第 32 号
2023 年度

⻑崎⼤学

活動報告

原爆後障害医療研究所

放射線リスク制御部⾨ 放射線災害医療学研究分野（原研医療）
放射線分⼦疫学研究分野（原研疫学）

緒⾔2023 年度は、ほぼコロナ禍を脱したと⾔えるでしょう。⼈の往来が増え、学会も現地開催となり、⽇常が戻りました。しかし、ロシアによるウクライナ侵攻は続いており、ロシア
やベラルーシ関係機関との共同研究に関しては、難しい状況が続いています。そういった中、客員教授には、カザフスタンの⾸都、アスタナにあるナザルバエフ⼤学から、アキルジ
ャノワ先⽣、ラヒモワ先⽣に来ていただき、カザフスタン、そしてナザルバエフ⼤学との新たな関係構築を⾏なうことができました。カザフスタンのサイエンスは急速に伸びている
印象があり、今後も協⼒関係を模索していきたいと思っています。
教室の各研究プロジェクトに関しては、私、鈴⽊先⽣、サエンコ先⽣の各グループでそれ
ぞれ進⾏中です。例年どおり、全体が総合的に成果を出していけるように尽⼒して参ります。⼀つだけここで論⽂について述べさせていただくと、2023 年度は内分泌学領域で最も権 威 あ る 総 説 誌 で あ る Endocrine Reviews 誌 よ り 依 頼 を 受 け 、 サ エ ン コ 先 ⽣ と 私
で”Radiation-related thyroid cancer”という総説を発表することができました。この総説は、甲状腺に対するさまざまな被ばくのシナリオ、線量、そしてそのリスクに⾔及したものであり、放射線治療や原爆被ばくによる甲状腺癌に留まらず、チョルノービリ原発事故による⼩児甲状腺癌、そしてさらには福島第⼀原発事故後に多数発⾒された⼩児・若年者甲状腺癌についてまでも、臨床、病理、疫学はもとより、遺伝⼦多形、変異や発現等の分⼦腫瘍学的内容までも網羅した総説となっています。本内容はさらに、⽶国内分泌学会のニュース誌・本学のホームページでも取り上げていただきました。
https://www.nagasaki-u.ac.jp/ja/science/science336.html
本研究室が、「放射線と甲状腺」で世界をリードする研究施設の⼀つと認められているものと⾔えると思います。
2023 年度末で、私が教授に着任して 5 年が経過したことになります。
光陰⽮の如しです。
研究活動⾃体は、着任前からスムーズに途切れることなく続き、上⼿く移⾏してきたと思います。しかし、研究の世界は急速に変わってきています。戦略的にも戦術的にも変化が求められていると感じます。今後は、この「変化」を念頭に置いて頑張っていきたいと思っています。関係各位には、今後ともご指導、ご⽀援のほど、よろしくお願い申し上げます。
2024 年 6 ⽉
光武 範吏

研究活動報告
甲状腺癌研究グループ
光武 範吏
本グループは、主として甲状腺癌の発症・進展、特に悪性度や予後、治療への反応性を規定する分⼦病態を明らかにすることを⽬標としている。遺伝⼦パネルやドライバー遺伝⼦
に対する分⼦標的薬を⽤いる癌ゲノム医療が⽇常臨床に導⼊され、近年は研究テーマを癌の⾼度悪性化や治療抵抗性機序の解明にシフトしようとしている。2023 年度末までに、原川、酒匂とも論⽂の受理とはならなかったが、新たな進路へと進んでもらい、並⾏して博⼠
論⽂の受理を⽬指すこととなっている。（酒匂はその後、論⽂受理となった。）以下、2023
年度の研究内容を研究テーマごとに概説する。
1. 甲状腺癌の進⾏・悪性化メカニズムの解明
これまで我々を含む多数の研究グループより報告されたように、TERT プロモーター変異
は、現時点で甲状腺癌の悪性度・予後を規定する最も有⼒な分⼦マーカーである。この変異により TERT 遺伝⼦のプロモーター領域に転写因⼦の結合領域が作られ、TERT の転写を促進すると考えられている。ただし、この TERT プロモーター変異は、⾼齢者でしか⾒られない。これまでの我々の研究成果として、この TERT プロモーター変異のない甲状腺乳頭癌、特に⽐較的若い症例で TERT 発現が亢進しているものがあり、これらも再発率が⾼いことを明らかにしていた。しかし、この TERT プロモーター変異による発現上昇例と変異なし発現上昇例とでは、臨床病理学的な悪性度や予後が⼤きく異なっており、なぜこの違いがあるのかが不明であった。松瀬助教と⼤学院⽣の酒匂は、TERT プロモーター変異の有無で、発現する TERT mRNA のスプライシングバリアントの⽐率が異なることを⾒出した。
さらに TERT
プロモーター変異なし腫瘍で発現が増加しているバリアントを甲状腺癌細胞株で強制発現させたところ、細胞増殖抑制・コロニー形成能の低下・浸潤能の低下等が観察され、癌の⾼度悪性化を抑える効果があることが確認された。
（ここまで昨年度の報告と同じ。
）この内容をまとめた論⽂は、現在、The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 誌に修正版を再投稿中である。
（その後、本論⽂は 2024 年 4 ⽉に受理された。
）
⼤学院⽣の中路は、引き続き TERT プロモーター変異と放射性ヨウ素治療抵抗性との関連を研究している。これまで、⻑崎⼤学病院、⻑崎医療センターから組織検体と臨床情報を収集し、遺伝⼦解析はほぼ完了した。やはり TERT プロモーター変異と放射性ヨウ素治療抵抗性には強い関連がありそうである。さらに隈病院からも症例を集め、追加の解析を⾏なっている。こちらも遺伝⼦解析は終了し、臨床データの統合、データ解析を⾏って次年度に論⽂化する予定である。⾎漿中の腫瘍由来 cell-free DNA の検出に関しては、感度の問題を未だ解決できておらず、休⽌状態となっている。
⼤学院⽣の鄭は、The Cancer Genome Atlas の公開データのドライ解析結果から、Cancerassociated fibroblasts (CAFs)の細胞分画に着⽬し、TERT プロモーター変異が fibroblasts を活性化する分⼦機序を調べている。我々が保有する臨床サンプルでもある種のサイトカイ
ンの上昇が⾒られ、培養細胞を⽤いた検証を進めている。
⼤学院⽣の Khalitova は、福島県の甲状腺検査で発⾒された⼩児・若年者甲状腺癌の TERT
発現解析を⾏っている。甲状腺組織にはよくリンパ球が浸潤していることがあるが、リンパ球も TERT を発現しているものがあり、その影響を推定し、除外する⽅法を⽤いている。⼩児・若年者甲状腺癌においては、成⼈ほど TERT 発現が悪性度・予後には影響しない、という結果が出ている。これは、来年度修⼠論⽂となる予定である。
このように、近年は TERT プロモーター変異を中⼼に様々な研究を⾏ってきたこともあり、松瀬助教と光武で Endocrine Journal に、依頼総説”TERT promoter mutations in thyroid
cancer”を発表することができた。
また、2023 年度は、神奈川県⽴がんセンターや横浜市⽴⼤学との共同研究として、オルガノイドを⽤いた研究を開始した。甲状腺癌の細胞株は、どれも TSH への反応性やヨウ素
取り込み能が失われている未分化な状態となってしまっている。オルガノイドでは、これらの機能が残されており、それを対象とした研究が可能となると考えている。
2. 放射線の遺伝影響
⼤学院⽣の原川は、チョルノービリ原発事故後に発症した⼩児・若年者甲状腺癌の公開データのドライ解析を⾏っている。チョルノービリ⼩児・若年者甲状腺癌については、網羅的解析結果が 2021 年に Science 誌に報告されたが、我々は解析対象をさらに絞りつつ、より柔軟にデータに対応できる⼿法を⽤いることによって、放射線被ばくの有無に関連した遺伝⼦発現の違いを同定した。さらに、遺伝⼦発現パターンから放射線と関連がある腫瘍かどうかを判定するモデルの構築を⾏っている。これも次年度に論⽂化したい。
ゲノム上の放射線の痕跡、いわゆる放射線刻印と呼べるものがないかを、ショートリードとロングリードの次世代シークエンシングを組み合わせた解析で明らかにしようとしている。ほぼ解析は終了し、いくつかの特徴は同定できた。現在この論⽂化を進めている。放射線⽣物グループの鈴⽊・河村と共に、原研遺伝の吉浦・三嶋先⽣、放影研の内村先⽣、名古屋⼤の荻先⽣にも協⼒していただいている。

放射線⽣物学研究グループ
鈴⽊ 啓司
【概要】
放射線⽣物学研究グループでは、放射線⽣物作⽤の分⼦・細胞基盤を明らかにする事を通じて、放射線による健康影響の真の理解を⽬指している。このため、分⼦から実験動物個体までの幅広い⼿法を⽤いた研究を多⾯的に推進することにより、放射線被ばくによる組織反応や晩発影響を統合的に理解する研究を推進している。
特に、低線量率・低線量放射線の健康影響の解明のために、発がんモデル動物を⽤いた組織反応解明に注⼒し、放射線と⽼化、⽣活習慣との相互作⽤の研究を重点的に推進してきた。また、放射線発がんにおける放射線の役割を解明するために、発がん変異に残る放射線
分⼦痕跡の解析を進めるとともに、放射線発がんの新モデルを検証するために、発がんにおける放射線の役割を、組織微⼩環境の変化の観点から研究を進めている。さらに、放射線影
響研究の拠点として、全国の放射線研究関連施設との共同研究を推進し、新しい⽣物学的線量評価法の開発、より効率的ながん放射線治療等に関する研究の成果が論⽂化されている。
1．放射線被ばくによる健康影響に対する⽼化や⽣活要因との係わりの解明
低線量率・低線量放射線被ばくの影響を評価するための共同研究プロジェクトとして、動物発がんモデルを応⽤した研究を、環境科学技術研究所、電⼒中央研究所、放射線医学研究所、原爆放射線医科学研究所、および⼤分県⽴看護科学⼤学との共同研究により推進している。
特に、発がんに寄与する要因の中でも、⽼化と⽣活習慣は主要な要因であり、放射線への暴露がこれら要因にどのように作⽤するかを明らかにする事が重要である。たとえば、環境研で⾏われた⻑期の低線量・低線量率放射線照射実験により観察された寿命の短縮は、放射線発がんの本質が、⽼化の早期化であるとの仮説につながっている。また、原爆被爆者における免疫⽼化の可能性も指摘されている事を鑑みると、放射線が個体⽼化の早期化を誘導し、それをもって、⽼化に関連する疾病の発症を早期化し、これが、放射線発がんなどの放射線晩発性影響発症のリスクにつながっていると考えることができる。もしそうであれば、放射線発がんは、これまで理解されてきた”誘発”ではなく、”早期化”ということになり、発がんリスクの線量依存性の再考につながり、低線量・低線量率放射線被ばくによる影響の評
価にも⼤きな影響を与えることになる。
そこで、発がんモデル動物中に蓄積する⽼化細胞を検出する事により、組織⽼化を評価する研究を進めている。特に、組織⽼化の促進が発がんリスクを上昇させる可能性がある、肝臓、肺、胸腺、脾臓、および⾻髄を中⼼に解析を進めており、多様な組織反応が組織⽼化につながっている可能性を⾒いだしてきた。また、組織における放射線による⽼化細胞の誘導は、⽼化細胞からの液性因⼦の分泌によって、周囲の組織微⼩環境を変化させることが明らかになっているため、誘発した⽼化細胞を除去することによって、増殖性の微⼩環境を抑制しようとする試みを⾏っている。これまでにも複数の⽼化細胞を除去できる薬剤、いわゆるsenolytic drug が開発されているが、その中でも、広く応⽤されている ABT-263 を⽤いて、放射線照射により⽼化様細胞死が誘導された甲状腺がん細胞に、アポトーシスを効率良く誘導できることを⽰した。今後、senolytic drug の in vivo 応⽤が広まり、放射線照射後に誘導された⽼化様細胞を特異的に除去することにより、放射線影響の低減が可能であるかどうかの検証が待たれる。
これらと平⾏して、昨今のゲノム医科学研究の進展を背景に、個体の⽼化をゲノム修飾変化と結びつける研究も進んでいる。具体的には、⽼化に連関したエピジェネティックマークの研究である。すでに、先駆的な研究から、複数遺伝⼦周辺のメチル化解析から、その個体の寿命が、かなりの精度を持って推定できるようになってきている。そこで、全ゲノムのメチル化シーケンス（WGBS）により⽼化の早期化を評価する実験系を⽴ち上げ、放射線発がんの代表例として、放射線誘発肝腫瘍を対象にして、WGBS による解析を進めている。その結果、いくつかの特徴的なメチル化パターンを抽出しており、これらが⽼化のメチル化クロックにどのように関連するかの考察を加えている。今後、放射線照射に起因する肝腫瘍において、メチル化クロックの推定が進み、放射線による発がんに、放射線が⽼化を早期化したことが関わっていることが証明されるようになるのではなかろうか。
2．ゲノム科学を応⽤した放射線発がんメカニズムの解明
ゲノム科学の伸展は、ひとえにシーケンス技術の進展によって下⽀えされている。全ゲノムシーケンス（WGS）が⾝近な技術になり、⼤量の情報を扱う必要が出てきた。シーケンスの結果は、それを適切に処理することが必要不可⽋であるが、昨今、そのための情報が論⽂発表とともに公開されることがほとんどで、誰もがそれを利⽤できるような時代になってきた。
そこで、COSMIC が公表している mutational signature の分類を導⼊するための環境整備
を⾏い、放射線照射に起因する肝腫瘍において、併存する正常部位との差分を取ることによって、放射線に特異的な signature の抽出を施⾏した。その結果、興味深いことに、放射線関連の signature は抽出されず、⽼化関連の signature が観察された。これらの結果は、放射線が⽼化を早期化し、その結果、加齢にともなって誘導される肝腫瘍が、早期に顕在化するとのモデルを⽀持し、放射線発がんの（シン）モデルの構築にさらに⼀歩近づいた感がある。
3．多⾯的アプローチによる組織反応の解明
放射線影響に組織反応が関わっていることは明らかであるが、昨今の研究から、晩発影響にも組織反応が関与している可能性が出てきた。組織反応は細胞死を基盤とした放射線影
響であるが、放射線により誘発される細胞死が⽼化様細胞死であり、⽼化細胞が間接的に発がんに関わることが明らかになってきたからである。このため、組織反応を多⾯的な細胞反応の総体であると再定義するため、組織を構成している多様な細胞の放射線動態を時空間的に解析する研究を進めている。
対象となる組織は、消化管と⽪膚であるが、多重組織蛍光染⾊法の確⽴により、複数の細胞の反応を同時に検出することが可能になった。その結果、まず消化管では、これまで疑うことさえなかった、絨⽑上⽪細胞のアポトーシスによる細胞死誘導は、全くの間違いであることが判明した。絨⽑上⽪細胞は、放射線照射後も、上向を持続し、絨⽑先端から shedding
によって剥離、脱落していたのである。逆に、絨⽑でアポトーシスを起こしている細胞が確かに存在するのであるが、これらは、上⽪の細胞ではなく、絨⽑内部の乳糜管に分布する T細胞であることが明らかになった。さらに、乳糜管の微⼩⾎管のアポトーシス誘導も同時に否定され、従来の定説が全く覆されることになった。
⼀⽅、⽪膚では、照射部位に発⽣する放射線⽪膚炎が良く知られているが、特に、乳がんや頭頚部がんの放射線治療後に発⽣した放射線⽪膚炎は、患者の QOL を低下させるに留まらず、治療の中断にもつながる重篤な副反応である。このため、放射線⽪膚炎の発症メカニ
ズムを解明する⽬的で、放射線⽪膚炎の動物モデルを⽤いて、炎症性組織反応の時空間的解
析を⾏っている。その結果、表⾯の可視的な炎症が消失した後も、組織内では、障害が持続していることが明らかになり、予想外に⻑期的に影響が続いていることが明らかになった。
また、単に表⽪のみの影響に留まらず、真⽪や脂肪組織の影響が総体的に放射線⽪膚炎を構成していることが明らかになり、個別の反応の消⻑の解析が今後求められるところである。
4．これまでとこれから
放射線影響研究の新機軸を提供すべく、⽼化と組織反応をキーワードに国内外の研究者との共同研究を積極的に進めている。その成果は、さらに多くの論⽂としてもまとめられ、研究成果は広く国⺠への還元も果たしている。さらに、ここ数年は、このような共同研究の中から更なる発展が多数⽣み出されるようになってきており、放射線健康影響の真の理解に向けて、⼈的交流も含めて、広く国内の放射線影響共同研究の牽引役として更に研究を進めていく。同時に、国内の放射線影響研究者が、協働してお互いの専⾨分野を補完するような全⽇本の研究体制に向けて引き続き尽⼒する。このような努⼒がいつか実る事を夢⾒つ
つ、多くの同⼠と共に、この分野の研究の活性化に努めていきたいと思う。

Activities of the Radiation Molecular Epidemiology Group in FY2022
Vladimir Saenko
Summary
Our lab is traditionally pursuing studies of radiation health effects in populations, focusing
mostly on thyroid cancer. Given the recent coronavirus pandemic outbreak and extremely
difficult current political situation, we anyway strive to maintain both international anddomestic cooperation. Thanks to joint work with our dear friends and a long-standing
collaborator from Ukraine, Professor Tetiana Bogdanova and with other colleagues of
V.P.Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism in Kyiv, we performed a study aimed
at characterization of clinicopathological and immune checkpoint status of radioiodine-resistantrecurrent papillary thyroid carcinomas from the Chornobyl Tissue Bank donors from Ukraine.
Another study whose purpose was to determine the expression of immune checkpoint
molecules in the tumor tissues and to identify the predictors of disease-specific survival ofpatients with PDTC was conducted in collaboration with colleagues of Minsk City OncologicalCenter. Here, I present the results and the progress of these works.
1. Clinicopathological and immune checkpoint status characteristics of radioiodineresistant recurrent papillary thyroid carcinomas from the Chornobyl Tissue Bank donors
from Ukraine
The radioiodine-refractory (RAI-R) thyroid carcinomas develop in 5–15% of patients with welldifferentiated thyroid cancer. The RAI-refractoriness is a life-threatening condition thatsignificantly reduces survival rate of patients, especially of those with RAI-R recurrent
metastatic papillary thyroid carcinoma (PTC). In view of unfavorable prognosis, management of
RAI-R recurrent PTC is a difficult clinical problem. Current modalities may include surgery,external beam radiotherapy, and targeted multi-kinase inhibitor treatment. In recent years, theimmune checkpoint inhibitor therapy started to gain increasing attention. Possible effectivenessof the immunotherapy for RAI-R recurrent PTC was hypothesized because themicroenvironment of differentiated thyroid cancer is enriched with different types of immune
cells. However, some tumors can evade the immune response by expressing the programmed
cell death ligand PD-L1, which binds the PD-1 receptor on T-lymphocytes and disrupts cytotoxic
activity of the latter, leading to higher tumor aggressiveness and progression. The PD-1/PD-L1
immune checkpoint is the principal target of immunotherapy for various malignant tumors,
including the RAI-R recurrent PTC. To date, our knowledge of the immune checkpoint status of
the RAI-R recurrent PTCs in young and middle-aged patients exposed or non-exposed toradiation is insufficient. Therefore, we designed a study to obtain insights into the frequency of
RAI-R recurrent PTCs among the Chornobyl Tissue Bank (CTB) donors, to analyzeclinicopathological characteristics of the primary tumors (PT), primary metastases (PMTS), andrecurrent metastases (RMTS), to ascertain risk factors for RMTS development, and to determine
the frequency of a positive immune checkpoint status (ICS) among the RAI-R recurrent PTCs andto identify the clinicopathological characteristics of PT, PMTS, and RAI-R RMTS associated withpositive ICS.
First, we found that the prevalence of RAI-R recurrent PTCs was very low among the
Ukrainian Chornobyl Tissue Bank donors (~2.5%), and that the frequencies of such tumors did
not significantly differ between the radiation-exposed and non-exposed patients. Availability ofthe three types of malignant thyroid tissues from the same patient (primary tumor (PT), primarymetastasis (PMTS) and recurrent metastasis (RMTS) enabled the analysis of clinicopathologicalsimilarities between them. The PTs displayed very weak similarities of their characteristics to
those of the PMTSs and RMTSs except for mutational status which was fully concordant. In
contrast, clinicopathological characteristics of the PMTSs and RMTSs were markedly consistentand moderately to nearly perfectly corresponded to each other in the two metastatic tissues. Our
multivariable modeling demonstrated that N1b primary metastases, the dominant solidtrabecular growth pattern, and cystic changes in the PT were risk factors for RAI-R RMTS. Of
note, radiation exposure and thyroid dose did not associate with RMTS risk.
The immune checkpoint statuses (ICSs) of the PTs, PMTSs, and RMTSs were in an
excellent agreement in all three types of tumors. There was only one patient in the whole groupin whom the positive ICS of the PT was lost in the PMTS and RMTS. In contrast, in several patientswith ICS-negative PTs or PMTSs, ICS-positivity was observed in the RMTSs. These data provide
good evidence that there is no reason to expect frequent change or decline of ICS in RMTS as
compared to PT and/or PMTS.
Predictors of the positive ICS of RMTS were the pronounced oncocytic changes and ahigh Ki-67 labeling index of the PTs, and the solid-trabecular growth pattern, very high Ki-67 LI,
and a high density of p16INK4A-positive tumor epithelial cells in the invasive metastatic areas of
the PMTSs. Formal risk scores (i.e., the odds of ICS positivity of a given tumor tissue dependingon the number of the identified by the model predictors) were consistently increasing withincreasing number of such predictors. These findings may be useful for tentative or preliminary
determination of candidate patients with RAI-R PTC for ICS testing if deemed necessary.
2. Expression of immune checkpoint molecules in the tumor tissues and identification of
the predictors of disease-specific survival of patients with PDTC
Poorly differentiated thyroid carcinoma (PDTC) is an aggressive form of thyroid cancer thatcurrently has limited treatment options. The initial treatment is total thyroidectomy. PDTC isfrequently poorly responsive to radioiodine therapy, thus necessitating more effective treatment
approaches one of which could be the immune therapy. For this purpose, it was necessary to
determine whether PDTCs express PD-1 and PD-L1 proteins. The immunohistochemicallaboratory-developed tests were applied to a collection of PDTC tissues provided by the Minsk
City Oncological Center. Overall, the high PD-L1 and PD-1 status was found in ~ 14% of cases.
These results indicated that the potential candidates for immunotherapy could be found even
within a relatively small group of PDTC patients.
In order to refine prognostic factors that determine patients at the highest risk for
disease-specific death, a multivariable statistical modeling was performed. We found that Ki-67
LI ≥5% and the larger tumor size were nearly independent predictors of cause-specific death.
Tumor necrosis, mitotic count, extrathyroidal extension, vascular invasion, regional and distantmetastases, PD-L1 positivity >25%, and p16INK4A positivity >50% were also associated withoutcomes. However, most of these parameters correlated with tumor size or Ki-67 LI and theireffects were not essentially independent. Interestingly, tumor growth pattern, convoluted nuclei,
TERT promoter mutation either isolated or in combination with the BRAFV600E or RAS-family
mutations did not affect survival. The results emphasize the importance of such basic tumor
characteristics as Ki-67 LI and tumor size in predicting outcomes that could be immediately used
to evaluate cause-specific survival of patients with PDTC.

教室メンバー【放射線リスク制御部⾨ 放射線災害医療学研究分野（原研医療）】
教授：

光武 範吏

准教授：

鈴⽊ 啓司

助教：

柿元（松瀬） 美智⼦
中⼭ 貴⽂（原研病理）名誉教授：

⼭下 俊⼀（福島県⽴医科⼤学）

研究員：

Tatiana ROGOUNOVITCH
河村 ⾹寿美⼤学院⽣：

酒匂 あやか（第⼀内科）
原川 康太郎
中路 啓太（第⼀内科）
鄭 博元 / Boyuan ZHENG
Ramiya KHALITOVA
Meerim AKZHOLOVA

学部⽣：

加形 滉章

事務補佐員：

横⼭ 弘⼦【放射線リスク制御部⾨ 放射線分⼦疫学研究分野（原研疫学）】
客員教授：

Ainur AKILZHANOVA（4 ⽉〜9 ⽉）
Soule RAKHIMOVA（10 ⽉〜2024 年 3 ⽉）

准教授：

Vladimir SAENKO

事務補佐員：

平岡 恵美

業績
論⽂など
【欧⽂】
Okada K, Sato H, Kumazawa T, Mori Y, Permata TBM, Uchihara Y, Noda SE, Suzuki K, Ikota H,
Yokoo H, Gondhowiardjo S, Nakano T, Ohno T, Shibata A: Calreticulin Upregulation in Cervical
Cancer Tissues From Patients After 10 Gy Radiation Therapy.
Adv Radiat Oncol. 2023 May-Jun;8(3):101159. doi: 10.1016/j.adro.2022.101159.
Published online 2022 Dec 27.
PMID: 36793509（うらかみ 31 号掲載済み）

Corresponding author: Sato H and Ohno T （国際共著）
Iwao A, Saijo H, Nakayama T, Higashi A, Kashiyama K, Mitsutake N, Tanaka K: Fresh humanamniotic membrane wrapping promotes peripheral nerve regeneration in PGA-collagen tubes. J
Plast Surg Hand Surg. 2023 May 23;58:13-17. doi: 10.2340/ jphs.v58.6496.
PMID: 37219543
Corresponding author: Iwao A
Hirokawa M, Matsuse M, Mitsutake N, Suzuki A, Higuchi M, Hayashi T, Kamma H, Miyauchi A,
Akamizu T: Non-hyalinizing trabecular thyroid adenoma: a novel thyroid tumor with diagnostic
pitfalls of hyalinizing trabecular adenoma and medullary thyroid carcinoma.
Diagn Pathol. 2023 Jun 20;18(1):74. doi: 10.1186/s13000-023-01361-5.
PMID: 37340328
Corresponding author: Hirokawa M
Senju C, Nakazawa Y, Oso T, Shimada M, Kato K, Matsuse M, Tsujimoto M, Masaki T, Miyazaki Y,
Fukushima S, Tateishi S, Utani A, Murota H, Tanaka K, Mitsutake N, Moriwaki S, Nishigori C, Ogi
T: Deep intronic founder mutations identified in the ERCC4/XPF gene are potential therapeutictargets for a high-frequency form of xeroderma pigmentosum.
Proc Natl Acad Sci U S A. 2023 Jul 4;120(27):e2217423120. doi: 10.1073/pnas.2217423120.
Epub 2023 Jun 26.
PMID: 37364129
Corresponding author: Ogi T

Shang Y, Morioka T, Daino K, Nakayama T, Nishimura M, Kakinuma S: Ionizing radiation promotes,
whereas calorie restriction suppresses, NASH and hepatocellular carcinoma in mice.
Int J Cancer. 2023 Oct 15;153(8):1529-1542. Doi: 10.1002/ijc.34651. Epub 2023 Jul 17.
PMID: 37458118
Corresponding author: Kakinuma S
Kohzaki M, Suzuki K, Ootsuyama A, Okazaki R: Spontaneous p53 activation in middle-aged
C57BL/6 mice mitigates the lifespan-extending adaptive response induced by low-dose ionizing
radiation.
NPJ Aging. 2023 Nov 7;9(1):26. doi: 10.1038/s41514-023-00123-3.
PMID: 37935713
Corresponding author: Kohzaki M
Matsuse M, Mitsutake N: TERT promoter mutations in thyroid cancer.
Endocr J. 2023 Nov 28;70(11):1035-1049. doi: 10.1507/endocrj.EJ23-0136. Epub 2023 Aug 1.
PMID: 37532521
Corresponding author: Mitsutake N
Noguchi M, Ihara T, Suzuki K, Yokoya A: Temporal Dynamic Regulation of Autophagy andSenescence Induction in Response to Radiation Exposure.
Radiat Res. 2023 Dec 1;200(6):538-547. doi: 10.1667/RADE-23-00173.1. Epub 2023 Oct 30.
PMID: 37902247
Corresponding author: Noguchi M
Saenko V, Mitsutake N: Radiation-Related Thyroid Cancer.
Endocr Rev. 2024 Jan 4;45(1):1-29. doi: 10.1210/endrev/bnad022. Epub 2023 Jul 14.
PMID: 37450579
Corresponding author: Mitsutake N
Bogdanova T, Rogounovitch TI, Zurnadzhy L, Mitsutake N, Tronko M, Ito M, Bolgov M,
Chernyshov S, Gulevatyi S, Masiuk S, Yamashita S, Saenko VA: Characteristics and immune
checkpoint status of radioiodine-refractory recurrent papillary thyroid carcinomas from
Ukrainian Chornobyl Tissue Bank donors.
Front Endocrinol (Lausanne). 2024 Jan 8;14:1343848. doi: 10.3389/fendo.2023.1343848.
eCollection 2023.
PMID: 38260161

Corresponding author: Saenko VA （国際共著）【和⽂】
光武 範吏, 中村 健⼀, 鈴⽊ 眞⼀
甲状腺癌における RET 遺伝⼦異常―選択的 RET 阻害薬による治療に向けて―癌と化学療法 50(5), 611-614, 2023-05
奥⼭ 紘平, 鈴⽊ 啓司
頭頸部扁平上⽪癌薬物治療が腫瘍微⼩環境に及ぼす影響
細胞 55(12), 979-983, 2023-10
鈴⽊ 啓司【放射線による組織反応研究の Update〜細胞間コミュニケーションに着⽬して〜】放射線による組織反応の惹起と時空間ダイナミクス(総説)
放射線⽣物研究 59(1), 2-57, 2024-03

発表【国際】
Takafumi Nakayama and Keiji Suzuki
Analysis of senescent cell kinetics after radiation exposure in mouse liver.

（ポスター）The 8th International Symposium of the Network-type Joint Usage / Research Center for
Radiation Disaster Medical Science
2024 年 2 ⽉ 15 ⽇ ⻑崎（⻑崎⼤学医学部記念講堂）

【国内】
鈴⽊ 啓司
分⼦シグネチャーから紐解く放射線発がんメカニズム
第 7 回 放射線災害・医科学研究拠点カンファランス
2023 年 6 ⽉ 3 ⽇（オンライン開催）

Saenko Vladimir, Rogounovitch Tatiana, 光武範吏
Reconstruction of thyroid radiation doses in the Chernobyl area
第 7 回 放射線災害・医科学研究拠点カンファランス
2023 年 6 ⽉ 3 ⽇（オンライン開催）
酒匂 あやか, 松瀬 美智⼦, サエンコ ウラジミール, 川上 純, 光武 範吏
甲状腺乳頭癌の⾼度悪性化を抑制する TERT mRNA のスプライシングバリアント
第 96 回⽇本内分泌学会学術総会
2023 年 6 ⽉ 3 ⽇ 愛知（名古屋国際会議場）
光武 範吏
甲状腺乳頭癌の悪性度を規定する TERT mRNA のスプライシングバリアント
第 35 回⽇本内分泌外科学会総会
2023 年 6 ⽉ 15 ⽇ ⻑野（松本市 ホテルブエナビスタ）
岩下 恵⼦, 鈴⽊ 啓司, ⾹崎 正宙, 恵⾕ 玲央, 甲斐 倫明, ⼩嶋 光明
ヘアレスマウスを⽤いた組織反応から紐解く放射線⽪膚炎の進⾏と回復におけるスキンケ
ア効果の検証⽇本放射線看護学会第 12 回学術集会
2023 年 9 ⽉ 9 ⽇ ⻑崎（⻑崎⼤学医学部）
光武 範吏
甲状腺癌の悪性度と関連する遺伝⼦異常
第 62 回⽇本臨床細胞学会秋期⼤会
2023 年 11 ⽉ 5 ⽇ 福岡（福岡国際会議場・福岡サンパレス）
鈴⽊ 啓司
Recent innovative progress in tissue reaction studies
ホリスティックアプローチによる組織反応理解の進展 （ワークショップ）
⽇本放射線影響学会第 66 回⼤会
2023 年 11 ⽉ 6〜8 ⽇ 東京（グランドニッコー東京 台場）
永⽥ 健⽃, ⻄村 まゆみ, 臺野 和広, 飯塚 ⼤輔, ⻄村 由希⼦, 中村 柚⽉, 服部 佑哉,
渡邊 ⽴⼦, 横⾕ 明徳, 鈴⽊ 啓司, 柿沼 志津⼦, 今岡 達彦
放射線による乳腺発がんに起因する細胞動態の線量率効果 （ワークショップ）
⽇本放射線影響学会第 66 回⼤会

2023 年 11 ⽉ 7 ⽇ 東京（グランドニッコー東京 台場）
岩下 恵⼦, 鈴⽊ 啓司, ⾹崎 正宙, 恵⾕ 玲央, 甲斐 倫明, ⼩嶋 光明
X 線照射ヘアレスマウスを⽤いた⽪膚組織反応 −放射線⽪膚炎の進⾏と回復におけるス
キンケア効果の検証− （ワークショップ）
⽇本放射線影響学会第 66 回⼤会
2023 年 11 ⽉ 7 ⽇ 東京（グランドニッコー東京 台場）
⼤塚 健介, 鈴⽊ 啓司
放射線誘発急性腸障害における DNA 損傷と免疫反応 （ワークショップ）
⽇本放射線影響学会第 66 回⼤会
2023 年 11 ⽉ 7 ⽇ 東京（グランドニッコー東京 台場）
原川 康太郎, Vladimir SAENKO, 光武 範吏
放射線誘発と散発性甲状腺癌における発現遺伝⼦の差異 （ポスター）
⽇本放射線影響学会第 66 回⼤会
2023 年 11 ⽉ 7 ⽇ 東京（グランドニッコー東京 台場）
中⼭ 貴⽂, 鈴⽊ 啓司
マウスにおける放射線被ばく後の⽼化細胞の蓄積動態解析 （ポスター）
⽇本放射線影響学会第 66 回⼤会
2023 年 11 ⽉ 7 ⽇ 東京（グランドニッコー東京 台場）
野⼝ 実穂, 伊原 智⼀, 鈴⽊ 啓司, 横⾕ 明徳
正常線維芽細胞におけるオートファジーと⽼化の時間依存的誘導 （ポスター）
⽇本放射線影響学会第 66 回⼤会
2023 年 11 ⽉ 7 ⽇ 東京（グランドニッコー東京 台場）
河村 ⾹寿美, 鈴⽊ 啓司
DNA メチル化解析から⾒る放射線影響 （ポスター）
⽇本放射線影響学会第 66 回⼤会
2023 年 11 ⽉ 7 ⽇ 東京（グランドニッコー東京 台場）
V. Saenko, Т. Rogounovitch, L. Zurnadzhy, M. Ito, M. Bolgov, S. Chernyshov, S. Gulevatyi, S. Masiuk,
M. Tronko, S. Yamashita, N. Mitsutake, T. Bogdanova
Primary tumors and recurrent radioiodine-resistant metastases of PTC have highly concordantimmune checkpoint status
2023 年 12 ⽉ 9 ⽇ ⽯川（⾦沢市⽂化ホール）
第 66 回⽇本甲状腺学会学術集会
T. Rogounovitch, M. Fridman, T. Leonava, V. Kondratovitch, N. Mitsutake, V. Saenko
Expression of PD-L1 and PD-1 in poorly differentiated thyroid carcinoma as a means of selecting
patients for immunotherapy
2023 年 12 ⽉ 9 ⽇ ⽯川（⾦沢市⽂化ホール）
第 66 回⽇本甲状腺学会学術集会
松瀬 美智⼦
私のこれまでの「甲状腺癌のゲノム研究」 （第⼀回 NexT-JTA シンポジウム）
2023 年 12 ⽉ 9 ⽇ ⽯川（⾦沢市⽂化ホール）
第 66 回⽇本甲状腺学会学術集会
酒匂 あやか, 松瀬 美智⼦, 廣川 満良, 樋⼝ 観世⼦, 宮内 昭, ⾚⽔ 尚史, 川上 純, 光武
範吏
乳頭癌様核所⾒を伴う⾮浸潤性濾胞型腫瘍(NIFTP)の乳頭癌核スコアと RAS、BRAF 遺伝⼦
変異の関連 （⾼得点演題）
2023 年 12 ⽉ 8 ⽇ ⽯川（⾦沢市⽂化ホール）
第 66 回⽇本甲状腺学会学術集会
江藤 真実, ⻄原 永潤, ⼩野⽥ 尚佳, ⻤頭 健⼀, 古村 芳樹, ⾨野 ⾄, ⼋⽊ 千佐⼦, 出⼝
ハンナ, ⼭岡 博之, ⾼坂 和芳, 久⾨ 真⼦, 伊藤 充, 深⽥ 修司, ⻄川 光重, 川上 純, 光武
範吏, 宮内 昭, ⾚⽔ 尚史
甲状腺癌遠隔転移に対する放射性ヨウ素内⽤療法 180 例の不応性 頻度と臨床的特徴の検討2023 年 12 ⽉ 9 ⽇ ⽯川（⾦沢市⽂化ホール）
第 66 回⽇本甲状腺学会学術集会
光武 範吏
甲状腺癌の悪性度と関連する遺伝⼦異常
2023 年 12 ⽉ 26 ⽇ オンライン開催（Zoom）
第 252 回原医研セミナー/第 16 回放射線災害･医科学研究機構･拠点研究推進ミーティング

主催セミナー
第 182 回 原研研究集会（第 62 回⼤学院セミナー）
講師：Dos Djurmakhanbet Sarbassov（Director of the National Laboratory Astana, Nazarbayev
University, Astana (Kazakhstan) ）演題：1. Health and Wellbeing is the priority research area at Nazarbayev University: our focus
is to advance healthcare by solving basic questions.
2. Defining the nutrient-dependent nuclear processes mediating cell growth and survival incancer cells
⽇時：2023 年 11 ⽉ 15 ⽇ ⻑崎⼤学原研４階永井隆記念研修室
第 186 回原研研究集会
講師：鈴⽊ 啓司
演題：放射線影響メカニズムの再考：組織反応と確率的影響の交点
⽇時：2024 年 2 ⽉ 28 ⽇ ⻑崎⼤学オンライン開催
第 187 回原研研究集会
講師：浦野 健（島根⼤学医学部 教授）
演題：地⽅⼤学の基礎講座教授の更なる挑戦：抗体作製を使命とするバイオベンチャーと新興感染症ワクチン・治療⽤抗体研究開発センターの設⽴
⽇時：2024 年 3 ⽉ 1 ⽇ ⻑崎⼤学医学部 良順会館（専斎ホール）

2023 年度競争的研究資⾦獲得状況
光武 範吏
【代表】
• ⽇本学術振興会 国際共同研究加速基⾦（国際共同研究強化 B）「チェルノブイリ放射
線誘発甲状腺がんの遺伝⼦バンク設⽴と分⼦遺伝疫学国際共同研究」（2020〜2023 年度）• ⽇本学術振興会 挑戦的研究（萌芽）「細胞腫によって放射線被ばく刻印は異なるのか？」（2022〜2023 年度）• ⽇本学術振興会 基盤研究 B「甲状腺癌オルガノイドを⽤いた放射線ヨウ素治療抵抗性機序の解明」（2023〜2025 年度）【分担】• ⽇本学術振興会 基盤研究 C「放射線誘発甲状腺癌の発症リスクを⾼める遺伝的素因はあるのか？」（2021〜2023 年度）• ⽇本学術振興会 基盤研究 A「⼈はなぜ⽼い・病（やまい）になるのかー環境ストレス
病態相関の理解」（2023〜2025 年度）• ⽇本医療研究開発機構 難治性疾患実⽤化研究事業「ゲノム不安定性疾患群を中⼼とした超希少難治性疾患の原因究明・病態理解とマルチオミクス情報を活⽤した創薬基盤の構築・運営」（2023〜2025 年度）
鈴⽊ 啓司
【代表】
• ⽇本学術振興会 基盤研究 C「scRNA-Seq 解析による放射線誘発ゲノム不安定性のト
ランスクリプトーム解析」（2022〜2024 年度）• 環境省 放射線健康管理・健康不安対策事業（放射線の健康影響に係る研究調査事業）「ゲノム変異シグネチャー解析で紐解く低線量放射線の発がん寄与割合とメカニズム」（若⼿加速事業）「メチル化シグネチャー解析による放射線の発がん寄与割合評価」（2021〜2023 年度）• ⻑崎⼤学原爆後障害医療研究所研究助成「組織反応を基軸とした放射線発がん初期イベ
ントの解明」（2023 年度）
サエンコ ウラジミール【代表】• ⽇本学術振興会 国際共同研究加速基⾦（国際共同研究強化 B）「Genome-wide geneenvironmental interaction analysis of exposures to radiation and nitrates as modifiers of
the risk for thyroid cancer in the Chernobyl region」（2019〜2023 年度）• ⽇本学術振興会 基盤 C「放射線誘発甲状腺癌の発症リスクを⾼める遺伝的素因はある

のか？」（2021〜2023 年度）• ⻑ 崎 ⼤ 学 原 爆 後 障 害 医 療 研 究 所 研 究 助 成 「 Gene-environment interactions in theinternally irradiated patients with thyroid cancer from Chernobyl areas」（2023 年度）
【分担】• ⽇本学術振興会 基盤研究 C「放射線誘発若年者甲状腺がんの分⼦疫学的研究」（2019〜2024 年度）
松瀬 美智⼦【代表】• ⽇本学術振興会 基盤研究 C「甲状腺乳頭癌における放射線ヨウ素治療抵抗性メカニズ
ムの解明」（2022〜2024 年度）• ⻑崎⼤学原爆後障害医療研究所研究助成「甲状腺乳頭癌の悪性度・予後を決定する分⼦
マーカー及び、微⼩癌の⼿術適応を推定できる分⼦マーカーの検索」（2023 年度）
中⼭ 貴⽂
【代表】
• ⽇本学術振興会 若⼿研究「Senolytic drug を⽤いた新たな放射線発がん予防法の検討」（2023〜2025 年度）• ⻑崎⼤学原爆後障害医療研究所研究助成「Senolytic drug を⽤いた新たな放射線発がん予防法の検討」（2023 年度）【分担】• ⽇本学術振興会 国際共同研究加速基⾦（国際共同研究強化 B）「Genome-wide geneenvironmental interaction analysis of exposures to radiation and nitrates as modifiers of
the risk for thyroid cancer in the Chernobyl region」（2019〜2023 年度）

河村 ⾹寿美【代表】• ⽇本学術振興会 基盤研究 C「LLPS から紐解くゲノム⽋失のサイズ制御」（2023〜2025年度）• ⻑崎⼤学原爆後障害医療研究所研究助成「放射線照射 HAP１細胞におけるゲノム⽋失とエピジェネティクス解析」（2023 年度）
ログノビッチ タチアナ
【代表】• ⻑崎⼤学原爆後障害医療研究所研究助成「CRISPR/Cas9-mediated promoter activity
tagging for detection of thyroid cancer-specific oncogene activation in single cell」
（2023
年度）

招へい
• 2023 年 4 ⽉ 1 ⽇〜2023 年 9 ⽉ 30 ⽇ 客員教授（外国⼈研究員）受⼊
Akilzhanova Ainur（ナザルバエフ⼤学アスタナ国⽴研究所ゲノムおよび個別化医療研究室・教授）• 2023 年 10 ⽉ 1 ⽇〜2024 年 3 ⽉ 31 ⽇ 客員教授（外国⼈研究員）受⼊
Rakhimova Saule（ナザルバエフ⼤学アスタナ国⽴研究所ゲノムおよび個別化医療研究室・准教授）• 2023 年 11 ⽉ 12 ⽇〜2023 年 11 ⽉ 20 ⽇ 共同研究者受⼊
Sarbassov Dos Djurmakhanbet（ナザルバエフ⼤学アスタナ国⽴研究所・所⻑）