新生児マススクリーニング
対象疾患等

診療ガイドライン
2015
編集

日本先天代謝異常学会

序 文

先天代謝異常症は基礎医学と臨床医学が密接に関係して発展してきた臨床医学である．
以前は先天代謝異常症の基礎的側面が強調され化学構造式・酵素名・代謝マップなどが解説書の記載のおもな部分を占めていたため，また先天代謝異常症が希少疾患であるため臨床家にとって非常に馴染みにくい分野であった．しかし，近年，診断法・治療法の進歩により先天代謝異常症は実地臨床に密接に関係するようになってきた．そこで日本
先天代謝異常学会では遠藤文夫前理事長が中心となり，日本先天代謝異常学会セミナー
を 2005 年以降，毎年開催するとともに，「症例から学ぶ先天代謝異常症」，「先天代謝異常症

Diagnosis at a Glance」，「引いて調べる

先天代謝異常症」を編集・発行し，実地

臨床医に対する先天代謝異常症の卒後教育を推進している．
また，先天代謝異常症に関する最近の大きな出来事は，2014 年から全国都道府県・政令指定都市においてタンデムマス・スクリーニングが開始されたことである．マススクリー
ニング対象疾患は従来の 6 疾患から 19 疾患に拡大され，パイロットスタディによると9,000 人出生に 1 人の割合で患者が同定されると報告されている．そして，新たな小児慢
性特定疾患治療研究事業制度と指定難病制度が 2015 年 1 月から実施されたことに伴い，これら対象疾患の診断・治療ガイドラインの作成が必須事項となってきた．
以上のような背景のもと本書が刊行されたので，各項とも基本的に疾患概要・診断基
準・マススクリーニングで疑われた場合の対応・診断確定後の治療・フォローアップ指針・成人期の課題で構成されている．まさに「新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン」のタイトルにふさわしく，そして時代に，かつ実地臨床に即した内容になっている．「新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2015」を実地臨床の場で活用していただくことによって患者の QOL が改善されていくことを願っている．
最後になりましたが本書を作成するにあたり，ご尽力いただきました執筆者の先生，
特に責任者である日本先天代謝異常学会診断基準・診療ガイドライン委員会委員長である深尾敏幸先生に深謝申し上げます．
2015 年 10 月
日本先天代謝異常学会

理事長

井田博幸

iii

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2015の発刊に際して
このたび，日本先天代謝異常学会において，新生児マススクリーニングに関連した
22 疾患の診療ガイドラインが作成され，出版の運びとなった．ご承知のように，難病制度は大きく変わった．2015 年 7 月 1 日からは，新しい難病制度のもとで，先天代謝異常症の多くが指定難病に新たに追加された．指定難病制度では，対象疾患は成人に達した患者への医療費補助が行われる．フェニルケトン尿症，尿素サイクル異常症，メチルマロン酸血症など，小児期に発症する多くの先天代謝異常症があらたに指定された．
これにより研究のより一層の推進が期待されるとともに，これまで費用の点から成人期に達した患者の診療が制限されていた部分も解消される．
日本先天代謝異常学会では作成した新しい診療ガイドライン，重症度分類の制定等の研究成果がこの指定に生かされた．その経緯は，まず先行して，日本先天代謝異常学会
で深尾敏幸理事を中心としてガイドライン委員会が立ち上げられ，診断基準およびガイ
ドラインの作成が始められた．これには多くの会員が委員として参加し，多種類の先天代謝異常症の診断・治療ガイドラインの作成が同時に進められてきた．診断基準の作成から始まり，およそ 5 年間の研究と作業が行われ，その成果は膨大なものとなった．このような学会での取り組みとともに，平成 24 〜 25 年度厚生労働科学研究，研究奨励分野「新しい新生児代謝スクリーニング時代に適応した先天代謝異常症の診断基準作成と治療ガイドラインの作成および新たな薬剤開発に向けた調査研究」（主任研究者：遠藤文夫），平成 26 〜 27 年度厚生労働科学研究，領域別基盤研究分野「新しい先天代謝異常症スクリーニング時代に適応した治療ガイドラインの作成および生涯にわたる診療体制の確立に向けた調査研究」（主任研究者：遠藤文夫）でも，ガイドラインの作成の基礎となる調査研究を行ってきた．そして日本先天代謝異常学会において井田博幸理事長のもとで，学会および研究班の研究成果を生かして，難病対策に用いられている診断基準，
重症度分類が制定された．そのうえで今回のガイドラインが作成され，出版の運びになったわけである．
先天代謝異常症はどれをとっても超希少疾患であり，欧州あるいは米国においても，
診療ガイドラインの作成は順調には進んでこなかった．最も頻度の高い疾患であるフェニルケトン尿症，あるいは尿素サイクル異常症においても，この数年で初めてガイドラ
インといえるものが公開された．私は欧州における尿素サイクル異常症および有機酸血症のガイドラインの作成会議にも参加し，その作業をともにしてきたが，多額の予算，
何年にもわたる会議を経て，その作成に至っている．にもかかわらず，エビデンスレベ
ルの高い項目は極めて限られている．とりわけ治療の部分では，まことに残念ながら，

iv

一部の疾患を除いては，満足のいく治療の成果は出ているとはいえない．これはひとえに疾患の希少性によるものである．わが国におけるガイドラインの作成においても，上述の欧米のガイドラインの記載に準じて，エビデンスレベル重視の診療ガイドラインにはなっていない．
先天代謝異常症に対する治療薬の開発は，国内ではなかなか進んでこなかった．平成16 〜 18 年度厚生労働科学研究費補助金医薬品・医療機器等レギュラトリーサイエンス
総合研究事業「小児等の特殊患者群に対する医薬品の有効性，安全性情報の収集とそれらの情報に基づくリスク評価・管理手法に関する研究」（松田一郎班長）において，先天代謝異常症の治療薬についても取り上げられた．その研究において『先天代謝異常症
関連領域における適応外使用医薬品および国内未承認薬医薬品のプライオリティリス
ト』は本学会理事である東北大学（当時）の大浦敏博先生を中心としてまとめられた．
このなかで，10 数種類の薬剤が優先的に開発しなければならない薬剤としてリストアップされ，このなかで取り上げられたビオプテリン，ニチシノン，ベタイン，システアミン，
フェニル酪酸ナトリウムなどの開発が進んだ．しかし，いまだに開発のめどが立っていない薬剤もある．先天代謝異常症の分野では疾患特異的な治療薬は数少なく，また国内での開発も遅れていることは，ガイドラインを作成するうえで大きな課題として認識されている．
このような課題はあるものの，最近では，マススクリーニングを中心として診断法は大きく進歩し，治療法は少しずつ改良され，成人後も健やかに生活できる患者も増えてきている．これには薬物治療だけでなく，移植医療などの発展が大きく寄与している．
その一方で，成人に達した患者の生活の質は満足いくものではない．平成 23 年に実施された平成 23 年度厚生労働科学研究「小児慢性特定疾患のキャリーオーバー患者の実態とニーズに関する研究」によれば，小児慢性特定疾患治療研究事業受給者であった
20 歳以上の患者の成人後の就労状況をみると，就労している人は全体の 51% にしかなっていない．現在，上記の厚生労働省班研究においても成人期の先天代謝異常症患者の治療と生活の質の改善についての研究を行っているが，成人期に十分な治療体制とよりよい生活の質を達成するには治療，診療体制，生活支援など多岐にわたって様々な改善が必要であり，患者の生活の質が一般の成人と変わりなくなったときに初めて，少しの達成があったといえるのではないかと思う．

v

そのような努力があり，ここに日本先天代謝異常学会のガイドラインが出版されることの意義は大変重要なものがあると考える次第である．小児科医，内科医，その他関係する医療従事者の皆様，さらには行政などで難病の担当をされている専門職の皆様には，このガイドライン集を診療，教育，研修などにおおいに役立てていただきたいと思う．ただ，難病対策からみると，先天代謝異常症のなかのごく一部が難病指定されたにすぎない．まだ難病指定を受けていない疾患のほうが多い状況である．さらに多くの疾患でのガイドラインの作成が求められている．ガイドライン作成委員会では，今後もさらに疾患ごとのガイドラインの作成を進めるとともに，今回作成されたガイドラインの改定も進めていくことになる．これについても皆様方のご指導，ご鞭撻，ご協力をお願い申し上げる．最後に，このガイドラインによって，患者様方がよりよい診療を受けられ，より長く健やかな生活が送れることを，心から希望いたします．
2015 年 10 月
日本先天代謝異常学会

前理事長

厚生労働科学研究費補助金難治性疾患克服研究事業「新しい先天代謝異常症スクリーニング時代に適応した治療ガイドラインの作成および生涯にわたる診療体制の確立に向けた調査研究」班

班長

熊本大学大学院生命科学研究部小児科学分野

教授

遠藤文夫

vi

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2015
日本先天代謝異常学会診断基準・診療ガイドライン委員会
委員長
深尾

敏幸

岐阜大学大学院医学系研究科小児病態学

副委員長
窪田

満

国立成育医療研究センター総合診療部

奥山虎之

国立成育医療研究センター臨床検査部「新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2015」
作成に携わった委員（50 音順）
伊藤

哲哉

大竹

明

埼玉医科大学医学部小児科

窪田満

国立成育医療研究センター総合診療部

小林弘典

島根大学医学部小児科

小林正久

東京慈恵会医科大学小児科学講座

坂本

修

清水

教一

但馬

剛

広島大学大学院医歯薬保健学研究院小児科学

中村公俊

熊本大学大学院生命科学研究部小児科学分野

藤田保健衛生大学医学部小児科

東北大学大学院医学系研究科小児病態学分野
東邦大学医療センター大橋病院小児科

長谷川有紀

島根大学医学部小児科

濱崎

考史

大阪市立大学大学院医学研究科発達小児医学分野

深尾敏幸

岐阜大学大学院医学系研究科小児病態学

福田冬季子

浜松医科大学小児科

村山圭

千葉県こども病院代謝科

青木継稔

東邦大学名誉学長

遠藤文夫

熊本大学大学院生命科学研究部小児科学分野

大浦敏博

仙台市立病院小児科

小国

弘量

東京女子医科大学小児科

呉繁夫

東北大学大学院医学系研究科小児病態学分野

新宅治夫

大阪市立大学大学院医学研究科発達小児医学分野

杉江秀夫

常葉大学保健医療学部

高柳正樹

帝京平成大学地域医療学部看護学科

中島葉子

藤田保健衛生大学医学部小児科

ガイドライン作成協力者（50 音順）

青天目

信

大阪大学大学院医学系研究科小児科学

西野

一三

羽田

明

松本

志郎

熊本大学医学部附属病院総合周産期母子医療センター

山口清次

島根大学医学部小児科

国立精神・神経医療研究センター神経研究所疾病研究第一部
千葉大学大学院医学研究院公衆衛生学

vii

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2015

目

序

次

文

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2015の発刊に際して

井田博幸

iii

遠藤文夫

iv

本書で使用される略語一覧
ガイドライン作成にあたって

1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14

viii

x

深尾敏幸

xiii

代謝救急診療ガイドライン

2フェニルケトン尿症および類縁疾患

8

メープルシロップ尿症

17

ホモシスチン尿症（シスタチオニンβ合成酵素欠損症）

25

シトリン欠損症

33

尿素サイクル異常症

41

メチルマロン酸血症

50

プロピオン酸血症

62

イソ吉草酸血症

73

HMG―CoA リアーゼ欠損症

81

メチルクロトニルグリシン尿症

88

複合カルボキシラーゼ欠損症

97

β―ケトチオラーゼ欠損症

105

グルタル酸血症 I 型

113

15
16
17
18
19
20
21
22

23

グルタル酸血症 II 型

122

極長鎖アシル―CoA 脱水素酵素（VLCAD）欠損症

130

三頭酵素（TFP）欠損症

139

中鎖アシル―CoA 脱水素酵素（MCAD）欠損症

147

全身性カルニチン欠乏症（OCTN―2 異常症）

155

カルニチンサイクル異常症

164

ガラクトース血症

174

糖原病

181

22―1 肝型糖原病

181①糖原病 I 型，III 型，VI 型，IX 型

183②糖原病 IV 型

190③ Fanconi―Bickel 症候群（糖原病 XI 型）

191

22―2 筋型糖原病

194

22―3 その他の糖原病

197①糖原病 0a 型（肝グリコーゲン合成酵素欠損症）

197②糖原病 0b 型（筋グリコーゲン合成酵素欠損症）

198

22―4 糖新生異常症 フルクトース―1, 6―ビスホスファターゼ（FBPase）欠損症

200

Wilson 病

202

索 引

211

遺伝子の表記方法
本書では，遺伝子はイタリック表記としている．

ix

本書で使用される略語一覧

略語

x

和文

欧文

ACC

アセチル CoA カルボキシラーゼ

acetyl CoA carboxylase

AD/HD

注意欠陥 / 多動性障害

attention deficit hyperactivity disorder

ARG 1

アルギナーゼ I

arginase 1

AS

アシル CoA 合成酵素

acyl CoA synthetase

ASL

アルギニノコハク酸リアーゼ

argininosuccinate lyase

ASS

アルギニノコハク酸合成酵素

argininosuccinate synthetase

BCAA

分枝鎖アミノ酸

branched chain amino acid

BCAT

分枝鎖アミノ酸アミノトランスフェラーゼ

branched chain amino acid transaminase

BCKA

分枝鎖ケト酸blanched chain keto acid

BCKAD

分枝鎖ケト酸脱水素酵素

branched chain keto acid dehydrogenase

BH4テトラヒドロビオプテリン

tetrahydrobiopterin

CACT

カルニチンアシルカルニチントランスロカーゼ

carnitine acylcarnitine translocase

CBS

シスタチオニンβ合成酵素

cystathionine β synthetase

CDSP

全身性カルニチン欠乏症

carnitine deficiency, systemic primary

CHD

持続血液透析

continuous hemodialysis

CHDF

持続血液ろ過透析

continuous hemodiafiltration

CoA

コエンザイム A

coenzyme A

CPS 1

カルバミルリン酸合成酵素 I

carbamoyl phosphate synthetase 1

CPT

カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ

carnitine palmitoyltransferase

CTLN 2

成人発症 II 型シトルリン血症

adult onset citrullinemia type 2

DHAP

ジヒドロキシアセトンリン酸

dihydroxyacetone phosphate

DHPR

ジヒドロプテリジン還元酵素

dihydropteridine reductase

ETF

電子伝達フラビンタンパク

electron transferring flavoprotein

ETFDH

電子伝達フラビンタンパク脱水素酵素

electron transferring flavoprotein dehydrogenase

FBPasaフルクトース 1, 6 ビスホスファターゼ

fructose 1, 6 bisphosphatase

FSH

卵胞刺激ホルモン

follicle stimulating hormone

FTTDCD

シトリン欠損による体重増加不良と脂質異常

failure to thrive and dyslipidemia coused by citrin
deficiency

G6Paseグルコース 6 ホスファターゼ

glucose 6 phosphatase

G6PD

グルコース 6 リン酸脱水素酵素

glucose 6 phosphate dehydrogenase deficiency

GA

グルタル酸血症

glutaric acidemia

GALE

ウリジン二リン酸ガラクトース 4 エピメラーゼ

uridine diphosphate galactose 4 epimerase

GALK

ガラクトキナーゼ

galactokinase

GALT

ガラクトース 1 リン酸ウリジルトランスフェ
ラーゼ

galactose 1 phosphate uridyl transferase

GC

ガスクロマトグラフィー

gas chromatography

GCDH

グルタリル CoA 脱水素酵素

glutaryl CoA dehydrogenase

略語

和文

欧文

G CSF

顆粒球コロニー刺激因子

glanulocyte colony stimulating factor

GIR

グルコース投与速度

glucose infusion rate

GTP

グアノシン三リン酸

guanosine triphosphate

GTPCH

GTP シクロヒドロラーゼ I

GTP cyclohydrolase 1

HCS

ホロカルボキシラーゼ合成酵素

holocarboxylase synthetase

HHH

高オルニチン・高アンモニア・ホモシトルリン尿症

hyperornithinemia hyperammonemia homocitrullinuria

HHV

ヒトヘルペスウイルス

human herpesvirus

5 HIAA

5 ヒドロキシインドール酢酸

5 hydroxyindole acetic acid

HMG CoA

3 ヒドロキシ 3 メチルグルタリル CoA

3 hydroxy 3 methylglutaryl CoA

HMGL

3 ヒドロキシ 3 メチルグルタリル CoA リアーゼ

3 hydroxy 3 methylglutaryl CoA lyase

5 HTP

5 ヒドロキシトリプトファン

5 hydroxytryptophan

HVA

ホモバニリン酸

homovanillate

IVA

イソ吉草酸血症

isovaleric acidemia

IVDH

イソバレリル CoA 脱水素酵素

isovaleryl CoA dehydrogenase

2KG

2 ケトグルタル酸

2 ketoglutarate

LCEH

エノイル CoA ヒドラターゼ

enoyl CoA hydratase

LCHAD

長鎖 3 ヒドロキシアシル CoA 脱水素酵素

long chain 3 hydroxyacyl CoA dehydrogenase

LCKAT

3 ケトアシル CoA チオラーゼ

3 ketoacyl CoA thiolase

LCT

長鎖脂肪酸トリグリセリド

long chain triglyceride

LDH A

乳酸デヒドロゲナーゼ A

lactate dehydrogenase A

MADD

マルチプルアシル CoA 脱水素酵素欠損症

multiple acyl CoA dehydrogenase deficiency

m AST

ミトコンドリア アスパラギン酸アミノトランス
フェラーゼ

mitochondrial aspartate aminotransferase

MAT

メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ

methionine adenosyltransferase

MC

メチルクエン酸

methylcitrate

MCAD

中鎖アシル CoA 脱水素酵素

medium chain acyl CoA dehydrogenase

MCC

3 メチルクロトニル CoA カルボキシラーゼ

3 metylcrotonyl CoA carboxylase

MCD

複合カルボキシラーゼ欠損症

multiple carboxylase deficiency

MCG

メチルクロトニルグリシン尿症

methylcrotonylglycinuria

MCKAT

中鎖 3 ケトアシル CoA チオラーゼ

medium chain ketoacyl CoA thiolase

MCM

メチルマロニル CoA ムターゼ

methylmalonyl CoA mutase

MCT

中鎖脂肪酸トリグリセリド

medium chain triglyceride

2M3HBD

2 メチル 3 ヒドロキシブチリル CoA 脱水素酵素

2 methyl 3 hydroxybutyryl CoA dehydrogenase

MMA

メチルマロン酸血症

methylmalonic acidemia

MRS

MR 分光法

MR spectroscopy

MSUD

メープルシロップ尿症

maple syrup urine disease

MTHFR

メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素

methylene tetrahydrofolate reductase

MTR

メチオニン合成酵素

methionine synthase

MTRR

メチオニン合成酵素還元酵素

methionine synthase reductase

NADH

還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド

reduced nicotinamide adenine dinucleotide

NAGS

N アセチルグルタミン酸合成酵素

N acetyl glutamate synthetase

xi

略語

xii

和文

欧文

NICCD

シトリン欠損による新生児肝内胆汁うっ滞症

neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin
deficiency

OCTN 2

カルニチントランスポーター

carnitine transporter

ORNT 1

オルニチン・シトルリンアンチポーター

ornithine/citrulline antiporter

OTC

オルニチントランスカルバミラーゼ

ornithine transcarbamylase

PA

プロピオン酸血症

propionic acidemia

PAH

フェニルアラニン水酸化酵素

phenylalanine hydroxylase

PC

ピルビン酸カルボキシラーゼ

pyruvate carboxylase

PCC

プロピオニル CoA カルボキシラーゼ

propionyl CoA carboxylase

PCD

プテリン 4α カルビノルアミン脱水素酵素

pterin 4α carbinolamine dehydrogenase

PGK

ホスホグリセリン酸キナーゼ

phosphoglycerate kinase

PGM

筋ホスホグルコムターゼ

phosphoglucomutase

Phe

フェニルアラニン

phenylalanine

PKU

フェニルケトン尿症

phenylketonuria

PLD

ホスホリラーゼ限界デキストリン

phosphorylase limit dextrin

PTPS

6 ピルボイルテトラヒドロプテリン合成酵素

6 pyruvoyl tetrahydropterin synthase

qBH2

キノノイドジヒドロビオプテリン

quinonoid dihydrobiopterin

SCAD

短鎖アシル CoA 脱水素酵素

short chain acyl CoA dehydrogenase

SCHAD

短鎖 3 ヒドロキシアシル CoA 脱水素酵素

short chain 3 hydroxyacyl CoA dehydrogenase

SCKAT

短鎖 3 ケトアシル CoA チオラーゼ

short chain 3 ketoacyl CoA thiolase

SCOT

スクシニル CoA：3 ケト酸 CoA トランスフェ
ラーゼ

succinyl CoA：3 ketoacid CoA transferase

SIDS

乳幼児突然死症候群

sudden infant death syndrome

SPR

セピアプテリン還元酵素

sepiapterin reductase

T2

ミトコンドリア・アセトアセチル CoA チオラーゼ

mitochondrial acetoacetyl CoA thiolase

TFP

ミトコンドリア三頭酵素

trifunctional protein

UDP

ウリジン二リン酸

uridine diphosphate

UDPG

ウリジン二リン酸グルコース

uridine diphosphate glucose

VLCAD

極長鎖アシル CoA 脱水素酵素

very long chain acyl CoA dehydrogenase

VMA

バニリルマンデル酸

vanillylmandelate

XLG

X 連鎖性肝型糖原病

X linked liver glycogenosis

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2015

ガイドライン作成にあたって断，治療の経験が豊富な医師は非常に限られて

1．はじめにいる．

2014 年までにタンデムマスによる新生児マ

わが国において全国に普及するタンデムマス

ススクリーニングが全国のすべての都道府県でを用いた新生児マススクリーニング対象の先天実施されることになり，少なくとも先天代謝異代謝異常症も，一つひとつの疾患の発症頻度は常症の 16 疾患，二次疾患の重要な疾患を含めて低いものの，合計すれば 1 万人に 1 人以上の頻20 疾患程度がスクリーニングされるように度となり，毎年それぞれの地域でマススクリー

なった．これらの疾患の多くは一般の小児科医

ニング陽性例への確定診断，治療を行うことがにとってはなじみが少なく，それぞれの頻度は必要になる．そのため，どのように診断するか高くないが，これらの疾患を合計すれば 1 万人という診断基準の策定が急務となり，日本先天に 1 人以上の頻度になり，疑い例を含めれば，

代謝異常学会では 2013 年に診断基準の策定を

日常の診療において経験することになる．特に行って公表した．それに続いて，わが国におい対象疾患疑いで紹介された場合，何をしたらいてどの地域にあっても標準的な診療を行っていいか？

くためには，診療ガイドラインが必要である．

どう診断に結びつけるのか，診断確定までどうしたらいいか？

などを含めたガイド

本ガイドラインは，おもに新生児マススクリー

ラインが必要と考え，厚生労働省難治性疾患克ニングで診断される疾患を中心に，スクリーニ

服研究事業の「新しい先天代謝異常症スクリー

ング陽性例から確定診断へのステップを上記診

ニング時代に適応した治療ガイドラインの作成

断基準に従って行うプロセス，その後の治療，および生涯にわたる診療体制の確立に向けた調

フォローアップについてを日本先天代謝異常学

査研究」班（遠藤班）にて検討を重ねてきた．

会の診断基準・診療ガイドライン委員会が作成

その成果をふまえて，日本先天代謝異常学会診したものである．

断基準・診療ガイドライン委員会が中心になっ各疾患の診療ガイドラインの前に，代謝救急て作成した「新生児マススクリーニング対象疾のガイドラインを加えた．それは新生児マスス

患等診療ガイドライン 2015」の初版を，このた

クリーニングの対象疾患を含め，診断がつかな

び発刊した．本ガイドラインが新生児マススク

い段階で急性期症状を呈することがあるので，リーニングによってスクリーニング陽性と判断

その対応のガイドラインを示すことは意味があされた新生児への対応，対象疾患の診断，治療ると考えたからである．

に役立つことを願っている．

また新生児マススクリーニング対象疾患ではないが，診断に苦慮する糖原病，Wilson 病に対する診療ガイドラインを加えている．Wilson 病

2．本 ガイドラインの基本的な考え方，記載方法については，日本小児栄養消化器肝臓学会を中

先天代謝異常症は遺伝性の希少疾患であり．

おり，そのガイドラインの内容との整合性につその頻度は多いもので数万人に 1 人である．一いての検討を行って，本ガイドライン集の一部

つひとつの疾患の頻度は高くないため，その診として日本先天代謝異常学会独自で作成した心に編集した詳細なガイドラインが発刊されて

xiii

表1

検査について

表2＊

保険適用であるもの

レベル保険適用ではなく研究レベル，自費レベルであ＊＊るもの

エビデンスレベル基づいているエビデンス

Isystematic review/RCT のメタアナリシス

II

1 つ以上のランダム化比較試験

III

非ランダム化比較試験

Wilson 病ガイドラインを含めている．詳細なIV

コホート，症例対象研究

Wilson 病ガイドラインも参照いただきたい．

V

症例報告やケースシリーズ

VI

患者データに基づかない専門家の意見

3．先天代謝異常症の診断
先天代謝異常症においては，原因となる酵素

遺伝子検査を提供する検査施設はないのが実情などのタンパクが欠損し，機能が低下することである．これらは，保険適用としているが上記によって生じる臨床像，臨床検査所見から臨床のような注意が必要である．

的な疑い例となる．そのうえで，その疾患に特なお平成 27 年 10 月現在，国立研究開発法人

有と考えられる特殊な生化学的異常パターンか

日本医療研究開発機構難治性疾患委託事業「新ら生化学診断がなされ，原因タンパクの欠失，

生児タンデムマススクリーニング対象疾患の診減少，酵素活性の低下，遺伝子変異の同定から

療ガイドライン改訂，診療の質を高めるための確定診断がなされている．ある疾患において研究（深尾班）」として，マススクリーニング対

は，生化学診断が確定診断としての位置づけと

象先天代謝異常症については，遺伝子パネルをなっており，一方で，生化学診断のみでは複数用いて遺伝子変異を同定してフォローするといの疾患が鑑別できず，原因タンパクの欠失，酵う事業を行っている．実施状況についてホーム

素活性異常，遺伝子変異の同定が確定診断に必ページで確認していただきたい（http://www.

要な疾患も存在する．

jsiem.com/）．

本ガイドラインにおいては，どのレベルでの診断で確定診断としたらいいかについて，各疾患で個別に示した．基本的に学会承認の診断基
準である．

xiv

4．先天代謝異常症の治療
治療法の選択などにおいては，一般に症例数

先天代謝異常症の検査においては，特殊検査が非常に少ないため，エビデンスレベルが高いがあり，現時点で保険適用でない検査も多い．

といわれるランダム化比較試験による治療法のそれについては表 1 のような記載を行った．新解析という，通常頻度の高い疾患に行われてい生児マススクリーニング対象疾患の診断のうえる手法を用いた検討は残念ながらほとんどなで重要な尿中有機酸分析，アシルカルニチン分

い．最近承認された治療薬においては，非ラン析については，平成 27 年現在これらの検査がでダム化比較試験のレベルのエビデンスをもつもきる保険医療機関に依頼した場合に限り，患者のもある．そこで，エビデンスレベルの記載に

1 人につき月 1 回のみ算定することができるとあたっては，レベル III 以上のエビデンスをもついう制約がある．また平成 27 年の段階では新生

場合にはそれを明記する（表 2）．通常はその希児マススクリーニング一次対象疾患について

少性により，生化学的な病態から考えて，エキ

は，遺伝学的検査として 1 症例に 1 回のみ保険

スパートが妥当と考える治療法を選択し，それ請求ができる．遺伝学的検査は，遺伝子検査のが症例において有効であったという症例報告レ

ほか，酵素診断などの遺伝病の確定診断というベルの積み重ねによって治療法が成り立っていことになる．しかし現状では，保険点数以内でる．そのため症例報告，ケースシリーズでのエ

表3

推奨度

表4

治療薬についてA

I 〜 III のエビデンスに基づく推奨で行うべきもの＊保険適用であるもの

B

生化学的，病態的に妥当性があり，症例で効果があると報告されており，行うべきもの＊＊

医薬品として認められているが，現時点で保険適用でないものC症例で効果があると報告されており，考慮すべき
もの＊＊＊

試薬など医薬品でないため，倫理委員会等をへて用いるべきもの

D

生化学的，病態学的に妥当性はあるが反対意見もあるもの

E

科学的根拠や症例報告などに基づいて行ってはい
けないことに判断して主治医が決定するのが原則である．
エビデンスの少ない分野ならなおさら，今後のより質の高い研究の結果が期待され，その結果ビデンス，エキスパートオピニオンによる治療

推奨度も変化する可能性がある．本ガイドライ法の場合にはエビデンスレベルを明記しないでンの内容が一般医に広く認識されるには時間が記載する．

かかるため，学会として周知に尽力する．

上述のごとく多くの疾患治療では論文として

本ガイドラインは初版であり，今後数年でののエビデンスは乏しいものの，生化学的，病態見直しを行っていく予定である．お気づきの点的な妥当性があるものが多く，推奨度は表のがあれば，ぜひ日本先天代謝異常学会事務局へ

A〜E として委員会でコンセンサスを得て記載

連絡いただきたい．

した（表 3）．

＊＊＊また先天代謝異常症の治療薬についても，そ本診療ガイドラインの作成にあたり，忙しいの特殊性から保険適用外の薬，試薬を使わざる診療，教育，研究の合間をぬって診療ガイドラ

えない場合がある．それについても平成 27 年のイン案の作成，議論，修正，推敲を行ってきた段階で記載した（表 4）．

ガイドライン作成委員の先生方に感謝します．
特に出版にあたり，私とともに最後のフォー

5．利益相反本ガイドラインの作成には，製薬会社などのマット統一，内容確認作業を担当してくれた島
根大学医学部小児科の小林弘典先生と長谷川有紀先生に深謝します．

企業の資金は用いられておらず，特記すべき利益相反（conflict of interest）はない．

6．ガイドラインの検証と改訂
このガイドラインは，守らなくてはいけない
規則ではない．治療計画は個々の患者を総合的日本先天代謝異常学会
診断基準・診療ガイドライン委員会

委員長

深尾敏幸

xv

新生児マススクリーニング対象疾患等
診療ガイドライン 2015

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 20151

代謝救急診療ガイドライン

1．はじめに

3．検体検査先天代謝異常症のなかには，代謝救急が必要

前述のごとく先天代謝異常症が疑われれば，になる疾患が多く含まれている．あらかじめ診

まずは first line の検査を行う．血糖，血液ガス，

断がついている場合は，通常の救急医療に加アンモニア，乳酸/ピルビン酸，血中ケトン体/え，その疾患にあわせた特殊治療を行うことに尿中ケトン体,遊離脂肪酸である2）．受診時のこよって，より確実な救命，救急が期待できる．

れらの検査結果が，通常の診療でよく経験する

しかしながら診断がついていない場合，特に初レベルを超えた異常値であった場合は，そのす診時に，鑑別診断と同時に治療を開始する必要

べての児に対して，先天代謝異常症を疑う．こがあることもある．その代表的な病態が，低血れらの検査は，ピルビン酸，遊離脂肪酸を除い

糖，代謝性アシドーシス，高アンモニア血症でて緊急検査や迅速検査キットなどで施行可能である．このような場合，脂肪酸代謝異常症，有あり，1 時間以内に結果をそろえることが重要

機酸代謝異常症，尿素サイクル異常症などの鑑である．結果がすぐに出ない場合でも，治療前別診断を行いつつ，治療を開始することになの critical sample で前述の検査依頼を出しておる．これらの疾患の詳細な診療に関しては各ガくことは必要である．

イドラインを参照のこと．

異常があった場合には，後述の治療を開始す

ここでは，first line の検査から治療の方向性

る前に，second line の検査として，ろ紙血を用を決めて，確定診断までの間に行う診療の指針

いたタンデムマス検査，尿中有機酸分析，血中を示す．

アミノ酸分析などを行う．休日や夜間の場合
は，治療前の critical sample として表 1 のように

2．先天代謝異常症を疑うポイント1）（1）けいれん，筋緊張低下，意識障害，not doing

ろ紙血，血清，尿を採取し，保存しておくことが重要である．この critical sample が確定診断につながることが多い．

well．
（2）感染症や絶食後の急激な全身状態の悪化．
（3）特異的顔貌・皮膚所見・体臭・尿臭．
（4）代謝性アシドーシスに伴う多呼吸，呼吸障害．

前述の first line の結果が出たら，診断の方向（5）心筋症．

性を予想し，治療を開始する．以下に代謝性ア（6）肝脾腫（脾腫のない肝腫大，門脈圧亢進所

シドーシスと高アンモニア血症の二通りの組合

見のない脾腫）．
（7）Reye（様）症候群．

2

4．治療の実際

わせを詳述する．
低血糖を認めた場合，血糖値を測定しながら（8）関連性の乏しい多臓器にまたがる症状．

グルコース静注を行うが，ミトコンドリア異常（9）特異な画像所見．

症，シトリン欠損症以外の先天代謝異常症に伴（10）先天代謝異常症の家族歴．

う 低 血 糖 は， 最 終 的 に グ ル コ ー ス 投 与 速 度（11）原因不明の突然死．

（GIR）8〜10 mg/kg/min のグルコースを必要と表1

代謝救急診療ガイドライン

1
critical sample の保存（Metabolic Autopsy も含む）

（1）血清−20℃以下で凍結保存［0.5 mL ずつ，数本に分けて］⇒血中アミノ酸分析（血清でも可能），血清タンデムマス分折，血中ケトン体分画/
遊離脂肪酸
（2）尿
−20℃以下で凍結保存［3〜10 mL，2〜3 本］⇒尿中有機酸分析（3）ろ紙血 少なくとも 1 spot［できれば 4 spot］，よく乾燥させてから−20℃以下で凍結保存⇒ろ紙血タンデムマス分析（髄液−20℃以下で凍結保存［0.5 mL ずつ，数本に分けて］）⇒乳酸・ピルビン酸測定
Metabolic Autopsy の場合は上記に加え，病理解剖時に下記の保存を行う
・ヘパリン血 5 mL を採取し，白血球ペレットを−20℃以下で凍結保存⇒酵素活性測定，DNA 抽出・保存・遺伝子診断
・肝・心筋・腎・骨格筋を−70℃以下で凍結保存［5 mm 角で数個］⇒酵素活性測定，DNA 抽出・保存・遺伝子診断
・胆汁を−20℃以下で凍結保存［0.5 mL］⇒アシルカルニチン分析
・可能であれば，培養皮膚線維芽細胞の樹立することが多い．糖代謝に異常のない有機酸代1）救急の「ABC」

謝異常症や尿素サイクル異常症などであって血液ガスで BE −20 mEq/L 以下の強いアシも，低カルニチン血症を伴うことにより，低血ドーシスでは，代謝性アシドーシスに目がいき糖が遷延することがある．また，治療開始時はがちだが，呼吸性アシドーシスを含む混合性ア

低血糖を認めなくとも，治療開始後に低血糖がシドーシスのことも多く，必要があれば気管挿顕在化することもある．急性発作は異化亢進を管を行い，鎮静して人工呼吸管理を導入する．

伴っている場合が多く，血糖を正常範囲に維持循環不全が存在する場合は，生理食塩水をボーするということのみでなく，異化を防ぐためにラスで投与する．低血糖を合併している場合

グルコースの十分な補給が重要である．

は，20% グルコースを投与する．

そのため，以下の解説のなかで，血糖を維持

2）血糖の維持するためにグルコースの投与量は多めに設定し前述のように，グルコースで投与した後，異ている．治療開始後の血糖は 120〜200 mg/dL化を防止するために，最初の維持輸液は，一般を目標とする．ただし，それ以上の高血糖は避的な輸液を組合わせ，10% グルコース濃度になける．特に，乳酸やアミノ酸などの検査結果がるようにする．輸液の種類に特に推奨するもの

そろうにつれてミトコンドリア異常症，シトリはない．

ン欠損症など過剰な糖濃度による毒性が問題に

3）アルカリ化剤の投与なる疾患が疑われた場合は，糖の過剰投与には循環不全や呼吸不全を改善させても pH＜7.2

十分に注意する必要がある．

であれば，炭酸水素ナトリウム（以下メイロ① 高アンモニア血症＋代謝性アシドーシス（pH＜7.2，AG＞20， ア ン モ ニ ア ＞
200μg/dL）

ン®；HCO3− 833 mEq/L）を投与する．

循環不全や呼吸不全を改善させても pH ＜7.2の場合に関して述べる．この場合は，有機酸代

メイロン®：BE×体重×0.2 mL の半量で（half correct）．
緩徐（1 mEq/min 以下）に投与．

謝異常症，ケトン体代謝異常症などを念頭にお

目標値は pH ＞7.2，pCO2 ＞20 mmHg，HCO3−＞

いて治療する．second line の検査の結果が出る

10 mEq/L とし，改善を認めたら速やかに中止すまでの治療を以下に示す ．

る．一般的にメイロン® は過剰な二酸化炭素を3）

1

代謝救急診療ガイドライン

3

産生し，その二酸化炭素は自由に心筋や脳の細ス・スクリーニング施行例であっても，軽症例胞に入るため，細胞内は逆にアシドーシスになや，哺乳・採血時期のために新生児期に発見さり，予後が改善されないことが指摘されているれていない場合もあり，投与可能なすべてのビが ，先天代謝異常症によるアシドーシスは，

タミンを投与しておく．

大量に酸が産生されるため，なかなか中和できない．そのため，必要であればメイロン® の投②ア
 シドーシスのない高アンモニア血症（アンモニア 400μg/dL 以上のことが多い）

与を避けるものではない．なお，メイロン® 投

この場合は，尿素サイクル異常症を念頭にお与の副作用としての高ナトリウム血症に注意す

いて治療する．代謝性アシドーシスが中心の病

る．アシドーシスが改善しなければ，以下の血態であっても，高アンモニア血症が遷延してい液浄化療法を行う必要がある．

る場合は，以下の治療の追加を考慮する．血中4）血液浄化療法［持続血液透析（CHD）ある

アンモニア値チェックのタイミングは，300μ4）

いは持続血液ろ過透析（CHDF）］

g/dL 以上の場合は 30 分ごと，200〜300μg/dL

初 回 の デ ー タ が 極 端 に 異 常 な 場 合， 前 述の場合は 60 分ごと，100〜200μg/dL の場合は，1）～3）の治療を 2〜3 時間行ってもアシドーシ

数時間ごとで可とする．

スが改善しない場合，あるいは，アンモニア値1）救急の「ABC」

が 50μg/dL 以上低下しない場合，緊急で血液浄呼吸障害を見逃さず，必要があれば気管挿管化療法を行う必要がある ．交換輸血は無効でを行い，鎮静して人工呼吸管理を導入する．循

あり，腹膜透析は効率が劣るため，当該施設で環不全が存在する場合は，末梢ルートを確保

血液浄化療法を行えない場合は，なるべく迅速し，生理食塩水をボーラスで投与する．低血糖に血液浄化療法が可能な施設に搬送する．血液を合併している場合は，20% グルコースで補正ろ過を行わず持続血液透析を行うことのほうが

する．

多い ．

2）
血糖の維持2）5）5）
輸液，栄養管理化を防止するために，最初の維持輸液は，一般な重症児の管理には，PI，PICC，CV などの各的な輸液を組合わせ，10% グルコース濃度にな

種カテーテルの挿入が必要である．これらの管るようにする．輸液の種類に特に推奨するもの

理に不慣れな場合は，管理可能な施設に搬送すはない．

る．高アンモニア血症の場合は，0.5〜1.0 g/kg/

3）中枢神経の保護

day にタンパク制限を行い，異化の予防のため，けいれんが生じたらフェノバルビタールを投

80 kcal/kg/day 以上のカロリーを確保し，十分与する．脳浮腫に対しては D マンニトールをな尿量を確保できる輸液を行う．その際，高血予防的に使用する．成人では時に減圧開頭術を糖（新生児＞280 mg/dL，新生児期以降＞180

要することもある6）．

mg/dL）を認めた場合は，速効型インスリンの

4）ブ フェニール® と安息香酸ナトリウムの投持続投与を開始する．さらに，末梢ルートを確

与保し，脂肪乳剤を使用することも考慮する．

フェニル酪酸ナトリウム（ブフェニール®）250

6）ビタミン類の投与

4

前述のように，グルコースを投与した後，異血液浄化療法の有無にかかわらず，このようmg/kg の経胃管投与と，表 3 の輸液を表 2 の輸

初期輸液から，表 2 に示すビタミン・カクテ

液に追加する．安息香酸ナトリウムの静注薬がルを投与する．体重 3 kg の新生児が搬送されて院内製剤として準備できていなければ（使用にきたときの例も記載しておく．維持輸液に移行

は倫理委員会の承認が必要），試薬を秤量してする際は，輸液のベースを生理食塩水からカリ

経胃管投与を行う．その際，安息香酸ナトリウ

ウムを含む輸液に変更する．新生児タンデムマ

ムカフェイン（アンナカ）を使用してはならな

表2

代謝救急診療ガイドライン

1
先天代謝異常が疑われる代謝性アシドーシスに対する治療の例
ビタミン

商品名
静注薬

投与量

内服薬

ビタミン B1；チアミン

ビタメジン®

アリナミン F®

100〜200 mg/day

ビタミン B2；リボフラビン

ビスラーゼ

ビタミン B12；コバラミン

ビタメジン®

ビタミン C；アスコルビン酸

アスコルビン酸

ビオチン

ハイボン

100〜200 mg/day

ハイコバール ®

1〜10 mg/day

シナール

500〜3,000 mg/day

®

®

®

®

ビオチン®

ビオチン®

5〜10 mg/day

ノイキノン®

10〜50 mg/day

エルカルチンFF®

100〜150 mg/day

コエンザイム Q10
L カルニチンエルカルチンFF® 静注

体重 3 kg の患児への投与例
エルカルチン FF® 静注 0.75 mL×3 回静注
初期輸液（最初の 24 時間）12 mL/hr
生理食塩水
168 mL
150 mg/kg/day
50% グルコース
100 mL 10% イントラリピッド®（50 mL） 2 mL/hr
1V
ビタメジン®
43.2 kcal/day＝14.4 kcal/kg/day（チアミン 100 mg，ピリドキシン
高血糖時はインスリン併用
100 mg，シアノコバラミン 1 mg）
生理食塩水
199 mL
5A
10 mL
ビスラーゼ®
速効型インスリン
1 mL 0.3 mL/hr
0.05 単位/kg/hr から開始
（リボフラビン 100 mg）（100 単位/1 mL）
®
1A
2 mL
アスコルビン酸注射液（サワイ）（アスコルビン酸 500 mg）
5A
10 mL
ビオチン（フソー）®
（ビオチン 5 mg）
計
290 mL
（17.2% グルコース，96 mL/kg/day，66.2 kcal/kg/day）
上記すべての計
80.6 kcal/kg/day

い．なお，嘔吐を合併している場合が多く，その際は，経胃管投与の速度，患児の体位などに気を配る．
血液浄化療法の準備ができるまでの間や搬送までの間にできることとして，輸液，ビタミン類の投与，ブフェニール® と安息香酸ナトリウ
ムの投与を先にはじめておく7）．
5）血液浄化療法
血中アンモニア値が 850μg/dL＜（500μmol/L＜）の場合，アンモニア値にかかわらず意識障
害が強い場合，前述 1）～4）の治療を 2〜3 時
間行ってもアンモニア値が 50μg/dL 以上低下しない場合，緊急で血液浄化療法を行う必要がある2）．透析不均衡症候群（dialysis disequilibrium
syndrome）と原疾患による意識障害との鑑別が

表3

先天代謝異常が疑われる高アンモニア血症に対する輸液の例
商品名

投与量

安息香酸ナトリウム

200〜300 mg/kg＊
L アルギニン塩酸塩（アルギ U®）
200〜300 mg/kg＊シトルリン血症の場合 600 mg/kg
これを初期輸液として 60〜120 分で急速点滴し，終了後は同じ内容で作成したものを 1 日分として持続点滴する．
体重 3 kg の患児への投与例
初期輸液（最初の 90 分）35 mL/hr
10% グルコース
40 mL
安息香酸ナトリウム（院内製剤 2,000 mg/10 mL）
4 mL
6 mL
アルギ U®（20 g/200 mL）
計
50 mL
維持輸液（上記終了後）同内容で 2 mL/hr
メインの輸液は表 2 を参考にする

重要である．治療内容はアシドーシスを伴う場
合と同じ．

1

代謝救急診療ガイドライン

56）輸液，栄養管理
ベースの輸液は表 2 のアシドーシスを伴う場
合と同じ．血液浄化療法の有無にかかわらず，で治療を行い，救命に全力を尽くしていることを，繰り返し伝える．

このような重症児の管理には，PI，PICC，CV

こういった状況の家族は，患児の急変の原因などの各種カテーテルの挿入が必要である．こを自分に求め，自分を責める傾向がある．そのれらの管理に不慣れな場合は，管理可能な施設

ため，家族歴の聴取，特に遺伝に関する説明はに搬送する．0.5〜1.0 g/kg/day にタンパク制限

十分な配慮が必要である．

を行い，異化の予防のため，80 kcal/kg/day 以② 検査・治療に関する同意上のカロリーおよび，十分な尿量を確保できる

検査・治療に関する説明は，説明書，同意書

輸液を行う．その際，高血糖（新生児＞280 mg/

を用いて行う．特に代謝救急においては，検査

dL，新生児期以降＞180 mg/dL）を認めた場合も保険診療外の検査が必要で，治療も，気管挿は，速効型インスリンの持続投与を開始する．

管，人工呼吸管理，血液浄化療法，中心静脈カさらに，末梢ルートを確保し，脂肪乳剤を使用

テーテル挿入などの侵襲的な手技を必要とするすることも考慮する．

場合が多い．また，安息香酸ナトリウムなどの必須アミノ酸はなるべく 24〜36 時間以内に未承認薬を用いることもある．そのため，しっ導入したほうがよい．72 時間以上必須アミノ酸

かりとした説明と同意書が必要である．

を投与しないと必須アミノ酸枯渇をきたす．そ③ 患児が確定診断前に死亡した場合の際は，必須アミノ酸中心のアミノ酸製剤であ

基本的には病理解剖の承諾を得る．病因，死る，腎不全用アミノ酸製剤注射液（ネオアミ

因を究明する意味は非常に大きく，何よりも残ユー®，キドミン®）などを使用する．これらのされたご家族のために死因の究明は重要であ

アミノ酸製剤は必須アミノ酸以外も含有している．先天代謝異常症で死に至った場合，病理解るが，0.5 g/kg/day 程度であれば，問題となる剖を行っても病理組織学的な所見だけでは死因ことはない．

究明がむずかしいことも多く，そこで採取され7）ビタミン類の投与た肝，心筋，腎，骨格筋，胆汁，培養皮膚線維

アシドーシスを伴う場合と同じ．

芽細胞を用いて，表 1 に記載したような Meta-

代謝性アシドーシスがなくてもビタミン類を

bolic Autopsy を行うことで，死因究明に近づく入れておくことは，二次的なミトコンドリア障ことができる8）．

害から保護するために推奨される．経腸栄養がなお，前述にて得られた結果の説明や，遺伝

可能なら，なるべく早期から無タンパク乳を投に関する説明のため，後日ご家族にお話しする

与して必要カロリーを確保する．

機会を設ける．

5．患者・家族への対応① 家族への説明
重症であり，命を失う可能性があることをき6

ちんと説明する．そのうえで的確な診断のもと

代謝救急診療ガイドライン

1
引用文献1）吉田 忍．どのような症状から先天代謝異常症を疑うか？：総編集 五十嵐隆，専門編集 高柳正樹，
小児科臨床ピクシス 23 見逃せない先天代謝異常．
中山書店，2010：74 77．
2）チョッケ＆ホフマン（監訳：松原洋一）．第 1 章 代
謝性疾患の診断と治療：小児代謝疾患マニュアル，
改訂第 2 版．診断と治療社，2013：1 16．
3）Chapman KA, et al. Acute management of propionic academia. Mol Genet Metab 2012；105：16 25.
4）Lokesh L, et al. A randomized controlled trial of sodium
bicarbonate in neonatal resuscitation−effect on immediate outcome. Resuscitation 2004；60：219 223.
5）Iyer H, et al. Coma, hyperammonemia, metabolic acidosis, and mutation：lessons learned in the acute manage-

ment of late onset urea cycle disorders. Hemodial Int
2012；16：95 100.
6）Wendell LC, et al. Successful management of refractory
intracranial hypertension from acute hyperammonemic
encephalopathy in a woman with ornithine transcarbamylase deficiency. Neurocrit Care 2010；13：113 117.
7）Enns GM, et al. Survival after treatment with phenylacetate and benzoate for urea cycle disorders. N Engl J Med
2007；356：2282 2292.
8）Yamamoto T, et al. Metabolic autopsy with postmortem
cultured fibroblasts in sudden unexpected death ininfancy：diagnosis of mitochondrial respiratory chain
disorders. Mol Genet Metab 2012；106：474 477.

1

代謝救急診療ガイドライン

7

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 20152

フェニルケトン尿症および類縁疾患

疾患概要
フェニルケトン尿症（phenylketonuria；PKU）に代表されるフェニルアラニン（Phe）の代謝経路の障害によって引き起こされる疾患群は，先天性アミノ酸代謝異常症の一種である．Phe は必須アミノ酸の一つで，正常なタンパク合成を営むためには体外から摂取する必要がある．この食事中の Phe はタンパク合成に用いられる以外は，おもに Phe 水酸化酵素（PAH）によりチロシンに変換されチロシン代謝経路で分解される（図 1）．Phe 水酸化反応が障害された場合，Phe が蓄積し血中 Phe 値が上昇し，尿中には Phe のほかその代謝産物のフェニルピルビン酸が大量に排泄されることから PKU とよばれている．過剰の Phe とともにこれらの代謝産物は正常の代謝を阻

GTP
GTPCH
ネオプテリン三リン酸

ネオプテリンPTPS
6−ピルボイルテトラヒドロプテリン
SPR
DHPR
qBH2

BH4

ビオプテリン

PCD
PAH
フェニルアラニン

チロシン

HVA

VMA

チロシン水酸化酵素
チロシン

ドーパ

ドパミン

ノルアドレナリン

トリプトファン水酸化酵素
トリプトファン

5−ヒドロキシトリプトファン

セロトニン

アドレナリン

5−HIAA
図1

フェニルアラニンおよびテトラヒドロビオプテリン代謝経路

GTP；グアノシン三リン酸，GTPCH；GTP シクロヒドロラーゼ I，PTPS；6⊖ピルボイルテトラヒドロプテ
リン合成酵素，SPR；セピアプテリン還元酵素，DHPR；ジヒドロプテリジン還元酵素，PCD；プテリン⊖4α⊖カルビノルアミン脱水素酵素，PAH：フェニルアラニン水酸化酵素，HVA；ホモバニリン酸，VMA；バ
ニリルマンデル酸，5-HIAA；5⊖ヒドロキシインドール酢酸，BH4；テトラヒドロビオプテリン，qBH2；キ；酵素
ノノイドジヒドロビオプテリン，

8フェニルケトン尿症および類縁疾患

2
害し，新生児・乳児期では脳構築障害による精神発達遅滞を代表とする臨床症状を引き起こすが，成人においても様々な精神症状や，酸化ストレスの成因となることが示唆されている．
PAH は PAH によりコードされ，PAH の異常により酵素活性の低下をきたす．さらに，PAH は補酵素としてテトラヒドロビオプテリン（BH4）を利用するため，BH4の合成系あるいは再生系の代謝経路の異常によっても PAH 酵素活性が低下する．BH4は PAH の補酵素として利用される以外に，脳内のチロシン水酸化酵素にも利用されるため，BH4の低下は，ドーパの産生低下を生じ，ドパミン，ノルアドレナリン，アドレナリンの低下を引き起こす．またトリプトファン水酸化酵素の異常によるセロトニンの低下が起こるため，高フェニルアラニン血症（高 Phe 血症）による中枢神経障害だけでなく，神経伝達物質の低下による重篤な中枢神経症状が出現する．いずれも常染色体劣性遺伝形式をとる．

疫学
わが国で新生児マススクリーニングが開始されてから 2011 年度までの約 30 年間に，累積で約500 人以上の高 Phe 血症（PKU，BH4反応性高 Phe 血症，BH4欠損症を含む）が発見された．発生
頻度は約 7 万人に 1 例で全国で年間 20 人前後発見される．病型別では，古典的 PKU が約 9 万人に 1 例，軽症高 Phe 血症と軽症 PKU が約 16 万人に 1 例である．BH4反応性高 Phe 血症は PAH 欠損症の約 25～30％と推測される．BH4欠損症は 170 万人に 1 例の発生頻度と推定されている．海外では，わが国に比べて PKU の発生頻度は高く，米国の統計では 1 万 5 千人に 1 例と報告され
ている．

診断の基準
未満），古典的 PKU（20 mg/dL 以上）に分類

1．臨床病型されることがある3）．さらに PAH 欠損症の亜

Phe の代謝経路が先天的に障害され高 Phe型として BH4に反応する BH4反応性高 Phe 血血症を引き起こす疾患群は，PAH をコードす症が存在する4）．

る遺伝子変異に起因する PAH 欠損症1）と PAH② BH4欠損症の補酵素である BH4の合成系あるいは再生系

BH4生合成系酵素の GTP シクロヒドロラーの酵素遺伝子の変異に起因する BH4欠損症2）

ゼ I（GTPCH）欠損症と 6 ピルボイルテトラとに大別できる．

ヒドロプテリン合成酵素（PTPS）欠損症，再① PAH 欠損症

生系酵素のジヒドロプテリジン還元酵素
注 1）

血中 Phe 値により軽症高 Phe 血症 （良性（DHPR）欠損症とプテリン 4α カルビノルア

持続性高 Phe 血症）（2 mg/dL 以上 10 mg/dL

ミン脱水素酵素（PCD）欠損症とが存在する．

未満），軽症 PKU

注 1）（10 mg/dL 以上 20 mg/dL

注 1）これまで軽症という名称が使われることもあったが，長期に食事療法，薬物投与を行わなければ重度の脳障害をきたすため，重症度分類での軽症とは異なる．

2フェニルケトン尿症および類縁疾患

92．主要症状および臨床所見
新生児マススクリーニングで発見されず，ま⑤ 遺伝子解析＊
PAH などの責任遺伝子において 2 アレルに病因となる変異が同定されること．

たは無治療の場合，生後数か月〜2 歳頃までにしかしながら，平成 27 年 10 月現在，保険

脳の発達障害をきたす．小頭症，てんかん，重点数以内で遺伝子検査を提供する検査施設は度の精神発達遅滞，行動上の問題などの徴候ないのが実情である．現在，国立研究開発法と症状を示す．特有の尿臭（ネズミ尿臭，カビ人日本医療研究開発機構難治性疾患委託事業臭），赤毛，色白，湿疹がみられることがある．

「新生児タンデムマススクリーニング対象疾患の診療ガイドライン改訂，診療の質を高め

3．参考となる検査所見

るための研究（深尾班）」として，マススク
リーニング対象先天代謝異常症については，① 一般検査所見

遺伝子パネルを用いて遺伝子変異を同定して特になし．

フォローするという事業を行っている．実施② 画像所見状況についてホームページで確認していただ

脳萎縮，MRI にて白質病変を認めることがきたい（http://www.jsiem.com/）．

ある．

4．診断の根拠となる特殊検査① アミノ酸分析（HPLC 法）＊
血中 Phe 値：2 mg/dL（120μmol/L）以上

5．鑑別診断（1）一過性高 Phe 血症，血中Phe 高値は一過性．
（2）肝炎，門脈体循環シャントなどによるアミノ酸上昇．

（基準値 0.7〜1.8 mg/dL）．

② プテリジン分析＊＊
BH4欠損症で異常パターンがみられる．

③ DHPR 酵素解析＊＊
DHPR 欠損症では DHPR 活性の著しい低下「4．診断の根拠となる特殊検査」のうち①を認め，ほかの原因によるアミノ酸異常を否を認める．

定できるものを生化学診断例とする．特殊検④ BH4・1 回負荷試験＊＊

査②③を必ず施行し，さらに血中 Phe 値が 6

通常，血中 Phe 値が 6 mg/dL（360μmol/L）
以上の場合に行われる．

mg/dL 以上の場合は④を施行．必要に応じて⑤も行い，PAH 欠損症，BH4欠損症，BH4反

BH4 10 mg/kg を経口 1 回投与．負荷前およ

応性高 Phe 血症のいずれかに病型分類できた

び負荷後 4，8，24 時間の血中 Phe 値を測定．

ものを確定例とする．BH4反応性高 Phe 血症

古典型 PKU もしくは DHPR 欠損症では変化の診断の確認のために，特殊検査④に加えなし．BH4欠損症（DHPR 欠損症を除く）でて，BH4・1 週間投与試験にて血中 Phe 30% 以

血中 Phe 正常化．BH4反応性高 Phe 血症で前上の低下を確認することが望ましい．

値より 20% 以上低下．

10

6．診断基準2

フェニルケトン尿症および類縁疾患

新生児マススクリーニングで疑われた場合
１．確定診断① ステップ 1（BH4 欠損症と PAH 欠損症との鑑別）

高 Phe 血症（2 mg/dL，120μmol/L 以上）として精密検査のため紹介された全例に対して，

血漿アミノ酸分析＊とプテリジン分析＊＊および乾燥ろ紙血で DHPR 活性＊＊の測定を行い，BH4欠損症と PAH 欠損症の鑑別を行う．
血中プテリジン分析＊＊において，ネオプテリン（N）とビオプテリン（B）がともに低値であり，またその比率（N/B）が正常であれば GTPCH 欠損症．N 高値で B 低値のため N/B 比が著しく高値であれば PTPS 欠損症，N と B がともに高値であれば DHPR 欠損症かあるいは古典的 PKU，7 ビオプテリンが多量に検出されれば PCD 欠損症と診断できる．したがって，DHPR
欠損症と古典的 PKU の鑑別には，乾燥ろ紙血の DHPR 活性の測定が必要となる．

② ステップ 2（病型確認）

1）Phe 摂取制限がない状態で血中 Phe 値が 6 mg／dL（360μmol／L）以上の場合
BH4・1 回負荷試験を行う5）．BH4 10 mg/kg を経口 1 回投与．負荷前および負荷後 4，8，24時間の血中 Phe 測定とプテリジン分析を行う．古典的 PKU もしくは DHPR 欠損症では負荷前後で変化しない．BH4欠損症（DHPR 欠損症を除く）では 4〜8 時間後に血中 Phe は正常化す
る．前値より 20% 以上低下する場合は BH4反応性高 Phe 血症と診断する．1 回負荷検査に必要
な BH4製剤は日本大学医学部小児科（下記参照）より入手できる．
日本大学病院小児科内「BH4欠乏症（異型高フェニルアラニン血症）審査委員会事務局」〒 101 8309

東京都千代田区神田駿河台 1 6

tel：03 3293 1711

fax：03 3292 2880

e mail：biopten.med@nihon u.ac.jp

2）Phe 摂取制限がない状態で血中 Phe 値が 6 mg／dL（360μmol／L）未満の場合
BH4負荷による効果の判定が困難となるため，BH4・1 回負荷試験を施行する必要性はない．
しかし乳幼児期は，成長が著しく，食事内容も変化するため，経過中，血中 Phe 値が 6 mg/dL
を超えてくることもあるので注意が必要である．

③ 補足（BH4・1 週間投与試験＊＊）

BH4反応性高 Phe 血症の診断に関しては，診断の確認のため，また BH4・1 回負荷試験ではすべての反応性患児を拾い上げることは不可能であるため，BH4・1 週間投与試験（BH4 20 mg/
kg/day）にて血中 Phe 値が 30% 以上低下で反応性を診断する5）．1 週間投与検査に必要な BH4
製剤は，1 回負荷検査とは異なり，日本先天代謝異常学会 BH4委員会事務局（下記参照）より入手できる6）．
大阪市立大学大学院医学研究科発達小児医学分野内〒 545 8585

BH4委員会事務局

大阪市阿倍野区旭町 1 4 3

tel：06 6645 3816

fax：06 6636 8737

e mail：bh4@med.osaka cu.ac.jp

２．診断確定までの対応
確定診断を進める一方で，高 Phe 血症によるアミノ酸インバランスが引き起こす脳構築障害をできるだけ早期に是正する必要性がある．そのため，初期治療は原則として入院して行う．
新生児では早期に Phe 投与量を適切に制限して，数日のうちに血中 Phe 値が 10 mg/dL 以下に

2

フェニルケトン尿症および類縁疾患

11なるよう治療する．そして血中 Phe 値が 2〜4 mg/dL まで低下するように Phe の摂取量を調節する．Phe 忍容能は症例により異なるので血中 Phe 値を数日ごとに測定しながら Phe の摂取量を決定する（具体的には下記の PAH 欠損症の治療を参照）．PAH 欠損症であることが確定できれば，以下，PAH 欠損症の治療指針に従って治療を進める．BH4欠損症と診断された場合には，神経伝達物質の補充療法が必要となるので注意を要する．

３．診断確定後の治療① PAH 欠損症の治療
1）食事療法

Phe の摂取を食事療法により制限し体内の Phe とその代謝産物の蓄積を改善させることを原則とする7）〜9）I

A．

（1）Phe を除去した治療用特殊ミルク（フェニルアラニン除去ミルク配合散「雪印」）注 2）を用いて，血中 Phe 値を各年齢における維持範囲（表 1）に保つよう Phe の摂取を制限する．
Phe は必須アミノ酸であり，成長には不可欠である．そのため各年齢における Phe 摂取量の目安（表 2）を目標として，Phe の摂取量を調整する．しかし Phe 摂取量の忍容能は症
例により異なるため，乳幼児期は原則月 1〜2 回程度血中 Phe 値を測定して，Phe 摂取量の調節を行う．普通食にて，維持範囲内が維持できる場合には特に食事療法は必要としない．しかし，乳幼児期は，成長が著しく，食事内容も変化するため，食事療法を行っている患児に準じた血中 Phe 値の測定が必要である．
（2）1 日の摂取カロリー量は同年齢の健康小児と等しくする．タンパク質の配分が健康小児より多少低いため，糖質を十分に与えてカロリー不足とならないようにする．
（3）タンパク質（窒素源）の摂取量は乳児期には 2 g/kg/day，幼児期は 1.5〜1.8 g/kg/day，学童期以後は 1.0〜1.2 g/kg/day 以下にならないようにする（タンパク摂取量が 0.5 g/kg/day
以下になると，Phe を摂取制限しても血中 Phe 値が上昇することがあるので注意を要す
る）10）．
乳児期では，タンパク質，すなわち窒素源の大部分は Phe を除去した治療用特殊ミルクから摂取し，表 1 の血中 Phe 値の維持範囲に保つことができる程度で Phe を自然タンパク（母表1

血中 Phe 値の目標維持範囲
年齢

表2（mg⊘dL） （μmol⊘L）

年齢

摂取 Phe 量（mg⊘kg⊘day）

乳児期～幼児期前半

2～4

120～240

0～3 か月70～50

幼児期後半～小学生前半

2～6

120～360

3～6 か月

60～40

小学生後半

2～8

120～480

6～12 か月

50～30

中学生以後

2～10

120～600

1～2 歳

40～20

妊娠前～分娩まで

2～6

120～360

2～3 歳

35～20

3 歳以上

35～15

Phe 値は，ろ紙血では，血漿に比し低値となるので注意が必要．
〔北川照男ほか：フェニルケトン尿症（高フェニルアラ
ニン血症の一部を含む）治療指針の第 2 次改定の経緯と改定勧告治療指針（平成 24 年度）について．特殊ミル
ク情報 2012；48：82⊖84 より〕
注 2）Phe 除去ミルクは薬価収載されている．

12

年齢別 Phe 摂取量のおよその目安〔北川照男ほか：フェニルケトン尿症（高フェニ
ルアラニン血症の一部を含む）治療指針の第 2 次改定の経緯と改定勧告治療指針（平成 24 年度）について．特殊ミルク情報 2012；48：82⊖84 より〕

2フェニルケトン尿症および類縁疾患

乳や普通ミルクなど）として与える．離乳期以降は，治療用特殊ミルクに野菜などの低タンパク食品を組合わせた食事療法を行っていく．
年長児から成人に対する Phe 除去タンパクの補給には，カロリー量の少ないフェニルアラ
ニン無添加総合アミノ酸粉末（雪印 A 1）もしくは低フェニルアラニンペプチド粉末（森永 MP 11）の併用が有用である．
なお，治療用特殊ミルクの投与量の目安は次の通りである．乳児期：60〜100 g/day，幼児：120〜150 g/day，学童期前半
期前半（1〜2 歳）：100〜120 g/day，幼児期後半（3〜5 歳）（6〜9 歳）：150〜200 g/day，学童期後半およびそれ以後：200〜250 g/day11）．
2）薬物療法・BH4反応性高 Phe 血症に対する BH4（天然型 BH4製剤サプロプテリン塩酸塩）療法＊について6）12）〜17）IA

BH4反応性高 Phe 血症と診断された場合，十分量の BH4を投与すればほとんどの症例は食事治療なしで血中 Phe 値のコントロールが可能である．しかし，BH4反応性高 Phe 血症であっても，BH4 を 1 日 20 mg/kg 投与しても血中 Phe 濃度を基準値以下に下げることが困難な場合には，食事療法と併用が必要である．
具体的には，BH4・1 週間投与試験を行い，BH4反応性高 Phe 血症の診断基準（血中 Phe 値の30% 以上の低下）を満たしている場合，負荷試験終了後も BH4の投与量を変更せずに 20 mg/kg
で継続し，目的とする血中 Phe 値の維持範囲にコントロールできる状態を保ちながらゆっくりと減量し必要最小投与量を設定する．

② BH4欠損症の治療

血中 Phe 濃度のコントロールに加えて，神経伝達物質の補充療法を行う必要がある．BH4は血液脳関門を通過しにくいため，BH4単独では中枢神経症状を予防することはむずかしい．そのため，BH4，L Dopa，5 ヒドロキシトリプトファン（5 HTP）の 3 剤投与が必要である．さらに DHPR 欠損症では，この 3 剤に加えて葉酸の投与も必要である18）B ．
1）天然型 BH4製剤サプロプテリン塩酸塩の投与＊
BH4はおもに Phe 制限食の代わりに血中 Phe 濃度をコントロールする目的で BH4 10 mg/kg/
day を目安として使用する．一般に PTPS 欠損症と GTPCH 欠損症では，BH4 2〜6 mg/kg/day を
3〜4 分割して投与すると，普通食でも血中 Phe 濃度を正常に保つことが可能である．しかし
DHPR 欠損症ではこの投与量でも不十分なことがあり，BH4 12〜20 mg/kg/day の投与量を勧める報告もある．血中 Phe 濃度のコントロールに Phe 制限食を併用する場合においても，BH4の投与は神経症状の発現を予防するために継続することが望ましい．
2）L—Dopa 注 3）＊＊，5—HTP 注 4）＊＊＊の投与
BH4はドパミンの合成系，セロトニン合成系にも関与しているが，投与された BH4は血液脳関門を通過しにくいため，中枢神経においてドパミン欠乏（パーキンソンニズム），セロトニン欠乏が起こる．そこで前駆物質である L Dopa および 5 HTP の投与が必要となる．
投与方法は，それぞれ 3 mg/kg，6 mg/kg，10 mg/kg と 4 日から 7 日ごとに増量し，10 mg/kgになってから 1 週間程度様子をみた後髄液中のプテリジン分析，HVA，5 HIAA の分析を行いながら適宜投与量を調節していく．髄液中 HVA，5 HIAA 値の測定のための頻回の髄液採取は患児にとってはストレスである．それに代わる指標として，中枢神経でのドパミン欠乏を反映
注 3）L—Dopa は末梢での分解を阻害する脱炭酸酵素阻害薬であるカルビドパとの合剤が用いられる．
注 4）わが国では 5—HTP の薬剤はないので，同意を得たうえで試薬を投与するか，患者自身でサプリメントとして購入し内服してもらうよう十分に説明する必要がある．

2

フェニルケトン尿症および類縁疾患

13

して血中プロラクチン値が上昇することが知られており，採血にてある程度の L Dopa の投与量調節ができる可能性がある19）＊＊．
5 HTP の副作用として，下痢がみられることがあるが，5 歳頃までは，精神運動発達を優先し，下痢があっても補充を続けることが望ましい．年長児，成人では，必ずしも 5 HTP の投与を継続できていない症例もあるが，セロトニンの欠乏により抑うつなどの精神症状がある場合には，投与の再開や増量が必要となる．
3）葉酸の投与
葉酸（5 ホルミル テトラヒドロ葉酸：10〜20 mg/day）の投与は，DHPR 欠損症の患者において髄液中の葉酸レベルが低い場合に推奨されている．この治療は，脱髄プロセスと大脳基底核の石灰化の両方を改善することができる20）21）．

フォローアップ指針
表3

1．PAH 欠損症
小学校入学までは原則として 4 週ごとに来院させ，血中 Phe 値を測定するとともに身体計測を行う．3 か月ごとに血液一般検査，血液生化
学検査を行う．定期的に知能発達検査（3 歳までは津守・稲毛式などの発達指数の検査，3 歳
以後は知能指数の検査）を行う．また適宜脳波検査と脳の画像検査を行うことが望ましい．

2．BH4欠損症

髄液中 5 HIAA と HVA の正常値
年齢5⊖HIAA（nmol⊘L）

HVA（nmol⊘L）

0～6 か月150～800

310～1,100

6 か月～1 歳

114～336295～932

2～4 歳

105～299

211～871

5～10 歳

88～178144～801

11～16 歳

74～163133～551

16 歳以上66～141115～488〔文献 22，23 より作成〕

確認しながら，適宜，髄液中プテリジン分析，

小学校入学までは原則として 4 週ごとに来院

HVA，5 HIAA 値の測定する．年齢別の髄液中させ，血中 Phe 値を測定するとともに身体計測

HVA，5 HIAA 値の正常値（表 3）22）23）の下限以を行う．3 か月ごとに血液一般検査，血液生化

上に保つことを目標にする．定期的な知能発達学検査（血中プロラクチン，カテコラミンを含検査（3 歳までは津守・稲毛式などの発達指数

む）を行う．神経伝達物質の補充量の過不足はの検査，3 歳以後は知能指数の検査）を行う．

血液生化学検査では評価が困難であり，精神運また適宜脳波検査と脳の画像検査を行うことが動発達障害，気分障害などの臨床所見の有無を望ましい．

成人期の課題
1．PAH 欠損症
① 食事療法の継続

14

Phe 値を 10 mg/dL 以下に維持することが望ましい9）24）〜26）．

② 母性 PKU

これまで述べてきた食事療法は生涯にわたっ

PKU 患者が女性の場合，妊娠中の高 Phe 血症て継続する B ．中学生以降でも可能な限り血中は，胎児に小頭症や心奇形など重篤な影響を与える27）．これを予防するには，PKU 患者が妊娠されている35）．

2

し，全妊娠期間を通じて血中 Phe 値を厳格にコ
28〜33）
ントロールすることが必要である（表 1）．

PKU 患者の妊娠に伴う栄養素摂取量の目安やフェニルケトン尿症および類縁疾患を希望する場合，受胎前より Phe 制限食を開始

2．BH4欠損症
PAH 欠損症に準ずる．

妊娠期のための標準献立例は，特殊ミルク共同
安全開発委員会が作成した『食事療法ガイド

なお，これらフェニルケトン尿症および類縁ブック』に記載されており，これを参考に治療

疾患は平成 27 年 7 月に指定難病の対象疾患とを行う34）B ．患者が BH4反応性である場合になった．

は，BH4療法が母性 PKU に対しても有効と報告

引用文献
1）Scriver CR, Kaufman S. The hyperphenylalaninemias.
Phenylalanine hydroxylase deficiency. in：Scriver CR, etal., eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited
Disease, 8th ed. New York：McGraw Hill, 2000：1667.
2）Blau N, et al. Disorders of tetrahydrobiopterin and related
biogenic amines. in：Scriver CR, et al., eds. Metabolicand Molecular Bases of Inherited Disease, 8th ed. New
York：McGraw Hill, 2000：1725.
3）Muntau AC, et al. Tetrahydrobiopterin as an alternative
treatment for mild phenylketonuria. N Engl J Med
2002；347：2122 2132.
4）Kure S, et al. Tetrahydrobiopterin responsive phenylalanine hydroxylase deficiency. J Pediatr 1999；135：375
378.
5）新宅治夫．テトラヒドロビオプテリン負荷試験．小児内科 2006；38：1326 1332．
6）大浦敏博ほか：テトラヒドロビオプテリン（BH4）
反応性高フェニルアラニン血症に対する天然型
BH4製剤サプロプテリンの適正使用に関する暫定指針．日本小児科学会雑誌 2009；113：649 653．
7）Feillet F, et al. Challenges and pitfalls in the managementof phenylketonuria. Pediatrics 2010；126：333 341.
8）Burgard P, et al. Rationale for the German recommendations for phenylalanine level control in phenylketonuria
1997. Eur J Pediatr 1999；158：46 54.
9）National Institutes of Health Consensus Development
Panel. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement. Pediatrics 2001；108：972
982.
10）MacDonald A, et al. Protein substitute dosage in PKU：
how much do young patients need? Arch Dis Child
2006；91：588 593.
11）北川照男ほか．フェニルケトン尿症（高フェニルア
ラニン血症の一部を含む）治療指針の第 2 次改定の経緯と改定勧告治療指針（平成 24 年度）について．
特殊ミルク情報 2012；48：82 84．
12）Blau N, et al. Optimizing the use of sapropterin（BH4）inthe management of phenylketonuria. Mol Genet Metab
2009；96：158 163.
13）Levy HL, et al. Efficacy of sapropterin dihydrochloride（tetrahydrobiopterin, 6R BH4）for reduction of phenylalanine concentration in patients with phenylketonuria：
a phaseIII randomised placebo controlled study. Lancet
2007；370：504 510.
14）Trefz FK, et al. Efficacy of sapropterin dihydrochloride inincreasing phenylalanine tolerance in children with phenylketonuria：a phaseIII, randomized, double blind,placebo controlled study. J Pediatr 2009；154：700
707.
15）Trefz FK, et al. Long term follow up of patients withphenylketonuria receiving tetrahydrobiopterin treatment.
J Inherit Metab Dis 2010；33 Suppl 3：S163 169.
16）Lambruschini N, et al. Clinical and nutritional evaluationof phenylketonuric patients on tetrahydrobiopterinmonotherapy. Mol Genet Metab 2005；86 Suppl 1：
S54 60.
17）Hennermann JB, et al. Long term treatment with tetrahydrobiopterin increases phenylalanine tolerance in children with severe phenotype of phenylketonuria. Mol
Genet Metab 2005；86 Suppl 1：S86 90.
18）Shintaku H. Disorders of tetrahydrobiopterin metabolism
and their treatment. Curr Drug Metab 2002；3：123
131.
19）Ogawa A, et al. A case of 6 pyruvoyl tetrahydropterin
synthase deficiency demonstrates a more significant correlation of l-Dopa dosage with serum prolactin levels
than CSF homovanillic acid levels. Brain Dev 2008；
30：82 85.

2フェニルケトン尿症および類縁疾患1520）Irons M, et al. Folinic acid therapy in treatment of dihydropteridine reductase deficiency. J Pediatr 1987；110：
61 67.

28）Prick BW, et al. Maternal phenylketonuria and hyperphenylalaninemia in pregnancy：pregnancy. Am J Clin Nutr
2012；95：374 382.

21）Woody RC, et al. Progressive intracranial calcification in
dihydropteridine reductase deficiency prior to folinicacid therapy. Neurology 1989；39：673 675.

29）Koch R, et al. The International Collaborative Study ofMaternal Phenylketonuria：status report 1998. Eur J
Pediatr 2000；159 Suppl 2：S156 160.

22）Blau N, Blaskovics M. Hyperphenylalaninemia. in：Blau
N, Duran M, Blaskovics M, eds. Physicianʼs Guide to the
Laboratory Diagnosis of Metabolic Diseases. London：
Chapman & Hall, 1996：65 78.

30）Koch R, et al. The Maternal Phenylketonuria International Study：1984 2002. Pediatrics 2003；112：1523
1529.

23）Hyland K, et al. Disorders of neurotransmitter metabolism. in：Blau N, Duran M, Blaskovics M, eds. Physicianʼs Guide to the Laboratory Diagnosis of Metabolic
Diseases. London：Chapman & Hall, 1996：79 98.
24）Koch R, et al. Phenylketonuria in adulthood：a collaborative study. J Inherit Metab Dis 2002；25：333 346.
25）Ten Hoedt AE, et al. High phenylalanine levels directly
affect mood and sustained attention in adults. J Inherit
Metab Dis 2011；34：165 171.
26）Bosch AM, et al. The course of life and quality of life ofearly and continuously treated Dutch patients with phenylketonuria. J Inherit Metab Dis 2007；30：29 34.
27）Lenke RR, Levy HL. Maternal phenylketonuria andhyperphenylalaninemia. An international survey of theoutcome of untreated and treated pregnancies. N Engl J
Med 1980；303：1202 1208.

1631）Levy HL, et al. Congenital heart disease in maternal phenylketonuria：report from the Maternal PKU Collaborative Study. Pediatr Res 2001；49：636 642.
32）Rouse B, Azen C. Effect of high maternal blood phenylalanine on offspring congenital anomalies and developmental outcome at ages 4 and 6 years：the importance ofstrict dietary control preconception and throughout pregnancy. J Pediatr 2004；144：235 239.
33）Lee PJ, et al. Maternal phenylketonuria：report from theUnited Kingdom Registry 1978 97. Arch Dis Child
2005；90：143 146.
34）特殊ミルク共同安全開発委員会．食事療法ガイド
ブック―アミノ酸代謝異常症・有機酸代謝異常症のために―．恩賜財団母子愛育会，2008.
35）Trefz FK, Blau N. Potential role of tetrahydrobiopterin in
the treatment of maternal. Pediatrics 2003；112：1566
1569.

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 20153

メープルシロップ尿症

3

疾患概要
分枝鎖アミノ酸（BCAA）であるバリン，ロイシン，イソロイシンは分枝鎖アミノ酸アミノト
ランスフェラーゼによりアミノ基転移反応を受けて，分枝鎖ケト酸であるα ケトイソ吉草酸，
α ケトイソカプロン酸，α ケトメチル吉草酸にそれぞれ変換される（図 1）．さらに，分枝鎖ケト酸（BCKA）は分枝鎖ケト酸脱水素酵素複合体によってアシル CoA であるイソブチリル
CoA，イソバレリル CoA，α メチルブチリル CoA へと変換される．メープルシロップ尿症（maple syrup urine disease：MSUD）では，分枝鎖ケト酸脱水素酵素の異常により，分枝鎖アミノ酸であるバリン，ロイシン，イソロイシン由来の分枝鎖ケト酸の代謝が障害される1）．この酵
素は E1α，E1β，E2，E3 の 4 つの遺伝子によってコードされる複合体であり，いずれの異常も常染色体劣性の遺伝形式を示す．E3 はピルビン酸脱水素酵素複合体，α ケトグルタル酸脱水素酵素複合体とも共通のサブユニットであるため，その異常では高乳酸血症，α ケトグルタル酸の上昇も認める．新生児マススクリーニングの対象疾患であり，スクリーニングでは分枝鎖アミノ酸の増加を指標としている．タンデムマス検査では血中ロイシン＋イソロイシンの上昇を測定する．

バリン

ロイシン

イソロイシンBCAT
アンモニア
α−ケトイソ吉草酸
α−ヒドロキシイソ吉草酸

α−ケトイソカプロン酸

α−ヒドロキシイソカプロン酸

α−ケトメチル吉草酸
α−ヒドロキシメチル吉草酸
CoA

BCKAD complex E1α＋β E2

E3 サブユニット

ミトコンドリア膜

CO2
イソブチリル−CoA

図1

イソバレリル−CoA

α−メチルブチリル−CoA

分枝鎖アミノ酸の代謝経路

BCAT；分枝鎖アミノ酸アミノトランスフェラーゼ，BCKAD complex；分枝鎖ケト酸脱水素酵素複合体，青字；異常代謝産物

3；酵素，

メープルシロップ尿症

17

疫学
新生児マススクリーニングの対象疾患であり，多くの患者はこのスクリーニングによって発見される．わが国での頻度は出生約 50 万人に 1 人と考えられている2）．

診断の基準
1．臨床病型① 古典型
新生児期に発症する．生後 1 週間程度で嘔不可逆的な中枢神経の障害により，精神運動発達の遅れを認める．尿はメープルシロップ
様の甘いにおいが特徴的であるが，新生児期は明らかではないこともある．

吐，けいれん，昏睡などの症状をきたす．新古典型では生後 1 週間程度で嘔吐，けいれ

生児マススクリーニングの結果が判明する前

ん，昏睡などの症状をきたす．間欠型や中間に発症していることが少なくない．

型では新生児期には無症状であり，感染など② 間欠型

をきっかけとして，嘔吐や昏睡，発達の遅れ

新生児期は正常に経過し，その後に急性増などを認める．

悪を起こす．非発作時は無症状である．

③ 中間型
血中の分枝鎖アミノ酸の上昇は中等度であるが，知的障害を伴う．

④ チアミン反応型
チアミン投与により分枝鎖アミノ酸は低下
し，臨床症状が改善する．

3．参考となる検査所見
年長児のアシドーシス発作時には，アニオ
ンギャップ（AG）の増加を伴う代謝性アシ
ドーシス，尿中ケトン陽性を認める．新生児期には必ずしもアシドーシスや尿中ケトンの増加を認めない．新生児期には低血糖（＜452．主要症状と臨床所見
急性期のおもな症状は，不活発，哺乳不良，
嘔吐，筋緊張低下，運動失調，けいれん，昏睡，特有の尿臭などである．
血中ロイシン値と臨床症状がほぼ一致す
る．血中ロイシン値が 10〜20 mg/dL（760〜
1,500μmol/L）では哺乳力が低下し嘔吐が出補記）代謝性アシドーシスの定義（1）新生児期：HCO3−＜17 mmol/L，乳児期
以降：HCO3−＜22 mmol/L．
（2）pH＜7.3 かつ AG＞15．
注）AG＝［Na＋］−［Cl−＋HCO3−］（正常範囲 10〜14）．

現する．ロイシン値が 20 mg/dL（1,500μmol/

重度の代謝性アシドーシス（pH＜7.2，AG

L）以上では意識障害，筋緊張低下，けいれ＞20）の場合，有機酸代謝異常症やメープルん，呼吸困難，後弓反張などが出現する．分シロップ尿症を強く疑う．

枝鎖アミノ酸および分枝鎖ケト酸の血中濃度が上昇するとミエリン合成の障害をきたし，

18

mg/dL）を認めることがあるので血糖測定は必須である．

4．診断の根拠となる特殊検査3）〜5）

タンデムマススクリーニング対象疾患の診療ガイドライン改訂，診療の質を高めるための研究（深尾班）」として，マススクリーニング

ロイシン（Leu）とイソロイシン（Ile）はルを用いて遺伝子変異を同定してフォローす3

メープルシロップ尿症① ろ紙血アミノ酸分析タンデムマス法での測定

対象先天代謝異常症については，遺伝子パネ

区別されず Leu＋Ile として結果が出る．

るという事業を行っている．実施状況についLeu＋Ile＞350μmol/L（＞4.5 mg/dL）．

てホームページで確認していただきたい

バリン（Val）＞250μmol/L（＞2.9 mg/dL）．

（http://www.jsiem.com/）．

なお，カットオフ値は各分析施設で異なることに注意する．

② 血中・尿中アミノ酸分析＊
診断に必須の検査である．ロイシン，イソ
ロイシン，バリンの増加，アラニンの低下を認める．
アロイソロイシンの出現も特徴的だが，質5．鑑別診断（1）ケトーシスやチアミン欠乏で分枝鎖ケト酸の上昇を認める．
（2）低血糖に伴って分枝鎖アミノ酸の上昇を認める．

量分析計によるアミノ酸分析では測定できな（3）いずれも，血中・尿中アミノ酸分析と尿い＊＊（三菱化学メディエンスの「血漿アミ中有機酸分析によって鑑別が可能である．

ノ酸分画」検査を依頼するとアロイソロイシンが測定される）．

③ 尿中有機酸分析＊
平成 27 年現在，これら検査ができる保険医

6．診断基準① 疑診療機関に依頼した場合のみ，患者 1 人につき

1）急性発症型

月 1 回に限り算定することができる．

「2．主要症状と臨床所見」の項目のうち少分枝鎖α ケト酸，分枝鎖α ヒドロキシ酸

なくとも 1 つ以上があり，アミノ酸検査（ろの増加を認める．

紙血検査，血中，尿中アミノ酸分析）で分枝④ 酵素活性測定＊＊

鎖アミノ酸（バリン，ロイシン，イソロイシ

リンパ球，皮膚線維芽細胞の破砕液による分枝鎖ケト酸脱水素酵素複合体活性の測定が可能である．

⑤遺伝子解析＊ン）の増加を認めた場合．
2）発症前型（新生児マススクリーニング陽性例を含む）
アミノ酸検査（ろ紙血検査，血中，尿中ア複合体を形成する酵素をコードする E1α，ミノ酸分析）で分枝鎖アミノ酸（バリン，ロE1β，E2，E3 のそれぞれの遺伝子について解

イシン，イソロイシン）の増加を認めた場合．

析が必要であり，日本人に特異的な変異も認② 確定診断められていないため，研究レベルである．

「4．診断の根拠となる特殊検査」の，②（血なお，平成 27 年 10 月現在，保険点数以内

中・尿中アミノ酸分析の異常）かつ，③（尿で遺伝子検査を提供する検査施設はないのが中有機酸分析の異常）もしくは，④（酵素活実情である．現在，国立研究開発法人日本医性の低下）を認めるものを確定例とする．

療研究開発機構難治性疾患委託事業「新生児3

メープルシロップ尿症

19

新生児マススクリーニングで疑われた場合
１．確定診断新生児マススクリーニングでろ紙血中のロイシンもしくはロイシン＋イソロイシン（タンデムマス検査の場合）の上昇を認めた無症状例は本症に罹患している可能性がある．一般検査（末梢血，一般生化学検査）に加え，血糖，血液ガス，アンモニア，乳酸，血中ケトン体分画を測定し，血中と尿中のアミノ酸分析，尿中有機酸分析を行う．必要に応じて酵素活性測定による確定診断を行う．

２．診断確定までの対応
症状がない場合，入院管理とし急性発作に注意しながら診断を確定し，慢性期の治療から開始する B ．「4．診断の根拠となる特殊検査」の③尿中有機酸分析，④酵素活性測定は時間がかかることがあり，治療を優先する．血液中のロイシン濃度を指標として，乳児期は分枝鎖アミノ酸除去ミルク（ロイシン・イソロイシン・バリン除去ミルク配合散「雪印」）に普通ミルクを混合して使用する．この混合比は患児の残存酵素活性に依存しているので，血中ロイシン
値を 150〜400μmol/L（2〜5 mg/dL）に維持することを目標とする．

３．診断確定後の治療（未発症の場合）① 食事療法 B 6）7）
分枝鎖アミノ酸除去ミルク（ロイシン・イソロイシン・バリン除去ミルク配合散「雪印」）に
普通ミルクを混合して使用する．この混合比は患児の残存酵素活性に依存しているので，血中ロイシン値を 150〜400μmol/L（2〜5 mg/dL）に維持することを目標とする．

② sickday の対応 B 6）7）
感染症による体調不良・食欲低下時には早めに医療機関を受診させ，必要によりグルコースを含む輸液を実施することで異化亢進を抑制し急性発症を防ぐ．

急性発作で発症した場合の診療
1．確定診断中と尿中のアミノ酸分析，尿中有機酸分析を行

本疾患の古典型の患者は新生児期に発症し，う．必要に応じて酵素活性測定による確定診断

新生児マススクリーニングの結果が判明する前を行う．尿のメープルシロップ様の甘いにおいに急性発症型の症状を呈することがある．ろ紙が特徴的であるが，新生児期は明らかではない

血中のロイシン＋イソロイシンの結果を検査セこともある．

ンターに問い合わせるとともに，一般検査（末梢血，一般生化学検査），血糖，血液ガス，アン

20

モニア，乳酸，血中ケトン体分画を測定し，血2．診断確定までの対応 B
入院管理とし，必要に応じて「急性期の治療

る．残検体は破棄せず保管する．

② 異化亢進の抑制 B「4．診断の根拠となる特殊検査」の③，④は以上のグルコースを含む輸液で 80 kcal/kg/

時間がかかることがあり，治療を優先する．血day 以上のカロリー補給を維持する．治療

液中のロイシン濃度を指標として，乳児期は分開始後の血糖は 120〜200 mg/dL を目標と

枝鎖アミノ酸除去ミルク（ロイシン・イソロ

する．

イシン・バリン除去ミルク配合散「雪印」）に普補記）グルコースの投与はミトコンドリア

通ミルクを混合して使用する．この混合比は患機能低下状態への負荷となって高乳酸血児の残存酵素活性に依存しているので，血中ロ症を悪化させることもあり，過剰投与にイシン値を 150〜400μmol/L（2〜5 mg/dL）に維持することを目標とする．

は注意が必要である．
（2）高血糖（新生児＞280 mg/dL，新生児期以チアミン依存性の可能性もあるので，発症時降＞180 mg/dL）を認めた場合は，速効型から大量のチアミン（10〜1,000 mg/day）投与

インスリンの持続投与を開始する．インス

を試みる．

3

（1）絶食とし，中心静脈路を確保のうえ，10%

メープルシロップ尿症方針」の治療を行う．

（5）診断基準に示した臨床検査項目を提出す

リンの併用で低血糖となる場合は，グルコース投与量を増やして対応する．静注用

3．‌急‌ 性期の治療方針：「1 代謝救急‌診療ガイドライン」（p.2）も参照

脂肪乳剤が使用可能なら，必要により開始
してよい．

③ 代謝性アシドーシスの補正 B

急性期の治療は早期発見・治療が原則であ

代謝性アシドーシスが高度の場合は炭酸水素

る．分枝鎖アミノ酸および分枝鎖ケト酸の蓄積

ナトリウム投与による補正も行う．循環不全やと体タンパクの異化を押さえながら，同化を促

呼吸不全を改善させたうえでなお pH＜7.2 であ進することを目標にする6）7）．急性増悪が疑われば，炭酸水素ナトリウム（メイロン®；833

れれば，分枝鎖アミノ酸除去ミルクの投与や，

mEq/L）BE×0.1 mL/kg（＝half correct）を 10

脂肪投与，高カロリー輸液，アシドーシスの補分以上かけて静注する．目標値は pH＞7.2，

正を行う．

pCO2＞20 mmHg，HCO3−＞10 mEq/L とし，改「代謝クライシス」
として下記の治療を開始する．

善しなければ血液浄化療法を行う必要がある．

① 状態の安定化（重篤な場合）B

④ 血液浄化療法 B（1）気管挿管と人工換気（必要であれば）．
（2）末梢静脈ルートの確保

以上の治療を 2〜3 時間行っても代謝性アシドーシスが改善しない場合は，緊急で血液浄化

血液浄化療法や中心静脈ルート用に重要な療法を実施する必要がある．有効性および新生

右頸静脈や大腿静脈は使わない．

児〜乳幼児に実施する際の循環動態への影響の

静脈ルート確保困難な場合は骨髄針など現少なさから，持続血液透析（CHD）または持続場の判断で代替法を選択する．

血液ろ過透析（CHDF）が第一選択となってお（3）必要により昇圧薬を投与して血圧を維持する．

り，実施可能な高次医療施設へ速やかに搬送す（4）必要に応じて生理食塩水を投与してよいることが重要である．腹膜透析は効率が劣るたが，過剰にならないようにする．

め，搬送までに時間を要する場合などのやむを

ただし，生理食塩水投与のために異化亢進

得ない場合以外には，推奨しない．交換輸血は抑制策を後回しにしない．

無効である．

3

メープルシロップ尿症

21

慢性期の管理治療の目標は急性増悪の発症を防止しながら十分な発育，発達を得ることである．

（1）利尿薬：0.5〜1 mg/kg/dose を 6〜12 時間ごと．
（2）塩分投与：血中Naを135 mEq/L 以上に保つ．
（3）D マンニトール：0.5 g/kg/dose 6〜8 時間

1．食事療法ごともしくは持続投与．

分枝鎖アミノ酸除去ミルク（ロイシン・イソ
ロイシン・バリン除去ミルク配合散「雪印」）に普通ミルクを混合して使用する．混合比は血中ロイシン値を 150〜400μmol/L（2〜5 mg/dL）に維持することを目標として決定する B ．
新生児，乳幼児期の古典型であれば，分枝鎖アミノ酸摂取量はロイシン 60〜90 mg/day，イ

3．sick‌day の対応
感染症による体調不良・食欲低下時には早めに医療機関を受診させ，必要によりグルコースを含む輸液を実施することで異化亢進を抑制し急性発症を防ぐ B ．

ソロイシン，バリンは 40〜50 mg/day が目安となる．また，ほかの必須アミノ酸の濃度も発育発達に重要であり，低ければミルクあるいはア
ミノ酸製剤で補充する．

4．肝移植
上記の治療を行っていても感染を契機とした

幼児期においても分枝鎖アミノ酸除去ミル

急性増悪を防ぐのはむずかしいことがあり，中ク，もしくはアミノ酸製剤に自然タンパクを加枢神経障害が進行性である古典型メープルシ

え た 治 療 を 行 い な が ら， 血 中 ロ イ シ ン 値 をロップ尿症患者に対しては肝移植が行なわれて150〜400μmol/L（2〜5 mg/dL）に維持することいる8） C ．

を目標とする．

移植後ロイシン摂取耐性が 10 倍に増加し，血中ロイシン値が安定することが報告されている．また，中枢神経障害の進行も抑制できるこ

2．薬物治療 Bとが示唆されている．さらに，メープルシロッ

チアミン依存性の可能性があるので，チアミプ尿症患者の肝臓はドミノ移植の肝臓としてもン（10〜1,000 mg/day）投与を試みる B ．

利用可能で，メープルシロップ尿症患者の摘出

対症的に制吐薬，解熱薬などを用いる．

肝を移植されたレシピエントにメープルシロッ

脳浮腫対策として必要に応じて以下の投与をプ尿症発症はなく，通常の食事が可能である9）．

行う B ．

フォローアップ指針
1．一般的評価と栄養学的評価
栄養制限により体重増加不良をきたさないよ
う注意する．
（1）身長・体重測定．
（2）血液検査（食後 3〜4 時間で採血）・検査間隔：初期は月 1 回以上，状態が安22定すれば最低 3 か月に 1 回は行う B ．
血液ガス分析，血糖，ケトン体，アルブミン，
血漿アミノ酸分析，血中アシルカルニチン分析，
末梢血液像，一般的な血液生化学検査項目．
・血漿アミノ酸分析：血中ロイシン値を150〜400μmol/L（2〜5 mg/dL）に維持す
ることを目標とする B ．

（2）頭部 MRI（MRS）：1 回/1〜3 年 C ．

（3）尿中有機酸分析
・検査間隔：必要に応じて行う B ．

（3）脳波検査（てんかん合併時）：1回/年程度 C ．

・評価項目：分枝鎖α ケト酸，分枝鎖α ヒ（4）運動機能評価：機能障害のある場合は，早ドロキシ酸．

3（4）その他：骨代謝関連指標など，栄養状態にメープルシロップ尿症

期からの理学療法・作業療法・言語療法の介入が必要である．

関係する各種項目についても，病歴・食事
摂取・身体発育に鑑みて適宜測定・評価する．

3．その他
嘔吐，腹痛を認めた場合は，膵炎発症を疑い

2．神経学的評価

血清アミラーゼ，リパーゼの測定が推奨される B ．

（1）発達検査：1 回/年程度 C ．

成人期の課題が期待される．

1．小児期～成人期の課題
わが国のメープルシロップ尿症は新生児マス
スクリーニングで発見，治療されているが，従2．医療費の問題

来のマススクリーニングの対象疾患のなかでは本疾患の罹患者は，食事療法をはじめ，定期

最も死亡率が高く，神経学的予後も良好とはい的な検査，体調不良時の支持療法，低タンパク

えない．新生児期に血中ロイシン値が＞1,000

食品の購入など，成人期にも少なからぬ額の支

μmol/L（13 mg/dL）以上となる期間が長いと神出を強いられる可能性が高い．その一方，安定

経学的予後が不良となると考えられている ．

した体調で継続的に就業するのは，罹患者に小児期以降には，注意欠陥/多動性障害，不とって容易なことではなく，小児期に引き続い

安，パニック障害や抑うつなどを発症することて十分な医療が不安なく受けられるよう，費用があり，薬物療法を必要とすることがある．早の公的補助が強く望まれた．

10）期に診断，治療することにより，新生児期の初回急性増悪を抑えることができれば良好な経過

以上の要望を受けて，平成 27 年 7 月より新たに指定難病の対象疾患となった．

引用文献
1）Chuang DT, Shih VE. Maple syrup urine disease. in
Scriver CR, et al., eds. The Metabolic and Molecular
Bases of Inherited Disease. New York：McGraw Hill,
2000：1971 2005.
2）三渕 浩ほか．メープルシロップ尿症の予後とマス・スクリーニング．小児内科 2004；36：1881 1886．

ple：an implication from clinical and molecular investigations on maple syrup urine disease. J Nutr 2005；
135：1565S 1570S.
5）三渕 浩ほか．メープルシロップ尿症の遺伝子解析．臨床病理 1993；41：484 491．

3）信國好俊ほか．メープルシロップ尿症，分枝鎖ケト
酸脱水素酵素複合体の分子病理学．生化学 1992；
64：67 82．

6）Tsuruta M, et al. Molecular basis of intermittent maple
syrup urine disease：novel mutations in the E2 gene of
the branched chain alpha keto acid dehydrogenase complex. J Hum Genet 1998；43：91 100.

4）Mitsubuchi H, et al. Markers associated with inborn
errors of metabolism of branched chain amino acids andtheir relevance to upper levels of intake in healthy peo-

7）Morton DH, et al. Diagnosis and treatment of Maple
syrup disease. A study of 36 patients. Pediatrics 2002；
109：999 1008.

3

メープルシロップ尿症

238）Mazariegos GV, et al. Liver transplantation for classicalmaple syrup urine disease：long term follow up in 37
patients and comparative United Network for Organ
Sharing experience. J Pediatr 2012；160：116 121.

Transplant 2015；19：E70 74.
10）Hilliges C, Awiszus D, Wendel U. Intellectual performance of children with maple syrup urine disease. Eur J
Pediatr 1993；152：144 147.

9）Matsunami M, et al. Successful living domino liver transplantation in a child with protein C deficiency. Pediar

参考文献
・ 青木菊麿，木野加代子．長期予後における追跡調査の役割（2）メープルシロップ尿症の現状について：
平成 2 年度厚生省心身障害研究「代謝疾患・内分泌疾患等のマス・スクリーニング，進行阻止及び長期管理に関する研究」．1990：10 12．
・ 大和田

24

操．メープルシロップ尿症とホモシスチン尿症．小児医学 1989；22：278 296．
・ 三渕 浩．メープルシロップ尿症：別冊 日本臨牀新領域別症候群シリーズ No.19 先天代謝異常症候群，第 2 版上．日本臨牀社，2012：257 261．

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2015

ホモシスチン尿症
4 （シスタチオニンβ合成酵素欠損症）
疾患概要
ホモシスチン尿症は先天性アミノ酸代謝異常症の一種であり，メチオニンの代謝産物である
ホモシステインが血中に蓄積することによって発症する．ホモシステインの重合体がホモシスチンである．ホモシステインはチオール基を介し，生体内の種々のタンパクとも結合する．その過程で生成されるスーパーオキサイドなどによって血管内皮細胞障害などをきたすと考えられている．
狭義のホモシスチン尿症（homocystinuria）はシスタチオニンβ合成酵素（cystathionine β⊖synthetase；CBS）欠損症を指す1）～3）．CBS はホモシステインからシスチンを合成する経路の入口に位置し，CBS の活性低下によりホモシステインが蓄積する（図 1）．またホモシステイン代謝のもう一つの経路は再メチル化によるメチオニン合成であり，新生児マススクリーニングではメチオニンを指標として CBS 欠損症をスクリーニングしている．
CBS はビタミン B6を補酵素とする．CBS 欠損症には大量のビタミン B6投与により血中メチオ
ニン，ホモシステインが低下するタイプが知られている（ビタミン B6反応型）．白人ではビタミ
ン B6反応型が半数を占めるが1），日本人ではまれである4）．常染色体劣性遺伝形式をとる．

S−アデノシルメチオニン
メチオニンアデノシル
トランスフェラーゼ
メチオニン

受容体

ベタイン
メチル化受容体
S−アデノシルホモシステイン

ホモシステインHS−CH2CH2−CH−COOH
NH2

シスタチオニン
β合成酵素

ホモシスチン
HOOC−CH−CH2CH2−S−S−CH2CH2−CH−COOH
NH2

NH2

シスタチオニン

システイン
図1

メチオニン代謝経路；酵素，青字；高値を示すものおよび異常代謝産物，×；代謝障害部位

4ホモシスチン尿症（シスタチオニンβ合成酵素欠損症）

25

疫学
わが国での患者発見頻度は約 1/80 万とされる．

診断の基準
1．臨床病型● 慢性進行型② 画像検査脳血栓塞栓症などの際には，梗塞所見が認められる．

無治療の場合，およびコントロール不良の場合には，成長に伴い中枢神経障害や骨格異
常，眼症状，血管系障害を発症してくる．

4．診断の根拠となる特殊検査① 血中メチオニン高値＊

2．主要症状および臨床所見
無治療（およびコントロール不良）の場合には，以下の症状を呈する．

① 中枢神経系異常
知的障害，てんかん，精神症状（パーソナリティ障害，不安，抑うつなど）．

② 骨格異常骨粗鬆症や高身長・クモ状指・側彎症・鳩胸・凹足・外反膝（Marfan 症候群様体型）．

③ 眼症状
水晶体亜脱臼に起因する近視（無治療の場
合には，10 歳までに 80% 以上の症例で水晶1.2 mg/dL（80μmol/L）以上［基準値：0.3〜
0.6 mg/dL（20〜40μmol/L）］．

② 高ホモシステイン血症＊
60μmol/L 以上（基準値：15μmol/L 以下）．

③ 尿中ホモシスチン排泄＊
基準値：検出されない．

④ シスタチオニンβ合成酵素（CBS）活性低下＊
線維芽細胞，リンパ芽球を用いる．

⑤ 遺伝子解析＊
CBS の両アレルに病因として妥当な変異を認める．
しかしながら，平成 27 年 10 月現在，保険

体亜脱臼を呈する5）），緑内障．

点数以内で遺伝子検査を提供する検査施設は④ 血管系障害ないのが実情である．現在，国立研究開発法

冠動脈血栓症，肺塞栓，脳血栓塞栓症．

人日本医療研究開発機構難治性疾患委託事業

血栓症は一般に思春期以降に起こり，生命「新生児タンデムマススクリーニング対象疾予後を規定する因子となるため6），治療は一患の診療ガイドライン改訂，診療の質を高め

生涯を通じて行う必要がある．

るための研究（深尾班）」として，マススク
リーニング対象先天代謝異常症については，

3．参考となる検査所見① 一般血液・尿検査
一般検査において特徴的な所見を認めない．

26

遺伝子パネルを用いて遺伝子変異を同定してフォローするという事業を行っている．実施
状況についてホームページで確認していただ
きたい（http://www.jsiem.com/）．

（2）メ チ レ ン テ ト ラ ヒ ド ロ 葉 酸 還 元 酵 素

5．鑑別診断（MTHFR）欠損症① 高メチオニン血症をきたす疾患

血中メチオニンは低値．
（3）ホモシスチン尿症を伴うメチルマロン酸（1）メチオニンアデノシルトランスフェラー血症（コバラミン代謝異常症 C 型など）

血中ホモシステインは正常から軽度高値

血中メチオニンは低値．尿中にメチルマ（60 μmol/L 以下）．

ロン酸の排泄．

4

ホモシスチン尿症（シスタチオニンβ合成酵素欠損症）

ゼ（MAT）欠損症（2）シトリン欠損症（p.33 参照）
血中メチオニン高値は一過性．

6．診断基準（3）新生児肝炎等の肝機能異常① 疑診

血中メチオニン高値は一過性．

② 高ホモシステイン血症（広義の「ホモ疑診にあたるものはない．

② 確定診断シスチン尿症」）をきたす疾患（1）メチオニン合成酵素欠損症「4．診断の根拠となる特殊検査」の「①お血中メチオニンは低値．

よび②」を確定例とする．
また④もしくは⑤でも確定診断できる．

新生児マススクリーニングで疑われた場合
１．確定診断メチオニン高値［1.0〜1.2 mg/dL（67〜80μmol/L）：スクリーニングのカットオフ値は施設ごとに若干の違いがある］をもってスクリーニングされる．新生児マススクリーニングでの発見時には前述の症状は認められない．一般生化学検査に加え，以下の検査を実施して診断を進める．
（1）血中アミノ酸分析＊

血中メチオニン高値：1.2 mg/dL（80μmol/L）以上．

［基準値：0.3〜0.6 mg/dL（20〜40μmol/L）］（2）血中総ホモシステイン＊（3）尿中アミノ酸分析＊

60μmol/L 以上（基準値：15μmol/L 以下）．

ホモシスチン排泄（基準値：検出されない）．

並行して下記の高メチオニン血症をきたす疾患を鑑別する．
・MAT 欠損症：血中ホモシステインは正常から軽度高値（60μmol/L 以下）7）8）．
・シトリン欠損症：血中メチオニン高値は一過性9）．
・新生児肝炎等の肝機能異常：血中メチオニン高値は一過性．
「血中メチオニン高値：1.2 mg/dL（80μmol/L）以上」および「血中総ホモシステイン：60μmol/L 以上」を満たせば，CBS 欠損症と確定してよい．血中ホモシステインが「やや高値」であるため，MAT 欠損症などとの鑑別が困難な場合には，酵素診断（線維芽細胞やリンパ芽球での CBS 活性低下の証明）もしくは遺伝子診断（CBS 解析の両アレルに病因として妥当な変異を認める）の実施を考慮する．

4

ホモシスチン尿症（シスタチオニンβ合成酵素欠損症）

27

２．診断確定までの対応
診断が確定するまでは次項の食事療法は実施しない．

３．診断確定後の治療（未発症の場合）① メチオニン制限食 B
治療は血中ホモシステイン値の低下を主眼とする．
食事療法としてメチオニン摂取制限を実施し，血中メチオニン濃度を 1 mg/dL（67μmol/L）
以下に保つようにする（表 110））．血中総ホモシステインを指標とした治療基準としては，「20μmol/L 以下：良好，50μmol/L 以下：やや良好」とするものが提案されている11）．新生児・乳児期には許容量かつ必要量のメチオニンを母乳・一般粉乳，離乳食などより摂取し，不足分のカロリー・窒素源などは治療乳［メチオニン除去粉乳（雪印 S 26）（特殊ミルク事務局に申請して入手）］から補給する．幼年期以降の献立は『食事療法ガイドブック』（特殊ミルク共同安
全開発委員会編，非売品．特殊ミルク事務局に申請して入手）を参考にする．
表1

暫定的治療指針

0～6 か月
6 か月～1 歳
1 歳以後

メチオニン
（mg⊘kg⊘day）

シスチン（mg⊘kg⊘day）

40

150

20

150

10～15

150

上記の摂取メチオニン・シスチン量を一応の目安として食事療法を開始
し，空腹時血中メチオニン量が 1.0 mg% 注 1）以下に保たれるよう摂取メチ
オニン量を定める．維持量は症例により個体差があるので，特に治療開始
1 か月間はできるだけ頻回に血中メチオニン値を測定し，さらに臨床症状，体重増加，血清タンパク値，血色素値に留意する．治療開始 1 か月以
後も週 1 回程度血中メチオニン値を測定しながら治療を続けることが望ましい．特に治療開始 1～2 か月間は専門病院に入院して治療方針を確立することが必要である．タンパク源は低メチオニン・高シスチン乳注 2）を基本とし，不足分のメチオニンは自然タンパク（一般粉乳，牛乳ないし一般食品）のかたちで補給する．定期的に身体発育値，DQ・IQ，肝機能，血小板粘着度，脳波，眼科所見（水晶体偏位）等を観察しながら治療を続ける．
〔多田啓也ほか．先天性代謝異常症の治療指針—新生児マス・スクリーニ
ングの対象疾患—．日本小児科学会雑誌 1977；81：840⊖845 より〕② L—シスチン補充 B
ホモシステインの下流にある L シスチンを補充する．前述のメチオニン除去粉乳（雪印 S
26）には L シスチンが添加されている．L シスチン（各種市販品）を併用することもある．

③ ピリドキシン＊の大量投与 B
ビタミン B6反応型においてはピリドキシンの大量投与（30〜40 mg/kg/day）を併用する1）6）．
注 1）1 mg/dL（67μmol/L）を指す．
注 2）現在これに対応した特殊ミルクはメチオニン除去粉乳（雪印 S‒26）のみ．

28

ビタミン B6反応型ではピリドキシン投与で，食事療法の緩和が可能であることが多い．
反応型か否かの確認には，ホモシスチン尿症の確定診断後，まず低メチオニン・高シスチン
食事療法を行い，生後 6 か月時に普通食にした後，ピリドキシン 40 mg/kg/day を 10 日間経口投与し，血中メチオニン，ホモシスチン値の低下を検討する．反応があれば投与量を漸減し，4ホモシスチン尿症（シスタチオニンβ合成酵素欠損症）

有効な最小必要量を定め継続投与する．反応がなければ食事療法を再開し，体重が 12.5 kg に達する 2〜3 歳時に再度ピリドキシン 500 mg/day の経口投与を 10 日間試みる（表 212））．
表2

ホモシスチン尿症の治療指針の一部改定（ホモシスチン尿症の治療に関するお知らせ）

新生児マススクリーニングで発見され，ホモシスチン尿症の確定診断後，まず低メチオニン・高シスチ
ン食事療法を行い，生後 6 か月時に入院させて普通食にした後，ピリドキシン 40 mg/kg/day を 10 日間経口投与し，血中メチオニン，ホモシスチン値の低下を調べ，反応があれば投与量を漸減し，有効な最小必要量を定め継続投与する．反応がなければピリドキシンをいったん中止して，食事療法を再開する．体重が 12.5 kg に達する 2〜3 歳児に入院させて普通食にした後，ピリドキシン 500 mg/day の経口投与を 10 日
間試み，反応の有無を再度確認する．また，ピリドキシン継続投与中は，定期的に末梢神経伝導速度など，末梢神経機能の電気生理学的検査によってニューロパチー発症の早期発見に努める〔多田啓也．ホモシスチン尿症の治療に関するお知らせ．日本小児科学会雑誌 1995；99：598 より〕1977 年に発表されたホモシスチン尿症の暫定治療指針10）では，確定診断後に 500 mg/day の投与により反応型か否かを判定することとなっていた．しかしながら新生児期ないし乳児期前半に行ったビタミン B6大量投与後に急性呼吸不全，筋緊張低下，意識障害，肝障害などの重篤な症状を呈した症例があったため13），前述のように実施時期を遅らせることとなった経緯がある．ただしこの時期の施行であっても慎重に実施する必要がある．
また長期大量投与例で末梢神経障害の報告があり，1,000 mg/day 以上（成人）ではそのリスクが高いとされる．

④ ベタイン（サイスタダン®） B
年長児においてはベタインが併用されることが多い7）14）15）．ベタイン内服によりホモシステ
インの再メチル化を促進しメチオニンに代謝することで，結果としてホモシステインを低下させることができる（この場合，血中メチオニン値は上昇するためコントロールの基準はホモシ
ステイン値を使用する）．投与量は 11 歳以上には 1 回 3 g，11 歳未満には 1 回 50 mg/kg を 1 日
2 回経口投与し，適宜増減する．ベタイン投与のみでホモシステイン値をコントロールすることは多くの場合困難であり16），食事療法との併用が必要である17）．ベタイン療法中に脳浮腫をきたした症例が報告されている．高メチオニン血症がその原因として推察されているため，ベタイン投与中のメチオニン値は 15 mg/dL（1,000μmol/L）以下にすることとされている18）19）．

⑤ 葉酸＊，ビタミン B12＊ C
血中葉酸，ビタミン B12 値が低い場合には，適宜補充する．

4

ホモシスチン尿症（シスタチオニンβ合成酵素欠損症）

29

遅発例への対応損症（およびそれ以外のホモシスチン尿症）を

1．診断

念頭において，前述の検査を実施する．この場

新生児マススクリーニング時に，ミルクの摂合も「血中メチオニン高値：1.2 mg/dL（80μ取が不十分であったことなどから血中メチオニ

mol/L）以上」および「血中総ホモシステイン：

ン値が基準値以下となり（マススクリーニング

60μmol/L 以上」を満たせば，CBS 欠損症と確すり抜け例），学童・思春期以降に下記の症状か定してよい．

ら診断される例がある（その意味においては「遅治療については「新生児マススクリーニング

発例」と表現するよりは，「自然経過例」と解釈で疑われた場合：3．診断確定後の治療（未治療されるものである）．また未実施例（わが国でのの場合）」と同様に実施する．

1970 年代以前の出生例，海外などマススクリー
ニングを実施していない地域での出生例）にも注意が必要である20）21）．

2．水晶体亜脱臼，Marfan 症候群様体型にて本疾患を疑われた場合
以下の可能性を考えて鑑別を行う．

3．若年性脳梗塞などにて本疾患を疑われた場合
不整脈（心房細動など），血管奇形（脳動脈瘤，モヤモヤ病），血管炎，抗リン脂質抗体症候群などの鑑別疾患に，CBS 欠損症（マススクリーニング見落とし例，実施されていなかった（1）Marfan 症候群22）

例11）），CBS 欠損症以外のホモシスチン尿症を（2）CBS 欠損症

加え，「血中アミノ酸分析」「血中総ホモシステ（3）CBS 欠損症以外のホモシスチン尿症

イン」「尿中アミノ酸分析」「尿中有機酸分析」

・メチオニン合成酵素欠損症：血中メチオ
ニンは低値．

を実施する．
知的障害，水晶体亜脱臼，Marfan 症候群様体・MTHFR 欠損症：血中メチオニンは低値．

型などの症状を認める場合には CBS 欠損症（お・ホモシスチン尿症を伴うメチルマロン酸

よびそれ以外のホモシスチン尿症）を念頭にお血症（コバラミン代謝異常症 C 型23） ないて，前述の検査を実施する．この場合も「血ど）：血中メチオニンは低値．尿中にメチ

中メチオニン高値：1.2 mg/dL（80μmol/L）以

ルマロン酸の排泄．

上」および「血中総ホモシステイン：60 μmol/L

Marfan 症候群の診断基準にある診察・画像診以上」を満たせば，CBS 欠損症と確定してよい．

断に加え，「血中アミノ酸分析」「血中総ホモシ

治療については「新生児マススクリーニング

ステイン」「尿中アミノ酸分析」「尿中有機酸分で疑われた場合：3．診断確定後の治療（未治療析」を実施する．

の場合）」）と同様に実施する．

知的障害などの症状がある場合には CBS 欠

フォローアップ指針
1．一般的評価と栄養学的評価 B
評価は初期には月 1 回以上，状態が安定すれば最低 3 か月に 1 回は行う．

30（1）身長・体重測定．
（2）血漿アミノ酸分析，血漿総ホモシステイン．
（3）末梢血液像，一般的な血液生化学検査項目．
（4）その他：上記以外の栄養学的評価に関係す

る骨代謝を含めた一般的項目も，病歴・食（2）頭部 MRI の評価：1 回/1〜3 年程度．脳梗

事摂取・身体発育に鑑みて適宜測定する．

塞症状を呈した場合には適時．
（3）脳波検査（てんかん合併時）：1 回/年程度行う．

2．神経学的評価 C

4

ホモシスチン尿症（シスタチオニンβ合成酵素欠損症）（1）発達検査：1 回/年程度．

成人期の課題リスクが高い．低容量アスピリンの妊娠期を通1．治療の継続

した内服および妊娠第 3 期から出産後 6 週間の「新生児マススクリーニングで疑われた場

低分子ヘパリン投与による血栓予防＊＊が提案

合：3．診断確定後の治療（未治療の場合）」のされている24）25）C ．

治療は一生涯を通じて行う必要がある．年齢により治療維持目標値が変わることはない．

3．医療費の問題

若年成人以降では血栓予防のためアスピリン＊，ジピリダモール＊の投与がなされている

本疾患の罹患者は，低タンパク食品の購入，が，長期的効果に関しては評価が定まっていな

ベタイン服用，定期的な検査等，成人期にも少いC．

なからぬ額の支出を強いられる可能性が高い．
小児期に引き続いて十分な医療が不安なく受けられるよう，費用の公的補助が強く望まれる．

2．妊娠・出産

平成 27 年 10 月時点で指定難病の対象疾患とはなっていない

成人女性において妊娠，出産は血栓症発症の

引用文献
1）Mudd SH, Levy HL, Kraus JP. Disorders of transulfuration. in：Scriver CR, et al., eds. The Metabolic andMolecular Bases of Inherited Disease, 8th ed. New
York：McGraw Hill, 2000：2016 2040.

Inher Metab Dis 1997；20：295 300.
7）Furujo M, et al. Methionine adenosyltransferase I/III
deficiency：Neurological manifestations and relevanceof S adenosylmethionine. Mol Genet Metab 2012；
107：253 256.

2）Mudd SH. Hypermethioninemias of genetic and non
genetic origin：A review. Am J Med Genet C Semin Med
Genet 2011；157：3 32.

8）Linnebank M, et al. Methionine adenosyltransferase（MAT）I/III deficiency with concurrent hyperhomocysteinaemia：two novel cases. J Inherit Metab Dis 2005；
28：1167 1168.

3）Picker JD, et al. Gene Review：Homocystinuria causedby cystathionine beta synthase deficiency. http://www.
ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1524/

9）Ohura T, et al. A novel inborn error of metabolism
detected by elevated methionine and/or galactose innewborn screening：neonatal intrahepatic cholestasis
caused by citrin deficiency. Eur J Pediatr 2003；162：317 322.

4）勝島史夫ほか．日本人におけるシスタチオニンβ合
成酵素欠損症の遺伝子解析．日本小児科学会雑誌
2005；109：1205 1210．
5）Mudd SH, et al. The natural history of homocystinuria
due to cystathionine β synthase deficiency. Am J Hum
Genet 1985；37：1 31.

10）多田啓也ほか．先天性代謝異常症の治療指針―新生児マス・スクリーニングの対象疾患―．日本小児科学会雑誌 1977；81：840 845．

6）Wilcken DE, Wilcken B. The natural history of vasculardisease in homocystinuria and the effects of treatment. J11）伊藤道徳．ベタインと NTBC．小児内科 2001；33：

4

ホモシスチン尿症（シスタチオニンβ合成酵素欠損症）

31

968 971．
12）多田啓也．ホモシスチン尿症の治療に関するお知ら
せ．日本小児科学会雑誌 1995；99：598．
13）Shoji Y, et al. Acute life threatening event with rhabdomyolysis after starting on high dose pyridoxine therapy
in an infant with homocystinuria. J Inherit Metab Dis
1998；21：439 440.
14）Wilcken DE, et al. Homocystinuria the effects of betaine
in the treatment of patients not responsive to pyridoxine.
N Engl J Med 1983；309：448 453.
15）Lawson Yuen A, Levy HL. The use of betaine in thetreatment of elevated homocysteine. Mol Genet Metab
2006；88：201 207.
16）Sakamoto A, Sakura N. Limited effectiveness of betaine
therapy for cystathionineβ synthase deficiency. Pediatr
Int 2003；45：333 338.
17）Singh RH, et al. Cystathionine β synthase deficiency：
effects of betaine supplementation after methionine
restriction in B6 nonresponsive homocystinuria. Genet
Med 2004；6：90 95.
18）Yaghmai R, et al. Progressive cerebral edema associatedwith high methionine levels and betaine therapy in apatient with cystathionineβ synthase（CBS）deficiency.

32

Am J Med Genet 2002；108：57 63.
19）Devlin AM, et al. Cerebral edema associated with betaine
treatment in classical homocystinuria. J Pediatr 2004；
144：545 548.
20）Mulvihill A, et al. Ocular findings among patients withlate diagnosed or poorly controlled homocystinuria
compared with a screened, well controlled population. J
AAPOS 2001；5：311 315.
21）鈴木 圭ほか．脳梗塞を契機に診断されたホモシス
チン尿症の 1 成人例．脳と神経 2004；56：781 784．
22）Loeys BL, et al. The revised Ghent nosology for the Marfan syndrome. J Med Genet 2010；47：476 485.
23）Heil SG, et al. Marfanoid features in a child with combined methylmalonic aciduria and homocystinuria（CblCtype）. J Inherit Metab Dis 2007；30：811.
24）Yap S, Barry Kinsella C, Naughten ER. Maternal pyridoxine non responsive homocystinuria：the role of
dietary treatment and anticoagulation. BJOG 2001；
108：425 428.
25）Vilaseca MA, et al. Two successful pregnancies in pyridoxine nonresponsive homocystinuria. J Inherit Metab
Dis 2004；27：775 777.

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 20155シトリン欠損症

疾患概要
シトリンは肝ミトコンドリア膜に存在するアスパラギン酸・グルタミン酸キャリアであり，リ
ンゴ酸・アスパラギン酸シャトルの一員を構成する（図 1）．リンゴ酸・アスパラギン酸シャト
ルでは細胞質基質の NADH（還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド）は酸化されてNAD＋になり，ミトコンドリアマトリックスの NAD＋が還元されて NADH を生成することで，細胞質で生じた NADH 還元当量のミトコンドリアへの輸送に関与する1）〜3）．細胞質基質の NAD＋
は解糖系によって用いられる．
シトリンの機能低下による細胞質内 NADH の蓄積がシトリン欠損症の病態の根底にあると考えられている．過剰な糖負荷により細胞質の NADH 過剰・NAD＋枯渇状態に陥るため，糖類を嫌う食癖はこれを避けるための自己防衛反応と考えられる4）．
シトリンをコードする遺伝子は SLC25A13 である5）．シトリン欠損症は常染色体劣性遺伝性疾患である．シトリン欠損症の確定診断は遺伝子診断によるところが大きく，日本人患者では代表

オキサロ酢酸

オキサロ酢酸
NADH

NADH

＋

NAD

＋

NAD

リンゴ酸

リンゴ酸
α−ケトグルタル酸

α−ケトグルタル酸

s−AST

m−AST
グルタミン酸グルタミン酸
シトリン
アスパラギン酸

アスパラギン酸
細胞質

図1

ミトコンドリア

リンゴ酸・アスパラギン酸シャトル

NADH；還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド，m AST；ミトコンドリア
ノトランスフェラーゼ，青字；蓄積するもの

アスパラギン酸アミ

5

シトリン欠損症33

的な 11 個の変異で変異頻度の 95% を占める6）7）．

疫学
東アジアから東南アジアで頻度が高く，少数ながら欧米からの報告もある．わが国での保因者
頻度は 1/65 であり，理論上の有病率は 1/17,000 となる6）．成人発症 II 型シトルリン血症（adultonset citrullinemia type 2；CTLN 2）の発症頻度は 1/10 万であり，シトリン欠損症の約 20% の患者が CTLN 2 を発症することとなる．CTLN 2 を顕在化させる原因については，遺伝的要因とともに食事などの環境的要因の関与が推定されているものの，いまだ明確ではない．

診断の基準
citrin deficiency）とよぶ場合もある3）．

1．臨床病型
シトリン欠損症は年齢依存的に二つの病型

2．診断基準を推移することが知られている（図 2）．新生児から乳児の病型である NICCD（neonatal① 遺伝子解析＊＊

intrahepatic cholestasis caused by citrin defi-

SLC25A13 の両アレルに病因変異を認める．

ciency；シトリン欠損による新生児肝内胆汁

日本人患者では代表的な 11 個の変異で変うっ滞症），および成人期の CTLN 2 である

異頻度の 95% を占める．

② 末梢血でのウエスタンブロット＊＊

8）
〜10）

．

この間に「見かけ上健康」な適応・代償期

シトリンタンパクが検出されない．

がある．この時期の病態・病型を FTTDCD（failure to thrive and dyslipidemia caused by

NICCD①もしくは②を認めるものを確定例とする．

見かけ上健康新生児〜乳児
黄疸，
胆汁うっ滞
肝障害，
脂肪肝
凝固障害，
Cit↑
低タンパク血症
新生児マススクリーニング陽性（Gal, Met）
肝移植
図2

CTLN−2
11〜79歳

特異な食癖
豆類を好む
糖質を好まない

意識障害
失見当識
精神症状，脂肪肝NH3↑，Cit↑
肝ASS活性低下
肝移植

シトリン欠損症の年齢依存性の二つの病態

NICCD；シトリン欠損による新生児肝内胆汁うっ滞症，CTLN 2；成人発症 II 型シトルリン血症，Gal；ガ
ラクトース，Met；メチオニン，ASS；アルギニノコハク酸合成酵素，Cit；シトルリン

34マススクリーニングを含め新生児期に疑われた場合（NICCD）の診療（6）αフェトプロテイン＊：高値．

1．概論（7）腹部超音波検査＊，腹部 CT＊：脂肪肝．
新生児マススクリーニング群ではその特徴的な症状・検査データが揃えば，NICCD が強く疑スクリーニング群）のみならず，遷延性黄疸がわれる．遷延性黄疸群では，新生児マススク

受診の契機となるもの（以下，遷延性黄疸群）

リーニング群に比して受診時期が数週遅いたが多く，マススクリーニング群と遷延性黄疸群

め，血中アミノ酸やガラクトースの上昇の時期の比はおよそ 4：6 である ．

を逸していることがしばしばあり，NICCD の診

11）

新生児マススクリーニング群では複数の血中アミノ酸（シトルリン，チロシン，フェニルア
ラニン，メチオニン，スレオニンなど）や血中ガラクトースの一過性の上昇を呈することが多12）〜14）

い断に至るまでに時間がかかる傾向がある．

② 鑑別疾患
鑑別疾患として以下の疾患があがる．
1）新生児期に黄疸をきたす疾患．遷延性黄疸群では胆汁うっ滞［総胆（1）胆道閉鎖症

汁酸上昇（100 nmol/mL 以上），直接ビリルビン（2）新生児肝炎上昇］のため，胆道閉鎖症や新生児肝炎との鑑

2）新生児期に高ガラクトース血症をきたす疾患別が重要となる ．

（1）ガラクトース血症：「2115）

その他，以下の症候が認められることがある．

ガラクトース血症」（p.174）を参照．
（2）門脈体循環シャント：「21（1）体重増加不良16）5

シトリン欠損症

この時期には新生児マススクリーニング陽性を機に精査受診となるもの（以下，新生児マスガラクトース血症」（p.174）を参照．

（2）肝機能障害（3）凝固能低下，低タンパク血症

3）シトルリン上昇をきたす疾患（4）αフェトプロテイン高値（1）シトルリン血症 I 型：
「6

17）
18）

（5）脂肪肝（腹部超音波検査，腹部 CT，肝生検など）15）

尿素サイクル異常症」（p.41）を参照．
（2）アルギニノコハク酸尿症：別項「6尿素サイクル異常症」（p.41）を参照．

2．診断

確定診断には遺伝子検査を実施する．

① 参考となる検査所見
上記の症候に関する検査として，以下を実施
する．
（1）血中アミノ酸＊：シトルリン，チロシン，

3．治療
・中鎖脂肪酸トリグリセリド（MCT）［特殊ミ

フェニルアラニン，スレオニン値の上昇，ルク（明治 721：特殊ミルク事務局に申請しスレオニン/セリン比の上昇．

て入手）もしくは市販品］ B（2）血中ガラクトース＊＊（3）肝，胆道系検査＊：総胆汁酸上昇（100 nmol/

胆汁うっ滞があっても吸収がよく，脂肪酸β酸化系からエネルギーを産生できる MCT を使mL 以上），直接ビリルビン上昇，肝トラン用する．

スアミナーゼ上昇．

① ガラクトース制限（4）凝固系検査＊：凝固能低下．
（5）総タンパク＊，アルブミン＊：低タンパク血症．

高ガラクトース血症や肝機能障害が遷延している場合はガラクトースを制限する11）19）〜22）B ．
例 1：タンパク加水分解 MCT 乳（森永 ML 3）

5シトリン欠損症

35

・特殊ミルク事務局に申請して入手．
・MCT が添加され，ガラクトースは除去されている．

week〜5 mg/day．

③ 利胆剤 B
胆汁うっ滞が遷延する場合は，ウルソデオキ

・現時点の適応症は囊胞性線維症．
例 2：乳糖除去ミルク（市販品）100 mL＋MCT
オイル（市販品）2 mL．

② 脂溶性ビタミン投与 B
胆汁うっ滞が遷延する場合は以下のビタミン製剤を内服することがある20）．
（1）ビタミン A（チョコラA ）：100〜500 IU/kg/
®

20）
シコール酸
（ウルソ® 顆粒）（5〜15 mg/kg/day）を投与する．

④ 新鮮凍結血漿（FFP） B
著明な凝固能異常がある症例に必要となる場
合がある．

⑤ 肝移植 C
症例の多数は軽快するが，一部の症例で肝不全の進行のため肝移植を要する場合がある17）18）23）24）．

day．
（2）ビタミン D（アルファロール®）：0.01〜0.1
μg/kg/day．

⑥ 高カロリー輸液 E 使用の禁忌
原因不明の肝不全，遷延性の凝固異常などで（3）ビタミン E（ユベラ 顆粒）：軽症 5〜10 mg/

NICCD が鑑別にあがった場合には，糖質によるkg/day，中等症 20〜50 mg/kg/day，重症高カロリー輸液の使用は禁忌である（グルコー50〜100 mg/kg/day．

ス濃度 5% を使用する）．

®

（4）ビタミン K（ケイツー® シロップ）：2 mg/

幼児期以降に疑われた場合（適応・代償期）の診療
1．概論
この時期には「見かけ上健康」とされるが，下記のような非特異的な症状を呈することが多（4）甘味として生クリームを好み，あんこ等の和菓子は好まない．
（5）飲み物として牛乳，茶を好み，ジュース（リンゴジュースなど）は好まない．

い．
・慢性肝障害25），肝腫大・体重増加不良，低身長
・易疲労感

2．診断
確定診断には遺伝子検査を実施する．

・低血糖

26）

・高脂血症
・胃腸障害
・けいれん
・膵炎

① 高脂肪・低炭水化物食 B
前述のように「特異な食癖」は，単なる「好この時期に認められる「特異な食癖（糖質をき嫌い」ではなく，自己防衛反応であると考え嫌い，高タンパク・高脂質を好む）」の具体例はられるため，それを矯正しない B ．症例解析で下記のような内容である．

は，この場合の摂取カロリー比はタンパク：脂（1）米飯．麺類（ラーメン，そば，パスタ，うどん等）があまり食べられない．

質：糖質＝15 25：40 50：30 40 となることが知られている（日本人の食事の一般平均は 15：（2）肉，魚，豆腐，チーズ，豆を好む．

25：60）27）28）．成人期のアルコール摂取は厳禁で（3）肉・魚であっても，みりん等で味付けしたある B ．

もの（照り焼きなど）は好まない．

36

3．治療

② MCT オイル C
この時期においても MCT オイルが有効との報告がある C ．

④ 低血糖，嘔吐下痢症などで点滴が必要な際の輸液
低血糖，嘔吐下痢症などで点滴が必要な際に③ ピルビン酸ナトリウム＊＊＊ C

は，低糖濃度の輸液（グルコース濃度 5%）を＋細胞質内の NADH を NAD に変換すること使用する B ．この場合でも食事が可能になったを目的にピルビン酸ナトリウム＊＊＊0.1〜0.3

ら，早めに高脂肪・低炭水化物食を再開するよ

g/kg/day の投与が試みられ，体調の改善や食癖

うにする．

5

シトリン欠損症の変化が報告されている ．
29）

思春期以降に疑われた場合（CTLN–2）の診療は禁忌である30）．また，脳浮腫の治療薬として

1．概論のグリセロール（グリセオール®）も病状を悪化

CTLN 2 はシトリン欠損症の思春期以降の病型であり，意識障害，失見当識，急性脳症様症
状，行動異常，精神症状で発症し，検査にて高させる31）32）．

② 高脂肪・低炭水化物 B
糖質のカロリー割合を 40〜50% にする．

アンモニア血症，高シトルリン血症を呈する．

・静注用脂肪乳剤 B

飲酒などが引き金になることがある．
「適応・代・L アルギニン（アルギ U® ＊） B ：3〜12 g/

償期」を維持していた代償システムの破綻として理解すべき病態である．

day．
・MCT オイル（市販品） C 33）
・ピルビン酸ナトリウム＊＊＊ C 34）
・カナマイシン＊ C ：1.5 g/day．

2．診断

・ラクツロース＊ C ：15〜60 mL/day．

確定診断には遺伝子検査を実施する．

上記の投与などで全身状態が改善すれば，前述の「幼児期以降に疑われた場合（適応・代償期）の診療ガイドライン」に沿った治療を行う．

3．治療① 高 カロリー輸液 E およびグリセロール
E 使用の禁忌
一般に高アンモニア血症の治療としては「タンパク負荷の軽減」および「（糖質による）高カ③ 肝移植（コントロール困難な場合： B ）コントロールが困難な場合（月 2 回以上の意
識障害発作，頭部 MRI の異常所見，麻痺・失調・全身けいれんなどの中枢神経の器質的障害）には肝移植を考慮する35）〜38）．

ロリー輸液」がなされるが，CTLN 2 においてフォローアップ指針
1．日常生活指導

2．治療「特異な食癖」
を矯正しないようにする B ．成前述の「幼児期以降に疑われた場合（適応・人期のアルコール摂取は厳禁 B ．

代償期）の診療ガイドライン」に沿った治療を行う．

5

シトリン欠損症

37

ていないか，など）を行い，MCT オイルやピル

3．日常の受診および検査 C

ビン酸ナトリウムの投与を検討する．

乳幼児期は 1〜2 か月ごとに成長の確認（身長，体重），血算，一般生化学に加え血中アミノ5．遺伝カウンセリング

酸，血糖，アンモニアをチェックする．学童期
以降は 1〜4 か月ごとに定期診察・検査を実施す

シトリン欠損症は常染色体性劣性遺伝性疾患

る．20 歳以降は肝腫瘍の発生を念頭に，数年にである．原則的には両親はヘテロ接合保因者で一回腹部超音波検査を行う．

あり，同胞再発率は 25% となる．しかしながら，シトリン欠損症では両親の一方が未発症罹患者であった例が数例報告されており，注意を

4．留意点

要する（この場合の同胞再発率は 50% になる）．

体重減少，身長・体重の停滞，疲労感の増強，

シトリン欠損症の確定診断は遺伝子診断による

血中アンモニア値・シトルリン値・スレオニン/

ため，家族解析は該当変異の有無を検索するこ

セリン値の上昇が認められた場合は注意が必要ととなる．

である．食事内容の再検討（糖質が過剰になっ

成人期の課題CTLN 2 の発症を防ぐことを目標にする．

至ったとしても，再燃の潜在的リスクがなくな

前述のとおり，CTLN 2 は「適応・代償期」

るわけではないので，再燃予防として治療を継を維持していた代償システムの破綻として，シ続する必要がある．

トリン欠損症の自然歴の一連の推移で理解すべ

具体的な対応の一例として「高カロリー輸き病態である．そのため，一生涯を通じて「フォ

液」・「グリセロール」使用の禁忌についての情

ローアップ指針」の「1．日常生活指導」および

報カードの携帯があがる（図 3）．
なお，平成 27 年 10 月時点で指定難病の対象「4．留意点」を遵守する必要がある．
また，内科的治療により CTLN 2 が寛解に
図3

情報カードの例（携帯を念頭に名刺大のカードとする）

表

氏名：
住所：
連絡先：
救急時連絡先：氏名（続柄）：

38

疾患とはなっていない．

裏メディカルカード

診断：シトリン欠損症
専門施設/担当医：
連絡先：
一般的な注意：好き嫌いを矯正しない
飲酒 厳禁
緊急対応上の注意：
高カロリー輸液・グリセオール注 禁忌引用文献1）Saheki T, Kobayashi K. Mitochondrial aspartate glutamate carrier（citrin）deficiency as the cause of adultonset type II citrullinemia（CTLN2）and idiopathic
neonatal hepatitis（NICCD）. J Hum Genet 2002；47：
333 341.

3）Kobayashi K, Saheki T, Song YZ. Citrin Deficiency.
GeneReviews
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1181/
4）Saheki T, et al. Reduced carbohydrate intake in citrin
deficient subjects. J Inherit Metab Dis 2008；31：386
394.
5）Kobayashi K, et al. The gene mutated in adult onset typeII citrullinaemia encodes a putative mitochondrial carrier
protein. Nat Genet 1999；22：159 163.
6）Tabata A, et al. Identification of 13 novel mutations
including a retrotransposal insertion in SLC25A13 geneand frequency of 30 mutations found in patients withcitrin deficiency. J Hum Genet 2008；53：534 545.
7）Kikuchi A, et al. Simple and rapid genetic testing for
citrin deficiency by screening 11 prevalent mutations in
SLC25A13. Mol Genet Metab 2012；105：553 558.

16）Dimmock D, et al. Citrin deficiency：a novel cause of
failure to thrive that responds to a high protein, lowcarbohydrate diet. Pediatrics 2007；119：e773 777.

18）Tamamori A, et al. Neonatal intrahepatic cholestasis
caused by citrin deficiency：severe hepatic dysfunction
in an infant requiring liver transplantation. Eur J Pediatr
2002；161：609 613.
19）大浦敏博．シトリン欠損症研究の進歩―発症予防・治療法の開発にむけて．日本小児科学会雑誌 2009；
113：1649 1653．
20）岡野善行．シトリン欠損症の実態調査と診断方法および治療法の開発に関する研究．厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患克服研究事業），平成 22〜23
年度報告書．
21）Saheki T, et al. Citrin deficiency and current treatment
concepts. Mol Genet Metab 2010；100 Suppl 1：S59
64.

8）Ohura T, et al. Neonatal presentation of adult onset typeII citrullinemia. Hum Genet 2001；108：87 90.

22）Hayasaka K, et al. Treatment with lactose（galactose）
restricted and medium chain triglyceride supplemented
formula for neonatal intrahepatic cholestasis caused bycitrin deficiency. JIMD Rep 2012；2：37 44.

9）Tazawa Y, et al. Infantile cholestatic jaundice associatedwith adult onset type II citrullinemia. J Pediatr 2001；
138：735 740.

23）中林啓記ほか．乳児期に肝不全をきたし生体肝移植を施行した citrin 欠損症の 1 例．特殊ミルク情報
2004；40：30 35．

10）Tomomasa T, et al. Possible clinical and histologic manifestations of adult onset type II citrullinemia in early
infancy. J Pediatr 2001；138：741 743.

24）Shigeta T, et al. Liver transplantation for an infant withneonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency using heterozygote living donor. Pediatr Transplant 2010；14：E86 88.

11）Ohura T, et al. Clinical pictures of 75 patients with neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency（NICCD）. J Inherit Metab Dis 2007；30：139 144.
12）大浦敏博ほか．新生児マススクリーニングを契機に発見され，特異なアミノ酸異常を伴った新生児肝炎
7 例の検討．日本小児科学会雑誌 1997；101：1522
1525．
13）Ohura T, et al. A novel inborn error of metabolism
detected by elevated methionine and/or galactose innewborn screening：neonatal intrahepatic cholestasis
caused by citrin deficiency. Eur J Pediatr 2003；162：317 322.
14）Naito E, et al. Type II citrullinaemia（citrin deficiency）
in a neonate with hypergalactosaemia detected by mass
screening. J Inherit Metab Dis 2002；25：71 76.

517）玉森晶子ほか．生体肝移植を要した重症 1 例を含めた乳児期シトリン欠損症（NICCD）8 例の臨床経過について．特殊ミルク情報 2004；40：19 24．

シトリン欠損症

2）Saheki T, et al. Adult onset type II citrullinemia and idiopathic neonatal hepatitis caused by citrin deficiency：
involvement of the aspartate glutamate carrier for urea
synthesis and maintenance of the urea cycle. Mol Genet
Metab 2004；81 Suppl 1：S20 26.

15）Tazawa Y, et al. Clinical heterogeneity of neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency：casereports from 16 patients. Mol Genet Metab 2004；83：
213 219.

25）Komatsu M, et al. Citrin deficiency as a cause of chronic
liver disorder mimicking non alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2008；49：810 820.
26）Hachisu M, et al. Citrin deficiency presenting with ketotic
hypoglycaemia and hepatomegaly in childhood. Eur J
Pediatr 2005；164：109 110.
27）Saheki T, et al. Reduced carbohydrate intake in citrin
deficient subjects. J Inherit Metab Dis 2008；31：386
394.
28）Nakamura M, et al. The characteristics of food intake inpatients with type II citrullinemia. J Nutr Sci Vitaminol（Tokyo）2011；57：239 245.

5シトリン欠損症

3929）Mutoh K, et al. Treatment of a citrin deficient patient at
the early stage of adult onset type II citrullinaemia witharginine and sodium pyruvate. J Inherit Metab Dis
2008；31（Suppl 2）：S343 347.

34）Kogure T, et al. Three cases of adult onset type II citrullinemia treated with different therapies：Efficacy of
sodium pyruvate and low carbohydrate diet. Hepatol Res
2014；44：707 712.

30）Fukushima K, et al. Conventional diet therapy for hyperammonemia is risky in the treatment of hepatic encephalopathy associated with citrin deficiency. Intern Med
2010；49：243 247.

35）Kasahara M, et al. Living related liver transplantation for
type II citrullinemia using a graft from heterozygote
donor. Transplantation 2001；71：157 159.

31）Yazaki M, et al. Risk of worsened encephalopathy after
intravenous glycerol therapy in patients with adult onset
type II citrullinemia（CTLN2）. Intern Med 2005；44：
188 195.
32）Takahashi H, et al. A case of adult onset type II citrullinemia deterioration of clinical course after infusion of
hyperosmotic and high sugar solutions. Med Sci Monit
2006；12：CS13 15.
33）Hayasaka K, et al. Medium chain triglyceride supplementation under a low carbohydrate formula is a promising therapy for adult onset type II citrullinemia. Mol
Genet Metab Reports 2014；1：42 50.

4036）志村英恵ほか．乳児期に特異な臨床像を呈した成人型シトルリン血症の 1 例．小児科臨床 2002；65：1010 1014．
37）Takashima Y, et al. Recovery from marked altered consciousness in a patient with adult onset type II citrullinemia diagnosed by DNA analysis and treated with aliving related partial liver transplantation. Intern Med
2002；1：555 560.
38）Hirai I, et al. Living donor liver transplantation for type II
citrullinemia from a heterozygous donor. Hepatogastroenterology 2008；55：2211 2216.

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 20156

尿素サイクル異常症

疾患概要
尿素サイクルはおもに肝臓においてアンモニアから尿素を産生する経路であり，オルニチン，．尿シトルリン，アルギニノコハク酸，アルギニンの 4 つのアミノ酸から構成されている（図 1）
素サイクル異常症（urea cycle disorders）では，この尿素サイクルにおける尿素を生成する過程の遺伝的障害によって高アンモニア血症を呈する．
尿素サイクルにかかわる酵素として，カルバミルリン酸合成酵素 I（CPS 1），オルニチントラ
ンスカルバミラーゼ（OTC），アルギニノコハク酸合成酵素（ASS），アルギニノコハク酸リアー
ゼ（ASL），アルギナーゼ I（ARG 1），N アセチルグルタミン酸合成酵素（NAGS），オルニチ
ン・シトルリンアンチポーター（ORNT 1）があげられる．それぞれの欠損により CPS 1 欠損症（MIM #237300），OTC 欠損症（#311250），シトルリン血症 I 型（#215700），アルギニノコハク酸尿症（#207900），アルギニン血症（#20780），NAGS 欠損症（#237310）や高オルニチン・高アン
モニア・ホモシトルリン尿症（HHH）症候群（#238970）をきたす．小児期に発症する高アンモニア血症の原因は，尿素サイクル異常症をはじめとする先天代謝異常症のほか，先天的脈管形成
異常，重症感染症や薬物など多岐にわたる．尿素サイクル異常症の診療では，これらの疾患の鑑別を進める必要がある．先天代謝異常症では，「血中アンモニアが上昇」し「アニオンギャップ

安息香酸
ナトリウム

グリシン

NH3

馬尿酸

N −アセチルグルタミン

グルタミン

フェニル酢酸ナトリウム

CPS−1 ミトコンドリア

フェニルアセチルグルタミン

カルバモイルリン酸

NAGS

オルニチントラン
N −アセチル−CoA
スカルバミラーゼ
＋
グルタミン
オルニチン

尿に排泄
シトルリン
ASS

アルギナーゼ1

尿素

アルギニン

フマル酸
図1

フェニル酪酸ナトリウムグルタミン酸

アスパラギン酸

アルギニノコハク酸
ASL

尿路サイクル

NAGS；N−アセチルグルタミン酸合成酵素，CPS 1；カルバミルリン酸合成酵素 I，ASS；アルギニノコハ；酵素
ク酸合成酵素，ASL；アルギニノコハク酸リアーゼ，

6尿素サイクル異常症

41

が正常」で「低血糖がない」場合には尿素サイクル異常症の存在が強く疑われる．オルニチント
ランスカルバミラーゼ欠損症は X 連鎖性遺伝形式，その他は常染色体劣性遺伝形式である．

疫学
尿素サイクル異常症の発症頻度は 1：8,000～44,000 人と考えられている1）2）．わが国における頻度としては，CPS⊖1 欠損症：80 万人に 1 人，OTC 欠損症：80,000 人に 1 人，シトルリン血症
I 型：53 万人に 1 人，アルギニノコハク酸尿症：70,000 人に 1 人3），アルギニン血症：220 万人に1 人との報告4）がある．

診断の基準
1．臨床病型① 発症前型

2．主要症状および臨床所見（表 1）
尿素サイクル異常症の高アンモニア血症

家族解析や新生児マススクリーニング検査

は，異化の亢進（発熱，絶食など），タンパク等で発見された無症状例を指す．タンパク負の過剰摂取，薬物などによって生じる1）2）．臨荷や，感染，嘔吐・下痢といった異化の亢進

床症状は非特異的な神経学的異常であること

によって高アンモニア血症を発症する可能性が多く，嘔吐，哺乳力低下，多呼吸，けいれがある．早期に発見され治療介入された症例

ん，意識障害，行動異常，発達障害などがみは比較的安定に経過することも多い．

られる5）6）．同じ遺伝子変異をもつ同胞でも② 新生児期発症型

発症時期や重症度が異なることもある7）．女

新生児期（通常生後数日）に，頻回に起こ性患者では出産後に発症，または症状の悪化

る嘔吐，哺乳力低下，多呼吸，けいれん，意がみられることがある．OTC 欠損症の女性で識障害などで急性に発症し，高アンモニア血は，X 染色体不活化の偏りの程度によって，症を呈する．速やかにアンモニアを除去でき

無症状から新生児期発症まで様々な病態が存なければ死に至る．いったん急性期を離脱し在する．また，髪の毛のねじれはアルギニノ

た後は，異化亢進した際やタンパク過剰摂取

コハク酸尿症に，小児期から進行する両側麻時に再発することがある．

痺はアルギニン血症や HHH 症候群によくみ③ 遅発型られる症状であり1）8）9），これらは高アンモニ

乳児期以降に神経症状が現れ，徐々に，もア血症がほとんどみられなくても進行する．

しくは感染や飢餓などを契機に高アンモニア● 病期ごとにみられるおもな臨床症状10）11）

血症と症状の悪化がみられる．行動異常，嘔1）急性期

吐，発達障害，けいれんなどの症状を呈する．

・意識レベルの変化（傾眠，不活発，昏睡），
急性脳症，けいれん，失調，脳梗塞様変化，一過性視力障害，嘔吐や食欲不振，肝障害，
多臓器不全，末梢循環不全，産後精神科疾

42

表1

おもな尿素サイクル異常症の特徴
疾患名

おもな症状

上昇するアミノ酸
血中

尿中

オロト
酸

遺伝
形式

遺伝子座

酵素活性が
測定可能な
臓器・細胞

高アンモニア血症

グルタミン，
グルタミン酸

－

AR

2q35

肝，腸管

OTC 欠損症

高アンモニア血症

グルタミン，
グルタミン酸＋＋XLR

Xp21.1

肝，腸管

シトルリン血症 I 型 高アンモニア血症 シトルリン

＋＋

AR

9q34

肝，腎臓，
皮膚線維芽
細胞

アルギニノコ
アルギニノコハク酸 高アンモニア血症
アルギニノ
ハク酸，シト尿症
肝腫大，毛髪異常
コハク酸
ルリン

＋

AR

アルギニン，
リジン，シ
スチン

＋＋

AR

6q23

6

尿素サイクル異常症

CPS⊖1 欠損症

皮膚線維芽7cen⊖q11.2 細胞，肝，腎臓

アルギニン血症

高アンモニア血症，
アルギニン
痙性対麻痺

NAGS 欠損症

高アンモニア血症

グルタミン，
グルタミン酸－AR

17q21.31

HHH 症候群

高アンモニア血症

シトルリン，
オルニチン

＋⊘－

AR

13q14.11

赤血球，肝肝〔文献 1，2，5，6 より作成〕

患，精神科的異常．
・新生児期：敗血症様症状，体温不安定，呼イド過剰，薬物（バルプロ酸，L アスパラギ
ナーゼ，トピラマート，カルバマゼピン，
フェノバルビタール，フェニトイン，プリミ

吸困難，多呼吸．
2）慢性期

ドン，フロセミド，ヒドロクロロチアジド，

混乱，不活発，振戦，失調，構音障害，羽サリチル酸など）．

ばたき振戦，学習障害，精神神経発達遅滞，舞踏運動，小脳失調，持続性皮質盲，進行性
痙性両麻痺/四肢麻痺，精神科的異常，自傷，
自閉症，めまい，頭痛，腹痛，嘔吐，タンパ

3．参考となる検査所見1）2）10）11）（1）血中アンモニア高値＊：新生児＞120μ

ク嫌い，成長障害，肝腫大，肝酵素上昇，毛mol/L（200μg/dL），乳児期以降＞60μ

髪異常，皮膚炎．

mol/L（100μg/dL）．

3）疾患特異的な症状（2）AG＊正常（＜20）であることが多い．

（1）毛髪異常：アルギニノコハク酸尿症．

（3）血糖＊が正常範囲である（新生児期＞45（2）進行性痙性両麻痺：高アルギニン血症，
HHH 症候群．

mg/dL）．
（4）BUN＊が低下していることが多い．

4）尿素サイクル異常症患者に高アンモニア血症をきたす誘因

1）10）（5）OTC 欠損症の女児例は肝機能障害＊を契機に発見されることがある．

感染，発熱，嘔吐，カロリー摂取不足，タンパク摂取不足，過剰な運動，異化の亢進，
消化管出血，子宮退縮，全身麻酔下の手術，
タンパク過剰摂取，化学療法，糖質コルチコ

6

尿素サイクル異常症

43

4．診断の根拠となる特殊検査1）2）10）11）① 血中・尿中アミノ酸分析＊の異常高値
あるいは低値
血中・尿中アミノ酸分析は最も重要な鑑別④血中アシルカルニチン分析＊（タンデムマス法）
平成 27 年現在，これら検査ができる保険医
療機関に依頼した場合に限り，患者 1 人につき月 1 回のみ算定することができる．

のための検査であり，シトルリン血症 I 型，

新生児マススクリーニングにおいて用いら

アルギニノコハク酸尿症，アルギニン血症，れている検査である．シトルリン血症 I 型，

HHH 症候群はこの結果をもとにほぼ診断でアルギニノコハク酸尿症ではシトルリンの増きる．シトルリンの低値は CPS 1 欠損症，加を認める．また，高アンモニア血症をきた

NAGS欠損症，OTC欠損症の診断に重要である．

す有機酸血症の鑑別に有用である．アルギニ②尿中有機酸分析＊における尿中オロトン血症ではアルギニンの増加を認めるが，こ酸測定の疾患は一般に新生児マススクリーニングの平成 27 年現在，これら検査ができる保険医対象とはされていない．

療機関に依頼した場合に限り，患者 1 人につき月 1 回のみ算定することができる．
尿中オロト酸が高値の場合，OTC 欠損症，

5．鑑別診断1）10）

ASS 欠損症，ASL 欠損症，HHH 症候群が疑

有機酸血症，ウイルス性肝炎，門脈体循環われる．症状の悪化に伴って尿中オロト酸はシャント，胆道閉鎖症，肝不全などによる高増加する．OTC 欠損症の女性患者あるいは保アンモニア血症の鑑別を行う．

因者の診断にオロト酸の測定が有用である．
アロプリノール負荷試験において尿中のオロト酸排泄が増加するが，偽陰性となることも少なくない．

③酵
 素学的診断＊＊あるいは遺伝子解析＊
OTC 欠損症，CPS 1 欠損症においては遺伝子診断が有用である．
しかしながら，平成 27 年 10 月現在，保険点数以内で遺伝子検査を提供する検査施設は

6．診断基準① 臨床症状・家族歴（1）悪心，嘔吐，意識障害，けいれんなど非特異的な臨床症状．
（2）3 親等内の尿素サイクル異常症の存在（OTC 欠損症の場合）．
（3）新生児期における同胞の突然死．

ないのが実情である．現在，国立研究開発法② 検査データ

人日本医療研究開発機構難治性疾患委託事業（1）血 中 ア ン モ ニ ア 高 値

新 生 児 ＞120μ「新生児タンデムマススクリーニング対象疾mol/L（200μg/dL），乳児期以降＞60μ患の診療ガイドライン改訂，診療の質を高め

mol/L（100μg/dL）以上が持続してみらるための研究（深尾班）」として，マススク

れる．

リーニング対象先天代謝異常症については，（2）AG 正常（＜20）である．

遺伝子パネルを用いて遺伝子変異を同定して（3）血糖が正常範囲である（新生児期＞45

フォローするという事業を行っている．実施

mg/dL）．

状況についてホームページで確認していただ③ 特異的検査きたい（http://www.jsiem.com/）．

（1）血中・尿中アミノ酸分析，尿中有機酸分
析（オロト酸）の特徴的高値あるは低値
（表 1）
．

44

（2）酵素活性あるいは遺伝子解析における異常．

疑われ，確定診断のための検査を行う．
◆確定診断①のうち 1 項目かつ②の（1）を含めた 2 項
目以上を満たす場合，尿素サイクル異常症が診断の根拠となる③ （1）もしくは（2）で疾患特異的所見を認めるとき．

6

尿素サイクル異常症

新生児マススクリーニングで疑われた場合
１．確定診断新生児マススクリーニングで発見されうる尿素サイクル異常症は，シトルリン血症 I 型とア
ルギニノコハク酸尿症である．
「6．診断基準」の②検査データ（（1）血中アンモニア高値，（2）
AG 正常，（3）血糖が正常範囲である）と③特異的検査（（1）血中・尿中アミノ酸分析，尿中有機酸分析，（2）酵素活性あるいは遺伝子解析による異常）を行う．血中アンモニア高値を認め，血中シトルリンが極めて高値（＞500μmol/L），尿中アルギニノコハク酸正常の場合には，
シトルリン血症 I 型と診断できる．血中シトルリン値の増加が軽度の場合には，ほかのシトル
リン血症をきたす疾患，特にシトリン欠損症との鑑別が重要である．また，アンモニア高値を認め，尿中アルギニノコハク酸の増加を認めるときはアルギニノコハク酸尿症と診断できる．

２．診断確定までの対応
高アンモニア血症の発症に注意しながら経過を観察する．アンモニアの上昇を認めた場合には直ちに入院させて治療を開始する．同時に，シトルリン高値を示す他の疾患の鑑別を行う．

３．診断確定後の治療（未発症の場合）① 薬物治療
血中アンモニアの増加を認めない場合でも，アルギニンが低下していることが多いため，ア
ルギニン製剤（アルギ U®100〜250 mg/kg/day）の内服を行う．空腹時のアルギニン値（血中ア
ミノ酸分析による）が 70〜120μmol/L となることを指標とする12）．

② 食事療法飢餓を避け，高タンパク食を避ける．

③ sickday の対処法
発熱や嘔吐・下痢，手術や出産などを契機に高アンモニア血症を発症することがある．そのためアンモニア値の測定を行う．絶食時間が長い場合にはグルコースを含む輸液を行い異化亢
進を抑制する（「1

代謝救急診療ガイドライン」〈p.2〉を参照）．

6

尿素サイクル異常症

45

急性発作で発症した場合の診療：「1

代謝救急診療ガイドライン」（p.2）も参照

尿素サイクル異常症の治療は，急性期と慢性

アルギニン＊（アルギ U®，負荷試験用のアルギ

期に分けられる．急性増悪の発症を可能な限り

ニンでも代用可：100〜250 mg/kg/day 経静脈投抑制し，発症しても速やかに改善させ，長期に与） B やシトルリン注 1）（100〜250 mg/kg/day 経

わたり血中アンモニア値を正常に保ち，患者の口投与，食品としての扱い，OTC 欠損症，CPS

良好な成長発達を目標とする．

1 欠損症に使用） B が使用される．アルギニンが欠乏すると尿素サイクルの代謝反応に必要な

1．グルコース輸液

オルニチンも欠乏し，アンモニアの除去がさらに困難になる．また，アルギニンはタンパクの急性期にはまず絶食とし，薬物治療によるア合成に必須のアミノ酸であるため，欠乏するとンモニアの低下を行う（表 2）．タンパク異化をタンパクの異化が亢進する．そのため，尿素サ抑制するため，グルコース電解質液＊の十分な

イクル異常症の治療には，まずアルギニンの静輸液（10% グルコース）もしくは PI，CV カテー

注製剤の投与を行う．シトルリンは OTC 欠損

テルを用いた高濃度輸液（60〜100 kcal/kg/day

症，CPS 1 欠損症に有効であり，アルギニンよ程度を目安とする）を行う B ．

りもアンモニア除去に対する効果が高いと考え

高血糖（新生児＞280 mg/dL，新生児期以降られている．高アルギニン血症では，アルギニン＞180 mg/dL）を認めた場合は，インスリン＊

高値を認めた時点でアルギニン投与は中止される．

を 0.01〜0.1 単位/kg/hr で開始する B ．インス
リンは細胞内へのグルコースの移行を促すこと
により，代謝サイクルの悪循環を回復させる働きがあるとされている．

3．フェニル酪酸ナトリウム
フェニル酪酸ナトリウム＊（ブフェニール®
200〜300 mg/kg/day 程度から徐々に増量，経口

2．アルギニン
高アンモニア血症に対する薬物治療として，
表2投与）注 2） B ，安息香酸ナトリウム＊＊＊（100〜
250 mg/kg/day 経静脈投与

注 3） B
院内調製）
は余剰窒素の排泄を目的として使用される1）13）．

尿素サイクル異常症の薬物治療
急性期の治療慢性期の治療L アルギニン＊（アルギニン血症では使用しない）

100〜250 mg/kg/day

100〜250 mg/kg/day

L シトルリン＊＊＊（OTC 欠損症，CPS 1 欠損症に有効）

100〜250 mg/kg/day

100〜250 mg/kg/day

安息香酸ナトリウム＊＊＊（研究用試薬を院内調整して用いる）

100〜250 mg/kg/day

100〜250 mg/kg/day

フェニル酪酸ナトリウム＊（ブフェニール® として市販されている）

200〜300 mg/kg/day

200〜300 mg/kg/day

L カルニチン＊

20〜50 mg/kg/day

注 1）シトルリンは医薬品としては取り扱われていないので，サプリメント，日本先天代謝異常学会からの食品としての供給などを利用して経口投与する．
注 2）フェニル酪酸ナトリウムは 2013 年 1 月にブフェニール® として国内販売が開始されている．添付文書では初期投与量は 450～600mg／kg とされているが，実際には添付文書とは異なり初期投与量を 200～300mg／kg／day 程度とし，効果と副作用を勘案しながら増量を検討する（適正使用情報を参照）．
注 3）安息香酸ナトリウムは試薬を院内調整して静注製剤として用いられている．100～250mg／kg／day 程度から開始され，効果と副作用を勘案しながら 500～600mg／kg／day までの増量を検討する．

46

ば，タンパク除去粉乳（雪印 S 23）で調整しな

4．血液浄化療法

がら必須アミノ酸製剤＊または自然タンパク（ミルクや食事など）を徐々に増量する B ．注射

改善しない場合（血中アンモニア 600μg/dL 以

剤も内服に切り替え，自然タンパクと必須アミ上になることが予想される場合，または持続的ノ酸製剤で総タンパク 1.0〜1.2 g/kg/day 程度をな上昇など，施設の透析実施状況も考慮）は速目標とする B ．総タンパクの摂取量の目標は症

やかに持続血液透析（CHD），または持続血液ろ例ごとに異なるが，シトルリン，アルギニン，

過透析（CHFD）を行う B ．透析治療の適応は地フェニル酪酸ナトリウム，安息香酸ナトリウム域，施設，専門性によって異なる可能性がある．

などを併用しながら，できるだけタンパク摂取専門施設では新生児であっても血液透析治療をの制限が軽減できるように努める．

行うことが可能である．腹膜透析ではアンモニア

HHH 症候群ではタンパクの制限，アルギニの除去効率は悪く C ，血液透析，または血液ろ過

ンの投与，ラクツロースの内服などで治療を行

透析が困難であれば速やかな移送が望ましい B ．

い，予後は比較的良好とされている14）．

6尿素サイクル異常症

通常数時間でアンモニアは低下してくるが，一般に高アンモニア血症の治療としては「タンパク負荷の軽減」および「糖質による高カロ

5．タンパク制限

リー輸液」がなされるが，シトリン欠損症におアンモニアが低下し経口摂取が可能になれ

いては禁忌であることに留意する．

慢性期の管理1．慢性期治療診療」に準じて，グルコース電解質液輸液を開始し，アンモニアの上昇の程度によって，急性慢性期の治療では食事療法と薬物・アミノ酸期に準じた薬物治療を行う B ．食事療法が厳し

療法が基本になる（表 2）．OTC 欠損症，CPS 1

すぎると，発育障害，皮膚炎，発毛異常などが欠損症では，タンパク（アミノ酸製剤などを含みられる．タンパク制限を行うときには，必須む）を 1.25〜1.75 g/kg/day 程度を目標とし B ，

アミノ酸の投与をあわせて行う．

シトルリン血症とアルギニノコハク酸尿症ではタンパク摂取の制限を行うとカルニチン欠乏

1.75 g/kg/day 程度を目安とする B ．患者の残存をきたすことがあるため，血中カルニチンを測

酵素活性により調節が必要であり，食事療法が定し，欠乏を認めれば血中カルニチン 50μmol/

不十分であるとアンモニアとグルタミンが高値

L を目標に L カルニチン投与を行う B ．

となり，感染などを契機とした急性増悪を起こ

腸内細菌によるアンモニア産生の抑制のたしやすい．総タンパクの摂取量の目標は症例ごめ，ラクツロース，メトロニダゾール（10〜20とに異なるが，シトルリン，アルギニン，フェmg/kg/day，耐性菌出現防止のため 4 日服薬/3

ニル酪酸ナトリウム，安息香酸ナトリウムなど

日休薬，1 週間服薬/3 週間休薬などとする）のを併用しながら，できるだけタンパク摂取の制内服を行う B ．メトロニダゾール（商品名：フ限が軽減できるように努める．シトルリン血症

ラジール®内服錠）は，これまで腟トリコモナス

I 型，アルギニン血症の食事療法には高アンモ症が適応症であったが，2012 年に感染性腸炎な

ニア血症・シトルリン血症フォーミュラ（明治

どが適応追加となっている．

7925 A），アルギニン血症用フォーミュラ（明治 8103）の併用がそれぞれ有用である．
急性増悪時には「急性発作で発症した場合の6尿素サイクル異常症

47

2．OTC 欠損症の女性患者の治療
高アンモニア血症や肝機能障害で発見された
OTC 欠損症の女性患者の予後は不良であるこ断が可能である．

4．肝移植ともある．発症した女性患者には積極的に治療

先天代謝異常症に対して肝移植が行われるよを行い B ，肝移植の適応も考慮する B ．まった

うになった15）．尿素サイクル異常症における適く無症状のヘテロ女性に治療を行うかどうかは

応は，血液浄化療法から離脱できない症例，急定見が得られていないが，定期的な経過観察と性増悪を繰り返す症例が考えられる B ．わが国して少なくとも年 1 回程度の一般生化学検査，においては生体肝移植が行われ，良好な結果を血中アンモニア，血中アミノ酸分析などを行う得ている．わが国では血縁者がドナーとなるこことが望ましい．

とがほとんどであるため，肝移植の説明には倫理的な配慮が必要である．OTC 欠損症のヘテロ
女性も発症後は肝移植の適応と考えられる B ．

3．遺伝カウンセリング

初発時の高アンモニア血症による脳障害を最CPS 1 欠損症・シトルリン血症 I 型・アルギ
ニノコハク酸尿症・NAGS 欠損症・高アルギニ

小限にとどめて，その後の急性増悪の前に生体肝移植を行うことが望ましい．

ン血症は，常染色体劣性形式で遺伝する．OTC

アルギニノコハク酸尿症では，肝移植を行う

欠損症は X 連鎖形式で遺伝する．確定診断後にと管理が容易になるものの，移植後も神経症状は遺伝カウンセリングを行うことが望ましい．

が進行する場合があり，肝移植の適応には慎重

家系内罹患患者における病因遺伝子変異が判明な考慮が必要である D ．

していれば，分子遺伝学的検査による出生前診

フォローアップ指針
治療効果の判定には，身長・体重の順調な増

ミン 1,000μmol/L 以下，アルギニン 80〜150μ

加，血中アンモニア値，アミノ酸（特にグルタ

mol/L 以下を治療効果判定の指標とする．安息

ミン，アルギニン，シトルリン，グリシン，そ香酸はグリシン抱合により排出されるため，使の他の必須アミノ酸），トランスアミナーゼ，

用時にはグリシンが 100〜150μmol/L になるよ

BUN，電解質を定期的にチェックし，ときに肝うに留意する．フェニル酪酸ナトリウムの使用

臓や頭部の画像診断を行う．通常，月に 1 回の時は分枝鎖アミノ酸の低下が報告されているの外来受診と血液検査が必要であるが，血中アンで，分枝鎖アミノ酸の投与も考慮する．血中イ

モニア値が安定している場合には適宜受診の間

ソロイシン 25μmol/L 以上を指標とする．

隔を調節できる．

予防接種は積極的に行うことが望ましい．特OTC 欠損症や CPS 1 欠損症では，血中アンモニア値は 90μmol/L（150μg/dL）以下，グルタに任意接種のインフルエンザ，水痘なども接種するように勧める．

成人期の課題尿素サイクル異常症患者の予後は，以前に比48

理由の一つであると考えられる．しかし，新生．専門施設における治療

児期発症の OTC 欠損症，CPS 1 欠損症では死亡や血液浄化療法が積極的に行われていることが例も少なくない．OTC 欠損症のヘテロ女性におべて改善している

16）
17）

食などの食事治療が必要である．急性増悪期にかかわることがある．生命予後や重篤な後遺症は入院し，経静脈的な薬物投与や血液浄化療法

は発症時の最高血中アンモニア値やその持続時が行われる．さらに肝移植の適応となる症例も間と関連している．発症時の最高血中アンモニある．そのため，高額の医療費，日常生活の制

ア値 360μmol/L（600μg/dL）を超える症例で限が必要となる患者が少なくない．フェニル酪は，死亡例や後遺症を残す例が多いが，以前に酸ナトリウムや L カルニチンの投与を継続し比べると神経学的予後も改善してきた．一ている場合には，特に治療費が高額になると考時的に著明な高アンモニア血症を呈しても，治えられる．また，尿素サイクル異常症の女性が療によって速やかに正常化させることができれ妊娠した場合には，出産直後から急性増悪をきば，予後が良好な症例もある．

たすことがあり注意が必要である．

16）
17）

成人期においてもアルギニン，シトルリン，
安息香酸ナトリウム，フェニル酪酸ナトリウム6

尿素サイクル異常症

いても，長期的には急性増悪を発症し，生命になお，平成 27 年 7 月より新たに指定難病の対象疾患となった．

などの薬物や，タンパク除去粉乳，低タンパク

引用文献
nithinemia hyperammonemia homocitrullinuria syndrome. Neurology 2001；57：911 914.

1）Brusilow SW, Horwich AL. Urea cycle enzymes. in：
Scriver CR, et al., eds. The Metabolic and Molecular
Bases of Inherited Disease, 8th ed. New York：McGraw
Hill, 2000：1909 1963.

10）三渕 浩，遠藤文夫．尿素サイクル異常症．小児内科 2009；41（増刊）：359 364．

2）Wilcken B：Problems in the management of urea cycle：S86
disorders. Mol Genet Metab 2004；81（Suppl 1）
S91.

11）Endo F, et al. Clinical manifestation of inborn errors of
urea cycle and related metabolic disorders during childhood. J Nutr 2004；134：1605S 1609S.

3）山口清次．タンデムマス等の新技術を導入した新しい新生児マススクリーニング体制の確立に関する研究．厚生労働科学研究費補助金（成育疾患克服等
次世代育成基盤研究事業）
平成 23 年度報告書．2012．

12）Haeberle J, et al. Suggested guidelines for the diagnosis
and management of urea cycle disorders. Orphanet J
Rare Dis 2012；7：32.

4）Nagata N, Matsuda I, Oyanagi K：Estimated frequency
of urea cycle enzymopathies in Japan. Am J Med Genet
1991；39：228 229.
5）Bachmann C：Outcome and survival of 88 patients withurea cycle disorders：a retrospective evaluation. Eur J
Pediatr 2003；162：410 416.
6）Nassogne MC, et al. Urea cycle defects：management
and outcome. J Inherit Metab Dis 2005；28：407 414.
7）Ausems MG, et al. Asymptomatic and late onset ornithinetranscarbamylase deficiency caused by a A208T mutation：clinical, biochemical and DNA analyses in a four
generation family. Am J Med Genet 1997；68：236 239.
8）Crombez EA, Cederbaum SD：Hyperargininemia due toliver arginase deficiency. Mol Genet Metab 2005；84：
243 251.

13）Enns GM, et al. Survival after treatment with phenylacetate and benzoate for urea cycle disorders. N Engl J Med
2007；356：2282 2292.
14）Rodes M, et al. A new family affected by the syndrome ofhyperornithinaemia, hyperammonaemia and homocitrullinuria. J Inherit Metab Dis 1987；10：73 81.
15）Morioka D, et al. Current role of liver transplantation for
the treatment of urea cycle disorder：a review of theworldwide English literature and 13 cases at Kyoto University. Liver Transpl 2005；11：1332 1342.
16）Uchino T, Endo F, Matsuda I：Neurodevelopmental outcome of long term therapy of urea cycle disorders inJapan. J Inherit Metab Dis 1998；21：151 159.
17）Kido J, et al. Current status of hepatic glycogen storage
disease in Japan：clinical manifestations, treatments andlong term outcomes. J Hum Genet 2013；58：285 292.

9）Salvi S, et al. Clinical and molecular findings in hyperor-

6

尿素サイクル異常症

49

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 20157メチルマロン酸血症

疾患概要
メチルマロン酸血症（methylmalonic acidemia；MMA）は，メチルマロニル⊖CoA ムターゼ
（MCM）の活性低下によって，メチルマロン酸をはじめとする有機酸が蓄積し，代謝性アシドー
シスに伴う各種の症状を呈する疾患である．メチルマロニル⊖CoA の代謝に障害をきたす原因としては，（1）MCM 欠損症（MIM #251000）と，（2）ビタミン B12の摂取・腸管での吸収・輸送から，MCM の活性型補酵素アデノシルコバラミン（コバマミド）合成までの諸段階における障害，が知られている（図 1）．コバラミン代謝異常は相補性解析から CblA～CblG に分類され，CblA，
CblB はアデノシルコバラミン合成だけに障害をきたして MCM 欠損症と同様の症状を呈するのに対し，メチオニン合成酵素に必要なメチルコバラミンの合成に共通する経路の障害である

コバラミン代謝障害部位
ハプトコリン

食品中のビタミンB12内因子

小腸から吸収血流に入って全身へ
トランスコバラミンⅠ
Ⅰ

ライソゾームエンドサイトーシスによる細胞内への取り込み

細胞質へ転送LMBRD1（ミトコンドリア）

MMACHC（TCA 回路へ）

プロピオニルカルニチン
（C3）

MCM

アデノシル
コバラミン

コバルトの還元と配位子除去

細胞内局在の振り分け
MMADHC

メチオニン

MTRR

スクシニル−CoA
メチルマロン酸

CbIF：LMBRD1
CbIC：MMACHC
CbID：MMADHC
CbIB：MMAB
CbIA：MMAA
CbIE：MTRR
CbIG：MTR

MMAB

メチル
コバラミン

MMAA

MTR

ホモシステインメチルマロニル−CoA
シスタチオニン

プロピオニルグリシン

PCC

3−ヒドロキシ
プロピオン酸

プロピオニル−CoA

α−ケト酪酸

メチルクエン酸
コレステロール
側鎖除去

図1

奇数鎖脂肪酸
β酸化

腸内細菌産生プロピオン酸

バリン
イソロイシン

スレオニン

システイン

コバラミン代謝とプロピオン酸，メチルマロン酸血症の代謝経路

MTR；メチオニン合成酵素，MTRR；MTR 還元酵素，MCM；メチルマロニル⊖CoA ムターゼ，PCC；プロピオニル－CoA；酵素，青字；異常代謝産物，；有機酸分析の所見，；アシルカルニチン分析の所見
カルボキシラーゼ，

50

CblC，CblF はホモシステイン増加を伴い，臨床像を異にする（＊CblE，CblG はメチルマロン酸正常のホモシスチン尿症を呈する）．CblD は，責任分子 MMADHC が CblC の責任分子 MMACHC
による修飾を受けたコバラミン代謝中間体の細胞内局在（ミトコンドリアまたは細胞質）の振り分けを担っており，遺伝子変異の位置によって，メチルマロン酸血症単独型⊘ホモシスチン尿症
単独型⊘混合型に分かれる1）．本ガイドラインでは，MCM 欠損症，CblA，CblB，および CblD の
うちホモシステイン増加を伴わない病型を対象として取り扱う．いずれも常染色体劣性遺伝性疾患である．
典型的には新生児期，授乳開始とともに代謝性アシドーシスと高アンモニア血症が進展して急性脳症を発症するが，成長発達遅延や反復性嘔吐などで発見される遅発例もある．新生児マス

7メチルマロン酸血症

スクリーニングの一次対象疾患である．

疫学
タンデムマス法による新生児マススクリーニングの試験研究（1997～2012 年，被検者数 195 万人）による国内での頻度は 1⊘11 万人である．これはプロピオン酸血症の 1⊘5 万人に次ぐ数字である2）が，後者には病的意義が乏しいとみられる「最軽症型」が数多く含まれる．発症後診断例の全国調査では，メチルマロン酸血症が国内最多の有機酸代謝異常症と報告されている3）．

診断の基準
1．臨床病型① 発症前型
新生児マススクリーニングで発見される無がみられ，身体発育や精神運動発達に遅延が現れる症例を指す．徐々に進行し，特に感染などを契機に症状の悪化がみられる．経過中に急性発症型の症状を呈することもある．

症状例を指す．新生児期に軽度の非特異的所見（低血糖・多呼吸など）を一過性に示すこともある．

② 急性発症型

2．主要症状および臨床所見
典型的には新生児期から乳児期にかけて，

呼吸障害・多呼吸・けいれん・意識障害なケトアシドーシス・高アンモニア血症などがどで急性に発症し，代謝性アシドーシス・ケ

出現し，哺乳不良・嘔吐・呼吸障害・筋緊張

トーシス・高アンモニア血症・低血糖・高乳低下などから嗜眠〜昏睡など急性脳症の症状

酸血症などの検査異常を呈する症例を指す．

へ進展する．初発時以降も同様の急性増悪を哺乳によるタンパク負荷のはじまる新生児期

繰り返しやすく，特に感染症罹患などが契機と，感染・経口摂取不良などが契機となりやとなることが多い．コントロール困難例では

すい乳幼児期に発症のピークがある．

経口摂取不良が続き，身体発育が遅延する．

③ 慢性進行型① 呼吸障害

乳幼児期から食思不振・反復性の嘔吐など

急性発症型でみられ，おもに多呼吸・努力

7

メチルマロン酸血症

51注）AG＝［Na＋］−［Cl−＋HCO3−］

呼吸を呈する．無呼吸を認めることもある．

② 中枢神経障害（正常範囲 10〜14）．

急性発症型や，慢性進行型の急性増悪時に重度の代謝性アシドーシス（pH＜7.2，AG

意識障害やけいれんがみられる．急性型では＞20）の場合，有機酸代謝異常症を強く疑う．

傾眠傾向が初発症状として多く，昏睡となる（2）高アンモニア血症場合もある．急性脳症と診断されることもある．

・新生児期：NH3＞200μg/dL（120μmol/L）．

急性代謝不全の後遺症として，もしくは代・乳児期以降：NH3＞100μg/dL（60μmol/L）．

謝異常が中枢神経系に及ぼす慢性進行性の影

1,000μg/dL を超える著しい高値を呈

響によって，全般的な精神運動発達遅滞を示することも少なくない．

すことが多い．

（3）低血糖：基準値＜45 mg/dL．

急性増悪を契機に，あるいは明らかな誘因

ミトコンドリア内での異常有機酸蓄積やカなく，両側大脳基底核病変を生じて不随意運

ルニチン欠乏により，二次的にミトコンドリ

動が出現することもある．

ア障害が生じる結果，③ 食思不振・嘔吐

・高アンモニア血症（尿素サイクル障害）

急性発症型・慢性進行型とも，食思不振や・高乳酸血症（TCA 回路・呼吸鎖の障害）

嘔吐しやすい傾向を示す患者が少なくない．

・低血糖（ピルビン酸カルボキシラーゼ・感染などを契機に激しい嘔吐発作を呈するこ

リンゴ酸シャトルの障害による糖新生の

とも多い．

抑制）

④ 腎障害

が出現する．

尿細管間質性腎炎による腎機能低下が進行し，末期腎不全に至りうる．

⑤ その他② 中枢神経系の画像検査
本疾患ほかいくつかの有機酸代謝異常症に共通する所見として，MRI にて淡蒼球を中心

心筋症・膵炎などの報告もあるが，頻度はとする大脳基底核の異常像を両側性に認めることが比較的特徴的で，MRS では病変部位の低い．

乳酸が増加している．その他，脳室拡大・大3．参考となる検査所見① 一般血液・尿検査（頻度は文献 4 による）
急性期には，AG 開大性の代謝性アシドー
シスをはじめ，ケトーシス（80%），高アンモの菲薄化・髄鞘化遅延・小脳萎縮など多彩な異常所見が報告されている5）．

4．診断の根拠となる特殊検査

糖（40%）などが認められる．高乳酸血症や① 血中アシルカルニチン分析＊（タンデムマス法）

血 清 ア ミ ノ ト ラ ン ス フ ェ ラ ー ゼ（AST，

平成 27 年現在，これらの検査ができる保険

ニア血症（70%），汎血球減少（50%），低血

ALT）・CK の上昇を伴うことも多い．

医療機関に依頼した場合に限り，患者 1 人に補記）異常値の定義と出現機序つき月 1 回のみ算定することができる．

（1）代謝性アシドーシス

プロピオニルカルニチン（C3）の増加が認−められる．非特異的変化でないことを示す所

・新生児期：HCO3 ＜17 mmol/L，乳児−期以降：HCO3 ＜22 mmol/L．
・pH＜7.3 かつ AG＞15．

52

脳萎縮・脳室周囲や皮質下の白質病変・脳梁見として C3/C2 比の上昇を伴う．これらの所
見はプロピオン酸血症と共通してみられ，本分析だけでは鑑別できない．

MUT の異常による MCM 欠損症と確定され新生児マススクリーニングのカットオフ値

る．反応系にはアデノシルコバラミンが添加（基準値）は C3＞3.5μmol/L，C3/C2 比＞0.25

されるため，CblA，CblB，CblD を含むコバとされる が，この基準値は各分析施設で異ラミン代謝障害やビタミン B12欠乏では正常なることに注意する．

となる注 2，8）〜10）．

② 尿中有機酸分析＊⑤ 遺伝子解析＊6）

平成 27 年現在，これらの検査ができる保険

メチルマロン酸増加を呈する原因分子は多医療機関に依頼した場合に限り，患者 1 人に岐にわたるため，遺伝子診断は化学診断・酵

つき月 1 回のみ算定することができる．

素診断によって目標を絞り込んだうえでの最終確認として行う．MCM 欠損症については

酸・メチルクエン酸の排泄増加が特徴的で，

MUT，CblA は MMAA，CblB は MMAB，CblD

化学診断が可能である．これらのうち，メチは MMADHC の各遺伝子を解析する注 3）．

ルマロン酸以外はプロピオン酸血症と共通のしかしながら，平成 27 年 10 月現在，保険所見である．

点数以内で遺伝子検査を提供する検査施設は③ 血清ビタミン B12，血漿総ホモシステ
インおよびメチオニン濃度＊

ないのが実情である．現在，国立研究開発法

原因となる代謝障害部位の鑑別には，血清「新生児タンデムマススクリーニング対象疾ビタミン B12欠乏と高ホモシステイン血症の患の診療ガイドライン改訂，診療の質を高め

注 1）

人日本医療研究開発機構難治性疾患委託事業．ビタミン B12欠乏

るための研究（深尾班）」として，マススク（栄養性あるいは吸収・輸送障害）が否定さ

リーニング対象先天代謝異常症については，れ，血漿総ホモシステインおよびメチオニン

遺伝子パネルを用いて遺伝子変異を同定して濃度が正常であれば，MCM 欠損症，CblA，

フォローするという事業を行っている．実施

CblB，CblD のいずれかと考えられる．血漿総状況についてホームページで確認していただ

ホモシステイン高値・メチオニン低値を伴う

きたい（http://www.jsiem.com/）．

評価を行う必要がある

7

メチルマロン酸血症

メチルマロン酸・3 ヒドロキシプロピオン

場合は，CblC，CblD，CblF によるメチルマロン酸増加を考える．

④ 酵素活性測定＊＊

5．鑑別診断末梢血リンパ球や培養皮膚線維芽細胞を用AG 開大性の代謝性アシドーシス・ケトー

いた酵素活性測定にて低下が認められれば，シスを主体に，高アンモニア血症・低血糖

注 1）正常基準値7）：血漿総ホモシステイン濃度＜15μmol／L，血清ビタミン B12＞200 pmol／L
注 2）個々の症例のビタミン B12反応性については，酵素活性測定結果および投与前後の尿中有機酸分析所見の変化（図 2）をあわせて判断する必要がある．
注 3）日本人患者での遺伝子変異に関する報告
MUT
46 症例の変異に関する報告をまとめると，55 アレル（60%）が 349G＞T（E117X），IVS2＋5G＞A，1106G＞A（R369H），
1481T＞A（L494X），2179C＞T（R727X）という 5 種類の変異で占められ，創始者効果による高頻度変異であることがハプロタイプ解析から示唆されている11）．
MMAA
変異が同定された日本人 7 症例のうち 5 例 8 アレルが 503delC であったと報告されている12）．
MMAB
日本人症例はまだ発見されていない12）．
MMADHC
日本人症例は 2013 年に第 1 例が診断された13）．

7

メチルマロン酸血症

53

症・高乳酸血症などが様々な組合わせ・程度
で観察されうることから，近縁の分枝鎖アミノ酸〜有機酸代謝異常症（プロピオン酸血6．診断基準① 疑診症・複合カルボキシラーゼ欠損症・メチルク

1）急性発症型・慢性進行型

ロトニルグリシン尿症・イソ吉草酸血症・（1）「2．主要症状および臨床所見」の項目のメープルシロップ尿症など）をはじめとして，尿素サイクル・ケトン体代謝・糖新生・グリうち少なくとも 1 つ以上があり，（2）「4．診断の根拠となる特殊検査」のうち

コーゲン代謝・ミトコンドリア呼吸鎖などの血中アシルカルニチン分析が陽性の場合．

各種代謝異常症が鑑別対象となりうるが，尿2）発症前型（新生児マススクリーニング症

中有機酸分析・血中アシルカルニチン分析を行えば，真の罹患例は明瞭に診断できる．
ビタミン B12欠乏や，高ホモシステイン血症を伴う細胞内コバラミン代謝異常症の鑑別例を含む）「4．診断の根拠となる特殊検査」のうち，血中アシルカルニチン分析が陽性の場合．

② 確定診断には，血清ビタミン B12・血漿および尿中ア①に加えて，「4．診断の根拠となる特殊検

ミノ酸分析・血漿総ホモシステイン濃度測定

査」のうち②③にて特異的所見が得られれば，が必要である．

メチルマロン酸血症の確定診断とする．
補記）原因となっている代謝障害（MCM 欠損症，CblA，CblB，CblD）の確定には，酵
素活性測定と遺伝子解析が必要である．

新生児マススクリーニングで疑われた場合
１．確定診断新生児マススクリーニングでろ紙血 C3・C3/C2 比の上昇を認めた無症状例は，メチルマロン酸血症またはプロピオン酸血症の可能性がある．一般検査（末梢血，一般生化学検査）に加え，血糖，血液ガス，アンモニア，乳酸，血中ケトン体分画，および血清ビタミン B12濃度・血漿
総ホモシステインおよびメチオニン濃度を測定し，尿中有機酸分析・酵素活性と遺伝子解析による確定診断を行う．

２．診断確定までの対応
初診時の血液検査項目で代謝障害の影響を示す異常所見があれば，入院管理として確定検査を進めていく．著変を認めない場合は，診断確定までの一般的注意として，感染症などによる体調不良・食欲低下時には早めに医療機関を受診するよう指示しておく B ．

54

MMA 619.0μM/mmol Cre
MC
73.1

MMA
治療前

IS−2

馬尿酸

クエン酸

IS

C24

MC

10

15

20

25

30

35

治療後

IS−2

45

馬尿酸
クエン酸
IS

15

20

7

MMA 222.5μM/mmol Cre
MC
46.2

C24

MC

10

50

メチルマロン酸血症

MMA

40

25

30

35

40

45

50

①メチルマロン酸血症：ビタミン B12不応性

MMA

アジピン酸

馬尿酸

治療前

IS−2

MMA 3320.6μM/mmol Cre
MC
433.7

MC
IS
C24

10

15

20

25

30

IS−2

2KG

35

40

45

50
MMA 24.1μM/mmol Cre
MC 28.8

治療後

クエン酸
コハク酸

IS

MMA

10

15

C24

MC

20

25

30

35

40

45

50

②メチルマロン酸血症：ビタミン B12反応性（CblA）
図2

尿中有機酸分析におけるビタミン B12治療前後の有機酸変化

MMA；メチルマロン酸，MC；メチルクエン酸，IS；内部標準物質，2KG；2⊖ケトグルタル酸

7

メチルマロン酸血症

55

３．診断確定後の治療（未発症の場合）① 薬物療法1）ビタミン B12内服
尿中有機酸分析で化学診断され，かつビタミン B12欠乏が否定されれば，ビタミン B12反応性
メチルマロン酸血症の可能性を考慮して，ヒドロキソコバラミン＊・シアノコバラミン＊・コ
バマミド（商品名：ハイコバール® ＊など）のいずれかの内服（10 mg/day）を開始する B ．ビ
タミン B12の腸管吸収には内因子の飽和現象による限界があり，投与量に比例した効果の増強が得られるわけではないことに留意する．
投与前後の血中アシルカルニチン分析・尿中有機酸分析所見によって，効果の有無を判定す
る（図 2）．なお，効果判定の方法は文献 14 に詳しいので参考にされたい．酵素活性測定・遺伝子解析でコバラミン代謝障害であることが確定した症例でも，生体レベルでは効果が得られない場合もあることが報告されており，注意を要する．
酵素活性測定・尿中有機酸分析でビタミン B12反応性が明らかではない場合も，少量（1〜2mg/day）での内服継続は試みてもよい D ．
2）L—カルニチン内服・L−カルニチン内服（50〜150 mg/kg/day 分 3）
（エルカルチン FF®内用液10% ＊またはエルカルチン FF®錠＊） B
血清（またはろ紙血）遊離カルニチン濃度を 50μmol/L 以上に保つ．

② 食事療法・軽度の自然タンパク制限：1.5〜2.0 g/kg/day B
ビタミン B12投与による治療効果が得られない場合は，前駆アミノ酸の負荷を軽減するため，母乳や一般育児用粉乳にイソロイシン・バリン・メチオニン・スレオニン・グリシン除去粉乳（雪印 S 22）を併用して，軽度のタンパク摂取制限を開始する．以後は経過に応じた調整ない
し継続必要性の再評価を適宜行う．

③ sickday の対応 B
感染症などによる体調不良・食欲低下時には早めに医療機関を受診させ，必要によりグルコース輸液を実施することで，異化亢進を抑制し急性発症を防ぐ．

急性発作で発症した場合の診療
1．確定診断本疾患の典型例は，新生児マススクリーニンの可能性を考慮する必要がある．血中アシルカ
ルニチン分析・尿中有機酸分析を中心に鑑別診断を進めながら，以下のような治療を開始する．

グの実施前に急性発症型の症状を呈する．一方，乳児期以降に急性発症する遅発型症例については，新生児マススクリーニングで必ずしも発見できないと考えられており，新生児マスス
クリーニングで異常がなかった児でも，本疾患

56

2．急性期の検査
ほかの有機酸代謝異常症と同様，緊急時には
下記の項目について検査を行う．

（1）血液検査（末梢血，一般生化学検査）．

（2）高血糖（新生児＞280 mg/dL，新生児期以（2）血糖，血液ガス，アンモニア，乳酸・ピル

降＞180 mg/dL）を認めた場合は，速効型

ビン酸，遊離脂肪酸，総ケトン体・血中ケインスリンの持続投与を開始する．インス

トン体分画．

リンの併用で低血糖となる場合は，グル（3）尿検査：ケトン体，pH．

コース投与量を増やして対応する．静注用（4）画像検査：頭部 CT・MRI．

脂肪乳剤が使用可能なら，必要により開始
してよい．

3．急性期の治療方針：「1 代謝救急診療ガイドライン」（p.2）も参照③ 代謝性アシドーシスの補正 B
代謝性アシドーシスが高度の場合は重炭酸ナトリウム投与による補正も行う．循環不全や呼吸不全を改善させたうえでなお pH＜7.2 であれする．

ば，炭酸水素ナトリウム（メイロン ；833 mEq/

① 状態の安定化（重篤な場合） B

L）BE×0.1 mL/kg（＝half correct）を 10 分以上（1）気管挿管と人工換気（必要であれば）かけて静注する．目標値は pH＞7.2，pCO2＞20（2）末梢静脈ルートの確保

mmHg，HCO3−＞10 mEq/L とし，改善を認めた®

血液浄化療法や中心静脈ルート用に重要なら速やかに中止する．改善しなければ血液浄化

右頸静脈や大腿静脈は使わない．

療法を行う必要がある．

静脈ルート確保が困難な場合は骨髄針など④ L—カルニチン投与 B

現場の判断で代替法を選択する．

有機酸の排泄促進に静注用 L カルニチン（エ（3）必要により昇圧薬を投与し血圧を維持する．

ルカルチン FF®静注用 1,000 mg＊）50〜100 mg/（4）必要に応じて生理食塩水を投与してよい

kg/回×3 回/day を投与する．

が，過剰にならないようにする．

静注製剤が常備されていない場合，入手まで

ただし，生理食塩水投与のために異化亢進

内服用 L カルニチン（エルカルチン FF® 内用液抑制策を後回しにしない．

10% ＊またはエルカルチン FF®錠＊）100〜150（5）「診断の基準」に示した臨床検査項目を提出

mg/kg/day を投与する．

する．残検体は破棄せず保管する．

⑤ 水溶性ビタミン投与 B② 異化亢進の抑制 B
典型例では，著明な代謝性アシドーシスに様々なレベルの高アンモニア血症を伴うため，
タンパク摂取量を 0.5〜1.0 g/kg/day に制限し，体タンパク異化によるアミノ酸動員の亢進を抑制するため十分なカロリー補給が必要である．
（1）絶食とし，中心静脈路を確保のうえ，10%以上のグルコースを含む輸液で 80 kcal/kg/
day 以上のカロリー補給を維持する．治療開始後の血糖は 120〜200 mg/dL を目標とする．

その他の各種水溶性ビタミン剤も診断確定前から投与を開始する：
・チアミン（ビタメジン® ＊静注，アリナミン
F® ＊内服）100〜200 mg/day
・リボフラビン（ビスラーゼ® ＊静注，ハイボン® ＊内服）100〜200 mg/day
・ビタミン C（アスコルビン酸® ＊静注，シナール® ＊内服）500〜3,000 mg/day
・ビオチン（ビオチン® ＊静注または内服）5〜
10 mg/day・コエンザイム Q10（ノイキノン® ＊内服）10〜

補記）グルコースの投与はミトコンドリア機能

50 mg/day

低下状態への負荷となって高乳酸血症を悪化

・ビタミン B12させることもあり，過剰投与には注意が必要である．

7

メチルマロン酸血症「代謝クライシス」として，下記の治療を開始

下記

ビタミン B12反応性メチルマロン酸血症の可能性に対して，ヒドロキソコバラミン＊＊また

7

メチルマロン酸血症

57

はシアノコバラミン＊＊（ビタメジン® ＊）1〜

未満にとどまる）場合は，緊急で血液浄化療法

10 mg/day を静注する．

を実施する必要がある．有効性および新生児〜

メチルマロン酸血症の診断が確定したら，ビ

乳幼児に実施する際の循環動態への影響の少な

タミン B12を除いて中止する．ビタミン B12は，さから，持続血液透析（CHD）または持続血液反応性に関する評価に基づいて継続・中止を判

ろ過透析（CHDF）が第一選択となっており，断する．

実施可能な高次医療施設へ速やかに搬送するこ⑥ 血液浄化療法 Bとが重要である．腹膜透析は効率が劣るため，以上の治療を 2〜3 時間行っても代謝性アシ搬送までに時間を要する場合などのやむを得なドーシスが改善しない場合，あるいは高アンモい場合以外には，推奨しない．交換輸血は無効

ニア血症の改善傾向が乏しい（低下が 50μg/dLである．

慢性期の管理1．食事療法② 胃瘻造設 C
胃瘻の有無による予後の比較研究はなされて① 自然タンパクの制限 B

いないが，ほかの先天代謝異常では入院回数減（1）急性期所見が改善してきたら，治療開始か少効果などが認められている．特に乳幼児例でら 24〜36 時間以内にアミノ酸製剤の輸液は診断時に胃瘻造設を考慮する．

を 0.5 g/kg/day から開始し，0.8〜1.0 g/kg/
day を目標に漸増する．
（2）経口摂取・経管栄養が可能になれば母乳・育児用調製粉乳などへ変更して，自然タン① L—カルニチン内服

パク摂取量 0.5 g/kg/day から開始し，1.0〜

・L カルニチン内服：50〜150 mg/kg/day 分 3 B

1.5 g/kg/day まで漸増する．

（商品名：エルカルチン FF®内用液 10% ＊ま（3）年齢と体格に応じた必要カロリーの確保に努める．カロリーおよびタンパク量の不足

58

2．薬物療法たはエルカルチン FF®錠＊）
血清（またはろ紙血）遊離カルニチン濃度を分は，イソロイシン・バリン・メチオニ

50μmol/L 以上に保つ．

ン・スレオニン・グリシン除去粉乳（雪印② 腸管由来のプロピオン酸の抑制

S 22），タンパク除去粉乳（雪印 S 23），麦腸内細菌叢では，食物残渣中の多糖類の発酵

芽糖，中鎖脂肪酸トリグリセリド（MCT）

によって，酢酸・プロピオン酸・酪酸をはじめなどで補う．

とする各種の短鎖脂肪酸が産生される．これら（4）自然タンパクと S 22 を合わせた総タンパのうちプロピオン酸は高率に肝臓へ運ばれ，ほク摂取量の目安は，乳児期 2.0 g/kg/day，

ぼすべてが肝臓でプロピオニル CoA→メチル

幼児期 1.5〜1.8 g/kg/day，学童期以降 1.0〜

マロニル CoA→スクシニル CoA を経て TCA

1.5 g/kg/day である．必須アミノ酸欠乏，回路へ入り，オキサロ酢酸から糖新生経路へ進

特にイソロイシン濃度の低下（＜25μmol/

んでグルコースとなる．主要なプロピオン酸産L）に注意する．

生菌はバクテロイデス属で，次いでクロストリ（5）慢性期の摂取カロリー不足には経管栄養やジウム属や嫌気性グラム陽性球菌群（ペプトス

入院でのグルコース輸液を行い，速やかにトレプトコッカス属など）があげられ，本疾患改善しない場合は，高カロリー輸液を開始の補助療法として，腸管でのプロピオン酸生する．

成・吸収の抑制が有用である．

1）メトロニダゾール内服

ソコバラミン＊・シアノコバラミン＊・コバマ

・メトロニダゾール内服（商品名：フラジール®

ミド（商品名：ハイコバール® ＊など）のいず
れか 10〜40 mg/day を内服させる B ．

＊など）10 mg/kg/day 分 3 B
耐性菌出現防止のため 4 日服薬/3 日休薬，1
週間服薬/3 週間休薬などとする．末梢神経障害

ビタミン B12反応性が確認されていない場合
も，1〜2 mg/day で投与してみてもよい D ．

などの副作用出現に注意して使用する．
わが国での保険適用は長らく腟トリコモナス症に限られていたが，2012 年に適応症追加の公知申請が行われ，各種の嫌気性菌感染症への投与が承認されている．

3．肝移植・腎移植 C
早期発症の重症例を中心に生体肝移植実施例が増えている15）．多くの例で食欲改善，食事療2）ラクツロース内服

7・ラクツロース内服（商品名：モニラック ＊メチルマロン酸血症

法緩和，救急受診・入院の大幅な減少など QOL®

が向上するが，移植後の急性代謝不全や中枢神経病変進行などの報告例もある16）．

など）0.5〜2 mL/kg/day 分 3 C
腸内細菌によって代謝されて短鎖カルボン酸

腎機能低下は長期生存例における最も重大なを生じ腸内 pH が低下する結果，プロピオン酸

問題の一つで，肝移植によって全般的な代謝コ産生菌・アンモニア産生菌の発育が抑制される．

ントロールが改善しても腎組織障害は進行し，

年齢・体重に見合った量で，毎日服用させて末期腎不全に至りうる．腎機能低下例の肝移植

よい．

は成績不良であり，腎単独移植または肝腎同時③ビタミン B12 内服移植が選択される．腎単独移植実施後にほかのビタミン B12への反応性が認められた症例に各種症状も著しく改善した症例の報告がある17）．

ついては，ビタミン B12製剤として，ヒドロキ

フォローアップ指針
1．一般的評価と栄養学的評価 B
栄養制限により体重増加不良をきたさないよ
う注意する．
（1）身長・体重測定（2）血液検査（食後 3〜4 時間で採血）・血漿アミノ酸分析：イソロイシン・メチ
オニン・スレオニン・バリンの正常化を目標とする．
イソロイシンの低下に注意する．
・血中アシルカルニチン分析：プロピオニル
カルニチン（C3）の推移を評価するとと・検査間隔：初期は月 1 回以上，状態が安もに，二次性カルニチン欠乏の有無につ定すれば最低 3 か月に 1 回は行う．

いて，遊離カルニチン（C0）で評価する．

・血液ガス分析，血糖，ケトン体，アンモ（3）尿中有機酸分析

ニア，アルブミン，血漿アミノ酸分析，・検査間隔：必要に応じて行う．

血中アシルカルニチン分析，末梢血液・評価項目：メチルクエン酸・メチルマロ

像，一般的な血液生化学検査項目．
・アルブミン：低値の場合はタンパク制限
過剰を考慮する．
・アンモニア：高値の場合はタンパク摂取
過剰を考慮する．

ン酸．
（4）その他
骨代謝関連指標など，栄養状態に関係する
各種項目についても，病歴・食事摂取・身体発育に鑑みて適宜測定・評価する．

7

メチルマロン酸血症

59

（3）脳波検査（てんかん合併時）：1 回/年程度．

2．神経学的評価 C（4）運動機能評価：機能障害のある場合は，早（1）発達検査：1 回/年程度．

期からの理学療法・作業療法・言語療法な（2）頭部 MRI（MRS）：1 回/1〜3 年．

どの介入が必要である．

成人期の課題1．食事療法の継続肝移植を受けた患者では食欲の改善やタンパ
ク摂取耐容性の向上が観察されているが，そのば，妊娠 17 例中 13 例が出産に至っている．母体の重大な危機は報告されておらず，児の生後経過も総じて良好とされており，慎重な管理の下で挙児を得ることは可能と考えられる．

ような症例の一部にアシドーシス発作や大脳基底核病変の出現が報告されている．このような経験から，肝移植実施例も含め，成人期も食事療法の継続が考慮される．

5．腎不全
本疾患は慢性進行性の腎障害を伴うため，長期生存例では腎不全に至りうる腎機能低下が深2．飲酒
アルコールは悪心をもたらすなど体調を崩す誘因となりやすいことから，本疾患の罹患者にとっては急性増悪の危険を伴う．

刻な問題となる．

6．医療費の問題
本疾患の罹患者は，多量のカルニチン製剤服用をはじめ，定期的な検査，体調不良時の支持

3．運動
過度の運動は体調悪化の誘因となりやすく，
無理のない範囲にとどめる必要がある．

療法，低タンパク食品の購入など，成人期にも少なからぬ額の支出を強いられる．一方，安定した体調で継続的に就業するのは，罹患者にとって容易なことではなく，小児期に引き続いて十分な医療が不安なく受けられるよう，費用

4．妊娠・出産
女性患者の妊娠・出産の報告例は，少数ながの公的補助が強く望まれた．
以上の要望を受けて，平成 27 年 7 月より新たに指定難病の対象疾患となった．

ら徐々に増えており，最近のレビュー18）によれ

引用文献
1）Coelho D, et al. Gene identification for the cblD defect ofvitamin B 12 metabolism. N Engl J Med 2008；358：
1454 1464.
2）山口清次．タンデムマス等の新技術を導入した新しい新生児マススクリーニング体制の確立に関する研究．厚生労働科学研究費補助金（成育疾患克服等
次世代育成基盤研究事業）
平成 24 年度報告書．2013．
3）高柳正樹．有機酸代謝異常症の全国調査．平成 1160

年度厚生科学研究報告書．2000．
4）Tanpalboon P. Methylmalonic acidemia（MMA）. Mol
Genet Metab 2005；85：2 6.
5）Radmanesh A, et al. Methylmalonic acidemia：brain
imaging findings in 52 children and a review of the literature. Pediatr Radiol 2008；38：1054 1061.
6）特殊ミルク共同安全開発委員会（編）．タンデムマ
ス導入にともなう新しい対象疾患の治療指針．特殊ミルク情報 2006；42（別）：31．
7）Refsum H, et al. Facts and recommendations about total
homocysteine determinations：an expert opinion. Clin
Chem 2004；50：3 32.
8）Kikuchi M, et al. Assay of methylmalonyl CoA mutase
with high performance liquid chromatography. Clin
Chim Acta 1989；184：307 314.

82：329 333.
13）Hara K, et al. An infantile case of vitamin B12 responsive
methylmalonic acidemia missed in newborn scereening
and diagnosed after presenting metabolic crisis. J Inherit
Metab Dis 2013；36：S173.
14）Fowler B1, Leonard JV, Baumgartner MR. Causes of anddiagnostic approach to methylmalonic acidurias. J Inherit
Metab Dis 2008；31：350 360.
15）Morioka D, et al. Efficacy of living donor liver transplantation for patients with methylmalonic acidemia. Am J
Transplant 2007；7：2782 2787.

10）Parini R, et al. Severe neonatal metabolic decompensation in methylmalonic acidemia caused by cblD defect.
JIMD Rep 2013；11：133 137.

16）Kasahara M, et al. Current role of liver transplantation formethylmalonic acidemia：a review of the literature.
Pediatr Transplant 2006；10：943 947.

11）Sakamoto O, et al. Mutation and haplotype analyses ofthe MUT gene in Japanese patients with methylmalonicacidemia. J Hum Genet 2007；52：48 55.

17）Morath MA, Hörster F, Sauer SW. Renal dysfunction inmethylmalonic acidurias：review for the pediatricnephrologist. Pediatr Nephrol 2013；28：227 235.

12）Yang X, et al. Mutation analysis of the MMAA and
MMAB genes in Japanese patients with vitamin B12
responsive methylmalonic acidemia：identification of aprevalent MMAA mutation. Mol Genet Metab 2004；18）Raval DB, et al. Methylmalonic acidemia（MMA）in
pregnancy：a case series and literature review. J Inherit
Metab Dis 2015；38：839 846.

7メチルマロン酸血症9）Marinero B, et al. Methylmalonic acidaemia：examination of genotype and biochemical data in 32 patients
belonging to mut, cblA or cblB complementation group.
J Inherit Metab Dis 2008；31：55 66.

参考文献
治療方針全般については，以下の文献を参照した．
・特殊ミルク共同安全開発委員会（編）．タンデムマ
ス導入にともなう新しい対象疾患の治療指針．特殊ミルク情報 2006；42：28 53．
・Chapman KA, et al. Acute management of propionic acidemia. Mol Genet Metab 2012；105：16 25.

vision of individuals with propionic acidemia. Mol Genet
Metab 2012；105：26 33.
・Zwickler T, et al. Diagnostic work up and managementof patients with isolated methylmalonic acidurias inEuropean metabolic centres. J Inherit Metab Dis 2008；
31：361 367.

・Sutton VR, et al. Chronic management and health super-

7

メチルマロン酸血症

61

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 20158

プロピオン酸血症

疾患概要
プロピオン酸血症（propionic acidemia；PA）は，プロピオニル⊖CoA カルボキシラーゼ（PCC）の活性低下によって，プロピオン酸をはじめとする有機酸が蓄積し，代謝性アシドーシスに伴う各種の症状を呈する常染色体劣性遺伝性疾患である（図 1）．
プロピオニル⊖CoA の代謝に障害をきたす原因としては，（1）PCC 欠損症（OMIM #606054），（2）PCC の補酵素であるビオチンの代謝障害，（3）ビオチンと PCC のアポタンパクの共有結合を触媒する酵素であるホロカルボキシラーゼ合成酵素（HCS）欠損症がある1）が，ビオチン代謝
障害，HCS 欠損症は複合カルボキシラーゼ欠損症（p.97 参照）として発症するため，本診断基
準では PCC 欠損症について取り扱う．
典型的には，新生児期，授乳開始とともに代謝性アシドーシスと高アンモニア血症が進行し急

奇数鎖脂肪酸

バリン
イソロイシン
スレオニン
メチオニン

30％

50％

腸内細菌叢由来のプロピオン酸
20％
合成酵素
クエン酸
β酸化

プロピオニル−CoA
ビオチン

グリシン
抱合
カル
ニチ
ン抱
合

PCC

加水分解

メチルマロニル−CoA
アデノシルコバラミン
CblA
CblB

図1

3−ヒドロキシプロピオン酸
3−ヒドロキシグリシン
プロピオニルカルニチン（C3）
メチルマロン酸

MCM
TCA回路

スクシニル−CoA

CblE
メチルコバラミン（メチオニン合成に関与） CblG

メチルクエン酸

CblD

ミトコンドリア
CblC

ビタミンB12
CblF （コバラミン）

メチルマロン酸血症，プロピオン酸血症の代謝経路

PCC；プロピオニル⊖CoA カルボキシラーゼ，MCM；メチルマロニル⊖CoA ムターゼ，
代謝産物，；有機酸分析の所見，；アシルカルニチン分析の所見

62；酵素，青字；異常

性脳症様症状を発症するが，成長発達遅延や反復性嘔吐などで発見される遅発型も存在する．新生児マススクリーニングの一次対象疾患である．

疫学
新生児マススクリーニング試験研究（1997～2012 年，被検者数 195 万人）による国内での罹患頻度は約 45,000 人に 1 人と，高頻度に発見された2）．しかしこのなかには，病的意義が乏しいと考えられている「最軽症型」が多く含まれており，ケトアシドーシス発作のような重篤な症状を発症する PA の発症頻度は 40 万人に 1 人とされている3）．発症後診断例の全国調査では，有機酸代謝異常症ではメチルマロン酸血症が最も発症率が高く，次いでプロピオン酸血症が高いとされている4）．

プロピオン酸血症

8

診断の基準
1．臨床病型① 発症前型（1）PCC の β サ ブ ユ ニ ッ ト を コ ー ド す る
PCCB の Y435C 変異のホモ接合体．
（2）前述以外のプロピオン酸血症患者で，新新生児マススクリーニングで発見される無生児期にカルニチン欠乏がない状態（遊症状例を指す．新生児期に軽度の非特異的所

離カルニチン＞20 μmol/L）で，血清（血見（低血糖・多呼吸など）を一過性に示すこ漿）プロピオニルカルニチン濃度が 6ともある．

μmol/L 以下である場合．ただし，明ら② 急性発症型

かな代謝性アシドーシスを発症したこと

呼吸障害・多呼吸・意識障害などで急性にがある，あるいは，低血糖，高アンモニ

発症し，代謝性アシドーシス・ケトーシス・

ア血症などの臨床検査値異常を認めてい高アンモニア血症・低血糖・高乳酸血症などる場合は，この条件を適用しない．

の検査異常を呈する症例を指す．哺乳による最軽症型は，身体発育や精神運動発達の異タンパク負荷のはじまる新生児期と，感染・常を認めず，重篤なアシドーシス発作を発症

経口摂取不良などが契機となりやすい乳幼児しないと考えられているが，長期予後に関し期に発症のピークがある．

てはエビデンスが不十分であり，不明である．

③ 慢性進行型
乳幼児期からの食思不振・反復性嘔吐などが認められ，身体発育や精神運動発達に遅延

2．主要症状および臨床所見5）〜8）が現れる症例を指す．徐々に進行し，特に感典型的には新生児期から乳児期にかけて，染などを契機に症状の悪化がみられる．経過

重度の代謝性アシドーシス・高アンモニア血中に急性発症型の症状を呈することもある．

症などが出現し，哺乳不良・嘔吐，呼吸障④ 最軽症型

害・筋緊張低下などから嗜眠〜昏睡など急性以下の条件のいずれかに該当するものを指す．

脳症の症状へ進展する．初発時以降も同様の

8

プロピオン酸血症

63急性増悪を繰り返しやすく，特に感染症罹患は好中球減少（11%），貧血（89%），血小板などが契機となることが多い．コントロール

減少（22%）を認めることがある．

困難例では経口摂取不良が続き，身体発育が⑥ 視神経萎縮遅延する．以下に示した症状の発症頻度は，精神発達の遅れ，あるいは運動機能障害の新生児マススクリーニングで診断され発症し程度に関係なく，視神経萎縮を発症することたプロピオン酸血症患者の発症頻度である5）．

がある．

① 呼吸障害⑦ その他

急 性 発 症 型 で 認 め ら れ， お も に 多 呼 吸膵炎の報告もあるが，頻度は低い（6%）．

（35%）・努力呼吸を呈する．無呼吸を認める
こともある．

② 神経症状急性発症型や，慢性進行型の急性増悪時に① 一般血液・尿検査

意識障害やけいれんが認められる．急性型で急性期には，アニオンギャップ開大性の代は傾眠傾向（35%）が初発症状として多く，

謝性アシドーシスをはじめ，ケトーシス，高昏睡（12%）となる場合もある．けいれん

アンモニア血症（93%5）），汎血球減少，低血（12%）発症後に持続する意識障害から，急性糖などが認められる．高乳酸血症や血清アミ脳症と診断されることもある．

ノトランスフェラーゼ（AST，ALT）
・クレア

また，急性代謝不全の後遺症として，もしチニンキナーゼの上昇を伴うことも多い．

くは代謝異常が慢性的に中枢神経系に及ぼす補記）異常値の定義と発症機序影響によって，全般的な精神運動発達遅滞を（1）代謝性アシドーシス

呈することが多い（2.5 歳以降の発達検査で，IQ＜70 の明らかな発達障害が 76%，IQ 70〜
84 のボーダーラインの発達障害が 16%）．
急性増悪を契機に，あるいは明らかな誘因
なく，両側大脳基底核病変（梗塞様病変）を生じて不随意運動が出現することがある．

③ 食思不振・嘔吐
急性発症型，慢性進行型とも，食思不振や・新生児期：HCO3−＜17 mmol/L，乳児期以降：HCO3−＜22 mmol/L．
・pH＜7.3 かつ AG＞15．
注）AG＝［Na＋］−［Cl−＋HCO3−］（正
常範囲 10〜14）．
重度の代謝性アシドーシス（pH＜7.2，AG＞20）の場合，有機酸代謝異常症を強く疑う．
（2）高アンモニア血症（59%）嘔吐しやすい傾向（47%）を示す患者

・新生児期：NH3＞200μg/dL（120μmol/L）．

が多い．感染などを契機に著しい嘔吐発作を・乳児期以降：NH3＞100μg/dL（60μmol/L）．

呈することも多い．

・1,000μg/dL を超える著しい高値を呈④ 心障害
お も に 慢 性 進 行 型 で 認 め ら れ， 心 筋 症

することも少なくない．
（3）低血糖：基準値＜45 mg/dL．

（6%）
や不整脈を発症する．心筋症は拡張型，ミトコンドリア内での異常有機酸蓄積や肥大型両方の報告が認められるが，多くは拡

カルニチン欠乏により，二次的にミトコ張型心筋症として発症する．不整脈は，QT 時

ンドリア障害が生じる結果，間の延長（QT 延長症候群 17%）
，洞性徐脈な・高アンモニア血症（尿素サイクル障害）どが認められる．

・高乳酸血症（TCA 回路・呼吸鎖の障害）⑤ 骨髄抑制・低血糖（ピルビン酸カルボキシラー

骨髄抑制による汎血球減少（6%）
，あるい

64

3．参考となる検査所見

ゼ・リンゴ酸シャトルの障害による糖する．

新生の抑制）が出現する．

② 中枢神経系の画像検査8）
本疾患ほかいくつかの有機酸代謝異常症に共通する所見として，MRI にて淡蒼球を中心② 尿中有機酸分析＊
平成 27 年現在，これら検査ができる保険医
療機関に依頼した場合に限り，患者 1 人につき月 1 回のみ算定することができる．

とする大脳基底核の異常像（梗塞様病変）がメチルクエン酸，3 ヒドロキシプロピオン

両側性に認められる．その他，髄鞘化の遅延，酸，プロピオニルグリシンなどの排泄増加が脳室拡大，大脳萎縮，脳室周囲や皮質下の白特徴的で，化学診断が可能である．これらの質病変，脳梁の菲薄化，小脳出血など多彩な

有機酸はメチルマロン酸血症と共通の所見で異常所見が報告されている．MRS では病変部あるが，プロピオン酸血症ではメチルマロン

位の乳酸増加，基底核でのグルタミン，グル酸の排泄増加は認められない（図 1）．

タミン酸の増加が認められる．

③ 酵素活性測定＊＊

84．診断の根拠となる特殊検査① 血中アシルカルニチン分析＊（タンデムマス法）
平成 27 年現在，これら検査ができる保険医
療機関に依頼した場合に限り，患者 1 人につき月 1 回のみ算定することができる．

砕液による PCC 酵素活性測定で低下が認められればプロピオン酸血症と確定される．プ
ロピオン酸血症の患者では，細胞中 PCC 活性は正常の5%未満に低下するのが一般的である．

④ 遺伝子解析＊
PCC は，ミトコンドリアマトリックスに局在する酵素で，2 つのサブユニット（αサブ

プロピオニルカルニチン（C3）の上昇が認ユニット，βサブユニット）からなる多量体められる．非特異的変化でないことを示す所である．そのため，PA の原因遺伝子はαサブ見として C3/C2 比の上昇を伴う．これらの所ユニットをコードする PCCA（MIM 232000）

見はメチルマロン酸血症と共通してみられ，とβサブユニットをコードする PCCB（MIM

本分析だけでは鑑別できない．

232050）であり，その 2 つの遺伝子いずれか

補記）新生児マススクリーニングのカットオの異常によりプロピオン酸血症を発症する注 1）．

フ値（基準値）は C3＞3.5μmol/L，C3/C2

PCCA は 13q32 に，PCCB は 3q13.3 q22 に局

比＞0.25 とされるが ，この基準値は各ス

在する．

9）

クリーニング施設で若干異なることに注意

プロピオン酸血症

末梢血リンパ球や培養皮膚線維芽細胞の破しかしながら，平成 27 年 10 月現在，保険点

注 1）日本人患者での遺伝子変異に関する報告
PCCA
日本人 15 症例の変異に関する報告をまとめると，全 30 アレルのうち 923—924insT 変異が 30%（9／30），R339Q 変異が 17%（5／30），IVS18—6C＞G 変異が 10%（3／30）で多くを占めた10）．
PCCB日本人 15 症例の変異に関する報告をまとめると，全 30 アレルのうち R410W 変異が 30%（9／30），T428I 変異が 27%（8／30），A153P 変異が 13%（4／30）で多くを占めた10）．
一方で，日本人は 1／86.5 人の割合で PCCB の Y435C 変異を有していると報告されており，Y435C 変異のホモ接合体は理論
上約 1／30,000 人の確率で認められるとされている．このことから，日本人でのタンデムマス・スクリーニングの成績でプロ
ピオン酸血症が 4.5 万人に 1 人と他国に比して非常に高い割合で認められる原因は，Y435C 変異が多いためと考えられている3）．これほど高いアレル頻度にもかかわらず，典型的な急性発症例に Y435C ホモ接合体は見出されていない．また，Y435C
変異とほかの病原性変異をもつ複合ヘテロ接合体の臨床的重症度については不明である．これらの知見から，Y435C 変異
は，軽症な表現型に関連しているものと考えられる．

8

プロピオン酸血症

65

数以内で遺伝子検査を提供する検査施設はな
いのが実情である．現在，国立研究開発法人
日本医療研究開発機構難治性疾患委託事業

6．診断基準① 疑診「新生児タンデムマススクリーニング対象疾1）急性発症型，慢性進行型患の診療ガイドライン改訂，診療の質を高め（1）「2．主要症状および臨床所見」の項目のるための研究（深尾班）」として，マススク

うち少なくとも 1 つ以上があり，リーニング対象先天代謝異常症については，（2）「4．診断の根拠となる特殊検査」のうち遺伝子パネルを用いて遺伝子変異を同定して血中アシルカルニチン分析が陽性の場合．

フォローするという事業を行っている．実施

2）発症前型（新生児マススクリーニング症

状況についてホームページで確認していただ
きたい（http://www.jsiem.com/）．

例を含む）「4．診断の根拠となる特殊検査」のうち，血中アシルカルニチン分析が陽性の場合．

② 確定診断5．鑑別診断①に加えて，尿中有機酸分析で特異的所見（1）メチルマロン酸血症が得られれば，プロピオン酸血症の確定診断（2）ビオチン欠乏症とする．尿中有機酸分析で特異的所見が不十（3）複合カルボキシラーゼ欠損症

分な場合には，酵素活性，遺伝子解析で確定診断が必要な場合もある．

新生児マススクリーニングで疑われた場合
１．確定診断新生児マススクリーニングでろ紙血中の C3 および C3/C2 比の上昇を認めた無症状例は，メ
チルマロン酸血症，プロピオン酸血症の可能性がある．一般検査（末梢血，一般生化学検査）に加え，血糖，血液ガス，アンモニア，乳酸，血中ケトン体分画を測定し，尿中有機酸分析を行う．必要に応じて酵素活性測定，遺伝子解析による確定診断を行う．

２．診断確定までの対応
初診時の血液検査項目で代謝障害の影響を示す異常所見があれば，入院管理として確定検査を進めていく．異常所見が認められない場合は，診断確定までの一般的注意として，感染症などによる体調不良・食欲低下時には速やかに医療機関を受診するように指示しておく B ．

３．診断確定後の治療（未発症の場合）11）① 薬物治療・L カルニチン内服 50〜150 mg/kg/day 分 3）66

（エルカルチン FF®内用液 10%＊，またはエルカルチン FF®錠＊） B
血清（またはろ紙血）遊離カルニチン濃度を 50μmol/L 以上に保つ．

② 食事療法 B
・軽度の自然タンパク制限：1.5〜2.0 g/kg/day
前駆アミノ酸の負荷を軽減するため，母乳や一般育児用粉乳にイソロイシン・バリン・メチ
オニン・スレオニン・グリシン除去粉乳（雪印 S 22）を併用して，軽度のタンパク摂取制限を開始する．以後は経過に応じた調整ないし継続必要性の再評価を適宜行う．

③ sickday の対応 B
感染症などによる体調不良・食欲低下時には早めに医療機関を受診させ，必要によりグルコース輸液を実施することで，異化亢進を抑制し急性発症を防ぐ．

プロピオン酸血症

8
急性発作で発症した場合の診療11）
1．確定診断本疾患の典型例は，新生児マススクリーニン① 状態の安定化（重篤な場合） B（1）気管挿管と人工換気（必要であれば）．
（2）末梢静脈ルートの確保

グの実施前に急性発症型の症状を呈する．一

血液浄化療法や中心静脈ルート用に重要な方，遅発型症例について，新生児マススクリー

右頸静脈や大腿静脈は使わない．

ニングで必ずしも発見できない可能性がある．

静脈ルート確保が困難な場合は骨髄針など

血中アシルカルニチン分析・尿中有機酸分析を

現場の判断で代替法を選択する．

中心に鑑別診断を進めつつ，以下のような治療（3）必要により昇圧薬を投与して血圧を維持する．

を開始する．

（4）必要に応じて生理食塩水を投与してよいが，過剰にならないようにする．

2．急性期の検査
ほかの有機酸代謝異常症と同様，緊急時には
下記の項目について検査を行う．
（1）血液検査（末梢血，一般生化学検査）．

ただし，生理食塩水投与のために異化亢進
抑制策を後回しにしない．
（5）「診断の基準」に示した臨床検査項目を提出する．残検体は破棄せず保管する．

② 異化亢進の抑制 B（2）血糖，血液ガス，アンモニア，乳酸・ピル

典型例では，著明な代謝性アシドーシスにビン酸，遊離脂肪酸，尿ケトン体・血中ケ

様々なレベルの高アンモニア血症を伴うため，

トン体分画．

タンパク摂取量を 0.5〜1.0 g/kg/day に制限し，（3）尿検査：ケトン体，pH．

体タンパク異化によるアミノ酸動員の亢進を抑（4）画像検査：頭部 CT・MRI．

制するため十分なカロリー補給が必要である．
（1）絶食とし，中心静脈路を確保のうえ，10%

3．急性期の治療方針：「1 代謝救急診療ガイドライン」（p.2）も参照「代謝クライシス」として，下記の治療を開始
する．

以上のグルコースを含む輸液で 80 kcal/kg/
day 以上のカロリー補給を維持する．治療開始後の血糖は 120〜200 mg/dL を目標とする．
補記）グルコースの投与はミトコンドリア機能

8

プロピオン酸血症

67

低下状態への負荷となって高乳酸血症を悪化から投与を開始する．

させることもあり，過剰投与には注意が必要

・ビタミンB1（チアミン）である．

・ビタミンB2（リボフラビン）100〜200 mg/day（2）高血糖（新生児＞280 mg/dL，新生児期以・ビタミン C

100〜200 mg/day
500〜3,000 mg/day

降＞180 mg/dL）を認めた場合は，速効型・ビオチン

5〜10 mg/day

インスリンの持続投与を開始する．インス・コエンザイム Q10

10〜50 mg/day

リンの併用で低血糖となる場合は，グル・ビタミン B12下記

コース投与量を増やして対応する．静注用ビタミン B12反応性メチルマロン酸血症の可脂肪乳剤が使用可能なら，必要により開始能性を考え，コバラシン製剤（ヒドロキソコバ

してよい．

ラミン＊＊またはシアノコバラミン＊＊）
1〜10③ 代謝性アシドーシスの補正 B

mg/day を静注する．

代謝性アシドーシスが高度の場合は炭酸水素

プロピオン酸血症の診断が確定したら，中止ナトリウム投与による補正も行う．循環不全やする．

呼吸不全を改善させたうえでなお pH＜7.2 であ⑥ 血液浄化療法 B

れば，炭酸水素ナトリウム（メイロン ；833 mEq/以上の治療を 2〜3 時間行っても代謝性アシL）BE×0.1 mL/kg（＝half correct）を 10 分以上

ドーシスが改善しない場合，あるいは高アンモ

かけて静注する．目標値は pH＞7.2，pCO2＞20

ニア血症の改善傾向が乏しい（低下が 50μg/dL®

−

mmHg，HCO3 ＞10 mEq/L とし，改善しなけれ未満にとどまる）場合は，緊急で血液浄化療法

ば血液浄化療法を行う必要がある．

を実施する必要がある．有効性および新生児〜④ L—カルニチン投与 B

乳幼児に実施する際の循環動態への影響の少な

有機酸の排泄促進に静注用 L カルニチン（エさから，持続血液透析（CHD）または持続血液®

ルカルチン FF 静注用 1000 mg＊）50〜100 mg/

ろ過透析（CHDF）が第一選択となっており，

kg/回×3 回/day を投与する．

実施可能な高次医療施設へ速やかに搬送するこ静注製剤が常備されていない場合，入手までとが重要である．腹膜透析は効率が劣るため，

内服用 L カルニチン（エルカルチン FF 内用液搬送までに時間を要する場合などのやむを得な

10% ＊またはエルカルチン FF 錠＊）100〜150

い場合以外には，推奨しない．交換輸血は無効

mg/kg/day を投与する．

である．

®

®

⑤ 水溶性ビタミン投与 B
その他の各種水溶性ビタミン剤も診断確定前

慢性期の管理10）12）
1．食事療法
① 自然タンパクの制限 B（1）急性期所見が改善してきたら，治療開始か（3）年齢・体格に応じた必要カロリーの確保に努める．カロリーおよびタンパク量の不足

ら 24〜36 時間以内にアミノ酸製剤の輸液

分は，イソロイシン・バリン・メチオニ

を 0.5 g/kg/day から開始し，0.8〜1.0 g/kg/

ン・スレオニン・グリシン除去粉乳（雪印day を目標に漸増する．

S 22）
・タンパク除去粉乳（雪印 S 23）・麦（2）経口摂取・経管栄養が可能になれば母乳・育児用調製粉乳などへ変更して，自然タン

68

パク摂取量 0.5 g/kg/day から開始し，1.0〜
1.5 g/kg/day まで漸増する．

芽糖・中鎖脂肪酸トリグリセリド（MCT）などで補う．

（4）自然タンパクと S 22 を合わせた総タンパ

回路へ入り，オキサロ酢酸から糖新生経路へ進

ク摂取量の目安は，乳児期 2.0 g/kg/day，んでグルコースとなる．主要なプロピオン酸産

幼児期 1.5〜1.8 g/kg/day，学童期以降 1.0〜

生菌はバクテロイデス属で，次いでクロストリ

1.5 g/kg/day である．必須アミノ酸欠乏，

ジウム属や嫌気性グラム陽性球菌群（ペプトス

特にイソロイシン濃度の低下（＜25μmol/

トレプトコッカス属など）があげられ，本疾患L）に注意する．

の補助療法として，腸管でのプロピオン酸産生（5）慢性期の摂取カロリー不足には経管栄養や吸収の抑制が有用である．

入院でのグルコース輸液を行い，速やかに

1）メトロニダゾール内服

改善しない場合は高カロリー輸液を開始する．

・メトロニダゾール内服（商品名：フラジール®

② 胃瘻造設 Cなど）10 mg/kg/day 分 3

B

耐性菌出現防止のため 4 日服薬/3 日休薬，1

いないが，ほかの先天代謝異常では入院回数減週間服薬/3 週間休薬などとする．末梢神経障害

少効果などが認められている．特に乳幼児例でなどの副作用出現に注意して使用する．

は診断時に胃瘻造設を考慮する．

8

プロピオン酸血症

胃瘻の有無による予後の比較研究はなされて

わが国での保険適用は長らく腟トリコモナス症に限られていたが，2012 年に適応症追加の公知申請が行われ，各種の嫌気性菌感染症への投2．薬物治療与が承認されている．

① L—カルニチン内服

2）ラクツロース内服・L カルニチン内服：50〜150 mg/kg/day 分 3・ラクツロース内服（商品名：モニラック®な（エルカルチン FF 内用液 10% ＊またはエル

ど）0.5〜2 mL/kg/day 分 3

カルチン FF 錠＊） B

年齢・体重に見合った量で毎日服用させてよ®

®

血清（またはろ紙血）遊離カルニチン濃度をC

い．

50μmol/L 以上に保つ．

② 腸管由来のプロピオン酸の抑制
腸内細菌叢では，食物残渣中の多糖類の発酵

3．肝移植 Cによって，酢酸・プロピオン酸・酪酸をはじめ早期発症の重症例を中心に生体肝移植実施例とする各種の短鎖脂肪酸が産生される．これらが増えている13）〜15）．多くの例で食欲改善，食のうちプロピオン酸は高率に肝臓へ運ばれ，ほ事療法緩和，救急受診・入院の大幅な減少など

ぼすべてが肝臓でプロピオニル CoA→メチル

QOL が向上するが，移植後の急性代謝不全や中マロニル CoA→スクシニル CoA を経て TCA

枢神経病変進行などの報告例もある．

フォローアップ指針
1．一般的評価と栄養学的評価 B（1）身長・体重測定
栄養制限により体重増加不良をきたさな
いよう注意する．
（2）血液検査（食後 3〜4 時間で採血）・検査間隔：初期は月 1 回以上，状態が安定すれば最低 3 か月に 1 回は行う．

・血液ガス分析，血糖，ケトン体，アンモ
ニア，アルブミン，血漿アミノ酸分析，
血中アシルカルニチン分析，末梢血液像，一般的な血液生化学検査項目．
・アルブミン：低値の場合はタンパク制限
過剰を考慮する．
・アンモニア：高値の場合はタンパク摂取
過剰を考慮する．

8

プロピオン酸血症

69

・血漿アミノ酸分析：イソロイシン・メチ
オニン・スレオニン・バリンの正常化を

3．心合併症の評価 B
少なくとも 1 年に 1 回の心エコー検査（心筋目標とする．
イソロイシンの低下（＜25μmol/L）に注症発症の有無，心不全発症の有無の評価）
，心電

意する．

図検査（QT 時間の延長の有無の評価）が推奨

・血中アシルカルニチン分析：プロピオニ

される．欠神発作を認めた場合は，積極的に QT

ルカルニチン（C3）の推移を評価すると延長症候群の発症を疑い，12 誘導心電図，ホルともに，二次性カルニチン欠乏の有無に

ター心電図での評価を行う．

ついて，遊離カルニチン（C0）で評価する．
（3）尿中有機酸分析

4．骨髄機能の評価 B

・検査間隔：必要に応じて行う．
・評価項目：メチルクエン酸．

少なくとも 1 年に 1 回，血液検査を行い，好（4）その他：骨代謝関連指標など，栄養状態に中球減少の有無を評価することが推奨される．

関係する各種項目についても，病歴・食事

好中球減少症が持続する場合，あるいは好中球

摂取・身体発育に鑑みて適宜測定・評価する．

減少による細菌感染症を発症した場合は G
CSF 投与を考慮する．

2．神経学的評価 C5．眼科的評価 B（1）発達検査：1 回/年程度．
（2）頭部 MRI（MRS）：1 回/1〜3 年．

1〜3 年に 1 回の眼科診察による視神経萎縮の（3）脳波検査（てんかん合併例）：1 回/年程度．

有無の評価が推奨される．視覚障害を認めた場（4）運動機能評価：機能障害のある場合は，早合は，積極的に眼科診察を行う．

期からの理学療法・作業療法・言語療法などの介入が必要である．

6．その他 B
嘔吐，腹痛を認めた場合は，膵炎発症を疑い
血清アミラーゼ，リパーゼの測定が推奨される．

最軽症型への対応
最軽症型の詳細は「診断の基準：1．臨床病型」を参照．

1．食事療法 C

最軽症型では重篤な代謝性アシドーシス発作

原則的にタンパク制限は必要としない．ただを発症しないと考えられており，厳格なタンパ

し，代謝性アシドーシス発作を起こした例につク制限を行わない特別な管理が必要であると考いては，タンパク制限を考慮する．

えられる．ただし，最軽症型の長期予後についてはエビデンスが不十分であり，生涯ケトアシ
ドーシス発作を起こさないかは不明である．

2．L–カルニチン投与
遊離カルニチン濃度が 50μmol/L 以上となる
ように，L カルニチン（エルカルチン FF® 50〜
150 mg/kg/day）の内服を行う C ．

70

3．グルコース輸液

4．フォローアップ

感染症などで経口摂取が一定時間（24 時間以

年に数回，血液ガス，血糖，アンモニア，遊上）困難な場合（sick day）では，積極的にグル離カルニチン，血中アシルカルニチン分析，尿コース補液を行う．この場合，血糖値，血中ア

中有機酸分析の測定を行う C ．

ンモニア値，血中乳酸値を測定しモニターする B ．

本病型の長期予後，特に心筋症，大脳基底核病変の発症の可能性については不明なので，1〜3 年に 1 回のペースで心電図，心エコー検
査，頭部 MRI 検査を行う C ．

成人期の課題4．妊娠・出産

肝移植を受けた患者では食欲の改善やタンパ

有機酸代謝異常症の成人女性患者の妊娠・出ク摂取耐容性の向上が観察されているが，その産に関する報告例が出てきているが，個別の疾ような症例の一部にアシドーシス発作や大脳基患については少数例にとどまっているのが現状

底核病変の出現が報告されている．このようなである．無事に挙児を得たケースの一方で，急経験から，肝移植実施例も含め，成人期も食事

性代謝不全による死亡例も報告されており，極療法を続ける．

めて慎重な対応が必要である．

2．飲酒

5．医療費の問題

アルコールは悪心をもたらすなど体調を崩す

本疾患の罹患者は，多量のカルニチン製剤服誘因となりやすいことから，本疾患の罹患者に用をはじめ，定期的な検査，体調不良時の支持

とっては急性増悪の危険を伴い，避ける．

療法，低タンパク食品の購入など，成人期にもプロピオン酸血症

8

1．食事療法の継続少なからぬ額の支出を強いられる可能性が高

3．運動
過度の運動は体調悪化の誘因となりやすく，
無理のない範囲にとどめる必要がある．

い．その一方，安定した体調で継続的に就業するのは，罹患者にとって容易なことではなく，小児期に引き続いて十分な医療が不安なく受けられるよう，費用の公的補助が強く望まれた．
以上の要望を受けて，平成 27 年 7 月より新たに指定難病の対象疾患となった．

引用文献
1）Fenton WA, et al. Disorders of propionate and methylmalonate metabolism. in：Scriver CR, et al., eds. The
Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8thed. New York：McGraw Hill, 2000：2165 2193.
2）山口清次．タンデムマス等の新技術を導入した新しい新生児マススクリーニング体制の確立に関する研究．厚生労働科学研究費補助金（成育疾患克服等
次世代育成基盤研究事業）
平成 23 年度報告書．2012．
3）Yorifuji T, et al. Unexpectedly high prevalence of the mild
form of propionic acidemia in Japan：presence of a common mutation and possible clinical implications. Hum
Genet 2002；111：161 165.

8

プロピオン酸血症

714）高柳正樹．有機酸代謝異常症の全国調査．平成 11
年度厚生科学研究報告書．2000．
5）Deodato F, et al. Methylmalonic and propionic aciduria.
Am J Med Genet C Semin Med Genet 2006；142C：
104 112.
6）Grünert SC, et al. Propionic acidemia：neonatal versus
selective metabolic screening. J Inherit Metab Dis
2012；35：41 49.

11）Chapman KA, et al. Acute management of propionic acidemia. Mol Genet Metab 2012；105：16 25.
12）Sutton VR, et al. Chronic management and health supervision of individuals with propionic acidemia. Mol Genet
Metab 2012；105：26 33.

7）Pena L, et al. Natural history of propionic acidemia. Mol
Genet Metab 2012；105：5 9.

13）Barshes NR, et al. Evaluation and management ofpatients with propionic acidemia undergoing liver transplantation：a comprehensive review. Pediatr Tsnsplant
2006；10：773 781.

8）Schreuber J, et al. Neurologic considerations in propionicacidemia. Mol Genet Metab 2012；105：10 15.

14）Vara R, et al. Liver transplantation for propionic acidemia
in children. Liver Transpl 2011；17：661 667.

9）特殊ミルク共同安全委員会（編）．タンデムマス導入にともなう新しい対象疾患の治療指針．特殊ミル
ク情報 2006；42（別）：8 10．

15）Nagao M, et al. Improved neurologic prognosis for apatient with propionic acidemia who received early living donor liver transplantation. Mol Genet Metab 2013；
108：25 29.

10）Yang X, et al. Mutation spectrum of the PCCA and PCCB
genes in Japanese patients with propionic acidemia. Mol

72

Genet Metab 2004；81：335 342.

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 20159

イソ吉草酸血症

疾患概要
イソ吉草酸血症（isovaleric acidemia；IVA）はロイシンの中間代謝過程で働くイソバレリル⊖
CoA 脱水素酵素（IVDH）の障害によって生じる，常染色体劣性遺伝の疾患である（図 1）．本疾
患は，特に発作時に「足の蒸れたような」とか「汗臭い」と形容される特徴的な体臭を呈し，哺乳不良や嘔吐，意識障害で発症する．この悪臭は中間代謝産物であるイソ吉草酸のにおいである．イソ吉草酸はすぐに 3⊖ヒドロキシイソ吉草酸などに代謝されるため，尿中への排泄は少な
く，尿よりも汗などの分泌物のにおいが強いとされる．本疾患はガスクロマトグラフィー（GC）
分析で発見されたはじめての代謝異常症として知られている 1）．
臨床症状からは急性発症型と慢性間欠型とに分類されるが，臨床症状と残存酵素活性には相関がみられず，新生児期の代謝ストレスの重症度が発症に関係しているとされる2）．
本疾患は尿中有機酸分析や血中アシルカルニチン分析で特徴的な所見がみられ，有症状例に対しては早期診断・治療により健常な発達が見込まれることから，新生児マススクリーニングの一次対象疾患となっている．

ロイシン

イソバレリル−CoA

IVDH（カルニチン抱合）

イソバレリルカルニチン（C5）（グリシン抱合）（ω−1酸化）

イソバレリルグリシン

3−ヒドロキシイソ吉草酸

メチルクロトニル−CoA
図1

イソ吉草酸血症の代謝経路

IVDH；イソバレリル⊖CoA 脱水素酵素，；酵素，青字；異常代謝産物，
アシルカルニチン分析の所見，×；代謝障害部位；有機酸分析の所見，；

疫学
わが国での罹患頻度は約 50 万出生に 1 人と推定されている3）．まれな疾患と考えられてきたが，新生児マススクリーニングが開始されてから無症状の患児や母体が見つかっている．欧米ではこの無症状例と c. 932C＞T（A282V）変異との関連が報告されている4）．

9

イソ吉草酸血症73

診断の基準1．臨床病型⑤ その他
急性膵炎や不整脈の報告がある7）8）．

① 発症前型
新生児マススクリーニングや，家族内に発症者がいる場合の家族検索などで発見される無症状例を指す．

② 急性発症型

3．参考となる検査所見① 一般血液・尿検査
急性期にはアニオンギャップの開大した代

出生後，通常 2 週間以内に嘔吐や哺乳不良，

謝性アシドーシス，高アンモニア血症，高血意識障害，けいれん，低体温などで発症し，糖・低血糖，低カルシウム血症を認める．二代謝性アシドーシス・ケトーシス・高アンモ

次性の高アンモニア血症は，細胞内のアセチ

ニア血症・低血糖・高乳酸血症などの検査異ル CoA の減少により N アセチルグルタミン常を呈する．有症状例の約 3/4 を占めたとす酸合成酵素活性が阻害され，尿素サイクルをる報告がある ．また，生後 1 年以内に感染障害するためといった機序が考えられている9）．

やタンパクの過剰摂取などを契機に発症する

その他，汎血球減少，好中球減少，血小板5）症例もある．

減少もしばしば認められる．

③ 慢性進行型

補記）下記の定義

発達遅滞や体重増加不良を契機に診断される症例を指す．経過中に急性発症型の症状を呈することもある．

（1）代謝性アシドーシス
・新生児期：HCO3−＜17 mmol/L，乳児期以降：HCO3−＜22 mmol/L．
・pH＜7.3 かつ AG＞15．

2．主要症状および臨床所見① 特有の臭気
急性期に「足の蒸れた」とか「汗臭い」と形容される強烈な体臭がある．

② 呼吸障害急性発症でみられ，おもに多呼吸や努力呼

注）AG＝
［Na＋］
−
［Cl−＋HCO3−］（正常範囲 10〜14）．
重度の代謝性アシドーシスで AG＞20 の場
合，有機酸代謝異常症を強く疑う．
（2）高アンモニア血症（120μmol/L）．
・新生児期：NH3＞200μg/dL
・乳児期以降：NH3＞100μg/dL（60μmol/L）．

吸，無呼吸を呈する．

（3）低血糖：基準値＜45 mg/dL．

③ 中枢神経症状② 中枢神経系の画像検査

哺乳不良や嘔吐，意識障害，無呼吸，筋緊
張低下，けいれんなどで発症する．
急性期以降，もしくは慢性進行性に発達遅本疾患ほかいくつかの有機酸代謝異常症に共通するが，MRI で淡蒼球を中心とする大脳基底核の異常像を認めることがある．

滞を認めることもある．

④ 哺乳不良・嘔吐，食癖
哺乳不良や嘔吐を急性期に示す患者が多い．また，しばしば高タンパク食品を嫌う食癖がみられる6）．

4．診断の根拠となる特殊検査① 血中アシルカルニチン分析＊（タンデムマス法）
平成 27 年現在，これら検査ができる保険医74

療機関に依頼した場合に限り，患者 1 人につ発熱などのストレス時に発症するかどうかの

き月 1 回のみ算定することができる．

長期的なリスクはいまだ不明である．遺伝子

イソバレリルカルニチン（C5）の上昇が特型と臨床的重症度のわが国における症例の蓄積が必要であり，遺伝子診断を行うことが望徴的である．
ただし C5 アシルカルニチンはほかにも 2ましい．
しかしながら，平成 27 年 10 月現在，保険ニチンも含むため，本分析だけでは鑑別でき点数以内で遺伝子検査を提供する検査施設はない．特に児や母体に対してピボキシル基をないのが実情である．現在，国立研究開発法

含む抗菌薬などの投与がないか，確認が必要

人日本医療研究開発機構難治性疾患委託事業である．なおイソバレリルカルニチンの濃度「新生児タンデムマススクリーニング対象疾と臨床的重症度には相関があると考えられて患の診療ガイドライン改訂，診療の質を高めいる3）．

るための研究（深尾班）」として，マススク

補記）新生児マススクリーニングのカットオ

リーニング対象先天代謝異常症については，

フ値（基準値）は C5＞0.7μmol/L とされる

遺伝子パネルを用いて遺伝子変異を同定してが，この基準値は各スクリーニング施設でフォローするという事業を行っている．実施若干異なることに注意する．

状況についてホームページで確認していただ② 尿中有機酸分析＊

9

イソ吉草酸血症

メチルブチリルカルニチンやピバロイルカル

きたい（http://www.jsiem.com/）．

平成 27 年現在，これら検査ができる保険医
療機関に依頼した場合に限り，患者 1 人につき月 1 回のみ算定することができる．
イソバレリルグリシン，3 ヒドロキシイソ

5．鑑別診断C5 アシルカルニチンはイソバレリルカル

吉草酸の著明な排泄増加がみられ，化学診断

ニチン以外にも 2 メチルブチリルカルニチ

が可能である．特にイソバレリルグリシンはンやピバロイルカルニチンも含むため，下記

急性期にも安定期にも認められる．

の鑑別が必要だが，尿中有機酸分析で疾患のなお，イソバレリルグリシンはグルタル酸有無を確認できる．

血症 2 型で，3 ヒドロキシイソ吉草酸はメチ（1）2 メチル酪酸尿症

ルクロトニルグリシン尿症や複合カルボキシ（2）ピボキシル基を含む薬剤の使用

ラーゼ欠損症でも認められるが，異常代謝産物の組合わせで鑑別診断が可能である．

③ 酵素活性測定＊＊
末梢血リンパ球や皮膚線維芽細胞などを用いた酵素活性測定による診断が可能である．

④ 遺伝子解析＊

6．診断基準① 疑診
1）急性発症型・慢性進行型「2．主要症状および臨床所見」の項目のう原因遺伝子である IVD の解析でも診断可能

ち少なくとも 1 つ以上があり，「4．診断の根である．IVD は 15q14 15 にコードされてい拠となる特殊検査」のうち血中アシルカルニチン

る．欧米では特に新生児のスクリーニングで分析が陽性の場合．

診断された患者の約 2/3 で IVD に c. 932C＞T2）発症前型（新生児マススクリーニング症（A282V）変異を認めており，この変異をホモ例を含む）

接合体もしくは複合ヘテロ接合体でもつ場「4．診断の根拠となる特殊検査」のうち，合，無症状例が多い ．これらの無症状例が血中アシルカルニチン分析が陽性の場合．

4）9

イソ吉草酸血症75

② 確定診断

酸の排泄増加を認め，3 メチルクロトニルグ①に加えて，尿中有機酸分析にて特にイソ
バレリルグリシンと 3 ヒドロキシイソ吉草

リシンやメチルクエン酸などのほかの代謝産物がない場合に確定診断とする9）．

新生児マススクリーニングで疑われた場合
１．確定診断新生児マススクリーニングにて C5 の上昇で陽性となった場合，ピボキシル基を含む抗菌薬などの投与がないかの確認が必要である．その可能性があれば新生児マススクリーニングの再検を，特有の臭気など何らかの症状がある場合には直ちに尿中有機酸分析を行い，確定診断する．結果によっては酵素活性測定，遺伝子解析を検討する．
なお新生児期に発症する症例も多いため，哺乳状態や体重増加などをチェックし，一般検査（末梢血，一般生化学検査）に加え，血糖，血液ガス，アンモニア，乳酸，血中ケトン体分画などを測定し，異常がないかを確認する．

２．診断確定までの対応
初診時の血液検査項目で代謝障害の影響を示す異常所見があれば，入院管理として確定検査を進めていく．特に異常のない場合は，確定診断がつくまでの期間，胃腸炎など感染症の罹患や哺乳・食欲低下に注意し，発熱や嘔吐，哺乳低下がみられた場合には直ちに医療機関を受診するよう指導する B ．

３．診断確定後の治療（未発症の場合）治療の最終目的は発症を予防し，正常な発育・発達を獲得することである2）10）．

① 薬物療法1）L カルニチン内服（50〜100 mg/kg/day 分 3）＊ B（エルカルチン FF® 内用液 10%，またはエルカルチン FF® 錠）
体内に蓄積した異常代謝産物の排泄を促進し，遊離カルニチン濃度を保つ以外に，ミトコン
ドリア内のイソバレリル CoA の蓄積を阻害し，遊離 CoA を供給するという働きによって，高アンモニア血症の予防ともなる．
2）グリシン内服（150〜250 mg/kg/day 分 3）＊＊＊ C
イソ吉草酸はグリシン抱合によってイソバレリルグリシンを生成し，排泄を促す．軽症型では不要とする報告もある2）．

② 食事療法・自然タンパク制限：1.0〜1.5 g/kg/day C
代謝経路上流のロイシンを制限することでイソバレリル CoA の蓄積を防ぐことを目的とす

76

る．自然タンパクの制限のために，母乳や一般粉乳にロイシン除去フォーミュラ（明治 8003）
を併用する．
しかしイソ吉草酸を生成するのは体タンパク由来のアミノ酸が主体で，食事療法は効果がな
いとの見解もある10）．

③ sick day の対処法 B
発熱や経口摂取不良時には異化亢進により発症の危険性がある．症状が続く場合には速やかに専門医を受診させ，前述の治療を開始するよう家族に指導する．

急性発作で発症した場合の診療現場の判断で代替法を選択．

1．確定診断（3）必要により昇圧薬を投与して血圧を維持する．

9（4）必要に応じて生理食塩水を投与してよい

くは未診断例で発症した場合，血中アシルカル

が，過剰にならないようにする．

ニチン分析や尿中有機酸分析を中心に鑑別診断

ただし，生理食塩水投与のために異化亢進

を進めながら，以下のような治療を行う．

抑制策を後回しにしない．

イソ吉草酸血症

新生児マススクリーニングでの診断前，もし（5）診断基準に示した臨床検査項目を提出す
る．残検体は破棄せず保管する．

2．急性期の検査② 異化亢進の抑制 B

ほかの有機酸代謝異常症と同様，緊急時には

急性期にはすべてのタンパク摂取を中止し，

下記の項目について検査を行う．

体タンパク異化によるアミノ酸動員の亢進を抑（1）血液検査（末梢血，一般生化学検査）．

制するための十分なカロリー補給を行うことが（2）血糖，血液ガス，アンモニア，乳酸・ピル必要である．

ビン酸，遊離脂肪酸，総ケトン体・血中ケ
トン体分画．

（1）絶食とし，中心静脈を確保のうえ，10% 濃
度以上のグルコースを含む電解質輸液：80（3）尿検査：ケトン体，pH．

kcal/kg/day 以上（あるいは GIR 6〜8 mg/（4）画像検査：頭部 CT・MRI．

kg/min）の投与を維持する．
補記）グルコースの投与はミトコンドリア機能3．急性期の治療方針：「1 代謝救急診療ガイドライン」（p.2）も参照
ほかの有機酸代謝異常症と同様に代謝クライ
シスとして下記の治療を開始する

．

2）
10）

低下状態への負荷となって高乳酸血症を悪化させることもあり，注意が必要である．
（2）高血糖を認めた場合（新生児期＞280 mg/
dL，新生児期以降＞180 mg/dL）：糖濃度は減らさず，インスリン併用（0.05 単位/kg/hr① 状態の安定化（重篤な場合） Bから開始）を考慮する．インスリンの併用（1）気管挿管と人工換気（必要であれば）．

で低血糖となる場合は，グルコース投与量（2）静脈ルートの確保を増やして対応する．

血液浄化療法や中心静脈ルート用に重要な
右頸静脈や大腿静脈は使わない．

（3）静注用脂肪乳剤が使用可能なら，必要により 2〜3 g/kg/day で開始してよい．

静脈ルート確保が困難な場合は骨髄針など

9

イソ吉草酸血症77

③ 代謝性アシドーシスの補正 B

・ビタミン B1（チアミン）

代謝性アシドーシスが高度の場合は炭酸水素

100〜200 mg/day

・ビタミン B2（リボフラビン）100〜300 mg/day

ナトリウム投与による補正も行う．尿のアルカ・ビタミン C

120 mg/kg/day

リ化は有機酸の排泄を容易にする．

・ビオチン

5〜20 mg/day

・ビタミン B12

下記補正における最小限のガイドラインとしては以下のとおりである．循環不全や呼吸不全を安ビタミン B12反応性メチルマロン酸血症の可定させたうえでなお pH＜7.2 であれば，炭酸水能性を考え，コバラミン製剤（ヒドロキソコバ

素ナトリウム（メイロン ；833 mEq/L）BE×

ラミン＊＊またはシアノコバラミン＊＊）1〜2

0.1 mL/kg（＝half correct）を 10 分以上かけて静mg/day を静注する．

®

注する．その後，持続的に炭酸水素ナトリウム

いずれも確定診断に至れば速やかに中止してよい．

を投与する．
−

目標値は pH＞7.2，pCO2＞20 mmHg，HCO3＞10 mEq/L とし，改善を認めたら速やかに減⑦ 高アンモニア血症に対する治療 C
未診断例の高アンモニア血症に対しては，安量・中止する．

息香酸ナトリウムまたはフェニル酪酸ナトリウ④ L—カルニチン投与＊ B

ムの投与を考慮する．用量は尿素サイクル異常

有機酸の排泄促進に静注用 L カルニチン（エルカルチン FF® 静注 1000 mg＊）50〜100 mg/kg/症の場合に準じる．
イソ吉草酸血症と診断されれば投与中止する．

⑧ 血液浄化療法 B

回×3 回/day を投与する．
静注製剤が常備されていない場合，入手まで

以上の治療開始後も代謝性アシドーシスや高内服用 L カルニチン（エルカルチン FF® 内用液

アンモニア血症の改善傾向が乏しい場合は，速10% ＊またはエルカルチン FF® 錠 100 mg＊）

やかに血液浄化療法を実施する必要がある．有100〜150 mg/kg/day を投与する．

効性および新生児〜乳幼児に実施する際の循環⑤ グリシン投与＊＊＊ C

動 態 へ の 影 響 の 少 な さ か ら， 持 続 血 液 透 析

250〜600 mg/kg/day の投与を考慮する．この（CHD）または持続血液ろ過透析（CHDF）が第量については，glycine N acylase が阻害され，一選択となっており，実施可能な高次医療施設

尿中へのイソバレリルグリシンの排泄が一時的へ速やかに搬送することが重要である．腹膜透に減少するため，無効との報告もある11）12）．

析については，搬送までに時間を要する場合な⑥ 水溶性ビタミン投与 B

どのやむを得ない場合以外には，推奨しない．

その他の各種水溶性ビタミン剤も診断確定前

また新生児期はグリシン抱合が未熟なため重篤化しやすく，早期の導入を検討する．

から投与を開始する：

慢性期の管理代謝経路上流のロイシンを制限することでイ
ソバレリル CoA の蓄積を防ぐことを目的とす

1．食事療法るが，イソ吉草酸を生成するのは体タンパク由① 自然タンパクの制限 B

来のアミノ酸が主体で，食事療法は効果がない（1）急性期所見が改善すれば，絶食開始からとの見解もある10）．ここでは発症例についての24〜36 時間以内にアミノ酸製剤投与を 0.5対応として考える．

g/kg/day から開始し，0.8〜1.0 g/kg/day を目標に徐々に増量する．
（2）経口・経管摂取が可能であれば母乳・育児

78

用調整粉乳などへ変更し，自然タンパク摂取量を 0.5 g/kg/day から開始し，1.0〜1.5

2．薬物療法（1）L カルニチン内服：50〜150 mg/kg/day 分

g/kg/day まで増量する．
（3）年齢や体格に応じた必要カロリーを確保す

3＊ B

る．カロリーやタンパク量の不足はロイシ（エルカルチン FF® 内用液 10% ＊またはエン除去フォーミュラ（明治 8003）や麦芽

ルカルチン FF® 錠＊）

糖・中鎖脂肪酸トリグリセリド（MCT）で血清（またはろ紙血）遊離カルニチン濃度

補う．その後は発症前診断の食事療法に準ずる．

を 50μmol/L 以上に保つ．
（2）グリシン内服：150〜250 mg/kg/day 分 3＊② 胃瘻造設 C＊＊ C

胃瘻の有無による予後の比較研究はなされていないが，ほかの先天代謝異常では入院回数減

急性期と同様，安定期における有用性についてはまだ検討が必要ともされる11）．

少効果などが認められている．

9

フォローアップの目的は治療の効果判定と，

目：アルブミンが低い場合はタンパク制合併症や副作用の検討であり，発症予防効果を

限過剰，アンモニア高値の場合はタンパ

イソ吉草酸血症

フォローアップ指針

ク摂取過剰を考える．

含む．本疾患は特に急性期に適切な治療が行われれば，比較的予後は良好で，思春期以降に・血中アシルカルニチン分析：C5 の値と二metabolic crisis を生ずることはまれとされる13）．

次性カルニチン欠乏の有無についての評

一般的に小児では精神運動発達と成長の評価が価．アミノ酸分析と同様の間隔で行う．
（3）尿中有機酸分析：必要に応じて行う．

必要である．

（4）その他：上記以外の骨代謝を含めた栄養学的評価に関係する一般的項目も，病歴・食1．一般的評価と栄養学的評価 B

事摂取・身体発育に鑑みて適宜測定する．

栄養制限により体重増加不良を発症しないよう注意する．

2．神経学的評価 B（1）身長，体重測定．
（2）血液検査（食後 3〜4 時間で採血）（1）発達検査：1 回/年程度．

・初期は月 1 回以上，状態が安定すれば最低 3 か月に 1 回は行う．

（2）頭部 MRI：1 回/1〜3 年．
（3）脳波検査（てんかん合併時）：1 回/年程度．

・血液ガス分析，血糖，ケトン体，アンモ（4）運動機能評価：機能障害がある場合は早期

ニア，アルブミン，血漿アミノ酸分析，からの理学療法，作業療法，言語療法の介末梢血液像，一般的な血液生化学検査項

入が必要である．

成人期の課題1．飲酒・運動「フォローアップ指針」でも述べたように，本疾患では思春期以降に metabolic crisis を生ずる
ことはまれである．しかし飲酒や過度の運動は
体調悪化の誘因となりやすく，特に飲酒は急性

9

イソ吉草酸血症79

増悪の危険を伴うため避ける．

をはじめ，定期的な検査，体調不良時の支持療法が欠かせず，成人期にも少なからぬ支出を強いられる可能性が高い．このため小児期に引き

2．妊娠・出産

続いて十分な医療を不安なく受けられるよう，女性患者における妊娠・出産については，いまだ経験が少ない．アシルカルニチンなどの値を十分にモニタリングして正常出産が可能だっ

費用の公的補助が強く望まれた．
以上の要望を受けて，平成 27 年 7 月より新たに指定難病の対象疾患となった．

たとの報告もあるが ，今後，症例を重ねて検14）討する必要がある．

3．医療費の問題
本疾患の罹患者は多量のカルニチン製剤服用

引用文献
1）Tanaka K, et al. Isovaleric acidemia：a new genetic defectof leucine metabolism. Proc Natl Acad Sci USA 1966；
56：236 242.
2）Vockley J, et al. Isovaleric academia：New aspects ofgenetic and phenotypic heterogeneity. Am J Med Genet
C Semin Med Genet 2006；142C：95 103.
3）重松陽介．イソ吉草酸血症：遠藤文夫編，先天代謝異常ハンドブック．中山書店，2013：82 83．
4）Ensenauer R, et al. A common mutation is associated witha mild, potentially asymptomatic phenotype in patientswith isovaleric acidemia diagnosed by newborn screening. Am J Hum Genet 2004；75：1136 1142.

9）Stewart PM, et al. Failure of the normal ureagenic
response to amino acids in organic acid loaded rats. Proposed mechanism for the hyperammonemia of propionicand methylmalonic academia. J Clin Invest 1980；66：
484 492.
10）特殊ミルク共同安全開発委員会（編）：タンデムマ
ス導入にともなう新しい対象疾患の治療指針．特殊ミルク情報 2006；42（別）：12．
11）Shigematsu Y, et al. Changing plasma and urinary organicacid levels in a patient with isovaleric academia during
an attack. Pediatr Res 1982；16：771 775.

5）Tanaka K. Isovaleric acidemia：Personal history, clinicalsurvey and study of the molecular basis. Prog Clin Biol
Res 1990；321：273 290.

12）Elsas LJ 2nd, et al. Acute and chronic intermittent isovaleric academia：Diagnosis and glycine therapy. Acta
Paediat Jpn 1988；30：442 451.

6）大浦敏博．イソ吉草酸血症：別冊 日本臨牀 新領域別症候群シリーズ No.19 先天代謝異常症候群，
第 2 版上．日本臨牀社，2012：365 368．

13）Wendel. U, et al. Branched chain organic acidurias/acidemias. in：Fernandes J, et al., eds. Inborn Metabolic
Diseases Diagnosis and Treatment, 4th ed. Heidelberg,
Springer, 2006：245 265.

7）Kahler SG, et al. Pancreatitis in patients with organic
acidemias. J Pediatr 1994；124：239 243.
8）Weinberg GL, et al. Malignant ventricular dysrhythmias
in a patient with isovaleric academia receiving generaland local anesthesia for suction lipectomy. J Clin Anesth80

1997；9：668 670.

14）Castelnovi C, et al. Maternal isovaleric acidemia：Observation of distinctive changes in plasma amino acids andcarnitine profiles during pregnancy. Clinica Chimica
Acta 2010；411：2101 2103.

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2015

10 HMG CoA リアーゼ欠損症
疾患概要
ミトコンドリアにおいてロイシン異化過程とケトン体産生に重要な 3 ヒドロキシ 3 メチルグ
ルタリル CoA（3 hydroxy 3 methylglutaryl CoA;HMG CoA）リアーゼの欠損症であり，常染色体劣性の遺伝形式をとる（図 1）．約半数が新生児期に，そのほかの症例も乳幼児期に高アンモ
ニア血症，代謝性アシドーシス，肝機能障害などを伴う非ケトン性低血糖発作をきたす．特徴的な尿中有機酸，血中アシルカルニチン所見があり，これらの特殊分析で本疾患を疑うことができ，早期診断による発症予防・障害予防が可能と考えられる．そのため新生児マススクリーニン
グの一次対象疾患となっている．本疾患と診断がついた後は，重篤な低血糖発作をきたさぬよう注意深いフォローが必要である．

ロイシン
脂肪酸β酸化系
イソバレリル−CoA

アセトアセチル−CoA
HMG
合成酵素

3−メチルクロトニル−CoA

3−ヒドロキシイソバレリルカルニチン（C5−OH）
3−メチルクロトニルグリシン
3−ヒドロキシイソ吉草酸

3−メチルグルタコニル−CoA

3−メチルグルタリルカルニチン（C6−DC）
3−メチルグルタコン酸
3−メチルグルタル酸

3−ヒドロキシメチルグルタリル（HMG）−CoA

3−ヒドロキシ−3−メチルグルタル酸

HMGL
アセト酢酸
図1

（ケトン体）

3−ヒドロキシ酪酸

3 ヒドロキシ 3 メチルグルタル酸血症の代謝経路

HMG CoA；3 ヒドロキシ 3 メチルグルタリル CoA，HMGL；HMG CoA リアーゼ，×；代謝障害部位，
酵素，青字；異常代謝産物，；有機酸分析の所見，；アシルカルニチン分析の所見；

疫学
世界で 100 例程度の報告があり，サウジアラビアやイベリア半島に報告例が多い1）2）．わが国

10

HMG CoA リアーゼ欠損症

81

での頻度は約 197 万人を対象としたタンデムマス・スクリーニングのパイロット研究で発見されず不明であるが，2013 年までに 9 例の報告がある．

診断の基準
1．臨床病型① 発症前型
新生児マススクリーニングで発見される無症状例を指す．本疾患では，適切な対応がなされなければ全例が乳幼児期に発症すると考えられる．

② 急性発症型
約半数が新生児期，特に生後 1 週までに，血症，肝逸脱酵素の上昇を認めることが多い．
補記）下記の定義（1）代謝性アシドーシス
・新生児期：HCO3−＜17 mmol/L，乳児期以降：HCO3−＜22 mmol/L．
・pH＜7.3 かつ AG＞15．
注）AG＝
［Na＋］
−
［Cl−＋HCO3−］（正常範囲 10〜14）．
重度の代謝性アシドーシスで AG＞20 の場

その他の症例もほとんどが 1 歳までに低血糖

合，有機酸代謝異常症を強く疑う．

発作をきたしており1），2 歳を超えての発症（2）高アンモニア血症は例外的である．新生児期には異化状態で，その後は空腹や感染，タンパク負荷などを契機に Reye 様症候群として発症する．

・新生児期：NH3＞200μg/dL（120μmol/L）．
・乳児期以降：NH3＞100μg/dL（60μmol/L）．
（3）低血糖：基準値＜45 mg/dL．

② 中枢神経系の画像検査

2．主要症状および臨床所見① 低血糖発作

低血糖による大脳深部白質障害を生じ，
MRI の T2 強調画像で高信号を示す．疾患特異的ではない．

嘔吐，意識障害，多呼吸などを認める．多呼吸は代謝性アシドーシスの代償性と考えら
れる．

② 肝腫大
肝機能障害を伴うことも多い．

③ 神経症状低血糖による後遺症として，てんかんや知的障害の合併をきたす．

4．診断の根拠となる特殊検査① 血中アシルカルニチン分析＊（タンデムマス法）
平成 27 年現在，これら検査ができる保険医
療機関に依頼した場合に限り，患者 1 人につき月 1 回のみ算定することができる．
C5 OH（3 ヒドロキシイソバレリルカルニ

3．参考となる検査所見① 一般血液・尿検査

82チン）の上昇が特徴的である（測定施設によって若干差異がある）．ただし，C5 OH は本疾患のほかにメチルクロトニルグリシン尿症，

急性期の非ケトン性低血糖が最も重要であ複合カルボキシラーゼ欠損症，β ケトチオる．また代謝性アシドーシスや高アンモニアラーゼ欠損症などでも高値を示し，単独で鑑別は困難である．C0（遊離カルニチン）の低

れらと phenotype の相関を検討できるように下も認められることが多い．

遺伝子解析結果の蓄積が望まれる．

② 尿中有機酸分析＊

しかしながら，平成 27 年 10 月現在，保険平成 27 年現在，これら検査ができる保険医点数以内で遺伝子検査を提供する検査施設は療機関に依頼した場合に限り，患者 1 人につないのが実情である．現在，国立研究開発法

き月 1 回のみ算定することができる．

人日本医療研究開発機構難治性疾患委託事業

3 ヒドロキシ 3 メチルグルタル酸，3 メ「新生児タンデムマススクリーニング対象疾チルグルタコン酸，3 メチルグルタル酸，3

患の診療ガイドライン改訂，診療の質を高め

メチルクロトン酸，3 ヒドロキシイソバレリ

るための研究（深尾班）」として，マススクン酸などの上昇がみられ，化学診断が可能でリーニング対象先天代謝異常症については，ある．特に 3 ヒドロキシ 3 メチルグルタル

遺伝子パネルを用いて遺伝子変異を同定して酸が特徴的である．

フォローするという事業を行っている．実施③ 酵素活性測定＊＊

状況についてホームページで確認していただ

リンパ球や培養皮膚線維芽細胞などを用い

きたい（http://www.jsiem.com/）．

た酵素活性測定による診断が可能である．

④ 遺伝子解析＊
原因遺伝子である HMGCL の解析による．

10

5．鑑別診断ぞれ，R41Q，E37X が 87%，94% の症例で認異常症との鑑別が必要となる．ただし，尿中められるが，日本人症例では遺伝子変異は家

有機酸分析や血中アシルカルニチン分析に系ごとに異なる．

よって鑑別は容易である．

H
M
G
C
o
A

リアーゼ欠損症

非ケトン性低血糖を示すため，脂肪酸代謝—

なおサウジアラビアとイベリア半島ではそれ

現 時 点 で は， 本 疾 患 に お け る genotype
phenotype の相関は，明らかではない．むしろ臨床像は低血糖発作の原因，持続などが大き6．診断基準く関与すると考えられている．日本人症例 6

血中アシルカルニチン分析で C5 OH の上例で報告されている遺伝子変異は家系ごとに昇があり，尿中有機酸分析で疾患特異的な代異なり，日本には好発変異は存在しない3）4）．

謝産物を認めたものを確定診断とする．

しかし，わが国における genotype，およびそ

新生児マススクリーニングで疑われた場合
１．確定診断できるだけ早く尿中有機酸分析による生化学診断を行う．特に C5 OH が異常高値の場合は直ちに受診させる．

10

HMG⊖CoA リアーゼ欠損症

83

２．診断確定までの対応
本疾患では新生児期（生後 1 週間まで）に約半数が発症するため，来院時にすでに多呼吸，意識障害などをきたしている可能性もある．尿中有機酸分析以外に血糖，血液ガス，アンモニ
ア，乳酸，遊離脂肪酸，血中ケトン体分画，トランスアミナーゼを検査する．これらの検査にて低血糖，代謝性アシドーシス，高アンモニア血症など異常所見があれば，入院のうえ治療（次項を参照）と診断を急ぐ．

３．診断確定後の治療（未発症の場合）
本疾患の最終目標は発症予防により，正常な発育・発達を獲得することである．特に非ケト
ン性低血糖症による神経障害を抑えることが重要である．このため空腹を避け，食事間隔に注意する（「慢性期の管理」を参照）．

急性発作で発症した場合の診療
1．確定診断については，「1代謝救急診療ガイドライン」（p.2）を参照のこと．

本疾患では早期新生児期に約半数が発症する

タンパク異化を防ぎ，ロイシン中間代謝産物

ため，スクリーニング実施前や結果判明前に多の排泄をうながし，脂肪酸β酸化系を完全に抑呼吸や意識障害，肝腫大などを呈する例があ

制する必要がある．本疾患における非ケトン性

る．非ケトン性低血糖，高アンモニア血症，代低血糖症は，脳への代替エネルギーであるケト

謝性アシドーシスを認めた場合は至急にろ紙血ン体も著しく低値であることから，神経系に与アシルカルニチン分析，尿中有機酸分析によるえる影響は強く，十分なグルコースの含まれる

化学診断を行う．

輸液により直ちに低血糖補正を行う．

2．急性期の検査（1）血液検査：血糖，血液ガス，アンモニア，① グルコース投与による十分なカロリー補
給 B（1）直ちに 20% グルコースの 1 mL/kg の静注を行う．

AST，ALT，LDH，Na，K，Cl，BUN，Cre，（2）グルコース濃度 10% 以上を含む輸液を，UA，末梢血，乳酸，ピルビン酸，遊離脂肪GIR 8〜10 mg/kg/min を目安として投与す

酸，総ケトン体，（血清保存）．

る．高血糖を認めた場合は，インスリン併（2）尿検査：ケトン体，（尿保存）．

用（0.025〜0.05 単位/kg/hr から開始）を考慮する C ．

3．急性期の治療方針（発症前診断を含む）：「1 代謝救急診療ガイド
ライン」（p.2）も参照
本疾患と診断されていない段階での急性発症

84② L—カルニチン投与 B
L カルニチンは，細胞内に蓄積した有機酸の排泄に重要である．発作時には静注用 L カルニ
チン（エルカルチンFF® 静注 1000 mg＊）50〜
100 mg/kg/回×3 回/day を投与する．

静注製剤が常備されていない場合，入手まで

ニア血症は二次性であるが，発作時 1,000μg/

内服用 L カルニチン（エルカルチンFF® 内用液

dL を超えることもある．その場合は速やかに浄10% ＊またはエルカルチンFF 錠 100 mg＊）化療法を行う必要がある．有効性および新生

100〜150 mg/kg/day を投与する．

児〜乳幼児に実施する際の循環動態への影響の③ 代謝性アシドーシスの補正 B

少なさから，持続血液透析（CHD）または持続®

代謝性アシドーシスが高度の場合は炭酸水素

血液ろ過透析（CHDF）が第一選択となっておナトリウム投与による補正も考慮する．補正はり，これらが実施可能な高次医療施設へ速やか最小限にとどめる．具体的な補正の一例は以下に搬送することが重要である．搬送までに時間の通りである．

を要する場合は，腹膜透析の実施を考慮する．

循環不全，呼吸不全を安定させたうえで，な
お pH＜7.2 の場合には，炭酸水素ナトリウム（メ⑤ 人工呼吸管理等 B
急性期管理に人工呼吸管理を必要とすること

イロン は 833 mEq/L）BE×0.1 mL/kg（＝halfがある．

correct）をゆっくりと 10 分以上かけて静注す

⑥ その他

®

る．その後持続的に炭酸水素ナトリウムを投与−

血中アシルカルニチン分析で C5 OH 上昇のする．目標値は pH＞7.2，pCO2＞20，HCO3 ＞

みがわかっている場合，複合カルボキシラーゼ

10 とし，改善を認めたら速やかに減量していく．

欠損症の新生児期発症型の可能性もあるため，④ 血液浄化療法 C

確定診断に至るまではビオチン 10〜40 mg/day

高アンモニア血症，アシドーシスのコント

10
H
M
G
C
o
A

を投与する．

ロールに有用である．本疾患における高アンモ—

まずは一般的注意として空腹を避けることが② 自然タンパクの制限 C必要である．食事間隔の目安は脂肪酸酸化異常

ロイシンの負荷を軽減するために，軽度の自症に準ずる．いかに重篤な低血糖発作をきたさ然タンパク制限（1.5〜2.0 g/kg/day）を行う．

ないかが重要で，1 回の発作でも後遺症を残し必要なカロリーはタンパク除去粉乳（雪印 S

うるため注意を要する．本疾患では年齢ととも23）もしくはロイシン除去フォーミュラ（明治に発作をきたしにくくなるものの，それでも低8003）によって補う．

血糖発作を 29 歳ではじめて起こした症例も報補記）自然タンパク摂取量の計算

告されており ，わが国でも 15 歳で低血糖発作
5）

リアーゼ欠損症

慢性期の管理母乳 100 mL あたりタンパク 1.1 g，普通ミルをきたした例もあるため6），年齢に寄らない注
意が必要である．

1．食事療法① 空腹を避ける
夕食をとらないで朝まで寝させることは，空腹時間から考えて危険である．起こして食事やグルコースの摂取を行う必要がある．夜間の最大絶食時間については表 1 を参照．

表1

脂肪酸酸化異常症における食事間隔の目
安 B
日中

新生児期

睡眠時

3 時間

6 か月まで

4 時間

4 時間

1 歳まで

4 時間

6 時間

4 歳未満

4 時間

8～10 時間

4 歳以上 7 歳未満

4 時間

10 時間

安定期の目安であり，臨床経過や患者の状況により変更が必要な場合もある．

10

HMG⊖CoA リアーゼ欠損症

85

ク 100 mL あたりタンパク 1.5〜1.6 g として計算する．たとえば自然タンパクを 1.5 g/kg/
day 以内で抑えるとすると 6 kg 患児では 9 g/
day までの自然タンパクが許容される．母乳
800 mL を飲むと 8.8 g/6 kg＝1.47 g/kg/day で

2．薬物療法●L—カルニチン投与 B
カルニチンの二次欠乏を予防するため L カ
ルニチン 30〜100 mg/kg/day の投与を行う．

この範囲内である．これ以上のカロリーはタンパク除去粉乳もしくはロイシン除去フォー
ミュラで補う．

3．sickday の対応

一方，普通ミルク 800 mL では 12 g/6 kg＝2.0

感染症などに伴う発熱，胃腸炎に伴う異化亢

g/kg/day となって目標とする自然タンパク

進時にいかに発作をきたさないかが最も重要でをオーバーする．この場合，たとえば 1.5 g/

ある．少なくとも 10 歳ぐらいまでは，異化亢進

kg/day×6 kg＝9 g/day の自然タンパクをとるが懸念されるときは，7.5% 程度のグルコースをには普通ミルクを 600 mL とし，残り 200 mL

含む輸液（グルコース投与量が 6〜8 mg/kg/

はタンパク除去粉乳もしくはロイシン除去min）を行うことが推奨される．

フォーミュラでとることになる．

・チェック項目：血糖，血液ガス，アンモニア，
AST，ALT，LDH，Na，K，Cl，BUN，Cre，UA，末梢血，遊離脂肪酸，総ケトン体．

フォローアップ指針
安定していても 3 か月に 1 回程度の受診が勧的なアシルカルニチンの値，および二次性められる．本疾患は 1 回目の発作で致死的ある

カルニチン欠乏の有無についての評価．ア

いは重度の後遺症を残す場合も多いので，安定

ミノ酸分析と同様の間隔で行う．

している場合でも保護者等には十分な説明を繰（5）尿中有機酸分析：必要に応じて行う．

り返すことが重要である．

1．一般的評価と栄養学的評価 B
栄養制限により体重増加不良を発症しないよ（1）発達検査：1 回/年程度．
（2）頭部 MRI（MRS）：1 回/1〜3 年．

う注意する．

頭部 MRI（大脳深部白質障害が生じ，T2 高（1）身長，体重測定

信号病変となる）（2）血液検査（食後 3〜4 時間で採血）診断時に一度 MRI 検査を行っておくこと

検査は初期は月 1 回以上，状態が安定すれが望ましい．また発作が重篤であった場合

ば 3 か月に 1 回は行う．

はその後の変化を MRI でフォローする．

血液ガス分析，血糖，ケトン体，アンモニ

本疾患における白質病変は，発作後遺症とア，アルブミン，血漿アミノ酸分析，末梢して生じると考えられるが，発作をきたし

血液像，一般的な血液生化学検査項目ていない症例でも起こりうるかは明らかで（3）その他：上記以外の栄養学的評価に関係すない．MRI，MRS 所見については文献 7 にる骨代謝を含めた一般的項目も，病歴・食86

2．神経学的評価 C

詳細な報告がある．

事摂取・身体発育に鑑みて適宜測定する．

（3） 脳波検査（てんかん合併時）：1 回/年程度．

（4）血中アシルカルニチン分析：各疾患に特徴（4）運動機能評価：機能障害のある場合は早期

からの理学療法，作業療法，言語療法の介入が必要である．

4．運動制限の有無
本疾患では骨格筋症状はまれであり，十分な
カロリー摂取があれば通常の運動等の制限は不3．心エコー検査要と考えられる．

本疾患で心筋症の報告があり，年 1 回は検査することが望ましい．

成人期の課題1．食事療法を含めた治療の継続

4．妊娠・出産

低血糖発作を成人期以降に生じた症例も報告

妊娠初期に異化亢進により急性発作をきたしされており，治療は継続して行う必要がある．

5）
6）

死亡した症例，胎児死亡をきたした症例が報告されており，ハイリスクである8）．

2．飲酒
アルコールは悪心をもたらすなど体調を崩す

10

5．医療費の問題
本疾患の罹患者は，多量のカルニチン製剤服

とっては急性増悪の危険を伴うため，避ける．

用をはじめ，定期的な検査，体調不良時の支持—誘因となりやすいことから，本疾患の罹患者に

H
M
G
C
o
A

3．運動
過度の運動は体調悪化の誘因となりやすく，
無理のない範囲にとどめる必要がある．

リアーゼ欠損症療法，低タンパク食品の購入など，成人期にも少なからぬ額の支出を強いられる可能性が高い．その一方，安定した体調で継続的に就業するのは，罹患者にとって容易なことではなく，小児期に引き続いて十分な医療が不安なく受けられるよう，費用の公的補助が強く望まれる．
平成 27 年 10 月時点で指定難病の対象疾患とはなっていない．

引用文献
1）Mitchell GA, Fukao T. Chapter102 Inborn errors of
ketone body metabolism. in：Scriver CR, et al., eds., The
Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8thed. NewYork：McGraw Hill, 2000：2327 2356.

5）Reimão S, et al. 3 Hydroxy 3 methylglutaryl coenzyme A lyase deficiency：Initial presentation in a young
adult. J Inherit Metab Dis 2009 DOI 10.1007/s10545
009 1048 52）Pié J, et al. Molecular genetics of HMG CoA lyase deficiency. Mol Genet Metab 2007；92：198 209.

6）深尾敏幸ほか．日本人 HMG CoA リアーゼ欠損症の臨床像：研究班におけるアンケート調査結果から．
日本先天代謝異常学会雑誌 2011；27：151．

3）Muroi J, et al. Molecular and clinical analysis of Japanesepatients with 3 hydroxy 3 methylglutaryl CoA lyase（HL）deficiency. Hum Genet 107；2000：320 326.
4）高橋朋子ほか．生後 3 ヶ月で発症した 3 ヒドロキ
シ 3 メチルグルタリル CoA リアーゼ欠損症の 1
例．日本小児科学会雑誌 2008；112：1249 1254．

7）Yalçinkaya C, et al. MRI and MRS in HMG CoA lyase
deficiency. Pediatr Neurol 1999；20：375 380.
8）Fukao T, et al. Ketone body metabolism and its defects. J
Inherit Metab Dis 2014；37：541 551.

10

HMG⊖CoA リアーゼ欠損症

87

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2015

11 メチルクロトニルグリシン尿症
疾患概要
メチルクロトニルグリシン尿症（methylcrotonylglycinuria；MCG）はロイシンの中間代謝過程で働く 3⊖メチルクロトニル⊖CoA カルボキシラーゼ（MCC）の障害によって生じる，常染色体劣性遺伝の疾患である（図 1）．ケトアシドーシス，Reye 様症候群などで急性発症したり，精神運動発達遅滞で発症するまれな疾患と考えられてきたが，新生児マススクリーニングが開始されてから無症状の患児の発見が増加した．さらにマススクリーニング陽性児の母親が無症状の患者である場合も報告されている．
本疾患は上記のように無症候性の患者数が多いことが明らかとなったが，尿中有機酸分析や血中アシルカルニチン分析で特徴的な所見があること，早期診断により発症予防と健常な発達が見込まれることから，新生児マススクリーニングの一次対象疾患となっている．
なお，MCC はビオチンを補酵素とするが，同様にビオチンを補酵素とするカルボキシラーゼ
群（プロピオニル⊖CoA カルボキシラーゼ，ピルビン酸カルボキシラーゼ，アセチル⊖CoA カル
ボキシラーゼ）があるため，ビオチン代謝異常・欠乏の場合，MCG ではなく複合カルボキシラー
ゼ欠損症とよばれる別の疾患となる．

ロイシン

2−ケトイソカプロン酸

イソバレリル−CoA

3−メチルクロトニル−CoA
MCC
3−メチルグルタコニル−CoA

3−ヒドロキシイソバレリルカルニチン（C5−OH）
3−メチルクロトニルグリシン
3−ヒドロキシイソ吉草酸

3−ヒドロキシ−3−メチルグルタリル−CoA
図1

メチルクロトニルグリシン尿症の代謝経路

MCC；3⊖メチルクロトニル⊖CoA カルボキシラーゼ，の所見，；アシルカルニチン分析の所見

88；酵素，青字；異常代謝産物，；有機酸分析

疫学
欧米での発症頻度は 36,000～85,000 人に 1 人1）～3），有症状者は全体の約 10% 程度3）4），さらに重症な患者は 1～2% のみと考えられている1）．ストレスによる異化亢進の重症度が発症の契機ではないかとされる5）．重篤な低カルニチン血症が発症契機の可能性もある．わが国では約 15 万出
生に 1 人と推定されている6）．

診断の基準外路症状）が緩徐に出現，進行する．注意欠1．臨床病型

陥/多動性障害（AD/HD）の報告もある1）11）．

① 発症前型② 骨格筋症状

新生児マススクリーニングや，家族内に発症者がいる場合の家族検索などで発見される無症状例を指す．

筋緊張低下，筋肉痛を訴えることがある．

③ 呼吸症状急性発症型でみられ，おもに多呼吸・努力② 急性発症型

11

嘔吐や哺乳不良，意識障害，筋緊張低下，けいれんなどで急性に発症する．新生児期発症で致死的な重症例7）や，乳幼児期に感染やメチルクロトニルグリシン尿症

呼吸を呈する．無呼吸の場合もある．

④ 心筋症
新生児期に心筋症をきたしたという報告がある12）．

タンパクの過剰摂取を契機として脳症様に発症する例がある1）8）．

③ 慢性進行型
発達遅滞やけいれん，筋緊張低下などで発3．参考となる検査所見● 一般血液・尿検査

症するもので，有症状例のうち約 2/3 を占め

通常は特に異常を認めない．急性期には代1）たとする報告もある ．感染などを契機に急

謝性アシドーシス，低血糖，および高アンモ性発症様の症状を呈して，症状が悪化するこニア血症を認める．通常，強いケトーシスをともある．

認めるが，逆に低ケトン性低血糖を示すこともある．これはしばしば低カルニチン血症を

2．主要症状および臨床所見① 中枢神経症状
急性発症型の場合，タンパクの過剰摂取や感染などのストレスを契機に，哺乳不良や嘔吐が出現し，意識障害，無呼吸，筋緊張低下，けいれんなどで発症する．Reye 様症候群や壊死性脳症などとして発症した例もある1）9）10）．
慢性進行型では退行や運動発達遅延，ジスト
ニア・ジスキネジアなどの不随意運動（錐体きたすためと考えられている．肝逸脱酵素の上昇を認める場合もある．
補記）下記の定義（1）代謝性アシドーシス
・新生児期：HCO3−＜17 mmol/L，乳児期以降：HCO3−＜22 mmol/L．
・pH＜7.3 かつ AG＞15．
注）
AG＝
［Na＋］
−
［Cl−＋HCO3−］（正常範囲 10〜14）．
重度の代謝性アシドーシスで AG＞20 の場

11

メチルクロトニルグリシン尿症

89

合，有機酸代謝異常症を強く疑う．
（2）高アンモニア血症

キシプロピオン酸，乳酸の上昇を同時に認める場合には複合カルボキシラーゼ欠損症と判・新生児期：NH3＞200μg/dL（120μmol/L）．

断されるが，安定期やビオチン欠乏のごく初・乳児期以降：NH3＞100μg/dL（60μmol/L）．

期にはこれらを認めないこともあり，注意が（3）低血糖：基準値＜45 mg/dL．

必要である．

③ 酵素活性測定＊＊

4．診断の根拠となる特殊検査① 血中アシルカルニチン分析＊（タンデムマス法）
平成 27 年現在，これら検査ができる保険医
療機関に依頼した場合に限り，患者 1 人につき月 1 回のみ算定することができる．
3 ヒドロキシイソバレリルカルニチン

リンパ球や培養細胞などを用いた酵素活性測定による診断が可能である．なお，リンパ球の酵素活性が正常の場合でも，臨床的に本疾患を疑う場合には皮膚線維芽細胞で再検することが勧められる14）．

④ 遺伝子解析＊
責任遺伝子である MCCC1（MCCA）および
MCCC2（MCCB） の 解 析 が 可 能 で あ る．

（C5 OH）の上昇を認める．これは 3 ヒドロ

MCCC1（MCCA） は 3q25 27 に，MCCC2

キシ 3 メチルグルタル酸血症，複合カルボ（MCCB）は 5q12 13.1 にそれぞれコードされキシラーゼ欠損症，3 メチルグルタコン酸血ている．遺伝子型と臨床像との相関は認めら症でも上昇するため，本分析だけでは鑑別でれない．欧米では MCCC2（MCCB）の変異がきない．また 2 メチル 3 ヒドロキシブチリ

MCCC1（MCCA）の変異よりも 1.7 倍多かっ

ルカルニチンも C5 OH と表記されるため，たとの報告があるが1），高頻度変異は知られ

β ケトチオラーゼ欠損症との鑑別も困難でていない．わが国の報告でも高頻度変異はなある．さらに母体が MCG の場合にも，新生い8）．遺伝子型と臨床的重症度のわが国にお児マススクリーニングで C5 OH 高値を示す

ける症例の蓄積が必要であり，遺伝子診断をこともある ．

行うことが望ましい．

13）

遊離カルニチン（C0）の低下が，症状の有しかしながら，平成 27 年 10 月現在，保険

無にかかわらず，しばしば認められる．

点数以内で遺伝子検査を提供する検査施設は補記）新生児マススクリーニングのカットオ

ないのが実情である．現在，国立研究開発法

フ値は，1.0μmol/L とされるが，この基準

人日本医療研究開発機構難治性疾患委託事業値（基準値）は各スクリーニング施設で若「新生児タンデムマススクリーニング対象疾

干異なることに注意する．

患の診療ガイドライン改訂，診療の質を高め② 尿中有機酸分析＊るための研究（深尾班）」として，マススク

平成 27 年現在，これら検査ができる保険医

リーニング対象先天代謝異常症については，療機関に依頼した場合に限り，患者 1 人につ遺伝子パネルを用いて遺伝子変異を同定してき月 1 回のみ算定することができる．

フォローするという事業を行っている．実施

通常 3 メチルクロトニルグリシン，3 ヒド
ロキシイソ吉草酸の有意な上昇がみられ，化状況についてホームページで確認していただ
きたい（http://www.jsiem.com/）．

学診断が可能である．特に 3 メチルクロトニ
ルグリシンの排泄増加が本疾患に特徴的であり，安定期にも認められる．
前述のほかに，メチルクエン酸や 3 ヒドロ

90

5．鑑別診断5．診断基準血中アシルカルニチン分析で C5 OH が上昇する疾患は下記のようなものがあるが，尿中有機酸分析で鑑別が可能である．
（1）3 ヒドロキシ 3 メチルグルタル酸血症2）発症前型（新生児マススクリーニング症例を含む）「4．診断の根拠となる特殊検査」のうち，（2）複合カルボキシラーゼ欠損症

血中アシルカルニチン分析が陽性の場合．

（3）3 メチルグルタコン酸血症②確定診断（4）β ケトチオラーゼ欠損症①に加えて，尿中有機酸分析にて特異的所見が得られたものを確定診断とする．一般に
尿中有機酸分析で 3 メチルクロトニルグリ

6．診断基準シンと 3 ヒドロキシイソ吉草酸の排泄増加① 疑診を認め，メチルクエン酸や 3 ヒドロキシプロ

1）急性発症型・慢性進行型

ピオン酸などのほかの代謝産物がない場合に「2．主要症状および臨床所見」の項目のう確定診断とする．なお，栄養性ビオチン欠乏

ち少なくとも 1 つ以上があり，「4．診断の根の初期との鑑別が困難なことがあるが，特殊拠となる特殊検査」のうち血中アシルカルニ

ミルク使用の有無について病歴から確認する．

チン分析が陽性の場合．

メチルクロトニルグリシン尿症

11
新生児マススクリーニングで疑われた場合
１．確定診断新生児マススクリーニングで C5 OH の上昇で陽性となった場合には，メチルクロトニルグ
リシン尿症，複合カルボキシラーゼ欠損症，3 ヒドロキシ 3 メチルグルタル酸尿症などの可能性がある．一般検査（末梢血，一般生化学検査）に加え，血糖，血液ガス，アンモニア，乳酸，
血中ケトン体分画を測定し，尿中有機酸分析を行い，異常がないことを確認する．

２．診断確定までの対応 B
初診時の血液検査項目で代謝障害の影響を示す異常所見があれば，入院管理として確定検査を進めていく．異常所見が認められない場合は，確定診断までの一般的な注意として，感染症などによる体調不良や哺乳・食欲低下時には速やかに医療機関を受診するよう指導する．

３．診断確定後の治療（未発症の場合）治療の最終目的は発症を予防し，正常な発育・発達を獲得することである．
ただし本疾患では多くが無症状のため，治療の必要性については議論も多い13）14）．

① 薬物療法・L カルニチン内服（50〜100 mg/kg/day 分 3）
（エルカルチン FF® 内用液 10%，またはエルカルチン FF® 錠） B

11メチルクロトニルグリシン尿症

91本疾患では遊離カルニチンの低下をきたしていることが多い．脂肪酸代謝異常症と同様に重度の低血糖や急性脳症様発症の原因となるため，遊離カルニチンの低値を認めた場合には補充を行い，血清（またはろ紙血）遊離カルニチン濃度を 50μmol/L 以上に保つ．

②食事療法
・自然タンパク制限：1.0〜1.5 g/kg/day D
前駆アミノ酸の負荷軽減を目的としたロイシン制限食の有効性は確立したものではなく，
特に無症状例に対しては推奨されていない．年齢別の目標量程度の摂取が望ましく，過剰なタンパク摂取を控えることは必要である．

③sickday の対応 B
発熱や経口摂取不良時には異化亢進により発症の危険性がある．症状が続く場合には速やかに専門医を受診させ，上記の治療を開始するよう家族に指導する．

急性発作で発症した場合の診療
1．確定診断診断前に発症した場合，ただちに血中アシル
カルニチン分析や尿中有機酸分析による化学診断を行う．

血液浄化療法や中心静脈ルート用に重要な
右頸静脈や大腿静脈は使わない．
静脈ルート確保困難な場合は骨髄針など現場の判断で代替法を選択．
（3）必要により昇圧薬を投与して血圧を維持す
る．

2．急性期の検査
ほかの有機酸代謝異常症と同様に緊急時には
下記の項目について検査を行う．
（1）血液検査（末梢血，一般生化学検査）．
（2）血糖，血液ガス，アンモニア，乳酸・ピルビン酸，遊離脂肪酸，総ケトン体・血中ケ
トン体分画．

（4）必要に応じて生理食塩水を投与してよいが，過剰にならないようにする．
ただし，生理食塩水投与のために異化亢進
抑制策を後回しにしない．
（5）診断基準に示した臨床検査項目を提出す
る．残検体は破棄せず保管する．

② 異化亢進の抑制 B
急性期にはすべてのタンパク摂取を中止し，（3）尿検査：ケトン体，pH．

体タンパク異化によるアミノ酸動員の亢進を抑（4）画像検査：頭部 CT・MRI．

制するための十分なカロリー補給を行うことが必要である．

3．急性期の治療方針：「1 代謝救急診療ガイドライン」（p.2）も参照
ほかの有機酸代謝異常症と同様に代謝クライ
シスとして下記の治療を開始する13）14）．

度以上のグルコースを含む電解質輸液：80kcal/kg/day 以上（あるいは GIR 6〜8 mg/
kg/min）の投与を維持する．
補記）グルコースの投与はミトコンドリア機能① 状態の安定化（重篤な場合） B

低下状態への負荷となって高乳酸血症を悪化（1）気管挿管と人工換気（必要であれば）．

させることもあり，注意が必要である．

（2）静脈ルートの確保

92（1）絶食とし，中心静脈を確保のうえ，10% 濃（2）高血糖を認めた場合：糖濃度は減らさず，

インスリン併用（0.05 単位/kg/hr から開始）

・ビタミン B2（リボフラビン）100〜300 mg/dayを考慮する．インスリンの併用で低血糖と・ビタミン C

120 mg/kg/day

なる場合は，グルコース投与量を増やして・ビオチン

5〜20 mg/day

対応する．静注用脂肪乳剤が使用可能なら，・ビタミン B12

下記

必要により 2〜3 g/kg/day で開始してよい．

③ 代謝性アシドーシスの補正 B

ビタミン B12反応性メチルマロン酸血症の可能性を考え，コバラミン製剤（ヒドロキソコバ

代謝性アシドーシスが高度の場合は炭酸水素ナトリウム投与による補正も行う．尿のアルカ
リ化は有機酸の排泄を容易にする．

ラミン＊＊またはシアノコバラミン＊＊）1〜2
mg/day を静注する．
いずれも確定診断に至れば速やかに中止して補正における最小限のガイドラインとしては
以下のようである．循環不全や呼吸不全を安定

よい．

⑥ 高アンモニア血症に対する治療 C

させたうえでなお pH＜7.2 であれば，炭酸水素

未診断例の高アンモニア血症に対しては，安ナトリウム（メイロン®；833 mEq/L）BE×0.1

息香酸ナトリウムまたはフェニル酪酸ナトリウ

mL/kg（＝half correct）を 10 分以上かけて静注ムの投与を考慮する．用量は尿素サイクル異常する．その後，持続的に炭酸水素ナトリウムを症の場合に準じる．
メチルクロトニルグリシン尿症と診断されれ投与する．
目標値は pH＞7.2，pCO2＞20，HCO3−＞10 とば投与中止する．

し，改善を認めたら速やかに減量・中止する．

⑦ 血液浄化療法 B④ L—カルニチン投与＊ B

11有機酸の排泄促進に静注用 L カルニチン（エアンモニア血症の改善傾向が乏しい場合は，速ルカルチン FF 静注 1000 mg＊）50〜100 mg/kg/

やかに血液浄化療法を実施する必要がある．有回×3 回/day を投与する．

効性および新生児〜乳幼児に実施する際の循環®

静注製剤が常備されていない場合，入手まで

動 態 へ の 影 響 の 少 な さ か ら， 持 続 血 液 透 析

内服用 L カルニチン（エルカルチン FF® 内用液（CHD）または持続血液ろ過透析（CHDF）が第10% ＊またはエルカルチン FF® 錠 100 mg＊）

一選択となっており，実施可能な高次医療施設

100〜150 mg/kg/day を投与する．

へ速やかに搬送することが重要である．腹膜透⑤ 水溶性ビタミン投与 B

析については，搬送までに時間を要する場合な

その他の各種水溶性ビタミン剤も診断確定前

メチルクロトニルグリシン尿症

以上の治療開始後も代謝性アシドーシスや高どのやむを得ない場合以外には，推奨しない．

から投与を開始する：

また新生児期はグリシン抱合が未熟なため重篤・ビタミン B1（チアミン）100〜200 mg/day

化しやすく，早期の導入を検討する．

慢性期の管理1．食事療法・自然タンパクの制限 C

えられており，有症状例については個別に反応性などを評価しながら治療を行う．
有症状例でタンパク制限を行う場合には，本疾患に対するロイシン摂取制限の有効性・急性期所見が改善すれば，必須アミノ酸製は確立されていない．ロイシン制限が精神発剤投与を 0.5 g/kg/day から開始し，0.8〜1.0

達遅滞や行動異常といった症状への改善効果

g/kg/day を目標に徐々に増量する．

があるかも明らかではない．心筋障害や急性・経口・経管摂取が可能であれば母乳・ミル

脳症様の症状はカルニチン不足が原因とも考クへ変更し，自然タンパク摂取量を 0.5 g/

11メチルクロトニルグリシン尿症

93

kg/day から開始し，1.0〜1.5 g/kg/day まで増量する．

2．薬物療法・年齢・体格相当のカロリーおよびタンパク・L カルニチン内服（50〜150 mg/kg/day 分 3）B

量の不足分はロイシン除去フォーミュラ

（商品名：エルカルチン FF® 内用液 10% ＊ま（明治 8003）・タンパク除去粉乳（雪印 S

たはエルカルチン FF® 錠＊）

23）・麦芽糖などで補い，血中ロイシン値は血清（またはろ紙血）遊離カルニチン濃度を正常範囲内でコントロールする．

50μmol/L 以上に保つ．

フォローアップ指針
限過剰，アンモニア高値の場合はタンパ

罹患者のうち発症するのは 10% 程度と考えられるが，現時点ではどのような児が発症する

ク摂取過剰を考える．

かについての知見はなく，診断例については無血漿アミノ酸分析では，ロイシンの値が症状でもフォローしていくことが必要と考えら

正常範囲にあることを目標とする．

れる．

・血中アシルカルニチン分析：C5 OH の値

フォローアップの目的は治療の効果判定と，と二次性カルニチン欠乏の有無について

合併症や副作用の検討であり，発症予防効果をの評価．アミノ酸分析と同様の間隔で行う．

含む．小児では精神運動発達と成長の評価も必（3）尿中有機酸分析：必要に応じて行う．

要だが，現時点で本疾患の予後を規定するマー（4）その他：上記以外の骨代謝を含めた栄養学

カーはない．

的評価に関係する一般的項目も，病歴・食事摂取・身体発育に鑑みて適宜測定する．

1．一般的評価と栄養学的評価 B
栄養制限により体重増加不良を発症しないよう注意する．

2．神経学的評価 C
本疾患は無症状が多いとされているが，発達（1）身長，体重測定や発育などには十分に注意する．

（2）血液検査（食後 3〜4 時間で採血）（1）発達検査：1 回/年程度．

・初期は月 1 回以上，状態が安定すれば最低 3 か月に 1 回は行う．

（2）脳波検査（てんかん合併時）：1 回/年程度．
（3）運動機能評価：機能障害がある場合は早期・血液ガス分析，血糖，ケトン体，アンモ
ニア，アルブミン，血漿アミノ酸分析，
末梢血液像，一般的な血液生化学検査項

からの理学療法，作業療法，言語療法の介入が必要である．
（4）必要に応じて頭部 MRI（MRS）を行う．

目：アルブミンが低い場合はタンパク制

成人期の課題本疾患は遊離カルニチン低下をきたすため，じる可能性があり，カルニチン内服中止は成人

生涯にわたって著明な低カルニチン血症によるであっても発症のリスクと考えられ，継続的な重篤な低血糖に陥る可能性がある．また低カル

フォローが必要である．

ニチン血症による心筋障害といった合併症を生94

1．新生児マススクリーニングを契機に発見された母体症例

スはない．
前記で示すように，本疾患に罹患している母

新生児マススクリーニング陽性例に，本疾患体はまれではない可能性があるが，いまだに全の罹患母体から異常代謝産物が胎児に移行した

体像は把握されていない．おそらくは正常な妊ことによる一過性異常例が少なくないことが明

娠・出産が可能と思われるが，著明な低カルニ

らかとなっている．マススクリーニング陽性例

チン血症をきたしている場合には母体が重篤なは尿中有機酸分析で診断が可能だが，児に異常低血糖に陥る可能性があり，十分なモニタリンがなかった場合に，無症状の母親に対して検査

グは必要である．

をするかについては十分なインフォームドコン
セントが必要である．検査をする場合には，母体の血中 C5 OH 高値および尿中有機酸分析を行う．
母体への治療の目安は下記のように提示され
ている ．
14）

2．飲酒・運動
一般的に有機酸代謝異常症では，飲酒や過度の運動は体調悪化の誘因となりやすく，特に飲酒は急性増悪の危険を伴うため避ける．

（1）本疾患に起因すると考えられる症状がみられる場合 B
血中の遊離カルニチン濃度にかかわらず，（2）無症状だが，遊離カルニチン低下がみられ服用をはじめ，定期的な検査，体調不良時の支る場合 B

持療法は欠かせず，成人期にも少なからぬ支出

心筋障害などの合併症を生じる可能性があを強いられる可能性がある．小児期に引き続い

り，カルニチン補充が勧められる．

て十分な医療を不安なく受けられるよう，費用（3）無症状で，遊離カルニチンの低下がない場
合 D
投与によるベネフィットを示すスタディは

11

本疾患と診断された場合，カルニチン製剤のメチルクロトニルグリシン尿症

カルニチン補充が勧められる．

3．医療費の問題の公的補助が強く望まれる．
平成 27 年 10 月時点で指定難病の対象疾患とはなっていない．

なく，現時点では投与を勧めるコンセンサ

引用文献1）Grünert SC, et al. 3 Methylcrotonyl CoA carboxylase
deficiency：clinical, biochemical, enzymatic and molecular studies in 88 individuals. Orphanet J Rare Dis
2012；7：31 54.
2）Koeberl DD, et al. Evaluation of 3 methylcrotonyl CoA
carboxylase deficiency detected by tandem mass spectrometry newborn screening. J Inherit Metab Dis 2003；
26：25 35.

MCCC2 as a potential cause of positive screening for 3
methylcrotonyl CoA carboxylase deficiency. Mol Genet
Metab 2012；105：602 606.
5）Ficicioglu C, Payan I. 3 Methylcrotonyl CoA carboxylase deficiency：metabolic decompensation in a noncompliant child detected through newborn screening. Pediatrics 2006；118：2555 2556.

3）Stadler SC, et al. Newborn screening for 3 methylcrotonyl CoA carboxylase deficiency：population heterogeneity of MCCA and MCCB mutations and impact on risk
assessment. Hum Mutat 2006；27：748 759.

6）山口清次．タンデムマス導入による新生児マススク
リーニング体制の整備と質的向上に関する研究．厚生労働科学研究費補助金（成育疾患克服等次世代育成基盤研究事業）平成 23 年度総括・分担研究報告書．2012．

4）Morscher RJ, et al. A single mutation in MCCC1 or7）Bannwart C, et al. Isolated biotin resistant deficiency of

11メチルクロトニルグリシン尿症

95

3 methylcrotonyl CoA carboxylase presenting as a clinically severe form in a newborn with fatal outcome. J
Inherit Metab Dis 1992；15：863 868.

11）Arnold GL, et al. Outcome of infants diagnosed with 3
methyl crotonyl CoA carboxylase deficiency by newborn screening. Mol Genet Metab 2012；106：439 441.

8）Uematsu M, et al. Novel mutations in five Japanesepatients with 3 methylcrotonyl CoA carboxylase deficiency. J Hum Genet 2007；52：1040 1043.

12）Visser G, et al. 3 methylcrotonyl CoA carboxylase deficiency in an infant with cardiomyopathy, in her brotherwith developmental delay and in their asymptomatic
father. Eur J Pediatr 2000；159：901 904.

9）Layward EM, et al. Isolated biotin resistant 3 methylcrotonyl CoA carboxylase deficiency presenting as aReye syndrome like illness. J Inherit Metab Dis 1989；
12：339 340.
10）Baykal T, et al. Consanguineous 3 methylcrotonyl CoA
carboxylase deficiency：early onset necrotizing encephalopathy with lethal outcome. J Inherit Metab Dis
2005；28：229 233.

9613）特殊ミルク共同安全開発委員会（編）：タンデムマ
ス導入にともなう新しい対象疾患の治療指針．特殊ミルク情報 2006；42（別）：13．
14）Arnold GL, et al. A Delphi based consensus clinicalpractice protocol for the diagnosis and management of
3 methylcrotonyl CoA carboxylase deficiency. Mol
Genet Metab 2008；93：363 370.

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2015

12 複合カルボキシラーゼ欠損症
疾患概要
ヒトには 4 種類のカルボキシラーゼの存在が知られている．プロピオニル⊖CoA カルボキシラーゼ（PCC），3⊖メチルクロトニル⊖CoA カルボキシラーゼ（MCC）はアミノ酸代謝，ピルビ
ン酸カルボキシラーゼ（PC）は糖新生，アセチル⊖CoA カルボキシラーゼ（ACC）は脂肪酸合成の重要な酵素である．これらは水溶性ビタミンであるビオチンを補酵素とする．先天性ビオチン
代謝異常ではこれらの活性が同時に低下する複合カルボキシラーゼ欠損症（マルチプルカルボキ
シラーゼ欠損症，multiple carboxylase deficiency；MCD）と称される病態を呈する1）2）．
先天性ビオチン代謝異常症は，（1）ホロカルボキシラーゼ合成酵素（HCS）欠損症3）と（2）ビオチニダーゼ欠損症4）5）の 2 種類に大別される．HCS は PCC，MCC，PC，ACC のアポ体にビオチンを共有結合させる反応を触媒し，アポ体をホロ体（ホロカルボキシラーゼ，活性体）とする酵素である．ビオチニダーゼはビオチンが結合しているタンパクからビオチンを遊離させる酵素であり，ビオチニダーゼ欠損症はビオチンの再利用の障害をきたす（図 1）．
従来は MCD を臨床的に新生児早発型と乳幼児遅発型に大別し，おもに前者が HCS 欠損症，後者がビオチニダーゼ欠損症にあたるとされたが，HCS 欠損症でも乳幼児発症例もあり，臨床病型分類と原因分類は必ずしも一致しない．
いずれの疾患も常染色体劣性遺伝形式をとり，薬理量のビオチン（10～100 mg⊘day）の経口投

タンパク結合ビオチン
N

ビオチニダーゼ

リジン

遊離ビオチン

O
N

ビオチン

S

C

OH

O

ビオチニダーゼ

各カルボキシラーゼの
アポ体

O
N

N
S

H
C

N

O

COOH
NH2

HCS

プロテアーゼ

O
N

N
S

C
O

図1

各カルボキシラーゼのホロ体（活性体）（ホロカルボキシラーゼ）

ビオチン代謝とカルボキシラーゼとの関係

HCS；ホロカルボキシラーゼ合成酵素，

；酵素

12

複合カルボキシラーゼ欠損症

97

与により臨床的，生化学的にも軽快する．新生児マススクリーニングの一次対象疾患である．

疫学
わが国での HCS 欠損症の発症頻度は 1⊘100 万である6）．ビオチニダーゼ欠損症は欧米では 1⊘6万の頻度7）であるが，わが国ではこれまでに確認されたのは数例のみであり8）9），わが国の MCD
では HCS 欠損症の診断が優先される．さらにわが国の HCS 欠損症においては高頻度変異（p.
L237P，c. 780delG）が存在するため，この検出が診断に有用である10）～13）．

診断の基準
1．臨床病型① 発症前型
新生児マススクリーニングで発見される無吸，無呼吸を呈する．

② 中枢神経障害
急性期に意識障害，無呼吸，筋緊張低下，けいれんなどを認めることがある．また，急症状例を指す．

性代謝不全の後遺症として，もしくは代謝異② 急性発症型

常が慢性的に中枢神経系に及ぼす影響によっ呼吸障害・多呼吸・けいれん・意識障害なて，全般的な精神運動発達遅滞を呈すること

どで急性に発症し，代謝性アシドーシス・ケ

が多い．

トーシス・高アンモニア血症・低血糖・高乳③ 哺乳不良・嘔吐

酸血症などの検査異常を呈する症例を指す．
哺乳によるタンパク負荷のはじまる新生児期と，感染・経口摂取不良などが契機となりや急性期に哺乳不良や嘔吐を示す患者が多い．

④ 難治性の湿疹膿痂疹，乾癬様の皮疹を呈する．

すい乳幼児期に発症のピークがある．

③ 慢性進行型
食思不振・反復性の嘔吐などがみられ，特に感染などを契機に症状の悪化がみられる．

3．参考となる検査所見① 一般血液・尿検査

難治性の湿疹がしばしば認められる．経過中

急性期には，ほかの有機酸血症（メチルマに急性発症型の症状を呈することもある．

ロン酸血症，プロピオン酸血症）と同様に代謝性アシドーシス・ケトーシス・高アンモニ

2．主要症状および臨床所見
急性期の症状は非特異的なため，重症感染症やほかの有機酸代謝異常・尿素サイクル異常症などとの鑑別を要する．

① 呼吸障害おもに急性発症でみられ，多呼吸や努力呼98

ア血症・低血糖・高乳酸血症などの検査異常を呈する．
補記）下記の定義（1）代謝性アシドーシス
・新生児期：HCO3−＜17 mmol／L，乳児期以降：HCO3−＜22 mmol／L．
・pH＜7.3 かつ AG＞15．

注）AG＝［Na＋］−［Cl−＋HCO3−］（正
常範囲 10〜14）．
重度の代謝性アシドーシスで AG＞20 の場合，有機酸代謝異常症を強く疑う．
（2）高アンモニア血症

異（p. L237P，c. 780delG）が存在するため，
この検出が診断に有用である10）〜13）．症例の80% が p. L237P か c. 780delG のいずれかの変異をもち，p. L237P と c. 780delG の組合わせで両アレルが決定する率は症例の30%である．

・新生児期：NH3＞200μg/dL（120μmol/L）．

しかしながら，平成 27 年 10 月現在，保険・乳児期以降：NH3＞100μg/dL（60μmol/L）．

点数以内で遺伝子検査を提供する検査施設は（3）低血糖：基準値＜45 mg/dL．

ないのが実情である．現在，国立研究開発法② 中枢神経系の画像検査

人日本医療研究開発機構難治性疾患委託事業

胎児期より脳室拡大，囊胞形成を認めることがある ．
14）「新生児タンデムマススクリーニング対象疾患の診療ガイドライン改訂，診療の質を高めるための研究（深尾班）」として，マススク

4．診断の根拠となる特殊検査① 血中アシルカルニチン分析＊（タンデムマス法）
平成 27 年現在，これら検査ができる保険医
療機関に依頼した場合に限り，患者 1 人につき月 1 回のみ算定することができる．

遺伝子パネルを用いて遺伝子変異を同定してフォローするという事業を行っている．実施
状況についてホームページで確認していただ
きたい（http://www.jsiem.com/）．

④ 酵素活性測定＊＊
ビオチニダーゼ活性測定がごく限られた施12設で実施されている．

複合カルボキシラーゼ欠損症

3 ヒドロキシイソバレリルカルニチン

リーニング対象先天代謝異常症については，（C5 OH）の上昇が認められる．
ただし，この所見はメチルクロトニルグリ
シン尿症やβ ケトチオラーゼ欠損症でも共通

5．鑑別診断してみられ，これだけでは鑑別は困難である．

（1）その他の有機酸代謝異常症．

補記）新生児マススクリーニングのカットオ（2）他の原因による難治性湿疹．

フ値は 1.0μmol/L とされるが，スクリーニ
ング施設で若干異なることに注意する．

② 尿中有機酸分析＊
平成 27 年現在，これら検査ができる保険医

6．診断基準① 疑診療機関に依頼した場合に限り，患者 1 人につ

1）急性型・慢性進行型

き月 1 回のみ算定することができる．

・「2．主要症状および臨床所見」の項目のう3 ヒドロキシプロピオン酸，メチルクエン
酸，3 ヒドロキシイソ吉草酸，3 メチルクロ
トニルグリシン，乳酸などの排泄が同時にみられる，MCD に特徴的なパターンを示し，化学診断が可能である．特に 3 メチルクロトニ

ち少なくとも 1 つ以上があり，・「4．診断の根拠となる検査」のうち血中アシルカルニチン分析が陽性の場合．
2）発症前型（新生児マススクリーニング症例を含む）

ルグリシンとメチルクエン酸の排泄が同時に「4．診断の根拠となる特殊検査」のうち，認められることが重要である．

血中アシルカルニチン分析が陽性の場合．

③ 遺伝子解析＊② 確定診断わが国の HCS 欠損症においては高頻度変①に加えて，尿中有機酸分析で特に 3 メチ

12

複合カルボキシラーゼ欠損症

99ルクロトニルグリシンやメチルクエン酸の排さらに HCS 欠損症，ビオチニダーゼ欠損症

泄増加を同時に認め，かつ栄養性ビオチン欠の確定診断にはそれぞれ遺伝子解析もしくは乏症（後述）を否定できる場合に確定診断とする．

酵素活性測定を要する．

新生児マススクリーニングで疑われた場合
１．確定診断新生児マススクリーニングで C5 OH の高値を認めた場合，以下の可能性を考えて鑑別を行う．
（1）複合カルボキシラーゼ欠損症（2）メチルクロトニルグリシン尿症（MCC 欠損症）
（3）ヒドロキシメチルグルタル酸血症（HMG CoA リアーゼ欠損症）
一般検査（末梢血，一般生化学検査）に加え，血糖，血液ガス，アンモニア，乳酸，血中ケ
トン体分画などを測定し，尿中有機酸分析を行う．
MCD のうち，HCS 欠損症かビオチニダーゼ欠損症かの確定診断は，遺伝子検査もしくは酵
素活性測定により行う．

２．診断確定までの対応
初診時の血液検査項目で代謝障害の影響を示す異常所見があれば，入院管理として確定検査を進めていく．特に異常のない場合は，確定診断がつくまでの期間，胃腸炎など感染症の罹患や哺乳・食欲低下に注意し，発熱や嘔吐，哺乳低下がみられた場合には直ちに医療機関を受診するよう指導する．

３．診断確定後の治療（未発症の場合）● ビオチン＊＊大量投与 B
HCS 欠損症，ビオチニダーゼ欠損症とも薬理量のビオチンの経口投与により臨床的，生化学的にも軽快する．尿中有機酸分析で MCD に特徴的なパターン（3 ヒドロキシプロピオン酸，
メチルクエン酸，3 ヒドロキシイソ吉草酸，3 メチルクロトニルグリシン，乳酸などの排泄増加）を呈した場合には，ビオチン投与（10 mg/day から）を行う．処方箋医薬品として承認されているビオチン製剤は 0.1% 製剤（1 g 中ビオチン 1 mg）もしくは 0.2% 製剤（1 g 中ビオチン
2 mg）である．
なお MCD のうち，わが国の HCS 欠損症には重症型（p. L237P と c. 780delG の複合ヘテロ接合体など）が多く12），コントロールのため 100 mg に及ぶ超大量のビオチンを要する場合がある．この際にはビオチン原末＊＊（DSM ニュートリッションジャパンなど）の使用を考慮する．

100

急性発作で発症した場合の診療
1．確定診断HCS 欠損症の典型例では，生後数日から呼吸不良，嘔吐，筋緊張低下，嗜眠，けいれんなどで発症することがある15）16）．この場合には新生児マススクリーニングの結果が出ていないことが，過剰にならないようにする．
ただし，生理食塩水投与のために異化亢進
抑制策を後回しにしない．
（5）診断基準に示した臨床検査項目を提出す
る．残検体は破棄せず保管する．

② 異化亢進の抑制 Bも多く，ほかの有機酸血症（プロピオン酸血症，

急性期にはすべてのタンパク摂取を中止し，メチルマロン酸血症など）も念頭に入れて，血体タンパク異化によるアミノ酸動員の亢進を抑中アシルカルニチン分析や尿中有機酸分析を中制するための十分なカロリー補給を行うことが心に鑑別診断を進めながら，治療を行う．

必要である．
（1）絶食とし，中心静脈路を確保のうえ，10%

2．急性期の検査
ほかの有機酸代謝異常症と同様，緊急時には
下記の項目について検査を行う．
（1）血液検査（末梢血，一般生化学検査）．

以上のグルコースを含む輸液で 80 kcal/kg/
day 以上のカロリー補給を維持する．治療開始後の血糖は 120〜200 mg/dL を目標とする．
補記）グルコースの投与はミトコンドリア機能低下状態への負荷となって高乳酸血症を悪化

ビン酸，遊離脂肪酸，総ケトン体・血中ケさせることもあり，過剰投与には注意が必要

トン体分画．

である．

（3）尿検査：ケトン体，pH．
（4）画像検査：頭部 CT・MRI．

12

複合カルボキシラーゼ欠損症（2）血糖，血液ガス，アンモニア，乳酸・ピル（2）高血糖を認めた場合（新生児＞280 mg/dL，
新生児期以降＞180 mg/dL）：糖濃度は減ら

尿中有機酸分析で前述の MCD パターンが認さず，インスリン併用（0.05 単位/kg/hr か

められれば，治療をビオチン大量療法に切り替ら開始）を考慮する．インスリンの併用でえる．

低血糖となる場合は，グルコース投与量を増やして対応する．

3．急性期の治療方針：「1 代謝救急診療ガイドライン」（p.2）も参照①状態の安定化（重篤な場合） B（1）気管挿管と人工換気（3）静注用脂肪乳剤が使用可能なら，必要により投与してよい．

③ 代謝性アシドーシスの補正 B
循環不全や呼吸不全を改善させても pH＜7.2
であれば，炭酸水素ナトリウム（以下メイロ

必要があれば気管挿管を行い，鎮静して人ン®）を投与する［BE×0.1 mL/kg（＝half cor-

工呼吸管理を導入する．

rect）：10 分以上かけて静注］．

（2）静脈ルートの確保
血液浄化療法や中心静脈ルート用に重要な目標値は pH＞7.2，pCO2＞20 mmHg，HCO3−＞
10 mEq/L とし，改善を認めたら速やかに中止

右頸静脈や大腿静脈は使わない．

する．

静脈ルート確保困難な場合は骨髄針など現④ L—カルニチン投与 B

場の判断で代替法を選択する．
（3）必要により昇圧薬を投与し血圧を維持する．
（4）必要に応じて生理食塩水を投与してよい

静注用 L カルニチン（エルカルチン FF ® 静
注 1000 mg＊）50 mg/kg/回×3 回/day
静注製剤が常備されていない場合，入手まで

12

複合カルボキシラーゼ欠損症

101

内服用 L カルニチン（エルカルチン FF ® 内用

及ぶ超大量のビオチンを要する場合がある17）．

液 10% ＊またはエルカルチン FF 錠 100 mg＊）

⑥ 高アンモニア血症の薬物療法 C®

150 mg/kg/day を投与する．

未診断例の高アンモニア血症に対しては，安⑤ 水溶性ビタミン投与 B

息香酸ナトリウムまたはフェニル酪酸ナトリウ

・ビタミン B（チアミン）
100〜200 mg/day
1ムの投与を考慮する．用量は尿素サイクル異常

・ビタミン B（リボフラビン）
100〜200 mg/day
2症の場合に準じる．

・ビタミン C

500〜3,000 mg/day

・ビオチン

5〜10 mg/day

・コエンザイム Q10

10〜50 mg/day

・ビタミン B12

下記

MCD の診断が判明したら，投与を中止する．

⑦ 血液浄化療法 B
以上の治療開始後も代謝性アシドーシスや高アンモニア血症の改善傾向が乏しい場合は，速ビタミン B12反応性メチルマロン酸血症の可やかに血液浄化療法を実施する．

能性を考え，コバラミン製剤（ヒドロキソコバ

持続血液透析（CHD）または持続血液ろ過透

ラミン＊＊またはシアノコバラミン＊＊）1〜2

析（CHDF）が第一選択となっており，実施可

mg/day を静注する．

能な高次医療施設へ速やかに搬送する（ B ）．腹確定診断に至ればビオチン以外は中止してよ

膜透析については，搬送までに時間を要する場

い．重症型ではコントロールのため，100 mg に合などのやむを得ない場合以外には，推奨しない．

慢性期の管理の鑑別のために，ビオチン 100μg/day で内服投

1．薬物療法与を行い，皮膚所見の改善および尿中 3 ヒドロ① ビオチン投与 B
急性期を離脱した後もビオチン投与を継続す

チン欠乏症と考えられる．

る（5〜10 mg/day）．重症型ではコントロールの

なお，日本小児アレルギー学会からは「治療ため 100 mg に及ぶ超大量のビオチンを要するは経験的にビオチン 1 mg/day」が推奨されてい場合がある．

るが 22），生理的なビオチン必要量や HCS 欠損

また HCS 欠損症，ビオチニダーゼ欠損症とも症・ビオチニダーゼ欠損症との鑑別（後述）をに乳幼児期に難治性の湿疹として経過するもの考慮し，当ガイドラインではビオチン 100μg/

もある．いずれもビオチン投与による管理が必day を推奨する．

要である．

尿中 3 ヒドロキシイソ吉草酸の消失がない

難治性の湿疹の診断において，尿中有機酸分場合には，HCS 欠損症・ビオチニダーゼ欠損症

析や血中アシルカルニチン分析で MCD と診断を考えビオチン 10 mg/day に増量し，両者の鑑された場合，栄養性ビオチン欠乏症との鑑別を別を行う．

要する．わが国においては調製粉乳にビオチン② L—カルニチン内服の添加が認められていないため，食物アレル・L カルニチン 50〜150 mg/kg/day＊（分 3）B

ギーなどの治療のために加水分解乳やアミノ酸（エルカルチン FF ® 内用液 10% ＊またはエル乳を使用した例で，栄養性ビオチン欠乏症が報

カルチン FF ® 錠＊）

18）
〜21）

告されている．

ビオチンの摂取目安量は成人で 50μg（「日本
人の食事摂取基準（2010 年版）」）である．栄養性ビオチン欠乏症と先天性ビオチン代謝異常症

102

キシイソ吉草酸の消失をきたせば，栄養性ビオ

血清（またはろ紙血）遊離カルニチン濃度を50μmol/L 以上に保つ．

でビオチン投与により通常食での管理が可能と

2．タンパク制限の解除

なる．

ほかの有機酸血症と異なり，ほとんどの症例

フォローアップ指針（4）その他

1．一般的評価と栄養学的評価 B

前述以外の栄養学的評価に関係する骨代謝評価は初期には月 1 回以上，状態が安定すれを含めた一般的項目も，病歴・食事摂取・
身体発育に鑑みて適宜測定する．

ば最低 3 か月に 1 回は行う．
（1）身長，体重測定．
（2）血液検査（食後 3〜4 時間で採血）・末梢血液像，一般的な血液生化学検査項

2．神経学的評価 C

目，血液ガス分析，血糖，乳酸，ケトン（1）発達検査：1 回/年程度．

体，アンモニア．

（2）頭部 MRI（MRS）：1 回/1〜3 年．

・血中アシルカルニチン分析：C5 OH，C3などの特徴的なアシルカルニチンの値お（3）脳波検査（てんかん合併時）：1 回/年程度．
（4）運動機能評価

よび二次性カルニチン欠乏の有無につい機能障害のある場合は，早期からの理学療ての評価．

法，作業療法，言語療法の介入が必要である．

（3）尿中有機酸分析

12

複合カルボキシラーゼ欠損症

必要に応じて行う．

成人期の課題
1．ビオチン内服の継続

4．妊娠・出産

治療は生涯継続する必要があり，ビオチン内

ほかの有機酸代謝異常症の成人女性患者の妊服を怠ると成人でもアシドーシス発作が急性増娠・出産に関する報告例が出てきているが，個悪する可能性がある．

別の疾患については少数例にとどまっているのが現状である．悪阻・食思不振などでビオチン

2．飲酒内服が困難になることも想定されるため，極めて慎重な対応が必要である．

アルコールは悪心をもたらすなど体調を崩す誘因となりやすいことから，本疾患の罹患者にとっては急性増悪の危険を伴うため，避けるよ
うにする．

5．医療費の問題
カルニチン製剤服用をはじめ，定期的な検査，体調不良時の支持療法など，成人期にも少3．運動
過度の運動は体調悪化の誘因となりやすく，
無理のない範囲にとどめる必要がある．

なからぬ額の支出を強いられる可能性が高い．
その一方，安定した体調で継続的に就業するのは罹患者にとって容易なことではなく，小児期に引き続いて十分な医療が不安なく受けられる

12

複合カルボキシラーゼ欠損症

103

よう，費用の公的補助が強く望まれた．

に指定難病の対象疾患となった．

以上の要望を受けて，平成 27 年 7 月より新た参考となる周産期情報
出生前治療として母体へのビオチン投与14）15）23）が試みられることがある D ．

引用文献1）Wolf B. Disorders of biotin metabolism. in：Scriver CR,
et al., eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th ed. New York：McGraw Hill, 2000：
3935 3962.
2）Pacheco Alvarez D, Solórzano Vargas RS, León Del
Río. Biotin in metabolism and its relationship to humandisease. Arch Med Res 2002；33：439 447.
3）鈴木洋一．ホロカルボキシラーゼ合成酵素欠損症（早発型（新生児型）マルチプルカルボキシラーゼ欠損症）：別冊 日本臨牀 新領域別症候群シリー
ズ No. 20 先天代謝異常症候群，第 2 版下．日本臨牀社，2012：295 298．
4）鈴木洋一．ビオチニダーゼ欠損症（遅発型マルチプ
ルカルボキシラーゼ欠損症）：別冊 日本臨牀 新領域別症候群シリーズ No. 20 先天代謝異常症候群，第 2 版下．日本臨牀社，2012：299 301．
5）Wolf B. Biotinidase deficiency. GeneReviews：
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1322/
6）鈴木洋一．ビオチン代謝異常症の鑑別診断法と治療方法の開発．厚生労働科学研究費（補助金難治性疾患克服研究事業）平成 22〜23 年度報告書．
7）Wolf B. Worldwide survey of neonatal screening for biotinidase deficiency. J Inherit Metab Dis 1991；14：923 927.
8）Oizumi J, et al. Partial deficiency of biotinidase activity. J
Pediatr 1987；110：818 819.

13）Yang X, et al. Haplotype analysis suggests that the two
predominant mutations in Japanese patients with holocarboxylase synthetase deficiency are founder mutations.
J Hum Genet 2000；45：358 362.
14）Yokoi K, et al. A case of holocarboxylase synthetase deficiency with insufficient response to prenatal biotin therapy. Brain Dev 2009；31：775 778.
15）Slavin TP, et al. Clinical presentation and positive outcome of two siblings with holocarboxylase synthetase
deficiency caused by a homozygous L216R mutation.
JIMD Rep 2014；12：109 114.
16）Narisawa K, et al. Clinical and biochemical findings on achild with multiple biotin responsive carboxylase deficiencies. J Inherit Metab Dis 1982；5：67 68.
17）Wilson CJ, et al. Severe holocarboxylase synthetase deficiency with incomplete biotin responsiveness resulting in
antenatal insult in samoan neonates. J Pediatr 2005；
147：115 118.
18）鈴木洋一，他．栄養性ビオチン欠乏症と先天性ビオ
チン代謝異常症の疫学．ビタミン 2012；86：499 507．
19）Higuchi R, et al. Biotin deficiency in an infant fed withamino acid formula and hypoallergenic rice. Acta Paediatr 1996；85：872 874.
20）Fujimoto W, et al. Biotin deficiency in an infant fed withamino acid formula. J Dermatol 2005；32：256 261.

9）Pomponio RJ, et al. Mutation in a putative glycosylationsite（N489T）of biotinidase in the only known Japanesechild with biotinidase deficiency. Mol Genet Metab
1998；64：152 154.

21）野口篤子，近藤大喜，高橋 勉．補酵素・ビタミン療法．小児科臨床 2013；86：129 136．

10）Suzuki Y, et al. Mutations in the holocarboxylase synthetase gene HLCS. Hum Mutat 2005；26：285 290.

22）日本小児アレルギー学会．ミルクアレルギー児におけるビオチン欠乏症に関する注意喚起．

11）Suzuki Y, et al. Isolation and characterization of mutations in the human holocarboxylase synthetase cDNA.
Nat Genet 1994；8：122 128.

http://www.jspaci.jp/modules/membership/index.
php?page＝article&storyid＝4512）Aoki Y, et al. Molecular analysis of holocarboxylase synthetase deficiency：a missense mutation and a single

104base deletion are predominant in Japanese patients. Biochim Biophys Acta 1995；1272：168 174.

23）Packman S, et al. Prenatal treatment of biotin responsive
multiple carboxylase deficiency. Lancet 1982；1：1435 1438.

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 201513 β ケトチオラーゼ欠損症
疾患概要
ミトコンドリア・アセトアセチル⊖CoA チオラーゼ（T2）の欠損症で，反復性の重篤なケトア
シドーシスをきたす疾患である．常染色体劣性遺伝形式をとる．イソロイシンの中間代謝のス
テップとケトン体の肝臓外組織での利用ステップが障害される（図 1）．世界で 100 例以上，わが国で 9 家系の報告がある1）～3）．生後数か月から 2 歳頃までに飢餓，発熱，感染などのストレスを契機に，著しいケトアシドーシスで発症することが多い．イソロイシン中間代謝の障害から尿中有機酸分析にて生化学診断されるが，残存活性をもつ変異を有する症例では典型的な尿所見でない場合があり注意が必要である4）5）．
本疾患では，空腹を避けること，軽度のタンパク制限，カルニチン投与で急性発症の予防が可能であり，10 歳を超えると重篤な発作をきたさなくなるため6），正常発達が期待できる．そのため新生児マススクリーニングで新生児期に診断できれば，重篤な発作を予防することが可能である．アメリカ，オーストラリアなどでは新生児マススクリーニングで無症状で患者が診断されており，実際に重篤な発作予防がされている．しかし，見逃し例がアメリカでも報告され7），すべての患者を新生児マススクリーニングで拾い出すのは困難なため，二次対象疾患となっている．

イソロイシン代謝
イソロイシン

肝外組織でのケトン体利用系

チグリルカルニチン（C5:1）

チグリル−CoA

チグリルグリシン
アセト酢酸
アセト酢酸
3−ヒドロキシ酪酸（ケトン体）

SCOT
アセトアセチル−CoA2−メチル−3−ヒドロキシ酪酸−CoA
2M3HBD2−メチルアセトアセチル−CoA

T2
アセチル−CoA
図12−メチル−3−ヒドロキシブチリルカルニチン（C5−OH）
2−メチル−3−ヒドロキシ酪酸
2−メチルアセト酢酸

T2
プロピオニル−CoA

アセチル−CoAβ ケトチオラーゼ欠損症の代謝経路

2M3HBD；2⊖メチル⊖3⊖ヒドロキシブチリル⊖CoA 脱水素酵素，SCOT；スクシニル⊖CoA：3⊖ケト酸⊖CoA トラン；酵素，×；代謝障害部位，青スフェラーゼ，T2；ミトコンドリア・アセトアセチル⊖CoA チオラーゼ，
字；異常代謝産物，；有機酸分析の所見，；アシルカルニチン分析の所見

13

β⊖ケトチオラーゼ欠損症

105

疫学
約 196 万人を対象とした新生児マススクリーニングパイロット研究では発見されておらず，頻度は不明であるが，これまで 9 家系の報告がある．アメリカのタンデムマスによる新生児マスス
クリーニングで 26 万人に 1 人の頻度との報告もある7）が，上述のようにタンデムマスによるスク
リーニングですべての症例は同定できないため，正確な頻度は不明である．

診断の基準
1．臨床病型① 発症前型
新生児マススクリーニングや，家族内に発症者がいる場合の家族検索などで発見される無症状例を指す．

② 急性発症型② 強いケトーシス（1）総ケトン体＞7 mM（わが国でμmol/L で示されることが多いので 7,000μmol/L 以
上）
典型例では 10 mM を超える．
（2）遊離脂肪酸＜＜総ケトン体
遊離脂肪酸/総ケトン体比は 0.3 を切るこ

通常生後数か月から 2 歳頃，飢餓，感染時とが多い．

に，嘔吐，多呼吸，意識障害を伴うケトアシ③ 高アンモニア血症

ドーシス発作をきたす．非発作時は無症状である．

軽度の高アンモニア血症（200〜400μg/dL程度）を呈することがある．
補記）高アンモニア血症の定義

2．主要症状および臨床所見
ケトアシドーシス発作：飢餓や感染を契機に嘔吐，多呼吸，意識障害をきたす．

・新生児期：NH3＞200μg/dL（120μmol/L）．
・乳児期以降：NH3＞100μg/dL（60μmol/L）．

④ 低血糖
基準値＜45 mg/dL，本疾患では高血糖〜低血糖まで様々な値を呈しうるが，著しい低血3．参考となる一般検査・画像所見① 代謝性アシドーシス⑤ 一般血液検査
肝逸脱酵素の上昇や高 CK 血症を認めるこ

本疾患では急性期に著しいケトアシドーシとはまれである．

スをきたす．したがってアニオンギャップ開⑥ 頭部 MRI 画像

大性の代謝性アシドーシスとなる．典型例では pH＜7.2，HCO3−＜10 mmol/L を示す．
補記）代謝性アシドーシスの定義
pH＜7.3 かつ AG＞15．
注）AG＝［Na＋］−［Cl−＋HCO3−］（正常範囲
10〜14）．

106

糖はまれである．

発作後に MRI にて基底核病変を認めることがある．

4．診断の根拠となる特殊検査

5．鑑別診断① 血中アシルカルニチン分析＊（タンデムマス法）① ス クシニル—CoA：3—ケト酸—CoA ト
ランスフェラーゼ（SCOT）欠損症

平成 27 年現在，これら検査ができる保険医

本疾患と同様のケトアシドーシス発作をき療機関に依頼した場合に限り，患者 1 人につたす疾患である．尿中有機酸分析，血中アシ

き月 1 回のみ算定することができる．

ルカルニチン分析所見は非特異的である．酵C5：1 かつ C5 OH の上昇が特徴的である．
しかし本検査は，スクリーニング検査である点に注意が必要である．また本疾患では典型

素活性，遺伝子解析で最終的に鑑別する．

② 2—メ チ ル —3—ヒ ド ロ キ シ ブ チ リ ル —CoA 脱水素酵素（2M3HBD，HSD10）

的なアシルカルニチン上昇パターンを示さな欠損症い症例が多い．

チグリルグリシン，2 メチル 3 ヒドロキシ酪酸の異常排泄が認められ，2 メチルアセト

トオフ値は C5：1＞0.2μmol/L，C5 OH＞

酢酸は検出できないという有機酸分析所見を1.0μmol/L とされるが，この基準値は各ス

とり，鑑別が必要となる．こちらは典型例でクリーニング施設で若干異なることに注意

は急激に進行する精神，運動機能の退行，けする（特殊ミルク共同安全開発委員会〈編〉．

いれん，失明，進行性心筋症を示す X 染色体

タンデムマス導入に伴う新しい対象疾患の劣性遺伝性疾患であり，β ケトチオラーゼ欠治療指針．特殊ミルク情報 2006；42〈別〉）．

損症と異なり予後不良の疾患である．臨床的② 尿中有機酸分析＊

多様性があり，退行などの神経症状が明らか

平成 27 年現在，これら検査ができる保険医

でない症例も存在する．わが国では低血糖や療機関に依頼した場合に限り，患者 1 人につケトアシドーシスをきたして尿中有機酸にて

き月 1 回のみ算定することができる．

β ケトチオラーゼ欠損症を疑われた症例か典型例ではチグリルグリシン，2 メチル
3 ヒドロキシ酪酸，2 メチルアセト酢酸の排

β ケ–トチオラーゼ欠損症

補記）タンデムマス・スクリーニングのカッ13ら本疾患が同定されている．鑑別は酵素活性，遺伝子解析を行う．

泄増加がみられる．2 メチルアセト酢酸は不安定で検出されないこともある．

③ 酵素活性測定＊＊
リンパ球や皮膚線維芽細胞，臓器を用いて6．診断基準① 疑診

酵素活性測定で，ミトコンドリア・アセトア

1）急性発症型

セチル CoA チオラーゼ（T2）の著しい低下「2．主要症状および臨床所見」の項目のう（正常の 20% 以下）が認められれば確定診断と

ち少なくとも 1 つ以上があり，「4．診断の根なる．

拠となる特殊検査」のうち血中アシルカルニ④ 遺伝子解析＊＊

チン分析が陽性の場合．

ACAT1 の 2 アレルに病因となる変異が同定される．

2）発症前型（新生児マススクリーニング症例を含む）「4．診断の根拠となる特殊検査」のうち，血中アシルカルニチン分析が陽性の場合．

② 確定診断①に加えて，尿中有機酸分析にて特異的所

13

β⊖ケトチオラーゼ欠損症

107

見が得られたものを確定診断とする．一般に告されており，β ケトチオラーゼ欠損症の生

尿中有機酸分析でチグリルグリシン，2 メチ

化学診断には 2 メチルアセト酢酸の異常排ル 3 ヒドロキシ酪酸の異常排泄が認められ泄の確認が必要と考えられる．尿中有機酸分

れば，本疾患と化学診断される．しかし最近析で特異的所見が不十分な場合には，酵素活

わが国でも 2 メチル 3 ヒドロキシブチリ

性，遺伝子解析での確定診断が必要である．

ル CoA 脱水素酵素（2M3HBD）欠損症が報

新生児マススクリーニングで疑われた場合
１．確定診断① 新生児マススクリーニングで C5：1 かつ C5—OH が高値で疑われた場合
一般検査（末梢血，一般生化学検査）に加え，血糖，血液ガス，アンモニア，乳酸，遊離脂肪酸，血中ケトン体分画を測定し，さらに尿中有機酸分析を行い確定診断する．尿有機酸分析
で 2M3HBD 欠損症との鑑別が難しい場合がある．
尿中有機酸分析での特徴的所見が不十分な場合は，遺伝子診断による確定診断を行う．酵素活性測定による確定診断が望ましいが，現在の測定法では最低でも 5〜10 mL へパリン血が必要であること，溶血の影響で確定的な結果が得られないことから，酵素診断は生後数か月以降が現実的である．そのため新生児マススクリーニングで疑われ，尿中有機酸分析においても特徴的所見が不十分な症例の確定診断は遺伝子解析が現実的である．

② C5：1 のみが高く，本疾患の疑いがあるとされた場合
C5：1 のみが高い場合でも本疾患を否定できない．血中アシルカルニチン分析の再検と尿中
有機酸分析を行う．

③ C5—OH のみが高く，本疾患を含めた有機酸代謝異常症の疑いがあるとされた場合
ほかの疾患鑑別のため，血糖，血液ガス，アンモニア，乳酸，遊離脂肪酸，血中ケトン体分
画，AST，ALT，LDH，CK を検査し，尿中有機酸分析を行う．
③の場合，β ケトチオラーゼ欠損症よりも複合カルボキシラーゼ欠損症，HMG CoA リアー
ゼ欠損症（ヒドロキシメチルグルタル酸血症），メチルクロトニルグリシン尿症（3 MCC 欠損症）を考える必要があり，尿中有機酸分析により鑑別できる．複合カルボキシラーゼ欠損症，
HMG CoA リアーゼ欠損症（ヒドロキシメチルグルタル酸血症）では新生児期に発症する症例があり，上記一般検査でアニオンギャップ開大性の代謝性アシドーシス等の異常を示す場合はこれらの疾患の可能性が高い．

２．診断確定までの対応
上記一般検査にて低血糖，代謝性アシドーシス，高アンモニア血症などの異常を認めた場合
は，入院のうえで複合カルボキシラーゼ欠損症，HMG CoA リアーゼ欠損症を考慮して精査，治療を進める．一般検査で異常が認められない場合，哺乳が確立して哺乳間隔を表 1 のように108指導し，十分な体重増加があれば，経過観察として診断を確定する．飲みが悪い，嘔吐がある，
発熱したなどの場合は速やかに受診することとする．

３．診断確定後の治療（未発症の場合）（1）空腹時間への対応．
（2）本疾患のほとんどは生後 5〜6 か月から 2 歳頃に感染症や飢餓に伴って重篤なケトアシドー
シスで発症する．新生児マススクリーニングで陽性の場合，確定診断のための検査を行うとともに，一般的注意として空腹を避けることが必要である．
空腹時間は脂肪酸代謝異常症の原則に従う（表 1） B ．感染症，特に胃腸炎は発作を誘発するので，早期の受診とグルコース輸液を行う B ．
脂肪酸酸化異常症における食事間隔の目安 B
日中β ケ–トチオラーゼ欠損症

表1

睡眠時

新生児期

3 時間

6 か月まで

4 時間

4 時間

1 歳まで

4 時間

6 時間

4 歳未満

4 時間

8～10 時間

4 歳以上 7 歳未満

4 時間

10 時間

安定期の目安であり，臨床経過や患者の状況により変更が必要な場合もある．

13① 自然タンパクの制限
イソロイシンの負荷を軽減するために，軽度のタンパク制限（1.5〜2.0 g/kg/day）を行う B ．
本疾患のタンパク制限は厳しくする必要はない．母乳栄養児では多くの場合普通に飲んで問題はない．人工乳栄養の場合はタンパク負荷軽減のため，タンパク除去粉乳（雪印 S 23）の併用を考慮する C ．本疾患は生後 6 か月以降の感染に伴う初回発作までは通常無症状であり，乳児期初期のタンパク制限の必要性についてのエビデンスはない．

② sickday の対応
日常管理として，尿ケトン体測定用試験紙で健常時の尿ケトン体排泄量を確認しておき，嘔吐時，食欲低下時，発熱時等の場合は，自宅で尿ケトン体測定用試験紙を用いて尿ケトン体量をチェックし，1＋ならミルク，グルコース液，ジュースなどを飲ませ，飲めなければ来院，2＋以上であれば来院するなどの指標をもつことが推奨される C ．

急性発作で発症した場合の診療
本疾患は新生児マススクリーニングですべて嘔吐，多呼吸，意識障害を伴う重篤な代謝性アの症例を発見することはできないので，新生児シドーシスをきたした症例においては本疾患のマススクリーニングで問題なかったからといっ可能性を考慮に入れる．

て本疾患を否定できない．飢餓，感染症に伴い

13

β⊖ケトチオラーゼ欠損症

109

（1）10% 濃度以上のグルコースを含む電解質輸1．確定診断液でグルコース投与速度（GIR）8〜10 mg/

診断前に発症した場合，ただちに発作時の検

kg/min のグルコースを必要とすることが体を用いて血中アシルカルニチン分析や尿中有多い．

機酸分析による化学診断を行う．

そのため，中心静脈を確保することが望ましい．
（2）高血糖を認めた場合：グルコース投与量を2．急性期の検査減らすのではなく，インスリン併用（0.05

ほかの有機酸代謝異常症と同様に緊急時には単位/kg/hr から開始）を考慮する．インス

下記の項目について検査を行う．

リンの併用で低血糖となる場合は，グル（1）血液検査：血糖，血液ガス，電解質，Ca，コース投与量を増やして対応する．

IP，アンモニア，AST，ALT，LDH，BUN，
Cre，CK，UA，末梢血，アミノ酸，乳酸，
ピルビン酸，遊離脂肪酸，総ケトン体．

② 代謝性アシドーシスの補正
ケトン体産生が抑制されればアシドーシスは改善に向かう．

（2）尿検査：ケトン体，pH．

補正における最小限のガイドラインとしては（3）画像検査：頭部 CT・MRI．

以下のようである．循環不全や呼吸不全を改善

確定診断に向けた検査のために，血清保存（冷凍），尿保存（冷凍）を行う．

させても pH＜7.2 であれば，炭酸水素ナトリウ
ム（以下メイロン®）を投与する．

アニオンギャップ陽性［Na＋］［Cl ＋HCO3 ］

メイロン®；BE×0.1 mL/kg（＝half correct）で＞14 では何らかの有機酸蓄積が疑われ，乳酸が10 分以上かけて静注

血液ガス検査で高くない，かつ尿ケトン強陽性

目標値は pH＞7.2，pCO2＞20 mmHg，HCO3−＞であればケトン体の蓄積が疑われる．本疾患で10 mEq/L とし，改善を認めたら速やかに中止すはアンモニア 400μg/dL 以上の著しい高アンモる．

ニア血症はまれであり，著しい高アンモニア血③ 血液浄化療法 C症があればほかの疾患を考慮する．

診断が確定していれば，必要とすることはほ
とんどない．しかし診断が確定していない初回

3．急性期の治療方針：「1 代謝救急診療ガイドライン」（p.2）も参照
代謝クライシスとして下記の治療を開始する．

①グルコース投与による十分なカロリー補
給 B
ケトン体産生，脂肪酸β 酸化系を完全に抑制することが必要であり，それに見合うだけの発作においては，代謝性アシドーシスや高アン
モニア血症の改善のために血液浄化療法が行われる場合がある．持続透析の準備などで，グルコース投与というケトン産生抑制の治療が遅れてしまわないように注意が必要である．

④ 人工呼吸管理等 B
急性期管理に人工呼吸器管理を必要とすることがある．

グルコースを輸液する必要がある．

慢性期の管理10 歳を超えると，重篤な発作をきたしにくくなる．それまでいかに飢餓を防ぎ，感染症など

110の誘因時に，重篤なケトアシドーシス発作をきたさないようにするかが目標となる．

1．空腹の回避

3．L–カルニチン投与

空腹を避ける．夕食をとらないで朝まで寝さ

カルニチンの二次欠乏を予防するため L カ

せてしまうことは，空腹時間から考えて危険でルニチン 30〜100 mg/kg/day の投与を行う．

あり，起こしてジュースなどを飲ませておくことが必要である．食事間隔については表1を参照．

4．尿ケトン体のチェック
日常管理として自宅で尿ケトン体測定用試験

2．食事指導紙を用いて尿ケトン体量をチェックし，1＋な

イソロイシンの過負荷を避けるために，軽度らグルコース液を飲む，2＋以上であれば来院のタンパク制限（1.5〜2.0 g/kg/day）を行う．

するなどの指標をもつことが推奨される．迷っ高脂肪食もケトン体産生を促進するので勧めらたら病院に来るように指導しておく．

れない．
β ケ–トチオラーゼ欠損症

フォローアップ指針
安定していても 10 歳までは 1 年に数回程度の（4）尿中有機酸分析：必要に応じて行う．

受診を行う．本疾患では自然歴が明らかでない（5）その他：上記以外の栄養学的評価に関係す部分も多いので，その後も 1 年に 1 回程度の確る骨代謝を含めた一般的項目も，病歴・食認のための受診が望ましい．

事摂取・身体発育に鑑みて適宜測定する．

1．一般的評価と栄養学的評価 B

13

2．神経学的評価 C

栄養制限により体重増加不良をきたさないよ（1）発達検査：1 回/年程度．
（2）頭部 MRI（MRS）：1 回/1〜3 年．

う注意する．
（1）身長，体重測定．

発作が重篤であった場合はその後確認のた（2）血液検査（食後 3〜4 時間で採血）

め MRI をとっておくことが望ましい．本疾検査は，状態が安定しても 3 か月に 1 回は患では，基底核病変が重篤な発作の後遺症

行う．

として生じることがあり，またまれである

血液ガス分析，血糖，ケトン体分画，アンが重篤な発作以前から基底核病変が認めら

モニア，アルブミン，血漿アミノ酸分析，れたという報告もある．

末梢血液像，一般的な血液生化学検査項目（3）血中アシルカルニチン分析：特徴的なアシ（3）脳波検査（てんかん合併時）：必要に応じて行う．

ルカルニチンの値，および二次性カルニチ（4）運動機能評価：機能障害のある場合は早期ン欠乏の有無についての評価．アミノ酸分からの理学療法，作業療法，言語療法の介析と同様の間隔で行う．

入が必要である．

成人期の課題
本疾患では 10 歳以降ケトアシドーシス発作

し偏頭痛を訴える症例が報告されている．成人の危険性は低下すると考えられている6）．しか

期の情報が希少疾患のため乏しく，長期予後に

13

β⊖ケトチオラーゼ欠損症

111

ついては不明である．

1．食事療法等
食事制限は成人期には不要と考えられる．

要と考えられる．

3．妊娠・出産
女性においては正常出産例が報告されている5）8）．悪阻の強い時期には異化状態にならな

2．運動等
本疾患では骨格筋症状はまれであり，十分な
カロリー摂取があれば通常の運動等の制限は不いように注意することが必要である．
なお，平成 27 年 10 月時点で指定難病の対象
疾患とはなっていない．

引用文献
1）深尾敏幸．ケトン体代謝異常症：特にアセトン血性嘔吐症と鑑別すべきサクシニル CoA：3 ケト酸
CoA トランスフェラーゼ欠損症を中心に．日本小児科学会雑誌 2007；111：723 739．
2）深尾敏幸．脂肪酸代謝異常症，ケトン体代謝異常症の最近の進歩．日本小児科学会雑誌 2012；116：
1801 1812.
3）Mitchell GA, Fukao T. Chapter102 Inborn errors of The
ketone body metabolism. in：Scriver CR, et al., eds. The
Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8thed. New York：McGraw Hill, 2000：2327 2356.
4）Fukao T, et al. The mitochondrial acetoacetyl CoA thiolase deficiency in Japanese patients：urinary organic acidand blood acylcarnitine profiles under stable conditions
have subtle abnormalities in T2 deficient patients withsome residual T2 activity. J Inherit Metab Dis 2003；
26：423 431.

1125）Fukao T, et al. Three Japanese patients with beta ketothiolase deficiency who share a mutation, c. 431A＞C（H144P）in ACAT1：subtle abnormality in urinaryorganic acid analysis and blood acylcarnitine analysis
using tandem mass spectrometry. JIMD reports 2012；
3：107 115.
6）Fukao T, et al. The clinical phenotype and outcome of
mitochondrial acetoacetyl CoA thiolase deficiency（beta ketothiolase or T2 deficiency）in 26 enzymatically
proved and mutation defined patients. Mol Genet Metab
2001；72：109 114.
7）Sarafoglou K, et al. Siblings with mitochondrial acetoacetyl CoA thiolase deficiency not identified by newborn screening. Pediatrics 2011；128：e246 250.
8）Sewell AC, et al. Mitochondrial acetoacetyl CoA thiolase（beta ketothiolase）deficiency and pregnancy. J
Inherit Metab Dis 1998；21：441 442.

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2015

14 グルタル酸血症 I 型
疾患概要
グルタル酸血症 I 型（glutaric acidemia type 1；GA1）はリジン，ヒドロキシリジン，トリプト
ファンの中間代謝過程で働くグルタリル⊖CoA 脱水素酵素（GCDH）の障害によって生じる，常．中間代謝産物であるグルタル酸（GA），3⊖ヒドロキシグ
染色体劣性遺伝の疾患である（図 1）
ルタル酸（3⊖OH⊖GA）などの蓄積が中枢神経，特に線条体の尾状核や被殻の障害をきたす．
典型例では乳児期以降に感染や予防接種などを契機に急激な筋緊張低下や意識障害などをきたし，その後軽快と増悪を繰り返して進行する．その他，出生時より頭囲拡大をきたす症例や発達遅滞に気づかれる症例もある．

リジン・ヒドロキシリジン

アミノアジピン酸セミアルデヒド

2−アミノアジピン酸

トリプトファン

2−ケトアジピン酸

グルタリル−CoA
GCDH

グルタリルカルニチン（C5−DC）
グルタル酸
3−ヒドロキシグルタル酸

クロトニル−CoA
図1

グルタル酸血症 I 型の代謝経路

GCDH；グルタリル⊖CoA 脱水素酵素，×；代謝障害部位，；酵素，青字；異常代謝産物，；有機酸分析の所見，；アシルカルニチン分析の所見

疫学
頻度は約 10 万人に 1 人とされ1），わが国では約 21 万出生に 1 人と推定されている2）．そのほ
かにアメリカ・ペンシルバニア州の Amish や，カナダのネイティブアメリカンなど，患者が 300

14グルタル酸血症 I 型

113

出生 1 人以上と非常に頻度の高い地域が知られている3）4）．本疾患は尿中有機酸分析や血中アシルカルニチン分析で特徴的な所見があり，早期診断による発症予防，健常な発達が見込まれるため，新生児マススクリーニングの一次対象疾患となっている．

診断の基準
随意運動（錐体外路症状）が緩徐に出現，進

ｓ1．臨床病型

行する．

① 発症前型
新生児マススクリーニングや，家族内に発症者がいる場合の家族検索などで発見される無症状例を指す．適切に治療されなければ，
5）〜7）

経過中に約 90% が神経障害をきたす．

② 急性発症型

3．参考となる検査所見① 一般血液検査
通常は特に異常を認めない．急性期には代謝性アシドーシスや高アンモニア血症，低血生後 3〜36 か月（特に 6〜18 か月）の間に，胃腸炎や発熱を伴う感染，予防接種などを契
5）〜8）

機に急性脳症様発作で発症する．

③ 慢性進行型
退行や錐体外路症状が徐々に進行するもの
で，発症例の 10〜20% を占める7）9）10）．

糖，肝逸脱酵素の上昇を認める場合もある．
補記）下記の定義（1）代謝性アシドーシス：
・新生児期：HCO3−＜17 mmol/L，乳児期以降：HCO3−＜22 mmol/L．
・pH＜7.3 かつ AG＞15．
注）AG＝
［Na＋］
−
［Cl−＋HCO3−］（正常

2．主要症状および臨床所見① 頭囲拡大出生後より頭囲拡大を認める，あるいは乳重度の代謝性アシドーシスで AG＞20 の場
合，有機酸代謝異常症を強く疑う．
（2）高アンモニア血症

児期以降に頭囲拡大を示してくる．

・新生児期：NH3＞200μg/dL（120μmol/L）．

② 中枢神経障害

・乳児期以降：NH3＞100μg/dL（60μmol/L）．

急性発症型の場合，典型的には，発熱後
1〜3 日後より嘔吐が出現し，急激な筋緊張低（3）低血糖：基準値＜45 mg/dL．

② 中枢神経系の画像検査

下がみられ，頚定の消失や，けいれん，硬直，Sylvius 裂や側脳室の拡大を伴う前頭葉とジストニアなどの錐体外路症状が認められ

側頭葉の脳萎縮様変化を示すのが特徴である

る．その後，いったんはゆるやかな改善を認（図 2）．これは子宮内の脳発達障害を反映しめるが，感染時などに同様の発作を反復しなており，萎縮というよりむしろ低形成といえがら症状は進行し，不可逆的な変化を示すこる8）．この画像所見は発症前型でも認められとが多い．

る．遺伝子変異と臨床症状との相関について

慢性進行型では退行や運動発達遅延，筋緊張低下，ジストニア・ジスキネジアなどの不114

範囲 10〜14）．

はいまだに明らかではない．
また急性期には基底核，特に線条体（被殻，

a
図2

b

MRI 画像所見（T2 強調）尾状核）の障害を反映し，萎縮性変化と MRI② 尿中有機酸分析＊
平成 27 年現在，これら検査ができる保険医

DW で高信号）を示す．時間が経過すると同療機関に依頼した場合に限り．患者 1 人につ部位の神経脱落により，T2 強調で永続的な高き月 1 回のみ算定することができる．

信号を示す．

グルタル酸血症Ⅰ型での異常信号（T1 強調で低信号，T2 強調や通常 3 ヒドロキシグルタル酸，グルタル酸

その他，白質障害や，硬膜下出血や硬膜下およびグルタコン酸の有意な上昇がみられ，水腫，網膜出血を伴う場合があり，虐待と診

化学診断が可能である．特に 3 ヒドロキシグ

断されることもある11）ので注意を要する．

ルタル酸の排泄増加は本疾患に特徴的であ14

る．グルタル酸の尿中への排泄量によって，4．診断の根拠となる特殊検査① 血中アシルカルニチン分析＊（タンデムマス法）
平成 27 年現在，これら検査ができる保険医
療機関に依頼した場合に限り，患者 1 人につき月 1 回のみ算定することができる．
グルタリルカルニチン（C5 DC）の上昇が特徴的である．また C0（遊離カルニチン）の低下もしばしば認められる．

（1）高排泄型（グルタル酸≧100 mmol/molCre）と（2）低排泄型（グルタル酸＜100 mmol/
mol Cre）に分類されるが，これら 2 つの間に臨床的な違いは認められない12）．

③ 酵素活性測定＊＊
末梢血リンパ球や培養皮膚線維芽細胞などを用いた GCDH 酵素活性測定による診断が可能である．

④ 遺伝子解析＊
原因遺伝子である GCDH の解析が可能で，補記）血中アシルカルニチン分析によるスク

98〜99% の感度がある13）．R227P や V400M とリーニングのカットオフ値（基準値）は，

いった mild mutation を少なくとも 1 つのアレ

C5 DC＞0.25μmol/L とされるが，この基ルにもつ場合には，低排泄型を示すという報

準値は各スクリーニング施設で若干異なる

告がある14）．

ことに注意する．

日本人症例では S305L が 12%，S139L，
R355H，R383C が 9% のアレルに認められ，

14

グルタル酸血症 I 型

115

欧米の報告とはまったく異なる変異を示す15）．
なお，平成 27 年 10 月現在，保険点数以内

6．診断基準で遺伝子検査を提供する検査施設はないのが① 疑診

実情である．現在，国立研究開発法人日本医1）急性発症型・慢性進行型療研究開発機構難治性疾患委託事業「新生児「2．主要症状および臨床所見」の項目のうタンデムマススクリーニング対象疾患の診療

ち少なくとも 1 つ以上があり，「4．診断の根ガイドライン改訂，診療の質を高めるための拠となる特殊検査」のうち血中アシルカルニ研究（深尾班）」として，マススクリーニング

チン分析が陽性の場合．

対象先天代謝異常症については，遺伝子パネ2）発症前型（新生児マススクリーニング症

ルを用いて遺伝子変異を同定してフォローす例を含む）

るという事業を行っている．実施状況につい「4．診断の根拠となる特殊検査」のうち，てホームページで確認していただきたい

血中アシルカルニチン分析が陽性の場合．

（http://www.jsiem.com/）．

② 確定診断①に加えて，尿中有機酸分析にて特に 3 ヒ
ドロキシグルタル酸とグルタル酸の排泄増加

5．鑑別診断を認めた例を確定診断とする．低排泄型の場

血中アシルカルニチン分析における C5 DCの上昇や，尿中有機酸分析におけるグルタル

合には，酵素活性や遺伝子解析での確定診断が必要となることもある．

酸と 3 ヒドロキシグルタル酸の排泄パターンは本疾患に特徴的であり，鑑別は容易である．

新生児マススクリーニングで疑われた場合
１．確定診断新生児マススクリーニングで C5 DC の上昇で陽性となった場合には，一般検査（末梢血，一般生化学検査）に加え，血糖，血液ガス，アンモニア，乳酸，血中ケトン体分画を測定し，尿中有機酸分析も行う．必要に応じて酵素活性測定，遺伝子解析によって確定診断を行う．

２．診断確定までの対応
初診時の血液検査項目で代謝障害の影響を示す異常所見があれば，入院管理として確定検査を進めていく．本疾患は通常，生後 3 か月以降に感染や予防接種を契機に発症するため，確定診断がつくまでの期間は胃腸炎など感染症の罹患や食欲低下に注意し，速やかに医療機関を受診するよう指導する B ．

116

３．診断確定後の治療（未発症の場合）治療の最終目的は正常な発育・発達を獲得することであり，急性脳症様発作と線条体変性の予防が重要である．そのためには食事療法とカルニチン投与に加えて，sick day の対応を家族が知ることも重要である．また線条体の障害は 6 歳までに生じるため，それまでの治療は厳格にすることも必要である16）．

① 薬物療法（1）L カルニチン内服＊（100〜150 mg/kg/day 分 3）
（エルカルチン FF® 内用液 10%，またはエルカルチン FF® 錠） B
体内に蓄積した異常代謝産物の排泄を促進する．遊離カルニチン濃度を 60〜100μmol/Lと高めに維持するように調整する．
（2）リボフラビン内服＊（10 mg/kg/day 分 3） D
GCDH の補酵素であり，生化学的なパラメータが改善したという症例報告もあるが，神経学的な予後を改善するというエビデンスはない6）．

② 食事療法 B
グルタル酸血症Ⅰ型（1）自然タンパク制限：1.0〜1.5 g/kg/day．
（2）十分なカロリー摂取：100〜120 kcal/kg/day．
前駆アミノ酸の負荷を軽減し，カロリーを補うために，母乳や一般粉乳にリジン・トリプト
ファン除去粉乳（雪印 S 30）を併用する．母乳中のリジンは 86 mg/100 mL として計算する7）．
低リジン食は神経毒性のあるグルタル酸や 3 ヒドロキシグルタル酸を減らすために重要である．しかしリジンやトリプトファンを含む必須アミノ酸の欠乏は易刺激性や睡眠リズムの障害といった神経学的異常を引き起こすリスクがある．このため血中リジン濃度の目安を正常下限（60〜90μmol/L）で維持する．

14

近年，海外ではリジン除去・アルギニン強化ミルクが，リジン除去ミルクに比べてジストニ
アなどの症状の発現頻度が低いなどの有効性を示す報告がある17）．これはアルギニンがリジンと競合し，リジンの脳内取り込みを減らすためとされており，リジン/アルギニン比はおよそ
0.7 程度である．通常のリジン除去ミルクを使用した食事制限ではリジン/アルギニン比は約 2であり，アルギ U®の内服追加により予後を改善できる可能性がある．

③ sickday の対処法
発熱や経口摂取不良時には異化亢進による脳症様症状発症の危険性があるため，早めに専門医を受診させ，必要によりグルコース輸液を実施することで異化亢進を抑制し，急性発症を防ぐ B．

急性発作で発症した場合の診療
1．確定診断中有機酸分析を中心に鑑別診断を進めながら，
以下のような治療を行う．

新生児マススクリーニング診断前，もしくは未診断例では，血中アシルカルニチン分析や尿14

グルタル酸血症 I 型

117

：糖濃度はdL，新生児期以降＞180 mg/dL）

2．急性期の検査減らさず，インスリン併用（0.05 単位/kg/

ほかの有機酸代謝異常症と同様に緊急時にはhr から開始）を考慮する．インスリンの併

下記の項目について検査を行う．ただし本疾患

用で低血糖となる場合は，グルコース投与

では，血液検査は特に異常を認めないこともあ

量を増やして対応する．
（3）静注用脂肪乳剤が使用可能なら，必要により，画像検査が特徴的である．
（1）血液検査（末梢血，一般生化学検査）．
（2）血糖，血液ガス，アンモニア，乳酸・ピルビン酸，遊離脂肪酸，総ケトン体・血中ケ
トン体分画．

り 2〜3 g/kg/day で開始してよい．

② 代謝性アシドーシスの補正 B
代謝性アシドーシスが高度の場合は炭酸水素ナトリウム投与による補正も行う．尿のアルカ（3）尿検査：ケトン体，pH．

リ化は有機酸の排泄を容易にする．

（4）画像検査：頭部 CT・MRI．

補正における最小限のガイドラインとしては
以下の通りである．循環不全や呼吸不全を安定

3．急性期の治療方針：「1 代謝救急診療ガイドライン」（p.2）も参照
ほかの有機酸代謝異常症と同様に代謝クライ
シスとして下記の治療を開始する

させたうえでなお pH＜7.2 であれば，炭酸水素ナトリウム（メイロン®；833 mEq/L）BE×0.1
mL/kg（＝half correct）を 10 分以上かけて静注する．その後，持続的に炭酸水素ナトリウムを投与する．目標値は pH＞7.2，pCO2＞20 mmHg，

．

7）
16）

① 異化亢進の抑制 B

HCO3−＞10 mEq/L とし，改善を認めたら速やグルタル酸や 3 ヒドロキシグルタル酸の産生を減らすために，一時的にすべてのタンパク

かに減量・中止する．

③ L—カルニチン投与＊ B

摂取を中止すること，体タンパク異化によるア有機酸の排泄促進に静注用 L カルニチン（エミノ酸動員の亢進を抑制するための十分なカロ

ルカルチン FF® 静注 1000 mg＊）50〜100 mg/

リー補給を行うことが必要である．

kg/回×3 回/day を投与する．

（1）中心静脈を確保のうえ，10% 濃度以上のグ静注製剤が常備されていない場合，入手までルコースを含む電解質輸液：80 kcal/kg/

内服用 L カルニチン（エルカルチン FF® 内用液

day 以上（あるいは GIR 6〜8 mg/kg/min）

10% ＊またはエルカルチン FF® 錠 100 mg＊）の投与を確保し，十分な尿量が得られる輸100〜150 mg/kg/day を投与する．

液を行う．

④ 発熱時の対策 B

補記）グルコースの投与はミトコンドリア機能

38.5℃以上の場合には，積極的にイブプロ低下状態への負荷となって高乳酸血症を悪化

フェンやアセトアミノフェンを 6〜8 時間ごとさせることもあり，注意が必要である．

に使用し，体温の上昇を抑える7）．

（2）高血糖を認めた場合（新生児期＞280 mg/

慢性期の管理1．食事療法● 自然タンパクの制限 B
急性期所見が改善すれば，絶食開始からできるだけ 24〜48 時間以内に必須アミノ酸製剤投118

与を 0.5 g/kg/day から開始する．ネオアミユー®，
キドミン® などのアミノ酸製剤は必須アミノ酸以外も含有しているが，0.5 g/kg/day 程度であれば，問題となることはない．
経口・経管摂取が可能であればリジン・トリ

プトファン除去粉乳（雪印 S 30）と母乳・ミルまたはエルカルチン FF® 錠＊）

クを併用し，自然タンパク摂取量を 0.5 g/kg/

血中遊離カルニチン濃度を 60〜100μmol/

day から開始し，1.0〜1.5 g/kg/day まで増量す

L を維持するようにする．

る．またアルギ U を併用してリジン/アルギニ®

（2）リボフラビン内服 10 mg/kg/day 分 3＊ D

ン比を 0.7 程度に保つことも予後の改善につな

CGDH の補酵素であり，生化学的なパラがる可能性がある17）．カロリーやタンパクの不メータが改善したという報告もあるが，神足分はタンパク除去粉乳（雪印 S 23）
・麦芽糖・

経学的な予後を改善するというエビデンス

中鎖脂肪酸トリグリセリド（MCT）などでも補う．

はない6）．

なお 6 歳以降にも食事療法が効果的であるか（3）神経症状に対する薬物 C

はまだ体系的に評価されていない．しかし 6 歳

筋緊張や錐体外路症状などの神経障害に対以降も錐体外路の画像変化が進むとされておして，GABA アナログ（バクロフェン）やり，その変化についてはまだ不明な点も多いた

ベンゾジアゼピン系薬物を第一選択とし，め，現時点では少し緩めたかたちでも食事制限

これらで効果がなければ，抗コリン作用をは継続したほうがよいと考えられている ．

もつトリヘキシフェニジル塩酸塩の使用を7）検討する．バルプロ酸や vigabatrin はほとんど効果がなく，逆に避ける 7）．

2．薬物療法（1）L カルニチン内服 100〜150 mg/kg/day

グルタル酸血症Ⅰ型

なお，ボツリヌス毒素の使用は関節拘縮に有用とされる18）．

分 3＊ B （エルカルチン FF® 内用液 10% ＊フォローアップ指針
フォローアップの目的は治療の効果判定と，合併症や副作用の検討であり，発症予防効果をリジンの血中濃度 60〜90μmol/L と正常下限に維持する．

含む．小児では精神運動発達と成長の評価も必・血液ガス分析，血糖，ケトン体，アンモ

要だが，現時点で本疾患の予後を規定するマー

ニア，末梢血液像，一般的な血液生化学

カーはない．

検査項目：当初は月 1 回以上，状態が安14定した場合には最低 3 か月に 1 回は確認

1．一般的評価と栄養学的評価 Bする．
・血中アシルカルニチン分析：C5 DC の（1）身長，体重測定．

値と二次性カルニチン欠乏の有無につい（2）血液検査（食後 3〜4 時間で採血）ての評価．アミノ酸分析と同様の間隔で・採血間隔は 2 歳までは 1〜2 か月ごとに，行う．

2〜6 歳までは 3 か月ごとに，6 歳以上は

（3）尿中有機酸分析：必要に応じて行う．

6〜12 か月ごとに評価を行う．

（4）その他：上記以外の骨代謝を含めた栄養学

・アルブミン，血漿アミノ酸分析（食後 3〜的評価に関係する一般的項目も，病歴・食4 時間で採血），プレアルブミン：低タン

事摂取・身体発育に鑑みて適宜測定する．

パク食（タンパク制限）が適切であるかの評価．アルブミンが低い場合はタンパ
ク制限過剰，アンモニアが高値の場合はタンパク摂取過剰を考える．

2．神経学的評価 B（1）発達検査：1 回/年程度．

14

グルタル酸血症 I 型

119

（2）頭部 MRI： 1 回/1〜3 年程度：ただし，画（4）運動機能評価：機能障害のある場合は早期像で異常を認めても，それが予後に直接関からの理学療法，作業療法，言語療法の介係しているかは不明である．

入が必要である．

（3）脳波検査（てんかん合併時）：年 1 回程度．

成人期の課題1．食事療法を含めた治療の継続

4．妊娠・出産

6 歳以降の食事療法の有効性については体系

有機酸代謝異常症の成人女性患者の妊娠・出的に評価されておらず，成人期でも同様であ産に関する報告例が出てきているが，個別の疾る．しかし錐体外路の画像変化は進むとされて患については少数例にとどまっているのが現状

おり，少し緩めたかたちでも食事制限は継続しであり，慎重な対応が必要である．

たほうがよいと考えられる ．
7）

2．飲酒

5．医療費の問題
特殊ミルクをはじめとする低タンパク食品の基本的にアルコール摂取による悪心など，体購入や多量のカルニチン製剤服用，定期的な検調を崩す誘因となりやすく，有機酸代謝異常症

査，体調不良時の支持療法など，成人期にも少では急性増悪の危険性を伴うため，避ける．

なからぬ支出を強いられる可能性が高い．このため小児期に引き続いて十分な医療が不安なく

3．運動
過度の運動は体調悪化の誘因となりやすく，受けられるよう，費用の公的補助が強く望まれた．
以上の要望を受けて，平成 27 年 7 月より新たに指定難病の対象疾患となった．

無理のない範囲にとどめる必要がある．

引用文献
1）Lindner M, et al. Neonatal screening for glutaryl CoA
dehydrogenase deficiency. J Inherit Metab Dis 2004；
27：851 859.
2）重松陽介，畑 郁恵．タンデムマスによる新生児マ
ス・スクリーニング．小児内科 2010；42：12001204．
3）Morton DH, et al. Glutaric aciduria type I：a common
cause of episodic encephalopathy and spastic paralysis in
the Amish of Lancaster County, Pennsylvania. Am J Med
Genet 1991；41：89 95.
4）Greenberg CR, et al. A G to T transversion at the＋5
position of intron 1 in the glutaryl CoA dehydrogenase
gene is associated with the Island Lake variant of glutaricacidemia type I. Hum Mol Genet 1995；4：493 495.
5）Hoffmann GF, et al. Glutaryl CoA dehydrogenase defi-

120

ciency：a distinct encephalopathy. Pediatrics 1991；88：1194 1203.
6）Kölker S, et al. Natural history, outcome, and treatment
efficacy in children and adults with glutaryl CoA dehydrogenase deficiency. Pediatr Res 2006；59：840 847.
7）Kölker S, et al. Diagnosis and management of glutaric
aciduria type I revised recommendations. J Inherit
Metab Dis 2011；34：677 694.
8）Hedlund GL, Longo N, Pasquali M. Glutaric acidemia
type 1. Am J Med Genet C Semin Med Genet 2006；
142C：86 94.
9）Hoffmann GF, et al. Clinical course, early diagnosis,
treatment, and prevention of disease in glutaryl CoA
dehydrogenase deficiency. Neuropediatrics 1996；27：
115 123.

10）Külkens S, et al. Late onset neurologic disease in glutaryl CoA dehydrogenase deficiency. Neurology 2005；
64：2142 2144.

15）Mushimoto Y, et al. Clinical and molecular investigationof 19 Japanese cases of glutaric acidemia type 1. Mol
Genet Metab 2011；102：343 348.

11）Kafil Hussain NA, et al. Ocular findings in glutaric aciduria type 1. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 2000；37：
289 293.

16）特殊ミルク共同安全開発委員会（編）．タンデムマ
ス導入にともなう新しい対象疾患の治療指針．特殊ミルク情報 2006；42（別）：16．

12）Christensen E, et al. Correlation of genotype and phenotype in glutaryl CoA dehydrogenase deficiency. J Inherit
Metab Dis 2004；27：861 868.

17）Kölker S, et al. Complementary dietary treatment using
lysine free, arginine fortified amino acid supplements inglutaric aciduria type I A decade of experience. Mol
Genet Metab 2012；107：72 80.

13）Zschocke J, et al. Mutation analysis in glutaric aciduria
type I. J Med Genet 2000；37：177 181.
14）Pineda M, et al. Glutaric aciduria type I with high residual
glutaryl CoA dehydrogenase activity. Dev Med Child
Neurol 1998；40：840 842.

18）Burlina AP, et al. Management of movement disorders inglutaryl CoA dehydrogenase deficiency：anticholinergic
drugs and botulinum toxin a s additional therapeutic
options. J Inherit Metab Dis 2004；27：911 915.

グルタル酸血症Ⅰ型

1414グルタル酸血症 I 型

121

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 201515 グルタル酸血症 II 型
疾患概要
グルタル酸血症 II 型（glutaric acidemia type 2；GA2）はミトコンドリア内の電子伝達フラビン
タンパク（ETF）および ETF 脱水素酵素（ETFDH）の先天的欠損により生じる疾患である1）．グ
ルタル酸尿症 II 型（glutaric aciduria type 2）ともよばれる．ETF および ETFDH はミトコンドリア内においてβ酸化経路を含む複数の脱水素酵素反応によって生じる電子を電子伝達系に供給す．このため，マルチプルアシル⊖CoA 脱水素酵素欠損症（MADD）などと記載されるこる（図 1）ともある．常染色体劣性遺伝を呈する．

長鎖脂肪酸（LCFA）

カルニチン
OCTN−2
AS

LCFA
（C16）

アシル−CoA

CoA

カルニチン

CPT−1
アシルカルニチン

TFP

CACT

CPT−2

VLCAD

SCAD/MCAD
クロトナーゼCoA

ETF

アシル−CoA

ミトコンドリア外膜
ミトコンドリア内膜

アシルカルニチン
カルニチン

アセチル−CoA（C2）

ETF

M/SCHADTCA回路

MCKAT/SCKAT
ETFDH
I

図1

II

III

IV

V

β酸化経路の概略図

OCTN⊖2；カルニチントランスポーター，CPT⊖1；カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ I，CPT⊖2；カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ II，CACT；カルニチンアシルカルニチントランスロカーゼ，TFP；
ミトコンドリア三頭酵素，VLCAD；極長鎖アシル⊖CoA 脱水素酵素，MCAD；中鎖アシル⊖CoA 脱水素酵素，
ETF；電子伝達フラビンタンパク，ETFDH；電子伝達フラビンタンパク脱水素酵素，SCAD；短鎖アシル⊖CoA
脱水素酵素，SCHAD；短鎖 3⊖ヒドロキシアシル⊖CoA 脱水素酵素，MCKAT；中鎖 3⊖ケトアシル⊖CoA チオラー
；酵素
ゼ，SCKAT；短鎖 3⊖ケトアシル⊖CoA チオラーゼ，AS；アシル⊖CoA 合成酵素，122

臨床像は幅広い2）．新生児期に種々の奇形や多囊胞性囊胞腎を合併し，極めて重篤な代謝性アシドーシス等で発症し早期に死亡する例から，乳幼児期に代謝性アシドーシスや低血糖，筋力低下として発症する症例，成人期に発症し筋痛，筋力低下を契機に診断される症例もある．新生児マススクリーニングでは，軽症例の検出が困難な場合があり，重症例は治療に反応しない症例が多いことから，二次対象疾患に分類されている．

疫学
わが国における 196 万人を対象とした新生児マススクリーニングのパイロット研究の結果によると約 31 万人に 1 人の発見頻度であった．

診断の基準
症状として発症する．小児期には低血糖，筋1．臨床病型

力低下などの症状は原則として認めない．近① 発症前型

グルタル酸血症 型

年は壮年期以降の発症例も報告されている5）．

新生児マススクリーニングや，家系内検索で発見される無症状の症例が含まれる．以下のどの病型かに分類されるまでの暫定的な分類とする．

2．主要症状および臨床所見
本疾患は新生児マススクリーニングで全例② 新生児期発症型

IIを発見することは困難と考えられている．タ

出生後早期からの重篤な心筋症，心不全，

ンデムマス検査が新生児期に行われていて

非ケトン性低血糖を有する症例が多い．出生も，乳幼児期以降の急性発症を契機として診時から Potter 様顔貌や多囊胞性囊胞腎などの断される症例はあると考えられる．その場合奇形を伴う場合，これらの異常は伴わない場の発症形態は 2 つに大別できる．すなわち（1）合がある．いずれも極めて予後不良であり，おもに乳幼児期に低血糖や Reye 様症候群と治療に反応せず出生後早期に死亡する ．

して発症する場合，（2）おもに学童期以降に③ 乳幼児期～学童期発症型

横紋筋融解症やミオパチーなどの骨格筋症状

3）

発熱や下痢などの異化亢進を契機に，非ケとして発症する場合，である．前者はほかのトン性低血糖を伴う急性脳症や代謝性アシ脂肪酸代謝異常症と同様，感染や飢餓が契機

ドーシス，高アンモニア血症，Reye 様症候群となることが多い．後者は飢餓に加えて運動などの形態をとり間欠的発作をきたす．乳幼などの骨格筋への負荷が誘因となる場合も少児期発症例では乳幼児突然死として発症するなくない．

こともある．一部の症例はリボフラビン大量① 意識障害，けいれん療法が奏功する ．
4）④ 成人発症型
青年期以降に筋力低下や筋痛などを主要な15

低血糖によって起こる．急激な発症形態から急性脳症，肝機能障害を伴う場合は Reye様症候群と臨床診断される場合も多い．

15

グルタル酸血症 II 型

123

② 心筋症状
とりわけ新生児期発症例でみられる心筋症⑤ 筋生検
診断に筋生検は必須ではないが，筋生検のは治療に難渋する．

所見では赤筋を中心に所見がみられ，赤色ぼ③ 不整脈

ろ線維や Oil red O 染色での強反応は脂肪酸心筋症に伴うことが多い．

代謝異常症を強く疑う所見になる．

④ 肝腫大
病勢の増悪時には著しい腫大を認めることもあるが，間欠期には明らかでないことも多い．

⑤ 骨格筋症状
ミオパチー，筋痛，易疲労性を呈すること

4．診断の根拠となる特殊検査① 血中アシルカルニチン分析＊（タンデムマス法）

が多い．本疾患では横紋筋融解症をきたすこ

平成 27 年現在，これら検査ができる保険医とがある．幼少時には肝型の臨床像であって療機関に依頼した場合に限り，患者 1 人につも，年長になるに従い，骨格筋症状が中心と

き月 1 回のみ算定することができる．

なる症例がある．

新生児マススクリーニングでは C10 の上昇⑥ 消化器症状によってスクリーニングされるが，実際には乳幼児期において，低血糖時に嘔吐が主訴

短鎖〜長鎖アシルカルニチンが広範に上昇すになることがある．

るプロファイルが特徴である．再検査，精密⑦ 発達遅滞検査時はこれらの所見にも十分に留意してア診断に至らなかった急性発作からの回復後

シルカルニチン全体のプロファイルを俯瞰す

や，繰り返す低血糖発作によると考えられる．

る必要がある．重症例はマススクリーニング
以前に発症する．この場合，一見長鎖脂肪酸

3．参考となる検査所見① 低～非ケトン性低血糖

代謝異常症のようなアシルカルニチンプロ
ファイルとなることがある．
血中アシルカルニチン分析のみでは生化学

低血糖の際に血中および尿中ケトン体が低診断は困難であるので，軽度であっても異常値となる．血中ケトン体分画と同時に血中遊が続く場合は，漫然と再検を繰り返すのでは離脂肪酸を測定し，遊離脂肪酸/総ケトン体

なく，確定診断のための検査が推奨される．

モル比＞2.5，遊離脂肪酸/3 ヒドロキシ酪酸② 尿中有機酸分析＊

モル比＞3.0 であれば本症を含む脂肪酸β酸

平成 27 年現在，これら検査ができる保険医

化異常が疑われる．

療機関に依頼した場合に限り，患者 1 人につ② 肝逸脱酵素上昇

き月 1 回のみ算定することができる．

肝逸脱酵素の上昇を認め，急性期には脂肪複数の脱水素酵素反応が障害されることに肝を合併していることが多い．画像診断も参よって非ケトン性ジカルボン酸尿，エチルマ考になる．

ロン酸尿，ヘキサノイルグリシン，スベリル③ 高 CK 血症

グリシン，イソバレリルグリシン，メチルブ

非発作時に軽度高値でも，急性期には著明

チリルグリシン，グルタル酸，2 ヒドロキシ高値となることもある．

グルタル酸などの排泄増加がみられる．

④ 高アンモニア血症③ 遺伝子解析＊＊急性発作時に高値となる．

GA2 の原因となる遺伝子に ETFA，ETFB お
よび ETFDH があり，それぞれは ETFα，ETF

124

βおよび ETFDH に対応する．本疾患では遺症例では長鎖脂肪酸代謝異常症の重症例

伝子型と表現型の明らかな対応はないが，と非常に類似したアシルカルニチンプロ

ETFDH の変異症例には乳幼児期以降に発症ファイルを呈することもある．

する例が多い傾向はある ．
6）④ 酵素学的診断＊＊（4）ミトコンドリア異常症
本症の多彩な症状を含めてミトコンドリ

イムノブロッティング：培養皮膚線維芽細胞

ア異常症との鑑別が必要になる．

を用いて，ETFαおよび ETFβ，ETFDH のタン（5）常染色体劣性多囊胞性腎症（腎奇形を伴パク発現を評価することで確定診断ができる．

う新生児例）⑤ 脂 肪酸代謝能検査（in vitro プローブ
アッセイによる）（6）原因不明の心筋症

タンデムマスを用いて，培養皮膚線維芽細胞の培養液中のアシルカルニチン分析を行う方法である．間接的に酵素活性を反映した結原因不明の心筋症の原因として本症を含む脂肪酸代謝異常症を鑑別する必要があ
る．
（7）ミオパチーをきたす筋疾患

果を得ることができる．臨床病型の予測など

年長例では筋生検所見などを契機に本症が可能とされる ．ただし，皮膚生検を行いを含めた脂肪酸代謝異常症を疑われるこ結果まで 2〜3 か月を要することもあり，確定

とがある．

7）

診断には補助的な役割と位置づけできる．

5．鑑別診断グルタル酸血症 型

6．診断基準① 疑診（1）（インフルエンザ脳症などを含むウイル「4．診断の根拠となる特殊検査」の①のタンス性）急性脳症など

デムマス・スクリーニングのプロファイルで本

本症は感染を契機に低血糖性脳症として疾患が疑われれば疑診とする．血中アシルカル

発症することが多いため，ウイルス性脳

ニチン分析のみでは生化学診断は困難である．

症などとの鑑別が重要になる．

② 確定診断（2）高インスリン性低血糖症

II15

上記に加え，「4．診断の根拠となる特殊検

非ケトン性低血糖症の鑑別疾患になる．

査」の②で明らかな異常所見を認めた場合は，（3）有機酸代謝異常症，すべての脂肪酸代謝

生化学的に診断確定として治療を開始する．

異常症「4．診断の根拠となる特殊検査」のうち③〜

本症では有機酸代謝異常症と脂肪酸代謝⑤の少なくとも一つで疾患特異的異常を認め

異常症の両方の症候を併せもつ．特に重るとき，確定診断とする．

新生児マススクリーニングで疑われた場合
１．確定診断本疾患のマススクリーニング発見例は，血中アシルカルニチン分析の再検（ろ紙，血清を同時に提出する）に加えて，一般生化学検査，血糖，血液ガス，アンモニア，心エコーなどの検査を行うことが推奨される．血中アシルカルニチン分析所見以外の検査で異常がみられない場

15

グルタル酸血症 II 型

125

合，直ちに薬物治療は必要ではない．3 時間以上は哺乳間隔をあけないように指導し，感染徴候などがあれば直ちに受診するよう指導する B ．
本疾患の新生児期発症型では，出生後早期からの重篤な心筋症，心不全，非ケトン性低血糖を呈する場合が多い．Potter 様顔貌や多囊胞性囊胞腎などの奇形を伴う場合，これらの異常は伴わない場合があるが，いずれも極めて予後不良であり，出生後早期に死亡する例が多い．

● 血中アシルカルニチン分析所見＊
新生児マススクリーニングでは C10 の上昇によってスクリーニングされるが，実際には短鎖〜長鎖アシルカルニチンが広範に上昇するプロファイルが特徴である．再検査，精密検査時はこれらの所見にも十分に留意してアシルカルニチン全体のプロファイルを俯瞰する必要がある．重症例はマススクリーニング以前に発症する．この場合，一見長鎖脂肪酸代謝異常症のようなアシルカルニチンプロファイルとなることもあり鑑別に注意が必要である．ろ紙のみで再採血を行う場合には患者であっても見逃すことがある．このような場合，血清のアシルカルニ
チン分析が有用である．血清アシルカルニチン分析はすべてのマススクリーニング検査機関では実施しておらず，各自治体で個別の対応が必要である（NPO 法人タンデムマス・スクリーニ
ング普及協会，福井大学医学部小児科などで血清アシルカルニチン分析を有料で行っている）．
自治体によってはろ紙による再検を経由せず，即精密検査として血清アシルカルニチン分析を行う場合がある．
血中アシルカルニチン分析のみでは生化学診断は困難であるので，軽度であっても異常が続く場合は，漫然と再検を繰り返すのではなく，確定診断のための検査が推奨される．

２．診断確定までの対応
本症の新生児期発症例は出生後早期から重篤な心筋症，心不全，非ケトン性低血糖を呈する．
よって新生児マススクリーニングで精査対象として無症状で外来を受診する場合は乳幼児期以降に発症が予想される病型といえる．来院時には呼吸，活気などに健常新生児として典型的でない部分の有無を注意深く観察し，血清およびろ紙のアシルカルニチン分析，および尿中有機
酸分析以外に血糖，血液ガス，アンモニア，乳酸，遊離脂肪酸，血中ケトン体分画，トランス
アミナーゼなどを検査する．いずれの臨床像，検査においても異常値がみられない場合は，夜間を含めて哺乳間隔を 3 時間以上はあけないことを十分に説明し外来フォローが可能である．
臨床症状や検査値のいずれかにおいて異常を認めた場合は，入院のうえ経過観察が望ましい．

３．診断確定後の治療（未発症の場合）本項における「慢性期の管理」に準じる．乳幼児においては特に異化亢進を避けるための哺乳間隔を厳格に遵守することが重要である．

● sickday の対処法
発熱や下痢，嘔吐など感染症などにより異化亢進が予想される状況においては，可及的速やかに医療機関を受診し，検査を行うと同時にグルコースを含む輸液を十分量行うことが重要である．家族に対しても，このような場合には速やかな医療機関の受診が必要である旨を繰り返し伝えることが重要である．

126

急性発作で発症した場合の診療
飢餓や感染症に伴い，嘔吐，多呼吸，意識障

ニア，AST，ALT，LDH，Na，K，Cl，BUN，害を伴う重篤な代謝性アシドーシスや低血糖，

Cr，UA，CBC，乳酸，ピルビン酸，遊離脂肪

Reye 様症候群，横紋筋融解症などをきたした症

酸，ケトン体分画，検尿（尿ケトン含む），等が例においては本疾患の可能性を考慮に入れて鑑推奨される．同時に確定診断のための検査であ別を行う必要がある．

るろ紙血および血清アシルカルニチン分析と尿中有機酸分析のために，可能な限り治療前のろ1．診断

紙血・血清，尿の採取を心がける．血清，尿ともに検体の提出が翌日以降になる場合は凍結保

本項の「診断の基準」を参考にしながら確定存しておく．ろ紙血は半日程度乾燥させる必要診断を行う．生化学的確定診断を行った後も遺がある．数日程度であれば常温保存可能である

伝子解析や酵素学的な検討を行い，診断を確定が，提出まで時間がかかる可能性があれば冷凍することが重要である．

保存する．

本疾患の最重症型は出生後早期からの重篤な① 一般検査所見の特徴
非ケトン性低血糖症が最も特徴的である．乳そのなかには Potter 様顔貌や多囊胞性囊胞腎な

幼児期においては発症例について MCAD 欠損

どの特徴的な奇形を伴う場合，これらの異常は症のように中等度以上のケトーシスがみられる

伴わない場合があるが，いずれにおいても極めこともあるため，血糖とケトン体の関係には注て予後不良である．本疾患の急性期では「汗臭意が必要である．ほかの脂肪酸代謝異常症よりい足裏様」と形容される体臭が診断の手がかり

も代謝性アシドーシスが目立つ傾向にある．

となる場合がある．有機酸代謝異常症であるイ② 特殊検査ソ吉草酸血症でも同様の体臭が認められるが，本疾患はほかの脂肪酸代謝異常症と異なり，本疾患を疑うことができれば臨床像からの鑑別

尿中有機酸所見が生化学確定診断に大きな意味

はむずかしくない．

をもつ．個々の所見については本項の「診断の新生児期以降は，感染症や飢餓を契機に代謝不全として発症することが多い．新生児マスス

グルタル酸血症 型

心筋症，心不全，非ケトン性低血糖を呈する．

II基準」を参照．急性期の検体採取に努めること

15

が重要である．

クリーニングではすべての症例が診断されないと考えられている．乳幼児期においては低血糖性の脳症や Reye 様症候群として発症する場合が多く，学童期以降は横紋筋融解症などの筋症状が目立つことが多い．

3．急性期の治療方針：「1 代謝救急診療ガイドライン（p.2）
」も参照① 異化亢進の抑制 B

いずれの場合においても本症を疑い，ろ紙血

急性期は絶食のうえ中心静脈ルートを確保

および血清アシルカルニチン分析，尿中有機酸

し，グルコース投与量 6〜8 mg/kg/min 以上を分析を行うことが診断への手がかりになる．

目安として輸液を行う．必要ならばインスリン併用（GI 療法）もためらわないことが重要であ2．急性期の検査

る注 1）．輸液中は低血糖にならない（75 mg/dL以上を目標）ようにコントロールする．

緊急検査としては，血糖，血液ガス，アンモ
注 1）インスリン量 0.01～0.05 単位／kg／hr として，中心静脈を確保したうえで行う．

15

グルタル酸血症 II 型

127

② その他の対症療法だと思われる．高アンモニア血症がみられる場

心筋症の治療については十分なエビデンスとなる報告はないが，長鎖脂肪酸の摂取制限や十合も対症的に治療を行う．横紋筋融解症がある
場合は十分な輸液が必要である B ．

分量のグルコース補充は本疾患の病態から有用

慢性期の管理②非加熱コーンスターチの使用 B

1．異化亢進の予防

夜間低血糖を繰り返す場合，1〜2 g/kg/回程

特に乳幼児においては飢餓状態を防ぐことが度を内服することが多い注 2）．摂取しにくいこ重要である．食事間隔の目安を表 1 に示す．臨とが多いので，しばしば各種フレーバー等を用

床像によっては目安よりも間隔が短くなること

いて飲みやすくして用いられる．非加熱のコーもある．飢餓時の早期グルコース投与は重篤なンスターチを開始するときには，0.25〜1 g/kg

発作を防ぐためにも重要である B ．

から開始し，腹部膨満，鼓脹，下痢に注意しな

過度の運動は避ける．年長例ではミオパチーや筋痛が中心となることが多いが，軽度〜中等

がらゆっくり増量するとよい．これらの症状は一過性のことが多い．

度の運動によっても症状の増悪がみられることがあり，個別の対応が必要である．

3．リボフラビン（フラビタン®）

B
大量療法

2．食事療法

乳幼児以降に発症する一部の症例ではリボフ① 低タンパク・低脂肪，高炭水化物食 B
新生児マススクリーニングで診断，もしくは乳児期までに診断された場合，タンパク制限，

ラビンの大量療法（100〜300 mg/day）が有効である場合がある．この場合，臨床像および生化学的所見の著明な改善が得られる．

脂肪制限が行われることが多いが，それほど厳格な制限は多くの場合必要ないとされる．本疾患についての明確な指標はない．
表1

4．L–カルニチン（エルカルチン
FF®）投与

脂肪酸酸化異常症における食事間隔の目
安 Bては結論が得られていない．海外ではカルニチ

日中ン補充は推奨されていない8）．本疾患では短

睡眠時

新生児期

3 時間

6 か月まで

4 時間

4 時間

1 歳まで

4 時間

6 時間

4 歳未満

4 時間

8～10 時間

4 歳以上 7 歳未満

4 時間

10 時間

安定期の目安であり，臨床経過や患者の状況により変更が必要な場合もある．

本疾患に対するカルニチン補充の是非につい鎖〜中鎖アシルカルニチンが尿中に排泄されカ
ルニチン欠乏をきたすこともあるので，過量にならないようにモニターしながら L カルニチンを投与することが多い．血中遊離カルニチン
が 20 μmol/L 以下にならないようにコントロー
ルすることが目安である．

注 2）理論的に 1 歳未満の乳児では膵アミラーゼの活性が不十分であるため，非加熱のコーンスターチは乳児期以降に開始する D ．

128

フォローアップ指針（1）身長，体重，頭囲．

1 回を目安に行うことが望ましい．血中（2）発達検査（1 回/年程度）．

アシルカルニチン分析はろ紙，血清をと（3）血液検査（L カルニチン内服後 3〜4 時間

もに行うことが望ましい．一般に血清の空ける）

ほうが軽微な変化を捉えやすいが，食事・治療開始後は定期的に血液検査でフォのタイミングなどの影響を受けやすい．
（4）尿検査：尿中有機酸分析もコントロールのローする．
・乳幼児期は 1 か月に 1 度，以降は 2〜3 か指標になる．半年〜1 年に 1 回くらいの分析が望ましい．

月に 1 度の検査が望ましい．
・AST，ALT，CK，血糖，血液ガス，アン（5）心エコー：無症状の場合は 1 回/年程度．
（6）筋電図：1〜3 年に 1 度程度．

モニア等．
・血中アシルカルニチン分析：2〜3 か月に成人期の課題ており9），筋症状の治療も困難である．生涯にない部分が多く，定見は得られていない．近年，

わたる治療および合併症のフォロー等が必要で成人期からの筋症状を契機に診断される症例もある．十分な糖質の摂取に加え，過度な運動の報告されている5）．この場合，安定期の血中ア回避などを継続することが推奨される．飲酒，シルカルニチン分析ではアシルカルニチンのプ

運動，妊娠，外科手術などは代謝不全を惹起す

ロファイルに異常がみられないこともあるのでる要因になるので十分な注意が必要である．

注意が必要である．
成人期は筋症状が中心となると報告されていグルタル酸血症 型

乳幼児期発症例の自然歴が明らかになっていなお，本疾患は，平成 27 年 7 月より新たに指定難病の対象疾患となった．

IIるが，急性発作を契機とした死亡例も報告され

15
引用文献
1）山田健治，山口清次．グルタル酸血症 II 型（マルチプルアシル−CoA 脱水素酵素欠損症）．別冊 日本臨牀 領域別症候群シリーズ No. 19 先天代謝異常症候群，第 2 版上．日本臨牀社，2012：421 425.
2）Lund AM, et al. Clinical and biochemical monitoring ofpatients with fatty acid oxidation disorders. J Inherit
Metab Dis 2010；33：495 500.
3）Mitchell G, et al. Congenital anomalies in glutaric aciduria type 2. J Pediatr 1984；104：961 962.
4）Harpey JP, et al. Sudden infant death syndrome and multiple acyl coenzyme A dehydrogenase deficiency, ethylmalonic adipic aciduria, or systemic carnitine deficiency. J Pediatr 1987；110：881 884.
5）Sugai F, et al. Adult onset multiple acyl CoA dehydrogenation deficiency associated with an abnormal isoenzyme
pattern of serum lactate dehydrogenase. Neuromuscul

Disord 2012；22：159 161.
6）Yotsumoto Y, Clinical and molecular investigations ofJapanese cases of glutaric acidemia tyoe 2. Mol Genet
Metab 2008；94：61 67.
7）Endo M, et al.In vitro probe acylcarnitine profiling assay
ysing cultured fibrolasts and slsctrospray ionization tandem mass spectrometry predicts severity of patients withglutaric aciduria type 2. J Chromatogr B Analyt Technol
Biomed Life Sci 2010；878：1673 1676.
8）Spiekerkoetter U, et al. Treatment recommendations inlong chain fatty acid oxidation defects：consensus froma workshop. J Inherit Metab Dis 2009；32：498 505.
9）Ersoy EO, et al. Glutaric aciduria type 2 presenting withacute respiratory failure in an adult. Respir Med Case
Rep 2015；15：92 94.

15グルタル酸血症 II 型

129

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2015

極長鎖アシル CoA 脱水素酵素
16 （VLCAD）欠損症
疾患概要
極長鎖アシル⊖CoA 脱水素酵素（very long⊖chain acyl⊖CoA dehydrogenase；VLCAD）はミトコン
ドリア内膜の内側に存在する酵素であり，三頭酵素とともに長鎖脂肪酸のβ酸化を担う（図 1）．
遺伝形式は常染色体劣性である．臨床像は幅広く，新生児期もしくは乳児期早期から重度の心筋症や低血糖をきたし，生命予後の改善が困難である症例から，乳幼児期に Reye 様症候群や乳幼児突然死症候群（SIDS）様症状で発症する症例，幼児期以降に横紋筋融解症を呈する症例，成人期における筋痛，筋力低下のみの場合もある1）2）．新生児マススクリーニングでは，後に突然死
長鎖脂肪酸（LCFA）

カルニチン
OCTN−2
AS

LCFA
（C16）

アシル−CoA

CoA

カルニチン

CPT−1
アシルカルニチン

TFP

CACT

CPT−2

VLCAD

SCAD/MCAD
クロトナーゼCoA

ETF

アシル−CoA

ミトコンドリア外膜
ミトコンドリア内膜

アシルカルニチン
カルニチン

アセチル−CoA（C2）

ETF

M/SCHADTCA回路

MCKAT/SCKAT
ETFDH
I
図1

II

III

IV

V

β酸化経路の概略図

OCTN⊖2；カルニチントランスポーター，CPT⊖1；カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ I，CPT⊖2；カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ II，CACT；カルニチンアシルカルニチントランスロカーゼ，TFP；
ミトコンドリア三頭酵素，VLCAD；極長鎖アシル⊖CoA 脱水素酵素，MCAD；中鎖アシル⊖CoA 脱水素酵素，
ETF；電子伝達フラビンタンパク，ETFDH；電子伝達フラビンタンパク脱水素酵素，SCAD；短鎖アシル⊖CoA
脱水素酵素，SCHAD；短鎖 3⊖ヒドロキシアシル⊖CoA 脱水素酵素，MCKAT；中鎖 3⊖ケトアシル⊖CoA チオラー
；酵素
ゼ，SCKAT；短鎖 3⊖ケトアシル⊖CoA チオラーゼ，AS；アシル⊖CoA 合成酵素，

130

をきたす症例であっても検出が困難な場合がある3）4）．すなわちスクリーニングで発見されない症例もあり得るので本疾患を示唆する臨床像がみられた場合は鑑別から除外しない．非発作時は一般検査所見で明らかな異常はみられない場合が多いが，急性期の非～低ケトン性の低血糖症，肝逸脱酵素の上昇，高 CK 血症，心筋症所見などが診断の手がかりとなる．

疫学
わが国における新生児マススクリーニングのパイロット研究（2005～2012 年）の結果によると，
約 16 万人に 1 人の発見頻度であり5），MCAD 欠損症とならび頻度の高い脂肪酸代謝異常症である．

極長鎖アシル —診断の基準
1．臨床病型Co
A

齢が上昇するにつれて次に説明する骨格筋症

脱水素酵素（① 発症前型も良好である．本病型で発症した患児が，年状を呈する病型に変化することもしばしば経新生児マススクリーニングや，家系内検索で発見される無症状の症例が含まれる．以下

験される．

④ 遅発型（骨格筋型）のどの病型かに分類されるまでの暫定的な病

学童期以降に横紋筋融解やミオパチー，筋型とする．

痛などを主要な症状として発症する8）9）．成② 新生児期発症型

人期の診断例では，タンデムマス分析で特徴的な所見を認めない場合もある．年長児になるにつれて，空腹よりも運動負荷により発作のコントロールが困難な場合も多く，生命予が誘発される傾向がある．

）欠損症

新生児期からの重篤な心筋症，心不全，非ケトン性低血糖を有する症例が多い．心機能

V
L
C
A
D

後は不良である ．
6）③ 乳幼児期発症型（肝型）

16

2．主要症状および臨床所見

哺乳間隔が長くなりはじめる乳児期後期から 4 歳までの発症が多い4）6）7）．発作時の非〜

本疾患は新生児マススクリーニングで全例

低ケトン性低血糖や高度の肝機能障害が主要を発見することはできないと考えられていな症状となる．Reye 様症候群を呈することがる．タンデムマス検査が新生児期に行われて多いため，「肝型」とよばれることがある．発

いても，乳幼児期以降に急性発症もしくは骨症の契機はほかの脂肪酸代謝異常症と同様

格筋症状を呈し発症する可能性があることをに，長時間の絶食や感染に伴う異化亢進であ念頭におく必要がある．発症形態は大きく 2ることが多く，SIDS 様症状をきたす場合もつに分けることができる．すなわち，（1）おある．本病型では急性期に骨格筋症状を呈す

もに乳幼児期に低血糖や Reye 様症候群としることも多く，著しい高 CK 血症，横紋筋融て発症する場合，（2）おもに学童期以降に横解症を伴うことも少なくない．適切な治療に

紋筋融解症やミオパチーなどの骨格筋症状とよってコントロールされれば生命・知能予後して発症する場合，である．前者はほかの脂16

極長鎖アシル⊖CoA 脱水素酵素（VLCAD）欠損症

131肪酸代謝異常症と同様，感染や飢餓が契機とモル比＞3.0 であれば脂肪酸β酸化異常が疑なることが多い．後者は飢餓に加えて強い運

われる．

動などの骨格筋への負荷が誘因となる場合も② 肝逸脱酵素上昇

少なくない．

① 意識障害，けいれん
低血糖によって起こる．急激な発症形態から SIDS と診断される場合や，急性脳症，肝機能障害を伴う場合は Reye 様症候群と臨床

肝逸脱酵素の上昇を認め，急性期には脂肪肝を合併していることが多く，画像診断も参考になる．

③ 高 CK 血症
非発作時に軽度高値でも，急性期には著明診断される場合も多い．

高値となることもある．

② 心筋症状④ 高アンモニア血症

心筋症は新生児期発症例でみられることが急性発作時に高値となる．通常は中等度まあり，治療に難渋する．

での上昇にとどまることが多い．

③ 不整脈

⑤ 筋生検

心筋症に伴うことが多い．

④ 肝腫大
病勢の増悪時には著しい腫大を認めることもあるが，間欠期には明らかでないことも多い．

診断に筋生検は必須ではないが，筋生検の所見では赤筋を中心に所見がみられ，赤色ぼ
ろ線維や Oil red O 染色での強反応は脂肪酸
代謝異常症を強く疑う所見になる．

⑤ 骨格筋症状
ミオパチー，筋痛，易疲労性を呈することが多い．本疾患ではしばしば横紋筋融解症を

4．診断の根拠となる特殊検査を起こすことが多いのに対し，本疾患では長① 血中アシルカルニチン分析＊（タンデムマス法）

時間の中等度の運動後に発作を起こしやす平成 27 年現在，これら検査ができる保険医い．幼少時には肝型の臨床像であっても，年療機関に依頼した場合に限り，患者 1 人につ長になるに従い，骨格筋症状が中心となる症

き月 1 回のみ算定することができる．

きたす．糖原病が短時間の強い運動後に発作例がある．

⑥ 消化器症状
乳幼児期発症型において，低血糖時に嘔吐

C14：1（＜0.4 μmol/L）の上昇，C14：1/C2
比（＜0.013）の上昇が最も重要な所見である6）10）（いずれも施設によって若干異なる）．

が主訴になることがある．

C14：1 を含む長鎖アシルカルニチンは出生直⑦ 発達遅滞後に高く，哺乳確立後は急激に低下するた診断に至らなかった急性発作からの回復後

め， ろ 紙 の 再 採 血 時 に は 患 者 で あ っ て もや繰り返す低血糖発作によると考えられる．

C14：1 が低下することがある11）．このような場合，血清アシルカルニチン分析が有用であ

3．参考となる検査所見① 非～低ケトン性低血糖

132る12）．血清アシルカルニチン分析はすべてのマススクリーニング検査機関で実施しておらず， 各 自 治 体 で 個 別 の 対 応 が 必 要 で あ る

低血糖の際に血中および尿中ケトン体が低（NPO 法人タンデムマス・スクリーニング普値となる．血中ケトン体分画と同時に血中遊及協会，福井大学小児科などで血清アシルカ

離脂肪酸を測定し，遊離脂肪酸/総ケトン体

ルニチン分析を有料で行っている）．自治体

モル比＞2.5，遊離脂肪酸/3 ヒドロキシ酪酸

によっては再検を経由せず，即精密検査として以後の血清アシルカルニチン分析などを各医療機関において行うことがある．

③ 脂肪酸代謝能検査（in vitro プローブ
アッセイや酵素活性測定）＊＊
タンデムマスを用いて，培養皮膚線維芽細がある．また，軽度の上昇が続く症例のなか

胞培養液中のアシルカルニチン分析を行う方

から保因者が同定されることがある．他疾患法である．間接的に酵素活性を反映した結果（三頭酵素〈TFP〉欠損症やグルタル酸尿症 2を得ることができる．臨床病型の予測などが型〈GA2〉，CPT 2 欠損症など）でも C14：1

可能である14）15）．ただし，結果を得るまでにおよび C14：1/C2 の上昇がみられることがあ

皮膚生検後 2〜3 か月を要することもあり，確るので，アシルカルニチン全体のプロファイ

定診断には補助的な役割と位置づけできる．

ルを俯瞰することが重要である．母親が無症

末梢リンパ球を用いた酵素活性測定はより簡

状 VLCAD 欠損症であり，非罹患児のスク便な方法として有用である16）．採血から測定

リーニング検査で異常値が指摘された例も報までの条件をそろえるなどの注意点もあるの

告されている ．

で，遺伝子解析の結果をあわせて判定するこ

13）

血中アシルカルニチン分析のみでは生化学

極長鎖アシル —哺乳確立が遅れた場合に疑陽性となる場合とが望ましい．

診断は困難であるので，C14：1 軽度上昇が続く場合は，漫然と再検を繰り返すのではな

脱水素酵素（く，早い段階で下記②もしくは③を行うことが推奨される．

CoA

5．鑑別診断（1）（インフルエンザ脳症などを含むウイル② 遺伝子解析＊ス性）急性脳症など

ACADVL の解析は確定診断の有力な手段で本症は感染を契機に低血糖性脳症としてある．本疾患では遺伝子型と表現型が比較的発症することが多いため，ウイルス性脳（2）高インスリン性低血糖症
非ケトン性低血糖症の鑑別疾患になる．

をもたない変異が多く，残存活性をもつミス
センス変異は乳幼児期以降に発症する場合が（3）他の脂肪酸代謝異常症

多い．K264E は日本人に多くみられる残存活（4）原因不明の心筋症

性の高い変異で，骨格筋型を示すことが多い8）9）．

原因不明の心筋症の原因として本症を含む

なお，平成 27 年 10 月現在，保険点数以内

脂肪酸代謝異常症を鑑別する必要がある．

で遺伝子検査を提供する検査施設はないのが）欠損症

ンセンス変異やフレームシフトなど残存活性

V
L
C
A
D

症などとの鑑別が重要になる．

良好な相関を示す ．新生児期発症型ではナ2）16（5）ミオパチーをきたす筋疾患

実情である．現在，国立研究開発法人日本医

年長例では筋生検所見などを契機に本症療研究開発機構難治性疾患委託事業「新生児を含めた脂肪酸代謝異常症を疑われるこ

タンデムマススクリーニング対象疾患の診療とがある．

ガイドライン改訂，診療の質を高めるための研究（深尾班）」として，マススクリーニング

6．診断基準対象先天代謝異常症については，遺伝子パネルを用いて遺伝子変異を同定してフォローす① 疑診るという事業を行っている．実施状況につい発症前型を除いて，「2．主要症状および臨てホームページで確認していただきたい床所見」の①〜⑦のうち少なくとも一つを認（http://www.jsiem.com/）．

めて，血中アシルカルニチン分析で疾患特異的なプロファイルを認めるとき，疑診とす

16

極長鎖アシル CoA 脱水素酵素（VLCAD）欠損症

133

る注 1）．新生児マススクリーニングなどによる② 確定診断発症前型に関しては，タンデムマス・スクリー

前述に加え，「4．診断の根拠となる特殊検

ニングの血中アシルカルニチン分析で疾患特査」のうち②か③のうちの少なくとも一つで疾異的なプロファイルを認めるとき，疑診とする．

患特異的所見を認めるとき，確定診断とする．

新生児マススクリーニングで疑われた場合
１．確定診断本症の新生児期発症例は出生後早期から重篤な心筋症，心不全，非ケトン性低血糖を呈する．
よって新生児マススクリーニングで精査対象として外来を受診する場合は乳幼児期以降に発症が予想される病型といえる．来院時には呼吸，活気などに健常新生児として典型的でない部分の有無を注意深く観察し，精密検査時には，ろ紙および血清アシルカルニチン分析の再検に加えて，血糖，血液ガス，アンモニア，トランスアミナーゼ，乳酸，遊離脂肪酸，血中ケトン体
分画，尿中有機酸分析，必要に応じて心エコー，心電図などを行う．
本疾患の生化学診断の手がかりとしては血清アシルカルニチン分析による C14：1 上昇がより重要である．ろ紙検体のみでは VLCAD 欠損症を含めた長鎖脂肪酸代謝異常症症例を見逃す可能性が指摘されている．ただし，血清 C14：1 値は哺乳不良時などの異化亢進によってもしばしば上昇するため，生化学的診断を行う際には注意が必要である．また，軽度の C14：1 上昇が続く際は血中アシルカルニチン分析のみでは確定診断ができないことを念頭におき，慢然とアシルカルニチン分析を繰り返すのではなく，遺伝子解析や酵素学的な評価を行う必要がある．

２．診断確定までの対応
いずれの臨床像，検査においても異常値がみられない場合は，夜間を含めて哺乳間隔を 3 時
間以上は空けないことを十分に説明し外来フォローが可能である．臨床症状や検査値のいずれかにおいて異常を認めた場合は，入院のうえ経過観察が望ましい．

３．診断確定後の治療（未発症の場合）本項における「慢性期の管理」に準じる．乳幼児においては特に異化亢進を避けるための哺乳間隔を厳格に遵守することが重要である．また，sick day の対処を関係医療機関と保護者の間で（救急時間帯を含めて）十分に整理しておくことが重要である．

● sick day の対処法
発熱や下痢，嘔吐など感染症などにより異化亢進が予想される状況においては，可及的速や

注 1）‌‌血中アシルカルニチン分析における C14：1 上昇や C14：1／C2 比の上昇などが特徴的所見である．ただし，安定期のろ紙
血では特徴的な所見がみられないこともある．一般に，血清検体では安定期であっても特徴的な所見がみられる．

134

かに医療機関を受診し，検査を行うと同時にグルコースを含む輸液を十分量行うことが重要である．家族に対しても，このような場合には速やかな医療機関の受診が必要である旨を繰り返し伝える必要がある．

急性発作で発症した場合の診療
1．診断推奨される．同時に確定診断のための検査である，ろ紙血および血清アシルカルニチン分析と尿中有機酸分析のために，可能な限り治療前の診断を行う．生化学的確定診断を行った後も遺ろ紙血・血清，尿の採取を心がける．血清，尿伝子解析や酵素学的な検討を行い，診断を確定

ともに検体の提出が翌日以降になる場合は凍結することが重要である．

保存しておく．ろ紙血は半日程度乾燥させる必要がある．数日程度であれば常温保存可能であ

肝腫大，低ケトン性低血糖などを伴い発症する．

るが，提出まで時間がかかる可能性があれば冷この際の心筋症はしばしばコントロールが困難

凍保存する．

であり，高い死亡率の原因となる．乳幼児期以① 一般検査所見の特徴

降の急性発症では，飢餓や感染症に伴い，けい

非ケトン性低血糖症が最も特徴的である．併

れんや意識障害を伴う低ケトン性低血糖症，せて，トランスアミナーゼや CK なども急性期

Reye 様症候群，横紋筋融解症などをきたすことには著明な上昇を認めることが多い．高度の高が多い．学童期以降では，運動後の激しい筋肉

アンモニア血症，代謝性アシドーシスは原則としてみられない．

なることがある．新生児期以降は，感染症や飢② 特殊検査餓を契機に代謝不全として発症することが多い．

血中アシルカルニチン分析所見が初期の生化

特に乳幼児期以降に発症するような病型につ学診断においては最も重要である．急性期であいては，新生児マススクリーニングですべてのればろ紙であっても患者の見逃しはないと考え症例が新生児期に診断されないと考えられていられている．本疾患については，生化学診断にる．新生児マススクリーニングを受けていてもおける尿中有機酸分析の果たす役割は少ない

本症を疑う臨床像がみられた場合は鑑別から除が，非ケトン性ジカルボン酸尿などの脂肪酸代外せずに診療にあたることが重要である．本症

謝異常症を強く示唆する所見が得られる．個々を疑い，（ろ紙血および）血清アシルカルニチンの所見については本項の「診断の基準」を参照．

分析および尿中アシルカルニチン分析を行うこ

急性期の検体採取に努めることが重要である．

V
L
C
A
D

）欠損症

痛や横紋筋融解症として発症し，診断の契機に

C
oA

脱水素酵素（

一部の最重症例では，出生後早期から心筋症，

極長鎖アシル —本項の「診断の基準」を参考にしながら確定

16とが診断への手がかりになる．

2．急性期の検査

3．急性期の治療方針：「1 代謝救急診療ガイドライン」（p.2）も参照

緊急検査としては，血糖，血液ガス，アンモ

急性期は対症的な治療に加え，十分量のグル

ニア，AST，ALT，LDH，Na，K，Cl，BUN，コースを供給し，早期に異化亢進の状態を脱す

Cr，UA，CBC，乳酸，ピルビン酸，遊離脂肪ることが重要である B ．急性脳症として発症し酸，ケトン体分画，検尿（尿ケトン含む），等がた場合は中心静脈ルートを確保し，グルコース

16

極長鎖アシル⊖CoA 脱水素酵素（VLCAD）欠損症

135

投与量 6〜8 mg/kg/min 以上を目安とする B ．

本疾患の病態から有用だと思われる C ．L−カ

必要ならばインスリン併用（GI 療法）もためら

ルニチンの投与は議論が分かれるが，少なくと注 2） B

わないことが重要であるも急性期における経静脈的投与は禁忌と考えら．

心筋症の治療については十分なエビデンスとなる報告はないが，長鎖脂肪酸トリグリセリドれている．状態が安定した後は，特殊ミルクや糖質を中心とする食事を開始する．

（LCT）の摂取制限や十分量のグルコース補充は慢性期の管理本疾患の治療原則は食事指導・生活指導により異化亢進のエピソードを回避すること，骨格筋，心筋への過度の負荷を避けることにある．
L カルニチン投与の是非についてはコンセン
サスが得られていない．

1．異化亢進の予防
特に乳幼児においては飢餓状態を防ぐことが重要である．食事間隔の目安を表 1 に示す．飢

表1

脂肪酸酸化異常症における食事間隔の
目安 B
日中

睡眠時

新生児期

3 時間

6 か月まで

4 時間

4 時間

1 歳まで

4 時間

6 時間

4 歳未満

4 時間

8〜10 時間

4 歳以上 7 歳未満

4 時間

10 時間

安定期の目安であり，臨床経過や患者の状況により変更が必要な場合もある．

餓時の早期グルコース投与は重篤な発作を防ぐ

肪酸トリグリセリド（MCT）が 20〜25%，必須

ためにも重要である B ．

脂肪酸が 3〜4% 程度を目標とするが，明治 721

過度の運動は避ける．年長例ではミオパチー

を使用する場合はおおむね前述の組成になる．

や筋痛が中心となることが多いが，軽度〜中等臨床症状が比較的軽度である場合は，母乳と度の運動によっても症状の増悪がみられること

MCT フォーミュラを 1：1 に混合して使用開始があり，個別の対応が必要である

することが多い．低血糖発作後は MCT フォー

．

1）
8）
9）
17）

ミュラのみから開始する．生後 5 か月以降は

2．食事療法
① MCT ミルクの使用
新生児・乳児例では，前述の生活指導のみで何らかの臨床症状・一般生化学所見の異常がみ

MCT が全カロリーの 20% 程度を目標とするが，症状にあわせて増減する17）C ．しかし，離乳食がはじまると MCT と LCT の比率は半々がせい
ぜいとなる．離乳後は MCT オイルが利用できる．

② 非加熱コーンスターチの使用 Bられる場合は，必須脂肪酸強化 MCT フォー

夜間低血糖を繰り返す場合，非加熱コーンス

ミュラ（明治 721）を用いることも考慮する B ．

ターチを 1〜2 g/kg/回程度を内服する注 3）．内服

最重症と考えられる症例については，TFP 欠損

開始時は，0.25〜1 g/kg からとする．腹部膨満，症に準じて母乳もしくは普通ミルクを中止し，鼓脹，下痢に注意しながら増量する．これらの

明治 721 で治療を行う．4 か月を過ぎたら全摂症状は一過性のことが多い．

取カロリー中の脂質を 25〜30% とする．中鎖脂注 2）インスリン量 0.01～0.05 単位／kg／hr として，中心静脈を確保したうえで行う．
注 3）理論的に 1 歳未満の乳児では膵アミラーゼの活性が不十分であるため，非加熱のコーンスターチは乳児期以降に開始する D ．
摂取しにくいことが多いので，しばしば各種フレーバー等を用いる．

136

③ LCT の制限

では L カルニチン補充は推奨されていない18）．

何らかの症状がみられるときは脂質の制限が一方，L カルニチン投与による抗酸化作用を強必要になる．4 か月未満の場合，通常の母乳や調する報告もある21）．国内での統一した意見はミルクは中止し，前述の特殊ミルクを使用する

得られていないが，少なくとも過剰量の L カル

B ．4 か月以降については一日の脂質摂取量かニチン投与は必要ないと考えられている．L カ

ら 25〜30% 減量し，一日総カロリーの 20% 程

ルニチンを投与する際は少量から開始し，臨床度に収まるようにする

像や遊離カルニチン，アシルカルニチン値をモ

18）C

．
®

④ L—カルニチン（エルカルチンFF

ニターする．この場合血清遊離カルニチン（C0）

本疾患に対する L カルニチン補充の是非に

値は正常下限程度（20 μmol/L）を目安とする．

ついては結論が得られていない．VLCAD ノッ

急性期には本疾患と診断されていれば静注にクアウトマウスを用いた検討では L カルニチ

よる L カルニチンの投与は禁忌 E である．急速ン投与によって代謝能の低下が報告されていな長鎖アシルカルニチンの増加に伴う神経障

る19）20）．ヒトにおいてもおもに心筋症や骨格筋

害，心筋障害などの可能性が報告されている22）．

極長鎖アシル —）投与 D

症状を増悪する可能性が指摘されている．海外

フォローアップ指針
・血糖，血液ガス，アンモニア．

（2）発達検査（1 回/年）．

・血中アシルカルニチン分析：血中遊離カ脱水素酵素（（1）身長，体重，頭囲．

CoA

ルニチン，アシルカルニチン値（2〜3 か月（3）血液検査（L−カルニチン内服後 3〜4 時間空ける）に 1 回）．アシルカルニチン分析はろ紙，血治療開始後は定期的に血液検査でフォロー

清をともに行うことが望ましい．一般に血清のほうが軽微な変化を捉えやすいが，乳児期は 1 か月に 1 度，以降は 2〜3 か月に食事のタイミング等の影響を受けやすい．

1 度の検査が望ましい B ．

（4）心エコー：無症状の場合は1回/1〜3 年程度．

・AST，ALT，CK．

（5）頭部 MRI 検査：小児期は 1 回/1〜3 年程度．

）欠損症

する．

V
L
C
A
D

16

成人期の課題
本症の自然歴は明らかになっていない部分がており 24）25），本症患者は生涯にわたる経過観察

多く，定見は得られていないが，乳幼児期に低および治療が必要である．治療の原則は前述のと血糖や Reye 様症候群として発症した症例が次おり，MCT オイルの服用などを中心とする食事

第に肝型の表現型を呈することも経験される．

療法の継続と，過度な運動の回避などを継続す

近年，成人診断例が増えているが，これらの症ることであるが，筋痛などの症状は治療によっ例の頻度や自然歴についても明らかになっていても改善が乏しいとされる．成人期においてはない部分が多い．成人期においても運動や飢餓

飲酒，運動，妊娠，外科手術などは代謝不全を惹を契機に横紋筋融解症やミオパチー，筋痛発作

起する要因になるので十分な指導が必要である．

などをきたすことが報告されている23）．また，なお，平成 27 年 10 月時点で指定難病の対象

心筋症などの心筋障害をきたすことも報告され疾患とはなっていない．

16

極長鎖アシル CoA 脱水素酵素（VLCAD）欠損症

137

引用文献
1）Spiekerkoetter U, et al. Management and outcome in 75
individuals with long chain fatty acid oxidation
defects：results from a workshop. J Inherit Metab Dis
2009；32：488 497.
2）Spiekerkoetter U. Mitochondrial fatty acid oxidation disorders：clinical presentation of long chain fatty acidoxidation defects before and after newborn screening. J
Inherit Metab Dis 2010；33：527 532.
3）Sahai I, et al. A near miss：very long chain acyl CoA
dehydrogenase deficiency with normal primary markers
in the initial well timed newborn screening specimen. J
Pediatr 2011；158：172；author reply 172 173.
4）Ficicioglu C, et al. Very long chain acyl CoA dehydrogenase deficiency in a patient with normal newborn
screening by tandem mass spectrometry. J Pediatr
2010；156：492 494.
5）山口清次．タンデムマス等の新技術を導入した新しい
新生児マススクリーニング体制の確立に関する研究．
厚生労働科学研究費補助金（成育疾患克服等次世代育成基盤研究事業）
平成 23 年度報告書，2012：3 17．
6）Baruteau J, et al. Clinical and biological features at diagnosis in mitochondrial fatty acid beta oxidation
defects：a French pediatric study of 187 patients. J
Inherit Metab Dis 2013；36：795 803.
7）Kobayashi H, et al. A retrospective ESI MS/MS analysisof newborn blood spots from 18 symptomatic patientswith organic acid and fatty acid oxidation disorders diagnosed either in infancy or in childhood. J Inherit Metab
Dis 2007；30：606.
8）Takusa Y, et al. Identification and characterization of temperature sensitive mild mutations in three Japanesepatients with nonsevere forms of very long chain acyl
CoA dehydrogenase deficiency. Mol Genet Metab
2002；75：227 234.
9）Fukao T, et al. Myopathic form of very long chain acyl
coa dehydrogenase deficiency：evidence for temperature sensitive mild mutations in both mutant alleles in a
Japanese girl. Pediatr Res 2001；49：227 231.
10）Spiekerkoetter U, et al. Tandem mass spectrometry
screening for very long chain acyl CoA dehydrogenase
deficiency：the value of second tier enzyme testing. J
Pediatr 2010；157：668 673.

14）Endo M, et al. In vitro probe acylcarnitine profiling assay
using cultured fibroblasts and electrospray ionization
tandem mass spectrometry predicts severity of patientswith glutaric aciduria type 2. J Chromatogr B Analyt
Technol Biomed Life Sci 2010；878：1673 1676.
15）Li H, et al. Effect of heat stress and bezafibrate on mitochondrial beta oxidation：comparison between cultured
cells from normal and mitochondrial fatty acid oxidation
disorder children using in vitro probe acylcarnitine profiling assay. Brain Dev 2010；32：362 370.
16）Tajima G, et al. Development of a new enzymatic diagnosis method for very long chain Acyl CoA dehydrogenase deficiency by detecting 2 hexadecenoyl CoA production and its application in tandem mass spectrometry based selective screening and newborn screening inJapan. Pediatr Res 2008；64：667 672.
17）Yamaguchi S, et al. Identification of very long chainacyl CoA dehydrogenase deficiency in three patientspreviously diagnosed with long chain acyl CoA dehydrogenase deficiency. Pediatr Res 1993；34：111 113.
18）Spiekerkoetter U, et al. Treatment recommendations inlong chain fatty acid oxidation defects：consensus froma workshop. J Inherit Metab Dis 2009；32：498 505.
19）Liebig M, et al. Carnitine supplementation induces long
chain acylcarnitine production studies in the VLCAD
deficient mouse. J Inherit Metab Dis 2006；29：343 344.
20）Primassin S, et al. Carnitine supplementation induces
acylcarnitine production in tissues of very long chainacyl CoA dehydrogenase deficient mice, without replenishing low free carnitine. Pediatr Res 2008；63：632 637.
21）Ribas GS, Vargas CR, Wajner M. L carnitine supplementation as a potential antioxidant therapy for inherited
neurometabolic disorders. Gene 2014；533：469 476.
22）Spiekerkoetter U, et al. Peripheral neuropathy, episodic
myoglobinuria, and respiratory failure in deficiency ofthe mitochondrial trifunctional protein. Muscle Nerve
2004；29：66 72.
23）Hisahara S, et al. A heterozygous missense mutation inadolescent onset very long chain acyl CoA dehydrogenase deficiency with exercise induced rhabdomyolysis.
Tohoku J Exp Med 2015；235：305 310.

11）Fingerhut R, et al. Stability of acylcarnitines and freecarnitine in dried blood samples：implications for retrospective diagnosis of inborn errors of metabolism andneonatal screening for carnitine transporter deficiency.
Anal Chem 2009；81：3571 3575.

24）Murata KY, et al. A primigravida with very long chainacyl CoA dehydrogenase deficiency. Muscle Nerve
2014；49：295-296.

12）虫本雄一ほか．経過中血液ろ紙分析でカットオフ値を下回った極長鎖アシル CoA 脱水素酵素欠損症の2 例：血清分析の必要性．日本マス・スクリーニン
グ学会誌 2009；19：255 259．

25）Scholte HR, et al. Myopathy in very long chain acyl
CoA dehydrogenase deficiency：clinical and biochemical differences with the fatal cardiac phenotype. Neuromuscul Disord；1999；9：313 319.

13）McGoey RR, Marble M. Positive newborn screen in a

138

normal infant of a mother with asymptomatic very long
chain Acyl CoA dehydrogenase deficiency. J Pediatr
2011；158：1031 1032.

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2015

17 三頭酵素（TFP）欠損症
疾患概要
三頭酵素（trifunctional protein）はミトコンドリアのβ⊖酸化系のうち，ミトコンドリア内膜に結合した長鎖脂肪酸のβ酸化回路を形成する 2 酵素の 1 つで，長鎖脂肪酸β酸化回路の第 2 の酵
素エノイル⊖CoA ヒドラターゼ（LCEH），第 3 の長鎖 3⊖ヒドロキシアシル⊖CoA 脱水素酵素（LCHAD），第 4 の 3⊖ケトアシル⊖CoA チオラーゼ（LCKAT）の 3 つの機能をもったタンパクで．本酵素は 2 つのサブユニットαとβのそれぞれ 4 サブユニットからなる 8 量体である（図 1）

長鎖脂肪酸（LCFA）

カルニチン
OCTN−2
AS

LCFA
（C16）

アシル−CoA

CoA

カルニチン

ミトコンドリア外膜

CPT−1
アシルカルニチン

TFP

CPT−2

VLCAD

SCAD/MCAD
クロトナーゼCoA

ETF

アシル−CoA

M/SCHAD

カルニチン

TCA回路

ETFDH
I

図1

アシルカルニチン

アセチル−CoA（C2）ETF

MCKAT/SCKAT
図1

ミトコンドリア内膜

CACT

II

III

IV

V

β酸化経路の概略図

OCTN⊖2；カルニチントランスポーター，CPT⊖1；カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ I，CPT⊖2；カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ II，CACT；カルニチンアシルカルニチントランスロカーゼ，TFP；
ミトコンドリア三頭酵素，VLCAD；極長鎖アシル⊖CoA 脱水素酵素，MCAD；中鎖アシル⊖CoA 脱水素酵素，
ETF；電子伝達フラビンタンパク，ETFDH；電子伝達フラビンタンパク脱水素酵素，SCAD；短鎖アシル⊖CoA
脱水素酵素，SCHAD；短鎖 3⊖ヒドロキシアシル⊖CoA 脱水素酵素，MCKAT；中鎖 3⊖ケトアシル⊖CoA チオラー
；酵素
ゼ，SCKAT；短鎖 3⊖ケトアシル⊖CoA チオラーゼ，AS；アシル⊖CoA 合成酵素，

17

三頭酵素（TFP）欠損症

139

あり，αサブユニットに LCEH と LCHAD 酵素活性があり，βサブユニットに LCKAT 活性がある．この 2 遺伝子は染色体 2p23.3 に head to head で近接して存在している．本酵素の欠損はα，β鎖どちらかの欠損によって生じ，いずれも長鎖脂肪酸のβ酸化が障害される．常染色体劣性遺伝の疾患である．
欧米においては isolated LCHAD 欠損症と 3 酵素活性とも低下する三頭酵素（TFP）欠損症に分類される．前者は LCAHD 活性を特異的に欠損し，ほかの 2 酵素活性はある程度保たれるという特徴をもつ．白人にみられるαサブユニットのコモン変異 c.1528G＞C（E510Q）が LCHAD ドメ
インに存在し，この表現型となる．わが国の症例ではこのタイプの報告はなく，これまで診断された症例はすべて TFP 欠損症である．臨床的にはこの両者を区別できないこともあり，このため本ガイドラインではこの 2 つを区別しない．国内での症例数に限りがあり，本ガイドラインは症例が多く，タンデムマス・スクリーニングが先行したヨーロッパにおけるエキスパートオピニ
オンに多くを従った1）2）．

疫学
わが国のタンデムマス・スクリーニングのパイロットテストでは 1997～2012 年までの約 195
万人からは見つかっておらず，わが国における頻度は不明である．これまでにわが国で 5 例の報告があり，そのうち 2 例が新生児発症重症型，2 例が乳幼児期発症中間型，1 例がミオパチー型
であり，比較的早期発症例が多い可能性がある3）．

診断の基準
1．臨床病型① 発症前型140

亡することが多い．

③ 乳幼児期発症型
乳幼児期発症型は，感染や飢餓に伴い意識タンデムマス・スクリーニングや，家族内障害，けいれん，筋緊張低下，呼吸障害などに発症者または保因者がいて家族検索で発見として発症し，低ケトン性低血糖症，高アンされる無症状の症例が含まれる．以下のどの病

モニア血症，高乳酸血症，肝機能障害，高 CK

型かに分類されるまでの暫定的な分類とする．

血症などを伴う，いわゆる Reye 様症候群と② 新生児期発症型

して発症する．診断後も感染などに伴って横新生児期にけいれん，意識障害，呼吸障害，

紋筋融解発作を繰り返すことが多い．低血糖

心不全などで急性発症し，著しい低血糖や高発作の後遺症として発達障害をきたすこともアンモニア血症，肝逸脱酵素の上昇，高 CK多い．

血症，心筋症などをきたす．乳児期早期の致④ 遅発型

死率が高い．新生児期発症型は，通常生後 1筋症状が主体の遅発型（骨格筋型）は，成週以内に非ケトン性低血糖，哺乳不良，筋緊人のみでなく，幼児期から思春期に，間欠的張低下などで発症し，呼吸不全，心筋症で死な横紋筋融解症，筋痛，筋力低下で発症する

ことが多い．運動だけでなく，立ち作業や飢餓，精神的ストレスでも筋症状が誘発される．ミオグロビン尿，高 CK 血症を認める．

3．参考となる検査所見① 非～低ケトン性低血糖

本疾患では長期経過のなかで末梢神経障害

低血糖の際に血中や尿中ケトン体が低値と（80%），網膜障害（5〜13%）をきたす症例がなる．ただし，完全に陰性化するのではなく，ある．それはスクリーニング，早期治療にお低血糖，全身状態の程度から予想される範囲

いても防げない可能性が報告されている ．

を下回る．強い低血糖の際に尿ケトン体定性

2）で±〜1＋程度，血中ケトン体が 1,000μmol/

2．主要症状および臨床所見
各病型で高頻度に認められる急性期の所見

L 程度であれば，低ケトン性低血糖と考える．
血中ケトン体分画と同時に血中遊離脂肪酸を測定し，遊離脂肪酸/総ケトン体モル比＞2.5，は以下の症状があげられる．

遊離脂肪酸/3 ヒドロキシ酪酸モル比＞3.0 で① 意識障害，けいれん

あれば脂肪酸β酸化異常が疑われる．

新生児期発症型，乳幼児期発症型でみられる．急激な発症形態から急性脳症，Reye 様症② 肝逸脱酵素上昇
種々の程度で肝逸脱酵素の上昇を認める候群と診断される場合も多い．

が，脂肪肝を合併していることが多く，画像② 骨格筋症状診断も参考になる．

おもに遅発型でみられる．横紋筋融解症やミオパチー，筋痛，易疲労性を呈する．感染③ 高 CK 血症
非発作時に軽度高値でも，急性期には著明
高値（＞10,000 IU/L）になることが多い．

とが多く，症状が反復することも特徴であ④ 高アンモニア血症

る．また一部の症例では妊娠中に易疲労性な

三頭酵素（

や飢餓，運動，飲酒などを契機に発症するこ

急性発作時に高値となることがあるが，輸どがみられる．

液のみで改善することが多い．

③ 心筋症状⑤ 筋生検
診断に筋生検は必須ではないが，筋生検のにもみられる．新生児期発症型では，重度の組織学的所見から脂肪酸代謝異常症が疑われ肥大型心筋症とそれに伴う心不全，致死的なることがある．

T
F
P

）欠損症

新生児期発症型，乳幼児期発症型，遅発型

不整脈などがみられる．

④ 呼吸器症状
新生児期発症型を中心として多呼吸，無呼吸，努力呼吸などの多彩な表現型を呈する．

⑤ 消化器症状
特に乳幼児期発症型において，嘔吐を主訴

17

4．診断の根拠となる特殊検査① 血中アシルカルニチン分析＊（タンデムマス法）
平成 27 年現在，これら検査ができる保険医に発症することがある．

療機関に依頼した場合に限り，患者 1 人につ⑥ 肝腫大

き月 1 回のみ算定することができる．

新生児期発症型，乳幼児期発症型で多くみ長鎖アシルカルニチン，C16，C16：1，

られる．病勢の増悪時には著しい腫大を認め

C18，C18：1 とそのヒドロキシ体 C16 OH，

ることもあるが，間欠期には明らかでないこ

C18：1 OH 等の上昇が特徴．新生児マススク

とも多い．

リーニングでの診断指標は，ろ紙血において
C16 OH＞0.05 かつ C18：1 OH＞0.05（施設17

三頭酵素（TFP）欠損症

141

によって若干異なる）．二次検査では，ろ紙血実情である．現在，国立研究開発法人日本医および血清が用いられる．遅発型の一部で療研究開発機構難治性疾患委託事業「新生児は，安定期の血中アシルカルニチン分析所見

タンデムマススクリーニング対象疾患の診療

では生化学的異常が乏しいことに注意が必要

ガイドライン改訂，診療の質を高めるためのである，

研究（深尾班）」として，マススクリーニング② 尿中有機酸分析＊

対象先天代謝異常症については，遺伝子パネ

平成 27 年現在，これら検査ができる保険医

ルを用いて遺伝子変異を同定してフォローす

療機関に依頼した場合に限り，患者 1 人につるという事業を行っている．実施状況についき月 1 回のみ算定することができる．

てホームページで確認していただきたい

低血糖発作時には非もしくは低ケトン性ジ（http://www.jsiem.com/）．

カルボン酸尿（特に 3 ヒドロキシジカルボン酸を含む）を示す．間欠期などは所見がない場合が多いと思われる．

③ 酵素学的診断＊＊

5．鑑別診断極長鎖アシル CoA 脱水素酵素欠損症，グ培養皮膚線維芽細胞などを用いた LCHAD

ルタル酸血症 2 型，カルニチンパルミトイル

活性，3 ketopalmityl CoA を用いたチオラー

トランスフェラーゼ II 欠損症，カルニチンア

ゼ活性測定がなされる．

シルカルニチントランスロカーゼ欠損症など④ β酸化能検査（in vitro プローブアッセ
イ）＊＊の脂肪酸代謝異常症や，Reye 様症候群，ミトコンドリア異常症などが鑑別にあがる．

培養リンパ球や培養皮膚線維芽細胞を用いた in vitro プローブアッセイでは，培養上清のアシルカルニチンを分析することによって，細胞の脂肪酸代謝能を評価する．疾患特異的なアシルカルニチンプロファイルを確認で①疑診
発症前型を除き，臨床症状のうち少なくとき，酵素診断に準じる．

も一つを認め，「4．診断の根拠となる特殊検⑤ イムノブロッティング＊＊査」のうち血中アシルカルニチン分析で疾患酵素に対する抗体を用いたイムノブロッ

特異的なプロファイルを認めるとき，疑診とティングでタンパクの欠損や明らかなタンパ

する．新生児マススクリーニングなどによるク量の減少により診断する．

発症前型に関しては，タンデムマス・スク⑥ 遺伝子解析＊リーニングの血中アシルカルニチン分析で疾HADA，HADB の解析を行う．わが国では 5

患特異的なプロファイルを認めるとき，疑診名報告があるがすべて HADB の変異であっとする．

た．日本人のコモン変異はまだ同定されてい②確定診断ない．

142

6．診断基準

上記に加え，「4．診断の根拠となる特殊検なお，平成 27 年 10 月現在，保険点数以内

査」のうち③〜⑥の少なくとも一つで疾患特で遺伝子検査を提供する検査施設はないのが異的所見を認めるとき，確定診断とする．

新生児マススクリーニングで疑われた場合
１．確定診断本症の約半数は 1 週間以内に発症する新生児期発症型であり，現行のマススクリーニングでは，無症状でタンデムマス・スクリーニング陽性で来院する場合は新生児期発症型でない場合がほとんどと考えられる．ここでは無症状で来院した場合について記載する．
直ちに血中アシルカルニチン分析を，解析経験のある施設に血清と血液ろ紙を送り，電話連絡にて早期の解析を依頼する．
血清でのアシルカルニチン分析が陰性であれば，一般にはマススクリーニング結果が疑陽性と考えて対処する．
アシルカルニチン分析精査結果が陽性であれば，診断確定のための皮膚生検（線維芽細胞による in vitro プローブアッセイによる確定診断のため），遺伝子診断を考慮する．

２．診断確定までの対応
3 時間ごと授乳のうえ，体重増加傾向が保てていることを確認する．
血糖，血液ガス，アンモニア，AST，ALT，LDH，CK，（遊離脂肪酸，ケトン体分画）の検査，心エコーにて肥大型心筋症がないかの確認を行う．
三頭酵素（

アシルカルニチン分析の精査結果が出るまでは，入院のうえ管理するのが望ましい C ．

３．診断確定後の治療（未発症の場合）① 食事療法

T
F
P

）欠損症

特殊ミルクによる食事療法を開始する．新生児は普通ミルク, 母乳をやめ中鎖脂肪酸トリグ
ルセリド（MCT）が高く長鎖脂肪酸トリグリセリド（LCT）の低いミルクにする B 1）．わが国
では必須脂肪酸強化 MCT フォーミュラ（明治 721）が必須脂肪酸をほぼ満たしている．表 1 の授乳間隔で，十分な体重増加（同化傾向）を確認する．

② sickday の対処

17

発熱，下痢，嘔吐など代謝ストレスがかかるようなときには受診を勧める．糖分を十分にとるよう指導し，必要に応じて早期のグルコース輸液が望ましい B ．グルコース投与量を6〜8 mg/kg/min とし，発作時も原則的に同様であるが，必要ならばインスリンを併用（GI 療法）
する．
まったく無症状でも 1 回の発作で危険な状態になりうること，頻回授乳の必要性，食欲低下時の早期来院の必要性などを十分に両親に理解してもらうことが重要である．

急性発作で発症した場合の診療
臨床病型に示した 3 つの発症型がある．新生児期発症，乳幼児期発症の急性発作での発症の

17

三頭酵素（TFP）欠損症

143

（線維芽細胞による in vitro プローブアッセイに場合について記載する．

よる確定診断のため），遺伝子診断を考慮する．

1．確定診断① 臨床像
新生児期の意識障害，呼吸障害，心不全，も2．急性期の治療方針：「1 代謝救急診療ガイドライン（p.2）
」も参照

しくは乳幼児期の感染や飢餓に伴う意識障害，

異化状態を避けて同化の方向に向けるため呼吸障害，心不全､ 横紋筋融解などの臨床症状．

に，十分な輸液を行う．グルコース投与量を② 一般検査所見

6〜8 mg/kg/min とし，インスリン併用（GI 療

脂肪酸代謝異常症を疑う非〜低ケトン性低血法）も躊躇しない B ．

糖症，高アンモニア血症，脂肪肝，肝腫大を伴状態が落ち着けば，特殊ミルクによる食事療

う肝機能障害により，本症を含む脂肪酸代謝異

法 を 開 始 す る． 新 生 児 は 普 通 ミ ル ク を や め

常症を疑い，直ちにタンデムマスでの血中アシMCT が高く LCT の低いミルクにする1）．わが国

ルカルニチン分析を行う．解析経験のある施設

では必須脂肪酸強化 MCT フォーミュラ（明治に血清と血液ろ紙を送り，電話連絡にて早期の721）が必須脂肪酸をほぼ満たしている．3 時間

解析を依頼する．また尿中有機酸分析も鑑別にごとの授乳と，それによる十分な体重増加（同有用である．血中アシルカルニチン分析精査結化傾向）を確認する．

果が陽性であれば，診断確定のための皮膚生検

慢性期の管理ルクをやめ MCT が高く LCT の低いミルクにす1．食事間隔の指導 B

る．必須脂肪酸の添加が必要であるが，わが国表 1 に示す．飢餓時間を長くしないことが治では必須脂肪酸強化 MCT フォーミュラ（明治721）が必須脂肪酸をほぼ満たしている．4 か月

療法の基本である．

を過ぎたら全摂取カロリーの脂質を 25〜30%
表1脂肪酸酸化異常症における食事間隔の目
安 B
日中

睡眠時

新生児期

3 時間

6 か月まで

4 時間

4 時間

1 歳まで

4 時間

6 時間

4 歳未満

4 時間

8～10 時間

4 歳以上 7 歳未満

4 時間

10 時間

安定期の目安であり，臨床経過や患者の状況により変更が必要な場合もある．

とする．MCT が 20〜25%，必須脂肪酸が 3〜4%程度を目標とするが，明治 721 を使用する場合
はおおむね上記の組成になる．LCT はできる限り少なくする．しかし，固形物を取りはじめると MCT，LCT 半々がせいぜいとなる．離乳後はMCT オイルが利用できる．

② 非加熱コーンスターチ B
糖原病で用いられるように，消化管からの吸収が緩除な糖質であり，離乳後食事間隔が延びる場合，寝る前に 2 歳で 20 g（80 kcal）程度を
各種経腸栄養用のフレーバーで味付けして飲ま

2．食事療法
① MCT ミルク，オイルの使用 B
LCT の摂取は最小限にする．新生児は普通ミ144せることは有効である．

③ L‒カルニチン投与 D
議論のあるところで，長鎖脂肪酸酸化異常症
への長期投与が有効というエビデンスはない．

重篤な発作時の内服も避けるべきといわれていようなときにはできる限り脂肪酸代謝系が活性る1）．一般原則は遊離カルニチンが低下してい化されないようにする．糖分を十分にとるようれば，補充も考慮する．遊離カルニチンが 20指導し，早期のグルコース輸液が望ましい B ．

μmol/L 以下にならないようにする．

異化状態を避けて同化の方向に向けるために，急性期の L カルニチン静注は禁忌である E ．

十分な輸液を行う．グルコース投与量は 6〜8急速な長鎖アシルカルニチンの増加に伴う神経mg/kg/min とし，発作時も原則的に同様であ障害，心筋障害などの可能性が報告されている．

るが，必要ならばインスリンを併用（GI 療法）④ DHA（ドコサヘキサエン酸）補充 C

する．

効果は限定的で，網膜機能の低下を防げなかったが，視力の非特異的改善がみられたという報告がある4）．副作用はみられなかったことから欧米では推奨されている．

4．その他
過剰な運動は横紋筋融解を引き起こすので避・60 mg/day（20 kg 以下）

けることが望ましい B ．運動 20 分前に，MCT・120 mg/day（それ以上）

0.5 g/kg を摂ると運動後の代謝も改善し，通常の運動による筋痛，横紋筋融解が抑えられるという報告もある2）5）．

3．ストレス時の対応
発熱，下痢，嘔吐など代謝ストレスがかかる

フォローアップ指針
三頭酵素（（4）特殊検査（1）身長，体重，発達のチェック．
（2）重篤な発作予防のための積極的予防接種

・1 回/年は眼科的に網膜電図．
・1 回/年は神経伝導速度．

特にロタウイルス．
（3）モニターとしては AST，ALT，CK，遊離カ・頭部 MRI 検査：1 回/年．

）欠損症

ルニチンやタンデムマスによる血中アシル

TF
P・心エコー，肝臓画像：1 回/年．

カルニチン分析などを数か月に 1 回は行う．

成人期の課題
1．予後・合併症

さらに，運動もしくは感染によって引き起こ

とくに乳幼児期発症でその後骨格筋症状が主される横紋筋融解症とその合併症，心筋症の悪となった症例や遅発型の症例の長期予後，合併化，成人期での心筋症発症，患者本人の妊娠，症について成人期の情報が乏しい．また，成人出産の安全性なども問題となる．食事療法，

期にはじめて発症した成人発症の本症も報告が

DHA 投与は成人期も継続が必要であり，以上ある．

のことから本症は成人期になっても，注意深い

三頭酵素欠損症では末梢神経障害が高頻度に17

り問題となると思われる．

対応が必要な疾患である．

合併し，慢性的な末梢神経障害による筋力低下が問題となる．また色素性網膜症の合併もある．これらは一般に進行性であり，成人期によ17

三頭酵素（TFP）欠損症

145

は，罹患者にとって容易なことではなく，小児

2．医療費の問題

期に引き続いて十分な医療が不安なく受けられ本疾患の罹患者は，定期的な検査，体調不良
時の支持療法，DHA の購入など，成人期にも少なからぬ額の支出を強いられる可能性が高い．

るよう，費用の公的補助が強く望まれる．
なお，平成 27 年 10 月時点で指定難病の対象
疾患とはなっていない．

その一方，安定した体調で継続的に就業するの参考となる周産期情報
胎児が本疾患であるとき．ヘテロ保因者であliver enzymes, and low platelet court）症候群をきる母親が急性妊娠脂肪肝（acute fatty liver of

たすことがある．これは脂肪酸酸化異常症でもpregnancy：AFLP）や HELLP（hemolysis, elevated

かなり本疾患に特徴的である6）．

引用文献
1）Spiekerkoetter U, et al. Treatment recommendations inlong chain fatty acid oxidation defects：consensus froma workshop. J Inherit Metab Dis 2009；32：498 505.
2）Spiekerkoetter U, et al. Current issues regarding treatment of mitochondrial fatty acid oxidation disorders. J
Inherit Metab Dis 2010；33：555 561.
3）Purevsuren J, et al. Clinical and molecular investigationsof 5 Japanese patients with mitochondrial trifunctional
protein deficiency. Mol Genet Metab 2009；98：372
377.
4）Gillingham MB, et al. Effect of optimal dietary therapy
upon visual function in children with long chain 3hydroxyacyl CoA dehydrogenase and trifunctional protein deficiency. Mol Genet Metab 2005；86：124 133.
5）Gillingham MB, et al. Metabolic control during exercise
with and without medium chain triglycerides（MCT）inchildren with long chain 3 hydroxy acyl CoA dehydrogenase（LCHAD）or trifunctional protein（TFP）deficiency. Mol Genet Metab 2006；89：58 63.
6）Spiekerkoetter U. Mitochondrial fatty acid oxidation disorders：clinical presentation of long chain fatty acidoxidation defects before and after newborn screening. J
Inherit Metab Dis 2010；33：527 532.

参考文献
・ Uchida Y, et al：Novel fatty acid beta oxidation enzymes
in rat liver mitochondria. II. Purification and propertiesof enoyl coenzyme A（CoA）hydratase/3 hydroxyacyl
CoA dehydrogenase/3 ketoacyl CoA thiolase trifunctional protein. J Biol Chem 1992；267：1034 1041.
・ Spiekerkoetter U, et al. Management and outcome in 75
individuals with long chain fatty acid oxidation
defects：results from a workshop. J Inherit Metab Dis
2009；32：488 497.

146

・ Purevsuren J, et al. Study of deep intronic sequence
exonization in a Japanese neonate with a mitochondrial
trifunctional protein deficiency. Mol Genet Metab
2008；95：46 51.
・ Fletcher AL, et al. Observations regarding retinopathy inmitochondrial trifunctional protein deficiencies. Mol
Genet Metab 2012；106：18 24.

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2015

中鎖アシル CoA 脱水素酵素
18 （MCAD）欠損症
疾患概要
細胞内に取り込まれた長鎖脂肪酸は，アシル CoA となり，さらにカルニチンと結合してミトコンドリア内に取り込まれる．ここで脂肪酸の炭素長に応じた各脱水素酵素で順次代謝され，1
ステップごとに炭素鎖が 2 個ずつ短くなってアセチル CoA に至り，これが TCA 回路に入ってエ
ネルギー産生に用いられる（図 1）．
中鎖アシル CoA 脱水素酵素（medium chain acyl CoA dehydrogenase；MCAD）欠損症は，アシル CoA のなかでも中鎖（炭素数 4〜10）の直鎖の脂肪酸を代謝する MCAD の欠損である．3〜4

長鎖脂肪酸（LCFA）

カルニチン
OCTN−2
AS

LCFA
（C16）

アシル−CoA

CoA

カルニチン

CPT−1
アシルカルニチン

TFP

CACT

CPT−2

VLCAD

SCAD/MCAD
クロトナーゼCoA

ETF

アシル−CoA

ミトコンドリア外膜
ミトコンドリア内膜

アシルカルニチン
カルニチン

アセチル−CoA（C2）

ETF

M/SCHADTCA回路

MCKAT/SCKAT
ETFDH
I

図1

II

III

IV

V

β酸化経路の概略図

OCTN 2；カルニチントランスポーター，CPT 1；カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ I，CPT 2；カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ II，CACT；カルニチンアシルカルニチントランスロカーゼ，TFP；
ミトコンドリア三頭酵素，VLCAD；極長鎖アシル CoA 脱水素酵素，MCAD；中鎖アシル CoA 脱水素酵素，
ETF；電子伝達フラビンタンパク，ETFDH；電子伝達フラビンタンパク脱水素酵素，SCAD；短鎖アシル CoA
脱水素酵素，SCHAD；短鎖 3 ヒドロキシアシル CoA 脱水素酵素，MCKAT；中鎖 3 ケトアシル CoA チオラー
；酵素
ゼ，SCKAT；短鎖 3 ケトアシル CoA チオラーゼ，AS；アシル CoA 合成酵素，

18

中鎖アシル CoA 脱水素酵素（MCAD）欠損症

147歳以下の，急性発症までは何ら特徴的所見や既往を持たない小児が，感染や飢餓を契機に急性脳症様/Reye 様症候群様の症状を呈する．いったん発症すると死亡率が高く，乳幼児突然死症候群（SIDS）の一因として知られている．しかしながら，無症状で成人に達する例も存在し，タンデ
ム質量分析計を用いた新生児マススクリーニングで発見されれば，飢餓を避ける食事指導でほぼ完全に発症予防ができる．わが国での検討1）でも，諸外国での 10 年以上にわたるスクリーニン
グにおいても2），突然死を含む重大な障害を防止できることが示されている．常染色体劣性遺伝疾患である．

疫学
欧米白人では頻度が高い（10,000 人に 1 人）が，わが国での頻度は約 13 万人に 1 人と推定されている3）．

診断の基準
1．臨床病型① 発症前型④ 遅発型
学童期以降に発症することはまれである
が，以前に考えられていたよりも，多彩な症

タンデムマス・スクリーニングや，家族内状で発症することがわかってきた4）．中枢神に発症者または保因者がいて家族検索で発見

経障害，骨格筋障害，肝障害，心筋障害などされる無症状の症例が含まれる．以下のどの病をきたす．乳幼児期は，ほかの脂肪酸代謝異型かに分類されるまでの暫定的な分類とする．

常症と異なり，心筋，骨格筋の障害はみられ② 新生児期発症型

ないのであるが，遅発型ではほかの脂肪酸代

新生児期にけいれん，意識障害，呼吸障害，
心不全などで急性発症し，著しい低ケトン性謝異常症の急性発作に共通にみられるような心筋，骨格筋の症状を呈する．

低血糖や高アンモニア血症，肝逸脱酵素の上昇，高 CK 血症，不整脈などをきたす．極めてまれで，乳児期早期の致死率が高い．

③ 乳幼児発症型
乳児期以降に，感染や長時間の飢餓を契機に急性発症する．急性期の症状は，筋力低下，

2．主要症状および臨床所見
各病型で高頻度に認められる急性期の所見は以下の症状があげられる．

① 意識障害，けいれん

急性脳症様/Reye 様症候群様発作，SIDS など

新生児期発症型，乳幼児期発症型でみられである．急性期の検査所見としては，非ケトる．急激な発症形態から急性脳症，Reye 様症

ン性低血糖症，高アンモニア血症，肝逸脱酵候群と診断される場合も多い．

素高値などがみられる．肝腫大（脂肪肝）を② 骨格筋症状示すことが多い．

おもに遅発型でみられる．横紋筋融解症やミオパチー，筋痛，易疲労性を呈する．感染148

や飢餓，運動，飲酒などを契機に発症するこ

値でも，間欠的に著明高値（＞10,000 IU/L）とが多く，症状が反復することも特徴であになることが多い．

る．また一部には妊娠中に易疲労性などがみ④ 高アンモニア血症＊られる症例もある．

③ 心筋症状急性発作時に高値となることがあるが，輸液のみで改善することが多い．

おもに遅発型にみられる．新生児期発症型
でまれに，心不全，致死的な不整脈などがみ⑤ 筋生検＊
診断に筋生検が必須ではないが，筋生検のられることがある ．

組織学的所見から脂肪酸代謝異常症が疑われ④ 呼吸器症状ることがある．

5）

新生児期発症型を中心として多呼吸，無呼吸，努力呼吸などの多彩な表現型を呈する．

⑤ 消化器症状
特に乳幼児期発症型において，嘔吐を主訴に発症することがある．

⑥ 肝腫大られる．病勢の増悪時には著しい腫大を認めることもあるが，間欠期には明らかでないことも多い．

① 血中アシルカルニチン分析＊（タンデムマス法）
平成 27 年現在，これら検査ができる保険医
療機関に依頼した場合に限り，患者 1 人につ中鎖アシル —

新生児期発症型，乳幼児期発症型で多くみ4．診断の根拠となる特殊検査

き月 1 回のみ算定することができる．
ろ紙血を用いた新生児マススクリーニング
にて，C8（参考値：＞0.3 μmol/L）かつ C8/C10（参考値：＞1.0 μmol/L）という陽性所見① 低～非ケトン性低血糖＊

ングにおける基準値には，施設・機器等の調整に伴い，若干の変動が生じる．十分な哺乳の後は，ろ紙血タンデムマスではアシルカル

なる．ただし，完全に陰性化するのではなく，ニチンが正常化し，疾患がマスクされること

低血糖，全身状態の程度から予想される範囲があり，血清を用いたアシルカルニチン分析

を下回ると考える．強い低血糖の際にインスが有用である（血清タンデムマス分析提供施

リン低値にもかかわらず，尿ケトン体定性で設：福井大学医学部小児科，島根大学医学部±〜1＋程度，血中ケトン体が 1,000μmol/L

小児科，NPO 法人タンデムマス・スクリーニ程度であれば，低ケトン性低血糖と考える．

ング普及協会など）．

血中ケトン体分画と同時に血中遊離脂肪酸を② 尿中有機酸分析＊

測定し，遊離脂肪酸/総ケトン体モル比＞2.5，

平成 27 年現在，これら検査ができる保険医

遊離脂肪酸/3 ヒドロキシ酪酸モル比＞3.0 で療機関に依頼した場合に限り，患者 1 人につあれば脂肪酸β酸化異常が疑われる．

き月 1 回のみ算定することができる．

M
C
A
D

）欠損症

低血糖の際に血中/尿中ケトン体が低値と② 肝逸脱酵素上昇＊

脱水素酵素（

3．参考となる検査所見CoAを示す．ただし，タンデムマス・スクリーニ

18

ジカルボン酸類および，ヘキサノイルグリ

種々の程度で肝逸脱酵素の上昇を認める

シン（C6），スベリルグリシン（C8）の増加

が，脂肪肝を合併していることが多く，画像がみられる．ジカルボン酸尿はほかの脂肪酸診断も参考になる．

代謝異常症やその他の病態でも認められ，特③ 高 CK 血症＊

異的ではない．

おもに遅発型において，非発作時に軽度高18中鎖アシル⊖CoA 脱水素酵素（MCAD）欠損症

149

③ 酵素活性測定＊＊

フォローするという事業を行っている．実施

末梢血リンパ球や培養皮膚線維芽細胞などを用いて C8 CoA を基質に酵素活性測定が行状況についてホームページで確認していただ
きたい（http://www.jsiem.com/）．

われる．

④ ‌β酸化能検査（in vitro プロープアッセ
イ）＊＊5．鑑別診断線維芽細胞，もしくはリンパ球を用いて行

他の脂肪酸代謝異常症，糖原病，Reye 様症

う．MCAD 欠損症では C6，C8 のアシルカル

候群，ミトコンドリア異常症，劇症肝炎など

ニチンの蓄積がみられる．

が鑑別にあがる．

⑤ イムノブロッティング＊＊MCAD タンパクの欠損を証明する．

⑥ 遺伝子解析＊
責任遺伝子は，ACADM（OMIM #607008）

6．診断基準① 疑診である．1990 年に松原洋一らによって，欧米発症前型を除き，「2．主要症状および臨床

白人の MCAD 欠損症の 90% を占める変異所見」のうち少なくとも一つを認め，「4．診（c.985A＞G，p.K329E）が明らかにされた6）．

断の根拠となる特殊検査」のうち，①，②で日本人の約半数に c.449 452delCTGA という疾患特異的なプロファイルを認めるとき，疑4 塩基欠失が認められる ．

診とする．

7）

しかしながら，平成 27 年 10 月現在，保険

新生児マススクリーニングなどによる発症

点数以内で遺伝子検査を提供する検査施設は前型に関しては，タンデムマス・スクリーニ

ないのが実情である．現在，国立研究開発法

ングの血中アシルカルニチン分析で疾患特異人日本医療研究開発機構難治性疾患委託事業的なプロファイルを認めるとき，疑診とする．

「新生児タンデムマススクリーニング対象疾② 確定診断患の診療ガイドライン改訂，診療の質を高め

上記に加え，「4．診断の根拠となる特殊検るための研究（深尾班）」として，マススク査」のうち③〜⑥の少なくとも一つで疾患特リーニング対象先天代謝異常症については，

異的所見を認めるとき，確定診断とする．

遺伝子パネルを用いて遺伝子変異を同定して新生児マススクリーニングで疑われた場合
１．確定診断マススクリーニング陽性で，要精密検査となれば，可能な限り早く最初の診察を行う8） B ．ろ
紙血タンデムマスの再検査とともに，血清のタンデムマス検査，尿中有機酸分析を施行する．
上記の結果が出たところで MCAD 欠損症が強く疑われた場合，末梢血リンパ球や培養皮膚線維芽細胞などを用いた酵素活性測定，in vitro プローブアッセイ（β酸化能評価），イムノブロッティング，遺伝子変異解析のいずれかを行う．なお，イムノブロッティングは，ミスセンス変異の場合にタンパク質の量が正常であり，あまり用いられていない．以上の手順で，診断基準

150

に照らし合わせて確定診断を行う．なるべく早期に確定診断が行われることが望ましい 8）．

２ ．診断確定までの対応
スクリーニングの前にすでに発症した MCAD 欠損症例の報告がある9）．そのため，最初の受診時に，一般生化学検査，血糖，血液ガス，アンモニア，乳酸，ピルビン酸，遊離脂肪酸，血中/尿中ケトン体を測定し，他の疾患との鑑別を行うとともに，現在の状態を把握し，新生児発症例ではないことを確認する B ．

３ ．診断確定後の治療（未発症の場合）
本疾患の最終目標は発症予防により，正常な発育・発達を獲得することである B ．薬物療法，食事療法，sick day の対応に関しては，「慢性期の管理」を参照．

中鎖アシル —

急性発作で発症した場合の診療
1．診断
① 症状

疾患を否定できず，診断に苦慮することになる．

④ 特徴的な一般検査所見

嘔吐から始まり，急性脳症様/Reye 様症候群様認められる4）．一方，代謝性アシドーシス，高発作をきたし，けいれん，意識障害，筋力低下，

アンモニア血症，肝逸脱酵素の上昇，高 CK 血

肝腫大，呼吸不全，心不全などの生命の危機を症は，ほかの長鎖脂肪酸代謝異常症や尿素サイ示す状況で受診することが多い B ．多くの場

クル異常症，有機酸代謝異常症に比べて軽度

合，生後 3〜15 か月に発症し，約 25% は最初ので，輸液のみで是正されることが多い．

発作で死亡し，救命された例でもしばしば神経⑤ 特殊検査② 中枢神経，心肺機能の評価保存しておいたろ紙血や血清を用いた血中ア
シルカルニチン分析では，新生児マススクリー

適切な救命措置を講ずるとともに，原因究明

ニングの項で示した所見を認める．低血糖時ののために中枢神経，心臓，肺などの評価を行う．

尿中有機酸分析では，著明なジカルボン酸尿とほかの脂肪酸代謝異常症と異なり，心筋，骨格ともに，ヘキサノイルグリシン（C6），スベリ

筋の障害は通常みられない B ．

ルグリシン（C8）の増加を認める．それらが認③ 緊急検査項目

められた場合は疑診とし，酵素活性測定，in

血算，血液凝固系検査，一般生化学検査，血

M
C
A
D

）欠損症

重症の急性発作をきたした患児の 42〜96% に脱水素酵素（感染症や飢餓をきっかけに代謝不全に陥り，学的後遺症を残す．

CoA

低〜非ケトン性低血糖が最も特徴的である．

18

vitro プローブアッセイ，イムノブロッティン

糖，血液ガス，アンモニア，乳酸，ピルビン酸，

グ，ACADM の変異解析のいずれかを行い，確遊離脂肪酸，血中/尿中ケトン体を測定し，それ定診断とする．

らの採血と同時にろ紙血，血清，尿を保存しておく．この急性期の検体の確保が何よりも重要で，治療後の検体の場合は異常がない場合でも

18

中鎖アシル⊖CoA 脱水素酵素（MCAD）欠損症

151

⑥ 鑑別診断1）急性脳炎／脳症（インフルエンザ脳症含む）などの中枢神経疾患
頭部 MRI，脳波検査，ウイルス学的検査にて特定の急性脳炎/脳症が疑われても，基礎疾患

2．急性期の治療方針：「1 代謝救急診療ガイドライン」（p.2）
も参照① 急性発作時の救命処置
時期を失せずに行動する．

としての MCAD 欠損症の有無を臨床的に鑑別（1）呼吸不全に対する人工呼吸管理 B ．

することは困難である．特に乳幼児において（2）低血圧性ショック，心原性ショックに対すは，MCAD 欠損症を否定できない場合は，ろ紙
血のアシルカルニチン分析を積極的に行う．いずれにしても，脳圧降下の目的でグリセオール

る適切な輸液・薬物療法 B ．
（3）代謝性アシドーシスに対する適切な輸液・
薬物療法 B ．

② グルコースを含む補液は使用しない．
2）低血糖の原因としての高インスリン血症
低血糖を認めた場合に，血中インスリン値を同時に測定する．

異化状態を避けて同化の方向に向ける．
（1）血糖値，血液ガス，血中アンモニア値をモ
ニターしながら行う B ．

⑦ 死亡後の検索（MetabolicAutopsy）（2）GIR が 6〜8 mg/kg/min を目安に中心静脈

残念ながら亡くなってしまい，SIDS という

カテーテルを留置して輸液する B ．

診断にしかならなかった場合は，なるべく生前（3）高 血 糖 を 認 め た 場 合 は， イ ン ス リ ン をにろ紙血，尿（尿道カテーテル，膀胱穿刺など

0.01〜0.05 単位/kg/hr で開始することを考で採取）を保存しておき，アシルカルニチン分慮する．インスリンは細胞内へのグルコー

析，尿中有機酸分析を行う．剖検になった場合スの移行を促すことにより，代謝を改善さは，胆汁のアシルカルニチン分析を行うと，脂せる働きがあるとされている B ．

肪酸代謝異常症が明確になることがある．この
乳幼児死亡を防ぐことが新生児マススクリーニ
ングで診断する大きな目的である．

③ 飢餓の予防，薬物療法
安定期に入ってからの飢餓の予防，薬物療法に関しては，新生児マススクリーニング発見例と同様である．

遅発型への対応
1．診断① 症状
学童期以降に発症することはまれであるが，乳酸血症，低血糖，高 CK 血症，ミオグロビン
尿などを伴う B ．腹部超音波検査で脂肪肝を認めることが多く，筋生検での脂肪蓄積から疑われることもある．

以前に考えられていたよりも，中枢神経障害，
骨格筋障害，肝障害，心筋障害など多彩な症状
で成人期に発症することがわかってきた4） B ．
乳幼児期は，ほかの脂肪酸代謝異常症と異なり，① 発作時の治療

心筋，骨格筋の障害はみられない．遅発型では新生児期/乳児期発症の急性型と同様の管理

ほかの脂肪酸代謝異常症の急性発作に共通にみを要する．横紋筋融解症による腎不全をきたすられるような症状を呈する．

可能性があり，その場合は人工透析を含めた集② 検査所見

中管理を行う B ．

代謝性アシドーシス，高アンモニア血症，高

152

2．治療

② 飢餓の予防，薬物療法に関しては，新生児マススクリーニング発見例

安定期に入ってからの飢餓の予防，薬物療法と同様である．

慢性期の管理1．飢餓に伴う低血糖の防止（セーフティネット）
食事間隔の指導で，重度の中枢神経障害や突然死を防ぐことができる B ．特に，乳幼児にお救急受診し，血糖値をモニターしながらグルコースを含む補液を行う B ．

3．L–カルニチン投与

いては飢餓状態を防ぐことが重要である．食事

MCAD 欠損症に対するカルニチン投与は不10）間隔の目安を下に示す （表 1）．これらは安定要である E ．ただし，栄養状態などによっては期の目安であり，臨床経過や患者の状況によりカルニチンが低下する場合があるため，遊離カ変更が必要な場合もある．

ルニチン，アシルカルニチン値をモニターし，
カルニチン投与によって正常下限程度まで血中

表1

脂肪酸酸化異常症における食事間隔の目安 B

遊離カルニチン値を上昇させることが推奨され

日中らないようにコントロールすることが目安である．

3 時間

6 か月未満

4 時間

4 時間

1 歳未満

4 時間

6 時間

4 歳未満

4 時間

8～10 時間

4 歳以上 7 歳未満

4 時間

10 時間

安定期の目安であり，臨床経過や患者の状況により変更が必要な場合もある．

4．食事療法CoA

頻回哺乳などによる上記の低血糖の防止など

脱水素酵素（新生児期

る．血中遊離カルニチンが 20 μmol/L 以下にな

中鎖アシル —

睡眠時が主であり，脂質摂取制限や特殊ミルクなどを用いた食事療法などの必要はない．ただし，夜間低血糖を繰り返す場合，非加熱コーンスター

2．飢餓時の対応を指導

チを 1〜2 g/kg/回程度を内服することがある
B ．摂取しにくいことが多いので，しばしば各炎など）の際は，糖分を十分に摂るように指導

種フレーバー等を用いて飲みやすくして用いら

し，経口摂取ができないときには，医療機関をれる．MCT ミルクは禁忌である E ．

M
C
A
D

）欠損症

発熱を伴う感染症や消化器症状（嘔吐・口内フォローアップ指針（1）身長，体重，頭囲，成長曲線の作成 C ．

モニア，ろ紙血あるいは血清アシルカル（2）発達検査（3 歳以降）C

ニチン分析．

自閉症の有無も含める．
（3）血液検査（4）予防接種を積極的に勧める B ．
（5）心エコー：無症状の場合は 1 回/1〜3 年程度

・乳幼児期は 1 か月に 1 回，以降は 2〜3 か
月に 1 回の検査が望ましい B ．

C．

（6）筋 CT，筋 MRI：無症状の場合は 1 回/数年程度 C ．

・学童期以降：状態が安定していれば年 3回ほどの定期フォロー B ．
・AST，ALT，CK，血糖，血液ガス，アン

18（7）頭部 MRI 検査（小児期は1回/1〜3 年程度）C ．
（8）遺伝カウンセリング（突然死の説明，マス18

中鎖アシル⊖CoA 脱水素酵素（MCAD）欠損症

153

スクリーニング陽性時の説明含む） B ．

哺乳・食事間隔に気を付けながら診療を継続す

保護者への飢餓を避けるという指導と，飢餓る．特に学童期以降になると，患児および家族

時のグルコース投与などの適切な対応によっに急性発症のリスクを抱えている実感がなくなて，急性発作を避けることができる．発作間欠るため，教育目的での定期受診も重要である．

期はまったく無症状であるが，特に乳幼児期は成人期の課題日常的に症状がなくとも酵素欠損は持続しており，遅発型も含め，学童期以降の成人期のリスクとして，ダイエット，過度な運動，外科手術，妊娠，出産，飲酒があげられる B 4）．

3．運動
過度な運動は避けるように指導する．運動時
は，運動前，中，後，それぞれの状態で，適切に炭水化物を摂取する．

1．飲酒
飲酒は嘔吐，低体温，低血糖を誘発し，非常

4．妊娠・出産に危険である．ストレスがあっても飲酒に依存

妊娠中は糖の消費量が増え，正常女性でも低しないようなカウンセリングも重要である．

血糖，高ケトン体血症に傾きやすい．MCAD 欠損症の女性が妊娠した場合は，絶食時間を短く

2．ダイエットする．出産時もグルコースを含む輸液の静注を行い，採血検査で状態をモニターする必要がある．

糖質の摂取が多くなるため，本疾患の患児は肥満に傾くことが多い．そのため，過度なダイエットを試みることが多く，注意が必要であ

なお，平成 27 年 10 月時点で指定難病の対象
疾患とはなっていない．

る．肥満の悩みなどがあれば，栄養士による厳密な管理の下，少しずつ減量を行う．

引用文献
1）Pur vsuren J, et al. Clinical and molecular aspects of Japanese children with medium chain acyl CoA dehydrogenase deficiency. Mol Genet Metab 2012；107：237 240.

6）Matsubara Y, et al. Prevalence of K329E mutation in
medium chain acyl CoA dehydrogenase gene determined from Guthrie cards. Lancet 1991；338：552 553.

2）Wilcken B, et al. Outcome of neonatal screening for
medium chain acyl CoA dehydrogenase deficiency inAustralia：a cohort study. Lancet 2007；369（9555）：37 42.

7）Purevsuren J, et al. A novel molecular aspect of Japanesepatients with medium chain acyl CoA dehydrogenase
deficiency（MCADD）：c.449 452delCTGA is a common mutation in Japanese patients with MCADD. Mol
Genet Metab 2009；96：77 79.

3）新しい新生児マススクリーニング タンデムマス Q& A．山口清次．タンデムマス等の新技術を導入した新生児マススクリーニング体制の確立に関する研究．厚生労働科学研究費補助金（成育疾患克服等
次世代育成基盤研究事業）．2000．
4）Schatz UA, et al. The clinical manifestation of MCAD
deficiency：challenges towards adulthood in the screened
population. J Inherit Metab Dis 2010；33：513 520.
5）Rice G, et al. Medium chain acyl coenzyme A dehydrogenase deficiency in a neonate. N Engl J Med 2007；
357：1781.

1548）MCADD Clinical Management Protocol, 2nd ed. NHS
Newborn Blood Spot Screening Programme 2010.
9）Hsu HW, et al. Spectrum of medium chain acyl CoA
dehydrogenase deficiency detected by newborn screening. Pediatrics 2008；121：e1108 1114.
10）Spiekerkoetter U, et al. Treatment recommendations inlong chain fatty acid oxidation defects：consensus froma workshop. J Inherit Metab Dis 2009；32：498 505.

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2015

全身性カルニチン欠乏症
19 （OCTN 2 異常症）
疾患概要
カルニチンはパルミチン酸（C16）に代表される長鎖脂肪酸をミトコンドリア内へ取り込むための輸送体として働く．全身性カルニチン欠乏症（carnitine deficiency, systemic primary；CDSP）
は細胞膜上に局在するカルニチントランスポーター（OCTN 2）の機能低下が原因で，細胞内カ（図 1）．無治療のまま放ルニチンが欠乏し，結果として長鎖脂肪酸代謝が障害される疾患である1）
置されると，乳幼児期に乳幼児突然死症候群（SIDS）や低血糖，肝機能障害，心筋障害などをきた

長鎖脂肪酸（LCFA）

カルニチン
OCTN−2
AS

LCFA
（C16）

アシル−CoA

CoA

カルニチン

CPT−1
アシルカルニチン

TFP

CACT

CPT−2

VLCAD

SCAD/MCAD
クロトナーゼCoA

ETF

アシル−CoA

ミトコンドリア外膜
ミトコンドリア内膜

アシルカルニチン
カルニチン

アセチル−CoA（C2）

ETF

M/SCHADTCA回路

MCKAT/SCKAT
ETFDH
I

図1

II

III

IV

V

β酸化経路の概略図

OCTN 2；カルニチントランスポーター，CPT 1；カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ I，CPT 2；カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ II，CACT；カルニチンアシルカルニチントランスロカーゼ，TFP；
ミトコンドリア三頭酵素，VLCAD；極長鎖アシル CoA 脱水素酵素，MCAD；中鎖アシル CoA 脱水素酵素，
ETF；電子伝達フラビンタンパク，ETFDH；電子伝達フラビンタンパク脱水素酵素，SCAD；短鎖アシル CoA
脱水素酵素，SCHAD；短鎖 3 ヒドロキシアシル CoA 脱水素酵素，MCKAT；中鎖 3 ケトアシル CoA チオラー
；酵素
ゼ，SCKAT；短鎖 3 ケトアシル CoA チオラーゼ，AS；アシル CoA 合成酵素，

19

全身性カルニチン欠乏症（OCTN 2 異常症）

155

すことが多い．新生児マススクリーニング等により早期診断できた場合，L⊖カルニチン内服のみで著しく予後を改善することが期待できる．非発作時は一般検査所見で明らかな異常はみられないが，急性期の非～低ケトン性の低血糖症，肝逸脱酵素の上昇，高 CK 血症，高アンモニア血症などが診断の手がかりとなる．遺伝形式は常染色体劣性で，日本人に比較的多いといわれている．

疫学
新生児マススクリーニングのパイロット研究の結果によると約 26 万人に 1 人の発見頻度であったが2），秋田県で行われた保因者の解析では約 4 万人に 1 人の有病率と試算されている1）．
このことからマススクリーニングで見逃されている症例もあると考えられる．

診断の基準
1．臨床病型

2．主要症状および臨床所見① 発症前型

本疾患は新生児マススクリーニングで全例

新生児マススクリーニングや，家系内検索を発見できない可能性も指摘されており，タで発見される無症状の症例が含まれる．以下

ンデムマス検査が新生児期に行われていてのどの病型かに分類されるまでの暫定的な分も，乳幼児期に急性発症する症例はあると考類とする．

えられる．また，現時点では二次対象疾患と② 乳幼児期発症型

して位置づけられており，地域によってはス

低血糖や心筋症，筋力低下が主要な症状でクリーニング対象とされていない場合もありある．哺乳間隔が長くなりはじめる乳児期後注意が必要である．発症形態は大きく 2 つに期から 4 歳までの発症が多い ．低血糖で発分けることができる．すなわち（1）低血糖症

症する場合は，ほかの脂肪酸代謝異常症と同状・急性脳症として発症する場合，（2）心筋様に，長時間の絶食や感染に伴う異化亢進が症として発症する場合，である3）．前者はほ発症の契機になることが多い．心筋症としてかの脂肪酸代謝異常症と同様，感染や飢餓が発症する場合は，肥大型，拡張型のいずれの契機となることが多い．好発時期は 5 か月頃

臨床像もとりうる4）5）．筋症状はミオパチーから 4 歳頃が多く，急激な発症形態から急性や筋痛が主体となることが多く，横紋筋融解

脳症や Reye 様症候群と臨床診断されること症を呈することは比較的少ない．

も多い．後者として発症する場合は，拡張③ 遅発型

型・肥大型心筋症のいずれの臨床像もとりう

3）

成人期を中心に診断される症例が含まれると報告されている．1 歳以降に発症するこる．無症状であり偶然発見される例から，妊とが多く，心筋症に引き続き致死的不整脈も娠を契機に急性発症する症例，ミオパチーや報告されている．

易疲労性から心筋症や不整脈を契機に診断さ学童期以降にも，ミオパチー症状や筋力低れる症例まで，幅広い臨床像が報告されている ．

下，心筋症状，易疲労性，持久力低下などを

6）

156

契機に診断される症例がある．その他，まれ診断に至らなかった急性発作からの回復後やな症状として貧血や近位筋の筋力低下，発達繰り返す低血糖発作によると考えられる．

遅滞，心電図異常などを契機として診断された症例も存在する．発症年齢は幅広く，学童期から成人期まで，広く分布する．本疾患罹
患女性は，妊娠によって易疲労性や不整脈の3．参考となる検査所見① 低～非ケトン性低血糖

顕在化，増悪を認める場合がある．また，タ低血糖の際に血中および尿中ケトン体が低ンデムマスによる新生児マススクリーニング値となる．血中ケトン体分画と同時に血中遊で新生児の低カルニチン血症を契機に母体の離脂肪酸を測定し，遊離脂肪酸/総ケトン＞

全身性カルニチン欠乏症が診断されることも2.5，もしくは遊離脂肪酸/3 ヒドロキシ酪酸

ある．新生児マススクリーニングで遊離カル＞3.0 であれば本疾患を含む脂肪酸β酸化異ニチン（C0）低値であった場合，妊娠期間中常が疑われる．

の母体の症候にも注意が必要である．本疾患② 肝逸脱酵素上昇

患者の一部は生涯無症状で経過する症例もあ

肝逸脱酵素の上昇を認め，急性期には脂肪るが，無症状発見例に対する治療の十分なコ

肝を合併していることが多く，画像診断も参ンセンサスは得られていない．

考になる．

① 意識障害，けいれん③ 高 CK 血症

低血糖によって起こる．急激な発症形態か

非発作時に軽度高値でも，急性期には著明
高値となることもある．

④ 高アンモニア血症② 心筋症状急性発作時に高値となる．通常は中等度ま心筋症は 1 歳以降に発症することが多い．

での上昇にとどまることが多い（300μg/dL

成人期にも発症が報告されており，肥大型・〈180μM〉程度）．無治療安定期では軽度の上拡張型のいずれの病像も呈しうる7）〜10）．

昇がみられることも多い．

③ 不整脈

⑤ 筋生検

心筋症に伴うことが多い．心筋症を認めな

診断に筋生検が必須ではないが，筋生検のい場合であっても致死的な不整脈の報告がある．

所見では赤筋を中心に所見がみられ，赤色ぼ④ 肝腫大

ろ線維や Oil red O 染色での強反応は脂肪酸

O
C
T
N
2

代謝異常症を強く疑う所見になる．

— 異常症）

病勢の増悪時には著しい腫大を認めること

全身性カルニチン欠乏症（

ら急性脳症，肝機能障害を伴う場合は Reye様症候群と臨床診断される場合も多い．

もあるが，間欠期には明らかでないことも多い．

⑤ 骨格筋症状
ミオパチー，筋痛，易疲労性を呈することが多い．症状が反復することも特徴である．
本疾患ではほかの長鎖脂肪酸代謝異常症に比べて横紋筋融解症に至る症例は少ない．

⑥ 消化器症状
乳幼児期発症型において，低血糖時に嘔吐が主訴になることがある．

⑦ 発達遅滞発達遅滞を契機に診断に至る場合もある．

4．診断の根拠となる特殊検査

19① 血中アシルカルニチン分析＊（タンデムマス法）
平成 27 年現在，これら検査ができる保険医
療機関に依頼した場合に限り，患者 1 人につき月 1 回に限り算定することができる．
遊離カルニチン（C0）の低下が最も重要な所見である．一方，C0 値のみでは本疾患の鑑別はできない．本疾患では，C0 以外のアシル

19

全身性カルニチン欠乏症（OCTN⊖2 異常症）

157

カルニチンも全般に低値を示す．採血条件が悪い場合は遊離カルニチン値が高く測定され11）注 1）

る場合もあるので注意が必要である．

各施設において基準値は若干異なるが，新生③ 尿中有機酸分析＊
平成 27 年現在，これら検査ができる保険医
療機関に依頼した場合に限り，患者 1 人につき月 1 回に限り算定することができる．

児期であればおよそ C0 8〜10 μmol/L が基準

非ケトン性ジカルボン酸尿を呈し，脂肪酸値とされ，それ以下の場合に陽性と判定される．

代謝異常症を示唆する所見が得られることが遊離カルニチン低値はカルニチンパルミト

多い．

やカルニチンアシルカルニチントランスロ④ 脂 肪酸代謝能検査（in vitro プローブ
アッセイ）＊＊

カーゼ（CACT）欠損症，その他有機酸代謝

タンデムマスを用いて，培養皮膚線維芽細

イルトランスフェラーゼ II（CPT 2）欠損症

異常症などに伴う二次性カルニチン欠乏症，

胞の内外遊離カルニチン濃度を比較すること

哺乳確立が遅れた場合の低栄養，Fanconi 症

で OCTN 2の機能解析ができる16）．放射性同位候群，母体のカルニチン欠乏症，ピボキシル

元素を用いた評価は現在ほとんど行われない．

基を含む抗菌薬の長期内服，バルプロ酸内服⑤ 遺伝子解析＊＊症例の一部などでもみられることがあるのでSLC22A5 の解析は確定診断の有力な手段で鑑 別 が 必 要 で あ る12）13）．CPT 2 欠 損 症 やある．遺伝子型と表現型の相関は明らかに

CACT 欠損症，有機酸代謝異常症のいくつかなっておらず，変異のほとんどは弧発例であについては，血中アシルカルニチン分析におり，好発変異は知られていない5）17）18）．最近ける特徴的なプロファイルが全身性カルニチになって軽症例についての遺伝子型と表現型

ン欠乏症との鑑別に有用である．ピボキシルについての相関が報告されているが，定見は基を含む抗菌薬内服時には C5 アシルカルニ

得られていない19）．

チンの上昇がみられる．

② 尿中遊離カルニチン排泄率＊
二次性カルニチン欠乏症との鑑別には尿中遊離カルニチン排泄率が有用であり，同時期
14）注 2）に採取した血清および尿を用いる．本患者では 2.1% を超え，OCTN 2 のヘテロ接5．鑑別診断① カルニチンの排泄増加による病態（1）有機酸・脂肪酸代謝異常症における尿中排泄増加．

合性変異を有する症例では 2.1% 前後になる（2）ピボキシル基含有抗菌薬の長期投与．

こともある ．この検査はカルニチン内服下（3）腎疾患による排泄増加：Fanconi 症候群，

15）や，Fanconi 症候群に代表される尿細管障害

尿細管性アシドーシスなど．

を有する病態では評価ができないので注意が（4）透析必要である．

② カルニチンの供給低下により惹起される病態

尿 中 遊 離 Car 尿中遊離 Car×血清 Cr＝
×100（%）
排泄率
血清遊離 Car×尿中 Cr（1）低栄養・長期間の経静脈栄養．

Car；カルチニン，Cr；クレアチニン（2）吸収不良：短腸症候群など．
（3）バルプロ酸内服症例の一部

注 1）検体採取・保存について
血液ろ紙を常温で長く放置した場合や，乾燥が不十分のまま保存した場合，アシルカルニチン値は低くなり，遊離カル
ニチンが上昇する．検体採取後は十分に乾燥させたのち，可能であれば乾燥剤を入れて冷凍保存することが望ましい．
注 2）尿中タンデムマス分析はすべてのマススクリーニング検査施設では行っていないが，商業ベースで行われているカルニ
チン 2 分画を血清，尿検体で提出することで代用できる．

158

（4）長期間の成分栄養剤（エレンタール® やラコール® など）や，アレルギー用ミルク（エレメンタルフォーミュラなど），特殊治療ミルクの使用．

徴的な所見がみられた場合疑診とする．

② 確定診断前述に加え，②で明らかな異常所見を認めた場合は，生化学的に診断確定として治療を開始する．
「4．診断の根拠となる特殊検査」のうち④もしくは⑤の少なくとも一つで疾患

6．診断基準特異的異常を認めるとき，確定診断とする．

① 疑診「4．診断の根拠となる特殊検査」の①で特新生児マススクリーニングで疑われた場合
１．確定診断本症の新生児期発症はまれではあるが，精密検査時には，ろ紙または血清アシルカルニチン
分析の再検に加えて，血糖，血液ガス，アンモニア，トランスアミナーゼ，遊離脂肪酸，血中
全身性カルニチン欠乏症（

ケトン体分画，心エコー，心電図，検尿，尿中アシルカルニチン分析（もしくはカルニチン分画），尿中アミノ酸分析などの検査を必要に応じて行うことが推奨される6）．
生化学診断については遊離カルニチン（C0）の低下が最も重要な所見であるが，C0 値のみ
では鑑別の対象となる二次性カルニチン欠乏症の区別はできない．新生児マススクリーニング
におけるろ紙血 C0 の基準値は施設により若干異なるがおおよそ C0 8〜10 μmol/L が下限である．遊離カルニチン値は一般に新生児期に最も低いが，乳児期早期にはほぼ成人と同程度まで上昇する．乳児期以降のろ紙血 C0 値の下限は 20 μmol/L 程度として考えられることが多い．
C0 低値は CPT-2 欠損症や CACT 欠損症，その他有機酸代謝異常症などに伴う二次性カルニ

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チン欠乏症，ピボキシル基を含む抗菌薬による影響，哺乳確立が遅れた場合の低栄養，Fanconi症候群，母体のカルニチン欠乏症などでもみられることがあるので鑑別が必要である12）13）．C0— 異常症）

値の低下がみられる脂肪酸代謝異常症である CPT 2 欠損症や CACT 欠損症の新生児例では C0低下がみられないこともあるが，これらの疾患では特に血清での長鎖アシルカルニチンが高いことで鑑別ができる．多くの有機酸代謝異常症に伴う二次性カルニチン欠乏症は尿中有機酸分
析により鑑別が可能であり，血中アシルカルニチン分析でもそれぞれの疾患に特徴的なアシル

19

カルニチンの上昇が鑑別の手がかりになることが多い．ピボキシル基を含む抗菌薬は児が内服している場合はもとより，母体が内服した場合の影響も知られており，いずれも抗菌薬由来のピバロイルカルニチンが C5 アシルカルニチンの上昇として確認できるが，イソ吉草酸血症の指標であり同じく C5 アシルカルニチンとして定量されるイソバレリルカルニチンと区別ができない．哺乳不良などの低栄養に伴うカルニチン欠乏症は疑陽性の原因としての頻度が高い．
この場合，児の哺乳状況や栄養の背景，採血時体重減少率などが手がかりになることが多く，
尿中遊離カルニチン排泄率が低値であることで容易に鑑別できる．Fanconi 症候群では尿中遊離
カルニチン排泄率が高くなるが，アミノ酸などの他の物質の排泄も上昇することで鑑別ができる．

19

全身性カルニチン欠乏症（OCTN⊖2 異常症）

159

新生児マススクリーニングが始まり，児の C0 低値を契機に全身性カルニチン欠乏症が診断される母体例が散見されるようになった．母親が罹患者であり母乳栄養の場合，母乳中の C0 が低値になることから児の C0 低値が遷延することなどが診断の契機となる場合もある．母親が罹患者であることを検索する場合は，十分なカウンセリングを行いながら進めることが必要である．

２．診断確定までの対応
血中アシルカルニチン分析の所見以外の検査で異常がみられない場合，ただちに薬物治療は必要ではない．3 時間以上は哺乳間隔をあけないように指導し，哺乳不良や感染徴候などがあればすぐに受診するよう指導する20）．

３．確定診断までの治療（未発症の場合）
本症の新生児期における発症は十分な哺乳が保たれている場合においては原則起こらないと考えられる．精密検査時に本症を示唆する一般検査所見で異常を認めた場合は，本項における「慢性期の管理」に準じて治療開始を考慮する．乳幼児においては特に異化亢進を避けるための
3 時間以内の哺乳間隔を厳格に遵守することが重要である．

● sickday の対処法
発熱や下痢，嘔吐など感染症などにより異化亢進が予想される状況においては，可及的速やかに医療機関を受診し，検査を行うと同時にグルコースを含む輸液を十分量行うことが重要である．家族に対しても，このような場合には速やかな医療機関の受診が必要である旨を繰り返し伝える必要がある．

急性発作で発症した場合の診療
1．診断
一部の本疾患患者は新生児マススクリーニン
グで発見できない可能性が指摘されている．
急性の発症形態をとる場合は以下の臨床像を呈しうる．その他にも，学童期以降にミオパ契機となることが多い．好発時期は 5 か月頃から 4 歳頃で，急性脳症や Reye 様症候群と臨床診断されることも多い．非ケトン性低血糖症は他の脂肪酸代謝異常症と同様に本症を疑う重要な所見である．

② 心筋症として発症する場合

チー症状や筋力低下，心筋症状，易疲労性，持1 歳以降に発症することが多く，心筋症に引

久力低下などを契機に診断される症例がある．

き続き致死的不整脈も報告されている．原因が本項の「診断の基準」を参考にしながら確定診

明らかにならない心筋症の場合には本症を含めた断を行う．生化学的確定診断を行った後も遺伝

脂肪酸代謝異常症を鑑別することが重要である．

子解析などを行い，診断を確定することが重要
である．

160

いずれの場合においても本症を疑い，血清ア① 低血糖症状・急性脳症として発症する場合

シルカルニチン分析および尿中アシルカルニチ

他の脂肪酸代謝異常症と同様，感染や飢餓がン分析を行うことが診断への手がかりになる．

融解症などをきたすことはまれである．

2．急性期の検査② 特殊検査緊急検査としては，血糖，血液ガス，アンモ個々の所見については本項の「診断の基準」

ニア，トランスアミナーゼ，BUN，Cr，尿酸，を参照．急性期の検体採取に努めることが重要

CBC，乳酸，ピルビン酸，検尿（尿ケトン体含である．血液・尿検体ともに常温での保存期間

む），等が推奨される．本症が疑われる場合は，が長くなると遊離カルニチン値が上昇する．血インスリン，GH，コルチゾール，遊離脂肪酸，

清，尿ともに検体の提出が翌日以降になる場合

血中ケトン体分画，心エコー，心電図，尿中アは凍結保存しておくとよい．ろ紙血は半日程度

ミノ酸分析などの検査を必要に応じて行う．同

乾燥させる必要がある．数日程度であれば常温時に確定診断のための検査であるろ紙血および保存可能であるが，提出まで時間がかかる可能

血清アシルカルニチン分析と尿中有機酸分析の性があれば冷凍保存する．

ために，可能な限り治療前のろ紙血・血清，尿の採取を心がける．カルニチン内服下では遊離
カルニチン排泄率の評価ができない．また，本症の鑑別時には，食事生活歴，食事量，内服薬の確認などを注意深く問診することが重要である．

① 一般検査所見の特徴

3．急性期の治療方針：「1 代謝救急診療ガイドライン」（p.2）も参照
急性期においては，十分量のグルコースを供給することが重要である．本症では 6〜8 mg/
kg/min 程度の輸液でも十分血糖を維持できる

トン性低血糖症が最も特徴的である．高アンモことが多い．その他，特別な食事療法は原則とニア血症もしばしば診断の手がかりになるが，して必要ない．非ケトン性低血糖などにより本

通常は軽度から中等度までの上昇にとどまるこ症を含めて脂肪酸代謝異常症を疑われた際，他とが多い（300 µg/dL〈180 µM〉程度）．本症はの長鎖脂肪酸代謝異常症が否定できない状況で他の長鎖脂肪酸代謝異常症と比べてトランスアの L-カルニチンの静注や大量投与は推奨されミナーゼの著明な上昇をきたすことが少なく，ない．本症以外の脂肪酸代謝異常症では，カルReye 様症候群として発症することは少ない．中ニチン静注により神経障害や心筋症増悪の可能等度の CK 上昇はしばしばみられるが，横紋筋性などが指摘されている．

全身性カルニチン欠乏症（

低血糖を主症状として発症する場合は，非ケ

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2

慢性期の管理人）が推奨される．本患者ではカルニチンを大量投与しても血中遊離カルニチン値は正常下限

記の治療が推奨される．生涯無症状である例もかそれ以下にとどまることが多い

報告される一方，成人期における致死的不整脈

治療開始後は定期的に血中遊離カルニチン値や心筋障害，易疲労性などの発症が報告されてをモニターする必要がある．L カルニチン内服いる．現時点ではこれらの発症の有無を予測す

量は血中遊離カルニチン値の正常下限である

ることはできない ．

20 μmol/L 以上を目安として増量するが，目標

21）®

● L‒カルニチン（エルカルチンFF ）大量

ない．採血は L カルニチン内服後，4 歳まではL カルニチンの大量投与が唯一にして最も原則として 2 か月に 1 回程度，以降は 3〜6 か月

day

分 4 投与（乳幼児），もしくは分 3 投与（成19

遊離カルニチン値に対する有力なエビデンスは投与＊ B

有効な治療である．投与量は 100〜400 mg/kg/— 異常症）

診断時に症状を有する症例はもちろん，無症状で診断された症例についても原則としては下に 1 回の頻度でチェックが望まれる．
補記）L カルニチンは水溶性が強く粉砕調剤

19

全身性カルニチン欠乏症（OCTN⊖2 異常症）

161

には適さない．錠剤以外にも内用液があるので必要に応じて使い分ける．

フォローアップ指針
表1

1．日常生活指導，運動，食事L カルニチンの内服が適切に行われている
状況では，一般的な日常生活における制限はな
い．本疾患では内服ができない場合，血中遊離
カルニチンが速やかに低下するので，感染（特に胃腸炎など）の際には速やかにグルコースを含む輸液を十分量行うことが急性発症の阻止に重要である B ．
何らかの理由で L カルニチンの内服ができ脂肪酸酸化異常症における食事間隔の
目安 B
日中

睡眠時

新生児期

3 時間

6 か月まで

4 時間

1 歳まで

4 時間

6 時間

4 歳未満

4 時間

8～10 時間

4 歳以上 7 歳未満

4 時間

10 時間

4 時間

安定期の目安であり，臨床経過や患者の状況により変更が必要な場合もある．

ない場合であっても直ちに発症することはな

い．採血は L カルニチン内服後 4 歳までは原則

い．表 1 の脂肪酸代謝異常症における最大食事として 2 か月に 1 回程度，以降は 3〜6 か月に 1間隔を参考にしながら異化亢進を防ぐことが重回の頻度でチェックが望まれる．また，採血の要である．

タイミングは L カルニチン内服 3〜4 時間以降が望ましい．

2．血液検査，各種検査指針
治療開始後は定期的に血中遊離カルニチン値

3．心機能検査をモニターする必要がある．L カルニチン内服

心エコー，心電図等を定期的に行う．明らか量は血中遊離カルニチン値の正常下限であるな異常がみられない場合は 3〜5 年に一度，検20μM 以上を目安として増量するが，目標遊離討を行う．

カルニチン値に対する有力なエビデンスはな

成人期の課題新生児マススクリーニングで，児の遊離カル

ロー等についての定見は得られていないが23），

ニチン低値を契機に母体の全身性カルニチン欠

前述のように定期的な血中遊離カルニチン値の乏症罹患が発見される事例が散見されている．

測定と心エコー，心電図等の心機能検査を年

これらの例では妊娠中の易疲労性を自覚した症

齢，症状に合わせて行うことが勧められる．

例が多い．また，一部では拡張型心筋症の発症

一方，無治療成人例の正確な自然歴などは明例も報告されている ．成人未治療例での若年らかでない部分も多く，エビデンスの蓄積が望性心筋梗塞や QT 延長症候群などの致死的不整

まれる．

13）

脈なども報告されており ，診断例については
22）

生涯にわたる治療が必要である．成人期のフォ

162

なお，平成 27 年 10 月時点で指定難病の対象
疾患とはなっていない．

引用文献
1）Koizumi A, et al. Genetic epidemiology of the carnitinetransporter OCTN2 gene in a Japanese population andphenotypic characterization in Japanese pedigrees withprimary systemic carnitine deficiency. Hum Mol Genet
1999；8：2247 2254.
2）重松陽介．タンデムマス診断精度向上・維持，対象疾患設定に関する研究．タンデムマス導入による新生児マススクリーニング体制の整備と質的向上に関する研究．山口清次．厚生労働科学研究費補助金（成育疾患克服等次世代育成基盤研究事業）総合研
究報告書．2012：27 31．
3）Stanley CA, Bennett MJ, Longo N. Plasma Membrane
Carnitine Transporter Defect. in：The online Metabolicand Molecular Bases of Inherited Disease（OMMBID）.
New York, McGraw Hill, 2011：Chapter 101.1.
4）Cano A, et al. Carnitine membrane transporter deficiency：a rare treatable cause of cardiomyopathy andanemia. Pediatr Cardiol 2008；29：163 165.
5）Stanley CA. Carnitine deficiency disorders in children.
Ann N Y Acad Sci 2004；1033：42 51.

7）Longo N, Amat di San Filippo C, Pasquali M. Disordersof carnitine transport and the carnitine cycle. Am J Med
Genet C Semin Med Genet 2006；142C：77 85.
8）Agnetti A, Bitton L, Tchana B, et al. Primary carnitine
deficiency dilated cardiomyopathy：28 years follow up.
Int J Cardiol 2013；162：e34 35.
9）Baragou S, et al.［A cause of dilated cardiomyopathy inchild：primary carnitine deficiency］. Ann Cardiol
Angeiol（Paris）2014；63：107 110.

11）Fingerhut R, et al. Stability of acylcarnitines and freecarnitine in dried blood samples：implications for retrospective diagnosis of inborn errors of metabolism andneonatal screening for carnitine transporter deficiency.
Anal Chem 2009；81：3571 3575.

14）大浦敏博．全身性カルニチン欠乏症とカルニチン療法．小児科 1999；40：1042 1048．
15）小林弘典ほか．有機酸・脂肪酸代謝異常 ミトコン
ドリア脂肪酸β酸化異常 カルニチン回路欠損症
全身性カルニチン欠乏症．別冊 日本臨牀 新領域
別症候群シリーズ No. 19 先天代謝異常症候群，第2 版上．日本臨牀社，2012：505 509．
16）Purevsuren J, et al. Intracellular in vitro probe acylcarnitine assay for identifying deficiencies of carnitine transporter and carnitine palmitoyltransferase 1. Anal Bioanal
Chem 2013；405：1345 1351.
17）Li FY, et al. Molecular spectrum of SLC22A5（OCTN2）
gene mutations detected in 143 subjects evaluated forsystemic carnitine deficiency. Hum Mutat 2010；31：
E1632 1651.
18）Wang Y, et al. Phenotype and genotype variation in primary carnitine deficiency. Genet Med 2001；3：387 392.
19）Rose EC, et al. Genotype phenotype correlation in primary carnitine deficiency. Hum Mutat 2012；33：118 123.
20）Spiekerkoetter U, et al. Treatment recommendations inlong chain fatty acid oxidation defects：consensus froma workshop. J Inherit Metab Dis 2009；32：498 505.
21）Rasmussen J, et al. Primary Carnitine deficiency in the
Faroe Islands：health and cardiac status in 76 adultpatients diagnosed by screening. J Inherit Metab Dis
2014；37：223 230.

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T
N
2

22）De Biase I, et al. Primary Carnitine Deficiency Presents
Atypically with Long QT Syndrome：A Case Report.
JIMD Rep 2012；2：87 90.

— 異常症）

10）Kinali M, et al. Diagnostic difficulties in a case of primarysystemic carnitine deficiency with idiopathic dilated cardiomyopathy. Eur J Paediatr Neurol 2004；8：217 219.

13）El Hattab AW, et al. Maternal systemic primary carnitine
deficiency uncovered by newborn screening：clinical,
biochemical, and molecular aspects. Genet Med 2010；
12：19 24.

全身性カルニチン欠乏症（

6）Magoulas PL, El Hattab AW. Systemic primary carnitine
deficiency：an overview of clinical manifestations, diagnosis, and management. Orphanet J Rare Dis 2012；7：68.

12）Lee NC, et al. Diagnoses of newborns and mothers withcarnitine uptake defects through newborn screening. Mol
Genet Metab 2010；100：46 50.

23）Magoulas PL, El Hattab AW. Systemic primary carnitine
deficiency：an overview of clinical manifestations, diagnosis, and management. Orphanet J Rare Dis 2012；7：68.

19

全身性カルニチン欠乏症（OCTN⊖2 異常症）

19

163

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2015

20 カルニチンサイクル異常症
疾患概要
カルニチンは水溶性アミノ酸で，成人では必要量の 75% は食事より摂取され（肉，乳製品・母乳などに含まれる），残りの 25% は肝臓と腎臓でリジンとメチオニンから合成される．体内では遊離カルニチンと，脂肪酸や有機酸とエステル結合したアシルカルニチンとして存在し，組織に広く分布するが，特に筋肉に多く貯蔵されている．新生児では，ほとんどが母乳，ミルクから摂取される．
カルニチンは，長鎖脂肪酸をミトコンドリア内へ輸送してβ酸化の基質を供給したり，ミトコ
ンドリア内の CoA⊘アシル⊖CoA の比率の調節をしたりするなど，脂肪酸からのエネルギー産生．
において重要な働きをしている（図 1）
このカルニチンサイクルを構成する酵素の欠損症として，カルニチンパルミトイルトランス
フェラーゼ I（carnitine palmitoyltransferase⊖1；CPT⊖1）欠損症，カルニチンパルミトイルトラン

OCTN−2

細胞膜
細胞質

長鎖脂肪酸
AS

ミトコンドリア外膜

CPT−1
CoA

カルニチン

CoA

アシル−CoA
ミトコンドリア内膜

CPT−2

アシル−CoA

カルニチン

アシルカルニチンCoA
アシルカルニチン

CACT

カルニチン

カルニチン
β酸化

図1

ミトコンドリアマトリックス

カルニチンサイクル模式図

AS；アシル⊖CoA 合成酵素，CoA；コエンザイム A，CPT；カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ，；酵
CACT；カルニチンアシルカルニチントランスロカーゼ，OCTN⊖2；カルニチントランスポーター，素，青字；異常代謝産物

164

スフェラーゼ II（carnitine palmitoyltransferase⊖2；CPT⊖2）欠損症，カルニチンアシルカルニチン
トランスロカーゼ（carnitine acylcarnitine translocase；CACT）欠損症があげられる．それぞれの酵素の先天的な欠損により，長鎖脂肪酸のミトコンドリア内への転送が障害され，脂肪酸代謝が十分行われなくなり，その結果エネルギー産生の低下を引き起こす．いずれも常染色体劣性遺伝の疾患である．

疫学
それぞれ極めてまれな先天代謝異常症であり，わが国での新生児タンデムマス・スクリーニン
グのパイロット研究結果1）からは，CPT⊖1 欠損症は約 30 万出生に対して 1 例，CPT⊖2 欠損症は約 26 万出生に対して 1 例の頻度と推測される．CACT 欠損症は約 196 万人を対象とした同研究では診断された症例はなかった．

診断の基準
CPT 1B，脳型 CPT 1C の欠損はこれまで知ら

1．臨床病型れていない．

（1）発症前型，（2）新生児発症型，（3）乳
幼児発症型，（4）遅発型（CPT 2 のみ）である．

1）発症前型
タンデムマス・スクリーニングや，家族内に発症者または保因者がいて家族検索で発見

2．主要症状および臨床所見
カルニチンサイクル異常症の共通した症状

病型かに分類されるまでの暫定的な分類とす
る．
2）新生児期発症型

融解，体重増加不良，代謝性アシドーシス，

新生児期にけいれん，意識障害，呼吸障害

肝機能障害に加え，各臓器への脂肪蓄積，肝などで急性発症し，著しい低血糖や高アンモ機能不全に伴う脳症・低ケトン性低血糖・高ニア血症，肝逸脱酵素の上昇などをきたす．

アンモニア血症，筋力低下，心筋症など症状

3）乳児期発症型
飢餓時や発熱時に，低ケトン性低血糖症とは多岐にわたる．
CPT 1 欠損症，CPT 2 欠損症，CACT 欠損症につき記載する．

① CPT–1 欠損症

カルニチンサイクル異常症

として，意識障害・けいれん，嘔吐，横紋筋される無症状の症例が含まれる．以下のどの2）ともに Reye 様症候群として発症する．急性発症が死亡につながる症例もある．
学童期以降は，低血糖を伴わず，肝腫大や遊離カルニチンからアシルカルニチンの生

肝機能異常，中性脂肪や遊離脂肪酸高値がみ

成が障害されるため，血中遊離カルニチンがられる症例がある．まれに腎尿細管障害を呈著増し，総カルニチン量も正常〜軽度増加すする症例もある3）．

る．CPT 1 にはアイソザイムが存在し，欠損② CPT–2 欠損症4）酵素は肝型の酵素 CPT 1A であり，骨格筋型

20

アシルカルニチンから遊離カルニチンを外20

カルニチンサイクル異常症

165

し，アシル CoA 転換が障害されるため，血整脈などの重篤な合併症を引き起こすことも中遊離カルニチンは低値となる．なお，CPTある．肝障害や低血糖は通常みられない．発2 欠損症は，発症年齢，罹患臓器，重症度な作の誘因は，運動負荷が重要であるが，感染，どにより三病型に分類されてきた ．

飢餓，寒冷，全身麻酔，薬剤（ジアゼパム，

1）発症前型

イブプロフェン，バルプロ酸など）なども引

5）タンデムマス・スクリーニングや，家族内き起こす．筋組織には，脂肪蓄積や筋線維のに発症者または保因者がいて家族検索で発見

萎縮・壊死を認める場合もあるが，非特異的される無症状の症例が含まれる．以下のどの変化のみのことも多い．

病型かに分類されるまでの暫定的な分類と補記 ）CPT 2 の遺伝子多型（SNP）中に 3〜する．

4℃の体温上昇で熱失活する，熱不安定性

2）新生児期発症型

型 SNP が存在することがわかっている．イ

新生児期にけいれん，意識障害，呼吸障害，

ンフルエンザ脳症やヒトヘルペスウイルス

心不全などで急性発症し，著しい低血糖や高（HHV）6 型脳症の誘因の一つと推定され，アンモニア血症，肝逸脱酵素の上昇，高 CK

東アジア人に比較的頻度が高い．日常生活血症，心筋症などをきたす．乳児期早期の致で症状はみられず本疾患と分けて議論が必死率が高い．伝導障害や上室性頻拍などの不要である．

整脈が初発症状として認められることも多③ CACT 欠損症

い．先天奇形（小頭症，耳介変形などの外表

CACT はミトコンドリア内膜に局在するタ

奇形，囊胞性異形成腎，肝石灰化，多小脳回）

ンパクであり，アシルカルニチンをミトコンなどが認められることがある6）．

ドリア内に，ミトコンドリア内の遊離カルニ

3）乳幼児発症型

チンを細胞質に輸送する9）．CACT 欠損によ多くは乳児期に，感染や長時間の飢餓を契りアシルカルニチンはミトコンドリア内に輸機に急性発症し，急性増悪を繰り返すことも送されず，カルニチンはミトコンドリア外にある ．急性期の症状は，筋力低下，急性脳出ることができないため，血中遊離カルニチ症様/Reye 様症候群様発作，突然死などであンが低下する．

る．急性期の検査所見としては，非ケトン性1）発症前型

5）低血糖症，高アンモニア血症，肝逸脱酵素高タンデムマス・スクリーニングや，家族内値，CK 高値などがみられる．肝腫大（脂肪に発症者または保因者がいて家族検索で発見

肝）を示すことが多い．発作時に肥大型心筋される無症状の症例が含まれる．以下のどの症を示すこともある．

病型かに分類されるまでの暫定的な分類と

4）遅発型

する．

おもに年長児，学童あるいは成人以降に，

1662）新生児期発症型

間欠的な横紋筋融解症，もしくは筋痛，ミオ

多くが新生児期にけいれん，無呼吸，不整パチーなどの症状を呈する．間欠的な発作に脈，横紋筋融解症などで発症し，低ケトン性悩まされることが多い7）8）．そのほかにも進低血糖や高アンモニア血症，肝逸脱酵素上行する肥大型・拡張型心筋症として発症する

昇，高 CK 血症などを認める．空腹や感染症

例，致死的な不整脈などで発症する例があなどのエネルギー需要増加時に発作を反復する．発作時にはミオグロビン尿を伴う著しいる．肝腫大や心筋症，骨格筋の障害も認めら

高 CK 血症を認めることがある．ときに横紋れ，心筋障害が急速に進行する場合には致死筋融解症に伴い，急性腎不全，呼吸不全，不率が高い．組織学的には骨格筋，心筋，肝臓，

腎尿細管の脂肪変性が認められる．
3）乳幼児発症型

4．診断の根拠となる特殊検査

が，発熱，感染症，空腹を契機に乳幼児期に，① 血中カルニチン値（血清または血漿カ
ルニチン 2 分画注 1））＊

けいれん，突然死などで急性発症することが一般に血中遊離カルニチン（C0）が，20μ

CACT 欠損症の多くが新生児期発症である

ある．

mol/L 以下または，70μmol/L 以上のときにはカルニチン代謝異常症がある可能性を考慮

3．参考となる検査所見① 非～低ケトン性低血糖
低血糖の際に血中や尿中ケトン体が低値とする必要がある．
1）CPT–1 欠損症
遊離カルニチンが 70μmol/L 以上あれば，
CPT 1 欠損症を考える．この際は何回か測定なる．ただし，完全に陰性化するのではなく，して確認することが望まれる．

低血糖，全身状態の程度から予想される範囲

2）CPT–2 欠損症

を下回ることを指す．強い低血糖の際に尿中遊離カルニチンが低値で，アシルカルニチ

ケトン体定性で±〜1＋程度，血中ケトン体

ンが高値の場合は（20μmol/L 以上），CPT 2

が 1,000μmol/L 程度であれば，低ケトン性低欠損症，CACT 欠損症，各種脂肪酸β酸化異血糖と考える．血中ケトン体分画と同時に血常症などアシルカルニチンの蓄積を考える．

中遊離脂肪酸を測定し，遊離脂肪酸/総ケト

筋型 CPT 2 欠損症では，血中カルニチン値がン体モル比＞2.5，遊離脂肪酸/3 ヒドロキシ正常を示すものもあるので，必要に応じて再酪酸モル比＞3.0 であれば脂肪酸β酸化異常検査やアシルカルニチン分析などを行う．

が疑われる．

3）CACT 欠損症② 肝逸脱酵素上昇

血中カルニチン値は CPT 2 欠損症と同様であり，遊離カルニチンが低値，アシルカル

が，脂肪肝を合併していることが多く，画像ニチンが高値（20μmol/L 以上）の場合には診断も参考になる．

CACT 欠損症を含む各種脂肪酸β酸化異常症③ 高 CK 血症を考える．

非発作時に軽度高値でも，間欠的に著明高補記）血中カルニチンは年齢や採血時間など

値（＞10,000 IU/L）になることが多い．CPTにより変動がみられるが，全年齢の平均値

1 欠損では一般にみられない．

としては，血漿カルニチン 2 分画では，遊④ 高アンモニア血症

離カルニチン 45.6±11.0μmol/L，アシルカ

急性発作時に高値となることがあるが，輸ルニチン 16.2±7.6μmol/L，アシル/総カル

液のみで改善することが多い．

ニチン比 26.0±10.0%10）である．血中カル⑤ 筋生検

ニチン値に異常を示すときの診断の流れを診断に筋生検が必須ではないが，筋生検の組織学的所見から脂肪酸代謝異常症が疑われることがある．

カルニチンサイクル異常症

種々の程度で肝逸脱酵素の上昇を認める

図 2 に示す．

20② 血中アシルカルニチン分析＊（タンデムマス法，表 1 参照）
平成 27 年現在，これら検査ができる保険医

注 1）血中カルニチン 2 分画とは遊離カルニチンとアシルカルニチンである．遊離カルニチンは C0 にあたり，総カルニチンとの遊離カルニチンとの差が，アシルカルニチン（すべての）に相当する．アシルカルニチンの詳細をみるのは，血中アシルカルニチン分析（タンデムマス法）である．

20

カルニチンサイクル異常症

167

血中カルニチン測定

遊離カルニチン20以下

遊離カルニチン
70以上

尿中のカルニチン値を測定し再吸収率を算出し鑑別

アシルカルニチン
20以上

正常値

アシルカルニチン
プロファイル測定

血清カルニチン測定の再検

とくに遊離カルニチンが低値

全身性カルニチン欠乏症
薬物服用
Fanconi症候群
栄養障害
図2

CPT−1欠損症
肝不全など

CPT−2欠損症（全身型）
CACT欠損症
各種脂肪酸β酸化異常症
有機酸代謝異常症など

CPT−2欠損症（筋型）

血中カルニチン値における診断の流れ
表1

新生児マススクリーニングの基準値
対象疾患

新生児マススクリーニング陽性所見

CPT⊖1 欠損症
CPT⊖2 欠損症
CACT 欠損症

C0⊘（C16＋C18）＞100 かつ C0＞60
C18＞3.5 かつ（C16＋C18：1）⊘C2＞0.62 ＃C18＞3.5 かつ（C16＋C18：1）⊘C2＞0.62 ＃新生児マススクリーニング陽性の値は各スクリーニング施設で若干異なり，ここに示す値は参考値である．
＃：新生児初回採血時の基準値であり，初回採血以降正常化することもあるため再検時は血清で評価する．

療機関に依頼した場合に限り，患者 1 人につき月 1 回のみ算定することができる．
1）CPT–1 欠損症

1682）CPT–2 欠損症
ろ紙血または血清中のアシルカルニチン分
析では CACT 欠損症と同様の所見を呈するた

ろ紙血でのアシルカルニチン分析にて，遊め，この 2 疾患を鑑別することはできない．

離カルニチン（C0）の上昇と長鎖アシルカル

C16 を中心とする長鎖アシルカルニチンの上ニチン（C16，C18）の低下［新生児期は C0/

昇と遊離カルニチン（C0）やアセチルカルニ（C16＋C18）＞100 で評価する］が認められ

チン（C2）の低下などが特徴的な所見である11）．新生児期から乳児期早期にかけては，る．これらの所見はろ紙血での評価が困難なろ紙血中での遊離カルニチン（C0）が上昇しこともあるため，再検時は血清でのアシルカていても，血清遊離カルニチンが正常である

ルニチン分析を行うことが望ましい．

ことがあるので，注意が必要である．血清に

長鎖アシルカルニチン（C16，C18，C18：

比べてろ紙血では長鎖のアシルカルニチンが1 など）が増加し，アセチルカルニチン（C2）

高く出るので，ろ紙血で確認することが望まは上昇していないので，（C16＋C18：1）
/C2

しい．

比は高値（＞0.62 注 2））となる．

3）CACT 欠損症

筋型の S113L 変異は約 60% を占める高頻度変ろ紙血または血清中のアシルカルニチン分異である．F352C 変異は熱不安定性型の日本

析では CPT 2 欠損症と同様に長鎖アシルカ

人に特異的な多型として報告され，高熱時にルニチン（C16，C18，C18：1）が増加，（C16＋

重症化する急性脳症との関連が指摘されて

C18：1）/C2 比は高値（＞0.62 注 2））となる．

いる．

再検時は血清でのアシルカルニチン分析を行

3）CACT 欠損症

うことが望ましい．

SLC25A20（3p21.31 に局在）の変異解析を補記）各アシルカルニチンの値は参考値であ行う．CACT で同定されている変異はフレー

り，測定施設間で若干の差異がある．

ムシフト，スプライシング異常，ナンセンス③ 酵素学的診断＊＊
CPT 1 欠損症，CPT 2 欠損症，CACT 欠損

変異が多い．CPT 2 欠損症と異なり，重症型が多い理由の一つである．

症いずれも，皮膚線維芽細胞，末梢血リンパ球，筋組織などを用いた酵素活性測定を行う．

④ 遺伝子解析＊5．鑑別診断平成 27 年 10 月現在，保険点数以内で遺伝

他の脂肪酸代謝異常症，有機酸代謝異常

子検査を提供する検査施設はないのが実情で症，尿素サイクル異常症，ミトコンドリア病，ある．現在，国立研究開発法人日本医療研究

Pompe 病などのライソゾーム病，薬剤性の肝開発機構難治性疾患委託事業「新生児タンデ障害などを鑑別していく必要がある．

ムマススクリーニング対象疾患の診療ガイド
ライン改訂，診療の質を高めるための研究（深尾班）」として，マススクリーニング対象

6．診断基準①②のみを満たす場合，疑診とする．①②

用いて遺伝子変異を同定してフォローするとを満たし，③④の少なくとも一つで所見を認いう事業を行っている．実施状況についてめるとき，あるいは，筋症状などを伴い③④

ホームページで確認していただきたい（http://の少なくとも一つで所見を認めるとき確定診

www.jsiem.com/）
．

断とする．

1）CPT‒1 欠損症
CPT1A（11q13.3 に局在）の変異解析を行

図 2 中のカルニチン値は血清値（血漿も同様）である．

う．CPT 1 には CPT 1A（肝型），CPT 1B（筋・カルニチン再吸収率が 90% 以下のときカル型），CPT 1C（脳型）のアイソザイムがある

ニチントランスポーター（OCTN 2）異常が，遺伝子変異が報告されているのは CPT症を疑うが，Fanconi 症候群などの基礎疾

1A のみである．

患を否定する必要がある．

2）CPT‒2 欠損症
CPT2（1p32.3 に局在）の変異解析を行う．

カルニチンサイクル異常症

先天代謝異常症については，遺伝子パネルを・CPT 2 欠損症（筋型）は，アシル，フリー
カルニチンともに正常値を示すことがある．

20

注 2）新生児における基準値．

20

カルニチンサイクル異常症

169

新生児マススクリーニングで疑われた場合
１．確定診断① 検査（「4．診断の根拠となる特殊検査」を参照）
・新生児マススクリーニング精査時の検査項目
一般生化学検査，血糖，血液ガス，アンモニア，乳酸，ピルビン酸，遊離脂肪酸，血中/尿中
ケトン体を測定し，ほかの疾患との鑑別を行うとともに，現在の状態を把握し，新生児発症例
ではないことを確認する．
血中カルニチン測定もしくはアシルカルニチン分析（できるだけろ紙と血清を同時に行う），
可能であれば尿中有機酸分析を行う．

② 評価
上記診断基準に基づいて疑診となった場合，末梢血リンパ球や培養皮膚線維芽細胞などを用いた酵素活性測定や病因となる遺伝子の変異解析のいずれかを行い，確定診断とする．

２．診断確定までの対応● 飢餓に伴う低血糖の防止（セーフティネット）B
重度の中枢神経障害や突然死を防ぐことができる．
・食事間隔の指導
低血糖発作を防ぐためには，頻回の食事などによって食事間隔に注意する必要がある．表 2にその目安を示す．
脂肪酸酸化異常症における食事間隔の目安 B

表2

日中

睡眠時

新生児期

3 時間

6 か月まで

4 時間

4 時間

1 歳まで

4 時間

6 時間

4 歳未満

4 時間

8～10 時間

4 歳以上 7 歳未満

4 時間

10 時間

安定期の目安であり，臨床経過や患者の状況により変更が必要な場合もある．

３．診断確定後の治療（未発症の場合）① 薬物治療１）L‒カルニチン投与
遊離カルニチン値を参照のうえ，考慮する．
前述の通り，CPT 1 欠損症に対しては，投与は行わない．CPT 2，CACT 欠損症ではカルニチン投与のコンセンサスは得られていない．

170

２）ベザフィブラート投与
急性期治療に引き続き投与行うこともある（後述）．
３）各種ビタミン剤の投与
急性期治療に引き続き投与を行うこともある．

② 食事療法 B ， C
高炭水化物（総カロリーの 70% 程度），低脂肪食（総カロリーの 20% 以下）が推奨される．
特に長鎖脂肪酸摂取量は総カロリーの 5〜10% 以下に制限することが多い．中鎖脂肪酸はミトコンドリア内への輸送は障害されないため，中鎖脂肪酸トリグリセリド（MCT）オイル，MCT
パウダーや MCT 強化乳の摂取が推奨される B ．
特に新生児マススクリーニングにて発見された患児は，母乳（調製粉乳）と MCT ミルクを半分程度混合して哺乳する．血糖測定を適宜行い，低血糖がみられる場合には MCT ミルクのみにする．5 か月以降は MCT ミルクの割合を 20% にするが，症状にあわせて増減する．軽症と思われる場合は MCT ミルクを使用しないこともある C ．

③ sickday への対応 B
発熱時，胃腸症状を生じる感染症を伴う場合など，食事摂取が不十分になる場合は，早めに医療機関の受診をするように指示し，グルコース含有液の輸液や入院加療を躊躇せずに行う．

急性発作で発症した場合の診療：「1

代謝救急診療ガイドライン」（p.2）も参照

本疾患は長鎖脂肪酸の利用障害によるエネル

L 以下）に対しては，遊離カルニチンを 20μmol/

ギークライシスとミトコンドリアの二次的機能

L 以上に保つようにカルニチン（L カルニチン）障害が中心であるため，これらを改善させる治の補充を考慮する（CPT 2 欠損症は 20〜30 mg/

療が必要である．

kg/day 程度，CACT は 100 mg/kg/day 程度）．

3．高アンモニア血症の治療 C

発熱を伴う感染症や消化器症状（嘔吐，口内高アンモニア血症に対して，アルギニン＊，炎など）などにより，経口摂取が困難なときは，安息香酸ナトリウム＊＊＊，フェニル酪酸ナト

グルコース含有液の輸液を速やかに行う．このリウム＊などの投与を行うこともある．

カルニチンサイクル異常症

1．輸液＊ B

とき血糖をモニターしながら行うとよい．

2．L–カルニチン投与＊ D
鑑別診断を行いながら，以下を念頭に置き投与する．

4．ベザフィブラート投与＊＊ C
CPT 2 欠損症においてはベザフィブラートの20投与により症状が改善されたという報告がなされている12）．国内でも治験が進行中である．

CPT 1 欠損症に対しては，カルニチン投与は行わない．CPT 2，CACT 欠損症ではカルニチ
ン投与のコンセンサスは得られていないが，低カルニチン血症（遊離カルニチン 15〜20μmol/

5．各種ビタミン剤投与＊＊ C
二次的ミトコンドリア機能障害を引き起こす20

カルニチンサイクル異常症

171

ため，コエンザイム Q10 などのミトコンドリア

呼吸鎖異常症に準じた治療を行うこともある．

慢性期の管理安定期に入ってからの飢餓の予防，薬物療法る） D ．ピボキシル基含有抗菌薬，バルプロ酸

に関しては，新生児マススクリーニング発見例の使用は遊離カルニチンの低下をまねくため，と同様である B ．

慎重に行う C ．

外来でのフォローは以下の通りである．

1．定 期的な血中カルニチン値の測
定 B

2．運動制限 C程度は症例によって様々であるが，過度な運動を避けることで横紋筋融解を予防し，腎機能

CPT 2 欠損症，CACT 欠損症では，遊離カルの悪化を防ぐことが大切である．定期的に CK

ニチンが減少するので定期的に血中カルニチン

値などを測定し，筋痛などの臨床症状をみなが値を測定し，L カルニチンを補充していく（遊ら，指導を行う．

離カルニチンを 20μmol/L 以上を保つようにす

フォローアップ指針
急性増悪を予防するために飢餓状態の回避，受診間隔は以下を目安にしながらフォローし長鎖脂肪酸の制限，運動負荷の制限が重要であていく．

る．飢餓の予防，発熱時や感染症罹患時の対応，・安定期の受診間隔

薬物療法に関しては，新生児マススクリーニン

乳幼児期：1〜2 か月ごとの外来での診療．

グ発見例と同様であり，それに従ってフォロー

学童期以降：年 3 回ほどの定期フォロー．

していく．

成人期の課題
遅発型も含め，学童期以降の成人期のリスクとして，ダイエット，過度な運動，外科手術，

2．ダイエット

妊娠，出産，飲酒があげられる B ．成人期に糖質の摂取が多くなるため，本疾患の患児はなっても酵素欠損が改善するわけではなく，前肥満に傾くことが多い．そのため，過度なダイ述のような症状を呈することもあるため，治療エットを試みることが多く，注意が必要であを継続したり，血中カルニチンをはじめとした

る．肥満の悩みなどがあれば，栄養士による厳血液検査などを適宜行ったりする必要がある．

密な管理の下，少しずつ減量を行うことを検討
する．

1．飲酒
飲酒は嘔吐，低体温，低血糖を誘発し，非常に危険である．飲酒に依存しないようなカウン
セリングも重要である．

172

3．運動
過度な運動は避けるように指導する．運動時
は，運動前，中，後，それぞれの状態で，適切

に炭水化物を摂取する．

肝になることもあるため，定期的に採血検査で状態をモニターする必要がある．

4．妊娠
妊娠中は糖の消費量が増え，正常女性でも低なお，平成 27 年 10 月時点で指定難病の対象
疾患とはなっていない．

血糖，高ケトン体血症に傾きやすく，急性脂肪

引用文献
1）重松陽介．タンデムマス診断精度向上・維持，対象疾患設定に関する研究．山口清次．タンデムマス導入による新生児マススクリーニング体制の整備と質的向上に関する研究．厚生労働省科学研究費補助金（成育疾患克服等次世代育成基盤研究事業）平成23 年度総括・分担研究報告書．2012：49 57．

7）Deschauer M, et al. Muscle carnitine palmitoyltransferase
II deficiency. Clinical and molecular genetic futures anddiagnostic aspects. Arch Neurol 2005；62：37 41.

2）Bennett MJ, et al. Carnitine Palmitoyltransferase 1A
Deficiency. GeneReviewsTM［Internet］. Initial Posting：
July 27, 2005；Last Update：March 7, 2013.

9）Rubio Gozalbo ME, et al. Carnitine acylcarnitine translocase deficiency. clinical, biochemical and genetic
aspects. Mol Aspects Med 2004；25：521 532.

3）Falik Borenstein ZC, et al. Brief report：renal tubularacidosis in carnitine palmitoyltransferase type 1 deficiency. N Engl J Med 1992；327：24 27.

10）玉井 浩：そこが知りたい小児臨床検査のポイント
血液生化学検査；ビタミン B，葉酸，カルニチン，
ビタミン A・D・E．小児内科（増刊）；2005；37；233
240.

4）Wieser T. Carnitine Palmitoyltransferase II Deficiency.
GeneReviewsTM［Internet］. Initial Posting：August 27,
2004；Last Update：May 14, 2014.
5）Bonnefont JP, et al. Carnitine palmitoyltransferases 1 and2：biochemical, molecular and medical aspects. Mol
Aspects Med 2004；25：495 520.
6）Elpeleg ON, et al. Antenatal presentation of carnitine
palmitoyltransferase II deficiency. Am J Med Genet
2001；102：183 187.

8）Anichini A, et al. Genotype phenotype correlations in alarge series of patients with muscle type CPT II deficiency. Neurol Res 2011；33：24 32.

11）Fingerhut R, et al. Hepatic carnitine palmitoyltransferase
I deficiency：acylcarnitine profiles in blood spots arehighly specific. Clin Chem 2001；47：1763 1768.
12）Bonnefont JP, et al. Long term follow up of bezafibrate
treatment in patients with the myopathic form of carnitine palmitoyltransferase 2 deficiency. Clin Pharmacol
Ther 2010；88：101 108.

カルニチンサイクル異常症

20

20

カルニチンサイクル異常症

173

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2015

21 ガラクトース血症
疾患概要
乳糖は乳製品に含まれる主要な糖であり新生児期，乳児期の主要なエネルギー源である．乳糖は小腸上皮の刷子縁にある乳糖分解酵素によってガラクトースとグルコースに分解，吸収され門脈を経由して肝臓へ取り込まれ代謝される．この代謝経路ではガラクトースはガラクトキ
ナーゼ（GALK または GK）によりガラクトース⊖1⊖リン酸となったのち，ガラクトース⊖1⊖リン酸ウリジルトランスフェラーゼ（GALT または UT）の触媒で，UDP⊖グルコースとの転移反応により UDP⊖ガラクトースとグルコース⊖1⊖リン酸へと代謝される．これにより生成した UDP ガラ
クトースは UDP ガラクトース⊖4⊖エピメラーゼ（GALE または EP）により UDP⊖グルコースへと1）．常染色体性劣性遺伝性疾患である．
変換される（図 1）

乳糖
グルコース
ガラクトース

ガラクチトール

GALK
UDP−グルコース
GALE

ガラクトース−1−リン酸
GALT

UDP−ガラクトース

グルコース−1−リン酸

糖タンパク，
糖脂質

グルコース−6−リン酸
解糖系等

図1

ガラクトース代謝経路

GALK；ガラクトキナーゼ，GALT；ガラクトース⊖1⊖リン酸ウリジルトランスフェラーゼ，GALE；UDP ガ；酵素
ラクトース⊖4⊖エピメラーゼ，，疫学①（1）ガラクトース血症 I 型：GALT 欠損症
わが国での発生頻度は約 1/90 万である．

174

（2）ガラクトース血症 II 型：GALK 欠損症
わが国での発生頻度は約 1/100 万である．
（3）ガラクトース血症 III 型：GALE 欠損症
わが国での発生頻度は約 1/7 万〜16 万である．

診断の基準
1．臨床病型

例報告もあるが，一方で有意な低下は認めなかったという報告もあり，一定の見解は明確

ガラクトース血症はこれら代謝経路の先天でなく，個々の症例において注意深い観察が的な欠損または活性低下により，ガラクトー必要である．言語障害や知覚障害の頻度が高ス，ガラクトース 1 リン酸の蓄積が生じるいという報告もある2）〜5）．

疾患で，ガラクトース 1 リン酸ウリジルト

3）神経合併症

ランスフェラーゼ（GALT）欠損症：I 型，ガ

新生児期からの治療にもかかわらず，筋緊

ラクトキナーゼ（GALK）欠損症：II 型，UDP

張低下，振戦，拮抗運動反復不全，失調性歩ガラクトース 4 エピメラーゼ（GALE）欠損

行などの神経症状を呈する症例が報告されて症：III 型に分類される．

いる．これらの症例では，CT，MRI 上，白質
異常，脳室拡大，脳萎縮，脳幹病変などが認，2．主要症状および臨床所見①① ガラクトース血症 I 型

められることがある2）〜4）．
4）卵巣機能不全
新生児期からの治療にかかわらず 80〜90%

新生児早期から，哺乳開始後，不機嫌，食の女児で卵巣機能不全が認められる．原発性欲不振，下痢，嘔吐などの消化器症状，体重または二次性無月経，月経過少で発見される

増加不良，採血後の止血困難などがみられことが多いが，幼，小児期から FSH の異常上る．低血糖，尿細管障害，白内障，肝障害（黄昇が認められることもあり，早期から卵巣機疸，肝脾腫，肝逸脱酵素上昇など）をきたし，能異常が発現していることが考えられている6）7）．

凝固系異常，溶血性貧血の所見を示すことも② ガラクトース血症 II 型
白内障が唯一の症状とされている．体内でするため敗血症，髄膜炎などの感染症を併発

過剰となったガラクトースがガラクチトールすることが多い．乳糖除去を行わなければ致へ変換され，角膜混濁を生じる．乳児期早期

1）

死的疾患である ．

から乳糖制限が開始されれば白内障は可逆的

1）慢性期合併症であるが，数か月以上経過したのちでは白内早期診断により治療開始されても慢性期にガラクトース血症

ある．ガラクトース高値が大腸菌発育を促進

障は不可逆的となるため，早期治療が望ま合併症を認めることがあり注意を要する．

れる1）．

2）神経精神症状③ ガラクトース血症 III 型

21

食事療法に問題がないにもかかわらず，年

酵素欠損が赤血球や白血球に限られる末梢齢が長じるに従って知能障害が徐々に進む症

型と，肝臓を含むほかの組織に及ぶ全身型に

21

ガラクトース血症

175

分類される．全身型は I 型と同様の症状を示されるが，これはアルカリフォスファター

すが非常にまれで，日本人症例は報告されてゼ（ALP）による脱リン酸反応を行った後いない ．末梢型の場合は特に症状を呈さずにガラクトース値を測定したもので，ガラ8）

クトース 1 リン酸値を算出するための便治療は不要とされている．

宜的なものである．ガラクトース値＋ガラ
クトース 1 リン酸値が総ガラクトース値

3．参考となる検査所見とはならないので注意が必要である．

① ガラクトース血症 I 型

各病型とも遺伝子解析は一般的には行われ病状に応じて肝逸脱酵素の上昇，ビリルビておらず，臨床診断に必須ではない．現在，ン値の上昇，腎機能異常，易感染性を認める．

国立研究開発法人日本医療研究開発機構難② ガラクトース血症 II 型，III 型

治性疾患委託事業「新生児タンデムマスス
クリーニング対象疾患の診療ガイドライン

一般検査では特に異常を認めない．

改訂，診療の質を高めるための研究（深尾班）」として，マススクリーニング対象先天4．診断の根拠となる特殊検査

代謝異常症については，遺伝子パネルを用

ガラクトース血症は新生児マススクリーニ

いて遺伝子変異を同定してフォローするとングの対象疾患であり，ボイトラー法によりいう事業を行っている．実施状況について

GALT 活性が，酵素法によりガラクトース，

ホームページを確認のうえ，必要な症例にガラクトース 1 リン酸の定量が行われる．

つ い て は ア ク セ ス い た だ き た い（http://① ガラクトース血症 I 型

www.jsiem.com/）．

ボイトラー法で蛍光を認めず，酵素法によるガラクトース，ガラクトース 1 リン酸は高値となり，ともに 40〜50 mg/dL 以上とな

① 胆汁うっ滞をきたす疾患

ることが多い．

② ガラクトース血症 II 型

ガラクトース，ガラクトース 1 リン酸のボイトラー法は正常．血中ガラクトース値

上昇のほか，胆汁うっ滞，肝機能障害など病は 20 mg/dL 以 上と高値になるが，ガラク状に合わせた種々の症状を認める．

トース 1 リン酸はほとんど検出されない ．

② 門脈体循環シャント

9）③ ガラクトース血症 III 型

176

5．鑑別診断総胆汁酸高値を認めるが，胆汁うっ滞や肝II 型と同様ボイトラー法は正常だが，ガラ機能障害は原則として認めない．空腹時採血

クトース，ガラクトース 1 リン酸ともに上ではガラクトース，ガラクトース 1 リン酸，昇を認める．

胆汁酸ともはっきりとした異常をきたさない

補記）ガラクトース，ガラクトース 1 リン

ことがあり，採血のタイミングも含めた評価

酸の測定は保険適用となる外注検査法などが必要である．また，アンモニア値の高値もは存在せず，精査時も各自治体での新生児認めることがあり，高値が持続する場合はモマススクリーニング検査施設による測定にニラック®の投与などを検討する．シャント

頼らざるをえない．しかし，これらのカッ

血管の自然閉鎖は生後 1 年頃まで期待できるトオフ値は自治体によって異なっているのが，それ以降はコイル塞栓術や外科手術が必が実情である．一般的に用いられる酵素法

要となることが多い．胆汁酸高値が持続するによる測定では総ガラクトースの値も記載

場合は腹部超音波検査，造影 CT などで異常血管を検索する10）．

③ シトリン欠損症
胆汁うっ滞性肝障害に加え，血中アミノ酸6．診断基準① ガラクトース血症 I 型

分析においてスレオニン/セリン比の上昇，ボイトラー法で活性低下を認め，かつガラ

シトルリン，チロシン，フェニルアラニン，

クトース 1 リン酸の異常高値を認めるもの．

メチオニンの高値などが認められる．

Duarte ガラクトース血症とよばれる，高頻度④ Fanconi—Bickel 症候群

多型アレルを有する軽症型症例も，新生児マ

汎アミノ酸尿，尿糖，ガラクトース尿など

ススクリーニングによって発見されることが

を認める．

ある．

⑤ グルコース—6—リン酸脱水素酵素② ガラクトース血症 II 型

（G6PD）欠損症
ボイトラー法は GALT に G6PD など 3 種類

ボイトラー法正常．ガラクトース高値を認めるが，ガラクトース 1 リン酸を検出しなの酵素反応を連続させて NADPH を生じさ

いもの．

せ，これが発する蛍光を利用する検査である③ ガラクトース血症 III 型

ため，G6PD 欠損症はボイトラー法では異常を認めるが，ガラクトース，ガラクトース 1
リン酸の上昇は認めない．乾燥が不十分な
ど，ろ紙血の検体不良でも同様の所見となる

酵素活性測定によって GALE 活性低下を認めるもの．
酵素活性測定は，新生児マススクリーニン
グ検査施設などに相談すること．

ので注意が必要である．

新生児マススクリーニング陽性例への対応
診断
新生児マススクリーニング陽性例のうち，ガラクトース血症 I，II 型は非常にまれで，III 型
は治療を要せず，門脈体循環シャントを主体とした他疾患の鑑別が重要である．このためマス
スクリーニング陽性例に対してはこれを踏まえた対応を要する．ボイトラー法での GALT 活性低下とガラクトース，ガラクトース 1 リン酸の上昇を認めた場合は，精査を待たず直ちにガラ
ガラクトース血症

クトース制限を開始する．

● 精査時採血
ガラクトース，ガラクトース 1 リン酸値を再検するとともに，総ビリルビン，直接ビリルビ
ン，総胆汁酸の測定を行う．空腹時では異常値を示さない場合もあるため，必ず哺乳後 1〜2 時
間で採血する．
1）胆汁うっ滞所見ありの場合

21

総胆汁酸の上昇とともに総ビリルビン，直接ビリルビンの上昇を認める場合は血中アミノ酸分析によりシトリン欠損症の可能性を考慮しつつ胆汁うっ滞の原因検索を行う．
2）胆汁うっ滞所見なしの場合
総ビリルビン，直接ビリルビンの上昇を認めず，総胆汁酸の高値（＞30μmol/L）を認める場

21

ガラクトース血症

177

合は，門脈体循環シャントを考慮する．
門脈体循環シャントが疑われる場合は，下記のように対応する．
（1）門脈体循環シャントのフォロー
総胆汁酸値が 40μmol/L 以上継続する場合は腹部超音波検査を行い肝内シャント，血管腫の有無を確認する．肝外シャントなどでは異常を検出できない場合もあり，異常所見がな
くても疾患を否定するものではない．1 回/月の哺乳 1〜2 時間後の採血で総胆汁酸値をフォローし，総胆汁酸，アンモニア値の上昇が認められれば生後 10 か月以降で腹部造影
CT 等を検討する．20μmol/L 以下が 2 回以上継続した場合はフォロー終了とする．軽度上昇が持続する場合は 1 歳 6 か月をめどに造影 CT などを考慮する．100μmol/L 以上が持続する場合は門脈欠損症等重度の門脈体循環シャントが疑われるため，脳症の評価（頭部MRI 等），肺高血圧の評価（心エコー等）を行う．
（2）門脈体循環シャントの治療
・ラクツロース（モニラック®）投与
アンモニア値→生後 1 か月まで：180μg/dL 以上，それ以降：100μg/dL 以上が継続する
場合はモニラック®の投与を行う．
・ガラクトース制限
ほかのガラクトース血症に準じ，経過中，ガラクトース：10 mg/dL，あるいはガラク
トース 1 リン酸：20 mg/dL 以上となる場合は乳糖制限を導入する．
・異常血管閉塞術
異常血管等が1歳以降も持続する場合は侵襲的介入を考慮し，小児外科医へコンサルトする．

治療
1．ガラクトース血症 I 型
・食事療法によるガラクトース制限 B
ボイトラー法による GALT の酵素活性低下

2．ガラクトース血症 II 型
白内障予防のため，I 型に準じたガラクトー
ス制限を行う B ．

と，ガラクトース，ガラクトース 1 リン酸高値が確認されたと同時に（精査受診を待たず）ガラクトース制限を開始する．新生児期，乳児期
であれば大豆乳か乳糖除去ミルク（ガラクトー

わが国でのこれまでの報告はすべて末梢型でス除去フォーミュラ〈明治 110〉など）を使用あり，これであれば治療は不要である．まれなし，離乳期以降では乳製品，乳糖の除去を行う．

全身型では I 型と同様の症状を呈するため早期発酵食品やスイカ，トマトなど一部の野菜など

からの乳糖除去が必要であり，その他症状に応も比較的多くのガラクトースを含むので注意がじて対症療法を行う B ．

必要である．この制限は生涯を通じて必要であ補記）ガラクトース 1 リン酸：20 mg/dL 以上

る．凝固異常，肝障害などをきたしている症例が精査時以降も継続する場合は念のため全身には対症療法を行うが，ガラクトース除去によ型を考慮し乳糖除去を行い，ガラクトース

りこれらの症状も改善する ．

1 リン酸の低下やその他全身症状の有無を確

11）

178

3．ガラクトース血症 III 型

認する．この場合は生後 6 か月以降に乳糖摂

いずれの型でも精検時ガラクトース高値（10取を再開してガラクトース 1 リン酸の上昇

mg/dL 以上）であれば，白内障予防のため乳がないことを確認する C ．

糖制限を開始し，定期的な眼科受診を勧める C ．

フォローアップ指針/成人期の課題
1．ガラクトース血症 I 型① 食事療法

しては今後の検討が待たれる．

⑦ 保 因者疑いまたは軽症患者のフォロー
アップ

診断後ただちに乳糖制限を開始し，食事療法

ボイトラー法にて微弱反応など，活性の低下

は生涯続ける．1 歳までは月 1 回の採血で，学が疑われる症例では，6 か月までは月 1 回，そ童期までは 2〜4 か月ごと，それ以降も定期的にれ以降は年数回程度の定期受診により，ガラク

血液検査を行い，ガラクトース 1 リン酸が上

トース 1 リン酸の上昇をきたさないこと，肝昇しないことを確認（ろ紙血で 5 mg/dL 以下）障害などの臨床症状を示さないことを確認す

しながら食事療法を継続する B ．

る．2 歳まで異常を認めなければフォロー終了

乳糖が内服薬の賦形剤として薬剤師の判断でとする C ．

用いられることがあり，処方箋に乳糖禁の記載をするなどの注意が必要である．

② 白内障

なお，平成 27 年 7 月より新たに指定難病の対象疾患となった．

年 1 回は眼科受診を行い，白内障の発現がな
いかを確認する B ．

③ 精神発達成長に伴い言語障害や IQ 低下などをきたす症例があるため，幼児期以降は発達検査等を定

2．ガラクトース血症 II 型
① 食事療法1 型に準じる．定期採血でガラクトースの上期的に行い評価する B ．

昇がないことを確認する（ガラクトース：5 mg/④ 神経症状dL 以下） B ．

筋緊張低下，振戦，拮抗運動反復不全，失調性歩行など神経症状発現に注意し，必要時には頭部画像診断も考慮する B ．

⑤ 卵巣機能不全頃より定期的に内分泌学的検索を行うことが必

年 1 回は眼科受診を行い，白内障の発現がな
いかを確認する B ．
成人期以降も白内障の発現に注意するとともに，両親はヘテロ保因者となるため若年型白内ガラクトース血症

女児では高頻度に認める合併症であり，10 歳② 白内障

障の発症に注意すること C ．

要である．内分泌専門医による定期フォローが望ましい．男児の性腺機能はほぼ正常である B ．

⑥ 妊娠・出産
これまでのところ妊娠，出産にあたり，母体，

3．ガラクトース血症 III 型
生後 2 年まで経過観察し，普通食でもガラク児に悪影響が及ぶという報告はなされていない

トース 1 リン酸の上昇がないことが確認できが長期フォローの報告はなく，長期の影響に関ればフォロー終了とする B ．

21

ガラクトース血症

21

179

引用文献
1）Holton JB, Walter JH, Tyfield LA. Galactosemia. in：
Scriber CR, et al., eds. The Metabolic and Molecular
Bases of Inherited Disease. 8th ed New York：McGraw
Hill, 2000：1807 1820.
2）Waggoner DD, Buist NRM, Donnell GN. Long term
prognosis in galactosemia：Result of a survey of 350
cases. J Inher Metab Dis 1990；13：802 818.
3）Schweitzer S, et al. Long term outcome in 134 patientswith galactosaemia. Eur J Pediatr 1993；152：36 43.
4）Manis FR, et al. A longitudinal study of cognitive functioning in patients with classical galactosaemia, including a cohort treated with oral uridine. J Inherit Metab Dis
1997；20：549 555.
5）Kaufman FR, et al. Cognitive functioning, neurologic
status and brain imaging in classical galactosemia. Eur J
Pediatr 1995；154［Suppl 2］：S2 S5.
6）Fridovich Keil JL, et al. Ovarian function in girls andwomen with GALT deficiency galactosemia. J Inherit
Metab Dis 2011；34：357 366.

1807）Gubbels CS, et al. Primary ovarian insufficiency in classic galactosemia：role of FSH dysfunction and timing of
the lesion. J Inherit Metab Dis 2013；36：29 34.
8）岡野善行．UDP ガラクトース 4 エピメラーゼ欠損症．別冊日本臨牀 新領域別症候群シリーズ No.19
先 天 代 謝 異 常 症 候 群， 第 2 版 上， 日 本 臨 牀 社，
2012：29 31．
9）岡野善行．ガラクトキナーゼ欠損症．別冊日本臨牀
新領域別症候群シリーズ No.19 先天代謝異常症候群，第 2 版上，日本臨牀社，2012：26 28．
10）但馬 剛，西村 裕，佐倉伸夫．先天性門脈―体循
環シャントによる高ガラクトース血症．別冊日本臨
牀 新領域別症候群シリーズ No.19 先天代謝異常症候群，第 2 版上，日本臨牀社，2012：31 39．
11）岡野善行．ガラクトース 1 リン酸ウリジルトラン
スフェラーゼ欠損症．別冊日本臨牀 新領域別症候群シリーズ No.19 先天代謝異常症候群，第 2 版上，日本臨牀社，2012：20 25．

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2015

糖原病：肝型糖原病

22―1 ①糖原病 I 型，III 型，VI 型，IX 型 ②糖原病

IV 型 ③Fanconi Bickel 症候群（糖原病 XI 型）
疾患概要

糖原病はグリコーゲンの代謝障害（図 1）により発症する疾患である．グリコーゲン代謝経路の酵素やトランスポーターの異常により，グリコーゲンの合成と分解が障害される．肝を主病変とし組織にグリコーゲンが蓄積する糖原病には I 型，III 型，IV 型，VI 型，IX 型がある．I 型，
III 型，VI 型，IX 型では低血糖が出現し，I 型における低血糖が最も程度が強い．III 型の多くの症例では筋症状あるいは心症状を伴う．
糖原病 I 型は，グルコース 6 リン酸を加水分解しグルコースを生成，輸送するグルコース 6
ホスファターゼ（G6Pase）機構の障害による疾患で，主病型は Ia 型（G6Pase 欠損症），Ib 型（グルコース 6 リン酸トランスロカーゼ欠損症）であり，肝臓，腎臓，腸管に多量のグリコーゲンが蓄積する．肝腫大と低血糖および高脂血症，高尿酸血症などを呈する．Ib 型では顆粒球減少と易感染性を伴う．
糖原病 III 型は，トランスフェラーゼ活性（4 α グルカノトランスフェラーゼ）とグルコシダー
ゼ活性（アミロ α 1,6 グルコシダーゼ）を有するグリコーゲン脱分枝酵素の欠損症で，組織にグリコーゲン限界デキストリンが蓄積する．欠損活性の種類と罹患臓器（肝臓，骨格筋，心筋）によりサブタイプに分類される．IIIa 型が最も多く，低血糖と肝腫大に筋症状および心症状を伴う．
糖原病 IV 型はグリコーゲン分枝鎖酵素欠損症である．α 1，6 部位のグルコースにグルコース
ポリマーを転移する酵素が欠損するため，組織に分枝鎖の少ないアミロペクチン様グリコーゲンが蓄積する．肝脾腫，筋力低下などを認める．低血糖は認めない．
糖原病 VI 型は肝グリコーゲンホスホリラーゼ欠損症，糖原病 IX 型はホスホリラーゼキナーゼ欠損症である．グリコーゲンホスホリラーゼはグリコーゲンのα 1.4 結合からグルコースを切断しグルコース 1 リン酸を生成する反応を触媒し，ホスホリラーゼキナーゼはグリコーゲンホス
ホリラーゼを活性化する反応を触媒する．VI 型と IX 型では肝腫大と軽度の低血糖を生じる．IX
型には筋症状や心筋症状を呈する型が存在する．
低血糖や肝腫大が出現する I 型，III 型，VI 型，IX 型の群と低血糖が出現しない IV 型をわけて記載する．遺伝形式は X 連鎖性の IXa 型（p.183）を除き，常染色体劣性遺伝である．

疫学
発症頻度としては IX 型が最も多く，I 型，III 型がそれに次ぐ．I 型は 10 万人に 1 人程度の発
症である．

22 1

糖原病：肝型糖原病

181

グルコースライソゾーム酸マルターゼ（II）

ホスホリラーゼb キナーゼ
（IX）

グリコーゲン

グリコーゲン分枝酵素（IV）

ホスホリラーゼα（V, VI）

グリコーゲン合成酵素
（O）
UDPG

ホスホリラーゼ b

PLD
グリコーゲン脱分枝酵素（III）

グルコース−6−
ホスファターゼ（I）
グルコース

グルコース 1−P

グルコース 6−P
アルドラーゼ（XII）
フルクトーゼ 6−P

ホスホフルクトキナーゼ（VII）
フルクトーゼ1，
6−P

DHAP

グリセルアルデヒド3−P
トリオースリン酸イソメラーゼ（XIII）
3−P−グリセロールリン酸
ホスホグリセリン酸キナーゼ
3−ホスホグリセリン酸
ホスホグリセリン酸ムターゼ（X）2−ホスホグリセリン酸
β−エノラーゼ（XIV）
ホスホエノールピルビン酸

ピルビン酸
乳酸脱水素酵素（XI）
乳酸

図1

グリコーゲン分解・解糖経路

UDPG；ウリジンニリン酸グルコース，PLD；ホスホリラーゼ限界デキストリン，DHAP；ジヒドロキシアセトンリン酸，
；酵素

182

❶ 糖原病 I 型，III 型，VI 型，IX 型
診断の基準
1．疾患と疾患のサブタイプ② それぞれの主要症状
1）糖原病 I 型
空腹時の低血糖症状，人形様顔貌，成長障（1）I 型
・Ia 型 グルコース 6 ホスファターゼ欠害，肝腫大，出血傾向（鼻出血）．Ib 型では易感染性がみられる．

損症
・Ib 型 グルコース 6 リン酸トランスロ
カーゼ欠損症（・Ic 型 リン酸/ピロリン酸トランスロ
カーゼ欠損症）

2）糖原病 III 型
空腹時の低血糖症状，肝腫大，低身長（I 型に比し症状が軽度である）．
IIIa 型と IIId 型では経過中に筋力低下ある補記）Ic 型は非常にまれである．

いは心筋症をきたす．運動発達遅滞がみられ（2）III 型グリコーゲン脱分枝酵素欠損症

ることがある．また，ミオパチー症状が進行・IIIa 型

肝筋型

することがある．筋症状の出現時期は様々で・IIIb 型

肝型

ある．

・IIId 型

肝筋型（α 1,4 グルカントラ

3）糖原病 VI 型

ンスフェラーゼの単独欠損症）（3）VI 型 肝グリコーゲンホスホリラーゼ欠に比し症状が軽度で，無症状例もある）．
4）糖原病 IX 型

損症
（4）IX 型

空腹時の低血糖症状，肝腫大，低身長（I 型

ホスホリラーゼキナーゼ欠損症

空腹時低血糖症状，肝腫大，低身長（I 型

・IXa 型 αサブユニット異常症 （肝型）に比し症状が軽度で，無症状例もある）．IXb

・IXb型 βサブユニット異常症 （肝筋型）

型では軽度のミオパチー症状を伴う．

・IXc 型 γサブユニット異常症 （肝型）

補‌‌記）肝腫大の出現時期について：糖原病 I補‌‌記）IXa 型は肝型糖原病では唯一の X 連鎖型，III 型，VI 型，IX 型における肝腫大は性疾患（その他の肝型糖原病は常染色体劣乳児期には発現するが，乳児期後期まで出性遺伝性疾患）であり，別名 X 連鎖性肝型

現しない場合があることを考慮して診断を糖原病（X linked liver glycogenosis；XLG）

進める必要がある．

ともいわれる．

補‌‌記）空腹時低血糖の出現時期について：哺乳間隔が長くなる乳児期以降に低血糖が明

糖原病：肝型糖原病

IXd 型は筋型糖原病の項（p.194）を参照．

らかになる．

2．主要症状① 共通する主要症状
空腹時の低血糖症状，肝腫大，腹部膨満，
人形様顔貌，低身長，成長障害．

3．参考となる検査所見（1）空腹時低血糖（2）血中乳酸の上昇（I 型では空腹時に上昇．
III 型，VI 型，IX 型では食後に上昇）

22-1（3）肝機能障害

22 1

糖原病：肝型糖原病

183

（4）低血糖時の代謝性アシドーシス（I 型）

補‌‌記）糖原病 IX 型の一部では赤血球のホス（5）高尿酸血症

ホリラーゼキナーゼ活性低下を認めない症（6）好中球減少（Ib 型）

例があり，そのような症例を XLG2 型に分（7）高 CK 血症（IIIa 型および IIId 型）

類している．XLG2 型では，肝組織では酵（8）画像検査

素診断の信頼性が上昇するが，酵素活性低超音波検査，CT，MRI で肝腫大．グリコーゲンの蓄積により超音波検査で肝エ
コー輝度上昇．肝臓 CT の信号強度の上昇．ただし高脂血症の程度により脂肪沈
着のため CT 値が低下する場合もある．

下がなくても XLG2 型は否定できない．

⑥ 遺伝子解析
遺伝子診断にて病因となる遺伝子変異の同定（表 1）．
Ia 型には G6PC に日本人好発変異（727 g＞
t 変異［現行表記 c.648G＞T］）が，Ib 型には4．診断の根拠となる特殊検査

G6PT1 に日本人好発変異 p.W118R があるため．糖原病I型では遺伝子解析を優先して行う．

① 食後の乳酸値の変化あるいはグルコー
ス負荷試験補‌‌記）負荷試験についての注意：グルコース

空腹時に高乳酸血症を呈する症例では I 型

トース負荷試験を Fernandes 負荷試験といの疑いが強く，I 型では食後もしくはグルい，糖原病を診断するために施行される

コース負荷で乳酸値が低下する．III 型，VIが，Fernandes 負荷試験による病型診断は必型，IX 型では食後もしくはグルコース負荷でずしも真の診断に合致しない．そのためグ乳酸値が上昇する．

ルコース負荷試験の結果により，酵素測定② グルカゴン負荷試験（I 型が疑われる症例での実施は推奨しない）

あるいは遺伝子解析を行うことが推奨される．

III 型では空腹時の試験では血糖が上昇しない．食後 2 時間の試験で血糖が上昇する．
VI 型では空腹時および食後 2 時間の血糖が上昇しない．
IX 型では空腹時および食後 2 時間の血糖が負荷試験，グルカゴン負荷試験，ガラク

5．鑑別診断糖原病を含む肝腫大，低血糖を示す疾患や肝炎などがあげられる．
糖原病 I 型ではフルクトース 1,6 ビスホス

上昇する．

ファターゼ欠損，Fanconi Bickel 症候群との③ 肝生検鑑別が必要である．

肝組織にグリコーゲンの著明な蓄積および脂肪肝を認める．

④ 筋生検
肝筋型糖原病（IIIa 型，IIId 型，IXb 型）で① 疑診

は筋組織に著明なグリコーゲンの蓄積を認め（1）「2．主要症状」または「3．参考となる検る．IIIa 型と IIId 型ではバキュオラーミオパ

査所見」のうち，肝腫大を認め，肝機能チーの像を呈する．

障害，もしくは低血糖のいずれか 1 つが⑤ 酵素学的診断

存在し，グルコース負荷試験で乳酸低下

白血球もしくは生検肝組織，生検筋組織（肝筋型糖原病）で「1. 疾患と疾患のサブタイプ」に示す酵素活性が欠損もしくは低下．

184

6．診断基準を認めた場合は，糖原病 I 型の疑診例とする．
（2）「2．主要症状」または「3．参考となる検査所見」のうち，肝腫大を認め，肝機能となる遺伝子変異を確認したものを確定診断

障害，もしくは低血糖のいずれか一つが例とする．

存在し，グルコース負荷試験で糖原病 I

特に I 型ではグルカゴン負荷試験で急激な型の疑診例とならなかった症例は，I 型

代謝性アシドーシスをきたした事例があるた以外の肝型糖原病の疑診例とする．

め，I 型が疑われる場合にはグルカゴン負荷② 確定診断試験は行わない．遺伝子検査などその他の検

酵素活性の低下もしくは遺伝子解析で病因査を優先して行うほうが望ましい．

肝型糖原病

表1
型

欠損酵素

遺伝子座

グリコーゲン合成酵素

GYS2

12p12.2

グルコース 6 ホスファターゼ

G6PC

17q.21.31bグルコース 6 リン酸トランスロカーゼ

G6PT1
11q23.3（SLC37A4）c

リン酸ピロリン酸トランスロカーゼ

G6PT1
11q23.3（SLC37A4）

グリコーゲン脱分枝酵素

AGL

0a
a
I

遺伝子

III

1p21.2von Gierke 病

Cori 病・
Forbes 病

IV

グリコーゲン分枝酵素

GBE1

3p12.2Anderson 病VI肝ホスホリラーゼ

PYGL

14q22.1

Hers 病XLG1/XLG2

a
IX注）

b

ホスホリラーゼキナーゼ

dαサブユニット

PHKA2

Xq22.13βサブユニット

PHKB

16q12.1

γサブユニット

PHKG

16p11.2

注 ）従来 VIII 型に分類されていたホスホリラーゼキナーゼ欠損症は現行では IX 型に分類される．
XLG：X linked liver glycogenosis

治療，管理，予後
1．糖原病 I 型

する（グルコース静注は 1 歳までは 10% グル
コース 5 mL/kg，静注後の持続点滴のグル① 治療

コース投与量は表 21）のグルコース必要量の1）急性期の治療

125〜150% とする） B ．
乳酸フリーの輸液を使用することが望ましいという意見がある D ．

る．低血糖やケトーシスに対し，経口摂取が可

2）低血糖の予防能な場合には糖分を経口摂取，経口摂取不良時

・食事療法：少量頻回食や夜間持続注入を行うにはグルコースの静脈投与を行う B ．代謝性アB ．特殊ミルクとして糖原病用フォーミュラ

シドーシスを炭酸水素ナトリウムの投与により（明治 GSD D，GSD N，8007，8009），非加補正する B ．

熱のコーンスターチを投与し低血糖を予防す

・緊急時のグルコース静脈内投与：ただちにグる IV

ルコースの静脈注射を行い，持続点滴に移行

糖原病：肝型糖原病

急性胃腸炎や発熱時に食事摂取が不良となり重篤な低血糖やケトーシスが発生することがあ

22-1

B．

個々の患者による血糖維持の状態（fasting

22 1

糖原病：肝型糖原病

185

表2

グルコース必要量

予防効果が高いという報告がある I
グルコース必要量（mg/kg/min）

年齢0〜12 か月

7〜9

1〜3 歳

6〜8

3〜6 歳

6〜7

6〜12 歳

5〜6

思春期（青年期）

5

成人

3〜4

〔Rake JP, et al. Guidelines for management of glycogenstorage disease type I. Eur J Pediatr 2002；161：S112
119 より〕

A 3）が，症例によって，適切な方法を選択する．
補記）（1）糖原病用フォーミュラが入手可能である．糖質として，乳糖を含まず，グルコースとデキストリンやデンプンを含み，脂肪として植物性脂肪を含んでいる．昼用（明治 GSD D）と夜用（明治GSD N）があり，夜用の組成は低血糖を防ぐために糖質が主成分である．
（2）夜間持続注入にはグルコースまたは糖原
病用フォーミュラを注入する．わが国でperiod）を評価し食事療法の計画をたてる必要

は糖原病用フォーミュラが使用されるこがある．食事療法の基本的な考え方を示す．

とが多い B ．

（1）カロリーの摂取量は理想体重における必要量を基本とする B 2）．
（2）1 日のカロリー摂取における 3 大栄養素の比率は炭水化物 70〜75%，タンパク質 10〜13%，脂質 15〜17% B 2）とする．
（3）糖質として，デンプン，麦芽糖，グルコースを摂取させる．

B 2）（4）脂質として不飽和脂肪酸を含む油脂（植物油）を摂取させる B 2）．
（5）ショ糖，果糖，乳糖，ガラクトースの摂取出現することがある．できる限り早く食事をとる C ．
（4）持続注入は経鼻管により注入するが，症例によっては胃瘻造設が考慮される．Ib型では炎症性腸疾患や易感染性も問題があり，慎重に考慮する C ．
（5）理論的に 1 歳未満の乳児では膵アミラー
ゼの活性が不十分であるため，コーンス
ターチは乳児に開始しない D ．

を炭水化物のカロリー全体の 5% 以内とす

（6）非加熱のコーンスターチを開始するときる B 2）．少量のフルーツや野菜やミルク以には，0.25〜1 g/kg から開始し，ゆっく

外は避ける B ．

り増量する．腹満，鼓腸，下痢に注意す（6）食事回数を 7〜8 回/day の頻回食とする．

る．これらの症状は一過性のことが多

朝，昼，食後に，空腹時間が 3（〜4）時間

い．血糖を 3〜4 時間保持するために血糖以内となるように，糖原病用フォーミュラ

を見ながら回数と量を調整する B ．

とコーンスターチを混合したものを摂取す

3）高尿酸血症の治療

る．就寝前にも糖原病用フォーミュラと高尿酸血症に対し，アロプリノール＊（10コーンスターチの混合を摂取する．1〜2 歳

mg/kg/day 分 3）
，フェブリク® ＊（腎機能障害

では，さらに 3 時間後にも糖原病用フォーのある人にも使用可能）が有効である B ．

ミュラとコーンスターチの混合を摂取する．

4）代謝性アシドーシスの治療（7）上記の方法で夜間の低血糖が出現する場合

適切な食事療法を行っても静脈血の BE が−には，夜間用の糖原病用フォーミュラと5 mmol/L または HCO3−が 20 mmol/L 未満のとコーンスターチの混合の摂取回数を増加す

きには補正を行う C ．

る，もしくは，夜間持続注入を行う．夜間の間歇的な非加熱のコーンスターチ投与がグルコースの持続注入に比較し，低血糖の186（3）夜間持続注入終了後や中断時に低血糖がクエン酸カリウム（ウラリット® ＊）を 8〜12
時間ごとに経口投与する C ．

5）腎障害の治療

ない場合がある．

腎機能と尿中アルブミンを改善するためにアンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬＊やアンジオテンシン II 受容体拮抗薬（ARB）を投与する C ．

腎不全に対し腎移植が考慮される C ．
11）外科手術の際の管理
外科手術に先行して，出血時間の正常化と血糖のコントロールを行う．出血時間の正常化の高血圧が持続する場合にはほかの降圧薬の投ために，グルコースの投与を行う（持続胃管か与を追加する C ．

らの投与を 1 週間，または，グルコースの点滴

6）ビタミン，ミネラル，鉄欠乏の治療

静注を 24〜48 時間）．周術期の血糖における乳カルシウムやビタミン D，ビタミン B1，鉄の酸のモニタリングを注意深く行う C ．
12）生活上の一般的注意事項

不足に注意する C ．
7）高脂血症に対する薬物療法
食事療法を行っても高トリグリセリド血症が肝腫大があるときには肝破裂の危険があるため接触するスポーツを避ける B ．

持続するときには胆石症や膵炎を予防するため② 管理 Bに高脂血症治療薬を投与する D ．腎障害がある

1）定期診察と副作用発現の危険性が増す高脂血症治療薬があることに注意を要する．
8）好中球減少症，好中球機能障害に対する治療（糖原病 Ib 型）（1）糖原病 Ib 型の好中球減少症に対し，G CSF＊投与を行う IV

B ．持続的に好中球減少

0〜3 歳では 2 か月，3〜20 歳では 3 か月，成人では 6 か月間隔程度で定期診察する．
診察時には低血糖症状の有無，入院の有無，
感染症罹患の有無，鼻出血や下痢などの有無を聴取し，食事療法の確認を行う．
身体診察では，身長，体重，肝臓，脾臓，血（200μL 未満）がある，もしくは，生命に圧，皮膚所見，関節所見を診察する．

危機を及ぼす感染症の既往または，重度の2）検査

炎症性腸疾患がある場合に適応となる B ．

（1）血糖日内変動の測定：適宜行う．

（2）糖原病 Ib 型の好中球減少症は少量の G（2）血 算，C r e，BU N，N a，K，C l，C a，P，

CSF に反応するので，隔日投与から始める

AST，ALT，γGTP，TP，ALB，血糖，尿中ことが推奨される B ．

ケトン体，乳酸，尿酸値，コレステロール，（3）G CSF を用いる場合には，髄外造血が亢進することにより，脾腫が引き起こされることがあるため注意が必要である．
（4）易感染者への抗菌薬の予防投与が考慮されるD．
9）肺高血圧症に対する治療

尿中ミクロアルブミン（3）腹部画像

超音波，CT/MRI：1 年ごと．

Ib では脾腫が 35% にみられるという報告があるので脾腫の評価も行う．
（4）心エコー：10 歳以上は毎年．
（5）参考となる所見：血小板凝集能，尿中乳酸

高血圧症に対する薬物療法を行う

排泄（乳酸/Cre），GFR，骨密度，αフェト10）成人期の合併症に対する治療

プロテイン，CEA．

肝硬変や肝癌発生のリスクが高い場合，また，治療抵抗性の低血糖に対し肝移植が考慮される C ．

糖原病：肝型糖原病

肺高血圧症が引き起こされることがあり，肺TG，血液ガス，PT，尿検査③ 予後
糖原病 I 型では，糖新生も障害されるため，糖原病のなかで乳幼児期から最も著しい低血糖

糖原病 I 型に対する肝移植は，低血糖や肝障が生じる．感染症り患時の食事摂取不良や胃腸害を改善するが，腎障害には効果がみられな炎に際し，代謝異常発作が生じ，低血糖によるい．Ib 型の好中球減少症は肝移植により改善しけいれんや，脳障害が起こりうる．

22 1

糖原病：肝型糖原病

22-1

187

成長障害，鼻出血，高脂血症がみられ，時に補記 ）IIIa 型の青年期以降のミオパチーに対思春期遅発症，膵炎や胆石症を発症することがし，小児期と同様の高タンパク食（全カロ

ある．月経過多となることもある．

リーの 25%），低炭水化物（50% 未満）とし，血糖コントロールが良好になると肝腫大，成長障害，鼻出血は改善される．
10 歳頃から肝腺腫が出現して，一部は悪性化
する．

単独のショ糖摂取や飢餓を避け，就寝前の補食や高タンパクフォーミュラの夜間注入が効果を示したという報告があるため，青年期以降も食事療法を継続する IV

15 歳以上の症例でタンパク尿，血尿，高血圧など腎障害が出現することがある．
糖原病 Ib 型では炎症性腸疾患合併の報告がある．糖原病 Ib 型の 77% の患者に炎症性腸疾患がみられたとの報告がある ．
4）

また，Ib 型では甲状腺自己免疫疾患や甲状腺機能低下症の頻度が上昇する ．
4）

C．

IIIb 型では青年期以降には栄養は通常のバラ
ンスのとれた食事に移行する．
3）心筋症の治療
糖原病 III 型に心機能低下が生じる場合には薬物治療 B などを行う．
心筋症の治療に使用されるβ遮断薬は低血糖の症状をマスクする可能性があるので注意して使用すること B ．

2．糖原病 III 型

成人期の合併症として，肝硬変や肝癌発生の① 治療リスクが高い場合，また，治療抵抗性の低血糖

1）急性期の治療に対し肝移植が選択される場合がある．肝移植

急性胃腸炎や発熱時に食事摂取が不良となりは低血糖や肝腫瘍，肝硬変に効果的であるが，低血糖やケトーシスが発生することがある．治

ミオパチーや心筋症に対する効果は知られてい療は糖原病 I 型に準じる B ．

ない．

2）低血糖の予防

5）外科手術の際の管理

・食事療法

周術期の血糖の管理を注意深く行う C ．

（1）飢餓を避け，特に乳児や小児では少量頻回麻酔時にスクシニルコリンなど横紋筋融解症

食を行う B ．
（2）1 日のカロリー摂取量は理想体重における必要量を基本とする B ．
（3）低血糖がある場合には，就寝前の軽食や非を引き起こしうる麻酔薬の使用には注意が必要
である C ．
6）生活上の一般的注意事項
肝腫大があるときには肝破裂の危険があるた

加熱のコーンスターチ投与，または必要に

め接触のあるスポーツを避ける B ．

応じ夜間持続注入により低血糖を予防する

② 管理

IV

B．

◆定期診察

（4）乳幼児は糖原病用フォーミュラを中心に，診察時には低血糖症状の有無，入院の有無，

学童はコーンスターチを中心に投与する．

感染症罹患の有無，食事療法の確認，運動発達（5）非加熱のコーンスターチ療法は血糖を 4 時間保持するために 1〜2 g/kg から始め，血糖をみながら回数と量を調整する．
（6）糖原病 III 型では食事における 3 大栄養素の比率は同年代の健常児と同等とする．
（7）ショ糖，果糖，乳糖を 1 回に大量に与えない（たとえば 1 g/kg 以上） B ．

188

4）肝移植

の問診を行う．
身体診察では，身長，体重，肝臓，血圧，筋力などを診察する．
（1）血液検査・血糖日内変動の測定：適宜行う．
・AST，ALT，PT，TB，TP，ALB，CK，血糖，UA，乳酸，尿中ケトン体，コレス

テロール，TG，血液ガス等を測定する．
（2）腹部画像検査
肝腫大，肝硬変などについて評価する．小児では腹部超音波検査が有用であり，初回および 12〜24 か月ごとに行う．
腹部 CT や MRI 検査：特に成人では 6 か
月〜1 年間隔で検査を行う．
（3）心エコー

加熱のコーンスターチ投与，または必要に応じ夜間持続注入により低血糖を予防する
B．

IV（3）乳幼児は糖原病用フォーミュラを中心に，
学童はコーンスターチを中心に投与する．
（4）非加熱のコーンスターチ療法は血糖を 4 時間保持するために 1〜2 g/kg から始め，血糖をみながら回数と量を調整する．

‌IIIa 型では 12〜24 か月間隔に行う．IIIb 型（5）糖原病 VI，IX 型では食事における 3 大栄

でも初回の心エコーを行い，4 年ごとに反養素の比率は同年代の健常児と同等とする．

復する．

（6）ショ糖，果糖，乳糖を 1 回に大量に与えな（4）心電図い（たとえば 1 g/kg 以上） B ．

‌不整脈の評価を行う．IIIa 型では 2 年ごとに行い，症状がある場合には精査をする．
補‌‌記）上記の検査間隔は所見によってはより頻回に行う必要がある．

③ 予後

3）外科手術の際の管理
周術期の血糖の管理を注意深く行う C ．
4）生活上の一般的注意事項
肝腫大があるときには肝破裂の危険があるた
め接触のあるスポーツを避けること B ．

糖原病 III 型では乳幼児や小児期には肝臓の腫大や低血糖，成長障害が主症状である．これ② 管理
1）定期診察らの症状は年齢とともに改善するが，肝腫大消

診察時には低血糖症状の有無，入院の有無，

失後に，肝に良性の腫瘍（腺腫）や，まれに肝感染症罹患の有無，食事療法の確認，運動発達癌が発生することがある．

の問診を行う．

IIIa 型，IIId 型では，筋症状として小児期に軽身体診察では，身長，体重，肝臓などを診察

度の運動発達遅滞がみられる．成人期には筋力する．

低下が進行し，歩行不能となる症例がある．ま2）検査

た心筋肥大がみられ，肥大型心筋症や心不全の（1）血液検査症状が出現することがある．不整脈にも注意が・血糖日内変動の測定：適宜行う．

必要である．

・AST，ALT，PT，TB，TP，ALB，血糖，UA，乳酸，尿中ケトン体，コレステロー

3．糖原病 VI 型，糖原病 IX 型

ル，TG，血液ガスなどを測定する．
（2）腹部画像検査‌小児では腹部超音波検査が有用であり，初1）急性期の治療

回および 12〜24 か月ごとに行う．

急性胃腸炎や発熱時に食事摂取が不良となり低血糖やケトーシスが発生することがある．治療は糖原病 I 型に準じる B ．
2）低血糖の予防‌腹 部 CT や MRI 検査：特に成人では 6 か
月〜1 年間隔で検査を行う．
補‌‌記）上記の検査間隔は所見によってはより頻回に行う必要がある．

③ 予後

・食事療法
（1）飢餓を避け，特に乳児や小児では少量頻回食を行う IV

糖原病：肝型糖原病

① 治療

B．

（2）低血糖がある場合には，就寝前の軽食や非乳児期から肝臓の腫大と身体の成長障害がみ

22-1

られるが軽症のことが多い．成長障害や肝腫
大，低血糖は年齢とともに軽快し，多くの成人

22 1糖原病：肝型糖原病

189

では無症状である．

硬変を生じる例があるため，長期的な経過観察

常染色体劣性遺伝形式をとる IX 型では，肝が必要である．

❷ 糖原病 IV 型
診断の基準
1．臨床病型（1）肝型（重症肝硬変型）

光顕所見で間質の線維化，肝細胞の腫大．
細胞質内に好塩基性のジアスターゼ耐性である PAS 陽性の封入体を認める．

（2）非進行性肝型（3）致死新生児神経・筋型（4）幼児筋・肝型（5）成人型（ポリグルコサン小体病）

4．診断の根拠となる特殊検査（1）赤血球または肝臓におけるグリコーゲン
分枝鎖酵素活性の低下．

2．主要症状（1）肝型（重症肝硬変型）‌低血糖は認めず，乳児期に進行する肝不（2）遺伝子解析で，病因となる遺伝子変異の同定．
（3）電顕所見で肝あるいは筋組織にアミロペ
クチン様グリコーゲンが凝集蓄積する．

全，肝硬変，脾腫，筋緊張低下を示す．
徐々に肝硬変，門脈圧が亢進する．
（2）非進行性肝型
肝機能異常のみで肝硬変を示さない．
（3）致死新生児神経・筋型
重度の神経症状を示す．

5．鑑別診断（1）肝硬変を呈する疾患．
（2）‌‌致死新生児神経・筋型ではほかのフロッ
ピーインファントを呈する疾患．

（4）幼児筋・肝型
筋力低下および肝機能異常を示す．
（5）成人型‌お おむね 40 歳以降に認知症や神経症状を呈する．

6．診断基準① 疑診
主要症状を認め「4．診断の根拠となる特殊検査」の（3）を認めるものを疑診例とする．

3．参考となる検査所見

190② 確定診断酵素活性の低下もしくは遺伝子解析で病因（1）肝機能障害となる遺伝子変異を確認したものを確定診断（2）肝組織化学所見

例とする．

治療，管理，予後② 検査 B

1．治療

・血液検査

IV 型糖原病の臨床症状は多岐にわたる．重症
肝硬変や致死性の型では全身管理を行う C ．

AST，ALT，PT，ビリルビン，アルブミン，
アンモニアなどを測定する．

進行する肝障害に対して唯一効果がみられる

腹部画像検査（腹部超音波検査，腹部 CT や治療は肝移植である．肝移植は進行性の肝障害

MRI 検査）により肝硬変などについて評価する．

のみでなく，筋症状にも効果がある可能性があ
るC．

3．予後
IV 型糖原病の肝型では，アミロペクチン様の2．管理

グリコーゲンが蓄積する結果，進行性の肝腫大① 定期診察 Bを呈し，典型例では5歳までに肝硬変が進行する．

肝障害や神経所見の評価を行う．

❸ Fanconi—Bickel 症候群（糖原病 XI 型）
疾患概要
Fanconi Bickel 症候群は，1949 年に初めて報告された肝，腎へのグリコーゲンの蓄積，グルコースとガラクトースの利用障害，尿細管障害，成長障害を呈する常染色体劣性遺伝性のまれな疾患である．糖輸送タンパクの 1 つであるグルコーストランスポーター 2（GLUT 2）の機能障害により引き起こされる．遺伝形式は常染色体劣性である．

疫学
100 万人に 1 人以下の発症と推測される．

糖原病：肝型糖原病

診断の基準
1．主要症状肝腫大，腹部膨満，成長障害，空腹時の低血糖症状，くる病症状．

2．参考となる検査所見（1）空腹時低血糖と食後の高血糖（2）Fanconi 型近位尿細管障害

補‌‌記）肝腫大の出現時期について：肝腫大は尿糖，汎アミノ酸尿，高カルシウム尿，

新生児期にはみられず，乳児期に増大する．

低リン血症，低ナトリウム血症，低カリ22 1

糖原病：肝型糖原病

22-1

191

トース代謝異常症，門脈大循環シャント，シウム血症，代謝性アシドーシス

トリン欠損症など）．

（3）高ガラクトース血症（4）高 ALP 血症（5）骨 X 線でくる病の所見

5．診断基準3．診断の根拠となる特殊検査
◆組織所見

① 疑診
「1．主要症状」における肝腫大を認め，参考となる検査所見において，空腹時低血糖と肝細胞，近位尿細管におけるグリコーゲンの蓄積と肝細胞の脂肪変性．

食後の高血糖，Fanconi 型尿細管障害，高ガラ
クトース血症の 3 つを認めるものを疑診例とする．

② 確定診断4．鑑別診断遺伝子解析にて病因となる変異が同定され糖原病 I 型，III 型，IV 型，VI 型，IX 型おたものを確定診断例とする．

よび高ガラクトース血症を示す疾患（ガラク

治療，管理，予後1．治療

骨 X 線でくる病や骨粗鬆症の評価を行う．
眼科医による白内障の評価を行う．

特異的な治療法はない．

① 近位尿細管障害の治療 B
水分，電解質，ビタミン D，リン，炭酸水素

3．予後

イオンの補充を行う．

生命予後は良好である．腎尿細管障害は成人② 血糖コントロール B

まで持続するが糸球体ろ過率は正常な例が多適切なカロリー摂取量を保ち，頻回に食事摂取を行う．
低血糖に対しては非加熱のコーンスターチ療法が有効である．

③ ガラクトースの制限 B
ガラクトース除去ミルクを利用するなどしく，腎不全に進行する症例の報告はない．食事療法によって，成長障害は改善するが，最終身長は多くの例で低身長である．くる病や骨粗鬆症の所見のある症例が多い．
食事療法により，また年齢があがるにつれて肝腫大は軽減する傾向にあるが消失することはて，ガラクトース摂取の制限を行う．

ない．肝腫瘍や肝線維症が合併するとの報告はフルクトース制限の必要はない．

ない．高ガラクトース血症は持続するが，白内障をきたす例の報告は少ない．妊娠・出産の経

2．管理 C
診察では血糖コントロール，成長，尿細管機能，高脂血症の評価を行う．
肝腫大の評価を定期的に行う．

192

過が良好な症例が報告されている．
なお，平成 27 年 7 月より新たに指定難病の対象疾患となった．

引用文献1）Rake JP, et al. Guidelines for management of glycogenstorage disease type I. Eur J Pediatr 2002；161：S112
119.
2）特殊ミルク共同安全事業安定開発委員会．わかりや
すい肝型糖原病食事療法．2013．
3）Shah KK, OʼDell SD. Effect of dietary interventions in
the maintenance of normoglycaemia in glycogen storage

disease type 1a：a systematic review and meta analysis.
J Hum Nutr Diet 2013；26：329 339.
4）Visser G, et al. Consensus guidelines for management ofglycogen storage disease type 1b European Study on
Glycogen Storage Disease Type 1. Eur J Pediatr 2002；
161：Suppl 1：S120 123.

参考文献
・ Rake JP, et al. Glycogen storage disease type I：diagnosis,
management, clinical course and outcome. Results of theEuropean Study on Glycogen Storage Disease Type I（ESGSD I）. Eur J Pediatr 2002；161：S20 34.
・ Iyer SG, et al. Long term results of living donor livertransplantation for glycogen storage disorders in children. Liver Transpl 2007；13：848 852.
・ Melis D, et al. Brain damage in glycogen storage diseasetype I. J Pediatr 2004；144：637 642.
・ Kishnani PS, et al. Glycogen storage disease type III
diagnosis and management guidelines. Genet Med
2010；12：446 463.
・ Kishmani PS, et al. Glycogen storage disease. in：Valle D,
et al. eds, OMMBID. McGraw Hill：2009.（http://www.

ommbid.com）
・ Wolfsdorf JI, et al. Optimal daytime feeding regimen toprevent postprandial hypoglycemia in type 1 glycogenstorage disease. Am J Clin Nutr 1992；56：587 592.
・ Selby R, et al. Liver transplantation for type IV glycogenstorage disease. N Engl J Med 1991；324：39 42.
・ Lee PJ, Vanʼt Hoff WG, Leonard JV. Catch up growth inFanconi Bickel syndrome with uncooked cornstarch. J
Inherit Metab Dis 1995；18：153 156.
・ Kishnani PS, et al. Diagnosis and management of glycogenstorage disease type I：a practice guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics. Genet
Med 2014；16：e1.

糖原病：肝型糖原病

22-1

22 1

糖原病：肝型糖原病

193

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 201522―2 糖原病：筋型糖原病
疾患概要
糖原病はグリコーゲンの代謝障害により発症する疾患である．筋症状を呈する糖原病を筋型糖原病とよび，骨格筋におけるグリコーゲンの蓄積を特徴とする．III 型，IV 型では肝症状を伴う（肝型糖原病の項〈p.181〉参照）．V 型（McArdle 病），VII 型（垂井病），IXd 型（ホスホリラーゼキナーゼ欠損症 d 型），ホスホグリセリン酸キナーゼ（PGK）欠損症，筋ホスホグルコム
ターゼ（PGM）欠損症，乳酸デヒドロゲナーゼ A サブユニット（LDH A サブユニット）欠損症，アルドラーゼ A 欠損症，β エノラーゼ欠損症などがある．II 型，III 型，IV 型，V 型，VII
型，PGM 欠損症，LDH A サブユニット欠損症，アルドラーゼ A 欠損症，β エノラーゼ欠損症
は常染色体劣性，IXd 型，PGK 欠損症は X 連鎖性の遺伝形式をとる．
糖原病 II 型はライソゾーム病にも分類されるため，本ガイドラインでは取り扱わない．

疫学
筋型糖原病のなかでは II 型（Pompe 病），III 型，V 型が多く，20〜30 万人に 1 人の発症と推測
される．

診断の基準
1．臨床病型① 運動誘発性に筋症状を示す型（1）糖原病 V 型（筋ホスホリラーゼ欠損症，
McArdle 病）（2）‌‌糖原病 VII 型（筋ホスホフルクトキナー
ゼ欠損症，垂井病）（7）‌β‌ エノラーゼ欠損症② 固定性の筋症状を示す型（1）‌‌糖原病 III 型（IIIa，IIId）（グリコーゲン
脱分枝酵素欠損症）（2）‌‌糖 原病 IV 型（グリコーゲン分枝鎖酵素欠損症）（3）‌‌アルドラーゼ A 欠損症（3）‌‌糖原病 IXd 型（ホスホリラーゼキナーゼ
欠損症 d 型）
（4）‌‌PGK 欠損症（ホスホグリセリン酸キナー
ゼ欠損症）（5）‌‌PGM 欠損症（筋ホスホグルコムターゼ欠損症）（6）‌‌LDH A サブユニット欠損症

194

2．主要症状（1）「運動誘発性に筋症状を示す型」では運動
不耐，運動時有痛性筋けいれん，ミオグ
ロビン尿症．強い短時間の等尺性運動で運動不耐，筋痛，有痛性筋けいれんが生ただし II 型とホスホリラーゼキナーゼ欠損

じる．
（2）「固定性筋症状を示す型」
では持続するあ症 で は 乳 酸 の 反 応 は 正 常．LDH A サ ブ ユ

るいは進行する筋力低下が生じる．

ニット欠損症ではピルビン酸の著明な上昇に補記）筋症状の出現時期について：筋症状発
現時期は症例によって様々である．

かかわらず，乳酸の上昇がない．

② 生検筋組織化学検査
筋漿膜下にグリコーゲンの蓄積を認める．

3．その他の特徴的症状または随伴症状（1）V 型では運動を続けるうちに，突然筋痛

V 型ではホスホリラーゼ染色が陰性．VII型ではホスホフルクトキナーゼ染色が陰性．
III 型では筋細胞質に空胞様の像がみられる．

や有痛性筋けいれんが軽快し再び運動の持続が可能となる second wind 現象 を高率に認める．
（2）VII 型では溶血を認めることがある．
（3）PGK 欠損症では溶血，精神遅滞を伴う例がある．

6．確定診断のための検査①遺伝子解析病因となる遺伝子変異を同定．
筋型糖原病では V 型のみに日本人の好発変（4）アルドラーゼ A 欠損症では溶血，精神遅滞を伴う例がある．

異を認める．
V 型の約 50% に PYGM の日本人好発変異（708/709 del TTC）を認める．

②酵素活性測定

4．参考となる検査所見

生検筋における酵素活性欠損または低下を（1）血清 CK 高値証明する．PGK 欠損症では赤血球でも測定が通常，常に高値であり，運動誘発性筋症

可能である．

状出現時には著明に上昇する．
（2）尿中・血中ミオグロビン，血清尿酸値の上昇．
（3）血清 BUN，Cre の上昇．

7．鑑別診断脂肪酸代謝異常症，ミトコンドリア病など．

（4）糖原病 VII 型，PGK 欠損症，アルドラー
ゼ A 欠損症では溶血所見．
高ビリルビン血症，網状赤血球の増加．

8．診断基準①疑診① 阻血下前腕運動負荷試験 または非阻
血下前腕運動負荷試験2）3）
1）

乳酸およびピルビン酸が上昇しない（前値

主要症状および臨床所見の項目のうち，運動不耐または運動時有痛性筋けいれんが存在

糖原病：筋型糖原病

5．診断の根拠となる特殊検査

し，阻血下（非阻血下）前腕運動負荷試験で乳酸が上昇しない例を疑診例とする．

②確定診断の 1.5 倍未満の乳酸上昇を異常とする．アン酵素活性の低下または欠損を認めたものま

モニアを同時測定し，アンモニアが上昇しな

たは遺伝子解析にて病因となる遺伝子変異をい場合には，負荷が十分ではないと判断する

確認したものを確定診断例とする．

22‒2

必要がある）．

22 2

糖原病：筋型糖原病

195

治療，管理，予後1．治療① 急性期の治療
急性期の横紋筋融解症，腎機能障害に対し④ 理学療法
McArdle 病では少人数のオープン試験により，有酸素運動によって副作用なく運動能力を高めることが報告されている III

B．

て，大量輸液，高カリウム血症対策と尿アルカリ化，急性腎不全に対しては血液透析などを行うB．

② 筋症状の出現と筋崩壊の予防
一般に重量挙げなどの強い等尺性の運動を避2．管理
筋力低下，心機能，溶血など病型により項目を選択し評価を行う B ．

ける B ．
McArdle 病（V 型）に対しては，ビタミン B6
投与 C 4）．
McArdle 病では運動前のショ糖摂取により運動耐性が改善する B ．

3．予後
生命予後は良好．筋力低下，筋萎縮が進行することがある．

McArdle 病 で は 低 用 量 の ク レ ア チ ン と肝型糖原病の項（p.181）に収載した糖原病

ramipril の投与が ACE の D/D フェノタイプをも

III 型では，心筋の障害により生命予後が左右さつ患者にわずかな効果がみられている．

れる．

低用量のクレアチン補充により運動不耐が改善すると報告されている B ．

PGK 欠損症やアルドラーゼ A 欠損症では精神遅滞を伴う例がある．

溶血性貧血に対して輸血や摘脾を行う B ．

③ 心筋症に対する治療
心筋症を合併する IIIa 型では心筋症の薬物療なお，平成 27 年 7 月より新たに指定難病の対象疾患となった．

法などを行う B ．
引用文献1）杉江秀夫，杉江陽子．筋痛・運動不耐．小児科臨床
ピクシス 23 見逃せない先天代謝異常．中山書店，
2010；36 38．
2）福田冬季子．阻血下前腕運動負荷試験・好気性運動
負荷試験．小児科臨床ピクシス 23 見逃せない先天代謝異常．中山書店，2010；146 149．

3）福田冬季子．診断の進め方．杉江秀夫編，代謝性ミオパチー．診断と治療社，2014；42 45．
4）Sato S, et al. Confirmation of the efficacy of vitamin B6
supplementation for McArdle disease by follow up
muscle biopsy. Muscle Nerve 2012；45：436 440.

参考文献
・ Quinlivan R, et al. Pharmacological and nutritional treatment for McArdle disease（Glycogen Storage Diseasetype V）. Cochrane Database Syst Rev 2010 Dec 8；（12）：CD003458
・ Haller RG, et al. Aerobic conditioning：an effective therapy
in McArdleʼs disease. Ann Neurol 2006；59：922 928.

196

・ Quinlivan R, et al. Physical training for McArdle disease.
Cochrane Database Syst Rev 2011 Dec 7；（12）：CD007931.
・ 筋型グリコーゲン代謝異常症．杉江秀夫編，代謝性ミオパチー．診断と治療社，2014；31 82．

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2015

糖原病：その他の糖原病

22―3 ①糖原病 0a 型（肝グリコーゲン合成酵素欠損症）②糖原病 0b 型（筋グリコーゲン合成酵素欠損症）
疾患概要

グリコーゲン合成酵素は，UDP グルコースを基質とし，グリコーゲンのα1,4 結合にグリコー
ゲン分子を付加し，グリコーゲンを伸長する．グリコーゲン合成酵素欠損症には，空腹時低血糖を主症状とする肝グリコーゲン合成酵素欠損症（糖原病 0a 型）と，心筋症状や運動不耐を呈す
る筋グリコーゲン合成酵素欠損症（糖原病 0b 型）がある．
いずれも，常染色体劣性の遺伝形式をとる．
糖原病 0a 型では肝組織のグリコーゲンは欠損もしくは著しく低下する．
糖原病 0b 型では筋組織のグリコーゲンは欠損もしくは著しく低下する．

疫学
0a 型は現在までに 20 例ほどの報告があるのみ，0b 型は現在までに数家系の報告があるのみであり，まれな疾患である．

❶ 糖原病 0a 型（肝グリコーゲン合成酵素欠損症）
診断の基準
1．主要症状空腹時の低血糖症状（不機嫌，けいれん，
意識障害など）．肝腫大は認めない．

3．診断の根拠となる特殊検査（1）グルコース負荷試験：高血糖および高乳酸血症を認める．

補記）低血糖の出現時期について：夜間の哺（2）‌グルカゴン負荷試験：食後 3 時間グルカ

乳を中止する時期から低血糖が出現する．

ゴン負荷試験では血糖は正常反応を示す
が，空腹時負荷では血糖は上昇しない．

2．参考となる検査所見（1）食後高血糖，食後高乳酸血症や高トリグ（3）‌肝組織病理：PAS 染色でグリコーゲンがほとんど染色されない（グリコーゲンの枯渇）．

リセリド血症．
（2）空腹時のケトン性低血糖．
（3）空腹時の血中アラニン低値．

22 3

糖原病：その他の糖原病

197

② 確定診断4．診断基準生検肝組織のグリコーゲン含量の著明な低① 疑診

下とグリコーゲンシンターゼ活性低下を証明

空腹時ケトン性低血糖を示し，生検肝組織

したもの，または GYS2 の病因となる遺伝子のグリコーゲン含量の著明な低下を示す例を

変異を確認したものを確定診断例とする．

疑診例とする．

治療，管理，予後法の調整を行う．

1．治療
少量頻回（3〜4 時間間隔）の食事摂取を行う．高タンパク食．血糖コントロール不良例ではコーンスターチ療法を行う B ．

3．予後
比較的良好．認知障害や発達遅滞を認めるこ
とがある．

2．管理
血糖コントロール，発達の評価および食事療❷ 糖原病 0b 型（筋グリコーゲン合成酵素欠損症）
診断の基準
1．主要症状運動時の失神，運動不耐，不整脈，突然死．

（2）遺伝子解析にて病因となる変異を同定．
（3）骨格筋の酵素測定にて酵素活性の低下または欠損を証明．
（4）‌イムノブロットでタンパクの欠損を証明

2．参考となる検査所見
心筋症，心電図異常．

3．診断のための特殊検査（1）筋生検198

する．

4．診断基準● 確定診断生検筋組織のグリコーゲンシンターゼ活性低下もしくはイムノブロットにおいてタンパ

グリコーゲンの欠乏，ホスホリラーゼ染

クの欠損または GYS1 の病因となる遺伝子変色陰性．

異を同定した症例を確定診断例とする．

治療，予後1．治療が，報告例の発症時期は 4 歳から 11 歳で，突然死などにより予後不良である．

確立された治療法はない．運動制限の必要性を考慮する B ．

平成 27 年 10 月時点で指定難病の対象疾患とはなっていない．

2．予後
非常にまれな疾患であり，報告例は少ない
参考文献
・

Lewis GM, et al. Infantile Hypoglycaemia due to Inherited Deficiency of Glycogen Synthetase in Liver. ArchDis Child 1963；38：40 48.

・

Kollberg G, et al. Cardiomyopathy and exercise intolerance in muscle glycogen storage disease 0. N Engl J Med
2007；357：1507 1514.

・

Nuttall FQ, et al. The human liver Glycogen synthase
isozyme gene is located on the short arm of chromosome

12. Genomics 1994；19：404 405.
・Orho M, et al. Mutations in the liver glycogen synthasegene in children with hypoglycemia due to glycogenstorage disease type 0. J Clin Invest 1998；102：507
515.

・

Sukigara S, et al. Muscle glycogen storage disease 0 presenting recurrent syncope with weakness and myalgia.
Neuromuscul Disord 2012；22：162 165.

糖原病：その他の糖原病

22‒3

22 3

糖原病：その他の糖原病

199

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2015

糖新生異常症

22―4 フルクトース 1,6 ビスホスファターゼ（FBPase）欠損症

糖新生異常症では糖新生経路における障害により乳酸アシドーシスと低血糖が引き起こされる．わが国では糖原病 I 型やフルクトース 1,6 ビスホスファターゼ（FBPase）欠損症がおもな疾患である．本項ではフルクトース 1,6 ビスホスファターゼ欠損症を取り扱う．

疾患概要
肝型 FBPase の欠損によりフルクトース 1,6 ビスホスフェイトからフルクトース 6 リン酸への反応が障害される．糖新生の障害により，低血糖と代謝性アシドーシスが引き起こされる．常染色体劣性遺伝性疾患で，フルクトース 1,6 ビスホスファターゼをコードする FBP1 の異常によ
り生じる．

疫学
1〜9 人/10 万人の発症といわれている．

診断の基準
1．主要症状
果糖不耐．体重増加不良．嘔吐や低血糖症状が発作性に反復して出現する．

3．診断の根拠となる特殊検査
・尿中有機酸分析：グリセロール 3 リン酸の上昇．発作時にのみ上昇する症例もある．

補記）主要症状の出現時期について：新生児補記）負荷試験についての注意：グリセロー

期から乳児期に発症する症例が多い．

ル負荷試験やフルクトース負荷試験では，血糖，リン，pH が低下し，乳酸は上昇し，

2．参考となる検査所見（1）低血糖疾患に特徴的な結果を得るが，危険を伴うため，実施する場合には専門施設で十分な注意のもとに行うことが望ましい．

（2）低リン血症（3）高尿酸血症（4）肝機能障害（5）尿細管障害200

4．鑑別診断ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症，ホス（6）代謝性アシドーシス，高乳酸血症

ホエノールピルビン酸カルボキシラーゼ欠損（7）血中アラニン高値，ケトン体陽性症，フルクトース不耐症，有機酸代謝異常症，

なグリセロール 3 リン酸の上昇を認めたも糖原病 I 型．

のを確定診断例とする．特異的な所見が不十分な場合には，白血球の FBPase 活性が欠損

5．診断基準または低下，あるいは病的遺伝子異常が同定● 確定診断されたものを確定診断例とする．

主要症状を認め，尿中有機酸分析で特異的治療，管理，予後隔）の食事摂取を行う．

1．治療

血糖コントロール不良例ではコーンスターチ① 急性期の治療療法を行う B ．

新生児期または急性胃腸炎罹患や発熱時に食果糖の摂取は避ける B ．

事摂取が不良となり重篤な低血糖やケトーシスが発生することがある．経口摂取が可能な場合には糖分を経口摂取，経口摂取不良時にはグル

2．管理

コースの静脈投与を行う B ．代謝性アシドーシ

血糖コントロールの評価，尿中ケトン体，乳スは炭酸水素ナトリウムの投与により補正する B ．

酸の測定と発達の評価および食事療法の調整を

緊急時のグルコース静脈内投与：ただちにグ行う B ．

ルコースの静脈注射を行い，持続点滴に移行す
るB．
輸液製剤は乳酸を含まないものを選択する B ．

② 低血糖の予防

3．予後
急性期に適切に治療が行われなければ，重篤長時間の飢餓を避け，少量頻回（3〜4 時間間な認知の障害や発達遅滞を発症することがある．

成人期の課題成長とともに，重篤な低血糖と高乳酸血症が作が反復し，母体と胎児の神経学的予後を左右出現するリスクは低くなるが，酵素欠損は持続することがあるので，血糖のモニタリングが必しているため，生涯にわたって低血糖に陥る可要である．

能性がある．フルクトースやグリセリンの投与とがある．また，妊娠時には，重篤な低血糖発

なお，平成 27 年 10 月時点で指定難病の対象

糖新生異常症により，成人期においても低血糖が出現するこ疾患とはなっていない．

参考文献
・

Gitzelmann R, et al. Disorders of fructose metabolism.
in：The Metabolic and Molecular Bases of Inherited
Disease, 8th ed. New York：McGraw Hill, 2000.

・

鴨田知博．フルクトース 1,6 ビスホスファターゼ欠損症．別冊日本臨牀 新領域別症候群シリーズ
No.19 先天代謝異常症候群，第 2 版上．日本臨牀
社，2012：104 108．

22 4糖新生異常症22‒4201

新生児マススクリーニング対象疾患等診療ガイドライン 2015

23 Wilson 病
疾患概要Wilson 病は，常染色体劣性遺伝形式をとる先天性銅代謝異常症の代表的疾患である．原因遺伝
子 ATP7B は，染色体 13 番長腕，13q14.3 に位置する．肝臓をはじめ，大脳基底部，角膜および腎臓などに過剰な銅の沈着を認め，種々の臓器障害を呈する．
本疾患は治療法が確立されている数少ない先天性代謝異常症の一つでもある．早期から適切な治療が行われれば，社会復帰が十分可能になるまでの改善，あるいは発症の予防が可能である．

疫学
わが国における発症頻度は出生 35,000〜45,000 人に 1 人と推定される1）．発症年齢は 3 歳から
50 歳代と幅広く分布しており，ピークは 10〜11 歳頃である1）．

診断の基準
1．臨床病型
本疾患の臨床病型を表 1 に示す．

2．肝型の臨床所見
易疲労性，黄疸，下肢の浮腫などの肝障害に基づく症状が出現する．無症状で検査上の肝酵素の上昇のみを認める症例も存在する．
画像検査で脂肪肝や肝硬変の像を呈する．最重症型は，意識障害と溶血を伴い急速に肝不全が進行する劇症肝炎型であり2），全症例の4〜7% に存在する1）．早期に診断し治療を開始しないと死亡する危険が高い．また，溶血をきたしながらも肝不全・劇症型とならない
症例もみられる．
幼児期以降の急性あるいは慢性の肝障害をみたときは，本疾患を必ず鑑別に入れる必要

202

表1

Wilson 病の病型分類①肝型
肝機能障害に基づく症状あるいは肝酵素の上昇などにて発症した症例．
1 ）一過性肝障害型
急性あるいは亜急性肝炎様症状を一過性に呈する．
2 ）慢性肝障害型
慢性肝炎様症状あるいは肝硬変の病像を呈す
る．
3 ）劇症肝炎型
急性肝不全あるいは劇症肝炎の状態を呈する
もの．溶血を伴う．
4 ）溶血を伴う型
溶血にて発症したり，溶血をきたしながらも劇症型とならない症例．
②神経型
既往および経過中にまったく肝症状の出現や肝機能障害がなく，神経症状のみにて発症する症例．
③肝神経型
神経症状および肝症状，肝機能障害がともに認められる症例．これらは同時にあるいは時間差をもって出現する．
④発症前型
家族内検索にて症状の出現前に診断された例，ならびに他疾患の検索中に偶然発見・診断された例．

がある．また，溶血を伴う肝不全をみたとき過観察をする必要がある．

は本疾患を強く疑う必要がある．

3．神経型，肝神経型の臨床所見

6．診断
本疾患における血液一般検査所見として

本疾患の神経症状としては，構音障害が最は，慢性に経過している症例では ALT 優位

も多く，歩行障害，羽ばたき振戦，知能障害の，劇症肝炎型の症例では逆に AST 優位（時なども高い頻度にて認められる ．ほかにジに ALT は正常）の肝トランスアミナーゼ上昇

ストニア，ミオクローヌス，仮面様顔貌などを認めることが多い．また，活動期の症例でも呈する．学童期以降にこれらの症状が出現は血清尿酸値が低下する．

したときには，本疾患を疑う必要がある．

① 診断の根拠となる特殊検査

3）

血清セルロプラスミン値低下＊（20 mg/dL
以下）および尿中銅排泄量増加＊（100μg/day

4．発症前型への対応

または 1.5μg/kg/day または 0.2μg/mg Cre 以

本疾患と診断された症例に同胞がいる場合上）である．小児期の場合は 100μg/day 以上

は，積極的に家族内検索を行う必要がある．

という基準を満たさない本疾患患者もおり，

一般検査で異常が認められなくても，血清セ

その場合は体重 kg 当たりの 1 日銅排泄量（1.5

ルロプラスミン値ならびに尿中銅排泄量の測μg/kg/day 以上）が有用である8）9）．また畜尿定を行う．なお，血清セルロプラスミン値測が困難な年少例においては，1 回尿を用いた定による家族内検索は 1 歳以上の児に対して基準（0.2μg/mg Cre 以上）も用いられる8）〜10）．

行う．乳児期は生理的に血清セルロプラスミ

血清銅値＊は，多くの症例では血清セルロプ

ン値が低いため，評価が困難になる ．

ラスミン値低下に伴って低下するが，溶血を4）伴う症例では正常値または高値を示すことが5．その他の症状ある．
D ペニシラミン負荷テストは小児期の本

Kayser Fleischer 角膜輪は本疾患に特徴的疾患に対する補助診断法である．検査開始時

な所見である．これをみたときには，本疾患に体重にかかわらず D ペニシラミン 500 mg

を強く疑って検索を進める必要がある．し

を服用して蓄尿を開始し，12 時間後にも再度かし，年少例や軽症例ではみられないことも

500 mg を服用して 24 時間蓄尿して尿中銅をある5）．

測定する11）．本疾患患者では本試験での尿中精神症状（うつ状態，感情不安定など）は，銅は通常 1,600μg/day 以上である．しかしな

本疾患において比較的高い頻度でみられる症

がら無症候の本疾患を診断するには十分では状である．約 1/3 の症例にてみられ，時に肝ないとの報告もある12）．

障害や神経症状に先行して出現することがあるKayser Fleischer 角膜輪検索のために，ス
リットランプも含めた眼科的検索を必ず行

本疾患の約 8% の症例は，血尿などの腎障う． 必 要 に 応 じ て， 肝 銅 含 量 測 定 ＊ ＊，害にて発症する1）．血尿と肝機能障害あるい

ATP7B 遺伝子解析＊を行う．診断基準を表 2

は神経症状が同時にみられるときには，本疾に示し9），診断までの流れを図 1 に示す．

．

W
i
l
s
o
n

病

6）
7）

患を強く疑う必要がある．血尿以外の症状がみられず，かつ原因不明のときは，慎重に経23
23

Wilson 病

203表2

Wilson 病の診断基準

検査所見
1 ．肝銅含量≧250μg/g dry tissue（≧200μg/g wet tissue）
2 ．血 清 セ ル ロ プ ＜20 mg/dL
ラスミン値
3 ．尿中銅排泄量 （1）≧100μg/day（2）≧1.5μg/kg/day（≧0.2μg/mgCre）

診断基準
上記検査所見 1，2，3 のうち 2 つ以上を満たせばWilson 病と診断してよいと考える．
ただし，肝銅含量の増加が認められれば Wilson
病と診断できる．
3 歳未満の症例の場合は，1＋2 あるいは 2＋遺伝
子診断が必要となる．
〔藤井秀樹：発症前 Wilson 病のセルロプラスミン及び銅代謝に関する研究，診断基準作成の試み．Biomed
Res Trace Elements 1997；8：75 83 より引用改変〕

幼児期以降の肝障害② Wilson 病のスクリーニングを行う症例（1）3 歳以降の肝機能障害．
（2）溶血を伴う肝機能障害あるいは肝不全．
（3）8 歳以降の神経障害（特に錐体外路症状）．
（4）学童期以降の血尿・タンパク尿と肝障害
あるいは神経障害の合併．
（5）思春期以降の精神障害と肝障害あるいは神経障害の合併．
（6）Wilson 病症例の同胞．

③ Wilson 病の可能性を念頭におく症例（1）学童期以降の血尿・タンパク尿．
（2）思春期以降の精神障害．
（3）同胞以外の Wilson 病の家族歴．

学童期以降の神経障害（特に錐体外路症状）

精神症状・血尿など

K−F ring検索，
血清Cp値測定，尿中Cu測定

K−F ring
K−F ring（＋）or（−）（＋）or（−）
血清Cp 20mg/dL＞
血清Cp 20mg/dL＞
andand
尿中Cu注1）100μg/day≦ 尿中Cu 100μg/day＞

K−F ring（＋）
血清Cp 20mg/dL≦
and
尿中Cu 100μg/day＞

注2）
K−F ring（−）
血清Cp 20mg/dL≦
and
尿中Cu 100μg/day＞

ATP7B 遺伝子解析
肝銅含量測定変異（＋）/（−）or 変異（−）/（−）

200μg/g wet tissue≦ 200μg/g wet tissue＞ 変異
（＋）
/（＋）
or
or
250μg/g dry tissue≦ 250μg/g dry tissue＞
Wilson病と診断
図1

他疾患の検索Wilson 病診断確定までの流れ

K F ring：Kayser Fleischer 角膜輪
Cp：セルロプラスミン
Cu：銅
注 1）尿中銅排泄量は小児では 1.5μg/kg/day を基準とする．
注 2）血清セルロプラスミン値正常例が約 5% 存在することと，4 歳以下の症例では尿中銅排泄量増加がみられないことが多い点は注意を要する．

204

治療
する13）．

1．基本方針（4）治療維持期の投与量：10〜15 mg/kg/day に本疾患を治療する場合の基本的方針は，薬物

13）減量することができる（表 3）．

療法による除銅と低銅食療法である ．また，

（5）注意点：必ず空腹時（食前 1 時間もしくは劇症型 Wilson 病症例など急性あるいは慢性に

食後 2 時間以上空けて）に内服する III

肝不全に陥った症例，門脈圧亢進による再発性

食後や食前の内服によって消化管内にて食の消化管出血および難治性の神経合併症を有す

事と D ペニシラミンが一緒になると，食る症例は肝移植の適応となる ．薬物療法は，事中の銅あるいはほかの金属と結合して血銅キレート薬による銅排泄の促進あるいは亜鉛液中に吸収されなくなる．

13）

14）

A．

薬による銅吸収の阻害の 2 種類の方法がある．

（6）欠点：副作用の出現頻度が 20〜25% と高い

これらを単独あるいは併用にて用いる．また，ことと（表 4），神経症状を有する症例で銅の摂取を制限する低銅食療法も必要となる．

は，その 10〜50% において一過性に症状を銅キレート薬には，D ペニシラミン（メタルカ

増悪させることである13）15）16）．副作用が出プターゼ®）＊と塩酸トリエンチン（メタライト

現した場合は，原則 D ペニシラミンの使250®）＊の 2 種類があり，亜鉛薬は酢酸亜鉛（ノ用は中止する．

② 塩酸トリエンチン III — A

ベルジン®）＊である（表 3）．

（1）銅キレート効果は D ペニシラミンより劣るが，副作用が少なく，神経症状の一時増

2．銅キレート薬

悪も少ない13）．

① D—ペニシラミン III — A（2）神経症状に対する治療効果が高い17）．

（1）強力な銅キレート効果とすぐれた除銅効果（3）投 与 量・ 方 法：40〜50 mg/kg/day（ 最 大を有する．血液中の銅と結合し，それを尿2,500 mg/day）を食間空腹時に 2〜3 回に分中に排泄させる．

けて内服する（表 3）13）．

（2）投 与 量・ 方 法：15〜25 mg/kg/day（ 最 大1,400 mg/day）を食間空腹時に 2〜3 回に分けて内服する（表 3）13）．

13）で減量できる（表 3）．

（5）注意点：D ペニシラミンと同様，食間空腹（3）治療開始時の投与方法：治療量の 1/2 程度の量から開始し，数週間で治療量まで増量

表3（4）治療維持期の投与量：20〜25 mg/kg/day ま時に服用することである．
（6）欠点：D ペニシラミンに比べてキレート効

Wilson 病の治療薬
薬剤

投与量

服薬方法

食間空腹時 分 2 3
15〜25 mg/kg/day（初期治療）
D ペニシラミン
10〜15 mg/kg/day（維持期） （食前 1 時間あるいは®
（メタルカプターゼ ）食後 2 時間以上）
塩酸トリエンチン（メタライト 250®）

75〜150 mg/day（成人）50〜75 mg/day（小児）

W
i
l
s
o
n

副作用が極めて少ない
神経症状に治療効果が高い病

酢酸亜鉛（ノベルジン®）

食間空腹時 分 2 3
40〜50 mg/kg/day（初期治療）
20〜25 mg/kg/day（維持期） （食前 1 時間あるいは食後 2 時間以上）

特徴
除銅効果にすぐれる
副作用が多い食前 1 時間あるいは食事療法が緩和できる
食後 2 時間
除銅効果発現に時間がかかる
原則分 3（50 mg は分 2）
重篤な副作用は少ない

23

Wilson 病

23
205

表4

D ペニシラミンのおもな副作用

表51 ．過敏反応
発熱
発疹
悪心・嘔吐
2 ．軽度〜中等症
軽度タンパク尿
軽度血小板減少（＜7.5×104）
軽度白血球減少（＜3,000）
蛇行性穿孔性弾力線維症
3 ．重症
ネフローゼ症候群
重症筋無力症
自己免疫疾患（SLE，関節リウマチなど）
Stevens Jonson 症候群
骨髄抑制

酢酸亜鉛治療中の管理指標

1 ．尿中銅排泄量を 50〜125μg/day（24 時間尿）ある
いは 0.1μg/mg Cre（スポット尿）以下に維持する．
2 ．尿中亜鉛濃度を 2.0 mg/day（24 時間尿）あるいは
1.8μg/mg Cre（スポット尿）以上に維持する．服薬コンプライアンスの確認も尿中亜鉛濃度測定に
て行う．

を要する．
（7）銅キレート薬との併用：銅キレート薬との併用も可能である．その場合は，銅キレー
ト薬と亜鉛が消化管内にて結合してしまう＊過敏反応は比較的早期に出現するが，ほかの副作用は服用開始数〜10 数年後に発症することもありうる．
SLE；全身性エリテマトーデス〔Shimizu N, Yamaguchi Y, Aoki T：Treatment and management of Wilsonʼs disease. Peditr Intr 1999；41：419 422 より引用改変〕のを防ぐため，服薬時間を最低でも 1 時間
以上ずらす必要がある20）．

4．低銅食
食事からの銅の摂取を制限するために，薬物

果が弱く，そのぶん多量に摂取する必要が療法と並行して「低銅食療法」を行う．銅の摂ある．

取量は，治療開始時には 1.0 mg/day（乳幼児は0.5 mg/day）以下に制限する13）24）C ．治療により症状や検査値が改善し安定しても銅の多い食3．酢酸亜鉛（亜鉛薬） III — A

品は控えるようにする．なお，亜鉛製剤を内服（1）腸管上皮粘膜細胞にてメタロチオネインをしているときは，銅キレート薬のみにて治療を誘導し，それが銅と結合して細胞内にとど行っているときほど厳密な銅の摂取制限は必要

まることにより銅吸収を阻害する．また唾

ないと考えられている C ．

液や消化管液中に分泌される銅の再吸収を阻害する18）19）．
（2）重篤な副作用は極めて少ない20）21）．

含量）を知ることである．一般的には，文部科（3）投与量・方法：亜鉛として 75〜150 mg/day

学省科学技術・学術審議会・資源調査分科会が（成人）あるいは 50〜75 mg/day（小児）を公表している「日本食品標準成分表」からその分 3（50 mg/day は分 2）として食前 1 時間

情報を得ることができる．そして，各素材にど

20）
21）

もしくは食後 2 時間に内服する
（表 3）

．

れくらい銅が含まれるかを知り，銅の多く含ま（4）管理指標：表 5 に本薬剤の管理指標を示れる食材を避ける，ということが基本的なやり方といえる．表 6 に，本疾患患者が避けたほう

す20）．
（5）注意点：亜鉛は繊維質や乳製品などと結合がよい食品と推奨される食品を示す25）．このとするため，それらを含む食事や飲み物と一きに注意しなければいけない点は，成分表はす

緒に服用すると吸収が阻害される．そべて食品 100 g 中の銅含有量を表示している点のため，食事から一定の時間を空けることである．実際に摂取する銅の量は，食材の単位が望ましいが，その程度は銅キレート薬内

重量中の銅含量と各々の食事を作るときに使わ

服時より厳密でなくてもよい．

れる食材の量により決定される．たとえば，精

22）
23）

（6）欠点：除銅効果が出るまでに比較的長期間

206

実際に低銅食を作る場合に必要なのが，料理あるいは素材に銅がどれくらい含まれるか（銅

白米と乾燥させたそうめんは，100 g 中の銅含

表6

避けたほうがよい食品と推奨される食品
避けたほうがよい食品推奨される食品

肝臓（レバー），もつ，甲殻類（え 肉 類， 牛 乳， 乳 製びなど），貝類，豆類，きのこ類， 品，無色野菜，水分
コーヒー，ココア，チョコレート の多い果物 など
類，緑色の強い野菜，大量の穀類，干しぶどう など〔山崎大治：低銅食について．Will 2003；15：7 11 より
引用改変〕

がら，血液浄化療法等とともに銅キレート薬と亜鉛薬の併用を行う III

B．

6．神 経型ならびに肝神経型症例の初期治療（表 7，図 2）
塩酸トリエンチンは神経症状を有する本疾患
症例への治療効果が高いとの報告があり13）17），
原則として塩酸トリエンチンと酢酸亜鉛薬を併

量はそれぞれ 0.10 mg，0.12 mg とさほど差はな

用による治療を行う B ．D ペニシラミンによるいが，常用量では白米（茶碗 1 杯 200 g）が銅量

神経症状の一時増悪は，長引くと不可逆的にな

0.20 mg，そうめん（1 人前 70 g）が 0.084 mg とる可能性がある16）III

2 倍以上の差が出てしまう．この点は十分に考を呈する症例では，亜鉛薬単剤治療では進行を慮する必要がある．

阻止できない可能性がある D ．塩酸トリエンチ

E ．また，重篤な神経症状

実際に低銅食レシピを作成するときは，本疾ン治療によっても神経症状の一時増悪は出現す

患症例を治療・管理している病院の栄養部の協るが，比較的軽度で可逆的なことが多い．神経

力を得て行うことが望ましい．西本らは，食品症状が改善した症例や治療開始から 1 年以上経中の銅含量を把握しやすくすることを目的とし過した軽症例は，塩酸トリエンチンの単剤治療て，「銅制限のための食品交換表」を開発し，そが可能である B ．

れを媒体として在宅での適正な銅制限食を実践
している26）．本表を用いることも有効な方法と考えられる．この「銅制限のための食品交換表」

7．発症前型の初期治療（表 7，図 2）

は，大阪府立母子保健総合医療センターのホームページ（URL：http://www.mch.pref.osaka.jp/

酢酸亜鉛ないしは塩酸トリエンチンの単剤投与を行う13）20）21）IIIA．

department/category/category04/images/dou.pdf）に掲載されている26）．

5．肝型症例の初期治療（表 7，図 2）

8．治療維持期の治療（表 7，図 2）ならびに検査
治療により臨床症状ならびに検査所見が安定

肝機能障害のみで臨床的に無症状な症例からしている症例に対しては，減量した銅キレート

代償性肝硬変の状態である症例に対しては，酢薬あるいは酢酸亜鉛にて治療を行う13）20）21）III

酸亜鉛薬単剤による治療を行う16）20）27）IIIA．

B ．尿中銅排泄量は，銅キレート薬内服中は高亜鉛薬の肝機能障害に対する治療効果は D ペ

値に，亜鉛薬内服中は低値となる．銅キレート

ニシラミンと同等かすぐれていると考えられる．

薬を 3 日間休薬した後，服用しない状態での尿非代償性肝硬変の状態にある症例に対して中銅排泄量（基礎銅排泄量）が 70μg/day 以下は， 銅 キ レ ー ト 薬 と 亜 鉛 薬 の 併 用 を 行となれば，銅キレート薬を減量できると考えらうれる13）C ．

16）27）III

A ．この場合は，副作用の少ない塩酸

トリエンチンを用いるのがよいと考えられA．

劇症肝炎型など急性・慢性に肝不全を生じた症例に対しては，肝移植の適応を念頭におきな検査は，1〜6 か月ごとに，血液一般検査，生化学検査，尿一般検査に加え，血清セルロプラ

病

る

16）
27）III

W
i
l
s
o
n

スミン値，血清銅値，尿中銅排泄量を測定する
III

A ．亜鉛薬を使用している場合は，血中・尿23Wilson 病

23
207

表7

病型別 Wilson 病治療薬選択に関する提案
病型

肝型

重症度など

第一次選択薬

第二次選択薬

軽症〜中等症（肝機能障害〜代償性肝硬変）

酢酸亜鉛

塩酸トリエンチン

重症（非代償性肝硬変〜肝不全）

酢酸亜鉛＋
塩酸トリエンチン

酢酸亜鉛＋
D ペニシラミン

塩酸トリエンチン＋
酢酸亜鉛

D ペニシラミン＋
酢酸亜鉛

神経型・肝神経型
発症前型
治療維持期

酢酸亜鉛

塩酸トリエンチン

肝型から

酢酸亜鉛

塩酸トリエンチン

神経型・肝神経型から塩酸トリエンチン

酢酸亜鉛

Wilson病と診断

肝障害（＋）
神経症状
（−）

肝障害
（−）
神経症状
（＋）

軽症〜中等症

重症

酢酸亜鉛
or
銅キレート薬銅キレート薬
＋
酢酸亜鉛

肝障害
（＋）
神経症状（＋）

軽症〜中等症

肝不全

酢酸亜鉛

肝移植

重症

塩酸トリエンチン
＋
酢酸亜鉛

酢酸亜鉛
or
銅キレート薬（減量）

治療維持期

図2

肝機能障害のみor
無症状

Wilson 病治療薬・方法の選択

中亜鉛，血清アミラーゼ・リパーゼも測定する

とも年 1 回は行うことが望ましい B ．神経症状

A ．その他，それぞれの症例で必要と思われを有する症例での頭部 MRI 検査は 1〜3 年に 1

IIIる検査があれば，それも定期的に施行する．ま回行う C ．

た，肝臓の画像検査（腹部超音波等）は少なく

合併症

208

本疾患で起こりうる合併症としては，肝障害症があげられる．肝硬変による合併症として（おもに肝硬変）の合併症と神経障害による合併

は，脾腫（脾機能亢進）とそれに伴う血球減少，

食道静脈瘤，そしてまれではあるが特発性腹膜てくる．

炎が生じることがある．何らかの理由で肝不全

神経障害に伴う合併症としては，四肢体幹のが進行すれば，黄疸，浮腫，出血傾向，低タン

運動障害による関節拘縮，嚥下障害による誤嚥

パク血症，高アンモニア血症などを呈する．肝性肺炎などが生じうる．神経症状が強い症例に性脳症になることもある．これらの合併症に対は早期から理学療法を行い，関節拘縮などの予しては，除銅治療をしっかり行うとともに，そ防に努めることが必要である．

れぞれの症状にあわせた対症療法が必要となっ成人期の課題
くなってしまう．

1．妊娠・出産

本疾患の内科的治療は，あくまで薬により銅本疾患患者では，それぞれの症例における肝代謝の状態を良好に保持するものであり，決し障害や神経障害の程度にもよるが，基本的にはて治癒させるものではない．治療は生涯にわ

妊娠・出産は十分可能である．重要なことは，たって継続する必要がある13）II

妊娠中も治療を継続することである．妊娠中は者のなかには，早期に治療が開始され，まった

原則として治療薬を減量して服薬する．銅キ

く普通の日常生活を送っていたにもかかわらレート薬は，D ペニシラミン，塩酸トリエンチ

ず，怠薬のため症状が再燃し，最悪の場合は死A ．本疾患患

ンともに通常量の 70% 程度に減量し，低銅食療亡する例がみられる．良好な服薬コンプライア法を徹底する13）28）B ．酢酸亜鉛は，同量のままンスを保つことが本疾患の予後をよくするため継続するか 75 mg/day に減量するには極めて重要である．

20）
29）B

．いず

れの場合も，治療薬減量による原病の悪化，あるいは逆に治療による銅欠乏が生じないように，月に一度は診察・検査を行う B ．

3．発癌の問題を含めた予後
本疾患では，治療によっても肝臓内の銅蓄積

2．治療・管理の注意点
本疾患の予後は，診断・治療開始の時期と服薬コンプライアンスに依存している．

は完全には改善せず，銅含量は正常範囲まで低下しない．そのため，蓄積し続けた銅による影
響，特に発癌が懸念される．本疾患が肝癌発症の危険因子であることは否定できない30）31）．成早期に発見されて治療が開始されれば，十分人で診断された症例ならびに成人期に至った症

な社会復帰あるいは発症の予防が可能である．

例に関しては，年 1 回程度の，腹部超音波検査な発症から診断・治療開始まで時間がかかると，

どの腹部画像検査が必要であると考えられる B ．

肝臓あるいは中枢神経に不可逆的変化が生じてしまう．その場合，治療にて銅代謝を改善しても各臓器の機能が十分に回復しない可能性が高

なお，平成 27 年 7 月より新たに指定難病の対象疾患となった．
W
i
l
s
o
n

引用文献
spective, The Chinese University Press, Hong Kong,
1996：25 28.

病1）Aoki T, et al. Nationwide survey of clinical feature of
Wilsonʼs disease in Japan. in：Lam STS, Pang CCP, eds.
Neonatal and Perinatal Screening, the Asian pacific per-2）Eisenbach C, et al. Diagnostic criteria for acute liver fail-23

Wilson 病

23
209ure due to Wilson disease. World J Gastroenterol 2007；
13：1711 1714.
3）清水教一ほか．全国調査からみた神経型・肝神経型
Wilson 病の臨床像および肝銅含量に関する検討．脳と発達 1996；28：391 397．

18）Lee D Y, Brewer GJ, Wang Y. Treatment of Wilsonʼsdisease with zinc. VII. Protection of the liver from copper toxicity by zinc induced metallothionein in a rat
model. J Lab Clin Med 1989；114：639 645.

4）Yamaguchi Y, et al. Mass screening of Wilsonʼs disease：result and recommendations. Pediatr Int 1999；41：405
408.

19）Yuzbasiyan Gurkan V, et al. Treatment of Wilsonʼs disease with zinc：X. Intestinal metallothionein induction. J
Lab Clin Med 1992；120：380 386.

5）Sanchez Albisua I, et al. A high index of suspicion：thekey to an early diagnosis of Wilsonʼs disease in childhood. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999；28：186 190.

20）清水教一ほか．本邦における Wilson 病に対する酢
酸亜鉛製剤（NPC 02）の有効性と安全性に関する検討．日本先天代謝異常学会雑誌 2008；24：71 80．

6）Svetel M, et al. Neuropsychiatric aspects of treated Wilsonʼs disease. Parkinsonism Relat Disord 2009；15：
772 775.

21）Shimizu N, et al. Effects of long term zinc treatment inJapanese patients with Wilson disease：efficacy, stability,
and copper metabolism. Transl Res 2010；156：350
357.

7）Seniów J, et al. Self rated emotional functioning ofpatients with neurological or asymptomatic form of Wilsonʼs disease. Clin Neuropsychol 2003；17：367 373.
8）川越忠信ほか．幼児 Wilson 病の尿中銅排泄量に関する研究．Biomed Res Trace Elements 1994；5：215
216．
9）藤井秀樹：発症前 Wilson 病のセルロプラスミン及び 銅 代 謝 に 関 す る 研 究， 診 断 基 準 作 成 の 試 み．
Biomed Res Trace Elements 1997；8：75 83．
10）川越忠信ほか．乳幼児・学童を中心とした小児の尿中銅排泄の研究，1 回尿の銅/クレアチニン比の有用性．Biomed Res Trace Elements 1994；5：223 224．

22）Oelshlegel FJ, Brewer GJ. Absorption of pharmacological doses of zinc. in：Brewer GJ, Prasad AS, eds. Zinc
metabolism：current aspects in health and disease. New
York：Alan R. Liss, Inc., 1977：299 311.
23）Pecoud A, Donzel P, Schelling L：Effect of foodstuffs on
the absorption of zinc sulfate. Clin Pharmacol Ther
1975；17：469 474.
24）清水教一：Wilson 病患者に対する治療食の実際．治療 2006；88：2017 2020．
25）山崎大治：低銅食について．Will 2003；15：7 11．

11）Martins da Costa C, et al. Value of urinary copper excretion after penicillamine challenge in the diagnosis of
Wilsonʼs disease. Hepatology 1992；15：609 615.

26）西本裕紀子ほか．「銅制限のための食品交換表」を用いて在宅で銅制限を実践・継続できた Wilson 病
児 の 2 症 例． 日 本 小 児 栄 養 消 化 器 肝 臓 学 会 雑 誌
2005；19：119 125．

12）Müller T, et al. Re evaluation of the penicillamine challenge test in the diagnosis of Wilsonʼs disease in children.
J Hepatol 2007；47：270 276.

27）Brewer GJ：Wilson Disease. in：Kasper DL, et al, eds.
Harrisonʼs Principles of Internal Medicine. 16th ed. New
York：McGraw Hill, 2005：2313 2315.

13）Shimizu N, Yamaguchi Y, Aoki T. Treatment and management of Wilsonʼs disease. Peditr Intr 1999；41：419
422.

28）European Association for Study of Liver：EASL clinicalpractice guidelines：Wilsonʼs disease. J Hepatol 2012；
56：671 685.

14）藤澤知雄：わが国における Wilson 病の肝移植，適応と移植成績．医学のあゆみ 2006；216：823 827．

29）Brewer GJ, et al. Treatment of Wilsonʼs disease with zinc.
XVII：treatment during pregnancy. Hepatology 2000；
31：364 370.

15）早乙女敦子ほか．Wilson 病患者に生じた蛇行性穿孔
性弾力線維症．皮膚病診療 2009；31：1395 1398．
16）Brewer GJ, Askari FK：Wilsonʼs disease：clinical management and therapy. J Hepatol 2005；42：S13 S21.
17）清水教一，青木継稔：神経症状を呈した Wilson 病症例に対する銅キレート薬治療に関する検討．日本小210

児臨床薬理学会雑誌 2004；17：95 97．

30）齋藤智明ほか．Wilson 病に合併した胆管細胞癌の 1
例．日本消化器外科学会雑誌 2009；42：1574 1579．
31）Thattil R, Dufour JF：Hepatocellular carcinoma in a
non cirrhotic patient with Wilsonʼs disease. World J Gastroenterol 2013；19：2110 2113.

索引

オルニチン・シトルリンアンチポー
ター（ORNT 1） 41

和文
あ亜鉛薬 206
ア セ チ ル CoA カ ル ボ キ シ ラ ー ゼ（ACC） 97
アデノシルコバラミン 50
アニオンギャップ 41―陽性 110
アルギナーゼ I（ARG 1） 41
アルギニノコハク酸合成酵素（ASS）
41
アルギニノコハク酸尿症 45
アルギニノコハク酸リアーゼ（ASL）
41
アルギニン 46
―強化 117―製剤 45
アロイソロイシン 19
アロプリノール 186―負荷試験 44
アンジオテンシン II 受容体拮抗薬
187
安息香酸ナトリウム 4, 46

い
易感染性 183
イソ吉草酸血症 73
イソバレリル CoA 脱水素酵素（IVDH） 73
イソバレリルカルニチン 75
イソバレリルグリシン 75
イソロイシン・バリン・メチオニ
ン・スレオニン・グリシン除去粉
乳 56

えエノイル CoA ヒドラターゼ（LCEH） 139
塩酸トリエンチン 205
炎症性腸疾患 188

お黄疸 202横紋筋融解症
166

123, 130, 140, 141,

オルニチントランスカルバミラーゼ（OTC） 41
オロト酸 44か
家族への説明 6
ガラクトース 176― 1 リン酸 176― 1 リン酸ウリジルトランス
フェラーゼ 174
―血症 I 型 174―血症 II 型 175―血症 III 型 175
ガラクトキナーゼ 174
カルニチンアシルカルニチントラン
スロカーゼ（CACT） 165
カルニチンサイクル 164
カルニチントランスポーター（OCTN 2） 155
カルニチンパルミトイルトランス
フェラーゼ I（CPT 1） 164
カルニチンパルミトイルトランス
フェラーゼ II（CPT 2） 165
カルバミルリン酸合成酵素 I（CPS1） 41
肝移植 22, 37, 48, 59, 69, 191
肝型―，極長鎖アシル CoA 脱水素酵素欠損症 131―，Wilson 病 202
肝グリコーゲンホスホリラーゼ
181
間欠型，メープルシロップ尿症 18
肝硬変 202
肝腫大 183
眼症状 26肝神経型，Wilson 病 202
乾癬様 98
肝不全 203

き基底核病変 106
急性膵炎 74
急性脳症様発作 114
筋生検 184

筋ホスホグルコムターゼ 194
筋ホスホフルクトキナーゼ 194筋ホスホリラーゼ 194

く
クエン酸カリウム
クモ状指 26

186

グリコーゲン合成酵素 197
グリコーゲン脱分枝酵素 181
グリコーゲン分枝鎖酵素 181
グリシン 76
グリセロール 3 リン酸 200
グルカゴン負荷試験 184
グルコース 6 ホスファターゼ（G6Pase） 181
グルコーストランスポーター 2（GLUT 2） 191
グルコース負荷試験 184
グルタコン酸 115
グルタリル CoA 脱水素酵素（GCDH）
113
グルタリルカルニチン 115
グルタル酸 113, 115―血症 I 型（GA1） 113―血症 II 型（GA2） 122
くる病 192

け軽症 PKU 9
軽症高 Phe 血症 9
血液浄化療法 4, 47, 68
血清アシルカルニチン分析 133
血清セルロプラスミン 203
血栓症 26ケトアシドーシス 51, 105, 109

こ
高アンモニア血症
高脂質 362, 3, 51, 52

高脂肪・低炭水化物食
高脂肪食 111
高炭水化物食 128
高タンパク 36
好中球減少 184
高尿酸血症 184, 186
高頻度変異 9837

高ホモシステイン血症

53

211

硬膜下出血 115
硬膜下水腫 115
極長鎖アシル CoA 脱水素酵素（VLCAD） 130
骨格異常 26

水溶性ビタミン 57, 68, 78, 93, 102
スベリルグリシン 149

せ・そ骨格筋型，極長鎖アシル CoA 脱水素酵素欠損症 131
古典型，メープルシロップ尿症 18
古典的 PKU 9
コバラミン代謝異常 50
コーンスターチ 128, 136, 144, 186

さ・し
最軽症型，プロピオン酸血症
酢酸亜鉛 206
三頭酵素 139
色素性網膜症 145

63

シスタチオニンβ合成酵素欠損症（CBS） 25
自然タンパクの制限 58, 68, 93, 109
失明 107
シトリン 33―欠損症 3, 177
シトルリン血症 I 型 45若年性脳梗塞 30
重症肝硬変型，糖源病 IV 型 190
出生前治療 104
食後高血糖 197
食事間隔 85
腎移植 59
心筋症 64, 89, 123, 140, 156, 160,
166, 183
心筋障害 137
神経型，Wilson 病 202
神経障害 137
神経伝達物質 9, 13
進行性痙性両麻痺 43
進行性心筋症 107
心障害 64
腎障害 52腎尿細管障害 165

す
髄液中プテリジン分析
水晶体亜脱臼 26, 30
錐体外路 119―症状 114212

14

精神運動発達遅滞 98
成人発症 II 型シトルリン血症（CTLN 2） 34
絶食時間 85
セロトニン 13
遷延性黄疸群 35
線条体 114
先天奇形 166
総ケトン 106
阻血下前腕運動負荷試験 195

た
退行 107, 114
代謝性アシドーシス 2, 3, 52
体臭 73
大脳基底核 52, 74―病変 64多囊胞性囊胞腎 123
垂井病 194
胆汁うっ滞 35, 176
タンパク過剰摂取 42
タンパク除去粉乳 47
タンパク制限 111

ち
チアミン 22―依存性 21―反応型，メープルシロップ尿症 18
チグリルグリシン 107
致死新生児神経・筋型，糖源病 IV 型
190
知能障害 175
注意欠陥/多動性障害（AD/HD） 89
中間型，メープルシロップ尿症 18
中鎖アシル CoA 脱水素酵素（MCAD）
147
中鎖脂肪酸トリグリセリド（MCT）
35
中枢神経系異常 26
長鎖 3 ヒドロキシアシル CoA 脱水素酵素（LCHAD） 139
長鎖アシルカルニチン 168

チロシン

8

て
低カルニチン血症
低血糖 2, 18395

低ケトン性低血糖
低脂肪 128
低身長 183
低銅食 206
低糖濃度 3789

テトラヒドロビオプテリン（BH4）8, 9電子伝達フラビンタンパク（ETF）
122
天然型 BH4 製剤サプロプテリン塩酸
塩 13と頭囲拡大 114
糖原病 181―用フォーミュラ
糖質を嫌い 36
特異な食癖 36
ドパミン 13185

な・に
難治性の湿疹 98
二次性カルニチン欠乏症
乳酸 99, 183
乳糖除去 175
乳糖制限 179

158, 159

乳幼児突然死症候群（SIDS） 130,148
尿ケトン体 111
尿細管障害 175
尿素サイクル 41―異常症 4
尿中銅排泄量 203
尿中遊離カルニチン排泄率 158
人形様顔貌 183

ね・の
ネズミ尿臭 10
脳室拡大 99
囊胞形成 99

は・ひ
白質障害

115

白内障 175, 179
発熱時 118
ビオチニダーゼ欠損症
ビオチン 100, 102
非加熱のコーンスターチ
非ケトン性低血糖 82―発作 81

網膜障害 141
門脈体循環シャント

へ・ほ
97
186

非進行性肝型，糖源病 IV 型 190
非阻血下前腕運動負荷試験 195
ビタミン 5―B12 29, 59―B12 欠乏 53―B12 内服 56―類 4, 6必須アミノ酸 6, 12必須脂肪酸強化 MCT フォーミュラ
144
ピバロイルカルニチン 75, 159
ピボキシル基 75, 158
ピリドキシン 28

ヘキサノイルグリシン
ベタイン 29
ヘテロ女性 48
ボイトラー法 176

149

ホスホグリセリン酸キナーゼ 194
ホスホリラーゼキナーゼ 181, 194
ホスホリラーゼ染色 198
母性 PKU 14
ホモシスチン尿症 25―を伴うメチルマロン酸血症
27
ポリグルコサン小体病 190
ホロカルボキシラーゼ合成酵素（HCS）欠損症 97

ま・み

ピルビン酸カルボキシラーゼ（PC）
97
ピルビン酸ナトリウム 37

末梢神経障害 141, 145
ミトコンドリア・アセトアセチル
CoA チオラーゼ（T2） 105
見逃し例，β ケトチオラーゼ欠損症
105

ふ

め

フェニルアラニン（Phe） 8―除去ミルク配合散 12
フェニルケトン尿症（PKU） 8
フェニル酪酸ナトリウム 46
フェブリク® 186
複合カルボキシラーゼ欠損症（MCD）
97
不随意運動 89
不整脈 74, 156, 166
プテリジン分析 10
ブフェニール® 4
プロピオニル CoA カルボキシラー
ゼ（PCC） 62, 97
プロピオニルカルニチン 52, 65
プロピオニルグリシン 65
プロピオン酸 58―血症（PA） 62
分枝鎖アミノ酸 17―除去ミルク 20
分枝鎖ケト酸 17―脱水素酵素 17

メイロン® 3メープルシロップ尿症（MSUD） 17
メチオニン 25
―アデノシルトランスフェラーゼ欠損症 27―合成酵素 50
―合成酵素欠損症 27―除去粉乳 28
―制限食 28
メチルクエン酸 53, 65, 99
メチルクロトニルグリシン尿症（MCG） 88
メチルマロニル CoA ムターゼ
（MCM） 50
メチルマロン酸 53―血症 50メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素
欠損症 27
メトロニダゾール 47, 59, 69

も
毛髪異常
網膜出血

43
115

176

ゆ・よ
遊離カルニチン 157
遊離脂肪酸 106
溶血 195
葉酸 14, 29
幼児筋・肝型，糖源病 IV 型

190

ら・り
ラクツロース 47, 59, 69
卵巣機能不全 175, 179
リジン/アルギニン比 117
リボフラビン 117, 119, 128
良性持続性高 Phe 血症 9リンゴ酸・アスパラギン酸シャトル
33

欧文
A・B
ACADVL 133
AD/HD（attention deficit hyperactivity disorder） 89
ARG 1（arginase 1） 41
ASL（argininosuccinate lyase） 41
ASS（argininosuccinate synthetase）
41
BH4（tetrahydrobiopterin） 9―・1 回負荷試験 10―反応性高 Phe 血症 9C
C0/（C16＋C18） 168
C3/C2 比 65
C8 149C8/C10 149
C10 124
C14：1 132
C16 OH 141
C18：1 OH 141
CACT（carnitine acylcarnitinetranslocase） 165
CBS（cystathionine β synthetase） 25
CPS 1（carbamoyl phosphate synthe-

213

tase 1） 41
CPT 1（carnitine palmitoyl transferase 1） 164
CPT 2（carnitine palmitoyl transferase 2） 165
critical sample 2
CTLN 2（adult onset citrullinemia
type 2） 34

D・E
D ペニシラミン 205―負荷テスト 203
DHA（docosahexaenoic acid） 145
DHPR（dihydropteridine reductase）
10―酵素解析 10
ETF（electron transferring
flavoprotein） 122―脱水素酵素（ETFDH） 122
ETFDH（electron transferring flavoprotein dehydrogenase） 122

F・G・H・K
Fanconi Bickel 症候群 191
Fanconi 症候群 159
Fernandes 負荷試験 184
first line 2
G6Pase（glucose 6 phosphatase）
181
GABA アナログ 119
HVA（homovanillate） 14
Kayser Fleischer 角膜輪 203

L
LCT（long chain triglyceride） 137
LDH A サブユニット 194
L Dopa 13
L カ ル ニ チ ン 5, 56, 68, 76, 94,
101, 117, 119, 128, 137, 144―大量投与 161
L シスチン補充 28

M
Marfan 症候群 30
MCAD（medium chain acyl CoA
dehydrogenase） 147
McArdle 病 194
MCM（methylmalonyl CoA mutase）

214

50
MCT（medium chain triglyceride）
35―オイル 37―ミルク 136
Metabolic Autopsy 6, 152

N
NADH（reduced nicotinamide adenine
dinucleotide） 33
NAGS（N acetyl glutamate
synthetase） 41
NICCD（neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency） 34
N アセチルグルタミン酸合成酵素（NAGS） 41―活性 74O
OCTN 2（carnitine transporter） 155
ORNT 1（ornithine/citrulline
antiporter） 41
OTC（ornithine transcarbamylase） 41

P
PAH（phenylalanine hydroxylase） 8
PCC（propionyl CoA carboxylase）
62
PCCB 63
Phe（phenylalanine） 8―水酸化酵素（PAH） 8―摂取量 12PKU（phenylketonuria） 8
Potter 様顔貌 123

Q・R
QT 延長症候群 64
Reye 様症候群 89, 123, 140, 148,
157―様発作 166

S・U
S 22 58, 68
S 23 58, 68
second line 2
second wind 現象 195
SIDS（sudden infant death syndrome）
130, 148

Sylvius 裂 114
UDP ガラクトース 4 エピメラーゼ
174
UDP グルコース 197

V・W・X・Y
VLCAD（very long chain acyl CoA
dehydrogenase） 130
Wilson 病 202
XLG2 型 184
X 染色体不活化 42
X 連鎖形式 48
Y435C 変異 63

数字・ギリシャ文字
2 メチル 3 ヒドロキシブチリルカ
ルニチン 902 メチル 3 ヒドロキシ酪酸 107
2 メチルアセト酢酸 107
2 メチルブチリルカルニチン 75
3 ケトアシル CoA チオラーゼ（LCKAT） 139
3 ヒドロキシ 3 メチルグルタリル
CoA 813 ヒドロキシ 3 メチルグルタル酸
83
3 ヒドロキシイソ吉草酸 75, 90,
99
3 ヒドロキシイソバレリルカルニチ
ン 82, 90, 99
3 ヒドロキシグルタル酸 113, 115
3 ヒドロキシプロピオン酸 53, 65,
99
3 メチルグルタコン酸 83
3 メチルグルタル酸 83
3 メチルクロトニル CoA カルボキシラーゼ（MCC） 88, 97
3 メチルクロトニルグリシン 90,
99
5 HIAA（5 hydroxyindole acetic acid）
14
5 HTP（5 hydroxytryptophan） 13
5 ヒドロキシトリプトファン（5HTP） 13
β エノラーゼ 194

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しんせい じたいしょうしっかんとう

新生児マススクリーニング対象疾患等
しんりょう

診療ガイドライン 2015
2015 年 11 月 20 日

編

ISBN978‒4‒7878‒2187‒4

初版第 1 刷発行に ほんせんてんたいしゃ い じょうがっかい集

日本先天代謝異常学会

発

行

者

藤実彰一

発

行

所

株式会社

診断と治療社〒 100‒0014

東京都千代田区永田町 2‒14‒2

山王グランドビル 4 階

TEL：03‒3580‒2750（編集） 03‒3580‒2770（営業）
FAX：03‒3580‒2776
E-mail：hen@shindan.co.jp（編集）eigyobu@shindan.co.jp（営業）
URL：http://www.shindan.co.jp/
印刷・製本

三報社印刷株式会社© 日本先天代謝異常学会, 2015. Printed in Japan.
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［検印省略］