2024 年 4 月 1 日改訂
日本小児内分泌学会
プラダー・ウィリ症候群における体組成改善目的とする GH 治療実施上の注意点 Ver2
プラダー・ウィリ症候群に対して、体組成改善目的でのヒト成長ホルモン（GH）治療が 2023
年 12 月に承認されました。日本小児内分泌学会では、「プラダー・ウィリ症候群コンセンサスガイドライン」をすでに公表しておりますが（1）、本文書では、ガイドラインを補う目的で、プラダー・ウィリ症候群における体組成改善目的での GH 治療の実施上の注意点について述べます。
プラダー・ウィリ症候群の診断
遺伝学的検査によりプラダー・ウィリ症候群と確定診断された患者に対して、GH治療が、骨端線閉鎖を伴わない低身長と共に、体組成異常の改善目的で身長にかかわらず実施できることが添付文書に記載されています。プラダー・ウィリ症候群コンセンサスガイドラインでは、①メチル化試験、②メチル化特異的MLPA (MS-MLPA) 法が遺伝学的確定診断法として推奨されています （MS-MLPAは、施設基準を満たした保険医療機関から国立成育医療研究センターの衛生研究所に依頼したときに保険診療として行うことが可能です）（2023年12月現在）（1）。メチル化試験およびメチル化特異的MLPA法が保険収載される以前では、臨床症状とFISH検査でプラダー・ウィリ症候群と診断されていた症例が存在しますが、アンジェルマン症候群でも、新生児期・乳児期にはプラダー・ウィリ症候群と類似の臨床症状を呈する場合があるため、上記の遺伝学的確定診断を行うことを強く推奨します。また、臨床診断のみでプラダー・ウィリ症候群と診断されている場合には、遺伝学的検査による確定診断が必須となります。
プラダー・ウィリ症候群の食事栄養療法と運動療法
プラダー・ウィリ症候群コンセンサスガイドラインに記載されているように、食事栄養療法と運動療法がプラダー・ウィリ症候群に対する基本的な治療となります(1)。GH 治療は、これらの治療法の代替治療ではありませんので、GH 治療を行う場合でも、食事栄養療法および運動療法を継続することが重要です。
プラダー・ウィリ症候群の GH 治療
プラダー・ウィリ症候群におけるＧＨ治療は、小児期においても成人期においても体組成改善効果を有することが報告されています（2、3、4）。今回の適応追加により、小児期から成人期へシームレスに体組成改善目的でＧＨ治療を継続することが可能となりました。本治療を有効かつ安全に行うための留意点を記載します。
小児期の取り扱い
プラダー・ウィリ症候群患者では、低身長改善目的、体組成改善目的で GH 治療が可能です。GH 治療を乳児期・幼児期早期に開始する場合には、ガイドラインに記載してあるように、呼吸状態等に充分留意しながら治療を開始することが望まれます（1）。GH を 0.245 mg/kg/週の用量で投与しますが、肥満を合併する場合には、標準体重に基づき GH 投与量を決定することが推奨されます。

移行期の取り扱い
添付文書では、1 年ごとに成長速度を判定し、成長速度≧1cm/年を満たさないとき、または骨年齢が男 17 歳、女 15 歳以上に達したときに、GH 投与量を 0.084 mg/kg/週に減量することが記載されています。しかし、プラダー・ウィリ症候群では、性腺機能低下症の合併により思春期の進行が遅延する症例も存在します。移行期においては、症例ごとに勘案し、この基準以前でも必要に応じて成人期に向けた投与量に変更することが適切な場合もあります。
成人期の取り扱い
小児期の治療から継続して成人の治療に移行する場合には、投与量を臨床症状及び血清IGF-1濃度等の検査所見に応じて適宜増減し、成人になってから成長ホルモン治療を開始するときには、0.042 mg/kg/週から開始し、臨床症状および検査結果に応じて0.084mg/kg/週まで増量します（ただし、どちらの場合も1日量として1.6mgを超えないこととなっております）。
糖代謝への影響について添付文書に記載されているように、プラダー・ウィリ症候群におけるGH治療は体組成を改善することにより、長期的には糖尿病の発症リスクや糖尿病の症状を軽減させる可能性があります。2022年4月に糖尿病の合併がGH治療の禁忌事項から削除されましたが、GHはインスリン抵抗性を惹起して耐糖能を悪化させる場合があるため、肥満症例および糖尿病合併症例に対しては充分留意してGH治療を行う必要があります。
GH治療を行う際の注意点1) 肥満管理のための食事栄養療法・運動療法を継続することが必須です。
2) GH 開始前に体重コントロールが不良の場合は、体重コントロールが安定（少なくとも６か月間の安定）してからの治療開始を推奨します。
3) 肥満を合併する場合には、標準体重に基づき GH 投与量を決定することを推奨します。
4) 添付文書上は、高度な肥満又は重篤な呼吸器障害のある小児患者が禁忌事項として記載されています。成人症例においても、高度肥満や呼吸器障害を合併する場合は、GH 治療の可否は慎重に判断すべきと考えます。
5) 糖尿病合併例でも GH 治療は可能ですが、耐糖能が悪化し糖尿病治療薬の調整が必要となる可能性があるため、投与開始早期は特に細やかなモニタリングが必要となります。糖尿病合併例では GH 開始前に、糖尿病のコントロールを可及的に改善するとともに、糖尿病合併症の適切な評価と治療（特に糖尿病網膜症）を行うことを推奨します。
また、GH 投与量を一般的な用量よりも少量から開始し、耐糖能の悪化に留意しながら漸増するなど慎重な対応が必要な場合もあります。
6) 治療効果の判定のため、定期的な体組成評価（腹囲、DEXA 法を用いた体脂肪率）を推奨します。GH 治療により筋肉量が増えるため、体重や BMI の指標のみでは効果判定が難しい可能性があります。
7) （追記）小児慢性特定疾病、および、指定難病による助成について
プラダー・ウィリ症候群における低身長および体組成異常の改善目的での GH 治療は、2024 年 4 月 1 日から小児慢性特定疾病（小慢）による医療費助成の対象となります。
指定難病については、①症状が一定程度以上（重症）の者、②軽症だが医療費が一定以上（軽症高額）の者が、医療費助成の対象となります。

参考文献
1. プラダー・ウィリ症候群コンセンサスガイドライン http://jspe.umin.jp/medical/files/guide20221223.pdf
2. Deal CL et al. Growth Hormone Research Society workshop summary: consensus guidelines
for recombinant human growth hormone therapy in Prader-Willi syndrome. J Clin Endocrinol
Metab. 98(6):E1072-87, 2013.
3. Passone CDGB et al. Growth hormone treatment in Prader-Willi syndrome patients:
systematic review and meta-analysis. BMJ Paediatrics Open 4:e000630, 2020.
4. Rosenberg AGW et al. Growth Hormone Treatment for Adults with Prader-Willi Syndrome:
A Meta-Analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2021 Sep 27;106(10):3068-3091.

用法・用量
開始基準
継続基準
終了基準

用法・用量

用法・用量

小児期（小児慢性特定疾病の助成対象）
低身長改善目的
体組成改善目的
1 週間に体重 kg あたり 0.245 mg を 6-7 回に分けて遺伝学的検査によりプラダー・ウィリ症候群と診断されていること（※1 を参照）
移行基準※2 に達しないこと
移行基準※2 を満たすこと※3
移行期（「小児期」終了後 20 歳まで）（小児慢性特定疾病の助成対象）
1 週間に体重 kg 当たり 0.084mg に減量したうえで治療を継続し、成人維持用量（適宜増減）に移行すること。
成人期（20 歳以降）（指定難病による助成には軽症高額などを考慮）
移行期から GH 治療 成人になってから GH 治
を継続する場合療を開始する場合（※4 を参照）
投 与 量 は 臨 床 症 状 1 週間に体重 kg 当た及び血清 IGF-1 濃度 り、ソマトロピン（遺伝子等の検査所見に応じ 組換え）として 0.042mgて適宜増減する。た を 6～7 回に分けて皮下だ し 、 1 日 量 と し て に注射する。患者の臨1.6mg を超 えないこ 床症状に応じて 1 週間と。に 体 重 kg 当 た り
0.084mg まで増量する。
なお，投与量は臨床症状及び血清 IGF-1 濃度等の検査所見に応じて適宜増減する。ただし、
1 日量として 1.6mg を超えないこと。

※1 保険適用となっている遺伝学的検査には、メチル化試験、MS-MLPA、アレイ CGH、FISH 検査が含まれる（メチル化試験、MS-MLPA、アレイ CGH は、施設基準を満たした保険医療機関が PWS の診断を目的として登録衛生検査所に遺伝学的検査を委託した場合に保険請求可能）。アレイ CGH とFISH 検査は欠失型しか診断できず、さらに欠失の親由来を特定できない。一方、メチル化試験とMS-MLPA は欠失型、母性片親性ダイソミー、エピ変異の全てを診断できる。さらに MS-MLPA は、SNORD116 を含むがインプリンティングセンターである SNURF:TSS-DMR を含まない微細欠失やSNURF:TSS-DMR 周辺のみの微細欠失（これらは同胞発症がありうる）、ならびに一定頻度以上の母性片親性ダイソミーモザイクも検出できる（「プラダー・ウイリ症候群コンセンサスガイドライン」を参照：日本小児内分泌学会ホームページ（http://jspe.umin.jp/medical/gui.html）。
※2 年間成長速度が 1.0cm／年未満または骨年齢が男 17 歳、女 15 歳以上に達したこと※3 現在、低身長改善目的で治療中の場合であっても、遺伝学的診断が確認されれば、体組成改善を目的とする治療として GH 治療を移行期に継続することができる。
※4 GH 治療に際しては、遺伝学的診断が必要である。

厚生労働省難治性疾患政策研究事業：「成長障害・性分化疾患を伴う内分泌症候群（プラダーウイリ症候群・ヌーナン症候群を含む）の診療水準向上を目指す調査研究」研究班
代表：川井正信
AMED 難治性疾患実用化研究事業：「インプリンティング疾患の診療ガイドライン作成に向けたエビデンス創出研究」研究班
代表：緒方勤