信州医誌，65⑴：３～10，2017

最 終 講 義 抄 録

膵臓病研究の40年

川茂幸

信州大学総合健康安全センター

No. 1, 2017

3

川
［履

茂 幸

教授

略歴

歴］

昭和52年３月

信州大学医学部卒業

昭和52年６月

信州大学医学部附属病院第二内科研修医

昭和54年４月

長野県立木曽病院内科医師

昭和55年４月

信州大学医学部附属病院第二内科医員

昭和56年４月

長野県立木曽病院内科医師

昭和56年10月

信州大学医学部附属病院第二内科医員

昭和58年４月

長野赤十字病院内科医師

昭和59年４月

信州大学医学部附属病院第二内科医員

昭和59年７月

国立療養所松本城山病院内科医師

昭和60年４月

信州大学医学部附属病院第二内科助手

平成３年10月

米国ワシントン大学（シアトル）に留学

平成４年11月

信州大学医学部第二内科助手

平成５年１月信州大学医学部第二内科講師

平成10年１月

信州大学医学部第二内科助教授

平成17年12月

信州大学総合健康安全センター教授・センター長

平成29年３月

信州大学

定年退職

平成13年４月～平成17年12月

信州大学卒後研修センター副センター長

平成17年12月～平成29年３月

信州大学学生委員会委員

平成17年12月～平成29年３月

信州大学安全衛生委員会委員

平成24年４月～平成29年３月

信州大学学生相談センター副センター長

平成25年４月～平成29年３月

信州大学

［資

評議員

格］

日本内科学会認定内科医
日本消化器病学会認定消化器病専門医
日本医師会認定産業医［所属学会］
日本内科学会（指導医，認定医）
日本消化器病学会（執行評議員，指導医，専門医）
日本膵臓病学会（監事，評議員）
日本糖尿病学会
日本消化器内視鏡学会［社会における活動］
公益財団法人日本膵臓病研究財団（監事）

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信州医誌

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膵臓病研究の40年
川茂幸

信州大学総合健康安全センター

性リンパ腫症例を外勤症例呈示し，討論の中で膵管像はじめにより「びまん性膵管狭細型膵炎」の可能性を指摘され私は1977年に信州大学医学部を卒業し，直ぐに第二た。堀内先生は本疾患概念を認識し，本例を膵悪性リ

内科学教室に入局し，研修医，医員として過ごしてきンパ腫と鑑別困難例として論文発表した17）。これが信た。当時教室には７つの診療グループがあったが，大州大学関連第一例目である。堀内先生は1995年に帰局

学紛争後で医局員数は少なく，１人が２つの診療グ

し1999年までの在籍期間中，実に精力的に県内自己免疫ループを掛け持ちする状況であった。われわれ若い医性膵炎症例を集積し，多くの論文を発表された18）-20）。

局員は診療と研究がそれぞれ中心の２つのグループに

2000年頃には本邦で最も多い20例近くの症例が第二内所属することになり，私は本間達二先生（元病態解析

科に集積され，「自己免疫性膵炎は信州の風土病では学教室教授）が指導されていた循環器，膵臓グループ

ないか」とも噂されるようになった。

に所属した。日常は循環器診療で忙しく過ごし，夜中，

高 IgG4血症の発見

休日に膵臓の研究を行う日々が続いた。また，研究に関しては臨床検査医学教室の金井正光教授（retinol

堀内先生と入れ替わるように関連病院から帰局した

binding protein；RBP の発見者），加藤通正先生に御願

浜野英明先生が，膵臓病診療グループに所属した。浜いして，種々の実験技術を教えていただいた。自己免

野先生は本症の入院カルテを詳細に検討し，蛋白電気1）-7）

疫性膵炎の研究に出会うまで，膵腫瘍マーカー

泳動所見に注目し，ほぼ全ての患者でβとγピークが，核

内レセプターリガンドによる膵癌の分化誘導療法8）-10），

膵炎・膵癌の病態11）-14），スフィンゴシン誘導体15），膵
16）

発癌 などのテーマに取り組んできた。
自己免疫性膵炎研究の歴史

なだらかに移行するβ－γブリッジング所見を認め，またその要因が免疫固定法で IgG4上昇によるものである，という検査所見の指摘を見出した。浜野先生が
上記検査所見を見つけ出したこと，また，信州大学中央検査室技師，沖恵子さんがβ－γブリッジング所見

自己免疫性膵炎は発症に自己免疫学的機序が想定さを指摘し，さらに独自に免疫固定法で高 IgG4血症のれる特殊な膵炎で，血清 IgG4上昇と病変局所に IgG4

同定まで行ってくれたことは敬服に値する。 血清

陽性形質細胞の著明な浸潤を認める。1991年，川口研

IgG4は本症診断ならびに膵癌との鑑別に有用である

二先生（現篠ノ井病院病理）らにより本症の特徴的なこと，疾患活動性を反映することなどが明らかになっ病理所見が lymphoplasmacytic sclerosing pancreati­

た。

tis（LPSP）として示され，1992年，土岐文武先生らにより特徴的な膵管像を呈する疾患，びまん性膵管狭

NEJM への投稿

細型膵炎として提唱された。1995年，吉田憲司先生ら

自己免疫性膵炎と高 IgG4血症に関して興味深い

はびまん性膵管狭細型膵炎の臨床的特徴を11項目にまデータが得られたので論文にまとめ，New England

とめ「自己免疫性膵炎」と呼称することを提唱した。

Journal of Medicine（NEJM）へ2000年早々に投稿し，信州大学での自己免疫性膵炎との出会い

最終的に受理されるまでに８カ月間要した21）。NEJM
は論文の質を保つために並々ならぬ努力をしており，

信州大学第二内科学教室では若い医局員が関連病院

とにかく Editor に徹底的に鍛えられた感じで，アクへ出向すると，経験した興味深い症例を医局に持ちセプトの返事を受け取った時にはこれでやっと解放さ

寄って発表し，指導を受ける外勤症例呈示という研修れたという安堵感があった。

システムがあった。1993年，当時諏訪赤十字病院に外勤していた堀内朗先生（現昭和伊南総合病院）が膵悪
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幸

在することを確認した39）40）。そして，2010年，2011年

その後の自己免疫性膵炎研究の進展

本邦ならびに海外の研究者とともに「IgG4関連疾患」

2001年３月８日発行の NEJM に論文が掲載されて以後，大きな反響があった。その後の研究計画として，①自己免疫性膵炎の病態の解明，② IgG4を中心としという新しい疾患概念が提唱された41）。
IgG4を中心とした障害機序の解明

た障害機序の解明，③膵外病変ならびに全身性疾患の自己免疫性疾患であれば障害要因となる自己抗体

視点からの検討，をテーマとして積極的に推し進めてならびに対応抗原が存在すると考えられる。正常膵

きた。第二内科膵臓病診療グループ以外に多くの臨床，

cDNA ライブラリーを用いたイムノスクリーニング

基礎医学教室，関連病院の諸先生と協力して研究を進法やプロテオーム解析法を二階堂敏夫先生（現富山大22）

めていった 。

学教授）
，中山耕造先生（信州大学解剖学教室）と試
み，対応抗原の解析を行った。結局，自己抗体の対応

自己免疫性膵炎の病態の解明

抗原は同定できなかったが，IgG4は IgG Fc と結合能

自己免疫性膵炎の病態の解明については，長期予後を有すること，つまり，リウマトイド因子様活性を有を検討し40 ％で再燃を認め，その結果膵管系に後遺し，結合様式は Fc-Fc interaction であり，何らかの的な狭窄性病変を生じ，膵液欝滞，膵石形成，さらに病因的な意義を有すると考えられた42）43）。自己免疫性

慢性膵炎に至ることを明らかにした 23）-26）。また，有膵炎患者の30～40 ％に補体 C3，C4値の低下を認め古27）

意に悪性腫瘍が合併することを確認した 。また，家族発生例についても報告した28）。

典的経路の関与が考えられた44）。
自己免疫性膵炎は多因子性遺伝子疾患と考えられ，発症には複数の疾患感受性遺伝子の関与が考えられる。

膵外病変と IgG4関連全身性疾患

法医学教室 太田正穂准教授の指導を受け免疫遺伝

自己免疫性膵炎には種々の膵外病変が合併する。後

学的検討を行った。HLA 領域では DRB1*04 : 05と腹膜線維症による尿管狭窄で水腎症を来した症例を

DQB1*04 : 01が有意に高頻度で認められ，これらのLancet に報告し，IgG4陽性形質細胞浸潤が自己免疫

HLA 分子が何らかのペプチド抗原をＴ細胞に呈示し性膵炎，後腹膜線維症など IgG4関連疾患の組織学的て発症の引き金になることが予想された45）-49）。

な hallmark となることを示した29）。
膵外病変を効率的に局在診断する方法として，病変局所の著明なリンパ球浸潤に注目し，ガリウムシンチ
グラフィー，FDG-PET 所見を検討した

30）
31）

。予想さ

診断基準作成委員会への参画
2001年に日本膵臓学会“自己免疫性膵炎”の検討委
員会が組織され，委員に加えていただいた。翌年“日れた如く膵臓，涙腺・唾液腺に顕著な集積を認めたが，

本膵臓学会自己免疫性膵炎診断規準2002年”が公表さそれ以外に両側肺門部リンパ節への集積を認め，ステれ，以後，2006年，2011年に改訂版が公表された。米

ロイド治療後に消失した。その後，間質性肺炎など呼国，韓国からも病態や診断規準に関する報告があり，

吸器病変については呼吸器内科中心に，涙腺・唾液腺

2008年“自己免疫性膵炎アジア規準”，2011年には病変については膠原病内科中心に検討が進められてき“自己免疫性膵炎国際コンセンサス診断基準”が提唱た。胆管病変については狭窄と壁肥厚を胆道系に広範された。また2011年には“IgG4関連疾患包括診断基に認め，原発性硬化性胆管炎（PSC），胆道癌との鑑準”も公表された。これらすべての作成委員会や会議別の必用性と，時には膵病変が明らかでなく PSC とに参加させていただき，多くの研究者と意見交換の機

32）
33）

会を与えていただいたことに対して関係者に深く感謝

鑑別困難例が存在することなどを報告してきた。

肝臓グループに協力していただき，梅村武司先生を中心に自己免疫性膵炎の肝生検所見を金沢大学病理中

沼安二教授，全陽先生と検討し，多彩な肝病変組織所見に対して IgG4 hepatopathy という疾患概念を提唱
した

34）
35）

36）

。その他にも胃腸病変 ，前立腺病変，下垂体病変，甲状腺病変

37）
38），神経病変についても検討し，全身諸臓器に病変が及び，IgG4関連全身性疾患が存6の意を表したい50）-52）。
最後にハリソン内科学の一行でも書き換える仕事ができる
ことが，内科臨床医の夢である，と誰かが言っていた。
IgG4研究に関して多くの先生と業績を積み重ねることができ，ハリソン内科学17版に自己免疫性膵炎の高
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IgG4血症が記載され，夢をかなえることができた。

備され，そして何よりも研究成果を正当に評価していまた自己免疫性肝炎で有名な Ian Mackay 先生より，ただける体制が整備されていることが，重要と思われ“The Autoimmune Disease”第４版，第５版に執筆

る。

53）
54）

。しかし，2005年より最後にこの40年間，指導して下さった多くの先生，

現在の職場に移動するように命を受け，以後，臨床研共に研究を押し進めてきた研究者の皆様，色々な側面

究が困難な状況になったことは非常に残念であった。

からサポートして下さった多くの協力者の方々に深く

臨床研究の本質は Question and Answer で，若い

感謝致します。また，私のような立場でこのような発先生が，今後素晴らしい臨床研究を遂行するためには，

表の機会を与えていただくことは思いもよりませんで日常臨床の中から魅力的な Question を見つけ出すこ

したが，今村浩信州医学雑誌編集長のご厚情に感謝しとが肝要であり，優れた指導者がいて，研究環境が整ます55）。

の機会を与えていただいた文

献1） Kawa S : Immunoperoxidase detection of pancreatic oncofetal antigen in human tissues. Gastroenterol Jpn 20 : 361367, 1985
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5） 長谷部修：慢性膵炎における各種膵腫瘍マーカー偽陽性化機序の考察

内視鏡的膵胆管造影所見，組織局在との対比による検討．膵臓 6：605-620，1991
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p21 and p27 during growth inhibition of pancreatic cancer cell lines. Br J Cancer 76 : 884-889, 1997
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in severe acute necrotizing pancreatitis, proposed by the study analyzing post-ERCP pancreatitis. Am J Gastroen­
terol 95 : 1096-1097, 2000
14） Kitahara K, Kawa S, Katsuyama Y, Umemura T, Ozaki Y, Takayama M, Arakura N, Ota M : Microsatellite scan
No. 1, 2017

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identifies new candidate genes for susceptibility to alcoholic chronic pancreatitis in Japanese patients. Dis Markers
25 : 175-180, 2008
15） Kawa S, Kimura S, Hakomori S, Igarashi Y : Inhibition of chemotactic motility and trans-endothelial migration of hu­
man neutrophils by sphingosine 1-phosphate. FEBS Lett 420 : 196-200, 199716） Mukawa K, Kawa S, Aoki Y, Zhai Y, Nikaido T : Reduced expression of p53 and cyclin A in intraductal mucin-hy­
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Kawa S : Differentiation of autoimmune pancreatitis from suspected pancreatic cancer by fluorine-18 fluorodeoxy­
glucose positron emission tomography. J Gastroenterol 43 : 144-151, 200832） Hamano H, Umemura T, Uehara T, Kawa S, Kiyosawa K : IgG4-related sclerosing cholangitis should be included as
8

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最終講義抄録
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35） Umemura T, Zen Y, Hamano H, Ichijo T, Kawa S, Nakanuma Y, Kiyosawa K : IgG4 associated autoimmune hepati­
tis : a differential diagnosis for classical autoimmune hepatitis. Gut 56 : 1471-1472, 200736） Shinji A, Sano K, Hamano H, Unno H, Fukushima M, Nakamura N, Akamatsu T, Kawa S, Kiyosawa K : Autoimmune
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Gastrointest Endosc 59 : 506-511, 2004
37） Komatsu K, Hamano H, Ochi Y, Takayama M, Muraki T, Yoshizawa K, Sakurai A, Ota M, Kawa S : High prevalenceof hypothyroidism in patients with autoimmune pancreatitis. Dig Dis Sci 50 : 1052-1057, 200538） Watanabe T, Maruyama M, Ito T, Fujinaga Y, Ozaki Y, Maruyama M, Kodama R, Muraki T, Hamano H, Arakura N,
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40） Fujinaga Y, Kadoya M, Kawa S, Hamano H, Ueda K, Momose M, Kawakami S, Yamazaki S, Hatta T, Sugiyama
Y : Characteristic findings in images of extra-pancreatic lesions associated with autoimmune pancreatitis. Eur J Ra­
diol 76 : 228-238, 200941） Stone JH, Khosroshahi A, Deshpande V, Chan JK, Heathcote JG, Aalberse R, Azumi A, Bloch DB, Brugge WR, Car­ruthers MN, Cheuk W, Cornell L, Castillo CF, Ferry JA, Forcione D, Kloppel G, Hamilos DL, Kamisawa T, Kasashi­ma S, Kawa S, Kawano M, Masaki Y, Notohara K, Okazaki K, Ryu JK, Saeki T, Sahani D, Sato Y, Smyrk T, Stone
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