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エビデンスの収集と選定

CQ5 4-1～4-10，キーワードと文献，推奨文草案］※項目をクリックすると該当ページへとジャンプいたします

4-1_データベース検索結果医中誌
4-1_データベース検索結果 Pubmed
4-2_文献検索フローチャート
4-3_2 次スクリーニング表_1
4-3_2 次スクリーニング表_2
4-4_引用文献リスト_1
4-4_引用文献リスト_2
4-5_評価シート介入研究
4-6_評価シート観察研究
4-7_評価シートエビデンス総体
4-8_定性的システマティックレビュー
4-9_メタアナリシス
4-10_SR レポートのまとめ
キーワードと文献
推奨文草案

資料作成：日本痛風・核酸代謝学会

ガイドライン改訂委員会およびシステマティックレビューチーム

本資料を無断で，複製，転用などする事を禁じます．なお，資料の内容を雑誌，書籍，CD-ROM 等へ転載，掲載する場合は，事前に 一般社団法人 日本痛風・核酸代謝学会へご連絡ください．
ⓒ一般社団法人 日本痛風・核酸代謝学会，2018．

4-1_データベース検索結果 医中誌【4-1 データベース検索結果】
タイトル

CQ05 高尿酸血症合併心不全患者において尿酸降下薬は無投薬に比して推奨できるか？

CQ
データベース
日付「高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン」第３版

医学中央雑誌2017年3月11日(土)

検索式

♯

文献数

#01

高尿酸血症/TH

5922

#02

痛風/TH

5114

#03

高尿酸血症/TA or 尿酸過剰血症/TA or 痛風/TA or 尿酸結晶沈着症/TA

10021

#04

"Uric Acid"/TH

7472

#05

"Uric Acid"/TA or 尿酸/TA or urate/TA

15798

#06

心不全/TH50844#07

心不全/TA or 心疾患/TA or 心臓機能不全/TA or 右室不全/TA or 右心室不全/TAor 右心不全/TA or 左室不全/TA or 左心室不全/TA or 左心不全/TA or 不全心/TAor 発作性呼吸困難/TA or 心腎症候群/TA or 心臓性浮腫/TA

96927

#08

痛風抑制剤/TH

10165

#09

("Xanthine Oxidase"/TH) and (SH=拮抗物質･阻害物質)

268

#10

痛風抑制剤/TA or 痛風抑制剤/TA or 抗痛風薬/TA or 痛風治療薬/TA or 痛風抑制薬/TA or 尿酸降下薬/TA or 尿酸生成抑制薬/TA or 尿酸降下剤/TA or 尿酸生成抑制剤/TA or 尿酸産生抑制薬/TA or 尿酸産生抑制剤/TA or 尿酸低下薬/TA or キサ
ンチンオキシダーゼ阻害薬/TA or キサンチンオキシダーゼ阻害剤/TA or 尿酸排泄促
進薬/TA or 尿酸排泄促進剤/TA or allopurinol/TA OR アロプリノール/TA or
apazone/TA or アパゾン/TA or benzbromarone/TA or ベンズブロマロン/TA or
benziodarone/TA or ベンズヨーダロン/TA colchicine/TA or コルヒチン/TA or
febuxostat/TA or フェブキソスタット/TA or halofenate/TA or ハロフェナート/TA orindacrinone/TA or インダクリノン/TA or indomethacin/TA or インドメタシン/TA orlesinurad/TA or レシンウレアド/TA or "MK 473"/TA or naproxen/TA or ナプロキセン/TA or probenecid/TA or プロベネシド/TA or pyranoprofen/TA or プラノプロフェン/TA or sulfinpyrazone/TA or スルフィンピラゾン/TA or ticrynafen/TA or チクリナフェ
ン/TA or tisopurine/TA or チソプリン/TA or traxanox/TA or トラキサノクス/TA orzoxazolamine/TA or ゾキサゾラミン/TA

6370

#11

(#1 or #2 or #3 or #4 or #5) and (#6 or #7) and (#8 or #9 or #10)

67

#12

#11 and (メタアナリシス/TH or システマティックレビュー/TH)

2#13#11 and (RD=メタアナリシス)

0#14#11 and (メタアナリシス/TA or システマティックレビュー/TA)

0#15#11 and 診療ガイドライン/TH

4#16#11 and (RD=診療ガイドライン)

0#17#11 and 診療ガイドライン/TA

0#18#12 or #15

6#19#11 and ランダム化比較試験/TH

5#20#11 and (RD=ランダム化比較試験)

0#21#11 and (ランダム化/TA or 無作為化/TA)1#22(#19 or #21) not #18

5#23#11 and 疫学的方法/TH

26

#24

#11 and (RD=準ランダム化比較試験,比較研究)

3#25(#23 or #24) not (#18 or #22)

19

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タイトル「高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン」第３版
CQ05 高尿酸血症合併心不全患者において尿酸降下薬は無投薬に比して推奨できるか？

CQ
データベース

Pubmed, Cochrane

日付

2017年3月11日(土)

検索式

♯

文献数

#01

"Hyperuricemia"[MH]

#02
#03

hyperuricemia*[TIAB] OR hyperuricaemia*[TIAB] OR hyperuricemic*[TIAB] OR
hyperuricaemic*[TIAB]"Gout"[MH]#04

gout[TIAB] OR gouty[TIAB]

11,492#05"Uric Acid"[MH]21,610#06

uric acid*[TIAB] OR urate*[TIAB]

27,839#07"Heart failure"[MH]100,464#08

heart failure*[TIAB] OR failed heart*[TIAB] OR cardiac failure*[TIAB] OR heartdecompensation*[TIAB] OR myocardial failure*[TIAB] OR cardio-renal syndrome*[TIAB]
OR cardiorenal disease*[TIAB] OR cardiorenal syndrome*[TIAB] OR paroxysmal
dyspnea*[TIAB] OR cardiac edema*[TIAB]

2,474
6,711
10,736

146,392#09"Gout Suppressants"[MH]

2,929

#10

"Gout Suppressants"[PA]56,571#11"Xanthine Oxidase/antagonists and inhibitors"[MH]

1,578

#12

#14

antigout agent*[TIAB] OR antihyperuricemic*[TIAB] OR uricosuric drug*[TIAB] OR
uricosuric agent*[TIAB] OR uricosuric medicine*[TIAB] OR urate lowering therap*[TIAB]
OR urate lowering drug*[TIAB] OR urate lowering agent*[TIAB] OR urate lowering
medicine*[TIAB] OR xanthine oxidase inhibitor*[TIAB] OR gout suppressant*[TIAB] OR
allopurinol*[TIAB] OR apazone*[TIAB] OR benzbromarone*[TIAB] OR
benziodarone*[TIAB] OR colchicine*[TIAB] OR febuxostat*[TIAB] OR halofenate*[TIAB]
OR indacrinone*[TIAB] OR indomethacin*[TIAB] OR lesinurad*[TIAB] OR MK 473*[TIAB]
OR naproxen*[TIAB] OR probenecid*[TIAB] OR pyranoprofen*[TIAB] OR
sulfinpyrazone*[TIAB] OR ticrynafen*[TIAB] OR tisopurine*[TIAB] OR traxanox*[TIAB]
OR zoxazolamine*[TIAB](#1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6) AND (#7 OR #8) AND (#9 OR #10 OR #11 OR#12)#13 AND (JAPANESE[LA] OR ENGLISH[LA])#15#14 AND ("Meta-Analysis"[PT] OR "meta-analysis"[TIAB])

2#16#14 AND ("Cochrane Database Syst Rev"[TA] OR "systematic review"[TIAB])

0#17#14 AND ("Practice Guideline"[PT] OR "Practice Guidelines as Topic"[MH] OR
guideline*[TIAB])#15 OR #17

#13

#18
#19
#20
#21
#22

#23

#14 AND ("Randomized Controlled Trial"[PT] OR "Randomized Controlled Trials as
Topic"[MH] OR random*[TIAB])#14 AND ("Clinical Study"[PT] OR "Clinical Studies as Topic"[MH] OR clinical
trial*[TIAB] OR observational stud*[TIAB])(#19 OR #20) NOT #18

64,289

136
129

4
6
33
37
42

#14 AND ("Epidemiologic Studies"[MH] OR "Epidemiologic Methods"[MH] OR "Study
Characteristics"[PT] OR cohort stud*[TIAB] OR comparative stud*[TIAB] OR follow-up
stud*[TIAB] OR case control*[TIAB])

72#22 NOT (#18 OR #21)

35
◆目次へ戻る◆4-2_文献検索フローチャート【4-2 文献検索フローチャート】 PRISMA声明を改変

NGC

NICE

PubMedCochrane

医中誌

EMBASEWHO

PsycINFO®

CINAHL

Others()

19

35

Total records identified throughAdditional records identified throughdatabase searching （n = 54)

other sources （n = 0)

Records screened （1st Screening）

Records excluded（n = 13)（n = 54)

Full-text articles assessed for eligibility（2nd Screening） （n = 41）

Full-text articles excluded,with reasons（n = 30）

Studies included in qualitative synthesis（n = 11）

Studies included in quantitative synthesis（meta-analysis） （n =0）

◆目次へ戻る◆4-3_2次スクリーニング表_1【4-3 二次スクリーニング後の一覧表】
文献

研究デザイン

P

I

C

O

除外

コメント

25444231

Systematic Review①心不全患者1760人② ①allopurinol投与量
心不全患者4785人③66 別、期間別に②投与
歳以上の心不全患者 頻度、投与量別に③25090人Exposure:allopurinol
投与期間、用量

23725772

Meta Analysis

11の研究から21373人
を登録。

26957281

RCT

非高尿酸血症の心不全 治療群
コントロール群(63人） NYHAを改善、BNP低下、LVDｄ低下、LVDs低下、 要検 研究の質と症例数
患者125例(allopurinol300mg, 62 と比べてEF、FMD、TNF-αを改善させた。
討人）は26297226

観察研究

HFpEF患者424人を尿酸値を元に2群に分けた

UA7以上（254人）

26102831

RCT

mild-moderate心不全
患者73人

対照群37人
治療群36人、
allopurinol 300mg, 3ヶ月

25986447

RCT

UA9.5以上の心不全患 allopurinol最大600mg､対照群, 125人
128人,24週
者253人

25595565

RCTCKD患者113人

25180131

Systematic Review
1683論文のうち、5論文をreview。最終の3
論文は全て腎予後をみたもの

除外 腎予後対象のため23861505

プロトコル論文

除外 プロトコル論文

21264183

RCT

NYHA3-4の収縮不全患 allopurinol300mg, 36 対照群,20人と比べて 全体の有意差なし。疾患毎にConと比較しEF, Tei 要参 サンプルサイズに懸週。冠疾患患者34者、59名
index. E/Aに有意差なし。
考念人、DCM患者25人。

21145258

RCT

NYHA2-3, LVEF<40%の Atorvastatin20mg+all Atorbastatin20mg, 38 両群ともMDA, SOD, MMP9, 内皮機能、運動耐用 除外 研究デザインに問題
74人
opurinol300mg,32人, 人, 4週
能はベースラインより改善したが、群による差な4週し。

21095282

PRAISE試験のサブ解析

NYHA3b-4, LVEF<30%の1152人20696962

後ろ向きコホート内
ケースコントロール

心不全の診断で退院し 痛風発作の有無で比た25090人を2.1年観較。Allopurinol使用有察。14327人の心不全 無で比較
再入院、死亡。11674人の死亡。

痛風発作既往は心不全再入院、死亡のリスク。
Allopurinol長期用は心不全再入院、死亡と関連なし。Allopurinol長期用は痛風歴のある患者に限って、心不全入院、死亡、総死亡も減少させた。

19933411

横断研究と2重盲検
クロスオーバー

NYHA2-3の心不全患者 高UA血症の14人に 健常者16人
82人
benzbromarone50mg
でクロスオーバー

CHF患者は尿酸高値、尿酸排泄低下。
採用 ただし、アウトカムはBenzbromaroneでBNP,LVEF, echo改善なし。インバイオマーカースリン抵抗性、TNF-α低下。

18549913

RCT

NYHA3-4の収縮不全
405人

臨床症状改善なし。総死亡、CV死亡、入院、心不 採用 OPT-CHF。本採用候
全入院の改善なし。
補。

17130343①RCTクロスオー
NYHA2-3の心不全患者 ①allopurino l300mg 対照群
バー用量試験②or 600mg のクロス
probenecid投与試験
オーバー4週, 30人②
probenecid1000mg､4
週、26人

高用量allopurinol投与で血管内皮機能改善。 probenecidでは改善なし

16952781

RCT

LVEFは改善傾向。LVEF40未満に限定すると、EF, 要参 観察期間、サンプル
LVMI改善。運動耐用能は変わりなし。
考
サイズ、脱落の多さに懸念①allopurinol非投与と ①高用量群は総死亡、入院を減少。低用量群は 要参 Systematic Review
ただし、本引用には比べて②allopurinol 死亡を増加②低用量群はincident 群は総死亡、 考
言語（POL)が問題
非投与と比べて③非 心血管死、心血管病再発が増えた。Prevalent群投与と比べては心血管死が増えた。高用量群は低用量群に比べて総死亡が減少。③allopurinol投与の有無と心不全再入院、死亡は有意差無し。痛風の既往がある群では、心不全再入院、死亡を減少させた。

10813人の尿酸降下 10560人のコントロー 尿酸値の変化と総死亡、MI、脳卒中、心不全、心 要参 引用するか要検討
薬投与群はル群と比べて考
血管死は差がなかった。

UA7未満(170人)

allopurinol100mg,57人 対照群, 56人

高UA群はHT, DM, HL, AF, 利尿剤使用が多い。高 採用 観察研究
UA群はCAVIが高値、運動耐用能が低い。高UA群
はHb低値、BNP高値、腎機能低下。高UA群は心血管死、総死亡が多い。多変量解析で高UAは総死亡のリスク。
AI, PWVに差はなかった。

除外 学会抄録かつ最終報
告未発表

臨床状態、運動耐容能、QOL、左室形態、左室駆 採用 EXACT-HF結果。害出率の改善なし。
についても言及あり。
本採用の1つ。

腎イベント、心血管イベント（MI, 冠血行再建、AP,
CHF, 脳血管障害,PAD)を減少

除外 腎予後対象のため

allopurinol併用の115 対照群をUAレベルで allopurinol群と最高4分位群は、男性が多く、心不 要参 サブ解析の取り扱い
全重症度が多く、死亡が多かった。
人
4群に分けた
考を要検討

oxypurinol600mg,203 対照群,202人
人24週観察NYHA2-3の心不全患者 oxypurinol, 600mg,3o 対照群, 30人
60人
人, 1ヶ月採用 ただし、後方視的研究

要参 サンプルサイズに懸考念15500398

プロトコル論文

除外 プロトコル論文

12045167①急性効果②クロス 心不全患者で正常オーバー試験
UA10人、高UA9人

11318768

RCTクロスオーバー

NYHA2-4の心不全患者 allopurinol100プラセボ
16人
300mg(腎機能別）,2ヶ月

心拍変動に差なし

除外 アウトカムに問題

25660249

観察研究

痛風患者24108人

複合非致死的CVD(MI, revascurization, stroke,
HF)に差なし

採用 ただし、主要アウトカ
ムが複合エンドポイ
ント、定義が不明瞭。

25312638

観察研究

心不全入院した4133人 UA値で４分位、9.9ヶ 高UAは血圧低く、EF eGFR30以上は、高UAの総死亡、複合エンドポイ 除外 サブ解析である上にのうちUAデータある
月観察
低く、BNP高く、腎機 ント(心血管死または心不全入院)が多い。eGFR30
腎機能による分類解3955人
能悪い
未満は差がなし
析を行っており問題が多い

22939038

観察研究

心不全6204人を解析

22717250

非ランダム化介入前 DCM61人のうち４２人が 高UAに治療前後で比較後比較試験対象。最終39人が解allopurinol300mg, 3ヶ析。LVEF<40%, NYHA1- 月
3,高UA(27人）と正常UA(15人）に分けた

最終は24人。高UAはEF,CFR, 拡張能悪い。
AllopurinolでCFR改善

要参 DCM限定、サンプル
考
サイズに懸念22699032

急性心不全レジスト 急性心不全患者4153人 allopurinol入院前から 治療なし
リー研究のサブ解析 のうちUAデータのある 投与、退院時に投与
1255人
している群

allopurinol治療群は入院期間長く、腎機能悪い。
Allopurinol投与は死亡が少ない

要参 急性心不全対象であ考ることとサブ解析であることに懸念22584465

レビュー

11847159

観察研究①allopurinol持続静注,19人②allopurinol300mg,15
人, 7日。1人は痛風発作で脱落①生食持続静注②ク ①高UAの患者の内皮機能改善②血流改善
ロスオーバー

XO阻害剤による治療 治療なし

UA値で４分位、498
日観察,Cox回帰分析

除外 対象者とアウトカムに問題

UA高値、UA増加は死亡、心疾患入院が多い。
採用 観察研究
Allopurinol投与は予後改善。UA値のエコーE/A(拡張能）が相関。

除外 レビューのみで個々の論文紹介にとどまる

心不全患者、1760人

allopurinolなし、長期 総死亡、心血管死、間low dose, 短期間 心血管入院
low dose, 長期間highdoseにわけて長期間low doseはなしより死亡多い。長期間highdoseは予後改善

採用 ただし、後方視的研
究◆目次へ戻る◆4-3_2次スクリーニング表_2【4-3 二次スクリーニング後の一覧表】
文献

研究デザイン

P

I

C

O

除外

コメント

①allopurinol非投与と ①高用量群は総死亡、入院を減少。低用量群 除外 非該当
比べて②allopurinol非 は死亡を増加②低用量群はincident 群は総投与と比べて③非投 死亡、心血管死、心血管病再発が増えた。
与と比べてPrevalent群は心血管死が増えた。高用量群
は低用量群に比べて総死亡が減少。③allopurinol投与の有無と心不全再入院、死亡は有意差無し。痛風の既往がある群では、心不全再入院、死亡を減少させた。

25444231

Systematic
Review①心不全患者1760人 ①allopurinol投与量②心不全患者4785人 別、期間別に②投与③66歳以上の心不全 頻度、投与量別に③Exposure:allopurinol
患者25090人
投与期間、用量

23725772

Meta Analysis

11の研究から21373
人を登録。

26957281

RCT

非高尿酸血症の心不 治療群(allopurinol
全患者125例
300mg, 62人）は26297226

観察研究

HFpEF患者424人を
尿酸値を元に2群に分けた

26102831

RCT

mild-moderate心不全 治療群36人、対照群37人
患者73人
allopurinol 300mg, 3ヶ月

AI, PWVに差はなかった。

25986447

RCT

UA9.5以上の心不全 allopurinol最大600mg､ 対照群, 125人
患者253人
128人,24週

臨床状態、運動耐容能、QOL、左室形態、左 除外 有害事象
室駆出率の改善なし。
介入群で80/128
非介入群で73/125

25595565

RCTCKD患者113人

腎イベント、心血管イベント（MI, 冠血行再建、 除外 非該当
AP, CHF, 脳血管障害,PAD)を減少

25180131

23861505

Systematic
Review 1683論文のうち、5論文を
review。最終の3
論文は全て腎予後をみたものプロトコル論文

21264183

RCT

NYHA3-4の収縮不全 allopurinol 300mg, 36 対照群,20人と比べて 全体の有意差なし。疾患毎にConと比較しEF, 除外 非該当患者、59名Tei index. E/Aに有意差なし。
週。冠疾患患者34
人、DCM患者25人。

21145258

RCT

NYHA2-3, LVEF<40% Atorvastatin20mg+all Atorbastatin20mg, 38 両群ともMDA, SOD, MMP9, 内皮機能、運動 除外 非該当
耐用能はベースラインより改善したが、群によの74人
opurinol300mg,32人, 人, 4週
る差なし。
4週

21095282

PRAISE試験のサ NYHA3b-4,
ブ解析
LVEF<30%の1152人

20696962

後ろ向きコホート 心不全の診断で退院 痛風発作の有無で比した25090人を2.1年 較。allopurinol使用有
内ケースコント
観察。14327人の心 無で比較
ロール
不全再入院、死亡。
11674人の死亡。

痛風発作既往は心不全再入院、死亡のリス
ク。allopurinol長期用は心不全再入院、死亡と関連なし。allopurinol長期用は痛風歴のある患者に限って、心不全入院、死亡、総死亡も減少させた。

19933411

横断研究と2重盲 NYHA2-3の心不全患 高UA血症の14人に 健常者16人
benzbromarone 50mg
検クロスオーバー 者82人
でクロスオーバー

除外 非該当CHF患者は尿酸高値、尿酸排泄低下。
BenzbromaroneでBNP,LVEF, echo改善なし。
インスリン抵抗性、TNF-α低下。

10813人の尿酸降下 10560人のコントロー 尿酸値の変化と総死亡、MI、脳卒中、心不薬投与群はル群と比べて全、心血管死は差がなかった。

UA7以上（254人）

除外 非該当コントロール群(63人） NYHAを改善、BNP低下、LVDｄ低下、LVDs低 要検 有害事象と比べて下、EF、FMD、TNF-αを改善させた。
討介入群で1/62
非介入群で0/63

UA7未満(170人)

allopurinol 100mg,57人対照群, 56人

高UA群はHT, DM, HL, AF, 利尿剤使用が多 除外
い。高UA群はCAVIが高値、運動耐用能が低い。高UA群はHb低値、BNP高値、腎機能低非該当下。高UA群は心血管死、総死亡が多い。多変量解析で高UAは総死亡のリスク。
除外 非該当除外 非該当除外 非該当allopurinol併用の115 対照群をUAレベルで allopurinol群と最高4分位群は、男性が多く、
人
4群に分けた心不全重症度が多く、死亡が多かった。

除外 非該当除外 非該当18549913

RCT

NYHA3-4の収縮不全 oxypurinol 600mg,203 対照群,202人
405人
人24週観察17130343①RCTクロスオー NYHA2-3の心不全患 ①allopurinol 300mg 対照群
バー用量試験② 者
or 600mg のクロス
probenecid投与試
オーバー4週, 30人②験probenecid 1000mg､4
週、26人

高用量allopurinol投与で血管内皮機能改善。 probenecidでは改善なし

16952781

RCT

LVEFは改善傾向。LVEF40未満に限定する
除外 非該当と、EF, LVMI改善。運動耐用能は変わりなし。

15500398

プロトコル論文

12045167①急性効果②ク
ロスオーバー試験

心不全患者で正常UA10人、高UA9人

11318768

RCTクロスオーバー

NYHA2-4の心不全患 allopurinol 100者16人
300mg (腎機能別）,
2ヶ月

25660249

観察研究

痛風患者24108人

25312638

観察研究

心不全入院した4133 UA値で４分位、9.9ヶ 高UAは血圧低く、EF eGFR30以上は、高UAの総死亡、複合エンド
低く、BNP高く、腎機 ポイント(心血管死または心不全入院)が多人のうちUAデータあ 月観察
い。eGFR30未満は差がなし
能悪い
る3955人除外 非該当22939038

観察研究

心不全6204人を解析 UA値で４分位、498日
観察,Cox回帰分析

UA高値、UA増加は死亡、心疾患入院が多い。Allopurinol投与は予後改善。UA値のエ
コーE/A(拡張能）が相関。

除外 非該当22717250

非ランダム化介入 DCM61人のうち４２人 高UAにallopurinol
前後比較試験
が対象。最終39人が 300mg, 3ヶ月
解析。LVEF<40%,
NYHA1-3, 高UA(27人）と正常UA(15人）に分けた

最終は24人。高UAはEF,CFR, 拡張能悪い。
AllopurinolでCFR改善

除外 非該当22699032

急性心不全レジ 急性心不全患者4153 allopurinol入院前から 治療なし
ストリー研究のサ 人のうちUAデータの 投与、退院時に投与している群ある1255人
ブ解析

allopurinol治療群は入院期間長く、腎機能悪い。Allopurinol投与は死亡が少ない

除外 非該当22584465

レビュー

11847159

観察研究

NYHA2-3の心不全患 oxypurinol, 600mg, 30 対照群, 30人
者60人
人, 1ヶ月臨床症状改善なし。総死亡、CV死亡、入院、 除外 非該当
心不全入院の改善なし。

除外 非該当除外 非該当①allopurinol持続静 ①生食持続静注②ク ①高UAの患者の内皮機能改善②血流改善
注,19人②allopurinol ロスオーバー
300mg,15人, 7日。1
人は痛風発作で脱落

プラセボ

XO阻害剤による治療 治療なし

治療前後で比較

除外 非該当心拍変動に差なし

除外 非該当複合非致死的CVD(MI, revascurization,
stroke, HF)に差なし

採用 非該当除外 非該当心不全患者、1760人 allopurinolなし、長期 総死亡、心血管死、間low dose, 短期間 心血管入院
low dose, 長期間highdoseにわけて長期間low doseはなしより死亡多い。長期間
high doseは予後改善

除外 非該当◆目次へ戻る◆4-4_引用文献リスト_1【4-4 引用文献リスト】
１）26297226
Am J Physiol Heart Circ Physiol 2015 Shimizu TRelationship of hyperuricemia with mortality inheart failure patients with preserved ejection
fraction.
２）25986447
Circulation 2015 Givertz MM-Effects of Xanthine
Oxidase Inhibition in Hyperuricemic Heart Failure
Patients: The Xanthine Oxidase Inhibition for
Hyperuricemic Heart Failure Patients (EXACTHF) Study.
3）20696962
Arch Intern Med 2010 Thanassoulis G-Gout,
allopurinol use, and heart failure outcomes.

1）観察研究
2）RCT(EXACT-HF）
3）観察研究（後方視的）
4）横断研究/二重盲検クロスオーバーだが、アウトカムがバイオ
マーカー5）RCT(OPT-CHF)
6）観察研究、アウトカムが総死亡＋心血管イベント(心不全入院含む）複合エンドポイント
7）観察研究8）観察研究（後方視的研究）

4）19933411
Circ Heart Fail 2010 Ogino K-Uric acid-lowering
treatment with benzbromarone in patients withheart failure: a double-blind placebo-controlled
crossover preliminary study.

採用論文5）18549913
J Am Coll Cardiol 2008 Hare JM-Impact ofoxypurinol in patients with symptomatic heart
failure. Results of the OPT-CHF study.
6）25660249
Am J Med 2015 Kim SC-Effects of xanthineoxidase inhibitors on cardiovascular disease inpatients with gout: a cohort study.
7）22939038
J Card Fail 2012 Gotsman I-Changes in uric acidlevels and allopurinol use in chronic heart failure:association with improved survival.
8）11847159
Heart 2002 Struthers AD-Effect of allopurinol on
mortality and hospitalisations in chronic heart
failure: a retrospective cohort study.

不採用論文

その他の
引用論文

26102831, 25595565, 25180131,
23861505, 21145258, 15500398,
12045167, 11318768, 25312638,
22699032, 22584465

26102831；抄録のみで本論文の報告未発表のため23861505と15500398；プロトコル論文
22584465；レビュー
その他；研究デザインに何らかの重篤な問題あり

25444231, 23725772,
26957281, 21264183,
21095282, 17130343,
16952781, 22717250

25444231； Systematic Reviewであるが言語が非英語（POL)
23725772； Meta analysis流用するか検討
その他；サンプルサイズや対象患者などの問題あり◆目次へ戻る◆4-4_引用文献リスト_2【4-4 引用文献リスト】
有害事象のアウトカム検討ありは次の2文献
１）26957281
Eur Rev Med Pharmacol
Sci 2016 Xiao JAllopurinol ameliorates
cardiac function in nonhyperuricaemic patientswith chronic heart
failure.

採用論文

不採用論文

2）25986447
Circulation 2015 Givertz
MM-Effects of Xanthine
Oxidase Inhibition inHyperuricemic Heart
Failure Patients: The
Xanthine Oxidase
Inhibition for
Hyperuricemic Heart
Failure Patients(EXACT-HF) Study.

25444231, 23725772, 26297226, 26102831,
25595565, 25180131, 23861505, 21264183,
21145258, 21095282, 20696962, 19933411,
18549913, 17130343, 16952781, 15500398,
12045167, 11318768, 25660249, 25312638,
22939038, 22717250, 22699032, 22584465,
11847159

非採用論文または害がアウトカム記載なし

該当なし

なし

その他の
引用論文

◆目次へ戻る◆4-5_評価シート介入研究【4-5 評価シート 介入研究】
診療ガイドライン

心血管

対象

高尿酸血症合併心不全患者

介入

尿酸降下薬

対照

対照

アウトカム

心血管死亡の減少* 各項目の評価は"高（-2）"、"中/疑い（-1）"、"低（0）"の3段階
まとめは"高（-2）"、"中（-1）"、"低（0）"の3段階でエビデンス総体に反映させる
各アウトカムごとに別紙にまとめる

バイアスリスク*
個別研究
選択バイアス

研究コード

研究デザイ ランダム コンシー
ン
化
ルメント

実行バイ 検出バイ
症例減少バイアス
アス
アス
盲検化

盲検化

ITT

その他

非直接性*

アウトカ 選択的ア
早期試 その他のム不完全 ウトカム
験中止 バイアス
報告
報告

リスク人数（アウトカム率）

まとめ

対象

介入

対照

アウトカ
ム

まとめ

対照群
分母

対照群
分子

(％)

介入群
分母

介入群
分子

(％)

効果指
標(種類)

効果指
標(値)

信頼区間

25986447

RCT

0

0

0

0

0

0

-2

-1

-1

-1

0

0

0

-2

-1

125

7

5.6

128

5

3.9

RR

1.99

0.61-6.50

18549913

RCT

0

0

0

0

0

0

0

0

-1

0

0

0

0

0

0

202

4

2

203

8

3.9

RR

0.7

0.23-2.14

26957281

RCT

-1

-1

-1

-1

-1

-2

-2

-1

-1

-2

-2

-1

-1

-2

-2

14

NA

NA

15

NA

NA

NA

NA

NA

コメント（該当するセルに記入）
副次アウ 情報不十
トカム
分

懸念有

懸念有

懸念有

懸念有

重大な懸
懸念有
非合致
念有

懸念有

副次アウ
トカム

懸念有

副次アウ
トカム

サンプル
アドヒア
バイオ
サイズ、
ランス判 評価懸念
マーカー
DCMと特
定懸念
殊

◆目次へ戻る◆4-6_評価シート観察研究【4-6 評価シート 観察研究】
診療ガイドライン
対象

合併心不全患者において尿酸降下薬は無投薬に比して推奨
できるか？

介入

尿酸降下薬

対照

尿酸降下薬無投薬群

アウトカム

有害事象が増える*バイアスリスク、非直接性
各ドメインの評価は"高（-2）"、"中/疑い（-1）"、"低（0）"の3段階
まとめは"高（-2）"、"中（-1）"、"低（0）"の3段階でエビデンス総体に反映させる** 上昇要因
各項目の評価は"高（+2）"、"中（+1）"、"低（0）"の3段階
まとめは"高（+2）"、"中（+1）"、"低（0）"の3段階でエビデンス総体に反映させる
各アウトカムごとに別紙にまとめる

バイアスリスク*
個別研究

研究コード

選択バイ 実行バイ 検出バイ 症例現象
アス
アス
アス
バイアス

その他

不適切な 不完全な 不十分な
その他の研究デザイ 背景因子
ケアの差 アウトカ フォロー 交絡の調
バイアス
ン
の差
整
アップ
ム測定

非直接性*

上昇要因**

まとめ

量反応関 効果減弱 効果の大
係
交絡
きさ

まとめ

対象

介入

対照

リスク人数（アウトカム率）

アウトカ
ム

まとめ

対照群分 対照群分
母子(％)

介入群分 介入群分
母子(％)

効果指標 効果指標
(種類)
(値)

信頼区間

採用論文な
し

コメント（該当するセルに記入）◆目次へ戻る◆4-7_評価シートエビデンス総体【4-7 評価シート エビデンス総体】
診療ガイドライン

心血管

対象

高尿酸血症合併心不全患者

介入

尿酸降下薬

対照

対照

リスク人数（アウトカム率）

エビデンス総体

アウトカム

エビデンスの強さはRCTは"強（A）"からスタート、観察研究は弱（C）からスタート* 各ドメインは"高（-2）"、"中/疑い（-1）"、"低（0）"の3段階** エビデンスの強さは"強（A）"、"中（B）"、"弱（C）"、"非常に弱（D）"の4段階*** 重要性はアウトカムの重要性（1～9）

その他
研究デザ
上昇要因
バイアス 非一貫性
非直接性 (出版バ
対照群分 対照群分
イン/研
不精確*
(観察研
リスク*
*
*
イアスな
母
子
究数
究)*
ど)*

(％)

介入群分 介入群分
母
子

(％)

エビデン
効果指標 効果指標
信頼区間 スの強さ
(種類)
統合値
**

重要性
***

コメント

心血管死亡

メタ解析不能にて文献紹介にとどまるのみ

総死亡

メタ解析不能にて文献紹介にとどまるのみ

有害事象

メタ解析不能にて文献紹介にとどまるのみ

コメント（該当するセルに記入）◆目次へ戻る◆4-8_定性的システマティックレビュー【4-8 定性的システマティックレビュー】
CQ

5

高尿酸血症合併心不全患者に尿酸降下薬を投与すべきか？

P

高尿酸血症合併心不全患者： RCTでは中等度以上の重症度(NYHA III-IV)の心不全症例、心収縮障害のある症例など、心不全の定義に論文間の差異がみられる。

I

尿酸降下薬： RCTではアロプリノールないしはオキシプリノールが用いられ、用量は300～600mg/日であった。

C

尿酸降下薬無投与群

臨床的文脈

O1

非直接性のまとめバイアスリスクのまとめ
非一貫性その他の
まとめ

コメント

O2

非直接性のまとめバイアスリスクのまとめ
非一貫性その他のまとめ

心不全に対する予後を改善させるために行う薬物療法（利尿薬など）によって血清尿酸値上昇がみられ、痛風、慢性腎臓病などの有無にかかわらず、尿酸降下薬を投与すべきかどうか迷うことが多い。観察研究ならびにそのメタアナリシスにて、血清尿酸値高値は心不全の発症ならびに心血管死亡リスクと連続的に相関し、心不全患者における血清尿酸値は心不全増悪および全死亡率の増加と相関することが明らかとなっているが、尿酸降下薬を投与すると患者の予後や心不全再入院等のクリニカルイベントは減少するかは不明である。
以上のことから、高尿酸血症合併心不全患者に尿酸降下薬を投与すべきかは明らかにすることが必要である。
心血管死亡が低下する
2文献を採用(Givertz MM, et al；Hare JM, et al)したが、いずれも副次アウトカムをみており、この2つのみの文献を統合して評価することが困難である。

いずれも総じて低バイアスと考える。

2論文のみを統合して評価することが困難であり、非一貫性の評価はできない。

現状RCTうち質の高いものは副次アウトカムをみた2編のみである。また、症例数が少な
く、心不全の定義、投与薬物にも文献間で差異がみられる。本CQのニーズを満たすためには現在行われている大規模臨床試験においてその結果が待たれることを紹介する方向性が良いかと考えられた。
一方、観察研究が4本検索できたが、後方視的検討が中心であり本CQの回答を得るには対象患者・アドヒアランス評価・アウトカム設定など多くの問題があった。現時点では結論を得られる情報には乏しく、低いエビデンスレベルと考えた。

総死亡が低下する
2文献を採用(Givertz MM, et al；Hare JM, et al)したが、いずれも副次アウトカムをみており、この2つのみの文献を統合して評価することが困難である。

いずれも総じて低バイアスと考える。

2論文のみを統合して評価することが困難であり、非一貫性の評価はできない。

コメント

O3

非直接性のまとめバイアスリスクのまとめ
非一貫性その他のまとめ

コメント

現状RCTのうち質の高いものは副次アウトカムをみた2編のみである。また、症例数が少な
く、心不全の定義、投与薬物にも文献間で差異がみられる。本CQのニーズを満たすためには現在行われている大規模臨床試験においてその結果が待たれることを紹介する方向性が良いかと考えられた。
一方、観察研究が4本検索できたが、後方視的検討が中心であり本CQの回答を得るには対象患者・アドヒアランス評価・アウトカム設定など多くの問題があった。現時点では結論を得られる情報には乏しく、低いエビデンスレベルと考えた。
有害事象が増える
2文献を採用(Xiao J, et al. Givertz MM, et al)したが、Xiao J, et al.では尿酸正常値の心不全患者を対象としておりCQと一致しない。またXiao J, et al.が血清Cre値・ALT値・CPK値といった連続変数をエンドポイントとしているのに対してGivertz MM, et al.ではイベント数をエ
ンドポイントとしており2つの文献を統合して評価することが困難である
Xiao J, et al.ではランダム化の方法が記載されておらず、double blindかどうかも不明。バイ
アスリスクが非常に高い。Givertz MM, et al.は総じて低バイアスと考える。
2論文を統合して評価することが困難であり、非一貫性の評価はできない。

Xiao J, et al.のみの評価であるが、本論文のエビデンスレベルは強く、その結果に基づき有害事象は増えないと考えらえる。なお参考としてXiao J, et al.ではアロプリノール
300mg/day 24週の介入で皮膚・皮下組織の発疹がアロプリノール群に有意に多く、静脈イ
ベントが対照群に有意に多いと報告している。またXiao J, et al.ではアロプリノール
300mg/day 6か月の介入でCre, ALT, CPK値は対照群と有意差なしと報告している。

◆目次へ戻る◆4-9_メタアナリシス【4-9 メタアナリシス】

高尿酸血症合併心不全患者において尿酸降下薬は無投薬に比して推奨できるか？
CQ

高尿酸血症合併心不全患者

尿酸降下薬

P

I

なし/プラセボ

心血管死亡の減少

C

O

RCT

２

研究デザイン

モデル

文献数

fixed and random effectmodelsHare JM. J Am Coll Cardiol. 2008
Givertz MM. Circulation. 2015
コード

inverse variance method (Review Manager 5.3)
方法

RR (risk ratio)
効果指標

統合値

1.16 (

0.41 -

3.23 ) P=

0.78

Forest plot

コメント：

両群に差異はみられず。研究間の異質性は乏しい。

コメント：

出版バイアスを示唆する分布はみられないが、文献数が少ない。

Funnel plot

その他の解析

コメント：

メタリグレッション
感度分析◆目次へ戻る◆4-10_SRレポートのまとめ【4-10

SR レポートのまとめ】

高尿酸血症ないしは痛風、心不全ないしは心疾患、ならびに尿酸降下薬（薬剤名を含む）の 3 項目を含む文献の中で、システマティックレビュー、ランダム化比較試験（RCT）、観察研究を網羅的に検索した。その中から文献スクリーニングを行い、高尿酸血症ないしは痛風合
併心不全患者に対する尿酸降下薬使用が無投薬に対して「心血管死亡を減少させる」、「総死亡を減少させる」、「有害事象が増加する」のいずかをアウトカムとして検討したエビデンスを選別した。
そこで、3 件の RCT を採用したが{1-3}、すべて観察期間が半年と短く、症例数も両群とも200～400 例前後と少なかった。使用薬剤はアロプリノールないしはオキシプリノールで用量は 300～600mg/日であった。アウトカムごとに定量的メタ解析を行った結果、全てのアウトカ
ムに関して両群に差はみられなかった。
その中で、Hare らの OPT-CHF 試験では、中等度以上の重症度(NYHA III-IV)の心不全症例を対象として、ランダム化試験により、オキシプリノール 600mg/日の 24 週投与の効果を検討している[1]。その結果、オキシプリノールは、臨床イベントを改善しなかった。一方、オキシ
プリノール群において十分な血清尿酸値の低下が得られなかった患者も存在しており、血清尿酸値がより低下した症例ほど、臨床アウトカムが抑制されている可能性も示されているが、この結果は一次評価項目ではないため、エビデンスレベルとしては低いものと考える。Givertz
らは、左室駆出率 40%未満の心収縮障害のある、血清尿酸値 9.5 mg/dL 以上の症例に対して、アロプリノール 600 mg/日を二重盲検で投与した、12 ヶ月、24 ヶ月の時点で評価を行っているが、左室駆出率、運動耐用能、臨床症状の改善にはつながらなかった[2]。 Xiao らのRCT[3]には死亡に関するエンドポイントは含まれていなかった。
有害事象に関しては、 Givertz らの RCT[2]の結果を集計したところ有意差はなかったが、Xiao らの RCT[3]からはイベント数を計算することが困難であった。
さらに、尿酸降下薬の有無で 2 群に分けて両群の心血管死亡、総死亡ないしは心不全による入院を含む複合エンドポイントのいずれかを比較した 4 件の観察研究（後方視的を含む）をあわせて検討した{4-6}。追跡期間は 1.5～７年、症例数は 1700～25000 であった。その結果、尿酸降下薬群の死亡率が少ないという研究と、両群に差が乏しいとするものがみられた。各
文献を評価したところ、対象、アドヒアランス評価の欠如、アウトカム設定などに重篤な問題がみられた。
※ エビデンスレベルを下げる要因に関して現時点で本 CQ を主要アウトカムとして検討した質の高い RCT が存在せず、副次アウトカ
ムを検討した RCT が 2 本あるのみであった。この 2 本も対象が限定的・定義が異なる、アウトカム設定も異なる、などの問題を有する。

また、観察研究が 4 本検索できたが、後方視的検討が中心であり本 CQ の回答を得るには対象患者・アドヒアランス評価・アウトカム設定など多くの問題があった。現時点では結論を得られる情報には乏しく、低いエビデンスレベルと考えた。
文献[1]

Hare JM, et al:

Impact of oxypurinol in patients with symptomatic heart failure. Resultsof the OPT-CHF study.

J Am Coll Cardiol. 2008 Jun 17;51(24):2301-9.

[2]

Effects of Xanthine Oxidase Inhibition in Hyperuricemic Heart Failure

Givertz MM, et al:

Patients: The Xanthine Oxidase Inhibition for Hyperuricemic Heart Failure Patients(EXACT-HF) Study.
{3}

Circulation. 2015 May 19;131(20):1763-71.

Xiao J1, et al:. Allopurinol ameliorates cardiac function in non-hyperuricaemic patientswith chronic heart failure.

Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2016;20(4):756-61.

[4] Thanassoulis G, et al: Gout, allopurinol use, and heart failure outcomes. Arch Intern
Med. 2010 Aug 9;170(15):1358-64.
[5] Kim SC, et al: Effects of xanthine oxidase inhibitors on cardiovascular disease inpatients with gout: a cohort study. Am J Med. 2015 Jun;128(6):653.e7-653.e16.
[6] Struthers AD, et al: Effect of allopurinol on mortality and hospitalisations in chronic
heart failure: a retrospective cohort study. Heart. 2002 Mar;87(3):229-34.
[7] Gotsman I, et al: Changes in uric acid levels and allopurinol use in chronic heart failure:association with improved survival. J Card Fail. 2012 Sep;18(9):694-701.

◆目次へ戻る◆キーワードと文献
GOUT-GL-CQ05：【心血管】①
CQ: 高尿酸血症合併心不全患者に尿酸降下薬を投与すべきかは明らかではない。
尿酸降下薬を投与すると患者の予後や心不全再入院等のクリニカルイベントは減少するかは不明である。そこで尿酸降下薬がクリニカルインベントを減少するかを検討する。
① クリニカルクエスチョンの検索に重要なキーワードの英語並びに日本語

いずれもまず #1 and #2a and #3 の文献群をしらべ、２次スクリーニングに回るものが少なければ #1 and (#2b not #2a)and #3 の文献群を追加する検索プロセスを想定しています。
・ 日本語（医学中央雑誌）<Category #1 I: 尿酸降下薬> 以下の語の 1 つ以上を含む文献群を作成する（orで結ぶ。以下も同様）
尿酸降下薬
尿酸排泄促進薬
キサンチンオキシダーゼ阻害薬
アロプリノール、フェブキソスタット、トピロキソスタット、ベンズブロマロ
ン、probenecid<Category #2a P: 高尿酸血症患者>
高尿酸血症
痛風<Category #2ｂ P: 高尿酸血症患者>
高尿酸血症
痛風
尿酸
<Category #3 P: 心不全患者>
心不全
心機能低下
◆目次へ戻る◆

推奨⽂草案[推奨⽂草案]1．CQ
⾼尿酸⾎症合併⼼不全患者において尿酸降下薬は無投薬に⽐して推奨できるか？
2．推奨草案⾼尿酸⾎症を伴う⼼不全患者に対して、⽣命予後改善を⽬的としたキサンチン酸化還元酵素阻害薬の投与は現時点では推奨されない。しかし、有害事象は少なく、再⼊院を減少させる可能性や、観察研究で尿酸降下薬
群の死亡率が少ないという研究報告も認められている。
なお、⼼不全に対する薬物療法（利尿薬など）によってしばしば⾎清尿酸値が上昇するため、治療アルゴリ
ズムに則った尿酸降下療法の要否を検討することを提案する。
※推奨草案の根拠は2編のRCT結果（OPT-CHF、EXACT-HF）によるものであるが、本CQに採⽤した2編のRCTが対象の限定や副次アウトカムを評価したものであること、現時点で報告されている観察研究は対象・ア
ドヒアランス評価の⽋如・アウトカム設定などに重篤な問題があること、を主な理由としてエビデンスレベルを下げた。
3．作成グループにおける、推奨に関連する価値観や好み（検討した各アウトカム別に、⼀連の価値観を想定する）
本CQに対する推奨の作成にあたっては、⼼不全患者の⽣命予後と尿酸降下薬による有害事象に加えて、頻回の⼊院の防⽌、⼼腎連関による臓器障害の進⾏抑制の可能性を重要視した。また、利尿薬、β遮断薬など、⼼不全の予後改善を⽬的とした薬物療法により⾼尿酸⾎症を合併しやすいことから、腎不全、痛⾵関節炎などにより⽣命予後ないしは⽣活の質が低下しないよう、治療アルゴリズムに則った尿酸降下療法の要否を検討する必要性に⾔及した。
4．CQに対するエビデンスの総括（重⼤なアウトカム全般に関する全体的なエビデンスの強さ）

A(強）

B（中）

〇

C( 弱）

D(⾮常に弱い）

5．推奨の強さを決定するための評価項⽬(下記の項⽬について総合して判定する)
推奨の強さの決定に影響する要因
判定
アウトカム全般に関する全体的なエビデンスが強い・全体的なエビデンスが強いほど推奨度は「強い」とされる可能性が⾼くなる。
・逆に全体的なエビデンスが弱いほど、推奨度は説明

はい今回採⽤したRCTは副次アウトカムをみた2編のみで、いずれも観察期間が半年

いいえと短く、症例数も少なかった。

「弱い」とされる可能性が⾼くなる。
益と害のバランスが確実(コストは含まず)
・望ましい効果と望ましくない効果の差が⼤きければ⼤きいほど、推奨度が強くなる可能性が⾼い。
・正味の益が⼩さければ⼩さいほど、有害事象が⼤きいほど、益の確実性が減じられ、推奨度が「弱い」とされる可能性が⾼くなる。

はいいいえ

RCTにて検討された益の確実性は⼩さく、害も⼩さい。

推奨の強さに考慮すべき要因
患者の価値観や好み、負担の確実さ(あるいは相違)
正味の利益がコストや資源に⼗分に⾒合ったものかどうかなど（空欄）

明らかに判定が当てはまる場合「はい」とし、それ以外は、どちらとも⾔えないを含め「いいえ」とする◆目次へ戻る◆