医薬品相互作用研究

Vol.47, No. 2（2023）

15
15（15）（ 73 ）

医薬品相互作用研究一
般論
文

47（2）… 15-21…（2023）

Hypoalbuminemia,…a…significant…risk…factor…for…thrombocytopenia…
associated…with…tedizolid…therapy
Satoshi…YOSHIKAWA1,2,…Ryoko…KOMORI3,…Yukie…SUZUKI3,…Yoshiko…HANABUSA3,…Gen…KUSANO3,…
Akira…SATO1,2,…Shinichi…YOSHIKAWA1,…Tsukasa…MATSUMOTO1,2
Faculty…of…Pharmacy,…Iryo…Sosei…University
Graduate…School…of…Life…Science…and…Technology,…Iryo…Sosei…University
3…
Department…of…Pharmacy,…Iwaki…City…Medical…Center
1…

2…

（Received…October…18,…2022;…Revised…November…18,…2022;…Accepted…February…6,…2023）
Abstract
Recently,… thrombocytopenia… was… found… to… be… an… adverse… event… associated… with… tedizolid… therapy.… However,… there… are…
few…reports…on…the…incidence…rate…and…risk…factors…of…thrombocytopenia…associated…with…tedizolid…therapy.……Therefore,…this…
study…aimed…to…investigate…the…incidence…rate…and…associated…risk…factors…of…thrombocytopenia…associated…with…tedizolid…
therapy.………Twenty-five…patients…who…received…tedizolid…during…hospitalization…at…Iwaki…City…Medical…Center…between…May,…
2018… and… March,… 2022… were… enrolled… in… this… study,… and… the… development… of… thrombocytopenia… was… retrospectively…
investigated.……Thrombocytopenia…was…defined…as…a…decrease…in…platelet…counts…by…≥10×104/µL…or…a…reduction…of…platelet…
counts… by… ≥ 30%… before… treatment… with… tedizolid.… … Among… the… studied… patients,… thrombocytopenia… was… observed… in… six…
patients…（24%）.… … In… the… univariate… analysis,… using… logistic… regression… analysis… of… objective… variables,… serum… albumin…（P…
=0.012）,… aspartate… aminotransferase…（P… =0.038）,… blood… urea… nitrogen…（P… =0.002）,… estimated… glomerular… filtration…
rate…（ P=0.012）,… and… white… blood… cell… counts…（ P… =0.039）…were… suggested… as… risk… factors… for… thrombocytopenia…
associated… with… tedizolid… therapy.… … Meanwhile,… multivariate… logistic… regression… analysis… showed… that… hypoalbuminemia…
（albumin…<2.5…g/dL）…was…the…only…significant…risk…factor…for…tedizolid-induced…thrombocytopenia.……These…results…suggest…
that… thrombocytopenia… is… a… common… side-effect… of… tedizolid,… and… hypoalbuminemia… is… a… significant… risk… factor… for… the…
development… of… thrombocytopenia.… … Therefore,… platelet… counts… and… serum… albumin… levels… in… patients… who… received…
tedizolid…therapy…should…be…closely…monitored.
Key Words
Tedizolid;…Thrombocytopenia;…Hypoalbuminemia

1. Introduction

induced… by… LZD… has… been… reported… to… be… affected…

used…to…treat…drug-resistant…gram-positive…bacteria,…

function… of… the… patients,… and… serum… albumin…（ Alb）…

Oxazolidinone… antibacterial… agents… are… widely…

i n c l u d i n g … m e t h i c i l l i n - r e s i s t a n t … S t a p h y l o c o c c u s…

a u r e u s …（ M R S A ）… a n d … v a n c o m y c i n - r e s i s t a n t…
enterococci…（ VRE）.… … The… mechanism… of… action… of…

this…family…of…antimicrobials…involves…the…inhibition…
of… … bacterial… protein… synthesis… by… binding… to… the…

50S…ribosomal…subunit.

1）b y … t h e … d u r a t i o n … o f … i t s … a d m i n i s t r a t i o n , … r e n a l…
concentrations. 3,4）… … Recently,… tedizolid…（ TZD）…was…

a p p r o ve d … f o r … c l i n i c a l … u s e … a s … t h e … s e c o n d … a g e n t…

o f … t h i s… an t i m i c ro b i al … c l ass… af t er… L Z D, … w hich… is…

currently… used… in… clinical… practice… against… MRSA,…

and… was… listed… in… the… National… Health… Insurance…

Drug…Price…List…in…May,…2018.……TZD…was…thought…to…

L i n e z o l i d …（ L Z D ） , … t h e … f i r s t … m e m b e r … o f … t h e…

have… a… lower… incidence… of… thrombocytopenia… than…

t o … i n d u c e … t h r o m b o c y t o p e n i a … d u e … t o … i t s … b o n e…

r e s u l t i n g … f r o m … i t s … l o w … d o s a g e … a d m i n i s t r a t i o n…

oxazolidinone… class… of… antimicrobials,… is… known…
marrow… suppression… effect. … … Thrombocytopenia…
2）

LZD 5）… because… of… its… low… mitochondrial… toxicity…
and… instability… in… the… mitochondrial… fraction… of…

5-5-1…Iino,…Chuo-dai,…Iwaki,…Fukushima…970-8551,…Japan
16…Kusehara,…Uchigoumimayamachi,…Iwaki,…Fukushima…973-8555,…Japan
Satoshi…Yoshikawa E-mail：…yoshikawa.satoshi@isu.ac.jp……
TEL：0246-29-5111 Fax：0246-29-5105

1,2…
3…

16（16）16（ 74 ）

医薬品相互作用研究

cells; 6）… however,… using… data… from… the… Foo d… and…

Vol.47, No. 2（2023）… Furthermore,… to… examine… the… factors… associated…

D r u g … A d m i n i s t r a t i o n … A d ve r s e … E ve n t … R e p o r t i n g…

w i t h … t h e … d e ve l o p m e n t … o f … t h r o m b o c y t o p e n i a … i n…

the… risks… of… thrombo cy topenia… were… of… similar…

using… logistic… regression… was… conducted… on… the…

S y s t e m …（ F D A … F A E R S ） , … i t … w a s … o b s e r v e d … t h a t…
magnitude… in… both… LZD… and… TZD. … … Since… there…
7）

are… few… reports… on… the… factors… asso ciated… w ith…

patients…receiving…TZD…therapy,…univariate…analysis…

15… items… mentioned… above… using… the… presence… or…
absence… of… thrombo cy topenia… before… and… after…

thrombocytopenia… in… TZD… therapy,… we… investigated…

TZD… therapy… as… the… objective… variable.… … However,…

of… thrombocy topenia… in… patients… receiving… TZD…

AST,…Alb,…BUN,…eGFR,…and…WBC,…which…had…P-values…

the… risk… factors… associated… with… the… development…
therapy… in… this… study.… … Besides,… to… the… best… of… our…

knowledge,…this…is…the…first…study…to…report…the…risk…
factors… for… thrombocytopenia… associated… with… TZD…
therapy.

2.1. Study subjects

multivariate… analysis… was… performed… on… five… items:…
< … 0 . 0 5 … a f t e r … t h e … u n i v a r i a t e … a n a l y s i s . … … F o r … t h e…
collection… of… the… “before… TZD… therapy”… blood… test…

data,… the… test… results… either… immediately… before…
therapy,… on… the… day… before,… or… on… the… day… of… TZD…

administration… were… used,… and… for… the… “after… TZD…

2. Methods

therapy”… data,… the… test… results… on… the… day… after… the…

Adult… patients… who… received… TZD（
… 2 0 0 … m g…

once… daily… intravenous… infusion… for… 1… h）…over… 3…

days… during… hospitalization… at… Iwaki… City… Medical…

C e n t e r … f r o m … M a y, … 2 0 1 8 … t o … M a r c h , … 2 0 2 2 … w e r e…

retrospectively…studied.…

end… of… TZD… administration… or… on… the… day… after… the…
end…of…therapy…were…used.
2.3. Statistical analysis

Data… were… expressed… as… mean…

± … s t a n d a r d…

deviation.… … Comparisons… between… the… two… groups…

（thrombocytopenia… and… non-thrombocytopenia）…

2.2. Evaluation of thrombocytopenia

Patients’… clinical… laboratory… data… were… collected…

f r o m … t h e … p a t i e n t s ’ … e l e c t r o n i c … m e d i c a l … c h a r t s .…
Thrombocytopenia… was… defined… as… a… decrease… in…

platelet… counts…（ PLT）…by… ≥ 10… ×… 10 /µL… from… the…
4baseline… or… a… reduction… in… PLT… by… ≥…30%… before…
i n i t i a t i n g … T Z D … t h e r a p y. 8 ）… … T h e s e … p a t i e n t s … w e r e…

were… analyzed… using… Student's… t-test.… … Univariate…
and… multivariate… logistic… regression… analyses… were…

also… performed… to… determine… the… odds… ratios…（ OR）…
for… thrombocytopenia.… … A… P… value… of… <… 0.05… was…

considered…to…be…statistically…significant.…Statistical…

analysis… was… performed… using… the… State… Mate… V…
for… the… Win… &… Mac… Hybrid…（ATMS… Co.,… Ltd.,… Tokyo,…

divided… into… the… "thrombo cy topenic"… and… "non-Japan）.

treatment,… aspartate… aminotransferase…（ AST）,…

2.4. Ethical Approvalt h r o m b o c y t o p e n i c " … g r o u p s . … A g e , … d u r a t i o n … o f…

alanine…transaminase…（ALT）,…serum…albumin…（Alb）,…

total…protein…（TP）,…sodium…（Na）,…potassium…（K）,…

serum… creatinine…（ Cr）… and… creatinine… clearance…

（Ccr）,… bloo d… urea… nitrogen…（ BUN）,… est imated…

g lomerular… filtrat ion… rate（… e G F R ） , … C - r e a c t i ve…

protein…（ CRP）,… white… blood… cells…（ WBC）…counts,…
and… red… blood… cells…（ RBC）…counts… of… the… patients…

The… proto col… of… this… study… conformed… to… the…

ethical… guidelines… for… life… science… and… medical…
r e s e a r c h … i n v o l v i n g … h u m a n … s u b j e c t s , … a n d … w a s…
approved… by… the… Ethics… Committee… of… the… Iwaki…

City…Medical…Center…（approval…number:…R4-26）.

3. Results

were… determined… by… F-test… for… equal… variance,… and…

3.1. Study subjects

was… calculated… using… Co ckcroft–Gault… formula.……

were… included… in… this… study.… … The… mean… age… of… the…

comparisons…were…made…using…Student's…t-test.……Ccr…

The… severity… of… thrombocytopenia… was… evaluated…

using… the… minimum… PLT… according… to… the… Common…

A… total… of… 25… patients…（ 15… men… and… 10… women）…

patients… was… 70.6… ±… 16.9… years… old.… … The… mean…

duration…of…TZD…therapy…was…11.8…±…7.1…days.…PLT…

Terminology… Criteria… for… Adverse… Events… version…

significantly…decreased…from…31.49…±…14.27…x…10 4/

Cancer…Institute.

therapy…period…（P=0.048）（Fig.…1）.
…

5.0（… C T C A E … v 5 . 0 ）… d e v e l o p e d … b y … t h e … N a t i o n a l…

µL… to… 23.62… ±… 13.13… x… 10 4 /µL… during… the… TZD…

Fig. 1 Changes in PLT with TZD therapy

医薬品相互作用研究

Among… the… 25… patients… studied,… thrombocytopenia…

o c c u r r e d … i n … 6 …（ 2 4 % ） . … … T h e … p a t i e n t s … w i t h…

60

t h r o m b o c y t o p e n i a … e v e n t u a l l y … r e c o v e r e d … a f t e r…
t r e a t m e n t … c e s s a t i o n . … … N o n e … o f … t h e … p a t i e n t s…

PLT (×104 /μL)50

required… platelet… transfusion.… … Next,… we… compared…

40

the… basic… data… before… TZD… therapy… between… the…

t h r o m b o c y t o p e n i a … a n d … n o n - t h r o m b o c y t o p e n i a…

30

g roups… and… found… no… significant… differences… in…

20

a g e , … t r e a t m e n t … d u r a t i o n , … A LT, … N a , … K , … C r, … C R P,…

WBC… counts,… and… RBC… counts.… … However,… there…

10
0

17
17（17）（ 75 ）

3.2. Evaluation of thrombocytopenia＊P=0.048＊70Vol.47, No. 2（2023）

were… significant… differences（… P < 0 . 0 1 ）… i n … A S T…

Beforeadministration
Fig. 1（P… =0.018）,… Alb…（ P… =0.008）,… TP…（ P… =0.049）,…

Afteradministration

BUN（… P… =0.013）,… eGFR（… P … = 0 . 0 1 8 ） , … a n d … C c r…

（P… =0.046）（… Table… 1）.… … Of… the… six… patients… with…

Changes in PLT with TZD therapy

thrombocytopenia,… grade… 3… or… higher…（ according…
Table
1
Backgroundphysiological
data of v5.0）
the patients
andin…
without
thrombocytopenia
to… CTCAE…
… was…with
seen…
two… patients…
（ Table…
represent mean ± standard deviation values（n=25）. *PLT after TZD therapy
PLT were compared before and after TZD therapy. Columns of vertical bars

was significantly different from before therapy（Student's t-test, P = 0.048）.

2）.… The… before… administrat ion… PLT… of… the… two…

Before administration: Blood samples were collected immediately before dosing,patients… with… grade… 3… or… higher… were… 10.4… x… 10 4…

on the day before, or on the day of dosing. After administration, blood samples
were collected on the day of or the day after the end of TZD administration.

/µL… and… 11.6… x… 10 4 … /µL,… respectively.… … Notably,…

PLT: Platelet counts; TZD: Tedizolid.

Table
Backgroundphysiologicaldataof patientsthe patients
and without
thrombocytopenia
Table 11 Backgroundphysiological
dataof thewithwith
and without
thrombocytopenia
Patients with

Patients without

thrombocytopenia

thrombocytopenia

N

6

19

Gender (Male)

2

13

Age

69.50 ± 17.90

70.15 ± 16.22

0.936

Duration of TZD treatment (days)

8.83 ± 5.18

12.68 ± 7.37

0.265

AST (IU/L)

155.67 ± 206.98

28.78 ± 15.88

0.018*ALT (IU/L)

102.50 ± 169.10

22.32 ± 23.19

0.066

Alb (g/dL)

1.98 ± 0.15

3.17 ± 0.96

0.008**TP (g/dL)

5.81 ± 0.32

6.64 ± 0.92

0.049*Na (mmol/L)

143.33 ± 8.43

136.26 ± 7.58

0.076

K (mmol/L)

3.83 ± 1.01

4.20 ± 0.47

0.248

Cr (mg/dL)

2.82 ± 1.58

1.74 ± 2.61

0.363

67.68 ± 47.92

29.56 ± 19.72

0.013*eGFR (mL/min/1.73m )24.01 ± 15.88

68.43 ± 38.68

0.015*Ccr (mL/min)24.07 ± 12.87

67.56 ± 47.86

0.046*CRP (mg/dL)

Variables

P value

Laboratory data at the start of treatment

BUN (mg/dL)
2

8.92 ± 6.53

12.75 ± 9.56

0.390

2

72.67 ± 26.10

110.05 ± 52.50

0.117

4

319.16 ± 52.74

325.73 ± 58.60

0.816

WBC (x10 /μL)
RBC (x10 /μL)
*P<0.05;**P<0.01

Data are presented as mean ± standard deviation. Statistical analyses were performed using theStudent's t-test.

Table 2 The severity of the thrombocytopenia suffered by the patients.

18（18）
18（ 76 ）

医薬品相互作用研究

Vol.47, No. 2（2023）

Table
severityof thesufferedby thebypatients.
Table22 TheTheseverityof thrombocytopenia
the thrombocytopenia
suffered
the patients.

Grade

0

1

2

3

4

Number of patients

4

0

0

1

1

The severity of thrombocytopenia was evaluated using the minimum PLT according to the Common
Terminology Criteria for Adverse Events version 5.0 developed by the National Cancer Institute. The
PLT ranges of each grade of thrombocytopenia were as follows: grade 0 (10> x 104 platelets/µL, grade
1 (10-7.5 x 104/µL), grade 2 (7.4-5 x 104/µL), grade 3 (4.9-2.5 x 104/µL), and grade 4 (<2.5 x 104/µL).
PLT: Platelet counts.

there… was… no… significant… difference… in… the… WBC…

thrombocytopenia… group…（ 8.83… ±… 5.18… vs.… 12.68…

e f f e c t … o n … i n f l a m m a t i o n . … … S i m i l a r l y, … t h e r e … w a s…

T h e … u n i v a r i a t e … l o g i s t i c … r e g r e s s i o n … a n a l y s i s…

counts… because… TZD,… like… LZD,… has… an… ameliorating…

n o … s i g n i f i c a n t … d i f f e r e n c e … b e t w e e n … t h e … g r o u p s…

±…7.37…days）.

showed…significant…differences…in…the…following…five…

w ith… reg ard… to… the… durat ion… of… administrat ion,…

parameters:… Alb…（ P… =… 0.012）,… AST…（ P… =… 0.038）,…

thrombocytopenia… in… patients… on… LZD.… … However,…

counts…（ P… =… 0.039）,… with… thrombocytopenia… as…

TZD… for… shorter… durations… than… the… non-mL/min… was… previously… identified… as… a… risk… factor…

which… had… been… reported… to… increase…
the…
of… analysis
BUN…（
P… and=… 0.002）,…
eGFR…（ P… =… 0.012）,…
and…
WBC…
Table
3 risk…
Univariate
withwithout thrombocytopenia
as objective
variables.
the… thrombo cy topenia… g roup… was… administered…

the… objective… variable…（ Table… 3）.… Since… Ccr… <50…

Table 3 Univariate analysis with and without thrombocytopenia as objective variables.
Table 3 Univariate analysis with and without thrombocytopenia as objective variables.

Variables

OR

95% CI

P valueAge

0.99

0.94-1.05

0.936

Duration of TZD treatment (days)

0.90

0.77-1.05

0.208

AST (IU/L)

1.03

1.00-1.07

0.038*ALT (IU/L)

1.01

0.99-1.03

0.152

Cr (mg/dL)

1.17

0.83-1.66

0.375

Alb (g/dL)

0.14

0.03-0.65

0.012*TP (g/dL)

0.49

0.18-1.31

0.059

Na (mmol/L)

1.17

1.03-1.33

0.060

K (mmol/L)

1.05

0.31-3.53

0.926

1.03

1.01-1.06

0.002**eGFR (mL/min/1.73m )0.95

0.91-0.99

0.010*Ccr (mL/min)

0.96

0.92-0.99

0.056

Ccr (<50 mL/min)

4.88

0.68-34.96

0.114

CRP (mg/dL)

Laboratory data at the start of treatment

BUN (mg/dL)
2

0.95

0.86-1.05

0.309

2

0.98

0.96-1.00

0.039*

4

0.99

0.98-1.00

0.349

WBC (x10 /μL)
RBC (x10 /μL)**P<0.01; *P<0.05

Univariate analysis was performed using logistic regression analysis.
CI; confidence interval

医薬品相互作用研究

for… LZD,… it… was… used… as… the… variable.… Ccr… <50… mL/

min,… on… the… other… hand,… showed… no… significant…
difference.… The… ORs… for… the… five… parameters… were…

as… follows:… 0.138…（ 95%… confidence… interval…［ CI］,…

0.030–0.68）…for… Alb,… 1.03…（ 95%… CI,… 1.00–1.07）…

for… AST,… 1.03…（ 95%… CI,… 1.01–1.06）…for… BUN,… 0.95…

（95%… CI,… 0.91–0.99）… for… eGFR,… and… 0.98…（ 95%…

Vol.47, No. 2（2023）

19
19（19）（ 77 ）

each… variable… were… set… based… on… their… respective…

reference… values.… The… Alb… threshold… was… set… at…

2.5… g/dL… based… on… the… trigger… value… for… chronic…

hypoproteinemia… in… the… Guidelines… for… the… Use… of…

Blood… Products.… The… eGFR… threshold… was… set… at… 30…

mL/min/1.73… m 2 ,… which… is… an… indicator… of… severe…
decline…in…renal…function…in…chronic…kidney…disease.……

C I , … 0 . 9 6 – 1 . 0 0 ）… f o r … W B C … c o u n t s . … A m o n g … t h e s e…

Alb… <2.5… g/dL… showed… a… significant… difference…（ P…

reported… to… be… a… risk… factor… for… LZD…（ the… same…

0.36–147.80）.… … Thus,… an… Alb… level… of… <… 2.5… g/dL…

five… parameters,… three… parameters,… Alb,… which… is…

oxazolidinone… ant imicrobial… agent）,… and… eGFR…

and…AST,…which…are…indicators…of…renal…and…hepatic…
function,… respectively,… were… used… as… variables… in…

the… multivariate… analysis.… The… threshold… values… for…

=… 0.044）,… and… the… OR… for… Alb… was… 7.39…（ 95%… CI,…
was… confirmed… to… be… an… independent… risk… factor…

for… thrombocytopenia… in… patients… undergoing… TZD…
therapy…（Table…4）.

Table 4 Multivariate analysis with and without thrombocytopenia as objective variables.
Table 4Multivariate analysis with and without thrombocytopenia as objective variables.

Variables
AST (>40 IU/L)
Alb (<2.5 g/dL)
2

eGFR (<30 mL/min/1.73m )OR

95% CI

P value

0.88

0.08-9.47

0.191

7.39

0.36-147.80

0.044*

6.98

0.76-64.12

0.086

The variables selected by univariate analysis (Table 3) were subjected to multivariate analysis using
logistic regression analysis.

4. Discussion

thrombocytopenia.… To… the… best… of… our… knowledge,…

l o w e r … i n c i d e n c e … o f … t h r o m b o c y t o p e n i a … c a n … b e…

for… TZD-induced… thrombocytopenia.… … It… has… been…

of… the… oxazolidinone… class… of… ant imicrobials）;…

compound… whose… binding… rate… is… approximately…

Caffrey… reported… a… significantly… increased… risk… of…

a f f e c t s … t h e … p h a r m a c o k i n e t i c s … o f … m a n y … d r u g s…

S e v e r a l … p u b l i c a t i o n s … h a v e … s u g g e s t e d … t h a t … a…

attributed… to… TZD… than… to… LZD…（ the… first… member…

however,… using… data… from… the… FDA… FAERS,… Lee… and…

thrombocytopenia… of… similar… magnitude… in… both…

TZD… and… LZD. … … Our… present… study… also… revealed…
7）

this… is… the… first… study… to… describe… the… risk… factors…

reported… that… TZD… is… a… highly… albumin-binding…

85-90%. 9-11）… Pharmacologically,… Alb… significantly…
because… of… the… drug-albumin… binding… effect.… … In…
p a t i e n t s … w i t h … h y p o a l b u m i n e m i a , … t h e … u n b o u n d…

a … s i g n i f i c a n t … i n c i d e n c e … o f … t h r o m b o c y t o p e n i a…

proportion…of…highly…protein-bound…drugs…increases…

in… 6（… 2 4 % ）… o f … t h e … 2 5 … p a t i e n t s … w h o … r e c e i v e d…

s i t e s . 1 2 ）… … T h i s … d e c l i n e … i n … A l b … l e v e l s … m a y … h a v e…

w ith… TZD,… and… thrombo cy topenia… was… observed…

b e c a u s e … o f … t h e … d e c r e a s e … i n … a v a i l a b l e … b i n d i n g…

T Z D … t h e r a p y . … … O f … t h e s e , … g r a d e … 3 … o r … h i g h e r…

decreased… the… protein… binding… rate… of… TZD… and…

observed… in… 8%… of… the… patients.… … Therefore,… it… is…

the… mechanism… underly ing… the… development… of…

t h r o m b o c y t o p e n i a , … b a s e d … o n … C T C A E … v 5 . 0 , … w a s…
a s s u m e d … t h a t … t h r o m b o c y t o p e n i a … i s … a … c o m m o n…
adverse…effect…of…TZD…as…well…as…LZD.

R e t r o s p e c t i v e … a n a l y s i s … o f … t h i s … s t u d y…

suggested… that… hypoalbuminemia（… < 2 . 5 … g / d L ）…
w a s … a … s i g n i f i c a n t … r i s k … f a c t o r … f o r … T Z D - i n d u c e d…

increased… the… proportion… of… free… TZD.… … However,…

thrombo cy topenia… by… TZD… in… hypoalbuminemia…
remains… obscure.… Further… studies… are… needed… to…
confirm…this…hypothesis.

It…has…been…reported…that…impaired…renal…function…

is… associated… with… an… increased… risk… of… LZD-20（20）20（ 78 ）

医薬品相互作用研究

Vol.47, No. 2（2023）

6. Competing Interests

induced… thrombocytopenia. 13,14）… … In… this… study,… the…
laboratory…value…of…eGFR…and…Ccr,…markers…of…renal…

function,… were… significantly… lower… in… patients… with…

There…are…no…conflicts…of…interest…to…declare.

7. References

TZD-induced… thrombocytopenia… than… in… patients…

w i t h o u t … t h r o m b o c y t o p e n i a . … … T h e … m u l t i v a r i a t e…

analysis… was… performed… based… on… an… eGFR… of… <30…
mL/min/1.73… m ,… which… is… an… indicator… of… severe…
2

decline…in…renal…function…in…chronic…kidney…disease.……

However,… eGFR… was… excluded… as… a… risk… factor… for…

TZD-induced… thrombocytopenia… in… the… multivariate…
analysis.

According…to…a…study,…TZD…is…primarily…eliminated…

through… a… non-renal… route. 15）… … TZD… is… metabolized…
i n … t h e … l i v e r … t o … s u l f a t e … c o n j u g a t e s , … w h i c h … a r e…

excreted… in… the… bile,… and… approximately… 80%… of…
the… administered… dose… is… eliminated… in… feces.

…

15）

Thus,… these… results… suggest… that… impaired… renal…
function… is… not… directly… related… to… TZD-induced…

t h r o m b o c y t o p e n i a , … a n d … i s … c o n s i s t e n t … w i t h … a…
p r e v i o u s … r e p o r t … t h a t … d e m o n s t a r a t e d … t h a t … t h e…

pharmacokinetics… of… TZD… are… similar… in… subjects…

with…severe…renal…impairment…and…controls.

16）

A l t h o u g h … n o … s i g n i f i c a n t … d i f f e r e n c e s … w e r e…

o b s e r v e d … i n … t h e … c u r r e n t … s t u d y , … m u l t i v a r i a t e…

a n a l y s i s … s h o w e d … a … r e l a t i v e l y … s m a l l e r … P … v a l u e…

（ P = 0 . 1 9 1 ）… f o r … A S T … - a … m a r k e r … o f … l i v e r … i n j u r y.……

Notably,…thrombopoietin,…a…physiologically…relevant…

r e g u l a t o r … o f … p l a t e l e t … p r o d u c t i o n , … i s … p r i m a r i l y…

p r o d u c e d … i n … t h e … l i ve r … p a r e n c h ym a l … c e l l s , … w i t h…
smaller… amounts… being… made… in… the… kidney… and…

bone… marrow.

… … In… addition… to… thrombopoietin,…

17,18）

serum… albumin… is… also… synthesized… in… the… liver…
p a r e n c h ym a l … c e l l s… … T h u s , … i t … c a n … b e … i n f e r r e d…

.19）

from… the… above… explanation… that… reduced… hepatic…

funct ion… may… be… partly… related… to… TZD-induced…
thrombocytopenia.… … Further… studies… are… required…

to…clarify…the…relationship…between…hepatic…damage…
and…thrombocytopenia.

5. Conclusion

Thrombocytopenia… is… a… common… adverse… effect…

o f … T Z D, … a n d … h y p o a l b u m i n e m i a … i s … a … s i g n i f i c a n t…

risk… factor… for… TZD-induced… thrombo cy topenia.…
T h e r e f o r e , … p l a t e l e t … c o u n t s … a n d … s e r u m … a l b u m i n…
levels…in…patients…who…received…TZD…therapy…should…

be…closely…monitored.

… 1）…Leach… KL,… Swaney… SM,… Colca… JR,… McDonald… WG,…

Blinn…JR,…Thomasco…LM,…Gadwood…RC,…Shinabarger…
D,… Xiong… L,… Mankin… AS:… The… site… of… action… of…

oxazolidinone… antibiotics… in… living… bacteria… and…
in… human… mitochondria,… Mol.… Cell.,… 26,… 393-402,…
2007.

…2）…Gerson…SL,…Kaplan…SL,…Bruss…JB,…Le…V,…Arellano…FM,…
Hafkin…B,…Kuter…DJ:…Hematologic…effects…of…linezolid:…
summary… of… clinical… experience,… Antimicrob.…

Agents.…Chemother.,…46,…2723-6,…2002.…

… 3）…Attassi… K,… Hershberger… E,… Alam… R,… Zervos… MJ:…
Thrombocytopenia… associated… with… linezolid…
therapy,…Clin.…Infect.…Dis.,…34,…695-8,…2002.

…4）…Chen…C,…Guo…DH,…Cao…X,…Cai…Y,…Xu…Y,…Zhu…M,…Ma…L:…

Risk…factors…for…thrombocytopenia…in…adult…chinese…

patients… receiving… linezolid… therapy,… Curr.… Ther.…
Res.…Clin.…Exp.,…73,…195-206,…2012.

…5）…MRSA…Infection…Treatment…Guidelines…Development…
Committee:… on… the… characteristics… of… each… drug:…

f.… Characteristics… of… TZD,… Treatment… Guidelines…

for… MRSA… Infection… Revised… Edition… 2019,… The…

Japanese… Society… for… Chemotherapy/Japanese…

Society… for… Infectious… Diseases,… Tokyo,… 141-3,…
2019.

…6）
…Flanagan…S,…McKee…EE,…Das…D,…Tulkens…PM,…Hosako…H,…
Fiedler-Kelly…J,…Passarell…J,…Radovsky…A,…Prokocimer…

P:…Nonclinical…and…pharmacokinetic…assessments…to…
evaluate… the… potential… of… tedizolid… and… linezolid… to…
affect… mitochondrial… function,… Antimicrob.… Agents.…
Chemother.,…59,…178-85,…2015.

… 7）…Lee… EY,… Caffrey… AR:… Thrombocytopenia… with…
Tedizolid… and… Linezolid,… Antimicrob.… Agents…
Chemother.,…62,…e01453-17,…2017.…

… 8）…Takahashi… Y,… Takesue… Y,… Nakajima… K,… Ichiki… K,…
Tsuchida… T,… Tatsumi… S,… Ishihara… M,… Ikeuchi… H,…

Uchino… M:… Risk… factors… asso ciated… w ith… the…

development…of…thrombocytopenia…in…patients…who…

received… linezolid… therapy,… J.… Infect.… Chemother.,…
17,…382-7,…2011.…

… 9）…Lepak… AJ,… Marchillo… K,… Pichereau… S,… Craig… WA,…
Andes… DR:… Comparative… pharmacodynamics… of…

the… new… oxazolidinone… tedizolid… phosphate… and…
linezolid… in… a… neutropenic… murine… Staphylococcus…

医薬品相互作用研究

aureus… pneumonia… model,… Agents… Chemother.,… 56,…
5916-22,…2012.

10）…Sahre…M,…Sabarinath…S,…Grant…M,…Seubert…C,…Deanda…
C,…Prokocimer…P,…Derendorf…H:…Skin…and…soft…tissue…

concentrations…of…tedizolid…（formerly…torezolid）,…a…

novel…oxazolidinone,…following…a…single…oral…dose…in…
healthy… volunteers,… Int.… J.… Antimicrob.… Agents.,… 40,…
51-4,…2012.

11）…Housman… ST,… Pope… JS,… Russomanno… J,… Salerno… E,…
Shore…E,…Kuti…JL,…Nicolau…DP:…Pulmonary…disposition…
of… tedizolid… following… administration… of… once-daily…

oral… 200-milligram… tedizolid… phosphate… in… healthy…

adult… volunteers,… Antimicrob… Agents… Chemother.,…
56,…2627-34,…2012.

12）…Ulldemolins… M,… Roberts… JA,… Rello… J,… Paterson… DL,…
Lipman… J:… The… effects… of… hypoalbuminaemia… on…
optimizing… antibacterial… dosing… in… critically… ill…

patients,…Clin.…Pharmacokinet.,…50,…99-110,…2011.

13）Shi…C,…Xia…J,…Ye…J,…Xie…Y,…Jin…W,…Zhang…W,…Wang…L,…
Ding…X,…Lin…N,…Wang…L:…Effect…of…renal…function…on…

the…risk…of…thrombocytopaenia…in…patients…receiving…
linezolid… therapy:… A… systematic… review… and… metaanalysis,…Br…J…Clin…Pharmacol.,…88,…464-75,…2022.

14）Crass…RL,…Cojutti…PG,…Pai…MP,…Pea…F:…Reappraisal…of…
Linezolid… dosing… in… renal… impairment… to… improve…

safety,… Ant imicrob.… Agents… Chemother.,… 63,…
e00605-19,…2019.

15）…Ong… V,… Flanagan… S,… Fang… E,… Dreskin… HJ,… Locke… JB,…

Bartizal… K,… Prokocimer… P:… Absorption,… distribution,…
m e t a b o l i s m , … a n d … e x c r e t i o n … o f … t h e … n o v e l…

antibacterial… prodrug… tedizolid… phosphate,… Drug…

Metab.…Dispos.,…42,…1275-84,…2014.

16）…Flanagan… S,… Minassian… SL,… Morris… D,… Ponnuraj… R,…
Marbury… TC,… Alcorn… HW,… Fang… E,… Prokocimer… P:…

Pharmacokinetics… of… tedizolid… in… subjects… with…

renal…or…hepatic…impairment,…Antimicrobial…Agents…

Chemother.,…58,…6471-6,…2014.

17）…Nomura… S,… Ogami… K,… Kawamura… K,… Tsukamoto… I,…

Kudo…Y,…Kanakura…Y,…Kitamura…Y,…Miyazaki…H,…Kato…
T:… Cellular… localization… of… thrombopoietin… mRNA…

in…the…liver…by…in…situ…hybridization,…Exp.…Hematol.,…
25,…565-72,…1997.

18）Kaushansky… K:… Thrombopoietin:… the… primary…
regulator… of… platelet… production,… Blood.,… 86:419-

31,…1995.

19）…Shroyer… KR,… Nakane… PK:… Immunohistochemical…

localization…of…albumin…and…in…situ…hybridization…of…

Vol.47, No. 2（2023）

21
21（21）（ 79 ）

albumin… mRNA,… Cell… Biochem.… Funct.,… 5,… 195-210,…

1987.