序《救急・集中治療アドバンス》シリーズとして，本書『敗血症─感染症と臓器障害への対応』が完成しました．感染症が重症化する過程で臓器障害が進行します．この感染症に随伴する臓器障害の進展を「敗血症」という病名を用いてタイムリーに認識し，「臓器障害」を器質化した「臓器不全」に移行させない工夫が求められています．救急・集中治療に携わる医師，
看護師，臨床工学技士，薬剤師，理学療法士，栄養士などのさまざまな職種の方々だけではなく，各専門診療領域の方々にも，役に立てていただける内容となりました．敗血症を診療する際に，敗血症の病態と管理に対する深い理解と応用として，役に立ててください．
本書では，まず総論として，敗血症学と感染症学の歴史を紐解いています．感染症管理では，「重症感染症」という用語を使用します．この重症性は，病原体特性と宿主免疫能の 2 つの側面から考えなければなりません．その結果である重症性は時に「敗血症」という病名で示されるのかもしれません．総論では，敗血症の病態生理学，感染症における自然免疫についても言及しました．
そして，敗血症と感染症の定義と診断，感染症の管理，敗血症の管理に進んでまいりま
す．敗血症の診断においては，まず感染症の診断が重要です．感染症を診断する重要性を理解していただき，感染症の各論項目で微生物の特徴を確認なさってください．細菌培養検査で検出された菌種の特徴を確認することにもご利用ください．
最終的に，敗血症性多臓器障害の管理について，敗血症診療ガイドラインの一歩先を考える救急・集中治療アドバンスが展開されています．提出された臨床研究を整理し，診療エビ
デンスとしてガイドラインを作成することは，診療の基盤形成にとても役立ちます．そのう
えで，敗血症による「多臓器障害」を「多臓器不全」に移行させない，きめ細やかな「個を診る」
診療の実践のために，本書をご活用ください．
本書は，本領域を牽引する多くの先生方に，ご執筆いただきました．この場をお借りして，深くお礼申しあげます．敗血症診療をいっそう充実したものとしていただくために，大変有用な内容となりました．敗血症診療にかかわるすべての皆さまのお手元に，いつもある
1 冊として，どうぞお役立てください．
2022 年 12 月

松田直之
名古屋大学大学院医学系研究科救急・集中治療医学分野教授

救急・集中治療アドバンス

敗血症

感染症と臓器障害への対応

Contents
1章

総論

1-1 敗血症の歴史 丸藤

1 敗血症の定義と診断基準の歴史的変遷
10 ／3 sepsis 診療の歴史的変遷

哲 2

2 ／2 Sepsis-1，Sepsis-2，Sepsis-3 の考え方

13 ／4 今後の展望

19

Column Roger C. Bone は世界を挑発した 3
Column SIRS と CARS 7
Column N Engl J Med 2015；372：1629 の結論は逆ではないですか？ 8Column Look septic！ Or，Look bad？ 8
Column 誤算？ 予定どおり？ 9
Advice

誤解が多い qSOFA と SOFA 10

Column 整合性はいかに？ 12
Column 1999 年 13
Column DIC と重症度 15
Column 免疫血栓（immunothrombosis） 16
Column まさかヒストンが！ 17
Column 本当に Sepsis-3 は必要なの？ 18
Column JAAM FORECAST 19

1-2 感染症の歴史 

長友安弘，二木芳人 21

1 感染症の黎明期 21 ／2 感染症学の歴史 21 ／3 感染症診療の歴史 25 ／4 感染症診療の問題点

27 ／5 今後の方向性

27

Column 日本の検疫─日本は大丈夫か？ 28
Topics蚊が媒介する疾患の予防

28

1-3 敗血症の病態生理 

平澤博之 30

1 敗血症の定義の変遷 30 ／2 新しいキーワードのもとでの敗血症の病態生理 30 ／3 敗血症の病態生理におけるエンドトキシンの位置づけ
カイン血症の位置づけ

31 ／4 敗血症の病態における高サイト

33 ／5 敗血症下で高サイトカイン血症により引き起こされる代表的な病態 34 ／6 敗血症の病態生理のまとめ 37 ／7 敗血症の病態生理に関する今後の展望
38 ／8 敗血症としての COVID-1939v

1-4 感染症における自然免疫 
1 PRR の概要

保倉祥太，竹内42 ／2 PAMPs と DAMPs

43 ／3 PRR の局在と標的とする PAMPs 45 ／4 転写因子とサイトカイン 46 ／5 転写後調節 48 ／6 代表的な PRR
療への応用

2章

理 42

49 ／7 PRR の治

56

敗血症と感染症の診断

2-1 敗血症の定義と診断 

吉村旬平，梅村穣，小倉裕司 60

1 敗血症診断の歴史

60 ／2 Sepsis-3 における敗血症診断 64 ／3 ガイドラインにおける敗血症の診断と定義

68

2-2 感染症疾患の定義と診断 
1 感染と感染症との違い

藤田次郎 70

70 ／2 病原体と宿主との関係

4 宿主の免疫状態が感染症に与える影響
71 ／7 感染症の診断のポイント

70 ／3 病原微生物とは？

71 ／5 宿主と特異性

70 ／71 ／6「コッホの四原則」

72

Column SARS-CoV-2 ＆ COVID-19 74

2-3 細菌診断におけるグラム染色 

朝野和典，濱口重人 76

1 グラム染色の原理 76 ／2 グラム染色による菌種の推定 77 ／3 グラム染色では染まらない細菌

77 ／4 検体の品質評価 78 ／5 吸引痰のグラム染色所見からの評価の実際 80／6 グラム染色は臨床の現場で有効か？

82 ／7 今後の課題

84

Column 異なるグラム染色の目的 83

2-4 微生物診断における特殊検査 
1 感染臓器の検索：抗菌薬開始

奥田菜緒，笠原85 ／2 抗菌薬開始後

88 ／3 抗菌薬の評価

敬 85

91 ／4 今後の課題 93

2-5 感染症と敗血症のバイオマーカー 
1 感染症診断とバイオマーカー

志馬伸朗 95

95 ／2 各種バイオマーカー

96 ／3 問題と展望

99

Column プレセプシン 100

3章
［3-1

感染症の管理総論］

3-1-1 院内感染で注意するべき微生物 
1 グラム陽性球菌

vi

106 ／2 グラム陰性桿菌

中嶋一彦 106109 ／3 真菌112

3-1-2 細菌培養検査 / 薬剤感受性の適正評価 
1 細菌培養検査114 ／2 薬剤感受性検査

草野展周 114

117

3-1-3 ドレーンを用いた感染症管理 
1 ドレーンの目的
管理小林美奈子 120

120 ／2 ドレーンの種類

120 ／3 ドレーンの適応

123 ／4 ドレーン

125

Column ドレーンの歴史 121

［3-2

各論］

3-2-1 ブドウ球菌属：MSSA，MRSA，MRCNS 
1 微生物としての特徴

129 ／2 耐性化の機序

球菌感染症に対する治療

135

山本善裕，兼田磨熙杜 129

129 ／3 抗菌薬の使い方

132 ／4 ブドウ

Column 毒素性ショック症候群（TSS） 130
Column CA-MRSA と HA-MRSA 131

3-2-2 エンテロコッカス属 土戸康弘，藤田直久 137

1 エンテロコッカス属の特徴 137 ／2 エンテロコッカス属の薬剤耐性 137 ／3 エンテロ
コッカス属による感染症の臨床的特徴 139 ／4 エンテロコッカス属による感染症の治療
141

Column 腸球菌菌血症と感染症科コンサルテーション 142

3-2-3 クレブシエラ属 

岡 祐介，青木洋介 144

1 クレブシエラ属の特徴 144 ／2 耐性化について 147 ／3 クレブシエラ属に対する抗菌
薬の使い方

150

Column アルコール多飲とクレブシエラ肺炎 145

3-2-4 アシネトバクター属 萩原真生，山岸由佳，三鴨廣繁 152

1 アシネトバクター属の微生物学的特徴 152 ／2 アシネトバクター属と検査 153 ／3 原
因，リスクファクター

Advice153 ／4 耐性化機序

154 ／5 耐性菌の疫学

156 ／6 治療

157

医療機関での MDRA アウトブレイク 154

Column 薬剤耐性アシネトバクター感染症 158

3-2-5 緑膿菌 1 緑膿菌の基礎示

荒川宜親，伊藤亮太 160
160 ／2 疫学 164 ／3 臨床像と予後

167 ／6 感染対策

165 ／4 治療 166 ／5 症例提168Column 併用治療 167

3-2-6 エンテロバクター属 
1 エンテロバクター属の特徴

詫間隆博，時松一成 171
171 ／2 臨床の実際

173

vii

Column AmpC 過剰産生株によるカルバペネム耐性腸内細菌科細菌 173

3-2-7 大腸菌 西1 細菌学的特徴

177 ／2 パソタイプ（病原型）と病原因子

4 臓器別の大腸菌感染症と治療

順一郎 177

178 ／3 薬剤耐性

181 ／

182

Column O 抗原型と病原性 177
Column カルバペネム耐性大腸菌 182
Advice

EHEC 感染症が確認されていない HUS 患者を診るとき 184

3-2-8 結核菌 
1 結核菌と感染動態
191 ／5 結核の検査

Topics

聡 186

御手洗
186 ／2 結核の疫学
192 ／6 結核の治療

187 ／3 結核の予防

189 ／4 結核の診断

192

超多剤耐性結核菌の定義変更

193

3-2-9 肺炎球菌 藤田次郎 195

1 肺炎球菌性肺炎の病態生理

195 ／2 肺炎球菌性肺炎の臨床症状，検査所見，重症度／3 症例提示（侵襲性肺炎球菌感染症） 197 ／4 侵襲性肺炎球菌感染症について
5 肺炎球菌感染症の治療方針と予防

195

198 ／

200

Column 市中肺炎の重症度 196

3-2-10 溶血性レンサ球菌 
1 微生物学的特徴

202 ／2 病原性

飯沼由嗣 202
203 ／3 病態 203 ／4 診断と治療

206 ／5 感染

管理 2093-2-11 レジオネラ属 

宮良高維 210

1 レジオネラ肺炎を診断するために 210 ／2 レジオネラ肺炎の抗菌薬治療上の注意 215／3 重症例の呼吸管理

216

Column レジオネラ肺炎が他の細菌性肺炎と異なる点 210
Column 尿中特異抗原検出検査とは？ 213
Column L. pneumophila 種の血清群と非 L. pneumophila 種 214

3-2-12 クロストリジウム属 

中村

敦 219

1 ク ロ ス ト リ ジ ウ ム 属 に つ い て 219 ／ 2 破 傷 風 菌（ク ロ ス ト リ ジ ウ ム・ テ タ ニ〈Clostridium tetani〉） 219 ／3 ボツリヌス菌（クロストリジウム・ボツリヌム〈Clostridium
botulinum〉） 221 ／4 ウェルシュ菌（クロストリジウム・パーフリンジェンス〈Clostridium
perfringens〉） 223 ／ 5 ク ロ ス ト リ デ ィ オ イ デ ス・ デ ィ フ ィ シ ル（Clostridioides〈Clostridium〉difficile） 225

Adviceviii

破傷風ワクチン接種による予防 220

3-2-13 ウイルス感染症：COVID-19 を念頭においた対応 

雅文 228関

1 COVID-19 などウイルス感染症の病態 228 ／2 ウイルス感染症の症候の特徴：身体所見，検査値，画像など 230 ／3 確定診断に至る手順：原因ウイルスの診断法 233 ／4 治療

234 ／5 予防・感染対策

234

3-2-14 深在性真菌症 
1 真菌の分類大森慶太郎 237

237 ／2 カンジダ症

ス肺炎 242 ／5 ムーコル症

237 ／3 アスペルギルス症

240 ／4 ニューモシスチ

243

Column カンジダ血症での眼内炎 240
Advice

難治性アスペルギルス症 242

3-2-15 ダニ媒介感染症 
1 細菌感染症

4章

山岸由佳 245

247 ／2 ウイルス感染症

250

ベーシック：敗血症性臓器障害の管理

4-1 日本版敗血症診療ガイドライン 
1 日本版敗血症診療ガイドラインの変遷

矢田部智昭，西田修 256

256 ／2 日本版敗血症診療ガイドライン 2020

257 ／3 日本版敗血症診療ガイドラインの今後の課題

262

4-2 モニタリング 

水口義規，谷口

巧 263

1 敗血症におけるモニタリングの意義 263 ／2 敗血症性ショックにおける循環不全の病態
264 ／3 循環不全の評価指標

264 ／4 モニタリングデバイスとその特徴

4-3 鎮痛・鎮静・せん妄・睡眠の管理 
1 せん妄の管理

274 ／2 鎮静管理

277 ／3 鎮痛管理

4-4 ARDS の病態と管理 

267

鶴田良介，藤田279 ／4 睡眠管理

基 274

280

松田直之 284

1 ARDS の 定 義 284 ／ 2 ARDS の 病 態 285 ／ 3 ARDS の 診 断 291 ／ 4 ARDS の 治 療
293

Column ARDS の予後 286
Column パイロトーシスとアポトーシス 288
Column ミトコンドリア DAMPs 289
Column Na＋，K ＋-ATPase 290ix

4-5 敗血症性ショックの管理：血管障害と心臓障害 松田直之 299

1 敗血症性ショックの定義 299 ／2 敗血症性ショックの病態生理学 301 ／3 敗血症性シ
ョックにおける心臓障害の病態 307 ／4 敗血症性ショックの治療ポイントとモニタリング
309 ／5 敗血症性ショックに関するガイドラインのポイント

311

Column 敗血症性ショックと DIC 303
Column von Willebrand 因子 307

4-6 急性腎障害の管理 

齋藤尚二，丸山彰一 315

1 AKI の定義

315 ／2 AKI の予後予測

4 AKI の治療

318 ／5 AKI と血液浄化療法

316 ／3 AKI の早期診断とバイオマーカー
319 ／6 AKI の長期予後

317 ／

321

Column COVID-19 と AKI 321

4-7 播種性血管内凝固の管理 早川峰司 323

1 DIC の 病 態 323 ／ 2 DIC の 診 断 325 ／ 3 DIC の 疫 学・ 予 後
328 ／5 今後の課題

Topics330

スクリーニングとしての sepsis-induced coagulopathy（SIC） 326

4-8 神経・筋障害の管理：PICS への対応 
1 PICS とは

327 ／ 4 DIC の 治 療

332 ／2 ICU での PICS 予防

中西信人，井上茂亮 332

334 ／3 長期フォローを目指して

338

Column 新型コロナウイルス感染症と PICS 339

4-9 急性期栄養管理 
1 開始タイミング

中村謙介，小谷穣治 343

343 ／2 投与経路と方法

345 ／3 栄養投与量347 ／4 急性期栄養療法の実際 350

Column グリコーゲン 344
Column 腸管粘膜の菲薄化と bacterial translocation 345
Column trophic feeding 345
Column EN の PN に対する優位性 346
Advice筋肉に対する EN 持続投与 vs 間欠投与 347

Column 間接熱量計 348
Column 実体重，理想体重，調整体重 349

4-10 電解質 / 内分泌の管理 

江木盛時 354

1 相対的副腎不全と敗血症性ショック患者に対するステロイド投与 354 ／2 急性期高血糖に対するインスリン投与

357

Column 敗血症患者における相対的副腎不全の診断と治療の意義 357
Column 重症患者でなぜベッドサイド型簡易血糖測定器は誤差が大きいのか 360x4-11 臨床工学機器の管理 
1 人工呼吸器

相嶋一登 362

362 ／2 血液浄化療法

363 ／3 敗血症性ショックに対する補助循環装置

368

Advice

除水流量の単位 367

4-12 早期リハビリテーションの実際 髙橋佑太，高橋哲也 374

1 早期リハビリテーションのアウトカムとエビデンス 374 ／2 敗血症患者に対する早期リ
ハビリテーションの特徴

375 ／3 早期リハビリテーションプロトコルの作成

期リハビリテーションの方法

376 ／4 早377

Column 筋エコー 381

5章

アドバンス：敗血症管理の工夫

5-1 災害時における感染症と敗血症への対応 高野知憲，山﨑行敬，國島広之 384

1 災害と感染症 384 ／2 災害に特徴的な感染症 385 ／3 災害時に注意すべき感染症と治療

389

Column 破傷風と破傷風トキソイド（TT），破傷風免疫グロブリン（TIG）投与 386

5-2 敗血症の早期発見のためのシステム 
1 なぜ早期発見なのか？
ア

394 ／4 機械学習

393 ／2 qSOFA（quick SOFA）スコア

中川

393 ／3 早期警告スコ

395

5-3 抗菌薬の TDM の工夫 
1 PK/PD

聡 393

松元一明 397

397 ／ 2 バ ン コ マ イ シ ン の TDM 398 ／ 3 テ イ コ プ ラ ニ ン の TDM 402 ／4 アミノグリコシド系薬の TDM

403 ／5 ボリコナゾールの TDM

5-4 敗血症における神経集中治療 404黒田泰弘，河北賢哉 408

1 敗 血 症 に お け る 脳 障 害 の 病 態 と 分 類 408 ／ 2 SABD の 疫 学 409 ／ 3 SABD の 診 断
410 ／4 SABD の検査

412 ／5 敗血症における脳障害に対する神経集中治療 415 ／6 敗血症における脳障害に対する鑑別診断の実際

415 ／7 今後の課題

5-5 敗血症における人工呼吸管理の工夫 

417

木庭

茂，則末泰博 421

1 敗血症における気管挿管 421 ／2 敗血症における人工呼吸管理 422 ／3 敗血症におけ
る抜管

427

xi

5-6 敗血症におけるβ遮断薬の適正使用法 

垣花泰之 431

1 βアドレナリン受容体（AR）とシグナル伝達カスケード

431 ／2 臨床における敗血症性

心筋障害の特徴 432 ／3 たこつぼ型心筋症とβAR 433 ／4 敗血症動物モデルにおけるβAR 遮断薬434 ／5 臨床における敗血症例とβアドレナリン系薬剤

るβアドレナリン系作動薬の使用法に関して436

5-7 敗血症における血液浄化法の工夫 
1 敗血症における血液浄化法の基礎知識

435 ／6 敗血症におけ森山和広，西田修 440

441 ／2 敗血症における血液浄化法の標的分子

443 ／3 CH（D）F によるメディエータの除去

444 ／4 敗血症に対する急性血液浄化法のエ

ビデンス 447 ／5 敗血症に対する血液浄化法の工夫①：治療成績向上のための工夫 447 ／6 敗血症に対する血液浄化法の工夫②：安定した施行の工夫

451

Column 腎代替療法か腎サポート療法か 440
Column 持続緩徐式血液濾過の保険適用 441
Column 死細胞からの DAMPs 443
Column EUPHRATES trial と EAA 446
Column AKI に対する KRT の開始タイミング 448
Column 輸液療法と de-resuscitation による体液管理 449
Column subclinical AKI 450

5-8 ステロイド療法の工夫 

黒田浩光，升田好樹 454

1 視 床 下 部 - 下 垂 体 - 副 腎 系， 副 腎 皮 質 ス テ ロ イ ド に つ い て

454 ／ 2 critical illness-related corticosteroid insufficiency 455 ／3 敗血症に対するグルココルチコイド投与の意義：過去と現在

458 ／4 グルココルチコイド投与に関するガイドラインとエビデンス

458 ／5 ACTH テストは行うか？ 460 ／6 フルドロコルチゾンは併用するか？ 460 ／7 プレドニゾロン，メチルプレドニゾロンではだめなのか？

461 ／8 持続投与か間欠投与

か，投与期間はどうすべきか？ 462 ／9 アスコルビン酸とチアミンは併用するか 462 ／⓾ われわれの方法

463

5-9 経腸栄養管理の工夫 
1 フィーディングプロトコルの使用

佐藤格夫，沖田光雄，小川史朗 466
466 ／2 敗血症性ショックを呈する場合の経腸栄養466 ／3 身体診察，腹部超音波検査，ポータブル X 線撮影 467 ／4 安定した血糖管理と経腸栄養

468 ／5 持続経胃管栄養投与と胃不耐性

続投与

469 ／7 下痢時の経腸栄養管理

468 ／6 十二指腸以遠からの経腸栄養持470 ／8 経腸栄養管理の中止と経静脈的栄養管理

471 ／9 open abdomen management 適応時の栄養管理

471⓾ COVID-19 への栄養管理の工夫 472

Column どうやって幽門後へ栄養チューブを挿入する？ 469
Column COVID-19 患者へはどちらがより良い？ 経鼻胃管 vs 経鼻空腸管 472

xii

5-10 ビタミン投与の評価と検討 
1 ビタミン C

索引 

474 ／2 ビタミン D

矢田部智昭 474

478

483

xiii

1章

総論

1 -1 敗血症の歴史
はじめに●敗血症（sepsis）は，感染病巣から断続的または持続的に菌（あるいはその毒素）が血中へ侵入し，種々の臓器・組織に転移病巣をつくり中毒症状を現す
病態，あるいは感染病巣から微生物（あるいはその代謝産物）が持続的に血液中に移行している状態などと定義されていた．血液中病原性微生物の存在が基本であり，血液培養陽性所見で診断が確定されてきたが，世界的な定義・診断基準は存在しなかった．

●

このような状況下，定義および診断基準を世界的に統一し，共通の病態・背景因子をもつ患者を拾い上げて敗血症研究および治療の標準化を目指すことを目的に作成されたのが 1992 年に公表された Sepsis-1 1）である．その後 2003
年の Sepsis-2 の公表を経て 2），2016 年に Sepsis-1/Sepsis-2 とはまったく異なる定義と診断基準で構成される Sepsis-3 が公表された 3）．

●

抗菌薬および外科的ドレナージなどの感染病巣制御（source control）が治療の主体であったが，生体侵襲である敗血症が引き起こす病的炎症性生体反応制御の重要性が認識され多くのランダム化比較試験が実施されたが，すべての試験が失敗した．この反省から治療の標準化と画一化を目的とした国際敗血症診療ガイドライン（Surviving Sepsis Campaign Guideline：SSCG）が公表され，さらに医療従事者教育のみではなく一般市民の啓発に基づく敗血症の予防および早期発見・治療の重要性が認識された．現在，これらの普及と実践による敗血症の予後改善が世界的課題となっている★1．

1 敗血症の定義と診断基準の歴史的変遷a ─ Sepsis-1●

敗血症性ショック（septic
shock）と す る． し か し，Sepsis-1 の 記 述 以 降 は，
世界標準用語として，かつ1980 年代に敗血症性ショックに対して薬理学的（高）用量ステロイド投与が誤解を避けるためにsepsis，が，Roger C. Bone らが 1987 年に当時としては非常に希有なランダム化比較試験を使用してその有用性を否定する論文を公表した 4）．この論文は敗血症
治療の常識（ステロイド）を論理的に否定し全世界に大きな衝撃を与えたのみではなく，いまだに確固たる結論が出ない敗血症とステロイド治療論争の幕開けとなり，さらに敗血症の世界的定義と診断基準作成の端緒となった．
Bone らがこの論文で使用した「感染の証拠があり，発熱，頻脈，頻呼吸，そして臓器低灌流（あるいは機能障害）を伴う」と定義した組み入れ基準は，血2

本項では，敗血症（sepsis），
重症敗血症（severe sepsis），

歴史
標準治療（メチルプレドニゾロン 30 mg/kg，4 回/日）として実施されていた●★1

severe sepsis， septic
shock を和訳せずに使用する．Sepsis-3 以降，sepsis＝severe sepsis で あ る ことに注意されたい．

1-1

敗血症の歴史液培養陽性の有無を問わず敗血症性ショックの前段階にある重症敗血症を具現化したものであり，その後の Sepsis-1，Sepsis-2，Sepsis-3 の根幹をなすものである．Bone はこの定義を満たす症例を「sepsis syndrome」と呼称し，敗血症症例がこの定義を満たす場合は予後不良であり通常の敗血症とは明ら★2かに異なる独立した病態（valid clinical entity）であると強調した 5）●．

Bone は sepsis syndrome を新たな敗血症の定義・診断基準として認知・承認させるべく精力的に論文発表を行ったが，その妥当性をめぐり世界的論争★2
sepsis syndrome はS e p s is- 1 / S e p s is- 2 の（臓器機能が起こった．その妥協点を見いだし，定義および診断基準を世界的に統一 「severe sepsis」

し，共通の病態・背景因子をもつ患者を拾い上げて敗血症研究および治療のSepsis-3 では「sepsis」（臓cians/Society of Critical Care Medicine，ACCP/SCCM Consensus Confer-

器機能障害，組織低灌流を★3（Column「Roger C. Boneは世界を挑発した」参照）．

定義と診断基準●

sepsis）の 原 型 で あ り，

標準化を目指すことを目的に合同会議（American College of Chest Physience）が開催され Sepsis-1 が誕生したのである●

障 害， 組 織 低 灌 流 を 伴 う

伴 う sepsis）に 相 当 す る．
Sepsis-3ではsevere sepsis
を sepsis と 言 い 換 え た ことが特徴である．

感染に限らず外傷などの非感染性生体侵襲が非特異的全身性反応を起こすと★3の合意形成に基づき，生体侵襲が引き起こす全身性炎症反応症候群（system-

Bone は「septicemia」を old

ic inflammatory response syndrome：SIRS）の概念が提案され，体温・心term, no longer to be

拍数・呼吸数・白血球数で構成される SIRS 診断基準が作成された．

usedとして退けたが，その後 Sepsis-1， Sepsis-2，

感染が引き起こす SIRS が sepsis であり，その診断（SIRS≧2 項目で sepsis） Sepsis-3 を通じて現在まには血中微生物（細菌，ウイルス，真菌など）の存在の有無を問わない．sepsis に臓器機能障害，低灌流，あるいは低血圧を伴う状態が severe sepsis であり，低灌流，灌流異常に伴い乳酸アシドーシス，乏尿，急激な意識変容なで使用されたことはなく，今後も使用されないであろう．

どがみられる．十分な輸液負荷にもかかわらず組織灌流異常を伴う低血圧（収縮期血圧＜90 mmHg あるいは平時から 40 mmHg 以上の血圧低下）が持続する状態を septic shock と定義した（表 1，図 1）．

multiple organ dysfunction syndrome（MODS）●

敗血症が多臓器不全を合併し予後不良となることはよく知られ，多臓器不全
は progressive organ failure，sequential organ failure，multiple organ fail-Column Roger C. Bone は世界を挑発した
Bone は不思議の国のアリス，ハンプティ・ダンプティを引用し（Words
mean what I say they mean !），「Let’s agree terminology：Definition ofsepsis」（Crit Care Med 1991；19：973）と し て，bacteremia，sepsis，
sepsis syndrome，septic shock の定義を挑発的に公表し，sepsis syndromeが惹起する臓器不全（organ failure）の診断基準を独断的に提案した．しかし，イスラエルの Sprung CL による「Definition of sepsis--Have we reached aconsensus?」（Crit Care Med 1991；19：849），またカナダの Sibbald WJに よ る「“Sepsis”─ Clarity of existing terminology…or more confusion?」（Crit Care Med 1991；19：996）などにおいて，当時の敗血症の大御所からの反論が相次いだ．

3

1章

総論

表1

Sepsis-1：SIRS，sepsis，severe sepsis，septic shock の定義と診断基準

1．SIRS
重症生体侵襲により引き起こされる全身性炎症反応であり，以下の 2 項目以上を満たす
1）体温
2）心拍数
3）呼吸数
4）白血球数＞38. 0℃ あるいは，＜36. 0℃＞90/分＞20/分 あるいは，PaCO2＜32 torr
＞12, 000/mm3，＜4, 000/mm3 あるいは，幼若球＞10％

2．sepsis
感染で引き起こされる SIRS であり，以下の 2 項目以上を満たす
1）体温
2）心拍数
3）呼吸数
4）白血球数＞38. 0℃ あるいは，＜36. 0℃＞90/分＞20/分 あるいは，PaCO2＜32 torr
＞12, 000/mm3，＜4, 000/mm3 あるいは，幼若球＞10％

3．severe sepsis
sepsis かつ以下の 1 項目以上を満たす
1）臓器機能障害
2）低灌流（低灌流あるいは灌流異常に伴い乳酸アシドーシス，乏尿，意識変容などを呈する）
3）低血圧（収縮期血圧＜90 mmHg，あるいは通常血圧から 40 mmHg 以上の低下）
4．septic shock
sepsis に以下の状態を伴う
十分な輸液負荷にもかかわらず組織灌流異常（乳酸アシドーシス，乏尿，意識変容などを呈する）を伴う低血圧（収縮期血圧＜90 mmHg あるいは平常時から 40 mmHg 以上の収縮期血圧低下）が持続する状態（ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. Crit Care Med 1992；20：864-74 1）より，筆者翻訳）

ure，multiple system organ failure などの明確な定義を欠く名称で使用されていた．Sepsis-1 はこれらを MODS と命名・統一し，「何らかの介入なしでは恒常性を維持できない程度に多臓器の機能障害を伴った状態」と定義し，
SIRS が MODS を頻繁に発症させると注意喚起した．個々の臓器機能障害の定義，診断は今後の研究成果を待ちたいとしたが，敗血症治療の考え方に多大な影響を与えた Sepsis-1 の大きな功績である．
●

生体侵襲自体が一次性臓器機能障害を引き起こすが，生体侵襲および一次性
臓器機能障害が生体反応を引き起こす．通常は生理的生体反応により恒常性が維持されるが，時に生体反応が病的反応に変化して二次性臓器機能障害を惹起し，生体の予後を大きく規定する．この病的生体反応が SIRS であると
★4

Sepsis-1 は考察した（図 2a） ．

b ─ Sepsis-2
Sepsis-1 は sepsis の早期発見・治療のために診断感度を優先し，SIRS を「確定診断された感染に基づく」状態に限定して特異度維持を試みたことが特徴
1）

である ．
●

しかし，SIRS の高い感度への批判的見解の公表もあり，Sepsis-1 の利点・欠点を確認し改善点を明確にしたうえで，正確かつ信頼性の高い臨床現場で有用な診断基準を確立するための 5 学会合同会議が開催された．その検討結

4

日本の研究者は，一過性のSIRS は生理的全身性炎症反応であり，通常 3 日を超

歴史
●

★4

えて持続する場合に病的全身性炎症反応となり二次性
MODS の 原 因 と な る と 主
張した．

1-1

sepsis

感染

全身性反応

全身性反応
sepsis感染

Bone RC, 1991

敗血症の歴史非感染

Sibbald WJ, 1991

菌血症
感染

ウイルス
血症

全身性炎症反応

sepsis

外傷

SIRS
膵炎

その他
その他
ACCP/SCCM, 1992

図1

感染，全身性炎症反応症候群（SIRS），敗血症（sepsis）

ACCP/SCCM 合同会議が SIRS，sepsis の定義を公表する前に多くの議論が行われた．Bone は感染症で全身性反応（発熱，頻脈，頻呼吸など）を呈する状態を sepsis と定義した．Sibbald は非感染性病態（外傷，膵炎など）でも全身性反応を引き起こすのだから古い専門用語に拘泥せず，感染・非感染性病態を問わず全身性反応を呈する状態を sepsis とすべきであると主張した．最終的に，ACCP/SCCM 合同会議は生体侵襲に伴う全身性反応を新しく SIRS と名づけて，感染性侵襲に起因する SIRS を sepsis，非感染性侵襲に起因する場合はそのまま SIRS と呼称することを提唱した．

（「ACCP/SCCM, 1992」は ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. Crit Care Med 1992；20：864-74 1）より．全
体は丸藤 哲，ほか．感染性・非感染性生体侵襲と生体反応．救急医学 2011；35：747 より）果に基づき公表されたのが Sepsis-2 である 2）．

定義と診断基準●

基本方針は Sepsis-1 を踏襲し，容易かつ普遍的に測定される指標を使用し，最低限の特異度を維持した高感度の診断基準が sepsis 診断に必要との合意が
得られた．

●

そのうえで，Sepsis-1 の sepsis，severe sepsis，septic shock の定義と診断基準は確固たるものであり改定の必要はないと断言したが，SIRS の 4 項目

（体温・心拍数・呼吸数・白血球数）のみで感染に対する全身性炎症反応が診断されるべきではないことが強調された．
●

Sepsis-2 は，SIRS 4 項目を含む一般指標（7 項目），炎症反応指標（5 項目），
血行動態指標（3 項目），臓器機能障害指標（7 項目），組織灌流異常指標（2 項目）を追加・提唱し，「確実な感染あるいは感染疑いに加えて，これら 5 指標群のいずれかの項目を満たす」状態を sepsis と定義した．

5

1章

総論

a
生体侵襲

一次性 MODS

SIRS

二次性 MODS

転帰

回復

死亡

b
生体侵襲

一次性 MODSSIRS/DIC

二次性 MODS

転帰

回復

図2

死亡

生体侵襲，SIRS，MODS，および転帰

a：生体侵襲自体（敗血症と非感染性侵襲ともに）が一次性多臓器機能障害（MODS）を引き起
こすが，両者に対する生体反応（SIRS）が二次性多臓器障害を引き起こすことに注意が必要である．Sepsis-1 は SIRS の制御が二次性 MODS を予防すると考察し，SIRS の主体をなす炎症性サイトカインを治療標的とした多数のランダム化比較試験が 1990 年代に実施されたがすべて失敗に終わった．
b：1990 年代後半に炎症・凝固連関が明らかになり，この連関が二次性 MODS を引き起こすことが証明された．SIRS を伴い発症する病的炎症・凝固反応である DIC が二次性
MODS の原因となりうることが知られるようになった．抗炎症・抗凝固作用をもつ薬物によるランダム化比較試験が実施されたが，これらもすべて失敗した．
現在は病的生体反応を引き起こす原因（PAMPs/DAMPs，その情報伝達系主要構成因子
である inflammasome など）の制御により二次性 MODS を予防しようとする試みが主体となっている．もう一つが，生体侵襲（sepsis），病的生体反応（SIRS，DIC など），二次性MODS（急性呼吸促迫症候群〈acute respiratory distress syndrome：ARDS〉，腎傷害など）を総合的かつ網羅的に治療すると同時に，生体侵襲の素因（predisposition）を考慮して侵襲（sepsis）発症を予防しようとする試みである．

（ACCP/SCCM. Crit Care Med 1992；20：864-74 1）/Gando S. The utility of a diagnostic scoring sys­
tem for disseminated intravascular coagulation. Crit Care Clin 2012；28：373 より）

6

4章

ベーシック：敗血症性臓器障害の管理

4 -5 敗血症性ショックの管理：
血管障害と心臓障害

はじめに
●

●

敗血症（sepsis）の定義と診断が 2016 年に新しく Sepsis-3 1）として公表され，

こ こ が ポ イ ント！

敗血症は「感染に対する調節不全の宿主応答によって引き起こされる生命を敗 血 症 性 シ ョ ッ ク は life-

脅かす臓器機能不全」と定義されるようになった．

threatening organ dys­function，命を脅かす臓器

敗血症と感染症を区分するキー・ワードは，「全身性炎症」，「臓器障害」， 機能不全である「臓器不全」であり，感染症における臓器障害やショックを進行させない方策として，敗血症診療のあり方が確立してきている．
●

敗血症の具体的診療として，施設や担当医の医療水準を標準化するために，敗血症診療ガイドラインの作成と普及は不可欠と考えられた．

●

敗血症の診断においては，Sepsis-3 1）に準じて，病院外，外来，一般病棟で感染が疑われる成人では quick SOFA スコア（qSOFA）2）を用い，集中治療室 で は Sequential［Sepsis-related］Organ Failure Assessment（SOFA）ス
コア 3）の 2 ポイント以上の急上昇として敗血症を確定診断する．

●

Surviving Sepsis Campaign Guidlines 2021（SSCG2021）4）では，敗血症診断の感度を高めるために，qSOFA に加えて全身性炎症反応症候群（systemic
inflammatory response syndrome：SIRS）スコア，National Early Warning
Score（NEWS），Modified Early Waning Score（MEWS）を併用することを強く推奨している．

●

敗血症性ショックは，深刻な循環障害，細胞障害および代謝異常として，敗！

血症の中でも死亡リスクの高い状態である．輸液蘇生をしても平均動脈圧

敗血症性ショック管理にお65 mmHg 以上，あるいは血中乳酸値を 2 mmol/L（18 mg/dL）以下を達成でいては，病態生理学的理解

きず，血管作動薬を必要とする場合に敗血症性ショックと診断する．
●

こ こ が ポ イ ント

敗血症性ショックの病態と管理については，病態生理学的理解が重要であとモニタリングが重要である

る．血管作動薬などの薬剤についても，薬理学的作用機序を理解し，血管弛
緩状態や心不全状態の病態を把握することに努め，適切かつ安全に管理する．

★1 用語としての障害と不全
急性期管理の医学領域で

1 敗血症性ショックの定義

は，臓器障害（organ injury）

敗血症は，感染症あるいは感染症が疑われる状態において，臓器不全が進行としての臓器機能低下の器●★1する病態と定義される●．

ショックは急性循環不全と同義であり，心血管系の異常に基づいて，組織が必 要 と す る 酸 素 需 要 に 酸 素 供 給 が 満 た な い 病 態 で あ る． 収 縮 期 血 圧
90 mmHg 以下や平均血圧 65 mmHg 以下でショックを疑う．

●

ショックの最終診断には，プロトン（H＋）と乳酸を用いる．代謝性アシドーを臓器不全（organ failure）
質化に持ち込まないようにすることを目標としている．敗血症は，感染症により臓器障害が進行する状態
であり，その背景としてサイトカインストームや免疫麻痺が関与している．

299

4章

ベーシック：敗血症性臓器障害の管理

感染症あるいは感染症を疑う
YES

NO

qSOFA 2

NO
敗血症を疑う意識変容
呼吸数≧22 回 / 分●
収縮期血圧≦100 mmHg

再評価●

モニタリング感染症と全身状態の時系列評価

●

YES

YES

臓器障害の評価を継続：SIRS スコア，MEWS などの同時活用の考慮
YES

NO

SOFA≧2 点急上昇
YES
確定診断：敗血症
YES

NO

再評価

モニタリング感染症と全身状態の時系列評価

ショック疑いとして輸液療法を行い，以下の２つを満たす
1．平均血圧 65 mmHg 以上の維持に血管作動薬が必要
2．血中乳酸値＞2 mmoL/L（18 mg/dL）

確定診断：敗血症性ショック

図1

こ こ が ポ イ ント！

ショックにおいては乳酸値の評価を加える

敗血症性ショックの診断フローqSOFA は，①意識変容，②呼吸数≧22 回/分，③収縮期血圧≦100 mmHg の 3 項目で構成される．多くの診療環境で，qSOFA を評価できる．敗血症の確定診断には，SOFA スコア総点の変化（≧2）を用いる．敗血症診断の感度を高めるために，SSCG2021 では SIRS スコア，NEWS および MEWS の使用を記載している．

シスやアシデミア，また乳酸値上昇は，組織の低酸素状態における嫌気性代謝の亢進から導かれる．
●

敗血症性ショックの確定診断は，感染症あるいは感染症が疑われる状態において輸液蘇生をしても平均動脈圧を 65 mmHg 以上，あるいは血中乳酸値を2 mmol/L（18 mg/dL）以下に維持できず，血管作動薬を必要とする場合であ★2

る●（図 1）．

ショックであり，敗血症にが 必 要とされ る 状 態 で ある．Sepsis-31）においても，
Sepsis-1 5） や Sepsis-2 6）

敗血症性ショックをショックから離脱させるためには，病態生理学的理解とと同様に敗血症の中でも重同様に，敗血症においてもショック離脱を急ぐとよい．
敗血症性ショックには，緊張性気胸や心タンポナーデなどの拘束性ショック
や肺血栓塞栓症や深部静脈血栓症などの心外閉塞性ショック，また消化管出血，筋肉内出血，後腹膜出血などの出血性ショックを併発している場合がある．拘束性ショックや心外閉塞性ショックの併発を直ちに評価し，必要であれば解除する．
●

障 害 の 進 行 が， 敗 血 症 性ショックと合わせて管理する重要な病態である．
モニタリングが必要である．出血性ショックを 1 時間以上放置しないことと●敗血症における心血管系

急性呼吸窮迫症候群（ARDS），急性腎障害（AKI），播種性血管内凝固（DIC） おいて生命の緊急性の回避
は，敗血症の中で重症度や緊急度として区分されていないが，敗血症性●★2 敗血症の狭義の分類

敗血症性ショックを形成する基本病態は，①血管系異常による血液分布異常性ショック，および②心機能障害による心原性ショックである．

300

症度の高い状態として，敗血症性ショックを区分している．
▶ARDS：

acute respiratory distresssyndrome▶AKI：

acute kidney injury▶DIC：

disseminated intravas­
cular coagulation

4-5

●

敗血症性ショックの管理：血管障害と心臓障害

心血管系既往として陳旧性心筋梗塞，弁機能異常，肺高血圧症などのある患者では，ショックバイタルにおいて敗血症性ショックなのか，心原性ショッ
クなのかの区分が難しく，一般の敗血症性ショックと区分して考えるとよい．輸液療法の指針などにも工夫が必要とされる．

2 敗血症性ショックの病態生理学a ─ 敗血症性ショックを誘導する基本病態●

敗血症性ショックの病態形成には，敗血症と同様に病原体関連分子パターン（pathogen-associated molecular patterns：PAMPs），細胞損傷反応としての傷害関連分子パターン（damage-associated molecular patterns：DAMPs）
が関与する． 異物反応としての xenobiotic-associated molecular patterns（XAMPs）にも留意する．
●

敗血症性ショックの病態は，時系列で増悪する．敗血症初期の機能的損傷（障害）から，器質的損傷（不全）に移行する危険に注意する．機能的損傷は，
高サイトカイン血症（サイトカインストーム★4

ガンドストーム）★3）や炎症性リガンド血症（リによる機能変容の病態であり，血管拡張反応と心筋細胞内 Ca2＋動員の病態である．一方，器質的損傷は血管内皮細胞障害と組織血流低下の病態であり，血管スパスムやミトコンドリア障害が生じやすい状
態 で あ る． シ ョ ッ ク の 特 徴 を 示 す 表 現 と し て は， 末 梢 循 環 の 保 た れ た「warm ショック」，および末梢循環の損なわれた「cold ショック」とよばれるものである．
●

PAMPs は，病原体関連分子パターンであり，細菌の細胞壁成分やウイルスの DNA/RNA などの内毒素を認識し，新たに炎症性分子などを産生するリ●

全身性炎症の概念は，局所でサイトカインが産生される Stage 1 のレベルから，全身性にサイトカインが播種するサイトカインストー
ム（cytokine storm：サイト
カインの嵐）として 2000
年までに構築された．
★4 リガンド

DAMPs は，損傷を受けた細胞から放出されるミトコンドリア由来の DNA

リ ガ ン ド（ligand）は， 機

パク質などを介したリガンド・受容体反応であり，PAMPs と同様の細胞内情報伝達系を活性化し，新たに炎症性分子などを産生する．
XAMPs は，薬物代謝物などの異物がリガンド・受容体反応として，新たに炎症性分子などを産生する異物関連分子パターンである．脳内では，モルヒ
ネなどの退薬徴候や薬物依存性の機序の一つとして着眼されている．敗血症とは異なる不明熱の病態生理などとしても，注目される領域である．
●

Sepsis-1 の定義におけるガンド・受容体反応である．
やカルジオリピン，核内タンパク質（ヒストン，HMGB-1 など），S-100 タン●★3 サイトカインストーム

PAMPs/DAMPs/XAMPs 反応を誘導するパターン認識受容体（pattern recognition receptor：PRR）として，ヒトの血管や心房筋などに Toll 様受容体

（TLR）ファミリー，nucleotide-binding oligomerization domain（NOD），NOD
様受容体（NOD-like receptors：NLRs），AIM2-like receptors（ALRs），RIG-I様受容体（retinoic acid-inducible gene-I〈RIG-I〉like receptors：RLRs），C型レクチン受容体（C-type lectin receptors：CLRs）などが存在し，血管内能的に働くタンパク質に特異的に結合する物質のことであり，受容体反応においては作動分子などのことである．リガンド・受容体反応の一例として，大腸菌内毒素であるリポ多糖は Toll様受容体 4（TLR4）のリガ
ンドであり，TLR4 を活性化させ，nuclear factor-κ
B（NF-κB）な ど の 転 写 因子を活性化させ，さまざまな炎症性分子を新たに産生させる．
▶HMGB-1：high-mobility group box1 protein

皮や血管平滑筋の炎症と細胞死，および心機能調節に関与している．

301

4章

ベーシック：敗血症性臓器障害の管理

リガンド

DAMPs
PAMPs

TNF−α

IL−1β
IL−6

death
リガンド

受容体

情報伝達

細胞内情報伝達タンパク（アダプタータンパク，リン酸化タンパクなど）

急性相反応分子の mRNA 産生
翻訳・翻訳後修飾

オートファジー
アポトーシス
ネクローシス
ミトコンドリア死急性相反応分子の発現・分泌

細胞死

急性期転写因子（NF−κB, AP−1, STAT−3 など）
転写変化

出力結果

★5 転写因子
転写因子は， 核内の DNA
か ら mRNA を 転 写 す る 過程の調節分子であり，タン

図2

敗血症における血管内皮細胞の炎症と細胞死

パ ク 質 で あ る け れ ど も，

敗血症では，Toll 様受容体，腫瘍壊死因子（TNF）受容体，インターロイキン（IL）受容体など DNA に結合できる物質での細胞内情報伝達を介して，炎症性分子が転写段階で産生される．また，death 受容体など あ る． 転 写 因 子 は，DNAを介した細胞内情報伝達シグナルとして，細胞死が加速する．
上の特定の塩基配列に結合
PAMPs：pathogen-associated molecular patterns（病原体関連分子パターン），DAMPs： し，RNA ポ リ メ ラ ー ゼ にdamage-associated molecular patterns（傷害関連分子パターン），NF-κB：nuclear factor-κB， よる転写を促進する，ある
AP-1：activator protein-1，STAT3：signal transducer and activator of transcription 3．
いは抑制するタンパク質の総称である．敗血症や敗血●TLR のアダプタータンパクとしては，MyD88，TIRAP/MAL，TRIF など

関係する転写因子としてが血管内皮細胞や白血球性細胞に存在し，細胞内情報伝達として nuclear

は，NF-κB，AP-1，STAT3，

factor-κB（NF-κB）， activator potein-1（AP-1）， signal transducer and

IRF ファミリーなどが知ら

activator of transcription 3（STAT3）， interferon regulatory factor（IRF）
ファミリーなどの転写因子★5を活性化させ，さまざまな炎症性分子を産生する（図 2）．
●症性ショックの病態形成に

PAMPs/DAMPs/XAMPs 反応として血管内皮細胞では，炎症性サイトカイン（TNF-α，IL-6），血管透過性分子（NO），血管作動分子（プロスタグラン

れている．
▶TNF：

tumor necrosis factor（腫瘍壊死因子）▶IL：

interleukin（イ ン タ ー ロ イ

ジン，エンドセリンなど），ケモカイン（IL-8 など），接着分子（ICAM-1， キン）●

ECAM-1 など），血液凝固線溶関連分子（VWF，組織因子，PAI-1 など）が▶ICAM-1：

転写段階から発現を高める（表 1）．

intercellular adhesion

PAMPs/DAMPs/XAMPs 反応においては，炎症関連分子の産生を転写段階から高める一方で，血管内皮細胞や心筋細胞に細胞死を導く．敗血症におけmolecule-1（細 胞 間 接 着
分子 1）▶ECAM-1：

る血管内皮細胞と心筋細胞の障害は，①細胞質内のアミノ酸やリン脂質の低epithelial cell adhesion

下や編成（オートファジー），②細胞膜異常（ネクローシス，パイロトーシ

molecule-1ス）， ③核異常（アポトーシス）， ④ミトコンドリア異常（マイトーシス， ▶VWF：
Ca2＋過負荷）などを特徴とする．

b ー 血管内皮を介した血管弛緩反応●

血管内皮を介した血管弛緩反応は，① EDRF（endothelial derived relaxing

302

von Willebrand factor（von Willebrand 因子）▶PAI-1：

plasminogen activator
inhibitor-1

4-5

表1

敗血症性ショックの管理：血管障害と心臓障害

敗血症の血管内皮に発現する分子の特徴
特徴

サイトカイン

腫瘍壊死因子-αやインターロイキン 1βなどの炎症性サイトカインは，白血球系細胞だけではな
く，虚血において血管内皮細胞や上皮系細胞からも放出される．これらのサイトカインは，各サ
イトカイン受容体のリガンドとして，接着分子，血管拡張分子，凝固亢進分子などの産生を調節
する

ケモカイン

インターロイキン 8，macrophage inflammatory protein 1α，macrophage chemotactic protein
1 などを産生させ，好中球や単球などの白血球系細胞を遊走させる

接着分子

intracellular adhesion molecule-1，vascular cell adhesion molecule-1，E- セレクチンなどが血管内皮細胞に発現し，白血球が血管内皮上でローリングする

血管拡張分子・心 誘導型一酸化窒素合成酵素（iNOS）の転写段階からの過剰産生により，産生された一酸化窒素
抑制分子・血管透 （NO）は，血管拡張，心抑制，血管透過性亢進に作用する．また，誘導型シクロオキシゲナーゼ 2（COX-2）の転写段階からの産生亢進により，産生されるプロスタグランジンとプロスタノイド
過性亢進分子受容体反応を介して，増強する
凝固亢進分子von Willebrand 因子（VWF），組織因子（TF）, プラスミノゲンアクチベータインヒビター -1（PAI1）などが，虚血領域の血管で産生を高める．VWF は血小板一次凝集，TF はトロンビンとフィブ
リノゲンの産生，PAI-1 は線溶抑制に作用する．血小板数減少は出血傾向として，トロンビン産生は血管透過性亢進や線維芽細胞増殖に作用する

factor：内皮由来弛緩因子），② EDHF（endothelial derived hyperpolarization factor：内皮由来過分極因子），③プロスタサイクリン（PGI2）の 3 つの反応系が関与する 7）（図 3）．敗血症病態ではこれらのずり応力を介した血管弛緩反応だけではなく，血管内皮における inducible NO synthase（iNOS）を介して産生される NO の過剰作用が関与する．
●

大動脈や腸間膜動脈本幹などの中動脈を含めた動脈は一般に，ずり応力に依存して血管内皮の産生する EDRF として endothelial NO synthase（eNOS）の活性化が生じ，産生された NO により血管平滑筋の拡張がもたらされる．

Column 敗血症性ショックと DIC
生体の受容体と微生物のもつリガンドとの反応において，血管内皮細胞は一つの重要なリガンド・受容体反応の場所となる．新しく産生される分子である
一酸化窒素（NO）は，殺菌作用に加えて，血管拡張反応（平滑筋弛緩反応）により局所血流を増加させ，血管透過性亢進により微生物や微生物リガンドの局所侵入を阻止する作用などの有益作用をもつ．一方，過剰に産生された NO は，小動脈領域に限らず，中動脈や大動脈などの血管拡張反応も惹起し，血流分布
異常性ショックを増悪させたり，機能分子のチロシン残基などのニトロ化や糖化など翻訳後修飾にも影響を与え，細胞障害性の側面ももつ．血管内皮などのグリコカリックスは，ずり応力依存性に NO を放出するメカノセンサーとして作用するが，多量の NO 曝露によりグリコカリックスなどの異常に注意する．
このような血管内皮の病態進行において，血管内皮細胞は血小板を沈着させる
傾向を高める．敗血症性ショックにおける血管内皮障害の指標の一つとして，敗血症性 DIC の進行に注意する．

303

5章

アドバンス：敗血症管理の工夫

5 -7 敗血症における血液浄化法の
工夫

はじめに
●

敗血症に対する持続的血液濾過（透析）（continuous hemo（dia）filtration：
CH（D）F）は，単に腎代替療法（kidney replacement therapy：KRT）として腎機能を代替するだけでなく，炎症性メディエータの除去，制御を介して臓器障害を予防，治療する目的で行われてきた歴史がある 1）．

●

敗血症性ショックに対してはエンドトキシン（LPS）吸着療法が広く用いら
れてきた．

●

敗血症に対して血液浄化法が導入されると，炎症性メディエータのみなら▶LPS：

lipopolysaccharide（リポ多糖）

ず，投与した薬物や栄養素が除去されるため管理は複雑になる．血液浄化法
を安全に施行するためには，血液浄化法の原理を理解することが非常に重要である．
●

現在まで，国内外の CH（D）F の研究対象は急性腎障害（acute kidney injury：AKI）に対するものであり，敗血症を対象として開始タイミング，治療様式（モダリティ），血液浄化量などを検討したものはほとんどない．したがって，敗血症に対する血液浄化法は，生理学や病態研究に立脚した経験的な治療法の域をでていない．

●

しかしながら，敗血症に対する血液浄化法は，生命予後の改善も期待できる
魅力的なアプローチであり，敗血症の病態生理のさらなる解明に基づき 2），
エビデンスの集積を進めていくべきである．

Column 腎代替療法か腎サポート療法か
腎代替療法（kidney replacement therapy：KRT）とは，通常，血液透析，
腹膜透析および腎移植を意味する．国内では，急性血液浄化法の手技で，CH（D）F などとよばれることが多いが，海外では腎補助を目的とした血液浄化法
を KRT とよぶ．しかしながら，ICU で施行される CH（D）F の目的は，尿毒素物質の除去（腎機能代替）よりも，血液中の代謝産物やサイトカインの負債に悲鳴をあげている腎臓をサポートすることであり，kidney support therapy の用語が理にかなっていると筆者らは考えている＊1．なお，Kidney Disease：
Improving Global Outcomes（KDIGO）の Consensus Conference では，一般の人にもわかりやすいように renal よりも kidney の用語を使用することを推奨している＊ 2．
＊1
：西田 修，森山和広．日内会誌 2021；110：942-8.
：Levey AS，et al. Kidney Int 2020；97：1117-29.

＊2

440

★1 サイトカイン吸着ヘ
モフィルター
ヘモフィルターの中でサイトカイン吸着特性に優れた
ヘ モ フ ィ ル タ ー を，CAH（cytokine-adsorbing
hemofilter）と よ び，CHAを 用 い て 行 う CH（D）F を
CHA-CHDF とよぶことがある．
★2 特殊型と標準型
ヘモフィルターの機能区分
は標準型と特殊型の 2 区分がある．サイトカイン吸着能を有し，重症敗血症および敗血症性ショックの患者の病態改善を目的に使用できるヘモフィルターは特殊型に，それ以外は標準型に分類される．特殊型のヘモ
フ ィ ル タ ー は AN69ST ヘ
モフィルター（セプザイリ
ス ®）のみである．

5-7

敗血症における血液浄化法の工夫

1 敗血症における血液浄化法の基礎知識a ─ 持続緩徐式血液濾過器（ヘモフィルター）3）●

日本では，ヘモフィルターを用いた持続緩徐式血液濾過器（保険名称），通称「CHF」が保険で認められている．中空糸の外側に透析液を流して CHDFとしても使用できる．

ここに 注 意！

日本で保険収載されている
持 続 的 血 液 浄 化 法 は，
CHF で あ り，CHF の 目 的で使用するヘモフィルターを持続緩徐式血液濾過器（保険名称）という
ここに 注 意！

慢性透析（IHD）では透析液● ポリスルホン（PS）膜，ポリ（アリル）エーテルスルホン（P（A）ES）膜，セル 流量が早いため小分子の除去は濾過よりも拡散が優れ
ローストリアセテート（CTA，ATA）膜を用いたヘモフィルターは，対流 る．一方，CHD（F）では，血液流量に比ベて透析液流（濾過）と拡散の原理で物質除去を行う．
量が十分に遅いため，血液● アクリロニトリル系（AN69ST）膜とポリメチルメタクリレート（PMMA）膜 浄化量が同じ場合，小分子
物質の CL は，拡散の原理を用いたヘモフィルターは，濾過，拡散に加えて膜吸着の特性を有する．こ でも濾過の原理でも同じである．一方，中・大分子のれらは， サイトカイン吸着ヘモフィルター（cytokine-adsorbing hemofil- 物質は，拡散では分子量の★1増大に伴って CL が低くな
ter：CAH） とよばれている 1）．
るのに対し，濾過では濾過● 持続緩徐式血液濾過器は，特定保険医療材料として標準型と特殊型に分類さ
液流量に依存して除去可能である．したがって，血液★2れている ．特殊型ヘモフィルターの条件は，サイトカイン吸着除去能を 浄化量が同じ場合，小分子有し，敗血症および敗血症性ショックの患者の病態の改善を目的として用い から大分子の物質を最も幅広く除去できる様式はることができるものとされており，AN69ST 膜ヘモフィルターが該当する． CHF である 4）

その他のヘモフィルターは標準型に分類され，主として AKI に対して使用される 5）．

b ─ 吸着式血液浄化器（エンドトキシン選択除去用）●

グラム陰性菌敗血症性ショックやエンドトキシン（LPS）血症に対して，ポ

ここに 注 意！

PMMA 膜は CAH とよばれるが，機能区分は標準型である
こ こ が ポ イ ント！

PMMA 膜 と AN69ST 膜 はリミキシン B 固定化カラム（PMX）を用いた血液灌流（polymyxin B-immobi- サイトカイン吸着特性を有
lized fiber column-direct hemoperfusion：PMX-DHP）が広く用いられている． する●

しかしながら，LPS は数ある病原体関連分子パターン（pathogen-associated★3

molecular patterns：PAMPs）の一つにすぎないため，敗血症性ショック

Column 持続緩徐式血液濾過の保険適用

こ こ が ポ イ ント！

特 殊 型 に は，AN69ST ヘ
モフィルター（セプザイリ
ス ®）の み が 該 当 す る． 特
殊型は AKI のみならず，敗血症および敗血症性ショックに保険適用がある

国内外のガイドライン＊ 1, 2 では，絶対適用とよばれる，①治療抵抗性の体液過剰，②急激な高カリウム血症，③重症の代謝性アシドーシス，④重篤な尿毒症症状に対しては，AKI を合併しなくても躊躇なく血液濾過を施行できるとされている．一方，日本の保険適用 ＊ 3 では，標準型ヘモフィルターの場合は，上記の状態に AKI を伴うことが条件となっている．特殊型ヘモフィルターの場
合は，上記の状態に AKI または敗血症を伴うことが条件となっている．
＊1：Kellum JA, et al. Kidney Int Suppl 2012；2：1-138.
＊2：AKI（急性腎障害）診療ガイドライン作成委員会，編．日腎会誌 2017；59：419‒533．

＊3：令和 4 年 3 月 4 日 保医発 0304 第 1 号

441

5章

アドバンス：敗血症管理の工夫

クリアランス（mL/ 分）100

クリアランス（CL）が 20 mL/ 分とは
入口側
溶質濃度

90

血液流量：
100 mL/ 分

0 ng/mL に相当する流量はいくらかを考える
血液流量：0 ng/mL
20 mL/ 分
溶質ゼロに相当

出口側
溶質濃度

80
70

40 ng/mL

50 ng/mL

60

50 ng/mL

血液浄化

50
40

濾過液流量 800 mL/ 時の血液濾過の場合
濾過膜によるサイトカイン CL は約 5 mL/ 分（）となる吸着膜によるサイトカイン CL は最大 100 mL/ 分（
）となる

30
20

800 mL/ 時（＝13 mL/ 分）

10
0

0.4

0

分子量大

図1

血液流量：
80 mL/ 分
入口濃度に相当

1.0 ふるい係数

0.5

TNF−α, IL−6 などのサイトカイン

BUN, Cr などの小分子物質

血液浄化法のクリアランスの考え方と濾過の限界

濾過液流量 800 mL/時（13 mL/分）の持続的血液濾過の場合，クレアチニン（Cr）（ふるい係数 ▶TNF-α＝1. 0）の濾過クリアランス（CL）は 13 mL/分となる．同じ計算により，サイトカイン（分子 tumor necrosis factor-α
量 20, 000 の場合，ふるい係数は 0. 4 程度）の濾過 CL は，約 5 mL/分（＝13 mL/分×0. 4）程度となる．一方，吸着では，出口濃度を 0 にすることは理論的には可能であり，その場合， ▶IL-6
interleukin-6
吸着 CL の最大値は 100 mL/分（＝血液流量）となる．
TNF-α：腫瘍壊死因子α，IL-6：インターロイキン 6，BUN：血清尿素窒素．
（Moriyama K, et al. Int J Mol Sci 2021；22：8882 7）より） ★3 病原体関連分子パターン（PAMPs）

サイトカインや免疫に関連に対する LPS 除去療法に否定的な意見もある 6）．

するタンパクの産生など，

c ─ 血液浄化法の原理（拡散・濾過・吸着）

4）●

ヘモフィルターによる拡散や濾過の原理では，膜孔より小さい物質しか除去されない．通常，アルブミン（分子量 66 kDa）を透過させないように膜孔を設計しているため，サイトカイン（分子量 20〜30 kDa）は，濾過の原理ではわずかにしか除去できない．

●

吸着とは，吸着素材に，物理・化学的相互作用により，血液中の物質が引き付けられる現象である．分子量にかかわらず物質の除去が可能である．

●

ヘモフィルターの物質除去能を表す指標として用いられるのがクリアランス（CL）である．ヘモフィルターに流入する血液流量のうちどれだけが完全に●自然免疫の活性化に繋がる
細胞内シグナルを起こす物
質のうち，病原微生物に関連した外因性の物質のことである．グラム陰性菌の細胞壁上に存在するリポ多糖類（LPS）や グ ラ ム 陽 性 菌の細胞壁成分であるペプチ
ドグリカン，細菌の鞭毛などが代表的な PAMPs である．
こ こ が ポ イ ント！

除去（濃度が 0 であること）されたかに相当する血流速度（mL/分）で表す．

ヘモフィルターの物質除去

CL を求める場合，ヘモフィルター通過後の濃度を，元々の入口濃度と完全れるのが CL である

442

能を表す指標として用いら

5-7

敗血症における血液浄化法の工夫に 0 となる流量に分けて考えるとよい．この場合，完全に 0 となった流量がCL となる（図 1）7）．
●

CHF の場合，濾過の原理による CL の上限は，濾過液流量×ふるい係数★4で表すことができる．一方，吸着の原理による CL の上限は，吸着特性の高い物質であれば，分子量にかかわらず血液流量となる．

2 敗血症における血液浄化法の標的分子●

敗血症は，感染症に対する制御不能な宿主反応に起因した生命を脅かす臓器障害と定義されている．

●

すなわち，最初に免疫反応のスイッチを入れたのが病原体であっても，病原ここに 注 意！

濾過液流量は血液流量の25％が最大である．また，
大 分 子 量 物 質 の 濾 過 CL
は，濾過液流量×ふるい係
数となり，濾過による除去には限界がある．一方，吸着による除去では，CL の最大値は血液流量となる．
大分子量物質の除去には吸着の原理を利用したほうが有利である★4 ふるい係数体ならびに PAMPs を排除しようとする過剰な免疫反応が制御不能となり， ある物質を濾過したときの臓器障害が連鎖反応的に生じていく 8, 9）．
●

過剰な免疫反応ではサイトカインが産生される．敗血症の病態生理の主座は
サイトカインであり 1, 5, 8, 9），サイトカインにより傷害された細胞からは，ダ★5

メージ関連分子パターン（DAMPs）

が放出され，再び，免疫細胞のパターン認識受容体（pattern-recognition receptors：PRRs）に認識され，炎症

濾過液中と血液中の濃度の比． す べ て 濾 過 さ れ る とき， ふ る い 係 数 は 1. 0 となり最大値をとる．
★5 ダメージ関連分子パターン（DAMPs）
細胞死や細胞の損傷など，性サイトカイン産生の悪循環（＝制御不能な宿主反応）を誘発する（図 2）7-9）． 細胞のストレスに伴って放最近では，LPS は血管内皮細胞にとりこまれ，細胞死（パイロトーシス）を出されると考えられており，細胞の危機を知らせる
誘導し，血管透過性亢進型肺水腫を引き起こすことが報告されている． アラームとして機能している．これまでに報告されて
11）● 敗 血 症 に 対 す る 血 液 浄 化 法 は，LPS， 免 疫 担 当 細 胞， サ イ ト カ イ ン，いる DAMPs は，タンパク★7
HMGB1などの DAMPs 12）を治療の標的とし，単なる臓器補助ではなく， 質から核酸まで多岐にわたる．HMGB1 やミトコンド
敗血症の病態を制御する治療法として考えられている 1, 5, 8-12）．
リア DNA などが代表的な
DAMPs である．
●

8-10）★ 6

Column 死細胞からの DAMPs
敗血症の病態の詳細については他項を参照いただきたい．
敗血症で問題になるのは，細胞の膨張や細胞膜への孔の形成，細胞膜の崩壊といった形態学的に DAMPs を放出するネクローシスの特徴をもつ細胞死といわれている．TNF-αなどアポトーシスを誘導するタンパク質は特定の条件のもとではネクロトーシスを誘導することが知られている．一方，LPS は，細胞内に取り込まれ，TLR4 非依存的な細胞内センサーであるマウスカスパーゼ11（ヒトの場合 4/5 が相当）の活性化を介して，DAMPs の放出を伴うパイロ
トーシスとよばれる細胞死を誘導する＊ 1．死細胞や傷害細胞から放出された
DAMPs は，再び，マクロファージの表面あるいは細胞内部のパターン認識受容体（PRRs）に認識され二次的な炎症性サイトカインの持続的な応答を増幅するといわれている．
＊1：Gabarin RS, et al. J Innate Immun 2021；13：323-32．

▶DAMPs：damage-associated mo­
lecular patterns

こ こ が ポ イ ント！

敗血症に対する血液浄化法
は，LPS， 免疫担当細胞，
サイトカイン，DAMPs を治療の標的とする
こ こ が ポ イ ント！

現在，敗血症における免疫制御血液浄化（顆粒球除去カラム）の治験が行われている★6 LPS の受容体

★7 HMGB1

古くは LPS の受容体は免疫細胞の表面の TLR4のみと考えられていたが，近年，LPS の細胞内受容体としてマウスカスパーゼ 11（ヒトの場合 4/5 が相当）が発見された．さらに，LPSが細胞内に取り込む分子として HMGB1 が関与していることも明らかになった．このように
PAMPs と DAMPs は共演して敗血症性ショックの病態を形成しているようである 8）．

high mobility group 1 box protein（HMGB1）は，核内に局在する場合には DNA 立体構造の維持，NF-κB や p53 など転写因子類の機能発
現に必須の役割を果たすタンパク質である．細
胞外では HMGB1 は糖化タンパク質受容体やTLR-2,-4 を 介 し て DAMPs 活 性 を 発 揮 す る．
1999 年に Science 誌に敗血症の死のメディ
エータと報告された．

443

5章

アドバンス：敗血症管理の工夫

臓器障害

免疫反応

細胞障害

LPS
pyroptosis
プログラム細胞死

necroptosis
TNF−αプログラム細胞死LPS HMGB1

TNF−α

LPS

サイトカイン
組織酸素代謝失調

TLR4
免疫細胞

血管内皮障害Caspase11

サイトカイン

PRRs
細胞傷害
PAMPs

制御不能な
宿主反応

DAMPs 放出
HMGB1

NETs
PRRs

サイトカインDAMPs 放出
HMGB1

図2

細胞傷害
apoptosis

netosis微小循環障害

PRRs
免疫細胞

敗血症における血液浄化の標的分子感染症により PAMPs や LPS が免疫細胞を刺激した結果，TNF-αなどのサイトカインが産生する．サイトカインは血管内皮障害や組織酸素代謝の失調を引き起こす．また，TNF-αは，細胞にネクロトーシス（necroptosis）を誘導するとされており，傷害細胞からは HMGB1 などの DAMPs が放出される．一方，LPS は細胞内に取り込まれパイロトーシス（pyroptosis）
を誘導し，DAMPs が放出される．放出 / 産生された DAMPs は，再び，免疫細胞の受容体▶NETs：（PRRs）に認識され，二次的に炎症性サイトカインを産生し，持続的な悪循環（＝制御不能な
neutrophil extracellular宿主反応）を誘発する．このような敗血症の病態を考慮に入れると，血液浄化法の標的は，
traps
LPS，免疫細胞，サイトカイン，DAMPs と考えられる．
LPS：リポ多糖類（エンドトキシン），TNF-α：腫瘍壊死因子α，HMGB1：high mobility★8，PRRs：パターン認識受容体，PAMPs： ★8 Toll 様受容体（TLRs）
group box 1 protein，TLR4：Toll 様受容体 4病原体関連分子パターン，DAMPs：ダメージ関連分子パターン，NETs：好中球細胞外ト
自然免疫系は，生体に侵入
ラップ．
（Moriyama K, et al. Int J Mol Sci 2021；22：8882 7）より）した病原体をいち早く感知し，発動する第一線の生体防御機構である．Toll 様受
容 体（Toll-like receptor：
TLR）とは，動物の細胞表

3 CH（D）F によるメディエータの除去
a ─ CAH-CH（D）F によるサイトカインの除去●

日本においては，炎症性メディエータの制御を目的とした CAH-CH（D）Fは，腎障害が高度に進展するよりも前に開始する治療として行われてきている 13）．

●

濾過流量（補充液の使用量）に保険上の制約がある急性血液浄化の分野では，
物質除去効率をあげる工夫として膜吸着能を利用する視点は重要である．

●

面にある受容体タンパク質
で，種々の病原体を感知して自然免疫を作動させる機能がある．PAMPs を認識する受容体をパターン認識
受 容 体（PRRs）と よ び，
TLRs は最初に同定された受容体である．
こ こ が ポ イ ント

は，濾過による除去の上限

筆者らは in vitro CHF 実験系にて，下記のようなCAH の特性を明らかにした． を超えることがある

444！

吸着膜によるクリアランス