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THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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小児患者由来病原細菌における Tebipenem 感受性の経年変化に関する検討―Tebipenem pivoxil 小児用細粒の特定使用成績調査―
菅野利恵・高田利彦・千手奈美・高山吉弘・井田孝志
Meiji Seika ファルマ株式会社医薬研究所薬理研究室（2016 年 5 月 13 日受付）
経口用カルバペネム系抗菌薬 tebipenem pivoxil（TBPM-PI：オラペネム ® 小児用細粒 10%）の特定使用成績調査を，tebipenem（TBPM）に対する感受性変化を検討する目的で実施した。2010 年 4 月から 2015 年 3 月まで隔年毎に，全国の医療機関 15 施設において小児患者より分離されたメチシリン感性 Staphylococcus aureus（MSSA：

303 株），Streptococcus pneumoniae（554 株），S. pneumoniae を除く Streptococcus spp.
（242 株：う ち Streptococcus pyogenes 133 株）， Moraxella catarrhalis （306 株）及 び

Haemophilus inﬂuenzae（506 株）を使用した。調査は 3 回実施され（2010 年 4 月〜2011
年 3 月，2012 年 4 月〜2013 年 3 月，2014 年 4 月〜2015 年 3 月），いずれの調査期間においても，年齢構成別では乳幼児からの分離頻度が多かった。

3 回の調査における MSSA, S. pneumoniae, S. pneumoniae を除く Streptococcus spp.,
M. catarrhalis 及 び H. inﬂuenzae に 対 す る TBPM の MIC90 は， 0.015〜0.03, 0.06,
0.008〜0.015（S. pyogenes に対して 0.002），0.03 及び 0.5〜1 μg/mL といずれも 2 倍以内であり，MIC90 の顕著な上昇は認められなかった。一方，S. pneumoniae に対する

TBPM を含むカルバペネム系及びペニシリン系抗菌薬の MIC50 は調査期間中で 1/4〜
1/8 に低下しており，ペニシリン結合蛋白質（PBP）をコードする遺伝子 pbp1a, pbp2x,
pbp2b に変異を有する gPRSP の減少（48.7% → 26.1%）と pbp2x のみに変異を有する
gPISP（2x）の 増 加（24.1% → 46.8%）が 関 与 す る こ と が 示 唆 さ れ た。ま た，
S. pneumoniae においては薬剤排出蛋白質をコードする遺伝子 mefA によるマクロラ
イド耐性株の減少（38.5% → 18.8%）とマクロライド系抗菌薬の標的部位であるリボ
ソ ー ム の ジ メ チ ル 化 に 関 与 す る 遺 伝 子 ermB に よ る マ ク ロ ラ イ ド 耐 性 株 の 増 加（41.7% → 62.4%）が認められた。H. inﬂuenzae において，β- ラクタマーゼ非産生でPBP3 をコードする遺伝子 ftsI の KTG と SSN 領域変異を有する gBLNAR 及びβ-ラクタマーゼ産生株の分離頻度は，それぞれ 60〜70% 及び 7〜9% 程度であり，いずれの抗菌薬においても顕著な感受性変化は認められなかった。
今回，特定使用成績調査として小児患者由来の臨床分離株の感受性を測定した結果，TBPM に対する感受性の低下は認められなかった。

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Tebipenem pivoxil（TBPM-PI）は，日本ワイス
レダリー株式会社（現69―4Aug. 2016

リン系抗菌薬の ceftriaxone（CTRX），cefditoren

ファイザー株式会社）で （CDTR），cefcapene（CFPN），マクロライド系抗発見後，明治製菓株式会社（現 Meiji Seika ファル，azithromycin（AZM），
菌薬の clarithromycin（CAM）

マ株式会社）で開発され，2009 年にオラペネム，
フルオロキノロン系抗菌薬の tosuﬂoxacin（TFLX）®

小児用細粒 10% として製造販売承認を取得した

levoﬂoxacin（LVFX）を使用した。

世界初の経口用カルバペネム系抗菌薬である。

TBPM-PI の 活 性 本 体 で あ る tebipenem（TBPM） 2. 使用菌株は，幅広い抗菌スペクトルを有し，多くの臨床分2010 年 4 月から 2015 年 3 月まで隔年毎に全国の離株に対し，ペニシリン系，セファロスポリン系

医療機関 15 施設（関東 5，北海道 1，東北 1，中部

抗菌薬より優れ，注射用カルバペネム系抗菌薬と

1，関西 3，中国 2，四国 1，九州 1）において主と同程度以上の強い抗菌力を示す。特に，小児感染

して小児由来検体から分離され，TBPM の適応菌症領域で治療上問題となっているペニシリン系， 種と同定されたメチシリン感性 S. aureus（MSSA）
セファロスポリン系及びマクロライド系抗菌薬に

303株，S. pneumoniae 554株，S. pneumoniae を 除耐性を示す Streptococcus pneumoniae, Haemophilus

く Streptococcus spp. 242 株，M. catarrhalis 306 株，

inﬂuenzae に対しても優れた抗菌力を示す 。

H. inﬂuenzae 506 株を解析対象菌株とした。菌株

1）

今回，他の経口抗菌薬及び注射用カルバペネム

は，文部科学省及び厚生労働省の「疫学研究に関系抗菌薬との比較を含めた経年的な TBPM 感受する倫理指針」あるいは「人を対象とする医学系

性推移を検討する目的で，小児患者より分離され研究に関する倫理指針」を遵守して使用した。なた本剤の適応菌種である Staphylococcus aureus,

お，感 受 性 測 定 の 精 度 管 理 に は，Clinical andS. pneumoniae, Streptococcus spp., Moraxella

2〜4）
Laboratory Standards Institute（CLSI）
指定のcatarrhalis, H. inﬂuenzae を対象とした特定使用成ATCC 株を使用した。

績調査を実施したので，報告する。
なお，本調査は，「医薬品の製造販売後の調査及び試験の実施の基準に関する省令」（平成 16 年 12

菌種同定，感受性測定試験，抗菌薬耐性遺伝子の検出は，Meiji Seika ファルマ（株）にて収集期間毎に実施した。

月 20 日厚生労働省令第 171 号）及びその他関連法
令を遵守し，実施した。

3. 菌種同定
S. pneumoniae 及び H. inﬂuenzae の同定は，5 項

I. 材料と方法に示す遺伝子検出試薬（湧永製薬（株））を用いて，S. pneumoniae に特異的な autolysin の構造遺1. 使用抗菌薬

伝子 lytA 及び H. inﬂuenzae に特異的な表層蛋白質

カルバペネム系抗菌薬の tebipenem（TBPM）， の 遺 伝 子 P6 の 検 出 に よ り 行 っ た。 S. aureus,p a n i p e n e m （ PA P M ）， i m i p e n e m （ I P M ）， S. pneumoniae を除くStreptococcus spp., M.
meropenem （MEPM），ペ ニ シ リ ン 系 抗 菌 薬 のcatarrhalis の同定は，16S rRNA をコードする遺amoxicillin （AMPC）， amoxicillin/clavulanic acid

伝子の DNA 解析により行った 5,6）。すなわち，溶（AMPC/CVA, 14 : 1 の合剤とし，AMPC の濃度で菌後に，8F/805R プライマーセットを用いた PCR，ampicillin（ABPC）， により増幅した約 800 bp の DNA 断片を鋳型とし表記した），penicillin G（PCG）

oxacillin（MPIPC：S. aureus のみ），セファロスポて，DNA シーケンサー（Applied Biosystems 3730

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267（ 47 ）DNA Analyzer）を用いてダイレクトシーケンス法

タ マ ー ゼ 産 生 の gBLPAR （ftsI 変 異 な し），により塩基配列を決定し，得られた塩基配列を

gBLPACR-I（ftsI の KTG 領域変異），gBLPACR-II

BLAST 検索によりデータベースと照合した。

（ftsI の KTG と SSN 領域変異）に分類した。

4. 感受性測定試験

6. 統計解析栄研

調査期間毎の年齢構成，耐性菌分離頻度等の解に準じた微量析 は，生 物 実 験 デ ー タ 統 計 解 析 シ ス テ ム

感受性測定は，フローズンプレート ®
（栄研化学（株））を用いて CLSI

2〜4）

液体希釈法により実施し，充分な発育が認められ （EXSUS：（株） CAC エ ク シ ケ ア）を 用 い て，た株に対する各抗菌薬の最小発育阻止濃度

Fisher の直接確率検定法（両側：有意水準 5%）に（MIC）を判定した。

より実施した。

II. 結果5. S. pneumoniae 及び H. inﬂuenzae における抗菌薬耐性遺伝子の検出

S. pneumoniae については，ペニシリン耐性肺1. 解析対象菌株数と年齢構成

炎球菌（PRSP）遺伝子検出試薬（湧永製薬（株）） （1）解析対象菌株数を 用 い て PCR 法 に よ り ペ ニ シ リ ン 結 合 蛋 白 質

全国の医療機関 15 施設にて分離された 1911 株（PBP）をコードする遺伝子 pbp1a, pbp2x 及び pbp2b （第 1 回調査 2010 年 4 月〜2011 年 3 月：605 株，第変異を検出し，UBUKATA ら 7）と同様に，いずれの2 回調査 2012 年 4 月〜2013 年 3 月：533 株，第 3 回

遺伝子も変異なしの gPSSP, pbp1a, pbp2x, pbp2b

調査 2014 年 4 月〜2015 年 3 月：773 株）を解析対のうち 1〜2 に変異を有する gPISP（1a），gPISP（2x）， 象とした。

gPISP（2b），gPISP（1a＋2x），gPISP（2x＋2b）及 び （2）年齢構成
pbp1a, pbp2x, pbp2b の 3 つに変異を有する gPRSP

本検討においては，厚生労働省の平成 12 年 12に分類した。また，マクロライド耐性に関与する

月 15 日付の医薬審第 1334 号「小児集団における薬剤排出蛋白質をコードする遺伝子（mefA）及び医薬品の臨床試験に関するガイダンスについて」

標的部位であるリボソームのジメチル化に関与すの年齢区分を参考に 18 歳までの患者より分離さる遺伝子（ermB）の有無を検出し，マクロライドれた菌株を解析対象とした。年齢構成別の分離頻耐性遺伝子なし（none），mefA 保有株，ermB 保有

度 は， S. pneumoniae を 除 く Streptococcus spp. で株及び両遺伝子保有株（mefA＋ermB）に分類しは 2 歳未満，2〜6 歳未満及び 6〜15 歳未満でいずた。

れも 30% 前後であったのに対し，その他の菌種でH. inﬂuenzae については，インフルエンザ菌遺は 2 歳 未 満 が 50〜60%, 2〜6 歳 未 満 が 20〜40%,

伝子検出試薬（湧永製薬（株））を用いて PCR 法

6〜15 歳未満が 5〜20% であり，いずれの調査期に よ りβ- ラ ク タ マ ー ゼ（TEM-1）産 生 遺 伝 子， 間においても乳幼児からの分離頻度が多かった

PBP3 をコードする遺伝子（ftsI）の KTG 領域及び （Table 1）。
SSN 領域変異を検出し，HASEGAWA ら 8）と同様に，
β- ラ ク タ マ ー ゼ 非 産 生 の gBLNAS（ftsI 変 異 な

2. 薬剤感受性し）， gLow-BLNAR （ftsI の KTG 領 域 変 異），各調査期間に収集した臨床分離株に対する

gBLNAR（ftsI の KTG と SSN 領域変異），β- ラク

MIC range, MIC50, MIC90 を Table 2〜8 に示した。

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Table 1. Number of clinical isolates classiﬁed by age of pediatric patients（1）MSSA（2）S. pneumoniae

調査期間毎に収集された MSSA の株数は，それ調査期間毎に収集された S. pneumoniae の株数

ぞ れ 81 株（第 1 回），89 株（第 2 回）及 び 133 株

は，それぞれ 187 株（第 1 回），149 株（第 2 回）及（第 3 回）であった。調査期間毎の MSSA に対するび 218 株（第 3 回）で あ っ た。調 査 期 間 毎 の S.

TBPM の MIC90 は， 0.03 μg/mL （第 1 回）及 び

pneumoniae に対する TBPM の MIC90 はいずれも0.015 μg/mL（第 2 及び 3 回）であり，対照薬と同0.06 μg/mL であり，TBPM の MIC90 に変化は認め様 2 倍以内であった。

られなかった。また，対照薬の MIC90 についても

全期間をまとめた結果，MSSA（303 株）に対調査期間中において 2 倍以内であった。一方，第する TBPM の MIC90 は，0.03 μg/mL であったのに

3 回 調 査 に お い て は， S. pneumoniae に 対 す る

対し，MPIPC を除くペニシリン系，セファロスポ

TBPM を含むカルバペネム系及びペニシリン系抗リン系，注射用カルバペネム系，マクロライド系

菌薬の MIC50 は，第 1 回調査と比較して 1/4〜1/8

及びフルオロキノロン系抗菌薬の MIC90 は，それとなったが，セファロスポリン系抗菌薬の MIC50

ぞれ2 〜32, 1 〜4, 0.03 〜0.12, ＞32 及び0.25 〜

は 1/2 の低下にとどまった。マクロライド系抗菌

0.5 μg/mL であり，被験抗菌薬の中で TBPM に対薬の MIC50 は＞32 μg/mL であり，いずれの調査期

する感受性は，PAPM, IPM と同様に極めて良好間においても CAM の耐性株（MIC≥1 μg/mL）が。
であった（Table 2）

90% 以上を占めていた。また，フルオロキノロン
系 抗 菌 薬 の MIC50, MIC90 に 変 化 は 認 め ら れ なAug. 2016

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269（ 49 ）Table 2. Antibacterial activity of tebipenem and other antibiotics against methicillinsusceptible Staphylococcus aureus clinical isolatesa）

270（ 50 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

かったが，第 2 回調査では LVFX 耐性株（MIC≥69―4

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0.12〜0.5, ＞32 及 び 0.25〜1 μg/mL で あ っ た

8 μg/mL）が 1 株，第 3 回調査では LVFX 中等度耐 （Table 4）。
性株（MIC 4 μg/mL）と耐性株が各 1 株認められた。

3）PRSP
調査期間中に収集された PRSP（131 株）に対す

全期間をまとめた結果，S. pneumoniae（554 株） る TBPM の MIC90 は 0.12 μg/mL で あ っ た の に 対に 対 す る TBPM の MIC90 は 0.06 μg/mL で あ っ たし，ペニシリン系，セファロスポリン系，注射用のに対し，ペニシリン系，セファロスポリン系， カルバペネム系，マクロライド系及びフルオロキ
注射用カルバペネム系，マクロライド系及びフルノロン系抗菌薬の MIC90 は，それぞれ 4〜8, 4〜8,

オロキノロン系抗菌薬の MIC90 は，それぞれ 2〜

0.25〜0.5, ＞32 及 び 0.25〜1 μg/mL で あ っ た

4, 1 〜2, 0.12 〜0.5, ＞32 及び0.25 〜1 μg/mL で， （Table 4）。
TBPM に対する S. pneumoniae の感受性は被験抗 （3）S. pneumoniae を除く Streptococcus spp.
菌薬の中で極めて良好であった（Table 3）。

調査期間毎に収集された S. pneumoniae を除く

調 査 期 間 毎 の ペ ニ シ リ ン 感 性 S. pneumoniae

Streptococcus spp. の株数は，それぞれ 68 株（第 1（PSSP：PCG の MIC ≤0.06 μg/mL），ペ ニ シ リ ン回），79 株（第 2 回）及び 95 株（第 3 回）であっ

中 等 度 耐 性 S. pneumoniae （PISP：PCG の MICた。調 査 期 間 毎 の Streptococcus spp. に 対 す る

0.12〜1 μg/mL） 及 び ペ ニ シ リ ン 耐 性 S.

TBPM の MIC90 は 0.015 μg/mL（第 1 回）及び 0.008

pneumoniae（PRSP：PCG の MIC ≥2 μg/mL）の分

μg/mL（第 2 及び 3 回）であった。PAPM, MEPM,

離頻度を Fig. 1 に示す。PRSP の分離率は，36.4%

CDTR の MIC90 についても TBPM と同様に第 1 回（第 1 回），20.8%（第 2 回），14.7%（第 3 回）であ調査の 1/2〜1 倍以内であったが，ペニシリン系抗り，3 回の調査期間において PRSP の分離頻度の菌薬，CTRX, CFPN, IPM の MIC90 は，第 2 回調査減少が認められた（p＜0.0001）。しかし，それぞで 1/4〜1/8，第 3 回調査で 1/4〜2 倍であった。まれの調査期間における PRSP の分離頻度には，年た，フルオロキノロン系抗菌薬の MIC90 は，第 1齢による有意な相違は認められなかった。

回と第 3 回調査で 2 倍程度であったが，第 2 回調

1）PSSP

査では MIC90 が 16 倍以上上昇した。LVFX の MIC

調査期間中に収集された PSSP（234 株）に対す
る TBPM の MIC90 は 0.004 μg/mL であったのに対が≥4 μg/mL の株は，3%（第 1 回），11%（第 2 回）
及び 11%（第 3 回）認められた。

し，ペニシリン系，セファロスポリン系，注射用

全期間をまとめた結果，S. pneumoniae を除く

カルバペネム系，マクロライド系及びフルオロキ

Streptococcus spp. （242 株）に 対 す る TBPM のノロン系抗菌薬の MIC90 は，それぞれ 0.06〜0.12,

MIC90 は 0.008 μg/mL であったのに対し，ペニシ

0.25〜0.5, 0.008〜0.015, ＞32 及 び 0.25〜1 μg/mL

リン系，セファロスポリン系，注射用カルバペネであった（Table 4）。

ム系，マクロライド系及びフルオロキノロン系抗2）PISP

菌薬の MIC90 は，それぞれ 0.06〜0.12, 0.12〜0.25,

調査期間中に収集された PISP（189 株）に対す

0.03〜0.06, ＞32 及 び 1〜2 μg/mL で，TBPM に 対

る TBPM の MIC90 は 0.06 μg/mL で あ っ た の に 対する Streptococcus spp. の感受性は被験抗菌薬のし，ペニシリン系，セファロスポリン系，注射用中で極めて良好であった（Table 5）。

カルバペネム系，マクロライド系及びフルオロキ

1）Streptococcus pyogenes

ノロン系抗菌薬の MIC90 は，それぞれ 1〜2, 1〜2,

調査期間毎に収集された S. pyogenes の株数は，Aug. 2016

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271（ 51 ）Table 3. Antibacterial activity of tebipenem and other antibiotics against Streptococcus
pneumoniae clinical isolates272（ 52 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Fig. 1. Phenotype patterns classiﬁed by penicillin-susceptibility in S. pneumoniae

それぞれ 39 株（第 1 回），39 株（第 2 回）及び 55

射用カルバペネム系，マクロライド系及びフルオ

株（第 3 回）であった。調査期間毎の S. pyogenes

ロ キ ノ ロ ン 系 抗 菌 薬 の MIC90 は，そ れ ぞ れに 対 す る TBPM の MIC90 は，い ず れ も 0.002 μg/

0.015〜0.03, 0.015〜0.03, 0.004〜0.008, ＞32 及び

mL であり，TBPM に対する感受性に変化は認め

1〜2 μg/mL であった。TBPM に対する S. pyogenes

られなかった。また，他のβ- ラクタム系抗菌薬のの感受性は極めて良好であり，TBPM 以外のβ- ラ

MIC90 についても調査期間中において 2 倍以内でクタム系抗菌薬に対しても感受性は良好であったあった。マクロライド系抗菌薬の MIC90 は，いずが，マクロライド系抗菌薬においては高度耐性化

れの調査期間においても＞32 μg/mL であったが， が認められた（Table 5）。

CAM の MIC が≥1 μg/mL の 株 は 64% （第 1 回）， 2）Streptococcus agalactiae
67%（第 2 回），36%（第 3 回）で，第 3 回調査で調査期間毎に収集された S. agalactiae の株数

感性化傾向が認められた。フルオロキノロン系抗は，それぞれ 10 株（第 1 回），17 株（第 2 回）及び菌薬である LVFX の MIC50, MIC90 は調査期間中に18 株（第 3 回）であった。

おいて 2 倍以内であったが，TFLX の MIC90 は第 2

全期間をまとめた結果，S. agalactiae（45 株）に

回 調 査 以 降 で 4 倍 に 上 昇 し，第 3 回 調 査 で は対する TBPM の MIC90 は 0.015 μg/mL であったの

LVFX の中等度耐性株（MIC 4 μg/mL）が 2 株，耐に対し，ペニシリン系，セファロスポリン系，注性株（MIC≥8 μg/mL）が 1 株認められた。

射用カルバペネム系，マクロライド系及びフルオ

全期間をまとめた結果，S. pyogenes（133 株）にロキノロン系抗菌薬の MIC90 は，それぞれ 0.06〜

対する TBPM の MIC90 は 0.002 μg/mL であったの

0.12, 0.06〜0.12, 0.03〜0.06, 2〜16及び＞16 μg/

に対し，ペニシリン系，セファロスポリン系，注mL であった。TBPM に対する S. agalactiae の感Table 4. Antibacterial activity of tebipenem and other antibiotics against Streptococcus pneumoniae classified by penicillinsusceptibility

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273（ 53 ）受性は，PAPM と同程度で極めて良好であり，第2 回調査時の 1 株においてセファロスポリン系抗菌 薬 の MIC が 4〜8 倍 程 度 高 い 株 が 認 め ら れ たが，この株を含めβ- ラクタム系抗菌薬に対する感受性は良好であった。一方，CAM の MIC が≥1 μg/

mL の株は 22%, LVFX の MIC が≥8 μg/mL の株は38% 認められた（Table 5）。
3）Streptococcus dysgalactiae
調査期間毎に収集された S. dysgalactiae の株数
は，それぞれ 4 株（第 1 回），12 株（第 2 回）及び4 株（第 3 回）であった。
全期間をまとめた結果，S. dysgalactiae（20 株）に対する TBPM の MIC90 は 0.002 μg/mL であったのに対し，ペニシリン系，セファロスポリン系，注射用カルバペネム系，マクロライド系及びフル
オ ロ キ ノ ロ ン 系 抗 菌 薬 の MIC90 は，そ れ ぞ れ

0.015〜0.03, 0.015〜0.06, 0.008, 2〜8 及び 0.25〜1
μg/mL であった。TBPM に対する S. dysgalactiaeの感受性は，被験抗菌薬の中で極めて良好であり，TBPM 以外のβ- ラクタム系抗菌薬に対しても感受性は良好であったが，CAM の MIC が≥1 μg/

mL の株が 3 株認められた（Table 5）。
4）Streptococcus viridans group
上記以外の Streptococcus spp. は，Streptococcus

salivarius（2 株），Streptococcus sp.（Streptococcus
vestibularis/S. salivarius）（1 株）， Streptococcus
g a l l o l y t i c u s s u b s p . p a s t e u r i a n u s （ 1 株 ），Streptococcus spp. （ Streptococcus lutetiensis/
Streptococcus infantarius/Streptococcus equinus/
Streptococcus bovis ）（ 2 株）， Streptococcus
anginosus （7 株）， Streptococcus intermedius （3株），Streptococcus spp.（Streptococcus constellatus/

S. intermedius）（5 株），Streptococcus mitis（9 株），
Streptococcus oralis （ 3 株）， Streptococcus
sanguinis （1 株）， Streptococcus parasanguinis （1株），Streptococcus spp.（S. oralis/S. mitis）（2 株），

Streptococcus sp. （ S. mitis/Streptococcus

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Table 5. Antibacterial activity of tebipenem and other antibiotics against Streptococcus species
clinical isolatesAug. 2016

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69―4275（ 55 ）Table 5. Antibacterial activity of tebipenem and other antibiotics against Streptococcus species
clinical isolates (Continued)

276（ 56 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Table 5. Antibacterial activity of tebipenem and other antibiotics against Streptococcus species
clinical isolates (Continued)

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pseudopneumoniae）（1 株）， Streptococcus spp.

69―4277（ 57 ）した（Table 6）。

（S. mitis group）（6 株）な ど 多 岐 に 渡 る た め， （5）H. inﬂuenzae

Streptococcus viridans group と し て ま と め た。調調査期間毎に収集された H. inﬂuenzae の株数

査 期 間 毎 に 収 集 さ れ た Streptococcus viridans

は，それぞれ 171 株（第 1 回），139 株（第 2 回）及group の株数は，それぞれ 15 株（第 1 回），11 株

び 196 株（第 3 回）で あ っ た。調 査 期 間 毎 の H.

（第 2 回）及び 18 株（第 3 回）であった。

inﬂuenzae に対する TBPM の MIC90 は，0.5 μg/mL

全期間をまとめた結果，Streptococcus viridans （第 1 及び 2 回）及び 1 μg/mL（第 3 回）であり，対group（44 株）に対する TBPM の MIC90 は 0.25 μg/

照薬と同様 2 倍以内であった。

mL であったのに対し，ペニシリン系，セファロ

全期間をまとめた結果，H. inﬂuenzae（506 株）

スポリン系，注射用カルバペネム系，マクロライに対する TBPM の MIC90 は，0.5 μg/mL であった

ド系及びフルオロキノロン系抗菌薬の MIC90 は， のに対し，ペニシリン系，セファロスポリン系，それぞれ 8〜16, 8, 0.5〜2, ＞32 及び 0.5〜2 μg/mL

注射用カルバペネム系，マクロライド系，フルオ

であった。TBPM に対する Streptococcus viridans

ロキノロン系抗菌薬の MIC90 は，それぞれ 8〜16,

group の感受性は，被験抗菌薬の中で良好であり， 0.25〜4, 0.5〜2, 2〜16 及 び 0.015〜0.03 μg/mL で
TBPM を含むカルバペネム系及びフルオロキノロ

あ っ た。 H. inﬂuenzae の TBPM に 対 す る 感 受 性

ン系抗菌薬を除き，低感受性を示す株が認められは，フルオロキノロン系抗菌薬に劣るものの，た（Table 5）。

CTRX, CDTR 及び MEPM と同程度で，CFPN，ペ（4）M. catarrhalis

ニシリン系及びマクロライド系抗菌薬より良好で

調査期間毎に収集された M. catarrhalis の株数あった（Table 7）。

は，それぞれ 98 株（第 1 回），77 株（第 2 回）及び調査期間毎のβ- ラクタマーゼ非産生アンピシリ

131 株（第 3 回）で あ っ た。調 査 期 間 毎 の M.

ン感性（BLNAS：ABPC の MIC ≤1 μg/mL），β- ラ

catarrhalis に対する TBPM の MIC90 は，いずれもクタマーゼ非産生アンピシリン中等度耐性

0.03 μg/mL であり，TBPM に対する感受性に変化 （BLNAI：ABPC の MIC 2 μg/mL），β- ラクタマーは認められなかった。また，対照薬の MIC90 につゼ非産生アンピシリン耐性（BLNAR：ABPC のいても調査期間中において 2 倍以内であったが， MIC ≥4 μg/mL）及 びβ- ラ ク タ マ ー ゼ 産 生 H.

CAM の MIC が＞32 μg/mL の株が第 1, 2 及び 3 回

inﬂuenzae の 分 離 頻 度 を Fig. 2 に 示 す。 BLNAI,

でそれぞれ 2, 1 及び 1 株認められた。

BLNAR 及びβ- ラクタマーゼ産生株の分離率は，全期間をまとめた結果，M. catarrhalis（306 株） 15.2%, 45.6% 及 び 8.8% （第 1 回）， 28.1%, 23.0%に 対 す る TBPM の MIC90 は 0.03 μg/mL で あ っ た

及び 7.9%（第 2 回），19.9%, 41.3% 及び 7.7%（第のに対し，AMPC/CVA，その他のペニシリン系， 3 回）であり，第 2 回において BLNAI の増加とセファロスポリン系，注射用カルバペネム系，マBLNAR の減少が認められた（p＝0.0013）が，β-クロライド系及びフルオロキノロン系抗菌薬のラクタマーゼ産生株の分離頻度に経年的な変化は

MIC90 は， そ れ ぞ れ 0.5, 16〜32, 1〜2, 0.008〜

認められなかった。また，それぞれの調査期間に0.12, 0.12〜0.25 及 び 0.015〜0.06 μg/mL で あ っ

おける 3 種類の ABPC 耐性菌の分離頻度には，年た。M. catarrhalis は，AMPC/CVA を除くペニシ

齢による有意な相違は認められなかった。

リン系抗菌薬に対して耐性を示したが，TBPM を

1）BLNAS H. inﬂuenzae

含むその他の抗菌薬に対しては良好な感受性を示

調査期間中に収集された BLNAS（170 株）に対278（ 58 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Table 6. Antibacterial activity of tebipenem and other antibiotics against Moraxella catarrhalis
clinical isolatesAug. 2016

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279（ 59 ）Table 7. Antibacterial activity of tebipenem and other antibiotics against Haemophilus
inﬂuenzae clinical isolates280（ 60 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Fig. 2. Phenotype patterns classiﬁed by ampicillin-susceptibility in H. inﬂuenzae

す る TBPM の MIC90 は 0.12 μg/mL で あ っ た の に

ノ ロ ン 系 抗 菌 薬 の MIC90 は，そ れ ぞ れ 8〜16,

対し，ペニシリン系，セファロスポリン系，注射

0.25〜4, 0.5〜2, 2〜16 及 び 0.015〜0.03 μg/mL で用カルバペネム系，マクロライド系及びフルオロ

あった（Table 8）。

キ ノ ロ ン 系 抗 菌 薬 の MIC90 は，そ れ ぞ れ 1〜2,4）β- ラクタマーゼ産生 H. inﬂuenzae

0.25〜1, 0.12〜1, 2〜8 及 び 0.015〜0.03 μg/mL で調査期間中に収集されたβ- ラクタマーゼ産生あった（Table 8）。

H. inﬂuenzae（41 株）に対する TBPM の MIC90 は

2）BLNAI H. inﬂuenzae

0.5 μg/mL であったのに対し，ペニシリン系，セ調査期間中に収集された BLNAI（104 株）に対

ファロスポリン系，注射用カルバペネム系，マクする TBPM の MIC90 は 0.5 μg/mL であったのに対

ロライド系及びフルオロキノロン系抗菌薬のし，ペニシリン系，セファロスポリン系，注射用

MIC90 は，そ れ ぞ れ 16〜＞32, 0.25〜2, 0.5〜2,

カルバペネム系，マクロライド系及びフルオロキ

2〜16 及び 0.015〜0.03 μg/mL であった（Table 8）。

ノ ロ ン 系 抗 菌 薬 の MIC90 は，そ れ ぞ れ 2〜8,

0.25〜2, 0.25〜2, 2〜16 及び 0.015〜0.03 μg/mL であった（Table 8）。

3）BLNAR H. inﬂuenzae

3. S. pneumoniae 及び H. inﬂuenzae における抗菌薬耐性遺伝子による解析（1）S. pneumoniae 遺伝子変異株

調査期間中に収集された BLNAR（191 株）に対

S. pneumoniae におけるgPSSP, gPISP（ 1a ），す る TBPM の MIC90 は 1 μg/mL で あ っ た の に 対

gPISP（2x）， gPISP（2b）， gPISP（1a＋2x）， gPISPし，ペニシリン系，セファロスポリン系，注射用 （2x＋2b）及び gPRSP の調査期間毎の分離頻度をカルバペネム系，マクロライド系及びフルオロキ

Fig. 3 に示した。gPRSP の分離頻度は 48.7%（第 1Aug. 2016

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281（ 61 ）Table 8. Antibacterial activity of tebipenem and other antibiotics against Haemophilus
inﬂuenzae classiﬁed by ampicillin-susceptibility回），37.6%（第 2 回）及び 26.1%（第 3 回），gPISP

た。

（2x）の分離頻度は 24.1%（第 1 回），35.6%（第 2

また，マクロライド耐性遺伝子なし，mefA 保有回）及び 46.8%（第 3 回）であり，gPRSP の分離

株，ermB 保有株及び両遺伝子保有株の調査期間

頻度は経年的に減少し，gPISP（2x）の分離頻度は毎の分離頻度を Fig. 5 に示した。mefA 保有株の分

経年的に増加した。β- ラクタム耐性遺伝子変異と離頻度は 38.5%（第 1 回），22.1%（第 2 回）及び

MIC の関係を Fig. 4 に示した。ペニシリン系及び18.8%（第 3 回），ermB 保有株の分離頻度は 41.7%

カルバペネム系抗菌薬において，gPISP（2x）に対 （第 1 回）， 54.4% （第 2 回）及 び 62.4% （第 3 回）する MIC 分布は gPSSP に対する MIC 分布と近似であり，mefA 保有株は経年的に減少し，ermB 保

し て お り（MIC90：2 倍 程 度），gPRSP に 対 す る

有株は経年的に増加した。マクロライド耐性遺伝

MIC に比べて低値を示したのに対し，セファロス

子変異と MIC の関係を Fig. 6 に示した。CAM 及

ポリン系抗菌薬においては，gPISP（2x）に対するび AZM の MIC は，マクロライド耐性遺伝子なし

MIC90 は gPSSP に比べて 4〜8 倍高かった。gPRSPの 株 で 0.03〜0.12 μg/mL, mefA 保 有 株 で 1〜8 μg/に対しては TBPM も他のβ- ラクタム系抗菌薬とmL, ermB 保 有 株 で 主 に 8〜＞32 μg/mL と 3 峰 性

同様に gPSSP に比べて MIC90 が 8 倍以上上昇しを示し，特に ermB＋mefA 保有株ではいずれも

282（ 62 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Fig. 3. Genotype patterns classiﬁed by PCR for penicillin-resistance genes in S. pneumoniae＞32 μg/mL であった。

として使用されている 9〜11）。一方，本剤の使用に（2）H. inﬂuenzae 遺伝子変異株

あたっては「カルバペネム系抗生物質の臨床的位

H. inﬂuenzae における gBLNAS, gLow-BLNAR,

置づけを考慮した上で，他の抗菌薬による治療効gBLNAR, gBLPAR, gBLPACR-I, gBLPACR-II の果が期待できない症例に限り使用すること」，「投調 査 期 間 毎 の 分 離 頻 度 を Fig. 7 に 示 し た。 与期間は 7 日間以内を目安とし，耐性菌の発現等

gBLNAR H. inﬂuenzae の分離頻度は 62.6%（第 1を防ぐため，原則として感受性を確認し，疾病の回），59.0%（第 2 回）及び 69.4%（第 3 回）であ治療上必要な最小限の期間の投与にとどめるこり，顕著な経年変化は認められなかった。β- ラクと」が注意喚起されており，世界初の経口カルバ

タマーゼ産生株の分離頻度は低く，7〜9% 程度でペ ネ ム 系 抗 菌 薬 TBPM-PI の 活 性 本 体 で あ る

推移していた。H. inﬂuenzae の耐性遺伝子変異とTBPM の耐性動向は，経口β- ラクタム系抗菌薬のMIC の関係を Fig. 8 に示した。gBLNAR に対する

みならず，注射用カルバペネム系抗菌薬の臨床的TBPM, MEPM 及び AMPC/CVA の MIC は gBLNAS

位置づけにも影響を及ぼす可能性がある。そこに対する MIC と同程度から 16 倍以上まで幅広くで，今回，他の経口抗菌薬及び注射用カルバペネ

分布したが，セファロスポリン系抗菌薬である

ム系抗菌薬との比較を含めた経年的な TBPM 感

CTRX, CDTR 及 び CFPN の gBLNAR に 対 す る

受性推移を検討する目的で，小児患者より分離さ

MIC は gBLNAS に対する MIC と異なり，二峰性

れた本剤の適応菌種である S. aureus, S. pneumoniae,の MIC 分布を示した。

Streptococcus spp., M. catarrhalis及びH. inﬂuenzaeを対象とした特定使用成績調査を実施した。

III. 考察調査は 2010 年 4 月から 2015 年 3 月まで隔年毎に 3 回実施され，いずれの調査期間においても，

TBPM-PI は，難治化が問題となっている小児

年齢構成別では乳幼児からの分離頻度が多かっの肺炎，中耳炎，副鼻腔炎に対して，2009 年の発た。感受性の経年変化を評価する場合，調査期間

売以来，感染症治療の選択肢を広げる経口抗菌薬

毎に年齢構成が異なると，比較の信頼度に影響をAug. 2016

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283（ 63 ）Fig. 4. MIC distribution and pbp gene alterations identiﬁed by PCR in S. pneumoniae

及ぼす可能性があるため，3 回の調査における年

2〜5 歳，6 歳以上で有意な差は認められなかった

齢 構 成 に つ い て 解 析 し た。そ の 結 果， M. （Fig. 1 及び Fig. 2）。今回の調査では年齢群毎の例

catarrhalis を除き，第 1 回，第 2 回，第 3 回で年齢数が大きく異なり，6 歳以上の株数が少ないため，構成に有意な差は認められなかった。また，S.

検出感度が低下している可能性は否定できない。

pneumoniae 及び H. inﬂuenzae については，年齢に年齢による比較は，本研究のような小児のみの調よる耐性株の分離頻度を検討したが，2 歳未満， 査よりも，小児と成人での調査が必要と考える。

284（ 64 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Fig. 5. Genotype patterns classiﬁed by PCR for macrolide-resistance genes in S. pneumoniae

TBPM に対する MSSA の感受性は，PAPM, IPMしており，今回の検討においても同様であったと同様に極めて良好で，調査期間中の薬剤感受性 （Fig. 4）。今回，gPRSP の分離頻度が 10% を下回らの変化は認められなかった。皮膚科領域ではメチ

なかったことから各抗菌薬の MIC90 は変化がな

シリン耐性 S. aureus（MRSA）の増加が懸念されかったが，カルバペネム系抗菌薬とセファロスポているが，今回の検討では TBPM-PI の適応菌種

リン系抗菌薬の MIC50 の変化の違いには，gPISP

である MSSA のみ収集したため，小児患者におけ （2x）の増加が関与すると推察された。
る MSSA と MRSA の 割 合 に つ い て は 検 討 し な

S. pneumoniae に対するマクロライド系抗菌薬の MIC50 及び MIC90 は＞32 μg/mL であり，いずれかった。

TBPM に対する S. pneumoniae の感受性は被験の期間においても 90% 以上の株が CAM に耐性抗菌薬の中で極めて良好で，調査期間毎の MIC90 （MIC ≥1 μg/mL）を示した。今回，mefA によるマに変化は認められなかった。一方，TBPM を含む

クロライド耐性の減少（38.5% → 18.8%）と ermB

カルバペネム系及びペニシリン系抗菌薬の MIC50によるマクロライド耐性の増加（41.7% → 62.4%）

は 1/4〜1/8 に低下したが，セファロスポリン系抗が認められたことから，マクロライド系抗菌薬に菌薬の MIC50 は 1/2 の低下にとどまった。今回の調

対する高度耐性化がさらに進行している可能性も査期間においては，PRSP の減少（36.4% → 14.7%） ある。一方，β- ラクタム系抗菌薬である TBPMと PSSP の増加（24.6% → 59.2%）が認められておは，マクロライド耐性遺伝子による影響を受けなり，遺伝学的にも gPRSP の減少（48.7% → 26.1%） かった。
（2x）の増加（24.1% → 46.8%）が確認さと gPISPれた。UBUKATA ら

今回の S. pneumoniae の pbp 遺伝子及びマクロは，ペニシリン系及びカルバ

ライド耐性遺伝子の動向については，舟津らの岐

ペネム系抗菌薬ではセファロスポリン系抗菌薬に

阜及び愛知県内の報告 12）と同様の結果であった。

比べて pbp2x 変異の影響を受けにくいことを報告

本邦においては，2010 年 2 月に 7 価肺炎球菌結合7）Aug. 2016

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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285（ 65 ）Fig. 6. MIC distribution and macrolide-resistance gene alterations identified by PCR in S.
pneumoniae型ワクチン，2013 年 10 月に 13 価肺炎球菌結合型

0.5, 16 及 び 1 μg/mL, LVFX で そ れ ぞ れ 2, ＞16 及ワクチンが販売開始されている。舟津ら 12）はび 4 μg/mL と変化が認められた。そこで，LVFX の2011〜2012 年， CHIBA ら 13） は 2012〜2013 年 で， 低感受性株（MIC ≥4 μg/mL）の割合で比較したとそれ以前と比べて小児由来 S. pneumoniae におけころ，それぞれ 3%, 11%, 11% と第 2 回以降で上昇るワクチンに含まれる莢膜血清型の減少ならびにが 認 め ら れ た。 S. pneumoniae に お い て も 0%,ワクチンに含まれない莢膜血清型の増加を報告し0.7%, 0.9% と 第 2 回 以 降 で LVFX 低 感 受 性 株ており，肺炎球菌ワクチンの普及により，小児由 （MIC ≥4 μg/mL）が検出されており，フルオロキ
来の S. pneumoniae 莢膜血清型の分離頻度が変動

ノ ロ ン 系 抗 菌 薬 の MIC が 同 程 度 で あ る S.

し，抗菌薬耐性パターンに影響を及ぼすことが示

pneumoniae と そ の 他 の Streptococcus spp. で唆されている。今回の検討では莢膜型別試験を実LVFX 低感受性率が異なる理由は明らかではない

施していないが，以上のことから，肺炎球菌ワクが，TFLX 小児用製剤の販売開始（2010 年 1 月）

チンの影響により，感受性の変化が認められた可が，Streptococcus spp. における LVFX 低感受性率

能性が高いと考えられる。

上昇に及ぼす影響を否定できないことから，今後TBPMに対するS. pneumoniaeを除くの動向には注意が必要と考える。

Streptococcus spp. の感受性は，被験抗菌薬の中でStreptococcus spp. の う ち 分 離 頻 度 の 高 い S.

極めて良好で，調査期間中の薬剤感受性の変化は

pyogenes の TBPM に対する感受性は，他のβ- ラク認められなかった。3 回の調査におけるフルオロ

タム系抗菌薬と同様に変化が認められなかった

キノロン系抗菌薬の MIC90 は，TFLX でそれぞれが，マクロライド系抗菌薬に対する耐性株（CAM286（ 66 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Fig. 7. Genotype patterns classiﬁed by PCR for β-lactamase and ftsI genes in H. inﬂuenzaeの MIC ≥1 μg/mL）は，第 1 回及び第 2 回に比べていが，細菌性心内膜炎の原因菌となることもある

減少したものの，第 3 回調査においても 40% 近くため，感受性動向には今後も注意が必要である。

を占めていた。S. agalactiae においては，第 2 回調

TBPM に対する M. catarrhalis の感受性は，注査時に，KIMURA らの報告と同様β- ラクタム系

射用カルバペネム系，マクロライド系及びフルオ

抗菌薬に対する感受性低下を示す株が 1 株認めら

ロキノロン系抗菌薬と同様に良好であり，調査期れた。この株に対するβ- ラクタム系抗菌薬の MIC

間中における薬剤感受性の変化は認められなかっ

上昇は 4〜8 倍程度であり，この株を含めβ- ラク

た。M. catarrhalis においては，β- ラクタマーゼ

14）

タム系抗菌薬に対していずれも感性の範囲内であ （BRO-1 及び BRO-2）産生によるペニシリン系抗ることから，現時点では問題になっていないが， 菌薬耐性が知られており，β- ラクタマーゼ非産生
今後の動向に注意したい。一方，S. agalactiae の

株では PCG の MIC が≤0.063〜0.25 μg/mL となる

約 20% の株にマクロライド系抗菌薬耐性，約 40%ことが報告されている 15）。今回 M. catarrhalis のの株にフルオロキノロン系抗菌薬耐性が認められ

β- ラクタマーゼ産生能は確認していないが，306た。

株に対する PCG の MIC が 1〜＞32 μg/mL に分布

また，Streptococcus spp. においては，全体の 3%したことから，すべての株においてβ- ラクタマー

程度にβ- ラクタム系抗菌薬の MIC が比較的高いゼを産生していると推察された。また，マクロラ株が認められた。これらは，ヒトに劇症型感染症

イド高度耐性株も 4 株確認され，SAITO ら 16）の報を起こす可能性がある Streptococcus β-haemolytic

告にあるように 23S rRNA 変異の可能性が示唆さgroup， す な わ ち S. pyogenes, S. agalactiae, S.

れた。

dysgalactiae な ど の 菌 で は な く， 主 に S.

TBPM に対する H. inﬂuenzae の感受性は，フル

pneumoniae と 近 縁 の Streptococcus mitis group に

オ ロ キ ノ ロ ン 系 抗 菌 薬 に 劣 る も の の， CTRX,

属する口腔内常在菌であった。Streptococcus mitis

CDTR 及び MEPM と同程度で，CFPN，ペニシリ

group の菌については病態との関連は明確ではな

ン系及びマクロライド系抗菌薬より良好であっAug. 2016

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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287（ 67 ）Fig. 8. MIC distribution and ftsI gene alterations identiﬁed by PCR in H. inﬂuenzae

た。H. inﬂuenzae においては，調査期間中で薬剤したものの，MIC50, MIC90 に影響を及ぼすもので感受性の変化は認められなかった。第 2 回調査にはなかった。カルバペネム系抗菌薬及びペニシリ

おいて BLNAI の増加と BLNAR の減少が認めら

ン系抗菌薬の gBLNAR に対する MIC は，セファ

れたが，ABPC の MIC が≤1 μg/mL の株，2 μg/mL

ロスポリン系抗菌薬と異なり，gBLNAS に対するの株，≥4 μg/mL の株の割合が 10〜20% 程度変化

MIC と同程度から 16 倍以上まで幅広く分布する

288（ 68 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICSため（Fig. 8），MIC から遺伝学的耐性パターンの変化を判断しにくいが，既報 17）と比較して，3 回の調査期間でいずれの薬剤でも感受性変化が認められなかったこと，遺伝子変異株の分離頻度に顕著な経年変化が認められなかったことから，H.

inﬂuenzae の耐性パターンに顕著な経年変化はな
く，新たな耐性菌の出現はないものと推察された。β- ラクタム系抗菌薬でない CAM 及び TFLX
は，ftsI 変異による影響を受けなかった。
今回の試験の結果，3 回の調査において TBPMに対する感受性の低下は認められず，承認時の成績 1）と比較しても耐性化は認められなかった。さらに，臨床における肺炎，中耳炎及び副鼻腔炎を対象とした使用成績調査の結果，TBPM-PI は，いずれの疾患区分においても 93% 以上の有効率を示し，承認時における有効率と同様，有効性が確認された 18）。以上のことから，本剤は他の経口抗菌薬による治療効果が期待できない場合など治療に難渋している小児の肺炎，中耳炎，副鼻腔炎の治療に貢献するとともに，入院が困難な患者，注
射用抗菌薬の適応となる患者で全身状態に余裕のある場合等に，経口用抗菌薬による小児外来治療を可能とする薬剤のひとつとして 9〜11）有用であると考える。
謝辞
オラペネム ® 小児用細粒 10% の特定使用成績調査の実施に際してご協力を賜り，菌株をご提供下さいました先生方に深謝致します。また，本研究遂行にあたって多大なるご協力を頂きました木下
芽実氏ならびに薬理研究室，安全管理統括部の関係各位に心より御礼申し上げます。
利益相反自己申告
著者の菅野利恵，高田利彦，千手奈美，高山吉弘，井田孝志は，Meiji Seika ファルマ株式会社の社員である。

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Aug. 2016

引用文献
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approved standard-tenth edition. CLSI
document M7-A10; 20153）Clinical and Laboratory Standards Institute:
Performance standards for antimicrobial
susceptibility testing; twenty-ﬁfth informational
supplement. CLSI document M100-S25; 20154）Clinical and Laboratory Standards Institute:
Methods for antimicrobial dilution and disk
susceptibility testing of infrequently isolated or
fastidious bacteria; approved guideline-second
edition. CLSI document M45-A2; 20105）中川恭好，川崎浩子，田村朋彦：第 4 章 遺伝子解析法。放線菌の分類と同定 2001: 88〜132
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1494, 2004
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Haemophilus inﬂuenzae in Japan and the UnitedStates. Microbial Drug Resistance 9: 39〜46,
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小児感染症学会，2011
10）小児急性中耳炎診療ガイドライン作成委員会
編：小児急性中耳炎診療ガイドライン 2013年版，日本耳科学会・日本小児耳鼻咽喉科学会・日 本 耳 鼻 咽 喉 科 感 染 症・エ ア ロ ゾ ル 学会，2013

Aug. 2016

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

11） 急性鼻副鼻腔炎診療ガイドライン作成委員会
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Molecular mechanism of macrolide–lincosamide resistance in Moraxella catarrhalis.
J. Medical. Microbiol. 61: 1435〜1438, 201217）菅 野 利 恵，山 田 恵 子，馬 場 信 吉，他：
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Jpn. J. Antibiotics 69: 53〜76, 2016

290（ 70 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Aug. 2016

Investigations on yearly changes in tebipenem susceptibility ofbacterial isolates from pediatric patients—A post-marketing surveillance of tebipenem pivoxil
granules for pediatric—
TOSHIE SUGANO, TOSHIHIKO TAKATA, NAMI SENJU, YOSHIHIRO TAKAYAMA and TAKASHI IDA
Pharmacology Research Lab., Pharmaceutical Research Center,
Meiji Seika Pharma Co., Ltd.
We conducted the post-marketing surveillance of tebipenem pivoxil（Orapenem® finegranules 10% for pediatric）, an oral carbapenem antibacterial agent, to investigate changes inbacterial susceptibility against tebipenem （TBPM）． Bacterial strains used in this surveillance
were methicillin-susceptible Staphylococcus aureus（ MSSA: 303 strains）, Streptococcus
pneumoniae（554 strains）, other Streptococcus spp.（242 strains: including Streptococcus
pyogenes 133 strains）, Moraxella catarrhalis（306 strains）and Haemophilus inﬂuenzae（506strains）isolated from pediatric patients in 15 medical facilities in Japan between April 2010 andMarch 2015. Investigation was conducted three times（April 2010–March 2011, April 2012–
March 2013 and April 2014–March 2015）, and in any of these investigation periods, there were alarge number of isolates from infants in terms of the frequency of isolates by age.
The MIC 90s of TBPM against MSSA, S. pneumoniae, other Streptococcus spp., M.
catarrhalis and H. inﬂuenzae in these investigations were 0.015–0.03, 0.06, 0.008–0.015（0.002
for S. pyogenes）, 0.03 and 0.5–1 μg/mL, respectively, which were less than 2-fold, and aremarkable increase in MIC90 was not shown. On the other hand, the MIC50s of carbapenems
including TBPM and penicillins against S. pneumoniae decreased to 1/4–1/8 during the**investigation periods, and decreased gPRSP 1（48.7% → 26.1%）and increased gPISP（2x）2（24.1% → 46.8%）were suggested to be involved in these changes in susceptibility. In S.
*
pneumoniae, a decrease of macrolides-resistant strains due to mefA 3（38.5% → 18.8%）and an*4increase of macrolides-resistant strains due to ermB （41.7% → 62.4%）were noted. In H.
*
inﬂuenzae, the frequencies of gBLNAR 5 and β-lactamase-producing strains were about 60–70%
and 7–9%, respectively, and a remarkable change in susceptibility was not shown.
As a result of investigations in the susceptibility of clinical isolates collected from pediatricpatients as post-marketing surveillance, there was no decrease in TBPM susceptibility noted.

*1 gPRSP; S. pneumoniae with three altered penicillin binding protein genes, pbp1a, pbp2x and pbp2b*2 gPISP（2x）; S. pneumoniae with altered penicillin binding protein gene, pbp2x*3 mefA; the gene encodes the membrane protein involved in the efﬂux system*4 ermB; the gene encodes demethylation of the ribosomal protein, a target of the macrolides*5 gBLNAR; β-lactamase-nonproducing strains with altered ftsI gene（KTG and SSN motifs）