hon p.1 [100%]YAKUGAKU ZASSHI 127(11) 1805―1811 (2007)  2007 The Pharmaceutical Society of Japan

1805―Reviews―

薬剤師に必要なタンパク結合置換術
村徳人，,a 徳永

仁，a 帖佐悦男，b 川井恵一，c 藤田健一，d 有森和彦ePharmaceutical Skill Using Displacement of Protein Binding for Pharmacists
Norito TAKAMURA, ,a Jin TOKUNAGA,a Etsuo CHOSA,b Keiichi KAWAI,c
Ken-ichi FUJITA,d and Kazuhiko ARIMORIeaSecond Department of Clinical Pharmacy, School of Pharmaceutical Sciences, Kyushu University of Healthand Welfare, 17141 Yoshino, Nobeoka City 8828508, Japan, bDepartment of Orthopedic Surgery,Miyazaki Medical College, 5200 Kihara, Kiyotake-cho, Miyazaki-gun, Miyazaki 8891692, Japan,
cGraduate School of Health Science, Kanazawa University, 51180 Kodatsuno, Kanazawa City
9200942, Japan, dDepartment of Clinical Oncology, Saitama Medical School, 38 Morohongo,
Moroyama-cho, Iruma-gun, Saitama 3500495, Japan, eDepartment of Pharmacy,
Miyazaki Medical College Hospital, 5200 Kihara, Kiyotake-cho,Miyazaki-gun, Miyazaki 8891692, Japan(Received July 2, 2007)
In pharmacotherapy, to alleviate pains of patients and to provide comforts to patients, pharmacists should improvetheir pharmaceutical skills of their clinical sense involving pharmaceutical investigational outcomes. Without pharmaceutical skills, pharmacists cannot apply the essence of drug therapies for patients in the most urgent 24 hours treatment. To cope with these drug therapies, we have developed search methods which easily identify the diachronic changeof protein binding and the factors in serum (＝a new pharmaceutical distribution diagnostic method). This method canspeculate diachronic change factors in serum, by monitoring diachronically binding capacities of drug binding sites onhuman serum albumin (HSA) and a1-acid glycoprotein (AGP) molecules in patient sera (add each site probe to eachpatient serum, and measure the free level of each probe by using TDX/FLXanalyzer and HPLC detector), and considering the binding capacities and values of HSA, AGP, free fatty acids, bilirubin (Bil) and blood urea nitrogen(BUN) associating with the amounts of uremic toxins laboratory tests. In addition, the diagnostic method could attempt
eŠective administration by using the protein binding displacement of drugs that have a high protein binding capacity andsmall distribution volume, or high targeting (＝the pharmaceutical skill of protein binding displacement). We havepracticed pain control of patients with rheumatoid arthritis by the pharmaceutical skill. It is important for pharmacists
to master the pharmaceutical skill in pharmacotherapy.
Key words―pharmaceutical skill; human serum albumin; a1- acid glycoprotein; protein binding displacement; binding site; diagnosis

1.

はじめに

そのためには薬学の研究成果（薬学サイエンス）の

薬剤師のなすべきことは薬物治療において患者の組み込まれた新たな技術（この技術をここでは仮苦しみを抜いて楽を与える（抜苦与楽）ことである．

に，医術と対比させて薬術とする）が薬剤師には必a九州保健福祉大学薬学部臨床薬学第二講座（〒 882 

8508 延岡市吉野町 1714 1 ），b 宮崎大学医学部整形外科（〒8891692 宮崎県宮崎郡清武町大字木原 5200 ），c金沢大学大学院医学系研究科保健学専攻（〒920
0942
金沢市小立野 5 11 80 ），d 埼玉医科大学臨床腫瘍科（〒350 0495 埼玉県入間郡毛呂山町毛呂本郷 38 ），e宮崎大学医学部附属病院薬剤部（〒8891692 宮崎県宮崎郡清武町大字木原 5200）
e-mail: noritotaka＠phoenix.ac.jp
本総説は，日本薬学会第 127 年会シンポジウム S47 で発表したものを中心に記述したものである．

要となる．
これまでに，われわれはヒト血清アルブミン（ HSA）及び a1 酸性糖タンパク質（ AGP）分子上の種々の結合サイトの結合能をモニターし，HSA，AGP 及び遊離脂肪酸などの臨床検査値を加味することで血清内の微視的変化を見い出すことができる
薬学的分布診断法を開発している．われわれの薬術は，本診断によりタンパク結合阻害の経時的変化を見い出し，タンパク結合性の高い薬物の効果を高めhon p.2 [100%]1806

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る術（＝タンパク結合置換術）である．

トⅢに分類される薬物は稀であるため，主にサイト

ここでは，本診断法の概要と本診断に基づき施行

ⅠとⅡの 2 個と考えてもよい），AGP では酸性及びした薬剤師の臨床センスを生かした関節リウマチ

塩基性薬物結合サイトが存在し，2 つのサイトは大（RA）患者の疼痛緩和のための投与法（＝タンパクきくオーバーラップしているため 1 つの AGP 薬物

結合置換術）を中心に述べる．

結 合 サ イ ト が 存 在 す る と み な し て も よ い （ Fig.

薬学的分布診断法の概要

2 )．3) そして各々のサイトへの結合性は薬物によっ2.

われわれが開発した薬学的分布診て大きく異なることが広く知られている．さらに，

断法1) とは，薬物の代謝能や腎輸送能の個体間の差

HSA には遊離脂肪酸（ FFA ）の結合サイトが存在

異（標準的な個体との差異）を見い出す遺伝子診断

し，2) FFA の増大により FFA の第一結合サイト近とは異なり，1 個体内（各々の個体）の経時的な血傍のサイトⅡ（FFA の第二結合サイトにほぼ相当）

清内の微視的変動とその要因を同時に見い出すためを阻害する．4, 5) 加えて，ビリルビン（ Bil ）や尿毒の手法である．本診断法は，血清内微環境の探索が症物質に深く関連する尿素窒素（ BUN ）による各

でき，その結果を基に薬物投与タイミングも見い出

結合サイトへの結合阻害も重要である（ Fig. 2 ）．5)

すことができることより，これまでに存在しなかっ

また，タンパク結合力が強く血中濃度が高い薬たユニークな技術（＝薬術）である．

物6,7) も 各 々 の 結合 サ イ ト を 阻 害 す る こと に な る

2-1.

原理

生体内における薬理効果の強弱は，標的組織への（ Fig. 2 ）．もし FFA や結合阻害能を有する薬物等

遊離形薬物の移行量に大きく依存する．その主要なにより特定の結合サイトが大きく阻害されれば，そ調節因子の 1 つが血清タンパク結合である．Figureの結合サイトに結合していた薬物の遊離濃度は一時

1 に示すように，吸収された薬物は，循環血液中に的に増加し薬効の増強を生じる可能性がある．この移行したのち，程度の差はあるものの様々な血清タ

ような場合は少ない投与量で薬効を最大限に引き出ンパク質と結合する．このような血清タンパク質のすタイミングを決定することが可能となってくる．

中で，薬物のタンパク結合を大きく左右するものに，したがって， HSA 及び AGP の各結合サイトの薬

HSA ， AGP， g- グロブリン及びリポタンパク質な物結合性を，結合サイト特異的な薬物（サイトプ

どがある．その中でも，酸性薬物と主に結合するローブ）を使ってモニタリングできれば， FFA な

HSA 及び塩基性薬物と主に結合する AGP は特にどの内因性物質や共存薬物の影響による薬物結合の重要となる．それぞれのタンパク分子上に，例えば，

経時的変化を推定でき，投与設計に役立てることがHSA ではサイトⅠ，Ⅱ及びⅢの 3 個程度2) （サイできる．そこで，われわれは， HSA 分子上のサイ

Fig. 1.

ADME of Drug which Bind to Serum Proteinshon p.3 [100%]

No. 11

1807

Fig. 2.

Fig. 3.

In‰uence of Binding Factors on Protein Binding Capacities in Binding Sites

Site Probes for Monitoring on Protein Binding Capacities in Binding Sites

Phenytoin, valproic acid and disopyramide can be assayed by TDX/FLX (‰uorescence polarization immunoassay) analyzer. Diazepam is only measured by
HPLC (Diazepam can not be measured by TDX/FLXanalyzer.).

トⅠ領域のサイトプローブとしてフェニトイン，サを用いて各々の結合サイトの薬物結合性を評価しイトⅠからⅡ領域（バルプロ酸），サイトⅡ領域（評価はサイトプローブの遊離濃度より直接判断す（ジアゼパム），及び AGP 分子上の全般的な薬物結る），その評価と各結合サイトの結合能に影響を及

合サイト領域（ジソピラミド）を見い出している

ぼす HSA，AGP，FFA，BUN（尿毒症物質の量と（ Fig. 3）（フェニトイン，バルプロ酸及びジソピラ

ほぼ相関する）及び Bil 等の濃度を加味すること

ミドをサイトプローブとして使用する第一の理由

で，それぞれの結合サイトの変動要因を見い出し診

は，アボットジャパン社の自動血中濃度測定装置

断する方法を確立し，これを薬学的分布診断法と名TDX /FLXでそれらの薬物の遊離濃度は簡便に測付 け て いる （ 本 診 断 法は ， HSA ， AGP ， FFA ，

定できるからである）．それぞれのサイトプローブ

BUN 及び Bil などの本来医学的な観点から見い出hon p.4 [100%]

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された臨床検査値を薬学的に解釈するための方法で場合，フェニトイン遊離濃度は S1 と S2 で差がなかもある8)）．本診断法の手順の概要については Fig. 4ったため，バルプロ酸遊離濃度の変動はサイトⅡ結に示す（本診断法には時間 T1 と T2 に採取した経時合阻害による影響と判断できる）．この変動要因に的な血清サンプル S1 と S2 を用いる）．

ついて順に考えると，まず，2 つのサンプルの採取
本診断法を

間隔は 8 時間弱であり，当然，短時間で生じている

施行することで，タンパク結合を基準とした動態学

サイトⅡに関しての影響なので FFA の著しい増加的見地から，薬学的分布診断を下す．例えば，を疑いたくなるが， FFA はほとんど変化がないの

2-2.

1)

診断とその基本的な考え方

HSA 量低下によるサイトⅠおよびサイトⅡの結合低下状態
2)

サイトⅡ結合阻害物（内因性物質あるいは薬物）存在によるサイトⅡの結合低下状態

3)

HSA 量低下および FFA 増加によるサイトⅡの結合低下状態
4)

で関連はない．その他の要因を考えてみると，この患者は重度の腎及び肝障害もないため BUN や Bilの蓄積は考慮しなくてよい．したがって，2 つのサ
イトプローブ遊離濃度の増加は内因性物質によるものではない．このことから，可能性は低いが服用薬物を疑いたくなる．処方を調べてみるとサイトⅡの低 HSA 量におけるサイトⅡ結合阻害物存在

結合阻害能の高いナブメトン錠（ナブメトンの活性増加（内因性物質あるいは薬物）によるサイ代謝物である 6- メトキシ -2- ナフチル酢酸（6MNA）

トⅡの結合低下状態の最高血中濃度到達時間約 4 時間）を昼食後に服用などである．本診断では，T1 時に比べ T2 時のタンしていた患者であることが判明した．また，本症例

パク結合がどのような要因により結合状態が変化しは HSA 濃度が健常人に比べ低下しているため，内たかを示している．

因性物質や薬物濃度の変動により各結合サイトの結ここで，ある RA 患者の診断例について説明する

合能は影響を受け易くなっていると考えられる．こ（Fig. 5）．本診断法においてサイトⅡに関連するサ

こでの診断名は“低 HSA 量におけるサイトⅡ結合

イトプローブであるジアゼパム及びバルプロ酸の遊阻害物 6MNA 存在増加によるサイトⅡの結合低下

離濃度が著しく増加している（バルプロ酸はサイト状態”となる．この患者の HSA は 3.1 g/ dl 前後でⅠとⅡ結合能の変動をモニターできるが，本症例のあることより軽度の低栄養状態であると考えられFig. 4. Outline of a New Diagnostic Method of Protein Binding Monitoring on Binding Sites of HSA and AGP by Using Site Probes
In vitro (＝A new pharmaceutical distribution diagnostic method)hon p.5 [100%]

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Fig. 5.

Data and Its Scheme of a New Pharmaceutical Distribution Diagnostic Method

Each length of arrow in each binding site represents degree of binding inhibition, each length of arrow of S1 in each binding site is standard.

る．9) さらに，本症例以外について説明を加えると，剤の，両方の NSAID が併用される．特に坐剤は効

AGP の急激な増加がみられる症例がある．AGP は

き目も鋭いことから，痛みの増強に対し，増量してCRP と同様に感染・炎症の指標となることより，10)投与されるのが現状である．しかしながら，坐剤の感染・炎症が悪化したことが強く疑われる．また，高用量長期投与は，肝・腎障害等の副作用発現につ

血液透析施行中の短い時間（4 時間程度）でのながる可能性が高くなってくる．したがって，薬学

HSA の上昇が観察された場合は循環血液量の急激的分布診断法により，安全かつ有効な攻めの投与タな低下を示しており，血圧低下や体内からの除水のイミングを見出し，痛みと副作用を同時に解決せね

程度を推察するための指標となる（透析時の重大なばならない．

問題として急激な血圧低下や過度の除水が挙げられ

一般に，ジクロフェナクを代表とする NSAID のる）．このことから，本診断法は薬学的観点からの坐剤は直腸より吸収され直接血中へ入るため短時間

バイタルチェックに活用できる．

で最高血中濃度に到達するが， HSA のサイトⅡに

このように本診断法を用いれば血清内を探索でき強く結合し，分布容積も小さいために，血管内に留るのである．これらの診断を基に，投与時期や投与まることとなり，薬効が抑えられる傾向にある．し量を決定し，あるいは併用薬剤を変更したりして，かしながら，そのサイトの結合が一時的にでも阻害患者にとって安全かつ有効な投与設計を企図するこされると，炎症部位への組織移行性が増大し，薬効とが重要である．われわれは，本診断法により積極も高まると予想される．そこで，このようなジクロ

的に絶妙な投与タイミングを見出し，現段階より，フェナクの特性を生かすために，薬学的分布診断に

ベター・ベストな投与設計を行うことを“タンパクより最適な投与タイミングを割り出すことで，ジク結合置換術”と称している．

ロフェナク坐剤の減量投与や投与回数の低減も可能

3.

薬学的分布診断法の治療への応用例（タンパク結合置換術）3-1.

となってくる．特に，坐剤の投与間隔の延長は，内服の NSAID のみでコントロールできる期間の延長

RA 患者の疼痛緩和を目的とした本診断とにつながり，坐剤の投与を自らできない患者におけRA 患者の疼痛緩和にる心理的負担を回避でき（医療スタッフからの坐剤は，一般に非ステロイド系抗炎症薬（ NSAID ）のの投与を苦痛と感じる患者は多い），医療者や家族投与が連日行われる．この投与は一生涯に渡る場合の負担も軽減できることになる（坐剤の投与は内服が多い．痛みの激しい患者さんには，内服薬及び坐に比べかなり手間が掛かる）．

攻めの投与法についてhon p.6 [100%]

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このような，薬学的分布診断を基にしたベター・い，その診断から結合阻害の要因，時期や程度を把

ベストな投与法として，われわれは現在 2 つの投与

握し投与タイミング及び投与量を決定する．また，法を考案し施行している（Fig. 6）．

本診断はその投与法の妥当性を確認でき，その投与

ジ ク ロ フェ ナ ク坐 剤 FFA 療 法1,11)

投 与法 1 )法の再考にも利用できる特徴を有する．このような

FFA の増大はサイトⅡとの結合を競合的に阻害す投与法を行う場合，われわれは担当医師等と協議る．したがって，HSA 値が低く，かつ FFA 値が高し，患者に詳しく薬物投与方針を説明している．

い場合にはサイトⅡの結合阻害が可能となり，ジク

3-2.

本診断に基づく攻めの投与法の症例

ジロフェナク坐剤の薬効が増大する場合がある．一般

クロフェナク坐剤（ボルタレンサポ）の減量に成功に，FFA は空腹時に上昇してくるため，12) 間食を制した症例1,11) を紹介する（ここでは， NSAID 以外

限することでサイトⅡの結合阻害のタイミングを作の処方薬の記載は省く）．

り出せる（薬剤師の指導により患者体内の FFA を操ることができる）．そこに，ジクロフェナク坐剤

症例 1 )

68 歳，女性（入院），変形性膝関節症（左膝人工関節置換術），RAの投与時間を合わせることで薬効の増大を企図でき

経過：ジクロフェナク坐剤（ボルタレンサポ（50る．病態の悪化が進行している場合は HSA 値が著mg ）） 2 個， 2 ×を朝食後及び夕食前（分食によるしく低下することが多いため，本療法は有効である．

間食あり）に使用していたが痛みは増強してきた．

投与法 2)

ジクロフェナク坐剤ナブメトン（レリフェン）錠療法1,11)

HSA 値が 4 g / dl 以上の場

合には，本投与法を視野に入れることも重要である．持続性 NSAID のナブメトン錠を併用すると，さらに，ジクロフェナク坐剤の副作用に対し患者の不安が増していた．
薬学的診断：低 HSA 量における FFA 増加によるサイトⅡ結合低下状態

ナブメトンの活性代謝物である 6MNA は，HSA の診断による投与方針：診断により FFA による結サイトⅡに強く結合し，しかも高濃度を長時間に渡合阻害が大きいことが判明した．したがって，投与り保つことが可能なため，強力なサイトⅡ結合阻害法 1 を選択した．起床時から朝食前であれば当然薬として使用できる．一般的に痛みの強い RA 患者

FFA は上昇し，昼食後から夕食までに間食をさせでは，坐剤及び内服の NSAID が併用されているないこと（間食中止に関しては薬剤師の指導が重要）

が，内服の NSAID をナブメトン錠に変更するだけ

で夕食前は FFA が上昇する．このことから，ジク

で，処方の構成は同じで，坐剤の低減が期待できる．

ロフェナク坐剤（ 25 mg） 1 個 1 ×朝食 30 分前，及本診断法は投与法 1 及び 2 を施行する前後に行

びジクロフェナク坐剤（ 25 mg ） 1 個 1 ×夕食前にFig. 6.

Binding Inhibitory Mechanism of Site II on HSA by FFA and 6MNA

hon p.7 [100%]

No. 111811

減量する方針をたてた．

4.

おわりに

結果：ジクロフェナク坐剤（ 50 ） 2 個， 2 ×から

現在，高度な学問分野として位置する遺伝子レベ

ジクロフェナク坐剤（ 25 ） 2 個， 2 ×へ減量したにルにおいて，薬物の代謝酵素や腎輸送系タンパクのも係わらず，疼痛コントロールは可能となる（膝個体差を把握し，それにより適切な投与設計を施行

痛： FS6 → FS2 ，リウマチ熱： FS10 → FS6 → FS2 ）しようとする研究が進められているが，いまだ完成（ FS は face scale の略）．この減量により，患者はには至っていない．われわれは遺伝子レベルの高度

副作用回避も実感できた．

な基礎研究から薬剤師の技術をみつめるのではな

症例 2)

47 歳，女性（外来），RA

く，もっと身近で簡単なタンパク結合の研究から薬経過：エトドラク錠（NSAID）2T，2×朝夕食後剤師の技術を完成させようと全力で取り組んできとジクロフェナク坐剤（ 25 ）1 個 1 ×起床時，併用た．そこから生まれた薬学的分布診断法とその診断していたが痛みは増大し疼痛コントロールが不良とに基づく投与法（タンパク結合置換術：薬剤師の臨なる．そこで，外来患者のため確実性の高い投与法

床センスの投入された術）を 24 時間ベッドサイド

2 （ナブメトン錠 2T ， 1 ×夕食後に投与し，ジクロで戦う薬剤師のための薬術として定着させたいと願

フェナク坐剤 1 個 1×起床時に投与）を開始した．

っている．

薬学的診断：低 HSA 量におけるサイトⅡ結合阻

REFERENCES

害物（ナブメトンの代謝活性物質 6MNA ）存在によるサイトⅡ結合低下状態

1)

診断による投与方針：診断により，サイトⅡの結合阻害効果はナブメトン錠服用の方がエトドラク錠
服用よりも著しく大きいことが判明した．したがって，投与法 2 を継続することに決定した（ナブメトン錠を夕食後に投与することで 6MNA によるサイ

2)
3)
4)

トⅡ結合阻害効力は起床時まで十分持続している．
さらに起床時は空腹であるため FFA の増加も利用できる．このケースは投与法 1＋投与法 2 となって

5)

いる．）．
結果：投与法 2 を施行 1 週間後に，ジクロフェナ
ク坐剤の投与は不必要となりナブメトン錠 2T，1×

6)
7)

夕食後のみの服用で疼痛コントロール可能となる（開始時：ジクロフェナク坐薬を投与すると FS8 →FS4.5，1 週間後：終日 FS4）．坐剤の投与は家族により施行されていたため，坐剤の中止は本人の心的8)

苦痛を取り除くことにもなった．
症例中に記載した FS の鎮痛効果の指標は後述の通りである．0：全く痛みがない，2：ほとんど痛みがなくかなり快適な状態， 4：軽度の痛みがあり少
し辛い，6：中程度の痛みがあり辛い，8：かなり痛

9)
10)
11)

みがありとても辛い，10：耐えられないほど強い痛みがある．これまでわれわれの経験では， FS を常に 5 以下にできれば疼痛コントロールは良好であると考えている．

12)

Takamura N., Arimori K., Chosa E.,
Farumashia, 39, 956960 (2003).
Fehske K. J., Muller W. E., Wollert U.,
Biochem. Pharmacol., 30, 687692 (1981).
Otagiri M., Drug Metab. Pharmacokinet., 20,309323 (2005).
Sakai T., Maruyama T., Imamura H., Shimada H., Otagiri M., J. Pharmacol. Exp. Ther.,278, 786792 (1996).
Takamura N., Maruyama T., Otagiri M.,
Clin. Chem., 43, 22742280 (1997).
O'Reilly R. A., Goulart D. A., J. Pharmacol.
Exp. Ther., 219, 691694 (1981).
Takamura N., Maruyama T., Chosa E.,
Kawai K., Tsutsumi Y., Uryu Y., Yamasaki
K., Deguchi T., Otagiri M., Drug Metab. Dispos., 33, 596602 (2005).
Takamura N., Tokunaga J., Arimori K.,
Yakugaku Zasshi, 127, 231236 (2007).
Blackburn G. L., Bistrian B. R., Maini B. S.,
J. Parenter. Enteral Nutr., 1, 1122 (1977).
Kremer J. M., Wilting J., Janssen L. H.,
Pharmacol. Rev., 40, 147 (1988).
Arimori K., Takamura N., Kyushu Pharm.
Bull., 57, 1927 (2003).
Wolever T. M., BentumWilliams A., Jenkins
D. J., Diabetes Case, 18, 962970 (1995).