総説

冠疾患誌2011; 17: 59–65

冠血行再建術後における冠動脈の血管内皮機能大川和成，土井潔，夜久均

Okawa K, Doi K, Yaku H: Endothelial function of coronary arteries after coronaryrevascularization. J Jpn Coron Assoc 2011; 17: 59–65

脈硬化の進行に関与することが知られている7）．

I．はじめに慢性炎症はサイトカインの分泌過剰を引き起こし，血従来，血管系は単純な血液の通り道に過ぎないと考え管内皮のメディエーター放出に変化を来す．炎症の持続られ，血管の内層（血管内皮）は不活性な細胞の層だと思による高レベルのサイトカインは血管内皮傷害に関与われていた．しかしながら，近年の研究では血管内皮がし，血管機能に害を及ぼす．血管内皮のダメージは PCIひとつの内分泌器官であり，機械的ストレッサーに反応後の再狭窄の大きな原因となる．PCI 中の血管内皮の損して各種の伝達物質を産生し，血管緊張，血流，平滑筋

傷が NO やプロスタサイクリンといった血管保護物質の増殖，血小板活性と凝固，炎症過程に作用し制御してい有効性を減弱させる8）．

ることが判明した．以上の点から血管内皮は動脈硬化や血管内皮機能の評価では，バルーン形成術やローター

冠動脈疾患の発症，進行，経過に大きな役割を果たしてブレータと比較しステント留置を施行した患者においいると思われる1）．て，より重篤な血管内皮機能障害を認めた9）．PCI 後には

近年，冠動脈疾患は増加し，経皮的冠動脈形成術（PCI）血管拡張物質（特に NO）が抑制され，また強力な血管収縮や冠動脈バイパス術（CABG）といった冠血行再建術も多く物質であるエンドセリンの増加を認める10, 11）．PCI 患者の施行されている．今回，冠血行再建（PCI・CABG）
後の冠血漿 NO 濃度は PCI 後 3–6 カ月の間，著明に減少する．

血管内皮への影響について，文献的考察を中心に検討しNO 活性の低下は動脈硬化の開始・促進の中心的役割を果た．

たし，また再狭窄にも関与する12）．
PCI 後 6–9 カ月以内の胸部症状の再発は，多くの場合II．PCI 後の血管内皮傷害拡張部の再狭窄，またはステント内の狭窄である．しか冠動脈へのステント留置後の内膜の炎症反応の時間的しながら，ステント部が開存しているにもかかわらず，経過を図に示す（Fig. 1）．冠動脈へのステント留置は，胸部症状が継続する患者が多くみられる．これは血管内0–3 日以内に留置部を中心に内膜に急性炎症を引き起こ

皮機能障害による血管運動バランスの異常が血管収縮をし，炎症による刺激が冠動脈内皮の傷害を導くことが明引き起こした結果である．また他に拡張部以外の冠動脈らかになってきた ．の病変の進行にて症状が再発することがある13）．

2）

2–4 週までに急性炎症は消退し慢性炎症に移行し，平滑血管内皮機能障害が，有症状の心不全患者だけでなく筋細胞が増殖し血栓形成などを引き起こす．30 日を過ぎ無症状の早期心不全患者にも同様にみられることから，ても慢性炎症は残存し内膜の増殖を促進する3）．またステ

血管内皮機能障害が心不全の原因となる心筋虚血や微小ント留置はバルーン形成術より炎症反応が強く引き起こ梗塞といったエピソードを繰り返し引き起こしているとされる ．さらに，炎症や増殖反応は血管壁にとどまら推測される14）．また，血管内皮機能障害は PCI 後に冠動ず，心筋などの周囲組織にまで及ぶ ．そして PCI にて多脈バイパス術を要した患者のグラフト開存性にも不利にくの炎症マーカーの放出が誘導され，その炎症マーカー働くと考えられる．PCI の有無にて早期・後期のグラフトの放出が予後の悪化に関連していると報告されている6）．

開存性を比較した報告では，サンプル数が少なく有意差

そのひとつとして，PCI 後数カ月経過した後に再狭窄をは認めなかったものの，左内胸動脈−左前下行枝バイパ来した症例に，一酸化窒素（NO）が減少することによる過スの後期開存率が，PCI 未施行症例より PCI 施行症例の酸化脂質の増加を認めることがある．酸化ストレスは動方が低い傾向を示した（Fig. 2）15）．IMAGINE 試験での4）

5）

PCI の既往を有する CABG 施行例と既往のない症例の比京都府立医科大学大学院医学研究科心臓血管外科学（〒 602-8566
京都市上京区河原町通広小路上る梶井町 465）

較では，PCI の既往は心事故の独立した危険因子であるとしている16）．また Hassan らも，PCI の既往は早期死亡

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Fig. 1 ステント留置後の内膜の炎症反応経過Fig. 2

LITA–LAD 開存率（文献 15 より改変）

が，デブリスの除去は成績の向上につながっていない．の独立した危険因子であると結論している17）．

これはデバイスでは可溶性の伝達物質の放出や血管内皮III．PCI 周術期心筋障害への影響を抑えることが出来ないためである22）．

ステント留置後の急性虚血は，まず，ステントの拡張

IV．Drug eluting stent の影響により動脈硬化プラークの破裂が起こる．そしてアテローム塞栓症が引き起こされ，冠動脈末梢の微小循環が薬剤溶出ステント（DES）がこれまでとは異なる相互作閉塞する．また，ステント留置によりステント留置部の用を示すようになった．これらの薬剤は特有の副作用を分枝が閉塞しそのテリトリーが限局的に梗塞を起こす．

持っている．

これらによって引き起こされる微小血管の血管内皮機能障害が炎症反応の中心的役割を果たしている．

シロリムスは内膜増殖抑制効果があり，その結果ステント内再狭窄を減少させているが，炎症反応はステント

PCI 後の CK-MB 上昇は約 25％にみられ，治療後 3–4カ月の間の心臓死の危険と関連がある．最近のメタ分析

エッジで悪化している．また血管内皮形成が遅れ，金属骨格が露出した状態にある23）．

では，正常範囲からのわずかな CK-MB 上昇であっても，シロリムスは強力な血小板作動作用を有し，血栓形成死亡率を上昇させるとしている ．PCI 後の CK-MB の軽を助長する．血小板凝集を増強するには，ナノグラムレ度上昇は微小梗塞によるものであることが，MRI にて確ベルのシロリムス濃度で十分である．さらにシロリムス

認されている ．

は血小板凝集抑制，血栓形成抑制，血管拡張作用の中心18）

19）

さらに最近では，トロポニン I が心筋梗塞に関するより的役割を果たす NO の産生を抑制する24）．

信頼できるバイオマーカーと考えられているが，トロポ

炎症性サイトカインである IL-1β と IL-6 の放出についニン I の上昇した患者には新しい心筋障害があることが遅て，ベアメタル，パクリタキセル，シロリムスの 3 群に

延造影 MRI にて確認されている．トロポニン I が放出さて評価したところ，いずれの群においても留置後 20 分でれる割合は，血管形成術のみの患者よりステント留置患著明に IL-1β，IL-6 の濃度が上昇した．この変化は 3 群で者で高く，ステント留置患者の約 50％にみられる．そし同様であった．その結果，DES を含めステント留置後にてトロポニン I の上昇は治療後 90 日間の心臓死の危険性

は炎症性サイトカインの放出が起こり，プラークの破や臨床経過の悪化に影響があるとされている20, 21）．

裂，血管内皮傷害を引き起こす．このデータはこれらのまた急性心筋梗塞にて PCI を施行する患者にバルーン

薬剤にはステント留置時に炎症性サイトカインの放出をによる塞栓予防デバイスを用いても梗塞範囲を縮小する抑制する効果がないことを示している．これらの薬剤でことは出来ず，イベントフリーの生存率も向上しなかっはステント留置によって引き起こされる血管内皮反応をた．デバイスは 73％と効果的にデブリスを捕らえている

打ち消すことは不可能なようである25）．

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Fig. 3 血管内皮反応による MCP-1・VEGF の濃度変化（文献 25より改変）
Fig. 4IL-6・IL-8 の血中濃度変化（文献 25 より改変）

Togni らによるシロリムス溶出ステントとベアメタル
ステント留置後の運動負荷に対する血管内皮機能評価でン，接着分子などが重要な因子と考える．

は，ベアメタルステント留置後の患者では，ステントのCABG による血管内皮活性は，心停止後の虚血再灌流中枢，末梢の近接した部位で運動による血管拡張を認め障害，体外循環の人工物への血液の影響，定常流によるた．対照的にシロリムス溶出ステントの中枢，末梢の近ものである．炎症反応への影響を減らすため CBP にさま接した部位では，運動によって血管収縮を認めた．ベア

ざまな改良を加えてきたが，off-pump CABG（OPCAB）のメタルステントは運動に対する生理反応に影響しない．

導入により心停止，CPB 利用の両方が回避された．

しかしながら，シロリムス溶出ステントは運動に対しパ

そこで Onorati らは，大動脈内バルーン・パンピングラドキシカル血管収縮を示した．ただニトログリセリン（IABP）を用いた拍動流 CPB，定常流 CPB，OPCAB の 3に対する血管拡張作用はそのままであった26）．

群について血管内皮活性化因子である MCP-1・VEGF，炎再狭窄を予防すべき薬剤溶出ステントの効果として，炎症反応や血管機能障害の減少効果についても検討され症性サイトカインである IL-2・IL-6・IL-8，抗炎症性サイ
トカインの IL-10 を測定しその影響を調べた27）．

るべきであり，そしてそれが本当の臨床効果につながると考える．

その結果，血管活性化因子である MCP-1 は CPB を使用した両群で上昇した．特に定常流 CPB で有意に上昇したのに対し，OPCAB 群では若干低下した．また VEGF

V．Off-pump vs On-pump CABGも CPB を使用した両群で上昇．特に定常流 CPB で有意CABG においても術後の成績に周術期の血管内皮活性に上昇した（Fig. 3）
．それに対し，OPCAB 群では VEGFや炎症反応が関係する．それには，体外循環（CPB）によの上昇はみられなかった．これは血管内皮活性に対し，る炎症反応が術後死亡率に重要な役割を果たすとされ心筋虚血再灌流障害が大きな役割である上に，両 CPBる．血管内皮は，血管透過性，血管緊張，凝固・線溶，炎群，OPCAB 群とも血管内皮の前駆細胞は誘発されるもの症などが影響することで血管のホメオスタシスを維持しの，CPB 群ではその機能が減弱するのに対し OPCAB 群ており，CPB による炎症には血管内皮活性，サイトカイではその機能が維持されるためと考えられている．

─ 61 ─J Jpn Coron Assoc 2011; 17: 59–65

Fig. 5

IL-2 の血中濃度変化（文献 25 より改変）

Fig. 6

グラフトに用いられる SVG は中型静脈であるが，採取炎症性サイトカインである IL-6・IL-8 は両 CPB 群で同様に上昇し，OPCAB 群ではわずかな反応であった（Fig. 4）．

IL-10 の血中濃度変化（文献 25 より改変）の際の虚血や内膜損傷は内膜肥厚の原因となる．

このことは OPCAB では酸化ストレスが少ないことと一

一方，ITA は冠動脈とは異なり，中膜平滑筋は少な

致する ．IL-2 は両 CPB 群で手術開始後，一過性に低下

く，弾性線維が豊富で，内皮と中膜の境界は密である．

したがこれは CPB 開始直後の免疫システムの機能不全とこの結果，冠動脈，SVG，ITA の薬物に対する反応は異言われている29）．そのため，CPB を使用しない OPCABなり，血管内皮細胞の活性も異なってくる．

28）

北村らの，LAD に ITA を吻合した症例に冠動脈の攣

では IL-2 レベルに変動はない（Fig. 5）．
抗炎症性サイトカインの IL-10 も両 CPB 群で著明な上縮誘発試験同様，エルゴノビン（ERG）投与後，ニトログ

昇 を 認 め， 拍 動 性 C P B に お い て そ の 上 昇 が 高 か っ た

リセリン（NTG）を投与した報告31）では，ITA は ERG に対（Fig. 6）．サイトカイン分泌に関しては炎症性・抗炎症性しほとんど収縮しないが，LAD は著明に収縮し NTG でのバランスが重要であり，そのためには拍動流の方が有著しく拡張する．ITA は拡張するがその程度は LAD よ利であると考えられる．また，IL-10 は炎症性サイトカイ

り低かったとしている（Fig. 7）
．そして，冠攣縮性病変とンを抑制するだけでなく，心筋の再灌流障害に対しても器質的狭窄病変を合併した患者への CABG の ERG，NTG

保 護 的 に 働 く た め， 両 CPB 群 で は 上 昇 を 認 め た が，負荷試験では，ITA を吻合した冠動脈末梢では ERG によOPCAB 群の上昇は軽度であった．

る攣縮は抑制され，SVG を吻合した冠動脈末梢では攣縮以上より，定常流 CPB では血管内皮が活性化され，サイトカインの放出が起こり術後の回復に遅れを来す．

を認めた．このことから ITA は血管作動性物質の分泌能を持つグラフトと考えられた32）．

OPCAB だけが血管内皮の活性化やサイトカインの放出が緩やかであった．

Lüscher らによる SVG と ITA に対するアセチルコリン（Ach）
負荷試験では ITA の内皮細胞では SVG の内皮細胞より多くの NO が Ach にて誘発されることが示された33）．

VI．内胸動脈の血管内皮機能

また，ITA および SVG で吻合された回旋枝（LCx）
へ Ach

1967 年に大伏在静脈（SVG）を用いて始まった CABG でをグラフト内注入し NO 代謝物質である NO2 を調べた試はあるが，狭心症症状だけでなく，心機能・生命予後も改験では，ITA は有意に多くの NO を分泌し，SVG からは善したことから全世界に広がった．その後，バイパスグ

ほとんど NO は分泌されなかった（Fig. 8）
．また NO 分泌

ラフトの選択は SVG を前下行枝（LAD）に使用するより内量は ITA の術後年数と関係なかった34）．

胸動脈（ITA）を使用する方が生命予後の延長をもたらす

また ITA，SVG が吻合された冠動脈の中枢側狭窄の進ことが示され ，ITA を用いた CABG が標準的となっ

行程度の研究では，狭窄部位が閉塞する率は ITA で 12～た．

39％であるのに対し，SVG では 38～64％と有意に高かっ30）

冠動脈は豊富な中膜平滑筋層を有し，豊富な自律神経た35–37）．これらも ITA が多量の NO 等の血管拡張物質をに覆われた中型動脈である，また，内膜と中膜平滑筋層放出し，血小板凝集，血栓形成，平滑筋増殖，動脈硬化との境界は粗で平滑筋細胞の増殖・遊走により内膜肥厚がの進展を抑制しているのが理由であると考えられる．

生じやすい．さらに心拍動により伸展・屈曲が繰り返され最近，完全動脈再建を試みて橈骨動脈（RA）が使用されており，損傷しやすく炎症細胞が容易に侵入し動脈硬化るようになったが，RA と ITA の生物学的特性は異なが生じやすいと言われている．

る．血管内皮機能のもつ抗酸化特性の比較では RA と比─ 62 ─

J Jpn Coron Assoc 2011; 17: 59–65

Fig. 8 アセチルコリン負荷による NO2 濃度変化（文献 31 より改変）
Fig. 7 エルゴノビン・ニトログリセリン投与による ITA・LADの反応（文献 28 より改変）

較しても ITA は優れた抗酸化特性を有しており，酸化ス最良の治療法を選択する必要がある．

トレスを処理出来る．また RA は ITA より平滑筋細胞が多いため，虚血再灌流障害による影響を受けやすいとさ文れている38）．
VII．糖尿病患者への血行再建
BARI 2D の報告では，II 型糖尿病（DM）患者に合併する安定狭心症に対して，PCI も薬物療法も 5 年生存率に差は認められなかった．また CABG も内科治療群との間で 5 年生存率に有意差はなかったものの，心血管系イベントは有意に抑制された39）．さらに 2009 年に発表された
PCI vs CABG のメタアナリシスでは DM 群の 8 年生存率が CABG において有意に優れていると報告されている40）．
DM では細胞内の高血糖によりプロテインキナーゼ Cが活性化し，抗動脈硬化酵素である eNO 合成酵素が低下，エンドセリンが上昇し，さらに過酸化物質が増加することで冠動脈疾患が促進される．そして DM 患者では冠動脈の血管内皮機能が低下し，NO 分泌機能低下を認めている41）．
一方，ITA は NO 分泌能に優れており，NO 分泌能の低下した冠動脈に ITA を吻合することは，冠動脈に対しNO 供給源として働き，その効果が CABG と PCI の効果の差に関与したと考えられる．
VIII．おわりにこれまでの報告された文献を参考に，PCI や CABG 後の血管内皮機能への影響について解説した．血管内皮機能は冠動脈疾患の発症・進行に関与するのみでなく，血行再建術後においても再狭窄，開存率，狭心症症状の改善に大きく関与している．今後，われわれは血行再建術だ
けでなく，術後の血管内皮機能についても考慮しつつ，

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