2023 年 3 ⽉ 24 ⽇
報道関係者各位
国⽴⼤学法⼈筑波⼤学
国⽴⼤学法⼈東京⼤学⼤学院理学系研究科

⾁体疲労後に訪れる眠気の正体を解明
たくさん働いて疲れると眠くなる、というのは誰しもが経験する現象です。しかし、体の疲れがどのようにして睡眠を引き起こすのか、という仕組みはよく分かっていませんでした。
今回、本研究グループは、線⾍を使った研究により、活発に働いた組織の細胞内の⼩胞体という構造に、不良品タンパク質がたまること（⼩胞体ストレス）が眠りのトリガーとなることを明らかにするとともに、その際に睡眠を促す分⼦として eIF2α を特定しました。このような、細胞レベルでのタンパク質の品質管理と個体レベルでの睡眠の関係は、哺乳類のマウスでも共通に⾒いだされたことから、疲れた体と睡眠をつなぐメカニズムとして、幅広い動物で保有されていることが⽰唆されました。
本研究成果は、疲労と睡眠の理解に向けた重要な知⾒であり、新たな眠気の制御法や効率的な疲労回復法への応⽤が期待されます。また、さまざまな疾患や⽼化においても、⼩胞体ストレスの増加やeIF2α の働きの低下が起こることが知られており、今回明らかになったメカニズムは、疾患や⽼化と睡眠の関係の解明にもつながる可能性があります。

研究代表者
筑波⼤学国際統合睡眠医科学研究機構（WPI-IIIS）／東京⼤学⼤学院理学系研究科⽣物科学専攻
林 悠 教授1

研究の背景たくさん運動したりよく働いたりして疲れた⽇には、普段より強い眠気を感じることは、多くの⼈が経験しています。また、寝つきが良くない、眠りが浅いといった睡眠に関する問題の改善に、適度な運動が有効であることもよく知られています。しかし、なぜ体の疲れが眠気につながるのか、その分⼦的な仕組みはよく分かっていません。
本研究チームはこれまでに、マウスと線⾍という⼆つの⽣物を使って、睡眠の制御に関わる遺伝⼦や神経細胞を明らかにしてきました。とりわけ、線⾍は単純な体の作りを持ちながらも、私たち哺乳類と共通した睡眠の調節に関わる遺伝⼦を持っています。このことから、線⾍の睡眠の仕組みを知ることで哺乳類の睡眠についても理解を深めることができると考えられます。
今回、この線⾍を使い、睡眠の調節に関わる新たな遺伝⼦を順遺伝学的⼿法で探索しました。順遺伝学的⼿法とは、例えば⽑の⾊に⿊や茶⾊などの違った特徴を持つ動物がいた場合、その違いの原因となる遺伝⼦を特定して働きを調べる⽅法です。本研究では、睡眠時間が普通とは異なる特徴を持つ線⾍について、その原因となる遺伝⼦が睡眠に影響する仕組みを調べることにしました。これに当たって、まず、たくさんの線⾍のさまざまな遺伝⼦にランダムに変異を起こし、睡眠時間に影響が出る個体を探し出しました。このような、前もって仮説を⽴てずに総当たり的に遺伝⼦の働きを調べる⽅法は、先⼊観に影響されにくく、全く新しい仕組みを⾒つけられる可能性があります。
研究内容と成果
本研究では、まず、線⾍の睡眠を効率よく測定するためのシステムを開発しました。このシステムは、約 50 匹の線⾍の睡眠が同時に測定可能で、また、睡眠の異常を⽰す個体を容易に回収することができます。さらに、安価で省スペースであり、複数のシステムを並⾏して稼働することができます。
このシステムを使って、ランダムに遺伝⼦を変異させた約 6000 匹の線⾍の睡眠時間を測りました。その中から、睡眠時間が通常の 2 倍程度⻑い個体を複数⾒つけ、その原因が sel-11 という遺伝⼦に起きた変異であることを突き⽌めました。この遺伝⼦は、酵⺟のような単細胞⽣物からヒトを含む哺乳類まで、広く存在されているものです。そこで、マウスについて、この遺伝⼦の働きを調べたところ、sel-11 の相同遺伝⼦（注 1）の働きを阻害すると睡眠が増えることを確認しました。すなわち、哺乳類でも同様の睡眠調節メカニズムがあることが分かりました。
次に、体内のどこで sel-11 が睡眠の調節に働いているのかを調べてみると、sel-11 は神経細胞に加えて表⽪組織（⽪膚）でも働いていることが分かりました。このことは、これまでに知られている睡眠調節因⼦のほとんどは脳で働くのに対して、脳以外の体の組織で働く睡眠を制御する仕組みがあることを⽰唆しています。線⾍では表⽪組織は、脱⽪に備えて新しい組織を⽤意しなければならないなど、疲労の⽣じやすい組織です。sel-11 は、細胞の中にある⼩胞体（注 2）と呼ばれるタンパク質合成に重要な細胞内⼩器官において、⼩胞体で⼀定の割合で⽣じる不良品（⽴体構造に異常がある）タンパク質を分解する⼩胞体関連分解（注 3）という機能に関わっています。⼩胞体関連分解と睡眠の関係について、さらに詳し
く調べた結果、表⽪などの抹消組織において、sel-11 の機能低下によって不良品タンパク質が増加すると、これを PERK というタンパク質が検出して eIF2α というタンパク質をリン酸化しており、このリン酸化された eIF2α が、脳の睡眠中枢に働きかけて、睡眠を促すことを⾒いだしました（参考図）。不良品
タンパク質が⼩胞体に多く貯まった状態は⼩胞体ストレス（注 4）と呼ばれ、睡眠不⾜や運動による疲労や、いくつかの疾患で増加することが知られています。本研究結果から、睡眠は、疲労や疾患によって全⾝にたまった⼩胞体ストレスを解消するための状態であると考えられます。

2

今後の展開今後は、全⾝の組織で⼩胞体ストレスがたまった際に、細胞の外に出ることのない eIF2α が、どのように脳に働きかけて睡眠を促すのか、そのメカニズムの解明に取り組みます。今回の研究では、eIF2α に加えて、遺伝⼦ mars-1 の異常も、⻑い睡眠時間をもたらすことが分かっており、これらはいずれもタンパク質の合成に重要な役割を担っていることから、タンパク質合成が鍵になると考えられます。
また、⼩胞体ストレスが関与する疾患である糖尿病やパーキンソン病、アルツハイマー病などでは、睡眠が浅くなって夜中に何度も⽬が覚めたり、⽇中に強い眠気を感じたりするなどの睡眠の異常がしばしば⾒られます。これと似た睡眠の異常は加齢でも現れますが、eIF2α の機能が加齢とともに低下することも知られています。今回の研究結果は、これらの疾患や加齢による睡眠の質の低下の原因解明や治療法の開発につながると期待されます。
参考図

図 上：線⾍の成⾍の顕微鏡写真。全⻑は約 1 ㎜。下：疲労によって疲れた組織の細胞内⼩胞体では、不良品タンパク質が増える。SEL-11 による不良品タンパク質の分解が間に合わなくなると、これを検出した PERK が eIF2α に働きかけ、eIF2α は脳に睡眠を促す指令を出す。

3⽤語解説
注1）

相同遺伝⼦

共通の祖先から由来すると考えられる、類似性の⾼い遺伝⼦。
注2）

⼩胞体

膜で覆われた細胞内⼩器官。細胞の外に運ばれるタンパク質や、細胞膜や細胞内⼩器官の膜で働くタンパク質はここで合成される。
注3）

⼩胞体関連分解

タンパク質はアミノ酸が連なった⼀本の直線状の構造として合成されるが、これが正しい形に折りたたまれることで、その機能を発揮する。異常な形に折りたたまれた不良品は、本来の働きができず、細胞の正常な機能を妨げる。⼩胞体では不良品タンパク質もある程度⽣じるが、sel-11 などにより分解され、細胞の機能が正常に保たれている。こうした仕組みを⼩胞体関連分解とよぶ。
注4）

⼩胞体ストレス

⼩胞体内に不良品タンパク質がたまった状態のこと。栄養不⾜や酸化ストレス、低酸素状態などさまざまな要因によって起きる。これを解消するため、不良品タンパク質を減らすための仕組み（⼩胞体ストレス応答）が働くが、これで回復できない場合には細胞死が引き起こされることもある。
研究資⾦
本研究は、独⽴⾏政法⼈⽇本学術振興会、国⽴研究開発法⼈科学技術振興機構、国⽴研究開発法⼈⽇本医療研究開発機構、公益財団法⼈旭硝⼦財団、公益財団法⼈アステラス病態代謝研究会、公益財団法⼈第⼀三共⽣命科学研究振興財団の⽀援を受けて実施されました。
掲載論⽂【題 名】 ER proteostasis regulators cell-non-autonomously control sleep（⼩胞体タンパク質恒常性の調節因⼦が細胞⾮⾃律的に睡眠をコントロールする）【著者名】 Taizo Kawano, Mitsuaki Kashiwagi, Mika Kanuka, Chung-Kuan Chen, Shinnosuke
Yasugaki, Sena Hatori, Shinichi Miyazaki, Kaeko Tanaka, Hidetoshi Fujita, ToshiroNakajima, Masashi Yanagisawa, Yoshimi Nakagawa, Yu Hayashi【掲載誌】 Cell Reports【掲載⽇】 3 ⽉ 15 ⽇
【DOI】

10.1016/j.celrep.2023.112267

問合わせ先【研究に関すること】
林 悠（はやし ゆう）
筑波⼤学国際統合睡眠医科学研究機構（WPI-IIIS）客員教授
東京⼤学⼤学院理学系研究科⽣物科学専攻 教授
URL: https://hayashi-sleep-lab.net/

4【取材・報道に関すること】
筑波⼤学国際統合睡眠医科学研究機構（WPI-IIIS）
TEL: 029-853-5857
E-mail: wpi-iiis-alliance@ml.cc.tsukuba.ac.jp
東京⼤学⼤学院理学系研究科・理学部 広報室
TEL: 03-5841-8856
E-mail: kouhou.s@gs.u-tokyo.ac.jp

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