June 2010

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

63—13

255 ( 49 )CYP2C19 遺伝子解析結果からみたボリコナゾール血中濃度
モニタリングの臨床的意義
木村匡男 1,2)・山岸由佳 1)・川澄紀代 1,2)・萩原真生 1,2)・
長谷川高明 2)・三鴨廣繁 1)1)

愛知医科大学病院感染制御部
2)

愛知医科大学病院薬剤部（2010 年 1 月 4 日受付）

ボ リ コ ナ ゾ ー ル (voriconazole; VRCZ) は ， 薬 物 代 謝 酵 素 CYP2C19 や CYP3A4，CYP2C9 で代謝されるが，日本人の約 20% が CYP2C19 欠損者 (PM) とされており，PMの場合 VRCZ の血漿中濃度が上昇することが報告されている。また，有害事象として，重篤な肝障害，視覚障害などが現れることがあり，血中薬物モニタリング (TDM) 対象
薬剤になっている。今回，VRCZ が投与された 15 症例に関して，血漿中濃度と有害事象の関連について検討をおこなうとともに，VRCZ が投与され CYP2C19 の遺伝子解析が実施可能であった 3 症例についても検討を行った。今回の結果から，VRCZ 投与量とトラフ濃度の相関は弱かった。3 症例とも添付文書に従った投与法であった。症例 1 では投与
開始 4 日目の血漿中トラフ濃度は 8.43 m g/mL と高値を示し，幻視・幻覚の有害事象が発現したが，PM ではなかった。症例 2 では投与開始 4 日目，7 日目の血漿中トラフ濃度はそれぞれ 5.53 m g/mL，8.61 m g/mL と高値を示し，AST ・ ALT などの肝機能指標が軽度上昇し，PM であった。症例 3 では投与開始 5 日目の血漿中トラフ濃度は 3.2 m g/mL，12 日
目の血漿中トラフ濃度は 3.25 m g/mL と変化は認められず，治療域内を維持し，PM ではなかった。
今回の検討結果から， VRCZ は CYP2C19 の発現の有無に関係なく，体内動態が比較的不安定で，個人により大きな変動があることが示唆された。したがって，VRCZ の投与にあたっては，頻回の TDM の実施が治療上有効性を高め，毒性を軽減させる上で重要であると考えられる。

深在性真菌症は診断が容易ではなく，病態によっては必ずしもよい治療効果が得られていない

菌症は，今後も高度医療の普及や高齢化により増加することが予想される。

現状がある。深在性真菌症の多くは，重篤な基礎

トリアゾール系の抗真菌薬のボリコナゾール

疾患を有し，免疫能が低下した易感染性宿主に日(VRCZ) は，カンジダ属，アスペルギルス属，ク

和見感染として発症する。したがって，深在性真リプトコックス属，フサリウム属，スケドスポリ

256 ( 50 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

63—_3

June 2010

ウム属など幅広い抗真菌スペクトルを有している。

ス・アール・エルにて測定を行った。肝機能障害

VRCZ は深在性真菌症の診断・治療ガイドライン

については厚生労働省の医薬品等の副作用の重篤2007 においてアスペルギルス症の第一選択薬とし度分類基準に基づきグレード評価を行い，VRCZて位置づけられているが，有害事象として重篤な投与前値と投与終了時値の変動を比較評価した。

肝障害，視覚障害などが現れることがある。海外

視覚障害に関しては患者の訴えにより評価した。

においては，血漿中濃度と肝機能障害や視覚異常

CYP2C19 の遺伝子多型の解析は，患者から同意

1,2)

。また，

を得て血液を 2 mL 採取し， 株式会社ビー・エ

VRCZ は CYP2C19 や CYP3A4， CYP2C9 で代謝

ム・エルにて，CYP2C19 ＊ 2 (G681A)と CYP2C19

されるが，日本人の約 20% が CYP2C19 欠損者＊ 3 (G636A) の 2 箇 所 を Invader 法 に て 解 析 をの発現には相関が認められている

3)(poor metabolizer; PM) とされており ，PM では行った。統計学的検討は，相関係数は Sperman の

VRCZ の 代 謝 が 遅 延 し ， extensive metabolizer

相関係数を用いて解析を行った。なお，本研究(EM) と比較して血漿中濃度が高くなり，それには，2009 年 1 月に愛知医科大学病院の倫理委員会

伴い血漿中濃度時間曲線下面積 (AUC) が 3⬃6 倍（承認番号 588）の承認を得て行った。

増加することが報告されている 4⬃7)。 Infectious

Diseases Society of America (IDSA) のアスペルギ

結果

ルス感染症治療ガイドラインにおいては，毒性の評価や十分量の VRCZ が投与されているか評価す

患者背景は， 男性 11 例， 女性 4 例， 年齢はるために VRCZ の血漿中濃度の測定がエビデンス

62.1⫾23.3 歳（平均 ⫾S.D.）であった。投与経路

8)

レベル B-III として示されており ，これらのことは静脈内投与 7 例，経口投与 6 例，静脈内投与かをふまえて，日本においても血中薬物モニタリン

ら経口投与へのスイッチは 2 例であった。

グ (TDM) 対象薬剤となっている。しかしながら，

15 例の血漿中トラフ濃度は 4.09⫾3.93 m g/mL で日本においては，VRCZ 投与症例における血漿中あり，VRCZ 投与量とトラフ濃度の関係は相関が濃度と有害事象， CYP2C19 の遺伝子多型に関す。トラフ濃度 3 m g/mL 以下の症例
弱かった（図 1）

る報告はわずかである。そこで今回，愛知医科大は 15 例中 7 例， 5 m g/mL 以上の症例は 15 例中 5学病院で VRCZ が投与された症例に関して，血漿例であった。

中濃度と有害事象の関連について検討を行うとと有害事象に関して，幻覚・幻視については

もに， VRCZ が投与され CYP2C19 の遺伝子解析

13.3% (2/15)，そのうち 1 例（症例 1）は VRCZ のが実施可能であった症例についても検討を行った

血漿中トラフ濃度は高値であった。肝機能障害にので報告する。

関しては AST，ALT，ALP がグレード 1 または 2まで上昇した症例は 13.3% (2/15)，そのうち 1 例

対象と方法

は病態の悪化によるものであった。また，抑うつの有害事象が出現した症例が 6.7% (1/15) あった。

愛知医科大学病院で， 2008 年 8 月から VRCZCYP2C19 の遺伝子解析では 33.3% (1/3) が遺伝の TDM 解析を実施した 15 例を対象とした。また

子欠損 (PM) であり，PM の症例 2 において VRCZ

遺伝子解析の同意取得が可能であった 3 例を症例の血漿中トラフ濃度は 8.61 m g/mL まで上昇し，肝の対象とした。VRCZ の血漿中濃度は点滴静脈内機能指標が軽度上昇した。

投与前または内服前に採血を行い，株式会社エ【症例 1】（図 2）58 歳男性。身長 168 cm，体重June 2010

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

図 1.

63—13

VRCZ 投与量と血漿中トラフ濃度との関係

図 2.

症例 1 の臨床経過257 ( 51 )

258 ( 52 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

63—_3

June 2010

50 kg。24 年前に肺結核，20 年前に糖尿病と脳梗た。その後 5 日間休薬し，濃度が十分低下してい塞，6 年前に糖尿病性腎症にて血液透析導入の既ることを確認し投与開始時の 4 分の 1 量である 1

往歴があった。1 年前に大腸癌のため右半結腸・mg/kg/回（ 1 回 50 mg， 1 日 2 回）で開始したが，S 状結腸切除を施行され，その後，後腹膜炎のた

幻視・幻覚は出現しなかった。血漿中トラフ濃度

め腸瘻を造設した。平成 21 年 2 月 25 日の胸部 CTは 0.82 m g/mL と低値を示していたため，2 mg/kg/

検査でアスペルギルス感染症が疑われ，血液生化回（1 回 100 mg，1 日 2 回）に増量し経過観察し，学検査にて b -D グルカン値が 75.6 pg/mL，アスペ

その後転院となった。遺伝子解析結果は PM では

ルギルス抗原 1.3（正常 0.5 未満），さらに同年 3なかった。

月に血痰を認めたため，イトラコナゾール (ITCZ)【症例 2】（図 4）74 歳男性。身長 157 cm，体重の内服を開始した。内服開始後，肉眼的血痰は消64 kg。 37 年前に糖尿病， 15 年前に心不全， 3 年失したが，繰り返し施行した胸部 CT 検査では，前に慢性腎不全の急性増悪による血液透析の導入

両側肺に散在する斑状陰影が存続していた。同年がされた。また，全身性特発性好酸球増多症候

7 月頃から再度血痰が出現し始め， 8 月に再度施

群，間質性腎炎の既往歴があった。全身性特発性行した胸部 CT 検査（図 3）で，あらたに両側肺

好酸球増多症候群に対してステロイド薬全身投与に大小の結節影を認めた。血液検査でもアスペルを行っていた。平成 21 年 8 月 3 日胸部 CT 検査

ギルス抗原値の陽性が続いたため，アスペルギル（図 5）で，斑状のすりガラス陰影を認めた。まス症の再燃と診断し， 8 月 23 日 ITCZ を中止し，た，アスペルギルス抗原値が 3.0 と高値を示した

24 日から VRCZ を開始した。VRCZ の投与量は初ため，アスペルギルス症と診断し，8 月 21 日から

日 6 mg/kg/回（ 1 回 300 mg， 1 日 2 回）， 2 日目以VRCZ の投与を開始した。VRCZ の投与設計は初

降 4 mg/kg/回（1 回 200 mg，1 日 2 回）としたが，

日 6 mg/kg/回（ 1 回 400 mg， 1 日 2 回）， 2 日目以投与開始 4 日目の血漿中トラフ濃度は 8.43 m g/mL

降 4 mg/kg/回（1 回 200 mg，1 日 2 回）としたが，と高値を示し，幻視・幻覚の有害事象が発現し投与開始 4 日目， 7 日目の血漿中トラフ濃度はそ
れぞれ 5.53 m g/mL， 8.61 m g/mL と高値を示した。

図 3.

症例 1 の胸部 CT

また，投与 7 日目に，AST 59 IU/L，ALT 47 IU/Lと軽度高値を呈したため，VRCZ の副作用を懸念
し，投与量を 2 mg/kg/回（1 回 100 mg，1 日 2 回）に減量したところ，減量から 4 日目に，VRCZ 血漿中濃度は，3.18 m g/mL まで低下した。b -D グル
カン値は 8 月 17 日（ VRCZ 投与開始 4 日前） 33

pg/mL から， 8 月 27 日（ VRCZ 投与開始 7 日目）
79.1 pg/mL と上昇傾向であったが，以後漸減し，
9 月 7 日（投与 18 日目） 24.1 pg/mL， 9 月 14 日
（投与 25 日目）18.7 pg/mL と低下した。また，ア
スペルギルス抗原は 8 月 3 日（投与開始前 18 日目）3.0，8 月 27 日（投与 7 日目）3.1 と軽度上昇
したが，8 月 31 日（投与 11 日目）2.8，9 月 25 日
矢印：結節性陰影（投与 36 日目） 2.1 と低下傾向を示したことから

June 2010

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

図 4.

図 5. 症例 2 の胸部 CT

63—13

259 ( 53 )症例 2 の臨床経過

VRCZ 投与が有効であると判断し，16 週間の投与を継続した。遺伝子解析結果は PM であった。
【症例 3】（図 6）86 歳女性。身長 145 cm，体重56.3 kg。約 10 年前から心不全，バセドウ病，ネフローゼ症候群の既往があり，また平成 20 年に右腎盂癌に対して経腹膜外的右腎全摘術が施行されていた。平成 21 年 8 月 13 日 の血液検査で b -D
グルカン値 739 pg/mL， アスペルギルス抗原 1.4と高値を示したが，胸部 X 線検査でスリガラス陰影を認め，ニューモシスティス肺炎の診断で経過観察されていた。治療は，スルファメトキサゾー
ル／トリメトプリムに薬剤性アレルギーを認めた
ため，ペンタミジン吸入を行った。8 月 31 日 b -D
矢印：結節性陰影

グルカン値 590 pg/mL と低下したものの，アスペルギルス抗原は 1.8 と上昇傾向を呈し，胸部 CT

260 ( 54 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

63—_3

June 2010

図 6. 症例 3 の臨床経過

図 7.

症例 3 の胸部 CT（図 7）で斑状陰影の悪化を認めたため，アスペルギルス症の合併と診断され， 9 月 3 日から VRCZ
投与を開始した。VRCZ の投与量は初日 6 mg/kg/
回（ 1 回 300 mg， 1 日 2 回）， 2 日目以降 3 mg/kg/
回（ 1 回 150 mg， 1 日 2 回）としたが，投与開始

5 日目の血漿中トラフ濃度は 3.2 m g/mL， 12 日目の血漿中トラフ濃度は 3.25 m g/mL であり，血中濃度に大きな変化は認められず，治療域内を維持していた。8 月 31 日（VRCZ 投与開始 3 日前）アス
ペルギルス抗原 1.8，b -D グルカン値 590 pg/mL であったのが， 9 月 24 日（投与 22 日目）アスペル
ギルス抗原 1.4，b -D グルカン値 275 pg/mL とどち
らも漸減傾向を示し， VRCZ 投与が有効と判断
矢印：胸水貯留，矢印：スリガラス陰影し，投与を継続した。遺伝子解析結果は PM ではなかった。

June 2010

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

考

63—13

261 ( 55 )かでも CYP2C19 では extensive metabolizer (EM)，察

heterozygous extensive metabolizer (HEM)， poor
近年，深在性真菌症は診断技術の向上や様々な

metabolizer (PM) が存在し，日本人には CYP2C19

新しい治療薬の開発などにより，治療成績が向上

活性の低い PM の頻度が約 15⬃20% と高いことがしてきている。深在性真菌症のなかでもアスペル報告されている 4,12,13)。さらに，PM では VRCZ のギルス症においては，宿主状態が不良なことが多

代謝が遅延し，EM と比較して血漿中濃度が高く

く，治療に難渋する場合が多いのが現状である。

なり，それに伴い血漿中濃度時間曲線下面積がアスペルギルス症の第一選択薬である VRCZ は，

3⬃6 倍増加することが知られている 5⬃7)。症例 1

侵襲性アスペルギルス症におけるアムホテリシン

に関しては PM ではなかったが血漿中濃度が異常

B (AMPH-B) との比較試験において，有効率，死上昇し，症例 2 に関しては PM であり濃度が上昇

亡率， 安全性， 治療継続率など全てにおいてしたことから，遺伝子多型の有無に関わらず思わ

AMPH-B に有意に優ることが報告されている

9,10)

。

ぬ血漿中濃度の上昇が認められることが考えられ，

VRCZ を投与する際には，有効性と安全性を考慮

遺伝子多型のみでは説明しきれないことから，する必要があるが，VRCZ の薬物動態と遺伝子多VRCZ 投与にあたっては TDM の実施が極めて重型，有害事象の関係などに関する報告はあまりな

要であることが示唆された。

い。そこで今回， VRCZ を投与した患者 15 症例

VRCZ の治療血漿中トラフ濃度域に関する報告における血漿中濃度と有害事象に関して検討し，は様々であるが，日本人の健康成人において肝機さらに患者の同意を得て CYP2C19 の遺伝子解析

能障害が発生した症例のうち，血漿中濃度が測定を行った VRCZ 投与症例に関して，血漿中濃度とされていた症例において血漿中トラフ濃度はいず

遺伝子多型，有害事象の関連について検討を行っ

れも 4.5 m g/mL 以上であったことから，添付文書た。

には 4.5 m g/mL を超えないこととの記載がある。

今回の 15 症例の検討においては， VRCZ の投

海外においてはトラフ濃度が 1 m g/mL 以下 2)，あ与量と血漿中濃度は，相関係数が 0.4 未満であり，るいは 2.05 m g/mL 未満で無効例が増加したとの報

血漿中濃度は個人間のばらつきが極めて大きいこ

告がある 14)。また他の報告において有効治療トラとが示唆された。また，遺伝子解析を行った症例

フ濃度は 1⬃6 m g/mL としていることから 15,16)，こに関して，症例 1 は添付文書で承認された投与範

れらのことを総合的に考慮して，当院の VRCZ の囲内であったにもかかわらず VRCZ の血漿中濃度

トラフ濃度の設定は，3⬃5 m g/mL としている。まは有害事象発現域まで上昇し，幻視・幻覚の症状

た，血漿中濃度は投与量の増量とともに非線形にが発現したが，肝機能指標の変動は認められな上昇することも報告されている 17) ことから，急かった。遺伝子解析の結果 PM ではなかった。症

激な投与量の増量には注意が必要となる。今回の例 2 では，VRCZ の血漿中濃度は有害事象発現域

結果から，VRCZ を投与する場合，常用量の投与まで上昇し，肝機能指標が軽度上昇した。さらにおいても血漿中濃度測定の重要性が示唆され，に，遺伝子解析の結果は PM であった。VRCZ は

治療濃度域を推移させるためには，より厳密に投主に肝臓の CYP3A4， CYP2C19， CYP2C9 の分

与設計を行うことが必要であると考えられた。

11)

。また，

今回，有害事象に関しては 15 症例中 2 例に肝肝臓や小腸において薬物を代謝するために必要な機能指標の上昇が認められ，その 1 例は病態の悪酵素である CYP には遺伝子多型が存在する。な化によるものであった。幻視・幻覚においても 15

子種で代謝にされることが知られている

262 ( 56 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

63—_3

June 2010

症例中 2 例に認められた。症例 1，2 においては血れる。また，臨床症例においては体重や併用薬，中濃度の上昇とともにそれぞれ別の有害事象が発その他の合併症などの影響も強いと考えられるた現した。有害事象においては肝障害，視覚異常，

め， VRCZ の投与にあたっては，頻回の TDM の

悪心，嘔吐，霧視，頭痛などが知られている。国

実施が治療上有効性を高め，毒性を軽減させる上内第 III 相臨床試験では霧視や羞明などの視覚にで重要である。

関する有害事象の発現頻度は 52% であり，これら

今回，小児の 1 症例において体重当たりの投与の有害事象は投与初期に多く，持続期間は 1 週間

方法で投与したにも関らず，血漿中トラフ濃度は以内であると報告されている。肝・胆道系の有害0.11 m g/mL と低値を示した。小児患者における事象の発生頻度は 36% であり，定期的な肝機能

VRCZ の薬物動態および薬動力学のデータは不足。ましているが，NEELY, M.ら 22) は，0.8⬃20.5 歳の患

た，海外では，肝障害や視覚異常と血中濃度には者 46 例計 207 件の VRCZ 測定データから，血清検査を行うことが望ましいとの報告がある

18)

1,2)

，VRCZ の血漿中濃

VRCZ のトラフ値 1,000 ng/mL 未満では死亡の度が 1 m g/mL 上昇するごとに視覚障害発症のオッオッズ比は 2.6 倍増加と関連していたことを報告

ズ比は 4.7 ずつ，ALT 異常発現のオッズ比は 7.4 ずしている。さらに，NEELY, M.ら 22) は，シミュレーつ増加することも報告されている 19)。しかしながション結果から， 7 mg/kg 静脈内投与または 200ら，日本での臨床試験の段階においては血漿中濃mg 1 日 2 回経口投与により，ほとんどの患者でト相関があるとの報告があり

20)。

ラフ値 1,000 ng/mL 超を達成すると予測可能で症例 3 に関しては， PM ではなく，血漿中 VRCZ

あったが，濃度のばらつきが大きくなる可能性もは良好な濃度を維持し，有害事象も認められな指摘していることから，小児へ VRCZ を投与する

かった。VRCZ を投与する際は，血漿中濃度のみ

際も TDM の実施が不可欠であり，日本人におけならず肝機能値の推移や視覚異常の発現の有無にる小児のデータ集積を行う必要があると考えられは十分注意が必要であることが示唆された。

る。

度と有害事象の関係性は認められてはいない

今回の検討から，VRCZ は個人間でのばらつきが非常に大きいと考えられ，海外の臨床研究においても同様の報告がされており 1,21)，投与量よりも個人差が大きいことから臨床現場での血漿中濃度の予測は非常に困難であると考えられる。症例数は少ないものの VRCZ は CYP2C19 の発現有無に関係なく体内動態に大きな変動があること，また有害事象に関しても濃度の上昇とともに発現する可能性があることが示唆された。国内第 III 相臨床試験においては，PM の血漿中 VRCZ 濃度は高い傾向であったが，EM，HEM と比較すると有意な差は認められていない。これらのことからも

CYP2C19 の遺伝子多型からだけでは血漿中濃度の上昇は予測できないことが考えられ， TDM を行い，より厳密な投与設計が必要になると考えら

文献1) GOODWIN, M. L. & R. H. DREW: Antifungal
serum concentration monitoring: an update.
J. Antimicrob. Chemother. 61: 17⬃25, 2008
2) PASCUAL, A.; T. CALANDRA, S. BOLAY, et al.:Voriconazole therapeutic drug monitoring inpatients with invasive mycoses improves efﬁcacy and safety outcomes. Clin. Infect. Dis.
46: 201⬃211, 2008
3) KIMURA, M.; I. IEIRI, K. MAMIYA, et al.: Genetic polymorphism of cytochrome P 450s,
CYP2C19, and CYP2C9 in a Japanese population. Ther. Drug Monit. 20: 243⬃247, 1998
4) SHIMIZU, T.; H. OCHIAI, F. ASELL, et al.: Bioinformatics research on inter-racial differencein drug metabolism I. Analysis on frequencies of mutant alleles and poor metabolizers

June 2010

5)
6)

7)

8)

9)

10)

11)

12)

13)

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

on CYP2D6 and CYP2C19. Drug Metabo.
Pharmacokinet. 18: 48⬃70, 2003
WOOD, N.: Voriconazole の薬物動態。日本化学療法学会雑誌 53 (S-2): 16⬃23, 2005
IKEDA, Y.; K. UMEMURA, K. KONDO, et al.:Pharmacokinetics of voriconazole and cytochrome P450 2C19 genetic status. Clin.
Pharmacol. Ther. 75: 587⬃588, 2004
WEISS, J.; M. M. HOEVEL, J. BURHENNE, et al.:CYP2C19 genotype is a major factor contributing to the highly variable pharmacokinetics of voriconazole. J. Clin. Pharmacol.
49: 196⬃204, 2009
WALSH, T. J.; E. J. ANAISSIE, D. W. DENNING, etal.; Infectious Diseases Society of America:
Treatment of aspergillosis: clinical practiceguidelines of the Infectious Diseases Societyof America. Clin. Infect Dis. 46: 327⬃360,
2008
KARTHAUS, M.: Voriconazole versus amphotericin B for invasive aspergillosis. N. Eng. J.
Med. 347: 2080⬃2081, 2002
HERBRECHT, R.; D. W. DENNING, T. F. PATTERSON, et al.; Invasive Fungal Infections Groupof the European Organisation for Research
and Treatment of Cancer and the Global Aspergillus Study Group: Voriconazole versus
amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N. Eng. J. Med. 347: 408⬃
415, 2002
MURAYAMA, N.; N. IMAI, T. NAKANE, et al.:
Roles of CYP3A4 and CYP2C19 in methylhydroxylated and N-oxidized metabolite formation from voriconazole, a new anti-fungal
agent, in human liver microsomes. Biochem.
Pharmacol. 73: 2020⬃2026, 2007
KUBOTA, T.; K. CHIBA, T. ISHIZAKI: Genotyping of S-mephenytoin 4⬘-hydroxylation in an
extended Japanese population. Clin. Pharmacol. Ther. 60: 661⬃666, 1996
FURUTA, T.; K. OHASHI, K. KOSUGE, et al.:

14)

15)

16)

17)

63—13

263 ( 57 )CYP2C19 genotype status and effect ofomeprazole on intragastric pH in humans.
Clin. Pharmacol. Ther. 65: 552⬃561, 1999
SMITH, J.; N. SAFDAR, V. KNASINSKI, et al.:Voriconazole therapeutic drug monitoring.
Antimicrob. Agents Chemother. 50: 1570⬃
1572, 2006
LEWIS, R. J.: What is the “therapeutic range”
for voriconazole. Clin. Infect. Dis. 46: 212⬃
214, 2008
BRUGGEMANN, R. J. M.; J. P. DONNELLY, R. E.
AARNOUTSE, et al.: Therapeutic drug monitoring of voriconazole. Ther. Drug Monit. 30:
403⬃411, 2008
PURKINS, L.; N. WOOD, P. GHAHRAMANI, et al.:Pharmacokinetics and safety of voriconazole
following intravenous- to oral-dose escalation
regimens.
Antimicrob.
AgentsChemother. 46: 2546⬃2553, 2002

18) 医薬品インタビューフォーム，ブイフェンド
錠 50 mg， 200 mg，ブイフェンド 200 mg 静
注用，ファイザー株式会社，2005 年 6 月作成
19) TAN, K.; N. BRAYSHAW, K. TOMASZEWSKI, etal.: Investigation of the potential relationshipbetween plasma voriconazole concentrationand visual adverse events or liver function
test abnormalities. J. Clin. Pharmacol. 46:
235⬃243, 200620) 二木芳人，吉田 稔，島田 馨，他：深在性真菌症に対する voriconazole の臨床試験。日本化学療法学会雑誌 53 (S-2): 32⬃50, 200521) TRIFFO, S.; G. PENNICK, J. PI, et al.: Monitoring plasma voriconazole levels may be necessary to avoid sub-therapeutic levels inhematopoietic stem cell transplant recipients.
Cancer 109: 1532⬃1535, 200722) NEELY, M.; T. RUSHING, A. KOVACS, et al.:Voriconazole pharmacokinetics and pharmacodynamics in children. Clin. Infect. Dis. 50:
27⬃36, 2010

264 ( 58 )THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

63—_3

June 2010

Clinical implication of therapeutic drug monitoring on
voriconazole from the aspect of the analysis for CYP2C19 gene
MASAO KIMURA1,2), YUKA YAMAGISHI1), NORIYO KAWASUMI1,2),
MAO HAGIHARA1,2), TAKAAKI HASEGAWA2) and HIROSHIGE MIKAMO1,2)
1)

Department of Infection Control and Prevention, Aichi Medical University
2)
Department of Pharmacy, Aichi Medical University

Three microsome enzymes are involved in voriconazole (VRCZ) metabolism, CYP2C19, CYP3A4
and CYP2C9, and subjects classiﬁed as poor metabolizers (PM), which would include about 20% ofJapanese population, had higher serum VRCZ concentrations than other subjects. Also, because VRCZ
appears hepatotoxicity and visual disturbance in side effect, VRCZ must be done therapeutic drug monitoring (TDM). This study evaluated the three cases which administered VRCZ to analysis for CYP2C19
gene. This study evaluated VRCZ trough concentration and side effect in the ﬁfteen cases which administered VRCZ to analysis for TDM in Aichi University Hospital. Also, the administering design of
VRCZ followed drug information in the three cases. Correlation of VRCZ trough concentration anddosage was weak in ﬁfteen cases. In case 1, although patient is not PM, trough concentration of VRCZ
showed high concentration (8.43 m g/mL) after 4 days of starting administration and appeared side effectsof illusion and optical illusion. In case 2, although patient is PM, trough concentration of VRCZ showed
5.53 m g/mL and 8.61 m g/mL after 4 days and 7 days of starting administration, respectively, also liverfunction (AST, ALT and others) rised slightly. In case 3, although patient is not PM, trough concentrationof VRCZ after the 5 days and 12 days of starting administration showed 3.2 m g/mL and 3.25 m g/mL, respectively, also maintained therapeutic trough lebel.
In this result, it was thought that pharmacokinetics of VRCZ was unstable comparatively and concentration of VRCZ varied generally among individuals regardless of the CYP2C19 genotype. Therefore,
it was important to an individual patient to improve a clinical effect, and to decrease the adverse eventfrom the initial administering design, and is necessary to do the administering design afterwards while
doing TDM at many times.