信州医誌，65⑴：11～16，2017

最 終 講 義 抄 録

PSD 研究の時代を駆けぬけて鈴
信州大学学術研究院
信州大学学術研究院

No. 1, 2017

木龍雄

大学院医学系研究科疾患予防医科学系

神経可塑性学教室

先鋭領域融合研究群バイオメディカル研究所

神経難病学部門11

鈴 木 龍 雄
［履教授

略歴歴］

昭和54年３月

名古屋市立大学医学部卒業

昭和54年４月

名古屋市立大学大学院医学研究科入学

昭和58年３月

同上修了

昭和58年４月

名古屋市立大学医学部生化学第一講座

助手

昭和62年４月～昭和63年６月
米国 Rockefeller University, Research Associate（Dr. Philip Siekevitz）
昭和63年７月～平成１年８月
米国 University of Texas Medical School, Postdoctoral Fellow（Dr. PaulT. Kelly）
平成１年12月

名古屋市立大学医学部生化学第一講座

平成３年７月

同上

講師
助教授

平成７年10月

信州大学医学部附属加齢適応研究センター神経可塑性分野

平成15年４月

信州大学大学院医学研究科加齢適応医科学系独立専攻
分子細胞学部門

平成24年４月

神経可塑性学分野

信州大学大学院医学系研究科
神経可塑性学講座

平成26年４月

神経可塑性学教室

疾患予防医科学系専攻

大学院医学系研究科疾患予防医科学系

教授（改組に伴うもの）

信州大学学術研究院
神経難病学部門

教授（改組に伴うもの）

教授（改組に伴うもの）

信州大学学術研究院

平成26年４月

教授

先鋭領域融合研究群バイオメディカル研究所

教授（併任）［所属学会］
北米神経科学学会
日本神経科学学会
日本神経化学会
日本生化学会
日本分子生物学会［資格］

医師免許（昭和54年６月５日
医学博士（名古屋市立大学12医籍登録）
昭和58年３月授与）

信州医誌

Vol. 65

PSD 研究の時代を駆けぬけて鈴

木龍雄

信州大学学術研究院 大学院医学系研究科疾患予防医科学系 神経可塑性学教室
信州大学学術研究院 先鋭領域融合研究群バイオメディカル研究所 神経難病学部門

はじめに究でした。当時シナプス成分を生化学的に精製できるようになって十年と経っていない時期で，そのタンパ1995年10月１日に信州大学に赴任して以来，21年とク質成分を１次元の電気泳動にかけて分離すると，ク半年をこの地で過ごし，定年を迎えることになりまし

マシー染色で簡単に見られるものだけでも30本以上のた。私は名古屋市立大学医学部を卒業したあと，直ちバンドがありまして，こんなにたくさんの成分があるに生化学講座（現在の生化学第１講座）に大学院学生のだから，一生ずっとこの材料で研究できるのではなとして入学し研究生活をスタートしました。医学部卒

いかと，単純に思った記憶があります。少し不真面目

業後の進路については大いに迷ったあげくの選択でしな動機でした。しかし，この予想は2010年ぐらいまでた。そこで当時，開拓期にあった神経化学研究に取りは，確信を持って，「当たっていた」と言えます。私組むことになりましが，将来の展望は全くありませんの場合，初めはシナプス接合部（synaptic junction，でした。今の学生と比べて，当時は何かと情報が入りSJ）を精製して研究テーマとし，留学後はほとんどにくく，自分の人生設計に対して，全く準備不足といSJ と変わりのないシナプス後肥厚部（postsynapticうか，世の中を知らないというか，いくら考えても納density，PSD）を扱ってきました。この SJ/PSD 研

得のいく将来設計プランがたてられない状況でデッド究は，既に述べたように，私の研究生活開始の直前かラインを迎え，結局「それがしたいから」という単純ら始まったのですが，私の研究人生期間にちょうどな理由で，人生に対して賭をするという気持ちで進路オーバーラップするタイミングで2010年頃までに大いを決めることになりました。それから，しばらくは先に発展しました。私が「PSD 研究の父」と仰ぐ留学の描けない人生を歩むことになりました。あえて言え時代のボスである Siekevitz 先生が2009年12月に亡くば，先が少し見えるようになったと感じたのは，信州なられたのと期を一にします。

大学の教授になった時でした。過去には，医学部に合格した時でした。
研究開始の頃

振り返れば，時代の流れの中で私のこれまでの研究期間は，神経科学研究において，非常に特異なものです。この間に神経科学研究は革命研究の具体的テーマらしきものが決まりかけたのは的とも言える発展を遂げました。つまり，私の研究それから２年たってからです。何しろ，世界的な研究テーマと密接に関係するのですが，記憶の仕組みの解情勢や，サイエンスの歴史的な流れなど，全く把握で明が分子レベルで，革命的と言えるほどに進みました。

きていませんでしたし，当時は神経研究分野の立ち上それまで記憶の研究は主として心理学者が進めていまがりの時期でしたので私の人生展望と同様に，世の中した。そこに生理学，特に電気生理学，が合体し，さの神経研究の展望も流れもきわめて不透明で不安定ならに生化学，薬理学，分子生物学も合体して，記憶研ものでした。それでも，頭に入れなければならない科究のアプローチが本質的に変わりました。記憶のメカ学データや知識，情報は山ほど有り，また，生化学研ニズム解明に大きな貢献をし，記憶研究モデルとされ究者として一人前になるために身につけなくてはならた長期増強（Long-term potentiation，LTP）が発見ない事も山ほど有り（山ほど有ると感じており），毎されたのが1973年でした。この現象は電気生理学的事日余裕なくやっておりました。おそらくほとんど全て象で，それ自体は電気生理学的に解析されるものなのの研究者がそうであったかと思います。教授からはですが，その後，多面的に解析が深まっていきました。

「神経研究をやりなさい」とだけ言われ，細かい指示クローニング技術をはじめとする分子生物学の手法のは受けませんでした。たどり着いたのはシナプスの研進展によって，シナプス成分，最初に Na channel，No. 1, 2017

13

鈴

木龍雄

次いで Glutamate 受容体サブユニット，のクローニ発表には多くの研究者が集まって来て興奮しました。

ングがなされて革命が起きました。私の学生時代の講

この時に何人かの研究者から「わたしも狙っていたの義では Glutamate は神経伝達物質“候補”であって，に」とくやしがられた事を覚えています。この年は，まだ正規の神経伝達物質ではない，と習った記憶があ

この学会の少し前に，利根川研の Dr. Alcino J. Silvaります。今でこそ，Glutamate 受容体はシナプス後部がヨーロッパで「この酵素のノックアウトマウスでに局在する興奮性シナプス伝達に関与する主要成分とLTP の障害が起きる」事を発表し，神経科学界に衝して確立されていますが，「何故 Glutamate 受容体の撃が走っていた時期でした。カルモジュリンキナーゼ

クローニングなのか」はずいぶんと後になるまで理解

Ⅱに関して， 私は1996年にも「PSD へトランスロできませんでした。振り返ってみると，これらのクケートして PSD の巨大化を引き起こす」事を発見しローニングに成功された京都大学の沼正作先生や中西て，これは全く真実なのですが，これを信じられない，重忠先生の先進性には脱帽するしかありません。なぜあるいは不都合とする研究者からは一時的に懐疑的ななら，後に展開される記憶メカニズムの研究の骨組み目でみられる事がありました。この時も神経科学界をに相当する部分が，この Glutamate 受容体のクロー少しばかり賑わすことが出来，良い思い出です。このニングから始まった一連の研究成果によって得られたPSD の巨大化は，後に記憶形成に大きく関わる現象知識に負うところが非常に大きいからです。同時に，であることが確立されました。現在では，「PSD や樹

自分自身は，そういった神経研究の最先端とは離れた状突起棘（スパイン）のダイナミックな形態変化が研究環境にいたということを物語っていると思います

記憶成立の主要なメカニズムの一つ」と位置づけらが，自分の勉強不足でもあり，また運命（限界）だっれ，その詳しいメカニズムが追求されています。次にたと思うしかありません。 この成果に導かれて，一大ブームになった出来事が，当時はやった Yeast

LTP は大いに解明されていくことになりました。

Two-hybrid 法による，PSD-95タンパク質を初めとする MAGUK タンパク質等の scaffold/adapter タン

記憶メカニズム解明に寄与する二つ目のファクター

パク質の大量発見です。この成果により，PSD 研究として私の研究ターゲットである PSD があげられまは大いに発展しました。さらに，この成果は LTP 研す。PSD 研究にもある種，革命に近い事が何回か起究に大いなる影響を与えました。その後，PSD 研究きました。最初の革命は1985年に３つのグループからと LTP 研究は互いに正の相乗効果をもたらして大い同時に報告された「PSD 内含有量最大の50kDa の未に進展しました。

知タンパク質がカルモジュリンキナーゼⅡのαサブユニットである」という発見でした。当時はシナプス伝

三つ目の大きな変革は，既に述べましたが，1992年達に神経細胞内 Ca 濃度の上昇が大きく関わっていに記憶研究に遺伝子改変マウスが利根川進先生によっることが明らかにされていて，いわゆる「カルシウムて初めて導入された事です。当時，免疫の分野でノーシグナリング」が大きな研究トピックでありました。

ベル賞を受賞した利根川先生が神経科学の分野に転向

その関連で，ＣキナーゼやカルモジュリンキナーゼⅡしたということがささやかれて，何を始めたんだろう（いずれも日本人が発見）も大きな研究トピックスのと，皆が興味津々な時でした。この発表以降，様々な一つでした。 従って， この分野ではこの発見は大遺伝子改変マウスを使って記憶研究がなされるようにニュースでした。このカルモジュリンキナーゼⅡは，なり，必須のアプローチとなりました。まさに革命で2＋2＋

のちにまた，自己リン酸化により Ca 依存型から非した。

依存型への変換が起きるということが明らかにされて，このような異分野での研究成果の連鎖により LTPそれが記憶形成のメカニズムであるという仮説が提唱の仕組み，つまり記憶の仕組み，が分子レベルで大きされ，再び研究界を賑わせることになりました。私自く解明されていきました。記憶研究が，研究方法にこ身も，Ca 非依存型カルモジュリンキナーゼを検出ういった大変革が次々と起きて展開してゆく様を誰がするプローブ（抗自己リン酸化型タンパクに対する抗予測できたでしょうか。それにしても大変にエキサイ体）を世界で最初に作成することが出来，やはりこのティングな出来事の連続でしたが，この興奮は，今，変換が記憶の仕組みとなるであろうと発表しました。

神経科学の全領域で進んでいて，今後の展開から目がその年（1992年）の北米神経科学学会の私のポスター

離せません。また，この興奮の時代のなか，記憶研究

2＋14

信州医誌

Vol. 65

最終講義抄録に関連して2000年にシナプス情報伝達，特にタンパクて約10種を論文発表しました。これが一つ目の研究

質リン酸化の大御所である Paul Greengard，記憶のテーマです。

分子メカニズム解明の先駆者である Eric R. Kandelがノーベル賞を受賞，さらに2013年には，新規シナプ

二つ目のテーマとしては，シナプス後部膜ラフト

ス分子の爆発的発見の牽引者の一人である Thomas（postsynaptic membrane raft，PSR と命名）という，Südhof もノーベル賞を受賞して，これまた大興奮しシナプス後部膜上のマイクロドメインの研究です。こました。こういった感激を身をもって味わえたのも関の研究を始めたきっかけは1997年に Simon ＆ Kai に連領域の研究者ならではの出来事だと思います。このよって，今までの「流動膜モデル」の概念に代わる様な経緯の中で，PSD 研究自体の重要性は一段と認

lipid raft（後に membrane raft）の概念が初めて提唱識されるようになっていきました。私はその様な研究され，生体膜上に散らばる lipid raft microdomain が状況の中で一人の PSD 研究者として研究活動を行う

低温下でトライトン不溶性を示すという事実でした。

ことが出来，非常に幸福だったと感じております。この

経験上，精製 PSD に膜が混入していることを知って特異な研究期間の間，私は，毎回10,000を超える演題いましたし，同じトライトン不溶性物である PSD と発表が行われる北米神経科学学会（SFN）にほぼ毎どう違うか，という素朴な疑問がわきました。その後年発表し，年１回の高揚感を楽しんでおりました。SFN直ぐに，PSD と PSR は異なるもので生化学的に分は経過目標であり，まさに，生き甲斐でありました。

離回収できるものであることを示しました。さらに，

信大での研究PSD-PSR 複合体の存在を示し，in vitro での相互作用も明らかにしました。また，PSD 巨大化現象にラさて，信大での私の研究についてごく簡単にお話しフトが関係していることも示しました。シナプスの膜ます。信大には，「自身の PSD 研究を独自な形で発展ラフトの研究は技術的な問題もあり，世の中であまりさせたい」と考えてやって参りました。加齢研神経可研究がなされていませんが，だからこそむしろ独自な塑性学分野の研究活動をスタートさせるに当たって念研究と考えて研究を行い，シナプスラフト研究の現状頭に置いたことは，「比較的大きなプロジェクトで，を2014年に総説にまとめました。これがシナプスラフ未知の要素の大きいもの」。 そのためには新しいメトのパイオニア的仕事として後々多少とも評価されれソッドを取り入れることが必須と考えました。そして，ば嬉しく思います。また，研究技術の環境が整ったと自称“Dem project”を1996年から開始しました。こきのシナプスラフト研究の発展をいつか見たいと願っ

れは精製 PSD に付着して存在している mRNA を回ています。

収し，それらがコードするタンパク質種を網羅的に同定して，さらに研究展開させようというものでした。

定年が迫ってこれらの mRNA 群を「神経細胞樹状突起（dendrite）定年３年ぐらい間近になった時，教室の大学院学生に存在する mRNA」ということから“Dem”と名付も少なくなりました。定年後にも研究が出来るかどうけました。1985年に最初にシナプス後部領域で局所タかについても思いをめぐらせながら，残りの時間で何ンパク質合成が行われていると指摘されて以来，プロをすべきかと考えました。過去の実験の中で，研究をジェクト開始時点では23種のタンパク質をコードすしていていつも頭の片隅に残っている写真がありまし

る mRNA 種と未知配列を持ったいくつかの mRNAた。PSD のいろいろな形態を捜していて撮った電顕が知られているのみでしたので，この研究は大きな写真なのですが，とても奇妙な，まるで空飛ぶ円盤の「賭」でした。しかし，私どもの研究などで実際には様な形をした構造物でした。 これも PSD なのか？

数千のオーダーで Dem が存在することが分かり，現ずっと，訳の分からないままに頭の中に焼き付いて在その主張は認められていると思います。 これら残っていました（もちろんノートにも）。これを一生Dem を網羅的に配列決定した成果は2001年に最初に未解決のまま墓場までもちこむことになるのか？と一論文報告しましたが，のちに gene chip にて同定した

瞬思ったのが主な理由で，その電顕写真の問題を解決結果を2006年に論文としました。さらに教室スタッフすることにしました。とにかく発端は古い電顕写真なをはじめ，日本及び中国からの留学生も参画して個々ので，その研究テーマでは，科研費は途端にとれなくの遺伝子のクローニングを行い，新規タンパク質としなりました。教室運営資金も配分されなくなり，研究No. 1, 2017

15

鈴

木

者としてもラボも危機的状況です。しかし，気にせず，龍雄の持ちようは今後考える事にします。

そのテーマの研究を進めることにしました。定年までおわりにあと半年に迫ってきた2016年の夏時点までに，「現在信じられている PSD の分子構築モデルを新しいもの

信州大学においても，いろいろな人に出会い，ご一に書き換えられるかも知れない」と感じるようにまし

緒して，あるいは折に触れ，楽しいひとときをすごさた。この感触はいつひっくり返るか分かりませんがせていただいたり，大変お世話になった方々が数多く（研究途中ではいつもそう感じます），世の中に出したおられます。また，“超”が付くほどの未熟者であっいと考えています。現在のモデルに代わる PSD 分子た私ですが人とのつきあいに関して大いに勉強させて構築モデルを提唱して，記憶メカニズムとして最重要いただく事が出来ました。お一人お一人に私の気持ちとされるスパイン/PSD のダイナミックな形態制御のを述べることは紙面の都合で可能ではないのですが，メカニズムの，より正しい理解に繋げたい，そう考えここに改めて感謝とお礼の気持ちをしたためて，筆をて残りの時間を静かに過ごしています。しかし，その置きます。

様な反面，これから「記憶の謎」がますます解明され，また，「精神疾患解明」の大きな壁を皆で崩そうとし（2016.8.30ている時に，自分が参加できなくなるのは大変悔しい稿）

学会出張中のクアラルンプールにて初と思う自分もいます。このジレンマに対する対策と心16

信州医誌

Vol. 65