MOLECULARSCIENCENew Pr
oduct

Mol.Sci.5,NP0015(2011)

フラグメント分子軌道法プログラム「PAICS」と統合創薬プログラム「NAGARA」
A Fr
agmentMol
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bitalProgr
am “PAICS”andA DrugDi
scoverySoft
ware“NAGARA”
石川 岳志a，石倉 孝一a，桑田 一夫aTakeshiIshi
kawa,TakakazuIshikuraandKazu
oKu
wata1. はじめにCS」は，岐阜大学人獣感染防御研究センターで開発「PAIされているプログラムで，フラグメント分子軌道（FMO）
法 1を用いることにより，タンパク質のような巨大分子の量子化学計算を可能にします。同時に，計算の実行や結果のicsView」の開発も進め解析を支援する GUIプログラム「Paられています。現在，これらは，無償で公開されており，ホームページ 2から入手することができます。また，HPCAICSプレインストールモデシステムズ株式会社 3から，Pルの計算機が販売されています。本稿では，FMO法を簡単に説明した後，抗プリオン病化合物の開発への応用事例とPAI
CSの 計 算 性 能 に つ い て 述 べ ま す。ま た，最 後 に，
PAI
CSを量子化学計算エンジンとして採用している統合創薬プログラム「NAGARA」を紹介します。

FIEbetweenf
ragmentsofGN8andpr
ot
ein.TheFi
gure1. Sum ofIelar
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ralFragBa
ndCarFragAandD.ての利用を目指し，さらに結合力の高い化合物への最適化を進めていますが，この時，タンパクと GN8の相互作用を2. フラグメント分子軌道法詳細に理解することが重要となります。そこで，FMO計算

FMO法は，今から 10年ほど前に北浦教授によって提案さ1れた手法 で，ターゲット分子を比較的小さなフラグメントFIEを用いた相互作用解析を行いました。
を実行し，I計算では，アミノ酸残基を 1フラグメントとし，GN8をに分割し，フラグメント単体およびペアの計算のみから全エ4フラグメント（Figure1）としました。また，基底関数にネルギーなどのプロパティを算出します。従って，計算量*を用い，MP2レベルの計算を行いました。
–
3
1G*は6（使を減少させるとともに，高い並列効率を実現します。さらに，用した原子座標など，計算の詳細に関しては原著論文 5を参系を分割することの副産物として，フラグメント間相互作用照してください。）

FIEと呼びます）が定義され，生体エネルギー（本稿では IFMO計算では，相互作用エネルギーがフラグメントごと分子内の相互作用を詳細に解析することが可能となります。に分割された形で得られます。従って，今回の計算からは，プリオンタンパク質と GN8の結合において，

3. 抗プリオン病化合物開発への応用事例
クロイツフェルト・ヤコブ病に代表されるプリオン病は，

1．強く相互作用しているアミノ酸残基はどれか？
2．強く相互作用している GN8の部位はどこか？

プリオンタンパク質の立体構造が正常型から異常型へ変異といった情報を得ることができます。本稿では，2番に関連することによって引き起こされる中枢神経疾患で，現在のgure1に，GN8の各フラグする計算結果を紹介します。Fi

ところ，有効な治療法が確立されていません。近年，我々メントがタンパク全体と及ぼし合う相互作用エネルギーを

gure1は，「GN8」と呼ばれる低分子化合物（Fi）が，正常示しました。この結果から，GN8の真ん中の部位（Bと C）型のプリオンタンパク質に結合し，異常型への構造変異をがプリオンタンパク質と強く相互作用しており，両端の部4抑制する働きを持つことを発見しました 。現在，薬剤としa位（Aと D）はあまり相互作用していないことが分かります。量子化学計算で得られる相互作用エネルギーは，結合

岐阜大学人獣感染防御研究センター
011194 岐阜市柳戸 11
連絡先 〒 5eid@gifuu.
ac.
jp
電子メール c

自由エネルギーのエンタルピー項（DH）に対応するので，©J
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ge1of2genu
mbernotf
orcitati
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rpose)(paGN8の真ん中の部位は，タンパクとの結合において DHをNew ProductMol.Sc
i.5,NP0015(2011)稼ぐ役割を担っていると考えられます。一方，両端の部位は，DHにほとんど寄与しておらず，結合自由エネルギーのエントロピー項への寄与，もしくは異常型への構造変異を抑える立体的効果を担っていると推測されます。
FI
E解析から，タンパクとのこのように，FMO法による I

rkflowofsequentialtasks.
Figur
e2. Wo結合における低分子化合物の各部位の役割を理解することができます。ここでは，抗プリオン病化合物に関する事例

では，以下の 4つのタスクが矢印で繋がれています。

を紹介しましたが，一般的な化合物の最適化においても，1．PDBファイルからの生体分子の情報の取得

このような相互作用解析が有効であると考えられます。

2．溶媒の配置，水素原子の付加，アミノ残基のプロトン化指定など

4. PAI
CSの計算性能上の例では，HF計算に加えて MP2レベルの計算を行って3．力場による構造最適化の実行
4．PAI
CSによる量子化学計算の実行います。これは，生体分子のファンデルワールス相互作用をこの際，必要な座標フォーマットの変換などは，矢印をCSでは，この MP2計算記述する上で必須となりますが，PAI繋いだ時に行われます。また，タスクごとに，リモートのMP2が全計算時間の約 7割を占めます。そこで，我々は，RI計算機にジョブを投入し，結果を自動的に取得することも/10程度まで減らすことに成功しまし
法を導入し，これを 1できます。

6cp
VDZ基底を用いた計算た 。結果，プリオン複合体の c

本稿では，簡単なワークフローを紹介しましたが，実際7時間かかっていたのが，（1729原子，16736基底）では，114.には，様々なタスクが用意されており，目的に応じたワー

40.
9時間まで短縮されました（XeonE5420を 8コア使用）。

クフローを柔軟に構築することが可能です。ここで示した

プリオン病化合物の事例で見たように，我々は，タンパCSと他の計算プように，NAGARAを使用することで，PAIFIE解析が創薬に有効であると考えていま
クと低分子間の Iログラムとの連携がスムーズに行われます。

FI
E解析に必要す。そこで，フラグメントペアの計算を，I.
7時間までなものだけに制限すると，計算時間は，さらに 66.「NAGARA」による統合創薬計算環境

00コ減少します。これは，上で紹介した相互作用解析が，1AICSとの連携を中心に NAGARAを紹介し前節では，P0化合物以上に関して実行できる
ア程度の計算機で 1日に 4ましたが，本ソフトウェアの理念は，量子化学モデルことを意味します。

（QC），全原子モデル（AA），粗視化モデル（CG）を自由に行き来することです。例えば，3種の異なる物理モデルを5. 統合創薬プログラム「NAGARA」との連携「NAGARA」は，粗視化モデル計算，分子動力学計算，および量子化学計算を積極的に用いた創薬支援ソフトウェ
アで，同センターで開発されています。

必要に応じて組み合わせ，CG→ AA→ QC→ AA→ CG→ AA・・・といった計算フローを設計し，最後にアンサンブル平均を求

本稿では，ここまで，FMO法を用いた相互作用解析が創めることも可能です。NAGARAは，新日本創薬株式会社 7

薬において有効であることを示してきました。しかし，こにおいて，本年中の公開に向け，準備が進められています。のような解析を行うためには，あらかじめ，ターゲットとなる生体分子の座標情報を準備する必要があります。

引用文献

NAGARAでは，粗視化モデル計算や分子動力学計算を用い

taura,K.
;Ikeo,E.
;Asada,T.
;Nakano,T.
;Uebayasi,M.Chem.
（1） KiCSを使って量子化学計てターゲットの座標を準備し，PAI算を実行するという一連の作業を，それぞれのタスクを繋Phys.Lett.1,313,701–
706.
999tt
p://www.
paics.
net/（2） h（3） HPCシステムズ株式会社 HPC事業部

いでワークフローを構築するという形で，簡便かつ統一的

358073 東京都江東区青海 2432タイム 24ビル 10F北〒1に行うことができます。

jp
Email:info@hpc.
co.
jp URL:htt
p://www.
hpc.
co.

ここでは，古典力場を使って生体分子の構造最適化をCSで量子化学計算を実行する例に関して説行った後，PAIgure2が，実際に NAGARAを使った時の，明します。Fi
ワークフロー部分のスクリーンショットです。複数のタス
クが矢印で繋がれ，ワークフローが構築されているのが分かると思います。各タスクの左側が入力データで右側が出力データになっており，それらをマウス操作で繋いでいく
ため，直感的に計算手順を決めることができます。この例

ta,K.
;Nishida,N.
;Matsumoto,T.
;Kama
tari,Y.O.
;（4） Kuwa
Hosokawa
Muto,J.
;Koda
ma,K.
;Naka
mura,H.K.
;Ki
mura,K.
;Ka
wasaki,M.
;Takakura,Y.
;Shi
rabe,S.
;Takata,J.
;Kataoka,Y.
;Katamine,S.PNAS2,104,11921–
11926.
007shika
wa,T.
;Ishi
kura,T.
;Kuwa
ta,K.J.Comput.Che
m.2,（5） I
00930,2594–
2
601.
wa,T.
;Kuwa
ta,K.Chem.Ph
ys.Le
tt.2,4
74,1
95–
1
98.
shi
ka
009（6） Itt
p://www.
shinnippon
sou
yaku.
jp/（7） h（受理日201
1年 2月 28日）

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