2016 年環境ホルモン学会講演会抄録集より改変

ネオニコチノイド系農薬の影響評価:作用機構と影響インパクト
ネオニコチノイドのヒト・哺乳類ニコチン性アセチルコリン受容体への作用と影響2016 年当時の所属：公財)東京都医学総合研究所 木村-黒田純子
ネオニコチノイド（ネオニコ）系農薬は、毒性の高い有機リン系農薬の代替として、1990 年頃より日本や世界で使用量が急増したが、害虫に毒性があるだけでなく、ハチなど益虫を含む昆虫類、爬虫類などにも毒性が高く、生態系に有害影響を与えることから大きな社会問題となってきている。一方でネオニコのヒトを含む哺乳類への影響については、研究報告が少なく、その影響は不明な点が多い。ネオニコの標的は神経伝達物質アセチルコリン（acetylcholine: ACh）の受容体の一種、ニコチン性アセチルコリン受容体(nicotinic acetylcholine receptor: nAChR)で、高い結合性を示す
昆虫 nAChR に比べ、ヒトや哺乳類 nAChR には低い結合性を示すことから、ヒトへの安全性が謳われている。昆虫 nAChR と比較される低い結合性がヒトや哺乳類にどういう影響を与えるのか、nAChR の機能の多様性、ネオニコチノイドの性質から、現時点で分っていることを概説する。

１．ヒト・哺乳類 nAChR の多様な機能
１）ACh を介した神経伝達・情報伝達系
ACh と nAChR を含む ACh 作動系の詳細について、ここでは簡単に紹介したい。神経伝達物質の一種 ACh には、代謝型受容体（ムスカリン性 ACh 受容体：mAChR）とチャネル型受容体 nAChR の２種の受容体があり、其々サブセットを多種類もち、多様な生理機能を担っている(図 1)。
これら受容体は、自律神経、末梢神経で主要なだけでなく、中枢の脳神経系でも重要で、学習、記憶、認知などの高次機能に関わっている(図 2)。さらに免疫系、生殖系、呼吸器系

など非神経系の器官に多様に発現して情報伝達系として働き、全身の調節機能を担っている。また脳の発達期にも重要で、特に nAChR は多くのサブセットが成体よりも多く発現し、シナプス形成、神経回路形成を担っている。
２ ） ACh エ ス テ ラ ー ゼ （ ACh 分 解 酵 素 ： Achesterase: AChE）
ACh は他の神経伝達物質と異なり分解が必要で、AChE によって分解されないと異常興奮を起こし続け、毒性を発揮する。AChE 阻害剤のうち不可逆的活性をもつタイプ（阻害された AChE は元に戻らず再合成されるまで働かない）は毒性が高く、多くの有機リン系殺虫剤やサリンは不可逆的 AChE 阻害剤である。AChE の機能や重要性については、有機リン系農薬の研究から多くの
1)ことが分かっており、詳細は総説 をご覧頂きたい。有機リン系農薬は慢性神経毒性が確認され、また子どもの脳発達に悪影響を及ぼすことが多くの疫学研究、動物実験から明らかとなっている。
３）nAChR の構造と機能
nAChR は５個の膜貫通型サブユニットが結合した構造を取り、サブユニットの種類は、ヒトではα1-10,β1-4,γ,ε,δがある（図 3）．筋肉型 nAChR ではα1β1εδ（胎児型はα1β1γδ）から構成され、神経型
nAChR ではα2-10 とβ2-4（以下αβは哺乳類 nAChR を示す）が多様に組合わされる。
nAChR は ACh やニコチンなどのリガンドが結合するとチャネルが開き、Ca や Na イオンなど陽イオンが神経細胞内に入って活動電位を発生し、情報伝達を担う。ことにホモマーのα7 は Ca イオンの透過性が高いことが知られている。ここで重要なことは、情報伝達が一過性に起こるだけではなく、Ca イオンが神経細胞のシグナル伝達系を担う重要な因子であることから、上昇した Ca イオンにより Ca 依存性の多様なシグナル伝達系が活性化され、最終的に多彩な遺伝子発現に変動を起こすことである 2)。nAChR を介して活性化するシグナル伝達系は、重要な CREB and ERK/MAPK
cascades, P13K-ATK cascades などがあり、下流の様々な遺伝子発現にも影響し、多様な機能を担っていることが分かっている。
4) nAChR の脳内発現部位
nAChR は中枢神経において大脳、海馬、線条体、扁桃体、黒質、小脳、脊髄などに多種類の nAChR サブセットが分布しており、認知、学習、記憶などの高次機能に関与し、さらに抗不安作用や鎮痛効果など多様な性質を持つことが分かってきた。図 4 のように脳内では nAChR は多くの領域で発現しており、nAChR で受ける ACh の信号は、ドーパミン、セロトニン、GABA、グルタミン酸など他の神経伝達物質の放出を促進するなど、調節機能を介して脳機能に多彩な影響を及ぼす。脳内 nAChR は、シナプス後部だけでなく、シナプス前部や細胞体、樹状突起にも発現して多様な機能を担っている。脳で主要なサブセットはα4β2、α7 であるが、それ以外にも図 4 のように多様なサブセットが発現しており、さらに最近ではα7β2、α3α4β2、α3α4β2 などのサブセットが脳内で見つかっているが、その機能については詳細が分っていない。
5) 発達期脳におけるnAChR の発現と機能
脳 発
達期には、nAChR の発現が成体に比べ桁違いに高いものが多く、脳の多くの領域のシナプス形成、神経回路形成に nAChRが重要な役割を果たしていることが分ってきている（図 5）。Lozada らは海馬や大脳皮質の神経回路形成において、α7 がシナプス形成に重要な役割を果たしていることを報告している 3）。視覚系の神経回路・シナプス形成ではβ2 が重要で、β2 欠損マウスでは視覚系神経回路に異常が起き 4）、胎児期にニコチンに曝露した仔ヒヒでは視覚の神経回路に異常が確認されている 5）。
6）nAChR の脱感作の重要性
nAChR は ACh やニコチンなどのリガンドが興奮反応を起こした
後、図 6 のように脱感作（アゴニストが結合しても反応しない状態）を起こしやすいことも良く知られている。この脱感作は、nAChR の調節機構として、正常な状態でも機能していることが分ってきている。またこれまでの研究から、リガンドが興奮作用を起こさないナノモルオーダーの低濃度でも、nAChR の脱感作が起きることも確認されている。脱感作がどのような条件で起き、いつまで継続するのかはいくつもの因子によって決まってくる。nAChR のサブセットの組成によっても大きく異なり、アゴニストの種類や濃度、温度、nAChR 自体のリン酸化による修飾、内因性や外来性の modulator によっても変化する 6）。ニコチンによる興奮反応が起こった後、α4β2 では数秒後に、α7 では数ミリ秒後に脱感作が起こる。同じ nAChR サブセットでも ACh とニコチンでは、脱感作を起こす濃度や時間は異なる。またごく低濃度でも長期にニコチンに曝露すると、多くの例で強い脱感作が起こることもある。ACh, nAChR を介した ACh 作動性神経系は、その機能を興奮反応だけでなく、脱感作によっても微妙に調節し、多様な働きを担っているのである。
nAChR の異常な脱感作は疾病の要因ともなっており、ニコチン依存症には nAChR の脱感作が関わっていると考えられている。喫煙によるニコチンは脳内に直ちに取り込まれ、nAChR を介して中脳腹側被蓋野ニューロンのドーパミンの放出を促し、一時的に報酬系の神経回路を活性化して快感を感じさせる．しかし慢性的な低濃度（ナノモルオーダー）のニコチンにより nAChR は脱感作を起こし ACh に反応しにくくなり、nAChR の機能と数に変化を起こし、ニコチンなしでは報酬系の回路が働かなくなり、ニコチン依存症に陥ると考えられている 7）。脳以外でもニコチンの低用量長期曝露は、nAChR の興奮反応、脱感作を介して各種の癌の増殖を亢進すると考えられている 8）。また喫煙は男性の不妊を起こすリスクであるが、その一因としてニコチンの低用量長期曝露が考えられている 9）。
子どもの発達期におけるニコチンの低用量長期曝露も問題で、母親の喫煙や受動喫煙は、早産、低体重児、乳児突然死症候群や注意欠如多動性障害（ADHD）などのリスクと相関関係が報告されている 10）。特に母親にドーパミンの受容体や輸送体などに一定の遺伝子多型がある場合、喫煙による ADHD のリスクが桁違いに上昇する11）。喫煙にはニコチン以外に発癌物質が多数含まれているが、動物実験などによりニコチンがこれらの影響に関与していることはほぼ間違いがない。動物実験で胎仔期の低用量ニコチン曝露で脳発達に遺伝子発現異常が起こり、行動異常が起こる報告は多数ある。Slotkin らの報告では、胎仔期に低用量ニコチンを慢性曝露したマウスで、nAChR は長期に脱感作反応を起こし、セロトニン神経系回路形成に異常が確認されている 12）。
7) 細胞内の nAChR 関連分子群
さらに複雑なことに、nAChR は細胞内で多くの生理活性分子と結合した状態で存在することが報告され、これらの分子と結合することにより、nAChR の興奮反応や脱感作に変化が起こることもよく知られている(図 7)。アルツハイマー病で老人瘢を作るアミロイドβはα７に強く結合することが知られ、症状との関連が注目されている。また内因性 nAChR 調節因子の Lynx は、蛇毒α-ブンガロトキシンと構造が極めて似ており、シナプス形成臨界期以降に発現して、nAChR の興奮反応を抑制する。nAChR を修飾する因子は、少なくとも 50 種以上報告があり、nAChR の生体内での機能を調節している。したがって nAChR を単独に強制発現させた系での結合実験は、重要な情報を提供するが、生体内での反応を反映していない可能性がある。
8)精神疾患と nAChR の関連性
精神疾患と nAChRs との関連にも注目が集まっている 13）。統合失調症ではα7、鬱病ではα4β2 との関連が報告され、アルツハイマー病では ACh やα4β2 の低下、βアミロイドとα7 の凝集が報告され、それぞれの病態との関連や治療についての研究が進んでいる。
これらの疾患では nAChR の遺伝子多型との関連にも注目が集まっており、患者から nAChR の遺伝子多型も見つかっているが、まだ詳細は分かっていない。自閉症児の脳内でも nAChRs の発現低下が報告されており 14）、自閉症関連遺伝子群のデー
タベースにはα7 やβ3 の遺伝子変異が挙げられている 15）。
以上から明らかなように、nAChR はイオンの出入りを調節しているチャネル型受容体であるだけでなく、Ca イオンによるシグナル伝達系、nAChR 関連分子などを介して、遺伝子発現の変化を伴う複雑で多様な生理機能を担っているのである。特にニコチンの研究から、リガンドが興奮反応を起こさない低用量であっても、異常な脱感作などを介して、人体に健康障害を起こし、子どもの発達に悪影響を及ぼすことが実証されているので、ネオニコがある条件下でヒト・哺乳類 nAChR に低い結合性しか示さないからといって、安全とはいえず、より詳細な検討が必要である。

2. ネオニコ系農薬のヒト・哺乳類への影響
1) ネオニコのヒト・哺乳類 nAChR に対する in vitro 実験
ヒトα4β2 を Xenopus 卵母細胞に強制発現させた系では、ネオニコ系イミダクロプリド（IMI）、クロチアニジン(CLO)が興奮反応を起こし、さらに興奮を起こさない低濃度においても、本来のリガンド ACh の反応を撹乱することが報告されている16）。
Tomizawa & Casida は、放射性同位元素でラベルしたリガンドを用いてネオニコチノイドの哺乳類やヒト nAChR への結合性を調べ、IMI やアセタミプリド（ACE）が哺乳類α４β２、α３には低い結合性があると報告しており 17）、IMI、ACE, CLO などネオニコがヒト・哺乳類α４β２、α３に結合し作用することが確認されている（表）。一方、α７に対しては abstract で“IMI and ACE are essentially inactive for α7 nAChRs”と記載しているが、実際のデータを見ると、表のように明らかな結合性を示している。山本らは Xenopus 卵母細胞に強制発現させた齧歯類α７に IMI が電気的興奮を起こすことを報告している 18）。Bal らもマウス内耳のニューロンで、IMI が 10μM で電気的興奮を起こし、αブンガロトキシンがこの反応を抑制すると報告しており 19）、これは IMI が内耳で発現しているマウスα７、もしくはα9α10 に直接作用していることを示している。さらに井原らは、トリα７を Xenopus 卵母細胞に発現させた系で、ネオニコが表に示す反応性があることを示し、トリとヒトのα７はリガンド結合サイトで 93.8%の相同性(全体の相同性 89.9%)があるため、ヒトにおいてもこの結果は同じであろうと記載している 20）。我々の報告で、小脳培養ニューロンにおける IMI,ACE の興奮反応がα7 特異的なアンタゴニストで阻害されることからも 21）、ネオニコ系 IMI や ACE がヒト・哺乳類α7 に反応することは確かである。α7 は前述したように、Ca 透過性が高く多くの細胞内シグナル伝達系に関わり、脳神経系以外でも免疫系、生殖系など多様な器官で機能しているため、ヒト・哺乳類α7 への作用は、多くの悪影響が予想される。
また新しいネオニコ系スルホキサフロルは、ヒト・ラットの胎児型γサブセット（胎児期の筋肉に主に発現）に結合性を示し、母胎経由の曝露で仔ラットに異常を起こす[2-7）参照]22）。それ以外にも nAChR サブセットはまだまだ種類があるが、ネオニコの結合性や反応性は調べられていない。
2）ネオニコによる哺乳類・トリ nAChR の機能阻害と遺伝子変異による影響
前述したようにヒトα4β２では、IMI や CLO は興奮反応を起こさない低濃度においても、本来のリガンドである ACh の興奮反応を IMI は抑制し、CLO は促進するなど撹乱作用が報告されている。同様に、トリα4β２を発現させた系で、興奮反応を起こさない低濃度で、ACh による興奮反応を IMI は促進し、ネオニコ系チアクロプリドは抑制した 23）。このようにネオニコは、興奮を起こさない低濃度においても、本来のリガンドである ACh が nAChR に起こす興奮反応を撹乱することが確認されている。
またトリ nAChR のリガンド結合部位のアミノ酸配列を 1 つだけ変化させた変異型
nAChR では、ネオニコの結合性や反応性が桁違いに変化することも報告されている 20）。
ヒト nAChR では多くの遺伝子多型が報告され、特にα７では遺伝子多型だけでなく部分的な重複遺伝子が見つかり、それらにより nAChR の脱感作が起こりやすくなったり、ACh への反応性が低くなったりすることが、統合失調症を発症しやすくすると報告されている 13）。遺伝子多型は人口の１％以上とされており、ネオニコの反応性については nAChR の遺伝子多型についての考慮も必要であろう。
3）ネオニコのヒトへの急性・亜急性中毒例
IMI、ACE、チアクロプリドでは、ヒトの重症な中毒例、死亡例の報告も多数出てきている 24,25）。また国内では、ネオニコと推定される空中散布や残留農薬による亜急性中毒を起こした症例が報告され、患者尿中からネオニコ代謝物が検出されている 26）。
4）動物実験の報告

動物実験では、IMI を母胎経由で投与された仔ラットで、行動異常や大脳皮質、海馬で異常が確認されている 27）。成熟ラットにネオニコ系チアメトキサムを投与すると、AChE の低下や不安行動が観察されたという報告もある 28）。母胎経由で CLO に曝露した仔マウスでは行動異常が起こり 29）、成熟雄マウスに CLO 投与時にストレスを与えると、行動や生殖機能に異常を起こす報告が出ている 30）。またネオニコ系 IMI, ACE,チアクロプリド、CLO、チアメトキサム、ニテンピラムはマウスに腹腔投与すると容易に脳血液関門を通過し、投与後 15 分で血中の 60-75％が検出される（図 8）31,32）。
我々はネオニコの長期低用量曝露の脳発達への影響を調べるため、ラット新生仔の小脳培養ニューロンを用いて、ACE、IMI、ニコチンを 1μM 濃度で 2 週間曝露し、マイクロアレイで遺伝子発現を網羅的に解析した。統計解析の結果、其々の曝露で 1.5倍以上の発現変動が、ニコチンで 34 遺伝子、ACE で 48 遺伝子、IMI で 67 遺伝子において確認された。3 種の曝露で共通に変動する遺伝子は 9 つあり、その中には脳発達に重要なカルシウムチャネルや G 蛋白質共役型受容体などの遺伝子が含まれていた。
ネオニコは、発達期の脳で長期低用量曝露すると、脳発達に重要な遺伝子発現を撹乱し、脳の正常な発達を阻害する可能性が示された。
5）日常におけるヒトのネオニコ曝露とその影響
これまで述べてきたように、IMI, ACE, CLO、チアクロプリドなどネオニコは、ヒト・哺乳類、トリα4β2, α3, α7nAChR に結合し作用することは明らかである。昆
虫 nAChR への結合性に比べれば、これらへの結合は当然低いが、ヒトの体内に昆虫nAChR は存在しないのでその比は問題ではなく、日常的にヒトが曝露するネオニコの濃度で、ヒト nAChR がどのような影響を受けるかが重要な問題となる。
ヒトの農薬曝露状況については、国内の子どものデータが発表されている 33）。2012
年 8 月-2013 年 2 月、3 歳児（223 名）の尿を採取して、ネオニコ系７種、有機リン系農薬代謝物、ピレスロイド系農薬代謝物について調べた結果、何らかのネオニコに曝露している割合は79.8％、何らかの有機リン系、ピレスロイド系農薬に曝露している割合は 100％であった。
ネオニコの尿中の濃度は、最高値でACE 2.01μg/L(約9nM)、IMI2.52μg/L(約 10nM)、CLO 8.62μg/L(約 34nM)、ジノテフラン 62.25μg/L(約 308nM)などが検出されている。尿を採取した子どもに特別な症状はないとされているが、前述した国内の亜急性中毒例では、患者尿中に高頻度に検出される ACE 代謝物の最高濃度は 6μg/L（約 30nM）と報告されており、この濃度に近い濃度だけに子どもの健康が懸念される。また症状がなくとも、これらネオニコの低濃度長期慢性曝露の影響については何も調べられておらず、脳発達に及ぼす影響が懸念される。ニコチンについては、喫煙直後の血中ニコチン濃度は最高約 60nM 程度で徐々に下がるが 34）、長期慢性曝露で様々な健康障害を起こすことが分かっている。動物実験でニコチンは 10nMでラットα4β2 に強い脱感作を起こし 35）、胎仔期にヒトの喫煙レベルでニコチン曝露した仔ラット脳では、遺伝子発現に異常が見つかっており 36）、慢性的なナノモルオーダーのネオニコ曝露が脳発達に障害を起こす可能性が危惧される。
また尿中から検出された有機リン系代謝物については、2010 年に発表された米国の報告「子どもの尿中に検出される有機リン系代謝物濃度が高いと ADHD 発症のリスクが高くなる」37）と比べて、国内のこのデータは極めて近い結果であった。有機リン系代謝物が高く検出される場合、ネオニコの検出頻度も高いと報告されており、共に ACh を介した神経情報伝達系を担う重要な過程を阻害することから、複合曝露影響が懸念される。ニコチンと有機リン系農薬を母胎経由で複合曝露した仔ラットでは、其々の単独曝露に比べ顕著な運動機能の低下が報告されている 38）。
6）ネオニコの代謝物の毒性
ネオニコの代謝物には、原体よりも毒性が桁違いに高くなる物がある(図 9)。IMI の代謝物デスニトロ IMI(DN-IMI)については、ニコチンの毒性に極めて近くなることが報告されている 39）。食品安全委員会の IMI 農薬評価書 40）によれば、DN-IMI は生体内及び環境中で最も検出されやすい物質で、しかも長期に残留するケースも示されている。例えば授乳中のヤギに経口投与した場合、50 時間後の乳汁中に IMI,DN-IMI が各々55.3％、16.7％検出される。植物体内運命試験では、植物体中の主要代謝物は DN-IMIであると記載され、茶（荒茶）では IMI 最終散布後の残留 IMI（平均値）は、20-21 日で IMI 0.68mg/kg、DN-IMI 0.72mg/kg も残留している。環境中では水中光分解試験（緩衝液）で、照射開始後 120 分で原体 IMI は 28.7％、DN-IMI は 17.2％が検出されている。嫌気的土壌中運命試験では、開始から 60 日後に DN-IMI が最大 20.8％検出されている。このように、条件によってネオニコ原体も残留し、より毒性の高い代謝物も残留することが明確になっている。しかもこの毒性の高い代謝物 DN-IMI の農薬毒性試験は一部しか実施されておらず、農産物中の曝露評価対象物質は原体のみとしている。一方なぜか、畜産物質中の曝露評価対象物質については、原体と DN-IMI について実施するとしている。このような場合、当然 DN-IMI については、原体と共に常時監視すべきと考える。
7）新規ネオニコ系スルホキサフロルの胎児型 nAChRγへの結合性と影響
ラットの実験で、妊娠後期にスルホキサフロルを曝露すると、仔ラットの死亡、四肢異常、骨格異常を起こす報告がある 22)。この異常はスルホキサフロルの胎児型 nAChRγへの結合性、アゴニスト活性の結果であるとしているが、ラット特異的で、ヒトには外挿されない可能性が高いと結論している。その根拠となる実験は次の２つで、まずスルホキサフロルの胎児型 nAChRγへの結合阻害実験では、ラットでは発現量の多い筋組織を用いているのに対し、ヒトでは発現量が低い胎児腎培養細胞を用いて結合性が約 10 倍低いとしている。次に Xenopus 卵母細胞にラット、ヒトの胎児型、成人型 nAChRγ,εを発現させ、スルホキサフロルによる反応を調べたところ、興奮反応はラット胎児型 nAChRγのみで、ヒト胎児型 nAChRγでは確認できなかったとして、ヒトでアゴニスト活性がないので、異常はラット特異的でヒトには外挿されないと結論づけた。しかしラットとヒトの nAChRγの相同性は蛋白レベルで 90.1％と高い相同性を示し、結合性が確かめられているので、ある条件で興奮反応を起こさなくとも、条件次第で興奮反応を起こし、脱感作を起こすなど影響を及ぼす可能性は十分ある。また胎児型 nAChRγはヒト胎児期の筋肉で主に発現しているが、ヒト胎児脳、成人脳でも発現が確認されており、上記の結果からヒトで安全とは決して言えない。

3.

おわりに以上、ネオニコの標的である nAChR のヒト・哺乳類での多様で複雑な機能について、またネオニコのヒト・哺乳類 nAChR への影響について、現段階で分かっていることを概説した。ヒト・哺乳類において、nAChR は脳神経系のみならず、免疫系、生殖系などで多様な機能を担っており、特に脳発達期に重要である。ACh やニコチンなどのリガンドによる nAChR の反応は、生体内で他の分子と関連してダイナミックな分子構造の変化を伴い、ことに低用量のリガンドでも脱感作を起こし、様々な影響を及ぼす。
ネオニコのヒト・哺乳類に対する影響は、一定以上の濃度では急性・亜急性中毒症状を引き起こし、低濃度では nAChR に興奮反応を起こさずとも、nAChR の脱感作、ACh への反応性の変化などを介して、脳発達・脳機能の障害、慢性神経毒性を起こす可能性が十分考えられる。有機リン系、ピレスロイド系、有機塩素系など他の神経毒性をもつ殺虫剤・農薬とともに、子どもの脳の発達に関わる重要な問題として、ネオニコの使用については慎重な対応が必要と考える。
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