●アルツハイマー病!!［ I ］臨床の話題

1．アルツハイマー病の疫学浦上
楠見克哉＊・涌谷 陽介・和田 健二・公義・足立 芳樹・中島 健二

これまで薬物治療のなかったアルツハイマー病（Alzheimer’s disease ; AD）にも，塩酸ドネペジル（商品名アリセプト!）がわが国でも発売され，痴呆症も治療の時代に入ってきた． 従来のわが国における老年期痴呆の有病率は軽度例を含めて約 4〜6％，欧米も約 4〜7％ でわが国の結果と大差がないものと考えられた．しかし，近年の疫学調査から老年期痴呆は著しく増加し，病型も従来わが国で多かった脳血管性痴呆（vascular dementia ; VD）に代わって AD が多くなってきている．AD の危険因子については加齢，頭部外傷，AD の家族歴，アルミニウムの摂取，母親の高齢出産，ダウン症候群，アポリポ蛋白 E4（アポ E4）など報告されているが，両親の高齢出産や喫煙は重要と考えられる．また，AD の発症・進展の防御因子としてエストロゲンや非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）が注目されている．AD においてアミロイド β 蛋白前駆体（APP）遺伝子変異やアポ E 遺伝子多型などが報告されているが，遺伝子頻度や多型の検討には，疫学調査に基づいた一定地域集団における正確な頻度の解析が不可欠と思われる．
疫学調査の問題点として，スクリーニングの段階で痴呆患者がもれており，その解決策の一つとして，タッチパネル式コンピューターを用いた簡易スクリーニング法が考えられる．

Epidemiology of Alzheimer s disease
KATSUYA URAKAMI Section of Environment and Health Science, Department of Biological Regulation,
Faculty of Medicine, Tottori University

うらかみ・かつや：鳥取大学医学部保健学科生体制御学環境保健学分野教授．昭和58年鳥取大学医学部卒業．平成元年同病院助手．平成８年同附属脳幹性疾患研究施設
講師．平成13年現職．主研究領域／アルツハイマー病の疫学．遺伝子．診断マーカー治療に関する研究．
＊6 第 125 回日本医学会シンポジウム

Key words

危険因子
両親の出生時年齢遺伝子多型
エストロゲンレセプター

においても，おおむね一致した結果であった．

はじめに

欧米でのデータは，わが国に比較してサンプ

これまで薬物治療のなかったアルツハイ

ル数が少なく，数値にばらつきがある．Kay

マー病（AD）にも，塩酸ドネペジル（商品名らのデータも中等度以上に限れば他の報告とアリセプト!）
がわが国でも発売され，痴呆症ほぼ一致しており，欧米も約 4〜7％ でわがも治療の時代に入ってきた．現在，塩酸ドネ国の結果と大差がないものと考えられた．しペジルの有効性に関する報告が多くなされてかし，近年老年期痴呆は著しく増加してきて1〜3）．また，原因究明へのアプローチ

おり，鳥取県大山町のデータでも，2000 年度

として，近年分子生物学的手法の進歩により，調 査 で は 有 病 率 が 7.3％ と な っ て き て い遺伝子レベルの重要な知見が得られ，根本的る4）．また，朝田らは利根プロジェクトの研治療が可能となりうるような薬剤の開発が試究で，痴呆症の有病率が 10％ と報告していみられている．一方疫学調査は，病気の実態

る5）．人口の高齢化に伴い，わが国の痴呆症を把握し発症要因を探るのに有用な方法であ患者数は著しい増加をしているものと思われる．本稿では，AD に関する疫学研究についてる．

きている

概説する．

病型別にみると，従来わが国では脳血管性痴呆（VD）が多かったが，AD が多くなってきている．鳥取県大山町での結果では，1990

1．痴呆症の頻度，病型別頻度

年 の 時 点 か ら VD よ り AD が 多 く な り6），わが国と欧米における 65 歳以上在宅高齢2000 年の調査でも同様の傾向が維持されて者の老年期痴呆の有病率を表 1 に示す．従来いた4）．これは東京都での調査でも同様の傾のわが国における老年期痴呆の有病率は軽度向を示しており，わが国でも欧米と同様に例を含めて約 4〜6％，中等度以上に限ると約AD が有意に多くなってきていることは間違2〜3％ の範囲にある．大都市における無作為いないことと考えられる．ただし，臨床病理抽出調査においても，地域における悉皆調査学的検討などから，わが国では VD が過剰診

表1

老年期痴呆の有病率

調査地域報告者

調査年

サンプル数

東京都
横浜市
大阪府
鳥取県大山町
鳥取県大山町
鳥取県大山町
鳥取県岸本町
島根県海士町
福岡県星野村スコットランド
イングランドフィンランド米国（ボルチモア）

長谷川ら
柄沢ら
西村ら
高橋ら
Urakami, et al
涌谷ら
高橋ら
高橋ら
福岡精神保健センター
Primorose
Kay
Sulkava
Folstein

1973
1982
1983
1980
1990
2000
1984
1984
1983
1960
1960
1980
1985

4,716
2,287
1,983
1,236
1,626
1,823
943
753
782
222
505
1,880
590

有病率（%）
軽度中等度以上

合計

1.5
2.6
1.9
1.0
1.8
3.4
0.9
0.5
1.4
−
5.7
−
−

3.0
2.2
2.4
3.4
3.1
3.9
2.8
1.9
2.1
4.5
5.6
6.7
6.1

4.5
4.8
4.3
4.4
4.9
7.3
3.7
2.4
3.5
4.5
11.3
6.7
6.1

アルツハイマー病 7

表2アルツハイマー型痴呆と脳血管性痴呆の割合

調査地域

報告者

調査年

症例数

AD
（%）

VD
（%）

その他

AD/VD

東京都
横浜市
大阪府
鳥取県大山町
鳥取県大山町
鳥取県大山町
鳥取県岸本町
島根県海士町
福岡県星野村イングランドフィンランド米国（ボルチモア）

長谷川ら
柄沢ら
西村ら
高橋ら
Urakami, et al
涌谷ら
高橋ら
高橋ら
福岡精神保健センター
Kay
Sulkava
Folstein

1973
1982
1983
19801990
2000
1984
1984
1983
1960
1980
1985

182
101
59
59
80
122
35
1856
31
135
36

25.8
21.8
36.8
40.7
50.0
48.1
34.3
50.0
28.6
42.0
53.7
32.8

59.9
34.7
52.6
49.2
37.8
36.4
48.6
22.2
48.2
39.0
40.3
45.9

14.3
43.5
10.6
10.1
12.2
15.5
17.1
27.8
23.2
19.0
6.0
21.3

1：2.3
1：1.6
1：1.4
1：1.2
1：0.8
1：0.8
1：1.4
1：0.4
1：1.7
1：0.9
1：0.8
1：1.4

断されているという指摘を受けて，最近そのいう痴呆スクリーニング法を用いて，共通の反省から積極的に AD と診断するよう に な方法論で疫学調査が行われている．

り，その結果として AD が増えたのではないかという疑いが持たれていた．すなわち，ADが本当に増えているのか？それとも診断法の3．疫学調査に基づく危険要因の検討

変化や診断技術の進歩から見かけ上増えたよAD の危険因子については多くの検討がなうに見えるのか？という疑問である．しかしされ，加齢，頭部外傷，AD の家族歴，アルミ

これについては，鳥取県大山町における経年ニウムの摂取，母親の高齢出産，ダウン症候変化の検討から答えは明らかにされている．

群，アポリポ蛋白 E4（アポ E4）など報告され鳥取県大山町では，同一地区において同一方ている．

法（診断基準を変えずに施行）で疫学調査をダウン症候群（DS）の脳には老人斑や神経実施した4,6）．この結果，表 2 のように AD が原線維変化がみられ，40 歳以上になると AD明らかに増加していた．すなわち，AD の増加

様 の 痴 呆 を 生 じ る こ と が 知 ら れ て い る．

は見かけ上のものではなく，実際に増えてきCohen らは，DS と同様に AD でも母親の高齢ている．

出産が多いことを報告したが，結論が得られて い な か っ た．わ れ わ れ は，山 陰 地 方 の 3

2．多民族，多国間比較疫学研究地区（鳥取県大山町，鳥取県岸本町，島根県海士町）において AD 患者出生時の両親の年

米国で行われた多民族間比較研究では，老齢を調べた結果，AD では対照群と VD に比較

年期痴呆の有病率が白人よりも黒人やヒスパして有意に高値を示す結果を得た7）．今日まニックに多いとされているが，本当に人種差でに報告されている文献を表 3 にまとめたによるものか，教育，社会文化，遺伝的背景が，有意差を示した報告と有意差を示さなによるものか明らかになっていない．

かった報告が半々である．しかし，AD の両親日本人，日系人を対象とした多国間比較研の出生時年齢は対照群の年齢の平均値と比較

究では，シアトル，ホノルル，広島で，CASI

すると，全報告で高値を示していることがわ（Cognitive Abilities Screening Instrument）とかる．今後，遺伝子異常や遺伝子多型を加味

8 第 125 回日本医学会シンポジウム

表3

報告者

両親の出生時年齢

母年齢
＊

父年齢

調査対象・方法など−

ワシントン州での疫学調査
アンケート調査
剖検例での検討
結婚年齢から計算
院内調査
患者，親類からの聞き取り調査
院内調査
アンケート調査
剖検例での検討
政府記録と家族からの聞き取り調査
イタリア 7 都市での疫学調査
アンケート調査
日本での悉皆調査
戸籍調査
院内調査
家族からの聞き取り調査
院内調査
家族，親族からの聞き取り調査
遺伝子異常の有無を考慮
MIRAGE1） の一部として施行

Cohen, et al（1982）＋ 8.5

Whalley, et al（1982）＋ 2.0 ＊

＋ 2.4 ＊

Corkin, et al（1983）＋ 0.3＋ 1.4

English, et al（1985）

OR ＝ 1.4
40 以上 /25 以下＋ 1.6＋ 1.3Amaducci, et al（1986）

OR ＝ 4.67 ＊OR ＝ 4.50

Urakami, et al（1989）＋ 2.7 ＊

＋ 5.2 ＊

Graves, et al（1990）＋ 0.6＋ 2.0

Clarnetta, et al（1992）＋ 2.6＋ 3.2

Bertram, et al（1998）＋ 3.1 ＊＋ 1.4

White, et al（1986）

年齢の数字は対照群出生時の両親の年齢の平均値との差＊：有意差あり，OR：オッズ比（規約はその下に記載）
1） MIRAGE: Multi Institutional Research in Alzheimer Genetic Epidemiology

したさらなる検討が必要と思われるが，両親れているものに，エストロゲンと非ステロイの高齢出産は AD の危険因子の一つと考えら

ド性抗炎症薬（NSAIDs）がある．エストロゲれる．

ンの場合女性のみでの検討であるが，エスト喫煙については，Shalat らが AD の危険因

ロゲンを使用している女性に比して使用して子である可能性を最初に指摘した．しかし，いない女性では有意に AD の有病率が高いこ

われわれの山陰地方での調査では，AD 患者とが示された．当初，エストロゲンを使用しの大多数（83.1％）が非喫煙者であり，喫煙がている群の知的水準がもともと高いことがバ

AD の 危 険 因 子 で は な い 可 能 性 を 報 告 しイアスとなっていたのではないかといわれてた8）．その後 EC（欧州共同体）より，非喫煙いたが，いくつかの追試研究によりエストロ者のほうが AD に対して高い危険度があるとゲンの AD の発症・進展抑制効果が指摘されする報告がなされた．彼らは，喫煙量が増えていた．わが国でも Honjo ら，Ohkura らがエると AD の相対対危険度が減少し，ニコチンストロゲンを AD の治療薬として用い，認知が AD 発症に防御的に働いているのではない機能改善効果があることを報告している．欧かと考えている．しかし，非喫煙者のほうが米での最近の大規模前向き研究では，エストAD に対する高い危険度がある理由として受ロゲンの補充療法が AD のリスクを減じると動喫煙の可能性もあり，結論の解釈は慎重にの結果が報告されている．
作用機序としては，すべきものと考える．

神経保護作用，抗酸化作用，抗炎症作用，コAD の発症・進展の防御因子として注目さリンアセチルトランスフェラーゼの活性亢進
アルツハイマー病 91510（）50

図2

アルツハイマー病（N＝49）

健常対照群（N＝30）

タッチパネル式コンピューターを用いた
簡易痴呆スクリーニング検査

み統計的に有意な改善を示したと報告している．NSAIDs の種類により有効性の差異があ
図1

タッチパネル式コンピューターる可能性も今後検討されなければならない問題と思われる．わが国では NSAIDs は，貼付薬も含めると関節リウマチに限らず老年者の腰作用，脳内糖利用率の改善などが示唆されて痛や関節痛に一般的に使用されるようになっいたが，エストロゲン自体 が ア ミ ロ イ ド βており，今後の検討が待たれるところである．

蛋白の産生を抑えるとの報告もなされてい涌谷らは，
NSAIDs 常用者が NSAIDs の服用をる．エストロゲンレセプターをはじめとする中断したことで痴呆症状が比較的急速に進行

エストロゲン関連分子が AD の発症・進展にしたと考えられる AD 症例を報告している．

関与している可能性があり，われわれのグ

このような臨床例も少なくないと考えられ，

ループはエストロゲンレセプター α 遺伝子詳細な臨床観察が求められるところである．のイントロン多型が AD の発症のリスクとな

AD の発症・進展の防御因子が明らかにで9）ることを報告した ．その後，欧米から追試きれば，予防ということが可能となり，治療した報告がなされ，エストロゲン α 遺伝子多法開発と同様に重要な研究分野と考えられ型は AD の遺伝的危険因子として重要な可能る．

性が考えられる．
関節リウマチやハンセン病患者には AD が少ないとする疫学調査を受けて NSAIDs の使

4．疫学調査に基づく遺伝子レベルの検討

用 の 有 無 に つ い て の 疫 学 調 査 が な さ れ，アミロイド β 蛋白前駆体（APP）
遺伝子の点

NSAIDs 常用者には AD が少ないことが示さ突然変異が報告され，APP717 Val→Ile の変異れた．欧米の最近の後ろ向き研究ではあるがが日本人には多いとされている．鳥取県大山大規模調査において，NSAIDs は確かに AD町（人口 7,749 人）において疫学調査で診断しに防御的効果を持つが，すべての NSAIDs がた AD 42 例 を 対 象 と し て APP717 の 点 突 然

有効ではなく，非アスピリン系の NSAIDs の変異を検討したところ，変異を有する例は全10 第 125 回日本医学会シンポジウム

くなかった．このことから，APP717 変異は欧米人より日本人に多いが，かなりまれな変異であると考えられた．現在，孤発性 AD の遺伝を期待している．

おわりに的危険因子としてアポ E4 が同定されている

これまで薬物治療のなかった AD にも塩酸が，その他の危険因子の発見が思うように進

ドネペジルがわが国でも発売され，痴呆症もんでいない．当然アポ E よりパワーは落ちる

治療の時代に入ってきた．近年の疫学調査かわけであるから，バイアスが大きいと有意差ら老年期痴呆は著しく増加し，病型も従来わが出なくなる．このことから，遺伝子頻度やが 国 で 多 か っ た VD に 代 わ っ て AD が 多 く

多型の検討には一定地域集団における正確ななってきていることが明らかにされ，早期発頻度の解析が不可欠と思われる．

見，早期治療の重要性が強く認識されるようになってきている．AD の危険因子や発症・5．今後の課題進展の防御因子が明らかになれば，治療と同様に予防の可能性も生じてくる．遺伝子レベ現在の疫学調査の問題点として考えられる

ルの異常が明らかにされてきているが，遺伝ことは，スクリーニングの段階で痴呆患者が子頻度や多型の正確な解析に遺伝疫学が重要少なからずもれていることである．アンケーな役割を果たすと考えられる．疫学研究は，ト調査や自記式調査が多く用いられている

単なる病気の頻度を明らかにするだけではなが，痴呆症という病気の性質上このような方く，遺伝子レベルの解析から治療，予防に至法では検出が完璧ではない．そこでわれわれる重要な学問研究であり，AD においても大は，そのような問題点を解決できる方法としきな貢献をもたらすことを期待する．てタッチパネル式コンピューターを用いた簡10）
易スクリーニング法を開発した（図 1）．対象 が 高 齢 者 で あ り，タ ッ チ パ ネ ル 式 コ ン
ピューターが使用可能か危惧されたが，実際行ってみると全例に施行可能であった．質問
項目は，遅延再認，時間の見当識，視空間認知の 3 項目のみであり，約 3 分以内で施行可能である．健常対照群ではほとんどが満点（15 点）であり間違えても 2 問以内であるが，AD 群ではほとんどの例が 12 点以下であった（図 2）．そこで，カットオフ値を 12 点にとると， AD と対照群の ROC 解析で感度 96％，特異度 97％ と極めて高値を示し，AD と対照群を有意に鑑別できた．このような装置を用いて手軽に物忘れの検査ができるようになれば，疫学調査においても痴呆症患者をもれなく検出することが可能となる．今後の疫学調査で，タッチパネル式コンピューターを用いた簡易スクリーニング検査が活用されること〔文献〕
1）浦上克哉，涌谷陽介，中島健二：アルツハイマー病における塩酸ドネペジル（アリセプト）の使用経験；絵の描けるようになった著効例の報告．新薬と臨床2000 ; 37 : 1087―1091.
2）Homma A, Takeda M, Imai Y, et al :（ E2020 studygroup）: Clinical efficacy and safety of donepezil on
cognitive and global function in patients with Alzheimer s disease ; 24-week , multicenter doubleblind , placebo-controlled study in Japan . Dement
Geriatr Cogn Disord 2000 ; 11 : 299―313.
3）浦上克哉，谷口美也子，佐久間研司，他 ：アルツハイ
マー病における塩酸ドネペジルの有効性とアセチルコリンエステラーゼ及びアセチルコリンレセプター遺伝子多型との関連の検討．内科専門医会誌 2002 ;14 : 424―428.
4）涌谷陽介，石崎公郁子，足立芳樹，他 ：鳥取県大山町における 2000 年度痴呆性疾患疫学調査．Dementia
Japan 2001 ; 15 : 140.
5）朝田 隆：厚生労働科学研究費補助金効果的医療技術の確立推進臨床研究事業「痴呆性疾患の危険因子と予防介入に関する研究」平成 14 年度 総括・分担
研究報告書 平成 15 年 3 月 : p 1―4.

アルツハイマー病 116）Urakami K, Adachi Y, Wakutani Y, et al : Epidemiologic and genetic studies of dementia of the Alzheimer type in Japan. Dement Geriatr Cogn Disord
1998 ; 9 : 294―298.
7）Urakami K , Adachi Y , Takahashi K : A communitybased study of parental age at the birth of patientswith dementia of the Alzheimer type . Arch Neurol
1989 ; 46 : 38―39.
8）Urakami K, Adachi Y, Nakashima K : Is smoking a risk
factor in Alzheimer s disease? Neurology 1988 ; 38 :1503―1504.
9）Isoe K, Ji Y, Urakami K, et al : Genetic association ofestrogen receptor gene polymorphism with Alzheimer s disease. Alzheimer Research 1997 ; 3 : 195―197.
10）浦上克哉，谷口美也子，佐久間研司，他 ：アルツハイ
マー型痴呆の遺伝子多型と簡易スクリーニング法．
老年精医誌 2002 ; 13 : 5―10.の点について，先生はどのようにお考えでしょうか．
浦上

ま ず 第 1 点 で す が，先 ほ ど の フ ェ

リーボートを見ていただくとおわかりのように，また 1984 年にはホテル，旅館には扇風機しかなかったところが，10 年でエアコンが全室完備されたように，非常に急激な変化なのです．ですからこういったことが起こったのだと思います．普通の地域では，10 年間でこれだけのことが起こるのは難しいし，介入するのも相当なエネルギーを持たなければ，先生が言われるように変わらないのではないかと思います．
2 点目に関しては，私はまだアイデアがありませんし，社会の問題がありますので一口ではいえませんが，やはり早い段階で産んでいただくということ，あまり高齢出産になら質疑

応答ないようにしていただくことが大事なのではないかと考えています．

座長（金澤） 大変わかりやすいお話をあり

友田昭二（堺市医師会） 今の高齢出産のおがとうございました．ご質問がありましたら話ですが，何歳ぐらいを高齢と考えておられお願いいたします．

るのでしょうか．また初産と経産ではどちら

早川岳人（島根大） 2 点お聞きしたいと思が発症しやすいのでしょうか，そして原因はいます．先生は，海士町のライフスタイルのどこにあるのでしょうか．さらにお腹の中に変化が，AD と脳血管性痴呆で差が出るのでいるときが悪いのか，あるいは子育てが悪いはないかといわれました．われわれ公衆衛生のか，についてお聞きしたいと思います．

としてはそうあって欲しいのですが，10 年以浦上

原典からいいますと，40 歳以上を高内のライフスタイルの変化が，疾患の順位が齢出産ととらえていますが，私どもはもう少逆転するほどの根拠と言えるのかということし低く，35 歳以上でも生物学的には危険度がが 1 点です．また，母親の高齢出産が危険因増しているのではないかと考えています．初子であることはわかりましたが，その予防対産か経産かについては，やはり初産のほうが策は考えにくいのではないかと思います．そ問題であろうと思います．また何が悪いかについては，生物学的な考え方として，生まれ

かなざわ・いちろう：国立精神・神経センター総長．昭和42年東京大学医学部卒業．昭和54年筑波大学臨床医学系神経内科助教授．平成２年同教授．平成３年東京大学大学院医学系研究科神経内科教授．平成15年現職．主研究領域／
分子神経遺伝学，神経生化薬理学，神経内科学．

12 第 125 回日本医学会シンポジウムてからの年齢ではなくて，卵子のレベルから年齢を考慮すべきというデータがあります．
今お話ししているのは，出産後の育て方の問題ではなく，純粋に生物学的なレベルでの話です．
座長

どうもありがとうございました．