信州医誌，68⑹：349～355，2020

綜

説

心不全薬物治療の最前線
桑

原

宏一郎

信州大学医学部循環器内科学教室

Current Status of Heart Failure Drug Ttreatment
Koichiro Kuwahara
Department of Cardiovascular Medicine, Shinshu University School of Medicine
Key words : heart failure, drug treatment, ARNI, SGLT2 inhibitor, ivabradine
心不全，神経体液性因子，薬物治療

Ⅰ はじめにされてきている。加えて，可溶性グアニル酸シクラー
ゼ（sGC）刺激薬・活性化薬や心筋ミオシン活性化薬

近年，高齢化社会の到来とともに我が国における心である omecamtiv mecarbil などの新規作用を有する不全患者の増加が指摘されている。心不全は様々な薬剤の心不全治療効果にも期待がもたれており，本稿

循環器疾患の終末像であり，いまだその予後も悪性腫ではこうした新しい心不全治療薬について述べる。

瘍と匹敵するくらい不良である。心不全の薬物治療に関しては，有症状の収縮力の低下した心不全（Heart
Failure with Redued Ejection Fraction : HFrEF）においては，アンジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）あⅡ アンジオテンシン受容体/ネプリライシン阻害薬（angiotensin receptor blocker/neprylysyn
inhibitor : ARNI）

るいは認容性がなければアンジオテンシンⅡ type１

慢性心不全の病態形成には神経体液性因子活性化が受容体阻害薬（ARB），β 遮断薬，ミネラルコルチコ

重要な役割を果たすことが広く認められており，中でイド受容体拮抗薬（MRA）が予後改善効果を有するも ， レ ニ ン-ア ン ジ オ テ ン シ ン-ア ル ド ス テ ロ ン 系

ことから，これら３つのクラスの薬剤が日本を含む各（RAAS）と交感神経系（SNS）の活性化はよく知ら国のガイドラインにおいて使用が推奨されている。これている。一方で，心不全においてはこれら RAAS

れら薬剤は HFrEF 患者の予後を改善したものの，そや SNS の活性化に拮抗する液性因子の活性化もおこの改善はいまだ不十分であり，新たな心不全治療薬のる。心臓から分泌され，ナトリウム利尿作用，利尿作

登場強く望まれている。近年新規作用機序を有する心用，血管拡張作用を有するナトリウム利尿ペプチドは，不全治療薬として，アンジオテンシン受容体 / ネプリ

まさにこうした“心保護”的な因子の代表である。心

ライシン阻害薬（angiotensin receptor blocker/nepry-

不全においては不全心の心筋細胞から心房性および脳lysyn inhibitor : ARNI ） や Ibavradine が 開 発 さ れ ，性ナトリウム利尿ペプチド（ANP および BNP）の分

慢性心不全患者に対する予後改善効果が示され，各国泌が亢進し，RAAS や SNS などの病的経路の活性化のガイドラインでもその使用が推奨されるようになっに対して抑制的に働くが，相対的なその“心保護”作

た。また，２型糖尿病に対する血糖降下薬として既用の不足が，心不全の病態悪化をきたす原因の一つとに使用されている sodium-glucose co-transporter-2考えられる。こうしたことから，ナトリウム利尿ペプ（SGLT2）阻害薬が心不全治療薬としても有効である

チドの作用を増強する治療が RAAS や SNS の阻害にことが示され，MRA に関しても新世代の薬剤が開発続く次なるアプローチとして期待されてきた。実際，別刷請求先：桑原宏一郎
松本市旭３-１-１〒390-8621

信州大学医学部内科学第五教室

E-mail : kkuwah@shinshu-u.ac.jp

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急性心不全に対しては ANP，BNP そのものである
carperitide や nesiritide が使用されているが，いずれも持続的な経静脈投与が必要な静注薬であることから
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桑

原

一

ナトリウム利尿ペプチド系

ARNI

心房性ナトリウム利尿ペプチド
脳性ナトリウム利尿ペプチド
C-type ナトリウム利尿ペプチド

サクビトリル(AHU377)

ネプリライシン阻害薬(LBQ657)

ネプリライシン

分解産物

ノ

バルサルタンン

アンジオテンシンⅡ

1

アンジオテンシン
type1 受容体

レニンーアンジオテンシン系

図１

ARNI の作用機序

慢性心不全に対して長期間使用することは不可能でるナトリウム利尿ペプチドの作用増強が，心血管病あった。

の新規治療法となりうる可能性に期待が持たれていそのため，ANP，BNP の受容体に対するアゴニスた。そこでネプリライシン阻害作用を持つ sacubitril

ト作用を有する低分子化合物の探索が進められてきた（AHU377）と ARB であるバルサルタンとを一つのが，残念ながら現時点では臨床応用可能な薬物は開発分子として結合した ARNI が開発された（図１）。慢

されていない。そこで，ANP，BNP の分解経路を抑性心不全治療薬のゴールデンスタンダードである

制することにより内因性の ANP，BNP の血中濃度を

ACEI エナラプリルと ARNI との収縮力の低下した心上昇させ，作用を増強する薬剤の開発が進められてき不全（HFrEF）に対する効果を比較した PARADIGM-

た。ANP，BNP は血中や組織においてネプリライシ

HF 研究では，ARNI はエナラプリルに対し心血管死，ンという酵素により分解されることが知られている。

全死亡ともに有意に低下させ，心不全入院も有意に減中性エンドペプチダーゼであるネプリライシンは，腎少させた 1）。PARADIGM-HF の結果により，欧米の臓に特に強く発現するが血管平滑筋，肺，心筋などそ心不全ガイドラインでは ARNI は HFrEF に対する治の他多くの組織でも発現が認められ，心血管系を標的療薬として推奨されるに至っている 2）3）。最近本邦でとする複数の液性因子の分解に重要な役割を持つ分子も慢性心不全（ただし慢性心不全の標準的な治療を受であり，ナトリウム利尿ペプチドを始め，アドレノメ

けている患者に限る）に対し承認された。

デュリン，ブラディキニンなどの血管拡張作用を有す
るホルモンの分解に関わる（図１）。また同時に，ネⅢ

HCN チャネル阻害薬

プリライシンはエンドセリン-１やアンジオテンシン

虚血性心疾患においては，心拍数の上昇が，虚血イⅡなどの血管収縮作用を有するホルモンの分解にも関

ベントのトリガーであることのみならず，独立した予

わる。したがってネプリライシンのみの阻害では心保後の予知因子であることが知られていた。そのために護的に働きうる ANP，BNP などの因子の増加に加え心拍数を下げる薬剤として β 遮断薬あるいは一部のカて，心負荷に働きうる因子をも活性化することが考えルシウムチャネルブロッカーが，従来より虚血性心疾られる。実際ネプリライシンの選択的阻害薬のみの投患に使用されてきた。しかしこれら薬剤は心拍数低下

与では，ヒトにおいて有意な血圧低下は認められな以外に心収縮力抑制作用などのその他の作用も持ち合かった。一方で，ネプリライシンは心不全で上昇してわせており，これら作用が場合によっては副作用とないることも報告されており，ネプリライシン阻害により，その薬剤の使用を制限する結果となることがあっ

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Na+

S1

S2

S3

S4

S5

S6

CNBD
cAMP

N
図２

C

HCN チャネルの構造た。そこで，純粋に心拍数を低下させる薬剤の開発に

ンドポイントである，致死的・非致死的心筋梗塞よる

期待が持たれた。一方で慢性心不全においても，心拍入院，血行再建術の有意な減少が ivabradine 群にお数の増加が予後の悪化と相関すること，β 遮断薬の心いて認められ，ivabradine が心拍数の多い心機能低不全患者の予後改善効果が心拍数低下と相関すること

下群の心血管イベントを抑制する可能性が示唆された。

などが示され，特異的に心拍数を下げる薬剤の効果に

そこで次に， 標準的治療を受けている心拍数70

期待が持たれていた。一般的に心拍数は洞結節の自発bpm 以上で洞調律， かつ駆出率35 ％以下の症候性的な活動電位により規定され，洞結節の拡張期におけ心不全患者に対する ivabaradine の効果を検討する

る緩徐な脱分極がこの自発的な活動電位の生成に重要

SHIFT 試験が行われた。本試験では，一次エンドポな役割を果たす。この洞結節での拡張期における緩徐イントである心血管死，心不全悪化による入院の複合な脱分極には If として知られるイオン電流が関与し，エンドポイントが ivabradine 群で有意に低下していこの If を担うイオンチャネルが HCN4チャネルであた4）。さらに本試験の心エコーデータに基づくサブ解る（図２）。HCN チャネル阻害薬 ivabradine は，HCN4

析において，ivabradine 投与群で有意な LVSVI およを含む HCN チャネルを選択的に阻害し，洞結節におび LVEF の改善が認められ，ivabradine による心機

ける If を抑制することで，心収縮能には直接影響を

能改善および左室リモデリング改善効果が示され，ま与えず心拍数を減少させる作用を有する薬剤として開たその LVEF の改善効果は心拍数低下と相関してい発された。

た。本試験のように，ACEI/ARB や β 遮断薬などにまずヨーロッパにおいて Ivabradine は冠動脈疾患

よる十分な標準治療がなされている重症度の高い心における狭心症発作予防薬として2005年に承認された。

不全患者において ivabradine 追加投与の有効性が認

次に左室機能障害を有する安定冠動脈疾患患者においめられたインパクトは大きく，これらの結果により，て標準治療への ivabaradine 追加投与による心拍数低

2016ESC 心 不 全 診 療 ガ イ ド ラ イ ン で は β 遮 断 薬 ，下が心血管死および合併症を抑制するかどうかを検討

ACE 阻害薬 / ARB，ミネラルコルチコイド受容体拮する目的で BEAUTIFUL 試験がおこなわれた。本試

抗薬を投与されてもなお症状を有する LVEF35 ％以

験では一次エンドポイントである心血管死，急性心筋下の慢性心不全患者において洞調律で心拍数が70 / 分

梗塞による入院，心不全の新規発症および悪化による以上であれば ivabradine 投与を考慮することが推奨

入院の複合エンドポイントにおいては ivabradine とされている 2）。また米国の2016ACC/AHA/HSFA に

placebo との間で有意な差は認められなかった。しかよる心不全診療ガイドラインの改訂版でも同様の推奨

し，心拍数が70 bpm 以上の患者においては，２次エがなされており，本邦でも最近，洞調律かつ投与開始

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一

近位尿細管
細胞

血管側

尿細管
管腔側

Na/K ATPase
Na+

グルコース

K+

SGLT2
SGLT2阻害薬

GLUT2

血液

原尿
図３

SGLT2阻害薬の作用機序

時の安静時心拍数75回 / 分以上の慢性心不全（ただし，だ議論のあるところであるが，少なくともその一部はβ 遮断薬を含む慢性心不全の標準的な治療を受けてい利尿効果による体液量減少を介したものであると考え3）る患者に限る）に対して承認された 。
Ⅳ Sodium-glucose co-transporter（SGLT2）阻害薬られている。こうしたことから SGLT2阻害薬を新しいタイプの心不全治療薬として捉え，心不全患者に対する予後改善効果を検証する臨床試験が現在行われており，その結果に興味がもたれている。そうした臨床

SGLT2は腎臓の近位尿細管に特異的に発現し，グ試験の一つである Dapagliflozin And Prevention of

ルコースの再吸収に重要な役割を果たすトランスポー

Adverse-outcome in Heart Failure（DAPA-HF）でターであり，２型糖尿病患者ではその発現が亢進してはすでに ACEI/ARB や β 遮断薬，MRA などの標準いることが知られる。したがって SGLT2阻害薬は尿的治療を受けている HFrEF に対し Dapagliflozin のにおけるグルコースの排泄を促し，血糖を下げる作用

上乗せが有意に心不全入院および心血管死からなる１を有する。こうした作用から SGLT2阻害薬は糖尿病

次エンドポイントを減少させ，また全死亡も減少して患者に対する血糖降下薬として臨床応用された（図いた6）。こうした SGLT2阻害薬の心不全予後改善効果

３）。一方で SGLT2はグルコースと同時にナトリウムは糖尿病の有無にかかわらず認められており，今後再吸収を担うことから，SGLT2阻害薬は少なくともSGLT2阻害薬は糖尿病の有無によらない HFrEF の治

一時的にはナトリウム排泄を増加させナトリウム利尿療薬としても使用されていくことが考えられる。

効果を有する。加えて尿へのグルコース排泄増加により浸透圧利尿作用が発揮され，こうした比較的軽度な利尿作用により体液量の減少効果と軽度の血圧低下作

Ⅴ 新世代ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）

用を発揮する。SGLT2阻害薬は心血管病リスクを有

近年，様々な心血管疾患において MR 活性化が起する２型糖尿病患者に対する効果を検討する３つの大こっていることと，その阻害の治療的効果が明らかと規模臨床試験，EMPA-REG OUTCOME，CANVAS

なってきている。従来治療を既に受けている重症心Program，DECLARE-TIMI58において幅広い２型糖不全患者に対して，MRA であるスピロノラクトンの尿病患者群において心不全入院を抑制することが明ら

上乗せ効果の有効性を検討した RALES 試験では，かとなった5）。その心不全予防効果の詳細な機序はまMRA 追加により死亡や突然死が有意に抑制されるこ

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信州医誌

l. 68

心不全薬物治療の最前線とが示された7）。こうしたことから，選択性が低いた

下することが知られており，さらに sGC 活性の低下

めにプロラクチン受容体（PR）やアンドロゲン受容が cGMP のエフェクターであるプロテインキナーゼ

体（AR）にも作用し，男性の女性化乳房や性欲減退

Ｇ（PKG）活性を低下させる。血管拡張作用に加え，が副作用としてあったスピロノラクトンに代わり，よPKG は心筋肥大抑制にも働きうるため，PKG 活性低り MR 選択性の高い MRA の開発が望まれ，MR 選択

下が心不全の進展，悪化に関与していると考えられて性の高い MRA であるエプレレノンが開発された。エいる。このような悪循環を断ち切るために sGC 活性

プレレノンも心筋梗塞後の心機能低下患者などを対象を直接刺激する薬剤あるいは sGC を直接活性化させとした EPHESUS 研究および比較的軽症～中等症のる薬剤が開発された。Riociguat（リオシグアト）は心不全患者を対象とした EMPHASIS 研究においてや

NO と sGC の 結 合 を 安 定 化 さ せ NO に 対 す る sGC

はり従来治療に上乗せすることにより有意な死亡率のの感受性を高める作用と，NO 非依存的に直接 sGC抑制などの予後改善効果を示すことがあきらかとなっを刺激する作用を有する，直接的 sGC 刺激薬（sGC。これらの臨床試験により MRA には慢性心不stimulator）として肺高血圧領域においてすでに本邦全患者，特に HFrEF 患者の死亡抑制および心不全入も含め使用されている。Riociguat は濃度依存的に院抑制効果があることが示された。

sGC を刺激し cGMP の産生を促進することで血管

た

8）
9）

一方で，エプレレノンはスピロノラクトンに比し，緊張，細胞増殖，線維化，炎症などの細胞機能の調選択性は優れるものの，MR 阻害活性が比較的弱く，

節に影響する。また，riociguat と同様の構造活性を

また半減期がより短かった。また両者ともステロイド

有し作用時間の長い sGC stimulator である vericiguat

骨格を有し，腎尿細管に対する作用による高Ｋ血症の（ベリシグアト）が心不全に対して症状改善効果を示

副作用が懸念された。こうしたことからステロイド骨す臨床試験の結果が報告され，その心不全に対する効格を有しない，新世代の選択的 MRA の開発がすすめ果にも期待がもたれた。加えて，NO やヘム非依存性られている。これら新世代 MRA は，ステロイド骨格に cGMP 産生効果を発揮する sGC activator であるを有せず，MR への阻害活性および選択性共に従来のcinaciguat（シナシグアト）も開発されている。sGC

MRA と比較して高いことが期待され，また体内分布

activator は，sGC が酸化修飾を受けヘムが遊離したも従来の MRA が心臓より腎臓に集積しやすいのに対状態，すなわち NO への反応性が低下もしくは消失

し，心臓，腎臓両者に同等に分布することが期待でき，した状態の sGC に対しても有効に作用し，cGMP 濃

より少ない副作用で心保護作用が発揮できる可能性に度を上昇させることが可能で，障害血管に対する血管期待が持たれている。本邦では最近こうした新世代

拡張や抗炎症効果，病的心筋リモデリングの改善効果

MRA の特徴を有するエセキサレノンが高血圧症に対を発揮することなどが期待されている。

する治療薬として承認された。この他，現在複数の新ベリシグアトを用いた SOCRATES-REDUCED 試

世代 MRA の開発が進行しており，今後こうした新世

験では，収縮率の低下した慢性心不全患者において容代 MRA の心不全に対する効果を含め，さらなる臨床

量依存性の NT-proBNP の変化が認められた10）。この展開に興味がもたれるところである。

結果を受けて，３か月以内に入院歴があるか，利尿剤

Ⅵ 可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）刺激薬・活性化薬の静注薬の投与を受けたことがある収縮力の低下した
慢性心不全患者（HFrEF）に対するベリシグアトの
心血管死および心不全入院に対する有効性と安全性をNO は血管内皮細胞から放出される平滑筋弛緩因子

検 証 す る Vericiguat in Patients with Heart Filure

として1980年代に同定され，その後 NO をシグナル

and Reduced Ejection Fraction（VICTORIA）試験

分子とする情報伝達系が，cGMP を介して血圧制御，が行われ，有意に心不全入院および心血管死の複合エ

血小板凝集阻害など様々な生理作用を引き起こすこと

ンドポイントからなる１次エンドポイントを減少させが明らかとなった。この細胞内情報伝達系の最上位にた11）。

位置する細胞内受容体が可溶性グアニルシクラーゼ（sGC）であり，NO と結合することにより cGMP を産生する。
心不全においては，NO-sGC-cGMP 系の活性が低
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Ⅶ

心筋ミオシン活性化薬：omecamtiv mecarbil

心収縮能低下を伴う心不全に対し，強心薬は一見理にかなった治療薬に思われる。しかし，これまで多数
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原

一

の大規模介入臨床試験やレジストリー研究では，強心出量の増加，左室収縮末期径の短縮，左室拡張末期径薬使用は生命予後を改善するどころか寧ろ悪化させるの短縮，心拍数の減少，NT pro BNP の減少を認めことが示唆されている。その一方で実臨床現場，特にた 12）。副作用に関しては，omecamtiv mecarbil 群と重症心不全患者の治療において強心薬を使用しなけれプラセボ群で有意差はみられなかったが，omecamtiv

ば，循環動態維持，生命維持が困難な症例が数多く存

mecarbil 群で血中トロポニンＩ濃度のベースライン

在するのも事実である。このため，生命予後改善につからの上昇がみられた。現在 omecamtiv mecarbil のながる，あるいは少なくとも悪影響を与えずに血行動

心収縮力の低下した慢性心不全患者（HFrEF）に対態を改善する強心薬の開発が望まれている。従来の強する安全性と有効性を検証する Global Approach to

心薬であるカテコラミンやホスホジエステラーゼ

Lowering Adverse outcomes through Improving

2＋（PDE）Ⅲ阻害薬は心筋細胞内の Ca 濃度上昇を介しContractility in Heart Failure（GALACTIC-HF）試てアクチンとミオシンの結合を増強し心筋収縮力を増験が行われており，その結果に興味がもたれている13）。

強させるため，結果として心筋酸素消費量を増加させⅧることや不整脈増加につながることが問題視されてきおわりにた。これに対し，心筋ミオシン活性化薬である ome-

心不全はその治療の進歩にもかかわらずいまだ予後

camtiv mecarbil は心筋収縮過程の最終段階であるア

不良の疾患症候群である。長い間，ACEI（認容性がクチン-ミオシン結合を直接増強するため，心筋細胞なければ ARB），β 遮断薬，MRA の３クラスの薬剤

2＋

2＋への Ca 流入量や Ca 感受性を増加させることがな

による治療が中心となっていたが，最近になり，新規

く強心作用を発揮し，心筋酸素消費量を増加させないの作用機序を有する薬剤が複数開発され，これらの薬ことが期待される強心薬として開発された。

剤の心不全治療への貢献が期待される状況になってき

急性非代償性心不全に対する omecamtiv mecar-

た。事実，現在までに ARNI，HCN チャネル阻害薬，

bil : の効果を検証した ATOMIC-AHF 試験では，主SGLT2阻害薬，sGC 刺激薬の心不全患者に対する従要評価項目である呼吸困難改善の指標は達成されな来治療へのさらなる上乗せ効果が明らかとなり，このかったが，用量依存性に改善傾向がみられ，また副作

うち ARNI と HCN チャネル阻害薬は本邦でも心不全

用，忍容性は omecamtiv mecarbil 群とプラセボ群での治療薬として承認された。我が国では高齢化に伴う同等であった。収縮率の低下した慢性心不全に対する心不全患者の激増が問題となってきており，こうしたomecamtiv mecarbil の効果を検証した COSMIC-HF

新規作用機序の心不全治療薬の登場が我が国の心不全試験ではではプラセボ群と比較し，omecamtiv me-

診療により良い影響を及ぼすことを期待したい。

carbil 50 mg 群では，左室収縮時間の延長，１回心拍文献1） McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al : Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J
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信州医誌

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心不全薬物治療の最前線
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（Ｒ 2. 8. 6 受稿）

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