乳酸菌とビフィズス菌の基礎講座

信州大学名誉教授

細野 明義

はじめに（1）プロバイオティクスの定義

酸乳や凝乳とい っ た発酵乳についての古い時代の記録を繙くと、ウシやヒツジが飼育されていた世界の各地には必ず発酵乳が存在していたことが明らかにされています。発酵乳の広範囲にわたる伝播の軌跡を辿ると、シルクロードが一大舞台になったことは事実です。シルクロードを経由して発酵乳中心の乳加工技術は中央アジア及び内陸の遊牧生活を営む民族によ っ て西アジアからモンゴル、インド、チベット方面へと伝播されていったものと考えられています。世界各地に定着した発酵乳はそれぞれの地域の生活様式を表象しつつ長い歴史の流れの中に受け継がれてきました。発酵乳は貴重な栄養源としての役割に加え、人体の保健に欠かすことのできない有用微生物がそこに棲息しており、健康維持の上で優れた食品であるとの経験則が成り立っています。近年
ではプロバイオテ ィ クスという概念の中で発酵乳や乳酸菌飲料の品質が高められ、それらの栄養、保健機能は科学的にし っ かりと裏付けられながら今日に至っています。

ノーベル生理・医学賞受賞者、エリー・メチニ
コフ（図1）は、著書“Etudes optimists sur vieillesse,（1907）の中で天寿をlongevite, et morts naturelle”
全うして迎える死、つまり自然死がいかに達成できるかについて思考し、その過程で生物の寿命には長短があり、消化管にその謎の答があるとの思いに至りました。彼は人間が生まれた時は不健康（つまり不調和）な状態であり、その不健康状態を取り除くことによって初めて健康になれると考えました。つまり、健康から病気になるのではなく、病気（状態）から健康になるというもので、病気状態から健康を導く妙薬が乳酸菌であるとしました。加えて彼は、病気状態から脱出させ得るものは宗教でも哲学でもなく、究極の自然死の達成を助けることができるのは科学であると主張しました。彼のこの主張は不老長寿説と言われ、後世の腸管微生物学の発展と発酵乳の普及に多大なる影響を与えました。同時に
彼は自らの考え方が正鵠を射ていることを実証するために 疫学調査 を 行 い、毎日酸乳 を 300 ～Prof. R. Fuller“Guidelines for the Evaluation ofProbiotics in Food ”（2002）

図1 エリー・メチニコフと著書“Etudes optimists
sur vieillesse, longevite, et morts
naturelle”（1907）

図2  ロイ・フーラー教授（左）とFAO/WHOのガイドライン（右）500ml摂取すると整腸効果があり、酸乳を長期間飲用している人達に長寿者が多いことを認め、早老や老衰は大腸に棲息する無数の細菌が産生する毒素によって起こると考察しました。まさに、今日のプロバイオティクスを予言したもので、彼の考えたことは腸内細菌学を中心に医学や食品学分野における重要な研究テ ー マとな っ て世界中の科学者がそれに取り組み、輝かしい成果を挙げてきました。
プロバイオテ ィ クスという言葉を最初に定義した人はイギリスの微生物生態学者、ロイ・フー
ラー博士（図2）でした。1989年に彼はプロバイオティクスを≪腸内細菌叢（フローラ）を改善することによ っ て宿主に有益な作用をもたらす経口摂取可能な生きた微生物である≫と定義しました。その後FUFOSE（Functional Food Science inEurope）という欧州連合協調活動プロジェクトがプロバイオテ ィ クスはも っ と健康への寄与が強調されるべきで、消化管以外の体の部分、例えば膣などへの塗布も含めプロバイオテ ィ クスのもつ機能的意味を広げてもよいのではないかとする動きが出てきました。
一方、1998年、スペインのガーナーらも≪宿主に適当量与えたとき健康効果を発揮する生きた微生物≫と再定義して消化管に限定されていた効果を皮膚、口腔、泌尿生殖器などの固有の常在細菌叢が存在するすべての臓器にまで拡大することを提唱し、FAO/WHOのワーキンググループはその提唱を採択して2000年にガイドライン（図2）が公表され、今日に至っています。

（2）プロバイオティクスの条件今日、食品におけるより高い安全性や機能性の追求が活発に行われています。その中にあって乳酸菌やビフ ィ ズス菌を中心にした有用微生物がも っ ている能力の追求と食品への積極的な利用がなされています。近年、環境汚染物質や食物由来の有害物質が生体に対して弊害をもたらすことが指摘されていることから優れた保健食品の摂取は一層大きな意味をもってきています。
食品を介して口から入 っ たプロバイオテ ィ ク
スが十分機能を果たすためには、プロバイオティ
クス自体が、①安全性が十分に保証されていること、②もともと腸内フロ ー ラの一員であること、③胃液や胆汁に耐えて腸内に到達できること、④腸内に付着し、増殖できること、⑤食品の形態を保ち、有効な菌数が維持されていること、⑥安価で容易に取り扱えることなどが通常求められます。
一方、プロバイオティクスとは別にバイオジェニックスという概念があります。この言葉の概念はプロバイオテ ィ ッ クな微生物の菌体成分や代謝産物も保健作用をもっているというものです。
従って、バイオジェニックスとは生菌だけが有効ではなく死菌でも有効であるということを意味した言葉なのです。

（3）プロバイオティクスを育てる
プレバイオティクス
腸内フローラの多くは糖類発酵を行います。そのためプロバイオテ ィ クスを育てるプレバイオティクスは主に糖を指しているといっても過言ではありません。
プレバイオティクスは1995年に英国の微生物学者ギブソンによって提唱されたもので、消化管上部で分解・吸収されず、大腸に共生する有益な細菌の選択的な栄養源となり、大腸の腸内フローラ構成を健康的なバランスに改善し維持して人の健康の増進維持に役立つ条件を満たす食品成分を指しています。現在までに、オリゴ糖や食物繊維の一部（ポリデキストロ ー ス、イヌリン等）がプレバイオテ ィ クスとしての要件を満たす食品成分として認められています。表1に主なプレバイオティクスを示しました。
代表的なプレバイオテ ィ クスであるフラクトオリゴ糖はビフ ィ ズス菌や乳酸菌の成長を促進します。フラクトオリゴ糖はショ糖をベースにしたオリゴ糖で、少し甘味をもっています。チョウ
センアザミ、タマネギ、ニンニク、ニラなどにも含
表1  主なプレバイオティクス
ショ糖をベースにした
オリゴ糖

フラクトオリゴ糖（難消化性）
ラクトスクロース（難消化性）
テアンデロース（難消化性）

乳糖をベースにした
オリゴ糖

４’
ガラクトオリゴ糖（難消化性）
６’
ガラクトオリゴ糖（難消化性）
ラクチュロース（難消化性）

デンプンその他多糖をベースにしたオリゴ糖

イソマルトオリゴ糖（消化性）
ゲンチオオリゴ糖（難消化性）
トレハロース（消化性）
キシロオリゴ糖（難消化性）
大豆オリゴ糖（難消化性）

糖アルコールマルチトール（難消化性）
ラクチトール（難消化性）
還元イソマルツロース（難消化性）
ソルビトール（難吸収性）
キシリトール（難吸収性）まれています。表1に示したように、フラクトオ
リゴ糖のほかに大豆オリゴ糖、キシロオリゴ糖は難消化性ですがこれらは腸内フロ ー ラを介して分解されます。ラクチュロースはプレバイオティ
クスとしては初めて医薬品に用いられた乳糖ベースのオリゴ糖です。肝性脳症の患者にラクチ ュロースを摂取させると、腐敗菌によるアンモニア産生が減少するために肝臓の解毒負担が軽減され、肝機能低下による症状の改善を図ることができます。また、便量が増えることもわかっています。
近年開発された難消化性オリゴ糖はいずれもラクチュロースと同様の機能性を備えていますが、医薬品よりも食品に多く利用されています。この
他にも、ショ糖ベースのラクトスクロース、テアンデロース、乳糖ベースのガラクトオリゴ糖、デンプンその他多糖ベ ー スで苦味をも っ ているゲ
ンチオオリゴ糖、糖アルコールのマルチトール、ラクチトール、還元イソマルツロース（これらは難消化性）、ソルビトール、キシリトール（難吸収性）などがあり、医薬品や食品への開発が進められています。これらの難消化性のオリゴ糖や糖アルコールは、消化酵素によって消化されることがないので腸まで届き、腸内フローラに容易に利用されます。

（4）シンバイオティクスが目指すもの＊フード・ファディズム（ food faddism ）：食品が健康に及ぼす影響を過大に評価したり信じること。

（5）プロバイオティクスの免疫活性
発酵乳や乳酸菌飲料はプロバイオテ ィ クスを用いた食品の代表的なものですが、それらの保健機能はすでに莫大な数の研究論文で発表されてプロバイオティクス
シンバイオティクス
プレバイオティクス
バイオジェニックス

図3 乳酸菌やビフィズス菌が発揮する
保健機能の概念

保健効果

私たち人間に食物の好き嫌いがあるように、菌にも餌の好みがあります。プロバイオティクスの腸管内での円滑な増殖にはその餌になるプレバイオティクスが大切な要素であり、この両者の関係を総合的に考察していこうというのがシンバイオティクスの考え方です。例えば、ビフィズス菌はビタミンB群の生産菌であり、その餌としてはオリゴフラクトースとイヌリンがよいとされます。あるプロバイオティクスに対し適正なプレバイオティクスを選ぶことにより、便性や便秘の改善をはじめ、生体に好都合な様々な影響が効果的にもたらされます。好ましい影響の例としては、ミネラルの腸管吸収促進効果や、コレステロール代謝改善作用、消化管機能維持作用などが挙げられます。
プロバイオティクスとプレバイオティクスの両者を総合的に考える上で重要なのは、それらを食品に添加した際に、その保健効果がどれほど発揮されるか、実際の生活のなかでどれほどの役割を果たしていくかということだと思います。菌自体に保健効果があっても、その菌に胃酸や胆汁酸に対する耐性があるかどうかなど、さらには食品の輸送方法や賞味期限、店舗での陳列の条件などを考慮し、どんな食品にどのタイミングで添加するか、といった製造上の問題も考えなければなりません。それに加えて添加する菌同士の相性や相互作用についての考察も必要です。
このように、健康に寄与するプロバイオティク
スとプレバイオティクスについてはさまざまな研究がなされてきたものの、シンバイオティクスの観点に立ってのさらなる研究が必要です。同時にそのことが機能性食品としての新たな価値の発見につながる可能性があるわけです。
一方、乳酸菌の菌体成分や生産物の中から人間の保健効果に役立つ機能を引き出すことを意味する言葉として前述したバイオジ ェ ニ ッ クスがあります。
つまり、図3に示すように乳酸菌やビフィズス菌の保健機能はシンバイオテ ィ クスとバイオジェニックスの両面で成り立っているのです。
幸い、現在のところビフィズス菌や乳酸菌の保健効果についての研究成果は人間の健康上プラスになることを明らかにしたものがほとんどです。
しかし、そのことはマイナスの面が全くないのだ
とい っ ているのではないことを心しておく必要があると思います。≪ビフィズス菌や乳酸菌はいいことだらけである≫と、安易に決めつけてしまうとフード・ファディズム＊ に陥る危険性があります。適正な摂取の仕方を追求していくことがこの分野における研究に課された方向でもあります。

います。図4は発酵乳
保健機能
栄養機能や 乳酸菌飲料 に つ いて明らかにされた主タンパク質
エネルギー
ミネラル
ビタミン
な 保健機能 と 栄養機
プロバイオティクスなどの能を示したものです。
有用微生物
こ れ ら の 機能 の う ち
乳糖分乳糖不耐症の
特 に 免疫賦活 に 関 す溶菌生菌解酵素軽減
る 研究 は 現在 に お い細胞壁
腸内菌叢ても っ ともホ ッ トな研究分野です。図5に抗アレルギー
有害物質の発がん物質・病原菌・血中免疫賦活作用
解毒
変異原物質のウイルス増殖
コレステロールの示 し た よ う に 免疫 に減弱抑制
軽減は生まれながらにもって い る 自然免疫 と 後 図4  発酵乳・乳酸菌飲料の機能
天的 に 獲得 す る 獲得免疫（特異免疫）とがあります。自然免疫とは非特異的 な 感染抵抗性 であり、白血球中 のマクロ（6）免疫系でのプロバイオティクスのファージや好中球、NK細胞、サイトカインなどが認識と IgA 産生誘導その役割を担っています。一方、獲得免疫は異物（抗原）に遭遇することによってそれぞれの抗原腸管内でプロバイオティクスがどのように認識ごとに最良の攻撃方法を学習していく特異的なされて免疫賦活性を発揮するかについて若干説
免疫機能です。獲得免疫にはリンパ球がその機能明したいと思います。
を担い、T細胞やB細胞と呼ばれるリンパ球が活図6に示したように腸管に達したプロバイオティ躍します。獲得免疫の作用機序は液性免疫と細胞
ク ス は 腸管関連 リ ン パ 組織（ gut-associated性免疫に分けて説明されることが一般的ですが、
lymphatic tissue : GALT ）を形成するパイエル板
前者にはB細胞が主に働き、異物（抗原）に対するから体内へ取り込まれます。パイエル板は小腸抗体を産生して異物を排除します。これに対しに存在します。パイエル板の上皮層にはM細胞と後者は主にT細胞によってもたらされる一連の免呼ばれる微生物を積極的に取り込むポケ ッ ト状
疫反応のことです。具体的な免疫反応として移植の構造をもった特殊な上皮細胞が存在します。M細胞、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞などを破壊す
細胞から取り込まれた微生物はM細胞の下部にるキラー T細胞やNK細胞などの機能、さらにはT多く存在する樹状細胞（ dendritic cells : DC ）に細胞がサイトカインを放出することによる遅延より捕えられ、その後の免疫応答を誘導します。
型アレルギー反応などが挙げられます。
同じ微生物であってもプロバイオティクスのようプロバイオテ ィ クスが腸管内で発揮する免疫に腸管内から排除を受けない微生物と、病原菌の力 の 亢進作用 に つ い
微生物などの異物て は 液性免疫 と 細胞
学習・記憶性免疫 の 両面 か ら 詳
免 疫
自然免疫
獲得免疫
細 な 研究 が 盛 ん に 行
Ｔ細胞
マクロファージ
Ｂ細胞
NK細胞
われており、特にIgA
好中球抗体応答、経口免疫寛インターフェロン
サイトカイン（体）
液性免疫
細胞性免疫
容 、T o l l 様 受 容 体（ Toll-like receptor :ＴLR）の発現、抗アレ
ルギ ー、抗ウイルス、抗菌、抗炎症などの分野 で 多 く の 論文 が 報
告されています。

抗原をマクロファージが捉え、T細胞に伝達

図5  免疫の分類

抗体を作ることを指示

キラーT細胞やリンパ球が増える

B細胞内で抗体がつくられる

拒否反応

ように腸管内から排除を促される微生物とを認識します。樹状細胞にはレセプターであるToll様受容体が発現していてそれらを特異的に認識します。その情報はT細胞へと伝えられ一連の免疫応答がなされます。
プロバイオティクスの摂取により液性免疫の１つである分泌型IgA産生応答が亢進し、異物の体内への侵入を阻止することが知られていますが、これは樹状細胞を介してプロバイオティクスの情報がT細胞へと伝えられ、T細胞が産生するサイトカインによりIgM分子を発現したB細胞（ IgM＋B細胞）がIgAを発現したB細胞（ IgA＋B細胞）へと分化、誘導されます。IgA＋B細胞は、粘膜免疫循
環帰巣経路を経て腸管粘膜固有層へと移動した後にIgA産生細胞へと最終分化し分泌型のIgAを産生するというものです。
腸絨毛パイエル板

原図：上野川修一 東大名誉教授

図6 腸管免疫発揮の主要舞台となる腸管関連リンパ組織（GALT）

感染･アレルギー領域

プロバイオティクス

消化器領域
生活習慣･慢性疾患
がん
心身医学（7）プロバイオティクスの臨床医学への応用
最近、消費者庁では新しく「機能性表示食品」制度を定め、食品の目的や機能等の違いにより、「特定保健用食品」、「栄養機能食品」、「機能性表示食品」に分けられるようになりました。保健機能食品制度のもとに定められたこれら食品の中で乳酸菌やビフィズス菌などのプロバイオティクスが使用されているケ ー スが非常に多いことはご承知のとおりです。
一方、プロバイオティクスは医薬品として使用されており、図7に示すように様々な疾病の予防と治療の広い分野で適用されています。
図7に示した適応分野の中で例えば腸内菌叢を健全に保つこと一つと っ てもプロバイオテ ィ クスの使用は大きな意義をもっています。抗生物質の乱用によって耐性菌出現の新たな問題が生じ、抗生物質のみにしがみつくことの怖さを私たちは知っております。臨床現場で、消化器系の細菌性疾患に抗生物質を制限して使用しなければならない事態は致し方がないことですが、それを補うものとしてプロバイオティクスが必要視されてきております。抗生物質が生物に対して攻撃的であるのに対し、プロバイオティクスは共生的であることがその最大の理由です。抗生物質とプロバイオテ ィ クスの併用によ っ て抗生物質使用による耐性菌出現の恐れを軽減することが可能であり、まさに今世紀はプロバイオティクス併用によって腸内細菌叢に活力を与え、その恵みを受ける時代といえそうです。

ウイルス感染症、アレルギー性鼻炎、花粉症、アトピー疾患、ピロリ菌感染症など
胃･十二指腸疾患、小腸･大腸疾患、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、感染腸炎、MODS, SIRS など
脂質異常症、高血圧症、糖尿病、慢性腎臓病など
大腸がんなど神経性食欲不振症、過食症、緊張型頭痛、自律神経失調症、心因性多飲症など

口腔歯科領域

歯周病、口臭など

小児科領域

新生児･乳児期医療、小児アレルギー、感染症など

加齢医学

アンチエイジング、腸内フローラ改善など（古賀泰裕編：「医科プロバイオティクス学」
シナジー（2009）より作成）

図7  プロバイオティクスの臨床医学分野への応用

（8）乳糖不耐とプロバイオティクス

我国の成人のおよそ80%がラクタ ー ゼ欠損であるのに、統計値に諸説があるものの乳糖不耐症の発症はおよそ30%に過ぎないことや、ヨーグルト
乳糖は殆どの哺乳動物の乳汁に含まれているには牛乳由来の2/3の乳糖が残存しているのに、糖で、ヒト母乳においては約7%、牛乳ではおよそ
ヨ ー グルト摂取による発症は限定的であること
4%含まれており、図8に示すようにβ-1,4結合でなど、その原因は複雑な要因が関係していると考ガラクトースがグルコースに結合した構造をもっえられています。最近、これらの現象を説明できた二糖類です。
ると思われる総説が須山・市村によって発表され日本人に乳糖不耐症が多いことの理由として、ました（図8に誌名、頁、発表年を示しました）。以≪およそ2歳くらいまでは小腸でラクターゼが分下に須山・市村の考え方を紹介します。
泌されるが成長に伴いラクタ ー ゼの分泌は停止
2012年のノーベル化学賞を受賞した米デュー
し、乳糖は小腸で分解できなくなる。そのため成ク大学のレイコウィツ教授とスタンフォード大人が牛乳を飲むと乳糖を分解することができな学のコビルカ教授によって発見されたGタンパク
くなり、腸内で乳糖による浸透圧の亢進により下質共役型受容体（ G-protein coupled receptors :痢が起こったり、腸内細菌が乳糖を分解してガス
GPCR ）は神経伝達物質や食品成分などの外因性を発生させる。≫と説明されています。しかし、の刺激物質を感知する膜タンパク質で腸管内にも存在し、細胞のセンサーとして牛乳を摂取の役割を果たしています（図8 ）。
GPCRの多くはリガンドが未知
腸内細菌による乳糖のですが、その中で遊離脂肪酸をリ分解ガンドとするGPR40やGPR120
乳糖分解酵素（ラクターゼ）
腸管で短鎖脂肪酸が生成などがあり、また短鎖脂肪酸をリガンドにするものとしてGPR41
GPCR（ G protein-coupled receptor）やGPR43などが知られています。
GPR41と GPR43 に結合
牛乳飲用後に腸内で生成する短鎖 脂 肪 酸 が こ れ ら GPR 41 や交感神経を活性化
GPR43と結合することによって交感神経が活性化され、乳糖不耐腸管の炎症を抑制
須山享三・市村敦彦：乳業技術、64,1-9（2014） 症のような腸管の炎症を抑制す
Li, J. et al. Nature, 420,716-717(2002)
るのではないか（図8参照）と 須
図8 乳糖不耐症の謎を解く（？）GPCR
山・市村は考えているのです。この仮説通りだとしますと、乳糖不耐症の原因をラクタ ー ゼ欠損だ
けで説明し得ない部分を説明できる点で注目されます。 腸管内において乳糖は腸内細菌によ って乳酸を生成し、乳酸から短鎖脂肪酸を生成するプロセスを示したのが図9です。今後において腸管内で乳糖を速やかに分解して短鎖脂肪酸を生成するより優れたプロバイオテ ィ クスのスクリーニングが進み、それらが臨床と食品へ適用されれば新たなプロバイオテ ィ クスの利用が見え
M.C.E.Lomer et al. Aliment Pharmacol.Ther., 27: 93-103 (2008).てきます。
図9  腸管での乳糖の分解と短鎖脂肪酸（SCFA）の生成