日病薬誌

第47巻7号（823⊖826）2011年

急性白血病患者を対象とした腫瘍崩壊症候群対策
医薬情報委員会プレアボイド評価小委員会担当委員

伊藤忠明（虎の門病院薬剤部）

急性白血病は，がん化学療法・造血幹細胞移植の進歩により３〜５割程度の治癒が見込まれる疾患です。しかし，治癒を得るためには寛解導入療法を施行し完全寛解の状態に導くことが必須条件です。寛解導入療法は，がん化学療法において最もリスクの高い治療法の１つであり，合併症により致死的な経過を辿ることがあります。そのため，感染症，播種性血管内凝固症候群（disseminated intravascular coagulation：以下，DIC），腫瘍崩壊症候群（tumor lysis syndrome：以下，TLS）等，様々な合併症対策が必要であり，我々薬剤師にとって薬学的ケアを十分に発揮できる領域でもあります。
今回のプレアボイド広場では急性白血病治療中の合併症のうち，病棟薬剤師が積極的に薬学的ケアを行った結果，TLSに伴う電解質異常の重篤化を回避し，また，腎不全への遷延化を未然に回避した事例を紹介します。

◆事例１

8/3〜8/4

TLS予防

炭酸カルシウム

薬剤師のアプロ−チ：

8/5〜8/8

TLSに伴う高リン血症の対策と輸液処方設計

グラニセトロン

患者情報：60歳代男性

8/2〜8/4

肝機能障害（＋），腎機能障害（＋），副作用歴（−），
アレルギ−歴（−）

臨床経過：

原疾患：急性骨髄性白血病（以下，AML）M5b

8/1

３g

分３

高リン血症の治療
３mg

悪心・嘔吐対策

７月下旬，近医での採血にて白血球数（以下，合併症：糖尿病，高脂血症WBC）37,000/μLを 指 摘 さ れ， 骨 髄 穿 刺 に て

処方情報：

AML（M5b）と診断された。8/1入院し翌日よりシタラビン

100mg/m2

寛解導入療法施行予定。TLS予防のための輸液お8/2〜8/8

寛解導入療法よびアロプリノール，感染症予防のための抗菌薬，

イダルビシン
8/2〜8/4

2

抗真菌薬が開始となる。

12mg/m【入院時検査所見】

寛解導入療法トスフロキサシン（150mg） 3T
8/1〜blast ０％），ヘモグロビン（以下，Hb）11.5g/dL，血2T

分２小板（以下，Plt）30,000/μL，国際感度指標（以下，朝夕食後INR）1.28，活性化部分トロンボプラスチン時間（以下，感染症予防

アロプリノール（100mg）
8/1〜8/4

2T

分２APTT）45.2sec，フィブリノゲン439.0mg/dL，フィブ

朝夕食後リン分解産物（以下，FDP）0.7μg/mL，アンチトロン

TLS予防

アロプリノール（100mg）
8/5〜

WBC103,800/μL（stab5.5，seg19.0，Mono61.5，

毎食後

感染症予防

フルコナゾール（100mg）
8/1〜

分３

3T

分３ビンⅢ（以下，ATⅢ）104.7％，Dダイマー 0.4μg/mL，毎食後

TLS予防

生理食塩液
8/1〜8/8総ビリルビン（以下，T-Bil）2.5mg/dL，血中尿素窒素（以下，BUN）11mg/dL， ク レ ア チ ニ ン（ 以 下，Cre）

2,000mL
TLS予防

1.7mg/dL，尿酸（以下，UA）9.1mg/dL，無機リン（以開始液（ソリタ®T1） 1,000mL
8/1〜8/8下，P）1.5mg/dL，ナトリウム（以下，Na）141mEq/L，TLS予防

カリウム（以下，K）3.2mEq/L，クロール（以下，Cl）
102mEq/L，アスパルギン酸-アミノトランスフェラー

炭酸水素ナトリウム（７％重曹） 40mL
8/1

TLS予防

ゼ（以下，AST）120IU/L，アラニン-アミノトランスフェラーゼ（以下，ALT）168IU/L，乳酸脱水素酵素（以下，炭酸水素ナトリウム（７％重曹） 120mL
8/2

TLS予防LDH）642IU/L

炭酸水素ナトリウム（７％重曹） 180mL
823

［薬剤師］

殖が速い疾患であること，化学療法開始時のWBCは病棟薬剤師は本事例の化学療法に伴うTLSのリスクが103,800/μLと多く，LDHは642IU/Lと高値であること高いと考えアロプリノール，輸液，炭酸水素ナトリウムに 加 え， 高 尿 酸 血 症（ 入 院 時UA9.1mg/dL）， 腎 障 害の投与を医師と協議した。その際，UAが高値であるこ（Cockcroft式によるクレアチニンクリアランス（Ccr）とより炭酸水素ナトリウムを投与し尿pHに応じて炭酸41.5mL/min）も合併していることから，TLSのリスク水素ナトリウムを追加投与することを医師に処方提案しが高いと考えられる。
TLSの予防法として積極的な輸液，アロプリノールの了承された。
8/3

8/5

BUN25mg/dL，Cre1.6mg/dL，UA8.6mg/dL，投与，炭酸水素ナトリウムによる尿のアルカリ化が推奨

P3.1mg/dL，Na140mEq/L，K3.9mEq/L，されている3)。尿の酸性化がすすむと，UAや尿酸１ナトCl101mEq/L，尿pH6.0のため７％炭酸水素ナトリウムの結石により遠位尿細管や集合管がつまり腎不全リウムを180mLに増量した。

を引き起こす。尿のアルカリ化の理論的根拠はUAの溶

BUN58mg/dL，Cre1.8mg/dL，UA10.4mg/dL，解度がpH5では15mg/dLのところ，pH7では200mg/dL

P9.2mg/dL，Na140mEq/L，K3.4mEq/L，に上昇することである。UAはpHが上昇するにつれて溶Cl96mEq/L，尿pH5.5であった。

解しやすくなる（図１）。アロプリノール投与時の尿の［薬剤師］

アルカリ化について，キサンチン（キサンチンの溶解度

病棟薬剤師は高尿酸血症，高リン血症を把握後，高リはpH5で５mg/dL，pH7で13mg/dL）はUAよりも溶解ン血症に対して，現在実施している水分負荷を継続した性が低く，アロプリノール投与により蓄積したキサンチ

うえで炭酸カルシウムの開始，炭酸水素ナトリウムの中ンに起因した腎障害を懸念する意見もある4)。

止を医師に処方提案し承認された。炭酸水素ナトリウム

本事例は，高尿酸血症（入院時UA9.1mg/dL）であるの中止に伴いアロプリノール300mg/日への増量を処方こと，腫瘍量が多い場合に炭酸水素ナトリウムを投与し提案して承認された。ても尿pHが上昇しにくい症例も存在するため寛解導入

8/6

BUN47mg/dL，Cre1.4mg/dL，UA8.2mg/dL，療法開始時は炭酸水素ナトリウムの投与が望ましいと考P6.0mg/dLえられる。

8/8

BUN24mg/dL，Cre1.0mg/dL，UA3.8mg/dL，

高尿酸血症に高リン血症を伴う場合には，リン酸カル

P2.3mg/dLと腎障害，高尿酸血症，高リン血症はシウムの析出から腎不全を来すおそれがあるため，尿の改善した。

アルカリ化を行うべきでない3,5)。本事例において，寛解《薬剤師のケア》

導入療法３日目までは炭酸水素ナトリウムを投与してい病棟薬剤師が医師の治療目的，病態，生理機能を把握・たが，高リン血症（治療開始４日目P9.2mg/dL）を発症予測したうえで化学療法に合わせて薬学的な観点より輸してからは炭酸水素ナトリウムの投与を中止している。

液の処方設計を行い，TLSに伴う電解質異常の重篤化をリン酸はpHが低下すると水に溶解しやすい物質である（ 図 １）。 血 中 に あ るPは，［HPO42− ］ と［H2PO4− ］回避し腎不全を未然に回避した事例である。
TLSは，急速な腫瘍細胞の崩壊により生じる病態であで存在しており，解離定数をKaとおくとpH＝pKa＋log

り，急性リンパ性白血病（以下，ALL）やBurkittリンパ（［HPO42−］［/ H2PO4− ］） の 平 衡 に 達 し て い る（ 図 ２）。

腫など増殖の速いリンパ性疾患に対して治療を開始する［HPO42− ］と［H2PO4− ］の値は，pHによって左右され，1,2)際に発現しやすい。TLSは，急速な細胞の融解により，pHが7.4の場合，［HPO42−］と［H2PO4−］の比は，約４：高尿酸血症，高リン血症，高カリウム血症，低カルシウム血症を呈し，しばしば腎不全を引き起こすのでTLSはpH 低予防が重要である。

pH 高尿 pH

TLSのリスクファクターとして，増殖の速い腫瘍，化学療法に感受性の高い腫瘍，縦隔または腹部の巨大腫瘤，

尿酸

白血球＞50,000/μL，LDH高値などが挙げられる。また，
高尿酸血症，高リン血症を来している患者や尿量減少，リン酸は，pHが低下するにつれ溶解しやすい腎障害，脱水，酸性尿等の病態を有する患者もTLSの発症に留意する必要がある。

図１

本事例はAMLという化学療法に感受性が高く腫瘍増824

UAは，pHが上昇するにつれ溶解しやすい

リン酸
UAとリン酸の溶解度

H2PO4 －⇔HPO42－ ＋崩壊に伴う腎不全を未然に回避した事例

H＋

患者情報：20歳代男性
肝機能障害（＋），腎機能障害（−），副作用歴（−）

質量作用の法則より解離定数をKaとおくとKa＝［HPO4 ］［H ］/［H2PO4 ］＋2－－

原疾患：ALL（Ph ALL）

1/［H＋］＝（1/Ka）・（［HPO42－］/［H2PO4－］）

合併症：気胸pH＝pKa＋log（［HPO42－］/［H2PO4－］）

処方情報：
ビンクリスチン ２mg

Henderson-Hasselbalchの式

図２リン酸の解離

1/4

ALL治療

プレドニゾロン
1/4〜

リン酸のpKaは6.8のためHenderson-Hasselbalchの式より
pH＝7の時2－

1/4〜1/7［H2PO4 ］：［HPO4 ］＝１：1.58＝0.63：１－

2－

pH＝6.5の時 ［H2PO4－］：［HPO42－］＝１：0.50＝２：１

炭酸水素ナトリウム（７％重曹） 120mL↑溶解度高い1/4リン酸の水溶液中の溶解度

1/5

CaHPO4・2H2O

0.02g/dL（25℃）

TLS予防

アロプリノール（100mg） 2T

Ca2＋として2.3mEq/L

入院時まで

入院前から継続2−−

分２

朝夕食後

感染症予防

入院前から継続比は，１：10となる。従って，酸性になるにしたがって［H2PO4−］の比率が高くなる（図３）。

入院前から継続

また，［H2PO4 ］の溶解度は，Ca（H2PO4）
2・H2Oとダルテパリン］の溶解度は，CaHPO4・−

2H2Oとして0.02g/dL（25℃）である。従って，［H2PO4 ］

1/4〜のほうが［HPO42−］に比べて約95倍溶解しやすい（図３）。

臨床経過：

P値が高値の場合，より溶解しやすい［H2PO4−］の比

1/4

分１

感染症予防

アシクロビル（200mg） 1T−

して1.88g/dL（30℃）
，
［HPO

朝夕食後

スルファメトキサゾール・トリメトプリム 1T

１となり，pHが5.8の場合，［HPO4 ］と［H2PO4 ］の2−4分２

高尿酸血症

ボリコナゾール（200） 2T

リン酸のpHによる解離度

図３

TLS予防

炭酸水素ナトリウム（７％重曹） 60mL

1.88g/dL（30℃）

Ca2＋として149mEq/L
２価のリン酸

TLS予防

TLS予防

1/4〜

pH＝4.8の時 ［H2PO4－］：［HPO42－］＝１：0.01＝100：１

Ca（H2PO4）2・H2O

0.2mg/kg

維持液（ソリタ®T4） 3,000mL

pH＝5.8の時 ［H2PO4－］：［HPO42－］＝１：0.1 ＝10：１

１価のリン酸ALL治療

ラスブリカーゼ

pH＝7.8の時 ［H2PO4 ］：［HPO4 ］＝１：10 ＝0.1：１－100mg分１

感染症予防

3,600単位DIC治療

臍帯血ミニ移植施行後，再発のため緊急入院。緊率を高めるために，尿pHをより酸性に傾けることが望

急入院後，ビンクリスチンとプレドニゾロンが開ましく，ワシントンマニュアル第11版には，「高尿酸血始となった。

症に高リン血症を伴っている場合には尿のアルカリ化は【入院時検査所見】

6)

W BC134,700/μL（ s t a b1.0，se g6.5，Mon o2.0，禁忌である」と記載されている 。
本事例の病棟薬剤師は寛解導入療法開始時の輸液処方

blast79.0），Hb5.6g/dL，Plt16,000/μL，INR1.21，設計時に高リン血症を予測していたため，Pの値を注意

APTT37.7sec，フィブリノゲン258.2mg/dL，FDP19.5μ深く観察し，迅速に高リン血症に対応できている点が評

g/mL，ATⅢ65.5％，Dダイマー 8.8μg/mL，T-Bil1.3mg/価される。病態や生理機能の変化が速い症例，特に造血dL，BUN16mg/dL，Cre1.0mg/dL，UA13.0mg/dL，器疾患においては，適正な薬物療法を支援するうえで経P3.3mg/dL，Na136mEq/L，K4.0mEq/L，Cl101mEq/L，

過から数日先の病態や生理機能を予測することも重要で

AST77IU/L，ALT31IU/L，LDH2243IU/L

あると再認識できた事例である。

［病棟薬剤師］◆事例２療法であるが，本事例のTLSのリスクは高いと考えた。

薬剤師のアプローチ：

特にUA値は13.0mg/dLとラスブリカーゼの投与を医師

病棟薬剤師はオンコビンとプレドニゾロンのみの化学に処方提案した。医師もラスブリカーゼの投与を検討しTLS予防薬であるラスブリカーゼを処方提案し，腫瘍825

表１ていた。医師と相談のうえ，ラスブリカーゼの投与量は0.2mg/kgを３〜５日間を目安とした。
1/5

アロプリノール

WBC133,700/μL，BUN22mg/dL，Cre0.8mg/
dL，UA0.1mg/dL，P3.8mg/dL，Na135mEq/L，
K5.0mEq/L，Cl98mEq/L

1/8

化 学療法時におけるアロプリノール・ラスブリ〈文献１）より一部改変〉
カーゼ使用の目安

UA値

正常値

高値

がん種

血液以外のがんホジキンリンパ腫
慢性骨髄性白血病

バーキットリンパ腫
リンパ芽球性リンパ腫
ALL
AML

腫瘍量WBC
LDH≦50×109/L≦正常値の２倍＞50×109/L＞正常値の２倍

化学療法の強度中程度

強力

腎への浸潤なし

あり

WBC4,300/μL，BUN73mg/dL，Cre1.1mg/dL，
UA0.0mg/dL，P5.4mg/dL，Na136mEq/L，
K4.4mEq/L，Cl97mEq/L［病棟薬剤師］
病棟薬剤師はUA値，P値からラスブリカーゼの中止を医師に提案し了承された。

ラスブリカーゼ《薬剤師のケア》
ラスブリカーゼは遺伝子組換え型尿酸オキシダーゼで（0.05〜0.2mg/kg）の５〜７日投与，より短期間（１〜３日）の投与を提示している報告もみられる2)。

あり，UAを水溶性の高いアラントインに変換する。本
邦では「がん化学療法に伴う高尿酸血症」の適応で2008年版のJCOのTLSに関するガイドラインではラス2009年12月に薬価収載された。

ブリカーゼの投与期間は血漿尿酸値に基づくと記載され成人急性白血病または悪性リンパ腫患者50例を対象

平均投与期間は２日であった4)。現時点におけるラスブとした国内第Ⅱ相臨床試験において，初回ラスブリカー

リカーゼの投与期間は，本事例のようにUA値に応じてゼ 投 与 ４ 時 間 後 の 血 漿 中 尿 酸 値 は，0.15mg/kg群：対応すべきであると考える。

0.33mg/dL，0.20mg/kg群：0.15mg/dLとラスブリカー

引用文献

ゼは速やかなUA値の低下を示した。ラスブリカーゼを選択すべき患者について，第17版のハリソン内科書にはアロプリノール，輸液療法，尿のアルカリ化からなる標準的支持療法によっても十分な効果が得られない症例と記載されている。現時点の化学療法時におけるアロプリノール・ラスブリカーゼ使用の目安を示す（表１）。
本事例はWBC＞50,000/μLでUA値とLDHも高値であり，ラスブリカーゼの適応症例であると考えられる。
ラスリテック®の添付文書の用法用量は，「ラスブリカーゼとして0.2mg/kgを１日１回30分以上かけて点滴静注する。なお，投与期間は最大７日間とする。
」と記載されている。海外においても多くの臨床試験でラスブリカーゼの投与期間を５〜７日としているが，臨床的には２〜３日間の投与により十分なUA値の低下を認めることも多い。有効性と経済性の観点から，より低用量

826１）M.B. Davidson et al. : Pathophysiology, clinical consequences, and treatment of tumor lysis syndrome, Am JMed, 116, 546-554 (2004).
２）M.S. Cairo et al. : Tumour lysis syndrome : new therapeutic strategies and classification, Br J Haematol, 127, ３-11 (2004).
３）A.L. Richard et al. : Tumor lysis syndrome, Up To Date(2010).
４）C. Bertrand, A. Arnold et al. : Guidelines for the Management of Pediatric and Adult Tumor Lysis Syndrome : An
Evidence-Based, JCO, Jun 1, 2767-2778 (2008).
５）高久史麿：“ワシントンマニュアル”, 第10版, 高久史麿,和田 攻監訳, メディカル・サイエンス・インターナショ
ナル, 東京, 2005, p. 309.
６）高久史麿, 和田 攻：“ワシントンマニュアル”, 第11版,メ デ ィ カ ル・ サ イ エ ン ス・ イ ン タ ー ナ シ ョ ナ ル, 東 京,
2008, pp. 684-685.