（ 319 ）非ホジキンリンパ腫治療におけるリツキシマブ投与患者の予後に関する実証分析
今

野

広

紀1）

医療の効率化の阻害要因となる可能性がある．
2004 年よりわが国で導入が始まった入院医療費

Ⅰ．はじめに支払い方式，DPC（診断群分類）の眼目はそこ
近年，わが国では悪性リンパ腫の患者数が増加にあった．

している．2012 年 11 月には，悪性リンパ腫の治

しかしながら，診療行為を通した人体への介入

療を受ける男性が，抗がん剤「リツキシマブ」のが医療サービスの特性であり，そこに付随する不副作用によってＢ型肝炎ウイルスを発症し，死亡確実性の高さは治療内容によって大きな差があした事案で患者遺族が大阪大学医学部付属病院をる．定型化された診療行為が投じられ，結果の安提訴したことが報道された．しかし，この事案は全性の高い場合がある一方で，予測は可能であっ悪性リンパ腫の患者の多くが，リツキシマブによても標準的な結果を導くことができない場合もある治療を標準的に受けていることの結果の１つでる．それではこのとき，経済学的に，投じた診療あることを表している．

行為が効率的でなかった，或いは費用対効果がよ

医療は不確実性を伴うサービスであるが，そのくないと批判することに，どれほどの意味がある

標準化はプロセスの標準化を促進させることと同のであろうか．不確実性を認め，治療の「標準化義である．しかし，プロセスの標準化がアウトカの限界」を理解することも必要となるのではない

ムの均霑化を保証するものとは限らない．そこにだろうか．

含まれる経済学的含意とは，不確実性を伴う医療

本稿では，悪性リンパ腫の治療を症例として，

サービスにおいてリスクは必然であるが，その程定型化された診療行為と結果の標準化の実態，そ度を事前に明らかにできれば，医師も患者も賢明

して標準化の限界を明らかにすることを目的とすな判断の下に行動を選択できるということである．現在のわが国の入院医療費支払い方式では，る．

医療費単価の設定にあたり，一定の診療行為とそ

加えて，近年，超高齢社会への到達に伴う医療こで考慮すべき副傷病が挙げられているが，実際保険財政の逼迫にあって，「医療の標準化」は「医の診療データの結果はそれに沿うものであるかを療費適正化」の１つと位置づけられている．すな

遡及的に検討する．診療単価と在院日数を組み合

わち，同一疾患で，同程度の重症度の患者に対しわせた制度設計ではありながら，その詳細は診療て，大きく異なる診療行為が投じられることは，

報酬改定の度に見直しが重ねられる．厚生労働省

EBM（ 根 拠 に 基 づ く 医 療：Evidence basedが規定する制度設計に対して，実際の臨床現場でMedicine）の現代医療に沿うものとはならず，の結果を照合，検証することの価値は小さくないであろう．
悪性リンパ腫の患者数は 1980 年以降，増加の1）

国際医療福祉大学医療福祉学部，Correspondence
to E-mail:konno@iuhw.ac.jp

一途を辿り，男性患者数は実に３倍，女性は４倍− 39 −（ 320 ）

経済集志

《図１

第 83 巻

第４号

地域がん登録全国統計による悪性リンパ腫の国内罹患者数》
出典：国立がんセンターがん対策情報センターに達している．悪性リンパ腫は，白血病と多発性

くは，リツキシマブとプレドニン等４種類の抗が骨髄腫に並ぶ，３大血液腫瘍の１つであり，リンん剤を混合して投与する「R-CHOP 療法」が標準

パ節や脾臓を初めとする全身のリンパ組織から発的治療法として有効とされたことである（CHOP

生する悪性新生物である．細胞組織の特徴によっ

療法での反応性が不良の場合には CHASE 療法等て「ホジキンリンパ腫」と「非ホジキンリンパ腫」

3）のサルベージ療法という化学療法が存在する）．

に分類され，その約９割を「非ホジキンリンパ腫」

リツキシマブは，Ｂリンパ球表面に発現するが占めている．首やわきの下，足のつけ根などのCD20 抗原に特異的に結合した後に効果を発揮す

リンパ節各部に病変が生じ，好発年齢は 60 歳代る薬剤で，R-CHOP 療法ではリツキシマブに加え，である．また，非ホジキンリンパ腫は，その由来

アルキル化剤「シクロホスファミド水和物」，副するリンパ球により「Ｂリンパ球腫」と「Ｔリン

腎皮質ステロイド薬「プレドニゾロン」，抗悪性パ球腫」に分類される．

腫瘍ビンカアルカロイド「ビンクリスチン硫酸

このように，複数に細分類される悪性リンパ腫

塩」，アントラサイクリン系抗生物質「ドキソルであるが，その治療方法は「化学療法」と「放射ビシン塩酸塩」の４つの医薬品を同時に投与する．

線療法」が主となる．化学療法については，2002

その使用に際しては，投与後にアナフィラキ

年に保険適用されたモノクロナール抗体製剤「リシー様症状，腫瘍崩壊症候群，SJS（スティーブ

ツキシマブ」の登場によって治療方法が大きく変ンス・ジョンソン症候群）による死亡例が報告さわった 2）．それは，多種多様な悪性リンパ腫の多れており，「緊急時に十分に措置できる医療施設
で，がん化学療法に十分な知識と経験を持つ医師

Specks U, Fervenza FC, et al（2001）, Machii T,
Hotta T, et al（2005）, Mizorogi F, Tobinai K, et al（2006）

2）− 40 −

Keogh KA, Wylam ME, et al（2005）, Ogura M,
Tobinai K, et al（2006）3）

非ホジキンリンパ腫治療におけるリツキシマブ投与患者の予後に関する実証分析（今野）《図２（ 321 ）

リンパ球の分化と悪性リンパ腫の種類》
出典：株式会社エビデンス社「がんサポート情報センター」

《表１
悪性度

非ホジキンリンパ腫の悪性度》
Ｂ細胞性Ｔ（NK を含む）細胞性

低悪性度／慢性（年余に亘る経過）

小細胞性，MALT，濾胞性（グレード 1/2/3a）

菌状息肉症

高悪性度（月単位の経過）

形質細胞腫 / 骨髄腫，マントル細胞，
濾胞性（グレード 3b），瀰漫性大細胞型

抹消Ｔ細胞性，血管免疫芽球型，
NK/ Ｔ細胞性鼻型，未分化大細胞型

高々悪性度／急性（週単位の経過） リンパ芽球型，バーキット（非定型含む） リンパ芽球型，成人Ｔ細胞性
出典：株式会社エビデンス社「がんサポート情報センター」に，本剤の有効性・危険性を十分に聞き・尋ね，い型に菌状息肉腫がある．

同意してから受けなければならない」とされていこのように，非ホジキンリンパ腫には多種多様

4）なものが含まれるが，モノクロナール抗体製剤リる ．
非ホジキンリンパ腫は主に８種類に分類され，ツキシマブを中心とする R-CHOP 療法の効果は濾胞（ろほう）性リンパ腫は，病気の進行が比較

どのように評価できるであろうか．R-CHOP 療法

的遅いタイプに分類され，年単位でゆっくりとしの 臨 床 上 の 効 果 に つ い て は，Cox Proportional

た経過をたどることが多い．瀰漫（びまん）性大Hazards Model や Survival Analysis によって生

細胞型Ｂ細胞性リンパ腫は中悪性度のリンパ腫

存期間や予後を評価する文献は少なくない 5）．しで，日本人に最も多く，悪性リンパ腫の 35％をかし，本稿のように相対的に分析対象数が多く，占める．末梢Ｔ細胞性リンパ腫も中悪性度悪性の18 もの医療機関で行われた当該療法について遡リンパ腫であり，Ｔ細胞性・NK 細胞性のグルー及的に評価，検討した論文は少ない．なぜなら，プに分類され，皮膚にできるリンパ腫として非常

医学系論文においては，常に有用性，画期性の高に珍しい疾患である．皮膚悪性リンパ腫は，皮膚い治療方法の結果を論文によって紹介することが病変を初発症状とする非ホジキンリンパ腫であ目的とされ，現在，標準的に行われている治療方

る．皮膚原発Ｔ細胞リンパ腫の中で最も頻度が高
Eriksson P（2005）, Stasi R, Stipa E, et al（2006）,
Brihaye B, Aouba A, et al（2007）5）4）

全薬工業株式会社「リツキサン注使用ガイド」− 41 −（ 322 ）経済集志第 83 巻法に関する臨床評価は必ずしも目的となっていな

第４号

標準化の限界」を明らかにすることである．
悪性リンパ腫の治療は，2000 年に入って大きいためである．
他方，経済学領域では医療経済学を専門とするく転換した．特に非ホジキンリンパ腫では，The

研究者でも治療方法に関する臨床評価を行う研究

International Non-Hodgkinʼs Lymphoma者は川渕（2012）などに留まり，わが国では少な

Prognostic Factors Project（1993）の結果を受けいのが現状である．その大きな理由は，①個票デーて 2002 年にわが国で保険適用されたリツキシマ

タの入手が困難であること，②医療費や患者の趨ブの登場によって，過去の標準治療が塗り替えら勢的動向を検討する関心はあるものの，個別の疾れたほどである．リツキシマブは非ホジキンリン

患についての関心や知識を有する者が少ないこと

パ腫の中でも低悪性度のものに優れた効果を示すが挙げられる．

とされ，発売当初は低悪性度リンパ腫への投与がわが国で医療費の個票データを扱う先駆的研究中心であったが，その効果の高さから中 ･ 高悪性は，鴇田ら（2000）に端を発したといっても過言度の非ホジキンリンパ腫にも投与されるようにではない．国民健康保険加入者データの約 5,000

なった．

万件のデータから患者の受診行動を分析したもの

The International Non-Hodgkinʼs Lymphoma

であり，現在の大規模データ時代の医療に関わる

Prognostic Factors Project（1993） に よ れ ば，

先駆けであった．しかし，その後，一部に特定の「2002 年，フランスの研究グループが CHOP に疾患の患者に関する医療費格差や受診行動を切り該当する４種類の薬剤通りツキシマブを併用する口とした研究はあるものの，具体的な患者像を特「R-CHOP 療法」を行い，優れた成績を発表した．

定して治療方法に関する臨床評価を行う研究者は

臨床試験は，未治療かつ進行期にある高齢者の見受けられなかった．これはいずれも上記の２つ「瀰漫性大細胞型・Ｂ細胞性非ホジキンリンパ腫」の理由が要因として考えらえる．

（悪性度の高いリンパ腫）が対象とされた．５〜

本稿では画期性，有用性が高いとされる当該療７年（中央値５年）の追跡が行われた結果，低リ法の患者の予後とそれに影響を与える要因についスク群における全生存率は，CHOP 療法の 62％て，入院診療（「診断群分類別医療費包括支払方に対して R-CHOP 療法では 80％を示し，大変優式（DPC）」） デ ー タ か ら 遡 及 的 に 検 討 す る．

れた成績であった．高リスク患者の全生存率につHealth Economics 分野において，実際の診療デー

いても，CHOP 療法の 39％に対して R-CHOP 療

タによって臨床評価を事後的に行うことには意義

法は 48％と優れた結果を得た（図３）．
」とある．
本稿では，診断群分類別医療費包括支払方式があるといえよう．

（DPC）データから，リツキシマブ投与の患者群Ⅱ．研究目的と非リツキシマブ投与の患者群を対比し，患者の予後とそれに影響を与える要因について遡及的に悪性リンパ腫の約 90％を占める非ホジキンリ検討する．リツキシマブ投与の患者群の予後をンパ腫の治療方法は，リツキシマブと４種類の抗データから明らかにすることで，第一次接近的でがん剤を混合して投与する R-CHOP 療法と，リはあるものの，リツキシマブの標準的医療におけツキシマブ等を使わない化学療法が存在する．本

る有効性や，その限界となるリスク要因について

稿では，それらの治療を受けた患者の予後が，そ明らかになることが期待される．

うでない患者に比してどのように異なり，どのような影響を受けるか検討する．すなわち，これは非ホジキンリンパ腫の治療方法を用いて「医療の− 42 −

非ホジキンリンパ腫治療におけるリツキシマブ投与患者の予後に関する実証分析（今野）《図３（ 323 ）

中 ･ 高悪性度の非ホジキンリンパ腫に対する R-CHOP 療法の生存確率》

出典：The International Non-Hodgkinʼs Lymphoma Prognostic Factors Project（1993）については表２を参照されたい．
Ⅲ．研究方法

これは，非ホジキンリンパ腫の亜型分類として患者の 80 〜 85％を占めるＢ細胞由来型の症例が本稿では，「NPO 法人日本 DPC 協議会」から

C83「濾胞性非ホジキンリンパ腫」，C82「瀰漫性国際医療福祉大学に提供された診断群分類別医療

非ホジキンリンパ腫」に該当すること，亜型分類

費包括支払方式（DPC）対象病院のデータを使不可能な症例が C85「非ホジキンリンパ腫のその用する．対象者として，2004 年４月から 2008 年

他及び詳細不明」に該当することに鑑みれば，標12 月までの診断群分類別医療費包括支払方式

本のサンプルセレクションに一定の妥当性がある（DPC）請求対象患者を対象とする．また，「様と考えられる．

式１ファイル」集計済み入院データと，「Ｅ / Ｆ

DPC 請求コード分類としては，対象患者は主ファイル」１日あたり入院患者データを使用する．

傷病名が「非ホジキンリンパ腫（130030）」で，「手

それぞれのファイルには数多くのデータ項目が術なし」「手術 ･ 処置等１」なし「手術・処置等２」存在するが，本稿で使用するデータ項目は，患者ありの患者となり，「化学療法あり，放射線療法

識別 ID，入院日，退院日，在院日数，年齢，退なし」（130030xx99x30x）（130030xx99x31x），及院時転帰，主傷病名，入院時併存症，入院時合併び，「リツキシマブ」（130030xx99x ４xx）の患症， レ セ プ ト 電 算 コ ー ド， 診 断 群 分 類 コ ー ド者が対象となる（表３）．本稿では，患者をリツ（ICD-10），化学療法実施の有無である．

キシマブ投与群と非リツキシマブ投与群に分けて分析対象データは「様式１」のデータでは，主要診断群分類（MDC）コードで「130030：非ホ分析を行う箇所があるが，それはこの DPC 請求
コード分類を元に行っている．

ジキンリンパ腫」となるが，使用する患者データ

また，「入院時併存症」の有無は，その種類によっは，１患者１入院データとカウントした場合にて患者の予後に影響があると考えられるため，

1,365 件確認された．本稿では，その中で 93.3％

DPC 請求上，規定される副傷病名，すなわち肺に相当する ICD-10 コード件数の上位４疾患（計炎と敗血症については個別に分析することとし

1,314 件），すなわち，C85「非ホジキンリンパ腫

た．その他に予後に影響を与え得ると推測されるのその他及び詳細不明」，C83「濾胞性非ホジキ

副傷病名については，記述統計の結果，分析の必ンリンパ腫」，C82「瀰漫性非ホジキンリンパ腫」，

要性を検討している．

C84「末梢性および皮膚Ｔ細胞リンパ腫」の患者

本稿では，これらの集計の結果，回帰分析によっに研究対象を絞ることとした．それらの基礎統計て患者の予後とそれに影響を与える要因を推定− 43 −（ 324 ）

《表２

経済集志

第 83 巻第４号

6）
主傷病名「非ホジキンリンパ腫」のうち，研究対象とした ICD コード上位４疾患の基礎統計》

MDC コード
ICD-10130030

主傷病名

年齢

n

在院日数

平均

中央値

標準偏差

平均

中央値

標準偏差

【全体】非ホジキンリンパ腫

1,365

66.55

69.0

14.10

18.59

15.0

17.22

C85

非ホジキンリンパ腫のその他及び
詳細不明

793

66.89

69.0

14.32

17.78

15.0

16.43

C83

濾胞性非ホジキンリンパ腫

345

67.09

69.0

13.55

20.65

18.0

16.63

C82

瀰漫性非ホジキンリンパ腫

122

63.39

64.0

12.36

18.93

13.5

19.24

C84

末梢性および皮膚Ｔ細胞リンパ腫

54

70.93

72.5

10.42

22.76

10.0

27.62

出典：使用データより筆者作成《表３

非ホジキンリンパ腫（MDC コード：130030）の樹形図》（2006 年度版）

出典：医学通信社編集部（2006）DPC 点数早見表より筆者作成

し， 結 果 の 頑 健 性 を 担 保 す べ く，Survival

本稿において，予後の代替変数とする在院日数

Analysis による在院確率分析を行う．医学系論に影響を与えうる説明変数として，「真菌症」，「肺文において一般的に行われる Cox Proportional炎」「化学療法に伴う好中球減少症」を採用した．
，

Hazards Model は，予後因子の生存期間を取る

これは，後述する記述統計の結果に加え，医学的のではなく，相対的死亡確率（ハザード比）を表

要因を考慮し，判断されたものである．医学的要すため，本稿のような在院確率を求めることに因とは，真菌症や肺炎といった感染症と，好中球

よって，治療方法の評価を行う選択肢とはならな減少症のように著しい免疫力の低下は，データ上

い．非ホジキンリンパ腫でリツキシマブを含む化でみられた嘔気や食道炎等の副傷病に比して，在学療法適用となる入院患者は，抗がん剤の初回投院日数に影響を与えうる可能性が極めて高いと判与であるケースが少なくなく，治療開始から終了

断したためである．推定式は，
以下の通りである．

までを診療エピソードと捉えれば，入院期間はその初期の一部に過ぎない患者像に鑑みて，治療法

被説明変数を在院日数（対数）として在院日数に対する生存確率を求めることは適当ではないと
判断した．
6）

DPC 請求データの傷病名には，「主傷病名」「入院− 44 −の契機となった傷病名」「最も医療資源を投入した傷病名」の主に３つがあるが，本稿では「主傷病名」を根拠としてデータの抽出を行った．

非ホジキンリンパ腫治療におけるリツキシマブ投与患者の予後に関する実証分析（今野）に対する副傷病の影響を推定する．

（ 325 ）n − dj)をすべて乗ずることを意味する．
nj( j

logDi=α+β1 Mi+β2 Ni+β3 Pi+εi
被説明変数 Di は在院日数（対数）であり，説Survival Analysis で求める event 確率を患者

明変数となる Mi は真菌症の有無（真菌症であるの生死とした場合，同一調査時点で特定の群の患場合に１とセット），Ni は化学療法に伴う好中球

者の生死を捕えることは，生存確率を求めること減少症の有無（化学療法に伴う好中球減少症であになり，それは患者数を生存者数で除して求めらる場合に１とセット），Pi は肺炎の有無（肺炎でれる．データが調査期間上で切断されることにある場合に１とセット）をコントロールするダ

よって生死が不明の患者については，調査時点でミー変数であり，εi は誤差項である．なお，在は（死亡であることが断定できないため）「生存」

院日数を対数化しているのは，在院日数の正規性と理解して生存率に含めることになる．
この結果，各期間の生存関数は確率の積によって求められるを確保するためである．
次に，Survival Analysis によって真菌症，化（累積生存確率）ことになり，生存率を示す線グ

学療法に伴う好中球減少症，肺炎の有無によって

ラフは階段状となって，その確率を示すことにな

患者の在院確率がどのように変わるのか，回帰分る．

析の結果に頑健性を与えるべく，行うこととする．

このように求められた確率は，本稿の分析では患者全体と３つの副傷病を有する患者を３群に分生存確率ではなく，event を「退院」としている

け，それぞれの投与開始日から１日ごとに患者のため，図に示される確率曲線は「在院確率」を示

退院までの診療エピソードを作成した．在院確率すことになり，週ごとに階段状のグラフによってを求める段階では，週ごとに集計を行い，その確示されることとなる．

率を求めた．ただし，３つの副傷病のうち，複数
Ⅳ．研究結果の疾患に罹患している場合には，それぞれの患者群に含めて確率を求めることとしているため，患

非ホジキンリンパ腫患者の予後を明らかにする者数全体と３群のそれは必ずしも一致しない．
本稿での在院確率は，その確率を生存確率とし上で，その在院日数の分布はどのようになっていた場合，Kaplan-Meier 法で下式のように求めるるだろうか．図４には，リツキシマブの投与患者ことができる．症例数 n，観察された死亡症例のの 在 院 日 数 分 布 が 示 さ れ る． 平 均 在 院 日 数 は生存時間を，
t1 < t 2 <17.57 日，最頻値は３日となっている．平均在院< tk ,

ただし，k ≤ n,

日数が約 18 日であるのに対し，最小値は１日，dj，と表す．t（j=1,…,k）における死亡症例数をj

最大値は 93 日と在院日数にばらつきがあること

観察期間 tj 以上，tj+1 未満での打ち切り症例数をがわかった（詳細は表２参照）．

mj とする．tj の直前でのリスク集合（tj の直前で

この在院日数のばらつきを１つのリツキシマブ

観察可能で，かつ event の発生していない症例のの投与患者の予後を表すものと考えたとき，患者集まり）における症例数を nj と表す．

の予後は転帰にも表れていることが推測される．

このとき，時間 t における生存率の推定値 F（t）は，

そこで，ICD-10 の３桁コードで抽出された件数の多い上位４疾患別の転帰をみることとした．

n − djF (t ) = ∏ ( j)j t j≤tnj

桁コードで抽出し，件数の上位４つの疾患の転帰

こ れ は，t 以 下 tj の 死 亡 時 間 の j に つ い て，の割合を示した．
「治癒から寛解まで」を予後良

図５では，非ホジキンリンパ腫を ICD-10 の３− 45 −（ 326 ）

経済集志

《図４

第 83 巻

第４号

リツキシマブの投与患者の在院日数分布》
出典：DPC データより筆者作成《図５

リツキシマブの投与患者の転帰構成比》
出典：DPC データより筆者作成

好とすると，C85「非ホジキンリンパ腫のその他

終了していないために転帰が「治癒」との記載に及び詳細不明」，C83「濾胞性非ホジキンリンパならないと説明できる．

腫」，C82「瀰漫性非ホジキンリンパ腫」は比較

これらの転帰は，受けた治療内容によって当然的予後が良好と言える．C84「末梢性および皮膚

異なることが考えられるため，次に「リツキシマ

Ｔ細胞リンパ腫」については軽快，寛解の割合がブの投与患者群」と「非リツキシマブ投与患者群」

低く，増悪，死亡の割合が高く，相対的に予後がの２群に分け，患者の転帰をみることとした．図

悪いことがわかる．

６は，リツキシマブ投与患者群で，「副傷病なし」なお，転帰において「治癒」が極端に少ない結と「副傷病あり」の患者の転帰の構成比を示した果が示されている．これは本稿で分析対象とする，ものである．
「治癒から寛解まで」を予後良好と

非ホジキンリンパ腫でリツキシマブを含む化学療評価すると，リツキシマブ投与の患者群の転帰は法適用となる入院患者の入院目的が，抗がん剤の60％以上の患者が良好の経過を辿っていることが初回投与であるケースが多く，退院時では治療がわかる．

− 46 −

非ホジキンリンパ腫治療におけるリツキシマブ投与患者の予後に関する実証分析（今野）《図６（ 327 ）

リツキシマブ投与患者群の転帰構成比》
出典：DPC データより筆者作成《図７

非リツキシマブ投与患者群の転帰構成比》
出典：DPC データより筆者作成

図７は，非リツキシマブ投与患者群で「化学療抗がん剤を投与しているため，その他にも様々な法あり，放射線療法なし」の，「副傷病なし」と「副依存症や合併症が考えられ，それらはリツキシマ

傷病あり」の患者の転帰の構成比を示したものでブ投与患者の予後に影響を与えていることが考えある．リツキシマブ投与患者群に対し，非リツキられる．

シマブ投与患者群で良好な経過を辿っている患者

そこで，表４において，副傷病のある患者につは約 55％に留まることがわかる．このデータをいて，リツキシマブ投与患者群と非リツキシマブ

見ると，リツキシマブ投与患者群の方が，非リツ投与患者群の在院日数を比べることとした．リツ

キシマブ投与患者群よりも予後は良好といえる．

キシマブ投与患者群は合計 686 件，非リツキシマ「リツキシマブの投与患者群」と「非リツキシブ投与患者群は 121 件，平均在院日数はリツキシ

マブ投与患者群」の２群には，それぞれ DPC 診

マブ投与患者群 18.43 日，非リツキシマブ投与患

療報酬請求上，副傷病として「肺炎」と「敗血症」

者群 14.95 日であった．

が規定されている．非ホジキンリンパ腫は複数の− 47 −

肺炎と敗血症という２つの副傷病について，両（ 328 ）

《表４

経済集志

第 83 巻第４号

 ツキシマブ投与患者群と非リツキシマブ投与患者群における DPC 請求規定の副傷病による違リい》
リツキシマブ投与患者群

肺炎

敗血症

データ数

あり

あり

0

非リツキシマブ投与患者群
平均在院日数
-

肺炎

敗血症

データ数

平均在院日数

あり

あり

0

-

あり

なし

55

19.49

あり

なし

15

10.20

なし

あり

5

12.60

なし

あり

1

10.00

なし

なし

626

17.38

なし

なし

113

15.38

686

18.43

121

14.95

合計

合計

出典：DPC データより筆者作成

方ありのデータはなかった．
「肺炎あり・敗血症

抽出せず，20％の抽出としたのはデータの歪度がなし」群はリツキシマブ投与患者群で合計 55 件，

高いためである．DPC データには，１患者あた

平均在院日数 19.5 日，非リツキシマブ投与患者

り入院時併存症として４つ，入院後合併症として群では合計 15 件，平均在院日数 10.2 日であった．

４つの疾患が記載可能である．この結果，１患者「肺炎なし・敗血症あり」群はリツキシマブ投与あたり最大８つの副傷病があるデータを副傷病と患者群で合計５件，平均在院日数が 12.6 日，非して集計することとなり，例えば，短期 25％のリツキシマブ投与患者群で合計１件，平均在院日患者を抽出した場合，副傷病に関するデータ数過数は 10.0 日であった．
「肺炎なし・敗血症なし」

多で特徴が顕在化しにくい）．

群はリツキシマブ投与患者群で合計 626 件，平均

その結果，併存症の内容は「在院日数が短期

在院日数は 17.4 日，非リツキシマブ投与患者群20％の患者」では胃潰瘍，真菌症，本態性高血圧，

では合計 113 件，平均在院日数 15.4 日であった．

便秘症，糖尿病であり，「在院日数が長期 20％の

この結果，リツキシマブ投与患者群の在院日数患者」では真菌症，カリニ肺炎，胃潰瘍，本態性と，非リツキシマブ投与患者群の在院日数を比較

高血圧，糖尿病，化学療法に伴う嘔気，不眠症ですると，効果に反して，リツキシマブ投与患者群

あった
《図８》
．
共に上位の併存症である真菌症は，の方が相対的に在院日数は長いことがわかった．

リツキシマブの副作用に含まれており，リツキシ

このように２つの副傷病によって患者の在院日マブ投与患者群の患者の併存症としては妥当なも数に差異があるとすれば，リツキシマブ投与患者のである．

群の予後は，規定される肺炎と敗血症以外にも，

また，リツキシマブ投与患者群の予後は，複数入院時併存症の存在が影響していることが推測さの抗がん剤の投与による合併症の存在が予後に影れ，疾患によってその影響の多寡があるものと推響していることが推測される．また，その内容に測される．

よって予後への影響の多寡があると推測される．

そこでその特徴を明らかにするべく，「在院日

そこで「在院日数が短期 20％の患者」と，「在院数が短期 20％の患者」と，「在院日数が長期 20％

日数が長期 20％の患者」の２群に分け，合併症の患者」を抽出し，その上位５位の副傷病をみる

上位５位をみることとした．

こととした．これは，在院日数が短期である患者

その結果，合併症の内容は「在院日数が短期と長期である患者では，副傷病の内容に差異があ20％の患者」では，膀胱炎，咽頭炎，真菌症，不ること，また，長期である患者特有の副傷病が抽眠症，便秘症であり，「在院日数が長期 20％の患出されることを推測したことによる（四分位点で者」では真菌症，便秘症，化学療法に伴う嘔気，− 48 −

非ホジキンリンパ腫治療におけるリツキシマブ投与患者の予後に関する実証分析（今野）《図８

 院日数短期 20％・長期 20％の患者の 《図９在併存症（上位》（ 329 ）

 院日数短期 20％・長期 20％の患者の合在併症（上位）》
出典：DPC データより筆者作成

化学療法に伴う好中球減少症，逆流性食道炎，カを踏まえると，短期の患者が有する併存症と長期

リニ肺炎，不眠症であった《図９》．短期の患者のそれとでは内容は大きく異なること，リツキシに発現する合併症と，長期のそれとでは内容は大マブの副作用に含まれる真菌症，嘔気，好中球減

きく異なり，リツキシマブの副作用に含まれる真少症は，特に長期の患者において特徴的な疾患で菌症，嘔気，好中球減少症は，特に長期の患者にあるものの，その相関は必ずしも高くないことがおいて特徴的な疾患であった．

わかった．

以上の結果から，併存症と合併症が患者の予後

リツキシマブ投与患者群の予後は，複数の抗がに影響を与えていることが示唆されたが，それらん剤を投与しているため，免疫力の低下による肺は相互に影響し合っている可能性があり，分析に炎や真菌症といった感染症と，リツキシマブの副あたってそれを確認する必要がある．そこで「在作用である好中球減少症という医学的な相関の強院日数が短期 20％の患者」と「在院日数が長期い疾患の発症が影響していることが示唆された．

20％の患者」の上位５位の併存症・合併症の系列

そこで，
「併存症」
「合併症」
「併存症と合併症」

相関を求めた．

別に「肺炎と好中球減少症を持つ患者」，「肺炎とその結果（紙幅の都合で表は割愛），併存症と真菌症を持つ患者」，「真菌症と好中球減少症を持しては胃潰瘍と便秘症，本態性高血圧と糖尿病，つ患者」の３群に分け，その平均在院日数をみる

膀胱炎と咽頭炎，膀胱炎と真菌症の相関が高いここととした（表５）．

とがわかった．また，合併症としては便秘症と不その結果，「肺炎と真菌症を持つ患者」の平均

眠症の相関が高いことがわかった．これらの結果

在院日数は 28.50 日であり，「真菌症と好中球減《表５
区分

平均在院日数（併存症・合併症）》

肺炎＋好中球減少症

肺炎＋真菌症

真菌症＋好中球減少症

併存症-

28.50 日31.14 日合併症18.95 日31.83 日20.69 日併存症・合併症

42.50 日42.50 日32.08 日出典：DPC データより筆者作成− 49 −

（ 330 ）

《表６

経済集志

第 83 巻第４号

在院日数に与える副傷病の影響（推定結果）》
Ｎ =680係数

adjusted
標準誤差

t値

R2:0.06

Ｐ値

切片

1.03850.019154.2758***

0.0000真菌症-0.0607

0.0389-1.56110.1190

化学療法に伴う好中球減少症

0.33020.06295.2528***0.0000肺炎

0.17950.05203.4513***0.0006*** は有意水準１％で有意，** は有意水準５％で有意，* は有意水準 10％で有意を表す．

少症を持つ患者」の平均在院日数は 31.14 日であって，在院日数に影響を与えうる可能性が極めて高た．併存症に「肺炎と好中球減少症を持つ患者」

いと判断したためである．

は確認されなかった．合併症については，それぞ被説明変数を在院日数（対数）として副傷病のれ 18.95 日，31.83 日，20.69 日であった．併存症影響を推定した結果，２つの説明変数について有と合併症を併せ持つ患者については，「肺炎と好意な結果が得られた．化学療法に伴う好中球減少

中球減少症を持つ患者」では 42.50 日，「肺炎と症と肺炎はリツキシマブ投与を受ける患者の在院

真菌症を持つ患者」では 42.50 日，「真菌症と好日数に有意に影響を与えていることがわかった．

中球減少症を持つ患者」では 32.08 日であった．

また，①好中球減少症であることは，在院日数が以上の結果を踏まえ，患者の予後の代替変数と33.02％増加させること，②肺炎であることが，在院する在院日数に影響を与える副傷病の影響を推定

日数を 17.95％増加させることがわかった《表６》．

した．
在院日数に影響を与え得る説明変数として，もっとも本分析では，自由度調整済み決定係数「真菌症」，「肺炎」，「化学療法に伴う好中球減少症」

が小さく，モデルの説明力は小さいと言わざるをを採用したのは，記述統計の結果に加え，医学的得ない．
多重共線性の問題は排除しているものの，要因を考慮して判断した．医学的要因とは，真菌説明変数が少ないために誤差項は必然的に大きく症や肺炎といった感染症と，好中球減少症のようなり，モデルの当てはまりは良好とはいえない．

に著しい免疫力の低下は，嘔気や食道炎等に比ししかし，記述統計の結果と併せ考えれば結果に不

日数

《図 10

Survival Analysis によって求められた患者の在院確率》Ｎ =680
− 50 −

非ホジキンリンパ腫治療におけるリツキシマブ投与患者の予後に関する実証分析（今野）（ 331 ）

整合性はなく，第一次接近的な結果としての評価

非リツキシマブ投与患者群 14.95 日であり，予後できる．

の結果に反し，この点についてはリツキシマブの次に，この推定結果の頑健性を高めるべく，
Survival Analysis によって真菌症，化学療法に投与が患者の在院日数の短縮化には必ずしも寄与しないことが明らかとなった．

伴う好中球減少症，肺炎の有無によって患者の在副傷病として，DPC 請求上に規定されている

院確率がどのように異なるか，患者全体と３つの肺炎と敗血症の２つの疾患については，それらを副傷病を有する患者を３群に分け，週ごとに累積有しない患者と予後が異なることから診療報酬請

在院確率を求めた《図 10》．

求単価が差別化されていると推測された．
そこで，その結果，患者全体の在院確率としては第３週

当該２つの疾患について，在院日数への影響をみ（21 日目）までに約 25％が退院することを期待でたところ，肺炎の在院日数に対する影響は強いこき，第 10 週（70 日目）時点では 68％の患者の退とがわかった．

院が期待できることがわかった．他方で，好中球さらに，在院日数に対する副傷病の影響を明ら減少症は第 10 週（70 日目）時点でも７％，肺炎

かにするべく，「在院日数が短期 20％の患者」との患者は 12％しか退院を期待できず，真菌症の「在院日数が長期 20％の患者」を抽出し，その特患者は 25％の患者が退院を期待できることがわ

徴をみた．その結果，併存症や合併症として上位かった．表６の推定結果と照合すると，有意であっに挙げられた疾患，すなわち，真菌症，嘔気，好た好中球減少症と肺炎の患者の在院確率は相対的

中球減少症は，いずれも R-CHOP 療法で用いらに高い水準で推移しており，有意とはならなかっれる薬剤の副作用として挙げられる疾患であった真菌症の患者は３群の中で相対的に低い水準でた．このため，併存症や合併症として上位に挙げ推移していることから，推定結果と整合している

られたこれらの疾患は，確率的に発生するリスクことがわかった．

要因であると推測された．リツキシマブ投与患者
群の患者全体の平均在院日数が 17.5 日であるのに対して，「肺炎と真菌症を持つ患者」の平均在Ⅴ．結論

院日数は 28.50 日，「真菌症と好中球減少症を持
本稿では，非ホジキンリンパ腫におけるリツキ

つ患者」の平均在院日数は 31.14 日と圧倒的に長シマブ投与患者の予後について検討を行った．まく， 合 併 症 の そ れ は，18.95 日，31.83 日，20.69

ず，在院日数を求めた結果，リツキシマブの投与日であった．また，併存症と合併症を併せ持つ患患者の在院日数は最頻値が３日である一方で，そ者については，「肺炎と好中球減少症を持つ患者」の平均在院日数は 17.57 日であり，大きなばらつ

では 42.50 日，「肺炎と真菌症を持つ患者」ではきがあることがわかった．
この記述統計の結果は，42.50 日，「真菌症と好中球減少症を持つ患者」で患者による在院日数の差異の要因について，よりは 32.08 日であった．

関心を惹起させるものであった．そこで，副傷病分析の中では割愛したが，データで遡及的に明の有無によって患者の転帰が異なると考え，副傷らかとなった標準的な診療プロセスでは，投与日

病の有無別に転帰構成比を求めた．その結果，副を基準として投与前後に２日程度の診療日数をか

傷病のないリツキシマブ投与の患者群では，60％

けていることがわかった．この事実を併せ考える

以上の患者が予後良好である一方で，非リツキシと，上記の感染症や好中球減少症が，併存症や合マブ投与の患者群のそれは約 55％に留まること

併症として在院日数（予後）与える影響は，相当がわかった．また，副傷病のある患者では，リツ程度に大きいと考えられる．

キシマブ投与患者群の平均在院日数は 18.43 日，− 51 −

これらの記述統計を踏まえ，在院日数に対する

（ 332 ）経済集志第 83 巻第４号

真菌症の有無，好中球減少症の有無，肺炎の有無

意図は見事に奏功し，わが国の入院医療は平均在が与える影響を推定した結果，好中球減少症と肺院日数の短縮化を金科玉条にしてこの 10 年，費炎は，リツキシマブ投与を受ける患者の在院日数用としての医療は大きく平準化されるに至った．

に有意に影響を与えていることがわかった．推定

しかし，医療サービスの特性は診療行為を通し

結果の頑健性を高めるべく，Survival Analysis

た人体への介入であり，そこに付随する不確実性

によって真菌症，化学療法に伴う好中球減少症，の高さは治療内容によって大きな差があるのもま

肺炎の有無によって患者の累積在院確率を求めた事実である．定型化された診療行為に対して，た．その結果，患者全体では第 10 週（70 日目）

予測は可能であっても標準的な結果を導くことが時点では 68％の患者が退院を期待できる一方で，できない場合もある．このとき，経済学で考える

好中球減少症は第 10 週（70 日目）時点でも７％，べきことは，投じた診療行為が効率的であったか

肺炎の患者は 12％しか退院を期待できず，好中を評価することではなく，不確実性を認め，治療球減少症と肺炎の患者の在院確率が相対的に高いの「標準化の限界」を理解することではないだろ

水準で推移していることは推定結果と整合していうか．
本稿では，悪性リンパ腫の治療を症例として，

ることがわかった．
本稿の結果，非ホジキンリンパ腫に罹患し，定型化された診療行為と結果の標準化の実態，そR-CHOP 療法を受ける患者は，肺炎や好中球減少

して標準化の限界を明らかにした．現在のわが国症を副傷病として発症しない，有しないことが良の入院医療費支払い方式では，医療費単価の設定

好な予後に繋がることが明らかにされた．その経にあたり，一定の診療行為とそこで考慮すべき副

済学的含意とは，医療保険財政が逼迫する中で「医傷病が挙げられているが，本稿の診療データの結療 の 標 準 化 」 は 期 待 さ れ る と こ ろ で あ る が，果は，規定された副傷病である肺炎と敗血症につR-CHOP 療法のように「すでに標準化された医療」

いて，少なくとも後者は考慮すべき傷病ではないであっても起こり得る不確実な要素は，本稿のよことが明らかとなった．このように，診療報酬請

うな結果を生じさせるということである．非ホジ

求上で規定される制度に対して，実際の臨床現場

キンリンパ腫の患者が増加する中で，リツキシマ

での結果を，随時検証することの価値は小さくな

ブ の 投 与 は 有 効 で あ る も の の， そ の リ ス ク がいであろう．

DPC データ上，遡及的に明らかにされた価値は最後に，本稿の分析結果には課題が残っている．
患者の重症度の判定についてどこまで妥当性を有大きい．
厚生労働省は，「OECD Health DATA」に基するかという問題である．入院時点での患者の重づき，諸外国に比して長いわが国の平均在院日数症度が高ければ，予後不良であることには矛盾がの短縮化によって国民医療費削減への政策誘導をない．確かに DPC データには悪性腫瘍の重症度図ってきた．医科，歯科，調剤の３領域のうち，として「ステージ」の記載項目がある．しかし，

特に単価の高い医科領域の入院医療については，

本稿の分析ではこれを用いることはしなかった．

診療報酬の支払い方式として，2004 年より段階

これは，①非ホジキンリンパ腫には多様な種類が的に DPC 支払い方式を採用した．そこでは，「病含まれ，かつ血液系の全身疾患であり，リツキシ

院のマネジメントを目的として，米英のような診マブを含む化学療法適用の患者は，他臓器への転断群分類別の医療費単価を設定する」，「医療の標

移や細胞への浸潤度，遠隔転移の有無で判定され準化によって医療の質を高める」と唱える一方で，るステージは，必ずしも予後と一致するとは限ら結果の均霑化による医療費削減を図る大きな意図ないこと，②分析対象年次付近の DPC データにがあったことは想像に難くない．こうした政策的は，記載項目に「必須項目」「任意項目」が存在し，− 52 −

非ホジキンリンパ腫治療におけるリツキシマブ投与患者の予後に関する実証分析（今野）（ 333 ）

ステージの項目は病院によって記載されていない

mesenchymal stem cells can be mobilized and場合が多数あることから判断した．この問題は，differentiate into cardiomyocytes after myocardial

より年次の若いデータを用いることで当該疾患のinfarction, Blood; 104: 3581-3587

治療において，どこまで結果の判定に影響を与え

5）Keogh KA, Wylam ME, et al（2005）Induction ofremission by B lymphocyte depletion in eleven patients

るか検討する必要があるかもしれない．

with refractory antineutrophil cytoplasmic antibody-

このような課題は別稿にて今後の研究結果を明

associated vasculitis, Arthritis & Rheumatism; 52（1）:

らかにする必要性があるが，リツキシマブの投与を受けた患者の予後は良好である一方で，そのリスクがデータ上，遡及的に明らかにされた価値は

262-86）Kim S, Tobinai K, et al （2006） Myeloablative
allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for

小さくないといえるのではないだろうか．当該疾

non-Hodgkinʼs lymphoma: a nationwide survey in

患 に つ い て， 現 在， 標 準 的 に 行 わ れ て い る
R-CHOP 療法の効果とリスクが，より精緻な分析
結果を持って明らかにできることを期待して止まJapan, Blood 108: 382-389
7）Machii T, Hotta T, et al（2005）Phase II clinicalstudy of cradribine in the treatment of hairy cellない．

leukemia, International Journal of Hematology; 82:
230-235

Ⅵ．謝辞8）Maddala S. Gangadharrao（2001）Introduction to

本稿を作成するにあたり，データをご提供頂い9）Mizorogi F, Tobinai K, et al（2006）A phase II study

た「NPO 法人日本 DPC 協議会」には，深く感謝of VEPA/FEPP chemotherapy for aggressive

致します．また，数々の適切かつ有益な指摘を与

lymphoma in elderly patients: Japan Clinical Oncology

えて下さいました査読者に深く感謝申し上げまGroup study JCOG9203, International Journal ofす．なお，本稿における一切の誤謬の責は筆者にHematology; 83: 55-62

Econometrics 3rd edition, Wiley10）Mori M, Kitamura K, et al（2005）Long-term result

帰すものとする．

of a multicenter randomized, comparative trial ofⅦ．参考文献

modified CHOP versus THP-COP versus THP-COPE

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pharmacokinetic study of oral ﬂudarabine phosphate in3）Jones RB, Tervaert JW, et al; European Vasculitis

relapsed indolent B-cell non-Hodgkinʼs lymphoma,

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cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis,13）Ogura M, Tobinai K, et al（2006）Randomized phase

New England Journal of Medicine; 363（3）:211-20

II study of concurrent and sequential rituximab and4）Kawada H, Hotta T, et al（2004）Nonhematopoietic

CHOP chemotherapy in untreated indolent B-cell− 53 −

（ 334 ）経済集志第 83 巻lymphoma, Journal of Cancer Science & Therapy; 97:

第４号

信社
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第 97 巻７号

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cells, Blood; 108: 2446-2454
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採択決定日：2014 年 12 月 26 日

信社
22）医学通信社編集部（2004）DPC 点数早見表，医学通− 54 −

日本大学経済学部

経済集志・研究紀要編集委員会