日本小児科学会雑誌 117巻12号 1839〜1850（2013年）

日本小児内分泌学会推薦総説
小児糖尿病治療 UPDATE

駿河台日本大学病院小児科

浦 上

達 彦

キーワード：1 型糖尿病，2 型糖尿病，強化インスリン療法，経口血糖降下薬，
血糖コントロール度は 1 型糖尿病より高い７）．
はじめに

小児糖尿病の治療は，その病態が明らかになるにつれ近年 1 型，2 型共に目まぐるしい進歩を遂げている．

小児においても糖尿病はその成因により 1 型糖尿今回このような機会をいただき小児糖尿病治療の病，2 型 糖 尿 病 お よ び 原 因 遺 伝 子 が 同 定 さ れ た

UPDATE について， 1 型， 2 型に分けて解説したい．

maturity-onset diabetes of the young（MODY）などの単一遺伝子異常による糖尿病が含まれるその他の特定小児 1 型糖尿病の治療 UPDATE

機序・疾患によるものに分類される（表 1）．
1 型糖尿病は，膵ランゲルハンス島 β 細胞の破壊に

1 型糖尿病治療の主体は，不足した内因性インスリ

伴うインスリン分泌の低下〜欠乏により発症するが，ンを生理的に近い形で補充するインスリン治療であβ 細胞の破壊には膵島特異的な自己免疫が主に関与する．そして治療のゴールは，糖尿病を持たない子ども

１）る ．更に臨床的に 1 型糖尿病は，急速進行型（rapidly

達と同等の生活を送り，心身共に正常な発達・発育を

progressive form）と緩徐進行型（slowly progressive

遂げることである．

form）に分類され，後者は日本人小児 1 型糖尿病の２）３）i）インスリン製剤の進歩

20〜25％ を占めると推測される ．また非自己免疫的図 1 にインスリン製剤の歴史を示す．1921 年カナダな機序で急速に β 細胞機能が廃絶する劇症型（fulmi-のトロント大学で外科医の Banting と当時医学生でnant form）と呼ばれる病型も存在するが，小児におけあった Best（写真）がイヌの膵臓からインスリンを抽４）る報告例は少ない ．

出することに成功した．1922 年には Banting らが作っ

一方 2 型糖尿病は，インスリン抵抗性と血糖上昇にたインスリン抽出物が 13 歳の糖尿病少年に注射され，対するインスリン分泌の不足により発症する．インス

その劇的な効果が証明された．その後インスリン製剤

リン抵抗性は肥大した脂肪細胞から分泌される adipo-が商品化され，現在に至るまで目まぐるしい進歩を遂

cytokine により惹起されることが多いが，日本人ではげている．1950 年にはプロタミンを加えた NPH（neu-

血糖上昇に対する初期インスリン分泌反応が欧米人とtral protamin hagedorn）インスリンが開発され，1951

比して低下しているのが特徴であり，更に高血糖に伴

年には亜鉛を加えた亜鉛製剤も開発され，従来の速効う β 細胞の酸化ストレス・小胞体ストレスなどが原型インスリン（Regular：R）よりも皮下吸収が遅く，

５）６）因となり，β 細胞がアポトーシスにより減少する ．

効果時間が長い，中間型あるいは遅効型インスリンが近年全世界的に小児の 2 型糖尿病が増加している

登場した．また当初はウシあるいはブタなどの動物イが，その要因として最も考えられているのは小児肥満

ンスリン製剤を使用していたが，1980 年代には半合成の増加と環境要因としての生活習慣の劣悪化である．

ヒトインスリン製剤が登場し，1980 年代後半になって本邦では学校検尿による糖尿病検診の普及により，小遺伝子組換えヒトインスリン製剤が実用化された．そ児 2 型糖尿病の発症率がほぼ把握されており，その頻して 2001 年にはインスリン分子のアミノ酸組成の組連絡先住所：（〒101―8309）千代田区神田駿河台 1―8―13
駿河台日本大学病院小児科
浦上 達彦

み換えにより効果時間を短縮した超速効型インスリン
アナログ製剤（rapid-acting analogue：Ra）が登場し，

日児誌 117（12）
，2013

1840―
（2）

表1

糖尿病の病型と特徴

1 型糖尿病

2 型糖尿病

単一遺伝子異常による糖尿病多因子
HLA が関与＊

多因子

単一遺伝子

2 〜 4%

50 〜 80%

90% 以上

発症年齢

乳幼児期〜

通常思春期〜

一定していない

発症様式

急性 70%
緩徐進行 25%
劇症＜5%

比較的緩徐だが一定していない

一定していない

非糖尿病者と同等
黒色表皮腫はない

80% 〜
黒色表皮腫を伴う

非糖尿病者と同等

エンテロウイルスの関与

関与なし

関与なし

70 〜 90% に膵島関連
自己抗体＊＊陽性

関与なし

関与なし

低下している

肥満では過分泌
初期分泌反応は低下

タイプにより異なる

30 〜 40%
発症頻度：
1.5 〜 2.5/10 万人/年

60 〜 70%
発症頻度：2.5 〜 3.5/10 万人・学童/年

1 〜 3%

遺伝素因
糖尿病家族歴の頻度

肥満
ウイルス感染自己免疫
膵 β 細胞機能

頻度＊疾患感受性 HLA 遺伝子

遺伝子タイピング：DRB1＊0405，＊0901，DQB1＊0303，＊0401
ハプロタイプとして DRB1＊0405-DQB1＊0401，DRB1＊0901-DQB1＊0303＊＊インスリン自己抗体，GAD 抗体，IA-2 抗体，亜鉛トランスポーター（ZnT8）抗体など

動物インスリンでは食事摂取量をみてから適量を食中〜食直後に投与
1921年 インスリンの抽出に成功 (Bantig FG, Best DH)
1922年 インスリン抽出物が13歳少年に投与することができる．また Ra は食事と無関係に高血糖

1946年 ＮＰＨインスリン製剤の開発是正のために追加投与が可能である８）．

ヒトインスリン

1952年 亜鉛懸濁製剤（レンテ系製剤）の開発
1970年代 高度精製インスリン製剤の登場
1980年代 半合成ヒトインスリン製剤の登場

インスリンアナログ

1980年代後半 遺伝子組換え製剤の登場
2001年 超速効型インスリンアナログ製剤の登場

La は NPH と比較して基礎インスリンとしての効
果が安定しており，個人差および同一個人内でも日差変動が少ないのが特徴である．グラルギン，デテミル
共に作用の蓄積がなく，効果は約 24 時間持続し，1

2003年 二相性インスリンアナログ製剤の登場

日 1 回の注射が原則だが，注射後約 20 時間から効果の2007年 持効型インスリンアナログ製剤の登場減弱がみられ 1 日 2 回の注射を必要とする例も存在す
る８）９）．一方新しい La であるデグルデクは更に効果時

図1

インスリン製剤の歴史間が長く，低血糖の発生も少ないといわれるが，日本
人小児においては使用経験が少なく，有効性と安全性を確認するには今後多数例での検討が必要と思われ2007 年には従来の中間型製剤よりも薬物血中濃度がる．

安定し，効果時間の長い持効型溶解インスリンアナロii）インスリン注射法

グ製剤（long-acting insulin analogue：La）
が登場した．

近年の小児 1 型糖尿病におけるインスリン治療で

近年ではヒトインスリン製剤の R や NPH に替わり，は，如何なる年齢の小児においてもインスリン強化療これらのアナログ製剤が小児においても広く使用され法，即ち頻回注射療法（MDI）あるいは持続皮下注入ている（表 2）．

療 法 （ continuous subcutaneous insulin infusion ：Ra は R と比較して作用発現が速く（15〜20 分），効CSII）による基礎―追加インスリン療法（basal-bolus

果時間が短い（3〜5 時間）．R や NPH の作用時間は投療法）が基本となる８）．図 2 に本邦で小児糖尿病を多く

与量に依存して長くなるが，Ra は投与量に拘わらず作診療している施設が多数参加する日本小児インスリン

用時間はほぼ一定である．Ra は食直前に投与するのが治療研究会の 2008〜2012 年におけるインスリン治療好ましいが，食事量が一定でない幼少児やシックデイ

法の割合を示す．2008 年の段階でも 9 割近い登録症例平成25年12月 1 日

1841―
（3）

表2

インスリン製剤の種類と作用時間
作用時間（時間）インスリン種類
超速効型アナログ（リスプロ，アスパルト，
グルリジン）
速効型（R）
中間型（NPH）
持効型溶解アナログ
グラルギン
デテミル
デグルデク

作用発現

最大作用発現作用持続0.15 〜 0.35

1〜3

3〜5

0.5 〜 12〜4

2〜4
4 〜 12

5〜8
12 〜 24

2〜4
1〜2
―

なし
なし（6 〜 12）なし

24＊
12 〜 24＊42＊＊＊小児では作用持続時間は 24 時間以内と考えられる．
＊成人におけるデータ・小児におけるデータはない．

図2

日本小児インスリン治療研究会におけるインスリン治療法の割合（2008 〜 12 年）

が 1 日 4 回以上の注射の MDI あるいは CSII により治療されていたが，2012 年では大半の登録症例が強化iii）CSII と持続血糖モニタリング（continuous glucose monitoring：CGM）

療法の対象となり，CSII の割合も約 25％ に増加した．

CSII は MDI に比べてより生活様式に合致したイン

図 3 には当科における 2012 年の年齢毎のインスリ

ス リ ン 供 給 を 行 う こ と が で き，MDI に よ っ て もン治療法の内容を示すが，当科でも大半の症例が MDI

HbA1c が改善せず血糖の動揺が大きい症例や生活がによる基礎―追加インスリン療法あるいは CSII によ

１０）
〜１３）
．使用
不規則な症例，幼少児が適応になる（表 3）

り治療されているが，保育園や幼稚園に通う年少児とインスリンとしては原則として Ra を使用するが，追高校生以上の症例で CSII の頻度が高いのが特徴であ加インスリン（bolus）の調節はカーボカウント法による．これは年少児では生活時間や食事摂取量が一定しり行い，基礎インスリンの注入量（basal rate）は時間ないために毎日の生活様式によりインスリン投与量を毎に 0.05U 刻みで調節できる．CSII では食事の摂取時変更する必要があること，および頻回の注射による苦のみならず高血糖時にも対応して 1 日 4 回以上の bo-

痛を軽減するには MDI より CSII が優れているといlus を行うことがより良い血糖コントロールを達成すう考え１０）〜１３）による．また高校生以上の症例においてもるポイントであり１１），また basal rate に関しては，暁現

CSII の使用頻度が高いのは，CSII を使いこなすことに象（夜明け前に一致して成長ホルモンの分泌などによ

より毎日のスケジュールに従ってテーラーメイドにイりインスリン抵抗性が増加し高血糖を示す現象）に合

ンスリン供給をプログラミングすることができ，またわせて早朝の注入量を増加したり，逆に運動中や低血より厳格な血糖コントロールを達成するには MDI よ糖時には注入を減少〜中止することで細やかに注入量

り CSII が有用であるという考え１０）〜１３）による．

を調節できる１０）〜１４）．最近では持続血糖モニタリング（CGM）により 72 時間（3 日間）の連続した血糖記録

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日本小児科学会雑誌 第117巻 第12号

図3

表3

当科における年齢毎のインスリン治療法の内容（2012 年）

小児における CSII の適応・絶対的な適応①反復する重症低血糖② HbA1c に拘わらず血糖値の動揺が大きい③血糖コントロール不良；HbA1c の高値④細小血管障害がある，大血管障害のリスクがある⑤血糖コントロールは良好だが，生活様式に合ったレジメを選択したい
・有効と思われる適応①幼少児，特に乳児 ･ 新生児②摂食障害のある思春期③顕著な暁現象のある小児 ･ 思春期④針恐怖症のある小児⑤思春期の妊娠，妊娠前管理⑥ケトーシス状態⑦運動選手

水化物のグラム重量数）により算出する．Ra 1 単位で血糖値がどの程度低下するのかの目安をインスリン効
果値といい，1,800 ルール（1,800÷1 日の総インスリン量＝Ra 1 単位で 1〜2 時間後に低下する血糖値）により算出する．食前の血糖値が高い場合，インスリン効
果値を用いて目標血糖値まで下げるためのインスリン量を計算し，これにインスリン!
カーボ比から算出したインスリン量を合計した Ra 量を食前に注射することで，食後の血糖上昇を抑制する．
iv）血糖コントロールの指標と日常管理
Diabetes Control and Complication Trial（DCCT）の検討２０）２１）では，思春期前からの血糖コントロールの良否および血糖値の動揺の少ないことが細小血管障害および大血管症の発生に関係することが指摘されている．
したがって，できる限り正常に近い動揺の少ない血糖値を維持することが慢性血管合併症予防の血糖コント
ロール目標になる．

を後方視的に観察することが可能となり（図 4），得ら2007 年の国際小児思春期糖尿病学会（International

れた血糖記録に応じて CSII の bolus 量および basal

Society for Pediatric and Adolescent Diabetes ：（図
rate を 設 定，調 節 す る こ と が 可 能 に な っ た１５）１６）

ISPAD）の Clinical Practice Consensus Guidelines に

１７）5） ．今後 CGM で得られた血糖記録をリアルタイム

示された血糖コントロール目標値２３）を表 4 に示す．こ

に反映し，CSII と直結してインスリン 供 給 を 行 うの Consensus Guidelines では，全年齢の目標 HbA1cclosed loop system が本邦でも実用化されるものと期

値を画一化し，推奨される目標値は NGSP 値で 7.5％

１８）
１９）

．

である．そしていずれの血糖目標値も，重症低血糖の註）カーボカウント法２０）

発生を最小限にして，無自覚性低血糖が起こらないよ

カーボカウント法とは，食後の血糖値の上昇は大部

うに設定されるべきであるとしている．無自覚性低血

待される分が炭水化物に影響されるため（図 6），食事中の炭水糖を認める場合には，無自覚性低血糖が回復するまで化物に注目して追加インスリン投与量を決定するとい目標 HbA1c を高く設定する必要があり，6 歳未満の年う考え方である．一定の炭水化物と必要インスリン量

少児では，低血糖を自覚しにくいことに警戒すべきでの比率をインス リ ン!
カ ー ボ 比 と い い，500 ル ー ルあるとしている．一方，思春期年齢では，内分泌的な（500÷1 日の総インスリン量＝Ra 1 単位に対応する炭変化や糖尿病管理に対する反発により糖尿病管理が十平成25年12月 1 日

1843―
（5）

図4

CGM の記録

図 5 4 歳女児．夜間の低血糖，朝食と間食後の高血糖に対して basal rate の変更とイン
スリン/カーボ比の増加による bolus 量増加で対応した．

分に行えず，全年齢の中で最も目標値を達成するのに12 歳 の 学 童 で＜8.0％，そ れ 以 上 の 思 春 期 年 齢

困難な年齢であると示している．更に米国糖尿病学会

で＜7.5％ であり，重症低血糖の発生が回避できれば（the American Diabetes Association：ADA）が 2013

各々−0.5％（6〜12 歳の学童では＜7.5％）を理想値と年に示した小児・思春期 1 型糖尿病の推奨される目標

している２４）．

HbA1c 値は，NGSP 値で就学前の年小児で＜8.5％，6〜

図 7 に 日 本 小 児 イ ン ス リ ン 治 療 研 究 会 の 2008〜

1844―（6）

日本小児科学会雑誌 第117巻 第12号

2012 年における HbA1c 値（日本糖尿病学会：JDS 値）

頻度は 2.5〜3.5!
10 万人・学童!
年であるが７），近年小児の推移を示す．ここに示すように，最近の本邦主要施

肥満の頻度が横ばい〜低下傾向にある２７）にもかかわら設での HbA1c 値は JDS 値で 7.5％，即ち NGSP 値で約ず，小児 2 型糖尿病の発症頻度は低下傾向にない２８）．小7.8％ まで低下している．この値は全世界の主要な小児児 2 型糖尿病の大半は肥満度 20％ 以上の肥満症例で糖尿病治療施設が参加している Hvidoere study の平あり，その中でも肥満度が 50％ を超える高度肥満症例

２５）
２６）

均値 8.0％よりむしろ低値であり，本邦での小児 1型糖尿病の治療の進歩が伺える成績である．

が約半数を占める７）２９）．これら肥満症例の治療の主体
は，成人の 2 型糖尿病と同様にあくまでも食事・運動
療法による体重減少である３０）．食事・運動療法により小児 2 型糖尿病の治療 UPDATE

体重が減少すると，1〜3 か月の比較的短期間で耐糖能が改善することが多い．しかしこの時点で病気が治っ

全国の主要都市における学校検尿による糖尿病検診

たと思い治療を中断する例が少なくないので，耐糖能の結果により推測される本邦の小児 2 型糖尿病の発症が改善した後も長期に渡り管理することを患者教育す
る必要がある３１）．
食事療法では，身体の発育途上にある小児に過度のエネルギー制限を行うのは好ましくないので３２），厚生労働省策定日本人の食事摂取基準における各年齢における健常児のエネルギー摂取基準を参考にして，原則として中程度以上の肥満を認める場合には，エネル
ギー摂取量を同年齢の健常児の所要量の 90％ 程度に制限し，軽度肥満〜非肥満では 95％ を目安として治療を開始する３１）．そして 3 栄養素の配分比を，糖質 53〜
57％，たんぱく質 15〜17％，脂質 30％ と適正化して食図6

食物の吸収による血糖値変化率の相違

表4

物繊維の摂取量を 1 日 20〜25g とするのが良い３１）３２）．

血糖コントロールの目標値（ISPAD Consensus Practice Clinical Guidelines，2007）
理想（非糖尿病）

適切

不適切（介入提議）

ハイリスク（介入必要）

臨床的評価
高血糖

高血糖なし

無症状

多飲，多尿，夜尿視力障害，体重増加不良
発育不良，思春期遅延
学校出席不良皮膚又は全身感染
血管合併症の所見

低血糖

低血糖なし

軽度の低血糖重症低血糖なし

重症低血糖の発生（意識障害，痙攣）

65 〜 100

90 〜 145

＞145

＞162

80 〜 126
80 〜 10065 〜 100＜6.05

90 〜 180
120 〜 180
＜80 〜 161
＜7.5＊

180 〜 250
＜120 or 180 〜 200＜75 or ＞162
7.5 〜 9.0＊

＞250
＜80 or ＞200
＜70 or ＞200
＞9.0＊＊

生化学的評価SMBG 値（mg/dL）
早朝，食前＊
血糖値（mg/dL）
食後 PG
就寝時 PG
夜間 PG
HbA1c（%）＊＊（DCCT 基準）（註）1）示した目標値はガイドラインとしての値であり，重症低血糖や頻回の軽度〜中等度の低血糖を起こさず，できる限り正常血糖に近い血糖値を達成するよう各症例に適した目標値を持つべきである．
2）示した目標値は，重症低血糖の既往や無自覚性低血糖の有無などの要因により，各症例で調節されるべきである．
＊これらの値は臨床的研究あるいは専門医の意見に基づいているが，厳格な確証に基づく推奨はない．多くの血糖測定器械は PG（血漿血糖値）表示であるため PG として表記した．
＊＊DCCT における成人の従来治療法の平均 HbA1c 値は 8.9% である．DCCT，EDIC 共にこの値以上であると予後不良であると報告しているため，9.0% 以上をハイリスクとし，それ以下を推奨値としている．

平成25年12月 1 日

1845―
（7）

図7

日本小児インスリン治療研究会における経時的な HbA1c（JDS 値）の推移

図 8 ISPAD の Clinical Practice Consensus Guidelines（2007）による小児 2 型糖尿病に対する治療指針

そしてこの治療方針に加えて重要なことは，今までのはインスリンによる薬物治療を考慮する．薬物治療を誤った食習慣を家族全員の協力で修正することであ

開 始 す る 血 糖 コ ン ト ロ ー ル の 基 準 は，2007 年 のる．

ISPAD の Clinical Practice Consensus Guidelines２９）に運動療法に関しては，摂取エネルギー量の 5〜10％

よると，少なくとも 3 か月以上の期間，血糖値が 130程度を消費する運動を行うのが望ましい．肥満児は運（食前）!
180（食後）mg!
dL 以上，NGSP 値で HbA1c

動するのが苦手なことが多いため，有酸素運動を中心

値が 7.0％ 以上持続する場合である（図 8）．そしてこのに長期間実行可能な運動メニューを作成する．そしてConsensus Guidelines では，経口血糖降下薬の第 1 選

日常の活動量を増やし，ビデオ，ゲームなどの室内娯

択としてビグアナイド薬のメトホルミンを挙げ，メト

楽の時間を 1 日 2 時間以内にするよう指導する３１）．

ホルミンの使用にも拘わらず 3 か月以上の期間血糖値i）小児 2 型糖尿病における薬物治療が 130（食 前）!
180（食 後）mg!
dL 以 上，NGSP 値 で

食事・運動療法を十分に行っても良好な血糖コント

HbA1c 値が 7.0％ 以上を示す場合には，ステップアッ

ロールが得られない場合には，経口血糖降下薬あるい

プして他の薬物療法に移行することを推奨している．

1846―（8）

日本小児科学会雑誌 第117巻 第12号

表5

主な経口血糖降下薬

一般名

商品名（主なもの）

1 錠中の含有量（mg）

1 日の使用量（mg）

アカルボースボグリボース
ミグリトール

グルコバイ
ベイスン
セイブル

50，1000.2，0.3
25，50，75

150 〜 300
0.6 〜 0.9
75 〜 225

グリベンクラミド

オイグルコンダオニール
グリミクロン
アマリール

1.25，2.5

1.25 〜 7.5

20，40
0.5，1，340 〜 120
0.5 〜 3（4）ミチグリニドグルファストファスティク
スターシス

5，10
30，90
30，90

15 〜 30
90 〜 270
90 〜 270

ビグアナイド薬

メトホルミン

メトグルコ

250，500

500 〜 2,000

チアゾリジン薬

ピオグリタゾン

アクトス

15，30

15 〜 30（45）シタグリプチンジャヌビア
グラクティブエクア
ネシーナ

25，50，100

25 〜 10050
6.25，12.5，25

50 〜 100
6.25 〜 25

α-グルコシダーゼ
阻害薬

SU 薬

グリクラシドグリメピリドナテグリニドグリニド薬

DPP-4 阻害薬

ビルダグリプチン
アロダグリプチン

そしてメトホルミンに代わる経口血糖降下薬の選択肢

コレステロール，中性脂肪の低下と HDL コレステ

としては，スルホニル尿素（SU）
薬，チアゾリジン薬，ロールの増加），更には体重減少効果があると報告され

glucagon-like peptide-1（GLP-1）関連薬である dipepti-ている３５）３６）．

dyl peptidase-4（DPP-4）阻害薬を挙げ，インスリン治

メトホルミンの血糖降下作用は HbA1c 低下率で〜

療では La のグラルギンの単独使用あるいは経口血糖

1.0％〜1.5％ で他の血糖降下薬と比しても良好で，低降下薬との併用を推奨している．

血糖発生のリスクも低く３７），初期の糖尿病では単独治

現在本邦で使用している主な経口血糖降下薬を表 5療として有用である．TODAY（Treatment Options forに示す．小児 2 型糖尿病の大半を占める肥満 2 型糖尿type 2 Diabetes in Adolescents and Youth）Study は，病では，ISPAD の Clinical Practice Consensus Guide-

米国の平均 13.7 歳，927 人の小児 2 型糖尿病患者に対lines に示されたように薬物療法としてメトホルミンして行われた多施設無作為臨床研究であるが，Laffelが第一選択薬になるが，本邦の小児 2 型糖尿病症例のら３８）はこのような対象に初期治療としてメトホルミン

約 15〜20％ を占める非肥満 2 型糖尿病は，膵島特異的を 1 日 500〜1,000mg 単独 治 療 と し て 投 与 し た と こ

な自己免疫は示さないが，インスリン抵抗性が軽度でろ，71 日 間 の 観 察 期 間 で 90.9％ の 症 例 が HbA1c＜

早期よりインスリン分泌能の低下を認め，薬物療法の8％，77.9％ が HbA1c＜7％，更には 46.4％ が HbA1c＜

中でも SU 薬やインスリン治療へ移行する頻度が高

6％ を達成したと報告した．これらの結果から大半の３３）い ．したがって症例毎にその病態に適合した薬物を小児 2 型糖尿病の症例は短期間のメトホルミン単独療選択する必要がある３４）．

法で HbA1c＜8％ を達成できることが確認された．しii）主たる薬物治療の特徴

かしながらこの追試として，Arslanian３９）は長期に渡り

1）メトホルミン

良好な血糖コントロールを維持するにはチアゾリジン

メトホルミンの主たる血糖降下作用の機序は肝およ薬のロジグリタゾンなどの追加の薬物療法を追加する

び骨格筋の AMP キナーゼの活性化であり，肝からの症例が増加することを指摘している．

ブドウ糖放出を抑制し，筋肉・脂肪組織におけるブド

2）SU 薬ウ糖の取り込みを増加させることで血糖値を低下させSU 薬は，膵 β 細胞の KATP チャネルに存在する SUる．一方 SU 薬でみられるインスリン分泌増強作用は受容体（SUR1）に結合してインスリン分泌を増強する．

ない．本薬は肥満を有し，インスリン抵抗性を認める

本薬の適応は，非肥満あるいは軽度肥満でインスリン症例が主に適応となるが，非肥満例の血糖コントロー

分泌能が保持されている症例である．本薬の血糖降下ル改善にも有効と報告されている３６）．また血糖降下作

作 用 は メ ト ホ ル ミ ン と 同 様 に HbA1c 低 下 率 で〜

用に加えて血清脂質の改善（総コレステロール，LDL

1.0％〜1.5％ で良好であるが，血糖値にかかわらずイ

平成25年12月 1 日

1847―
（9）

ンスリン分泌が促進するので，低血糖そして体重増加

害事象として肝機能障害，体重増加，循環血漿量増加の有害事象を認める３７）．第二世代の SU 薬であるグリに基づく浮腫および心不全の発生があり，小児においベンクラミド，グリクラジドは SUR1 への結合，インてもその使用には注意する必要がある３０）．

スリン分泌の刺激作用が強いために疲弊に伴う β 細

現在本邦で唯一使用されているピオグリタゾンは小胞機能低下が起こりやすく，近年使用頻度が減少した．

児での使用経験が少ないが，肥満を有してインスリン

現在は第二世代に替わり第三世代のグリメピリドが頻抵抗性が強い症例が適応になる．

用されるが，グリメピリドはインスリン分泌の刺激作

5）DPP-4 阻害薬および GLP-1 受容体作動薬

用は弱いが，膵外作用を有しているため第二世代と同インクレチンである GLP-1 は糖質の摂取により小等の血糖降下作用を示し，一方低血糖の出現頻度は低腸の L 細胞から分泌 さ れ る が，ミ ト コ ン ド リ ア のい．小児 2 型糖尿病においても，Gottscharlk らによっ

TCA 回路における ATP 産生の増加（主経路）を介さてグリメピリドはメトホルミンと同等の血糖降下作用

ずに，β 細胞の G たんぱく質共役受容体に結合して細を示すことが報告されているが，体重増加はメトホル

胞内 c-AMP を上昇させる（副経路）ことで，高血糖状

４０）

（図 9）
．
態下においてインスリン分泌を増強する４１）

ミンより有意に多い ．
3）α―グルコシダーゼ阻害薬（α-GI）

GLP-1 は分解酵素である DPP-4 により速やかに分α-GI の作用機序は，二糖類から単糖類への分解を抑解されるが，DPP-4 阻害薬はその作用を阻害すること

制し糖質の吸収を遅らせることにあり，食後の血糖上で GLP-1 作用を増強する．DPP-4 阻害薬，GLP-1 受容

昇を緩慢にする．本薬の適応は食前血糖が正常であっ体作動薬（リラグルチド，エキセナチドなど）共に食ても食後高血糖を認める初期あるいは軽症の 2 型糖尿物摂取による高血糖状態においてのみインスリン分泌病症例であり，血糖降下作用はメトホルミン，SU 薬とを促進し，SU 薬との併用を除いては低血糖を認める

比較して低い３７）．また α-GI には GLP-1 の分泌促進作用ことは稀である４２）．そして DPP-4 阻害薬には GLP-1

や GIP 分泌抑制作用があるとされ，今後の使用拡大が受容体作動薬にみられる嘔気，嘔吐，便秘などの副作期待される．

用はないが４３），GLP-1 受容体作動薬に特異的にみられ

4）チアゾリジン薬

る α 細胞からのグルカゴン分泌の抑制，食欲低下作用

チアゾリジン薬の作用機序は，脂肪細胞に特異的におよび体重減少効果４２）４４）４５）は認められない．また GLP-

発現している核受容体型転写因子：PPARγ を活性化

1 受容体作動薬では膵 β 細胞の保護作用，増殖作用４６）することによりインスリン抵抗性を改善すると考えらが期待される（表 6）．
DDP4 阻害薬，GLP-1 受容体作動薬は共に小児におれている．血糖降下作用はメトホルミン，SU 薬と同等
３７）である ．一方血糖改善作用の他に抗動脈硬化作用やける使用経験が少ないため，有効性と安全性を確認す

血管内皮の炎症の改善など多彩な作用を有する３７）．有るには今後多数例での検討が必要と思われる．
6）インスリン経口血糖降下薬が無効あるいはインスリン分泌能が低下した症例はインスリン治療の適応になる．2 型糖尿病のインスリン治療では，最初のステップとして，
基礎インスリンの単独投与あるいは基礎インスリンと経口血糖降下薬の併用療法（basal insulin supported
oral therapy：BOT）が奨励されている３０）３７）４６）．2 型糖尿病でも罹病期間が長くなると β 細胞のアポトーシス
により β 細胞数が減少し，インスリン分泌は低下す
る５）６）．そして非肥満症例は肥満症例に比して早期から

図9

インクレチンによるインスリン分泌機構

表6

DPP-4 阻害薬
GLP-1 受容体作動薬

β 細胞機能低下を認めるため３３），このような症例では 2

DPP-4 阻害薬と GLP-1 受容体作動薬の相違点

インスリン
分泌促進

グルカゴン
分泌抑制

食欲
抑制

体重
効果

低血糖＊

消化器系
副作用

膵 β 細胞
保護作用

＋
＋＋

なし
あり

なし
あり

なし
減量

なし〜少ないなし〜少ない

ない
あり

あり？
あり

＊SU 薬などとの併用では低血糖増強する．

1848―（10）

日本小児科学会雑誌 第117巻 第12号

表7

2 型糖尿病肥満例における薬物療法

レジメ

N

N 女性

HbA1c（%）

Insulin 単独
Insulin＋Metformin
Metformin alone
Metformon＋α-GI
Metformin＋SU
Metformin＋TZD
SU alone
DPP-4 I＋SU
DPP-4 I＋Metformin
GLP-1 R agonist＋Metformin

5
4
6
2
3
1
2
1
1
1

4
2
4
1
2
1
2
0
1
1

7.6±0.6
7.1±0.2
6.4±0.4
6.6±0.3
7.1±0.1
5.2
5.7±0.1
8.1
6.7
6.8

α-GI：α-グルコシダーゼ阻害薬，SU：SU 薬，TZD 薬：チアゾリジン薬
DPP-4 I：DPP-4 阻害薬，GLP-1 R agonist：GLP-1 受容体作動薬

表82 型糖尿病非肥満例における薬物療法

レジメ

N

N 女性

HbA1c（%）

Insulin 単独
Insulin＋Metformin
Insulin＋SU
SU
SU＋Metformin
SU＋α-GI
DPP-4 I＋SU
GLP-1 R agonist alone
GLP-1 R agonist+ Metformin

8
1
1
3
2
2
2
3
1

8
0
1
2
1
1
1
3
1

7.6±0.78.2
7.8
6.9±0.6
7.0±0.1
6.3±0.6
6.3±0.7
7.1±0.7
7.0

α-GI：α-グルコシダーゼ阻害薬，SU：SU 薬，DPP-4 I：DPP-4 阻
害薬，GLP-1 R agonist：GLP-1 受容体作動薬

型糖尿病であってもしばしば強化インスリン療法の適は GLP-1 関連薬の単独あるいは GLP-1 関連薬と他薬応になる３１）３４）．

との併用が多かった．薬物療法を受けている非肥満例iii）薬物治療の選択基準の調査時の HbA1c（NGSP 値）の平均値は 7.2±0.7％

当科における小児 2 型糖尿病の肥満症例および非肥であり，これは肥満症例の平均値の 6.8±0.7％ より有満症例の 2012 年に調査した薬物治療の種類と調査時意に高かった（P＜0.0001）．しかしながら今回対象と３４）の HbA1c（NGSP 値）の平均値を表 7，
表 8 に示す ．

な っ た 肥 満 症 例，非 肥 満 症 例 共 に 多 く の 症 例 が症例全体における薬物治療の割合は，肥満症例で 26

HbA1c＜7.5％ を達成しており，この治療成績は全体人!
80 人（32.5％），非肥満症例で 23 人!
28 人（82.1％）として良好と思われる．そしてこの調査により，近年

であり，非肥満症例で有意に高頻度であった（P＜は小児 2 型糖尿病であっても症例の特性を考えて多彩

0.001）．26 人の肥満症例の薬物治療の特徴は，罹病期間

な薬物療法が実施されていることが明らかとなった．

が長い症例ではインスリンを使用している症例が多このことは，2005 年に Sugihara ら２９）が報告した小児 2

かったが，最近 5 年以内に薬物療法を開始した症例で型糖尿病治療に関する全国調査の結果と比較して小児はメトホルミンの単独あるいはメトホルミンと他薬と2 型糖尿病の薬物治療がテーラーメイドで行われ，多の併用が多かった．一方 23 人の非肥満症例の薬物治療

様化していることを意味する．今後小児科領域においの特徴は，平均 3.1 年と診断後早期から薬物療法を必ても症例の特性を考慮した薬物療法が広く実施される要とする症例が多く，2010 年以前はグリベンクラミド

ものと期待される．またこの研究では，DPP-4 阻害薬

を中心とした SU 薬あるいはインスリンにより薬物治および GLP-1 受容体作動薬で治療される症例が最近療を開始した症例が多かったが，最近 2 年以内に薬物増加し，その治療成績も良好であったと判断されるが，治療を開始した症例では SU 薬のグリメピリドあるいどのような症例が GLP-1 関連薬の適応になるのか，ま平成25年12月 1 日

1849―
（11）

た長期使用における有害事象の頻度について多数例での検討が必要と思われる．
日本小児科学会の定める利益相反に関する開示事項に則り開示します．サノフィ（株）から 100 万円．
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