健康食品の有効性・安全性評価におけるヒト試験の現状と課題— ヒト臨床試験（ヒト試験）において前後比較デザインを採用する場合の統計学的留意事項 —1
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鈴木 直子 (SUZUKI Naoko) * 田中 瑞穂 (TANAKA Mizuho) 野田 和彦 (NODA Kazuhiko)
1
11
波多野 絵梨 (HATANO Eri) 金子 拓矢 (KANEKO Takuya) 中村 駿一 (NAKAMURA Shunichi)
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1
柿沼 俊光 (KAKINUMA Toshihiro) 馬場 亜沙美 (BABA Asami) 山本 和雄 (YAMAMOTO Kazuo)

Key Words：ヒト臨床試験，ヒト試験，特定保健用食品，機能性表示食品，前後比較試験

Current Status and Issues of Clinical Trials for Efficacy and Safety Evaluation of Health Foods―Statistical considerations when adopting a before-after comparative design in clinical trials―
Keywords: clinical trials, Foods for Specified Health Uses (FOSHU), Foods with Function Claims, Before-after trial
Authors:
Naoko Suzuki1)*, Mizuho Tanaka1), Kazuhiko Noda1), Eri Hatano1), Takuya Kaneko1), Shunichi Nakamura1),
Toshihiro Kakinuma1), Asami Baba1), Kazuo Yamamoto1)*Correspondence author: Naoko Suzuki
Affiliated institution
1)
ORTHOMEDICO Inc.
2F Sumitomo Fudosan Korakuen Bldg., 1-4-1 Koishikawa, Bunkyo-ku, Tokyo, 112-0002, Japan.

はじめに妥当な有意性検定を行えることなどが挙げられる。

第 2 回から第 5 回にかけて，ランダム化比較試験

RCT 実施に向けて，盲検化の有無や，プラセボ対（RCT）について紹介してきた。RCT は，機能性表

照かどうか，対象集団の大きさなどを試験計画時に示食品の制度下において推奨されている試験デザイ

検討するが，特定保健用食品，機能性表示食品制度

ンであるが，第 6 回でも紹介したように，RCT の実で採用されることが多いのは，「二重盲検ランダム

施が困難な状況は存在する。本稿では，RCT の代替化プラセボ対照並行群間比較」である。しかしなが法の一つである，単群での前後比較試験（Before-after

ら，実際にはこのデザインを設定できない状況があtrial）における統計学的留意事項について紹介する。

る。以下，いくつかの状況を説明する。

1．RCT の限界

1-1．二重盲検の設定が困難な状況

RCT は，Fisher が提唱したランダム割付を伴う比盲検化は，試験結果に偏りを生じさせる危険性を較試験のことを指し，臨床試験において最も信頼性減少又は最小化する重要な方法である 。盲検化のの高い試験デザインである。ランダム割付のメリッ

内，試験に関わるすべての関係者が割り付けられた

トとして，比較群の背景を自動的に類似させること介入を知らずに実施される方法を二重盲検と呼ぶ。

や，系統誤差を偶然誤差に転化させることにより，臨床試験はヒトを対象とした治療を兼ねた試験で

1）

株式会社オルトメディコ * 責任著者
〒 112-0002 東京都文京区小石川 1-4-1 住友不動産後楽園ビル 2 階
Tel: 03-3818-0610 / Fax: 03-3812-0670
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New Food Industry (New Food Indust.) 2021 Vol.63 No.9 645

健康食品の有効性・安全性評価におけるヒト試験の現状と課題あるため，診療の一部として認識されている。それ対照とした RCT は，研究上最も信頼度が高いとい

故，特に医薬品の研究において，二重盲検の実施

われる方法であるが，プラセボの投与あるいはランを，医師に受け入れてもらうのは容易ではない。さダム化のそれぞれが研究倫理において争点となってらに，心血管イベントを評価する臨床試験では数年いる。何が問題であるかというと，プラセボは薬効にわたり研究を行うが，その間どのような介入を受成分を含まない偽薬であるため，プラセボを摂取す

けているかわからないまま試験を実施することは，

る参加者の健康状態が改善されない可能性がある。

患者の不安などの精神的負担が非常に大きい。そこ

従って，プラセボを摂取させることは，医療行為とで，1980 年代後半により実施可能性の高い PROBE

いう点において倫理的問題がある。一方，ランダム（prospective randomized open blinded endpoint）と呼ば化は，ランダムに 2 つ以上の群に割付け，それぞれ

2）

れるデザインが欧米において新しく開発された 。

の群に介入を行うが，タバコが肺癌の 1 つの原因

PROBE 試験はランダム化オープン比較試験であるであることを証明することを RCT で行うとすると，が，エンドポイントの評価を，参加者がいずれの群

ランダムに割付けられたどちらかの群にタバコを与に割り付けられたかを知らない臨床試験実施機関かえなければならない。極端な例ではあるが，場合にら独立した組織が行うことにより，オープン試験のよってはランダム化に倫理的問題があると言える。

弱点を補っている。二重盲検との違いを表 1 にまと

実際には，様々な理由により RCT を実施することめた。

が不可能で，コホート研究などの観察研究の結果かPROBE 試験はオープン試験であることから，試ら，推測される関連について因果関係を評価しなけ験期間中には，医師や患者のバイアスが入り込む余ればならない場面は多く存在する。

地がある。また，介入実施者が割付内容を知っているため，
恣意的に参加者を脱落させる危険性があり，

1-3．対照集団を十分に確保できない状況

結果を解釈する際には特に脱落の評価に注意が必要

N- アセチルグルタミン生成酵素（NAGS）欠乏にである。アウトカムにおいても，疾患による入院なよる高アンモニア血症の発症者は世界で約 50 例とどの評価者の主観が入り込むようなソフトエンドポ

3）
報告されている 。このような希少疾患を対象とす

イントが設定されている場合は，アウトカムの評る臨床試験の場合，十分な参加者を収集することは

価頻度の調整が可能であるため注意が必要である。

困難である。通常の臨床試験に必要な症例数を，合

従って，エンドポイントの評価は，主観的評価では理的な時間枠の中では集めることができない場合になく，血圧低下の程度のような客観性のあるハード実施される試験を Small Clinical Trial（SCT）と呼ぶ。
SCT は，少数例での試験になるため，適切なラエンドポイントであることが条件となる。

ンダム化や盲検化がされていないゆえにバイアスを
1-2．ランダム化ができない状況

回避できず，大きい治療効果が得られる傾向があ

ランダム化の目的は，対象の選択・割付けでのバるというメタ・アナリシスの報告がある 3, 4）。また，

イアスを避け，介入以外の全ての要因をそろえて比少数例の試験では一般化可能性が欠如してしまうな

較可能な集団を作ることである。特に，プラセボをどの問題がある。しかしながら，日本製薬工業協会

表1

PROBE 試験と二重盲検試験の比較

各群への割付け

PROBE
ランダム割付二重盲検
ランダム割付

費用

比較的安い

高い

エンドポイント評価の信頼性
研究者，対象者のバイアス

日常臨床との類似性

患者のアドヒアランス
エンドポイント高い

高い

バイアスがかかる可能性あり

バイアスは排除できる

高い

低下しやすい日常臨床に近い
制約あり

646 New Food Industry (New Food Indust.) 2021 Vol.63 No.9

日常臨床とは異なる
制約は少ない— ヒト臨床試験（ヒト試験）において前後比較デザインを採用する場合の統計学的留意事項 —は，この状況において有効性を示すために，評価変

生鮮食品等のプラセボの作製が難しい商品である。

数，比較対象，エビデンスの質と量，情報の表し方

生鮮食品においては，機能性関与成分の作用機序がの 4 点を整理するよう提言している 。これら 4 点

解明されており，その機能性関与成分におけるプラの試験計画時における留意事項を下記にまとめた。

セボ対照 RCT の研究レビューを通して届出するこ

SCT は，参加者が少ないため 1 例あたりのデーとができるが，最終製品を用いるとなると RCT の

タに重みがある。精度の低い測定を用いると，標準実施が難しい。その解決策として，RCT の代替法

誤差が大きくなる要因となるので，精度の高い測定の 1 つである前後比較試験がある。本章では，単群を積極的に採用することを検討すべきである。までの前後比較試験における，デザインの基本的な枠た，評価する変数において，通常の試験では，1 つ

組みや，統計解析手法および解析における留意点をの評価変数の最終時点だけを用いた推測が行われる

解説する。

3）

ことが多いが，SCT では，参加者が少ない分，経2-1．デザインの基本的な枠組み

時的な変化を測定するなど 1 例あたりの情報量を増やすことを検討すべきである。経時測定データの場

前後比較試験のデザインの概略図を図 1 に示し合には，時間を含む統計モデルを利用することによた。前後比較試験は，名称の通り，同一の試験参加

り，個人差を誤差から分離した分析が可能となる。

者の摂取前と摂取後の結果値を比較するデザインで比較対象については，ヒストリカル・コントロール

ある。個人内での比較のため精度は高く，症例数がを用いた外部対照試験やベースライン対照試験を用少なくて済むメリットがある。一方，同時対照群がいて，医薬品が開発された例があるが，少数例ではないため比較可能性の問題や，オープン試験になる

バイアスの影響を受けやすいため，可能な限り同時ため，評価にバイアスがかかってしまうなどのデメ対照の設定を検討すべきある。

リットがある。

SCT では，十分な検出力（1−β）を確保できないため，有意水準（α）の設定も考慮すべき事項である。

2-2．対応のある t 検定

実際に米国で承認された事例でも，不十分な検出力

前後比較試験において，データが連続変数で標本の下で検定を行い，統計的有意差が得られていないが 2 つの場合に t 検定が用いられる。一般的に，対にも関わらず承認されたものがある 3）。一般に，α応のある 2 標本のデータは，差あるいは比を求めては 5%，1−β は 80% から 90% に設定されるが，こ1 変量として扱う。例として，血圧低下を評価する
試験の模擬データを表 2 に示した。

れらは絶対的な数値ではない。試験計画時に，α とβ の非線形の関係を示したうえで，調整された α に，介
まず，母集団における介入前の母平均（μb）

基づいて評価を行うことも重要な考え方である。

入後の母平均（μa）の帰無仮説（H0）と対立仮説（H1）は以下の通りである。

2．前後比較試験とは ?
（1）

RCT の限界について上述したが，食品の機能性評価における RCT の限界として挙げられるのが，

母集団

募集
・
選抜

図1

摂取前

摂取後

標本集団

標本集団

前後比較デザインの概略図

New Food Industry (New Food Indust.) 2021 Vol.63 No.9 647

健康食品の有効性・安全性評価におけるヒト試験の現状と課題
表2
試験参加者

2 時点の前後比較デザインの模擬データ

No. 1

摂取前
125

摂取後
119

平均
244

No. 3

114

116

230

No. 2

No. 4

No. 5

128

120

119

No. 8

135

No. 9

No. 10
平均

標準偏差
標準誤差

123

125

235

-13

-5

260

119

243

123

117

240

115

109

6.26

224

5.62

1.98

9.94

1.78

2

-6

-20

242

111

-4

240

124

3.14

4

-10
-6

-6

6.56
2.07

3 時点の前後比較デザインの模擬データ

No. 1

時点 1
125

No. 3

114

No. 2

234

110

124

表3
試験参加者

252

114

130

No. 6
No. 7

124

差（摂取後−摂取前）
-6

128

時点 2
120

時点 3
119

127

124

110

116

行平均
121
126
113

120

119

114

118

No. 6

119

117

123

120

No. 8

135

132

No. 4

No. 5
No. 7

No. 9

No. 10
平均

130

113

124

110

120

124

111
125

125

115

119

110

123

109

119

これらのデータは前後で対応があり，変化量（δ）
を計算することにより 1 標本にすることができる。

119

118

118
131

123

111

121

ことは，検定に用いるのは変化量の平均値とその標準偏差であって，介入前後の実測値の平均値とその標準偏差ではないということである。論文などで，（2）

介入前後の実測値のグラフを見かけることがあるが，そのようなグラフでは変化量の標準偏差についこの仮説を，模擬データを用いて両側有意水準ての情報は得られず，検定結果について見当をつけ5% として検定する。対応のある t 検定は，変化量ることはできない。従って，結果を表すには，変化（δ），不変標準偏差（S），および自由度（n）を用量とその 95% 信頼区間で表現するのが合理的であいて以下の式で表される。

る。
（3）2-3．対応のある反復測定データにおける解析
上記で，2 標本に対する検定を紹介したが，実際この式（3）にデータを代入すると，「|t| = 3.092 >には反復測定を実施する試験もしばしばある。そのt (9,0.05) = 2.262」となり，有意確率 5% を下回ってような試験における解析手法についてまとめる。例

いることが分かる。ここで注意しなければならない
648 New Food Industry (New Food Indust.) 2021 Vol.63 No.9

として，表 2 を拡張させ，測定時点を 3 つにした— ヒト臨床試験（ヒト試験）において前後比較デザインを採用する場合の統計学的留意事項 —模擬データを表 3 に示した。このデータの場合，
デー（8）

タを変動させる要因は，個人差と時点の 2 つと考えられる。例えば，試験参加者ごとの全ての時点の平均値がばらついているのは，個人差のためであり，時点ごとの全ての試験参加者の平均値がばらついて

全体，個人差，時点，誤差それぞれの自由度（φ）
は，以下の通りである。

いるのは時点による変化と考えられる。
このように，（9）

データを変動させる意味のある要因が 2 つある場合に，2 元配置分散分析が用いられる。この分析方法（10）

は，個人差を誤差から分離して効率の良い分析をすることができる。

（11）

表 3 のデータを一般化したものが表 4 であり，それぞれのデータを yab（a：試験参加者，b：時点）（12）とすると，2 元配置分散分析は以下の統計モデルで最後に，表 5 に示した式で平均平方和および分表すことができる。
（4）散比を算出することにより，分散分析表は完成する。
分散比まで求めることができれば，あとは F 確率

ここで，a，b，ε はそれぞれ試験参加者（個人差），

分布にあてはめて有意確率を算出するだけである。

時期の効果，誤差を表す。このモデルに従って，平

表 3 のデータを用いて分散分析表を作成したもの

方和，自由度，平均平方和などを算出すると，表 5

が表 6 である。ここで算出された結果を解釈するのような分散分析表が作成される。以下，分散分析ために，個人差，時点の効果の統計学的仮説を整理

表作成のステップを紹介する。

する。個人差の帰無仮説は「H0：試験参加者ごとのまず，分散分析表を構成する要素である平方和を

平均値は全て等しい。
」となり，時点の帰無仮説は，個人差（SA），時点（SB），誤算出する。全体（ST）」となる。ま
「H0：時点ごとの平均値は全て等しい。

差（SR）それぞれの平方和は以下の式を用いて算出

ず，個人差の検定では，有意確率 5% を下回ったこする。

とから，試験参加者ごとの平均値はばらついていることが分かる。しかし，この個人差は効果を分析す（5）るのが目的ではなく，誤差を減らすことが目的であるため，分散比の方が重要となる。今回の結果では，個人差の分散は，誤差の分散の約 6 倍であったこと（6）から，誤差から個人差を分離し，解析の効率が良くなっていることが理解できる。次に，この分析の主目的である時点の検定については，有意確率 5% を（7）下回っていることから，帰無仮説は棄却され，対立」が採用さ
仮説「H1：時点ごとの平均値は異なる。

表4
要因

前後比較デザインの一般化データ
計

平均

A1

y11

y1j

y1b

T1･

m1･

Ai

yi1

yij

yib

Ti･

mi･

Aa

ya1

yaj

yab

Ta･

ma･

m･b

-

mT

:
:

小計

平均

B1
:
:

T･1

m･1

Bj
:
:

T･j

m･j

Bb
:
:

T･b

:
:

TT

:
:

-

New Food Industry (New Food Indust.) 2021 Vol.63 No.9 649

健康食品の有効性・安全性評価におけるヒト試験の現状と課題
表5

前後比較デザインの分散分析表

要因

平方和 (S)

自由度 (φ)ASA

φA

VA=SA /φA

FA =VA /VRSR

φR

VR =SR /φR

-

B

SB

全体

ST

残差

表6

平均平方和（分散）(V)

分散比 (F)VB =SB /φB

φB

FB =VB /VR

-

φT

-

前後比較デザインの模擬データにおける因子に時点と個人差を含む分散分析表

要因

平方和 (S)時点

210.200

個人差

自由度 (φ)平均平方和（分散）(V)

分散比 (F)9

98.670

6.073

-

-

2

888.033

誤差292.467全体

181390.700

表7105.100
16.248

29

6.468
-

有意確率
0.000

0.008

0.001
-

前後比較デザインの模擬データにおける因子が時点のみの分散分析表

要因

平方和 (S)

自由度 (φ)平均平方和（分散）(V)

分散比 (F)

有意確率

誤差1180.5002743.722

-

-

時点

全体

210.200

1390.700

2

29

れる。

105.100
-

2.404
-

0.109
-

心理的なバイアスの制御が重要である。介入結果にでは，個人差を誤差から分離しなかったらどのは，3 つの心理的要因が影響することが知られていようになるのかを検証する。表 7 に個人差を誤差る。1 つ目は，効果を期待することにより効果が表に含めた分散分析の結果を示した。表 6 と表 7 をれる「プラセボ効果」，2 つ目は，介入を受ける者

比べると誤差の分散が大きくなり，その結果，時点が評価・観察者の期待に応えようとする「ホーソンの検定結果が有意確率 5% を上回るなど，検定や推効果」，介入実施者が期待をもって関わることによ定の精度が悪くなることが理解できる。ヒトを対象る「ピグマリオン効果」である 6）。二重盲検ランダとした試験のデータは個人差が大きいものが多いた

ム化プラセボ対照並行群間比較が推奨されている理

め，個人差を誤差から分離して解析することは必要

由は，これらの心理的要因を排除できることが理由不可欠であると言える。

の 1 つであると考えられる。一方，単群の前後比較

今回は，時点の水準数は 3 を想定したが，水準数試験の場合，プラセボ効果やホーソン効果，ピグマ

を 2 にすると，両側検定の対応のある t 検定と一致

リオン効果の影響を排除することができない。
また，する。対応のある t 検定よりも分散分析のほうが細プラセボ効果は，実質的効果と分離して測定するこかい分析が可能なため，対応のある 2 標本の平均値とは不可能で，本来の結果とみなす必要がある。
従っ

を両側検定で比較したい時は，分散分析を用いたほて，前後比較試験で得られた結果は，このような心うが便利である。

理的要因が含まれていることを念頭に置かなければならない。

3．前後比較試験を採用する際の留意点
機能性表示食品に関する質疑応答集において，まとめ

前後比較は，
表 8 に示した記載があった 。ここで，本稿は，機能性表示食品制度下における前後比較

機能性の科学的根拠として不十分であることにつ試験について統計学的留意事項をまとめた。前後比

いてまとめた。

較試験は，対照を設定できない場合でも実施できる

5）

ヒトを対象とした介入効果を検証する試験では，
650 New Food Industry (New Food Indust.) 2021 Vol.63 No.9

ことや，少人数での実施が可能のため，コストがか— ヒト臨床試験（ヒト試験）において前後比較デザインを採用する場合の統計学的留意事項 —表8

機能性表示食品に関する質疑応答集 5）

問 45. ガイドラインにおいて、「本ガイドラインにおける「臨床試験（ヒト試験）」は、「特定保健用食品の表示許可等について」（平成 26 年 10 月 30 日付け消食表第 259 号消費者庁次長通知）の別添 2「特定保健用食品申請に係る申請書作成上の留意事項」で規定する「ヒトを対象とした試験」を指す。
」とあるが、機能性については、試験
食摂取群とプラセボ食摂取群との群間比較の差（有意差検定）で評価する必要はあるか。

最終製品を用いた臨床試験（ヒト試験）を科学的根拠とする場合は、特定保健用食品と同様に試験食摂取群とプラセボ食摂取群との群間比較により肯定的な結果が得られる必要がある。

研究レビューを科学的根拠とする場合は、レビューワーが適切に判断することが前提なので、研究レビューに前後比較の論文を含めることは差し支えないが、前後比較での有意差しかみられない論文のみでは、機能性の科学的根拠として不十分であるため注意する必要がある。

機能性表示食品に関する質疑応答集（2017 年 9 月 29 日付け消食表第 463 号）より引用

からないことなどのメリットがある。しかし，心理への届出を目的とする最終製品を用いたヒト試験な的要因などのバイアスを強く受けるため，エビデン

らば，前後比較試験ではなく，RCT を実施するべきスレベルは低くなってしまう。機能性表示食品制度

である。

参考文献
1．厚生労働省．臨床試験の一般指針（2021 年 6 月 28 日アクセス可能：https://www.pmda.go.jp/files/000156372.pdf）
2．Hansson L, Hedner T, Dahlӧf B.: Prospective randomized open blinded end-point (PROBE) Study. A novel design for interventional
trials. Blood Pressure, 1: 113-9, 1992.（DOI: https://doi.org/10.3109/08037059209077502）
3．日本製薬工業協会．Small Clinical Trials による薬効評価の考え方（2021 年 6 月 28 日アクセス可能：http://www.jpma.or.jp/medicine/shinyaku/tiken/allotment/pdf/trials_01.pdf）
4．Nuesch E., Trelle S., et al.: Small study effects in meta-analyses of osteoarthritis trials: meta-epidemiological study. BMJ, 341: c3515,
2010.
5．消費者庁．機能性表示食品に関する質疑応答集（2021 年 6 月 28 日アクセス可能：https://www.caa.go.jp/policies/policy/food_labeling/foods_with_function_claims/assets/foods_
with_function_claims_210322_0004.pdf）
6．多賀谷昭．介護研究における介入効果の検証方法 . 長野県看護大学紀要．16: 13-23, 2014.

New Food Industry (New Food Indust.) 2021 Vol.63 No.9 651