総説

冠疾患誌 2008; 14: 239-246

なぜ血糖強化コントロールをしても大血管障害は減らないのか：
冠動脈侵襲的治療医が ACCORD, ADVANCE を読み解く
土手慶五，加藤雅也，長沼亨，佐々木正太，上田健太郎

Dote K, Katoh M, Naganuma T, Sasaki S, Ueda K: Ineffectiveness of intensive glysemic control in the ACCORD and ADVANCE trials for the prevention of major vascular events:a comment from an interventional cardiologist. J Jpn Coron Assoc 2008; 14: 239-246

う事実も経験的に知っている．

I．はじめに大規模臨床試験で，血糖を厳格にコントロールしても，糖 尿 病 の 冠 動 脈 に は，急 性 冠 症 候 群（acute coronary

大血管障害は抑制できないというエビデンスが示され話題syndrome; ACS）と無症候性心筋虚血という二面性があを呼んでいる．誤解をおそれずに大胆に主張させていただ

る1）．図 1 は，2000 年に右冠動脈に心筋梗塞を発症し，そくが，急性心筋梗塞を年間 100 例以上治療しているようなの 8 年後に急性心不全を発症した例で，2000 年の時点で左病院の医師なら，そんなこと今更何を？という印象を持つ

前下行枝はすでに無症候性にびまん性 90％狭窄が完成しのではないだろうか．糖尿病単独では，急性冠症候群心事ている．そのびまん性の狭窄は 8 年間何の支障もなく経過故の危険因子とならないとする意見 5）を冠動脈侵襲的治したことが重大である．すなわち，2000 年の心筋梗塞と 8療医は納得している．

年後の心不全，そして 8 年間全く変化なく，びまん性の本稿では，糖尿病の病歴が 10 年を超え，血糖強化コン90％狭窄であった無症候性虚血，そのいずれかをどのようトロールが困難となった症例では，血糖に厳格に介入してに観察するかで，大規模臨床試験の結果は大きく変わっても，大血管（冠動脈）事故を減少させない理由を，糖尿病専くる．

門医に容易かつ簡略に理解を深めていただくにはどう説明

血糖強化コントロールの大規模試験である ACCORD 2），ADVANCE3）のいずれにおいても，一次エンドポイントは，死亡，非致死的心筋梗塞である．心不全，冠動脈に対すればよいかに腐心した．自分ならこう説明する，それは推論で言い過ぎだと，自分流の論説，反論を想起しながら拝読いただければ幸甚である．

する侵襲的治療は二次ポイントになっている．結論を先にII．大規模臨床試験で対象となった糖尿病大血管障害

いえば，心筋梗塞と，無症候性心筋虚血から心不全にいたった状態，この二つの合併症としての出現時期はかなり誤解を招く表現であるが，循環器専門医が診療している異なる．急性心筋梗塞が先で，その数年から十数年後に発糖尿病症例と，糖尿病専門医のそれとでは糖尿病が違う症するのが心不全である．もちろん，図 2 のごとく，全く（表 1）．A1C の値が違う．インシュリンが導入されている

急性冠症候群を経過せずにいきなり心不全を発症し，冠動症例の頻度，病歴の長さが違う．

脈造影を試行してビックリという症例も多い．発現時期が当院の急性冠症候群のうち 3 割が糖尿病と診断される．

異なる合併症を，4〜5 年の期間観察するのは，思春期のその急性冠症候群合併糖尿病の平均 A1C は 6.9 であった．

にきびと，壮年期の白髪を同時に観察するようなものと検診で糖尿の気があるから気をつけましょうといわれていいっては過激すぎるか．

た症例がほとんどで，インシュリン自己注射を施行されて冠動脈インターベンショナリストは長年の経験から，冠いる症例はほとんどない．一方同じ期間に，当院内分泌代動脈造影所見をみて，その症例の危険因子がわかるという謝科に教育入院した糖尿病症例のそれは 10.1 であった．不逆説的な観察眼を身につけている4）．いわゆる，チリチリ

思議なことに，教育入院から，冠動脈精査に至る症例は少糖尿病血管という所見である．ステントを植えるにしてもなく，また ACS の既往の頻度も少ない．大規模臨床試験

バイパスを繋ぐにしても血管が細くて大変だなという冠動の A1C についてみると，ACCORD では 8.2，ADVANCE脈である．このチリチリ血管が心筋梗塞を起こさないといでは 7.1，VATS では 9.1 で，糖尿病罹病歴は 8〜10 年である．さらにインシュリン治療が介入前に 24〜55％で施行

広島市立安佐市民病院循環器内科（〒 731-0293 広島市安佐北区可部南 2-1-1）されていた 6）．大規模臨床試験の対象は，病歴が長く，どちらかといえば，急性冠症候群合併糖尿病よりも糖尿病教― 239 ―J Jpn Coron Assoc 2008; 14: 239-246

BAC

DEF

図 1 急性心筋梗塞を発症した 8 年後に心不全を発症した糖尿病
2000 年に右冠動脈を責任病変とする心筋梗塞を発症（A）．そのときに，LAD にもびまん性の 90% 狭窄を末梢まで認めた．内科的に治療し，2008 年に肺水腫（C）を発症．右冠動脈は開存しており，LAD も同様に 90% 狭窄を認めた．2008 年の時には，薬剤溶出性ステントを得ていたので，ロータブレーターを使用した．IVUS での責任病変の血管径は 2.5 mm しかなく，きわめて細い血管であった．

表 1 同じ時期に，急性心筋梗塞で循環器内科に入院した糖尿病と，代謝内科に教育入院した糖尿病の背景の相違
ACS 発症し 糖尿病教育入て緊急入院院（内分泌代（循環器科）謝科）
N
年齢歴が 6 年以内の症例に限って認められたことから早期に介入することが重要であるとしている．糖尿病歴が浅く，肥満の関与したメタボリックな糖尿病に介入してこそ大血管障害は予防できることを指摘している6）．まさに ADVANCEしてしまった症例に介入しても，大血管障害の予防はでき

12165.9±10.4 歳

6867.7±11.0 歳NSない．急性冠症候群の粥腫はニキビにたとえられることが男性
（%）

72%

63%

NS多いが，壮年期の美容はにきび予防ではなく，あばたを隠

高血圧
喫煙歴

72%
67%

53%
43%

p<0.05
P<0.05

すエステにこそ効果があるが，そのことと確かによく似た

TCHO（mg/dl）

194.4±35.1

195.9±47.7

NS

それでは，糖尿病冠動脈は一体どのように ADVANCE

TG（mg/dl）
HDL（mg/dl）

128.6±49.2
46.4±12.8

132.1±53.5
56.3±18.5

NS
p<0.001

LDL（mg/dl）

125.7±31.5122.0±39.3

NSFBS（mg/dl）

125.1±39.8

171.8±53.5

p<0.001

A1C

6.8±1.3

10.0±2.0

p<0.001

HOMA-R

3.3±2.5

2.0±1.3p<0.001

7%

32%

p<0.01100%

5%

p<0.001

インシュリン自己注射
冠動脈侵襲的治療現象といえる．
するのであろうか．
III．心筋梗塞を発症する冠動脈の条件
造影上の狭窄度が 25〜50％くらいの狭窄が，急性冠症候群に進展することはよく知られており，その説明として，冠動脈造影は影をみており血管の壁を観察していな
い，造影上の狭窄度が軽くみえても実際の狭窄は高度である．狭窄度でなく，何がどのように高度なのかがわかってきた．冠動脈が太くなって（expansion），太いが故に多量の柔らかい粥腫が形成されている．冠動脈のステントサイ
ズは一般的に 2.5 mm から 4.0 mm であるが，急性冠症候群育入院のプロファイルに近似する．
糖尿病専門医は厳格な血糖コントロールの効果が糖尿病

では 2.5 mm のサイズを使用することはまずない．一方，― 240 ―J Jpn Coron Assoc 2008; 14: 239-246

EABDC

図 2 最初の症状が心不全であった重症無症候性糖尿病病変
CT では末梢まで石灰化が観察される．IVUS では全周性の石灰化を観察し，こういった症例では，IMTの肥厚を強く認める．

糖尿病の無症候性虚血の場合には 2.5 mm が多用される．
5㕙Ⓧ
ⴊᩖṁ⸃⸃≮ᴺᓟ䈱ౝ⣧㕙O
Obtainedd lumen--CSA (mm2)

急性冠症候群の血管が太いことは用いられるステントのサイズで，経験的に理解されている．
当院では，心筋梗塞の責任病変に局所的に血栓溶解療法（pulse infusion thrombolysis）を施行し十分に血栓を溶解してから梗塞責任病変を IVUS で観察している．血管の太さを表す EEM（外弾性板がよくみえるので，その部位を血管の外周と定義し表した血管の断面積）と，血栓溶解療法後の血管内腔を表す CSA の関係をみた（図 3）．急性冠症候群で粥腫の崩壊像が明瞭に観察されるような症例の責任病
変部位での EEM は 15 mm2 以上であった．血栓をしっかを持たないと狭窄を理解できない．イメージ作りのためにシミュレーションしてみる（図 4）．冠動脈の外径が 5 mmあると，冠動脈の太さは約 20 mm2 であり，このくらいのRupture (+)
Rupture (-)
Rota(+)

21015202530EEM-CSA (mm2)得られた．一方，無症候性心筋虚血あるいは心不全でローEEM は 10 mm2 以下であった．この血管の太さのイメージ

35り溶解させると，ほとんどの症例で 2 mm2 以上の内腔がタブレーターを施行せざるをえなかった糖尿病冠動脈の4⽿છ∛ᄌ䈪䈱౰േ⣂ᄖᓘ㕙Ⓧ

図 3 血管断面積と血栓溶解療法後の内腔面積の関係
粥腫の破裂（薄い皮膜の破れめ）が観察できた白抜き○ではEEM は 15 mm2 以上であり，20 mm2 を超えてくる症例が半数である．糖尿病無症候性心筋虚血で，左前下行枝にロータブ
レーターを用いた症例では，EEM は 10 mm2 以下の症例がほとんどであり，ステントは 2.5 mm を選ぶ理由が理解できる．

太さの血管が至適梗塞発症血管といえる．心筋梗塞発症血管では血栓溶解後に内腔が直径 1.5 mm 以上はとれる状態る．一方，外径が直径 3 mm であると EEM は 10 mm2 以下となる．したがって，狭窄度は 3.5 mm∏5 mm=70％となるとなる．粥腫崩壊像が明瞭に観察されるためには，EEMが，面積で表す粥腫の量（％ plaque burden）は 90％とな

は 15 mm2 は必要であり，心筋梗塞を粥腫崩壊で発症する― 241 ―J Jpn Coron Assoc 2008; 14: 239-246

EEM=2.5㬍2.5㬍3.14䋽19䋮625
CSA䋽0.75㬍0.75㬍3.14䋽1.76%plaque burden䋽90䋦

EEM=2㬍2㬍3.14䋽12.56EEM=1.5㬍1.5㬍3.14䋽7.065
CSA䋽0.75㬍0.75㬍3.14䋽1.76 CSA䋽0.75㬍0.75㬍3.14䋽1.76%plaque burden䋽86䋦
%plaque burden䋽75䋦ⴊ▤ᓘ5mmౝ⣧1.5mm

ⴊ▤ᓘ4mmౝ⣧1.5mm

5mm

ⴊ▤ᓘ3mmౝ⣧1.5mm

3mm

4mm

5mm

4mm
3 mm

EEM=10
EEM=15

EEM=20

図 4 冠動脈の太さをイメージする．直径 5 mm で血管の面積は約 20 mm2．その内腔が 1.5 mm あった場合，粥腫の占める面積は 90% となる．血管径が 4 mm で，EEM は 12 mm2．血管径が 3 mm で EEM は7 mm2 となる．この EEM，血管の太さが，粥腫崩壊を伴った急性冠症候群の必要条件になる．

AAEBCF5 mm

C5 mm
ED5 mm

G5 mm
F
図 5 責任病変で血栓溶解剤を噴射すると，A の矢印のごとく狭窄が現れてくる．その部位を，IVUS で観察すると矢印のごとく，薄い皮膜が破れた部分が観察できる．
急性心筋梗塞（C，D，E，F）
では，約半分で薄い皮膜の破れめが観察できる．そのほとんどは，血管径が 5 mm，血管の断面積（EEM）が 20 mm2 以上である．

― 242 ―J Jpn Coron Assoc 2008; 14: 239-246

A

B

C

D

E

F

図 6 冠動脈石灰化のパターン
Spotty な石灰化（A，B）．狭窄病変に団子状にある比較的強い点状石灰化（C，D）．急性冠症候群でみられたびまん性の石灰化（矢印）に挟まれるようにして存在した責任病変（E，F）．

至適冠動脈外径は 4〜5mm といえる（図 5）．この粥腫崩壊

IV．冠動脈の石灰化粥腫の炎症の石灰化か，の観察頻度は OCT という光干渉を利用した画像診断では中膜，外からの石灰化か？

急性冠症候群の 73％に観察しうる．
冠動脈が太くなる病気は二つある．一つは高血圧であ粥腫の崩壊，急性虚血性事件の再発は，その起こった年

り，一つは家族性高コレステロール血症である．すなわ

が一番，危険であり，その危険はアスピリン，スタチンのち，糖尿病の初期，または食後高血糖の時期に，肥満とと抗炎症作用である程度予防できることがわかり，athero-

もに前二者のいずれかがからめば，冠動脈は太くなりうsclerosis が炎症であることが追認されている．冠動脈硬化

る，すなわち，粥腫崩壊を発症しうる形態に成長しうるが炎症であり，その炎症が治った瘢に石灰化が生じること（expansive remodeling）．従ってメタボリックな糖尿病では極めてわかりやすい理屈である．

は，ACS の発症頻度が高くなる7）．

その炎症の痘痕である石灰化もいろいろなパターンがある（図 6）．ACS でよく観察される危険な石灰化は spotty
calc である．全周の 90 度以内に軽くある．大胆にいえ― 243 ―J Jpn Coron Assoc 2008; 14: 239-246

ABDCFE3mm3mm3mm
図 7 左前下行枝にロータブレーターを使用した血管
上段は造影，下段はロータブレーターで IVUS の道具が通過するようにした後に観察した像．
血管径は 3 mm 程度，EEM は 10 mm2 以下である．石灰化は，180 度以上におよぶ．

ば，ACS の責任病変は石灰化と石灰化のあいだにある．

1 型糖尿病で特徴的な所見 10，11）は，40 歳代までに出現す

慢性の労作性狭心症になると，炎症が治まって，90％狭窄る高度な石灰化といわれている．そして，その石灰化は，が残存した状況であるから，かなり硬い団子状の石灰化が中膜のいわゆる Mockenberg’s 硬化といわれており，粥腫ある．この部分で，無理矢理風船を拡張させると血腫がでの石灰化とは区別すべきものである．筆者個人は昭和 59きてしまう．びまん性の石灰化は，すでに硬化しており，年から冠動脈治療を経験しているが，50 歳未満の 1 型糖尿薬物による介入でも形態に変化は生じない 9）．

病の冠動脈を治療したことは一度もない．また，学会のシ糖尿病に特徴的な石灰化は，図 2 のごとく末梢まで観察

ンポジウムで，1 型糖尿病冠動脈の診断と治療といった企される高度で，びまん性の石灰化である．IVUS で観察す画が多くの関心をよんだことを寡聞にして知らない．そしると（図 7），ほとんどが全周性であり，ロータブレーターて，糖尿病専門医に会うたびに，どうして，1 型の糖尿病である程度削らないと，観察するための道具さえ通過しな冠動脈を治療する機会が少ないかを問うことにしている．

いのが通常である．削っておいてから観察すると，非常に1 型は HDL が高いとか，他の疾患でなくなってしまうと強い石灰化が観察され，もはや，粥腫の崩壊や，びらんがかの説明を聞くが，納得したことはない．

生じる状態ではないことがよくわかる．ステントをわざわV．糖尿病の無症候性心筋虚血の機序はざ留置しなくても，すでに自然の石灰化ステントが留置さ以上のごとく，急性冠症候群を合併した糖尿病と，無症れているような状況である．
この石灰化の解釈がまたやっかいである．透視でみると石灰化と内腔までは距離があり，石灰化は冠動脈の最外周

候性心筋虚血，心不全を合併した糖尿病の臨床像を総括した（表 2）．かなり異なる臨床像である．にあるようにみえる．また，ガイドワイヤーが石灰化のす血管が症候性の粥腫の崩壊を伴う伴わないの如何にかかぐそばを通過し，石灰化が内腔に接してある場合もある．

わらず，炎症が治癒すると血管は収縮して小さくなる

これを明瞭に識別する画像がない．血管内エコーでは，石（constrictive remodeling）．では糖尿病の血管も病初期に灰化があると，その後ろは shadow で全部飛んでしまい，は太くなって，粥腫がたまって，それが運よく無症候性にどこまで石灰化があるのかわからなくなる．CT では石灰破綻して，治癒して治ったなれの果てと考えるべきであ化は極めて強調され，白い団子状にしかみえない．

ろうか 12）？そして，知覚障害があるために胸痛を感じな― 244 ―J Jpn Coron Assoc 2008; 14: 239-246
表2

急性冠症候群を発症した糖尿病患者と無症候性心筋虚血を診断された糖尿病の相違
ACS で表現

無症候性虚血で表現

危険因子

高血圧，脂質代謝異常

糖尿病

IVUS 所見

expansive, eccentric 太さ 5 mmconstrictive, concentric 太さ 3 mm

石灰化

中枢部のみ 90 度以内 spotty

180 度以上，かつ末梢まで用いられる stent

3 mm 以上

2.5 mm で 25 mm 以上の長さ

糖尿病の罹病歴

5 年以内

10 年以上A1C

7.0 以下8.0 以上造影所見
末梢病変

太いない細いチリチリ

IMT の肥厚

20% 程度に観察されるのみ

大半に観察される頸動脈の石灰化粥腫
臨床上の合併症ほとんど観察されない

頻繁に観察される

心房細動，睡眠時無呼吸，心不全

網膜症，腎症，ASO，心不全

近はそれだけではないようである．血管の外からの侵略，すなわち vasovasorum からの侵略物質の供給，炎症の波及，治癒が考えられている．糖尿病の無症候性のチリチリ
血管は，そちらのほうが理解されないと話が進まないのではないかと推測している．
当院で急性心筋梗塞を発症し，入院時の A1C と 2 年後のそれを比較してみると（図 8），ほとんどの症例は増悪している．糖尿病を発症して，心筋梗塞を起こすより，心筋梗塞を発症して糖尿病が続発するといった方が妥当である14）．
肥満を伴った糖尿病初期患者は，糖尿病専門医を紹介される前に，冠動脈治療医の前に現れている．

文
図 8 急性心筋梗塞発症後 2 年後の A1C の推移かったためであるのだろうか？筆者はそうではないと考える．末梢の病変は糖尿病に特徴的であり，炎症が活動期には太く，炎症の治癒期には細くなるという理屈では説明がつかない．それだけの粥腫が多量にありながら，一度もACS を発症しなかったというのは運が善いにもほどがあり，幸運だけでは説明がつかないと感じる．糖尿病のチリ
チリ血管は，急性冠症候群を発症する太さまで成長しえな
い何かがあり，急性冠症候群を発症しえなかったと推測する．
糖尿病の血管が細く硬く，末梢までチリチリになるのには急性冠症候群の機序とは別のものを考えたい．
VI．糖尿病の病期と合併症
糖尿病の冠動脈について何もわかっていない13）．血管が傷害されるイメージには，血管の内腔から傷害され，内皮傷害，単球のとりこみ，マクロファージ貪食という，内腔の血流からの侵蝕が主たるイメージであったが，どうも最献

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