［医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス，PMDRS，45（3），172 〜 179（2014）］

緊急連載

科学的な安全対策への転換をめざして（3）
市販後・データサイエンスアドバイザリーグループ 有志＊

Leap Toward Much Better Safety Measures in Japan（3）Post−marketing Data Science Advisory Group＊

本連載の第 1 回では，従来から行われてきている使用成近年は国際共同開発が盛んになり，多くの国で時期を同績調査等の問題点や限界を論じ，第 2 回では医薬品と有害

じくして販売が開始される時代である．日本においても医事象との因果関係判定が現状では全く不十分であり，本来

薬品リスク管理計画が導入されたこの機会に，制度の本来

どのような検討を行うべきかを論じた．第 3 回となる本稿の意図を見つめなおし，中身を真に科学的なものに転換しでは，科学的な安全対策に転換するために何が必要か，そていく必要がある．ある医薬品のリスクが世界で問題として我々が明日からでもできることは何かを考える．

なったときに，日本の患者集団のリスクが特段に高いかを注意深く検討することは日本にとって重要である．いやそ

1.

ればかりでなく，当該医薬品が有害事象の原因である，あ

現在の日本の制度について

るいは原因でないとするエビデンスや，副作用の新たなリ

まずは，現在の日本における制度や規制の課題を述べてスク因子を見つけ出し世界に発信するなどして，医薬品のおきたい．あるべき方向に水が自然と流れていくように傾安全性プロファイルを世界で協力して描いていく仕事に，斜をつけることが制度設計の妙であるならば，現在の制度

もっと貢献していくべきである．
「日本初」の新薬が世界は，科学的にベストとはいえないからである．

の市場に提供でき，このような貢献ができてこそ，日本は世界から高い評価をうける国になれるのではないか．

再審査制度
再審査制度は，本連載第 1 回でも述べたように，制度発

再評価制度

足当初は，世界に誇る枠組みであった．定型化が進んだこ

日本の PMS の 3 本柱の一つである再評価制度も見直しとが手伝って，一定のノウハウさえあればどの企業でも対の余地がある．医薬品リスク管理計画が，フィードバック

応可能であるものの，科学としては疑問符がつけられる状

グループを伴う科学的な学習プロセスの中で，適切に機能態にある．過去には，使用成績調査結果から再審査申請をするようになれば，個々の品目ごとに行われる再評価の意

せずに，市場から撤退した医薬品もあった．しかし，海外

義は，なくなっていくことだろう．もし将来，再評価が必の市場から撤退した多くの医薬品は，皮肉にもドラッグラ要とされる状況があったとしても，再評価の対象に含まれグのおかげもあって，日本では発売される前であったこと

る複数の医薬品を，同時に研究する比較効果研究（Com-が多く，市場から撤退するべきかの意思決定に関わるよう

parative Eﬀectiveness Research）を実施できる枠組みをなギリギリの状況下で，安全性評価そのものが議論される

創設するほうが，はるかに科学的価値が高まるであろうし，

機会が，わが国においては少なかったのではないだろうか．

個々の企業に任せるよりも効率的である．透明性も，より＊

一般財団法人医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス財団 東京都渋谷区渋谷 2 12 15（〒 150 0002）
小宮山 靖，酒井 弘憲，松下 泰之，青木 事成，大場 延浩
Pharmaceutical and Medical Device Regulatory Science Society of Japan, 2 12 15 Shibuya, Shibuya du, Tokyo 150 0002, Japan172

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

Vol. 45 No. 3（2014）

［科学的な安全対策への転換をめざして（3）］高められるだろう．

医薬品安全性監視の方法」には，医薬品安全性監視を行う
ためのさまざまな研究方法が提示されている（Table 2）．

医薬品未知・非重篤副作用定期報告書「日本の現状とはかけ離れている」と考えられたのだろこの報告書は，未知・非重篤副作用を発現した症例数をうか．
「日本の仕組みは世界に冠たるものだ」と本気で考一定期間報告するものであるが，公衆衛生上有益な情報がえたのだろうか．日本で実施されている監視活動は，自発得られているのか疑問である．第 1 回でも述べたように，

報告，EPPV，更に従来型の無対照，非介入の使用成績調

医薬品の安全性プロファイルの中で優先順位が高い事象は査等は，いかに限定された手法のみを用いてきたかは一目

Table 1 のようにまとめられる．

瞭然である（無対照，非介入の使用成績調査は，「積極的

未知・非重篤な事象が報告されたとして，それが安全対サーベイランス」の登録制度に追跡調査が加わった方法と策上重要な意味を持つのは，それらの事象が A，B，C のみなされる）．結果として，市販後の安全性監視活動のあ初発症状につながる場合（例：筋痛→横紋筋融解症，腹痛るべき姿のヒントが詰まっている E2E ガイドラインが，→膵炎など）や，かつ，当該医薬品との因果関係の可能性

本当の意味で実装されるには至らなかった．

が高まった場合である．全ての未知・非重篤な副作用（第Table 2 にあげられた研究方法は，エビデンスレベルの2 回で述べたような医薬品との因果関係が確立された「副点からは，低いものから高いものまで含まれている．受動作用」ではない）の大半は，当該医薬品が使用されなくて的サーベイランスや記述的研究のエビデンスレベルは，一も一定の頻度で発現し，対照（群）との比較なしには因果

般的には低い．標的臨床研究が検証的な命題を持って行わ関係を検討できない事象（タイプ C の副作用の予備軍）でれ，その結果，命題が検証されたならば，エビデンスレベ

あり，膨大なノイズを含んでいる．因果関係の検討も不十ルは相当高い．そのような研究結果が複数あったときのメ

使用上の注意に追記したところで，分なこのような事象を，タアナリシスは，最強のエビデンスを与える．エビデンス

医療現場にとって真に有用な情報とはならない．安全性定レベルの低い方法から高い方法へと順次シフトしていく方

期報告書は，別途提出されている．再審査対象医薬品の未法は，合理的に思えるかもしれないが，必ずしもそうでは

知・非重篤副作用定期報告書の意義を見直すべきである．

ないことに注意が必要である．

一方で，再審査対象製品は安全性定期報告書を再審査期

自発報告はエビデンスレベルとしては低いものの，歴史

間中は当局に提出することになっているが，再審査終了以的に重要な役割を果たしてきた．最近，海外で市場撤退し降並びにその他の医薬品（一般用医薬品を含む）についてた医薬品でも，その根拠となった情報源（データソース）

は，1 年ごとの未知・非重篤副作用定期報告の提出が義務としては自発報告が最も多い ．ただ，安全性評価の進歩付けられている．再審査期間中以外の状況下においては，に伴い，心血管系リスクやヒトにおける発癌のように，リシグナル検出の面からの当局への提出であるなら，その意

スク比自体は決して大きくはないが，従来では判明しな

1）

義はあるだろう．ただし，その場合においては，未知・非重篤だけではなく，未知重篤例も含む報告が必要だろう．
閑却された書：ICH−E2E ガイドライン
2005 年に通知された ICH E2E ガイドラインの「別添−Table 1 優先順位が高い安全性情報
A. 重篤な有害事象
B. 治療の中止の原因となった有害事象
C. 他の重要な事象：
 有害事象がきっかけで併用治療をかなり必要とする事
象（significant additional concomitant therapy）
 治療上コントロールが困難であった事象（反応を未然に防いだり最小化したりできなかった）
 反応が不可逆的，あるいはなかなか回復しなかった事象
 当該医薬品において「特に注目すべき有害事象」として規定されている事象
 がん領域では CTCAE（Common Terminology Criteria
for Adverse Events）の Grade 3, Grade 4，生命の維持に直結する臓器（心臓，肝臓）に関する Grade 2 に相当する事象

Table 2 ICH-E2E「別添－医薬品安全性監視の方法」の記載項目
1. 受動的サーベイランス（Passive Surveillance）
自発報告（Spontaneous reports）
症例集積検討（Case series）
2. 自発報告の強化（Stimulated reporting）；日本における市販直後調査［Early Post-marketing Phase
Vigilance：EPPV］は，このタイプに位置づけられている．
3. 積極的サーベイランス（Active Surveillance）
拠点医療機関（Sentinel sites）
薬剤イベントモニタリング（Drug event monitoring）
登録制度（Registries）
4. 比較観察研究（Comparative Observational Studies）
横断研究（調査）（Cross-sectional study (survey)）
症例対照研究（Case-control study）
コホート研究（Cohort study）
5. 標的臨床研究（Targeted Clinical Investigations）
6. 記述的研究（Descriptive studies）
疾病の自然史（Natural history of disease）
医薬品使用実態研究（Drug utilization study）

Pharmaceutical and Medical Device Regulatory ScienceVol. 45 No. 3（2014）173

［科学的な安全対策への転換をめざして（3）］かった重大なリスクが懸念されることが増えてきた．このふさわしいのかも含め，あり方を再考すべきである．添付

ような場合，エビデンスレベルが低い研究から高い研究へ文書という文書に，伝えるべき情報を盛り込むことで製薬と順を追って評価されないこともある．例えば，ロシグリ

企業や規制当局は責任を果たしたことにしている．伝える

2）

タゾンでは，最初にメタアナリシス で，心血管リスクに3）関する懸念が指摘され，臨床試験（中間解析）や観察研究

4）でも，そのリスクについての懸念は払拭されなかった．最5）

べき情報を Machine readable な情報としてデータ化し

（注 1）

，

電子カルテの処方の機能と連動させることは，技術的には可能である．コンピュータウィルス検出ソフトのように，終的には，臨床試験（最終解析）で心血管疾患のリスク増

添付文書に記載された情報にアップデートがあれば，定義

加との関連がないことが明らかとなった．

ファイルの更新が行われ，自動的に読み込まれるような仕エビデンスの構築に研究の順序は重要でない．いかに研組みも実現できるはずである．

究方法の選択肢を持ち，情報源を多く持ち，エビデンスを

記載要領は，15 年以上前に作成されたもので，時代に高められるかが決め手となる．海外では，必要に応じた科マッチしていない．例えば，本来使用上の注意の最初に記学的な調査を企業だけに実施させるのではなく，官やアカ載すべき内容であってもおかしくはない海外の薬剤疫学研

デミアも含めた体制で実施している．そのために薬剤疫学

究や臨床試験の統合解析から判明した重要な知見についを含めた安全性評価の教育，訓練，研究資金の問題など，て，「使用上の注意」の一番最後の「10. その他の注意」とい解決すべきことが山積している．

う項目に記載されている．また記載要領には定めていないが，副作用発現頻度は，臨床試験からの情報と製造販売後

各種報告書の重複調査からの結果を合算するという科学的にあり得ない指導

ICH E2C（R3）としてPBRER（Periodic Beneﬁt Risk Eval-がされることがある．

uation Report）が，ICH E2F として DSUR（Development「その他の副作用」は真に副作用なのか，伝えることに

Safety Update Report）が，日本でも導入されることとなっ意義はあるのか再考すべきである．現時点では全ての情報た．安全性定期報告，
治験安全性情報の年次報告の内容は，源からの記載基準もない中での単なるリストである．掲載

PBRER，DSUR にそれぞれ含まれており，日本独自の追することに意義があるのであれば，情報源別に一定の基準

加の報告制度の意義は小さくなっている．特に使用成績調を設けて記載するべきであろう．本連載第 2 回を読み返し査の中間解析の進捗報告がかなりのウエイトを占める安全ていただきたい（本誌，2014，45（2），p.98 〜 105）．

性定期報告は，今後「従来型の使用成績調査」がなくなっていくにつれて，ますます意味がなくなる．
製造販売承認を受けた新薬は，発売後半年間に市販直後

2.

日本からのエビデンス充実への貢献

調査を実施して 8 か月以内に当局に報告し，ほぼ同時に未わが国の薬事行政に ICH E2E が反映されてからも，従知・非重篤副作用定期報告を提出し，更に安全性定期報告

来から行われてきている，無対照，非介入の使用成績調査を別途提出する．新薬の市販直後に行う安全性のタイムと特定使用成績調査が実施されることが多かった．しかし，リーな報告は 1 本化すべきである．報告先が異なるという

そういった中でも，わが国で比較対照群を持った調査が行のは行政のご都合主義でしかない．それぞれの守備範囲でわれた例も散見される．例えば，他の非ステロイド性消炎

内容を確認するような状況では，どこかに隙が生じてくる鎮痛剤（NSAIDs）と安全性プロファイルについて比較・検弊害の恐れもある．

討された，メロキシカムに関する調査 がそれにあたる．

6）

更に，市販後に特定の課題を明確にするために実施された添付文書という少し広い視点からみると，介入試験ではないが，企一つの重要な副作用に関する情報が，警告，禁忌，重要業が製造販売後臨床試験として実施した間質性肺炎とゲな基本的注意，慎重投与，重大な副作用など，さまざまな

フィチニブの関連を調査したコホート内症例対照研究

7，8）

項目に重複記載されている．これは，医薬品を使用する前に添付文書を最初から最後まで読み通すことが前提となっており，読み手本位のコミュニケーションツールになっていない．多忙な医療現場では，重複箇所の情報を自らが集約して読みこなさなければならない．欧米の添付文書のように，ある重要な副作用については，予防，措置を全て含んだものを一か所に情報を集約することが必要であろう．
IT 化の進展は目覚ましく，添付文書という形態が本当に
174

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス（注 1）CDISC（Clinical Data Interchange Standards Consortium）が策定するデータ標準の一つ Protocol Representation
は，ワードプロセッサー等で作成され，人間のみが判読できる文書であった治験実施計画書の記載内容を，全て Machinereadable な情報にした．添付文書を今後もリスクコミュニケー
ションの基本的なツールと位置づけるのであれば，このようなデータ標準を策定することにより，添付文書の利用価値は飛躍的に高まるであろう．

Vol. 45 No. 3（2014）

［科学的な安全対策への転換をめざして（3）］がある．これらはいずれも検討すべき課題を明確にするた

後述するように，
データ収集項目をリサーチ・クエスチョ

めに，実施可能な手法を用いて行われた調査の例といえる

ンに関連する項目に的を絞ることはすぐにでも着手できだろう．これまでは，それほど課題を明確にすることなくる．
対照を置いた調査や研究も行える．
日本でもデータベー

一律に実施されていた調査が主流であったが，今後は検討

ス研究は実施可能である ．SS MIX 標準ストレージの実すべき課題に応じて必要なデザインを用いた調査にリソー装が広がっているので，医療機関において，電子的に集積スを費やすことで，多くの質の高いエビデンスを生み出すされたデータに基づく積極的サーベイランスも現実的な選ことが主流となることを期待したい．

択肢となりつつなる．登録制度（レジストリ）の構築は，

9）

医薬品産業が製品に対して厳しい規制のかかる産業で今後も増えていくであろう稀少疾患など，比較的小さな患あることは間違いない．
承認を得ないと製品を発売できず，者集団に関する情報を集積するために，ますます重要にな

研究開発費も回収できないので，どうしても（品質管理でる．

いうところの）「直接の顧客」である規制当局の方を向きが安全性上の重要な懸念を発見したり，情報を蓄積したりちである．当局から同種同効薬で他社が実施している調査するために，世界の情報を使うこともすぐにできる．複数と同等の調査を行うよう指示を受け，涙をのんで科学的にの国や地域と共同で研究を行うことも可能であろう．

妥当と考えた計画案を取り下げることもある．しかし，医患者の同意も取るべきである．同意を取ることが，全例

薬品の安全性の問題について考えることは規制当局のため調査を阻害するという懸念があるようだが，患者の同意をでなく，「最終顧客」である患者や医療現場であることは取らずに情報を収集するのは非倫理的であり，世界的な臨明らかである．規制当局は 3000 例の 1 群の薬剤曝露患者

床研究の常識から外れている．

の登録というデザインを推奨しているわけではない．エビデンスの創出にほとんど貢献してこなかった使用成績調査

2）開発時安全性定期報告（DSUR）を学ぼう：安全性検討事項が見えてくる等の実績に胡坐をかいて，真に患者や医療従事者の役に立つ情報収集や情報提供について，企業も規制当局も真摯に向き合ってこなかったのではないか．

治験段階で得られる情報は限られている．稀な事象を検討するには安全性データベースが不十分であるかもしれな

規制も再構築の必要がある．しかし，規制が変わるまでい．しかし，ある程度の割合で発現する有害事象について待つのではなく，明日からでも自発的に始められる企業努は，よく管理された臨床試験の中で十分に情報が得られて力があると我々は考える．
「規制は後からついてくる」といる．対照群や複数用量群をもつ場合が多いので，タイプいう気概を持ちたい．企業側は，従来型の使用成績調査等

C の副作用についての検討も，用量反応関係についての検を行わない代わりに，安全性監視方法の他のオプションを討も，場合によってはリスク因子の検討も行われているは提示し，規制当局は科学的な観点から適切な指導を行う環ずである．

境が作られることを期待する．

世界共通の RMP の安全性検討事項は，開発段階で得られた情報からエビデンスレベルを見極め，絞り出したもの

3. 明日からでも始められる企業努力 10 か条である．安全性検討事項の青写真は DSUR から始まっている．少なくとも DSUR が開始された頃から安全性担当

下記の 10 か条はいずれも現状の規制の中でも実現でき者が開発チームに参画し，安全性評価のプロフェッショナ

ることである．直接の顧客である規制当局ではなく，最終ルとして積極的に提案・発信することで，世界との情報共顧客である患者や医療従事者へのサービスであるというマ有をより早く，強固にできるはずである．

インドセットを徹底すれば，いずれもごく自然なことであ3）世界を見よう：「日本は違う」は都市伝説？

る．

日本製薬工業協会に加盟する東証 1 部上場企業 27 社の
1）安全性監視方法の選択肢を増やそう

うち，国際会計基準を適用している 1 社を除く 26 社のICH E2E「別添−医薬品安全性監視の方法」のそれぞれ2013 年 4 〜 9 月期決算（1 〜 6 月期決算 1 社，3 〜 8 月期

を，日本で行うことはできないか，無対照，非介入の使用

決算 1 社を含む）の集計結果によれば，海外売上高は 1 兆

成績調査，特定使用成績調査以外の監視方法は利用できな

9042 億円（19.4%増）と大きく伸長し，売上高に占める割

いか，知恵を出し合おうではないか．さまざまな方法を組

合は 42.0%となり，前年同期から 3.9 ポイント上昇していみ合わせ，薬事法 14 条 4 の 6 に規定された「当該医薬品

る ．

又は医療機器の使用の成績に関する調査」を充足するので
ある．

10）

世界同時開発が標準になりつつある今，日本だけで使用
成績調査等の従来型の調査をして科学的・医学的に何が得

Pharmaceutical and Medical Device Regulatory ScienceVol. 45 No. 3（2014）175［科学的な安全対策への転換をめざして（3）］られるのか，
再考すべきである．
国際共同開発が主流となっ重要な不足情報は，安全性の学習過程の途についたばかた今となっても，製造販売後はなぜか日本の患者集団からりの状態である．まずは，情報の蓄積を待ち，あるいは積得られる情報に頼りすぎている．歴史的に日本やアジアに極的に情報を収集し，既に得られている安全性プロファイ

おいてリスクが顕著に高い，安全性上の重大な問題が知ら

ルから大きく解離することはないかを慎重に見極めるべきれた例は限られているのである．カルバマゼピン，フェニである．過少報告の懸念が大きな調査方法では，この目的

トインにおけるスティーブンス・ジョンソン症候群（SJS）

も達成できない．特に妊娠可能女性に多く使用される医薬は，アジアで発現リスクが高いことが知られている．抗癌品においては，患者から，あるいは医療関係者から当該薬剤や抗リウマチ薬などで，間質性肺炎の報告が日本で多い剤服用中に妊娠したという情報を企業が得た場合に，できことも知られている．このような重大な問題を発見するにるだけ前向きに妊娠転帰を追跡調査する努力が必要であろは，まずは国境を取り払って世界で監視していくべきであう．

る．情報の蓄積により，日本やアジアでリスクが高いことが疑われたとき，それが本当であるかというリサーチ・ク
エスチョンが生まれる．その前段階においては，「わが国

5）必要なら複数の調査を：一つの調査で何でもわかるわけじゃない

民のデータ」にこだわるべきでない．海外で安全性上重大調査を行う時に，あれもこれもと目的を増やしてしまい

な問題が見つかった場合には，対岸の火事と思わず，わががちである．しかし，目的を絞らなければ，結局どの目的

国を含む人類共通の問題ととらえるべきである．

も果たせなくなることを，疫学者は経験的によく知ってい安全性検討事項のほとんどは世界で共有できるはずでる．目的によって調査の対象やデザイン，エンドポイント

ある．日本だけ特別に安全性検討事項を減らしたり増やし

やサンプル数は全て異なるはずで，どれもこれも処方医とたりしなければならない場面は少ないはずである．ある特契約した 1 群の追跡でわかると考えるのは幻想である．

定のリサーチ・クエスチョンに対して，国際共同の調査や日本においても，医療情報データベースが利用可能である．また，既に 200 を超える医療機関で実装されている研究を行う選択肢だってあるだろう．

SS MIX 標準ストレージは，当初の目的であった病院間の4）リサーチ・クエスチョンを吟味しよう：「安全性と有効性を見る」では漠然としすぎ

地域連携のみならず，特定の医療機関において蓄積された医療情報の中から，調査に必要な情報を外部に抽出するこ11）

画期的な新薬で世界の市場が初めて経験する医薬品，顕とを可能にする技術的な仕組みでもある ．このような電在化しているリスクが特定されている場合を除き，本来，子データ交換の仕組みを用いて，従来行われてきた 3000

通常の監視活動で十分なはずである（EU の RMP を確認

例使用成績調査の 1/10 あるいは 1/20 のコストで，計画してみるとよい）．逆に追加の活動が必要な場合には，相から結果を得るまでの時間も数か月から半年という短期間応の理由があるはずで，目的がはっきりしない状況下で追に，目的を絞った研究が複数行える場合もあるだろう．複加の監視活動が必要になることはない．上述の通り，治験数のデータベース研究の結果が同じ方向を向いた手がかり

で既にある程度分かっている事象の発現頻度を，市販後にを与えるならば，エビデンスは高まっていく．データベー

更に確認するという監視活動の目的が，倫理的に妥当かよ

ス研究の結果，ある有害事象と当該医薬品の因果関係やリく考える必要がある．

スク要因に関するエビデンスが高まったならば，他の薬剤

重要な特定されたリスクは，既に因果関係も確立しており，そのリスクを世界が共有している．それぞれの国にお疫学的アプローチによって，前向きにデータを収集することも考えられる．

いてリスク最小化活動をいかに行うかが興味の対象となる．重要な特定されたリスクについて，いままで十分に調6）調査に参加する医師に調査目的をきちんと伝えようべられていなかったリスク因子の研究（SJS に関連する対医薬情報担当者（MR）が PMS の調査目的を伝えること

立遺伝子の研究など）が行えるなら，リサーチ・クエスチョ

は，利益相反の観点からも望ましい方法ではない．安全性ンを設定できる．リサーチ・クエスチョンに答えるためのを目的とした調査を企画したなら，調査を依頼する医師に研究が，新たな非臨床試験や GWAS（Genome wide Asso-

対して，プロトコルを深く理解した担当者が，きちんと調

ciation Study）である場合もありうる．

査目的や手順を説明するべきである．そんなに多くの施設

重要な潜在的リスクは，因果関係が十分に確立していなには行けない，と思うかもしれないが，そもそもそんなにい．集積データに基づいて因果関係を見極める研究，リス

たくさんの施設から数人ずつ症例を収集することに何ら科

ク因子の研究が可能であるなら意義があるだろう．
しかし，学的妥当性はない．

「我が国民のデータ」で研究する必然性はおよそない．
176

医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

Vol. 45 No. 3（2014）

［科学的な安全対策への転換をめざして（3）］7）使わないデータを収集することは止めよう：目的に沿ってメリハリをつける

マなどが培ってきた知恵を共有すべきである．従来型の使用成績調査が少なくなり，調査や研究を一つひとつ考えて「全ての」対象患者に対して，「全ての」併用薬や「全ての」計画する機会が増えれば増えるほど，そのようなノウハウ

検査値を「常に」報告させて，そのデータを本当に有効活の共有は重要度が増す．

用してきたかを，再考すべきである．なぜ収集するのか，
なぜそれが重要なのか説明できないなら，データを収集す

9）リスク最小化策は評価してこそ：効果がないなら考え直そう

ることは非倫理的であり，医師を疲弊させたり，重要な問
題への注意が疎かになるなどの弊害もある．例えば，海外リスク最小化策は（通常であっても追加であっても）そで先行して販売され，安全性プロファイルがかなり描けての効果を評価しなければ意味がない．
「通知を出したから」いる医薬品においては，背景情報（基本的な人口統計学的とか，「添付文書に追記したから」は，「やったつもり」に

データや，特定されているリスク因子など）については，なるだけであって効果を評価したことにはならない．受け調査に登録された患者全員から収集し，事前に特定された

手が発信した情報を理解し，その結果として医療行為に反リサーチ・クエスチョンに関連する有害事象，治療の中止

映してもらうことまでがリスク最小化策の目的である．もの原因となった有害事象，重篤な有害事象など重要な有害し良かれと思って行った最小化策に効果がなかったら，別事象を発現した場合に限って，因果関係判断に有用な併用の方法を考える必要がある．多くの情報を医療機関に送り治療や関連する病歴などを収集する．そして，重要な有害つけて伝えたつもりになったり，「伝えたこと」だけを評

事象を発現しなかった場合は，「該当する有害事象の発現価しても，本質的には意味がない．

なし」にチェックを入れるだけとすることで十分な場合も10）費用対効果を考えよう：その調査，本当に必要であるだろう．

すか？

このように的を絞ったデータ収集をすることで，データ収集，クリーニング，集計・報告にかかるコストは大幅に

日本では，既に承認されている医薬品については，追加低下させることができるはずである．データ収集は，集計の安全性対策が必要ないと判断された場合には，RMP の表を作るという「体裁」を整えることが目的ではない．安提出が義務付けられていない．世界的な認識では，追加の全性プロファイルが相当判明している状況下でのデータ収策が必要かどうかをどのように判断したかという情報は，集に関する原理原則は，FDA の指針案 ，CIOMS VI ワー

RMP の骨格の一部をなす重要な情報である．したがって，

キンググループ報告書第 4 章 に詳しく述べられている．

日本の RMP を規制当局に提出するかどうかは安全性管理

12）

13）

とは別の問題であると考え，本質的にはそれぞれの安全性
8）スピードを重視しよう：そのためにはプロセスと計画が重要検討事項に対してどのような対策が本当に必要か，常に検討すべきである．

EDC（Electronic Data Capture）を受け入れられない治験施設は今やほとんどないだろう．調査目的が明確で臨床的意義もあり，重要な安全性情報に的を絞った調査票なら4. 科学的な安全対策への転換をめざして

ば，医師に迅速なデータ入力をお願いすることも可能であ・創設から 30 年以上経過したわが国の再審査制度は，

ろう．スピードは業務の効率化のみならず，情報の質にも科学ではなく，いわば “ お作法 ” を重んじる，「不思議の大きく関わる．

国（Wonderland）」を作り上げてしまっているのではない

開発段階の CRF（Case Report Form；症例報告書）は，

か？

PMDA による申請時の電子データ提出の動き も手伝っ

・医薬品の研究開発だけでなく，市販後の育薬に資するて，世界標準である CDISC 標準 の利用が確実に広がっ

科学的研究においても，日本は更に貢献できるはずではなていく．製造販売後に収集されるデータ項目（特に有効性

いのか？

14）

15）

以外のデータ）も，大部分は開発段階と共通しているはず

・医薬品業界において，30 年前には想像できなかったで あ る． 製 造 販 売 後 に お い て も， 調 査 票 や CRF は，ほど，医学，疫学，薬剤疫学，統計学，安全性評価科学をCDISC が中心となって策定した CRF データ項目の標準で学んだ若い世代が増えてきている．連載第 1 回で，“ 蟻塚 ”

ある CDASH を可能な限り用いることで，時間とコストという敢えて失礼な形容をした現在の体制（企業だけでなが節約できるはずである．データ標準を利用するためのノ

く規制を運用する当局も含めた体制）が，有望な若い芽を

ウハウは開発部門に蓄積されているか，蓄積されつつある．

摘んでしまうのではないか？

16）

社内においても，開発部門のデータマネージャやプログラ

・医薬品リスク管理計画が，このままでは骨抜きにされ，

Pharmaceutical and Medical Device Regulatory ScienceVol. 45 No. 3（2014）177

［科学的な安全対策への転換をめざして（3）］

気がつけば日本は 10 年，20 年遅れた，安全性評価科学後を表している．

進国に成り下がるのではないか？
これらが，本連載の執筆を筆者らに動機付けたクエス
チョンであった．“ 蟻塚 ” の中で日々仕事をしている方々を非難することは意図していない．現在の使用成績調査にかかっているコストよりも，ずっと少ないコストで検討できることはたくさんある．低コストの調査・研究を組み合わせ，意味のあるリサーチ・クエスチョンに対するエビデンスを高めていくような貢献ができるのではないか．
制度設計は見直す必要がある．製薬企業のマインドセッ
トも変える必要がある．もっと世界をみるべきである．
「日
本は違うかもしれない」という仮説が正しかったのか検証する必要もある．安全性上重大な問題が発見されてきた過程を歴史に学ぶべきだ．収集する安全性情報にもっとメリハリを付けるべきだ．因果関係判定やリスク因子の特定を
もっと科学的にすべきだ．リスクコミュニケーションは改善の余地がある．
どれも一筋縄ではいかない．科学的な安全対策へ転換するための課題は山積している．ではどうするのか．本連載の中で，我々が現状で思いつく限りの提案も試みたが全く不十分であることは明らかであろう．産官学全ての読者にお知恵をお借りしたい．本連載がわが国におけるこのような議論の種火になるなら，望外の喜びである．
日本の薬剤疫学に多大な貢献をされながら，夭逝された
藤田利治先生（統計数理研究所）とともに酒井らが描いた図（Fig. 1）を本連載の最後に示す．このフィードバック
ループは，連載第 1 回の Fig. 1 に示した科学的な学習過程にも，RMP の概念図にも通ずる安全性監視のあるべき姿

リスクの
シグナル

文

1） Marie Noelle Paludetto et al. Is spontaneous reportingalways the most important information supporting drug
withdrawals for pharmacovigilance reasons in France?
Pharmacoepidemiology and Drug Safety . 2012, 21, p.1289
1294.
2）Nissen, SE.; Wolski, K. Eﬀect of rosiglitazone on the riskof myocardial infarction and death from cardiovascularcauses. N Engl J Med . 2007, 356, p.2457 2471.
3）Home, PD.; Pocock, SJ.; Beck Nielsen, H. et al . Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes--an interim
analysis. N Engl J Med . 2007, 357, p.28 38.
4）Lipscombe, LL.; Gomes, T.; Lévesque, LE. et al . Thiazolidinediones and cardiovascular outcomes in older patientswith diabetes. JAMA . 2007, 298, p.2634 2643.
5）Home, PD.; Pocock, SJ.; Beck Nielsen, H. et al . Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent
combination therapy for type 2 diabetes（RECORD）: a
multicentre, randomised, open label trial. Lancet . 2009,
373, p.2125 2135.
6）鍵村達夫 , 可児毅 , 広佐古香 , 佐藤俊哉 . モービックの国
内市販後特別調査として実施した同時比較対照をおいたコ
ホート観察研究 . 薬剤疫学．2006，Vol.11 Supplement，
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7）Kudoh, S.; Kato, H.; Fukuoka, M. et al. Interstitial lungdisease in Japanese patients with lung cancer: a cohortand nested case control study. Am J Respir Crit Care
Med . 2008, 177, p.1348 1357.
8）http://www.mhlw.go.jp/shingi/2006/10/dl/s1019 5b.pdf9）日本製薬工業協会医薬品評価委員会タスクフォース，ここまで来た！医薬品安全管理における医療情報データベースの利活用，製薬協ニューズレター No.159，2014，p.40 46．
10）製薬協・26 社決算集計，8.5%増収，円安追い風に海外事業が好調，日刊薬業，2012 年 11 月 27 日．

リスクの原因候補特定ベネフィット・リスクの

定量的評価
定量的評価

データマイニング

副作用
自発報告

市販後の
・観察研究
・臨床試験

自発報告
データベース
医薬品使用の分母情報を有するデータベース

学術誌などでの

症例報告
開発時の
・動物実験
・臨床試験

エビデンスに基づく
対策の修正

類薬の経験

178

リスク最小化対策の
策定と実施

定量的評価

Fig. 1
医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス

献

リスク最小化対策の定量的評価

科学的な安全性監視のあるべき姿
Vol. 45 No. 3（2014）

［科学的な安全対策への転換をめざして（3）］11）日本薬剤疫学会，日本臨床薬理学会，日本医療情報学会，
日本臨床試験研究会，日本製薬団体連合会，米国研究製薬工業協会，欧州製薬団体連合会，SS MIX 標準ストレー
ジを活用した製造販売後の調査・臨床研究推進に関する
提 言，2012 年 11 月 8 日，http://www.jspe.jp/mt static/
FileUpload/ﬁles/SSMIX20121116up.pdf12）DRAFT Guidance for Industry: Determining the Extent
of Safety Data Collection Needed in Late Stage Premarket and Postapproval Clinical Investigations, FDA
CDER/CBER, （Feb 2012）.
13）CIOMS VI Working Group Report, Management of Safe-ty Information from Clinical Trials,（2005）.
14）http://www.pmda.go.jp/operations/shonin/info/iyaku/
jisedai.html
15）http://www.cdisc.org/standards and implementations16）日本製薬工業協会医薬品評価委員会 統計・DM 部会，臨床評価部会，電子化情報部会 , 日本 CRO 協会／統計・DM ワ ー キン グ グ ル ー プ，Japan CDISC Coordinating
Committee（J3C）& CDISC Japan User Group（CJUG）／CDASH team，症例報告書のデータ項目を定めた CDASH
標準の解説，2011 年 12 月，http://www.jpma.or.jp/infor
mation/evaluation/allotment/pdf/cdash.pdf

Pharmaceutical and Medical Device Regulatory ScienceVol. 45 No. 3（2014）179