June 2016

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

69―3125（ 1 ）小児の市中肺炎に対する tebipenem pivoxil 3 日間の投与の有効性の検討
坂田宏

旭川厚生病院小児科（2016 年 4 月 12 日受付）

2012 年 4 月から 2015 年 3 月までの 3 年間に，胸部 X 線で肺炎像を認め，CRP が3.0 mg/dL 以上を示した 34 例の肺炎の小児において，tebipenem pivoxil（TBPM-PI）を4 mg/kg/ 回，1 日 2 回で 3 日間投与した患者のカルテを後方視的に検討して，臨床効果を評価した。患者の年齢は生後 6 か月から 8 歳であった。血清 CRP は 3.06 mg/dL から14.25 mg/dL の範囲であった。すべての患者で，投与開始後 24 時間以内に解熱を認め，呼吸器症状も 3 日から 5 日間で改善した。終了時の検査で 30 例中 28 例は CRP が陽性であったが，終了後に肺炎が悪化した患者は認めなかった。副作用として，下痢を 8 例（23.5%）に認めた。TBPM-PI の 3 日間投与は小児の肺炎に極めて有用な治療方法と考えられた。

Tebipenem pivoxil（TBPM-PI）は，世界初の経効性を評価したので報告する。

口カルバペネム系抗菌薬である。消化管からの吸収を促進するために TBPM の C2 位カルボン酸を対象と方法pivoxil 基でエステル化されている。本剤は注射用
カルバペネム系抗菌薬と同様に，小児における肺2012 年 4 月から 2015 年 3 月までの 3 年間に旭川炎の主な原因菌である Streptococcus pneumoniae

厚生病院小児科外来において，胸部 X 線で浸潤性や Haemophilus inﬂuenzae に対して優れた抗菌力陰影を認め，CRP が 3.0 mg/dL 以上を示し，臨床を有しており ，極めて有用な薬剤である。しか的に細菌性肺炎と診断され，TBPM-PI を 4 mg/kg/し，その使用機会の増多に伴い，カルバペネム系回，1 日 2 回で投与した患者の診療録を後方視的抗菌薬に低感受性の菌が増加し，注射用カルバペに検討した。治療開始日に 3 日間処方され，内服ネム系抗菌薬の有効性が低下することが懸念され終了日から 3 日以内に再診に来院した児を臨床効ている。対策として，耐性化には抗菌薬の投与期果評価可能であった例として，終了時の胸部 X間も重要な因子であるため，本剤の使用は最長 7線，血液検査，培養検査の有無は問わなかった。

日間にとどめることが望ましいとされている。そこれらの条件に該当する臨床効果評価可能例はのような状況の中で，著者は本剤の適正な使用方34 例であった。同期間に同様な条件で，本剤を 4法を検討するために，小児の肺炎患者に本剤を 3日以上投与した症例は 6 例で，最長期間は 5 日間日間のみを使用した例を後方視的に集積して，有であった。34 例中 5 例に中耳炎の合併が認められ

1）

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たが，鼓膜切開を要した児はいなかった。インフ
ルエンザウイルス抗原，アデノウイルス抗原，マイコプラズマ抗原およびマイコプラズマ IgM 抗69―3

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この研究は旭川厚生病院臨床研究委員会の承認を受けている。

体迅速検査陽性者は除外した。臨床症状の重症度
分類は小児呼吸器感染症診療ガイドライン 20112）

成績にしたがった。
臨床効果は日本化学療法学会の小児科領域抗菌34 例の患者の年齢，治療開始前後の白血球数とに準じて以下のよ

CRP 値を表 1 に示した。34 例の年齢は生後 6 か月

うに判定した。有効：主要症状が 3 日以内に明らか ら 8 歳 の 範 囲 で あ り，中 央 値 は 2 歳 5 か 月 でかな改善傾向を示し，5 日以内にほとんど消失しあった。患者の年齢分布は 1 歳が 10 例（29.4%）でた場合。やや有効：主要症状は改善したが，改善最も多く，ついで 3 歳が 9 例（26.5%），2 歳が 6 例薬臨床試験における判定基準3），1 歳未満が 3 例（8.8%）であった。2 歳以に 5 日をこえた場合。無効：投与開始後 3 日経過 （17.6%）
しても主要症状が改善しない場合。発熱の定義は下が合計で 19 例（55.9%）と過半数を占めていた。

38.0°C 以上とし，体温が 37.5°C 未満に低下し，再性別は男児 20 例，女児 14 例であった。CRP 値はび 38°C 以上に上昇しない状態を解熱とした。

3.0 mg/dL 以上 4 mg/dL 未満が 8 例（23.5%）と最も上咽頭スワブから検出された S. pneumoniae と多く，4.0 mg/dL 以上 5.0 mg/dL 未満が 7 例（20.6%），

H. inﬂuenzae は日本化学療法学会標準法に準じた

5.0 mg/dL 以 上 6.0 mg/dL 未 満 は 8 例（23.5%）でで MIC （Minimal inhibitoryあった。6.0 mg/dL 以上は 11 例（32.4%）で，最高concentration）を測定した。β-lactamase 産生能は

値は 14.25 mg/dL であった。臨床症状の重症度はnitroceﬁn を 基 質 と し た chromogenic disc method

中等症 26 例，軽症 8 例であった。先行抗菌薬は（セ フ ィ ナ ー ゼ， Bekton Dickinson Microbiology

20 例に認められ，マクロライド系抗菌薬が 8 例，Systems）を用いて測定した。S. pneumoniae の分cefdinir （CFDN） が 4 例， cefditoren

微量液体希釈法4）

pivoxil

類は penicillin G に対する MIC が 0.1 μg/mL 未満を （CDTR-PI）が 3 例，cefcapene pivoxil（CFPN-PI）

penicillin susceptible S. pneumoniae （PSSP）， が 3 例，amoxicillin（AMPC）が 2 例であった。
0.1 μg/mL 以 上 2.0 μg/mL 未 満 を penicillin

投与開始後 24 時間以内に全例解熱を認めた。

intermediate resistant S. pneumoniae （PISP）， 投与開始後 3 〜 5 日目の診察では，すべての患者
2.0 μg/mL 以 上 を penicillin resistant S. pneumoniae

で咳嗽・喘鳴は消失しているか，残存していても（PRSP） と し た。 H.

inﬂuenzae は ampicillin

著しく減少しており，臨床効果は全例で有効と評（ABPC）に 対 す る MIC が 2.0 μg/mL 未 満 を 感 受価された。投与終了後 2 週間以内に肺炎を再発し性， 2.0 μg/mL 以 上 4.0 μg/mL 未 満 を 中 間 耐 性， た例は認めなかった。投与後にも CRP を測定して4.0 μg/mL 以上を耐性とし，β-lactamase 陰性で感いた 30 例すべてで，CRP の低下を認めたが，陰性

受 性 株 を BLNAS （β-lactamase

基準値 0.3 mg/dL 以下になっていたのは 2 例のみ

ABPCsusceptible），

nonproducing

中 間 耐 性 株 を BLNAI（β-lactamase nonproducing ABPC intermediateresistant ），であった。最高値は 3.95 mg/dL であった。
細菌検査はいずれも上咽頭スワブを検体として耐 性 株 を BLNAR （ β-lactamaseいて，S. pneumoniae が単独検出されたのは 5 例，nonproducing ABPC resistant），β-lactamase 陽性でH. inﬂuenzae が 単 独 検 出 さ れ た の は 11 例，両

耐 性 株 を BLPAR （β-lactamase producing ABPC菌が検出されたのは 4 例であった。検出された S.

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69―3127（ 3 ）表 1. Tebipenem pivoxil 投与症例の概要

pneumoniae 9 株のうち PRSP は 2 株，PISP は 5 株，副作用として，下痢を 8 例（23.5%）に認めた。

PSSP は 2 株 で あ っ た。H. inﬂuenzae15 株 の う ち

3 例は止痢剤を内服したが，ほかは経過観察のみ

BLNAR は 1 株， BLNAI は 4 株， BLNAS は 8 株， で回復し，本剤を中止した例はなかった。
BLPAR は 2 株であった。

4 日以上投与した肺炎の 6 例においても，3 日間

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投与例と同様に 24 時間以内に解熱していたが， と H. inﬂuenzae の抗菌薬感受性について，全国のいずれも中耳炎と合併しており，鼓膜所見の回復

多施設の小児科が参加している耐性菌研究会におが遅いために 1 日から 2 日間，投与を追加していけ る 2012 年 の サ ー ベ イ ラ ン ス 成 績 1）で は， S.

た。

pneumoniae に対する抗菌力が最も優れた経口薬は TBPM であり，MIC90 は 0.06 μg/mL 以下，つい考案で tosuﬂoxacin （TFLX）が 0.25 μg/mL, faropenem（FRPM）と cefditoren（CDTR）が 0.5 μg/mL であっ

本剤は経口のカルバペネム系抗菌薬であるためた。小児肺炎の第一選択薬とされることが多いに，開発の段階から使用頻度の増加に伴い他の注

AMPC は 1 μg/mL であった。H. inﬂuenzae に対す

射用カルバペネム系抗菌薬に低感受性の菌の発生る 抗 菌 力 が 最 も 優 れ た 経 口 薬 は TFLX で あ り，が懸念されていた。現在の臨床の場では注射用カ

MIC90 は 0.06 μg/mL 以 下， つ い で CDTR がルバペネム系抗菌薬は，抗菌域の広さと殺菌力の0.25 μg/mL, TBPM が 1 μg/mL であった。小児肺炎

強さから，重症細菌感染症に対する切り札的な抗の治療に推奨されることが多い clavulanic acid/菌薬として位置づけられている。したがって，低amoxicillin（CVA/AMPC）は 16 μg/mL であった。

感受性の菌が増加することは，臨床的に大きな問

こ の 成 績 か ら， TBPM-PI は S. pneumoniae, H.

題となる。そのため，本剤の適応症は通常の経口inﬂuenzae どちらにも効果が期待される。実際，小抗菌薬と異なって，適応症は肺炎，中耳炎，副鼻児の臨床試験での成績 6）では投与症例 59 例中 58腔炎に限定されている。

例（98.3%）が有効と判定された。原因菌別の成抗菌薬の効果を判定するにあたって，肺炎の績では S. pneumoniae が喀痰から検出された 5 例

原因としてウイルスの関与を完全に否定することと H. inﬂuenzae が喀痰から検出された 9 例すべては困難であり，今回の対象の一部にウイルス性で菌の消失が確認された。以前に著者が行った，肺炎が含まれていることはありえる。その場合， 経口のβ-lactam 薬を通常量で 3 日間以上内服してそのような紛れ込みを少なくするため，今回のも症状の改善が認められなかった肺炎例に検討では細菌性と判断する根拠として，小児呼TBPM-PI を投与し，すべての児で改善したこと

吸器感染症診療ガイドライン 2007 に記載されてを報告した 7）。また，全国多施設共同で行われたいた肺炎の重症度分類で中等症以上の定義に該当試験でも有効性が確認されている 8）。このようする CRP3.0 mg/dL 以上の患者とした。その上でに，本剤は小児の肺炎には極めて有用性が高い薬

5）

TBPM-PI を 4 mg/kg/ 回で 1 日 2 回，3 日間投与し， 剤と思われた。
すべての肺炎の患者において臨床症状の改善を確

しかし，濫用につながらないように，本剤の開認できた。しかも，肺炎の主要症状である発熱は発に携わった砂川 9）は本剤の投与を考える具体例

24 時間以内に消失したことは特記すべきことととして，第一に肺炎球菌感染の確率が高い小児を思われる。

あげており，その代表として 2 歳以下，保育園通今回の成績では，S. pneumoniae と H. inﬂuenzae

園児，基礎疾患（免疫不全，無脾症，慢性肺疾患，を検出した患者は少なくなかったが，いずれも上咽他），ステロイド長期投与，1 か月以内の抗菌薬使頭スワブからの検出であり，原因菌と確定はでき用のある児を示している。第二に反復性・難治性ないが，関与している可能性はあると考えられた。 の中耳炎，第三に前治療（標準治療）無効の中耳小児の肺炎の主要な原因菌である S. pneumoniae炎・肺炎例をあげている。それを踏まえて，小児June 2016

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呼吸器感染症診療ガイドライン 20112）では，原因微生物不明の時に選択するべき経口抗菌薬は，2 か月〜 5 歳では AMPC, sultamicillin（SBTPC），
広 域 セ フ ェ ム 系 抗 菌 薬（CDTR-PI, CFPN-PI,cefteram pivoxil）のいずれかを選択することになっている。その中で耐性菌のリスク（2 歳未満，2 週間以内に抗菌薬前投与，中耳炎の合併，肺炎・中耳炎反復の既往歴）がある場合の選択肢の中に，AMPC 高用量，CVA/AMPC および本剤などが選択肢とされている。
適正な投与期間について言及した報告は少ない。これまで，AMPC 3 日投与では 5 日，10 日より治癒率が低かったという報告 10）はあるが，小児の肺炎の経口抗菌薬治療に，明らかな投与期間を定めたガイドラインは存在しない。小児呼吸器診療ガイドライン 20112）でも，投与期間の記載はおおむね解熱後 3 日間とされている。今回の成績
は，解 熱 し て 2 日 以 内 で 中 止 し た こ と に な り，CRP が陽性の児も少なくなかったが，中止後に悪化した例はなく，投与期間は 3 日間で十分な効果が得られた。症例数が少なく，限定的ではあるが，TBPM-PI を 3 日間に限定して使用することは不要な長期投与を避けることができ，耐性化を抑制できる有用な治療方法と考えられる。
副作用は臨床試験時には 440 例中 101 例（23.0%）に認められたと報告 11）されている。最も，多かったのが下痢・軟便で 86 例（19.5%）であったが，重篤な例は認めなかった。今回の成績でも重篤な症状はなく，下痢が 8 例（23.5%）に認めたのみであった。
利益相反自己申告

Meiji Seika ファルマより資金提供を受けている。

69―3

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文献1）佐藤吉壮，豊永義清，花木秀明，他：小児科
領域感染症における耐性菌に関する 2012 年度
サーベイランス。日本化学療法学会雑誌 62：118〜128, 20142）小児呼吸器感染症診療ガイドライン作成委員
会：小 児 呼 吸 器 感 染 症 診 療 ガ イ ド ラ イ ン
2011。協和企画，東京，2011
3）日本化学療法学会小児科領域抗菌薬感受性・臨床評価検討委員会：日本化学療法学会小児科領域抗菌薬臨床試験における判定基準。日本化学療法学会雑誌 51：144〜151, 2003
4）日本化学療法学会抗菌薬感受性測定法検討委
員会：微量液体希釈による MIC 測定法（微量液体希釈法）―日本化学療法学会標準法―。
Chemotherapy 38: 102〜105, 1990
5）小児呼吸器感染症診療ガイドライン作成委員
会：小 児 呼 吸 器 感 染 症 診 療 ガ イ ド ラ イ ン
2007。協和企画，東京，2007
6）岩 田 敏，尾 内 一 信，岩 井 直 一，他：
Tebipenem pivoxil 細粒の小児細菌性肺炎を対象とした非盲検非対照臨床試験（第 II/III 相試（S-1）：137〜験）。日本化学療法学会雑誌 57150, 20097）坂田 宏：β-lactam 薬が無効であった小児の肺炎例に対する tebipenem pivoxil の臨床投与成績。Jpn. J. Antibiotics 64: 171〜177, 20118）砂川慶介，尾内一信，岩田 敏，他：ガイドラインに基づき重症度分類された小児肺炎に対するテビペネム - ピボキシルの治療効果。日
本小児科学会雑誌 117：75〜81, 20139）砂 川 慶 介：医 師 の 立 場 か ら。臨 床 と 微 生 物
37：3〜7, 201010）GREENBERG, D.; N. GIVON-LAVI, Y. SADAKA, etal.: Short-course antibiotic treatment forcommunity-acquired alveolar pneumonia in
ambulatory children: a double-blind,randomized, placebo-controlled trial. Pediatr.
Infect. Dis. J. 33: 136〜142, 201411） 堀 誠治，砂川慶介：Tebipenem pivoxil 細粒の小児臨床試験における安全性の検討。日本（S-1）：192〜204, 2009
化学療法学会雑誌 57

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Clinical evaluation of 3-day tebipenem pivoxil therapy
in children with community-acquired pneumonia
HIROSHI SAKATA
Department of Pediatrics, Asahikawa Kosei HospitalA 4 mg/kg dose of tebipenem pivoxil（TBPM-PI）was administered twice daily for 3 days to34 pediatric patients with pneumonia who had chest X-ray ﬁndings indicative of pneumonia andCRP values of at least 3.0 mg/dL. The clinical effects of this regimen were evaluated byretrospectively examining medical charts for the period from April 2012 to March 2015. The
patients were 6 months to 8 years old, with serum CRP values ranging from 3.06 to 14.25 mg/dL.
Fever resolved within 24 hours and respiratory symptoms improved within 3 to 5 days after thestart of treatment in all 34 patients. Although CRP was positive in 28 of 30 patients at the end of
the treatment period, none of these children showed worsening of pneumonia. Eight patients（23.5%） experienced adverse drug reactions including diarrhea. These results indicate that a
3-day course of TBPM-PI is useful for treating pediatric pneumonia.