2020.5

No.

64

レニンアンジオテンシン系と老化−多機能分子 ACE2 が司る新規老化制御機構−
大 阪 大 学 大 学 院 医学系研究科 老年・総合内科学

竹下ひかり、山本浩一、楽木宏実

COVID-19 の原因コロナウィルス SARS-COV2 の受容体として注目されるアンジオテンシン変換酵素２（ACE2）は、今から 20 年前に特発性拡張型心筋症患者の左心室サンプルの cDNA ライブラリーからレニン - アンジオテンシン系（RAS）の構成酵素であるアンジオテンシン変換酵素（ACE）のホモログとして同定された分子である。ACE2 は RAS における機能の他に、上述の SARS 受容体としての役割、腸管における中性アミノ酸の再吸収への関与等、多彩な生理機能を持つ分子である。RAS において
ACE2 は ACE により産生される昇圧ペプチドである
レニン
アンジオテンシン II（AII）の一つのアミノ酸を切り離し、アンジオテンシン 1-7（A1-7）を産生すること、アンジオテンシンⅠそして A1-7 とその受容体 Mas の結合は RAS の活性ACE化を負に制御し、循環システムの機能調整に寄与す

アンジオテンシンⅡ(AII)ることがわかっている（図１）。RAS の活性化は高血圧の原因となるだけでなく、老化を促進することがアンジオテンシン1-7(A1-7)
AT1受容体

Mas受容体最近の研究により明らかになり 1、RAS 活性化の抑制は抗老化に寄与すると考えられる。

RAS活性化

ACE2

RAS活性化抑制
RAS の局在は骨格筋においても確認されており、これまでに AII が TGFβ下流のシグナルを惹起して図 1. レニアンジオテンシン系（RAS）概念図
筋委縮を促進させることや 2、A1-7 が実験的にマウスに導入された筋委縮モデルで筋障害の促進を抑制すること 3,4 など AII と相反する機能を持つことが報告されてきた。観察研究において ACE 阻害薬が高齢女性で骨格筋機能低下を抑制することが報告されて
おり 5、RAS の活性化の阻害によるサルコペニア（老化に伴う筋力低下）の病態進行の抑止効果が期待できる。
我々の研究グループは以前より ACE2 の機能解析に従事しており、ACE2 がマウスで心肥大誘導時に心不全発症の抑制に寄与すること 6 や、ACE2 が A1-7 を産生することにより糖輸送タンパクの GLUT ４の発現調節を介して耐糖能に寄与すること 7 などを報告してきた。本検討において我々は ACE2 が骨格筋において抗老化機能を持つという仮説を立て、野生型マウスと ACE2 全身欠損（ACE2KO）マウスを老齢期にあたる 24ヶ月齢まで飼育し経時的な筋力の変化を握力測定にてモニタリングした。また、24ヶ月齢時より Vehicle（生理食塩水）もしくは A1-7 を浸透圧ポンプにて 4 週間皮下投与した後、骨格筋を採材しマイクロアレイ解析や構造評価を行った。加えて皮下投与の前後で握力の測定を行った。その結果、ACE2KO マウスは❶若年（6ヵ月齢）より握力が低下している事、骨格筋で❷老化に伴って増加する現象である中心核が有意に多く、❸加齢で増加する p16 遺伝子の発現が ACE2KO マウスで増強することがわかった（図 3）。24ヶ月齢時における A1-7 の投与によって握力は野生型マウスと ACE2KO マウスともに増強したものの、p16 の発現や中心核に影響しなかった 8。
上述のように、ACE2 は RAS において AII の分解と A1-7 の産生の二つの役割を同時に担っている。
我々は ACE2KO マウスで見られる早期からの老化促進形質が AII の分解不全による RAS 活性化によるものか、もしくは A1-7 の産生不全による Mas 下流シグナルの欠失によるかを検討するために、二種類のモデルマウスを用いて検討を行った（図 2）。RAS 活性化モデルとして、AII の過剰産生を来すツクバ高血圧マウス（THM）を用いて骨格筋の機能や形質を評価したところ、THM は ACE2KO マウスと同様に 6・15ヶ月齢で握力の低下を認めたが ACE2KO マウスで見られた p16 遺伝子の有意な発現増強や、中心核の有意な増加は認めなかった 9（図３）。この結果から RAS 活性化と ACE2 欠損は共に早期筋力低下を誘導するが、骨格筋に及ぼす影響は異なることが示唆された。Mas 受容体の全身欠損（MasKO）
マウスを用いた検討では、MasKO マウスは 24ヶ月齢時に至る

ACE2欠損マウス(ACE2KO)まで野生型マウスとほぼ同程度の握力を保持し、骨格筋における p16 の発現増強や中心核の増加を認めなかった（図３）。高齢

AII

A1-7の野生型マウスと ACE2KO マウスへの A1-7 の投与が握力を増強する一方で、MasKO マウスではそれらの効果を認めなかった 10。これらの結果から、A1-7 は高齢マウスにおいて Mas 受容体依存性に筋機能改善作用を発揮するものの、ACE2 は A1-7 のRAS活性化亢進

A1-7-Mas軸の欠失老化形質を持つこと、②A1-7 が Mas 依存的に加齢による筋力

ツクバ高血圧マウス(THM)

Mas受容体欠損マウス(MasKO)低下の回復に寄与することが示唆された。更に我々は ACE2KO

図 2. 研究に使用したマウス

産生能を介さずに抗老化に寄与する可能性が示唆された。

目 し 検 討 を 行 う 予 定 で あ る。
ま た、我 々 は ACE2 以 外 の

RAS の構成因子が老化に及ぼ子が老化に及ぼす影響とその機序を明らかにすることにより、既に迎えている高齢化社会の様々な問題を解決する一助になることを目指している。

握力（kg）***

0.1003612

月齢

18*

*

24

*

0.2
0.1
0.0

6 ヶ月齢
0.215 ヶ月齢

* *
* *

* *

* *

0.15
0.10.05
0.000.25*

0.2
0.150.1

n.s.

0.05
0.0*0.182.5握力（kg）

0.16
*0.14

野生型マウスMasKO
ACE2KO

0.120.100.00* *03612*#18* *24

1.5
1.00.5Vehicle

VehicleVehicle月齢
A1-7 A1-7
ACE2KO vs. 野生型マウス or MasKO; * p＜0.05, * * p＜0.01
野生型マウス vs. ACE2KO or THM; # p＜0.05

15 ヶ月齢* *1510n.s.

50ACE2KO*201510n.s.

50野生型マウス*2.0020

野生型マウス

野生型マウス vs. ACE2KO or THM; * p＜0.05, * * p＜0.01

Mas欠損マウス(MasKO)ACE2 やその他の高血圧関連因*野生型マウスACE2KO0.3

ACE2KO vs. 野生型マウス; * p＜0.05, * * p＜0.01

す影響についても研究を継続しており、今後の研究成果が*❸ p16の発現
3 ヶ月齢

Relative expressionの既知の RAS 以外の機能に着*0.12❷ 中心核の頻度

出現頻度（中心核/筋線維数）

カニズムの解明のため、ACE20.14

出現頻度（％）

非依存性の老化形質の原因メ

0.16

0.00

握力（kg）

ACE2KO マウスで認めた RAS

ACE2欠損マウス(ACE2KO)て い る。今 後 の 展 開 と し て、

ツクバ高血圧マウス(THM)

形質が顕れるという結果も得

0.18

Relative expression❶ 握力

ならず皮膚や骨における老化

Relative expression

マウスにおいて、骨格筋のみ出現頻度（中心核/筋線維数）

我々の一連の研究結果から、①ACE2 が RAS に非依存的な抗THM

ACE2KO10A1-7野生型マウス*8* *6420Vehicle

VehicleA1-7

MasKOVehicle

A1-7A1-7

ACE2KO

図 3．ACE2 欠損マウス（ACE2KO）、ックバ高血圧マウス（THM）、Mas 欠損マウス（MasKO）の握力や骨格筋における中心核の発現頻度、p16 遺伝子の発現評価の比較
ACE2KO, THM : Student's t-test
MasKO : one-way ANOVA using the Bonferroni post-hoc test

謝辞：愛媛大学大学院医学系研究科

薬理学講座 茂木正樹先生の尊い御指導、御助力に厚く御礼申し上げます。
参考

1. Yabumoto C, et al. Sci Rep. 2015, 25;5:14453.
2. Morales MG, et al. Int J Biochem Cell Biol. 2012, 44(11):1993-2002.
3. Morales MG, et al. Dis Model Mech. 2016, 9(4):441-9.
4. Acuña MJ, et al. Hum Mol Genet. 2014, 1;23(5):1237-49.
5. Onder G, et al. Lancet. 2002, 359:926-930.

文献

6. Yamamoto K, et al. Hypertension. 2006, 47(4):718-26.
7. Takeda M, et al. Diabetes. 2013, 62(1):223-33.
8. Takeshita H, et al. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2018, 9(5):975-986.
9. Takeshita H, et al. Hypertens Res. 2020,43(4):296-304.
10. Nozato S, et al. Clin Sci (Lond). 2019, 24;133(18):2005-2018.

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