第 113 回日本内科学会講演会

招請講演

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結実する内科学の挑戦～今，そしてこれから～

5慢性咳嗽の病態，鑑別診断と治療―咳喘息を中心に―

新実 彰男
Key words

慢性咳嗽，咳喘息，吸入ステロイド薬，胃食道逆流症，cough hypersensitivity syndrome

はじめに

要な疾患概念が確立されてきた1）．また一方で，
咳 は 内 科 領 域 で は 循 環 器 疾 患（心 不 全， 肺 血咳は患者の受診動機として最も頻度の高い症

栓塞栓症，心室性期外収縮），消化器疾患（胃状であり，特に近年は持続する咳を訴えて受診

食道逆流症（gastroesophageal reflux disease：する患者の増加が指摘されている．

GERD）），さらには耳鼻咽喉科疾患なども原因と咳はほぼ全ての呼吸器疾患が原因となり得る

なるため，多領域にわたる学際的な特性も大きし，肺癌などの重篤な疾患が咳を契機に発見さく，総合内科医，総合診療医にも正しい理解がれることもある．これらを見落とさないことは求められる症候といえる．

重要で，2～3週以上続く咳を訴える患者では胸このような背景のもと，欧米の諸学会と前後部X線撮影を行う．しかしながら，大多数の例

して，2005 年に日本呼吸器学会から「咳嗽に関は異常所見を示さない．かつてはこのような患するガイドライン」初版，2012 年に改訂第 2 版

者を気管支炎，心因性咳嗽などとして，感冒薬，が発表された2）．領域の特性から大規模研究に鎮咳薬の投与で経過観察とすることが少なくな

よるエビデンスは多くないが，診療には有用なかった．
「 生命に関わる病気はないから心配はな

ガイドラインとなっている．本稿では慢性咳嗽

い」などの説明のもと，漫然と処方が継続されの病態，鑑別診断と治療について，まず総論的るも効果は乏しく，患者はしつこく続く咳に悩事 項 を 述 べ， 各 論 で は 最 も 頻 度 が 高 い 咳 喘 息

まされた．しかし，近年はQOL（quality of life）と，近年重要性が増している GERDに重点を置に対する意識が高まり，「たかが咳」にも的確ないて解説する．最後に，最近提唱された新しい対応を求められている．近年，咳喘息などの重概 念 で あ る cough hypersensitivity syndrome

名古屋市立大学大学院医学研究科呼吸器・免疫アレルギー内科学
113th Scientific Meeting of the Japanese Society of Internal Medicine：Invited Lecture：1. Pathophysiology, differential diagnosis and treatmentof chronic cough：especially focusing on cough variant asthma.
Akio Niimi：Department of Respiratory Medicine, Allergy and Clinical Immunology, Nagoya City University Graduate School of Medical Sciences,
Japan.
本講演は，平成 28 年 4 月 15 日（金）東京都・東京国際フォーラムにて行われた．

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遷延性咳嗽

急性咳嗽

慢性咳嗽

感染症以外の原因による咳嗽●咳喘息●胃食道逆流症（GERD）●副鼻腔気管支症候群●慢性気管支炎（喫煙による）●アトピー咳嗽 など

感染症による咳嗽●急性気道感染症●感染後咳嗽
発症

図13週

咳の持続期間8週

持続期間による咳の分類と原因疾患（文献 2，一部加筆）（CHS）について紹介する．

も感染後咳嗽が多い．慢性咳嗽ではその頻度は低くなり，日本では，最多の咳喘息に続いて，
GERD，副鼻腔気管支症候群など多彩な疾患が原

1．咳とは因となる2～4）（表 1）．8 週以上とする「慢性」咳

咳は，短い吸気に引き続いて声門の閉塞が起嗽の定義には，最終的には自然経過で消失する

こり，胸腔内圧が上昇し，次いで声門が開いて感染後咳嗽がほぼ除外されることで，確実な診強い空気の流れとともに気道内容が押し出され断，治療が求められる患者群をピックアップする現象である．咳は本来気道に侵入する異物やる意義がある．世界各国の咳の診療ガイドライ

病原体などに対する生体防御反応であるが，過ンでもほぼ一貫して，持続期間 8 週間以上を慢剰な（病的な）咳は患者の苦痛，消耗をもたら性咳嗽（chronic cough）の定義として用いていす．病的な咳は痰を伴わない乾性咳嗽と痰を伴る（図 2）．

う 湿 性 咳 嗽 に 分 類 さ れ る． 前 者 は 種 々 の 機 械的・化学的刺激などによって生じる咳感受性亢
進，気道攣縮で生じるのに対し，後者は痰による 機 械 的 刺 激 が 主 体 で あ り（痰 を 出 す た め の咳），咳のそのものの抑制よりも痰の制御が治療の主眼となる．

3．咳のメカニズム
咳受容体は喉頭，下気道のほか，下部食道，

胸膜，心外膜，外耳などに存在する（図 3）5）．

咳受容体への刺激は，主に迷走神経（一部上喉頭神経）の求心線維を経て，延髄に存在すると想定される咳中枢や大脳皮質に伝達される．大2．持続期間による咳の分類

脳皮質は，咳の抑制，自発的な咳，心因性咳嗽

ガイドラインでは，3 週以内の咳を急性咳嗽，や，恐らくは中枢性の病的な咳過敏状態（後述）

8 週以上持続する咳を慢性咳嗽，中間の 3～8 週などの様々な機序により咳の発現に重要な関連の咳を遷延性咳嗽と分類している（図 1） ．急
2）

性があることが想定される（図 4）6）．咳中枢と性咳嗽では急性上気道炎や上気道炎後に咳だけ大脳皮質とのやり取りの結果，遠心性にインパが残る感染後咳嗽が多くを占め，遷延性咳嗽でルスが肋間筋，横隔膜などの呼吸筋に到達して1566

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表1

結実する内科学の挑戦～今，そしてこれから～成人における遷延性・慢性咳嗽の原因疾患（文献 3，一部加筆）
罹病
週数

国，著者・年
米国

1

診断（%）

2

3

4

Irwin，1981＞3

後鼻漏症候群（47） 喘息（43）

慢性気管支炎（7）GERD（10）

Irwin，1990＞3

後鼻漏症候群（41） 喘息（24）GERD（21）

慢性気管支炎（5）Poe，1989＞8

French，1998＞3

英国

咳喘息（33）

後鼻漏症候群（28） 感染後咳嗽（11）後鼻漏症候群（40） GERD（36）

喘息（15）

慢性気管支炎（7）O’Connell，1994＞8

鼻炎（34）GERD（32）

原因不明（27）

喘息（10）

Brightling，1999＞3鼻炎（24）

喘息（18）

感染後咳嗽（13）好酸球性気管支炎（13）McGarvey，1998＞3

Niimi，2004＞8

日本

Fujimura，2005
Fujimori，1999

Shirahata，2005

Matsumoto，2007［4］
Yamasaki，2010＊

後鼻漏症候群（21） GERD（19）

原因不明（40）

咳喘息（26）

原因不明（19）後鼻漏症候群/鼻炎（17） GERD（10）＞8咳喘息（44）アトピー咳嗽（36） 副鼻腔気管支症候群（26） GERD（2）＞8咳喘息（42）非特異的咳嗽（31） 副鼻腔気管支症候群（7） 慢性気管支炎（4）＞8咳喘息（55）アトピー咳嗽（15） 副鼻腔気管支症候群（8） GERD（8）＞8咳喘息/喘息（45） COPD（15）＞3＊咳喘息（23）

咳喘息（57）

感染後咳嗽（25）アトピー咳嗽（12）感染後咳嗽（11）

心因性咳嗽（4）不明（9）乾性咳嗽例に限った検討

0
北米 1998（Chest，1998）20）

北米 2006

3週

8週

Acute

Chronic

Acute

Subacute

欧州 2004（Eur Respir J，2004）
日本 2005，20122）
英国 2006（Thorax，2006）
豪州 2010（Med J Aust，2010）ドイツ 2010（Pneumologie，2010）中国 2011（Chin Med J，2011）韓国 2016（Tuberc Respir Dis（Seoul），2016）

図2

Chronic
Chronic

急性（acute）

遷延性（prolonged）

Chronic

Acute
Acute

慢性（chronic）（2 週）

Chronic

Acute

Chronic

Acute

Subacute

Chronic

Acute

Subacute

Chronic

各国のガイドラインにおける持続期間による成人の咳の分類

咳が発生する（図 3）5）．このような解剖学的理

てきた7）
（後述）．

解に基づく咳の原因診断および治療戦略は，従来より“anatomic diagnostic protocol”と呼ばれ日本内科学会雑誌 105 巻 9 号

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Cerebral cortex
咳受容体

Cough centre

Pharynx

Superior laryngeal nerve

Larynx

Vagus（X）nerve

Trachea
CarinaMain bronchi

Intercostals

Oesophagus

Diaphragm

図 3 咳反射経路の解剖（文献 5，一部改変）
咳受容体（赤で示す）は喉頭，下気道の分岐部，下部食道，胸膜，心外膜，外耳などに存在する．咳受容体への刺激は，主に迷走神経（一部上喉頭神経）の咳の求心線維を経て咳中枢や大脳皮質まで伝達される．遠心性経路から呼吸筋にインパルスが到達して咳が発生する．

MedullaIFG

InsulaCingulate

SM1
Cerebellum

SMA

Thalamus図 4 咳に関連する脳の神経回路（文献 6）
健常者におけるカプサイシン吸入による咳衝動惹起時の，functional MRIにおける脳活性化部位を示す．咳の惹起のみならず，抑制性に作用する部位の存在も想定されている．

4．初期診療のポイント

喘鳴が確認されれば喘息を疑うことができる．
可能ならスパイロメトリーなどの検査を行う．

発熱，血痰などの随伴症状，身体所見，胸部以下，発熱などの随伴症状や胸部異常陰影，

X線・血液検査などから肺癌，肺結核などの重喘鳴などの身体所見の異常を伴わない，ガイド

篤化し得る疾患を慎重に除外する．喘息を見落ラインが主眼とする「狭義の」慢性咳嗽についとさないことも重要で，深夜や早朝の喘鳴症状て述べる．

の有無を丁寧に問診し，胸部聴診では強制呼出で呼気終末の軽微な喘鳴を聴き取る．これらで1568

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5．診断と治療の基本的な考え方結実する内科学の挑戦～今，そしてこれから～

6．主要な原因疾患の臨床像，病態，治療

慢性咳嗽の原因診断は，病歴と可能な範囲で
行 う 検 査 所 見 か ら 疑 い 診 断（治 療 前 診 断 ＝ 目1）咳喘息星）をつけるが，それで確定するわけではない． （1）概念・定義
疑った疾患に対する特異的治療が奏効してはじ

1970年代，米国から提唱されたcough variant

めて診断が確定する（治療後診断） ．例えば，

asthma（日本では咳喘息と呼ぶ）の概念は，喘食道内視鏡で逆流性食道炎が証明されても鳴や呼吸困難を伴わない慢性咳嗽が唯一の症

GERD が咳の原因とは限らず，確定診断には抗状，呼吸機能ほぼ正常，気道過敏性軽度亢進，逆流療法で咳が軽快する必要がある．

気 管 支 拡 張 薬 が 有 効， で 定 義 さ れ る 喘 息 の 亜

2）

咳嗽治療薬は中枢性鎮咳薬（麻薬性・非麻薬性）と末梢性鎮咳薬に分類されるが，現時点で型・フェノタイプ（咳だけを症状とする喘息）
である1）．

使用できる疾患特異的な治療薬は全て末梢性に一部の患者では喘鳴が出現し，典型的喘息に作用する ．中枢性鎮咳薬は原因とは無関係に移行する．つまり，咳喘息は喘息の初期像ある

中枢レベルで咳を抑え込む非特異的治療薬であいは前段階の性格も有するので，その認識は喘り，防御機構として「必要な咳」をも抑制する．

息の早期発見の観点からも重要である．

2）

また，中枢に作用するため便秘や眠気など副作（2）疫学用が多い．さらに，咳喘息やGERDなどの咳に対日本の成人喘息患者数は増加しており，有病

してコデインの最大量でもしばしば無効であ

率は 5％以上と想定されている．しかし，これる．したがって，できるだけ原因を想定して特らの調査は喘鳴や呼吸困難を喘息診断の主な手

異的治療を行う必要がある ．

がかりとしているため，咳喘息が含まれること2）

中枢性鎮咳薬は，少なくとも初診時からの使は少ないと思われる．咳喘息の頻度，有病率に用は明らかな上気道炎～感染後咳嗽や，胸痛，関する疫学データは発表されていないが，著者

頭痛，肋骨骨折などの咳の合併症を伴い患者のの経験では患者数は近年顕著に増加している

QOLを著しく低下させる乾性咳嗽にとどめる．

（図 5）8）．病名の認知度が高まったために，紹介

脳梗塞などの脳血管障害では，咳反射や嚥下反の有無によらず受診患者数が増加した可能性は射が障害されて誤嚥を生じやすくなるため，不あるが，近年は喘鳴や呼吸困難を呈する典型的顕性のものも含めて脳血管障害の合併が多い高喘息よりも患者数が多いとの指摘も聞かれてい齢者では誤嚥のリスクを高める中枢性鎮咳薬のる．なお，日本の専門医の報告では欧米に比し使用には特に注意する．湿性咳嗽では痰の喀出を障害して，喘息などの気道疾患における気道咳喘息の頻度が高いが（表 1），その原因は，人種差による可能性のほかに，日本での吸入ステ閉塞や感染症を悪化させるリスクもあるため使ロイド薬（inhaled corticosteroids：ICS）の非専用しない．湿性咳嗽の対症療法は去痰薬である ．

門医における普及度および投与量の低さ，専門2）

医にフリーアクセスできる医療システムなどが影響している可能性がある3）．

（3）病因

なんらかの吸入性抗原への感作（特異的IgE反応）が 60％前後の患者で認められるが，個々の抗原での陽性率，陽性抗原数，総IgE値は典型的
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（名）
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1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010（年）

図 5 咳喘息の年間初診患者数（文献 8，一部追記）
京都大学呼吸器内科 喘息・慢性咳嗽外来に 1999～2010 年に初診で受診し，咳喘息の確定診断例に至った患者数を示す．

喘息に比して低い9）．アレルギー性鼻炎の合併

酸球の病態への関与が想定される．このことか

頻度は喘息患者で 70％弱，咳喘息では 50％弱

ら，ICSが咳喘息の第一選択薬と位置づけられ，であり，両疾患において鼻炎合併例では重症度

実際にその効果は高い．一方，喘息でも報告さや気道炎症が強いことが示されている

れているように，喀痰における好酸球，好中球

（4）病態

．

10）

の両者の増加（混合性炎症）が難治化（ICSの減①気道攣縮と気道過敏性量困難）に寄与するとの報告がある12）．炎症の1 秒量，ピークフロー値などの気道閉塞指標

持続に伴う気道リモデリング（基底膜肥厚，杯は正常範囲内であることが多いが，健常者や非細胞増生，血管新生，気道壁肥厚）も典型的喘

喘息性の咳嗽患者と比較すると，群としては軽息と同様に存在し1，13），抗炎症治療の重要性を度ながら低値を示す11）．加えて，気管支拡張薬

示唆する．

で咳が改善することから，喘鳴発現には至らな③カプサイシン咳受容体感受性

い軽度の気道攣縮が咳受容体（Aδ 受容体）を刺正常，亢進の両方が報告され，ICSでは変化し激して咳を生じることが想定されている．気道

ないが，ロイコトリエン受容体拮抗薬で咳の改

過 敏 性 は， 典 型 的 喘 息 に 比 し て 軽 い 傾 向 が あ善に伴って低下する14）．

る．1 秒量の経年低下は健常者，アトピー咳嗽
と同等だが，難治例では顕著となり得る ．
1）

②病理像

（5）臨床像

咳は深夜から早朝に悪化しやすいが，昼間にのみ咳を認める患者も存在する．症状の季節性

喀痰，気管支肺胞洗浄液，気管支生検組織のがしばしば認められる．喀痰を伴わないことが

好酸球数が増加し，増加の程度が重症度と相関

多いが，湿性咳嗽の場合も少なくない（痰は通することから11）（図 6），典型的喘息と同様に好1570

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常は少量で非膿性）．喘鳴は自・他覚的に認め第 113 回日本内科学会講演会

結実する内科学の挑戦～今，そしてこれから～（/mm2）
300＊＊

r＝0.71p＜0.02300200＊

気管支粘膜下好酸球数

気管支粘膜下好酸球数（/mm2）

100

1

典型的喘息 咳喘息 健常者＊＊（＊p＜0.02，＜0.004 vs 健常者）

表2

100

0

0

図6

200

2

3

咳喘息の重症度スコア

咳喘息における好酸球性炎症（文献 11）

咳喘息の診断基準（文献 2）

以下の 1～2 の全てを満たす
1．喘鳴を伴わない咳嗽が 8 週間（3 週間）以上持続
聴診上もwheezeを認めない
2．気管支拡張薬（β刺激薬またはテオフィリン製剤）が有効
参考所見
1）末梢血・喀痰好酸球増多，呼気中NO濃度高値を認めることがある（特に後 2 者は有用）
2）気道過敏性が亢進している
3）咳症状にはしばしば季節性や日差があり，夜間～早朝優位のことが多い

改 善 す れ ば 咳 喘 息 と 診 断 で き る2）． た だ し，
COPD（chronic obstructive pulmonary disease）の咳に有効とのエビデンスもあり，喫煙患者では留意を要する．安全性や気管支拡張効果が高いβ 刺激薬の使用が推奨される．診察中の咳や突発的に生じる咳なら短時間作用性薬剤の吸入により即座に効果判定できる．夜間の咳が続く
場合には長時間作用性の薬剤を 1～2 週用いる．
当初無効でも，製剤の切り替えやICSによる咳改
善後の使用で奏効する場合がある．予後や長期ず，強制呼出時にも聴取されない（わずかでも治療の必要性が異なるアトピー咳嗽との鑑別の喘鳴を認める症例は「咳優位型喘息」と呼ぶ）2）．

ために，どこかの時点で気管支拡張薬の効果を

成人では女性に多い．咽喉頭搔痒感，急性上気

確認しておきたい．その効果の有無の確認を待道炎，冷乾気，運動，受動喫煙を含む喫煙，煙，て な い 状 況 で は，ICSの 投 与 を 考 慮 し て も よ

匂い，会話，雨天，花粉や黄砂の飛散などがト

い2）．ただし，アトピー咳嗽の頻度は咳喘息とリガー・増悪因子である．

（6）診断・鑑別診断

比較して低い（表 1）．

気 道 の 好 酸 球 性 炎 症11）を 反 映 す る 喀 痰 の 好

ガイドラインによる咳喘息の診断基準を表 2

酸球増多や，その間接的マーカーである呼気中に示す ．欧米で重要視される気道過敏性検査

一酸化窒素濃度（日本では 2013 年に機種限定は限られた施設でしか施行できず，また，診断で保険収載）の上昇15）は，特異度の高い補助診における感度，特異度は 100％ではない．吸入断法であるが，感度は高くないため，低値でもβ 2 刺激薬が咳に有効であることが咳喘息に特異咳喘息を除外できない．

2）的な所見であることから，気管支拡張薬で咳が日本内科学会雑誌 105 巻 9 号

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5

表 3 咳喘息の治療開始前の重症度と重症度別治療指針（文献 2）
軽症

症状

症状は毎日ではない
日常生活や睡眠への妨げは週 1 回未満
夜間症状は週 1 回未満

長期管理薬

中用量吸入ステロイド薬（使用できな
い場合はLTRA）

発作治療

吸入SABA頓用
効果不十分なら短期経口ステロイド薬

中等症以上

症状が毎日ある
日常生活や睡眠が週 1 回以上妨げられる
夜間症状は週 1 回以上

中～高用量吸入ステロイド薬，±LABAまたはLTRAまたはテオフィリン徐放製剤（LABAは配合剤の使用可）
2 剤以上の追加やLTRA以外の抗アレルギー薬の併用も考慮してよい吸入SABA頓用
効果不十分なら経口ステロイド薬（症状に応じて治療開始時から数日間併用してもよい）

LABA：長時間作用性吸入β2 刺激薬，LTRA：ロイコトリエン受容体拮抗薬，SABA：短時間作用性吸入β2 刺激薬（7）治療と予後

薬剤，5 剤型）が使用でき，速やかな効果発現

典型的喘息と同じく，ICSを中心とする長期治と 良 好 な ア ド ヒ ア ラ ン ス が 期 待 で き る． た だ

療（軽症からのICSの連用）を基本とする．必要し，抗炎症作用を有さないβ 2 刺激薬単剤によるに応じてICSを増量しながら， 他の長期管理薬

長期管理治療は禁忌である．

（長時間作用性β 2 刺激薬，ロイコトリエン受容体拮抗薬など）を追加する．未治療例の治療は症③悪化時の治療

上気道炎などによる悪化時や，ICS吸入により状の強さに基づいて決定する（表 3 および下記

咳が誘発される場合，連夜の睡眠障害など症状に示す）2）．

が強い場合には，短時間作用性吸入β 2 刺激薬を

①軽症例

中用量のICS単剤で加療する．製剤の特徴を理解し，患者に合った咳が惹起されにくい薬剤を選択する．治療効果が乏しい場合，他のICSへの頓用で用い，必要に応じて経口ステロイド薬を短期間併用する（プレドニゾロン20～30 mg/日
を 3～7 日間程度）．
④難治例への対応変更により改善することが少なくない．吸入手

抗メディエーター薬（抗トロンボキサン薬な技やアドヒアランス，局所副作用のためICSを使ど）が著効することがある．しばしば合併する用しにくい場合には，咳喘息でも単剤での短期

GERDの治療も考慮する16）（後述）．

的有効性が知られ，好酸球性炎症も抑制するロ
イコトリエン受容体拮抗薬14）が代替薬となる．

②中等症以上⑤予後と長期治療

治療が不十分な場合，成人患者の30％以上で喘鳴が出現し，典型的喘息に移行する．後ろ向中～高用量ICSに長時間作動性β 2 刺激薬，ロイき研究でICSの診断時からの使用により，この移

コトリエン受容体拮抗薬，徐放性テオフィリン

行率が低下することが示されている．また，移製剤を併用する．これらの上乗せ薬の優先選択

行例ではいくつかの抗原に対する特異的IgE抗順位は確立されていないが，前 2 者の有用性が

体陽性率が高く，陽性抗原数も多いことから，高い．しかし，個々の薬剤への反応性や副作用

感作抗原の回避も重要と考えられる9）．

の出現しやすさは患者ごとに異なるので，薬価ICSを中心とする治療で大多数の症例で咳嗽や患者の嗜好も考慮して薬剤を選択する．必要は速やかに軽快し，薬剤を減量できるが，治療なら 2 剤以上を上乗せする．吸入長時間作動性

中止によりしばしば再燃する．難治例，症状持β 2 刺激薬ではICSとの配合剤（現在，日本では 4

続例では必然的に長期の治療継続が必要であ1572

日本内科学会雑誌 105 巻 9 号

第 113 回日本内科学会講演会

咳

結実する内科学の挑戦～今，そしてこれから～

抗逆流治療

経横隔膜圧の上昇
下部食道括約筋の一過性弛緩
自律神経系の機能異常？
食道の蠕動障害？

遠位食道―気管気管支反射（迷走神経反射）
微量誤嚥
食道の蠕動障害？

胃食道逆流

図 7 咳と胃食道逆流の自己永続サイクル（文献 18，一部修正加筆）
咳が逆流を惹起し，逆流がさらに咳を悪化させる悪循環が示唆される．

り1），患者のアドヒアランスも比較的保たれる．

の逆流が下部食道の迷走神経受容体を刺激し，一方，治療開始後，短期間で症状が軽快，消失

中枢を介して反射性に下気道に刺激が伝わる機した患者にいつまで治療を続けるかのエビデン序（reflex theory）と，逆流内容が上部食道からスはないが，ガイドラインにはexpert opinionと咽喉頭まで到達したり下気道にまで誤嚥され直して方針が示されている ．

接の刺激となる機序（reflux theory）とがある．

2）2）GERD（1）疫学

後者には食道裂孔ヘルニアなどによる恒常的なLESの弛緩が関与し，食道症状や咽喉頭症状（咳払い，嗄声，嚥下困難：咽喉頭逆流症）を伴い

欧米では，GERDは咳喘息や鼻副鼻腔疾患と並やすい．また，臥位や夜間の咳の頻度が高い．

んで慢性咳嗽の三大原因疾患の 1 つである（表一方，LESの一過性弛緩は立位時や覚醒中に好1） ．日本ではGERDによる慢性咳嗽は稀とされ
3）

発 す る た め， 前 者 の 機 序 に よ る 咳 は 昼 間 に 多

たが，京都大学呼吸器内科での調査では，1993

く，逆流が少量のため，食道症状を伴いにくい2）．

～1996年：2％，2002～2003年：8.0％4），2004

定型的（食道）症状である胸やけ，おくびの～2006年：11.5％（他の原因疾患を合併した症

ほか，非定型的症状として胸痛，嗄声，咳など

例を含む）と明らかに増加している16）．名古屋がみられる．病歴の特徴として，会話時，食後市 立 大 学 病 院 で の 遷 延 性・ 慢 性 咳 嗽 220 例

や起床直後，就寝直後・上半身前屈・体重増加・（2012～2016 年）の原因疾患（合併例は重複し会話に伴う咳の悪化，咽喉頭逆流症の存在が挙てカウント）は，咳喘息が 61％，次いでGERD

げられる2）．乾性咳嗽を呈することが多い．なが 42％であり（未発表データ），GERDの増加は

お，本症はしばしばGERD以外の慢性咳嗽の原因

顕著といえる．2 疾患以上を合併した症例の多疾患を合併しており，咳喘息など他の原因によくが GERDと他疾患の合併であることは特徴的る咳がその治療で部分的にしか改善せず，GERD

である （後述）．

の治療を加えると咳が消失することはしばしば

16）（2）病態，臨床像，診断経験される2，16，17）．この現象は，逆流が咳を惹

GERDに よ る 咳 発 生 に は， 下 部 食 道 括 約 筋

起 す る だ け で な く， 咳 が 経 横 隔 膜 圧 の 上 昇 や（lower esophageal sphincter：LES）の一過性弛

LESの一過性弛緩を誘発し，逆流を惹起あるい緩の頻度が増して胃酸の低pHおよび胃内容物は悪化させて悪循環を招くことで説明できる
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（図 7）18）．抗逆流治療によって咳が軽快すると，

syndrome）」（表 1）は，後鼻漏の最多の原因が治療を止めてもしばらく咳が再燃しない現象

慢性副鼻腔炎であることから，本症とオーバー

4）ラップする可能性は否定できない．後鼻漏そのはこの学説を支持する．
GERDの客観的な診断には上部消化管造影やものが高頻度に咳の原因になるとする米国学派

食道内視鏡に加えて，最近では 24 時間食道pHの考えに懐疑的な英国学派の意見もあり，2006

モニタリングやpH―インピーダンスモニタリン

年のAmerican College of Chest Physiciansによるグが開発されている．しかし，検査の普及度，

改 訂 ガ イ ド ラ イ ン20）で は，「 上 気 道 咳 症 候 群

侵襲度などの問題から，前述した病歴や，酸逆（upper airway cough syndrome）」と改名された．

流症状と消化管運動不全症状を評価できる
FSSG（frequency scale for the symptoms of4）感染後咳嗽

GERD）19）などの問診票も活用し，疑いがあれば

急性上気道炎の急性期症状が軽快した後に咳

抗逆流治療の効果を確認するのが実際的であのみが遷延する病態であり，徐々に改善して最る ．食道内視鏡検査は，異常（びらん）を示

終的には自然軽快する．咳喘息など他の原因にさない患者がむしろ多く限界がある．

よる咳も上気道炎を契機に悪化，顕在化するこ

2）

（3）治療

とが多いので，除外診断が重要である．治療が病歴を中心に疑い（治療前診断），抗逆流治療

必要なら，中枢性鎮咳薬，麦門冬湯，ヒスタミに よ る 咳 改 善 に よ り 確 定 さ せ る（ 治 療 後 診

ンH1拮抗薬，吸入抗コリン薬などを選択する2）．

断）2）．薬物療法の主眼は胃酸分泌抑制であり，第一選択薬はプロトンポンプ阻害薬であるが，

5）アトピー咳嗽

酸以外の逆流や食道の蠕動不全の関与も近年重Fujimuraらが提唱した概念で1，2，21），咳の好発要視されており2），実際にプロトンポンプ阻害

時間や季節性は咳喘息と共通する．咽喉頭のイ薬に抵抗性で消化管運動賦活薬の併用が奏効す

ガ イ ガ 感 を し ば し ば 伴 う． 気 道 過 敏 性 を 認 める症例が少なくない．欧米では内科治療不応

ず，気管支拡張薬は無効である．カプサイシン

例での外科治療（噴門形成術）の有効性が報告

咳感受性亢進を認め，治療により低下する．中されている．危険因子（肥満，喫煙，飲酒，高枢気道に限局した好酸球性炎症がある21）．気道

脂肪食，種々の薬剤など）の回避も重要である2）．

リモデリングの有無は不明である．ヒスタミン

16）

H1 拮抗薬やICSが有効とされる．典型的喘息へ

3）副鼻腔気管支症候群の移行は稀で，咳喘息のような長期治療は要さ

慢性副鼻腔炎（古典的な蓄膿症）と下気道のない2）．

慢性好中球性炎症を合併する症候群である ．
2）

慢性咳嗽の原因疾患の多くは乾性咳嗽を呈するが，本症と喫煙による慢性気管支炎は湿性咳嗽

7．慢性咳嗽の鑑別診断フローチャート

を 呈 す る こ と が 多 い． 本 症 の 喀 痰 は 多 く が 膿

鑑別診断の流れを図 8 に示す．病歴，検査や性，好中球優位で，培養でインフルエンザ桿菌

エンピリックな診断的治療によっても原因が同や肺炎球菌などがしばしば検出される．第一選

定されなかったり，咳喘息やその他の疾患が想択治療はマクロライド系抗菌薬の少量長期療法

定され治療したが，反応が部分的で他の疾患やで，抗菌作用ではなく抗炎症作用により奏効す病態の寄与（合併）が考えられる場合に，図内る．去痰薬も有効である．なお，米国からの報

左下の点線の四角に進む．器質的呼吸器疾患，

告で頻度が高い「後鼻漏症候群（postnasal drip

他疾患への合併が多いGERD，耳鼻咽喉科疾患，

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慢性咳嗽（広義）の患者
喘鳴
あり

喘息の
可能性大

結実する内科学の挑戦～今，そしてこれから～異常あり（随伴症状，血液・喀痰検査など）喘鳴の有無
胸部 X 線
（病歴，聴診）肺炎，肺癌，肺結核，
肺線維症，心不全など

喘鳴なし

呼気中 NO 濃度高値
β2 刺激薬が有効
咳喘息

X 線異常なし
喘鳴以外の病歴（各種検査）
慢性咳嗽の鑑別
胸灼け，食後の悪化→GERD
季節性，夜間優位，
アトピー素因膿性痰，慢性副鼻腔炎あり→副鼻腔気管支症候群

×

原因不明 / 改善が部分的で他にも原因疾患あり
・器質的呼吸器疾患の除外：胸部 CT, 気管支鏡・GERD の精査・診断的治療（特に合併に留意）
・耳鼻咽喉科的精査（喉頭・副鼻腔・鼻疾患）
・稀な原因（心室性期外収縮［22］，外耳異物など）も考慮
・“Cough hypersensitivity syndrome（CHS）”

図8

急性上気道炎先行，自然
軽快傾向→感染後咳嗽
喫煙者の湿性咳嗽→喫煙による慢性気管支炎（COPD）
花粉症あり，喉のイガイガ→
アトピー咳嗽

慢性咳嗽の診断フローチャート

その他の稀な疾患22）の可能性に加えて，認識し専門的検査を行える恵まれた環境にいる．しかておく必要があるのが，次に述べるCHSの概念

し，その反面，紹介される患者は他施設で対応である．

に難渋した症例が多い．過去の治療歴を含めた
詳細な病歴と上記の検査を駆使して原因疾患を想定し，例えば咳喘息とGERDの合併例と治療前

8．CHSの概念診断した患者において，咳喘息とGERDそれぞれに対する最大限の治療を同時に行っても効果は

1）背景

いずれに対しても部分的で，咳の消失に至らな

慢性咳嗽の診断と治療には，咳受容体と求心い場合が少なくない．他には原因疾患が想定さ性知覚神経線維の解剖学的局在に基づく系統的れず，「治療後診断：咳喘息＋GERD＋α 」などとアプローチ（anatomic diagnostic protocol） によ

カルテには記載する．治療は必然的に残存するり，「原因疾患を想定し，それを治療する」戦略「＋α 」による咳に対する非特異的鎮咳療法を模が長らく用いられてきた．この戦略は各国の咳索せざるを得ない．さらには原因疾患の想定が嗽診療ガイドラインで採用され，一定の成功を困難ないわゆるidiopathic/unexplained coughもおさめてきた．日本のガイドラインにおける治経験され，これにも上記と同様の「＋α 」の病療前診断・治療後診断 もこの戦略によるもの

態の関与も考えられる．

7）

2）であり，これにしたがって咳喘息，GERDなどの診断に至る．

2）CHSとは

著者は大学病院の専門外来で診療を行ってお

近年，従来からの「原因」疾患によらない共り，スパイロメトリー，呼気一酸化窒素濃度測通の病態による咳過敏状態を指すCHSの概念が定，気道過敏性・可逆性試験のみならず，誘発提唱された23～25）．CHSが根幹となる基本病態で

喀痰，CT画像，必要な症例では気管支鏡，他科あって，従来「原因」とされた疾患群はtriggerに依頼しての食道pHモニタリングなど，多くのに過ぎないとする考え方である．若干の変遷を
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経て，CHSの最新の定義は，「低レベルの温度・たところ，多変量解析で性差（女性）とFSSG問

機械的・化学的刺激を契機に生じる難治性の咳

診票の消化管運動不全症状のみが優位な寄与因を呈する臨床的症候群」となった

子 と し て 残 っ た（酸 逆 流 症 状 は 寄 与 し な か っ．

24）た）30）．GERD症状（特に非酸逆流/運動不全）の3）CHSの機序

咳への幅広い関与が示唆されるが，機序を含め従来より，咳と疼痛には共通のメカニズムがて詳細は今後さらに検討を要する．

想定されてきたが，CHSにおいても神経因性疼
痛 と 同 様 の 機 序， す な わ ち，TRP（transient
receptor potential）V1 などのTRPファミリーが寄与する知覚神経の神経過敏や中枢神経系の関与が想定されているおわりに慢性咳嗽の病態，鑑別診断と治療について，．Amitriptyline（三従 来 か ら のanatomic diagnostic protocolに 基 づ

環系抗うつ薬），gabapentin（抗てんかん薬）とく総論的事項，咳喘息とGERDに重点を置いた各

いった中枢神経系疾患の治療薬であると同時に論，新しい概念であるCHSについて述べた．

6，24～27）

神経因性疼痛にも奏効する薬剤（注：日本では非特異的治療薬（現時点では中枢性鎮咳薬）

適応未承認）が難治例の咳に奏効するエビデンは極力使用せず，原因疾患を見極めて特異的治ス療を行うのがガイドラインの根底にある基本方は，咳をsensory neuropathyととらえる考え

28）を支持している．

針であり，それが現在でも正しいことは再度強一方，CHSの提唱者Moriceは，GERD（非酸の調しておきたい2）．しかし，想定した「原因」の逆 流 ） がCHSの 共 通 病 態 で あ る と 主 張 し て い

治 療 に 反 応 が 不 十 分 な 難 治 例 は 少 な く な い．

る

CHSの概念にはまだ議論の余地もあると思われ．咳と消化器症状の関連に着目した英国

23，24）

では，週 1 回以上の咳症状（一るが，CHSの病態解明が「病態特異的な非特異般住民の12％に認めた）の発現に寄与する因子的治療薬」の開発につながるならば，難治性のについての多変量解析の結果，容易に想定され咳の診療に大きな福音となるであろう．

での疫学研究29）

る喫煙，社会階層などに加えて，逆流症状と過敏性腸症候群の存在がともに独立して寄与した（胸やけは寄与しなかった）．消化管蠕動異常の
咳症状への寄与が示唆された29）．また，著者らは咳喘息患者の咳関連QOLの決定因子を検討し

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著者のCOI（conflicts of interest）開示：新実彰男；講演料（アステラス製薬，アストラゼネカ，MSD，杏林製薬，グラクソ・スミスクライン），寄附金（アステラス
製薬，中外製薬，帝人ファーマ）

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結実する内科学の挑戦～今，そしてこれから～

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