60 （1014）

診療と新薬・第 52 巻

第 10 号（2015 年 10 月）

高齢者 2 型糖尿病患者におけるアナグリプチンへの切り替え後の脂質改善効果についての検討
医療法人誠和会 牟田病院

藤 原 裕 矢 1）

柳 田 育 美 1）

江 田 照 美 2）

米 村 和 恵 2）

山 口 徳 子 2）

西 沢 斉 子 2）

浅 川 英 子 3）

根 井 由 紀 子 3）

萱 嶋 裕 美 4）

義 本 美 穂 子 4）

北 嶋 優 一 5）

原 田 真 弓 5）

荒 木 悠 平 5）

義 本 正 二 6）

間英 二 1）

名 和 田 新 1）

牟 田 和 男 1）

リプチンへ切り替えを行い，投与前および観察終了

は じ め に時 に お い て HbA1c，LDL-C，HDL-C，L/H 比， 体DPP-4 阻害薬は内因性の活性型インクレチンの重，血圧，肝機能を評価した。観察期間は最長 6 カ分解抑制とグルカゴン分泌抑制により優れた血糖改月，観察期間中の投薬変更は行わず，投薬変更が行善作用を有するだけでなく，一部の DPP-4 阻害薬われた場合はその時点で観察終了とした。

においては脂質改善効果として T-chol 低下作用が1）

統計解析は，エクセル統計 2010 で行い，切り替報告されている 。DPP-4 阻害薬の一つであるアナえ前後におけるデータの比較は対応のある t 検定，グリプチンは，治験時のデータから他の DPP-4 阻

LDL-C 変化量と HbA1c 変化量および体重変化量の害薬と同様のインクレチンを介した血糖の改善作用相関についてはピアソンの積率相関係数を用いた。の み な ら ず，LDL-C の 低 下，TG の 低 下，HDL-C有意水準は両側 ± 5％とした。数値は平均 ± 標準2）の上昇作用が報告されており ，脂質異常症治療薬偏差（SD）で示した。の有無と関係なく LDL-C が低下することが報告さ結れている 2）が，発売後の実臨床での報告はまだ少な

果く詳細は不明である。今回我々は当院通院中の 2 型

1．対象患者

糖尿病患者において，他の DPP-4 阻害薬からの切患者背景を表 1 に示す。対象患者は 18 例（男性り替え後のアナグリプチンの脂質改善効果を検討し11 例，女性 7 例），平均年齢は 77.9 ± 11.3 歳と高たので報告する。

齢であった。糖尿病罹患期間は 16.9 ± 14.5 年，観方

察期間は 4.4 ± 0.9 カ月。併用糖尿病治療薬は，ミ法

グリトール 6 例，アカルボース 1 例，グリメピリ

当院外来通院中の 2 型糖尿病患者 18 例（ビルダド 3 例，グリクラシド 1 例，インスリン 1 例。併グリプチン 11 例，シタグリプチン 7 例）にアナグ用脂質改善薬はプラバスタチン 2 例，ピタバスタチ

1）内科

2）看護部

3）薬剤科

4）栄養管理科

5）リハビリテーション科

6）画像診断科

診療と新薬・第 52 巻

ン 2 例，ロスバスタチン 1 例，エゼチミブ 1 例，脂質改善薬の投薬なし 11 例であった。
2．全体での解析（表 2）

第 10 号（2015 年  月）

61（1015）

意な悪化は認めなかった（表 4）（図 2）。
4．LDL-C 変化量との相関（図 3）
LDL-C 変化量（ΔLDL-C）と体重変化量（Δ 体

アナグリプチン開始時と終了時を比較すると，重 ）（y ＝ 2.06x − 6.82，r ＝ 0.596，p ＝ 0.024），

HbA1c は 7.0 ± 1.3％ か ら 6.9 ± 1.5％，BMI は

LDL-C 変 化 量 と HbA1c 変 化 量（ΔHbAc）（y ＝222.4 ± 4.9 か ら 22.6 ± 4.6 kg/m ， 体 重 は 57.2 ±10.0x − 2.77，r ＝ 0.482，p ＝ 0.042） と 有 意 な 正

17.0 kg から 57.4 ± 16.0 kg，LDL-C は 99.8 ± 26.9

相関を認めた。

mg/dl から 96.7 ± 30.7 mg/dl，HDL-C は 46.4 ± 8.3

5．体重変化量が月平均 1 kg 以内の群の解析

mg/dl から 47.8 ± 11.4 mg/dl といずれも有意な変（表 5）

化 は 認 め な か っ た。 収 縮 期 血 圧 が 129.8 ± 17.7

体重が生理的な変動の範囲（体重変動平均 1.0mmHg か ら 114.1 ± 11.9 mmHg と 有 意 な 低 下（pkg/ 月以内）と考えられる群のみを抽出した解析で＝ 0.003）を認めた。肝機能検査についても有意な変化は認めなかった。

表13．HbA1c 改善群および悪化群での層別解析

患者（人）
年齢（歳）
罹病期間（年）
観察期間（カ月）

試験開始時と終了時の HbA1c を比較し，HbA1c改善群および悪化群に分け層別解析を行った。
HbA1c 改 善 群 で は，HbA1c は 6.9 ± 1.1 ％ か ら
6.2 ± 0.8％（p ＝ 0.024）と 有 意 な 改 善 を 認 め，
LDL-C は 89.1 ± 15.5 mg/dl から 78.6 ± 22.3 mg/dl

シタグリプチン
ビルダグリプチン

711併用糖尿病薬

ミグリトールアカルボース
グリメピリドグリクラジドインスリンなし613119

脂質改善薬

プラバスタチンピタバスタチンロスバスタチン
エゼチミブ
なし221111＝ 0.037），TC は 161.0 ± 21.6 mg/dl か ら 143.8 ±めたが，体重には有意な変化は認めなかった（表3）（図 1）。
一方で HbA1c 悪化群では，HbA1c 7.0 ± 1.5％から 7.7 ± 1.8％（p ＝ 0.004）および体重 57.4 ± 18.8

18（男性 11，女性 7）
77.9 ± 11.3
16.9 ± 14.5
4.4 ± 0.9

アナグリプチン
切替前治療薬（p ＝ 0.034），L/H 比 は 2.0 ± 0.7 か ら 1.7 ± 0.9（p23.2 mg/dl（p ＝ 0.040）といずれも有意な改善を認

患者背景

kg か ら 60.8 ± 18.0 kg（p ＝ 0.047） に 有 意 な 上 昇を認めたが，LDL-C，L/H 比，TC にはいずれも有

表 2 アナグリプチン開始時と終了時の基礎データ

HbA1c（％）
体重（kg）BMI（kg/m2）
収縮期血圧（mmHg）
拡張期血圧（mmHg）
総コレステロール（mg/dl）
LDL-コレステロール （mg/dl）
HDL-コレステロール（mg/dl）
L/H 比
トリグリセリド（mg/dl）
GOT（IU/ml）
GPT（IU/ml）
γ-GTP（IU/ml）
平均 ± SD

対応のある t 検定

開始時

終了時

p7.0 ± 1.3
57.2 ± 17.0
22.4 ± 4.9
129.8 ± 17.7
68.8 ± 6.5
169.9 ± 31.6
99.8 ± 26.9
46.4 ± 8.3
2.3 ± 0.9
94.2 ± 30.7
21.6 ± 7.4
20.8 ± 14.9
23.8 ± 21.06.9 ± 1.5
57.4 ± 16.0
22.6 ± 4.6
114.1 ± 11.9
65.2 ± 5.7
168.3 ± 38.3
96.7 ± 30.7
47.8 ± 11.4
2.3 ± 1.2
99.9 ± 56.0
19.6 ± 7.9
19.3 ± 15.6
22.7 ± 17.4

0.902
0.897
0.767
0.003
0.223
0.916
0.517
0.514
0.949
0.667
0.303
0.679
0.533

62 （1016）

診療と新薬・第 52 巻

表3

第 10 号（2015 年 10 月）

アナグリプチン切り替え後 HbA1c の改善群の基礎データ（n ＝ 9）
開始時

HbA1c（％）
体重（kg）BMI（kg/m2）
収縮期血圧（mmHg）
拡張期血圧（mmHg）
総コレステロール（mg/dl）
LDL-コレステロール（mg/dl）
HDL-コレステロール（mg/dl）
L/H 比
トリグリセリド（mg/dl）
GOT（IU/ml）
GPT（IU/ml）
γ-GTP（IU/ml）
平均 ± SD

6.9 ± 1.1

6.2 ± 0.8

0.024

57.4 ± 16.4
21.6 ± 5.9
127.8 ± 15.5
65.0 ± 6.1
161.0 ± 21.6
89.1 ± 15.5
47.6 ± 7.9
2.0 ± 0.7
88.5 ± 27.2
21.7 ± 7.5
20.7 ± 15.0
18.0 ± 5.1

54.0 ± 14.2
20.5 ± 5.0
111.8 ± 3.8
67.0 ± 5.8
143.8 ± 23.2
78.6 ± 22.3
50.7 ± 11.4
1.7 ± 0.9
66.3 ± 16.5
17.4 ± 5.9
17.1 ± 15.6
16.0 ± 5.3

0.179
0.196
0.083
0.599
0.040
0.034
0.328
0.037
0.093
0.164
0.626
0.077

80

57.4 ± 16.4
54.0 ± 14.270

6.9 ± 1.18

6.2 ± 0.87

*660
50
40

5430終了時

開始時

開始時

LDL-C（mg/dl）

5140

489.1 ± 15.5

終了時

L/H 比

160120体 重（kg）

109p

開始時と終了時の有意差 t 検定（p）

HbA1c（％）

終了時

78.6 ± 22.33

2.0 ± 0.7

1.7 ± 0.9

100
*80

*2160
400終了時

開始時

終了時

開始時

平均 ± SD 開始時と終了時の有意差ｔ検定（*：p ＜ 0.05 ）図 1 HbA1c 改善群における HbA1c，体重，LDL-C，L/H 比の変動

は，HbA1c は 7.1 ± 1.6％ か ら 7.2 ± 1.9％（p ＝0.766）と有意な変化は認めなかったが，LDL-C は考察

114.2 ± 27.0 mg/dl か ら 104.2 ± 30.5 mg/dl（p ＝アナグリプチンの脂質改善効果の機序としては，0.071），L/H 比 は 2.6 ± 1.0 か ら 2.4 ± 1.1（p ＝apoB，apoB48 の 低 下 を 介 し， 腸 管 か ら の 輸 送 抑0.094）と低下傾向を示した。

制 3）や肝臓での合成抑制 4）が報告されているが詳細

診療と新薬・第 52 巻

表4

第 10 号（2015 年  月）

アナグリプチン切り替え後 HbA1c の悪化群の基礎データ（n ＝ 9）
開始時

HbA1c（％）
体重（kg）BMI（kg/m2）
収縮期血圧（mmHg）
拡張期血圧（mmHg）
総コレステロール（mg/dl）
LDL-コレステロール（mg/dl）
HDL-コレステロール（mg/dl）
L/H 比
トリグリセリド（mg/dl）
GOT（IU/ml）
GPT（IU/ml）
γ-GTP（IU/ml）
平均 ± SDp

7.0 ± 1.5

7.7 ± 1.80.004

57.4 ± 18.8
23.2 ± 4.0
131.3 ± 20.1
71.6 ± 5.6
177.9 ± 37.9
110.4 ± 32.4
45.3 ± 9.1
2.6 ± 1.1
99.9 ± 34.6
21.4 ± 7.6
21.0 ± 15.7
29.6 ± 28.9

60.8 ± 18.0
24.7 ± 3.3
115.8 ± 15.763.9 ± 5.7
192.9 ± 35.0
114.9 ± 27.5
44.9 ± 11.2
2.8 ± 1.2
133.5 ± 62.2
21.8 ± 9.3
21.6 ± 16.1
29.4 ± 22.7

0.047
0.038
0.024
0.066
0.192
0.579
0.873
0.385
0.123
0.889
0.785
0.973

7.0 ± 1.59080

*8606505404

60.8 ± 18.0

57.4 ± 18.8

707

*

30
開始時

終了時

開始時

LDL-C（mg/dl）
160

体 重（kg）
7.7 ± 1.8

109終了時

開始時と終了時の有意差 t 検定（p）

HbA1c（％）

63（1017）110.4 ± 32.4

終了時

L/H 比
114.9 ± 27.5140541202.6 ± 1.1

2.8 ± 1.23100280

160400
終了時

開始時

開始時

終了時

平均 ± SD 開始時と終了時の有意差ｔ検定（*：p ＜ 0.05 ）図 2 HbA1c 悪化群における HbA1c，体重，LDL-C，L/H 比の変動は不明であり，我々が調べた限りでは，実臨床にお5）〜 9）

リプチン，ビルダグリプチンからアナグリプチンへ，高齢者をの切り替えにより，HbA1c での層別解析において対象にした報告および DPP-4 阻害薬間での切り替

HbA1c 改善群で LDL-C および L/H 比が有意に改えの報告はなかった。

善を認め（表 3），一方 HbA1c 悪化群で血清脂質にいての脂質改善の報告は未だ少なく今回の検討では，2 型糖尿病患者においてシタグ有意な悪化を認めなかったこと（表 4），LDL-C 変

64 （1018）

診療と新薬・第 52 巻

第 10 号（2015 年 10 月）

ΔLDL-C とΔHbA1c
60r ＝ 0.482
p ＝ 0.04260

y ＝ 10.0x−2.77

40
ΔLDL-C（mg/dl）

ΔLDL-C（mg/dl）

40

ΔLDL-C とΔ体重200−20−40r ＝ 0.596
p ＝ 0.024

y ＝ 2.06x−6.82

200−20−40−60 −3−20−112−60 −15−10

ΔHbA1c（％）−50510

Δ体重（kg）
ピアソンの積率相関係数

図3

LDL-C 変化量（ΔLDL-C）と HbA1c 変化量（ΔHbA1c），ΔLDL-C と体重変化量（Δ 体重）との相関

表5

アナグリプチン切り替え後の体重変動が月平均 1 kg 以内の群の基礎データ（n ＝ 10）

HbA1c（％）
体重（kg）BMI（kg/m2）
収縮期血圧（mmHg）
拡張期血圧（mmHg）
総コレステロール（mg/dl）
LDL-コレステロール（mg/dl）
HDL-コレステロール（mg/dl）
L/H 比
トリグリセリド（mg/dl）
GOT（IU/ml）
GPT（IU/ml）
γ-GTP（IU/ml）
平均 ± SD

開始時

終了時

p

7.1 ± 1.6
54.7 ± 17.2
21.4 ± 4.27
129.8 ± 21.1
68.0 ± 7.6
186.7 ± 30.1
114.2 ± 27.0
46.3 ± 8.5
2.6 ± 1.0
102.6 ± 33.3
21.4 ± 8.0
22.0 ± 17.4
29.3 ± 26.9

7.2 ± 1.9
55.2 ± 16.5
21.7 ± 4.3
113.1 ± 11.6
65.2 ± 6.5
175.2 ± 37.9
104.2 ± 30.5
47.3 ± 10.8
2.4 ± 1.1
95.4 ± 45.2
18.2 ± 7.6
20.8 ± 19.5
28.4 ± 21.0

0.766
0.371
0.231
0.016
0.524
0.110
0.071
0.608
0.094
0.452
0.276
0.854
0.761

開始時と終了時の有意差 t 検定（p）化量と HbA1c 変化量とは正相関を認めること（図も DPP-4 阻害薬の新規投与群の含まれた報告であ3）は，HbA1c の改善が LDL-C を低下させているる。今回の他の DPP-4 阻害薬からの切り替えのみことを示すと考えられた。さらに体重変化が生理的での検討は初めての報告であり，アナグリプチン切変動範囲内と考えられる月平均 1 kg 以内の群のみり替えでの脂質改善効果については，LDL-C 変化の解析で，HbA1c に有意な変化がないにもかかわ量が HbA1c 変化量と体重変化量それぞれと正相関

らず LDL-C，L/H 比での脂質改善傾向を認めたこを示したことから，血糖コントロールに加えて体重とから（表 5），血糖コントロールの改善に伴う脂の変化量がより大きな影響を与えていることが示唆

質改善効果に加えて，血糖コントロールに関与しなされた。

いアナグリプチンによる脂質の改善効果が示唆された。

一方で今回我々の検討ではアナグリプチンへの切り替えで，全例の検討では脂質改善効果についてはアナグリプチンの脂質改善作用については，治験
2）5）6）有意な変化は認めなかった。これは，試験介入群全時のデータ および武藤 ，加藤 により血糖改善体ですでに開始時の LDL-C が 99.8 ± 26.9 mg/dl と作用とは独立したものと報告されているが，いずれ良好にコントロールされていたため，脂質改善の効診療と新薬・第 52 巻

第 10 号（2015 年  月）

65（1019）

果が小さくなってしまった可能性が考えられる。過inhibitors and lipids: systematic review and meta-去の報告では LDL-C 前値が高いほど LDL-C 低下効

analysis. Adv Ther 2012; 29: 14-25.

果が大きいと報告されており 2）6）7），今回の我々の検討でも LDL-C 中央値での層別解析において有意な

2）加来浩平 : 日本人 2 型糖尿病患者に対する Anagliptinの血清脂質に及ぼす影響─ Anagliptin 長期投与試験に関する併合解析─．薬理と治療 2012; 40: 771-784.

変 化 は 認 め な か っ た も の の，LDL-C 高 値 群 で は3）Kakuda H, Kobayashi J, Kakuda M, et al: The eﬀect of

119.4 ± 24.3 mg/dl か ら 114.3 ± 28.4 mg/dl，LDL-C

anagliptin treatment on glucose metabolism and lipid

低値群では 80.1 ± 8.9 mg/dl から 79.1 ± 22.2 mg/dl

metabolism, and oxidative stress in fasting andであり，今後 LDL-C がより高値の症例数での検討の余地があると考えられた。

postprandial states using a test meal in Japanese menwith type 2 diabetes. Endocrine 2015; 48: 1005-1009.
4）Aoki K, Ijima T, Kamiyama H, et al: Anagliptin

また副次的な項目として，全例の解析で有意な収decreases serum lathosterol level in patients with type 2

縮期血圧の低下を認めた。DPP-4 阻害薬の血圧低diabetes: a pilot study. Expert Opin Phaemacother 2015;

下 作 用 に つ い て は 体 重 減 少 と 関 連 が あ る との 報告 10） がある一方で，体重減少および血糖改善効果とも関連しなかったとの報告 11） もある。その機序

16: 1749-1754.
5）加藤光敏：DPP-4 阻害薬アナグリプチンの特徴とその使用成績─発売 12 カ月時点 31 症例の検討─．診療と新薬 2014；51：40-45．

としては，動物実験において腎からの塩分排泄量を

6）武藤英二：2 型糖尿病患者におけるアナグリプチン投与増やすことにより降圧効果を得るとの報告 12） があ後の血糖・脂質コントロールに関する検討. 診療と新薬る。今回の検討では，全例での解析で体重は 57.2± 17.0 kg か ら 57.4 ± 16.0 kg（p ＝ 0.897），HbA1c7.0 ± 1.3％から 6.9 ± 1.5％といずれも有意な変化は認めていないが，BMI 中央値での層別解析におい て， 開 始 時 の BMI 低 値 群 で は 収 縮 期 血 圧 は122.2 ± 16.4 mmHg か ら 112.2 ± 16.04 mmHg（p＝ 0.241）と有意な変化は認めず，BMI 高値群での2015；52：131-134．
7）栗原義夫：2 型糖尿病患者におけるアナグリプチンの臨床経験．Ther Res 2014；35：903-907.
8）細谷

剛：DPP-4 阻害薬アナグリプチンの HbA1c 改善作用および脂質改善作用．診療と新薬 2014；51：3539.
9）山岸俊夫：DPP-4 阻害薬アナグリプチンの有効性および安全性に関する研究−動脈硬化に対する効果の検討も含めて−．診療と新薬 2014; 51: 45-52.

み収縮期血圧が 132.4 ± 20.0 mmHg から 115.2 ±10）Horton ES, Silberman C, Davis KL, et al: Weight loss,

8.1 mmHg（p ＝ 0.015） と 有 意 な 低 下 を 認 め て お

glycemic control, and changes in cardiovascular

り，BMI との関連が示唆された。

biomarkers in patients with type 2 diabetes receiving

結語

incretin therapies or insulin in a large cohort database.
Diabetes care 2010; 33: 1759-1765.
11）Ogawa S, Ishiki M, Nako K, et al: Sitagliptin, a

高齢者において，他の DPP-4 阻害薬からアナグ

dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, decreases systolic blood

リプチンへの切り替えにより脂質改善の効果の可能

pressure in Japanese hypertensive patients with type 2性が示唆された。LDL-C 変化量は，HbA1c 変化量とともに体重変化量と相関しており，血糖コント

diabetes. Tohoku J Exp Med 2011; 223: 133-135.
12）Suﬁun A, Raﬁq K, Fujisawa Y, et al: Eﬀect of dipeptidyl
peptidase-4 inhibition on circadian blood pressure during

ロール状況に加えて，体重の変化に気を配る必要が

the development of sait-dependent hypertension in rats.

あると考えられた。また，収縮期血圧の有意の低下

Hypertens Res 2015; 38: 237-243.

はアナグリプチンの新たな薬理効果が示唆された。
文献1）Monami M, Lamanna C, Desideri CM, et al: DPP-4