日腎会誌 2018；60（5）：601‒606．

特集：腎臓病のエンドポイント

ループス腎炎のエンドポイント
Endpoints of lupus nephritis

廣村桂樹

諏訪絢也

池内秀和

Keiju HIROMURA, Junya SUWA, and Hidekazu IKEUCHI

はじめに
全身性エリテマトーデス（systemic lupus erythematosus：SLE）
は自己免疫性疾患であり，B 細胞系を中心とした免疫ントの設定とその問題点について概説する。

LN における主要な臨床試験のエンドポイントの変遷

異常により，抗 dsDNA 抗体，DNA の免疫複合体が全身のLN 治療に関してさまざまな臨床試験が行われてきたが，諸臓器に沈着して，全身性炎症をきたす。ステロイド治療

そのなかで 3 つのマイルストーンとなった臨床試験と各エ導入前は数年間で死に至ることもあったが，ステロイド薬ンドポイントを表 1 に示す。最初の重要な LN の臨床試験や各種免疫抑制療法の導入，ならびに透析療法，感染症治は，アメリカ国立衛生研究所（NIH）のグループの Austin ら

療，高血圧治療などの支持療法の進歩によりその予後は大により 1986 年に報告された，IVCY の有用性を示した試験

きく改善した 。

である4）。本試験は 1969～1981 年に患者登録がなされた長1）ループス腎炎（lupus nephritis：LN）
は，SLE 患者の経過中

期 に わ た る ラ ン ダ ム 化 比 較 試 験（randomized controlled

40 ～80% の患者でみられる重要な臓器病変であり，無治療trial：RCT）である。活動性 LN 患者を対象に，ステロイド

では末期腎臓病（end-stage renal disease：ESRD）に至る。現

単独，IVCY，アザチオプリン（AZA），経口シクロホスファ

在は LN においても腎予後，生命予後の改善が得られていミド（CY），AZA＋経口 CY の 5 群に振り分けて治療を行るが，まだ一定の患者が ESRD となり透析導入に至ってい，観察期間（中央値 7 年）における ESRD をエンドポインいる 1）。また，SLE 患者においては LN の合併は生命予後トとして検討された。この試験で IVCY 群がステロイド単の悪化につながる独群に比べて有意に ESRD の発生が少ないことが示され，。

1～3）

活動性 LN に対して，1980 年代にシクロホスファミド間IVCY が世界的に広く使用されることとなった。

歇静注療法（intravenous cyclophosphamide pulse therapy：

続いての代表的な試験として，欧州で施行された Euro-IVCY），2000 年代にミコフェノール酸モフェチル（myco-Lupus Nephritis Trial（ELNT）が あ る 7）。 本 試 験 は 高 用 量

phenolate mofetil：MMF）の有用性が報告され，これらが標IVCY と低用量 IVCY の比較を行った RCT である。患者登4 ～ 6）

。しかしまだ十分とはいえず，新た録は 1996～2000 年で，観察期間は中央値で 41.3 カ月であっな生物学的製剤などを用いた臨床試験が数多くなされていた。主要エンドポイントは「治療失敗」として設定され，表る。

1 に示した 3 つのいずれかを認めた場合と定義された。本準的治療となった

最近の臨床試験においては長期予後の検討を行うことは試験では低用量 IVCY が NIH 方式に準じた高用量 IVCY と困難であり，短期間で薬剤の効果を検証する必要がある。

比較して治療失敗のエンドポイントに差がないことがしかし，LN の臨床試験における治療効果を評価するエン2002 年に報告され，その後，欧州を中心にわが国も含めドポイントについてコンセンサスは得られていない。て，低用量 IVCY が ELNT 方式として広く施行されるよう

本稿ではこれまでの LN の臨床試験におけるエンドポイになった。
2000 年より MMF の有用性が報告されるようになり，20

群馬大学大学院医学系研究科内科学講座 腎臓・リウマチ内科学分野カ国が参加して，第 III 相試験である Aspreva Lupus Manage-ループス腎炎のエンドポイント602

表1
試験名（報告者）

報告年（文献）

マイルストーンとなった LN の臨床試験と主要エンドポイント

観察期間

NIH の臨床試験 1986 年
中央値（Austinら）（文献 4） 7 年

治療群：患者数

観察期間中の ESRDPSL 単独：28 例
IVCY：20 例
経口 CY：18 例
AZA：19 例
AZA+ 経口 CY：18 例

ELNT
2002 年
中央値
高用量 IVCY：46 例（Houssiauら） （文献 7） 41.3 カ月 低用量 IVCY：44 例
ALMS（Appel ら）

2009 年
24 週（文献 6）

主要エンドポイント

MMF：185 例
IVCY：185 例

主な結果
PSL 単独群と比較して IVCY 群でESRD の発症が有意に減少

治療失敗 1）～3）のいずれか＊1
低用量群と高用量群で治療失敗
1）
初期奏効が 6 カ月で得られない。 に差を認めない。
2）ステロイド抵抗性の再燃3））血清 Cr 倍化
24 週後の治療奏効率＊2

MMF の優位性は示せず，MMF群，IVCY 群で治療奏効率に差はみられない。

各定義の詳細は，文献 7 内に記載されている。
治療奏効の定義： 24 時間蓄尿から計算した尿蛋白/尿 Cr 比の減少（ベースラインの尿蛋白/尿 Cr 比が 3 以上の場合は 3 未満，尿蛋白/尿 Cr 比が 3 未満の場合は 50% 以上の減少），かつ血清 Cr 値の安定（±25%）
または改善
＊1＊2

ment Study（ALMS）が施行された 6,8）。本試験は寛解導入療のエンドポイントが定められている。

法と維持療法の 2 つのフェーズから成り，前者では 2005～

このような状況のなかで，使用するエンドポイントの違2006 年に患者エントリーが行われ，MMF と IVCY の比較

いにより臨床試験の結果が異なることがアバタセプトを用がなされた。本試験は MMF が IVCY より優れているかをいた臨床試験のサブ解析で示されている 9）。アバタセプト検証する第 3 相臨床試験として企画されたものである。主は CTLA-4 と免疫グロブリンの融合蛋白であり，抗原提示要エンドポイントは 24 週後の奏効率（response rate）であり，細胞と T 細胞の共刺激経路を阻害することで，T 細胞の活完全奏効率と部分奏効率を合わせた奏効率として設定され性化を抑制する薬剤である。関節リウマチにおいては数々た。しかし，当初期待されていた MMF の優位性はみられの臨床試験でその有効性が示され広く使用されている。本なかった 。ただし人種別の解析では，アフリカ系アメリ剤を用いて，LN を対象とした臨床試験（BMS, IM101075）がカ人とヒスパニックにおいては IVCY の奏効率が他の人種行われた 10）。

6）より低く，MMF が有意に優れていることが示されている。

本試験は MMF をベース薬として，2 つの用量のアバタ

NIH の臨床試験では患者登録から論文発表まで約 20 年

セプト併用群とプラセボ群の 3 群の RCT である。主要エンかかっているのに対し，ALMS の寛解導入試験では，わずドポイントは 52 週間における完全奏効に達する期間と設か 4 年となっている。NIH の臨床試験はハードエンドポイ定された。完全奏効は以下の 1）～3）を達した後，4 週後にントである ESRD がエンドポイントに設定されているのに再度満たした場合とされた。1）eGFR が，スクリーニング対して，ALMS 試験では 24 週目の治療奏効率がエンドポイ時が正常な場合はスクリーニング時の 90％以上，異常な場ントに設定されており，ESRD を真のエンドポイントとす合は再燃 6 カ月前の値の 90% 以上，
2）尿蛋白/尿 Cr 比 < 0.26

ると，その代用（サロゲート）
マーカーをエンドポイントとg/gCr，3）非活動性尿沈渣（RBC, WBC は施設基準内，RBCして利用しているなどの違いがみられる。

円柱，WBC 円柱はなし）。しかし，この基準は従来の基準よりも厳しく設定されたため，実際の試験でエンドポインエンドポイントの違いによる臨床試験結果の違い

トを満たした患者はかなり少なく，また実薬群とプラセボ群で差がみられなかった 10）。

2000 年以降，MMF あるいは IVCY をベース薬として，そこで本試験の post-hoc 解析として，これまでの臨床試新規生物学的製剤を併用する臨床試験が多数行われてい験などで設定された別の奏効基準を用いて，12 カ月目の治る。多くが初期治療における治療効果を検討する試験であ療成績について再検討がなされた 9）。表 2 に各完全奏効のる。短期的なエンドポイントが試験の評価に使われている判定基準の概略を示す。なお，表中に「ACR 推奨」として記が，統一されたものはなく，それぞれの試験において独自載した基準は，米国リウマチ学会（American College of廣村桂樹表2
試験名など

603

各臨床試験などにおける完全奏効（complete response）の定義の概略

尿沈渣腎機能BMS
尿蛋白/尿 Cr 比IM101075 ≦0.26（g/gCr）

正常

スクリーニング時正常
eGFR ≧ スクリーニング時の 90%
スクリーニング時異常eGFR ≧ 再発 6 カ月前の 90%

ACR 推奨尿蛋白/尿 Cr 比
≦ 0.20（g/gCr）

正常

eGFR > スクリーニング時の 75% ＊1

不必要

規定なし

LUNAR

尿蛋白/尿 Cr 比<0.5（g/gCr）

正常

スクリーニング時正常
血清 Cr ≦ スクリーニング時の 115%
スクリーニング時異常
正常血清 Cr

不必要

2 週を超えての高 2012 年
用量レスキュース （文献 12）
テロイドを非使用

ALMS

尿蛋白<0.50（g/日）

正常

正常血清 Cr

不必要再燃，腎外病変での 2006 年
ステロイドパルス （文献 6）
非使用ACCESS

尿蛋白/尿 Cr 比<0.5（g/gCr）

不必要

12 週までに pred- 2014 年
nisone 10mg/日 （文献 10）

＊1

蛋白尿

他2名

２回連続達成規定なし 正常血清 Cr
または血清 Cr ≦ ベースラインの 125%

ステロイド

報告年（文献）必要規定なし（4 週間隔）2014 年（文献 10）2006 年（文献 11）

完全寛解（complere remission）については，eGFR >90 mL/分/1.73 m2

Rheumatology：ACR）の委員会より 2006 年に提案されたものである。LUNAR は抗 CD20 モノクロナール抗体であ11）（％）
60

るリツキシマブと MMF の併用群と MMF 単独群を比較し試験で，MMF の代わりに IVCY をベース薬にしたものである 12,13）。データを再解析すると，12 カ月後の完全奏効率は使用する判定基準の違いにより大きく差があるとともに，また，判定基準によって試験結果も異なることが示された

p <0.05 vs プラセボ

アバタセプト低用量
12カ月後の完全奏効率

た RCT であり，また ACESS はアバタセプトを用いた臨床

＊

プラセボ

40

アバタセプト高用量＊＊＊20＊＊＊（図）。すなわち LUNAR，ALMS，ACCESS の基準を用いると完全奏効率が増加し，またアバタセプト群はプラセボ群0に比べて完全奏効率が有意に優れているとの結果となった。
そこで奏効基準を変更して，再度アバタセプトと MMFの併用効果を MMF 単独に対して比較する第 III 相の国際共同試験である ALLURE が施行された。わが国の施設も参加したが，2017 年に完全奏効率について併用群の優位性がみ

BMS
IM101075

ACR
推奨LUNARALMS

ACCESS

使用した判定基準

図判 定 基 準 の 違 い に よ る 完 全 奏 効 率 の 差：BMS
IM101075 試験データの再解析 （文献 9 より作図）られないことがわかり，試験は途中で中止となった（Clinical Trials.gov Identifier： NCT01714817）。臨床試験設計の難しさがうかがわれる。

前述の高用量と低用量の IVCY を比較した ELNT では，さらに 10 年間の追跡調査がなされ，そこでも両群の有効性に差がみられなかったことが報告されている 16）。この長期試

短期的指標による長期的予後の予測

験のデータを基に，治療開始 3，6，12 カ月後の尿蛋白，血最近，欧米のグループより，短期的な指標が長期予後にどのように影響を与えるかが検討され報告されている。

14,15）

清 Cr，尿中 RBC が測定され，最低 7 年間の追跡調査がなされた 76 例について，治療初期の臨床所見が長期的な腎予ループス腎炎のエンドポイント

604

表3

各指標の評価法と評価時期による，長期腎予後良好の予測におけるAUC の違い：ELNT の長期データの解析指標

治療開始後

評価法

3 カ月

6 カ月

12 カ月

絶対値
ベースラインからの変化量

0.71
0.72

0.73
0.70

0.83
0.71

ベースラインからの変化率

0.72

0.76

0.83

絶対値
ベースラインからの変化量

0.66
0.56

0.71
0.53

0.78
0.50

ベースラインからの変化率

0.56

0.49

0.51

尿中 RBC 絶対値
ベースラインからの変化量

0.53
0.56

0.57
0.60

0.68
0.73

ベースラインからの変化率

0.590.400.75

尿蛋白

血清 Cr

長期腎予後良好：治療開始 7 年後の血清 Cr 1.0 mg/dL 未満（文献 14 のデータを基に作表）

表4

ELNT の長期データを用いての，治療開始 12 カ月後の各指標による長期腎予後良好の予測
12 カ月後の指標

感度（%）

特異度
（%） 陽性的中率（%） 陰性的中率（%）

Upro <0.8 g/日81788867sCr ≦ 0.8 mg/dL

58838849sCr ≦ 1.0 mg/dL

90487869RBC ≦ 5/hpf

62647845

Upro <0.8 g/日 + sCr ≦ 1.0 mg/dL

70879259

Upro <0.8 g/日 + RBC ≦ 5/hpf

47878844

Upro <0.8 g/日 + sCr ≦ 1.0 mg/dL + RBC ≦ 5/hpf

4091

9043

LUNAR での完全奏効基準

3291

8840

＊1

長期腎予後良好：治療開始 7 年後の 血清 Cr 1.0mg/dL 未満
表 2 を参照＊1（文献 14 より抜粋，作表）

後のバイオマーカーとなるかどうかを検証した 14）。長期腎78%，陽性的中率 88%，陰性的中率 67% と最も優れた指標

予後としては，治療開始 7 年後において血清 Cr 1.0 mg/dLであった（表 4）。尿蛋白に血清 Cr や尿中 RBC を合わせて未満を腎予後良好とした。Receiver Operating Characteristic

もより優れた指標とはならず，また上述の LUNAR での完（ROC）
解析を施行して，各指標の絶対値，ベースラインか全奏効基準は特異度，陽性的中率には優れているものの，らの変化量，ベースラインからの変化率を検討したとこ

感度，陰性的中率が低値であった。

ろ，おおむね各指標とも 12 カ月目の数値で area under the同様の試みは MAINTAIN という，IVCY での初期治療後curve（AUC）が最も大きくなり，また尿蛋白，血清 Cr におに MMF と AZA による維持療法を比較する RCT のデータ

いては絶対値の AUC が高いことがわかった（表 4）。12 カを用いて解析された15,17）。MAITAIN に登録され 7 年以上の月後の尿蛋白と血清 Cr の絶対値の ROC 解析から得られた腎機能のデータが収集可能な 90 例のデータを基に，少なカットオフ値などを用いて長期的な腎予後良好の予測精度

くとも治療開始後 7 年間は血清 Cr 1.0 mg/dL 未満を保てを検討すると，尿蛋白 0.8 g/日未満が，感度 81％，特異度た患者を腎予後良好と定義して解析された。本解析にお廣村桂樹

他2名

605

いても，初期治療開始 12 カ月後の尿蛋白 0.7 g/日未満が文腎予後良好の予測に優れていることが示された。本解析

1. 諏訪絢也, 池内秀和, 廣村桂樹. ループス腎炎の予後の変遷.

でも，腎機能や尿潜血を加えてもより精度を上げることはできなかった。

15）以上の検討からは，臨床試験の期間として，最近採用されることの多い 24 週または 6 カ月よりも，12 カ月のほうが望ましいことが示唆される。また，尿中 RBC を臨床試験のエンドポイントの判定基準に含めるかどうかは議論されるべきであろう。

臨床試験のエンドポイントの設定・評価におけるその他の留意点
SLE や LN の疾患としての特徴を考えると，臨床試験でのエンドポイントを設定し，薬物の有効性を検討するにあたり，以下の点も考慮する必要がある。1）
重篤な感染症・死亡： LN の治療においては，SLE の活動性や免疫抑制に伴う重篤な感染症や死亡も重要な要素となる。2）ステロイ
ド薬：LN の治療においては，ベース薬としてステロイドが使用される。ステロイドの初期投与量ならびに減量の仕方も重要な要素となる。3）腎組織型：LN は組織型によって治療反応性が異なっている。現在の臨床試験では ISN/RPS 分類の III，IV，V 型をエントリー基準とすることが多い。しかし，増殖性腎炎である III 型，IV 型であっても，III+V 型，IV+V 型など膜性病変が存在する混合型では，純粋な III 型，IV 型に比べて治療反応性が遅いことが多い18）。
また，純粋な V 型では尿蛋白の減少がゆっくりであっても，必ずしも長期的な腎予後は悪くないことも経験される。上記の 1）から 3）について考慮して臨床試験を設計し，エンドポイントの設定，評価を行うことが必要である。

おわりに以上，LN の臨床試験におけるエンドポイントについて，その変遷と問題点について記載した。免疫に関連する分子を標的に，さまざまな生物学的製剤などの分子標的薬が開発されており，これらの薬剤の LN 治療薬としての有効性を臨床試験で適切に評価するためには，的確なエンドポイントの設定が求められる。
利益相反自己申告：廣村桂樹；奨学寄付（アステラス製薬，中外製薬，武田薬品工業，小野薬品工業），講演料（アステラス製薬，中外製薬）

献
リウマチ科 2018；59：112-118.

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