2022 年 6 ⽉ 1 ⽇
報道関係者各位
国⽴⼤学法⼈筑波⼤学起きていた時間を測る神経細胞の発⾒〜寝ないと眠くなる仕組みの解明へ〜
本研究グループはこれまでに、線⾍という単純な体の構造をした⽣物の睡眠と、哺乳類の睡眠を制御している遺伝⼦が共通していることを⽰してきました。今回、この線⾍を⽤いて、「どうして寝ないと眠くなるのか」という問題の解明に取り組み、起きていた時間を計測するタイマーのような役割を果たす神経細胞を発⾒しました。
まず、線⾍が起きたり寝たりを繰り返しているときに、線⾍の頭部に存在する神経細胞がどのように活動しているかを調べました。その結果、ALA という神経細胞の活動が、起きている間にはだんだんと⾼まり、睡眠に⼊ると低くなることを発⾒しました。また、ALA の活動を操作する実験から、ALAの活動が⾼まると、起きている状態から寝ている状態への切り替えが誘導されることを明らかにしました。さらに、ALA が睡眠を制御するには ceh-17 という遺伝⼦が重要であることも分かりました。
この遺伝⼦は哺乳類にも保存されています。
今後、ALA が起きていた時間を測る仕組みについて、ceh-17 に着⽬して、詳しい分⼦機構を解明する予定です。また、ceh-17 を中⼼とした分⼦ネットワークが、ヒトの眠気の制御にも関与するかを明らかにしていきます。眠気の実体をより深く理解することは、根本的な治療法のない睡眠障害や、睡眠不⾜に起因する精神神経疾患に対する治療・改善⽅法の開発につながると期待されます。

研究代表者
筑波⼤学国際統合睡眠医科学研究機構 (WPI-IIIS)
林 悠 客員教授

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研究の背景私たちは、1 ⽇の約 3 分の 1 の時間を眠って過ごします。健康的な⽣活には、⼗分かつ質の良い睡眠が必要不可⽋です。最近では、認知症や⽣活習慣病などさまざまな疾患が、睡眠の不⾜と関わっていることが分かってきました。しかしながら、私たちにとって⾝近で重要な睡眠が、どのように制御されているのかにはいまだによく分かっていません。
眠気が強まる時のことを考えると、「夜になると眠くなる」ということと、「起き続けると眠くなる」ということが想起されます。
「夜になると眠くなる」のは、体内時計の作⽤によるものと考えられます。⼀⽅、「起き続けると眠くなる」仕組みはよく分かっていません。そこで今回、本研究チームはこの謎の解明に挑みました。
本研究チームは、線⾍（Caenorhabditis elegans、注 1) という、単純な体の構造を有する⽣物を⽤いて研究を⾏ってきており、これまでに、いくつかの睡眠を制御している遺伝⼦が、線⾍と哺乳類で共通していることを⾒いだしています。このことは、線⾍を⽤いて、ヒトを含む哺乳類の睡眠の制御メカニズムを理解できる可能性を⽰唆しています。
本研究では、「起き続けていると眠くなるのは、起き続けた時間をモニターしている神経細胞が脳に備わっており、起きていた時間がある⼀定の時間を越えると、その神経細胞が、⼊眠を促すタイマーとして働く」という仮説のもと、神経細胞の数が限られている線⾍において、この仮説と合うような活動パターンを⽰す神経細胞を網羅的に探しました。
研究内容と成果
最初に、神経細胞の活動の強さの指標となる細胞内カルシウムイオン濃度を、線⾍の頭部の多数の神経細胞から同時に記録し、起きている間にカルシウムイオン濃度が徐々に上昇し、眠ると元に戻るような神経細胞を探しました。その結果、ALA という神経細胞において、そのようなパターンを⽰すことを発⾒しました (参考図) 。
次に、起きていると ALA の活動が次第に⾼まることが、実際に睡眠の制御に関わっているかを調べるために、光遺伝学 (注 2) という⼿法を⽤いて、ALA の活動を⼈⼯的に⾼める実験を⾏いました。線⾍が起きたばかりのタイミング (最も眠くないはずのタイミング) で ALA を⼈⼯的に活性化すると、素早く睡眠状態へと移⾏することが分かりました。これは、ALA の活動は線⾍を睡眠へと誘う作⽤があることを⽰しています。
さらに、この ALA の特徴的な神経活動パターンが、どのような遺伝⼦の働きで⽣み出されているかを調べました。ALA には、ceh-17 という遺伝⼦が発現していることが知られています。ceh-17 は、さまざまな遺伝⼦の働きを調節する転写因⼦というタンパク質の合成に関わっています。この ceh-17 が⽋損している変異体を調べたところ、「起き続けると次第に活性化する」という ALA の特徴的な神経活動パターンが消失しており、睡眠や覚醒とは関係なく、ランダムなタイミングで活動が⾼まっていました。また、

ceh-17 変異体では、睡眠の合計時間も減少していることが判明しました。さらに、普通の線⾍では、起きている時間が⻑くなるとその後の睡眠時間が⻑くなるという性質がありますが、ceh-17 変異体では、この関係性も失われていました。
これらの結果をまとめると、①ALA という神経細胞は起きている間に神経活動が⾼まること、②ALAは起きている状態から寝ている状態への遷移を誘発すること、③ALA の特徴的な神経活動を作り出すには ceh-17 遺伝⼦が重要であること、が明らかになりました。

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今後の展開今後、ceh-17 に着⽬して、ALA が起きていると次第に活動が⾼まる、という特徴的な活動パターンを⽣じるメカニズムの全貌を明らかにしていく予定です。睡眠を制御する分⼦・神経基盤を明らかにすることができれば、不眠などの睡眠障害はもとより、睡眠不⾜が原因になるようなさまざまな疾患 (アルツハ
イマー型認知症をはじめとした神経変性疾患や気分障害、⽣活習慣病) の予防法・治療法の開発につながると期待されます。
参考図

図 本研究の概要(上段) 本研究で、線⾍の覚醒時間を測るタイマーの役割を果たすことが明らかとなった ALA という神経細胞の形態の模式図。
(下段) 線⾍が起き続けると、ALA において、細胞内カルシウムイオン濃度が徐々に⾼まっていく。ある程度まで ALA 内のカルシウムイオン濃度が⾼まると、線⾍は覚醒状態から睡眠状態へと移⾏し、睡眠中には ALA 内のカルシウムイオン濃度が減少する。
⽤語解説
注１）

線⾍（Caenorhabditis elegans）

線形動物⾨に属するモデル⽣物の⼀種。体⻑約 1mm、全⾝の体細胞数 959 個、神経細胞 302 個 (いずれも雌雄同体の細胞数) と、⾮常に単純な体の構造を持ち、遺伝学的な⼿法が多数確⽴されている。ヒトの遺伝⼦の約 50%は線⾍との類似性がある。
注２）

光遺伝学 (オプトジェネティクス)

神経細胞の活動を、光照射によって任意のタイミングで操作する⼿法。操作したい神経細胞に必要な遺伝⼦を発現させることで、特定神経細胞のみの活動を賦活または抑制することができる。

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研究資⾦
本研究は、独⽴⾏政法⼈⽇本学術振興会、国⽴研究開発法⼈科学技術振興機構、国⽴研究開発法⼈⽇本医療研究開発機構、公益財団法⼈旭硝⼦財団、公益財団法⼈アステラス病態代謝研究会、公益財団法⼈第⼀三共⽣命科学研究振興財団の⽀援を受けて実施されました。
掲載論⽂【題 名】 Intracellular Ca2+ dynamics in the ALA neuron reflect sleep pressure and regulate sleep inCaenorhabditis elegans（ALA の細胞内 Ca2+ダイナミクスが睡眠圧を反映し、線⾍の睡眠を制御している）【著者名】 宮崎慎⼀ 1, 2、河野泰三 1、柳沢正史 1,3,4,5、林悠 1,6,7
1. 筑波⼤学国際統合睡眠医科学研究機構 (WPI-IIIS)
2. 筑波⼤学グローバル教育院ヒューマニクス学位プログラム
3. テキサス⼤学サウスウェスタンメディカルセンター
4. 筑波⼤学⽣存ダイナミクス研究センター
5. 筑波⼤学未来社会⼯学開発研究センター (F-MIRAI)
6. 京都⼤学⼤学院医学研究科⼈間健康科学専攻
7. 東京⼤学⼤学院理学系研究科⽣物科学専攻【掲載誌】 iScience【掲載⽇】 2022 年５⽉ 23 ⽇（オンライン先⾏公開）【DOI】

10.1016/j.isci.2022.104452

問合わせ先【研究に関すること】
林 悠（はやし ゆう）
筑波⼤学国際統合睡眠医科学研究機構 (WPI-IIIS)

客員教授

URL: https://hayashi-sleep-lab.net/【取材・報道に関すること】
筑波⼤学国際統合睡眠医科学研究機構 (WPI-IIIS)
TEL: 029-853-5857
E-mail: wpi-iiis-alliance@ml.cc.tsukuba.ac.jp

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