日呼吸会誌

36（11），1998．

923●ミニレビュー

接着分子 ICAM-1 と呼吸器疾患
長瀬 隆英

要旨：近年，炎症の発症メカニズムにおいて，接着分子の関与が注目されている．白血球が炎症部位へ遊走し移行・浸潤するには，まず血管内皮に接着することが必要であり，接着分子はその接着作用に不可欠と考えられている．特に，接着分子 intercellular adhesion molecule-1（ICAM-1）は，種々の炎症性疾患に重要な役割を果たしていることが報告されている．ICAM-1 は immunoglobulin

superfamily に属し，インテグリン lymphocyte-function-associated antigen-1（LFA-1）のリガンドである．胸部疾患において，炎症性肺疾患は重要な位置を占めており，呼吸器感染症や ARDS のみならず，気管支喘息も基本病態として炎症が主体であることが指摘されている．最近の知見により，ICAM-1 が炎症性呼吸器疾患の発症機序に関与することが明らかになりつつある．今後は，抗 ICAM-1，抗 LFA-1 モノクロナール抗体の活用など，治療への展開を含めた研究の進展が望まれる．
キーワード：LFA-1，ライノウイルス，ARDS，気管支喘息

近年，気管支喘息の発症メカニズムに気道炎症が重要はじめにであることが指摘されており，気道炎症の進展機序にICAM-1（CD 54）は，分子量 80〜110 kD の glycoprotein で，immunoglobulin

ICAM-1 が大きく関与していることが報告されている．

superfamily に属している．

気道炎症が成立するためには，白血球が，まず気管支壁

ICAM-1 は，インテグリン lymphocyte-function-associa-の血管内皮に接着することが必要であり，接着分子はそ

tedantigen-1（LFA-1，CD 11，CD 18）のリガンドでの接着作用に不可欠と考えられている3）〜7）．しかしながある．受容体 LFA-1 が白血球に限局して存在するのにら現時点においては，難治性の気管支喘息治療として接対し，ICAM-1 は血管内皮や気道上皮を含めて，種々の着分子を抑制するといった試みは行われていない．

細胞に広範に存在する．従って，ICAM-1 LFA-1 系は一 方，実 験 的 研 究 に お い て は，気 管 支 喘 息 発 症 と炎症の発症メカニズムに重要な役割を果たしていること

ICAM-1 の関係，治療応用への可能性が解明されつつあが予想される．また，ICAM-1 LFA-1 系によりエイコる．例えば，Brown-Norway ラット喘息モデルは，ヒサノイド，血小板活性化因子，サイトカインなどの炎症トの抗原誘発性喘息と同様の早発型・遅発型反応を呈す性メディエーターの産生が活性化し，炎症を進展，拡大ることが報告されている15）〜17）．アレルギー喘息モデルと1）〜10）．本稿では，ICAM-して，Brown-Norway ラットを卵白アルブミン（OA）

1 と呼吸器疾患について，最新の知見を中心に概説する．

にて感作後，抗原を吸入投与すると喘息発作を誘発する．

していく機序も想定されている

1．呼吸器疾患と ICAM-1 に関する知見

ところが，抗 ICAM-1，LFA-1 モノクローナル抗体を前A）感染症

処置投与すると，抗原を吸入負荷しても早発型・遅発型ライノウイルス（rhinovirus）の受容体が，ICAM-1反応のいずれも認めないことが観察された．このことよであることが報告されている11）12）．ライノウイルスは，り，接着分子 ICAM-1，LFA-1 が，早発型・遅発型反応

急性上気道炎の原因ウイルスの一つであり，ライノウイのいずれにも関与していることが推察される18）．

ルス気道感染が気管支喘息の増悪因子である可能性も報告されている13）．また，cystic

一方，ICAM-1 ノックアウトマウスを，OA にて感作

fibrosis 患者では，血清後，抗原を吸入投与した場合，気道過敏性，気道収縮，中 ICAM-1 値が高値を呈し，気道感染を反映している好酸球浸潤がコントロール群より減少することも報告さ

14）と考察される ．
B）気管支喘息〒113―8655 東京都文京区本郷 7―3―1
東京大学医学部老年病学教室（受付日平成 10 年 7 月 28 日）

れている19）20）．



気管支喘息発症には，ICAM-1 LFA-1 系のほかに，Mac-1 や VLA-4 などの接着分子が関与することも示されており21），これらの接着分子，エイコサノイド，血小板活性化因子，サイトカインなどの炎症性メディエー

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Fig. 1 (A) PaO2 and (B) PaCO2 values (2 hr after salineor HCl administration) in each experimental group (n＝6, respectively). Saline : control monoclonal antibodies(mAbs)-pretreated, saline-challenged group ; HCl : control mAbs-pretreated, HCl-challenged group ; Test : antiICAM-1 and LFA-1 α mAbs-pretreated, HCl-challenged
group. ＊p＜0.01 vs HCl group (ANOVA, Scheffe test).

ターが活性化し，気道炎症を進展させている可能性が考えられる22）〜30）．
C）ARDS
ARDS は短時間のうちに好中球浸潤，肺水腫，呼吸不全を呈することが特徴である31）32）．ARDS の進展には，エイコサノイド，血小板活性化因子，サイトカインなどの関与が想定されているが，その発症機序は依然として不明であり有効な治療法もない．ARDS における炎症性細胞浸潤の発症メカニズムに，接着分子が関与している可能性が考えられるが，従来，十分な研究がなされていなかった．そこで本稿では，実験的 ARDS モデ
ルにおける接着分子 ICAM-1 の関与および治療的アプローチの可能性について詳述したい．

Fig. 2 Photomicrographs of rat lungs : (A) a salinechallenged animal pretreated with control mousemAbs ; (B) an HCl-challenged animal pretreated withcontrol mouse mAbs ; and (C) a test animal pretreatedwith anti-ICAM-1 and LFA-1 α mAbs. Hematoxylineosin stain. Original magnification, ×40.

ARDS モデルとして，ラットに塩酸（0.1 N，3 ml kg）1）の関与について検討するため，試験群として，塩酸の気管内投与（HCl 群）を行い，経時的に記録する．2

気管内投与 30 min 前に，抗 ICAM-1，抗 LFA-1 モノク

時間後，1）肺組織標本を作成，または 2）気管支肺胞を投与する（Testローナル抗体33）34）（各々 1.7 mg kg，iv）

洗浄（BAL）を施行する．コントロール群には saline群）．塩酸気管内投与後，ガス交換は悪化し，肺エラスの気管内投与を行う（Saline 群）．また，接着分子（ICAM-タンス，肺組織抵抗は有意の上昇を呈した35）．また組織接着分子 ICAM-1 と呼吸器疾患

925

標本にては肺組織の distortion を認めた．BAL 液中のどを考慮すると54），臨床応用の開始は，比較的近い将来

好中球数および蛋白濃度，肺湿乾重量比は有意に増加がのように思われる．

認められ，好中球浸潤，肺水腫が示唆された．一方，抗文ICAM-1，抗 LFA-1 モノクローナル抗体投与群では，ガ献

ス交換障害，生理学的変化，好中球浸潤，肺水腫は極め

1）Laitinen LA, Heino M, Laitinen A, et al : Damage ofて軽度であり，BAL 液中の好中球増加は有意に抑制さthe airway epithelium and bronchial reactivity in

れた．Saline コントロール群では，ガス交換，組織所見，patients with asthma. Am Rev Respir Dis 1985 ;BAL 液所見とも異常を認めなかった（Fig. 1，2）
．本モ
デルは，ヒトの胃液誤嚥性肺炎（メンデルソン症候群）
・ARDS と同様の時間経過・特徴を呈することが報告
されている

36）
37）

．本研究により，肺組織抵抗は，実験的ARDS においても上昇することが示され，末梢肺における生理的・組織学的変化のパラメーターであることが131 : 599―606.
2）Wardlaw AJ, Dunnette S, Gleich GJ, et al : Eosinophils and mast cells in bronchoalveolar lavage insubjects with mild asthma. Am Rev Respir Dis
1988 ; 137 : 62―69.
3）Springer TA : Adhesion receptors of the immunesystem. Nature 1990 ; 346 : 425―434.

示 唆 さ れ る38）〜45）．し か も，抗 ICAM-1，抗 LFA-1 モ ノ4）Marlin SD, Springer TA : Purified intercellular ad-クロナール抗体の投与により肺組織抵抗の上昇が抑制さ

hesion molecule-1 (ICAM-1) is a ligand for lympho-

れ，ARDS における肺病変の進展に，接着分子が関与

cyte function-associated antigen 1 (LFA-1). Cell

している可能性が示唆された．

1987 ; 51 : 813―819.

ARDS に対する有効な治療法は，現時点においては

5）Smith CW, Rothlein R, Hughes BJ, et al : Recognition

ないに等しく，ARDS の死亡率は 50〜70％ にも達する．

of an endothelial determinant for CD 18-dependent

ICAM-1 LFA-1 系のアンタゴニズムは，胃液誤嚥性肺human neutrophil adherence and transendothelial

炎（メンデルソン症候群）
・ARDS の新しい治療法を呈示する可能性が見込まれ，今後の研究の進展が期待され

migration. J Clin Invest 1988 ; 82 : 1746―1756.
6）Barton RW, Rothlein R, Ksiazek J, et al : The effectof anti-intercellular adhesion molecule-1 on phorbol-る．

ester-induced rabbit lung inflammation. J Immunol

D）その他
ICAM-1 は，粟粒結核，放射線肺炎，肺線維症，サルコイドーシス，転移性肺癌など，種々の呼吸器疾患の発症に関わる可能性が想定される．

1989 ; 143 : 1278―1282.
7）Boyd AW, Wawryk SO, Burns GF, et al : Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) has a central rolein cell-cell contace-mediated immune mechanisms.

循環器疾患においては，ICAM-1 過剰発現が，血管内Proc Natl Acad Sci USA 1988 ; 85 : 3095―3099.

皮障害を進展させ，動脈硬化に至る機序が提唱されてい8）Wegner CG, Gundel RH, Reilly P, et al : Intercellular

る．ICAM-1 は，虚血性心疾患，脳血管障害の発症に極

adhesion molecule-1 (ICAM-1) in the pathogenesis of

めて重要であり，血中 ICAM-1 値を，心筋梗塞発症のasthma. Science 1990 ; 247 : 456―459.

．ちなみに，近年，特に注9）Shijubo N, Imai K, Nakanishi F, et al : Elevated con-

目されている睡眠時無呼吸症候群では，虚血性心疾患，centrations of circulating ICAM-1 in far advanced

脳血管障害の発症頻度が高いことが報告されておand miliary tuberculosis. Am Rev Respir Dis 1993 ;り48）〜52），その原因機序 に つ い て 解 明 が 進 め ら れ て い

148 : 1298―1301.

予知に用いる試みもある46）47）10）Kang BH, Crapo JD, Wegner CD, et al : Intercellular

る52）．
2．今後の展望
最近の知見により，ICAM-1 が炎症性呼吸器疾患の発症機序に関与することが明らかになりつつある．また，
抗 ICAM-1，抗 LFA-1 モノクローナル抗体などを用い



る ICAM-1 LFA-1 系のアンタゴニズムは，ARDS など

adhesion molecule-1 expression on the alveolar epithelium and its modification by hyperoxia. Am JRespir Cell Mol Biol 1993 ; 9 : 350―355.
11）Grave JM, Davis G, Meyer AM, et al : The major human rhinovirus receptor is ICAM-1. Cell 1989 ; 56 :839―847.の難治性呼吸器疾患に新しい治療法を呈示する可能性が12）Staunton DE, Merluzzi VJ, Rothlein R, et al : A cell見込まれる．しかしながら，治療コストの問題などで，adhesion molecule, ICAM-1, is the major surface re-

現状では，臨床に応用することが困難である．今後は，

ceptor for rhinoviruses. Cell 1989 ; 56 : 849―853.

抗 ICAM-1， 抗 LFA-1 モノクローナル抗体の量産など，

13）Terajima M, Yamaya M, Sekizawa K, et al : Rhinovi-

治療への展開を含めた研究の進展が望まれる．最近におrus infection of primary cultures of human tracheal

ける遺伝子操作技術，クローン作成技術の急速な進歩な

epithelium : role of ICAM-1 and IL-1 beta. Am J926

日呼吸会誌

Physiol 1997 ; 273 : L 749―L 759.

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increased

expressing

endotoxinplatelet-activating

lethality

factorandreceptor.

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(VCAM-1) in patients with hypercholesterolemia

Abstract

The Role of Intercellular Adhesion Molecule-1 in Respiratory Disorders
Takahide Nagase
Department of Geriatric Medicine, Faculty of Medicine, University of Tokyo, Tokyo, Japan

Inflammatory processes are a key event in various respiratory disorders. Adhesion to microvascular endothelial cells is essential for the migration of leukocytes into inflamed tissues. Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM1) is a member of the immunoglobulin superfamily and a ligand for lymphocyte function-associated antigen-1 α(LFA-1 α). It has been shown to be required for leukocyte migration into inflamed tissues, and to play a significant
role in inflammatory diseases, including rhinovirus infections. Clinical and experimental investigations have demonstrated a close relationship between the ICAM-1 LFA-1 α pathway and the pathogenesis of asthmatic responses and acute respiratory distress syndrome. Further progress in research on the antagonism of ICAM-1 andLFA-1 α may provide new therapeutic approaches to inflammatory lung diseases.