Sept. 2019

〈原THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

209（ 23 ）72―3

著〉
製造販売後における小児の腹腔内感染症に対するゾシン® 静注用の有用性検討―特定使用成績調査の結果から―
小山貴彦 1）・舟戸祐矢 1）・山口康信 2）・黄錦鴻 3）・田尻賢 1）

1）大鵬薬品工業株式会社薬剤疫学研究部
2）大鵬薬品工業株式会社データサイエンス部
3）大鵬薬品工業株式会社ファーマコヴィジランス部（2019 年 6 月 11 日受付）
ゾシン® 静注用は，2012 年 9 月に腹膜炎，腹腔内膿瘍，胆嚢炎，胆管炎を適応症として追加承認され，2012 年 12 月から 2016 年 3 月までの期間で本剤の使用実態下での小児の腹腔内感染症における安全性と有効性の検討を目的とした特定使用成績調査を実施した。全国 32 施設において 148 例が登録され，安全性は 148 例，有効性は 142
例について検討した。
副作用は 148 例中 12 例（14 件）に認められ，発現率は 8.1% であった。副作用の内訳は，下痢が 6 件，肝機能異常及び発疹が 2 件，眼瞼浮腫，肝障害，発熱，白血球数減少がそれぞれ 1 件で，このうち肝障害 1 件が重篤であった。すべての事象は既知の副作用であり，新たな副作用は認められなかった。また，いずれの副作用も回復又は軽快した。
本剤の初回承認時の適応症である敗血症，肺炎，腎盂腎炎，複雑性膀胱炎の小児患者を対象に実施した特定使用成績調査と比較して副作用発現率の上昇や新たに発現した副作用は認められなかった。しかし，本調査においても下痢，肝機能異常，肝障害及び発疹が主な副作用として認められ，小児において本剤の注意すべき副作用であることが再確認された。
有効性評価症例 142 例における有効率は 90.1% であった。疾患別有効率は，腹膜炎で 94.0%, 腹腔内膿瘍で 85.7%, 胆管炎で 82.4% であった。
本調査における安全性及び有効性の結果は，本剤の初回承認時に敗血症，肺炎，腎盂腎炎及び複雑性膀胱炎の小児患者を対象に実施した特定使用成績調査における結果と同様の傾向であった。本調査で得られた結果から，小児の腹腔内感染症に対する安全性及び有効性について臨床上大きな問題は認められず，本剤は，今後も各種の感染症診療ガイドラインにおいて推奨されているエンピリック治療薬として有用であると考えられた。

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静注用 2.25 及び同 4.5 を投与された腹膜炎，腹腔内背景と目的膿瘍，胆嚢炎及び胆管炎の小児患者（投与開始時の年齢が 15 歳未満）を対象とした。目標症例数は

ゾシン 静注用は広域抗菌スペクトルを有する75 例（2 歳未満，2 歳以上 7 歳未満，7 歳以上の各年

ペニシリン系抗生物質であるピペラシリン

齢層 25 例ずつ）とし，症例は中央登録方式で契約（PIPC）と，β-ラクタマーゼ阻害剤であるタゾバ

締結日以降に本剤を投薬するすべての症例についクタム（TAZ）を，TAZ : PIPC の力価比 1 : 8 の割て登録するとした。なお，本調査の業務の一部（医合で配合した注射用抗生物質である 。ゾシン

療機関への依頼，契約，進捗管理，調査票回収）は

®

1）

®

静注用は 1992 年 7 月にフランスで初めて承認に大正富山医薬品株式会社に委託して実施した。

なり，2017 年 9 月現在，118 ヵ国で承認されている。海外における小児の適応症は，欧州連合では

2. 調査項目

腹腔内感染症と発熱性好中球減少症，米国では腹調査項目は，感染症診断名，感染症重症度，基腔内感染症である。国内では，2008 年 7 月に敗血礎疾患（感染症に関連する疾患），合併症（感染症症，肺炎，腎盂腎炎，複雑性膀胱炎を適応症としに関連しない疾患），投薬前肝機能障害，投薬前腎て承認され，2012 年 9 月に腹膜炎，腹腔内膿瘍， 機能障害，既往歴等の患者背景，本剤投薬直前
胆嚢炎，胆管炎，2015 年 6 月に発熱性好中球減少 （1 週間以内）の抗菌薬治療，本剤の投薬経過，終症，2017 年 5 月には深在性皮膚感染症，びらん・了・中止理由，併用薬剤，併用療法（本剤投与期潰瘍の二次感染の適応症が承認されている。ま間中に施行した薬物療法以外の治療），臨床検査，た，ゾシン 静注用は，小児の広範な細菌感染症

臨床経過，臨床効果，細菌学的検査及び有害事象における治療薬として，国内外の各種の感染症診等とした。なお，感染症重症度（軽症／中等症／療ガイドライン，ガイドブック等において，主と重症），投薬前肝機能障害又は投薬前腎機能障害

して中等症以上の感染症に対する治療薬として推の程度（軽度異常／中等度異常／高度異常）及び®

奨されている。

有害事象の重症度（軽度／中等度／重度）につい2〜7）

国内において，小児の腹腔内感染症患者を対象とした臨床試験が実施されていないことから，製ては，分類基準を設けず，調査担当医師の判断に基づき判定された情報として収集した。

造販売後において有効性及び安全性の情報を収集する必要があると考え，本剤の小児の腹腔内感染

3. 集計解析方法

症患者に対する特定使用成績調査を実施した。な

1）安全性

お，本調査は「医薬品の製造販売後の調査及び試本剤との因果関係を問わず，本剤投薬中又は投験の実施の基準に関する省令」（平成 16 年 12 月 20

薬終了後に発現した医学的に好ましくない又は意日厚生労働省令 171 号）を遵守し実施した。

図しない徴候（自他覚症状，臨床検査値の異常変動等），疾病及び症状等を有害事象としたが，本剤方法の効果不十分による対象疾患の悪化は有害事象としないこととした。また，本剤との因果関係が否1. 調査対象
本調査では，2012 年 12 月 1 日から 2015 年 11 月30 日までの 3 年間を登録予定期間として，ゾシン®

定できない事象を副作用とした。有害事象の用語は ICH 国際医薬品用語集（MedDRA/J Ver.19.0）を用い，事象名は基本語（PT）を使用した。

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2）有効性

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211（ 25 ）（56.8%），腹腔内膿瘍が 43 例（29.1%），胆管炎が本剤の投薬終了・中止時に，自他覚所見及び臨18 例（12.2%）等であり，胆嚢炎の患者は認めら

床検査値の推移より総合的な臨床効果を 3 段階れなかった。また，投薬前肝機能障害を有する症（有効／無効／判定不能）で調査担当医師が判定

例は 27 例（18.2%）であり，投薬前腎機能障害をした。また，細菌学的効果は，調査票に記入され有する症例は 3 例（2.0%）であった。

た細菌学的検査より，大鵬薬品工業株式会社が5 段階（消失・推定消失／減少又は一部消失／菌交代／存続／判定不能）で判定した。

2）投薬状況
投薬状況を表 2 に示した。
本 剤 の 最 大 一 日 投 薬 量 は， 225.0 mg/kg 以 上3）解析

337.5 mg/kg 未満が 74 例（50.0%）で最も多く，次集計解析は SAS（Windows 版 Ver.9.3）を用いた。 い で， 337.5 mg/kg 以 上 450.0 mg/kg 未 満 が 62 例（41.9%）であった。投薬日数は，6〜10 日が 67 例

結果（45.3%）と最も多く，144 例（97.3%）が 14 日以内であった。

1. 調査症例数
2012 年 12 月 1 日より登録を開始し，7 歳以上 153）副作用発現状況

歳未満の登録症例数が計画の 25 例以上となった

副作用発現状況を表 3 に示した。

ことから，2013 年 12 月 13 日を以て 7 歳以上の症安全性評価症例 148 例中 12 例（14 件）に副作用例の登録を終了した。同様に，2014 年 10 月 10 日が認められ，副作用発現率は 8.1% であった。内訳

を以て 2 歳以上 7 歳未満の症例の登録を終了し， は，下痢が 6 例（4.1%），肝機能異常及び発疹が各さらに，2015 年 4 月 30 日を以て 2 歳未満の症例の2 例（1.4%），眼瞼浮腫，肝障害，発熱，白血球数

登 録 を 終 了 し た。 2012 年 12 月 1 日 か ら 2015 年減少がそれぞれ 1 例（0.7%）であった。このうち

4 月 30 日までに 32 施設より 148 例が登録され，全重篤な副作用は肝障害 1 件（重症度：中等度）で例の調査票を回収した。

あり，1 歳児の症例に認められた。なお，いずれ

148 例を安全性評価症例とし，適応外使用症例も転帰は回復又は軽快であり，添付文書における3 例，臨床効果が判定不能の症例 4 例（除外理由重使用上の注意からも予測できる副作用であった。

複 1 例）の計 6 例を除く 142 例を有効性評価症例とした。

4）患者背景別の副作用発現状況
患者背景別副作用発現例数及び発現率を表 4 に2. 安全性1）患者背景示した。
性別の副作用発現率は，男児で 7.3%（6/82 例），安全性評価症例の患者背景を表 1 に示した。

女児で 9.1%（6/66 例）であった。年齢別では，7

安全性評価症例 148 例のうち，性別の内訳は男歳以上 15 歳未満で最も高く 10.8%（8/74 例），次児が 82 例（55.4%），女児が 66 例（44.6%）で，年いで，2 歳未満で 6.5%（2/31 例），2 歳以上 7 歳未齢は 2 歳未満が 31 例（20.9%），2 歳以上 7 歳未満

満で 4.7%（2/43 例）であった。感染症診断名別でが 43 例（29.1%）， 7 歳 以 上 15 歳 未 満 が 74 例

は，腹膜炎で 9.5%（8/84 例），腹腔内膿瘍で 7.0%（50.0%）であった。感染症診断名は腹膜炎が 84 例 （3/43 例），胆管炎で 5.6%（1/18 例）であり，その212（ 26 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

表 1. 患者背景

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他（虫垂炎，川崎病，細菌性腸炎）では副作用は72―3213（ 27 ）で 8.3%（12/145 例）であった。

認められなかった。感染症の重症度別では，軽症で 10.7%（3/28 例），中等症で 9.0%（7/78 例），重3. 有効性症で 4.8%（2/42 例）であった。投薬前肝機能障害

1）総合評価の有無別では，有で 14.8%（4/27 例），無で 6.7%

有効性の総合評価を表 5 に示した。

（8/120 例）であり，肝機能障害の程度別では，軽有効性評価症例 142 例における有効率は 90.1%

度異常で 27.3%（3/11 例），中等度異常で 0%（0/8 （128/142 例）であった。また，疾患別有効率は，例），高度異常で 12.5%（1/8 例）であった。投薬

腹膜炎で 94.0%（78/83 例），腹腔内膿瘍で 85.7%

前腎機能障害の有無別では，有で 0%（0/3 例），無 （36/42 例），胆管炎で 82.4%（14/17 例）であった。
表 2. 投薬状況

2）患者背景別有効率
患者背景別有効率を表 6 に示した。
性 別 で は，男 児 で 89.7% （70/78 例），女 児 で90.6%（58/64 例）であった。年齢別では，2 歳未満で 82.8%（24/29 例），2 歳以上 7 歳未満で 95.2%（40/42 例），7 歳以上 15 歳未満で 90.1%（64/71 例）であった。感染症の重症度別では，軽症で 96.4%（27/28 例），中等症で 91.9%（68/74 例），重症で82.5%（33/40 例）であった。投薬前肝機能障害の有無別では，有で 84.0%（21/25 例），無で 91.4%（106/116 例）で，肝機能障害の程度別では，軽度異常で 90.9%（10/11 例），中等度異常で 87.5%（7/8
表 3. 副作用発現状況

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表 4. 患者背景別副作用発現例数及び発現率

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表 5. 総合評価（疾患別有効率）

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患者における第 III 相試験を実施している 8）。しかし，一般的には多くの薬剤で承認時までの治験において小児は除外されているか，小児を対象とした治験が実施されていても症例数が限られていることが多い。本剤においても小児の腹腔内感染症を対象とした国内臨床試験は実施されておらず，例），高度異常で 66.7%（4/6 例）であった。投薬

腹膜炎，腹腔内膿瘍，胆嚢炎及び胆管炎の適応追前腎機能障害の有無別では，有で 33.3%（1/3 例）， 加承認後に安全性と有効性を確認する必要がある
無で 91.4%（127/139 例）で，腎機能障害の程度別
では，軽度異常で 100%（1/1 例），中等度異常及び高度異常でそれぞれ 0%（0/1 例）であった。と考え，特定使用成績調査を実施した。
本調査の安全性評価症例 148 例のうち，感染症診断名の内訳は腹膜炎 84 例（56.8%），腹腔内膿瘍43 例（29.1%），胆管炎 18 例（12.2%）等であり，3）原因菌別細菌学的効果
有効性評価症例 142 例のうち，本剤の投薬前後

本調査では対象疾患の 1 つであった胆嚢炎の症例は収集されなかった。

で細菌学的検査が実施され，菌の消長が確認され副作用発現率は 8.1%（12/148 例）であり，本剤たのは 24 例であった。そのうち，消失が認められの初回承認時の適応症である敗血症，肺炎，腎盂た症例は 23 例であり，消失率は 95.8% であった。 腎炎，複雑性膀胱炎の小児を対象に実施した特定疾患別では，腹膜炎で 94.1%（16/17 例），腹腔内使 用 成 績 調 査 に お け る 副 作 用 発 現 率 16.4%

膿瘍で 100%（7/7 例）であった。原因菌別では， （88/537 例）9）と比較して副作用発現率の上昇は認

Escherichia coli は 18/18 株， Pseudomonas

められなかった。副作用の内訳は，下痢が 6 件，

aeruginosa は 7/7 株，Bacteroides fragilis は 3/3 株， 肝機能異常及び発疹が 2 件，眼瞼浮腫，肝障害，
Streptococcus anginosus, Enterococcus avium,発熱，白血球数減少がそれぞれ 1 件で，このうちBacteroides sp.はそれぞれ 2/2株， Streptococcus

肝障害 1 件が重篤であった。すべての事象は既知

sp., Streptococcus bovis, Streptococcus gordonii,の副作用であり，新たな副作用は認められなかっ

Streptococcus milleri, Klebsiella pneumoniae,

た。また，いずれの副作用も回復又は軽快した。

Citrobacter freundii, Peptostreptococcus sp. は そ れ

本調査においても主な副作用として下痢，肝機能ぞれ 1/1 株，Staphylococcus epidermidis は 0/1 株で異常，肝障害及び発疹が認められ，本剤におけるあった。また，ピペラシリン耐性が確認された菌注意すべき副作用であることが再確認された。

株は E.coli の 18 株中 5 株であり，100%（5/5 株）の消失率であった。

患者背景別の副作用発現率を検討したところ，敗血症，肺炎，腎盂腎炎及び複雑性膀胱炎を対象に実施した使用成績調査 10）及び特定使用成績調考察査 9）の結果と同様に，本調査においても肝機能障害を有している症例について有さない症例と比較

本剤は，2008 年に成人及び小児における敗血して副作用発現率が高い傾向が見られており，十症，肺炎，腎盂腎炎及び複雑性膀胱炎を適応症と分注意する必要があると思われた。また，敗血症，して承認された。本承認にあたり，小児を対象と肺炎，腎盂腎炎，複雑性膀胱炎の小児を対象に実して，敗血症，肺炎，腎盂腎炎及び複雑性膀胱炎

施した特定使用成績調査 9）では，2 歳未満と 2 歳

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表 6. 患者背景別有効率

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以上の小児で比較すると，2 歳未満の小児で副作

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217（ 31 ）2.25，ゾシン® 静注用 4.5）の薬理学的特性および臨床効果。日薬理誌 2009; 133: 351–8.
用発現率がやや高い傾向にあったが，本調査にお2）Stevens DL, Bisno AL, Chambers HF, et al.:いては 2 歳未満で 6.5%（2/31 例），2 歳以上 7 歳未
Practice guidelines for the diagnosis and
満で 4.7%（2/43 例），7 歳以上 15 歳未満で 10.8%
management of skin and soft tissue infections:2014 update by the Infectious Diseases Society（8/74 例）の副作用発現率であり，同様の傾向は見of America. Clin Infect Dis. 2014; 59: e10–52.
られなかった。しかし，重篤な肝障害が認められ
3）小児呼吸器感染症診療ガイドライン作成委員
た症例は 1 歳児であり，2 歳未満においては引き会編：小児呼吸器感染症診療ガイドライン
続き特に注意する必要があると思われた。
2017。東京：協和企画；2017.
4）
Solomkin JS, Mazuski JE, Bradley JS, et al.:
一 方，臨 床 効 果 に つ い て，有 効 率 は 90.1%
Diagnosis and management of complicated（128/142 例）であり，患者背景別で有効性に大き
intra-abdominal infection in adults and children:な違いは認められなかった。また，例数は少ない
guidelines by the surgical infection society andが原因菌別細菌学的効果についても問題は認めら
the infectious diseases society of America. Clin
Infect Dis. 2010; 50: 133–64.
れなかった。
5）Lehrnbecher T, Phillips R, Alexander S, et al.:
本調査で得られた結果から，小児の腹腔内感染
Guideline for the management of fever and症に対する安全性及び有効性について臨床上大きneutropenia in children with cancer and/orundergoing hematopoietic stem-cellな問題は認められず，本剤は，今後も各種の感染transplantation. J Clin Oncol. 2012; 30: 4427–38.
症診療ガイドラインにおいて推奨されているエン
6）Gilbert DN, Chambers HF, Eliopoulos GM,ピリック治療薬として有用であると考えられた。
Saag MS, Pavia AT 編：日本語版サンフォード
感染症治療ガイド 2018。東京：ライフサイエンス出版；2018.
謝辞
7）JAID/JSC 感染症治療ガイド・ガイドライン作ゾシン® 静注用の特定使用成績調査にご協力を
成 委 員 会 編：JAID/JSC 感 染 症 治 療 ガ イ ド賜り，貴重なデータをご提供いただいた医療機関
2014。東京：日本感染症学会，日本化学療法及び先生方に深謝いたします。
学会；2014.
8）砂川慶介，岩井直一，尾内一信，佐藤吉壮：
小児細菌感染症患者を対象とした tazobactam/利益相反piperacillin（配合比 1:8 製剤）の第 III 相試験。
著者の小山貴彦，舟戸祐矢，山口康信，黄 錦鴻，：88–102.
日化療会誌 2010; 58（S-1）
9）舟戸祐矢，山口康信，伊藤国夫：製造販売後
田尻 賢は大鵬薬品工業株式会社の社員である。
における小児に対するゾシン® 静注用の有用性検討―特定使用成績調査の結果から―。Jpn
文献
J Antibiot. 2018; 71: 299–309.
1）宇治達哉，橋本好和：β- ラクタマーゼ阻害薬配 10）舟戸祐矢，山口康信，伊藤国夫：ゾシン® 静注用の使用成績調査結果。Jpn J Antibiot. 2018;
合抗生物質製剤「注射用タゾバクタムナトリウ®
71: 29–43.
ム・ピペラシリンナトリウム」（ゾシン 静注用218（ 32 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Post-marketing surveillance of tazobactam/piperacillin（Zosyn®）for intraperitoneal infection in pediatric patients—From the results of a special drug use-results survey—
Takahiko Koyama1）, Yuya Funato1）, Yasunobu Yamaguchi2）,Jinhong Huang3）and Masaru Tajiri1）
1）

Department of Clinical Research and Pharmacoepidemiology,
Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
2）
Department of Data Science, Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
3）
Department of Pharmacovigilance, Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
Tazobactam/piperacillin（Zosyn®）was approved for peritonitis, intra-abdominal abscess,cholecystitis, and cholangitis as additional indications in September 2012, and a special drug useresults survey was conducted from December 2012 to March 2016 to investigate the safety andefﬁcacy of Zosyn® in pediatric patients with intraperitoneal infection. A total of 148 patients wereenrolled at 32 institutions nationwide, and 148 patients were evaluated for safety and 142 patientsfor efﬁcacy.
Adverse drug reactions occurred in 12 of the 148 subjects （14 cases）, and the incidence was8.1%. The adverse drug reactions included 6 cases of diarrhea, 2 cases of hepatic function
abnormal, 2 cases of rash, and 1 case of each of eyelid edema, liver disorder, pyrexia, and whiteblood cell count decreased. Of these, 1 case of liver disorder was serious. All of these events are
known adverse reactions, and no new adverse reactions were observed. All of the adverse
reactions resolved or were resolving.
There was no increase in the incidence of adverse reactions or newly-developed adverse
reactions compared to the results of a special drug use-results survey conducted in pediatricpatients with sepsis, pneumonia, pyelonephritis, or complicated cystitis, which are the initial
indications approved for this drug. However, in this survey, diarrhea, hepatic function abnormal,
liver disorder, and rash were also observed as major adverse reactions and were reconﬁrmed asadverse reactions associated with the use of this drug in pediatric patients that require specialattention.
The efficacy rate in the 142 efficacy-evaluable patients was 90.1%. The efficacy rate bydisease was 94.0% for peritonitis, 85.7% for intra-abdominal abscess, and 82.4% for cholangitis.
The safety and efﬁcacy results in this survey showed a similar trend to those in the special
drug use-results survey conducted in pediatric patients with sepsis, pneumonia, pyelonephritis, orcomplicated cystitis at the time of the initial approval of this drug. Based on the results obtainedin this survey, there were no clinically signiﬁcant problems in the safety and the efﬁcacy of thisdrug in pediatric patients with intraperitoneal infection, and this drug was considered useful as adrug for empiric therapy as recommended in clinical practice guidelines for various infectious
diseases.