55

〈総

説〉

藤田
齊藤

純一1），宇佐美 政英2），岡田卓弥6），飯田 順三7）俊3），辻井農亜4），根來秀樹5），

児童・青年への抗精神病薬の代謝・内分泌系リスクと求められる副作用
モニタリング・スケジュール
児童青年精神医学とその近接領域

61（1）；55─66（2020）

第二世代抗精神病薬が本邦で上市された2000年代以降，児童精神科領域における抗精神病薬の処方量が増加し，その多くが非精神病性障害に対する適応外処方であると推測されている。第二世代
抗精神病薬を投与した場合，特に児童青年期患者では高血糖もしくはⅡ型糖尿病，そして脂質代謝異常などの将来の心血管リスクにつながる代謝異常を惹起する可能性がある。著者らはナショナル
データベース調査を実施し，2014-2015年に新規に抗精神病薬を処方された患者の75％が処方後から追跡期間の450日間，一度も血糖値測定が実施されていないことを明らかにした。2016年にリスペリドンとアリピプラゾールが自閉スペクトラム症の攻撃性・易刺激性に対して新たに保険適応を取得して以降，従来よりもさらに高い頻度で児童精神科医もしくは小児科医が抗精神病薬を処方している可能性がある。本稿では，児童青年期患者への抗精神病薬投与の代謝・内分泌系リスクに関する既存の報告を概観し，適切と考えられるモニタリング・スケジュールを検討した。
Keywords：antipsychotics, children and adolescents, monitoring schedule

効性も明らかになった。このような忍容性の高

Ⅰ．はじめにさと非精神病性障害への有効性が認識されるに第二世代抗精神病薬は，第一世代抗精神病薬

つれ，児童青年期患者への抗精神病薬の処方はに匹敵する抗精神病作用を有しながらも，錐体拡大してきた。米国食品医薬品局（Food and外路系副作用，抗コリン作用，鎮静作用が少な

Drug Administration; 以 下 FDA）に よ れ ばいなど忍容性に優れることから，統合失調症治1990年代と2000年代の処方を比較すると抗精神療の第一選択薬とみなされるようになった。加病薬処方が米国内で急増している。さらにはえて，双極性障害やうつ病，自閉スペクトラム

2000年代以降，第一世代抗精神病薬中心だった症の易刺激性など，非精神病性障害に対する有処方動向は第二世代抗精神病薬中心にシフトし（Alexander et al., 2011），その処方の対象疾患

1）横浜市立大学附属病院 児童精神科〒236-0004 横浜市金沢区福浦3-9
e-mail: jun1182@yokohama-cu.ac.jp2）国立国際医療研究センター国府台病院 子どものこころ総合診療センター3）名古屋大学医学部附属病院 親と子どもの心療科
4）近畿大学医学部精神神経科学教室
5）奈良教育大学教職大学院教職開発講座
6）北海道大学大学院医学研究科児童思春期精神医学講座
7）奈良県立医科大学看護学科
2019年 6 月18日受稿，2019年 9 月28日受理をみると非精神病性障害への処方が大部分である こ と が 明 ら か に な っ て い る（Olfson et al.,2012；Sohn et al., 2016）。第二世代抗精神病薬の適応は児童青年期の双極性障害，うつ病性障
害（Sohn et al., 2016）そ し て ト ゥ レ ッ ト 症（Sallee et al., 2017）などへと拡大され，さらには注意欠如・多動症をはじめとするその他の疾患への適応外処方の広がったことが抗精神病─ 55 ─

56

児童青年精神医学とその近接領域

Vol. 61, No. 1

薬処方の急増に起因すると考察されている

2015）。さらに，自閉スペクトラム症に対して（Sohn et al., 2016）。

2005年以降，第二世代抗精神病薬の適応外処

本邦でも2002-2004年と2008-2010年を比較し方が年々増加していることが示されていたがた処方調査において抗精神病薬処方は約1.5倍（Satoh et al., 2016），2016年にリスペリドンとに増加していることが示されている（奥村ら，

アリピプラゾールが自閉スペクトラム症の攻撃2014）。また，2012-2013年に外来通院中の 3 -17性・易刺激性に対して本邦での保険適応を取得

歳の知的能力障害患者に対し，長期間かつ多剤して，さらにこれらの抗精神病薬の処方量が増で抗精神病薬が適応外処方されている実態が報加している可能性がある。なお，前述の調査が告されている（井上ら，2016）。また，チック・実施されて以降，本邦において処方可能な第二トゥレット症や注意欠如・多動症，素行症，反世代抗精神病薬はさらに増加している（表 1）。

抗挑発症への適応外処方を行う場合も稀ではな

これらの状況を踏まえると，近年，米国と同様

く，このように医師が適応外処方を行う際にはに児童青年期患者に対する抗精神病薬の処方がリスクとベネフィットに関してより丁寧に説明

さらに増加している可能性が危惧される。

することが求められる（宇佐美，2017；辻井ら，

表1
薬剤名

これまでに多数の無作為ランダム化試験やメ本邦で使用可能な第二世代抗精神病薬の添付文書上の適応症と適応年齢
適応症

適応年齢
a

リスペリドン

統合失調症
小児期の自閉スペクトラム症に伴う易刺激性b，c

オランザピン

統合失調症d
成人
成人
双極性障害における躁症状及びうつ症状の改善d
抗悪性腫瘍剤（シスプラチン等）投与に伴う消化器症状 成人（悪心，嘔吐）d

クエチアピン

統合失調症d成人

ペロスピロン

統合失調症

a

成人

統合失調症

a

成人

a

ブロナンセリン成人
原則として 5 歳以上18歳未満

アリピプラゾール

統合失調症
双極性障害における躁症状の改善a
うつ病・うつ状態a
小児期の自閉スペクトラム症に伴う易刺激性e，c

成人
成人
成人
原則として 6 歳以上18歳未満

パリペリドン

統合失調症a

成人

アセナピン

統合失調症

f

成人

クロザピン

治療抵抗性統合失調症f

成人

a

成人

ブレクスピプラゾール

統合失調症

a

低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。
低出生体重児，新生児，乳児， 5 歳未満の幼児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。
c	小児期の自閉スペクトラム症に伴う易刺激性に対して本剤を投与する場合は，定期的に安全性及び有効性を評価し，漫然と長期にわたり投与しない。
d
小児等に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。
e
低出生体重児，新生児，乳児又は 6 歳未満の幼児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。
f	低出生体重児，新生児，乳児，幼児又は小児に対する有効性及び安全性は確立していない（国内での使用経験はない）。
b─ 56 ─

2020

藤田，他：児童・青年への抗精神病薬の副作用モニタリング

57

タ解析によって，児童青年期患者において第二は 1 ％であり，さらには追跡期間中に一度も血世代抗精神病薬が高血糖もしくはⅡ型糖尿病，糖値測定が行われなかった患者は全体の75％にそして脂質代謝異常などの将来の心血管リスク

及ぶことが明らかになった（Okumura et al.,につながる代謝異常を惹起することが示されて

2018）。

いる（Cohen et al., 2012；Correll et al., 2009；

本邦における児童のⅡ型糖尿病発症率は1978

De Hert et al., 2011；Galling et al., 2016）。

年には年間10万人中約 2 名であったが，1990年

2003年に FDA はすべての第二世代抗精神病薬には年間10万人中約 6 名とおよそ 3 倍となったに対して高血糖とⅡ型糖尿病を惹起する可能性

ことが報告されている（Kitagawa et al., 1994）。

があることを指摘した上で，2004年にはガイド

この背景には肥満体型が少ない割にⅡ型糖尿病

ラインの中で処方開始する前にベースラインのをきたしやすい東アジア人特有の関連遺伝子の血糖値測定を行うことを求めている（Barrett

存在や昨今の食生活の欧米化の影響が想定されet al., 2004）。しかし，海外の調査では，児童精ている（Cho et al., 2011；Urakami, 2018）。児

神科臨床において第二世代抗精神病薬処方後に童青年期にある日本人が抗精神病薬によるⅡ型

惹起される代謝異常のモニタリングが十分にさ

糖尿病の発症リスクが高いかどうかの証左はなれていないことが課題とされている（Edelsohn

いが，日本人特有の糖代謝の特徴，近年の抗精et al., 2015；Raebel et al., 2014）。

神病薬処方の増加と低いモニタリング実施率を

そして，これまでに本邦でも児童青年期患者

考慮すれば，我々は改めて抗精神病薬処方に伴に対して抗精神病薬を用いる際の留意点として，

うリスクを再考し，処方を受ける児童青年期患

1 ）薬物療法が必要とされる精神医学的現象と者の安全を担保しなければならない。

包括的な診断ができていること， 2 ）使用する

処方されるすべての抗精神病薬のうち約30％

薬剤のリスク・ベネフィットと適応外使用も含は第一世代抗精神病薬であるため（Okumura

めた情報を親と子どもに説明し，同意を得るこ

et al., 2018），本稿では第一世代抗精神病薬とと， 3 ）標的症状を明確にして，それを評価す

第二世代抗精神病薬をあわせたすべての抗精神ること， 4 ）投与前の身体検査（身長・体重・病薬に関して，我々の行った調査を含めて国内

血液・心電図など）を実施すること， 5 ）可能外の知見を展望した上で，児童青年期患者にもな限り少量から投与を開始すること， 6 ）標的

たらす代謝・内分泌系リスクについて概観し，症状の変化を含めた効果と副作用をモニタリン

これらの証左を踏まえ，本邦で求められる定期

グすること， 7 ）薬物療法の継続か否かを常に的な副作用モニタリング・スケジュールについ検討すること，などが紹介されている（宇佐美，て検討する。

2017）。

Ⅱ．代謝系・内分泌系の副作用リスクは

これらの状況を背景として筆者らは，児童青

クラス効果か

年期の抗精神病薬処方前後の血糖値検査に関する調査をレセプト情報・特定健診等情報データ

副作用のプロフィールは第一世代，第二世代

ベースを活用して調査を実施した。この調査でというクラスによって大きく異なり，個々の薬は2014年 4 月から2015年 3 月に抗精神病薬を新剤によっても相違がある。青年期統合失調症を

規 に 処 方 さ れ た 18 歳 以 下 の 43,608 人 の 患 者対象にした13の無作為化比較試験のメタ解析で（6,620の医療機関）を450日間の検査実施状況

は，第二世代抗精神病薬が第一世代抗精神病薬を調べた。この調査では新規処方された第一世に有効性で上回るという証左はないものの，第代も含むすべての抗精神病薬の処方時点におけ二世代抗精神病薬は，第一世代抗精神病薬にる血糖値測定率は14％にとどまり，その後の追比べて忍容性で上回ったことを示している

跡期間中に定期的な血糖値測定が行われた患者（Kumar et al., 2013）。

─ 57 ─

58

児童青年精神医学とその近接領域

Vol. 61, No. 1

しかし，第一世代抗精神病薬は第二世代抗精行うとオランザピンで62％，リスペリドンで神病薬と比べて錐体外路症状を生じるリスクが47％，クエチアピンで13％，アリピプラゾール

高く忍容性に影響を与える一方で，第一世代抗で 9 ％の患者が11週以内に BMI z-score 換算

精神病薬より第二世代抗精神病薬のほうが代謝で0.5以上増加したという報告がある（Correll

内分泌系副作用のリスクが高い（Pillay et al.,

注
et al., 2009）。なお，第二世代抗精神病薬が＞2018）。とはいえ，第二世代抗精神病薬の忍容

7 ％の体重増加をする可能性に関する有害必要性が一様に優れるとみるべきではなく，個々の数（Number need to harm; 以 下 NNH）は オ

薬剤のリスクを見積もるべきである。体重増加

ランザピンで 3 （95％信頼区間2.1-3.1），リスに関してはオランザピン，リスペリドン，クロペリドンで 6 （95％信頼区間4.2-6.3），クエチ

ザピンが関連しアリピプラゾールは関連せず，

アピンで 9 （95％信頼区間6.4-13.5），アリピ

プロラクチン上昇に関してはオランザピン，リプ ラ ゾ ー ル で 12（95％信 頼 区 間 8.3-16.8）とスペリドンが関連し，アリピプラゾールは関連

さ れ て い る（De Hert et al., 2011）。な お，しないなど，第二世代抗精神病薬の副作用プロ

NNH が 3 という意味は，例えばオランザピン

ファイルは薬剤間で異なることが報告されていを 3 名に投与した場合に生じる＞ 7 ％の体重増る（Kumar et al., 2013）。第一世代抗精神病薬

加のうち 1 名はプラセボと比較してもオランザも含めて代謝内分泌系リスクを考えると，ハロピンの投与による体重増加であるというものでペリドールはアリピプラゾールと同等の体重増ある。

加にとどまるが，クロルプロマジンはリスペリ

Ⅳ．抗精神病薬のⅡ型糖尿病発症リスク

ドンと同程度の体重増加のリスクがある（Pil-

児童青年期患者に第一世代抗精神病薬を含む

lay et al., 2018）。

抗精神病薬を投与した場合，抗精神病薬を投薬

Ⅲ．抗精神病薬の体重増加リスク

していない患者を対照として比較すると，Ⅱ型

児童青年期における肥満は身体的・心理社会

糖尿病に関する年間の NNH は740であること的リスクとなりうる。肥満は脂質代謝異常，が メ タ 解 析 で 示 さ れ て い る（Galling et al.,

糖代謝異常のいずれとも深く関連しており

2016）。このメタ解析では，特に抗精神病薬の（Skinner et al., 2015），児童青年期の肥満は将長期処方，オランザピン投与，男子であること

来の心血管イベントを増加させる（Raitakari

がⅡ型糖尿病累積発症リスクの高さと関連し，

et al., 2003）。それだけではなく，肥満は自己第二世代抗精神病薬，自閉症以外の疾患群での評価の低下や社交不安と関連し，抗精神病薬のⅡ型糖尿病発症リスクの高さと関連することが服薬アドヒアランスの問題をきたす可能性もあ示されている。児童青年期の第二世代抗精神病る（Dayabandara et al., 2017；Rodino et al.,薬とⅡ型糖尿病発症リスクに関して，このメタ

2016）
。

解析に含まれるテネシーメディケイドプログラ

児童青年期患者を対象とする第二世代抗精神ムを対象とした大規模疫学研究がある。 6 -17

病薬とプラセボ投与による副作用を比較した

歳の児童青年期患者に第二世代抗精神病薬をは

3 -16週の無作為化比較試験を統合したメタ解

じめて投与を行った場合と投与を行わなかった

析では投与開始後に最も体重増加をきたすリス

場合を比較すると，投与を行った場合には 1 年

クが高いものはオランザピンであり，投与期間間で10,000人中25人，投与を行わなかった場合

中に 4 ㎏程度の体重増加につながる可能性が指摘されている（Cohen et al., 2012；De Hert etal., 2011）。 4 -19歳の患者を対象とする研究では，最低 1 週以上第二世代抗精神病薬の投与を

注 BMI z score 換算とは同年齢集団の体重が正規分布すると仮定した場合，体重が平均値の場合を 0 ，標準偏差を 1 とする値である。例えば BMI z score の絶対値が 2 以上であれ
ば，集団の中の上位2.3％もしくは下位2.3％に含まれる。

─ 58 ─

2020

藤田，他：児童・青年への抗精神病薬の副作用モニタリング

59には10,000人中 8 人の割合でⅡ型糖尿病患者がンザピンであり，投与期間中の総コレステロー

発生する可能性があることが示され（ハザードル 値 の 上 昇 は ク エ チ ア ピ ン で は 10.8mg/dL

比2.9；95％信頼区間1.6-5.1），投与期間，投（95％信 頼 区 間 6.6-15.0），オ ラ ン ザ ピ ン で与量に応じてリスクが上昇すること，投薬中止

4.5mg/dL（95％信頼区間 1.2-7.7），アリピプ

後もそのリスクは高いままであったことが報告

ラ ゾ ー ル で 2.7mg/dL（95％信 頼 区 間 -2.1-

されている（Bobo et al., 2013）。この研究にお7.3），リスペリドンで0.9mg/dL（95％信頼区

いて，各薬剤のハザード比はリスペリドンで間 -3.2-5.1）であった（Cohen et al., 2012）。

2.2（95％信頼区間1.1-4.3），オランザピンでそして，トリグリセリド値の上昇はオランザピ

2.2（95％信頼区間1.0-4.5），クエチアピンでンで20.2mg/dL（95％信頼区間 9.9-30.5），ク

2.8（95％信頼区間1.4-5.6），アリピプラゾーエ チ ア ピ ン で 19.5mg/dL（95％信 頼 区 間ルで7.7（95％信頼区間3.7-16.1）とリスペリ

11.8-27.2），リスペリドンで5.6mg/dL（95％

ドンとアリピプラゾールのハザード比には有意

信 頼 区 間 -3.8-14.5），ア リ ピ プ ラ ゾ ー ル で差が報告されている。また，近年台湾の12～29

0.03mg/dL（95％信頼区間 -8.9-9.0）であっ

歳の思春期から若年成人91,185人を対象に実施

た（Cohen et al., 2012）。

された大規模疫学研究でも，アリピプラゾール

なお，成人期の高コレステロール血症は将来

はオランザピンと同等もしくはそれ以上のⅡ型的な冠動脈疾患などの心血管イベントのリスク

糖尿病発症リスクが示されている（Tu et al.,に直結するが，児童青年期における高コレステ

2019）。アリピプラゾールのⅡ型糖尿病発症リ

ロール血症が成人期の高コレステロール血症やスクを特定するには背景因子やサンプルサイズ

心血管イベントのリスクと関係するかどうかはを考慮した慎重な解釈が必要であり，第二世代

実 証 さ れ て い な い（Bibbins-Domingo et al.,

抗精神病薬の中での優劣をつけることは難しい。

2016）。これは児童青年期のコレステロール値

しかしながら，体重増加のリスクが比較的低い

が年代や性別によって変化することもあり，心と考えられるアリピプラゾールのⅡ型糖尿病発血管リスクの指標として定期モニタリングを実症リスクに関して決して安全と言える結果では施することの有用性に未だ議論の余地があるとないことに留意すべきである。本邦における抗いうことである。青年期における脂質異常は将精神病薬開始時のベースラインの血糖測定はオ来的な動脈硬化につながるとされておりランザピンよりアリピプラゾールの方が（25％（Koskinen et al., 2018），第二世代抗精神病薬

vs 17％）実施されていない（Okumura et al.,を用いた場合に生じる脂質代謝異常を軽視せず，

2018）。これを踏まえると，アリピプラゾール

適切なモニタリングを実施し，必要な対策を講にも他の第二世代抗精神病薬と同等の注意喚起

じる必要がある。

が必要であろう。既存のエビデンスを参照しな

Ⅵ．抗精神病薬の高プロラクチン血症リスク

がら，漫然とした投与は控えて定期的な副作用
モニタリングを徹底すべきである。

本邦における調査では抗精神病薬による治療開始から約 1 年間にプロラクチン値の測定が行Ⅴ．抗精神病薬の脂質代謝異常リスク

われた児童青年期患者は数％にとどまっている

第二世代抗精神病薬は糖代謝異常だけでなく（Okumura et al., 2018）。しかしながら，その脂質代謝異常とも関連する . 児童青年期患者を他の抗精神病薬の副作用として高プロラクチン

対象とする 3 -12週の第二世代抗精神病薬とプ血症を高率に生じ，無月経や性欲低下などの性ラセボを比較した無作為化比較試験を統合した

機能低下，乳腺肥大（男児では女性化乳房），

メタ解析では投与開始後に脂質代謝異常をきた

乳汁漏出，多毛症，将来的な骨粗しょう症のリすリスクが最も高いものはクエチアピンとオラ

スクと関連するとされおり，特に女児への影響

─ 59 ─

60

児童青年精神医学とその近接領域は大きい（Balijepalli et al., 2018；De Hert etVol. 61, No. 1

Ⅶ．自閉スペクトラム症およびその他の

al., 2011；Wieck and Haddad, 2003）。13-17歳

非精神病性疾患への抗精神病薬使用との精神病性障害の患者に関するネットワークメ

代謝・内分泌異常リスク

タ解析では 3 つの無作為ランダム化試験を女子患者について解析し，リスペリドン 4 - 6 mg/

リスペリドンとアリピプラゾールは2016年よ日で83.93 ng/ml（95％信頼区間 51.0-117.0），

り自閉スペクトラム症の攻撃性・易刺激性に対リスペリドン 1 - 3 mg/ 日で45.4ng/ml（95％

して保険適応が拡大されている。この両薬剤は

信 頼 区 間 26.0-65.0），ク エ チ ア ピ ン 400 mg/

QT 間隔延長のリスクのため併用禁忌薬剤が多日 で 21.1ng/ml（95％信 頼 区 間 7.1-35.0），クいピモジドに比べて使用しやすいが，添付文書

エチアピン800mg/ 日で19.4ng/ml（95％信頼

上には 「小児期の自閉スペクトラム症に伴う易区間0.8-37.9）の上昇がプラセボと比較して生刺激性に対して本剤を投与する場合は，定期的じるとしている（Balijepalli et al., 2018）。また，に安全性及び有効性を評価し，漫然と長期にわ

もう一つの児童青年期患者を対象とした第二世たり投与しない」 との記載があり，安全性に関

代抗精神病薬とプラセボを比較した 3 -16週のする詳細な指摘はないものの，一応の注意喚起

無作為化比較試験を統合したメタ解析では第二がなされている。抗精神病薬全般と自閉スペク

世代抗精神病薬と有意な高プロラクチン血症とトラム症の肥満例に関して検討した最近の症例の関連についてリスペリドンでオッズ比38.6

対照研究では，長期間および高用量の抗精神病（95％信頼区間 8.6-125.6），オランザピンでオ薬投与，第二世代抗精神病薬と肥満の関連が示

ッズ比15.6（95％信頼区間 4.4-41.1），クエチ

さ れ て い る（Croteau et al., 2019）。な お，比ア ピ ン で オ ッ ズ 比 3.2（95％信 頼 区 間 0.1-

較的短期間の無作為化比較試験を統合した過去

15.9）であった。アリピプラゾールと高プロラのメタ解析では体重増加に関してアリピプラゾ

クチン血症との関連はクエチアピンよりもさらールのリスクが低いことが示されているもののに低く，アリピプラゾールではプロラクチン値（Zuddas et al., 2011），最近は年単位のより長はむしろ低下すると報告されている（Cohen

期観察結果が報告されるようになり，リスペリ

et al., 2012；De Hert et al., 2011）。

ドンとアリピプラゾールに関する投与後の体重高プロラクチン血症に併存する合併症を女子増加に関して両薬剤の間に差はみられなかったの生活の質に大きな影響を及ぼす問題と位置付とする報告がある（Schoemakers et al., 2019；

けて無症候性であっても定期的なプロラクチン

Wink et al., 2014）。

値測定を推奨するガイドラインと（Ho et al.,

また，注意欠如・多動症併存例を含めた行動2011），無症候性の高プロラクチン血症のモニ障害に関するメタ解析では，リスペリドンが短タリングに関するエビデンスが不十分であるた

期間に限り攻撃性や行動上の問題に効果を示す

め，その測定を推奨しないガイドラインがありことが報告されているが， 2 つの無作為ランダ

意 見 が 分 か れ て い る（Findling et al., 2011；

ム化試験で短期間での体重増加が示されており，Montejo et al., 2016）。De Hert ら（2011）はリスクとベネフィットを勘案しながら用いるこ無症候性であっても高プロラクチン血症をきたとを推奨している（Loy et al., 2017）。

している可能性を念頭におきながら，特に無月

なお，近年スウェーデンで行われたチック・経や乳汁漏出などの高プロラクチン血症を疑う

トゥレット症を対象とする大規模疫学研究では症状が出現した場合は，避妊薬の内服や妊娠の注意欠如・多動症を併存する慢性チック症・ト可能性の有無の確認とともに，積極的に精査をゥレット症患者の代謝・循環器疾患発症リスク

進めるべきであるとしている（De Hert et al.,が高く， 1 年以上抗精神病薬が投与された患者

2011）
。

では代謝・循環器疾患発症リスクはむしろ低か─ 60 ─

2020

藤田，他：児童・青年への抗精神病薬の副作用モニタリング

61

っ た こ と が 示 さ れ て い る（Brander et al.,

じて拒否をする場合も考えられる。また，親か2019）。これは，疾患による衝動コントロール

ら 「お医者さんと話すだけだから」，「注射はしを十分行うベネフィットが抗精神病薬のリスクないから」 などと説明されている児童患者も少を上回る可能性も示唆している。

なくない。処方の際には患者や家族に対して定

なお，第二世代抗精神病薬に選択的セロトニ
ン再取り込み阻害薬およびセロトニン・ノルア

期的な検査の必要性について理解できる範囲で事前に説明しておく必要がある。

ドレナリン再取り込み阻害薬を併用した場合にこれまでにも，どのような副作用モニタリン

抗うつ薬の使用期間と使用量に応じてⅡ型糖尿グを行うべきか，そのスケジュールについて提病発症リスクが上昇することが示されている言が行われてきた。抗精神病薬の副作用モニタ（Burcu et al., 2017；Rubin et al., 2015）。うつリングは原則として，投与開始から最初の 3 カ

病や双極性障害といった気分障害の病状によっ月以内には評価が行われるべきであるという報て不規則な食習慣に至りⅡ型糖尿病発症リスク

告がある（De Hert et al., 2011）。その内容はを高めるのか，第二世代抗精神病薬と抗うつ薬

1 ）家族歴，食習慣，併存障害などのリスク因の相互作用によってⅡ型糖尿病リスクが高まる

子の把握， 2 ）体重，腹囲測定などの非侵襲的のかは定かでないため結果の解釈には慎重を要検査， 3 ）血液検査などのやや侵襲的検査があする。しかしながら，児童青年期の精神科臨床る。理想的には投与開始前（ベースライン），で抗うつ薬と抗精神病薬の併用は珍しいことで3 カ月後， 6 カ月後に評価し，それ以降は 6 カ

はなく（奥村ら，2014），第二世代抗精神病薬

月おきの間隔をおきながら評価するものであると抗うつ薬を投与している場合にも注意して診（Correll, 2008）。特に児童青年期において抗精療を行う必要がある。

神病薬の初回治療から数週～数カ月の間に，体重増加および代謝異常をきたす可能性があるた

Ⅷ．処方後の経過観察と管理

め初期投与からの 6 カ月間のモニタリングは十

ここまで述べたように児童青年期患者への抗分行うべきである（De Hert et al., 2011）。ま精神病薬，特に第二世代抗精神病薬投与には代た評価の頻度はベースラインデータや生育歴・

謝内分泌異常を生じるリスクが存在する。それ家族歴などから考えられるリスクの大きさや経にも関わらず，推奨される頻度での血糖値測定

過中に生じた有害事象の内容に応じて考慮するが行われていない現状は本邦の児童精神科領域（De Hert et al., 2011）。例えば，欧米型の食習の課題である（Okumura et al., 2018）。児童青慣がある場合や経過中に体重増加が生じている

年期の場合，検査を依頼する医師側の要因以外場合は，空腹時血糖測定やコレステロール値のでも，患者もしくは家族が定期的な血液検査を測定をこまめに追加するなどである。血糖値を希望しない場合もある。例えば，また10代の児こまめに評価する必要がある場合は，採血を好童青年期患者の約半数，男子よりも女子は注射

まない患者もいるため簡易血糖測定器を活用すへの恐怖感を有するとされ，患者だけでなく若るなどの選択肢もある。

い母親が注射を伴う医療行為を忌避することが筆者らは国内外の小児および成人の過去の資

本来必要な医療の妨げになる可能性が示唆され料を参考にして（Barrett, 2004；Correll, 2008；ている（McLenon and Rogers, 2019）。さらにFindling et al., 2011；Ho et al., 2011；村 崎 ら，

知的能力障害，自閉スペクトラム症などの神経

2008），推奨するモニタリング・スケジュール

発達症を伴う患者の場合は痛みに対する過敏さ案を作成した（表 2）。各資料によってプロラもあいまって急な血液検査の提案は混乱をきた

クチン値，腹囲，脂質関連項目の測定に関してすことも想定される。また不安症の患者でも血意見が別れるため最低年に 1 回の測定を提案し液検査自体もしくはそれに伴う痛みに不安を感たが，個々の症例に応じて実施を検討すべきで─ 61 ─

62

児童青年精神医学とその近接領域
表2Vol. 61, No. 1

先行ガイドラインから推奨される抗精神病薬投与後のモニタリングスケジュールa
投与前b

既往歴・家族歴
臨床症状・生活習慣c
身長・体重測定
腹囲血圧
空腹時血糖値
空腹時脂質関連項目
性機能 / プロラクチン値d

○
○
○
○
○
○
○
○

1 カ月後

2 カ月後

3 カ月後

6 カ月後

○
○

○
○

○
○

○
○

○
○

○
○

12カ月後
○
○
○
○
○
○
○
○

a

臨床症状を常時評価しながら必要項目を適宜追加すること既往歴・家族歴にて糖尿病や高脂血症の有無を確認することc
食習慣，運動，喫煙，物質使用，睡眠衛生など
d
プロラクチン値は高プロラクチン血症に関連する臨床症状が生じた場合に評価bある。少なくとも臨床症状，生活習慣，身長・

告 も あ る（Klein et al., 2006；Morrison et al.,

体重測定は各診察で欠かすべきではないと考え，

2002）。しかし，Ⅱ型糖尿病を発症していない

先行ガイドラインから推奨されるモニタリン

場合は適応外使用であるため児童青年期患者へ

グ・スケジュールを作成した。

の投与はより慎重を期すべきである。

もしも抗精神病薬によるこれらの副作用が出

Ⅸ．おわりに現した場合は，適切な食生活と運動に関する生
活指導に加えて抗精神病薬を中止するか，より

本稿では，抗精神病薬の内分泌・代謝系リス

リスクの少ない抗精神病薬への変更を検討する

クについて先行研究を概観した上で，児童青年

べ き で あ る（De Hert et al., 2011；Correll et期患者を対象としたモニタリング・スケジュー

al., 2008）。例えば，食生活に関しては，夜間のルについて提案した。しかし，モニタリングが食事を控えること，一食分の量を減らして小分実施されない理由には，患者の障害特性や併存けにすること，糖分を含む清涼飲料水を控える

障害の性質，多忙な臨床での対応の困難性，スこと，低脂肪の食事に変更すること，運動に関

タッフの人員や対応の慣れなど，さまざまな要

してはテレビの視聴時間を減らして 1 日30～60

因が関連しうる。一方では，その重要性が必ず分の運動をすることなどが提案されている

しも臨床医や患者および家族に認知されていな（Correll et al., 2008）。その他，ゲーム機や携い可能性もある。抗精神病薬の副作用モニタリ

帯端末に関しても適切な使用時間や使用方法にングの実施率が低い現状に対して，臨床医に対ついて話し合うとよいかもしれない。なお，リする注意喚起の方法がいくつかあげられている。

スクの少ない抗精神病薬への変更を行う際に，例えば，認定制度つきの講習会の開催，定期検

選択した抗精神病薬が適応外使用となる場合も査プロトコルの作成，モニタリング実施状況のある。その際には適応外使用の説明を行い，抗フィードバック，電子カルテへの定期的なアラ

精神病薬使用のリスクとベネフィットを勘案しート表示，診療報酬上の規制といった方法が考て使用の是非を患者および家族と検討する。まえられている（Okumura et al., 2018）。また，

た，抗精神病薬による体重増加に対して生活指

質の高い臨床ガイドラインの整備と周知も今後

導や抗精神病薬の変更により改善が認められなの課題となっている。

い場合には，経口糖尿病薬であるメトフォルミ

また，今回提示したモニタリング・スケジュンの使用を提案する児童青年期患者に関する報

ールは，先行研究で示された提案を参考に作成

─ 62 ─

2020

藤田，他：児童・青年への抗精神病薬の副作用モニタリング

したものであり，実際，これらのモニタリング

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児童青年精神医学とその近接領域

Vol. 61, No. 1

DETERMINATION OF APPROPRIATE MONITORING SCHEDULES ACCOUNTING FOR THE METABOLIC AND ENDOCRINE RISKS OF 
ANTIPSYCHOTIC DRUG USE IN CHILDREN AND ADOLESCENTS
Junichi FUJITA
Yokohama City University Hospital, Department of Child Psychiatry
Masahide USAMI
Department of Child and Adolescent Psychiatry,
Kohnodai Hospital, National Center for Global Health and Medicine
Takashi OKADA
Department of Child and Adolescent Psychiatry, Nagoya University Hospital
Noa TSUJII
Department of Neuropsychiatry, Kindai University Faculty of Medicine
Hideki NEGORO
Department of Professional Development in Education,
Graduate School of Professional Development in Education, Nara University of Education
Takuya SAITO
Department of Child and Adolescent Psychiatry, Faculty of Medicine, Hokkaido University
Junzo IIDA
Nara Medical University Faculty of Nursing  The prescription of antipsychotic drugs
for Japanese child and adolescent patientshas risen since the 2000s, when second-generation antipsychotic drugs were released inJapan—a large proportion being presumed to
be in the form of off-label use for non-psychotic disorders. The administration of second-generation antipsychotic drugs is particularly problematic in children and adolescentsin terms of increased susceptibility to metabolic side-effects leading to future cardiovascular risks such as hyperglycemia or type 2
diabetes and lipid metabolism disorders. Conducting a National Database Survey revealed
75% of patients newly prescribed antipsychotic drugs between 2014-2015 were nottested for blood glucose within a 450-day period after prescription. Following insurance

coverage of risperidone and aripiprazole use
for the aggression and irritability of autistic
spectrum disorder in 2016, it is possible increasing numbers of child psychiatrists andpediatricians may be prescribing these antipsychotics than ever before. In light of thissituation, existing reports on the metabolicand endocrine risks of antipsychotic use inchild and adolescent patients were reviewed,
to determine monitoring schedules capable ofaccounting for such risks.

─ 66 ─

Author’s Address
J. Fujita
Yokohama City University Hospital
3-9 Fukuura, Kanazawa-ku, Yokohama,
Kanagawa 236-0004, Japan