日腎会誌 2015；57（1）：254 261．

特集：腎臓学 この一年の進歩

多発性囊胞腎―治療の新たな展開

New strategy for the treatment of autosomal dominant polycystic kidney disease
堀江重郎
Shigeo HORIE

要

旨

常染色体優性多発性囊胞腎（autosomal dominant polycystic
kidney disease：ADPKD）は最も頻度の高い遺伝性の腎疾患
で，進行性に多数の囊胞が両側の腎臓に発生・増大し，進行性に腎機能の低下をきたす。おおむね 40 歳頃から糸球体
濾過率が低下し始め，約 50 % の患者が 60 歳代に末期腎不全に至り，腎代替療法を必要とする。ADPKD は腎囊胞以
外にも，肝囊胞，脳動脈瘤，高血圧症などを合併する全身疾患である。
ADPKD の原因遺伝子は PKD1 と PKD2 で，85 % に PKD1
遺伝子の変異，15 % に PKD2 遺伝子の変異があるとされている。前者がより病状の進行が速いとされている。
バソプレシン V2受容体拮抗薬であるトルバプタンが，
ADPKD の腎容積の増加と腎機能低下を抑制する効果が国
際共同治験で示された。この結果を受け，2014 年 3 月には世界に先駆けて，本邦においてトルバプタンが ADPKD 治療薬として承認された。また，2015 年 1 月より ADPKD は国の定める難病にも指定され，重症例では医療費の援助を受けることができるようになった。
本稿では ADPKD の病態と新たな薬物治療を中心に述べる。

ADPKD の病態と診断

表

ADPKD 診断基準 厚生労働省進行性腎障害調査研究
班「常染色体優性多発生囊胞腎診療ガイドライン（第 2版）」

1 ．家族内発生が確認されている場合
1 ）超音波断層像で両腎に各々 3 個以上確認されているもの
2 ）CT，MRI では，両腎に囊胞が各々 5 個以上確認されているもの2 ．家族内発生が確認されていない場合
1 ）15 歳以下では，CT，MRI または超音波断層像で両腎に各々 3 個以上囊胞が確認され，以下の疾患が除外される場合
2 ）16 歳以上では，CT，MRI または超音波断層像で両腎に各々 5 個以上囊胞が確認され，以下の疾患が除外される場合除外すべき疾患
・多発性単純性腎囊胞 multiple simple renal cyst
・腎尿細管性アシドーシス renal tubular acidosis
・多囊胞腎 multicystic kidney（多囊胞性異形成腎 multicystic dysplastic kidney）
・多房性腎囊胞 multilocular cysts of the kidney
・髄質囊胞性疾患 medullary cystic disease of the kidney（若年性ネフロン癆 juvenile nephronophthisis）
・多囊胞化萎縮腎（後天性囊胞性腎疾患）
acquired cystic
disease of the kidney
・常染色体劣性多発性囊胞腎 autosomal recessive polycystic kidney diseaseに示すように，典型的な ADPKD ではある程度腎臓の形を保ったまま囊胞が増加，増大し，腎が巨大化する。囊胞は現在，日本国内ではおよそ 3 万人程度の ADPKD 患者が胎生期からすでに形成されると考えられ，その後囊胞が経いると推定されており ，透析患者に占める ADPKD の割時的に発生・増大し，腎容積が増大する（図 1）。症状が出合は 3〜5 % である。表に ADPKD の診断基準を示す。図 1

現するのは多くは 30〜40 代である2）。自覚症状としては，

1）

囊胞により腫大した腎臓による圧迫から，消化器症状や慢
順天堂大学大学院医学研究科泌尿器外科学
順天堂大学大学院医学研究科寄附講座多発性囊胞腎先進治療学

性の疼痛（腰痛，腹痛）を自覚することが多い3）。また，肉眼的血尿も約半数の症例で認め，多くはより腎の増大速度

堀江重郎

255

120
︶
糸球体濾過値
︵ GFR

100

代償あり

80
60

代償なし

40
20
0
10

20

30

40

50

60

年齢
図 1

ADPKD の腹部 MRI 所見

図 2 ADPKD における腎容積と腎機能の推移（Grantham JJ, et al. CJASN 2006；1：148 157. より引用，改変）が速く，腎機能が低下している症例でみられる4）。腎囊胞の発生・増大に伴い腎容積は増大するが，30 代までは糸球
体濾過値はネフロンの代償のために正常であることが多い5）。その後腎容積の増大とともに徐々に腎機能は低下し，約半数の患者で末期腎不全に至り，腎代替療法を必要とす

トルバプタンる（図 2）。腎機能悪化のリスクファクターとしては，男性，

G蛋白

PKD1 遺伝子変異，高血圧，尿路感染症，肉眼的血尿，3 回以上の妊娠，蛋白尿などがあげられる。
腎囊胞以外にも，ADPKD は肝囊胞，高血圧，脳動脈瘤，
尿管結石，囊胞感染，囊胞出血，心弁膜症，大腸憩室など
さまざまな合併症を生じる。肝囊胞は女性に頻度が高く，
囊胞感染はしばしば致死的になる。高血圧は，腎機能低下のリスクファクターの一つであり，これまでは適切な血圧

PC1

繊毛

アデニル酸
シクラーゼ
Ca2+

PKA

cAMP

B-raf
核
MEK

コントロールが ADPKD 治療の中心であった。高血圧の発症平均年齢は 30 代前半であり，腎機能障害が出現する以前

PC2

バソプレシンV2
受容体

遺伝子転写

細胞の
成長・増殖

ERK

に高血圧症を発症するケースが 70 % を占める。高血圧に対する治療は後述する。脳動脈瘤は ADPKD の生命予後に大きくかかわる合併症である。ADPKD における脳動脈瘤

尿細管細胞
図 3

ADPKD の尿細管細胞内におけるシグナル伝達の罹患率は高く，またより若くして発症する場合もある6）。
したがって，MR アンギオグラフィによるスクリーニング

ものが病状の進行が速い傾向にある。PKD1 と PKD2 がを行うことが推奨される 。

コードするポリシスチン 1（PC1）とポリシスチン 2（PC2）は

7）

尿細管の繊毛上で複合体を形成している。PC1 が尿細管管

ADPKD の病態機序

腔側の尿流を感知し，PC2 が Ca チャネルを開いて，Ca を細胞内に取り込む10）。ADPKD 患者ではこの複合体の Ca

ADPKD の原因遺伝子は PKD1
（16p13.3）と PKD2（4q21）

チャネルとしての機能が失われるために，細胞質内への Ca

で，85 % が PKD1 遺伝子に，15 % が PKD2 遺伝子に異常の取り込みが減少し，尿細管細胞内 Ca 濃度が低下する11）。

があることが知られている8,9）。PKD1 遺伝子の異常による

正常の腎上皮細胞とは異なり，
ADPKD においては cAMP

多発性囊胞腎―治療の新たな展開

256

コントロール

バソプレシンV2受容体拮抗薬総腎容積の変化

3〜10週

トルバプタン
60
（％）

プラセボ

p＜0.001

40
20
0

−20
10〜18週ベースライン

12

24

36

月数
PCKラットの腎臓
図 4 バソプレシン V2受容体拮抗薬の PKD モデル
動物に対する効果（Gattone VH, et al. Nat Med 2003；9：1323 1326.
より引用，改変）れている。細胞内 Ca 濃度の低下により，cAMP による B-rafの活性化が惹起され，細胞増殖を起こすと考えられている12〜14）（図 3）。バソプレシン V2受容体は腎尿細管細胞の基底膜側に存在し，尿濃縮機構に関与している。ADPKD では尿の濃縮力が低下していることが知られており，かつバ
ソプレシンの濃度が定常状態で高い15）。ADPKD バソプレ
シンは，V2受容体より G 蛋白を介してアデニル酸シクラー
ゼを活性化し，cAMP を上昇させ，腎囊胞形成を促進する（図 3）。細胞内 Ca が減少すると細胞内 cAMP はより上昇する16）。ADPKD では小さい囊胞形成により，まず尿の濃縮機構が破綻し，バソプレシンの分泌が亢進し，尿細管細胞-1（mg/mL）
腎機能の変化︵血清クレアチニン逆数︶が上昇すると囊胞上皮細胞の増殖が活性化することが知ら

図 5 トルバプタンの腎容積に対する効果（Torres VE, et al. N Engl J Med 2012；367（25）：2407 2418. より引用）

トルバプタンプラセボ

p＜0.001

40
20
0

−20
−40
ベース 4
ライン

8

12

16

20

24

28

32

36

月数

図 6 トルバプタンの腎機能に対する効果（Torres VE, et al. N Engl J Med 2012；367（25）：2407 2418. より引用）の Ca 濃度が低いことにより cAMP が上昇し，この結果，細胞の脱分化，細胞増殖，水チャネル，クロライドチャネ

17）。その後，臨床
生・増大を抑えることを発表した（図 4）

ルの活性化が起こるというモデルが提唱されている。

試験として症例対照研究である TEMPO 2/4 試験が行われ，
63 例の ADPKD 患者に対し 3 年間のトルバプタンによる治

バソプレシン V2受容体拮抗薬（トルバプタン）の臨床試験
バソプレシン V2受容体拮抗薬は，バソプレシン V2受容療が行われ，腎容積の増大と腎機能の低下を抑制する効果が示唆された18）。さらにトルバプタンの早期効果をみる単群の介入試験において，トルバプタンの 1 週間の服用で両腎容積が 3.1 % 減少したと報告された19）。

体を選択的に阻害し，腎臓における cAMP の産生を抑制す

2007 年から第Ⅲ相国際共同試験（TEMPO 3：4 試験）が行ることから，ADPKD において腎囊胞の増大を抑制する効われ，2012 年にその結果が発表された20）。二重盲検プラセ

果が期待できる。2003 年に Gattone らが，PKD モデル動物

ボ対照ランダム化並行群間比較試験で，本邦の 30 施設を含にバソプレシン V 2受容体拮抗薬を投与すると囊胞の発

む世界 15 カ国の 129 施設より，1,445 例の ADPKD 患者が堀江重郎

登録された。対象は 18〜50 歳の両腎容積 750 mL 以上（平
均 1,705 mL），かつ Cock-Croft 換算式によるクレアチニン
クリアランス（CCr）
60 mL/min 以上（平均 104.08 mL/min）257

バソプレシン V2受容体拮抗薬（トルバプタン）による治療の実際

で，無作為にトルバプタン群とプラセボ群に 2：1 で割り付

本邦においてトルバプタンは，2010 年 12 月より「ループ

けられ，3 年間の服薬効果が検証された。主要評価項目は利尿薬等の他の利尿薬で効果不十分な，心不全及び肝硬変

腎容積の年間の増加率，副次評価項目は腎機能の増悪，腎における体液貯留」に対する水利尿薬として承認されてい臓痛，高血圧，アルブミン尿であった。投薬量は，朝 45

る（用量は 7.5〜15 mg/日）。前述の第Ⅲ相国際共同試験でmg，夕 15 mg の 60 mg/日で，患者の認容性に応じて 1 週間

ある TEMPO 3：4 試験の結果を受け，トルバプタンは，毎に 90 mg，最大 120 mg まで増量した。評価は主に 4 カ月2014 年 3 月末，本邦において世界に先駆けて ADPKD に対毎（日本のみ 1 カ月毎）
行われ，MRI による腎容積の測定をする治療適応が追加承認された。その適応は，両側総腎容1 年毎行った。

積が 750 mL 以上であること，かつ腎容積増大速度がおお3 年間の治験完遂率はトルバプタン群で 77.0 %，プラセ

むね 5 %/年以上であること，と定められた。これは，ボ群で 86.2 %，平均服薬量はそれぞれ 95 mg/日，110 mg/

TEMPO 3：4 試験の際に，両側腎容積 750 mL 以上で腎容積日であった。主要評価項目である腎容積の年間の増大率の増大が速いと推定される患者を組み入れたことが根拠とは，トルバプタン群で 2.8 %/年，プラセボ群で 5.5 %/年なっている。治験の対象外である投与開始時の eCCr が 60

で，トルバプタンは有意に腎容積の増大を抑制する効果を

mL/min 未満の患者および小児に対する有効性，安全性は示した（p＜0.001）（図 5） 。副次評価項目である腎機能の確立していない。重度の腎機能障害のある患者は慎重投与

19）

変化率においても，推定糸球体濾過値（eGFR）の変化率がとされ，eCCr 30 mL/min 未満の患者ではトルバプタンの血

トルバプタン群で−2.72 mL/min/1.73 m2/年，プラセボ群

中濃度が増加するため，投与量の減量が必要である。また，

で−3.70 mL/min/1.73 m2/年であり，トルバプタンが腎機

eGFR 15 mL/min/1.73 m2未満の患者は禁忌とされている。

能の年間低下率を約 30 % 抑制するという効果が示された

用法，用量は 1 日 60 mg（朝 45 mg，夕 30 mg）より開始し，（図 6） 。層別解析では，35 歳以上，高血圧の合併，両腎患者の認容性をみながら 1 週間以上空けて，1 日 90 mg（朝

容積 1,500 mL 以上の群において，腎容積増大と腎機能低下

60 mg，夕 30 mg），最大 1 日 120 mg（朝 90 mg，夕 30 mg）にの抑制に対する効果がより高かった。より病状の進行した

段階的に増量する。内服の開始時は入院下で行うことが義群でトルバプタンの効果が高い可能性が示唆された。さら務づけられている。また，高ナトリウム血症や肝機能障害に，副次評価項目である腎臓痛，高血圧，アルブミン尿となどの有害事象を監視するため，月に 1 回の血液検査も必いった ADPKD 病態進行に伴うイベントの発生はトルバプ

須である。処方にあたっては，e-learning を受講し，処方医

タン群で有意に抑制された。有害事象の発生率は，トルバとしての登録を得ることが義務づけられている。

19）

プタン群で 97.9 %，プラセボ群で 97.1 % と大きな差はな

実際の投薬に際しては，患者に対する飲水指導が最も重く，トルバプタン群の有害事象は水利尿による口渇，頻尿，要である。健常人を対象としたトルバプタンの安全性の検多飲が多くみられた。一方プラセボ群においては，ADPKD

討においては，トルバプタン 60 mg/日の投与で 1 日尿量はの病状進行に伴う疼痛，血尿，尿路感染の有害事象が多く

8,000 mL にも及んだ21）。しかし，ADPKD 患者においてはみられた。トルバプタン群において高尿酸血症が約 3 %，健常人と異なり，同量のトルバプタンを服用しても尿量は

ALT の上昇（基準値上限の 2.5 倍以上）が約 5 % にみられた少ない傾向にある。しかし ADPKD 患者においても 60 mg/

が，いずれも休薬もしくは内服中止により改善した。ALT

日の内服で，治療安定期の必要飲水量，排尿量はともにの上昇は，多くが投与開始 3〜14 カ月の間に認められた。

5,000 mL 程度と考えられ，特に内服初期はさらに多い飲水

また，血清ナトリウム値の上昇がトルバプタン群で 4 % に量が必要であると考えられる。必要とする飲水量には個人みられたが，重篤なものはなかった。

差もあるため，具体的には内服初期は 1 日 6,000 mL 以上の以上のように，トルバプタンの ADPKD に対する効果は，

飲水指導を行い，入院中の尿量，体重の変化を見ながら，CCr 60 mL/min 以上かつ両腎容積 750 mL 以上において，腎患者個々の適切な飲水量を探る必要がある。飲水量の記録

容積の増加と腎機能低下を抑制することが示された。まや体重測定が飲水量のバロメーターとして有効である。また，疼痛，血尿，尿路感染など，ADPKD の病態進行に伴た，浮腫に対するトルバプタン投与で注意される高ナトリう症状の発生を抑える効果も示された。

ウム血症のみならず，飲水が過剰であれば低ナトリウム血多発性囊胞腎―治療の新たな展開

258

Ⅱ受容体拮抗薬（angiotensin receptor blocker：ARB）が推奨症もきたしうる。
トルバプタンによる治療に関しては，最適な治療開始のされている26）。米国において，ADPKD における高血圧症

時期，病期に応じた投与量，長期間の投与の安全性，およに対する臨床介入研究である HALT-PKD 試験の結果がび有効性など多くの課題がある。当面全例調査が義務づけ2014 年 11 月に発表された27,28）。HALT-PKD 試験の目的は，られており，市販後調査結果により，こうした問いの答え

最適な降圧目標値を探ることと，RAAS の完全な阻害によが明らかになるであろう。また 2014 年 6 月より米国においる治療効果をみることで，降圧治療目標値を 120〜130/て，CKD ステージ 2〜4（eGFR 25〜65 mL/min/1.73 m ）の患70〜80 mmHg の群と 95〜110/60〜70 mmHg の群に分けて，

2者を対象にした，トルバプタンの有効性と安全性を検証す

より厳格な降圧コントロールによる治療効果をみる Study

る新たな第Ⅲ相試験が開始されている。トルバプタンの投A と，ACEI と ARB の併用群
（RAAS 完全阻害群）と，ARB

与量は 1 日 45〜120 mg である。この試験により，より腎機

単剤群に分けて治療効果を検討する Study B に分けられて能の低い患者へのトルバプタンの効果が明らかになることいる。
Study A には，15〜49 歳，eGFR 60 mL/min/1.73 m2以上が期待される。

の比較的早期の ADPKD 患者 558 例が参加した。降圧目標を 130/80 mmHg とした群とより厳格な 120/70 mmHg とす

ADPKD の降圧療法

る群に分け，さらに ACEI＋プラセボで治療する群と，

ADPKD において，高血圧は腎容積の増大や腎機能低下

ACEI＋ARB 投薬群に分けられた。8 年間の観察の結果，よの重要なリスクファクターの一つである。トルバプタン登り厳格に降圧された群では，通常の降圧目標群よりも年間

場後も，血圧の適切なコントロールが ADPKD の重要な治の腎容積増大率が低かった（前者 5.6 %，後者 6.6 %，p＝療であることは変わりない。高血圧の発症平均年齢は 30 代

0.006）。しかし，eGFR の変化率はほぼ同等で有意差を認め前半であり，60 % が腎機能障害が出現する以前に高血圧症なかった。

を発症する 。男性により多く，血圧も高い傾向にある。

Study B には，18〜64 歳，eGFR 25〜60 mL/min/1.73 m2

さらに，両親が高血圧である場合は，その子供も高血圧にの ADPKD 患者 486 例が参加した。ACEI＋プラセボ投薬群なる頻度が高く，また発症年齢が低くなる傾向にある 。

と，ACEI＋ARB 投薬群に分けられ，投与量は血圧 110/70

ADPKD における高血圧にはさまざまな要因がかかわっ

mmHg〜130/80 mmHg となるよう調整された。主要評価項ていると考えられている。従来，腎囊胞の増加，増大によ目として，死亡までの時間，末期腎不全に至るまでの時間，り腎血管系が圧迫され，虚血によりレニン・アンジオテン

eGFR のベースラインからの 50 % 低下が設定された。5〜8

シン・アルドステロン系（renin-angiotensin-aldosterone sys-

年間の観察の結果，ACEI＋プラセボ投薬群と ACEI＋ARB

tem：RAAS）が刺激されることで高血圧を生じると考えら

投薬群の間に主要評価項目の有意差はなかった。またれてきた。しかし，高血圧の発症が腎機能低下以前に発症

eGFR の変化も，両者に有意差はなかった。

22）

23）

するケースが多いことから，初期は他の要因が中心であろ以上より，現在ガイドラインで推奨されている以上のようと考えられた。PC1，PC2 は血管形成や血管維持に関係り厳格な降圧には腎機能低下を抑制する効果はないと考えしており，それらの異常により血管の弛緩が減少し，アンられ，また，ACEI 単独と ACEI，ARB 併用療法とに差はな

ジオテンシンⅡが増加することで，RAAS を介した高血圧

いと考えられた。

を招くと考えられている 。また ADPKD の腎臓内では，
24）血管を弛緩させる NO の合成が著明に減少していることが知られており，このことも高血圧の成因の一つである可能性がある25）。

今後期待される新たな治療
ADPKD における囊胞の発生機序が明らかにされるにつ

実際の降圧治療としては，降圧目標は日本高血圧学会高れ治療薬となる可能性のある薬剤が出てきており，いくつ血圧治療ガイドラインに従い，130/80 mmHg 未満である。

かの臨床試験が行われている。トルバプタンは V2受容体が食事療法，適正体重の維持，禁煙，適度な運動にても降圧存在する腎囊胞のみに効果があり，肝囊胞への治療効果はしない場合は，投薬治療が必要である。降圧薬の第一選択ない点からも，新たな治療薬が望まれている。

薬は，アンジオテンシン変換酵素阻害薬（angiotensin con-

ソマトスタチン 2 受容体アナログのオクトレオチドは，verting enzyme inhibitor：ACEI）もしくはアンジオテンシン

ソマトスタチン受容体に結合し，アデニルシクラーゼを抑

堀江重郎

259

制することにより cAMP の産生を抑制する。ソマトスタチ

児〜若年期からのプラバスタチン投与が ADPKD の病態進ン受容体は胆管細胞にも存在するため，肝囊胞への治療効

行を抑制する可能性とその安全性が示された。

果も期待される。42 例の肝囊胞を有した ADPKD 患者が参加した臨床試験において，オクトレオチドを 1 年間投与し

ADPKD に対する新たなトピックス

た群では腎容積の増大を抑え，肝臓の容積を減少させた29）。しかし 2 年間の延長試験においては，肝容積増大の最近の基礎的研究におけるトピックスは，ADPKD では抑制効果はみられたが，腎容積については効果がなかっオートファジー機構が破綻していること37），また繊毛形成

た。また，腎機能に対する効果も明らかでなかった。本邦とオートファジーが関与していること38）が明らかになったにおける 4 例においては，24 週間の投与により，腎容積，ことである。PKD1 ノックアウトマウスでは，オートファ

肝容積ともに減少したものの，有意差はなかった 。今後，ジーを促進するチアゾリン系薬剤が囊胞形成を阻害するこ

大規模な臨床試験の結果が待たれる。

と が示さ れて いる39）こ とか ら，オ ートフ ァジ ー研 究が30）mTOR（mammalian target of rapamycin）阻害薬はその作用

ADPKD の新たな創薬に発展することが期待される。

機序から，オクトレオチド同様，腎囊胞のみならず肝囊胞疫学研究では ADPKD 患者における癌の発症率に関するにも縮小効果が期待された。mTOR 経路は細胞の成長・増報告もなされた40）。米国の腎移植を受けた患者のレジスト

殖や代謝に関係していることが知られている。PKD1 とリーには，10,166 例の ADPKD 患者と 107,339 例の ADPKD

PKD2 は mTOR の経路を抑制する働きがあるが，ADPKD

以外の疾患の患者が登録されており，年齢などの因子で調では mTOR が活性化しており，囊胞の形成・増大にかか整したところ，腎移植後の癌の発症率は ADPKD 患者におわっていると考えられる 。mTOR 阻害薬のシロリムスはいて有意に低かった（IRR：0.84，95 %，CI：0.77〜0.91）。

免疫抑制薬として使用されるが，ADPKD の腎移植時に使この発生率の差についての原因は明らかでないが，ADPKD

用した際に，囊胞形成が抑制されたとの報告がある32）。しの生物学的な特徴が発癌の抑制にかかわっている可能性がかし，ADPKD の治療薬としてのシロリムスの臨床試験であり，大変興味深い。

31）

は，100 例の ADPKD 患者をシロリムス群（2 mg/日）とプラ

従来からバソプレシン分泌を抑制するため，ADPKD 患

セボ群に分け，18 カ月の投与を行ったが，腎容積や腎機能者では多量の飲水が推奨されてきた。しかしランダム化さともに差は認めなかった 。また，431 例の ADPKD 患者

れていない観察研究において，飲水量の多い群（H 群，50が参加したエベロリムスの臨床試験では，2 年間の投与にmL/kg 体重/日以上を飲水）と，自由な量を飲む群（F 群）において腎容積の増加はプラセボ群と比較し実薬群で抑制さ分けて 33 カ月観察した結果，腎容積と腎機能について，Hれたが，腎機能低下は抑制されなかった 。シロリムス，

群のほうが悪化する傾向がみられた41）。H 群では尿中のナエベロリムスともに容量や投与時期などを検討する必要がトリウム排泄が増加しており，水分摂取における電解質摂あると考えられている。

取についても今後検討する必要がある。

33）

34）

ADPKD のモデル動物において，ロバスタチンは腎容積や囊胞容積の増加を抑制する35）。小児期からのスタチン投

おわりに与の効果が二重盲検プラセボ対照ランダム化並行群間比較試験で検証された36）。110 例，8〜22 歳の小児から若年者のこれまで有効な治療法がなかった ADPKD に対し，世界

ADPKD 患者を，プラバスタチン投与群とプラセボ投与群に先駆けて日本でトルバプタンが適応になった意義は大きに割り付け，3 年間観察した。left ventricular mass index，尿い。ADPKD 治療は新たな局面を迎えており，これから更中微量アルブミン排出量，いずれかの 20 % 以上の増加がなる進歩が期待される。

イベントと定められた。治験完逐率は 83 % で（プラバスタチン 88 %，プラセボ 78 %），プラバスタチン群において有利益相反自己申告：大塚製薬；寄附講座，奨学寄付，講演謝礼，

意に主要評価項目である，身長で調整した腎容積の増大率

コンサルタント，原稿料が低かった（プラバスタチン 23 % ±3 %，プラセボ 31 % ±3 %）。ただし，CCr や蛋白尿についての有意差はなかった。
有害事象に重篤なものはなく，プラバスタチン群においても CK 上昇を認めたものはいなかった。この結果から，小文

献

1. Higashihara E, Nutahara K, Kojima M, et al. Prevalence and renal
prognosis of diagnosed autosomal dominant polycystic kidney

260

多発性囊胞腎―治療の新たな展開

disease in Japan. Nephron 1998；80（4）：421 427.
2. Grantham JJ. Clinical practice. Autosomal dominant polycystic
kidney disease. N Engl J Med 2008；359（14）：1477 1485.
3. Bajwa ZH, Sial KA, Malik AB, Steinman TI. Pain patterns inpatients with polycystic kidney disease. Kidney Int 2004；66：
1561 1569.
4. Gabow PA, Duley I, Johnson AM. Clinical profiles of grosshematuria in autosomal dominant polycystic kidney disease. Am
J Kidney Dis 1992；20（2）：140 143.
5. Contreras G, Mercado A, Pardo V, Vaamonde CA. Nephrotic syndrome in autosomal dominant polycystic kidney disease. J Am
Soc Nephrol 1995；6（5）：1354 1359.
6. Chauveau D, Pirson Y, Verellen-Dumoulin C, et al. Intracranial
aneurysms in autosomal dominant polycystic kidney disease.
Kidney Int 1994；45（4）：1140 1146.
7. 厚生労働省進行性腎障害調査研究班．常染色体優性多発性囊胞腎診療ガイドライン（第 2 版），2014．
8. The polycystic kidney disease 1 gene encodes a 14 kb transcript
and lies within a duplicated region on chromosome 16. The
European Polycystic Kidney Disease Consortium. Cell 1994；
77：881 894.
9. Mochizuki T, Wu G, Hayashi T, et al. PKD2, a gene for polycystic
kidney disease that encodes an integral membrane protein. Science 1996；272（5266）：1339 1342.
10. Koulen P, Cai Y, Geng L, Maeda Y, et al. Polycystin 2 is an intracellular calcium release channel. Nat Cell Biol 2002；4（3）：
191 197.
11. Yamaguchi T, Hempson SJ, Reif GA, et al. Calcium restores anormal proliferation phenotype in human polycystic kidney disease epithelial cells. J Am Soc Nephrol 2006；17（1）：178 187.
12. Yamaguchi T, Pelling JC, Ramaswamy NT, et al. cAMP stimulates the in vitro proliferation of renal cyst epithelial cells by
activating the extracellular signal-regulated kinase pathway. Kidney Int 2000；57（4）：1460 1471.
13. Yamaguchi T, Nagao S, Wallace DP, et al. Cyclic AMP activates
B-Raf and ERK in cyst epithelial cells from autosomal-dominant
polycystic kidneys. Kidney Int 2003；63（6）：1983 1994.
14. Hanaoka K, Guggino WB. cAMP regulates cell proliferation andcyst formation in autosomal polycystic kidney disease cells. J Am

ence. Clin J Am Soc Nephrol 2011；6（10）：2499 2507.
19. Irazabal MV, Torres VE, Hogan MC, et al. Short-term effects oftolvaptan on renal function and volume in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. Kidney Int 2011；80（3）：295 301.
20. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, et al. Tolvaptan in patientswith autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J
Med 2012；367（25）：2407 2418.
21. Kim SR, Hasunuma T, Sato O, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of tolvaptan, a novel, oral, selective nonpeptide AVP V2 receptor antagonist：results of single andmultiple-dose studies in healthy Japanese male volunteers. Cardiovasc Drugs Ther 2011；25（Suppl 1）：S5 17.
22. Rizk D, Jurkovitz C, Veledar E, et al. Quality of life in autosomal
dominant polycystic kidney disease patients not yet on dialysis.
Clin J Am Soc Nephrol 2009；4（3）：560 566.
23. Schrier RW, Johnson AM, McFann K, Chapman AB. The role ofparental hypertension in the frequency and age of diagnosis of
hypertension in offspring with autosomal-dominant polycystic
kidney disease. Kidney Int 2003；64（5）：1792 1799.
24. Nauli SM, Kawanabe Y, Kaminski JJ, et al. Endothelial cilia are
fluid shear sensors that regulate calcium signaling and nitricoxide production through polycystin 1. Circulation 2008；4；
117（9）：1161 1171.
25. Merta M, Reiterová J, Rysavá R, et al. Role of endothelin andnitric oxide in the pathogenesis of arterial hypertension in autosomal dominant polycystic kidney disease. Physiol Res 2003；52（4）：433 437.
26. Chapman AB, Torres VE, Perrone RD, et al. The HALT polycystic kidney disease trials：design and implementation. Clin J Am
Soc Nephrol 2010；5（1）：102 109.
27. Schrier RW, Abebe KZ, Perrone RD, et al. Blood pressure in early
autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med
2014 Nov 15.
［Epub ahead of print］
28. Torres VE, Abebe KZ, Chapman AB, et al. Angiotensin blockadein late autosomal dominant polycystic kidney. N Engl J Med
2014 Nov 15.
［Epub ahead of print］
29. Hogan MC, Masyuk TV, Page LJ, et al. Randomized clinical trial

Soc Nephrol 2000；11（7）：1179 1187.
15. Zittema D, van den Berg E, Meijer E, et al. Kidney function andplasma copeptin levels in healthy kidney donors and autosomal
dominant polycystic kidney disease patients. Clin J Am Soc
Nephrol 2014 5；9（9）：1553 1562.
16. Takaichi K, Uchida S, Kurokawa K. High Ca2＋ inhibits AVPdependent cAMP production in thick ascending limbs of Henle.

of long-acting somatostatin for autosomal dominant polycystic
kidney and liver disease. J Am Soc Nephrol 2010；21：1052
1061.
30. Higashihara E, Nutahara K, Okegawa T, et al. Safety study ofsomatostatin analogue octreotide for autosomal dominant polycystic kidney disease in Japan. Clin Exp Nephrol 2014.［Epubahead of print］
31. Distefano G, Boca M, Rowe I, et al. Polycystin 1 regulates extra-

Am J Physiol 1986；250（5 Pt 2）：F770 776.
17. Gattone VH 2nd, Wang X, Harris PC, Torres VE. Inhibition ofrenal cystic disease development and progression by a vasopressin V2 receptor antagonist. Nat Med 2003；9（10）：1323 1326.
18. Higashihara E, Torres VE, Chapman AB, et al. Tolvaptan in autosomal dominant polycystic kidney disease：three yearsʼ experi-

cellular signal-regulated kinase-dependent phosphorylation of
tuberin to control cell size through mTOR and its downstream
effectors S6K1 and 4EBP1. Mol Cell Biol 2009；29：2359
2371.
32. Shillingford JM, Murcia NS, Larson CH, et al. The mTOR pathway is regulated by polycystin 1, and its inhibition reverses renal

堀江重郎

cystogenesis in polycystic kidney disease. Proc Natl Acad Sci
USA 2006；103：5466 5471.

261

metabolism in polycystic kidney disease identifies a new therapeutic strategy. Nat Med 2013；19（4）：488 493.

33. Serra AL, Poster D, Kistler AD, et al. Sirolimus and kidney

38. Pampliega O, Orhon I, Patel B, et al. Functional interaction

growth in autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl
J Med 2010；363：820 829.
34. Walz G, Budde K, Mannaa M, et al. Everolimus in patients with
autosomal dominant polycystic kidney disease. N Engl J Med
2010；363：830 840.
35. van Dijk MA, Kamper AM, van Veen S, et al. Effect of simvas-

between autophagy and ciliogenesis. Nature 2013；502（7470）：
194 200.
39. Muto S, Aiba A, Saito Y, et al. Pioglitazone improves the phenotype and molecular defects of a targeted Pkd1 mutant. Hum Mol
Genet 2002；11（15）：1731 1742.
40. Wetmore JB, Calvet JP, Yu AS, et al. Polycystic kidney diseasetatin on renal function in autosomal dominant polycystic kidneydisease. Nephrol Dial Transplant 2011；16：2152 2157.
36. Gile RD, Cowley BD Jr., Gattone VH 2nd, et al. Effect of lovastatin on the development of polycystic kidney disease in the
Han：SPRD rat. Am J Kidney Dis 1995；26：501 507.
37. Rowe I, Chiaravalli M, Mannella V, et al. Defective glucose

and cancer after renal transplantation. J Am Soc Nephrol 2014；25（10）：2335 2341.
41. Higashihara E, Nutahara K, Tanbo M, et al. Does increased water
intake prevent disease progression in autosomal dominant polycystic kidney disease? Nephrol Dial Transplant 2014；29（9）：1710 1719.