June 2014

〈総THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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147（ 1 ）説〉

RS ウイルス感染症に対するマクロライドの可能性
横田伸一 1）・堤 裕幸 2）・氷見徹夫 3）1）

札幌医科大学医学部微生物学講座

2）

札幌医科大学医学部小児科学講座

3）

札幌医科大学医学部耳鼻咽喉科学講座（2014 年 4 月 10 日受付）

RS ウイルス（human respiratory syncytial virus）は呼吸器感染症の代表的な原因ウイルスのひとつであり，冬季に流行する風邪症候群から，気管支炎，細気管支炎，肺炎に進行することがある。特に低体重出生児，心肺系に基礎疾患のある乳幼児での重症化が問題となる。また，生涯にわたって再感染を繰り返し，高齢者を中心としてCOPD や気管支喘息の憎悪との関連も指摘されている。クラリスロマイシンをはじめとするマクロライド系抗菌薬は抗菌作用の他に多彩な免疫調節作用が報告されており，呼吸器系疾患を中心として臨床的な有用性も示されている。本稿では RS ウイルス感染症に焦点をあててマクロライドの作用に関する知見を概説する。

RS ウイルス感染症の重要性不全が存在する場合の重症化が問題となる。RSRS ウイルス（human respiratory syncytial virus） ウイルスは親からの移行抗体の存在に関係なく，はパラミクソ科ニューモウイルス亜科ニューモウ

0〜1 歳 で 約 70％ が， 2 歳 く ら い ま で に は ほ ぼ

イルス属のマイナス鎖一本鎖 RNA ウイルスであ100％が初感染する 1）。以降，生涯を通じて再感染る。ウイルスの G タンパク質の抗原性によって Aを繰り返し，風邪症候群の原因ウイルスのひとつと B のサブグループにわけられる。さらにサブグとなる。高齢者においてはインフルエンザ様感冒

ループ内でも遺伝子多型が認められるが，これらの原因となり，COPD 憎悪や呼吸機能低下には注遺伝子の違いと臨床症状との関連性はよくわかっ意が必要となる。

1）ていない 。

また，急性中耳炎における RS ウイルスの検出

RS ウイルス感染症は，秋から冬にかけて流行率が他の呼吸器感染ウイルスに比べて多いというする鼻汁等の上気道炎症を初発とする風邪症候群

報告 2）もあり，上気道感染でよくみられる肺炎球にはじまり，時に重症化し，乳幼児の気管支炎， 菌やインフルエンザ菌の感染が RS ウイルス感染
細気管支炎や肺炎の大きな原因を占める。特に低の二次感染として起こることも問題となる 3,4）。

出生体重児や，心臓や呼吸器系の基礎疾患，免疫

本邦では 2011 年 10 月に外来の 1 歳未満児およ148（ 2 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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びハイリスクの乳幼児の患児に対してもウイルス療法が基本となる。気管支炎，細気管支炎，肺炎抗原を検出する迅速診断キットの保険適応が拡大に対しては輸液，気道分泌液の除去，適切な体位，し，感染病原体の特定できる数少ない呼吸器疾患

加湿された酸素の投与などが行われる。無呼吸症

ウイルスとなっている。感染症法では五類感染症状に対してはキサンチン製剤が用いられる 1）。米（定点把握）に指定されている。本邦では 2012，2013 年の 2 シーズンに過去最大の流行が認められている 5）。この大流行に関しては，診断キットの普及による見かけの増加分もあるかもしれない。

RS ウイルスの治療と予防
ウイルスそのものに対する治療薬は現時点で日本にはない。したがって原因療法ではなく，対症

図 2. RS ウイルス感染によるヒト肺胞上皮細胞株 A549 上の PAF 受容体発現誘導のクラリスロマイシンおよび NF-țB 阻害剤 PDTC による抑制効果
肺炎球菌およびインフルエンザ菌定着の受容体となる細胞表面 PAF 受容体の発現をフローサイトリーにより測定した。
太い線は抗 PAF 受容体抗体を，細い線はコントロール抗体を細胞に反応させたものである。

図 1. RS ウイルス感染によるヒト肺胞上皮細胞株 A549 の RANTES（A），IL-8（B），IL-6（C）産生誘導に対するクラリスロマ
イシンおよび NF-țB 阻害剤 PDTC による抑制効果* p＜0.01：薬剤非処理に対する有意差。CAM：クラリスロマイシン
YOKOTA, S., et al.: Mediat. Inflamm. 2012: Article ID 528568, 2012より改変引用CAM：クラリスロマイシン
YOKOTA, S., et al.: Mediat. Inflamm. 2012: Article ID 528568, 2012より改変引用June 2014

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67―3149（ 3 ）図 3. RS ウイルス感染によるヒト肺胞上皮細胞株 A549 への肺炎球菌の付着亢進のクラリスロマ
イシン，NF-țB 阻害剤 PDTC および PAF 受容体アンタゴニストによる抑制効果
薬剤投与 1 時間後に RS ウイルスを感染させ，感染 24 時間後に蛍光（FITC）標識した肺炎球菌 R6 株を添加して，細胞表層への菌の付着を観察した。
（A）蛍光顕微鏡による観察（B）フローサイトメトリーによる付着量の定量的解析* p＜0.01：RS ウイルス感染，薬剤非投与に対する有意差。CAM：クラリスロマイシン
YOKOTA, S., et al.: Mediat. Inflamm. 2012: Article ID 528568, 2012 より改変引用150（ 4 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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図 4. ヒト気管上皮細胞への RS ウイルス感染に対するマクロライドの抑制作用
感染細胞からの RS ウイルス放出量を継時的に測定。

* p＜0.05，** p＜0.01；感染後のそれぞれの時点の RS ウイルス感染のみに対する有意差。
EM：エリスロマイシン 10 μM，CAM：クラリスロマイシン 10 μM，BAF：バフィロマイシン 0.1 μM（液胞型 ATPase 阻害剤，細胞の能動輸送を阻害）。
ASADA, M., et al.: Antiviral Res. 83: 191〜200, 2009，山谷睦雄：感染と抗菌薬 14: 295〜302, 2011 より改変引用

図 5. ヒト気管上皮細胞における RS ウイルス受容体である活性化 RhoA（GTP-bound RhoA）のクラリスロマイシンによる発現抑制
活性化 RhoA は細胞をリゾフォスファチジン酸（LPA）刺激後，ウェスタンブロッティング法により測定（A：検出されたバンド，B：バンドを定量した値）。Total の RhoA タンパク質量は変化ないが，活性化 RhoA 量はクラリスロマイシン（CAM）およびバフィロマイシン（BAF）投与によって減少している。

ASADA, M., et al.: Antiviral Res. 83: 191〜200, 2009 より改変引用June 2014

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151（ 5 ）国ではリバビリンの吸入剤が承認されているが， で有用である。
米国小児科学会はハイリスク患者に対してのみ投与を考慮されるべきであると積極的な使用は勧めていない。

RS ウイルス感染に対するマクロライドの作用（in vitro）

予防に関してはワクチンが理想的であるが，クラリスロマイシンをはじめとするマクロライ

1960 年代の米国における不活化ワクチンの臨床

ドはびまん性汎細気管支炎（DPB）における少量試験で接種群の方が重症化リスクが高いとの成績

長期投与での著明な予後改善に端を発し，特異なが出ている。生ワクチンの開発の動きもあるが， 免疫調節作用が明らかとなってきている。RS ウ
実用化はまだ先と思われる 6）。現在可能な予防策

イルス感染に対するマクロライドの作用に関しては抗 RS ウイルス F タンパク質擬人化モノクローもいくつか知見がある。

ナル抗体（パリビズマブ）の筋注製剤が早産児お筆者ら 8）は，ヒト肺胞上皮細胞株に RS ウイル

よび 24 ヵ月齢未満の血行動態に異常のある先天スを感染させた時に誘導される炎症性サイトカイ性心疾患児，気管支肺異形成症の治療を受けた児ン［IL-6］やケモカイン［IL-8/CXCL8，RANTES/を対象に適応となっている。一方で抗体製剤のCCL5 （regulated upon activation, normal T cell

高いコストから，費用対効果に関して議論もあexpressed and secreted）］が ク ラ リ ス ロ マ イ シ ン7）によって抑制されることを見出している（図 1）。

RS ウイルスは院内感染でも問題となる。感染RANTES は T 細胞の他に，喘息等の炎症反応に重対策として標準予防策に加え，接触感染予防策と要な役割を果たす好酸球や好塩基球の活性化と遊飛沫感染予防策を講じることが必要である。前述

走をもたらす。したがって，RANTES の抑制によの迅速診断キットの利用は感染対策を実施する上り喘鳴，喘息等を含む呼吸器症状の改善が期待さる 。

表 1. RS ウイルス感染症におけるクラリスロマイシン投与による臨床パラメーターの改善効果（プラセボ対照二重盲検比較試験）
RS ウイルス感染で入院加療した 7 歳以下の細気管支炎患児（心臓疾患，早産に伴う新生児肺疾患，のう胞性線維症患児を除く）に対して，クラリスロマイシン 15 mg/kg/day，もしくはプラセボを 3 週間投与。各パラメー
ターは中央値（四分位範囲）もしくは例数で示した。

* : Mann-Whitney U-test，** : χ2 test

TAHAN, F., et al.: Eur. Respir. J. 29: 91〜97, 2007 より改変引用152（ 6 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICSれる。これらのサイトカイン遺伝子転写誘導に共67―3

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さらにその発現が NF-țB の支配下にある PAF

通するのは転写因子 NF-țB であり，マクロライド （platelet activating factor）受容体も RS ウイルス感の免疫調節作用の重要なメカニズムとして NF-染によって発現が誘導される。この発現誘導もク8）

ラリスロマイシンによって抑制されることを筆者の 検 討 に お い て も NF-țB 阻 害 剤 で あ る PDTC

らは見出している（図 2）8）。PAF 受容体は肺炎球（pyrrolidine dithiocarbamate）にクラリスロマイシ

菌やインフルエンザ菌が上皮細胞に接着する際のンと同様の効果が認められる。本実験系では，RSリセプターとなる 11,12）。蛍光標識した肺炎球菌菌

ウイルスの感染効率や細胞内増殖にクラリスロマ体が肺胞上皮細胞株に接着するのを観察したとこ

イシンは影響を与えない。

ろ，クラリスロマイシンは PDTC や PAF 受容体ア

țB の活性化抑制という報告がある

9,10）

。筆者ら

図 6. RS ウイルス感染症におけるクラリスロマイシン投与前後の血漿中 IL-4（A），IL-8（B）量の変化（プラセボ対照二重盲検比較試験）
表 1 の被験者から血漿を採取。クラリスロマイシン投与群（15 mg/kg/day，3 週間投与）とプラセボ投与群で投与前後の血漿中サイトカイン量を比較。

n. s.: not significant
TAHAN, F., et al.: Eur. Respir. J. 29: 91〜97, 2007 より改変引用June 2014

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67―3153（ 7 ）図 7. RS ウイルス感染症における咳（A）と鼻汁（B）の継時的消失に対するクラリスロマイシン
内服の効果（後ろ向き試験）
迅速診断キットで RS ウイルス感染症と診断された 0 ヶ月〜71 ヶ月の乳幼児を対象とし，クラリスロマイシン投与群と非投与群で比較を行った。症状消失は，朝（7 時），昼（12 時），夜（19 時）のチェックで，いずれか3 ポイント連続で症状が消失した場合とし，その 1 ポイント目を症状が消失した時間とした。

* : p＜0.05（χ2 test）
高橋好生，他：臨床と研究 86: 119〜122, 2009 より改変引用る（図 3）。インフルエンザ菌においても同様のクRS ウイルス感染症に対するマクロライドの作用（臨床知見）

ラリスロマイシンによる付着抑制が認められる。

マクロライドの臨床的な検討について RS ウイ

一方，マクロライドによる RS ウイルスの感染

ルス感染症症例を対象とした知見に絞って紹介すンタゴニストと同程度に肺炎球菌の接着を抑制す効率抑制作用も報告されている。ASADA ら，山る。トルコの TAHAN ら 16）は，RS ウイルス感染症

谷 14）は，ヒト気管上皮細胞に RS ウイルスを感染で入院加療した細気管支炎患児に対して，プラセさせる系でクラリスロマイシン，エリスロマイシボを用いた二重盲検試験を実施している。クラリンが培養液中に放出されるウイルス量と細胞内ウスロマイシン投与群 12 名とプラセボ投与群 9 名

イルス RNA 量を抑制することを認めている（図の比較で，酸素吸入施行期間，静脈内補液施行期4）。RS ウイルスは宿主の活性化 RhoA，ICAM-1

間，ȕ2 刺激薬投与期間，入院期間などについてク（intercellular adhesion molecule-1），ヘパラン硫酸ラリスロマイシン投与による有意な短縮を認めた

13）などを受容体とすることが知られている 15）が，ク （表 1）。さらに血漿中の IL-4，IL-8，エオタキシン
ラリスロマイシンは活性化 RhoA の発現量を抑制についてクラリスロマイシン投与前後の比較で著する（図 5）。さらに，感染により誘導される IL-明な低下を認めた（図 6）。

1ȕ，IL-6，IL-8 の産生も有意に抑制される。従っ日本においては，高崎ら 17）が外来患者を対象とてマクロライドは RS ウイルスの受容体の発現量した後ろ向きの検討でクラリスロマイシン投与群を減少させることで感染効率の低下をもたらす効23 例と非投与群 22 例の比較で咳，鼻汁の消失に果もあると考えられる。

ついて経時的な変化を調べ，投与群で有意な改善を認めている（図 7）。二宮ら 18）は，前向きな検154（ 8 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

討で外来患者を対象に無作為に分けたエリスロマ
イシン投与群 16 例と非投与群 9 例の比較で，喘鳴持続期間の有意な短縮［7.8±2.0 日 vs. 11.6±2.7日；p＜0.001］を認めている。

おわりにクラリスロマイシンをはじめとするマクロライド系抗菌薬は，小児への適応があり，副作用等の安全性が確立されている。さらに，特異な免疫調節作用は小児の呼吸器感染症に対してもその有効性が示されている。今回紹介した RS ウイルス感染症以外にもライノウイルスやインフルエンザウ
イルス感染症に対する有用性も報告されている 14）。その作用は，ウイルス増殖そのものの抑制，炎症反応に関わるメディエーターの誘導の抑制，細菌の二次感染に関わる宿主受容体の発現抑制と多岐にわたっている。
一方で，マクロライドが抗菌薬であることを考えると，その投与は耐性菌増加につながる可能性も否めない。マクロライドの免疫調節作用の直接的な作用点はまだ明らかにされていない。作用点を明らかにすることで，抗菌活性を有さない新しい免疫調節薬の創薬を進めることも重要なアプ
ローチであると思われる。

文献1）堤 裕幸：呼吸器感染症 up to date。RS ウイルス。臨床と微生物 39: 337〜342, 2012
2）HEIKKINEN, T. & T. CHONMAITREE: Importance ofrespiratory viruses in acute otitis media. Clin.
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5）国 立 感 染 症 研 究 所 感 染 症 疫 学 セ ン タ ー：

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http://www0.nih.go.jp/niid/idsc/idwr/latest.pdf6）STOREY, S.: Respiratory syncytial virus market.
Nat. Rev. Drug Discov. 9: 15〜16, 20107）Committee on Infectious Diseases: From theAmerican Academy of Pediatrics: Policy
statements—0RGL¿HGUHFRPPHQGDWLRQVIRUXVH
of palivizumab for prevention of respiratorysyncytial virus infections. Pediatrics 124:
1694〜1701, 20098）YOKOTA, S.; T. OKABAYASHI, S. HIRAKAWA, et al.:Clarithromycin suppresses human respiratorysyncytial virus infection-induced Streptococcus
pneumoniae adhesion and cytokine production
in a pulmonary epithelial cell line. Mediat.
,QÀDPP$UWLFOH,'9）ICHIYAMA, T.; M. NISHIKAWA, T. YOSHITOMI, et al.:Clarithromycin inhibits NF-țB activation inhuman peripheral blood mononuclear cells andpulmonary epithelial cells. Antimicrob. Agents
Chemother. 45: 44〜47, 2001
10）KIKUCHI, T.; K. HAGIWARA, Y. HONDA, et al.:Clarithromycin suppresses lipopolysaccharideinduced interleukin-8 production by humanmonocytes through AP-1 and NF-țB
transcription factors. J. Antimicrob. Chemother.
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11） CUNDELL, D. R.; N. P. GERARD, C. GERARD, et al.:
Streptococcus pneumoniae anchor to activatedhuman cells by the receptor for plateletactivating factor. Nature 377: 435〜438, 1995
12）SWORDS, W. E.; B. A. BUSCHER, K. VER STEEG LI,et al.: Non-typeable +DHPRSKLOXV LQÀXHQ]DHadhere to and invade human bronchial epithelial
cells via an interaction of lipooligosaccharide
with the PAF receptor. Mol. Microbiol. 37: 13〜27, 2000
13）ASADA, M.; M. YOSHIDA, T. SUZUKI, et al.:Macrolide antibiotics inhibit respiratorysyncytial virus infection in human airway
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KNIPE & P. M. HOWLEY eds. Fields Virology 5thJune 2014

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICSed., L I P P I N C O T T W I L L I A M S & W I L K I N S ,Philladelphia, 2006: 1601〜1646
16）TAHAN, F.; A. OZCAN & N. KOC: Clarithromycinin the treatment of RSV bronchiolitis: a doubleblind, randomized, placebo-controlled trial. Eur.
Respir. J. 29: 91〜97, 200717）高崎好生，進藤静生，横山 隆，他：Respiratory

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155（ 9 ）syncytial virus 感染症に対するクラリスロマイ
シンの効果。臨床と研究 86: 119〜122, 200918）二 宮 恵 子， 川 畑 健， 初 鹿 野 見 春， 他：
Respiratory syncytial virus に 対 す る エ リ ス ロ
マイシンの効果。Jpn. J. Antibiotics 58（Suppl.
A）: 61〜64, 2005

Application possibility of the macrolides for
the RS virus infections
SHIN-ICHI YOKOTA1）, HIROYUKI TSUTSUMI2）and TETSUO HIMI3）
1）

Department of Microbiology, Sapporo Medical
University School of Medicine
2）
Department of Pediatrics, Sapporo Medical
University School of Medicine
3）
Department of Otolaryngology, Sapporo MedicalUniversity School of Medicine
Human respiratory syncytial virus（ RSV ）is a major causative agent of respiratory
infections. Common cold syndrome caused by RS virus, which is prevalent in winter,occasionally develops into bronchitis, bronchiolitis and pneumonia. In particular, severe RS virus
infections in infants with underlying cardiopulmonary diseases and with low-birth weight baby
have been a problem. Furthermore, repetitive RS virus infections occur for the entire lifetime, andthe relationship between RS virus infections and exacerbation of COPD and bronchial asthma isalso indicated mainly in elderly individuals. Various immunomodulatory effects other thanantimicrobial activity of macrolides, including clarithromycin, have been reported, and their
FOLQLFDOXVHIXOQHVVLVVKRZQPDLQO\LQUHVSLUDWRU\GLVHDVHV7KLVUHYLHZGHVFULEHVWKH¿QGLQJVRI
action of macrolides on RS virus infections.