診断用放射線被ばく後のがん
低線量放射線被ばく後の線量反応曲線についてわかっていること

ジョン・マシューズ
CSRP 2015
2015年9月21日

謝辞
BMJの論文15名の共著者に、特に感謝を申し上げる。
データの入手と統合にあたっては• 保健高齢化省、メディケア・オーストラリア• オーストラリア保健福祉研究所• 州および特別地域の政府とがん登録機関にご協力いただいた。
この報告には、ダレン・レイス（現クイーズランド工科大学）、マリッサ・バートレット（クイーンズランド州保健省）、アンナ・フォーサイス、およびゾーイ・ブレイディの貴重な貢献が含まれる。
2

講演のテーマ
1. 20歳以前のCTスキャン放射線被ばくの発がんリスク
2. 逆の因果関係（reverse causation)などのバイアスの可能性
3. 速報 – 核医学検査後の発がんリスク
4. LSS、診断用放射線被ばく、およびその他研究の低線量放射線のリスク推計との比較
5. 旧および新データと新モデルが、線量反応曲線の形状について示唆すること
6. 診断用放射線の将来のリスクの予想

3

1人あたりのCT利用数は国によって異なる

400	  日本	  350	  No.	  CT	  scans	  	  /	  1000	  persons	  300	  250	  Japan	  アメリカ	  USA	  200	  Aus	  UK	  150	  オーストラリア	  100	  50	  0	  1985	  イギリス	  1990	  1995	  2000	  2005	  2010	  4

CT被ばくコホート調査の経緯と重要性•••

ブレナーらが2000年以降の論文で、原爆生存者の寿命調査(LSS)の結果に基づき、小児期CT後のリスク増加を予想
ピアースら(2012)はイギリスのデータを用いて、小児期CT後の脳腫瘍と白血病の実質的な増加を示した
我々のオーストラリアの調査（マシューズ他、2013）が、脳腫瘍、白血病、その他固形がんの実質的な増加を示した。我々の調査は• イギリスの調査の約4倍の被ばく量• LSSの低線量被ばく量の約4-5倍• 医療被ばくホートのより長期の追跡調査により、「低線量」放射線問題の答は間もなく出るだろう5

CTスキャン後のがん – 研究デザイン

被ばくOutcome
結果

メディケアに蓄積された1985-2005年の0-19歳全人口のCTスキャンの記録

CT被ばく後の12ヶ月後以降に最初に受けたがんの診断

データ結合 オーストラリア保健福祉研究所の高セキュリティユニットにおいてデータ結合

分析 メルボルン大学にて匿名化された
データの分析
6大規模な調査
CT被ばく群

非被ばく群

680,211人

10,259,469人•いずれのがん診断よりも12ヶ月以上前の被ばく•メディケアにCTスキャンの記録がない•年齢0-19歳時•年齢0-19歳時•1985-2005年の間•1985-2005年の間• 2007年12月31日までの追跡調査•2007年12月31日までの追跡調査
7

調査コホートにおける白血病

0.00002.00004.00006.00008Age-specific incidence of leukaemias in the cohort

01020
Attained age (years)

Lymphoid leukaemia

3040

Myeloid leukaemia
8

調査コホートにおける脳腫瘍

0.00001.00002.00003.00004

Age-specific incidence of brain cancer (C710-719)

01020

Attained age (years)

30409コホート追跡調査の詳細
特性（１年の遅滞期間後）

被ばく群

非被ばく群

6 486 548

177 191 342

追跡調査期間の中央値（年数）

9.5

17.3

がんの発症数3150

57 524

追跡調査の人年10調査でわかったこと
遅滞期間１年	  

遅滞期間５年	  

遅滞期間10年	  被ばく群のがん観察数	  3,150	  2,365	  1,405	  被ばく群のがん期待数	  2,542	  1,963	  1,196	  罹患率比	  (IRR)と95	  %	  信頼区間	  	  1.24	  (1.20,1.29)	  	  1.21	  	  (1.16,1.26)	  	  1.18	  	  (1.11,1.24)	  	  111.8

CTスキャンの回数ごとの発がんリスク

.8

11.2

1.41.6罹患率比は、年齢、性別、生年層化後の計算で、	  CTスキャンが１回追加されるごとに0.16増加した（95%信頼区間0.13～0.19)	  (	  	  傾きのχ2	  値	  131.4	  ,	  	  p<0.0001).	  	  	  	  非曝露群を除外しても、傾きは有意である	  	  (傾きのχ2	  値	  :	  5.79,	  p	  =	  0.02).
012

3

Number of CT scans per individual12頭部CT後のがん – 遅滞期間5年
被ばく群のがん発症数

罹患率比(IRR)

IRR 95% 信頼区間

脳腫瘍1232.03(1.69-2.43)

軟部組織

46

1.55(1.15-2.08)

甲状腺1301.36(1.14-1.62)

白血病

100

1.25(1.02-1.53)

その他固形がん536

1.12(1.03-1.22)

全がん

1532

1.21(1.15-1.27)

がんの種類

13CTのリスクの異なる指標
指標

平均リスク

より極端なリスク

過剰相対リスク

CTスキャン１回ごとに16%増

低年齢ではCTスキャン１回ごとに200%増加

絶対リスク

CTスキャン2000 時間が経過するにつれ回ごとに、癌が1過 て増え続ける
剰発症

被ばく後のがん発症者の寄与リスク

CTスキャン1回ごとに14%

若年層での被ばくの脳腫瘍患者は67%

14寄与リスクの理解例
小児が5歳未満で頭部CTスキャンに被ばくすると、「非被ばく群」に比べて脳腫瘍の平均発生率【average rate】が3倍になる。
我々は寄与リスクー 発症したがんが被ばくに起因する確率ーに関心を抱いている。寄与リスクは次式で算出される。
A.R. = 被ばく群の過剰発生率/被ばくの総発生率= (3 -1)/3 = 2/3 = 67%15

発がんリスクと放射線照射の位置
発がんリスクは実際に照射された組織で最も増加する傾向がある
例：頭部CT後の脳腫瘍
これは原因仮説とも一致しているが、反論
者は脳腫瘍の初期症状または前がん状態を調査するためにCTを使用したためかもしれないと主張するだろう16

「逆の因果関係 (reverse causation)」は？
CTスキャン後の最も短い遅滞期間におけるがんはほぼ確実に、がんの症状または前がん状態によってCTスキャンが促された、「逆の因果関係」によるものだろう。

このため、我々のBMJの論文では被ばく後12ヶ月以内の遅滞期間に発症したがんは除外することを選択した。
異なる遅滞期間での逆の因果関係に起因するがんについて、より正確に知ることはできるだろうか？
17

Rate of cancer diagnosis by lag period since CT exposure

Diagnosis rate in first 3months after CT

0.0005.001.0015.002

CT被ばく後の年数ごとのがん診断率

051015Lag period (years) between CT exposure and diagnosis

2018診断率 – 最初の１年を除外
Rate of cancer diagnosis by time since CT exposure

0.0001.0002.0003.0004.0005(Excludes cancers occurring within 12 months of exposure)05101520
Lag period in years between CT exposure and cancer diagnosis
19ERRモデルは正当化されるように見える！

e-9e-8e-7e-6e-5Rate of cancer diagnosis (log scale) by time since CT scan

05101520
Lag period in years between CT exposure and cancer diagnosis
Rate in unexposed
95% confidence intervals

Rate in CT exposed20

最初の5年間の影響のモデル化

0.0002.0004.0006

Observed and fitted rates in exposed and unexposed

01234
Lag period in years between CT exposure and cancer diagnosis
Observed rate in exposed
Fitted rate in exposed
Caused rate in exposed

5Reverse causation rate
Rate in unexposed21調査結果の解釈
逆の因果関係モデルは、多くの遅滞期間が短いコホートの若年層について、平均線量反応係数（ERR）の95%信頼区間の推計を示したものである

10歳のERR = mSvあたり 0.11-0.16
30歳のERR = mSvあたり 0.036-0.053
この逆の因果関係を調整した推計値は、我々のBMJ論文の結果と一致しているが、論文中の以前の推計値よりも高い。
22

調査結果は信頼できるのか？
係数の拡大については、次のような説明が可能である
1. 実際にがんを発症する患者の放射線線量が、推定線量より大きい
2. 我々のモデルE2は年齢に関連する感受性（確率的要因から生じる）を明確に考慮しているため、より効率的にデータを利用できる
3. 初期のがんは、遺伝的な理由または確率的選択により、最も感受性の高い人々に発症しやすい。
4. 線量反応曲線の傾き（ERR/線量）は、原爆生存者のLSSにおけるERR/mSvの推計から導かれる高線量域より低線量域（CTスキャン後）のほうが大きい。

23

核医学診断 速報
メディケアコホートにおける診断用の核医学検査の個人実効線量を推定するためのアルゴリズムは、マリッサ・バーレット博士によってICRPの表を用いて開発され、アンナ・フォーサイス氏によってコード化された。
単一または複数の核医学検査を受けた1,635人の癌患者を2.030百万人年追跡し、核医学またはCT検査による被ばくのない52,020の癌患者（168百万人年追跡）と比較した。
24

核医学診断 速報
ダレン・ライス博士はmSvあたりの過剰相対リスク（ERR）（95%信頼区間）を次のように推定した。
全被ばく群
ERR = mSvあたり 0.08 (0.06-0.11)
がん検出のために指示された可能性のある検査を除外した場合
ERR = mSvあたり0.06 (0.02-0.09)

25

ERR/線量における主な相違点•••

CTおよび核医学検査被ばくによるERR/線量の推計値は、LSSよりも大幅に大きい
CT/核医学検査の推計値を拡大しているバイアスがあるのか？
• 逆の因果関係/症状【indication】による交絡• 被ばく群のCT線量の過小評価
どの要因が実際の差異を説明できるのか？
• 低年齢での被ばく• 初期のがん症例が最も影響を受けやすい• 低線量域におけるERR/線量係数のほうが大きい•

CTスキャンの線量の中央値はLSSより大幅に低い••

高線量での細胞死
低線量でのバイスタンダー効果その他の恒常性効果【homeostatic effects】

26

ERR/Gyの規模
被ばくの種類

線量の範囲

推定ERR/Gy

放射線治療

最大 50+ Gy

0.10

原爆生存者

最大 5 Gy

0.60

CTスキャン

最大 100 mGy20

核医学検査

最大 20 mSv60

これらのデータは線量反応曲線が放射線が最も低い線量で急勾配になるという概念と一致している －議論の余地があるが、短い遅滞期間でがん発症する患者の感受性が高い、バイスタンダー応答、細胞死その他の生体の応答によると考えられる
27

ERR/Gyは高線量域のほうが低い

28

ERRの超線形モデル
Theoretical prediction of ERR (excess relative risk) as a function of radiation dose

2.5

Excess relative risk

21.51ERR = a.dose0.33
0.5000.20.40.60.811.21.4

1.6

1.82

Dose in Gray29

ERRの超線形モデルの重要性• 曲線の傾きは高線量では細胞死に、低線量では恒常性効果（DNA修復およびバイスタンダー応答）に影響されると考えられる。
• 信頼区間の計算は曲線の全体的な形状を変えることはない。
• 本当に低線量域における単位線量あたりの発癌リスクのほうが大きいならば、バックグラウンド放射線ががんのバックグラウンドの発生率に影響を与えているだろう。
• CT被ばくコホートをより長期間追跡調査すれば、この重要な「低線量放射線」問題の答を出すのに貢献するだろう
30まとめ１•••

オーストラリアのCTスキャン調査コホートは、原爆生存者のLSSコホートよりも多くの低線量放射線（100mGy未満）に、より低い平均線量、およびより低い平均年齢で被ばくした。
CTスキャン放射線後の白血病のリスクは、原爆生存者のLSSのリスクとよく一致している。
CTスキャンの約60%が頭部で、平均臓器線量は40mGyだった。したがって、CTコホートにおける脳腫瘍の増加は驚くにあたらない。

31

まとめ 2• モデル化は、CT後12ヶ月以降のほぼすべての過剰がんが、実際にCTスキャン放射線に起因することを示唆している。
• 被ばく後の初期の数年間の過剰がんはおそらく、確率的および・または遺伝的な理由で、最も感受性が高い患者に発生する。
• 放射線の線量反応曲線は、低線量および短い遅滞期間で非常に急である。理由は、•••遺伝的感受性と確率的選択バイスタンダー応答などの恒常性メカニズム
高線量における細胞死• 放射線防護への重要な示唆！
32

今後の研究の課題
1. 個人（組織）線量測定の完了
2. 核医学検査後のがんリスクのより詳細な調査
3. 逆の相関関係」のより詳細な調査
4. 低線量放射線効果の生物学的モデルの試行
5. ERR/線量、寄与リスク、【liability and compensationissues】の評価
6. 追跡調査を2012年12月まで5年間延長する
7. 追跡調査を2017年12月まで10年間延長する

33

SUMMARY OF MODEL RESULTS	  Model E1	  Model E2	  	  Posterior log likelihood at
median parameter values	  	  -24682	  	  	  -24664	  	  Estimated proportion of(incident) diagnosed
cancers due to reverse
causation	  	  	  30.6% at 1 year lag	  	  6.4% at 2 year lag	  	  2.1% at 3 year lag	  	  21.5% at 1 year lag	  	  4.3% at 2 year lag	  	  1.5% at 3 year lag	  	  ERR per mSv	  (from 95% credibilityestimates)	  	  	  	  0.047-0.065	  Age 10
Assumed constant over all Age 20
attained ages	  Age 30

0.110-0.160	  0.055-0.080	  0.036-0.053	  34Modelling the lag period
Basic idea
The observed distribution of lag periods between
CT exposure and diagnosis of cancer depends
upon one or other of two processes• Reverse causation – where the CT isprompted by early symptoms of cancer or by apre-cancerous condition.
• Excess cancers caused by radiation from theCT scan
We model these two processes to compare
their magnitudes at different lag periods.
35

Methods - data
• We used data from our follow-up of cancer
incidence in almost 11 million young Australians,
including more than 680,000 exposed to at least
one diagnostic computed tomography (CT) scan .
• We examined diagnoses of any cancer (C00 toC96 – ICD 10 );• We defined the lag period as the interval between
the date of any first recorded CT scan and thedate of any later diagnosis of a new cancer.
• For categorical and ordinal analyses, lag period
was measured to the nearest quarter year.
36Model for reverse causation lags
We consider a process where an early symptom ofcancer triggers a CT scan, and we are interested
in the lag period between the scan and the date ofcancer diagnosis.
The simplest model is to assume that the averagerate of diagnosis (r) following the scan is constant,so that the lag period follows an exponentialdistribution.

𝒇​𝒍𝒂𝒈⁠𝑹,𝒓 =𝑹​𝒆↑−𝒓.𝒍𝒂𝒈
37Models for reverse causation lags - 2
If the rate of diagnosis after a CT scan is not homogeneous,the distribution of reverse causation lag periods (x) will bedifferent.
For example, if r varies between individuals, according to:  𝒇(𝒓|𝒂)=​𝒂↑𝒊 𝒓​ ↑𝒊−𝟏 𝒆​ ↑−𝒂𝒓 then    𝒇​𝒙⁠𝒂 =  ​𝒂↑𝒊 /​(𝒂+𝒙)↑𝒊 .
An additional parameter R, measuring the notional rate atzero lag, is weighted by the population person years for theage and sex group at each lag period. In practice, R isdefined to absorb r or a in the numerator. We tested several
distributions, and found consistently better fits for i = 3.
Model:​𝒇↓𝒊 ​𝒙⁠𝒂,𝑹 =  ​𝑹/​(𝒂+𝒙)↑𝟑38

Model for excess relative risk (ERR)
The simplest assumption is:

Model E1𝑬𝑹𝑹=𝜷.𝒅𝒐𝒔𝒆

However, for most cancers, incidence increases with age.
Evidence from the Life Span Study and from stochastic
theory suggests that the ERR (excess rate ratio) can bemodelled as a function of dose and attained age:

Model E2 𝑬𝑹𝑹=𝜷.𝒅𝒐𝒔𝒆/​𝒂𝒈𝒆↑
ERR is not directly dependent on lag, but as age = age atexposure + lag, this formula “explains” why ERR is greaterafter short lags and early ages of exposure.
39Model Implementation• If there were no effects of exposure, then within eachstratum of age and sex, the expected risk of a cancer at agiven lag would be proportional to the person years for thestratum that fell within that lag period since exposure,
relative to the total person years for the stratum.
• If there were effects of causation and reverse causation,then the expected risk of cancer would be increased inproportion to the person years for each lag in each age
and sex stratum.
• We used an iterative proportional fitting algorithm tocalculate the likelihood of the observations given themodel, and we used a Bayesian framework with noninformative priors and an MCMC algorithm to estimate
credibility intervals for the parameters of interest.
40

Fitting the models
1. A mixture model, stratified by age and sex, was used toexplain the incidence of excess cancers by lag period.
2. The model added estimated contributions from theseparate effects of “reverse causation” and “causation”.
3. A Bayesian approach was used to estimate parametersof the model by Markov Chain Monte Carlo (MCMC),
given the observed lag periods.
From the mixture model we derived the probability that anexcess cancer (occurring at a particular lag within each ageand sex stratum) was due to either to “reverse causation” or“causation”.

​ 𝒓⁠(𝑹𝑪) =  ​𝑹𝒆𝒗𝒆𝒓𝒔𝒆  𝑪𝒂𝒖𝒔𝒂𝒕𝒊𝒐𝒏
𝑷  𝒊𝒏𝒄𝒊𝒅𝒆𝒏𝒄𝒆/𝑻𝒐𝒕𝒂𝒍  𝒊𝒏𝒄𝒊𝒅𝒆𝒏𝒄𝒆41Significance of a supralinear
model for ERR• The slope of the curve is likely influenced by cellkilling at high doses and homeostatic effects (DNArepair and bystander response) at lower doses.
• Calculation of credibility intervals will not change
the generic shape of the curve.
• As cancer risk per unit of dose is greatest at lowdoses, it is possible that background radiation ismaking substantial contributions to backgroundrates of cancer.
• Longer follow-up of CT-exposed cohorts willanswer these important “low-dose radiation”
questions.
42

SUMMARY 1•••

The Australian CT scan study cohort wasexposed to more low dose radiation (<100 mGy)
than the LSS cohort of atomic survivors –and ata lower average dose and younger average age.
Risks of leukaemia following CT scan radiation
are quite consistent with the risks from the LSS
of atomic bomb survivors.
Some 60% of CT scans are scans of the head,with an average organ dose of 40 mGy, so thatthe increase in brain cancers in the CT cohorts is
not surprising.
43

SUMMARY 2• Modelling suggests that almost all of the excess
cancers at more than 12 months after CT wereactually caused by CT-scan radiation• Excess cancer in the early years after exposure
probably occur in persons who are mostsusceptible, for stochastic &/or genetic reasons.
• The dose response curve for radiation is muchsteeper at lower doses and at short lags because of:•••Genetic susceptibility and stochastic selection
Homeostatic mechanisms such as the bystander response
Cell killing at higher doses• Important implications for radiation protection!
44

Future work - questions
1. Finalise individual (organ) dosimetry
2. Explore cancer risks following nuclear medicine(NM) procedures in more detail
3. Explore “reverse causation” in more detail
4. Test biologically-based models for low-doseradiation effects
5. Assess ERR/dose, attributable risks, liability andcompensation issues in more detail
6. Extend follow-up by 5 years to December 2012
7. Extend follow-up by 10 years to December 201745