第 103 回⽇本病理学会総会コンパニオンミーティング 6

⽇本婦⼈科病理学会
平成 26 年 4 ⽉ 24 ⽇
H 会場

18:00〜19:20

ANA クラウンプラザホテル広島 3 階

アカシア 2

卵巣腫瘍の病理︓WHO 分類改訂の動向

オーガナイザー
九島⺒樹（昭和⼤学医学部

臨床病理診断科）

森⾕卓也（川崎医科⼤学

CM-6-1

卵巣腫瘍の概念と分類
柳井CM-6-2広之（岡⼭⼤学病院

病理診断科）

現⾏ WHO 分類（第 3 版︓2003 年）の枠組みと問題点
前⽥CM-6-3

病理学 2）

⼤地（東京⼤学医学部附属病院病理部）

改定 WHO 分類の概要
三上芳喜（京都⼤学医学部附属病院

病理診断科）

2014.4.24
第103回日本病理学会総会
コンパニオン・ミーティング

腫瘍の分類は，ただ分けるという意味ではなく，あるprincipleに
よって総括することでもある。そし卵巣腫瘍の概念と分類て，その根本には，人体腫瘍に‐WHO 分類第2版まで‐

ついてはその腫瘍が患者に対して，いかにふるまうかを予測し，こ岡山大学病院 病理診断科
柳井広之

れを統御しようという医の目的にかなうことを望んでいるのである。
（牛島 宥 「卵巣腫瘍」 より）

Peasleeの分類 (1873)• Solid tumors• Cystic tumors– Enchondroma– Osteoma (ossification)– Carcinoma– Papilloma– Fibroma (of corpora
lutea, of the stroma)

卵巣腫瘍の分類の歴史– Hydrops filliculorum– Cystoma ovarii• struma• oligocysts• polycysts• Dermoid cysts

Peaslee E. Randolph. Ovarian Tumors: Their Pathology,
Diagnosis, and Treatment, Especially by Ovariotomy.
Appleton & Company: New York, 1872.

Pfannenstielの分類 (1908)• Die parenchymatogenen
Neubildungen– Die epithelialen Neubildungen• Das Kystoma serosum simplex• Die Adenome– Papilläre Wuncherungen in
Kystadenomen– Adenoma papillare superficiale– Einzelne Arten der Kystadenome– Das Kystadenoma
pseudomucinosum, das
Psudomucinkystom– Das Kystadenoma serosum. Das
papilläre Kystom– Das "solide" Adenom• Die Karzinome– Die ovulogenen Neubildungen• Die Dermoidkystome• Die Teratome• Die stromatogenen
Neubildungen
–
–
–
–
–
–

Fibrome und Myome
Das Osteoma ovarii
Das Chondrom des Eierstockes
Das Myxoma ovarii
Die Angiome des Eierstockes
Die Tumoren der Sarkomgruppe• Die Kombinationsgeschwülste
• Inklusionstumoren• Das Epoophoron und dieGeschwülste desNebeneierstockes– Struma ovarii• Das Epithelioma chorioectodermale

Carcinoma ovarii cysticum partim medullare
Veit Handbuch der Gynäkologie 第２版 より

Veit Handbuch der Gynäkologie 第２版 より

1

Schillerの分類 (1940)
A. Ovariogenic
1. Granulosa cell tumor
2. Fibroma
3. Lymphangioma, hemangioma, luteinoma (ofother than granulosa origin)4. Hilum cell tumor

2. From tissues displaced
a. in fatal life(1) early ‐ teratoma
immature ‐ embryoma
mature ‐ dermoid(2) late ‐ from tissues in vicinity of ovary
hypernephromamesonephroma
Brenner tumor
ganglioneuroma

B. Heterotopic ‐ derived from tissues notnormally present within the ovary
1. By pathologic differentiationb. in adult life(1) by implantation ‐ endometrioma(2) by metastasis ‐ Krukenberg tumors, etc.

a. from surface epithelium ‐ prosoplasia in
direction of Müllerian epithelium(1) serous cystoma and derivatives (tubal type
epithelium)(2) endometrioma (uterine type of epithelium)(3) pseudomucinous cystoma and variants (uterine
cervical type of epithelium)

Medullares Karzinomb. from mesenchymal (ovarian) core by error insex chromosomes(1) arrhenoblastoma (from male‐directed
elements)(2) disgerminoma (from nutral or germinal
elements)

Veit Handbuch der Gynäkologie 第２版 よりSchiller,W. Surg.,Gynec. & Obst., 1940, 70, 773‐782

Novakの分類 （抄・1952）
BenignMalignant• Cystic• Carcinoma– Non‐neoplastic– Neoplastic

A 嚢胞性腫瘍（良性）• Adenocarcinoma• Embryonic or dysontogenetic(incl. granulosa cell carcinoma,
thecoma, lutomea,
arrhenoblastoma,
dysgerminoma)• chorioepithelioma– pseudomicinous– serous• Dermoid• Solid

偽ムチン性嚢胞腺腫
漿液性嚢胞腺腫
類皮嚢胞腫

1.
2.
3.

– Primary solid carcinoma• Cystadenoma– Papilloma, fibro‐adenoma, fibroma,etc.
– Brenner tumors (rarely malignant)– Adrenal tumors(masculinoblastoma)– Hilus cell tumors (probably benign)

樋口の分類

B 充実性腫瘍
良性群

I.

線維腫，線維筋腫
Brenner型腫瘍
莢膜細胞腫
甲状腺腫
類副腎腫
門細胞腫

1.
2.
3.
4.
5.
6.

– Cystic carcinoma

II.

• Teratoma (incl. struma ovarii)• Melanoma

悪性群

III.
1.

単純性
• 原発性癌• 続発性

2.

転移性癌（Krukenberg腫瘍を含
む）
絨毛上皮腫
肉腫
embryonal carcinoma– 偽ムチン嚢胞腺腫癌– 漿液性嚢胞腫癌– 類皮嚢胞腫癌

3.
4.
5.

中間群
1.
2.
3.
4.

未分化胚細胞腫
顆粒膜細胞腫男化腫瘍
充実性奇形腫AFIP atlas 1st fascicleの分類 (1950’s)
1. Gonadal stromal tumors•••

Granulosa‐theca cell tumor
Arrhenoblastoma
Gynandroblastoma

2. Germ cell tumors
•
•
•
•
•

Dysgerminoma
Choriocarcinoma
Benign cystic teratoma
Malignant teratoma
Teratocarcinoma

3. Cystomas••••

4. Congenital rest tumors••••

Adrenal rest tumors
Mesometanephric rest tumor
Brenner tumor
Hilar cell tumor

5. Nonintrinsic connective tissue tumors•••

Fibroma
Fibrosarcoma
Rhabdomyosarcoma

6. Metastatic tumors

Serous cystadenoma andcystadenocarcinoma
Mucinous cystadenoma andcystadenocarcinoma
Endometrial cystoma, benign andmalignantCystadenofibroma, benign and malignant

上皮性境界悪性腫瘍
Hertig, Gore. Tumors of the Female Sex Organs.
TUmors of the Ovary and Fallopian Tube. 1959

2

A群 純型
B群 未分化胚細胞腫との合併
C群 奇形腫との合併

Adenoma papillare simplex

Taylor HC. Surg Gynecol Obstet 1929;48:204–230.

Adenoma papillare pseudomucinosum

SantessonのLow potential malignancy(1968)
Experience has shown that between obviously benign andobviously malignant neoplasms there exists a group of tumours
that, in their clinical behaviour, resemble true carcinomas in asmuch as they give rise to implantationmetastases and ascites but have quite a different course. The general epithelial
structures are maintained as in benign tumours but the epithelial
cells show signs of proliferative activity, nuclear abnormalities
and pathological mitosis. However, there is no visible evidence of
infiltrative destructive growth in the connective tissue of thegrowth.

Of the hyperplastic variety, 3 were bilateral, and each of these had implants scattereddiffusely over the peritoneum or in the intestine or omentum, one other had ascites
and external papillae on the surface of the cyst, while a fifth had external papillae
alone.
Taylor HC. Surg Gynecol Obstet 1929;48:204–230.

SantessonのLow potential malignancy

顆粒膜細胞腫をめぐって

3

“Adenoma der Graafischer Follikel “
Kahlden. Centralblatt für allgemeine Pathologie… 1895;6:257

Schröder H. Arch Gynecol 1901;64:13‐.

Brenner F. Das Oophoroma folliculare. Frankfurt Z Pathol 1907;1:150

Brenner F. Das Oophoroma folliculare. Frankfurt Z Pathol 1907;1:150「顆粒膜細胞腫」と称した初めての論文 （しかし実際には現在の
顆粒膜細胞腫とは異なるもののようである）「濾胞性および円柱腫状卵巣癌：いわゆる顆粒膜細胞腫について」 Meyer R. Arch Gynäkol 1918;109:212

von Werdt F. Beitr Pathol Anat 1914;59:453–490.

4• Brennerが報告した腫瘍はホルモン産生能がなく，粘液性上皮を持つ固い腫瘍で，典型的な顆粒膜細胞腫とは異なる• BrennerのOophoroma
folliculareは卵胞に関連する腫瘍ではないMathias Marie Duval,
French anatomist

卵黄嚢腫瘍と明細胞腺癌への道

Meyer R. Arch f Gynäk 1932: 148; 541‐596.

後腎
性腺
中腎

中腎

性腺
Schiller W. Am J Cancer 1939;35:1‐21

Schiller Case 6 ５２歳

Schillerのmesonephroma
Case No.

Age

1

43歳

2

8ヶ月

3

20歳

4

13歳

Comment
写真なし

写真はclear cell adenoca, tubulocytic typeか

5

69歳

6

52歳

7

40歳

8

38歳

9

21歳

奇形腫を合併1026歳

dysgerminoma, embryoma (teratoma?)を合併

組織写真なし年齢が赤字の症例は卵黄嚢腫瘍としては年齢が高い

5

Schiller Case 5 ６９歳

Mesonephromaの別名

Teilum G. Cancer 1959;12:1092–11

腫瘍名

Schiller

Mesonephroma ovarii

発表年
1939

Kazancigil et al.

Papillo‐endothelioma ovarii

1940

木村，小林

Angioendothelioma

1941 日本癌学会にてTeilumExtraembryonic mesoblastoma

1950

樋口

未解決腫瘍

1953

Santesson, et al

Ovarian embryonal carcinoma

1957

牛島

Embryonal carcinoma

1957 日本病理学会にて

TeilumEndodermal sinus tumor

1959

1957年 日本病理学会「embryonal carcinoma」

樋口一成. 産婦人科の世界;1953:5:118

卵巣腫瘍

報告者

牛島 宥 「卵巣腫瘍」

ラット
内胚葉洞

精巣腫瘍

Surg Gynecol Obstet 1944; 79:539–543.

6

Schiller

Mesonephroma
WHO 1stEndodermal
sinus tumor

Clear celladenocarcinoma

hepatoid
primitive
intestinal

polyvesicular
vitelline

WHO 2nd

Yolk sac tumor
Scully RE, et al. Cancer. 1967;20:1405‐

WHO分類第１版の骨格
I. Common "epithelial" tumor

IV. Germ cell tumors

A. Serous tumors
B. Mucinous tumors
C. Endometrioid tumors
D. Clear cell tumors
E. Brenner tumors
F. Mixed epithelial tumors
G. Undifferentiated carcinoma
H. Unclassified epithelial tumors

A. Dysgerminoma
B. Endodermal sinus tumor
C. Embryonal carcinoma
D. Polyembryoma
E. Choriocarcinoma
F. Teratomas
1. Immature
2. Mature
3. Monodermal and highly specialized
G. Mixed forms

II. Sex cord/stromal tumors
A. Granulosa‐stromal cell tumors
1. Granulosa cell tumor
2. Tumors of the thecoma‐fibroma
group
B. Androblastomas; Sertoli‐Leydig cell tumors
C. Gynandroblastoma
D. Unclassified

WHO分類第１版 (1973),
第２版 (1999)

III. Lipid [lipoid] cell tumors

WHO第２版の主な変更点

V. Gonadoblastoma
A. PureB. Mixed with dysgerminoma or other form of germ celltumor

VI. Soft tissue tumors not specific to ovary
VII. Unclassified tumors
VIII. Secondary [metastatic] tumors

WHO分類第２版で追加された主な腫瘍• 漿液性境界悪性腫瘍に微小浸
潤を含めた• 粘液性腫瘍をendocervical‐likeとintestinal typeに• Lipid cell tumorをSex cord‐
stromal tumorに包めた• Endodermal sinus tumorをyolk
sac tumorに• 新しく認識された組織型を追加• Juvenile granulosa cell tumor• Sclerosing stromal tumor• Stromal tumor with minor sex
cord element• Sex cord tumor with annulartubules• Small cell carcinoma(hypercalcemic type)

7

Robert E. Scully, a giantof gynecologicalpathology

本講演に関連し，開示すべき利益相反はありません。
第103回日本病理学会総会 コンパニオン・ミーティング
演者 柳井広之8・High grade serous adenocarcinomaとlow grade serous
adenocarcinoma
・High grade serous adenocarcinomaと卵管病変(tubal
intraepithelial carcinoma)の関連

現行WHO分類(第3版：2003年)の枠組みと問題点

・Intestinal-type mucinous tumorとendocervical-like
mucinous tumorの区別
・Mucinous borderline tumorにおけるintraepithelial
carcinoma及びmicroinvasionの位置づけ

前田大地

・Transitional cell carcinomaの存在

秋田大学大学院医学系研究科器官病態学講座

・Adult granulosa cell tumorとFOXL2変異
・卵巣腫瘍の新規疾患概念：Microcystic stromal tumorとsolid pseudopapillary neoplasm

WHO 2003

High grade serous adenoca. 例

Serous tumours
MalignantAdenocarcinoma
Low grade と high gradeのSurface papillary adenocarcinoma
区別はなされていない！
Adenocarcinofibroma
Borderline tumor
Papillary cystic tumour
Surface papillary tumour
Adenofibroma, cystadenofibroma
BenignCystadenoma
Papillary cystadenoma
Surface papilloma
Adenofibroma and cystadenofibroma

High-grade serous adenoca. 腹膜播種

9

Low grade serous adenoca. 例

背景はserous borderline tumor

10

所謂micropapillary pattern

間質浸潤ありOvarian serous tumor (WHO 2003)
Serous cystadenoma

Surface epithelium(卵巣表層上皮）普通のSerous borderline tumor
Serous borderline tumor
with micropapillary pattern
10mm2以上の浸潤

Serous adenocarcinoma

11

de novo
浸潤癌の発生Serous adenocarcinomaをlow grade とhigh gradeの２つに分ける流れ

High grade serous adenocarcinoma

腫瘍細胞の核異型のみをもってlow grade と high gradeに分割 (high gradeは核の大小不同が3倍以上と定義）

Low grade serous adenocarcinoma
High grade serous
adenocarcinoma
・核分裂像は20/10HPF
以上
・SBTの併存なし

Low grade serous
adenocarcinoma
・核分裂像が12個/10HPF以下
・60%がSBTを併存
・その93%にmicropapillary
patternが見られた。

12

Serous adenocarcinomaをlow grade とhigh gradeの２つに分ける流れ

卵巣癌では組織型ごとにgenetic backgroundも異なる
Serous cystadenoma

Surface epithelium(卵巣表層上皮）普通のSerous borderline tumor
Serous borderline tumor
with micropapillary patternde novo
浸潤癌の発生

10mm2以上の浸潤

Low grade serous
adenocarcinoma

Kuo et al. Am J Pathol 2009, 174; 1597-1601

High grade serous
adenocarcinoma

・High grade serous adenocarcinomaとlow grade serous
adenocarcinoma

Johns Hopkins学派の主張(Blaustein’sの記載）
Serous cystadenoma

Surface epithelium(卵巣表層上皮）・High grade serous adenocarcinomaと卵管病変(tubal
intraepithelial carcinoma)の関連

普通のSerous borderline tumor
Serous borderline tumor
with micropapillary pattern
10mm2以上の浸潤浸潤の有無に関係なく、micropapillary
patternがあれば癌！！

・Intestinal-type mucinous tumorとendocervical-like
mucinous tumorの区別

de novo
浸潤癌の発生・Mucinous borderline tumorにおけるintraepithelial
carcinoma及びmicroinvasionの位置づけ

p53のmutation

・Transitional cell carcinomaの存在High grade serous
adenocarcinoma

・Adult granulosa cell tumorとFOXL2変異

KRAS, BRAFのmutation

Low grade serous
adenocarcinoma

・卵巣腫瘍の新規疾患概念：Microcystic stromal tumorとsolid pseudopapillary neoplasm

Low-grade serousとHigh-grade serousは全く別のneoplasm!

骨盤漿液性腺癌が卵管上皮由来であるとする説

卵巣癌、卵管癌、腹膜癌の定義
・最大の腫瘍が卵巣に存在すること

卵巣癌・・・・・・・・・ ・卵巣表層のみではなく卵巣実質に腫瘍が存在すること

・最大腫瘍が卵管腔内、あるいは卵管采に存在すること
卵管癌・・・・・・・・・ ・既存の卵管上皮から卵管上皮内癌への移行が見られること・卵巣表層の病変がないか、微小であること

・最大の腫瘍が腹膜に存在すること

腹膜癌・・・・・・・・・ ・卵管、卵巣に腫瘍がないか、微小であること
・卵巣浸潤があっても表層にとどまること

卵巣癌の中でも特にhigh grade serous adenocarcinomaは卵巣表面に増殖したり、広範な腹膜播種をきたすことが知られている。
卵巣癌とするか腹膜癌とするかが問題となる症例も多数存在する。

Kindelberger et al. Am J Surg Pathol. 2007;31:161-13

骨盤漿液性腺癌が卵管上皮由来であるとする説の根拠

骨盤漿液性腺癌が卵管上皮由来であるとする説の根拠

一般人の卵巣漿液性腺癌、卵管漿液性腺癌、腹膜漿液性腺癌
症例において、切除された卵管を全割全包埋して検討

・骨盤漿液性腺癌55例中29例に卵管上皮内癌 (TIC)が併存していた。そのうち27例が卵管采にTICが認められた。

Kindelberger et al. Am J Surg Pathol. 2007;31:161-169

・ TICの併存頻度
卵巣漿液性腺癌: (20/43)
卵管漿液性腺癌: (5/5)
腹膜漿液性腺癌: (4/7)
Kindelberger et al. Am J Surg Pathol. 2007;31:161-169

多数の症例に卵管上皮内癌が併存

卵管全割全包埋法

卵管全割全包埋法

卵巣癌/腹膜癌の通常の切り出しでは各卵管につき1割面のみ標本作製が行われることが多いが、卵管全割全包埋法により卵管、卵管采の詳細な検討が可能となる2007年～2009年の間に東大病院、三井記念病院、帝京大学医学部附属病院で切除された卵巣癌/腹膜癌症例を対象とした。
卵管全割全包埋法が遂行可能だったのは72例中56例であった。

卵巣癌・腹膜癌の組織型別卵管上皮内癌 (TIC) 併存頻度

組織型

漿液性腺癌
(n=15)

非漿液性腺癌 (n=41)

明細胞腺癌 類内膜腺癌 粘液性腺癌

p53
positive

TIC

p53
positive

TIC

MIB-1

その他

症例数

15

23

9

4

5

腹膜播種を伴う例

13
7

7
0

0
0

1
0

1
0

TIC併存例

Ovariantumor

卵管上皮内癌 (TIC) は漿液性腺癌のみに併存しており、
非漿液性腺癌症例には見出せなかった。
TICは7例全例で主腫瘍側の卵管采に見出された。
卵管采と卵管管状部の2カ所にTICが存在した症例が1例あった。

14

Serous cystadenoma

・High grade serous adenocarcinomaとlow grade serous
adenocarcinoma

遠位卵管上皮通常型Serous borderline tumor

・High grade serous adenocarcinomaと卵管病変(tubal
intraepithelial carcinoma)の関連

卵管上皮内癌(serous tubal
intraepithelial carcinoma)・Intestinal-type mucinous tumorとendocervical-like
mucinous tumorの区別

Surface epithelium(卵巣表層上皮）Serous borderline tumor
with micropapillary pattern・Mucinous borderline tumorにおけるintraepithelial
carcinoma及びmicroinvasionの位置づけ

10mm2以上の浸潤・Transitional cell carcinomaの存在
Low grade serous
adenocarcinoma
KRAS, BRAFのmutation

High grade serous
adenocarcinoma

・Adult granulosa cell tumorとFOXL2変異
・卵巣腫瘍の新規疾患概念：Microcystic stromal tumorとsolid pseudopapillary neoplasm

TP53のmutation

WHO 2003

IMBT肉眼Mucinous tumours
MalignantAdenocarcinoma
Adenocarcinofibroma
Borderline tumor
Intestinal type
Endocervical-like
BenignCystadenoma

IMBT

IMBT

15

IMBTの背景のmucinous cystadenoma成分

EMBT

EMBT

WHO 2003
CK7
CA125

Mucinous tumours
MalignantAdenocarcinoma
Adenocarcinofibroma
Borderline tumor
Intestinal type
Endocervical-like
BenignCystadenoma

ER
MUC1
PgR
Vimentin
CK20
score

CDX2

100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

MUC2
MUC6
MUC5AC
CLND18
CLDN18IMBT

IMBT with teratoma

EMBT

SBT

Halimi and Maeda, et al.
Histopathology, in press.

IMBTとEMBT/SBTは全く別の腫瘍である

16

大多数は
intestinal type

Mucinous adenocarcinoma (intestinal type)

背景にIMBT相当の成分あり

Mucinous adenocarcinoma (endocervical-like)17Surface epithelium?
Endometriosis
Brenner Teratoma
Mucinous metaplasia
Mucinous cystadenoma

WHO 2003

Intestinal type

Endocervical-like

mucinous borderline tumor

mucinous borderline tumor

Mucinous adenocarcinoma

Mucinous adenocarcinoma(intestinal type)(endocervial-like)

粘液性腫瘍：Carcinomaとする際の基準
中等度までの異型⇒浸潤なし⇒mucinous borderline tumor

Mucinous tumours
MalignantAdenocarcinoma
Adenocarcinofibroma
Borderline tumor
Intestinal type
Endocervical-like
BenignCystadenoma

一部に高度の異型⇒浸潤なし⇒mucinous borderline tumor withintraepithelial carcinoma

・Intestinal type・Endocervical-like

中等度までの異型⇒浸潤10mm2未満⇒mucinous borderline tumor
with microinvasion
一部に高度の異型⇒浸潤10mm2未満⇒ mucinous borderline tumor
with microinvasion?
microinvasive carcinoma?
異型度は様々⇒浸潤10mm2以上⇒mucinous carcinoma

18

・High grade serous adenocarcinomaとlow grade serous
adenocarcinoma

WHO 2003

・High grade serous adenocarcinomaと卵管病変(tubal
intraepithelial carcinoma)の関連

Transitional cell tumours
MalignantTransitional cell carcinoma (non-Brenner type)
Malignant Brenner tumour
Borderline tumor
Borderline Brenner tumour
Proliferative variant
BenignBrenner tumour・Intestinal-type mucinous tumorとendocervical-like
mucinous tumorの区別
・Mucinous borderline tumorにおけるintraepithelial
carcinoma及びmicroinvasionの位置づけ
・Transitional cell carcinomaの存在
・Adult granulosa cell tumorとFOXL2変異
・卵巣腫瘍の新規疾患概念：Microcystic stromal tumorとsolid pseudopapillary neoplasm

TCC様の成分を含むhigh grade serous adenocarcinoma

19

・High grade serous adenocarcinomaとlow grade serous
adenocarcinoma
・High grade serous adenocarcinomaと卵管病変(tubal
intraepithelial carcinoma)の関連
・Intestinal-type mucinous tumorとendocervical-like
mucinous tumorの区別
・Mucinous borderline tumorにおけるintraepithelial
carcinoma及びmicroinvasionの位置づけ
・Transitional cell carcinomaの存在
・Adult granulosa cell tumorとFOXL2変異
・卵巣腫瘍の新規疾患概念：Microcystic stromal tumorとsolid pseudopapillary neoplasm

Adult type granlosa cell tumorの97%にFOXL2遺伝子の402C→G (C134W)変異がある
Kim et al.

・High grade serous adenocarcinomaとlow grade serous
adenocarcinoma

卵巣腫瘍の新規疾患概念
Microcystic stromal tumorとsolid pseudopapillary neoplasm

・High grade serous adenocarcinomaと卵管病変(tubal
intraepithelial carcinoma)の関連

・Microcystic stromal tumorは2009年にHarvardから16例のcaseseriesとして報告された。

・Intestinal-type mucinous tumorとendocervical-like
mucinous tumorの区別

・Thecoma様の特異的な像を呈する(sex cord-) stromal tumor.
・振る舞いは良性

・Mucinous borderline tumorにおけるintraepithelial
carcinoma及びmicroinvasionの位置づけ

・その後蓄積された日本の症例は8例⇒孤発例ではβ-cateninの変異が証明されており、FAP/Gardner症
候群に生じた家族例もあることから、wnt/β-catnin経路の異常によって生じるdistinct entityと考えられている・Transitional cell carcinomaの存在
・Adult granulosa cell tumorとFOXL2変異・Wnt/β-cateninの異常で生じる腫瘍として2010年にsolid
pseudopapillary neoplasm of the ovaryも報告された (3例).

・卵巣腫瘍の新規疾患概念：Microcystic stromal tumorとsolid pseudopapillary neoplasm

20

Ovarian microcystic stromal tumor

Microcystic

Microcystic

Solid

21

Solid

β-catenine Exon 3にmutationあり（33番目のＳ＝＞Ｃ）

Ovarian Microcystic Stromal Tumor
β-catenin

Maeda et al.

Ovarian solid pseudopapillary neoplasm

22日本病理学会学春期総会 コンパニオンミーティング
平成26年4月24日

WHO 2014 Consensus

卵巣腫瘍の病理Borderline

改訂WHO分類（第4版）の概要
Atypical proliferative / borderline
三上芳喜
熊本大学医学部附属病院 病理診断科（病理部）
Kumamoto University Hospital, Department of Diagnostic Pathology2

WHO 2014 Consensus

WHO分類第3版（2003）の課題
 漿液性腺癌のグレード
 漿液性腺癌と卵管上皮内癌の関連
 粘液性腺癌における腸型と内頸部様の区別
 粘液性境界悪性腫瘍における上皮内癌とその微小浸潤の位置づけ 移行上皮癌の存在 分子生物学的新知見

Tumor of the Ovary

Tumor of the tube, ovary and peritoneum 成人型顆粒膜細胞腫におけるFOXL2遺伝子変異

 新疾患・概念：

 Microcystic stromal tumor
 solid pseudopapillary neoplasm

34

WHO分類第3版（2003）の課題

SurfaceWHO 2014 (DRAFT)

Epithelial-stromal tumours – Serous Tumours
BenignAdenofibroma and cystadenofibroma
Serous surface papilloma
Serous adenofibroma
Papillary cystadenoma
Borderline
Adenofibroma
Serous borderline tumor
Papillary cystic tumor
Surface papillary tumor
MalignantLow-grade serous adenocarcinoma, invasive
High-grade serous adenocarcinoma
Surface papillary adenocarcinoma
Adenocarcinofibroma (malignant adenofibroma) 漿液性腺癌のグレード
 漿液性腺癌と卵管上皮内癌の関連
 粘液性腺癌における腸型と内頸部様の区別
 粘液性境界悪性腫瘍における上皮内癌とその微小浸潤の位置づけ 移行上皮癌の存在 分子生物学的新知見
 成人型顆粒膜細胞腫におけるFOXL2遺伝子変異

 新疾患・概念：

 Microcystic stromal tumor
 solid pseudopapillary neoplasm
5

6

23

低悪性度漿液性腺癌、浸潤性

定義：卵管上皮に類似し、異型が軽度である乳頭状の腫瘍．浸潤性の場合と非浸潤性の場合がある．

同義語：浸潤性、非浸潤性微小乳頭状漿液性（腺）癌、微小乳頭型漿液性境
界悪性腫瘍

7

8

高悪性度漿液性腺癌
定義：高度の核異型を示し、p53遺伝子の異常を伴う浸潤性ないし非浸潤性の腫瘍で、乳頭状、管状、あるいは充実性パターンを示す上皮細胞で構成される．管状、篩状パターンを示す領域では子宮体部類内膜腺癌の特徴的なパターンは認められない．

漿液癌、移行上皮癌類似のパターンを示す漿液性癌

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核は大型で、クロマチン増量、多形性を示し、奇怪な大型核、多核がしばしばみられる．核小体は明瞭で、大型、好酸性であることもある．核分裂が多数認められ、異常核分裂もしばしば認められる．尿路上皮癌（移行上皮癌）に類似した乳頭状構造を示すことがあり、ときにこれが大部分を占める．

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WHO分類第3版（2003）の課題
 漿液性腺癌のグレード
 漿液性腺癌と卵管上皮内癌の関連
 粘液性腺癌における腸型と内頸部様の区別
 粘液性境界悪性腫瘍における上皮内癌とその微小浸潤の位置づけ 移行上皮癌の存在 分子生物学的新知見
 成人型顆粒膜細胞腫におけるFOXL2遺伝子変異

 新疾患・概念：

 Microcystic stromal tumor
 solid pseudopapillary neoplasm
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WHO分類第3版（2003）の課題
 漿液性腺癌のグレード
 漿液性腺癌と卵管上皮内癌の関連
 粘液性腺癌における腸型と内頸部様の区別
 粘液性境界悪性腫瘍における上皮内癌とその微小浸潤の位置づけ 移行上皮癌の存在 分子生物学的新知見

従来の診断基準で卵巣あるいは腹膜原発であると考えられた高悪性度漿液性腺癌を有する女性の25~60%でSTIC（卵管上皮内癌）が、存在することが示されている．

しかし、全体を組織学的に検索しても高悪性度漿液性癌の15~30%では卵管は正常で、STIC、浸潤癌のいずれも認められない．
卵管の分泌細胞が高悪性度漿液性癌の細胞起源であることを示す分子生物学的証拠がある．

 成人型顆粒膜細胞腫におけるFOXL2遺伝子変異

以上の知見に基づいて、今まさに興奮すべき概念の変革（パラダイムシフト）が迫っているといえるが、殆どの高悪性度漿液性腺癌が卵管由来であることを示す決定的な証拠はないということは強調される必要がある．

 新疾患・概念：

 Microcystic stromal tumor
 solid pseudopapillary neoplasm

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WHO 2014 (DRAFT)

WHO 2014 (DRAFT)

Epithelial-stromal tumours – Mucinous Tumours
BenignCystadenoma
Cystadenoma and cystadenofibroma
Borderline
Mucinous borderline tumour, gastrointestinal type
Mucinous borderline tumour with intraepithelial carcinoma
Mucinous borderline tumour with stromal
microinvasion/microinvasive carcinoma

Epithelial-stromal tumours – Mullerian tumours of mixed cell type
BenignMullerian mixed cell type
Borderline
Borderline mullerian tumours of mixed cell type
MalignantAdenocarcinoma ?

Mucinous borderline tumour, endocervical-like ⇒ 削除
MalignantMucinous carcinoma
Mucinous tumor associated with mature cystic teratoma
Mucinous cystic tumours with mural nodules
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胃腸型上皮（杯細胞、パネート細胞、幽門腺上皮、腺窩上皮など）で被覆された良性腫瘍

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粘液性境界悪性腫瘍-胃腸型
軽度から中等度の異型を示す胃腸型の粘液含有上皮細胞で構成される腫瘍で、良性
粘液性腫瘍でみられるよりも高度の増殖を示す．そのような増殖は腫瘍を構成する上皮の10%を超える領域を占める必要がある．間質浸潤は認められないが、微小浸潤の診断基準を満たす小浸潤巣はこの限りではない．

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微小浸潤を伴う粘液性境界悪性腫瘍（異型増殖性粘液性腫瘍）は径 5 mm 未満、ないし
10 mm2 未満の小浸潤巣の存在によって定義され、浸潤巣の数は問わない
微小浸潤には２つの様式がある：（１）細胞学的に粘液性境界悪性腫瘍と同様の軽度（lowgrade）の異型を示す細胞による間質内小浸潤巣で構成される間質微小浸潤（stromal
microinvasion）、（２）粘液性腺癌と同様の高度（high-grade）の細胞異型を示す小浸潤巣で構成される微小浸潤癌（microinvasive carcinoma）

上皮内癌を伴う粘液性境界悪性腫瘍（異型増殖性粘液性腫瘍）は（典型的な）境界悪性腫
瘍の形態に加えて、著明な核異型を示す領域を伴う．篩状パターンあるいは細胞3層を超える上皮の重積がみられても、高度の細胞異型がみられない場合は上皮内癌とはしない．

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定義
2種類以上の上皮細胞で構成される非浸潤性の増殖性上皮性腫瘍で、殆どは漿液性および内頸部型粘液細胞が混在する．ときに類内膜細胞で構成され、頻度は低いものの明細胞、移行上皮細胞、扁平上皮細胞がみられる．

同義語
内頸部様粘液性境界悪性腫瘍、漿粘液性境界悪性腫瘍、ミューラー管型粘液性境界悪性腫瘍（MMBT）、混合型ミューラー管腫瘍、異型増殖性（境界悪性）ミューラー管腫瘍

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WHO 2014 (DRAFT)

WHO分類第3版（2003）の課題
 漿液性腺癌のグレード
 漿液性腺癌と卵管上皮内癌の関連
 粘液性腺癌における腸型と内頸部様の区別
 粘液性境界悪性腫瘍における上皮内癌とその微小浸潤の位置づけ 移行上皮癌の存在 分子生物学的新知見

Epithelial-stromal tumours – Transitional cell tumours
BenignBrenner tumours
Borderline
Borderline Brenner tumours
Malignant
Malignant Brenner tumours
Transitional cell carcinoma

 成人型顆粒膜細胞腫におけるFOXL2遺伝子変異

 新疾患・概念：

 Microcystic stromal tumor
 solid pseudopapillary neoplasm
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良性あるいは増殖型（境界悪性）ブレンナー腫瘍が認められない場合は、移行上皮に類似した分化（移行上皮癌類似のパターン）を示す高悪性度の漿液性あるいは類内膜腺癌である可能性を考慮する必要がある．

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WHO分類第3版（2003）の課題
 漿液性腺癌のグレード
 漿液性腺癌と卵管上皮内癌の関連
 粘液性腺癌における腸型と内頸部様の区別
 粘液性境界悪性腫瘍における上皮内癌とその微小浸潤の位置づけ 移行上皮癌の存在 分子生物学的新知見
 成人型顆粒膜細胞腫におけるFOXL2遺伝子変異

 新疾患・概念：

 Microcystic stromal tumor
 solid pseudopapillary neoplasm
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WHO 2014 (DRAFT)

WHO分類第3版（2003）の課題

Sex-cord stromal tumours – Pure stromal tumours
Fibroma
Thecoma, typical
Thecoma, luteinzing
Fibrosarcoma
Sclerosing stromal tumour
Signet-ring cell stromal tumour
Microcystic stromal tumor
Mixed sex-cord stromal tumours
Adult granulosa cell tumour
Juvenile granulosa cell tumours
Sex-cord stromal tumours – Sertoli cell, Sertoli-Leydig cell andSteroid cell tumours
Sertoli cell tumour
Sertoli-Leydig cell tumour
Sex cord tumour with annular tubules
Sex-cord stromal tumor, NOS
Leydig cell tumor
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Steroid cell tumor, NOS

 漿液性腺癌のグレード
 漿液性腺癌と卵管上皮内癌の関連
 粘液性腺癌における腸型と内頸部様の区別
 粘液性境界悪性腫瘍における上皮内癌とその微小浸潤の位置づけ 移行上皮癌の存在 分子生物学的新知見
 成人型顆粒膜細胞腫におけるFOXL2遺伝子変異

 新疾患・概念：

 Microcystic stromal tumor
 Solid pseudopapillary neoplasm
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WHO 2014 (DRAFT)
Miscellaneous tumours
Tumours of rete ovarii
Adenoma
Adenocarcinoma
Wolfian tumour
Small cell carcinoma, hypercalcemic type
Small cell carcinoma, pulmonary type
Wilms tumor
Paraganglioma
Solid peudopapillary neoplasm

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その他の変更点・議論

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卵巣癌の Grading

卵巣癌の Grading
卵巣類内膜腺癌のグレーディングは子宮体部の類内膜腺癌と同様である．

High-grade の類内膜腺癌は、同様の免疫組織化学的表現型を示すことから、漿液性腺癌と同様にⅡ型腫瘍、あるいは漿液性腺癌そのもの、である．

 Grading(Grade-1~3)について明記されているのは類内膜腺癌のみ
 漿液性、粘液性、明細胞については定義なし
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WHO 2014 (DRAFT)

WHO 2014 (DRAFT)
Epithelial-stromal tumour – Endometrioid and Endometiroid stromal
tumours
BenignCystadenoma
Cystadenoma and cystadenofibroma
Borderline
Cystic tumor
Adenofibroma and cystadenofibroma
MalignantVariant with squamous differentiation
Ciliated variant
Oxyphilic variant
Secretory variant
Endometrioid stromal tumours
Low grade endometrioid stromal sarcoma
High grade endometrioid stromal sarcoma
Undifferentiated endometrial stromal sarcoma
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Epithelial-stromal tumours – Clear cell tumours
BenignAdenofibroma (and cystadenofibroma)
Borderline
Clear cell borderline tumour
削除？
Malignant
Clear cell adenocarcinoma

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WHO 2014 (DRAFT)
Mixed mullerian mesenchymal tumours
BenignAdenofibroma
MalignantAdenosarcoma
Malignant mullerian mixed tumor (carcinosarcoma)

内膜腫瘍より分離・独立

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TAKE HOME

TAKE HOME

漿液性腺癌を高悪性度、低悪性度に2分漿液性腺癌と卵管上皮内癌(STIC)の関連を明記
腸型と内頸部様粘液性腫瘍を分離
粘液性境界悪性腫瘍における上皮内癌とその微小浸潤を明確に定義
移行上皮癌⇒消滅
分子生物学的新知見を記載

新疾患・概念の導入

Microcystic stromal tumor
solid pseudopapillary neoplasm
High-grade ESSAtypical proliferative terminology
卵巣腫瘍を“卵管・卵巣・腹膜”腫瘍として一括
上皮間質混合腫瘍(腺肉腫、癌肉腫)を内膜腫
瘍から分離・独立 成人型顆粒膜細胞腫におけるFOXL2遺伝子変異など
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