ORYZA OIL & FAT CHEMICAL CO., LTD.

ORYZA OIL & FAT CHEMICAL CO., LTD.

菊の花
KIKU FLOWER

ルテオリンver. 4. 0 ST

菊の花 ver.4.0 ST

菊の花
KIKU FLOWER

1. はじめに【菊花とは】
菊花はキク科キク属（Chrysanthemum morifolium）の植物で，日本人の生活にとても馴染み深い花の一つです。花言葉は「高貴」であり，高潔な美しさが君子に似ているとされ，梅・竹・蘭と共に四君子とされました。中国では，菊の栽培が 3000 年あまりの歴史を持ち，もともと薬用と食用とされています。中国本草の古典「神農本草経」には，「久しく服すれば，血気を利し，身を軽くし，天年を延べる」と記載されており，長寿の薬としています。漢方薬用としては，様々な症状に使われています。例えば，目に関する症状（視力減退，目のかすみ，火照り感のある目の充血，まぶたの腫れや痛み），風邪に関する症状（発熱，頭痛，咳，咽喉の痛み）などの症状に常にもちいられています。

図 1．菊花畑と収穫した菊花【日本と菊花】
日本には，奈良時代末期に中国から伝わりました。平安時代から天皇や貴族などの宮廷を中心に薬用として用いられるようになり，平安時代後期からは宮廷以外の一般の人々に観賞用として広く栽培されるようになりました。また，中国の故事に習って，旧暦の 9 月 9 日に重陽の宴が宮中で催され，天皇が臣下に菊花酒を賜り，無病息災，長寿延年の縁起を祝うようになったといわれています。鎌倉時代からは天皇家の紋として利用され，今は日本のパスポートの表紙にも菊花紋が使われています。
日本では，法律で定められた国花はありませんが，一般的にキクまたはサクラが日本を表象する花とされて用いられることが多いようです。春の桜に対して，秋は菊と昔から相場が決まっていました。菊は，ヤマザクラとともに日本の国花であり，皇室の花でもあります。
1868 年，日本の『太政官布告』195 号は，菊花を最高権威の象徴として天皇のみがこれを独占し，天皇の専用の紋章とすることを規定しました。もし民間で誰かが菊の紋章をみだりに使えば，「不敬罪」で厳しく処罰されました。戦後，菊は皇室の独占ではなくなりましたが，菊を尊重する風習は今日でも日本の至るところで見られます。皇室の「菊のご紋章」のほか，警視庁の徽章，国1

菊の花 ver.4.0 ST

会議員たちが胸につけている議員バッジ，日本国パスポートの表紙の図案まで，すべて菊でデザインされています。
【菊花の食歴】
中国では薬用と食用のために，菊の栽培が 3000 年あまりの歴史を持つと言われています。中でも，菊花茶が有名です。
「目の疲れ解消，視力減退，目のかすみなどの治療といえば菊花茶」というのが定番といわれています。地域に限定せず，全国広く使用されています。また，中国の南地方の人々は食事，薬膳に利用しています。
日本では食用が始まったのは江戸時代からと言われています。菊を食べる食文化は新潟，東北と北陸地方の一部に限られていました。新潟では，おひたしや酢のものとして食され，秋に欠せない食材となっています。今は，全国で様々な料理に使用されています。有名なのは，菊の花の酢の物，
刺身，菊の花の辛し和え，菊花寿司，真鱈と菊花の砧巻，菊花柚子寿司，天ぷらなどです。
現在日本での食用菊の年間生産量は約 1 千トンあります。2010 年の食用菊の出荷量の各都道府県の割合は，１位愛知県（612 トン），2 位山形県（212 トン），3 位新潟県（82 トン），4 位青森県（80トン）です。しかし，その多くの生産者は高齢者で生産量は年々減少しています。
(トン)(ヘクタール)
4000
3500
3000
2500
2000
1500
1000
500
0
2000

食用菊の年次推移

2002
収穫量

2004

2006

出荷量

2010年食用菊の出荷量

(年)
2010

2008

愛知県

山形県

新潟県

青森県

その他

作付面積

野菜情報サイト 野菜ナビ
http://www.yasainavi.com

図 2．食用菊の生産と出荷量

2. 菊の花の機能性成分
菊花は機能性成分として数十種類のフラボノイド類を含有しています。中でも多く含まれる成分としては，ルテオリンやアピゲニンなどです。

ルテオリン

アピゲニン

図 3．菊の花中に同定されたフラボノイド化合物
オリザ油化㈱では長寿に係る食用花の秘密が，菊のつぼみに含まれるルテオリンをはじめとする

2

菊の花 ver.4.0 ST

フラボノイドにあることを10年にわたる研究の結果突き止めました。

3. 菊の花の機能性（１）痛風とキサンチンオキシダーゼ
痛風という言葉は，現代の日本人にとっては，耳になれた言葉です。痛風とは，血中の尿酸値が高くなることにより尿酸の針のような形の結晶ができ，関節の内面に付着し痛みがでる疾患です。
尿酸は新陳代謝によって細胞が壊れたときや，食事に含まれるプリン体から産生される一種の老廃物です。体内では，毎日一定の量の尿酸が作られ，一定の量が腎臓から排泄されるため，血液中あるいは体内の尿酸の量は，ほぼ一定に保たれています。
尿酸は血液や尿に「溶けにくい」という性質をもつため，産生と排泄のバランスが崩れて体内の尿酸が増えすぎると血液や尿などに溶けきれなくなり結晶化し，体内のいろいろなところにたまっていきます。

図 4．高尿酸血症・痛風のメカニズム
血液中に尿酸（血清尿酸値）が増え，7.0mg/dL を超えた状態のことを高尿酸血症といいます。多くの尿酸結晶は長期に体内に溜まると，痛風発作を引き起こすほか，尿路結石の原因となったり，腎障害を引き起こしたりします。また最近では，さまざまな研究から，高尿酸血症とメタボリックシンドロームとの強い関連性も指摘されています。高尿酸血症そのものに症状はありませんが，他の生活習慣病発症予防や動脈硬化予防の観点からも，放置してはならない疾患です。
現在，日本の痛風患者数は約 50 万～60 万人で，さらに「痛風予備群」といわれる高尿酸血症（血清尿酸値 7.0mg/dL 以上）の患者数は約 300 万～500 万人いるとも推計されています。厚3菊の花 ver.4.0 ST

生労働省「国民生活基礎調査」により，痛風予備軍は全国に 500 万人で，年々増加傾向にあります。
痛風患者(通院者)数の推移

(万人)

100

90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
1986

1989

1992

1995

総数

男性

1998

2001

2004

女性

厚生労働省大臣官房統計情報部編「国民生活基礎調査」1986, 1989, 1992, 1995, 1998, 2001, 2004,
箱田雅之「我が国における高尿酸血症・痛風の疫学」「日本臨床」2008-4より

図 5．1986 年から 2004 年まで痛風患者（通院者）数の推移
痛風の原因物質である尿酸は体内新陳代謝より産生されたプリン体と食事由来のプリン体から作られています。痛風予防の一環として，プリン体含有量の少ない食事をお勧めします。図 6は，主な食品中およびアルコール類のプリン体の含有量を示します。
種

肉

類

魚介 類

野菜・穀物

魚卵

プリン体
mg/100g

別アルコール飲料

プリン体(mg/100mL)Alc %鶏肉のレバー

312

0

20-35

牛肉のレバー219

蒸留酒 ウイスキー

0.1

40

鶏もも肉

122

ブランデー

0.4

40

煮干し

746

日本酒

1.2

15

カツオ

211

ワイン

0.4

15

クルマエビ

195

一般 (3種)4.4 – 6.9

5

マイタケ

98.5

地ビール (11種)

6.8 – 16.6

5

大豆

172

発泡酒 (4種)

2.8 – 3.8

5

納豆

113

プリン体カット

0.1

5

タラコ

120

2.8 – 13.0

<1

イクラ

15

11.6

10

（ウィキペデイア プリン塩基より）

焼酎

醸造酒

ビール

低アルコール (4種)

紹興酒

（藤森新「高尿酸結晶・痛風患者の生活指導」「治療」 Vol.88, No.11 2006）

図 6．主な食品中およびアルコール類のプリン体含量4

菊の花 ver.4.0 ST

1) キサンチンオキシダーゼ阻害作用（in vitro）

100

100
80

60
40
20
0
1

3

10

30

100

ｱﾛﾌﾟﾘﾉｰﾙ-20
抗痛風医薬品

菊の花エキス （μg/mL） （10μg/mL）

キサンチンオキシダーゼ抑制率（％）

キサンチンオキシダーゼ抑制率 （％）

痛風の原因物質は尿酸であり，血中尿酸値を下げれば，痛風の発作リスクは低減されると考えられます。そこで，実験用に作製した菊の花エキス（以下，菊の花エキス）の痛風予防効果について，尿酸産生酵素であるキサンチンオキシダーゼに対する抑制作用を検討しました。その結果，図 7 に示すように，菊の花エキスは 3～100μg/mL の濃度において，生体内尿酸合成酵素であるキサンチンオキシダーゼの活性を濃度依存的に抑制しました。また，菊の花エキスの主成分であるルテオリンは 1～100μg/mL の濃度において，濃度依存的にキサンチンオキシダーゼの活性を抑制しました。陽性対照としての高尿酸血症を改善する薬であるアロプリノー
ル(Allopurinol)は 10 μg/mL の濃度においてキサンチンオキシダーゼの活性を約 95％抑制しま
した。

80
60
40
20

0
1

3

10

30

100

ｱﾛﾌﾟﾘﾉｰﾙ-20

ルテオリン（μg/mL）

抗痛風医薬品（10μg/mL）

図 7．菊の花エキスおよびその主成分ルテオリンのキサンチンオキシダーゼ抑制作用【実験方法】
96 穴マイクロプレートに，サンプル溶液およびキサンチンオキシダーゼ（0.01 unit/ｍＬ）溶液を加え、25℃で 15 分間処理を行った。その後，キサンチン溶液（150μM）を加え、更に 25℃で 30 分間反応を行った。塩酸（１N）を添加して反応を停止させた後、マイクロプレートリーダーを用い 290nm における吸光度を測定した。
尿酸量は，キサンチンオキシダーゼ存在下の吸光度からキサンチンオキシダーゼ非存在下の吸光度を差し引いて求めた。
なお，キサンチンオキシダーゼ阻害活性は次式より求めた。
キサンチンオキシダーゼ阻害活性（％）＝｛1－（被検物質（サンプル）の尿酸量／溶媒対照の尿酸量） ｘ 100

2) 痛風ラットモデルの足浮腫抑制作用（in vivo）
尿酸結晶により誘発した足浮腫痛風ラットモデルを用いて，菊の花エキスおよびその主成分ルテ
オリンの抗炎症作用を検討した。図 8 に示すように，対照群ラットは尿酸結晶投与 24 時間後，足の浮腫がピークになりました。ルテオリン（40mg/kg）は 24 時間後に有意（P<0.05）に足の浮腫を抑制しました。菊の花エキス（50 mg/mL）は 2 時間目から足浮腫の抑制傾向を示しました。一方，陽性対照として抗炎症薬のインドメタシン（5 mg/mL）は，24 および 48 時間後に有意に足の浮腫を抑5

菊の花 ver.4.0 ST

制しました。図 9 は痛風ラットモデルの足浮腫の様子と尿酸結晶の写真を示します。
35

尿酸結晶対照群25

尿酸結晶＋菊の花エキス50mg/kg

20

浮腫率(%)

生理食塩水対照群

30

尿酸結晶＋純品ルテオリン40mg/kg

尿酸結晶＋インドメタシン5mg/kg

15
10
5

P<0.050-5P<0.01
P<0.05

-10
0

2

6

24

48

時間（H)

図 8．痛風ラットモデルの足浮腫抑制作用【実験方法】
5 週齢の雄性ラットに 1 週間菊の花エキスまたはルテオリンを投与した後，尿酸結晶を後足に注射し，痛風モデルを作製しました。足の体積を経時的に測定し，その浮腫率を算出して，尿酸結晶対照群と比較した。

図 9．痛風ラットモデルの足浮腫と尿酸結晶の写真

3) ヒト臨床試験3-1）オープン試験
菊の花エキス（ルテオリン含量 20％以上）を継続摂取した際の血中尿酸値および安全性関連の各

6

菊の花 ver.4.0 ST

種血中パラメーターに及ぼす作用を調べました。
社内男性ボランティア7名（尿酸値6.8～7.9 mg/dL）に対し，菊の花エキス（50mg/カプセル/日，ルテオリン 10 mg 含有）を 28 日間自由摂取させ，摂取前後の血中尿酸値およびその他のパラメーターを比較しました。
目的評価項目：尿酸値
安全性評価項目：
総ビリルビン，血清総タンパク，アルブミン，A/G 比，ALP，AST（GOT），ALT（GPT），LD（LDH），γ-GTP，総コレステロール，中性脂肪，リン脂質，遊離脂肪酸，LDL コレステロール，
総コレステロール，HDL コレステロール，尿素窒素，クレアチニン，尿酸，ナトリウム，カリウム，
クローム，血糖，白血球数，赤血球数，ヘモグロビン，ヘマトクリット値，MCV，MCH，MCHC，
血小板
血液検査機関：株式会社ファルコバイオシステムズ
摂取前後の血中尿酸値を比較した結果，図 10 に示すように，７名被験者の血中尿酸平均値は摂取前の異常値の 7.3 mg/dL（異常値）から摂取後の 7.0 mg/dL（正常値の上限値）まで下がりました。7
名被験者中，5 名の尿酸値が下がりました。さらに，その内，4 名の尿酸値は正常範囲以内に収まりました。もともと尿酸値が正常範囲内の 1 名（6.8 mg/dL）において摂取前後の変動はみられません
でした。
その他の血中パラメーターについては，赤血球の有意な減少がみられました。しかし，その変動は正常範囲以内の変化で，有害な影響ではないと判断しました。また，カプセル摂取期間中，有害事象および菊の花エキス摂取に起因すると思われる副作用の発生は認められませんでした。したがって，菊の花エキスの摂取（１ヶ月）により血中尿酸値降下作用が認められ，有害事象の発生は見られないことが明らかになりました。

血中尿酸値の変動
9.0
血中尿酸値 (mg/dL)

A

B

8.0

C
D
E

7.0

F

G
平均

6.0
摂取前

摂取後（1ヶ月後）

図 10．菊の花エキス摂取前後の血中尿酸値の変動
表 1．菊の花エキスの安全性に関する血中各種パラメーターに及ぼす影響（平均±SD）7

菊の花 ver.4.0 ST

検査項目

摂取前

摂取１ヶ月後基準値

総ビリルビン
総蛋白
アルブミン
A/G比
AST(GOT)
ALT(GPT)
ALP
LD（ＬＤＨ）
γ ｰＧＴＰ
LDL-ｺﾚｽﾃﾛｰﾙ
総コレステロール
中性脂肪（TG）
リン脂質
遊離脂肪酸
HDL-ｺﾚｽﾃﾛｰﾙ
ナトリウム
クロール
カリウム
尿素窒素
クレアチニン

0.5±0.2
7.5±0.4
4.6±0.3
1.7±0.2
23.1±5.528.7±12.0
208.7±51.6
183.1±13.8
47.7±36.1
121.1±32.9
200.7±30.8
106.7±59.2
221.0±22.3
0.56±0.23
63.3±16.4
143.9±0.7
102.9±1.8
4.1±0.3
13.7±2.9
0.9±0.2

0.6±0.2
7.5±0.3
4.7±0.2
1.7±0.2
20.4±4.526.0±8.6
211.3±48.1
179.7±17.5
51.9±42.0
124.1±34.1
208.6±30.1
129.4±83.6
229.7±17.5
0.59±0.16
64.0±16.7
145.1±1.2
103.1±2.0
4.0±0.3
13.5±3.1
0.9±0.2

0 . 2 ～1 . 2
6 . 5 ～8 . 3
3 . 8 ～5 . 3
1 . 1 ～2 . 3
8 ～3 84 ～4 31 1 0 ～3 5 4
1 2 1 ～2 4 5
8 6 以下7 0 ～1 3 9
1 3 0 ～2 1 9
3 0 ～1 4 9
1 5 0 ～2 6 0
0 . 1 3 ～0 . 7 7
4 0 ～7 7
1 3 5 ～1 5 0
9 8 ～1 1 0
3 . 5 ～5 . 3
8 . 0 ～2 2 . 0
0 . 6 1 ～1 . 0 4

m g/ dL
g/ dL
g/ dL

単位

尿酸

7.3±0.4

7.0±0.5

3 . 6 ～7 . 0

グルコース
HbA1c NGSP
ケトン体定量
白血球数
赤血球数
ヘモグロビン量
ヘマトクリット値
MCV
MCH
MCHC
血小板数

89.6±10.3
5.4±0.428.3±24.1
54.1±15.0
519.4±28.9
15.7±0.547.5±1.8
91.6±4.230.2±1.8
33.0±0.825.2±3.493.3±6.0
5.2±0.2
24.6±14.8
58.0±9.9502.4±28.0
15.2±0.6
46.6±1.492.9±4.1
30.4±1.6
32.7±0.5
24.5±3.3

6 0 ～1 0 9
4 . 6 ～6 . 2
7 4 以下m g/ dLm g/ dL%mm o l/ L

3 9 ～9 8

×1 0 2 / mL

4 2 7 ～5 7 0
1 3 . 5 ～1 7 . 6
3 9 . 8 ～5 1 . 8
8 2 . 7 ～1 0 1 . 6
2 8 . 0 ～3 4 . 6
3 1 . 6 ～3 6 . 6
1 3 . 1 ～3 6 . 2

×1 0 4 / mL
g/ dL
%
fL
pg
%
×1 0 4 / mL

U/ L
U/ L
U/ L
U/ L
U/ L
m g/ dLm g/ dLm g/ dLm g/ dLm Eq/ Lm g/ dLm Eq/ Lm Eq/ Lm Eq/ Lm g/ dLm g/ dL3-2）プラセボ対照二重盲検クロスオーバー比較試験
菊の花エキスを継続摂取した際の血中尿酸値に及ぼす作用について調べました。試験はプラセボ
対照二重盲検クロスオーバー比較試験にて 22 歳から 71 歳までの健常人男性の被験者 30 名を対象に行われました。被験者には「菊の花エキス (100 mg、ルテオリン 10 mg)含有ハードカプセル (KFE群)」もしくは 「賦形剤含有ハードカプセル (プラセボ群)」を 4 週間継続摂取して頂きました。また試験期間を通して，採血予定日に参加困難となった 4 名を除く 26 名 (各群 13 名)を試験参加被験者とし比較を行いました。
摂取前後の尿酸値の平均値及び標準誤差を比較した結果，表 2 に示すように，KFE 群では摂取前後において尿酸値が有意に低下しました (6.00→5.82 mg / dL)。一方，摂取前後における KFE 群とプラセボ群の群間比較においては有意な差は認められませんでした。
そこで高尿酸血漿・痛風の治療ガイドライン※より，血清尿酸値正常範囲 (7.0 mg / dL 以下)の中でも，初回採尿値が高めである被験者 (5.5 mg / dL 以上 7.0 mg / dL 以下)の被験者を抽出し層別解析を行いました。その結果，表 3 に示した変化量によるプラセボ群との群間比較において有意な尿酸値の低下が認められました。よって，菊の花エキスには継続的な摂取にて正常高値の尿酸値を低下させ，高尿酸血症のリスクを減らす可能性が考えられます。

8

菊の花 ver.4.0 ST

表 2. プラセボ及び KFE を 4 週間摂取させた時の血中尿酸値の変化
摂取前
尿酸値(mg / dL)

摂取後

変化量(Δ)

プラセボ

5.96

±

0.22

5.85

±

0.19

KFE

6.00

±

0.20

5.82

±

0.19

†

-0.11

±

0.11

-0.18

±

0.07

それぞれの数値は平均値±標準誤差を示している。有意差検定は，摂取前後の絶対値の比較および変化量の比較において，paired t-test を用いた。またプラセボ群と KFE 群の比較においても同様に
Unpaired t-test を用いた。摂取前後の有意差は†: p < 0.05 にて示した。
（n=26）
表 3. 初回採血時の尿酸値が 5.5 mg / dL 以上 7.0 mg / dL 以下の被験者における，プラセボ及び KFE
を 4 週間摂取させた時の血中尿酸値の変化
摂取前
尿酸値(mg / dL)

摂取後

変化量 (Δ)

プラセボ

5.91

±

0.19

6.09

±

0.16

0.18

±

0.15

KFE

6.18

±

0.21

5.98

±

0.17

-0.20

±

0.12

*

それぞれの数値は平均値±標準誤差を示している。有意差検定は，摂取前後の絶対値の比較および変化量の比較において，paired t-test を用いた。またプラセボ群と KFE 群の比較においても同様に
Unpaired t-test を用いた。群間の有意差は*: p < 0.05 にて示した。
（n=13）
参考文献：Hirano M., Takeda S., Hitoe S., Shimoda H. Luteolin-rich chrysanthemum flower extract suppresses
baseline serum uric acid in Japanese subjects with mild hyperuricemia. Integr Mol Med, 4(2):15(2014).一部改変※高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン 第 2 版 2012 年追補 ダイジェスト版(2) 睡眠改善作用
日本では実に 5 人に一人（全体の 20％）が不眠症に悩んでいるといわれています。特に現代社会
はストレス社会といわれ，様々なストレスによる不眠症は多いそうです。菊の花は，昔から民間薬として不眠症の治療に利用してきました。中国では，菊花を枕の中に入れて，睡眠改善の利用法があります。もう一つの利用法は菊花茶と蜂蜜と一緒に飲む方法です。
Kim らはペントバルビタール誘発したマウス睡眠モデルを用いて菊花のエタノール抽出物の睡眠改善作用を検討しました。マウスに菊花抽出物を経口投与 30 分後，ムッシモール（GABA 受容体
アゴニスト，睡眠薬）を投与 15 分後，ペンタバルビタールを 40 mg/kg の投与量で腹腔内に注射しました。その睡眠時間を測定すると，菊花抽出物（50, 100 mg/kg）において有意にマウスの睡眠時間を延長しました（図 11）。また，陽性対照のムッシモール群の睡眠時間も有意に延長しました。

9菊の花 ver.4.0 ST（鎮静麻酔薬）

ペンタバルビタール (40mg/kg, i.p.)

（分）
120

＊＊＊

＊＊＊

90

＊＊＊

60

30

0
Control

0.2

20

ムッシモール50

100(mg/kg)

菊花抽出物

（睡眠薬）

図 11．菊花エキスのペンタバルビタール誘発したマウス睡眠モデルに対する作用
P<0.005。Ref: J. W. Kim et al.，Evid Based Complement Alternat Med. 2011:109164 (2011)より改変。

＊＊＊：

また，マウスに菊花抽出物（100 mg/kg）およびペントバルビタール（40 mg/kg）を 3 日間投与後，マウス脳海馬内のグルタミン酸脱炭酸酵素（グルタミン酸デカルボキシラーゼ，GAD65）のタンパ
ク質発現をウェスタンブロットで分析しました。その結果，菊花抽出物は有意に GAD65 の発現を増加しました（図 12）。ペンタバルビタールはマウス脳海馬内の GAD65 の発現に影響を与えませんでした。菊花抽出物は脳内 GAD65 の活性を促進し，グルタミン酸から抑制性神経伝達物質である
GABA の合成を促進することで，睡眠時間延長の可能性が示唆されました。
ペンタバル
菊花抽出物
ビタール

GAD 蛋白質の発現を増加する
ことで，GABA 合成促進

GAD65相対発現率（GAPDHで補正）

Cont.

図 12．菊花抽出物のマウス脳内 GAD65
発現増加作用。＊：P<0.05 。Ref.: J. W.
Kim et al.，Evid Based Complement Alternat Med.
2011:109164 (2011)より改変

Cont.

ペンタバル
ビタール

菊花抽出物

10

菊の花 ver.4.0 ST

さらに，神経細胞培養を用いて，菊花抽出物は Cl-イオンが細胞外部から細胞内への流入量を増加させることが確認されました。Cl-イオンの流入により細胞の内側の電位はさらにマイナスが強くなり（過分極），神経活動が抑制されます。
以上の結果から，図 13 に示すように，菊花抽出物は脳内 GAD65 の活性を増加し GABA の合成を促進して，Cl-イオンの細胞内流入増加により神経活動が抑制され，睡眠時間延長効果を発揮することが考えられます。

グルタミン酸↓ GAD＋

菊の花エキスGABA(γ-アミノ酪酸)↑

Cl-

Cl-流入↑

神経活動抑制，睡眠延長
GAD：グルタミン酸脱炭酸酵素

図 13．菊花抽出物の睡眠延長のメカニズム(3) 皮膚基底膜保護による抗シワ・美肌作用
皮膚基底膜は表皮と真皮が接している部位で，表皮と真皮をつなぎとめる役割を果たしています。
またⅣ型コラーゲンは基底膜の基本骨格となり，フィブロネクチンなどの細胞外マトリックス成分と結合することで細胞同士を接着させ，表皮と真皮をしっかりつなぎとめ，スムーズに連鎖させながら，それぞれの動きをすこやかに保っています（図 14）。紫外線，酸化ストレスなどの刺激により，細胞外マトリックスの分解酵素である MMP-9 が産生されると，基底膜を破壊し，皮膚の老化やしわが引き起こされます。表 4 は基底膜付近の細胞外マトリックス成分をまとめています。
表 4．基底膜付近の細胞外マトリックス成分
成分名
定義および皮膚における役割
基底膜
表皮と真皮の接している薄い膜状構造，表皮の成長を制御し，皮膚の正常機能を維持します。
Ⅳ型コラーゲンたんぱく質の一つです。細胞外マトリクス成分で，基底膜構造の基本骨格です。
Ⅰ型コラーゲンたんぱく質の一つです。細胞外マトリクス成分で，真皮に多く存在します。
フィブロネクチン 糖たんぱく質で，接着分子です。細胞の接着，成長，移動，分化を促進します。
MMP-9
細胞外マトリックスたんぱく質成分の分解酵素，主にⅣ型コラーゲンを分解
します。
MMP-1
細胞外マトリックスたんぱく質成分の分解酵素，主にⅠ型コラーゲンを分解
します。

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菊の花 ver.4.0 ST

図 14．皮膚基底膜のイメージ図

1) フィブロネクチンおよびⅣ型コラーゲンの発現増加作用
菊の花エキスの皮膚基底膜に対する作用を検討するため，線維芽細胞（TIG-108）に菊の花エキスまたはルテオリンを作用させ，フィブロネクチンとⅣ型コラーゲンのタンパク発現量を調べました。その結果，フィブロネクチンの発現において，菊の花エキスは 10～100 μg/mL の濃度範囲
で，ルテオリンは 1，3μg/mL の濃度で発現促進作用が確認されました（図 15）。Ⅳ型コラーゲンの発現において，菊の花エキスは 10～100 μg/mL，ルテオリンは 1～100μg/mL の濃度範囲で発現促進作用が確認されました。
コントロールと比べ，菊の花エキスおよびルテオリンの添加によりフィブロネクチンまたはⅣ型コ
ラーゲンのバンドが濃くなり，タンパク質の発現量が増加されることを示します。

A：フィブロネクチンの発現増加作用

B：Ⅳ型コラーゲンの発現増加作用

図 15．菊の花エキスの線維芽細胞におけるフィブロネクチンおよびⅣ型コラーゲンの発現増加作用12菊の花 ver.4.0 ST【実験方法】
線維芽細胞（TIG-108，3×104 cells/mL）2 mL ずつ 6 穴プレートに播種し，3 日間培養後に 0.5%FCS 含
有培地に交換した。24 時間後にサンプルを添加して，さらに 24 時間培養した。細胞を回収後，ウェスタ
ンブロッティング法でフィブロネクチンおよびⅣ型コラーゲンの発現を調べた。

2) ルテオリンとアピゲニンの MMP-9 に対する抑制作用
Tahanian らはヒト血管内皮細胞培養を用いて，細胞刺激剤（PMA）添加により MMP-9（Ⅳ型コラーゲン分解酵素）産生促進を誘発しました。同時にルテオリンとアピゲニンなどフラボノイドの添加により，その産生促進に対する抑制作用を報告しています。
コントロールと比べ，ルテオリン，アピゲニンまたはフィセチンの添加により MMP-9 のバンドが濃度依存的に薄くなり，MMP-9 の分泌量の減少を示します。

Veh:溶媒のみ，Fis:フィセチン，Api:アピゲニン，Que:クエルシトリン，Lut:ルテオリン

図 16．ルテオリンとアピゲニンの MMP-9 に対する抑制作用
Ref.: E. Tahanian et al. Drug Design, Development and Therapy, 5: 299-309, 2011 より抜粋

図 16 に示すように，ルテオリン，アピゲニンおよびフィセチンは 3～100μM の濃度範囲で濃度依存的に細胞外マトリックス分解酵素の MMP-9 の分泌を抑制しました。また，30μM の濃度において，ルテオリン，アピゲニンおよびフィセチンは MMP-9 の mRNA の発現を抑制しました。同じフラボノイド類のクエルシトリンは抑制しませんでした。MMP-9 を抑制することにより，細胞外マトリックスのフィブロネクチンとⅣ型コラーゲンを保護できます。

3）ルテオリンおよびアピゲニンの MMP-1 に対する抑制作用
Hwang らはヒトケラチノサイト培養を用いて，UVA 照射により MMP-1（Ⅰ型コラーゲン分解酵素）産生促進を誘発しました。同時にルテオリンまたはアピゲニンを添加することにより，そのMMP-1 産生促進に対する抑制作用を報告しています。
ヒトケラチノサイトにおいて，UVA 照射により，細胞外マトリックス分解酵素の MMP-1 の発現は増加されました。ルテオリンとアピゲニンは 1，5 mM の濃度で，UVA 照射に対して MMP-1 の発現増加は有意に抑制しました（図 17）。また，非照射において，ルテオリンとアピゲニンは 5 mM の濃13

菊の花 ver.4.0 ST

度で MMP-1 の発現を抑制しました。MMP-1 は主にⅠ型コラーゲンを加水分解します。つまりコラー
ゲンを分解してしまいます。MMP-1 を抑制することにより，真皮に多く存在するⅠ型コラーゲンを保護し，皮膚の強さ，弾力性を維持できます。

図 17．ルテオリンとアピゲニンの MMP-1 に対する抑制作用
Ref.: Y. P. Hwang et al. J. Dermatol. Sci., 61(1): 23-31, 2011 より改変

4）女性ホルモン様作用
女性ホルモン（エストロゲン）の量に応じて増殖する細胞（MCF-7）を用いて，菊の花エキスとルテオリンの女性ホルモン様作用を調べました。その結果，菊の花エキス（10～100 μg/mL）とルテオリン（1～10 μg/mL）は，植物エストロゲンで知られるダイゼインとゲニステインのイソフラ
ボンと同様に，増殖作用を示しました（図 18）。この結果より，菊の花エキスとルテオリンは女性ホルモン様作用を有することが明らかになりました。
近年，フラボノイド類の変異原性が問題視されていますが，静岡県立大学の下位らは，数あるフラボノイド中でも最も抗酸化性が強く，しかも染色体異常を抑制するのは，ルテオリンであると報告しています（Shimoi K. et al., Carcinogenesis, 15(11):2669-2672(1994)）

図 18．菊の花エキスおよびルテオリンの女性ホルモン様作用14菊の花 ver.4.0 ST

エストロゲンは線維芽細胞に作用してフィブロネクチンの産生を促進することが知られています。菊の花エキスとルテオリンは女性ホルモン様作用が確認できたことから，フィブロネクチン産生に関与していると考えられます。

5）抗糖化作用内藤らは、牛血清アルブミンと還元糖の反応において、菊花は最終糖化産物である総 AGEs 生成及びカルボキシメチルリジン(CML)の生成を強く抑制したことが報告されています。 (Naito K. et al.,Food Chem., 15 (10) : 854-859 (2009))

6）ヒト臨床試験(塗布)菊の花エキスを含む混合物を 3%配合したローション(表 5 参照)を目尻へ継続塗布した際のシワ改善作用を調べました。社内ボランティアに対し、菊の花エキス配合ローションと 1,3-プロパンジ
オール配合ローション(コントロール)を 5 週間、朝晩の 2 回/day、左右の目尻へ塗布して頂きました。塗布試験前後のシワレプリカを採取し、シワ改善に関する以下のパラメーター(表 6)の結果を左右で比較しました。塗布試験後に使用感についてのアンケート調査も行いました。

表 5．各ローションの組成
組成

サンプル（%）

コントロール（%）

30%プロパンジオール
プロパンジオール
水

3
48.5
48.5

3
48.5
48.5

合計

100

100

菊の花エキス含有混合物
菊の花エキス-LC

表 6．シワ改善に関するパラメーター
シワ解析項目

シワ解析内容全体積率：：μ m3/m㎡×1/100

解析範囲内（10㎜×10㎜）の全溝の体積率、計算結果を100分の１で表示

シワ面積率：%

識別値：溝幅250μ m内のシワとして判定されたシワの面積率

シワ体積率：μ m3/m㎡×1/100 識別値：溝幅250μ m内のシワとして判定されたシワの体積率、計算結果を100分の１で表示
シワ最大幅：μ m

シワとして判定されたシワの中で最大の幅

シワ平均深度：μ m

シワとして判定されたシワの深さの総和をシワの数で割ったもの＜測定機器：ASA-03RXD(アサヒバイオメッド製)

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エイキット株式会社 調べ＞

菊の花 ver.4.0 ST

塗布試験前後のシワ改善に関する各パラメーターにおいて、試験前を 100%として塗布５週間後と比較した結果、図 19A, B に示すように、コントロールローションを継続塗布した左目尻より、
菊の花エキス含有混合物配合ローションを継続塗布した右目尻でシワの減少が確認されました。採取したシワレプリカ画像からも右目尻で深いシワの改善、細かいシワの改善が確認できました。

【ボランティア 1】

試験前
＜左目尻＞
1,3-プロパンジオール配合
ローション

＜右目尻＞
菊の花エキス-LC 配合

菊の花エキス含有混合物
ローション
配合ローション

16

5 週間後

菊の花 ver.4.0 ST

図 19A．菊の花エキスのシワ改善効果【ボランティア 2】

試験前
＜左目尻＞
1,3-プロパンジオール配合
ローション

＜右目尻＞

菊の花エキス含有混合物
菊の花エキス-LC 配合
配合ローション
ローション

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5 週間後

菊の花 ver.4.0 ST

図 19B．菊の花エキスのシワ改善効果
図 20 は、継続塗布試験終了後のアンケート調査の結果です。各質問項目において、コントロー
ル塗布の左目尻より菊の花エキス含有混合物配合ローション塗布の右目尻で評価が高くなりました。
また、「保湿力があった」などの意見も多数頂き、発疹・カユミなどの異常も現れませんでした。

図 20．菊の花エキス継続塗布試験 アンケート調査結果

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制定日 2014 年 5 月 21 日
改訂日 2017 年 10 月 10 日

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