●アルツハイマー病!!［ III ］治療と介護の進歩

1．ドネペジル治療効果の予測
羽生春夫＊

アセチルコリンエステラーゼ（AChE）阻害薬は，アルツハイマー病（AD）患者の認知機能や全般機能を改善するが，その効果は著効例から無効例まで多様である．本
報告では，AChE 阻害薬である塩酸ドネペジルの治療効果の予測が可能か否かについて，われわれの成績を中心に述べる．
1．コリン作動系ニューロンの障害との関連：MRI による無名質の形態評価は，マイネルト核の変性を反映し，コリン作動系ニューロンの障害の指標となる．無名質の萎縮と治療効果との関連を検討すると，萎縮のより高度な患者群で有効例が多くみられた．
2．SPECT による脳血流低下パターンとの関連：治療前の脳血流低下パターンの評価から，前頭葉の血流が比較的保たれている場合に有効例が多く，一方前頭葉の高度の血流低下がみられると効果が得られにくいことから，AChE 阻害薬は前頭葉を介した注意・集中力の改善に関与すると考えられた．
3．海馬病変との関連：海馬病変の程度を MRI の magnetization transfer 法から評価すると，海馬病変がより軽度の場合に治療効果が期待された．
4．神経心理学的異常との関連：治療前の神経心理学的検査において，記憶障害がより軽度で，注意や集中力の障害がより高度の場合に治療効果が期待された．
以上の成績から，コリン作動系ニューロンのより高度な障害がみられ，一方前頭葉や海馬などの大脳皮質病変が軽度の場合に，ドネペジルによる治療効果が得られやすいと考えられた．さらに，治療効果の得られた患者群の病態は，レビー小体型痴呆のそれに類似していた．したがって，多様な臨床病理像を示す AD 患者の中で，レビー小体型痴呆に類似した病態を示す患者群をセレクトすることが responder の検出に役立つと結論された．

Prediction of response to donepezil treatment
HARUO HANYU Department of Geriatric Medicine, Tokyo Medical University
はにゅう・はるお：東京医科大学
老年病科講師．昭和60年東京医科大学大学院修了．平成２年同老年病科助手．平成６年現職．主研究領域／痴呆．脳血管障害．老年病学．
＊46 第 125 回日本医学会シンポジウム

Key words

アルツハイマー病
塩酸ドネペジル治療
responseはじめにアセチルコリンエステラーゼ（AChE）阻害
薬は，アルツハイマー病（AD）患者の認知機1．コリン作動系ニューロンの障害との関連能や全般機能を改善することから，今日広くAD では，コリン作動系ニューロンの高度用いられている．しかし，その効果は個々のな障害を病態的特徴とするが，個々の患者で患者で異なり，著効例から無効例まで多様で前脳基底部の神経細胞脱落や大脳皮質におけ

1）ある ．このような治療効果に多様性がみらる ACh 合 成 酵 素（cholin acetyltransferase，れる理由については不明であるが，AD 患者

ChAT）
活性の低下にはある程度のばらつきがにみられる臨床的，病理学的，生化学的，遺みられ，コリン作動系ニューロンの障害の程伝学的多様性との関連が推測される．

度に多様性のみられることが指摘されてい本稿では，われわれがドネペジル治療効果の予測について検討した成績を中心に述べるる．これが，AChE 阻害薬の多様な治療効果を示す要因の一つである可能性がある．
最近の高磁場 MRI を用いると，前脳基底部こととする．の形態評価が可能である．前交連レベルにおAB

図1

C

無名質の MRI T2 強調冠状断像（A：76 歳女性の健常老年者，B：81 歳男性のresponder，C：77 歳女性の non-responder）
Responder，non-responder ともに健常老年者と比べて無名質（矢印）の萎縮が認められるが，その程度は non-responder よりも responder でより高度である．

アルツハイマー病 47

RT.LATLT.LAT

RT.MED

LT.MED

Z
Control（n=22）― Responder（n=18）

7654Control（n=22）― Non-responder（n=43）

32
10Responder（n=18）― Non-responder（n=43）

図23D-SSP で解析した脳血流 SPECT 画像（上段：responder 群 18 例の血流低下領域，中段：non-responder 群 43 例の血流低下領域，下段：responder 群と比べて non-responder 群で血流低下のみられた領域）
Responder 群，non-responder 群ともに側頭頭頂葉および後部帯状回の血流低下がみられるが，responder 群ではさらに頭頂葉から後頭葉内，外側の血流低下がみられ，一方 non-responder 群では前頭葉内，外側のより高度の血流低下がみられる．

ける無名質の形態評価は，マイネルト核を含れた無名質の厚さと治療前後の MMSE 変化むコリン作動系ニューロンの障害の指標としとの間には有意な負の相関が得られた．した2）て活用できる ．塩酸ドネペジル治療後の効がって，無名質の萎縮で示されるコリン作動果と無名質の厚さとの関連を検討すると，軽系ニューロンの障害がより高度な場合に，塩度から中等度の AD 患者（CDR 1 および 2，
治酸ドネペジルの効果が期待されると考えられ療前の MMSE 12〜24）を対象とした場合，re-4）た（図 1）．

sponder 群（治療 3〜4 カ 月 後 の MMSE 変 化

この理由については，以下の点から説明可が＋4 点以上）
では，non-responder 群（MMSE能と思われる．AChE 阻害薬の効果の理論的変化が＋3 点以下）と比べて無名質の有意な

背 景 は，AD 脳 内 に お け る ACh 合 成 酵 素3）萎縮がみられた ．さらに，治療前に計測さ48 第 125 回日本医学会シンポジウム（ChAT）活性と分解酵素（AChE）活性のバラ頭頂皮質

Improved attention

前頭皮質
Preserved frontal function

SD

後頭皮質

B
海馬

Cholinergic damage of basal
forebrain
Cholinergic projections（Coyle JJ, et al: Science 1983; 219: 1184―1190）

図3

コリン作動系ニューロンの投射系と donepezil の効果発現機序

コリン作動系ニューロンの投射核である前脳基底部に変性がみられ，一方前頭前野の機能が保たれている場合に，注意や集中力の改善を介して，donepezil の治療効果が発現される．

ンスに求められ て い る．AD 脳 で は，ChATりも高度であることなど，高度に障害された活性と AChE 活性はともに低下するが，特にコリン作動系ニューロンの障害との関連で説前シナプス性コリン作動系ニューロンの障害明されている．したがって，AD 患者の中でを反映して ChAT 活性の低下が著しい．そのも，より高度な無名質の萎縮を示した患者群

た め，合 成 酵 素 と 分 解 酵 素 の 比（ChAT!

で有効性が期待されると考えられた．

AChE）はコントロール脳に比べ約 50％ 前後にまで低下している1）．塩酸ドネペジルの作用は，この低下した ChAT!
AChE 比のバラン

2．大脳皮質機能との関連スを是正することにより，脳内 ACh の動態を治療前における SPECT による脳血流低下正常化することにある．したがって，ChATパターンとの関連を検討した．Responder 群

活性の著しい低下が予想される病態に対しと non-responder 群（いずれも治療 3〜4 カ月て，その有効性が期待されることになる．さ後の MMSE 変化 3!
4 点をカットオフ値としらに最近の臨床的研究から，レビー小体型痴て分けた）の SPECT 像を 3D-SSP（three-di-呆では AChE 阻害薬が著効するという報告

mensional stereotactic surface projection）にが多い．この理由として，大脳皮質領域のよって解析すると，両群ともコントロールにChAT 活性が AD よりも低下していること，

比べて側頭頭頂葉および後部帯状回の有意なマイネルト核における神経細胞脱落が AD よ血流低下がみられたが，non-responder 群でアルツハイマー病 49

ROC Curves
10.90.8

Sensitivity

0.7
MRI & SPECT

0.6

cutoff＝1.54
0.5

Sensitivity＝73%

0.4

Specificity＝78%
AUC＝0.694, MRI
AUC＝0.698, SPECT
AUC＝0.781, MRI & SPECT

0.3

Overall classification＝76%

0.2
0.1
000.2

0.4

0.6

0.8

11-Specificity

図4

MRI と SPECT による responder の検出

MRI による無名質の萎縮（厚さ）や SPECT による前頭葉の血流低下（z-score）所見を単独で用いる場合よりも，両者の併用（厚さ×z-score）によって，responder と non-responder との高い識別率が得られる．

はさらに前頭葉外側，内側部の血流低下がみ
5）よって改善する．実験的検討によれば，このら れ た ．次 い で，responder 群 と non-res-ような改善作用には前頭前野の機能が深く関ponder 群を直接比較すると，non-responder与していることが推測されている．
すなわち，群では前頭葉外側および内側部の有意な血流前脳基底部から前頭前野へ投射するコリン作低下がみられたのに対して，responder 群で動系ニューロンが注意力のコントロールに関は頭頂葉から後頭葉内側，外側部の有意な血与することが示唆されている．臨床的にも，流低下がみられた（図 2）．

タ ク リ ン の AD 患 者 へ の 作 用 と し て atten-AChE 阻害薬の認知機能改善作用は，エピtion の改善作用が報告されている．われわれソード記憶や空間認知機能そのものよりも注も，ドネペジル投与後の MMSE 検査の下位項意力や集中力の改善作用の点で論じられるこ目を解析した結果，注意と計算力で有意な改とが多い．実際に，ラットの前脳基底部にお善がみられた．したがって，AChE 阻害薬が注けるコリン作動系ニューロンを破壊すると，意や集中力を含む認知機能を改善し，この作注意力の低下を生じ，これはフィゾスチグミ

用には前頭葉機能の保持が重要であると考えンやニコチンなどのコリン賦活薬の投与にられた（図 3）．実際に，MRI による無名質の50 第 125 回日本医学会シンポジウム

表

Donepezil responder とレビー小体型痴呆（DLB）における病態の類似点

Donepezil responderDLB1, 2）

1．コリン作動系ニューロンの障害

無名質の萎縮mAChR 活性の低下 3）≒Meynert 核の細胞脱落
ChAT 活性の低下

2．大脳皮質機能（SPECT/PET）

前頭葉の血流低下が軽度 4, 5）
頭頂後頭葉の血流低下が高度 5）≒後頭葉の血流や代謝の低下

3．海馬病変海馬の萎縮がより軽度 6）
MTR がより高値 7）≒

海馬の神経細胞脱落が軽度
海馬の萎縮がより軽度

4．神経心理学的異常

記憶障害が軽度
注意力障害が高度≒記憶障害が軽度，注意力と視空間認知機能障害が高度

文献 1）Hanyu H, et al：Neurosci Lett 2002；319：33―36
2）Tanaka Y, et al：Dement Geraitr Cogn Disord 2003；16：119―1253）Brown D, et al：Eur J Nucl Med 2003；30：296―300
4）Riekkinen P, et al：Neuroreport 1997；8：1845―18495）Hanyu H, et al：Dement Geriatr Cogn Disord 2003；15：177―182
6）Riekkinen P, et al：Neuroreport 1995；6：1297―1300
7）田中由利子，他：日老医誌 2003；40：261―266

萎縮と SPECT による前頭葉の血流低下所見を併用して解析すると，responder 群と nonresponder 群とは 76％ の鑑 別 が 可 能 と な った（図 4）．

4．神経心理学的検討
治療前における神経心理学的異常パターンとの関連を検討した．全般的知的機能障害が3．海馬病変との関連

同 等 で も，responder 群 で は non-responder
群と比べて MMSE 下位項目の中で記憶障害海馬病変との関連を検討したが，海馬の萎（遅延再生の障害）がより軽度で，反対に注縮の程度とドネペジルの効果との間には有意意・集中力の障害がより高度となり，神経心な関連を見いだせなかった．ただし，海馬領理学的異常パターンが治療効果に影響する一域の MTR（magnetization transfer ratio）を測要因であることが推測された8）．

定すると，non-responder群と比べてresponder群では MTR が有意に高値となり，組織病変がより軽度である場合に効果が期待され6）まとめ
こ れ ま で の 成 績 か ら，1．
コリン作動系

た ．MTR とは，高分子結合プロトンと自由ニューロンの障害を反映する無名質の萎縮がプロトンとの磁化飽和移動の差を利用した撮より高度である，2．SPECT による前頭葉の血像法によって得られる組織パラメーターで，流低下が軽度で，反対に後頭葉の血流低下がAD の海馬病変をより特異的に，かつ鋭敏にみられる，3．海馬病変がより軽度である，そ検出できる方法の一つとして期待されていして 4．
記憶障害が軽度で注意・集中力の障る7）．Responder 群で MTR が高値を示したこ

害がより高度である場合にドネペジルによるとから，神経細胞脱落やグリオーシス，有髄治療効果が期待されると結論された．以上か線維の減少を含む組織障害の程度がより軽度

ら，コリン作動系ニューロンのより高度な障の場合に，治療効果が期待されると考えられた．

害がみられ，一方前頭葉や海馬領域などの障
アルツハイマー病 51

害がより軽度の場合にドネペジルの治療効果が 期 待 さ れ る と 考 え ら れ た．さ ら に，re-9）羽生春夫：アルツハイマー病の画像診断と塩酸ドネ
ペジルによる治療効果の予測．Dementia Japan
2003 ; 17 : 62―70.

sponder 群の特徴を観察すると，レビー小体型痴呆の病態特徴的な所見（コリン作動系ニューロンの高度な障害，軽度の海馬病変，質後頭葉の血流や代謝の低下，記憶機能が軽度

疑応

答で注意力や空間認知機能の高度な障害）に類9）似していることに気づく（表）．病理組織学座長（朝田） どうもありがとうございまし的な確認がなされていないため，対象となった．ド ネ ペ ジ ル に 対 す る responder，non-た患者群にレビー小体型痴呆が含まれていた

responder という，極めて臨床的，現実的な問可能性は否定できないが，AD と診断された題を，特に脳機能画像，そして神経心理学の患者群の中でも，よりレビー小体型痴呆に類観点から実証的に検討していただきました．

似した病態的特徴を有する一群をセレクトすご質問あるいはご意見をお願いします．

ることが responder の検出に役立つと考えられた．

浦上克哉（鳥取大） 大変詳細なご検討をわかりやすく説明していただきまして，ありがとうございました．私たちも遺伝子多型の観〔文献〕
1）Giacobini E : Cholinesterase inhibitor therapy stabilizes symptoms of Alzheimer s disease. Alzheimer Dis
Assoc Disord 2000 ; 14（supple 1）: S3―S10.
2）Hanyu H, Asano T, Sakurai H, et al : MR analysis of
the substantia innominata in normal aging, Alzheimer
disease, and other types of dementia. Am J Neuroradiol 2002 ; 23 : 27―32.
3）Hanyu H, Tanaka Y, Sakurai H, et al : Atrophy of thesubstantia innominata on magnetic resonance imaging
and response to donepezil treatment in Alzheimer sdisease. Neurosci Lett 2002 ; 319 : 33―36.
4）Tanaka Y, Hanyu H, Sakurai H, et al : Atrophy of thesubstantia innominata on magnetic resonance imaging
predicts response to donepezil treatment in Alzheimer s disease. Dement Geraiatr Cogn Disord 2003 ;16 : 119―125.
5）Hanyu H, Shimizu T, Tanaka Y, et al : Regional cerebral blood flow patterns and response to donepezil
treatment in patients with Alzheimer s disease . Dement Geriatr Cogn Disord 2003 ; 15 : 177―182.
6）田中由利子，羽生春夫，櫻井博文， 他 ：アルツハイ
マー病患者の塩酸ドネペジル治療による responderの 検 出―MRI に よ る 検 討．日 老 医 誌 2003 ; 40 :261―266.
7）羽生春夫：脳疾患への magnetization transfer 法の応用とその解釈．脳循環代謝 2001 ; 13 : 217―225.
8）Hanyu H, Sakuirai H, Esaki S, et al : Cognitive profiles
and response to donepezil treatement in Alzheimer sdisease patients.
（submitted）.
52 第 125 回日本医学会シンポジウム

点から，アセチルコリンのレセプターの α-7という遺伝子多型を検討して，その中である程度 responder と non-responder が分けられるのではないかと思ってみていきました．その際に，私は先生のような MMSE だけでなく，家族の評価やさまざまなものを総合的に評 価 し て，そ の う え で responder，nonresponder を判断しました．先生の場合，今日は非常にクリアカットに MMSE だけで分けられていましたが，さまざまな角度で見ておられると思うのです．それで他の切り口ではどのようになるか，総合的に見るとどのようになるかなど，先生のご意見をお教えいただければと思います．
羽生

response criteria を何に求めるかが非常に重要な問題と思いますが，一般的にはあさだ・たかし：筑波大学臨床医
学系精神医学教授．昭和57年東京医科歯科大学医学部卒業．昭和58年山梨医科大学精神神経科．平成７年国立精神・神経センター武蔵病院．平成13年現職．主研究領域／アルツハイマー病の臨床一般．分子遺伝疫学．認知リハビリ
テーション．

cognition，behavior の変化，そして ADL を見座長

そもそも基本的な定義の問題になりるのが一番よいかと思います．cognition の変ますが，response するかしないかは，最初の化を見るうえでは，やはり国際的なスタン投薬からどの程度まで見たうえで判断なさい

ダードとしては ADAS-Cog（アルツハイマーますか．

病評価尺度認知機能検査）が一番多く用いら羽生

今回のデータはすべて 3〜4 カ月のれていると思います．私どもでも最近 ADAS-治療期間を設定して決めたものです．ただCog のデータが集まっていますが，この得点個々の患者さんを見ておりますと，2〜3 カの変化と今回のデータはよく一致していま

月，3〜4 カ月ではあまり response しないで，す．MMSE も ADAS-Cog もどちらも cognition

1 年ほどで見ますと，ベースラインに戻ってを見ているからかもしれません．問題は be-下がってきそうなときに遅れて response しhavior で，これに関してはたとえば幻覚や妄てくるグループもあれば，逆に 1〜2 カ月で想，不穏やアパシーといった変化が，必ずしはよく response するのですが，3〜4 カ月でも今回のデータと一致するとは限らないと思急速に悪化するグループもあったりします．

います． 私たちは実際に behavior の変化を，実際には，個々の患者さんで均一にどの時点NPI のような定量的なスコアで解析しているで response するかを決めることは，なかなかわけではありませんが，少なくとも個人的な難しい場合があります．今回は均一的に 3〜4

印象としては NPI の ス コ ア の 変 化 と cogni-カ月という時点で区切りましたが，responsetion の変化とは一致しないことが往々にしての時期についてもかなり違うように感じていありますので，結果が変わってくる可能性はます．

あるかと思います．

座長

もう一つ，先ほどグラフを三つ並べもう一つは ADL ですが，実際に私たちは，ら れ て responder と non-responder を，そ のドネペジルの治験時に使われた CMCS とい分布を点で示しておられましたが，あの二つう，本間を併用した場合の正診率は，理論的にはどの昭先生（都老人総研）が改良された日本版の方法でスコア化したことがあります．これは MMSE や ADAS-Cog の変化と高い程度でしょうか．
羽生

正診率は計算していませんが，over-相関があります．結論としては cognition や

all discrimination rate が 76％ ですので，4 人ADL を見た場合には今回の成績はかなり一のうち 3 人程度は識別可能ではないかと致すると思いますが，behavior に限っては必思っています．

ずしも一致しない可能性があると考えています．

座長

かなりよい成績ですね．どうもありがとうございました．

アルツハイマー病 53