別刷

生命を科学する 明日の医療を切り拓く

2018

Vol.36 No.11

7

Experimental Medicine

次世代抗体医薬 衝撃特集の新たな標的・新たな機序により いま再び盛り上がる抗体創薬▶企画／津本浩平
概論―現代の創薬における抗体医薬の位置づけ ▶津本浩平
バイスペシフィック抗体の技術開発と医薬品の創製 ▶井川智之
ここまできた次世代抗体薬物複合体（ADC）の創製と開発▶中田 隆，阿部有生，我妻利紀

免疫寛容を標的とした抗体医薬によるがん免疫療法▶岡崎 拓，岡崎一美

糖タンパク質を標的とした革新的がん特異的抗体の開発▶加藤幸成，金子美華

小型抗体の作製技術 ▶有森貴夫，高木淳一
親和性ペプチドを用いた部位特異的修飾法による抗体の高機能化技術 ▶伊東祐二，金山洋介，林 良雄
コンピュータ技術による抗体分子設計 ▶黒田大祐，津本浩平
標的に抗体が結合できる部位はいくつあるか？
▶永田諭志，伊勢知子，鎌田春彦

連載

2018年 Japan Prize 記念インタビュー
T細胞・B細胞の発見秘話
Jacques Miller，Max D. Cooper

Trend Review

名古屋議定書？それは研究者にも何か関係がありますか？
鹿児島 浩This PDF was provided to 加藤幸成 by Yodosha CO., LTD.
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特 集 次世代抗体医薬の衝撃

糖タンパク質を標的とした革新的がん特異的抗体の開発
加藤幸成，金子美華
タンパク質・糖鎖・脂質などを，高感度かつ特異的に検出するための最も簡便で有用なツールは抗体である．特に，単一のエピトープをもつモノクローナル抗体は，実験的ツールとしてだけでなく，あらゆる病気の診断や治療に活用されている．一方 ，がん細胞に特異的な抗体を樹立しなければ，常に正常組織への毒性が懸念される．
しかしながら，がん細胞だけに高発現している分子は限られており，標的分子はもはや枯渇したと言われて久しい．本稿では，われわれが近年開発したがん特異的抗体作製法（CasMab® 法）の開発に至った経緯を紹介する．
キーワード

がん特異的抗体，モノクローナル抗体，膜タンパク質，糖ペプチド，糖鎖，ポドプラニン

はじめに頼性があるのはモノクローナル抗体であろう．ケーラーとミルスタインによってモノクローナル抗体の作製技

組織学・病理学・生化学・生理学・薬理学などのあ術 （ハイブリドーマ法）が開発されたのは 1975 年まらゆる学問において，タンパク質・糖鎖・脂質を，高で遡る 1）．最近では ，リコンビナント抗体作製技術が感度かつ特異的に検出できるツールと言えば，まずは発展し ，さまざまな抗体作製法が報告されているが ，抗体（antibody）があげられる ．抗体はタンパク質

今でもハイブリドーマ法は抗体作製技術のなかでは王の一種であるが，感度・特異度の両方において，抗体道であり，われわれの最新の技術も，このハイブリドーを上回るものはない．抗体に種々の酵素や蛍光色素をマ法を基本としている．

1）

付加することで，ウエスタンブロット法・フローサイ

単一のエピトープをもつモノクローナル抗体は，実トメトリー法・免疫組織染色法など，あらゆる実験系験的ツールとしてだけでなく，がんを中心としたあらに使われるようになっている．抗体は，目に見えない

ゆる病気の診断や治療に活用されている．近年，生体分子を見事に可視化できる最高のツールである．

で産生されるイムノグロブリン（I g G など）だけでな

実験室で使われる抗体には，主にポリクローナル抗

く，抗体遺伝子の高度な改変により，低分子化抗体や体とモノクローナル抗体（monoclonal antibody：二重特異性抗体など，あらゆるフォーマットが開発さmAb）の分類がある．ポリクローナル抗体は，ウサギれており，その開発の勢いは凄まじいものがある（有森やヤギなどで作製され，抗体が認識する部位（エピトーらの稿，伊東らの稿，黒田らの稿，永田らの稿参照）．

プ）を複数持つのに対し，モノクローナル抗体は，マさらに ，抗体薬物複合体 （A DC）・T 細胞誘導療法

ウスやラット，最近ではウサギで作製され，エピトー（Bi T E® な ど）・キ メ ラ 型 抗 原 受 容 体 発 現 T 細 胞

プが単一である．一概に，実験系でどちらが有用であ（CAR-T）療法など，抗体の治療への応用が活発化しるとは言いにくい場合があるが，一般的に再現性や信ている（井川の稿，中田らの稿，岡崎らの稿参照）．

Development of innovative cancer-specific antibodies

Yukinari Kato/Mika K. Kaneko：Department of antibody drug development, Tohoku University Graduate School ofMedicine（東北大学大学院医学系研究科抗体創薬研究分野）

実験医学

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特 集 次世代抗体医薬の衝撃

がん細胞
C末端
C末端

ポドプラニンとは？

ポドプラニン

O 型糖鎖

PLAGドメイン
N末端

CLEC-2

血小板N末端

PYxx
L

Syk

・血小板凝集因子（別名：Aggrus）
・がん転移促進因子
・血小板凝集ドメイン（PLAGドメイン）をもつ・糖鎖付加（disialyl-core1；Thr52が活性中心）
・レセプターはCLEC-2・腎糸球体のポドサイトで発見
・リンパ管内皮細胞マーカー
・Ⅰ型肺胞上皮細胞マーカー
・がん組織において高発現悪性脳腫瘍，悪性中皮腫
肺がん，食道がん，子宮頸がん（SCCのみ）甲状腺がん，骨肉腫，血管腫
精巣腫瘍，卵巣がん，膀胱がん
・抗体：D2-40, 18H5, MS-1, P2-0
NZ-1, NZ-1.2, NZ-1.3, NC-08, YM-1
LpMab-3, -7, -9, -10, -12, -13, -17, -19, -21
・がん特異的抗体（CasMab）：LpMab-2, -23

血小板凝集

図 1 ポドプラニンによる血小板凝集

ポドプラニンは血小板上の CLEC-2 と結合し，血小板凝集やがん転移を引き起こす．NZ-1 抗体はポドプラニンと CLEC-2 の結合を阻害し，血小板凝集やがん転移を阻害するが，正常組織には反応するため，抗体医薬としては利用できない．一方，がん特異的抗体（CasMab）である LpMab-2 や LpMab-23 はがん細胞のみに反応するため，副作用のない抗体医薬品の候補である．

がん細胞を狙う場合 ，どんなに抗体を改変しても ，血流の物理的衝撃により即座に破壊される ．しかし ，あるいは，どんなに強力な抗がん剤付加や免疫細胞誘がん細胞が血小板凝集を引き起こすことにより，これ導を行ったとしても，がん細胞に特異的な抗体でなけらの過程から守られる．血小板凝集はがん細胞の血管れば，常に正常組織への毒性が懸念される．一方，が内皮細胞への接着を促し，さらに血小板は増殖因子をん細胞のみに高発現している分子は限られており，そ放出することにより，がん細胞の局所的な増殖を引きのような標的分子はもはや枯渇したと言われて久しい．

起こす ．がん細胞と血小板の凝集塊が毛細血管に詰ま

本稿では，がんだけでなく正常組織にも発現するポドることも，血行性転移を促進する．われわれは2003 年，プラニンにおいて，その違いが糖鎖にあることを見いがん細胞に発現している血小板凝集因子ポドプラニン出すまでの経緯と，その過程で確立したがん特異的抗（podoplanin/PDPN/Aggrus）を報告した（図 1）4）5）．

体作製法について紹介する．

❷ ポドプラニンの機能部位解析

欧州の研究グループはすでに ，腎糸球体のポドサイ

1 がん細胞に高発現するポドプラニンの発見

ト（たこ足細胞）で本分子を発見し，さらにリンパ管内❶ がん細胞による血小板凝集と転移

ポドプラニンは C 末端に膜貫通部位を有したⅠ型膜貫行性転移の相関が報告されている．がん細胞は血管スポドプラニンとホモロジーが低いにもかかわらず ，に侵入すると，宿主の免疫系による攻撃を受け，またマウスの血小板を凝集し，逆に，マウスポドプラニン多くの研究により，がん細胞による血小板凝集と血18422）3）

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皮細胞に特異的に発現していることを報告していた 6）7）．
通タンパク質である（図 1）．ヒトポドプラニンはマウ

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糖タンパク質を標的とした革新的がん特異的抗体の開発

はヒトの血小板を凝集する 4）．そこで ，マウスポドプ

パ管による血小板凝集に必須であり ，リンパ管の発生ラニンに対する中和抗体（クローン 8F11）のエピトーに重要であることが報告された 17）．さらに ，さまざまプ解析や，詳細な変異実験を実施し，ポドプラニンのな免疫組織の機能において，PLAG ドメインによる血小EDxxVTPG という共通配列（PLAG ドメイン）を発見

板凝集能が必要不可欠であることが証明された 18）〜 21）．

した．現在までに，PLAG1 から PLAG4 まで報告され結論として，PLAG ドメインの糖鎖はがん特異的ではている（図 1） ．さらに，PLAG ドメイン中のスレオなく，正常組織でも重要であることが明らかとなった．

8）

ニン（Thr）がポドプラニンによる血小板凝集の活性中心であり，種を超えて保存されていることがわかった．

❸ ポドプラニンの糖鎖構造解析

2 ポドプラニンに対するモノクローナル抗体の開発

ポドプラニンはその分子量の約半分が O 型糖鎖（ヒトポドプラニンには N 型糖鎖なし）であり，血小板凝集活性には糖鎖が重要であることが示唆されていた 9）．

❶ ポドプラニンの機能解析から生まれたモノクローナル抗体 NZ-1

われわれは，CHO 細胞から作製された糖鎖合成不全株

これまでの詳細な機能解析の結果，がん細胞に高発（Lec1, Lec2, Lec8；ATCC から入手）を用いることに現したポドプラニンによる血小板凝集を抑制する抗体より，PLAG ドメインの Thr に付加されている O 型糖を作製すれば，ポドプラニンによるがん転移を抑制で鎖のシアル酸が血小板凝集の活性中心であることを解きるという治療戦略が考えられた．さらに，ポドプラ

明した．次に，質量分析計を用いてポドプラニンのニンは，悪性脳腫瘍 22），肺扁平上皮がん 23），悪性中皮

糖鎖構造を解析した結果，ポドプラニンには四糖構造腫 24），精巣腫瘍 25）などに高発現している．ポドプラニ（NeuAc (α-2,3) Gal (β-l,3)[NeuAc (α-2,6)] GalNAc

ンが高発現しているがんは，どれも有効な治療法が見(α-1)- O -Thr）が付加されていた

つかっていないものばかりであり，ポドプラニンに対10）．さらに，PLAG11）ドメインを含む糖ペプチド（Ala23-Glu57）には，四する抗体医薬開発はとても重要な課題であった．

糖構造が Thr52 のみに付加されており，Thr52 の四糖

われわれは 2006 年に ，ヒトポドプラニンに感度・構造が血小板凝集の活性中心であることがわかった．

特異度の高いモノクローナル抗体（クローン NZ-1）を

近年われわれは，CRISPR-Cas9 を用いたゲノム編集開発した 26）．NZ-1 は，感度・特異度が高いだけでな技術により種々の糖鎖合成不全株を作製した 12）．これく，ポドプラニンによる血小板凝集やがん転移を有意らの細胞株を活用することにより，ポドプラニンのよに抑制した．N Z - 1 をヒトキメラ型抗体に改変し，マうな糖タンパク質の機能解析が行えるだけでなく，抗ウス移植片モデルを用いた抗腫瘍効果や，カニクイザ体のエピトープ解析も可能となった．東北大学で樹立

ルを用いた安全性試験を次々に実施し，抗体医薬開発した糖鎖合成不全株については，AMED プロジェクトは順調であるかに思えた 27）．の支援❷ 抗体医薬としてのモノクローナル抗体開発の現実として無償譲渡しており，ご興味のある方は13）細胞バンクを参照していただきたい．

ポドプラニンはリンパ管内皮細胞 ， I 型肺胞上皮細14）

この PLAG ドメインに付加された四糖構造ががん細胞，腎ポドサイト，皮膚基底層など，複数の正常細胞胞特異的であれば，PLAG ドメイン＋四糖構造が理想に高発現している 28）．製薬企業からのアドバイスもあ的な抗体医薬の標的となるはずであった．

り ，カニクイザルを用いた安全性試験を実施すれば ，❹ PLAG ドメインの糖鎖はがん特異的か？

この問題は解決できると考えていた．実際，N Z - 1 の

われわれは 2007 年 ，世界に先がけてポドプラニンヒトキメラ型抗体（NZ-12）について，20 mg/kg のとそのレセプターである CLEC-2 の相互作用を報告し単回投与や 10 mg/kg の 4 回投与を行っても，全く毒た（図 1）．この発見が，ポドプラニンの正常組織性などは観察されなかった．さらに，NZ-12 の抗腫瘍における機能解析のきっかけとなった．その後，ポド効果や抗転移能も確認できたが，抗体医薬としての開プラニンの PLAG ドメイン ＋ 四糖構造が，正常のリン発を断念しなければならない現実に直面した．

15）16）

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特 集 次世代抗体医薬の衝撃
抗体医薬の開発には多額の予算がかかるため，アカかったものと考えられる ．“おそらく”と記載したのデミア単独では不可能であり，製薬企業との共同開発は，その後，ポドプラニンのがん細胞型と正常細胞型が必須である．抗体医薬開発の最終目標を，基礎研究を見分けるモノクローナル抗体の作製に成功し，実際ではなく，患者を救う医薬品開発と設定した場合，製にがん細胞だけに付加されている糖鎖が存在すること薬企業の“お墨付き”をいただかなければ，アカデミを見事に証明したからである 29）．

アでの研究開発を継続しても意味がない．残念ながら，近年，タンパク質上の糖鎖を狙い，効率よく診断・製薬企業の立場からすると，NZ-1 のように正常組織に治療薬を創出するための糖鎖利用技術の開発は急速に強く反応し ，大きな副作用が懸念されるモノクローナ進んでいる 30）．新規の糖鎖標的を見つけるため，これル抗体は ，医薬品としての開発ができないと判断されらの最新の糖鎖利用技術に大きな期待が寄せられていてしまったのである ．世界中のあらゆる製薬企業に相る．次項からがん特異的な糖鎖の証明に至るまでの経談したが，同じ意見であった．もっとも，前述のカニ緯を紹介する．

クイザルを用いた毒性試験については ，製薬企業から❷ 逆境のなかで模索したがん特異的抗体の可能性のアドバイスで行ったのだが ，毒性がなければその製常法に従えば，がん特異的抗体を作製するためには，薬企業との共同開発になるということではなかったよ

がん細胞と正常細胞に発現している同一分子の差を検うである．

出し，その差を狙うであろう．例えば E G F R の場合 ，実際，これはすべての標的分子についても該当する

悪性脳腫瘍においては EGFR のバリアントが欠失変異ことであり，医薬品開発を目標とした場合には，分子体として存在し，がん特異的バリアント（EGFRv Ⅲ）の機能解析をもとにしたモノクローナル抗体の開発にとして知られている 31）．一方 ，ポドプラニンの場合 ，は限界があった．もちろん，研究用試薬や診断薬の場アミノ酸配列が全く同一であるため，糖鎖付加やリン合，話は別である．そこでわれわれは，独自の方法で酸化などの翻訳後修飾を狙う必要がある．質量分析計

がん特異的抗体を開発することに舵をきることにした．などの最新機器を駆使しても，がんと正常の差を見つけることができなかったため，“がん細胞型ポドプラニ

3 ポドプラニンに対するンが存在する”という仮説を立て，とにかく抗体を先がん特異的抗体の開発につくってから，がん特異的糖鎖付加を証明するというストラテジーを考えた．しかしながら，そのような❶ ポドプラニンにはがん細胞型や正常細胞型がある

無謀なストラテジーは当初は全く認めてもらえず，なのか？

かなかプロジェクトとして実施できない（つまり研究次に取り組んだのが，がん細胞と正常細胞の両方に費が獲得できない）期間が続いた．逆に，どんな研究発現しているポドプラニンには何らかの差があるのか？

室でも実施可能な，すなわち，予算もかからず特別なという疑問である．これまでの解析結果から，がん細機器も必要ない方法を考え出すよい機会となった．

胞と正常細胞のポドプラニンのアミノ酸配列は 100 ％❸ がん特異的抗体のスクリーニング法の確立一致しており，1 アミノ酸変異も検出されなかった．さ

まず，さまざまながん細胞株の糖鎖遺伝子（糖転移らに調べたのは，翻訳後修飾であり，特に糖鎖修飾で酵素やトランスポーター）を，リアルタイム PCR によある．ヒトのポドプラニンはムチン型タンパク質であり定量し，プロファイリングを行った 29）．各種がん細り，O 型糖鎖が多数付加されている．それぞれの O 型胞株と患者由来がん組織の糖鎖遺伝子プロファイリン糖鎖を，レクチンマイクロアレイや質量分析計で解析

グを詳細に比較検討した結果，LN229 という脳腫瘍細をくり返したが，全く差を検出することができなかっ胞株が，ポドプラニンの発現に適していることを見出た．
“おそらく”差があったとしても，糖鎖付加の不均した．すなわち，LN229 にポドプラニンを発現すると，一性から，レクチンマイクロアレイの特異度や質量分正常細胞では付加されない糖鎖が付加されることがわ

析計の感度では，がんと正常の差としては検出できなかった．さらに，トランスフェクションによる導入効1844

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糖タンパク質を標的とした革新的がん特異的抗体の開発

LpMab-2

LpMab-7

食道がん

食道がん
LpMab-2

LpMab-7

精巣腫瘍

精巣腫瘍

図 2 がん特異的抗体の開発

食道がんと精巣腫瘍に対する免疫組織染色において，LpMab-2（左上図，左下図）と LpMab-7（右上図，右下図）は，ともに，がん細胞に対して反応性を示す（赤矢印）．一方，LpMab-2 は正常組織には反応しないのに対し，LpMab-7 は正常組織にも反応性を示す（青丸の中）．このように，同じ配列のタンパク質ががん細胞と正常細胞の両方に発現している場合は，がん特異的抗体はがん細胞のみを攻撃できる．

率が高いことや，細胞の増殖能が高いことなども，細ン LpMab-23 32））の樹立に成功した．フローサイトメ胞の選択として重要な条件であった．

トリーでがん細胞株と正常細胞株の両方に高反応性のポドプラニンの高発現株である LN229/hPDPN をマクローン LpMab-7 は，免疫組織染色においてもがんウスに複数回免疫し，LN229/hPDPN に高い反応性を細胞と正常細胞の両方に高い反応性を示した （図 2）．

示す抗体を複数樹立した．さらに，ポドプラニンを内すなわち，LpMab-7 はがん細胞型ポドプラニンと正常在性に高発現するがん細胞株（脳腫瘍細胞株 LN319 や細胞型ポドプラニンを見分けることはできず，これま肺がん細胞株 PC-10）と，正常細胞株（リンパ管内皮での抗ポドプラニン抗体の特徴である（図 1）．一方 ，細胞や腎上皮細胞 HEK-293T）との差をフローサイトフローサイトメトリーでがん特異性を示した LpMab-2メトリーで検出した．また，ポドプラニンを高発現すは，免疫組織染色においても，ポドプラニンを高発現るがん細胞と正常細胞（リンパ管内皮細胞など）の両するがん細胞には反応したが，ポドプラニンを高発現方が一つの切片に含まれているがん組織切片に対し ，する正常細胞には反応しなかった（図 2）．がん細胞と免疫組織染色を実施した．これらの複数のスクリーニ正常細胞に，全く同じアミノ酸配列のポドプラニンがングを用いることが，がん特異的抗体を樹立するため高発現していても，がん細胞型ポドプラニンを特異的の標準の方法となった．に検出することに世界ではじめて成功した．われわれ❹ ポドプラニンに対するがん特異的抗体の樹立

は，このがん特異的抗体を作製する技術をcancer-spe-前述の方法論を用いることにより，ポドプラニンにcific mAb（CasMab®）法と命名した．この成功をきっ対するがん特異的抗体（クローン LpMab-2 29）やクローかけとして，ポドプラニン以外にも，複数の膜タンパ

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特 集 次世代抗体医薬の衝撃

LpMab-2

O -glycan
O -glycan

LpMab-19

O -glycan

LpMab-9O -glycan

LpMab-12

LpMab-3

LpMab-21

23 ASTGQPEDDTETTGLEGGVAMPGAEDDVVTPGTSEDRYKSGLTTLVATSVNSVTGIRIEDLPTSESTV253452 55
7690

N末端

LpMab-10
LpMab-13
PLAG1

PLAG2

LpMab-17

NZ-1

LpMab-23
PLAG3

LpMab-7
PLAG4-HAOEQSPSATASNVATSHSTEKVDGDTQTTVEKDGLST100

110120128

膜貫通領域

細胞内領域
C末端

図 3 がん特異的抗体のエピトープ解析

LpMab-2 と LpMab-23 は，O 型糖鎖が付加すると予想される Thr55/Ser56 を含む糖ペプチドをエピトープにもつ．その他の
抗 PDPN 抗体（ NZ-1，LpMab-3，LpMab-7，LpMab-9，LpMab-10，LpMab-12，LpMab-13，LpMab-17，LpMab19，LpMab-21）のエピトープも示す．

ク質に対してがん特異的抗体の作製に成功している．

いのではないかという意見も聞かれる．一方 ，1 つの❺ LpMab-2/-23 のエピトープ解析

分子上の複数のがん特異的糖鎖付加を標的とすることピトープを認識するのか，ということが次の興味となっている．

た ．常法にしたがい ，ポドプラニンの欠失変異体や点❻ LpMab-2/-23 による抗腫瘍効果の検証

がん細胞特異性を示すLpMab-2/-23 はどのようなエ変異体を複数作製し，エピトープマッピングを行った．

により，これらの問題を解決できるとわれわれは考え

LpMab-2/-23 については，即座にヒトキメラ型抗その結果，LpMab-2 と LpMab-23 の両方ともに，O 型体に改変し ， i n v i t r o での抗体依存性細胞障害活性糖鎖が付加すると予想される Thr55/Ser56 を含む糖ペ（ADCC）/ 補体依存性細胞障害活性（CDC）の評価や，

29）

プチドをエピトープにもつことがわかった （図 3） ．

マウス移植片モデルを用いた抗腫瘍効果の確認を行っ

すなわち，Thr55/Ser56 に付加する O 型糖鎖が，ポドた 33）34）．その結果，ヒトキメラ型 LpMab-2/-23 によ

プラニンのがん特異的糖鎖ではないかということが示り，有意に抗腫瘍効果を発揮することがわかった．ま唆された．一方，① LpMab-2/LpMab-23 が実際にがた，カニクイザルを用いた安全性試験においては，ヒん特異的糖鎖をエピトープの一部とするのか，あるいトキメラ型 L p Mab-23 による異常は全く観察されなは，② がん特異的糖鎖がThr55/Ser56 に付加することかった．これらの検討により，ポドプラニンに対するで糖ペプチドの立体構造が変化し，その構造変化を特がん特異的抗体は，正常組織には全く反応せず，がん異的に認識しているのか，のどちらなのかは決着がつ細胞のみを攻撃する理想的ながん特異性をもつ抗体でいておらず，今後のさらなる詳細な解析が必要である．

あることが証明された．この抗体を用いた臨床開発がわれわれは最近，Thr55/Ser56 以外にも，ポドプラニンのがん特異的糖鎖付加を複数発見している（未発表）．がん細胞への糖鎖付加には不均一性があり，糖鎖や糖ペプチドを標的としても，十分な効果が得られな
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実験医学

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次の重要なステップとなる．

❼ LpMab-23 の診断薬としての可能性

一方，口腔がんの臨床症例を用いた検討では，LpMab- 23 はがん細胞のみ反応性を示し，リンパ管などの正No. 11（7 月号）2018

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糖タンパク質を標的とした革新的がん特異的抗体の開発

常細胞には反応しなかった 32）35）36）．さらに，LpMab23 による染色結果は，口腔がんの再発の予測因子として有用であることが示された．このように，LpMab-36）

23 は，診断薬としての可能性も示された．

るが，果たしてその方向性でよいのだろうか？
現在われわれは，“死の谷”を“橋渡し”するのではなく，企業とアカデミアが“融合”する研究，すなわち“産学融合”のスタイルを実施している．アカデミ
アで開発した技術やシーズを企業に一方的に紹介する

おわりにのではなく，最初から企業のニーズ，もっと言うと医療（患者さん）のニーズ（叫び）に対して研究や開発

抗体作製法を見渡してみると，抗原の作製法，免疫を実施するというスタイルである．理論を語るのは簡

動物の選別 ，動物への免疫法 ，アジュバントの選択 ，単であるが，これを実際に実施するためには，企業や細胞融合法，シングルセルクローニング法，抗体遺伝現場の声にしっかりと耳を傾けなければならない．試子クローニング法など，種々の最先端の技術の組合わ

行錯誤は続くが，是非，アカデミア発の抗体医薬をめせにより，数えきれない抗体作製法が報告されてきた．

ざしていきたいと考えている．

さらに，低分子化抗体や二重特異性抗体など，あらゆるフォーマットの抗体が開発され，もはや抗体と言えば，通常の IgG という時代ではない．さらに，ADC やCAR-T の技術だけを見ても，世界の多くの企業が新規開発にしのぎを削っている．一方，がん細胞を狙う際に忘れてはいけないのが，“がん特異性”である．本稿で紹介した“革新的”がん特異的抗体は，じつは，ごく平凡な方法の組合わせによって作製されたものであり，抗体作製の経験のある研究者であれば，誰でも実施可能である．それにもかかわらず，どこでも誰でも簡単に作製できるわけでもない“ノウハウ”がそこには存在するとわれわれは考えている．
革新的がん特異的抗体作製に必要なことは，病理学的観点から分子を俯瞰し，抗原作製からスクリーニングに至るすべてのステップに細かい工夫を凝らすことである．必ずしも，派手な新規技術は必要なく，古典的な技術を大切にすることで，新たな発見が生まれてくる ．こうして作製したがん特異的抗体 ，すなわちCasMab® は，さまざまな新規技術と結びつくことにより，がん患者の QOL を重視した真の革新的抗体医薬へ繋がると信じている．
企業とアカデミアとの連携 ，すなわち “産学連携”の必要性が言われるようになって久しい．前述した通り ，アカデミア単独での医薬品開発は不可能である ．
アカデミアで開発したシーズが企業での開発になかなかつながらないということは，“死の谷”という言葉でも表現される．
“死の谷”を乗り越えるために，どのように“橋渡し”をするかという議論が多くなされてい実験医学

Vol. 36

文献1）「モノクローナル抗体」（谷口 克／編）, 実験医学増刊 Vol.6
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200411）Kaneko MK, et al：FEBS Lett, 581：331-336, 2007
12）Kaneko MK, et al：Cancer Med, 6：382-396, 201713）創薬等先端技術支援基盤プラットフォーム（https://www.
binds.jp/）
14）東北大学・加藤研究室・細胞バンク（http://www.med-tohoku-antibody.com/topics/001_paper_cell.htm）
15）S uz uki - I n o ue K , e t a l：J B i o l C h e m , 282：2599326001, 200716）Kato Y, et al：Cancer Sci, 99：54-61, 200817）Bertozzi CC, et al：Blood, 116：661-670, 201018）Acton SE, et al：Immunity, 37：276-289, 201219）Acton SE, et al：Nature, 514：498-502, 201420）Astarita JL, et al：Nat Immunol, 16：75-84, 201521）Herzog BH, et al：Nature, 502：105-109, 201322）Mishima K, et al：Acta Neuropathol, 111：483-488,2006
23）Kato Y, et al：Tumour Biol, 26：195-200, 200524）Abe S, et al：J Immunol, 190：6239-6249, 201325）Kato Y, et al：Oncogene, 23：8552-8556, 2004
26）Kato Y, et al：Biochem Biophys Res Commun, 349：1301-1307, 200627）Abe S, et al：Cancer Sci, 107：1198-1205, 201628）Breiteneder-Geleff S, et al：Am J Pathol, 154：385-No. 11（7 月号）2018

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1847

特 集 次世代抗体医薬の衝撃394, 1999

29）Kato Y & Kaneko MK：Sci Rep, 4：5924, 201430）
「糖鎖がついにわかる！狙える！」（植田幸嗣 ，久野編）, 実験医学 Vol.35 No.9, 羊土社 , 2017敦/31）Lorimer IA, et al：Clin Cancer Res, 1：859-864, 1995

筆頭著者プロフィール

加藤幸成：博士 （医学），博士 （薬学），
医師，薬剤師．1995 年，東京大学薬学部卒業 ，’97 年 ，東京大学大学院薬学系

32）Yamada S, et al：Monoclon Antib Immunodiagn Immu-研究科修士課程卒業後 ，協和発酵工業株33）Kaneko MK, et al：Cancer Med, 6：768-777, 2017に入社 ．’99 年 ，山形大学医学部医学科

nother, 36：72-76, 201734）Ka n ek o MK, et al：M o no c l o n A nt i b I m m u no d i ag n
Immunother, 36：104-112, 201735）Retzbach EP, et al：Oral Oncology, 78：126–136, 201836）Miyazaki A, et al：Oncotarget, 9：21156-21165, 2018

式会社（現在の協和発酵キリン株式会社）に入学し，在学中の 2004 年，東京大学大学院薬学系研究科で博士 （薬学）を取得．’05 年，山形大学医学部卒業，2006 年，学術振興会特別研究員（PD），’08 年 4 月，M.D. Anderson Cancer Center
post-doctoral fellow，同年 9 月，Duke University Medical
Center Senior Research Associate．’10 年，山形大学医学部准教授，’12 年，東北大学大学院医学系研究科地域イノベーション分野教授．’15 年，山形大学医学系研究科にて博士（医学）を取得．’17 年，東北大学未来科学技術共同研究センター教授，同・大学院医学系研究科抗体創薬研究分野教授（兼任），同・大学院医学系研究科抗体創薬共同研究講座教授（兼任）．

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実験医学

Vol. 36

No. 11（7 月号）2018

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発行

医学英語論文をもっと楽に！もっと上手く！
1848

A5 判

149 頁

◆ISBN978-4-7581-1828-6