薬のチェック 2020/Vol.20 No.92 付録 「医学研究基本のき」

薬のチェック VOL.20

NO.92 付録

2020 年 11 月 20 日発行

医学研究の方法」

基本の 「き承認後に観察研究で効果と安全性の確認をすることを条件に、「新規製剤」
を少人数で試しに使って承認する仕組みが日本で動き始めています（76 号のEditorial 参照）。
「試用」などという手法が現実のものとなり、観察研究をラン

ダム化比較試験の代用とすることは、科学的根拠に基づく医療（EBM）の危機と言えるでしょう。
そこで、「医学研究の方法の基本とは何か」をシリーズで解説します。読者が「基本」の重要性を知ることで、観察研究が悪用されないように監視し、留意し、読者自身や家族、患者の健康を守ることに、本連載を役立ててください。

目次

第 1 回 「二度あることは三度ある」

2

第 2 回 「因果関係を直接には経験できない」

4

第 3 回 「比較試験による差は因果関係を示す」

6

第 4 回 「研究の進め方、仮説から出版へ」

9

第 5 回 「バイアスと時間軸」 選択バイアスと情報バイアス

11

第 6 回 「交絡バイアスに特に注意を」

14

薬のチェック編集委員会／発行元：NPO 医薬ビジランスセンター
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薬のチェック 2020/Vol.20 No.92 付録 「医学研究基本のき」

第１回：二度あることは三度ある医学研究の目的は何のため？
医学の研究の目的は、 実験であれ、 疫学であ れ、「 あ る も の が 体 に 作 用 す る と、 体 に 決学を使うと、「二度あることは三度ある」 は、
実 に 適 切 な 表 現 な の で す（詳 し い 説 明 は 次 回
以降に）。

ま っ て あ る 変 化 が 起 こ る」 と い う 法 則 （因 果

ただし、 ある薬剤が２人に効いたから３人

関 係 ） を 見 つ け る （ 証 明 す る ） こ と、 と い っ目にも効くだろう、 という意味ではありませてもよいでしょう。

ん。 病気や症状は自然治癒やプラセボ効果が「研究」 とか「証明」 というと、 なにやら、ありますので、 効き目に関しては、 厳密な科専門的な話のように思えるかもしれません

学的評価が必要です。

が、 私たちは日常的に、 この法則 （因果関係）の有無を無意識のうちに判断して、 物事に対処しています。

時間に正確な人とルーズな人
もっと具体的な例を挙げます。 何かの会合で、 開始時間に正確なＡさんが時間通りに来二度あることは三度ある

ない場合には、 何かトラブルがあったのか？

例 え ば、「 二 度 あ る こ と は 三 度 あ る 」 と 言と あ な た は 心 配 に な り ま す。 し か し、 い つ

い ま す。 何 か の 後 で、 ま れ な こ と が 一 度 だも遅刻がちなＢさんが時刻になって来なくてけ起こるのは単に偶然かもしれない。 けれど

も、 あなたは、 その人に何か事故が起こったも、二度続けて、まれなあることが起こると、かもしれないとは思わないでしょう。 知らな

三度目があるかもしれないと思ったほうがよ

いうちに、 あなたは、 これまでの経験から得い、ということを意味しています。

た「法則」を当てはめて判断しているのです。

「 な い 」 と い っ て い た 公 文 書 が 出 て き た、ということが連続して二度あると、 またある

Ａ さ ん は 時 間 を 守 る 人 だ（という法則） を当てはめると、時間通りに来るはずだ。

ぞ、と考えたくなります。薬害エイズの時に、Ｂさんは時間にルーズな人だ （という法則）

厚 生 省 （当 時） が「な い」 と い っ て い た 文 書を当てはめると、 遅れても不思議はない、 とが出てきました。

判断しているわけです。

これは、 まれな薬剤の害反応を考える際にＡさんは、 これまでに全く例外なく時間をも、 非常に重要なヒントになります。 サリド

守ったわけではなくとも、 かなりの頻度で時

マ イ ド 胎 芽 症 は 1961 年 12 月 の レ ン ツ 報 告間を守っていれば、「Ａさんは時間を守る人」（ド イ ツ） が 世 界 で 初 め て と な っ て い ま す が、という法則性（因果関係） があなたの頭の中実 は、 そ の 半 年 前 の 日 本 で、「 二 度 あ っ た 」

で は 成 り 立 ち ま す。 Ｂ さ ん の 場 合 も、100％ことから「三度目」 を予測して、 サリドマイ

ルーズというわけでなくとも、 かなりの頻度

ドを服用した妊婦の胎児がサリドマイド胎芽で時間を守らなければ「ルーズな人」 という症 で あ る こ と を 確 か め て、 そ の 後 は 妊 婦 へ の法則性（因果関係） があなたの頭の中に出来サリドマイド使用を中止した産科病院があり上がります。

ました。

100％ で は な い と し て も、 あ る 程 度 の 確 率

こ れ は「 統 計 学 」 と 関 連 が あ り ま す。「 統で言えそうなことを暗黙のうちに、 ある法則

計学」 は、 確率を考える学問です。 その統計

（因果関係） として判定しているのです。 このPage 

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ように、 日常生活においては、 意識するかしないかは別にして、 確率を考えて判断しています。

科学で「忖度」をしないためにさて、 このような偏った判定や未報告が医学研究の分野で行われると、 どうなるでしょ

ＡさんとＢさんの法則を正確に知ろうと思う。 ある治療方法や薬剤に不利な研究結果は

えば、 何回遅れたかをみて判断します。 明ら公表しない、 論文として出版しないというこ

か に 違 う 場 合 に は 10 回 で も 違 い が 出 る か もともあります。

しれませんが、微妙な違いだと 100 回か 200

承認後に観察研究で効果と安全性の確認を回くらい見なければ判断ができないかもしれ

課すことを条件に、 少数に使ってみてとりあません。

えず承認する、 という今回の動きで、 特に重遅れた割合を見て、 差があるかどうかを見るのが、統計学です。

視されている「観察研究」は、結果を薬剤 （の候 補） に 都 合 よ く 解 釈 し よ う と 思 え ば 可 能 であり、 前述の「バイアス」 が生じやすいとい思い込みや先入観

えます。 科学的証拠の本当の姿が歪み、 医学

日常生活で、 どの程度に時間を守っていれ

的 な 判 断 が 間 違 っ て し ま い ま す。 私 た ち は、ば、「 Ａ さ ん は 時 間 を 守 る 人 」 と な る の か にそれを見抜く力を持たなければなりません。

関して単純に確率だけでは判断できません。

確率の判定を狂わせ、 本当の判断を歪めてあなたとＡさんやＢさんとの付き合いの程しまうバイアスは、 どのような種類があるの

度 も 影 響 す る こ と で し ょ う。 Ａ さ ん も Ｂ さか、 どのように働くのか、 本シリーズで丁寧んも同じ頻度で遅れてきていても、 あなたがに解説します。

ＡさんをＢさんよりも好ましいと思っていれば、「 Ａ さ ん は 時 間 を 守 る 人 」 で「 Ｂ さ ん は薬剤の体への働きかたの法則

時間にルーズな人」 と判断するかもしれませ

医 学 と は、「 物 が 体 に 働 い て 起 こ る 現 象 」

ん。こういうのを、「 思い込み」とか「先入観」の法則性を見つける学問だということを最初

あるいは「色眼鏡でみる」 などと表現していに 述 べ ま し た。「あ る も の」 が 薬 物 （の 候 補）ます。

の 場 合、「 あ る 薬 物 を 使 う と 良 い 結 果 が 得 ら

統計の分野では、これを、バイアス＝偏り、という言葉で表現します。

れる」 または、「ある薬物を使うと害がある」という法則を見つけることです。

好ましいと思っている人が時間を守らない

これは、あること （良いことや害） が起こっことがあっても、 何か事情があるに違いない

た の は、 そ の 薬 物 を 使 っ た か ら だ、 つ ま り、ので「Ａさんは時間を守る人」 となるでしょ「 薬 物 の 使 用 」 と「 あ る こ と」 と の 間 に は 因う。 嫌な人なら、 １回でも遅れたことがあっ果関係がある、 とも言い換えることができる

た ら、「 時 間 を 守 ら な い 人 」 と 判 断 す る か もでしょう。

しれません。 あるいはＡさんに対しては２～

例 え ば、74 号 の「 総 説 」 で 取 り 上 げ た プ

３ 分 の 遅 れ は、「 ま、 い い か 」 と 見 逃 し、 Ｂ

ロ ト ン ポ ン プ 阻 害 剤 （PPI） の 場 合、「PPI はさんが１分でも遅れたら厳しく判定するとい肺炎増加と関係ない。 むしろ肺炎を少なくすうことも起こります。これもバイアスです。

る」 という観察研究の結果があります。 本誌

さらには、 実はＡさんのほうが遅刻がちでで検討した結果、 偏り＝バイアスの処理方法

あ っ て も、 そ れ を 公 表 し な い こ と に す る と、を間違ったために、 間違った結論になったこ

周りの人には本当のことが伝わりません。

とがわかりました。 このように、 本誌で取りPage 

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上げてきた記事を振り返りながら、 医学研究

確率はたいへん重要です。 身近に誰もが経験の目的、 原因と結果との因果関係をどのようしている判断が、 実は「確率」 です。 ２回目に検討するのかを考えていきます。

以降で詳しく解説します。

物事の因果関係を考える際に、 統計学的な

第２回

因果関係を直接には経験できない

前回は、「物が体に働いて起こることの因果関係を知ることが医学研究の目的」と述べました。
今回の表題は、それと相反するような「因果関係を直接には経験できない」です。これはどういうことか。今回は、直接経験できない「因果関係」を、確率の問題としてどのように処理するのか、を解説します。日常の判断も無意識のうちに確率を使っていますが、偏見や思い込みが入りやすい面があることを前回に述べました。医学研究では、より厳密に、科学的に適切な確率を求めます。
ヒュームの問題 - 因果関係は直接経験できない

ことは、いかなる科学的手段をもってしても不

例えば、タミフルを服用したことと、その同可能なのですが、因果関係を確率 （probability：

じ人に生じた異常行動や突然死との間の因果関

蓋然性） の問題として扱うことは可能です。因係について、私たちは直接経験することができ果関係が本当に存在するなら 100％に近づけるません。図 1 に、この関係を示します。

のではないか。ではどのようにして？

「因果関係を私たちは直接経験することができない」ことを最初に指摘したのはスコットラ

因果関係と確率

ンドの哲学者ディビッド・ヒュームです。哲学

原因となりうる X があった後で、結果とな

者エマニュエル・カントは、ヒュームの著作をりうる Y が起こった。これが、たった１回では、読んで衝撃を受けて、「独断のまどろみからた

因果関係があるのか、偶然なのかわかりません。

たき起こされた “Hume interrupted my dogmatic

しかし、第１回で解説したように、まれなこと

slumber”（英訳）」と３度も書いているそうです

でも二度続けて起こると、三度目もあるかもし[1,2]。 この問題は、「ヒュームの問題 （Hume’s

れない、と思うことは、統計学的にみて正しい

Problem of Causation）」として、日本の高校の世のです。

界史や倫理で学ぶ内容だそうです [1]。
なるほど、100％完璧に因果関係を証明する

統計学的な言葉でいえば、「確率 （probability）
が大きくなる」からです。今回の解説の主眼はこの確率の問題ですが、その前に、本誌記事に

図 1：原因と結果、因果関係－ヒュームの問題
Hume’s Problem of Causation

も頻繁に出てくる、「P 値」について簡単に述
べておきます。
X があった後に Y が生じたとします。「因果関係がある」ことを証明することは統計学的にはできません。そこで統計学的には「X があっても Y は起こらない」、つまり「因果関係がない」との仮説を立てて、それが正解である確率

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薬のチェック 2020/Vol.20 No.92 付録 「医学研究基本のき」（probability の頭文字 P） を計算します。これがタミフル服用者中２人に突然死が起こると、P 値です。P 値が 0.05（５%、または 20 回に１回）

P 値は 0.5（50％） となり、偶然である確率が、未満なら仮説は間違いとみなします。言い換え100％から一気に半分に減ります。二度あるこ

ると、「X があると Y が起こる」、つまり「因果とは三度目もありうるとの感覚と、統計学的な関係がある」となります。

確率が一致しています。３人だと P 値は 0.25（25％）、４人で 0.125（12.5％）、５人だと 0.0625「二度あることは三度ある」を確率でいえば（6.25 ％） と 偶 然 の 可 能 性 は さ ら に 減 り ま す。

2002/03 年のシーズンに、 インフルエンザ

偶 然 の 確 率 が 10％ 未 満 に な る こ と は、 逆 に、にかかった小児がタミフル服用後、睡眠中に突90％以上因果関係がありそうだという判断に然死したという論文が小児科医向けの学術雑誌なります。

に載りました [3]。大阪府内からの報告をまと

実際 2002/03 年のシーズンに大阪府で、タめたものです。他の薬剤、アマンタジン （抗イミフル服用後の突然死が５人報告されていま

ンフルエンザ剤） あるいはテオフィリン （喘息用す。

薬剤） を服用後に突然死した子もいましたが、薬剤を服用していなかった中で、突然死した子はいませんでした。

４分表または２×２表と研究方法
表２は、前述の数字を一般化して表現したも全国のインフルエンザ患者推定数と人口構成のです。太枠で示した区画が４つあるので４分から、2002/03 年シーズンの 10 歳未満のイン表、または２×２表ともいいます。薬剤の服用

フルエンザ患者数は大阪府内で約 30 万人と推「あり」と「なし」で２種類に分け、病気も「あり」

測できます。話を分かりやすくするために、こと「なし」で２種類分けたものです。A) と B)のうち 10 万人がタミフルを服用し突然死が起は研究方法の違いです。

こり、タミフルも他の薬剤も服用しない 10 万

表２A）は、薬剤服用の有無を先に決めて、人に突然死は起こらなかった （０人） と仮定して、両者を比較した表１を作りました （タミフ

表 1：二度あることは三度あるを統計学で示すと

ル以外の薬剤だけを服用していた子もいるはずですが、この点は、今回は考えません）。

表１の左は、 タミフル服用後の突然死が１人の場合です。P 値が >0.9999 は、「10 万人中に１人の突然死は、10 万人中０人と比べて差がない」との判断が正解の確率は限りなく１

3 件で P=0.25、4 件で P=0.125、5 件で p=0.0625、6 件で 0.031。
これは、あくまで純粋統計学的な確率。タミフルの性質を考慮すると 1~2 件でも因果関係は推測が可能です。

（100%） に 近 い と い う 意 味 で す （P 値 は Fisherの正確法、両側検定で計算）。あくまで、確率を表２：研究方法の基本

考えた結果です。そしてこれは、薬剤を服用しA) RCT/ コホート研究

B) 症例対照研究ていない 10 万人中０人も偶然であり、本当は１人くらいは起こるかもしれない、と考えるた
めです。ただし、タミフルの脳への影響など性質が分かっている場合は、１人でも生じたら関連を指摘することが可能ですが、それはこの際、考えないことにします。

a) イベント割合 ( リスク ) Ea=a/(a+b) と Ec=c/(c+d) を比較→ リスク比＝ (Ea/Ec) を求める。
b) 曝露オッズ a/c と b/d を比較→ オッズ比 =(a/c) ／ (b/d)=(a × d) ／ (b × c) を求める

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その後に起こる病気を比較する方法で、ランダかを検討します。

ム化比較試験（RCT）とコホート研究で用います。

今回は、自然にはほとんど起こることのない、

コホートとは、１群の集団 （コホート） のこと

きわめてまれなことが二度起こると、三度目がです。その昔、軍隊の構成を決めたら、その後ありうる、ということを統計学的な確率の問題

は入れ替えなしに戦ったそうです。疫学調査で、として考えてみました。しかし、病気は自然に一旦定めた集団をコホートと称し、２つの集団でもよく起こります。その場合に、ある原因 X（コホート） で、その後起こった病気 （イベント）

で結果 Y が起こった、というのは、どのようにを比較する方法に応用したのです。

して判断をするのでしょうか。次回は、これを表 2B）は、病気の「あり」「なし」を先に決考えましょう。

めて、病気が起こる前に使っていた薬剤の違い

参考文献

を比較する方法で、症例対照研究といいます。

1) 津田敏秀、意見書、タミフルと異常行動死に関する名古屋地方裁

RCT やコホート研究にしろ、症例対照研究に判所の判決に対する意見書、2015.4.16
2) Kant and Hume on Causality, Stanford Encyclopedia of

しろ、「研究」では、この４分表に入る a、b、c、

Philosophy, https://plato.stanford.edu/entries/kant-hume-d の４つの数字を求めます。その数字を使って、

3) 塩見正司、インフルエンザ脳症の臨床スペクトラム、小児内科、

薬剤使用とその結果との間に関連があるかどう

第3回

causality/
35(10)：1676-1681、2003

比較試験による差は因果関係を示す

自然にもよくある結果 （Y） が、ある原因 （X）

差や、割合の差） が認められれば、その違いは、で起こったという因果関係はどのように判断を薬剤の候補 X によって起こった、つまり「因するのでしょうか。

果関係がある」と判断できます。患者に働きかけた違いは、X と X0（X の有無） だけですから。

ランダム化比較試験 （RCT）

ただし、「X が Y の原因」とする結論が間違

X と Y との因果関係を判断するために最適ないである可能性は、0（ゼロ） にはなりません。

方法はランダム化比較試験 （RCT） です。RCT

間違う確率（P 値）が 20 回に１回（つまり５％）は実験です。ある集団を構成する人のいろんなよりも少ないなら、ほぼ間違いないと考えてよ特徴 （背景因子という） が同じになるように公かろう、というのが、これまでの生物統計学の平に２つのグループに分けます。そして、一方常識となっています。

には試験物質 （薬剤の候補 X） を使い、もう一方には外形は試験物質そっくりで薬剤成分を含

αあわてものの間違いと、βぼんやり者の間違い

まない X0 を使って、病気の治り具合や、新た

本当は関係がないのに、「X が Y の原因」とな病気の発生を比較する方法です。

結論してしまう間違いをすることを、α （アル理想的に公平な２群に分け、患者も研究者もファ） 過誤、「あわて者の間違い」といいます。

X か X0 のどちらが使われたかが判らないようでは、20 回に１回ではなく、もっと厳しくに試験がなされている場合、両群に起こった出100 回に１回 （１％） 程度にするとどうなるで

来事 （Y、Y0） に統計学的な有意の差 （平均値のしょうか。この厳しい基準を採用すると、本当

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は「X で Y が起こった」のに、その真実を見逃す可能性がでてきます。これをβ （ベータ） 過
誤とか、「ぼんやり者の間違い」 といいます。
厳しくし過ぎるのも考えものなのです。

も不完全なものが少なくありません （註）。
註：RCT にも偏り（バイアス）はありうる。まして、観察研究では、バイアスを除く工夫がなければ信頼できない。バ
イアスについては、次回以降に解説する。

特に害反応を検討する場合には、発症がまれであっても重大な害は、見逃すとたいへん危険です。

コホート研究はもともと分け方が不公平
コホート研究も薬剤を使ったか使わないかで

そこで、間違う危険度がある程度大きくても、２群に分けますが、薬剤を使うか使わないか（使「薬剤候補 X が、生じた害 Y の原因」かもしれ

用の有無） 以外の背景因子には大きな違いがあない、と考えて、他の RCT や疫学調査をはじめ、るため、そもそも出発点から、不公平です。

薬剤の性質 （薬理作用） や毒性試験などの情報

例えば、 胃酸を抑制するプロトンポンプ阻を精査し、X と Y とに因果関係があるかどうか

害剤 （PPI） を服用する人は服用しない人より、を検討するほうが賢明です。

①胃酸の分泌が活発、②胃潰瘍・十二指腸潰瘍

本当は因果関係があるのを見逃さないためには、間違う確率を 20％ （５回に１回） 程度にしがある、③ストレスが強い、④喫煙が多い、といった性質があります。

ておくのがよい、とう考えかたがありますが、そこで、公平に比べるためには背景因子をで本誌もこの考え方を採用しています。害についきるだけ揃える工夫が必要です。 まず、 胃潰ては、P 値 0.05（つまり５％） にこだわるのは

瘍・十二指腸潰瘍がある人を選びます。その中危険であり、総合的な検討が大切です。

で PPI を使った人と使わなかった人とで、例えば、肺炎に罹りやすいかどうかを比較します。

理想的でない RCT には要注意

背景因子として、健康状態をそろえる工夫が「X が Y を 起 こ し た」 と 結 論 す る た め に は、必要です。性や年齢はもちろん、他の薬剤の使大前提が必要です。「薬剤 （X） 使用の有無以外

用頻度など微妙な違いを、解析の際には調整す

は、両群の性質が同じ」という前提です。しかる必要があります。

も、この前提が、試験の最初から最後まで守られている必要があります。最初というのは、試

症例 - 対照研究では何をそろえるか？

験開始前、たとえば対照群に何を選ぶかの決定

症例対照研究では、病気の有無以外の性質－も含めます。最後までとは、観察終了だけでな

背景因子をできる限り揃えるように２群を設けく、公表されるまでも含めます。

ます。

一見、RCT の体裁をとっていても、実は「対ま ず、 病 気 の あ る 人 を 選 び ま す。 例 え ば、

照群が何も使っていない」とはいえないとか、

PPI と肺炎との関係を調べる場合は、「肺炎に「両群の性質が同じ」とはいえない研究が多い

なって入院した人」を選びます。次に、肺炎でのです。

入院した人と同時期に肺炎以外の病気で入院しコクラン共同計画のシステマティックレた人の中から、肺炎で入院した人と性が同じで、ビュー （総当たり調査） では、収集した RCT が、

年齢が５歳以内 （症例の年齢が 62 歳なら、60 歳「薬剤 （X） 使用の有無 （X か X0 か） 以外は両群から 64 歳） の人を選びます。

の性質が全く同じ」といえるかどうか、偏り（バそうして、過去に服用してきた薬剤を比較しイアス） の入り込む可能性がないかどうかを、ます。抗がん剤やステロイド剤を服用している

徹底的に調べます。ただし、コクランといえどと肺炎になりやすいので、そのような、はっきPage 

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りと肺炎になりやすい薬剤を用いている人は、て、関連性 （因果関係） の確率を計算します。

症例からも対照からも除いておくほうが、PPIだけの影響を調べるためには必要でしょう。も

表 3：RCT とコホート研究、症例対照研究の方法

しも、除いていない場合には、肺炎が起こったのは PPI の服用が原因か、抗がん剤やステロイ
ド剤の影響であったのかがわからなくなるからです。
症例シリーズはさらに質が悪い症例だけを集めて検討する方法を症例シリー
ズまたは「サーベイランス」といいます。例えば、インフルエンザで入院した例ばかりを集めて検討する方法です。この方法では、ある薬剤（例：タミフル） を服用した人も服用しない人も含まれ、また、軽症例や重症例や死亡する人も含まれます。

Ａ）RCT またはコホート研究：薬剤あり群 (X) となし群（対照群：X0）とでイベントの割合（これをリスクと言い E で表わす）求め、その比（リスク比）を求める。それぞれのリスクは、あり群 Ea=a ÷ (a+b)、対照群 Ec=c ÷ (c+d)
リスク比＝ Ea ÷ Ec （Ea/Ec と表す）
Ｂ）症例 - 対照研究：症例（病気あり Y）と対照（病気なし Y0）で薬剤曝露のオッ
ズ（薬剤あり÷なし）：a ÷ c，b ÷ d を求め、その比（オッズ比）を計算＝ (a ÷ c）÷（b ÷ d）=（a × d）÷ (b × c)

※なお、EBM で用いる主な計算式や指標を以下に示しましたので参考にしてください。

そのため、「薬剤服用あり－なし」で分けて、死亡の割合を比較するコホート的解析や、死亡のあり－なしで分けて、タミフルの使用割合を比較する症例対照研究的な分析も可能です。しかし、計画されたコホート研究や、症例対照研
究よりも、背景因子をそろえることは難しく、適切な比較は困難です。
「リアルワールド・データ」と称する調査は、この手法によるものが多く、信頼できません。
タミフル服用後に突然死が増えるという適切に処理された比較調査の結果は、動物実験の結果と一致していて信頼できます。しかし症例シ
リーズが根拠の「タミフル使用が死亡減少につながる」という結論は、信頼できません。
すべて確率によって判断する
表 3 を見てください。RCT またはコホート研
究と、症例 - 対照研究を同じ表の中に示しました。縦にみれば、A) ランダム化比較試験 （RCT）
やコホート研究、横にみれば B) 症例 - 対照研
究です。
適切に選択された対象を用いて、適切に収集された情報を、背景をそろえてきちんと比較しPage 

付表：EBM で用いる主な用語と計算式
A) ランダム化比較試験 (RCT)、コホート研究
1. リスク：Ea=a ／ (a+b), Ec=c ／ (c+d)
2. リスク比 ( 相対リスク ) =Ea ／ Ec
3. 絶対リスク減少 (ARR) = Ec － Ea
4. 相対リスク減少 (RRR) =(Ec － Ea) ／ Ec
5.NNTB= 何人に 1 人に利益か =1 ／ ARR
6.NNTH= 何人に 1 人に害か = － 1 ／ ARRB) 症例 - 対照研究
1. 症例の曝露オッズ =a ／ c
対照の曝露オッズ = b ／ d
2. オッズ比 = (a/c) ／ (b/d) = (a×d) ／ (b×C)
C) 両者共通
1. 95%信頼区間：95%の確率で推定値がとりうる範囲。 その範囲に「無関係を示す 1.0 が含まれると有意でない」、「含まれなければ有意」と判断する。
2. p 値 : まず、「原因と結果は無関係」との仮説を立てる（これが「帰無仮説」）。実際に観察された結果が偶然に起こりうる確率（p 値）を計算し、0.05
未満なら観察結果は偶然でないと考え、帰無仮説を棄却し、対立仮説「関連あり」を採用する。
3. 不一致度（Inconsistency: I2)：同一目的の複数の
RCT どうし、複数のコホート研究どうし、複数の症例対照研究どうしで、調査結果（リスク比やオッズ比）が異質かどうかを％で示した指標。小
さいほど一致し、大きい値ほど不一致を意味する。
コクラン・ハンドブックでは、おおむね 30％（40％）を超えると不一致とされる。

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第4回

研究の進め方、仮説から出版へ

前回は、自然にもよくある結果 （Y） が、あ業と、それぞれの段階で入りうるバイアスの可る原因 （X） で起こったという因果関係を判定

能性を示します。

する方法として、ランダム化比較試験、コホー

1. 仮説を設定する
医学研究一般についていえることですが、研ト研究、症例 - 対照研究についてみました。
今回は、これらの研究を具体的に進める作業、

究 で は、 ま ず 仮 説 を 立 て ま す。「あ る 物 質 が、つまり、仮説の設定から論文の出版までを示し、ある病気の原因になっている」「ある物質を使結果に誤りをもたらしやすいバイアス （偏り、用すると、ある病気を少なくすることができる」

または系統エラー） がどの段階で入りこむのかなどです。ここで、すこし混乱しそうなのですを考えます。

が、統計学的な仮説の立て方はすこし異なるということについて触れておきます。

誤差とバイアスについて「誤差」という言葉も、統計学的な用語とし

図 2：ランダムエラー（誤差）と系統エラー（バイアス）てしばしば出てきます。偏りとどう違うのでしょうか。図 2 を見ながら考えましょう。
誤差はランダムエラーとも言います。つまり、偶然に起こりうる真の推定値からのずれ （差）です。偶然ですから、コインの裏と表が出る確率は、多数回行うと 50％対 50％に近づいてきますが、2 回や 3 回では、すべて表ということもあり得ます。少数例では真の推定値がえられませんが、多数例を集めれば集めるほど、平均すると、真の推定値に近づいていきます。
一方、バイアスは、系統的エラーとも言われます。コインの表に重りをつけて

図 3：疫学研究の具体的作業とバイアス

おくと、裏が出やすくなって、多数回では 60％対 40％になったりします。つまり、いくら多数を集めて平均しても、真の推定値 （50％対 50% ) に近づくことはできません。図 2 の上の段は、バイアスがない例で、下の段が、バイアスのある例です。
疫学研究の具体的作業とバイアス
図 3 に、疫学研究における具体的な作
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統計学的には、実際の仮説とは逆に、「要因同年齢で病気を持たない人を「対照群」としてが結果と無関係」という仮説を立てます。これ選びます。この際、選び方が不適切だと偏り ( バを「帰無仮説」といいます。そして、現実に収イアス）が生じます。これが、選択バイアスです。

集されたデータは、「要因が結果と無関係」とRCT でも、完全に公平に２群に分けられているいう仮説のもとで起こりうる確率を計算して、保証がない場合には、選択バイアスの危険性がきわめてまれにしか起こりえないなら、「帰無大となります。

仮説」を否定し、反対の仮説 （対立仮説）、つまり「要因が結果と関連あり」を採用します。「帰無仮説」を否定することを、統計学的には「棄却する」といいます。

4. データを集める・転記する・入力する
対象者が決まると次に、因果関係の検討に必要なデータを集め、転記し、入力をします。
RCT やコホート研究では、薬剤曝露以降に、

2. 研究方法を決める
研究方法として、ランダム化比較試験、コホート研究、症例 - 対照研究のいずれかを選びます。

対象者に起こった出来事 （イベント、結果、ア
ウトカムなどという）に関する情報を収集・転記・入力します。

それぞれの特徴は、疫学研究の教科書にゆずり

一方、症例 - 対照研究では、結果としての病ますが、大ざっぱに分けると、次のようなこと気が起こる前に服用した曝露情報を収集・転記・になります。

入力します。この情報収集に際して起こる偏り

ランダム化比較試験 （RCT） は、効果や安全（バイアス） が情報バイアスです。RCT でも、二性が未知の物質が人で効果があるか、害がない

重遮蔽が何らかの理由で崩れている場合、薬剤かどうかを、最も少数の人で適切に知ることがを使用した人の行為 （行動） や、観察する医師できる実験です。

による病気の検出力への影響が出るので、それ

コホート研究は、ある程度の頻度が見込まれぞれを行為バイアス、検出バイアスなどと呼びる害作用が疑われる場合に、その因果関係を調ます。症例 - 対照研究では、病気のある人の方べます。

が薬剤使用の記憶がよく残っているので、「思症例 - 対照研究は、まれな害反応が疑われる
場合に、因果関係を確認する方法です。

い出しバイアス」と呼ばれます。しかし、いずれにしてもこれらは情報バイアスです。

これらの研究を実施するために、研究計画を立てますが、その際に各種のバイアスが入りう

5. データの集計・分析→オッズ比、リスク比等る余地があります。特に、交絡バイアスが入りで関連表現うる点に注意が必要です。

集められ入力されたデータを集計し、分析を次項で対象者の決め方、次々項で、情報の集します。その際に、コホート研究で、曝露の前め方について簡単に触れておきます （前回と重に起こったイベント （病気や症状） をイベント

複しますが）。

としたり、症例 - 対照研究で、病気の起こった後に用いた薬剤を薬剤使用に入れたりする分類

3. 対象者を決めるの誤りが結構起こります。

RCT やコホート研究では、原因としての「薬例えば、HPV ワクチン接種後の症状を無関剤」を使用する人の群と、使用しない人の群を係とした鈴木らによる名古屋調査では、曝露前選びます。症例 - 対照研究では、結果としての「病のイベントも接種後の症状として誤分類されて気」を持つ人の群 （症例群） と、症例と、同性・いました。接種前に起こったイベントはワクチ

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ン接種とは無関係ですから明らかに誤分類で響 （時間性とバイアス排除） を考慮して関連の有す。接種群と非接種群の選択の間違いですから、

無を検討し、他の報告との関連が一致するかど

選択バイアスの一種といえます。

うかを比較し （関連の一致性）、関連の強さを評

このデータの集計・分析で最も重大なバイア

価し （関連の強固性）、臨床・疫学的な知見以外

スは、交絡バイアスが入り込む余地です ( 詳しの実験結果や毒性試験、薬物動態などの結果とくは第 6 回 )。健康状態が悪い人はワクチンを矛盾しないかどうか（整合性）などを検討して、接種しない人が多いために、接種群にはもとも因果関係の有無を考察します （詳細は次回）。こと健康な人、非接種群にはもともと病気がちのれらを記載した論文・報告書を作成し、出版し人が多いという、大きな偏りがあります。接種ます。

率が 90％近くにもなると、この影響は、たい

報告書作成の過程で、結果の一部、特に重要

へん大きいので、この影響を取り除く工夫が、な結果が報告されないことがあり、これを報告

解析の際には求められます。逆に、ワクチンのバイアスといいます。また、結果が意図したも効果をよく見せ、ことさら安全性を強調したいのでない、あるいはメーカーにとって不都合な人は、この影響 （交絡バイアス） を考慮せずに結果は論文・報告書として出版しないことが起

解析していますので、注意が必要です。

こります。これを出版バイアスといいます。
いずれも、現実に私たちが利用できる情報の6. 結果の記載、因果関係の検討、執筆、出版以上の解析結果を記載し、各種バイアスの影

第5回

一部が歪んでいるために、まさしく「バイアス」と言えます。

バイアスと時間軸 選択バイアスと情報バイアス

前回は、仮説の設定からデータ収集・解析、
論文執筆・出版までを示しながら、結果を誤ら

結果が起こる時間との関係で示します。図 4 と図 5 を見比べながら考えましょう。

せるバイアス（偏り）が、どの段階で入るかを考A. ランダム化比較試験（RCT）やコホート研究

えました。今回は、バイアスの種類と、そのバでは、薬剤の有無で群分け（対象薬剤の有無の選択）

イアスが時間軸のどこで入るのか、選択バイアを先にしたうえで、起こった病気の情報（結果にスと情報バイアスを中心に考えます。

関する情報）を比較します（図 4）。

B. 症例 - 対照研究では、病気の有無で群分け（対研究方法別にみた選択バイアスと情報バイアス
最も基本的なバイアスは、選択バイアス、情報バイアス、交絡バイアスです。研究方法によって、選択の内容、情報の内容が異なりますので、混乱しないために、整理しておきます。

象疾患の有無の選択）を先にしたうえで、病気が起こる前に使用した薬剤（曝露薬剤の情報）を比較します（図 4）。
したがって、A)RCT やコホート研究では、対象薬剤の有無に関して選択バイアスがかかり、

図 4（次頁）に、研究方法別にみたバイアスを起こった病気に関して情報バイアスがかかりま示します。また図 5（次頁）に、医学研究でバイす ( 図 4)。一方、B) 症例 - 対照研究では、問題とアスが起こるタイミングを、薬剤の使用時間やする疾患の有無に関して選択バイアスがかかり、
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図 4：研究方法別にみた起こりうるバイアスに満たされる。
とあります。図 5 で説明すると、交絡要因は、曝露（ここでは薬剤）とイベント（何らかの症状や病気）の 前 か ら 存 在 し（Rothman の ３）、薬剤の使用（同２） にも、病気の発症（同１） にも影響する要因です（具体例は次回に述べます）。
選択バイアス・情報バイアスの例
Ａ１．ランダム化比較試験（RCT）
RCT では、薬剤が使用される前

図 5：疫学研究におけるバイアスと時間軸に対象者が選ばれ、薬剤が使用されるかどうかで、２群に分けられます。その群分けが偏りなく（バイアスがなく）公平に行われたら問

題はありません。これを公平に割り振る作業がランダム化の手続きです。コンピュータで乱数を発生させるなど、基本に忠実にランダム化された RCT には、選択バイア
スは基本的にないと言えます。
一方、公平に割り付けされ、選択バイアスはなかったとしても、対象となった人や医師が、問題の薬剤（の候補）を用いたか、用いな疾患が起こる前に使用した薬剤に関して情報バ

かったかを知っていると、対象者や医師は、そイアスがかかります ( 図 4)。選択バイアスは対のつもりで行動しがちになるため、病気の現れ

象集団の歪みを意味し、標本歪みバイアスとも方、つまり結果の情報に影響します。これは情よばれます。

報バイアスの一つで、
行為バイアス（performancebias）と呼びます。

例えば、胃・十二指腸潰瘍（以下、胃潰瘍）に

交絡バイアスについて
交絡バイアスとは、Rothman[1] によれば、抗潰瘍剤のプロトンポンプ阻害剤（PPI） が使

1. その疾患に対する外因性の危険因子である。

われたかプラセボが使われたかを知っている

2. 調査集団において曝露に関連している。

と、腹痛を訴える（行為） の割合は、どちらが3. 交絡因子は、曝露因子や病気に影響を受けて使われたかを知らない場合よりも、プラセボ群

いない。曝露と疾患との間の因果経路におや疾病の発う。医師が、患者に症状を尋ねる行為にも、先ら、この基準は自動的入観が入りやすくなります。これが行為バイア

ける途中の状態ではない。曝露症に先行する因子な
Page 12でより大きく、PPI 群でより小さくなるでしょ薬のチェック 2020/Vol.20 No.92 付録 「医学研究基本のき」

ス（performance bias）です。

れることがあります。しかし、使用群の人でも、また、ある薬剤を使用後に起こった病気を評薬剤を開始するまでは非使用期間として解析が価する人が、薬剤（の候補）を用いたか、用いな必要です。使用・不使用の選択間違い（誤分類にかったかを知っていると、その病気を検出し評よる標本の歪み）のために使用群のイベント発生

価する情報に偏りが生じます。これも情報バイ

率が本来よりも少なくなり、評価が（有効性も安アスの一つで、検出バイアス（detection bias）です。

全性も）薬剤に有利になります。これも選択バイ

胃潰瘍に PPI を使用した場合でいえば、内視アスの一種で、無イベント時間バイアス（immortal

鏡で胃潰瘍の治癒状態の判定情報を得る（検出time bias）と呼ばれます。

する）際にも、PPI の使用の有無が分かっていると、
PPI 群の治癒率が高めに出ることになります。
薬剤に甘くしようという意図の有無にかかわらずこのバイアスは起こりえます。

Ｂ . 症例 - 対照研究
症例 - 対照研究では、病気の有無の選択の際に、選択バイアスが起こり、病気が起こる前に使用した薬剤情報を収集する際に情報バイアスが生

Ａ 2. コホート研究

じます。

コホート研究でも、RCT と同じく、基本的に具体的には、例えば NSAID を使っていて腹痛は薬剤の使用の有無で２群に分けて、その後にのある人は、NSAID を使わず腹痛のある人より起こる病気（アウトカム）を比較します。しかし、も胃潰瘍の危険性が考えられて、医師は内視鏡

RCT と根本的に異なる点は、薬剤を使う人には検査を奨め実施するため潰瘍がよく発見されま

もともと何らかの病気のある人が含まれる一方、す。そのため、胃潰瘍がある人を症例に選び、その薬剤を使ってはいけない人（禁忌）には使わ

胃潰瘍のない人を対照に選んで症例 - 対照研究れないなど、分け方は公平ではありません。そをすると、胃潰瘍に対する NSAID の関与が過大のために選択バイアスがよく起こります。そし評価されることになります。対象集団の胃潰瘍て、対象者も処方した医師も、病気を検出するの有無の頻度に歪みが生じているため、選択バ

際に、使用した薬剤の有無は分かっているので、

イアスといえます。

行為バイアスや検出バイアスがよくかかります。

病気になる前に使用した薬剤の情報を患者か

例えば、非ステロイド抗炎症剤（NSAID） のら収集する際には、病気のある人のほうがより使用者と非使用者で胃潰瘍の頻度を比較するコ

多く思い出します。病気が重症ほど、よく思い

ホート研究を考えてみましょう。

出します。これは、症例 - 対照研究における典胃潰瘍の既往のある人には、NSAID は処方さ型的な情報バイアスの一つで、思い出しバイア

れにくいという選択が、医師の処方段階で働きス（recall bias） と呼ばれます。患者の記憶に頼ます（選択バイアス）。しかし、NSAID が処方さるのではなくて、カルテ情報に基づいて情報をれると、患者も胃痛や潰瘍が起こりやすくなる

収集することで、このバイアスを少なくするこことを知っているので胃痛を訴える行為が増え、とができます。

医師はそれに応えて内視鏡をする行為が増える

情報を収集する時にインタビューする人が消でしょう（行為バイアス）。そのために潰瘍が検化性潰瘍のある人には詳しく聞き、対照群の人

出される機会は増えます（検出バイアス）。

には詳しく聞かない場合にかかるバイアスは検コホート研究では、研究期間内のいずれかの時点で薬剤を使った人を使用群とし、期間中全
く使わなかった人を非使用群として解析がなさ

出バイアスと言えるでしょう。
参考文献
1）Rothman ら、Modern Epidemiology、2008

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薬のチェック 2020/Vol.20 No.92 付録 「医学研究基本のき」

第6回

交絡バイアスに特に注意を

第 5 回では、バイアスの種類には基本的に、選択バイアスと情報バイアス、それに交絡バイアスがあり、そのバイアスが時間軸のどこで入るのか、選択バイアスと情報バイアスの具体例を示して考えました。最終回は、特に注意が必要な交絡バイアスの具体例について述べます。
交絡バイアスの時間軸

図 6：交絡バイアスを無視すると「ワクチンが効く」

薬剤の使用と、結果が発生する時間的な関係に焦点を当てて、バイアスが入るタイミングを、
もう一度、第５回の図 5（12 頁） を見ながら振り返ってください。
交絡バイアスとは、Rothman[1] によれば、
1. その疾患に対する外因性の危険因子である。
2. 調査集団において曝露に関連している。
3. 交絡因子は、曝露や病気の影響を受けていな
い。曝露と病気の因果経路における途中の状態ではない。曝露や疾病の発症に先行するな
ら、３. の基準は自動的に満たされる。

図 7：普段の健康が、接種と結果に交絡です。交絡因子は、曝露と結果（病気）が起こる
前から存在して（Rothman ３番）、薬剤の使用（同２番）にも、病気の発症（同１番）にも影響のある対象集団の性質です。ここまでが前回のおさらいです。
ワクチン接種では交絡バイアスが必発
例えば、インフルエンザワクチンの効果を比較する際、インフルエンザによる平均欠席日数を、2 回接種した児と接種しなかった児を単純

普段から接種児は欠席少なく、非接種児は欠席日数が多い。これを調整すると差がなくなる。図１は「ワクチンが効く」証拠にならない。
図１、２とも丹後俊郎著「医学への統計学」[2] から作図。

に比較すると図 6 のように、P 値は 1 億分の１未満という確実な差となります [2]。

かりやすい（図 7）。

しかし、もともと２回接種した（できた）児は

これは、ふだん健康か否かが、ワクチンの接ふだんから元気なので、インフルエンザにもか種の有無と、インフルエンザにかかるかどうか

かりにくい。一方、当日熱があればワクチンをという結果に大きく影響する、つまり交絡して打ちませんし、アレルギーのある児も禁忌なのいるためです [2]。これを「健康者使用バイアス」

で打ちません。そのような児は、ふだんからかといいます。図 7 のように、ふだんの健康状態

ぜにかかって休みがちで、インフルエンザにかと調整すると、インフルエンザワクチンは無効

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薬のチェック 2020/Vol.20 No.92 付録 「医学研究基本のき」となり、図 6 の結果が事実と異なることが分か

6 のように、真実とはかけ離れた結論になるの

ります。

です。

このようにインフルエンザワクチン自体は無効であるのに、残念ながら、ワクチンがインフ

このバイアスを無視して解析すると変な結果が出るのは、次のことからも分かります。

ルエンザを予防した、というデータを国も採用

HPV ワクチンを接種しても、神経の病気が少して、それを根拠に接種が勧められてきました

なくなるなどということはありませんし、子宮[3]。

頸がんがん以外のがんは減る可能性があるかもしれませんが、他の部位のがんが減ることはありません。ところが、神経の病気が少なくなっ

交絡バイアスは害の評価にも関係する
図 6 と図 7 で示したことは、ワクチン全般にたとか、他の部位のがんまで少なくなったとのついて言えることなので、図 8 に一般化して示報告がでてくるのは、この健康者使用バイアスしました。交絡バイアスは、効果だけでなく、という交絡バイアスを無視した結果です。

害についても、ふだんの健康状態が大きく交絡して、「効く」、あるいは「安全」であるかのよ
うに見せ、結果をゆがめるので、この点を注意しておいてください。

治療用薬剤の適応による交絡一般に薬剤は、何らかの病気の症状を和らげ、合併症を予防するために用います。そして、病HPV ワクチンの害の評価がその典型です。名古屋市の HPV ワクチンに関するアンケー
ト調査を詳しく分析したところ、HPV ワ

図 8：交絡の例 (1)

健康者接種交絡バイアス

図 9：交絡の例 (2)治療薬剤による交絡バイアス

クチンを接種しなかった人は接種した人より、元々いろんな症状の訴えが多かったことがわかりました。
例えば、「すぐ疲れる」という訴えは、非接種者が接種者の約３割増し、「なかなか眠れない」との訴えは約５割増し、目の症状（視野の異常や視力の低下）は６割増
し、「手や足に力が入らない」は８割増しでした。
「杖や車いすが必要になった」という症状のために受診したことのある人は4.9 倍いました [4]。このため、接種者では、非接種者よりも 4.9 倍多く起こってはじめその薬剤の適応症が結果に影響する場合て、非接種者と同じになります。
実際には、「杖や車いすが必要になった」
ために受診した人は、接種しなかった人の9.6 倍いましたので、本当は、HPV の接種
でワクチン 4.9 × 9.6 ＝ 47 倍起こりやす
くなると推定されます [4]。
このことを考慮しないで単純に比較すると、インフルエンザワクチンの場合の、図Page 15

薬のチェック 2020/Vol.20 No.92 付録 「医学研究基本のき」

ランダム化されているはずなのですが、

図 10：交絡の例 (3) RCT における交絡バイアスの例

試験開始時に腎不全のある人の割合がプラセボ群に有意に多かったのです（I 群 :53％
対 P 群 67％ ,p=0.002）（図 10）。

重症の熱傷で腎不全がある人は、ない人
より死亡の危険度が 11 倍とされています[7]。だから、開始時の腎不全の程度をそろえると、イブプロフェン群の死亡率が高くなるはずです。
急性腎不全 (AKI) のある熱傷患者の死亡危険度は AKI のない熱傷患者の 11 倍高い [5] と報告されている。イブプロフェン群の腎不全患者の割合が有意に少なければ死亡率は低くなり、プラセボとの差がなくなったり、有意に低くさえなりうることに注意が必要である。

不適切な研究では、結果に関係する最も重要な交絡要因を補正していない例がたいへん多く、図 10 のように、ランダム化比較試験といえども、目的とする予後に大きく関係する背景因子に大きな違いがあれば、結気がある程度重くなってきてはじめて薬剤を使

果は真実を表していないことになります。ましいます。したがって、薬剤使用群は不使用群にて、 観察研究を検討する場合には、補正をした、比べてもともとの病気が重くなります。

と報告されている試験でも実際には肝腎の重要

プロトンポンプ阻害剤（PPI）の使用と胃がんとの関連を調べるために、PPI 使用者と、非使用者を胃潰瘍の有無で比較する場合を考えてみな交絡因子で補正していないことがしばしばあります。
くれぐれも注意が必要です。

ましょう。胃潰瘍があると早期胃がんが紛れ込
んでいる場合があります。だから、胃潰瘍のた
めに PPI を使った人と、胃潰瘍がなくて PPI を使わなかった人を単純に比較すると、PPI で胃がんができやすくなるという結果になるでしょう（図 9、前頁）。
適切な比較するためには、胃潰瘍や胃 - 食道

参考文献
1) Rothman ら、Modern Epidemiology、2008
2) 丹後俊郎、「医学への統計学」朝倉書店、1993
3) 厚生労働省
https://www.mhlw.go.jp/bunya/kenkou/kekkakukansenshou01/qa.html
4) Hama 未公表データ

逆流症など適応症の割合が PPI の使用者と非使

5) Brusselaers N et al BMJ Open. 2017 Oct 30;7(10):e017739.

用者で同じになるようにして追跡をし、胃がん

7) Folkestad T et al. Crit Care. 2020 Jan 2;24(1):2

6) Bernard G, et al. N EngI J Med 1997; 336: 912-9の発生率を比較します。そのようにした最近の研究で、長期の PPI 使用がやはり胃がんを３倍超増やすことが分かりました [5]。
★掲載内容に関して疑問や質問等がある方は、事務局まRCT でも重大な交絡バイアスがありうる
敗血症の患者にイブプロフェン（I） で解熱した場合とプラセボ（P）を用いた場合で死亡の危険度を評価したランダム化比較試験（RCT）があります [6]。この試験では、死亡率に差はなかったとされています（I 群 :37％対 P 群 40％）。
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