June 2019

〈原THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

72―2

113（ 13 ）著〉
病院職員に対するラニナミビル吸入によるインフルエンザ予防対策の有効性
山形睦美 #1）・孝田雅彦 #2）・佐々木修一 #2）・下坂拓矢 #2）・李 英伊 #2）・
長尾孝夫 #1）・池田清香 #1）・木戸脇久美 #1）・長尾加奈子 #1）・三好妙子 #1）・
住田亜矢子 #1）・李 瑛 #3, #4）・朴大昊 #3, #4）・紙本美菜子 #3, #4）・
井上和興 #3, #4）・濱田紀宏 #3, #4）・谷口晋一 #3, #4）・千酌浩樹 #5）
日野病院組合日野病院感染制御部#1）

日野病院組合日野病院内科#2）

日野病院組合日野病院総合診療科，鳥取大学地域医療総合教育研修センター#3）

鳥取大学医学部地域医療学#4）

鳥取大学医学部附属病院感染制御部高次感染症センター／感染症内科#5）（2019 年 2 月 22 日受付）
目的：インフルエンザの病院職員への感染は院内アウトブレイクや職員休職のため，診療への影響が大きい。感染予防対策として患者隔離，マスクの使用，手洗い，ワクチン接種が行われているが確実ではない。本研究の目的は職員に対する抗インフルエンザ薬（ラニナミビル）投与によるインフルエンザ発症予防効果を明らかにすることである。
対象：平成 28 年 11 月から職員に対してワクチン接種を行うとともに，平成 29 年 1 月より希望者にラニナミビルの予防投与を行った。希望によって 20 mg と 40 mg の投与を行った。職員におけるインフルエンザの発症数をラニナミビル予防投与の有無，さらにラニナミビル 20 mg 群 40 mg 群においてカイ二乗検定を用いて比較した。
結果：123 名中オセルタミビルが投与された 4 名を除外した 119 名において，ラニナミビルの予防投与は 83 名（20 mg 群 66 名，40 mg 群 17 名），非投与 36 名であった。ワクチン接種群 118 名中 12 例でインフルエンザを発症したのに対して非接種群 5 名中発症例はなかった。ラニナミビル予防投与群 83 名中発症例は 4 名（4.8%），非予防投与群 36 名中発症例は 8 名（22.2%）と予防群で発症は有意に少なかった（p＝0.005）。
一方，20 mg 群 66 名中 3 名（4.5%），40 mg 群 17 名中 1 名（5.8%）にインフルエンザの発症を認めたが，両群間に有意差は認めなかった（p＝0.685）。予防投与群で発症した 4 名では 2 例は予防投与後数日以内に発症しており，すでに感染していたものと考えられる。もう 2 例は予防投与後 3 ヶ月後に発症しており，予防効果が消失していたと考えられる。
結論：ラニナミビル予防投与によって極めて高いインフルエンザ予防効果を認め，しかも 20 mg 投与で充分である可能性が高い。

114（ 14 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

72―2June 2019

ことが報告されている 8,9）。したがって，抗インフ序文

ルエンザ作用は少なくとも 10 日間持続するが，それ以降の有効性については明らかではない。今インフルエンザは毎年流行し，多くの患者が発症回長期間の抗インフルエンザ作用を期待してしている。特に小児や高齢者においては高率に重症2017 年鳥取県西部地域でインフルエンザ感染が化するため，入院治療を受けることが多い 1〜3）。医流行し始めた 1 月中旬から，希望する職員に対し療機関においては患者から患者や職員，職員からてラニナミビル予防投与を行った。本論文の目的

患者への感染によって院内アウトブレイクが起こはラニナミビルの予防投与を行った職員を後ろ向。さらに，職員は感染によってきに検討し，インフルエンザ発症の長期抑制効休業を余儀なくされるため，人員不足による診療果，およびラニナミビルの至適投与量を明らかに

業務への影響は中小病院にとっては大きな問題ですることである。

る可能性がある

4,5）ある。院内でのアウトブレイクを防ぐため，患者対象と方法

隔離，マスクの使用，手洗い，ワクチン接種など様々な予防対策が行われている が確実な効果は4）得られていない。本院でも以前より職員に対して対象は本院職員の 123 名であり年齢 21〜80 歳，ワクチン接種を行ってきたが，毎年職員のインフ中央値は 48 歳，男性 25 名女性 98 名，内訳は医師

ルエンザ感染は起こっており，それによる職員の7 名 看護師 71 名 理学療法士 12 名 検査技師 3

休業，人員不足は他の職員への大きな負担となっ名ている。日本感染症学会提言 2012 では，「病院事務職員 12 名

職員は本来健康で予防投与は原則として必要ではた。

ないが，抗原変異が予測されるようなシーズン

方法：本院では 11 月から 12 月の間に病院負担にや，現実に抗原変異が確認されたシーズンにはワ

より職員に対してインフルエンザワクチン（インクチンの効果が低下するので，病院へインフルエ

フルエンザ HA ワクチン “ 化血研 ”413B，デンカンザウイルスが持ち込まれる機会も高くなり，患生研（株），東京）を希望者（118 名）に行った。職者だけではなく，医師，看護師も予防投与が必要

員がインフルエンザを発症した場合 5 日以上の自となる場合もある。施設内感染伝播が発生してい宅療養とした。鳥取県西部地区及び日野郡においる場合には早期の抗ウイルス薬の予防投与を考慮てインフルエンザの発生が増加してきた 2017 年 1すべきである」と述べている。しかし，抗ウイル

月 18 日から 2 月 19 日の間において，職員に対しス薬の病院職員に対する予防効果の報告はない。て，ラニナミビル（イナビル ®，第一三共株式会

ラニナミビルは長時間作動ノイラミニダーゼ阻社，東京）の予防投与を行った。ラニナミビルの害剤として開発され，2010 年 10 月より日本にお投与は希望した職員に対してのみに行い，投与量いて使用が可能となった 。ラニナミビルはプロも希望によって 20 mg（1 キット吸入）あるいはドラッグである Laninamivir octanoate の吸入後肺40 mg（1 キット吸入 2 日間）とした。また，妊娠組織において加水分解され，活性型の Laninamivir

中，気管支喘息の既往者，ステロイド投与中のもになるの，ラニナミビルに対するアレルギーの者は除外4）

6）。Laninamivir は肺胞上皮液中，または6,7）肺胞マクロファージ中で 7〜10 日間にわたって高濃度で残留し，ノイラミニダーゼ阻害活性を示す

薬剤師 2 名放射線技師 3 名

栄養士 2 名居宅支援事業部職員 11 名であっした。
インフルエンザの診断は，発熱（37.0°C 以上），June 2019

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

72―2115（ 15 ）表 1. 職種によるラニナミビル予防投与の有無とインフルエンザ発症者数

鼻症状（鼻汁，鼻閉），咽頭痛，咳，筋肉痛，倦怠宣言の倫理基準に基づいて行われた。また本研究感が出現した場合，鼻腔，咽頭ぬぐい液を用いてに関連して申告すべき利益相反はない。

インフルエンザ抗原検査（イムノエース Flu 株式®

会社タウンズ，静岡）を行い，陽性であること，結果陰性の場合は翌日再検査を行って，陽性であることとした。全職員に対して上記症状が出現した場

職員 123 名中ワクチン接種者は 118 名（96%），

合は早急に所属長に報告し，当院にてインフルエ非接種者は 5 名（4%）であった。ラニナミビル投ンザ抗原検査を受けることとした。

与群 83 名（67.4%）で，非投与群は 36 名（29.3%）

調査期間は 2016 年 11 月〜2017 年 5 月 31 日におであった。妊娠，気管支喘息を有する 4 名（3.3%）

ける職員のインフルエンザ発症数をラニナミビルにおいてインフルエンザ患者との接触があった時予防投与の有無，さらにラニナミビル 20 mg 群と点でオセルタミビルが投与されたため，今回の統40 mg 群において比較した。予防投与によるイン計解析より除外した。ラニナミビル投与群のうちフルエンザ発症の抑制率は下記の計算式により算20 mg を 投 与 さ れ た も の（20 mg 群）は 66 名出した。

（79.5%），40 mg を投与されたもの（40 mg 群）は抑制率＝100×（非予防投与群のインフルエン
ザ発症率−予防投与群のインフルエン/ 非予防投与群のインフルエザ発症率）
ンザ発症率

17 名（20.5%）であった（表 1）。
観察期間中インフルエンザの発症を 12 名認め，
イ ン フ ル エ ン ザ A 型 10 名， B 型 2 名 で あ っ た。
図 1 に示すように 1 月後半より 2 月に 9 名の発症者を認めた。3 月，4 月には発症は無かったが 5 月

統計は Statﬂex ver.6（株式会社アーテック，大阪， に 2 例の発症を認めた。職種別のインフルエンザ日本）を用い，カイ二乗検定によって比較し，p＜の発症数では統計学的に差を認めなかった0.05 を有意とした。本研究は，日野病院倫理委員 （表 1）。ワクチン接種の有無で比較すると，ワク会の承認を得て（承認番号 2017-8），ヘルシンキ

チン接種群 118 名中 12 名にインフルエンザが発116（ 16 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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June 2019図 1. 職員の期間別インフルエンザ発症数

表 2. 職員におけるラニナミビルのインフルエンザ予防効果症したのに対して，ワクチン非接種群 5 名中に発発症は有意に抑制され（p＝0.005），その抑制率は症例はなかった。入院患者のインフルエンザ発症78% であった（表 2）。ワクチン接種者のみで検討

およびインフルエンザ患者の入院は 12 月 2 名， しても，ラニナミビル非予防投与群 34 名中 8 名

1 月 1 名，2 月 15 名，3 月 5 名，4 月 0 名，5 月 0 名 （23.5%）に，予防投与群 80 名中 4 名（5.0%）にイであった。

ンフルエンザの発症を認め，同様に予防投与群でラニナミビル非予防投与群 36 名中 8 名（22.2%） 発症は抑制され（p＝0.0061），その抑制率は 79%に，予防投与群 83 名中 4 名（4.8%）にインフルエであった。また，ワクチン非接種群 5 名中 3 名はンザの発症を認め，予防投与群でインフルエンザ予防投与を受け，2 名は受けず，両群にインフル

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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

72―2117（ 17 ）表 3. 職員におけるラニナミビル投与量によるインフルエンザ予防効果

表 4. ラニナミビル予防投与群におけるインフルエンザ発症例

れた。

エンザの発症を認めなかった。
次にラニナミビル予防投与群において予防投与量の影響をみるために 20 mg 群と 40 mg 群を比較

1. ラニナミビルの予防投与はインフルエンザの発症を有意に減少させた。

すると 20 mg 群 66 名中 3 名（4.5%）に発症，40 mg

2. ラニナミビルの予防投与では 20 mg と 40 mg

群 17 名中 1 名（5.8%）に発症し，両群間に差を認の投与で予防効果に差を認めなかった。

（表 3）。有害事象はラニナめなかった（p＝0.685）

3. ラニナミビルの予防効果は 3 か月以内である

ミビル 20 mg 投与群において吸入後嘔吐が 1 例可能性が高かった。
第 1 にラニナミビルの予防投与は非投与群に比であった。
予防投与群においてインフルエンザを発症した

べてインフルエンザの発症を有意に減少させた。

4 名について臨床経過を検討した（表 4）。症例 1

これまで予防投与の多くは感染者との接触があっは，2 月 8 日にラニナミビル 20 mg 吸入し，翌日 2たものに対して抗ウイルス剤を投与し（暴露後予

月 9 日に発症，症例 2 は，2 月 8 日ラニナミビル防投与），その発症の抑制を期待するものであっ

20 mg 吸入，2 日後の 2 月 10 日に発症，症例 3 はた。事実，オセルタミビル，ザナミビルは患者と

2 月 7 日ラニナミビル 40 mg 吸入，約 3 か月後のの曝露後に投与することによってそれぞれ 84%,5 月 18 日に発症した。症例 4 は，2 月 10 日ラニナミ

85% の発症抑制効果が報告されている 10,11）。ラニビル 20 mg 吸入したが，家族が 5 月 12 日にインフナミビルにおいても家庭でのインフルエンザ感染ルエンザを発症し，4 日後の 5 月 16 日に発症した。 者との接触後 48 時間以内にラニナミビルを吸入し，63〜78% の発症抑制効果を示した 12,13）。10 歳

考察

以下の小児に対してもほぼ同様のプロトコールで45〜80% の抑制効果が報告されている 14）。しか今回の我々の検討から以下の 3 つの事が示唆さし，これらの報告はラニナミビル吸入から約 10118（ 18 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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日間の観察しか行っておらず，その後も予防効果

回の検討では図 1 のように非投与群，予防投与群が持続するかについては明らかではない。インフとも 3 月，4 月の発症はなかったが，院内では 3 月

ルエンザウイルス暴露とは関係のない季節性の予にもインフルエンザ患者は入院しており，3 月に防投与例ではオセルタミビル 75 mg または 150 mg

おいても予防効果はあった可能性がある。少なくをインフルエンザ流行時に 6 週間連日投与し，イとも 1 月 18 日から 2 月 17 日までに行った予防投ンフルエンザの発症をそれぞれ 74%, 82% 抑制し与によって 2 月末まで，つまり 1.5 ヶ月から 0.5 ヶ。また，ザナミビル 10 mg

月の間，発症が抑制されていた可能性がある。一を一日一回 4 週間吸入した報告ではインフルエン

方，ラニナミビル投与後 3 ヶ月の時点で 2 名がイザの発症を 84% 抑制した。しかし，ラニナミビンフルエンザ B を発症した。この結果から投与後

ルにおいては季節性の予防効果についての報告は3 ヶ月の時点では予防効果が消失している可能性ない。

が高い。今回は少数例での結果であり，今後の症たことが報告された

15）

16）

これまでの基礎的研究ではラニナミビルの肺組例の蓄積が必要である。

織での残量濃度は吸入後 10 日までは充分なノイ

次にラニナミビルの投与量は一日一回 20 mg とラミダーゼ阻害作用を有することが報告されてい一日一回 20 mg を二日間計 40 mg の 2 群に分けたる。しかし，10 日以降についての報告はなく， が 20 mg 群で 4.5%, 40 mg で 5.8% の発症率と予防8,9）

臨床研究においても 10 日以降の長期にわたる抗効果には差を認めなかった。上述のように 20 mg

インフルエンザ効果についての報告はない。今回

で 1.5 ヶ月以上の充分な予防効果が得られれば，の研究は病院職員に対してインフルエンザの季節流行期間中 2 キットの吸入を間隔を置いて行うこ性流行が始まった時期に，インフルエンザ感染者とで 3 ヶ月間以上の予防効果が期待できる。ラニとの接触の有無とは関係なく，ラニナミビルのナミビル 20 mg から 40 mg の吸入によって冬季期1–2 キットの吸入を行い予防投与後長期間にわ間の院内アウトブレイクの抑制に極めて有用となたってインフルエンザの発症を抑制できるかを検る。コスト面でもラニナミビル 20 mg 2140 円は討した。その結果，非投与群に比べてラニナミビ

オセルタミビル 75 mg 1 錠 272 円の長期投与（8 日ルの投与がインフルエンザの発症を有意に抑制す以上）よりは安価である。10 日以上の長期予防効ることが明らかとなった。オセルタミビルやザナ果が確立されれば安価な予防対策となる。

ミビルは連日内服あるいは吸入投与する必要があ

抗ウイルス薬の予防投与の問題点として薬物耐るのに対してラニナミビルでは 1 キットまたは性株の出現が懸念される。事実，オセルタミビル

2 キットの吸入によって長期間の予防が可能で耐性株が 2016〜2018 年に 1.1〜1.9% 出現していあった。このラニナミビルの吸入による長期予防るとの報告がある 17）。一方，ラニナミビルでは効果の理由は明確ではない。しかし，Ishizuka ら 9）

2016〜2018 年 に 耐 性 株 の 出 現 は 見 ら れ て い なの報告では吸入後 24 時間から 240 時間の肺胞上い 17）。この点においてもラニナミビルはオセルタ

皮液中，または肺胞マクロファージ中におけるラミビルよりも予防投与に適している。

ニナミビル濃度は極めて緩徐に減少しており，予防投与群の発症 4 名をみると，症例 1 と 2 は240 時間以降も長期にわたって充分なノイラミ予防投与後 1〜2 日でインフルエンザを発症してダーゼ阻害作用が維持されている可能性がある。 おり，予防投与時すでに潜伏期であったものと考したがって，臨床的にも抗インフルエンザ抑制効えられる。症例 3, 4 は，予防投与後 3 ヶ月経過し果が 10 日以降も存在するものと推測される。今ており，特に症例 4 は家族にインフルエンザが発June 2019

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS症し，その後発症していることからラニナミビルの予防効果は投与 3 ヶ月の時点ではすでに消失していた可能性が考えられる。
今回の研究の限界は対象がほぼ全員ワクチン接種を受けており，ラニナミビルの単独投与例が少ないため，単独での予防効果かどうかは証明できなかった。つまり，ラニナミビル単独の効果なのかワクチンとの併用効果なのか厳密には明らかではない。しかし，インフルエンザワクチンを病院職員に対して接種することは広く一般化しており，ラニナミビル単独群を作ることは倫理的に困難である。第二に今回の検討は実臨床のデータを後ろ向きに検討しており，今後，インフルエンザウイルスの曝露のない状態から，つまり季節性インフルエンザの予防や院内感染予防にラニナミビルを使用するためには多数例の前向き研究によって有効期間や有害事象についての検討が必要である。

結語

ラニナミビルの予防投与によって極めて高いインフルエンザ発症抑制効果を認め，しかも 20 mg一回投与で充分であることが示唆された。
利益相反申告すべきものなし

引用文献
1）Thompson WW, Shay DK, Weintraub E, et al.:Influenza-associated hospitalizations in theUnited States. JAMA 2004; 15: 292: 1333–40.
2）Punpanich W, Chotpitayasunondh T: A review
on the clinical spectrum and natural history ofhuman inﬂuenza. Int J Infect Dis. 2012; 16:e714–23.
3）Antonova EN, Rycroft CE, Ambrose CS,Heikkinen T, Principi N: Burden of paediatric

72―2119（ 19 ）inﬂuenza in Western Europe: A systematic
review. BMC Public Health 2012; 12: 968.
4）社 団 法 人 日 本 感 染 症 学 会 提 言 2012。 http://www.kansensho.or.jp/guidelines/teigen.html
5）Sugaya N, Kusumoto N, Suzuki Y, Nerome R,
Nerome K.: Large sequential outbreaks caused
by inﬂuenza A （H3N2） and B viruses in an
institution for the mentally handicapped. J Med
Virol. 1996; 50: 120–5.
6）Ikematsu H, Kawai N: Laninamivir octanoate: A
new long-acting neuraminidase inhibitor for thetreatment of inﬂuenza. Expert Rev Anti InfectTher. 2011; 9: 851–7.
7）Koyama K, Ogura Y, Nakai D, et al.:Identiﬁcation of bioactivating enzymes involvedin thehydrolysis of laninamivir octanoate, along-acting neuraminidase inhibitor, inhumanpulmonary tissue. Drug Metab Dispos. 2014;
42: 1031–8.
8）Toyama K, Furuie H, Ishizuka H.:Intrapulmonary pharmacokinetics oflaninamivir, a neuraminidase inhibitor, after asingle nebulized administration of laninamivir
octanoate in healthy Japanese subjects.
Antimicrob Agents Chemother. 2017; 62:e01722–17.
9）Ishizuka H, Toyama K, Yoshiba S, Okabe H,Furuie H: Intrapulmonary distribution andp h a r m a c o k i n e t i c s o f l a n i n a m i v i r, aneuraminidase inhibitor, after a single inhaledadministration of its prodrug, laninamivir
octanoate, in healthy volunteers. Antimicrob
Agents Chemother. 2012; 56: 3873–8.
10）Welliver R, Monto AS, Carewicz O, et al.:Oseltamivir post exposure prophylaxis
investigator group. Effectiveness of oseltamivir
in preventing inﬂuenza in household contacts: A
randomized controlled trial. JAMA. 2001; 285:748–54.
11） Ison MG: Clinical use of approved inﬂuenza
antivirals: Therapy and prophylaxis. Inﬂuenza
Other Respir Viruses. 2013; 7 Suppl 1: 7–13.
12）Kashiwagi S, Watanabe A, Ikematsu H, et al.:Laninamivir octanoate for post-exposure
prophylaxis of inﬂuenza in household contacts:A randomized double blind placebo controlled120（ 20 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

trial. J Infect Chemother. 2013; 19: 740–9.
13）Kashiwagi S, Watanabe A, Ikematsu H, Uemori
M, Awamura S: Laninamivir Prophylaxis Study
Group. Long-acting neuraminidase inhibitor
laninamivir octanoate as post-exposure
prophylaxis for inﬂuenza. Clin Infect Dis. 2016;
63: 330–7.
14）Nakano T, Ishiwada N, Sumitani T, Uemori M,Isobe K: Laninamivir Prophylaxis Study Group.
Inhaled laninamivir octanoate as prophylaxis forinﬂuenza in children. Pediatrics. 2016; 138:e20160109.
15）Hayden FG, Atmar RL, Schilling M, et al.: Use72―2

June 2019of the selective oral neuraminidase inhibitor
oseltamivir to prevent inﬂuenza. N Engl J Med.
1999; 341: 1336–43.
16）LaForce C, Man CY, Henderson FW, et al.:Efﬁcacy and safety of inhaled zanamivir in theprevention of inﬂuenza in community-dwelling,high-risk adult and adolescent subjects: A 28day, multicenter, randomized, double-blind,placebo-controlled trial. Clin Ther. 2007; 29:
1579–90.
17. 国立感染症研究所 抗インフルエンザ薬耐性株サーベイランス。https://www.niid.go.jp/niid/ja/inﬂu-resist/8275-ﬂu-r20180827.html

Prophylactic efﬁcacy in inﬂuenza by inhalation ofa long-acting neuraminidase inhibitor,
laninamivir octanoate for hospital staffs
Mutsumi Yamagata#1）, Masahiko Koda#2）, Shuichi Sasaki#2）, Takuya Shimosaka#2）,
Youngee Lee#2）, Takao Nagao#1）, Kiyoka Ikeda#1）, Kumi Kidowaki#1）,
Kanako Nagao#1）, Taeko Miyoshi#1）, Ayako Sumida#1）, Young Lee#3, #4）,
Minako Kamimoto#3, #4）, Daeho Park#3, #4）, Kazuoki Inoue#3, #4）,
Toshihiro Hamada#3, #4）, Shin-ichi Taniguchi#3, #4）and Hiroki Chikumi#5）#1）

Division of Infection Control, Hino Hospital
Department of Internal Medicine, Hino Hospital#3）
Department of General Medicine, Hino Hospital,
332 Nota, Hino Town, Hino, Tottori 689–4504, Japan#4）
Department of Community-Based Family Medicine, Tottori University,
Faculty of Medicine, 86 Nishi-cho, Yonago, Tottori 683–8503, Japan#5）
Department of Infection Control and Prevention,Tottori University Hospital, 36–1 Nishi-cho, Yonago, Tottori 683–8504, Japan#2）

In the hospital, nosocomial outbreak of inﬂuenza from patients to hospital staffs or fromstaffs to patients can cause significant morbidity and mortality in inpatients and hinder themedical care service. Effective prophylaxis may reduce nosocomial transmission of inﬂuenza.
The aim of the present study is to investigate the prophylactic efﬁcacy of laninamivir octanoate（LO）in preventing inﬂuenza for hospital staffs.
This was a retrospective study to determine whether the inhalation of LO was effective in theJune 2019

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

72―2121（ 21 ）prophylaxis of influenza for hospital staffs. Excluded 5subjects, 118 were vaccinated forinﬂuenza on November 2016. These 123subjects were assigned to receive LO （20 mg or 40 mg）
or not according to their wishes and were inhaled LO between January and February 2017. The
primary end point was the proportion of subjects who developed clinical influenza during a5-month period.
A total of 119 subjects excluded 4 who received oseltamivir were enrolled. The proportion ofparticipants with clinical inﬂuenza was 4.8%（4/83）in the LO group and 22.2%（8/36）in the noLO group（p＝0.005）. The relative risk reduction compared with the no LO group were 78%. The
proportion with clinical inﬂuenza was 4.5% （3/66） in the LO 20 mg group and 5.8% （1/17） inthe LO 40 mg group. There was no signiﬁcant difference between both groups （p＝0.685）. Twoof 4 subjects with clinical inﬂuenza in the LO group developed within 2 days after the inhalationof LO and remaining 2 subjects developed after 3 months. The inhalation of LO for hospital
staffs effectively prevented the development of inﬂuenza. The prophylactic effect of LO 20 mg
was equal to that of LO 40 mg.