総説冠疾患誌 2008; 14: 137-141

大阪急性冠症候群研究（OACIS）
からみた心筋梗塞のエビデンス
佐藤洋，堀正二Sato H, Hori M: Clinical features and evidences in patients with acute myocardial
infarction: insights from a large regional registry（OACIS）. J Jpn Coron Assoc 2008; 14:
137-141

査票の回収率は 90％であり，電話調査を含めた予後追跡I．OACIS 発足の背景

率は 98％である．OACIS では 1998 年 6 月より急性心筋梗

高齢者の増加，食生活の欧米化および身体活動低下など塞症例の登録を開始し，2008 年 4 月までに約 8500 症例をの変化に伴って虚血性心疾患は今後増加する可能性があ登録している．登録患者の平均年齢は 65 歳，男女比は男り，その予防は本邦における最重要課題の一つである．欧性 3 に対して女性 1 である．

米における疫学調査により糖尿病・高血圧・喫煙・肥満なIII．OACIS 研究からみた心筋梗塞の現況

どの古典的危険因子の関与が既に証明されているが，最近

1．急性心筋梗塞発症のトリガーの大規模調査からは，生活習慣以外にもある種のウィルス・細菌感染および遺伝・社会的素因も本疾患の発症・予OACIS における心筋梗塞の発症時間の日内変動を示す

後に関連することが明らかにされつつある．しかし，生活1）（図 1）．交感神経活性などの日内変動と同様に，午前中習慣，衛生環境，遺伝的背景，治療法に地域差や人種的差のピークを認めるが，大阪地区では，夜間，深夜にかけて異があることは自明であり，欧米の結果をそのままわが国発症のピークを認める．午前のピークに関連する因子は，に導入することは困難である．すなわち，本邦における虚老年，女性であり，逆に夜間のピークと関連する因子は，血性心疾患の一次・二次予防戦略を確立するためには日若年，有職者，男性，喫煙，飲酒であり，古典的危険因子本人のデータによる独自のエビデンスを構築する必要がとは別に，勤労・ストレスなどにともなう発症トリガーのある．

存在が示唆される．曜日別の心筋梗塞発症の特徴 2）につい一方，DNA チップテクノロジーによる多数の遺伝変異ては性差や就業の有無による差が認められる．女性につい（未知の遺伝子も含めて）やバイオインフォマティクスの発ては，土曜日の発症が有意に多く（図 2），週末の家事や家展など，急性心筋梗塞症のように多因子を背景とする複雑族の世話などが何らかの精神・肉体的な負担となり梗塞発な疾患に対してもその病因検索を行える技術的基盤が整い症のリスク上昇と関連する可能性がある．男性全体では，つつある．そこで心筋梗塞症に関する本邦独自の疫学調査

発症曜日に有意差は認められない．しかしながら就業の有システムの確立および DNA・血清バンクの設立など多施無で層別すると，仕事に就いている男性は，月曜日の発症

設共同大規模臨床システムに依った分子疫学調査の基盤整が有意に多く（図 3），会社や仕事に対する精神・肉体的な備が急務であると考えられる．

負担が心筋梗塞発症のトリガーになっている可能性がある．

II．大阪急性冠症候群研究（OACIS）の概要

2．急性心筋梗塞の急性期治療

OACIS 研究の本質は，阪神地区の心臓救急病院 25 施設

本邦における心筋梗塞症例に対する経皮的冠動脈形成術と共同で組織・運営する急性心筋梗塞の登録・予後追跡に（PCI）の実態については Japanese Coronary Interventionある．インフォームドコンセントを取得後，中央管理セン

Study（JCIS）研究班により調査されている2）．その報告にターのデータベースに，患者背景・冠動脈危険因子・治療よると，本邦における PCI 施行施設は人口 100 万人当たり法・病状経過・転帰など約 400 項目の各情報が管理保存さ8.1 施設であり，米国の 2 倍，他の諸国の 5 倍以上であり，れる．予後調査は退院後 3 カ月，6 カ月，12 カ月，その後本邦の人口当たりの PCI 施行施設は他国に比し多い．比較は 1 年毎に予後調査票の郵送，回収により行う．現在，調的短時間での患者搬送が可能で，PCI が容易に施行できる施設の多い OACIS においては，PCI を選択する傾向があ大阪大学医学部附属病院循環器内科（〒 565-0871 吹田市山田丘2-15）る（図 4）．また，stent PAMI 試験など stent の有用性を示した試験は多数存在するが，OACIS においても，stent の― 137 ―J Jpn Coron Assoc 2008; 14: 137-141䋨ੱ䋩 㪏㪇䋨䋦䋩㪍㪍㪇㪌㪋㪇㪋㪊

㪉㪇㪉㪇㪏 㪈㪇 㪈㪉 㪈㪋 㪈㪍 㪈㪏 㪉㪇 㪉㪉 䋨ᤨ䋩㪈

図 1 急性心筋梗塞の発症時間帯（文献 1 より引用）
午前中のピークのほかに，夜間のピークも認める．

㪇㪇㪉㪋 㪍ᣧᦼౣἠᵹ

ㆃᑧౣἠᵹ

ਇᚑഞ

図 5 再灌流治療の効果と機械的合併症の発生率（文献 3 より引用）

ᅚᕈ䋨604଀䋩㪈㪇㪇㪌㪇

表 1 OACIS における退院時処方とその変化（生存退院 5795 例での検討）

㪇ᣣ

図2᦬Ἣ

᳓

ᧁ

㊄

女性における曜日別梗塞発症数（文献 2 より引用）↵ᕈ䋨1796଀䋩㪊㪇㪇1998-2000

2001-2003

2004-2006

P

利尿薬

26.1

25.2

28.6

0.017

ACEI/ARB

66.5

72.8

76.2

<0.001

Ca 拮抗薬

29.3

19.0

14.7

<0.001

b 遮断薬

31.5

38.8

52.7

<0.001

ジギタリス

9.2

7.0

3.8

<0.001

硝酸薬

59.0

38.6

22.0

<0.001

スタチン

22.6

34.1

42.7

0.022

抗血小板薬

95.8

96.3

96.1

0.260

࿯

㪉㪇㪇

㪈㪇㪇

㪇
ᣣ

図3᦬

Ἣ

᳓

ᧁ

㊄࿯

就業男性における曜日別梗塞発症数（文献 2 より引用）

いては，Nakatani ら3）が報告したように，TIMI3 が得られなかった群で有意に高率であった（図 5）．背景因子で補正後，遅延再灌流群の発症リスクを 1 としたとき，不成功⊒∝䈎䉌᧪㒮䉁䈪24ᤨ㑆; N=5652㪏㪏㪏㪍㪎㪐䋨%䋩㪏㪊㪍㪏㪈㪇㪇㪋㪌㪎㪌㪌㪈㪍㪈㪍㪋㪇㪐㪏㪐㪐

症のリスクが低下する可能性が示唆された．
4．退院時処方内容
次予防としての抗血小板薬（主としてアスピリン）の有用性はすでに証明されているが，OACIS においても試験開始
当初からアスピリンを主として抗血小板薬がほぼ全症例に૕㪇㪍

OACIS における退院時処方内容を表に示した（表 1）．二ో㪇㪋㪇㪌㪇㪊㪇㪈

より TIMI3 が獲得できると不成功群に比し，機械的合併

㪉㪐㪉㪎 㪉㪍㪇㪉㪇㪇

から発症から 12 時間を経過した AMI においても，PCI に㪍㪉ౣἠᵹ㪧㪚㪠㪉㪈㫊㫋㪼㫅㫋㪏 㪈㪈 㪍ๆᒁ㪊㪉 㪈㆙૏଻⼔㪈㪉 㪐 㪈㪊 㪈㪈 㪈㪇 㪏 㪈㪉 㪌㪈㪇ⴊᩖṁ⸃㪉㪚㪘㪙㪞㪉 㪈㪉 㪈 㪉㪈㪈 㪇㪈 㪈㪉㪌䋨ᐕ䋩㪌㪐（オッズ比 7.34，95％ CI：0.1.02-53.80，P=0.04）．このこと㪋㪊 㪋㪋㪉㪏

㪌㪇

群の機械的合併症発症リスクは約 7 倍に有意に増加した㪐㪊 㪐㪈 㪐㪇㪏㪏 㪐㪉 㪐㪊㪐㪇 㪐㪈 㪐㪊 㪐㪈㪏㪍 㪏㪌 㪏㪌㪏㪎㪏㪊 㪏㪊㪎㪎 㪏㪇㪐㪈 㪐㪇

投与されている．また ACE 阻害薬（ACEI）は，試験開始当

図 4 再灌流治療および PCI の年次変化

初から投与されていたが，近年処方率がやや減少している．一方で，ARB の処方率が増加する傾向も認められ使用頻度は増加の一途であり，さらに血栓吸引療法の施行る．また，b 遮断薬は OACIS においても処方率が増加し頻度が増加してきている（図 4）．ている．また，Ca 拮抗薬・硝酸薬といったエビデンスレベルの低い薬剤の処方率は減少している．

3．急性期予後および合併症

5．予後規定因子

OACIS における院内死亡率は 8.3％である．また，PCI時代においても重篤な合併症である機械的合併症（心破急性期の患者背景因子や臨床所見からリスクを層別する裂，心室中隔穿孔，重症急性僧帽弁閉鎖不全）の発症につ手段としては TIMI risk score や各種生化学マーカーが臨― 138 ―J Jpn Coron Assoc 2008; 14: 137-141
短期予後の規定因子（入院時指標による検討）

規定因子

オッズ比

95％CI

P

65 歳以上2.28

1.35〜3.86

<0.01

糖尿病既往

2.25

1.41〜3.60

<0.01

高血圧既往

2.34

1.44〜3.79<0.01

やせ（BMI<18.5）

2.93

1.44〜5.96<0.01

心筋梗塞既往1.81

1.04〜3.16

0.04

来院時 Killip≥23.17

1.94〜5.19

<0.01

3.20

1.90〜5.37

<0.01

2.44

1.42〜4.20<0.01

Q 波 ≥2 誘導1.58

1.00〜2.51

0.04

脚ブロック

2.28

1.31〜3.98

<0.01

血圧低値
（BP<100 mmHg）
ST 上昇 ≥4 誘導㪈㪍
⚥Ⓧᔃⴊ▤䉟䊔䊮䊃⊒↢₸ (%)

表2Mean follow up:
䇭851㫧630
days

P=0.005
MetS (+): 7.6%

㪈㪉㪇㪏

MetS (-): 5.4%

㪇㪋㪋㪇㪇㪏㪇㪇㪈㪉㪇㪇㪈㪍㪇㪇㪉㪇㪇㪇 (ᣣ)

図 6 メタボリック症候群の有無と心血管イベント発生率（文献4 より引用）ᔃⴊ▤䉟䊔䊮䊃 䇭ᔃ⤳ᱫ䉁䈢䈲㕖⥌ᱫᕈᔃ╭᪪Ⴇ
心血管イベント：心臓死または非致死性心筋梗塞．

᭴ᚑⷐ⚛ᢙ䈏ᔃⴊ▤䉟䊔䊮䊃䈮෸䈿䈜ᓇ㗀 –Cox regression analysis-

床に応用されている．OACIS においても，急性期所見からみた短期予後の規定因子を検討した．表 2 に示すようMetS᭴ᚑⷐ⚛ᢙに，65 歳以上，糖尿病・高血圧・心筋梗塞の既往，極端な痩せ，来院時の Killip≥2・血圧低値，心電図における 4誘導以上の ST 上昇や脚ブロックの存在が短期（院内）
予後規定因子となった．一方，急性心筋梗塞患者は入院中に血行再建や薬剤投与といった様々な予後改善手段が施され，HR95% CI㪇

1reference-㪈

1.089

0.586-2.203

0.788

㪉

1.385

0.776-2.473

0.270

㪊

1.754

0.972-3.166

0.062

㪋㪆㪌

2.053

1.010-4.175

0.047

㪇

のみによって規定されるわけではないと考えられる．

䊥䉴䉪ૐਅOACIS において検討すると，急性期リスクからは長期予ᔃⴊ▤䉟䊔䊮䊃 ᔃ⤳ᱫ䉁䈢䈲㕖⥌ᱫᕈᔃ╭᪪Ⴇ
メタボリック症候群の構成要素数が心血管イベント発生

IV．新しい危険因子：メタボリック症候群

㪉

㪊

㪋

P<0.001

生存退院しえた患者の長期予後は必ずしも急性期のリスク後の約 60％を説明するのみである．

㪈P㪌

(adjusted HR)䊥䉴䉪Ⴧട

図7に及ぼす影響（文献 4 より引用）
危険因子数の増加とともに，心血管イベントリスクも有意に増加する．心血管イベント：心臓死または非致死性心筋梗塞．

一次予防の母集団を対象として，代謝異常の集積と心血管イベント発症との関連性がいくつかの報告により明らか役割を有することが示唆された．なかでも高感度 CRP 値となっている．しかし，二次予防の集団，特に心筋梗塞後は，欧米の疫学調査において健常人の虚血性心疾患発症のの症例において，メタボリック症候群が心血管イベントに予測因子として有用であることが示されている．一方，急及ぼす影響については十分なエビデンスが蓄積されていな性心筋梗塞患者においては心筋壊死が CRP 上昇と関与すいのが現状である．OACIS データベースを用いて，生存ることから，高感度 CRP の測定値が梗塞サイズと独立し退院した急性心筋梗塞患者 3858 例を対象としてメタボた予後予測因子となるか否かについては慎重に議論する必リック症候群と心血管イベント（心臓死＋非致死性心筋梗要がある．OACIS に登録された生存退院急性心筋梗塞患塞）との関連を検討すると，心筋梗塞後の患者では 34％に者において，慢性期に高感度 CRP 値が高値を示した群

メタボリック症候群を認め，メタボリック症候群の頻度が（CRP>0.38 mg/dl）
は最も低値を示した群に比し，死亡率4）高率であった ．心血管イベント発生率はメタボリック症

5）は有意に高率であった（8.9％ vs 2.0％, P<0.001）（図 8）．多候群において有意に高値であり（7.6％ vs 5.4％， P=0.005）

変量解析によって古典的冠危険因子や梗塞サイズなどで補（図 6），さらに患者背景の差異を補正後もメタボリック症正後においても，CRP 高値は長期予後の独立した規定因候群は約 1.5 倍有意に心血管イベントリスクが増大し，ま子であった（相対危険度 4.94；95％ 信頼区間 1.13-21.6）．

た，メタボリック症候群の危険因子を全く持たない症例のさらに CRP 高値群は低値群に比し，再梗塞による死亡の心血管イベントリスクを 1 としたとき，危険因子数の増加みならず，心不全による死亡が高率であった．このことはとともに有意にそのリスクは増大した（P<0.001）（図 7）．

炎症マーカーである高感度 CRP 高値が動脈硬化の重症度や粥腫の不安定性のみならず左室リモデリングの指標となV．炎症と高感度 CRPりうる可能性を示唆している．以上より，高感度 CRP 値

1990 年代に動脈硬化進展の各段階において炎症反応がは健常人における虚血性心疾患発症および虚血性心疾患発関わることが明らかにされ，CRP などの炎症マーカーが症後心血管イベントの予測因子として有用であると考えら虚血性心疾患の発症および発症後予後の予測因子としてのれる．

― 139 ―

䈱㐳ᦼ↢ሽᦛ✢ J Jpn Coron Assoc 2008; 14: 137-141㜞୯⟲ૐ୯⟲
れ心筋梗塞発症と関連することを見出した 9）．

⚥Ⓧ↢ሽ

一方，梗塞発症後には再灌流療法，薬物投与など様々な医療介入がなされるために，これらの多型がそのまま予後
に関連するわけではない．OACIS 登録された生存退院例

NQITCPMRのうち，遺伝子多型および予後追跡が可能であった 1586

JU%42ૐ୯⟲ P例を対象として候補遺伝子 87 多型と予後との関連を検討

JU%42㜞୯⟲ P

した 10）．約 500 例の無作為抽出例を対象とした一次スク

リーニングにより 9 多型が抽出され，全例解析の対象となった．全例解析の結果，9 多型中 LTA（252A→G）遺伝子

ㅊ〔ᦼ㑆 ᣣ多型のみが予後と関連し，G アレル保有者の死亡における図 8 心筋梗塞の長期生存曲線（文献 5 より引用）
hsCRP 高値群は低値群に比し長期予後は不良である．

ハザード比は約 2.4 であった．
日本人の心筋梗塞患者集団においても HMG-CoA 還元酵素阻害薬（スタチン）の投与が予後を改善させることを観察研究および無作為前向き試験で明らかにしている11）が，VI．遺伝子素因と SNPs

その効果が LTA の SNP により異なることを見出した．

虚血性心疾患は生活習慣病（common disease）と位置付すなわち，LTA 遺伝子の 252G アレル保有者においてはスけられており，環境因子がその発症，進展に大きく影響すタチン投与群が有意に良好な予後を示したのに対し，ることは周知の事実である．しかし近年では，生活習慣病

252AA ゲノタイプ保有者における生命予後はスタチンには複数の遺伝的素因が背景に存在し，環境因子とともに投 与 の 有 無 に か か わ ら ず 良 好 で あ っ た．す な わ ち，疾患の発症や進展に影響していると考えられるようになっ

LTA252G アレルはスタチン投与のあらたな適応となりうた．したがって，虚血性心疾患のリスクファクターを明らることが示唆された．テーラーメード医療を実地臨床に適かにしその予防戦略を考案するうえで，遺伝的素因に関す用させるには，このように治療効果の層別化に関する情報る情報収集は不可欠である．これらの調査研究は主に欧米を集積していくことが必須である．

において盛んに行われているが，遺伝的因子に関しては民VII．今後の展望

族間の差異が大きく，欧米でのデータをそのまま日本人に敷衍することは難しい．すなわち，日本人の遺伝的リスク

わが国の虚血性心疾患死亡率および発症率は欧米先進諸を評価するために独自のゲノム疫学的検討が必要であるこ国に比べ低く，現在のところその増加の兆しはない．そのとは自明であり，本邦においても急性心筋梗塞患者の全ゲ要因として，従来日本人は高脂血症，耐糖能異常，肥満な

6）

ノム領域を対象とした広汎な多型解析が行われている ．

ど代謝性疾患の頻度が低かったことが挙げられる．しかOzaki らは OACIS に登録された急性心筋梗塞患者 1133

し，わが国では近年，代謝性疾患が大幅に増加しており，人と 1006 人（正常対照 1），872 人（正常対照 2）との症例対

虚血性心疾患の予防対策上，その是正が高血圧管理や禁煙照研究において lymphotoxin-alpha（LTA）の機能的遺伝子の普及とともに大きな課題として浮上している．また，従多型が心筋梗塞発症のリスク増大と関連することを見出し来からの古典的冠危険因子に加えて，炎症，抑うつ，遺伝た．すなわち，LTA の intron 1 領域に存在する 252A→G多子多型などの危険因子が注目されるようになってきてい型により転写活性が上昇すること，これと連鎖した exon

る．心筋梗塞一次予防，二次予防の観点から，これらの危領域の 804C→A 多型によりアミノ酸変異（Thr26Asn）が起険因子の意味を再考する必要があろう．古典的な危険因

こり，これにより接着因子の mRNA 発現がより誘導され子，喫煙，肥満，糖尿病，高血圧，高脂血症については，ること，252G のホモ接合では梗塞発症のリスクが約 1.7 倍

食事，運動，禁煙のほか，薬剤治療として，HMG 還元酵に増大していることを報告した 7）．さらに，LTA 結合タン素阻害薬やアンジオテンシン変換酵素阻害薬，アンジオテ

パ ク で あ る galectin-2（LGALS2）について機能解析を行ンシン受容体拮抗薬の有用性が確認されている一方，糖尿

い，LTA が細胞外分泌される際の担体として機能してい病や耐糖能異常，あるいはメタボリック症候群に対する有ること，およびその遺伝子多型（3279C→T）
により転写レ

効な薬剤治療は明白ではなく，むしろ日常生活上の健康管ベルが変化し，LTA の細胞外分泌レベルが変化する可能理の重要さ，困難さが明らかになりつつあり，重要な国民性があること，3279T ホモ接合で心筋梗塞の発症リスクが的課題として取り組む必要を感じる．また，新しい治療法

1.57 倍になることを報告した 8）．また，Yamada らも 2819が次々と導入されつつあるが，これら治療法の効果 12）も人の梗塞患者および 2242 人の正常対照における症例対照早急に検討すべき問題といえよう．

研 究 を 行 い，112 の 候 補 遺 伝 子 多 型 の う ち 男 性 で はconnexin37（1019C→T）
多型が，女性では PAI-1（-668 4G→5G）多型および stromelysin-1（-1171 5A→6A）多型がそれぞ― 140 ―J Jpn Coron Assoc 2008; 14: 137-141
文献1）Kinjo K, Sato H, Sato H, Shiotani I, Kurotobi T, Ohnishi Y,Hishida E, Nakatani D, Ito H, Koretsune Y, Hirayama A,Tanouchi J, Mishima M, Kuzuya T, Takeda H, Hori M;
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Osaka Acute Coronary Insufficiency Study （OACIS）
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