発表構成
2015年度 計量生物セミナー
臨床試験における estimand と感度分析

1. Analytic Road Mapにおける主解析の候補

欠測のあるデータに対する解析手法の基礎～ (2) 主解析の検討～

2. Mixed Models for Repeated Measures (MMRM)
3. Multiple Imputation （MI）
– MARを仮定した (単調回帰の) MI

日本製薬工業協会医薬品評価委員会データサイエンス部会TF4
欠測のあるデータの解析チーム(JPMA 欠測チーム)

4. 最後に

塩野義製薬株式会社 藤原 正和
田辺三菱製薬株式会社 高橋 文博
1

2015年度 計量生物セミナー

2015年度 計量生物セミナー

2

主解析の候補Analytic Road Map (Mallinckrodt, 2013)

 MMRM (Mixed Models for Repeated Measures)• 欠測のあるデータの解析における主解析の選択 尤度の考え方に基づく方法．
・Estimand：efficacy・欠測メカニズム：MARのとき、Mallinckrodt(2013)の主解析の候補は・MMRM
・MI・wGEEの3つである

 MI (Multiple Imputation)
 多重補完を行い，補完後の完全データに対して適切な解析を実施する方法．

 wGEE (weighted Generalized Estimating Equation)
 確率の逆数の重みづけによるGEE法．セミパラメトリックな解析
方法．
wGEEについては本セッションでは取り上げない．wGEEの
詳細はSASユーザー総会2015の駒嵜ら(2015)参照

SASユーザー総会2014, 2015：土居ら(2014)，藤原ら(2015)【JPMAシンポジウム】 ：横山ら(2015)
2015年度 計量生物セミナー

3

2015年度 計量生物セミナー

4記号の定義対象となるデータ：経時データ（連続値）

Mixed Models for RepeatedMeasures (MMRM)：被験者 の（計画された）測定時点：被験者数：観測データ：欠測データ

欠測識別変数
被験者の 時点でのデータが観測

被験者の時点でのデータが欠測

単調な欠測の場合，→ 被験者 は時点
完了例はで脱落，，5

2015年度 計量生物セミナー

2015年度 計量生物セミナー

尤度を用いた方法

SM（Selection Model）

 欠測のあるデータの尤度 SM（Selection Model）とは

 応答変数 欠測識別変数6

 完全データの尤度が，以下のように分解されることを想定．

両方の尤度の寄与を考えなくてはならない 完全データの尤度（Full Data Likelihood）
 完全データの尤度は，欠測データも含む．

 観測データの尤度（Observed Data Likelihood）：応答変数の分布のパラ
メータ：欠測識別変数の分布のパラメータ

応答変数の分布のパラメータ 第2項が，「観測された集団」または「欠測した集団」への個人の選択をモデル化していると解釈できるため，“Selection Model”と呼ばれる．

 SMにおける観測データの尤度 尤度を用いた方法では，観測データの尤度に基づいて推測を行う．
2015年度 計量生物セミナー

7

2015年度 計量生物セミナー

8

MMRMの位置づけ

MMRMで特定が必要なもの
Mallinckrodt (2013)

 SMの一つの形式

 平均構造 MARを仮定したもとで，観測データの尤度に基づいて推測を行うことができる．

 共変量の選択，変量効果を組み込むかどうか 推定方法 SMの中での位置づけ

 制限付き最尤法（REML）が第一選択

 （周辺モデルの）分散共分散構造
 収束しなかった場合の対応（構造の変更順など）
 例： UN→Toeplitz⇒HCS⇒AR（１）⇒CS⇒VC

MCAR
MAR

欠測過程を含まない観測データの尤度最大化により， の一致推定量を得ることができる．

 自由度の計算方法

MNARの場合は，そのまま

 Kenward‐Roger法が一般的
LMM（Linear Mixed Model）
を想定する■MMRMという呼び名に関しては，様々な意見があるため，Mallinckrodt (2013) 等を参照

MMRM

PROC MIXEDを利用して，実装することが可能
2015年度 計量生物セミナー

9

2015年度 計量生物セミナー

10

Multiple Imputation（MI）• MIとは何か• Rubin（1978, 1987）によって提案された方法
欠測値を含むデータに対して，1. 複数回の補完を行い，2. 補完後のそれぞれの完全データに対して解析を行い，3. その結果を1つの最終結果に統合する方法である．

Multiple Imputation（MI）• 補完の方法には様々な種類がある．
• 完全データに対する解析はANCOVAやMMRMが利用されることが多い．

• 本発表では，MARを仮定したMIに注目する．
2015年度 計量生物セミナー

11

2015年度 計量生物セミナー

12

補完モデルの3つのアプローチ(Carpenter (Chapter 3), 2012)

Multiple Imputation（MI）

欠測パターン• 複数回の補完を行うことで，欠測値の補完に対して不確実性を考慮することができる．

非単調 連続値のみ • Joint modeling approach
も可 観測値が与えられたもとで，多変量分布から計算される欠測値に対する条件付分布から補完値を生成する．

• 補完モデル：欠測値を補完するための統計モデル• 解析モデル：多重補完された完全データを用いて解析するための統計モデル

カテゴリカ
ル，連続値を含む場合でも可13

単調回帰を用いるMIの補完手順• 時点タ方法

単調の 連続値のみ • Sequential regression imputation (単調回帰と呼ぶ)み 欠測値のある変数に対して，その時点までに得られている観測値から予測する回帰モデルを構築する．欠測値のある被験者に対しては，この回帰モデルの予測値を代入する．

• MIにおける補完モデルと解析モデルが尤度ベースのモデルと同じならば，MIの結果は尤度ベースの結果と類似する． （Mallinckrodt，2013）2015年度 計量生物セミナー

補完モデル内の変数• Full conditional specification
 欠測値のある多変量データの補完を欠測値のある変数ごとに実施する．各々の欠測値のある変数に対して，補完モデルを構築し，それぞれの変数に対して補完値を繰り返し作成する．
SASのproc miでいずれも指定が可能である 14

2015年度 計量生物セミナー

単調回帰を用いるMIの補完手順の欠測値を補完するため，観測されたデーを用いて予測分布を構築• 予測分布を構築する為の回帰モデル• 回帰パラメータの推定値

j  3 の場合

'β̂  ( ˆ0 , ˆ1 ,..., ˆ j 1 )補完したいのはここ
欠測メカニズム
として，MARを仮定している

○：観測
×：欠測

• 推定値の共分散行列• ただし，はは，はで構成されるデザイン行列

予測分布
2015年度 計量生物セミナー

15

2015年度 計量生物セミナー

16単調回帰を用いるMIの補完手順

単調回帰を用いるMIの補完手順• 欠測値• パラメータの事後分布から下記をサンプル

β*  ( *0 , *1 ,..., * j 1 )を下記の式で生成される値で補完'zi ~ N (0,1)

分散：• ここまでの過程をM回繰り返す

回帰係数： β *  β ˆj  3 の場合

ただし，はコレスキー分解られる上三角行列により得n j ： Y j が観測されているデータ数:個の変数で互いに独立の正規変数ベクトル
17

2015年度 計量生物セミナー

Multiple Imputationの概略 (Rubin, 1987)

18

2015年度 計量生物セミナー

Multiple Imputationの概略 (Rubin, 1987)• 前スライドまでのステップで，M個の完全データセットが得られる．
• 推測は下記にもとづく• M個の完全データセットに対して，解析をそれぞれ実施する．
• パラメータベクトル (k x 1)がそれぞれ得られる．
例）群間差など
補完内分散• M個の完全データセットより推定されるパラメータベ
クトル
2015年度 計量生物セミナー

19

2015年度 計量生物セミナー

補完間分散20

補完回数の検討

Multiple Imputationの概略 (Rubin, 1987)• 漸近正規性により下記の検定統計量を構成• Li et al. (1991) によるF分布に基づく推測を利用
におけるF統計量とP値•

推定効率の観点で，3～5回でも十分としている• Rubin(1978, 1987, 1996)•

最近の文献では，少なくても欠測確率（%）以上
例えば， 20%の欠測データ → 20回以上の補完が必要• White et al. (2011)
本TFの検討 (大江ら, 2015) では2種類のシミュレーションデータに対して・・・• 少ない補完回数では，検出力の低下が示唆された• 補完回数が100回を超えると，検出力が頭打ちしていた• 補完回数を最大限調整しても，MMRMに比べて，若干劣る検出力であった

補完回数は試験の計画段階で十分に検討することが必要である• 漸近論の推測は標本数Nや補完回数のMに依存する
2015年度 計量生物セミナー

21

最後に

2015年度 計量生物セミナー

22

参考文献

• 主解析の方法として，MMRM，MIを紹介した

EstimandとしてEfficacy，欠測メカニズムとしてMARを仮定している

感度分析の候補として，PMM，pMIを考える
2015年度 計量生物セミナー

23

 Carpenter, J., & Kenward, M. (2012). Multiple imputation and its application. JohnWiley & Sons.
 Lu, K. & Mehrotra D. V. (2010). Specification of covariance structure in longitudinal
data analysis for randomized clinical trials. Statistics in Medicine, 29, 474‐488.
 Mallinckrodt, C. H. (2013). Preventing and Treating Missing Data in Longitudinal Clinical
Trials. Cambridge Press.
 Molenberghs, G., & Kenward, M. (2007). Missing data in clinical studies (Vol. 61). John
Wiley & Sons.
 National Research Council (2010). The Prevention and Treatment of Missing Data inClinical Trials. Washington, DC: The National Academies Press.
 Royston, P., & White, I. R. (2011). Multiple imputation by chained equations (MICE):
implementation in Stata. J Stat Softw, 45(4), 1‐20.
 Rubin, D. B.(1978). Multiple Imputation in sample surveys‐ Aphenomenological
Bayesian approach to nonresponse. Imputation and Editing of Faulty or Missing Survey
Data. Washington, DC:U.S. Department of Commerce

2015年度 計量生物セミナー

24

ご清聴ありがとうございました

参考文献
 Rubin, D. B. (1987). Multiple imputation for nonresponse in surveys (Vol. 81).
John Wiley & Sons.
 Yuan, Y. (2011). Multiple imputation using SAS software. Journal of StatisticalSoftware, 45(6), 1‐25.
 White, I. R., Royston, P., & Wood, A. M. (2011). Multiple imputation using
chained equations: issues and guidance for practice. Statistics in medicine, 30(4),377‐399.
 高橋文博. (2015). 【日本製薬工業協会シンポジウム】 臨床試験の欠測データの取り扱いに関する最近の展開と今後の課題について －統計手法・estimandと架空の事例に対する流れの整理－ (3)Pattern‐Mixture Modelの解説．
 土居正明，大浦智紀，大江基貴，駒嵜弘，髙橋文博，縄田成毅，藤原正和，横溝孝明，横山雄一. (2014). 欠測のあるデータに対する総合的な感度分析と主解析の選択. SASユーザー総会論文集.
 土居正明，鵜飼裕之，大浦智紀，大江基貴，駒嵜弘，藤原正和，横山雄一.
(2015).欠測のあるデータにおける主解析の検討. SASユーザー総会論文集.

2015年度 計量生物セミナー

25

2015年度 計量生物セミナー

26