●うつ病――［ I ］基礎・病態

1．うつ病の脳科学的研究：最近の話題
山脇成人＊

うつ病の病態研究は脳科学研究の進歩により大きく変化してきた．従来，三環系抗うつ薬の神経終末へのモノアミン再取り込み阻害作用や死後脳研究から，うつ病はモノアミン欠乏という生化学的異常で，神経解剖学的異常はないとされてきた．その後，分子生物学研究の進歩により，受容体や細胞内情報伝達機能が解明されるにつれて，うつ病研究の焦点が前シナプスから後シナプスへと移り，そのターゲットも分子から遺伝子へと変化してきた．
一方，脳機能画像解析研究も著しく進歩して，これまで不可能であった微細な脳の形態や機能の解析が可能となってきた．MRI によるうつ病患者の脳解析から海馬の萎縮が相次いで報告され，神経解剖学的異常はないという従来の定説が覆されようとしている．また，うつ病では視床下部・下垂体・副腎皮質系の機能障害による高コルチゾール血症が高率に存在し，これが海馬神経を傷害する可能性が報告され，うつ病の神経細胞傷害仮説が提唱されている．抗うつ薬の新しい作用として，神経栄養因子や神経新生の増強作用が報告され，これが神経細胞傷害を修復して抗うつ効果を示す可能性が注目されている．
さらに，機能的 MRI を用いた脳機能解析によるストレス予測や情動制御の神経回路に関する研究も進展しつつある．筆者らの研究では，快の予測には左前頭前野が，不快の予測には右前頭前野が関与しており，うつ病患者では左前頭前野（快の予測）
機能の低下により不快予測機能が相対的に優位となり，結果として悲観的思考が惹起されることを報告した．また，短期の報酬予測と長期の報酬予測に関与する神経回路が異なり，セロトニン神経活動が長期の報酬予測の制御に関与していることを発見し，うつ病患者では脳内セロトニン低下により長期予測機能が低下しており，結果として目先の短期的思考になり将来に希望がもてなくなる可能性を示唆した．本稿では，うつ病の病態に関する最近の脳科学研究の現状について概説する．

Current topics of neuroscience research on depression
SHIGETO YAMAWAKI Department of Psychiatry and Neurosciences, Graduate School of BiomedicalSciences, Hiroshima University

やまわき・しげと：広島大学大学
院医歯薬学総合研究科・先進医療開発学講座医科学精神神経医科学
教授．昭和54年広島大学医学部医学科卒業，平成元年国立呉病院精神科医長，平成２年広島大学医学部神経精神医学教授，平成14年現職．主研究領域／生物学的精神医学，精神薬理学．
＊

6 第 129 回日本医学会シンポジウム

Key words

モノアミン仮説
神経細胞障害仮説
発症脆弱性
脳機能画像解析

内因（遺伝的要因）

身体因

心因（状況因）身体疾患（脳梗塞，甲状腺疾患など）
内分泌変化（月経，妊娠，出産）
ライフサイクル（思春期，退行期，老年期）

ライフイベント
心理的葛藤
社会的ストレス

モノアミン代謝障害の進行・固定
モノアミン作動性神経系の機能障害
間脳機能障害・感情・欲動の障害
・睡眠・休息機能の障害
・自律神経障害・内分泌障害図1

うつ病の病態生理

大熊輝男：医学のあゆみ 1975 年よりうつ病の病態には，内因（遺伝的要因）を有する個体に，ストレスとなりうる心因（状況因）や身体因が加わり，脳内モノアミン代謝障害が進行・固定化して様々な症状を呈すると考えられる．

はじめに（SNRI）に至るまでこの仮説に基づいて開発されてきた．1980 年代にモノアミン受容体のうつ病の有病率は人口の 5〜8％ と報告さ測定が可能となってから抗うつ薬の慢性投与れ，「心の風邪」とも言われるポピュラーな精に よ り 5-HT2A，β-NA 受 容 体 数 が 減 少 す る

神疾患であるが，その病態はまだ解明されて（down-regulation）
ことや，死後脳でこれら受いない部分が多い．うつ病の病態生理として

容 体 数 が 増 加 し て い る こ と が 報 告 さ れ，は図 1 に示すように，なんらかの遺伝的要因

5-HT2A，β-NA 受容体の感受性亢進がうつ病をもつ者に心因，身体因としてのストレス負の病態として注目されるようになった．その荷が契機となって脳内モノアミン代謝障害が後，受容体以降の細胞内情報伝達系が解明さ惹起されると考えられてきた．イミプラミン

れるにつれて，さらに病態研究は分子レベルなどの三環系抗うつ薬にはセロトニンから遺伝子発現に関わる転写調節因子などへ（5-HT）やノルアドレナリン（NA）の神経終の関心が移り，分子生物学的研究の進歩とと末への再取り込み阻害作用が共通して認めらもに変遷しつつある．一方，脳機能画像解析れること，これらモノアミン枯渇作用を有す研究も急速に進歩し，これまで不可能であっる降圧剤のレセルピンがうつ病を惹起するこた微細な脳の形態変化や精神活動に関連したと，うつ病の死後脳においてモノアミン濃度脳機能解析が可能となってきた．本稿では，が低下していることなどからうつ病のモノアうつ病の脳科学的研究の最近のトピックスをミン欠乏仮説が提唱され，現在の主流である中心にまとめる．

抗 う つ 薬 の 選 択 的 5-HT 再 取 り 込 み 阻 害 薬（SSRI）や 5-HT・NA 再 取 り 込 み 阻 害 薬
うつ病 7

5HT↓
NA↓

ストレス・うつ病
BDNF↓
TrkB
TrkBPPGR

リチウム

P Trk BBDNF
P Trk B

ROS

GSK-3

BAD

エネルギー容量↓
神経可塑性

Ras GTP

細胞弾力性

ROS
Ca2＋

Bcl-x

抗うつ薬

NMDA

Ca2+↑
Akt

コルチゾール↑グルタミン酸↑

BDNF

Raf
Bcl-2

Cytochrome C

ミトコンドリア
リチウム 神経可塑性の異常
バルプロ酸

遺伝的・発達環境要因

図2

反復エピソード・
病状悪化

Bcl-2
MEK

CREB
リチウム

Rsk-2

ERK

脳血管循環不全促進抑制

うつ病における神経可塑性の異常と治療薬の作用点（文献 5 を改変）

ストレス状態あるいはうつ病状態では，5-HT，NA 濃度低下，神経栄養因子（BDNF）産生低下，グルタミン酸分泌上昇による細胞内カルシウム濃度上昇，コルチゾール上昇などによる神経可塑性に関連する細胞内情報伝達機構の異常が存在する．抗うつ薬は神経可塑性の異常を引き起こす様々な要因を抑制する方向に作用することが示唆されている．

大うつ病の海馬萎縮を示唆する報告が相次い

1．うつ病の神経細胞傷害仮説

だが，一方でこれを否定する報告もいくつか存在し，議論が分かれていた．ところが，米うつ病の病態としてはモノアミン欠乏など

国 NIMH を中心とした共同研究2）が行われ，の生化学的異常はあっても，神経細胞の変性幼少時期の心的外傷体験の有無により大うつなどの神経解剖学的（器質的）異常はないと病患者を 2 群に分けて海馬体積を比較した想定され，機能性精神病として位置づけられ結果，体験有り群の左側海馬体積が有意に減てきた．ところが，MRI などの脳機能画像解少していることが実証され，幼少時期の心的析装置の発達に伴い，脳各部位の体積測定が外傷体験が海馬萎縮と密接な関係があり，こ可能となり，従来の定説が覆されつつある．

れが大うつ病の発症脆弱性にも関連する可能

1）

1996 年に Sheline ら は，MRI を用いて反復性性が報告されている．

うつ病の海馬体積を測定し，対照群と比較し一方，ストレス防御反応として作動する視て左右の海馬ともに有意に減少しているこ

床下部・下垂体・副腎（HPA 系）の異常がうと，この萎縮の程度がうつ病エピソードの回つ病では高率に存在し，血中グルココルチコ数と相関していることを報告した．その後，イド（ヒトではコルチゾール）濃度が高いこ

8 第 129 回日本医学会シンポジウム

幼少期の母子分離は成熟後のストレス脆弱性を増強する

通常飼育誕生通常飼育（日）2

母子分離

ストレス負荷離乳
922

思春期/成熟期

思春期（生後6週後）の不可避電気フットショック
母子分離ラットでは学習性無力（うつ状態）の出現頻度が有意に高い成熟期（生後13週後）の拘束ストレス負荷
行動解析
5000
*＊
母子分離
（誕生翌日から1週間，母子分離）0

母子分離
血清コルチコステロン濃度ng/ml
4002000

対照 母子分離cDNA＊

自発運動量低下母子分離 コルチコステロン値上昇
対照2時間拘束蛋白（Western blot）

ストレス脆弱性母子分離

成熟期のストレス負荷による海馬JNK2，GRP94遺伝子の発現低下
海馬神経の発達障害

図3

乳幼児期の母子分離の及ぼす行動および海馬遺伝子発現への影響（文献 6）

乳幼児期の母子分離ラットにおいては，1）生後 6 週後にうつ状態のモデルとされる学習性無力状態を呈する頻度が有意に高かった．2）生後 13 週後の拘束ストレス負荷後により有意な行動量低下と血清コルチコステロン値上昇が認められ，ストレス脆弱性が確認された．3）拘束ストレス負荷により，海馬において神経保護作用への関連が示唆される c-jun N-terminal 2Kinase（JNK 2）の遺伝子発現が低下していた．とが知られている．血中コルチゾール濃度と神経細胞傷害による機能障害が存在し，抗う海馬萎縮に負の相関があることから，高濃度

つ薬はこれらの傷害を阻止あるいは修復するのグルココルチコイドが海馬神経を傷害することで抗うつ効果を示すことが示唆されていことも明らかにされている．また，脳由来神る5）．

経栄養因子（BDNF）やグリア由来神経栄養因子（GDNF）など神経細胞の成長に必要な神経栄養因子の産生がうつ病では低下していること，抗うつ薬がこれらの産生を増強するこ3）2．うつ病の発症脆弱性と養育環境
最近わが国において，乳幼児を含む児童にと なども報告されている．近年，海馬歯状回対する身体的虐待，性的虐待および心理的虐

では神経新生（Neurogenesis）が認められるこ待（ニグレクト）に関する悲惨な報道が目立っとが示され，動物実験において慢性ストレスている．また，離婚率増加に伴い，乳幼児早負荷やグルココルチコイド投与によりこの神期から育児放棄，母子分離の状態にある子供経新生が抑制され，海馬錐体細胞樹状突起のたちも増加しているといわれている．最近の4）萎縮が引き起こされること が報告されていうつ病に関する臨床疫学的研究では，幼少時る．図 2 のようにうつ病の病態として海馬の期の虐待体験や不遇な養育環境が成熟後のううつ病 9

快・不快情動刺激の将来予測に関連した脳機能局在
快情動刺激の予測

不快情動刺激の予測○LRLL□

RL
左背外側前頭前野

右内側前頭前野

右小脳

右扁桃体
前部帯状回

RR

両側後頭回

快情動刺激の予測

左前頭前野優位の活動

不快情動刺激の予測

右前頭前野優位の活動

図4

快・不快の将来予測に関連した脳機能局在（文献 9）

快情動刺激の予測時においては，左の背外側前頭前野が有意に活動するが，不快情動刺激の予測時においては，右の内側前頭前野，扁桃体，前部帯状回の活動が有意に活動しており，快・不快の情動予測に左右差が認められた．

つ病の発症危険因子となることが報告されて血清コルチコステロン値の上昇および学習性いる．

無力ラットの頻度の増加が認められ，母子分

前述したように，海馬萎縮はうつ病発症に先行するストレス脆弱性の形成に関連する可6）

離が成熟後のストレス脆弱性を形成することを明らかとなった．

能性が示唆されている．筆者ら は母子分離

この母子分離によるストレス脆弱性形成のラットを用いてストレス脆弱性に関する分子分子メカニズムを解明する目的で，cDNA Ar-生物学的研究を行った．ラットを誕生 2 日目

ray 法を用いて両群の海馬における遺伝子発か ら 毎 日 1 時 間 母 親，同 胞 か ら 分 離 し て 9

現の変化を比較検討した結果，神経保護作用

日間飼育した母子分離群と母子ともに飼育しやアポトーシス関連因子との関連が報告された通常飼育群に分け，ラットの成熟期に相当て い る c-jun-N-terminal kinase 2（JNK-2）がする生後 90 日目に 2 時間の拘束ストレスをcDNA 発現，mRNA 発現，蛋白発現が母子分離負荷し，ストレス解放後の運動量測定および群で有意に減少していた．また，神経栄養因ストレス負荷前後の血清コルチコステロン濃子である NGF，GDNF の mRNA 発現につい度を測定した．また，うつ病モデルとされるても検討したところ，母子分離群ではこれら学習性無力状態を観察した．その結果，図 3の発現も有意に低下していたことから，母子に示すように母子分離群では運動量の低下，分離は海馬神経の発達に関連する遺伝子発現

10 第 129 回日本医学会シンポジウム

az＝−14

bz＝−4

cz＝0

dz＝−32
T-value
6.38

短期の将来報酬予測0
眼窩前頭前野
a

島皮質下部
bz＝2

線条体下部
c z＝−14

小脳中央部
d z＝−32
T-value
9.34

長期の将来報酬予測

内側頭頂野
背側運動野
背外側前頭前野
ay＝48

by＝16

c

0
線条体上部

背側縫線核

左外側小脳

5-HT 神経活動y＝10
長期の将来報酬予測
短期の将来報酬予測
両者の重複部分

外側眼窩前頭前野

図5

島皮質線条体長期・短期の将来報酬予測に関連した脳機能局在（文献 10）

短期の将来報酬予測課題を遂行中は，眼窩前頭前野，島皮質下部，線条体下部，小脳中央部の活動が認められた．一方，長期の将来報酬予測では内側頭頂野，背側運動野，背外側前頭前野，線条体上部，背側縫線核，左外側小脳の活動が認められた．縫線核はセロトニン（5-HT）神経の起始核であり，長期将来報酬予測に 5-HT 神経が関与していることが示唆された．に影響を及ぼし，これがストレス脆弱性形成してうつ病の症状を形成していくのかを解明

およびうつ病発症に関与している可能性が推することが必要不可欠である．近年の脳機能測された．

画像解析装置の進歩はめざましいものがあり，これまで不可能であった生体における脳3．うつ病の脳機能画像解析研究

機能解析がリアルタイムで解析可能になってきた．

前述したように，うつ病の病態研究はモノ感情制御には視床，扁桃体，海馬を含む大アミン欠乏仮説，モノアミン受容体亢進仮説，脳辺縁系と大脳皮質前頭前野が重要な役割をそしてストレスによる神経細胞傷害仮説へと演じていることが知られている．Drevets7）は変遷し，分子レベル・遺伝子レベルへと展開

PET を用いて家族性うつ病患者の脳機能をされてきているが，これらの変化が複雑な感解析した結果，うつ病では大脳皮質前頭前野情制御の神経回路網にどのように影響を及ぼの機能低下が存在することを報告した．筆者
うつ病 11

ら8）は機能的 MRI（fMRI）による語流暢性賦活病態解明および治療法を開発する上でも重要課題を用いた検討をうつ病患者と健常者で比であり，今後の展開が期待される．

較した結果，うつ病患者では左前頭前野のブロードマン 46 野の活動低下が認められた．

〔文献〕

さらに国際的に快・不快の情動賦活が標準化

1）Sheline YI, Wang PW, Gado MH, et al : Hippocampal
atrophy in recurrent major depression. Proc Natl
Acad Sci USA 1996 ; 93 : 3908―3913.
2）Vythilingam M, Heim C, Newport J, et al : Childhood
trauma associated with smaller hippocampal volumein women with major depression. Am J Psychiatry
2002 ; 159 : 2072―2080.
3） Nibuya M , Morinobu S , Duman RS : Regulation ofBDNF and trkB mRNA in rat brain by chronic electroconvulsive seizure and antidepressant drug treatments. J Neurosci 1995 ; 15 : 7539―7547.
4）Gould E, McEwen BS, Tanapat P, et al : Neurogenesis
in the dentate gyrus of the adult tree shrew is regulated by psychosocial stress and NMDA receptor activation. J Neurosci 1997 ; 17 : 2492―2498.
5）Manji HK , Drevets WC , Charney DS : The cellular
neurobiology of depression. Nature Medicine 2001 ;7 : 541―547.
6）Tsuji S, Morinobu S, Sawada T, et al : Influence of
neonatal separation on stress-induced gene expression in the adult rat hippocampus（in submission）
7）Drevets WC : Neuroimaging studies of mood disorders. Biol Psychiatry 2000 ; 48 : 813―829.
8）Okada G, Okamoto Y, Morinobu S, et al : Attenuatedleft prefrontal activation during a verbal fluency taskin patients with depression . Neuropsychobiology
2003 ; 47 : 21―26.
9）Ueda K, Okamoto Y, Okada G, et al : Brain activity
during expectancy of emotional stimuli : an fMRIstudy. Neuroreport 2003 ; 14 : 51―55.
10）Tanaka SC, Doya K, Okada G, et al : Prediction of immediate and future rewards differentially recruits
cortico-basal ganglia loops. Nature Neurosci 2004 ;7 : 887―893.

さ れ た International Affective Picture System（IAPS）を用いた快・不快の予測課題を健常者で検討した結果，図 4 のように快の予測は左前頭前野が，不快の予測は右前頭前野および前部帯状回が有意に活動していることが明らかとなった9）．うつ病患者と比較検討した
ところ，うつ病では快予測に関与する左前頭前野の活動が低下していたのに対し，不快予測に関与する右前頭前野，前部帯状回の活動は亢進しており，不快予測が優位な状態となっているため悲観的思考になることが推測された．
筆者ら10）は，うつ病の症状として，将来展望が持てず目先のことにこだわり短絡的思考になることに注目し，長期と短期の報酬予測課題を作成して，その脳機能活動を測定した．
短期報酬予測課題では，眼窩前頭前野―島皮質・線条体下部を含む神経回路が活動し，長期報酬予測課題では，背側前頭前野―島皮質・線条体上部―背側縫線核を含む神経回路が活動していた（図 5）．背側縫線核は 5-HT神経の起始核であることから長期報酬予測に5-HT 神経が関与していることが推測された．
うつ病では 5-HT 活動が低下していることから，長期報酬予測の機能が低下していることが推測され，結果として相対的に短期報酬予測機能が優位にとなり，長期展望がもてず目先のことにこだわる思考になることが示唆された．
うつ病の複雑な症状と脳機能解析結果を単純に関連づけることには慎重でなければならないが，さまざまな観点から賦活課題を工夫して脳機能画像解析を積み重ねることにより，うつ病の精神病理を理解していくことは12 第 129 回日本医学会シンポジウム

!山昭三（昭和大） 私は，前に国立がんセ質疑

応

答

ンターにおりました!山昭三です．先ほどラットの実験のことを少しお話しになられま座長（樋口） 山脇先生，どうもありがとうした．実験的に，人間のうつに対応するようございました．山脇先生からは，うつ病の脳ないいモデル系の動物があるかどうか，例え科学の領域で，どのような研究が展開されてば先ほどのラットの実験です．あれにヒポカきているかということについて，お話しいたンプスのアトロフィを起こしておいて，それだきました．に 最 近 の SNRI の よ う な も の を や っ た な ら

特に，セロトニンという神経伝達系を中心にして，初期の生化学的なセロトニン代謝のば，その症状が回復されるかどうかについてお聞かせください．

研究に始まって，さらに，最近では海馬の萎まったく素人の質問でたいへん恐縮ですけ

縮であるとか神経可塑性といった観点からのれども，いい疾患モデル系というのは現在確アプローチによって，従来考えられていたの立されているかどうか，その点についてお伺とは少し違った角度でのうつ病の検討がなさいしたいと思います．

れている．可塑性の問題であるとか，あるい山脇

答えはノーであります．つまり，いは，シナプスの機能低下に，栄養因子が影響いモデル系はございません．我々は，動物モを及ぼして修復しているのではないかというデルとして，現実的に研究費の問題も含めて，ような，非常にホットなお話をいただききま

いちばん扱いやすいラットを使っておりました．

す．欧米ではサルを使って，もっとヒューマ

それから，後半の画像研究も非常に印象的

ンに近い状態のモデルの研究をしているグ

な，おそらくいちばん新しい領域の研究であループもありますが，必ずしもクリアなデー

り，発展している部分だと思います．特に報タ，それほど人間と対応できるというところ

酬系のお話は，皆さんもたいへん興味がおあまでは行っておりません．

りだったと思います．それも最終的にはセロ

これは，人間を含めた動物に共通する部分トニンとの絡みで話が見えてくるということでの，誰もが理解しやすい母子分離負荷といが，興味深いところであります．

うストレスを，幼少時期に加えているわけでそれから，やはりうつ病というのは，心理す．実際には，いま起こっている虐待という的な，あるいはストレスとの関連というのをのは，目に見えるような身体的な虐待も含ま

常に考えなければならない病気でございまれますが，多くの場合，ニグレクトとか，あす．ラットのモデルを使って，幼少時のストるいは，女性の社会進出に伴って従来のようレス負荷というものが，成人してからのうつに母と子が接触する期間が十分に取れないとの発症につながっていく，そういった脆弱性いうことも，社会現象としてあるかもしれまというものを獲得していくのではないかというようなお話をいただきました．
今のお話，いきなり基礎的といいますか，病態研究のお話で，お聞きになった皆さんは，なかなか難しいというふうなご印象もあるかと思いますが，どのようなご質問でも結構でございます．

＊

ひぐち・てるひこ：国立精神・神経センター武蔵病院院長．昭和47
年東京大学医学部医学科卒業，平
成元年群馬大学医学部精神神経学教室助教授，平成６年昭和大学藤が丘病院精神神経科教授，平成11年国立精神・神経センター国府台病院副院長，平成12年同院長．平
成16年現職．主研究領域／気分障
害の薬理・生化学，臨床精神薬理，うつ病の臨床研究．

うつ病 13

せん．

う研究を使って，現在ある抗うつ薬がどう作

そういう微妙な部分を，モデルで証明して用しているか，我々を含めて多くの報告がさいくというのは，とても至難の業でありまれております．母子分離による脳機能変化がす．母子分離モデルの中で出たデータをベー

その後の対応によりある程度回復するというスにして，養育環境の精神発達に及ぼす影響データが出ており，虐待などを受けた子供たを脳科学的に理解していこうということでちに早期に介入する方法を確立することが予我々は進めているわけです．

防医学の観点からも重要であると考えていま実際にはうつ病の適切なモデル動物を作製することは不可能ではないでしょうか．限界

す．
座長

ありがとうございまし た．時 間 にを知った上で，脳画像研究との関連性を踏まなってしまいましたので，まだまだご質問はえてうつ病の病態を理解していこうというスあろうかと思いますが，最後の総合討論のとトラテジーであります．

ころでお願いすることにいたします．山脇先

それから，2 番目に質問されました，こうい

14 第 129 回日本医学会シンポジウム

生，どうもありがとうございました．