Mol. Sci. 1, NP004 (2007)

MOLECULAR SCIENCE

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構造ベース創薬支援システム，HMHC および DSHC の開発
Development of the Structure-based Drug Design Systems, HMHC and DSHC
辻一徳 aMotonori Tsuji

1.

はじめに最適な主鎖の初期構造を検索できるかがモデルの最終構

ポストゲノム時代を迎え，遺伝子がコードするアミノ酸造の決め手となる。ただし，ホモロジー検索に関しては，配列情報，さらにはタンパク質の立体構造情報が急速に蓄BLAST や FASTA といった大規模生物学データベースを効積されつつある。また，生体内分子ネットワークなどの解率的に検索するための手段が確立しており，通常はこれら析が進むにつれ，創薬ターゲットも多様化しはじめている。の手段を用いることになる。これに対して，2）の配列ア

このような状況下，これまでに蓄積されたタンパク質の立ラインメントでは鋳型と標的配列のアラインメントに体構造を利用して原子・電子レベルで合理的に薬物設計し100 %の精度が要求される。これはモデル作成において，ようとするニーズはますます高まってきている。ここでは，主鎖構造とアミノ酸配列の位置関係が 1 残基でもずれて生体高分子，特にタンパク質の立体構造を利用して薬物設はいけないということを意味している。しかしながら，ア計する，いわゆる構造ベースドラッグデザイン（SBDD）

ラインの最適化作業は単に文字列を一致させるというのを支援するために著者が最近開発，製品化した Homology

ではなく，立体構造上での構造要請まで考慮して実施する

Modeling for HyperChem（HMHC）および Docking Study with

必要があり，最も不確定性の高い作業でもある。3）のモ

HyperChem（DSHC）についてそれらの概要を紹介する。

デル構築では，特に鋳型と異なるアミノ酸の側鎖立体配座をいかに精度よくモデリングするかの一点に集約される。

2.

Homology Modeling for HyperChem

2.1 ホモロジーモデリング2.2 Homology Modeling for HyperChem の特徴
タンパク質の立体構造を予測モデリングする方法はい

立体構造既知タンパク質のアミノ酸配列との相同性をくつか知られるが，Homology Modeling for HyperChem

利用して任意のアミノ酸配列に対する立体構造を予測モ（HMHC）はその中でも化学ロジックで論理的にモデルをデリングすることをホモロジーモデリングという。これは，構築していくことができるホモロジーモデリングの手法

アミノ酸配列の相同性が比較的高いと，これらの立体構造を採用する。HMHC ではホモロジー検索を除いた 2）と 3）も共通のフォールドを採用していることが多く観測されの過程，特に分子モデリングに特化したプログラムパッケるという実験事実に基づいている。さらに，アミノ酸配列ージであり，パッケージでは構造ベース創薬で要求されるの相同性がかなり低い場合でも，これらタンパク質がファ高度な分子モデリングを論理的に実施するための全機能ミリーの関係にあれば，同一のフォールドを採用しているが提供されている。HMHC の特徴として，2）の配列アラ可能性が極めて高くなる。このため，結晶化が困難なタンインメントに対しては，アライン最適化をよりロジカルにパク質の立体構造はホモロジーモデリングによって予測実施するために，標的配列に対して実施した二次構造予測することが可能である。

結果と鋳型タンパク質分子から抽出した二次構造情報をホモロジーモデリングは大きく，1）ホモロジー検索，2）利用する独自の手法を採用している。また，標的配列に無配列アラインメント，3）モデル構築，という 3 つの過程

制限長の挿入配列がある場合でも，アサインした二次構造から成っている。このうち，1）および 2）はアミノ酸配を維持したままこの部分をモデリングすることもできる。

列に対するより数学的な文字列処理の過程であるのに対3）のモデル構築に対しては，HMHC は低分子モデリングし，3）は純粋な分子モデリングの過程である。1）のホモ分野において世界的に定評のある HyperChem をフロント

ロジー検索は，選定した鋳型の主鎖構造がモデルの主鎖構エンド，Gaussian をバックエンドとすることで，これらプ造を決定づけてしまうという意味で非常に重要である。分

ログラムがサポートする分子力学（MM）計算，量子化学

子モデリングの観点からは，鋳型に選定したタンパク質分（QM）計算，QM/MM 計算，あるいは分子動力学（MD）

子の主鎖構造をそのままモデルの主鎖構造の初期構造と計算をタンパク質分子システムなどの巨大分子モデリンして利用する。そのため，ここではいかにモデルにとってグで容易に駆使できる。このため，例えば，MM 計算ではa取り扱えない活性部位での結合生成，解裂あるいは励起状

分子機能研究所
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電子メール motonori@molfunction.com

態解析なども取り扱える。また，HMHC ではモデリング
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対象がタンパク質分子に限定されておらず，あらゆる分子術が抱える問題を一気に解決する可能性がある。PIEFII

種が混在したままあるいは低分子がタンパク質分子と共はタンパク質分子システムの原子座標情報のみから，リガ有結合したまま，これら分子が互いに影響しあった状態でンドなどが複合体を形成する結合部位を正確に予測でき分子モデリングするといったことも極簡単に実施できる。

るだけでなく，その結合部位中にリガンドなどの結合相手

HMHC の一般的な使用方法としては，低分子モデリンの潜在的なスキャッフォルドならびにファーマコフォア

グ同様に，まず全体構造に対して最善の初期構造を準備し，までも高精度に予測，視覚化できる。さらに，予測されたその後構造最適化あるいは MD アニーリングで最終構造

これら情報を分子重ね合わせ技術に応用することで，非常を整えるというものである。すなわち，鋳型を利用して作に精度のよいドッキングシミュレーションが可能になる。

成された標的タンパク質の予備的なモデルに，まず鋳型タ

3.2 Docking Study with HyperChem の特徴

ンパク質分子システムに含まれる重要な成分を抽出してDocking Study with HyperChem（DSHC）は HyperChemおく。次に，取り込んだ低分子の初期構造，結晶水水素原搭載高信頼性分子力学計算エンジンをバックエンドとし，子の初期構造，およびアミノ酸側鎖立体配座の初期構造をドッキングスタディーおよびバーチャルスクリーニング

エネルギー計算あるいは初期構造予測アルゴリズムに基に必要な全機能を提供するプログラムパッケージである。

づいて準備する。最後に，全体構造を MD アニーリングとパッケージには，コアとなるドッキングシミュレーション

構造最適化によって最良のエネルギー極小化構造に収束

プログラム以外にも，前述の複合体形成部位・ファーマコさせ，最終モデルとする。なお，HMHC では上記手順をフォア予測プログラム，PIEFII をはじめ，平面構造データほぼ自動的に実施することも可能であるが，個々の研究者ベース中の化合物を自動的かつ高精度に三次元化してシのロジックをモデルに反映できることを最優先にしておミュレーションに必要な全パラメータを準備するプログ

り，細部に渡りユーザーがパラメータを調整できるように

ラム，ヒットした化合物の分子軌道や静電ポテンシャルまなっている。例えば，前者は結晶構造を予測する場合や機でも同時に表示できる洗練された複合体閲覧プログラム

能解析する場合などに有効なモデルを提供し，後者は特定などが含まれており，これらプログラムは共通の任意化合のアミノ酸残基に着目して薬物設計する場合などに有効

物 ID でシミュレーションを管理する仕組みとなっている。

なモデルを提供することができる。

DSHC の特徴は，1）インデュースドフィット効果を考慮したタンパク・リガンドフレキシブルドッキングができ

3.

Docking Study with HyperChem

3.1 ドッキングシミュレーション

る，2）コンフォメーション毎に電子の再配置を考慮した電荷が利用できる，3）あらゆる分子種が混在したまま全構造ベースドラッグデザイン（SBDD）で中心的役割を系を対象として精密に相互作用エネルギーを見積もるこ担っているのはドッキングスタディーやバーチャルスクとができる，という先進機能の他に，HyperChem に搭載さリーニングに代表されるドッキングシミュレーション技れる 13 種類もの力場および 4 種類の極小化アルゴリズム，術である。ドッキングスタディーは安定複合体構造の推定，United Atom と All Atom 条件の様々な組み合わせ，リスタあるいはリード最適化過程などで主に利用されるのに対ート機能，さらには分散処理機能と様々な付加価値のあるし，バーチャルスクリーニングはリード探索過程などで主機能がサポートされている。また，精度重視から速度重視に利用される。ドッキングスタディーが精度重視であるのの設定を様々に組み合わせてシミュレーションでき，精密に対し，バーチャルスクリーニングでは高速性，活性化合なドッキングスタディーからスクリーニングまでをサポ物や薬らしさの選別能力，あるいは化合物データベースとートしている。シミュレーションで得られた安定複合体構の連携といった追加技術を伴う。それぞれに要求される機造は前述の HMHC と連携してリード最適化に利用できる能は異なるものの，ドッキングシミュレーション技術が抱ことはもちろん，搭載される ONIOM インターフェイスをえる本質的課題は無限数のコンフォメーションとドッキ介して全体を量子化学的に処理して解析することも，用意ングモードから如何に効率よくかつ確実に安定複合体構されているボタンをクリックするだけで実施できる。

造だけを選別できるかということに尽きる。

両製品は費用対効果にも優れており，ポストゲノム創薬

一方，ドッキングシミュレーション技術はデザインしたを志向したドラッグデザインがその序盤から，より論理的後の化合物あるいは既存化合物を対象とした主にドラッに，そしてストーリー性をもって実施できる魅力ある製品

グデザイン中盤以降の技術であり，ドラッグデザイン序盤といえる。両製品は株式会社ヒューリンクス（東京都渋谷で簡便，論理的に構造ベースで薬物設計できる有望なデノ区，代表取締役社長：滝沢治雄，電子メール：

ボデザイン法は今のところ見当たらない。

soft.sales@hulinks.co.jp）と提携し販売を展開している。

著者が開発した PIEFII（Potential Interaction Energy Field
with Interaction Information）法はこうした現状の SBDD 技（受理日2007 年 4 月 19 日）

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