●糖尿病をめぐる最近の話題──［ II ］糖尿病の診断と治療 update

3．経口薬の進歩
小林正＊

2 型糖尿病の治療の基本は食事・運動療法であるが，それでも HbA1c が 7％ 以下にならない場合，各種の経口剤が必要になる．インスリン分泌促進剤，ブドウ糖吸収遅延剤，インスリン抵抗性改善剤を患者の病態に合わせて使用することが必要である．
またこれらの薬剤の副作用や特性を熟知することも必要である．一般的には，血糖降下をきたす能力は SU 剤，ビグアナイドを含むインスリン抵抗性改善剤，α-GI，速効型インスリン分泌促進剤の順に強いものから弱いものになり，血糖値は重症度を考慮して使うことが必要である．また，肥満を伴ったものでは，インスリン抵抗性改善剤が有効であることが多い．このような方法でもコントロール不良のものは，インスリンに速やかに切り替えて治療することが望ましく，HbA1c を長期にわたって高値に放置することは合併症発症の原因になるので，患者教育を充分行いながら，インスリン治療に切り替える必要がある．

Oral agents for diabetes treatment
MASASHI KOBAYASHI First Department of Medicine, Toyama Medical & Pharmaceutical University
こばやし・まさし：富山医科薬科
大学医学部第１内科教授・副学長（病院長）．昭和42年大阪大学医学部卒業．平成４年富山医科薬科大学第１内科教授． 平成12年現職．
主研究領域／インスリン作用機序，２型糖尿病の成因．
＊

46 第 116 回日本医学会シンポジウム

Key words

二次無効インスリン抵抗性コンプライアンス
肝障害

糖尿病の治療の基礎は，食事・運動療法なられる第二世代，最近インスリン抵抗性に対ど生活習慣病の是正が中心となるが，このよしても改善効果を有する SU 剤であるグリメ

うな基礎的な治療でも目標とするコントロー

ピリドが臨床の場でも使用できるようになっルレベルまで到達しない場合，薬物治療が必1）た（表 2）．第一世代の SU 剤で特に長時間有要となる．すなわち，2 型糖尿病では，食事・効なものでは，高齢者で腎機能が低下してい運動療法で HbA1c が 7％ 以下にならない場合

る糖尿病患者に対する治療で重症の低血糖がには，経口血糖降下剤が通常投与される．経みられる危険性が存在したが，第二世代では口血糖降下剤は最近，次々とメカニズムの異胆汁排泄の特性もあり，その危険性は幾分低なった薬剤が開発され臨床に利用されるよう下した．またインスリン分泌促進剤の中にはになった．これらの薬剤をどのように使用すSU 剤ではない，速効型の分泌促進剤が最近使るかを習得するには，それぞれの薬剤の作用用できるが，これは食直前に服用することが特性を理解することが必要である．

必要で，食後血糖の改善を目指すものであり，経口血糖降下剤を大きく分けると，

イン

ブドウ糖吸収遅延剤，
インスリン抵抗性改善剤（表 1），の三群にスリン分泌促進剤，比較的軽症の糖尿病患者に適応となる．
SU 剤では，長期投与で二次無効になることが多く，このような場合にはインスリン療法分かれるが，これらの概要を述べ，臨床でのなどに速やかに切り替えることが必要であ

実際を示す．

る．

1．インスリン分泌促進剤

2．ブドウ糖吸収遅延剤

インスリン分泌促進剤は従来よりスルフォ

食後血糖を抑制する本剤は，やはり食前服ニル尿素（SU）剤として広く使用されてきた用が重要であり，また腹部膨満や放屁などのが，現在でも経口血糖降下剤の中では最も繁副作用と肝障害が時に招来することがあるの用されている．アセトヘキサミドなど比較的で注意を要する．血糖降下作用は SU 剤など

力価の弱く，また腎からの排泄が特徴的であより弱く，軽症糖尿病が対象となるが，進行る第一世代，比較的力価が強く胆汁排泄のみした糖尿病には他剤と併用して補助的役割を

表１

インスリン分泌促進剤

経口血糖降下剤

SU 剤

グリベンクラミド（ダオニール or オイグルコン）

グリメピリドアマリール

速効型インスリン分泌促進剤

ナテグリニド（ファスティック or スターシス）

ブドウ糖吸収遅延剤

α-Gl

アカルボース（グルコバイ）
ボグリボース（ベイスン）インスリン抵抗性改善剤

チアゾリジン誘導体

ピオグリタゾン（アクトス）ビグアナイド剤

メトフォルミン（メルビン or グリコラン）
ブフォルミン（ジベトス B ）

糖尿病をめぐる最近の話題 47

表２一般

SU 剤の種類

血中半減期 作用時間 1 錠中の含有量（時間） （時間）（mg）

名

トルブタミド4〜86 〜 12

アセトヘキサミド

6〜810 〜 16

トラザミド

6〜7

10 〜 16

グリクロピラミド

4〜7

6250
500
250
500
100
250
250

第一世代

第二世代

グリベンクラミド

5 〜 1012 〜 24

グリクラジド6 〜 16

6 〜 24

グリメピリド約 1.5

6 〜 24

表３

1 日投与量
（mg）

排泄経路

発売年

250 〜 1,500

腎1956 年

250 〜 500

腎1965 年

100 〜 300

腎1965 年

250 〜 500

腎1956 年

1.25 〜 7.5

腎 50% 胆汁 50%

1971 年

40 〜 120

腎 70% 胆汁 30%

1984 年

1〜4

腎 60% 胆汁 40%

1.25
2.540
13

経口血糖降下剤比較

α-Gl

ナテグリニドインスリン抵抗性改善剤

ビグアナイド剤

SU 剤

グリメピリド空腹時血糖降下△△〜〇〇〇◎◎

食後血糖降下◎◎〇〇〇〇膵 β 細胞疲弊

◎〇

◎

◎

△〇

肥満への効果

〇〇

◎

◎〇

◎

〇〜△〇

◎

◎〇

◎

動脈硬化に対するメリット◎良好な効果〇やや良好な効果△効果不十分果たす．

はり肥満を招来する傾向があり，食事・運動療法の指導が必要である．この薬剤に有効な

3．インスリン抵抗性改善剤

症例は，インスリン分泌のある程度に保たれている症例で，特に女性には有効である場合チアゾリジン誘導体に属するピオグリタゾが多い．チアゾリジン誘導体の作用機序は，ン（アクトス）が現在使用されているが，以FFA や TNF-α の脂肪組織からの産生を抑制前使用されていたトログリタゾン（ノスカール）は肝障害による死亡が多く製造会社が自したり，TNF-α の筋肉などでのインスリンの主的に回収し，現在使用されていない．ピオよりインスリン抵抗性を改善する2）．

シグナル伝達を抑制する効果があり，これにグリタゾンはまだ，明確な肝障害による死亡

ビグアナイド剤は現在ではメトフォルミン例は報告されていないので，おそらくトログとブフォルミンが主に使われており，以前，リタゾンのような危険性は少ないものと考え乳酸アシドーシスの多かったフェンフォルミられる．しかし，浮腫の頻度は比較的多く，ンは使用されていない．ビグアナイド剤は腎心不全になりやすい症例では慎重に対処する障害や肝障害のある場合，心不全など循環障ことが必要である．この薬剤による療法はや害のある場合には使われるべきでない．
また，

48 第 116 回日本医学会シンポジウム

肥満

チアゾリジン誘導体
ビグアナイド剤
α-GlSU剤
ナテグリニド空腹時血糖（mg/dl）126
食後血糖(mg/dl)

140

160

180200250

図1

経口血糖降下剤の位置づけ

200

食事・運動療法
体重コントロール
Poorコントロール（HbA1c＞7.0）
Goodコントロール
FBS＞160
FBS＜160
FBS≦120mg/dl
PPS＞200
PPS＞200
PPS≦180mg/dl
HbA1c≦7.0
肥満
肥満
IRI＞5µU/ml
インスリン
新SUグリメピリド α-Gl
食事運動療法ナテグリニド 抵抗性改善剤
SU
無効

Good
コントロール
二次無効
FBS＞170
HbA1c＞8.0

併用療法
無効

短期インスリン療法
Goodコントロール,SU剤のみ
2〜３カ月インスリンなし
量減量なし
長期インスリン療法（強化インスリン療法）

図22 型糖尿病の薬物療法

チアゾリジン誘導体が主として筋肉，脂肪に臓に働くとされている．したがって，両者の対して働くが，ビグアナイド剤は主として肝併用も，作用機序，標的臓器の相異から相加糖尿病をめぐる最近の話題 49

的な効果を表すとされている．
チアゾリジン誘導体，ビグアナイド剤とも患者では図 2 のようなフローチャートが一応の目安として考えられる．まず食事療法にて脂質に対してこれを抑制する効果があり，血HbA1c が 7％ 以下にならない場合は 図 2 のよ中中性脂肪や遊離脂肪酸のレベルは抑制されうな順で患者の状態に応じて薬剤を投与し，る傾向を示す．

また併用療法を行う．しかし，これらが効果のない場合は速やかにインスリン療法を行

4．経口血糖降下薬の特徴と比較
すでに述べたように，各種経口剤にはさまざまな問題点があり，これを熟知することが望ましい．特に速効型インスリン分泌促進剤とブドウ糖吸収遅延剤では食直前投与の必要い，再び経口血糖降下剤に移行することも可能であることが多い．インスリン量を増加させる必要のある場合は，長期インスリン療法を行うことになる．

おわりに性があり，この点，コンプライアンスの良い経口血糖降下剤の 2 型糖尿病での使用にことが必要となる．SU 剤での低血糖の問題，は，それぞれの薬物の特徴，問題点を理解し，二次無効の問題，ビグアナイド剤での高齢者合併症を防止するため HbA1c を 7％ 以下にすの腎障害の患者などでの乳酸アシドーシス，るように選択する必要がある3,4）．もし，経口チアゾリジン誘導体での浮腫や肝障害，ブド剤でこれが出来ないなら，速やかにインスリウ糖吸収遅延剤の肝障害と腹部手術既往歴のン療法に移行する必要があることを強調したある高齢者のイレウスの可能性などについて

い．

も知っておく必要がある．
表 3 に各種薬剤の特徴を示す．インスリン抵抗性を示す肥満に有効なインスリン抵抗性改善剤，ビグアナイド剤，脂質代謝などを改善して動脈硬化に対して良い影響を示す薬剤などそれぞれの特徴を理解することが望まし
い．また空腹時血糖値と各薬剤の適応との関係を図 1 に示した．最も血糖降下能力の強い
SU 剤は血糖の高い患者に，また比較的弱い薬剤である速効型インスリン分泌促進剤や αGI は軽症患者に適応となり，またインスリン抵抗性改善剤は肥満の患者に対して有効と考えられている．以上のことから，2 型糖尿病の50 第 116 回日本医学会シンポジウム〔文献〕
1）Kobayashi M : Glimepiride : An oral Antidiabetic Agentin Diabetes in the New Millenium. ed. Turtle J, et al. ,The Pot Still Press, 1999 : 203―206.
2）小林 正：2 型糖尿病におけるインスリン抵抗性．医学のあゆみ 2000 ; 192 : 474―478.
3） UK Prospective Diabetes Group : Intensive bloodglucose control with sulphonylurea or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes（UKPDS 33）．
Lancet 1998 ; 352 : 837―853.
4）UK Prospective Diabetes Group : Effect of intensive
blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 daibetes（UKPDS 34）． Lancet 1998 ; 352 : 854―865.