特集

3 DAA 再治療による C 型慢性肝炎，代償性肝硬変の治療

B 型肝炎患者の長期予後とＣ型肝炎の残された課題
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B 型肝炎患者の長期予後とＣ型肝炎の残された課題

3 DAA再治療によるC型慢性肝炎，代償性肝硬変の治療

患者や貧血，腎機能障害のある C 型肝炎・代償性肝硬変
1），NS5A 領域の変異治療効果が落ちることが報告されは治療効果は 85％であったが，その後に C 型肝炎ウイルのある患者さんへの治療効果が高い DAA の開発が待た

スの非構造蛋白である NS3/4 の D168，NS5 領域の L31，れていた．

Y93 の変異があると治療効果が落ちることが判明し，両2017 年に発売された NS3 阻害薬 +NS5A 阻害薬 GLE/部の変異がある HCV を持つ患者には投与しなくなり治PIB は， こ れ ら の 変 異 が あ っ て も 治 療 効 果 が 変 わ ら

療効果は上昇した．その後も新たな DAA が開発され，ないとの報告が治験のデータで出されており，また現在では DAA 治療歴のない患者ではほぼ 100％近い患

genotype 1 型だけでなく 2 型や，IFN フリー DAA 前治者に SVR が得られるようになった．

療不成功例でも治療効果が期待できることが報告され，当初は既存の DAA 治療薬により HCV に耐性変異が4）全世界で使用されるようになった ．
現在，日本肝臓学会の C 型肝炎治療ガイドライン（第のように慢性肝炎・代償性肝硬かしながら DAA 治療不成功例においても，2017 年に使7 版）によると，用可能となった NS3 阻害薬 +NS5A 阻害薬の合剤である

変（IFN フリー DAA 前治療不成功例）においては，IFN-

グレカプレビル / ピブレンタスビル（GLE/PIB）と，2019

フリー DAA による前治療を行い不成功となった例では年に承認された NS5B 核酸アナログ製剤 +NS5A 阻害薬

L31 や Y93 以外に P32 欠失や A92 など多彩な変異が出現＋リバリビンであるソホスブビル / ベルパタスビル / リする．とくに P32 欠失は NS5A 阻害薬に対して強い耐性

C 型慢性肝炎，代償性肝硬変の治療は，日本では 2014 年に使用可能となったインターフェロン

バビリン（SOF/VEL/RBV）療法により，ほぼすべての 1を示し，P32 欠失以外の変異も治療効果低下に関与する（IFN）フリーの直接的抗ウイルス剤（DAA）内服薬であるダクラタスビル（DCV），アスナプレビル型，2 型の C 型肝炎ウイルス感染者が治癒することが報可能性がある．したがって，DAA 前治療不成功例に対香川県立中央病院 副院長

1）（ASV）によって副作用なく治療ができるようになり，その治療効果も高率となった ．その後多くの DAA が開発され，現在ではほぼ 99％以上の患者にウイルス学的治癒（SVR）が得られるようになった．

告されている4-9）．

図1する再治療を検討する際には，NS3 ならびに NS5A 領域

DAA治療の変遷と変異ウイルスの出現の薬剤耐性変異，ことに P32 欠失の有無を測定した上で，肝臓専門医により慎重な治療薬選択がなされることが推奨されている．また非代償性肝硬変に対する GLE/PIB

当初は既存の DAA 治療薬により C 型肝炎ウイルス（HCV）に耐性変異が起こり，多剤薬剤耐性ウイルスの発生が懸念されていた．しかしながら DAA 治療不成功例においても，2017 年に使用可能

わが国で最初に認可された DAA 治療である DCV/治療の安全性と有効性は確認されていない．RBV 投与となったグレカプレビル / ピブレンタスビル（GLE/PIB）と，2019 年に承認されたソホスブビル / ベ

ASV 治療では，genotype 1 の患者で HCV 非構造蛋白では禁忌であることから SOF/VEL+RBV も投与すべきで

ルパタスビル / リバビリン（SOF/VEL/R）併用療法により，特定の変異を持ったウイルス以外は，ほあるNS3/4AとNS5Aの部位に薬剤耐性変化（resistance-はないとのことである，と記載されている．

ぼすべての C 型肝炎ウイルス感染者が治癒することが証明されつつある．

associated substitutions：RASs）があると治療効果が国内臨床試験における NS3 阻害薬 +NS5A 阻害薬治療落ちると言われていた．とくに NS5A 領域の L31-RAS

不成功例に対する GLE/PIB 再治療の著効率は，約 9 割でと Y93-RAS が あ る と，NS3 阻 害 薬 +NS5A 阻 害 薬 の 組あったが少数例であったため，治療前の薬剤耐性変異がみ合わせである DCV/ASV は治療効果が 60％程度しか及ぼす治療効果への影響については，今後，市販後の治SVR12 が得られず，治療失敗例においてはのちに問題療成績が十分に検討される必要がある ． GLE/PIB 12となる 32-del の変異が起こり，既存の NS5A 阻害剤では週治療不成功例に対しては SOF/VEL+RBV24 週，SOF/

今回，現在までに発表されたデータをもとに DAA 再治療による C 型慢性肝炎・代償性肝硬変患者の治療成績と治療時の注意点を述べたい．

はじめに（DAA）と PEGIFN ＋ RBV の組み合わせにより 90％程度

C 型肝炎ウイルス（HCV）感染症である C 型慢性肝炎，代償性肝硬変の治療の変遷としては，1992 年のインター

3810）患者にも使用できるようになった ．臨床治験の結果で起こり，多剤耐性ウイルスの発生が懸念されていた．し高口浩一（EBR/GZR）も，L31,Y93 の両方に変異のある患者では1）すべて無効な変異の原因となった ．

4）

VEL+RBV24 週不成功例に対しては GLE/PIB12 週が治療まで SVR が得られるようになったが，副作用が強く高その後に開発された NS5B 阻害剤 +NS5A 阻害薬の合選択肢となるが，臨床試験においても実臨床においても齢者や女性では治療困難例が多く，その治療効果は満足剤であるソホスブビル / レジパスビル（SOF/LDV）は，その有効性は確認されておらず，肝臓専門医により慎重できるものではなかった．

これらの変異があっても効くとの報告があり，多くのな治療薬選択がなされることを推奨する，となっている．

フェロン（IFN）
単独療法から2006年ペグインターフェロ2014 年 に 使 用 可 能 と な っ た IFN- フ リ ー の DAA で

L31,Y93 変異を持った患者の多くに使用されたが，Y93

GLE/PIB の，実臨床での治療成績を示す．

ン（PEGIFN）リバビリン（RBV）併用療法時代には 50％

NS5A 阻害薬であるダクラタスビル（DCV）と NS3 阻害の変異のある患者で治療効果が落ちるとの報告がなさ

我々は，全国 28 施設で 2017 年 11 月から 2018 年 12 月

2-3）程度までの持続的ウイルス陰性化（SVR）率であった．そ薬であるアスナプレビル（ASV）が使用できるようになれている．その後に発売された NS3 阻害薬 +NS5A 阻

末までに GLE/PIB を投与された C 型慢性肝炎，代償性の後ウイルスに直接作用する Direct Antivirus agent

り，副作用が激減しこれまで使用できなかった高齢の害薬の組み合わせであるエルバスビル / グラゾプレビル

肝硬変 1,190 例のうち，genotype 1,2 で以前に IFN フリー#6 Vol.2 No.5, 2020

#6 Vol.2 No.5, 202039