Apr. 2016

〈総THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

69―281（ 1 ）説〉
カルバペネム耐性腸内細菌科（CRE）における薬剤耐性機序の実態解明と耐性獲得機構の解明
中野竜一
奈良県立医科大学微生物感染症学講座（2016 年 3 月 8 日受付）
カルバペネム耐性腸内細菌科（CRE）感染症は，感染症治療において極めて重要な抗菌薬であるカルバペネム系薬に耐性を示す腸内細菌科（肺炎桿菌や大腸菌など）による感染症であり，その致死率の高さと世界的規模で増加傾向にあることが問題視されている。CRE の多くはカルバペネマーゼを産生することで耐性化するが，その耐性遺伝子は各国で地域性があり，検出方法もそれぞれ特有である。カルバペネマー
ゼ産生菌の中には一部のカルバペネムに感性を示すものもあり，臨床現場で見逃される危険がある。一方，カルバペネマーゼ非産生菌の中から CRE が分離されることもあり，注意が必要である。これら CRE の特徴とその問題点を理解することは，感染制御や適切な抗菌薬使用のためにも重要である。

るが，さらには耐性菌の特徴を理解し，迅速に検はじめに出し，拡散させない抗菌薬治療と感染対策を進め

近年，我が国においてもカルバペネム系薬に耐ることが求められている。本稿ではカルバペネム性を示す菌による感染症や院内感染事例が報告さ耐性菌の特徴を示し，その問題点を解説したい。

れるようになった。特にカルバペネム耐性腸内細菌科（CRE）による感染症は治療を難渋化させる

世界と日本の状況だけでなく患者の予後が悪くなることがあり，さ米 国 で は CRE が 1.2% （2001 年）か ら 4.2%

らに世界中で増加・蔓延傾向にあることから深刻 （2011 年）に増加しており，血流感染した患者のな問題となっている 1）。主な耐性機構としてはカ致死率は最大 50% に達している。現在，欧米や他ルバペネマーゼを産生することによるが，世界各のアジア諸国で CRE の検出率が高く増加傾向に国でその耐性遺伝子は様相が異なっている 。現

あるが，日本はこれらの国ほど検出率は高くな

在，世界中の各機関がこの耐性菌の対策に取り組い。しかし，交通機関の発達により海外より持ちんでいるところである。耐性菌の蔓延防止には感込まれる危険性もあり，将来蔓延する可能性も秘染予防ならびに早期発見の体制整備が必要とされめている。

2）

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増加傾向にあるこれら CRE に対し，米国 CDC

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図 1. CRE と CPE の特徴

は 2013 年 3 月に「悪夢の細菌（nightmare bacteria）」として，その対策強化の必要性とともに注意を喚起した。2014 年 4 月には WHO が地球規模で蔓延している各種耐性菌に対して，臨床や家畜も含めた包括的なサーベイランスを世界的な取り組みとして強化しなければならないと警告した。2014 年

7 月には英国政府が，2014 年 9 月には米国政府が，それぞれ多剤耐性菌への対策強化を政治課題として宣言している 3）。これらを受け 2015 年のサミッ
トでは，耐性菌の蔓延防止のために各国が協力し，新薬開発や不適切な抗菌薬使用の削減など対策強化を進める必要性を世界に訴えた。2016 年の伊勢志摩サミットにおいても，主要議題として取り組むことになっている。

① CRE は肺炎桿菌や大腸菌など常在菌であることが多い。
② CRE として問題となっているカルバペネマー

我が国においては，2014 年 9 月に CRE が感染

ゼ遺伝子の多くはプラスミド上にコードされて症法に基づく感染症発生動向調査の 5 類感染症，いる。ゲノム上にコードされている遺伝子と異全数把握疾患となり，監視体制を整えている。さなり，プラスミドは菌株・菌種を超えて伝達すらにこれら耐性菌のモニタリング体制として，臨ることで，容易にその耐性を移すことが可能で床分野に対しては院内感染対策サーベイランスある。そのため，強毒性の赤痢菌，サルモネラ（JANIS）が，家畜衛生分野に対しては薬剤耐性モなどに耐性遺伝子が伝播すると重症化・難治化ニタリング体制（JVARM）がそれぞれ構築されてする可能性があり恐れられている。
③カルバペネマーゼの種類と特徴は多様であり，いる。

世界各国で流行している遺伝子型には地域特異

カルバペネム系薬の耐性機構
CRE（Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae；カルバペネム系薬に耐性を獲得した腸内細菌科）性がある。
④ CRE にはフルオロキノロンやアミノグリコシドなどに多剤耐性を示す株が多い。

は CDC が定義した総称である。一方，同様の定義⑤ CRE にはカルバペネマーゼ非産生のカルバペと し て 欧 州 で は CPE（Carbapenemase-producing

ネム薬耐性菌が存在する。排出ポンプの機能亢

Enterobacteriaceae；カルバペネマーゼを産生する

進によるものや，外膜蛋白ポーリンの欠損もし腸内細菌科）と総称される。これはカルバペネム

くは透過能の減少した菌株が，同時にセファロ系薬の耐性機構の多くは，カルバペネマーゼを産スポリナーゼ（AmpC もしくは ESBL）を産生す生することでカルバペネム系薬を加水分解・不活ることで耐性化する機構がある。臨床現場にお化して，広範のβ-ラクタム系薬に耐性化すること

いてはカルバペネマーゼ非産生の CRE も検出による。しかし，CRE と CPE を同一用語とできなされるため，その鑑別と対応に苦慮している。

い幾つかの特徴が挙げられるため，以下にその特⑥ CPE の中には，一部のカルバペネム系薬に感性徴を示す（図 1）。

を示す株も検出される 4）。日本で多く検出される

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69―283（ 3 ）表 1. 各種カルバペネマーゼの薬剤感受性

IMP-6 産生株や一部の KPC 産生株，NDM 産生生株は検査室でしばしば見逃されることがあり，。これらは検出が難し株などが挙げられる（表 1）

国内で院内感染によるアウトブレイク事例が多数いのみならず，感性であるにも関わらずカルバ報告されている。西日本において IMP-6 産生株がペネム系薬による治療が難渋する特徴がある。

多く検出される傾向がある。
② NDM 型β-ラクタマーゼ

カルバペネマーゼ

インドに由来する本酵素は，2008 年に初めて分

カルバペネマーゼは主に 3 つに分類することが離・同定され，インドやイギリスで一斉に蔓延しできる。代表的なメタロ-β-ラクタマーゼ（クラスた。その後，インド周辺諸国，欧州全域，アメリB 型）の他に，近年ではセリンβ-ラクタマーゼ（クカ，アフリカなど世界各地に拡がり，日本にはラス A 型とクラス D 型）も検出される 。セリン

2009 年に初めての分離報告があった 7）。これまで

β-ラクタマーゼは酵素活性の中心にセリン残基を日本には 10 例近くの検出例が報告されているが，持っているが，メタロ-β-ラクタマーゼは活性中心

その多くが海外からの持ち込みである。海外渡航にセリン残基を持たず，亜鉛などの金属イオンを者や現地住民が NDM 産生菌に感染もしくは保菌保持するのが特徴である。

し，国内の医療機関で検出される例が多く，メ5）

ディカルツーリズムが蔓延の要因とされ問題と（1）メタロ-β-ラクタマーゼなっている 8）。表 2 には，筆者が報告した海外渡

カルバペネム系薬の他に第 3 世代セファロスポ

航歴のある患者から分離された NDM 産生菌の特リン系薬やセファマイシン系薬など広範のβ-ラク性を示してある 9）。いずれも CTX-M-15 を同時にタム系薬に耐性を示すが，モノバクタム系薬（ア産生し，カルバペネム系薬を含むほとんどのβ-ラズトレオナム）に感性を示すのが特徴である。代クタム系薬に耐性を示している。さらに肺炎桿菌

表的な酵素を次に示す。

TK1238 はアミノグリコシドに超高度耐性を示す① IMP 型β-ラクタマーゼ

RmtC 遺伝子も同時に保有しており，プラスミド

1991 年に日本で初めて分離された本酵素は，国を介して伝達することが可能であった。フルオロ内で最も多く分離されるカルバペネマーゼであキノロンも含め多剤耐性を示すことから，このよる。海外では台湾などで検出されるが，欧米などうな菌株は治療に難渋化する危険性があると思わではほとんど検出されない。代表的な IMP-1 はイれる。インド周辺諸国や一部の欧州諸国，中国なミペネムの分解活性が高く耐性を示すが，1996 年

どは NDM 産生菌の流行国であり，いつ日本国内に分離された IMP-6 はイミペネムの分解活性が低に持ち込まれ蔓延してもおかしくない状況にあく感性を示す特徴がある 6）。そのため，IMP-6 産る。NDM 遺伝子は腸内細菌科のみならずアシネ

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表 2. 国内で分離された NDM 産生菌

トバクターなどからも分離されることから，プラいる。幸い日本での報告例は少ないが，IMP 型なスミドを介した菌種を超えた蔓延にも注意が必要

どメタロ-β-ラクタマーゼとは酵素の特徴が異なである。

るため従来の検出方法では検出することができな

NDM 産生菌による感染症の治療にはコリスチンを使用することがあるが，2015 年には中国で初い 11）。海外からの持ち込みも想定されるため，注意が必要である。

めてプラスミド性のコリスチン耐性遺伝子 mcr-1が発見された 10）。特に問題となるのが，中国で初 （3）クラス D 型β-ラクタマーゼ
めて発見されてすぐにデンマークやドイツなど欧2001 年にトルコで初めて分離された OXA-48 は，州でも発見されたことである。日本においても既ギリシャなど欧州各国やインドで多く分離される。に分離例が報告されており，拡散の早さには今後主に肺炎桿菌から検出されるが，欧州では本菌に注視する必要がある。

よるアウトブレイクが発生しており，その動向が注③その他のメタロ-β-ラクタマーゼ

目されている。また，相同性の類似している OXA-

1999 年にイタリアで初めて分離された VIM 型は欧州各国で分離されている。日本では緑膿菌な181 や OXA-232 が南アジア周辺で多く分離されている。いずれも日本での分離例は少ない 12）。

どで分離されることがあるが，CRE として分離される例はない。その他には検出例が少ないもの

カルバペネマーゼ非産生 CREの，SMB 型や GIM 型，SIM 型などが報告されてカルバペネマーゼ非産生菌によるカルバペネムいる。

系薬に対する耐性機構の一つに，外膜蛋白ポーリンの欠損に由来するものがある。本菌株はこれだ（2）クラス A 型β-ラクタマーゼ

けではカルバペネム系薬に耐性を示さないが，同KPC 型は 1990 年代に米国で初めての分離とア

時 に セ フ ァ ロ ス ポ リ ナ ー ゼ（AmpC も し く はウトブレイクが報告されてから，米国内で最も多ESBL）を産生することで耐性化する。ポーリン

く検出される CRE である。肺炎桿菌での報告が能の低下によるカルバペネム系薬の薬剤透過性の多かったが，大腸菌などでも分離されるようにな低下とセファロスポリナーゼによる加水分解により，現在では欧州や中国など世界各国に拡がってり耐性化する。ポーリン能の欠損には①ポーリン

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69―285（ 5 ）の喪失，②変異によるタンパク構造の変化（ポーの代表的なポーリンには OmpK35 と OmpK36 がリン孔の狭小など），③発現量低下による減少の 3

挙 げ ら れ る が，本 菌 の 外 膜 蛋 白 の 電 気 泳 動 像つが挙げられる。薬剤耐性に関与するポーリンに （SDS-PAGE）ではこれらポーリン蛋白の欠落がは陽イオンに親和性のある OmpC（OmpK36）と示唆された（図 2）。発現量を野生株と比較するとOmpF（OmpK35）があるが，先に挙げた変異のOmpK35 と OmpK36 の発現量が少ないことが明数や場所とセファロスポリナーゼの種類と発現量らかであった。また DNA 塩基配列を解析したとなど，複数の要因が関与して，耐性度が左右されころ，OmpK36 にはその構造遺伝子内に IS903 がている。

挿入されており，このためにタンパク質構造とし

13）

表 3 には国内で分離された肺炎桿菌のポーリンて喪失していることが判明した。本菌は OmpK35欠損株による薬剤感受性を示してある。本菌はカの発現量が減少かつ OmpK36 が喪失した株が，セルバペネム系薬を含むほとんどのβ-ラクタム系薬ファロスポリナーゼ（CTX-M-2）を産生することに耐性を示している。耐性遺伝子には CTX-M-2

によりカルバペネム系薬に耐性を示していることをコードしているが，接合伝達した株では従来通が判った。このようにポーリン欠損株は，セファりカルバペネム系薬に耐性を示さない。肺炎桿菌

ロスポリナーゼを獲得することでカルバペネム系

表 3. カルバペネマーゼ非産生菌 CRE の薬剤感受性

図 2. カルバペネマーゼ非産生 CRE のポーリン OmpK の解析（A）外膜タンパクの電気泳動像，（B）qRT-PCR による OmpK の発現量の測定，（C）遺伝子解析による OmpK36 の DNA 塩基配列

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表 4. ポーリン能の有無による IMP 産生株の薬剤感受性薬に耐性を示す。臨床現場でもこのような株を検出することがあり，上述のような解析により耐性

図 3. NDM 産生株に対する SMA 法と Carba
NP 法の解析機構が明らかになるが，実際にどの程度この耐性機構による耐性菌が存在するか明らかになっていない。
また，ポーリン欠損株が前述のカルバペネマーゼを獲得した場合は，表 4 のようにいずれのカルバペネム系薬にも高度耐性を示す 14）。これはポーリン能の低い緑膿菌がカルバペネマーゼを獲得して高度耐性化するのと同様の機構である。臨床現（A）SMA 法では，SMA により IPM の阻止円が拡大している（矢印）（B）Carba NP 法では，NDM の影響により赤から黄変する（矢印）

場でこのような耐性菌を見ることは稀であるが，今後分離される可能性もありうる。ポーリン欠損用いた DDST（Double Disc Synergy Test：ダブル株は一見耐性度は低いが，このようにセファロスディスク法）が有効である（図 3）。メタロ-β-ラクポリナーゼやカルバペネマーゼを獲得するとカルタマーゼが必要とする亜鉛を阻害することで阻止バペネムに耐性を示すため，この種の菌株の存在円が拡大するのが特徴である。一方クラス A 型β-には今後注意が必要になると推測する。

ラクタマーゼの KPC 型に対しては，SMA 法では検出することができず，ボロン酸を用いた阻害試カルバペネマーゼ産生菌の検出法について阻害剤でもあるため，他の試験結果（MHT や薬剤感染症法において CRE には一定の判定基準が感受性）を考慮して判定しなければならない。

験で検出可能である。しかしボロン酸は AmpC のあるため，薬剤感受性試験が最も優先すべき方法②変法ホッジテスト（modiﬁed Hodge test: MHT）と思われる。しかしカルバペネマーゼを産生しな薬剤ディスクと感受性株を用いた試験で，カルがら一部のカルバペネム系薬に感性を示す株も散バペネマーゼ産生株の影響による感受性株の増殖見されるため，この場合は見逃してしまう可能性の 変 化 を 観 察 す る 方 法 で あ る。 Clinical andが高い。そこで，カルバペネマーゼ産生菌の検出

Laboratory Standards Institute（CLSI）では KPC 産法について代表的な例を紹介する。

生株のスクリーニングとして推奨されており感度①ディスク法（DDST・阻害試験）

は 90% 以上であるが 15），メタロ-β-ラクタマーゼはIMP 型など代表的なメタロ-β-ラクタマーゼに50% 以下と感度が悪いのが特徴である 16）。AmpC

対しては，メルカプト酢酸ナトリウム（SMA）を過剰産生菌などで偽陽性となることがあるため，

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69―287（ 7 ）図 4. CIM 法による各種薬剤耐性肺炎桿菌の判定

IMP-6 産生株と NDM-1 産生株は阻止円が確認されず陽性となる。
ポーリン欠損株と CTX-M-15 産生株は陰性となる。括弧内は MEPM の MIC。

結果の解釈には注意しなければならない 17）。

ところ，NDM 産生株と一部のカルバペネムに感性③ Carba NP 法を示す IMP-6 産生株は陽性となり，世界的に流行

CLSI にも記載されている検出法の一つである。 している CTX-M-15 産生株は陰性となることがカルバペネマーゼによるカルバペネム系薬の分解。またカルバペネム系薬に耐性を示判った（図 4）による pH の変化を測定する方法である（図 3）。 すセファロスポリナーゼ（CTX-M-2）産生ポーリ

NDM 型などのメタロ-β-ラクタマーゼや KPC 型ン欠損株に対しては陰性となることから，MIC のなど多くのカルバペネマーゼに有効であることが値に関係なく効果的に CPE を検出できると思われ。OXA-48 などでは偽陰性になる。検体数などさらなる検証が必要と思われるが，ることもあるが，早くて数十分で判定できること

今後日本の検査室においても活用されることが期が利点である。

待される。

報告されている18）④ CIM 法（Carbapenem Inactivation Method）

2015 年に報告された新しい検出法で，MHT とおわりに同様にカルバペネマーゼ産生による感受性株の影

現在，薬剤耐性菌による死亡者数は年間 70 万響を観察する方法である。本法は，前処理として人以上とされているが，このまま耐性菌が増加し対象菌株を滅菌水に懸濁した菌液にメロペネムた場合 2050 年には 1000 万人以上となり，がんに（MEPM）のディスクを浸し，35°C, 2 時間静置すよる死亡者数を超えるとされる。この問題を克服

る。濃度調整したカルバペネム感性大腸菌（標準するべくサーベイランス，感染予防管理，抗菌薬株）を MH 寒天培地に塗抹し，前処理した MEPMの適正使用，新たな抗菌薬開発など研究の発展なのディスクを配置して 35°C で培養後判定する。阻ど，包括的な取り組みを世界各国が一丸となって止 円 が な い 場 合 は 陽 性，あ る 場 合 は 陰 性 と な行う必要がある。特に悪夢の細菌と称される CRE。カルバペネマーゼ産生株の場合は，前処理には，上に挙げたような様々な特徴からより一層によって薬剤が不活化されるため，薬剤の周囲で注目して取り組まなければならない。幸い日本はも感性株が生育できることになる。これまでの報CRE の頻度はまだ低いが，海外から持ち込まれて告では，上述の方法で苦手とする OXA-48 などい蔓延する可能性を常に秘めている。カルバペネ

ずれのカルバペネマーゼにも有効であり，腸内細マーゼ非産生 CRE を含めた CRE の実態解明や，菌科では感度 100% である。国内分離株を試した

抗菌薬使用などに伴う CRE 出現背景の解明などる

19）88（ 8 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

研究課題は多く，CRE 感染症の蔓延阻止に向けた

69―2

Apr. 2016conferring resistance to carbapenems, especiallymeropenem. Antimicrob. Agents Chemother.
取り組みが求められている。
45: 1343〜1348, 2001
7）MOLTON, J. S.; P. A. TAMBYAH, B. S. ANG, et al.:
謝辞
The global spread of healthcare-associatedmultidrug-resistant bacteria: a perspective from2015 年度日本感染症医薬品協会奨励賞受賞にAsia. Clin. Infect. Dis. 56: 1310〜1318, 2013
あたり，これまでご指導いただいた北里大学医学8）KUMARASAMY, K. K.; M. A. TOLEMAN, T. R.
部微生物学の井上松久教授，岡本了一講師，帝京
WALSH, et al.: Emergence of a new antibiotic
大学医学部微生物学講座の斧 康雄教授，奈良県
resistance mechanism in India, Pakistan, and the
UK: a molecular, biological, and epidemiological
立医科大学微生物感染症学講座の矢野寿一教授おstudy. Lancet Infect. Dis. 10: 597〜602, 2010
よび諸先生方，本賞の選考委員の先生方に心より9）NAKANO, R.; A. NAKANO, K. HIKOSAKA, et al.:
感謝申し上げます。
First report of metallo-β-lactamase NDM-5producing Escherichia coli in Japan.
Antimicrob. Agents Chemother. 58: 7611〜［この総説は 2015 年度日本感染症医薬品協会奨励7612, 2014
賞受賞者 中野竜一氏より投稿したものです。
10）LIU, Y. Y.; Y. WANG, T. R. WALSH, et al.:2015 年度奨励賞の対象研究について，2015 年 10Emergence of plasmid-mediated colistin
月 20 日（火）に学士会館にて受賞記念講演会が開
resistance mechanism MCR-1 in animals andhuman beings in China: a microbiological and
催され（座長；舘田一博先生），その内容をまとめ
molecular biological study. Lancet Infect. Dis.
たものです。］
16: 161〜168, 201611） NAKANO, R.; A. NAKANO, Y. ISHII, et al.: Rapid
文献
detection of the Klebsiella pneumoniae
carbapenemase（KPC）gene by loop-mediated
1）JOHNSON, A. P. & N. WOODFORD: Global spread
isothermal ampliﬁcation （LAMP）. J. Infect.
of antibiotic resistance: the example of New
Chemother.
21: 202〜206, 2015
Delhi metallo-β-lactamase （NDM）-mediated）
NAGANO,N.;
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Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli in2）矢野寿一，平潟洋一，賀来満夫：海外におけJapan from a patient returned from Southeast
る薬剤耐性グラム陰性桿菌の動向。日本化学
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alternative for the Carba NP test to assess
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2015

Carbapenem-resistant Enterobacteriaceae（CRE）: a menace tothe public and the mechanisms of antimicrobial resistanceRYUICHI NAKANO
Department of Microbiology and Infectious Diseases,Nara Medical University
Dissemination of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae（CRE）poses a considerable
threat to public health. Infections caused by CRE have limited treatment options and have been
associated with high mortality rates. This resistance is largely the consequence of acquisition ofcarbapenemase genes. The genotypes in the geographical areas were initially different, as theJapanese epidemic was related to the IMP type（Class B）, whereas the US epidemic was related
to the KPC type（Class A）. Thus, clinical detection of carbapenemase producers remains difﬁcult
based on each genotypes has specific screening method. CRE has many problems: somecarbapenemase producers were susceptible to the carbapenems and some CRE were notproducing carbapenemase which is associated with porin loss or efflux pomp. This review
describes the current situation of CRE. It would facilitate accurate detection of CRE andapproaches to prevention and treatment.