●ウイルス肝炎!!［ II ］分子レベルからみた肝炎ウイルス

1．A 型および E 型肝炎ウイルスとその感染
岡本宏明＊

A 型肝炎ウイルス（HAV）と E 型肝炎ウイルス（HEV）は線状 1 本鎖 RNA（HAVは 7.5 kb，HEV は 7.2 kb）をゲノムとするウイルスであり，それぞれ A 型肝炎，E型肝炎の起因ウイルスである．ともに感染は一過性のみで，慢性化はない．HAV とHEV はともに外殻を持たない小型球形粒子で，糞便中に排泄されることから，患者の発生は衛生環境や食習慣に影響されやすい．
熱帯，亜熱帯の発展途上国では，幼小児期に不顕性感染によりほとんどの児が HAVに感染し免疫を獲得しているのに対して，小児での HEV 感染は少なく，主に若年成人（15〜40 歳）で感染が認められ，妊婦が HEV に感染した場合には劇症化しやすく，15〜25％ の高い死亡率を示す．
わが国では A 型肝炎の診断上，貝類の生食や侵淫地域への渡航等の病歴聴取が重要である．50 歳以下の年齢層ではほとんどが HAV 抗体を保有しておらず，最近の A型肝炎の特徴として，罹患年齢の上昇とそれに伴う重症化例の増加が挙げられる．侵淫地域への渡航に際しては，A 型肝炎ワクチンの接種が薦められる．
従前，先進諸国での E 型肝炎は稀であり，「輸入感染症」の一つととらえられていたが，近年，海外渡航歴がない散発性急性肝炎ならびに劇症肝炎の患者から新種の HEV株（遺伝子型 III および IV）が分離され，国内のブタから全塩基配列がヒトの HEVと 99％ 一致する HEV 株が同定されている．わが国での E 型肝炎は国内感染例がほとんどであり，ブタなどの動物を reservoir とする人畜共通感染症である可能性が濃厚である．国内感染の E 型肝炎の特徴として，北海道，東北などの北日本在住の 40 歳以上の中高年男性に多く，発症時期に季節的な偏りがないこと，60 歳以上の男性で劇症肝炎が認められることなどが挙げられる．
E 型肝炎発生の地域的な偏りについては，ブタ内臓の摂取など食習慣の違いが関係している可能性が示唆されている．

Hepatitis A virus and hepatitis E virus and their infections
HIROAKI OKAMOTO Division of Virology, Department of Infection and Immunity, Jichi Medical School
おかもと・ひろあき：自治医科大学感染・免疫学講座ウイルス学教授．昭和54年東北大学医学部卒
業．昭和62年自治医科大学予防生
態学講師．平成10年同助教授．平成15年現職．主研究領域／ウイル
ス学，特に肝炎ウイルスの医生態学，分子生物学．
＊22 第 123 回日本医学会シンポジウム

Key words

A型肝炎ウイルス
E型肝炎ウイルス
人畜共通感染症
遺伝子型

によって異なる．
わが国での HAV の侵淫状況

はじめには北米や北欧と同様に低く，50 歳未満の年齢肝炎ウイルスは感染伝播様式の違いによっ層ではほとんど HAV 抗体を保有していないて，流行性肝炎ウイルスと血清肝炎ウイルス

が，過去の感染状況を反映して，50 歳以上のの 2 種類に大別されている．流行性肝炎は飲年齢層では 90％ 以上の人が抗体を保有して食物を介して経口感染するタイプの肝炎で，いる．大規模な流行はないが，現在でも散発その起因ウイルスとして現在までに同定され性急性肝炎の約 40％ を占めている．A 型肝炎ているのが A 型肝炎ウイルス（HAV）とE型の診断では，IgM クラス HAV 抗体を検出す肝炎ウイルス（HEV）である．
これらの肝炎ウる．HAV の存在証明 に は RT-PCR 法 を 用 い

イルス感染は一過性のみで，B 型肝炎ウイルる．最近の A 型肝炎の特徴として，罹患年齢

スや C 型肝炎ウイルスなどの血清肝炎ウイの上昇とそれに伴う重症例の増加が挙げられルスの感染と異なり，慢性化することはない．

るが，臨床経過は劇症化，肝内胆汁うっ滞，HAV や HEV は衛生状態が不良の発展途上国

遷延例，そして急性腎不全をはじめとする肝に常在し，その感染が流行性に繰り返し起外合併症の出現例を除いては良好である．感

こっていることから，A 型肝炎や E 型肝炎は染予防には生もの，とくに貝類の生食を控え発展途上国での疾患とみなされがちである

ること，手洗いの励行の徹底などが大切であが，日本を含む先進国でも国内感染の A 型肝り，積極的な長期の予防対策としてはワクチ炎や E 型肝炎が発生しており，重症化例や劇ン（不活化乾燥 A 型肝炎ワクチン）接種が有症化例への対応および感染予防は臨床医学的効である．に重要である．

2．E 型肝炎ウイルスとその感染
1．A 型肝炎ウイルスとその感染

E 型肝炎の病原体は約 7,200 塩基長の 1 本

HAV は外殻を持たない直径 27 nm の小型鎖（プラス鎖）
RNAをゲノムとする直径 30 nm球状粒子である．その遺伝子は約 7,500 塩基の小型球形粒子で，E 型肝炎ウイルス（HEV）

長の線状 1 本鎖（プラス鎖）
RNA であり，ピコと呼ばれている．いったんはカリシウイルス

ルナウイルス科のヘパトウイルス属に分類さ科に分類されたが，現在はウイルス科未分類れている． HAV の血清型は 1 種類であるが，のまま Hepatitis E-like viruses 属に分類され1 型から 7 型までの 7 種類の遺伝子型に分類ている．
HEV には I 型から IV 型までの 4 種類

されている
（1 型および 3 型はそれぞれ 1A 型の遺伝子型が知られており，異なる遺伝子型と 1B 型，3A 型と 3B 型の亜型に細分されてに属する HEV 株間の全塩基配列は相互に 24いる）．日本で A 型肝炎患者から分離される〜26％ 異なっている（図 1）．発展途上国でHAV のほとんどは 1A 型に属し，一部が 1Bは，糞便に排泄された HEV による経口感染が型と 3B 型に分類されている．通常，HAV は感主な感染ルートで，雨期の河川の氾濫に伴う染細胞に対する細胞変性効果（cytopathic ef-

水系感染による流行がしばしば起こることか

fect : CPE）を示さないが，CPE を示す変異

ら，E 型肝炎はいまなお社会的にも医学的にHAV 株の存在が報告され，重症肝炎との関連も重要な問題である．アジア，アフリカに分1）性が示唆されている ．
HAV の侵淫度は衛生環境や食習慣の違い

布する HEV は遺伝子型として I 型に分類され，中米（主としてメキシコ）に分布する HEV
ウイルス肝炎 23

Cluster A
HE-JA6 HE-JA5HE-JO-1982
HE-JF2
JRA1Cluster B
US1
Sp3 HE-JA11HE-JA7
Sp2HE-JI3HE-JA4
Cluster C
Sp1
JMY-Haw
HE-JA8JKN-Sap
HE-JA10HEV-Sendai
MEX-14
US2HE-JA9

Cluster D

JAK-Sai
HE-JF1HE-JA2HE-JA3
JKK-Sap
HE-JF3
HE-JA1HE-JI487Ch292Ch

Ⅲ型

Ⅳ型

Ⅰ型

P2I2
Ne1I3
B2 B1

T1

HF-054/Ch
241Ch 255Ch 297Ch202Ch
266Ch108Ch
Ch-T11 254Ch
LZ-105Ch

図1Ⅱ型

C6 C1C2P1
C3 C4C5I1

E 型肝炎ウイルスの分子系統樹

日本の E 型肝炎患者から分離された E 型肝炎ウイルス株を網かけで示した．

は II 型に分類されている．
一方，わが国を含め，衛生状態の良好な先としての E 型肝炎が先進国で注目を集めるきっかけとなった．

進諸国での E 型肝炎はこれまで稀であるとわが国でも，これまでに HAV，HBV，HCVされ，HEV 常在国へ旅行し，帰国後に発症すの感染の証拠がなく，原因不明とされていたる，いわゆる「輸入感染症」の一つとして位急性肝炎患者（87 例）からの入院時の保存血置づけられてきた．そのため，急性肝炎の患清 を 用 い て，IgM ク ラ ス HEV 抗 体 と HEV者に，発症 1〜2 カ月以内に E 型肝炎の流行RNA を検出した結果，11 例（13％）が E 型肝地への渡航歴がなければ，E 型肝炎の可能性炎であることが明らかになった．これら 11は診断上考慮されることはなかった．ところ

例には海外渡航歴はなく，分離された HEVが，1997 年に米国で，E 型肝炎流行地への渡は遺伝子型として III 型，ないし IV 型に分類

航歴のない急性肝炎患者から，これまで流行され，日本固有株と想定されうる新種のウイ地で分離されていた HEV とは遺伝子配列がルスであった4）．また，原因不明（非 A 非 B

約 25％ 異 な る 新 種 の HEV 株（US1 株）が分非 C 型）の劇症肝炎例 18 例についても同様離された2）．先進国での国内感染 E 型肝炎のの検討を行ったところ，3 例（17％）の劇症肝第 1 例である．同じ年に米国のブタから，患炎が HEV 感染によることが判明した（3 例は者由来の US1 株と近縁な関係にあるウイル5）いずれも死亡）．発展途上国では，妊婦が Eス（Meng 株）が発 見 さ れ3），人 畜 共 通 感 染 症

型肝炎を発症した場合，重症・劇症化し，死24 第 123 回日本医学会シンポジウム

遺伝子型

Ⅲ

Cluster A

ヒト由来HEV株

ブタ由来
HEV株

塩基配列の一致率1175

89.0〜98.8%

swJ18-298.8%

3890.0〜98.8%

HE-JA9Ⅲ

Cluster B

14HE-JA7

ⅢvsCluster Cvs swJIw1-232

1HEV-Sendai vsⅣ

Cluster D

21HE-JA1

図2vs98.8%

1889.3〜98.3%

swJ791

98.3%

1287.9〜100%

swJ13-1

100%

日本の E 型肝炎患者由来およびブタ由来の HEV 株の比較

亡率が 15〜25％ にも達することが知られてを加えると，国内感染の E 型肝炎患者から分いるが，先進国での新種の HEV 株による E

離されている HEV は少なくとも 4 つのクラ型劇症肝炎では，60 歳以上の男性が罹患し不スターに分けられる．そして，日本のブタで幸な転帰をとる場合があることが分かった．

も HEV 感染が全国的に蔓延しており，興味深

また，症例が蓄積され，国内感染の E 型肝炎いことに，日本のブタ由来の HEV も，ヒト由

6）

症例は 20 年前からすでに存在し ，いわゆ

来の HEV に対応する 4 つのクラスターのいる 輸入 E 型肝炎症例はむしろ稀であり，国ずれかに属することが明らかになってい内感染例が大多数を占めること，40 歳以上のる7）．しかも，クラスターごとにヒト由来の男性に多く，地域的には北日本に偏っている

HEV とブタ由来の HEV とで塩基配列の高いことなどの特徴が明らかになってきている．

一致率を示す組み合わせが存在し，ORF 2 領

このように，日本国内に HEV の感染源が存在域の 412 塩基長，すなわちウイルスの遺伝子し，新 種 HEV（遺 伝 子 型 が III 型 な い し IV

全体の 6％ に相当する領域での比較ではあ型）の感染が急性肝炎ならびに劇症肝炎の原るが，98.3〜100％ の一致率を示している（図因となっていることは確かである．したがっ2）．この 100％ の一致率を示すヒト由来（HE-て，今後，全国規模での HEV の感染実態の解JA1）およびブタ由来（swJ13-1）の HEV 株 に明が必要である．

ついて全塩基配列を決定した．その結果，全国内感染例から分離された HEV は III 型か長が 7,240 塩基長（3 末端のポリ A 配列を除IV 型のいずれかに属する（図 1）．日本の III 型いて）と一致し，各遺伝子領域の長さも完全にHEV 株は分子系統樹上，少なくとも 3 つのク一致していることが分かった8）（表）．そして，ラスターを形成している．すなわち，日本株

両分離株は全長配列において 99％ もの高いでのみ構成される一群，米国での分離株に近一致率を示し，ORF 2 および ORF 3 のアミノい関係にある一群，そしてヨーロッパのスペ酸配列は 100％ の一致率を示 し た．以 上 のインやオランダでの分離株に比較的近い関係

データは，ブタがヒトでの HEV 感染のリザーにある一群である．したがって，IV 型の一群バーとなっているという仮説9），換言するとウイルス肝炎 25

表

ブタ HEV 株（swJ13-1）と E 型肝炎患者由来 HEV 株（HE-JA1）の塩基配列およびアミノ酸配列の比較領域

swJ13-1

HE-JA1

一致率（%）

全体
5 非翻訳領域ORF1
アミノ酸
ORF2
アミノ酸
ORF3
アミノ酸
3 非翻訳領域［poly（A）tail を除いて］

7,240 nt
25 nt
5,121 nt
1,707 aa
2,022 nt
674 aa342 nt114 aa70 nt

7,240 nt
25 nt
5,121 nt
1,707 aa
2,022 nt
674 aa342 nt114 aa
70 nt

99.0
100
98.9
99.9
99.4
100
99.7
10098.6

E 型肝炎が「人畜共通感染症」であるという考ものは残っていないため，実際に感染源とえを強く支持するものと考えられる．

なったか否かの確認はとれていない．
しかし，発展途上国での E 型肝炎は，糞便中の HEV

道内の食料品店で販売されている焼肉用ブタに汚染された飲み水や食べ物を介する糞口感

肝 臓 の 363 個 中 7 個（1.9％）
か ら RT-PCR 法

染であるが，先進国での国内感染の散発性 Eによって HEV RNA が検出されたことから，型肝炎の感染源や感染ルートについてはまだ北海道での E 型肝炎については食物媒介性十分には解明されていない．しかし，興味深の可能性が濃厚であると考えられる．
しかし，

い知見が患者数の多い北海道での臨床観察か北海道以外の地域の E 型肝炎患者では必ず10）ら得られており ，以下に紹介する．北海道

しもブタ肝臓摂取の既往が明瞭ではないことの 2 カ所の市中病院において，2001 年 1 月かから，日本国内に限っても HEV の感染様式はら 2002 年 12 月ま で の 2 年 間 に 散 発 性 急 性多様であると推測される．したがって，今後肝炎例が 38 例あり，そのうちの 3 例が A 型も感染源および感染ルートの解明は重要な課

肝炎，5 例が B 型肝炎，1 例が C 型肝炎であっ題である．

た．残りの 29 例の非 A 非 B 非 C 型急性肝炎例のうち，34％ に相当する 10 例が E 型肝炎おわりにであった．したがって，全国的にみて E 型肝A 型肝炎も E 型肝炎も感染様式は多様で炎症例の多い北海道では，少なくとも最近のあるが，わが国では国内感染例が最も多い．

2 年間において A 型肝炎よりも E 型肝炎のE 型肝炎については，輸血後発症例も報告さほうが多く発生していることが分かった．それている．中・高年層での A 型肝炎や E 型肝して，それら E 型肝炎患者では，肝炎発症の炎は重症化しやすい．2001〜2002 年の急性肝1〜2 カ月前に 10 例中 9 例がブタの肝臓を摂炎を原因別に調べると，北海道のように A取していたのに対して，同時期の非 E 型肝炎型肝炎よりも E 型肝炎のほうが多いというの 22 例の患者には 1 例もそのような既往はところもある．したがって，医療現場では急なかったことから（90％ vs. 0％，p＜0.0001），性肝炎および劇症肝炎の原因として，E 型肝ブタの肝臓が感染源となっている可能性が強炎の可能性を常に念頭に置くことが，診療上く示唆された．加工日から消費期限までが 2重要であると思われる．

日間と短く，患者が摂取したブタ肝臓と同じ
26 第 123 回日本医学会シンポジウム

〔文献〕あることを初めて報告された先生ですが，一1）Zhang H, Chao SF , Ping LH , et al . : An infections
cDNA clone of a cytopathic hepatitis A virus : genomic
regions associated with rapid replication and cytopathic effect. Virology 1995 ; 212 : 686―697.
2）Kwo PY, Schlauder GG, Carpenter HA, et al. : Acutehepatitis E by a new isolate acquired in the UnitedStates. Mayo Clinic Proc 1997 ; 72 : 1133―1136.
3）Meng XJ, Purcell RH, Haubur PG, et al. : A novel virus
in swine is closely related to the human hepatitis E virus. Proc Natl Acad Sci USA 1997 ; 94 : 9860―9865.
4）Mizuo H, Suzuki K, Takikawa Y, et al. : Polyphyleticstrains of hepatitis E virus are responsible for sporadic
cases of acute hepatitis in Japan . J Clin Microbiol
2002 ; 40 : 3209―3218.
5）Suzuki K, Aikawa T, Okamoto H : Fulminant hepatitis
E in Japan. N Engl J Med 2002 ; 347 : 1456.
6）Aikawa T, Kojima M, Takahashi M, et al. : Identification of indigenous hepatitis E virus from a Japanesepatient who contracted sporadic acute hepatitis in
1982. J Infect Dis 2002 ; 186 : 1535―1536.
7）Takahashi M, Nishizawa T, Miyajima H, et al. : Swinehepatitis E virus strains in Japan form four phylogenic
clusters comparable with those of Japanese isolates ofhuman hepatitis E virus. J Gen Virol 2003 ; 84 : 851―862.
8）Nishizawa T, Takahashi M, Mizuo H, et al. : Characterization of Japanese swine and human hepatitis E virus isolates of genotype IV with 99％ identity over theentire genome. J Gen Virol 2003 ; 84 : 1245―1251.
9）Meng XJ. : Novel strains of hepatitis E virus identified
from humans and other animal species : is hepatitis Ea zoonosis? J Hepatol 2000 ; 33 : 842―845.
10）Yazaki Y, Mizuo H, Takahashi M, et al. : Sporadic acuteof fulminant hepatitis E in Hokkaido, Japan, may be
food-borne, as suggested by the presence of hepatitis
E virus in pig liver as food. J Gen Virol 2003 ; 84 :2351―2357.

言いただけますでしょうか．
三代俊治（東芝病院） 私が E 型肝炎の話をしても，多分 9 割がたは先生と同じ話になると思いますが，ちょっと違うかなと思った点について話させていただきたいと思います．
北日本というか，東日本に多いということで，実際に先生方がとらえられたケースの数が書いてありましたが，ほかにも，私たちは，たとえば鳥取県で 2 例，兵庫県で 4 例，岡山で 1 例などをとらえておりますので，あの数字は，私はナンセンスだと思います．
も う 一 つ，限 り な く direct evidence に 近い，ブタを食べたことによる E 型肝炎の感染ということを suggest するデータを出されまし た が，私 た ち も 限 り な く direct evidenceに近い，要するにあるものを食べて複数の人が同じ株の E 型肝炎ウイルスに感染してしまったという症例を持っています．ただし今はいえませんが，食べたあるものというのはレバーではありませんし，しかも豚肉でもありません．ですからその点は，大勢の人の前で話す場合はちょっと慎重にしなければいけないかなと思っています．
座長

いまいわれたことをまとめますと，

E 型肝炎は日本に domestic にあって，それはどうもヒトからヒトというルートではない形をとる可能性が高いということは一致ですね．そうしますと，いま肝炎ウイルスに関して，昔は肝炎ウイルスはヒトまたはチンパン
ジー，高等サルしか罹患しないというところ

質疑

応

答

で研究がしにくかったのですが，この E 型肝炎はそういうカテゴリーからは非常に違って座長（真弓） どうもありがとうございましいて，むしろ制御しにくくなる可能性があるた．一過性の感染を示す肝炎ウイルスについというような意味ではこの話はよろしいと考てのお話で，かなり新しいお話も中に加えてえてよいわけですね．

いただきました．
三代先生は domestic な日本の E 型肝炎がもう一つは，どうも全国で domestic にある
国内感染をする E 型肝炎は地域性がありそウイルス肝炎 27

うだ．つまり全国の急性肝炎を調べる国立病いるわけで，それを全部拾い出してきたとき院の検査ではほとんど引っかかってきませにどうなるかはこれからの課題です．

ん．それは北のほうに症例を収集できる病院

座長ですから E 型肝炎はないと思い込を持っていなかったからということが班研究んできた 10 年間が，このあたりで少し考えで出ていますから，一応地域性があるというを変える必要がありますし，また今日初めのことは一致するのですね．しかしその意味で急性肝炎のところには出てきませんでした

もう少し全国を共通に，同じ基準で見てみなが， 急性肝炎の原因が A 型肝炎ウイルスだ，ければいけないということになりますね．
三代

B 型肝炎ウイルスだ，E 型肝炎ウイルスだでおっしゃる通りだと思います．私どはなかなかつかない可能性があるということもの研究でも明らかに北に多い東高西低でで，ウイルスの問題は今後も続いて行くと思す．ただ国立病院の調査で，矢野右人先生（国います．岡本先生，いまの事柄も含めて何か立病院長崎医療センター名誉院長）たちがまございますか．

とめられたものでは，大分県にも患者さんは岡本総合討論の機会があると思いますのいましたし，まだみていない地域もあります．

で，そこでお話しさせていただきたいと思い私は地ビールをもじってと呼ます．

んでいるのですが，地ビールスがあちこちに座長

地ビールス

28 第 123 回日本医学会シンポジウム

ありがとうございました．