原著

冠疾患誌 2011; 17: 185–190

早期の腎臓病病期における augmentation index の臨床的意義
櫃本孝志【目的】早期の腎臓病病期における augmentation index（AIx）の臨床的意義について検討を行った．
【対象と方法】心血管病の既往がない早期の腎臓病病期に該当する 184 名を対象とした．橈骨動脈における AIx と腎機能指標，炎症（高感度 CRP 濃度），酸化ストレス（尿中 8- イソプロスタン濃度）との関係を評価した．【結果】AIx と推定糸球体濾過量および尿中アルブミン排泄量との間には有意な関係をみとめた．一方，AIx は高感度
CRP 濃度および尿中 8- イソプロスタン濃度とも有意な相関関係をみとめ，さらに重回帰分析の結果，尿中アルブミン排泄量，高感度 CRP 濃度，尿中 8- イソプロスタン濃度は従属変数である AIx に対する独立した寄与因子として選択された．【結論】AIx が早期の腎臓病病期における重要な心血管病発症危険因子になりうる可能性が示唆された．

KEY WORDS: augmentation index, kidney disease, urinary albumin concentrations, inflammation, oxidative stress
Hitsumoto T: Clinical significance of augmentation index in early stage kidney disease.
J Jpn Coron Assoc 2011; 17: 185–190

定糸球体濾過量 60 ml/min/1.73 m2 以上かつ微量アルブミI．はじめにン尿（尿中アルブミン排泄量 30 mg/g Cr 以上 299 mg/g Cr

糸球体濾過量や蛋白尿で評価される腎臓病の存在は透以下）をみとめるものとした．
法

析などの末期腎不全の原因となるのみならず , 高率に心血2．方管病を併発し，いわゆる心腎連関の重要性が本邦においa)．Augmentation index の測定法ても再認識されている1, 2）．

汎用機器（OMRON HEM-9010AI）を用いて左橈骨動脈にAugmentation index（AIx）は脈圧の中で駆動圧波に対すおける圧波形をトノメトリー法にて計測し AIx を求めた

る反射圧波の占める割合を示した指標である3）．近年 , AIx（図 1）．AIx の測定は全例当院の看護師によって行われの高値が心血管病発症のリスクとして重要であることがた．計測は午前中の空腹時の状態で行い , 降圧薬治療例は報告されており4, 5），さらに , 末期腎不全患者の心血管病24 時間以上の服薬中止の状態で測定を行った．心房細動発症予測指標としての AIx の有用性を示す研究結果もあ

例 , 閉塞性動脈硬化症例（ankle brachial pressure index 0.9る6）．一方，早期の腎臓病病期の段階において AIx を測定以下）はあらかじめ対象から除外した．本装置で計測したすることが臨床的にどのような意義があるかの詳細は不AIx は再現性に優れ , 大動脈の AIx と強い相関関係をみと明である．そこで今回，早期の腎臓病病期における AIx

めることが報告されている3, 8, 9）．の測定意義についての検討を行ったのでここに報告する．

b)．心血管病危険因子の評価
古典的冠危険因子に加え , 炎症と酸化ストレスに関してII．対象と方法1．対も同時に評価した．高血圧は降圧剤内服治療中か , 収縮期象

血圧 140 mHg 以上もしくは拡張期血圧 90 mHg 以上の例

平成 18 年 11 月 1 日から平成 20 年 10 月 31 日の間にひとし，糖尿病はその既往もしくは空腹時血糖値が 126 g/dl

つもと内科循環器科医院に来院した心血管病の既往がな以上の例とした．肥満度は body mass index にて評価し，い早期の腎臓病病期に該当する外来受診者の中で，本研

日本肥満学会の診断基準に基づき同値が 25 以上で肥満と究参加に同意が得られ，本研究の検討項目すべてを調査判断し，脂質異常症は , 高脂血症治療薬服用例，もしくはすることができた連続 184 名を対象に検討を行った．な血清脂質値異常（血清総コレステロール値 220 g/dl 以上，お，本研究における早期の腎臓病病期の定義は日本腎臓

血清中性脂肪値 150/dl 以上、血清 HDL コレステロール値病学会の慢性腎臓病の診療ガイドライン7）を参考とし，推40 g/dl 未満のうち一つ以上）をみとめる例とした．喫煙に関しては 1 日 10 本以上の習慣性喫煙のある患者を喫煙歴

医療法人さくら ひつもと内科循環器科医院（〒 750-0025 山口県下関市竹崎町 2-7-7）（2011.3.24，2011.7.5 受理）ありとした．炎症の指標として高感度 CRP 濃度を測定し，酸化ストレスに関しては尿中 8- イソプロスタン濃度を酵素免疫法にて測定した．また , 腎機能は推定糸球体濾過─ 185 ─J Jpn Coron Assoc 2011; 17: 185–190

図 1 Augmentation index の測定方法
汎用機器（OMRON HEM-9010AI）を用いて左橈骨動脈における動脈圧波形をトノメトリー法にて求め（左図），得られた波形から Augmentation index（駆出ピーク（P1）に対する反射ピーク（P2）の振幅比（%））を自動計測にて算出した（右図）．AIx：Augmentation index量10）と尿中アルブミン排泄量にて評価した．なお，尿中8- イソプロスタン濃度および尿中アルブミン排泄量はクレアチニンで補正を行った．
c)．統計学的検討
データの数値は平均値 ± 標準偏差で表した．連続する数値の比較は Student の t 検定を用いて検討した．相関係数は Pearson の相関係数を用い , 多変量解析は重回帰分析を用いて評価した．統計上の有意性は p 値が 0.05 未満とした．
III．結果患 者背 景 を 表 1 に示 し た． 対 象例 の AIx の 平 均 値 は92% で , 最低値が 48% で最高値が 132% であった．推定糸球体濾過量の平均値は 76±14 ml/min/1.73 mm2 であった．
推定糸球体濾過量と AIx の相関関係を図 2 に示す．推定
糸球体濾過量と AIx の間には弱い負の相関関係（r=-0.15，

表1

患者背景

年齢 (year)
男/女
高血圧
収縮期血圧 (mmHg)
拡張期血圧 (mmHg)
脈拍数 (/min)
糖尿病
脂質異常症
肥満
喫煙
AIx (%)eGFR (ml/min/1.73 mm2)
Log- 尿中アルブミン排泄量 (mg/g Cr)
Log- 高感度 CRP 濃度 (mg/L)
尿中 8- イソプロスタン濃度 (pg/mg Cr)

72±1041/143
147
149±1987±1170±11110
112
6338
92±13 (48-132)76±14
1.9±0.3-1.0±0.6295±148

測定値は平均値 ± 標準偏差にて表記した．（ ）：最低値および最高値．eGFR：推定糸球体濾過量

p<0.05）をみとめた．尿中アルブミン排泄量と AIx の相関関係を図 3 に示す．尿中アルブミン排泄量と AIx の間には有意な正の相関関係（r=0.22，p<0.01）をみとめた .

AIx に独立して関与する因子を明らかにするために，AIx

AIx と高感度 CRP 濃度 および尿中 8- イソプロスタン 濃を従属変数とし AIx に関与する可能性のある 13 因子（血度との相関関係を図 4（A，B）に示す．AIx は高感度 CRP圧
（収 縮 期 血 圧 お よ び 拡 張 期 血 圧）， 脈 拍 数， 喫 煙， 年濃度（r=0.28, p<0.01）（図 4A）および尿中 8- イソプロスタン

齢，身長，性差，脂質異常症，糖尿病，推定糸球体濾過濃度（r=0.24, p<0.01）（図 4B）とそれぞれ有意な関連をみと

量，尿中アルブミン排泄量，高感度 CRP 濃度，尿中 8- イめた．

ソプロスタン濃度）を説明変数として重回帰分析を行った
─ 186 ─J Jpn Coron Assoc 2011; 17: 185–190

図2

推定糸球体濾過量と Augmentation index の相関関係

図 4A

図3

尿中アルブミン排泄量と Augmentation index の相関関係

図 4B 尿中 8- イソプロスタン濃度と Augmentation index の相関関係

高感度 CRP 濃度と Augmentation index の相関関係（表 2）． 従 属 変 数 で あ る AIx に 対 し て 脈 拍 数， 高 感 度る反応性充血と AIx の関係を検討し，両指標の間には有CRP 濃度，性差，尿中 8- イソプロスタン濃度，尿中アル意な相関関係をみとめることを示した12）．したがって，ブミン排泄量が独立した寄与因子として選択された．
IV．考

本研究対象例の AIx の上昇が血管内皮機能障害を反映している可能性が示唆される．血管内皮機能障害は心血管察

イベント発症の重要な危険因子であることはよく知られ

本研究結果において，AIx は腎機能の評価項目である推ており，中でも冠血管内皮機能障害は冠攣縮性狭心症や定糸球体濾過量および尿中アルブミン排泄量と有意な相急性冠症候群発症の原因となることが知られている13）．

関関係をみとめた．さらに，炎症や酸化ストレスといっ

さらに AIx の上昇は心臓に対する収縮期負荷や脈圧を増た心血管病発症に深く関与する因子と AIx の間にも有意加させることから，心筋のエネルギー需要と冠血流供給な関連を示した．との均衡を悪化させ , ひいては心筋虚血や冠動脈発症リス

1．腎機能指標と AIx の関係クを増大させることが指摘されている14, 15）．故に，AIx が重回帰分析の結果，尿中アルブミン排泄量が従属変数である AIx に対する独立した寄与因子として選択され，冠循環の状態を把握するための有用な指標になりうるものと考えられる．

尿中アルブミン排泄量と AIx の密接な関係が示された．

一方，尿中アルブミン排泄量は腎臓の傍髄質糸球体にTsioiufis らも未治療の高血圧患者を対象にした検討で，おける大きな圧較差を形成している細動脈の部位，いわ尿中アルブミン排泄量の増加に伴って AIx が有意に上昇

ゆる strain vessel の障害を示しているという説がある16）．

することを報告した 11）．尿中アルブミン排泄量は，全身一般的に，反射波の発生部位としては腹部大動脈から腎の血管内皮機能障害を示す指標であると考えられてい動脈への分岐部や腸骨動脈への分岐部等の腹部大動脈分る．曽我らは血管内皮機能の指標である上腕動脈におけ岐部が考えられているが 17），高抵抗性細動脈を末梢終末─ 187 ─

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表2

Augmentation index に対する多変量解析の結果

Augmentation index に関与する可能性のある 13 因子（血圧（収縮期血圧および拡張期血圧），脈拍数，喫煙，年齢，身長，性差，脂質異常症，糖尿病，推定糸球体濾過量，尿中アルブミン排泄量，高感度 CRP 濃度，尿中 8- イソプロスタン濃度）を説明変数として従属変数である
Augmentation index（実測値）
に対してステップワイズ法による重回帰分析を行い，採択された
5 因子（脈拍数，性差，尿中アルブミン排泄量，高感度 CRP 濃度，尿中 8- イソプロスタン濃度）で再度重回帰分析を行った．なお，脈拍数，尿中アルブミン排泄量，高感度 CRP 濃度，尿中 8- イソプロスタン濃度は実測値で，性差は女性 =0，男性 =1 として解析を行った．

説明変数
脈拍数
Log- 高感度 CRP 濃度性差
尿中 8- イソプロスタン濃度
Log- 尿中アルブミン排泄量

標準回帰係数

t値

p値

-0.32
0.22
-0.20
0.16
0.15

-4.9
3.4-3.12.8
2.0<0.0001<0.001<0.01<0.05<0.05

従属変数
AIx ( 実測値 )（n=184）
重相関係数（R2）=0.30，F 値 =12.5，p<0.0001

部位とした数理上の管状モデルを用いた検討から，末梢えられる．の細動脈も重要な反射波の発生部位であることも指摘さ

2．炎症および酸化ストレスと AIx の関係
近年，心血管イベント発症機転における炎症および酸れている18）．また , 浜野らは 2 型糖尿病患者に対して行ったドップラー超音波を用いた検討において，腎動脈の血化ストレスの関与の重要性が，基礎的および臨床的研究

管抵抗の指標である resitive index と尿中アルブミン排泄結果から明らかにされている．特に，炎症の指標である量の間には密接な関係があることを示した 19）．したがっ

高感度 CRP 濃度の上昇は動脈壁の慢性炎症を反映するもて，末梢細動脈にあたる strain vessel の障害によって引のと考えられ，血液中の高感度 CRP 濃度の心血管イベンき起こされた腎動脈の血管抵抗の上昇が AIx の上昇に寄ト発症リスクにおける臨床的有用性は十分確立されてい与している可能性が示唆される．Strain vessel の概念は腎る21, 22）．一方，本研究で用いたイソプロスタンは非酵素的臓だけでなく，解剖学的に脳動脈の穿通枝や冠動脈にもにアラキドン酸が過酸化されて産生された代表的な脂質過当てはまり，本研究対象例の AIx の上昇が全身の strain

酸化物質の一つであり，単に生体の酸化ストレスの指標とvessel の障害を包括的に示しているとも考えられる．故してのみならず，それ自体が血管壁に存在しており23），生に , AIx を測定し同値をガイドとして介入治療を行うこと理活性を有し血管収縮や血管機能異常を引き起こすことが，ひいてはラクナ梗塞や冠動脈疾患の発症予防にもつが確認されている24, 25）．事実 , 血中もしくは尿中イソプロながるものと期待される．

スタン濃度と心血管病との関連を示した報告もある26)．本

推定糸球体濾過量と AIx の間には単相関では有意な負研究結果において AIx と高感度 CRP 濃度および尿中イソの相関関係をみとめたものの，多変量解析ではその有意プロスタン濃度の間には関連する因子で補正した後も有性は消失した．したがって，AIx の上昇と糸球体濾過量の意な関係が残存した．Booth らは活動期の血管炎患者低下が直接的に関連する可能性は低いものと考えられが，非活動期や健常者に比し AIx が有意に高値であり，る．腎臓病と心血管病の関連を示した多くの研究は糸球AIx と CRP 濃度の間に有意な相関がみとめられることを体濾過量を指標にしてものであり，糸球体濾過量の低下報告した27）．一方 , Spence らは慢性疲労症候群の患者にが重要な心血管病発症の危険因子であることを証明しておいて AIx と高感度 CRP 濃度およびイソプロスタン濃度

いる1, 2, 20）．一方，糸球体濾過量が明らかに低下する以前との有意な関係を報告した28）．彼らの報告と本研究は対の段階からも心血管病のリスクは上昇してくることも確

象の背景が異なるものの，これらの研究結果から，血管認されている20）．今後，推定糸球体濾過量の低下してい壁における炎症や酸化脂質の蓄積が動脈反射波の上昇にない症例における心血管病発症リスク指標としての AIx関与する機序が推測される．故に動脈壁に対する抗炎症の測定意義，さらには AIx を低下させるように治療介入作用や酸化ストレス抑制効果をターゲットにした治療を行っていくことが，心血管病発症率の低下に寄与しうが，AIx の低下を介して，心血管イベント発症予防につなるか否かを前向き試験にて検証していく必要があると考がるものと考えられる．

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一般的に，AIx はカルシウム拮抗薬，アンギオテンシン受容体拮抗薬，ニトログリセリンなどの血管拡張作用のある薬剤によって低下することが知られている4, 29 , 30）．一方，様々な薬剤が高感度 CRP 濃度やイソプロスタン濃度を低下させることが報告されている31–33）．今後これらの薬剤による AIx 低下作用や炎症および酸化ストレス抑制効果が互いにどのように関係し臨床経過に影響を及ぼしてくるかを明らかにしていくことで，薬剤の新たな作用機序が解明されていくことが期待される．
V．本研究の限界
本研究は単施設による断面調査であり，早期の腎臓病病期の症例における AIx 測定の臨床的有用性を示すためには，多数例での前向き試験により確認することが必要である．また，降圧薬服用例において内服を中止した時間が統一されておらず，そのことが本研究結果に影響を及ぼした可能性は否定できない．腎臓病と AIx の関係については未だ解明されていない点も多く存在しており，両者の関係を多方面からより詳細に検討していく必要性があるものと思われる．
語

VI．結AIx は早期腎臓病の病期進展を反映するのみならず，心血管病発症の有用な予測指標になりうる可能性が示唆された．トノメトリー法を用いた橈骨動脈における AIx の測定は被検者に対する侵襲性が殆どない検査であることからも，今後日常診療および臨床研究において，AIx がさらに活用されていくことが望まれる．
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