Oct. 2017

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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241（ 11 ）口腔連鎖球菌に対する garenoxacin の PK-PD パラメータを用いた有効性及び耐性菌出現に関する検討
大西由美・新村裕子・久田晴美・野村伸彦
富山化学工業株式会社綜合研究所（2017 年 7 月 31 日受付）

2015 年から 2016 年に分離された口腔連鎖球菌 60 株に対する garenoxacin 及び各種
経口抗菌薬の抗菌活性を測定した。Streptococcus anginosus group（SAG）30 株に対する各種抗菌薬の MIC90 は，garenoxacin（GRNX）が 0.12 μg/mL と最も低く，次いで，moxiﬂoxacin（MFLX），clavulanic acid/amoxicillin（CVA/AMPC）及び sultamicillin（SBTPC）が 0.25 μg/mL, levoﬂoxacin （LVFX）が 1 μg/mL, azithromycin （AZM）が＞16 μg/mL であった。SAG 以外の口腔連鎖球菌 30 株に対する各種抗菌薬の MIC90

は，GRNX が 0.12 μg/mL と最も低く，次いで，MFLX が 0.25 μg/mL, CVA/AMPC 及び

SBTPC が 1 μg/mL, LVFX が 2 μg/mL, AZM が＞16 μg/mL であった。
キノロン系抗菌薬の GRNX, LVFX 及び MFLX につき，モンテカルロシミュレー
ションを用いて MIC 値に対する常用投与量における free area under the curve（fAUC,

f：非蛋白結合率）の比がターゲット値を達成する確率を算出したところ，有効性のターゲット値である fAUC/MIC＝30 を達成する確率は，GRNX で 97.0%, MFLX で95.9%, LVFX で 66.9% であり，GRNX が最も高かった。
2013 年に分離された SAG 14 株に対する各種キノロン系抗菌薬の MIC 及び mutant
prevention concentration（MPC）を測定したところ，GRNX の MIC90 及び MPC90 は，それぞれ 0.125 μg/mL 及び 0.25 μg/mL であり，LVFX 及び MFLX より低い値を示した。MIC90 と MPC90 の間の濃度域である mutant selection window（MSW）を比較すると，GRNX が最も狭かった。また，LVFX 及び MFLX の MPC/MIC 比は 1〜4 に分布していたのに対し，GRNX では 1〜2 であった。
以上，モンテカルロシミュレーションを用いた有効性評価において高いターゲッ
ト 値 の 達 成 確 率 を 示 し た こ と，低 い MPC 値 及 び 狭 い MSW を 示 し た こ と か ら，

GRNX は有効性及び耐性菌出現抑制の点から，口腔連鎖球菌を原因菌とする感染症に対して有用な薬剤であることが示唆された。

口腔連鎖球菌はヒトの口腔及び上気道に常在おいて日和見感染を引き起こす場合がある 1）。まし，口腔内細菌叢の一部を形成する菌群である。 た，呼吸器感染症を引き起こすことは稀であると本来，弱毒性菌と考えられているが，易感染宿主考えられていたが，近年，口腔連鎖球菌が種々のの口腔，泌尿生殖器及び脳や肝臓等の深部臓器に呼吸器感染症の原因菌の一つとして重要であるこ242（ 12 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICSとが報告されている 2〜6）。

70―5

Oct. 2017時のヒト血中蛋白非結合体濃度推移を in vitro で我が国における市中肺炎（CAP）及び医療関連再現したモデルにおいて，GRNX は肺炎球菌臨床

肺炎（HCAP）患者の気管支肺胞洗浄液を用いた， 分離株に対して強く，かつ速やかな殺菌作用を示
細菌の 16S ribosomal RNA 遺伝子を標的とした網し，投与開始 24 時間後において感受性の低下し羅的細菌叢解析によると，口腔連鎖球菌が検出菌たポピュレーションは認められなかったことが報の 22.3% を占めていた。また，誤嚥リスクのある

告されている 15）。

患者における口腔連鎖球菌の検出割合は 31.0% で今回，GRNX を含む各種経口抗菌薬の口腔連鎖あり，誤嚥リスクのない患者と比較して有意に高球菌に対する抗菌活性を測定し，キノロン系抗菌

く，口腔連鎖球菌の誤嚥性肺炎への関与が示唆さ

薬 で あ る GRNX, levoﬂoxacin （LVFX） 及 び

れている 。

moxiﬂoxacin（MFLX）についてはモンテカルロシ

7）

口腔連鎖球菌は，Streptococcus anginosus group

ミュレーションを用いて有効性を評価した。ま（SAG）， Streptococcus mitis group, Streptococcus

た， SAG に 対 す る GRNX, LVFX 及 び MFLX のsalivarius group 及 び Streptococcus mutans group

MPC を測定し，耐性菌出現の可能性についてもの 4 菌群に大別され，このうち SAG は，肺炎，特検討したので併せて報告する。

に高齢者肺炎の原因菌であることが明らかになり

I. 材料と方法つつある 6, 8〜11）。また，高齢者の CAP の 4.4% はSAG が原因菌であったとの報告もある 。
9）

近年，世界的に薬剤耐性菌の増加が問題となっ

1. 使用菌株ており，薬剤耐性菌対策に関する世界的な取り組

薬剤感受性測定及びモンテカルロシミュレー

みが求められている。我が国においても，2016 年

ションには，2015 年 1 月〜2016 年 8 月に歯科口腔

4 月に「薬剤耐性（AMR）対策アクションプラン」 外科領域感染症患者の口腔内閉塞膿より分離，同が策定され，Pharmacokinetics-Pharmacodynamics

定された Streptococcus anginosus group（SAG）30（PK-PD）理論等の科学的根拠に基づいた抗微生株（S. anginosus 12 株， Streptococcus constellatus

物薬の適正使用が目標の一つとして挙げられてい12 株，Streptococcus intermedius 6 株），及びそのる。PK-PD 理論については既存の抗菌薬につき多他 の 口 腔 連 鎖 球 菌 30 株 （S. mitis 13 株，

くの検討がなされており，キノロン系抗菌薬では

Streptococcus oralis 9 株， Streptococcus sanguinis

AUC/MIC あるいは Cmax/MIC が臨床効果に相関

4 株，S. salivarius 4 株）を用いた。

。また，耐性菌出現を抑制す

MIC 及び MPC の測定には，2013 年に歯科口腔る 指 標 と し て mutant prevention concentration

外科領域感染症患者の口腔内閉塞膿より分離，（MPC）という概念が提唱されており，MPC 以上

同 定 さ れ た SAG 14 株 （S. anginosus 4 株， S.

。

constellatus 6 株，S. intermedius 4 株）を用いた。

するとされている

12）の濃度では耐性菌が出現しないとされている

13）

Garenoxacin（GRNX）は日本で初めて開発時に
PK-PD 試験を実施したキノロン系抗菌薬であり， 2. 使用薬剤
PK-PD の観点から呼吸器及び耳鼻咽喉科領域感Garenoxacin （GRNX）， levoﬂoxacin （LVFX），染症に対して高い臨床効果が期待でき，かつ耐性

moxiﬂoxacin（MFLX），clavulanic acid/amoxicillin菌が出現し難い用法用量が設定されている。設 （CVA/AMPC, CVA:AMPC＝1:2）， sultamicillin

14）

定された用法用量である 400 mg 1 日 1 回経口投与 （SBTPC），azithromycin（AZM）を用いた。CVA/

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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

70―5243（ 13 ）AMPC は AMPC 換 算 と し て 最 小 発 育 阻 止 濃 度

ごとの達成確率を算出した。モンテカルロシミュ（minimum inhibitory concentration: MIC）を 測 定

レーションには，Oracle Crystal Ball®（株式会社した。なお，CVA/AMPC は 1 : 2 の濃度比で MIC

構造計画研究所：東京）を用いた。各薬剤の投与測定に使用した。

方 法 は， GRNX, MFLX が 400 mg×1 回 / 日，

LVFX が 500 mg×1 回 / 日とした。
3. 抗菌活性測定
MIC の測定は Clinical and Laboratory Standards

fAUC0–24/MIC＝f×投与量×投与回数 /CLt/MIC

Institute（CLSI）標準法 16, 17）に準じ，2015 年から2016 年に分離された口腔連鎖球菌 60 株について

5. Mutant prevention concentration （MPC） のは微量液体希釈法にて，2013 年に歯科口腔外科領

測定

域感染症患者より分離された SAG 14 株について

MPC 測定は，Blondeau ら 22）及び Hansen ら 23）

は寒天平板希釈法にて実施した。

の方法に従って実施した。すなわち，35°C, 5%

CO2 条件下で一夜培養した 5% 緬羊脱繊維血液加4. モンテカルロシミュレーション解析

Mueller Hinton agar（MHA）上の菌体を滅菌生理

口腔連鎖球菌に対するキノロン系抗菌薬の臨床食塩液に懸濁し，約 1010 CFU/mL 相当の菌液を作での有効性を予測するため，PK-PD 理論によるモ製した。作製した菌液 0.1 mL を各薬剤を含む 5%

ンテカルロシミュレーションを用いた解析を行緬 羊 脱 繊 維 血 液 加 MHA に 塗 布 し（約 109 CFU/なった。各薬剤の健常人における薬物動態パラ

plate），35°C, 5% CO2 条件下で 48 時間培養した。

メータ（Table 1）から CLt の確率分布に対数正規

測定濃度範囲は，1/2〜16MIC とした。培養後，菌分布を仮定し，10,000 例の CLt 分布を予測した。 の生育を確認するために寒天平板表面を滅菌綿棒
また，今回測定した口腔連鎖球菌 60 株に対するでかきとり，同濃度の薬剤を含む 5% 緬羊脱繊維

MIC 分布データ（Table 2）より 10,000 例分の MIC

血液加 MHA に塗布し，35°C, 5% CO2 条件下で培を発生させ，下記の計算式より fAUC0–24/MIC（f：養した。培養後，目視にてコロニーが認められな非蛋白結合率）の分布を予測し，fAUC0–24/MIC 値

い最小濃度を MPC とした。

Table 1. モンテカルロシミュレーション解析に用いた各キノロン系抗菌薬の薬物動態パラメータ244（ 14 ）Table 2. 口腔連鎖球菌に対する各種抗菌薬の MIC 分布及び MIC50, MIC90

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Oct. 2017

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

70―5245（ 15 ）（MIC 8 μg/mL 以上）は 2 株（6.7%）存在し，いずII. 結果1. 薬剤感受性

れも AZM に対しても耐性を示した。

2. キノロン系抗菌薬のモンテカルロシミュレー

各種抗菌薬の 2015 年から 2016 年に分離された
口腔連鎖球菌に対する MIC を Table 2 に示す。

ション解析
口 腔 連 鎖 球 菌 に 対 す る GRNX, LVFX 及 び

SAG 30 株 に 対 す る 各 種 抗 菌 薬 の MIC90 は， MFLX の fAUC/MIC ごとの達成確率を Fig. 1 に示
GRNX が 0.12 μg/mL と最も低く，次いで，MFLX,す。肺炎球菌等のグラム陽性菌に対するターゲッ

CVA/AMPC 及 び SBTPC が 0.25 μg/mL, LVFX がト値である fAUC/MIC＝3024）が得られる確率は，1 μg/mL, AZM が＞16 μg/mL であった。CLSI の薬

GRNX 400 mg×1 回/日で 97.0% と最も高く，次いを用いると，12 株（40.0%）がで MFLX 400 mg×1 回/日 で 95.9%, LVFX 500 mg

剤感受性基準17）

AZM 耐性株（MIC 2 μg/mL 以上）であった。一方， ×1 回 / 日で 66.9% であった。
LVFX に中等度以上の耐性を示す株は認められなかった。
その他の口腔連鎖球菌 30 株に対する各種抗菌

3. SAG 14 株に対する MIC 及び MPC
SAG 14 株に対する MIC90 及び MPC90 は，GRNX

薬の MIC90 は，GRNX が 0.12 μg/mL と最も低く， が 0.125 μg/mL 及 び 0.25 μg/mL, LVFX が 1 μg/mL
次 い で， MFLX が 0.25 μg/mL, CVA/AMPC 及 び

及 び 2 μg/mL, MFLX が 0.25 μg/mL 及 び 0.5 μg/mL

SBTPC が 1 μg/mL, LVFX が 2 μg/mL, AZM がであり，GRNX が最も低い値を示した（Table 3）。

＞16 μg/mL であった。30 株のうち，AZM 耐性株

MIC90 と MPC90 の 間 の 濃 度 域 で あ る mutant

が 22 株（73.3%）と多く認められた。また，CLSI

selection window（MSW）を比較すると，GRNXの薬剤感受性基準 17）を用いると，LVFX 耐性株

が最も狭かった（Fig. 2）。

Fig. 1. 口腔連鎖球菌に対するレスピラトリーキノロンの fAUC/MIC ごとの達成確率246（ 16 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Oct. 2017

また，SAG 14 株に対する GRNX の MPC/MIC
比は 1〜2 となり，全ての株に対して 2 以下であった。一方，LVFX 及び MFLX の MPC/MIC 比は 1〜4 に分布し，MPC/MIC 比が 4 を示す株が LVFX では 3 株，MFLX では 1 株認められた（Table 4）。

Table 3. S. anginosus group 14 株に対するキノロン系抗菌薬の MIC 及び MPC

III. 考察
肺炎は社会の高齢化を反映し，平成 23 年度の日本の人口動態統計において死因の第 3 位となり，現在も増加を続けている。国内の多施設共同研究の結果によると，日本の 15 歳以上の市中発症肺炎の推定患者数は年間 188 万人であり，その7 割を 65 歳以上の高齢者が占めている 25）。市中発症肺炎では誤嚥関連肺炎が最も多く，市中発症肺炎の約 3 割を占めると推定されている 25）。誤嚥性肺炎は嚥下機能障害により口腔内容物を誤嚥することが原因の疾患であり，嫌気性菌が関与する場
合が多いとされているが，誤嚥リスクの有無別の細菌叢解析の結果，嫌気性菌よりも口腔連鎖球菌
が誤嚥性肺炎に，より関与している可能性が示唆されている 7）。
今回，我々は，歯科口腔外科領域感染症患者より分離された口腔連鎖球菌に対する各種抗菌薬の抗菌活性を測定すると共に，キノロン系抗菌薬 3剤についてモンテカルロシミュレーションを用いて有効性を評価した。
キノロン系抗菌薬及びβ- ラクタマーゼ阻害剤配合ペニシリン系抗菌薬は，SAG 及びその他の口腔連鎖球菌に対して，既報 26）と同様に良好な抗菌活性を示した。測定薬剤の中では，GRNX が最も低
い MIC50 及び MIC90 を示した。しかし，LVFX 耐性株が 60 株中 2 株（S. oralis 及び S. mitis 各 1 株）
存在していたことから，今後のキノロン系抗菌薬
に対する感受性動向に注意する必要がある。一方，マクロライド系抗菌薬である AZM については，1995 年に分離された S. oralis 及び S. mitis のOct. 2017

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

70―5247（ 17 ）Fig. 2. 口腔連鎖球菌に対するレスピラトリーキノロンの MIC90, MPC90 及び mutant selection
window

中に耐性株が存在していることが Ono ら 27）によ耐性化に関しては，肺炎球菌では Cmax/MIC が 5り報告されているが，今回の検討においても，60以上，黄色ブドウ球菌では AUC/MIC が 200 以上

株中 34 株（56.7%）が AZM 耐性株であった。

の場合，耐性菌の出現や選択が認められなかった

PK-PD 理論は，有効性の向上や副作用低減及びと の 報 告 が あ る 30, 31）。今 回 測 定 し た MIC 分 布

耐性菌出現抑制の観点から，抗菌薬の適正な用

データを用いてモンテカルロシミュレーションに法・用量の検討に用いられている。キノロン系抗より Cmax/MIC＝5 の達成確率を算出したところ，菌薬の有効性の指標は AUC/MIC あるいは Cmax/

GRNX では 96.7% であった（data not shown）。まMIC であるとされている。fAUC/MIC について

た，fAUC/MIC＝200 の達成確率は，GRNX ではは，グラム陽性菌では 30 以上，黄色ブドウ球菌で81.7%, LVFX で は 1.0%, MFLX で は 9.8% で あ っは 100 以上，グラム陰性菌では 120 以上が臨床効

た。

12）

果を得るために必要であるとされている 24, 28）。口

近年，キノロン系抗菌薬に対する耐性菌出現抑腔連鎖球菌に対するキノロン系抗菌薬のモンテカ制に関する指標として，MPC 及び MSW という概

ルロシミュレーションを行った結果，fAUC/MIC

念が用いられている。MSW とは MIC と MPC の＝30 を達成する確率は GRNX 400 mg×1 回 / 日及間の濃度域を指し，抗菌薬の血中濃度が MSW にび MFLX 400 mg×1 回 / 日で 90% 以上であった。 ある場合，耐性菌が選択され易いと考えられていまた，易感染性宿主において治療効果を得るため

る 32）。血中濃度が MSW の範囲を推移する時間をには fAUC/MIC が 100 以上必要との報告 29）があ

短くすることが耐性菌出現を抑制するために重要るが，fAUC/MIC が 100 の場合に達成確率が 90%であり，血中濃度が常に MPC を上回っている場

以上を示したのは GRNX のみであった。

合には耐性菌は出現し難い。今回測定した口腔連248（ 18 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

70―5

Oct. 2017

Table 4. S. anginosus group 14 株に対するキノロン系抗菌薬の MPC/MIC 比

鎖球菌 14 株に対する GRNX の MPC90 は MFLX 及

2010; 80: 98–105.
）
Ishida T, Tachibana H, Ito A, Yoshioka H, Arita
4
び LVFX よりも低く，MSW は狭かった。GRNX,
M, Hashimoto T: Clinical characteristics of
LVFX 及び MFLX の常用量投与時の定常状態におnursing and healthcare-associated pneumonia: a
けるフリー体血中濃度範囲 30〜32）と MSW を重ね
Japanese variant of healthcare-associatedpneumonia. Intern Med. 2012; 51: 2537–44.
合わせたところ，LVFX 及び MFLX では血中濃度
5）Yamasaki K, Kawanami T, Yatera K, et al.:
範囲と MSW が重なり，血中濃度が MSW を通過
Signiﬁcance of anaerobes and oral bacteria in
する時間帯があると考えられた（Fig. 2）。一方，
community-acquired pneumonia. PLoS ONE.
GRNX の血中濃度範囲は MPC よりも高く，血中2013; 8: e63103.
濃度が常に MPC を上回っていると推察された。 6）Noguchi S, Mukae H, Kawanami T, et al.:Bacteriological assessment of healthcareGRNX は口腔連鎖球菌に対して，キノロン耐性を
associated pneumonia using a clone library
出現させ難い薬剤であると考えられた。
analysis. PLoS ONE. 2015; 10: e0124697.
以上，GRNX は肺炎の原因菌の一つである口腔
7）Akata K, Yatera K, Yamasaki K, et al.: The
signiﬁcance of oral streptococci in patients with
連鎖球菌に対して優れた有効性を示すのみなら
pneumonia with risk factors for aspiration: theず，耐性菌出現抑制の観点からも有用であると考
bacterial ﬂoral analysis of 16S ribosomal RNA
えられた。
gene using bronchoalveolar lavage ﬂuid. BMC
Pulm Med. 2016; 16: 79–90.
8）Siegman-Igra Y, Azmon Y, Schwartz D: Milleri
利益相反group Streptococcus—a stepchild in the viridans
著者 大西由美，新村裕子，久田晴美，野村伸
family. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2012;
彦は富山化学工業株式会社の社員である。
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In vitro evaluation of efﬁcacy and resistant selectivity ofgarenoxacin against oral streptococci using PK-PD parameters
Yoshimi Oonishi, Yuko Shinmura, Harumi Hisada, Nobuhiko Nomura
Research Laboratories, Toyama Chemical Co., Ltd.
Antibacterial activities of garenoxacin（GRNX）and various oral antibacterial agents against
60 strains of oral streptococci isolated between 2015 and 2016 were measured. MIC90 of GRNX
against 30 strains of Streptococcus anginosus group（SAG）was 0.12 μg/mL, being the lowest
among antibacterial agents tested, followed by 0.25 μg/mL of moxiﬂoxacin （MFLX）, clavulanic
acid/amoxicillin（CVA/AMPC）and sultamicillin（SBTPC）, 1 μg/mL of levoﬂoxacin （LVFX）,
and ＞16 μg/mL of azithromycin（AZM）．MIC90 of GRNX against 30 strains of oral streptococci
other than SAG was 0.12 μg/mL, being the lowest among antibacterial agents tested, followed by
0.25 μg/mL of MFLX, 1 μg/mL of CVA/AMPC and SBTPC, 2 μg/mL of LVFX, and ＞16 μg/mL
of AZM.
We also assessed the efﬁcacy of quinolones（GRNX, LVFX and MFLX）using the Monte
Carlo simulation. The probability of target attainment for free area under the curve （fAUC, f:ratio of protein-unbound）/MIC ratio（fAUC/MIC）was calculated. GRNX, MFLX and LVFX
showed a probability of 97.0, 95.9, and 66.9%, respectively, at fAUC/MIC＝30 considered target
value of efﬁcacy.
In addition, MIC and the mutant prevention concentration（MPC）of various quinolones
against 14 strains of the SAG isolated in 2013 were measured. MIC90 and MPC90 of GRNX
against these strains were 0.125 and 0.25 μg/mL, respectively, and were lower than those of
LVFX and MFLX. GRNX had a narrow mutant selection window（MSW）, which is deﬁned as
the range between MIC90 and MPC90, compared to LVFX and MFLX. The MPC/MIC ratios of
LVFX and MFLX ranged from 1 to 4, but those of GRNX were 1–2.
In conclusion, GRNX showed a high probability of target attainment, the low MPC value
and the narrow MSW, suggesting that GRNX is useful against infectious disease caused by oral
streptococci in terms of efﬁcacy and resistant prevention.