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レムデシビル（商品名ベクルリー）

COVID-19 に無効の可能性が大きい
薬のチェック編集委員会

まとめ●レムデシビル（商品名ベクルリー）は、最初、エボラウイルス感染症用に開発が進められていましたが、結局は無効であった抗ウイルス剤です。新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に対し日本では、申請からわずか３日後に「特例」で、世界で初めて正式承認されました。
●レムデシビルの COVID-19 への効果と安全性を検討したプラセボ対照ランダム化比較試験（RCT）がこれまでに３件実施されています。そのうち査読論文として公表されたのは重症の COVID-19 に使用した２件です。
●中国武漢の RCT（武漢 RCT）では、レムデシビルはプラセボに比較して症状も死亡も減らしませんでした。
●米国国立研究所が主導した RCT（ACTT-1）では、試験開始時の重症度が軽症・中等症にも、人工呼吸器装着例など非常な重症例にも症状改善効果はなく、死亡減少効果もありませんでした。酸素吸入を要す
るけれども人工呼吸器は不要な程度の重症例にのみ有効でした。しかし、この重症例の症状改善と生存率が、プラセボ群で不自然に悪く、レムデシビル群では不自然に良いため、何らかのバイアスの疑いがありデータ全体に信頼性が乏しい RCT です。
● 5 日間使用と 10 日間使用を比較した SIMPLE 試験では、回復例が、10 日間使用群よりも５日間使用群に有意に多いという結果でした。ある治療法が有効な場合には長期間使用のほうが本来は良い結果なのですが、逆の用量 - 反応関係がみられました。
●日本におけるレムデシビルの特例承認では、武漢 RCT の結果を除外し、SIMPLE 試験の逆用量 - 反応関係も無視し、背景にバイアスのありそうな ACTT-1 の結果のみを根拠としています。

結論：無効の可能性が大きい。使うべきでない。
キーワード：RCT、ACTT1、SIMPLE、用量 - 反応関係、背景因子、バイアス

はじめに2020 年 5 月 7 日、申請からわずか 3 日でレムデシビル（商品名ベクルリー）が「特例承認」されました [1]。

めてしまい、ウイルス RNA の合成を阻害するとされています。詳しくは添付文書 [3] や、ファビピラビル（商品名アビガン）の記事（80 頁）を参照ください。

５月 2 日に米国で、正式承認ではありませんが、緊急使用許可（EUA: emergency use authorization）[2] がなさ

症状が出る前でないと効かない？

れ、「海外でも承認された」と厚労省が解釈したためでエボラウイルス [4] やニパウイルス [5] など致死性のす。効くという根拠は？ 安全性は？ 検証しましょう。

ウイルスを接種したサルの実験で、感染症の症状が現れる前にタイミングよく、また十分な量のレムデシビ

レムデシビルは、ウイルス RNA の合成阻害剤

ルを投与すると、死亡を減らしました。

レムデシビルはヒトの体内の細胞内で、ウイルスやまた、MERS ウイルス [6]、SARS ウイルス [7]、今回ヒト細胞の複製に必須の遺伝子情報の元になる物質（アの SARS-CoV-2[8] などの感染症でもサルを使って、症デノシン三リン酸 =ATP） の偽物として働きます。その状が現れる前にタイミングよく、また十分量のレムデため不完全なウイルス RNA 鎖ができて途中で複製を止シビルを投与すると、ウイルスの量を少なくし、症状Page 76・薬のチェック JULY. 2020/Vol.20 No.90

New Productsを軽くしていました（死亡率の比較は報告されていない。
詳細は速報 189 のスライド 3 ～ 8 参照）。

最重要項目である「死亡割合」は、レムデシビル群 13.9％、プラセボ群 12.8％でした。背景因子とし

しかし、ヒトの感染症治療で重要なのは、何らかのて、発症から 10 日超の人の割合が、レムデシビル群症状が出てから、しかも重症化しそうな状態になって54％、プラセボ群 40％と有意にレムデシビル群に多から、薬剤を使って症状を軽くすることができるかどく含まれていた（p=0.037） ので、発症から 10 日以内うか、死亡を減らすことができるかどうかです。

か 10 日超かで分けて、各種の効果指標が比較されてところが、レムデシビルの動物実験では、症状が出います。死亡率についてみてみましょう。てから使った実験は報告されていません。これでは、レムデシビル群対プラセボ群の死亡者の割合は、発ヒトに使って効くかどうかの予測は不可能です。とい症 か ら 10 日 以 内 の 人 で は、11 ％ 対 15 ％（p=0.56）、うより、症状が出てから使ったのでは効かないから実発症から 10 日超の人では、14％対 10％（P=0.51）で、験の報告がないのでは？ と推察します。

いずれも有意の差はありませんでした。
報告者らの設定した主要評価項目「症状が２段階以「エボラ治療薬」ではない
レムデシビルはしばしば、「エボラ治療薬」と誤って上改善するまでの日数」も、レムデシビル群にやや短い傾向があるものの有意の差はありませんでした

表示されることがあり、感染症の専門家でもそのよう（p=0.24）。に表現している人がいます。しかし、コンゴ共和国で②症状改善傾向と矛盾する呼吸不全とウイルス消失

流行した時に実施されたレムデシビルを３種類のモノ両群で（有意差はないが）症状改善傾向があることとクローナル抗体と比較したランダム化比較試験 [9] の結矛盾するのが、重い呼吸器系有害事象で試験が中止に

果、レムデシビル群の死亡率がモノクローナル抗体のなった人の割合およびウイルスの消失傾向です。

どの種類よりも高く（53.1％）、うち２種類よりもオッ

有害事象は、レムデシビル群 11.6％対プラセボ群（速ズ比で２倍以上（2.10 と 2.25）高かった（p<0.001）

5.1％（p=0.12）とレムデシビルに多い傾向があり、特に、

報 No189 スライド 9,10）のです。

急性肺傷害 / 急性呼吸窮迫症候群（ARDS）のために試つまり、エボラ治療用に開発が進められたが失敗に終わった物質です。

験中止となった人が、
プラセボ群１人（1.3%）に対して、レムデシビル群７人（4.5％）と多い傾向がありました（p=0.20）。急性肺傷害や ARDS は、COVID-19 の重篤化

武漢 RCT の結果についてを示す最重要の病態です。呼吸器症状を中心に症状やレムデシビルの COVID-19 への効果と安全性を検討

改善傾向を示している一方で、有害事象は重篤な呼吸したプラセボ対照ランダム化比較試験（RCT）がこれま器症状がレムデシビル群に多いという傾向は矛盾してでに３件実施され、そのうちの２件の査読論文が公表おり、説明困難です。

されています。最初に公表された武漢 RCT[10] につい

そして、レムデシビルは抗ウイルス剤ですから、レてまずみましょう。

ムデシビル群のほうがウイルスの消え方は速くなるは①レムデシビル群に症状改善・死亡率減少の効果なしずですが、逆の傾向がみられます（有意の差ではない

武漢 RCT[10] は、製造元のギリアド・サイエンシズ（ギが）。特に、生存者のウイルス消失率が、レムデシビルリアド社）から独立したプラセボ対照 RCT です。
酸素吸入なしで酸素飽和度が 94％以下など、ある群 80.4％に対してプラセボ群 89.1％と 8.7％多かった（p=0.16）ことも、説明が難しい現象です。

程度以上重症で、発症から 12 日以内の COVID-19 の患者 237 人を対象としました。２月６日に開始し３

米国立研究所主導の ACTT-1 試験について月 12 日までに登録された患者を追跡し、4 月 10 日に①添付文書にまとめられた情報終了しています。レムデシビル群 158 人、プラセボ群

国立アレルギー・感染症研究所（NIAID）が主導する78 人（１人は使用しなかったので除外） に分けられて、プラセボ対照の臨床試験 （登録番号：NCT04280705）比較されました。主な評価項目は、発症から 28 日後の中間解析結果が、5 月 22 日 NEJM 誌 [11] に onlineの状態を次の６段階に分類したものです。

出版されました。この試験の概略は、添付文書 [3] で以

1. 回復して退院、2. 入院中で酸素吸入なし、3. 一般病下のようにまとめられています。

棟入院中で酸素吸入あり、4. ICU 入院中、5. ICU 入院
中で ECMO や人工呼吸器装着、6. 死亡

18 歳以上の SARS-CoV-2 による感染症患者を対象としたプラセボ対照無作為化二重盲検並行群間比較
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試験において、投与初日に本剤 200mg を、2 ～ 105 でだけ差があり、しかも著しいのか、その理由を考日目に本剤 100mg を 1 日 1 回静脈内投与した。なえることは困難です。しかし、他の重症度と同様にレお、退院した場合は投与を中止することとされた。

ムデシビルが無効でも、何らかの大きなバイアスが働

主要評価項目は、無作為化後 28 日目までにおけるいているなら、このような現象は起こりえます。重大回復までの時間であった。1,063 例が 1：1 の割合でなバイアスのうち、最も考えられる可能性は、試験開本剤群又はプラセボ群に割り付けられ、606 例の回始時にレベル５の 421 人の割り付けが不公平であった

復例が得られた時点で実施された主要評価項目等にのではないか、ということです。

関する予備的解析の結果は、回復までの時間の中央試験開始時にレベル５であったプラセボ群 199 人、値は、本剤投与群で 11 日、プラセボ群で 15 日であっレムデシビル群 222 人の背景因子の詳細、例えば、ラた（ハザード比：1.31、95%信頼区間：1.12 ～ 1.54、p

ンダム化直前の酸素分圧ないし酸素飽和度や、クレア＜ 0.001）。死亡割合は、本剤投与群で 8.0%、プラセチニン値など重症度に関係する検査値の分布の比較なボ群で 11.6%であった（p=0.059）。

どが明らかとなり、これらの背景因子に差がないことが確認されない限り、この試験結果は信頼できません。

② ACTT-1 試験中間解析段階での評価
試験開始前の重症度レベル７（侵襲性人工呼吸器または ECMO 使用例） の割合はレムデシビル群 23%、プラSIMPLE 試験について① 5 日間使用が 10 日間使用よりもよい傾向？

セボ群 28％（p=0.059） と有意に近い差でしたが、こ添付文書 [3] に引用された３件の報告の１つ [12] は、れ以外に背景因子の大きな違いはありませんでした。

単なる使用経験の報告ですので、有効性・安全性の評

開始時の重症度別に、臨床症状の改善や生存率を比価をするのは不可能であり、ここでは触れません。

較すると、重症度レベル４（入院し酸素吸入なし）、６

もう一つは SIMPLE 試験 [13,14] で、レムデシビル５（高流量酸素または非侵襲性人工呼吸器装着）、７（侵襲性日間使用（5 日群：200 人） と 10 日間使用（10 日群：人工呼吸器または ECMO 使用例）では、両群に差はなく、197 人） を比較した試験です。プラセボ群や薬剤不使レベル５（酸素吸入が必要）でのみ差がありました（図）。

用 群 を 含 み ま せ ん。 そ の 査 読 論 文 [13] で は、
「14 日

レムデシビル群のレベル 5 の死亡率（2.4%） はレベ

目までに臨床的改善（２段階以上の臨床状態スコアの改

ル 4（1.5％）とほぼ同じですが、プラセボ群の 5 の死善） を認めた患者の割合は 5 日群（64.5%） が 10 日群亡率（10.9%）はより重症度の高い 6（15.2％）や７（11.3%）（54.3％） よりも多かったが、試験開始時の重症度がに近く、著しく高かったのです（図）。

10 日群で重かった（p=0.02）。そこで背景因子を調整レムデシビルが COVID-19 の重症化防止に有効なら、した 14 日目の臨床症状の分布を比較したところ、両レムデシビル群とプラセボ群の死亡率が、なぜレベル群で有意の差がなかった (p=0.14) ので、結果は似てい

図：14 日目における死亡率の比較る (similar)」と報告しています。
しかし、14 日目の「死亡＋侵襲的人工呼吸器/ECMO 装着」合計の割合は、16.0％対 27.4％と、5 日群のほうが優れています（ 未調整オッズ比は 0.50、95 % CI：0.31-0.82、p=0.006）。 試 験 開始時の重症患者（高流量酸素 / 人工呼吸器 /ECMO装着） の割合が 10 日群で多かった点（26.5％対35.0％、オッズ比 0.67、p=0.066） を考慮しても10 日群の悪化の可能性が疑われます。
また、試験開始時に酸素吸入をしていなかった軽症者の割合は 17.0％対 10.7％（p=0.07）と試験開始時の重症度がレベル 4、6、7 では、レムデシビル群（■）とプラセボ群（□）の死亡率に差はなく、レベル５でのみ差があった。レムデシビ
ル群のレベル 5 の死亡率（2.4%）はレベル 4（1.5％）に近く、プラセボ群の5 の死亡率（10.9%）は 6（14.7％）や７（14.1%）に近い。レベル 5 のみが、有効となる理由は見出し難く、何らかの大きなバイアスが働いている可能性が強く疑われる。

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両群に有意差はありませんでしたが、回復した患者（生存退院もしくは入院中で酸素吸入なし）の割合は 70％対 58.9％（オッズ比 1.63、p=0.02）と有意に 10 日群が少なくなっていました。
症状が回復するまでの期間の中央値の調整危New Products
険度（おそらくハザード比）が NEJM の報告では示されであり、レムデシビルによる害なのか、現病の悪化なていて 0.79（95% CI：0.61-1.01）、p 値は示されていまのか、区別が困難なことが考えられます。

せんが上限が 1.01 と 1.0 に極めて近く、有意に近い差がありました。

プラセボ対照試験がますます困難になる

本来、効く物質であれば、短期使用よりも長期使用が、

英国医師会雑誌（BMJ） の論説 [15] は「比較のないよい結果が得られるはずですが、SIMPLE 試験は逆の観察研究で時間を浪費してはいけない」、英国 Nature

用量 ‐ 反応関係が認められています。

誌 [16] も「確固としたデザインで大規模な共同研究を」また、重篤有害事象も 10 日群が 5 日群よりも約 2とプラセボ対照の比較試験の重要性を強調しています。

倍 多 く（p=0.003）、 特 に 呼 吸 不 全 関 連 重 篤 有 害 事 象

しかしながら、本稿の冒頭で紹介したように、動物（ARDS、急性呼吸不全、敗血症性ショック） の合計は 2.4

実験には、ヒトの使用状況を再現した実験がありませ倍（p=0.003）多く認められています。

ん。適切な動物実験が発表されないのは、ヒトでの使この結果も、ACTT-1 試験 [11] の結果と矛盾し、武用を模した実験では効果がなかったためではないかと

漢 RCT[10] で、レムデシビル群に急性呼吸障害が多い疑います。また、メーカー（ギリアド・サイエンシズ）傾向があったことと、共通しています。

が出資した 6000 人規模の大規模試験ではプラセボ群はおろか、レムデシビル不使用対照群さえ設けられて承認の根拠に武漢 RCT は引用されず特例承認といえども、承認審査には根拠が必要です。

いません。メーカーは、適切な試験で「無効」と判定されるのを恐れているのではないか、と疑います。

承認の根拠となったのは、以上述べてきた添付文書に引用された３件 [11-13] です。武漢 RCT[10] の内容は承認審査の根拠に含まれていません。

結論
レムデシビルの感染動物を用いた実験や、メーカー

この点に関して、「Lancet 誌の論文は承知しているによる臨床試験のデザインは、いずれも効力証明のたが、予定していた症例数が（流行の終息で）組み入れらめに適切に計画されたものでないことから、レムデシれず、有効性について適切に評価できなかった可能性

ビルの COVID-19 に対する効力と安全性が証明されるがある。（今後公開される予定の） 審査報告書でも触れ見込みは、今後とも極めて少ないと考えます。

られている」との医薬品審査管理課の吉田課長の談話[14] が報じられています。

症状発症後にレムデシビルを投与する COVID-19 の感染動物実験で死亡減少が証明されたうえで、厳密に武漢 RCT[10] はプラセボ対照二重遮蔽試験であり、管理された適切な規模のプラセボ対照試験をヒトで実添付文書で引用された２つの試験よりもはるかに価値施し、効力と安全性が証明されない限り無効と考え、の高いものです。武漢 RCT と ACTT-1 試験の２つのプ使用しないようにすべきと判断します。

ラセボ対照試験 [10,11] を総合解析した結果で、効力の有無を評価するべきですが、その一つを除外してしまっ

詳しくは薬のチェック速報版 No189 を参照してくだ
さい。ては、評価は不可能です。「承認する」ことをあらかじめ決め、それに合う結果だけを根拠にした、という疑いが強いと考えます。
害反応にも注意が必要
害反応として、特に注意が必要なのは、腎機能障害が悪化するおそれです。添付文書 [3] の注意「添加物の尿細管への蓄積により、腎機能障害が悪化するおそれ」「非臨床試験でレムデシビルに腎尿細管への影響が認められている」と記載されているからです。
腎障害のほか、肝障害や、低血圧（血圧低下）、嘔気、嘔吐、発汗、振戦、各種血液検査値、血液化学検査値などの変化も記載されていますが、これらは、
COVID-19 の症状そのものの悪化でも起こりうること

参考文献
1) 厚生労働省 https://www.mhlw.go.jp/content/000628073.pdf
2) NIH (April 29, 2020)
https://www.niaid.nih.gov/news-events/nih-clinical-trial-showsremdesivir-accelerates-recovery-advanced-covid-193) ベクルリー（レムデシビル）添付文書
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12) Grein J et al NEJM 2020 April 1013)Goldman JD et al NEJM 2020 May 2714) https://bio.nikkeibp.co.jp/atcl/news/p1/20/05/07/06895/
15) Ferner RE. BMJ 2020; 22 April
16) Nature Editorial. Nature 2020: 14 May:

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