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〈原

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157（ 57 ）著〉

我が国において抗生物質医薬品の品質基準の果たした役割に関する
薬史学的・公衆衛生学的考察：
第 9 報「日本抗生物質医薬品基準」の「日本薬局方」への統合
八木澤守正 *1）・Patrick J. Foster*2）・黒川達夫 *3,4）*1）慶應義塾大学薬学部創薬物理化学講座*2）慶應義塾大学薬学部基礎教育講座*3）慶應義塾大学薬学部医薬品開発規制科学講座*4）現所属：日本 OTC 医薬品協会（2019 年 5 月 20 日受付）
我が国において抗生物質医薬品の品質管理の指標とされてきた「日本抗生物質医薬品基準」（「日抗基」）は，1969 年 8 月に制定され，2000 年 7 月までの間に 4 回の大改正が行われてきたが，厚生省の中央薬事審議会（中央薬審）の決定により「日本薬局方」（「日局」）に統合することとされ，統合作業が着手された経緯について前報に著述した。本報では，「日抗基」収載の抗生物質医薬品原薬を「日局」に移行する作業
において直面した課題と対応策について調査・解析し，討論を加えた。
厚生省中央薬審の日本薬局方部会では，1998 年 3 月に改正された「日抗基」収載品
目の 60% 以上が有機合成工程を経て製造される高純度な半合成抗生物質であることを鑑みて，抗生物質医薬品を薬事法 42 条に規定する “ 基準 ” の対象品目から除外することを決定した。同部会では，「日抗基」収載の全品目を 2001 年 3 月に告示予定の第十四改正「日局」に統合することを意図して日本薬局方調査会の下に “ 総合第一小委
員会 ” を設置し，1999 年 3 月に統合作業に着手した。当時の「日抗基」は 142 成分の174 原薬と 314 製剤を収載する基準書であったが，第一段階として原薬の「日局」への移行作業が行われた。抗生物質医薬品製剤に関しては，1999 年 9 月に制定した「日本薬局方外医薬品規格第四部（抗生物質医薬品）」（「局外規四部」）に，「日抗基」収載の製剤全品目を移行する作業を先行して実施した。
従来，「日抗基」の医薬品各条は安全性と有効性を担保するための最小限度の品質規格と試験法を定めた “ミニマム規格 ” であって，多くの事項が「“ 日抗基」外規格 ” と称される品目毎の “ 承認事項 ” とされており，「日局」収載品目の医薬品各条が “ 承認不要 ” な “ フル規格 ” であることと大きく相違していた。それ故，「日抗基」収載品目の「日局」への移行作業は，「日抗基」の “ミニマム規格 ” である医薬品各条に品目毎の “ 承認事項 ” を加えることにより，「日局」収載品目に相応しい “ フル規格 ” の医薬品各条を作成することであった。抗生物質医薬品の品目毎の “ 承認事項 ” は，個別の製薬企業に

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とっては知的財産と見做される社内規格であり，その開示には紆余曲折があったが，第一段階として第十四改正「日局」に 47 原薬を “ フル規格 ” の医薬品各条として移行
し，18 原薬を「日局」独自の “ミニマム規格 ” の医薬品各条として収載した。
厚生省は，第十四改正「日局」告示の直前の 2001 年 1 月に “ 厚生労働省 ” に改組され，“ 総合第一小委員会 ” も “ 抗生物質委員会 ” に名称変更されて作業の進行が加速された。同小委員会の延べ 27 回の会議を経て，2002 年 12 月に制定された第十四改正「日局」第一追補に「日抗基」より抗生物質医薬品原薬 82 品目が移行された。その結果，「日抗基」には収載品目が無くなり，「日抗基」は制定から 33 年間にわたる抗生物質医薬品の品質管理の指標という使命を終えて廃止された。
「局外規四部」に移行された抗生物質医薬品製剤は，“ フル規格 ” の医薬品各条が整備された品目から，順次，「日局」へ移行される作業が進められており，2019 年 5 月
告示予定の第十七改正「日局」第二追補までに 83 製剤が「局方医薬品」として収載されることとされている。

養によって得られる天然物から化学合成の工程を序文経て製造される物質を主体とするものへと変化した。1998 年 8 月の「日抗基」の第三次大改正の時我が国における抗生物質医薬品は，1969 年 8 月

点で天然物の比率が 40% 以下となったことが重に告示された「日本抗生物質医薬品基準」（「日抗視されて，抗生物質医薬品を薬事法第 42 条で規基」） の規定に基づく品質管理が行われ，国家検定する “ 基準品目 ” として特別に取り扱う蓋然性

定を通じて “ 基準 ” に適合する高品質の製剤のみが無くなったと判断され，厚生大臣の諮問機関でが供給されてきたことにより，生命を脅かす感染ある中央薬事審議会（中央薬審）の日本薬局方部症や悪性腫瘍の治療に功を奏し，国民の健康維持会（局方部会）の決定により，「日抗基」は「日に多大な貢献を遺してきた。

局」に統合される方針とされたことを前報 3）に著

「日抗基」は，薬事法 2）の第 42 条において “ 保

述した。

1）

健衛生上特別の注意を要する医薬品 ” であると規本報においては，薬事法第 42 条において “ 基準定された抗生物質医薬品に係る “ 製法，性状，品

品目 ” と規定されていた抗生物質医薬品 174 原薬質，貯法等に関し，必要な基準 ” として設けられとそれらの原薬から製される製剤を，同法第 41

たものであり，同法第 41 条に規定される「日本薬条に規定する「日局」に収載の一般医薬品と同等

局方」（「日局」）とは別個の品質規格集として取りに取り扱うために必要であった諸般の移行作業にで著述した

ついて，その経緯を検証・解析した結果を著述扱われてきた。しかしながら，前報

3）

ように，
「日局」が 5 年ごとに改正され，医薬品全し，考察を加えることとする。

般にわたる品質管理の科学的水準が高められてきたことに伴い，「日抗基」の改正が重ねられてきて

I. 材料と方法

おり，「日局」との整合性が保たれてきた。
「日抗基」収載の抗生物質医薬品の基原は，「日資料の収集方法については，著者らの前報 4）に抗基」の改正が重ねられるに伴ない，微生物の培おいて詳細に記述しており，本報では重複記載をJune 2019

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159（ 59 ）避けることとする。なお，著者の一人（MY）は与した「医薬品規制調和国際会議：International

財団法人日本抗生物質学術協議会（日抗学協）に

Conference on Harmonisation of Technical

勤務した間に 1982 年，1990 年，1998 年及び 2000

Requirements for Registration of Pharmaceuticals

年の 4 回にわたる「日抗基」の改正作業に従事しfor Human Use; ICH」の “ 品質（Quality）” 分野でており，同作業中に収集した改正事項に関わる資作成された「品質に関するガイドライン」5）のう料を参照した。また，著者 MY は 1999 年 3 月に中ち の “ICH-Q3 不 純 物 ”,“ICH-Q4 薬 局 方 ” 及 び

央薬審局方部会の調査会（局方調査会）のもとに“ICH-Q6 規格および試験方法 ” は，国際調和のス設置された総合第一小委員会（谷本剛委員長）のテップが進むにつれて確定または修正されたが，委員長補佐として「日抗基」収載医薬品の「日局」 総合第一小委員会（2001 年 11 月に “ 抗生物質委員への統合作業に専従しており，統合に際して「日会 ” に改称）における医薬品各条の整備作業に多抗基」に記載されていない品目ごとの承認事項

大な影響を与えており，本報の著述に関係する事（いわゆる “ 日抗基外規格 ”）を企業より収集し， 項を参照した。
さらに，必要に応じて関連企業により実施した試「日抗基」の「日局」への統合は，薬事法の第験成績の解析など，それらの作業において作成・

42 条と第 41 条という別個の条項に規定される医配布した資料も本報の著述の参考として用いた。

薬品を，同一の品質規格の概念で通り扱うことに「日抗基」から「日局」への移行に際して多大な変更する大作業であり，その作業の進め方につい努力を要した事項の一つとして “ 標準品 ” を確保ては厚生科学研究補助金事業により，多くの関係する作業があった。日抗学協では 1990 年の「日抗者の叡智を集めて検討を行ったが，そのような事

基」改正作業において，国立予防衛生研究所（国業の研究報告書 6,7）に記述した諸事項も本報の著立予研）が備え置くべき “ 標準抗生物質 ” 及び “ 常述の参考として用いた。

用標準抗生物質 ” の整備に関して，厚生省薬務局よりの依頼に応じて，標準品に相応しい高純度のII. 結果標品が加盟する製薬企業より供給されることに協力した。また，著者 MY は 1991 年に厚生省薬務局

1.「日抗基」の「日局」への統合前の準備

長の諮問機関として設置された「医薬品等の標準

1）「日抗基 2000」と「日本薬局方外医薬品規格第品に関する検討会」の委員として，抗生物質医薬

四部（抗生物質医薬品）」の制定

品の標準品のあり方につき国立予研，国立衛生試第十三改正「日局」8）が 1996 年 3 月に制定され

験所（国立衛試），日本公定書協会，日本化粧品工たことに伴い，1998 年 8 月に「日抗基」が改正告業協会，日本臨床検査薬協会などの医薬品関連標

示 9,10）されたが，中央薬審局方部会及び局方調査

準品の諸機関及び日本薬剤師会，東京医薬品工業会では，抗生物質の製法や精製技術が著しく向上

協会と大阪医薬品協会などの標準品使用者側の団し高品質の製剤が恒常的に生産されるようになっ体と，標準品の製造・品質管理・供給・使用などたことと，製造工程と品質の管理が「医薬品及びを検討した経緯もあり，「日局」の “ 標準品 ” の整医 薬 部 外 品 の 製 造 管 理 及 び 品 質 管 理 規 則」

備においては，それらの経験を基にして作業を進 （GMP）11）の施行により厳密に行われるようにめたが，その作業における資料等も本報の著述になったことに鑑みて，抗生物質医薬品を薬事法第おいて参照した。

42 条に規定される “ 保健衛生上特別の注意を要す

また，前報 3）に記述した著者 TK 及び MY が関る医薬品 ” として取扱う必要はなくなっており，

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薬事法第 41 条第 2 項に規定される “ 繁用される原化であることに鑑みて，2000 年 4 月より数次にわ薬たる医薬品及び基礎的製剤 ” として “ 日本薬局

たって「日抗基」の廃止に関する説明会及び「日方第一部に収める ” のが妥当であるとの意見を厚抗基」収載品目の「日局」移行に関する説明会を生大臣に提出した。この意見は薬事法第 41 条第 1

開催して，制度改革の主旨と変更への対応につい項にある “ 厚生大臣は，医薬品の性状及び品質のて周知徹底に努めた。

適正をはかるため，中央薬事審議会の意見を聞い「日抗基」廃止に向けての第一段階として，2000て，日本薬局方を定め，これを公示する ” との規

年 7 月に「日抗基 2000」13）が制定されたが，従来定に従って採択され，「日抗基」に収載の抗生物質の「日抗基」に収載されていた製剤 318 品目が削

医薬品は第十四改正の時点で「日局」に移行する

除され，そのうちの 311 製剤が「局外規四部」にことが決定された。

収載 14）され，「日抗基 2000」は抗生物質医薬品

この決定に従い，1999 年 3 月に局方調査会総合

141 品目の 172 原薬のみを収載する基準書となっ委員会のもとに設置された総合第一小委員会におた。そのような複雑な変更について，日抗学協でいて「日抗基」に収載の抗生物質医薬品の「日局」 は，「日抗基 2000」と「局外規四部」を合せて「抗移行が具体的に検討されたが，第十四改正「日局」 菌性物質医薬品ハンドブック」15）を刊行することの改正原案作成までに延べ 14 回の会議開催が必により周知徹底を図った。

要であった。まず，「日抗基」の廃止に当っての方針として，医薬品各条のうちの原薬は「日局」に

2）「日抗基」収載医薬品の「日局」収載医薬品の移行し，製剤は，1999 年 9 月に「日本薬局方外医規格との整合薬品規格 1997」の一部改正として新たに設定した

抗生物質医薬品は繁用性が高い医薬品の一群で「日本薬局方外医薬品規格第四部（抗生物質医薬あり，既に第十三改正「日局」には 1999 年 12 月

品）」（「局外規四部」）12）に移行することとされた。 の第二追補公示までに 108 品目の原薬が収載され「局外規四部」制定に係る厚生省医薬安全局長通ていたが，それらの医薬品各条は第六改正 16）の時

知には “ 近年の抗生物質医薬品の品質向上及び関点から個別の抗生物質医薬品の基準 17）の規定を連する科学技術等の進展に鑑み，抗生物質医薬品

準用する収載形式とされていた。
「日局」収載医薬に係る公的規格を順次収載することとしたもので品のうち “ 専ら他の医薬品の製造の用に供されるある ” との制定理由が記述されていた。

もの ” と定義される原薬は，承認を要しない医薬

その一方で，抗生物質医薬品の国家試験などの品（承認不要医薬品）に指定されることとされて規制業務を管掌していた国立予研は 1997 年 4 月

おり，「日局」の薬品各条に記載されている規格にに国立感染症研究所（国立感染研）に改称され， 適合するものであれば個別の承認を得ずに製造販
生物製剤等の検定・検査業務は改組された細菌・売が可能であるとされており，このような「日局」

血液製剤部（荒川宜親部長）に移管されており， の医薬品各条の記載の形式を “ フル規格 ” と呼ん「日抗基」に規定されている “ 標準抗生物質 ” 及びでいた。

“ 常用標準抗生物質 ” 並びに抗生物質の力価検定

一方，「日抗基」の原薬に関する医薬品各条は，に用いる標準菌株の管理は同部抗生物質製剤室

必要最小限の品質規格を規定したものであり，「日（藤原博室長）が担当した。他方，日抗学協では， 局」の “ フル規格 ” に対して “ミニマム規格 ”と呼ば抗生物質医薬品の品質基準を規定してきた「日抗れる規格設定 18）であった。そして，“ 承認不要医基」の廃止は，製薬業界にとって極めて大きな変薬品 ” として指定されない抗生物質医薬品原薬に

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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICSは “ 日本抗生物質医薬品基準外規格（日抗基外規72―2161（ 61 ）第一小委員会に提出することとした。提出された格）” と呼ばれる個別の承認規格が課されており， 原案は総合第一小委員会で詳細に検討し，必要にそれらの承認規格は製造（輸入）企業にとっては応じて原案を作成した企業に再試験又は追加の試

知的財産のひとつである know-how として社外に験成績の提出を求めるなどの作業を経て，得られ公開されない社内規格であった。すなわち，「日局」 た修正原案を「日本薬局方フォーラム」20）に掲載
収載医薬品の “ フル規格 ” は，「日抗基」収載医薬品

して広く意見を求めた上で，局方調査会へ「日局」の “ミニマム規格 ” と個別の承認規格を併せたもの

各条案として提出した。

に相当すると考えられ，「日抗基」収載の医薬品を

厚生省は 2001 年 1 月に省庁再編（厚生労働省設「日局」に移行するに際しては，それぞれの医薬品

置法；平成 11 年法律第 97 号）21）に基いて厚生労各条に記載されている “ミニマム規格 ” と製造販売働省に改組され，従来の中央薬審は薬事・食品衛会社に与えられている “ 日抗基外規格 ” を併せて生審議会に組織改編が行われたが，局方調査会に“ フル規格 ” を完成する作業が必要であった。さら設けられた総合第一小委員会では「日抗基」収載に，“日抗基外規格 ”とされてきた規格値が「日局」 医薬品の「日局」への移行作業を継続した。総合収載の他の医薬品の規格値と比較して妥当である

第一小委員会における検討の結果，2001 年 3 月のかの検討が必要であり，場合によっては追加的な第十四改正「日局」の制定の時点で，第十三改正

試験成績を求める必要もあった。

「日局」第二追補までに収載されていた抗生物質

また，従来の「日抗基」の特徴として，収載医

医薬品原薬 108 品目のうち 47 品目については “ フ

薬品には生物学的方法又は理化学的方法による複ル規格 ” の医薬品各条が整備されて「局方医薬品」

数の定量法（力価試験法）が設定されている場合として取り扱われることとなった。残る 61 品目が多く，同じ医薬品に関して，製造会社により何のうちの 58 品目については，「日抗基」を準用しれかの定量法を採用することが可能であった。して “ ミニマム規格 ” のままの収載を継続することかしながら，「日局」収載医薬品（「局方医薬品」） とされ，3 品目は既に製造が中止されているとのについては 1 つの定量法に限定することとされて理由により削除することとされた。また，1991 年

おり，「日抗基」収載医薬品を「日局」に移行する

3 月より 1998 年 12 月の間に承認され，新規に「日に際しては，複数の定量法の中から特定の定量法局」収載が決定された 18 品目は，新たに「日局」があった。

独自の形式の “ ミニマム規格 ” で収載する「局方医抗生物質医薬品は繁用性が高いことにより，複薬品」とすることとされ，第十四改正「日局」に

数の製薬企業が異なる銘柄で同一成分の製剤を製は合計 123 品目の抗生物質医薬品原薬を収載する

造（輸入）・販売しており，各社が所有していることが決定された。

を選び医薬品各条中に規定する必要

19）“ 日抗基外規格 ” が相違していた。また，「日抗基」

すなわち，当初の計画では第十四改正「日局」

では力価試験法や乾燥減量試験法などに複数の試の告示の時点で「日抗基」収載の全ての医薬品を験法が規定されており，各社で適切な試験法を採 「日局」に移行し，「日抗基」は廃止することとさ用しているため，「日局」の原則に従っての試験法れていたが，実際の移行作業を進めるうちに，そを定めるための作業が必要であった。日抗学協での作業量が膨大であり，かつ慎重を要することがは，加盟する各社に諮り，個別の抗生物質医薬品

判明したため，「日抗基」を存続させた上で，第一原薬について，先発企業が第十四改正「日局」の段階として第十四改正「日局」へは抗生物質医薬原案作成要領に従い，各条の原案を作成して総合

品原薬 65 品目を移行させ，「日抗基」一般試験法

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別表から 61 品目の常用標準抗生物質を削除して縁物質」を不純物 24,25）と見做して，物質を特定し「日局」一般試験法の標準品として収載するこない類縁物質の限度値は，個々と総量の両方を規ととしたのである。

22,23）

定することが求められるようになっており，「局その結果，「日抗基」は総則，製剤総則，一般試方医薬品」としての抗生物質医薬品原薬に「類縁験法及び一般試験法別表と 74 品目の抗生物質医物質」の試験が課されたのである。

薬品原薬のみが “ ミニマム規格 ” の各条医薬品とまた，従来の「日局」では，抗生物質医薬品のして収載された基準書となっており，「局外規四生物学的活性（力価）を微生物学的に定量する試部」に移行された 311 製剤の原薬に関しては，65

験法が規定されておらず，第十四改正「日局」に品目は第十四改正「日局」を参照し，74 品目は65 品目の抗生物質医薬品原薬が「局方医薬品」と「日抗基」を参照する必要があるという過渡期的して収載されるに際して，一般試験法に「抗生物な状況となったのである。

質の微生物学的力価試験法」を新設する必要があった。同試験法の制定 26,27）は，国立感染研細3）第十四改正「日局」に収載された抗生物質医薬品

菌・血液製剤部抗生物質製剤室が日抗学協の協力

第十四改正「日局」においては，65 品目の抗生を得て担当し，「日抗基」の一般試験法の「力価試物質医薬品原薬について従来の「日抗基」を準用

験法」に規定されている円筒平板法（及び穿孔平する形式ではなく，「局方医薬品」としての品質基

板法）と比濁法を基にして，用語・用字を含めて準が設定された。そのうちの 18 品目は「日局」型 「日局」の原則に従った形式の条文を作成した。
の “ ミニマム規格 ” による基準設定であったが，一方，「日抗基」を準用する形式で収載されたそれらの規格と試験法のほとんどは “ フル規格 ”

58 品目については，従来通り名称（日本名，英名に近い記載がなされており，いくつかの項目のみ

及び日本名別名），構造式，分子式及び分子量，化が “ 別に規定する ” として製造（輸入）会社に与え学名及び性状のみが記述されており，「本品は日られた “ 承認規格 ” を準用する形式とされていた。 本抗生物質医薬品基準の〇〇〇〇の条に適合す
これは，第十四改正「日局」の通則 30 項にあるよる。」とされていた。総合第一小委員会では，第うに，“「別に規定する」との規定が「日局」に定十四改正「日局」告示後も，それら 58 品目の抗生

められていない場合は，薬事法に基づく承認の際物質医薬品原薬の “ ミニマム規格 ” と製造（輸入）に規定するものとする ” という原則に従ったもの

会社が所有している “ 日抗基外規格 ” とを併せて，であった。そして，それらの “ 別に規定する ” とさ 「日局」収載に適する医薬品各条を作成 18）する作
れた規格項目は品目により相違したが，概ね “ 純

業を継続した。

度試験 ” のうちの「溶状」，「重金属」，「ヒ素」，「類
縁物質」または「残留溶媒」であり，その他の “ 強4）抗生物質医薬品に係る「日局」標準品の整備

熱 残 分 ” や “ 不 溶 性 異 物 検 査 ” で あ っ た。ま た，「日局」標準品は，一般試験法の “ 標準品 ” の項

“ 無菌試験（硫酸セフォセリス）” や “ 血圧降下物質に「一定の純度又は一定の生物学的作用を有する（テイコプラニン）” を “ 別に規定する ” とした特殊ように調製された物質で，医薬品を理化学的又はな例があった。従来の「日抗基」では，抗生物質

生物学的に試験するときに用いる」と規定されて医薬品原薬の “ 純度試験 ” として「類縁物質」の含おり，「局方医薬品」の各条では定量法等において有比率を規定していなかったが，医薬品の品質規

標準品を用いることとされている。

格に関する近年の国際的調和合意事項の中で「類「日抗基」の標準品には “ 標準抗生物質 ” と “ 常June 2019

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163（ 63 ）用標準抗生物質 ” の 2 種類が存在し，双方とも国抗基」の一般試験法の付表として掲載されている

立予研（1997 年に国立感染研に改称）所長が指定“ 標準品 ” の管理が不徹底となり，実在していないすることと規定されていたが，“ 標準抗生物質 ” は品目が増加して，“ 標準抗生物質 ” 及び “ 常用標準

“ 一定の物理化学的性状及び一定の生物学的作用

抗生物質 ” の規定は空文化していた。

を有するように調整された物質であって，常用標

日抗学協では，「日抗基」に規定されている試験

準抗生物質の力価を定めるために用いる ” と規定に供すべき標準品が実存していないことを懸念しされており，常用標準抗生物質は “ 医薬品の力価て，1990 年の「日抗基」改正の折に標準品の整備を定めるために用いる ” と規定されていた。すなを図り，加盟する製薬企業に対して標準品の製造

わち，“ 標準抗生物質 ” は通常は用いられることなと国立予研への提供を求めた経緯があり，「日抗く，“ 常用標準抗生物質 ” として用いる特定ロット基」収載医薬品の「日局」移管に際して，「日局」の抗生物質標品の力価を定める時に国立予研の特の “ 標準品 ” となるべき抗生物質標品の整備につ

定部局において秤量し使用されるだけの，極めていて検討を行っていた。また，1991 年に厚生省薬厳密に保管される “ 原器 ” という取扱いがなされ務局長の諮問機関として設置された「医薬品等のていた。“ 常用標準抗生物質 ” は国立予研が入手し標準品に関する検討会」において，医薬品関連のた特定ロットの標品を，一時に，多数のアンプル原器となるべき “ 標準品 ” は国公立の研究・試験に一定量ずつ封入し，製造会社や研究者からの要機関が保管し，通常の試験に用いる “ 常用標準品 ”

請に応じて有償で頒布していた。

は公的な団体が製造・頒布する方式を提案した。

抗生物質医薬品製剤が国家検定の対象とされて「局方医薬品」となった抗生物質医薬品の “ 標準いた時代（経口剤は 1978 年，注射剤は 1984 年ま

品 ” は，「日抗基」に規定されている “ 常用標準抗で）には，製造会社においては，国立予研から頒

生物質 ” に該当する 1 種類のみであったが，「日布される “ 常用標準抗生物質 ” と比較して力価を局」に規定される試験に用いる “ 標準品 ” として定めた自社製造の特定ロットの抗生物質標品を“ 社内標準品 ” は認められず，全て国立感染研が頒“ 社内標準抗生物質 ” に指定して使用することが， 布する “ 標準抗生物質 ” を用いることが必要であ
一般的に行われていた。製造された抗生物質医薬るために，第十四改正「日局」第一追補に収載さ品製剤は，国立予研による国家検定に合格してかれた 147 品目の抗生物質医薬品原薬に対応するら出荷されていたので，製造会社で行われる自社“ 標準抗生物質 ” を国立感染研から頒布する体

検定は “ 社内標準抗生物質 ” を対照として力価を制 28）を整えなければならなかった。

測定していても問題は生じなかった。国家検定が「日局」に収載の一般医薬品の “ 標準品 ” に関し廃止された後は “ 社内標準抗生物質 ” の使用を禁ては，従来，国立衛試が製造・供給体制を整えて止し，国立予研所長が定める本来の “ 常用標準抗いたが，国立感染研には抗生物質を製造する設備

生物質 ” を使用することを厳密に守るべきであっは存在せず，“ 標準抗生物質 ” を整備するには各々

たが，国家検定廃止と云う規制緩和措置の後に規の抗生物質医薬品の先発製造会社に依頼して，一制を厳しくすることは難しく，そのまま “ 社内標

定品質で一定の生物活性を有する高純度の抗生物

準抗生物質 ” の使用が許されてきた。そのような質標品を提供して貰う必要があった。しかしなが背景の下に，国家検定が廃止された後は，国立予ら，後発医薬品の使用を推進する近年の政策の下研において “ 標準抗生物質 ” 及び “ 常用標準抗生では，後発医薬品製造会社に利するような抗生物物質 ” を用いる機会が少なくなった事もあり，「日

質標品の提供を先発製造会社が快く承諾する訳が

164（ 64 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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なく，その対応には厚生労働省医薬局審査管理課

日に第十四改正「日局」第一追補が告示 32）されるから中立的な学術団体である日抗学協に対してまでの間に総合第一小委員会（2001 年 11 月に “ 抗「抗生物質医薬品に係る日本薬局方標準品等の提生物質委員会 ” に改称）は 27 回の会合において医供について」の事務連絡文書を発出し，同協議会

薬品各条及び一般試験法の検討を行い，「日抗基」の会員各社への周知と協力を依頼する必要があっ収載の 82 品目の抗生物質医薬品原薬を「局方医薬た。日抗学協による会員各社への説得が功を奏し品」に相応しい医薬品各条を整えて「日局」に移て，抗生物質標品の収集は順調に進み，第十四改行させ，既に “ フル規格 ” で移行していた 47 品目

正「日局」に収載された 61 品目の抗生物質医薬品の中の 11 品目の医薬品各条の追加修正を行った。

の “ 標準品 ” の頒布体制は遅延することなく整備す

それに伴い，「日抗基」一般試験法付表に収載されることができた。さらに，日抗学協では，その後のていた 73 品目の “ 常用標準品抗生物質 ” が「日局」「日局」への移行作業を見越して，「日抗基」に残の “ 標準品 ” として収載された。

されている 74 品目と新規の 3 品目の合計 77 品目の「日抗基」を準用する形式で収載されていた 58“ 標準品 ” の整備にも取り掛かり，抗生物質医薬品

原薬については，“ 局方医薬品 ” に相応しい “ フル標準品 138 品目を取り揃える作業を行った。

規格 ” の各条を作成する作業において，第十四改

その後，「日局」標準品に関しては，2007 年 9 月

正「日局」の節で上述したように，「日抗基」ではにお2 つ以上の試験方法が規定されている試験項目で

いて，一般試験法の 9.01 の（1）として「別に厚生の適否の判定は “ いずれかの方法 ” で行うとされ労働大臣が定めるところにより厚生労働大臣の登ていた原則を，「日局」では 1 つの試験方法に限定録を受けた者が製造する標準品」として 188 品目のするという難しさがあった。例えば，力価試験法

一般医薬品用の標準品が表示され，同日に告示さをみると，アンピシリンには円筒平板法，標準曲れた厚生労働省令 30）により「日局」標準品を製造

線法，ヨウ素滴定法，光学的方法及び液体クロマ

する者の登録に関してその資格要件が規定されてトグラフ法の 5 つの試験法，塩酸テトラサイクリ

おり，同年 10 月に一般財団法人医薬品医療機器レ

ンには円筒平板法，標準曲線法，比濁法及び光学

ギュラトリーサイエンス財団が指定・登録を受け的標準曲線法の 4 つの試験法が設定されており，ている。一方，一般試験法の 9.01 の（2）として「国製造（輸入）企業や試験機関は施設ごとに，それ立感染症研究所が製造する標準品」として 129 品目

らの試験法のうちの適切な試験法を用いて製品のの抗生物質医薬品標準品が表示されているが，そ力価を試験することが可能であったが，「日局」のれらの標準品は上述のように，日抗学協が厚生労各条には 1 つの試験法に限定されるように企業間働省医薬局審査管理課からの事務連絡を受けて加での調整を求める作業が必要であった。また，「日

盟企業に対して製造と国立感染研への提供を依頼局」の医薬品各条においては純度に関する試験項

した特定ロットの純末であり，国立感染研の製品

目及び規格値の設定が必要であったが，開発・承交付規程に基づいて，同研究所のホームページに認の時期が新しい品目に関しては先発企業の知的は「抗生物質標準品交付リスト」 が掲載されてお財産権を認める品目毎の “ 承認事項 ” があり，「類り，125 品目の標準品がリストに収められている。

縁物質」や「残留溶媒」などの試験法や規格値はに告示された第十五改正「日局」第一追補

29）

31）

know-how として社外に公開されない社内規格と2.「日抗基」の「日局」への統合
第十四改正「日局」の告示後，2002 年 12 月 27

されており，「日局」の各条において “ 別に規定する ” と表示することとされた。

June 2019

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

72―2

165（ 65 ）表 1. 「日本抗生物質医薬品基準」収載品目の「日本薬局方」への移行

第十四改正「日局」第一追補 33）には新たに 24局」に移行されたことに伴い，同追補の告示と同品目の抗生物質医薬品原薬が収載され，第十四改時に「日抗基」を 2002 年 12 月 31 日限り廃止する

正「日局」に “ フル規格 ” で収載されていた 9 原薬

告示 34,35）が発出された。これらの改正の結果，表及び「日局」独自の “ ミニマム規格 ” の形式で収載

1 に示すように，「日局」には抗生物質医薬品の原されていた 3 原薬の各条に追加又は改正がなされ「日局」では抗生薬 125 類 147 品目が収載された。

た。医薬品各条では，“ 確認試験 ” に “ 参照紫外可物質医薬品に関して “ 系 ” や “ 類 ” という系統別の視吸収スペクトル ” 及び “ 参照赤外吸収スペクト扱いをしておらず，医薬品の一般名称により五十ル ” が採用されたことに応じて，67 原薬の “ 確認音順に掲載しているが，「日抗基 2000」収載抗生試験 ” が改正された。

物質医薬品のうちで「日局」に移行されなかった

この第十四改正「日局」第一追補の告示をもっ品目を系統別にみると，ペニシリン系が 4 類 7 原て，「日抗基 2000」に収載されていた抗生物質医薬，マクロライド系が 2 類 4 原薬となっており，

薬品原薬は，既に製造中止となっていて将来も製

既に臨床的な使命を終えた古い品目が，この機会造の予定が無い 16 類 25 原薬を除き，全品目が「日に承認整理されたことが認められる。また，アミ166（ 66 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

72―2

June 2019

ノグリコシド系，セフェム系，ペプチド系，他のIII. 考察系に分類されない医薬品で各々 2 類 2 原薬が承認整理されたが，セフェム系のうちのセフピミゾー
ル は 1986 年 に 承 認 さ れ た い わ ゆ る 第 3 世 代 セ

我が国の抗生物質医薬品の品質管理の基本とさフェム系注射薬であり緑膿菌に対する有効性が評れていた「日抗基」は，本報に詳述したように多価されており，市販後 15 年程度しか経過していくの課題を解決して「日局」に統合された。従来，ない医薬品であったが，他の第 3 世代セフェム系“ 抗生物質 ” は「日抗基」に収載されている物質で注射薬に比して承認適応菌種や適応症の種類と数あるという行政的な定義がなされていたが，「日が少なく，医療機関における採用が少ないために抗基」が廃止されたことに伴い “ 抗生物質 ” という販売不振で製造が中止されたと考えられる。

用語は医薬品行政の主要な場面では使用されなくこのようにして，1969 年 8 月に制定された「日なった。未だに “ 抗生物質 ” の用語が残されてい抗基」は，国立予研における抗生物質医薬品の国

る行政上の文書には，総務省が管掌する「日本標家検定による品質確保の指標とされ，国家検定の準商品分類」の規定に基づく「薬効分類」，厚生労廃止後は収去検査及び製造（輸入）企業における働省が管掌する「薬事工業生産動態統計調査」及

社内検定並びに製品輸出時の品質保証の基準とさび「国際疾病分類」などがある。

れて高品質の抗生物質医薬品の供給に寄与してい“ 抗生物質（antibiotics）” という用語は，ストレ

たが，2002 年 12 月に全ての収載品目が「日局」にプトマイシンを発見した米国 Rutgers 大学の Selman

移行されたことにより，その 33 年間にわたる使

A. Waksman が 1945 年に著書 37）の巻末に付した命を終えた。
「日抗基」の「日局」への統合が完了

用語集の中で “ 微生物由来の物質であり，細菌ましたのである。

たはその他の微生物の生育又は代謝活性を阻害す

なお，抗生物質医薬品の原薬は第十四改正「日るもの ” と定義しており，本来は天然物を意味し局」第一追補の告示の時点で全て「日局」に取りている。一方，カナマイシンを発見した梅澤濱夫

込まれたが，抗生物質医薬品製剤は「局外規四部」 は，第七改正「日局」の解説書 38）の中で，1960に収載されており，それら製剤の品質規格に共通

年頃の抗生物質研究の現状を反映して “ 生物にする事項と試験法の規定は「日抗基」に準拠する

よって作られ，微生物そのほか生活細胞の発育をこととなっていたので，「日抗基」の廃止に当って阻止する物質 ” という定義を提起しているが，こ何らかの対応が必要であった。そこで，「日抗基」 の定義によって抗生物質には植物や海綿などが産の廃止当日に発出された厚生労働省医薬局長通

生する物質や抗腫瘍活性を示す天然物が含まれる

知 36）により，「局外規四部」の末尾に「日本薬局こととなった。

方外医薬品規格第四部その 2」として，廃止前の我が国で最初の抗生物質医薬品であったペニシ「日抗基」を追加することとされた。追加された廃リンは Penicillium 属真菌が産生する天然物で構止前の「日抗基」の中には，“ 総則 ”，“ 製剤総則 ”， 造が類似する複数成分の混合物であり，第二のス“ 一般試験法 ”，及び “ 一般試験法付表 ” が含まれトレプトマイシンは Streptomyces 属放線菌が産生ていたが，そのままでは不都合を生じる数か所のする天然物で類似構造の副生物が混在する製品で記述があり，それらの不都合は同通知をもって訂あったので，それらの医薬品としての品質確保に正がなされた。

は，ワクチンや抗毒素などの生物学的製剤と同様に，特別な “ 基準 ” を設定することが必要であっJune 2019

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

72―2

167（ 67 ）た。ところが，第三のクロラムフェニコールは （輸入）承認に際して，「日抗基」に収載するためStreptomyces 属放線菌が産生する天然物として発の基準案作成や審査及び薬事審議など過重な手続見されながらも，臨床使用され始めた時点では化

きと，一般医薬品の承認手続きに比して余分な作

学合成により生産された製剤が用いられ，第四の業が必要であり，“ 基準 ” は薬事法上の厳密な規制

ジヒドロストレプトマイシンはストレプトマイシ

を受ける対象であることに批判があった。

ンを酸化白金触媒下に還元して得られる結晶性のその一方で，「日抗基」に基づく国家検定による半合成抗生物質であり，純度は当初より 75% 以上

品質管理は行政上で煩雑であることが指摘され，であったことから，“ 基準品目 ” とすべきか否かの1970 年に外用製剤，1979 年に内服製剤が国家検論議がなされた。

定対象から除外されており，1981 年に設置された「ペニシリン基準」などの品目ごとの “ 基準 ” を

第二次臨時行政調査会による第一次行政改革の理取り纏めた「抗菌性物質製剤基準」（「抗菌製剤基

念の下に，1985 年に注射製剤が対象から除外され準」）が 1952 年に制定され，1950 年代後半からたことにより，抗生物質医薬品の国家検定は全面

1960 年代半ばの “ 抗生物質の黄金時代 ” と称され的に廃止された。この国家検定の全面廃止は，抗る多数の有用な新規物質の追加収載を経て，1969

生物質医薬品の “ 基準品目 ” としての取り扱いを

年には当時の科学水準に適応した基準書として継続させるべきか否かの論議を再び起こすことと「日抗基」が制定された。
「日抗基」には，62 成分なった。

の 121 原薬と 710 製剤の合計 831 品目が収載されそのような論議の中，1982 年の「日抗基」大改たが，それらの原薬のうちの 69 原薬（57.0%）は正においては，収載品目間の不必要な相違を避け

天然物であり，“ 抗生物質 ” は天然物が主体である

るために抗生物質医薬品の系統を整理・統合し，と考えられていた。また，当時の医薬品に係る諸新たな試験法の採用と半合成抗生物質医薬品に相規 制 は 米 国 食 品 医 薬 品 局（Food and Drug

応しい規格の設定などに格段の配慮がなされた結Administration; FDA）が管掌する連邦規則集 21 巻

果，「日局」と遜色の無い模範的な医薬品の規格集（Code of Federal Regulations Title 21; CFR21） のとなったとの評価がなされた。1980 年代半ばから規定に準じることが国際的な慣例となっており， の急速なβ-ラクタム系などの半合成抗生物質医薬

CFR21 において抗生物質医薬品が “ 基準品目 ” と品の開発に対応して，1990 年の「日抗基」大改正

して取り扱われていることが「日抗基」の行政的では新たな試験法の採用と規格の見直しなどが行根拠となっていた。

われたが，収載された 134 成分の 170 原薬の中のしかしながら，1970 年代後半には，欧米におい

天然物は 40% に相当する 68 原薬のみとなっていてペニシリン系及びセファロスポリン系化合物のた。その後も，新規に開発される抗生物質医薬品

研究開発が急速に発展し，それらの総称であるβ-の大多数が有機化学的な合成工程を経て製造されラクタム系抗生物質医薬品が「日抗基」に多数収る物質であり，1990 年以後に承認された 21 品目載されるようになった。新規のβ-ラクタム系抗生のうちで天然物はムピロシン（1996 年承認）及び物質医薬品の全てが化学合成の工程を経て製造さテイコプラニン（1998 年承認）の僅か 2 品目しかれており，それらの半合成抗生物質を生物学的製存在せず，抗生物質医薬品を薬事法第 42 条に規剤と同様な “ 基準品目 ” として取り扱うことに異定する “ 保健衛生上特別な注意を要する医薬品 ”論が呈されていた。さらに，抗生物質医薬品をとして，一般医薬品と区別して取り扱う必要は無“ 基準品目 ” として取り扱うことにより，その製造くなっているとの意見が主流となっていた。

168（ 68 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

72―2

June 2019「日抗基」の第三次大改正が 1998 年 8 月に告示

述した事項が参照され，整合性が保たれた移行作されたが，同年 12 月の中央薬審の局方部会にお業が効率よく行われることが望まれる。

いて，2001 年に予定されている「日局」の第十四改正を目途として，抗生物質医薬品を “ 基準品目 ”

謝辞から除外し，「日抗基」を「日局」に統合する方針「日本抗生物質医薬品基準」に収載の抗生物質が決定された。その決定の最大の要因となったの

医薬品原薬を「日本薬局方」に移行する作業は，は，1998 年 5 月の米国の官報（Federal Register） 厚生省中央薬事審議会日本薬局方部会の調査会にに告示 39）された FDA による抗生物質医薬品の設置された総合第一小委員会（2001 年 11 月に “ 抗“Certiﬁcation（認 証 制 度＝ 国 家 検 定）” の 全 廃 で生物質委員会 ” に改称）の谷本剛委員長の緻密なあった。この告示は，前年に施行された “FDA 近計画と適切な指揮のもとに，日本抗生物質学術協に基づく一連の行政改革の中で行われ議会，東京医薬品工業協会技術委員会及び大阪医たものであるが，CFR21 において規定されていた薬品協会技術研究委員会の協力を得て行われた。

抗生物質医薬品に係る全ての条項が削除されたこ

本報の著作に関する，慶應義塾大学薬学部の金澤とにより，「日抗基」に対応する米国の “ 基準 ” は秀子学部長の奨励に深甚の感謝の意を表する。

代化法 ”

40）

存在しない状況となり，我が国における「日抗基」の廃止に向けての論議に弾みが付いたのである。
中央薬審の局方調査会の下に設置された「総合利益相反自己申告
申告すべきものなし

第一小委員会」による統合に向けた作業が 1999 年

3 月より開始された。本報においては，その統合作業の詳細を記述したが，「日抗基」に収載されていた抗生物質医薬品の原薬を「日局」に移行する
作業には，第十四改正「日局」第一追補が告示された 2002 年 12 月までの時間を要した。抗生物質
医薬品の原薬 147 品目が「日局」に移行された後も，311 品目の製剤は「局外規四部」に残されたま ま で あ っ た が，2004 年 12 月 に 告 示 さ れ た 第十四改正「日局」第二追補に 2 品目の製剤が収載されて以来，第十七改正「日局」第二追補（2019年 5 月告示予定）までに 83 製剤が「局方医薬品」
として収載されることとなった。今後も，「局外規四部」に残されている 230 品目ほどの抗生物質医
薬品製剤が，順次，「日局」に収載されていくこととなるが，それらの製剤の中には天然の抗生物質に特異的である類似構造を有する複数成分の混合物などの取扱いが難しい品目が含まれており，新
たな規格設定や試験法の開拓が必要となることと考えられる。そのような検討において，本報に記

引用文献
1）「日本抗生物質医薬品基準」制定：昭和 44 年
8 月 11 日厚生省告示第 275 号。
2）薬 事 法。昭 和 35 年 8 月 10 日 法 律 第 145 号。
https://www.digital.archives.go.jp/das/image/F0000000000000111283（参照 19-05-07）
3）八木澤守正，Foster PJ，黒川達夫：我が国において抗生物質医薬品の品質基準の果たした役
割に関する薬史学的・公衆衛生学的考察：第8 報「日本抗生物質医薬品基準」の制定と改正の経緯。Jpn J Antibiot. 2019; 72（1）: 55–79.
4）八木澤守正，Foster PJ，黒川達夫：我が国において抗生物質医薬品の品質基準の果たした役
割に関する薬史学的・公衆衛生学的考察：第1 報 抗 生 物 質 医 薬 品 の 発 展。薬 史 学 雑 誌
2015; 50（2）: 119–30.
5）Quality：品質（品質に関するガイドライン）。
独立行政法人医薬品医療機器総合機構ホーム
ページ。ICH 医薬品規制調和国際会議。ガイド
ラ イ ン。 https://www.pmda.go.jp/int-activities/
int-harmony/ich/0068.html（参照 19-05-01）
6）厚生科学研究費補助金（平成 12 年度医薬安全
総合研究事業）分担研究報告書「日本抗生物June 2019

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

質医薬品基準の日本薬局方への取り込みに関する調査研究」（分担研究者：谷本 剛，協力
研究者：八木澤守正，藤原 博）
7）厚生科学研究費補助金（平成 14 年度及び平成
15 年度医薬安全総合研究事業）分担研究報告書「医薬品の最新品質管理技法の導入及び薬事法改正への対応等による日本薬局方の質的向上並びに信頼性確保に関する研究」；分担
研究「日本薬局方作成基本方針を踏まえた日
本薬局方の質的向上に関する研究（その 2）薬局方外基準書の有効活用による日局の質的向上」（分担研究者：八木澤守正）
8）第十三改正日本薬局方制定。平成 8 年 3 月 13日厚生省告示第 73 号。
9）「日本抗生物質医薬品基準」改正。平成 10 年
8 月 3 日厚生省告示第 216 号。
10）財団法人日本抗生物質学術協議会編「日本抗生物質医薬品基準解説 1998」。薬業時報社，東京，1998。
11） 医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理規則。平成 11 年 3 月 12 日厚生省令第 16 号。
12）日本薬局方外医薬品規格第四部の創設等について（日本薬局方外医薬品規格 1997 の一部改正について）。平成 11 年 9 月 22 日厚生省医薬安全局長通知。医薬発第 1117 号。
13）「日抗基 2000」制定。平成 12 年 7 月 12 日厚生省告示第 282 号。
14）「局外規第四部（抗生物質医薬品）」一部改正。
平成 12 年 7 月 12 日厚生省医薬安全局長通知。
医薬発第 695 号。https://www.mhlw.go.jp/web/t_doc?dataId ＝00ta7670&dataType＝1&page
No＝1（参照 19-04-30）15）抗菌性物質医薬品ハンドブック 2000。日本抗生物質学術協議会編。薬業時報社，2000。
16）第六改正日本薬局方：昭和 26 年 3 月 1 日厚生省告示第 31 号：官報第 7240 号。http://dl.ndl.
go.jp/info:ndljp/pid/2963788/7?tocOpened＝1（参照 18-12-26）17）八木澤守正，Foster PJ，黒川達夫。我が国において抗生物質医薬品の品質基準の果たした役
割に関する薬史学的・公衆衛生学的考察：第4 報 個別の抗生物質医薬品の基準制定の経緯。Jpn J Antibiot. 2016; 69（4）: 221–34.
18）谷本 剛：第十四改正日本薬局方の改正点。
医薬品各条の改正点 抗生物質医薬品。薬局
2001; 52（5）: 1603–8.

72―2

169（ 69 ）19）谷本 剛，八木澤守正，藤原 博：日本抗生物質医薬品基準の日本薬局方への移行における問題点とその対応（その 1）―医薬品各条―。
医薬品研究 2000; 31（9）: 674–80.
20）中垣俊郎：日本薬局方フォーラムの発行について―薬局方のブレークスルーをめざして―。
ファルマシア 1992; 28: 613.
21）厚生労働省設置法；平成 11 年 7 月 16 日法律第97 号。 https://www.mhlw.go.jp/web/t_doc?data
Id＝03999657&dataType＝0&pageNo＝1 （参照 19-05-06）
22）第十四改正日本薬局方の制定等について。平
成 13 年 3 月 30 日厚生労働省医薬局長通知。医薬発第 298 号。
23）日本抗生物質医薬品基準の一部改正について。平成 13 年 3 月 30 日厚生労働省医薬局長通知。医薬発第 303 号。
24）新有効成分含有医薬品のうち原薬の不純物に関するガイドラインについて。平成 9 年 6 月 23
日厚生省薬務局審査課長通知。薬審第 539 号。
25）新医薬品の規格及び試験方法の設定について。平成 13 年 5 月 1 日厚生労働省医薬局審査管理課長通知。医薬審発第 568 号。
26）藤原 博：第十四改正日本薬局方の改正点。
一般試験法の改正点 抗生物質の微生物学的力価試験法。薬局 2001; 52（5）: 1576–80.
27）谷本 剛，八木澤守正，藤原 博：日本抗生物質医薬品基準の日本薬局方への移行における問題点とその対応（その 2）― 一般試験法―。
医薬品研究 2001; 32（6）: 423–31.
28）荒川宜親：5．細菌第二部。国立感染症研究所
年報 平成 14 年度。https://www.niid.go.jp/niid/
images/annual/h14/h14bactpatho.pdf （参 照 1905-01）
29）第十五改正「日本薬局方」第一追補制定。平
成 19 年 9 月 28 日厚生労働省告示第 316 号。
30）日本薬局方標準品を製造する者の登録に関する省令。平成 19 年 9 月 28 日厚生労働省令第117 号。
31）日本薬局方標準品のうち抗生物質にかかる製品交付について。国立感染症研究所ホーム
ページ 別表：抗生物質標準品交付リスト。
https://www.niid.go.jp/niid/images/bac2/Antibiotics/20150617.pdf（参照 19-04-30）
32）日本薬局方を定める件（平成 13 年 3 月厚生労働省告示第 111 号）の一部を改正する件。平成170（ 70 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

14 年 12 月 27 日厚生労働省告示第 395 号。
33）第十四改正日本薬局方第一追補の制定等について。平成 14 年 12 月 27 日厚生労働省医薬局長通知。医薬発第 1227007 号。
34）日本抗生物質医薬品基準を廃止する件。平成14 年 12 月 27 日厚生労働省告示第 398 号。
35）日本抗生物質医薬品基準を廃止する件について。平成 14 年 12 月 27 日厚生労働省医薬局長通知。医薬発第 1227013 号。
36）日本薬局方外医薬品規格第四部（抗生物質医
薬品）の一部改正について。平成 14 年 12 月 27
日厚生労働省医薬局長通知。医薬発第 1227016
号。
37）Waksman SA: Microbial antagonisms and72―2

June 2019antibiotic substances. New York: The
Commonwealth Fund; 1945; 350 p.
38）第七改正日本薬局方第一部解説書。D 解説の部 3. 抗生物質。廣川書店，1961. p. D-15.
39）Removal of regulations regarding certiﬁcationof antibiotic drugs. Food and Drug
Administration, HHS. Federal Register/Vol. 63,
No. 91/May 12, 1998.
40）Food and Drug Administration Modernization
Act of 1997. Public Law 105-115-Nov. 21,
1997. https://www.govinfo.gov/content/pkg/
PLAW-105publ115/pdf/PLAW-105publ115.pdf（参照 19-05-15）

Historical and hygienic aspects on roles of quality requirements
for antibiotic products in Japan:
Part 9—Integration of the “Requirements for Antibiotic Productsof Japan” into the “Japanese Pharmacopoeia”
Morimasa Yagisawa1）, Patrick J. Foster2）and Tatsuo Kurokawa3,4）
1）

Division of Pharmaceutical Physical Chemistry,
Keio University Faculty of Pharmacy
2）
Division of Basic Education in Arts & Sciences,
Keio University Faculty of Pharmacy
3）
Division of Drug Development & Regulatory Science,
Keio University Faculty of Pharmacy
4）
Present afﬁliation; Japan Self-Medication Industry
In the preceding report, we described that “The Minimum Requirements for Antibiotic
Products of Japan; MRAPJ ” was enacted in August of 1969 and regarded as the official
guidelines for the quality control of antibiotic products. The Central Pharmaceutical Affairs
Council（CPAC）of the Ministry of Health and Welfare（MHW）decided, through four majoramendments by July of 2000, to integrate the MRAPJ into “The Japanese Pharmacopoeia; JP”.
In this report, we describe the results of our investigations, analyses of the challenges
encountered, solutions to those challenges during the integration phase, and discuss the historicaland hygienic signiﬁcance of the integration process.

June 2019

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

72―2

171（ 71 ）The JP Committee of the CPAC decided to withdraw antibiotic products from being
subjected to the “ Minimum Requirements ” restrictions outlined in Article 42 of thePharmaceutical Affairs Law. This decision was based on evidence that over 60% of the entities
listed in the 1998 version of the MRAPJ were highly purified semi-synthetic antibiotics
manufactured via chemical synthesis processes. The committee established “the First General
Subcommittee” to work on the integration of all the listed items of the 1998 MRAPJ into the 14th
Edition of JP（14th JP）. The integration process commenced in March of 1999 and was scheduled
to be announced in March of 2001. In the 1998 MRAPJ, there were 142 entities consisting of 174
active pharmaceutical ingredients（APIs）and 314 preparations manufactured from these APIs. As
the first step, the integration work of these APIs into the JP began. With regard to antibiotic
preparations, all items were transferred in advance to the newly enacted “ The JapanesePharmaceutical Codex Part IV（Antibiotic Drugs）; JPC Part IV” in September of 1999.
In principle, the monographs in the MRAPJ were regarded as the “minimum standards”
necessary in order to provide minimum quality speciﬁcations and test methods for the assuranceof safety and efﬁcacy of drugs. Furthermore, many necessary items were eventually included as“approved matters” and became known as “extra MRAPJ standards”. However, monographs in
the JP are considered as “full standards” for which no approval is required. Therefore, the majortasks for the transference of the APIs listed in the MRAPJ into the JP were to combine the“minimum standards” and the “approved matters” of individual drugs. The end result was thecreation of “full standards” that were appropriate for “the ofﬁcial drugs” of the JP. Due to the“ intellectual property ” nature of individual pharmaceutical companies involved, many
complications arose prior to the disclosure of these “approved matters”. Eventually, a total of 47
APIs were integrated into the 14th JP as “full standards”. In addition, 18 relatively new APIs were
integrated as “minimum standards” that were unique to the JP.
Prior to the announcement of the 14th JP, the MHW was reorganized into the Ministry of
Health, Labour and Welfare in January of 2001. At that time, the integration work was
accelerated and the name of “the First General Subcommittee” was changed to “the Antibiotics
Committee”. Over the course of 27 meetings, 82 APIs were transferred from the MRAPJ to the
14th JP Supplement 1 enacted in December of 2002. As a result, no drugs were listed in the
MRAPJ. Thereafter, the MRAPJ was abolished upon completion of its mission. For 33 years
since its enactment, it served as the guidelines for the quality control of antibiotic drugs in Japan.
Antibiotic preparations previously transferred to the JPC Part IV were subjected to transfer
to the JP. Subsequently, after the creation of the “full standards” monographs, it is expected that
83 antibiotic preparations will be listed in the 17th JP Supplement 2 to be announced in May of2019.