Aug. 2014

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

67―4241（ 27 ）

当院における臨床分離緑膿菌のカルバペネム系抗菌薬に対する薬剤感受性の比較
掛屋 弘 1,2）・山田康一 1,2）・中家清隆 2,3）・滝沢恵津子 3）・岡田恵代 2）・
藤田明子 2）・中村安孝 2）・安部順子 2）・広瀬朝生 4）・
金子幸弘 5）・日野雅之 1,4）
1）

大阪市立大学大学院医学研究科臨床感染制御学
2）

大阪市立大学医学部附属病院感染制御部

3）

大阪市立大学医学部附属病院中央臨床検査部

4）大阪市立大学大学院医学研究科血液腫瘍制御学
5）大阪市立大学大学院医学研究科細菌学（2014 年 3 月 25 日受付）

大阪市立大学医学部附属病院において 2013 年 7 月から同年 10 月に分離された緑膿菌 400 株（呼吸器系 194 株，尿 61 株，消化器系 38 株，膿 36 株，皮膚 21 株，血液 9 株，
上気道・口腔 8 株，その他 33 株）について 3 種類のカルバペネム系抗菌薬（doripenem:DRPM, meropenem: MEPM, imipenem: IPM）に対する薬剤感受性を測定し，2012 年
1 月に改訂された CLSI のブレイクポイント（M100-S22）の提唱に従って，感性：≦2 ȝg/mL，中間：4 ȝg/mL，耐性：≧8 ȝg/mL に分類した。
その結果，感受性株の割合は DRPM 78.3%, MEPM 74.3%, IPM 64.8% で IPM が最も 低 か っ た。耐 性 菌 の 割 合 は， DRPM が 12.5%, MEPM が 22.8%，お よ び IPM が28.5% であり，DRPM 耐性率は MEPM, IPM 耐性率より有意に低かった（それぞれp＜0.001）。DRPM と MEPM の抗緑膿菌活性の比較では，全体の 19.8% の株は DRPMの MIC が MEPM に比べて低かった。また，DRPM と IPM の活性の比較では，全体の41.8% の株は DRPM の MIC が IPM より低く，MEPM と IPM の活性の比較では，全体の 33.0% の株は MEPM の MIC が IPM より低かった。MEPM 耐性株の 7.7%，IPM 耐性株の 23.7% は DRPM に感受性を示した。IPM 耐性株の 9.6% は MEPM に感受性であった。一方で，MEPM に耐性で IPM に感受性を示す株や DRPM に耐性で，MEPMや IPM に感受性を示す株は一株もなかった。
カルバペネム系抗菌薬 3 薬剤の中で DRPM は MEPM や IPM より優れた抗緑膿菌活性を有することが示された。

緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）はグラム陰カテーテル関連菌血症，カテーテル関連尿路感染性のブドウ糖非発酵菌であり，人工呼吸器関連肺症や術後感染症などの医療関連感染の原因とな炎（Ventilator-associated pneumonia: VAP）や静脈る。緑膿菌による医療関連感染は，主に免疫力が242（ 28 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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低下した宿主に発症しやすいため，日常生活動作

今回我々は，大阪市立大学医学部附属病院で検（Activities of daily living: ADL）の低下のみなら出された臨床検体由来の緑膿菌について 3 種類のず，その予後を左右する。

カルバペネム系抗菌薬のブレイクポイント変更に

緑膿菌感染症の治療には，カルバペネム系抗菌伴う感受性率の変化を検討し，さらに最新のブレ薬 （doripenem: DRPM）， meropenem: MEPM， イクポイント基準における 3 種類のカルバペネム

imipenem: IPM など）やペニシリン系薬，セフェ系薬の薬剤感受性を比較検討した。

ム系薬，ニューキノロン系薬，アミノグリコシド

I. 方法系薬，モノバクタム系薬などの抗菌薬が用いられる。一方，近年抗緑膿菌作用を有するこれらの抗菌薬に対する様々な耐性機構（不活化酵素の産1. 菌株

生，作用標的の変化，排出ポンプ機能の亢進，透大阪市立大学医学部附属病院において 2013 年 7過孔（ポーリン）の減少など）を獲得した緑膿菌

月から同年 10 月にのべ 152 症例より分離されたが検出され，その治療は一層難渋するものとなっ

種々の臨床材料（呼吸器検体 194 株（喀痰 108 株，ている。特に多剤耐性緑膿菌（Multi-drug resistant

気管内採痰 81 株），泌尿器検体 61 株（カテーテル

Pseudomonas aeruginosa: MDRP）のアウトブレイ

採尿 35 株，尿 21 株），消化器検体 38 株（便 35 株），

クは院内感染対策上重要な原因菌として注目され膿性材料 36 株（創部浸出液 14 株，開放膿 12 株），る。

皮膚 21 株，血液 9 株，上気道・口腔検体 8 株，そブレイクポイントは，in vitro の薬剤感受性結果の他 33 株）から得られた緑膿菌 400 株について検から抗菌薬の治療効果を予測するために使用する討した。また，緑膿菌 400 株の中から同一患者の基 準 値 で あ る。米 国 の Clinical and Laboratory

検体材料が異なる株および同一患者から経過中にStandards Institute （CLSI）1）， 欧 州 の European

出現した感受性が異なる株（247 株），さらに同一

Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing

患者の同一材料由来の初回分離株（218 株）をも2）（EUCAST） ，我が国の日本化学療法学会が提唱対象として検討を行った。

する呼吸器感染症および尿路感染症に対する抗菌薬ブレイクポイント 3〜6）がある。いずれのブレイ

2. 薬剤感受性検査およびブレイクポイント

クポイントにも優れた点があるが，日本の感染症

MIC は，MicroScan WalkAway 96・SI（Siemens，の現場では，一般に米国 CLSI のブレイクポイン東京）を用いて測定した。本法は，CLSI に準拠トが用いられている。

し た 微 量 液 体 希 釈 法 で あ る 8）。薬 剤 パ ネ ル は2012 年 1 月に CLSI より緑膿菌に対するカルバ

MicroScan Neg NF Combo 1J を用いた。

ペネム系抗菌薬（DRPM，MEPM，IPM）の新しい得られた各種抗菌薬の MIC データからカルバ（感性（Susceptibleブレイクポイント（M100-S22）

ペネム系薬 3 薬剤（DRPM, MEPM，IPM）に関し（S）: ≦2 ȝg/mL），中間（Intermediate（I）: 4 ȝg/mL）， て緑膿菌の感受性率を比較した。また，新しいブ: ≧8 ȝg/mL）1）が提唱された。 レイクポイント 1）（S: ≦2 ȝg/mL, I: 4 ȝg/mL, R: ≧耐性（Resistant（R）
旧ブレイクポイント CLSI M100-S207）（S: ≦4 ȝg/8 ȝg/mL）では，旧ブレイクポイント 7）（S: ≦4 ȝg/mL, I: 8 ȝg/mL, R: ≧16 ȝg/mL）に比較して，SIRmL, I: 8 ȝg/mL, R: ≧16 ȝg/mL）に比較して SIR のの基準が一管ずつ低い濃度に設定された。また， 基準が 1 管づつ低い濃度に設定されたため，その新たに DRPM のブレイクポイントが示された。

影響を調べる目的で，新旧のブレイクポイントでAug. 2014

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICSの緑膿菌の感受性率を比較した。

67―4243（ 29 ）で，DRPM のブレイクポイントは示されていなかった。旧ブレイクポイントでは感受性株の割合

3. メタロ-ȕラクタマーゼ測定

は，MEPM 77.3%, IPM 71.5% であった。新ブレ

メタロ-ȕ-ラクタマーゼの産生は，メルカプト酢

イクポイントでは，MEPM 74.3%, IPM 64.8% で，酸を用いた Double disk synergy test（DDST）にて基準値変更の影響を受けて感受性と評価される株検討した。

数 の 割 合 が 減 少 し た。 DRPM の 感 受 性 株 は，78.3% と最も高かった。DRPM と MEPM の感受4. 有意差検定性 株 の 割 合 は 有 意 差 が な か っ た も の の（p＝全株数に対する耐性株数や感受性株数の割合をFisherʼs exact test にて統計学的検定を行った。

0.2126），IPM 感受性株は，DRPM および MEPM感受性株より有意に少なかった（いずれも p＜0.001）（図 1）。一方，耐性株の割合は，旧ブレイII. 結果クポイントでは，MEPM 14.8%, IPM 25.3% であったが，新ブレイクポイントでは，MEPM 22.8%,1. 緑膿菌のカルバペネム系抗菌薬に対する感受IPM 28.5% と基準値変更の影響を受けて耐性と評性価される株数の割合が増加した。また，DRPM 耐

大阪市立大学医学部附属病院にて臨床検体由来性株の割合は 12.5% で，MEPM（p＜0.001）およの緑膿菌 400 株のカルバペネム系抗菌薬に対するび IPM（p＜0.001）耐性株と比較して有意に少な感受性を測定した。

かった（図 1）。また，緑膿菌 400 株の中から同一

MIC90 値は DRPM が 8 ȝg/mL，MEPM と IPM は患者の検体材料が異なる株および同一患者から経≧16 ȝg/mL で DRPM は MIC90 で比較して MEPM

過中に出現した感受性が異なる株（247 株）を対および IPM より 1 管以上抗菌力が優れていた（表象とした新ブレイクポイントでの薬剤感受性の解1）。

析では，感受性株は DRPM 83.0%, MEPM 78.9%,IPM 68.8% であり，DRPM と MEPM の感受性株
2. 新旧 CLSI ブレイクポイントによる緑膿菌のカの割合は有意差を認めなかった（p＝0.2517）が，ルバペネム系抗菌薬に対する感受性比較

IPM 感受性株は DRPM および MEPM 感受性株よ旧ブレイクポイントでは MEPM と IPM は同じり有意に少なかった（p＜0.005）。一方，耐性株はブレイクポイントの基準が採用されていた。一方

DRPM 8.5%, MEPM 17.8%, IPM 23.9% であり，

表 1. 緑膿菌のカルバペネム系抗菌薬感受性分布

244（ 30 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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図 1. CLSI 新旧ブレイクポイントによる緑膿菌の感受性率

図 2-A.

Doripenem と Meropenem に対する緑膿菌の感受性相関

DRPM 耐性株の割合は，MEPM（p＜0.005），IPM

3. カルバペネム系抗菌薬における抗緑膿菌活性（p＜0.0001）より有意に少なかった。同一患者のの比較同一材料由来の初回分離株（218 株）を対象とし3 種類のカルバペネム系抗菌薬の緑膿菌臨床分て検討しても同様の結果が得られた。

離株に対する抗菌活性を比較するために，これらの抗菌薬が発育を阻止した株数を MIC ごとに図Aug. 2014

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

67―4245（ 31 ）図 2-B. Doripenem と Imipenem に対する緑膿菌の感受性相関

図 2-C.

Meropenem と Imipenem に対する緑膿菌の感受性相関示して解析した。

DRPM と MEPM の活性を比較した結果，400 株
中 79 株（19.8%）は DRPM の MIC が MEPM に比が MEPM より低値であった株は 7 株（1.8%）のみであった（図 2-C）。

MEPM に 耐 性 を 示 し た 91 株 中 の 7 株（7.7%）

べて低かった。MEPM の MIC が DRPM より低値 （図 2-A），IPM に 耐 性 を 示 し た 114 株 中 の 27 株であった株は 3 株（0.8%）のみであった（図 2-A）。 （23.7%）（図 2-B）は DRPM に感受性であった。
一方，DRPM と IPM の活性の比較では，400 株中IPM に 耐 性 を 示 し た 114 株 中 11 株（9.6%）（図167 株（41.8%）は DRPM の MIC が IPM より低く， 2-C）は，MEPM に感受性であった。MEPM に耐IPM の MIC が DRPM より低値であった株は 1 株

性で IPM に感受性を示す株は一株もなかった。ま（0.3%）のみであった（図 2-B）。MEPM と IPM のた DRPM に耐性で，MEPM や IPM に感受性を示

活 性 の 比 較 で は， 400 株 中 132 株（33.0%）は， す株も一株もなかった。

MEPM の MIC が IPM より低かった。IPM の MIC

カルバペネム系抗菌薬のいずれかの MIC が≧

246（ 32 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Aug. 20148 ȝg/mL を示した株に対しては，同一の方法にてイントで測定した IPM や MEPM の耐性菌の割合再測定を行い値に変化がないことを確認した。メ

は JANIS のデータと比較して高かった。全国のタロ-ȕ-ラクタマーゼ産生株は検出されなかった。 種々の医療機関を対象とした JANIS のデータとMDRP の定義を満たす株は 3 株（2 症例），2 剤耐比較して，緑膿菌のカルバペネム耐性化が進行し性緑膿菌（IPM および FLSURÀR[DFLQ に耐性）は 42ている可能性が考えられた。

株（9 症例）分離された。

CLSI のブレイクポイントは，カルバペネム系
抗 菌 薬 の 用 法・用 量 と し て， MEPM と IPM/

III. 考察

cilastatin（CS）は 1 回 1.0 g，1 日 3 回の点滴静注投与を前提として設定されている（本邦の IPM/CS

今回我々は，2012 年の CLSI のブレイクポイン

用法・用量では 1 日 2 g まで）。一方，DRPM は 1トの変更を受け，新旧のブレイクポイントの基準

回 0.5 g，1 日 3 回での設定であり，MEPM や IPMに基づき当院の臨床検体由来緑膿菌に対するカルの投与量の半量である。それは CLSI の緑膿菌にバペネム系抗菌薬 3 薬剤（DRPM, MEPM, IPM） 対するブレイクポイントが米国で承認されているの薬剤感受性を比較検討した。その結果，ブレイ標準的投与量により設定されている背景がある。

クポイントの変更によって MEPM および IPM の近年，薬物動態学（Pharmacokinetics: PK）および感受性株はそれぞれ，3.0%, 6.7% 減少し，耐性株薬力学（Pharmacodynamics: PD）（PK-PD）理論は 8.0%, 3.2% 増加した。最新のブレイクポイントに基づいた抗菌薬の投与法の考えが普及し，我がでの測定では，DRPM 感受性株の割合は MEPM

国においても抗菌薬の投与量が見直され，成人の感受性株と同程度で，IPM 感受性株より多かっ重症・難治性感染症に対しては DRPM と MEPMた。一方，DRPM 耐性株の割合は MEPM や IPM

は 1 回 1.0 g，1 日 3 回の投与が承認されている。その耐性株より有意に少なかった。カルバペネム系のため，CLSI がブレイクポイント設定に前提と抗菌薬間の感受性比較では，MEPM 耐性株や IPMした DRPM の投与量の倍量（1 回 1.0 g，1 日 3 回）耐性株の中に DRPM 感性株が認められたこと，一を使用する場合には，更に強い抗緑膿菌作用が期方で DRPM 耐性株の中には MEPM や IPM に感受待される。

性を示す株は一株も認められなかった点からも，臨床試験の成績では，呼吸器感染症（DRPM vs検討したカルバペネム系抗菌薬 3 種類の中でMEPM）12），および VAP を含む院内肺炎（DRPM

DRPM は MEPM や IPM より優れた抗緑膿菌活性vs IPM/CS）13），複 雑 性 腹 腔 内 感 染 症（DRPM vsを有することが示された。三和 9）や FUJIMURA10）ら

MEPM）14），複雑性尿路感染症（DRPM vs MEPM）15）の報告においてもカルバペネム系抗菌薬の中でを 対 象 と し た い ず れ の 比 較 試 験 に お い て も，

DRPM の抗緑膿菌活性が他のカルバペネム系薬

DRPM は対象の他のカルバペネム系薬に比較しより優れていることが報告されている。て非劣性が報告されている。一方で各試験におけ院内感染対策サーベイランス（JANIS）のデー

る緑膿菌の分離症例数は限られていたため，緑膿タ（2013 年 7 月〜 9 月四半期報）では，緑膿菌の菌感染症に対する臨床的効果の優劣は明らかでは

IPM 耐性は 17.1%，MEPM 耐性は 10.9% と報告さない。また，これらの比較試験では DRPM の使用

11），これらの結果は，旧ブレイクポイ

量が 1 回 0.25 〜 0.5 g，1 日 2 〜 3 回であった。現ント（CLSI 2007（M100-S17））による測定であ在，DRPM の我が国で承認されている成人の重る。当院の臨床検体由来緑膿菌は，旧ブレイクポ症・難治性感染症に対する 1 回 1 g，1 日 3 回投与

れているがAug. 2014

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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247（ 33 ）7）Clinical and Laboratory Standards Institute:
Performance Standards for Antimicrobialが期待される。
Susceptibility Testing; Twenty-Second
Informational Supplement. Vol. 30, M100-S20,
利益相反自己申告
CLSI, Wayne, PA, USA, 2010
掛屋 弘は，MSD，アステラス製薬株式会社， 8）マ イ ク ロ ス キ ャ ン Neg シ リ ー ズ。添 付 文 書（2013 年 4 月改訂（第 6 版）シーメンス・ダイ
第一三共株式会社より講演料を受けている。他のアグノスティックス，東京
著者は，申告すべきものなし。
9）三 和 秀 明，木 村 美 司，地 主 豊，他：
Doripenem の緑膿菌活性。日本化学療法学会
雑誌 53（S-1）: 80〜91, 2005
文献10）FUJIMURA, T.; N. ANAN, G. SUGIMORI, et al.:1）Clinical and Laboratory Standards Institute:
Susceptibility of Pseudomonas aeruginosa
Performance Standards for Antimicrobial
clinical isolates in Japan to doripenem and otherSusceptibility Testing; Twenty-Second
antipseudomonal agents. Intern. J. Antimicrob.
Informational Supplement. Vol. 32, M100-S22,
Agents 34: 523〜528, 2009
CLSI, Wayne, PA, USA, 201211） 厚生労働省院内感染対策サーベイランス事業
2）European Committee on Antimicrobial（JANIS）：2013 年 7 月〜 9 月四半期報，院内感Susceptibility Testing: Breakpoint tables for
染対策サーベイランス検査部門データ（http://interpretation of MICs and zone diameters.
www.nih-janis.jp/report/kensa.html）
Version 2.0. Munich and Basel: European
12）斎藤 厚，渡辺 彰，中田紘一郎，他：呼吸Society of Clinical Microbiology and Infectious
器感染症に対する meropenem を対照とした
Diseases, 2012
doripenem の第 III 相二重盲検比較試験。日本
3）SAITO, A.: Clinical breakpoints for antimicrobial
化学療法学会雑誌 53（S-1）: 185〜204, 2005
agents in pulmonary infections and sepsis:13）CHASTRE, J.; R. WUNDERINK, P. PROKOCIMER, etreport of the Committee for Japanese Standardsal. (I¿FDF\ DQG VDIHW\ RI LQWUDYHQRXV LQIXVLRQ
for Antimicrobial Susceptibility Testing forof dripenem versus imipenem in ventilatorBacteria. J. Infect. Chemother. 1: 83〜88, 1995
associated pneumonia: A multicenter,4）SAITO, A.; T. INAMATSU, J. OKADA, et al.: Clinicalrandomized study. Crit. Care Med. 36: 1089〜
breakpoints in pulmonary infections and sepsis:1096, 2008
new antimicrobial agents and supplemental14）LUCASTI, C.; A. JASOVICH, O. UMEH, et al.:information for some agents already released. J.
(I¿FDF\DQGWROHUDELOLW\RI,9GULSHQHPYHUVXVInfect. Chemother. 5: 223〜226, 1995
meropenem in adults with complicated intra5）日本化学療法学会抗菌薬ブレイクポイント委
abdominal infection: A phase III, prospective,
員会：呼吸器感染症，敗血症および尿路感染
multicenter, randomized, double-blinded,症におけるブレイクポイント：新規抗菌薬のnoninferiority study. Clin. Therapeutics 30:
追 加（2009 年）。日 本 化 学 療 法 学 会 雑 誌 57:868〜883, 2008343〜345, 200915）守殿貞夫，荒川創一，廣瀬崇興，他：複雑性尿6）日本化学療法学会抗菌薬感受性測定・臨床評
路感染症を対象とした doripenem と meropenem
価委員会：呼吸器感染症および敗血症におけの薬効比較試験。日本化学療法学会雑誌 53（Sる ブ レ イ ク ポ イ ン ト：新 規 抗 菌 薬 の 追 加1）: 244〜259, 2005
（2005 年）。日本化学療法学会雑誌 53: 557〜559, 2005の臨床研究も実施されており，今後のデータ集積248（ 34 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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A comparison of susceptibility of Pseudomonas aeruginosa
clinical isolates to carbapenem antibiotics in our hospital
HIROSHI KAKEYA1,2）, KOICHI YAMADA1,2）, KIYOTAKA NAKAIE2,3）, ETSUKO TAKIZAWA3）,YASUYO OKADA2）, AKIKO FUJITA2）, YASUTAKA NAKAMURA2）, JUNKO ABE2）,
ASAO HIROSE4）, YUKIHIRO KANEKO5）and MASAYUKI HINO4）
1）

Infection Control Science, Graduate School of Medicine,
Osaka City University
2）
Department of Infection Control and Prevention,
Osaka City University Hospital3）
Department of Laboratory Medicine, Osaka City University Hospital
4）
Hematology, Graduate School of Medicine, Osaka City University
5）
Department of Bacteriology, Graduate School of Medicine,
Osaka City University
We investigated the susceptibility of 400 Pseudomonas aeruginosa（P. aeruginosa）clinicalisolates to 3 antipseudomonal carbapenems, namely, doripenem（DRPM）, meropenem（MEPM）,and imipenem（IPM）. The test strains were isolated from the following specimens: respiratory（n＝194）, urinary（n＝61）, digestive（n＝38）, pus（n＝36）, skin（n＝21）, blood（n＝9）, upper
respiratory tract and oral cavity（n＝8）, and others（n＝33）at Osaka City University Hospitalfrom July to October 2013.
Test strains were categorized as susceptible, 侑2 μg/mL; intermediate, 4 μg/mL; and resistant,
侒8 μg/mL according to Clinical and Laboratory Standards Institute criteria（M100-S22）, updated
on January 2012.
To compare the antimicrobial activities of these 3 carbapenems, the susceptibility rate foreach agent was analyzed. Susceptibility to DRPM, MEPM, and IPM was 78.3%, 74.3%, and64.8%, respectively, whereas resistance was 12.5%, 22.8%, and 28.5%, respectively. The
IUHTXHQF\RIVWUDLQVUHVLVWDQWWR'530ZDVVLJQL¿FDQWO\ORZHUWKDQWKDWIRU0(30（p＜0.001）
and IPM（p＜0.001）.
To compare the activities of the 3 carbapenems against the P. aeruginosa clinical isolates, weplotted the numbers of strains against each minimum inhibitory concentration（MIC）level. TheMICs of DRPM were lower than those of MEPM in 19.8% of strains, and lower than those of
IPM in 41.8% of strains, and the MICs of MEPM were lower than those of IPM in 33.0% ofstrains.
Further, we found that 7.7% of the MEPM-resistant strains were susceptible to DRPM,
23.7% of the IPM-resistant strains were susceptible to DRPM, and 9.6% of the IPM-resistantstrains were susceptible to MEPM; however, none of the MEPM-resistant strains was susceptible
to IPM, and none of the DRPM-resistant strains was susceptible to MEPM or IPM.
In conclusion, the in vitro activity of DRPM against the P. aeruginosa clinical isolates wassuperior to those of MEPM and IPM.