2012 年 5 月 24 日

ＩＳＯ国際会議出席報告書 ISO/TC194/WG7・WG10・WG16
報告者名

ISO/TC194 国内委員会：テルモ株式会社

坂口 圭介（報告内容）●WG7

全身毒性試験

1.

会議名

ISO/TC194/WG7 (Systemic toxicity)

2.

開催地

米国・サンディエゴ3.

開催日

2012 年 4 月 19 日

4.

出席者 主な出席者は下記の通り（敬称略）
Convenor：Daniel McLain（Walker Downey & Associates）
日本：金澤・黒河（PMDA）、坂口（テルモ）， オランダ：Wim H. De Jong
米国：Ron Brown（FDA）、Joseph Carraway (NAMSA) 他

5.

中国 韓国 計 6 ヶ国 24 名

主要課題、議決事項、特に問題となった点及び今後の対応についての所見
本 WG の作成文書 ISO 10993-11 の全面改訂（2006 年）以来、6 年ぶりの会議開催となった。ISO10993-11 基準および医療機器の全身毒性試験における課題となる 5 つの議題について、議論を行った。
1)ISO 10993-11 Annex F 及び Table 2 の修正
米 FDA は ISO 10993-11 の受け入れを表明しているものの、Annex F（発熱性物質試験）は除外されている。WG7 では国際調和を阻害しているこの問題について文書改訂の方向性を探った。Convenor からの提案は、下図のように文法上の最小限の修正と最新情報（WG16 にて作成した HCPT の TechnicalReport など）の追加にて FDA との合意を図るもの。また現行 Table2（検査項目表）は、亜急性毒性と亜慢性毒性を同一の検査項目として表示しているが、亜急性毒性の検査項目を急性毒性と同じ列に移し、脚注表記により両者を区別する修正の提案であった。これらの提案は合意が得られた。

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2)“Tiered histopathology approach”（段階的病理組織学検査手順）
亜急性毒性および亜慢性毒性試験に限って適用する全身毒性判断の検査手順の提案。全身臓器を下図のようにグループ分けし、異常がなければ赤字で示す代表的臓器の病理組織学的検査または臨床検査を行うことで試験を済ませる提案。もし代表臓器（またはその機能）に異常が認められれば、そのグループの全部の臓器を検査するという手順を踏むことになる。種々議論があったが、この提案は合意が得られ、現 ISO 10993-11 の informative Annex に盛り込む方向で了承された。

3)“Dual routes of administration – same animal”（二重投与経路による毒性試験）の提案
米国の受託試験機関では、亜急性毒性試験または亜慢性毒性試験に限って、同一動物に静脈内投与と腹腔内投与の両経路からの試験が行わる（これにより使用動物数の削減、および極性/非極性両方の抽出液評価が可能と考えているようである）ことがあるので、この形式の試験を ISO 10993-11 に盛り込みたいとする提案。他国の委員から試験法の妥当性や適用範囲に関する背景データの要求 があり、Convenor が用意することとなった。この提案も informative Annex に盛り込む方向で基本合意が得られた。
このほか、動物実験モデル（下図）や in vitro 試験法（心毒性評価の hERG アッセイなど）に関する議題も用意されていたが、議論は不十分に終わり、結論は次回会議に回された。議長の基本方針は ISO
10993-11 の大幅改定は目指さず、必要個所の最低限の修正や加筆を行うもの。各国専門家の全体的合意を尊重した丁寧な議論進行であった。この会議の途中で Ron Brown 氏により、急性毒性試験におけるバイオマーカーの有用性を示す研究成果（Society of Toxicology にて発表）のプレゼンテーションが2／6

あった。指標には血漿 NGAL（Neutrophilgelatinase-associated lipocalin ）を用いたもので、一般症状観察や臨床検査項目（ALT など）よりも毒性検出感度の高いことを述べた。

--------------------------------------------------------------------------------------------●WG10埋植試験

6.

会議名

ISO/TC194/WG10 (Implantation)

7.

開催地

米国・サンディエゴ8.

開催日

2012 年 4 月 16 日午後および 18 日午前

9.

出席者 主な出席者は下記の通り（敬称略）
Convenor：Arne Hensten（ノルウェー・トロムソ大学）
日本：金澤・黒河（PMDA）、坂口（テルモ）， オランダ：Wim H. De Jong
米国：Vasant G. Malshet（FDA）、Joseph Carraway (NAMSA) 他 中国、韓国、ドイツ、計 約 9 ヶ国、約 20 名

10. 主要課題、議決事項、特に問題となった点及び今後の対応についての所見
本 WG の作成文書 ISO 10993-6 は、2007 年に全面改訂が行われ、2009 年 4 月の中国 Jinan 会議以降、ISO 10993 シリーズとしての埋植試験基準の課題、新たな試験法の追加など改訂の必要性を議論してきた。
1)脳内埋植試験
前回ベルリン会議（2010 年）で、米 FDA の Dr. Malshet の提案した脳内埋植試験法の文書化について合意が得られたことから、昨年 11 月 NEW WORK ITEM PROPOSAL 投票（N750）が行われた。
会議は、この NWIP 投票結果（賛成）を踏まえて、脳内埋植試験法の文書化の方針を議論した。
試験の具体的事例の紹介ということで、メドトロニック社の Dr. Dai が自社の試験概要を説明した（試験は受託機関の NAMSA に委託して実施したものらしい）。脳組織を病理組織学的手法により観察する際の固定方法（還流固定）・染色方法などの注意点、中枢系への影響を評価する機能検査/スコアリングシステムをプレゼンテーションした。我が国（国内委員会）の対応としてベルリン会議後に、土屋委員の試験プロトコル（人工硬膜評価を目的とした）を WG10 に提出していたことから、坂口が試験法要旨を作成した（次葉）。異論はなく了承された。これらの案や出された意見を取りまとめ、脳内埋植試験文書作成の世話人となる Carraway 氏が案を作成することとなった。準備が順調に進めば、2014 年の全体会議前の前に一度、WG10 の会議を持つこととなる。
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土屋委員提案の脳内埋植試験プロトコル
2)TC150/SC2/WG7 Standardization of resorbable implant materials
Cardiovascular Absorbable Implants の基準作成を担当する TC150/SC2/WG7 から Hayes 氏（W.L.
Gore）と Tunaboylu 氏（ Biotronik）が出席し、生体吸収性材料の評価方法および用語の整合を図るために、共同作業を行いたいとの提案があった。これまで TC194 は Horizontal スタンダードとしてあらゆる医療機器を対象にできる試験方法を文書化してきたが、彼らの提案のように特定の性質を有する医用材料に対して検討が不十分で、基準通りの試験方法では適切な評価が行えない（抽出液 pH の低下等）場合や用語の不統一があった。WG10 においては、Annex A（生分解性材料の埋植試験方針）がFDA に認められていない状況もあって改訂が望まれていることから、この申し出に前向きに対応することとなった。当日は用語（degradable/resorbable/absorbable）の整合の他、埋植試験における戦略性、病理組織評価の方法論、埋植された材料の物理化学的変化の評価の必要性などが議論された。脳内埋植試験と同じく 2014 年の会議の前に WG 会議を設ける予定である。
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--------------------------------------------------------------------------------------------●WG16

発熱性物質試験

1.会議名ISO/TC194/WG16 (Pyrogenicity)

2. 開催地

米国・サンディエゴ

3. 開催日2012 年 4 月 19 日

4. 出席者 主な出席者は下記の通り（敬称略）
Convenor(代行) ※：Kimbrell Darnell（CR Bard））
日本：坂口（テルモ）
米国： Anita Y. Sawyer (BD), Carolyn Braithwaite (Terumo BCT)
ドイツ：Karl Wenzelewski (DIN, WG16 事務局), 他
計
5,4 ヶ国、9 名※当日 Convener の Victoria M. Hitchins（FDA）は欠席

主要課題、議決事項、特に問題となった点及び今後の対応についての所見
発熱性物質試験の代替法 Human cell-based pyrogen tests をベースにした文書作成を目的にした WG。

下表のような経緯を経て、現在に至っている。前回のベルリン会議で文書が最終化され、TechnicalReport として正式発行が予定されていたが、Convenor と事務局の連携に難があり、約 2 年間放置されたことになる。
表. WG16 活動経緯
2006 年 7 月

Pyrogenicity 試験に関する ISO 文書(TS)作成提案
ISO/TC194 シカゴ会議

WG7 会合にて2008 年 3 月

ISO/TC194/WG16 N3（Technical Specification 案）の発行

2008 年 4 月

ドイツ・ミュンヘンにて第 1 回 WG 会合
参加国：ドイツ、米国、フランス

計8名

2008 年 7 月

ISO/TC194/WG16 N7（Technical Specification 案）の発行

2008 年 9 月

オーストリア・ウイーンにて第 2 回 WG 会合
参加国：ドイツ、米国、スウェーデン、日本

計 14 名2009 年 3 月

ISO/TC194/WG16 N18（Technical Report 案）の発行

2009 年 4 月

中国・済南にて ISO/TC194 会議開催
※Convener 欠席のため、WG16 会合は中止

2009 年 11 月

米国・アーリントンにて第 3 回 WG 会合
参加国：ドイツ、米国、日本、計 10 名

2010 年 3 月

日本（蓜島先生）より参考文献の提供※Convener 欠席[内容：熱によるエンドトキシン活性の不活化，医療機器のエンドトキシン試験法]⇒事務局：これを踏まえ N18 に文書を改訂し N28 文書作成
2010 年 4 月

N28 文書に対するコメント募集

2010 年 7 月

ベルリン会議参加国：ドイツ、米国、日本、イタリア

計 11 名※Convenor が Victoria M. Hitchins（FDA）に交代

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2012 年 4 月

サンディエゴ会議
参加国：ドイツ、米国、日本、イタリア

計9名※Convenor は欠席し Kimbrell Darnell が代行

本会議前に準備された文書 N037 はベルリン会議を踏まえ改訂されたものであり、ベルリン会議時に提出したコメント表（N038 文書）と対比し、ハイシマ委員の精査により以下の 3 点をコメントし、修正を求めた。
(1) 日本コメント：JP017、JP018、JP019 の反映
Convenor の所見で Agree されていた 3 つのコメントが反映されていなかった。HCPT は抽出を伴わない Direct HCPT と抽出液を利用する Indirect HCPT に分けられるが、5.4.5 項 6 段落目に記載されている Direct HCPT に関する問題を Indirect 法を使うことによって解決される点等について、修正を行った。
(2)日本コメント：JP020
これも Agree されている日本コメントに対する対応。感度に影響する各種因子の記述が 5.4.6 項
disadvantages に追加されていたが、同じ記述が 5.4.5 項 7 段落目に残っているため削除した。
(3)5.4.6 項の NOTE「The only reliable positive control is LPS; controls for assessing interference for other pyrogens
is generally unknown.」という記述の注釈の削除を提案した。米国委員はエンドトキシン試験の陽性対照となる LPS こそが信頼できる対照物質と認識しており、発熱性を阻害する対照物質（TLR アンタゴニスト）に関する知見を持ち合わせていないため、Convenor の意見を尊重するとして、この注釈を残す意見の委員多数となり、受け入れられなかった。
TC194 事務局長の Wenzelewski 氏が特許等の知的財産権の侵害がないかどうかの確認をすることになっているが、それが済めばこの会議で最終化された文書は、事務局と Convenor の最終確認後、発行されることとなる。
11. 次回開催の場所と日程
2013 年総会 欧州（都市及び日程は未定）
2014 年総会 日本（三島市） 4/21-25
2015 年総会 マレーシア 4 月※

次回総会まで間に WG10 など文書作成活動のため、WG 会議の開催が予定されている。
以上

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