June 2010

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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207 ( 1 )小児急性中耳炎患者を対象とした Cefditoren pivoxil 小児用細粒の安全性および有効性の検討
川又さおり・山田均・佐藤吉和明治製菓株式会社信頼性保証センター市販後安全管理部

笹川裕次・岩間康弘・松本正人
明治製菓株式会社医薬データサイエンス部統計解析 G（2010 年 2 月 2 日受付）

2006 年 3 月に本邦の急性中耳炎症例の起炎菌と薬剤感受性を考慮した『小児急性中耳炎診療ガイドライン』が提唱され，経口セフェム系抗菌薬である Cefditoren pivoxil（CDTR-PI，メイアクト MS® 小児用細粒 10%）が治療薬として推奨された。そこでガイ
ドライン提唱後の使用実態下における適正使用情報を収集するため，CDTR-PI の小児急性中耳炎患者に対する特定使用成績調査を実施した。本調査では 305 医療機関から 2,144
例の調査票を収集し，安全性解析対象症例 2,006 例，有効性解析対象症例 1,958 例について検討を行った。
副作用発現率は 1.79%（36 例／ 2,006 例）であり，未知または重篤な副作用は認められなかった。最も頻度が高かった副作用は下痢で，26 件 (1.30%) に認められたが，いずれも CDTR-PI 投与中もしくは中止または終了後に回復または軽快していた。また CDTR-PIの投与量が，常用量 (9 mg/kg/day) の 1.5⬃2 倍の高用量投与群で下痢の頻度が若干増加(2.70%) していたが，2 倍以上の更に高用量群での発現率の増加は認められず (1.92%)，
また発現率そのものも高いものではなかった。
臨床効果の有効率は 93.5%（1,831 例／ 1,958 例）であり，投与前の細菌学的検査で起炎菌が検出された 832 例 1,217 株での起炎菌別の有効率は， Streptococcus pneumoniae

89.7%，Haemophilus inﬂuenzae 90.3%，Moraxella catarrhalis 92.2% であった。また，投与後に菌の消長を判定した 427 例 577 株での起炎菌別の菌消失率は， S. pneumoniae

83.3%，H. inﬂuenzae 87.1%，M. catarrhalis 88.9% であった。主な耐性菌に対する有効率
は，ペニシリン中等度耐性肺炎球菌 (PISP) 88.0%，ペニシリン耐性肺炎球菌 (PRSP)

90.1%，b -ラクタマーゼ非産生アンピシリン耐性インフルエンザ菌 (BLNAR) 92.5% であり，
菌消失率は，PISP 85.7%，PRSP 77.5%，BLNAR 81.8% であった。
さらに，用量と有効性の関係をより明確に説明出来る集団として，「鼓膜切開未実施」
かつガイドラインの重症度判定スコアで 8 点と重きをおいている「鼓膜の膨隆 8 点または耳漏 8 点」である集団（457 例）を特定した上で，本剤の用量と有効性の関係について検討を行ったところ，平均 1 日投与量「13.5 mg/kg 以上」群の有効率は「13.5 mg/kg 未満」
群よりも有意に高い結果となった。

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以上より，本剤は，小児急性中耳炎患者に対して，安全性および有効性ともに特筆すべき問題点は認められず，有用な薬剤であることが再確認された。

Cefditoren pivoxil (CDTR-PI) は，明治製菓株式

マーゼ非産生アンピシリン耐性インフルエンザ菌会社で創出された新規の経口セフェム系抗生物質(BLNAR) に強い抗菌力を示す本剤の安全性及びである。抗菌活性を有するセフジトレンの 2 位カ

有効性について，ガイドライン提唱後の使用実態

ルボン酸にピバロイルオキシメチル基（ピボキシ下における使用状況について多くの情報を蓄積し，ル基）をエステル結合させ，経口投与での吸収性

医療関係者へ適正な情報を提供することが重要でを高めたエステル型プロドラッグで 1994 年 4 月にあると考え，特定使用成績調査を実施した。今回®

®

「メイアクト 錠 100」及び「メイアクト 小児用

その調査結果が得られたので以下に報告する。

®

なお，本調査は，「医薬品の製造販売後の調査

小児用顆粒」は，1998 年 2 月に「メイアクト ® 小（平
及び試験の実施の基準 (GPSP) に関する省令」

児用細粒」へ，また，2004 年 2 月にはカゼインナ

成 16 年 12 月 20 日厚生労働省令第 171 号）に準じ顆粒」として製造承認を取得した。「メイアクト®

トリウムを含まない「メイアクト MS 小児用細て実施した。

粒」へと 2 回の製剤改良を行い，さらに，2008 年

12 月には医療事故防止等に係わる販売名の変更

I. 調査方法

により，販売名を「メイアクト MS® 小児用細粒10%」に変更し，現在に至っている。なお，本剤

1. 使用薬剤は再審査期間（ 1994 年から 2000 年）を終了し，メイアクト MS ® 小児用細粒 10% 〔 成分・含再審査承認されている。

。
量： 1 g 中 CDTR-PI 100 mg（力価）含有〕

急性中耳炎の主要起炎菌は，インフルエンザ菌と肺炎球菌で約 6 割を占めると言われ，本邦では，

2. 調査対象

インフルエンザ菌と肺炎球菌の薬剤耐性化が進ん

調査対象は，小児（ 15 歳未満）急性中耳炎患でいる。こうした状況を踏まえ，2006 年 3 月，急者のうち本剤が投与された患者とした。

性中耳炎の起炎菌と薬剤感受性を考慮した『小児急性中耳炎診療ガイドライン 1）』（その後， 2009

3. 調査期間

年に改訂され 2009 年版となっている。以下，両調査期間は， 2006 年 7 月から 2008 年 6 月まで

ガイドラインを区別する必要がある場合は，ガイの 2 年間とした。

ドライン 2006 年版等の年度を明記し，共通の場
合はガイドラインと記載する）が制定された。ガ4. 調査方法

イドラインは，小児急性中耳炎をその臨床症状お調査方法は，本剤投与開始後 5 日以内に登録セ

よび鼓膜所見でスコア化して重症度分類し，重症ンターに Fax 登録する中央登録方式で実施した。

度別の治療指針を示したものであり，この中で治療薬の一つとして CDTR-PI が推奨されている。

5. 調査項目

そこで，ペニシリン耐性肺炎球菌 (PRSP)，ペ

調査項目は，患者背景（性別，年齢，集団保ニシリン中等度耐性肺炎球菌 (PISP)， b -ラクタ

育，慢性中耳炎の家族歴，基礎疾患・合併症，

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表 1.

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209 ( 3 )急性中耳炎の重症度分類

中耳炎既往歴，アレルギー歴等），急性中耳炎の2）有効性所見（耳痛，発熱，啼泣・不機嫌，鼓膜発赤，臨床効果は，本剤投与終了時の臨床症状及び鼓鼓膜の膨隆，耳漏），治療内容（本剤の 1 日投与

膜所見から主治医の判断により，「有効」，「無効」

量，投与開始日，投与終了日，鼓膜切開，直前の 2 段階と「判定不能」で判定した。有効率は，

抗菌薬，併用薬等），細菌学的検査（起炎菌名，有効症例数／有効性解析対象症例数 ⫻100 (%) と起炎菌の消長等），臨床効果（有効性），有害事

して算出した。

象（有害事象名，重篤性，本剤との因果関係等）とした。

菌の消長は，投与前後の起炎菌の推移から主治医の判断により「消失」，「減少」
，
「不変」
，
「判定
不能」で判定した。菌消失率は，消失株数／細菌

6. 急性中耳炎の重症度分類

学的効果評価対象株数 ⫻100 (%) として算出し急性中耳炎の重症度は，ガイドライン 2006 年

た。

版を基に，急性中耳炎の臨床症状と鼓膜所見から。
分類を行った（表 1）

8. 統計解析方法
副作用発現率および有効率と患者背景に関する

7. 評価指標

層別区分間との有意差検定は c 2 検定を用いて行

1）安全性

い，有意水準は両側 5% とした。部分集団におけ本剤投与開始後に発現した医療上好ましくない

る用量群間比較には， Mantel–Haenszel 検定を用

所見（臨床検査値異常を含む）を有害事象とし，い，有効率に影響を与える因子で調整した解析を

有害事象のうち，本剤との因果関係を否定できな行った。なお，有効率に影響を与える因子の特定いものを副作用とした。副作用発現率は，副作用には，多重ロジスティック回帰分析の変数選択

発現症例数／安全性解析対象症例数 ⫻100 (%) と(Stepwise) を用いた。

して算出した。なお，副作用の集計には「ICH 国
際医薬用語集日本語版 (MedDRA/J)」 (Ver.11.1)を用いた。

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図 1. 症例構成

II. 結果2-1, 2 に示す。年齢は 1 ヶ月 ⬃14 歳で中央値は 3歳であった。1 歳児が最も多く，3 歳未満と 3 歳以

1. 調査対象上の割合はほぼ同数であった。投与前重症度は，

305 医療機関から 2,144 例の調査票が収集され中等症と重症で全体の約 90% を占めていた。中耳た。各解析対象症例および解析除外症例の内訳を炎の既往歴「有」の症例は 52.1% であり，その内

図 1 に示す。

訳は重複も含め，急性中耳炎 40.0%（ 803 例／

調査票収集症例 2,144 例のうち，「登録対象外

2,006 例），滲出性中耳炎 13.2%（ 265 例／ 2,006

で副作用なし症例」 4 例，「重複症例」 1 例，「初例），反復性中耳炎 8.5%（170 例／ 2,006 例），慢

診日以降の来院なし症例」 123 例，「直前抗菌薬性中耳炎 0.2%（5 例／ 2,006 例）であった。急性に本剤を使用した症例」 4 例，「有害事象の有無

中耳炎治療に対し，本剤投与前に抗菌薬を使用しが不明であった症例」7 例の計 138 例（除外理由た症例は 8.8% と少数であり， 直前抗菌薬で多の重複を含む）を除いた 2,006 例を安全性解析対かった薬剤は重複も含め， Clavulanate/Amoxi-

象症例とした。

cillin (CVA/AMPC) が 2.4%（ 49 例 ／ 2,006 例 ），安全性解析対象症例 2,006 例のうち，「登録対Amoxicillin (AMPC) が 2.0%（ 40 例／ 2,006 例），

象外で副作用あり症例」 1 例，「臨床効果判定がCefcapene pivoxil (CFPN-PI) が 1.5%（ 31 例 ／判定不能の症例」 47 例の計 48 例を除く 1,958 例

2,006 例 ）， Clarithromycin (CAM) が 1.2%（ 24を有効性解析対象症例とした。

例／ 2,006 例）等であった。併用薬「有」の症例は 94.1% を占めており，併用が多かった薬剤は重2. 患者背景，
複も含め，去たん剤 70.7%（1,419 例／ 2,006 例）

安全性解析対象症例 2,006 例の患者背景を表

止しゃ剤・整腸剤 42.9%（861 例／ 2,006 例），抗June 2010

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211 ( 5 )ヒスタミン剤 42.6%（ 855 例／ 2,006 例）であっ成を表 3 に示す。ガイドラインの治療アルゴリズ

た。平均 1 日投与量の中央値は 10.0 mg/kg であムにおいて，本剤は，軽症の場合は常用量の 5 日

り，本剤の常用量である 9 mg/kg よりも高用量で間投与を，中等症及び重症の場合は高用量の 5 日あった。また，総投与期間の中央値は 7 日であっ間投与を推奨されている。本調査においても，平た。

均 1 日投与量は投与前重症度が増すにつれて高用安全性解析対象症例 2,006 例における，平均 1

量投与の割合が増えていたが，総投与期間につい日投与量及び総投与期間の投与前重症度別症例構ても投与前重症度が増すにつれて「1⬃5 日」群よ

表 2-1.

患者背景別の症例構成（安全性解析対象）

212 ( 6 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

表 2-2.

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患者背景別の症例構成（安全性解析対象）

り「6⬃10 日」群の割合が増えていた。

68.4%（ 26 件／ 38 件）を占めていた。次いで嘔吐，発疹が多かった。なお，未知の副作用及び重3. 安全性
1）副作用発現状況

篤な副作用は認められなかった。
副作用 38 件の詳細を表 5 に示す。年齢や平均 1

安全性解析対象症例 2,006 例における副作用発日投与量によって発現する副作用の種類に差異は現状況を表 4 に示す。副作用は 36 例 38 件に認め認められなかった。副作用発現までの日数は，本られ，副作用発現率は 1.79% であった。主な副作剤投与開始後 3 日以内が 55.3%（ 21 件／ 38 件）

用は下痢 26 件（ 1.30% ） であり， 全副作用のであり， 94.7%（ 36 件／ 38 件）が本剤投与開始

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表 3.

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213 ( 7 )投与前重症度別の平均 1 日投与量及び総投与期間の症例構成（安全性解析対象）

表 4.

副作用発現状況

後 8 日以内に発現していた。患者の来院がなく転す。年齢では，「0 歳」での発現率が高く，6 歳以帰が不明の 2 件を除き，発現した副作用の 75%

上では認められなかった。平均 1 日投与量別では，（ 27 件／ 36 件）は 7 日以内に回復または軽快し， 「 13.5 mg/kg 以上， 18 mg/kg 未満」群が他の群と最も遅いものでも 12 日以内に回復していた。

比べて発現率が高い結果であった。ガイドライン
では抗菌薬の内服投与時にはビフィズス菌製剤，

2）下痢の発現状況

耐性乳酸菌製剤を併用することが推奨されている

主な副作用であった下痢の発現状況を表 6 に示が，本調査で整腸剤が併用されていた症例はTHE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

表 5.

副作用種類別の発現状況

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表 6.

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215 ( 9 )下痢発現状況

42.9%（861 例／ 2,006 例）であった。併用薬剤の （下痢発現の翌日に回復）し，残り 10 例は本剤投うち最も多かった薬剤は，耐性乳酸菌製剤であ

与終了後に回復または軽快していた。

り，次いでビフィズス菌製剤であった。整腸剤の併用有無別では「無」より「有」の方が下痢の発4. 有効性

現率が高い結果であった。なお，発現した下痢は

1）臨床効果すべて非重篤であった。

有効性解析対象症例 1,958 例における急性中耳下痢は本剤投与開始後 8 日以内に発現しており，その 53.8%（ 14 例／ 26 例）は本剤投与開始炎に対する有効率は 93.5 ％（1,831 例／ 1,958 例）
であった。

後 3 日以内に発現していた。また，患者の来院がなく転帰が不明の 2 例を除き，いずれも回復また

2）起炎菌別の臨床効果は軽快し，そのうち 70.8%（ 17 例／ 24 例）は発有効性解析対象症例 1,958 例のうち，本剤投

現から 7 日以内に回復または軽快していた（表 5）。

与 前 に 細 菌 学 的 検 査 が 実 施 さ れ た の は 49.3%

なお，下痢 26 例のうち，下痢発現当日に本剤（ 965 例／ 1,958 例）であった。このうち起炎菌の投与を中止した症例は 12 例，継続した症例はが検出されたのは 832 例で 1,217 株であった。

13 例であった（残り 1 例は本剤投与終了後 2 日目

そ の 内 訳 は ， Streptococcus pneumoniae 397 株 ，に発現し，発現後 5 日目に回復した症例）。投与

Haemophilus inﬂuenzae 393 株 ， Moraxella ca-

を中止した 12 例は，中止後約 1 週間以内に回復

tarrhalis 166 株，その他 261 株であった。急性中していた。また投与を継続した 13 例では，転帰耳炎の 3 大起炎菌と言われる S. pneumoniae， H.

が不明の 2 例を除き， 1 例は本剤継続中に回復

inﬂuenzae， M. catarrhalis が 全 体 の 78.6%（ 956216 ( 10 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

表 7.

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起炎菌別の有効率

株／ 1,217 株）を占めていた。また， S. pneumo-

齢」，「投与前重症度」，「罹病期間」，「集団保育niae のうち耐性菌 (PISP，PRSP) が占める割合はの有無」，「慢性中耳炎家族歴の有無」，「基礎疾58.9%（234 株／ 397 株）であり，H. inﬂuenzae で患・合併症の有無」，「中耳炎既往歴の有無」，「ア

は耐性菌 (BLNAR，BLPAR，BLPACR) が占める

レルギー歴の有無」を，また治療要因として，割合は 28.0%（ 110 株／ 393 株）で，そのほとん「鼓膜切開実施の有無」，「直前抗菌薬の有無」，

どは BLNAR（27.2%: 107 株／ 393 株）であった。 「併用薬の有無」，「平均 1 日投与量」，「総投与起炎菌別の有効率を表 7 に示す。起炎菌別の有量」，「総投与期間」について検討した。

効 率 は ， S. pneumoniae 89.7%， H. inﬂuenzae

その結果，「年齢」，「罹病期間」，「慢性中耳炎

90.3%，M. catarrhalis 92.2% であった。また，主の家族歴の有無」，「鼓膜切開実施の有無」，「直前な耐性菌に対する有効率は，PISP 88.0%，PRSP

抗菌薬の有無」においてカテゴリー間で有効率に90.1%，BLNAR 92.5% であった。

有意差が認められた。

3）有効性に影響を与える要因

4）部分集団における用量別の有効性

有効性解析対象症例 1,958 例における患者背景

本剤の用量と有効性の関係についてさらに詳細

別の有効率を表 8 に示す。本剤の有効性に影響をな検討を行うため，部分集団を特定した。鼓膜切与える要因を把握するために，患者背景別の解析

開は，その実施自体が有効性に影響すると考えらを行った。患者背景要因として，「性別」，「年れるため，まず「鼓膜切開未実施」の症例を部分June 2010

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表 8.

患者背景別の有効率

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217 ( 11 )

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表 9.

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部分集団における用量別の有効率

集団として選択した。さらに，重症な症例で比較が認められた。なお，部分集団 1 において，耳漏検討すべきと考え，その重症の基準としてガイド

8 点の症例のうち，すでに鼓膜の膨隆がなくなっ

ラインの重症度判定スコアで 8 点と重きをおいてている症例（ 0 点）を除いた集団（ 348 例）を部いる「鼓膜全体に膨隆がある（鼓膜の膨隆 8 点）

分集団 2 と定義し，この集団を対象として同様のまたは鼓膜が膿汁のため観察できない（耳漏 8

解析を実施した結果，平均 1 日投与量「 13.5 mg/点）」を満たす症例を選択した。以上から「鼓膜kg 以上」群の有効率は，「 13.5 mg/kg 未満」群よ

切開未実施」かつ「鼓膜の膨隆 8 点または耳漏 8

りも有意に高いという同様の結果 (p⫽0.0438) が点」である集団（457 例）を部分集団 1 として定

得られた。

義した。
次に，有効性に影響を与える要因を検討するた
め多重ロジスティック回帰分析を実施したところ，「年齢」と「罹病期間」の要因が選択された。
用量区分としては，本調査の平均 1 日投与量は5. 菌の消長投与前に起炎菌が検出され，かつ投与後に菌の消長を判定した症例は 427 例 577 株であった。起炎菌別の菌消失率を表 10 に示す。

4.3 mg/kg から 33.3 mg/kg まで幅広く分布していた起炎菌別の菌消失率は，S. pneumoniae 83.3%，

ため，常用量である 9 mg/kg を基準に，その 1.5 倍

H. inﬂuenzae 87.1%，M. catarrhalis 88.9% であっ未満である「 13.5 mg/kg 未満」群と 1.5 倍以上でた。また，主な耐性菌に対する菌消失率は，PISP

ある「13.5 mg/kg 以上」群に分けて比較した。

85.7%，PRSP 77.5%，BLNAR 81.8% であった。

部分集団 1 における用量別の有効率を表 9 に示す。部分集団 1 を対象に「年齢（ 2 歳未満， 2 歳

III. 考察以上）」，「罹病期間（ 5 日以下， 6 日以上）」で調
整解析を実施した結果，平均 1 日投与量

小児の急性中耳炎は上気道に関連した疾患とし「 13.5 mg/kg 以上」群の有効率は「 13.5 mg/kg 未ては最も頻度が高い疾患であり，抗菌薬が処方さ満」群よりも有意に高いという結果 (p⫽0.0452)

れることが最も多い感染症であるとされている 2)。

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表 10.

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219 ( 13 )起炎菌別の菌消失率

この小児急性中耳炎で，近年，難治例，反復感染いて，小児急性中耳炎の重症度と関連した本剤の例が多くなってきており，臨床現場における治療

投与量情報を含めた使用状況について，最新の情3)

指針を定めることが必要とされ ，2006 年にわが報を収集し，医療関係者へ適正な情報を提供する

国の急性中耳炎症例の起炎菌と薬剤感受性を考慮ことが重要であると考え，特定使用成績調査を実1)

した，小児急性中耳炎診療ガイドライン が提唱施し， 305 医療機関の協力を得て， 2,144 例の情された。さらに，2009 年にはその改訂版が作成さ報を収集した。

れている。ガイドラインでは，小児急性中耳炎を臨床症状及び鼓膜所見のスコア化とその総点数に

1. 安全性より重症度分類し，重症度に応じた治療指針を示

副作用は 2,006 例中 36 例に 38 件発現した。副している。本剤は，軽症及び中等症の症例に対し作用発現率は 1.79%（ 36 例／ 2,006 例）であり，ては，前治療薬で改善が見られなかった場合に，再審査期間中に実施した使用成績調査の小児にお常用量（軽症）及び高用量（中等症）投与を，まける副作用発現率 2.35%（ 136 例／ 5,783 例）とた重症の症例に対しては最初から高用量投与が推変わらなかった。副作用のうち，最も多かったの奨されている。さらにガイドライン以外にも，小は下痢であり，全副作用の 68.4%（26 件／ 38 件）

児急性中耳炎患者に対し本剤の高用量を投与し有を占め，その発現率は 1.30%（ 26 件／ 2,006 例）用であったとの報告も認められている

4)，5)

。

そこで，ガイドライン提唱後の使用実態下におであった。次いで嘔吐，発疹が多かった。副作用の種類やその程度は再審査期間中に実施した使用220 ( 14 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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成績調査の結果と大差はなく，本剤の安全性が再用成績調査の中耳炎に対する有効率（ 94.3% ：確認されたと考える。なお，本調査では未知の副543 例／ 576 例）と同様の結果であり，本剤の有作用や重篤な副作用は認められなかった。

効性が再確認された。

下痢の発現症例 26 例を患者年齢別に見ると，0起炎菌別の有効率に関しては， S. pneumoniae

歳児の発現が最も頻度が高く，次いで 1 歳児と全体では 89.7%，耐性菌では PISP 88.0%， PRSPなっていた。一般に，小児への抗菌薬投与では低90.1% で あ り ， ま た ， H. inﬂuenzae 全 体 で は

年齢児ほど腸内細菌叢の変化に伴い下痢が発現し90.3%，耐性菌では BLNAR 92.5% であった。い6)やすいことが知られており ，本剤においても同ずれも感受性菌，耐性菌に関わらず 90% 前後の有様の傾向が認められた。なお，本調査結果ではビ効率を示しており，本剤の S. pneumoniae およびフィズス菌製剤，耐性乳酸菌製剤等の整腸剤を併

H. inﬂuenzae に対する有用性が確認出来たと考え用していた症例の下痢発現率 (1.97%) が併用してる。また，M. catarrhalis に対する有効率も 92.2%

いない症例の発現率 (0.79%) より有意に高かっと良好であった。本調査で投与前に検出された起た。この理由として，使用実態下では主治医が下炎菌は 1,217 株であり，その内訳は S. pneumoniae

痢を生じやすいと判断した患者には予め整腸剤が32.6%（ 397 株／ 1,217 株）， H. inﬂuenzae 32.3%

処方されるためと推察される。本調査において発（ 393 株／ 1,217 株）， M. catarrhalis 13.6%（ 166

現した下痢はすべて非重篤なものであり，本剤投株／ 1,217 株）と，急性中耳炎の 3 大起炎菌であ

与中止または終了後にいずれも回復ないし軽快しる S. pneumoniae， H. inﬂuenzae， M. catarrhalisていた。また，下痢発現率は，0 歳児においてもが全体の 78.6% を占めていた。ガイドライン 2009

4% 程度であり，投与量では常用量の 1.5 倍以上と年版に拠ると， 2007 年の第 4 回耳鼻咽喉科領域

いう比較的高用量が投与された患者群（13.5 mg/

臨床分離菌全国サーベイランス 9)の結果としてkg 以上， 18 mg/kg 未満）においても 3% 弱であS. pneumoniae 34.1%， H. inﬂuenzae 24.2% 及 びり，ガイドラインで推奨されている他薬剤での文M. catarrhalis 4.4% と報告されており，概ね，本

献報告

7)，8)

に比べ低い発現率であった。

なお，ガイドラインでは抗菌薬の内服投与時に調査の結果で得られた分離菌の頻度はそれを再現していると考えられた。

はビフィズス菌製剤，耐性乳酸菌製剤を併用する

有効性に影響を与える要因を層別検討した結果ことが推奨されているが，本調査で整腸剤が併用では，「年齢」，「罹病期間」，「慢性中耳炎の家族されていた症例は 42.9% と半分以下であった。ペ歴の有無」，「鼓膜切開実施の有無」，「直前抗菌薬ニシリン系薬剤に比べ，本剤の下痢発現リスクがの有無」において有効率に有意差が認められた。

低いことを考慮した臨床判断と思われるが，低年「年齢」に関しては， 2 歳以上では 95% 前後の有齢児あるいは高用量を投与する際には，下痢の発効率であったのに対し， 2 歳未満（ 0 歳および 1

現リスクがやや高くなることを考慮し，投与中お歳）の低年齢で有効率が 87.3% および 88.5% と相よび投与後の消化器症状に留意することが望まし対的に低い値となっていた。ガイドライン 2006 年

いと考えられた。

版では，3 歳未満は重症化しやすいため，重症度
スコアに 3 点加算することを提唱していたが，そ2. 有効性の改訂版である 2009 年版 10）では，このスコア加

本調査における有効率は 93.5% （ 1,831 例／

算の年齢を 2 歳未満（24 ヶ月未満）に変更してい1,958 例）であった。再審査期間中に実施した使る。本調査結果では，ガイドライン 2009 年版のJune 2010

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

63—13

221 ( 15 )

年齢区分の妥当性が示された結果であった。「罹る「鼓膜の膨隆 8 点または耳漏 8 点」の症例を選病期間」については，長くなるほど有効率が低く択することが妥当と判断した。そこで，これらのなる傾向が認められており，特に罹病期間 8 日以

条件に該当した 457 例を特定集団とし，この特定上での有効率は 79% と低かった。「慢性中耳炎の集団に対して，解析感度を上げるため多重ロジス

家族歴の有無」では，「無」の有効率 93.7% に対ティック回帰分析を実施して，有効性に影響を与し「有」は 86.0% と有効率が低かった。「鼓膜切える要因を検討した。この多重ロジスティック回開実施の有無」では，有効率が「未実施群」

帰分析で影響が「有意」であった要因は，「年齢」

94.2%，「実施群」 91.5% といずれも 90% 以上でと「罹病期間」であったため，「年齢（2 歳未満，はあったが，c 検定で群間に差が認められた。こ

2 歳以上）」と「罹病期間（5 日以下，6 日以上）」

れは， 2 歳未満の患者の割合が，「未実施群」でで調整解析を実施した。

2

は 27.0%（389 例／ 1,441 例）であったのに対し，その結果，この調整解析で層別したどの群にお「実施群」では 42.1%（ 217 例／ 516 例）と多く，いても，平均 1 日投与量「13.5 mg/kg 以上」群のまた，投与前重症度「重症」の割合が，「未実施有効率が「13.5 mg/kg 未満」群よりも有意に高い群」で 37.6%（542 例／ 1,441 例）であったのに対という結果が得られた。なお，耳漏 8 点の症例のし，「実施群」では 75.2%（388 例／ 516 例）を占

うち，すでに鼓膜の膨隆がなくなっている症例（0めており，比較的有効率の低かった低年齢児及び点）では，鼓膜切開を実施した場合と変わらない重症例が「実施群」に多く含まれていた（ c 検可能性が考えられるため，これを除いた集団

定： P⬍0.0001）という群間の偏りが原因と考え（348 例）に対しても同様の解析を実施したが，平られた。「直前抗菌薬の有無」では，「有（前治療

均 1 日投与量「 13.5 mg/kg 以上」群の有効率が無効）」群で有効率（ 86.7%）が「無」群に比べ「 13.5 mg/kg 未満」群よりも有意に高いという結低かった。

果に変りはなかった。以上のことより，中耳炎の2

一般に使用実態下の調査では，症状の重い患者

重症度が高い症例の治療に際しては，本剤の適時に高用量が投与される傾向があるため，重症度別

増量の範囲で高用量投与することは有用であるこの有効性の差や用量別の有効性の差を検出することが示唆され，ガイドラインで推奨している治療とが難しい。本調査においても，単に患者背景をアルゴリズムの妥当性が確認されたと考える。

層別した結果では本剤の平均 1 日投与量と有効性

起炎菌別の菌消失率は，S. pneumoniae 83.3%，の間に有意な相関は認められなかった。そこで，

H. inﬂuenzae 87.1%，M. catarrhalis 88.9% であっ用量と有効性の関係を明確に出来る集団を特定した。また，主な耐性菌に対する消失率は， PISP

た上で，その集団における本剤の用量と有効性の85.7%， PRSP 77.5%， BLNAR 81.8% であった。

関係についてさらに検討を行った。

PRSP の消失率がやや低かったが，これは，使用鼓膜切開による排膿，排液は病巣の治癒促進に

実態下では，本剤投与後に臨床症状の改善が認め有効であると考えられるため，本剤の用量と薬効られた症例については投与後の細菌検査が実施さの関係を評価する際には，鼓膜切開の影響を除外

れない場合が多く，菌消失症例が菌消失未確認とすることは妥当と思われる。さらに，用量と有効なった可能性も考えられた。

性の関係は，一般に重症度の高い症例で差が明確になると考えられるが，その重症度の指標として，

3．まとめ

ガイドラインの重症度スコアで重きが置かれてい本剤は，小児急性中耳炎患者を対象とした本特222 ( 16 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

定使用成績調査において，安全性及び有効性ともに特筆すべき問題点は認められず，有用な薬剤であることが再確認できた。

謝

辞稿を終えるにあたり，CDTR-PI の特定使用成績
調査にご協力を賜り，貴重なデータをご提供頂き

63—_3

June 20105) 冨山道夫：小児急性中耳炎症例における薬剤
耐 性 菌 の 現 況 。 Otol. Jpn. 17: 627⬃637,
20076) 砂川慶介，岩田 敏：小児における抗菌薬投与 時 の 下 痢 。 化 学 療 法 の 領 域 14: 1000⬃
1007, 1998
7) 冨山道夫：小児重症急性中耳炎症例に対する
AMPC/CVA (14: 1) の有用性− 3 歳未満児における検討−。日本耳鼻咽喉科感染症研究会
会誌 26: 189⬃195, 2008

ました多くの先生方に深く御礼申し上げます。

8) 杉田麟也，山中 昇，工藤典代，他：小児中文献

耳炎患者を対象としたクラブラン酸カリ
ウム・アモキシシリン配合剤（クラバモック
ス ®）小児用ドライシロップの有効性，安全性の検討。 Jpn. J. Antibiotics 60: 221⬃241,1) 日本耳科学会・日本小児耳鼻咽喉科学会・日本耳鼻咽喉科感染症研究会：小児急性中耳炎
診療ガイドライン。小児耳鼻咽喉科 27: 71⬃

107, 20062) 藤原啓次，保富宗城，山中 昇：中耳炎に対3)4)する抗菌薬投与法の基本的な考え方。日本化学療法学会雑誌 55: 201⬃210, 2007
菅原一真，山下裕司：臨床現場での診療ガイ
ドライン使用。JOHNS 24: 17⬃20, 2008
伊藤真人，古川 仭：鼻咽腔から肺炎球菌・
インフルエンザ菌が検出された急性中耳炎に対するセフジトレンの増量投与の検討。Jpn.

20079) 鈴木賢二，黒野祐一，小林俊光，他：第 4 回

10)

耳鼻咽喉科領域感染症臨床分離菌全国サーベ
イランス結果報告。日本耳鼻咽喉科感染症研
究会会誌 26: 15⬃26, 2008
日本耳科学会・日本小児耳鼻咽喉科学会・日本耳鼻咽喉科感染症研究会：小児急性中耳炎
診療ガイドライン 2009 年版。 30⬃34，金原
出版，東京，2009

J. Antibiotics 54 (Suppl.B): 37⬃38, 2001

Evaluation of the safety and efﬁcacy of cefditoren pivoxil
ﬁne granules for pediatric use in pediatric patients withacute otitis media
SAORI KAWAMATA, HITOSHI YAMADA and YOSHIKAZU SATO
Pharmacovigilance Dept. Reliability & Quality Assurance Center,
Meiji Seika Kaisha, Ltd.

YUJI SASAGAWA, YASUHIRO IWAMA and MASATO MATUMOTO
Biostatistics & Data Management Clinical Data Science Dept., Pharmaceuticals,
Meiji Seika Kaisha, Ltd.
A Clinical Practice Guideline for the Diagnosis and Management of Acute Otitis Media in Children,in view of the causative organisms of the disease and their drug susceptibility, was issued in March 2006.

June 2010

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

63—13

223 ( 17 )In the guideline, cefditoren pivoxil (CDTR-PI, Meiact MS® ﬁne granules 10% for pediatric use) is recommended as an oral cephem antibiotic for the treatment of the disease. To collect information on the appropriate use of the drug in the clinical setting after issuance of the guideline, we conducted a speciﬁc
postmarketing study of CDTR-PI in pediatric patients with acute otitis media. With this study, 2144
patients were enrolled in 305 medical institutions. Of them, 2006 and 1958 patients were chosen forsafety and efﬁcacy analysis, respectively.
The incidence of adverse drug reactions was 1.79% (36/2006 patients). No unexpected or serious
adverse drug reactions were reported by this study. The most common adverse drug reaction was diarrhea, which was reported in 26 cases (1.30%). The symptom resolved or subsided during CDTR-PI therapy or after discontinuation or completion of the therapy in all cases. The incidence of diarrhea in patients treated with CDTR-PI at 1.5- to 2-fold the usual dose was 2.70%, which was slightly higher thanthe usual dose, but that in patients more than 2-fold the usual dose was 1.92% which was not higher than
1.5- to 2-fold the usual dose. The incidence of diarrhea itself was not substantially high.
Concerning the clinical efﬁcacy of CDTR-PI, the response rate was 93.5% (1831/1958 patients).
Among 1217 strains from whom 832 patients were detected as causative organisms at baseline bacteriological examination, the response rate by causative organism was 89.7% for Streptococcus pneumoniae,
90.3% for Haemophilus inﬂuenzae, and 92.2% for Moraxella catarrhalis. Among documented eradication of 577 strains with 427 patients, the bacterial eradication rate by causative organism was 83.3% for
S. pneumoniae, 87.1% for H. inﬂuenzae, and 88.9% for M. catarrhalis. For each major resistant strain, theresponse rate was 88.0% for penicillin-intermediate S. pneumoniae (PISP), 90.1% for penicillin-resistant S.
pneumoniae (PRSP), and 92.5% for b -lactamase negative ampicillin-resistant H. inﬂuenzae (BLNAR), while
the bacterial eradication rate was 85.7% for PISP, 77.5% for PRSP, and 81.8% for BLNAR.
In addition, 457 patients “without myringotomy” and “tympanic swelling or otorrhea rated as aseverity score of 8” (symptoms emphasized in the guideline) were selected as a subpopulation allowing
us to deﬁne the dose-efﬁcacy relationship more clearly. In this subpopulation, the relationship between
the dose and the efﬁcacy of CDTR-PI was assessed. The assessment revealed that the response rate wassigniﬁcantly higher in patients with a mean daily dose of at least 13.5 mg/kg than in those with a mean
daily dose below13.5 mg/kg.
In summary, CDTR-PI raised no noteworthy concerns about its safety or efﬁcacy in pediatricpatients with acute otitis media. These ﬁndings reconﬁrm the usefulness of the drug.