健康食品の有効性・安全性評価におけるヒト試験の現状と課題—統計学的観点から見たランダム化比較試験—
鈴木
柿沼

直子 (SUZUKI Naoko) * 田中 瑞穂 (TANAKA Mizuho) 佐野 友紀 (SANO Yuki)
1
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俊光 (KAKINUMA Toshihiro) 馬場 亜沙美 (BABA Asami) 山本 和雄 (YAMAMOTO Kazuo)
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Key Words：ヒト試験 , 健康食品 , 特定保健用食品 , 機能性表示食品 , ランダム化比較試験

Current Status and Issues of Clinical Trials for Efficacy and Safety Evaluation of Health Foods―Statistical analysis in randomized controlled trial―

Keywords: clinical trials, health food, Foods for Specified Health Uses (FOSHU), Foods with Function Claims,
randomized controlled trial

Authors:
Naoko Suzuki1)*, Mizuho Tanaka1), Yuki Sano1), Toshihiro Kakinuma1), Asami Baba1), Kazuo Yamamoto1)*Correspondence author: Naoko Suzuki
Affiliated institution
1)
ORTHOMEDICO Inc.
2F Sumitomo Fudosan Korakuen Bldg., 1-4-1 Koishikawa, Bunkyo-ku, Tokyo, 112-0002, Japan.

はじめに

して，
全ての結果が一致する事象は少ない。例えば，

前回は，健康食品の有効性・安全性評価によく用ある睡眠薬の薬効を評価する際に，被験者の生理状いられる試験デザインの 1 つであるランダム化比較

態が同じであったとしても，たまたま疲れていて睡試験の概要と試験例を紹介した。第 3 回では，統計

眠時間が長くなった者や実験時に神経が高ぶって眠学的観点からランダム比較試験（RCT）について紹れなかった者など偶然により誤差が生じてしまうこ介する。

とがある。また，ある漢方薬に不定愁訴を改善する効果があるという医師もいれば，全く効果がないと

1．統計学の必要性
統計学とは

統計学は，方法論であり，作物の収穫率の向上方法，薬剤効果や治療効果を正確に評価するために発いう医師もいる。このように，生物学や医学における真実の追及には，ばらつきが混入するため，比較する 2 群間の差が偶然のばらつきよりも大きいかど
うか，統計学を用いて評価する。

展してきた。統計学の柱は，推論と予測であり，科また統計学は，以下のようにデータの説明や記述学的根拠を得る際に，矛盾を生じさせないように進に関する記述統計学と，標本から母集団の推測に関めるための論理基盤を付与するものである。
加えて，する推計統計学の 2 つの学問に大きく分けられる。

ばらつきを考慮する学問でもある。様々な事象に対株式会社オルトメディコ * 責任著者
〒 112-0002 東京都文京区小石川 1-4-1 住友不動産後楽園ビル 2 階
Tel: 03-3818-0610 / Fax: 03-3812-0670
1

New Food Industry (New Food Indust.) 2020 Vol.62 No.7 467

健康食品の有効性・安全性評価におけるヒト試験の現状と課題< 記述統計学 >なく，適切に取得された質の高いデータを用いなけ

記述統計学とは，あるデータに関して，そのデー

れば意味のある結果を得ることはできない。このよタが有する特性を記述，説明することを目的としたうな中で，統計学者が行うべき役割は，GSP（Good分野である。例えば，中学生の 50 人の身長データ

Statistical Practice）として位置づけられている。製を取得したとする。この時，このデータを一見する薬企業ですでに用いられている GCP（Good Clinicalだけでは，特性は見えてこない。ここで，このデー

Practice）や GLP（Good Laboratory Practice）と同様

タの中央値や平均値などを求めることで，この集団に，この GSP も近年重視されている 1）。欧州の製の身長の特性が見えてくる。このように，データの薬企業で働く統計学者らが，それを SOP（Standard

特性を記述することが記述統計学の大きな目的であOperating Procedures）としてまとめた。

る。

ヒト試験を実施する際には，ほぼ必ず研究計画（プロトコル）を作成する。その内容は，
仮説，
対象，< 推計統計学 >評価指標，
統計学的考察（症例数や試験期間の根拠，

推計統計学とは，標本から母集団を推定すること

統計解析手法）から構成される。仮説は，できる限を目的とした分野である。例えば，日本の中学生のり具体的にし，対象を明確にする。また，評価指標

身長特性を調査したいとする。この時，日本のすべの測定や観察を一定の方法で実施することも重要でての中学生の身長を取得し，記述統計学を用いるこある。そのためには，判定する者を少なくする方法とで解明することはできる。しかしながら，この方や客観的に測定できる指標を用いる方法などが考え法は非常に困難である。そこで，推計統計学では，られる。ほかに血圧のように 1 回測定しただけでは全国の中学生（母集団）からランダムに身長データ

不安定な指標の場合は 2 回測定して平均をとるなど（標本）を取得する。そして，この標本の特性からの操作も必要である。研究デザインや評価項目の特

この母集団の特性を推測する。このようにして，標性を考慮し，適切なデータ取得方法や統計解析手法

本から母集団を推測することが推計統計学の目的でを選択するためには，
統計学の知識が不可欠である。

ある。

したがって，プロトコルを作成する際，必要に応じ臨床試験においては，後者の推計統計学が重要にて統計学者もメンバーに加えるとよい。特に，仮説なってくるが，標本の記述統計から母集団の統計量の証明が困難な場合や大規模な研究の場合，関連因を推測するため，この 2 つの分野は密接に絡み合っ子が多く，複雑に絡み合っている場合にその必要性ている。

が増してくる。このように，統計学は解析段階だけ
でなくプロトコル作成から結果のデータを解釈する

研究デザインの設計における統計学の必要性

段階まで様々な段階でかかわってくる。これまで研統計学者の臨床試験における主な役割は，提示さ究の計画段階や結果を解釈する段階において，統計れたデータに対して適切な統計手法を適用する知識

学はあまりかかわってこなかった。また，表 1 にを提供することである。そのため，正しい統計手法示したように，医学雑誌である Lancet が実施したを適用することばかりに目が向きがちである。しか調査でも同様に，統計解析よりもデザインの記述でし，それ以前に収集されたデータに問題があるとの不備を指摘した例が多いことを報告している 2）。研指摘が増えている。それは捏造のようなデータそのものにおける問題ではなく，研究自体は適切に実施されたにもかかわらず，研究デザインの組み方を誤ったために，収集されたデータにバイアスが生じ

表 1 Lancet において統計学者がデザインの不備に関して指摘した個所の割合（一部改変）2)
指摘箇所

不備の割合

てしまうということである。また，ずさんなデータ

適格条件

25%

管理もバイアスやデータのノイズにつながるため，

検出力

14%

データの質の水準を維持するようなデータ管理も要

基本的なデザイン

14%

比較

10%

ランダム化

9%

求されており，特に大規模で長期な研究において重要となる。研究において，統計解析はバイアスが少468 New Food Industry (New Food Indust.) 2020 Vol.62 No.7

―統計学的観点から見たランダム化比較試験―

究の失敗を防ぐために，どのような点を事前に注意

願望が強い女性は，間食も少なく，少食で栄養バラ

しておくべきか。統計学は，そのための有益な考え

ンスを考えた食事をしているのではないかという仮方を提供することができる。

説を立てる。この時，栄養系大学の女性学生を標本とするとどうなるのであろうか。彼女らもほとんど

2．研究デザインの設計と統計学

が成人女性ではあろう。しかし，栄養に対する意識

目的の選択は高く，食生活は優れていると考えられるが，それ前述したように目的は，可能な限り具体的に設定

は痩身願望が強いためではないかもしれない。このすることが求められる。仮説がある場合，まず先行ような可能性が考えられる場合，その標本は対象と研究があるかどうかを調査し，目的を検討する。次なる母集団を忠実に反映していない。つまり，偏っに，実際に細胞実験や動物実験，臨床試験を実施した標本となる。適切な標本が選ばれると外部妥当性

仮説を検証するか決める。特に，臨床試験を実施す

あるいは一般可能性の保証になる。

る際は，事前にプロトコルを作成し，実施施設の倫理委員会で審査および被験者の同意を得ることが必須となる。これは，基本倫理要綱であるヘルシンキ宣言

3）

でうたわれている。

エンドポイントの選択
エンドポイントは目的に応じて，適切なものを選択する。例えば，感染症への感染を抑えることが目仮説の証明には段階がある。ヒトを対象とした研的なら，感染の有無がエンドポイントになる。他に究をする場合，不用意に多くのヒトを対象とした試も，目的が腸内環境の改善ならばビフィズス菌の占験をはじめから計画し実施することには，倫理的問有率など，内臓脂肪の減少ならば，内臓脂肪面積な題も多い。そこで，パイロット試験を本試験の前にどがエンドポイントになる。ほかにも主観的な評価実施することもある。パイロット試験とは，本試験として，MOS Short-Form 36-Item Health Survey（SF-を実施する前の探索的な小規模試験であり，本試験36）5, 6）や MDQ（Menstrual Distress Questionnaire）日を実施するか判断するために実施される。一方，本

本語版 7, 8） のような QOL を評価するアンケートを試験の目的は，仮説の検証である。パイロット試験

用いる場合もある。

から本試験の流れで臨床試験を実施した例として，

実際に試験を計画する際には，エンドポイント

ある血栓溶解剤の急性心筋梗塞患者への臨床効果をを 1 つに絞ることが望ましい。様々なエンドポイン検証した研究グループは，まず 100 人の患者でパイトを評価，測定することはよいが，多重性の問題がロット試験を行い，薬剤起因性の脳内出血の発生頻生じてくる。例えば，A，B，C の食品があり，t 検

4）定を用いて 3 つの食品間（A-B，A-C，B-C）の比

度が高くない事を確認した後，本試験を実施した 。

較をしたとする。有意水準（差がないのに誤って差母集団と標本とその選択があると評価してしまう確率）を 5% とすると，3

臨床試験において，母集団と標本は頻繁に耳にすつのうち 1 つでも有意になってしまう確率は 14.3%

る用語だと思う。母集団は研究の対象となるすべてまで上がる。つまり，評価するエンドポイントや測の被験者を網羅する集団であり，標本は母集団から定時点が増えるほど，誤って差があると評価してしランダムに抽出された集団を指す。母集団を研究対まう危険性が高まる。また，機能性表示食品届出に象として用いることは理想であるが，すべてを網羅

おけるこの問題に関して，「機能性表示食品に対すすることは困難であるため標本を抽出する。この標

る食品表示等関係法令に基づく事後的規制（事後本に対して，
臨床試験をはじめとした調査を実施し，チェック）の透明性の確保等に関する指針」では，「2.

その結果を母集団へ回帰する。このように標本の結科学的根拠として明らかに適切とは考えられない具果から，母集団の結果を推測するため，母集団を代体例」の「（1）最終試験を用いた臨床試験（ヒト試験）

表できるような標本を選択することが非常に重要と及び研究レビューに共通する事項」に「ア . 届出資なる。

料において，表示する機能性に見合ったリサーチク

例えば，成人女性の痩身願望の強さと食習慣を調

エスチョン（PICO または PECO）は設定されてい査したい場合，対象集団は成人女性全般とし，痩身るが，表示の内容が，科学的根拠の内容に比べ過大
New Food Industry (New Food Indust.) 2020 Vol.62 No.7 469

健康食品の有効性・安全性評価におけるヒト試験の現状と課題である，又は当該根拠との関係性が認められない場

ドポイントをセカンダリーエンドポイントとする方合」の例として，プライマリーエンドポイントにお法である。例えば，癌治療では，プライマリーを死いて表示する有意な結果が得られていないものや表亡（延命効果）と QOL とし，セカンダリーを腫瘍示する機能性について，プライマリーエンドポイン

縮小としたりする。加えて，エンドポイントは明確

トが複数設定されている場合であって，一部のエンに定義しておく必要がある。内臓脂肪面積を例にす

ドポイントで有意な結果が得られているが他のエンると，2 群間の比較するとき，最終検査の内臓脂肪

ドポイントで有意な結果が得られていないときに，面積の実測値または摂取前からの変化量で比較する

その関連性を踏まえた説明がされないものとあるのか，あるいは一定以上内臓脂肪が減少した者の人

9）数を比較するのか決めておく必要がある。

。加えて，システマティックレビューを実施する際に生じる問題事項とその対処として，『「機能性表

ここで，機能性表示食品と医薬品の評価指標の設示食品」制度における機能性に関する科学的根拠の定の違いについて紹介する。機能性表示食品では，

検証 - 届け出られた研究レビューの質に関する検証「学会等により健康の維持・増進に対する医学的及事業報告書」』の「第 2 項 . 不適正・研究論理に反び栄養学的意義が十分に評価され，広く受け入れらすると考えられる注意事項」には，多重検定の問題れているもの」とされている 11）。一方で，医薬品に対する対処の事例として，「プライマリーエンド

では，「プライマリーエンドポイントは，試験の主ポイントとして，必要な項目のみに絞り込んでおく

要な目的に直結した臨床的に最も適切で説得力のあことや，複数設定されている場合には，Bonferroni

る証拠を与えるエンドポイントであるべきである」

法などを活用して，厳しく有意差を設定している一とされている 11）。加えて，プライマリーエンドポ

次研究を抽出するなどの取り扱いが求められる」とイントは通常 1 つにし，先行研究または公表論文で

ある

10）

。したがって，機能性表示食品届出のため使用された実績のある妥当性や信頼性を得られたエのヒト試験を実施する際は，多重性について今後，

ンドポイントを使用することが薦められる 11）。実より慎重に検討していくことが求められると考えら際に，機能性表示食品と医薬品のコレステロールにれる。

関するプライマリーエンドポイントを比較すると，前述したように，多重性の問題の対処法は，厳し

機能性表示食品では実測値や変化量などの記載がな

く有意差を設定する方法とプライマリーエンドポイ

いのに対し，
医薬品においては「12 週間後の変化率」

ントの数を限定する方法の 2 つに大別される。前者と評価時期や評価方法が明確に定義されている（表の方法の 1 つとして，Bonferroni 法が挙げられる。

2，表 3）。現行制度上，機能性表示食品におけるア

この方法は，t 検定で得られた P 値に繰り返した検

ウトカムは「学会等により健康の維持・増進に対す定数を掛け合わせ，補正する。その補正後の P 値

る医学的及び栄養学的意義が十分に評価され，広くが有意水準を下回れば有意差ありと評価する。他に受け入れられているもの」とされるが 11），検証すも，Dunnett 法や Holm 法など，様々な方法が挙げる対象物を評価する観点から考えれば，機能性表示られる。後者の方法は，複数のエンドポイントを測

食品も医薬品もその評価方法に違いはないはずであ定する際に，研究において臨床的に最も重要なエンる。言い換えれば，機能性表示食品においても，医ドポイントをプライマリーエンドポイントとし，薬薬品と同様に，実測値や変化量など使用された実績

理学的なエンドポイントや副次的に測定したいエンのある妥当性や信頼性が得られた評価方法を選択す

表2

機能性表示食品の有効性に関する評価指標など ( 一部改変 )11)

ヘルスクレーム

プライマリーエンドポイント

試験期間

コレステロール

LDL- コレステロール

12 週

血圧

血圧

12 週

体脂肪

腹部脂肪面積，BMI，腹囲

12 週

整腸

排便回数，排便量，便性状，糞便菌叢

470 New Food Industry (New Food Indust.) 2020 Vol.62 No.7

2 週以上

―統計学的観点から見たランダム化比較試験―
表3

医薬品 ( コレステロール ) の有効性に関する評価指標など ( 一部改変 )11)

対象疾患名
(Clinical Trial ID)

プライマリーエンドポイント

試験期間

高コレステロール血症(NCT02260648)

Percent Change from Baseline to Week 12 in LowDensity Lipoprotein Cholesterol (LDL-C) Measured by Beta
Quantification (Time Flame: Baseline, Week 12)

12 週

高コレステロール血症 ,家族性高コレステロール血症(NCT02550288)

治療期 12 週時における LDL-C のベースラインからの変化率 (12週時での LDL-C 値を評価する )12 週

高コレステロール血症(NCT02741245)

LDL-C のベースラインからの変化率 ( ベースラインと投与 12 週
後の LDL-C の変化率を貯砂する )2 週以上

れば，機能性表示食品制度における「学会等により健康の維持・増進に対する医学的及び栄養学的意義が十分に評価され，広く受け入れられているもの」
11）<Intention-to-treat（ITT）>
意図された介入を受けた群を解析対象とするランの記述に対する条件は満たすものと考えられる

ダム化の保持を目的とした手法。この手法では，有が，この点については今後の業界動向から慎重に解

害事象による脱落などの負の効果も含めて解析する

釈していく必要がある。

ため，介入の実用的な価値を評価することができる。

その他，エンドポイントに影響する可能性を示す

よって，ITT で効果ありと結論付けられた場合，そ変数となる因子を調査しておくことも必要がある。

の結果はより強固なものだといえる。ITT は理想的

この因子は，
エンドポイントにより大きく異なるが，だが，達成は非常に困難である。

性別や年齢，運動習慣をはじめとした生活習慣などが挙げられる。しかしながら，このような因子にな<Full analysis set（FAS）>

りうる項目は多く存在するが，エンドポイントに関①介入を一度も受けていない，②割付後のデータ

連しない変数を増やすことは好ましくないので，プが欠損という被験者を解析集団から除外する手法。

ロトコル作成段階で検討し，調査する項目を明確にITT と同様に FAS も，ランダム化の保持を目的としておく必要がある。

している。ITT と異なる点は，ランダム化の保持をしつつも，最小限の被験者を除外することで介入の3．データ解析と統計学

解析対象集団と欠損値の取扱い
すべての割付症例がプロトコル通りに試験を完了

効果を検証できる点である。
<Per protocol set（PPS）>

することは少ない。例えば不適格症例，介入の入れ①介入が遵守されている，②重大なプロトコル違

替わり，途中脱落など様々な違反が生じる。このよ

反がない，③データの利用が可能というような被験うな症例の解析段階における取り扱いは慎重に行う

者のみを解析対象とする手法。純粋に介入の効果を必要がある。安易に除外すればよいわけではない。

評価することができる。PPS では，途中脱落やデーRCT では，ランダム化を行っているためである。ラ

タ不足が生じた場合，解析から除外されてしまう為，ンダム化とは，各群に被験者をランダムに割り振る

研究開始時と終了時で患者背景が大きく変わる可能

ことによって，各群の被験者の背景因子を，未知の性があり，結果が現実世界に反映できるかは評価でものを含めほぼ均一にし，各群を同一の集団としてきない。非劣性試験や安全性の評価をする試験の場扱うための方法である。したがって，問題がある症

合は PPS が適切である。

例を安易に除外すると均一性がくずれ，同一の集団

実際的な立場に立てば，不用意なバイアスが生ではなくなってしまう危険性がある。そのため問題じることを防ぐために ITT 解析を行う 12）。つまり，のある症例の取り扱いに応じて，解析対象集団は 3

割り付けられた症例はすべて解析し，割付後にいか種類に大別される。

なるプロトコル違反があったとしてもそのまま解New Food Industry (New Food Indust.) 2020 Vol.62 No.7 471

健康食品の有効性・安全性評価におけるヒト試験の現状と課題
表4

データ欠損のメカニズム

メカニズム

内容

MCAR

欠測が完全にランダムで生じた場合を指す。これは，欠測値の有無が他の分析に含まれる変数やその変数自体の値とは無関係であるということである。例えば，仕事の都合による転居で来院できなかったために欠測値が生じるような場合や測定装置がランダムな動作不具合を起こし欠測値が生じるような場合があり，これらはランダムに生じるため主要評価項目・有害事象の発現などとは全く無関係でありバイアスを生じない。

MAR

データが測定されている値に依存して欠測 ( 欠損データとは無関係 ) した場合を指す。つまり観測データに依存した欠測であり，欠測値の生じるメカニズムが，観測されている変数で全て完全に説明することができる状態である。原疾患の悪化や有害事象の発現などに関連しうる理由による欠測の場合などであり，特に試験を中止した時点で悪化しているデータが十分にあるか検査結果を見た上で中止を判断した場合である。

MNAR

データが欠損データに依存して欠損する場合である。これは，分析に含まれる他の変数を統制した後でも，欠測値の有無が欠測値を持つ変数自身と関係を持つケースを示している。例えば，喫煙を止めさせる研究において，来院しなくなったら喫煙を疑うことになる。このような場合，バ
イアスを生じさせることになる。主要評価項目・有害事象の発現などと関係し得る理由による欠測であり，来院間隔が広く欠測の原因となったデータが得られていないなど，欠測が発現した段階で欠測を説明しきれるだけの十分なデータが得られていない場合に当てはまる。

析する。長期的に死亡率や罹患率を評価するため

表5

欠損メカニズムと欠損に対する解析の対応表の試験では，多くの研究でこの ITT を主要な解析

MCAR

MAR

MNAR

Complete case 解析

○

×

×

LOCF 解析

××○

トコル違反をしているからと言って，不用意に解BOCF 解析××○

析除外しない事が重要な点である。しかし，エン

MMRM 解析

×○×

ドポイントが欠損値であれば解析に問題が生じる○：適用可，×：適用不可

方針にしている。エンドポイントとして，有効性の指標が明示してあるにも関わらず，重大なプロ場合がある。
欠測値が生じるメカニズムを表 4 に示した。欠測が生じるメカニズムは 3 種類に分類され，完全ムの対応は表 5 に示した。
< Complete case 解析 >に ラ ン ダ ム に 生 じ る 場 合（Missing Completely At

完遂していない被験者のデータを削除して，全評

Random; MCAR），測定されている値に依存してい価時点の測定値が観測された被験者に対して解析計る場合（Missing At Random; MAR）
，欠損データに画に基づいた解析方法を適用する方法であり，欠測依存している場合（Missing Not At Random; MNAR）

値の取り扱いとして最も単純なアプローチである。

である。特に，MAR と MNAR はバイアスが生じる

解析の実行が非常に容易である点がメリットであので，試験の計画段階で可能な限りこのような欠損る。Complete case 解析が根拠のある妥当な推定結データが生じないように対策を取り，生じた場合の果を与える状況は，欠測メカニズムが MCAR のも取り扱い方法も決めておくことが重要である。

とでは幾つか考えられるが，一般的には不適切であ

前述した欠損データの取り扱い方法は，試験をることが多い。完了例ではない被験者のデータを用完遂しなかった被験者のデータを削除して解析すいないまま解析を行うため，バイアスを引き起こする方法（complete case 解析），完遂できなかった被可能性があること及び精度の低下の 2 点で問題があ

験者の欠損データを補完して解析する方法 {Last

ると考えられる。

Observation Carried Forward（LOCF）解析，Baseline
Observation Carried Forward（BOCF） 解 析 }， 完 遂<LOCF 解析 >できなかった被験者の欠損データを補完せず観測さ単一補完の方法であり単調な欠測と非単調な欠測れた全データを用いて解析する方法（Mixed-effectの両方に対して適用可能である。また，プロトコル

Models for Repeated Measures; MMRM）などがある。

で規定された時点で評価を行う試験において被験者

ここで挙げた欠損データの取り扱いと欠損メカニズの応答変数が脱落後に変化しないという強い仮定が472 New Food Industry (New Food Indust.) 2020 Vol.62 No.7

―統計学的観点から見たランダム化比較試験―成り立つ場合に導かれる応答変数の推定量にバイアとは少なくない。経時的な測定データの特徴は，同スが入らないとされる補完法である。欠損値が存在

一対象に対し繰り返し測定することから必然的に測しないデータを作成し，解析を実施するため比較的定値間に相関が生じることである。また，t 検定を理解しやすい点がメリットである。LOCF を妥当と用いた 2 群間の平均値の比較を各測定時点で繰り返する欠測メカニズムの仮定は MNAR である。

し行った場合，時点数が多ければ多いほど有意差が<BOCF 解析 >生じやすくなり，時点の多重性の問題が生じる。こLOCF と同様の単一補完の手法である。完了例でのような問題の対処方法として，介入期間の最終時はない被験者の欠測値をその被験者のベースライン

点での測定値の比較，事前に定めた改善の定義を達測定値で補完する手法である。つまり，ベースライ

成した被験者の割合の比較などが考えられる。

ンからの変化量をエンドポイントとする場合には欠測値は全て 0 で置き換えられる。BOCF は，脱落後には介入効果が消え，介入前の状態に戻ると想定す

4．結果の解釈と統計学

統計的有意性と臨床的意義ることが妥当と考えられる場合に選択が可能であ有意確率（P 値）は，統計学的有意性を評価するる。一方で LOCF に対する論説は BOCF に対してための指標として通常用いられている。P 値が有意も同様にあてはまる。LOCF や BOCF といった単一水準を下回った際に，有意差があると言える。一

補完の方法は，データの不確実性を単一の値で補完

般的に有意水準は 0.05 に設定されることが多いが，することで無視することに繋がり，真のデータの複その定義はあいまいである。例えば，Fisher は 0.02

雑さとは異なるものになってしまうと考えられる。

だと帰無仮説を強く否定するが，0.05 であれば迷う<MMRM 解析 >ことはないだろうとした 13）。また，Victor Cohn はフリップコインで 5 回続けてコインの表が出ると声

MMRM は線形混合モデルを用いた解析手法であを上げるとした。この確率は 0.03 であり，0.05 をる。これは経時測定データの場合に，欠損値を補完

下回ると人間は異常を感じるということから，有意することなく，応答に対して特定の確率分布と回帰水準が 0.05 となったのだろうとしている。有意水

モデルを仮定することによって解析を行う手法であ準を P 値が下回った際に有意差があるとして，多る。そして，妥当な結果を得るためには，MAR のくの科学的な結論に用いられているが，誤用と誤解仮定が必要となる。また，MAR の場合においてバがしばしば見過ごされている。
代表的な誤解として，イアスのない解析を行うこと，および検定・信頼区

有意差があれば効果があると判断してしまうこと，間を通常の線形混合モデルと同様に取り扱うことがP 値が小さいほど効果が大きいと認識してしまうこ

可能である。一方，モデルが非常に複雑であること，との 2 つが挙げられる。例えば，体脂肪率を減少さ

MNAR の場合にバイアスが入る可能性があるといせる機能性が期待される緑茶を 8 週間摂取する臨床う欠点を有する。また，この解析手法は脱落割合，

試験を実施したとする。その結果として，摂取 8 週

時点間の相関性の影響を受けるため，症例設計を適間後の体脂肪率において，有効成分を含まない食品

切に行わなければならない。そして，不十分な症例群（プラセボ群）と有効成分を含む食品群（被験食数であった場合，適切な推定が行えず，バイアスを品群）に有意差が確認され，その群間差（被験食品含む結果となることが考えられる。

−プラセボ群）が 0.1% であった際，被験食品は体

ここまで述べてきたように，臨床試験において，脂肪率を減少させる効果があったと報告されることすべての被験者が試験をプロトコル通りに完遂するがある。しかし，実際に，8 週間で体脂肪率を 0.1%

ことは少ない。そのため，適切な解析対象集団や欠減少させる効果があったとして，その差に意味があ

損値に対する取り扱い方法を選択することが求めらるのだろうか。その差に意味があるかどうかを評価れている。

するには，統計学的に差があるかどうかではなく，臨床的に意味のある差であるかどうかを評価する必経時的繰り返し測定の評価方法
臨床試験において，経時的にデータを測定するこ要が生じる。つまり，P 値は 2 つの母集団が統計学的に異なった母集団かどうかを評価するのみで，そNew Food Industry (New Food Indust.) 2020 Vol.62 No.7 473

健康食品の有効性・安全性評価におけるヒト試験の現状と課題
表6
No.
1

2

3

4
5
6

統計学的優位性と P 値に関する ASA 声明 15, 16)
内容

P 値はデータと特定の統計モデル（訳注 : 仮説も統計モデルの要素の一つ）が矛盾する程度を示す指標の一つである。
P-values can indicate how compatible the data are with a specified statistical model.

P 値は，調べている仮説が正しい確率や，データが偶然のみでえられた確率を測るものではない。
P-values do not measure the probability that the studied hypothesis is true, or the probability that the data
were produced by random chance alone.
科学的な結論や，ビジネス，政策における決定は，P 値がある値（訳注 : 有意水準）を超えたかどうかのみに基づくべきではない。
Scientific conclusions and business or policy decisions should not be based only on whether a p-value
passes a specific threshold.
適正な推測のためには，すべてを報告する透明性が必要である。
Proper inference requires full reporting and transparency.
P 値や統計学的有意性は，効果の大きさや結果の重要性を意味しない。
A p-value, or statistical significance, does not measure the size of an effect or the importance of a result.
P 値は，それだけでは統計モデルや仮説に関するエビデンスの，良い指標とはならない。
By itself, a p-value does not provide a good measure of evidence regarding a model or hypothesis.

の効果の大きさや結果の重要性を示す値ではないのの科学者が賛同したとの記事が掲載された 16）。こである。

のように，P 値の誤用と誤解を理解し，統計学的有

このような誤解や誤用が見過ごされている中で，意性と臨床的意義を適切に取り扱っていくことで，

2016 年 に ア メ リ カ 統 計 協 会（American Statistical

より強い科学的根拠を有する結果を示すことができ

Association，ASA） が P 値 の 適 切 な 使 用 と 解 釈 のると考えられる。

原則に関する声明を発表した

14, 15）。その声明には，

表 6 に示した 6 つの原則が提示されている。またおわりに2019 年にはこの声明を踏まえ，自然科学雑誌であ

本稿では，統計学的観点からランダム化比較試験

る Nature において，統計学的な有意差のみで結果を紹介した。次回はクロスオーバー試験の概要およを判断するのは危険であるという考えに 800 人以上

び試験例を紹介する予定である。

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―統計学的観点から見たランダム化比較試験―

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