血液浄化療法で救える症例
動物救急センター府中 副センター長柿嶌 圭血液浄化療法とは体内に蓄積した毒物および原因物質によって体液の恒常性が著しく損なわれた病態に対してその原因物質を除去することにより病態改善・治癒を図る治療法
血液中に存在する病因物質を体外循環を通して透析・濾過・分離・吸着などの手法で除去する治療法
脱血

血液の処理法により名称が変わる
送血血液浄化療法の種類
腎代替療法

apheresis(renal and non-renal indication)
血液透析(HD)

血液濾過(HF)
血液濾過透析(HDF)

単純血漿交換(TPE)
二重濾過血漿交換(DFPP)
血漿吸着(PA)

血液吸着(HA)
白血球除去療法(LC)
血漿濾過透析(PDF)

本日はこちらの話apheresisとはapheresisとはギリシャ語のaphaeresisが語源で“分離する to take away”を意味する言葉

従来は単純血漿交換(TPE)が主体であったため
plasmapheresisという名称が一般的であった

現在ではTPEのみではなく分離した血漿から更に病因物質となる液性因子のみ分離する手法や細胞成分を分離する手法も開発されたため体外循環による目的物質の分離を総称してapheresisと呼称するようになった血液成分の分子量による分類と各法の適応
白血球
赤血球
血小板

血球(細胞)
大血液LC

コレステロール
DFPP
蛋白(免疫グロブリン・アルブミン)

分
血漿(液性) 子量

小

ビタミン
ビリルビン
糖
尿素・クレアチニン
電解質(Na・K・Cl)
水分

HF・
HD・
HDF

TPE

apheresisの方法
膜分離法
血液濾過(HF)の原理を応用
膜孔径の大きな血液浄化フィルターを使用
日本でapheresisを実施する場合はこちらが主流

遠心分離法
血液成分の比重の違いを利用し分離する手法

間欠遠心分離法と持続遠心分離法がある
米国でapheresisを実施する場合はこちらが主流

膜分離法
最小の血球成分である血小板を透過させずに血漿蛋白成分はより高分子量物質まで透過させる膜孔径が0.01～0.6μm程度のフィルターを使用
性能は血漿分離速度と溶質透過能により規定
血漿分離速度は血液流量と膜間圧力差(TMP)および膜抵抗で規定
膜孔径の異なるフィルターや特殊なフィルターを組み合わせることで特異的な病因物質の除去が可能

写真はDFPP

遠心分離法
血液成分は遠心分離すると赤血球・バフィーコート・血漿に分離される

遠心分離型血液浄化装置は分離された
層別に成分を回収し収集・除去が可能

血漿

バフィー
コート
膜孔径の制限がないため全ての分子量の血漿成分の分離処理が可能
赤血球
Spectra Optia®

遠心分離法と膜分離法の比較
遠心分離法

膜分離法

分子量に関係なく全ての血漿成分での分離除去が可能

DFPP・PAなど段階的な血液濾過・吸着除去が可能

メ
リ 血液流量が低い
ッ 選択的細胞除去が可能
ト

腎代替療法との併用が可能(PDF)

ランニングコストは比較的安価

デ
メ
リ
ット

クエン酸が必要

血液流量が速い

血小板消失の可能性(人で30%/回)除去物質が限定される

特定の血漿成分の除去はできない

ランニングコストは高価

腎代替療法との併用はできない

遠心分離型血液浄化装置でできること
血漿分離
分離血漿を廃棄し新鮮凍結血漿を補充(単純血漿交換)赤血球
顆粒球・単核球の採取

血球分離

白血球
分離した白血球の除去

血小板(白血球除去療法)

血小板採取により成分輸血が可能

治療応用としては単純血漿交換(TPE) と白血球除去療法(LC)
将来的にはドナーフェレシス(Donation apheresis)の応用も・・・？

単純血漿交換(TPE)
主に血漿中に含まれる異常グロブリン・免疫複合体・アルブミン結合性毒素・炎症性サイトカインの除去を目的として分離した血漿を破棄し新鮮凍結血漿(FFP)などの置換液を補充する方法

抗凝固剤(クエン酸)
脱血送血置換液(FFPあるいはアルブミン製剤)

分離された病因物質を含む血漿医学領域のTPEにおける血漿処理の考え方
TPEにおける物質除去効率に影響する因子
患者の血漿量血管内外コンパートメントでの除去物質の分布
血管内外コンパートメントでの除去物質の移動速度
患者の血漿量に関する考察
血漿交換開始直後が血漿処理の効率が良く時間経過と共に置換液が混合するため除去効率は落ちる
通常は総血漿量(PV)の1～1.5倍を処理する(それ以上は効率が上がらない)

交換する血漿量に対する除去効率

1 PV

⇒ 65%

1.5 PV

⇒ 75%

2 PV

⇒

3 PV

⇒ 95%87%

医学領域のTPEにおける血漿処理の考え方
血管内外コンパートメントでの除去物質の分布・移動速度に関する考察

例えばIgMは80%が血管内に分布するため1回のTPEでの除去効率が良いがIgGは40%しか分布していないため効率が悪い目的とする除去物質により施行条件が異なる
IgMとIgGの施行条件を比較すると・・・
IgM除去を目的とした場合TPEは1～2回で著名な効果が期待できる
IgGは血管内に40%しかなく、再分布する時間が24～48時間⇒ 初回実施後24～48時間で再施行すると効率が良い

TPEで使用される置換液の種類と特徴
医学領域で使用される置換液はFFPと5%アルブミン製剤
FFPと5%アルブミン製剤の使用に際する考察とメリット・デメリット
使用時の注意点

メリットデメリット

使用まで時間がかかる

FFP

溶解後3時間以内に使用全ての蛋白が置換

クエン酸中毒の可能性
アレルギー反応
ウィルス感染5%
アルブ
ミン

生理食塩水と1：1にして使用すぐに使用可能
ウィルス不活化カルシウム・カリウム
含まれない
免疫グロブリン・凝固因子など
大部分の蛋白は補充されない

小動物臨床においては同種アルブミン製剤がないため現状は殆どFFPのみに頼ることになる

TPEにおける合併症
TPEの合併症は血管アクセス・置換液・その他の分類される
血管アクセス

刺入部位に血腫形成
気胸
血管カテーテル感染

置換液

FFPへのアレルギー反応
凝固異常(アルブミン使用時)
低Ca血症
低K血症(アルブミン使用時)
ウィルス感染

その他

低血圧
呼吸困難
血小板減少
血漿蛋白結合した薬剤の除去
ACE阻害薬内服時：低血圧・呼吸困難・下痢・皮膚紅潮

TPEにおける各合併症の要因と対処法
血圧低下
脱血による循環血液量減少・アレルギー反応によって起こる

循環血液量減少には輸液・昇圧薬で対応
アレルギーの場合はH1/H2ブロッカー・ステロイド

呼吸困難
送血による循環血液量増加・Na不可によるうっ血 ⇒ 心原性肺水腫
まれにアレルギーによる非心原性肺水腫や肺塞栓症も報告されている
心原性の場合は利尿剤や除水で対応

心原性以外の原因は精査後病態に応じた治療を実施

TPEにおける各合併症の要因と対処法
クエン酸中毒－低カルシウム血症と代謝性アルカローシス
クエン酸によるCaキレートにより低カルシウム血症を引き起こす
クエン酸が分解されると重炭酸となることで代謝性アルカローシスが発生
カルシウム補充 血液ガスのモニター

凝固異常
アルブミン製剤を置換液に使用した場合に発生
ヒトでは1回のTPEでPTが30%、APTTが100%延長

フィブリノーゲンが<125mg/dlになったら10ml/kg程度のFFP投与

TPEにおける各合併症の要因と対処法
感染症
免疫グロブリンと補体が除去されることにより易感染性となる
アルブミン製剤使用時は特に顕著
アルブミン製剤使用時は感染が認めれたら免疫グロブリンを補充

ACE阻害剤とTPE
膜分離法によるTPEで施行中は膜の性質によりブラジキニンが発生

ACE阻害剤使用でキニナーゼⅡ分解阻害が起こりブラジキニン濃度上昇
ブラジキニンによる血圧低下・呼吸困難・下痢・皮膚紅潮が発生
ACE阻害剤はTPE施行24時間前までに休薬する(可能であれば服用しない)
遠心分離法でブラジキニンが発生するかは不明

医学領域でのTPE適応疾患
米国アフェレシス学会(ASFA)の適応疾患および推奨度
推奨度：

1 標準的で容認される療法 2 一般的に容認される支持療法
3 治療効果が期待されるがエビデンスが不十分な治療

適応疾患

ASFAの推奨度

神経疾患
急性播種性脳脊髄炎(ADEM)

3

急性炎症性脱髄性ポリニューロパチー(GBS)1

慢性炎症性脱髄性多発根神経炎(CIDP)

1

Lambert-Eaton症候群

2

多発性硬化症(MS)急性中枢神経性脱髄症

Devic病
慢性進行性MS2
23

医学領域でのTPE適応疾患
適応疾患

ASFAの推奨度

神経疾患

重症筋無力症(MG)1

傍腫瘍神経症候群3

小児自己免疫性溶連菌関連性精神神経障害
PANDAS Sydenham舞踏病

1

異常タンパク性ポリニューロパチー
IgG/IgA脱髄性ポリニューロパチー
IgMポリニューロパチー
骨髄腫ポリニューロパチー

123

Rassmussen脳炎

2

Stiff-Person症候群

3医学領域でのTPE適応疾患
適応疾患

ASFAの推奨度

血液疾患

再生不良性貧血・赤芽球癆

23

自己免疫性溶血性貧血

3

凝固因子インヒビター

3

単クローン性γグロブリン血症による過粘稠度症候群

1

急性腎不全合併骨髄腫

3

輸血後紫斑病3

妊娠による赤血球同種免疫感作

2

血栓性血小板減少性紫斑病(TTP)

1

ABO不適合型造血幹細胞移植

医学領域でのTPE適応疾患
適応疾患
臓器移植
ABO血液型不適合臓器移植
腎・心(幼児)肝心臓移植拒絶反応
代謝性疾患
急性肝不全
家族性高コレステロール血症
高中性脂肪性膵炎
薬物中毒
マッシュルーム中毒
その他

フィタン酸蓄積症(Refsum病)
敗血症
甲状腺中毒症

ASFAの推奨度

23332323233

医学領域でのTPE適応疾患
適応疾患

ASFAの推奨度

腎疾患
ANCA関連急速進行性糸球体腎炎(Wegener肉芽腫症)

3

抗GBM抗体病(Goodpasture症候群)

1

巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)

3

溶血性尿毒症症候群(HUS)

3 (下痢関連小児HUSは除く)

血栓性微小血管症(TMA)

3

移植関連微小血管症

3急速進行性糸球体腎炎

3腎移植：抗体関連型拒絶反応2

医学領域でのTPE適応疾患
適応疾患
リウマチ性疾患/自己免疫性疾患

ASFAの推奨度

劇症型抗リン脂質抗体症候群

3

クリオグロブリン血症

3

尋常性天疱瘡

3強皮症(進行性全身性硬化症)

3

全身性ループスエリテマトーデス

3 (ループス腎炎は除く)

小動物臨床でTPEが適応と思われる疾患
UCDAVISにおけるTPEの適応
現在のところは重症の自己免疫疾患が中心
重症筋無力症
全身性エリテマトーデス(SLE)
自己免疫性溶血性貧血(IMHA)など
蛋白結合率・血管内分布・分子量が不明な中毒に対しても適応

将来的には敗血症も適応に入ってくる可能性が高い

敗血症とTPE
敗血症は重症化すると様々な臓器を損傷する腎障害の合併が一般的でこれを敗血症性急性腎障害(AKI)と呼ぶ

敗血症における腎障害は単純な機能低下ではなく多臓器障害(MODS)の1つ
医学領域における敗血症時の浄化療法の適応
腎臓自体の代替としての適応

renal indication

持続的血液濾過透析が主体

免疫調整を目的とした適応

non-renal indication TPEを含めたapheresisを使用

敗血症と臓器障害メカニズム
病態生理については不明な点も多いが・・・

重症感染により全身性炎症反応症候群(SIRS)が発生しショックとなることで炎症性メディエータの分泌による凝固障害からの微小血栓形成
組織低還流による血流低下・虚血高血糖・インスリン抵抗性による免疫抑制
治療薬剤による毒性
トキシン
・外因性・ヘムタンパク・抗生剤
・血管収縮薬SIRS
血行動態変化・組織低還流・虚血再還流・微小血栓形成が重要視されている

低酸素
酸化ストレス
血管内皮障害
一酸化窒素 (NO)細胞障害

敗血症時にapheresisで何を除去するのか？？
敗血症では過剰となった炎症性・抗炎症性メディエータを除去し免疫応答を正常化することが目的
分子量(Da)1000000
100000低分子量タンパク

IgM
IgG
IgA
ヘモグロビン アルブミン
α1ミクログロブリン
ミオグロビンTNF-α IL-6

30000

β2-ミクログロブリン

5000
500

中分子量物質
小分子量物質

10

ビタミン
ビリルビン
クレアチニン
電解質
アンモニア

タンパク結合していない多くの薬剤
ブドウ糖
尿素

除去対象となる炎症性メディエータは分子量5000～50000Daで水溶性

敗血症で検討されるapheresis療法の種類
血液透析 (HD 特にhigh-flux膜を用いた 持続的血液血液透析)
血液濾過 (HF

特に限界濾過流量を上げた 持続的高容量血液濾過) 単純血漿交換(TPE)

血液吸着 (HA

非選択性吸着 比較的選択性吸着 選択性吸着)

分子量(Da)1000000
100000低分子量タンパク

IgM
IgG
IgA
ヘモグロビン アルブミン

HA

α1ミクログロブリン
ミオグロビンTNF-α IL-6

30000

β2-ミクログロブリン
5000
500

中分子量物質
小分子量物質10

ビタミンビリルビン
クレアチニン

電解質
アンモニア

TPE

タンパク結合していない多くの薬剤
ブドウ糖
尿素

HD

HF

敗血症とTPE
TPEはすべての分子量の原因物質を除去するためその適応範囲は広い

医学領域においてはコストの問題から有効性が不明な段階での使用は限定

TPEが最も有効と考えられている病態は微小血栓障害症(TMA)合併した場合医学領域において敗血症にnon-renal indicationとして浄化療法を適応した
場合の生存率向上を証明した大規模臨床試験はまだ存在しない

TPEは他のpaheresisより適応範囲が広いため血漿が十分量あればTPEを実施する価値はあるものと考えられる

ER府中にてTPEの施行が考慮された症例
2017年3月ER府中開院から現在まででTPEを検討する価値がありそうな症例

敗血症性多臓器障害5例(内4例は子宮蓄膿症)

急性肝不全

5例

(内2例は術後肝不全)

重度自己免疫性溶血性貧血

3例(内1例は全血交換実施)

中毒

1例

適応に関してはコスト面や資源の面から慎重に考慮する必要があがTPEを導入する価値は大いにあるものと考えられる

白血球除去療法(LC)
血液中の活性化した好中球やリンパ球を除去することにより局所炎症部位に動員される白血球数を減少させ炎症を鎮静化させる治療
遠心分離法では主にリンパ球が除去されるが原理的には白血球の選択性はなく実際は患者の白血球分画に依存する
膜分離法では吸着カラムの種類により白血球吸着と顆粒球吸着による選択的な分離も可能

医学領域での主たる適応
炎症性腸疾患
関節リウマチ

(潰瘍性大腸炎・クローン病)

LCの効果発現機序(仮説)日本臨床免疫学会会誌(Vol34.No6 PP452)より抜粋

まとめ

遠心分離型血液浄化装置は血漿交換と白血球吸着療法で使用可能

血液流量の低減やランニングコストの面から小動物臨床領域での導入は膜型と比較して現実的腎代替療法は実施できないが、適応となる症例は一定数あり導入する価値は十分にあるものと考えられる