総説

冠疾患誌 2008; 14: 50-55

DES により血管はどう変化するか：骨髄由来幹細胞
井上晃男

Inoue T: Bone marrow-derived stem cell. J Jpn Coron Assoc 2008; 14: 50-55の際の再内皮化内皮細胞も骨髄由来であり，傷害血管壁にI．はじめにEPC が動員され血管内皮細胞へ分化するものと考えられ

冠 動 脈 イ ン タ ー ベ ン シ ョ ン（percutaneous coronaryている．

intervention; PCI）の弱点であった再狭窄はステントの登一方，再狭窄は損傷血管の過剰修復反応の結果生ずる内場により著しく減少した．そしてシロリムス（CYPHER ス腔狭窄現象である．ステント再狭窄の機序は主として新生

テント：J&J Cordis）やパクリタキセル（TAXUS ステン

内膜肥厚であり，局所血管壁の損傷によって生ずる炎症反ト：Boston Scientific）などの薬剤溶出性ステント（drug-応が引き金となって起こる血管平滑筋細胞の増殖，細胞外eluting stent; DES）が臨床の場へ登場することで再狭窄率マトリックスの増生の結果である．こうした炎症の場におはついに 10％を下回った．しかし DES でも再狭窄はゼロ

いては，白血球（好中球・単球），血小板の活性化と接着分ではなく，糖尿病症例，小血管病変例，分岐部病変などは子を介する細胞間相互作用が重要な役割をもつ（図 1）．内弱 点 で あ る．ま た DES に は late malapposition や late

皮が傷害された血管壁では露出した内皮下組織にまず血小1）

thrombosis といった新たな合併症もある ．さらに長期的板が粘着して層を形成し，白血球はこうした血小板層に接な成績に関しては結論が出ておらず，コストの問題もあ着，そ の 後 血 管 壁 に 浸 潤 し て い く（transplatelet migra-る．したがって DES の登場によって PCI が新たな局面に2）tion）．血管壁に侵入した白血球により産生されたサイト

はいったことは確かであるが，現状での DES が決して万カイン，増殖因子，フリーラジカルなどが新生内膜の過剰能でないことは明白である．

増殖をもたらし，再狭窄をひき起こす 3）．実験的にバルー

近年，虚血組織において骨髄由来の血管内皮前駆細胞ンやステント（ベアメタルステント）で血管傷害を作成する（endothelial progenitor cell; EPC）が動員され，それが血と数時間から数日間にかけて血管内壁の血小板層に単球や管内皮細胞に分化することで血管新生が誘導されることが好中球が接着し，さらに血管壁に浸潤していく様子が観察注目されている．一方，PCI 後の傷害血管の病態にも骨髄される4）．また，冠血管形成術後急性期の剖検例でも傷害由来幹細胞が関与することが示唆されている．本稿では血管壁に白血球の集簇が認められる5）．

PIC 後の傷害血管の修復機転と再狭窄のメカニズム，そこPCI に際しては血管内皮の損傷を最小限に抑えること，での骨髄由来幹細胞の役割について解説し，現状の DESあるいはできるだけ早期に再内皮化を成立させることが，の問題点についても触れる．

再狭窄の回避にもつながるものと考えられる．ところが現状の DES は，溶出薬剤であるシロリムスやパクリタキセ

II．傷害血管壁の修復機転と再内皮化ルが平滑筋細胞の増殖を抑えることで再狭窄を予防する効

血管内皮細胞は様々な生理活性物質を産生・分泌し，血果には優れるものの，生理的修復機転である再内皮化をも管機能において重要な役割を担う機能細胞である．正常な抑制してしまう点が問題である（図 1）．実際，DES 後には血管内皮は，凝固線溶系，血小板との相互作用，白血球のステント表面への内膜の被覆が不完全であることが血管内接着，血管透過性，さらには血管のトーヌスを調節し，血視鏡 6）や病理組織所見 7）で明らかとなっている．また，

管平滑筋細胞の増殖や細胞外マトリックスの増生を制御しDES 植込み 6 カ月後にアセチルコリン（ACh）を冠動脈内にている．PCI 後にはバルーンやステントなどにより，血管投与するとステント遠位部で高度な収縮反応がみられるこ内皮が損傷を受け，脱落する．こうした傷害血管においてとがある．なかには重篤な冠攣縮が観察される例もあり，はその修復過程で内皮が再生する（再内皮化：re-endothe-溶出薬剤による血管内皮機能障害が示唆される8）．

lialization）．これは血管保護的生理的修復機転である．そこうした DES の再内皮化障害や内皮機能障害が latemalapposition や late thrombosis などの新たな合併症や満佐賀大学医学部循環器・腎臓内科（〒 840-8502 佐賀市鍋島 5-1-1）

足すべき長期予後の改善が得られないといった問題に結び― 50 ―J Jpn Coron Assoc 2008; 14: 50-55
ࡃ࡞࡯ࡦ࡮ࠬ࠹ࡦ࠻ߦࠃࠆ⊕ⴊ⃿ (න⃿࡮ᅢਛ⃿)̀ዪᚲⴊ▤ოߩἻ∝෻ᔕⴊ▤៊்ⴊᵹⴊዊ᧼⊕ⴊ⃿࡮ⴊዊ᧼࡮ⴊ▤ౝ⊹⚦⢩ߩᵴᕈൻ⚦⢩㑆⋧੕૞↪

ធ⌕ಽሶ✭߿߆ߥធ⌕(rolling)㵤

ࠨࠗ࠻ࠞࠗࡦ࡮Ⴧᱺ࿃ሶ࡮Ⱞ⊕ಽ⸃㉂⚛࡮ࡈ࡝࡯࡜ࠫࠞ࡞ᐔṖ╭⚦⢩Ⴧᱺ࡮ࡑ࠻࡝࠶ࠢࠬჇ↢ౣౝ⊹ൻᛥ

೙

DES

ᛥ

೙(ࠪࡠ࡝ࡓࠬ࡮ࡄࠢ࡝࠲ࠠ࠮࡞)̀

1
PSGL-1+
ⴊዊ᧼ P-selectin⊕ⴊ⃿ᣂ↢ౝ⤑Ⴧᱺౣ⁜⓰ㆊ೾ⴊ▤ୃᓳ෻ᔕ↢ℂ⊛ⴊ▤ୃᓳ෻ᔕⴊ▤ౝ⊹

図 1 再狭窄の機序
ステント再狭窄の機序は主として新生内膜肥厚である，ステント拡張による局所血管壁の損傷によって炎症反応生じ，それが引き金となって血管平滑筋細胞の増殖，細胞外マトリックスの増生がおこり，内膜肥厚をきたす．こうした炎症の場においては，白血球（好中球・単球），血小板の活性化と接着分子を介する細胞間相互作用が重要な役割をもつ．一方，傷害局所に生理的血管修復機転として再内皮化が生じ，これは再狭窄に対して抑制的に働く．DES は，溶出薬剤であるシロリムスやパクリタキセルが平滑筋細胞の増殖を抑えることで再狭窄を予防するが，同時に生理的修復機転である再内皮化をも抑制してしまう．

ᵴᕈൻ2ᵴᕈൻ&⊒⃻Ⴧടᒝ࿕ߥធ⌕(sticking)̀

transplatelet
migration34Mac-1(CD11b/CD18)㵤
+GPIbα

図 2 傷害血管壁への白血球の接着・浸潤（transplatelet migration）
内皮が傷害された血管壁では露出した内皮下組織に血小板が粘着して層を形成し，白血球は血小板層に接着後血管壁に浸潤す
る．活性化血小板表面に発現する P-selectin と白血球表面に発現する PSGL-1 とが結合することにより，血小板層の上で緩やかな接着現象（rolling）を起こす．次いで白血球表面上で活性化した Mac-1 が血小板表面上のリガント GPIba と結合することで強固な接着（sticking）が 生 ず る．PSGL-1: P-selectin glycoprotein ligand-1, GPIba: glycoprotein (GP) Iba

IV．新生内膜における増殖平滑筋細胞の由来
再狭窄の際の新生内膜肥厚は中膜の平滑筋細胞が増殖し内膜側へ遊走，そこでさらに増殖することによって生ずると考えられる．PCI 後の傷害血管では炎症反応を契機に中ついている可能性がある．

膜の平滑筋細胞が「収縮型」から「合成型」へと形質転換し内III．接着分子を介する細胞間相互作用

膜側へ遊走，そして増殖する15）．一方，増殖平滑筋細胞の傷害血管における白血球の血小板層への接着過程におい一部は骨髄幹細胞由来であるとも考えられている．骨髄由ては様々な接着分子が重要な役割を演ずる．白血球はま

来 幹 細 胞 中 に は EPC の み な ら ず 血 管 平 滑 筋 前 駆 細 胞

ず，活性化血小板表面に発現するセレクチンファミリーの（smooth muscle progenitor cell; SMPC）も存在し，SMPCP-selectin（CD62P）と自らの表面に発現する P-selectin gly-が傷害血管壁に動員され，平滑筋細胞に分化していく．

coprotein ligand-1（PSGL-1）とが結合することにより，血Sata ら16）はこのことを骨髄移植モデルで証明した．野生小板層の上で rolling と呼ばれる緩やかな接着現象を起こ型マウスの骨髄を全身にマーカー遺伝子 LacZ（b-ガラクトす．次いで白血球表面上で活性化した b2 インテグリンシダーゼ）を発現するマウス（LacZ 陽性マウス）の骨髄で置ファミリーの Mac-1（CD11b/CD18）
が sticking と呼ばれる換したのち，大腿動脈にワイヤーを挿入し，内皮の離と強固な接着をもたらす．この際の Mac-1 の血小板表面上の血管の拡張を行った．すると傷害 4 週後に形成された新生9）リガンドで重要なのは glycoprotein（GP）Iba である ．そ

内膜の大部分と中膜の一部は骨髄由来の LacZ 陽性細胞でして P-selectin-PSGL-1 結合が Mac-1 をまず活性化させ，次構成されており，このことから新生内膜の増殖平滑筋細胞いで発現増加させる tyrosine kinase 依存性のシグナル伝が移植された骨髄細胞由来であることが示唆された．さら達機構が Evangelista ら

10）により明らかにされている（図に性不一致個体間骨髄移植後の剖検例でヒトにおいても冠動脈硬化病変における平滑筋細胞がドナーの骨髄由来で2）．
Mac-1 は再狭窄のメカニズムにおける key protein の一つと考えられている．実験的に Mac-1 を中和抗体でブロッあることが性染色体をマーカーとすることで確認されている17）．

クしたり Mac-1 欠損マウスでは血管傷害後の内膜増殖がV．骨髄由来幹細胞の検出明らかに抑制される．われわれも冠動脈ステント（ベアメタルステント）後 48 時間をピークとした好中球表面上

最近 EPC として CD34 陽性細胞がフローサイトメトリーでの Mac-1 の活性化と発現増加を観察し，それが再狭窄とで測定され，血管新生マーカーとして臨床的に用いられ関連することを臨床例で示した 11-14）．血小板表面上の P-る．しかしながら CD34 は骨髄幹細胞に広く発現する表面

selectin の発現増加も観察され12），こうした結果は trans-抗原であり，CD34 陽性細胞には SMPC も含まれる．そこ

platelet migration におけるシグナル伝達機構を裏付けるで現在より特異的な表面抗原である Flk-1 や CD133 を併用臨床成績と考えられる．

し て，CD34+/Flk-1+cell や CD34+/CD133+cell，CD34+/― 51 ―J Jpn Coron Assoc 2008; 14: 50-55
CD34㓁ᕈ⚦⢩ᢙ (%ᄌൻ₸)̀

ᵴᕈൻဳMac-1 (%ᄌൻ₸)㵤
** †

400

*** †

200300*†150200

**

*

*

*100

*†

*†

100

*

0Baseline 15ಽᓟ 24ᤨ㑆ᓟ 48ᤨ㑆ᓟ 7ᣣᓟ 14ᣣᓟ 1߆᦬ᓟBaseline

15ಽᓟ

24ᤨ㑆ᓟ

48ᤨ㑆ᓟ

* P<0.05 vs Baseline** P<0.01 vs Baseline*** P<0.001 vs Baseline䊔䉝䊜䉺䊦䉴䊁䊮䊃 㕖ౣ⁜⓰଀: n=23䊔䉝䊜䉺䊦䉴䊁䊮䊃 ౣ⁜⓰଀: n=7CYPHER䉴䊁䊮䊃: n=10†

P<0.05 vs BMS 㕖ౣ⁜⓰଀

図 3 ステント後の CD34 陽性骨髄幹細胞数と好中球表面の活性化型 Mac-1 の経時的変化
ベアメタルステント植込み例では CD34 陽性細胞数は 1 週間後をピークに増加，それに先立ち 48 時間後をピークとする好中球表面の Mac-1 の活性化の亢進も見られ，いずれも再狭窄例で著明であった．とこ
ろが CYPHER ステント植込み例ではこれらの変化は抑制されていた．

Flk-1+/CD133+ cell などが EPC として検討されている．しかしながらこれらの二重，三重陽性細胞はその数が少なく，評価が難しい．一方，SMPC に特異的とされるマーカーは今のところ見つかっていない．したがって現状では
CD34 陽性細胞を「血管前駆細胞」として観察することが合理的と思われる．
Schober ら18）は CD34 陽 性 か つ CD45 低 発 現 細 胞（CD34+/CD45low cell）
を冠動脈ステント前と植込み翌日に測定し，再狭窄例ではステント後この細胞が増加すること

600500400300200

n=40y=1.2x-6.1
R=0.52
P<0.01から CD34 陽性細胞のうち CD45 低発現分画は SMPC に相当するのではないかと考えた．そして前後の変化率が late

100lumen loss と正相関を示すことから CD34+/CD45low cell は0再狭窄の予測マーカーとなりうると結論づけた．われわれ

0もステント前後の末梢血で CD34 陽性細胞を経時的に観察している．われわれの結果ではベアメタルステント植込み例では CD34 陽性細胞数は 1 週間後をピークに増加，それ10030020040048ᤨ㑆ᓟߩᵴᕈൻဳMac-1 (%ᄌൻ₸)̀䊔䉝䊜䉺䊦䉴䊁䊮䊃㕖ౣ⁜⓰଀: n=23に先立ち 48 時間後をピークとする好中球表面の Mac-1 の活性化の亢進も見られ（図 3），いずれも再狭窄例で著明で䊔䉝䊜䉺䊦䉴䊁䊮䊃ౣ⁜⓰଀: n=7あった．また 48 時間後の Mac-1 の活性化の亢進は 1 週間後

CYPHRER䉴䊁䊮䊃: n=10の CD34 陽性細胞数の増加と関連した（図 4）．われわれはさらにステント 1 週間後の時点で患者の末梢血単核細胞を

図 4 ステント 48 時間後の好中球表面の Mac-1 の活性化と 7 日
後の CD34 陽性細胞数の増加率との関連

内皮細胞・平滑筋細胞それぞれの環境下で培養し，血管内皮細胞のマーカーである CD31 と血管平滑筋細胞のマーカーである a-アクチンとで染色した．その結果全例で傷害血管局所に動員され，その修復過程で EPC から内皮

CD31 陽性内皮様細胞への著しい分化が観察されたが，再細胞へ分化すれば再内皮化をもたらし「善玉」となる．また

狭窄例では a-アクチン陽性平滑筋様細胞に分化する細胞

一方で SMPC から平滑筋細胞に分化すると再狭窄につな19）も散見された（図 5） ．以上の結果から末梢血中に EPC，がり「悪玉」ともなりうると考えられる（図 6）．いずれの細SMPC を含む骨髄由来「血管前駆細胞」が存在し，PCI 後に胞に分化していくかを決定付けるものが何であるかは明ら― 52 ―J Jpn Coron Assoc 2008; 14: 50-55

Aࡌࠕࡔ࠲࡞ࠬ࠹ࡦ࠻
㕖ౣ⁜⓰଀ࡌࠕࡔ࠲࡞ࠬ࠹ࡦ࠻ౣ⁜⓰଀CYPHERࠬ࠹ࡦ࠻଀

ࡌࠕࡔ࠲࡞ࠬ࠹ࡦ࠻
㕖ౣ⁜⓰଀ࡌࠕࡔ࠲࡞ࠬ࠹ࡦ࠻ౣ⁜⓰଀

CYPHERࠬ࠹ࡦ࠻଀

B

図 5 ステント 7 日後における末梢血単核細胞の分化
A：患者の末梢血単核細胞を血管内皮細胞環境下で培養すると，ベアメタルステント例では非再狭窄例，再狭窄例ともに CD31 陽性内皮様細胞への著しい分化を示したが，CYPHER ステント例ではわずかであった．B：同様に血管平滑筋細胞環境下で培養すると，再狭窄例において a-アクチン陽性平滑筋様細胞に分化する細胞が散見された（矢印）．

㛽㜑ᐙ⚦⢩

ⴊ⃿♽⚦⢩

VI．DES による再狭窄抑制機序ⴊ▤៊்Ἳ∝

遊走を抑えるが，単に DNA 合成を抑制するだけの多くのౝ⊹೨㚟⚦⢩(EPC)̀

ᐔṖ╭೨㚟⚦⢩(SMPC)̀

シロリムスは新生内膜平滑筋細胞の細胞内レセプターでⴊ▤ౝ⊹⚦⢩ⴊ▤ᐔṖ╭⚦⢩㑆⪲♽ᐙ⚦⢩ㅧⴊᐙ⚦⢩CD34㓁ᕈ⚦⢩⯯シロリムス（ラパマイシン）は免疫抑制作用で細胞増殖・㛽⧘⚦⢩✢⛽⧘⚦⢩ⴊ

免疫抑制剤と異なり独自のユニークな機序で作用する．
ある FK506 binding protein 12（FKPB12）と結合した後，FKPB12/ ラパマイシン複合体が G1/S 期を促進する細胞周期調節蛋白 target of rapamycin（TOR）と結合しその活性ⴊ▤ᣂ↢ౣౝ⊹ൻ20）を抑える（図 7）．シロリムスはまた p27kip1 発現を維持すౣ⁜⓰/േ⣂⎬ൻ図 6 骨髄幹細胞の血管系細胞への分化
骨髄由来幹細胞は血管内皮細胞，血管平滑筋細胞いずれへも分化しうる．CD34 は骨髄幹細胞に広く発現するマーカーであり，CD34 陽性細胞は内皮前駆細胞，平滑筋前駆細胞がともに含まれる．いずれに分化するのかは環境に依存する．虚血という環境下では内皮細胞に分化し，虚血組織に血管新生をもたらすが，傷害血管においては局所の炎症機転トリガーとなり平滑筋細胞に分化し再狭窄や動脈硬化をひき起こすと考えられる．
しかし傷害血管においても内皮細胞に分化し，生理的血管修復に必須の再内皮化という現象をももたらす．EPC: endothelial
progenitor cell, SMPC: smooth muscle progenitor cell

ることによっても平滑筋細胞増殖を制御する21）．しかしながらシロリムスのもつ平滑筋細胞遊走の抑制作用は p27kip1非依存性と考えられている．さらにシロリムスは免疫抑制作用による平滑筋細胞増殖・遊走の抑制効果に加え，抗炎症作用があることも知られている（図 7）22）．
パクリタキセルは抗癌剤であるが，細胞骨格の構成要素である微小管の主要構成蛋白 b-tubulin との特異的結合によって微小管を安定化させることで，細胞周期においてG2 期から M 期への移行を止め細胞増殖を抑制する23）．パ
クリタキセルはまた Mac-1 および protein kinase C（PKC）

かにされていないが，この骨髄由来幹細胞の傷害血管壁へと結合し，L-アルギニン依存性 NO 産生によるセカンドシの動員は炎症機転がトリガーとなって起こるものと推察さグナルを介してマクロファージの抗腫瘍活性を亢進させれる．

る24，25）．
現在，他にも DES 用に様々な薬剤が検討されているが，その多くは細胞増殖の直接的抑制を主眼においたもの― 53 ―J Jpn Coron Assoc 2008; 14: 50-55

ⴊ▤்ኂⴊᩖ ⴊዊ᧼ᵴᕈൻ ̀

制を主眼とする現存の DES とは全くコンセプトの異なるჇᱺ࿃ሶ & ࠨࠗ࠻ࠞࠗࡦ
Receptor activation

SignalTransduction

TORX

ステントであり，適応，手技などもおのずと異なってくるᅢਛ⃿න ⃿ࡑࠢࡠࡈࠔ࡯ࠫ࡝ࡦࡄ⃿Ἳ∝෻ᔕ

ものと思われる．

XVII．おわりにFKBP12DES はステント後の傷害血管の修復機転を大きく変えࠪࡠ࡝ࡓࠬたと考えられる．こうした血管修復機転に骨髄由来幹細胞

FKBP12/ࠪࡠ࡝ࡓࠬᐔṖ╭⚦⢩ⶄว૕CellCycle G1ᦼの血管壁構成細胞への分化が深く関与する．平滑筋細胞への分化を抑制するとともに内皮細胞への分化を誘導するこჇᱺࡑ࠻࡝࠶ࠢࠬⰮ⊕とが，再狭窄予防のみならず，冠動脈疾患患者の長期予後改善にも重要と思われる．

ㆆ⿛図 7 シロリムスの再狭窄抑制機序シロリムスは新生内膜平滑筋細胞の細胞内レセプターである
FK506 binding protein 12（FKPB12）と結合した後，FKPB12/ラパマイシン複合体が G1/S 期を促進する細胞周期調節蛋白
target of rapamycin（TOR）と結合しその活性を抑える．またシ
ロリムスは免疫抑制作用による平滑筋細胞増殖・遊走の抑制効
果に加え，白血球の活性化を抑え，抗炎症作用を示すことも明らかにされている．

であり，再狭窄予防という点では優れた効果を発揮するが，これらの薬剤は血管壁構成細胞の増殖を過剰抑制する
ために再内皮化までをも抑えてしまい，傷害血管の正常修復に支障をきたす恐れがある．
またシロリムスは骨髄幹細胞の動員・分化を抑制することが実験的にも明らかになっている26）．われわれの臨床例における観察でも，CYPHER ステント植込み例ではベアメタルステント例に比べ，早期の好中球 Mac-1 の活性化が抑制され，抗炎症効果を示したが CD34 陽性細胞の増加，培養単核細胞の内皮様細胞への分化も著しく抑制されており再内皮化障害を裏付ける結果となった（図 3，図 4，
図 5）19）．
再狭窄のメカニズムにおいてより上流にある炎症反応を標的にした治療も期待される．デキサメサゾンなどのステロイドを始め，前述の Mac-1，炎症の進展に重要な核内転写因子 nuclear factor-kB（NF-kB）
や単球走化因子 monocyte chemoattractant protein-1（MCP-1）およびその受容体である CC chemokine receptor （2 CCR2），あるいは核内受容体 peroxisome proliferator activated receptor-g（PPARg）などを標的にした治療法が検討されている27）．
一方，傷害血管の早期修復により再狭窄を抑えようとする試みもある．内皮細胞を誘導し，早期に再内皮化を図ろう と い う も の で vascular endothelial cell growth factor（VEGF）遺伝子や CD34 抗体などをコーティングしたステントが考案されている28，29）．後者は CD34 陽性 EPC をステント植込み部位に捕捉することを目的としたもので，すでに欧州では臨床応用されている29）．しかしながら前述のごとく CD34 は骨髄幹細胞に広く発現しているため，SMPCをも捕捉し再狭窄を助長する可能性があることも念頭におくべきであろう．こうした生物学的ステントは細胞増殖抑文献1）McFadden EP, Stabile E, Regar E, Cheneau E, Ong AT,Kinnaird T, Suddath WO, Weissman NJ, Torguson R,Kent KM, Pichard AD, Satler LF, Waksman R, Serruys
PW: Late thrombosis in drug-eluting coronary stents after
discontinuation of anti-platelet therapy. Lancet 2004; 364:
1529-1521
2）Diacovo TG, Roth SJ, Buccola JM, Bainton DF, Springer
TA: Neutrophil rolling, arrest, and transmigration acrossactivated, surface-adherent platelets via sequential actionof P-selectin and the b2 integrin CD11b/CD18. Blood 1996;
88: 146-157
3）Rogers C, Edelman ER, Simon DI: A mAb to the b2-leukocyte integrin Mac-1（CD11b/CD18）reduces intimal thickening after angioplasty or stent implantation in rabbits.
Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 10134-10139
4）Simon DI, Chen Z, Seifert P, Ederman ER, Ballantyne CM,Rogers C: Decreased neointimal formation in Mac-1-/-micereveals a role for inflammation in vascular repair afterangioplasty. J Clin Invest 2000; 105: 293-300
5）Rogers C, Seifert P, Ederman ER: The neointima provoked by human coronary stenting: contributions ofsmooth muscle and inflammatory cells and extracellularmatrix in autopsy specimens over time. Circulation 1998;
98（suppl I）: I-1826）Kotani J, Awata M, Nanto S, Uematsu M, Oshima F,Minamiguchi H, Mintz GS, Nagata S: Incomplete neointimal coverage of sirolimus-eluting stents: angioscopic
findings. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 2108-2111
7）Joner M, Finn AV, Farb A, Mont EK, Kolodgie FD, LadichE, Kutys R, Skorija K, Gold HK, Virmani R: Pathology ofdrug-eluting stents in humans: delayed healing and late
thrombotic risk. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 193-202
8）Maekawa K, Kawamoto K, Fuke S, Yoshioka R, Saito H,Sato T, Hioka T: Severe endothelial dysfunction after
sirolimus-eluting stent implantation. Circulation 2006; 113:850-851
9）Simon DI, Chen Z, Xu H, Li CQ, Dong J, Mclntire LV,Ballantyne CM, Zhang L, Furman MI, Berndt MC, Lopez
JA: Platelet glycoprotein Iba is a counterreceptor for theleukocyte integrin Mac-1（CD11b/CD18）. J Exp Med
2000; 192: 193-204
10）Evangelista V, Manarini S, Sideri R, Rotendo S, Martelli
N, Piccoli A, Totani L, Piccardoni P, Vestweber D, deGaetano G, Cerletti C: Platelet/polymorphonuclear leuko-― 54 ―

J Jpn Coron Assoc 2008; 14: 50-55
cyte interaction: P-selectin triggers protein-tyrosine phosphorylation-dependent CD11b/CD18 adhesion: role ofPSGL-1 as a signaling molecule. Blood 1999; 93: 876-885
11）Inoue T, Sakai Y, Morooka S, Hayashi T, Takayanagi K,Takabatake Y: Expression of polymorphonuclear leukocyte adhesion molecules and its clinical significance inpatients treated with percutaneous transluminal coronaryangioplasty. J Am Coll Cardiol 1996; 28: 1127-123312）Inoue T, Sohma R, Miyazaki T, Iwasaki Y, Yaguchi I,Morooka S: Activation process of platelets and neutrophils
after coronary stent implantation: comparison with balloon angioplasty. Am J Cardiol 2000; 86: 1057-1062
13）Inoue T, Sakai Y, Hoshi K, Yaguchi I, Fujito T, Morooka S:Lower expression of neutrophil adhesion molecule indicates less vessel wall injury and might explain lower restenosis rate after cutting balloon angioplasty. Circulation
1998; 97: 2511-2518
14）Inoue T, Uchida T, Yaguchi I, Sakai Y, Takayanagi K,Morooka S: Stent-induced expression and activation of theleukocyte integrin Mac-1 is associated with neointimal
thickening and restenosis. Circulation 2003; 107: 1757-1763
15）Nagai R, Kowase K, Kurabayashi M: Transcriptional regulation of smooth muscle phenotypic modulation. Ann N Y
Acad Sci 2000; 902: 214-223
16）Sata M, Saiura A, Kunisato A, Tojo A, Okada S, Tokuhisa
T, Hirai H, Makuuchi M, Hirata Y, Nagai R: Hematopoietic
stem cells differenciation into vascular cells that participate in the pathogenesis of atherosclerosis. Nat Med 2002;
8: 403-409
17）Caplice NM, Bunch TJ, Stalboerger PG, Wang S, Simper
D, Miller DV, Russell SJ, Litzow MR, Edwards WD:
Smooth muscle cells in human coronary atherosclerosis
can originate from cells administrated at marrow transplantation. Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100: 4754-4769
18）Schober A, Hoffmann R, Opree N, Knarren S, Iofina E,
Hutschenreuter G, Hanrath P, Weber C: Peripheral CD34+
cells and the risk of in-stent restenosis in patients withcoronary artery disease. Am J Cardiol 2005; 96: 1116-112219）Inoue T, Sata M, Hikichi Y, Sohma R, Fukuda D, Uchida T,Shimizu M, Komoda H, Node K: Mobilization of CD34-positive bone marrow-derived cells after coronary stentimplantation: impact on restenosis. Circulation 2007; 115:553-56120）Marx SO, Jayaraman T, Go LO, Marks AR: RapamycinFKBP inhibits cell cycle regulators of proliferation in vas-cular smooth muscle cells. Circ Res 1995; 76: 412-417
21）Nourse J, Firpo E, Flanagan Coats S, Polyak K, Lee MH,Massaque J, Crabtree GR, Roberts JM: Interleukin-2-mediated elimination of the p27Kip1 cyclin-dependent kinase
inhibitor prevented by rapamycin. Nature 1994; 372: 570573
22）Suzuki T, Kopia G, Hayashi S, Bailey LR, Lianos G,Wilensky R, Kluqherz BD, Papandreou G, Narayan P,Leon NB, Yeung AC, Tio F, Tsao PS, Falotico R, Carter
AJ: Stent-based delivery of sirolimus reduces neointimal
formation in a porcine coronary model. Circulation 2001;
104: 1188-1193
23）Caplow M, Shanks J, Ruhlen R: How taxol modulates
microtubule disassembly. J Biol Chem 1994; 269: 2339923402
24）Bhat N, Perera PY, Carboni JM, Blanco J, Golenbock DT,Mayadas TN, Vogel SN: Use of a photoactivatable taxol
analog to identify unique cellular targets in murine
macrophages: identification of murine CD18 as a major
taxol-binding protein and a role of Mac-1 in taxol-inducedgene expression. J Immunol 1999; 162: 7335-7342
25）Jun CD, Choi BM, Kim HM, Chung HT: Involvement ofprotein kinase C during taxol-induced activation ofmurine peritoneal macrophages. J Immunol 1995; 154:6541-6547
26）Fukuda D, Sata M, Tanaka K, Nagai R: Potent inhibitory
effect of sirolimus on circulating vascular progenitor cells.
Circulation 2005; 111: 926-931
27）Costa MA, Simon DI: Molecular basis of restenosis anddrug eluting stents. Circulation 2005; 111: 2257-2273
28）Walter DH, Cejna M, Diaz-Sandoval L, Willis S, Kirkwood
L, Stratford PW, Tietz AB, Kirchnair R, Silver M, Curry C,Wecker A, Yoon YS, Heidenreich R, Hanley A, Kearney
M, Tio FO, Kuenzier P, Tsner JM, Losordo DW: Local
gene transfer of phVEGF-2 plasmid by gene-eluting
stents: an alternative strategy for inhibition of restenosis.
Circulation 2004; 110: 36-4529）Aoki J, Serruys PW, van Beusekom H, Ong AT,McFadden EP, Sianos G, nan der Giessen WJ, Regar E, deFeyter PJ, Davis HR, Rowland S, Kutryk MJ: Endothelial
progenitor cell capture by stents coated with antibody
against CD34: the HEALING-FIM（Healthy Endothelial
Accerelated Lining Inhibits Neointimal Growth-First InMan）registry. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 1574-1579― 55 ―