AITL 後に発症した EBV-PTCL.

仙台医療センター医学雑誌 Vol. 10, 2020

症例
血管免疫芽球性 T 細胞リンパ腫の経過中に発症した
EB ウイルス陽性末梢性 T 細胞リンパ腫、非特定型渡邉真威 1)、勝岡優奈 2)、横山寿行 3)、伊藤俊広 4)、中村直哉 5)、一迫玲 6)1)

筑波大学附属病院2)

国立病院機構仙台医療センター

3)

東北大学

4)

国立病院機構仙台医療センター

5)

東海大学医学部病理診断学

6)

東北大学病院造血器病理学共同研究部門

血液内科
血液内科

血液免疫病学分野
感染症内科

抄録
65 歳男性。Angioimmunoblastic T-cell lymphoma (AITL) の診断に至り、CHOP 療法 6 コース施行直後に発 熱・ 盗 汗 を 認 め た。 骨 髄 生 検 で Epstein-Barr virus (EBV) 陽 性 peripheral T-cell lymphoma, nototherwise speciﬁed (PTCL, NOS) の診断に至った。その経過も初発 AITL と比較し病態が異なった。AITL後に、EBV 関連 T 細胞性腫瘍が生じた場合、早期から治療抵抗性となる可能性がある。そのため、造血幹細胞移植を含めた積極的な治療を早期から検討すべきである。
キーワード：AITL, EBV-PTCL, CBT, transplantation.
はじめに2.

症例

AITL は follicular helper T cell を由来とし、多患者：65 歳、男性。

彩な細胞浸潤、高内皮細静脈および濾胞樹状細胞の主

訴：リンパ節腫脹。

増生を伴い、リンパ節を侵す系統疾患として位置づ

既往歴：睡眠時無呼吸症候群。

けられる T 細胞性リンパ腫である。AITL の 80 ～

現病歴：経過を Fig. 1 に示す。X 年 Y 月に全身リ95％で腫瘍細胞近傍の B 細胞に EBV 感染細胞をンパ節腫脹を主訴に当科外来を受診したが、自然に認める。AITL 発症後に EBV 関連悪性リンパ腫を消退し生検困難となった。Y+ 6 月に右腋窩リンパ認める時、多くが B 細胞性腫瘍である。一方で節の腫脹を認め、生検を行った。病理組織像を Fig.

別の EBV 陽性 T 細胞性腫瘍を続発する事例は少な

2 に 示 す。Hematoxylin-eosin（HE） 染 色 で 観 察い。この度、AITL の経過中に cytotoxic moleculeされる淡明な胞体を持つ細胞は、免疫染色で CD3

陽 性 EBV 陽 性 peripheral T-cell lymphoma, not（+）、CD4（+）、CD5（+）、CD7（+）、CD8（-）、otherwise speciﬁed を認めた症例を経験したことか

CD10（+/-）、BCL6（+/-）、PD1（+）、CXCL13

ら報告する。

（+） で、EBER/CD3 お よ び EBER/CD79a の 二 重

1.

1）2）

染 色 で EBER は CD79a（+） 細 胞 に 認 め、CD3（+）細胞では認めず、腫瘍細胞ではなく腫瘍近傍104

AITL 後に発症した EBV-PTCL.

仙台医療センター医学雑誌 Vol. 10, 2020の B 細胞に EBV 感染を認め、AITL の診断に至っかし撮影当日から 38 度以上の発熱、盗汗を認めた。

た。PET-CT で全身リンパ節腫脹を認め、節外病変

PET-CT では骨髄全域に集積を認め、それ以外の部は認めず、Ann Arbor 分類 stage Ⅲ A 期と診断した。

位に異常集積を認めなかった。精査・治療目的で緊Y+10 月から外来で CHOP 療法 6 コースを終了し、急入院とした。

Y+15 月に治療効果判定の PET-CT を施行した。し入 院 時 現 症： 身 長 169.4cm、 体 重 65.6kg、 体 温ITICESMILE
CBT1187246309365415430445460475490505520535-21328

ITIL-2R (U/ml)
16000
CHOP
14000
12000
10000
8000
6000
4000
20000AB

CDEFGHIdayEBV DNA of nucleated cell(copy/ml)
60000
50000
40000
30000
20000
10000
0

1187
246
309
365
415
430
445
460
475
490
505
520
535-21328

EBV DNA of plasma(copy/μgDNA)
8000007000006000005000004000003000002000001000000

LDH (U/l)
1600
1400
1200
1000
800
600
400
2000day

Fig. 1 本症例における白血球数、ヘモグロビン、血小板数、EB ウイルス DNA 量、可溶性 IL-2R、LDH の経過。

AB

C

DEFGHIJKJ

Fig. 3 AITL 後に続発した EBV-PTCL 発症時の骨髄病理所見。
A）Hematoxylin-eosin 染色（×400）.
B）CD3 免疫染色（×400）.
C）CD21 免疫染色（×400）.
D）CD5 免疫染色（×400）.
E）CD7 免疫染色（×400）.
F）CXCL13 免疫染色（×400）.
G）PD1 免疫染色（×400）.
H）TIA-1 免疫染色（×400）.
I）Granzyme B 免疫染色（×400）.
J）EBER in situ hybridization（×400）.

Biochemistry

Blood cell countWBC

Fig. 2 AITL 診断時の右腋窩リンパ節病理所見。
A）Hematoxylin-eosin 染色（×20）.
B）Hematoxylin-eosin 染色（×400）.
C）CD3 免疫染色（×400）.
D）CD21 免疫染色（×400）.
E）PD1 免疫染色（×400）.
F）EBER in situ hybridization（×400）.
G）CD5 免疫染色（×400）.
H）CD7 免疫染色（×400）.
I）CXCL13 免疫染色（×400）.
J）CD3 / EBER 二重染色（×400）.
K）CD79a / EBER 二重染色（×400）.

TP

5.6g/dl

EBV DNA

Neutro65.5%

Alb

2.9g/dlIn plasma

7.0×105 copy/μgDNA

Lympho

15.8%

T-bil

0.4mg/dl

In NC

4.0×104 copy/ml

Mono

18.4%

AST

32U/l

In CD3 cell1709.9copy/200ngDNA

Eosino

0%

ALT

32U/l

In CD19 cell1941.5copy/200ngDNA

In CD56 cell152.1copy/200ngDNA

Baso

0.3%

LDH

264U/l

RBC

406×104/μl

ALP

221U/lHb

12.3g/dl

γGTP

19U/l

Ht

36.8%

Cre0.81mg/dl

Ret

0.1%

BUN

12mg/dl

Plt

4.1×104/μl

UA2.4mg/dl

Na

137mEq/l

EBNA

4.3

EBV VCA IgG

160

CMV-IgG(+)

Coagulation

K

3.7mEq/l HBs Ag

85%

Cl

102mEq/l HBs Ab

PT(-)
(-)

PT-INR1.09

Ca

8.2mg/dl

HBc Ab(-)

APTT

27.3secP

2.3mg/dl

HCV Ab(-)

HTLV-1 Ab(-)

HIV

(-)

Fibrinogen

588mg/ml

CRP

18.6mg/dl

AT

73%

IL-2R

13634U/ml

FDP

31μg/mlD-dimer13.9μg/ml

Table.1105

Viral status

3500/μl

EBV-PTCL 発症時の血液検査所見。

AITL 後に発症した EBV-PTCL.

仙台医療センター医学雑誌 Vol. 10, 2020

40.0℃、血圧 105/62mmHg、脈拍 124/min 整、経院後の末梢血で CD3 陽性細胞、CD19 陽性細胞、皮的動脈血酸素飽和度 94%（room air）。意識は清CD56 陽性細胞に分離し、EBV DNA を測定した明。心音、呼吸音に異常なし。腹部は平坦、軟で圧（Table. 1）。B 細胞ばかりでなく、T 細胞にも EBV痛なし。肝脾腫なし。表在リンパ節を触知しない。

が検出された。入院後 ICE 療法を開始し全身状態

入院時検査所見： 血液検査所見を Table. 1 に示す。

は改善したが、骨髄で腫瘍残存を認め、cord blood

可溶性 IL-2R が増加し、EBV DNA 定量検査で血transplantation（CBT）を 施 行 す る 方 針 と し た。

5

漿中に 7.0 × 10 copy/μgDNA、有核細胞内に 4.0

ICE 療法 4 コース施行後、骨髄生検で EBV-PTCL

× 10 copy/ml と増加を認めた。の増悪を認めた。SMILE 療法を減量して 1 コー

入 院 後 経 過： 入 院 時 施 行 し た 骨 髄 生 検 組 織 像 をス施行し、腫瘍細胞の減少を骨髄検査で確認し、Fig. 3 に示す。HE 染色で観察された中型～大型のCBT を施行した。day0 に末梢血 EBV DNA 定量

リンパ腫細胞は、免疫染色にて CD3（+）
、CD4（-）、検査は検出感度以下となった。Day23 に末梢血液CD5（-）、CD7（-）、CD8（-）、CD10（-）
、PD-1（-）、検査で完全ドナーキメリズムを達成したが、day28

CXCL13（-）、BCL6（-）、EBER（+）、TIA1の骨髄検査で EBV-PTCL の移植後早期再発を確認（+）
、GranzymeB（+）であり、初発時の AITL とした。原病の進行を認め、day37 に多臓器不全で死

異 な る 表 面 形 質 を 示 し、cytotoxic molecule 陽 性亡した。

4EBV 陽性 PTCL, NOS（EBV-PTCL）の診断に至った。T cell receptor β鎖の PCR を初発時 AITL と

3.

考察

EBV-PTCL で 比 較 し た（Fig. 4）。peak は V β /J

AITL の 経 過 中 に 別 の リ ン パ 腫 を 生 じ た 多 数

β 2 領域で 1bp 程度の微細な差異を認め、一致し例 の 検 討 1）2） で は EBV 関 連 diffuse large B-cell

た波形ではなかった。骨髄液 EBV サザンブロット

lymphoma（DLBCL）を含めた B-cell non Hodgkin

解析で EBV DNA の monoclonality を認めた。入lymphoma、EBV 関 連 Hodgkin lymphoma な ど、B 細胞性腫瘍の発生を報告している。AITL 後に別の EBV 陽性 T 細胞腫瘍を認めた報告 3）4）は稀である。
Attygalle ら 3） は AITL 発 症 後 に PTCL を 認 めた例を報告したが、EBER や、AITL との細胞由来について検討がされていなかった。Brown ら 4） はAITL 後、リンパ節腫大、肩と前腕の皮疹を認めた症例を報告した。リンパ節生検で AITL を、皮膚生A検では AITL と免疫表現型が異なる T 細胞性腫瘍を検出した。続発した皮膚とリンパ節の腫瘍細胞を TCR β鎖 PCR で比較し、波形 peak が一致したと報告している。EBER はリンパ節・肩の皮膚で少なく、前腕の皮膚検体で豊富に確認されたと報告している。本症例は初発時 AITL と続発した EBVPTCL で Brown らと同様に TCR β鎖 PCR の波形

Bを比較した。類似した波形であったが、peak は V

Fig. 4 T-cell receptor β鎖遺伝子の PCR 解析。
A）AITL 発症時の右腋窩リンパ節。
B）AITL 後に続発した EBV-PTCL の診断時に採取した骨髄。
矢印で示した Vβ/Jβ2 領域において波形ピークの位置が異なった。

β /J β 2 領域で 1bp 程度の微細な差異を認めた。
AITL との由来について検討するため、DNA 塩基配列の sequence 確認を検討したが、検体量不足で断念した。EBER は AITL 時に腫瘍細胞で陰性だが、106

AITL 後に発症した EBV-PTCL.

仙台医療センター医学雑誌 Vol. 10, 2020

EBV-PTCL 発症時から腫瘍細胞に確認され、骨髄CBT の準備も並行して行った。病勢は一時的に改で EBV は腫瘍細胞にも認めた。AITL と続発した善したが、早期に悪化した。そこで、Takahashi

EBV-PTCL の由来共通性は塩基配列の確認ができらの報告を参考として再治療を行った。しかし、化ておらず不明だが、AITL 後に病理学的に病型と学療法抵抗性であった。自己末梢血幹細胞移植の有して異なる別の T 細胞性リンパ腫を発症している。

用性は低いと判断し、Yamamoto らの報告 8） した

加えて、続発した PTCL では AITL と異なり EBV方式で CBT を施行したが、効果をえられなかった。

が腫瘍細胞に認められていたことは病理学的に明ら

PTCL に対する upfront な同種造血幹細胞移植施かである。この点から、AITL 後に EBV は T 細胞行の有用性は多数の報告 9） が示しており、病勢やに感染した可能性が考慮された。AITL 後に EBV

患者の全身状態次第では病勢が抑制された時点で移関連 T 細胞性腫瘍が発症した場合の経過や予後は植治療を施行することは有益と考える。本症例も不明である。

EBV DNA 量が陰性化した時点などより早期に移植

Kim ら

は PTCL, NOS と AITL で末梢血 EBVすることで予後が改善できた可能性もある。ただし、DNA 検出例・非検出例を比較し EBV DNA 検出例続発した EBV-PTCL は AITL との関係性が不明でで OS・PFS ともに低下することを示した。また、ある点から病型としては「初発の悪性リンパ腫」でLanger ら

は初発 EBV 非関連 PTCL, NOS の経あり、早期から初発悪性リンパ腫に対して同種造血過中、EBV 陽性 PTCL, NOS を発症し急速に悪化幹細胞を選択すべきかは一定の見解はない。化学療した経験を報告した。本症例も腫瘍細胞で EBER法が奏功する例において、同種造血幹細胞移植を早が 陰 性 か ら 陽 性 と な り、AITL 時 よ り aggressive期から施行する方法は、わが国のガイドライン 10）な経過を示した。EBV の影響か、別の要因かは不に代表される今日の治療戦略において一概に推奨さ明だが、AITL 後に EBER を含めた病型変化が生れる治療法ではないかもしれない。一方で前述のじた場合、予後は悪化すると考えられる。

Kim ら 5）、Langer ら 6）の報告に加えて、本症例の5）6）T 細胞性腫瘍において初発時は CHOP 療法が広ように当初は化学療法に一時的な反応性が認められく行われ、再発時に救援化学療法および移植治療をても、早期から治療抵抗性になる経過を示した点を検討することになる。本症例のように AITL 後、異踏まえる必要がある。本症例のような病型は早期かなる悪性リンパ腫が生じた場合、そのリンパ腫はら同種造血幹細胞移植を視野にいれ、対応すべき疾

AITL と関係のない「初発の悪性リンパ腫」である患群である可能性がある。

かは重要である。本症例は TCR β鎖 PCR の波形

AITL 後に続発する EBV-PTCL は症例数が少なおよび病理学的に表現型が AITL と EBV-PTCL でく、臨床経過も不明な点が多い。症例数を蓄積し、明らかに異なるため、AITL から由来を同じくして治療法について検討を行うことが必要と考える。

続発したと判断することは困難であった。この場合、病型の異なる別のリンパ腫として治療を行う

4.

が、T 細胞性リンパ腫で広く行われている CHOP1 ） Attygalle AD, Kyriakou C, Dupuis J, et al.

療法はすでに施行されているため、救援化学療法をHistologic evolution of angioimmunoblastic選択していくことになる。さらに造血幹細胞移植を

T-cell lymphoma in consecutive biopsies:

upfront に準備を進めて施行すべきかは一定の見解

clinical correlation and insights into naturalがない。

history and disease progression. Am J Surg

既存の EBV-PTCL に関する報告では、Takahashi

文献Pathol2007 Jul;31（7）:1077-88

が、EBV（+）TIA1（+）GranzymeB（+）

2 ） Willenbrock K, Brauninger A, Hansmann ML.

PTCL, NOS で 多 剤 抵 抗 性 の 症 例 に お い て、Frequent occurrence of B-cell lymphomas in

L-asparaginase と 同 種 造 血 幹 細 胞 移 植 の 有 用 性

angioimmunoblastic T-cell lymphoma andを示した。本症例は ICE 療法を当初施行しつつ、proliferation of Epstein-Barr virus-infectedら

7）

107

AITL 後に発症した EBV-PTCL.

仙台医療センター医学雑誌 Vol. 10, 2020

Surg Pathol. 2010 Sep;34（9）:1382-7

cells in early cases. Br J Haematol. 20077 ） Takahashi T, Ikejiri F, Onishi C, et, al.

Sep;138（6）:733-93 ） Attygalle AD, Kyriakou C, Dupuis J.

L-asparaginase-induced complete response

Histologic evolution of angioimmunoblastic

in a relapsed patient with Epstein-Barr virus

T-cell lymphoma in consecutive biopsies:

and cytotoxic peripheral T-cell lymphoma

clinical correlation and insights into natural

not otherwise speciﬁed. Intern Med. 2010;49

history and disease progression. Am J Surg（22）:2505-88 ） Yamamoto H, Uchida N, Yuasa M, et al.

Pathol. 2007 Jul;31（7）:1077-884 ） Brown HA, Macon WR, Kurtin PJ,

A Novel Reduced-Toxicity Myeloablative

Gibson LE. Cutaneous involvement byConditioning Regimen Using Full-Dose

angioimmunoblastic T-cell lymphoma withBusulfan, Fludarabine, and Melphalan forremarkable heterogeneous Epstein-BarrSingle Cord Blood Transplantation Provides

virus expression. J Cutan Pathol. 2001

Durable Engraftment and Remission inSep;28（8）:432-8

Nonremission Myeloid Malignancies. Biol
Blood Marrow Transplant. 2016 Oct;225 ） K i m Y R , K i m S J , C h e o n g J W, e t , a l .

（10）:1844-1850

Pretreatment Epstein-Barr virus DNA
in whole blood is a prognostic marker in9 ） Gkotzamanidou M, Papadimitriou CA.

peripheral T-cell lymphoma. Oncotarget.

Peripheral T-cell lymphoma: the role of2017;8:92312-92323

hematopoietic stem cell transplantation. Crit
Rev Oncol Hematol. 2014 Feb;89（2）:248-61

6 ） Langer R, Geissinger E, Rudiger T, et, al.

10）山口素子、鈴木律朗：末梢性 T 細胞リンパ腫

Peripheral T-cell lymphoma with progression
to a clonally related, Epstein Barr virus+,

一般社団法人cytotoxic aggressive T-cell lymphoma:

診療ガイドライン 2018 年版 東京：金原出版株

evidence for secondary EBV infection of an

式会社 2018;p266-269

established malignant T-cell clone. Am J108

日本血液学会・編：造血器腫瘍