第 105 回⽇本病理学会総会コンパニオンミーティング 7

⽇本婦⼈科病理学会
平成 28 年 5 ⽉ 13 ⽇
B 会場（会議棟 2 階

仙台国際センター橘）

17:40〜19:10

卵巣癌－ 形態と発癌メカニズム －オーガナイザー・座⻑
寺⼾ 雄⼀（川崎幸病院

病理科）

⼤⽯ 善丈（九州⼤学⼤学院医学研究院

CM7-1

形態機能病理学）

ポストゲノム時代の卵巣癌の病理
前⽥ ⼤地（秋⽥⼤学⼤学院医学系研究科

CM7-2

卵巣明細胞癌– 病理形態と関連分⼦ –加藤 哲⼦（弘前⼤学⼤学院医学研究科
CM7-3

器官病理学講座）

病理診断学講座）

⼦宮内膜症を背景とする粘液漿液性腫瘍と類内膜腫瘍
和仁 洋治（姫路⾚⼗字病院

病理診断科）

ハンドアウトの PDF ファイルは⽇本婦⼈科病理学会のホームページからダウンロ
ードすることができます（http://jsgyp.org）。
以下の QR コードを携帯電話、スマートフォンのカメラで取り込み、搭載されている QR コード読取り機能を使⽤してアドレス（URL）に変換することによってホーム
ページにアクセスが可能となります。

婦⼈科病理学会（直通）第 105 回病理学会総会
コンパニオンミーティングのハンドアウト（PDF ファイル）を直接取り込むことができます．

婦⼈科病理学会（資料ページ）
各種講演ハンドアウト（過去のコン
パニオンミーティングのハンドアウ
トを含みます）がダウンロード可能です．

1

第 44 回日本婦人科病理学会学術集会
開催概要と演題募集

日時:2016 年 6 月 11 日(土)会場:東京慈恵会医科大学（東京都港区西新橋 3-25-8）
検鏡（午前） 大学本館後棟 3 階 顕微鏡実習室

講演（午後） 大学本館西講堂

アクセス:http://www.jikei.ac.jp/univ/access.html（詳細は添付の地図をご覧ください）

最寄駅:JR 新橋駅，東京メトロ日比谷線神谷町，都営地下鉄三田線御成門駅
参加費:3000 円（懇親会費込）
主題:女性の腹膜病変プログラム（予定）:
9:50－ 受付

9:50－12:30 検鏡

12:40－13:40 ランチョンセミナー「悪性中皮腫の病理診断」

廣島健三（東京女子医科大学八千代医療センター 病理診断科）

13:40－14:30 教育講演

「骨盤・腹腔病変の病理診断」

三上芳喜（熊本大学医学部附属病院 病理診断科）

14:30－15:00 事務連絡・休憩
15:00－ 症例検討会

主題に関連する検討症例の申し込み方法:







演題名，発表者氏名および所属，800 字以内の演題要旨（【症例】，【病理所見】，【考察】，【問題点】などの項目に分けて記載）をワードファイルで下記にメール添付で送付してください．

演題申し込み締め切りは 5 月 31 日（火）です．

受付後，供覧用のガラス標本に切り出し図を添えて下記住所へ郵送をお願いします．

当日はガラス標本の供覧，パワーポイントによる症例提示と検討を行っていた
だきます．

学術集会終了後，症例検討の内容について日本婦人科病理学会誌への執筆のお願いをすることがあります．

2

演題申し込み・問い合わせ先:

東京慈恵会医科大学病理学講座 清川貴子
〒105-8461 港区西新橋 3-25-8

電話:03-3433-1111 内線 2234/2231
FAX : 03-5472-0700

e-mail:kiyokawa@jikei.ac.jp

ご挨拶
第 44 回婦人科病理学会を東京慈恵会医科大学（東京都港区西新橋）でお世話させていただきます．当大学での開催は，第 21 回（2001 年 12 月，第三病院, 世話人福永真治），第 25 回（2005 年 12 月，西新橋, 世話人 清川貴子）に続いて 3 回目
です．

今回の主題は腹膜病変です．女性の腹膜には悪性との鑑別を要する良性病変も含めて多彩な病変が発生しますが，これらをまとめて勉強する機会は少なく，⾧い歴史を誇る本学会においてもこれまで取り上げられたことがありませんでした．主題に関連して，2 つの講演を予定しています．一つは，環境再生保全機構の後援によるランチョンセミナー「悪性中皮腫の病理診断」を廣島健三教授（東京女子医科大学八千代医療センター 病理診断科）に，もう一つは教育講演で「骨盤・腹腔病変の病理診断」
を三上芳喜教授（熊本大学医学部附属病院 病理診断科）にお願いしています．

主題に関連した検討症例を募集します．また，検討会用症例のほか，参考症例として当日各自検鏡していただけるよう，腹膜病変の典型例も数例準備いたします．皆様
ふるってご参加ください．お待ちしております．

東京慈恵会医科大学病理学講座
清川貴子

3

●日 時●
2016.9.3.(土)
10:00 ～ 17:00 (予定)
●会 場●
Seoul National
University Hospital（韓国・ソウル）●テーマ●
膣、外陰●演題募集●
ポスターを募集いたします。テーマに限らず婦人科病理全般の内容で募集いたします。
●参加申し込み・問い合わせ先●
日本婦人科病理学会 日韓台担当 寺戸 雄一
e-mail: jkt@jsgyp.org

4

第 58 回

日本婦人科腫瘍学会総会・学術講演会
症例検討会のお知らせ

平成２8 年 7 月 8 日（金）～10 日（日）に第 58 回日本婦人科腫瘍学会総会・学術講演会（学術集会⾧:松江市立病院⾧ 紀川純三先生）が鳥取県米子市で開催されます。

この学術集会は婦人科医を中心としていますが、放射線科医、病理医、腫瘍内科医も多数参加し、婦人科腫瘍の病態、分子機序、組織発生、臨床病理、治療など幅広いテーマで議論をし、かつ学ぶことでき、婦人科病理学にお興味をもたれている病理医にとっても大変有意義な機会といえます。

この学術集会では婦人科病理学領域の教育講演の他、婦人科病理症例検討会が日本婦人科病理学会との共催で予定されています。症例の応募は既に締め切られていますが、この症例検討会は婦人科医と病理医が診断困難な症例や治療方針が問題となる症例について議論をする場として、日本婦人科腫瘍学会の重要なプログラムの一つに位置づけられています。

詳細は日本婦人科腫瘍学会ホームページ（https://jsgo.or.jp）を覧ください。

平成 28 年 5 月 13 日
日本婦人科病理学会理事⾧

九島 巳樹

5

組織形態学・病理診断
・Rudolf Ludwig Carl Virchow (1821-1902)

ポストゲノム時代の卵巣癌の病理

・Hematoxylin & Eosin 染色 (1878)
・ホルマリン固定 (1893)

200年間H&Eで病的組織を見続けてきた学問

秋田大学大学院医学系研究科器官病態学講座

日本人とモンゴル人と韓国人を見分けるような?作業前田大地

Clear cell adenocarcinoma

当然HEが基軸
High grade serous adenocarcinoma

Clear cell adenocarcinoma

Yolk sac tumor

Mucinous adenocarcinoma

しかし限界もある

過去１０年の卵巣癌の病理学的研究の変遷「見えないものを見ようとする」試み

・cDNAマイクロアレイ解析の結果をふまえた亜型特異的な蛋白発現プロファイルの確立 (例：Clear cell carcinomaにおけるHNF1b)・Sanger sequenceで検出可能な遺伝子異常データの蓄積→亜型ごとの違いが鮮明化・電子顕微鏡・免疫組織化学・ゲノム解析
・質量解析

・Exome解析、Transcriptome解析による網羅的な遺伝子異常検索→Clear cell
carcinoma, endometrioid carcinomaにおけるARID1A変異など、新規遺伝子異常の検出

ピンポイント vs. 網羅性
アナログ vs. デジタル

・卵管卵管采全割全包埋法による卵管上皮内癌の検出→Serous carcinomaの起源に関する議論が勃発

6

子宮、卵管、卵巣という臓器の区別は生殖学ベース
癌発生学の観点からは女性骨盤臓器の捉え直しが必要かもしれない

二大テーマの現況（１０年前からの進歩はないようであり、あるようでない）①亜型分類(免染、変異データの蓄積をふまえ、概ね以下の６種類に分類する方向に落ち着きつつある)・High grade serous carcinoma
・Low grade serous carcinoma
・Clear cell carcinoma
・Endometrioid carcinoma
・Mucinous carcinoma (gastrointestinal-type)・Mucinous carcinoma (endocervical-type) a.k.a. seromucinous
carcinoma

卵巣＋遠位卵管

卵巣＋卵管＋子宮内膜②発生母地・High grade serous carcinomaの一部は卵管上皮由来・Clear cell carcinoma, endometrioid carcinoma, seromucinous
carcinomaは内膜症関連・Mucinous carcinoma (gastrointestinal type)の一部はTeratoma、Brenner関連

今回取り上げるトピックス
腫瘍の背景にある遺伝子異常を知る意味
・卵巣high grade serous carcinomaとTP53変異 (96%)

A: 病理組織診断、概念の確立に役に立つ・卵巣clear cell carcinoma/endometrioid carcinomaと⇒感度・特異度が高い場合

ARID1A変異 (60%/40%)

B: 腫瘍の成り立ちを理解するのに役立つ
・子宮体部・卵巣endometrioid carcinoma併存例のゲノミク
ス （大多数の症例において両者はclonal)⇒「癌研究」的な側面での意義

C: 新しい治療オプションにつながる・卵巣small cell carcinoma, hypercalcemic typeとBRG1変
異 (100%)⇒kinaseとの癒合遺伝子など

High-grade serous carcinoma 例

7High grade serous carcinoma
大多数にp53異常があることは以前から分かっていた

HGSC (p53: overexpressing pattern)

HGSC (p53: null pattern)

Results (Mutation analysis)
・Exome sequencingによって316例解析したところ、1症例あたり平均61個のmutationが検出された。
・BRCA1, BRCA2のgermline mutationはそれぞれ9%と8%の症例に存在。
・Somatic mutationに関しては・・・・・・。

論文のタイトル、表紙

RNA splicing regulation

316例中302例(96%)にTP53の変異あり。
新たな知見はほとんど得られなかった。

診断への応用という観点から・Mixed serous and clear cell carcinomaとされてきた症例の多くは本質的にはp53異常を有するserous carcinoma (+局所的なclear cell change) Haｎ et al. AJSP 2008
・Transitional cell carcinomaとされてきた症例の一部は本
質的にはp53異常を有するserous carcinoma (腺管構築や乳頭状構築の乏しいもの) Takeuchi et al. AJSP 2013

8

Mophology – genotypeのジレンマ
High grade serous carcinomaは形態によって定義されるべ
きなのか、あるいはp53異常をもって定義すべき（p53oma)
なのか？
→純形態学的なアプローチで亜型分類をしている病理医と、日常的にp53異常の確認を行っている病理医の間で「high grade serous carcinoma」の定義が異なってくる余地がある。
多数例検討を重ねていく過程で、HEを見た段階で「これはp53異常が存在する形態→HGSCだろう」といった意識下の思考回路が形成されてくる側面あり。

Clear cell carcinoma/Endometrioid carcinomaとARID1A変異

腫瘍発生・癌研究の側面から
p53

Jones et al. Science Oct. 2010.

p53

Ki-67

卵管p53 signature: 非癌症例でも約20%に存在

Wiegand et al. N Engl J Med Sept. 2010.

CCCにおけるARID1A変異の頻度

ARID1A• ARID1A: the AT-rich interactive domain 1A gene

• ARID1A はSWI-SNF chromatin remodeling complexの一員であるBAF250a蛋白をcodeしている遺伝子

23/32

9/32

SWI/SNF chromatin remodelingcomplexes

Science (N=42)
NEJM (N=119)

9

ARID1A PIK3CA PPP2R1A KRAS
57%
46%

40%
-

7.1%
-

Nonsense
Insertion/deletion

4.7%-

ARID1A+
WT

ARID1A（-）
MutantARID1A免疫組織化学の結果と変異との相関

CCCにおけるARID1A発現
Immunostaining

Number of0

88

intensity score

cases

1+
2+

Total

wild-type

Negative(n=88)

36

Positive(n=61)

149

CCCの約60%に ARID1Aの発現消失が認められた

ins TGGC 4926/4927

ARID1Aの免疫染色によって ARID1A変異群を選び出せる

Maeda et al. Int J Mol Sci. 2010;11(12):5120-8..

CCCのARID1A発現
生存率との相関CCCのARID1A発現
組織学的特徴との相関はない

Pathological characteristics
Nuclear atypia (n = 89)
Mild

Moderate
SevereStructural pattern(n = 89)

ARID1A expression
Positive
521
5Negative

5

Papillary

14

27

Solid

7

14

Tubulo-cystic

Adenofibromatous vs cystic(n = 89)
Macroscopically cystic (CYSTIC)

Macroscopically non-cystic with Afmatous(≥1%) (AFMATOUS)

10

20
6

P

17

46
7

ARID1A -Negative(n=83)

.8

.6

18

35

ARID1A -Positive(n=52)

10.2315.4

P=0.9654.20.957400.2663

0

25

50

75

100

125

150

175

200

Maeda et al. Int J Mol Sci. 2010;11(12):5120-8..

10

卵巣子宮内膜症性嚢胞に生じた明細胞腺癌
腫瘍発生・癌研究の側面から

いったいどこで腫瘍化しているのか？
Benign-looking epithelium

So-called atypical endometriosis
Overt clear cell carcinoma

卵巣子宮内膜症性嚢胞に生じた明細胞腺癌
治療戦略という観点から

ARID1A
CCCから離れた部位のendometriosis

現在ARID1Aを直接標的とする薬剤はないが、EZH2を標的とした治療がARID1A変異腫瘍に対して有効(synthetic lethality)である可能性が示唆されている。

ARID1A
CCC近傍のendometriosis

Exome sequenceによってこの問題に挑んだ研究

子宮体部endometrioid carcinoma/卵巣endometrioid carcinomaの併存・病理学的には：「子宮の筋層浸潤が深ければ子宮原発の可能性が高い」「卵巣の背景に内膜症性変化があったら卵巣病変は原発の可能性が高い」
といったアバウトな基準のみ・臨床的には：子宮I期、卵巣I期のdouble primaryとするか、II期の子宮癌、あるいは卵巣癌とするかは重要（化学療法を足すか否かも含めて）・実際には：
併存例は、一般的な転移陽性婦人科腫瘍よりも予後がよい印象11大多数の症例で、子宮体部病変と卵巣病変に共通の遺伝子変異あり

18例の併存例：子宮病変が早期のものが主体（うち11例は病理像からdouble primaryと判断）

Target sequenceとExome sequenceを併用

ただし、卵巣・子宮に共通で存在した遺伝子変異をA群とした場合に、多くの症例では

Small cell carcinoma, hypercalcemic type

卵巣病変に存在する変異：A群＋B群
子宮体部病変に存在する変異 ：A群＋C群

・平均24歳・50%以上の症例が発症時に腹膜播種というパターンを示した。
すなわち、「卵巣病変と子宮病変はclonalだが、どちらが原発とも言えない」状況
⇒Endometrioid carcinomaに関しては、女性生殖器において腎盂尿管癌にみられるような（ただちに遠隔転移をきたすわけではない）〝restricted dissemination″を示している可能性

・N/C比の高い細胞の増殖を主体とするが、rhabdoidな細胞も出現する
・8割程度にfollicle-like structureが出現

福永真治先生のご協力による

12

SMARCA４ (BRG1)変異

１年前に形態から見抜いていた研究者がいた!

Nat Genet. 2014 May;46(5)に3報同時掲載

全エクソンシーケンシングで発見
最終的に32例中30例に変異あり(94%)

Rhabdoid tumor（SMARC4/BRG1変異の報告あり)との形態学的類似性から着想し、古典的なSanger sequenceで変異検出を行った研究成果

全ゲノムシーケンシング、全エクソン
シーケンシングで発見
最終的に12例中9例に変異あり(67%)
癌関連遺伝子279個の全エクソン解析で発見
最終的には12例中12例に変異あり (100%)

Karanian-Philippe et al. AJSP 2016.

このように括ってしまってよいか
議論が続いているが、small cell
carcinoma, hypercalcemic typeがBRG1異常に特徴づけられる
特異な腫瘍群であることだけは
確実

BRG1

INI1

13

卵巣明細胞癌ー 病理形態と関連分子 ー

要 旨

弘前大学医学部附属病院病理部
加藤 哲子

分子レベルの包括的・網羅的な解析は、卵巣明細胞癌においても、明細胞癌に特有の病理形態として、淡明な細胞質、粘液腫様間質など

従来の形態観察に基づく知見に強固な裏付けや広がりを与えている。

が挙げられるが、これらの出現にはグリコーゲン、ヒアルロン酸といった

今回はその大きな流れを、病理形態に即して整理してみたい。

さまざまな多糖類の合成亢進が関与している。実際、最近のトランスクリ

明細胞癌は、かつては”mesonephroma”と呼ばれ、中腎由来の腫瘍

プトーム解析でも、明細胞癌における糖転移酵素群の発現亢進が示されとされていた。1967年、ScullyとBarlowは病理形態の観察に基づき、ている。

本腫瘍を内膜症や類内膜癌と関わりが深いミューラー管由来の腫瘍

明細胞癌は、婦人科腫瘍のなかでも特に深部静脈血栓症や血栓塞栓と位置づけた。このことは後の疫学的、分子病理学的な解析でも裏付症を合併しやすいことで知られる。最近のトランスクリプトーム解析はけられたが、その極致とも言えるのが2010年に報告されたゲノム解析

明細胞癌におけるIL-6の高発現を指摘しているが、IL-6は血小板増多やの結果である。万単位の塩基配列の解読により、内膜症関連腫瘍に凝固系の活性化にも関わる因子であり、血栓塞栓症の要因の一つとして共通する異常としてARID1A変異を拾い上げた。

注目される。

スライド内容病理形態

分 子
ゲノム、トランスクリプトーム、
プロテオーム…..

14

明細胞癌

明細胞癌

・ 内膜症との関わりについて・ 内膜症との関わりについて

・ 多糖類代謝について

・ 多糖類代謝について・ 血栓塞栓症の合併について

・ 血栓塞栓症の合併について

明細胞癌◯ 卵巣上皮性腫瘍の由来は？
高異型度
漿液性癌

・ 卵管由来粘液性腫瘍

・ 消化器（含、虫垂）由来
・ 奇形腫由来

明細胞癌
卵巣発生？
生？

腎臓発

胎生６週

卵巣明細胞癌

中腎
卵巣原基： かつては ”mesonephroma” と呼ばれ

中腎管

尿膜管

中腎由来の腫瘍と考えられていた

後腎15

2016/5/6

1967 Scully and Barlow“Mesonephroma” of ovary“Mesonephroma” of ovary： 内膜症や類内膜癌と関わりが深い
Tumor of Müllerian nature related tothe endometrioid carcinoma

ミューラー管系統の腫瘍である（中腎由来ではない）

Cancer 20: 1405-1417

内膜症性嚢胞に発生した明細胞癌

内膜症性嚢胞に発生した明細胞癌

163卵巣癌における内膜症の合併頻度

明細胞癌と内膜症の関わり
a. 病理標本の検討
明細胞癌の50%前後は内膜症を合併
している

組織型

n

内膜症合併 (%)

漿液性癌
粘液性癌
類内膜癌
明細胞癌
混合癌
その他

38
16
29
44
4
4

0 ( 0)
0 ( 0)
16 (55)27 (61)2* (50)0 ( 0)

計135* 類内膜癌＋明細胞癌

Kobayashi H et al. (Eur J Gynecol Obstet Reprod Biol 2008)

b. 疫学的検討

長期間（平均9年、最長17年）の前方視的追跡調査

内膜症患者では、有意に高頻度で卵巣癌の発生卵巣癌（明細胞/類内膜癌）を発症する

コントロール群

7 / 57165 ( 0.012% )内膜症患者

46* / 6398 ( 0.72% )***46例中、18例(39%)は明細胞癌、16例(35%)は類内膜癌**

標準化罹患比 8.95

d. ゲノム解析

c. 分子病理学的検討
明細胞癌と同じ分子病理学的異常が、内膜症関連腫瘍に共通してARID1A

近傍の内膜症でも認められる変異が高頻度で起きている
2010.10.8

Yamamoto S et al.
(J Pathol 2011)
明細胞癌で高率にみられるPIK3CA変異が癌近傍の内膜症上皮でも認められる

Jones S et al.
(Science)
明細胞癌の57%

2010.10.14 Wiegand KC et al. (N Engl J Med)
明細胞癌の46%17

2016/5/6

2016

明細胞癌

◯ 卵巣上皮性腫瘍の由来は？

# Müllerian nature# Endometriosis- related cancer
ゲノム解析

高異型度
漿液性癌

・ 卵管由来
分子病理学的解析

疫学的解析

粘液性腫瘍

・ 消化器（含、虫垂）由来
・ 奇形腫由来

病理学的解析

1967
明細胞癌

・ 内膜症由来# Müllerian nature# Endometriosis- related cancer

明細胞癌

明細胞癌では多糖類の合成が亢進し、それが病理形態に反映されている・ 内膜症との関わりについて
グリコーゲン合成 ー 明るい細胞質・ 多糖類代謝について
ヒアルロン酸合成 ー 粘液腫様間質・ 血栓塞栓症の合併について

グリコーゲン

ヒアルロン酸PAS

Hyaluronan

18

5

2016/5/6

4-methylumbelliferon(4-MU)によるヒアルロン酸合成阻害と形態変化（浮遊培養）

4-methylumbelliferon(4-MU)によるヒアルロン酸合成阻害と形態変化

Day3

Day6

Day6

Control

ControlHyaluronan
Hyaluronan

4-MU

4-MU
Hyaluronan
Hyaluronan

多糖類の合成： 糖鎖の延長にはglycosyltransferase（糖転移酵素）が必要
粘液腫様間質が形成されるためには、
癌細胞自身によるヒアルロン酸合成が不可欠である

グリコーゲン

明るい細胞質ヒアルロン酸粘液腫様の間質

Glycosyltransferase： 明細胞癌で高発現している因子の１つ

Anglesio MS et al. Clin Cancer Res 2011
・ 明細胞癌の手術材料 (n=31)を用いたトランスクリプトーム
解析・ 発現が亢進していた因子
HNF-1β, MET, IL-6, glycosyltransferase…

19

6

明細胞癌

婦人科腫瘍全般は、深部静脈血栓症や血栓塞栓症を合併しやすい。特に卵巣明細胞癌で合併頻度が高い。

・ 内膜症との関わりについて・ 深部静脈血栓症 → 肺血栓塞栓症

・ 多糖類代謝についてまたは大循環系の血栓塞栓症

・ 血栓塞栓症の合併について・ いわゆるTrousseau症候群

剖検例 （山形県鶴岡市立荘内病院
深瀬真之先生）卵巣（右 1295g ;左1240g）症 例： 60代女性
経 過： 呼吸苦で救急外来受診。
SpO2 89%のため、O2吸入開始。
著明な腹部膨満あり。エコー上、13cm大の骨盤内腫瘤と大量の腹水貯留が認められた。
血性腹水3.3Lを排液したが、呼吸不全が悪化、死亡（全経過 11時間）。

20

2016/5/6

大 網

右肺 (675g)

左肺 (375g)

骨 髄血算（救急外来）

RBC 387万 /ul
WBC 13100 /ul↑
PLT 42.3万 /ul↑

21

8

2016/5/6

血小板産生↑

Thrombopoietin

血小板
産生↑

Thrombopoietin

骨髄

骨髄

肝臓

肝臓

IL-6

IL-6

血小板
産生↑

Thrombopoietin： 明細胞癌で高発現している因子の１つ

骨髄Anglesio MS et al. Clin Cancer Res 2011

肝臓・ 明細胞癌の手術材料 (n=31)を用いたトランスクリプトーム
解析

IL-6
凝固系
活性↑

Yamaguchi K et al.

・ 発現が亢進していた因子
HNF-1β, MET, IL-6, glycosyltransferase…

Oncogene 2010・ 明細胞癌の細胞株 (n=13) を用いたトランスクリプトーム
解析・ 発現が亢進していた因子
HNF-1β,versican, IL-6, STAT3, …

IL-6

22

9

2016/5/6

明細胞癌 ー病理形態と関連分子ー・ 内膜症との関わりについて
・ 多糖類代謝について・ 血栓塞栓症の合併について

臨 床

病理形態

分 子
ゲノム、トランスクリプトーム、
プロテオーム…..

23

10

Contents

子宮内膜症を背景とする
漿液粘液性腫瘍と類内膜腫瘍
Seromucinous and endometrioid tumors related with endometriosis

 漿粘液腫瘍の歴史
Overview the history of Seromucinous tumors 漿粘液境界悪性腫瘍と類内膜境界悪性腫瘍の関係
Seromucinous borderline tumors (SMBTs) and Endometrioid borderline tumors インプラントを有するSMBT
Implants associated with SMBTs

 漿粘液癌と類内膜癌の関係
Seromucinous carcinoma and Endometrioid carcinoma 漿粘液腫瘍と淡明細胞癌との関連

姫路赤十字病院 病理診断科, 臨床検査科

Seromucinous tumors and Clear cell carcinoma

和仁洋治

 内頚部型上皮とは？

第105回病理学会総会

Characteristics of “endocervical-like cells”

日本婦人科病理学会コンパニオンミーティング

Seromucinous tumours

Origin of SMBT

(WHO 2014)

 Benign
Seromucinous cystadenoma/adenofibroma

Mixed borderline seromucinous tumors;
SBT with >40% cells contained intracytoplasmic mucin.

SMBTが圧倒的に多い！
 Borderline
Seromucinous borderline tumour (SMBT)/Atypical proliferative seromucinous tumour

Bostwick DG et al., Cancer. 1986.

SMBTの起源-粘液上皮を含む漿液境界悪性腫瘍

境界悪性腫瘍の研究が大部分
 Malignant
Seromucinous carcinoma

SBT vs MBT
SBT

SMBT (SBT > MBT)

MBT

SBT

MBT

SMBT

24

あくまで
漿液性境界悪性の範疇

SMBT

Mucinous borderline tumor（WHO2014）
 In the past, they have been considered
a subset of mucinous tumours (endocervical type).

 Intestinal MBT
characterized by intestinal-type epithelium,with the endocervical-like epithelium in benign-appearing areas.

Synonyms
・Endocervical-type mucinous borderline tumours
・Mullerian mucinous borderline tumour
・Atypical proliferative (borderline) Mullerian tumour Endocervical-like MBT
simulating serous borderline tumor
with an endocervical-type lining throughout
内頚部型として, 粘液境界悪性腫瘍に位置付けられた。

以前の内頚部型粘液境界悪性腫瘍に相当

Rutgers JL et al. Cancer. 1988.

MBT(intestinal & endocervical type)

SMBT (SBT > MBT)
SBT

MBT

SBT

MBT
Intestinal MBT

Endocervical-like MBT

SMBT

Endocervical-like MBT& Mixed epithelial BT

Endocervical-like MBT& Mixed epithelial BT
・Endocervical-type MBT
Rutgers JL, Scully RE. Cancer. 1988. 340-348.

MBT
Intestinal MBT・Mixed epithelial borderline tumour

Mixed epithelial BT

At least 10% of the neoplastic lining (endometrioid, squamous or others)
Rutgers JL, Scully RE. Cancer.1988. 546-554.

Endocervical-like MBT

同時に混合型上皮境界悪性腫瘍も報告された。

25

SMBT

Endocervical-like MBT → SMBT

（WHO2014）

 Endocervical-type mucinous cells are rarely if ever purebut almost invariably of mixed cell type.

 Definition
A non-invasive, proliferative, epithelial tumour composed ofmore than one epithelial cell type,most often serous, endocervical-type mucinous;(endometrioid, >> clear cell, transitional or squamous)

内頚部型上皮のみの純型稀, いつも混合上皮型
 Despite containing mucinous epithelium,
endocervical-like MBT closely resemble serous tumors.
粘液上皮であっても漿液性腫瘍に類似
 The term "seromucinous" for these tumors recommended.

漿液性上皮, 内頚部型粘液上皮>>
類内膜, 淡明細胞, 移行上皮, 扁平上皮

漿粘液性という言葉がふさわしいAll accounting for at least 10% of the epithelium

Shappell et al. Am J Surg Pathol. 2002.

上皮の割合も特に言及なし？

Endocervical-like MBT& Mixed epithelial BT

SMBT（WHO2003→2014）
 In the past, they have been considered a subset of

MBT
Endocervical-type mucinous borderline tumours+
Mixed epithelial (Mullerian) borderline tumours

Intestinal MBT
85%

Mixed epithelial BT

Endocervical-like MBT
15%

正確に言うと, 内頚部型粘液境界悪性腫瘍と（ミューラー管型）混合上皮型境界悪性腫瘍を合わせた概念

Emerging problem
SMBT vs Endometrioid BT

Endocervical-like MBT → SMBTとなると, 類内膜境界悪性腫瘍の違いは？

MBT
Intestinal MBT

SMBT

SMBT

Endocervical-like MBT

Endocervical-like MBT

Mixed epithelial BT

Mixed epithelial BT

Overlapping ?

Endometrioid BT

Endometriosis-related
Serous, Mucinous, Squamous, Endometrioid

内膜症関連性の高い腫瘍
Endometriosis-related

26

Mucinous endometrioid BT

Mucinous endometrioid BT

Endometriosis

SMBT

Overlapping

SMBT with Implants

SMBT vs Endometrioid BT
どうしても重なる部分が出てくる？

SMBT
Endometrioid

Serous (ciliated)

Sero / Mucinous / Endometrioid
Overlapping ?

Endometrioid BT

Endometriosis-related
Serous, Mucinous, Squamous, Endometrioid

卵巣外病変はimplantでみられることが…

27

SMBT with Implants

SMBT with Implants

WT1

WT1

SMBT

Implants

Difference
SMBT vs Endometrioid BT

SMBT with Implants
Noninvasive desmoplastic implants.

SMBT

 1/31 cases
Rodrigues et al. Am J Surg Pathol. 2004.

 3/34 cases
Shappell HW et al. Am J Surg pathol. 2002.

Implants

Endometrioid BT
ImplantはSMBTに特徴的

卵巣外にimplantあり

Seromucinous ca.

境界悪性部

28

上皮内癌部

癌間質浸潤部

内頚部型上皮

WT1

ER

p16

p53

Emerging problem

Seromucinous ca.

Seromucinous ca. vs Endometrioid ca.
となると, 類内膜癌の違いは？

 The occasional carcinomas in the endocevical-like category…composed of cells that are stratified with little or no
intracytoplasmic mucin.
….resemble those of well differentiated endometrioid
adenocarcinoma…

Seromucinous carcinoma

Overlapping ?

AFIP 3rd series.1996

Endometrioid carcinoma

Endometriosis-related
Serous, Mucinous, Squamous, Endometrioid

粘液を含まない癌部は類内膜癌に類似

29

Same spectrum?

Endometrioid-like glands
in Seromucinous ca.

Seromucinous ca. vs Endometrioid ca.

 4 tumors in which the predominant cell type wasendometrioid-like….
 do not conform to the strict WHO definitionof “ a carcinoma composed predominantly of serous andendocervical-type mucinous epithelium,” are part of the same spectrum.

Seromucinous
carcinoma

Endometrioid
carcinoma

類内膜上皮優位なものも同じseromucinous ca.の範疇.
類内膜癌の延長線上？

Taylor et al. Am J Surg Pathol. 2015.

Cons for Seromucinous ca.

Clear cell ca with SMBT漿粘液“癌”に反対意見も

 Restrict the diagnosis of endocervical-like
mucinous tumors to the borderline category
内頚部型粘液性腫瘍は境界悪性に限定すべき

 Malignant counterparts are classified best as
endometrioid carcinomas.
悪性のものは, 類内膜癌に分類すべき

 Intraepithelial ca. in Endocervical-like MBT
commonly assumes an endometrioid morphology.
内頚部型粘液性腫瘍の上皮内癌は類内膜腫瘍類似

Rodrigues et al. Am J Surg Pathol. 2004.

Clear cell ca. (papillary)

Clear cell ca.
Secretory variant EC-like

30

CysticSMBT

Clear cell ca. with SMBTAge
SMBT (Location)
SMBT (type)
CCA (Location)
CCA (%)
ER/(HNF1beta)
Other components
Endometriosis
Stage

Case1
Case2
41
50
bilateral
unilateralendocervicalmixed epithelial
right
right
60
10
pos/pos
neg/pos
Mucinous adenoca.
present
absent
Ia
Ia

Case3
52
unilateralendocervical
right
90
neg

Case4
65
unilateralendocervical
right
90
pos

present
Ic

present
Ia

少ないけど, 症例ある（演者見解）
ER

Clear cell ca.
in mucinous cystadenoma (MA)

Clear cell ca. and MA

CC with/in a mucinous cystadenoma of ovary
with or without endometriosis.






Dutt N et al. J Clin Pathol. 2000.
Uddin Z et al. J Pak Med Assoc. 2007.
Wani Y et al. Int J Gynecol Pathol. 2009.
Raj G et al. Pathology. 2009.
Shang HS et al. Eur J Gynaecol Oncol. 2011.

粘液性嚢胞腺腫と淡明細胞癌
少数報告例ありWani Y, et al. Int J Gynecol Pathol. 2009..

“Clear cells” in SMBTs

ER+

粘液性嚢胞腺腫内の淡明細胞癌明

5/31 cases (16%) of SMBTs contained tiny foci of clear cells
without definite atypia as CC

SMBTにみられる淡明細胞

31

Pathogenesis of Clear cell ca.

“Clear cells” in SMBTs
SMBT内の淡明細胞には2種類ある
Piling-up clear cells (56%)
do not represent concomitant clear cell neoplasms.
Non–piling-up, single-layered flattened or cuboidal clear cells (flat clear cells) (11%)

Mucinous cystadenoma
Endocervical MBT
Mullerian mixed BT

SEROMUCINOUS
TUMOR

A precursor cells of Clear cell ca. in SMBTs ?

CLEAR
CELL
CARCINOMA

平坦な淡明細胞が前癌細胞？（演者推察）= Seromucinous pathway
漿粘性腫瘍から淡明細胞癌?（演者推察）

Ohishi Y, et al. Hum Pathol. 2012.

Zhao et al. J cancer 2011 (modified).

Close relationship?
SMBTs & Clear cell ca.

What’s Endocervical-like?
 Intestinal MBT
characterized by intestinal-type epithelium,with the endocervical-like epithelium in benign-appearing areas.

SMBT
Seromucinous
carcinoma?
Endometriosis-related

Endometrioid
carcinoma

IMBTも, もともと良性部分は内頚部型上皮?
 Endocervical-like MBT
an endocervical-type lining throughout

Mixed epithelial
carcinoma
Clear cell
carcinoma

Rutgers JL et al. Cancer. 1988.

What’s Endocervical-like?

Endocervical-like or Intestinal?

 Intestinal MBT
characterized by intestinal-type epithelium,with the gastric foveolar-type epithelium in benign-appearing
areas.
今（WHO2014)では, 胃型腺窩上皮に
 Endocervical-like MBT
an endocervical-type lining throughout
では, 内頚部型上皮はそのまま？

 Mucinous carcinoma
not specifically suggestive of either endocervical orintestinal-type mucinous cells.
癌部は,内頚部型か腸型か, 見た目に判別難しい
The distinction is not clear-cut in most cases.
両者の区別難しい症例が大半

Rutgers JL et al. Cancer. 1988.
AFIP 3rd fascicle. 1996.

32

Summary

What’s Endocervical-like?
*p63+/34βE12+/CK17+ subepithelial cuboidal cells
resembling uterine cervical reserve cells (Reserve cell-like cells)
Hamada et al. Int J Gynecol Pathol. 2008.

*ER+/WT1-/Vim+

Changing

 SMBTs and Endometrioid BT.

Overlapping

 Implants associated with SMBTs.

Characteristic

 Seromucinous ca. and Endometrioid ca. Same spectrum ?

Yasunaga et al. Hum Pathol.2008.

 Seromucinous tumors and Clear cell ca. Possible link ?

*Mutation and loss of expression of ARID1A

 Characterics of “endocervical-like cells”

Wu CH et al. Int J Gynecol Pathol. 2012.

Not only endocervical-like, but endometrioid-like ?

内頚部型類似ではなく, 類内膜上皮にも類似？

Endometriosis-related tumors
SMBT The history of Seromucinous tumors.

In the future The concepts “Seromucinous tumor” evolving
 Further understanding for endometriosis- related
tumors needed.

Endometrioid BT

Ohishi et al.

Seromucinous
carcinoma
Implants?

Endometrioid
carcinoma
Clear cell
carcinoma

Mixed epithelial
carcinoma33