ー 総説ー●血管新生阻害剤の臨床開発
つくば研究所

バイオサイエンス研究部

浅野 誠、 鈴木 日出夫

1 はじめに

2 血管新生阻害による癌治療

日本人の死因のトップに癌が躍り出て久しく、その不動の地

癌は、ほとんどの場合、放射線や化学物質により正常細胞位は年を追うごとに強まり、現在では全死亡者の約30％（年間が変異を受けることで生体内に癌細胞が生じ、秩序を失った。早期診断法の改良30万人弱）が癌により死亡している（図1）

異常な増殖を繰り返していくことによって形成される。この癌とともに外科療法・放射線療法・化学療法などを組み合わせの増殖において、栄養分および酸素の供給路として血管が必た各種癌治療法（集学的治療）が開発され、癌患者の治癒率須であり、この血管新生が行われないと癌は2〜3mm3以上にはが向上し50％に達したと言われるまでになった。しかし、この増殖できないと言われている1)。そのために癌細胞は、血管新ことは、とりもなおさず、残り50％の患者が治療できず死に至生を誘導する因子「血管新生因子」を分泌し、自らの周囲にっていることを示している。

。ひとた
血管新生を誘導していると考えられている2) （図２）

癌とは、正常細胞が変異により異常増殖能を獲得する疾患

び新生血管を獲得すると癌は爆発的な増殖を開始する。また、であり、その由来が自己の細胞であることから、異生物侵入に癌細胞は、この血管を介して遠隔臓器への「転移」も引き起より引き起こされる感染症などに比べ薬物治療における選択毒こす。このように癌の増殖・悪性化と血管新生は密接な関係性を見出すことが困難である。現在使用されている抗癌剤の多にあると言える。そのようなことから、血管新生阻害剤によるくがこの癌細胞の異常増殖性を選択毒性としているため、生体治療は、癌に対する栄養分・酸素の供給路としての血管の新内で増殖の盛んな骨髄細胞・粘膜細胞などの正常細胞も障害生を阻害し、いわば癌を「兵糧攻め」により攻撃するという新を受け骨髄抑制（免疫低下）・消化管障害（下痢等の胃腸症

しい治療法として注目されている3)〜5)。
血管新生阻害物質によって癌治療を行った場合、その作用状）などの重篤な副作用を伴うことが問題となっている。そこの特徴として以下のようなことが考えられる。

で、新たな作用メカニズムを持った抗癌剤が切望されている。
近年、癌の増大が血管新生に依存しているという新しい概念

1)由来臓器の違いに関わらず全ての癌（固形癌）が血管新生が提唱され、この血管新生（腫瘍血管新生）を標的とした抗癌を必要とすることから血管新生阻害剤は広い抗腫瘍スペクト剤の探索および開発が非常に盛んになってきた。一部についてルを示すことが期待できる。

は米国を中心に臨床試験中である。ここでは、血管新生阻害物

2)多くの抗癌剤治療の場合に併発する骨髄毒性などの重篤な質による癌治療を中心に概説するとともに、さらには現在最も副作用は起こらないものと考えられる。

注目されている血管新生因子である血管内皮増殖因子3)遺伝子変化が起こりにくいと考えられる血管内皮細胞を標（vascular endothelial growth factor；VEGF）に対する阻害物質的とするため、癌細胞を標的とした今までの抗癌剤のようなについて、われわれの行った中和モノクローナル抗体（MV833）

獲得薬剤耐性という問題は無いと考えられる。

による癌治療モデル実験の研究結果も合わせて紹介する。

4)腫瘍血管は、癌の血行性転移にも関与しており、血管新生阻害は、転移阻害にも有効であると考えられる。
このように血管新生阻害剤は、既存抗癌剤と比べて利点が多く、世界的に激しい開発競争が展開されている。

図2 癌と血管の関係
図1 疾患別死亡率の推移
国立がんセンターのホームページ収載のデータより作成
東亞合成研究年報

3

TREND 2001 第4号

3 腫瘍血管新生阻害剤
腫瘍血管新生と一言で言っても、複雑な生物反応のダイナミックなカスケード反応により成立する。
癌細胞が産生する血管新生因子の既存血管内皮細胞表面のレセプターに対する結合および細胞刺激↓
刺激を受けた血管内皮細胞から蛋白質分解酵素の産生および基底膜の分解↓
血管内皮細胞の遊走↓
血管内皮細胞の増殖↓
管腔形成
以上のような過程を経て新生血管が形成されると考えられ。現在は、分子生物学の飛躍的な進歩により各ている（図3）
過程に関与する因子が次々と明らかになっており、血管新生阻害の標的となる因子は多岐にわたっている。理論的には、どの過程を阻害しても腫瘍血管新生が抑制でき、癌の増殖が図3 血管新生の模式図抑制できると考えられている。
今日までに多くの血管新生阻害物質が見出され、癌の治療（SU5416など）、⑤血管内皮細胞の増殖を特異的に阻害する物を目的とした臨床試験が米国を中心に行われている（表1）6)。

質（TNP-470など）、などになる。この中には、天然物・合成

これら血管新生阻害剤を作用機構で大別すると、①血管新生化学物質や中和抗体などの他に、いくつかの生体成分由来物因子に直接作用して、そのレセプターへの結合を阻害する物質も含まれており、これらについては生理的条件における血管質（抗VEGF抗体など）、②蛋白質分解酵素による基底膜分解新生を制御している可能性が示唆されている。表１には、現活性を阻害する物質（マトリックスメタロプロテアーゼ

時点では作用機構が必ずしも明らかでない物質もあるが、今（MMP）阻害剤など）、③血管内皮細胞と基底膜との接着に関後、血管新生機構がより明らかになるにつれて、その血管新わる細胞接着因子を阻害する物質（Vitaxinなど）、④血管内皮生阻害機序も明らかになるであろう。そして、それを標的とし細胞における血管新生因子のシグナル伝達を阻害する物質た新たな研究の展開が期待される。

表1 臨床試験中の血管新生阻害薬

東亞合成研究年報

4TREND 2001 第4号

４ VEGF活性を標的とした血管新生阻害剤化酵素の一種であり、この酵素活性を阻害する物質として数

近年、最も注目されている血管新生因子に血管内皮増殖因種の低分子化合物が見いだされている（SU5416・SU6668。

（ S U G E Ｎ 社 2 4 ） 2 5 ））， P T K 7 8 7 （ N o v a r t i s 社 2 6 ））， Z D 4 1 9 0

VEGFは、癌組織で高発現していること、およびVEGFの発現（AstraZeneca社27））。VEGFに毒素を結合させたキメラ蛋白分子28)

量の多い癌で腫瘍血管密度も高いことが知られており、VEGFによる治療は、血管内皮細胞に対して特異的に傷害活性を示が腫瘍血管新生因子の最有力候補であると考えられている9)10)。

すことからターゲット療法となるであろう。さらに、アンチセ

そして、VEGFの活性を阻害することで腫瘍血管新生を抑制

ンスVEGF遺伝子29)・変異VEGFレセプター遺伝子30)・VEGFリし、癌の増殖を抑制できると考えられる。

ボザイム（ANGIOZYME；Ribozyme Pharm．社31））などは、VEGFが血管新生阻害による癌治療の標的として注目されていVEGF阻害を目的とした遺伝子治療の可能性を示唆している。

ることは、表１に示した臨床試験中の薬物の中にVEGFを標的

これらのなかで、抗VEGF抗体、NX1838、ANGIOZYME、とした化合物が多く見受けられることからも理解できる11)12)。

SU5416、SU6668、PTK787、ZD4190などが現在臨床試験中でここではVEGFの活性を特異的に阻害する物質について述べてある（表1）。

子（vascular endothelial growth factor；VEGF）がある

7)8)

みたい。

5 抗ＶＥＧＦ抗体による癌治療の実験例

癌細胞によって産生されたVEGFは、血管内皮細胞表面に発現しているVEGFレセプター（Flt-1，Flk-1／KDR）に結合してわれわれは、癌の増殖におけるVEGFの役割を明らかにする増殖のシグナルを伝達する13)。したがって、VEGFの活性を阻とともに、中和抗体によりVEGF活性を阻害すると強い抗腫瘍害するためには、VEGFそのものの産生を抑制することは勿論、活性が得られることを見出した15) 32) 。そして、臨床開発候補

VEGFレセプターへの結合、シグナル伝達系のいずれのステッとして「MV833」と名付けた抗VEGF中和抗体を得ている33)。

プを阻害することでも可能である。図４にその概略を示した。

本誌第2号（1999年発行）にも記したように、抗VEGF中和モノクローナル抗体（MV833）の癌治療における有用性をヌー
ドマウスを用いたモデル実験で検討した結果、以下のような実験結果を得ている。
１）MV833は、由来臓器・VEGF産生量の異なる全ての癌（約30種類）の増殖を強く抑制し、広い抗腫瘍スペクトルが観察された34)。
２）MV833と既存の抗癌剤と併用することで、いっそう強い抗腫瘍活性が得られた。
３）MV833は、癌の「転移」や「腹水貯留」に対しても顕著な抑制効果を示すとともに延命効果も観察された35)。
ヌードマウスを用いた数多くの実験結果から、MV833は、多種の癌に対し強い抗腫瘍活性を示しているものの、MV833単独投与によっては、癌体積の退縮は認められなかった。これは、血管新生阻害を主作用とする薬剤の多くに観察される現象であり、癌細胞を直接のターゲットとする既存の抗癌剤と大きく異なっている。後述するように現在の抗癌剤の臨床試
験ガイドラインでは、癌の体積の縮小が要求されている。したがって現行ガイドラインによると血管新生阻害剤は、単独処

図4 VEGF活性阻害物質

方では「抗癌剤」として承認されることは困難である。そのよ

VEGFの産生を抑制するためには、VEGFアンチセンスオリ

うな背景より血管新生阻害剤の臨床試験に合った新しいガイ

14）

ゴ核酸（Hybridon社 ）を用いることは実用可能であると思わドラインの構築が望まれており、欧米の癌臨床医グループが検れる。VEGFのレセプターに対する結合を阻害する物質として討を開始したとの報告もある。しかし、新ガイドラインがない

は、抗VEGF抗体（東亞合成15），Genentech社16)17)）､抗VEGFレ

なかでは、既存抗癌剤との併用による臨床試験を行っている

18）

セプター抗体（ImClone社 ）などの中和抗体をはじめ、オリのが現状である。そこで、MV833についても抗癌剤との併用

19）

処方について精力的にモデル実験を行ってきた。今回、このなどの報告がある。ま

MV833の抗腫瘍活性について興味深い実験結果が得られたの、可溶性
ゴRNAアプタマー（NX1838；NeXstar Pharm.社 ）20)21)〜23)

VEGFレセプター や各種ペプチド

た、VEGFレセプターは、チロシンキナーゼという蛋白リン酸

東亞合成研究年報で紹介する。

5

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ヒト乳癌株、MX-1をヌードマウスの皮下に移植し、癌の大剤と併用することで、それが可能になること、そして、抗癌剤

3

きさが200mm 以上になった時点（癌移植から20日後（day20）

単独では癌の治癒ができないような条件でもMV833と併用すからMV833と現在注目されている抗癌剤のひとつであるタキることで治癒が可能となるということを示している。特に投与ソールの併用投与を開始し、各単独投与と比較した（図5）。

を止めても癌が再発しない、すなわち「完全治癒」ということその結果、MV833単独投与では癌の増殖を強く抑制できたは、MV833の臨床における有用性を強く示唆している。併用ものの癌は小さくならなかった。また、タキソール単独投与で効果の作用機構については現時点では不明である。

はすべての癌は薬剤投与開始4日後（day24）より明らかに縮タキソールは、現在、乳癌・卵巣癌および肺癌の治療に使小していき14日後（day34）には6匹中3匹で癌が完全に消失し用されている抗癌剤であるが、臨床においては、他の抗癌剤同たようにみえた。しかし、25日後（day45）には全てのマウス。一方、MV833とタキソールにおいて癌が再発した（図6ａ）の併用投与では、タキソール単独投与群と同様に投与4日後より癌の縮小が観察され、14日後には全ての癌が消失した。その後、投与開始25日に6匹中1匹で癌の再発が観察されたが、残りの5匹はMV833の投与を止めてから114日経過しても癌の。癌を移再発は観察されず「完全治癒」と判断された（図6ｂ）
植してから63日後（MV833の投与を止めて27日後）のヌードマウスの腹側部の癌の増殖具合を見ると、この差が明らかで。また、今回の投与条件ではタキソール単独処方ある（写真1）と比べMV833併用処方で副作用（体重減少）が増悪されるような傾向はまったく観察されなかった（データ省略）。
この結果は、MV833単独では癌の縮小は困難であるが抗癌

図6 マウスの個体別腫瘍体積変化
図5の実験においてタキソール単独処方群（a）およびMV833とタ
図5 MX-1（ヒト乳癌）に対するMV833とタキソールの併用処方による治療

キソールの併用処方群（b）の各マウスの腫瘍体積変化を記した。

MX-1腫瘍は、ヌードマウス(BALB/c nu/nu,♀)の皮下にて移植・継代されたものを使用した。実験に際して、腫瘍は、2mm角に切り出し別のヌードマウス腹側部皮下に移植針を用いて移植した（day0）。タキソール（paclitaxel：シグマ）は、エタノー
ルとCremophor EL（シグマ）の等量混合溶液に溶解した後、投与直前に生理食塩水で10倍に希釈して使用した。タキソールは、20mg/kgをday20およびday24に静脈内投与した。MV833は、マウスあたり100 g（約5mg/kg）をday20，24，28，32および36に静脈内投与した。併用処方群には各単独処方の投与量および投与スケジュールを組み合わせて行った。経時的にノギスにて腫瘍の長径および短径を測定し、(短径)2×(長径)／2の式に代入し

写真1 MX-1（ヒト乳癌）に対するMV833とタキソールの併用処方による治療て腫瘍体積を算出した。各群あたり6匹のマウスを使用した。挿図5の実験で、癌移植63日後（MV833最終投与27日後）のマウス入図は、薬物投与前後の腫瘍体積の変化を拡大して記した。

を麻酔して写真撮影をした。

東亞合成研究年報

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様に重篤な副作用が用量制限因子（dose-limiting factor；DLF）として特徴付けられよう。となっている。しかし、われわれの研究からタキソールの処方抗癌剤の臨床第1相試験の目的は、最大耐用量（maximumにMV833を併用することで副作用を増悪することなく奏功率tolerance dose；MTD）とDLFを検討し、第2相試験の推奨投与の向上が期待できると思われる。

量 （recommended dose； RD）を 決 定 し 、か つ 薬 物 動 態

われわれは、MV833について数多くの動物実験を行ってき（pharmacokinetics；PK）も調べることにある。しかし、血管新て、このものが腫瘍血管新生阻害という新しい活性を有する抗生阻害剤は同じ手法が適応できない可能性がある。一般的に癌剤となりうることを示してきた。しかし、MV833自身は、マ血管新生阻害剤は毒性が低いと言われていることと長期投与ウスによって作られた抗体であり、ヒトに投与すると異物としが要求されることから、臨床第1相試験でのMTD設定においてて認識されてしまう。その結果、免疫を介した副作用が生じるも短期の副作用調査のみで結論づけられない場合がある。まこと、および異物ゆえ生体内での消失速度が速くなることが懸た、単独投与時のみならず、抗癌剤と併用した際のPK・副作念された。そのため、マウス抗体を「ヒト化」する必要があっ用の変化も調べる必要があるだろう。また、RDとMTDの差が。MV833のヒト化抗体への変換は、米国プロテイン・た（図7）大きい点も特徴である。このことは、一般的に毒性の少ないとデザイン・ラブズ（PDL）社によって行なわれヒト化MV833言われている血管新生阻害剤のMTDを求めることが、はたし（HuMV833）を得ることができた。HuMV833は、現在当社とて患者の利益につながるかという問題をはらんでいる。

PDL社と共同で欧州にて癌患者に対し臨床試験中である。

臨床第2相試験は、薬剤の効果を調べることが目的である。
そのため第2相試験以降の臨床開発には時間と膨大な経費がかかる。ここでのRD設定を慎重に行わないと有効性が見いだせない危険性がある。そこで基礎データとして薬物の生体内における血中濃度変化や代謝の指標となるPKデータと薬効の指標となる薬力学（pharmacodynamics；PD）データをきちんと取り、PK／PDプロフィールより臨床でのRDを示唆するPK／PD値に外挿できることを検討しておく必要がある。
現行ガイドライン下で抗癌剤の薬効判定は、癌の縮小を指標とした奏功率（完全寛解（complete response；CR）＋部分寛解（partial response；PR）の割合）をエンドポイントとしているのに対し、血管新生阻害剤の単独処方では、この奏功率をエンドポイントとすることが困難であり、「延命」等がエンドポイントとなると考えられる。そのため、臨床試験に更に膨大な時間が必要になってくる。そこで、血管新生阻害剤を単独で使用する場合には、「延命」以外の新たなエンドポイント

図7 抗体のヒト化の設定も必要となってくるであろう。仮に、腫瘍体積を指標とする場合でも、全奏功率（overall response rate；ORR）に

6 血管新生阻害剤の臨床試験における問題点

CR＋PRのみならず、癌の大きさがそれ以上に大きくならない、血管新生阻害による癌治療は、今までにない新しい治療概すなわち不変（no change；NC）といった別のエンドポイント念である。したがって今までの抗癌剤の評価法では、十分にそを加える評価が必要となってくるであろう。現在の抗癌剤のの活性を評価できないことが危惧される。そこで癌治療を目奏功率が生存期間と相関しないことがあるが、胃癌・大腸的とした血管新生阻害剤の臨床試験では、新しい評価基準

癌・非小細胞肺癌などで指摘されていることより長期NCを評36)〜39)（ガイドライン）の導入が必要となる。

価基準に加える動きもある。また、血中腫瘍マーカー量、血管抗癌剤と血管新生阻害剤の特徴を表2にまとめた。抗癌剤が新生因子濃度、MMP等の酵素活性などの変化等も作用機構に癌に直接的（殺細胞的：cytotoxic）に作用するのに対し、血管

表2 血管新生阻害剤と抗癌剤

新 生 阻 害 剤 は 、「 兵 糧 攻 め 」 に よ る 間 接 的 （ 静 細 胞 的 ：。そのcytostatic）な作用である点が大きく異なっている（図2）ため血管新生阻害剤は、既存抗癌剤のように癌を退縮・消失させることが困難である。したがって、血管新生阻害剤による癌治療においては、癌の退縮を期待するのではなく、癌の増殖を抑え休眠（dormancy）の状態に保つことを期待する治療法

東亞合成研究年報

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TREND 2001 第4号

立脚した新しい指標になりうると考えられる。また、腫瘍自身種の癌を対象に臨床試験が進められている。神経系の副作用に対しても腫瘍血管密度、アポトーシスの割合などもマーカー（全身倦怠感・悪心・眼振・歩行傷害・眩暈・感情不安定）になると思われる。更に、数値化は困難であるが、抗血管新生が報告されているが、投与中止とともに改善している。化学療療法の特長である患者のQOL（quality of life）もエンドポイン法との併用試験も検討されている。

トとなると思われる。いずれにしても血管新生阻害剤の臨床試験に際しては、既存抗癌剤と異なったガイドラインの導入

7.3

Thalidomide等、新たな効果判定基準が必要と考えられる。

Thalidomideは、1950年代後半に精神安定剤・催眠剤としてまた、実際の治療の場においては、血管新生阻害剤は単独世に出たが、妊婦に用いたとき四肢短躯が形成される催奇形で用いるのではなく、既存抗癌剤による化学療法や放射線療作用が現れ使用が中止されてきた薬剤である。1994年、この法との併用による治療で検討されるようになってくると思わ薬剤に血管新生阻害作用があること明らかとなり、ふたたびれる。

注目されるようになった。血管新生阻害メカニズムは現段階で不明であるが、臨床第2相試験結果より四肢短躯以外に全身7 臨床試験中の血管新生阻害薬的な副作用が認められなかったことが判明し、妊婦以外に対する使用に限定して臨床第3相試験中である。

前述のごとく血管新生阻害剤の探索および開発が世界的に盛んに行われた結果、多くの血管新生阻害剤が見いだされ米
国立癌研究所(NationalCancer

7.4Institute；NCI)を中心に20種

Endostatin。未だに日本（厚生類以上の薬剤が臨床試験中である（表1）Endostatinは、XVIII型コラーゲンのC末断片のペプチドであ省）や米国（FDA）で正式に認可された薬剤はないが、この中り、もともと生体内に存在し、血管新生を負にコントロールしの一部について簡単に紹介する。ていると考えられている。同様に生体内に存在するプラスミノーゲンの断片ペプチドであるAngiostatinとともに血管内皮細胞

7.1

Marimastat

特異的な増殖阻害作用を示す。マウスに移植した癌が血管新生の初期段階で、血管新生因子により刺激を受けた

Endostatin投与により消失したという記事が1998年に米国マス

血管内皮細胞は、ＭＭＰを分泌し基底膜を分解し浸潤していコミを賑わし、血管新生阻害剤が癌の新しい治療薬として一く。したがって、このＭＭＰ活性を阻害する物質は、血管新般大衆にまで期待されるきっかけともなった。両因子とも詳細生阻害活性が期待できる。表１に示した薬剤の中でも数種のな作用機構は不明である。大量生産に目処が立ち1999年からＭＭＰ活性阻害物質が開発中であり、臨床第３相試験に入っ米国で臨床試験に入った。ているものもある。Marimastatは、第一世代のＭＭＰ阻害剤であるBatimastatの溶解性を改善し経口投与可能にした第二世代7.5の合成ペプチド化合物である。Marimastatは、各種ＭＭＰに対Vitaxinは、増殖中の血管内皮細胞表面に発現している細胞し低濃度で広い阻害スペクトルを示す。臨床第２相試験は、接着因子であるインテグリンαｖβ３に対するヒト化モノクロー腫瘍マーカーの消長を指標に行われた。経口投与であるが、ナル抗体である。癌の周辺に誘導された新生血管内皮細胞にの副作用として肩・腕の筋肉痛や関節痛の報告がある。創傷治み作用して細胞死（アポトーシス）を誘導するものの既存の血癒に対する副作用は認められていない。日本においても1998

管には作用しないと言われている。臨床第１相試験では、良好

年より臨床試験が開始されている。

な結果が出ているが弱いながら毒性も観察されている。

7.2

ＴＮＰ−４７０

7.6

VitaxinCAI(carboxyamido-triazole)

TNP-470は、血管内皮細胞を培養中に混入したカビ(糸状菌)CAIは、当初コクシジウム症に対する治療薬として開発されが内皮細胞の増殖を阻害したことから偶然発見された低分子た物質であり、カルシウムチャンネルをブロックし細胞内への物質フマギリンをベースにその毒性軽減を目的とした合成誘カルシウムイオンの流入を阻害する結果、細胞内シグナル伝導体である。TNP-470は、血管内皮細胞の増殖を強く阻害す達を阻害する。血管内皮細胞の増殖・基底膜への接着・管腔るが、癌細胞に対しては、より高濃度でないと作用しないとい形成などを阻害することにより血管新生を阻害する。難治癌

う選択毒性を持っている。作用メカニズムの詳細は不明であ患者を対象に臨床試験が進められた。第1相試験は経口薬としるが、血管内皮細胞のCDKs（サイクリン依存性キナーゼ）活て行われ、悪心・嘔吐や神経障害が副作用として認められて性阻害によるセルサイクル停止と、メチオニンアミノペプチダいる。現在、第2相試験が行われている。

ーゼ2活性阻害が報告されている。血中半減期は約5〜10分と極めて短い。乳癌、前立腺癌、子宮頚癌、カポシ肉腫など各東亞合成研究年報

8TREND 2001 第4号

8 おわりに17) L. G. Presta, H. Chen, S. J. O Conner, V. Chisholm, Y. G.
Meng, L. Krummen, M. Winkler, N. Ferrara, Cancer Res., 57,

抗血管新生療法は、癌治療に対し新たな展開をもたらすかもしれない。また、癌以外にも異常な血管新生を伴う種々の4593-4599 (1997).

疾患が知られている。増殖性糖尿病網膜症・加齢黄斑変性18) M. Prewett, J. Huber, Y. Li, A. Santiago, W. O Connor, K.

症・未熟児網膜症などの眼内血管新生病や慢性関節リウマ

King, J. Overholser, A. Hooper, B. Pytowski, L. Witte, P.

チ・尋常性乾癬症などがそれであり全て難治性疾患である。

Bohlen, D. J. Hicklin, Cancer Res., 59, 5209-5218 (1999).

これら疾患の病巣にもVEGFの高発現が報告されており、これ

19) D. Jellinek, L. S. Green, C. Bell, N. Janjic, Biochemistry, 33,10450-10456 (1994).

ら疾患における血管新生にもVEGFが関与していることが強く

20) R. L. Kendall, K. A. Thomas, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90,

示唆されている。このことは、VEGFの活性を阻害すれば、癌10705-10709 (1993).

のみならず、これら多くの「血管新生病」が治療できるのでは

21) S. Soker, S. Gollamudi-Payne, H. Fidder, H. Charmahelli, M.

ないかと考えられる。

Klagsbrun, J. Biol. Chem., 272, 31582-31588 (1997).

しかし、新しい作用機構を持った治療法には、新しい副作用が懸念される。血管新生を標的とした際にも同様であり、

22) C. Piossek, J. Schneider-Mergener, M. Schirner, E.

閉経前の女性や成長期の子供において血管新生は重要な生理

Vakalopoulou, L. Germeroth, K-H. Thierauch, J. Biol. Chem.,
274, 5612-5619 (1999).

的反応であり、このような患者への治療は慎重にならざるを得

23) R. Binetruy-Tournaire, C. Demangel, B. Malavaud, R. Vassy,ないと考える。

S. Rouyre, M. Kraemer, J. Plouet, C.Derbin, G. Perret, J. C.

抗血管新生療法は、難治性疾患克服の要求から生まれた新Mazie, EMBO J., 19, 1525-1533 (2000).

しい治療法であり、このような薬剤のための臨床評価ガイドラ
イン（抗癌剤以外でも）が早期に設定され、科学の進歩に基

24) T. A. T. Fong, L. K. Shawver, L. Sun, C. Tang, H. App, T. J.

づいた新しい作用機構を持った薬剤が病に苦しむ人々のため

Powell, Y. H. Kim, R. Schreck, X. Wang, W. Risau, A.に一日も早く役立つようになることを期待する。

Ullrich, K. P. Hirth, G. McMahon, Cancer Res., 59, 99-106(1999).

引用文献

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