„Wirkung und Nebenwirkung der Arzneimittel in der Therapie der ADHS“
Dr. Ulrich Kohns - Kinder- und Jugendarzt/Psychotherapeut- ob Begleitstörungen die ADHS-Symptomatiküberlagern.

Nach dem Überblick über bei ADHS eingesetzte
Arzneimittel werden die zu erwartenden Wirkungen und möglichen Nebenwirkungen derArzneimittel geschildert. In einem weiteren Artikel werden „Gründe der Behandlung der ADHS
mit Arzneimitteln“ diskutiert.

Alle Arzneimittel in der Behandlung der ADHS
dürfen leitlinienkonform und fachinformationsbedingt nur „im Rahmen einer therapeutischen Gesamtstrategie“ bzw. „als Teil eines
umfassenden Behandlungsprogramms“ eingesetzt werden. Wirk- und Nebenwirkungsprofilsowie der Zulassungsstatus mit seiner Altersabhängigkeit sind zu berücksichtigen. (Tabelle 1)

Für die Behandlung des ADHS stehen Psychostimulanzien wie Methylphenidat und Amfetamine,
Nicht-Psychostimulanzien wie Atomoxetin undGuanfacin zur Verfügung. Als arzneimittel- undkassenrechtlich zugelassene Arzneimittel haben
sie die evidenzbasierte Wirksamkeit auf die
ADHS bewiesen und ein tolerierbares Nebenwirkungsprofil gezeigt.

Stimulanzien
Psychostimulanzien erhöhen die Aktivität derNervenzellen; sie wirken bei Menschen ohne
ADHS antriebs- und konzentrationssteigernd. Zu
ihnen gehören neben Arzneimitteln z. B. Genussmittel wie Kaffee und Nikotin, auch Kokain
oderEcstasy.
In der Behandlung der ADHS vermindern Stimulanzien die Unruhe, verbessern Aufmerksamkeit,Handlungskompetenz und Selbstkontrolle. Mit
Verminderung der ADHS-Symptome nimmt dieFähigkeit zu, sich altersentsprechend zu verhalten und die altersgerechten Anforderungen zuerfüllen.

Die Wirkung der Arzneimittel hängt von mehreren Faktoren ab:• individuelle, genetisch und sozial bedingte
Voraussetzungen des Patienten, die das Ausmaß der Symptome und der Funktionsbeeinträchtigung mitbestimmen.
• In Einzelfällen hat die Nahrungsaufnahme bei
der Einnahme Einfluss auf die Wirkstoffkonzentration im Blut.
• Die Zeit bis zum Erreichen eines wirksamen
Blutspiegels und seine Dauer sind individuellverschieden.
• Patienten bauen unterschiedlich langsam
oder schnell das Arzneimittel ab; die Wirkdauer ist kürzer oder länger als „üblich“.
• Das Verhältnis des Blutspiegels zur Symptomverbesserung ist individuell: die Höhe der Dosierung, orientiert am Körpergewicht, kannbei Patienten mit gleichem Körpergewicht unterschiedlich starke Effekten auf die Symptome haben.

Die Behandlungseffekte der verschiedenen Stimulanzien sind ähnlich und durch Studien belegt
vergleichbar gut, auf jeden Fall besser als bei
Nicht-Stimulanzien und Placebos.
Methylphenidat (MPH)
Mehrere hundertfache, weltweite, Placebo kontrollierte, randomisierte, doppelblind geführte
Studien haben über Jahrzehnte den Nutzen von
MPH bei ADHS bewiesen. Weltweit ist MPH in
Leitlinien das Mittel der ersten Wahl zur Behandlung der ADHS.

Zusätzlich meist vorhandene Begleitstörungenkönnen die erwarteten Effekte der Behandlung
stören.

Das Wissen um die Aufnahme, den Stoffwechsel
und die Wirkungsorte von MPH im Zentralnervensystem ist seit Jahren durch bildgebende
Untersuchungen wissenschaftlich gesichert:• MPH wirkt vor allem über die Blockade desDopamintransporters. Es erhöht die Konzentration des Neurotransmitters Dopamin in verschiedenen, in ihrer Funktion vom Dopaminabhängigen Regionen des Gehirns. Defizitäre
Funktionen bei Reizaufnahme, -verarbeitung

Merke:
Sollte ein Arzneimittel nicht ausreichend oder gar
nicht wirken ist zu prüfen,- ob die Einnahme des Arzneimittels sicher gewährleistet ist,
- ob die aktuelle Dosierung zu niedrig oder zuhoch ist,- ob die Diagnose ausreichend gesichert ist oder1••••

und -beantwortung werden verbessert odernormalisiert. Dies findet nur im Zeitfenster
der Wirkung eines individuellen, notwendig
hohen MPH-Spiegels statt.
MPH wirkt darüber hinaus im Gehirn durch
Erhöhung der Konzentration des Neurotransmitters Noradrenalin. Die Informationsweiterleitung von Sinnesorganen ins Gehirn
wird verbessert; gleichzeitig wird die Reaktion
auf unwichtige Reize verhindert. Diese Doppelstrategie trägt zur Konzentrationsverbesserung bei. Sie vermindert auch Aggressivität
und Impulsivität, oft ADHS begleitende Symptome.
MPH hat Einfluss auf Funktionen des Mittelhirns wie z. B. des Mandelkerns. EmotionalesGedächtnis, Verarbeitung und Beantwortung
der Emotionen werden besser moduliert.
MPH verbessert oder normalisiert- die fokussierte Aufmerksamkeit,- die Reizwahrnehmung und beantwortung,- das Arbeitsgedächtnis,- die Handlungsplanung, -umsetzung, kontrolle und -aufschub,- das Setzen von Prioritäten und- die Emotionsmodulation.
MPH hat Einfluss auf die altersabhängige
motorische Hyperaktivität, das Sozialverhalten bei der Interaktion mit Eltern, Geschwistern, Gleichaltrigen und Kontaktpersonen.

Der Mechanismus der therapeutischen Wirkung
von Amfetamin bei ADHS ist nicht vollständig
aufgeklärt. Amfetamin blockiert die Wiederaufnahme von Dopamin- und Noradrenalin in Nervenzellen anders als Methylphenidat. Zusätzlich
wird die Ausschüttung von Dopamin und Noradrenalin auch unabhängig vom Signalimpuls derNervenzellen verstärkt. Daraus resultiert eine
erhöhte Konzentration dieser Neurotransmitter.
Amfetamin hat etwa die dreifache Bindung an
den Noradrenalintransporter zur Wiederaufnahmehemmung und die zweieinhalbfache Bindung an den Dopamintransporter wie MPH.
Dadurch ist die Dopaminerhöhung sehr viel ausgeprägter als bei MPH, was zu besseren Behandlungseffekten führt. Eine Netzwerk-Analyse zeigte, dass bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen Amfetamine effektiver sind als Methylphenidat, aber bei Kindern und Jugendlichen
schlechter vertragen werden. Daher wird in dieser Altersgruppe MPH der Vorzug vor Amfetaminen gegeben.
Lisdexamfetamin wird nach Aufnahme im Magen-Darm-Trakt zu Dexamfetamin umgewandelt,das für die Wirkung verantwortlich ist; es wirkt
zudem auf zusätzlich bestehende Symptomeähnlich einer Depression.
Merke:Die Effekte der Stimulanzien treten nur während
des Vorhandenseins einer notwendigerweise
ausreichenden Wirkstoffkonzentration im Körper
auf. Dabei ist die Abhängigkeit der Wirkung undWirkdauer interpersonell unterschiedlich undsehr individuell.

Bei Patienten mit klinisch diagnostizierter ADHS
und mit für ADHS typischer Genetik wurde durch
Bildgebung eine Reifungsverzögerung um 2 - 6
Jahre in von Dopamin abhängigen Hirnregionen
nachgewiesen. Bei Verlaufsuntersuchungenwurde festgestellt, dass eine kontinuierliche
Therapie mit MPH günstigen Effekt auf die Reifungsverzögerung hat und diese verkürzt.

Nebenwirkungen
Dieunerwünschten
Arzneimittelwirkungen(UAW), Nebenwirkungen, der Stimulanzien ähneln sich. Sie sind meist dosisabhängig und treten unterschiedlich häufig oder ausgeprägt auf.
• Meist nur in der Aufdosierungsphase besonders bei schneller Aufdosierung zu Beginn
können vorübergehend Übelkeit, Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Schwindel, Verstimmung und Symptomverstärkung nachEnde der Wirkung des Arzneimittels auftreten(„Reboundhyperaktivität“).
• Bei Amfetaminen treten bei größerer Effektivität aber enger therapeutischer Breite eherÜberdosierungssymptome und Nebenwirkungen auf.

Amfetamine
Dexamfetamin und Lisdexamfetamin gehören
zu den Psychostimulanzien. Dexamfetamine sind„second line“ Arzneimittel zur Behandlung derADHS bei Kindern im Alter von 6 Jahren bis 17
Jahren zugelassen, wenn das Ansprechen auf
eine zuvor erhaltene Behandlung mit Methylphenidat als klinisch unzureichend angesehen
wird oder war. Lisdexamfetamin als Elvanse®
Adult kann ohne Vorbehandlung mit MPH aber
bei Erwachsenen angewendet werden.
2• In einzelnen Fällen und länger bestehenbleibend gibt es Schwierigkeiten mit späterem
Einschlafen als vor der Behandlung und Appetitminderung in der Wirkungszeit des Arzneimittels.
• Verstärkung von Tics und Stereotypien, Psychosen, Puls- oder Blutdruckerhöhung sindseltene Gründe für das Absetzen der Therapie.

Nicht-Stimulanzien
Mit Atomoxetin und Guanfacin stehen zwei Arzneimittel für die Behandlung der ADHS zur Verfügung, die keine Stimulanzien sind: Sie haben
evidenzbasiert ihre Wirksamkeit auf die Symptome der ADHS bei guter Verträglichkeit bewiesen. Sie unterliegen bei ihrer Verordnung nicht
den für Stimulanzien geltenden Bestimmungen.
Atomoxetin
Atomoxetin ist für die Behandlung der ADHS bei
Kindern ab 6 Jahren, bei Jugendlichen und bei
Erwachsenen als Teil eines umfassenden Behandlungsprogramms zugelassen. Es ist ein Hemmstoff des Transporters für den Neurotransmitter
Noradrenalin und hat anders als MPH keine direkte Wirkung auf die Erhöhung von Serotoninoder Dopamin im Gehirn.
Die Wirkdauer bei einmal täglicher Gabe gehtüber den Tag. Eine allmähliche Aufdosierung
führt innerhalb von 1 - 4 Wochen zur Symptomverbesserung mit weiteren Verbesserungen infolgenden Wochen.
Atomoxetin ist besonders geeignet, um eine
Wirksamkeit über den ganzen Tag auch am
Abend (z. B. in der Zu-Bett-Geh-Situation) oder
bei abendlicher Einnahme in der Aufstehsituation am Morgen zu erreichen. Es verbessert ofteine begleitende, sozial-ängstliche oder emotional-instabile Symptomatik. Atomoxetin wird
besonders bei Vorliegen von Begleitstörungen
wie Ticstörung, Tourette-Syndrom, Angsterkrankung oder Substanzmissbrauch eingesetzt.
Methylphenidat-Präparate mit verzögerter Freisetzung haben eine bessere Ansprechrate als
Atomoxetin auf die ADHS-Symptomatik. In Fällen
unzureichender Verbesserung der ADHSSymptome am Tage bei morgendlicher Einnahme
von Atomoxetin und/oder bei sozial-ängstlicher
oder emotional-instabiler Symptomatik hat sichdie Kombination von Stimulanzien am Tag undAtomoxetin am Nachmittag oder Abend bewährt.

Bei Nebenwirkungen empfiehlt sich zunächst dieObjektivierung der Symptome, ein Abgleich vonSelbst- und Fremdanamnese und ein kurzes Abwarten des Verlaufs unter enger Symptomkontrolle. In der Aufdosierungsphase hilft eine langsamere Dosissteigerung, später eine kleinschrittige Dosisverminderung. Problemen des Einschlafens und des Appetits mit Gewichtsverlust
werden durch eine andere Verteilung des Arzneimittels über den Tag, ein Anpassen der Einzeldosis an die Tageszeit oder ein Verlegen derEssenszeit in ein Zeitfenster mit nachlassender
Wirkung des Arzneimittels verbessert.
In Einzelfällen kann das Absetzen des Arzneimittels nötig sein. Zur Behandlung stehen dann alternativ andere Stimulanzien und NichtStimulanzien zur Verfügung.
Merke:
Lethargie bis Apathie, Weinerlichkeit, Ängstlichkeit, depressive Verstimmung, Fehlen altersentsprechender Fröhlichkeit oder ein „komisches“,
ausgebremst wirkendes Verhalten bei Kindernoder Jugendlichen unter der Therapie weisenmeist auf eine Überdosierung hin. Eine Dosisanpassung bis zu ausreichender Wirkung auf dieKernsymptome und Ausbleiben von Nebenwirkungen hilft in der Regel.
Gesichert ist, dass die Behandlung einer ADHS
mit Stimulantien nicht zu Drogenkonsum oderMissbrauch anderer Substanzen führt. Mit Stimulanzien behandelte Personen haben seltener
Probleme mit Substanzmissbrauch als unzureichend behandelte oder unbehandelte Personen mit ADHS.

Das Nebenwirkungsprofil entspricht dem derStimulanzien. Bei Patienten mit kardiovaskulären
Erkrankungen, suizidalen Tendenzen oder Äußerungen, Lebererkrankungen oder gleichzeitiger
Behandlung mit Arzneimitteln, die im Noradrenalinsystem wirksam sind, ist eine besondere
Aufmerksamkeit in Hinblick auf Nebenwirkungennotwendig.

Weitergehende Informationen zu einem Arzneimittel bezüglich des Anwendungsgebiets, der Art
der Anwendung und Dosierung, der Gegenanzeige und der Warnhinweise bei der Anwendungsowie der Nebenwirkungen finden sich in derPatienteninformation (Beipackzettel) des Arzneimittels.
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Guanfacin„Können Stimulanzien die ADHS heilen?“

Guanfacin ist zur Behandlung der ADHS nur bei
Kindern und Jugendlichen im Alter von 6 – 17
Jahren im Rahmen einer umfassenden therapeutischen Gesamtstrategie zugelassen, für die eine
Behandlung mit Stimulanzien nicht in Frage
kommt oder unverträglich ist oder sich als unwirksam erwiesen hat.
Der genaue Wirkmechanismus von Guanfacin bei
der Behandlung von ADHS ist nicht vollständig
geklärt. Guanfacin wirkt auf Adrenorezeptoren
im Gehirn bei Versuchstieren und verbessert die
Leistung des Arbeitsgedächtnisses, die Aufmerksamkeit und Impulskontrolle. Zusätzlich wird bei
einigen Patienten eine Verbesserung der Stimmung und sozialen Interaktion sowie der Emotionsregulation beobachtet. Bei abendlicher Einnahme hat Guanfacin mehr als ATMX einen guten, Schlaf anstoßenden Effekt.
Guanfacin wird aus der Retardtablette raschaufgenommen, über einen längeren Zeitraum
freigesetzt und zur Hälfte in 18 Stunden ausgeschieden. Evidenzbasierte Daten für eine Überlegenheit des Wirkstoffs gegenüber anderen liegennicht vor.
Bei einer sorgfältig langsamen Dosissteigerungzu Beginn der Behandlung ist eine enge Überwachung des Patienten erforderlich, da die Besserung der ADHS-Symptome und die Risiken fürdas Auftreten verschiedener, signifikanter, unerwünschter Reaktionen (Kreislaufkollaps, Hypotonie, Bradykardie, Somnolenz, Sedierung undGewichtszunahme) dosisabhängig sind.

Nach jahrzehntelangen, weltweiten Erfahrungen
und Forschungen kann diese Frage beantwortet
werden.
Stimulanzien wirken wie andere Arzneimittel auf
das Vorhandensein und die Schwere der Symptome, ohne die Ursache der Symptome zu beseitigen; dies trifft z. B. auch für die Behandlung
von Diabetes, Bluthochdruck, Störungen vonSchilddrüsen-, Nieren-, Leber- und Herzfunktion
u. a. zu.
Bei der ADHS mit leichtem Verlauf kommen auchohne Therapien im Zeitverlauf genetisch bedingte Symptomverbesserungen vor; in der Mehrheit
dieser Fälle werden bei vorhandenen Restsymptomen die Diagnosekriterien nicht mehr erfüllt.
Es konnte nachgewiesen werden, dass sich einekontinuierliche Behandlung mit Stimulanzien
positiv auf die bei ADHS nachgewiesene Reifungsverzögerung bestimmter Regionen im Gehirn, den Verlauf von Schweregrad der Symptome und die Funktionsbeeinträchtigung auswirkt.
Die Arzneimitteltherapie der ADHS unter Berücksichtigung des Zulassungsstatus der Arzneimittel,
ihrer evidenzbasierten Wirkung und Nebenwirkungsprofile ermöglicht eine individualisierte
Verbesserung der Symptome und Verminderungvon Funktionsbeeinträchtigungen. Dazu stehen
Stimulanzien in nicht retardierter oder retardierter Form und Nicht-Stimulanzien zur Verfügung.
Die Teilbarkeit der Tablette eines Stimulanz erleichtert es, eine individuelle Dosierung zu finden.

Das Nebenwirkungsprofil unterscheidet sichdeutlich von Stimulanzien und Atomoxetin. Sehrhäufige, unerwünschte Wirkungen sind Somnolenz und Ermüdung, Sedierung, Blutdruckabfall,Bradykardie und Rhythmusstörungen. Die höhere Nebenwirkungsrate und der Ausschluss einer
Kombinationstherapie mit Stimulanzien begrenzen den Einsatz von Guanfacin.

In einzelnen Fällen kann die Kombination nicht
retardierter mit retardierten Stimulanzien ebenso wie die Kombination von Stimulanzien mit
Nicht-Stimulanzien die Ergebnisse medikamentöser Therapie der ADHS verbessern.
Weicht die Anwendung eines Arzneimittels vonihrer Zulassung entsprechend der Fachinformation ab, müssen die Aufklärung darüber von Patient/Eltern und ihre Zustimmung zur Therapieform schriftlich dokumentiert werden; Patienten
in der gesetzlichen Versicherung müssen zusätzlich einen Antrag auf Kostenübernahme bei ihrer
Krankenkasse stellen.

Die Behandlung mit Atomoxetin und Guanfacinmuss unter Berücksichtigung Fachinformationenbzw. Patienteninformationen (Beipackzettel)
bezüglich des Anwendungsgebiets, der Art derAnwendung, der Dosierung, der Gegenanzeige
und der Warnhinweise sowie der Nebenwirkungen erfolgen.

4Merke:Stimulanzien vermindern oder verhindern wie
andere Arzneimittel das Vorhandensein oder die
Schwere der Symptome, ohne die Ursache derStörungen selbst zu beseitigen. Dies hat Verbesserung des Schweregrads der ADHS und derFunktionseinschränkungen zur Folge. Auf diesebehandlungsbedingte
Symptomverbesserung
und die vorhandenen Leistungsmöglichkeiten desPatienten beruhen die Leistungserfolge und Erfahrungen zufriedenstellender sozialer Teilhabe
in und außerhalb der Familie. Sie machen ein
altersentsprechend gelingendes Leben möglich.
Dr. Ulrich Kohns

Zulassungsstatus von Arzneimitteln in der Behandlung der ADHS
bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen (Stand Januar 2020)
Psychostimulanz: Methylphenidat - nicht retardiertes MPH
Medikinet® 5-10-20 mg, Ritalin® 10 mg, MPH-…® 10 mg Tbl.
im Alter 6 - 17 Jahre
Psychostimulanz: Methylphenidat - retardiertes MPH
Medikinet® ret. 5-10-20-30-40-50-60 mg Kps.
Medikinet® adult 5-10-20-30-40-50-60 mg Kps.
Ritalin® LA 10-20-30-40-60 mg Kps.
Ritalin adult® 10-20-30-40-60 mg Kps.
Equasym® ret. 10-20-30 mg Kps.
Concerta® 18, 27, 36, 54 mg Kps.

im Alter 6 - 17 Jahre
ab Alter 18 Jahre
im Alter 6 - 17 Jahre
ab Alter 18 Jahre
im Alter 6 - 17 Jahre
ab Alter 6 Jahre und Erwachsene
ab Alter 6 Jahre und Erwachsene
im Alter 6 - 17 Jahre

Methylphenidat neuraxpharm® 18, 27, 36, 54 mg Kps.
Kinecteen® 18, 27, 36, 54 mg Tbl.
Psychostimulanz: D-Amfetaminhemisulfat
Attentin® 5-10-20 mg Tbl.
Amfetaminhemisulfat-Saft 0,2% (m/V) (NRF 22.4.) / 1 ml = 2 mg DLAmfetaminsulfat
Psychostimulanz: Lisdexamfetamin
Elvanse® 20-30-40-50-60-70 mg Kps.

im Alter 6 - 17 Jahre,„second line“ Mittel
ab dem Alter von 3 Jahren
bis 17 Jahre

im Alter 6 - 17 Jahre second line Mittel
ab Alter 18 Jahre

Elvanse® Adult 30-50-70 mg Kps.
Nicht-Stimulanz: Atomoxetin
Strattera® , Agakalin®, Atomoxetin …® 10-18-25-40-60-80-100 mg Kps./Filmtbl.
Nicht-Stimulanz: Guanfacin
Intuniv® 1-2-3-4 mgRet.Tbl.

ab Alter 6 Jahren undErwachsene
im Alter 6 - 17 Jahre „second line“ Mittel5