ISO TC 194 WG4 デルフト国際会議報告
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会議名

ISO TC194 WG4 国際会議

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開催地 オランダ国デルフト市オランダ規格協会

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開催日

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出席者 主な出席者は下記の通り（敬称略）

平成 28 年 1 月 26 日～ 1 月 27 日

1 月 26 日時点の参加者は、10 ケ国から 30 名（オランダ 6 名、ドイツ 5 名、日本 5名、デンマーク 3 名、スイス 3 名、米国 3 名、イタリア 2 名、スウェーデン 1 名、ベルギー1 名、オーストリア 1 名）であった。日本からは医薬品医療機器機構国際部から安田尚之、村上まどか、規格基準部から石川廣の 3 名が、医療機器産業界から城倉洋二（Cook Japan）、矢野一男（日本メドトロニック）の 2 名が参加した。
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主要課題、議決事項、特に問題となった点及び今後の対応についての所見・主要課題：試験デザインである。本国際規格では、統計に関する記載が十分でないことから、改訂すべき項目となった。本項目には臨床試験の種類が含まれ、市販前臨床試験だけでなく、市販後臨床試験も適用範囲に入ることから、従来の目的が拡大する方向性にある。日本の規制当局としては、GCP 基準がどの臨床試験にまで及ぶのか、また GCP 遵守の程度が臨床試験によって異なるかが関心事項である。今後は、試験デザインを検討しているサブグループが提出予定である文書案は、どのような内容であるか、さらに臨床試験の種類の定義がどのように規定されるかを監視する必要がある。試験デザインのサブグループが作成する文書案を早期に入手して、内容の検討が必要であると考えている。
・その他の事項：レジストリー、リスクベースドモニタリング、リスク管理、GCP調査、MEDDEV2.7.2 との整合、リスク分析に関する事項が改訂される予定である。

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次回開催の場所と日程
1) 編集委員会：米国ワシントン DC（AAMI @Arlington, VA）、6 月 29 日、30 日
2) ISO TC194 年次総会：米国アナポリス市、9 月 19 日の週

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備考1) ISO 14155 Draft (2016-03-20)のコメント募集（5 月 31 日まで）⇒提出済み
4/26：WG4 ad-hoc meeting ＠PMDA 日本コメント検討
5/26-31：日本コメント確認（technical 23 件、general 5 件、editorial 138 件；計 166件）
5/31：コメント提出2)ISO 事務局から、ISO14155:2011 を改訂するかどうかの投票が実施される（5 月末日）
⇒6 月 15 日まで

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添付資料：ISO TC194 WG4 会議メモ（意訳）2016 年 1 月 26 日
WG4 議長のダニエルから会議参加者への歓迎の挨拶があり、参加人数の確認、利用施設の案内、参加者名簿への署名依頼が伝えられた。さらに、今回の会議に都合が悪く、参加できなったメンバーがいるが、必要に応じて電話会議で参加する予定であることも付け加えられた。
さらに、WG4 議長のダニエルから、コメントを提出してくれた日本、オランダ、ドイツに感謝の意が表された。また、2016 年 1 月 19 日に配布した文書（N289）にコメントを記載されていることが伝えられた。本 WG4 のグループには、本国際規格に関する数々の歴史があり、本規格をどうすべきかについて、過去の視点を踏まえて迅速化したいことを作業班のメンバーに思い出させた。又、本グループとしては、国際規格を作成することが目的なので、多くの視点や観点からも意見を取り入れたいことも思い出させた。さらに、各国や規制に違いがあることも認識し、それらのすべての段階に対応することもできないことを認識すべきである。産業界の多様性（規模、経験、技術）により、本国際規格が対象とする項目が増えてきていることが伝えられた。
本国際規格に関する継続した認識や本規格の承認に関しては、対話により保証された。日本の規制当局である医薬品医療機器総合機構（PMDA）から ISO14155:2011の使用状況と世界的レベルではいかに受け入れられ、認識されているかの情報が共有化された。参考文献として最終文書が提供された。たぶん本国際規格は強制的な手順や過程として参照されるべきであるが、他の ISO 文書が技術文書（TechnicalGuidance Document）として取り扱われているように、そのような方向性で取り扱われているものもある。議長のダニエルから規制の変化、規制当局の解釈、本国際規格に対する監査者の解釈に関して、地球規模での沢山のインプットがあったことを認識している旨が述べられた。
さらに、WG4 議長のダニエルから、国際整合化の活動が重複しているように思えるので、IMDRF（医療機器）と ICH（医薬品）の協働の方策を見出すべきとの発言があった。その上、市販後臨床試験データに関する要求があり、この要求を本国際規格にいかに受け入れるか認識する必要がある（本国際規格の適用範囲で適切に明示すべき）。
議長のダニエルは本規格の改訂に関する投票が実施されていることを伝え、既に本国際規格の改訂作業を実施しているが、各国の代表が今一度、改訂の可否に立ち戻り、「再認識か賛成」を投票して欲しいことを求めた。改訂の時期に関しては、ISO/TC194の事務局（カール）と交渉する予定である。今回の改訂作業において最も重要な作業項目は、試験デザインに関連する事項であり、本国際規格にとっては新規項目である
ことから、既に検討している項目と分けるべきかを検討すべきかもしれないことが強調された。試験デザインに関しては、まず限定的に、簡単な内容で開始し、本国際規格の試験デザインに関していくつかのガイドラインを提供することを、議長として提案した。本作業班により示されているように、本国際規格をより単純にすべきであり、次の版や技術文書に取り込めるものと区別すべきである（ある項目を切り分ける場合
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には、ISO/TC194 の事務局のカールと議論が必要である）。他の懸念事項としては、ガイダンス文書の章を分離した場合に、他の内容を変える必要が少なくなり、どの文書を引用すべきかを考える必要性が少なくなるが、本国際規格からある章を切り離す
場合には、以前に明確化した事項に関しての注意が必要である。
サブグループ: レジストリー
臨床試験の種類を定義する附属書 I の作成。サブグループは、市販前と市販後を明確にするために本国際規格の適用範囲を若干修正することを提案している。要求事項か推奨事項を定義する用語である「shall 又は should」の使用に関する議論が行われた。
議長のダニエルは、適応範囲の項で、市販前と市販後の区別を既に行ったことを思い起こさせた。しかしながら、市販後臨床試験（post market study）の定義に関して懸念を示す者もいるので、議論が生じた場合には、附属書 I で詳細に記述する必要がある。
定義修正の懸念事項：被験機器/治験機器（“investigational” medical device）は産業界を大いに悩ませる原因となり、治験中（“investigational”）の医療機器を含むがどうかである。
作業項目：注釈 2 を改訂して、被験機器（“medical device under investigation”）を加える。さらに、注釈 3 を作成して、治験中（“investigational”）の用語を使用する際の位置づけを明確にする。

コメント：歴史的に用語 3x の使用は、新規定義が加えられたことに基づくが、既に多くの用語が導入されているので、本文中で解説が必要であるかもしれない。
作業項目：定義が本国際規格の本文中で不一致が生じていないか確認が必要である。
既に導入された用語に、定義が必要であれば、定義をする必要がある。特に、FIM、FIH、Feasibility、Early Feaseability については、いかにして定義の数を減らすことができるか、混乱をさせるために単純化する必要がある。
作業項目：IMDRF のレジストリー作業班のメンバーである村上さんと共同でコメントを作成し、レジストリーに関する IMDRF 文書案にフイードバックする。さらに、疾患中心のレジストリー（医療機器、医薬品、手技の変更、生活習慣の変更の多岐にわたる治療の選択肢がある）と対照治療との比較を意図した以外は単一の治療法である観察試験には、違いがあることの情報を提供する。
サブグループはレジストリーの定義に対する説明を提供した。特に、定義の内容は、
IMDRF ではシステム（疾患の状態や段階を研究する参加可能な複数のレジストリーに対応する）について記載しているが、ISO では、医療機器の臨床試験（観察臨床試験で、ISO への遵守事項は少ない）を記載している違いがある。IMDRF を参考文献にし、
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1 月 26 日にサブグループが本国際規格に注釈（“NOTES”）を提案した。その提案は作業班内で共有化され、特に村上さんには IMDRF との共有化が委ねられた。
サブグループ: リスクベースモニタリング
手短に、サブグループが既に作業を行った内容が紹介された。作業班が最終のレビューを行った後に、1 月 27 日の会議で情報の共通化を行うことに合意した。
サブグループ: ISO13485（リスク管理）と米国 QSR（品質システム規制）の比較分
析
比較分析した文書の発表内容を検討した。医療機器のデザインバリデーションである臨床試験間の関連性を明らかにする機会を有している（特に ISO13485 で概略化されている）。本国際規格では、いつ及ぶどのように治験依頼者（企業あるいは医師）とISO 13485 に関連した製造業者が関連づけられているかの疑問が生じた。医師が臨床試験の依頼者として活動するのは、いつからかを記載すべきか？
サブグループ: GCP 調査
作業班に実施した分析の発表内容を検討した。GCP 調査あるいは監査を記載した附属書 J が作成された。用語に関連した議論が生じ、同様に提案された附属書の目的と本附属書の聴衆は誰を対象にしているかも検討した。
規制当局（例えば、インド、デンマーク、中国）が多様性を受け入れることを示す本
附属書に関心を示しているようである。しかし、本当に必要かどうかの疑問が生じる。
本件は、臨床試験の審査や承認申請された臨床試験の品質評価の経験が欠如している
ことに関連付けられる。
サブグループ: 試験デザイン
試験デザインに関する懸念事項
ファーストインヒューマン（FIH）/ファーストインマン（FIM）/パイロット（Pilot）/早期フィジビリティー（Early Feasibility）/フィジビリティー（Feasibility）：期待される事項（仮説、サンプルサイズの算定、被験者数の推定、フォローアップの期間.
サブグループ: MEDDEV 分析
作業班は与えられた任務を完了するための時間が必要であった。2016 年 1 月 27 日中に検討する予定である。
サブグループ: リスク管理
附属書 H の提案に関して、作業班内で検討した。作業班は以前ボストンサイエンテ
4ィフィック（カレン・フット）が提供したフローチャートを改変することに合意した。
作業項目：レレミーは附属書 H を検討することに合意し、電話会議（レレミー、モニカ、ヤナ、カレン、キム）を主催し、附属書の最終版を決定して、2016 年 2 月 5 日までに議長のダニエルと情報を共有化すること。ダニエルは作業班のメンバーにメールを送付して、誰もが電話会議に参加することを促す。キムは作業班との電話会議を計画する。
作業項目：「Top down」と「bottom up」の技術に関する用語の使用方法について、カレンからの追加情報を得ること。

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添付資料：ISO TC194 WG4 会議メモ（意訳）2016 年 1 月 27 日
WG4 議長のダニエルから二日目の挨拶があり、何がまだ未解決かをサブグループ内で確認して欲しい旨が伝えられた。午前中に作業する時間が欲しいサブグループは作業を継続し、その他の者は本国際規格に関連するコメントを確認する計画が提案された。WG4 議長のダニエルは、試験デザインの作業班に該当する章を準備することと本国際規格に取り込むべき成果物ができたなら、編集委員会が最終判断をすることを提案した。試験デザインの作業班がドイツで会議を開催し、該当文書作成に興味を持っている他のメンバーも参加可能であること提案した。Ann-Catrin から、彼女の所属する臨床試験の種類の作業班もドイツでの会議に参加し、定義に関する調整を確認したとの提案があった。
又、WG4 議長のダニエルは、2016 年 1 月 26 日にオランダからのコメント、すな
わち、本国際規格が非常に長くなり、オランダの代表は改訂した国際規格に反対することになる可能性を認識した。オランダの代表は、議長のダニエルがオランダの提案を認識してくれたことを歓迎した。さらに譲歩することも可能であり、ともに改訂することも可能であることを提案した。
WG4 議長のダニエルから、ワシントン DC で開催される次回の ISO 年次総会が 9月にあるので、WG４が会合を持つ計画が提案された。村上さんから IMDRF が ISOの会議開催前に開催され、レジストリーに関する文書が最終化される予定であることがコメントされた。
サブグループ: ISO13485（リスク管理）と米国 QSR（品質システム規制）の比較分
析
サブグループから本国際規格の聴衆は誰を対象とするかの疑問が投げかけられた（産業界、医師、治験実施機関）。 WG4 議長のダニエルから、聴衆は臨床試験を実施する誰れでもありえることが再認識された。我々としては、本国際規格を評価し、本国際規格が臨床試験を実施するいかなる者のためのものであり、すべての責任は誰であろうと、臨床試験を実施する者にあることを記載し、明言することにより担保すべきである。
サブグループは、案を変更することに合意した。また、作業班が本国際規格を再評価に協力することを認めた。試験依頼者（Sponsor）の定義を注釈に加えることが提案された。
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サブグループ: 試験デザイン
本国際規格を今後も継続して適合させるために、日本からの懸念事項の明らかにす6

るための議論を行った。日本としては試験デザインについて記載する章や附属書を作成する取り組みに、気付いていなかったことを明確にした。以前の対話で誤解していたことを明確にし、試験デザインのサブグループが活動してことを聞きうれしく思っている。
試験デザインのサブグループに明確にすることが委ねられた。サブグループの最終目標は、本文を提供することであり、試験デサインの懸念事項を述べる箇所に挿入することができる。サブグループが認識し、2016 年 2 月 15 日の週に素案の作成が必要であり、再評価の期間や本国際規格の適切な箇所に組み入れ、聴衆の必要性に合致するかを評価する必要がある。
作業項目：試験デザインのサブグループは 2016 年 2 月 15 日の週より遅れることなく案をダニエルに提出すること。
各国からのコメント再評価
WG4 議長のダニエルは、各国からのコメントの取り扱いを指導し、コメントに記載されている事項を国際規格に修正して、取り込むことを依頼した。注釈（Note）は参考情報（Informative）と考えるべきで、強制事項（Normative）でないことを再認識された。いかなる提案や決定事項も、事務局の観察事項（ Observations of theSecretariat）と見出しがついたコメント表に取り込んだ。いくつかのコメントは本文に記載された。あるものは表に記載されただけである。該当する事項はサブグループが作業中であるためである。さらにあるものは次回の案までそのままである。
サブグループ: MEDDEV2.7.2
サブグループは本国際規格（ISO）と MEDDEV2.7.2 の比較分析が終了した成果物、特に両文書間の整合を確認する意味合いから定義に特化した分析を共有化した。サブグループは定義に関する提案を行ったが、試験デザインの作業班が本国際規格への勧告案を提出するまで、待つ必要があることも伝えた。
作業項目：MEDDEV を検討したサブグループが提供した比較分析に、緑のマーカーで明示した箇所について、再検討することをリスク管理サブグループに依頼した。
事務的コメント
WG4 議長のダニエルは、コメントが変更を提案するものか、一般的なコメントなのかを明確にすることが重要であることを作業班に再認識させた。すなわち、コメントの内容を十分理解するか、詳細な情報なしには、一般的なコメントを対応するのは非常に難しい
WG4 議長のダニエルは、試験デザイン案を 4 月初めまでに必要であり、その後、9月の年次総会の全体でも再検討に向けて、編集委員会が再検討して準備する時間が必7要であることを作業班と共有化した。編集委員会はサブグループの一つで、すべてのコメントを再検討し、それぞれのコメントが再検討され、最終的な対応を確認する目的としている。9 月に本国際規格の DIS を作成する目標を設定することで、本国際規格の国際メンバーからのコメントを求める FDIS を提出することに合意した。
WG4 議長のダニエルは、シンガポールでは、ISO15155:2011 の承認の最終段階にあり、承認を支援するための改訂の最終版を入手する予定であることを本作業班のメンバーに報告した。
今後、詳細な議論が必要な案件
 臨床試験の出版に関する要求事項：各国規制の要求事項、ヘルシンキ宣言の要求事項、国際シや websites（clinicaltrials.gov）の要求事項により様々である。
 自ら治験を行う者（investigator-sponsor）の役割と責務に関する期待と製造業者の関連性
 ISO13485 のサブグループが再検討を完了し、ダニエルに本国際規格に関連事項を取り込むための案を提出した後に詳細な協議
 リスク管理：附属書 H は聴衆にとって専門的になりすぎていないか？臨床試験の実施においてリスク管理の概念を理解するために導入を試みていると言う目的を見失っていなきか？リスク管理の概念を説明するのに有用である一枚のフローチ
ャートの戻るべきではないか？
作業項目：リスク管理のサブグループは、2016 年 2 月 29 日までに改訂した案を提出することが求められている。
 試験デザインが取り込まれ結果として、本国際規格における定義の明確化、特に臨床試験の種類の定義が明確化が必要である。
 データ保護に関して本国際規格では、どの程度強調するか？
 WG4 議長のダニエルは、スイス規制当局のイザベルに、彼女が提供したコメントの対応を行うこと。また、データ保護の規制に関連した内容を本規制に取り込むことの挑戦についても対応すること。
編集に関連した懸念事項
 Shall、Could、May の定義

8 本文中の Study、Trial、Investigation の取り扱い
 本国際規格において他の章で引用されている場合の再検討（正確な引用）
 正確性を確認するための文献のレビューリスト及び本国際規格と別に特別な文書を作成した場合に文献を取り除くことが考えられる
 各国規制、ある地域の規制、あるいは両者の使用（いずれも使用可能か、本国際規格では、該当すれば（if applicable）の免責条項と一緒に使用された場合にのみ使用可能かの明確にするレビューが必要か）
予定表
2016 年 2 月 15 日
2016 年 2 月 29 日
2016 年 3 月 15 日
(2016 年 3 月 20 日)
2016 年 5 月 27 日
(2016 年 5 月 31 日)
2016 年 6 月末か
7 月初め(2016 年 6 月 29 日～30 日)
2016 年 9 月(2016 年 9 月 21 日～22 日)

本国際規格に対する試験デザインの第 1 案が提供される
本国際規格に対するリスク管理の第 1 案が提供される
WG4 議長のダニエルは、本国際規格の新規案を回覧すること、レビューとコメント募集
作業班からのコメント締切作業班から提供されたコメントの編集委員会によるレビュー
ワシントン DC に開催される ISOTC194 年次総会に合わせた WG4 作業班会議開催

ISO TC194 WG4 会議参加者（2016 年 1 月 26 日時点）
CountryThe Netherlands
GermanyJapan
Denmark
Switzerland
USItaly
SwedenBelgium
Australia
Total

Number of Attendees
655333211130(10 countries represented)

9ISO TC194 WG 会議に参加したメンバーの記念写真（2016 年 1 月 27 日撮影）

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