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第69回総会学術大会シンポジウム 1

開催日：2013 年 4 月 12 日（金）9:00〜11:00
会場：パシフィコ横浜 501 会議室

日本における分子イメージングの今後
座長集約

川光秀昭

神戸大学医学部附属病院

1．日本における放射性医薬品の創薬の規制

千田道雄

先端医療振興財団先端医療センター

2．陽電子断層撮像法（PET）の医薬品研究開発応用

西村伸太郎

アステラス製薬（株）バイオイメージング研究所

3．新しい撮像技術がもたらす PET/CT の役割

西田広之

先端医療振興財団先端医療センター

4．臨床用および小動物用の PET/MRI 装置における概要

堀次元気

大阪大学大学院医学系研究科

座長集約

川光秀昭

神戸大学医学部附属病院

分子イメージングは，生体活動を細胞または遺伝子である．

やタンパク質など分子レベルの挙動として，生きた状態

PET 検査が（画像）診断という枠組みを越えて，創薬のまま（非侵襲的に）
外部から観察することのできる技術

や治療効果の判定などを含む治験などに必要とされてである．画像診断としてばかりでなく，病態の解明や個いることを考えると，PET 検査は医療の更に重要な部

別化医療など 多様な応用が 見込まれ，特に positron

分を担っていくのではないか思われる．特に，基礎研

emission tomography（PET）を用いた分子イメージングに究と臨床現場を結び付けて新たな治療方法などを開発

世界の注目が集まっている．近年になってサイクロトロ

する，トランスレーショナルリサーチとして注目されてン を 院 内 に 備 え た 施 設 が 増 加 し， 更 に computed

おり，さまざまな分野への応用が期待される．

tomography（CT）や magnetic resonance image（MRI）と今回のシンポジウムではこれからサイクロトロンを導組み合わせた装置が登場したことから，特別な施設入して分子イメージングを開始しようとしている施設やだけでの研究ではなく，通常の画像診断として広く診

分子イメージングについて知識を深めたいと思っている療で利用されつつある．これらの技術が医療として確方を対象に，放射性医薬品の創薬から画像診断装置に立するには工学領域での機器開発，薬学領域での分至るまでを講 演いただいた．また，PET/CT や PET/

子プローブの開発や創薬，医学領域での診断法の開MRI を臨床応用できるようにすることはこの学会の役

発など，さまざまな研究領域による複合的な領域で構割と言っても過言ではなく，会員の今後の活躍を期待成されており放射線技術も含まれることは周知のことしたいところである．

1．日本における放射性医薬品の創薬の規制

千田道雄

先端医療振興財団先端医療センター

1．新たな PET 薬剤がわが国でなかなか普及しない

造 FDG による PET 検査が保険適用となり，2005 年にPET は臓器や病変のさまざまな性質を画像化し測定は医薬品としての FDG が承認され発売されたが，FDG

18
F- フルオロデオキシグルコース（FDG）ができるため，に続く薬剤の普及が進まず，10 年を経てようやく13NH3

がんの診 療に広く使われているほか，多くの新しい（アンモニア）
合成装置が承認され，それを用いた心筋血PET 薬剤が研究開発されつつある．2002 年には院内製流 PET 検査が 2012 年に保険適用となっただけである．

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一方では，わが国でこれまでにさまざまな新しい PET

ない方がよい）．第三に，臨床使用方法の詳細，例え薬剤が院内製造されて臨床研究に用いられ，臨床的有ば，投与量，待機時間，安静条件，撮像方法，解析方

用性を示唆する多くの論文が発表されている．PET を法などが標準化されていないこと．実際，これら PET中心とする分子イメージングは 21 世紀の医学の中核的

検 査方法の詳細は施設によってかなりばらつきがあ技術として将来性が期待されているにもかかわらず，わる．そしてもっとも重要なこととして，第四に，院内製が国で新しい PET 薬剤の承認と保険適用がなかなか進

造 PET 薬剤の品質が，薬事法によって医薬品や治験

まないのは，規制のルールに研究者のアプローチと企業

薬 に 課 せ ら れ て い る品 質 保 証 の 基 準 で あ る「goodのスタンスがかみ合っていないからである．

manufacturing practice（GMP）」に比べるといくつか重要な項目が抜けているうえ，第三者のチェック（監査）
がな

2．いわゆる「成熟薬剤指針」

いという問題である．このため，成熟薬剤指針にもとづ

わが国では，院内製造され院内使用される PET 薬剤
は，薬事法上の医薬品として規制されない．PET 薬剤

いていくら研究データを積み上げ論文を発表しても，規制当局による薬事承認には結びつかない．

は半減期が短いため院内製造されるのが普通でしかももっぱら研究の対象と考えられていたため，1980 年代

3．院内製造用 PET 薬剤合成装置は医療機器から 90 年代にかけていくつもの研究機関や病院がサイ

わが国の規制では，PET 薬剤の院内製造に用いる「合クロトロンを導入し，研究としての PET 検 査を始め成装置」
は薬事法上の「医療機器」
にあたり，薬事承認機

た．それに対応して，病院内に設置できる小型のサイク器で合成された PET 薬剤はその品質と安全性・有効性

ロトロンと，ホットセルや合成装置，品質試験法の開発が満たされるとみなす，という考え方のもとに，当該も進んだが，これらはあくまで研究用であり，薬事法をPET 検査の保険適用の道が開かれている．

念頭におくものではなかった．

ただし，この考え方は科学的には首をかしげるもので院内製造される PET 薬剤に対する責任は各医療機関

ある．というのは，PET 薬剤の品質の確保は，合成のにあるが，その品質を確保するため，PET に関係する

みならずむしろ合成後の品質試験が重要であるのにか

医師と薬学者や研究者らが集まって日本アイソトープ協

かわらず，品質試験は合成装置とは直接何の関係もな

会に専門委 員会を設置し，「指 針」を定めた．その中いからである．また，「合成装置」の承認とは言いながで，わが国で臨床使用の実績があり有用と期待されるら，実は PET 薬剤の臨床的有効性と安全性が問題とな

PET 薬剤を「成熟技術」と認定し，各薬剤の代表的な製るので，実質的に PET 薬剤を承認することに近い点

法・規格・品質試験法および臨床使用法を記載した（そも，わかりにくい．しかし，わが国では医療特に保険適れでこの指針は「成熟薬剤指針」と呼ばれる）．更に責用には何らかの薬事承認が必要とされ原則両者がリン任体制や製造作業環境等に関するガイドラインも掲載

クしていること，また院内製剤を医薬品として承認するした．この指針は 1981 年に最初の考え方が発表されてわけにはいかない，といった事情が背景にあって，この以後改訂を重ね，現在の 2009 年版では 15 の PET 薬剤

ような巧妙な仕組みが作られた．

1）が成熟技術として認定されている．

そういうわけで，わが国で新しい PET 薬剤を医療に

この成熟薬剤指針は，各 PET 施設の実情を考慮して普及させる，特に保険適用させるには，PET 薬剤が医作られたので，便利で使いやすく，現在わが国のほぼ薬品として承認されるか，または合成装置が医療機器

すべての PET 施設で使われている．しかも PET の権威として承認される必要がある．前者は現在 FDG のみで者らが作成したので各医療機関の倫理委員会にも受けあるが，全国供給はハードルが高いので，少なくとも前入れられ，成熟薬剤をこの指針に準拠して使用する場者の方式だけで新規の PET 薬剤の普及を図るのは無理

合は倫理委員会でスムーズに承認されるという現象ががある．一方，わが国にはサイクロトロンをもつ PET 施生まれた．

設が 140 余りあるので，後者の方式がわが国に適して

しかし，この成熟薬剤指針には注意すべきいくつかいると言える．

の重要な問題がある．第一に規制当局が関与していな
い自主規制であること．第二に，決して治験ないしはそ4．合成装置を医療機器として扱う問題れに匹敵する厳密な臨床試験で臨床的有効性を実証し「合成装置を医療機器として承認する」というルール

たわけではない．すなわち「成熟」
しているのではなくせには，さまざまな問題がある．まず日本独特のルールな

いぜい「臨床研究に使える」という程度である．
（したので，外国企業にとってわかりにくい．次に，合成装置

がって，「成熟薬剤」という名称は誤解を招くので，使わは本質的には多目的，すなわちしかるべき原料と試薬を日本放射線技術学会雑誌

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入れてしかるべき条件で反応させればどんな PET 薬剤の承認（ベバシズマブの適応拡大）と同時に診断薬の承でも合成できるものである．しかし医療機器として承認が得られるように両認（11C- メチオニン合成装置の承認）を得るには，○○合成装置という製品にしなければなら者が連携して臨床試験を進める必要がある．

ない．更に，ビジネスモデルとして考えると，合成装置
は台数が売れるものではないので，利益を上げるために

6．日本核医学会による標準化と施設認証
日本核医学会は，2010 年に分子イメージング戦略会

は消耗品である原料や試薬を売る発想が必要である．
昔の合成装置はすべて手作業でセットアップする，議を設置し，臨床研究の成果を薬事承認，更に保険適

すなわち自分で試薬を秤量しチューブを組みたてる方

用へ結びつけるための道筋を明確にするための検討と式が多かった．これは試行錯誤を繰り返す合成研究に

ガイドラインなどの制定を行っている2）．

は適しているが，ルーチン合成としては手間がかかり間

一般に，承認申請に使えるような普遍的で信頼性の違いも起こりやすい．最近の合成装置はカセットタイ

高いデータを得るには，PET 薬剤の規格の標準化と品

プ，すなわち 1 回分の合成に用いるチューブやカート

質保証が必要である．標準化とは，同じ名前の PET 薬

リッジ類がパックされ，原料と試薬もキット化されてい剤はどこでもいつでも同じになるように規格と試験方法

るタイプのものが増えている．これは，手間がかからなを決めることである．品質保証とはまさに GMP で，品いだけでなく，品質と信頼性向上（GMP 化に向いてい質が基準を満たし，製造・品質試験データが信頼できるる）という点でも，また複数種の PET 薬剤を合成する装ことが保証されることである．これまで用いられてきた置への拡張性という点でも，すぐれた方式である．カ

「成熟薬剤指針」
はどちらの点も不十分であった．日本

セットを高く売ることによって収益を確保できる点も見

核医学会は，品質保証（学会 GMP）の仕組みを構築する

逃せない．

とともに，必要な PET 薬剤について学会の名前で規格と試験方法を決める作業を始めた．学会 GMP について

5．特許で保護されていない PET 薬剤

は，PET 薬剤製造施設を認証する仕組みを作って運用

PET 薬剤のうち，合成装置が未承認でしかも研究に広く用いられているものの多くは，特許で保護されていを始めている．これらは，先進医療，医師主導治験，多施設臨床研究等での利用を期待している．

ない（non-proprietary）
PET 薬剤である．これらは，原料

一方，PET データの質の向上にも取り組んでいる．

もすでに市販されていることが多く，論文を読んで試行

PET はデータが 検 査方法に大きく依 存する．すなわ

錯誤すればだれでも合成できるので，現にいくつもの施

ち，PET カメラの機種，被験者の絶食や安静条件，投設で院内製剤として研究使用されている．これらのなか

与量と待機時間，撮像時間，画像再構成条件などの撮（FLT），Fには，C- メチオニン，F- フルオロチミジン

像条件によって，データが変わるうえ，読影や解析評価

フルオロミソニダゾール（FMISO）
といった臨床的有用性

方法によっても値や判定が変わりうる．これらを一定にが期待されるものも多いが，特許で保護されていない

しなければ，普遍的な検査とはならず，有効性を実証ため，企業が治験など多額の投資をしにくい状況にあすることもできない．PET カメラの機種が異なると基本る．そこで，日本核医学会が支援して，いわゆる先進医的性能が変わるので，厳密にはファントム試験によって療 B にて安全性と有効性に関するデータをとり，それ機種毎に撮像時間などの最適な条件を見いだす必要がに基づいて合成装置の承認を得る道筋を目指している．

ある．

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18

18

C- メチオニンの新たな臨床応用の一つとして，脳放そこで，日本核医学会では，主な PET 検査種目につ

射線壊死のベバシズマブ治療における被験者の選択

いて，被験者条件や待機時間などの方法を標準化し，（再発か壊死かの鑑別）に用いる試みがある．ベバシズ

PET カメラごとに撮像条件を決められるようにファント

マブは抗癌剤であるが，脳放射線壊死による浮腫にもム試験の手順を定める作業を始めた．現在，脳腫瘍の効果があるとされていて，適応拡大をめざす臨床試験

11が行われている．この臨床試験で効果が実証されれば

ン，および認知症のための FDG とアミロイドイメージ

承認申請を目指すことになるが，実際の医療の場で用ングに関して，検査法の標準化とファントム試験の基準

11C- メチオニン，がんなどのための全身 FDG スキャ（実際には C- メチ
いるには C- メチオニンによる PETを定めつつある．更に各施設を訪問して，体制や設備

オニン合成装置）が承認されている必要がある．このよをチェックし，ファントム試験データを検討することに

うに，新しい PET 薬剤は，診断薬としての利用のみな

よって，その施設にて質の高い PET 検査ができること

らず，新しい治療薬や治療法の対象となる患者を選択を認証する「PET 撮像施設認証」の仕組みを構築し，運するという目的でも今後用いられると考えられ，治療薬用を開始した．

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2．陽電子断層撮像法（PET）の医薬品研究開発応用

西村伸太郎

アステラス製薬（株）バイオイメージング研究所

はじめに

施には億単位の高額な装備や高度な専門知識が必要な

PET はがんや脳機能などの診断に臨床現場で使われことや本邦では海外に比して放射性同位元素の取り扱ている短半減期の放射性診断薬を用いた，核医学診断

いの規制が厳格であるため，国内製薬会社が研究ツー

技 術である．測定 原理を Fig. 1 に示したが，陽電 子

ルとして取り組むには従来ハードルが高かったが，分子（半 減 期 20 min）
，F
（半 減 期（positron）を 放 出 する C

イメージングに関連する国家プロジェクトの推進や非臨

110 min）などの短半減期の放射性同位元素で標識した

床・臨床試験受託会社の活動が活発になっており，取りトレーサ（PET 薬 剤）を生 体に 投 与し，PET 薬 剤から組みやすい環境が整いつつある．

1118

180˚ 反対方向に同時に発生する一対の X 線を同時計数回路にて発生位置の検出を行い，生体内における PET

2．PET の創薬利用の具体例について

薬剤の分布を定量化・画像化する．この原理に基づく特PET の創薬への利用はさまざまな手法による各研究長としては，感度が高いピコモルレベル，同一個体の繰

開発段階への応用が可能である．先ずは既存の in vitro

り返し測定，経時変化測定が可能，開発候補品自体の検査などの方法とも比較して PET 試験実施のメリット

標識による薬剤の生体内分布の定量的検出が可能であや目的を明確化した後，どの方法を用いるか検討を行る．またほぼ同じプロトコールで動物とヒトの撮像およう．具体的な方法としては Fig. 1 に示したように使用すび比較が可能なことから，トランスレーショナル研究のる放射性薬剤の種類によって分類すると，先ず治療薬

強力なツールとして期待されている．具体的な利用法との開発候補品自体に標識する方法であるこれによってしてはターゲット臓器への到達薬物量の定量を行う薬

適用可能な試験としては①薬物動態試験，②薬理試

物動態試験や，有効投与量の推定を行う受容体占有率

験，③ CDx としての利用，④安全性試験などが考えら試験，薬効・薬理試験，開発候補品同士の比較や他社れる．次に受容体やトランスポータのリガンドに標識す品・従来薬との差別化に利用できる．最近では更に安全る方法である．この場合は①受容体あるいはトランス性試験やコンパニオン診断薬（CDx）への応用も検討さポータの薬剤占有率測定試験や②安全性試験への利用れている．製薬会社にとっては臨床開発後期ほど投資が考えられる．またさまざまなバイオマーカの標識体を規模が大きくなるため，なるべく早期の段階での見極め

生体内に投与を行い，治療薬の投与前後の変化を測定が重要であり，どのくらい薬剤が標的組織に到達していすることによって薬効・薬理や安 全 性試 験，更にはるのか，作用メカニズムや薬理作用の証明，開発コンセ

CDx として治療薬の薬効や安全性の予測に役立つこと

プトの証明などの課題解決に向けて PET の利用に期待が期待される．以下いくつかの実例を示す．Fig. 2 はがかかっている．

治療薬自体を放射性薬剤化して行った薬理研究である．Telmisartan は angiotensin 2 type 1 receptor blocker

1．PET を用いた創薬応用における国内の外部環
境の現状の一つとして市販されている降圧剤で，作用時間が長いことが知られており，降圧効果以外にも PPARγ（ペル

この PET 技術を用いる医薬品の臨床試験に関してはオキシソーム増殖因子活性化受容体 γ）
活性化作用3）や日米欧それぞれ規制当局が関連するガイドライン整動物モデルで中枢保護作用なども報告されている．そ備，規制強化に取り組んでいる．本邦でも欧米に追従

こで本剤の薬理作用の研究の一環として脳内への薬剤して 2008 年にマイクロドーズ臨床試験のガイドライン

移行性測定を実施した4）．標識薬剤 [11C]Telmisartan をが 示され て いる．最 近 で は 2012 年 に U.S. Food and

合成し，アカゲザルに投与後 PET 撮像を行った．本剤からイメージングを用いた治Drug Administration（FDA）の脳内濃度の時間推移を見ると（Fig. 2 左グラフ）
本剤の験に関するガイダンスが出され，また日本核医学会の分Ki 値である 5.6 ng/ml 以上の濃度を長時間維持してい子イメージング戦略会議が中心となり，民間企業も参加ることが判明した．また脳 / 血漿濃度比の時間推移を見して PET 治験企業懇談会を結成し，日本での PET を用ると（Fig. 2 右グラフ）時間と共に上昇傾向が認められいた治験や臨床研究において規制当局の示すルールのた．これらの結果から本剤の長期薬効持続性は末梢の問題点を整理し，規制当局と協議することで臨床治験・

みならず中枢への作用も寄与しているのではないかと推研究推進を図る活動が進められている．PET 試験の実測された．

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Fig. 1

PET イメージングの原理と測定手順

Fig. 2[11C]Telmisartan のサル脳薬物動態試験

Fig. 3アデノシン A2a 受容体拮抗剤のサル脳受容体占有率測定試験

78Fig. 4ラット腎臓移植モデルを用いた PET/CT による機能測定

次の例として受容体リガンドの放射性薬剤を用い臓機能や形態変化の PET/CT 測定7）を報告している．こた，3 種類のアデノシン A2a 受容体拮抗薬の脳内受容れは Lewis ラットの同種および Brown Norway ラットと体占有率試験結果を Fig. 3 に示す ．3 種類のコールドの異種間腎臓移植後，免疫抑制剤タクロリムスの投与の薬剤をアカゲサルに前投与した後，同受容体選択的をコントロールして腎臓における拒絶の病態を PET とPET リガンド [ C]SCH442416 を投与して PET 測定し

X 線 CT でモニタリングした．ヨード造影剤イオパミロ

た結果，ASP7446 および 5854 は KW6002 よりも高いンを用いて造影した X 線 CT で形態・体積変化を測定，受容体占有率を示すことが判明した（Fig. 3 左）．更に受

また PET を用いて [11C]MDG (methyl-D-glycoside) によ

容体結合の持続性を調べたところ ASP5854 が最も持続る尿細管吸収能測定，[18F] フッ化ナトリウムによる腎糸性を示すことが判明した（Fig. 3 右）．この試験では開発

球体ろ過能測定，および [18F]FDG による腎炎症像の画

候補品の絞り込み，そして薬効データとのブリッジに像を取得した（Fig. 4）
．いずれの画像も同種および異種よって治療薬の最適投与量の推定が可能となる．薬効移植の比較において異種移植のラットの方が腎機能低薬理試験については薬理メカニズムに基づく生体機能下や形態変化が進行していた．このように非侵襲的に情報をさまざまな PET 薬剤を用いて測定することがで内臓器の安全性の評価をモニタできることは利点の一きる．適応疾患としては現在がんや中枢領域への応用

つと言えよう．

5）

11を中心に世界中で検討されている．臨床においては，
統計的に有意な薬効評価のためには豊富な正常・病態のデータを取得し，高質なデータベースの構築が重要である．

3．今後の展望以上本稿で述べたように，PET の創薬への利用法
は，薬物動態や受容体占有率試験，薬効試験への応用

PET を用いた非臨床薬効研究の例としては，担がんなど幅広く利用可能であり，製薬・診断薬企業，規制当

マウスを用いてセパントロニウム（YM155）とリツキシマ局，アカデミアが参画して PET を用いた臨床試験へのブの単剤 / 併用時における薬効評価試験を行った ．す

国内体制整備が推進されている．今後は安全性試験へ

なわち [ F]FLT (3 -deoxy-3 -fluorothymidine) と呼ばれも応用展開が期待され，更にはテーラメード医療へのシる核酸合成のバイオマーカを用いた PET 試験を行い，フトの流れの中で，診断薬と治療薬のコンビネーション

同剤はリツキシマブとの併用効果を示すことが明らかとが益々重要になると思われ，将来的には PET のコンパなった．

ニオン診断薬としての展開，すなわち薬効・副作用予測

6）18

更に最近では安全性試験への応用展開も注目されている．筆者らはラット腎臓移植拒絶モデルを用いた腎への応用や治療効果のモニタなどにも利用されていくものと期待している

日本放射線技術学会雑誌

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3．新しい撮像技術がもたらす PET/CT の役割

西田広之

先端医療振興財団先端医療センター

はじめに

視野内の中心付近で発生した場合，検出器に対して垂PET/CT 画像の有用性について世界的にインパクトを直に入射することになり，LOR を正しく検出することが与えたのが，1999 年米国核医学会（SNM）
でピッツバー

できる．しかし，消滅放射線が視野中心から離れた場

グ大学メディカルセンターのタウンゼント氏らが発表さ所にて発生した場合，検出器に対する入射角が大きくれた頭頸部腫瘍による PET/CT 融合画像である（この年なり，入射した検出器と検出した検出器にズレが生じの image of the year に選出）
．ここ日本国内においてもる．その結果 LOR が正しく検出されず，有効視野の辺PET/CT 装置の普 及は，2003 年に薬 事 承 認を受け，縁であるほど画像にボケが生じる．この幾何学的な歪2004 年以降，国内への本格的な導入が始まり，10 年

みを補正するために開発されたのが PSF 補正である．

経った 2013 年 4 月現在，PET/CT 装置は，全国で 300

まず，有効視野内の数百万カ所に点線源を配置して，施設以上稼働している．また PET/CT 装置の技術革新

それぞれの地点による PSF を実測する．そして実測しも進んでおり，time of flight（TOF）の実用化，点広がり

た PSF を画像再構成アルゴリズムに組み入れることに関数（point spread function: PSF）を用いた画像再構成法

よって，LOR を正しい位置で検出することができる11）．

や呼吸による PET 画像の劣化に伴う描出検出能低下に

PSF 補正を用いることによって，PET 画像の空間分解

対して，新しい呼吸同期手法が行われている．今回

能やノイズ特性が改善することが報告されている12, 13）．

は，TOF と PSF について解説する．

また，各医療機器メーカによって PSF 補正の方法に多少の違いはあるが，空間分解能の改善効果にほとんど

1．TOF について差はみられない．

TOF の原理は，1960 年代に提案されたものである

．

8, 9）

従来の PET 装置では，複数の放射線検出器を用いて一対の消滅放射線をある時間の枠内で
「同時」
に計測し，

3．異なるサイズのボディファントムおよび健常人
ボランティア撮像による画質評価

両検出器を結ぶ直線（line of response: LOR）
上に等しい

TOF と PSF を用いた画像再構成法は，先行研究にお確率で線源の存在を仮定している．これに対して TOF

いて体格の大きい被検者で PET 画像の画質を向上させは，両検出器の計測時刻の差から線源の座標点を求ることが 報 告されている．今 回，NEMA IEC ボディ

め，LOR に沿って検出器の時間分解能に相当するガウ

ファントム（長径 30 cm：BP 30 cm）とそれに類似させて

ス関数でぼかした分布を位置情報とする．この場合，作成したボディファントム（長径 36 cm：BP 36 cm）につ

位置情報に消滅放射線の飛行方向の次元が加わった分

いて，「が ん F DG-P E T / CT 撮 像 法 ガ イドライン」14）

だけ，一組の同時計数あたりに得られる情報量が増大のファントム第一試 験 およびファントム第二試 験をする．また，従来の PET 装置における位置情報の書き

実 施し，得られ たデ ータから 個 々に 最 適 化 され た込みが一様に対し，TOF-PET 装置の書き込みは局所的

画 像 再 構 成 法：3D-OSEM，3D-OSEM+PSF（PSF），

であるためノイズの伝藩が少ない効果が期待できる．し3 D - O S E M + T O F（ T O F ），3 D - O S E M + T O F + P S Fかし，TOF を実用化するためには，高密度かつ時間分（TOF+PSF）
を用いて処理を行い，画像評価を行った．

解能がよいシンチレータが不可欠であり，現在の TOF-

因みに BP 30 cm の Axial 断 面 積は日本 人でおよそではあまり空間分
PET 装置の時間分解能（500 ps 程度）

60 kg，BP 36 cm ではおよそ 100 kg に相当する．使用解能の向上は期待できないが，PET 画像の signal-to-（GE
装置は Discovery PET/CT 690 Elite Motion Vision

noise ratio（SNR）を向上させる効果は期待される ．

Healthcare）
である（各評価方法については「がん FDG-

10）

PET/CT 撮 像 法ガイドライン」のファントム試 験を参2．PSF について
PET は 180 度方向に同時に放出される 2 本の消滅放照）．Fig. 5 は，各画像再構成法による BP 36 cm での1〜5 分収集の PET 画像である．

射線をリング状に配置された検出器によって同時に計

3D-OSEM と PSF の PET 画 像 に 対 し て TOF と測することでポジトロン核種の位置を同定する．検出器

TOF+PSF を組み込んだ PET 画像は，SNR が向上されがリング状であることから核種の位置を同定し画像化ており，10 mm Hot 球のコントラストのみならず，lung

する際に幾何学的な歪みが生じる．消滅放射線が有効

insert 部の検出もよく，最もよい画質を得ることができ

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80

Fig. 5

Fig. 6

BP 36 cm
（バックグラウンド領域の放射能濃度 5.3 kBq/mL，10 mm 径ホット球
濃度：バックグラウンド濃度 4：1）
における 1〜5 分収集 PET 画像

各ホット球とリカバリ係数（Maximum）の関係

た15〜17）．また，体格の大きい模擬したファントムにおい

存せず TOF と TOF+PSF を組み込んだ PET 画像はコンて本来時間延長を大きく設定しなければならない場合

トラストがよく，ノイズの少ない画像として有用であるにおいても収集時間を伸ばさずして，一定の画質が担と考えられる（Fig. 7）．

保できる可能性が示唆された．しかし，RCmax では
PSF を組み入れた画像再構成法において 17 mm 径球と22 mm 径球で過大評価される傾向（Gibbs artifact）
があ
り注意が必要である（Fig. 6）．

4．Hoffman ファントムによる脳画像評価
各画像再構成法の PET 画像においても iteration 回数を増加させると画質が向上し，灰白質と白質のコントラ

また，健常人ボランティアによる FDG-PET 臨床画像

ストも明瞭になる．特に PSF を組み入れた画像再構成の視覚評価においてもファントム試験同様，体格に依法は，脳画像においても高い空間分解能を達成できる

日本放射線技術学会雑誌

81

Fig. 7

各画像再構成法による健常ボランティア全身 FDG-PET 画像
（1）
，
（2）

Fig. 8

各画像再構成法による Hoffman ファントム画像可能性が考えられた．しかし，辺縁部が強調される現象が出現するため，注意が必要である．また，TOF を

まとめ
TOF と PSF 技術を組み入れた画像再構成法は，PET組み入れた画像再構成法は，他の画像再構成法に比し画像の画質を改善し，診断能の向上に有用であることて少ない iteration 回数で画素値が収束する傾向を示しが示された．しかしながら定量性については，サイズのたが，従来法である 3D-OSEM での画像とは差異があ違いによる定量値の問題点もあるため，更なる検討を重り，臨床で使用する場合には，再構成条件について十ねることが求められる．

分な検討が必要とされる（Fig. 8）．

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4．臨床用および小動物用の PET/MRI 装置における概要

堀次元気

大阪大学大学院医学系研究科

はじめにめ，同一時相で PET と MRI の両方の検査を行うことがPET/MR 装置は 2012 年末の時点でアジア：9 台，北米：15 台，欧州：21 台（メーカ提供）と 40 台以上が世可能である．また，他の装置に比べて 3.8×6.9 m と設置
スペースは小さい．

界で稼働しており，2012 年 2 月にようやく日本においても PET/MR 装置の薬事承認が取得された．また，2012

2．それぞれの特徴

年 11 月には日本国内初の PET/MR 装置が福島県立医Co-planar 装置の主な特徴としては，PET，MRI とも

科 大 学に導 入され，2013 年 3 月 8 日から自由診 療にに単体の装置としての性能をそのままフルに発揮するこ

よって稼働を開始したようである．2012 年 11 月 27 日にとができる．特に PET 装置側では TOF が実装できるこは，日本医学放射線学会，日本核医学会，日本磁気共とが特徴である．現在では，各社の最新型 PET 装置に鳴医学会の関連学会合同で PET/MRI 検査の適正使用はほとんどの装置に TOF が実装されている．TOF とを目的として FDG PET/MRI 診 療ガ イドライン 2012

は，対向する検出器に到達する消滅放射線の時間差をver1.0 が示された ．2012 年 12 月 27 日には医療法施測定し，line of response 上のイベントの位置の発生確

行規則の一部を改正する省令の施行などについての一率を絞り込むことで画質を向上させる技術である．TOF

部が改正され，「陽電子断層撮影診療用放射性同位元がない場合，消滅放射線が発生した際に，ライン上の素の使用の場所等の制限」
に関する規定について，今般

どこかで発生したということしかわからないため，イベにおける新たな医療技術への対応を図るために，磁気ントは均等なものとして処理されるが，TOF の場合に共鳴画像診断装置に陽電子放射断層撮影装置が付加さはイベントの発生位置がある程度の範囲に存在すること

れ一体となったものの使用場所に関する制限を新たにがわかるため，コントラストが高くなることによって画設けられた．MRI による解剖学的情報と PET による機

質のよい PET 画像を得ることができる．通常の PET シ

能的情報が同一寝台上，または同一時相で得ることがステムには photomultiplier tube
（PMT）が用いられてい可能であり，それらを重ね合わせることでより正確な

るが，PMT は強い磁場の影響を受けると画像に歪みが診断や治療方針の決定に寄与されることが期待されて生じる19）．Co-planar タイプでは，磁場の影響を受けないる．

いように PET ガントリ前面や PMT に磁気シールドが施18）されている．PET 部の後方では 5 ガウス以下であるた
1．PET/MR 装置の種類

め PET 検査中の被検者へのアプローチが容易となる．

PET/MR 装置では 3 種類の方式が考えられる（Fig. 9） ．

自動投与機による PET 薬剤の投与や採血など被検者へ

Separate タイプは PET 装置と MR 装置が別の部屋にのアプローチが必要な場合があるダイナミックの PET19）設置されており，ベッドを装置から外して部屋から部屋

検査時に有効と思われる．また，PET ガントリのボア径へ被検者を動かさないまま移動することで同一寝台にが 70 cm あり，PET/MRI の検査全体を考慮すると閉鎖

おける 2 種類の画像を得るタイプである．2013 年 4 月

環境による被検者への負担が少なくなると思われる．

の時点で，日本では次の 2 種類の装置が販売されてい基本的なワークフローとしては吸収補正用画像や T2 強る．Philips 社の装置は Co-planar タイプでシステムとし調画像などの MRI 撮像後にベッドを回転させ PET 撮て PET と MRI がドッキングしているため separate タイ

像を行い，更に必要な MRI シーケンスがあれば PET

プに比べてそれぞれの検査の間隔が短くなる．設置ス

撮像後に追加する．また，投与後の待機時間に MRI 撮

ペースはおよそ 6×9 m 必要であり，separate タイプに比像を行うことも可能である（Fig. 10）．

べて小さくなるが，同社の 3 T MRI に比べて 1.5 m 程Integrated タイプの特 徴は，radio frequency（RF）ボ

度長軸方向に広さが必要である．また，5 ガウスライン

ディコイルの外側に PET 検出器が配置され，その更にが PET 部までとなっており PET 部後方に自動投与機や外側に gradient コイルが配置されてあり，PET 画像と血中サンプリング装置などを設置することができるた

MRI 画像を同一時相で得ることが可能な点である．

め，PET 撮像中に被検者へのアプローチを行うことがPET 検出器にこれまで用いられていた PMT は磁場の影できる．Siemens 社の装置は Integrated タイプで PET

響を受 けるため，磁 場 の 影 響を受 けない avalanche

装置と MR 装置が一つのガントリで一体化しているた

photodiode（APD）が使用されている19）．磁場の影響を受

日本放射線技術学会雑誌

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Fig. 9Fig. 10

PET/MRI 装置の種類

各 PET/MRI 装置における検査

けないため PET 検出器を MRI ガントリに配置することた，それぞれの画像を同時に取得するためスループットが可能である．しかしながら，APD は時間分 解能がが向上する．将来的には，MR 画像を用いて PET 画像

1000 ps と PMT に比べて大きいため TOF を搭載することの頭部の動き補正を行うための開発が進められていができない．また，この装置は体軸方向 FOV が約 26 cm

る．この補正を利用することができれば，認知症や小児で従来の PET 装置よりも大きく設定されているため，の検査など頭部の固定が難しい場合に有効となると思撮像ベッド数は従来のものより少なくなる．同時撮像のわれる．基本的なワークフローとしては，PET 撮像中に利点は，MRI による形態および機能情報と PET による

並行して吸収補正用の MR 画像を取得し，PET 撮像の代謝情報の異なる情報を，同じタイミング，同じ位置で残りの時間で更に別のシーケンスの画像を追加する方取得可能な点である．例えば，PET/CT 検査においても法が考えられる20）．これを繰り返すことで必要な範囲の問題となることがあるように，撮像のタイミングが異な検査を行う．更に PET 撮像が終了した後に MRI のみ

ると腹部では腸の蠕動運動や排尿の影響により位置ず撮像を追加することも可能である．また，一部の臓器をれが発生することがあるが，同時に撮像することによっ対象として撮像する場合には，必要な部分のみ PET 収て極力このような位置ずれを防止することができる．ま集時間をリストモードで長めに設定し，その間に造影検Vol. 70 No. 1 Jan 2014

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Fig. 11

iPET/MRI 装置と動物実験の例（↓集積低下部）

査を含むさまざまな MRI のシーケンスを撮像するとおり，被写体の挿入孔は直径 75 mm でラット程度の大いった方法も考えられる．対象臓器や疾患に応じて適きさの動物まで撮像可能である．PET はスライス数が切なプロトコールを選択することが重要となる．

51，depth of interaction（DOI）
は 2 層，体軸方向 FOV は〜
80 mm， 断 面 内 FOV は 63 mm， 空 間 分 解 能 は full

3．動物実験における PET/MRI
大阪大学大学院医学系研究科附属 PET 分子イメージ
ングセンターで使用している Integrated DOI-PET/MRI

width at half maximum（FWHM） で transaxial は 2.9mm，axial は 2.5 mm である．MRI のシーケンスは spin
echo
（SE）
や FLASH が使用可能である．

システム（iPET/MRI） を紹介する．この装置は小動物
21）を対象とした装置であり，主にラットやマウスの実験を

4．動物実験の例行っている．CT 画像に比べ MR 画像は組織コントラス

脳梗塞モデルにおける15O ガスの実験で，ラットの気トがよく，小動物においてより良好な解剖学的情報のた管を切開し，レスピレータを用いることで人工的に一定

めには MRI が必要となる場合がある．また，臨床装置のガスを供給した状態で実験を行っている様子を示すの integrated タイプと同様に同一時相における PET 画

22）．
（Fig. 11）像と MR 画像を取得することが可能である．これは薬脳 梗 塞 モデ ルは 左 の中 大 脳 動 脈（middle cerebral

物負荷後の評価に有用であり，同じ状態でそれぞれのartery: MCA）
を 1 時間閉塞させて作成されたものであ画像を得ることが可能である．また，同時に撮像するこる．MR 画像を重ねることで脳血流量（cerebral bloodとで短時間での撮像が可能となり，実験動物への麻酔

flow: CBF）や 脳 酸 素 消 費（cerebral metabolic rate ofによる負担が軽減される．MRI は 0.3 T の永久磁石をoxygen: CMRO2）が低下している部分がより明瞭とな用いており，PET リングはディテクタと光ファイバとる．また，新たに PET/CT 装置を導入したため，実験にPMT で構成されており，MRI に挿入することにより一

よっては PET/CT 実験前もしくは後に iPET/MRI で MR体化されている．MRI のコイルの外側に PET 検出器が画像を得ることによって separate タイプの撮像を行うこ配置されています．シンチレータ結晶として，磁性をもとが可能である．

つガドリニウムの比率を 20％程度から 5％程度にまで低減させた LGSO 結晶を用いており，検出器の先端のまとめシンチレータ結晶アレイは約 80 cm の光ファイバが取り

臨床用 PET/MRI 装置の日本における普及はまだであ付けられ，シンチレータの逆側に PMT が接続された構るが，今後，普及し適切に使用されることによって医療造となっている．RF コイルは直径 80 mm，長さ 90 mmの発展に貢献することを期待する．

の円筒状で銅箔をソレノイド状に巻いたものを使用して日本放射線技術学会雑誌

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参考文献
1）日本アイソトープ協会医学・薬学部会ポジトロン核医学利用専門委員会が成熟技術として認定した放射性薬剤の
「基準」
「解 説」
「参 考 資 料」「臨 床 利 用 指 針」
．RADIOISOTOPES
2009; 58(6): 221-454.
2）日本核医学会．分子イメージング臨床研究に用いる PET 薬（日本核医学会ホー剤についての基準．核医学 2012; 49(1).
ムページに最新版を掲載）
3）山川 研，島袋充生，比嘉盛丈，他．テルミサルタン内服により降圧とともに内臓脂肪面積減少と糖代謝改善が得られた症例．Ther Res 2011; 32(3): 405-409.
4）Noda A, Fushiki H, Murakami Y, et al. Brain penetration oftelmisartan, a unique centrally acting angiotensin II type 1

receptor blocker, studied by PET in conscious rhesus
macaques. Nucl Med Biol 2012; 39(8): 1232-1235.
5）Mihara T, Noda A, Arai H, et al. Brain adenosine A2A receptor occupancy by a novel A 1/A 2A receptor antagonist,
ASP5854m in rhesus monkeys: relationship to anticataleptic
effect. J Nucl Med 2008; 49(7): 1183-1188.
6）Kita A, Mitsuoka K, Kaneko N, et al. Sepantronium bromide(YM155) enhances response of human B-cell non-Hodgkin
lymphoma to rituximab. J Pharmacol Exp Ther 2012;
343(1): 178-183.
7）西村伸太郎．バイオイメージング技術（PET）の創薬利用．
ファルマシア 2013; 49(7): 655-659.
8）Anger HO. Survey of radioisotope cameras. ISA Trans 1966;
5: 311-334.
9）Brownell GL, Burnham CA, Wilensky S, et al. New developments in positron scintigraphy and the application of cyclotron produced positron emitters. In: Medical Radioisotope
Scintigraphy. Vol. 1. Vienna, Austria: International Atomic
Energy Agency; 1969: 163-176.
10）Lois C, Jakoby BW, Long MJ, et al. An assessment of the
impact of incorporating time-of-flight information into
clinical PET/CT imaging. J Nucl Med 2010; 51(2): 237-245.
11）Panin VY, Kehren F, Michel C, et al. Fully 3-D PET reconstruction with system matrix derived from point source
measurements. IEEE Trans Med Imaging 2006; 25(7): 907921.

Vol. 70 No. 1 Jan 201412）Tong S, Alessio AM, Kinahan PE. Noise and signal properties in PSF-based fully 3D PET image reconstruction: an
experimental evaluation. Phys Med Biol 2010; 55(5): 14531473.
13）Varrone A, Sjöholm N, Eriksson L, et al. Advancement in
PET quantification using 3D-OP-OSEM point spread func-tion reconstruction with the HRRT. Eur J Nucl Med Mol
Imaging 2009; 36(10): 1639-1650.
14）Fukukita H, Senda M, Terauchi T, et al. Japanese guideline
for the oncology FDG-PET/CT data acquisition protocol:
synopsis of Version 1.0. Ann Nucl Med 2010; 24(4): 325334.
15）Bettinardi V, Presotto L, Rapisarda E, et al. Physical performance of the new hybrid PET/CT Discovery-690. Med
Phys 2011; 38(10): 5394-5411.
16）Jakoby BW, Bercier Y, Conti M, et al. Physical and clinicalperformance of the mCT time-of-flight PET/CT scanner.
Phys Med Biol 2011; 56(8): 2375-2389.
17）Akamatsu G, Ishikawa K, Mitsumoto K, et al. Improvementin PET/CT image quality with a combination of pointspread function and time-of-flight in relation to reconstruction parameters. J Nucl Med 2012; 53(11): 1716-1722.
18）日本医学放 射 線 学 会．FDG PET/MRI 診 療ガイドライン
2012 ver1.0．http://www.radiology.jp/uploads/photos/1101.pdf
19） Beyer T, Schwenzer N, Bisdas S, et al. MR/PET-Hybrid
Imaging for the Next Decade. MAGNETOM Flash, 2010; 3:
19-29.
20）Martinez-Möller A, Eiber M, Nekolla SG, et al. Workflow
and scan protocol considerations for integrated whole-body
PET/MRI in oncology. J Nucl Med 2012; 53(9): 1415-1426.
21）Yamamoto S, Imaizumi M, Kanai Y, et al. Design and performance from an integrated PET/MRI system for small
animals. Ann Nucl Med 2010; 24(2): 89-98.
22）Watabe T, Shimosegawa E, Watabe H, et al. Quantitativeevaluation of cerebral blood flow and oxygen metabolism
in normal anesthetized rats: 15O-labeled gas inhalation PET
with MRI Fusion. J Nucl Med 2013; 54(2): 283-290.