◆［web 版資料29

エビデンスの収集と選定

CQ4 4-1～4-10，キーワードと文献，推奨文草案］※項目をクリックすると該当ページへとジャンプいたします

4-1_データベース検索結果 医中誌

4-5_評価シート介入研究

4-1_データベース検索結果 Pubmed

4-6_評価シート観察研究

4-2_文献検索フローチャート_1

4-7_評価シートエビデンス総体

4-2_文献検索フローチャート_2

4-8_定性的システマティックレビュー

4-2_文献検索フローチャート_3

4-9_メタアナリシス

4-3 二次スクリーニング後の一覧表_1

4-10_SR レポートのまとめ

4-3_二次スクリーニング後の一覧表_2

キーワードと文献

4-3_二次スクリーニング後の一覧表_3

推奨文草案

4-4 引用文献リスト_1
4-4_引用文献リスト_2
4-4_引用文献リスト_3

資料作成：日本痛風・核酸代謝学会

ガイドライン改訂委員会およびシステマティックレビューチーム

本資料を無断で，複製，転用などする事を禁じます．なお，資料の内容を雑誌，書籍，CD-ROM 等へ転載，掲載する場合は，事前に 一般社団法人 日本痛風・核酸代謝学会へご連絡ください．
ⓒ一般社団法人 日本痛風・核酸代謝学会，2018．

4-1_データベース検索結果 医中誌【4-1 データベース検索結果】
タイトル
CQ
データベース
日付

CQ4 医中誌
CQ4 痛風結節を有する患者において、薬物治療により血清尿酸値を6mg/dl以下にすることは血清尿酸値に目標値を設けない場合に比して推奨できるか？
医中誌
2017年3月9日（木）

検索式

♯

文献数

#01

痛風/TH and (SH=薬物療法)

1,080

#02

痛風/TH and 薬物療法/TH

357

#03

痛風/TH and 痛風抑制剤/TH

1,046

#04
#05

痛風/TA and (薬物療法/TA or 薬物治療/TA or 化学療法/TA or
治療薬/TA or 抑制剤/TA or 抗痛風/TA or 降下/TA)(#1 or #2 or #3 or #4) and (痛風結節/TH or 結節/TA)#06"Uric Acid"/TH#07"Uric Acid"/TA or 尿酸/TA#08#5 and (#6 or #7)#09#8 and (メタアナリシス/TH or システマティックレビュー/TH)

0#10#8 and (RD=メタアナリシス)

0#11#8 and (メタアナリシス/TA or システマティックレビュー/TA)0#12#8 and 診療ガイドライン/TH

10

#13

#8 and (RD=診療ガイドライン)

0#14#8 and 診療ガイドライン/TA

0#15#8 and ランダム化比較試験/TH

1#16#8 and (RD=ランダム化比較試験)

0#17#8 and (ランダム化比較試験/TA or 無作為化比較試験/TA)

0#18#8 and (疫学研究特性/TH or 疫学的研究デザイン/TH)

3#19#8 and (RD=準ランダム化比較試験,比較研究)

2#20(#15 or #18 or #19) not #12

3#21#8 and (PT=原著論文,総説 CK=ヒト)

56

#22

#21 not (#12 or #20)

53

546
159
7,472
14,364117◆目次へ戻る◆4-1_データベース検索結果Pubmed【4-1 データベース検索結果】
タイトル
CQ
データベース
日付

CQ4PubMed
痛風結節を有する患者において、薬物治療により血清尿酸値を6mg/dl以下にすることは血清尿酸値に目標値を設けない場合に比して推奨できるか？
PubMed2017年3月9日（木）

検索式

♯

文献数

#01

"Gout/drug therapy"[MH]

2623

#02

"Gout"[MH] AND "Drug Therapy"[MH]

515

#03

2645

#06

"Gout"[MH] AND ("Gout Suppressants"[MH] OR "GoutSuppressants"[PA])(gout[TIAB] OR gouty[TIAB]) AND (drug therap*[TIAB] OR
chemotherap*[TIAB] OR pharmacotherap*[TIAB] OR] #4) AND (tophi[TIAB][](#1 OR #2 OR[ #3 OR
OR tophus[TIAB] ORtophaceous[TIAB])"Uric Acid"[MH]

21603

#07

uric acid*[TIAB] OR urate*[TIAB]

27822

#08

#5 AND (#6 OR #7)

290

#09

#8 AND (JAPANESE[LA] OR ENGLISH[LA])

252

#10

#9 AND ("Meta-Analysis"[PT] OR "meta-analysis"[TIAB])#9 AND ("Cochrane Database Syst Rev"[TA] OR"systematic review"[TIAB])#9 AND ("Practice Guideline"[PT] OR "Practice Guidelines
as Topic"[MH] OR (guideline*[TIAB] NOT medline[SB]))#10 OR #11 OR #12#9 AND ("Randomized Controlled Trial"[PT] OR "Randomized
Controlled Trials as Topic"[MH] OR (random*[TIAB] NOT
medline[SB]))#9 AND ("Clinical Study"[PT] OR "Clinical Studies as
Topic"[MH] OR ((clinical trial*[TIAB] OR observational
stud*[TIAB]) NOT medline[SB]))(#14 OR #15) NOT #13

#04
#05

#11
#12
#13
#14
#15
#16

866
388

3
10
17
26
28
47
41

#17

#9 AND ("Epidemiologic Studies"[Mesh] OR "Epidemiologic
Research Design"[MH] OR "Study Characteristics"[PT] OR((cohort stud*[TIAB] OR comparative stud*[TIAB] OR followup stud*[TIAB] OR case control*[TIAB] OR casereport*[TIAB]) NOT medline[SB]))

117

#18

#17 NOT (#13 OR #16)

85

◆目次へ戻る◆4-2_⽂献検索フローチャート_1【4-2 文献検索フローチャート】 PRISMA声明を改変

NGC

NICE

PubMedCochrane

医中誌

EMBASEWHO

PsycINFO®

CINAHL

NA

NA

152

NA

119

NA

NA

NA

NA

Total records identified throughdatabase searching （n =Others()

NA

Additional records identified through271）

other sources （n =Records screened （1st Screening）
（n =

272

）

14

）

Records excluded（n =Full-text articles assessed for eligibility（2nd Screening） （n =

1

）

258

）

Full-text articles excluded,with reasons
（n =

3

）

Studies included in qualitative synthesis
（n =

11

）

Studies included in quantitative synthesis（meta-analysis） （n =0）

◆目次へ戻る◆4-2_⽂献検索フローチャート_2【4-2 文献検索フローチャート】 PRISMA声明を改変

NGC

NICE

PubMedCochrane

医中誌

EMBASEWHO

PsycINFO®

CINAHL

NA

NA

152

NA

119

NA

NA

NA

NA

Total records identified throughdatabase searching （n =Others()

NA

Additional records identified through271）

other sources （n =Records screened （1st Screening）
（n =

272

）

14

）

Records excluded（n =Full-text articles assessed for eligibility（2nd Screening） （n =

1

）

258

）

Full-text articles excluded,with reasons
（n =

14

）

Studies included in qualitative synthesis
（n =

0

）

Studies included in quantitative synthesis（meta-analysis） （n =0）

◆目次へ戻る◆4-2_⽂献検索フローチャート_3【4-2 文献検索フローチャート】

NGC

NICE

PubMedCochrane

医中誌

EMBASEWHO

PsycINFO®

CINAHL

NA

NA

152

NA

119

NA

NA

NA

NA

Total records identified throughdatabase searching （n =Others()

NA

Additional records identified through271）

other sources （n =Records screened （1st Screening）
（n =

271

13

）

Records excluded（n =）Full-text articles assessed for eligibility（2nd Screening） （n =

0

）

258

）

Full-text articles excluded,with reasons
（n =

12

）

Studies included in qualitative synthesis
（n =

1

）

Studies included in quantitative synthesis（meta-analysis） （n =0）

◆目次へ戻る◆4-3_⼆次スクリーニング後の⼀覧表_1【4-3 二次スクリーニング後の一覧表】
文献

研究デザイン

Clinical Trial; Journal
11296962 Article; Research
Support, Non-U.S. Gov't

Clinical Trial; Journal
12209479
Article

P

I

C

O

除外

コメント

痛風結晶が関節液から証 2-10年間にわたりアロプリ 未設定
明された57例の痛風男性 ノールにて治療を行い、血に清尿酸値6mg/dl以下に維持できた群では、関節液中の尿酸塩結晶を減らす △ことができるか

最短12ヶ月間UA 6mg以下を達成した群では3/19（16％）に痛風結節を認め、UA 6mg/dl以下非達成群では14/38（37%)に痛風結節を認めた（有意差検定はしていない）。上記3例は10年以上アロプリノールを内服していたが結節を認めていた。しかし結節自体の大きさは縮小しており、また痛風発作も起きていなかった。

結晶が証明された痛風結 アロプリノール、ベンズブ
節のある63例に対し
ロマロン、もしくはその両者併用により尿酸値を下げることで痛風結節が消失するか

尿酸値はULTにて低下するほど、結節の減少スピードが速くなり、消失までの時間が短縮する。尿酸値の目標や比較対象は設定されていない。

未設定○

血清尿酸値8mg/dl以上の フェブキソスタット80ｍｇも アロプリノール300mｇと比 血清尿酸値6mg/dl以下に下げる ◎しくは120mgの投与は較しことができるか
RCT
Clinical Trial, Phase III; 痛風患者762例に対しComparative Study;
Journal Article;
16339094
Multicenter Study;
Randomized Controlled
Trial
PEG-uricaseの治験第2相 PEG-uricase投与による患者において未設定

2次エンドポイントでは、各薬剤投与群間で痛風結節の縮小率や結節数が評価され、それらに差は認めなかったが、ポストホック解析にて血清尿酸値が平均6mg/dl以下を達成した群では、達成できなかった群に比べ結節の縮小率が大きい傾向にあった（p=0.05).

薬剤の安全性評価（2例で著明な X
Tophusの縮小を認めている）

薬剤の安全性評価以外のPICOは設定されておらず、また本文中に記載のあるTophusの縮小した症例は引用されていないが論文報告がある（文献69
は18975338のアブストラクトと考えられる）。18975338の論文は、症例報告(2症例）であり、PEG-uricase (Puricase®)の使用で1例は血清尿酸値が0.1mg/dl以下に維持され、もう1例は2mg/dl以下に維持され、両者とも12週目には結節の著明は縮小をみている。症例報告がガイドラインとして採用できるかは検討する必要がある（この18975338は当初キー論文として挙げられた4つのうちのひとつだが、戴いたExcelの文献表GOUT-GL-CQ04にアブストラクトが記載なく、非採用になっている）

血清尿酸値8mg/dl以上の アロプリノールもしくはフェ プラセボと比較し痛風患者1832例に対しブキソスタットを投与は、Journal Article;
18600509 Randomized Controlled
Trial

痛風発作の発症および痛風結節 ◎の変化率に違いがあるか
RCT

尿酸降下薬投与28週の時点で6mg/dl未満を達成した症例では、達成しなかった群と比較し痛風結節の縮小が得られた。

血清尿酸値8mg/dl以上の フェブキソスタット
未設定
痛風患者116例に対し40/80/120ｍｇを血清尿酸
Journal Article;
値3-6mg/dlを保つように、Multicenter Study;
もしくは副作用による減量
19141576 Randomized Controlled
をして投与することで、Trial; Research Support,
Non-U.S. Gov't

安全に投与できるか（Primary
end-pointは血清尿酸値6mg/dl
未満に維持できる人の割合△

Efficacy end-pointとして、触知可能な痛風結節が溶解した割合が設定され、痛風結節を認めた26人のうち、18人（69％）に、結節の溶解を認めた。結節の溶解を認めた人と、認めなかった人の血清尿酸値の違いなどは検討されていない。

フェブキソスタットの治験 血清尿酸値6mg/dl以下を 未設定
である、FACTとAPEXの第 ターゲットにフェブキソス
3相試験を完遂した人を対 タットもしくはアロプリノー
象としたオープンラベルの ルを投与したとき、Journal Article;
19447778 Research Support, Non- 延長試験（EXCEL)の1086
例においてU.S. Gov't; Review

痛風発作の頻度および痛風結節 ○の大きさに変化があるか

血清尿酸値6mg/dl以下を目標に投薬し、16-24ヶ月の評価で97％が痛風発
作の治療が不要となり、54％が24ヶ月までに痛風結節の完全寛解を得た（ただし本文中には詳細が記述されておらず、文献19の2006年ACRの抄録
1592を参考にした）。

pegloticaseの第3相試験 pegloticaseを2週毎投与 Placebo群と比較
C0405とC0406の結果を合 群、4週毎投与群、PLB群
Journal Article;
わせて225人が参加（従来 にわけて投与し、25週後Multicenter Study;
21846852の治療に抵抗性の症例） に評価
Randomized Controlled
Trial

Primary endpointは、3カ月目、6 ◎カ月目におけるUA 6mg/dl以下 RCTの達成率、Secondary EPは結節のcomplete response(CR)

2週毎群で結節のCRは40％(21/52)と 、4週毎群で21％(11/52)、Placebo群
で7％(2/27), （p=0.02と p=0.20).

血清尿酸値8mg/dl以上の 平均25ヶ月間の観察期間 未設定
治療抵抗性痛風患者225 の間にpegloticase 8mgを2人を対象としたPegloticase 週間もしくは4週間間隔でJournal Article;のRCTを完遂し、その後の 投与し、Multicenter Study;
Open-lebel extension試験
23144450 Randomized Controlledに参加した151人を対象にTrial; Research Support,
Non-U.S. Gov't

安全性を評価した

2次エンドポイントの一つとして痛風結節の反応性が評価された。RCT期間中、80％以上の観察点において血清尿酸値6mg/dl以下を維持した群では、
open-lebel treatmentの1年間で、70%の症例において全ての痛風結節のcomplete response(?)を認めた（ただしnon-responderの群との有意差の有無は検討していない）。

17826865 Journal Article; Review

Journal Article;
24286500 Research Support, NonU.S. Gov't

痛風結節を認める73名に DECTを用いて結節の大き 2人の評価者の間でさをベースラインと12ヶ月後で評価し、

pegloticaseの第3相治験
およびオープンラベル延Clinical Trial, Phase III;
長試験において、痛風結Journal Article;
節認めた155人に対し、
Multicenter Study;
24286509
Randomized Controlled
Trial; Research Support,
Non-U.S. Gov't

同薬を投与することにより、痛風結節に対するマネー (-)
ジメントを評価する目的でシステマティックレビューが行われ、1次スクリーニン
Journal Article;
25330136 Research Support, Non- グでの3206文献中1文献が対象となった。
U.S. Gov't; Review

25543275 Journal Article

27564409 Journal Article

DECTの評価の一致率や最小同 X
定可能結節径に違いがあるか結節の評価方法に関する文献であり、CQに合致しない

未設定

Secondary endpointとして設定さ ○れた”痛風結節の寛解”を得ることができるか同薬に対するResopnder（3-6ヶ月後の投与期間において80％以上に渡り
PUA6mg/dl以下に保った群）では、6ヶ月後の評価で54％（20/37人）でCRを認めたのに対し、Non-responderでは9/45人でCRを認め、尿酸値をより低く保つことで、結節の縮小が得られた（差の検定はなされていない）。この論文は23144450のopen-label extension試験と同じRCTに端を発する。

(-)

open-label extension試験である X
23144450の、元RCTであるJAMA
2011;306:711-20のみがメタ解析の対象となっている。

23144450の内容に包括されていると考えられる。ただし、当システマティック
レビューで扱われているJAMA 2011;306:711-20は１次スクリーニングに含まれていない。

関節内の尿酸塩沈着の減少や消失を、関節エコーにて評価可
能かSUA 6mg/dl未満を達成した12例中、12例でエコー上の痛風結節の消失もしくは減少を認め、一方未達成だった4例では、結節の消失は認めなかった。

関節エコーにて、痛風結 ６ヶ月間の尿酸降下薬投 未設定
節もしくはDouble contour 与によりsignを認めた痛風患者16例に対し血清尿酸値6.5mg/dl以上 アロプリノールに加えで過去1年の間に2回以上 Lesinurad 200mgもしくはの痛風発作を認めた603 400mgの投与は
名を対象に

△

○

アロプリノール単独と比較 Primary end pointとして6ヶ月後 ◎しにSUA 6mg/dl未満を達成できる RCT
か、またSecondary end pointとして7-12ヶ月後に痛風発作を減らせるか、および12ヶ月後に痛風結節の完全寛解を得ることがで
きるか

Lesinurad 200および400mg群では、プラセボと比較し有意にSUAを低下させ、12ヶ月に渡り平均SUAを6mg/dlに維持したが、Secondary end pointに関し、12ヶ月後に0-29.4％の患者で痛風結節の完全寛解（complete
resolution)を認めたが、プラセボ群との差は認めなかった。

◆目次へ戻る◆4-3_⼆次スクリーニング後の⼀覧表_2【4-3 二次スクリーニング後の一覧表】
文献

研究デザイン

P

I

C

痛風結晶が関節液から証 2-10年間にわたりアロプリ 未設定
明された57例の痛風男性 ノールにて治療を行い、血Clinical Trial; Journalに
清尿酸値6mg/dl以下に維11296962 Article; Research
持できた群では、
Support, Non-U.S. Gov't

Clinical Trial; Journal
12209479
Article結晶が証明された痛風結 アロプリノール、ベンズブ
節のある63例に対し
ロマロン、もしくはその両者併用により尿酸値を下
げることで

未設定

O

除外

コメント

関節液中の尿酸塩結晶を x減らすことができるか

痛風結節が消失するかx

Clinical Trial, Phase III; 血清尿酸値8mg/dl以上の フェブキソスタット80ｍｇも アロプリノール300mｇと比 血清尿酸値6mg/dl以下に x
痛風患者762例に対し
しくは120mgの投与は較し下げることができるか
Comparative Study;
Journal Article;
16339094
Multicenter Study;
Randomized Controlled
Trial
PEG-uricaseの治験第2相 PEG-uricase投与による 未設定
薬剤の安全性評価（2例で x患者において著明なTophusの縮小を認めている）
17826865 Journal Article; Review

血清尿酸値8mg/dl以上の アロプリノールもしくはフェ プラセボと比較し痛風患者1832例に対しブキソスタットを投与は、Journal Article;
18600509 Randomized Controlled
Trial

痛風発作の発症および痛 x
風結節の変化率に違いがあるか

血清尿酸値8mg/dl以上の フェブキソスタット
未設定
痛風患者116例に対し40/80/120ｍｇを血清尿酸値3-6mg/dlを保つように、もしくは副作用による減量をして投与することで、安全に投与できるか△（Primary end-pointは血清
尿酸値6mg/dl未満に維持できる人の割合
軽度
から中等度の腎機能低下
例ではFebuxostatによりUA低下させても腎機能との関連はないフェブキソスタットの治験 血清尿酸値6mg/dl以下を 未設定
である、FACTとAPEXの第 ターゲットにフェブキソス
Journal Article;
3相試験を完遂した人を対 タットもしくはアロプリノー
19447778 Research Support, Non- 象としたオープンラベルの ルを投与したとき、延長試験（EXCEL)の1086
U.S. Gov't; Review
例において痛風発作の頻度および痛 x
風結節の大きさに変化があるか

血清尿酸値8mg/dl以上の 平均25ヶ月間の観察期間 未設定
治療抵抗性痛風患者225 の間にpegloticase 8mgを2Journal Article;
人を対象としたPegloticase 週間もしくは4週間間隔でMulticenter Study;のRCTを完遂し、その後の 投与し、23144450 Randomized Controlled
Open-lebel extension試験
Trial; Research Support, に参加した151人を対象に
Non-U.S. Gov't

安全性を評価した

Journal Article;
Multicenter Study;
19141576 Randomized Controlled
Trial; Research Support,
Non-U.S. Gov't

Journal Article;
24286500 Research Support, NonU.S. Gov't

痛風結節を認める73名に DECTを用いて結節の大き 2人の評価者の間でさをベースラインと12ヶ月後で評価し、

x

DECTの評価の一致率や x
最小同定可能結節径に違いがあるかClinical Trial, Phase III; pegloticaseの第3相治験お 同薬を投与することによ
よびオープンラベル延長 り、Journal Article;試験において、痛風結節
Multicenter Study;
認めた155人に対し、24286509
Randomized Controlled
Trial; Research Support,
Non-U.S. Gov't

未設定

Secondary endpointとして x設定された”痛風結節の寛解”を得ることができるか

痛風結節に対するマネー (-)
ジメントを評価する目的でシステマティックレビュー
Journal Article;
25330136 Research Support, Non- が行われ、1次スクリーニ
ングでの3206文献中1文
U.S. Gov't; Review
献が対象となった。

(-)

open-label extension試験 xである23144450の、元RCTであるJAMA
2011;306:711-20のみがメタ解析の対象となっている。

関節エコーにて、痛風結 ６ヶ月間の尿酸降下薬投節もしくはDouble contour 与によりsignを認めた痛風患者16
例に対し

未設定

関節内の尿酸塩沈着の減 x
少や消失を、関節エコーにて評価可能か

血清尿酸値6.5mg/dl以上 アロプリノールに加えで過去1年の間に2回以上 Lesinurad 200mgもしくはの痛風発作を認めた603 400mgの投与は名を対象にアロプリノール単独と比較 Primary end pointとして6ヶ x
し月後にSUA6mg/dl未満を達成できるか、またSecondary end pointとして7-12ヶ月後に痛風発作を減らせるか、および12ヶ月
後に痛風結節の完全寛解を得ることができるか

25543275 Journal Article

27564409 Journal Article◆目次へ戻る◆4-3 ⼆次スクリーニング後の⼀覧表_3【4-3 二次スクリーニング後の一覧表】
文献

研究デザイン

P

I

C

O

除外

害に関するデー ×
タ ？

11296962

コメント
アブストラクトのみのため評価不能

害に関するデー ×
タ なし

12209479

害に関するデー ×
タ なし

16339094

害に関するデー 害に関す UA11から3mg/dlまで下げると、 UA11から3mg/dlまで下早期にgout flareがしばしば発症 げると、早期にgout
タ あり
る評価
不能×
する。12週間治療を継続すると
flareがしばしば発症す
その発作発症は低下する。
UA>6をターゲットとした治療群 る。12週間治療を継続するとその発作発症はなし

17826865低下する。UA>6をターゲットとした治療群なし

UA11mg/dl以上 AP or FXで治 痛風発作の1832人を対象 療。UA6以上と未満の２群に分け、gout flareの発症割合を52週
間観察。

18600509

害に関するデー 害に関す UA11以上の1,832人を対象に、 UA11以上の1,832人をAP or FXで治療。UA6以上と未 対象に、AP or FXで治
タ あり
る評価
可能
満の2群に分け、gout flareの発療。UA6以上と未満の症割合を52週間観察。

2群に分け、gout flareの発症割合を52週間観察。

害に関するデー ×
タ なし

19141576

害に関するデー ×
タ なし

19447778

害に関するデー ×
タ あり

23144450

害に関する評価 不能

害に関するデー ×
タ なし

24286500

害に関するデー ×
タ なし

24286509

害に関するデー 害に関す 害に関する評価 不能
タ あり
る評価
不能×

25330136

害に関するデー ×
タ なし

25543275

害に関するデー ×
タ なし

27564409

18600509

eng

Determinants
Becker MA, of the clinical
MacDonald outcomes of
Nucleosides
PA, Hunt BJ, gout during
Nucleotides
Lademacher the first year
Nucleic Acids
C, Joseph- of urateRidge
lowering
therapy.

2008

対象 UA11mg/dl以上の1,832⼈を対象
方法 AP or FXで治療。UA6以上と未満の２群に分け、gout ﬂareの発症割合
を52週間観察。開始後の8週間は、痛風発作予防のためにコルヒチンやナイキサンを投与
結果 ① 両群とも、治療開始後9-12週にgout ﬂare発症率が急上昇。
UA<6群で高率の傾向あり。
② その後、両群とも発症頻度は減少③ 49-52週の時点では、UA<6群で発症頻度が優位に減少◆目次へ戻る◆4-4_引⽤⽂献リスト_1【4-4 引用文献リスト】
11296962 Treatment of chronic gout.
Can we determine when urate stores
採用論文
are depleted enough to prevent attacks
of gout?

最短12ヶ月間UA6mg以下を達成した群では3/19（16％）に痛風結節を認め、UA6mg/dl以下非達成群では14/38（37％）に痛風結節を認めた（有意差検定はしていない）。上記3例は10年以
上アロプリノールを内服していたが結節を認めていた。しかし結節自体の大きさは縮小しており、また痛風発作も起きていなかった。

採用論文

尿酸値はULTにて低下するほど、結節の減少スピードが速くなり、消失までの時間が短縮す
12209479 Effect of urate-lowering
therapy on the velocity of size reduction る。尿酸値の目標や比較対象は設定されていない。
of tophi in chronic gout.

採用論文

16339094 Febuxostat compared with 2次エンドポイントでは、各薬剤投与群間で痛風結節の縮小率や結節数が評価され、それらに差は認めなかったが、ポストホック解析にて血清尿酸値が平均6mg/dl以下を達成した群では、
allopurinol in patients with
達成できなかった群に比べ結節の縮小率が大きい傾向にあった（p=0.05).
hyperuricemia and gout.

採用論文

18600509 Determinants of the clinicaloutcomes of gout during the first year ofurate-lowering therapy.

採用論文

19141576 Febuxostat in the treatment Efficacy end-pointとして、触知可能な痛風結節が溶解した割合が設定され、痛風結節を認めた26人のうち、18人（69％）に、結節の溶解を認めた。結節の溶解を認めた人と、認めなかったof gout: 5-yr findings of the FOCUS
人の血清尿酸値の違いなどは検討されていない。
efficacy and safety study.

採用論文

2次エンドポイントの一つとして痛風結節の反応性が評価された。痛風結節のcomplete
21846852 Efficacy and torelability of
pegloticase for the treatment of chronic responseはpegloticase 2週毎投与群で40％(21/52)と 、4週毎投与群で21％(11/52)、Placebo
gout in patients refracotry to conventional 群で7％(2/27), （p=0.02と p=0.20)であった。UA6mg/dlの達成の有無による比較はしていない。
treatment.

採用論文

採用論文

採用論文

採用論文

不採用論文

不採用論文

不採用論文

不採用論文

尿酸降下薬投与28週の時点で6mg/dl未満を達成した症例では、達成しなかった群と比較し痛風結節の縮小が得られた。

2次エンドポイントの一つとして痛風結節の反応性が評価された。RCT期間中、80％以上の観23144450 Long-term safety of
pegloticase in chronic gout refractory to 察点において血清尿酸値6mg/dl以下を維持した群では、open-lebel treatmentの1年間で、70%の症例において全ての痛風結節のcomplete response(?)を認めた（ただしnon-responderの群とconventional treatment.
の有意差の有無は検討していない）。
24286509 Tophus burden reduction
with pegloticase: results from phase 3
randomized trials and open-label
extension in patients with chronic gout
refractory to conventional therapy.

同薬に対するResopnder（3-6ヶ月後の投与期間において80％以上に渡りPUA6mg/dl以下に保った群）では、6ヶ月後の評価で54％（20/37人）でCRを認めたのに対し、Non-responderでは
9/45人でCRを認め、尿酸値をより低く保つことで、結節の縮小が得られた（差の検定はなされていない）。この論文は23144450のopen-label extension試験と同じRCTに端を発する。

25543275 Ultrasound in gout: a useful SUA6mg/dl未満を達成した12例中、12例でエコー上の痛風結節の消失もしくは減少を認め、一tool for following urate-lowering therapy. 方未達成だった4例では、結節の消失は認めなかった。
27564409 Lesinurad Combined With Lesinurad 200および400mg群では、プラセボと比較し有意にSUAを低下させ、12ヶ月に渡り平均SUAを6mg/dlに維持したが、Secondary end point(7-12ヶ月後に痛風発作を減らせるか、おAllopurinol: A Randomized, DoubleBlind, Placebo-Controlled Study in Gout よび12ヶ月後に痛風結節の完全寛解を得ることができるか)に関し、12ヶ月後に0-29.4％の患者で痛風結節の完全寛解（complete resolution)を認めたが、プラセボ群との差は認めなかっ
Patients With an Inadequate Response
た。
to Standard-of-Care Allopurinol (a USBased Study).
薬剤の安全性評価以外のPICOは設定されておらず、また本文中に記載のあるTophusの縮小
17826865 PEG-uricase in the
management of treatment-resistant gout した症例は引用されていないが論文報告がある（文献69は18975338のアブストラクトと考えられる）。18975338の論文は、症例報告(2症例）であり、PEG-uricase (Puricase®)の使用で1例はand hyperuricemia.
血清尿酸値が0.1mg/dl以下に維持され、もう1例は2mg/dl以下に維持され、両者とも12週目には結節の著明は縮小をみている。症例報告がガイドラインとして採用できるかは検討する必要がある（この18975338は当初キー論文として挙げられた4つのうちのひとつだが、戴いたExcelの文献表GOUT-GL-CQ04にアブストラクトが記載なく、非採用になっている）
19447778 Febuxostat: a newtreatment for hyperuricaemia in gout.

血清尿酸値6mg/dl以下を目標に投薬し、16-24ヶ月の評価で97％が痛風発作の治療が不要となり、54％が24ヶ月までに痛風結節の完全寛解を得た（ただし本文中には詳細が記述されておらず、文献19の2006年ACRの抄録1592を参考にした）。本論文はReviewであり､不採用。

結節の評価方法に関する文献であり、CQに合致しない
24286500 Lack of change in urate
deposition by dual-energy computed
tomography among clinically stablepatients with long-standing tophaceous
gout: a prospective longitudinal study.
23144450の内容に包括されていると考えられる。ただし、当システマティックレビューで扱われ
25330136 Interventions for tophi inているJAMA 2011;306:711-20は１次スクリーニングに含まれていない。
gout.

その他の
引用論文

◆目次へ戻る◆4-4_引⽤⽂献リスト_2【4-4 引用文献リスト】益２
不採用論文

不採用論文

不採用論文

不採用論文

不採用論文

11296962 Treatment of chronic gout. Can wedetermine when urate stores are depletedenough to prevent attacks of gout?

”痛風結節を有する患者に於いて腎機能低下が抑制されるか”という命題に対するエンドポイントを設定する論文は、1次スクリーニングで検索された中には見当たらなかった

12209479 Effect of urate-lowering therapy on the ”痛風結節を有する患者に於いて腎機能低下が抑制されるか”という命題に
velocity of size reduction of tophi in chronic gout. 対するエンドポイントを設定する論文は、1次スクリーニングで検索された中には見当たらなかった
16339094 Febuxostat compared withallopurinol in patients with hyperuricemia andgout.

”痛風結節を有する患者に於いて腎機能低下が抑制されるか”という命題に対するエンドポイントを設定する論文は、1次スクリーニングで検索された中には見当たらなかった

18600509 Determinants of the clinical outcomesof gout during the first year of urate-lowering
therapy.

”痛風結節を有する患者に於いて腎機能低下が抑制されるか”という命題に対するエンドポイントを設定する論文は、1次スクリーニングで検索された中には見当たらなかった

19141576 Febuxostat in the treatment of gout: ”痛風結節を有する患者に於いて腎機能低下が抑制されるか”という命題に5-yr findings of the FOCUS efficacy and safety 対するエンドポイントを設定する論文は、1次スクリーニングで検索された中には見当たらなかった
study.
19447778 Febuxostat: a new treatment for
hyperuricaemia in gout.

”痛風結節を有する患者に於いて腎機能低下が抑制されるか”という命題に対するエンドポイントを設定する論文は、1次スクリーニングで検索された中には見当たらなかった

不採用論文

21846852 Efficacy and torelability of
pegloticase for the treatment of chronic gout inpatients refracotry to conventional treatment.

”痛風結節を有する患者に於いて腎機能低下が抑制されるか”という命題に対するエンドポイントを設定する論文は、1次スクリーニングで検索された中には見当たらなかった

不採用論文

23144450 Long-term safety of pegloticase inchronic gout refractory to conventional
treatment.

”痛風結節を有する患者に於いて腎機能低下が抑制されるか”という命題に対するエンドポイントを設定する論文は、1次スクリーニングで検索された中には見当たらなかった

24286509 Tophus burden reduction with
pegloticase: results from phase 3 randomized
trials and open-label extension in patients withchronic gout refractory to conventional therapy.

”痛風結節を有する患者に於いて腎機能低下が抑制されるか”という命題に対するエンドポイントを設定する論文は、1次スクリーニングで検索された中には見当たらなかった

25543275 Ultrasound in gout: a useful tool forfollowing urate-lowering therapy.

”痛風結節を有する患者に於いて腎機能低下が抑制されるか”という命題に対するエンドポイントを設定する論文は、1次スクリーニングで検索された中には見当たらなかった

不採用論文

不採用論文

不採用論文

不採用論文

不採用論文

不採用論文

不採用論文

”痛風結節を有する患者に於いて腎機能低下が抑制されるか”という命題に27564409 Lesinurad Combined With
対するエンドポイントを設定する論文は、1次スクリーニングで検索された中Allopurinol: A Randomized, Double-Blind,
Placebo-Controlled Study in Gout Patients With には見当たらなかった
an Inadequate Response to Standard-of-Care
Allopurinol (a US-Based Study).
17826865 PEG-uricase in the management of ”痛風結節を有する患者に於いて腎機能低下が抑制されるか”という命題に対するエンドポイントを設定する論文は、1次スクリーニングで検索された中
treatment-resistant gout and hyperuricemia.
には見当たらなかった
24286500 Lack of change in urate deposition
by dual-energy computed tomography among
clinically stable patients with long-standing
tophaceous gout: a prospective longitudinal
study.
25330136 Interventions for tophi in gout.

”痛風結節を有する患者に於いて腎機能低下が抑制されるか”という命題に対するエンドポイントを設定する論文は、1次スクリーニングで検索された中には見当たらなかった”痛風結節を有する患者に於いて腎機能低下が抑制されるか”という命題に対するエンドポイントを設定する論文は、1次スクリーニングで検索された中には見当たらなかった

その他の
引用論文

◆目次へ戻る◆4-4 引⽤⽂献リスト_3【4-4 引用文献リスト】

採用論文

18600509

eng

Nucleosides
Determinants of the clinicalBecker MA, MacDonald
PA, Hunt BJ, Lademacher outcomes of gout during the first Nucleotides Nucleic
year of urate-lowering therapy. Acids
C, Joseph-Ridge

200811296962

eng

Treatment of chronic gout. Can
Li-Yu J, Clayburne G,
we determine when urate stores
J Rheumatol
Sieck M, Beutler A, Rull M,
are depleted enough to prevent
Eisner E, Schumacher HR
attacks of gout?

2001

12209479

eng

Perez-Ruiz F, Calabozo M, Effect of urate-lowering therapy
Pijoan JI, Herrero-Beites on the velocity of size reduction Arthritis Rheumof tophi in chronic gout.
AM, Ruibal

2002

16339094

eng

Becker MA, Schumacher
Febuxostat compared with
HR Jr, Wortmann RL,
MacDonald PA, Eustace D, allopurinol in patients with
Palo WA, Streit J, Joseph- hyperuricemia and gout.
Ridge

2005

17826865

eng

Sherman MR, Saifer MG,
Perez-Ruiz

PEG-uricase in the managementof treatment-resistant gout and Adv Drug Deliv Rev
hyperuricemia.

2008

19141576

eng

Schumacher HR Jr,
Becker MA, Lloyd E,
MacDonald PA,
Lademacher

Febuxostat in the treatment ofRheumatology
gout: 5-yr findings of the FOCUS(Oxford)efficacy and safety study.

2009

19447778

eng

Edwards

Febuxostat: a new treatment for Rheumatology
hyperuricaemia in gout.
(Oxford)

2009

eng

Becker MA, Baraf HS,
Yood RA, Dillon A,
Vazquez-Mellado J,
Ottery FD, Khanna D,
Sundy

Long-term safety of pegloticase
in chronic gout refractory to
Ann Rheum Dis
conventional treatment.

2013

eng

Lack of change in urate
Rajan A, Aati O, Kalluru R, deposition by dual-energy
computed tomography among
Gamble GD, Horne A,
Arthritis Res Ther
Doyle AJ, McQueen FM, clinically stable patients withlong-standing tophaceous gout: aDalbethprospective longitudinal study.

2013

24286509

eng

Baraf HS, Becker MA,
Gutierrez-Urena SR,
Treadwell EL, VazquezMellado J, Rehrig CD,
Ottery FD, Sundy JS,
Yood

Tophus burden reduction with
pegloticase: results from phase 3
randomized trials and open-label
Arthritis Res Ther
extension in patients withchronic gout refractory toconventional therapy.

201325330136

eng

Sriranganathan MK, Vinik
Interventions for tophi in gout.
O, Bombardier C, Edwards

Cochrane Database
Syst Rev

2014

25543275

eng

Ottaviani S, Gill G, Aubrun Ultrasound in gout: a useful tool
for following urate-lowering
A, Palazzo E, Meyer O,
therapy.
DieudeJoint Bone Spine

2015

eng

Lesinurad Combined With
Allopurinol: A Randomized,
Saag KG, Fitz-Patrick D,
Double-Blind, PlaceboKopicko J, Fung M, Bhakta
Controlled Study in Gout
N, Adler S, Storgard C,
Patients With an Inadequate
Baumgartner S, Becker
Response to Standard-of-Care
Allopurinol (a US-Based Study).

Arthritis Rheumatol

201723144450
不採用論文

24286500

27564409

N Engl J Med

その他の
引用論文

◆目次へ戻る◆4-5_評価シート介入研究【4-5 評価シート 介入研究】
診療ガイドライン

痛風結節を有する痛風患者に対して血清尿酸値を6mg/dl以下にすることで痛風結節が改善するか？
* 各項目の評価は"高（-2）"、"中/疑い（-1）"、"低（0）"の3段階
まとめは"高（-2）"、"中（-1）"、"低（0）"の3段階でエビデンス総体に反映させる

対象
介入

各アウトカムごとに別紙にまとめる

対照

アウトカム
バイアスリスク*
個別研究
選択バイアス

研究コード

研究デザイ ランダン
ム化

実行バ 検出バ 症例減少バイアス
イアス イアスコン
シール 盲検化 盲検化
メント

ITT

その他

非直接性*

その他
アウトカ 選択的
早期試のバイ
ム不完 アウトカ
験中止アス
全報告 ム報告

リスク人数（アウトカム率）

まとめ

対象

介入

対照

アウトカ
ム

まとめ

対照群 対照群分母
分子(％)

介入群 介入群
分母
分子

50

(％)

16339094

RCT

0

0

0

-2

-2

0

0

0

0

-1

-2

0

0

0

-1

18600509

準RCT

-1

-2

-2

-2

-2

0

0

0

0

-2

-2

-1

0

0

-2

21846852

RCT

0

0

0

0

-1

0

-1

0

-1

-1

-2

0

0

-2

-2

23144450

準RCT

-1

-2

-2

-2

-1

-1

0

0

-1

-1

-2

-1

-1

0

-1

56

11

31

37

32

87

24286509

準RCT

-1

-2

-2

-2

-1

0

0

0

-1

-1

-2

-1

-1

0

-1

45

9

20

37

20

54.1

27564409

RCT

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

-2

-1

0

-2

-1

17

12

71

37

33

89

効果指
効果指
標(種
標(値)
類)

信頼区間

75

RR

2.16

コメント（該当するセルに記入）

16339094

febuxos allopurin
tat
ol

RCT

18600509

準RCT

21846852

RCT

23144450 準RCT,OLE

24286509

2つのRTC,
OLE

27564409

RCT

製薬企
業が
data集
積、解
析

Post Hoc解析で結節はUA6.0未満で75%、6.0以
上で50%縮小。有意差なし。母数不明。

Post Hoc解析で結節はUA6.0未満で75%、6.0以
上で50%縮小。有意差なし。母数不明。

結節はUA6.0未満で有意に縮小との記載のみ

結節サイズに影響する因子をlinear regression
modelで解析。結節はUA6.0未満で有意に縮小との記載のみ

pegloticase

UA値ではなく、治療群による結節改善率をみている。UA値には触れず。

peglotic
ase

responderではOLE1年
後にCRが87％に見られ 対照群
たが、non-responderで の記載は31％であった

responderではOLE1年
後にCRが87％に見られたが、non-responderでは31％であった

pegloticase
lesinura allopurindol

治療後に結節結節の消失は各群で0～29.4%消失したが、尿酸値との関連は記載なし腎機能は悪化

◆目次へ戻る◆4-6_評価シート観察研究【4-6 評価シート 観察研究】
診療ガイドライン

CQ4 痛風結節を有する患者に対し血清尿酸値を6mg/dl以下にすることで痛風結節が改善するか*バイアスリスク、非直接性
各ドメインの評価は"高（-2）"、"中/疑い（-1）"、"低（0）"の3段階
まとめは"高（-2）"、"中（-1）"、"低（0）"の3段階でエビデンス総体に反映させる** 上昇要因
各項目の評価は"高（+2）"、"中（+1）"、"低（0）"の3段階
まとめは"高（+2）"、"中（+1）"、"低（0）"の3段階でエビデンス総体に反映させる
各アウトカムごとに別紙にまとめる

対象
介入
対照

アウトカム
バイアスリスク*
個別研究

症例現
選択バ 実行バ 検出バイア
象バイ
イアス イアスス
アス

上昇要因**

その他

研究コード

不完全
不十分
不適切なア
その他のバ
なフォ
研究デザイ 背景因 ケアの
な交絡
ウトカム測
イアス
ローアッ
ン
子の差
差
の調整
定
プ

11296962

コホート研
究

-2

-2

-1

-1

-2

-2

-2

0

12209479

コホート研
究

0

0

0

0

-1

0

-1

19141576

コホート研
究

0

0

0

-1

-1

-1

25543275

コホート研
究

0

0

-2

0

-1

-1

量反応 効果減関係 弱交絡非直接性*

リスク人数（アウトカム率）

効果の大きさ

まとめ

対象

介入

対照

アウトカム

まとめ

0

0

0

0

0

0

-1

-1

0

0

+1

+1

0

-1

-1

0

-1

-1

0

0

0

0

-1

0

-1

-2

-2

-1

0

0

0

0

0

0

-1

-2

-2

まとめ

対照群 対照群
分母
分子

38

4

14

4

(％)

37

100

介入群 介入群
分母
分子

(％)

19

3

16

26

8

31

12

0

100

効果指
効果指
標(種
標(値)
類)

信頼区間

コメント（該当するセルに記入）
最短12ヶ月間UA6mg以下を達成した群では3/19（16％）に痛風結節を血清尿酸値を6mg/dl以下にすることによ
認め、UA6mg/dl以下非達成群ではる関節内尿酸塩結晶減少の有無が14/38（37%)に痛風結節を認めた
Primary endpointであり、-1評価
が、有意差検定はしていないものの
CQ4に合致する論文。

痛風結節患
者の定義や
左カラムの
痛風結節の
ため
検証法が明
確ではない

血清尿酸値
6mg/dlをカットオ
フにして2群比較している研究が多い中で、尿酸値が低いほど結節縮小効果があることを示した数少ない検討のため結節のある患者は全体の一部の
み

関節エコー
での関節内
の微小結節
を対象とし
ている

尿酸値はULTにて低下するほど、結節の減少スピードが速くなり、消失までの時間が短縮する。尿酸値の目標や比較対象は設定されていな
い。CQ4には合致しないが、尿酸値が6mg/dl以下であることが必要十分であるか検討する必要があることを提起する論文。

CQ4は血清尿酸値6mg/dl以下にする意義につい対照の設定はなての検討であるいが、当論文は観察研究であり介入はない。

フェブキソスタットを安全に投与できるか（Primary end-pointは血清尿酸値6mg/dl
未満に維持できる人の割合など）の検討
フェブキソスタット である。Efficacy end-pointとして、触知可
左カラムの理由で、CQ4に合致しなが全対象に投与 能な痛風結節が溶解した割合が設定さされており、対照 れ、痛風結節を認めた26人のうち、18人 い。
の設定はない。 （69％）に、結節の溶解を認めた。しかし、結節の溶解を認めた人と、認めなかった人の血清尿酸値の違いなどは検討されていない。

患者の56％は臨床的に結節を有していたが、それについては評価していない。

◆目次へ戻る◆4-7_評価シートエビデンス総体【4-7 評価シート エビデンス総体】
診療ガイドライン

尿酸値6.0以下で痛風結節は縮小するか

対象

痛風結節を有する痛風患者

介入

尿酸値6.0以下

対照

尿酸値6.0超え

エビデンスの強さはRCTは"強（A）"からスタート、観察研究は弱（C）からスタート* 各ドメインは"高（-2）"、"中/疑い（-1）"、"低（0）"の3段階** エビデンスの強さは"強（A）"、"中（B）"、"弱（C）"、"非常に弱（D）"の4段階*** 重要性はアウトカムの重要性（1～9）

リスク人数（アウトカム率）

エビデンス総体

アウトカム

その他
上昇要因
研究デザイ バイアス 非一貫性
非直接性 (出版バ
対照群分 対照群分
不精確*(観察研
ン/研究数 リスク*
*
*
イアスな
母
子
究)*
ど)*

(％)

介入群分 介入群分
母
子

(％)

エビデン
効果指標 効果指標
信頼区間 スの強さ
(種類)
統合値
**

重要性
***

コメント
RTCの介入がすべて異なる薬剤であり、期間も異なり、薬効も異なり、結節保有者の人数の記
載のないものもあり、メ
タアナリシスは不可。

UA6mg/dl以下ないし未
満

RCT/3

-1

-1

-1

-1

-1

+1

弱(C)

8

痛風結節が改善する

準RCT/3

-2

-1

-1

-1

-1

+1

弱(C)

8

尿酸塩結晶の減少

コホート研
究/1

-2

0

-1

-1

-2

弱(C)

8

11296962

UA6mg/dｌ以下 ・ エ
コー改善

コホート研
究/2

-1

-1

-1

-2

-2

非常に弱
(D)

8

19141576, 25543275

痛風結節が改善する

コホート研
究/1

-1

0

-1

-1

-1

中(B)

8

12209479

38

+1

14

37

19

3

16

コメント（該当するセルに記入）◆目次へ戻る◆4-8_定性的システマティックレビュー【4-8 定性的システマティックレビュー】
CQ

P

I
C

4

痛風結節を有する患者において､薬物治療により血清尿酸値を6mg/dl以下にすることは血清尿酸値に目
標値をもうけない場合に比して推奨できるか？

〈痛風結節を有する患者〉RCTとしては、febuxostat、pegloticase、resinuradの3つのRCTで、主要アウトカムはUA値の低下だ
が、secondary endpointやpost hoc analysisとして痛風結節の改善、痛風発作の出現が取り上げられている。対象患者数
は、それぞれ762名、225名、607名である。febuxostatの２つのRCTのデータを解析した準RCTでは1832名を対象に痛風結節
サイズに影響する要因をlinea regressionにより解析している。またpegloticaseのRCT後のopen label extension試験を含めた
準RCTが２報あり、それぞれ149名と155名を対象としresponderとnon-responderでの痛風結節の改善を検討している。
4つのコホート研究では、63名の痛風結節をもつ痛風患者にULTを行い痛風結節の変化を観察、116名のfebuxostat投与の
痛風患者のうち痛風結節を認めた26例で治療による効果を観察、16名の痛風患者の関節内微小結節を関節エコーで観察、関節液中の尿酸塩結晶の変化を検討した57名の検討でUA6mg/dl以下達成の有無で痛風結節の有無を検討、したものがある。
〈薬物治療：尿酸降下療法〉３つのRCTでfebuxostat、pegloticase、resinuradが投与され、allopurinol群やplaceboと比較している。コホート研究では薬剤を限定しないものが多い。
RCTではplaceboやallopurinolと比較している。

臨床的文脈

O1

febuxostat、pegloticase、lesinuradの3つのRCTで、主要アウトカムはUA値の低下だが、secondary
endpointやpost hoc analysisとして痛風結節の改善、痛風発作の出現が取り上げられている。対象患者数は、それぞれ762名、225名、607名であるが、痛風結節を有する患者はその一部であり、entry時の痛風結節合併患者数は記されているが、最終評価時に痛風結節を有する患者数が明記されておらず、痛風結節患者の尿酸値の変化や人数を把握できなかった。
febuxostatのRCTでは、febuxostatとallopurinol投与群間で痛風結節の縮小率や結節数が評価され、それらに差は認めなかったが、ポストホック解析にて血清尿酸値が平均6mg/dl以下を達成した群では、達成できなかった群に比べ結節の縮小率が大きいことが示された（p=0.0６)。febuxostatの２つのRCTのデータを解析した準RCTでは1832名を対象に痛風結節サイズに影響する要因をlinea regressionにより解析しているのみであり、痛風結節を有する患者数や尿酸値の変化、痛風結節の変化など詳細は記載されていない。
pegloticaseのRCTでは、pegloticase2週毎投与群で結節のcomplete responce（entry時に登録された結節の少なくとも一つが消失した場合）は40％(21/52) 、pegloticase4週毎投与群は21％(11/52)で、Placebo群の7％(2/27)より有意に改善 （p=0.02と p=0.20)。pegloticaseのRCT後のopen label extensionを含めた準
RCTが２報あり、responderとnon-responderでの痛風結節の改善を検討している。responderはRCT期間中、80％以上の観察点において血清尿酸値6mg/dl以下を維持した群とされ、痛風結節のcomplete
responce（entry時に登録された結節の少なくとも一つが消失した場合）はresponder群で多かったが、有意差検定はされていない。pegloticase2週間毎投与群のresponderではRCT期間中のUAは2mg/dl程度まで低下しており、短期間に痛風結節の改善をみると思われる。一方、lesinuradのRCTではallopurinolに加え lesinurad200あるいは400mgかplaceboが投与され、lesinurad追加群では有意にUAが低下してが､痛風
結節のCRにはplaceboと有意差がみられなかった。これはlesinurad追加によるUA低下はpegloticaseの場
合ほど大きなものでないため、1年の観察では痛風結節の改善には期間が短すぎるためと考えられる。
３つのコホート研究では、①63名の痛風結節をもつ痛風患者にULTを行い痛風結節の変化を観察し、治療後の平均UA値が低いほど、痛風結節最大径の縮小する変化率が高いことを示し、これはｒ=-0.62，
r2=0.48, p<0.05と有意である。目標とするUA値の設定はなく、平均7未満であれば、程度の差こそあれい
ずれも縮小している。②febuxostat投与の痛風患者116名のうち結節を認めた26例で5年間の治療により18人（69％）で結節の消失を認めたが、結節の消失を認めなかった人とのUA値の違いなどは検討されていない。③16名の痛風患者の関節内微小結節とdouble contour所見を関節エコーで観察し、6カ月間の尿酸降下治療により、SUA6mg/dl未満を達成した12例中、12例でエコー上の痛風結節の消失もしくは減少を認め、一方未達成だった4例では、結節の消失は認めなかった。ただしこれは臨床的結節を対象としていない。④57例の痛風患者で同意のえられた患者で関節液中の尿酸塩結晶の有無を検討し、最短12ヶ月間UA6mg/dl以下を達成した群では3/19（16％）に痛風結節を、7/16に関節内に尿酸塩結晶を認
め、 UA6mg/dl以下非達成群では14/38（37%)に痛風結節を、14/16に関節内に尿酸塩結晶を認め認めた（有意差検定はしていない）。
痛風結節が改善する

非直接性のまとめバイアスリスクのまとめ
非一貫性その他の
まとめ
コメント

O2
非直接性のまとめバイアスリスクのまとめ

RCTやコホートの結果より、尿酸が6mg/dl以下の群では痛風結節が改善（消失、縮小）することは確実であり、おそらく尿酸が低いほど痛風結節の縮小率は高く、改善率は高くなると考えられる。
腎機能低下が抑制される

非一貫性その他の
まとめ
コメント

O3

該当するエビデンスは収集されなかった

痛風発作が増加する

非直接性のまとめバイアスリスクのまとめ
非一貫性その他のまとめコメント該当するエビデンスは収集されなかった。18600509で目標UA値を６以上と６未満の２群で比較している検討。両群ともに治療直後には痛風発作が増加する傾向があり、特に前者に比して後者では発作率が高い傾向にあるが、有意差はない。

◆目次へ戻る◆4-9_メタアナリシス【4-9 メタアナリシス】
CQ

痛風結節を有する患者において､薬物治療により血清尿酸値を6mg/dl以下にすることは血清尿酸値に目標値をもうけない場合に比して推奨できるか？

P

痛風患者であり､必ずしも結節を有さない対象

I

C

placeboであったりallopurinol

O

RCT

研究デザイン

種々の薬剤

3

文献数

モデル

方法

効果指標

統合値

コード

(

-

) P=

Forest plot

コメント：

Funnel plot

コメント：

その他の解析
メタリグレッ
ション

感度分析

コメント：
RTCの介入がすべて異なる薬剤であり、試験期間も異なり、明らかに薬効も異なり、結節保有者はPの一部であり、その人数の記
載のないものもあり、メタ
アナリシスは不可。

◆目次へ戻る◆4-10_SRレポートのまとめ【4-10

SR レポートのまとめ】

CQ4 痛風結節を有する患者において､薬物治療により血清尿酸値を 6mg/dl 以下にすることは血清尿酸値に目標値をもうけない場合に比して推奨できるか？
益１ 痛風結節が改善するか
febuxostat、pegloticase、lesinurad の 3 つの RCT で、主要アウトカムは UA 値の低下だが、secondary endpoint や post hoc analysis として痛風結節の改善、痛風発作の出現が取り上げられている。対象患者数は、それぞれ 762 名、225 名、607 名であるが、痛風結節を有する患者はその一部であり、entry 時の痛風結節合併患者数は記されているが、最終評価時に痛風結節を有する患者数が明記されておらず、また内服薬と pegloticase では投与法や薬効が大きく異なること、試験により観察期間が異なることなどから、メタ解析をすることは不可能であり、痛風結節患者の尿酸値の変化や人数を把握できなかった。
febuxostat の RCT では、febuxostat と allopurinol 投与群間で痛風結節の縮小率や結節数が評価され、それらに差は認めなかったが、ポストホック解析にて血清尿酸値が平均 6mg/dl 以下を達成した群では、達成できなかった群に比べ結節の縮小率が大きいことが示された（p=0.0６)。
febuxostat の２つの RCT のデータを解析した準 RCT では 1832 名を対象に痛風結節サイズに影響する要因を linea regression により解析しているのみであり、痛風結節を有する患者数や尿酸値の変化、痛風結節の変化など詳細は記載されていない。
pegloticase の RCT では、pegloticase 2 週毎投与群で結節の complete responce（entry 時に登録された結節の少なくとも一つが消失した場合）は 40％(21/52) 、pegloticase 4 週毎投与群は 21％(11/52)で、Placebo 群の 7％(2/27)より有意に改善 （p=0.02 と p=0.20)。pegloticase の RCT 後のopen label extension を含めた準 RCT が２報あり、responder と non-responder での痛風結節の改善を検討している。responder は RCT 期間中、80％以上の観察点において血清尿酸値 6mg/dl 以下を維持した群とされ、痛風結節の complete responce（entry 時に登録された結節の少なくとも一つが消失した場合）は responder 群で多かったが、有意差検定はされていない。pegloticase 2 週間
毎投与群の responder では RCT 期間中の UA は 2mg/dl 程度まで低下しており、短期間に痛風結節の改善をみると思われる。一方、lesinurad の RCT では allopurinol に加え lesinurad 200 あるいは 400mg か placebo が投与され、lesinurad 追加群では有意に UA が低下してが､痛風結節の CRには placebo と有意差がみられなかった。これは lesinurad 追加による UA 低下は pegloticase の場
合ほど大きなものでないため、1 年の観察では痛風結節の改善には期間が短すぎるためと考えられる。
３つのコホート研究では、①63 名の痛風結節をもつ痛風患者に ULT を行い痛風結節の変化を観察し、治療後の平均 UA 値が低いほど、痛風結節最大径の縮小する変化率が高いことを示し、これはｒ=-0.62，r2=0.48, p<0.05 と有意である。目標とする UA 値の設定はなく、平均 7mg/dl 未満であれば、程度の差こそあれいずれも縮小している。 ②febuxostat 投与の痛風患者 116 名のうち結節を認めた 26 例で 5 年間の治療により 18 人（69％）で結節の消失を認めたが、結節の消失

を認めなかった人との UA 値の違いなどは検討されていない。 ③16 名の痛風患者の関節内微小結節と double contour 所見を関節エコーで観察し、6 カ月間の尿酸降下治療により、SUA 6mg/dl未満を達成した 12 例中、12 例でエコー上の痛風結節の消失もしくは減少を認め、一方未達成だった 4例では、結節の消失は認めなかった。ただしこれは臨床的結節を対象としていない。 ④57
例の痛風患者で同意のえられた患者で関節液中の尿酸塩結晶の有無を検討し、最短 12 ヶ月間
UA 6mg/dl 以下を達成した群では 3/19（16％）に痛風結節を、7/16 に関節内に尿酸塩結晶を認め、UA 6mg/dl 以下非達成群では 14/38（37%）に痛風結節を、14/16 に関節内に尿酸塩結晶を認めた（有意差検定はしていない）。
文献
12209479 Effect of urate-lowering therapy on the velocity of size reduction of tophi in chronicgout.
16339094 Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout.
18600509 Determinants of the clinical outcomes of gout during the first year of urate-lowering
therapy.
19141576 Febuxostat in the treatment of gout: 5-yr findings of the FOCUS efficacy andsafety study.
21846852 Efficacy and torelability of pegloticase for the treatment of chronic gout in patients
refracotry to conventional treatment.
23144450 Long-term safety of pegloticase in chronic gout refractory to conventional
treatment.
24286509 Tophus burden reduction with pegloticase: results from phase 3 randomized
trials and open-label extension in patients with chronic gout refractory to conventional
therapy.
25543275 Ultrasound in gout: a useful tool for following urate-lowering therapy.
27564409 Lesinurad Combined With Allopurinol: A Randomized, Double-Blind,
Placebo-Controlled Study in Gout Patients With an Inadequate Response toStandard-of-Care Allopurinol (a US-Based Study).
益２ 腎機能低下が抑制される
益３ 痛風発作が増加する
文献
18600509 Determinants of the clinical outcomes of gout during the first year of urate-lowering
therapy.

◆目次へ戻る◆キーワードと文献
GOUT-GL-CQ04：【痛風結節】③
CQ: 痛風結節を有する痛風患者に対して薬物治療が推奨されているがエビデン
スレベルは３であり、海外では血清尿酸値を 5mg/dl 以下にすべきであるとされるが、我が国のガイドラインでは 6mg/dl 以下が推奨されており明らかではない。
そこで痛風結節に対して血清尿酸値が 6mg/dl 以下にすることが有効であるかを検討する。
① クリニカルクエスチョンの検索に重要なキーワードの英語並びに日本語

尿酸 uric acid, urate
痛風 gout
痛風結節 tophi, tophus???
尿酸塩 monosodium urate MSU
尿酸塩結晶沈着 MSU crystal deposition
結節性痛風 tophaceous gout
尿酸降下療法 urate lowering therapy② 代表的な既知文献リスト

1) Effect of urate-lowering therapy on the velocity of size reduction of tophi inchronic gout. <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12209479>
Perez-Ruiz F, Calabozo M, Pijoan JI, Herrero-Beites AM, Ruibal A.
Arthritis Rheum. 2002 Aug;47(4):356-60
2) Resolution of gouty tophi after twelve weeks of pegloticase treatment.
<https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18975338> Baraf HS, Matsumoto
AK, Maroli AN, Waltrip RW 2nd.
Arthritis Rheum. 2008 Nov;58(11):3632-4.
3) Tophus burden reduction with pegloticase: results from phase 3
randomized trials and open-label extension in patients with chronic gout
refractory to conventional therapy.
Baraf HS, Becker MA, Gutierrez-Urena SR, Treadwell EL, Vazquez-Mellado
J, Rehrig CD, Ottery FD, Sundy JS, Yood RA.
Arthritis Res Ther. 2013 Sep 26;15(5):R137. doi: 10.1186/ar4318.

4) Determinants of the clinical outcomes of gout during the first year ofurate-lowering therapy.
Becker MA, MacDonald PA, Hunt BJ, Lademacher C, Joseph-Ridge N.
Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids. 2008 Jun;27(6):585-91. doi:
10.1080/1525◆目次へ戻る◆

推奨⽂草案[推奨⽂草案]
1．CQ
痛⾵結節を有する患者において､薬物治療により⾎清尿酸値を6mg/dl以下にすることは⾎清尿酸値に⽬標値をもうけない場合に⽐して推奨できるか？
2．推奨草案
痛⾵結節を有する患者において､薬物治療により⾎清尿酸値を6mg/dl以下にすることは⾎清尿酸値に⽬標値をもうけない場合に⽐して推奨できることを提案する。

3．作成グループにおける、推奨に関連する価値観や好み（検討した各アウトカム別に、⼀連の価値観を想定する）
本CQに対する推奨の作成にあたっては、痛⾵結節の存在が患者の⽣活の質の低下につながるので、尿酸降下療法によって痛⾵結節が改善するか、同時に痛⾵結節を有する患者では腎障害を合併しやすいことから腎機能低下の抑制などの効果を伴うか、また治療によって痛⾵発作が過度に誘発されないかを重点に検討した。
4．CQに対するエビデンスの総括（重⼤なアウトカム全般に関する全体的なエビデンスの強さ）

A(強）

B（中）

〇

C( 弱）

D(⾮常に弱い）

5．推奨の強さを決定するための評価項⽬(下記の項⽬について総合して判定する)
判定
推奨の強さの決定に影響する要因
アウトカム全般に関する全体的なエビデンスが強い・全体的なエビデンスが強いほど推奨度は「強い」とされる可能性が⾼くなる。
・逆に全体的なエビデンスが弱いほど、推奨度は説明
今回採⽤したRCTは新規薬剤の尿酸降下作⽤

はいを評価する３試験で主評評価項⽬は尿酸値であり、⼀部の患者にみられる痛⾵結節の縮⼩

いいえは副次的に評価したものであった。他に４コ
ホート研究を採⽤した。

「弱い」とされる可能性が⾼くなる。
益と害のバランスが確実(コストは含まず)
・望ましい効果と望ましくない効果の差が⼤きければ⼤きいほど、推奨度が強くなる可能性が⾼い。
・正味の益が⼩さければ⼩さいほど、有害事象が⼤き
いほど、益の確実性が減じられ、推奨度が「弱い」とはい

尿酸結節が改善するという益のエビデンスは
弱いが、多くの研究で⽀持され、害の増加をいいえ⽰唆する研究は収集されなかった。

される可能性が⾼くなる。

推奨の強さに考慮すべき要因
患者の価値観や好み、負担の確実さ(あるいは相違)

正味の利益がコストや資源に⼗分に⾒合ったものかどうかなど
尿酸降下療法に何を⽤いるかは、診療の場で決めればよく、保険診療内の治療であり問題はない。

明らかに判定当てはまる場合「はい」とし、それ以外は、どちらとも⾔えないを含め「いいえ」とする◆目次へ戻る◆