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序〈プリンシプル 血液疾患の臨床〉シリーズの一冊である本書のテーマは「貧血」である．既刊のテーマである白血病やリンパ腫・骨髄腫は，それぞれが一つの疾患概念であり広義の診断名である．したがって，各疾患領域の診断手順は統一されており，抗がん剤を用いた化学療法を行うという治療方針にも共通性がある．一方，「貧血」は独立した病名ではなくあくまでも症状の一つに過ぎないため，病態はもちろん診断法や治療法も異なる多種多様な疾患が含まれている．このことは，白血病やリンパ腫あるいは骨髄腫を専門とする血液内科医は多いものの，貧血全般を専門に掲げる血液内科医がほとんど見られないことにも表れている．
また，貧血症状を来す疾患は，そのほとんどが良性疾患であるため，患者のみならず医療者側も重く受け止めていないことがある．更に，たとえ高度な貧血であっても「輸血」を用いると急場をしのげることも，安易な診療につながる危険性をはらんでいる．
こうした事情を考慮し，本書ではいくつかの工夫を試みた．まず，貧血を発症機序の共通性に基づいて 4 領域に分類し，各章の構成はあえて統一せず，それぞれの疾患群の特性にあった内容とした．
・
「造血必須物質の欠乏による貧血」では，日常診療でもっとも遭遇する鉄欠乏性貧血の理解を深めるために，話題のピロリ菌除菌療法，鉄代謝のバイオマーカーおよび栄養指導についてミニレクチャーを設けた．
・
「溶血性貧血」の存在診断自体は比較的容易であるものの，その後の病型分類にしばしば難渋することから，全体の診断手順を俯瞰した後，各病型における診療のコツをそれぞれの専門家に紹介していただいた．
・「骨髄不全とその周辺疾患」は互いの鑑別診断がしばしば困難なため，まず，検査・診断のポイントについて集中的な解説を試みた．
・
「続発性貧血」では，造血器疾患ではないために見落とされがちな anemia of chronicdisease（ACD）と薬剤性貧血を取り上げた．
・また，序章では初期研修医を対象として，実際の血液検査データを用いた具体的な診断手順を再現した．
本書は，初めて貧血患者を担当する初期研修医，新米血液内科医，更には他の血液疾患領域のスペシャリストであるベテラン血液専門医を対象とした，よくばった内容になっている．
本書で紹介された診療のコツと最新の知見が，明日からの日常臨床の一助になれば幸いである．
2014 年 5 月
金沢大学附属病院輸血部

山𥔎宏人
﻿﻿v

〈プリンシプル血液疾患の臨床〉

新戦略による貧血治療

CONTENTS

序章

初診時のアプローチ………………………………………………………………………… 山𥔎

第1章

宏人

2宏人

10

Advice from Expert 鉄剤処方時のコツ…………………………………………………

16

Mini Lecture 鉄 剤不応性/再発性鉄欠乏性貧血に対するHelicobacter pylori 除菌療法………………………………………… 今野 武津子

19Mini Lecture 鉄代謝のバイオマーカー……………………… 生田 克哉，畑山 真弓，伊藤 巧

23

巨赤芽球性貧血………………………………………………………………………………… 大西康

29

Basic Point 悪性貧血（PA）と VB12 発見の歴史… ………………………………………

30

Basic Point 検査所見で注意すべき点……………………………………………………………

34

Advice from Expert VB12 値が高いときの注意点……………………………………………

35

造血必須物質の欠乏による貧血
鉄欠乏性貧血…………………………………………………………………………………… 山𥔎

微量元素（亜鉛/銅）欠乏による貧血…………………………………………… 宮腰

重三郎

38

Advice from Expert 知っておきたい銅欠乏性貧血の診断例………………………………

41

腎性貧血…………………………………………………………………………………………… 友杉

第2章直久

42

Advice from Expert EPO 産生に影響する因子… ……………………………………………

45

Mini Lecture 貧血患者に対する栄養指導……………………………… 岩田 加壽子，原 なぎさ

53

溶血性貧血
病型診断の進め方… ………………………………………………………………………… 唐澤正光

60

Basic Point 血管外溶血と血管内溶血……………………………………………………………

63

自己免疫性溶血性貧血（温式）………………………………………………………… 亀崎豊実

66

ステロイド短期併用低用量リツキシマブ療法… ……………………………

74

Coombs 陰性自己免疫性溶血性貧血… ……………………………… 亀崎 豊実

76

TopicsPitfallvi寒冷凝集素症…………………………………………………………………… 石田陽治，小宅達郎

79

発作性寒冷ヘモグロビン尿症… ……………………………………… 石田陽治，藤島行輝

84

発作性夜間ヘモグロビン尿症… ……………………………………………………… 西村Topics

純一

87

OPTIMA 試験… ………………………………………………………………………

91

遺伝性球状赤血球症………………………………………………………………………… 和田秀穂

99

赤血球酵素異常症… …………………………………………………………………………… 菅野

仁

106

安啓

110

Basic Point 胎児細胞あるいは組織のサンプリング…………………………………………

118

Basic Point fetal cells in maternal blood…………………………………………………

118

サラセミア… …………………………………………………………………… 服部幸夫，山城不安定ヘモグロビン症… …………………………………………………………………… 菅野

第3章

仁121

眞二126

Basic Point 6pUPD と HLA アレル… …………………………………………………………

130

骨髄不全とその周辺疾患
検査・診断
免疫病態の診断……………………………………………………………………………… 中尾
異形成所見… ………………………………………………………………………………… 栗山

一孝

134

骨髄病理………………………………………………………………………………………… 伊藤雅文

142

染色体分析・遺伝子検査………………………………………………… 南谷峰夫150

Basic Point 5q－症候群… …………………………………………………………………………

151………………………………………
Advice from Expert monosomal karyotype（MK）

154

フローサイトメトリーを用いた表面形質の解析… …………… 緒方泰仁，黒川清行，山元由美

157… ………………………………
Basic Point The MDS foundation（国際 MDS 財団）

160

画像検査………………………………………………………………………………………… 小澤栄人

162

骨髄異形成症候群の病型分類… ………………………………………………………… 松田晃

166

Basic Point 小児不応性血球減少症（RCC）の問題点… …………………………………

170

Basic Point IPSS の問題点…………………………………………………………………………

172

Basic Point WPSS と refined WPSS の問題点……………………………………………

174

遺伝子変異を組み込んだリスク分類の可能性… ……………………………

175

Topics

再生不良性貧血〈成人〉…………………………………………………………………… 山𥔎

宏人

177

Mini Lecture ATG 投与後の EBV 再活性化とその対策… ………………………… 大畑 欣也

193

再生不良性貧血〈小児〉…………………………………………………………………… 谷ヶ崎博196

Topics

完全ドナー型造血不全についての最新知見… ………………………………

201

Topics

ATG 製剤の評価について… ………………………………………………………

203

vii

Topics

造血不全の遺伝的背景の究明… …………………………………………………

Fanconi 貧血… …………………………………………………………………………… 矢部みはる

208

Basic Point Fanconi 貧血（FA）患者の造血幹細胞移植の適応………………………

210

Pitfall

成人 Fanconi 貧血

小児科医からのアドバイス……………… 矢部 みはる

先天性角化不全症… ………………………………………… 坂口

勢二214

骨髄異形成症候群〈成人〉… …………………………………………………………… 石川隆之

220

アザシチジン治療と従来の治療の比較試験の詳細…………………………

227

Mini Lecture 5q－症候群……………………………………………………… 通山 薫，岡本 秀一郎

230

Pitfall

大俊，高橋ICUS（idiopathic cytopenia of undetermined significance）…………………………………………………………………… 安藤

Pitfall

4章恵子，大屋敷一馬

234

鉄芽球性貧血……………………………………………………… 藤原 亨，張替 秀郎

237

骨髄異形成症候群〈小児〉… ……………………………………………… 上野浩生，真部

赤芽球癆……………………………………………………………………………… 廣川誠，澤田淳

240

賢一

249

Mini Lecture 輸血後鉄過剰症………………………………………………………………… 鈴木 隆浩

257

続発性貧血
… ……………………………………… 臼杵
anemia of chronic disease（ACD）

憲祐

264

Basic Point フェリチン………………………………………………………………………………

268

鉄代謝の自然免疫における役割… ………………………………………………

270

Advice from Expert エリスロポエチン（EPO）の使用とがん… ………………………

271

Topics

薬剤性貧血… …………………………………………………………………………………… 半下石viii

213

義行，小島Topics

第206

明273

索引… ……………………………………………………………………………………………………………

281

第 1 章 造血必須物質の欠乏による貧血

鉄欠乏性貧血Point▶血清鉄低下のみでは診断せず，必ずフェリチンの低下を確認する．
▶
▶貧血の原因となる消化管疾患や婦人科疾患などの検索を必ず行う．
▶
▶治療の第一選択は経口鉄剤である．
▶
▶高度の貧血であっても症状が乏しい場合は安易な輸血は避ける．
▶
▶フェリチン値が正常化するまで経口鉄剤は中止しない．
▶

赤血球に含まれるヘモグロビン（hemoglobin；Hb）は，体内の各組織に酸素を運搬する働きを担う．Hb はヘムとグロビンから構成され，酸素と結合する鉄はヘムの合成に必要不可欠である．鉄は錆びる（すなわち酸化する）と赤くなる．同様に，Hb の鉄も酸素と結合すると赤くなる．これが，血液が「赤色」を呈している理由である．
鉄欠乏性貧血（iron deficiency anemia）は，Hb 合成に必須の鉄が不足することに起因する「赤血球系造血障害」の一つであるものの，簡便な診断方法と治療法がすでに確立されていることから，必ずしも血液専門医の診療を必要とはしない．実際，多くの一般内科医がその診療にあたっており，日常診療で苦慮することもほとんどない．しかし，その手軽さから，診断や治療が必ずしも適切ではない事例も散見される．

疫学
鉄欠乏性貧血の正確な頻度は明らかではないが，わが国における女性の罹患率は 10 % 程度，20〜50 歳未満の女性に限れば 20 % 程度と推測されている．
また，貧血の診断基準は満たさないものの，潜在的な鉄欠乏状態は女性の約半数に上るとされる．一方，成人男性の鉄欠乏性貧血は 2 % 以下と少ない．
先進国のなかでも，日本の鉄欠乏性貧血罹患率は高いとされる．飽食の時代といわれながら，鉄欠乏性貧血の頻度が増加傾向にあるのは，食生活の変化や過度のダイエットなどによる摂取不足が原因と推測される．海外では鉄の摂取不足を補うための施策を積極的に展開している国もある．わが国においても，個々人の努力に任せるのみならず，国全体としての予防対策が必要かもしれな
い．

10

第1章

造血必須物質の欠乏による貧血❶ 鉄の体内分布
所在部位

血液中

鉄結合物

機能

鉄量（mg）

総鉄量に対する割合（%）

赤血球

ヘモグロビン

酸素の運搬

2,600

65

血漿

トランスフェリン

鉄の運搬

0.003

0.1

フェリチン
ヘモジデリン

鉄の貯蔵

520
480

1312

ミオグロビン

酸素の貯蔵

0.13

6

微量3.9

組織内（細胞質内，ミトコンドリア内）

その他（酵素など）

成人全鉄量 3～4 g（男性 50 mg/kg，女性 30 mg/kg）
Hb 1g＝鉄 3.4 mg（Andrews NC. Wintrobe’s Clinical Hematology. 12th ed. 20081）をもとに作成）

MEMO
フェリチン

生体内の鉄代謝
鉄代謝に関する知識は，鉄欠乏性貧血の病態生理を理解するうえで有益である．

鉄の体内分布
成人の体内には 3〜4 g（男性 50 mg/kg，女性 30 mg/kg）の鉄が存在し，その 2/3 は赤血球中の Hb に結合している．残りの大部分はフェリチンやヘモジデリンに結合した「貯蔵鉄」であり，その他，❶1）に示すように少量ずつさまざまな様式で存在している．

体内での鉄動態（❷）
ヒトは食物から鉄を取り込んでいる．1 日の食事中に含まれる鉄量は約 10〜15 mg で，そのうちわずか 10〜15 % 程度が吸収される．鉄の吸収は十二指腸〜 上 部 空 腸 の 管 腔 側 上 皮 細 胞 に 発 現 す る 二 価 金 属 輸 送 体（divalent metaltransporter 1；DMT1）を介して行われる．DMT1 は二価の金属イオンのみが通過できる．食物に含まれる鉄は，ヘム鉄と非ヘム鉄に分けられる．肉や魚などの動物性食品に多く含まれるヘム鉄は二価鉄（Fe2+，第一鉄）のため，十二指腸粘膜からそのまま吸収され，その吸収率は 20〜30 % 程度である．一方，非ヘム鉄は野菜や海藻などの植物性食品に多く含まれる鉄で，その吸収率は5 % 程度にすぎない．これは，非ヘム鉄の多くが三価鉄（Fe3+，第二鉄）として食物中に存在するため，そのままでは DMT1 を通過することができず，チトクローム b によっていったん二価鉄に還元される必要があるからである．腸上皮細胞に吸収された二価鉄は，基底膜側の鉄トランスポーターであるフェロポーチン-1（ferroportin-1）＊1 を介して腸上皮細胞から循環血漿中に入る．この際，二価鉄は三価鉄へと酸化されトランスフェリンと速やかに結合する．このようにして食物を通じて吸収される鉄は，1 日にわずか 1 mg 程度である．
この鉄吸収の繊細な調節には，肝臓で合成されるヘプシジンが関与している．
ヘプシジンはフェロポーチン-1 を分解することよって細胞内から血漿中への分 子 量 が 約 450,000 の蛋白質．H 鎖と L 鎖の 2種類のサブユニットが24 個集合したヘテロポリマー構造で，その内部に三価鉄原子を最大4,500 個収容可能．

トランスフェリン
分子量が約 80,000 の糖蛋白質．1 分子あたり 2原子の三価鉄と非常に高い親和性で結合する．

ヘプシジン
主に肝臓で産生されるペプチドホルモンで，消化管での鉄の吸収やマクロファージからの鉄の放出を抑制することによって，鉄の細胞内から細胞外への排出を阻害する機能を有する．貧血に伴ったエリスロポエチンの産生亢進時や低酸素状態ではヘプシジンの発現が抑制されるため，鉄吸収が亢進する．逆に血漿中の鉄量増加時はヘプシジン発現を増加させることで鉄吸収を抑制している．
なお，インターロイキン6 などの炎症性サイトカインは，体内鉄量と無関係にヘプシジンを増加させる．慢性炎症による貧血の進行にはこの機序が関与している．
＊1 フェロポルチン-1とも表記される．

鉄欠乏性貧血﻿11食物中の鉄 10 mg
管腔側： DMT1
十二指腸：上皮細胞
鉄吸収を抑制吸収 1 mg基底膜側：フェロポーチン-1

骨髄：赤芽球前駆細胞
Hb の合成

筋肉など
利用

利用

血漿：Fe ＋トランスフェリン
貯蔵

末梢血：赤血球再利用

肝臓
ヘプシジン

一部貯蔵

網内系マクロファージ①老廃赤血球の破壊②Hb からの鉄の取り込み鉄放出を抑制
腸粘膜・皮膚・便・尿・汗からの排泄 1 mg

❷ 体内における鉄動態
DMT1: divalent metal transporter 1（Andrews NC. Wintrobe’s Clinical Hematology. 12th ed. 20081）をもとに作成）

鉄排出を低下させ，細胞内に鉄を蓄えることによって鉄吸収を抑制している．

MEMO

一方，生体内には鉄の能動的な排出機構は備えられていないものの，腸粘膜女性の鉄喪失① 1 回の月経量は 40〜80 mL な の で，1 回 の月経による鉄喪失は 20〜40 mg（Hb 1 g は 鉄3.4 mg を含有する），②
妊娠中の胎児への鉄補給は 300 mg，③授乳による鉄喪失は 30 mg/mL．

や皮膚の脱落，あるいは便・尿・汗などとともに 1 mg 程度が排泄されるため，出納のバランスがとれている．
このように，体内の鉄はわずかな出入りがあるものの，生理的な状態ではほぼ同量を維持している．そのため，出血などによる鉄の喪失，摂取量の低下，あるいは需要の増大などが加わると，容易に鉄欠乏状態に至ってしまう．実際，成人女性の場合は月経による出血で 1 日平均 2 mg，妊娠した場合は胎児への鉄補給も加わり 1 日平均 3 mg の鉄が必要となるため，特別に意識して鉄分を❸ 鉄の 1 日必要量摂取しない限り常に鉄不足の状態にある（❸）．
なお，赤血球産生に必要な Hb 合成には 1 日あたり 20 mg の鉄を必要とす

成人女性
妊婦
非妊婦
閉経後

3 mg
2 mg
1 mg

成人男性

1 mg

小児

0.5 mg

乳児

1 mg

るが，その大部分は古くなった赤血球を脾臓（網内系）のマクロファージが破壊することによって得られる鉄を再利用している．

原因
鉄欠乏性貧血は，ヘムの構成成分の一つである鉄イオンが不足し，ヘム合成が障害された結果，Hb が合成されなくなるために生じる貧血である．鉄欠乏をきたす原因としては，①出血による鉄の喪失（月経，消化管疾患，婦人科疾12第1章

造血必須物質の欠乏による貧血

正常

潜在性鉄欠乏潜在性鉄欠乏鉄欠乏性貧血フェリチン低下

フェリチン低下
血清鉄低下

フェリチン低下
血清鉄低下
Hb 低下
（貧血）

貯蔵鉄血清鉄Hbの鉄❹ 鉄欠乏の病期

患など），②鉄供給の減少（偏食や胃切除後あるいは Helicobacter pylori〈H.
pylori〉感染などによる鉄吸収不足など），③鉄需要の増大（妊娠や成長期など）がある．なお，マラソンやテニスなどのスポーツ選手では，物理的破壊によって少量の血管内溶血が起こり，その結果，ヘモグロビン尿が産生され鉄喪失を引き起こすことがある．
ヒトの消化管内に寄生して消化管壁から血を吸う「鉤虫」が鉄欠乏性貧血の原因となる場合がある．通常は栄養状態の悪い発展途上国でよくみられるが，海外渡航歴がある場合には注意深い問診が必要である．

鉄欠乏の病期
前述したように，通常，体内の鉄量は一定に保たれている．しかし，何らかの原因で鉄が不足すると，まず貯蔵鉄の減少が始まる．これはフェリチン値の低下に反映される．鉄不足が持続すると，貯蔵鉄は枯渇しているが貧血には至っていない「潜在性鉄欠乏」状態を経て，最終的に鉄欠乏性貧血を発症する（❹）．

症状
鉄欠乏性貧血では，貧血の一般的な症状のほか，鉄欠乏自体による特有の症状がみられる．
貧血を呈する疾患に共通の症状として，易疲労感，全身倦怠感，頭痛，めまいなど組織の酸素不足による症状のほか，それを代償しようとして生体が反応する脈拍・心拍出量・呼吸数の増加に伴う動悸・息切れがある．しかし，貧血がゆっくりと進行した場合，これらの症状は自覚されにくい．すなわち，症状の程度と Hb 値のレベルとは必ずしも相関せず，貧血の進行速度が大きく影響する．
診察上は，皮膚・粘膜・眼瞼結膜の蒼白，浮腫のほか，頻脈，頻呼吸，機能性収縮期雑音，頸静脈雑音などを認めることがある．
鉄欠乏性貧血に特有の症状として，
匙状爪（spoon nail）が有名であるものの，健康診断のシステムが発達した現在では実際の臨床現場で認めることはめった
鉄欠乏性貧血﻿13