No.5

アプリケーションノート

nBuLi を用いた禁水反応 3 液混合反応
概 要
アリールハライド、n-BuLiそして求電子剤として芳香族カルボニル化合物を用いた計3ライン構成における禁水反応の実施例です。n-BuLiを不活性ガスが充填された1 bottle dry box内で扱うことにより、Li塩析出によるライン閉塞を大幅に抑制することができます。ライン洗浄もPC操作で容易に行える仕様となっており、様々なアリールハライドと求電子剤を連続反応させることができ、ライブラリー合成も実施可能です。
Product D
Reagent A (1 eq.)
Br
MeO

1aBr
Cl

HO H
Ph

Line 1:
SystemC(Ver. 3.1)

MeO

2a

Reagent C (2.0 eq.)
OO

1cO

SystemC(Ver. 3.2)
n-hexane

OH

H
MeO

nBuLi2cPh3c

HOReactor 1

Reagent B (1.8 eq.) Line 2:

Line 3:
SystemC(Ver. 3.1)
THF

Reactor 2

MeO

1d

THF

MeO

HO H

2dHO PhPh

Ph
MeO

3dHO HPh

Ice Water BathCl4cHOCl

4dHO HCl

5dOMe

6dHO Ph
Ph

Ph

7dOMe

Cl8d

試薬調整
Reagent A : 4-Bromoanisole 1a (1.00 g, 5.35 mmol) をTHF 19.8 mLに溶解させ、0.27 Mとした。

1-Bromo-4-benzene 2a (1.00 g, 5.22 mmol) をTHF 19.3 mLに溶解させ、0.27 Mとした。

Reagent B : 市販のn-BuLi(25 mL褐色容器、n-ヘキサン溶液1.58 mol/L)を使用した。

Reagent C : Benzaldehyde 1c (1.13 g, 10.7 mmol)をTHF 11.7 mLに溶解させ、0.92 Mとした。
[4-Methoxybenzaldehyde 2c (1.46 g, 10.7 mmol)、Acetophenone 3c (1.29 g, 10.7 mmol)、Benzophenone 4c (1.95 g, 10.7 mmol)をそれぞれTHF 11.7 mLに溶解させ、0.92 Mとした］
装置準備Line 1 (Reagent A) : System C ver.3.1, 12 well dry box

1 Bottle dry box

12 well dry box

Line 2 (Reagent B) : System C ver.3.2, 1 bottle dry box
Line 3 (Reagent C) : System C ver.3.1, 12 well dry box
From Loop (Line 1) to Reactor 1: SUS Tube, Length 1000 mm, I.D. 0.50 mm
From Loop (Line 2) to Reactor 1: SUS Tube, Length 500 mm, I.D. 0.50 mm
From Reactor 1 to Reactor 2: SUS Tube, Length 120 mm, I.D. 1.0 mm
From Loop (Line 3) to Reactor 2: SUS Tube, Length 500 mm, I.D. 1.0 mm
From Reactor 2 to BPR: SUS Tube, Length 800 mm, I.D. 1.0 mm

Reactor 1, 2での混合にはT字ミキサーを使用
Reactor 2: I.D. 0.50 mm］［Reactor 1: I.D. 0.25 mm、を使用
BPR = 0.2 MPaに設定, 3 reagents mode

No.5

アプリケーションノート
リアクター
Reactor 1: SUS Tube (I.D. 1.0 mm, Volume 94 μL) 、T字ミキサー、そしてT字ミキサー直前のLine1, 2のSUS
Tube (それぞれ500 mm)をIce Water Bathに浸し、OptimFlow につないでReactor 1とした。

Reactor 2: SUS Tube (I.D. 1.0 mm, Volume 393 μL) 、T字ミキサー、そしてT字ミキサー直前のLine3のSUS
Tube (500 mm)をIce Water Bathに浸し、OptimFlow につないでReactor 2とした。

フラクションコレクター
Pre Stream 0 μL、Post Stream 250 μL、Fraction Volumeを600 μLと設定し、計3本(Fr. 1, 2, 3)の試験管に捕集した。

実

験

ソフト入力例に示すように，各実験のパラメーターを入力した (Experimental parameter)。

基準となるReagent Aの使用量 (Volume ofReagent 1)を 800 μLとし、R.T. of Reactor1を0.0127 min (0.8 s)と設定した。上記の設定におけるFlow rate、各試 薬の 使 用量および 総 反 応 液 量 はCalculated valueの項で確認することができる。
（R.T. of Reactor 2は0.0366 min (2.2 s)となる。）

得られたFr. 2の反応液 600 μLをあらかじめメタノール 200 μLを添加した試験管に捕集し、ジクロロメタン/水にて分液操作をGC分析を行った。
行った後、*GC面積百分率

Entry

Reagent Reagent Product
DAC

D
(%)*

A
(%)*

C(%)*

11a1c1d59

53621a2c2d5843731a3c3d36104641a4c4d5234552a1c5d341749

62a2c6d49103972a3c7d5363882a4c8d48448

分析条件
Column : DB-1 (I.D. 0.25 mm×30 m 、膜厚0.25 μm)

50 ℃(3 min.)→25 ℃/min.→300 ℃ (9 min.) 計22 min.
気化室温度: 300 ℃

検出器温度: 300 ℃

キャリアガス(He)圧力: 60 kPa
スプリット比：10

No.5

アプリケーションノート
条件検討の実施例 ( ライブラリー合成のための条件最適化 )Reagent A: 4-Bromoanisole (1a)、Reagent C: Benzaldehyde (1c)、Product D: (1d)についての条件検討の実施例を以下に示した。
これらの検討に基づき、前述のライブラリー合成を実施した。
Reagent A (1 eq.)
Line 1:SystemC(Ver. 3.1)

BrTHF

MeO1aReactor 1

Reagent B (1.2 eq.)nBuLi

Product D（＝R1）

Line 2:SystemC(Ver. 3.2)

HOReactor 2n-hexane

Reagent C (2.0 eq.)

PhMeO

（＝R2）

O

Line 3:
SystemC(Ver. 3.1)

H

H

Ice Water Bath

1dR2のR.T.=2.2 s
I.D. 1.0 mm×500 mm

THF
1c(1) 反応温度/R1滞留時間の検討【R1のR.T.=0.8 s, 1.6 s, 3.9 s, 13.2 s】

10080-78℃

60-40℃

400℃

200051015

1aの転化率 (%)

1aの転化率 (%)

100(3) n-BuLiの当量の検討【R1のR.T.=0.8 s;I.D. 1.0 mm×120 mm】

80n-BuLi(1.2 eq)60n-BuLi(1.8 eq.)

40200-100

滞留時間 (S)(2)R1でのSUS tube内径と流速の影響【R1のR.T.=1.6 s】

1aの転化率 (%)

10080
6040I.D. 1.0 mm×240 mm

200-80I.D. 0.5 mm×960 mm
I.D. 1.0 mm×120 mm(流速1/2)-60-40反応温度 (℃)-200-50

反応温度 (℃)

0