2021 年 8 ⽉ 25 ⽇
報道関係者各位
国⽴⼤学法⼈筑波⼤学
国⽴⼤学法⼈京都⼤学

睡眠中の脳のリフレッシュ機構を解明

私たちヒトを含む哺乳類の睡眠は、レム睡眠とノンレム睡眠という 2 つの状態から構成され、レム睡眠中には夢が活発に⽣じます。これまで、ノンレム睡眠中のホルモン環境は、⾝体の回復に寄与することが⽰唆されてきましたが、レム睡眠の脳や体の回復への寄与は謎でした。
脳に必要な⾎液中の酸素や栄養を送り届け、不要となった⼆酸化炭素や⽼廃物を回収する物質交換は、⽑細⾎管を介して⾏われ、⽑細⾎管の⾎流は脳の機能維持に重要です。本研究では、特殊な顕微鏡を⽤いて、マウスの脳内の微⼩環境を直接観察できる技術を確⽴し、睡眠中のマウスの脳における⽑細⾎管中の⾚⾎球の流れを観察しました。その結果、レム睡眠中に、⼤脳⽪質の⽑細⾎管への⾚⾎球の流⼊量が⼤幅に増加していることが判明しました。このことから、レム睡眠中は⼤脳⽪質で活発な物質交換が⾏われ、脳がリフレッシュされていると考えられます。成⼈のレム睡眠の割合には個⼈差がありますが、これが少ないとアルツハイマー病などの認知症などにかかるリスクが⾼まります。今回の結果を踏まえると、レム睡眠の不⾜が、レム睡眠中の⼤脳⽪質での活発な物質交換を損ない、これが認知症の発症に関与している可能性があります。また、本研究では、レム睡眠中の⽑細⾎管の⾎流上昇には、カフェインの標的物質でもあるアデノシン受容体が重要であることも分かりました。
本研究成果は、認知症の発症に関するメカニズムの理解につながるとともに、レム睡眠を標的とした全く新しい治療法の開発にも貢献できると期待されます。

研究代表者
筑波⼤学国際統合睡眠医科学研究機構（WPI-IIIS）
京都⼤学⼤学院医学研究科（兼任）林 悠 教授"!

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研究の背景哺乳類の睡眠はノンレム睡眠とレム睡眠注 1）から構成されます。これまでの研究から、ノンレム睡眠中に成⻑ホルモンの分泌が上昇し、逆にストレスホルモンの分泌が抑えられるなど、ノンレム睡眠が作り出すホルモン環境が⾝体の回復に寄与することが⽰唆されていましたが、レム睡眠と⼼⾝の健康維持との関係は分かっていませんでした。しかし近年、レム睡眠時間の割合が少ない成⼈は、アルツハイマー病などの認知症発症リスクや死亡リスクが⾼いという報告が相次いだことから、レム睡眠が認知症発症に何らかの重要な役割を担うことが予想されていました。
本研究では、睡眠中のマウスの脳の⾎流に着⽬し、レム睡眠中の脳の状態を解明しました。脳の⾎流は、⼼拍出量の 15％という⾼い割合を占め、神経細胞に酸素や栄養を届けるとともに、不要な⽼廃物を回収する、物質交換の役割を担います。脳の⾎流の失調は、アルツハイマー病などを含む神経変性疾患の進⾏と関わっているといわれています。しかしながら、睡眠中の脳の⾎流動態を解明するために、さまざまなアプローチがとられているものの、レム睡眠中の⼤脳⽪質の⾎流の変動に関しては、研究⽅法によって結論が異なっている上、いずれの⽅法でも、実際の物質交換の場である個々の⽑細⾎管の⾎流を観測することはできませんでした。
研究内容と成果
本研究では、組織深部の観察ができる⼆光⼦励起顕微鏡注 2）を利⽤することで、世界で初めて、睡眠中の動物の脳における⽑細⾎管中の⾚⾎球の流れを直接観測することに成功しました（図１）。この⼿法
で、マウスの⼤脳⽪質のさまざまな領野を観察したところ、いずれの領野においても、⽑細⾎管へと流⼊する⾚⾎球数は、覚醒して活発に運動している時と深いノンレム睡眠中には差がない⼀⽅で、レム睡眠中は 2 倍近くと⼤幅に上昇することが判明しました。このことは、レム睡眠中は脳の⽑細⾎管の⾎流が活発になっていることを意味しており（図１）、⼤脳⽪質の神経細胞は、レム睡眠中に活発に物質交換を⾏っていることが⽰唆されました。成⼈においてレム睡眠の割合が少ないと、このような活発な物質交換が⾏われず、脳の機能低下や⽼化が進み、認知症のリスクが⾼まるものと考えられます。
また、このようなレム睡眠中の⽑細⾎管の⾎流上昇には、カフェインの標的物質として知られるアデノシン受容体が重要であることも明らかになりました。アデノシン受容体の⼀つである化合物 A2aR を遺伝的に⽋損したマウスでは、覚醒時やノンレム睡眠中の⼤脳⽪質⽑細⾎管の⾎流には変化がみられなかった⼀⽅で、レム睡眠中には⾎流の上昇はほとんど起こりませんでした。
今後の展開
本研究から、レム睡眠中に脳の⽑細⾎管の⾎流が上昇することで、栄養供給や⽼廃物除去などの物質交換が活性化している可能性が⽰唆されました。レム睡眠の割合が減少すると、認知症発症リスクや死亡リスクが上昇するのも、こうした物質交換が正常に起こらず、脳細胞の機能低下や⽼廃物の蓄積が起こるためであると考えられることから、今後、レム睡眠時間の割合と脳の⽼化や認知機能の低下との因果関係を解明していく予定です。
また、レム睡眠の割合を効率的に増やす睡眠薬や⾏動療法の開発による脳の機能低下や認知症の予防、さらに、アデノシン受容体を標的とする、脳の栄養供給や⽼廃物除去などの物質交換を⼈為的に活性化して脳機能を⾼める新たな認知症の治療法開発につながることが期待されます。
併せて、アデノシン受容体の働きを阻害する物質として知られるカフェインについて、睡眠中の脳での物質交換に及ぼす影響を明らかにすることも、これらの研究を進める上で重要だと考えられます。

2参考図

図 1 レム睡眠中の⽑細⾎管の⾎流の⼤幅な上昇を発⾒
⽤語解説
注１）

レム睡眠とノンレム睡眠

急速眼球運動（rapid eye movement, REM）を伴う睡眠をレム睡眠、伴わない睡眠をノンレム（nonREM）睡眠と呼びます。これらの 2 つの睡眠は、脳波や眼電図によって区別できます。ヒトでは、総睡眠時間の約 80％をノンレム睡眠が、約 20％をレム睡眠が占めます。両者のバランスの異常はさまざまな病気で観察されており、例えば、認知症の患者では、発症早期からレム睡眠が減少します。
注２） ⼆光⼦励起顕微鏡
⼆光⼦励起顕微鏡は、⻑い波⻑のレーザー光を⽤いることで、⽣体組織の深部のイメージングを可能とする顕微鏡です。
研究資⾦
本研究は、⽇本学術振興会（世界トップレベル研究拠点プログラム（WPI）・科研費・外国⼈研究者招へい事業）、AMED ⽇本医療研究開発機構（⾰新的先端研究開発⽀援事業）、JST 戦略的創造研究推進事
業（CREST）、細胞科学研究財団、旭硝⼦財団、アステラス病態代謝研究会、第⼀三共⽣命科学研究振興財団、⽇本応⽤酵素協会の研究プロジェクトの⼀環として実施されました。

3掲載論⽂
【題 名】 Cerebral capillary blood flow upsurge during REM sleep is mediated by A2a receptors（レム睡眠中におこる⼤脳⽑細⾎管の⾎流の上昇と、A2a 受容体の関与）【著者名】 Chia-Jung Tsai, Takeshi Nagata, Chih-Yao Liu, Takaya Suganuma, Takeshi Kanda,
Takehiro Miyazaki, Kai Liu, Tsuyoshi Saitoh, Hiroshi Nagase, Michael Lazarus, Kaspar E.
Vogt, Masashi Yanagisawa, Yu Hayashi【掲載誌】 Cell Reports【掲載⽇】 2021 年 8 ⽉ 17 ⽇
【DOI】

10.1016/j.celrep.2021.109558

問合わせ先【研究に関すること】
林 悠（はやし ゆう）
筑波⼤学国際統合睡眠医科学研究機構（WPI-IIIS）客員教授
京都⼤学⼤学院医学研究科⼈間健康科学系専攻 教授（兼任）
URL: http://hayashi.wpi-iiis.tsukuba.ac.jp/index.php【取材・報道に関すること】
筑波⼤学国際統合睡眠医科学研究機構（WPI-IIIS）広報担当
TEL: 029-853-5857
E-mail: wpi-iiis-alliance@ml.cc.tsukuba.ac.jp
京都⼤学 総務部広報課国際広報室
TEL: 075-753-5729
E-mail: comms@mail2.adm.kyoto-u.ac.jp

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