K

臨床センスを生かした統計解析と論文作成かした生をンス
臨床セ
文作成
論と
析
統計解

臨床研究の森本 剛

著◉

MORIMOTO Takeshi

森本 剛

◉著………

ロロジジッックク

ロロジジッックク

臨床研究の臨床研究 のロジック

査読者が教える

査読者が教える

査読者が教える

したか生
スを
ンセ
臨床作成
文論
析と解
計
統
中山書店

◉まえがきこれまで中山書店から 2 冊の本を上梓しています．どちらも，私が過去 20 年にわたって実施している臨床研究ワークショップでお話ししている講義を中心にまとめたものです．今回の 3 冊目は，臨床研究ワークショップの中でも，アドバンスコースでの議論をまとめたものです．アドバンスコースとは，個々の参加者が実際に行っている研究を持参し，カンファレンス形式で研究全体をブラッシュアップし，併せて多変量モデルなどの実習を踏まえて投稿論文の作成を行う合宿です．
1 泊 2 日の 1 日目に，参加者は一人ひとりご自身の研究計画や結果を発表し，それに対して私が一人に約 1 時間をかけて研究指導を行います．他の参加者からの質問もどんどん議論に取り込みます．これを連続して，すべての参加者の研究についてコンサルティングを行ってゆきます．参加者は他の参加者の発表中も自分の作業を進めつつ，耳はダンボで自分の研究論文に参考になる話も聞くことができます．夜の個人ワークの時間にはフリーで議論することもでき，その時間にどんどん発表内容の改訂を行い，全員が翌日ブラッシュアップしたものを再度発表して論文の完成に近づけてゆきます．
新型コロナウイルスパンデミックは，一時的ですが，我々から様々なものを取り上げ，多くの業務スタイルが恒常的な変更を余儀なくされました．たった 1 時間の会議のために新幹線に何時間も揺られることがなくなったのは嬉しいことですが，仲間がみんな楽しみにしている宴会（Enkai-Based Medicine：EBM）のほとんどがこの数年間なくなり，その間に卒業していった大学院生には申し訳なく思います．
一方，新型コロナウイルスパンデミックで最も影響を受けそうであったにもかかわらず，頑固に従来のスタイルを継続したものもあります．それは 20 年間続けて来た臨床研究ワークショップです．一度だけ試しに，オンラインで 2 泊 3 日の合宿型ワークショップを実施しました．困難な状況で参加していただいた皆様には感謝しかありませんが，主催者，講師としては予想以上に不消化でした．
なぜ不消化であったのか．それは，私が展開している臨床研究ワークショップの主たるコンテンツは講義ではなく，具体的な研究プロセスを通して参加者と展

まえがき

iii

開する議論だったからです．オンライン形式でもディスカッションは可能です．
しかし，参加者の手元の作業内容を見ながら，隣の参加者の関心や理解度に目配せし，別のグループで準備している異なる研究との共通点，相違点と比較しながら，質問に解説を加える，講義で説明しきれなかったロジックを補足する，という作業はオンラインでは困難でした．
（中山書店刊）
拙著『査読者が教える 医学論文のための研究デザインと統計解析』にも書いたとおり，臨床研究には知識も必要ですが，知識が臨床の文脈の中で技能として使える必要があります．そのためには，やはり具体的な研究プロセスの中で，ロジックと合わせて臨床疫学や統計学の基本を学ぶことです．
本書では，臨床研究ワークショップアドバンスコースで展開された発表や議論を，ほとんど手を加えずに書籍化しました．本当は，本書を手に取った皆さんにも臨床研究ワークショップに参加して欲しいのですが，まずは本書を通じて，臨床研究の発案から論文化までのプロセスにおいて，どのようにロジックを組み立てているのか，臨場感も合わせて感じていただければ幸いです．

森本

臨床研究ワークショップアドバンスコース風景

iv

まえがき

剛もくじ
まえがき

iii

本書の利用法ⅴ

1 単施設 後ろ向きコホート研究
どのような児において HMS-2 添加母乳による消化器症状をアルフォンソより注意する必要があるか？

1

2 単施設 後ろ向きコホート研究
膵臓がん術後補助化学療法の S-1 投与量と長期予後に関する検討
3 多施設共同 後ろ向き登録研究
頸椎症に対する前方固定術による黄色靱帯肥厚面積の変化

ベルンハルト20

マドハヴァディティア

39

エカチェリーナ

53

ペドロ69

ビアンカ

87

4 単施設 後ろ向きコホート研究
血中の乳酸値および乳酸クリアランスが敗血症の予後に及ぼす影響についての検討
5 単施設 後ろ向きコホート研究（記述統計）
重症の AS，大動脈弁狭窄症を持った患者に対するリハビリテーション経験
6 多施設共同 後ろ向きコホート研究
サブグループ解析① BMI の影響
7 多施設共同 後ろ向きコホート研究
サブグループ解析② 貧血がAF 患者に及ぼす影響

パルラディ 118

8 多施設共同 後ろ向きコホート研究
サブグループ解析③ AF 患者で降圧剤は何がいいのか？

フェルナンド 132

9 単施設 前向きコホート研究（時期の比較）
臨床決断支援システムがステロイド性骨粗鬆症における骨密度測定実施率を改善する

ハリール 144

xもくじ

10 多施設共同 後ろ向きコホート研究
血管内治療を行った脳主幹動脈閉塞症例の転帰に，術前に投与している抗血小板薬が及ぼす影響

ヴァチェスラフ 168

講評

ピエール 185

あとがき

187

索引（略語一覧）

189

Column症例対照研究

5前後比較

85

後ろ向きコホート研究

7比例性確認95

交絡因子

9ANOVA

99

Kaplan-Meier 法

24

Kruscal-Wallis 検定

100

log-rank 検定25

χ 2（カイ2 乗）検定

102

4 群比較

28

ダミーコード30

restricted cubic spline
regression model109

Cox 比例ハザードモデル

35

正規分布

114

ペアワイズ分析116

サブグループ解析

119interaction p 値

131prospective study（前向き研究）と retrospective study（後ろ向き45研究）
adjuster49

リスクファクター

51

Wilcoxon rank sum 検定（Wilcoxon の順位和検定）

153

n.s.

58

ロジスティック回帰モデル

162

mutually exclusive（排他的） 59

assumption

165

統計学的判断と臨床的判断

67

p値

165

記述統計

84

もくじxi

4

単施設

後ろ向きコホート研究

血中の乳酸値および乳酸クリアランスが敗血症の予後に及ぼす影響についての検討
発表者

エカチェリーナ

初日
エカチェリーナ

私の研究テーマは「血中の乳酸値および乳酸クリアランスが敗血症の予後に及ぼす影響についての検討」です．1 年前に付け焼き刃で一度学会発表しているんですけれど，尻切れトンボすぎて見直しているテーマについて発表させていただきます．まだ論文は全然です．
まず背景です．血中の乳酸値やその推移は，敗血症の予後や規定因子，治療効果の指標として有用と報告されています．敗血症性ショックの診断基準にも乳酸値は 2.0mmol/L 以上とされています．またショック症例において乳酸値と乳酸クリアランスが有用な因子であったという報告もあります．ですので，自施設において乳酸値および乳酸クリアランスは敗血症の予後因子になり得るのだろうか？ということを調べてみようと思いました．
研究デザインは後ろ向きコホートだと思います．A 大学病院救命救急センター
単施設で，A 大学病院救命救急センターに入院された敗血症症例のうち，ショックの有無にかかわらず，来院時の乳酸値が 2.0mmol/L 以上である症例を採用します．来院 24 時間以内の死亡例は除外することにしています．2016 年 10 月から 2019 年 8 月の症例を使っていますが，これから症例を足さないといけないと思っています．
観察項目として●院内生存と院内死亡●

APACHE（アパッチ）
II のスコア●

乳酸値の来院時，6 時間後，24 時間後●

感染巣単施設 後ろ向きコホート研究53

●

乳酸クリアランスの 6 時間後と 24 時間後●入院時の SOFA スコア●

治療内容を見ています．なお，乳酸クリアランスは
乳酸クリアランス＝来院時乳酸値− 6 時間後 or 24 時間後乳酸値
× 100
来院時乳酸値という式から求める値です．
主たるアウトカムは院内生存と院内死亡です．
院内生存と院内死亡は違うの？

ピエール

エカチェリーナ

あっ，一緒です．生存しているかどうかですもんね．すみません．
そうだよね．ゾンビになる人はいないよね．

ピエール

エカチェリーナ

はい．その他のアウトカムとしては，●乳酸値の来院時，6 時間後，24 時間後●乳酸クリアランスの 6 時間後と 24 時間後●入院時の SOFA スコア●

APACHE II のスコアを考えています．
予測される交絡因子としては，●

アドレナリン刺激●

薬剤性（プロポフォール，β2 刺激吸入薬，リネゾリドなど）●

肝不全を考えています．
統計解析は，生存群と死亡群について乳酸値および乳酸クリアランスと SOFAと APACHE II のスコアについて行うことにしています．
図 4.1 がフローチャートです．すみません，フローチャートがよくわかりませんでした．
ピエール

54

今回は同じ研究機関の敗血症症例全部でいいと思います．その中で登

4．血中の乳酸値および乳酸クリアランスが敗血症の予後に及ぼす影響についての検討

敗血症症例

24 時間以内死亡？例

83 例

死亡群

15 例

図 4.1

生存群

68 例

研究フローチャート（Figure 1）

録したのは乳酸が上がっている人ってことだね？

ある研究機関で敗血症症例をまず集めて，すぐに亡くなった人は除外だろうし，プラスやっぱり適格基準である乳酸が上がってない症例を除外して，残り 83 例が乳酸が上がっている敗血症
症例ですね．それでいい……と言いたいところなんだけれど，一番下の死亡と生存は当たり前の話だから，こんなのなくてもいいと思います．どっちかと言ったら，乳酸クリアランスの高い群／低い群というのがわかりやすい．時間の流れとしては乳酸クリアランスが高い群と低い群があって，それが予後にどう影響するかじゃないかな．

■ Mutually exclusive だったら p 値は 1 個
エカチェリーナ

なるほど．ありがとうございます．

対象の疾患は図 4.2 のとおりです．基本的には生存例と死亡例には有意差はな
くて，菌血症だけ有意差が出ました．
ピエール

ストップ．ここの n.s. ＊コラムはよくないよ．p 値を書かないとダメです．

0.5 とか 0.6 とかでも，数値を書いてください．あと原疾患は全部 mutually exclusive（排他的）＊コラムなの？
エカチェリーナ
ピエール

死亡群 15 例はこのどれかになるんですか？

はい．

生存群も 68 例がこのどれかになるんだね？

Mutually exclusive だっ

単施設 後ろ向きコホート研究55

死亡群（15 例） 生存群（68 例）

p値

年齢，歳

71.6 13.1

72.0 16.3

n.s.

男性，%（n ）71.4%（10）57.4%（39）

n.s.
n.s.

原疾患，%（n ）肺炎

37.5%（5）45.6%（31）腹腔内感染症

14.3%（2）26.47%（18） n.s.

尿路感染症

0%（0）

2.94%（2）n.s.

7.14%（1）

8.82%（6）

n.s.

0%（0）

2.94%（2）

n.s.

菌血症

21.4%（3）

1.47%（1）0.0147

胆道感染症

7.14%（1）

4.41%（3）

n.s.

前立腺炎

7.14%（1）

0%（0）

n.s.

肝膿瘍

皮膚・軟部組織感染症
化膿性脊椎炎7.14%（1）

0%（0）

n.s.

特発性食道破裂0%（0）1.47%（1）

n.s.

頬部膿瘍

0%（0）

1.57%（1）

n.s.

図 4.2

対象（疾患）

たら，p 値は 1 個です．男性の p 値と女性の p 値を分けて出すのはナンセンスでしょ．同じことを見ているだけの話だから．
エカチェリーナ

今回のデータだと 1 つなんですけれど，今後感染巣が 2 つ以上っていう症例が出てくると思うんです．
ピエール

出てくるんだったら別々です．例えば高血圧ありと糖尿病ありと高脂血症ありとかは，二重三重になることはあるから，その時はそれぞれ別の p 値です．
エカチェリーナ

はい．ありがとうございます．

行ったおおまかな治療を図 4.3 に挙げました．これはそれぞれ別に分類され，同じ患者が同時に幾つもの治療を受けることがあります．
ピエール

別々に分類するならこれで OK です．n.s. さえなかったら大丈夫．

エカチェリーナ

結果（図 4.4）ですけれども，乳酸値と乳酸クリアランスでそれぞれ p 値を出しますと，6 時間後の乳酸値と 24 時間後の乳酸クリアランス，SOFA に有意差が出ました．
すみません，このあとがどうしたらいいかわからなくて，以上です．

56

4．血中の乳酸値および乳酸クリアランスが敗血症の予後に及ぼす影響についての検討

治療，%（n ）死亡群（15 例） 生存群（68 例）

p値

ステロイド50%（7）48.5%（33）

n.s.

昇圧剤

85.7%（12）66.2%（45）

n.s.

CRRT

57.1%（8）17.6%（12）0.0033

PMX

21.4%（3）

7.35%（5）n.s.

PTCD/PTGBD

7.14%（1）

2.94%（2）n.s.

手術14.3%（2）29.4%（20）

n.s.

ECMO

14.3%（2）

2.94%（2）

n.s.

IABP

21.4%（3）0%（0）

0.0041

抗 DIC 治療57.1%（8）23.53%（16） 0.0158

図 4.3

乳酸値（mmol/L）

乳酸クリアランス（%）
SOFA

対象（治療）

死亡群

生存群

p値

来院時

6.4 4.16

4.9 3.42

0.1648

6 時間

5.83 6.40

2.9 2.18

0.024124 時間

7.2 7.1

1.9 1.40

0.001

6 時間

-12.5 121.8

32.9 37.7

0.545924 時間-32 138

51.1 140

0.0003

来院時

11.9 3.7

8.4 3.43

0.000731.9 7.35

28.5 7.11

0.1135APACHEII

図 4.4

ピエール

結果

ありがとうございました．まあ SOFA は重症度だから，高い人が亡くなるのは当たり前だよね．乳酸値も下がったということは，クリアランスが高いわけでしょ？

同じことを言っているだけなので，どっちかでいいと思います．

それか，この表（図 4.4）は図にしちゃうとか．
エカチェリーナ

乳酸値の値そのものと乳酸クリアランス，どっちかなあっていうのも調べてみようかと思っているんです．
ピエール

ん？

エカチェリーナ先生は，元々の論文のテーマでは，クリアランスで解析したかったんじゃないの？
エカチェリーナピエールいえ．乳酸値とクリアランスどちらもです．

元々乳酸値が上がっている人が対象だから，クリアランスを見るのか

単施設 後ろ向きコホート研究

57

と思ってました．もし乳酸値の絶対値を解析したいのであれば，乳酸値が低い人も含めて全例入れたらいいんじゃないの？

乳酸値 2.0mmol/L 未満の低い人も入れたらいいと思うけれど．なんでこれ 2.0mmol/L 以上の高い人だけを対象にしたんですか？
エカチェリーナピエール

それがショックの診断基準なので．

あー，ショックの診断基準だからか．
乳酸クリアランスを見るためじゃ

Columnn.s.
私が研修医の時，日本海に面したある病院で診療をしていた．当時の処方箋はすべて手書きであった．朝から数十人分のカルテファイルに，その日のオーダーを指示棒と一緒に挟むのが日課であった．その際に，少しでも指の疲れを減らそうと，抗菌薬のオーダーには略語を使って以下のように記入していた．
CEZ

1g

NS 100ml
div 8h ごと
CEZ は抗菌薬のセファメジンⓇ（セファゾリン，Cefazolin）のことであり，略語としては今でも認められている．div は点滴のこと．特に指定しなければ看護師さんが 1 時間くらいで落として，8 時間おきにつなぎ替えてくれていた．NS は normal saline，生理食塩水のことである．
先輩医師からの口頭伝承で伝わってきていた．が，今から考えたらなんの定義も根拠もない記載だったように思う．NS を not specified（指定なし）と判断されてたらどうなっていただろう．こちらの意図どおり，生理食塩水と解釈してくれてよかったよかった．
で，論文でよく見かける n.s. のお話．not significant の意味だと思うのだが，使うのは止めておきましょう．p 値が 0.05 より大きいことはわ
かる．けれど 0.06 なのか，0.8 なのか，それなりに意味があるのです．
略さずきちんと数字を記載しましょう．JAMA は NA（＝ not available）
が好きだけどね．

58

4．血中の乳酸値および乳酸クリアランスが敗血症の予後に及ぼす影響についての検討