June 2014

〈短THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

67―3205（ 59 ）報〉
慢性肺アスペルギルス症に対する Liposomal amphotericin B
間歇投与の試み
藤田昌樹・平野涼介・松本武格・渡辺憲太朗
福岡大学病院呼吸器内科（2014 年 4 月 10 日受付）

慢性肺アスペルギルス症は治療に難渋し，長期間の抗真菌薬投与が必要となる。と
ころが，外来診療では Voriconazole（VRCZ）と Itraconazole（ITCZ）の 2 つのアゾール系抗真菌薬しか選択肢がないのが現状である。Liposomal amphotericin B（L-AMB）
は比較的長い半減期を持っており，外来診療での治療が行える可能性が示唆される。
今回我々は，慢性肺アスペルギルス症 3 症例に対して，L-AMB を 2.5 mg/㎏ / 日，週2 回 1 か月間投与という，外来での L-AMB 間歇投与による慢性肺アスペルギルス症の治療を試みたので報告する。L-AMB 間歇投与により，3 例中 2 例は症状の改善と，画像上は若干の改善のみであるが，空洞壁の縮小が認められた。有害事象は倦怠感

1 例，経過中発熱 1 例であった。1 か月の投与後，無加療にて経過を見たが，いずれの症例でも増悪を認めなかった。外来 L-AMB 間歇投与療法は肺アスペルギルス症治療のオプションとして使用できることが示唆された。

肺アスペルギルス症は血液疾患や臓器移植後な療オプションが求められている。我々は今回，慢

どの免疫抑制状態や，肺の構造破壊を伴う患者で性肺アスペルギルス症に対して外来 Liposomal

発症リスクが高く，また一度発症すると治療に難amphotericin B（L-AMB）間歇投与を行い，現病1）渋する場合が多い 。特に慢性に経過する慢性肺の安定化を得た 3 症例を経験したので報告する。

アスペルギルス症は内科的治療に抵抗を示し，対象と結果長期間の抗真菌薬投与が必要とされる。実際，アスペルギローマを対象とした自験データ 17 例
では，1 か月間の抗真菌薬投与によりやや改善す
2）

症例 1

るも完治する症例はなかった 。このため，外来69 歳女性。既往歴：気管支拡張症。慢性咳嗽がにて抗真菌薬を継続投与することが多いが，アスあり精査のため当院を受診した。検査の結果，アペルギルス属へ使用できる抗真菌薬はアゾール系スペルギルス抗体が陽性だった。発熱，咳嗽あるも，の Voriconazole（ VRCZ ）もしくは Itraconazole

外来での加療を希望され，L-AMB の加療を開始（ITCZ）のみである。外来診療における新たな治した。検査所見では，WBC=5800/mm3, Eo=2.9%,

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図 1. 投与症例（症例 1）

A：投与前胸部 CT，B：投与後胸部 CT，空洞所見の改善が認められた。

図 2. 投与症例（症例 2）

A：投与前胸部 CT，B：投与後胸部 CT，右中葉の浸潤陰影に変化を認めなかった。

CRP=10.13 mg/dl と炎症所見高値を示した。L-AMBあり，ITCZ にて治療を開始するも，一進一退を繰

2.5 mg/㎏ / 日の治療開始後 1 週間で，解熱，咳嗽のり返していた。ITCZ の副作用を疑う強い倦怠感

改 善 が 得 ら れ た。有 害 事 象 は 認 め ら れ な か っを訴え，中止せざるを得ず，その後経過観察中に，た。検査所見も WBC=4300/mm3, Eo=2.8%, CRP=浸潤陰影の増悪を認めた。検査所見では，WBC=0.22 mg/dlと改善が得られた。L-AMB 治療終了後

7400/mm3, Eo=2.0%, CRP=0.36 mg/dl を示した。外の CT で示す（図 1）ように，空洞の縮小が得られ来での治療を強く希望され，L-AMB による加療た。

を行った。L-AMB 治療開始後も症状は変化なく，

症例 2

検査所見でもWBC=6400/mm 3 , Eo=0.5%, CRP=75 歳女性。既往歴：くすぶり型成人 T 細胞白血0.43 mg/dl と変化を認めなかった。経過中に倦怠病（ATL）で右中葉の浸潤陰影精査のため，当感の持続があり，数度投与をスキップした。L-AMB院を受診した。検査の結果，気管支洗浄液から治療開始時と治療終了後の CT を示す（図 2）。画

Aspergillus fumigatus を検出した。倦怠感，咳嗽が像上も改善は得られなかった。

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67―3207（ 61 ）図 3. 投与症例（症例 3）

A：投与前胸部 CT，B：投与後胸部 CT，空洞所見の改善が認められた。

表 1. Liposomal amphotericin B 投与症例のまとめ
症例

年齢・性別

基礎疾患

1 回投与量／体重総投与回数

有害事象

症状

検査所見画像169F気管支拡張症

100 mg/41.9 kg

8回なし

改善

改善

改善

275F

ATL

100 mg/47.8 kg*

5回

倦怠感あり

不変

不変

不変

365
M

陳旧性
肺結核

150 mg/52.9 kg

7回経過時に発熱（感冒？）

改善

改善

改善

L-AMB 投与はいずれも L-AMB 50 mg/V を蒸留水 20 ml にて溶解後，5％ブドウ糖 100 ml に希釈した。初回は 2 時間かけて点滴静注し，以降は1 時間かけて点滴静注を行った。
ATL：成人 T 細胞白血病，* 数度投与をスキップ。

症例 3

CRP=0.24 mg/dl と好酸球増多の改善が得られた。

65 歳男性。既往歴：陳旧性肺結核を以前指摘さ

L-AMB 治療開始時と治療終了後の CT を示す（図 3）。

れた事あり。2 年前に陳旧性肺結核を指摘。右肺

本症例では，空洞の縮小を認めている。

尖部の陰影悪化を指摘され当院を受診した。検査以 上 の 症 例 の ま と め を 表 1 に 示 す。1 か 月 のの結果，気管支洗浄液から Aspergillus fumigatus がL-AMB 投与後，無加療にて経過を見たが，いず検出された。また，アスペルギルス抗体が陽性れの症例でも増悪を認めなかった。

だった。経過観察中に咳嗽が悪化した。外来での加療を希望され，L-AMB による治療を開始した。

考察

3

検 査 所 見 で は WBC=6500/mm , Eo=11.7%, CRP=2.00 mg/dl と好酸球増加を認めていた。治療開始

緩徐に進行する慢性肺アスペルギルス症は，慢後に，咳嗽は改善した。経過中に一時的に発熱が性空洞性肺アスペルギルス症，慢性線維性肺アス認められ，一度投与をスキップした。発熱は自然ペルギルス症，単純性アスペルギローマといった改善が得られており，感冒の可能性が高いと考え病型に細分類される。陳旧性肺結核，気管支拡張て い る。検 査 所 見 は WBC=4700/mm3, Eo=3.4%,症，慢性閉塞性肺疾患（COPD）などの呼吸器の208（ 62 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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器質的疾患を有する患者に，肺の器質的疾患部位滞留することが報告されている。DEMARTINI, G. らに Aspergillus が腐生し発症する。一般的に高度のは真菌感染症がある，開胸術や肺切除術が行われ免疫不全は伴わないが治療抵抗性で難治化する。 る予定の 18 例の肺癌患者に手術前に単回投与
慢性型は，世界で 300 万人ほどの患者がいると推L-AMB 1.5 mg/kg を 1 時間かけて点滴静注を行っ定され，5 年生存率は 50％程度と，侵襲型と同様た。L-AMB 投与終了後 10 時間から 25 時間経過しに予後不良な疾患である 3）。慢性に経過するたた時点で，血液および肺組織検体を 1 例につき 1め，抗真菌薬の長期にわたる経静脈投与は，患者ポイント採取した。その結果，血漿中濃度は時間にとって負担であり医療経済的にも現実的ではな経過に従い低下していくが，肺組織濃度は上昇をいので，経口抗真菌薬を長期に投与する必要があ示すことが示された 11）。実際に週 1 回もしくは 2る。しかしながら，アスペルギルス症に有効な抗回投与が臨床で応用された報告も認められてい真菌薬は少なく，Aspergillus に活性を有しないる。46 人の小児血液患者に予防的に週 2 回 2.5 mg/Fluconazole（FLCZ）を除いた ITCZ, VRCZ の 2 薬

kg の L-AMB を投与し，深在性真菌感染症が発症剤のアゾール系薬しか使用できない 4）。外来で診しなかった。ヒストリカルコントロールでは 201

療する上では，現時点ではアゾール系抗真菌薬の症例中 7 例に発症しており，予防効果が得られたとオプションしかないが，アゾール系のみの長期使考えられた 12）。真菌感染症ではないが，リーシュ用は耐性獲得の恐れも多い 5）。VAN DER LINDEN らマニア症に対しても使用された報告がある。以前の報告では，12 週間における死亡率は，アゾール

は 30 日間の Amphotericin B（AMPH-B），5 日間の耐性株による感染症では 88％で，感受性株による

L-AMB，28 日間の Miltefosine が用いられていた

6）感染症より 2〜3 倍高いと報告している 。2008

が， 5 mg/kg L-AMB 単 回 投 与±7〜14 日 間

年の IDSA ガイドラインによると，糸状菌に活性Miltefosine により 90〜98％の治療効果に上がっを有するアゾール系薬による予防投与 ･ 維持治療た。この報告では経済的側面での有効性も強調さが行われる状況で，侵襲性アスペルギルス症のブれている 13）。毎日の点滴のために外来通院では患レイクスルー感染が起こった場合の治療において者の経済的も含めた負担を強いることになるが，は，別系統の薬剤に変更することが推奨されていこれらの報告から，外来での注射薬 L-AMB を間7）る 。これらの状況を鑑みて，アゾール系以外の歇的に用いた慢性肺アスペルギルス症治療の可能注射薬抗真菌薬が外来で使用可能かどうかを検討性が考慮された。Ȗ相の半減期から週に 2 回投与，することは有意義と考えた。

長期間ではなくまずは 1 か月間の投与での反応を

L-AMB は 比 較 的 長 い 半 減 期 を 持 っ て い る。 観察することとした。
WALSH, T. J. の報告では成人の発熱性好中球減少症例で示したように，我々の 3 例での検討で症のがん患者および骨髄移植患者 33 例を対象に， は，外来での間歇投与は安全に使用できた。効果

L-AMB 1.0, 2.5, 5.0, 7.5 mg/kg/ 日 を 3〜20 日 間 にも，症状，画像の軽快も 3 例中 2 例に得られた。残わたり 1 日 1 回 1 時間かけて点滴静注投与での半り 1 例でも投与時点より臨床上の悪化はなかっ減期を測定し，6.4 時間から 10.7 時間の結果を得た。3 例とも使用後は無加療にて経過をみている

8）た 。BEKERSKY, I. らの報告によると，L-AMB のが，安定が得られている。重篤症例では，入院し血中濃度半減期はĮ相，ȕ相では 0.56 時間，6 時間て L-AMB 連日静注などが必要となるが，軽度〜だが，Ȗ相は，約 150 時間と長時間の半減期を示し中等度の症例，入院拒否症例，アゾール使用が難た 9,10）。このように L-AMB は非常に長く体内にしい症例では，この L-AMB 間歇投与も考慮の価

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209（ 63 ）7）WALSH, T. J.; E. J. ANAISSIE, D. W. DENNING, etal.: Clinical practice guidelines of the Infectious
定的であり，プロスペクティブスタディが必要と'LVHDVHV 6RFLHW\ RI$PHULFD &OLQ ,QIHFW 'LV
考えている。
46: 327〜360, 2008
8）WALSH, T. J.; V. YELDANDI, M. MCEVOY, et al.:6DIHW\ WROHUDQFH DQG SKDUPDFRNLQHWLFV RI D
まとめ
small unilamellar liposomal formulation ofamphotericin B （AmBisome） in neutropenic
慢性肺アスペルギルス症に対して L-AMB 間歇patients. Antimicrob. Agents Chemother. 42:
投与による加療を試みた。症例によっては効果が2391〜2398, 1998
9）BEKERSKY, I.; R. M. FIELDING, D. E. DRESSLER, et得られることもあり，治療オプションの一つとしal.: Pharmacokinetics, excretion, and massて成り立つ可能性が考慮された。
balance of liposomal amphotericin B（AmBisome）DQGDPSKRWHULFLQ%GHR[\FKRODWH
文献
in humans. Antimicrob. Agents Chemother. 46:
828〜833, 2002
1）SEGAL, B. H. & T. J. WALSH: Current approaches
to diagnosis and treatment of invasive 10）BEKERSKY, I.; R. M. FIELDING, D. E. DRESSLER, etal.: Plasma protein binding of amphotericin B
aspergillosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med.
and pharmacokinetics of bound versus unbound173: 707〜717, 2006
amphotericin B after administration of intravenous2）FUJITA, M.; Y. TAO, A. KAJIKI, et al.: The clinicalliposomal amphotericin B （AmBisome） andHI¿FDF\ DQG VDIHW\ RI PLFDIXQJLQLWUDFRQD]ROHDPSKRWHULFLQ % GHR[\FKRODWH Antimicrob.
FRPELQDWLRQWKHUDS\LQSDWLHQWVZLWKSXOPRQDU\Agents Chemother. 46: 834〜840, 2002aspergilloma. J. Infect. Chemother. 18: 668〜）
DEMARTINI, G.; C. LEQUAGLIE, P. P. BREGA
11674, 2012ASSONE, et al.: Penetration of amphotericin BM3）DENNING, D. W. & D. S. PERLIN: Azole resistanceinhuman lung tissue after single liposomal
in AspergillusDJURZLQJSXEOLFKHDOWKPHQDFH
amphotericin B （AmBisome） infusion. J.
Future Microbiol. 6: 1229〜1232, 2011
Chemother. 17: 82〜85, 2005
4）IZUMIKAWA, K.; M. TASHIRO & S. KOHNO:）
BOCHENNEK, K.; L. TRAMSEN, N. SCHEDLER, et al.:120DQDJHPHQWRIFKURQLFSXOPRQDU\DVSHUJLOORVLV/LSRVRPDO DPSKRWHULFLQ % WZLFH ZHHNO\ DV
Ann. N. Y. Acad. Sci. 1272: 40〜48, 2012
DQWLIXQJDOSURSK\OD[LVLQSDHGLDWULFKDHPDWRORJLFDO
5）泉川公一，田代将人，河野 茂：薬剤耐性ア
PDOLJQDQF\SDWLHQWV&OLQ0LFURELRO,QIHFW
スペルギルスの現状，耐性獲得機序と今後。
1868〜1874, 2011
日本化学療法学会雑誌 61: 149〜156, 2013）
SUNDAR, S.; M. RAI, J. CHAKRAVARTY, et al.:136）VAN DER LINDEN, J. W.; E. SNELDERS, G. A.
1HZ
WUHDWPHQW DSSURDFK LQ ,QGLDQ YLVFHUDOKAMPINGA, et al.: Clinical implications of azole
leishmaniasis:
single-dose liposomal amphotericin
resistance in Aspergillus fumigatus, the% IROORZHG E\ VKRUWFRXUVH RUDO PLOWHIRVLQH
Netherlands, 2007–2009. Emerg. Infect. Dis.
Clin. Infect. Dis. 47: 1000〜1006, 2008
17: 1846〜1854, 2011
値があると思われた。ただし，症例数が 3 例と限210（ 64 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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3LORWVWXG\RILQWHUPLWWHQWDGPLQLVWUDWLRQRIOLSRVRPDODPSKRWHULFLQ%IRUFKURQLFSXOPRQDU\DVSHUJLOORVLVMASAKI FUJITA, RYOSUKE HIRANO, TAKEMASA MATSUMOTO and KENTARO WATANABE'HSDUWPHQWRI5HVSLUDWRU\0HGLFLQH)XNXRND8QLYHUVLW\+RVSLWDO
7UHDWPHQW IRU FKURQLF SXOPRQDU\ DVSHUJLOORVLV LV GLIILFXOW DQG IUHTXHQWO\ LV UHTXLUHG IRUSURORQJ SHULRG ,Q RXWSDWLHQWV VHWWLQJ RQO\ YRULFRQD]ROH DQG LWUDFRQD]ROH FRXOG EH XVHG 6LQFH
liposomal amphotericin B（L-AMB）GHPRQVWUDWHGSURORQJHGKDOIWLPHZHKDYHLQYHVWLJDWHGWKH
IHDVLELOLW\RI/$0%LQRXWSDWLHQWVHWWLQJ7KUHHFDVHVRIFKURQLFSXOPRQDU\DVSHUJLOORVLVZHUH
WUHDWHGZLWKLQWHUPLWWHQWDGPLQLVWUDWLRQRIPJNJRI/$0%WZLFHZHHNO\IRURQHPRQWKLQ
RXWSDWLHQW VHWWLQJV ,PSURYH RI V\PSWRPV ZDV DWWDLQHG LQ  RI  FDVHV ,PSURYHPHQW RI FKHVWLPDJHVZHUHLQRILPSURYHPHQWRIODERUDWRU\WHVWZHUHLQRI$GYHUVHHYHQWVZHUHRQO\IDWLJXHDQGVKRUWSHULRGRIIHYHU1RUHFXUUHQFHRISXOPRQDU\DVSHUJLOORVLVKDVEHHQIRXQGDIWHU
treatment. Intermittent administration of L-AMB in outpatient settings could be an option for
SXOPRQDU\DVSHUJLOORVLV