Oct. 2014

THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

67―5279（ 1 ）経口剤ボリコナゾールに関する用量設定の検討
浜田幸宏 1,2）・川澄紀代 1）・平井 潤 1,3）・山岸由佳 1,3）・三鴨廣繁 1,3）
1）

愛知医科大学病院感染制御部

2）

Center for Anti-infective Research and Development, Hartford Hospital3）

愛知医科大学病院感染症科（2014 年 6 月 23 日受付）

Voriconazole（VRCZ）は幅広い抗真菌スペクトルを有するトリアゾール系抗真菌薬であり，注射剤と経口剤の 2 剤形をもつ。VRCZ は添付文書にあるように経口剤と注射剤の用量設定が異なる。本薬剤は負荷投与量が必要であり，静脈内投与において負荷投与量として 6 mg/kg を 1 日 2 回投与，2 日目以降は維持療法として 3〜4 mg/kg の1 日 2 回投与が推奨される。経口では投与初日に 1 回 300 mg を 1 日 2 回，2 日目以降は維持量として 150〜200 mg を 1 日 2 回食間投与である。経口投与では 40 kg 以上では1 回 200 mg を 1 日 2 回，体重が 40 kg 未満では 1 回 100 mg を 1 日 2 回の食間投与が推奨される。今回，愛知医科大学病院において経口剤 VRCZ が投与された 23 症例において初回 Therapeutic drug monitoring（TDM）を実施した VRCZ 血漿中濃度と用量または用量 / 体重を Spearman の相関解析を行った。VRCZ 血漿中濃度と用量 / 体重において良好な相関関係を認めた（r＝0.47 p＜0.05）。今回の結果から VRCZ の経口剤は注射剤と同様に，体重あたりの用量設定が適切である。

Voriconazole（VRCZ）はトリアゾール系抗真菌いる。しかしながら，VRCZ の独立行政法人医薬薬であり，注射剤と経口剤の 2 剤形をもつ薬剤で品医療機器総合機構（PMDA）審査報告書によるある。添付文書上，注射剤は維持量として 1 回と，国内第Ⅲ相試験により VRCZ の有効性が確認

3 mg/kg または 4 mg/kg と記載されている一方で， されていることから，市販後は VRCZ の血漿中濃
経口剤は体重 40 kg をカットオフとして，40 kg 以度測定を行い，至適な用法・用量について検討を上 で は 維 持 量 と し て 1 回 150 mg ま た は 200 mg,続ける必要があるとも指摘されている。VRCZ は40 kg 未満では維持量として 1 回 100 mg とされ， TDM 実施により臨床アウトカムの改善 2,3）が報告
それぞれ増量の記載はあるものの，剤形により用されており，添付文書通りの経口剤投与では血漿量設定が異なっていることから実際の投与にあ中濃度の低下も予想される。今回，経口剤 VRCZたって臨床現場で混乱をきたすこともある。2012の用量設定について後方視的に検討し，経口剤の年 8 月には，日本化学療法学会および日本 TDM

VRCZ の初期投与設計の簡易ノモグラムを作成し学 会 か ら Therapeutic drug monitoring（TDM）ガたので報告する。

イドライン1）が発刊され，経口剤 VRCZ の初期投与設計に関しては添付文書と同様の記載になって280（ 2 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

対象および方法

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結果

2012 年 1 月から 2013 年 10 月までに愛知医科大

経口剤 VRCZ が投与された 23 名（男 19：女 4）学病院（当院）において経口剤の VRCZ が食間投の年齢，体重，1 回用量 / 体重はそれぞれ，64.04

与され TDM を実施した 23 名を対象とした。初回±19.03 歳，58.35±21.32 kg, 3.42±0.84 mg/kg（平VRCZ の TDM 採血は，TDM ガイドライン1）に記均±標準偏差）であった（表 1）。目標 VRCZ 血漿載されている原則 5〜7 日目とし，目標 VRCZ 血中濃度を 1〜5 ȝg/mL の達成群と非達成群では血1,4）

漿 中 ト ラ フ 濃 度 を 1〜5 ȝg/mLに 設 定 し た。 漿中濃度以外に患者背景では有意な差は認められ

VRCZ の血漿中濃度は内服前のトラフ値を株式会なかった（表 1）。なお，生化学検査値などの検査社エス・アール・エルにて高速液体クロマトグラ項目において異常値を示す症例は含まれていなフィー（High performance liquid chromatography） かった。全 23 名の内，添付文書通りに投与した 19を用いて測定を行った。統計学的検討は JMP®8名の目標 VRCZ 血漿中トラフ濃度達成率は 68.4%（SAS Institute Japan）を用いて VRCZ 血漿中トラであり，重複例を含んだ VRCZ を 3〜4 mg/kg の体フ濃度の達成率に対する非達成率を比較し，性別重換算投与の 11 名の達成率は 63.6% と両者に有および目標 VRCZ 血漿中トラフ濃度の添付文書

意な差は認められなかった（表 2）。
年齢，体重，用量と VRCZ 血漿中トラフ濃度に用量の達成率と，体重換算にした際の達成率の比2

較にはȤ 検定（Fisherʼs exact test）を用い，それ以は相関関係は認められず（図 1–1, 1–2, 1–3），体重外の連続変数には Studentʼs t 検定を実施した。さ換算と VRCZ 血漿中トラフ濃度の回帰分析におらに VRCZ 血漿中トラフ濃度と年齢，体重，1 回いて有意な相関が得られた（y＝1.90x−2.40, r＝用量，1 回用量 / 体重に関して Spearman の相関解0.47, p＜0.05）。（図 1–4）

析を行い，有意確率を p＜0.05 として比較検討しVRCZ 血漿中濃度が高値または低値を示した症た。本研究は愛知医科大学医学部倫理委員会の承例は，添付文書用量および体重換算用量でも回帰認のもと実施した。

直線の信頼区間外であった（図 1–3, 1–4）。本解析
対象患者には 100 kg を超える過体重の症例が 2 名存在した（図 1–2）。先に症例 16 を経験し，VRCZ
表 1. 患者背景※ : χ2 検定（それ以外 Studentʼs t 検定），NS: Not significant

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67―5281（ 3 ）表 2. 目標 VRCZ 血漿中トラフ濃度の添付文書用量と体重換算にした際の達成率の比較

全 23 名中，調査項目に当てはまる症例は重複例とした
Fisherʼs exact test，NS: not significant

図 1. VRCZ 血漿中濃度と各因子の相関関係

縦軸は VRCZ トラフ濃度，横軸は年齢，体重 (kg)，1 回用量 (mg)，1 回用量／体重 (mg/kg)
点線は目標 VRCZ トラフ値 1〜5 μg/mL（グレーエリアは回帰直線に対する信頼区間）◇：VRCZ 血漿中濃度が高値 (4,7,21) や低値 (10) であった症例＊：体重 100 kg 超えた症例 (15,16)

血漿中濃度が 0.88 ȝg/mL と低値であったことから，症例 15 では体重あたりの用量設定にしたと考察

ころ 2.62 ȝg/mL と目標 VRCZ 血漿中濃度の範囲内に収まる結果となった。

VRCZ の PMDA 審査報告書によると，国内第Ⅲ相試験により VRCZ の有効性が確認されていることから，申請された用法・用量において承認す282（ 4 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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図 2. 経口 VRCZ の初期成人用量設定ノモグラムることは差し支えないと記載されている。その一考えている。一方で，PM でなかった患者群にお方で，市販後は VRCZ の血漿中濃度測定を行い， いても VRCZ の血漿中濃度が高値を示すことも至適な用法・用量について検討を続ける必要がああり 8），TDM の実施が極めて重要になる。サブ解るとも指摘されている。

析として VRCZ 血漿中濃度の高値を呈した症例

当院では本結果をうけて内服でも体重あたりのを除き，再解析した回帰モデル式も有意なモデル用量設定にしている。その理由として，症例 15 な （y＝0.94x＋0.09, r＝0.47, p＜0.05）が 算 出 さ れ，らびに 16 のように 100 kg を超えるような過体重係数および切片の影響度は低く目標血漿中濃度域患者を稀に経験する。先に経験した症例 16 では

では線形モデルでも問題ないと考えられる。さら

添付文書用量で投与した際に，0.88 ȝg/mL と低値に添付文書用量と体重あたりの用量設定の目標であったことから症例 15 では，注射薬と同様にVRCZ 血漿中濃度達成率に有意な差がなかったこ

体重あたりの用量換算にしたことで，2.62 ȝg/mLとから，VRCZ 3〜4 mg/kg の範囲内で体重あたりと良好な血漿中濃度が得られた（図 1–4）。VRCZの簡易ノモグラムを作成した（図 2）。経口剤のは非線形型の薬物動態と報告5,6）されているが， VRCZ の添付文書に従えば，40 kg 以上では一律目標血漿中濃度範囲内では良好な線形の薬物動態の用量設定になるが，本ノモグラムは図 2 に記載を示している。今回，全症例において薬物相互作し た よ う に， 1 回 量 は 維 持 量 と し て 60 kg で用のある薬剤の併用はなかったことから，VRCZ200mg, 90 kg で 300 mg が目安となる。経口剤投与血漿中濃度の高値を呈した症例（4, 7, 21）は，測時に体重換算値で問題になるのは，用量の端数が定はしていないものの，VRCZ 代謝酵素であるでるため本ノモグラムに準じ近似値を考慮していcytochrome P450 2C19 の poor metabolizer （PM） る。日 本 で 市 販 さ れ て い る VRCZ の 経 口 剤 はであった可能性が高く，23 症例中 3 例と約 13% で50 mg 錠 と 200 mg 錠 が あ る。当 院 で は 経 口 剤あった。症例数は少ないものの日本人を対象としVRCZ の初回負荷用量は注射剤同様に 6 mg/kg でた PM の発現頻度 18.8% の報告 7）と同様な頻度と投与後に，本ノモグラムに準じ 50 mg 錠で増減す

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67―5283（ 5 ）4）HAMADA, Y.; Y. SETO, K. YAGO, et al.:Investigation and threshold of optimum blood
VRCZ の TDM の重要性は，日本の TDM ガイド
concentration of voriconazole: a descriptive
ライン 1），米国の IDSA ガイドライン 9），また英国
statistical meta-analysis. J. Infect. Chemother.の抗真菌薬 TDM ガイドライン 10）からもコンセン
18: 501〜507, 20125）PURKINS, L.; N. WOOD, P. GHAHRAMANI, et al.:
サスが得られている。今回，経口剤の用量設定にPharmacokinetics and safety of voriconazole
焦点を絞ったが，近年，経口剤のバイオアベイラ
following intravenous- to oral-dose escalation
ビ リ テ ィ ー が 100% で な い こ と が 明 確 11〜13）にregimens. Antimicrob. Agents Chemother. 46:
なっていること，今回の検討では PM の測定を2546〜2553, 2002
6）
PURKINS, L.; N. WOOD, P. GHAHRAMANI, et al.:
行っていないことが本研究の限界であり，今後のVoriconazole, a novel wide-spectrum triazole:検討課題と考えている。
oral pharmacokinetics and safety. Br. J. Clin.
今回の検討結果では，経口剤において添付文書
Pharmacol. 56 Suppl. 1: 10〜16, 2003
通りの投与で概ね問題ないことが確認されたが， 7）KUBOTA, T.; K. CHIBA & T. ISHIZAKI: Genotypingof S-mephenytoin 4ƍ-hydroxylation in an
体重が 100 kg を超える症例も 2 例存在し，体重換extended Japanese population. Clin. Pharmacol.
算投与で有意な回帰モデルが得られたことからTher. 60: 661〜666, 1996
も，経口剤も注射剤と同様にノモグラムなどを利8）木 村 匡 男，山 岸 由 佳，川 澄 紀 代，他：CYP2C19 遺伝子解析結果からみたボリコナ
用した体重あたりの用量換算が望ましいことが示
ゾール血中濃度モニタリングの臨床的意義。
唆された。ただし，アジア人において PM は約 2
Jpn. J. Antibiotics 63: 255〜264, 2010
割程度存在することからも，本ノモグラムの使用
9）WALSH, T. J.; E. J. ANAISSIE, D. W. DENNING, et
に際しては原則，線形モデルを考慮しており，十al.: Treatment of aspergillosis: clinical practiceguidelines of the Infectious Diseases Society of分に留意し使用するべきである。
America. Clin. Infect. Dis. 46: 327〜360, 200810）ASHBEE, H. R.; R. A. BARNES, E. M. JOHNSON, et文献
al.: Therapeutic drug monitoring （TDM） of
antifungal agents: guidelines from the British1）HAMADA, Y.; I. TOKIMATSU, H. MIKAMO, et al.:Society for Medical Mycology. J. Antimicrob.
Practice guidelines for therapeutic drug
Chemother. 69: 1162〜1176, 2014
monitoring of voriconazole: a consensus reviewof the Japanese Society of Chemotherapy and 11） PASCUAL, A.; C. CSAJKA, T. BUCLIN, et al.:Challenging recommended oral and intravenous
the Japanese Society of Therapeutic DrugYRULFRQD]ROH GRVHV IRU LPSURYHG HI¿FDF\ DQGMonitoring. J. Infect. Chemother. 19: 381〜392,
safety: population pharmacokinetics-based
2013
analysis of adult patients with invasive fungal2）SMITH, J.; N. SAFDAR, V. KNASINSKI, et al.:infections. Clin. Infect. Dis. 55: 381〜390, 2012
Voriconazole therapeutic drug monitoring.
12）
H
OPE, W. W.: Population pharmacokinetics ofAntimicrob. Agents Chemother. 50: 1570〜
voriconazole
in adults. Antimicrob. Agents
1572, 2006
Chemother. 56: 526〜531, 20123）PARK, W. B.; N. H. KIM, K. H. KIM, et al.: The
effect of therapeutic drug monitoring on safety 13）NEELY, M.; T. RUSHING, A. KOVACS, et al.:
Vo r i c o n a z o l e p h a r m a c o k i n e t i c s a n d
DQG HI¿FDF\ RI YRULFRQD]ROH LQ LQYDVLYH IXQJDO
pharmacodynamics in children. Clin. Infect.
infections: a randomized controlled trial. Clin.
Dis. 50: 27〜36, 2010
Infect. Dis. 55: 1080〜1087, 2012
る投与レジメンで推奨している。

284（ 6 ）THE JAPANESE JOURNAL OF ANTIBIOTICS

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Oct. 2014Evaluation of voriconazole oral dosage in Japan
YUKIHIRO HAMADA1,2）, NORIYO KAWASUMI1）, JUN HIRAI1,3）,
YUKA YAMAGISHI1,3）and HIROSHIGE MIKAMO1,3）
1）

Department of Infection Control and Prevention,
Aichi Medical University Hospital
2）
Center for Anti-infective Research and Development, Hartford Hospital3）
Department of Clinical Infectious Diseases,
Aichi Medical University Hospital
Voriconazole（VRCZ）, a broad-spectrum triazole, is served in two dosage forms-injection
and oral. VRCZ is difference dosage of oral and intravenous administration writing a medicalpackage insert in Japan.
6 mg/kg intravenous injection（IV）WZLFHGDLO\IRU¿UVWGD\DVLQLWLDOORDGLQJGRVHIROORZHG
E\±PJNJ,9WZLFHGDLO\EHWZHHQPHDOVLVUHFRPPHQGHGPJRUDOO\WZLFHGDLO\IRU¿UVW
day as initial loading dose, followed by 150–200 mg orally twice daily between meals isrecommended. Patients weighing over 40 kg, 200 mg orally twice daily between meals isrecommended. Patients weighing under 40 kg, 100 mg orally twice daily between meals is
recommended, increase to 150 mg twice daily if inadequate response. This study evaluated VRCZ
trough concentration and oral dosage in the 23 cases which administered VRCZ to analysis for
TDM in Aichi University Hospital. Spearman rank correlation coefficient was calculated toH[DPLQH UHODWLRQVKLSV DPRQJ YDULDEOHV7KH OHYHO RI VWDWLVWLFDO VLJQL¿FDQFH ZDV VHW DW p＝0.05.
All data were analyzed and processed on JMP® 8（SAS Institute Japan）7KHUHZDVDVLJQL¿FDQW
positive correlation between VRCZ trough concentration and dose/weight（r＝0.47 p＜0.05）．
In this result, VRCZ oral dosage is appropriate to administer dose/weight（mg/kg）twice a
day as same as IV.