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〈原

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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55（ 55 ）著〉

我が国において抗生物質医薬品の品質基準の果たした役割に関する
薬史学的・公衆衛生学的考察：
第 8 報「日本抗生物質医薬品基準」の制定と改正の経緯
八木澤守正 *1,2），Patrick J. Foster*3），黒川達夫 *1,4）*1）慶應義塾大学薬学部医薬品開発規制科学講座*2）現所属：慶應義塾大学薬学部創薬物理化学講座*3）慶應義塾大学薬学部基礎教育講座*4）現所属：日本 OTC 医薬品協会（2019 年 2 月 12 日受付）
我が国における抗生物質医薬品は，端緒となったペニシリンが微生物の生産する
天然物の混合物であったことにより，ワクチンなどと同様に生物学的製剤と見なされ，保健衛生上で特別な注意を要する医薬品として，個別の “ 基準品目 ” として取り扱われることとされた。1947 年 5 月に制定された「ペニシリン基準」などの各種抗生物質医薬品に係る個別の基準は，1952 年 3 月に制定された「抗菌性物質製剤基準」において統合された後に，「日本薬局方（「日局」）」の改正事項との整合や国際的な科学水準への適合などの目的により，1969 年 8 月に「日本抗生物質医薬品基準（「日抗基」）」として近代的な基準書へと発展した。
我が国においては，「日抗基」に基づく品質管理と国家検定が，劣悪な品質の抗生物質医薬品や偽薬の流通を妨げてきており，高品質の抗生物質医薬品が製造され臨床に供給されることにより，致死的な感染症や悪性腫瘍が制御され，ひいては国民の健康が維持されてきた。日本人の平均寿命が 1947 年から 2000 年の 53 年間に男性が約 28 歳，女性が約 31 歳の延長が認められた要因の一つとして，高品質の抗生物質医
薬品による致死的な疾患に対する治療への貢献を挙げることが出来る。
医薬品の品質規格及び試験法は，薬事法第 41 条に基づく「日局」において主要な規定がなされており，同法第 42 条に基づく「日抗基」は「日局」の改正に合わせて1982 年，1990 年及び 1998 年の 3 回にわたり大幅な見直しが行われてきたが，「日局」に先駆けて新しい試験法の採用も行われてきた。その一方で，1998 年の「日抗基」大改正における収載原薬のうちの 63% までが化学合成工程を経て製造される物質となっており，保健衛生上で特別な注意を要する医薬品として取り扱う蓋然性が無くなっていた。1999 年 3 月には，「日抗基」収載医薬品を「日局」へ移行するという行「日
政的な判断がなされ，2000 年より移行に向けての作業が開始されたことに伴い，抗基」の最後の大改正が行われた。

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本報においては，「日抗基」の制定に至る経緯と特徴及び 4 回にわたる大改正の内容を調査・解析し，我が国における抗生物質医薬品の品質管理の経緯を薬史学的に詳述した。なお，本報では「日局」への統合に向けての準備作業までの著述に留め，
統合作業の詳細については続報において著述することとする。
質製剤基準」（「抗菌製剤基準」）10）として統合さ

序

文れ，その後に新規に開発された抗生物質医薬品が次々と追加収載された経緯，及び，同基準内での我が国において，抗生物質医薬品は薬事法の不整合の解消と「日局」の改正への対応のために，

第 42 条に規定する “ 保健衛生上特別の注意を要

新たに「日本抗生物質医薬品基準」（「日抗基」）11）

する医薬品 ” であると見なされ，同法第 41 条に規が制定された経緯，並びに，数次にわたる「日抗定される「日本薬局方」（「日局」）に収載の一般医基」の改正の経緯に関する調査・解析に基づく結薬品とは別個に “ 製法，性状，品質，貯法等に関果と考察を著述する。

1）

し，必要な基準を設ける ” ことが規定された “ 基準品目 ” として取り扱われてきた。抗生物質医薬

I. 材料と方法

品は，同法第 43 条第 1 項に規定される国家検定を通じて “ 基準 ” に適合する高品質の製剤のみが供

資料の収集方法については，著者らの前報 12）に給されてきたことにより，肺炎や赤痢などの致死おいて詳細に記述しており，本報では重複記載を的な感染症や悪性腫瘍に対する有効な化学療法の避けることとする。なお，著者の一人（MY）は確立に応用されて，国民の健康維持に多大な貢献

財団法人日本抗生物質学術協議会（日抗学協）にを果たしてきた。

勤 務 し た 1981 年〜2006 年 の 間 に 1982 年， 1990

著者らは，我が国における抗生物質医薬品の品

年，1998 年及び 2000 年の 4 回にわたる「日抗基」

質管理の規範とされてきた “ 基準 ” の果たしてきの改正作業に従事し，改正原案の作成に携わった役割を薬史学的に解析し，公衆衛生学的な考察た。それら原案作成に資するため，抗生物質医薬を加えることを目的とする調査・研究を続けてお品の製造（輸入）・販売企業に対して実態を調査り，我が国初の抗生物質医薬品であるペニシリン

し，改正に向けて要望の取り纏めを行ったが，そ及び第二のストレプトマイシンの製造技術と品質れらの作業において得られた資料を，日抗学協の並びに後継団体である公益財団法人日本感染症医薬品協管理上の知識を米国より導入した経緯

2, 3）

国産化の実態 4），1947 年 5 月に告示の「ペニシリ会の協力を得て参照した。

ン基準」5），1949 年 12 月告示の「ストレプトマイ

従来の抗生物質医薬品の国家検定においては，

シン基準」 及び 1950 年 12 月告示の「クロラム国立予防衛生研究所（国立予研）所長が指定するフェニコール基準」 など個別基準の制定の経標準抗生物質を原基として定めた特定ロットの常並びにそれらの “ 基準 ” において課されてき用標準抗生物質を用いて，被験品の物理化学的性に関して，収集し状・安全性・生物活性（力価）を相対的に試験すた資料の解析から得られた結果と考察を一連の報ることが規定されていた。しかしながら，国家検告として著述し公表してきた。

定の廃止 13）などに伴い，標準抗生物質が失活する

6）

7）

緯

8）

た生物学的試験の意義と推移

9）

本報では，上述の個別の “ 基準 ” が「抗菌性物など不適切な状態となるか，又は，存在していなMar. 2019

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57（ 57 ）い状態にある品目が多数存在しており，「日局」収

chrysogenum）の生産物であり，当初の製剤が低載品目として必要な標準品〔現在は国立感染症研

純度の混合物であったことにより，1946 年当時の究所（国立感染研）総務部業務管理課検定係が管 「薬事法」15）の第 26 条第 2 項に規定する「保健衛生理〕14）が揃っていなかった。日抗学協では国立感上特に必要ありと認むる医薬品」であると見なさ染研に協力して，抗生物質医薬品製造企業に対しれて，ワクチンなどの生物学的製剤や血液製剤とて標準抗生物質に相応しい高品質の物質の製造と同様に「性状品質の適正を図る為必要なる命令を提供を依頼し，「日局」に収載されるべき抗生物質発する」べき医薬品，すなわち “ 基準品目 ”，とし標準品を確保した経緯があり，その作業におけるて取り扱われることとなり，1947 年 5 月に「ペニ諸般の資料も本報の著述の参考として用いた。

シリン基準」5）が制定された。そのような行政上

また，著者 MY は日抗学協に勤務中の 1991 年の施策は，連合国軍最高司令官総司令部（Generalに，著者の一人（TK）が厚生省薬務局新医薬品課

Headquarters, the Supreme Commander for theの課長補佐として担当していた厚生科学研究費特Allied Power; GHQ/SCAP）の 公 衆 衛 生 福 祉 局

別研究事業「医薬品の規制に関する国際的ハーモ （Public Health & Welfare Section; PHW）の局長でナイゼーションの基礎的研究」の主任研究者に任あった Crawford F. Sams 軍医大佐の意向 16）によじられ，日本・米国・欧州の三極の医薬品行政当るところが大きく，米国保健福祉省食品医薬品局

局と製薬産業界の代表の 6 者で設立した医薬品に （Food and Drug Administration; FDA）がペニシリ係る規格及び試験法の調和のための「医薬品規制

ンの品質規格を米国薬局方（Pharmacopoeia of the

調和国際会議； I n t e r n a t i o n a l C o n f e r e n c e o n

United States of America, USP）とは別個の基準でHarmonisation of Technical Requirements forある「米国 FDA ペニシリン検定規則」17）として制Registration of Pharmaceuticals for Human Use;

定した経緯を踏襲したこととなった。

ICH」に向けての資料の収集・作成等の作業に携わったが，それら資料も参照した。

抗生物質医薬品は特定の微生物に対する抗菌力
を “ 力価（potency）” として表示していたが，このさらに，著者 MY は 1998 年 12 月に中央薬事審議“ 力価 ” という用語は，本来は “ 抗体価 ” や “ ウイ会（中央薬審）日本薬局方調査会総合委員会の下にルス価 ” というような生物学的な活性を示す概念設置された「総合第一小委員会」の委員長補佐としに基づいており，一般医薬品の表示に用いられるて抗生物質医薬品の「日抗基」より「日局」への移

化学的な質量（重量）という概念と相違していた。

行作業に携わり，その準備段階として「日本薬局方

初期のペニシリンの力価は，黄色ブドウ球菌の発外医薬品規格第四部（抗生物質医薬品）
」
（
「局外規

育を阻止する抗菌活性を希釈法により検定し，第四部（抗生物質医薬品）」）の制定作業及び「日抗オックスフォード単位として表示していた。オッ基」の 2000 年の大改正作業に従事したが，それら

クスフォード単位の 1 単位は “ 試験物質をブイヨの作業において作成・配布した資料等も参照した。

ン培地 50 mL に溶かした時に，黄色ブドウ球菌検
定株の発育を完全阻止するに要する最小量 ” と定

II. 結

果

義 さ れ て い た が，英 国 で は 黄 色 ブ ド ウ 球 菌

Heatley 株，米国では Wood 株を用いていたのに対
1. 抗生物質医薬品が “基準品目” と規定された経緯

し，我が国では東京帝国大学医学部衛生学教室で我が国において，最初の抗生物質医薬品であっ継代されていた寺島株を用いていた。しかしながた ペ ニ シ リ ン は 微 生 物（青 カ ビ Penicillium

ら，寺島株は英米の検定株に比してペニシリン感

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受性が低く，寺島株で算出した 1 単位は英米の検6538P）のブイヨン培地中 16〜24 時間（37°C）培定株を用いると 3〜5 単位に相当するという，微養液を温めた寒天溶液で 50 倍に希釈した菌液

生物学的に特有な菌株特異性の現象が認められた

4 mL を一様に拡げて固める。得られた平板上の半こともペニシリンが “ 基準品目 ” と規定された要

径 25〜28 mm の円周上に等間隔となるように 4 個

因の一つであった。

のステンレス製円筒を配置して，その相対する 2

また，初期のペニシリンは構造が類似する F, G,

個の円筒中に高濃度標準溶液及び低濃度標準溶液

K, X 及びジヒドロ F などの複数成分の混合物であを等量ずつ注入し，他の相対する 2 個の円筒中にり，各々の成分の抗菌活性が異なる上に，製造

高濃度試料溶液及び低濃度試料溶液を注入する。

ロット毎に各成分の含有比率が異なっていた。さそのように調製した円筒平板を 32〜37°C で 16〜

らに，当時の精製法や乾燥法は未熟であり，生産

20 時間培養し，形成された試験菌の発育阻止円の菌の培養に用いた培地成分の混入や水分の残留が直径をノギス等の適当な用具を用いて，少なくと多く，有効成分の含量は 10% に満たないような状

も 0.25 mm の差が確認できる精度で測定する。円況 4）であった。それ故に最終製品の重量当たりの筒中の抗生物質の濃度と形成される阻止円の直径

力価はロット毎に相違しており，定められた試験との間には一定の関係があるので，阻止円の直径

法により標準品との比較によって力価を検定する

から試験溶液中の抗生物質の濃度を算出すること必要があった。当初の「ペニシリン基準」には， が出来るが，一つの試料に 5 枚の寒天平板を用いそのような低品質のペニシリン製品を検定し，臨た場合の標準誤差は通常 7.4% であり最大で 13%

床の現場に供給することを可能とするような緩やであったと報告 18）されている。

かな品質規格 8）が設定されていた。

かくして，ペニシリンは，製造ロット毎に含有「ペニシリン基準」の制定においては，FDA か

成分比率が異なり，混入する不純物の質も量も変ら予防衛生研究所（後に国立予研に改称）に分与

動する医薬品であり，その生物活性としての抗菌されたベンジルペニシリンナトリウムの結晶

力は天然物を組成分とする検定用培地上に特定の（1 mg 中に 1,667 単位を含有）を標準品として指定試験菌株を培養し，特定の標準品との厳密な比較し，その結晶を標準として作製した常用標準品

により検定する必要があるため，試験法の詳細を（特定ロットのペニシリンカルシウム粉末；国内規定する特定の “ 基準 ” を制定する対象と定めらの製造所に配布）を用いて，製造ロット毎のペニれたのであり，ペニシリンに続いて我が国の臨床

シリンの重量 mg 当たりの含有単位を相対的に算に導入された全ての抗生物質医薬品が “ 基準品出する検定法が考案された。考案された種々の18）目 ” として取り扱われてきたのである。

検定法には希釈法以外に重層法や拡散法があったが，拡散法の一つである円筒平板法が最も精度が2.「日抗基」の制定に至る経緯

高く再現性に優れる検定法として国家検定に採用

1）個別の基準による品質規格及び試験法の規定された。

1948 年 7 月に「薬事法」が改正 19）され，抗生物検定に用いる平板は，肉エキス・ペプトン・食質医薬品は第 32 条において「ペニシリン，ストレ

塩・寒天を含む培地を滅菌し pH 調整後にガラス

プトマイシン並びにその他の抗菌性物質又はこれ製ペトリ皿（直径約 9 cm）に約 20 mL ずつ分注しらの製剤，生物学的製剤その他厚生大臣の指定すて水平に固めて作成する。この平板上に，FDA よる製剤は，厚生大臣の定める最小含量若しくは最り分与された黄色ブドウ球菌 FDA209P 株（ATCC

小包装単位に関する基準又は厚生大臣の定めるそMar. 2019

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59（ 59 ）の他の基準に適合する」ことと規定され，その規の記載事項は起源，性状，確認試験，貯法及び有定に基づいて 1949 年 12 月に「ストレプトマイシ

効期間，常用量に限られており，品質規格及び試ン基準」が制定され，1950 年 12 月には「ジヒドロ験法に関しては “ 本品は，別に定めるペニシリン

ストレプトマイシン基準」及び「クロラムフェニ

基準に適合しなければならない ” という記載形式

コール基準」が制定された。初期のストレプトマとなっており，「ペニシリン基準」等の個別の基準

イシンも精製方法が未熟であったために不純物のに準拠することとされていた。このような，個別混入が多く，純度は 40% 以下であり，特にヒスの基準に準拠する形式は，第六改正「日局」が従タミン様の血圧降下物質の混入を検出するための来のドイツ薬局方に準拠したものから USP を参があった。しかしなが照したものに変更 22）されたことに基づいており，ら，ジヒドロストレプトマイシンはストレプトマ

例 え ば 1947 年 4 月 に 告 示 さ れ た 第 13 改 正 USP

生物学的試験を課す必要

3）9）

イシンを酸化白金触媒下で還元して得られる化学 （U.S.P. XIII）のペニシリンカルシウムの各条 23）
合成品であり，基準に記載の結晶ジヒドロストレの中に “It complies with the requirements of the

プトマイシン硫酸塩の力価が 725（力価）/mg 以上

Federal Food & Drug Administration” と の 記 述 がという規格値は，純度として 90% 以上であることあり，品質規格及び試験法は FDA の「ペニシリンを規定していたのである。また，クロラムフェニ

検定規則」17）に準拠すると規定されていたこととコールは既に化学的な全合成による製造工程が確整合していた。

されていたので，白色〜黄白色の結晶として前報 20）に著述したように，クロルテトラサイク

供給されており，その純度は基準において 900 μg

リンン（オーレオマイシン）やオキシテトラサイ

立20）（力価）/mg 以上と規定されていた。この時点で， クリン（テラマイシン）が米国から輸入され，我それらの 2 品目を一般医薬品と同様に取り扱うこが国で発見されたコリスチンが国内開発されるなとも論議されたが，ジヒドロストレプトマイシン

ど抗生物質医薬品の品目数が増加したことに伴はストレプトマイシンと同様な力価測定法を用い

い，従来の個別の基準を纏めて綴った「抗菌製剤るという理由により，またクロラムフェニコール

基準」10）が 1952 年 3 月に制定された。1954 年 2 月

は発酵法による製造も想定されたために “ 基準品に改正された同基準には，表 1 に示すように，15目 ” として取り扱われることとなり，個別の基準

成分の 41 原薬が収載されていたが，そのうちのによって品質規格及び試験法が規定されることと29 原薬（70.7%）は微生物の培養で得られる天然なった。

物がそのまま医薬品として用いられるものであった。「抗菌製剤基準」は毎年改定を重ねており，

2）個別の基準の「抗菌製剤基準」への統合

ルーズリーフバインダー型の基準綴りは各条の一

第六改正「日局」21）が 1951 年 3 月に告示され， 部改正や追加・削除に対して，該当ページの差し
薬事法第 32 条に規定する抗菌性物質としてペニ替えにより容易に対応できたが，各条医薬品の掲

シリン原薬 9 成分（混合物の 3 種の塩の無定形粉載順（コード番号）は基準が作成（許可又は製造

末，混合物の 3 種の塩の結晶及びベンジルペニシ

承認）された日付順であり，同基準に精通していリンの 3 種の塩の結晶），ストレプトマイシン原ない者には照合が難しいものであった。また，同

薬 3 成分（塩酸塩，塩酸塩の塩化カルシウム複塩

基準は従来の個別の基準を纏めて綴っただけで及び硫酸塩）及びクロラムフェニコール原薬の合あったので，各条医薬品の規格の設定には普遍的

計 13 品目が収載された。しかしながら，その各条

な原則は無く，試験法の統一も図られておらず，

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表 1. 「抗菌性物質製剤基準」及び「日本抗生物質医薬品基準」収載品目の推移「日局」との整合性を保つには難点が多かった。

抗生物質医薬品の品質管理に係る「抗菌製剤基1969 年 4 月に告示された「抗菌製剤基準」最終版

準」について，第七改正「日局」の構成理念及びの収載品目は 63 成分の 125 原薬にまで増加して形式と整合するような改正が求められ，厚生大臣

いたが，天然物は 73 原薬（58.4%）であり，そのの諮問に応じて中央薬審抗菌性物質製剤調査会に

構成比率は低下していた。

設置された全面改正委員会では 1963 年に改正原案を完成した。しかしながら，同原案は厚生大臣

3）「日抗基」の制定とその特徴への答申に至らず，新たに抜本的な改正理念に基1960 年 8 月に「薬事法」が再び改正 されて，第づく基準原案が作成・審議されたが，その経緯に

42 条に「厚生大臣は，生物学的製剤，抗菌性物質

ついて 1969 年 8 月に告示された「日抗基」の “ ま製剤その他保健衛生上特別の注意を要する医薬品

えがき ” に概ね以下のような記述 25）がなされてにつき，中央薬事審議会の意見を聞いて，その製いる。すなわち，

1）

法，性状，品質，貯法等に関し，必要な基準を設け当時の我が国は経済の高度成長期であり，る」ことが規定された。同改正においては，第 41

医薬品業界においても貿易の拡大と共に目覚

条に「厚生大臣は，医薬品の性状及び品質の適正ましい技術革新と開発意欲を招来しており，をはかるため，中央薬事審議会の意見を聞いて，日

新規抗生物質が多数出現し，抗生物質相互の本薬局方を定め，これを公示する」ことが規定され配合薬剤等が続出した状況にあり，新旧両基ており，抗生物質医薬品の行政上の取扱いは，「日準の交代時期の判断が難しい時期にあった。

局」とは別個の “ 薬事法 42 条に拠る「基準品目」”

一方，科学技術の発展・向上は抗生物質の試であるとされたのである。この薬事法の改正に対験や規格に著しい影響を与えていたため，応した第七改正「日局」が 1961 年 4 月に告示

さ「抗菌製剤基準」を形式的な改正のみに留めれたが，科学技術の進歩に応じた新しい試験法やることに異論があり，上述の改正原案は中央

規格設定の考え方が多数取り入れられていた。

薬審の答申には至らなかった。全面改正委員

24）

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61（ 61 ）会は 1967 年 4 月より新たな検討を開始し，基と，それらの原薬から製される注射剤・経口剤・準の名称を「日本抗生物質医薬品基準」と仮外用剤合せて 26 製剤が含まれていた。さらに，称して 76 回の会合を重ねて新たな改正原案 「日抗基」では作用と化学構造が類似する複数のを作成した。同原案は 1968 年 12 月に抗菌性“ 類 ” が “ 系 ” という概念で取り纏められており，

物質製剤調査会及び特別部会において審議さ例えば “ テトラサイクリン系 ” には “ オキシテト

れ，1969 年 3 月の中央薬審を経て厚生大臣にラサイクリン類 ”，“ クロルテトラサイクリン類 ”，

答申され，同年 8 月に「日抗基」が告示され“ テトラサイクリン類 ”，“ デメチルクロルテトラ

た。

サイクリン類 ” 及び “ メタサイクリン類 ” の 5 類「日抗基」は品質確保のための重要かつ普遍的な項が取り纏められ，それらの類に属する原薬と製剤

目のみを規定する最小基準（minimum requirements） が記載されていた。
として制定されており，個別の原薬及び製剤に係

医薬品各条総則の各類（系）の収載配列は，各る特定の規格及び試験法は製造（輸入）企業に対抗生物質をその基本的化学構造に基づいて分類しして個別に通知される承認事項として規定されてた “ 類 ” と “ 系 ” の分類名の五十音順に従っていいた。制定された「日抗基」の構成は，序文，厚た。
「日局」収載の医薬品の場合は，塩型やエステ

生省告示，まえがき，総則，製剤総則，医薬品各

ル型が異なる物質は個別の各条医薬品として五十条総則，医薬品各条（単方及び複方），一般試験法

音順に記載されている原則に対して，抗生物質医及び一般試験法附表の章立てがなされており， 薬品は作用を示す本質を重視して “ 類 ” や “ 系 ”「日局」との整合が図られていた。特に，「抗菌製に取り纏めて収載しており，これは，「ペニシリン剤基準」では品目ごとに規定・記述されていた試基準」を端緒とする個別の基準の概念を踏襲した

験法が整理され，収載品目全般に共通の “ 一般試 「日抗基」独自の収載方法であった。例えば，「日験法 ” として纏められたことが大きな変更であ局」においては “ 塩酸テトラサイクリン ” はア行

り，従来は品目ごとに記述されていた標準品は一の名称，“ テトラサイクリン ” はタ行の名称とし

般試験法附表として一括表示された。その一方て別々に収載されるが，「日抗基」においては共にで，「日抗基」の章立てには「日局」には設定され“ テトラサイクリン類 ” の医薬品として纏めて収ていない “ 医薬品各条総則 ” という特別な章が設載されるという相違があったのである。

定されていたが，この相違は，従来，抗生物質医

一方，「日抗基」に収載されている抗生物質医薬

薬品は生物活性（作用）が重視されており，作用品の多くは繁用されており，「日局」に収載する必を示す基本的化学構造が同一の成分であって，塩要があったが，我が国では同一医薬品に関して複型やエステル型が異なる複数の物質が “ 類 ” とい数の法規による規定を設けることは馴染まず，う概念で取り纏められてきたことに起因する。 1981 年に告示された第十改正「日局」26）までは主“ 医薬品各条総則 ” には，“ 類 ” として纏められる

要な抗生物質医薬品の原薬のみを “ 本品は日本抗抗生物質の起源，包含される医薬品の範囲，力価

生物質医薬品基準の〇〇〇の条に適合する ” といの表示法，標準品の含有力価が規定されていた。

う形式で収載し，当該医薬品の規格及び試験法の“ 類 ” には原薬と製剤の双方が含まれており， 規定は「日抗基」に準じていた。1986 年に告示さ例えば “ クロラムフェニコール類 ” にはクロラム

れた第十一改正「日局」27）の改正作業に際して，繁フェニコール塩基及び塩並びにステアリン酸エス

用されている抗生物質医薬品の製剤を収載するこ

テルやパルミチン酸エステルなどの原薬 7 品目とが検討されたが，日抗学協を通じての調査に対62（ 62 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

して先発銘柄品目を製造（輸入）・販売する製薬企

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Mar. 20192）1982 年の第一次大改正の経緯

業からは，「日局」収載に伴って後発一般名品目と1974 年の「日抗基」一部改正の後は，ペニシリ

同一の取扱いとなることを拒否する意向が伝えら

ン系とセフェム系の半合成抗生物質を中心とする

れ，「日抗基」による規定の継続を希望する意見が25 品目の原薬とそれらの原薬から製する製剤が多かった。また，「日局」改正作業においては，抗追加収載され，その一方では 1976 年 4 月に第九改生物質医薬品の急速な発展に対応して，可能な限

正「日局」が告示 31）されており，試験検査技術のり多数の繁用品目の収載を目指し，日抗学協を通向上に対応する必要が生じたことから，厚生省薬じて製造（輸入）・販売企業に対して追加収載を希務局では 1979 年 11 月に「日抗基」改正小委員会

望する品目の調査が実施された。その結果，新たを設置した。改正小委員会では，進行中であったに 19 品目の収載希望があり，第十改正「日局」に 「日局」第十改正の作業要領に準じて，その理念，
既収載の 51 品目と合せて，抗生物質医薬品原薬 70

形式，表現，用語の統一に留意し，規格，試験等品目が第十一改正「日局」収載品目とされた。

も可能な限り揃えるための努力を払いながら改正原案を作成した。例えば，従来は規定の方法以外

3. 数次にわたる「日抗基」の改正の経緯は認められていなかった製剤の力価試験につい

1）1974 年の大幅な一部改正て，規定の方法以上の正確さと精密さがあれば規1970 年代を迎えてからの抗生物質医薬品の発定外の方法を用いることが可能であると改正する

展は目覚ましく，「日抗基」制定後の 5 年間に 18 品

ことにより，第十改正「日局」26）との整合化が図

目の原薬とそれらの原薬から製される製剤の基準られた。

が「日抗基追補」の形式で新たに追加された。一その一方で，抗生物質医薬品に独自の概念と原方，「日抗基」制定の 1 年 8 か月後に第八改正「日則は基準全体を通して整合が保たれるように配慮局」が公布 28）され，「日局」と「日抗基」の間にがなされた。例えば，抗生物質医薬品に独自の新たな不整合が生じたことから，それら不整合の“ 力価 ” に関しては，医薬品各条総則における個是正と試験検査技術の向上への対応を目的とし別の医薬品の力価表示法と標準品の力価表示につて，1972 年 8 月から「日抗基」の一部改正作業がいて統一的な見直しが行なわれ，標準品が力価の開始された。1974 年 3 月には，それらの追補を統表示法として示されている本質と異なる場合（塩合し，既に使命を終えた 330 品目余りの基準を削型の違いなど）には標準品の化学式を括弧付けでが行われた。その結示すこととし，標準品の力価の表示には必要に応果，「日抗基」は 7 つの系に属する 35 類の 63 原薬

じて乾燥条件を記載することにより試験実施上のと系に属さない 42 類の 64 原薬とを合わせた 77 類

混乱を回避する改正が行われた。この「日抗基」の 127 原薬，及びそれらの原薬から製される単方の基本概念に関わる標準品の改正原案の作成は，及び複方の製剤の合計 551 品目を収載する基準書

本報の著者の一人（MY）が担当し，医薬品各条となった。特に，セファロスポリン C 系（後にセ総則に記載されている力価や常用標準抗生物質のフェム系に改称）が 2 類から 5 類，テトラサイク

定義を見直すことにより，全体的に “ 類 ” 及びリン系が 5 類から 7 類，ペニシリン系が 8 類から“ 系 ” としての取扱いに不整合が無いように改正

15 類へと増加し，化学合成工程を経て製造されるされた。

除する大幅な一部改正

29, 30）

抗生物質医薬品の構成比率が高くなったことが特徴的であった。

しかしながら，改正小委員会においては，本報の著者 MY が提唱した “ アミノグリコシド系 ”，

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63（ 63 ）“ マクロライド系 ” 及び “ ペプチド系 ” などの体系が図られた。すなわち，同じ目的の試験でありな化の合意に達せず，“ カナマイシン系 ” や “ ゲンタがら，試液・試薬に濃度や pH などの僅かな相違

マイシン系 ” などの 11 の系に属する 66 類の 88 原がある場合には，試験の精度や再現性に影響がな

薬と “ 系 ” に属さない 42 類の 56 原薬を合せて 144

い限りは，同一の試液・試薬を用いることが可能

品目の原薬と，それらの原薬から製される単方及となるような改正がなされたのである。

び複方の製剤の合計 528 品目を収載する原案となっており，収載医薬品の体系化に関しては不十3）1990 年の第二次大改正の経緯

分なものであった。「日抗基」は「日局」と共に，「日「日抗基 1982」の大改正が完了した時点で，薬学教育における医薬品の品質規格・品質管理に抗基」の大改正の間隔についての論議がなされ係る教科書的な側面も有するようになっており， た。近年の医薬品に関する試験検査技術の発展は抗生物質医薬品の分類・体系化が中途半端な状態

極めて急速であり，国内外における新規抗生物質

で改正原案が作成されたことには異論が強く，次医薬品の開発が極めて活発である状況を鑑みる

回の大改正において完璧な体系化を図ることが本と，10 年という長い間隔で「日抗基」の大改正を報の著者 MY に託された。

行うことでは，社会の要望への対応が遅れるだけ1982 年 6 月に告示された改正「日抗基」（「日ではなく，作業量は膨大となり品目間の整合性の抗基 1982」）では，同一のセフェム母核を有し同保持などの細かな対応が難しくなることが懸念さ

母核の 3 位と 7 位に結合する側鎖が異なる 21 類のれた。また，「日局」が，医薬品のめざましい発展

セフェム系の原薬を的確に区別するための確認試と試験法の急速な進歩などに対応し時代に即応し験として，「日局」では採用されていない核磁気共たものとするため，1976 年の第九改正より 5 年ご

鳴スペクトル測定法（ H-NMR に限定）を採用すとに改正することとされたことも考慮されて，

32）

1

る独自の改正が行われた。また，力価の測定法の 「日抗基」も「日局」の改正に合わせて 5 年ごとに一義とされていた円筒平板法などの微生物学的試

大改正を行う必要があると判断された。

験法について，感度及び精度が同等もしくはそれ1986 年 3 月に第十一改正「日局」27）が公布され以上であると認められる化学的な代替試験法としたが，厚生省薬務局では上述の判断に基づいてて信頼性の高い液体クロマトグラフ法を積極的に1987 年 9 月に「日抗基改正検討会」を設置し，科採用することとし，セフェム系 5 品目など 8 品目

学技術の進歩等を踏まえて「日抗基」の見直しをの原薬とそれらの原薬から製される製剤の力価試行うこととした。同検討会は国立予研抗生物質部

験法として高速液体クロマトグラフ法を用いる定長が座長となり，委員には同部抗生物質検定室量法が採用された。さらに，従来の「日抗基」で長，国立衛生試験所（国立衛試）生物化学部室長，

は無菌製剤に供する原薬に対して一律に課されて財団法人日本公定書協会事務局長，日抗学協常務いた “ 無菌 ” の規格について，製剤化の段階で濾理事（著者 MY），明治薬科大学生化学講座教授，

過滅菌などの無菌化工程を経る場合には原薬の無東京薬科大学微生物学講座教授，社団法人東京医菌性を規定しない合理化が行われた。それに加え

薬品工業協会薬事法規委員会代表（三共），大阪医て，画期的な改正ではないが，抗生物質医薬品を薬品協会技術研究委員会代表（塩野義製薬）の 8

製造し品質管理を行う現場において極めて大きな名が参画して改正に向けての検討が進められた。

省力化と誤認の回避が可能となる改正として， なお，同検討会の運営は厚生省薬務局生物製剤課「日抗基」と「日局」の一般試験法に関わる整合性の課長・課長補佐・基準係長及び同課技官が担当

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したが，会議に提出される検討事項は 1986 年 10

された 33, 34）が，セフェム系を中心とする 34 原薬

月に日抗学協に設置した「日抗基改正研究班」（国とそれら原薬から製される製剤が収載される一方

立予研抗生物質部及び国立衛試生物化学部並びにで，既に使命を終え臨床使用頻度が減り，製造が

日抗学協事務局及び会員 23 社より構成）が，抗生中止されている原薬とそれら原薬から製される単物質関係の製造会社 63 社に対するアンケート調方・複方の製剤の合計 90 品目が削除され，収載査により集約した要望事項に基づいて，国内外の品目数は 531 品目（134 成分の 170 原薬，単方製剤

諸公定書との整合性などを解析した上で取捨選択

330 品目，複方製剤 31 品目）の基準書となった。

した課題を中心として設定された。

天然物の構成比は更に減少し，全原薬の 40% に相

同検討会は，1989 年 8 月までの 2 年間に 10 回開当する 68 原薬となっていた（表 1）。

催されたが，その間に実施した 2 回のアンケート

この「日抗基」の 1990 年大改正の概要について

調査（対象は後発医薬品製造・販売会社を含む

は，厚生省薬務局生物製剤課で検討会の運営を担

100 社余り）の結果を解析し，改正範囲の検討と当した課長補佐が業界誌に解説文 35）を寄稿してい改正案の作成を行った。一方，先に組織された研るが，特に注目すべき改正点は以下の事項である。

究班は基準改正の作業部会として改正案作成に必要な試験を実施し，国内外の製造会社への問い合 （1）“ 系 ” と “ 類 ” の見直し
わせや「日局」との整合性の検討などの作業を行「日抗基」に特徴的である “ 系 ” と “ 類 ” に関しなった。検討会と作業部会の協調下に進められたて，1982 年の大改正までは不統一であった分類体

改正原案の作成という形態は，1947 年に「ペニシ系の見直しを行ない，抗生物質の化学構造に拠るリン基準」が制定されて以来，官・学の二者によ分類を基盤とする分類体系とした。その結果，12り行われてきた基準制定の慣習が改められ，官・の系に属する 116 類の 149 原薬と，何れの系にも学・産の三者の協力に拠る初めての基準制定で属さない 18 類の 21 原薬を合せて 134 類の 170 原あったが，抗生物質医薬品の製造・輸入・販売と薬が合理的に分類された。この分類体系の構築に

貯蔵・臨床使用の実情を反映し，それら全ての段

当たっては，「日抗基 1982」の改正後の論議に従階における品質管理に適し，時代に即応した基準

い，本報の著者 MY が国内外の抗生物質研究者とが制定される基盤となった。

論議を重ねて原案を作成 12）した。

また，同検討会が作成した改正案が中央薬審抗最も大きな見直しを行ったのはマクロライド系

菌性物質製剤調査会及び特別部会での審議を経て抗生物質であり，「日抗基 1982」では個別の “ 類 ”

中央薬審常任部会の審議に掛けられるまでの間

又は “ 系 ” とされていた 14 員環マクロライド母核に，日抗学協の主催による改正に関する説明会がを有するエリスロマイシン類及びオレアンドマイ

開催され，製造会社関係のみならず，都道府県でシン類と 16 員環マクロライド母核を有するキタ

抗生物質医薬品の製造を監視する部署の担当官

サマイシン類，ジョサマイシン類，スピラマイシ

や，「日局」や「日抗基」を利用する機会が多い病

ン系，ミデカマイシン類を纏めて新たに “ マクロ院薬剤師会の関連部門などに対しても基準改正案

ライド系 ” を設定した。同系には，1982 年 6 月以の広報が行なわれた。

後に収載された酢酸ミデカマイシン類及びロキタ

改正案は，1989 年 12 月 20 日に中央薬審常任部
会で審議可決され厚生大臣に答申された後に，法令上の文言の審査を経て 1990 年 3 月 31 日に告示

マイシン類を加え，既に製造中止されていたプロ
ピオン酸マリドマイシン類は削除した。
また，新たに設定した “ アミノグリコシド系 ”

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65（ 65 ）は，従来のカナマイシン系，ゲンタマイシン系， に該当する標準品は規定されていなかった。
シソマイシン類，ストレプトマイシン系，パロモ

抗生物質医薬品の力価検定は，標準抗生物質とマイシン類，フラジオマイシン類及びリボスタマ

比較して力価を定めた常用標準抗生物質を対照とイシン類と，1982 年 6 月以後に収載されたアスト

して試験品の力価を測定するのであるが，「日抗ロマイシン類，ネチルマイシン類及びイセパマイ

基 1982」で規定されていた標準抗生物質のうち安シン類を纏めて 1 つの “ 系 ” とした。新たに設定

定性，純度あるいは入手可能性の観点から変更すした “ ポリエンマクロライド系 ” には，従来は個ることが適切であると判断された品目につき改正別に取扱われていたアムホテリシン B 類，トリコを行った。標準抗生物質は変更すべきではないと

マイシン類，ナイスタチン類，ピマリシン類及びの意見があったが，既存の標準抗生物質の中で不ペンタマイシン類を纏めて 1 つの “ 系 ” とした。

安定であるか低純度もしくは入手困難である標準

新たに設定した “ ペプチド系 ” には，従来は個品は，恒常性において問題があると判断して，新別に扱われていたアクチノマイシン D 類，エンラ

たな標準抗生物質を規定することとし，その検討

マイシン類，カプレオマイシン類，グラミシジン

は本報の著者 MY が担当した。

類，グラミシジン S 類，コリスチン類，バイオマ

特に，天然物で類似成分の混合物であるキタサ

イシン類，バシトラシン類及びポリミキシン B 類

マイシンとスピラマイシン（及び誘導体のアセチと 1982 年 6 月以後に収載されたエンビオマイシ

ルスピラマイシン）の標準抗生物質は混合物でン類及びシクロスポリン類を纏めて 1 つの “ 系 ”あったために，一定の物理化学的性状及び一定のとした。この “ ペプチド系 ” だけは他の系と異な生物学的作用を有するように製することが困難でり，化学構造的にはペプチド構造という共通性をあり問題とされていたので，各種の物理化学的試有するが，同系に属する各々の “ 類 ” の抗生物質

験を経て，それら混合物の主成分であるロイコマ

医薬品の生物活性は，抗腫瘍性，抗結核菌性，抗イシン A5 とスピラマイシン I（及びアセチルスピ

グラム陽性菌性又は抗グラム陰性菌性と多岐にわ

ラマイシン I）に変更した。

たっていた。

また，従来の標準コリスチンはリン酸コリスチ
ン A であったが，その製造には特別な工程が必要（2）標準品の改正であり恒常的な入手が難しいと判断されたため，「日抗基」においては，その総則第 9 項において入手が容易である硫酸コリスチン A の特定ロッ“ 標準品には，標準抗生物質と常用標準抗生物質

トを標準コリスチンとすることとした。標準ストとがあり ” と規定されていた。標準抗生物質は

レプトマイシン及び標準ベンジルペニシリンは，“ 一定の物理化学的性状及び一定の生物学的作用

国際標準品と整合性を保つため，従来の塩酸ストを有するように調整された物質であって，常用標

レプトマイシン塩化カルシウム及びベンジルペニ

準抗生物質の力価を定めるために用いる ” ものでシリンナトリウムから硫酸ストレプトマイシン及あると規定されていた。常用標準抗生物質についびベンジルペニシリンカリウムに変更することとては，“ その力価は，標準抗生物質と比較して定した。それらの，新規の標準抗生物質の力価は，める ” ことと，“ 医薬品の力価を定めるために用現存している標準抗生物質又は常用標準抗生物質「日抗基」の常用標いる ” ことが規定されており，と比較して定めた。

準抗生物質が「日局」の標準品に該当した。しかさらに，力価試験として高速液体クロマトグラ

しながら，「日局」には「日抗基」の標準抗生物質

フ法が広く採用されたことに伴い，液体クロマト

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グラフ法に適した常用標準抗生物質への変更またの無定形の混合物であったペニシリンに課されては追加を行った。標準品の変更または追加は，適いた毒性物質試験を，近年の純度 90% 以上の抗生切かつ適正であることが求められており，その変物質医薬品に課す必要があるかを検討するために

更等によって国内外に不要な混乱を招くことがな

厚生行政科学研究班が組織され，日抗学協（著者

いように，意見の集約と周知徹底を図りながら実MY が主任研究者）と国立予研抗生物質部（部長

施した。

が分担研究者）及び抗生物質製造に関わる主要 21
社の製造管理部門担当者が協力して詳細な検討を（3）毒性物質試験の削除
毒性物質試験は，1947 年 5 月に制定された「ペ行ない，その検討成果 38）を報告したが，その主要な論点は以下の通りであった。

ニシリン基準」以来，全ての抗生物質医薬品製剤

毒性物質試験法は感度に関するバリデーションの製造に用いられる原薬と全ての注射用抗生物質がなされておらず安全性試験としての信頼性に乏製剤に課されてきた安全性試験であり，それら原しい試験法ではあるが，同試験を削除するに際し薬及び製剤に含まれる未知の毒性物質をマウスへては，同試験の対象である医薬品の安全性を担保の投与による試験において検出する目的で規定 9）する状況を確認する必要があった。第一に，過去されていた。毒性物質試験は，「ペニシリン基準」 10 年間における同試験の成績の解析では，国家検作成の手本となった米国 FDA の「ペニシリン検定定が行われた 100 品目以上の製剤の約 5 万ロット

されて以来，FDA においてもにおいて毒性物質試験不適合ロットは皆無であ

抗生物質医薬品原薬と注射用製剤に製造ロットごり，製薬企業における自家試験の約 9 万ロットにとの試験を課していたが，製造技術上の改良によ

おいても不適合ロットは皆無であった。第二に，り高純度の抗生物質医薬品が製造されるように代表的な抗生物質医薬品 18 品目（ベンジルペニシなったと判断されたことと，毒性物質試験で不適

リンカリウム，スルベニシリンナトリウム，セ規則」に規定17, 36）合とされたロットが無いという実績に基づいて， ファロチンナトリウム，セファゾリンナトリウ

FDA では公聴会を経て 1985 年 5 月に毒性物質試
験を削除

37）

した。

ム，セファレキシン，硫酸カナマイシン，硫酸ゲ
ンタマイシン，硫酸ストレプトマイシン，塩酸オ

1982 年の「日抗基」の改正以後も新規に基準収キシテトラサイクリン，塩酸ドキシサイクリン，

載される品目が急増しており，1985 年 6 月の時点

キタサマイシン，塩酸リンコマイシン，クロラム

で収載原薬数は 157 品目に達していたが，そのうフェニコール，コリスチンメタンスルホン酸ナト

ちの約 45% に相当する 71 品目の全量又は一部がリウム，リファンピシン，アムホテリシン B，マ

米国より輸入されていた状況において，米国 FDA

イトマイシン C，硫酸ブレオマイシン）について，が削除した毒性物質試験を我が国で課し続けるな

各々の基準収載の初期から 1985 年までの間の製らば，米国よりの輸入品に対する非関税障壁と見造法と精製法の改善と品質規格の推移を詳細に解做される可能性が高いという懸念が提起され，我析したところ，不純物の混入を最小限に抑える工が国において抗生物質医薬品に係る毒性物質試験

程上の著しい進展を認めた。第三に，「日抗基」でが真に必要な試験であるか問われることとなった。 規定される確認試験，力価試験，発熱性物質試験
我が国においても，動物愛護の精神から，不必や性状，pH，吸光度，旋光度，含湿度，重金属含要な試験のために動物を用いることの是非が論じ量などの規格試験及び “ 日抗基外規格 ” と呼ばれられており，1947 年頃の純度 3.6% という低品質

る類縁物質や残留溶媒等の承認事項を確認するたMar. 2019

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67（ 67 ）めの試験など，毒性物質試験以外に多数の試験がていないこと，又は，注射剤が製造中止となって行われており，毒性物質に限らず，何らかの異物いるなどの理由により同試験の対象から外すことが対象医薬品に混入する可能性が著しく低くなっとした。

ていることを認めた。第四に，対象医薬品は製造

一方，最初にヒスタミン試験を課した米国 FDA（輸入）承認時に製造工程に関して厳しい審査をにおける同試験対象品目選定の基準を知るため，受けており，承認後の製造は GMP による製造工

FDA の抗生物質検定の責任者である Dr. Adorjan

程の管理が行われているので，予期しない毒性物

Aszalos に問い合わせ（1985 年 11 月 25 日付）を質が混入する可能性は著しく低くなっていること行った折に得た回答では，FDA の Code of Federalが認められたことを論じた。

Regulations（CFR）において “Depressor substances「日抗基」の 1990 年大改正作業においては，同test” の対象とする品目を定める明確な基準は存研究班の報告に基づき，抗生物質医薬品に係る毒在しないとのことであった。それ故，米国と日本

性物質試験を削除したが，同試験は「日局」収載の何れにおいてもヒスタミン試験の対象となったの医薬品のうちの抗生物質医薬品にのみ課されて品目は一定のルールに従ってはおらず，品目ごといた試験であり，同試験の削除は他の「日局」収の検討によりヒスタミン試験の対象から削除する

載品目に影響は与えなかった。

ことが可能であると判断 39）された結果に基づいて除外することに問題はないと考えられた。「日（4）ヒスタミン試験の対象品目の見直し

局」収載品目のうち，ヒスタミン試験が課されてヒスタミン試験は，初期のストレプトマイシンいる医薬品は抗生物質医薬品のうちの限られた品の製造工程において，培地中のヒスチジンが脱炭目のみであり，同試験の対象品目の見直しは他の酸反応によりヒスタミンに変化し，そのヒスタミ 「日局」収載医薬品に影響は与えなかった。
ンが精製工程において除去されずストレプトマイ
シン製剤に残存し，その製剤が投与される患者が （5）規定の試験法に代る方法の採用
混在するヒスタミンによる副作用として血圧降下

抗生物質医薬品は，ワクチンや抗毒素などの生を呈する可能性があると懸念されて設定された試物学的製剤と同様に，化合物としての質量よりも

験

9）

である。

生物学的な活性を主眼点して取扱われており，力試験に供した動物の中で，ネコが最もヒスタミ

価という表示がなされてきた。力価を生物学的にン感受性が高く，0.01〜0.2 μg/kg のヒスタミンに測定するには，試験に供する被験生物の生理学的より用量相関的な血圧降下を呈するので，試験に条件を厳密に制御することが必須であるので，試は体重 2.5 kg 以上のネコが用いられるが，ネコは

験法は細部にわたって詳細に規定されており，「日

実験動物として繁殖・飼育されておらず，世界的抗基」に規定されている力価試験法の細部を変更

な動物愛護運動においても，医薬品の安全性試験

することは許されていなかった。一方，「日局」ににネコを用いることに対する反対が大きいことか

おいては，試験法は常に進歩するものであるといら，ヒスタミン試験の対象品目についての見直し

う概念に基づき，通則第 30 項において “ 規定するを行った。その結果，ヒスタミン試験が課されて試験法に代る方法で，それが規定の方法以上の正いた品目のうち 27 品目について，製造工程にお確さと精密さがある場合は，その方法を用いるこ

いて合成または半合成の工程を経ることや自家試「日抗基」と「日局」とができる ” と規定しており，

験実績及び輸出元の米国において同試験が課されの最も大きな相違点の一つであった。機器分析技

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術の進展に伴い，感度と精度が改善され自動化がて医薬品各条総則と医薬品各条を統合したことに可能な新しい試験法が採用されれば，品質管理のより，一つの “ 類 ” に属する抗生物質医薬品の全効率化と製造工程の省力化が期待されるため，抗ての事項が纏めて記載されていることとなり，基生物質医薬品に関しても新しい試験法の採用が可

準書の複数個所を調べることによる見落としや見能となるような基準改正が求められていた。

間違いが生じ難くなった。

1990 年の「日抗基」の大改正においては，総則

原薬の性状に関しては，溶解性は水，エタノーの第 6 項として「日局」の通則第 30 項と同じ規定

ル，エーテルの 3 溶媒に対する溶解性を必須の記を加えて，規定する試験法に代る方法の採用が可載事項とし，その他は試験において原薬を直接溶能とした。そのような改正を行った最大の理由

解する溶媒のみを記載することにより不必要な有は，多くの品目において，従来の微生物学的な力

機溶媒の使用を回避し，抗腫瘍性抗生物質の “ に価試験法から高速液体クロマトグラフ法に変更すおい ” に関する規定を削除することにより試験実ることにより，短時間で誤差の少ない正確な定量

施者の健康被害を回避する配慮がなされた。

が行なえることが製造企業より提起され，それら原薬の確認試験として赤外吸収スペクトル法は提起された全品目について国立予研において追試適切であるので，新たに 21 原薬を対象に加えた験を行ない，高速液体クロマトグラフ法の優位性ことにより 57 原薬が対象となった。試験に供すを認めたことであった。高速液体クロマトグラフ

る原薬が常用標準品と同一化合物である 39 原薬法を採用する場合，機種，カラム，担体，溶出液については原則としてスペクトルを比較することの種類・液量・流速，操作温度などについて，唯とし，塩型などが異なる 18 原薬は単品で測定し一の方法・条件を定めることは不可能であり，試たスペクトル上の構造を特定できる特徴的な吸収験を行う施設において正確さと精密さを確保するの波数を降順で記載するように規定した。

のに最も適した方法・条件を採用することが必要

従来は，注射剤や点眼剤などの無菌製剤を製すであるので，規定する試験法に代る方法の採用がるために用いられる原薬は無菌であることが規定可能としたのである。

されていたが，近年の無菌製剤の製造工程を勘案して，無菌性は製剤において担保することとし，（6）その他の改正

原薬たる医薬品の無菌の規定を削除した。この削「日抗基」の 1990 年の大改正においては，毒性除により，製造工程における原薬取扱いの自由度

物質試験の削除やヒスタミン試験対象品目の見直が増加した。

しなどの大幅な改正の他にも抗生物質医薬品の品一般試験法に規定されていた “ 生菌数試験法 ”

質管理を適切に行う上で有用な改正 35）を行った。

は外用の軟膏剤，パスタ剤，液剤に課されていた

形式上の改正ではあったが，従来は医薬品各条“ 生菌数 ” の規格に関する限度試験であり，それ総則と医薬品各条が分かれて掲載されていたのらの製剤には無菌性は求められてはいないが，劣で，一つの抗生物質医薬品を調べる場合に，起原

悪な環境下で不潔な材料を用いて製された製剤を（由来，製法），同一の力価で示される各条医薬品

排除する目的の試験であった。しかしながら，許の範囲，力価の表示法，標準品の力価などの規定

容範囲とされていた 1 g 又は 1 mL 当り 50 個以下と構造式は各条総則を参照する必要があり，原薬の生菌数という規格には科学的な根拠がなく，まの性状，確認試験，規格，力価試験等は医薬品各

た，混入する雑菌の種類が特定されていないこと

条の規定を参照する必要があった。同改正においから，試験の目的と試験結果の判断について今日Mar. 2019

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69（ 69 ）的に明確な説明が行なえる試験ではなかった。さあるように改正した。さらに，寒天平板の上に円らに，抗生物質医薬品以外の軟膏剤やパスタ剤な筒を立てる代わりに寒天平板の平板器底に到達す

どに生菌数に関する規定はなく，抗炎症薬と抗生る円型の穿孔を施した穿孔寒天平板の使用 41, 42）

物質医薬品との配合剤等の場合に矛盾が生じていが可能となる改正を行い，従来のペトリ皿とステた。“ 生菌数試験 ” の目的が，それら外用剤の製造

ンレス製円筒を用いる試験法では実現不可能で所の環境の清浄度の管理であるならば，医薬品製

あった自動化が可能となった。

造所の環境に関して GMP が既に実施されている

液体クロマトグラフ法（高速液体クロマトグラ

状況において同試験は不要であると判断され，そフ法）は，単一成分又は構成成分が明確である抗れら外用製剤から “ 生菌数 ” の規格を削除し，一生物質医薬品の力価試験，含量試験又は類縁物質

般試験法から “ 生菌数試験法 ” を削除した。

試験に用いることができる有用な試験法であり，一般試験法の “ 無菌試験法 ” については，従来

今般の改正以前に既に 35 原薬とそれら原薬からは抗生物質医薬品を培地中に直接加えて培養して製される 42 製剤に適用されていた。今般の改正混入菌の生育を検出する “ 直接法 ” が第一法とさにおいても同法を積極的に採用し，新たに 26 原

れており，抗生物質医薬品の溶液をメンブラン

薬とそれら原薬から製される 41 製剤の試験法とフィルターを通過させて混入菌をフィルター上にして採用した。その結果，改正された「日抗基捕捉し，フィルターを洗浄して抗生物質の影響を1990」においては，61 原薬とそれらの原薬から製除いた上で培養して混入菌の生育を検出する “ メされる単方及び複方の 83 製剤の試験に液体クロンブランフィルター法 ”

40）

は第二法とされていマトグラフ法が採用された。

た。代表的なメンブランフィルターはニトロセル
ロース製のものであり，抗生物質医薬品のうちの4）1998 年の第三次大改正の経緯

多くが非特異的に吸着し，界面活性剤を含有する

1990 年の「日抗基」大改正の翌年 3 月に第十二洗浄液で洗浄しても吸着した抗生物質が溶離せ

改正「日局」43）が制定された。我が国の医薬品関ず，フィルター上に捕捉された混入菌の生育に影

連法規における整合性の保持の観点から，「日局」

響すると考えられていたために，同法は第二法との改正に伴う「日抗基」の見直しが必要と考えらされていた。しかしながら，近年，メンブラン

れ，日抗学協では，1993 年 2 月より「日抗基」のフィルターはポリカーボネートなど非特異的な吸次回の大改正に向けて準備を開始した。しかしな着が起きにくい材質のものが使用されるように

がら，1994 年 7 月に厚生省薬務局の改組が行わなっており，ニトロセルロース製のフィルターをれ，従来は新医薬品課が管掌していた「日抗基」用いる場合でも確実な吸着試験を行って適応可能

は，安全課が管掌していた「日局」と共に同局にであると判断される医薬品が多いことが確かめら

新設の研究開発振興課（研開課）に移管されたたれたので “ メンブランフィルター法 ” を第一法とめ，1995 年に予定されていた「日抗基」大改正にし，抗生物質を培地中に直接加える “ 直接法 ” は向けての作業は予定より遅れることとなった。

“ メンブランフィルター法 ” が適用不能な場合に限って採用される第二法とすることとした。

厚生省研開課では，1994 年 12 月に「日抗基研究班〔班長：水野左敏国立感染研生物活性物質部

一般試験法の “ 力価試験法 ” の “ 円筒平板法 ” （抗生物質部から改称）部長〕」を設置したが，同においては，従来の内径約 90 mm のペトリ皿を用研究班では抗生物質医薬品製造（輸入）・販売にいる方法に加えて，角形の大型皿の使用が可能で関わる製薬企業に対して 2 回にわたるアンケート70（ 70 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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調査を行い，改正要望事項の取り纏めを行なっる化学構造式の描画法が相違するもの（例えばマた。日抗学協はアンケートの実務（調査票作成・

クロライド系抗生物質エリスロマイシンの構造式

発送・集計，「日局」等との照合など）を担当し， が鏡面異性体として左右が逆転）など，不整合が同研究班で検討を重ねて作成された改正原案は， 認められていた諸事項を「日局」に整合させた。

1995 年 3 月より 1997 年 6 月までの間に中央薬審

また，製剤に関しては，「日抗基」で規定されていに設置された抗菌性物質製剤調査会で 6 回の審議

る “ 粒剤 ” と “ 散剤 ” の区分と「日局」で規定されが行われた。なお，新規の試験法の採用や規格値ている “ 顆粒剤 ” と “ 散剤 ” の区分が整合しておの改正などに関しては，当該医薬品に関わる製薬

らず，それぞれの規定に応じて目のサイズが異な企業における試験成績に基づいて採否を審議しる篩を用いる煩雑さを解消する必要があった。そた。
「日抗基」改正原案の審議は，1997 年 7 月に再れらの「日局」との不整合は，「日抗基」の独自性

び改組された厚生省の医薬安全局審査管理課に設とは認められず，「日抗基 1998」大改正において置された抗菌性医薬品規格検討小委員会に引き継一括して整合を図った。

がれ，同小委員会において 3 回の審議が行われた
後に，新医薬品第四調査会及び医薬品特別部会の （2）一般試験法に関わる改正審議を経て常任部会に上程され，審議可決の後に一般試験法ではエンドトキシン試験法，含量均

厚生大臣に答申された。このような経緯で改正さ一試験法，製剤の粒度の試験法，注射剤の不溶性

れ，1998 年 8 月に告示された「日抗基 1998」 は， 微粒子試験法，溶出試験法などを制定し，崩壊試
44）

総則 36 項，製剤総則 18 条，医薬品各条（単方 460

験法，含湿度試験法（乾燥減量試験法，水分測定

条，複方 29 条），一般試験法 37 法，付表から構成

法），無菌試験法などを改正した。液体クロマトグ

される基準書となったが，以下に記述するようなラフ法は内標準法を優先しない方法に改め，シン特徴 45, 46）があった。

メトリー係数などの新規概念を導入し，19 原薬及び 26 製剤の力価試験法として追加採用した。

（1）総則及び製剤総則における改正

ウサギを用いる発熱性物質試験法については，
47）

1996 年 3 月に制定された第十三改正「日局」

動物愛護の観点から対象品目の見直しを行い，原においては，主な計量単位，濃度，温度に関する

薬と注射用製剤の双方に試験が課されている 38

記載を対比する記号と併せて国際単位系（SI 単位

原薬について，製剤で発熱性物質の混在を試験す系）と整合が図られたことに従い，「日抗基 1998」 れば十分であるとの判断に基づき，原薬におけるにおいても計量単位を SI 単位系による表記とし， 規定を削除した。また，発熱性物質試験法に代えN（規定），mmHg（水銀柱ミリメートル）などのてエンドトキシン試験法を適用できることとした

非 SI 単位を SI 単位に改めるとともに，単位表記

改正に伴い，52 原薬と注射剤 61 製剤の合計 113

全般を「日局」で使用されているものに整合させ品目にエンドトキシン試験法を適用した。同試験

た。また，「日局」の改正に従い，“ 正確さ及び精法は 1988 年 10 月に告示された第十一改正「日局密さ ” と表現されていたものを “ 真度及び精度 ”

追補」48）の一般試験法において新たに制定され，との表現に改めた。
「日抗基」で採用している医薬

リムルス試験のゲル化法が収載されたが，同試験品の名称が「日局」で採用している一般的名称法が適用された各条医薬品は「注射用水」のみで（Japanese Accepted Names for pharmaceuticals;

あった。一方，「日抗基」においては，1995 年 6 月

JAN）と異なるものや，参考として表示されていに追加収載 49）された塩酸セフェピム原薬及び製Mar. 2019

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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71（ 71 ）剤の注射用塩酸セフェピムの各条中にエンドトキ

可能性があるとの判断に基づき，原薬において混シン試験法が規定されており，注射用水以外で同入の無いことを担保すれば十分であるとする考え

試験法が適用された最初の医薬品であった。抗生が採用され，製剤は試験対象から除外することと物質医薬品，特にペニシリン系及びセフェム系なした。

どのβ-ラクタム系化合物の中で胆汁排泄型の物質
は，発熱性物質試験においてウサギに体重 1 kg 当 （3）各条医薬品に関わる改正
り数十 mg という大量を投与すると，腸内細菌叢

セフェム系抗生物質医薬品の原薬 43 品目には，

こ

共通化学構造であるセフェム母核の 3 位と 7 位にとが多く，試験の遂行が難しいために，発熱性物

結合する置換基の相違を検出するため，確認試験

質試験に代えてエンドトキシン試験の採用が望まとして，既に「日抗基 1982」の一般試験法としての変化をきたして激しい下痢症状を呈する

50）

しかったのである。その後，第十三改正「日局」 採用されている「核磁気共鳴スペクトル測定法」
においてゲル化法に加えて比濁法及び比色法が収 （1H のみ）を適用した。同測定法は，第十二改正載された。しかしながら，実際に同試験法が注射 「日局」の一般試験法に採用されていながらも同剤の試験に適用され始めたのは 2001 年 3 月に制測定法を適用した各条医薬品は存在しておらず，

51）

「日抗基
定の第十四改正「日局」 からであった。

同測定法の適用に関しては「日抗基」が「日局」

1998」のエンドトキシン試験法においては，「日に先行していた。また，確認試験として特異性が局」に従って，ゲル化法の他に新たに比色法及び低い呈色反応が規定されていた 29 原薬について

比濁法の二つの方法を追加したが，判定について同試験を削除し，そのうちの 13 原薬については

はゲル化法を最優先とした。

赤外吸収スペクトル法，1 原薬については吸収ス「日抗基」独自の一般試験法であるヒスタミン

ペクトル法などの特異性が高い方法を規定した。

試験法は，ネコを用いる試験であり，試験に用い一方，試験を行う者の安全性を考慮し，「性状」とるネコの入手が一層困難になっている状況下に， して特異的な “ におい ” を有さない 74 原薬，“ に対象品目を必要最小限に絞ることが必要であっおい ” 及び “ 味 ” を有さない 24 原薬及び “ 味 ” をた。特に，1990 年に日本・米国・欧州の三極の医有さない 5 原薬について，それらの「性状」の規

薬品行政当局と製薬産業界の代表の 6 者で設立し定にある “ におい ” 及び “ 味 ” の項目を削除した。

た ICH において医薬品に係る規格及び試験法のその他，水分が「含湿度」として規定されてい国際調和が進められており，「日局」に規定されてた 111 原薬及び 160 製剤を「水分」の規定に，53 原

おらず「日抗基」においてのみ規定されているネ薬及び 85 製剤を「乾燥減量」の規定に改正し，11コを用いるヒスタミン試験法は，国際協調の難し

製剤では含湿度規格を削除した。抗生物質医薬品

い試験法であることが懸念された。既に，「日抗基では，初期の無定形ペニシリンが吸湿性であり，1990」大改正において 27 品目をヒスタミン試験

湿度に対して不安定であったことにより，水分は対象から除外していたが，「日抗基 1998」の改正

安定性に関与する不純物と考えられていたため原案の作成段階で，製造工程において非水溶媒系“ 含湿度 ” として厳しく規定されてきており，“ 含の処理工程を経る 5 原薬から製する製剤を対象か

湿度試験法 ” の中は “ 乾燥減量試験法 ” と “ 水分ら除外した。さらに，原薬と注射用製剤の双方に定量法 ” の二法が設けられていた。しかしながら，試験が課されている 18 品目について，ヒスタミ

医薬品の中には結晶水を含むものや，製剤化の段

ン様物質は原薬の製造工程においてのみ混入する

階で加湿されるものもあり，品目ごとに見直しを72（ 72 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Mar. 2019

行なって “ 水分 ” 又は “ 乾燥減量 ” を明確に区別し

4.「日抗基」の「日局」への統合に向けての準備て規定することが要望されていた。また，経時安「日抗基 1998」が告示された時点で，既に第定性試験により湿度に対する安定性が確認された十三改正「日局」の第一追補が告示されており，

抗生物質医薬品製剤に関しては，含湿度規格を削

第二追補の取り纏めが行われていた。1998 年 12除することが提案されていた。
「日抗基 1998」大改

月に開催された中央薬審日本薬局方調査会総合委

正において，長年にわたって抗生物質医薬品の特員会において，第十四改正「日局」の制定時に「日異概念とされてきた “ 含湿度 ” が現在の科学水準抗基」を「日局」に統合する基本方針が提示されに沿う概念の下に整理されたのである。

た。抗生物質医薬品の「日抗基」より「日局」へ

このように，「日抗基 1998」は他項目にわたりの移行作業を担当する「総合第一小委員会」の設

根本的な大改正を経て制定されたが，その原案作

置が決定され，同小委員会は 1999 年 3 月より調査成に際して日抗学協を通じて抗生物質医薬品の製と移行作業を開始 52）した。1999 年 7 月に開催され造（輸入）・販売に携わる製薬企業から，国内外のた中央薬審日本薬局方部会において第十四改正

実状と「日抗基」の条項中で改正すべき項目につ 「日局」作成基本方針案が再検討されたが，既に作いての意見と要望を聴取し，現行の「日局」との業が始まっていた「日抗基」の「日局」への統合

整合性に多大な配慮がなされていた。しかしながが承認され，作業の進展が促された。

ら，そのような大改正の中においても，抗生物質
医薬品の本来の概念である “ 生物活性を示す本

1）局外規第四部の創設

質 ” を取り扱う基準書としての性質は維持されて厚生省医薬安全局では，抗生物質医薬品は製造

おり，「日抗基 1998」は高水準の抗生物質医薬品

技術及び品質管理の上から，薬事法第 42 条の「保の品質管理を行うに適した完成された基準書と健衛生上特別の注意を要する医薬品」と規定するなっていた。

蓋然性が既に無くなり，むしろ，臨床使用の状況

なお，「日抗基 1998」では，製造・輸入の実績に鑑みると，薬事法第 41 条に規定される「広く繁がなく将来も予定のない 91 品目（16 原薬とその用される医薬品」と考えることが妥当であるとの

16 製剤，個別の 56 製剤，個別の複方 3 製剤）の医行政判断がなされたことに伴い，1999 年 9 月以後

薬品各条を削除し，改正された「日抗基」は 1998に承認の抗生物質医薬品は，新たに「日抗基」に

年 8 月 3 日に告示収載しないこととした。

された。日抗学協では，こ44〜46）の「日抗基」の第三次改正の主旨と主要な改正点

しかしながら，抗生物質医薬品は広く繁用されを周知するため，1998 年 8 月に厚生省医薬安全局

る “ 重要な ” 医薬品であることから，何らかの公審査管理課長，同課専門官，抗菌性医薬品規格検的規格は必要であると判断され，その受け皿が模

討小委員会座長（感染研生物活性物質部長）及び索されたが，1997 年 6 月に制定されていた「日本同小委員会委員（同研究所抗生物質製剤室長）を

薬局方外医薬品規格（「局外規」）1997」が「日局」

演者とする改正説明会を開催した。同説明会にを補完する位置付けにあることから，「局外規」には，抗生物質医薬品の品質を監督する官公庁及び第四部を設けて，新たに承認される抗生物質医薬

製薬諸団体と抗生物質医薬品の製造・輸入に関わ品の公的規格を収載することが決定された。「局る企業の関係者約 200 名が参加した結果，「日抗外規第四部（抗生物質医薬品）」は 1999 年 9 月に基 1998」の改正主旨と改正諸点が周知徹底され創設され，医薬安全局長名で通知 53）されたが，近た。

年の抗生物質医薬品の品質向上及び関連する科学Mar. 2019

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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73（ 73 ）技術等の進展に鑑み，抗生物質医薬品に係る公的は「日抗基」に規定されるミニマム規格と “ 日抗規格を順次収載することとしたものであるとの創「日局」と基外規格 ” の双方を合せることにより，設主旨が伝えられていた。

同等のフル規格となるのであった。

「局外規第四部（抗生物質医薬品）」では，通則「日抗基」収載医薬品の「日局」への移行に際し及び一般試験法について，当分の間は「日抗基ては，最初に抗生物質医薬品製剤 318 品目を「日1998」の総則，製剤総則及び一般試験法を準用す抗基」から削除する作業が行われ，その結果としることとし，各条の規定及び試験法並びに常用標て 2000 年 7 月 12 日に告示された「日抗基 2000」54）

準抗生物質等も同様に準用することとした。

は総則，製剤総則，一般試験法，一般試験法別表及び抗生物質医薬品原薬の各条（各条総則・各2）「日抗基 2000」の制定と製剤の取扱い条）から成る基準書であった。
「日抗基」から削除「日抗基 1998」には，142 成分の 174 原薬及びそされた抗生物質医薬品製剤の中の 311 品目は，同

れら原薬から製される単方及び複方の 314 製剤の日に発出された厚生省医薬安全局長通知 55）によ合計 488 品目の抗生物質医薬品を収載していたり「局外規第四部（抗生物質医薬品）」に収載されが，それら全品目を一括して第十四改正「日局」 た。なお，日抗学協では「日抗基 2000」及び改正に移行することは不可能であった。上述したようされた「局外規第四部（抗生物質医薬品）」を合本に，第十一改正「日局」の制定時に，繁用されてとして刊行 56）し，それらの改正内容の周知徹底をいる抗生物質医薬品製剤を収載することが試みら図った。

れたが，先発品目の優位性が損なわれるとの理由

医薬品の製造（輸入）・販売に関する承認申請で収載が見送られており，「日局」には抗生物質医を行う上で参照された「医薬品製造指針 2001」57）

薬品原薬のみが「日抗基」を準用する形式で収載には，申請における「抗生物質医薬品の留意事項」

されていた。

として “ 抗生物質を含有する医薬品は一部の例外「日抗基」は，その英名が “Minimum Requirements

を除き，すべて該当する規格基準がある ” ことがfor Antibiotic Products of Japan” と さ れ て い る よ

記述されており，“ 申請する医薬品について規格

うに，抗生物質医薬品の有効性と安全性を担保す

基準のないものの場合は基準原案添付が無ければるのに必要な品質を保つための最小限度の規格とならない ” と規定されていた。さらに，“ 原薬の基試験法を規定する基準書であり，個別の原薬及び準原案は日抗基又は局外規に，製剤の基準原案は製剤には製造（輸入）・販売に係わる承認事項の局外規に収載される ” との記述があり，「日抗基」

中に “ 日抗基外規格 ” と称される規格が定められと「局外規第四部（抗生物質医薬品）」の関係が説ており，それらの承認事項は製造（輸入）・販売会

明されていた。それに続けて，規格及び試験方法社にとっては他社に知られたくない知的財産とさを設定するには “ 日抗基に収載された抗生物質医れていた。一方，「日局」の各条には当該医薬品に薬品（原薬）については，日抗基に定められた規関する全ての規格と試験法が記載されており，各格は必ず満たしていなかればならないが，更に基条の記載事項に適合する医薬品は “ 日本薬局方収準に定められた規格以外にも規格が必要な場合に載医薬品（局方品）” として取り扱われることとは「日抗基〇〇〇に適合するほか以下のとおり」されていた。
「日抗基」の規定がミニマム規格であとしてその規格を設定すること ” との記述があると表現するならば，「日局」の規定はフル規格でり，製剤に関しては “「局外規〇〇〇に適合するあると表現することが相応しく，抗生物質医薬品

ほか以下のとおり」としてその規格を設定する ”

74（ 74 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

72―1

Mar. 2019との記述がなされており，一般に “ 承認事項 ” と抗生物質医薬品は，薬事工業生産動態統計調

称されていた “ 日抗基外規格 ” 及び “ 局外規外規査 60）によると 1980 年に 8,143 億円の生産金額に格 ” の設定について明確な説明がなされていた。

達し，全医薬品生産金額に対する構成比 23.4% で「日抗基 2000」の制定後は，総合第一小委員会に第 1 位を占めていたが，その生産金額と構成比はより抗生物質医薬品の「日局」への移行作業が進漸減傾向を示し，1995 年には 4,515 億円で 10% 以

められ，第十三改正「日局」において「日抗基」を下の構成比となり，2015 年には 2,188 億円で 3.2%

準用する形式で収載されていた 108 品目の抗生物の構成比となっていた。しかしながら，抗生物質

質医薬品原薬の中の 105 品目は，2001 年 3 月に告医薬品の対象疾患は生命に危険が及ぶ感染症や悪示された第十四改正「日局」 に 47 品目がフル規性腫瘍であることから，繁用されており重要な医格の形式，58 品目が「日抗基」を準用する形式で薬品であるとの判断がなされていて，「日局」に収収載された。それに加えて，1991 年以後に承認さ載されるべき医薬品であることが論じられていれた新規の抗生物質医薬品原薬 18 品目がミニマムた。実際に，1947 年の日本人の平均寿命が男性

規格の形式で新たに「日局」に収載された。さら50.06 歳，女性 53.96 歳であったものが，2000 年に51）に，2002 年 12 月に告示された第十四改正「日局」 は男性 77.72 歳，女性 84.60 歳に達した要因の一つ「日抗基」より 73 品目の抗第一追補 58）において，として，高品質の抗生物質医薬品による感染症及生物質医薬品原薬がフル規格形式で移行収載さ

び悪性腫瘍という致死的な疾患の治療の成果を挙れ，残されていた 7 品目が「局外規第四部（抗生物

げることが出来る。

質医薬品）」に移されたことにより，「日抗基」にはそのような論議を受けて，2000 年には「日抗された。

基」と「日局」との統合に向けての整理が行われ，収載品目が無くなり，「日抗基」は廃止

59）

抗生物質医薬品は 2002 年 12 月の「日抗基」の廃III. 考察止をもって薬事法第 42 条に規定される “ 基準品
目 ” から同法第 41 条に規定される “ 局方品 ” へと1947 年 5 月の「ペニシリン基準」の告示以後， 変貌したのであるが，その統合の方針決定には以抗生物質医薬品は “ 保健衛生上特別の注意を要す

下のような契機があった。すなわち，「ペニシリンる医薬品 ” として，その品質規格と試験法に係る基準」の制定が米国 FDA の「ペニシリン検定規

個別の基準が定められてきた。それら個別の基準則」への追随であったと同様に，「日抗基」の廃止

は，1952 年 3 月制定の「抗菌製剤基準」として 1 本

は米国 FDA による抗生物質医薬品の認証制度のの基準に纏められ，さらに，「日局」との整合性や廃止への追随であったと考えられている。米国に科学技術の進展への適合を目的として，1969 年 3

おいては，新薬の承認の遅延などに関して FDA

月に「日抗基」が制定された。1970 年代から 1990の業務改善を求める要望に応えて連邦食品・医薬年代にかけての抗生物質医薬品の発展

は著し

品・化 粧 品 法（Federal Food, Drug and Cosmetic

いものがあり，「日抗基」は，従来の天然物主流のAct）を改正する Public Law 105-115-Food and Drug

収載品目から半合成品目が主流へと変貌し，新規

Administration Modernization Act of 1997 が 成 立の化学構造と生物活性を有する医薬品が続々と収し，米 国 保 健 福 祉 省 は 1998 年 5 月 12 日 付 け の載されたことと，数次にわたる「日局」の改正とFederal Register 26066 及 び 26127 に お い て，21の整合性を保つために，1982 年，1990 年，1998

CFR の Part 430〜460 に記載されている抗生物質

年の 3 回の大改正が行われた。

医薬品の認証（certiﬁcation） に係る全ての規定

12）

Mar. 2019

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICSを一括削除することを Final Rule として告示した。この告示により，1945 年より 50 年余りにわ

72―1

75（ 75 ）

利益相反申告すべきものなし

たって行われてきた FDA による抗生物質医薬品の認証制度は廃止されたが，21CFR に記載されていた各々の抗生物質医薬品の品質規格及び試験法
は 米 国 薬 局 方− 国 民 医 薬 品 集（United States

Pharmacopeia-National Formulary; USP-NF）に 掲
載されることとなった。米国において，21CFR に基づいていた抗生物質医薬品の品質規格が USPにより規定されることとなったことに伴い，我が国においても抗生物質医薬品の品質規格を「日抗基」で規定していることの是非が検討され，「日抗基」を「日局」に統合する気運が高まったのである。
本報では，「ペニシリン基準」の制定から「日抗基」の「日局」への統合に向けての準備までを記述したが，実際の統合作業には予想以上の多数の課題があり，それらの課題の解決には多方面にわたる多大な努力が必要であった。そのような統合作業を本報に含めることは不適切であると判断されたので，統合作業に関する記述は次報に譲ることとし，本報には統合準備段階までの経緯の解析と考察を著述することとした。
謝辞
本報の著述に関わる慶應義塾大学薬学部長金澤秀子博士（創薬物理化学講座教授）の奨励に深甚の謝意を表する。また，「日抗基」の数次にわたる
改正における，当時の国立予防衛生研究所抗生物質部水野左敏部長及び高橋佐喜子室長並びに国立医薬品食品衛生研究所大阪支所薬品試験部谷本剛
室長（後に同志社女子大学薬学部医療薬学科医薬品分析学教授，現在は一般財団法人医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団大阪事業所長）の多大な指導・協力に感謝する。

引用文献
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https://www.gaiki.net/lib/old/yak_law145.html（参照 19-01-09）
2）Yagisawa M, Foster JP, Kurokawa T: Historicaland hygienic aspects on roles of quality
requirements for antibiotic products in Japan:
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control of penicillin from the United States ofAmerica. 薬史学雑誌 2016; 51（1）: 18–28.
3）Yagisawa M, Foster JP, Kurokawa T: Historicaland hygienic aspects on roles of quality
requirements for antibiotic products in Japan:
Part 5-Introduction of technology andknowledge on streptomycin production from theUnited States of America. Jpn. J. Antibiot. 2016;
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4）八木澤守正，Foster PJ，黒川達夫：我が国において抗生物質医薬品の品質基準の果たした役
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dl.ndl.go.jp/info:ndljp/pid/2963425/4?
tocOpened＝1 〔省 略 さ れ た「次 の よ う」：J.
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http://dl.ndl.go.jp/info:ndljp/pid/2963728/4?
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8）八木澤守正，Foster PJ，黒川達夫：我が国において抗生物質医薬品の品質基準の果たした役
割に関する薬史学的・公衆衛生学的考察：第4 報 個別の抗生物質医薬品の基準制定の経緯。Jpn. J. Antibiot. 2016; 69（4）: 221–34.

76（ 76 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

9）八木澤守正，Foster PJ，黒川達夫：我が国において抗生物質医薬品の品質基準の果たした役
割に関する薬史学的・公衆衛生学的考察：第6 報 抗生物質医薬品に課された生物学的試
験。Jpn. J. Antibiot. 2018; 71（2）: 51–69.
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略された「次のよう」：財団法人日本抗生物質
学術協議会刊行バインダー〕
11）「日本抗生物質医薬品基準」制定。昭和 44 年 8
月 11 日厚生省告示第 275 号。
12）八木澤守正，Foster PJ，黒川達夫：我が国において抗生物質医薬品の品質基準の果たした役
割に関する薬史学的・公衆衛生学的考察：第1 報 抗 生 物 質 医 薬 品 の 発 展。薬 史 学 雑 誌
2015; 50（2）: 119–30.
13）抗生物質医薬品のうち注射剤に係る検査命令の実施について。昭和 60 年 3 月 20 日薬生第 47号（各都道府県衛生主管部局長あて厚生省薬務 局 生 物 製 剤・監 視 指 導 課 長 連 名 通 知）。
https://www.mhlw.go.jp/web/t_doc?dataId ＝00ta7041&dataType＝1&pageNo＝1 （参 照 1812-01）
14）抗生物質標準品の交付。日本薬局方標準品のう ち 抗 生 物 質 に か か る 製 品 交 付 に つ い て。
NIID 国立感染症研究所ホームページ。別表：
抗生物質標準品交付リスト。https://www.niid.
go.jp/niid/ja/antibiotics/1567-atibiotics.html（参照 19-01-11）
15）薬事法。昭和 18 年 3 月 11 日法律第 48 号；官報
第 4847 号。 http://dl.ndl.go.jp/info:ndljp/
pid/2961352/1?tocOpened＝1（参照 18-11-27）
16）Laboratory Activities; Standardization of
Penicillin. P. 14, Weekly Bulletin; for period 20
January to 26 January 1946. General
Headquarters Supreme Commander for the
Allied Powers. Public Health and Welfare
Section. http://www.rekishow.org/GHQ-PHW/
pdf/wb4601.pdf（参照 18-11-27）
17）資料：米国 FDA ペニシリン検定規則（上），（下）；1946 年 10 月 17 日 附 Federal Register 掲
載。ペ ニ シ リ ン 1947; 1（2）: 112–4，同 1（3）:175–8.
18）梅澤濱夫，鈴木幸朗，竹内富雄：ペニシリン
検定に就て（中央検定部報告）。ペニシリン

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Mar. 2019

1947; 1（4）: 248.
19）薬事法。昭和 23 年 7 月 29 日法律第 197 号；官報 第 6461 号。 http://dl.ndl.go.jp/info:ndljp/
pid/2962994/15?tocOpened＝1（参照 18-11-27）20）八木澤守正，Foster PJ，黒川達夫：我が国において抗生物質医薬品の品質基準の果たした役
割に関する薬史学的・公衆衛生学的考察：第7 報 米国からの Chloromycetin, Aureomycin,
Terramycin 及び Erythromycin 等の広範囲抗生物質の導入。Jpn. J. Antibiot. 2018; 71（6）: 311–
33.
21）第六改正日本薬局方。昭和 26 年 3 月 1 日厚生省告示第 31 号：官報第 7240 号。http://dl.ndl.
go.jp/info:ndljp/pid/2963788/7?tocOpened＝1（参照 18-12-26）
22）日本薬局方の歴史。独立行政法人医薬品医療機 器 総 合 機 構 ホ ー ム ペ ー ジ。 https://www.
pmda.go.jp/ﬁles/000219256.pdf （参 照 18-1227）
23）Penicillin calcium. The Pharmacopoeia of theUnited States of America. Thirteenth Revision（U.S.P. XIII）. United States Pharmacopoeia
Convention, Washington, D.C.; 1947. p. 382–3.
24）第七改正日本薬局方。昭和 36 年 4 月 1 日厚生省告示第 76 号。
25）まえがき。日本抗生物質医薬品基準 1969 年制定。厚生省（官本）。
26）第十改正日本薬局方制定。昭和 56 年 4 月 1 日
厚生省告示第 49 号。
27）第十一改正日本薬局方制定。昭和 61 年 3 月 28日厚生省告示第 58 号。
28）第八改正日本薬局方制定。昭和 46 年 4 月 1 日
厚生省告示第 73 号。
29）日本抗生物質医薬品基準一部改正。昭和 49 年
3 月 15 日厚生省告示第 67 号。
30）厚生省薬務局監修「日本抗生物質医薬品基準
解説 1974」。薬業時報社，東京，1974.
31）第九改正日本薬局方制定。昭和 51 年 4 月 1 日
厚生省告示第 44 号。
32）日本抗生物質医薬品基準大改正告示。昭和 57
年 6 月 30 日厚生省告示第 117 号。
33）日本抗生物質医薬品基準大改正告示。平成 2
年 3 月 31 日厚生省告示第 87 号。
34）日本抗生物質学術協議会編「日本抗生物質医薬 品 基 準 解 説 1990」。薬 業 時 報 社，東 京，1990.

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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

35）國枝 卓：日本抗生物質医薬品基準の改正について。月刊薬事 1990；32（5）: 923–7.
36）「ペニシリン検定規則」（合衆国登記文書 4618660 号），1946 年 10 月。
37）Antibiotic drugs. Deletion of safety test.
Agency: Food & Drug Administration. Action:
Final rule. Federal Register. May 14, 1985; 50（No. 92）: 19917–21.
38）昭和 60 年度厚生科学研究報告：抗生物質の毒性物質試験法に関する研究（主任研究者：八木澤守正，分担研究者：水野左敏）。
39）抗生物質医薬品に係るヒスタミン試験対象品
目見直しについての要望。厚生省薬務局生物製剤課課長宛要望書別紙：昭和 61 年 5 月日抗学協発第 61-00 号（未提出）。
40）Bowman FW: Application of membrane
ﬁltration to antibiotic quality control sterility
testing. J. Pharm. Sci. 1966; 55: 818–21.
41）Bennett JV, Brodie JL, Benner EJ, et al.:
Simpliﬁed, accurate method for antibiotic assay
of clinical specimens. Appl. Microbiol. 1966;
14: 170–177.
42）Bell SC, Grundy WE: Preparation of agar wells
for antibiotic assay. Appl. Microbiol. 1968; 16:1611–12.
43）第十二改正日本薬局方制定。平成 3 年 3 月 25
日厚生省告示第 51 号。
44）「日本抗生物質医薬品基準」改正；平成 10 年 8
月 3 日厚生省告示第 216 号。
45）財団法人日本抗生物質学術協議会編「日本抗生物質医薬品基準解説 1998」。薬業時報社，東京，1998.
46）日本抗生物質医薬品基準の改正等について；
平成 10 年 8 月 3 日厚生省医薬安全局長通知医薬発第 716 号。
47）第十三改正日本薬局方制定。平成 8 年 3 月 13日厚生省告示第 73 号。
48）第十一改正日本薬局方追補告示。昭和 63 年 10

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77（ 77 ）月 1 日厚生省告示第 250 号。
49）日本抗生物質医薬品基準追補「塩酸セフェピ
ム」及び「注射用塩酸セフェピム」。平成 7 年
6 月 30 日厚生省告示第 141 号。
50）原由起子，長岡芳昭，高橋佐喜子，水野左敏：
抗生物質の発熱性物質試験におけるウサギ下痢症と Clostridium difﬁcile の分離。日化療学会誌 1991; 39: 211–6.
51）第十四改正日本薬局方制定。平成 13 年 3 月 30
日厚生労働省告示第 111 号。
52）谷本 剛：「日抗基」収載医薬品の「局方」移行作業の概要について。財団法人日本抗生物質学術協議会：「日本抗生物質医薬品基準」収載医薬品の「日本薬局方」移行に関する説明会テキスト。2004 年 4 月。
53）日本薬局方外医薬品規格第四部の創設等について：平成 11 年 9 月 22 日付厚生省医薬安全局
長通知医薬発第 1117 号。
54）日本抗生物質医薬品基準大改正告示。平成 12
年 7 月 12 日厚生省告示第 282 号。
55）日本薬局方外医薬品規格第四部（抗生物質医
薬品）の一部改正について：平成 12 年 7 月 12日付厚生省医薬安全局長通知医薬発第 695 号。
56）日本抗生物質学術協議会編「抗菌性物質物質
医薬品ハンドブック 2000」。じほう，東京：
2000.
57）抗生物質医薬品の留意事項。第 II 部医薬品の承認申請。医薬品製造指針 2001。監修 薬事審査研究会。じほう，東京：2000. p. 110–2.
58）第 14 改正日本薬局方第一追補：平成 14 年 12月 27 日厚生労働省告示第 395 号。
59）日本抗生物質医薬品基準を廃止する件：平成14 年 12 月 27 日厚生労働省告示第 398 号。
60）薬事工業生産動態統計調査：調査の概要。厚
生労働省ホームページ。https://www.mhlw.go.
jp/toukei/list/105–1e.html#list02 （参 照 19-0202）

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Historical and hygienic aspects on roles of quality requirements
for antibiotic products in Japan:
Part 8—Enactment and revisions of
the “requirements for antibiotic products of Japan”
Morimasa Yagisawa1, 2）, Patrick J. Foster3）and Tatsuo Kurokawa1, 4）
1）Division of Drug Development & Regulatory Science,
Keio University Faculty of Pharmacy
2）
Present afﬁliation; Division of Pharmaceutical Physical Chemistry,
Keio University Faculty of Pharmacy
3）
Division of Basic Education in Arts & Sciences,
Keio University Faculty of Pharmacy
4）
Present afﬁliation; Japan Self-Medication Industry
In Japan, antibiotic products, like vaccines, had been regarded as biological preparations.
This is due to the fact that penicillin, the first antibiotic product, was a mixture of naturalcompounds produced by a microorganism. As a consequence, antibiotics were controlled under
speciﬁc “minimum requirements” with special attention given to health and hygiene.
Individual “requirements” for antibiotic products, such as “The Minimum Requirements for
Penicillin” enacted in May of 1947, and others, were compiled into “The Minimum Requirements
for Antibiotic Preparations” in March of 1952. These were later modernized to “The Minimum
Requirements for Antibiotic Products of Japan; MRAPJ” in August of 1969 by conforming toamendments of “The Japanese Pharmacopoeia; JP” and international scientiﬁc standards.
Quality control in Japan, based on the MRAPJ and national certification of antibiotic
products, had prevented the distribution of low-quality preparations and even forgery products.
As a result, high-quality preparations were used clinically for the treatment of life-threatening
infections or neoplastic diseases and eventually contributed to maintaining the health of the
population. It can further be adduced to be one of the contributing factors for the expansion of theaverage lifespan of Japanese（by approximately 31 years for women and 28 years for men）during
the period from 1947 to 2000.
For medicinal products, quality standards and methods of testing are principally provided in
the JP based on Article 41 of the Pharmaceutical Affairs Law. The MRAPJ, based on Article 42 of
the Law, underwent three extensive revisions （in 1982, 1990, and 1998） in accordance with theamendments of the JP. In some exceptional cases novel methods of testing were adopted by the
MRAPJ ahead of the JP. On the other hand, up to 63% of the entities listed in the 1998 MRAPJ
were manufactured via chemical synthetic processes and thought to have low necessity forcontrolling care with regard to special attention under the category of health and hygiene. In
1999, an administrative decision was made to integrate the MRAPJ into the JP and the work oftransferring the monographs of antibiotic products from the MRAPJ to the JP started in 2000.
In this report, we describe the pharmaceutical and historical aspects, details andMar. 2019

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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79（ 79 ）characteristics of the quality control of antibiotic products in Japan from investigations andanalyses on enactment, and the subsequent amendments of the MRAPJ. This particular reportwill also introduce the integration work up to its preparation stage, but details regarding the
integration of the MRAPJ into the JP will be discussed in our following article.