総説

冠疾患誌 2008; 14: 36-41

DES により血管壁はどう変化するか：病理学的検討
井上勝美

Inoue K: Pathologic studies of vascular responses to drug-eluting stent implantation. JJpn Coron Assoc 2008; 14: 36-41

表層にわずかに観察される被膜状物質の構成成分は，大部I．はじめに分が析出フィブリンの状態で留まっており，同部における薬剤溶出性ステント（drug-eluting stent; DES）は，従来の冠動脈インターベンション（percutaneous coronary

平滑筋細胞の出現は明瞭に観察されず，その内腔面には内皮細胞の再生像も認められない（図 3-2）．

intervention; PCI）における アキレス腱 ともいうべき最BMS 留置部においては，以降，平滑筋細胞の動員・増大の難問である再狭窄の発現に対して，目下最も有効なデ殖と細胞外基質の蓄積に伴って新生内膜は増生・肥厚してバ イ ス で あ り，本 邦 に お い て も 2004 年 8 月 に 最 初 にいくが（図 4），Cypher ステント留置部では植込み直後とsirolimus-eluting stent（CypherTMステント）が保険償還さ著変はみられず，ステント留置部の新生内膜の増殖（形成）れて以来，従来の金属性ステント（bare metal stent; BMS）反応は高度に抑制されており，依然としてストラット近傍を凌駕して，現在では PCI デバイスの中核を占めるに至っに局在するフィブリンの析出反応が主体をなす（図 5）．
また，ストラット周囲にはマクロファージやこれを起源ている．
実際に，その強力な新生内膜増殖に対する抑制効果によとする多核巨細胞およびリンパ球の著明な浸潤像がみらり，多くの臨床試験で明らかな再狭窄減少効果が確認され，これらの炎症細胞群は BMS と比較してより早期にれ，その有効性と安全性を支持する報告が相次いでい出現し，さらにその程度は明らかに著しい傾向を示す

1，2）

る

（図 6）
．

．

しかしながら，この DES 特有の血管壁における組織反したがって BMS 留置の場合と著しく異なり，Cypher ス

応は，BMS 使用時には特に注視されなかった新たなる重テント留置部においては新生内膜の増殖反応に対する強力要な問題点も生み出している．

な抑制（遅延）現象が長期にわたって持続することが示唆さ

本総説では，Cypher ステント留置後の剖検例を基にしれるが，このことは臨床的な観点からすれば Cypher ステた留置部血管壁の検索により，特にステント血栓症を中心ントの安定した再狭窄防止効果を意味するものである．
しかしながら上述したように，同時に内皮細胞の再生反に DES 留置後の血管反応に関する問題点を病理学的に考応も明らかに抑制を受けており4），Cypher ステント留置察する．

後 4 年を経た剖検例の観察でもステント表面における内皮II．Cypher ステント留置部における冠動脈病理像の細胞による被覆像は完全ではなかったという5）．さらに

特性：BMS との比較においてDES 留置後では，再生内皮細胞の機能面における回復能

Cypher ステント留置後早期の冠動脈では，BMS の場合も低下を示すという報告も多い．一般にステント（BMS）と同様に，ステントストラットの周囲にはフィブリンの析留置部においては，バルーンによる冠動脈形成術（POBA）

出を主体とした組織反応が認められる（図 1）．に比し，再生された内皮の細胞機能の正常化過程には明ら

BMS 留置部においては，これより約 1 カ月を過ぎるかな遅延が認められているが 6），DES の場合にはこれがさと，平滑筋細胞と細胞外基質で構成される新生内膜によらに顕著にみられるという7）．走査型電子顕微鏡による観り，ステントストラットはほぼ全体に被覆されるようにな察でも，Cypher ステント留置後の再生内皮細胞は，BMS

3）る （図 2）．しかしながら同時期の Cypher ステント留置に比し長期にわたって未熟な形状を呈していたとの報告も部においては，新生内膜の増殖反応はほとんど認められある 8）．

ず，ステントストラットの大半が被覆を受けないまま内腔面に露出された状態である（図 3-1）．また，ストラットのIII．Cypher ステント留置後における遅発性ステント
血栓症の冠動脈病理像
血管内皮細胞は生体の通常条件下では，抗血栓性の機能倉敷中央病院循環器内科（〒 710-8602 倉敷市美和 1-1-1）― 36 ―J Jpn Coron Assoc 2008; 14: 36-41

図 1 Cypher ステント留置後 3 日目の冠動脈組織像
a，b：線維性プラークの表層に留置されたステントストラット周囲には，破砕されたプラークの組織成分を混じたフィブリンの析出像が認められる．
c，d：ステントストラットの一部は，内膜に形成された石灰化巣を断裂して留置されており，その周囲にはフィブリンの析出反応を認める．
a，c：ヘマトキシリン・エオジン染色．b，d：マッソン・トリクローム染
色．＊：ステントストラットの留置部（標本作成時ストラットは除去されている）．

図 2-1 BMS 留置後 1.5 カ月を経過した冠動脈
a，b：左冠動脈中位部（矢印：分節 2）の狭窄病変への BMS 留置後，著明な改善が得られている．
c，d：薄い新生内膜の形成により，内腔面にみられるステントストラットはほぼ完全に被覆されている．また，ステントストラットは偏心性に存在する hard plaque（＊）の表層に埋没しているのみで，プラークの圧縮像は認められない．

図 2-2 同症例のステント留置部の病理組織像
留置されたステントストラットは，平滑筋細胞と細胞外基質で構成される新生内膜により完全に被覆されている．a：ヘマトキシリン・エオジン染色，b：エラスチカ・ワンギーソン染色，c：マッソン・トリクローム染色．

図 3-1 Cypher ステント留置後 1.5 カ月を経過した冠動脈
左冠動脈入口部に留置された Cypher ステントの表層のごく一部に限局してセロファン膜状の被覆物が観察されるが，大部分のストラットは内腔に露出したままの状態である．

図 3-2 同症例のステント部の病理組織像
ステントストラット周囲にはフィブリンの析出反応が観察されるのみで，平滑筋細胞の動員ならびに内皮細胞の再生像などは認められない．a：ヘマ
トキシリン・エオジン染色，b：マッソン・トリクローム染色，c：抗平滑筋細胞 a アクチン抗体を用いた免疫染色，d：抗 CD34 抗体を用いた免疫染色．

図 4 BMS 留置後約 3 カ月を経過した冠動脈組織像
ステント留置部では，平滑筋細胞の著明な遊走ならびに増殖による新生内膜の増生所見が認められる．新生内膜を構成する平滑筋細胞群の中間径フィラメントの表現型は中膜に存在する細胞群とは異なり，ビメンチンが優位で幼若な性状を呈している．a：ヘマトキシリン・エオジン染色，b：エラスチカ・ワンギーソン染色，c：抗平滑筋細胞 a アクチン抗体による免疫染色，d：抗ビメンチン抗体による免疫染色．

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図 5 Cypher ステント留置後 4 カ月を経過した冠動脈病理像
留置後 4 カ月を経過しても，新生内膜の形成過程にはほとんど進展がみられず，ステントストラット周囲においては依然としてフィブリンの析出反応とその器質化傾向を示す所見が主体である．a：へマトキシリン・エオジン染色，b：マッソン・トリクローム染色，c：抗 CD34 抗体による免疫染色，d：抗平滑筋細胞 a アクチン抗体による免疫染色．

図 6 Cypher ステント留置部に惹起された炎症反応像
ステントストラット周辺にはリンパ球やマクロファージなどの炎症細胞の高度な浸潤がみられ，ストラットに接して多くの多核巨細胞の出現もみられる．a：マッソン・トリクローム染色，b：抗 UHCL-1 抗体を用いた免疫染色，c：ヘマトキシリン・エオジン染色，d：抗 CD68 抗体を用いた免疫染色．

図 7-1 Cypher ステント留置後遅発性血栓症の剖検例
労作性狭心症にて左前下行枝起始部（矢印：分節 6）に Cypher ステント，対角枝（矢頭：分節 9）に BMS が留置され，3 カ月後の追跡造影でも Cypher ス
テント留置部は PCI 直後とほとんど変化を認めなかった（BMS 部では中等度の狭窄進行がみられるも，症状の再発は生じていない）．しかしながら，PCI 施行後 11 カ月を過ぎてから抗血小板剤の内服を中止したところ，
Cypher ステントの留置起始部より血栓性閉塞を生じてショック状態となり，血栓吸引療法にて良好な再開通状態が得られるも，その数日後に死亡に至った．

図 7-2 同症例のステント留置部の冠動脈
BMS が留置された対角枝においては，その起始部より中等度の増生を示す
新生内膜にてステントが完全に被覆されているが，Cypher ステント留置部
では新生内膜の形成像は肉眼的にはほとんど認識されない（死戦期に形成された凝血塊が部分的に内腔面に付着しているが，血栓塊は観察されない）．

図 7-3 同症例の Cypher ステント留置部の冠動脈組織像ごく一部において平滑筋細胞群の軽度の動員によるステントストラットの被覆像がみられるが，その表層には内皮細胞の再生所見は確認されず，フィブリン成分の豊富な血栓組織の遺残を認める．a：ヘマトキシリン・エオジン染色，b：リンタングステン酸・ヘマトキシリン染色，c：抗平滑筋細胞 a アクチン抗体による免疫染色，d：抗 CD34 抗体による免疫染色．

図 7-4 同症例の BMS 留置部の冠動脈組織像
BMS 留置部においては，ステントストラットは新生内膜により完全に被覆されており，その表層では明瞭な内皮細胞の再生像を認める．a：へマトキ
シリン・エオジン染色，b：マッソン・トリクローム染色，c：抗平滑筋細胞
a アクチン抗体による免疫染色，d：抗 CD34 抗体による免疫染色．

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図 7-5 同症例の心筋組織
心基部より心尖部にわたって，前壁─中隔─側壁に及ぶ広範な貫壁性の出血性梗塞巣を認める．左心室内腔は著明に拡大し，低心拍状態が遷延したことを示唆している．

図 8 Cypher ステント留置後 15 カ月以上を経過して再狭窄を生じた冠動脈
病理像
豊富な細胞外基質を背景として多形性の平滑筋細胞の増殖像を認めるが，それと隣接して著明なマクロファージの浸潤と中等度の T リンパ球の出現がみられる．a：ヘマトキシリン・エオジン染色，b：抗平滑筋細胞 a アクチン抗体を用いた免疫染色，c：抗 CD68 抗体を用いた免疫染色，d：抗 MT-1抗体を用いた免疫染色．

を強く発現している9）．したがって，以上の Cypher ステ
ント留置部でみられる内皮細胞の再生・修復過程に対する検出された症例もあり13），さらには高度の過敏性汎血管炎

障害現象は，同部における血栓症の危険性が永続すること（hypersensitive panvasculitis）により血管壁の構築が破壊を危惧させるものである．

されて遅発性ステント血栓症を生じたために，突然死に実際に DES 留置例において，抗血小板剤投与の中断を至った症例も報告されている14）．

起点として遠隔期に発生するステント内血栓症の報告が相筆者らは，本邦におけるこれまでの剖検例において，そ次ぎ，DES の使用に関して大きな波紋を投じることとこまでに至る著しい好酸球の出現を伴う炎症反応像を呈しなった 10）．筆者らも，Cypher ステントと BMS とを同時にた症例は経験していない．しかしながら，Cypher ステン

留置後 11 カ月以上を経過してから，腹部の外科手術に備トのストラット周囲には，前述したようにマクロファージえて抗血小板剤の内服投与を中止したところ，Cypher スや異物巨細胞の出現が BMS に比し明らかに顕著にみらテント留置部にステント血栓症を発症して死亡に至った症れ，しかもこれらのマクロファージ群は留置後数カ月を過例の病理学的検索を経験している（図 7-1）．本症例では，ぎると脂質を取り込んで泡沫化する傾向を示している．

留置後 1 年近くを経ても，Cypher ステント留置部におけBMS 留置後においても数年を経過したら，同様のステンる新生内膜の形成は高度に抑制されており，ステントストトストラット周囲に出現したマクロファージの泡沫化と，ラットの大部分は内腔面に露出されたままの状態として観さらにそれに伴って同細胞群の胞体内にマトリックスメタ察された（図 7-2）．また，わずかに存在する新生内膜の形ロプロテアーゼの発現が増強することが確認されている

成部分においても，内皮細胞の再生像は認識されなかったが 15），Cypher 留置部ではこの現象が著しく高度であり，（図 7-3）．一方，同時に留置された BMS 部では中等度のかつ早期の発現をみる．血管内視鏡における観察にても，新生内膜の増生所見が認められ，その表層には再生内皮細Cypher ステントの留置部では黄色プラークの存在が BMS胞による被覆像が明瞭に認められた（図 7-4）．本症例は，部に比し高頻度に認められており16），これらの所見は，辛安定労作性狭心症に対する DES 留置後に発生した遅発性

うじて新生内膜が形成されて被覆を受けたとしても，ステント血栓症による急性死例であるが，心筋組織の観察

DES 留置部では易破綻性（vulnerability）の性状が存続するでも広範な心筋梗塞症の所見が認められ（図 7-5），ステンことを示唆するものとも考えられる．
また，高度の炎症反応の遷延化は，DES 留置後の再狭ト内血栓症は再狭窄とは異なり，高頻度に致死性合併症を生じる事象であること

11）を十分に再認識させるものであった．

窄の発現にも大きく関与すると考えられているが 17），筆者らも Cypher ステント再狭窄部において，T リンパ球とまた，DES 留置部において惹起される炎症反応は，マクロファージが，豊富な細胞外基質を背景に増殖像をBMS の場合と比較してはるかに高度の様相を呈してお示す多形性の平滑筋細胞群と共存する所見を認めている

り，これには薬剤のキャリヤーとしてステント表面にコー（図 8）．

ティングされているポリマーが起炎物質として大きく関与12）

さらに筆者らは，Cypher ステントのストラットが冠動しているとの見解が多い ．DES が留置された冠動脈に脈中膜と密着する部分において，平滑筋細胞が脱落像を示生じた強い炎症反応が，ガリウムシンチグラフィなどでもす，中膜壊死の病理像に類似した所見を見出している18）．

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中膜平滑筋細胞群は血管壁のトーヌス（tonus）の維持に関わっているため，これらの広範かつ高度な障害は，いわゆる陽性リモデリング現象をもたらし，ステントストラットの血管壁からの離脱（incomplete stent apposition）を誘発する可能性が示唆される19，20）．最近，このステントストラットの血管壁への圧着不良現象と遅発性ステント血栓症の発症との間に密接な関係が存在することも注目されている21）．
IV．おわりに以上述べてきたように，現在広く使用されている第一世代の DES 留置後の血管壁の組織反応は，これまで筆者らも数多くの BMS 症例で経験してきたものとは著しく異なる様相を呈している．その基本的な特性としては「ステント留置に対する修復反応の著しい抑制（あるいは遅延）現象」と表現されるであろうが 22），その他にも十分に解明されていない点が多い．現在，最も問題視されている DES
留置後の遅発性ステント血栓症に関しても，主因は遷延する内皮細胞の再生障害であろうが，それに加えて他の多くの要因も複雑に関与するものと考えられている23）．
DES 留置後のステント内血栓症の発生頻度は，数値の上からは決して高いとはいい難いが，非常に長期にわたってその危険性は持続するため 24），抗血小板療法の継続期間などに関する重要な事項が依然として未解決のまま残されている．重篤な心事故に直結するステント血栓症に関する問題点と，再狭窄抑制の有効性の両者をどのようにトレードオフするかに関しては，未だに明確な結論には至っていない 25）．
今後においても，複雑病変などへの適応拡大も含めてDES の使用はますます増加していくものと予想されるが 26），その長期予後や予期せぬ有害事象の発生などに関して注意深い検討が必要であり，さらには，より生体適合性（biocompatibility）を有しながら適度の修復反応を伴い，長期安全性を示す次世代の優れた DES の登場が切望される．

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