような治療により 50 ～ 70％の患者さんで造血が回復しますが、そのうち

HLA 一致血縁骨髄HLA 一致
非血縁骨髄

非血縁
さい帯血

HLA 半合致
血縁

S

CO

Dev

Dev

GNR

GNR

GNR

GNR

S

S

CO

CO

CO

GNR

GNR

GNR

最重症／重症
中等症

免疫抑制療法不応例
最重症／重症（6 か月の観察期間の
中等症
後に判定）

S： standard of care 移植が標準治療である
CO： clinical option 移植を考慮してもよい
Dev： developmental 開発中であり、臨床試験として実施すべき
GNR： generally not recommended 一般的には勧められない（日本造血細胞移植学会ガイドライン）

10 ～ 30％が再発し、10％前後が骨髄異形成症候群や急性白血病へ移行すると言われており、長期の観察が必要です。免疫抑制療法が効かない場合や再発した場合、日本の小児患者さんに対しては免疫抑制療法を再度行うよりも非血縁ドナーからの骨髄移植を行った方が良い治療成績が得られると示されています。免疫抑制療法の効果が出るのに時間がかかることも少なくないため、治療開始から 6 カ月を目安に効果判定を行い、非血縁者間骨髄移植を実施するか検討します。
2017 年にトロンボポエチンレセプ
ター作動薬であるエルトロンボパグが成人再生不良性貧血の治療に対して保険適用となりました。アメリカ国立衛生研究所による臨床研究では、ウマ
ATG および CyA との併用で成人患者さんの 87％に反応が得られることが示されました。一方、一部の患者さん
においては、治療後比較的早期にモノ
ソミー 7 を含む染色体異常の出現がみられたとも報告されています。小児の再生不良性貧血に対するエルトロンボ

パグの使用は、骨髄異形成症候群や急性白血病への移行リスクを考慮して慎重に判断する必要があります。

③同種造血細胞移植
やや重症以上の小児患者さんでは、
HLA 一致血縁者間移植が第一選択となり、長期生存率は 90％に達しています。日本の 18 歳未満の小児患者 599
例を対象とした HLA 一致血縁者間移植（213 例）と免疫抑制療法（386 例）の比較研究では、10 年後の生存率はそれぞれ 92％と 88％で同等でしたが、それぞれの治療によって造血が回復している割合は 87％と 56％であり、造血細胞移植の方が良い治療成績であることが示されています。
近年、HLA1 抗原不一致までの血縁者間骨髄移植は HLA 一致血縁者間骨髄移植と同等の成績が得られており、家族内に HLA1 抗原不一致までのドナーが得られれば、初回治療として血縁者間骨髄移植が選択されます。免疫抑制療法の効果がない場合や再発した場
合は HLA 一致または HLA1 アレル不
下 121

小児再生不良性貧血

小児再生不良性貧血

血中濃度を 100-300ng/ml に調節

重症度
初回治療例

経口 5mg/kg/ 日より開始

ATG

小児再生不良性貧血に対する移植適応* 最重症のみ
day60 をめどに終了する

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法表2

G-CSF*

先天性再生不良性貧血の代表的疾患であるファンコニー貧血では、経過中に MDS や白血病などの血液腫瘍や扁平上皮がんなどの固形腫瘍を合併する
頻度が高いことが知られています。後天性の場合と異なり免疫抑制療法の効
果は期待できませんが、造血細胞移植は有効な治療法であり、汎血球減少の重症度に応じて移植時期が選択されます。MDS や白血病へ進展した場合には早期の造血細胞移植が必要となります。ファンコニー貧血では、慢性
GVHD は移植後二次がんの危険因子であることが知られていますので、慢
性 GVHD の発症リスクが高い末梢血
幹細胞移植よりも骨髄移植を行うことが推奨されます。
また、ファンコニー貧血の患者さん
は移植前処置に用いられる CY や放射線の副作用が重症化しやすく、これらを減量して使用する必要があります。
CY や放射線の減量、また 2000 年以降
FLU を含む移植前処置を用いること
により、HLA 一致血縁者間移植だけ
でなく非血縁者間移植の成績も飛躍的に向上しています。しかし、造血細胞移植によって正常の造血が回復しても、骨髄以外の場所では悪性腫瘍を発症しやすいため、慢性 GVHD を予防したり、喫煙などの習慣を避けたりす
る必要があります。
（名古屋第一赤十字病院小児科
副部長 吉田奈央）

遺伝性疾患の移植適応
Ⅰ．先天代謝異常1．		先天代謝異常における造血細胞移植の効果同種造血細胞が行われる代表的な先天代謝異常として、ライソゾーム病とペルオキシソーム病が知られています。ライソゾームは細胞内小器官の一つで、その中にはさまざまな酵素が存在し、体の中で不要になった脂質や糖質を分解するなど、細胞の機能維持に重要な働きをしています。これらの酵素の欠損により老廃物が細胞内に沈着して発病するのが、ライソゾーム病（ ム コ 多 糖 症、 フ ァ ブ リ 病 な ど ） です。同様にペルオキシソームも細胞内小器官であり、その中で酵素を作る遺伝子の異常でペルオキシソーム病（副腎白質ジストロフィーなど）が発病します。
これらの細胞内小器官は白血球などの血液細胞にも存在し、同種造血細胞移植によって健康ドナーの造血幹細胞が生着すると、持続的に欠損酵素が補充できるようになり、治療効果を発揮します。しかしながら、全ての先天代
謝異常において同種造血細胞移植が有効であるわけではなく、疾患別の移植
適応や疾患の進行度による移植適応が明らかにされてきました。
同種造血細胞移植が有効であるためには、血液細胞が障害臓器に到達して酵素を補充するか、あるいは血液細胞から放出される酵素が障害臓器に搬送される必要があります。造血幹細胞から分化する単球、マクロファージは全身諸臓器に到達し、脳ではミクログリ
ア細胞やアストロサイト、肺では肺胞
マクロファージ、肝臓ではクッパー細胞や伊藤細胞、皮膚ではランゲルハン
ス細胞、骨では破骨細胞などに分化して、組織の修復に寄与します。
酵素補充療法では、分子量の大きな酵
素は血液脳関門を通過しないために、中枢神経病変に対する効果は期待できませんが、造血細胞移植ではドナー由来のミクログリア細胞やアストロサイ
トが局所に到達したうえでの酵素補充効果が期待できます。ただし、中枢神経に対する造血細胞移植の効果は高度に進行した例では限定的であり、早期の移植が望まれます。また、酵素補充療法では血流に乗って酵素が分配されるために、血流の乏しい骨格などの組織では効果が期待できませんが、造血細胞移植ではドナー細胞が破骨細胞に分化するため、骨格でもリモデリングによる組織修復効果が期待できます。

2．
		造血細胞移植が有効な先天代
謝異常
先天代謝異常は稀少疾患であり、造血細胞移植施行例数が少ないことから、それぞれの疾患における有効性の評価は困難です。今までに評価に値する症例数が移植されているのは、海外ではムコ多糖症Ⅰ型と副腎白質ジスト
ロフィーのみであり、わが国ではムコ多糖症Ⅱ型と副腎白質ジストロフィー
下 123

遺伝性疾患の移植適応

小児再生不良性貧血

下 122

４ . 先天性再生不良性貧血の治
療

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法一致の骨髄バンクドナーからの非血縁者間骨髄移植の適応となります。2000
年以降その移植成績は格段に良くなり、近年は HLA 一致血縁者間移植と遜色のない生存率が得られています。
そこで現在海外では小児患者さんには免疫抑制療法を行わず初めから非血縁者間骨髄移植を実施する施設もでてきました。日本では骨髄バンクに登録してから適切なドナーが見つかり移植ができるようになるまでに約 5 カ月間
かかります。従って現時点では初めか
ら非血縁者間骨髄移植を行うことは難しいですが、今後骨髄バンクのコーデ
ィネート期間が短くなれば、このような選択肢も考えられます。適切な非血縁骨髄ドナーが見つからない場合や緊急移植が必要な場合には、HLA 半合
致血縁ドナーからの移植やさい帯血移植が試みられますが、移植経験の豊富な施設で実施することが勧められます。日本造血細胞移植学会ガイドライ
ン小児再生不良性貧血（第 3 版）による小児再生不良性貧血に対する移植適応を表 2 に示します。
小児再生不良性貧血患者さんに適した移植前処置としては、シクロフォス
ファミド (CY) ＋ ATG ±低線量全身放射線照射（TBI）やフルダラビン(FLU) ＋ CY またはメルファラン(MEL) ＋ ATG ±低線量 TBI などがありますが、ドナーや用いる幹細胞の種
類、移植前の病気の状態に応じて適切な方法を選択する必要があります。詳
細については、前述の日本造血細胞移植学会ガイドライン小児再生不良性貧血（第 3 版）が参照可能です。

2）ムコ多糖症Ⅱ型
Ⅱ型（ハンター症候群）は中枢神経障害を伴う重症型と、中枢神経障害を伴わない非重症型に大別されますが、実際にはさまざまな中間的重症度の患者さんが存在します。ハンター症候群
に対する造血細胞移植の適応について
は、重症例における中枢神経症状の改下 124

3）ムコ多糖症Ⅲ型
Ⅲ型（サンフィリッポ症候群）は原
因酵素の異なる 4 亜型（A、B、C、D）
が存在し、臨床的にはいずれも中枢神経病変を主体としていますが、造血細胞移植による中枢神経症状の改善は得られていません。
4）ムコ多糖症Ⅳ型
Ⅳ型（モルキオ症候群）は本来のムコ多糖症である A 型と、β－galactosidase の欠損を原因とする B 型に分類され、骨格異常が主症状で知能障害は伴わず、造血細胞移植は骨格異常に対する効果が不明であったことか
ら適応はないとされてきました。しかし、A 型の患者における 20 年以上の移植後経過観察により、酵素補充療法では到底得られない優れた日常生活動
作が維持されていることが報告され、適切なドナーが得られれば造血細胞移植が選択されるようになっています。
5）ムコ多糖症Ⅵ型
Ⅵ型（マロトー・ラミー症候群）は水頭症から知能障害に至り、身体所見はハーラー症候群に似ますが、造血細胞移植により酵素学的、生化学的改善が証明され、臨床的効果が報告されています。
6）ムコ多糖症Ⅶ型
Ⅶ型（スライ症候群）も病初期に移植すれば中枢神経症状を含めて改善が報告されています。
7）副腎白質ジストロフィー
副腎白質ジストロフィーは X 連鎖型遺伝形式でほぼ男性のみに発症するペルオキシソーム病で、ABCD1 遺伝
子異常により極長鎖脂肪酸が高値とな
り、脳、脊髄の脱髄と副腎不全を特徴とします。同じ遺伝子異常でも発症様式はさまざまで、40％は小児・思春期までに大脳症状で発症し、成人型は脊髄症状が約 25％、大脳型が約 20％、小脳型が約 10％です。脊髄型で発症してもやがて半数は大脳型に進行するとされています。
小児型は 3 ～ 10 歳の間に性格、行動の変化、学業低下、視力低下、言語障
害、聴力低下、歩行障害などで発症し、約 2 年で寝たきりになり、5 ～ 10
年で死亡するとされています。思春期
型は 11 ～ 21 歳で発症、初発症状や経過は小児型と同様ですが、進行はやや緩徐です。
治療は病初期の造血細胞移植のみですが、骨髄移植後の中枢神経症状の改善は移植後 1 年以上かかることもあり、中枢神経障害が顕著になった状態
では移植の効果は期待できません。中枢神経病変の進展度を評価する方法として 頭部 MRI 検査による Loes scoreがあり、9 点未満で神経学的欠損が視力、聴力、会話、歩行、他の巧緻動作や日常生活動作などのうち 0 ～ 1 にとどまる例では生命予後も良好でよい適応とされています。しかしながら、発端者が診断に至る時期は通常 Loesscore として 10 を超えているため、この基準ではほとんどの症例が移植適応と判定されず、移植によって改善する
可能性のある例も移植されなくなってしまいます。
さい帯血移植では骨髄移植よりも速やかな中枢神経症状の改善が得られる可能性があり、進行例においても適切なさい帯血があれば、可及的速やかな移植を検討すべきです。男性同胞を対象に、家系内の未発症患者を把握することも重要で、未発症患者と診断された場合にはさい帯血を含めたドナー検索を行い、定期的な MRI 検査などで発症の兆候を捉えて早期移植を行うことが必要です。
8）その他の先天性代謝異常
その他の疾患では原則的に酵素補充療法が開発されていれば酵素補充療法
を第一選択とし、酵素に対する抗体産生やアナフィラキシーなどの副反応を呈する場合は造血細胞移植が用いられます。表に主な先天代謝異常に対する下 125

遺伝性疾患の移植適応

遺伝性疾患の移植適応

1）ムコ多糖症Ⅰ型
Ⅰ型は重症のハーラー症候群、中等症のハーラー／シャイエ症候群、軽症のシャイエ症候群に分類されます。ハーラー症候群は乳児期から特徴的顔貌、関節拘縮、椎体変形、精神運動発
達遅滞、角膜混濁、肝脾腫、ヘルニアなどを認め、呼吸不全、心不全などで小児期に死亡する予後不良な疾患で、造血細胞移植の適応となります。病初期に移植すれば高次認知機能を含む中枢神経系の発達が期待できますが、病初期の目安として年齢が 2 歳未満かつ発達指数（DQ/IQ）が 70 を超えるとされてきました。しかし、最近の研究
では 1 歳 4 カ月未満あるいは DQ/IQ が85 を超えている時期に移植すること
で、長期観察後の精神運動発達が有意差をもって良好であると示されています。ハーラー／シャイエ症候群に対する造血細胞移植は標準的治療ではありませんが、酵素補充療法の遂行に支障がある場合などを含め、ドナーの条件などを踏まえて個別に判断します。シャイエ症候群では知能はほぼ正常で40 ～ 50 歳までは生存することができるため、通常は移植適応ではありません。

善がハーラー症候群に比べて得られにくいことから、海外では否定的な考えが主でした。近年、わが国のハンター症候群に対する造血細胞移植の 21 例が解析された結果、脳萎縮は 17 例中11 例で停止したのが確認され、言語能力は対照群の 19 例中 12 例で低下したのに比べ、移植群では 7 例中 1 例しか低下しませんでした。また、心臓での弁逆流は 63 弁中 20 弁で消失しており、その他、関節可動域の改善など中枢神経以外の病変についても、造血細胞移植の方が酵素補充療法よりも改善していました。以上により適切なドナーが得られればハンター症候群も移植適応と考えられます。ハンター症候群の移植年齢は一般的にハーラー症候群
よりも高く、すでに中枢神経病変が進行している例が多いことから、今後は早期診断を進め、中枢神経症状への効
果がより期待できるさい帯血を用いた早期移植が望まれます。

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法になります。

先天代謝異常に対する移植適応

カテゴリー

診断名

表1
欠損酵素／蛋白移植適応

備考

ライソゾーム病
ムコ多糖症

生後 16 〜 24 ヶ月以内、IQ/
DQ>70 〜 85

ハーラー／シャイエ症候 α－ L －イズロニダー 選択治療群（MPS IH ／ S）
ゼ

第一選択は酵素補充療法

シ ャ イ エ 症 候 群 （ M P S α－ L －イズロニダー 選択治療IS）ゼ

第一選択は酵素補充療法

ハンター症候群（重症型） イズロネート－ 2 －ス 選択治療
（MPS Ⅱ A）
ルファターゼ

年齢等で酵素補充療法と比較

ハンター症候群（軽症型） イズロネート－ 2 －ス 選択治療
（MPS Ⅱ B）
ルファターゼ

年齢等で酵素補充療法と比較

サ ン フ ィ リ ッ ポ 症 候 群 注１
（MPS Ⅲ A, B, C, D）

試験治療

早期／無症状のみ

モ ル キ オ 症 候 群 ( M P S N- アセチルガラクトサ 選択治療
IVA)
ミン -6- スルファターゼ

酵素補充療法の効果が限定的

マロトー・ラミー症候群 アリルスルファターゼ 選択治療
（MPS Ⅵ）B

第一選択は酵素補充療法

スライ病（MPS VII）

β－グルクロニダーゼ

選択治療

異染性白質ジストロフィ アリルスルファターゼ 選択治療
ー 若年型
A
異染性白質ジストロフィ アリルスルファターゼ 標準治療
ー 成人型
A

病初期あるいは
無症状期

クラッベ病

早期発症型

ガラクトセレブロシダ 選択治療ーゼ

生後数週以内の診断で無症状

クラッベ病

晩期発症型

ガラクトセレブロシダ 標準治療ーゼ

ニーマンピック病 A 型

酸性スフィンゴミエリ 試験治療
ナーゼ

ニーマンピック病 B 型

酸性スフィンゴミエリ 試験治療
ナーゼ

ニーマンピック病 C 型

コレステロール輸送障 無し
害

テイサックス病・サンド ヘキソサミニダーゼ A/ 選択治療
ホッフ病 晩発型
B
ファーバー病

下 126

セラミニダーゼ

選択治療

診断名

糖蛋白代謝 α－マンノシドーシス
異常
フコシドーシス欠損酵素／蛋白移植適応

備考

α－マンノシダーゼ

選択治療

標準治療という
意見もあり

フコシダーゼ選択治療

アスパチルグルコサミヌ アスパチルグルコサミ 選択治療
リア
ニダーゼ
その他

マルチプルスルファター スルファターゼ
ゼ欠損症

試験治療

ウォルマン症候群

酸性リパーゼ選択治療

ポンペ病

グルコシダーゼ試験治療

I － cell 病

N －アセチルグルコサ 試験治療
ミン－ 1 －フォスフォ
トランスフェラーゼ

移植を支持する
証拠は無し

ペルオキシソーム病
副腎白質ジストロフィー ALD 蛋白
大脳型

標準治療

ミトコンドリア病
ミトコンドリア神経胃腸 チミジンフォスフォリ 選択治療
脳筋症
ラーゼ

スフィンゴ 異染性白質ジストロフィ アリルスルファターゼ 標準治療
A
リピドーシ ー 乳児型
ス
異染性白質ジストロフィ アリルスルファターゼ 選択治療
ー 幼児型
Aテイサックス病・サンド ヘキソサミニダーゼ A/ 無し
ホッフ病 早発型
B

カテゴリー

病初期のみ

注１．（MPS Ⅲ A；ヘパラン－ N －スルファターゼ、MPS IIIB；N －アセチルグルコサミニダ
ーゼ、MPSIII C；アセチル CoA：N －アセチルトランスフェラーゼ、MPS IIID； N －アセチル
グルコサミン 6 －スルファターゼ）				
標準治療：造血細胞移植が一般的に施行される				
選択治療：造血細胞移植が有効だが、他の治療法がより第一選択となりうるか、または標準治療とするには不十分なデータしか報告がない				試験治療：造血細胞移植の有効性を指示する根拠はあるが、臨床的に実践する根拠が不十分である				
(Tan EY et al. Frontiers in Pediatrics 2019, 25 October, doi; 10.3389/fped.2019.00433 より引用、
改変）

移植適応あるいは移植の位置づけを、欧米の研究グループのまとめとして紹介します。

3．		先天代謝異常における造血細胞移植の問題点
1）ドナー
HLA 一致の同胞は、白血病に対する移植では最優先ドナーとされますが、先天代謝異常に対する移植においては、同一疾患の未発症あるいは保因者である可能性を考慮しなくてはなりません。尿中異常代謝産物の低下で比較すると、保因者がドナーであっても移植の方が酵素補充療法よりも優れていますが、中枢神経への有効性の点では非保因者ドナーが優先されます。移植片対宿主病（GVHD）などの移植後合併症対策の進歩した現在では、
GVHD のリスクから非血縁ドナーを
下 127

遺伝性疾患の移植適応

遺伝性疾患の移植適応

ハ ー ラ ー 症 候 群 （ M P S α－ L －イズロニダー 標準治療
IH）
ゼ

先天代謝異常に対する移植適応（つづき）

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法表1

下 128

Ⅱ．原発性免疫不全症候群
1．原発性免疫不全とは
免疫とは体を構成する組織や細胞と異なる物質や細胞を認識して排除する
ことにより、生体を防御する働きをいいます。この免疫の働きが破綻した状態を免疫不全症といい、細菌、ウイル
ス、真菌（カビ）などの微生物による重症感染や、自己免疫疾患、悪性腫瘍などの合併なども起こすことがあります。免疫不全症には、ウイルス感染などが原因で起こる続発性免疫不全症と、先天的な原因によって起こる原発性免疫不全症とがあります。
免疫を構成する細胞および蛋白は、
T 細胞や NK 細胞による細胞性免疫、
B 細胞による液性免疫（抗体）、好中
球やマクロファージなどの食細胞系、および補体に大別され、それに従って
原発性免疫不全症も約 300 の疾患に分類されており、これらを総称して原発性免疫不全症候群と呼びます。

2．
		原 発 性 免 疫 不 全 症 候 群 の 経
過・合併症
原発性免疫不全症候群には多くの病型があり、早期に造血細胞移植を行わないと 1 ～ 2 歳までに死亡するものか
ら、感染予防などの支持療法のみで成人期に至るものまでその重症度もさまざまです。また、合併症としてアレル
ギー、自己免疫疾患（悪性貧血、溶血
性貧血、特発性血小板減少症、自己免疫性肝炎、自己免疫性腸炎）などを見ることがあり、リンパ網内系腫瘍などの悪性腫瘍の合併頻度も高いことが知られています。原発性免疫不全に対する造血細胞移植は、免疫不全が高度で移植による免疫能再構築が生存に必須の場合と、自己免疫不全や悪性腫瘍な
どの合併症のために移植適応となる場
合とがあります。

3．		造血細胞移植が必要な原発性免疫不全
1）X 連鎖重症複合免疫不全症（X-SCID）および JAK3 欠損症
T 細胞の発生障害により T 細胞数が減少、免疫グロブリンの産生不全を伴った細胞性および液性免疫不全を特徴とし、生後間もなくから種々の病原体による感染症を反復します。X 連鎖遺伝と常染色体劣性遺伝とがあり、B 細胞の有無や NK 細胞の有無などにつながっています。経過としては、生後間もなくカンジダによる鵞口瘡（がこうそう）、ニューモシスチスやサイトメ
ガロウイルスによる間質性肺炎などを発症し、造血細胞移植を行わなければ
通常 2 歳までに死亡します。
2）アデノシンデアミナーゼ（ADA）
欠損症
アデノシンデアミナーゼはプリン代謝酵素で、アデノシンをイノシンに変換しますが、この欠損により細胞内のアデノシンが蓄積するとリンパ球が破壊され、臨床症状および検査所見で T細胞、B 細胞の欠損した重症複合免疫不全と同じ状態になります。一部の患者では遺伝子治療が行われましたが、造血細胞移植が根治療法となります。
3）高 IgM 症候群
免疫グロブリンのクラススイッチ機

構（IgM 抗体から他のクラスの抗体に変換し、機能的に多様化する働き）の欠陥により、IgM を産生できるがIgG、IgA、IgE を産生できなくなる疾患です。多くは X 連鎖遺伝で男児に発症しますが、一部に常染色体劣性
遺伝形式をとる例もあります。免疫グ
ロブリン低値から化膿菌感染を起こし、細胞性免疫不全を反映してニューモシスチス肺炎にも罹患しやすく、適当なドナーが見つかれば造血細胞移植が行われます。
4）ウィスコット・アルドリッチ症
候群（WAS）
WASP 遺伝子は細胞内骨格やシグナル伝達に関わる遺伝子で、この異常により、ウィスコット・アルドリッチ
症候群、X 連鎖血小板減少症、X 連鎖
好中球減少症が発症します。ウィスコ
ット・アルドリッチ症候群は血小板減少、アトピー様の湿疹を特徴とし、種々の自己免疫疾患（溶血性貧血、皮膚血管炎、関節炎、神経障害、炎症性
腸疾患）や悪性腫瘍を合併することがあります。X 連鎖遺伝をとり、男児に発症して、出血症状と感染症の反復が認められます。重症度は症例によって異なり、幼少時に造血細胞移植が必要になる例や、支持療法のみで成人期に至る例があります。血小板減少、湿疹に加えて、軽度の免疫不全を呈する例
をスコア 3、湿疹や免疫不全が高度になる例をスコア 4、さらに自己免疫疾患を合併した例をスコア 5 A、悪性腫瘍を合併した例をスコア 5 M とする分類が提唱されています。スコア 5 M
では速やかな移植が必要で、スコア 4
およびスコア 5 A も比較的速やかな移下 129

遺伝性疾患の移植適応

遺伝性疾患の移植適応

2）移植前処置
造血能、免疫能の正常な先天代謝異常に対する造血細胞移植では、生着不全の頻度が高いことが知られており、通常は骨髄抑制が最も強力なブスルフ
ァンとシクロフォスファミドの組み合わせが行われます。しかし、ブスルフ
ァンは乳幼児に肝中心静脈閉塞症（あるいは肝類洞静脈閉塞症）や薬剤性肺炎などの重篤な合併症を起こすことがあり、何らかの臓器障害を有する例ではフルダラビンやメルファランを用いた前処置も試みられています。また、
ブスルファンは中枢神経への移行が良好なため、副腎白質ジストロフィーにおいては中枢神経障害を起こす場合があり、原則的には避けるべきです。
全身放射線照射（TBI）はリンパ系への抑制作用は強いものの、先天代謝異常では必ずしも有用ではなく、また非腫瘍性疾患なので避けることが原則になっています。しかし、移植ドナー
がさい帯血の場合には、生着不全を回避する方法として、少線量の放射線照射を加える試みも行われています。

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法避ける必要はありません。また早期の移植が必要な場合はコーディネートに4 〜 6 カ月を要する非血縁骨髄ドナー
よりも、速やかな移植が可能なさい帯血が選択されます。さい帯血は骨髄と較べて、多分化能を有する幼若な細胞が多いために、中枢神経を含めて臨床効果が高くなる可能性があります。当初、さい帯血は生着不全が多いことが問題とされていましたが、近年では移植前処置の工夫により生着率が向上
し、細胞数などの条件がよければ骨髄よりも生着不全が少ないという報告もみられるようになりました。

Ⅲ．先天性骨髄不全
1．先天性骨髄不全とは
汎血球減少をきたすファンコニー貧血、先天性角化不全症、シュワックマ
ン・ダイヤモンド症候群、一系統の血球減少を呈するダイヤモンド・ブラッ
クファン貧血、先天性無巨核球性血小板減少症、コストマン症候群などがあります。いずれの疾患も先天奇形の合併や悪性腫瘍の合併が多いことが知られていますが、骨髄不全の重症度や血下 130

2．造血細胞移植が行われる先天性骨髄不全
1）ファンコニー貧血（FA）
ファンコニー貧血は低身長、カフェ
オレ斑などの色素異常、小頭症、小眼球、拇指欠損などの骨格異常を合併し、小児期に骨髄不全を発症して汎血球減少に至り、高率に骨髄異形成症候群（MDS）や急性骨髄性白血病（AML）に移行します。また、成人後に高率に舌がんや喉頭がんなどの頭頚部がん、食道がんや婦人科がんを合併します。移植適応は再生不良性貧血に準じて、輸血依存を呈する「やや重症」から汎血球減少が高度になる「重症」「最重症」になりますが、10 歳以
上では MDS ／ AML の合併が増える
ため、HLA 一致同胞ドナーがいれば早めの移植が行われることもあります。染色体脆弱性があって移植前処置による粘膜障害が重症化しやすいた
め、シクロフォスファミドの減量などの前処置の工夫が必要になります。
2）先天性角化不全症（DC）
舌の白板症、爪の萎縮、皮膚の網状
色素沈着を特徴とし、汎血球減少を呈します。再生不良性貧血に準じて、骨髄不全の重症度で造血細胞移植が選択されますが、粘膜障害が重症化し易い、肺線維症などの晩期合併症が多いなどの問題があり、シクロフォスファ
ミドの減量などの前処置の工夫が必要になります。年齢とともに頭頚部、食道、大腸、肛門の扁平上皮がんの合併が高率になります。

のみ低下する高度の貧血を呈します。
副腎皮質ステロイドが有効なことが多く、造血細胞移植の適応は、ステロイドが無効か、ステロイドの減量が困難
で成長に影響する依存例に限られます。

3）シュワックマン・ダイヤモンド症候群（SDS）
好中球減少が先行し、膵臓機能低下
による慢性の下痢、骨幹端形成不全による骨格異常を合併する疾患で、ファンコニー貧血と同様、高率に MDS ／AML に移行します。好中球減少には
G － CSF が有効ですが、MDS ／ AMLに移行すれば造血細胞移植が行われます。シクロフォスファミドによる心筋障害が重症化することがあります。

5）先天性無巨核球性血小板減少症（CAMT）
新生児期から血小板減少を呈し、出血が主症状で、蛋白同化ホルモンが有効ですが、無効例では造血細胞移植が考慮されます。

4）ダイヤモンド・ブラックファン
貧血（DBA）
ほとんどは乳児期に発症し、赤血球

6）コストマン症候群（KS）
好中球減少のために感染症を反復し、G － CSF が有効ですが、G － CSFの必要投与量が多い場合には高率にMDS ／ AML に移行するため、造血細胞移植が考慮されます。
（東海大学医学部付属病院
細胞移植再生医療科 教授 矢部普正）

関連ミニ辞典代謝異常症 特定の酵素が欠損していたりしていて、代謝の働きが阻害されていて起きる症状。
ペルオキシソーム病 ペルオキシソームと呼ばれる細胞器官の機能障害により中枢神経系異常などさま
ざまな症状をきたす疾患です。ツェルベーガー症候群、新生児型副腎白質ジストロフィー、副腎白質ジストロフィーなどその疾患は多岐に渡ります。
酵素補充療法 先天性代謝異常症で活性が低下または欠損した酵素を製剤として体外から補充すること
で酵素活性を高める治療法です。
ポンペ病、ファブリー病、ゴーシ
ェ病、ムコ多糖症で製剤が認可されています。
ムコ多糖症 グリコサミノグリカン（ムコ多糖）を体内で分解する酵素の働きがないため、体に蓄積してさまざまな症状をきたす病気
で、ライソゾーム病の一つです。
足りない酵素と蓄積するムコ多糖の種類により、七つの病型に分か
れます。
下 131

遺伝性疾患の移植適応

遺伝性疾患の移植適応

5）慢性肉芽腫症（CGD）
好中球、好酸球、単球、マクロファージなどの食細胞において、スーパー
オキサイドや過酸化水素の産生低下が起こり、殺菌能低下につながるために感染症を反復する疾患です。多くは X
連鎖遺伝で男児に発症しますが、一部に常染色体劣性遺伝形式をとる例もあります。生後数カ月から黄色ブドウ球菌、大腸菌、クレブシエラなどの細菌、結核菌、BCG 菌、アスペルギル
スやカンジダなどの真菌感染を起こ
し、皮膚、リンパ節、腸管などに肉芽腫を形成します。重症度は症例によって異なり、トリメトプリム・スルファ
メトキサゾール合剤の予防投与で成人に至る例もありますが、アスペルギル
ス感染はしばしば致命的となり、根治療法としては造血細胞移植が行われます。

液悪性腫瘍への移行などで造血細胞移植の適応が判断されます。造血細胞移
植は骨髄不全に対してのみ有効性が期待できますが、全身的な体質は改善されるわけではなく、また慢性 GVHD
は扁平上皮がんなどのリスクにつながるため、注意が必要です。

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法植が必要になります。ウィスコット・
アルドリッチ症候群に対する造血細胞移植の成績は移植年齢が 2 歳あるいは5 歳未満が良好という報告もあり、移植年齢も考慮されるべきでしょう。

人口 10 万人対白血病患者さんの年齢の中央値は68 歳で、高齢者に多い病気です（図1）。白血病治療の世界では、通常 65歳以上を「高齢者」と呼びます。平均
寿命が 80 歳を超え、元気なお年寄りも増えている中で、比較的若い 65 歳
で区切るには理由があります。高年齢に伴う心臓・肺・肝臓・腎臓の働きの低下や、糖尿病、高血圧、高脂血症な
どの併存疾患を持つ人が多くなり、強い毒性を伴う強力な抗がん剤治療が実施しにくくなるためです。
また、白血病自体も抗がん剤治療が効きにくいタイプが多くなるといわれています。近年の強力な抗がん剤治療

Ⅰ．高齢者白血病の特徴
AML の予後因子として、白血病細胞が持つ染色体異常のパターンが重要です。高齢者では、予後不良とされる

50
45

男性 , 白血病40

女性 , 白血病

35
30
25
20
15
10
5
0

図１

0-4

5-9

10-14

15-19

20-24
30-34
40-44
50-54
60-64
70-74
80-84
25-29
35-39
45-49
55-59
65-69
75-79
85+

年令階級

日本における人口 10 万人当たりの年間 AML 罹患率（2015 年）

男女共、年齢が高いほど AML 発症頻度が高くなっている（国立がん研究センターがん対策情報センター「がん登録・統計」より（http://gdb.ganjoho.jp/）。

下 132

5 年生存率（%）

58.4
50

41.0
高齢者の白血病

高齢者の白血病

はじめにや同種移植療法などによる白血病治療の進歩により、白血病の治癒率は飛躍的に向上していますが、高齢患者さん
では、治療の毒性が高まるために治療成績はまだ十分とはいえません（図2）。治療の効果と毒性とを天秤にかけ、どの程度の治療が適切かを個別に考えていく必要があります。本章では高齢者の白血病、特に急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia, AML）の特徴と現状、さらに最近の治療の進歩について述べたいと思います。

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法高齢者の白血病

75

29.8
25
12.5
2.6

0
≦44
図２

45-54

55-64

米国における AML の年齢別 5 年生存率（2007-2013 年）

65-74

≧75
診断時年齢（年）年齢が高いほど AML の生存率は低下する（SEER Cancer Stat Facts: Acute Myeloid Leukemia.
National Cancer Institute. Bethesda, MD, https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html）。

5 番や 7 番染色体の異常や複数個の染色体異常を有する場合などが 32 ～ 57%と若年者よりも高頻度です。また、骨髄異形成症候群（MDS）や骨髄増殖症候群などから白血病化したり、過去に別のがんに対する抗がん剤治療により二次的に発症した AML の割合が多く、これらは化学療法が効きにくい
ことで知られています。さらに、薬剤耐性に関連する P －糖蛋白（治療で使われる複数の抗がん剤を、細胞の外にくみ出すポンプ）を作る遺伝子のMDR1 遺伝子の発現が、71％（若年者で 35％）で見られると報告されています。以上の結果、高齢者での治療による完全寛解到達率は 40 ～ 50％と、若年者（約 80％）に比べて低くなっています。このように、高齢者の白血病は一般的に化学療法に抵抗性である割合が高くなっています。
また、患者側の健康状態も、白血病の治療結果に影響を与える要素です。
高年齢に伴ってさまざまな臓器（心臓・肺・肝臓・腎臓等）の働きが低下することや、糖尿病、高血圧、高脂血症などの併存疾患を持つ人が若年者よりも多くなります。抗がん剤は、肝臓や腎臓から体外へ排泄されるため、これらの臓器の機能が低下すると、体内に長く滞留し、薬の副作用・毒性が出やすくなります。
以上のことから、高齢者の白血病は治療の効果と毒性とを天秤にかけて、個別に最適な治療方法を考える必要があります。また、全ての AML が緊急的に化学療法を必要とする訳ではありません。例えば、高齢者に多い MDSからの白血病の場合は概して経過がゆっくりであり、輸血などの対症療法のみで、QOL がある程度維持された状
態で年単位の長期生存が可能な場合も少なくありません。まずはしっかり白血病の動きを見極めることが、正しい治療方針を決定する上で最も重要であろうと思われます。

下 133

60 歳以上
50-59 歳3,500

40-49 歳3,000

Ⅲ．新しい分子標的薬と抗体療法

2,500

上記の化学療法で用いられる抗がん剤は、白血病細胞以外の細胞も均等に障害する薬剤で、白血球・赤血球・血小板などの正常血球も一時的に減少し、その結果感染症や出血などに見舞われやすくなります。これらとは異なった機序で、できるだけ白血病細胞に選択的に効果を発揮するような薬剤の開発が進んでいます。
MDS に対して、遺伝子のメチル化を阻害する薬剤であるアザシチジン（ビダーザ ® ）が使用され、芽球が少ないタイプの AML にも一部有効例が認められています。これまでの抗がん剤とは作用機序が異なり、奏効すると、繰り返し実施することで極端な血球減少を起こさずに定期的な輸血から離脱できる場合もあります。但し、現時点で AML に対しての本薬剤の使用は国内で承認されていません。
ゲムツヅマブオゾガマイシン（マイロターグ ® ）は、AML の細胞表面にある CD33 という蛋白質に対する抗体に、カリキアマイシンという抗がん剤が組み込まれた抗体医薬です。ほとん
どの AML 細胞は CD33 を発現しているため、白血病細胞により選択的に抗がん剤を送り届け、効果を発揮できる薬剤です。高齢者を対象に、キロサイ
ド ® ＋ダウノマイシン ® にマイロター
グ ® を加えると、治療成績が向上するとのフランスのグループからの報告もあり、今後の発展が期待されます。一2,000

30-39 歳
20-29 歳
10-19 歳

高齢者の白血病

下 134

4,000

血液疾患の
種類と治療法高齢者の白血病

現在、65 歳以下の成人 AML 患者では化学療法だけで 30％以上治癒できる時代になりました。しかし、高齢者では前項で述べた理由でその成績は極端に低下し、10％未満とされます（図2）。
若年者の白血病に対しては、まずダ
ウノルビシン（ダウノマイシン ® ）、
イダルビシン（イダマイシン ®）などのアンスラサイクリン系抗がん剤とキロサイド ® による治療で完全寛解（白血病細胞が血液や骨髄中から検出できないところまで減り、正常な血液細胞が回復した状態）を目指します。完全寛解に到達したら、引き続き地固め療法と呼ばれる強力な化学療法を 3 ～ 4
回実施します。しかしながら、高齢者
では同様の治療を行った時に、若年者より治療による毒性が強く出やすく、また化学療法が効きにくい白血病も多いため、同じ方法をそのまま行うことが必ずしも適当でない場合もありえます。
比較的全身状態が保たれている（お元気な）高齢患者さんの場合、若年者と同様の治療薬を減量して治療される場合が多いです。地固め療法として、若年者で用いられるキロサイド ® 大量
療法は、高齢者ではふらつきなど脳に対する毒性が出やすいと言われており、約半分量に減量、もしくは他剤と併用してより少ない量で使用されます。さらに少ない量のキロサイド ® を皮下注射して急激な血球減少を起こさずに寛解を目指す方法もあります。現時点で、高齢者に対する「標準的」と言われる治療方法は定まっておらず、どの治療方法を選ぶかは、白血病の進行スピードと患者の全身状態に応じて、個別に検討されています。

移植件数

血液疾患の
種類と治療法

Ⅱ．高齢者白血病に対する抗が
ん化学療法

0-9 歳

1,500
1,000
500
0
図３

'98-'02'03-'07'08-'12'13-'17年

本邦における造血細胞移植の年齢別実施件数の年次推移

国内の 60 歳以上の造血細胞移植実施件数は年々増加傾向にある。2013 〜 2017 年では 50 歳以上の割合が 50%を超えている。「白血病」には急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、成人 T 細胞性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群を含む。(「一般社団法人 日本造血細胞移植
データセンター 2018 年度 日本における造血幹細胞移植の実績」より )方、CD33 は正常な好中球系細胞にも発現しているため、投与後は好中球減少をきたすこと、また国内では AMLの難治例でのみの使用が保険収載されているため、初回の治療からの使用は困難な現状にあります。
細胞の増殖に関わる FLT3 という遺伝子に異常を有する白血病が、AMLの約 30％に認められ、この FLT3 の阻害剤が開発されました。ギルテリチニ
ブ（ゾスパタ ®）やキザルチニブ（ヴァンフリタ ®）という経口剤で、再発後や難治性の AML の約 30％に効果が認められています。
これらの分子標的薬などを駆使して、体に与える負担を最小限にしながら、病気と上手に付き合える場合もあります。しかしながら、分子標的薬とはいえ、一般的な抗がん剤同様に骨髄抑制をきたし、重篤な感染症を併発する場合もあります。また、白血病の病型により使用できる場合とできない場
合がありますし、これらの薬剤のみで治癒させることは通常困難です。実際に治療に用いるか否かは、担当医師と良く相談して、自分に合った治療かど
うかを吟味する必要があります。

Ⅳ．同種造血細胞移植
抗がん剤治療でも治らない白血病に対して、治癒が期待できる治療法が、他人の造血細胞を移植する同種造血細胞移植（同種移植）です。白血球の型である HLA（ヒト組織適合性抗原）が一致、あるいは部分一致したドナーさんから骨髄、末梢血、臍帯血を採取して、患者さんに輸注します。輸注されたドナー細胞は、患者さんの骨髄で下 135

れ、実施件数が増加傾向です。このような各ドナー細胞の利点・欠点に加え、病気の状態と体の元気さを吟味した上で、至適なドナー細胞を個別に決定していきます。

最後に高齢者白血病は、若年者と比べて治りにくい疾患ですが、さまざまな新規薬剤の開発と、同種移植の適応拡大に伴い着実に治癒する症例が増えてきています。治療の効果と毒性とを天秤にかけ、適切な治療をタイムリーに実施すること、そのためには慎重なフォロ
ーアップを受けることが最も重要と考えられます。

また、治療強度を決めるにあたって、白血病の治療反応性や併存疾患の有無が重要であり、高年齢のみを理由に治療強度を弱めるのが必ずしも適切ではないと考えられます。高齢者にとっての適切な治療計画は、若年者の治療方針を参考にしつつ、先に述べた特徴を踏まえて個別に考える必要があります。まずはしっかり担当の先生と納得いくまで話し合い、場合によってはセカンド・オピニオンなどを利用して他施設の意見も聞きながら治療方針を決めていくことが肝要です。
（国家公務員共済組合連合会
虎の門病院血液内科 部長 内田直之）

関連ミニ辞典
染色体 / 染色体異常 ヒストンと呼ばれるタンパク質に DNA が巻き付いて形成されたもので核の中に存在します。46 本の染色体（22対の常染色体と 1 対の性染色体）
から一つの細胞が構成されていますが、白血病や悪性リンパ腫では腫瘍細胞には染色体の異常を伴うことがあり、その診断や予後予測に用いられます。
P- 糖蛋白 がん細胞の抗がん剤への耐性機序の一つです。抗がん剤
をがん細胞の外へ排出するポンプであり、MDRI 遺伝子という遺伝子にコードされています。
アザシチジン（AZA） 骨髄異形成症候群に対する抗がん剤です。
脱メチル化という作用機序で抗腫瘍効果を発揮します。商品名はビダーザ ® です。
ゲムツヅマブオゾガマイシン（マイロターグ ®） 急性骨髄性白血病に発現する表面抗原の CD33 を標的としたモノクローナル抗体にカリ
ケアマイシンという抗がん剤を結合させた分子標的治療薬です。抗体による腫瘍細胞への抗がん剤の輸送により、抗腫瘍効果を発揮します。
再発難治性AMLに用いられます。
FLT3 遺伝子変異 FLT3 は受容体
チロシンキナーゼという細胞膜の糖タンパク質です。腫瘍増殖に関係し、急性骨髄性白血病の約 3 割
程度にその変異を認め、変異陽性例は予後不良とされています。また、FLT3 阻害薬のギルテリチニ
ブ（ゾスパタ ®）やキザルチニブ（ヴァンフリタ ®）があります。

下 137

高齢者の白血病

高齢者の白血病

下 136

生物（細菌、真菌、ウイルスなど）に対して無防備になります。クリーンルーム内で生活しても、体内のばい菌によって肺炎、腸炎、敗血症といった重大な感染症に見舞われる場合があります。また、他人の白血球は、主に生着
後に異物反応として患者さんの体を攻撃する反応を起こします。これを移植
片対宿主病（Graft-versus-hostdisease, GVHD）と呼び、白血球の型（HLA）が一致していても起こります。胃・腸などの消化管、皮膚、肝臓を標的として攻撃し、下痢や皮膚炎、黄疸など肝機能低下をきたし、重篤になると致命的になり得ます（詳細は別項「合併症とその治療 急性 GVHD・
慢性 GVHD」をご参照ください）。
これらの移植に関連する合併症は、高齢者ほど重篤化しやすいため、移植の成功率は若年者と比べると低く、同種移植を実施したために寿命を縮めてしまうこともあり得ます。過酷な治療
環境から一時的な意識障害であるせん
妄症状も高齢者では若年者よりも起こりやすいです。また、移植後白血病が再発する場合もあります。以上のことを踏まえて、抗がん剤で治癒できない白血病でも、同種移植の実施時期は慎重に検討される必要があります。
ドナー細胞は骨髄、末梢血、さい帯
血の 3 種類があり、移植を必要とする
ほぼすべての患者さんに、何らかのドナー細胞が確保できる時代になりました。さい帯血移植では生着不全率が高いことが問題でしたが、近年骨髄移植に匹敵するほど成績は改善してきました。また、親や子どもなど、HLA が半分しか一致していないドナーから骨髄や末梢血を移植する方法も開発さ

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法

造血を始め、2 ～ 3 週間後に血液中の白血球数が回復します（生着）。生着したドナー白血球が、体内に残存する白血病細胞を攻撃し（移植片対白血病
効果、GVL 効果と呼びます）、抗がん剤治療が効かない白血病細胞でも駆逐します。
移植の前に、患者さんには約 1 週間
かけて超大量の抗がん剤や全身への放射線照射を行います。これは移植前治療と呼ばれ、患者さんの体内に残存する白血病細胞をせん滅させるため（抗白血病効果）と、患者さんの正常白血球がドナー細胞を拒絶しないように、その機能を十分抑えるため（免疫抑制効果）に行われます。1970 年代の同種移植療法が確立した時代から、大量のシクロホスファミド（エンドキサン®
）と全身放射線照射、もしくは大量のブスルファン（ブスルフェクス ®）を組み合わせた移植前治療が開発され、現在でも用いられています。高齢者の場合これらの移植前の大量の抗がん剤・放射線治療に耐えられないため、かつては同種移植の実施は不可能と考えられていましたが、シクロホス
ファミドよりも体への毒性が少ないフ
ルダラビン（フルダラ ®）の導入や、全身放射線照射量やブスルファンの量を減らした前治療による同種移植が1990 年代後半から開発され、高齢者でも移植を行うことができるようになりました。その結果、高齢者での移植件数が増加傾向にあります（図 3）。
同種移植は、抗がん剤が効かない白血病を治癒できる治療である一方、好ましくない合併症も起こり得ます。移植後は白血球がほとんど無い高度な免疫不全状態となり、さまざまな病原微血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法成人T 細胞白血病・リンパ腫（ATL）
成人 T 細胞白血病・リンパ腫（adultT － cell leukemia － lymphoma：以下
ATL と略します）とは、ヒト T 細胞
白血病ウイルスⅠ型（human T － cellleukemia virus type Ⅰ : HTLV － 1 と略します）が原因で発症する成熟型 T細胞腫瘍です。成熟型という意味は、
急性リンパ性白血病のような芽球（成熟していない幼若な細胞を意味します）ではなく、成熟したリンパ球が腫瘍化したという意味です。
ATL 患者さんの分布は、HTLV － 1
キャリア（ATL の原因ウイルスである HTLV － 1 に感染しているが健康でATL を発病していない人を指します）の分布と完全に一致し、日本では、南九州を中心とした西南日本に最も多く、その他に紀伊半島・三陸海岸・北海道などに多いとされています。
HTLV － 1 キャリアは、日本では約100 万人ですが、世界中に 1,000 万～
2,000 万人にいるとされ、日本以外では、南米・中央アフリカ・中近東・カリブ海沿岸などに多いことが知られています。
ATL 患者さんでは、リンパ節腫大（リンパ節が腫れること）、肝臓・脾臓の腫大、皮膚病変、高カルシウム血症などがよくみられます。また、末梢血中に出現する ATL 細胞は、花弁（花びら）様の核の分葉を認め、花細胞（flower cell）と呼ばれて、ATL 診断の大きな目安となっています。
下 138

ATL は、T 細胞の中で免疫機構の司令塔ともいうべき制御性 T 細胞が腫瘍化したもので患者さんは強い免疫不全に陥ることが多く、健康人では罹患することのほとんどない感染症（日和見感染症と呼ばれます）がしばしばみられます。
ATL 細胞は抗がん剤に対して薬剤耐性を示すことが多く、また、免疫不全による感染症の合併も重なり ATL
患者さんの予後は極めて不良でありました。最近、造血細胞移植療法の進歩
や分子標的薬を中心とした新規薬剤の登場、免疫細胞療法の開発など ATL
患者さんに対して治癒を目指した治療法が開発されつつあります。

Ⅱ．ATL の病因
ATL は、HTLV － 1 が原因で発症する T 細胞腫瘍であります。HTLV－ 1 は、ヒトレトロウイルスに属するRNA ウイルスですが、ヒトの身体の中ではウイルス粒子としては存在しま
せん。ヒトの身体の中ではリンパ球（T 細胞）の DNA に HTLV － 1 プロウ
イルスという状態で組み込まれています。このウイルスは T 細胞の中に入る時に逆転写酵素の働きによってRNA から DNA に変換されて DNA に組み込まれます。身体の中では
HTLV － 1 のウイルス粒子は存在せず、感染した細胞と感染していない細胞が直接接触することによって初めて感染が成立します。ウイルス蛋白の一つである Tax 蛋白の働きによって成人Ｔ細胞白血病・リンパ腫（ＡＴＬ）

成人Ｔ細胞白血病・リンパ腫（ＡＴＬ）

Ⅰ．ATL とは

図1

HTLV-1 感染細胞のクローン進化とＡＴＬ進展HTLV － 1 感染細胞の増殖や不死化がもたらされます。一方で、Tax 蛋白の発現量は自然免疫によって低く保たれ、また Tax 蛋白を発現した HTLV
－ 1 感染細胞は細胞傷害性 T 細胞の働きによって増殖が抑えられ、HTLV－ 1 キャリアの状態が維持されます。
また、最近 HTLV-1 bZIP factor(HBZ) 遺伝子の ATL 発症への役割が重要であることが多く報告されています。長い年月の間に細胞傷害性 T 細胞の機能の低下が起こり、さらに感染細胞の遺伝子変化が蓄積され、ATLの発症、インドレント ATL からアグ
レッシブ ATL への進展につながっていきます（図 1）。

(Watanabe T. Blood, 2017 より引用 )Ⅲ．ATL の症状
ATL は、全身のリンパ節が腫れる、肝臓・脾臓が腫れる、皮膚に紅斑、丘疹、結節、腫瘤などの皮膚の病
変がよくみられます。また、ATL の
病気の勢いが強い時には血液中のカル
シウム値の上昇（高カルシウム血症）が高率に認められます。高カルシウム血症が軽い時には便秘や全身倦怠感（異常なだるさ）、高度になると昏睡な
どの意識障害もみられます。ATL 細胞が消化管に浸潤すると下痢・便秘・腹痛などの原因となることもあり、また、中枢神経に浸潤すると頭痛や顔面神経麻痺などの神経症状を呈することもあります。
下 139

ATL の臨床病型分類
リンパ腫型

慢性型

くすぶり型

リンパ球数（× 103 ／μ l）＊ 2

＊

＜4

≧4

＜4

異常リンパ球

あり

≦ 1％

あり

≧ 5％

Flower cell

あり

なし

時々

時々

LDH

＊

＊

≦ 2N

≦ 1.5N

補正 Ca 値（mEq ／ l）

＊

＊

＜ 5.5

＜ 5.5

組織学的に腫瘍病変が確認されたリンパ節腫大
腫瘍病変
皮膚

＊

あり

＊

なし

＊

＊

＊

＊3

肺

＊

＊

＊

＊3

リンパ節

＊

あり

＊

なし

肝腫大

＊

＊

＊

なし

脾腫大

＊

＊

＊

なし
なし

中枢神経

＊

＊

なし

骨

＊

＊

なし

なし

腹水

＊

＊

なし

なし

胸水

＊

＊

なし

なし

消化管

＊

＊

なし

なし

N 正常値上限＊条件の制約はない。
＊ 2 正常リンパ球と異常リンパ球を合計した実数。
＊ 3 他の項目が満たされれば不可欠ではないが，末梢血の異常リンパ球が 5％未満の場合は組織学的に証明された腫瘍部位を必要とする。
(Shimoyama, et al. Br J Haematol, 1991 より改変 )ATL 患者さんは、強い免疫不全に陥り、日和見感染症をしばしば合併します。中でもニューモシスチス肺炎、
クリプトコッカス症（肺炎・髄膜炎）、 サ イ ト メ ガ ロ ウイルス感染症（肺炎・胃腸炎・網膜炎）、糞線虫症な
どの合併が高頻度です。

IV．ATL の診断
最初に、血清中の抗 HTLV － 1 抗体が陽性であることを確認します。粒子
凝集法（PA 法）などの一次検査を行い、陽性であればラインブロット（LIA）法で抗体の確認検査を行いま下 140す。確認検査で判定保留の場合にはHTLV-1 核酸検出（PCR）法でウイル
ス抗原の有無を検査します。
ATL という病気は、悪性リンパ腫の性質とリンパ性白血病の性質を併せ持っていますので、両者の診断方法を組み合わせて ATL の診断を行います。白血病化している場合は、増加した白血病細胞が成熟型 T 細胞（末梢性T 細胞）の表面形質（マーカー）を有していることをフローサイトメトリー
検査にて証明します。一般的には、
CD3、CD4、CD25、CCR4、CADM1（TSLC1）などが陽性となります。検

アグレッシブ ATL
急性型

リンパ腫型

インドレント ATL
慢性型

予後不良慢性型

くすぶり型

予後良好慢性型

化学療法

・経過観察
・抗ウイルス療法・皮膚科的治療（紫外線など）

完全 / 部分寛解 , 不変

憎悪 , 再発

寛解かつ全身状態が良ければ同種造血幹細胞移植
・骨髄破壊的前処置：55 歳まで
・骨髄非破壊的前処置：50 ～ 70 歳
図 2 ATL の治療戦略

・分子標的療法：モガムリズマブ注、レブラミド
・救援化学療法
・同種造血幹細胞移植療法
・緩和的放射線療法
・緩和医療（Utsunomiya A, et al. Cancer Sci, 2015 より引用）

査異常として、末梢血中の ATL 細胞の増加により白血球数、リンパ球数の増加がみられます。末梢血塗抹標本では、多分葉核を有する特徴的な ATL細胞（花細胞：flower cell）が見られます。
一方、白血病化していないリンパ腫型の場合は、悪性リンパ腫の診断方法が必要となります。リンパ節が腫れている場合は、リンパ節の摘出を行い、病理組織検査と免疫組織学的検査を組み合わせて、成熟型 T 細胞リンパ腫の診断を行います。リンパ節の腫大がなく、節外性リンパ腫のタイプの場合も同様に T 細胞リンパ腫の診断を行います。検査異常として、急性型やリンパ腫型では、血清 LDH 値、血清カ
ルシウム値、可溶性インターロイキン－ 2 レセプター（可溶性 IL － 2R）の増加が高頻度で、また、肝機能検査異常、低蛋白血症（低アルブミン血症）、腎機能障害などもみられます。
特に、血清 LDH 値、血清アルブミン
値、尿素窒素の異常の有無は、ATLの臨床病型分類に必須の検査項目です。
白血病化している場合としていない
場合のいずれにおいても ATL の確定診断のためには腫瘍細胞の DNA の中に HTLV － 1 がモノクローナルに組み込まれていることをサザンブロット検査で証明することが必要になります。
ATL の診断が得られると次に、ATL の臨床病型分類を行います（表1）。ATL は、急性型・リンパ腫型・慢性型・くすぶり型の四つの臨床病型に分けられます。リンパ節腫大の有無、白血病化の有無、肺病変・皮膚病
変の有無、消化管・中枢神経・骨・胸膜・腹膜への ATL 細胞の浸潤の有無、血清 LDH 値、血清カルシウム値
下 141

成人Ｔ細胞白血病・リンパ腫（ＡＴＬ）

成人Ｔ細胞白血病・リンパ腫（ＡＴＬ）

急性型

血液疾患の
種類と治療法

血液疾患の種類と治療法表1

JCOG-LSG* による ATL に対する併用化学療法の臨床試験成績
臨床試験名
開発番号

症例数（例）J 7801 J 8101

J 8701

J 9109J 9303

プレドニゾロン錠

40 mg/m2 経口

アドリアシン注

30 mg/m2 点滴

サイメリン注60 mg/m2 点滴

プレドニゾロン錠

40 mg/m2 経口

フィルデシン注

2.4 mg/m2 静注

ベプシド注

100 mg/m2 点滴

パラプラチン注250 mg/m2 点滴

プレドニゾロン錠

40 mg/m2 経口

キロサイド注40 mg/body 髄注

18

54

43

60

93

57

41.9

28.3

35.5

8.0

7.4

13.0

15.5

31.3

2 年生存率 (% )
0

21.9
8.3

2 年生存率 (% )

40
12.7

治療 B

23.6

12.7

11.6
10.3

治療 C

*JCOG-LSG: Japan Clinical Oncology Group - Lymphoma Study Group( 日本臨床腫瘍研究グループ - リンパ腫研究グループ )（宇都宮與、臨床血液、2006 より引用）などにより、臨床病型分類が行われます（表 1）。また、慢性型 ATL では、
血清 LDH 値の増加、尿素窒素の増加、血清アルブミン値の低下などがみられると予後が悪いことが知られており、これら三つの項目を予後不良因子と呼んでいます。三つの予後不良因子のうち一つでもみられると予後不良慢性型 に分類されます。急性型、リンパ腫型、予後不良慢性型をアグレッシ
ブ ATL と分類し、くすぶり型と予後良好慢性型をインドレント ATL と分類します。

V．ATL の治療
1．ATL の治療方針
ATL の治療方針の決定は、臨床病型分類に基づいて行います（表 1、図2）。急性型・リンパ腫型・予後不良
慢性型などのアグレッシブ ATL とく
すぶり型・予後良好慢性型などのインドレント ATL に分けて治療方針を決めます。アグレッシブ ATL では、併下 142

用化学療法、造血細胞移植療法、新規薬剤を用いた治療の組み合わせで治療を行います。一方、インドレント
ATL では、皮膚症状を有する場合はステロイド軟膏の塗布、紫外線照射、切除（皮膚病変が皮膚の一部分に限局している場合）などの皮膚科的な治療を中心に治療を行います。症状が全くない場合は、日本では基本的には経過観察でした。しかしながら、インドレ
ント ATL においても長期の予後は不良であることが報告され、さらに欧米
では、インターフェロンとジドブジンの併用治療が標準治療とされており、この併用治療のインドレント ATL に対する臨床試験が日本で実施中です。
アグレッシブ ATL では、70 歳以下
で、化学療法の効果が得られ、一般状態がよければ同種造血細胞移植が推奨されます ( 図 2）。

2．化学療法
化学療法は、日本臨床腫瘍研究グループ（Japan Clinical Oncology

投与スケジュール ( 投与日）
1

8

15 16 172229

2サイクル目

成人Ｔ細胞白血病・リンパ腫（ＡＴＬ）

成人Ｔ細胞白血病・リンパ腫（ＡＴＬ）

40 mg/m2 点滴

mLSG197.5

2 年生存率 (% )

25
10.9

アドリアシン注mLSG1527.8

2 年生存率 (% )350 mg/m2 点滴

LSG15

5.0

投与法

エンドキサン注

LSG11

16.7

投与量

61

LSG4

生存期間中央値 ( か月 )名

1 mg/m2 静注

LSG1/LSG2

治療 A

剤

オンコビン注LSG1

完全寛解率 (% )薬JCOG 9801

メソトレキセート注 15 mg/body 髄注
プレドニン注

モガムリズマブ注
図3

10 mg/body 髄注
1mg/kg 点滴

モガムリズマブ併用修正 LSG15 療法

治療Ａ，Ｂ，Ｃの 3 種類の治療を 28 日毎に 4 サイクル繰り返す。モガムリズマブの投与は、2 週間毎に８回投与する。サイクル 1 の治療 A 施行後 2 日から 5 日までの間、サイクル 1 から 4 の治療 C の前 3 日から 1 日前までの間、サイクル 2 から 4 の治療 A の前 3 日から 1 日前までの間にモガ
ムリズマブの投与を行う。髄膜白血病予防にキロサイド注 40mg、メソトレキセート注 15mg、プレドニン注 10mg を生理食塩液 3mL で溶解し合計 5mL としてサイクル２と 4 の前日（2 日前から前日までの間）に髄腔内投与する。
(Ishida T, et al. Br J Haematol, 2015 より作成）

Group：JCOG）の中のリンパ腫研究グループ（Lymphoma Study
Group：LSG）によってさまざまな治
療研究が行われましたが、完全寛解率
17 ～ 42％、全生存期間中央値 5 ～ 13
カ月と十分とはいえない治療成績でした（表 2）。
現在日本で最も多く用いられている治療法は、非ホジキンリンパ腫の標準治療である CHOP 療法を 2 ～ 3 週間の間隔で行う治療と修正型（modified）
LSG15（mLSG15）療法（図 3；図は血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法表2

分子標的薬剤のモガムリズマブを併用した治療スケジュールを示しています
が、併用しない場合も残りは同じスケジュールです）が初回治療として最も多く行われています。JCOG － LSG の臨床試験においては、mLSG15 療法では 3 年全生存率が 24％で、2 週間に 1
回の CHOP 療法では 13％と報告されています（表 2）。55 歳以下の若い患者さんでは mLSG15 療法が CHOP 療法に比べ優れており、したがって若年者では mLSG15 療法が標準的治療と
下 143

全症例

全症例

血縁ミニ移植の全生存率（NST-3）

全症例

全症例

NST-1
NST-2
NST-1
3 年全生存率 33％、5 年全生存率 33％
NST-2
3 年全生存率 38％、5 年全生存率 29％

2 年全生存率 55％
4 年全生存率 41％

診断から移植までの期間
100 日未満の早期移植診断から移植までの期間
100
100 日以上の晩期移植
日未満の早期移植
100 日以上の晩期移植

P=0.01

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法同胞ミニ移植の全生存率（NST-1 and NST-2）

P=0.01(Tanosaki R, Utsunomiya A, et al. BBMT, 2008)

非血縁骨髄ミニ移植の全生存率（NST-4）
2 年全生存率 67％
4 年全生存率 50％(Tanosaki R, Utsunomiya A, et al. ASH, 2014)

さい帯血ミニ移植の全生存率と無増悪生存率（NST-5）

完全寛解例
完全寛解例

全生存率
無憎悪生存率onths

非完全寛解例
診断から移植までの期間
非完全寛解例

P=0.13
P=0.13

100 日未満の早期移植診断から移植までの期間
100
100 日以上の晩期移植
日未満の早期移植
100 日以上の晩期移植

2 年全生存率53％
2 年無憎悪生存率 47％

診断から移植までの期間
診断から移植までの期間
100 日未満の早期移植(Choi I, Utsunomiya A, et al. JSH, 2016)

図4

ミニ移植（NST-1,-2,-3,-4 & -5）の生存率

ミニ移植の細胞源：NST-1,2；同胞ドナーからの末梢血幹細胞移植、NST-3；血縁ドナーからの末梢血幹細胞移植、NST-4；非血縁ドナーからの骨髄移植、NST-5；臍帯血移植

してよく用いられています。

3．造血細胞移植療法
ATL に対する造血細胞移植療法
は、1985 年に最初に自家骨髄移植が行われましたが、その後の追加でも再発と感染症で有効性が確認されませんでした。一方、同種造血細胞移植療法
は、1987 年の骨髄移植から始まり末
梢血幹細胞移植も加わり、有効性が確認されました。当初、同種造血細胞移植療法により ATL 患者さんの生存率は改善しましたが、移植関連死亡率が高いことが問題となりました。ATL
患者さんの平均発症年齢は 60 〜 70 歳と高く、このことも高率な移植関連死
亡率と結びついていると考えられました。高年齢の ATL 患者さんに対して移植関連死亡を減らし、生存率を向上
下 144させる目的で移植前処置を軽減する骨髄非破壊的前処置による移植療法（いわゆるミニ移植）の開発が行われました。その結果、50 〜 70 歳の高年齢のATL 患者さんにおいても血縁ドナー、非血縁ドナー（骨髄バンクドナー）、さい帯血を用いた骨髄非破壊的移植療法が比較的安全に施行できることがわかり、患者さんの移植適応年齢と移植細胞源が大きく拡大されました（図 4）。
アグッレシブ ATL 患者さんが、いつ同種造血細胞移植をしたほうが良いかは非常に重要な問題です。同種移植を受けた ATL 患者さんの移植前の予後良好因子としては、完全寛解、若年者、一般状態良好、可溶性 IL-2R 低値などが報告されています。移植時期については、血縁者間の移植に限るとP=0.04100
100 日以上の晩期移植
日未満の早期移植
100 日以上の晩期移植(Choi I, Utsunomiya A, et al. EHA, 2014)

図5

P=0.04

早期移植の有用性（ 診断から移植までの期間別全生存率）(Fuji S, Utsunomiya A, et al. BMT, 2016 より引用 )ATL と診断されてから 100 日未満で移植した場合と 100 日以降で移植した場合では、診断から 100 日未満の早期移植の患者さんの生存率が有意にすぐれていたと報告されています。非完全寛解例においても診断から 100 日未満の早期移植群の生存率がすぐれており、長期間化学療法を施行すること
は、患者さんの一般状態の悪化を招き
かえって移植後の生存率を下げる可能性があります（図 5）。
さい帯血移植は、当初移植後の生存率が不良でありましたが、近年徐々に移植後の生存率が向上してきております。ATL 患者さんの完全寛解例に限るとさい帯血移植と骨髄や末梢血幹細胞などの他の細胞源からの移植とで生存率に差がなくなってきたと報告されています。アグレッシブ ATL の患者さんに同種移植を計画する場合には適切な移植細胞源を用いてタイミングの良い時期を見極めて移植を行う必要があります。
ATL の同種造血細胞移植の適応は、①アグレッシブ ATL、② 70 歳以下（主に、55 歳未満では骨髄破壊的前処置、50 ～ 70 歳では骨髄非破壊的前処置が用いられています）、③寛解期移植（非寛解期移植の治療成績は不良ですので寛解期移植が望ましい）などです（図 2）。一般状態（Performancestatus：PS）が良好、活動性の感染症がないことなどは、他の病気の移植適応と同じです。
下 145

成人Ｔ細胞白血病・リンパ腫（ＡＴＬ）

成人Ｔ細胞白血病・リンパ腫（ＡＴＬ）＝0.28

近年、悪性腫瘍に対してはさまざまな分子標的療法（分子標的薬とは、がん細胞に特徴的に存在する物質を分子レベルで捉え、それらを標的として狙い撃ちするように開発された薬のことです。この分子標的薬を用いた治療のことを分子標的療法と呼びます）が開発されてきています。その中で ATLに対しては、ケモカインレセプターに対する抗体療法が日本で開発されまし
下 146

5．
		新規薬剤と同種造血細胞移植
療法
ATL 患者さんに対して新規薬剤として 2012 年にモガムリズマブ、2016
年にレナリドミドが日本で保険承認されました。特に、モガムリズマブは、
化学療法との併用で初発アグレッシブ
ATL 患者さんの完全寛解率を有意に

全生存率

非再発死亡率
移植前のモガムリズマブの投与

P＜0.01

移植前のモガムリズマブの投与

未投与
最終投与から 50 日以上で移植最終投与から 50 日未満で移植

未投与
最終投与から 50 日以上で移植最終投与から 50 日未満で移植

P＜0.01

図6

モガムリズマブ投与と移植後の非再発死亡率、全生存率(Fuji S, Utsunomiya A, et al. J Clin Oncol, 2016 より引用 )上昇させ、完全寛解が得られた後に同種移植を行うことでアグレッシブ
ATL 患者さんの生存率の向上が期待されました。しかしながら、同種移植
前にモガムリズマブを使用すると移植後のステロイド抵抗性の急性移植片対宿主病（GVHD）の増加をもたらし、移植後の全生存率は低下することが報告されました。この対象のサブ解析では、モガムリズマブの最終投与から50 日以上の期間を空けて同種移植を行うとモガムリズマブを使用していない場合と同等の全生存率が得られること も 報 告 さ れ て い ま す （ 図 6 ）。 現
在、移植前後のモガムリズマブの最適な使用方法を検討中ですが、現時点では、同種移植を計画しているアグレッ
シブ ATL 患者さんに対しては、(1) モ
ガムリズマブを使用しないで寛解が得られる場合はできるだけ移植前には使用しない、(2) 末梢血 ATL 細胞を中心に寛解が得られない場合は移植前でもモガムリズマブ投与を検討する、(3)
移植前のモガムリズマブの使用回数はできる限り少なくする、(4) 移植前にモガムリズマブを使用した場合にはできるだけ最終投与から 50 日以上の期間を空ける、ことなどが推奨されています。

6．免疫細胞療法
細胞免疫療法としては、HTLV － 1のウイルス遺伝子産物である Tax 蛋
白を標的とした免疫療法（ワクチン療法）が開発されつつあります。ATL
患者さん自身の末梢血の樹状細胞をペプチドにてパルス刺激を行い、Tax ペ
プチドパルス樹状細胞ワクチンとして製造します。製造した樹状細胞ワクチ
ンを ATL 患者さんに投与して Tax 蛋
白を認識する細胞傷害性 T 細胞を生体内で誘導・増殖させて ATL 細胞を死滅させる免疫療法です。ATL 患者
さんの臨床試験では、患者さんに樹状細胞ワクチンを皮下投与して軽度の皮膚反応が認められましたが、安全性が確認されております。また、病状の進行の抑制や抗 HTLV － 1 効果も一部確認され、有望な治療法として期待されています。現在、安全性を評価する第下 147

成人Ｔ細胞白血病・リンパ腫（ＡＴＬ）

成人Ｔ細胞白血病・リンパ腫（ＡＴＬ）

4．分子標的療法た。多くのケモカインレセプターのうち CC chemokine receptor 4（CCR4）に対するヒト化モノクローナル抗体（一般名：モガムリズマブ、商品名：
ポテリジオ）で、抗体の糖鎖のフコー
スを取ること（脱フコース化）によってがん細胞（ここでは ATL 細胞）を殺す力を 100 倍以上に高めた抗体医薬です。標的となる CCR4 分子は、
ATL 患者さんの約 90％に発現が確認されています。有害事象（副作用）としては、モガムリズマブ投与による薬物輸注反応と皮膚障害が高率に認められましたが、モガムリズマブ 1mg/kgの投与で再発アグレッシブ ATL 患者
さんでの有効性が確認され保険承認されました。さらに、化学療法との併用で未治療アグレッシブ ATL 患者さんの寛解率を有意に上昇させ、化学療法との併用で承認されました。モガムリ
ズマブは、移植非適応患者さんにおいては、化学療法との併用で後方視的解
析ではありますが、有意に患者さんの生存率の延長につながっていることが報告されています。
その他の薬剤として多発性骨髄腫の治療薬であるレナリドミドが再発・難治性 ATL 患者さんでの承認が得られ、サルベージ治療として使用されて
います。

血液疾患の
種類と治療法

血液疾患の種類と治療法

ドナーの適格基準は、他の病気の同種移植の基準と基本的に同じでありま
すが、ATL 患者さんの移植においては、HTLV － 1 キャリアドナーの問題があります。骨髄バンクを介しての非血縁者間移植や臍帯血移植においては、HTLV － 1 キャリアは、ドナーの適格基準から外れていますので問題になりませんが、血縁者間移植では
HTLV － 1 キャリアドナーの適格性が問題になります。ATL 患者さんの同胞においては、HTLV － 1 抗体陽性率
は 50％以上であると報告されています。HTLV － 1 キャリアをドナーの対象から外すと血縁ドナー候補がかなり減ることになります。HTLV － 1 キャ
リアドナーからの移植とキャリアでな
いドナーからの移植成績には差はみられていませんが、非常にまれであるものの、ドナー由来の細胞から移植後
ATL 発症がみられた報告もありますので、注意が必要です。少なくともキャリアドナーの末梢血中に異常なHTLV － 1 感染細胞集団がないことをサザンブロット検査で確認の上、慎重にドナー適格性を判断すべきだと考え
られます。

コラム

1．HTLV－1 とは日本における白血病に対する移植例の生存率

急性白血病では、いずれも移植後 5 年の生存率は 45％前後であり、移植後 10 年生存率はおよそ40％である。また、慢性骨髄性白血病においては、治療薬の普及により移植件数は減少した
が、移植後 5 年、移植後 10 年の生存率ともに 50％を上回っている。成人 T 細胞性白血病では、移植後 1 年生存率が 44.9％、移植後 10 年生存率が 25.3％であり他の白血病の生存率を下回る。
（日本における造血細胞移植．平成 30 年度 全国調査報告書．日本造血細胞移植データセンター /日本造血細胞移植学会）

1 相試験が終了し、安全性のみでなく有効である可能性が強く示唆され、実際の有効性を検証する第 2 相試験が準備されています。

7．その他の治療法
その他の新規薬剤の開発としては、
免疫チェックポイント阻害剤である
PD-1 抗体（ニボルマブ）、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）を阻害する
チダマイド（HBI-8000）、ヒストンメ
チル化酵素（EZH1/EZH2）二重阻害剤であるバレメトスタット（DS3201b）などが日本で開発臨床試験中です。

VI. おわりにATL という病気の病態と治療法について解説しました。ATL は、非常に下 148

多様性のある病気で治療法も困難であります。現時点で ATL の治癒が期待できる治療法として造血細胞移植療法が行われていますが、長期の生存率は５年で 29.9%、10 年で 25.3%と他の造血器腫瘍の生存率と比べ高くありません（図 7）。しかしながら、ATL の治
療法も以前と比べ進歩しつつあり、続々と登場してくる新規薬剤や新たな免疫療法と造血細胞移植療法を適切に組み合わせることで更なる治癒率の向上に期待が寄せられています。
( 公益財団法人慈愛会今村総合病院
名誉院長兼臨床研究センター長
宇都宮 與 )

2．HTLV－1 の感染ルート
HTLV － 1 ウイルスは学問的にはレトロウイルスというグループに分類されます。このグループのウイルスは、

下 149

ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型

成人Ｔ細胞白血病・リンパ腫（ＡＴＬ）

図7

HTLV － 1 というのはヒト T 細胞白血病ウイルス 1 型というウイルスのことで、英語名の Human T － cellleukemia virus type 1 の頭文字をとってこう呼ばれます。このウイルスは名前のとおり、ヒトの白血球の一種であるリンパ球の一つ、T 細胞に感染してそれをがん化させ、成人 T 細胞白血病・リンパ腫（Adult T － cellleukemia：ATL）という血液がんを発症させることがあります。
このウイルスに感染した時には、それだけでは何も症状はなく、ほとんどの感染者はそのまま一生何ごとも起こさずに過ごします。このような無症状の感染者のことを無症候性キャリアと言います。HTLV － 1 ウイルスの無症
候性キャリアのことを単に「HTLV－ 1 キャリア」と呼んでいます。ただ、HTLV － 1 キャリアのごく一部の方は、長い時間を経ていくつかの病気を発症することがあります。これがこのウイルス感染症の問題点です。
HTLV － 1 感染によって発症することが明らかになっているのは成人 T細胞白血病・リンパ腫（Adult T －cell leukemia：ATL）、HTLV － 1 関連脊髄症（HTLV － 1 associatedmyelopathy：HAM）、HTLV － 1 ぶどう膜炎（HTLV － 1 uveitis：HU）の三つで、生涯発症率（キャリアの方のうち発症する方の割合）は ATL で
約 5％、HAM では 0.3％程度と推定されています。
このウイルスは太古の昔からヒトに感染して受け継がれてきたと考えられていますが、このウイルス自体が発見されたのは 1980 年とそれほど古い話ではありません。HTLV － 1 感染者の地理的な分布には偏りがあり、世界レベルで見ると、HTLV － 1 感染者が多い地域として赤道付近のアフリカ、南アフリカ、ニューギニア、カリブ海沿岸地域、南米、そして日本などがあげられます。最近、オーストラリアの先住民族アボリジニの間での高い感染率が明らかになり問題になっています。
日本国内での分布も大きく偏っており、九州・沖縄地区に非常に多く、日本の HTLV － 1 キャリア全体の 40％以上がこの地区に在住しています。そのほかにも四国の太平洋沿岸から豊後水道沿岸、紀伊半島の海岸部、伊豆地
方、東北地方の特に太平洋沿岸、北海
道などは比較的多い地域です。全世界
で 2000 万から 3000 万人くらいの
HTLV － 1 キャリアが存在すると推定されていますが、そのうち日本には100 万人前後が存在すると推定されています。全人口の 1％程度に相当しますので、決して非常にまれな感染症とは言えません。是非皆さんに知っておいていただきたいウイルス感染症です。

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法ヒトT 細胞白血病ウイルス1 型

①感染細胞のＤＮＡの中にウイルスの遺伝子が組み込まれる形で感染②ウイルス粒子そのものが感染細胞から出てくることはない③感染細胞と非感染細胞が接触して感染が成立する

従って、生きた細胞が入らないと感染しない図

HTLV-1 ウイルスの感染

感染の標的になる細胞（HTLV － 1 の場合は T リンパ球）に感染すると、ウイルスの遺伝子が標的細胞の DNA（遺伝子） に組み込まれた形になって、いわば細胞内に潜り込んだ状態になります（図①）。HTLV － 1 の場合
は、この感染した細胞から再生産されたウイルスが外に飛び出して来ることはありません（図②）。
従って、HTLV － 1 キャリアの方はこの HTLV － 1 が潜り込んでいる感
染細胞を持っているだけで、ウイルスそのものがキャリアの方から出てくるということはありません。HTLV － 1の感染は、感染細胞と非感染細胞が接触した状態で、感染細胞内で作られたウイルスが非感染細胞に移されるとい下 150

う様式で起こります（図③）。
上記の感染様式は HTLV － 1 ウイル
スの感染ルート、キャリアの方からの感染という問題を考える時に大変重要です。HTLV － 1 キャリアの方からの感染が起こるためには、感染細胞（この場合は T リンパ球という細胞です）
が生きたまま大量に体の中に入るという事態が起こらなければなりません。
したがって、ちょっとお考えいただけ
ればわかるとおり、くしゃみしたからうつるとか、食器を共有したらうつる
とか日常生活の中でうつるということはありません。
感染ルートは二つだけです。一つはキャリアのお母さんから母乳を介して赤ちゃんに感染するルート、もう一つ

3．母子感染予防について
キャリアのお母さんからの母子感染を防ぐためには授乳をしないのが有力
な感染予防法になります。完全に人工乳哺乳で育てることにより赤ちゃんの感染率が約 3％と通常の母乳哺乳の場
合の 20％に比べ、6 分の 1 から 7 分の 1に感染率を落とすことができます。完
全に人工哺乳（断乳）にしても感染率がゼロにならないのは、わずかながら母乳以外の母子感染ルートがあることを示します。
子宮内での感染、分娩時の産道感染などが想定されていますが、まだ詳細は明らかではありません。断乳以外の母子感染予防のために考えられる方法
として、短期授乳という方法と凍結母乳という方法があります。短期授乳法
は、母乳の授乳期間が 3 カ月以内の場
合の子どもの感染率が断乳の場合と変わらないという疫学データ（多数例を調査したデータのこと）に基づき、母乳の授乳を満 3 カ月以内とし、あとは人工乳に切り替えるという方法です。
早いうちから人工乳への切り替えの準備を進めておくことがポイントになります。凍結母乳というのは、母乳を搾乳して集め冷凍庫で 24 時間凍結、その後解凍して与えるという方法で、凍結、解凍のプロセスで HTLV － 1 に感染したリンパ球が破壊されるというのが理論的根拠です。少数例のデータですが、凍結母乳法でも子どもの感染率
は断乳の場合と変わらないというデー
タがあります。
ただ、これら短期授乳、凍結母乳による母子感染予防の有効性について
は、まだデータが十分ではないと考えられ、2017 年改訂の最新の母子感染予防対策マニュアルでは原則として人工乳を推奨し、母乳による感染リスクを理解した上でおかあさんが母乳の授乳を強く希望する場合に、短期授乳、凍結母乳の選択肢を提示すると改訂されています。
これらの母子感染予防対策を行うためには、当然ながら事前に妊婦さんがHTLV － 1 キャリアであるかどうかを知っておく必要があります。HTLV－ 1 に感染しているかどうかは、血液下 151

ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型

ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型

T 細胞

は性交渉です。お母さんの母乳の中にはリンパ球がたくさん含まれていて、その中の感染細胞を介してそれを飲んだ赤ちゃんに感染が起こります。性交渉については男性から女性への感染の方が多く、精液中に含まれるリンパ球を介して感染すると考えられています
が、女性から男性への感染もあります。
HTLV － 1 感染者から献血された血液を輸血されるとストレートに感染細胞が入ってくるわけですから感染することになりますが、1986 年に日赤で献血血液に対する HTLV － 1 感染のチェックが導入されてからは輸血による感染はなくなりました。HTLV － 1 の感染力は弱く、母乳を介した感染の場
合、キャリアのお母さんが母乳で赤ちゃんを育てた場合の感染率は 20％程
度、また性交渉による感染についてはきちんとしたデータはないのですが、夫がキャリアの場合、長年にわたり夫婦として関係を持っても 40％程度の妻は感染しないと言われています。

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法ＤＮＡ

HTLV-1 ウイルス

母子感染以外の感染ルートとして性交渉があることは前に書きました。コ
ンドームを使用することにより感染は防げると考えられますが、性交渉による夫婦間感染によって感染した
HTLV － 1 キャリアは ATL 成人 T 細胞白血病・リンパ腫）を発症することは通常ない（母子感染したキャリアのみ）と現時点では考えられており、性感染予防の対策は特に取られていませ下 152

5．おわりに～ HTLV － 1 総合
対策
日本国内における HTLV － 1 キャリ
アの分布は非常に偏っていますが、東京、大阪をはじめとする大都市圏への人口の移動に伴い HTLV － 1 キャリアの分布が変化してきており、全国的なレベルでの対応が必要になっている現状を踏まえ、厚生労働省は 2011 年から HTLV － 1 総合対策を策定しています。この中では HTLV-1 キャリアの方に対する相談体制の整備が一つの焦点となっています。そのため日本
HTLV-1 学会では拠点施設として登録
医療機関制度（http://htlv.umin.jp/
info/hospital.html）を開始し、現在
14 施設が認定されています。全国どこでも同じような相談対応が受けられるような体制整備が進められつつあります。
（東京大学大学院新領域創成科学研究科メディカル情報生命専攻病態医療科学分野 教授 内丸 薫）

発作性夜間ヘモグロビン尿症
Ⅰ．特徴
発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH：paroxy-smal nocturnal hemoglobinuria）は赤血球が血管内で異常に早く破壊されておこる貧血で、早朝のヘモグロビン尿（コーラ色）を特徴 と し ま す （ 図 1 ）。 血 液 中 の 赤 血球、白血球、血小板のすべてが減少す
る再生不良性貧血という疾患や、できた血球の数が少ないだけでなく、質も悪くなる骨髄異形成という疾患と密接に関係しており、しばしば合併・相互移行します。どの年齢でも PNH になる可能性はありますが、30 ～ 50 歳の人に多く、一般に男女差はなく、すべての地域、人種で起こり得る病気です。
PNH は遺伝病ではないので子どもには遺伝しませんが、遺伝子の異常で起こる病気です。すなわち、PNH は後天性に血液細胞の遺伝子に異常が起こり、その結果、赤血球が自分の血液中の補体の攻撃を受けて破壊されることによって発症するのです。

Ⅱ．症状説明PNH の臨床症状は、3 主徴とその他の諸症状からなります。また、その症状の発症の程度は症例ごとにさまざま
で、3 主徴すべてを同時に認めるとは限りません。しかしながら、すべての患者さんがこれらのいかなる症状をも呈し得ることを覚えておくことも重要であります。
PNH 患者さんの 3 主徴を以下に示

朝
図1

日中
典型的な PNH 症例のヘモグロビン尿

します。

1．
		赤血球の過剰な破壊（溶血）による貧血とヘモグロビン尿
ヘモグロビン尿というコーラ色の尿が特徴的ですが、すべての患者さんに起こるわけでなく、診断時にヘモグロビン尿を呈する患者さんは全体の 3 分の 1 くらいです。

2．
		骨髄における血液細胞産生の低下（造血不全）
貧血による、顔色不良、息切れ、動悸、全身倦怠感、脱力感、労作時の疲れやすさがみられることが多いです
が、ゆっくり進行しますので、貧血症状の自覚に乏しく、再生不良性貧血な
どの造血不全症状が強いと、白血球減少により感染症（肺炎等）を起こした
り、血小板減少による出血症状（皮膚・粘膜の点状出血、抜歯後の止血困難等）を起こしたりします。

3．
		凝血（血栓）の危険率の増加（特に非定型部位）
日本人にはまれですが、血栓症も下 153

発作性夜間ヘモグロビン尿症

ヒトＴ細胞白血病ウイルス１型

4．その他の感染予防と発症予防についてん。まれですが、HAM（HTLV － 1
関連脊髄症）は発症することがあります。
ATL や HAM の発症予防のために行える治療、あるいは生活上の注意点などは現在のところありません。現在、ATL や HAM を発症するリスクの高い方を判断するための研究、それらのリスクの高い方を対象に発症を防
ぐための治療の研究が精力的に進められており、近い将来、積極的に発症予防対策をする時代が来ることが期待さ
れます。

血液疾患の
種類と治療法

血液疾患の種類と治療法中に HTLV － 1 ウイルスに対する抗体があるかどうかにより診断されます。スクリーニング検査と呼ばれる検査（CLIA 法、ECLIA 法など）を行って陽性であった場合、ラインブロット（LIA）
法と呼ばれる確認検査を行い、ここでも陽性であった場合に HTLV － 1 キ
ャリアの診断が確定します。
確認検査でも陽性か陰性かはっきりしない判定保留という結果になることがありますが、確認検査に 2019 年からラインブロット法が行われるようになり大幅に判定保留例が減少すると期待されています。判定保留の場合、妊婦検診の場合はさらに PCR 法という
HTLV-1 の遺伝子そのものを検出する検査でより高感度に検査を行って多くのケースで診断を確定させることができます。これまでも 80％前後の妊婦さんは健診でチェックされていたと推定されていますが、2011 年からは全妊婦さんが公費で HTLV － 1 ウイルスの抗体検査を受けることになりました。

PNH 症例 2

表1

PNH の病態別治療方針（フローチャート）

CD55

溶血
溶血
（ヘモグロビン尿）（ヘモグロビン尿）100％

PNH 血球

8.6％

99.3％

CD59
図2

フローサイトメトリーによる PNH の診断

健常人：抗体を加えていない陰性コントロールと、GPI を欠損しない正常細胞を示す。PNH 症
例：PNH 赤血球の割合はさまざまである。

PNH に特有の症状です。

4．その他の諸症状
嚥下障害、男性機能不全、原因不明の腹痛等も PNH に特徴的な症状と言われています。

Ⅲ．診断
PNH を発症してからその診断がつくまでに時間がかかることは珍しくありません。なぜなら PNH は珍しい病気であり、ほとんどの医師は PNH 患者さんを診たことがないからです。特に、PNH に特徴的なヘモグロビン尿が認められない場合や、患者さんも医師も尿の異常に気づいていない場合
は、診断までに時間がかかります。
しかし、いったん PNH が疑われた
ら診断に至るのは簡単です。フローサ
イトメトリーという検査手技を用いて、末梢血液中に GPI アンカー型蛋白を持っていない血液細胞が存在することが証明されれば診断は確定します。
フローサイトメトリーは、GPI アン
カー型蛋白を持っていない血液細胞を検出するだけでなく、その異常血球の
下 154

血球全体に占める割合や GPI アンカ
ー型蛋白の発現量（完全に欠損しているのか部分的に欠損しているのか）を明らかにすることができますし、赤血球だけでなく白血球も解析できます。
特定の蛋白質のみを認識しそれに結合する蛋白を「抗体」といいます。フローサイトメトリーを用いて GPI アンカ
ー型蛋白を検出する原理は、GPI アン
カー型蛋白にしか結合しない抗体を患
者血球と反応させることによって、それらの蛋白が血球表面に存在することを 証 明 す る と い う も の で す 。“ 抗CD59 抗体”は、他の蛋白や物質とは結合せず、GPI アンカー型蛋白の一つである CD59 という蛋白にのみに結合する抗体です。この抗 CD59 抗体や別の抗 CD55 抗体を患者血球と反応させることによって GPI アンカー型蛋白の発現の有無と発現量を調べることができます（図 2）
。

溶血発作
誘因除去
輸血／補液／ハプトグロビン
副腎皮質ステロイドパルス
繰り返す溶血発作
強い慢性溶血血栓症

骨髄不全

血栓予防・改善効果
エクリズマブまたはラブリズマブ

再生不良性貧血の治療に準じる
ATG、ALG
シクロスポリン
副腎皮質ステロイド
蛋白同化ステロイド
TOP 受容体作動薬
輸血
G－CSF
デフェラシロクス
経過観察

繰り返す血栓症

重度骨髄不全生命予後にかかわる病態：エクリズマブ、ラブ
リズマブの登場により今後適応となるとなる患者は限定される

急性期
血栓溶解剤（TPA）
ヘパリン
予防投与
ワーファリン
DOAC

造血幹細胞移植て行われます。PNH に対する治療は、3 主徴に対する対症療法が中心となってきました（表 1）。溶血に対して副腎皮質ステロイドは一定の効果が期待できますが、信頼できる明確なエ
ビデンスはありません。新規治療薬としてエクリズマブが開発され、PNH
溶血に対する治療戦略は一変しました。溶血以外にも、重篤な合併症である血栓症を防ぐ効果も確認されています。血栓症があればその治療が必要ですし、造血不全の症状が強ければ、免疫抑制剤など再生不良性貧血に対する治療が有効です。

Ⅳ．治療法

Ⅴ．最新の治療薬（エクリズマブとラブリズマブ）

病気を完全に治すには造血細胞移植
しかありませんが、一般には経過の長い病気なので、重症の患者さんに対し

PNH の貧血は、補体による赤血球破壊（溶血）が主な原因であることか
ら、補体の活性化を抑制する薬があれ

ば、溶血を防ぐ効果が期待されます。
このような作用を期待して開発された
エクリズマブという薬が、良好な成績をおさめています。エクリズマブは、補体の主成分である C5 と呼ばれる蛋白に対して特異的に結合する抗体で、溶血を抑制します。投与を受けた患者さんは、溶血発作から解放され、輸血回数を減らすことができるため、生活の質が著しく改善します。エクリズマ
ブ治療中は、補体 C5 以降の終末補体活性化経路が阻害されるため、先天性補体欠損症と同様に髄膜炎菌による感染症リスクが高まります。エクリズマ
ブ治療を受ける患者さんには、あらか
じめ髄膜炎菌に対するワクチンを接種していますが、それでも近年、国内において死亡例が報告されているので、エクリズマブ治療中は、髄膜炎菌感染症のリスク評価と最小化が最も重要で
下 155

発作性夜間ヘモグロビン尿症

発作性夜間ヘモグロビン尿症

陰性コントロール

慢性溶血
エクリズマブまたはラブリズマブ
副腎皮質ステロイド
輸血
支持療法（葉酸、鉄剤など）
経過観察

血液疾患の
種類と治療法

血液疾患の種類と治療法

PNH 症例 1

健常人

エクリズマブ使用時の髄膜炎菌感染症リスク最小化のための注意・対応事項
・受診時に保険証とともに患者カードを提示 ( 患者カードは常に保険証、診察券などとともに携帯する ) していただくように注意喚起する。
・エクリズマブを投与している医療機関においては診療端末で警告が表示されるようにするなど、エクリズマブ投与中であることを周知する
手段を講ずる。
・エクリズマブを投与している医療機関に速やかにアクセスできない場
合は、発熱時に受診する連携医療機関を予め定めておく。

予防・治療

・キノロン系抗菌薬を手持ちとして、早期の受診が困難な場合は、軽度の発熱でもまず内服してもらい、その後に必ず受診していただく。
・髄膜炎菌感染症が疑われる場合は、受診時に血液培養 2 セットを実施するとともに、エンピリック治療としてセフトリアキソン等の感受性のある静注抗菌薬を速やかに開始する。

あり、表２に示すような確実な診療体制の確保や、適切な予防・治療が推奨されます。エクリズマブは根治療法ではないので、2 週ごとの点滴治療が必要ですが、エクリズマブの改良版で長期作用型の製剤（ラブリズマブ）が開発され、8 週ごとの投与が可能となり、利便性が向上しました。ラブリズ
マブの効果と安全性は、基本的にはエクリズマブと同様と理解されます。

Ⅵ．移植の適応性
PNH は骨髄の異常細胞によって起きる病気ですので、悪い骨髄を良い骨髄で置き換えればよいのではと考えるのはもっともなことです。造血細胞移植によってこれは可能ですし、実際多くの PNH 患者さんで有効でした。
しかしながら、造血細胞移植には、その危険性からいくつかの制約があります。まず移植された骨髄が患者さんに生着（しっかり根付くこと）しないことがあります。次に提供される（つまりドナーの）骨髄の、移植の相性を示す標識（HLA タイプ）は患者さん
側の HLA タイプとぴったり一致させ下 156

る必要があります。さもなければ、移植片対宿主病（GVHD）という重症の合併症を引き起こします。このためには多くの場合、HLA の一致した血のつながった兄弟姉妹がいて、しかもその人が造血幹細胞を提供する意思があることが必要となります（こうしたドナーを“適合同胞ドナー”といいます）。
血縁でない HLA の一致したドナー（“適合非血縁ドナー”、略称“MUD”）
も骨髄バンクやさい帯血バンクで探すことはできますが、移植の合併症が起きる危険性は血縁ドナーの場合よりも高くなります。
45 歳以上の患者さんは、一般的に通常の造血細胞移植に耐えるには年齢が高すぎると考えられていますが、“ミニ移植”と呼ばれる新しい移植の手法（病気の骨髄をなくすための移植前処置を、通常の移植のものより弱くしていることから“ミニ”と言われます）であればこれに耐えることができ、効果も通常の移植と同様であることが分かってきました。
これまで移植は、命に関わる血栓症

幹細胞ソースとしては HLA 適合血縁者を第一選択とし、それ以外の場合は代替ドナーからの移植も検討の余地があることであります。移植適応 ( 理由 )は「エクリズマブを投与したにもかかわらず重篤な合併症が認められる症例」とすべきかもしれません。エクリ
ズマブの移植前投与歴は、移植後の経過に影響を及ぼさないことが分かってきました。
（大阪大学大学院医学研究科内科系臨
床医学専攻血液・腫瘍内科学
講師 西村純一）

関連ミニ辞典補体 生体内で病原体を排除する際に抗体や貪食細胞を補助する働きを担っています。
ヘモグロビン尿 血管内の溶血により漏れ出したヘモグロビンが排泄され、赤色～褐色となった尿のことです。尿潜血反応は陽性です
が、赤血球は認めません。発作性
夜間血色素尿症などで見られます。
赤血球 血液中の細胞の一種で血色素（ヘモグロビン）を含み、酸素を全身に運搬します。
白血球（WBC） 骨髄で産生され、各成熟段階を経て顆粒球（好中 球 ・ 好 酸 球 ・ 好 塩 基 球 ）、 単球、リンパ球に成熟する細胞の総称です。体内に侵入した異物への防御機能を持ちます。
血小板 骨髄の巨核球といわれる大型血球から産生されます。止血に重要であり、血管の傷へ集合し（血小板凝集）、血栓といわれる血液の塊を作る止血機構の最初に働きます。
再生不良性貧血（AA） 造血幹細胞の減少による骨髄機能低下から
汎血球減少症と骨髄の低形成を特徴とする骨髄不全症の一つです。
先天性と後天性に分類され、先天性はファンコニ貧血、後天性のほとんどは原因が不明の特発性です。ATG やシクロスポリンによる免疫抑制療法や同種造血細胞移植で治療が行われます。
骨髄異形成症候群（MDS） 造血
幹細胞に異常が生じ、貧血、血小板減少、好中球減少などの血球減少症を認め、種々の血球形態異常（異形成）を認める症候群です。

下 157

発作性夜間ヘモグロビン尿症

発作性夜間ヘモグロビン尿症

確実な診療体制の確保を伴う場合、重度の造血不全、重篤な溶血発作を伴う場合などに行われてきましたが、溶血や血栓症に効果のある
エクリズマブが登場したので、これらに対する適応は今後減っていくかもしれません。PNH に対する移植適応・至適な移植法と造血幹細胞ソースに関しては十分なエビデンスが蓄積されていないのが現状です。現時点での結論は、(1) 若年者で血栓症やその他の合併症を認めない症例では通常の骨髄破壊的前処置かミニ移植、血栓症やその他の合併症を認める症例ではミニ移植が妥当な選択であることと、(2) 造血

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法表２

血球貪食（けっきゅうどんしょく）症候群は、全身性の炎症性疾患で、マクロファージという細胞が異常に活性化した結果起こります。典型的な症状
は、発熱・脾腫・血球減少です。原因によって一次性（遺伝性）と二次性（反応性）とに大別されます。一次性は特定の遺伝子変異によって起こり、
そのほとんどが小児期に発症します。
二次性はさまざまな疾患に続発して起こり、どの年代の方でも発症します。
感染症（EB ウイルスなど）
・悪性腫瘍（悪性リンパ腫など）・自己免疫疾患（全身性エリテマトーデスなど）が主な基礎疾患とされています。

移植治療と移植後の症状
これまで、特に小児領域において、難治性の血球貪食症候群の治療として
同種造血細胞移植（以下、移植治療）が行われてきた経緯があり、近年、移植前処置の強度を軽減した移植治療の導入によって治療成績が向上するという報告がなされています。
その一方で、さまざまな造血器疾患に対する移植治療後に血球貪食症候群を発症した症例が散発的に報告されています。報告されている症例は少数ですが（血球貪食症候群全体の 2%程度）、これらの症例には感染症などの明らかな誘因がないにもかかわらず移植治療後早期に血球貪食症候群を発症した症例が含まれています。このこと
下 158

は、移植治療後早期に免疫細胞が起こす免疫反応が血球貪食症候群の原因になることを示唆しています。
移植治療後早期の生着前免疫反応（PIR：pre-engraftment immune
reactions）が高頻度に出現する臍帯血移植後の報告が多いようです。このように血球貪食症候群は移植治療と深い関わりをもつ病態です。特に移植治療後早期のものについては日本からの報告が多いため、本コラムでは移植治療後の血球貪食症候群について概説します。

発症のメカニズムと診断基準
血球貪食症候群は、マクロファージと CD8 陽性 T リンパ球という 2 種類の細胞が相互に作用し、マクロファージが異常に活性化することによって発症します。それぞれの細胞からは炎症性サイトカインと呼ばれる複数のタンパ
ク質が放出され、それによって発熱が生じます。同時に、異常に活性化した
マクロファージは肝臓・脾臓・リンパ節などで増殖しますので、それぞれの臓器が腫れて肝脾腫やリンパ節腫大を呈します。
また、異常に活性化したマクロファージは、造血の場である骨髄において正常の造血細胞を貪り食べるため（貪食）、それによって白血球・赤血球・血小板の数が減少します。そのほかの採血データとしては LDH や肝逸脱酵素（AST, ALT）、フェリチン、可溶
性 IL-2 レセプター、トリグリセリド
値が上昇し、フィブリノゲン値が低下

1）遺伝性血球貪食症候群に一致する分子診断2）症状・検査による診断基準（以下の 8 項目のうち 5 項目以上を満たす）
① 発熱
② 脾腫
③ 末梢血で 2 系統以上の血球減少（好中球 ≦ 1000 / μ L, ヘモグロビン ≦ 9.0 g/dL, 血小板 ≦ 10.0 万 / μ L）
④ 高トリグリセライド血症または低フィブリノゲン血症（空腹時トリグリセライド ≧ 265 mg/dL, フィブリノゲン ≦ 150 g/dL）⑤ 骨髄、髄液、リンパ節における血球貪食⑥ NK 細胞活性の低下あるいは消失⑦ フェリチン高値 （フェリチン ≧ 500 μ g/L）
⑧ 可溶性 IL-2 レセプター高値 （可溶性 IL-2 レセプター ≧ 2400 U/mL）

します（ただし、成人ではトリグリセ
リド値上昇とフィブリノゲン値低下の頻度は低いとされています）。特にフェリチン値は治療反応性を反映するバ
イオマーカーとされています。
血球貪食症候群の診断についてはこ
れまで、さまざまな診断基準が提唱されてきましたが、その中でも国際的に使用されることの多い「HLH-2004 診
断基準」を簡潔に紹介します（表 1）。
これによりますと、1）または 2）のいずれかを満たせば血球貪食症候群と診断することになっています（ここでは割愛しますが、その後、改定案が発表されています）。

増殖したマクロファージがドナーの造血細胞を貪食移植治療後、静脈から移植されたドナー（提供者）の造血細胞は血流にのってレシピエント（患者）の骨髄内に到達します。特にドナーの造血幹細胞は、
レシピエント骨髄内の骨内膜下や血管周囲に定着し（これらの場所をニッチ
niche と呼びます）、レシピエント骨髄支持細胞に接着して生存と増殖に必要なシグナル（情報伝達）を受けます。
ドナーの造血幹細胞にとってニッチ

は寝心地の良いベッドのような場所
で、そこに定着した造血幹細胞の多くは細胞分裂を行わない冬眠状態になります。一部がそこから離れ、前駆細胞を経て白血球・赤血球・血小板の三系
統の成熟した機能を持った血球に分化します。移植治療後の血球貪食症候群
は、主にこの骨髄において、異常活性化したマクロファージが増殖してドナーの造血細胞を貪食することによって起こります。
発症時期によって移植治療後「早期」（生着の前後）に発症するものと移植治療後「晩期」（生着の後しばらくして）に発症するものに分けられます。移植治療後「早期」の血球貪食症
候群は、ドナー T リンパ球や活性化
マクロファージなどの免疫細胞からの炎症性サイトカインが発症の原因になると考えられています。活性化マクロファージがドナー由来なのか、レシピ
エント由来なのか、またはその両方なのかについて結論は出ていません。
活性化マクロファージによって骨髄のドナーの造血細胞が貪食されますので、通常よりも生着までに時間がかかったり（生着遅延）、ドナーの造血細胞が生着しなかったり（一次性生着不下 159

移植治療後の血球貪食症候群

移植治療後の血球貪食症候群

血球貪食症候群とは血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法

移植治療後の血球貪食症候群

表1

移植治療後「早期」に発症する血球貪食症候群について前述の診断基準に当てはめて考えてみます。現在のところ遺伝子変異が関与するという報告はありませんので、診断するに当たり 2)の 8 項目を確認することになります。
移植治療後「早期」は血球減少が著しい状態のため、血球減少や NK 細胞活性について評価することは困難です。
移植治療前の輸血歴が長い方はもともとフェリチン値が高くなります。移植
治療後のドナー T リンパ球の増殖に伴い可溶性 IL-2 レセプター値は高い値を示すことがあります。
このように、特に移植治療後「早期」の血球貪食症候群は基準に則して診断することが難しいことが特徴です。治療の至適なタイミングを逃さないためにも、生着が遅れた場合や、生下 160

EB ウイルス感染症

治療は薬剤や再度の移植

1．はじめに血球貪食症候群の一般的な治療選択
肢としては、ステロイド、シクロスポ
リン、エトポシド、大量ガンマグロブリン、血漿交換、化学療法、再度の移植治療などがあります。しかし現在のところ、特に移植治療後「早期」の血球貪食症候群について確立された治療はありません。マクロファージを標的とした薬剤（エトポシド、デキサメサゾ
ンパルミチン酸エステル）や、骨髄内の造血細胞を入れ替えることを目的とした再移植が有効であるとする報告が日本から発信されていますが、治療効果の優劣については分かっていません。
また、GVHD 予防にメソトレキセ
ートやミコフェノール酸モフェチルといった薬剤を使用することで、血球貪食症候群を含む移植治療後「早期」に起こる免疫反応を抑制できるという報告もなされています。事前に血球貪食症候群の発症を予防することも重要と思われます。

EB ウイルス（Epstein － Barrvirus：EBV）はヘルペス科ウイルスに属する DNA ウイルスです。ちなみに、ヘルペス科ウイルスは、単純ヘル
ペスウイルス 1 型、2 型、水痘・帯状疱疹ウイルス、EB ウイルス、サイト
メガロウイルス、ヒトヘルペスウイル
ス 6 型、7 型、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルスの 8 種類があります。
初感染は不顕性感染（症状がない
か、あっても軽微）がほとんどですが、一部の感染者は伝染性単核球症を発症します。わが国では成人の 9 割以上が既感染であることがわかっています。
EBV は、まず上咽頭の上皮細胞に感染し増殖するとともに、引き続き B細胞（液性免疫に関与するリンパ球）に感染します。EBV 感染 B 細胞は活性化して増殖しますが、これに対して
NK 細胞や T 細胞（いずれもリンパ球の一種）が細胞性免疫反応を担い、さらに EBV 特異抗体が産生されること
により、一連の反応が沈静化します。
このような反応が過剰な場合に急性感染症として伝染性単核球症を発症します。
伝染性単核球症の古典的 3 主徴は咽頭炎、発熱、リンパ節腫脹です。このほか扁桃の偽膜形成や肝脾腫もよく見られる所見で、皮疹を伴うこともあります。発熱は 1 ～ 2 週続くことが多く、通常 1 カ月程度の経過で臨床症

おわりに
このように、移植治療後の血球貪食症候群については、まだ分かっていな
いことが多く、解決すべき課題は多く残っています。しかし、前述のように、予防や治療について解決の糸口が見つ
かりつつあることもまた事実で、今後の研究のさらなる進展が望まれます。
（国家公務員共済組合連合会
虎の門病院血液内科 髙木伸介）状・検査所見が軽快する急性感染症ですが、症状が遷延・増悪する場合にはステロイドが有効です。
また、EBV は血球貪食症候群の原
因ウイルスとしても知られています。
重要なことは、ヘルペス科ウイルスに共通の特徴として、EBV は伝染性
単核球症発症の有無にかかわらず、初感染のあと終生宿主に潜伏するということです。すなわち、EBV に対する抗体を獲得しても、EBV は駆逐されることなく生涯体内に潜むのです。日
本人のほとんどが乳幼児期に EBV の初感染を受けると言われていますから、日本人成人の大多数が EBV を体内（B 細胞）に潜ませていることになります。
EBV は 1964 年にバーキットリンパ腫の培養細胞中に発見された腫瘍関連
ウイルスとして報告されました。今日
では、バーキットリンパ腫以外のリンパ系腫瘍の発症にも関与することがわ
かっています。また、上咽頭がんとEBV の関連はよく知られています
し、胃がんの発症にも EBV が関与することがあると報告されています。さらに、ウイルス遺伝子同定法の進歩とともに、EBV のヒトにおける感染細胞が、B 細胞、上皮細胞以外に、T 細胞、NK 細胞、単球・マクロファー
ジ、平滑筋細胞、内皮細胞など、多岐にわたることが明らかにされてきました。
さて、臓器移植後合併症としてのEBV
関連移植後リンパ増殖症（EBV associated
下 161

ＥＢウイルス感染症

移植治療後の血球貪食症候群

移植治療後「早期」の診断について

着後に血球減少が現れた場合には、症状や検査所見から血球貪食症候群をできるだけ早くうたがうことが重要と考えられます。

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法全）、いったん生着したドナーの造血細胞が再び減少したり（二次性生着不全）します。それに伴い好中球数が少ない期間が続きますので、細菌や真菌などの病原菌による感染症を発症する
危険性が増します。
また、異常活性化したマクロファー
ジから放出される過剰な炎症性サイト
カイン（高サイトカイン血症）やマク
ロファージ自身によって肝臓・腎臓・肺・消化管・中枢神経などの主要臓器がおかされることがあります。移植治療後「晩期」の血球貪食症候群は、免疫抑制剤やステロイドの使用に伴う感染症が誘因となることが多く、治療はまずその誘因となっている感染症の治療を行うことが重要です。

1）病態
造血細胞移植後、免疫監視機構が再構築されるまでの免疫機能不全状態において、潜伏感染している EBV 再活
性化して感染細胞の B 細胞が異常増殖することで、EBV 関連移植後リンパ増殖症（EBV associated post －transplant lymphoproliferative
disorders：EBV － PTLD）を発症します。造血細胞移植後 30 日以降に発症する頻度が高く、ドナー由来 B 細胞の増殖によることがほとんどですが、まれに患者さん本人の B 細胞由来の場
合があります。
移植細胞が EBV 感染を受けていな
いさい帯血移植における EBV －PTLD は、原因となる EBV が患者さんに潜伏していた EBV の場合と、移植後の新たな感染による場合のいずれかが考えられます。EBV-PTLD は移植後 30 ～ 100 日に発症することがほとんどですが、慢性 GVHD が遷延し免疫抑制剤投与が長期に及ぶ場合には移植後 100 日以降に発症することもあり
ます。
下 162

2）危険因子
標準的な同種骨髄移植におけるEBVPTLD の発症頻度は 1％未満と低いのですが、T 細胞除去移植、抗胸腺リ
ンパ球グロブリン（anti － thymocyte
globulin：ATG）投与、HLA 不一致
移植、免疫不全に対する移植、骨髄非破壊的前処置による移植（通称：ミニ移植）は、いずも免疫能が著しく低下する移植であることから、潜伏している EBV が再活性化して EBV －PTLD を発症するリスクが高いと報告されています。

3）診断
EBV － PTLD の診断には、EBV 感
染 B 細胞の異常増殖（腫瘤形成）を証明することが必要です。発熱、リンパ節腫大、肝腫大などの症状を呈することから診断に至ることが多いですが、このような典型的な症状を示さないこともあります。臨床症状の有無にかか
わらず、末梢血リンパ球における B 細
胞比率が高値であることは EBV －PTLD を疑わせる検査所見です。
血液中の EBV － DNA 量を定量遺伝子増幅法（定量 PCR 法）で測定することが可能です。EBV － DNA 量が高値で検出される場合や、低値でも繰り返し持続的に検出される場合は画像検査による全身検索を行います。
また、中枢神経系に EBV － PTLDを発症する場合、血中の EBV － DNA
量に反映されない場合があります。中枢神経系に腫瘤性病変を認める場合、

髄液中 EBV － DNA 量が高値であれ
ば、中枢神経系 EBV － PTLD の可能性が極めて高いと考えられます。
生検組織を用いた病理診断を行う際に EBV － DNA の存在を証明する手法
として、EBV 遺伝子のひとつである
EBV － encoded RNA（EBER）を検出する方法が一般的に行われています。

4）治療
EBV － PTLD を疑った時点で免疫抑制剤を減量・中止すれば危機を回避することが可能な場合がありますが、いったん進行した EBV － PTLD は免疫抑制剤の減量・中止だけで改善する
可能性は低いですし、GVHD のコン
トロールに難渋している場合には、免疫抑制剤の減量・中止は GVHD をさらに増悪させる可能性が高いため実施
困難です。
①抗 CD20 モノクローナル抗体：リ
ツキシマブ
近年、B 細胞表面に発現している抗原である CD20 に対する抗体を用いる治療が主流になっています。抗 CD20
モノクローナル抗体：リツキシマブ
は、B 細胞性悪性リンパ腫に対する分子標的治療薬として開発された薬剤です。EBV － PTLD に対する有効性が高いことから、リツキシマブ導入以前
は第一選択であったドナーリンパ球輸
注（donor lymphocyte infusion：
DLI）に替わって第一選択の治療として投与されるようになりました。副作用としては、投与直後のアレルギー反応のほか、B 細胞が長期間抑制される
ことによる低ガンマグロブリン血症が知られています。投与直後の注意深い観察が必須で、急性アレルギー反応（アナフィラキシー）が出現した場合には迅速に抗アレルギー治療を行う必要があります。低ガンマグロブリン血症に対してはガンマグロブリン補充療法が行われます。
EBV － DNA 量を定期的に検査し、高値を示せば症状がなくてもリツキシ
マブを早期に投与する早期介入療法の有効性が報告されています。
②ドナーリンパ球輸注
EBV － PTLD における増殖 B 細胞
は EBV 関連抗原を多種類発現していますので、本来は免疫監視機構の標的になる条件を満たしています。そのため、免疫療法としてドナーリンパ球輸
注（donor lymphocyte infusion：
DLI）が行われてきました。DLI は有効な治療法ですが、さい帯血移植においては不可能です。また、この方法は
重症 GVHD を誘発するリスクがあります。
ドナーリンパ球を採取して、EBV
特異的細胞障害性リンパ球を培養して作成し、予防・治療に用いる方法が報告されていますが、一部の施設で臨床研究として行われている段階なので、一般化されるには今後の発展を待たねばなりません。
③化学療法
非ホジキンリンパ腫と同様の病態として発症する PTLD の場合には、化学療法の適応となります。

3．慢性活動性 EBV 感染症
慢性活動性 EBV 感染症（chronic
active EBV infection：CAEBV）につ
下 163

ＥＢウイルス感染症

ＥＢウイルス感染症

2． EB ウイルス関連移植後リンパ増殖症

頻度が低い非典型な PTLD として
T/NK 細胞 PTLD、EBV が関与しな
い PTLD が発症する場合があります。

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法post － transplant lymphoproliferative
disorders：EBV － PTLD）も重要な課題ですが、本稿では造血細胞移植後合併症としての EBV － PTLD に焦点を当てて解説します。また、根治療法として造血細胞移植が行われている希少疾患の慢性活動性 EBV 感染症（chronic active EBV infection：
CAEBV）についても要点のみ紹介したいと思います。

慢性活動性 EB ウイルス感染症（CAEBV）診断基準
伝染性単核症様症状が 3 か月以上持続（連続的または断続的）

2)

末梢血または病変組織における EB ウイルスゲノム量の増加

3)

T 細胞あるいは NK 細胞に EB ウイルス感染を認める

4)

既知の疾患とは異なること

輸血の目的とリスク以上の 4 項目を満たすこと
厚生労働省研究班，2015 年）より要点を抜粋

いて簡単に紹介します。発熱・肝脾腫・リンパ節腫脹など伝染性単核球症
様の症状が増悪・軽快を繰り返しながら病勢が進行する稀な疾患です。この疾患においては、通常 B 細胞に感染す
る EBV が T 細胞あるいは NK 細胞に感染して病態を形成していることが大きな特徴です。厚生労働省研究班が2015 年に CAEBV の診断基準を定めました。診断基準の要点を抜粋した表を示します。
自然治癒を期待できず、突然症状が急速に進行し重症化することもある難治疾患です。免疫化学療法、多剤併用
化学療法、造血幹細胞移植を順次行う
ステップアップ方式の治療が導入されたことで、治癒を望めるようになりました。しかし急変時にはしばしば救命が困難で、また臓器障害の進行は積極的治療の大きな障壁となりますので、診断がつけば対症療法からステップア
ップ方式の根治療法へ治療方針を切り換えることをためらうべきではありません。
従来型の移植（骨髄破壊的移植）と比較して、移植関連合併症が少ないミ
ニ移植の成績が良好です。また、移植
細胞ソースにかかわらず造血細胞移植の成績は良好なため（EBV に対する免疫を持たないさい帯血を用いた移植の成績も良好）、造血細胞移植（とくにミニ移植）の適応を積極的に考慮すべき疾患です。

4．最後にいったん感染すると終生潜伏するヘルペス科ウイルスの再活性化は、一時的にせよ免疫能が低下する治療である
造血細胞移植における宿命と考えられます。EBV － PTLD に対する最適な予防法・治療法は、造血細胞移植の成績を向上させるための重要課題として取り組まれており、さらなる進化が期
待されます。
（大阪母子医療センター血液腫瘍科主任部長 井上雅美）

関連ミニ辞典単球 白血球の一種で、血液から組織中に入るとマクロファージとなり貪食・殺菌を行います。
マクロファージ 白血球の一群であ
下 164

輸血療法

る単球が血管外の組織に出てマク
ロファージとなり、微生物を除去する機能を有します。

輸血療法の主な目的は、血液中の赤
血球・血小板などの細胞成分や凝固因子などのたんぱく質成分が量的に減少
または機能的に低下したときに、その成分を補充することにより臨床症状の改善を図ることです。しかし、輸血療法には一定のリスクを伴うことから、リスクを上回る効果が期待される場合に限り必要最低限の血液製剤を使用し過剰な投与は避けることが重要です。
輸血療法のリスクには、「生（なま）の血液」を使用することの感染症のリ
スク、「他人（ヒト）の血液」を使用することによる同種免疫（アレルギー）反応のリスク、そして輸血検査や輸血の実施を「ヒトが行う」ことによる間違いのリスクです。
そのために、患者（またはその家族）が理解できる言葉で、輸血療法の必要性、使用する血液製剤と使用量、輸血に伴うリスクやその他輸血後の注
意点について説明し、十分に納得を得た上で同意書を作成します。緊急時を除き、基本的に輸血同意書が得られな
ければ、輸血は実施しません。

我が国の血液製剤の安全対策
本邦における輸血用血液製剤の安全対策としては、①全血輸血は避けて必
要な血液成分のみ補う成分輸血、②肝炎ウイルス、ヒト免疫不全ウイルスなどに対する精密な検査（核酸増幅検
査・血清学的検査など）の実施、③輸血後移植片対宿主病 (GVHD) 予防のための放射線照射、④製剤中の白血球による有害反応予防のための保存前白血球除去操作、⑤採血時の皮膚からの細菌汚染を減らすための初流血除去操作、⑥妊産婦に保有率の高い抗白血球抗体などによる輸血関連急性肺障害予防のための男性供血者由来のみの血漿製剤の使用、⑦血小板輸血に伴う有害反応を予防するための洗浄血小板製剤の供給などを行い、世界でもトップク
ラスの安全性の高い血液製剤が使用されています。

血液製剤の種類
血液製剤には赤血球製剤、血小板製剤、血漿製剤（新鮮凍結血漿）などの輸血用血液製剤と、アルブミン製剤、免疫グロブリン製剤、各種凝固因子製剤などの血漿分画製剤があります。国内で製造される血液製剤はすべて善意の無償献血によって製造されています。輸血用血液製剤は日本赤十字社（日赤）で種々の安全対策を行ったあとに供給され、血漿分画製剤は、日赤から供給された原料血漿を用いて国内企業で製造され供給されています。一
方、国内で製造が困難な血漿分画製剤は海外からの輸入製剤で賄っています。

赤血球製剤
血液製剤の適正使用に関しては、国の「血液製剤の使用指針」を遵守して行っています。
赤血球製剤の使用目的は、組織や臓
下 165

輸血療法

ＥＢウイルス感染症

1)

血液疾患の
種類と治療法

血液疾患の種類と治療法表

輸血に伴う有害反応
ウイルス

感染性

遅発型 B 型、C 型、E 型肝炎ウイルス、HIV、HTLV-I など

細菌その他
免疫性
非免疫性

非感染性

免疫性

遅発型 梅毒、マラリア、シャーガス病など
即時型 ABO 不適合輸血（過誤輸血を含む）
遅発型 ABO 以外 ( 不規則抗体 ) の血液型不適合輸血
即時型 過熱血・過冷血輸血、加圧輸血
発熱、悪寒、蕁麻疹、アレルギー反応、ショック、
即時型 アナフィラキシー反応
輸血関連急性肺障害、輸血後 GVHD など
遅発型 輸血後紫斑病、血小板輸血不応

非溶血性
非免疫性

即時型

低カルシウム血症、高カリウム血症
輸血関連循環過負荷、低体温、空気塞栓

遅発型 輸血後鉄過剰症

器へ十分な酸素を供給することや、循
環血液量を維持することです。しかし、貧血を認めた場合、すぐに輸血するわけではなく、まず、貧血の原因を明らかにし、鉄欠乏、ビタミン B12 欠
乏、自己免疫性溶血性貧血などの輸血以外の方法で治療可能である疾患には、原則として輸血は行いません。ヘモグロビン (Hb) 値 7g/dL が輸血を行う一つの目安とされていますが、検査値だけではなく日常生活に支障をきた
す循環系の臨床症状（労作時の動悸、息切れ、浮腫など）を注意深く観察し、その上で臨床症状の改善が得られる Hb 値を個々に設定し、輸血施行の目安とします。

血小板製剤
血小板製剤は、血小板成分を補充することにより止血をはかり、出血を防止することを目的とします。血小板数
はあくまでも目安であり、病態、症例に応じて投与します。急性白血病・悪下 166性リンパ腫などの造血器腫瘍や造血幹細胞移植症例では血小板値 1 万 / μ L
を、再生不良性貧血・骨髄異形成症候群など慢性に経過している血小板減少症では、ほかに出血傾向をきたす合併症がなければ 0.5 万 / μ L を、出血症状を認める播種性血管内凝固（DIC）
では 5 万 / μ L を目安として血小板輸血を行います。血小板製剤を輸血しても期待する輸血効果が得られない血小板輸血不応状態で、抗 HLA 抗体などの血小板抗原に対する抗体による免疫学的機序が考えられる場合には、HLA 適合血小板製剤を輸血します。
また、血小板輸血により直後に血圧低下や意識障害など全身性にアレルギー症状が出る重篤な有害反応（アナフィラキシー反応）が一度でも観察された場合や、種々の薬剤による前投与処置などでは予防できない蕁麻疹、発熱、呼吸困難、血圧低下などの有害反応が 2 回以上観察された場合には、洗浄血小板製剤の投与を考慮します。

血漿製剤
血漿製剤（新鮮凍結血漿：FFP）投与の主目的は凝固因子の補充による止血の促進効果です。大量輸血時には､早期から FFP 投与が推奨されています。また、血栓性血小板減少性紫斑病
では、FFP を置換液として用いた血漿交換療法は有効であり強く推奨されています。また、肝障害、DIC、濃縮製剤のない凝固因子欠乏症などにおいても有効なことがあります。一方、循
環血漿量減少の改善と補充、たんぱく
質源としての栄養補給、創傷治癒の促進を目的とした投与などは不適切な使用とされています。

輸血の副反応
輸血副反応には免疫学的機序によるもの、感染性のもの、およびその他の機序によるものに分類されます（表１）。実際に経験するのは発熱、じんましんなど軽症のアレルギー性輸血副反応が大半であり、輸血によるウイル

ス感染症はほとんど発生しなくなり、
今注意すべきことは、室温保存する血小板製剤における細菌感染に対して､使用前の厳重な外観チェック（色調変化、凝集塊など）が重要です。
血液製剤への放射線照射によって輸
血後 GVHD は完全に克服されました
し、頻回の赤血球輸血に伴う輸血後鉄過剰症に有効な鉄キレート剤の内服が可能になり、以前に比べ長期にわたる輸血による副次作用が減り、長期にわたる赤血球輸血は格段に安全な治療となりました。血液製剤の保管・管理や使用する輸血セットおよび輸血速度な
どの輸血方法に関しては、「輸血用血液製剤取り扱いマニュアル」に準じて正しく行い、「多職種による輸血チー
ム医療」による安全で適正な輸血療法を行っていくことが、われわれ輸血療法に係わる医療従事者の責務です。

おわりに輸血療法自体は、足りないものを補う補充療法であり、原疾患の根本的な治療ではありませんが、血液疾患を治療していく上で、とても大切な支持療法です。
（国家公務員共済組合連合会
虎の門病院輸血部 部長 牧野茂義）

関連ミニ辞典血漿 血液に抗凝固剤を加えて分離して得られる、体重の約 5％を占める液体成分です。アルブミンや免疫グロブリン、補体などが含まれます。

支持療法 血液疾患そのものあるいは治療に伴う血球減少や感染症に対する治療のことです。具体的には、化学療法以外の輸血療法や抗生剤投与などを意味します。
下 167

輸血療法

輸血療法

溶血性

即時型 敗血症（血小板輸血による）

一方、血栓性血小板減少性紫斑病やヘパリン起因性血小板減少症では血小板輸血に伴う血栓形成のリスクがある
ため血小板製剤の予防的投与は原則的には行いません。

血液疾患の種類と治療法

血液疾患の種類と治療法表1