解説

キラル分子を光学活性体として得る

第 3 の手法 DYASIN の開発
ラル分子を光学活性体として得る手法として，

河崎悠也・井川和宣・友岡克彦

これまでラセミ体の光学分割法やさまざまな不九州大学先導物質化学研究所

キ斉合成法が用いられてきた．最近，これら二つの手法に続く第 3 の手法として，DYASIN（ダイアシン）と称される新たな手法が開発された．

その過程には大きなエネルギーを要するので，概括的にはキラル炭素分子の立体化学は「熱的に安定」であり，「静的キラル分子」と称することができよう．そのようなキラル炭素キラル分子を光学活性体として調製することの重要性

分子を光学活性体として得るためには，これまで，①光学分割（ラセミ体の両エナンチオマーを分離する方法）もしくは，②不斉合成（立体選択的な結合形成により一方のエナンチオ現代社会において，キラル分子を光学活性体として調製すマーを過剰に合成する方法）のいずれかが用いられてきた（図ることの重要性は論をまたない．とくに医薬品などの生物活2）．なお光学分割は，i）直接もしくはジアステレオマーとし性分子は，エナンチオマー間で活性が異なる場合も多く，そたあとの分晶法や，ii）キラル固定相を用いたクロマトグラ

れゆえ「キラル分子由来の医薬品は両エナンチオマーの 1：1

フィー法などに，また不斉合成は，i）ラセミ体に対する結合混合物，すなわちラセミ体ではなく，単一のエナンチオマー

静的キラル分子アキラル分子（立体配置異性キラル分子）として製造して利用すること」が強く望まれている 1）．それらキラル医薬品をはじめとするさまざまなキラル分子を光学活性体として得るために，人類はこれまでに数多くの工夫をなし，膨大な努力を払ってきた 2,3）．

［ラセミ体］

静的キラル分子
重要なキラル分子の多くは「sp3 炭素原子の中心性不斉をもつ分子（キラル炭素分子）」であり，そのキラリティーは炭結合開裂
第 1 の手法

光学分割

第 2 の手法

不斉合成

素まわりの「立体配置の違い（conﬁgurational isomerism）」によって発現する（立体配置異性キラリティー）（図 1）．そのエナンチオマーの分割

立体選択的結合形成

一方のエナンチオマーを他方のエナンチオマーに変換するためには，炭素上のいずれかの結合を開裂して，また新たに結合を形成する必要がある．

［光学活性体］

図1

キラル炭素分子：立体配置異性キラリティー

24 化学 Vol.77 No.9（2022）

図2［光学活性体］

キラル分子の光学活性体調製法（従来法）

キラル分子を光学活性体として得る 第 3 の手法 DYASIN の開発
開裂とその後の立体選択的再構築を経る方法（通称：脱ラセミ化法．動的速度論的光学分割もこれに含まれる）と ii）アキラルな前駆体に対する立体選択的結合形成を経る方法，など

第 3 の手法 DYASIN

動的キラル分子（立体配置異性キラル分子）不適合適合に分類される．

動的キラル分子
キラル分子としてまずあげられるのは前述のキラル炭素分子だがそれに限るものではない．面不斉分子，軸不斉分子，らせん不斉分子などの立体配座の違い（conformational［ラセミ体］step 1
DYASIN＋不適合
外的キラル分子（OCS）

動的キラル分子isomerism）によるキラリティーをもつものも数多く存在す
4）．
る（立体配座異性キラリティー，図 3）

らせん不斉分子

静的キラル分子

図3軸不斉分子立体配座異性キラル分子

ラセミ化［光学活性体］
step 2立体特異的変換

面不斉分子

安定化

［光学活性体］

図4

適合
安定化

安定化

安定化

DYASIN の概要

図 4 にその概念図を示した（動的キラル分子や OCS は単純なかには立体配座変換のエネルギー障壁が比較的低く，一化モデルとして表した）．図 4 に示したように，動的キラル方のエナンチオマーから他方のエナンチオマーに容易に変化分子の一方のエナンチオマーが OCS と相性よく適合すれば，する分子も多い．それらは前述のキラル炭素分子とは対照的

それは OCS と強く相互作用して安定化され，相性の悪い（不に，「動的なキラル分子」と称することができよう．そのよう適合な）もう一方のエナンチオマーは系中でラセミ化して適な「動的なキラル分子」は，「簡単にラセミ化してしまう不安合するエナンチオマーとなり，総じて適合するエナンチオ定なキラル分子」と否定的に捉えられ，有機合成化学の観点マーが増加するという寸法である．筆者らはこの手法を「動からは「扱いづらく合成的価値は低い」と見なされることが多的 不 斉 誘 起 法〔dynamic asymmetric induction；DYASINかった．

（ダイアシン）〕」と名付けた．DYASIN は動的キラル分子内DYASIN の原理
これに対して筆者らは，動的キラル分子のキラリティーの特性を「不安定で儚い」という短所からではなく，「しなやか」という長所から捉え直してみた．「しなやか」であるならば外の結合回転に基づく立体配座変換であり，結合の開裂・形成という過程，すなわち反応を含まないので不斉合成とは一線を画す，光学分割，不斉合成に続く第 3 の手法である．

DYASIN の工夫的因子，たとえば共存するほかのキラル分子など周辺のキラOCS としてキラルポリマーなどの固体を用いるならば，ル環境からの影響を受けやすく，それによって立体化学がDYASIN 後に濾過するだけで光学活性な動的キラル分子を変化するのではないか，またそのような変化がうまく進めば， 単離できるので利便性が高い．具体的な操作は，「ラセミラセミ体から光学活性体が得られるのではないかと考えた 5）． 体の動的キラル分子を適切な溶媒に溶かし，それに固体のすなわち，ラセミ体の動的キラル分子に適切な光学活性キラOCS を混ぜて静置する．その後，OCS を濾別する」と至極

ル分子〔外的キラル因子（outer chiral source；OCS）〕を作用簡単である．また後述するが，DYASIN の実施には不斉合させると，両者の相互作用はエナンチオマー間で異なるため成法の多くの場合で必要とされていた特殊な反応環境（無水，に，熱力学的支配下での偏りが生じて光学活性な動的キラル不活性ガス雰囲気下，高圧，極低温など）を整える必要はなく，分子が得られるのではないか，という至極単純な発想である． 室温下，空気雰囲気下で簡便に行うことができる．なお，こ化学 Vol.77 No.9（2022） 25解説の DYASIN で得られた光学活性な動的キラル分子は，そのするのに要する時間）は，5 位に置換基をもつ 3a（R1 = Me，まま置いておくとラセミ化してしまい元の木阿弥となる．そR2 = H）の場合には約 10 か月（25 ℃）と長いが，6 位に置換こで，DYASIN 後に「得られた光学活性な動的キラル分子を基を導入すると短くなり，たとえば 3b（R1 = H，R2 = Me）

キラル炭素分子のような静的キラル分子もしくは準静的キラの場合は約 1.5 時間（25 ℃）である．また，環員数を一つ増ル分子に立体特異的に変換する」工程を組み合わせてキラリやした十員環ジアリルアミド 4 の光学純度の半減期は約 0.2ティーを固定化する．これにより多様な静的キラル分子を光秒（25 ℃）とごく短く，室温付近でその光学活性体を取り扱

学活性体として調製することができる．

うのは困難である．
筆者らはまず室温付近での光学純度の半減期が数十分程

DYASIN の実際 1：動的面不斉分子度の面不斉分子を用いて DYASIN を検討した．3c（R1 =先に筆者らは，中員環アルケン分子 A が動的キラル分子

H，R2 = C2H4OAc）を有機溶媒に溶かし，OCS としてさま6,7）．たとえば，九員環であることを見いだしている（図 5 a）

ざまなキラル分子を加えて光学純度の変化を観測した（図ジアリルエーテル 1 やジアリルアミド 2，またその Z-アル6 a）．検討した結果，OCS として岡本らが開発した糖鎖誘ケン部分をベンゼン環に変えた［7］o-シクロフェン類 3 はそ

導型ポリマー〔セルローストリス（4-メチルベンゾアート）；

こそこ安定な面不斉をもっており，室温下にエナンチオマーOCS1〕9a） を用い，室温下で約 1 日間作用させると，3c がを分離して光学活性体とすることができる．また，環化反応ほぼ単一のエナンチオマー（98％ ep）〔ep；enantiomericの立体化学を制御することによっても光学活性体を得ることpurity（主エナンチオマーのモル分率）〕として定量的に得らができる ．

れることを見いだした 5a）．このように DYASIN は，室温下，8）A の面不斉は，それらの最安定配座が環内の E-, Z- 二つ

空気雰囲気下に「ラセミ体の動的キラル分子を溶媒に溶かし，それに固体の OCS を混ぜて静置する．その後，OCS を濾a）R1別するだけで光学活性体が定量的に得られる」と単純・簡便

65RR2XAR1O1b）
NTs

3at1/2 = 約 10 か月

RXRNら実用的である．なお，DYASIN によって光学活性体となっ（S）-Aた動的キラル分子は，前述したようにキラル炭素分子などのRTsRR22N

Ts3b約 1.5 時間

また，用いた OCS は回収して何回でも再利用できることか
221である．DYASIN はセミグラムスケールで行うこともでき，

1X（R）
-AR

R21

静的キラル分子もしくは準静的キラル分子に立体特異的に変1NTsR23換すると，ラセミ化の心配がなくなる．A の変換は，分子間反応であれば環外から，分子内反応であれば環内で渡環的に，それぞれ立体特異的に進行する．たとえば 3c のエポキシ化は環外から，一方，アザ［2,3］-Wittig 転位は渡環的に進行して，それぞれ対応するキラル炭素分子に光学純度を低下させNTs

4約 0.2 時間

図 5 動的な面不斉をもつヘテロ中員環分子（a）， 光学純度の半減期（25 ℃ 下）の比較（b）ることなく変換することができる．
同 様 に し て OCS1 も し く は OCS2〔 ア ミ ロ ー ス ト リ ス（3,5-ジメチルフェニルカルバマート）〕9b）を用いた DYASIN
によって，面不斉分子 3d（R1 = H，R2 = CH2Cl）を 98％ ep，2a（R1 = H，R2 = I）を 91％ ep と，いずれも高い光学純度でのアルケンの π 面が互いに向かい合った（R）-A もしくはそ定量的に得ることに，またそれらを静的キラル分子へ立体特の鏡像異性体の（S）-A であり，かつまたそれら両配座間の相異的に変換することに成功した（図 6 b）．

互変換が十分に遅いために発現する．また，これら面不斉分子の立体化学的安定性はアルケン上の置換基〔とくに E-アDYASIN の実際 2：動的らせん不斉分子ルケン上の置換基（R1，R2）〕，環内のヘテロ原子（X），環員次にらせん不斉分子の例を示す．ラクトン 5，ラクタム 6数などによって大きく変化する（図 5 b）．たとえばアザ［7］が動的キラルであること，およびその変換反応などに関し

o -シクロフェン 3 の光学純度の半減期（t1/2：光学純度が半減ては宮野らのグループ 10），Bringmann らのグループ 11），古26 化学 Vol.77 No.9（2022）

キラル分子を光学活性体として得る 第 3 の手法 DYASIN の開発a）

動的面不斉分子［ラセミ体］b）
N
AcO

Ts

50：50
rac -3c（R）
-3c

N

Ts

N

Ts
OAc（S）
-3c

Ts

ClNI

rac -2a

rac -3d＋ 溶媒混合・放置・
濾過

step 1DYASIN

XO
O
XO

OCS2

OCS1

空気雰囲気下
O

OX

XO
O
XO

OX

O

O
XO

OCS1

O

OX

X = 4-メチルベンゾアート
セルロース誘導体

O
XO

OX
O

O
XO

XO

O

X = 3,5-ジメチルフェニルカルバマート
アミロース誘導体

回収・再利用N

動的面不斉分子［光学活性体］

AcO

NTsCl

（R）
-3c

定量的（98％ ep）
step 2立体特異的変換

OTs

N
I

（S）
-2a
定量的（91％ ep）

MeLi
CuCl•2LiCl

2 工程

OH

N

Ts

HN

7 工程

TsHN

80％
（98％ ep）

62％
89％（>96％ dp, 98％ ep） （>96％ dp, 98％ ep）

HO

N

Ts

図6Ts

OAc

O

静的
キラル分子
［光学活性体］（R）-3c
定量的（98％ ep）

n -BuLi

OTs

H

H

NO

リコラン

（>99％ ep）
（再結晶後）

3c の DYASIN と立体特異的変換（a），3d，2a の DYASIN と立体特異的変換（b）

田，菅，川端らのグループ 12） によって先駆的な研究がなさ

を OCS4〔セルローストリス（3,5-ジクロロフェニルカルバれている（図 7）．筆者らは 5，6 の置換基などについて工夫-7a が最高 94％ ep で得られマート）〕9c）を用いて行うと（M）を加えていくつかの類縁体を合成し，DYASIN を検討した．

ることを見いだした．さらにその変換により安定な軸不斉をその結果，rac-5a〔R = H，R = OSEM，SEM：2-（トリメ12Rチルシリル）エトキシメチル〕に OCS3〔セルローストリス（3,5-ジメチルフェニルカルバマート）〕9c）を作用させること

X

Yで（P）
-5a を 96％ ep で定量的に得ることに成功した（図 8） ．
5b）

DYASIN によって光学活性体として得られたラクトン 5a は，

YX

RRRXYR（P）

塩基性条件下にアルコールを作用させることで安定な軸不斉R（M）

Rをもつビナフチル分子 8a に立体特異的に誘導することがでOきる．
次にラクタム 6 について同様な DYASIN を検討したが，OO良好な結果は得られなかった．一方，ラクタム 6a（R = H）を適切な塩基性条件下でアシル化するとラクチム 7 が収率よ5く得られることを，また 7a（R = 2-ナフトイル）の DYASIN

図7R'N6ONR

R

7

動的らせん不斉をもつヘテロヘリセン分子

化学 Vol.77 No.9（2022） 27

解説たいと考えている．

動的らせん不斉分子［ラセミ体］

OO

rac-5astep 1DYASIN

ON

OSEM

R

謝辞：本研究の一部は科学研究補助金〔基盤（S）JP20H05677〕によって行われたものです．また，本研究で用いた糖鎖誘導型ポリマーは，
rac -7a（R = 2-ナフトイル）

OCS3OCS4

株式会社ダイセルよりご提供いただきました．ここに深謝いたします．本稿で紹介した研究成果は，九州大学先導物質化学研究所の上原和浩博士，阿野勇介博士，柏木 健博士，九州大学大学院総合理工学府の林 純一博士，小川浩平修士，守田涼汰修士，吉岡由香梨修士，上久保椋太修士，久米川裕太修士らとの共同研究によるものであり，

動的
らせん不斉分子［光学活性体］

OO
OSEM

（P）
-5a
定量的（96％ ep）
step 2立体特異的変換

準静的
キラル分子［光学活性体］

N1）MeMgBr
2）Boc2O
3）EtOMgBr
4）TFA

CO2Et

CO2Et

OH

OSEM

R

（M）
-7a
定量的（94％ ep）

EtOH, LiOH

（S）
-8a86％（96％ ep）

図8ONH2（R）-985％（94％ ep）

5a，7a の DYASIN と立体特異的変換もつビナフチル分子 9 を光学活性体として得ることにも成功した．
●
本稿では DYASIN の原理と実例をご紹介した．何よりもまず「光学分割や不斉合成以外にも光学活性体を得る手法がある」ことを，しかも「簡単に，定量的に行える」ことをご理解いただきたい．本稿で述べたように DYASIN は室温下，空気雰囲気下に簡便に行うことができる．流通系での実施も彼らの努力と才能に敬意を表します．

参考文献
1）E. Francotte, W. Lindner eds., “Chirality in Drug Research,” WileyVCH, Weinheim（2006）；K. Jó́zwiak et al. Ed., “Drug Stereochemistry
Analytical Methods and Pharmacology, Third Edition,” CRC Press, BocaRaton（2012）．2）H. B. Kagan, “La stéréochimie organique,” Presses『カガン有機立体化Universitaires de France（1975）〔邦訳：小田順一 訳，；原 昭二，首藤紘一，古賀憲司 共編，『モレキュラー・学』，化学同人（1981）〕
キラリティー
高次機能分子の開拓と創薬への展開をめざして（化学増刊 123）』，化学同人（1993）；E. L. Eliel, S. H. Wilen, “Stereochemistry of『有機立体化Organic Compounds,” Wiley, New York（1994）；豊田真司，学（シリーズ有機化学の探険）』，丸善（2002）；大木道則，『立体化学（第 4版）』，東京化学同人（2002）．3）J. D. Morrison, H. S. Mosher, “Asymmetric〔邦訳：井上雄
Organic Reactions,” Prentice-Hall, Englewood Cliffs（1971）
三，原田 馨 訳，『不斉合成』，東京化学同人（1973）；日本化学会 編，『不斉反；井上雄三，『不斉有機合応の化学（化学総説）』，学会出版センター（1974）
成
その体系的解釈』，化学同人（1977）；大塚斉之助，向山光昭 共編，『不斉合成と光学分割の進歩（化学増刊 97）』，化学同人（1982）；J. D. Morrisoned., “Asymmetric Synthesis, Vol.1-5,” Academic Press, New York（19835）．4）M. Ōki, “The Chemistry of Rotational Isomers,” Springer, NewYork（1993）；C. Wolf, “Dynamic Stereochemistry of Chiral Compounds:Principles and Applications,” RSC Publishing, Cambridge（2008）．5）
a）K. Igawa et al., Chem. Lett., 48, 726（2019）．b）Y. Kawasaki et al.,Chem. Commun., 58, 1605（2022）．6）K. Tomooka et al., J. Am. Chem.
Soc., 127, 12182（2005）；K. Tomooka et al., Org. Lett., 8, 963（2006）；
K. Uehara, K. Tomooka, Chem. Lett., 38, 1028（2009）；K. Tomooka et al.,J. Am. Chem. Soc., 133, 1754（2011）；K. Tomooka et al., Angew. Chem.
Int. Ed., 51, 10355（2012）；K. Tomooka et al., Chem. Eur. J., 20, 7598
（2014）．7）総合論文：友岡克彦，有機合成化学協会誌，75, 1001（2017）；
K. Igawa et al., Chirality, 34, 824（2022）．8）K. Tomooka et al., J. Am.
Chem. Soc., 132, 9232（2010）；K. Igawa et al., J. Am. Chem. Soc., 137,7294（2015）．9）a）Y. Okamoto et al., J. Chromatogr. A, 389, 95（1987）．
b）Y. Okamoto et al., Chem. Lett., 1987, 1958．c）Y. Okamoto et al., J.
Chromatogr. A, 363, 173（1986）．10）S. Oi et al., Chem. Lett., 22, 79（1993）．11）G. Bringmann et al., Liebigs Ann. Chem., 1994, 91．12）T.
Furuta et al., Org. Lett., 9, 183（2007）．

容易であり工業化にも適している．DYASIN の適用範囲は広く，対象となる動的キラル分子は無限にある．OCS も今回ご紹介した糖鎖誘導型ポリマーに限られるわけではなく，多様なキラル固体，たとえば天然由来のキラル高分子（タンパク質，DNA など）とその誘導体，また，人工キラル高分子（キラル小分子を固相担持したポリマー，らせんポリマーなど）など限りなく，動的キラル分子と OCS の組合せで幅広い展開が期待される．今後筆者らは，DYASIN の有用性を広げるとともに，その研究を通じて「キラル分子間の相互作用」や「キラル分子の立体化学制御」などの深淵な学理の探求に挑み

28 化学 Vol.77 No.9（2022）

かわさき・ゆうや ● 九州大学先導物質化学研究所特任助教，
2012 年九州大学大学院総合理工学府博士課程修了，＜研究テーマ＞
有機化学，有機合成化学，構造有機化学

いがわ・かずのぶ ● 九州大学先導物質化学研究所助教，2003 年

東京工業大学大学院理工学研究科博士課程修了，＜研究テーマ＞有機化学，有機合成化学，構造有機化学ともおか・かつひこ ● 九州大学先導物質化学研究所教授，1988

年慶應義塾大学大学院理工学研究科博士課程修了，＜研究テーマ＞
有機化学，有機合成化学，構造有機化学