第4回難病ゲノム班会議
2023年9⽉25⽇

国際共同研究によるデータ利活⽤の実際
鎌⾕洋⼀郎

東京⼤学新領域創成科学研究科
1留学中の研究のご紹介です

ジャン・ドセ財団 ヒト遺伝⼦多型研究センター（CEPH）
フランス・パリの研究所。1984年にノーベル賞科学者ジャン・ドセ博⼠により設⽴
アメリカ・ユタ州で集められた40家族のDNAを保管。世界中の研究者にDNA検体や、そこから取得したゲノムデータを提供。この検体は、多くの希少遺伝性疾患の原因遺伝⼦を発⾒した連鎖解析のための遺伝マーカー作成や、HapMap計画（Nature 2003）や1000⼈ゲノム計画（Nature 2009）に⽤いられ、疾患遺伝⼦研究の主要な駆動⼒となった。
現在はアメリカ・コリエール研究所でも保管・提供している。
このCEPH 40家族のゲノムデータは世界中の⼈々が無料で取得できる。しかし提供者に不利益が⽣じたという報告は知られていない。
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頸部動脈乖離• 何らかの理由で⾸のあたりの動脈が破けてしまう病気• 発症の平均年齢は44歳• 10万⼈あたり2.6〜3.0⼈/年発症する希少疾患で、若い⼈に起こる脳梗塞の主要な原因• ⾎管性エーラス・ダンロス症候群、マルファン症候群、⾻形成不全症、ロイス・ディーツ症候群を原因とすることがあるが、ほとんどの場合は原因不明• ⼆つの主なタイプ• 内頸動脈乖離：⾸の前⽅に2本ある内頸動脈が乖離• 椎⾻・脳底動脈乖離：⾸の後ろ側の1本の動脈が乖離• ⽇本ではこのうち頭蓋内椎⾻動脈解離が欧⽶と⽐べて多い

Debe$e, Int J Stroke 20093

CADISPコンソーシアム

CADISP-1:942 人 / 9,259 対照者

CADISP-2:451 人 / 5,157 対照者

欧⽶各地のDNA検体をフランス国⽴ジェノタイピング・センターに送付、DNA検査
また、フランス国⽴ジェノタイピング・センターの持つDNAデータを対照者として利⽤Debette, Kamatani et al. Nat Genet 2014; 47: 78-83.

4ゲノムデータから、⾃分の属する集団はわかる(Heath et al. EJHG 2008のデータを利⽤して作成）

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対照者の選択

Principal
component scores of CADISP samples (cases in red and controls in blue) are plotted on European reference samples (in grey) from genotype
ゲノムデータから、どこの国の⼈かがわかる
repository data of the Centre National de Genotypage (CNG), Evry, France. The population labels on the plots are derived from this reference database: 1,0
それを利⽤して、同じ地域で頸動脈乖離を発症した⼈としていない⼈のゲノムデータを⽐較
Belgium;
2, Croatia; 3, Czech Republic; 4, France; 5, Germany; 6, Greece; 7, Hungary; 8, Ireland; 9, Italy; 10, Norway; 11, Poland; 12, Romania; 13, Russia; 14,6Slovakia; 15,Kamatani
Spain; 16, Sweden;
UK.Genet
In the CADISP-1
is a distinct case / control cluster at the right that consists of Finnish samples, which wereDebeCe,et al.17,Nat
2014;plot
47:there78-83.

研究の結果感受性遺伝⼦PHACTR1を発⾒

頸動脈乖離になりやすい
線維筋性異形成になりやすい (PLoS Genet 2016）
⽚頭痛になりやすい（Nat Genet 2013）

14番染⾊体の12,903,957⽂字⽬…CATATAAAA A TAGCTTAAA…
…CATATAAAA T TAGCTTAAA…

⼼筋梗塞になりやすい（Nat Genet 2009）
脳梗塞になりやすい (Nat Genet 2012）

DebeCe, Kamatani et al. Nat Genet 2014; 47: 78-83.

7研究の結果AiPS細胞などを⽤いた研究により、発⾒した個⼈間のDNA配列の違い（バリアント）は、DNA配列上で60万⽂字離れた場所にあるEDN1遺伝⼦に影響することがわかった（エンハンサー効果）

T

Gupta et al. Cell 2017; 170: 522-33.
EDN1とは？
エンドセリンというタンパク質の設計図。エンド
E
A/A
G/G
セリンは、柳沢正史先⽣が⼤学院⽣の時に発⾒した。A/A
G/G
エンドセリンは⾎管を縮める因⼦。

CA

250

tpm

200
150
100
50

D

11EPIV

17

DH

GFO

1D

C

TB

RSI

A

C

TR

N

PH

ED

B

T5

⾎管を縮める物質の量を調節する設計図に個⼈差がある
それにより⾎管疾患のなりやすさが異なり、希少疾患の頸動脈乖離にも影響する
10F8まとめ• 頸動脈乖離症はまれなので、欧⽶各地の病院と患者さんの協⼒で取得したDNA検体をフランスの研究所に送付してDNA検査をした国際共同研究を紹介しました。
• さらに、同じ研究所でこれまで集めていたDNAデータを活⽤することで、「頸動脈乖離がある⼈とない⼈」を⽐較した遺伝解析を⾏うことができました。
• これらの努⼒により、エンドセリンという物質が様々な⾎管の病気の個⼈間のなりやすさの違いに影響することがわかりました。

9付録：脳動脈瘤ゲノム解析の経験
ヨーロッパ（オランダ、フランス、ポーランド、イギリス、ドイツ等）の17,358⼈、フィンランドの770⼈、アメリカ・カナダの1,456⼈の患者さんゲノムデータをオランダの研究施設（UMCユトレヒト病院）に集約集めることができない（ゲノムデータをオランダに送ることができない）ことになったのは2つの研究グループ
バイオバンク・ジャパンの2,662⼈
チャイナ・カドーリ・バイオバンクの1,011⼈
アメリカとヨーロッパは、研究のために国際的なゲノムデータのやり取りを積極的に⾏うことが可能な状況のようです。
•GWASCases•

17の脳動脈瘤関連遺伝⼦座を発⾒
Bakker, Kamatani et al. Nat Genet 2020; 52: 130313.

Controls

Data type•

European

5,116

17,358

Individual level•

Finnish

770

4,146

Individual level

•

USA

1,456

16,498

Individual level•

China Kadoorie BB

587

66,348

Summary stats•

Biobank Japan

2,662

164,009

Summary stats•

UK Biobank

1,011

476,229

Summary stats (Individual level)•

Total ind. level

7,342>30,000•

Grand total

11,602>700,000

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