放射性医薬品の体内動態制御とターゲティングコンファーマティブ個別化医療
（川井）

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会期：2010 年 4 月 9 日
会場：パシフィコ横浜

回
66

会
術大
学
総会 講演
第

放射性医薬品の体内動態制御とターゲティングコンファーマティブ個別化医療

教育

川井恵一
金沢大学医薬保健研究域保健学系

Regulation of Pharmacokinetics and Targeting-confirmative Personalized Medicine
Keiichi Kawai
Faculty of Health Sciences, Institute of Medical, Pharmaceutical and Health Science,
Kanazawa University and Biomedical Imaging Research Center, Fukui University

近年，分子標的薬剤など有効性の高い医薬品が使用

2．分子イメージングと新規放射性医薬品の開発され始めているが，薬効や副作用に個体差が大きく，

核医学画像法を含めた生体内の分子レベルの挙動

また，現状の個別化医療はもっぱら標的分子や遺伝子を可視化する「分子イメージング」
は，今後，医療に変異の有無のような質的診断に基づいており，有効性大きく貢献することが期待されることから，米国ではの限界，副作用の問題が必ずしも回避できていない．

2001 年に国立バイオメディカルイメージング・バイオ

真の個別化医療の実現には，医薬分子の体内動態，

エンジニアリング研究所（NIBIB）
が創設され，翌年か

すなわち標的組織のみならず副作用部位への薬剤集

らの 2 年間に約 4 億ドルの予算が投入された．本邦

積量を定量的に個別に評価する必要がある．核医学

でも 2006 年 5 月には日本分子イメージング学会が設

イメージングは，まさに薬物動態を定量的に把握し得立され，生体分子のイメージングをキーワードとするる手法であり，個別化医療への展開が可能である．

多数の研究者が参画し，｢multimodality｣ 時代の到来

本稿では，分子イメージング的戦略に基づく放射性を感じさせた．

医薬品開発の現状と放射性医薬品に対する新しい体

一方，精神疾患や認知症などの脳内神経変性疾患

内動態制御の試みを紹介する．さらに，内用放射線の早期検出が望まれている．そのためには，神経変治療薬剤を例に挙げながら，癌の診断・治療を目的と性過程において，神経細胞のどの機能変化が先行指した放射性医薬品のドラッグデザインの一端を紹介標となり得るか，すなわち変 性 過 程の早 期に変 化するとともに，核医学イメージングの個別化医療へのし，発症に至る神経細胞の機能変化は何かを明らか

応用について概説する．

にする必要がある．ドーパミン作働性神経系をはじめとする脳内神経伝達機能の新規核医学診断薬の開発

1．核医学画像診断・放射性医薬品

は，最も要望されているところであり，そのなかでもト

核医学画像診断は，組織の形態診断を得意とする

ランスポータにより特異的に脳細胞内に取り込まれ，

X 線診断や MRI（magnetic resonance image）とは異なり，

神経伝達物質の生合成原料となるアミノ酸誘導体は体内組織の生理的機能・代謝機能・神経伝達機能・機重要な候補化合物であると考えられる．半減期が短能性分子発現などの機能診断を目的とする．この核

い11C，13N，18F などのポジトロン放出核種に対し，企

医学画像診断に用いられる医薬品を放射性医薬品と業供給の可能な123I 標識 SPECT 製剤の利用が臨床応いう．放射性医薬品には，診断用と治療用があり，さら用性の観点から注目されているが，一般に原子半径のに診断薬は標識核種によって陽電子断層撮影（positron

大きい放射性ヨウ素で標識された低分子化合物が代

emission tomography: PET）に用いられる PET 製剤と謝親和性を保持することは難しい．筆者らは，これま

単光子断層撮影（singlephoton emission computed tomog-

でに，脳内神経伝達物質の生合成前駆体である L-チ

raphy: SPECT）
用の SPECT 製剤に大別される．最近

ロシンを母体化合物として利用し，トランスポータがではこれらの診断画像の位置情報の信頼度を高めるた

光学異性体選択的であることから L-体構造を保持しめに X 線断層撮影（CT）との融合装置が利用され始め，たまま，脱ヨウ素化反応をはじめとする分解代謝に対さらには基礎研究用にこれらの小動物用高分解能装する抵抗性を向上させるための α-メチル基を導入し置も開発されている．

た 3-ヨード-α-メチル-L-チロシン（IAMT，Fig. 1）
が，脳の中性アミノ酸トランスポータ機能を選択的に測定

2011 年 3 月

日本放射線技術学会雑誌

250

Fig. 1

Fig. 2

IATM の分子デザイン

IFTM の分子デザインとサル頭部 SPECT における酵素阻害剤の影響

L-チロシンを神経伝達物質に変換する芳香族アミノ酸

3．分子イメージングによる早期診断・治療効果
判定

脱炭酸酵素
（AADC）
活性測定を目的として，AADC 阻

さらにこれらの分子イメージング技術を応用し，神害剤のプロドラッグ化薬剤 3-ヨード-α-ジフルオロメチ

経 機能との関わりが 深い放射 性診断 薬を用いて，

ル-L-チロシンメチルエステル（IFTM，Fig. 2）を考案し種々の脳内神経変性疾患モデル動物の発症過程におた ．IFTM は予想通りエステル化による高い脂溶性

ける同一個体での機能変化と病態発症との関係を評

により脳内に移行した後，エステラーゼなどの酵素に価することが可能である．

し得ることを報告してきた1〜3）．また，脳内神経終末で4）よるエステルの解裂の結果，偽基質が生成すること

例えば，パーキンソン病モデルラットは，神経毒でが確認された．実際，サル頭部 SPECT 検討においある 6-ヒドロキシドーパミン脳内投与 2 週間後にメタて，AADC 阻害剤 NSD-1015 前処理によりドーパミ

ンフェタミン誘起回転運動を測定し，片側神経破壊

ン作働性神経密度が高い線条体領域の集積が有意にが確認されたラットを用いるが，薬物投与した全例

低下したことから，IFTM は脳内神経終末の AADCが発症するとは限らない．さらに，処置後発症に至る

活性を反映すると考えられた（Fig. 2）．

機能変化は動物を屠殺して測定するため，その個体

5）

これらの神経終末機能診断を含め，ドーパミン作のその後の発症を確認することができない．一方，働性神経機能診断薬の候補化合物を Fig. 3 に示す．

核医学診断法は，生きた状態を維持したまま，同一

このように核医学画像診断に用いる放射性医薬品は，

個体で経時的／経日的にこれらの機能変化を追跡で

機能性分子を標的としてそれらとの相互作用によるきるため，機能変化後の発症を確認できる利点を有す

分布動態の可視化・機能解析を目指し，ドーパミン作

る．そこで，パーキンソン病発症期における神経機能働性神経だけをみても Fig. 3 のように機能性分子を対変化の解明を目的とし，メタンフェタミン誘起による象とした画像診断薬が網羅的に開発されてきており，

行動薬理試験で完全破壊が確認された発症期ラット

核医学画像法はまさに「分子イメージング」
を代表すのみならず，処置後 3 日目の急性期群も加え，発症る手法となっている．

過程にみられる脳内ドーパミン神経路における経日的第 67 卷

第3号

放射性医薬品の体内動態制御とターゲティングコンファーマティブ個別化医療（川井）Fig. 3251

ドーパミン作働性神経機能診断用放射性医薬品の候補化合物

な機能変化を Fig. 3 の PET 製剤投与により画像 化

構成するため，感度，空間分解能，定量性のすべて

し，解析した．その結果，小脳では，急性期・発症期のいに優れる特色を有する．一方，PET 検査に用いるポ

ずれにおいても無処置側に対する破壊側の集積比にジトロン放出核種が超短半減期（2〜110 分）
であるた

顕著な変化はみられなかった．大脳皮質への集積では，

め，従来，PET 用放射性医薬品は，院内に設置されドーパミン代謝機能を反映する F-6-フルオロ-L-ドーている医療用サイクロトロンによって診療現場で調製パの集積比のみが発症期に有意に低下した．一方，ドーする必要があり，使用できる施設が限られていた．しパミン作働性神経が密集している線条体においてかしながら，2002 年に 2-デオキシ-2-18F-フルオロ-D-は，ドーパミン D1 レセプターリガンド11C-SCH23390

が保険適用されたことに伴い，
グルコース（18F-FDG）

18

では顕著な変化を示さなかったが，D2 レセプターリ

PET 検 査 数 は 急 激 に 増 加 し，さら に，2005 年 にガンドである C-ラクロプライドの集積比は，急性期18から明らかな増加がみられ，発症期には upregulation

メラの導 入のみで PET 診 断 が 行えるようになり，によってさらに増加した．ドーパミン動態では急性期

PET 検査施設が急増した．

11に低下し，発症期には回復する傾向がみられた ．特6）

F-FDG の企業供給が開始されるに至って，PET カ

18

F-FDG による PET 検査は，悪性腫瘍をはじめ，に，急性期におけるこれらの変化は，行動薬理試験

虚血性心疾患やてんかんなどの疾患の診断に有用でによる破壊判定に先駆けて確認されたことに加え，あり，FDG-PET は PET 診療の代名詞になっている．

免疫染色の結果とも相関しており，発症過程の先行18

指標になり得ると考えられた ．このように，PET 製

ストランスポータ（GluT）
によって細胞内に取り込まれ，剤による画像化において，処置後早期より神経機能

ヘキソキナーゼによりリン酸化を受けて細胞内に留ま

7）F-FDG は D-グルコースの構造類似体として，グルコー

変化を検出し得たことから，これらを用いたパーキン

るいわゆる ｢metabolic trapping｣ によって組織に集積

ソン病早期画像診断への応用が期待される．また，同する標識化合物である．そのため，エネルギー産生のじパーキンソン病モデルラットに胎児脳細胞を移植し盛んな脳の活動部位を描出する brain mapping への応用たラットを再生医療モデルとして検討を進めている．

も試みられている．FDG-PET 検査は，癌の位置や大き最近では，レポータ遺伝子を導入し，その発現分子さの同定，転移巣の検出などの存在診断のみならず，をイメージングすることで移植後の機能分化を評価

1．病期診断，2．治療効果予測，3．治療効果判定，する治療効果判定への応用も試みられている．

4．予後推定の各段階で有効であり，形態画像診断とは異なる情報を提供することで，治療の個別化への寄4．FDG-PET 検査の有用性

与が報告されている．最近では，形態画像との正確な

核医学画像診断のなかでも，PET は核種の崩壊に融合が可能な PET/CT の導入もめざましく，民間病院伴い放出される陽電子（positron）
が，近傍の電子と結合を中心に癌の早期発見を目的とした検診へも応用され，し消滅する際に同時に正反対方向に放出される 2 本

FDG-PET 検診ツアーもインターネットを賑わしている．

の消滅 X 線を同時計数することによって断層画像を
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日本放射線技術学会雑誌

252

Fig. 4Post-FDG として有力視されるアミノ酸 PET 製剤

5．Post-FDG PET 製剤の開発動向とアミノ酸
代謝イメージング剤
しかしながら，FDG-PET も万能ではなく，腫瘍診（[S-methylに 難し い．[S-メチル-11C]-L-メチオニン
C]-L-Met，Fig. 4）
は，自動合成装置から得られる

11

C-ヨウ化メチルを利用して，1 段階反応で容易に合11断薬としてのいくつかの問題点も指摘されている．前成でき，加えて標識原料に L-ホモシステインを用いる

18
述のように，
F-FDG は D-グルコース誘導体として，ことで L-体のみを得ることができることから，上述のエネルギー産生の盛んな腫瘍に高集積を示すものの，制約を克服するアミノ酸製剤として，古くから臨床応

同様にエネルギー代謝活性の高い脳や心臓などの正用されてきた．しかしながら，生体内に投与された化常組織にも生理的に集積する．また，腎尿細管管腔

学物質は，速度の差はあれ，代謝によって化学構造側の再吸収トランスポータ（SGLT）
に対する親和性がが変化する．特に，天然アミノ酸のように元来栄養素失われているために尿排泄性が高く ，投与後早期からとして利用される化 合 物は，多様な酵 素の基質と8）膀胱に移行するため，これらの正常集積を示す組織

なって，数分レベルで代謝変化を受けるので，その結やその周辺に存在する腫瘍の検出は難しい．さらに，果の解析には，これら代謝の影響を考慮しなければな

炎症組織にも集積することから，腫瘍との鑑別は困らない．栄養素である L-メチオニンなどの天然アミ難である．しかしながら，医療用院内サイクロトロンをノ酸は細胞内に取り込まれた後，蛋白質生合成の原有する一部の診療施設を除けば，診療に使用できる放料として蛋白質に組み込まれる．また，アミノ酸が分

射性医薬品は，現状では唯一18F-FDG のみである．

解されると最終的に脱炭酸を受け，カルボニル基（1したがって，PET 検査のさらなる充実には，上記の位炭素）
は二酸化炭素 CO2 として細胞外に排出されF-FDG の問題点を補う PET 製剤，あるいは F-FDGる．さらに，L-メチオニンに特有の代謝経路として S-とは異なった集積機序を有し，新たな診断情報をもアデノシル-L-メチオニンを経て S-メチル基がメチルたらす ｢post-FDG｣ 製剤の開発が強く望まれている．

基 転 移を受ける．これらの代謝を模 式的に示すとこれらの post-FDG PET 製剤の開発動向に関しては，

Fig. 5 のようになる．このように，本来アミノ酸代謝

日本放射線技術学会雑誌 62 巻に掲載された総説 をのなかでも蛋白合成機能を反映することが天然アミノ

参照されたい．

酸の利点であったが，[S-methyl-11C]-L-Met の標識部

18

18

9）

Post-FDG PET 製剤のなかでもアミノ酸代謝イメー位である S-メチル基は細胞内でメチル基転移を起こ

ジング剤は，最も有望視されている．画像診断を目的すことから，他の炭素を標識した場合と比較して，放とした Se， I などのシングルフォトン放出核種標識

射性炭素が蛋白質に組み込まれる割合，すなわち蛋が，197013）．この問
白合成を反映する割合が低くなる（Fig. 5）

年代後半からは，医療用サイクロトロンの病院内設置

題を解決するためには，カルボン酸か側鎖中心部のによって C， N， O などの有機化合物の構成元素炭素を標識すればよいが，前者は不斉合成が困難でである超短半減期ポジトロン放出核種が利用可能とあり，後者は合成に時間を要することから実用的でななり，PET 診断用標識アミノ酸の合成，評価が開始

い．このような理由で，[S-methyl-11C]-L-Met は現在された．11C あるいは13N の利用によって，天然アミノでも臨床に利用され，その集積は蛋白合成を反映し酸の化学構造を変化させずに標識できるため，代表ているとされているが，前述のメチル基転移により的なアミノ酸代謝である蛋白質合成を画像化し得る

11

75

131

アミノ酸の開発は 1960 年代にまで遡る

10〜12）

11

13

15

C は低分子代謝物に移行するため，集積放射能のことが最大の利点である．しかしながら，これらの核蛋白組み込み率は 50％程度でしかないことを考慮す

種の半減期は一番長い11C でも 20 分と短く，標識合る必要がある．

成に時間的な制約が大きかった．また，天然のアミノ

一方，消化管のアミノ酸吸収を担うアミノ酸トランス

酸はグリシンを除いて光学活性であり，生体は L-体ポータを研究する目的で，1960 年代初頭には，天然のみを利用しているが，アミノ酸の不斉合成は非常アミノ酸とは異なり代謝による構造変化を受けない種々
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第3号

放射性医薬品の体内動態制御とターゲティングコンファーマティブ個別化医療（川井）Fig. 514253

C 標識 L-メチオニンの標識部位と細胞内代謝および放射能の蛋白画分存在率の人工アミノ酸が開発されており14），70 年代にはこ生 体 内 代 謝 安 定 性 を 考 慮して開 発 され た 前 出のれら人工アミノ酸の C 標識体の応用も検討された．

123

なかでも，アラニンの α-炭素にメチル基を導入した

して優れた性質を有していることから，PET 製剤化

15）および側鎖に飽和環状構
α-アミノイソブチル酸（AIB）を目指して放射性ヨウ素を18F に置き換えた 3-18F-フル造を有する α-アミノ酸である α-アミノシクロブタン-1-が開オロ-α-メチル-L-チロシン（18F-L-FAMT，Fig. 4）16），α-アミノシクロペンタン-1-カ
カルボン酸（ACBC）

発された18）．18F-L-FAMT は，脳，心筋，肝，筋肉など，

17）などは，アミノ酸トランスポータにルボン酸（ACPC）

腎以外の主要組織への生理的集積が18F-FDG より低く，高い親和性を有し，その側鎖構造の対称性によって脳腫瘍がより明瞭に描出されること，悪性腫瘍に対光学活性を示さないことから，カルボン酸を C 標識する診断能が18F-FDG より高いことなど18F-FDG の欠した [1-11C] 標識体の有用性が検討された．

点を補うだけでなく18F-FDG より優れる点もあること

11

11

I-IAMT は，アミノ酸トランスポータ機能診断薬と腫瘍はその増殖に必要な蛋白合成が盛んであり，が報告されている．また，前述したアミノ酸トランス

天然のアミノ酸の利用率も高いことが古くから知られ

11
C
ポータに高い親和性を示す人工アミノ酸のなかで，ていたが，蛋白合成には利用されない人工アミノ酸も標識体を用いた実験において最も高い腫瘍選択性を同様に腫瘍に高集積を示す．これは，蛋白合成の原料（Fig. 4）が示した ACBC を18F で標識した18F-FACBC

であるアミノ酸を輸送するアミノ酸トランスポータが，Goodman の グ ル ー プ に よ っ て 開 発 さ れ た19）．

腫瘍では高発現している結果であり，このアミノ酸ト

18

ランスポータ機能を診断指標とするならば，代謝の影

anti -体の方が腫瘍選択性が高い．FDG-PET 像では

F-FACBC には立体異性体が存在し，cis-体に比べ響を受けない人工アミノ酸の応用が有望である．そ腫瘍の存在が明確に識別できない神経膠芽腫の症例で，18
こで，F-FDG と同様に半減期の長い18F 標識人工アミ18ノ酸に開発の視点が移ってきている．

これらの標識人 工アミノ酸は，腫 瘍 診断において

これまでにハロゲンを安定に導入できるチロシンなどの芳香族アミノ酸を利用し，数多くの F あるいは
18

F-anti-FACBC は腫瘍部位を明瞭に描出するなど，

FDG-PET とは異なった特性を示す「post-FDG」
製剤として期待されている．

I などの放射性ハロゲン標識アミノ酸が合成され，一方，近年の分子生物学の進歩に伴い，分子ク

評価されてきた．当初は，蛋白合成への関与も期待しローニングによってアミノ酸分子構造の多様性を反映す

たが，蛋白質への組み込みはごくわずかであり，そのる 40 種類を超えるアミノ酸トランスポータの存在が集積はアミノ酸トランスポータによるものであった．

解明され，特定のアミノ酸の輸送に複数のトランス

1232011 年 3 月

日本放射線技術学会雑誌

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ポータが介在していることが明らかになった20）．さらに

度推移の予測において，吸収と同様に消化管内移行

最近では，画像診断薬のトランスポータアイソフォーが重要な因子となるが，個体差や摂食状態に大きく

ム選択性も報告されるようになってきている ．アミノ依存する．この消化管移行をイメージングによって個

21）酸トランスポータのなかでも高い輸送活性を示す中性

別に経時的に可視化し，モニタリングすることで移行

アミノ酸トランスポータは，比較的短い側鎖のアミノ酸パラメータを実測でき，薬物の血中濃度推移を良好を輸送する Na 依存性の system A，system ASC と，に予測し得ることも報告してきた27, 28）．したがって，嵩高い側鎖のアミノ酸を輸送する Na+ 非依存性の system

画像診断法を「薬物動態可視化定量法」
として活用する

L に大別され，[S-methyl- C]-L-Met はおもに system

ことによって，「有効で安全な個別適正投与量の決

L により細胞に取り込まれている22）．また，system L

定」などの真の個別化医療の実践に必要な情報を患者に特異的な SPECT 用診断薬も報告された ．一方，個別に取得することが可能になる．

+

11

23）

18

F-anti-FACBC もこれまで system L により細胞内に

おもに system ASC が細胞集積に関与していることが7．腎尿細管分泌阻害による放射性医薬品の体内動態制御

明らかとなった24）．さらに，前述の α-アミノイソブチ

一方，核医学機能診断に応用する放射性標識化合

ル酸
（AIB）
の N-メチル体（MeAIB）
は system A の特異物は，投与後早期から画像化に必要なコントラストを得

的 基 質として 利 用され て いるが，そ の C 標 識 体るために，標的組織に高く集積するとともに，速やか

C-MeAIB（Fig. 4）も新たなアミノ酸トランスポータプに尿中へと排泄されるものが望ましい．そこで，上述

ローブとして本邦でも合成が開始され ，これを用いしたアミノ酸トランスポータ機能診断薬 IAMT の尿た臨床研究が米国核医学会のベストポスター賞を受

排泄機序を検討した結果，その腎尿細管輸送において取り込まれると考えられてきた19）が，前立腺腫瘍では

11

11

25）

賞した ．今後，アミノ酸の組織集積に重要な役割

アミノ酸輸送系や有機酸輸送系などの特定の輸送蛋白を果たすアミノ酸トランスポータ発現の正常組織−腫が関与していることが確認された29）．また，アミノ酸瘍細胞間での質的・量的相違を解析し，薬剤開発にお輸送蛋白の特定アイソフォーム発現系における輸送特

ける分子設計戦略に利用することは，アミノ酸を標識性を検討し，IAMT がヒト L-型アミノ酸トランスポー

母体構造とするアミノ酸代謝イメージング剤の腫瘍

タ-1（hLAT-1）に特異的に高親和性を有することを見選択性の向上に重要な情報を与えることであろう．

いだした21, 30）．さらに，IAMT の腎上皮細胞の単層培

26）

14
C 標識
養細胞系における集積機序を詳細に検討し，

6．薬物動態モニタリングへの応用
さらに，このような核医学画像診断法は，生体内の機能情報をL-チロシンの結果と比較することにより，これらの輸送機構を明らかにした31）．このように高い腎排泄性を示す放射性ヨウ素標識アミノ酸の腎尿細管輸送特性
は，速やかな体外排泄性を示す代謝機能診断用ヨウ素

非侵襲的に標識薬剤の設計戦略に極めて重要な知見を与え得るも同一の個体でのである．

▲ ▲ ▲ ▲ ▲生きた状態で経時的にまた，一般に，放射性医薬品の目的臓器への集積

繰り返し

率は血中濃度に依存するが，この血中濃度は腎排泄測定することができる「in vivo トレーサー法」
としてのによって経時的に低下していく．尿排泄性の高い医特徴を有している．このようにこれまでも脳神経から薬品は，有機酸輸送系，中性アミノ酸輸送系などの各種組織の代謝機能や腫瘍などの病巣組織の特異的

腎尿細管分泌に関わる能動輸送系の寄与が大きい．

発現分子などを標的として，生体内機能分子との相

これまでに，有機酸輸送系により腎尿細管から速や互作用によって生体機能を可視化し解析が可能な放射かに排泄される腎機能診断薬である99mTc-メルカプト性プローブを開発し，疾患の早期診断のみならず治において，有機
アセチルトリグリシン（99mTc-MAG3）

療の早期判定などの先進的基礎研究を推進してき酸輸送系阻害剤の併用が尿中排泄遅延効果を有する

た．さらに，後述する個別化に関連する薬物療法のことを確認している32）．そこで，アミノ酸輸送系によ

有効性予測に関する研究的アプローチも開始し，特り腫瘍に高く集積する125I-IAMT の腎尿細管分泌機序

定の分子標的薬剤や遺伝子治療・再生医療の効果予を詳細に検討し，組織集積には関与しない有機酸輸

測に有用な放射性プローブの提唱も行ってきた．

送系が，腎尿細管分泌においては特異的に寄与してこれらの放射性プローブを用いた体内動態定量法は，いることを明らかにした29）．さらに，尿細管分泌輸送

そのままヒトへの応用が可能な薬物動態モニタリング

系を競合阻害により一過性に抑制して，医薬品の投法として有用性が高い．例えば，経口製剤の血中濃与後早期の血中濃度低下を遅延させ，腫瘍などの標
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第3号

放射性医薬品の体内動態制御とターゲティングコンファーマティブ個別化医療
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的組織への組織移行性を向上させる薬物動態制御法

ける薬物動態変化を検討した結果，排泄促進作用おを開発した ．事実，ヒト腫瘍細胞移植ヌードマウス

よび組織集積性の顕著な向上が認められた36）．この薬において有機酸輸送系阻害剤との併用により腎排泄物動態制御法を治療薬へ応用したところ，慢性リウが抑制され， I-IAMT の腫瘍集積を向上し得ること

マチ患者の鎮痛効果が大幅に改善するなど，患者の34）．このように，腎尿細管輸送をを報告した（Fig. 6）

QOL 向上に役立つことが確認された37, 38）．

33）

125

一過性に制御することによって画像診断薬の標的組織移行性を改善できることを示した．

放射性医薬品のなかでも，脳血流診断薬である123IN-イソプロピル-p-ヨードアンフェタミン
は，血（123I-IMP）
清蛋白結合性が高いため脳への移行が妨げられている．そこで123I-IMP の脳集積率向上を目的として，ヒト血清における123I-IMP の結合蛋白種を同定したところ，ヒト血清アルブミン（HSA）および α1-酸性糖蛋白（AGP）に結合していることが確認された．また，HSA
site II および AGP の 特 異 的 結 合 部 位において123IIMP と競合する安全性が高く臨床応用の可能な結合置換薬を検索し，それらの置換薬の添加による結合
123
I-IMP の血中遊離率が置換効果を検証したところ，顕著に上昇した39）．
さらに，より人体に安全かつ効果的に投与できる
Fig. 6

ヒ ト 大 腸 癌 DLD-1 移 植 ヌ ー ド マ ウ ス に お け る
125
I-IAMT の体内動態制御置換薬として，栄養素であるアミノ酸輸液製剤に着目し，その血清蛋白結合置換薬としての有用性を評価した．結合サイトマーカを用いてアミノ酸輸液成分の特異的結合部位を検索したところ，アミノ酸輸液

8．血清蛋白結合置換による放射性医薬品の体内動態制御

製剤は HSA site II および AGP の結合置換薬としてまた，血中に移行した薬物のなかには，血清蛋白と123
I-IMP の血中遊離率が酸輸液製剤を負荷した場合，の結合が強いために組織移行性が損なわれているも

123
I-IMP
上昇し，顕著な置換率が得られたことから，のがあること，これらの薬物の結合蛋白および特異的の蛋白結合置換による経時的体内動態変化に関する用い得ることが確認された．事実，ヒト血清にアミノ結合部位に競合して結合性を示す薬物の併用によって検討を行った．サル脳シンチグラフィにおいて，血清その作用が増大することは，副作用の観点からよく知

蛋白結合置換薬としてアミノ酸輸液を負荷した場合，られている．そこで，薬物の組織移行性の向上と排無負荷時と比較して123I-IMP のサル脳への集積が顕泄促進による副作用軽減を目的として，この蛋白結著に向上したが，一方，脳内局在には変化を与えな

合置換を安全性の高い薬物の併用による薬物動態制

40）．この動態制御法は即座にヒトへのかった（Fig. 7）

御法として積極的に活用することを計画し，放射性応用が可能であり，放射性医薬品の投与量や被曝の画像診断薬をモデル化合物として，血清蛋白結合置低減，また検査時間の短縮や診断画像の画質改善が期換による蛋白結合率の変化が医薬品の体内動態に与え待される．これらの結果をまとめた論文が掲載されたる影響をイメージングにより定量的に検証した．既に，

Journal of Nuclear Medicine 50 巻 8 号に「The Impor-

血清蛋白結合性が高いため，標的組織への効率的移tance of Kinetic Enhancement」と題する本研究に対す行が妨げられている放射性医薬品に対して，血清蛋

る Invited Perspective が掲載され，医薬品開発研究

白上の特異的結合部位において競合置換を示す蛋白の新たな方向性であると絶賛された41）．

結合親和性の高い薬剤または栄養素などを併用する
ことによって，組織移行性の決定因子である放射性医

9．癌の RI 内用療法と新製剤開発

薬品の血中遊離濃度を制御し，標的組織への集積性を

一方，放射線治療は，外科的摘出手術，化学療法と向上させ得ることを示した ．また，数種の画像診断

相補う癌の治療法として活用されてきた．これまでの35）

薬に関して，血清蛋白上の結合部位を同定するとと放射線治療は，おもに体外より腫瘍部位に放射線をもに当該部位で競合阻害効果を示す安全性の高い置照射する体外照射法と針・粒などに密封した放射性核換薬を併用し，その結果，医薬品の標的組織への集種を患部に埋め込む密封小線源法によって行われて積性を顕著に向上させ，同時に体外排泄を促進させきた．これらに加え，殺細胞効果を有する放射線を得ることを実証した．健常人ボランティアやサルにお放出する核種で標識した放射性医薬品を体内に投与

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Fig. 7

サル123I-IMP シンチグラフィにおけるアミノ酸輸液 Proteamin 負荷による動態制御

し，標的部位にターゲティングすることで治療を行う

これらの RI 内用療法開始後 1 月以内の完全寛解例なRI 内用療法が注目を集めている．従来の体外照射法

ど優れた著効性が報告されている．この内用療法でがあらかじめ病変部位の位置と大きさを確認したうえ

は，90Y 標識体による治療に先立ち，同じ抗体の111Inで実施されるものであったのに対し，RI 内用療法で標識体を投与して患者個別にその分布を確認するため，は癌の病巣部位を特定する必要がなく，多発性腫瘍・副作用発現を回避することができる．

転移巣さらには所在不明・未確認病巣をも治癒できる

このように，治療薬と同じ体内動態を示す診断用
放射性医薬品を用いたイメージングによって，治療前点で極めて有効である．
本邦では，甲状腺癌，甲状腺機能亢進症の治療薬

モニタリングを実施し，その結果に基づいて当該薬として， I-ヨードカプセルが臨床使用されているが，物療法の施行や投与量の決定を行うことを次に述べ

この製剤の特筆すべき特徴は，診断薬として用いらる「ターゲティングコンファーマティブ個別化医療」とれている123I-ヨードカプセルによって同一の患者におして提唱している．このための放射性核種の組み合ける病巣あるいはそれ以外の投与量規定組織への体内

わせには，ヨードカプセルや I-MIBG のように123I で動態をあらかじめモニタリングできる点にある．すなわ

131
I で治療と放射性ヨウ素の同位元素を使い分診断，ち，治療の対象となる個人の投与量当たりの集積量がけるほか，共通のキレート剤と錯体を形成できる金属

治療前に定量化されるため，個別に最適な投与量の算

核種として，先に述べた111In-90Y および診断用99mTc

出が可能である．同様に，神経芽細胞腫などのカテコに対する治療用186Re または188Re などの臨床応用が期

ラミン産生細胞腫の治療に131I-m-ヨードベンジルグアニ

待されている．

131が使われるが，そのモニタリングにジン（131I-MIBG）

加えて，次世代の RI 内用療法を目指した新しい放I-MIBG が用いられる．ただ， I-MIBG の RI 内用療

射性医薬品の開発も数多く提唱されている．詳細は法は保険適用外であり，その実施には放射線障害防止

省略するが，特に分子標的薬剤の設計戦略を応用し

123

131

法が適用される特別な治療病床が必要となるため，金たわれわれの試みにおいても，例えば，投与前モニ沢大学など限られた大学病院でのみ行われている．

タリングが可能な RI 内用療法を目指した放射性ヨウ一方，薬剤の標的部位集積性の観点から免疫学的特異性を利用し，癌特異抗原を選択的に認識するモ

素標識化合物として，血管新生因子である VEGF な
42）．
どの生理活性ペプチドの標識に利用した（Fig. 8）

ノクローナル抗体を殺細胞性の高い治療用放射性核さらに，血管新生や癌の浸潤，転移における細胞

種 で 標 識して 効 果 的 治 療を目指 す 放 射 免 疫 療 法

接着において重要な役割を果たすことが知られている（radioimmunotherapy: RIT）の実用化が待ち望まれて

α vβ3 インテグリンは，アルギニン−グリシン−アスパ

いた．本邦でも 2008 年から Y 標識抗 CD20 モノク

ラギン酸（Arg-Gly-Asp: RGD）
配列を認識して特異的

ローナル抗体製剤であるゼバリンの使用が開始され，に結合することから，α vβ3 との結合性を保持しながら90

第 67 卷

第3号

放射性医薬品の体内動態制御とターゲティングコンファーマティブ個別化医療（川井）Fig. 8血管新生阻害内用療法を目指した血管内皮増殖因子123I / 131I-VEGF121

Fig. 9細胞接着因子インテグリン分子標的内用療法を目指した111In / 90Y-DOTA-c(RGDfK)

257

代謝安定性を示す環状アルギニン−グリシン−アスパ療法の有効性に相違がみられる原因として，医薬分ラギン酸− D-フェニルアラニン−リジン［c（RGDfK）］

子のターゲティング性の欠如が考えられることから，

111
In-90Y の利用を推進する目的で両標識核種
構造に，真の個別化医療を実現するためには薬剤の体内動態をと安定に錯体形成するキレート剤 DOTA を導入した

定量的に個別に評価し，標的組織のみならず副作用

DOTA-c（RGDfK）
による腫瘍イメージングと内用照射発現部位への薬剤集積量を確認することが不可欠で治療の可能性について検討した（Fig. 9） ．
43）

ある．昨今，測定原理の異なるさまざまなイメージング法が提唱されているが，標的分子特異的放射性プ

10．ターゲティングコンファーマティブ個別化
医療ローブを用いた核医学画像診断法は，まさにこの情報を定量的に把握し得る手法であり，本稿で紹介した

近年，病態に関連する機能性分子に直接作用し，トランスポータや受容体などの生体内の機能性分子に著効性を示す分子標的薬剤などの有効性の高い医薬

応答して薬剤の体内物流を指標に生体機能を経時的品が薬物療法に適用され始めているが，薬効や副作に可視化する「体内物流イメージング」
は，薬剤の定用に個体差が大きく，十分な治療効果が得られない

量的体内動態情報の把握に大きく貢献するものと期ばかりか，副作用のみが現れる場合もある．加えて，待される．特に小動物専用の高分解能 PET・SPECT

現状の個別化医療はもっぱら標的分子や遺伝子変異装置も開発され，マウスなどの小動物からヒトに至るの有無といった標的組織を対象とした質的診断に基まで，同じ放射性プローブによる同一のプロトコールがづいており，有効性の限界，副作用の問題が必ずし適用可能であることが最大の特徴であり，まさにトランも回避できない状況にある．このように患者間で薬物スレーショナルに相応しい分子イメージング法である．

2011 年 3 月

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日本放射線技術学会雑誌

核医学画像診断は，画像診断薬剤の体内動態に基さらには副作用部位における集積率から薬剤の安全

づき病気を診断する診療技術であるが，同時に放射性を評価して副作用を回避できる投与量を決めると性薬剤の組織集積性を評価できる可視化定量法でもともに，必要に応じてこれらの情報から使用薬剤を再ある．分子標的薬剤や遺伝子診断情報に基づく現行の検討することが可能となる．このようにイメージング

個別化医療における課題である効果不足や副作用のによる薬剤の組織集積性に基づく治療方針の決定に

発現に大きく影響する体内物流は個体差が大きく，

よって，薬物療法における副作用をなくし，薬効のみ

さらに同一個体内でも変動するため，治療時におけるが期待できる次世代型個別化医療，すなわち「ターゲ

患者個別の評価が必要である．患者個々の薬効成分の（targeting confirmative
ティングコンファーマティブ治療

標的組織への集積率を確認することで，その患者にtherapy: TCT）」の実践を可能にすると考えている．

おける薬剤の有効性を評価して使用薬剤を決定し，

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