信州医誌，65⑸：249～257，2017

綜

説

脊髄小脳変性症における神経病理の変遷：
ポリグルタミン病を巡る20年
山

田

光

則

信州大学医学部神経難病学講座

Neuropathology of Polyglutamine Diseases
Mitsunori Yamada
Department of Brain Disease Research, Shinshu University School of Medicine
Key words : Spinocerebellar degeneration, polyglutamine disease, intranuclear inclusion, neuropathology
脊髄小脳変性症，ポリグルタミン病，核内封入体，神経病理

Ⅰ はじめに

難しい病気として敬遠されがちであったように思う。
しかしながら，各疾患の原因蛋白質が解明されるにつ一昔前の神経学の教科書には，優性遺伝形式をとる

れ，病態理解が飛躍的に進展した。アルツハイマーに「マリー型失調症」なる疾患が記載されていた。よくおけるタウ，アミロイドβの発見，パーキンソン病に知られた疾患名であり，脊髄小脳変性症の診断を行う

おけるα-シヌクレインの発見などがその典型例であうえで，鑑別診断に必ず挙げられた。その臨床症状やる。脊髄小脳変性症も鑑別診断が困難な疾患群として病理所見を覚えようと何度も試みたが，いつしか内容長く認識されていたが，原因遺伝子とその変異が同定

が頭から消え去り，なかなかうまくいかなかった。症され，的確な診断が可能となった。これと同時に変異状や所見がすっきり当てはまる症例に出会わなかった

蛋白質に関連した病態研究が進められ，多くの臨床病からかもしれない。そうこうしている内にいつしかこ

理学的問題点が解明されてきた。本稿では，こうしたの疾患名は教科書から消えた。どうも複数の異なる疾経緯で確立されたポリグルタミン病を紹介し，新たに患が混在して認識されていたためらしい。しかし，歴確立された神経病理学的所見を概説する。

史的にはひとつの疾患名を得た状況にあったことから，

Ⅱ骨子となる症例が存在していたに違いない。
「マリー型失調症」はいかなる病気であったのか。2000年代初A

ポリグルタミン病

ポリグルタミン病とは頭，厚生労働省運動失調症班の班会議で，岩淵（神奈ポリグルタミン病は神経変性疾患の原因遺伝子の相川リハビリテーション病院）らがサルペトリエール病

次ぐ発見に伴い1990年代に確立された疾患名であり，院（フランス）に現存する最も古い Marie 病剖検例

これにはハンチントン病，歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎の再検討結果を報告した。会場で一枚の胸髄髄鞘染色縮症（dentatorubral-pallidoluysian atrophy，DRPLA），

標本の全体像が映し出された瞬間，その特徴的な変性

脊髄小脳失調症１型（spinocerebellar ataxia type 1，

像から「マリー型失調症」の本質が理解できた。
「マ1）
SCA1）など，９疾患が含まれる（表１）。ハンチン

チャド・ジョセフ（Machado-Joseph）病」である，

トン病は認知症と舞踏症状を主体とする疾患であり，と。

Machado-Joseph 病／SCA3は本邦で最多の優性遺伝「マリー型失調症」に代表されるように，神経変性性脊髄小脳変性症として知られている。これらは全く

疾患は症状の多様性，病変分布の複雑さから，理解が異なる疾患であるが，全て優性遺伝形式をとり，それ別刷請求先：山田光則
松本市旭３-１-１〒390-8621

信州大学医学部神経難病学講座

E-mail : nori@shinshu-u.ac.jp

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ぞ れ の 原 因 遺 伝 子 に お け る 翻 訳 領 域 内 cytosineadenine-guanine（CAG）三塩基リピート（繰り返し配列）の異常伸長を共通の病因としている。正常なヒ
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表１

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ポリグルタミン病に含まれる疾患と原因遺伝子から生成される蛋白質

疾患

原因蛋白質

ハンチントン病
歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症
脊髄小脳失調症１型（SCA1）SCA2Machado-Joseph 病 /SCA3
SCA6
SCA7
SCA17
球脊髄性筋萎縮症

Huntingtin
Atrophin-1
Ataxin-1
Ataxin-2
Ataxin-3
Calcium channel α1A
Ataxin-7
TATA-binding protein
Androgen receptor

SCA1, spinocerebellar ataxia type 1

トでは各遺伝子内の CAG リピート数は概ね40以下でとする。異なる病型を示す症例が同一家系内に認めらあるが，このリピート数が40を大きく越えて伸長するれる理由が従来不明であったが，CAG リピート数にことで各疾患が発症するとされている。遺伝子の三塩よって病型が左右されること，リピート数が多いほど

基 CAG は蛋白質合成の際にアミノ酸のグルタミンに若年発症であること，世代を経るに従って家系内のリ翻訳されることから，異常遺伝子から生成される変異

ピート数が増加し発症が低年齢化することなどが明ら

蛋白質内に異常伸長したグルタミン鎖（ポリグルタミ

かにされ，多くの臨床的疑問点が遺伝子異常により説ン鎖）が含まれることになるため，ポリグルタミン病

明された4）。一方，こうした多彩な臨床病型の存在にと総称されるに至った。

対して，DRPLA の神経病理所見は驚くほど均一であ

これまで遺伝子の異常はその生成蛋白質の機能不全

り，神経細胞の変性・脱落は歯状核・赤核系，淡蒼球に帰結する（loss of function）と一般に考えられてい（特に外節）・ルイ体（視床下核）系にほぼ限局するとたが，異常伸長したポリグルタミン鎖自体が細胞毒性された5）。多彩な臨床症状を均一な病理所見でどのよを獲得する（gain of toxic function）ことが示唆されうに説明するのか，精神発達遅滞や認知症の責任病巣たことから，異なる疾患間における共通の発病メカニ

はどこなのか，DRPLA を取り巻く臨床病理学的問題

ズムの存在，さらにはそれを基盤とする共通の治療法

点は疾患概念が確立されて以降も長期にわたり未解明の開発などが期待され，ポリグルタミン病研究が一躍の状態が続いていた。同様の問題点として，ハンチン推進されるに至った。実際，CAG リピート数（ポリトン病では認知症の程度と大脳皮質（前頭葉）の変性

グルタミン鎖長）と各疾患の重症度とが相関すること，の程度が必ずしも相関しないことが報告されていた6）。

リピート数の増大に伴い発症が低年齢化するなど，

ポリグルタミン病の神経病理所見に限ってもさらに

CAG リピート数と臨床との関連性が強く示されたこ

未解明な問題があった。中枢神経系の「小造り」と表2）とから ，ポリグルタミン病における分子病態の解明

現される所見である。これも DRPLA でよく知られが切望された。

ている変化であり，上述したように神経細胞脱落が極B

ポリグルタミン病における歴史的な臨床病理学的めて限局しているにもかかわらず，剖検例の大脳・脳

問題点

幹・小脳が全体に小さく，脊髄が全長にわたって細い

ポリグルタミン病に属する疾患には以前より臨床症という状態を表現している。歯状核・赤核系と淡蒼状と病理所見の間に説明困難な問題点が指摘されてい球・ルイ体系以外では神経細胞脱落を指摘することはた。その代表的な例は DRPLA にみられる。DRPLA

困難であるが，多くの領域で神経細胞が小さく，かつは発症年齢に応じて，若年型（20歳以下の発症），早

神経細胞の密度が増加してみえる。神経変性疾患で脳期成人型（20～40歳の発症），遅発成人型（40歳以降が萎縮するという現象は一般的に神経細胞脱落が背景3）の発症）の３型に分類される 。臨床症状は，若年型に存在することを示唆しているが，DRPLA の中枢神がミオクローヌス，てんかん，精神発達遅滞など，早経に認められるこの所見は従来の病理所見の解釈では期成人型が小脳失調，舞踏病アテトーゼ，認知症など，

理解しがたく，「小造り」と表現されたのである。こ

遅発成人型は小脳失調，舞踏病アテトーゼなどを主体の所見が，神経細胞の発達異常に起因しているのか，

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ポリグルタミン病の神経病理

図１ 歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症の橋核
Ａ：２個の封入体が橋核神経細胞の核内に認められる。Ｂ：伸長ポリグルタミン鎖の抗原性が，多数の橋核神経細胞の核内にびまん性に認められる。ユビキチン免疫組織化学（Ａ），1C2モノクローナ
ル抗体を用いた免疫組織化学（Ｂ）。スケールバー＝20μm。

あるいは何らかの原因による後天的な萎縮であるのか，ず，核内に二個以上存在することもしばしば観察され病態の解明は進んでいなかった。

た。後者の場合，大小の封入体が雪だるま状に隣接す

神経病理学の転機：核内封入体の発見

Cる像を頻回に見る。電子顕微鏡による観察では，核内

以前にはポリグルタミン病各疾患の変性部位に特徴

封入体は膜に包まれておらず，12～15 nm 径の直線あ的な病理所見が見いだされておらず，神経細胞が縮小

るいは軽度湾曲した線維成分と電子密度のやや高い無し次第に脱落していくことから単純萎縮とのみ表現さ

構造な物質から構成されている。

れていた。こうした状況に大きな転機が訪れたのは，封入体が核内のどこに，どのように形成されるのか

ハンチントン病モデルマウスの神経細胞に核内封入体は不明な点が多い。これまでの研究で，封入体と核内7）が発見されたことによる 。このマウスの封入体は核構造が関連していることが分かってきた。その一つが，内に単一に存在し，平均1.65μm の大きさを呈し，線

promyelocytic leukemia protein （ PML ） nuclear

維状構造を混在する微細顆粒状構造物から成っていbody である。この構造体は細胞核の生理機能に重要た。封入体はハンチントン病の原因蛋白質 huntingtin

な機能を担っており，転写やユビキチン・プロテアのＮ端に対する抗体で免疫染色され，発症した遺伝子

ソーム系などへの関与が示唆されている14）。正常細胞導入モデルマウスの大脳皮質，線条体，小脳，脊髄な核には，0.3～1.0μm の小構造物として10～20個ほどに多数観察された。この発見以降，ハンチントン

ど散在しているが，ウイルス感染などある種の病的状

8）

9）

10）

11）

病 ，DRPLA ，SCA1 ，マチャド・ジョセフ病 ，
12）態下で PML nuclear bodies が集合して巨大な１個のSCA7 などのヒト剖検脳においても核内封入体が相PML nuclear body を形成することも知られており，

次いで発見され，神経細胞における核内封入体形成が極めてダイナミックに形態変化を示す構造物である。

ポリグルタミン病に共通する病理所見と認識されるに

PML nuclear bodies の構成蛋白質は複数知られてい至った。

るが，その一つである PML 蛋白質がポリグルタミン

ポリグルタミン病の核内封入体は，球状でヘマトキ病では核内封入体を包み込むように存在していること

シリン・エオジン（HE）染色で淡赤色に染まり，好が明らかにされた15）。また，PML nuclear bodies の別

酸性を示す13）。封入体は伸長ポリグルタミン鎖を含むの構成蛋白質である small ubiquitin-related modifier

各疾患の原因蛋白質から成り，それに加えて転写因子（SUMO-1）は，PML 蛋白質と異なり封入体内にびまなど種々の蛋白質を含み，ユビキチン化されているこん性に分布していた15）。核内封入体に関与する他の核とから HE 染色で見逃すような小さなものまでユビキ内構造として，coiled body が知られている 15）。このチンに対する免疫組織化学で容易に認識される（図１

小体は0.15～1.5μm の小構造であり，核内に複数個A ）。DRPLA およびマチャド・ジョセフ病脳を対象（１～10数個）存在する。この構造は核小体と核質間としたユビキチン免疫染色による検討では，封入体はを極めてダイナミックに移動し，RNA 合成などへ関

径数μm までの種々の大きさを有し，単一とは限ら与していることが推測されているが16），ポリグルタミ

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ン病では核内封入体と結合して存在していることが明
15）

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で異常神経細胞の割合が大きく異なる部位は，大脳皮らかにされた 。この他，核内封入体にはユビキチ質，海馬などであり，前頭葉皮質における異常神経細ン・プロテアソーム系，分子シャペロン，転写因子な胞の割合は，遅発成人型（76歳，女性，CAG リピー

13）

ど多くの蛋白質の存在が報告されている 。

ト数60）と若年型（18歳，男性，CAG リピート数68）

核内封入体が発見された当初は，封入体がポリグル

で，それぞれ１％未満，80 ％以上と著しい差を呈しタミン病における神経変性の元凶と目され，実験的にていた。こうした結果は，DRPLA における多彩な臨

その細胞毒性が検討された。実際，培養細胞に伸長ポ床症状の病理学的背景，精神発達遅滞や認知症の責任

リグルタミン鎖を含む変異蛋白質を発現させると，細病巣など，これまで未解決であった臨床病理学的問題

胞質や核内に凝集体（封入体）が形成され，細胞のア点を変異蛋白質の蓄積という観点から解析すべき必要

17）

ポトーシスが観察された 。しかしながらその後，よ性を強く示している。

り巧妙な実験系が考案され検討された結果，凝集体形

伸長ポリグルタミン鎖の神経細胞核内への蓄積（び成は変異蛋白質の細胞毒性をむしろ軽減させる細胞反

まん性蓄積，封入体形成の両者を含む）は他のポリグ

18）
-20）

。ヒト剖検脳の研

ルタミン病脳でも共通して認められ，いずれの疾患で究では，DRPLA 脳をユビキチン免疫染色によって詳もこの病態による病変分布は神経細胞脱落を指標とす

細に検索した結果，従来の変性部位に核内封入体の形

る従来の病変分布を大きく超える結果が得られた。ハ9）成を認めることができた 。しかしながら，その形成

ンチントン病では神経細胞脱落は主に前頭葉皮質，線頻度は１～２％と極めて低いものであり，やはり封入条体など認められるが，変異蛋白質の核内蓄積はさら体形成が神経細胞死にどの程度関与しているのか疑問に海馬，視床，橋核，延髄網様体，小脳歯状核，脊髄を残す結果となった。この解析でむしろ注目されたの前角などに観察された（図３）22）。また，マチャド・は，封入体が非変性部位にも低頻度ながら広範に認めジョセフ病では神経細胞脱落部位に加え，大脳皮質，られた点にあり，DRPLA には未知の病変が広範に潜視床，後根神経節，交感神経節などにも変異蛋白質の在している可能性が示されたのである。

23）
蓄積が生じていることが判明した（図４）。マチャ

応である可能性が報告されたD

新たな病理所見の発見：変異蛋白質の核内びまん

ド・ジョセフ病では従来認知症が認められないとされ性集積ていたが，詳細な検討から認知症や譫妄を呈する症例

ユビキチン免疫染色による解析では新たな病変の検の存在が明らかとなり，変異蛋白質の大脳皮質への蓄出に限界があったため，異常伸長したポリグルタミン

積がこうした症状に関連している可能性が報告され鎖を認識する1C2モノクローナル抗体を用いた免疫組た24）。神経細胞核内への伸長ポリグルタミン鎖のびま

織化学的解析が進められた。この結果，DRPLA の神

ん性蓄積と封入体形成は，共存することもあれば，そ

経細胞核内には封入体形成に加え，伸長ポリグルタミ

れぞれが単独に認められることもある。それぞれの頻

ン鎖を含む変異蛋白質がびまん性に蓄積していること

度はポリグルタミン病の各疾患で異なり，DRPLA で21）が明らかになり（図１ B ） ，後者がポリグルタミン

はびまん性蓄積が極めて多いが，マチャド・ジョセフ

病の病態理解に極めて重要であることが示唆された。

病では封入体形成が比較的多く観察される。この違い

その理由の第１は，この病変が従来の変性部位（歯状は各疾患の原因蛋白質が持つ本来の生化学的性質など

核・赤核系，淡蒼球・ルイ体系）に加え，大脳皮質，に影響されているのであろう。神経細胞に加えグリア

視床，基底核，脳幹諸核，脊髄など広範な領域に観察

細胞にも変異蛋白質の核内蓄積が認められ，DRPLAされたこと，第２は封入体の低い形成頻度と異なり，における白質変性との関連が報告された25）。

この病変が各神経領域の神経細胞に極めて高頻度に認

E

モデル動物

められたこと，第３はこの病態の分布と頻度が CAG

DRPLA の分子病態解析を目的として，ヒト DRPLA

リピート数に応じて極めてダイナミックに変化したこ

遺伝子を導入したモデルマウスが作成された26）。CAGとにある（図２）。多数例の DRPLA 剖検脳をこの病

リピート数129（Ｑ129）のマウスは生後３週頃にミ理所見から再検討した結果，神経細胞脱落が生じる歯

オクローヌスおよび失調を発症，11週頃からてんかん状核・赤核系と淡蒼球・ルイ体系は，病型に左右されが加わり，しだいに重積状態となって16週までに死亡ず常に60 ％以上の神経細胞が異常を有する高頻度領した。出生時にはＱ129マウスと対照マウス間に明か域であることが分かった。他方，遅発成人型と若年型な形態学的差異は認められなかった。モデルマウス

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ポリグルタミン病の神経病理

図２ DRPLA 剖検脳における伸長ポリグルタミン鎖の核内びまん性蓄積を呈する神経細胞の分布と頻度
Ａ：若年型 DRPLA（CAG リピート数68），Ｂ：遅発成人型 DRPLA（CAG リピート数60）。核内病変を有する神経細胞は神経系内に広範に存在し，CAG リピート数が多い症例ほどその頻度は高い傾向にある。小脳皮質の所見は顆粒細胞の病変を示す。プルキンエ細胞は陰性であった。各領域における頻度を６段階（％）で表示。
1C2抗体を用いた免疫組織化学。Ⅲ，Ｖ，Ⅵ：大脳皮質第３層，５層，６層。
（文献21）より引用，一部改変）

脳は生後４週頃から進行性の萎縮を呈したが，神経DRPLA 蛋白質の核内蓄積はＱ129マウス同様広範な細胞脱落はいずれの領域にも認められなかった。変異

領域に認められたが，蓄積時期は遅れ，その程度も軽DRPLA 蛋白質は生後２週頃には中枢神経系の広範なく，核内封入体も形成されなかった。この結果は，疾領域における神経細胞核にびまん性に蓄積し，その量患が成立するためには変異蛋白質の蓄積量に閾値が存は次第に増加した。核内封入体はこうした核内に生後在している可能性を示している。

９週以降次第に形成された。こうした解析結果から，

Q129DRPLA モデルマウスにおける進行性脳萎縮

DRPLA では変異蛋白質の核内びまん性蓄積が先行病の形態基盤を明らかにするため，大脳皮質神経細胞に変であり，核内封入体はこうした核内に遅れて形成さついて形態計測が行われた27）。15週齢では大脳皮質のれること，さらに，臨床症状の発現は変異蛋白質の核ほぼ全ての神経細胞核に変異蛋白質が蓄積し，核内封

内びまん性蓄積に関連している可能性が高いことなど

入体が高頻度に形成されていた。細胞核は変形し，核が示された。すなわち，DRPLA マウスの発症ならび内への核膜陥入像が認められた。しかしながら，細胞に脳萎縮が神経細胞死あるいは核内封入体形成に関連

核や胞体の濃縮像など神経細胞が死につつあることをしたとは考えにくく，変異蛋白質の核内蓄積に伴う神示唆する所見はいずれにも認められず，大脳皮質内に経細胞の機能異常がその主要因であるものと示唆されグリア細胞の反応・増殖も認められなかった。大脳皮たのである。他方，Ｑ76のマウスは明かな表現型を示

質第５層における錐体神経細胞は対照に比べて，胞体さず，寿命の短縮，脳萎縮も認められなかった。変異

面積が81.3 ％に，尖端樹状突起（胞体から50μm の

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図３ ハンチントン病（CAG リピート数46）症例の病変分布
Ａ：神経細胞脱落は大脳皮質，線条体に軽度認められる。Ｂ：伸長ポリグルタミン鎖の神経細胞核内蓄積を指標にすると，病態は大脳皮質，線条体のみならず，海馬，視床，橋核，小脳歯状核，脊髄前角など広範囲に及んでいることが分かる。各領域における頻度を２段階（％）で表示。1C2抗体を用いた免疫組織化学。
（文献22）より
引用，一部改変）

位置）の直径が79.5 ％にそれぞれ縮小していた。樹延髄錐体路の軸索に関して，さらに微小管の解析が状突起上の棘（スパイン：シナプス構造の一部）の数行われた。軸索の萎縮に対して，微小管の数には明かは65.7 ％にまで減少し，個々の棘は縮小していた。

な変化が認められず，このため軸索断面における単位棘の減少に伴い，そのタイプ別の割合に変化が生じ，面積当たりの微小管の密度が増加する結果となった。

stubby type と呼ばれる棘が相対的に増加していた。

ここで興味深いことに，微小管相互の距離（spacing）

こうした神経細胞の胞体，樹状突起の萎縮に対して，が82.9 ％にまで短縮していることが判明し，萎縮し樹状突起の分岐数に変化は認められなかった。軸索のた軸索内で微小管が互いに接近して存在していること

径は延髄錐体路および脳梁で計測され，それぞれの領が明らかにされた。微小管の spacing は微小管結合蛋域で92.1 ％，90.9 ％と縮小していた。こうした結果

白質によって調整されていることから，DRPLA ではは，変異蛋白質の核内蓄積に伴い，神経細胞が胞体か神経細胞萎縮の病態基盤に細胞骨格の分子構築変異がら突起まで全般的に萎縮することを示している。

存在している可能性がある。微小管の変異は細胞内のDRPLA では広範な領域における多数の神経細胞がそ物質輸送に異常が生じていることを示唆しており，ハれぞれ萎縮することによって，脳全体の萎縮（小造り

ンチントン病では細胞内物質輸送の障害が報告されて脳）が引き起こされているものと推測された。

いることから28）29），今後こうした観点からのポリグルタ

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ポリグルタミン病の神経病理

図４ マチャド・ジョセフ病（CAG リピート数83）症例の病変分布
Ａ：神経細胞脱落は淡蒼球（内節），視床下核，黒質，橋核，小脳歯状核，脊髄前角，クラーク核などに認められる。神経細胞脱落を軽度，中等度，高度の３段階で表示。Ｂ：伸長ポリグルタミン鎖の神経細胞核内蓄積を指標にすると，病態は神経細胞脱落の領域に加え，大脳皮質，視床，後根神経節，交感神経節などにまで及んでいる。各領域における頻度を５段階（％）で表示。1C2抗体を用いた免疫組織化学。
（文献23）より引用，一部改変）

ミン病研究がいっそう望まれる。また，Q129DRPLA（オリゴマーなど）が細胞毒性を示すこと，② 核内封

マウスでは，大脳皮質第２および３層におけるシナプ

入体はそれ自体強い細胞毒性を有さず，その形成は変スボタンの面積が84.5 ％に縮小，シナプス後膜肥厚

異蛋白質に対する細胞の防御反応である可能性が高いの長さが88.2 ％に短縮し，シナプス領域にも形態変こと，③ 動物への変異遺伝子の人為的導入のみでは化が生じていることが明らかにされた。こうした結果

ヒト疾患脳に特徴的な神経細胞脱落パターン（系統変は，DRPLA において神経細胞間の情報伝達にも異常性）を再現できないこと，などが示された。すなわち，が生じている可能性を示すものである。

核内封入体は病理学的診断価値が高いものの，ポリグ

Ⅲ

おわりに：未解明の課題（系統変性について）

ルタミン病の病態の本質は可溶性変異蛋白質のびまん性蓄積が重要であること，一方で変異蛋白質の蓄積はポリグルタミン病に関する様々な分子モデル，動物

選択的な神経細胞変性を引き起こす十分条件ではないモデルが考案・開発され，同病の病態解析が進めらことが示されたのである。ヒト剖検脳の解析結果も，れると共に，ヒト剖検脳との類似点，相違点が検討さ

変異蛋白質の蓄積分布と神経細胞の脱落分布が必ずしれた30）31）。この結果，① 変異蛋白質の少数分子集合体も一致していないことを示している。ポリグルタミン

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病のどの疾患でも神経細胞脱落部位は変異蛋白質の蓄じない部位が存在する事実は，神経細胞死に別の因子積部位に含まれているので，変異蛋白質の蓄積が細胞（原因蛋白質の機能喪失，他の蛋白質の関与など）も脱落の必要条件であることは間違いがないようである。

関与している可能性を示しており，選択的細胞変性に

変異蛋白質が蓄積しながら神経細胞脱落がなかなか生関する機序の解明が待ち望まれる。

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信州医誌

Vol. 65

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（Ｈ 29. 5. 18 受稿）

No. 5, 2017257