序本書が扱うリンパ腫・骨髄腫の領域では，この 10 年間での診断・治療の進歩がめざましく，この変化は今後も続いていくことが予想される．
リンパ腫の治療において，最近のもっとも顕著な出来事であったリツキシマブの登場から10 年以上が経過した．びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫（DLBCL）や濾胞性リンパ腫ではR-CHOP 療法などのリツキシマブ併用化学療法により予後の改善がみられ，多くの患者が恩恵を受けている．また，CHOP 療法を基礎とした治療法では予後不良とされてきた病型でも節外性 NK/T 細胞リンパ腫・鼻型のように，特異的な治療法が見出され，その適用が予後改善につながっている病型がある．リンパ腫では正確な病型診断が適切な治療選択，さらには予後改善に結びつくということが当たり前のようになってきているが，WHO 分類による病型診断が定着し，それに基づく臨床研究が報告されるようになってはじめてその段階に達したともいえる．しかし，患者が診療を受ける環境によっては，いまだ WHO 分類に拠る診断と治療選択の恩恵を受けられていないこともあり得る．また，正しい診断がついても現時点では効果的な治療法が見出されていない病型があるということも事実である．次世代シークエンサーを用いた解析によりリンパ系腫瘍でも病型特異的な体細胞遺伝子変異が見出されつつあり，遺伝子発現プロファイリングによる DLBCL の亜分類については免疫組織化学を含むより簡便な方法が開発されてきた．これらの情報が診療の場において病型診断の手段として用いられたり，分子標的薬の開発において対象の選択基準とされる時代がすでに始まっている．
もう一つの本書のテーマである骨髄腫は，造血器腫瘍のなかで，この 10 年間で治療法がもっとも進歩した疾患であろう．ボルテゾミブ，サリドマイド，レナリドミドの 3 つの新規治療薬の登場により骨髄腫の患者の予後が改善していることは明らかであるが，これらの薬剤やメルファラン大量療法などの従来の治療法との組み合わせは無数にあり，よりよい治療法を目指して課題は多く残されている．さらに多数の新薬が承認を目指して臨床試験に入っており，さらなる発展が期待される．
さて，リンパ腫・骨髄腫の病型や治療体系の理解は難しいという声を血液内科医からも聴くことがある．本書では，リンパ腫・骨髄腫の state-of-the-art を，この分野でご活躍中の先生方にわかりやすくご執筆いただいた．リンパ腫・骨髄腫の診断・治療に関わるすべての人にとって，本書がリンパ腫・骨髄腫の理解に役立ち，日常診療における参考となれば幸いである．
2014 年 2 月虎の門病院血液内科

伊豆津宏二v

〈プリンシプル血液疾患の臨床〉

リンパ腫・骨髄腫の最新療法

第1章

CONTENTS

リンパ腫診断総論
リンパ腫の病理・分類 …………………………………………………… 吉野正，髙田尚良リンパ腫の疫学………………………………………………………………………………… 千原大

14

リンパ節生検 ………………………………………………………………………………… 横山雅大

21譲26

裕士36

Advice from Expert 検査時の血糖値 ……………………………………………………

37

Advice from Expert PET/CT による放射線被曝の考え方 ……………………………

40

染色体・分子遺伝学 ………………………………………………………… 柴山浩彦，金倉

画像診断 ………………………………………………………………………………………… 中本

病期・予後因子………………………………………………………………………………… 崔

第第23章

章

日承46

Basic Point aggressive 非ホジキンリンパ腫の国際予後指標（IPI）と節外病変 ……………………………………………

55

リンパ腫治療総論
分子標的薬 …………………………………………………………………………………… 照井康仁

62

放射線療法 ………………………………………………………………………………… 加賀美芳和

74

大量化学療法・自家造血幹細胞移植 …………………………………………… 賀古真一

80

Basic Point 自家移植後の性腺機能回復 ………………………………………………

81

Basic Point リツキシマブ時代の第一寛解期での自家移植の適応 …………………

83

同種造血幹細胞移植 ………………………………………………………………………… 金成元

87

治療効果判定・経過観察 ……………………………………………………………… 木下

朝博

101

Basic Point FDG-PET の原理 …………………………………………………………

102

Basic Point 二方向積和 …………………………………………………………………

105

リンパ腫治療各論
びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫の初回治療………………………… 宮﨑香奈

110Advice from Expert CD5 陽性 DLBCL の治療は R-CHOP 療法でよいか ………

114

再発・治療抵抗性びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫 ………………… 吉田vi2

功120

Basic Point GCB 型 DLBCL と ABC 型 DLBCL による治療反応性の違い
─ Bio-CORAL 試験より …………………………………………………

原発性縦隔大細胞型 B 細胞リンパ腫 …………………………………… 富田124

直人

126

Basic Point grey zone lymphoma ……………………………………………………

128

血管内大細胞型 B 細胞リンパ腫 …………………………… 竹内正美，末永孝生

131

Basic Point C-SHOT1004 試験 ……………………………………………………

133

濾胞性リンパ腫 …………………………………………………………………… 渡辺隆

137

Basic Point FLIPI（濾胞性リンパ腫国際予後指標） …………………………………

138

Advice from Expert watch and wait …………………………………………………

140

Pitfall

再発時の F-R vs B-R 比較試験 …………………………………………

141

Pitfall

低腫瘍量規準 ………………………………………………………………

143

MALT リンパ腫 ……………………………………………………………… 石澤賢一

146

脾リンパ腫・へアリーセル白血病 ……………………………………… 伊豆津宏二

151

Advice from Expert 脾辺縁帯リンパ腫（SMZL）の予後予測モデル ……………………………………………………

156

原発性マクログロブリン血症・リンパ形質細胞性リンパ腫 ……… 関口直宏

159

Basic Point IgM 骨髄腫との鑑別 ………………………………………………………

159……………………………………………………………………

162

Basic Point

マントル細胞リンパ腫 …………………………………………………… 伊豆津宏二

163

Advice from Expert マントル細胞リンパ腫（MCL）の予後予測モデル ……………………………………………………

164

バーキットリンパ腫……………………………………………………………… 丸山

大169

Basic Point バーキットリンパ腫に対する造血幹細胞移植の意義は？ ……………

170

Basic Point バーキットリンパ腫のリスク分類に基づく治療選択は必要か？ ……

171

末梢性 T 細胞リンパ腫 ……………………………………………………… 徳永隆之

174

Basic Point AITL に対するリツキシマブ併用 CHOP 療法の検討 …………………

176

節外性 NK/T 細胞リンパ腫，鼻型 ……………………………………… 山口
皮膚 T 細胞リンパ腫 …………………………………………………………… 菅谷素子

180

誠

187

Basic Point 経口単剤化学療法のレジメン ……………………………………………

188

成人 T 細胞白血病 / リンパ腫 ……………………………………………… 石塚

賢治

195

Basic Point ATL 患者にはスルファメトキサゾール・トリメトプリム合剤の予防投与が必須 ………………………………………………………………

202

ホジキンリンパ腫 ……………………………………………………………… 鈴木達也

203

原発性中枢神経系リンパ腫 ………………………………………………… 近藤英生

212vii

Basic Point PCNSL に CHOP 療法は意味がない？ …………………………………

213Basic Point PCNSL の予後予測因子 …………………………………………………

215

Basic Point PCNSL の分子標的 ………………………………………………………

216

Advice from Expert PCNSL に手術は不要か？ ………………………………………

217

医原性免疫不全状態に伴うリンパ増殖性疾患
─ MTX 関連リンパ増殖性疾患を中心に ………………… 正木康史，中島章夫

220

Basic Point メトトレキサート（MTX）中止後の関節リウマチ（RA）治療 ……

222

AIDS リンパ腫 ………………………………………………………………… 竹下昌孝

226

Basic Point 感染症科との連携 …………………………………………………………

230

小児リンパ腫 ……………………………………………………………………… 森

第4

章鉄也

232

Basic Point 小児ホジキンリンパ腫の晩期合併症 ……………………………………

236

骨髄腫総論
骨髄腫の分子病態 ……………………………………………………………… 今井陽一

240

Basic Point 骨髄腫細胞と骨髄間質細胞との相互作用などによって制御されるさまざまな細胞内シグナル …………………………………

244

骨髄腫の診断基準 ………………………………………………………………… 磯田淳

246

修治

254

骨髄腫の染色体・遺伝子検査 ……………………………………………

259

病期・予後因子 …………………………………………………… 原田
Pitfall

武志，尾崎

多発性骨髄腫 ─ 新規薬剤の作用機序と副作用………………………… 竹下昌孝

261

Basic Point サリドマイド製剤安全管理基準（TERMS®）/
レブラミド適正管理手順（RevMate®）…………………………………

263

Basic Point 次世代の骨髄腫治療薬 ……………………………………………………

268

治療効果判定 …………………………………………………………………… 塚田

第5章信弘

272

Basic Point 効果判定の実際 ……………………………………………………………

275

Basic Point FLC に関連する用語 ………………………………………………………

276

骨髄腫各論
若年者骨髄腫の初回治療 ……………………………………… 池田viii

直人，角南

一貴

282

Basic Point 若年者骨髄腫の治療目標は？ ……………………………………………

285

Basic Point 移植前処置の変遷 …………………………………………………………

287

Advice from Expert 新規薬剤時代に自家移植は必要か？ ……………………………

高齢者骨髄腫の初回治療 ……………………………………… 得平

290

道英，木崎昌弘293

再発・治療抵抗性骨髄腫 ……………………………………………………… 張高明

303

Basic Point 免疫調節薬（IMiDs）………………………………………………………

309

Basic Point プロテアソーム ……………………………………………………………

310

AL アミロイドーシスの診断と治療 ……………………………………… 島崎千尋

313

Basic Point 血清遊離軽鎖（FLC）………………………………………………………

316

索引 ……………………………………………………………………………………………………………

323

読者への注意本書では，医薬品の適応，副作用，用量用法等の情報について極力正確な記載を心がけておりますが，常にそれらは変更となる可能性があります．読者には当該医薬品の製造者による最新の医薬品情報（添付文書）を参照することが強く求められます．著者，編者，および出版社は，本書にある情報を適用することによって生じた問題について責任を負うものではなく，また，本書に記載された内容についてすべてを保証するものではありません．読者ご自身の診療に応用される場合には，十分な注意を払われることを要望いたします．

中山書店ix

第 3 章 リンパ腫治療各論

脾リンパ腫・ヘアリーセル白血病
Point▶びまん性脾腫をきたす低悪性度 B 細胞腫瘍では，血液・骨髄に腫瘍細胞の出現がみられることが多い．脾摘を行わなくても診断が得られることがある．
▶ヘアリーセル白血病では，クラドリビン療法１コースのみにより多くの患者で長期奏効が得られる．
▶脾辺縁帯リンパ腫（SMZL）では脾摘，リツキシマブ単剤療法，リツキシマブ併用化学療法などが治療選択肢となる．

脾腫は，リンパ増殖性疾患や骨髄増殖性腫瘍などの造血器腫瘍，感染症，肝疾患，自己免疫性疾患など，さまざまな原因によって起きる．リンパ増殖性疾患のうち，びまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫やホジキンリンパ腫などでは，脾内に結節性または腫瘤性の病変をきたすことがあるが，低悪性度 B 細胞腫
瘍や一部の T 細胞腫瘍ではびまん性脾腫をきたすことが多い．
本項では，びまん性脾腫をきたす疾患の鑑別診断について，特に低悪性度 B細胞腫瘍の鑑別を述べ，これらの疾患のうち代表的なヘアリーセル白血病（HCL）と脾辺縁帯リンパ腫（SMZL）の治療を紹介する．

脾リンパ腫の鑑別診断
びまん性脾腫は，腹部膨満感などの自覚症状が原因で発見されることもあるが，近年は腹部超音波検査で偶然発見されることが増えている．脾腫の原因を鑑別する際には，まず病歴，身体所見，一般血液検査から考えうる原因を探る．
感染症や肝疾患など明らかな原因がない場合，特に血算の異常を示す場合にはリンパ増殖性疾患を含む造血器腫瘍を念頭において精査を進めていく．画像検査では，CT や腹部超音波検査によりリンパ節腫大など脾腫以外の病変の有無を確認する．PET-CT（positron emission tomography-computed tomography）
で SUV（standardized uptake value）＞ 10 以上の高集積が脾臓に認められた場合には aggressive リンパ腫を念頭におく必要がある．
びまん性脾腫をきたすことが多いリンパ増殖性疾患として，SMZL，HCL，
リンパ形質細胞性リンパ腫（LPL），慢性リンパ性白血病 / 小リンパ球性リンパ腫（CLL/SLL），B 細胞前リンパ球性白血病（B-PLL），マントル細胞リンパ 腫（MCL）， 濾 胞 性 リ ン パ 腫（FL）， 血 管 内 大 細 胞 型 B 細 胞 リ ン パ 腫
脾リンパ腫・ヘアリーセル白血病151❶ 脾リンパ腫診断のための検査
形態

CD5CD23

CD10CD20

CD11c

CD25CD103

CLL

小型リンパ球＋＋＋＋

−

Weak

−

−−B-PLL

大型．明瞭な核小体（+）（+）−＋＋−−−＋＋−−＋＋−−−

MCL

染色体異常遺伝子変異

その他

IgM M蛋白del13q
del11q＋ 12FL

切れ込み核を有する−−＋＋＋＋−−−

SMZL

細胞質が豊富（+）（+）−＋＋＋（+）−LPL

小 リ ン パ 球・リンパ形質細胞様−−−＋＋−−−

MYD88
L265P

HCL

細胞質が豊富，毛様突起−−−＋＋＋＋＋＋＋＋

BRAF
V600E

HCLv

細胞質が豊富，毛 様 突 起， 明瞭な核小体−−−＋＋＋−＋HCLJv

細胞質が豊富，毛様突起−−−＋＋＋−−

赤字は特に疾患特異性が高い．これらはいずれも低悪性度 B 細胞腫瘍であり，軽鎖制限（κもしくはλいずれかが陽性）がみられる．
（ ）は一部の患者で陽性であることを示す．
CLL：慢性リンパ性白血病，B-PLL：B 細胞性前リンパ球性白血病，MCL：マントル細胞リンパ腫，FL：濾胞性リンパ腫，SMZL：
脾辺縁帯リンパ腫，LPL：リンパ形質細胞性リンパ腫，HCL：ヘアリーセル白血病，HCLv：HCL 亜型，HCL-Jv：HCL 日本型亜型（IVLBCL），T 細胞大顆粒リンパ球性白血病（T-LGL），T 細胞前リンパ球性白血病（T-PLL），肝脾 T 細胞リンパ腫（HSTCL），aggressive NK 細胞白血病（ANKL）などがあげられる．これらの病型では，骨髄や末梢血に腫瘍細胞が出現することが多い．このため，鑑別診断の第一ステップとして血算，白血球分画，末梢血フローサイトメトリー検査を行い，リンパ球の相対的増加や，特徴的な免疫形質の細胞の増加（軽鎖制限など）から末梢血の腫瘍細胞の有無を 確 認 す る． 次 い で 骨 髄 検 査 を 行 う．SMZL，HCL，LPL，CLL/SLL，
B-PLL，MCL，FL はいずれも小型 B 細胞からなる低悪性度 B 細胞腫瘍で，塗抹標本の形態観察のみからの鑑別は困難なことが多い．フローサイトメト
リー，染色体転座，遺伝子検査は鑑別診断のうえで重要な情報となる（❶）．
病型診断のためには主たる病変である脾臓の病理組織を得ることが理想的であるが，末梢血・骨髄の検体から疾患特異的な所見が得られれば脾臓へのアプローチなしに診断が可能である．治療として，脾摘ではなく全身治療を優先させるべき病型（MCL，FL，CLL/SLL，HCL など）では，可能な限り血液・152

第3章

リンパ腫治療各論❷ ヘアリーセル白血病の末
梢血塗抹標本
強制乾燥標本（高倍率）では毛状突起は明らかではないが，特徴的な広い細胞質がみられる．

骨髄の腫瘍細胞の病型特異的な細胞生物学的特徴に基づき診断をつけることが望ましい．
骨髄・血液で腫瘍細胞が確認できず，リンパ節腫大などの病変を認めない場合には，診断のための脾摘を検討する必要がある．しかし，経過が緩徐で，症状・合併症がない場合には，脾摘により診断をつけることは必須でないかもしれない．最近，経皮的または経内視鏡的超音波ガイド下脾臓針生検や，脾全摘を伴わない腹腔鏡下脾生検の報告が増えているが，いまだ一般的な手技とはいえない．特に超音波ガイド下脾臓針生検では低悪性度 B 細胞リンパ腫のなかでの鑑別診断を目的とする場合，それに必要な検体が得られない可能性が高い．

ヘアリーセル白血病（HCL）の診断
典型的な HCL は，白血球（リンパ球）増加症ではなく，むしろ診断時に白血球減少症を伴うことが多い．単球減少症も特徴的である．HCL では多くの場合，骨髄で診断が可能で，後に述べるようにプリン誘導体に対する治療反応性がきわめてよいので，脾摘は診断目的で行うべきでない．まず，血液・骨髄塗抹標本で円形〜陥凹のある小型核で幅広い細胞質をもつ（目玉焼き状）小型B 細胞（❷）が増加していれば HCL を想起する．毛状突起は通常の強制乾燥標本ではわかりにくいことが多いが，自然乾燥標本でより明瞭となる．細網線
維による線維化のため，骨髄穿刺ではしばしばドライタップとなる．このため骨髄生検が必要である．骨髄生検では腫瘍細胞が間質性あるいは斑状に浸潤し，他の低悪性度 B 細胞腫瘍とは異なり組織学的に腫瘍細胞が大きな集塊を形成することが少ないため，CD20 などの免疫組織染色を行わないと腫瘍細胞が見逃されることがある．特徴的な細胞形態とフローサイトメトリー所見（CD11c,CD25, CD103 がいずれも陽性）から，ほぼ HCL と断定できる．最近，BRAF
V600E 体細胞遺伝子変異が HCL に特異的な遺伝子異常であることが明らかになった1）．今後は，遺伝子変異の確認が HCL の診断の際に重視されるようになっていくだろう．
WHO 分類第 4 版には，関連する疾患として splenic diffuse red pulp small
B-cell lymphoma と HCL 亜型（HCLv）が定義されている．いずれも脾臓で
脾リンパ腫・ヘアリーセル白血病

153

は HCL と同様に赤脾髄に腫瘍細胞の浸潤がみられる．このうち HCLv ではリンパ球増加症を示すことが多く，形態的に HCL 様の特徴と核小体が明瞭という前リンパ球の特徴をあわせもつ点で典型的 HCL とは異なる．また，免疫形質にも相違点がある．その他，WHO 分類第 4 版で定義された疾患単位ではな
いが，HCL 日本型亜型（HCL-Jv）が報告されている．HCL-Jv では HCL とMEMO同様の細胞形態を示すが，白血球増加症をきたすことが多く，免疫形質にも相脾リンパ腫の鑑別でhair や villi の有無は重要か？

脾辺縁帯リンパ腫（SMZL）の診断

HCL や SMZL で は， 細胞質が豊富でそれぞれ毛様（hairy），絨毛様（villous）の細胞質突起を認めるのが特徴的である．
これらの形態的特徴は診断を想起するうえで重要である．しかし，細胞質突起が観察されるか否かは標本の状態（日本で日常的に行われている強制乾燥標本か自然乾燥標本か）や，さまざまなアーチファクトによる影響を受けやすい．正常リンパ球でも突起が観察されることもある．よって，電子顕微鏡や位相差顕微鏡を使ってまで hair やvilli の有無を確認することは勧められない．

違点がある．HCLv ではプリン誘導体の反応性が HCL より悪いとされている．
SMZL の典型的な症例の血液塗抹標本では短い絨毛（villi）がみられる．このため，以前は splenic lymphoma with villous lymphocyte（SLVL）と呼ばれていた．絨毛は細胞の一極もしくは両極に集中していることが多い．しかし，絨毛がみられないことも多く，SMZL の細胞形態は特徴的所見のない小型リン
パ球，リンパ形質細胞，広い細胞質をもった単球様細胞まで多様である．免疫形質では SMZL に特異的な所見はない．CD5，CD10，CD23，CD103 はいず
れも陰性のことが多く，MCL，CLL/SLL，FL，HCL など他の低悪性度 B 細胞腫瘍との鑑別に有用である．これまでのところ SMZL に特異的な染色体異常や遺伝子異常は明らかになっていない．
骨髄生検では，初期には類洞内浸潤が特徴的で，進行に伴い結節状となる．
典型的な細胞形態・免疫形質の CD20 陽性細胞の類洞内浸潤が確認されたら，脾臓の組織所見がなかったとしても SMZL と診断してよいとされている2）．しかし，実際には SMZL で類洞内浸潤をきたすことは多くなく，脾摘を行わずにSMZL と他の低悪性度 B 細胞リンパ腫とを正確に鑑別することは困難である．

ヘアリーセル白血病（HCL）の治療血球減少症など治療を必要とする症状を呈していなければ，無治療で経過観察（watchful waiting）を行うことが可能である 3，4）．以前は，脾摘が HCL にMEMO対する標準的治療の一つであった．脾摘により腹部膨満の改善や，一部の患者HCL に対する分子で貧血改善効果が得られる．しかし前述したように，HCL はほとんどの場合標的療法

HCL の 疾 患 特 異 的 な 遺伝 子 異 常 と し て BRAF
V600E 変 異 が 明 ら か となった．同様の遺伝子変異が見つかっている 黒 色 腫 で は， 複 数 のBRAF 阻害薬の効果が試され，臨床応用が始まっている．HCL はクラドリビンによる短期治療の有効性が非常に高く，治療抵抗性 HCL の患者は非常にまれではあるが，このような患者においてはBRAF 阻害薬の効果が期待されるところである．

154

第3章

骨髄検査で診断可能で，より効果的な全身的治療があるため，周術期リスクや，肺炎球菌など莢膜を有する細菌による感染症の長期的リスクを考えると治療としての脾摘の優先順位も低下している3）．HCL に対してインターフェロンが用いられていたこともあったが，奏効割合が低く，奏効例での奏効期間は短いた
め今は用いられることがまれである4）．

プリン誘導体（クラドリビン，ペントスタチン）
プリン誘導体のクラドリビンは HCL に対して非常に有効で，1 コースのみの治療によりほとんどの患者で長期間の奏効が期待できる．HCL に対するクラドリビン単剤療法の報告では，奏効割合 98 %，完全奏効割合 91 % で，経過観察期間中央値 58 か月の時点で奏効期間中央値は 52 か月であった5）．しかし，長期的にはクラドリビン単剤療法 1 コースでは再発をきたす患者が多い．26 %リンパ腫治療各論