Dec. 2017

〈総THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

70―6301（ 11 ）説〉
低体温療法時における薬物投与最適化に向けた
薬物体内動態の変動要因解明
宮元敬天
長崎大学生命医科学域薬剤学分野（2017 年 11 月 21 日受付）
低体温療法は虚血に伴う脳への障害を抑制可能な数少ない治療法の一つである。
低体温療法中には原疾患の治療の他にも合併症の予防・治療目的で数多くの薬物が投与される。
低体温療法中に薬物の血漿中濃度の上昇など薬物の体内動態が変化するとの報告があるが，その詳細なメカニズムは解明されておらず，薬物の投与最適化のためには薬物動態変動要因の解明が必要となる。筆者らは低体温モデルラットを用いた実験系より低
体温時における薬物の体内動態を評価してきた。また，各種 in vitro および in situ 実験系
より低体温が薬物の体内動態に及ぼす影響を分離評価している。本稿では，低体温時における薬物の体内動態変動要因についてこれまでに解明された部分を概説する。

法の有効性が数多く報告されている一方で，低体はじめに温療法中に生じる合併症の問題も明らかになっている 6〜12）。低体温療法中の合併症として，循環不低体温療法は心停止蘇生後症候群や新生児低酸

全や血液凝固異常，免疫力の低下，シバリングな

素性虚血性脳症の患者に対し，体温を低下させる

どが知られている 11〜13）。これらの合併症の予防やことで脳温を 32–34°C 程度に維持し，神経保護効治療を目的として，抗不整脈薬や抗生物質，筋弛

果を期待して行われる治療法であり，American

緩薬などが投与されているが，これらの薬物の低Heart Association 2010 guideline において推奨され

体温時における体内動態については未解明のままている 。脳虚血時において，興奮性アミノ酸の一投与されている。実際に低体温療法時に使用され種であるグルタミン酸の過剰放出や神経細胞内へる phenytoin14），vecuronium15,16），midazolam17,18），の Ca2＋イオンの流入 2），フリーラジカルの発生 3）

propofol18,19），propranolol20）などの体内動態は低などにより，脳の神経細胞死に至る。低体温療法

体温時に変化することが報告されている。さらは，グルタミン酸の過剰放出や，酸化ストレス・に，低体温時には vecuronium15）や pancuronium21）

過酸化脂質の発生を抑制し，脳保護効果を示すとの薬力学的変化が起こると報告されている。これ。臨床研究の結果から低体温療

らのことから，低体温療法時における薬物療法を1）

考えられている4,5）

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70―6

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効果的かつ安全に行うためには，低体温時におけか，複数の薬物が同時に投与されているなど，体る薬物動態の変動要因を解明し，さらに患者個別

温の低下を含めた複数の要因によって薬物動態がの動態を予測する必要があると考えられる。

変化しているため，体内動態の変動要因を解明す

我々の研究室では低体温療法時における薬物動ることは困難であった。

態に関し低体温モデルラットを用いた in vivo 実

そこで我々の研究室では体表面冷却法により低験などにより，低体温時における薬物の体内動態

体温モデルラットを作出し，消失過程の異なるモ

変動要因の解析を行ってきた。本稿では，これま

デル化合物の体内動態への体温低下の影響を解析

でに筆者が解明してきた低体温時における薬物のしてきた 22）。モデル化合物として肝臓においてグ

体内動態およびその変動要因に関して概説する。

ルクロン酸抱合を受け，胆汁中および尿中へと排泄される Phenolsulfonphthalein（PSP），肝臓へと1. 低体温時におけるモデル化合物の体
内動態評価

選択的に取り込まれ代謝を受けることなく胆汁中へと排泄される Indocyanin green（ICG）および糸球体ろ過により尿中へと排泄される FITC-dextran

1-1. 低体温モデルラットにおけるモデル化合物 （FD-4）を用いた。これらのモデル化合物を低体温の体内動態評価
生体に投与された薬物は肝臓における代謝や胆汁排泄，腎排泄により消失する（Fig. 1）。
薬物により生体からの消失機構が異なることから，低体温が薬物動態に及ぼす影響も変わると考モデルラットに急速静脈内投与したところ，PSPでは体温の低下に伴い血漿中濃度が上昇した一方で，ICG や FD-4 では 32°C では血漿中濃度に変化は見られず，28°C においてのみ血漿中濃度が上昇した。

えられる。低体温療法時における薬物の体内動態

このことから，低体温が薬物の体内動態に及ぼ変化に関する報告は，鎮静薬である midazolam17,18）

す影響はそれぞれの薬物の体内動態特性に応じてや麻酔薬の propofol19,20），筋弛緩薬の vecuronium15）

異なることが明らかになった。

などを始めとし，数多くの薬物で報告されている。しかし，これらの報告の多くは頭部外傷や心停止蘇生後症候群などの基礎疾患を有しているほFig. 1. Illustration of drug disposition after
intravenous injection

1-2. 肝灌流実験によるモデル化合物の肝局所動態への温度低下の影響評価

1-1 においてモデル化合物の体内動態が低体温時に変化することが明らかとなった。低体温時には臓器血流量や血液粘性，血圧などの生理学的変化および薬物代謝酵素や薬物トランスポーターの活性などの生化学的変化が複合的に生じるため 23〜26），
これらの要因を分離評価できず，体内動態の変動要因を解明できていない。これまでに用いたモデ
ル化合物の多くは肝臓から消失するため，これらのモデル化合物の肝臓内動態への温度低下の影響を評価することで，体内動態の変動要因を解明できると考えた。そこで，流量や温度を任意の条件に設定可能な肝灌流実験（Fig. 2）を行い，モデル

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303（ 13 ）Fig. 2. Diagram of single-pass rat liver perfusion experimental system

化合物の肝臓内動態に及ぼす温度低下の影響につ臓にも発現しているため 38），温度低下時には OAT

いて評価した。

による肝臓への薬物取り込み能が低下することが肝臓を始めとする局所臓器の灌流実験系は全身から特定の臓器を単離し，その血管系を灌流する示唆された。
さらに，未変化体 PSP および PSP 代謝物の胆汁ものであり，in vivo とは異なった任意の条件下で， 排泄速度 - 時間曲線を解析することで，肝臓におin vivo での組織環境を維持したまま，組織内で起ける PSP の代謝や胆汁への排泄におよぼす温度低こっている現象をそれぞれ分離評価可能な実験系

下の影響を評価した。未変化体 PSP および PSP 代

以

謝物の平均排泄時間は低温時において有意に延長など様々な局所灌流した。さらに，37°C と比較して未変化体および代実験系が開発されており，薬物の取り込み機構の謝物の累積胆汁排泄量も 32, 28°C で有意に減少し解析や組織移行性の評価，薬物相互作用の解析なたことから，血流量などの生理学的変化を伴わずどに応用されている。

とも，温度低下により PSP の胆汁排泄が減少するとして有用である。これまでにも，肝臓
外に，腎臓

，脳

32〜34）

28,35,36）

27〜31）

肝代謝型モデル化合物である PSP をラット灌流ことが示された。PSP の胆汁排泄には Mrp2 が関肝に急速投与したところ，流出液中濃度時間曲線

わっており 39〜41），低温時には Mrp2 活性が低下す

下面積である AUC は温度低下に伴い有意に増大ると考えられる。

した。AUC は流出曲線をモーメント解析して得ら

一方，各温度における未変化体排泄量 / 代謝物

れるパラメータであり，流出曲線は灌流液から肝排泄量比を比較すると，37°C および 32°C と比較

臓への薬物の移行と肝臓から灌流液側への薬物のし 28°C では未変化体排泄量の割合が高くなった。

移行により変化する。本研究では，低体温時におPSP は Uridine diphosphate glucuronosyltransferase

いて PSP の肝臓内への取り込み過程もしくは肝臓 （UGT）によりグルクロン酸抱合を受けるため，内から血管側への排出過程のどちらが変化していUGT 活性の低下により PSP 代謝物の生成量が減るかを分離評価できなかったが，PSP の流出曲線の少し，未変化体排泄量 / 代謝物排泄量比が増大しピークが温度低下時に上昇していることから，主たと考えられる。

に取り込み過程が変化していると考えられた。PSP

モデル化合物を用いた各種評価より Fig. 3 には主に腎臓に発現している Organic anion transporter

示すような薬物動態の変動要因が明らかとなっ（OAT）1, 3 の基質であり 37），OAT 3 はラットの肝た 22,42,43）。

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Fig. 3. Factors affecting pharmacokinetics under hypothermic condition

2. 低 体 温 時 に お け る midazolam 体 内動態の変動要因解析

ヘパトサイトの形態が維持されていることから，
薬物の細胞内への移行や細胞からの排出，ヘパト
サイト内における第一相反応や第二相反応による

これまでは薬理作用を持たないモデル化合物を代謝など in vivo に近い条件下で肝固有クリアラ

用いて低体温時における薬物の体内動態についてンスを評価可能である 45〜48）。また，実験に使用す解析を行った。しかし，臨床にて使用される薬物

る肝細胞数を均一にすることで，得られたパラにおいてもモデル化合物と同様の変化が生じるか

メータより生体レベルへのスケールアップが可能については不明であった。そこで，実際に臨床でであり，in vivo における薬物動態の予測に有用な

低体温療法時に鎮静薬として用いられ，さらにヒ

実験系のため，医薬品開発時において肝クリアラ

トの肝臓に発現する代表的な薬物代謝酵素である

ンスの予測に用いられる。そこで，コラゲナーゼ

CYP3A4 により代謝される midazolam（MDZ）を灌流を行い，ラットヘパトサイト懸濁液を調製し薬物として選択し，MDZ の体内動態を評価した。 in vitro 実験を行い，肝臓における MDZ の代謝能

MDZ の血漿中濃度が低体温時に上昇することがへの温度低下の影響を評価した。

，体内動態の変動要因は解明

ヘパトサイトを用いた in vitro 実験では Fig. 4 にされていない。低体温時における MDZ の体内動示すように薬物代謝酵素による代謝に加え，細胞態変化に合わせて投与量や投与速度を調整するたへの取り込みや排出過程も内包した肝固有クリア

めに，MDZ の体内動態変動要因を解明し，患者個ランスが算出される。さらに細胞内における遊離別の投与設計を行う必要があると考えた。そこで型 MDZ のみが CYP3A2 による代謝を受ける。

報告されているが17）

低体温時の MDZ の体内動態変動要因を分布およラットヘパトサイトを用いた in vitro 実験より低び代謝過程に着目し各種 in vitro 実験系や in vivo

温時の CYP3A2 活性を評価する上で，MDZ の細実験より解析するとともに，得られたパラメータ

胞への取り込みや細胞内タンパク結合率への温度を用い低体温時における MDZ 体内動態の予測を低下の影響を明らかにする必要がある。ラットヘ

試みた

。

44）

パトサイトへの薬物取り込み速度を求めるためには，取り込まれた薬物の代謝による消失を抑制す

2-1. ラットヘパトサイトを用いた midazolam 代謝能への低体温の影響
ラットヘパトサイトを用いた in vitro 実験ではる必要がある。そこで CYP の非特異的阻害剤である 1-aminobenzotriazole（ABT）を用い 49），代謝を阻害した条件でラットヘパトサイトへの MDZ

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Fig. 4. Schematics illustration of characteristic
for experiment using hepatocyte

70―6305（ 15 ）の薬物であるため，肝固有クリアランスの低下が血漿中濃度の上昇の要因であると考えられた。さらに，低体温時に MDZ の血漿中濃度が上昇する
ことで，薬効へと直接影響を与える組織中の MDZ
濃度も増大すると予想され，MDZ の組織中濃度も解析する必要があると考えた。そこで低体温モ
デルラットを用いた in vivo 実験を行い，低体温時における MDZ の体内動態について解析した。体温を 37, 32, 28°C に維持したラットの頸静脈に MDZ
を 5 mg/kg で静脈内投与したところ，MDZ の血漿中濃度は 37°C と比較して 28°C で有意に上昇した。

MDZ の体内動態を詳細に評価するため，2-コンの取り込み実験を行った。ABT 共存下においてパートメントモデル解析を行い速度定数や分布容

MDZ のラットへパトサイトへの取り込みは 37, 32,積を算出したところ，中心コンパートメントと末28°C においてそれぞれ 15 秒以内に平衡に達し， 梢コンパートメント間の移行速度定数である k12,
それぞれの取り込み速度に変化は見られなかった。 k21 および消失速度定数 kel は低体温時においてまた，細胞中におけるタンパク遊離型分率についも大きく変化しなかった。中心コンパートメントても温度低下による影響は認められず，細胞内取および末梢コンパートメントの分布容積は 28°C

り込みや細胞内タンパク遊離型分率には変化が生において 37°C の半分に低下した。

じないことを確認した。

低体温時には MDZ の分布容積が変化すること

そこで，CYP3A2 活性への温度低下の影響につが明らかとなった。そこで，MDZ の体内分布について，ラットヘパトサイトを用いた in vitro 実験にいて検討するため，MDZ を静脈内投与した後かより評価した。MDZ の濃度と懸濁液中からの消ら一定時間後の脳および肝臓中の MDZ 濃度を測

失速度の関係より Lineweaver-Burk plot を作成し， 定した。MDZ の血漿中濃度は低体温時に上昇し各温度におけるミカエリス定数（Km）および最大

たが，MDZ の脳および肝臓中濃度は変化してお反応速度（Vmax）を算出した。Km は温度低下のらず，体温低下が MDZ の血漿中濃度と組織中濃影響を受けなかったが，Vmax は 28°C で 37°C の度へ及ぼす影響は異なることが明らかとなった。

60% 程度に大きく減少した。さらに，Vmax/Km

血漿中から組織への薬物移行を評価するため，組より算出される肝固有クリアランス（CLh,int）は織−血漿中 MDZ 濃度比（T/P 比）を算出したとこ

温度低下に従い減少し，低温時には CYP3A2 活性ろ，低体温時において脳における MDZ の T/P 比が低下することが示された。

が有意に減少し，肝臓の T/P 比も低下する傾向が見られた。MDZ の体内動態へ及ぼす分布の影響を

2-2. 低体温時における midazolam 体内動態の速度論的解析抽出し評価するため，CYP の非特異的阻害剤である ABT50）を MDZ 投与の一時間前にラットに静脈

低温時に CYP3A2 の活性が低下することが明ら

内投与し，CYP による MDZ 代謝を阻害した上でかとなった。MDZ の血漿中濃度は低体温時に上MDZ の体内動態を解析した。MDZ を 0.5 mg/kg

昇することが報告されており，MDZ は肝代謝型

静脈内投与したところ，CYP による代謝を阻害し306（ 16 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Fig. 5. Factors affecting drug distribution to tissue

た条件下においても MDZ の血漿中濃度は体温低

まず，脂溶性への温度低下の影響を評価するた下に伴い上昇する傾向が認められた。従って，肝め，日本工業規格に従い 1-octanol/water 分配係数

臓における薬物代謝酵素の活性変化に関わらず体を求めた。MDZ の 1-octanol/water 分配係数（Log

温が低下することで MDZ の体内動態が変化するPow）はいずれの温度においても変わらず，MDZ

ことが明らかとなり，これまでに示された分布のの脂溶性への温度低下の影響は見られなかった。

変化が低体温時の MDZ 体内動態に影響すると考MDZ の血清タンパク遊離型分率を平衡透析法により算出すると 32, 28°C における MDZ の血清タンえられる。

パク遊離型分率は 37°C の半分に低下した。組織2-3. In vitro 実験系による midazolam 組織移行性へと移行可能な薬物はタンパク遊離型のもののみであるため，MDZ の血清タンパク遊離型分率の変化の要因解析
低体温時には MDZ の組織移行性が低下すること

低下が組織移行性へと影響を与えると考えられる。

が明らかとなり，これが低体温時における MDZ
体内動態の変動要因の一つであることが考えられおわりにた。Fig. 5 に示す通り薬物の組織移行性は血流量やタンパク結合率，薬物トランスポーター活性，
薬物の脂溶性などにより変化する。

低体温療法時における薬物の体内動態に関して
モデル化合物および midazolam を用いた評価を行

51〜55）

モデル化合物を用いた検討より低体温時には肝い，それぞれの薬物の体内動態特性に応じて低体血流量や薬物トランスポーターの活性が低下する

温の影響が異なることを明らかにした。また，肝ことが示唆されているが 22,42,43），その他の要因へ

局所動態や肝臓における代謝に関する評価を行の温度低下の影響は明らかになっていない。MDZ

い，生理的な要因を除去した中で温度低下が与えの細胞への取り込みや細胞からの排出には薬物トる影響について分離評価することに成功した。さランスポーターは関与しておらず，主に単純拡散

らに，低体温時には midazolam の組織移行性が減により取り込まれることが報告されている。 少し，血漿中濃度が上昇する一方で臓器組織内濃56〜58）

そこで，単純拡散に影響する脂溶性および血清中度は変化しないことを見出した。この要因としてのタンパク遊離型分率への温度低下の影響についは血中におけるタンパク遊離型分率の低下によりて解析した。

組織へと移行可能な薬物の割合が減少するためでDec. 2017

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307（ 17 ）70―6

Fig. 6. Conceptual diagram of pharmacokinetics-pharmacodynamics conceptあることを見出した。タンパクと薬物の結合性へました長崎大学中村純三名誉教授並びに長崎大学

与える温度低下の影響については更なる解析を進西田孝洋教授に衷心より深甚なる謝意を表しまめている。

す。また，種々の有益なご助言とご指導を頂いた

これまでに得られた結果より低体温療法中に用

長崎大学病院薬剤部佐々木均教授，長崎大学麓

いられる抗菌薬に関しても体内動態が変化するこ伸太郎准教授に謹んで深く感謝の意を表します。

とが考えられた。しかし，低体温が抗菌薬の薬物

また，本賞の選考委員長である針原康先生を動態に与える影響については十分に解明されておはじめとして選考委員の先生方，ならびに日本感らず，投与最適化を行うためにも低体温時におけ染症医薬品協会の方々に心より感謝申し上げます。

る抗菌薬の体内動態変動要因を解明する必要がさらに，今回受賞対象となった研究にご協力頂

あ る。今 後 は Methicillin-resistant Staphylococcus

きました大学院生である徳永彩子さんをはじめと

aureus（MRSA）治療薬を解析対象とし，体温低して，これまでの研究にご協力いただいた大学院

下が MRSA 治療薬の体内動態に与える影響を評

生および学部学生の皆様に感謝申し上げます。

価する。また，Fig. 6 に示すように抗菌薬については薬物動態学と薬力学を統合して解析すること

ま た 本 研 究 は JSPS 科 研 費 JP26860108,

JP16K18947 の助成を受けたものです。

で効果的な投与を行うことが可能となる薬物である。そのため，薬力学的な変化も同時に解析し， 利益相反自己申告

PK-PD 理論より最適な MRSA 治療薬投与に繋が著者

宮元敬天は公益財団法人

日本感染症医る知見を出すことで抗菌薬の適正使用に貢献して薬品協会，公益社団法人

いきたい。

術振興会より研究助成金を受けている。

謝辞2017 年度の日本感染症医薬品協会奨励賞受賞にあたり本稿で紹介した研究は，長崎大学大学院
医歯薬学総合研究科薬剤学研究室において行われたものであり，ご懇篤なるご指導，ご鞭撻を賜り

日本透析医会，日本学［この総説は 2017 年度日本感染症医薬品協会奨励賞
受賞者

宮元敬天氏より投稿したものです。2017 年度

奨励賞の対象研究について，2017 年 11 月 9 日（木）に主婦会館プラザエフにて受賞記念講演会が開催され（座長；針原 康先生），その内容をまとめたものです。
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Evaluation for factors affecting on the drug disposition
under hypothermia
Hirotaka Miyamoto
Division of Pharmaceutics, Institute of Biomedical Sciences,
Nagasaki University
Therapeutic hypothermia is the recommended regimen for adult subjects after cardiac arrestand in neonates with hypoxic ischemic encephalopathy. Remedies are needed to negate side
effects or to provide sedation during hypothermia. However, changes in the pharmacokinetics ofdrugs have been reported under hypothermic conditions. The mechanisms responsible forchanges in the pharmacokinetics of drugs under hypothermic conditions have not been clariﬁed
fully. To optimize the medication during therapeutic hypothermia, we need to clarify the factor
affecting drug disposition. The factor affecting drug disposition under hypothermia is describedin this review.