メグルダーゼ ®静注用 1000に係る医薬品リスク管理計画書

大原薬品工業株式会社

（別紙様式２）

メグルダーゼ®静注用1000に係る医薬品リスク管理計画書（RMP）の概要
メグルダーゼ ®静注用1000
製造販売業者
大原薬品工業株式会社
提出年月日
販売名

有効成分
薬効分類

グルカルピダーゼ（遺伝子組換え）873929
令和6年1月10日

1.1. 安全性検討事項【重要な特定されたリスク】
過敏症【重要な潜在的リスク】
なし【重要な不足情報】
なし

1.2. 有効性に関する検討事項なし↓上記に基づく安全性監視のための活動↓上記に基づくリスク最小化のための活動

2. 医薬品安全性監視計画の概要

4. リスク最小化計画の概要

通常の医薬品安全性監視活動
追加の医薬品安全性監視活動
市販直後調査一般使用成績調査

通常のリスク最小化活動
追加のリスク最小化活動
市販直後調査による情報提供
医療従事者向け資材（適正使用ガイド）の作成及び提供

3.有効性に関する調査･試験の計画の概要
なし

各項目の内容はＲＭＰの本文でご確認下さい。

（別紙様式 1）
医薬品リスク管理計画書

会社名：大原薬品工業株式会社

品目の概要
承認年月日

2021 年 9 月 27 日

薬効分類873929

再審査期間

10 年

承認番号

30300AMX00455000

国際誕生日

2012 年 1 月 17 日

販売名

メグルダーゼ ®静注用 1000

有効成分

グルカルピダーゼ（遺伝子組換え）

含量及び剤型

1 バイアル中にグルカルピダーゼ（遺伝子組換え）として 1,000 U を含有する凍結乾燥注射剤
通常，グルカルピダーゼ（遺伝子組換え）として 50 U/kg を 5 分間か用法及び用量けて静脈内投与する．なお，初回投与 48 時間後の血中メトトレキサート濃度が 1 μmol/L 以上の場合は，初回と同じ用法及び用量で追加投与することができる．

効能又は効果メトトレキサート・ロイコボリン救援療法によるメトトレキサート
排泄遅延時の解毒
1．医薬品リスク管理計画を策定の上，適切に実施すること．
2．国内での治験症例が極めて限られていることから，製造販売後，承認条件

一定数の症例に係るデータが集積されるまでの間は，全症例を対象に使用成績調査を実施することにより，本剤使用患者の背景情報を把握するとともに，本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し，本剤の適正使用に必要な措置を講じること．

備考1

変更の履歴
前回提出日：
令和 5 年 12 月 19 日
変更内容の概要：
・「5. 医薬品安全性監視計画，有効性に関する調査・試験の計画及びリスク最小化計画の一覧」の「実施状況」欄の変更（軽微変更）
変更理由：
・「追加の医薬品安全性監視活動」及び「追加のリスク最小化活動」を開始したため

2

1

医薬品リスク管理計画書の概要

1.1 安全性検討事項
重要な特定されたリスク
過敏症
重要な特定されたリスクとした理由：
高用量メトトレキサート療法施行後に，メトトレキサート排泄遅延を認めた被験者を対象とした国内第 II 相試験 2 試験が実施され，CPG2-PII 試験（15 例）では，過敏症に関連する有害事象全体として 20.0％（3 例），顔面浮腫 6.7％（1 例），過敏症 6.7％（1 例），ざ瘡様皮膚炎 6.7％（1 例），接触皮膚炎 6.7％（1 例）が認められた．OP-07-001 試験（4 例）では，過敏症に関連する有害事象は認められなかった．
国外の安全性評価対象試験である PR001-CLN-006 試験及び PR001-CLN-016 試験
では，過敏症に関連する有害事象として過敏症，発疹，蕁麻疹が認められている．
国外製造販売後の情報（データロック日：2021 年 5 月 10 日）として，5 例の Grade3 以上又は重篤な過敏症に関連する有害事象が報告されており，このうち 4 例が本剤との因果関係が否定されない有害事象であった．
国内外の臨床試験において本剤との因果関係が否定できない過敏症が認められていること，海外の製造販売後において本剤との因果関係が否定できない重篤な過敏症（アナフィラキシーを含む）が複数例認められていることを踏まえ，重要な特定されたリスクとした．
医薬品安全性監視活動の内容及びその選択理由：【内容】
・通常の医薬品安全性監視活動
・追加の医薬品安全性監視活動
一般使用成績調査
【選択理由】
上記の活動にて得られた情報を基に，使用実態下における当該副作用発現状況を把握し，新たな追加の医薬品安全性監視活動及び追加のリスク最小化活動の要否を検討するため．

3

リスク最小化活動の内容及びその選択理由：【内容】
・通常のリスク最小化活動
電子添文の「11.1 重大な副作用」の項に記載して注意喚起する．
・追加のリスク最小化活動
医療従事者向け資材（適正使用ガイド）の作成及び提供【選択理由】
本剤の適正使用を目的とし，医療関係者に対して，投与患者の選択，投与方法及び過敏症に関連する有害事象について，確実な情報提供，注意喚起等を行うため．

4

重要な潜在的リスク該当なし

5重要な不足情報
該当なし

6

1.2 有効性に関する検討事項
該当なし

7

2

医薬品安全性監視計画の概要
通常の医薬品安全性監視活動

通常の医薬品安全性監視活動の概要：
自発報告，文献・学会情報及び外国措置報告等の収集・確認・分析に基づく安全対策の検討及び実行
追加の医薬品安全性監視活動
市販直後調査実施期間：販売開始から 6 ヵ月間
評価，報告の予定期間：調査終了から 2 ヵ月以内
一般使用成績調査
【安全性検討事項】
過敏症【目的】
本調査は，メトトレキサート・ロイコボリン救援療法（以下，MTX・LV 救援療法）によるメトトレキサート排泄遅延時の解毒に対して投与したメグルダーゼ ® 静注
用 1000 の使用実態下における以下に示す安全性及び有効性等を検討することを目的とする．
（1）未知の副作用（2）副作用の発現状況（3）安全性又は有効性等に影響を与えると考えられる要因
なお，本調査は以下の承認条件に基づき実施する調査である．
＜承認条件＞
1. 医薬品リスク管理計画を策定の上，適切に実施すること．
2. 国内での治験症例が極めて限られていることから，製造販売後，一定数の症例に係るデータが集積されるまでの間は，全症例を対象に使用成績調査を実施することにより，本剤使用患者の背景情報を把握するとともに，本剤の安全性及び有効性に関するデータを早期に収集し，本剤の適正使用に必要な措置を講じること．
【実施計画】登録期間 注 1，2 ：販売開始日から 3 年間
なお，調査予定症例数に到達した時点で症例登録を終了とする．
：販売開始日から 3 年 4 ヵ月間

調査期間
観察期間

注3：本剤投与後 30 日間

注 1：3 年間で登録予定症例数に到達しない場合は，50 例に到達するまで登録期間8を延長する．それに伴い調査期間も登録期間終了の 4 ヵ月後まで延長する．
注 2：次コース以降の MTX・LV 救援療法施行時に発現したメトトレキサート排泄遅延に対して本剤を投与した場合は，再度症例を登録する．
注 3：①MTX・LV 救援療法の同一コース内で発現したメトトレキサート排泄遅延に対して本剤を複数回投与した場合は，本剤の最終投与 30 日後までとする．
②本剤の最終投与後 30 日以内に次コースの MTX・LV 救援療法へ移行した
場合は，移行直前までとする．なお，前述の場合でも，本剤との因果関係を否定できない過敏症については，本剤の最終投与 30 日後までとする．
調査予定症例数：MTX・LV 救援療法によるメトトレキサート排泄遅延時の解毒に対して本剤を投与された患者 50 例（初回登録症例として）
実施方法：中央登録方式にて実施する．
【実施計画の根拠】
・観察期間
過敏症に関連する有害事象は，CPG2-PII 試験において，全て本剤の投与開始から 30 日以内（1～13 日）に発現していた．同様に PR001-CLN-006 試験では過敏症に関連する全ての事象が，本剤の投与開始から 30 日以内（1～13 日）に，PR001CLN-016 試験でも 30 日以内（2～5 日）に発現していた．また， CPG2-PII 試験において，本剤 50 U/kg 投与時の薬物動態パラメータの t 1/2 は 5.61±0.76 h であり，通常の用法及び用量の 50 U/kg の投与では投与 2 日目にほぼ体内から消失すると考えられる．
以上より，観察期間として「本剤投与後 30 日間」とした．
・調査予定症例数
国内臨床試験である，CPG2-PII 試験での過敏症に関連する有害事象の発現率は20.0％（3/15 例）であり，95％の確率で本事象を 1 例以上検出するには 14 例が必要となる．しかし，使用実態下にて過敏症の症状，発現時期，処置，患者背景等を確認するには 1 例の評価では不十分なため，情報収集の実行可能性を考慮し，6 例の過敏症関連の有害事象を発現した症例が 95％の確率で収集可能となる 50 例と設定した．なお，本剤を投与した日本人症例数は 19 例（CPG2-PII 試
験 15 例，OP-07-001 試験 4 例）と極めて限られていることから，使用実態下における安全性及び有効性に関する情報を可能な限り早期に偏りなく収集するために，全例調査として実施する．
【節目となる予定の時期及びその根拠】
・安全性定期報告時：安全性情報について包括的な検討を行う．
・調査終了時の最終報告書作成時：調査対象症例 50 例のデータが集積された時点
で，最終報告書を作成・提出する．

9

【当該医薬品安全性監視活動の結果に基づいて実施される可能性のある追加の措置
及びその開始の決定基準】
節目となる時期に，以下の内容を含めた医薬品リスク管理計画書の見直しを行う．
・本使用成績調査の計画内容の変更要否について検討を行う．
・リスク最小化活動の変更要否について検討を行う．

10

3

有効性に関する調査・試験の計画の概要

該当なし

11

4

リスク最小化計画の概要
通常のリスク最小化活動

通常のリスク最小化活動の概要：
電子添文による情報提供
追加のリスク最小化活動
市販直後調査による情報提供
実施期間：販売開始から 6 ヵ月間
評価，報告の予定期間：調査終了から 2 ヵ月以内
医療従事者向け資材（適正使用ガイド）の作成及び提供【安全性検討事項】
過敏症【目的】
医療関係者に対して，臨床試験等における副作用概況，投与患者の選択基準，投与前・投与中の注意事項等に関する情報等を提供することにより，本剤の副作用を未然に防ぐ若しくは重篤化を防ぐことを目的に，適正使用ガイドを作成し，情報提供を行う．
【具体的な方法】（1）初回納入時等に MR が適正使用ガイドを提供・説明し，適正使用の推進を依頼する．
（2）企業ホームページに適正使用ガイドを掲載する．
（3）医薬品医療機器総合機構ホームページに適正使用ガイドを掲載する．
【節目となる予定の時期，実施した結果に基づき採択される可能性がある更なる措
置】
評価の予定時期：安全性定期報告書提出時実施した結果に基づき採択される可能性がある更なる措置：収集された安全性情報の検討結果からリスク最小化活動の更なる強化が必要と判断された場合又は新たな安全性検討事項が認められた場合には，資材の改訂，配布方法等実施方法の変更及び追加の資材作成等を検討する．

12

5 医薬品安全性監視計画，有効性に関する調査・試験の計画及びリスク最小化計画の一覧
5.1 医薬品安全性監視計画の一覧
通常の医薬品安全性監視活動
自発報告，文献・学会情報及び外国措置報告等の収集・確認・分析に基づく安全対策の検討及び実行
追加の医薬品安全性監視活動
追加の医薬品

節目となる

安全性監視活症例数/目標症動の名称

例数

市販直後調査該当なし

一般使用成績調
査

節目となる
予定の時期

販売開始から 6 ヵ月後

実施中

作成予定日
調査終了後 2 ヵ月以内
最終報告：最終・安全性定期報告時点
50 例/50 例

報告書の実施状況

実施中
・最終報告書作成時点

解析から 1 年以内

5.2 有効性に関する調査・試験の計画の一覧
該当なし
5.3 リスク最小化計画の一覧
通常のリスク最小化活動
電子添文による情報提供
追加のリスク最小化活動
追加のリスク最小化

節目となる予定の時期

活動の名称
市販直後調査による
情報提供

実施状況

販売開始から 6 ヵ月後
評価，報告の予定時期：調査終了から 2 ヵ月以実施中

内医療従事者向け資材（適正使用ガイド）の報告の予定時期：安全性定期報告時

作成及び提供13

実施中