信州医誌，68⑵：83～95，2020綜

説

新規癌治療法である近赤外光線免疫療法（NIR-PIT）
長

屋

匡

信1）2）

1） 信州大学医学部内科学第二教室
2） National Institutes of Health (NIH), National Cancer Institute (NCI),
Molecular Imaging Program (MIP)

Near Infrared Photoimmunotherapy (NIR-PIT) as a New Cancer Treatment
Tadanobu Nagaya1）2）
1）Department of Gastroenterology, The Second Internal Medicine,
Shinshu University School of Medicine2）National Institutes of Health (NIH), National Cancer Institute (NCI),
Molecular Imaging Program (MIP)
Key words : photoimmunotherapy, molecular imaging, near infrared, NIR-PIT
光線免疫療法，分子イメージング，近赤外光，NIR-PIT

Ⅰ はじめに

本稿ではこの新しい癌治療法である NIR-PIT の開発経緯，基本理念や原理に加え，実際の作用と効果，

現在，癌の治療方法としては，① 手術療法（外科

他の癌治療，特に既存の光線力学療法との違い，さま的切除や内視鏡的切除など），② 化学療法，③ 放射線

ざまな臓器の癌への応用法，本治療による抗腫瘍免疫治療の３つが主体である。これら既存の癌治療は癌細増強効果などにつき論じる。

胞のみではなく，周囲の正常組織や臓器にも傷害を与Ⅱえることになってしまう。例えば抗癌剤治療において分子イメージング

は，正常細胞と癌細胞の双方に傷害を与えるが，正常

近年，様々な分野で「分子イメージング（molecu-

細胞が癌細胞より早期に回復することに基づいた治療

lar imaging）」という言葉が用いられている。実際の法である。また，手術であれば癌の周囲にある正常組診療の場においても分子イメージング法が応用されて織を含めての切除が必要であるし，放射線治療においい る 2）-4）。 例 え ば ，Positron emission tomographyても照射範囲内にある正常細胞にも傷害が及んでしま（PET）検査のような核医学イメージングや Magnetic

う。これらの正常細胞・組織への傷害は副作用として

Resonance Imaging（MRI）検査，また，気泡・液胞

患者の体に大きな負担を強いるわけである。

（バブル）を用いた造影超音波検査は分子イメージン

従って，正常細胞や組織を傷害することなく，特異グ技術を応用した画像診断法である。また，分子イ

的に体内の癌細胞のみに傷害を与えることができるよ

メージング技術を応用した光イメージング法を応用しうな極めて特異的な癌治療法があれば，癌に対してはた手術治療（FGS ; fluorescence-Guide Surgery）も強力でありつつも，副作用がない治療法となり得る。

盛んに研究されている 5）6）。実際に臨床で行われていこの理論に基づいた新しい癌治療法として近赤外線をる sentinel lymph node mapping は FGS の代表であ用いた近赤外光線免疫療法（Near Infrared Photoim-

る7）-9）。

munotherapy ; NIR-PIT） が2011年に Nature Medi1）

を特異的に標識する」ことである。癌診療においてはcine に発表された 。
別刷請求先：長屋匡信
松本市旭３-１-１〒390-8621

信州大学医学部内科学第二教室

E-mail : nagaya@shinshu-u.ac.jp

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分子イメージング法の基本概念は，「標的細胞のみ「癌細胞のみを光らせる」ことができ，この光エネル
ギーを生物学的細胞傷害性へと転用することができれば癌細胞のみを傷害することができるようになる。こ
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（文献１より引用改変）
図１ 近赤外光線免疫療法の方法と作用の図解
近赤外光は人体に無害な光であり（上段），水やヘモグロビンに吸収されにくい性質を持つ（中段）。
抗体 -IR700結合体（下段）と近赤外光を用いることで正常細胞には影響を与えず，抗体 -IR700結合体の結合した細胞のみを傷害する。

のような概念を元にアメリカ国立癌研究所（National

紫外線より長い波長を用いる必要がある。また，臨床Cancer Institute ; NCI）の小林久隆主任率いる研究チー

応用を想定した場合に，体の深部に充分な光（光子）ムにより新しい癌治療法である NIR-PIT が開発されを到達させる必要もある。そのためには可視光の吸収た1）。

効率が高く体内に多量に存在するヘモグロビンの吸収Ⅲ

近赤外光線免疫療法の基本理論

近赤外光線

Ａ

物理・化学的な作用で細胞に傷害を与えるためには，波長を避けた700～850 nm 程度の近赤外領域の波長の光が適している（図１）。近赤外光はテレビやエアコ
ンのリモコン，CD プレーヤー，ワイヤレスデジタル
通信などに使用されていることからわかるように，人標的細胞のある局所でのみ反応を起こす効率の良いエ体に照射されても悪影響を与えることはほとんどない

ネルギーが必要である。既知の現象のなかでは光化学

安全な光である。この人体に無害な光を用いて標的と反応のみがこのような効果を起こし得る。光化学反応

した癌細胞のみを攻撃することができれば，正常細胞を効率良く起こすためには，エネルギーの高い短波長には傷害が及ばない。

の光が必要であるが，これら短い波長の光には DNA

Ｂの非特異的な損傷がある。そのため DNA 損傷のない
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光治療製剤結合抗体
光治療を実現させるためには，近赤外光と組み合わ
信州医誌

. 68

抗原陽性

抗原陰性

新規癌治療法である近赤外光線免疫療法（NIR-PIT）（文献16より引用改変）
図２ 近赤外光線免疫療法による細胞死
Prostate-specific membrane antigen（PSMA）抗原陰性の前立腺癌細胞に抗 PSMA 抗体 -IR700結合体を投与しても，癌細胞は蛍光を示さず，近赤外光線照射後も細胞に変化を認めない（上段）。一方，PSAM 抗原陽性の前立腺癌細胞においては IR700の蛍光を認識でき，近赤外光照射15分後には細胞が破裂している。Differential interference contrast（DIC），White bar＝20 μm。

せることで，選択的に癌細胞のみに傷害を与えることができる物質が必要となる。既存の生体内分子のなか

Ⅳ 近赤外光線免疫療法の機序

で，細胞の膜表面分子に特異的かつ安定して結合する

NIR-PIT は既存の癌治療と比べると治療機序が大ことが可能な分子は抗体である。実際に，最も利用しきく異なっている。細胞表面に結合した抗体 -IR700

やすい IgG クラスの抗体を用いた治療薬は数多く開結合体に近赤外光（700 nm）を照射すると，IR700に発され，現在認可され臨床に使用されている抗体だけ起こる化学反応によって，細胞表面の脂質二重膜に急でも30種類以上あり，年々その数は増加している

10）
11）

。

速に傷害が及び27），細胞形態が変化した後に破裂し，そこで，抗体に結合させることによって癌細胞上に運

細胞質の内容物が漏出して数分以内に免疫原性細胞死

ぶことができる程度に小さな有機合成分子で，さらに（immunogenic cell death ; ICD） が惹起される（図効率よく700 nm から850 nm の近赤外領域の光子を吸

28）２）。近赤外光照射自体は細胞に無害であるため，収してエネルギーを発生し，抗体の結合した細胞のみ

抗体 -IR700結合体の結合した標的細胞にのみ傷害をを傷害できる化学分子が必要となる。様々な組み合与えることが可能である。実際に抗体 -IR700結合体

わせの研究により，最も効率よく細胞障害を引き起こが結合した細胞と結合していない細胞を共培養した後せる分子として IRDye700DX（IR700） といわれるに同時に近赤外光を照射しても，抗体 -IR700結合体

silicon-phthalocyanine の誘導体と700 nm の近赤外光が結合した細胞にのみ免疫原性細胞死が認められ，隣線の組み合わせが発見された（図１）。抗体 -IR700結

接する抗体 -IR700結合体が結合していない細胞は全

合体は，その後の様々な実験により培養細胞においてく傷害を受けない1）。NIR-PIT による細胞傷害は，細も動物実験においても，特異的かつ効率的に標的癌細胞が全ての生理機能が停止する摂氏４度においても，胞のみを傷害できることが証明された

1）
12）
-26）

。

摂氏37度で実験を行ったときと同様に認められる。これは，NIR-PIT による細胞膜の傷害が，何らかの生理現象によって引き起こされるものでも，熱によって

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Apoptotic cell deathア ト シスImmunogenic cell death（

免疫賦活

Non-immunogenic

Immunogenic

細胞死

Biological deathPhysical/chemical death

細胞死までの時間>6 hrs to days

Seconds to minutes

細胞死を起こす Induced by
主な治療(to non-selective cells)
Drugs/chemotherapy
Radiation
Photodynamic therapy(to selective cells)
Molecular target
Antibodies
Small molecules

Induced by(to non-selective cells)
Heat
Cryotherapy
Focused Ultrasound(to selective cells)
NIR-PIT

図３ アポトーシスと免疫原性細胞死の違い
アポトーシスは化学療法や放射線療法で惹起される細胞死で，６時間～数日かけて細胞が縮んで死んでいく。一方，NIR-PIT で惹起される免疫原性細胞死は秒～分単位で細胞が傷害される。

引き起こされるものでもないことを示している。また，シスである。また，照射される光は近赤外光より波長高濃度の活性酸素の中和剤を加えた状況下でも細胞傷が短い可視光線であり，組織にすぐに吸収されてしま害が認められる。これらの事実からも，NIR-PIT のうため組織内では数 mm 程度しか透過しない29）30）。

細胞膜傷害は近赤外光を吸収した IR700が光化学的な

一方，NIR-PIT の細胞障害は活性酸素の誘導を必

変化を起こす直接的な作用によるものと考えられる。

要としない細胞死であり31），使用される光吸収分子で最近，NIR-PIT の細胞膜傷害が抗体 -IR700結合体のある IR700は水溶性であるため，正常細胞に非特異的光化学的な直接作用によるということが，原子間顕微に取り込まれることはなく，抗体と組み合わせていな

鏡（Atomic Force Microscopy）を用いた実験においい場合には細胞障害を起こさず，抗体 -IR700結合体

27）て証明された 。つまり，NIR-PIT は既存の３大癌が結合した細胞にのみ細胞死を惹起する。また，後に治療とは全く異なる光化学的な原理で標的とする癌細言及するが，NIR-PIT による細胞死が PDT で惹起さ胞のみを超特異的に傷害できる新しい第４の癌治療法

れるアポトーシスとは異なる免疫原性細胞死（ICD）ということになる。

であることも癌治療においては非常に重要なポイント

Ⅴ 光線力学療法（PDT）vs 近赤外光線免疫療法（NIR-PIT）
既存の光線力学療法として photo dynamic therapy（PDT）があり，臨床応用されている。PDT は光吸収分子としてポルフィリン誘導体を用いるが，NIRPIT とは理論と作用機序に大きな違いがある。PDTである（図３）28）。また，使用される近赤外光は理論的には組織内に数 cm 程度透過するため32），より深い部位に存在する腫瘍も標的可能 33）であることなど，
NIR-PIT は既存の光線力学療法とは全く異なる機序の治療法である。
Ⅵ 近赤外光線免疫療法の適応と治験で使用される小分子は脂溶性であるため，体内挙動に

NIR-PIT は 癌 細 胞 に 特 異 的 に 結 合 す る 抗 体 に

よって多少癌細胞に特異性があるものの，正常細胞をIR700を接合し，静脈注射後に人体に無害な近赤外光含むすべての細胞に取り込まれる。その結果，光照射を標的部位に照射するのみの簡単な治療のため，理論により薬剤を励起させると照射部位に存在するほぼ全的には現在認可され，臨床で癌治療に使用されているての細胞が傷害される。さらに，その細胞障害機序は抗体全てに応用可能である。特に癌細胞膜の抗原にの細胞内での活性酸素の産生により誘導されるアポトー

み特異的に結合する分子標的剤を用いることで，全身

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. 68

新規癌治療法である近赤外光線免疫療法（NIR-PIT）の様々な癌腫の80 ％程度の癌に対する治療が可能と考対する内視鏡や光拡散ファイバーを用いた治療 39）40），える。実際，我々が行った動物実験においても，human

膵癌に対する近赤外光線免疫療法と外科手術を併用しepidermal growth factor receptor 2（HER2）を用いた膵癌の再発を抑制する実験41）などで良好な成績を得て

乳 癌 21）， 胃 癌 ，epidermal growth factor receptor

いる。また，近赤外光の組織透過性を利用し，骨髄腫（EGFR）を用いた皮膚癌1）34），肺癌22）24）25），大腸癌35），

瘍や頭蓋内腫瘍などへの NIR-PIT の応用についても

20）

膀胱癌 ，prostate-specific membrane antigen（PSMA）

検討されている33）。さらに癌に対する自己免疫の抑制を用いた前立腺癌 16），glypican-3（GPC3）を用いたに関与する制御性Ｔ細胞を標的に抗 CD25抗体 -IR700

12）肝細胞癌 など，様々な癌腫で治療効果が証明されて結合体を用いた NIR-PIT により癌免疫を活性化するいる。また，抗 CD20抗体（Ritximab）-IR700結合体

実験にも成功している42）。

を用いたＢ細胞リンパ腫の NIR-PIT においても治療
18）
効果が認められている（図４）。その他にも meso-

thelin を使用しての治療19），癌幹細胞マーカーである
15）
35）

Ⅶ

近赤外光線免疫療法による腫瘍免疫増強

前章で示したように，NIR-PIT は標的細胞の細胞，免疫チェックポイ

膜を傷害して細胞を破裂させることで，既存の放射線

ントインヒビターである Programmed death-ligand

治療や化学療法，PDT などで引き起こされる細胞死

17）1（PD-L1）を用いた治療 など，癌種を限定せずにであるアポトーシスとは異なる免疫原性細胞死が惹起

行える NIR-PIT も可能である。

28）
43）
-45）
される（図３）。免疫原性細胞死は熱や超音波

CD44抗原を標的とした治療

NIR-PIT はまったく新しい概念の治療法であるとのように直接細胞に機械的な傷害を与えることで惹起同時に，方法論としては“周囲の細胞を傷害することされ，アポトーシスとは異なり短時間で細胞が死滅すなく，目的の細胞を生体の局所から取り除くことがでる。この細胞死が「免疫原性」といわれる所以は，こきる”はじめての治療法である。2015年３月よりアメのような形で選択的に癌細胞のみを傷害した場合にはリカ食品医薬品局（FDA）によって薬剤承認された

細胞構成物（蛋白，核酸など）が傷害されない形で細“ Cetuximab-IR700 結 合 体 ； RM-1929” を 用 い て ，胞外に放出される。これらの細胞内容物により近傍に

EGFR を標的とした頭頸部および上部食道の扁平上皮存在する免疫応答細胞である樹状細胞（Dendritic

癌に対する第Ⅰ相臨床治験が開始された（https : //cell ; DC）が活性化され腫瘍抗原がリンパ球に提示さclinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02422979 ）。2017 年れる。次いでリンパ球が活性化され CD8陽性傷害性には第Ⅱ相治験が終了し，2018年の米国臨床腫瘍学会

Ｔリンパ球となり，自己免疫サイクルが活性化されるにて良好な結果が報告されたことにより，早期承認制

ことによりさらに癌細胞に傷害がおよぶ。アポトーシ度に基づいた世界での第Ⅲ相治験へとすすんでいる。

スにおいては癌細胞内容物の放出がないため，これら本邦においても国立癌センター東病院を中心に RM-の免疫サイクルは活性化されない。さらに，放射線治1929を用いた頭頸部癌に対する NIR-PIT の治験が行療のように周囲の樹状細胞を含む免疫応答細胞も傷害われている。治療自体は RM-1929を外来にて点滴投してしまう治療では免疫サイクルはさらに効率よく働

与し，24時間後に近赤外光線を直接照射する方法で，かないと考えられる。

外来通院での治療が可能である。また，使用される抗NIR-PIT では，癌細胞より放出される adenosine

体は癌細胞の標識目的でのみ使用されるため，通常のtriphosphate（ATP），calreticulin（CRT），high mo-

抗体治療で使用される用量よりも少なく，医療経済的bility group box 1（HMGB1）といった細胞死のシグにも極めて優れた治療法である。

ナルが樹状細胞の成熟を促進させる上，腫瘍近傍にあさらに，前臨床実験では新しい NIR-PIT の適応やるリンパ球を効率よく活性化できることも報告されて他の治療を組み合わせた癌治療戦略の開発がすすめら28）
いる（図６，７）。その結果，NIR-PIT 単独療法におれている（図５）。NIR-PIT 治療後の癌細胞においていても癌細胞を直接傷害できるだけでなく，自己にお治療前と比べて抗腫瘍薬剤の到達率が増加する特性でける腫瘍免疫も増強することが可能である。

あ る ，super enhanced permeability and retention（SUPR） 効果を利用した癌治療

36）
-38）

や広範に散ら

実際の動物実験においては繰り返し NIR-PIT を行うことで癌のコントロールは可能であるにも関わらず，ばった癌細胞を短時間の近赤外光照射で消滅すること

癌が完全に消失することは少ない。NIR-PIT によるができる特性を生かした，卵巣癌や胃癌の腹膜播種に

免疫原性細胞死により自己免疫が活性化されていても，

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（文献18より引用）
図４ Ｂ細胞リンパ腫における近赤外光線免疫療法の効果
Ｂ細胞リンパ腫に対して抗 CD20抗体（Rituximab）を用いた NIR-PIT を行った。抗 CD20-IR700結合体の投与翌日に50 J/cm2，翌々日に100 J/cm2の近赤外光を照射する方法を週１回行い，３週間治療した（Ａ）。右腰部に腫瘍を移植したマウスを，コントロール群，抗 CD20-IR700結合体のみを投与した群，近赤外光線のみを照射した群，抗 CD20-IR700結合体投与後に近赤外光線を照射した群（NIRPIT 群）の４群で評価した。抗 CD20-IR700結合体を投与したマウスでは腫瘍部分に IR700の蛍光を認識できる。近赤外光照射によりこの蛍光強度は低下する（Ｂ）。腫瘍サイズを計測すると NIR-PIT 群
は他の３群と比較して有意に腫瘍増大抑制効果を認め（p＜0.01）（Ｃ），生存期間も有意に延長した（p＜0.01）（Ｄ）。
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新規癌治療法である近赤外光線免疫療法（NIR-PIT）NIR-PIT applications

Cancer-PIT

Immuno-PIT

Molecular target
therapy

Cancer immunotherapy

Cancer cells

Immunomodulation

EGFR
HER2
PSMA
CD25
Mesothelin
GPC3
MUC1
CEA
Laminine33
CD20
PD-L1

Treg cells(CD25/CCR4)MDSC(CXCR2)

Cancer biology/physiology

CTC

For preventing metastasis

Cancer stem cell

Biotechnology

Ex vivo

Tissue engineering
For eliminating
unfavorable cells(CD44, CD133)

For suppressing recurrence

Nano-drug delivery

Super-enhanced permeability and retention(SUPR effects)

図５ 近赤外光線免疫療法のさまざまな応用法
EGFR をはじめとした癌特異抗原に対する NIR-PIT 以外にも，制御性Ｔ細胞（Treg）や骨髄由来免疫抑制細胞（MDSC）を標的とした免疫賦活目的の NIR-PIT，末梢循環腫瘍細胞（CTC）や癌幹細胞をダーゲットした NIR-PIT，
SUPR 効果を利用した抗腫瘍剤の輸送増加目的の NIR-PIT などが研究されている。

（文献28より引用改変）

図６ 近赤外光線免疫療法による免疫原性細胞死
NIR-PIT による免疫原性細胞死を検討した。免疫原性細胞死で認められる calreticulin（CRT），adenosine triphosphate（ATP），high mobility group box 1（HMGB1）などの分子は，近赤外光照射のみ，抗体（Cetuximab）-IR700結合体投与
のみでは増加しない。一方，NIR-PIT においては有意に増加する。また，治療１時間後，６時間後および24時間後のすべての状態で有意に HMGB1が増加している（上段）。樹状細胞の活性化の際に細胞膜に発現される抗原である CD40，CD80，
CD86，HLA-DR は NIR-PIT 後に有意に増加している。この増加は樹状細胞を lipopolysaccharide（LPS）にて刺激した際（陽性コントロール）と同様に認められている（下段）。
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（文献28より引用）
図７ 近赤外光線免疫療法による免疫原性細胞死の図説
NIR-PIT により免疫原性細胞死が起こり，calreticulin（CRT），adenosine triphosphate（ATP），
high mobility group box 1（HMGB1）などの抗原が放出され，未成熟の樹状細胞（Immature DC）がこれらの抗原を認識して成熟樹状細胞（Mature DC）へと分化する。

癌による免疫寛容システムにより癌細胞自身が自己免免疫細胞を解析したところ，癌に対して働く CD8陽

疫より逃れているためである。前述した制御性Ｔ細胞

性の細胞障害性Ｔ細胞が，NIR-PIT 治療をしていなもそうであるし，最近話題となっている PD-1/PD-

い遠隔にある腫瘍やその近傍にも認められ，腫瘍を傷

L1 や cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4

害するためにＴ細胞より放出されるインターフェロン（CTLA4）などの免疫チェックポイント機構が癌免疫

γ も有意に増加していた（図９）35）。これは NIR-PIT

において重要な自己免疫からの逃避機構として働いて後に活性化されたＴ細胞が残存する癌細胞や遠隔の癌いる。現在，免疫チェックポイントインヒビターは癌細胞も効率よく傷害しているということになる。また，に対する新しい治療薬として広く臨床応用され効果を癌に対する特異的な自己抗体（memory Ｔ細胞）をあげている。

産生することで再発も抑えることができる（図10）。

理論的には NIR-PIT による免疫原性細胞死によるもし，この方法が臨床に実現できるのであれば，病気

自己免疫活性化と同時に免疫チェックポイントインヒ

が進行し，遠隔転移がある状態でも，局所の光照射

ビターを投与すれば自己免疫機構が活性化されるはずが容易な癌病巣にのみ NIR-PIT を行い， 同時に抗である。そこで，著者らは大腸癌のマウスモデルを用

PD-1抗体を投与することで体内にある同じ性質をい，癌幹細胞膜上の CD44を標的とした NIR-PIT ともった全ての癌に治療効果が期待できる上，治療が成抗 PD-1抗体治療薬との併用療法を行った。NIR-PIT

功した場合には再発の危険が低下する。実際に米国で治療による局所の癌の消失に加え，およそ８割のマウ行われている臨床治験においては，治験参加者はあらスで光照射を行っていない部位の癌も完全に消失した

ゆる既存の標準治療後の残存もしくは再発例の頭頸部（図８）。また，癌が完全に消失したマウスにおいては癌患者さんが登録され，結果的に約半数の症例で癌が同じ癌の再発を認めなかった。腫瘍および腫瘍周囲の消失するという治療効果が認められ，その結果が米国

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新規癌治療法である近赤外光線免疫療法（NIR-PIT）AB

NIR light
exposure
No N R light
ControlE

x 400

Combination
x 400
x 100

Tumor-1

x 100

Tumor-4

Tumor-3Tumor-2

C

D

G

F

H

（文献35より引用）
図８ 遠隔転移モデルにおける近赤外光線免疫療法と免疫チェックポイントインヒビター併用療法の効果
治療は抗 CD44-IR700結合体投与翌日および翌々日に近赤外光線照射を行い，抗 PD-1抗体を抗体投与と同時に開始し，隔日で４回投与している（Ａ）。免疫を有するマウスの背部４か所に同じ腫瘍を移植し，近赤外光を右腰部の１か所のみ照射した（Ｂ）。蛍光イメージ画像では腫瘍に一致した IR700の蛍光を認めている（Ｃ）。癌の活動性を示すルシフェ
ラーゼ活性の推移において，コントロール群は４か所全ての癌で経過とともに増加しているのに対し，治療群では治療後４-５日で近赤外光を照射した腫瘍に加え，近赤外光を照射していない腫瘍も全て消失している（Ｄ）。組織学的にも治療したマウスの腫瘍は４か所全てで癌細胞壊死を認め，腫瘍部分には著明なリンパ球浸潤を認めている（Ｅ）。ルシ
フェラーゼ活性を定量化すると，治療群では近赤外光線を照射した腫瘍１つと照射を行っていない残りの３つの腫瘍で同様に活性が低下していてる（Ｆ）。腫瘍サイズにおいても治療群で有意に腫瘍は縮小し（Ｇ），およそ80 ％のマウスで完全に癌が消失し長期生存が得られている（Ｈ）。

腫瘍学会で報告された。
Ⅷ おわりに力学療法との違い，免疫賦活効果などにつき解説した。
理論的には本治療のような超特異的な癌治療は癌に対しては強力でありながら，正常組織の傷害はなく，患本稿においては，既存の３大癌治療法とはことなる者にとって理想的な治療法となり得る。現在世界各国

新しい第４の癌治療法としての近赤外光線免疫療法

で行われている治験をもとに，早い段階での臨床応用（NIR-PIT）につき，開発理論，治療法の機序，さらを期待したい。人間が癌を克服できる日も遠くないのには臨床応用の可能性，治験の進捗状況，既存の光線ではないだろうか。

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NIR light
exposure
No N R light

B

C

D

E

F

（文献35より引用改変）
図９ 近赤外光線免疫療法による免疫賦活
腫瘍部での免疫賦活状態を確認するために，免疫をもつマウスの腰部２カ所に腫瘍を移植し，右側の腫瘍にのみ NIR-PIT を行った（Ａ）。腫瘍組織の蛍光染色による検討では，コントロール群，抗 PD-1
抗体のみ投与した群，NIR-PIT のみの群，NIR-PIT と抗 PD-1抗体の併用群の４群を比較すると，併用療法群において有意に細胞障害性 CD8陽性リンパ球が腫瘍内に増加している（Ｂ）。腫瘍内浸潤リン
パ球（TIL）より産生されるインターフェロン γ も NIR-PIT を行った腫瘍と NIR-PIT を行っていない腫瘍との両方に同様に認められている（Ｃ）。フローサイトメトリーによる検討においても樹状細胞（Dendritic cell ; DC），CD8陽性の TIL が近赤外光を照射した腫瘍および照射していない腫瘍ともに増加している（Ｄ，Ｅ）。

文献1） Mitsunaga M, Ogawa M, Kosaka N, Rosenblum LT, Choyke PL, Kobayashi H : Cancer cell-selective in vivo nearinfrared photoimmunotherapy targeting specific membrane molecules. Nat Med 17 : 1685-1691, 2011
2） Beaurain M, Salabert AS, Ribeiro MJ, et al : Innovative Molecular Imaging for Clinical Research, Therapeutic
Stratification, and Nosography in Neuroscience. Front Med (Lausanne) 6 : 268, 20193） Chen F, Madajewski B, Ma K, et al : Molecular phenotyping and image-guided surgical treatment of melanoma
using spectrally distinct ultrasmall core-shell silica nanoparticles. Sci Adv 5 : eaax5208, 20194） Digital M, Digital I, Liver C, Clinical P, Medical I, Molecular I : [Guidelines for application of computer-assisted
indocyanine green molecular fluorescence imaging in diagnosis and surgical navigation of liver tumors (2019)]. Nan
Fang Yi Ke Da Xue Xue Bao 39 : 1127-1140, 2019
92

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新規癌治療法である近赤外光線免疫療法（NIR-PIT）（文献35より引用）
図10 近赤外光線免疫療法と免疫チェックポイントインヒビター併用療法の図説
Step 1として癌を標的とした NIR-PIT により免疫原性細胞死を引き起こす。細胞より放出されたさ
まざまな抗原を樹状細胞が認識し，樹状細胞の活性化が生じる。樹状細胞からのシグナルによりＴ細胞が活性化し，CD8陽性の細胞障害性Ｔ細胞やメモリーＴ細胞へと分化する。免疫チェックポイント機構
によりＴ細胞からの攻撃を逃れている癌に対して，Step 2として免疫チェックポイントインヒビターを投与することで効率よく癌治療を行うことができる。

5） Mochida A, Ogata F, Nagaya T, Choyke PL, Kobayashi H : Activatable fluorescent probes in fluorescence-guided
surgery : Practical considerations. Bioorg Med Chem 26 : 925-930, 2018
6） Nagaya T, Nakamura YA, Choyke PL, Kobayashi H : Fluorescence-Guided Surgery. Front Oncol 7 : 314, 20177） Krag DN, Weaver DL, Alex JC, Fairbank JT : Surgical resection and radiolocalization of the sentinel lymph node inbreast cancer using a gamma probe. Surg Oncol 2 : 335-339 ; discussion 340, 1993
8） Morton DL, Wen DR, Wong JH, et al : Technical details of intraoperative lymphatic mapping for early stage
melanoma. Arch Surg 127 : 392-399, 1992
9） Norman J Jr., Cruse W, Ruas E, et al : The expanding role of lymphoscintigraphy in the management of cutaneous
melanoma. First Place Winner : Conrad Jobst award. Am Surg 55 : 689-694, 1989
10） Buss NA, Henderson SJ, McFarlane M, Shenton JM, de Haan L : Monoclonal antibody therapeutics : history andfuture. Curr Opin Pharmacol 12 : 615-622, 201211） Rosenblum LT, Choyke PL, Kobayashi H : Quantitative and specific molecular imaging of cancer with labeled
engineered monoclonal antibody fragments. Ther Deliv 2 : 345-358, 2011
No. 2, 2020

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12） Hanaoka H, Nagaya T, Sato K, et al : Glypican-3 targeted human heavy chain antibody as a drug carrier forhepatocellular carcinoma therapy. Mol Pharm 12 : 2151-2157, 201513） Harada T, Nakamura Y, Sato K, et al : Near-infrared photoimmunotherapy with galactosyl serum albumin in amodel of diffuse peritoneal disseminated ovarian cancer. Oncotarget 7 : 79408-79416, 201614） Maruoka Y, Nagaya T, Sato K, et al : Near Infrared Photoimmunotherapy with Combined Exposure of External andInterstitial Light Sources. Mol Pharm 15 : 3634-3641, 201815） Nagaya T, Nakamura Y, Okuyama S, et al : Syngeneic Mouse Models of Oral Cancer Are Effectively Targeted by
Anti-CD44-Based NIR-PIT. Mol Cancer Res 15 : 1667-1677, 201716） Nagaya T, Nakamura Y, Okuyama S, et al : Near-Infrared Photoimmunotherapy Targeting Prostate Cancer with
Prostate-Specific Membrane Antigen (PSMA) Antibody. Mol Cancer Res 15 : 1153-1162, 201717） Nagaya T, Nakamura Y, Sato K, et al : Near infrared photoimmunotherapy with avelumab, an anti-programmed
death-ligand 1 (PD-L1) antibody. Oncotarget 8 : 8807-8817, 201718） Nagaya T, Nakamura Y, Sato K, Harada T, Choyke PL, Kobayashi H : Near infrared photoimmunotherapy of B-cell
lymphoma. Mol Oncol 10 : 1404-1414, 201619） Nagaya T, Nakamura Y, Sato K, et al : Near infrared photoimmunotherapy with an anti-mesothelin antibody.
Oncotarget 7 : 23361-23369, 201620） Nagaya T, Okuyama S, Ogata F, et al : Near infrared photoimmunotherapy targeting bladder cancer with a canine
anti-epidermal growth factor receptor (EGFR) antibody. Oncotarget 9 : 19026-19038, 201821） Nagaya T, Sato K, Harada T, Nakamura Y, Choyke PL, Kobayashi H : Near Infrared Photoimmunotherapy Targeting
EGFR Positive Triple Negative Breast Cancer : Optimizing the Conjugate-Light Regimen. PLoS One 10 : e0136829,
201522） Nakamura Y, Ohler ZW, Householder D, et al : Near Infrared Photoimmunotherapy in a Transgenic Mouse Model of
Spontaneous Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)-expressing Lung Cancer. Mol Cancer Ther 16 : 408-414,
201723） Ogata F, Nagaya T, Nakamura Y, et al : Near-infrared photoimmunotherapy : a comparison of light dosing schedules.
Oncotarget 8 : 35069-35075, 201724） Sato K, Nagaya T, Choyke PL, Kobayashi H : Near infrared photoimmunotherapy in the treatment of pleuraldisseminated NSCLC : preclinical experience. Theranostics 5 : 698-709, 201525） Sato K, Nagaya T, Mitsunaga M, Choyke PL, Kobayashi H : Near infrared photoimmunotherapy for lung metastases.
Cancer Lett 365 : 112-121, 201526） Watanabe R, Hanaoka H, Sato K, et al : Photoimmunotherapy targeting prostate-specific membrane antigen : are
antibody fragments as effective as antibodies ? J Nucl Med 56 : 140-144, 201527） Sato K, Ando K, Okuyama S, et al : Photoinduced Ligand Release from a Silicon Phthalocyanine Dye Conjugatedwith Monoclonal Antibodies : A Mechanism of Cancer Cell Cytotoxicity after Near-Infrared Photoimmunotherapy.
ACS Cent Sci 4 : 1559-1569, 201828） Ogawa M, Tomita Y, Nakamura Y, et al : Immunogenic cancer cell death selectively induced by near infrared
photoimmunotherapy initiates host tumor immunity. Oncotarget 8 : 10425-10436, 201729） Grant WE, Speight PM, Hopper C, Bown SG : Photodynamic therapy : an effective, but non-selective treatment forsuperficial cancers of the oral cavity. Int J Cancer 71 : 937-942, 199730） Kobayashi W, Liu Q, Nakagawa H, et al : Photodynamic therapy with mono-L-aspartyl chlorin e6 can cause necrosisof squamous cell carcinoma of tongue : experimental study on an animal model of nude mouse. Oral Oncol 42 : 46-50,
200631） Shirasu N, Yamada H, Shibaguchi H, Kuroki M, Kuroki M : Potent and specific antitumor effect of CEA-targeted
photoimmunotherapy. Int J Cancer 135 : 2697-2710, 2014
94

信州医誌

. 68

新規癌治療法である近赤外光線免疫療法（NIR-PIT）32） Henderson TA, Morries LD : Near-infrared photonic energy penetration : can infrared phototherapy effectively
reach the human brain ? Neuropsychiatr Dis Treat 11 : 2191-2208, 201533） Nakamura YA, Okuyama S, Furusawa A, et al : Near-infrared photoimmunotherapy through bone. Cancer Sci
110 : 3689-3694, 201934） Mitsunaga M, Nakajima T, Sano K, Choyke PL, Kobayashi H : Near-infrared theranostic photoimmunotherapy(PIT) : repeated exposure of light enhances the effect of immunoconjugate. Bioconjug Chem 23 : 604-609, 201235） Nagaya T, Friedman J, Maruoka Y, et al : Host Immunity Following Near-Infrared Photoimmunotherapy Is
Enhanced with PD-1 Checkpoint Blockade to Eradicate Established Antigenic Tumors. Cancer Immunol Res
7 : 401-413, 201936） Kobayashi H, Choyke PL : Super enhanced permeability and retention (SUPR) effects in tumors following nearinfrared photoimmunotherapy. Nanoscale 8 : 12504-12509, 201637） Sano K, Nakajima T, Choyke PL, Kobayashi H : The effect of photoimmunotherapy followed by liposomal
daunorubicin in a mixed tumor model : a demonstration of the super-enhanced permeability and retention effectafter photoimmunotherapy. Mol Cancer Ther 13 : 426-432, 201438） Tang Q, Nagaya T, Liu Y, et al : 3D mesoscopic fluorescence tomography for imaging micro-distribution of
antibody-photon absorber conjugates during near infrared photoimmunotherapy in vivo. J Control Release279 : 171-180, 201839） Nagaya T, Okuyama S, Ogata F, Maruoka Y, Choyke PL, Kobayashi H : Endoscopic near infrared photoimmunotherapy using a fiber optic diffuser for peritoneal dissemination of gastric cancer. Cancer Sci 109 : 1902-1908, 201840） Nagaya T, Okuyama S, Ogata F, Maruoka Y, Choyke PL, Kobayashi H : Near infrared photoimmunotherapy using afiber optic diffuser for treating peritoneal gastric cancer dissemination. Gastric Cancer 22 : 463-472, 201941） Maawy AA, Hiroshima Y, Zhang Y, et al : Photoimmunotherapy lowers recurrence after pancreatic cancer surgery
in orthotopic nude mouse models. J Surg Res 197 : 5-11, 201542） Sato K, Sato N, Xu B, et al : Spatially selective depletion of tumor-associated regulatory T cells with near-infrared
photoimmunotherapy. Sci Transl Med 8 : 352ra110, 201643） Kerr JF : Shrinkage necrosis : a distinct mode of cellular death. J Pathol 105 : 13-20, 197144） Willingham MC : Cytochemical methods for the detection of apoptosis. J Histochem Cytochem 47 : 1101-1110, 1999
45） Ziegler U, Groscurth P : Morphological features of cell death. News Physiol Sci 19 : 124-128, 2004

（Ｒ 2. 1. 6 受稿）

No. 2, 202095