Mar. 2019

〈総THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

72―1

31（ 31 ）説〉
微生物由来の代謝調節物質アロサミジン，アフラスタチンに関する生物有機化学的研究の展開
作田庄平
帝京大学理工学部バイオサイエンス学科（2018 年 11 月 6 日受付）
アロサミジン，アフラスタチン A はともに放線菌の代謝産物である。アロサミジン
は，はじめてのキチナーゼの阻害物質として発見され，キチンを生体成分として持つ生物に対する作用だけでなく，キチンを持たない生物に対しても生物活性を示し，哺乳類に対しては抗喘息活性を有することが見出された。また，放線菌に対してアロサ
ミジンは，キチナーゼ生産促進作用を持ち，土壌環境におけるキチン代謝や菌叢を調節するシグナル物質として機能することが示唆された。アフラスタチン A は，カビ毒であるアフラトキシンの生産阻害物質の探索研究によって最初に見出された化合物であり，ユニークな構造を有する。アフラスタチン A および類縁化合物であるブラスト
サイジン A の全絶対立体配置が決定され，それらはタンパク質合成阻害作用を持ち，プロテインフォスファターゼを阻害することが示された。アフラスタチンの発見は，微生物や植物由来の他のアフラトキシン生産阻害物質に関する研究へと発展した。

物 質 と し て，Streptomyces 属 放 線 菌 の 菌 体 メ タ

序

文ノール抽出液から単離された。アロサミジンが発見された 1986 年当時，キチナーゼの酵素学的性

微生物の代謝産物であるアロサミジン ，アフ

質や機能に関する知見は乏しく，はじめてのキチが発見されてから，それぞれ 30

ナーゼ阻害物質であるアロサミジンは種々の生物

年，20 年以上になる。両化合物とも，新しい生物

におけるキチナーゼの役割を探るために用いられ活性と新規性の高い構造を持つ物質として見いだ

た。これまで調べられたアロサミジンの作用を，され（図 1），関連研究分野の発展に貢献してき

表 1 に発表された年代順にまとめた。

1）

ラスタチン A2）

た。本総説では，2001 年以降に，両化合物に関して行われてきた研究を記す。

キチンは昆虫の皮膚，真菌の細胞壁，甲殻類の殻などの主成分であり，それらキチンを持つ生物のキチナーゼは脱皮や成育時に機能することがア

1. アロサミジン

ロサミジンにより示された。アロサミジンは酵母に対しては出芽の際に母細胞と娘細胞の切り離し

アロサミジンはカイコのキチナーゼを阻害するを阻害する活性を示したが，糸状菌の菌糸の成長32（ 32 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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図 1. アロサミジン，デメチルアロサミジン，アフラスタチン A の構造式

表 1. キチナーゼの役割とアロサミジンの作用

等には影響を与えず，キチナーゼ阻害物質は抗真促進物質として機能することが示された。以下

菌作用を示さないことが分かった。キチナーゼに，アロサミジンの抗喘息作用とキチナーゼ生産

は，キチンを生体成分として持たない植物，哺乳促進作用に関して筆者らが行った研究の詳細を記

類，細菌なども生産し，ほぼすべての生物が持つす 11）。

ことが現在明らかになっている。植物では病原真菌に対する防御物質としてキチナーゼが生産さ

1-1. アロサミジン類の抗喘息作用

れ，細菌ではキチンを資化するためにキチナーゼ

2004 年に，Elias のグループにより，喘息モデルが用いられる。哺乳類におけるキチナーゼの役割

マウスの肺において，喘息発症時に哺乳類酸性キは未だ不明な点が多いが，アロサミジンが抗喘息

チ ナ ー ゼ（acidic mammalian chitinase, AMCase）

作用を示すことが報告された。一方で，アロサミの発現が上昇し，AMCase の抗体あるいはアロサ

ジン生産放線菌におけるアロサミジンの役割に関ミジンを投与すると喘息症状が緩和することが見する研究により，アロサミジンはキチナーゼ生産出された 8）。実験では，オボアルブミンの投与に

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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

よる，肺の上皮細胞における好酸球遊走の活性化

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33（ 33 ）圧の上昇を完全に抑制したことより，デメチルア

やエオタキシン発現の上昇といった喘息症状が， ロサミジンがアロサミジンよりすぐれた抗喘息作
アロサミジンの腹腔内投与により緩和されたとの用を示すことが分かった 13）。このアロサミジン類結果であった。このことより，AMCase は，抗原の抗喘息活性の違いは，AMCase の発現量へ与え刺激から喘息発症にいたる経路において，メディる影響や代謝速度の違いによるものではなく，エーターとして機能すると考えられた。また，ア

AMCase に対するキチナーゼ阻害活性が同等であ

ロサミジンはファミリー 18 キチナーゼの触媒部

ることより，アロサミジン類の抗喘息作用のター位にキチンミミックとして結合することが，多くゲットは AMCase 以外に存在することが考えられのエックス線結晶解析により示されていることよた 14）。

り 12），AMCase の活性部位にアロサミジンが結合

AMCase と喘息の関連性が報告された頃，キチすることで，メディエーターとしての機能が阻害

ナーゼ様タンパク質と喘息との関係も相次いで報されることが示唆された。

告された。キチナーゼ様タンパク質とは，キチ

この報告を受けて，AMCase のキチナーゼ活性

ナーゼと高いホモロジーを持つが，触媒部位の酸を強く阻害するアロサミジン誘導体は，より強力性アミノ酸が他のアミノ酸に置換し，キチンやキな抗喘息作用を示す可能性があると考え，九州大

チンオリゴ糖と結合するが，キチナーゼ活性は消学呼吸器科の井上博雅博士（現鹿児島大学）との失したタンパク質である。種々の生物での存在が共同研究を開始した。哺乳類には AMCase の他の知られるが，その生理的役割は不明である。マウ

キチナーゼとしてキトトリオシダーゼが知られ， スのキチナーゼ様タンパク質である Ym1, Ym2 お
両者には低いホモロジーがある。デメチルアロサ

よび BRP-39 について，それぞれが喘息と関連す

ミジンは酵母のキチナーゼをアロサミジンより強るとの報告が出された。さらに，BRP-39 のヒト力に阻害するが，キトトリオシダーゼに対してもでのホモログである YKL-40 の発現量が喘息患者

アロサミジンより強く阻害した。そこで，デメチ

では高いことが示された 15）。アロサミジン類はルアロサミジンとアロサミジンの AMCase に対す

BRP-39 等のキチナーゼ様タンパク質に結合する

る阻害を調べることにし，また喘息モデルマウス

ことが予想でき，アロサミジンとデメチルアロサを用いた抗喘息作用を検討した。その結果，組換ミジンの抗喘息作用の違いは，キチナーゼ様タン

え AMCase に対して，アロサミジンとデメチルア

パク質との相互作用の強さの違いによる可能性がロサミジンは同等の阻害活性を示したが，デメチ考えられた。そこで，キチナーゼ様タンパク質のルアロサミジンの方がアロサミジンより強い抗喘組換え体を調製し，アロサミジン類との相互作用

息作用を示すことが明らかになった。IL-13 の経を調べる計画を立てた。キチナーゼ様タンパク質

口投与により引き起こされる，好酸球遊走の活性の活性部位のアミノ酸を置換し，キチナーゼ活性化，エオタキシン発現の上昇を，デメチルアロサを持たせた改変タンパク質については，BRP-39

ミジンはアロサミジンの十分の一の濃度で抑制しの改変体に対して，デメチルアロサミジンがアロた。また，喘息の症状である気道過敏性は，アセ

サミジンより強くキチナーゼ活性を阻害している

チルコリンの投与による気道内圧の上昇を目安にことを見出した。今後，キチナーゼ様タンパク質

調べることができるが，アロサミジンは気道内圧の生理作用の解明と合わせて，アロサミジン類のの上昇をある程度抑制したが，デメチルアロサミ

抗喘息作用機構の全体像を明らかにすることが必

ジンはアロサミジンの十分の一の濃度で，気道内要である。

34（ 34 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

1-2. アロサミジンのキチナーゼ生産促進活性72―1

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土壌には，昆虫や真菌由来のキチンが存在し，土壌より分離した放線菌の 5% 以上がアロサミ

それらキチンを主に分解する微生物は放線菌であジン生産菌であることより，アロサミジン発見当り，放線菌のキチナーゼ生産システムは，環境に初より，アロサミジンの生産菌における生理作用

おけるキチン代謝を担い，他の菌や植物の成育にを解明したいと考えた。キチンを単一炭素源とす

影響を与えていることが予想される。従って，アる培地でアロサミジン生産菌を培養する際に，アロサミジンのキチナーゼ生産促進作用は，環境中

ロサミジンを培地に添加すると，培養液中のキチで機能する可能性が考えられた。モデル実験としナーゼ活性が上昇し，さらにキチンの分解が進むて，キチン液体培地で土壌希釈液をアロサミジン

こ と で，菌 の 成 育 が 促 進 さ れ る こ と を 見 出 し

添加条件で培養すると，無添加の場合に比べて放。アロサミジンによって生産が促進されるキ線菌の数が増加した。このことは，アロサミジン

チナーゼは，アロサミジン感受性であったが，アが土壌等の菌叢に影響を与えるシグナル物質としロサミジンがキチナーゼ生産促進作用を示す，数て機能する可能性を示唆した。

た

16）

十 nM から数μM の低濃度では阻害を受けなかっキチンおよび放線菌は植物の成長促進作用があた。また，アロサミジン生産菌のアロサミジン生り，放線菌の作用は，植物病原菌に対する抵抗性

産量は培養液中 1 μM 程度であったため，生理的を高めることにあり，キチンの作用は，放線菌の濃度で生産されていると考えられた。

成育を促進することにあると推測されている。
従って，アロサミジンやアロサミジン生産菌は，，キチンがキチナーゼの分解により生じるジ植物に対して成育促進作用を示す可能性がある。

はアロサミジンによるキチナーゼ生産の分子機構
17）

アセチルキトビオースの存在が必要で，まず，ジアセチルキトビオースにより，キチナーゼ発現が2. アフラスタチン

起こり，生成したキチナーゼによってキチンの分解が進む。ジアセチルキトビオースは菌の栄養源

食品に生えたカビは，毒性物質（マイコトキシとして利用されるとともに，菌体内に生産されるン）を食品中に蓄積する。マイコトキシンはカビ

アロサミジンを菌体外に排出する因子として作用が死滅した後も食品中に残り，通常の調理方法で。菌体外に出たアロサミジンはキチナーゼは分解されない。食品汚染が問題となるマイコト

遺伝子の上流にコードされる二成分制御系を利用

キシンでは，基準値が設けられ，汚染食品は破棄

して，キチナーゼ発現を活性化する。大量に生産される。マイコトキシン汚染による被害は，世界されるキチナーゼによって生じるジアセチルキトの食品供給量の 25% におよぶことより，マイコト

ビオースによって，菌の成育は促進される。

キシン汚染問題の解決は，食糧問題に大きく貢献

する

18）

アロサミジンのキチナーゼ生産促進作用は，アすることになる 20,21）。マイコトキシンの中でも特ロサミジン非生産菌においても見られ，生産が促に汚染が問題となるのは，強い発ガン性を有する

進されるキチナーゼおよびその遺伝子上流の二成

アフラトキシンである。世界的な食糧の流通によ

分制御系遺伝子は，アロサミジン生産菌とのホモり，50 億人がアフラトキシンによる健康被害リス。このことより，アロサミジン

クに晒され，肝臓がんの三分の一が，アフラトキ

は放線菌が一般に有する，キチン分解システムにシンが原因で発症すると推定されている 22）。しか作用し，キチナーゼ生産促進作用を示すことが考し，アフラトキシン汚染問題を解決することがでえられた。

きる汚染防除法は未だに開発されていない。

ロジーがあった

19）

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35（ 35 ）図 2. ブラストサイジン A の構造式と絶対立体配置決定に用いた手法

M: モデル化合物合成，A: アセトナイド法と MTPA 法の組合せ，J: J-based 法，N: NMR データベース法，D: 分解物の絶対立体配置，R: 6 員環の相対立体配置

マイコトキシン汚染の防除には，麦類赤カビ病

く置換した長鎖アルカンが存在する特異な構造を菌 Fusarium graminearum の生産するデオキシニ

有するアフラスタチン A には不斉炭素が 29 個あバレノールの場合のように，抗カビ活性を持つ農る。2000 年に，直鎖構造の相対立体配置を J-based

薬が広く用いられている。しかし，抗カビ剤の使法で決定する手法を主に用いて，全絶対立体配置

用には耐性菌の問題がある。アフラトキシンはを報告した 24）。その後，類縁化合物のブラストサ

Aspergillus 属によって生産されるが，Aspergillus

イジン A の構造を解析する際に，一部構造の訂正属に対して圃場で効果的な農薬は見出されておらが必要なことが判明し，C-8, 9, 28, 29, 30, 31 の絶ず，また使用した場合の医薬品での耐性菌が懸念

対立体配置を修正した構造を，ブラストサイジン

される。そこで，アフラトキシンは二次代謝産物

A の絶対立体配置とともに発表した 25）。

であることより，アフラトキシンの生産を生産菌

図 2 にブラストサイジン A の構造解析に用いたの成育に影響を与えずに抑制する物質は，耐性菌手法を示したが，立体構造が既知のモデル化合物の早期蔓延の心配が少ない，アフラトキシン汚染を合成して天然物と比較，アセトナイド法による防除剤として有効であると考え，アフラトキシン

相対立体配置決定，MTPA 法，J-based 法，NMR

生産阻害物質の探索研究を開始した。アフラトキ

データベース法と，立体構造を決定するための手シン生産を選択的に阻害する薬剤は，アフラトキ法のほぼ全てを用いた。アフラスタチン A の合成

シン生産調節機構を探るプローブとしても有効で研究も多く行われ，Evans による全合成の報告もあり，生産調節機構の解明は新たな汚染防除法の学会でなされたが，報文は出されていない。

開発につながると考えられた。
アフラスタチン A は放線菌代謝産物を対象とし2-2. アフラスタチンの作用機構

たスクリーニングによりはじめて見出された，ア

アフラトキシンの生産は成育後期に始まる。一フラトキシン生産阻害物質である。アフラスタチ

次代謝での調節を受けて，生合成遺伝子クラス

ンの構造研究，作用機構解析，またアフラスタチ

ターにコードされる調節タンパク質が発現し，調ン研究から展開したその他のアフラトキシン生産

節タンパク質が生合成酵素の発現を誘導してアフ。

ラトキシンが生合成される。調節タンパク質が発阻害物質に関する筆者らの研究を以下に記す

23）

現した後の生合成については，ほぼ全ての経路や

2-1. アフラスタチン A の構造
テトラミン酸の側鎖に，メチル基と水酸基が多酵素が明らかにされている。しかし，調節タンパ
ク質の発現に至る一次代謝での調節機構に関して

36（ 36 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

72―1

Mar. 2019は，未だに不明である。アフラスタチン A およびた 28）。アフラトキシン生産阻害物質生産菌をバイ

ブラストサイジン A は，調節タンパク質の発現を

オコントロール剤として利用することを考え，抑制したことから，一次代謝に作用点があること

Stenotrophomonas 属細菌の生産する cyclo（L-Ala-。タンパク質合成を阻害するがリ

L-Pro）および cyclo（L-Val-L-Pro）を阻害物質としボゾームには作用せず 27），また，プロテインチロて同定した 29）。精油の農業への応用は比較的容易

シンフォスファターゼを阻害することが明らかとであることより，精油成分のプレコセン II30），シなり，タンパク質合成に関与するプロテインフォ

リング酸メチル 31）が弱いアフラトキシン生産阻

スファターゼの阻害が作用点であると推定され

害活性を持つことを見出した。化合物ライブラた。既知のタンパク質合成阻害剤やプロテインチ

リーを対象にした検索で，呼吸阻害剤が選択的な

ロシンフォスファターゼの中には，高い選択性でアフラトキシン生産阻害剤であることを見出し，が示唆された26）

アフラトキシン生産を阻害するものがあったが， 呼吸阻害活性を有するボスカリド等の農薬も同様
それらの調節タンパク質の発現抑制作用に違いがの作用を有することを示した 32）。また，呼吸阻害

見られることより，今後アフラスタチン A が作用活性を有する没食子酸オクチル等の食品添加物

するプロテインフォスファターゼを同定し，アフが，アフラトキシン生産阻害活性を有することをラトキシン生産との関係を明らかにする必要があ見出した 33）。以上のアフラトキシン生産阻害物質る。

を図 3 に示した。
農薬，食品添加物については，アフラトキシン

2-3. アフラトキシン生産阻害物質に関する研究の展開

汚染が自然状態で起こるインドネシアで実地試験を行い，落花生の収穫前に農薬を散布し，収穫後アフラスタチンの作用機構解析を行う過程で， の貯蔵段階でのアフラトキシン汚染を防除できる
偶然に，ヒトのジペプチジルペプチダーゼ II の阻ことを示した。食品添加物は落花生の収穫後に散害剤である，放線菌代謝物ジオクタチン A が選択

布することで，貯蔵段階でのアフラトキシン汚染

的にアフラトキシン生産を阻害することを見出しを抑制した。

図 3. アフラトキシン生産阻害物質の構造式

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37（ 37 ）表 2. アフラトキシン生産阻害物質と作用点得られた阻害物質の標的タンパク質を同定し， 謝辞
作用機構解析を行った（表 2）。ジオクタチンは，

本研究は，日本ワックスマン財団学術研究助成

ミトコンドリアの Clp プロテアーゼの ClpP サブ

奨励金，サッポロ生物科学振興財団研究助成金，ユニットに結合し，ClpP のプロテアーゼ活性を促

飯島記念食品科学振興財団学術研究助成金，公益進することを見出した。また，cyclo（L-Ala-L-Pro） 信託医用薬物研究奨励富岳基金，科学研究費補助
は，Aspergillus 属に特有のグルタチオン -S-トラン

金，新技術・新分野創出のための基礎研究推進事

スフェラーゼ（GST）に結合し，その GST 活性を業，農林水産省委託プロジェクト，農林水産業・。アルキル炭素鎖長が食品産業科学技術研究推進事業に支援いただい

阻害することを見出した

34）

6, 7 あるいは 8 のシリング酸アルキルが強くアフた。

ラトキシン生産を阻害し，ミトコンドリア呼吸鎖のコンプレックス II を阻害することが明らかになった。プレコセン II はミトコンドリアの外膜に

利益相反自己申告
申告すべきものなし

ある電位依存性アニオンチャンネルに結合し，ミトコンドリア内にスーパーオキシドを蓄積するこ〔この総説は，2001 年度住木・梅澤記念賞受賞者とによりアフラトキシンやトリコテセン生産を阻

作田庄平博士が受賞後の研究をまとめたもので害することを見出した。これら明らかになった

35）

す。〕

阻害物質の作用点は，ミトコンドリアの機能，活性酸素と関係するものであり，正常なミトコンド
リアの機能下での成育，およびスーパーオキシド
量の減少がアフラトキシン生合成を開始するためには重要であることが推定された。
今後は，これまでに得られたアフラトキシン生産についての基礎知見をもとに，アフラトキシン
生産調節機構の全体像を明らかにし，新たな防除法の開発につなげることが重要である。

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40（ 40 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

72―1

Mar. 2019

Progress in bioorganic chemistry on allosamidin and aﬂastatin,
microbial metabolites that control metabolism
Shohei Sakuda
Department of Biosciences, Teikyo University
Allosamidin and aﬂastatin A are metabolites of Streptomyces. Allosamidin was isolated as
the ﬁrst chitinase inhibitor and used as a biological probe to investigate chitinase roles in not only
chitin-containing organisms but also chitin-non-containing organisms. Allosamidin showed antiasthmatic activity toward mammals. Furthermore, it showed promoting activity for chitinase
production of Streptomyces, which suggested that allosamidin was a signal molecule controlling
chitin metabolism and bacterial flora in soils. Aflastatin A was isolated by the first screening
search for aﬂatoxin production inhibitors produced by microbes. Absolute structures of aﬂastatin
A and its colleague, blasticidin A, were determined and their modes of action for inhibiting
aﬂatoxin production were shown to inhibit protein synthesis by inhibiting a protein phosphatase.
Based on studies on aﬂastatin A, many aﬂatoxin production inhibitors were found from othersources such as microbial metabolites and plant constituents.