Oct. 2017

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

70―5269（ 39 ）＜資料＞

カナマイシンと 7KH-RXUQDORI$QWLELRWLFV（-$ 誌）
八木澤守正
慶應義塾大学薬学部
（ 年  月  日受付）

我が国で発見された抗生物質の中で最も早く世界で繁用されたカナマイシン（.DQDP\FLQ；.0）は、
 年に国立予防衛生研究所（予研）抗生物質部長の梅澤濱夫博士の研究グループにより 7KH-RXUQDORI$QWLELRWLFV（-$ 誌）に報告された。今年は、.0 発見の最初の報告が -$ 誌に掲載されてから  周年を迎えた記念の年であるので、本資料では「カナマイシンと -$ 誌」と題して梅澤博士の -$ 誌に対する貢献を紹介する。
１．梅澤博士は生涯を通じて -$ 誌に  編の論文を寄稿した
梅澤博士は -$ 誌の前身であった「ペニシリン（-RXUQDO RI
3HQLFLOOLQ）」の創刊時より編集委員として刊行に携わると共に、 年  月  日に発行された同誌の第  巻  号の ～ ページに「青黴の生産する抗菌性物質 3DWXOLQ に関する研究」（共著者：水原裕、上兼竪治、萩原正士）および ～ ページに「ペニシリンの試験管内抗菌作用と感染防御力との関係」（共著者：竹内富雄）の  編の原著を寄稿した。当時は、まだ予研が設置されておらず、予研の前身であった伝染病研究所（東京帝国大学附置）の第  研究部における研究成果として発表された。その後、梅澤博士は  年  月  日に死去するまでの  年余りの間にわたって -$ 誌の編集委員を務めると共に、多数の有意義な論文を寄稿することにより同誌の学術水準を高め、同誌が天然物研究領域で世界の主導的な立場を維持する上で多大な貢献を果たした。〔写真１〕

写真１．「㼀㼔㼑㻌 㻶㼛㼡㼞㼚㼍㼘㻌 㼛㼒㻌 㻭㼚㼠㼕㼎㼕㼛㼠㼕㼏㼟」㻌 の前身誌「ペニシリン」第 㻝 巻 㻝 号の表紙㻌



梅澤博士は ～ 年の間に英文・和文の原著と総説を合せて  編の論文１）を遺しているが、そのうちの ％に相当する  編が -$ 誌（前身誌を含む）に掲載されている。約  年間の研究生活を通じて、年に平均  編の報文を寄稿し続けたこととなり、梅澤博士は -$ 誌を生涯の研究発表のホーム
グラウンドとして大事にしていたことが如実に示されている。-$ 誌に掲載された梅澤博士の著作の経緯を約  年毎に区切ってみると、－ 年は全著作  編の中の  編（％）、－ 年は 
編中の  編（％）、－ 年は  編中の  編（％）、－ 年は  編中の 
編（％）となっている。
梅澤博士の -$ 誌以外の主な投稿先は共著者の所属学会の機関誌であり、化学系の研究成果は日本
化学会の英文誌 %XOOHWLQRIWKH&KHPLFDO6RFLHW\RI-DSDQ 及び日本薬学会の英文誌 &KHPLFDOMORIMASA YAGISAWA: Kanamycin and the Journal of Antibiotics. e-mail: yagisawa2013@gmail.com

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DQG3KDUPDFHXWLFDO%XOOHWLQ などや 7HWUDKHGURQ/HWWHUV、-RXUQDORIWKH$PHULFDQ&KHPLFDO
6RFLHW\ など、生物系の研究成果は日本生化学会の英文誌 7KH-RXUQDORI%LRFKHPLVWU\ 及び日本
農 芸 化 学 会 の 英 文 誌 $JULFXOWXUDO DQG %LRORJLFDO &KHPLVWU\ な ど や %LRFKHPLFDO DQG%LRSK\VLFDO5HVHDUFK&RPPXQLFDWLRQV、%LRFKLPLFDHW%LRSK\VLFD$FWD、([SHULHQWLD など、がん関連の研究成果は日本癌学会の英文誌 *DQQ や &DQFHU5HVHDUFK などであった。
２．梅澤博士が確立した“-$ 形式の論文”
梅澤博士による新規の天然抗生物質の発見に関する -$ 誌に掲載の英文による論文は、 年代後
半には記述形式が定型化され、国内外の研究者たちがその形式を見習ったので、一般には“-$ 形式の論文”と呼ばれる独特の形式による記述２）が普遍的になった。すなわち、序文の十数行の中には新規抗生物質探索の目的と方法及び結果の概略が記述され、それに続けて（１）生産菌の由来・同定・性状、（２）
目的物質の生産工程、（３）単離と精製、（４）物理化学的性状及び構造研究、（５）生物学的性状・生物活性等の章立ての下に、材料・方法・結果を区分せずに詳細な記述がなされ、各々の章の中に必要な図表（生産菌の電子顕微鏡写真、目的物質の単離・精製のフローチャートや抗菌力比較表など）が提示され、論文の最終部分には既存の抗生物質との比較や将来的な臨床応用の可能性などについて討論が加えられているような記述形式である。全く新しい化学構造や生物活性を有する物質については、発見に関する“-$ 形式”による初報とは別に化学構造研究や生物活性の解明についての続報が出されている。
㻌 このような“-$ 形式の論文”は、7KH&RXQFLORI6FLHQFH(GLWRUV（&6(）が提唱する”Scientific
Style and Format” に例示されている形式に則してはいないが、-$ 誌は  年に &6( の前身であった 7KH&RXQFLORI%LRORJ\(GLWRUV（&%(； 年設立）の呼び掛けに応じて国際会議に参加し、説明を行ったことにより、同会議において“-$ 形式”による論文は“6W\OH 0DQXDO IRU %LRORJLFDO-RXUQDOV ”の例外とされる独自の論文形式として国際的に受け入れられ、現在もその独自の形式は継続されている。なお、&%( には ELRORJ\ 以外の SK\VLFV FKHPLVWU\ JHQHWLFV DVWURQRP\ な
どの領域が順次加わり、 年に &6( に改称している。ただし、“-$ 形式の論文”は新規抗生物質の発見に関する原著論文に限られており、続報として出される化学的研究や生物学的研究及び誘導体に関する論文は、&6( が提唱する形式に従うことが求められている。
３．梅澤博士は  種余りの新規抗生物質を発見した
㻌 梅澤博士は  年  月より予防衛生研究所抗菌性物質部〔研究所は  年  月に国立予防衛生
研究所（予研）に改称され、研究部は  年  月より抗生物質部に改称された〕において新規抗生物質の探索研究を始め、 年後の  年  月からは .0 の特許料を基金として新設された微生物化学研究
所（微化研）においても探索研究を開始した。梅澤博士が統率した探索グループが発見した新規の天然
抗生物質は全て -$ 誌に発表されており、それらの物質を  年毎に区切ってみると ～ 年に 
物質、～ 年に  物質、～ 年に  物質、～ 年に  物質であり、逝去された翌年の  年に発表された  物質を合わせると合計で  物質に達している。そして、これらの天然
抗生物質の多くは構造が類似する複数の副成分を伴っているので、成分毎に数えるならば  物質を超える新規の天然抗生物質が発見されている。
㻌 梅澤博士の抗生物質研究体制には、新規の天然抗生物質の探索グループに加えて、得られた抗生物Oct. 2017

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70―5271（ 41 ）質を生物学的に研究するグループと化学的に研究するグループがあり、さらに抗腫瘍性抗生物質を研究するグループが設けられていた。生物学的な研究としては、LQYLWUR での抗菌力や作用機序の検討、LQYLYR での感染防御試験、生合成研究や生産菌の遺伝学的研究などが行われていた。化学的な研究としては、単離・精製法の確立や化学構造の解明に加えて誘導体の創製や構造―活性相関研究などが行われていた。上述したように約  年間に ～ 物質が発見されているが、平均で  年に ～ 物質となり、それら新規物質の生物学的研究と化学的研究を遂行するには多大なマンパワーと時間が費やされたのである。毎年の -$ 誌には新規抗生物質の発見に関する“-$ 形式”の論文に加えて、それらの物質に関する生物学的研究成果と化学的研究成果が“&6( 形式”の論文として掲載されており、オリジ
ナリティの高い参考文献として引用される頻度が高かったのである。
４．梅澤博士により発見または創製され実用化された抗生物質㻌
梅澤博士が発見した抗生物質または創製した抗生物質誘導体のうちで医薬、動物用医薬または農薬として実用化された物質は  品目あり、その第  号は世界初の抗真菌抗生物質オーレオスリシン（DXUHRWKULFLQ；$7、 年の -$ 誌第 巻に発表） であった。世界で最初に発見された抗真菌抗生

写真２．世界初の抗真菌抗生物質オーレオ 
スリシンの軟膏製剤（ 年  月発売）㻌


㻌
説ではあるが、同物質自体は  年に英国ロンドン大学で発見されていながら、その抗真菌活性の発物質はグリセオフルビン（JULVHRIXOYLQ）であるというのが通見は  年であるので、世界初の抗真菌抗生物質は梅澤博士が発見し実用化した $7 であるとするのが正しい。〔写真２〕
そ れ に 続 く 第  号 は 、国 内 で 分 離 さ れ た 放 線 菌 6WUHSWRP\FHV IUDGLDH の ４ 株 が 産 生 す る
6WUHSWRWKULFLQ % （675%； 年）である。675 は、 年に :DNVPDQ 博士が放線菌 $FWLQRP\FHVODYHQGXODH（後に属名は 6WUHSWRP\FHV に変更）の培養液中に発見した抗生物質であり、枯草菌や黄色ブドウ球菌などのグラム陽性菌と大腸菌や赤痢菌などのグラム陰性菌に対して優れた抗菌活性を示したが、マウスに静注すると遷延毒性によりマウスが死亡するため医薬品としての開発は断念された。梅澤博
士も  年に 6ODYHQGXODH や 6UXEHU などの放線菌  株が 675 を産生することを発見したが、675の類似物質の中に遷延毒性を示さない新規物質を発見し、従来の 675 を 675$、新規物質を 675% と呼んだ。675% は、後に %Ⅰ成分と %Ⅱ成分の混合物であることが解明され、その一般名は生産菌 6

IUDGLDH に因んでフラジオマイシン（)UDGLRP\FLQ；)50）と命名された。)50 は、:DNVPDQ 博士が発見した
1HRP\FLQ（10）と同一物質であることが判明したが、梅澤博士による国内発表が  か月早かったことにより10 の日本での特許は成立しておらず、我が国では 10 とは呼ばず )50 と呼ばれている。極めて興味深いことに、:DNVPDQ 博士も 6IUDGLDH が遷延毒性を示さない 675 類似物質を生産することを発見して 10 と命名したのであるが、放線菌 6IUDGLDH は :DNVPDQ 博士が  年に分離・同定した菌種であり、その“IUDGLDH”の菌名は :DNVPDQ 博士の母親の名前（)UDGLD）に由来していたので、:DNVPDQ 博士が 675%を 10 ではなく“IUDGLRP\FLQ”と命名していても良かったはずである。
梅澤博士は、さらに、世界初の抗腫瘍性抗生物質ザルコマイシン（6DUNRP\FLQ；65.、 年）を発見４）
して、ガン化学療法の選択肢を拡大した。65. の臨床試験は、関東逓信病院（現在の 177 東日本関東病院）外科部長の石山俊次博士（後に日本大学医学部第三外科教授）が中心となって実施され、石山博士

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自身が治療を行った  症例の ％で何らかの化学療法効果が認められ、客観的所見から有効であったと考えられる  例と臨床症状が改善された  例について詳細な報告がなされている５）。初期の 65. は油状の製剤であり、副作用が少なく、かなりの有効例が報告されたが、不安定であったために凍結乾燥品に改められた。しかしながら、同製剤は注射時の疼痛が激しいために油状製剤ほど大量の投与が困難となり、臨床効果が著しく劣るため、短期間のうちに製造中止となった。初期の 65. の優れた抗腫瘍効果を知る臨床医からは、同薬の製造中止を惜しむ声が多かった。
梅澤博士は、ペニシリン（3HQLFLOOLQ；3&）耐性の黄色ブドウ球菌、ストレプトマイシン（6WUHSWRP\FLQ；60）耐性の結核菌、クロラムフェニコール（&KORUDPSKHQLFRO；&3）耐性の赤痢菌など臨床上の問題が深刻化していた耐性菌に有効な .0 を発見６）したことにより、世界の抗生物質研究の主導者としての名声が揺るがないものになったが、.0 は実験室内で新規性が確認されてから  年という短期間のうちに日本で、
 年後には米国で臨床使用され始めたという、後述するように他に類をみない奇跡的な抗生物質医薬品
であった７）。
その後の -$ 誌には、梅澤博士の研究グループから相乗作用を示す２成分から成るミカマイシン（0LNDP\FLQ；0.0、  年）、.0 の副成分であるベカナマイシン（%HNDQDP\FLQ  カナマイシン %；
年）、稲の疫病であるイモチ病に有効なカスガマイシン（.DVXJDP\FLQ；.60、 年）、皮膚がんに著効を示すブレオマイシン（%OHRP\FLQ；%/0、 年）、消化器系副作用が軽減されたマクロライド系のジョサマ
イシン（-RVDP\FLQ；-0、 年）などの実用化された抗生物質の発見が報告された。その一方で、抗生物質の生物学的・化学的な基礎研究が旺盛に行われて、耐性菌の耐性機序研究に基づいて創製された
ジ ベ カ シ ン （ 'LEHNDFLQ ； '.% 、  年 ） 、 メ チ シ リ ン 耐 性 黄 色 ブ ド ウ 球 菌 に 有 効 な ア ル ベ カ シ ン（$UEHNDFLQ；$%.、 年）、心臓毒性が軽減されたアントラサイクリン系抗腫瘍性物質アクラルビシン〔$FODUXELFLQ＝アクラシノマイシン（$FODFLQRP\FLQ）； 年〕、酵素阻害剤研究から生まれたウベニメ
クス〔8EHQLPH[＝ベスタチン（%HVWDWLQ）； 年〕、%/0 の改良型のペプロマイシン（3HSORP\FLQ；年）、合理的な創薬研究に基づくアントラサイクリン系ピラルビシン（3LUDUXELFLQ； 年）、動物の病原菌 を 標 的 と す る マ ク ロ ラ イ ド 系 チ ル バ ロ シ ン 〔 7\OYDORVLQ ＝ 酢 酸 イ ソ 吉 草 酸 タ イ ロ シ ン（$FHW\OLVRYDOHU\OW\ORVLQ）； 年〕、免疫抑制作用を有するグスペリムス〔*XVSHULPXV＝デオキシス
パーガリン（'HR[\VSHUJXDOLQ）； 年〕などの実用化された抗生物質の発見または創製が報告された。
また、医薬品等として実用化はされなかったが、生化学研究の試薬として利用されているロイペプチン（OHXSHSWLQ； 年）やペプスタチン（SHSVWDWLQ； 年）など約  品目の特異酵素阻害剤の発見などの報告も -$ 誌に掲載された。
梅澤博士により発見・創製されて実用化された抗生物質及び試薬として利用された酵素阻害剤に関する最初の報文は全て -$ 誌に掲載されており、それらの抗生物質等の生物学的・化学的研究に関する続報においては必ず初報が引用されているので、-$ 誌が長期間にわたって引用される論文を数多く掲載している特徴ある学術雑誌として評価されることに多大な貢献をしているのである。
５．カナマイシンの発見と臨床開発の経緯
㻌 予研抗生物質部における研究内容が著しく変化した契機は  年春に入手した放線菌 .- 号株が遷
延性毒性を示さない水溶性塩基性の抗菌性物質を生産することが認められ、 年夏頃までに ｇほどの粗粉末から純粋な試料を得て、化学的な検討により新規物質であることを確認して .0 と命名８）したこOct. 2017

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70―5273（ 43 ）とであった。
.0 は日本で発見・創製された抗生物質の中で最初に世界で繁用された物質であるが、その研究開発の経緯を辿ると  年  月に研究に協力した明治製菓の工場において約 ｇの試験製造品が得られており、 月には予研の結核部において結核に対する予備試験が開始されている。実験動物における急性・慢性毒性試験で安全性が確認されて、同年の  月には内科・外科領域の臨床試験に着手され、 月には日本抗生物質学術協議会の研究会において基礎的な検討の成果が報告されるなど、想像を超えるほどの極めて急速な展開があった。
.0 の発見が報告された翌年の  年の  月には日本医師会主催で「カナマイシンシンポジウム」が開催され、基礎的な検討成果と内科領域及び外科領域感染症並びに赤痢や淋疾に対する臨床試験成績が総括報告された。日本国内においては、耐性菌感染症に有効な新規抗生物質医薬品を切望する
臨床需要に対応して、.0 硫酸塩の注射用製剤は  年  月に製造許可を受け同年  月に発売された。
一方、米国においては日本国内における試験製造とほぼ同時期に %ULVWRO /DERUDWRULHV 社（%ULVWRO 社）が特許使用権を得て試験製造を行っており、その試験製造品を用いて全米規模の基礎的・臨床的研究開発が行われ、それらの成績は  年  月に 1HZ<RUN$FDGHP\RI6FLHQFH が主催した「7KH%DVLFDQG&OLQLFDO5HVHDUFKRIWKH1HZ$QWLELRWLF.DQDP\FLQ」のシンポジウムにおいて個別の報告が行われた。同シンポジウムの総括は米国の化学療法の父と称される +DUYDUG0HGLFDO
6FKRRO の 0D[ZHOO )LQODQG 博士により行われ、「.0 はある種の厄介な細菌感染症の治療に有効である
ことが示された」と結論付けられた９）。米国においては  年に %ULVWRO 社から発売され、その後フランス、イタリア、スペインなど欧州諸国でも市販されて広範に臨床使用された。
-$ 誌には、 年～ 年の  年間に .0 の発見と初期の生物学的評価 ）、化学構造１１）及び生産菌１２）など  編の論文が掲載されており、さらに、毒性の軽減を目的としてアミノ基にメタンスルホン酸を導入した誘導体の評価に関する論文  編も掲載されている。梅澤博士は、.0 の発見により  年に日本学士院賞受賞と文化勲章受章の栄誉に浴し、.0 の特許料を抗生物質研究に再投資するために財団法
人微生物化学研究会を設立し、同財団附属の微化研において広範な研究活動を行ったが、その詳細な経緯については著者らの前報７）、）に著述した。
６．カナマイシン耐性菌の顕在化と耐性機序の解明
.0 は、3& 耐性の黄色ブドウ球菌、60 耐性の結核菌および &3 耐性の赤痢菌などの耐性菌による感染症に有効な抗生物質医薬品として評価され、国内外で臨床使用されていた。1HZ <RUN $FDGHP\ RI
6FLHQFHV では、 年  月に「.0：臨床応用の  年後の評価」と題するシンポジウムを開催したが、同シンポジウムの総括も )LQODQG 博士により行われ、「.0 は、 年間の臨床使用を通じて、緑膿菌を除くグラ
ム陰性菌による大部分の重症感染症に対する治療において最も重要で活性が高い抗生物質であることが確かめられた」との結論 ）が述べられた。さらに、「.0 は、耐性結核および耐性菌による外科領域の症
例の再治療においても重要な薬剤である」ことが付け加えられた。しかしながら、同シンポジウムにおいて、.0 の使用頻度が高い領域においてカナマイシンに耐性を示す黄色ブドウ球菌や数種のグラム陰性菌が顕在化していることが報告され、感受性の推移を監視する必要性が指摘された。梅澤博士も著書の中で、

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Oct. 2017「 年頃から、.0 の耐性菌も頻度は低かったが感染菌の中にあらわれるようになった」と記述 ）している。
予研抗生物質部では病原細菌の .0 耐性の機序の研究に取り組み、 年に .0 に中程度の耐性を示す赤痢菌の薬剤耐性因子（5 因子）を導入した大腸菌が、.0 の アミノグルコースの  位のアミノ基をアセチル化して不活化する酵素を産生することと、高度の耐性を示す臨床分離の大腸菌の 5 因子を導入した大腸菌が、同じ アミノグルコースの  位の水酸基をリン酸化して不活化する酵素を産生することを解明 ）した。.0 耐性機序に関する研究は梅澤博士が教授を兼任する東京大学応用微生物研究所第 研究部でも行われ、黄色ブドウ球菌や緑膿菌も .0 をリン酸化により不活化する酵素を産生することが解明された。
予研抗生物質部においては、60 の耐性機序として 1メチル/グルコサミンの  位の水酸基をアデニリル化する酵素の産生も解明されたが、同部において .0 などの耐性機序の解明の中心的な役割を担っていた岡西昌則博士が海外留学した後は、同研究課題は微化研において筆者が担当することとなった。
一方、ほぼ同じ時期に米国ウイスコンシン大学でも 60 のアデニリル化やリン酸化による耐性機序が解明されており、さらには、10 やゲンタマイシン（*HQWDPLFLQ；*0）などのアミノグリコシド系抗生物質に関する耐性機序の研究が国内外の大学等で広範に行われるようになり、新しい耐性機序の解明に向けての競合が激しくなった。多数の研究機関で類似の研究が行われるようになると、同じ酵素による不活化反応を別個の表現とすることにより、あたかも新規な機序であると思わせるような混乱が生じることとなり、当時の-$ 誌の八木澤行正編集主幹から梅澤博士に対して国内外の研究成果を整理する必要があることが伝えられた。例えば、.0 と 10 のリン酸化は同一の酵素による不活化反応であることが解明されていたが、本来は同酵素によって効率良くリン酸化されるリボスタマイシン 5LERVWDP\FLQ が、あたかも同酵素に対して安定であるような誤解に基づく解説が散見されるような混乱であった。
㻌 梅澤博士の指示を受けた筆者は、基質となる個別の抗生物質の名称を含まない普遍的な酵素名を提案することを目指して ,QWHUQDWLRQDO 8QLRQ RI %LRFKHPLVWU\（,8%）が提唱する“5HFRPPHQGDWLRQV
RQ(Q]\PH1RPHQFODWXUH  ”に準拠する酵素名を考案し、素案を当時の ,8% 理事長であった京都大学医学部の早石修博士に提示して命名の妥当性について諮問した。その結果、例えば .0 の アミ
ノグルコースと 10 の ジアミノグルコースの ’位の水酸基を、$73 を基質としてリン酸化する酵素はアミノグリコシド 3’リン酸転移酵素 >$73 DPLQRJlycoside 3’SKRVSKRWUDQVIHUDVH、略号は$PH(3’ @、 位のアミノ基をアセチル化する酵素はアミノグリコシド 6’－アセチル転移酵素 >DFHW\O&R$ DPLQoglycoside 6’DFHW\OWUDQVIHUDVH、略号は AAC(6’)]、 .0 の －アミノグルコースと *0のガロサミンの ”位の水酸基をヌクレオチジル化する酵素はアミノグリコシド ”－ヌクレオチド転移酵素>QXFOHRVLGH WULSKRVSKDWH: aminoglycoside 2”QXFOHRWLG\OWUDQVIHUDVH、略号は $17 ”)@と命名することとした。なお、ヌクレオチド転移酵素には基質とするヌクレオシド三リン酸として $73 のみを利用できる酵素があるので、そのような酵素はアデニリル転移酵素と呼ぶことにした。例えば 60 の 1メチル
/グルコサミンの  位の水酸基をアデニリル化する酵素はアミノグリコシド ”－アデニリル転移酵素>$73DPLQRJO\FRVLGH3”DGHQ\O\OWUDQVIHUDVH、略号は $$' ”)@と命名した。
同命名法については、筆者が、 年  月に 6DQ )UDQFLVFR において日米合同で開催された第 回抗微生物薬・化学療法学際会議（,QWHUVFLHQFH &RQIHUHQFH RQ $QWLPLFURELDO $JHQWV DQG&KHPRWKHUDS\ ,&$$&）の“$PLQRJO\FRVLGHV”の口頭発表セッションにおいて提唱し、同セッションに

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70―5275（ 45 ）参加していた世界各国の耐性菌研究者の合意を得た。筆者から不活化酵素の命名に関する情報を得た
微化研の支所であるエピゾーム研究所の所長の三橋進博士（群馬大学医学部微生物学教授）は、
年に上梓した著書  に同命名法と類似の酵素命名を提案したが、酵素名に“DQWLELRWLF”という余計な語を加えていたので、一般的に採用されなかった。
㻌 アミノグリコシド抗生物質耐性に関与する不活化酵素に関して、梅澤博士の意向を受けて筆者が考案した上記の命名法は、-$ 誌においては  年より採用され、米国微生物学会が刊行する -RXUQDO RI
%DFWHULRORJ\ や $QWLPLFURELDO$JHQWVDQG&KHPRWKHUDS\ などでは  年頃より採用されたが、その後に新たに解明された不活化酵素も同様なルールに基づいて命名されてきており、同一の酵素反応
でありながらも基質特異性が相違するアイソザイムにはⅠ、Ⅱ、Ⅲや D、E、F のような副次的な識別名が付されてきている。
７．耐性菌に有効なカナマイシン誘導体の開発㻌 梅澤博士は、慶應義塾大学工学部応用化学教室教授であった実兄の梅澤純夫博士との共同研究で、.0 発見の  年後には毒性を軽減するための化学誘導体の合成研究を始めており、上述したように 1メタ
ンスルホン酸誘導体などを報告している。その一連の研究において、 年に創製した 1フェニルアル
キル誘導体が本来は .0 が無効である緑膿菌に有効性を示すと共に、 位のアミノ基をアセチル化して不活化する耐性菌にも有効であることを見出し、耐性菌に有効な .0 誘導体の開発に着手した。.0 に対して高度耐性を示す  位の水酸基のリン酸化酵素を産生する耐性菌に対応するためには、リン酸化の標的となる水酸基を除去したデオキシ体やメチル化した誘導体が創製され、さらには、天然物質として得られる%XWLURVLQ の部分構造である 1アミノヒドロキシ酪酸側鎖の付与が有効であることなどが解明された。耐性菌に有効な .0 誘導体として実用化された '.% やアミカシン $PLNDFLQ 及び $%. の開発の経緯については、近藤信一博士による前報等８）、）に詳述されている。
㻌 -$ 誌に掲載された耐性菌に有効な .0 及び類縁のアミノグリコシド抗生物質の誘導体の報文を概観す
ると、１）1アルキル誘導体、２）デオキシ誘導体、３）デオキシ及びアミノ誘導体、４）デオキシ及びフッ化
誘導体、５）2－アルキル誘導体、６）1アルキル及びデオキシ誘導体、７）1アシル誘導体、８）1アシル
及びデオキシ誘導体、９）その他の誘導体など  報以上に達しており、βラクタム系抗生物質やマクロ
ライド系抗生物質の誘導体研究と並んで、-$ 誌における抗生物質の構造－活性相関研究という主要な研究領域を形成してきていることが分かり、梅澤博士の 㻶㻭 誌に対する貢献の大きさを改めて知らされるのである。
８．-$ 誌の変遷に係る梅澤博士の関与
㻌 梅澤博士は、-$ 誌の前身誌「ペニシリン」の創刊時より編集委員として関与していたが、我が国における天然抗生物質の探索研究の成果を国外に積極的に広報するため、同誌を英文で刊行することを提案した。同誌の刊行母体である財団法人日本抗生物質学術協議会（学協； 年  月に財団法人日本ペニシリン学術協議会から名称を変更）の理事会では梅澤博士の提案を受けて、同誌を天然抗生物質の探索研究報告を主とする英文の「6HULHV $ 誌」と臨床研究報告を主とする和文の「6HULHV % 誌」の二誌に分割して、 年  月刊行の第  巻第  号より、それぞれを隔月号として刊行した。

276（ 46 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

70―5

Oct. 2017

㻌 -$ 誌「6HULHV $」は独自性が高く、月例で開催される学協の研究会において報告される新規天然抗生物質の、発見・生物学的性状・物理化学的性状・構造決定などの一連の研究成果が英文で著述され寄稿されていた。同誌に初報が掲載された天然化合物のうち、後に医薬品又は農薬として実用化されたものを挙げると、キタサマイシン〔NLWDVDP\FLQ＝ロイコマイシン（OHXFRP\FLQ）； 年〕、65.（ 年）、カ
ルチノフィリン（FDU]LQRSKLOLQ； 年）、.0（ 年）、マイトマイシンＣ（PLWRP\FLQ &； 年）、0.0（ 年）、ペンタマイシン（SHQWDP\FLQ； 年）、ブラストサイジンＳ（EODVWLFLGLQ6； 年）、バリオチン（YDULRWLQ； 年）、アザロマイシンＦ（D]DORP\FLQ)； 年）、シッカニン（VLFFDQLQ； 年）、.60（ 年）、ピロールニトリン（S\UUROQLWULQ； 年）、%/0（ 年）、-0（ 年）、エンラマイシン〔HQUDP\FLQ＝エンデュラサイジン（HQGXUDFLGLQ）； 年〕などがあり、実用化には至らずとも広範な研究が行われた多数の化合物の発見に関する報告も掲載された。そのような有用情報に富んだ -$ 誌
「6HULHV $」は国際的に注目され、米国と欧州及び共産圏の諸国からの論文投稿が年を追って増加して
おり、国際誌へと発展する素地は十分に蓄えられていた。
㻌 一方、.0 は米国において  年に %ULVWRO 社から上市されており、フランス、イギリス、イタリア、スペインなどの欧州諸国にも同社を通じて導出されていた。同社の発酵部門の責任者である -RVHSK/HLQ 博
士は .0 の発酵生産に携わっており、頻繁に来日して日米の技術と情報の交換に努めていたが、-$ 誌を国際誌化することが必要であると考えて、米国内の大学・公立研究所及び製薬企業の抗生物質研究者と種々の検討を進めていた。/HLQ 博士は、 年  月の来日の折に梅澤博士を訪れ、米国の抗生物質研究者の合意に基づいて -$ 誌の国際化を提案し、同誌の八木澤主幹を交えて検討を行った。また、/HLQ 博士の来訪の  週間後には、米国微生物学会が毎年  回刊行していた“$QWLPLFURELDO$JHQWV
DQG&KHPRWKHUDS\ $$& ”の編集長である *ODG\V+REE\ 博士が梅澤博士と八木澤主幹を訪れ、
年より $$& を月刊誌として刊行する予定であることを告げて、国際化された後の -$ 誌との競合を避けるた
めに両誌の掲載論文の主要な研究領域を区分することを相談した。
㻌 -$ 誌の刊行母体である学協では  年  月の理事会及び評議員会において、梅澤・八木澤の二名の理事からの提案を受けて -$ 誌「6HULHV $」の国際化を審議の上で了承し、国際化に向けての全ての事項を両名に一任した。翌月にウイーンで開催された第  回国際化学療法学会（,&&）において梅澤博士は次回の ,&& の会長に選出され、第  回 ,&& を  年に東京で開催することを決定したが、同会議に参加していた各国の抗生物質研究者が梅澤博士の呼び掛けに応じて一堂に会し、-$ 誌の国際化に関して検討が行われた。同会議の終了後に、八木澤主幹は欧州各国及び米国の製薬企業  社を歴訪
して、国際化後の -$ 誌の刊行に対して“)ULHQGRIWKHMRXUQDO”として資金的な援助を受けることを懇請し了承を得た。
㻌 -$ 誌の国際化に向けての最終的な会議は、 年  月に &KLFDJR で開催された第  回 ,&$$& の会
期中に行われた。出席者は米国の 3HUOPDQ 博士（:LVFRQVLQ 大学）、5LQHKDUW 博士（,OOLQRLV 大学）、6FKDIIQHU 博士（5XWJHUV 大学）、*RUPDQ 博士（(OL /LOO\ 社）、/HLQ 博士及び +RRSHU 博士（%ULVWRO社）、オランダの +RRJHUKHLGH 博士（'HOIW 社）、フランスの &KDEEHUW 博士（3DVWHXU 研究所）、スウェーデンの 7XQHYDOO 博士（6WRFNKROP 中央細菌研究所）、梅澤博士及び八木澤主幹であり、それまでの検討内容が梅澤博士及び /HLQ 博士から報告された後に、編集委員の選任、投稿規程の制定、購読料や財政上の諸事項が審議され、-$ 誌は  年  月の第  巻第  号より ,QWHUQDWLRQDO-RXUQDO として新たに刊行することが決定された。

Oct. 2017

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

70―5277（ 47 ）国際化された -$ 誌の編集は、 か国  名の編集委員により行われることとなったが、その内訳は日本  名（うち  名は 0DQDJLQJ(GLWRU）、米国  名、英国  名、ベルギーほか  か国各  名、オーストラリ
アほか  か国各  名となっており、そのうち  名は共産圏の国々（ソビエト連邦、チェコスロバキア、ポー
ランド、ハンガリー）の研究者であり、東西冷戦時代においては特異的な英断であると評価された。
第  回国際編集委員会は、 年  月の第  回 ,&$$& の会期中に 1HZ <RUN において  名の編集委員が出席して /HLQ 博士の司会の下に開催されたが、その後、,&$$& の会期に合わせて年次編集委
員会が継続して行われてきた。-$ 誌への投稿論文数が増加し、研究内容が広範な科学領域に及ぶに伴って編集委員数も増加し、例えば  年  月に開催した第  回編集委員会には  か国  名の編
集委員のうちの  か国  名が出席して  時間半にわたって編集方針を論議するなど、同誌は真の国際誌として編集・刊行が続けられてきたが、その基本路線を敷いた梅澤博士の多大な貢献に対して、国内外の抗生物質研究者の多くが深く感謝してきたのである。
おわりに
㻌 筆者は  年から  年までの  年間にわたって -$ 誌の編集に携わったが、 年  月に同誌の国際編集委員会から指名を受けて編集主幹（0DQDJLQJ (GLWRU）に就任した。その折に、梅澤博士の指導の下に同誌の編集を進めることを希望して、梅澤博士に同誌の編集長（(GLWRULQ&KLHI）への就任を懇請したが、梅澤博士は“-$ 誌は自らのプレイグラウンドであり、審判は第三者に求めたい”との意
志を述べて就任を固辞されたことを鮮明に記憶している。なお、筆者は  年に編集主幹を辞して翌年に学協を離れたが、北里研究所理事・所長（当時）の大村智博士が編集長に就任され、梅澤博士が遺した理念を継続すべく体制を立て直されたことに深甚の謝意を表する次第である。

利益相反自己申告：㻌 特に申告すべきことなし。

参考文献
１）0LFURELDO&KHPLVWU\5HVHDUFK)RXQGDWLRQ,QVWLWXWHRI0LFURELDO&KHPLVWU\7RN\R -DSDQ 7KH)RXQGDWLRQS
２）7KH-RXUQDORI$QWLELRWLFV$XWKRU,QVWUXFWLRQV>,QWHUQHW@$YDLODEOHIURPKWWSPWVMDQDWXUHFRPFJLELQPDLQSOH["IRUPBW\SH GLVSOD\BDXWKBLQVWUXFWLRQ
３）8PH]DZD + 7DVDNL 7 0DHGD . .RVDND + )XNX\DPD 6 ,VRODWLRQ RI D QHZ DQWLELRWLF
VXEVWDQFH DXUHRWKULFLQ IURP D VWUDLQ RI 6WUHSWRP\FHV LQ -DSDQHVH  - $QWLELRW 6XSSO$ 
４）8PH]DZD+7DNHXFKL71LWWD.2NDPL<<DPDPRWR7<DPDRND66WXGLHVRQDQWLWXPRUVXEVWDQFHV SURGXFHG E\ PLFURRUJDQLVPV ,,, 2Q VDUNRP\FLQ SURGXFHG E\ D VWUDLQUHVHPEOLQJWR6WUHSWRP\FHVHU\WKURFKURPRJHQHV-$QWLELRW$
５）梅澤濱夫、石山俊次：ザルコマイシン。医学書院、東京、
６）8PH]DZD + 8HGD 0 0DHGD . HWDO 3URGXFWLRQ DQG LVRODWLRQ RI D QHZ DQWLELRWLF
NDQDP\FLQ-$QWLELRW$

278（ 48 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

70―5

Oct. 2017７）堀田国元、八木澤守正、山本治夫、近藤信一：梅澤濱夫先生のカナマイシン発見から日本学士院賞・文化勲章まで。-SQ-$QWLELRW：
８）近藤信一：カナマイシンの発見とその耐性機構、そして耐性菌に有効な誘導体。-SQ - $QWLELRW
９）)LQODQG 0 6XPPDU\ RI WKH PRQRJUDSK RQ WKH EDVLF DQG FOLQLFDO UHVHDUFK RI WKH QHZDQWLELRWLFNDQDP\FLQ$QQ1HZ<RUN$FDG6FL）7DNHXFKL7+LNLML71LWWD.HWDO%LRORJLFDOVWXGLHVRQNDQDP\FLQ-$QWLELRW$）0DHGD.0XUDVH00DZDWDUL8PH]DZD+6WUXFWXUHVWXGLHVRQNDQDP\FLQ-$QWLELRW$）2NDPL<7D]DNL7.DWVXPDWD6+RQGD.6X]XNL08PH]DZD+6WXGLHVRQ6WUHSWRP\FHVNDQDP\FHWLFXVSURGXFHURINDQDP\FLQ-$QWLELRW$）堀田国元：カナマイシン発見への道程とポストカナマイシン研究の展開。-SQ - $QWLELRW 
：）)LQODQG 0 6XPPDU\RI WKH&RQIHUHQFHRQ.DQDP\FLQ $SSUDLVDO DIWHUHLJKW \HDUV RI
FOLQLFDODSSOLFDWLRQ$QQ1HZ<RUN$FDG6FL
）梅沢浜夫：抗生物質を求めて。文芸春秋、東京、
）0LWVXKDVKL 6 3URSRVDO IRU D UDWLRQDO QRPHQFODWXUH IRU SKHQRW\SH JHQRW\SH DQGDPLQRJO\FRVLGHDPLQRF\FOLWROPRGLI\LQJHQ]\PHV,Q0LWVXKDVKL6HGLWRU'UXJDFWLRQDQGGUXJUHVLVWDQFHLQEDFWHULD$PLQRJO\FRVLGHDQWLELRWLFV7RN\R8QLYHUVLW\RI
7RN\R3UHVVS
）.RQGR6+RWWD.6HPLV\QWKHWLFDPLQRJO\FRVLGHDQWLELRWLFV'HYHORSPHQWDQGHQ]\PDWLF
PRGLILFDWLRQV-,QIHFW&KHPRWKHU
