TR● 基礎研究から臨床研究への橋渡し促進技術開発

アルツハイマー病の根本治療を目指した
新規治療法の研究開発
Research Aiming the Development of New Rational Therapies for Alzheimer's Disease

星 美奈子（京都大学Minako Hoshi

大学院医学研究科／特定准教授）(Graduate School of Medicine, Kyoto University／Associate Professor)

Abstract
Alzheimer's disease (AD) causes about 60 % of dementia, yet there exists no effective
treatment so far. Although AD brains contain various assemblies derived from amyloid β-protein(Aβ), conventional treatments to remove Aβ have been developed without clarifying which
type of Aβ assemblies indeed serves as a neurotoxin. Unfortunately, results of most clinical
trials of these therapies showed safety issues. We therefore consider new treatments need tobe developed based on a better understanding of the causative agent and indeed isolated thetoxic agents from AD brains, which we termed amylospheroids (ASPDs) (Noguchi et al. JBC2009). We then developed antibodies that recognize the ASPD-specific tertiary structures andcan neutralize the ASPD neurotoxicity. Here, we aim to develop an immunotherapy using ananti-ASPD antibody as well as to develop an active immunotherapy using ASPDs themselves.
To that end, we performed the following three projects: I. Validation of the concept targeting
ASPDs using anti-ASPD antibodies, II. Developing ASPD vaccine therapy, III. Verification ofsafety and effectiveness of these therapies in exploratory clinical studies. As for the project I, wemanufactured the drug substance and the test items were examined in non-clinical studies. No
adverse effects were observed by a single injection of the test items against monkeys. As for theproject II, we treated aged monkeys with ASPDs without adjuvant, which appeared to protect
neural activities to some extent. As for the project III, we determined the overall protocols of theexploratory clinical study and the future time schedule towards the Ethics Committee review.
Our project proceeded as planned.

1 事業概要アルツハイマー病（AD）は認知症の約６割を占める疾患であり、2050 年には有病率が世界の８５人に１人に達すると見込まれている。しかしながら、現在、治療薬としては症状緩和剤しか存在せず、有効な治療薬の上市が待望されている。発症は、内因性ペプチドであるアミロイドβ（Aβ）が脳内で作る凝集物によるとされている。しかし、患者脳内にある多様な Aβ凝集体の何が原因物質かを特定せずに Aβ全般を除去するこれまでの療法は、安全面で大きな問題があることが治験で次々と明らかになり、これを解決するには原因物質を特定した新たな治療法の開発が必要と考えられていた。我々は、世界で初めて、AD 患者脳より神経細胞死の原因物質と考えられる amylospheroid(ASPD) を単離し、この原因物質に対する選択的治療を可能にする抗体を得ることに成功した（Noguchi et al, JBC2009）。
そこで、本プロジェクトでは、原因物質を治療ターゲットとした新たな治療コンセプトに基づく治療法開発を行うこととする。
ASPD は特異的な立体構造をとることで強い神経毒性を獲得し、抗体はこの ASPD 特異的立体構造を認識し神経毒性を中和する。そこで、まず ASPD 立体構造認識抗体による抗体医療の開発を目指す。これにより、副作用を回避しより少量で有効な療法が可能になると考えられる。次に、この ASPD 立体構造認識抗体による療法の有効性を生かしつつ、従来の抗体医療を越える戦略として、ASPD そのものを用いた能動ワクチン療法の開発にステップアップする。
この二段階の戦略により、原因物質を治療ターゲットとした、より安全で有効な、適切な医療経済バランスを持つ新規免疫療法の開発に繋げることを目指した。

- 76 -2 主要な研究成果
本プロジェクトは、AD の原因物質として同定された ASPD を治療ターゲットとした全く新しいコンセプトに基づき、新規のアルツハイマー病治療法を開発する研究である。２年２ヶ月の主要な研究成果として、以下を達成した。
（１）ヒト化抗 ASPD 抗体の製造法の確立と安全性の検証
ASPD が治療ターゲットとして妥当であるかどうかを検証するために、ヒト化抗 ASPD 抗体を用いた抗体療法の開発に取り組んだ。ヒトに初めて投与する物質についての安全性の要求が高くなり、当初計画していた院内製剤では対応出来なくなったため、ヒト化抗体の製造法を確立した後、外部委託によって GMP に準拠した方法により製造を行い、サルを用いた安全性試験を実施し、血中動態を明らかにした上で、安全性に問題がないことを示した。
（２）京都大学発ベンチャーの創設と低分子治療薬の開発
本プロジェクトにおいて、ASPD が結合し毒性を発揮する神経細胞上のターゲット分子を明らかにするとともに、ASPD の表面構造についても解析が進んだ。これにより、低分子治療薬開発が可能となった。また能動ワクチン療法についても、解析結果待ちではあるが、当初の目的を達成することが出来た。そのため、今後これらの事業化を促進するために、京都大学発ベンチャーを１１月１１日に設立し、京都大学より関連する知財の譲渡を受けた。
（３）ASPD 診断キットの開発
本プロジェクトにおいて、ASPD を選択的に定量出来るキットの確立に成功した。本結果を基に、
ASPD 診断キットを製造し販売する計画が進行している。
上記以外に、血液脳関門を超えて脳内に遺伝子あるいはタンパク質をデリバー出来る技術の開発に成功した。これらは、今後、診断及び治療法の開発の基盤技術として、何れも現在のアルツハイマー病を初めとする神経変性疾患の診断法開発や治療薬開発の問題を解決する革新的手法となりえることが期待される。上記の成果について、５件の特許を出願し（内、国際出願が３件）、さらに出願済みの特許の３件が登録された。

３ 現在の取り組みと今後の展望
上記の成果について、現在以下のように取り組んでいる。
（１）ヒト化抗 ASPD 抗体の製造法の確立と安全性の検証
ヒト化抗 ASPD 抗体については、中和活性を持つ抗体の製造方法を確立し、実際に安全性をサルで確認することに成功した。ここから先、ヒトで検証を行うためには、経費の問題もあり企業への導出を検討している。しかしながら、抗 Aβ抗体について副作用の報告が相次ぎ、開発が中止になったことから、いずれの製薬企業も抗体療法の開発については非常に消極的になっていることがわかった。そこで、抗体療法については、引き続きデータを取りつつ導出の機会を待つこととした。
（２）京都大学発ベンチャーの創設と低分子治療薬の開発
こちらについては、実際に国内の製薬企業が開発パートナーとして名乗りを上げ、実際に提携をすることとなり、現在、低分子治療薬の開発に向けて動いている。また、京都大学発ベンチャーの方も、関西において民間としては初めて医療特区の認定を受けるに至った。
（３）ASPD 診断キットの開発
こちらについても開発パートナーの企業が見付かり、三菱化学メディエンスでの開発結果を基に、ASPD 診断キットを製造し販売する計画が進行している。まず試薬として販売を行い、上記治療薬開発のスケジュールと合わせて診断薬への移行も検討していく。実現した場合、アルツハイマー病の確定
診断は死後でしか出来ない現在、診断薬自体もその市場性は高い。
上記のとおり、本プロジェクトから実際に企業へ成果が橋渡しをされ、実用化に向けて動き出しており、本来目指すところの橋渡し研究の意義は充分あったと考えられる。

- 77 -TR● 基礎研究から臨床研究への橋渡し促進技術開発

4 参考資料2012.10.11

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アルツハイマー病の根本治療を目指した新規治療法の研究開発
Research Aiming the Development of New Rational Therapies for Alzheimer's Disease

実施期間

平成２１年度～平成２３年度

研究代表者

鍋島

委 託 先

国立大学法人京都大学、三菱化学メディエンス株式会社、公益財団法人先端医療振興財団

陽一（公益財団法人先端医療振興財団 先端医療センター／センター長）- 78 -⪁㱋䝃䝹䜢⏝䛔䛯㻭㻿㻼㻰䝽䜽䝏䞁䛾᭷ຠᛶ䛸Ᏻ඲ᛶ䛾᳨ド䝠䝖໬ᢠ㻭㻿㻼㻰ᢠయ䛻䜘䜛㻼㻻㻯᳨ド䝠䝖໬ᢠయ䛾኱㔞ㄪᩚ䠄㻢㻜㻜䠨ᇵ㣴䠅 ᮾὒ⣳䝞䜲䜸䝻䝆䝑䜽䝇ᐇ㦂ィ⏬

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58872.50
59367.19
60347.2259090.05

HPC Volume(mm^3)
399.04371.78481.51445 80445.80345.57334.48398.55387.25

CV Volume(mm^3)
601.76584.62
589.48527 05527.05380.83364.34403.77416.83

CVR (%)
1.22
1.19
0.89
0 61
0.61
0.65
0.61
0.67
0.71

AbbreviationCRB: Cerebrum
HPC: Hippocampus
CV: Cerebral Ventricle
CVR: CV Volume / CRB Volume (%)

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11● 講演者連絡先
京都大学 大学院医学研究科 生体構造医学講座

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形態形成機構学分野〒 606-8501 京都府京都市左京区吉田近衛町
TEL 075-753-4341- 79 -

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