◆［web 版資料31 エビデンスの収集と選定

CQ6 4-1～4-10，キーワードと文献，推奨文草案］※項目をクリックすると該当ページへとジャンプいたします

4-1_データベース検索結果 医中誌
4-1_データベース検索結果 Pubmed
4-2_文献検索フローチャート _ 1
4-2_文献検索フローチャート _ 2
4-2_文献検索フローチャート_3
4-3_二次スクリーニング後の一覧表 _ 1
4-3_二次スクリーニング後の一覧表 _ 2
4-3_二次スクリーニング後の一覧表_3
4-4_引用文献リスト _ 1
4-4_引用文献リスト_2
4-4_引用文献リスト_3
4-5_評価シート介入研究
4-6_評価シート観察研究
4-7_エビデンス総体
4-8_定性的システマティックレビュー
4-9_メタアナリシス_1
4-9_メタアナリシス_2
4-10_SR レポートのまとめ
キーワードと文献
推奨文草案

資料作成：日本痛風・核酸代謝学会

ガイドライン改訂委員会およびシステマティックレビューチーム

本資料を無断で，複製，転用などする事を禁じます．なお，資料の内容を雑誌，書籍，CD-ROM 等へ転載，掲載する場合は，事前に 一般社団法人 日本痛風・核酸代謝学会へご連絡ください．
ⓒ一般社団法人 日本痛風・核酸代謝学会，2018．

4-1_データベース検索結果 医中誌【4-1 データベース検索結果】

タイトル
CQ
データベース
日付
No.
#01
#02
#03
#04
#05
#06
#07
#08
#09
#10
#11
#12
#13
#14
#15
#16
#17
#18
#19
#20

急性痛風⑥
痛風発作が頻発する患者において、コルヒチンカバーを長期間使用することは短期間使用することに比して推奨できるか
医中誌
2017/3/3
検索式
高尿酸血症/TH and (SH=治療)
痛風/TH and (SH=治療)(高尿酸血症/TA or 尿酸過剰血症/TA or 痛風/TA or 尿酸結晶沈着症/TA) and (治療/TA or 療法/TA or 予防/TA)
Colchicine/THcolchicine/TA or コルヒチン/TA or demecolcine/TA or デメコルシン/TA or Lumicolchicine/TA or ルミコルヒチン/TA(#1 or #2 or #3) and (#4 or #5)#6 and (メタアナリシス/TH or システマティックレビュー/TH)#6 and (RD=メタアナリシス)#6 and (メタアナリシス/TA or システマティックレビュー/TA)#6 and 診療ガイドライン/TH#6 and (RD=診療ガイドライン)#6 and 診療ガイドライン/TA#10 or #11 or #12#6 and ランダム化比較試験/TH#6 and (RD=ランダム化比較試験)#6 and (ランダム化比較試験/TA or 無作為化比較試験/TA)(#14 or #16) not #13#6 and (疫学研究特性/TH or 疫学的研究デザイン/TH)#6 and (RD=準ランダム化比較試験,比較研究)(#18 or #19) not (#13 or #17)

検索件数
444
409
3,352
1,728
1,486
182
0
0
0
41
2
4
42 Sheet1
60
2
6 Sheet2
100
4 Sheet3◆目次へ戻る◆4-1_データベース検索結果 Pubmed【4-1 データベース検索結果】

タイトル
急性痛風⑥
CQ
痛風発作が頻発する患者において、コルヒチンカバーを長期間使用することは短期間使用することに比して推奨できるか
データベース Pubmed
日付
2017/3/3
No.
#01
#02
#03
#04
#05
#06
#07
#08
#09
#10
#11
#12
#13
#14
#15
#16
#17
#18
#19
#20
#21

検索式
"Hyperuricemia/therapy"[MH](hyperuricemia*[TIAB] OR hyperuricaemia*[TIAB] OR hyperuricemic*[TIAB] OR hyperuricaemic*[TIAB])
AND (therap*[TIAB] OR treatment*[TIAB] OR chemotherap*[TIAB] OR pharmacotherap*[TIAB] OR
prophylaxis[TIAB] OR precautionary[TIAB] OR preventi*[TIAB] OR prophylactic*[TIAB])"Gout/therapy"[MH](gout[TIAB] OR gouty[TIAB]) AND (therap*[TIAB] OR treatment*[TIAB] OR chemotherap*[TIAB] OR
pharmacotherap*[TIAB] OR prophylaxis[TIAB] OR precautionary[TIAB] OR preventi*[TIAB] OR
prophylactic*[TIAB])"Colchicine/administration and dosage"[MH]"Colchicine/adverse effects"[MH]"Colchicine"[MH](colchicine*[TIAB] OR demecolcine[TIAB] OR lumicolchicine*[TIAB]) AND ("Gout Suppressants"[MH] OR"Gout Suppressants"[PA])"Drug Administration Schedule"[MH](colchicine*[TIAB] OR demecolcine[TIAB] OR lumicolchicine*[TIAB]) AND (administration*[TIAB] OR
adverse effect*[TIAB] OR adverse event*[TIAB])(#1 OR #2 OR #3 OR #4) AND (#5 OR #6 OR ((#7 OR #8) AND #9) OR #10)
#11 AND (JAPANESE[LA] OR ENGLISH[LA])#12 AND ("Meta-Analysis"[PT] OR "meta-analysis"[TIAB])#12 AND ("Cochrane Database Syst Rev"[TA] OR "systematic review"[TIAB])#12 AND ("Practice Guideline"[PT] OR "Practice Guidelines as Topic"[MH] OR (guideline*[TIAB] NOT
medline[SB]))#13 OR #14 OR #15#12 AND ("Randomized Controlled Trial"[PT] OR "Randomized Controlled Trials as Topic"[MH] OR(random*[TIAB] NOT medline[SB]))#12 AND ("Clinical Study"[PT] OR "Clinical Studies as Topic"[MH] OR ((clinical trial*[TIAB] OR observational
stud*[TIAB]) NOT medline[SB]))(#17 OR #18) NOT #16

検索件数
811
2,780

#12 AND ("Epidemiologic Studies"[Mesh] OR "Epidemiologic Research Design"[MH] OR "Comparative
Study"[PT] OR "Multicenter Study"[PT] OR ((cohort stud*[TIAB] OR comparative stud*[TIAB] OR follow-up
stud*[TIAB] OR case control*[TIAB]) NOT medline[SB]))#20 NOT (#16 OR #19)

46

3,840
4,241
824
1,148
14,3159,125
92,883
1,090
360
308
5
14
13
27 Sheet130
46
41

Sheet2

Wortmann RL, 2010 /Borstad GC, 2004

23 Sheet3◆目次へ戻る◆4-2_文献検索フローチャート_1【4-2 文献検索フローチャート】 PRISMA声明を改変

NGC

NICE

PubMedCochrane

医中誌

EMBASEWHO

PsycINFO®

CINAHL

NA

NA

90

NA

52

NA

NA

NA

NA

Total records identified throughdatabase searching （n =Others()

NA

Additional records identified through142）

other sources （n =Records screened （1st Screening）
（n =

143

3

）

Records excluded（n =）Full-text articles assessed for eligibility（2nd Screening） （n =

1

）

140

）

Full-text articles excluded,with reasons
（n =

2

）

Studies included in qualitative synthesis
（n =

1

）

Studies included in quantitative synthesis（meta-analysis） （n =0）

◆目次へ戻る◆4-2_文献検索フローチャート_2【4-2 文献検索フローチャート】 PRISMA声明を改変

NGC

NICE

PubMedCochrane

医中誌

EMBASEWHO

PsycINFO®

CINAHL

NA

NA

90

NA

52

NA

NA

NA

NA

Total records identified throughdatabase searching （n =Others()

NA

Additional records identified through142）

other sources （n =Records screened （1st Screening）
（n =

143

5

）

Records excluded（n =）Full-text articles assessed for eligibility（2nd Screening） （n =

1

）

138

）

Full-text articles excluded,with reasons
（n =

2

）

Studies included in qualitative synthesis
（n =

3

）

Studies included in quantitative synthesis（meta-analysis） （n =0）

◆目次へ戻る◆4-2_文献検索フローチャート_3【4-2 文献検索フローチャート】 PRISMA声明を改変

NGC

NICE

PubMedCochrane

医中誌

EMBASE

Total records identified throughdatabase searching （n =WHO

PsycINFO®

CINAHL

Others()

Additional records identified through147）

other sources （n =Records screened （1st Screening）
（n =

148

）

5

）

Records excluded（n =Full-text articles assessed for eligibility（2nd Screening） （n =

1

）

143

）

Full-text articles excluded,with reasons
（n =

2

）

Studies included in qualitative synthesis
（n =

3

）

Studies included in quantitative synthesis（meta-analysis） （n =0）

◆目次へ戻る◆4-3_⼆次スクリーニング後の⼀覧表_1【4-3 二次スクリーニング後の一覧表】CQ6（ＱＯＬが改善する）
文献

研究デザイン

P

I

C

O

除外

コメント

43名の尿酸結晶の コルヒチン0.6mg経 プラセボ（22例）
証明された19歳以 口、1日2回を6ヶ月
上の痛風患者間投与（21例）

コルヒチン群では全体で発作は有意に少なく（0.52対
2.91）、3-6ヶ月でより少ない（0対1.05）。VASで発作の程度を比較しコル
ヒチン群で軽かった（3.64対5.08）

Krimzadeh, H et al. RCT
2006

発症後1年以上経 コルヒチン1mg/日を なし（3-6月投与グ
過し,尿酸降下療法 投与。投与期間をラ ループ1）、7-9月投の適応のある痛風 ンダムに3群（3-6ヶ 与グループ2）、10患者229名、全例を 月、6-9ヶ月、9-12ヶ 12月投与グループ
アロプリノールで治 月）に割り付け3）の3群間で比較療。190名が全期間を終了。

発作率、54%（グQOL プラセボの対照なし。バイループ1）、27.5%（グ 改善 アスリスクとなる可能性がループ2）、23%（グ のアウ ある。
ループ3）。
トカムの記載なし

Wortmann, R.L. et
al. 2010

3つのフェブキソス FACT、APEXではコ なし、FACT、APEX 3群ともコルヒチン投 QOL
タットの第3相試験 ルヒチン0.6mg/日を ではナプロキセン 与中の発作は10- 改善のアウ（FACT 760名、8週間
250mg1日2回を8週 20%。短期投与群（FACT、APEX）で トカム
APEX 1072
CONFIRMSではコ 間
名,CONFIRMS 2269 ルヒチン0.6mg/日を CONFIRMSではナ は8週終了後発作 の記
名)6ヶ月
プロキセン250mg1 が40%に増加。長期 載なし
投与群
日2回を6ヶ月間（CONFIRM)6ヶ月まで漸減。

Borstad, GC et al.
2004

RCT

3つのRCT◆目次へ戻る◆4-3_⼆次スクリーニング後の⼀覧表_2【4-3 二次スクリーニング後の一覧表】CQ6（痛風発作が予防される）
文献
Borstad, GC et al.
2004

研究デザイン
RCT

P

I

C

43名の尿酸結晶の コルヒチン0.6mg経 プラセボ（22例）
証明された19歳以 口、1日2回を6ヶ月
上の痛風患者間投与（21例）

O

除外

コメント

コルヒチン群では全体で発作は有意に少なく（0.52対
2.91）、3-6ヶ月でより少ない（0対1.05）。

Krimzadeh, H et al. RCT
2006

発症後1年以上経過し,尿酸降下療法の適応のある痛風患者229名、全例をアロプリノールで治療。190名が全期間を終了。

コルヒチン1mg/日を なし（3-6ヶ月投与グ 発作率、54%（グ投与。投与期間をラ ループ1）、7-9月投 ループ1）、27.5%（グンダムに3群（3-6ヶ 与グループ2）、10- ループ2）、23%（グ月、6-9ヶ月、9-12ヶ 12月投与グループ ループ3）。
月）に割り付け3）の3群間で比較

Wortmann, R.L. et
al. 2010

3つのRCT

3つのフェブキソス FACT、APEXではコ なし、FACT、APEX
タットの第3相試験 ルヒチン0.6mg/日を ではナプロキセン（FACT 760名、8週間
250mg1日2回を8週APEX 1072
CONFIRMSではコ 間
名,CONFIRMS 2269 ルヒチン0.6mg/日を CONFIRMSではナ
名)
6ヶ月
プロキセン250mg1
日2回を6ヶ月間

3群ともコルヒチン投
与中の発作は1020%。短期投与群（FACT、APEX）では8週終了後発作が40%に増加。長期投与群（CONFIRM)6ヶ月まで漸減。

Paulus HE, et al.
1974

RCT

51例（ロサンジェル コルヒチン1.5mg/
ス28例、カンザスシ 日を6ヶ月投与
ティ23例）の痛風患 （16+13=29里）。
者

プラセボ（12+11＝23例）

コルヒチン1.5mgを CQに服用できた20例の 合致し発作率2.3回/年、プ ない
ラセボ18例の発作率6回/年。

Sclesinger N, et al. RCT
2011

432例の痛風患者。 コルヒチン0.5mg
Canakinumabの有用性をコルヒチンを対照に比較

canakinumab6種類 コルヒチン投与に比 CQにの投与法
べてどの投与法で 合致しcanakinumabが有用 ない

プラセボの対照なし。バイ
アスリスクとなる可能性がある。

◆目次へ戻る◆4-3_⼆次スクリーニング後の⼀覧表_3【4-3 二次スクリーニング後の一覧表】
文献

研究デザイン

P

I

C

O

除外

コメント

43名の尿酸結晶の証明された コルヒチン0.6mg経口、1日2回を なし
19歳以上の痛風患者（過去3ヶ 6ヶ月間投与
月にコルヒチン投与を受けた、
コルヒチンもしくはアロプリノー
ルに過敏症、妊娠可能な女性、重度の腎不全は除外）

コルヒチンは忍容性があった。

単一の治療群を3ヶ月、6ヶ月の時点で評価したもので、実際の投与期間に差は無い。

Krimzadeh, H et al. RCT
2006

発症後1年以上経過し,尿酸降 コルヒチン1mg/日を投与。投与 なし
下療法の適応のある痛風患者 期間をランダムに3群（3-6ヶ月、229名、全例をアロプリノールで 6-9ヶ月、9-12ヶ月）に割り付け治療。190名が全期間を終了。

3群間で有害事象に差は無かった。

プラセボの対照なし。バイアスリ
スクとなる可能性がある。

Wortmann, R.L. et
al. 2010

3つのフェブキソスタットの第3相 FACT、APEXではコルヒチン
試験（FACT 760名、APEX 1072 0.6mg/日を8週間
CONFIRMSではコルヒチン
名,CONFIRMS 2269名)
0.6mg/日を6ヶ月

短期投与群と長期投与群では全体の有害事
象に差は無かった。

Wortmann らのデータをもちいてSRチームが独自に個々の有害事象について検討した所、長期投与群で肝障害の頻度が高かった。

Borstad, GC et al.
2004

Clinical trial

3つのRCT

なし、FACT、APEXではナプロ
キセン250mg1日2回を8週間
CONFIRMSではナプロキセン
250mg1日2回を6ヶ月間Shekelle, P.G. et al.
2016

CQに
合致し
ない

Seth, R. et al. 2014

CQに
合致し
ない

◆目次へ戻る◆4-4_引⽤⽂献リスト_1【4-4 引用文献リスト】CQ6（QOLが改善する）
1. Borstad, GC et al. 2004

1. Colchicine for prophylaxis of acute flares when initiating allopurinol
for chronic gouty arthritis. J Rheumatol. 31(12): 2429-2432.

1. Karimzadeh, H et al. 2006.

1. Different duration of Colchitine for preventing recurrence of Gouty
arthritis. J. Res. Med.Sci. 11(2): 104-107.

2. Wortmann, RL et al. 2010.

2. Effect fo prophylaxis on gout flares after the initiation of uratelowering therapy: Analysis of data from three phase III traials. Clin
Therap. 32(14): 2386-2397.

採用論文

不採用論文

その他の
引用論文

◆目次へ戻る◆4-4_引⽤⽂献リスト_2【4-4 引用文献リスト】CQ6（痛風発作が予防される）
1. Borstad, GC et al. 2004

1. Colchicine for prophylaxis of acute flares when initiating allopurinol
for chronic gouty arthritis. J Rheumatol. 31(12): 2429-2432.

2. Karimzadeh, H et al. 2006.

2. Different duration of Colchitine for preventing recurrence of Gouty
arthritis. J. Res. Med.Sci. 11(2): 104-107.

3. Wortmann, RL et al. 2010.

3. Effect fo prophylaxis on gout flares after the initiation of uratelowering therapy: Analysis of data from three phase III traials. Clin
Therap. 32(14): 2386-2397.

1. Paulus HE, et al. 1974

Prophylactic colchicine therapy of intercritical gout. A placebocontrolled study of probenecid-treated patients. Arthritis Rheumatism
17(5) 609-614.

2. Sclesinger N, et al. 2011

Canakinumab reduces the risk of acute gouty artthritis flares duringinitiation of akkourinol treatment: result of a double-blind, randomized
study. Ann Rheum Dis 70:1264-1271.

採用論文

不採用論文

その他の
引用論文

◆目次へ戻る◆4-4_引⽤⽂献リスト_3【4-4 引用文献リスト】
1. Borstad, GC et al. 2004
2. Karimzadeh, H et al. 2006.
採用論文

3. Wortmann, RL et al. 2010.

1. Seth, R et al. 2014.
2. Shekelle, PG et al. 2017.
不採用論文

1. Colchicine for prophylaxis of acute flares when initiating allopurinol
for chronic gouty arthritis. J Rheumatol. 31(12): 2429-2432.
2. Different duration of Colchitine for preventing recurrence of Gouty
arthritis. J. Res. Med.Sci. 11(2): 104-107.
3. Effect fo prophylaxis on gout flares after the initiation of uratelowering therapy: Analysis of data from three phase III traials. Clin
Therap. 32(14): 2386-2397.
Preventing attacks of acute gout when introducing urate-lowering
therapy: A systematic literature review. J. Rheumatol 41(suppl 92):
42-47.
Management of gout: A systematic review in support of an American
College of Physician clinical practice guideline. Ann. Int. Med. 166: 3751

その他の
引用論文

◆目次へ戻る◆4-5_評価シート介入研究【4-5 評価シート 介入研究】
診療ガイドライン

痛風発作に対するコルヒチンの長期予防投与で有害事象が増加するか

対象

ULT療法中の痛風患者

介入

コルヒチンの長期予防投与

対照

コルヒチンの短期予防投与

アウトカム

コルヒチンの長期予防投与で有害事象が増加するか* 各項目の評価は"高（-2）"、"中/疑い（-1）"、"低（0）"の3段階
まとめは"高（-2）"、"中（-1）"、"低（0）"の3段階でエビデンス総体に反映させる
各アウトカムごとに別紙にまとめる

バイアスリスク*
個別研究
選択バイアス

実行バイア 検出バイア
ス
ス

その他

症例減少バイアス

非直接性*

アウトカム
選択的アウ 早期試験 その他のバ
不完全報
トカム報告
中止
イアス
告

研究コード

研究デザイン

ランダム化

コンシール
メント

盲検化

盲検化

ITT

Karimzadeh 2006,
G-1 vs G-2

RCT

-1

-2

-2

-2

0

0

0

0

Wortmann 2010

RCT

0

0

0

0

0

0

0

0

リスク人数（アウトカム率）

まとめ

対象

介入

対照

アウトカム

まとめ

対照群分
母

対照群分
子

(％)

介入群分
母

介入群分
子

(％)

効果指標
(種類)

効果指標
(値)

信頼区間

-2

-2

0

0

0

0

0

63

3

4.8

62

5

8.1

RR

1.694

0.42-6.78

-1

0

-1

-1

-1

-1

-1

993

25

2.5

1897

140

7.7

RR

3.0831

2.03-4.68

コメント（該当するセルに記入）

3つのRCTのpost hoc
解析

用量が日
本と異なる
(1mg/日)。

両側P値=0.49147
片側P値=0.34977

用量が日
本と異なる
(0.6mg/日)。

両側P値=0.00000
片側P値=0.0000◆目次へ戻る◆4-6_評価シート観察研究【4-6 評価シート 観察研究】
診療ガイドライン

高尿酸血症・痛風治療

対象

痛風

介入

コルヒチン

対照

投与期間による

アウトカム

長期投与によって有害事象が増加するか*バイアスリスク、非直接性
各ドメインの評価は"高（-2）"、"中/疑い（-1）"、"低（0）"の3段階
まとめは"高（-2）"、"中（-1）"、"低（0）"の3段階でエビデンス総体に反映させる** 上昇要因
各項目の評価は"高（+2）"、"中（+1）"、"低（0）"の3段階
まとめは"高（+2）"、"中（+1）"、"低（0）"の3段階でエビデンス総体に反映させる
各アウトカムごとに別紙にまとめる

バイアスリスク*
個別研究

選択バイア 実行バイア 検出バイア 症例減少
ス
ス
ス
象バイアス

研究コード

研究デザイン

背景因子
の差

ケアの差

Borstad, GC etal. 2004

コホート研究00

その他

上昇要因**

不適切なア 不完全な
不十分な交 その他のバ
ウトカム測 フォロー
絡の調整
イアス
定
アップ

-2

0

-1

-2

まとめ

量反応関
係

-2

0

非直接性*

効果減弱 効果の大き
交絡
さ

0

0

リスク人数（アウトカム率）

まとめ

対象

介入

対照

アウトカム

まとめ

対照群分
母

対照群分
子

(％)

介入群分
母

介入群分
子

0

0

0

0

0

0

NA

NA

NA

43

43

(％)

効果指標
(種類)

効果指標
(値)

信頼区間

コメント（該当するセルに記入）

前向きコホート
研究

アウトカム
測定記録の
記載なし

コルヒチンは単一の治療群を3ヶ
忍容性があっ月、6ヶ月の時点で評たとのみ記価したものである。
載。

◆目次へ戻る◆4-7_エビデンス総体【4-7 評価シート エビデンス総体】
痛⾵発作が頻発する患者において、コルヒチンカバーを⻑期間使⽤することは診療ガイドライン

短期間使⽤することに⽐して推奨できるか？
対象 尿酸降下療法中の痛風患者

エビデンスの強さはRCTは"強（A）"からスタート、観察研究は弱（C）からスタート* 各ドメインは"高（-2）"、"中/疑い（-1）"、"低（0）"の3段階** エビデンスの強さは"強（A）"、"中（B）"、"弱（C）"、"非常に弱（D）"の4段階*** 重要性はアウトカムの重要性（1～9）

介入 尿酸降下療法開始時の発作予防のためのコルヒチンの長期予防投与
対照 尿酸降下療法開始時の発作予防のためのコルヒチンの短期予防投与

リスク人数（アウトカム率）

エビデンス総体
アウトカム

研究デザイン/研究数

コルヒチンの長期予
防投与は短期予防投与と比較して有害事
象が増加するか

RCT/2

コルヒチンの長期予
防投与は短期予防投与と比較して発作が予防される

コルヒチンの長期予
防投与は短期予防投与と比較してQOLが
改善される

RCT/2

RCT/1

バイアスリ
非一貫性*
スク*

-1

-1

-1

-1

0

0

不精確*

0

0

-2

その他(出 上昇要因
非直接性* 版バイアス (観察研
究)*
など)*

0

-2

-2

0

-1

-1

0

対照群分
母

対照群分
子

(％)

介入群分
母

介入群分
子

(％)

効果指標
(種類)

効果指標
統合値

信頼区間

1056

28

2.65

1869

145

7.76

RR

2.93

1.96-4.37

1886

22

1241

65.8

5.08（mean）

2330

21

2223

95.4

3.64（mean）

RR

MD

1.45

1.40-1.52

エビデンス
重要性***
の強さ**

中(B)

弱(C)

非常に弱
(D)

-1.44

コメント

7

1つのRCTで3群に分けたうち2群間でのみ比較し、また2つののRCT間で投与期間が異なる。

7

1つのRCTは、3つのRCTを2群に分けて比較。また、痛風発作予防にNSAIDsも含まれている。

5コルヒチンとプラセボの試験であり、長期間/短期間コルヒチン投与を比較したものではない。QOLをアウトカムとする研究が存在せず、VASで代替。

コメント（該当するセルに記入）
両側P値=0.00000,片
側P値=0.00000

有害事象として2つのRCTは2つであるが、1
RCTに共通して取り上
つのRCTを3つの比較
げている肝障害で比とした
較した。

RCTは2つであるが、1
痛風発作が予防されつは3つのRCTを2群るに分けて比較した。

QOLが改善する

プラセボ

平均VAS

コルヒチン

平均VAS

◆目次へ戻る◆4-8_定性的システマティックレビュー【4-8 定性的システマティックレビュー】
CQ
P

CQ-6

痛風発作が頻発する患者において、コルヒチンカバーを長期間使用することは短期間使用することに比して推奨できるか？

尿酸降下療法中の痛風患者

I

尿酸降下療法中の痛風患者にみられる痛風発作の予防のために、コルヒチンの長期投与をあわせて行うことが推奨できるかを有害事象の出現の面から検討する。

C

コルヒチンの短期予防投与と長期予防投与での有害事象として肝機能障害の出現率(3-6ヶ月と7-9ヶ月、8週間と6ヶ月)を比較する。
尿酸降下療法中の痛風発作の予防
臨床的文脈

O1

尿酸降下療法中の痛風発作の予防のための、コルヒチンの長期投与は短期投与と比べて有害事象 (肝機能障害)の頻度が増加するか
薬剤の投与量、投与期間が2つのRCT間で異なっているが、他の項目に非直接性はない。

非直接性のまとめバイアスリスクのまとめ
非一貫性その他のまとめ

コメント

1論文で選択バイアス、実行バイアス、検出バイアスに深刻なリスクあり。

2つのRCT間で一部アウトカムの詳細な内容が異なっており、有害事象として肝機能障害のみをとりあげた。
1論文で肝機能障害はコルヒチンの投与期間で差はみられなかったが、バイアスリスクが高く、もう一方の3つのRCTからのPos hoc試験では、短期投与と長期投与を比較すると、長期投与
で肝障害の頻度は高くなったが、他の有害事象全般では有害事象に差はみられなかった。

O2

O3◆目次へ戻る◆4-9_メタアナリシス_1【4-9 メタアナリシス】
コルヒチンの長期投与によって有害事象 (肝機能障害)が増加するか？
CQ
P

尿酸降下療法を受けている痛風患者

I

コルヒチン投与C

コルヒチンの短期予防投与と長期予防投与での有害事象(肝機能障害)の頻度

O

有害事象(肝機能障害)が増加する？

研究デザイン
モデル
効果指標

RCT
ランダム効果
リスク比

文献数

2

コード
方法

統合値

Karimzadeh 2006, Wortmann 2010

Inverse-variance method (RevMan 5.3)

2.93 (1.96-4.37) P<0.00001

Forest plot

コメント: コルヒチンの長期予防投与で有害事象としての肝機能異常のリスクが有意に高くなるが、Wortmannら2010の研究結果によると、有害事象全般のリスクは短期投与（８週間)と長期投与 (6ヶ月)で有意差は認められていない。

Funnel plot

コメント： 報告バイアスを示唆する分布は認められない。

その他の解析

施行せず。

コメント：
有意水準に達する。

メタリグレッション

感度分析◆目次へ戻る◆4-9 メタアナリシス_2【4-9 メタアナリシス】
痛風発作が頻発する患者に長期間コルヒチンカバーを行うことは短期間コルヒチンカバーを行うよりも推奨されるか？
CQ
P

痛風患者

I

長期間コルヒチンカバー

C

短期間コルヒチンカバーO

痛風発作が予防される

RCT

研究デザイン

2

文献数

モデル

ランダム効果

方法

効果指標

リスク比

統合値

コード

Inverse-variance method (RevMan5.3)
1.45 (

1.40

-

1.50

) P=

0.00001

Forest plot

コメント：

Funnel plot
コメント：

その他の解析

施行せず

コメント：

メタリグレッション
感度分析◆目次へ戻る◆4-10_SRレポートのまとめ【4-10

SR レポートのまとめ】

CQ-6 コルヒチンの短期投与と長期投与-痛風発作が予防される？
痛風関節炎、いわゆる痛風発作は尿酸降下薬の投与開始時など、血清尿酸値の急激な変動時にみられやすい。ことに欧米では尿酸降下薬の1錠当たりの含有量が我が国と異なり多いため（フェブキソスタット40～60mg：10mg）、治療開始時に痛風発作が誘発される可能性が高い。多くの研究者によって尿酸降下薬開始時には
NSAIDs やコルヒチンの予防投与（コルヒチンカバー）が勧められてきたが、痛風関節炎の予防のためのコルヒチンの投与期間については明確な基準はなく、長期予防投与と短期予防投与の有効性について比較・検討した研究は少ない。
Karimzadeh らの研究においてコルヒチン1mg/日3～6か月投与を短期投与群として7～9か月投与を長期投与群として比較すると、短期投与群では63例中34例（54%）に痛風発作が起こっていたが、長期投与群では62例中17例（27.4%）と痛風発作の頻度は半減し、さらに10～12か月投与においても痛風発作頻度は7～9か月と同等であったことから、コストベネフィットも考慮してコルヒチンの予防投与は7～9か月が望ましいとしている(1)。
事後解析のデータではあるが、 Wortmann らは3つの PhaseⅢのトライアル（FACT、APEX、CONFIRMS）でコルヒチンと NSAIDs の予防投与の有効性を比較・検討している(2)。FACT と APEX はコルヒチン0.6mg を1日2回あるいはナプロキセン
250mg を1日2回で8週間投与、CONFIRMS では同薬を6か月投与しているため、スコープ担当者と SR チームが相談の上、前者を短期投与群、後者を長期投与群として
FACT と APEX では予防投与中止直後の8～12週、CONFIRMS では予防投与中止直後の24～28週における痛風発作の頻度を比較することとした。 Wortmann らは血清尿酸値6.0mg/dl 未満達成者と未達成者別に痛風発作頻度を検討しているが、それぞれのトライアルにおける達成率を原文に記載されている FACT45.3%(3)、APEX42.7%(4)、
CONFIRMS45.4%（5）として痛風発作人数を算出した。FACT と APEX の短期投与群では1823例中611例（33.5%）に痛風発作が起こっているのに対して CONFIRMS の長期投与群では2268例中痛風発作は90例（4%）に過ぎず、コルヒチンの予防投与は8週では短すぎ6か月が望ましいと考えられる。この検討では予防投与がコルヒチンだけでなくナプロキセン投与が含まれていることから厳密にはコルヒチンカバーと言い切れないところが問題ではある。また、それぞれのトライアルにおけるフェブキソスタット投与
量が FACT では80mg、120mg、APEX では80mg、120mg、240mg と CONFIRMS の40mg、80mg に比較して投与量が多いこともバイアスとなる可能性がある。
この2つの検討とは別に慢性痛風患者を対象として血清尿酸値6.5mg/dl 未満を目標にしたアロプリノール治療に際して、コルヒチン0.6mg を1日2回投与する群とプラセボ投与群で6か月間の痛風発作頻度を比較した Borstad らの研究がある(6)。プラセ
ボ群22例では痛風発作が6か月間で65回起こったのに対してコルヒチン投与群21例
では12回に過ぎず、これを0～3か月と3～6か月に分けて検討するとコルヒチン投与群の痛風発作はアロプリノール漸増時期の0～3か月に全て起こっており、治療目標値
達成後の3～6か月では皆無であった。尿酸の治療目標値達成後3か月はコルヒチンの予防投与は必要で治療開始時からでは6か月投与が望ましいとしている。この研究はコルヒチンの予防投与の有効性を検討する無作為化対照比較試験ではあるが、同一の対象で短期投与と長期投与を比較しており、 Karimzadeh らや Wortmann らの検討とは同一に比較できないため、メタ解析からは除外したが、コルヒチンカバーの期間を考える上で貴重な論文と考え追記した。
参考文献(1) Karimzadeh H, Nazari J, Mottaghi P, et al. Different duration of colchicines forpreventing recurrence of gouty arthritis. J Res Med Sci 2006; 11(2): 104-107.
(2) Wortmann RL, MacDonald PA, Hunt B, et al. Effect of prophylaxis on gout flares after
the initiation of urate-lowering therapy: analysis of data from three phase III trials. Clin
Ther 2010; 32(14): 2386-2397.
(3) Becker MA, Schumacher HR Jr, Wortmann RL, et al. Febuxostat compared withallopurinol in patients with hyperuricemia and gout. N Engl J Med 2005; 353:2450-2461.
(4) Schumacher HR Jr, Becker MA, Wortmann RL, et al. Effects of febuxostat versus
allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia andgout: s 28-week, PhasesⅢ，randomized, double-blind, parallel-group trial. Arthritis
Rheum. 2008;59:1540-1548.
(5) Becker MA, Schumacher HR, Espinoza LR, et al. The urate-lowering efficacy andsafety of febuxostat in the treatment of the hyperuricemia of gout: the CONFIRMS
trial.Arthritis Res Ther. 2010;12:R63.
(6) Borstad GC, Bryant LR, Abel MP, et al. Colchicine for prophylaxis of acute flares when
initiating allopurinol for chronic gouty arthritis. J Rheumatol 2004; 31(12): 2429-2432.

CQ-6 コルヒチンの短期投与と長期投与-QOL が改善する？
痛風関節炎、いわゆる痛風発作は尿酸降下薬の投与開始時など、血清尿酸値の急激な変動時にみられやすい。ことに欧米では尿酸降下薬の1錠当たりの含有量が我が国と異なり多いため（フェブキソスタット40～80mg：10mg）、治療開始時に痛風発作が誘発される可能性が高い。多くの研究者によって尿酸降下薬開始時には NSAID
やコルヒチンの予防投与（コルヒチンカバー）が勧められてきたが、コルヒチンの投与期間については明確な基準はなく、長期予防投与と短期予防投与の有効性について
比較・検討した研究は少ない。ことに、QOL に言及した前向きな二重盲検対称比較試験は皆無であった。コルヒチンカバーを行うことで痛風発作の重症度を（ビジュアル・
アナログ・スケール： VAS ）で比較した Borstad らの研究(1)を QOL の代替としようと考えたが、尿酸降下療法開始6か月間で VAS はコルヒチン投与群が3.64でプラセボ
対照群の5.08より軽度であったとの結果が報告されているのみであり、投与期間の是非を判定することはできなかった。この論文はアロプリノールを100mg から漸増するわが国と同様の方法で尿酸降下療法が行われているが、試験前1年間の発作回数が2.09～2.48と比較的多い慢性痛風患者を対象としているからか、アロプリノールを最小量の100mg で治療を開始してもプラセボ群では0～3か月にコルヒチン投与群と比較すると5倍強発作が起こっている。年間2回以上の痛風発作を起こすような慢性痛
風患者では最小量の尿酸降下薬で治療を開始する場合にもコルヒチンカバーは有用と考えられる。
参考文献(1)
Borstad GC, Bryant LR, Abel MP, et al. Colchicine for prophylaxis of acute flares
when initiating allopurinol for chronic gouty arthritis. J Rheumatol 2004; 31(12): 24292432.

CQ-6 コルヒチンの短期投与と長期投与 – 有害事象が増加する？
痛風関節炎、いわゆる痛風発作は尿酸降下薬の投与開始時など、血清尿酸値の急激な変動時にみられやすい。そのため、多くの研究者によって尿酸降下薬の投与開始時には
NSAID、コルヒチン、ステロイドの併用が奨められてきた。
痛風関節炎の予防のためのコルヒチンの投与期間については明らかに定義されていないが、最後の痛風発作が起こってから、3ヶ月[1]、6ヶ月[2]、1年以上 [3, 4]などという報告がみられる。しかしながらコルヒチンの長期予防投与と短期予防投与の有効性 (発作回数が減
少する、QOL が改善する) について比較・検討した研究は少なく、さらに有害事象の多寡について統計学的に比較検討した研究にいたってはほとんどみられない。
Borstad GC, et al による前向き二重盲検プラセボ対照試験[5]では、コルヒチン、0.6mg
×1〜2回の投与は忍容性があると記載されているが、0〜3ヶ月の短期予防投与群と3〜6ヶ月の長期予防投与群の間での有害事象の差については言及していない。
Karimzadeh らの研究によると、正常値の2倍以下の肝酵素 (GOT, GPT)の上昇は、コル
ヒチン3〜6ヶ月投与群で63名中3名 (4.8%)、7〜9ヶ月投与群で62名中5名 (8.1%)、10〜12ヶ月投与群で65名中6名 (9.2%)にみられたが、いずれも一過性で、コルヒチン継続にても正常化し、3群間で有意差はみられなかった (p=0.2) [6]。この研究の問題点としては、プラ
セボグループが設定されていないこと、バイアスの危険性が高いことが挙げられる。
事 後 解 析 の デ ー タ で は あ る が 、 3 つ の Phase III の ト ラ イ ア ル (FACT 、 APEX 、CONFIRM)でコルヒチンと NSAID による有害事象についての比較・検討がみられる[7]。
FACT、APEX におけるコルヒチンの8週間投与 (短期予防投与)による有害事象は993名中547名 (55.1%)にみられ、一方、CONFIRM でのコルヒチンの6ヶ月投与 (長期予防投与)による有害事象は1807名中996名 (55.1%)と、有害事象全般に変化はみられなかった。しかし、個々の有害事象で最も多かったのは上気道感染で、コルヒチン短期投与群 (FACT、
APEX)で993名中90名 (9.1%)、コルヒチン長期投与群 (CONFIRM)で1807名中93名 (5.1%)であった。スコープ担当者と SR チームが独自に行った個々の有害事象についての差についての検討 (オリジナル論文ではコルヒチンとナプロキセンの有害事象の頻度を、それぞれ短期投与群と長期投与群で行っている)では、表に示すように長期投与群で肝機能障害の頻度が高くなっているが、下痢、関節関連症状、頭痛、嘔気・嘔吐などの頻度は、むしろ短期投与群で有意に高かった。
以上の研究成績から、コルヒチンの短期投与でも長期投与でも有害事象全般に有意な差はみられない可能性がある。ただ肝機能障害の頻度については Karimzadeh H, et al の研究ではバイアスリスクが大きいものの、短期投与と比べて長期投与で1.69倍、また Wortmann
RL, et al の研究から得られたデータでは3.08倍との結果であり、これら2つの RCT によるメタ解析では、コルヒチン長期投与による肝機能障害の頻度は短期投与と比較して有意に高値である (RR=2.93信頼区間 1.96-468)が、funnel plot を行うには RCT 数があまりにも少なく、また肝機能障害以外の有害事象についても、今後の RCT の蓄積による結果を待たなければならない。

短期投与群 (8週間) 長期投与群 (6ヶ月)
FACT, APEX
(n= 993)
副作用全般

CONFIRM

P値(n=1807)547 (55.1%)

996 (55.1%)

NS上気道感染90 (9.1%)

150 (5.1%)

NS下痢

83 (8.4%)

93 (5.1%)

0.000

筋・関節・結合織症状

57 (5.7%)

94 (5.2%)

NS

関節関連症状頭痛
肝機能障害

52 (5.2%)
49 (4.9%)66 (3.7%)
51 (2.8%)

25 (2.5%)<0.05<0.005140 (7.7%)0.000

胃腸症状・腹痛20 (2.0%)21(1.2%)

NS

嘔気・嘔吐

35 (3.5%)40 (2.2%)<0.05

FACT: Febuxostat Versus Allopurinol Control Trial in Subjects With Gout
APEX: Allopurinol- and Placebo – Controlled, Efficacy Study of Febuxostat
CONFIRM: A Phase 3, Rondomized, Multicenter, Double-Blind, Allopurinol – Controlled
Study Assesing the Efficacy and Safety of Oral Febuxostat in Subjects With Gout
参考文献
1. Reginato AJ. Gout and other crystal arthropaties. in: Kasper DL, Fauci AS, Longo DL,
Braunwald E, Hauser SL, Jameson JL. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 16th
Edition. New York, McGraw Hill co. 2005: 2046-2050.
2. Wortmann RL, Kelley WN. Crystal associated synovitis. In: Ruddy S, Harris ED,
Sledge CB. Kelley’s Textbook of Rheumatology. Sixth Edition. Philadelphia. WB
Saunders Company 2001: 1339-1347.
3. Terkeltaub RA. Gout. New Engl J Med 2003; 349(17): 1647-1655.
4. Fam AG. Should patients with interval gout be treated with urate lowering drugs? J
Rheumatol 1995; 22(9): 1621-1623.
5. Borstad GC, Bryant LR, Abel MP, et al. Colchicine for prophylaxis of acute flares when
initiating allopurinol for chronic gouty arthritis. J Rheumatol 2004; 31(12): 2429-2432.
6. Karimzadeh H, Nazari J, Mottaghi P, et al. Different duration of colchicines forpreventing recurrence of gouty arthritis. J Res Med Sci 2006; 11(2): 104-107.
7. Wortmann RL, MacDonald PA, Hunt B, et al. Effect of prophylaxis on gout flares after
the initiation of urate-lowering therapy: analysis of data from three phase III trials. Clin
Ther 2010; 32(14): 2386-2397.

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GOUT-GL-CQ06：【急性痛風】⑥
CQ:痛風発作が頻発する患者において、コルヒチンカバーを長期間使用することは短期間使用することに比して推奨できるか？
① クリニカルクエスチョンの検索に重要なキーワードの英語並びに日本語
コルヒチン(colchicine)、副作用 (adverse effect)、生活の質 (QOL)、尿酸降下薬治療（urate
lowering therapy）、痛風発作予防（prophylaxis for gout flare）② 代表的な既知文献リスト
1) Borstad GC et al, Colchicine for prophylaxis of acute flares when initiating
allopurinol for chronic gouty arthritis. J Rheumatol 31:2429-2432, 2004.
2) Paulus HE et al, Prophylactic therapy of intercritical gout. A placebo-controlled studyof probenecid-treated patients. Arthritis Rheum 17: 609-614,1974.
3) Feng X et al, Prophylaxis on gout flares after the initiation of urate-lowering therapy:
a retrospective research. Int J Clin Exp Med 8: 21460-21465, 2016.
4) Schlesinger N et al. Gout prophylaxis evaluated according to the 2012 American
College Rheumatology guidelines; Analysis for the CORRONA gout registry. J
Rheumatol 43: 924-930, 2016.
5) Wilson L and Saseen JJ. Gouty Arthritis: A Review of Acute Management andPrevention. Pharmacotherapy 36(8): 906-22, 2016.
◆目次へ戻る◆

推奨文草案[推奨文草案]
1．CQ-6高尿酸血症治療中の痛風発作の予防のためのコルヒチンの長期投与は短期投与に比して推奨できるか？
2．推奨草案

コルヒチンの長期投与は短期投与に比して、発作回数を有意に軽減するが、QOLの改善については明らかではなく、一方、有害事象としての肝機能障害の頻度も高くなるため、肝機能など有害事象に留意して投与することを提案する。
3. 本CQに対する推奨の作成に当たっては、発作回数を減少させる、QOLの改善、有害事象としての肝機能障害の頻度を重要視した。
CQに対して提示されたアウトカムの中で、この推奨の作成に当たっては、痛風発作回数の減少、有害事象の回避を重要視した。
4．CQに対するエビデンスの総括（重大なアウトカム全般に関する全体的なエビデンスの

A(強）

B（中）

○C( 弱）

D(非常に弱い）

5．推奨の強さを決定するための評価項目(下記の項目について総合して判定する)
推奨の強さの決定に影響する要因

アウトカム全般に関する全体的なエビデンス

説明が強い
・全体的なエビデンスが強いほど推奨度は「強い」とされる可能性が高くなる。

・逆に全体的なエビデンスが弱いほど、推奨
度は「弱い」とされる可能性が高くなる。

益と害のバランスが確実(コストは含まず)

痛風発作の予防のためのコルヒチンの長期投
与と短期投与を比較したエビデンスはわずかしか収集されなかった。そのため、さらに多くのRCTによるエビデンスの集積が必要である。

3つのRCTをまとめたpost hoc解析とバイア
スリスクの高いRCTによると、益（痛風発作・望ましい効果と望ましくない効果の差が大きけ 回数の軽減）はコルヒチンの長期投与で有意れば大きいほど、推奨度が強くなる可能性が高い。

にみられた。一方、有害事象全般では、コルヒチンの長期投与と短期投与で有意な差は認められなかったが、肝機能障害に関しては、・正味の益が小さければ小さいほど、有害事象が コルヒチンの長期投与で有意に高頻度となっ大きいほど、益の確実性が減じられ、推奨度がた。しかしながら、本CQに関するRCT数が「弱い」とされる可能性が高くなる。

あまりにも少なかったため、益や害の大きさの判断は不十分である。

推奨の強さに考慮すべき要因

患者の価値観や好み、負担の確実さ(あるいは相違)
正味の利益がコストや資源に十分に見合ったものかどうかなど
コルヒチンの薬剤費は3か月で930円、6か月では1860円となり、6か月投与しても大きな
経済多的負担にはならない。
明らかに判定が当てはまる場合「はい」とし、それ以外は、どちらとも言えないを含め「いいえ」とする◆目次へ戻る◆