Sept. 2019

〈総THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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187（ 1 ）説〉

新規経口爪白癬治療薬ホスラブコナゾール L-リシンエタノール
付加物（ホスラブコナゾール）の薬理学的特徴と臨床的有用性
山口英世
帝京大学医真菌研究センター（2019 年 7 月 1 日受付）
爪白癬の主たる治療法である経口療法に利用可能な抗真菌薬は，これまでアゾール系のイトラコナゾール（ITCZ）およびアリルアミン系のテルビナフィン塩酸塩（TBF）の 2 薬剤に限られていた。いずれの薬剤もかなり良好な治療効果を示すものの，生物学的利用能，相互作用，副作用などの点で有用性に限界があった。この状況を背景に，幅広い抗真菌スペクトル（白癬菌を含む）と強力な in vitro 抗真菌活性をもつ新規アゾール系抗真菌薬ラブコナゾール（RVCZ）の水溶性プロドラッグである
ホスラブコナゾール L-リシンエタノール付加物（F-RVCZ）の経口剤が国内で開発され，昨年わが国の規制当局より爪白癬の治療への適応が承認された。本薬の長所は，高い完全治癒率に加えて，2 つの既存競合薬 ITCZ および TBF のいずれをも凌ぐすぐれた生物学的利用能，薬物動態，および安全性プロフィールにある。F-RVCZ の使用
経験は ITCZ や TBF にくらべてまだ少ないものの，経口爪白癬治療薬として高い有用性をもち，既存薬の治療に反応しなかった患者や耐えられなかった患者における代替薬としてのみならず，多くの患者における一次療法の第 1 選択薬となる可能性も期待される。この視点に立って，今後の臨床研究を通して F-RVCZ の爪白癬治療における役割をより明確にすることが重要である。

F-RVCZ は国内のみならず海外でも注目を集めて

1. はじめに―開発の背景―いる 1）。本稿の主題はこの F-RVCZ のオーバー
ビューであるが，開発の背景にある爪白癬（またホスラブコナゾール（Fosravuconazole L-lysine

は爪真菌症全般）とその治療の現状にどのような

ethanolate; F-RVCZ）（図 1）は，昨年（2018 年）1 月

問題があるかは，一般には余りよく知られていなに医薬品製造販売承認を取得し，同年 6 月に上市

いように思われる。そこで，本論に入る前に，そされたアゾール系の新規経口爪白癬治療薬である。 うした問題点についてわが国の状況を中心に触れ
爪白癬の治療に適応をもつ経口抗真菌薬としては

20 年ぶりに登場した新薬ということもあって，ておきたい。
爪 と そ れ に 関 連 す る 組 織（爪 甲，爪 床 な ど）

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図 1. ラブコナゾール（RVCZ）とホスラブコナゾール L-リシンエタノール付加物（F-RVCZ）の化学構造式

図 2. 爪組織側面の模式図

癬，は手の爪（指爪）よりも足の爪（趾爪）に 4〜

7 倍も高い頻度で発症する 4）。この理由により，わが国を含む世界の多くの国々では爪白癬（とくに趾爪の爪白癬）という病名は，爪真菌症とほぼ同じ意味で使われている。
日本医真菌学会の疫学調査委員会は，1991 年以
来全国 10〜16 施設を選んで経年的に皮膚真菌症の疫学調査を行ってきた。その結果，わが国では，欧米諸国と同様に，趾爪の爪真菌症の約 90% が爪（図 2）に真菌が感染して進行性に爪甲の破壊・変白癬であることが 2000 年以降の調査からも明ら形をひき起こす病気は，爪真菌症（Onychomycosis） かになった 5〜9）。さらに，この調査結果によれば，とよばれ，多々ある爪の異常や病変の原因疾患

皮膚科を受診した皮膚真菌症患者の 90% を占めの約 50% を，また皮膚真菌症全体の 30% を，各々る白癬患者の罹患部位別臨床型の頻度としては，。爪真菌症の原因菌には，皮膚糸爪白癬は足白癬（足部皮膚の白癬）に次いで多く，状菌（白癬菌），Candida 属菌，および白癬菌以外

しかも近年爪白癬患者数はますます増加する傾向の糸状菌がある。日本を含む世界の大多数の国やに あ り，直 近 の 3 つ の 年 次（2002 年， 2006 年，

地域においては，爪真菌症原因菌の大半は白癬

2011 年）の報告にみられる患者数の割合は白癬全菌， とくに Trichophyton rubrum と Trichophyton

体の 20〜30% にも達している 5〜7）。一方，2000 年

mentagrophytes の 2 菌種，で占められている。しに行われた Japan Foot Week 研究会によるより大かも白癬菌に起因する爪真菌症，すなわち爪白

規模な全国レベルの調査結果からは，わが国の趾

占めている

2,3）

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189（ 3 ）図 3. 既存の 2 つの経口白癬治療薬イトラコナゾール（ITCZ）とテルビナフィン塩酸塩（TBF）の
化学構造式

爪の爪白癬の罹患者の 30〜70% に足白癬の併発法などがある 20〜22）。そのなかでは経口抗真菌薬がみられ，趾爪白癬罹患者の総数は単独発症例， 療法の治癒率，とくに爪白癬治療の最終目標であ足白癬併発例を合わせて全人口の 1 割に近い 1,190

る完全治癒の達成率（完全治癒率），が最も高いこ

万人にも達すると推定されているとが確認されている。この理由から，経口薬によ

。

8,9）

爪真菌症は生命にかかわるような重篤な感染症

る治療法が爪白癬の標準的治療法として世界的にではないとはいえ，上述の通り罹患率が極めて高広く推奨されており，わが国においても同様であいうえに，さまざまな医学的，社会的および情緒る 23）。

的問題をひき起こす 10）。代表的な問題としては，

爪白癬経口療法薬としてこれまで主に使用され

次のようなものがあげられる。（i）感染した爪がてきた抗真菌薬は，国内外を通してイトラコナ

感染源（レザバー）となって患者本人の患部と隣接ゾール（Itraconazole; ITCZ）とテルビナフィン塩する皮膚や他の体部（足，手，臀部など）への感染

酸 塩（Terbinaﬁne·HCl; TBF）の 2 薬 剤 で あ る（ii）真菌 （図 3）。わが国では ITCZ（カプセル剤）は 1993 年
拡大や家族など他人への伝播を起こす 。
2）

感染によって破壊した爪が細菌の二次感染を受けに，TBF（錠剤）は 1997 年に各々承認されて臨床やすくなり，とくに糖尿病患者では足の蜂巣織へ導入された。両薬剤による経口薬療法は，それ炎，潰瘍，壊疽といった重篤な感染の発症リスク

以前に用いられたいかなる爪白癬治療法よりも高が高まり，下肢の切断に至ることもある。 い治療成績を示したものの，有効性，安全性，治3,11,12）（iii）感染した爪に生じる強い不快感や痛みによ

療期間（したがって服薬アドヒアランス）などのる日常的な身体活動（履物を履くことや歩行する点で有用性に限界があることが明らかになっていことなど）の制限・困難および爪甲の変色，肥厚， た。このような既存薬の欠点や限界を克服した新変形などの爪外観の異常変化による美容的障害が規爪白癬経口治療薬のニーズが高まっていたこと

罹患者の QOL を著しく低下させる 2,10,13〜15）。こうはいうまでもない。それに応えるべく登場したのした爪真菌症の二次的な悪影響も併せて考えるな

が新しい世代（第 4 世代ともよばれる）のアゾー

らば，本症の完全治癒達成を目標とする根治的治ル系薬 RVCZ の水溶性プロドラッグ F-RVCZ にほ療の必要性とならんで，現行の治療法の限界がよかならない。

り一層強く認識されよう。

2,16,17〜19）

この総説では，F-RVCZ の開発の経緯に続い現在用いられる爪真菌症／爪白癬の治療法にて，薬効薬理，薬物動態，治療効果，安全性にかは，経口抗真菌薬による全身療法，外用抗真菌薬

かわる相互作用や有害な副作用といった治療薬とによる局所療法，レーザー光線などのデバイスにしての基本的な薬理学的特性ならびに臨床的有用

よる局所療法，さらにこれらを組み合せた併用療性を既存の経口爪白癬治療薬と比較しながら概説190（ 4 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Sept. 2019する。なお本稿で述べる F-RVCZ または RVCZ の試験系を用いて評価を行った 26）。その結果，最適

薬理学的特性および臨床試験成績の詳細についてな候補として創出された化合物が後に Ravuconazole

は，拙著既報も併せて参照されたい。

24,25）（RVCZ）の一般名でよばれるようになった ER-

30346 である 27）（図 1）。RVCZ の部分構造は，こ2. 開発の経緯

れと同じく 2,4-ジフルオロフェニール基をもつ

FLCZ およびその後に第 3 世代アゾール系薬とし主として Candida 属や Aspergillus 属などの病原て開発され現在も汎用されているボリコナゾール

菌種に起因する重篤な深在性真菌症（カンジダ血 （Voriconazole; VRCZ），とくに後者，と類似して症，侵襲性肺アスペルギルス症など）が急増している（図 4）。しかし ER-30346 においては，VRCZ

いた 1990 年代に，2 種のアゾール系抗真菌薬，ITCZのフルオロピリミジン環がシアノフェニール基ととフルコナゾール（Fluconazole; FLCZ）（図 4）， 結合したチアゾール環になっている点が特徴的でがその治療薬として汎用された。興味深いことある 27）。ER-30346 は，Candida albicans, Candidaに，両薬剤は同じ第 2 世代アゾール系に属しながglabrata, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus

ら，対照的な特徴がみられる。ITCZ は，幅広い抗neoformans といった主要な深在性真菌症原因菌に

真菌スペクトルと強力な抗真菌活性というすぐれ

対する in vitro 抗真菌活性および全身性カンジダ症

た薬効薬理上の特性をもつ一方，薬物動態や相互マウスモデルにおける治療効果ならびに安全性プ作用の面で難点がある。これと反対に，FLCZ は

ロフィールのいずれの点でも良好であった 28）。

理想的ともいうべき薬物動態を示し，相互作用は

ER-30346 の強力な in vitro 活性と経口投与による

ごく少数の薬物に限られるが，抗真菌スペクトル

すぐれた治療効果は，それぞれより多様な病原真は狭く，抗真菌活性も比較的弱い（FLCZ は欧米

菌株および感染動物モデルを用いた試験からも確認や韓国などではオフ・ラベルの経口爪白癬治療薬

された 29,30）。この in vitro 試験結果のなかで注目さとしても使用されている）。

れるのは，ER-30346 が白癬菌に対して ITCZ と同

エーザイ（株）の研究所は，ITCZ, FLCZ 両薬剤程度かまたはそれを上回る強い抗真菌活性を示しの長所を併せもつ新規の深在性真菌症治療薬の開たことであり，T. mentagrophytes 株（n＝2）およ発を目標に，チアゾール環をもつ一連のトリアゾー

び T. rubrum 株（n＝2）に対する MIC はそれぞれ

ル系抗真菌化合物を合成し，in vitro および in vivo

0.05〜0.10 および 0.05 μg/mL と低かった 29）。

図 4. ラブコナゾールと類似する部分構造をもつ 2 つのアゾール系抗真菌薬，フルコナゾール（FLCZ）とボリコナゾール（VRCZ），の化学構造式

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191（ 5 ）ER-30346 は，米国ブリストル・マイヤーズ ス

F-RVCZ のカプセル剤を試験薬とする爪白癬患

クイブ社（BMS 社）へ導出され，BMS-207147 の者における薬物動態，有効性，安全性などに関する名で深在性真菌症治療薬を主たる目標としながらさまざまな臨床試験が 2013 年から 2016 年にかけても，爪白癬経口治療薬としての研究・開発も併せ国内で実施された。これらの試験の良好な成績に基て進められた。後者については，趾爪の爪白癬のづいて，本薬剤は 2018 年 1 月に爪白癬を適応疾患

罹患者を対象とする第 I ／ II 相臨床が 1999 年 4 月とする医薬品として承認を取得するに至った。

に開始され，有効性と安全性のいずれに関しても有望な成績が得られた（詳細は後述）31）。一方，深3. In vitro 活性と標的分子在性真菌症の治療を考えるならば，重い免疫不全に陥った患者（造血幹細胞移植患者など）に好発

F-RVCZ 自身の in vitro 抗真菌活性はきわめてする侵襲性真菌感染症に対しては，静注用製剤に弱いが，生体内で代謝されて化学量論的に生じる

よる非経口療法が不可欠である。そこで BMS 社

RVCZ はその 100 倍近い強い活性を示す。このは，静脈内投与を可能にするために水に難溶な

RVCZ がさまざまな病原真菌（白癬菌や Candida

BMS-207147（ER-30346, RVCZ）の OH 基をホス属菌種を含む）に対する強い in vitro 活性をもつこ

ホモノオキシメチル基で置換して可溶性にしたホとは，RVCZ 創出当初から知られていた 26〜30）。さスホエステル化誘導体をつくり，di-lysine（L-リシ

らに，RVCZ が深在性真菌症治療薬候補として研ン 2 分子）塩として結晶化した（BMS-379224， 究・開発が行われるようになると，患者分離株に

32）。BMS-379224 は， ついての大規模感受性サーベイランス研究が多数
図 1 の F-RVCZ の構造式参照）
生体内で肝のアルカリホスファターゼによって速実施された。いずれの研究結果からも RVCZ がやかにしかも化学量論的に RVCZ とリン酸へ分解さ

ITCZ およびその後に開発された VRCZ やポサコれる RVCZ のプロドラッグの 1 つである 32）。BMS-

ナゾール（Posaconazole）などのアゾール系抗真379224 については，健康成人を用いた静脈内投菌薬と似た抗真菌活性と抗真菌スペクトルを示

与試験が行われ，RVCZ と同等の薬物動態と安全し，広範囲の深在性真菌症原因菌の発育を強く阻性を示すことが確認された。しかし BMS 社にお止することが認められている 24）。

ける BMS-207147 および BMS-379224 の臨床開発
は，2004 年に中止された。

一方，白癬菌に対する RVCZ の in vitro 活性を検討した研究報告はきわめて少なく，著者らの報

その後の RVCZ の研究・開発は再び日本で続け

告 34）のほかには Hata et al.29）および Gupta et al.35）

られた。エーザイ（株）は，BMS-379224 のジ L-リ

が報告しているに過ぎない。いずれの報告においシン塩の部分をモノ L-リシン塩に変えて新たなても標準的な MIC 測定法が用いられ，しかも皮膚RVCZ プロドラッグ（E1224 または BFE1224）を真菌症患者からの白癬菌および Candida 属菌の分創出した。F-RVCZ の誕生である。F-RVCZ は（モ

離株に対する RVCZ, ITCZ および TBF の MIC 測定ノ）L-リシンエタノール付加物として製剤化さが同時に行われていることから，これらの 3 報告

れ，in vitro および in vivo 試験系を用いた薬理学的のデータを一まとめにしたものを表 1 に示す。著

特性の解析が行われた。さらに健常成人における者らの研究グループが行った試験では，白癬菌分

臨床試験からは，経口投与後の薬物動態や中性離株に対する RVCZ の MIC90 は 0.06 μg/mL と低く，pH 域での安定性が BMS-379224 よりもすぐれて

RVCZ が強力な抗白癬菌活性をもつことが確認さいることが示された 33）。

れた 43）。他の 2 報の成績もこれとほとんど変ら192（ 6 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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表 1. 爪真菌症主要原因菌に対するラブコナゾール（RVCZ）の in vitro 活性―イトラコナゾール（ITCZ）およびテルビナフィン塩酸塩（TBF）との比較―

ず 29,35），RVCZ の抗白癬菌活性は ITCZ とほぼ同程

ロール類）の細胞膜内蓄積が起こる。このエルゴ

度，TBF とは同程度かまたはそれよりやや弱いこ

ステロール合成障害によって細胞膜の機能に異常とが知られる。一方，Candida 属分離株に対してもを生じ，真菌は発育を停止するかまたは死滅に至RVCZ は 強 い in vitro 活 性を示し（MIC90: ≤0.03–0.5

る 37,38）。RVCZ に関しては，直接的な証拠はない

μg/mL），その抗 Candida 活性は 3 薬剤のなかではが，CYP51 を標的分子とする点は，他のアゾール最強である（表 1）。これらの結果から，RVCZ は系薬と変りないと考えられる。同じアゾール系で爪白癬は無論のこと，爪真菌症としては爪白癬にも薬剤間で抗真菌活性や抗真菌スペクトルに相違

次いで頻度の高い爪カンジダ症に対しても好適なが生じる理由の少なくとも一部は，薬剤によって抗真菌プロフィールをもつことが示される。

このアゾール系薬特異的標的分子 CYP51 との結これまで作用メカニズムが検討されたすべての合親和性に差があることによって説明される。

アゾール系抗真菌薬（FLCZ, ITCZ, VRCZ など）

TBF の標的分子も同じく真菌のエルゴステローの主たる標的分子は，真菌のエルゴステロール合ル合成経路上にあるが，アゾール系薬のそれとは成経路上の中心的酵素であるシトクロム P450 モ

まったくことなり，C-14 脱メチル反応よりも前のノオキシゲナーゼ（CYP51），であることが明ら

反応段階，すなわちスクワレンをエポキシド化す。アゾール系薬は CYP51 と結る反応を触媒するスクワレンエポキシダーゼであ合し，この酵素によって触媒される C-14 脱メチ

る 39）。この酵素が阻害されると，細胞毒性をもつ

ル反応を阻止する。その結果，真菌細胞膜の主要

スクワレンの細胞内蓄積とエルゴステロール合成

構成分であるエルゴステロールの合成阻害とその阻害による細胞膜障害がともに起こり，真菌細胞前駆体（ラノステロールその他の 14α-メチルステを死滅させると考えられている 39）。

かにされている28,36）

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193（ 7 ）その他の主な薬理学的特性を，F-RVCZ の活性体

4. 全身性薬物動態である RVCZ ならびに経口爪白癬治療薬としての競合薬である ITCZ および TBF と比較したもので

表 2 は，F-RVCZ

，ITCZ

の各イン

ある。クラスをことにする TBF とは無論のこと，

タビューフォームその他の文献 24）や資料 33）に基

同じアゾール系の ITCZ とくらべても，さらにはづいて，F-RVCZ の経口投与後の全身性薬物動態

RVCZ 自体との間ですら，明らかな違いが認めら

40）

，TBF

41）

42）

表 2. RVCZ および既存の経口爪白癬治療薬 2 薬剤（ITCZ, TBF）と比較した F-RVCZ の経口投与
時の薬物動態その他の薬理学的特徴

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れる。

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かったことは，趾爪に爪白癬をもつ患者を用いて

F-RVCZ の最大の特徴は，経口投与後の生物学行われた F-RVCZ の国内第 II 相試験 43）によって確的利用能（Bioavailability）が完全なレベル（100%） 認された（以下臨床試験における F-RVCZ の用量に達していることである。生物学的利用能とは， は，すべて RVCZ としての用量で示す）。この試験
薬物がその作用部位（爪白癬治療薬の場合は爪組

成績によれば，F-RVCZ 100 mg/ 日を 12 週間連続投織）または作用部位と直接関連する体液（爪白癬

与された被験者群（n＝29）においては，RVCZ 血

治療薬の場合は血液）に到達する薬物量をあらわ漿中濃度は急速に上昇し（第 2 週，5.8±1.6 μg/mL），

す用語である。とくに経口爪白癬治療薬に関して

8 週後には 10–11 μg/mL を超すレベルの定常状態

いえば，胃や小腸から吸収された薬物は，血液循に到達し，投与終了後は徐々に低下した（第 14 週，

環系に入る前に，まず肝臓を通過しなければなら

5.2±3.7 μg/mL；第 16 週，2.5±2.9 μg/mL）。このない。投与された F-RVCZ は消化管内でアルカリ定常状態における RVCZ 血漿中濃度は，2 倍用量

ホスファターゼによって速やかに全量が RVCZ に （200 mg/ 日）の RVCZ を投与した場合のレベル 31）
変換されて吸収されるので，吸収後は RVCZ 自体

よりもさらに 2 倍以上高かった。

を経口投与した場合と同一挙動を示すことにな加えて，F-RVCZ と RVCZ の間には薬物動態にる。一般に肝臓を通過する薬物は，血液循環系を及ぼす食事の影響の点でも著しい違いがみられ経て作用部位へ分布する前にその一部が肝臓で代る。空腹時投与とくらべて，食事後に RVCZ を投謝（不活化）を受けるために，生物学的利用能の与した場合には，その吸収や生物学利用能はとも低下（初回通過効果）が起こる。F-RVCZ の生物に増強される。同様の食事効果は ITCZ について

学的利用能のレベルが，ITCZ および TBF のレベも認められている。これはもともと ITCZ の消化ル（そ れ ぞ れ 30% お よ び 70–80%）の み な ら ず

管からの吸収が不良なうえに，その溶解性や吸収

RVCZ 自体の内服時のレベル（48–74%）をも超え率が胃内の pH によって強い影響を受けることにて 100% に達していることは，投与された薬剤の起因する 44）。これに対して，F-RVCZ は食事と無完全な吸収に加えて，初回通過効果をまったく受関係に良好に吸収されて高い生物学的利用能を示

けないことを示している。

すことが健康成人男性を対象とした試験で確認さ活性体が同じ RVCZ でありながら，F-RVCZ 投れている。したがって，F-RVCZ は，ITCZ とは異与後の生物学的利用能が RVCZ 投与後のそれを大なって，食事の時刻にとらわれることなく，いつ

きく上回っている理由は，F-RVCZ の高い水溶性

服用してもよいという点で，服薬アドヒアランスにある。もともと RVCZ は，ITCZ や TBF と同様上の利点をもつ。

の脂溶性化合物であり，水にはほとんど溶けない

現在わが国で承認されている爪白癬経口治療薬（溶解性：1.6 μg/mL）。これに対して，RVCZ を水の用法・用量（成人）は，F-RVCZ が 1 日 100 mg

溶性プロドラッグ化した F-RVCZ では水に対するの 12 週間連続投与，ITCZ が 1 日 400 mg 1 週間の溶解性が≥1 g/mL と 1 万倍以上も向上した。一パルス投与に続く 3 週間の休薬を 1 サイクルとし

般に薬剤の消化管吸収の律速段階になるのは水へて 3 サイクル，そして TBF が 125 mg/ 日 連 続 投 与40）の溶解性であることが知られている。したがって， （通常 24 週間）である 40〜42）。連続投与療法が承認

F-RVCZ を経口投与した場合の RVCZ の吸収速度されている F-RVCZ と TBF との間で，定常状態へや血漿中濃度は，RVCZ 自体を投与した場合よりの 到 達 日 数 と 定 常 状 態 で の 活 性 体（そ れ ぞ れも高くなることが予想される。この推測が正し

RVCZ および TBF）の血漿中濃度を比較すると，

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195（ 9 ）前者については F-RVCZ（56 日）のほうが TBF

た国内試験からは，空腹時で 82 時間，食後では（10–14 日）よりも著しく長い。一方，後者につい79 時間という長い半減期をもつことが示され 45），ては F-RVCZ の値（10–11 μg/mL）のほうが TBF の同様の結果は RVCZ を直接投与した海外試験から値（0.05〜0.7 μg/mL）をはるかに上回る。これはも得られている。こうした RVCZ の半減期の長さ

F-RVCZ がより緩やかな速度ながら，より高濃度

は，イサブコナゾール（Isavuconazole; わが国ではで体内の各組織臓器に貯留されることを反映して未承認の新世代アゾール系薬）とならんでアゾーいると考えられる。一方，パルス投与された ITCZ

ル系薬のなかでは最大であり，ITCZ の半減期の場合には，3 サイクル治療後も定常状態には到 （25 hr）の 4 倍にもなる。また長いことで知られて達せず，血漿中濃度は各サイクルの 1 週間パルス

きた TBF の半減期（空腹時 31 hr，食後 40 hr）をさ

投与終了時には 1.1–1.5 μg/mL のピーク値を示す

らに 2 倍も上回る。F-RVCZ の活性体 RVCZ の半

ものの，それに続く 3 週間休薬期間終了時点では減期が長いことは，長期投与が必要な爪白癬の治

0.05–0.2 μg/mL のレベルまで低下する。

療にとって好適な薬物動態学的特徴といえよう。

体内に吸収された RVCZ は，肝臓内で RVCZ お

その一方で RVCZ は，高度に脂溶性であり蛋白よびその水酸化体のグルクロン酸抱合体へと変換

質結合率も高いという ITCZ や TBF と共通する物

されることによって代謝される。したがって肝機

理化学的特性をもつ。しかし RVCZ の蛋白質結合能が低下している患者では，RVCZ の薬物動態に率（98%）は，ITCZ（99.8%）および TBF（99%）

変化を生じる可能性がある。この問題を検討するのいずれよりも低く，したがって実効血漿中濃度ために肝機能障害者と健常者を用いて比較試験がとされる遊離型薬剤の血漿中濃度としては RVCZ

。その結果，軽度の肝機能障害者におは ITCZ や TBF よりもさらに高いレベルにあるとける RVCZ の薬物動態は健常者と差がなかったもいうことになる。ITCZ と TBF については，吸収のの，中等度の肝機能障害者の場合には AUCo →∞された薬剤が皮膚（とくに角層），爪，毛髪のケラの増大や半減期の延長が認められた。

チンや脂肪組織に速やかに移行し，そこに長期間

行われた

45）

RVCZ の代謝に関与するシトクロム酵素（CYP） 貯留することが知られている。RVCZ に関してもは CYP3A4 のみであり，これが RVCZ の大きな薬同様であることは，C14 標識 F-RVCZ をラットに

物動態学的特徴となっている。同じアゾール系抗単回経口投与して各臓器・組織の放射能を経時的真菌薬といっても ITCZ の代謝にかかわる CYP とに測定した動物試験のデータから推測された 40）。

しては，CYP3A4 のほかに CYP2C8 および CYP2C9

その試験においては，RVCZ は皮膚や鉤爪から速が知られている。TBF にいたっては，CYP2C9,

やかに（1 hr 以内）検出され，とくに鉤爪からはCYP1A2, CYP3A4, CYP2C8, CYP2C19 と い っ た

血漿中の薬剤が消失した後も長期間にわたって長より多くの CYP によって代謝される。ただし TBF

い濃度が持続した。この結果は，RVCZ の良好なの場合には，初期通過効果を受けるものの，吸収

爪組織への移行性と爪組織内貯留性を示していされた薬剤分子のかなり多くはカイロミクロンとる。

結合して肝臓を迂回するために，CYP による代謝を受けにくくなる 46）。

5. 爪中の薬物動態

RVCZ のもう 1 つの薬物動態学的特徴は，ITCZ
や TBF よりも半減期（β相）が著しく長い点にあ

爪真菌症／爪白癬に対する抗真菌薬の治療効果る。健常成人男性に F-RVCZ 100 mg を単回投与しは，感染病巣のある爪における薬剤の濃度および

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薬物動態と直接関連する。F-RVCZ についてはま白癬患者（n＝39）に ITCZ のパルス療法を行っただデータが少ないものの，国内での第 II 相臨床試

国内試験において，趾爪中 ITCZ 濃度の測定が行験においては，後に承認された用法・用量に相当われた 47）。それによれば，趾爪中濃度は治療開始

する本薬 100 mg の 1 日 1 回，12 週間投与を受けた日から 24 週後（治療終了日から 12 週後）に最高

趾爪の爪白癬患者における趾爪中の RVCZ の濃度値（約 0.4 μg/g）に達し，治療終了日から 36 週後

お よ び 薬 物 動 態 が 検 討 さ れ た 43）。そ の 結 果， の時点でも 0.1 μg/g を上回るレベルを維持した。

RVCZ の血漿中濃度は投与期間終了後は速やかに同様の成績は，De Doncker et al.48）による海外試

低下する一方，爪中濃度は投薬開始から 4 週以内

験からも得られており，治療開始から 7 ヶ月後にに検出されはじめ，12 週間の投薬を中止した後も趾爪中濃度は最高値 0.547 μg/g を示した。このよ

上昇を続け，第 20 週（投薬終了から 8 週後）に

うに，ITCZ は RVCZ および次に述べる TBF のい

ピーク値（0.12 μg/g）に達した。その後は徐々にずれよりも爪甲中に長期間（6〜9 ヶ月）留まるよ

低 下したが，白癬 菌に対 する MIC90 値（0.06 μg/

うである 49）。この高い貯留性は，ITCZ がとりわ

mL）を上回る濃度が第 8 週から第 28 週まで，すな

け高い脂溶性をもつことによると考えられ，パル

わち投与終了後 16 週間も続き，半減期も平均 16

ス療法に適している理由にもなっている。

週間と著しく長いことが示された。趾爪とくらべ

爪真菌症に対する TBF 療法（連続投与）におけて指爪中の RVCZ 濃度はより速やかに上昇し，8

る 1 日用量は，海外ではほとんど例外なく 250 mg

週後には≥1 μg/g の定常状態のレベルに達した。 であるのに対して，わが国では 125 mg が承認用量
しかし 12 週間の投与終了とともに爪中濃度は低となっている（治療期間は通常 24 週間）42）。その下に向かい，爪組織中の貯留性はより低いことがために 125 mg/日投与における爪中の TBF 濃度や知られた。

薬物動態は，わが国においてのみ検討されてきた。

これと関連する成績は，趾爪の爪白癬に対する

東の試験報告 50）によれば，12 週間治療群（n＝20）

RVCZ の有効性を評価した海外の第 I/II 臨床試験

においては治療終了時点で半数の 10 名から平均

31）。 RVCZ 200 mg を 1 日 1

0.32 μg/g の TBF が検出され，このレベルは治療終回，12 週間連続経口投与した爪白癬患者では，投了後 24 週目まで維持された。同様の爪中 TBF 濃

与第 2 週から第 24 週以降にもわたって 0.4 μg/g 以

度とその推移は 24 週間治療群（n＝10）でもみら

上の趾爪中濃度が維持された。この RVCZ についれた。これとは別に，24 週間治療を行った場合のての海外試験と前述の F-RVCZ を用いた国内試験

爪中濃度は，治療終了時に最高値（約 0.4 μg/g）にからも得られているとでは，薬剤の用量，爪検体の採取法や処理法， 達し，以後は漸減するものの，投与開始から 36 週
爪検体からの薬剤抽出法などがことなっているの後でも 0.21 μg/g 以上の濃度の TBF が検出されるで，一概にデータの比較はできない。それでも両ことがテルビナフィン研究会 51）により，また投与試験の結果は，ともに爪中に移行した RVCZ が長

第 12 週にピーク値（0.78 μg/g）に達した後，少な期間白癬菌に対する MIC を上回るレベルで局所

くとも第 28 週までこのレベルで推移することがに留まることによって投与期間終了後も治療効果

松本ら 51）により，各々報告されている。

を発揮し続ける可能性を強く示唆している。

これらの試験成績に示されている国内承認用

ITCZ については，国内の承認用法・用量（400

法・用量に基づいて投与された F-RVCZ, ITCZ お

mg/ 日，1 週間パルス投与に続く休薬 3 週間を 1 サ

よび TBF の爪中における濃度や薬物動態を互いイクルとして 3 サイクル実施）に従って趾爪の爪に比較することは，先に述べた RVCZ と F-RVCZ

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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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197（ 11 ）の各投与時の爪中濃度の比較の場合と同じ理由で観察期間も含めて）中のどの時点で判定するかに困難である。しかしいずれの薬剤についても爪中よってその値が変わってくる。

の貯留性が良好なことは明確であり，治療効果が爪白癬に対する F-RVCZ の有効性を評価した臨

治療終了後も長期間持続することを裏付けている

床試験の報告は，これまでのところ国内で実施さと考えられる。

れた第 II 相試験（2013〜2014 年）43）と，続く第 III
相試験（2014〜2016 年）56）の報告しかない。第 II

6. 爪白癬治療における有効性

相試験においては，第 I 趾爪に爪甲混濁部面積 60%以上の病変をもつ爪白癬患者を用い，次の 3 種の爪白癬治療における有効性評価は，通常，爪の用法・用量候補のなかから最も有効性の高いもの

臨床的所見すなわち爪の病変部が占める割合と真を選び出すことを目的として行われた。
（i）100 mg

菌学的所見，すなわち真菌の直接鏡検（および／連続投与（100 mg を 1 日 1 回，12 週間連日投与）；

または培養検査）の結果，との組み合せに基づい （ii）200 mg パルス投与（200 mg の 1 日 1 回 1 週間投て行われる。国内および海外の規制当局が共通し与とそれに続く 3 週間休薬を 1 サイクルとする 3 サて要求する主要な有効性エンドポイントは，完全イ ク ル の パ ル ス 療 法）；（iii）400 mg パ ル ス 投 与

治癒（Complete cure）であるが，そのほかにも （400 mg に増量した以外は（ii）と同じ用法）。第
真菌学的治癒（Mycological cure）や臨床的治癒

48 週の時点で評価を行った結果，100 mg 連続投（Clinical cure）が副次的エンドポイントとして用与 の 場 合 に 最 大 の 治 療 効 果（真 菌 学 的 治 癒 率

いられる。真菌学的治癒は爪検体の直接鏡検53）72%）が得られることが示された。

（および／または培養検査）が陰性，臨床的治癒はこの試験結果を踏まえ，第 I 趾爪に 25% 以上の

爪病変部の完全消失および健常な爪への完全な入爪甲混濁部面積比の病変をもつ爪白癬患者を対象

れ変り，完全治癒は真菌学的治癒＋臨床的治癒， とする第 III 相試験が多施設二重盲検比較試験として実施された。この試験においては完全治癒率と各々定義される。
いかなる抗真菌薬でも真菌学的治癒率と臨床的を主要エンドポイントとし，F-RVCZ100 mg 1 日

治癒率とは一致しない。真菌学的治癒判定のため

1 回，12 週間投与群（F-RVCZ 群）での有効性がの検体採取は，通常，爪の先端を切り取るかまた

プラセボ群との間で比較検討された。その結果，は爪の表面を掻破することによって行われるが， F-RVCZ 群では治療終了時点（第 12 週）から完全

54）

より深部にある爪マトリックスや爪床から検体が治癒例が現れ出し，以後完全治癒率は次第に上昇採取されることはない。また検体採取前に患者がして第 48 週には 59.4%（60/101）に達した。このその部位をアルコールや消毒剤で拭いたりしてい完全治癒率はプラセボ群の値（5.8%）よりも有意た場合には，真菌学的治癒率を過大評価することに高いレベル（P＜0.001）であった。また F-RVCZにもなりかねない。したがって，ことなる試験で群における真菌学的治癒率の上昇はさらに長く続得られた真菌学的治癒率を単純に比較することはき，第 48 週には 82.0%（73/89）に達し，これもプできない。さらに困難なのは臨床的治癒率の比較

ラセボ群の値（20.0%）を有意に上回った（P＜であり，その理由としてことなるエンドポイント

0.001）。このように完全治癒率や真菌学的治癒率（完全治癒または部分的治癒）が用いられているが長期にわたって上昇し続けた理由としては，治。また真菌学的治癒，臨床的療終了後も RVCZ の有効な爪中濃度が維持された治癒のいずれについても試験期間（治療終了後のという F-RVCZ の薬物動態学的特性が寄与した可ことがあげられる

55）

198（ 12 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

能性が大きいと考えられる。

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り，一方，ITCZ パルス治療（400 mg/日，1 週間投

上記の国内試験と関連する海外の臨床試験とし

与＋3 週間休薬を 1 サイクルとして 3 または 4 サイては，1999 年から 2000 年代初めにかけて欧米でクル実施）では 63%（試験数 6，患者総数 318 名）行われた RVCZ（BMS-207017）の趾爪の爪白癬であった。また Baran et al.64）のレビューにおいて治療における有効性と安全性を評価した第 I/II 相

も ITCZ パルス治療の 12 ヶ月後の真菌学的治癒率

試験 31）がある。この試験においては，RVCZ を

は 69% とされている。これらの解析結果からは，200 mg/ 日，12 週間連日経口投与した被験者群でTBF 治療の効果のほうが ITCZ パルス治療のそれの完全治癒率 56%（22/39），真菌学的治癒率 59%を上回っているかのようにみえるが，TBF の 1 日用という成績が得られた。国内第 III 相試験におけ量がわが国の承認用量（125 mg/ 日）の 2 倍である

る F-RVCZ100 mg/日 の 投 与 が，欧 米 で の RVCZ

ことに留意する必要がある。

200 mg/日の投与と同程度かまたはそれを上回る

本項の冒頭部分で論じた有効性評価法の問題点

治療効果を示したことは，プロドラッグ化によるを考慮するならば，現時点において国内で承認さ生物学的利用能の向上を反映したものと推測されれた用法・用量による F-RVCZ の爪白癬治療効果る。

を，ITCZ や TBF のそれと厳密に比較することは

趾爪の爪白癬に対する ITCZ の国内承認療法

不可能である。しかしこれらの 3 薬剤についてこ（400 mg/日の 1 週間パルス投与＋3 週間の休薬をれまで得られている臨床試験の成績に加えて薬効1 サイクルとして 3 サイクル実施）の有効性を評

薬理および薬物動態の特徴などを合せて判断するによと，F-RVCZ 療法の治療効果は ITCZ 療法を上回れば，48 週後の時点での真菌学的治癒率は 34%

り，TBF 療法のそれに匹敵すると推測される。ま（17/50）であった。これとほぼ同じ真菌学的治癒た 3 薬剤に共通する特徴として，治療開始から 48

率は，他の試験でも第 40 週目および第 24 週目に週（12 ヶ月）後に治癒率が最大に達する点はとく得られたことがそれぞれ常深ら 57）および竹中ら 58）に注目される。

価した国内試験は多数ある。渡辺らの報告によって報告されている。また楠ら

46）

の市販後調

欧米における爪白癬の標準的な経口薬療法であ査からは，第 24 週における治癒率は 10.5%（110/

る ITCZ 400 mg/日のパルス療法および TBF 250

1,051）であることが示された。

mg/日連続投与療法のいずれについても，一旦完

59）

前項でも述べたように TBF 125 mg/ 日はわが国

全治癒を達成した症例に高い頻度で再発（再燃ま

独自の承認用量だけに，この治療条件下での爪白

たは再感染）が起こることが懸念されてきた。こ癬に対する有効性評価のデータは，国内試験からの問題を検討するために 3 年ないし 5 年以上にも得られたものにほぼ限られている。これまでの報及ぶ長期間にわたるフォローアップ試験が数多く

告によれば，第 24 週における真菌学的治癒率は行われてきた。Tosti et al.65）は，いずれかの薬剤

83〜91%50,52,57,58），第 28〜56 週における完全治癒による治療が奏効して完全治癒した症例の平均再率は 70% 前後

発率は 22.2% であると報告している。またこの再である。

50,51,62）は爪白癬に対する既存の各種経発率（真菌学的および / または臨床的再発率）は

口治療薬の有効性を検討した試験のメタアナリシ

TBF 治療例にくらべて ITCZ 治療例のほうが 2〜3スを行っている。それによれば，最大真菌学的治倍高いとする報告が多くみられる 66〜70）。一方，わ

癒率は，TBF 治療（250 mg/日，12〜16 週連日投が国では，TBF 125 mg/ 日連続投与患者における与）では 76%（試験数 18，患者総数 993 名）であ

1.5〜2 年後の再発率が 12〜13% であったことが63）

Gupta et al.

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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

飯田ら 71）により報告されている。いずれにせよ

F-RVCZ については，第 II 相試験

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199（ 13 ）ITCZ など既存のアゾール系薬とくらべて，RVCZ

および第 III 相の CYP3A4 との親和性すなわち相互作用が弱いこ

とも治療効果（完全治癒率，真菌学的治癒とを示すデータは幾つも得られている。Yan et al.72）率）の評価は，先に述べたように治療開始後 48 週は，健常男性被験者において RVCZ が CYP3A4 の（約 1 年）の時点までしかなされていない。した代謝基質であるネルフィナビル（HIV プロテアー

試験

43）

56）

がって，完全治癒患者における再発率の検討は， ゼ阻害薬）の AUC0 →∞を初めは増加させるが，や今後に残された重要な検討課題である。

がて減少させることを報告している。この成績
は，RVCZ が CYP3A4 に対して阻害作用だけでは

7. 安全性

なく誘導作用も併せてもつことを示しており，おそらく後者の作用が拮抗的に働いて前者の作用，一般に感染症治療薬の臨床的有用性を担う基本的な薬物特性として，有効性と並んであげられるのは安全性である。爪白癬の場合には，生命を脅すなわち RVCZ の CYP 阻害作用を弱めていることをうかがわせる。
その後，Ishii et al.73）は健常成人を用いて BFE1224

かすほどの重篤な疾患ではないとはいえ，一旦発 （F-RVCZ）とさまざまな CYP およびトランスポー
症すると感染が慢性的に持続し，QOL に対する

ターとの間での相互作用の可能性を検討した。そ負の影響も大きく，しかも治癒するまでには長期の結果，F-RVCZ は CYP3A に対しては中等度の阻間の薬剤投与を必要とする。こうした理由から， 害作用を示すものの，その他の主要な CYP（CYP1A2,治療に用いられる薬剤の安全性の重要度はとくにCYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CY2D6）のみならず，高いといえよう。

P- 糖蛋白質など調べた限りのトランスポーターに経口爪白癬治療薬の安全性を損なう主たる原因

対しても軽微な影響しか与えなかった。CYP2C8となるのは，併用される他の薬剤との相互作用なや CYP2C9 は ITCZ と TBF の両者との間で，P- 糖

らびに当該薬剤の有害な副作用（遺伝毒性を含蛋白質は ITCZ との間で，CYP1A2 と CYP2C19 はむ）である。

TBF との間で，いずれも臨床的に問題となるような相互作用を示すことが知られている 74〜76）。

7-1. 相互作用

現在，F-RVCZ に関しては，併用禁忌と指示さアゾール系抗真菌薬は，肝臓においてきわめてれている薬剤は 1 つもない。僅かに前出のシンバ

多くの代謝プロセスに関与する CYP の幾つかにスタチンとミダゾラム，それにワルファリン（別よって代謝される一方，特定の CYP に対する阻害のアゾール系抗真菌薬ミコナゾールとの併用に活性および / または誘導活性をもつ。アゾール系

よって重篤な出血を来した症例のデータが集積さ薬によって阻害される代表的な CYP は CYP3A4

れているという理由で）を加えた 3 薬剤のみに併である。これは，CYP3A4 がアゾール系薬の作用

用注意の措置がとられているだけである。

標的分子となる真菌の CYP51 のアイソザイムでITCZ は，RVCZ と同じアゾール系に属しながあることを考えればむしろ当然といえよう。この

ら，ヒトの CYP3A4 をより強力に阻害する 73,74）。

阻害的に働くアゾール系薬の CYP3A4 との相互そのために CYP3A4 の代謝基質となる薬剤のな作用の結果，CYP3A4 によって代謝されるさまざ

かにはその血漿中濃度が ITCZ 共存下では有害な

まな薬剤の血漿中濃度は，アゾール系薬との併用レベルにまで上昇する可能性のあるものが多数知によって上昇し，有害作用を示すことがある。

られており，そうした薬剤はすべて併用禁忌と200（ 14 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Sept. 2019

なっている。この CYP3A4 阻害作用に基づく併用

た 40,43,56）。とくに肝胆道系酵素の異常高値は，第 III

禁忌薬は，シンバスタチン，トリアゾラムをはじ相試験では 23.8%（24/101）の頻度で発現した副作

め 21 薬剤にのぼる。そのほか，ITCZ の P 糖蛋白

用のうち，18.8%（19/101）を占めて第 1 位であり，質阻害作用によって排泄が阻害される 2 薬剤（ア

これに胃腸症状の 6.9%（7/101）が続いた 40,56,77）。

リスキレン，ダビガトラン），および CYP3A4 といずれの症例における検査値異常もその程度は軽P 糖蛋白質の両者に対する阻害作用によって代謝度〜中等度であり，投与中止後または 12 週間投と排泄がともに阻害されて薬理作用の増強を来す

与終了後に回復または軽快に至った。また黄疸，2 薬剤（リバーロキサバン，リオシグアト）につ肝腫大などの肝障害症状を呈した例も皆無であっいても併用禁忌とされている。さらに，これらのた。しかしその発現率の高さから，肝機能障害は併用禁忌薬をはるかに上回る数の薬剤が ITCZ とF-RVCZ の唯一の重大な副作用とみなされているの併用に注意するよう指示されている。

が，肝障害のある患者への使用は禁忌とはされてい上記アゾール系 2 薬剤（F-RVCZ, ITCZ）とは異なない。禁忌の措置がとられているのは，F-RVCZ

り，アリルアミン系薬 TBF は，主として CYP2D6の成分に対して過敏症の既往歴をもつ患者，およ（CYP3A4 ではなく）によって代謝され，CYP2D6

び妊娠しているかまたはその可能性のある患者にの競合的阻害剤として働く。その結果，TBF と限られている。さらに，禁忌とされた両患者群に併用した場合には，CYP2D6 を介して代謝される

ついては，肝機能検査を行うなど観察を十分に行

三環系抗うつ薬（イミプラミン，ノルトリプチリ

うことが重要な基本的注意事項にあげられていン，アミトリプチリン），マプロチリン，およびデる。一方，肝障害をもつ患者に対しては慎重に投キストロメトルファン，またはそれらの活性代謝

与することが指示されている。F-RVCZ の重大な物の代謝が抑制されて血中濃度が上昇する。また副作用ならびに禁忌を，以下に述べる ITCZ およ

TBF を代謝する CYP その他の肝酵素を抑制する

び TBF のそれと合せて表 3 に示す。

76）

ことによって TBF 代謝を遅らせる薬剤（シメチジ

ITCZ および TBF の爪白癬治療における副作用

ン，フルコナゾール）や，逆にそうした酵素を誘については，わが国で承認・上市されてから 20 年

導することによって TBF の代謝を促進する薬剤もの長い年月が経過しているだけに承認時の臨床（リファンピシン）との相互作用も臨床的に問題試験の成績に加えて，より多くの症例を対象にしとなる。さらに，作用機序が不明な相互作用がシた市販後調査のデータがあるほか，それをはるか

クロスポリン（作用減弱）や黄体・卵胞ホルモンに上回る数の欧米の研究報告がある。したがって，混合製剤（月経異常惹起）との間にみられる。し発売開始から 1 年余りしか経っていない F-RVCZ

かしいずれの薬剤も併用注意にとどまり，併用禁とは比較にならないほど大量の副作用データが集忌に該当するものはない。

積されている。それによると，ITCZ の副作用は，

F-RVCZ と同様に，症状としては胃腸症状が主で7-2. 副作用あるが，とくに目立つのは肝機能異常とも表現さ

F-RVCZ の第 II 相および第 III 相試験を通して最れている肝胆管系酵素の上昇（増加）である。こも高い頻度で認められた副作用は，症状としてはれに加えて，ITCZ の経口製剤は，その注射製剤と胃腸症状（腹部不快感 / 膨満感，便秘など）であならんで免疫不全を来す重篤な基礎疾患をもつより，検査値異常としては肝胆道系障害のマーカー

うな患者に続発する深在性真菌症（カンジダ血とされる AST, ALT, γ-GTP, ALP などの増加であっ症，侵襲性肺アスペルギルス症など）の治療にもSept. 2019

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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201（ 15 ）表 3. F-RVCZ の副作用と使用上の注意―既存の経口爪白癬治療薬 2 薬剤（ITCZ, TBF）との比較―使用される抗真菌薬であることから，重大な副作が必要となる。
「重篤な肝障害（肝不全，胆汁うっ用に指定されている疾患は，最も高頻度に発症す

滞，黄疸等）および汎血球減少，無顆粒球症，血る肝障害（0.25%）のほかに，うっ血性心不全，さ小板減少があらわれることがあり，死亡に至った

まざまな難治性皮膚疾患（Stevens–Johnson 症候群例も報告されている。本剤を使用する場合には，

その他），ショック / アナフィラキシーなどきわめ

投与前に肝機能検査および血液検査を行い。本剤て多数にのぼる（表 3）。一方，TBF の副作用（重の投与中は随伴症状に注意し，定期的に肝機能検大な副作用を含む）も ITCZ のそれと類似してい

査および血液検査を行うなど観察を十分に行うこるが，そのほかに血球減少，顆粒球減少（またはと。」

無顆粒球症），血漿板減少といった造血系障害が加わっている点が特徴的である。

8. 今後の課題と展望

表 3 に示す ITCZ と TBF の副作用に関する事項のなかでとくに注目されるのは，いずれの薬剤

爪白癬の薬物療法のアウトカムが使用する薬剤

も，F-RVCZ と同様，重篤な肝障害をもつ患者にの有効性と安全性に依存することはいうまでもなは禁忌とされている点である。さらに TBF についい。F-RVCZ は上市されてから 1 年余りと日が浅ては，肝障害および造血系障害に関連して次の警いために，その有効性，安全性のいずれについて

告が規制当局よりなされているので，十分な注意

もデータはまだまだ不十分である。しかし限られ202（ 16 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

72―3

Sept. 2019ているとはいえ，これまで得られた臨床試験の成認められるようになる可能性は否定できない）。

績からは，F-RVCZ 100 mg/日の連続投与療法におF-RVCZ の唯一の重大な副作用と認定されている

ける真菌学的治癒率および完全治癒率は，国内承肝機能障害については，これを予防するために常認用法・用量による ITCZ パルス療法はもとよ深ら 78）によって提案された肝機能検査アルゴリ

り，TBF 連続投与療法とくらべても遜色ないレベ

ズムなどを利用して可及的に肝障害発現を抑制す

ルにあると推測される。しかし爪白癬治療の最終ることが F-RVCZ 療法適応可能な患者集団の幅をゴールが再発の阻止を含む完全治癒にあることを拡げ，本薬療法の有用性を高めるのに役立つもの

考えると，治療患者を長期にわたってフォローと考えられる。

アップする試験の実施が今後ぜひとも望まれる。

F-RVCZ が臨床へ導入されたことによって，国内

一般に，爪白癬に対する経口薬療法の治療効果で承認された爪白癬の経口治療薬は既存の ITCZは，爪白癬の病型によって大きくことなる。最もおよび TBF と合せて 3 薬剤となった。さらにわが頻度の高い病型（したがって，通常，臨床試験の国ではエフィナコナゾール（Eﬁnaconazole）とル対象となる病型）として知られる遠位・側縁部

リコナゾール（Luliconazole）の各外用剤の爪白癬

爪下爪真菌症（DLSO）型における治療効果が良好

治療への適応がそれぞれ 2014 年および 2016 年にであるのに対して，爪の近位部分や爪マトリック

承認されている。F-RVCZ（およびルリコナゾー

ス（図 2）を冒す近位部爪下爪真菌症（PSO）型

ル）は，日本以外の国では承認されていないので，や爪甲全体が破壊される全萎縮性爪真菌症

今やわが国は世界一爪白癬治療薬に恵まれている（TDO）型などは治療に反応しにくく，また皮膚ことになるが，その分だけ最適治療薬の選択が難

糸状菌腫（Dermatophytoma），スパイク，爪下過しくなったともいえる。そうした場合に重要な拠角化症とよばれる特殊な臨床像などを呈する爪白

りどころとなるのは，信頼性の高いデータやエビ癬は著しく治療に抵抗するといわれている。しかデンスに基づいて当該領域の学会またはエキス

し既存経口治療薬（ITCZ, TBF）ですら，主要病

パートのグループから提案されるガイドラインで型ごとに治療効果を検討した信頼性の高いデータある。爪白癬の治療に関するガイドラインは，わはなく，病型や重症度に依存すると考えられていが国では 2009 年に日本皮膚科学会が日本医真菌る爪白癬経口療法の有効性について，F-RVCZ は学会と共同で作成した「皮膚真菌症診断・治療ガ

無論のこと既存薬も併せたより詳細な検討が今後

イドライン」に含まれている 23）。しかし，作成さ求められるであろう。

れてからすでに 10 年を経過したこの国内ガイド

一方，F-RVCZ 承認療法の安全性に関しては， ラインには（その後に海外の幾つかの国から発表
これまでのところ，相互作用，副作用のいずれのされたガイドラインも同様であるが），当然なが点からみても予想を超えた高い安全性プロフィー

ら F-RVCZ の記述は一切見られない。今後創出さルを備えていることが強く示唆されている。これれる爪白癬治療のガイドラインには，経口療法薬

は，F-RVCZ 療法の場合には，臨床的に問題となとして F-RVCZ が追加されるのは無論のこと，爪るような相互作用をひき起こす薬剤や，重大な副白癬への適応が承認された外用抗真菌薬も含め作用として注意喚気がなされている疾患の数が， て，各薬剤の選択順位，推奨度，エビデンスレベ
いずれも ITCZ 療法や TBF 療法にくらべて著しく

ルなどについても可能な限り踏み込んだものにな

少ないことに端的にあらわされている（ただしることをぜひ期待したい。

F-RVCZ 使用例が増えるとともに新たな副作用が最後に，大きな期待感とともに触れておきたいSept. 2019

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICSのは，F-RVCZ の適応拡大である。ITCZ について

72―3

203（ 17 ）onychomyycosis patients: a population-based
study. Mycoses. 2009; 52: 343–9.
は，その経口剤（カプセル），が爪白癬をはじめ，
3）Ghannoum MA, Hajjeh RA, Scher R, et al.: A
ほとんどすべての表在性皮膚症（爪カンジダ症，
large-scale North American study of fungal isolates
頭部白癬その他の難治性白癬を含む）および深在from nails: the frequency of onychomycosis
fungal distribution and antifungal susceptibility
性皮膚真菌症（スポロトリコーシス，クロモミコー
patterns. J Am Acad Dermatol. 2000; 43: 641–8.
シスなど）の治療における適応が承認されてお）Gupta
AK, Sibbald RG, Lynde CW, et al.:4
り，TBF 経口剤（錠）についても同様である 41,42）。
Onychomycosis in children: prevalence andさらに，ITCZ のもう 1 つの経口剤（内用液）およ
treatment strategies. J Am Acad Dermatol. 1997;
36: 395–402.
び注射剤は，ムーコル症を除くすべての主要な深）日本医真菌学会疫学調査委員会（副委員長：
5在性真菌症（真菌血症，呼吸器真菌症，食道カン
西本勝太郎）：2002 年次皮膚真菌症疫学調査
ジダ症などの消化器真菌症，尿路真菌症，真菌性報告。日本医真菌学会雑誌 2006; 47: 103–11.
髄膜炎など）に対する適応をもつ。同じアゾール
6）日本医真菌学会疫学調査委員会（委員長：清佳浩）：2006 年次皮膚真菌症疫学調査報告。
系抗真菌薬として，F-RVCZ は ITCZ と同様に広日本医真菌学会雑誌 2012; 53: 185–92.
汎な種類の病原真菌に対する強力な in vitro 抗真）日本医真菌学会疫学調査委員会（委員長：清7
菌活性をもち 33），しかも本稿で述べてきたように佳浩）：2011 年次皮膚真菌症疫学調査報告。日ITCZ をはるかに凌ぐ血中濃度その他の好適な薬
本医真菌学会雑誌 2015; 56J: J129–35.
8）渡辺晋一，西本勝太郎，浅沼廣幸，他；Japan
理学的特性ならびに安全性プロフィールを備えてFoot Week 研究会：本邦における足・爪白癬いる。したがって，F-RVCZ は単なる爪白癬治療の疫学調査成績。日本皮膚科学会雑誌 2001;
薬にとどまらず，ITCZ と同様の幅広い潜在的適111: 2101–12.
応症スペクトルをもつと考えられる。とりわけ新9）Watanabe S, Harada T, Hiruma M, et al.; Japan
Foot Week Group: Epidemiological survey of
規治療薬の創出・開発が困難をきわめている深在foot diseases in Japan: Results of 30,000 foot性真菌症薬物療法の分野にあっては，F-RVCZ のchecks by dermatologists. J Dermatol. 2010; 37:
活用がはかられることを強く望むものである。
397–406.
10）Walshaw EM, Foster JK, Cham PM, Grill JP, Chen
SC: Nail-QoL: a quality of life instrument for
謝辞
onychomycosis.
Int J Dermatol. 2007; 46: 1279–
論文の作成にあたり，ご協力をいただいた帝京86.
大学医真菌研究センター・浜本洋博士に深謝いた
11） Roujeau JC, Sigurgeirsson B, Korting HC, Kerl
します。
H, Paul C: Chronic dermatomycoses of the footas risk factors for acute bacterial cellulitis of theleg: a case-control study. Dermatology. 2004;
利益相反
209: 301–7.
著者は株式会社 TTC の非常勤役員である。
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42）ラミシール® 錠 125 mg（テルビナフィン塩酸塩錠）インタビューフォーム。2017 年 6 月改訂（第 12 版）。
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ル付加物による肝機能検査値異常―第 III 相臨
床試験データの分析結果―。臨床医薬 2018;
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78）常深祐一郎，原田和俊，五十嵐敦之，大久保明弘，荒瀬康司：新規アゾール系経口爪白癬治療薬ホスラブコナゾール L- リシンエタノー
ル付加物投与時の肝機能検査アルゴリズム。
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Sept. 2019

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

72―3

207（ 21 ）Pharmacological characteristics and clinical utility offosravuconazole L-lysine ethanolate
as a new oral therapeutic for onychomycosis
Hideyo Yamaguchi
Teikyo University Institute of Medical Mycology
Onychomycosis that affects the ﬁngernails and, more frequently, the toenails, is caused by
infection with fungi, mainly dermatophytes. Owing to its high prevalence in Japan, likeworldwide, its role as a source of mobidity and its significant impact on the quality-of-life,
onychomycosis becomes a growing public health concern and warrants treatment to achievecomplete cure. The mainstay of current treatment modalities for onychomycosis is an oral option
using those antifungal agents which have potent in vitro and in vivo activities against
dermatophytes and other fungi causing onychomycosis. In Japan and many other countries, only
two systemic antifungals, itraconazole（ITCZ）and terbinaﬁne（TBF）, have been approved forthe oral treatment of onychomycosis. Both drugs have disadvantages that can limit their use inclinical practice due to their limited bioavailability, frequent adverse events, and signiﬁcant drugdrug interactions. Fosravuconazole L-lysine ethanolate（F-RVCZ）, a water-soluble prodrug ofravuconazole, which is a new extended-spectrum triazole with potent activity against
dermatophytes, as well as against many non-dermatophyte molds and yeasts. Advantages of theoral formulation of F-RVCZ include excellent bioavailability, pharmacokinetics and otherpharmacological properties, and favorable safety proﬁle due to fewer serious adverse effects andfewer drug-drug interactions than those noted with ITCZ and TBF. A Phase III randomized,
double-blind, placebo-controlled trial that evaluated efficacy of F-RVCZ dosing 100 mg （asRVCZ） once daily for 12 weeks in patients with toenail omychonycosis due to dermatophytes
noted 82.0% mycological cure and 59.4% complete cure. Thus, F-RVCZ is likely to be a valuableaddition to the current armamentarium for the oral treatment of onychomycosis and to expand
treatment option for the nail infection. As clinical experience increases, the role of this new
triazole in the treatment of onychomycosis will be better deﬁned. In this review, the history ofsynthesis and development, in vitro activity, pharmacological attributes, clinical efficacy andsafety proﬁle of F-RVCZ that led to the recent Japanese governmental authorities approval of thisdrug for the treatment of dermatophytes-causing onychomycosis are comprehensively described.