2023 年 8 ⽉ 22 ⽇
報道関係者各位
国⽴⼤学法⼈筑波⼤学

アリピプラゾールの概⽇リズム睡眠障害に対する改善効果の作⽤機序を解明
概⽇リズム睡眠障害の改善に有効とされるアリピプラゾールは、⽣物リズムを司る間脳視床下部に存在する概⽇時計中枢に作⽤し、神経細胞間のコミュニケーションを弱めることにより、概⽇時計が外界の明暗サイクルに適応しやすいようにしていることが分かりました。

アリピプラゾールは統合失調症や双極性障害などの精神疾患の治療薬として⻑年使われています。
近年、アリピプラゾールは早起きを促し、極度の遅寝遅起きである睡眠相後退症候群などの概⽇リズム睡眠障害の改善に有効であることが報告されていましたが、その作⽤機序は不明でした。
本研究では、マウスにおいて、アリピプラゾールが概⽇時計中枢に直接影響を与え、睡眠覚醒リズムを調節していることを⾒いだしました。哺乳類の概⽇時計中枢は間脳視床下部の視交叉上核（SCN）に存在します。SCN の時計ニューロンは互いに同期しており、外界からの刺激がなくとも約 24 時間のリズムを刻みます。同時に、SCN には外界の光刺激が⼊⼒し、環境の明暗サイクルに適応することができます。アリピプラゾールは、SCN の時計ニューロン間の同期を弱めることにより、より外界の光サイクルに反応しやすくする作⽤があることが分かりました。また、SCN の神経細胞はさまざまな神経伝達物質の受容体を発現しており、アリピプラゾールは、そのうちの⼀つであるセロトニン 1A 受容体に作⽤し、SCN の細胞内シグナル伝達に影響を及ぼすことが分かりました。
本研究から、アリピプラゾールによって睡眠相後退症候群の患者が早寝早起きできるようになるのは、概⽇時計が環境の光サイクルに適応しやすくなり、睡眠覚醒リズムの位相が正常に戻るためだと考えられました。今後、アリピプラゾールは、統合失調症や双極性障害以外に、睡眠障害の治療薬としても利⽤できることが期待されます。

研究代表者
筑波⼤学医学医療系／国際統合睡眠医科学研究機構（WPI-IIIS）
櫻井 武 教授

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研究の背景精神疾患の患者は睡眠障害を合併することが多く、中でも、概⽇リズム睡眠障害の⼀種である睡眠相後退症候群注 1)を合併することはよく知られています。睡眠相後退症候群の患者は極度の遅寝遅起きであるため、社会⽣活に⽀障をきたすことが多くあります。現在、有効な治療薬は少なく、メラトニン内服のみ多少の効果があるといわれていますが、すべての患者に有効ではありません。近年、統合失調症や双極性障害などの治療薬として使⽤されているアリピプラゾールが、睡眠相後退症候群の症状に有効であることが報告されました。双極性障害と睡眠障害を合併する患者に対して、双極性障害の治療の⼀環としてアリピプラゾールを投与したところ、睡眠時間の短縮と⼊眠・覚醒時間の前進が認められました。しかし、アリピプラゾールがどのような作⽤機序で、このような概⽇リズム睡眠障害の症状を改善するのかは全く不明でした。
睡眠覚醒リズムは、間脳視床下部視交叉上核（SCN）注 2)に存在する概⽇時計によって制御されています。SCN は外界からの刺激がなくても約 24 時間周期の振動を⽰す⾃律振動能と同時に、外界の光シグナ
ルに同調する光同調能を持っています。私たちが時差ボケから徐々に回復するのは、この光同調能により新しい明暗サイクルに同調できるからです。SCN の時計ニューロン間の連絡は、安定した周期振動を駆出するのに重要ですが、この連絡を弱めると、外界の明暗サイクルに適応しやすくなります。そこで本研
究は、アリピプラゾールが概⽇時計中枢に直接作⽤することで、睡眠覚醒リズムを外界の明暗サイクルに適応させている可能性を検証しました。
研究内容と成果
本研究では、マウスの飲⽔にアリピプラゾールを混ぜ、12 時間-12 時間の明暗サイクルで飼育した後、サイクルを 6 時間前進させる時差ボケ実験を⾏い、新しい明暗サイクルへの同調性を解析しました。その結果、アリピプラゾールを投与したマウスは、対照マウスと⽐べて、より速く新しい明暗サイクルに同調しました。さらに、概⽇リズムを可視化することが可能な PER2::LUC マウス注 3)から SCN 切⽚を作成し、これにアリピプラゾールを投与したところ、通常同期している SCN 細胞間の概⽇リズムが脱同期することを発⾒しました。これらのことから、アリピプラゾールは SCN の時計ニューロンを脱同期させることにより、マウスが外界の光シグナルに反応しやすいようにしていると考えられました（参考図）。すなわち、睡眠相後退症候群を⽰す患者へのアリピプラゾール投与により遅寝遅起きが改善されるのは、患者の概⽇リズムの外界の明暗サイクルへの同調が促進され、睡眠覚醒リズムが正常に戻るためだと考えられます。
アリピプラゾールは主要な神経伝達物質であるドーパミンやセロトニンなどのさまざまな受容体に作⽤します。そのほとんどは G タンパク質共役型受容体注 4)であり、そのうちの⼀部は環状アデノシン⼀リン酸（cAMP）注 5)を経由したシグナル伝達経路に関わるものです。これらの受容体のうち、セロトニン1A 受容体（5-HT1AR）は SCN に発現しており、光同調に関わっていることが知られています。本研究では、マウス SCN の切⽚において、アリピプラゾールの投与により cAMP 濃度が上昇することを⾒いだしました。しかし、アリピプラゾールの投与前に 5-HT1AR 阻害剤を投与しておくと、cAMP の上昇が認められなくなることも分かりました。つまり、アリピプラゾールは、SCN に発現している 5-HT1AR に作⽤し、cAMP を上昇させていると考えられます。本研究により、これまで不明だったアリピプラゾールの概⽇リズム調節の作⽤機序の⼀端が、分⼦・細胞レベルで明らかになりました。

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今後の展開アリピプラゾールは従来、統合失調症や双極性障害などの治療に⽤いられていましたが、概⽇リズム睡眠障害の症状改善にも効果があることが分かっていました。本研究により、アリピプラゾールは概⽇時計中枢に作⽤して外界の明暗サイクルへの適応を促進していることが明らかになったことから、今後、概⽇リズム睡眠障害の治療薬としての適応が期待されます。
参考図
同期

適度な脱同期

アリピプラゾール

視交叉上核（SCN）
外界の光刺激明暗サイクルへの同調

時差ボケ状態zzz

図 アリピプラゾールの作⽤機序の模式図
中枢時計である視交叉上核（SCN）の時計ニューロンは通常、互いに同期している。アリピプラゾールを投与すると、時計ニューロン同⼠が脱同期し、外界の光刺激に対する反応性が上昇し、その結果、外界の明暗サイクルへの適応が促進される。マウスは夜⾏性動物のため、図中では、夜に起き、昼間に寝るように⽰されている。
⽤語解説
注１） 睡眠相後退症候群
極度の遅寝遅起きを⽰す概⽇リズム睡眠障害の⼀つ。
注２） 視交叉上核（SCN）
間脳視床下部に存在する脳領域で、哺乳類の概⽇時計の中枢である。

3注３） PER2::LUC マウス
時計タンパク質の PERIOD2（PER2）と発光酵素のルシフェラーゼ（LUC）の融合タンパク質 PER2::LUCを発現する遺伝⼦組み換えマウス。ルシフェラーゼが基質であるルシフェリンの酸化反応を触媒して⽣じる⽣物発光を計測することで、PER2 のタンパク質量の時間変化を調べることができる。
注４） G タンパク質共役型受容体
細胞膜に発現する受容体の⼀つ。
注５） 環状アデノシン⼀リン酸（cAMP）
アデノシン三リン酸から合成される分⼦であり、細胞内シグナル伝達に関わる。
研究資⾦本 研 究 は 、 国 ⽴ 研 究 開 発 法 ⼈ ⽇ 本 医 療 研 究 開 発 機 構 （ JP19dm0908001 、 JP20dm0107162 、
JP21zf0127005、JP21zf0127005、JP21zf0127003、JP22gm6410030）、科研費（JP19K22465、(C):19K08037、22K07571）、CREST（JPMJCR1655）、内藤記念科学振興財団、成⼈病の病因・病態の解明に関する研究助成、特別研究員奨励費（21J20226）の⼀環として実施されました。
掲載論⽂【題名】Aripiprazole disrupts cellular synchrony in the suprachiasmatic nucleus and enhances
entrainment to environmental light-dark cycles in mice.
（アリピプラゾールは視交叉上核の細胞間同調を減弱させることにより外界明暗サイクルへの同調を促進する）【著者名】 R. Li, K. Masuda, D. Ono, T. Kanbayashi, A. Hirano, and T. Sakurai【掲載誌】 Frontiers in Neuroscience【掲載⽇】 2023 年 8 ⽉ 9 ⽇【DOI】

10.3389/fnins.2023.1201137

問合わせ先【研究に関すること】
櫻井 武（さくらい たけし）
筑波⼤学 医学医療系 教授／国際統合睡眠医科学研究機構（WPI-IIIS） 副機構⻑URL: https://sakurai-lab.com【取材・報道に関すること】
筑波⼤学国際統合睡眠医科学研究機構（WPI-IIIS）
TEL: 029-853-5857
E-mail: wpi-iiis-alliance@ml.cc.tsukuba.ac.jp

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