信州医誌，60⑶：167〜181，2012

第６回 信州 NeuroCPC
平成24（2012）年２月28日
信州大学医学部附属病院 東病棟９階会議室
主催：信州大学医学部神経難病学講座・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科

症例１
・司臨床診断：オリーブ橋小脳萎縮症会：吉田邦広（信大・神経難病学）

・臨 床 所 見：栢沼勝彦（伊那中央病院・神経内科）
・剖検・病理学的診断：藤原正之（伊那中央病院・病理検査）
・神経病理所 見：日根野晃代（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）
小栁清光（信大・神経難病学）
・質問/コメント：森田 洋（信大・卒後臨床センター）
山田光則（（独）国立病院機構さいがた病院・臨床研究部）

臨床所見

明瞭な十字状の高信号（十字サイン）が見られた。被死亡時58歳，女性。家族歴に，血族婚，類症なし。

殻外側の T 強調像での高信号はなかった（図2Ｂ，図既往歴：25歳，帝切。ビール1.0〜1.4ℓ/日。Ｘ年末2Ｃ）。以上の経過，所見から診断をオリーブ橋小脳萎（50歳）頃から歩行時にふらつく。Ｘ＋１年９月，軽縮症（多系統萎縮症，MSA‑C）に変更した。

いうつ状態。歩行がおかしいと指摘される。寝言が増え，夜間大声を出すことがあった。Ｘ＋１年12月（51歳），歩行障害を主訴に当科初診した。初診時現症：
身 長155.3cm，体 重55.5kg。血 圧128/68mmHg，
神経学的所見：脳神経領域では，nystagmoid jerk の他異常なし。筋萎縮，筋力低下なし。四肢腱反射は正常。病的反射なし。失調性歩行障害，両側 dysdiadochokinesis，FNT，HKT で dysmetria，decomposition あり。振戦，固縮なし。感覚障害，自律神経症状なし。Ｘ＋２年１月の頭部 M RI では，小脳全体に
脳溝は軽度開大し小脳萎縮が見られた（図2Ａ）。中小脳脚，橋の萎縮はなし。初診時診断は，脊髄小脳変性症（皮質性小脳萎縮症）。
セレジストの内服を開始。Ｘ＋２年，上肢巧緻運動障害出現。Ｘ＋４年，構語障害（scanning & explosive）
出現。伝い歩き。Ｘ＋５年７月，尿閉が出現（残尿1,900ml）。泌尿器科で神経因性膀胱と診断され，以後，間欠自己導尿となる。Ｘ＋５年７月（55歳時），
頭部 M RI 再検し，小脳萎縮の進行，中小脳脚，橋の特に底部に高度の萎縮を認めた。萎縮した中小脳脚はT 強調像で高信号。また，T 強調水平断像で橋部にNo. 3, 2012

図１ 第６回信州NeuroCPCポスター
167

第６回

信州 NeuroCPC

図２
Ａ：頭 部 M RI T 強 調 画 像。Ｘ＋２ 年 １ 月（51歳）。小脳全体に脳回は軽度開大。小脳の萎縮がみられる。中小脳脚・橋の萎縮なし。基底核病変なし。Ｂ：頭部 M RI 再検。T 強調画像。
Ｘ＋５年７月（55歳）。小脳萎縮の進行，中小脳脚，橋の特に底部に高度の萎縮を認める。萎縮した中小脳脚は T 強調画像で高信号。またT 強調水平断像で橋部に明瞭な十字状の高信号（十字サイン）がみられる。被殻外側の T
強調画像での高信号はなし。Ｃ：頭部 M RI 所
見の経過。T 強調画像。 a と b はＸ＋１年１月（51歳）， c と d はＸ＋５年７月（55歳）。小脳萎縮の進行と，脳幹萎縮の出現経過を示す。

Ｘ＋６年６月，嚥下障害。Ｘ＋８年１月，自立歩行不能。Ｘ＋８年６月，膀胱留置カテーテルとなる。

Ｘ＋８年11月，永眠。全経過８年。遺志により病理解剖を行った。

Ｘ＋８年８月，Balloon 閉塞による急性腎盂腎炎で敗

本例は多系統萎縮症（M SA）の診断基準では，孤血症性ショックとなり泌尿器科へ入院。炎症は改善す発性で進行性の成人発症（30歳以降）の変性疾患，自るも（CRP，WBC は正常），連日39度台の発熱が持

律神経障害，およびレボドパ不応性のパーキンソニズ

続。Ｘ＋８年９月，内視鏡的胃瘻造設術を施行し経管ムか小脳症状，を満たし，Probable M SA と診断し栄養となる。同月，当科へ転科した。入院時現症：るた。MSA の診断を示唆する所見として，発声困難，

いそう（体重34.6kg，半年で10kg 減少）。発声困難，

構音障害，ミオクローヌス様振戦を認めた。

構語障害，嚥下障害。四肢協調運動障害，歩行不能。

臨床診断：1） オリーブ橋小脳萎縮症（多系統萎縮Babinski 反射 ‑/‑。頚部・四肢・体幹の固縮。全身症 MSA‑C），2） 胃瘻造設後，3） 神経因性膀胱，の激しいミオクローヌス様振戦。パーキンソニズム

腎盂腎炎（膀胱留置カテーテル），4） 不明熱。

（ヤ ー ル ５ 度 ）。検 査 所 見 ： 胸 部 Xp，胸 部 CT は 異

検索希望事項常 な し。頭 部 CT は 小 脳 脳 幹 萎 縮。髄 液 検 査 は 正

1. 脳，脊髄，筋の病変分布常。入院後，不随意運動は，tiapride，clonazepam，

2. 不随意運動，不明熱の背景病変

arotinorol，diazepam 投与で改善。高熱は持続。失剖検・病理学的診断

調性・閉塞性呼吸困難が増悪。延命治療は望まず，

1. 気管支肺炎（左350；右400g）；右肺中下葉（高168

信州医誌 Vol. 60

第６回

信州 NeuroCPC度），右肺上葉・左肺（軽度）2. 胃瘻形成；挿管状態（腹壁）；広汎びらん性胃炎を伴う染色とオリゴデンドログリアマーカー Olig2免疫染色（図3Ｎ）またはアストロサイトマーカー GFAP 免疫染色（図3Ｏ）との二重染色では，Olig2陽性細胞に

3. 全身性うっ血；中等度；腎臓（160；140g），脾
臓（80g），他

ガ リ ア ス 染 色 陽 性 の 封 入 体 を 認 め た（図 3Ｎ）が，GFAP とは僅かに共在が見られただけであった（図3

4. 副腎皮質軽度萎縮。グリアの核内封入体は見られない。GCI は，大O）

5. る い 痩 著 明：心（GP（心 筋 糖 蛋 白 体）変 性＋

脳白質，脳幹，小脳，脊髄に広汎に認められ，特に内高度リポフス チ ン 沈 着；290g），肝（褐 色 変 性；

包，外包，最外包，脊髄側索，前索でより多い。変性

1,130g）

が強い橋底部，小脳白質，小脳皮質，下オリーブ核で6. 散在性筋萎縮：（検索筋）舌筋・肋間筋；中等度

は，GCI は少数しか見られない。しかし上小脳脚，萎縮，横隔膜・腸腰筋・心筋；軽度萎縮，平滑筋

後索は変性が軽く，GCI はごく少数である。視索に（食道・膀胱・腸壁等）；軽度変性

も変性は見られず，GCI も見られない。下オリーブ

7. 慢性膀胱炎

核には神経細胞質封入体が少数認められる（図3Ｐ）。

8. 腎嚢胞；左腎１cm 大神経病理所見剖検は伊那中央病院病理検査藤原正之先生によって

脊髄前角細胞は（図3Ｑ），数は保たれているものの正常例（図3Ｒ）と比し萎縮している。前根の大径有髄線維の軽度脱落（図3Ｓ），筋の軽度神経原性萎縮

行われ，ブレインカッティングは神経難病学小栁らがを認めた（図3Ｔ）。

施行し，神経系の所見を検討した。橋，脳幹，小脳の神経病理所見のまとめ

萎縮が高度で，橋の膨らみはほとんど失われている

1. 多系統萎縮症（multiple system atrophy:MSA）（図3Ａ，矢頭）。脳重は固定後1,260g，脳溝の開大は（サブタイプ：オリーブ橋小脳萎縮症（OPCA））

見られない。前頭葉が若干前後に短縮して見られる。

⑴ 橋底部萎縮，橋核神経細胞と横橋線維の脱落

脳回の走行異常は認めない。ヘルニアは見られない。

（高度）

脳底の動脈に硬化性変化は極めて軽度。小脳，橋，延⑵ 小脳萎縮，小脳白質変性，プルキンエ細胞脱落

髄の重さは計80gと著明に減少。黒質の色調は高度に（高度）脱落し（図3Ｂ，矢頭），小脳は萎縮して小脳溝は拡大⑶ 下オリーブ核神経細胞脱落している。橋底部は（図3Ｃ），正常例（図3Ｄ）と比⑷ 黒質，青斑核の脱色と神経細胞脱落，被殻（外して強く萎縮し，青斑核は脱色。KB 染色では横橋側＞内側）と淡蒼球の神経細胞脱落

線維が脱落し，染色性が低下している（図3Ｅ，アステ⑸ 脊髄側角の神経細胞脱落（高度）リスク）。一方，上小脳脚は保たれて見える（図3Ｅ，矢⑹ 脊髄前角細胞萎縮（高度），脊髄前根変性，筋頭）。小脳は白質が高度に萎縮し変性している（図3Ｆ，アステリスク）が，歯状核門は保たれて見える（図3
Ｆ，矢頭）。被殻は軽度萎縮（図3Ｇ，アステリスク）。
小脳プルキンエ細胞は高度に脱落し（図3Ｈ），下オ
リーブ核の神経細胞も脱落しグリオーシスが見られる。
黒質は神経細胞が高度脱落し，フリーメラニン多数（図3Ｉ）。青斑核も細胞脱落が高度である。被殻外側，

神経原性萎縮（軽度）⑺ ガリアス染色陽性，α‑シヌクレイン免疫染色
陽性封入体
ⅰ グリア細胞質封入体：広範に多数，ほとんどはオリゴデンドログリア
ⅱ 神経細胞質封入体：下オリーブ核に少数
神経病理学的考察

淡蒼球では神経細胞が軽度脱落。脊髄では，側角の神本症例は，橋底部と小脳の著明な萎縮に加え，横橋

経細胞が高度脱落（図3Ｊ，アステリスク）。クラーク

線維，小脳白質の変性，小脳プルキンエ細胞，橋核，

柱は保たれて見える（図3Ｊ，矢頭）。大脳白質のオリ下オリーブ核の神経細胞脱落を認め，GCI と併せてゴデンドログリアと思われる細胞は，好酸性の細胞質

典型的なOPCAの病理所見である。GCIのほとんどはを持ち，核が腫大して見える（図3Ｋ）。これらの細胞

オリゴデンドログリアに存在すると考えられた。GCI

質には，ガリアス染色（図3Ｌ），α‑シヌクレイン免は，大脳白質，脳幹，小脳，脊髄に広汎に認められ，疫染色（図3Ｍ）で陽性のグリア細胞質封入体（glial

内包，外包，最外包，脊髄側索，前索でより多く見らcytoplasmic inclusion : GCI）が見られる。ガリアスれた（図４）。一方変性が高度な小脳白質，橋底部でNo. 3, 2012

169

第６回

信州 NeuroCPC

図３
Ａ：固定前の大脳の底面。橋（矢頭），延髄の著明な萎縮。Ｂ：固定
後の小脳と脳幹。黒質の色が脱落し（矢頭），小脳は萎縮し小脳溝が開大している。Ｃ：橋。正常例（Ｄ：同倍率）と比 し，橋底部の著明な萎縮を認める。Ｅ：橋上部。横橋線維が高度に脱落している（アステリス
ク）が，上小脳脚は保たれて見える（矢頭）。Ｆ：小脳半球。小脳は白質が高度に変性，萎縮している（アステリスク）が，歯状核門は比 的保
たれる（矢頭）。Ｇ：左基底核・視床レベル。被殻は軽度萎縮し（アステ リ ス ク）
，内 包 は 軽 度 淡 明 化。
Ｈ：小脳皮質。プルキンエ細胞の高度 の 脱 落。
（Ｅ ‑Ｈ：KB 染 色）。
Ｉ：黒質。神経細胞は高度に脱落し，フリーメラニンがみられる（HE 染色）。Ｊ：第６胸髄。側角神経細胞の高度の脱落（アステリスク）。ク
ラ ー ク 柱 は 保 た れ る（矢 頭）（KB
染色）。Ｋ‑Ｏ：グリア細胞質封入体（GCI）。Ｋ：HE 染 色。Ｌ：ガ リ アス染色。Ｍ：α‑シヌクレイン免疫
染 色。Ｎ：ガ リ ア ス 染 色（胞 体 でGCI が黒色に陽性）と Olig2免疫染色（核が茶色に陽性）の二重染色。
オリゴデンドログリアに GCI を見る。Ｏ：ガ リ ア ス 染 色（黒 色：GCI）と GFAP 免 疫 染 色（ア ス ト
ロサイトマーカ：茶色）の二重染色。
アストロサイトと GCI はほとんど共在しない。Ｐ：下オリーブ核。神
経細胞質封入体（α‑シヌクレイン
免疫染色）。Ｑ：腰髄。前角細胞の萎縮。Ｒ：正 常 例 腰 髄。（Ｑ，Ｒ：。Ｓ：第 ４ 腰 髄
KB 染 色：同 倍 率）前根。大径有髄線維の軽度脱落（エポン‑トルイジンブルー染色）。Ｔ：
腸腰筋。軽い神経原性萎縮を認める（HE 染色）。

は GCI は少数であり，変性を認めない上小脳脚，脊の神経細胞脱落部位でも，残存神経細胞の細胞質内封

髄後索でも GCI は少なく，視索では GCI は見られず，

入体は少ない（図４）。GCI が MSA の病態/発症 とGCI は非常に広範囲に存在するものの，分布は部位密接に関連していることは疑う余地はないが，GCIにより差があった。神経細胞脱落は小脳プルキンエ細を生じ易い/にくいオリゴデンドログリアがあるのか，胞，橋核，下オリーブ核，被殻外側，黒質，青斑核，

また GCI がどのようにして神経細胞を障害している

脊髄側角などに比 的限局している一方，小脳歯状核のか，は明確でない。

は保たれているなど，GCI が多数見られても神経細討

論

胞脱落が伴わない部位もあり，部位による神経細胞の臨床所見について障害性が異なっていた。橋核，プルキンエ細胞層など

吉田：典型的な OPCA の経過と思いますが，ミオク

170

信州医誌 Vol. 60

第６回

信州 NeuroCPC

吉田：寝言だとか夜間の大声はどのように評価されたのでしょうか。
栢沼：歩行障害が発症した初期に，病歴にて，寝言，
夜間の大声の情報があり，RBD（レム睡眠行動障害）の可能性があると考えました。その後，同症状の出現はないようです。抑うつ状態も発症初期のみみられたもので，発病の不安に伴う反応性のうつ状態の可能性があります。
吉田：経過中に上気道閉塞はあったのですか。
栢沼：ありません。末期には失調性・閉塞性の呼吸障
害が目立ちましたが，延命を希望されなかったので積極的な治療は行いませんでした。
神経病理学的所見について
吉田：非常に強い不随意運動，ミオクローヌス様の振戦に相応する障害部位についてはどう考えますか。
日根野：本症例は病理学的には典型的な OPCA です。
不随意運動の原因病巣はどこか，ということについて，
本症例の被殻には軽度ながら神経細胞脱落があり，尾状核や淡蒼球でもグリア封入体が多数見られました。
小脳や黒質の細胞脱落が関与している可能性もあるかもしれません。一方ミオクローヌスの起因となるよう
図４ 症例１におけるグリア細胞質封入体と変性の局在。
青点：グリア細胞質封入体（GCI）。赤線：神経細胞脱落。黄色：変性（有髄線維の脱落）。GCI は広範囲に分布しているが特に内包，外包，最外包，脊髄側索，
前索でより多い。神経細胞脱落は小脳プルキンエ細胞，
橋核，下オリーブ核，被殻外側，黒質，青斑核，脊髄側角に強い。また変性が高度な小脳白質，橋底部では
GCI はむしろ少数である。

な大脳皮質の病巣は認めませんでした。
吉田：臨床所見が改善した後に生じた高度の発熱に関して病理学的にはいかがですか。
日根野：体温調整中枢と言われている視床下部にもGCI は見られますので，体温中枢に機能不全があった可能性を否定できません。また剖検・病理診断に記載されておりますように感染症は継続していたと思わ

ローヌス様振戦という不随意運動が気になります。

れ，これらの相乗によって高体温が起こったかと思わ

森田：パーキンソニズムはいつからどのように出てきれます。

たのですか。またミオクローヌスは疾病や原因病巣が山田：M SA として典型的な病理所見と思う一方で，限られますが，この方の動きは失調に伴う高度な企図

この方は線条体と黒質病変が軽度です。このような症

振戦 で，い わ ゆ る hyperkinesie volitionnelle（目 的例はそんなに多くないのではないかと思いますが。

に近づくと前後に大きな振戦を示し剣闘士と例えられ

小栁：本症例では小脳と橋の神経細胞脱落が極めて強る）のような動きだったのでしょうか。若しくは安静

い一方，黒質の神経細胞脱落はそれより弱く，線条体

時にも見られるのであればパーキンソニズムと関連しの神経細胞脱落は軽度でした。このような症例は，多ていたのでしょうか。Ｌ‑ドーパやセレジスト以外のくはないと思います。

内服をしていましたか。

小栁：本症例では，神経束が比栢沼：パーキンソニズムの経過ですが，Ｘ＋７年夏，

かかわらず GCI が少ない場所として，視索，上小脳

軽度の固縮がみられ，Ｘ＋８年９月下旬当科転科時，脚などが見られました。そのような場所でも仮に人工

中等度の固縮と，前月までは目立たなかった両上肢の呼吸器で延命した場合には GCI が出てきますか。

不随意運動がみられました。不随意運動は安静時にも山田：M SA の患者さんがレスピレータで長期生存さみられるかなり粗大な激しい振戦で，性状からミオク

れた場合，後索と上小脳脚では GCI は少しは出てく

ローヌス様振戦と表現しました。治療前の内服は，セレるようです。視神経，視索には GCI はほとんど出てジスト，メトリジンで，Ｌ‑ドーパは使用していません。

きません。

No. 3, 2012

的保たれているにも

171

第６回

信州 NeuroCPC

症例２ 臨床診断：認知症，脊髄小脳変性症疑い・司会：清水雄策（伊那中央病院・神経内科）

・臨 床 所 見：山本寛二（長野市民病院・神経内科）
・剖検・病理学的診断：大月聡明・保坂典子（長野市民病院・病理診断科）
・神経病理所 見：小栁清光（信大・神経難病学）
・質問/コメント：関島良樹（信大・遺伝子診療部）
池田修一（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）
中山 淳（信大・大学院分子病理学）
山田光則（（独）国立病院機構さいがた病院・臨床研究部）

臨床所見
死亡時85歳，男性。既往歴は，40歳台より高血圧症，されたが，認知症が急速に進行し，ADLは著しく低下した。時々自宅に外泊を繰り返していたが，12月頃か

脂質異常症，高尿酸血症。Ｘ‑４年に前立腺癌にてホらしばしば発熱が出現。Ｘ年３月中旬から肺炎を合併。

ルモン療法。家族歴では，両親に近親婚なし。両親，治療のために３月23日当院に転院した（第２回入院）。

兄弟４人，息子３人に類似疾患なし。Ｘ‑７年頃から

体温36.9℃，血圧75/40mmHg，心拍数120/分，心両下肢の重い感じを自覚していた。Ｘ‑５年７月頃か

房 細 動，SpO2 97％（2LO2マ ス ク）
。胸 部 に stridor

ら歩行時ふらつきあり。右肩の外傷にて当院整形外科

聴取，仙骨部に大きな褥瘡を認めた。意識レベルは呼受診を契機に，８月２日当科紹介受診。初診時は意識び掛けに開眼するが発語なし，多少の追視はあるもの清明。瞳孔正円同大，眼球運動正常で眼振なし。顔貌の眼球運動の詳細な評価は不能。瞳孔正円同大，対光正常。軽度構音障害あり。四肢筋緊張正常，筋力正常，

反射は両側で迅速。舌根沈下あり。ジストニックに開不随意運動なし。深部腱反射は上肢で正常，下肢で低口し，下顎脱臼あり。頸部は後屈。四肢に著しい筋固下〜消失。バビンスキー反射両側陰性，チャドック反縮，Gegenhalten あり。深部腱反射は四肢で消失。血射±/−。協調運動は両上肢正常，両下肢で運動失調

液 検 査 で 白 血 球6,450/μl，ヘ モ グ ロ ビ ン9.5g/dl，あり。歩行は広基性で失調性。ロンベルグ徴候陽性。

総タンパク5.1g/dl，アルブミン2.1g/dl，CRP2.84

膀胱直腸障害なし。頭部 MRI では，小脳・脳幹を含mg/dl。胸部レントゲンでは右中・下葉に浸潤影，右めて脳全体に軽度〜中等度の萎縮を認めた（図５）。

胸水を認めた。また頭部 CT は著しい後屈位で撮影せ脊髄小脳変性症を疑ってセレジスト投与を開始した

ざるを得なかったが，軽度の右慢性硬膜下血腫を認めが，症状は緩徐に進行。Ｘ‑４年12月頃から杖歩行，る他に目立った変化は認めなかった。リスペリドン，

Ｘ‑１年６月頃から歩行器での歩行となった。Ｘ‑２年

セロクエルは中止。補液および抗菌剤投与にて肺炎は８月の神経伝導検査では，CM AP，SNAP の振幅低

一旦軽快したが，経口摂取不能で，経鼻胃管も挿入で下が認められ，末梢神経の軸索変性が疑われた。Ｘ‑

きなかった。全身状態不良のため胃瘻造設術は行わず，

１年６月から急に夜になると「息苦しい」などの身体

中心静脈カテーテルから高カロリー輸液を開始した。

症状を訴え，しばしば当院救急外来受診するように舌根沈下は徐々に悪化し，喀痰は多かった。４月25日なった。心電図，胸部レントゲン，血液などの諸検査

呼吸状態が悪化し心停止。26日午前０時37分死亡確認。

に異常所見なく，７月10日当科第１回入院。昼間は多家族の承諾を得て，同日病理解剖を行った。全経過約

少の理解の悪さがあるのみで，ほぼ普通の会話が可能７年。

であったが，夜間は著しいせん妄が出現。セレネース

検索希望事項注射やリスパダール内服で対応。７月19日退院したが，1. 脊髄小脳変性症の病理学的所見はあるか。あると自宅でもせん妄が著しかった。頭部CTでは，Ｘ‑５年の頭部 MRI と比べて目立った変化は認められなかった。家族の疲労が強く，９月24日にＳ病院認知症病棟に入院。少量のリスペリドン，セロクエルなどが処方
172

すればどのようなタイプか。
2. 急速に進行したせん妄，認知症を説明できる病理学的所見はあるか。
剖検・病理学的診断
信州医誌 Vol. 60

第６回

信州 NeuroCPC

図５ Ｘ‑５年９月頭部 M RI
T2強調画像。Ａ〜Ｅ：水平断。Ｆ：脳幹・小脳正中矢状断。小脳・脳幹を含めて脳全体に軽度〜
中等度の萎縮あり。橋横走線維の著しい変性所見は見られない。左放線冠にラクナ梗塞。両側基底核部に拡大した血管周囲腔が目立つ。

解剖時所見

洞が多数認められる（図6Ｂ，矢頭）。中脳と橋底は萎

身長：170cm，体重：44.2kg（BMI：15.3），頭囲：縮し，黒質と青斑核の色調は減弱して見える（図6Ｃ，56.0cm，胸囲：9.5cm，腹囲：68.0cm，外表：仙骨Ｄ，矢頭）。脊髄とくに胸髄は萎縮している。

部に褥創，右膝下に径10mm の潰瘍。

大脳クモ膜下腔には軽度のヘモジデリン沈着が見ら

胸腔内：胸水（−），心囊水：150mL（黄色透明）。

れる。皮質の神経細胞脱落は目立たない。白質小動脈

左肺310g，右肺375g，両側肺底部にうっ血。心臓：には軽度の動脈硬化を認める。淡蒼球の血管に石灰化

重量不明（未記録），肉眼的に著変なし。腹腔内：腹が見られる。基底核では血管周囲腔の拡大（etat crible）

水（−），肝 臓1,055g，脾 臓105g，左 腎130g，右 腎（図6Ｅ）とラクナ梗塞が見られるが，この部の動脈に180g，膀 胱 結 石（＋）
。頭 蓋 内：脳1,055g，硬 膜 下内膜肥厚や中膜の明らかな変性は見られない。海馬傍血腫。

回で神経原線維変化とびまん性老人斑が少数見られる。

一般病理所見アミロイド血管症は見られない。

1. 前立腺癌（内分泌療法後）：剖検標本の検索では残存腫瘍は認めず。

黒質では神経細胞が軽度脱落しレビー小体が１個見られる。青斑核では多数のレビー小体が認められ，神2. 誤嚥性肺炎：両肺下葉を中心に，広範囲に活動期

経細胞が中等度脱落している（図6Ｆ）。α‑シヌクレから器質化したものまで多彩な炎症像がみられ，異イン免疫染色で，青斑核，迷走神経背側核，脊髄側角，物型巨細胞を含む肉芽腫が多数散在。両肺下葉に局中間帯などでレビー小体とレビー neurite を多数認め

所的な肺出血，肺水腫も認める。

る。しかし大脳皮質ではごく少数しか認められない。

直接的な死因は誤嚥性肺炎による呼吸不全と考え

小脳プルキンエ細胞は軽度脱落し，残存したものはる。頸部筋群や横隔膜には明らかな筋萎縮は認めな

極めて萎縮している（図6Ｇ，矢印）。トルペードは極かった。

少数。小脳白質には軽い線維性グリオーシスが見られ
神経病理所見る。歯状核の神経細胞脱落は見られず，グルモース変陳旧性右硬 膜 下 血 腫 が 見 ら れ る。固 定 後 脳 重 は性や神経原線維変化も認められない。橋核，オリーブ1,055g。大脳の脳溝は軽度ながらびまん性に開大。

核に神経細胞脱落は目立たない。

前頭葉は萎縮し，側頭葉内側部も軽度萎縮（図6Ａ，

動眼神経核，滑車神経核，顔面神経核，舌下神経核Ｂ）。基底核には血管周囲腔と思われる数 mm 大の空に明らかな神経細胞脱落は見られない。ブニナ小体やNo. 3, 2012

173

第６回

信州 NeuroCPC
図６
Ａ：大脳小脳とも小型で大きさは釣り合っている。Ｂ：乳頭体を通る冠状断。
前頭葉と側頭葉内側部が軽度萎縮し，基底 核 に は 数 mm 大の類円形の空隙が多数見える（矢頭）。
Ｃ：中脳黒質の脱色（矢頭）。Ｄ：橋青斑核 の 脱 色（矢 頭）。
小脳皮質には萎縮は目立たない。Ｅ：被殻の etat crible（エラスチカ‑ワンギー
ソ ン 染 色）。Ｆ：青
斑核のレビー小体（矢印：HE 染 色）。
Ｇ：小脳プルキンエ細胞の萎縮（矢印：HE 染 色）。Ｈ：胸髄の萎縮と後脊髄小脳路の変性（矢印：KB 染 色）。Ｉ：胸髄クラーク柱の完
全な神経細胞脱落（KB 染 色）。Ｊ：橋核神経細胞の核内ポ
リグルタミン封入体（1C2免 疫 染 色）。
Ｋ：橋 核 神 経 細 胞の核内封入体と核
のび慢性陽性所見（ Ataxin ‑3免 疫 染
色：新潟大学脳研究所で施行）。

スケイン封入体，SOD1陽性封入体，TDP‑43陽性封

側脊髄小脳路の変性がみられ，側索および後索の中間入体は認められない。延髄後索核に神経細胞脱落は見

根帯にも軽いが変性が疑われる。

られない。

1C2（抗ポリグルタミン抗体）免疫染色では，大脳脊髄とくに胸髄は萎縮し後脊髄小脳路に変性が見らでは陰性，橋核では散在性に神経細胞核内で陽性（図れる（図6Ｈ，矢印），クラーク柱神経細胞が強く脱落

6Ｊ），脊髄では少数の神経細胞で陽性。Ataxin‑3免（図6Ｉ）。前角細胞はごく軽度脱落し，多数の glob-

疫染色（新潟大学脳研究所に依頼）では橋核の多数の

ules と少数の spheroid が認められる。腰髄や頸髄の神経細胞で核内封入体や核のび慢性染色などが見られ数個の前角細胞，後角神経細胞で顆粒空胞変性と細胞た（図6Ｋ）。

質内エオジン好性封入体 を 認 め る。ブ ニ ナ 小 体 や

神経病理所見のまとめ

Lewy‑like hyaline inclusion は認められない。SOD1

1. ポリグルタミン病（マチャド‑ジョセフ病

免疫染色陽性封入体もリン酸化 TDP‑43陽性スケイン（SCA3）疑い）様封入体も認められない。脊髄白質は強く萎縮し，背2. パーキンソン病

174

信州医誌 Vol. 60

第６回

信州 NeuroCPC

3. 基底核ラクナ梗塞とでしたが，その後の経過で変化はありましたか。

4. 萎縮脳（脳重1,055g）

山本：病初期にはしびれを訴えておりましたので神経神経病理学的考察

伝導検査をしたのですが，その後は訴えがなく，感覚

1. ポリグルタミン核内封入体と，Ataxin‑3陽性の障害もはっきりしませんでした。

核内封入体と核のび慢性染色が橋核で見られた。そ清水：筋萎縮はありましたか。

れ以外の部では乏しかった。

山本：最後はるい痩があり，筋肉も痩せていたと思い

2. 所見#1と，78/80歳の発症年齢を合わせ考えると，ますが，最初の入院時には筋萎縮はありませんでした。

本症例はリピート数が少なく，かつ病変早期のマチャ

神経病理学的所見について

ド‑ジョセフ病（SCA3）を疑わせる。

池田：なぜポリグルタミンを染める時に大脳の切片か

3. 早期のパーキンソン病が合併して見られる。これと SCA3との関連は不明である。

ら染めたのですか。
小栁：検索当初，DRPLA などのポリグルタミン病の4. 前頭葉が萎縮している。ここにはポリグルタミン封

非定型例を疑ってポリグルタミン免疫染色をしたので入体は見られず，大脳の変化が SCA3病変であるかしたが，私が新潟大学脳研究所や東京都神経科学総合は明確でない。神経原線維変化，老人斑も少数。本研究所に勤務しておりました時の経験で，DRPLA で症例のせん妄と認知症の責任病巣として前頭葉，側は多くの症例で大脳に所見があったこと，また剖検

頭葉の可能性は否定は出来ないが，断定も出来ない。

と検索 に 携 わ っ た ジ ョ セ フ 病 症 例（Takiyama Y,

討論

Oyanagi K, Tsuji S, et al. The gene for Machado‑

臨床所見について

Joseph disease maps to human chromosome 14q,

清水：認知症関連で心理学的な検査をされましたか。

Nature Genetics 1993）でも大脳にも所見が疑われて発症時期はいつ頃とお考えでしょうか。

いたからです。ですが今回，もっと封入体が出やすい

山本：神経心理学的な詳細な検査は行っていません。

箇所で免疫染色すればよかった，と反省しています。

急にせん妄が出たため，認知症の検査をすることが困

池田：この患者さんでは，これだけ小脳症状が出てい難でした。外来で見ていた感じでは明らかな認知機能て，プルキンエ細胞に萎縮があるのにどうしてトル

障害は感じませんでした。せん妄が出てからも昼間はペードが出ていないのでしょうか。

ひどい認知機能障害はありませんでした。

小栁：トルペードはプルキンエ細胞の軸索の局所的な小栁：本症例の神経病理学的検索をさせて頂きました。

腫大で，神経細糸の貯留です。本症例ではプルキンエ

本症例の脳神経系には，先生がご指摘されました主要細胞は強く萎縮していますが脱落はそれほど強くない病変の他にパーキンソン病があります。パーキンソン

ので，トルペードが出てきても不思議はないのですが病のオーバーラップによって本症例のジストニアやせ

ごく少数しか見られませんでした。私が過去に経験しん妄は説明出来るでしょうか。

た６例のジョセフ病でも同様です。なぜトルペードが山本：経過を見ていて，パーキンソン病に罹患してい形成されるのか，というメカニズム自体が証明されてると考えたことはありませんでした。今改めてどのよはいないと思いますが，ジョセフ病では神経細糸の貯うなせん妄だったか考えると，身体症状を訴えること

留が起きにくい状況があるのかも知れません。

が多く，息苦しさと腹痛を訴え，オリエンテーション

池田：大脳のレビー小体はほとんどないと仰いました

不良がありました。レビー小体型認知症（DLB）にが，幻覚妄想の責任病巣はどうお考えですか。

見られる幻視を主とする幻覚とは違う印象でした。最小栁：レビー小体は大脳皮質にも散在性に見られまし

後の入院時には強い筋固縮がありましたが，以前にはたが，DLB（レビー小体型認知症）と診断出来るよ

強い筋固縮や安静時の振戦などパーキンソン病の症状

うな数はありませんでした。前頭葉や側頭葉内側部には見られませんでした。

萎縮がありますので，症状になんらかの影響を及ぼし

清水：不安症状を訴えていたようですが，不安神経症ていた可能性が考えられますが，「これがせん妄の責の診断もされたのですか。

任病巣」と断定は出来ませんでした。

山本：不安神経症というよりは，せん妄だろうと思い

山本：ジョセフ病で認知症を示す症例が少数報告されました。

ていました。若年発症例で20年ぐらいの経過で急にせ関島：病初期にニューロパチーの疑いがあるというこん妄が出たという報告があります。本症例はせん妄がNo. 3, 2012

175

第６回

信州 NeuroCPC

急に出ており，報告例に近いと思います。病理学的に，知ですか。

本症例の大脳にはほとんど何も病変がないのか，ある小栁：脊髄と小脳，黒質や線条体，淡蒼球などの破壊程度はポリグルタミンが陽性になったのか，いかがでのされ方の個人差により臨床症状のバリエーションがしょうか。

生じている可能性があります。しかしご説明出来るほ

小栁：前頭葉と側頭葉内側部を中心として軽〜中等度

どの定量的な検討と報告はなされていないと思います。

の萎縮がありますので認知症状と関連していたかもし

中山：ジョセフ病で封入体の出来るメカニズムについれません。しかしポリグルタミンは陰性で，神経原線て，Ataxin‑3蛋白の中にポリグルタミンリピートが維変化，老人斑も少数で，神経細胞脱落も際立っては出来て沈着すると考えてよいでしょうか。ジョセフ病

おりませんでした。

の封入体をポリグルタミンと Ataxin‑3の免疫染色を

清水：長野県にはジョセフ病はあまり多くないのです

したとき，Ataxin‑3の発現は多いけれどポリグルタ

が，不安症状で毎日のように救急車で来ているようなミンは少なかったのはどうしてでしょうか。

患者さんがいます。名古屋大 学 で ま と め た 報 告 で

山田：ヒトだと経時的にみるのが難しいので，モデル

MSA‑C や MSA‑P，ジョセフ病でも不安症状を出し動物で解析がされています。ジョセフ病は Ataxin‑3ていることがあり，逆に SCA6などでは不安症状を出

免疫染色で染まる変異蛋白質はまず核内で増え，そのさないという報告がされていて，小脳梗塞などでも不後に1C2（抗ポリグルタミン抗体）で認識される凝集安症状が出る方もいるようです。小脳疾患により不安

体が段々増えてきます。モノマーがテトラマーになっ症状を来すことについて病理学的に分かっていることていく過程で1C2で認識されるエピトープが出来てきはありますか。

ますが，Ataxin‑3免疫染色は元のものから染めるの

小栁：存じません。小脳が不安の責任病巣だと断定すで，分子学的な違いが量的な違いにも反映されているるためには小脳以外の組織が正常だという証明が必要かもしれません。ユビキチンで陽性になるのは，もっです。先生がいま仰られた症例でそのような検索と証とずっと後になります。経時的な分子病理の違いがか

明がなされているかを慎重に評価する必要があります。

なり影響しているのではないかと思います。

OPCA やジョセフ病では小脳以外に多くの箇所が障

池田：レビー小体もポリグルタミン核内封入体も細胞害されますので，「小脳障害が不安症状の責任病巣で内封入体です。Aβ，α‑シヌクレイン，タウなど脳のあるか」を検証することは大変困難です。

加齢性変化の際には，何かきっかけがあれば凝集する

清水：ジョセフ病の臨床症状のバリエーションが沢山と考えているのですが，細胞内封入体であるレビー小あり，筋固縮や舞踏があったり，ドーパミンが効く症

体もポリグルタミン核内封入体でも同様のことが起こ例があるようですが，その病理所見について何かご存るのかと思いました。

特別講演：分子病理からみた脊髄小脳変性症―早期臨床診断へ向けての取り組み―（独）国立病院機構さいがた病院 臨床研究部

山田光則

司会：池田修一（信大・脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）．はじめにいる神経細胞死は神経変性疾患の病態の本質を本当に

神経変性疾患の病態解析にはヒト剖検脳の病理検索表しているのであろうか。ポリグルタミン病の各疾患が重要な位置を占めていることは今日も変わりがない。

ではそれぞれに特徴的な病変分布（神経細胞死の生じ神経組織の病変分布と神経細胞死の程度が病理解析のる領域）が確立され，これらは病理診断上の重要な基出発点となるため，神経変性疾患の病態解析は必然的準として多くの教科書に記載されている。しかしながに神経細胞死の機序の解明に重点がおかれてきた。特ら，今日誰しもが認識しているこの病変分布には，臨に脊髄小脳変性症ではパーキンソン病の Lewy小体

床病理学的に大きな問題点が指摘されている。臨床のような特徴的異常構造物が見つかっていなかったた

症候と病理変化が大きく乖離している疾患の代表はめ，こうした傾向が強い。多くの研究者が対象として

歯 状 核 赤 核 淡 蒼 球 ル イ 体 萎 縮 症（dentatorubral‑

176

信州医誌 Vol. 60

第６回

信州 NeuroCPC

pallidoluysian atrophy, DRPLA）である。本疾患はン・エオジン染色標本でも認識できるが，免疫組織化

発症年齢に応じて若年型（20歳以前発症），早期成人

学による観察が容易で確実である。脊髄小脳失調症６型（20〜40歳発症），遅発成人型（40歳以降発症）に型（SCA6）のプルキンエ細胞における核内封入体は分類され，ミオクローヌス，てんかん，痴呆，小脳症

極めて小さく，免疫染色による観察が通常必要となる。

状がそれぞれの病型に特徴的な組合せで生じる 。こ

超微形態学的に封入体は12〜15nm 径の線維構造と電れに対して DRPLA 剖検脳における神経細胞脱落は，子密度のやや高い無構造な物質により形成されているいずれの病型でも歯状核赤核系と淡蒼球ルイ体系にほが，両者の構成比と存在様式は様々である。封入体周ぼ限局することが知られてきた。すなわち DRPLA

囲に限界膜を認めない。

では，多彩な臨床病型を比 的均一な病理変化で説明

２．変異蛋白質のびまん性蓄積することが困難であったことに加え，てんかんや痴呆

伸長ポリグルタミン鎖に対する免疫組織化学的検索などの責任病巣そのものが明らかにされていなかっから，神経細胞核には封入体形成の他に変異蛋白質がたのである。神経細胞死を指標とした病理所見と臨びまん性に蓄積していることが明らかとなった（図7

床症状との乖離に関する問題点はハンチントン病やＢ）。ポリグルタミン病ではこの病理所見が出現頻度

Machado‑Joseph 病などでも指摘されている。

と範囲において核内封入体形成を遙かに凌駕し，さら

本稿では，これまでに明らかにされたポリグルタミに症例の CAG リピート数に応じて極めてダイナミッン病と多系統萎縮症の分子病態を紹介し，細胞の機能

クに変動するものであった。

異常が臨床症状の発現と推移に密接に関連している可⑴ DRPLA の解析能性を述べたい。

DRPLA 剖検脳の解析では，核内封入体の頻度は多．ポリグルタミン病

い所でも１〜２％程度であったが，変異蛋白質の核内

１．核内封入体

びまん性蓄積像は０〜80％以上と部位により大きな

CAG リピートの伸長という遺伝子異常の同定以降，隔たりがみられた 。この所見は歯状核赤核系，淡蒼ポリグルタミン病で最初に認識された病理組織学的所

球ルイ体系に限局せず，大脳皮質など従来 DRPLA

見は核内封入体の形成であり，その存在はポリグルタの病変部位と認識されなかった領域にまで広がっていミン病の病理診断学的価値が高い

た。CAG リピート数の異なる多数例の解析から，。核内封入体は各疾患に比 的固有の分布をとるが，同一疾患内でも，DRPLA の病態に巻き込まれる中枢神経系の領域は３その大きさ，細胞核内の数，神経系内分布は症例ごと系統に分類されることが示唆された。第１はリピートに異なっており，各疾患原因蛋白質の生理学的性質，

数の伸長程度に左右されず，常に高頻度に神経細胞がその発現と分解に関わる細胞内環境，ポリグルタミン

侵される領域である。従来の病変部位（歯状核赤核系

鎖長，症例の年齢などに左右されているものと推測さおよび淡蒼球ルイ体系）はこれに属し，変異蛋白質がれる。その形成は神経細胞死の病変分布に必ずしも一蓄積しやすい領域と推測された。しかしながら興味深致しない。核内封入体の形成が急性の細胞死を引き起いことに橋核や黒質（いずれも従来の認識では非変性

こすか否かに関しては議論の多いところであるが，慢部位）もここに属することが判明し，神経細胞死が変性的な影響により神経細胞に機能異常を引き起こす可異蛋白質の蓄積のみで必ずしも規定されてはいないこ

能性は否定できない。

とが示唆された。第２は陽性神経細胞の頻度がリピー

ヒトポリグルタミン病剖検脳にみられる核内封入体

ト数の伸長程度に応じて大きく変動する領域である。

は，高齢者の中脳黒質神経細胞核にみられるマリネス

これには大脳皮質，視床，線条体等が属し，特に大脳コ小体に類似した好酸性球状の構造物であり，１〜複皮質の変化が著しい。これらの領域では CAG リピー

数個存在し，通常１〜３μm 程度の大きさを呈する。

ト数の伸長程度が大きい若年型で病的神経細胞が高頻抗ユビキチン抗体（図7Ａ）あるいは伸長ポリグルタ

度となり，伸長程度が小さい遅発成人型では低頻度あミン鎖を認識するモノクローナル抗体（1C2）を用い

るいは観察されなくなる。第３は変異蛋白質がほとんた免疫組織化学で共通して描出できるほか，各疾患のど蓄積しない領域である。これには海馬，プルキンエ

原因蛋白質に対する抗体でも認識可能であり，封入体細胞，後根神経節，交感神経節などが含まれた。神経が変異蛋白質に関連した病的構造物であることが示唆

細胞の脱落ではなく，変異蛋白質の核内蓄積という観されている。かなり注意深く観察すればヘマトキシリ

点から判明した新たな病変分布は，ダイナミックに変No. 3, 2012

177

第６回

信州 NeuroCPC

図７

Ａ：Machado‑Joseph 病の橋核神経細胞における核内封入体（ユビキチン免疫染色）。Ｂ：DRPLA の橋核神経細胞。
変異蛋白質が核内にびまん性に蓄積している（伸長ポリグルタミン鎖に対する免疫染色）。Ｃ：M achado‑Joseph 病剖
検例（CAG リピート数68， 型，病歴３年）の神経系における病変分布。左：神経細胞脱落を指標とした病変分布。
神経細胞脱落が脊髄クラーク柱（高度），黒質（軽度），小脳歯状核（軽度）に認められるのみ。右：伸長ポリグルタミ
ン鎖の免疫染色を指標とした病変分布。各領域において核陽性像を呈する神経細胞の割合を５段階で表示（神経進歩
50：439‑448，2006より引用）。

化する点で従来の画一的な病理所見とは全く性格を異が認められる 。免疫組織化学的な陽性所見は神経細にしており，しかも大脳皮質等を含んでいる点におい胞と同様であり，びまん性陽性像と核内封入体が観察て，DRPLA のてんかん，痴呆等の臨床症候に対応しされる。ヒト剖検脳ではオリゴデンドログリア，アスている可能性が極めて高い。

トロサイト両者に認められるが，大脳白質の観察では

DRPLA ではグリア細胞の核にも変異蛋白質の蓄積
178

前者における陽性像を比 的容易に見つけることが出
信州医誌 Vol. 60

第６回

信州 NeuroCPC来る。陽性頻度は遅発成人型よりも CAG リピート数

Machado‑Joseph病と病理診断することは困難であっの長い若年型で高い傾向にある。DRPLA 脳では白質た。一方，伸長ポリグルタミン鎖に対する免疫組織化

変性が生じることが報告されているが，その程度は遅学的解析では，基底核，ルイ体，視床，黒質，橋核，発成人型で強い傾向にあり，伸長ポリグルタミン鎖関脳幹運動神経核，歯状核，脊髄前角などに陽性神経細連の陽性頻度と逆の関係にある。変位蛋白質の蓄積量

胞が認められ，Machado‑Joseph 病の病変分布と認よりも，蓄積状態に暴露されている病的期間に関連し識することが可能であった。変異蛋白質の蓄積頻度はた病変かもしれない。

橋核で最も高く，この領域が病初期から病態に巻き込⑵ Machado‑Joseph 病の解析

まれ易いのかもしれない。

M achado‑Joseph 病/SCA3は錐体路徴候，錐体外路徴候，小脳失調などの多彩な臨床症候を呈する脊髄小脳変性症であり，．多系統萎縮症
多系統萎縮症（MSA）は，線条体・黒質系，オリー〜 型に病型分類されている。

ブ核・橋核・小脳皮質系，ならびに自律神経系を主体

他方，剖検脳における神経細胞脱落は比 的均一なパに神経細胞死が生じる神経変性疾患である。神経細ターンを呈し，淡蒼球，ルイ体，黒質，脳幹運動神経胞変性の病態機序は未解明であるが，グリア細胞（主核，橋核，小脳歯状核，脊髄前角，クラーク柱などにとしてオリゴデンドログリア）の胞体内に嗜銀性の封

神経細胞脱落が指摘される。伸長ポリグルタミン鎖に入体（glial cytoplasmic inclusion, GCI）が形成され対する免疫組織化学的解析では神経細胞核のびまん性ることが明らかにされ，M SA に特異的な病理診断価

陽性像が観察されるが，DRPLA やハンチントン病と値の高い病的構造物と考えられている。GCI はヘマ

比 して核内封入体の形成頻度が高く，封入体のみがトキシリン・エオジン染色で淡いピンク色に染まり，観察される細胞も多数認められる。原因蛋白質に凝集

高倍率の検鏡で検出可能であるが，Gallyas 渡銀染色

しやすい性質があるのかもしれない。CAG リピート

や α‑シヌクレイン免疫染色の方が容易に観察出来，数83の剖検脳における解析では，神経細胞脱落を示す

烏帽子状と表現される独特の形態を呈している。α‑病変部位に加えて，大脳皮質，視床，線条体，外側膝シヌクレイン陽性の構造物は変性部位における神経細状体，後根神経節，交感神経節などに核内封入体形成

胞の核・胞体にも観察されることから，神経細胞とグあるいは変異蛋白質の核内びまん性蓄積を認めた。

リア細胞に共通した分子病態の存在が示唆されるが，Machado‑Joseph 病の主要臨床症候に認知症は含ま

興味深いことに，M SA で高度に脱落する Purkinje

れていないが，近年の研究では一過性のせん妄，異常細胞には同構造物の存在は確認されていない。

行動，興奮，思考過程の遅延，妄想などを呈する症例が報告されている。CAG リピート数が比的長い若GCI は MSA 剖検脳において広範囲に出現し，とくに変性部位からの投射経路に多数認められる。また，

年発症者で，長期経過ののちに痴呆を呈する傾向があ

運動野直下の白質から錐体路にも比 的多く形成されるという。M achado‑Joseph 病脳では変異蛋白質

る。GCI は病変の進行に伴い増加するが，神経細胞の蓄積を示す神経細胞が大脳皮質の第３，５，６層に脱落が高度になると逆に減少する。変性の高度な神経認められ，ハンチントン病と類似の分布を呈するが，路ではオリゴデンドログリアが減少することから，グこうした病変と認知症とがどのように結びつくのか，

リア細胞の変性脱落に伴う GCI の減少と思われる。

今後の検討が期待される。

また，GCI 数のピークを迎える時期は脳内の各部位

変異蛋白質の蓄積が先行することを示唆する

で一律ではない。

Machado‑Joseph 病剖検例（CAG リピート数68）を

線条体黒質変性症と臨床診断される症例では，GCI提示する（図7Ｃ）。本例は55歳にパーキンソニズムでの形成は線条体ならびにその投射路に早期に生じ，発症し Machado‑Joseph 病

橋・小脳系では遅れる。運動野白質ではさらに遅れる型と診断されたが，58

歳時にウイルス性肝炎による肝不全で死亡された。

傾向にあるが，形成後比

Machado‑Joseph 病の病歴としてはおよそ３年と短が高く維持されることが示唆された。他方，オリーブ

期間であり，神経系における初期病変の存在が推測さ橋小脳萎縮症と臨床診断される症例では，線条体黒質

れた。神経細胞の脱落はクラーク柱に高度に生じてい変性症と比たが，他の領域では黒質と小脳歯状核に軽度の変化がらびにその投射路で遅れ，橋・小脳系では早まること認められたのみであり，従来の病変分布の観点からが示唆された。Shy‑Drager 症候群と臨床診断される

No. 3, 2012

的長期にわたり GCI 密度

して，GCI 数のピーク時期は線条体な

179

第６回

信州 NeuroCPC

症例では，一定のパターンを見出し難い結果であり，す。それが MJD で変異蛋白質になると核内に移動しまた上記の２病型とも異なる傾向がみられた。

ます。DRPLA の Atrophin‑1蛋白質は元から核内にこうした病理所見は，GCI を指標としたグリア細あります。それぞれの蛋白質で局在が違うのにポリグ胞の病態が MSA の臨床型と密接に関連していること

ルタミン病ではなぜか核内への移動が起こります。

を示唆している。しかしながら，均一にみえるグリア

関島：神経系以外の全身臓器ではポリグルタミン沈着細胞がいかにして M SA の選択的病変形成に関与しては全くないのでしょうか。

いるのか今後の大きな研究課題である。

山田：ハンチントン病では全身に沈着が起こり，心筋

文献1) 内藤明彦：進行性ミオクローヌスてんかんと
DRPLA. 神経進歩 34:56‑67, 1990
2) Yamada M,Tsuji S,Takahashi H :Pathologyにも沈着します。DRPLA でも膵臓，腎臓などの臓器で少数の核内封入体は出ます。M JD では末梢神経系の交感神経節・後根神経などには少し出ますので，末梢神経障害に関与しているのかもしれません。内臓器of CAG repeat diseases. Neuropathology 20:には見たことはありません。

319 ‑325, 2000

吉田：ポリグルタミン病の核内封入体とびまん性蓄積3) 山田光則, 高橋 均 :ポリグルタミン病の病理学. 神経進歩 46:627‑636, 2002の関係性について，びまん性蓄積がなくて，核内封入体が出来てくる細胞があったり，核内封入体を作らず

4) Yamada M , Wood JD, Shimohata T,Hayashiにびまん性蓄積だけだったり，両者が共存しているもS, Tsuji S, Ross CA, Takahashi H : Wide-のもあるようですが，時間的経緯を含めてどう考えれ

spread occurrence of intranuclear atrophin‑1ばよいのでしょうか。

accumulation in the central nervous system

山田：まず DRPLA，MJD など疾患ごとに出方が違

neurons of patients with dentatorubral‑pal-

います。DRPLAは核内にびまん性に染まる所見がずっlidoluysian atrophy. Ann Neurol 49 : 14‑23,と続きます。その後で一部に封入体が出来てきます。

2001

MJD ではびまん性のものがずっと続くのではなく，

5) Yamada M, Sato T, Tsuji S, Takahashi H :すぐに封入体へと変わっていくように見えます。ヒト

Oligodendrocytic polyglutamine pathology in

だとこの所見はわかりにくいのですが，モデル動物だ

dentatorubral‑pallidoluysian atrophy. Annとよく見えて，DRPLA モデルマウスだとびまん性のNeurol 52:670‑674, 2002

ものがずっと続き，かなりたってから封入体が少しず

6) Ishikawa A, Yamada M , Makino K, Aida I,

つ出来始めるので，これは最後まで共存します。

Idezuka J, Ikeuchi T, Soma Y, Takahashi H,

吉田：核内封入体は細胞保護的な効果が発現された結Tsuji S. Dementia and delirium in four果だと考えてよいですか。

patients with M achado‑Joseph disease. Ar-

山田：私もそう考えています。ハンチントン病の剖検chives of Neurology 59 :1804‑1808, 2002

例では大脳皮質の核内封入体は核の９割くらいまで大7) 石川 厚 : M achado‑Joseph 病における痴呆.

きく育っている例を時々見ます。そこまで大きくなっ

Cognition and Dementia 2:7‑11, 2003てもまだ神経細胞が死なないのを見ると，核内封入体

特別講演についての討論があっても必ず細胞死するわけではありません。モデ

質問/コメント：関島良樹（信大・遺伝子診療部），中ルマウスでは小脳の顆粒細胞で大きい核内封入体が出山 淳（信 大 ・ 大 学 院 分 子 病 理 学），吉 田 邦 広（信来て細胞が大きくなっているのが見えますが，それで大・神経難病学），小栁清光（信大・神経難病学），大も死なないで残っている細胞があります。すぐ死んで原愼司（まつもと医療センター中信松本病院・神経内

しまうものもあるかもしれませんので，場所によっ科）て差がありそうだと思います。また，核内封入体はポリグルタミン病について

PML bodyという核内のヌクレアボディーの一つに出関島：ポリグルタミン病では，核内のびまん性のポリ来ます。PML bodyというのはウイルス感染時にウイ

グルタミン沈着が毒性であるというお話でしたが，ルスを封じ込めて細胞を守ろうとするときに働くと言Ataxin‑3の本来の細胞内局在はどこですか。

われているので，そこに封入体が出来るのは細胞を守

山田：Ataxin‑3は元々は細胞質に存在する蛋白質でろうという機序が働いているのではないかと思います。

180

信州医誌 Vol. 60

第６回

信州 NeuroCPC

大原：異常蛋白が蓄積するのは，産生と分解機構とのる理由に関して教えていただけないでしょうか。

バランスであり，異常蛋白を分解する能力には個体差

山田：SND と OPCA では，どちらも同じ場所の同じがあるというお話ですが，神経病理学的に調べる方法

グリアに GCI が出るのですが，時間的に全く違う経はあるのか，これから可能になるのでしょうか。

過で出てきます。単純にグリアだけの病変なのか，や山田：モデルマウスの実験で，ある年齢まで変異蛋白

はり神経も関係しているのではないかと思います。

質を作って，その後作らなくする（カットオフ）モデ

GCIが溜まっても脱落しない部分もありますで，はっルマウスを作ると病状は良くなって行きます。変異蛋

きりとはわかりません。

白質は溜まる一方で分解もされているので，そのバラ

池田：神経変性疾患とは一定の領域の神経細胞が変性

ンスが大事で，ヒトでもあてはまるのではないかと思すると定義されていましたが，GCI はグリアの異常います。モデルマウスもリピート数が非常に短いものであってニューロンの異常ではない。グリアの異常では普通のマウスと同じように長生きします。あるとこ

臨床症状が出るのか。OPCA などでは最終的には神ろまで変異蛋白は溜まりますが，ヒトで言う100歳ぐ

経細胞が脱落するから失調症状が出てくると考えると，らいになると減ってきます。作るのが少なくなるのか，

グリアの異常がどう神経細胞死に結び付くのかはまだ分解が亢進しているのか，死ぬまで溜まるというわけ

はっきりわかっていないということですか。

ではないようです。ポリグルタミン病は近い将来に治

山田：愛知医大の吉田眞理先生は橋核では GCI より療できる疾患と思います。溜まる前になんとかしてあも神経系の封入体が早く出ていそうだと言われていまげれば治療出来る病気なのではないかと思います。

す。GCI よりも神経系封入体が早く出現する場所が小栁：ポリグルタミン病のマウスの実験で，神経細胞あるのかもしれません。

脱落がないにも拘らず症状が出るとき，ニューロンが小栁：本日の第一例でも視索や後索のオリゴデンドロ

萎縮している，というシェーマを出されました。シナ

グリアには GCI が少なかったのですが，GCI が出にプスの変化はありますか。

くい理由は分かりますか。軸索を出しているニューロ

山田：これもヒトだと解析が難しいのでマウスについンが違うからか，オリゴそのものが違うからか，いかて申しますと，シナプスは萎縮します。神経細胞の胞がでしょうか。

体から軸索まで萎縮してきます。

山田：グリアの種類が後索のオリゴと錐体路のオリゴ

小栁：ニューロン変化の最初の出来事はシナプスの萎ではどう違うのか。グリアが主なのか，secondaryな縮と考えていいでしょうか。

のか，わかりません。

山田：このリピート数Ｑ126のマウスは非常に急激に小栁：M SA の脳脊髄でオリゴデンドログリアに GCI

進行しますので，初期に見たときには既に両方が起こっが生じたときに髄鞘は変化していますか。

ているような感じです。本当の初期にはどちらが先に

山田：電顕では見たことがありませんが，MSA の発起こっているのかという解析は，もっと細かく観察す症はしていないが，橋核から 小 脳 の 至 る と こ ろ にる必要があります。

GCIが出ている症例で，橋の KB染色で髄鞘は染まら

多系統萎縮症についてなくなっていました。しかし神経細胞は残っていまし

中山：グリア細胞質封入体（GCI）の出現が多系統萎た。MSA では髄鞘もいち早く障害されると思います。

縮症（M SA）の発症に直接結びつくのでしょうか。

以上

山田：新潟脳研で１例 MSA と臨床診断されていない
のに，橋核に GCI が多数出ている症例がありました。
そこでは神経細胞の脱落は起きていないので，GCI信州 NeuroCPC 問い合わせ・連絡先：が出ているからすぐ発症するのではなさそうだと思い信州大学医学部神経難病学講座ます。神経細胞にもシヌクレインなどが溜まった段階（キッセイ薬品寄附講座）で発症するのかもしれません。

小栁（おやなぎ）清光

中山：GCI wave という考え方は非常に面白いと思い

390‑8621 長野県松本市旭 3‑1‑1

ましたが，線条体黒質変性症（SND）とオリーブ橋

電話 :0263‑37‑3185 ファクス :0263‑37‑3186

小脳萎縮症（OPCA）で GCI の発現パターンが異な

電子メール : k123ysm＠shinshu‑u.ac.jp

No. 3, 2012181