2-11 天然有機分子をリード化合物とした生体機能分子の創製研究●代表者

早川一郎（化学科・教授）●分担者

大﨑愛弓（化学科・教授）
桒原正靖（化学科・教授）【研究の目的および概要】
近年，医薬品開発において抗体医薬品やバイオ医薬品の開発が脚光を浴びているが，その生産コストの問題から，従来の低分子医薬品の開発はまだまだ重要である。既存の医薬品を凌駕するためには，新規な骨格を見出し，それをシード化合物として構造活性相関研究を実施し，得られた結果から論理的分子設計へと展開することが重要である。そこで申請者らのグループでは各研究者の得意分野を融合し，天然物をリード化合物として，医薬品候補分子や生命現象を解明するためのツールとなる分子（これらを生体機能分子と定義する）の創製を計画した。本課題の推進によって，様々な特性を有する新規分子の発見と創製が可能になると期待される。
【研究の結果】
今年度は，生体機能分子のリード化合物として期待できる 1）癌細胞のアポトーシス誘導物質
E の合成研究，2）イソロイシル tRNA 合成酵素阻害活性物質
質

テルペンドール

SB-203207 の合成研究，3）抗インフルエンザ活性物

ハーキニン A の合成研究，4）ノルダフニフィラムアルカロイド

ダフニユンニン C の合成研究を行った。また

新しいタイプの全合成戦略開発を目指し，5）『天然物リノベーションシンセシス』を提案するための予備研究，さらに天然物を基盤とした生体機能分子の開発として，6）キノコ子実体形成促進物質

コプリノフェリンの生合成中間体の合成研究，7）ストリキノスアルカロイド基盤とした人工類縁体の合成研究，を実施した（図 1）。1）については，House–Meinwald 転位と Barluenga–Smith インドール合成を鍵反応として，テルペンドール E の A–E 環部分を構築した。しかし，鍵反応の前駆体合成において，立体選択的 SN2ʼ 反応の再現性が低い問題が発覚した。そこで反応条件の最適化を検討した結果，スケールアップしても再現性良く目的の分子を合成できる反応条件を確立することができた。2）については，これまでに確立した経路の反応条件の最適化を検討した結果，酸化的脱炭酸の工程について，反応条件を変更することにより，収率が大幅に改善することができた。3）については，位置選択的シリル化を鍵反応として，右半分のセグメントの合成法を確立した。4）については，これまでに申請者が検討してきたダフニフィラムアルカロイドの中間体をノル体とするため，C1 ユニットの除去を行った。その結果，四酢酸鉛を用いた酸化的脱炭酸と高圧水素添加反応を用いることにより，高収率で目的の化合物を合成できる手法を確立した。5）については，安価で大量に入手でき，複雑な構造にもかかわらず量的供給がされているバルク天然物を分解し，稀少天然物の合成を検討した。6）については，キノコの成長に深く関与しているトリペプチドの生合成中間体を合成し，生合成経路の解明研究を行っている共同研究者に提供した。7）については天然型ストリキノスアルカロイドとは異なるインドールの結合パターンの人工類縁体の合成を検討し，E 環上に存在する 1 つの不斉中心を足掛かりとして，必要な 3 つの立体中心をすべて立体選択的に導入することができた。

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図 1．合成ターゲットとした生体機能分子リード化合物の構造【研究の考察・反省】
生体機能分子のリード化合物として期待できる天然物の合成研究については，これまでに確立した合成経路の改良，最適化として一定の成果が得られた。1）については，立体選択的 SN2ʼ 反応の再現性が低い問題は，原料であるアリルクロリドを合成する際に，反応を加速するために添加しているピリジンや，この段階で精製を行うことで，生成したアリルクロリドのビニルガス E2 脱離反応を誘発し，目的の反応を阻害していることを明らかにした。そこでピリジンの添加を止め，また Grignard 試薬の調製方法を改良することにより問題点を克服することができた。
2）については，酸化的脱炭酸の反応条件は試薬の当量を変更することにより収率を改善できた。3）については右側セグメントの合成経路を確立することができたが，収率が低い工程をいくつか含んでいるため，今後はこの部分の最適化を進めると共に，左側セグメントの合成に着手する。4）については C1 ユニットの除去により 1 つめのハードルを越えることができた。今後アリル位の C-H 酸化反応を検討する。5）については，バルク天然物であるモネンシンから分解反応の条件を検討したところ，目的物を得ることはできるようになったが，収率はわずか 2％であ46

り，実用性には遠く及ばない。来年度は別のバルク天然物を用い，温和な反応条件を用いた分解反応を行う。コンセプトは斬新なものであるので，早い段階で publish するために，現在のターゲット分子であるアプリロニン A のみならず，より低分子な生物活性天然物の合成に天然物リノベーションシンセシスを適用することも検討する。生体機能分子の開発研究において，6）については，我々が達成した全合成の際の鍵中間体を用い，これまでに確立した合成経路と反応条件を改良することにより，格段に効率的に合成することができた．今後はコプリノフェリンを基盤としたキノコ成長阻害剤の開発や，コプリノフェリンの合成経路を基盤として，様々な病原菌に対して抗菌活性を示すアルボマイシン類の合成を行う。これらの合成はヌクレオシド構造を含むので，研究分担者である桒原と密に連携をとり，研究を展開していく。7）については，当初は立体選択的還元反応による不斉点の構築を検討したが，予想とは大きく異なり，望まない立体化学を有する化合物しか得ることができなかった。そこで立体反転反応を行うことにより，目的の化合物を得ることができた。これにより目的の立体中心を全て導入することができたので，分子内 / 分子間光延反応と，ノシル基の除去につづく分子内 SN2 反応を行うことにより，C, D 環を構築し，目的の多様性合成中間体を合成する。この中間体に対し，Fisher インドール合成を経てストリキノスアルカロイド人工類縁体を合成する。
【研究発表】
1. 日本農芸化学会 2021 年度仙台大会（オンライン開催）・招待講演
シンポジウム：天然物の全合成：何を選び，何を考え，何を得たか。
多様な立体・骨格を有する類縁体合成を指向した天然物合成戦略（日大院総合基）早川一郎
2021 年 3 月 20 日，Zoom によるオンライン開催
2. 筑波大学理工学群

生物有機化学講演会（ハイブリッド開催）・招待講演

多様な立体・骨格を有する類縁体合成を指向した天然物合成戦略（日大院総合基）早川一郎
2021 年 10 月 15 日，総合研究棟 B 棟

B0110 室，オンライン・対面併催【研究成果物】
1. Toward the Synthesis of Paspaline-type Indole-terpenes: Stereoselective Construction of Core Scaffold with Contiguous
Asymmetric Quaternary Carbon Centers
Ichiro Hayakawa,* Naochika Matsumaru, Akira Sakakura*
J. Org. Chem., 86,（14），9802–9810（2021）.
2. Dual inhibition of γ-tubulin and Plk1 induces mitotic cell death
Takeo Usui,* Haruna Ebisu, Kana Shintani, Takumi Chinen,* Yoko Nagumo, Shuya Shioda, Taisei Hatanaka, Akira
Sakakura, Ichiro Hayakawa, Hideo Kigoshi
Front. Pharmacol., 11, 620185（2021）.

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