Wilson 病診療ガイドライン 2015

編集：日本小児栄養消化器肝臓学会
日本移植学会、日本肝臓学会、日本小児神経学会、日本神経学会、
日本先天代謝異常学会、ウイルソン病研究会、ウイルソン病友の会

1Wilson 病診療ガイドラインを発表するにあたって
Wilson 病（WD）の名称のもとになる論文が Wilson により 1912 年発表されてから 100年になる 1)。いろいろな病名で報告されたが、1960 年以後は WD でほぼ統一されるようになった。
WD は、当初、仮性硬化症、肝レンズ核変性症とも呼ばれたことが示すように、脳の病変が注目された疾患であり、脳疾患で死亡した症例の剖検で、偶然に肝硬変が発見されることで注目された。また、臨床的には、眼科医の Kayser, Fleischer らが報告した眼球角膜
周辺の色素沈着も特徴的所見とされるようになった。
日本においても、当初 WD に注目したのは精神神経科および一部の内科の医師達であった。肝と脳を侵す共通の原因は何か探究され、1950 年代に入り、尿中の銅排泄量および肝、脳の銅含量が高いことが報告され、生化学的診断の道が開かれた。画期的発見となったのは、Scheinberg らによる血清セルロプラスミンの低下の発見であり、WD 患者の診断に止まらず、発病前診断から発症予防へと発展する緒になった。
WD は、13 番染色体上にある P 型 ATPase の遺伝子（ATP7B）の突然変異であることが確認された。ATPase は肝細胞に存在し、銅を細胞内から胆管に分泌し、またセルロプラス
ミン合成に働いて不安定な銅を調節する役割を果たしている。WD は、この機能の欠損により、肝細胞、ついで、脳、腎、眼球等の組織に過剰な銅が蓄積するために生ずる疾病であると説明されている。責任遺伝子の発見により、診断が決めにくかった症例についても診断確定の手段が広がった。
日本における全国的調査で、本症の発病年齢は 4 歳の幼児から 40 歳以上の幅がある。重要なことは、生命を守り、進行を阻止し、生活の質を保障するための医療、保健を長期にわたり実現することである。そのためには、正しい診断・治療にあたる医療人、それを利用する本人、家族、職場等の協力が重要であることが経験されるようになった 2-9)。
2003 年、2008 年に北米 10-11)において、ついで 2012 年に EU 12)において WD の診療指針が発表された。どちらも、医師その他の医療提供者が使用するために診療・予防の手段を記述したものである。多数の文献を引用し、可能な限り、現状においてはこれが必要または好ましいと判断できる内容を示している。それらを通読し、日本においても、多数の対象者が全国に分布しているので、そのようなガイドラインが必要であるという結論に達した。
幸いに、日本においては WD 研究会が存在し、年 1 回の学術集会を開いてきた。また、患者、家族の団体ウイルソン病友の会があり、情報の提供がなされている 13)。それらの会員にも参加していただいて本書の編集執筆が行われた。ご協力いただいた多くの方達にお礼を申し上げたい。
（有馬正高）
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Wilson 病診療ガイドライン作成にあたって
WD は発症が約 3 万人に 1 人と稀ではない遺伝性疾患である。本症は肝障害、神経障害、腎障害、関節障害など症状が多彩であることなどから、小児科、消化器内科、神経内科、精神科、移植外科などの専門医や一般臨床医が診療している。今日においても症状発現から診断までのタイムラグが長い患者がしばしば見られる。2008 年でも本症患者 137 例での発症から診断までの平均期間は、肝型で 14.4 か月、神経型では 44.4 か月で、22.5％は発症から 3 年後でも診断がついていなかったと報告されている 14）。診断の遅れは、予後に大きく影響する。治療法も、ペニシラミンやトリエンチンのキレート薬、亜鉛製剤、肝移植など種々あり、主治医の経験などで治療を行っているのが現状である。現在、我が国では学会認定のガイドラインは発表されていない。一方、米国肝臓学会は 2003 年、2008 年に、
欧州肝臓学会は 2012 年に本疾患のガイドラインを発表している。我が国の遺伝的背景や食生活は欧米と異なる。したがって日本でのガイドラインが必要である。本症の診療ガイド
ラインを日本小児栄養消化器肝臓学会のワーキングとして立ち上げ、本症に関連がある学会からワーキング委員を推薦してもらい、ワーキング委員会を 2011 年に発足させた。
本診療ガイドラインを作成するにあたっては、Minds 診療ガイドライン選定部会監修「Minds 診療ガイドライン作成の手引き 2007」15,)、EASL Clinical Practice Guidelines 12)を参考に、基本的には American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)（表 1）に準じたクラス分類とレベル分類を行った 11)。しかし、本症においては大規模無作為比較研究や大規模コホート研究は非常に少なかった。本疾患の特徴である多彩な発症症状・広範囲な発症年齢・診断後速やかな治療開始の必要性・治療法の変貌などを考えると、大規模無作為比較研究はほとんど不可能に近いと思われる。したがって、主にエビデンスの高い比較的多数症例を分析した研究論文を主に採用した。本ガイドライン作成企画はワーキング委員会で検討し、各項目を委員で分担して執筆、作成した。診療ガイドラインの内容を理解していただくために、体内銅代謝機構や WD での銅代謝病態等も記載した。ワーキング委員会の委員はいずれもその領域では診療経験および造詣が深く、非常に内容が深いものになった。私の不徳の至りで、まとめるのに時間がかかり、ワーキング委員会の委員の先生にはこの場を借りてお詫び申し上げます。
我が国の論文をできるだけ採用することを試みたが、エビデンスのある多数症例の研究
報告は非常に少ない。そのため我が国特有の特徴の有無に関しては十分明らかにできなかったように思われた。我が国では、本症患者は非常に多くの病院で診療を受けているのが現状である。今後、我が国で、多施設共同の多数症例の研究の必要性を痛感した。それらの研究の成果により、本ガイドラインが改定されることが望まれる。
本ガイドラインが広く周知され、WD 患者に対して速やかな診断、適切な治療がなされることを願っている。

（児玉浩子）

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目次
I

生体内銅代謝の機構と Wilson 病での病態
1．体内銅代謝2．肝細胞での銅代謝機構
3．Wilson 病での銅代謝病態

II

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我が国の Wilson 病患者の発症年齢、病型などの特徴

III 病型と臨床症状
1．肝型
2．神経型
3．発症前型
4. その他の症状
IV診断のための検査
1．生化学検査
2．Kayser-Fleischer 輪
3．画像検査：神経画像
4．画像検査：腹部画像
5．遺伝子診断6．病理所見

V

遺伝カウンセリング・家族スクリーニング ------------------------------

VI

鑑別診断

1．肝障害の鑑別
2．神経症状の鑑別
3．精神症状の鑑別
4．その他の症状の鑑別
VII診断のためのスコア表およびフローチャート

VIII 治療薬・治療法
1．亜鉛
2．トリエンチン
3．ペニシラミン
4．血液透析療法
5．肝移植(1)小児科の立場から(2) 移植外科の立場から
6．その他の治療薬
7．食事療法
IX. 病型による治療法
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1．発症前2．肝型の治療
3．神経型の治療
4．精神症状合併型 の治療
5．肝神経型の治療
6．急性肝不全型、溶血発作型 の治療
7．その他の病型の治療
8．妊産婦の治療
X

治療のまとめ

XI

予後
1．肝型
2．神経型
3．急性肝不全、溶血発作型

XII

怠薬への対応1．怠薬の問題
2．怠薬の予防・服薬アドヒアランス向上をめざして
XIII ウイルソン病友の会

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I. 生体内銅代謝の機構と WD での病態
要旨
・銅は必須微量元素で、銅欠乏により銅酵素活性が低下し様々な障害を生じるが、過剰でも細胞障害をきたす。
・肝細胞では ATP7B（Copper transporting ATPase）が銅をサイトソルからゴルジ体内に輸送する。ゴルジ体に輸送された銅は、アポセルロプラスミンと結合してホロセルロプラ
スミンになって血液中に分泌される。また、ATP7B と COMMD1 の作用により、銅は胆汁に分泌される。
・WD は ATP7B の異常で、肝臓からの銅の胆汁への排泄と、セルロプラスミンとしての血液中への分泌が障害されている。
・WD では、肝臓に銅が蓄積し、血清セルロプラスミンと銅は低値になる。肝臓に蓄積した銅はオーバーフローし、血液中にセルロプラスミン非結合銅として増加し、様々な臓器への銅蓄積および尿中銅排泄増加の原因になる。
1．体内銅代謝
銅は必須微量元素で、セルロプラスミン(ceruloplasmin)、チトクローム C オキシダーゼ(cytochrome C oxidase)、リシルオキシダーゼ(lysyl oxidase)、ドーパミンβヒドロキシダーゼ(dopamine-ß-hydroxidase)、チロシナーゼ(tyrosinase)、Cu/Zn スーパーオキシドジス
ムターゼ(superoxide dismutase) などの銅酵素活性に不可欠な元素である 16)。先天性銅代謝異常症である Menkes 病、occipital horn 症候群は、銅欠乏によりこれら銅酵素の活性が低下し、様々な障害が発症する疾患である 17)。一方、銅過剰も細胞障害をきたす。細胞内で銅が過剰になると、メタロチオネインが増加して過剰銅と結合する。メタロチオネイン
結合銅は毒性を持たないが、それ以上に銅が蓄積すると、遷移元素である銅のフェントン
反応により、酸化ストレス状態になり、毒性をきたすと考えられている 18)。正常では銅バ
ランスの恒常性は厳密に保たれている 19)。体内銅代謝動態を図 1 に示す。平成 23 年度国民健康・栄養調査では日本人成人の平均銅摂取量は 1 日 1.10mg と報告されている 20)。銅はCopper transporting ATPase (ATP7A) により上部小腸から吸収され、吸収率は 12～71%と報告により非常に幅がある 17)。これは、年齢、銅摂取量、食事中の亜鉛量など様々な因子の影響を受けるためと考えられる。腸管から吸収された食事中の銅はアルブミンやα2 マ
クログロブリンと結合して、門脈を介して肝臓に取り込まれる。肝臓は、銅の恒常性を保持する中心的臓器である 21)。銅の肝臓からの放出（分泌）機構は大きく 2 つあり、1 つは胆汁へ放出され便中に排泄される経路で、吸収された銅の約 85％は胆汁に放出される 21)。
もう 1 つの分泌機構はセルロプラスミンとなって血液中に分泌される経路である。血清中の銅の 90％以上はセルロプラスミンに結合した銅であり、残りはアルブミンやアミノ酸に結合している銅で一般に遊離銅（セルロプラスミン非結合銅、フリー銅）と言われている。
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遊離銅が他臓器への銅の取り込みに関与していると考えられている。尿中への排泄銅も遊離銅由来で、吸収された銅の 5%以下と微量である。
2. 肝細胞内での銅代謝機構
肝細胞内での銅代謝機構を図 2a に示す。細胞膜に存在する CTR1 により、血液中の銅は肝細胞のサイトソルに取り込まれる。サイトソルに取り込まれた銅は、銅シャペロンである CCS2、COX17、ATOX1 (HAH1)により、それぞれサイトソルの Cu/Zn スーパーオキシ
ドジスムターゼ、ミトコンドリア、トランスゴルジ体に輸送される。トランスゴルジ体まで輸送された銅はゴルジ体膜に存在する ATP7B（Copper transporting ATPase）により、ゴルジ体内に輸送される 22)。ATP7B は N 末端に 6 個の銅結合部位があり、8 個の膜貫通部
位によりゴルジ体膜に存在し、銅のサイトソルからゴルジ体内への輸送を司っている（図 3）。
ゴルジ体内に輸送された銅はアポセルロプラスミンと結合してホロセルロプラスミンとなって、血液中に分泌される。ATP7B は lysosome-associated protein 1（lamp 1）、lamp 2、
Rab7 や Niemann-Pick C1 Protein と共在することから後期エンドソームに存在するとの報告がある 23-26)。
また、胆汁への銅排泄を司る主な蛋白は COMMD1 であるが 27)、COMMD1 と ATP7B
が相互に関与して、銅を胆汁中に排泄させている 28)。事実、肝臓に銅が蓄積する犬のベド
リントンテリアは COMMD1 の遺伝子異常を持ち、胆汁への銅排泄は障害されているが、血清銅・セルロプラスミンは正常である 29)。一方、WD では血清銅・セルロプラスミンは低値で、かつ胆汁への銅排泄が障害されている。
3. WD での銅代謝病態（図 2b）
WD 患者では、ATP7B 異常により、ATP7B が正常に機能しない。その結果、肝細胞では、サイトソルからゴルジ体に銅が輸送されず、サイトソルに銅が蓄積する。同時にゴルジ体は銅欠乏になっているため、アポセルロプラスミンに銅が結合されず、ホロセルロプ
ラスミンの合成が障害される。その結果、血清中のセルロプラスミンおよび銅は低下する。
一方、肝臓に蓄積した銅はオーバーフローして、血液中に分泌され、アルブミンやアミノ酸に結合する（いわゆる遊離銅）。本症では血清中に遊離銅が増加している。血清中に増加した遊離銅が様々な臓器での銅蓄積の要因になっていると考えられている。
本症での肝細胞障害の機序として以下のように考えられている。肝臓に蓄積した銅はまずはメタロチオネインに結合する。メタロチオネインに結合した銅は毒性を持たないが、メタロチオネイン結合容量以上に増加した銅は、酸化ストレス状態を亢進させ、細胞障害をもたらす 18)。同時に抗アポトーシス蛋白である X-linked inhibitor of apoptosis (XIAP)の活性を阻害し、アポトーシスにより細胞死が生じる。さらに酸化ストレスでミトコンド
リアやライソゾームも障害される 30)。
セルロプラスミンはフェロキシダーゼ作用があり、鉄代謝に関与している。したがって、
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本症ではフェロキシダーゼ活性が低下し、鉄代謝にも影響する。本症患者の肝臓では、鉄が蓄積し細胞障害の原因になっているとの報告もあるが 31)、ATP7B ノックアウトマウスでは肝臓に鉄は蓄積していないとの報告もあり 32)、一定の見解は得られていない。
（児玉浩子）
II. 我が国の WD 患者の発症頻度、発症年齢、病型などの特徴
発症頻度は、我が国を含めて一般に、約 3 万に 1 人で、保因者は約 100～120 人に 1 人と考えられる 33,34)。しかし民族によっては、発症頻度が異なる。ギリシャ、クレタ島の山間部では 90 人に 1 人 35)、一方、アメリカ白色人種では約 55,000 人に 1 人 36)、アイルラン
ドでは 58,000 人に 1 人 37)と報告されている。
青木らは、全国調査での 425 例の本症患者の病型と発症年齢を図 4 に示している 38)。これを見ると、劇症肝炎の発症は 5 歳で見られている。肝型は 3 歳で診断されているが、おそらく肝障害の症状ではなく、肝機能異常を指摘され、精査診断されたものと考えられる。
肝型の発症例が最も多いのは 8～9 歳である。神経型は、早期では-6 歳例があるが、多くは11 歳以降で、肝型に比較して発症年齢は遅い。患者数は少ないが、25 歳以降いずれの年齢でも発症しており、50 歳での成人発症例も報告されている。すなわち、3 歳以降あらゆる
年齢で発症すると言える。
欧米の発症年齢と比較すると、我が国及びアジアでの発症年齢は、欧米に比べてやや早い 39)。要因として銅を多く含む海産物の摂取など食生活が関与していることも推察されているが、明らかな要因は不明である。
(児玉浩子)
III. 臨床症状
WD の臨床症状は、非常に多彩である。肝障害を呈する場合を肝型、一般検査で肝機能に異常がなく神経・精神症状を呈する場合を神経型、肝機能異常と神経・精神症状を併せ持つ場合を肝神経型と分類されている。その他、血尿、結石、関節炎などを初発症状とする場合もある。Saito は 1965-1977 年の医学中央雑誌に載ったすべての症例報告の主治医および 154 の主要病院にアンケート調査を行い、初発症状とその頻度をまとめている（表 2）40)。それぞれの病型の特徴を下記に述べる。

1．肝型
要旨
・肝障害の病像は様々で、慢性肝炎、急性肝炎、急性肝不全、肝硬変、Coombs 検査陰性の溶血発作や急性腎不全などで発症する（クラス I、レベル B）。
・症状としては、黄疸、嘔吐、食欲不振、腹水、肝脾腫、消化管出血などが比較的多い（クラス I、レベル B）。
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・発症年齢は主に 5～35 歳であるが、40 歳以上で発症する例もある（クラス I、レベル B）。
1）発症年齢肝型 WD には、肝機能異常で偶発的に見つかる例と、急性肝不全、溶血発作で見つかる例が存在する。発症年齢の大多数は、5 歳から 35 歳の間であり 12)、WD で肝硬変を起こしていた最も若い患者は 3 歳であった 41)。約 3％の患者は 40 歳台を超えて発症し、肝型も神経型も取りうる 42)。
2）臨床症状肝型 WD の発症様式には、無症候性の肝腫大（脾腫を伴う場合もある）、亜急性または慢
性肝炎、急性肝不全（溶血を伴う場合も、伴わない場合もあり）がある。原因不明の肝硬変、門脈圧亢進症、腹水、浮腫、静脈瘤からの出血、また、肝機能障害が原因の思春期遅発、無月経症、血液凝固障害も WD の症状となりうる 43)。症状の発現頻度を表 2 に示す。
症状の出方は多彩で、家族性をとる傾向にある。年齢が若いほど、肝臓優位な徴候をとる。20 歳以降は神経型が優位となることが多い 43)。
【慢性肝炎・肝硬変型】
WD の患者は潜行性に肝硬変へと進展している可能性があり、典型的には代償性肝硬変であるが非代償性の場合もある。臨床的な特徴としては、脾腫、腹水などの門脈圧亢進症
症状、クモ状血管腫がある。具体的には、食欲不振、嘔吐、黄疸、腹水、浮腫、消化管出血、出血傾向、肝腫大、脾腫大、全身倦怠感を伴い、他の慢性肝疾患と区別がつきがたい。
Kayser-Fleischer 輪は WD の診断価値が高いが、肝型の約半数の患者では認められない。
また、重篤な肝症状でも神経症状を伴わない場合もある。肝生検による肝内銅含有量測定。肝硬変の非代償期でも、内科的治療に良く反応
は診断に有効である 12)（診断の項、参照）する例がある。
【自己免疫性肝炎と紛らわしい所見】
WD の 10～30 歳の患者で、黄疸やトランスアミナーゼ上昇、高γグロブリン血症を伴う
ものは、非特異的に自己抗体の上昇を伴うことがある 44)。非常に稀だが、WD 病と自己免疫性肝炎の病像が一致する時があり、このような患者は全て WD の検査をする必要がある（診断の項、参照）。
【急性肝不全型】
WD はしばしば Coombs 試験陰性の溶血性貧血や急性腎不全を伴った急性肝不全として発症する。特徴を表 3 に示す。黄疸の既往のある WD 患者は過去に溶血を起こしていた可能性がある 12)。急性肝不全のため緊急肝移植を行った患者のうち WD は 6～12%を占める
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と報告されている 45)。多くの例では肝硬変は既に存在しており、臨床症状としては急性で急速に進行する肝不全、腎不全として発症し、治療しなければ約 95%の致死率である。小児においては肝萎縮の程度も、他の原因による急性肝不全と比較し軽度であることが多く注意を要する 46)。WD による急性肝不全は若年女性に優位に起こる（男女比 1：2）11)。過去に一旦治療されていたが何らかの理由で治療中断されていた患者にも急性肝不全は起こり得る 47)。強い黄疸と低ヘモグロビン、低コリンエステラーゼの患者では特に WD が疑われ 45)、また血清トランスアミナーゼはウイルス性の急性肝不全に比して低値をとり、血清
アルカリフォスファターゼ値も低い傾向にある 48)。しかし、小児では成長による骨型アル
カリフォスファターゼ高値により血清アルカリフォスファターゼ値は健常児でも成人に比べて高値であるため、同年齢の基準値と比較して評価することが必要である。
Kayser-Fleischer 輪があれば WD として診断できるが、無いからといって否定はできない。尿中銅排泄、血清銅値は非常に高い（臨床検査の項、参照）。血清セルロプラスミン値
は低値であることが多いが、セルロプラスミンは急性相蛋白であるため急性肝障害によって増加し、正常値もしくはやや高値を取る可能性がある。
【溶血性貧血型】
Coombs 試験陰性の溶血性貧血は、WD の初期症状となりうる。しかしながら著明な溶血は一般的に重度の肝症状を伴う。肝細胞の崩壊により、肝臓に蓄積した銅が大量に放出され、溶血をさらに悪化させる。Walshe らは、溶血は 220 例の内 25 例（12%）に認められると報告しているが 49)、Saito らは、283 人の日本人症例では急性溶血のみの患者はたっ
急性肝疾患と溶血は妊娠中にも発症する可能性があり、た 3 人であったと報告している 40)。
症状は HELLP（Hemolytic anemia、Elevated Liver enzymes、Low Platelet count）症
候群とよく似ている 50)。神経症状を呈する患者のうちには、おそらく溶血によると思われる一過性の黄疸の既往を持つ例がある 51)。溶血発作の間、尿中銅排泄や血清遊離銅値（セルロプラスミン非結合型）は、著明に上昇する。腎臓ではアミノ酸やブドウ糖、尿酸の輸送異常を伴って Fanconi 症候群や進行性腎不全が現れる可能性がある。
（近藤宏樹）
2．神経型
要旨
・神経症状は言語障害、構音障害、不随運動などのパーキンソン病様症状（錐体外路症状）として発症する（クラス I、レベル B）。発症年齢は 6 歳～40 歳と幅広いが、多くは 15 歳
～20 歳頃である。
・精神症状としては、意欲低下、集中力低下、突然の気分変調、性格変化などが初発症状のことがあり、うつ、統合失調症などと誤診される場合がある（クラス I、レベル C）。
・進行例では緩徐かつ不明瞭な言語とジストニーによる姿勢異常が目立つ。
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・神経・精神症状があるが、一般肝機能は正常のものを神経型と分類されている。しかし、神経型でも肝臓に銅は蓄積している（クラス I、レベル C）。
・神経型では Kayser-Fleischer 輪の検出率は高いが、Kayser-Fleischer 輪が見られない神経型症例もある（陽性率 72～100%）（クラス I、レベル B）。
1）神経症状発症年齢は 6～40 歳と幅広いが、大多数は 15～20 歳頃である。初発症状で多いのは言語障害、不随運動、書字拙劣である。言語障害は発語が緩徐かつ不明瞭となり、音程が単調である。鼻声のこともある。また会話の際に流涎を伴いやすい。不随意運動では動作時または姿勢時の振戦が多く、書字に際して強調される傾向がある。上肢のアテトーゼや舞踏
病様運動で発症することもある 11,14,52)。
進行例で出現する症状としては姿勢運動障害である。代表的には歩行開始時に上肢がゆっくり挙上し、続いて後方伸展回内する(dystonic posture)、上肢の回内・回外時に首を瞬時的に振る、動作中に急に下肢屈曲や上肢後方伸展が起こり、その位置でしばらく強直状態になる(choreoathetosis)、などである。また、姿勢保持障害として易転倒性もみられる。
高度な腰部前彎によりお腹を突き出し、口を半開きにして両腕をゆっくり振り、かつ下肢を引きずりながら歩く姿勢は本疾患にかなり特徴的である 11,14,52)。
てんかん発症を契機に WD と診断される場合もある。長尾らは、15 歳時より強直間代けいれん、眼球上転、ミオクローヌス発作を繰り返し、若年性ミオクロニーてんかんと診断され、バルプロ酸を投与されていたが、1 年半後に肝機能異常に注目し WD と診断した症例を報告し、てんかん診療での肝機能異常は、抗てんかん薬の副作用と速断せず、病因論的アプローチが重要であると述べている 53)。
2）精神症状精神症状として、肝硬変が進行した肝性脳症としてではなく、WD の脳症状の一部として精神症状が出現する。最も頻度が高いのは集中力低下・注意力減弱、突然の気分変調などによる学業成績低下である。また、病初期には気分が多幸的となり、予期せぬ行動を示す。さらに、こうした症状が顕著になると性格・人格変化に至る。また態度が乱暴となり、
嘘偽り・詐欺行為などの反社会的行動を繰り返し、司法の監視下におかれることもある 52,54)。
一方、内因性精神病との鑑別が困難な症状も出現する。本症患者は進行すると錐体外路障害特有の症状として、表情に乏しく、また仮面様顔貌となる。このためうつ病と診断されやすい。また、異常な言動と行動により統合失調症と見誤られる。痙攣発作の出現は予後不良の徴候であり、広範な大脳皮質および皮質下白質病変に起因する。無言無動状態を呈した患者の報告もあり、終末期には失外套症候群に陥る 52,54)。
Dening らは 54)、精神症状を気分障害症候群、行動障害群、統合失調症様・ヒステリー様・
人格障害様症状群、認知障害群に分類し、人格変化（26％）、異常行動（25％）、認知機能11

障害（24％）、抑うつ状態（21％）
、易刺激性（18.4％）、攻撃性（14.3％）などの症状が認められ、195 例の本症患者のうち 39 例が WD と診断される前に精神科を受診していたと報告している。 我が国でも初発症状が精神症状で WD の診断に時間を要した症例が報告されている 55,56)。久米井らは我が国の精神症状で発症した 16 歳以上の我が国での WD 9 例をまとめ、そのうち 8 例（発症年齢 15～44 歳）は統合失調様症状、1 例（発症年齢 46 歳）は
躁うつ病症状で発症していたと報告している 56)。これらの報告から、何らかの精神症状を呈する 10 歳以上のすべての患者は、本症を鑑別診断する必要があると考えられる。
Kayser-Fleischer 輪 は 神 経 型 で は 、 他 の 病 型 に 比 べ て 高 頻 度 に 認 め ら れ る 。
Kayser-Fleischer 輪が認められた場合、本症である可能性が極めて高いが、神経型でもKayser-Fleischer 輪が認められるのは 72～100% と報告されており、Kayser-Fleischer 輪がないことより本症を否定することはできない 57,58)。
（池田修一）
3．発症前型
要旨
・発症前型とは、家族内検索、偶然の血液検査（トランスアミナーゼ上昇）や眼科検診（Kayser-Fleischer 輪の指摘）を契機として診断に至った、WD に伴う症状がまだ出現していない患者のことである（クラス I、レベル B）。
発症前型とは、WD に伴う臨床症状（肝障害を疑う黄疸や易疲労感、神経症状など）が出現する前に診断された患者のことである 59,60) 。欧米では、presymptomatic もしくは家族内に WD と診断された患者がおり、
asymptomatic と表現されている 11,12,59,60)。通常は、その後の家族内検索で診断に至るケースであり、発症前型の大部分を占める。それ以外のケースとしては、感染症罹患時など WD に伴う症状なく行った血液検査で、トランスアミ
ナーゼ（AST/ALT）上昇を偶然に指摘され、それを契機に診断に至る症例もある。血液検
査以外では非常に稀なケースであるが、近視の検査など WD に伴う症状なく受けた眼科医の診察で、Kayser-Fleischer 輪を偶然に指摘され、それを契機に診断に至った症例も含む
60)。WD は、無治療であれば必ず発症し予後不良な疾患であるが、同時に、早期診断すれば後遺症なく治療可能な数少ない先天代謝異常症でもある。キレート薬や亜鉛製剤による内科的治療で症候性への進展を予防することが可能なため、発症前型を的確に診断し、発症前に治療を開始することは大変重要である 61,62)。それと同時に、無症状の患者やその家族に対する疾患と治療に関する初期説明は、長期的な服薬コンプライアンス、定期受診、病状コントロールの良好なアウトカムを得る上で重要なため、無症状であってもしっかり行う。
（水落建輝）
4．その他の症状
12要旨・血尿・蛋白尿、腎結石、関節炎、心筋症、膵炎、副甲状腺機能低下、ミオパチー、皮膚所見などさまざまな症状が初発症状としてみられることがある。その中では、血尿・蛋白尿などの腎症状が比較的頻度が高い（クラス I、レベル B）。
WD においては，血尿・蛋白尿などの腎症状が比較的高い頻度でみられる 63-69)。アミノ酸尿をきたす症例もいる。85 例の小児 WD のうち 8％は腎症状が初発症状であった 69)。したがって、原因不明の血尿、蛋白尿では WD を鑑別する必要がある。また、腎尿細管障害
により、カルシウムの尿中排泄が増加し、nephrocalcinosis や nephrolithiasis になることもある 65)。
骨および関節障害も WD で比較的よくみられる症状である。欧米の WD に比べて、日本を含むアジア人 WD に多い 70-73)。このような関節障害は、関節内への銅沈着によると考えられている 74)。内分泌症状として、副甲状腺機能低下 75,76)、インスリノーマや肝硬変による低血糖 77)、乳漏症を伴う月経不順、不妊や繰り返す流産 78,79)などが初発症状または経過中に現れることがある。
心筋症として心筋肥大、不整脈、冠動脈の動脈硬化などが報告されているが、WD に特異的な所見ではない 80)。また、ミオパチー、膵炎などの報告がある 81,82)。
WD での眼所見として Kayser-Fleischer 輪があり、診断にも重要な所見であるが、もうひとつの眼症状としては，ひまわり白内障がある。これはレンズに銅が沈着したために生じるもので 83)、未治療の WD 患者の 2～17%に認められる 84,85)。
皮膚症状も稀ではない。4～17 歳の本症患者 37 例（13 例は新規患者、24 例はペニシラ
ミンと亜鉛併用患者）の経過中に、26 例（70.3%）は何らかの皮膚症状、5 例（3.5%）は粘膜症状が見られ、皮膚乾燥 17 例（45.7%）、毛根性角化症 4 例（10.8%）、クモ様血管腫 4例（10.8%）、口唇炎 4 例（10.8%）、爪の白線 7 例（18.9%）などが多く、これらの所見は新規患者に多く認められたと報告されている 86)。
（清水 教一、児玉浩子）
IV. 診断のための検査
1．生化学検査
要旨
・血清セルロプラスミン値は、WD の診断に有用である。血清セルロプラスミンが、10mg/dL
以下の高度低下例では WD が強く疑われ、20mg/dL 以下の例では WD を鑑別する必要がある。一方血清セルロプラスミンが正常であっても WD を否定することはできない（クラスI、レベル B）。
・24 時間尿中銅は WD の診断に有用であり、WD が疑われる例では実施すべき検査である。
24 時間尿中銅は WD の発症者（symptomatic patients）では通常 100μg/24 時間以上であ13る。しかしながら 40～100μg/24 時間の場合も WD を否定することはできない（クラス I、
レベル C）。
・血中銅は WD 患者において低下する。しかし、急性肝不全型 WD など肝細胞障害の強い例では肝細胞からの血中への流出により血中銅の低下がみられないことが多い。セルロプ
ラスミンと結合していない血中遊離銅（非セルロプラスミン結合銅、μg/dL）は、血中銅（μg/dL）からセルロプラスミン結合銅（3.15×セルロプラスミン mg/dL）を引いた数値で計算される。血中遊離銅は WD では増加し、診断に有用である（クラス I、レベル B）。
・ペニシラミン負荷テストは小児において WD の診断に有用である。症候性の子供で尿中銅排泄が 100μg/24 時間以下の場合は、ペニシラミン負荷テストを施行するのが望ましい。
成人例におけるペニシラミン負荷テストの方法および診断基準には、まだコンセンサスはない（クラス I、レベル C）。
・肝組織内銅含有量の測定は WD のきわめて有用な診断法であり、他の検査法で WD の確定診断のできない例では検査されるべき方法である。肝組織内銅含有量 250μg/g 乾重量以
上は、WD である可能性が極めて高い。未治療例で肝組織内銅含有量が 50μg/g 乾重量以下
であれば WD をほぼ否定できる（クラス I、レベル B）。
WD は Kayser-Fleischer 輪と血清セルロプラスミン、尿中銅の測定で診断できる例が多いが、診断困難例も多い。WD の診断に有用な検体検査を示す（表 4）。
1）血清セルロプラスミン
セルロプラスミンは血中の主要な銅の輸送タンパクで、フェロキシダーゼ（ferroxidase）
活性を有する急性期タンパクである。血清セルロプラスミンは 1 分子あたり 6 つの銅原子を含有するホロセルロプラスミンが大部分であるが、アポセルロプラスミンもごくわずかに存在する。セルロプラスミンは血中銅の運搬の役割を有し、健常人では血中銅の約 90%はセルロプラスミンと結合している（図 1）。血清セルロプラスミン値は生後 6 カ月までは低く、その後一過性に成人の値より上昇したレベルになる（30～50mg/dL）が、その後小児期の早い時期に成人のレベルとなる。血清セルロプラスミン値は WD では低下しており、その測定は WD の診断に有用である。しかし、ネフローゼ症候群や蛋白漏出性胃腸症など
腎臓や消化管からタンパク喪失が高度な場合、吸収不良症候群、蛋白合成能が高度に低下した肝不全例では血清セルロプラスミン値は低値を示す。一方、急性炎症ならびに妊娠やエストロゲン投与を受けている人など高エストロゲン状態では血清セルロプラスミンは上昇するため、これらの状態にある WD 患者は偽陰性を示す可能性がある 11,12,30)。
5～15％の WD 患者では血清セルロプラスミンは、正常～わずかな低下にとどまることが報告されている 73,87)。また、保因者では血清セルロプラスミン値は軽度低値を示すことが多い 87,88)。
血清セルロプラスミンが 10mg/dL 以下では、その低下をきたす他の疾患がなければ WDの可能性が高い。血清セルロプラスミンが 20mg/dL 以下の場合も Kayser-Fleischer 輪を伴14

っていれば WD の可能性が高い。Kayser-Fleischer 輪を伴っていない場合も、血清セルロ
プラスミンが低値の場合は WD を疑って他の検査を行う必要がある。なお、血清セルロプ
ラスミンを単独で WD のスクリーニングに用いた前向き研究で、2867 例中 17 例が低値で、うち WD と診断できたのは 1 例のみとの報告もあり 89)、陽性的中率が低いことから本検査はマススクリーニングとしては適切ではない。
2）血中銅
WD では、血中銅は通常低下している。しかし急性肝不全など高度の肝細胞障害を示す
WD では肝細胞からの急激な流出により血中銅は上昇する 11)。銅は、血中ではセルロプラ
スミンと結合した状態（セルロプラスミン結合銅）および結合していない遊離銅（セルロ
プラスミン非結合銅）として存在し、血中銅はその両者を合わせた値として測定される。
セルロプラスミン 1mg には 3.15μg の銅が結合しているため、血中遊離銅（μg/dL）は{血中銅（μg/dL）―3.15×セルロプラスミン(mg/dL) }で計算される 12,90,91)。WD では通常セル
ロプラスミンと血中銅の両者が低下しているが、血中遊離銅は上昇しており、診断に有用である。血中遊離銅は健常者では通常 10～15μg/dL 以下であるのに対し、治療されていな
い WD では通常 20～25μg/dL 以上である 11,73,92)。
血中遊離銅は成因にかかわらず急性肝不全や慢性胆汁うっ滞でも上昇する 93-95)。セルロ
プラスミン非結合銅を診断に用いる上での問題点は、血中銅と血清セルロプラスミンの両方の測定の正確性に依存することである。本測定は薬剤治療のモニタリングにも有用である。WD 治療中で血中遊離銅が 5μg/dL 以下の場合は治療の長期効果による体内の銅欠乏状態である可能性があり、投薬量の調整などを検討する必要がある 11)。
3）尿中銅
24 時間尿中銅の測定は WD の診断に有用であり、また治療のモニタリングにも用いることができる。24 時間尿中銅は血中のセルロプラスミン非結合銅を反映する。随時尿での測定は変動が大きく診断に適切ではない。腎不全患者にはこの検査は適用できない。未治療の症候性 WD 患者における 24 時間尿中銅は、通常 100μg 以上である 11,12,14)。しかし子供や未発症の WD など、16～23%の WD では 100μg/24 時間未満との報告もある 63,64,96)。健常人での尿中銅は通常 40μg/24 時間未満のため 11)、40μg/24 時間以上は症候のない子供では WD を示唆する値との報告もある 12)。24 時間尿中銅の測定の問題点は、正確な蓄尿と、蓄尿容器への銅のコンタミネーションである。ディスポの蓄尿容器を使用するとコンタミ
ネーションのリスクは少なくなる。しかし尿中銅は活動性の高い肝障害や急性肝不全などの際は 100μg/24 時間以上に増加することがある 97)。また、保因者では健常人より尿中銅が増加することが多いが、40μg/24 時間を超えることは少ない 11,12,98)。
4）ペニシラミン（D-ペニシラミン）負荷テスト
15ペニシラミン投与後の尿中銅の測定(ペニシラミン負荷テスト）は WD の補助診断に有用である。検査開始時に体重にかかわらずペニシラミン 500mg を服用して蓄尿を開始し、12WD
時間後にも再度ペニシラミン 500mg を服用して 24 時間蓄尿して尿中銅を測定する 93)。
患者では本試験での尿中銅は通常 1600μg/24 時間以上であり、肝機能異常を示す WD と他の肝疾患（自己免疫性肝炎, 原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎など）の鑑別に有用である。しかしながら無症候の WD を診断するには十分ではないとの報告もある 99)。
このテストは小児でのみ上記の標準的方法が定められている。大人でもこのテストの報
告はみられるが、投与量や投与時期がさまざまであり、検査方法と結果の判定基準にはまだコンセンサスはない。
5）肝組織内銅含有量
肝組織内銅含有量は、WD のもっとも有用な生化学的診断法であり、肝組織内銅含有量が250μg/g 乾重量であれば WD である確率は極めて高い 11,12,30)。しかしながら肝組織内銅含有量が 250μg/g 乾重量以下の WD もみられ、WD の診断基準を、肝組織内銅含有量 70～95μg/g 乾重量とすれば若干の specificity の低下はあるものの sensitivity を大きく向上させるとの報告もある 14,100)。健常者では 50μg/g 乾重量を超えることはほとんどない。保因者ではしばしば 50μg/g 乾重量を超えるが、250μg/g 乾重量を超えることはない。一方、長期間続いた胆汁うっ滞や Indian childhood cirrhosis でも 250μg/g 乾重量を超えることがある 11)。
組織内銅定量の問題点として、進行した WD では銅の肝内分布が不均一であることであり、特に肝硬変例でサンプリングエラーがおこる可能性が報告されている 11)。十分量の生検組織があれば検査値はより正確になり、針生検でも少なくとも 1～2cm の長さの組織が必要である 101)。銅定量のための肝生検はディスポの針を用い、銅のコンタミネーションのな
い容器にいれ、真空オーブンで乾燥させるか、または生検後すぐに凍結して凍結状態で分析可能施設・検査センターに提出する。
なお、非代償期の肝硬変や凝固能に障害のある患者では生検が困難である問題点がある。
6）尿酸
症候性の WD での尿酸は通常低下している。これは尿細管障害による。尿酸の測定は病態解析に意味があるが、診断的意義は低い。
（道堯浩二郎）2．Kayser-Fleischer 輪
要旨・Kayser-Fleischer 輪は WD の診断に有効であるが、診断に必須の所見ではない（クラスI、レベル B）。
16

・Kayser-Fleischer 輪が認められるのは、神経型 WD 患者で約 90％、肝型・その他の病型患者で約 50％とされている（クラス I、レベル B）。
・非常にまれではあるが、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、慢性胆汁うっ滞性肝炎などでも Kayser-Fleischer 輪が認められことがある（クラス I、レベル C）。
Kayser-Fleischer 輪は、角膜の周辺（Descemet 膜）がキツネ色（golden-brown）、黄緑色（yellow-green）、青銅色（bronze）などと表現される変化を示す。スリットランプで検出されるが、強い所見があれば肉眼でも見ることが出来る（図 5）。硫黄銅（sulfur copper）の蓄積による変化と考えられている 102)。Kayser-Fleischer 輪は WD に特徴的な所見であるが、全例に認められるわけではない。神経型の 90～100%に認められるとの報告が多いが
103,104)、
最近では、神経型患者でも Kayser-Fleischer 輪が認められるのは、72％58)、73.3%57)との報告がある。Kayser-Fleischer 輪の出現率が報告により異なるのは、対象患者の年齢、発症から診断までの期間などによるものと考えられる。Kayser-Fleischer 輪が認められる患者の方が、Kayser-Fleischer 輪を認めない患者に比べ、銅の蓄積は強く、脳の画像変化も強い 58)。肝型症例においては約 50％に認められるにすぎない 96) 。また、発症前患者においてはみられないことが多いが、認められる場合もある 57,96) 。Kayser-Fleischer 輪は、本症の治療により、色素の程度は減少し、消失する場合も多い 14,39)。
本邦での全国調査では，神経型および肝神経型症例の 54.5%と 57.9%に初発症状として認められている 105)。Kayser-Fleischer 輪が認められれば、本症の疑いは極めて高いが，WDにのみ認められる所見ではない。
非常に稀ではあるが、WD 以外でも Kayser-Fleischer 輪は認められることがある。原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、慢性胆汁うっ滞性黄疸、原因不明の肝硬変などの肝疾患で Kayser-Fleischer 輪が報告されている 106-108)。
（児玉 浩子）3．画像検査：神経画像
要旨・CT 所見：被殻、尾状核、淡蒼球、視床などの低吸収域、脳萎縮を認める。ただし神経型
でも異常が見られない場合がある（クラス I、レベル B）。
・MRI 所見：T2 強調像では被殻、尾状核、淡蒼球、小脳歯状核、視床外側部での左右対称性の高信号が特徴である（クラス I、レベル B）。
CT・MRI 所見に関しては、成書ならびに多くの包括的な臨床研究がなされている 109-115)。
さらに MR spectroscopy（MRS）や核医学検査に関する治験が集積されつつある。なお本項では「大脳基底核」を「基底核」と略記する。

171）CT 所見
被殻（外側に壊死性嚢胞性変化を認めることがある）、尾状核、淡蒼球、視床などが低吸収域を示す（図 6A）。さらに大脳～脳幹にかけて脳室系の拡大を伴う脳萎縮を認める。進行例では大脳白質、小脳に低吸収域を認める（図 6B）。いずれも後述の MRI の方が鋭敏に病変を同定できる。ただし神経型でも異常が見られない場合がある。
2）MRI 所見
最も高頻度に認められる所見として、被殻（特に外側の外包に接した部分）、尾状核、淡蒼球、小脳歯状核（＋中小脳脚）、視床外側部での左右対称性の T2 強調像の高信号（病変の程度が強くなると T1 強調像で低信号となる）が重要であり（図 6C）、病理学的には、浮腫、神経細胞脱落・壊死、グリオーシス、嚢胞形成に伴う変化と推定される 109-115)。そのため、左右対称性の小脳歯状核病変の鑑別診断に WD が含まれる 116)。約 1/4 の症例で、大脳白質（前頭葉）に左右別々の T2 強調像高信号病変を認め、治療への反応 117,118)、ミオクロ
ーヌス 119)、けいれん発作 120)などとの関係が議論されている。拡散強調像、FLAIR では高率に大脳白質病変が同定され 121)、その約半数で脳梁病変も確認される 122)。
一方、肝性脳症の影響で、両側淡蒼球に T1 強調像の高信号がみられ（5%前後）、被殻、淡蒼球で銅の蓄積に伴う T2 強調像の低信号がみられる 109,110)。神経変性が進むと大脳、小脳に萎縮性変化がみられる。無治療で経過した期間の長さによるが、半数弱で大脳萎縮が認められる。
脳幹では、赤核、黒質網様部、上丘を除く中脳で T2 強調像の高信号がみられ（図 6D）、
face of the giant panda sign と呼ばれる 123)。橋被蓋の高信号は face of miniature pandaと呼ばれ、中脳被蓋病変と合わせて double panda sign との名称も用いられる 124)。発生頻度は報告により 20～80％とばらつきが大きい 115)。定量的解析で中脳萎縮が指摘され、神経症状を呈した患者での中脳径が神経症状を呈さない患者より減少し、SPECT でのドーパミン神経結合率とも相関した 125)。さらに 10%前後の患者で central pontine myelinolysis（CPM）様の橋底部病変を認め、中脳病変、嚥下・構音障害との関連が指摘されている 126)。
除銅治療により脳内での銅蓄積が緩和され神経症状も改善すると、基底核での T2 強調像の信号異常が軽減する場合があるが、大脳萎縮は改善しない。治療後、画像異常が増悪する症例もある。発症前の患者での MRI 異常の頻度は 7～42％とばらつきが大きいが 115)、
拡散強調像での被殻異常は高率と考えられる 121)。
3）その他の画像検査
1H-MRS では 127, 128)、大脳皮質・白質、基底核で、N-acetyl aspartate/creatinine（Cr）の低下、myoinositol/Cr、グルタミン酸/Cr の上昇が報告されている。SPECT では頭頂葉、基底核での血流低下が見られる 129,130)。2-deoxy-2-[18F]fluoro-D-glucose（FDG）PET によりブドウ糖代謝も検討され、神経型の基底核での低下が指摘されている 131)。近年、MR18

diffusion tensor imaging による検討も行われている。
（林雅晴）
4．画像検査： 腹部画像
要旨・ WD に特異的な腹部画像所見はない。脂肪肝や肝硬変など肝臓の組織学的進行度や病理学的所見に応じた画像所見を示す（クラス I、レベル C）。
WD は、初期には脂肪肝、進行すると慢性肝炎様になり、さらに進行すると肝硬変となり、肝細胞癌を併発することもある。WD に特異的な腹部画像所見はなく、肝臓の組織学的進行度や病理学的所見に応じた画像所見を示す。脂肪沈着を伴う例ではそれを反映した
肝臓の所見（エコーで高輝度、CT で CT 値の低下）、肝硬変例では肝硬変に伴う肝臓の変形や脾腫、側副血行路の所見がみられ、また数 mm の再生結節が観察されることもある（図7）。しかしながら WD に特異的な所見はない。また、肝細胞癌合併例での肝細胞癌の画像所見は、肝炎ウイルスなど他の原因による肝細胞癌の画像所見と明らかな差異はみられない（図 8）132, 133）。
銅は原子量が大きいため、銅沈着により肝臓は CT で高吸収を示す可能性が記載された文献はあり 134)、肝硬変の結節がわずかに高吸収を示す例はある。しかしながら CT で肝臓の高吸収がとらえられる例は稀であり、WD の特徴的所見とはいえない。また銅は強磁性ではないため、MRI では銅沈着をとらえられない 135)。
（道堯浩二郎）6．遺伝子診断
要旨。
・ATP7B に 2 つの変異が同定されれば、WD と診断できる（クラス I、レベル A）
・ATP7B 変異は患者により様々で、現在 500 以上の変異が報告されている（クラス I、レベル A）。
・日本人患者では、2333G>T（R778L）、2874delC、1708-5T>G、2621C>T、3809A>G
変異の頻度が高い（クラス I、レベル A）。
・ATP7B の翻訳領域をすべて解析しても、十数％の患者では、変異が同定されない。しかし、その場合でも WD ではないと判断できない（クラス I、レベル A）。
1993 年に Menkes 病責任遺伝子が同定された 136-138)のを契機に、同年 WD 責任遺伝子が同定され、両疾患共に Copper transporting ATPase であることが判明した 139-142)。Menkes
病責任遺伝子は ATP7A、WD 責任遺伝子は ATP7B と称されている。ATP7B は染色体13q14.3 に存在し、ゲノム DNA は 80kb 以上で、4.3kb の翻訳領域の 21 のエクソンからな
り、1,411 アミノ酸蛋白をコードしている 139-142)。WD 患者での変異は非常に多彩で、50019以上の変異が同定されている 143,144)。アジア人と欧米人では変異は全く異なり、日本では2333G>T（R778L）変異が最も多く（20～25％）、2874delC(frame shift, N958TfsX35)（約20%）、1708-5T>G (splice, exon 5 skipping)、2621C>T (A874V)、3809A>G (N1270S)なども多く報告されている 145-147)。したがって日本人 WD 患者では、エクソン 5，8，11，13に変異の頻度が高いといえる。中国、台湾、韓国など東南アジアの本症患者も日本と同様の変異が多い 148,149)。一方、欧米、ロシアではエクソン 14 の H1069Q 変異が最も多く（60％以上）、3402delC (A1135QfsX13), 2336G>A (W779X), 2332C>R (778G), 1340delAAAC(Q447LfsX50)などが見られる 150)。遺伝子変異と表現型（臨床症状など）との明らかな関連は認められない。
発端者の遺伝子変異が同定されれば、保因者や同朋の遺伝子診断は容易である。

ATP7B は、ポリモルフィズムも非常に多い 143,144)。遺伝子解析で、新規変異と思われる
塩基配列が認められた場合は、ポリモルフィズムかどうか確認する必要がある。
現 在 、 我 が 国 で は NPO 法 人 オ ー フ ァ ン ネ ッ ト ジ ャ パ ン （ e-mail: onj@kazusa.or.jp
http://onj.jp/）が本症の遺伝子解析を請け負っている。
（児玉浩子）
6．病理所見要旨
・肝組織所見は多彩である。WD に特異的な所見はない。脂肪変性とウイルス性の肝炎・肝硬変に類似した病変の組合せである。
・銅の組織化学的染色では、銅蓄積の状態は評価できず、診断には利用できない。
WD の肝組織所見は多彩である。脂肪変性とウイルス性の肝炎・肝硬変に類似した病変の組合せである 151-153)。特有の組織所見がないため、組織所見のみで、WD の病理確定診断をすることはできない 154,155)。同一症例でも部位により、また時期により病像は異なる。
WD の肝炎期には、いわゆる「慢性活動性肝炎」と表現される像、門脈域の単核球浸潤と拡大、門脈域周辺肝細胞の軽度の削り取り壊死、小葉構造の乱れ、散在性の単細胞壊死などがみられる（図 9）。これらの組織変化は自己免疫性、薬剤性、ウイルス性いずれの肝炎
で も 出 現 し う る 。 強 い 脂 肪 変 性 （ 微 小 空 胞 変 性 〜 大 滴 性 ： microvesicular andmacrovesicular steatosis）、核糖原、巣状壊死などが目立つ例では非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD）
や非アルコール性脂肪肝炎（NASH）との鑑別がしばしば問題となる 156,157)（図 10）。肝実質傷害とともに線維化が起こり最終的に肝硬変に到る 158)。溶血発作を伴う
急性肝不全型、劇症肝不全型 fluminant hepatic failure）の多くは肝硬変を背景に、残存した実質肝細胞の顕著な虚脱・壊死、アポトーシス、ballooning、リンパ球浸潤、クッパ―細胞の腫大、胆管増生がみられる（図 11）。初期の場合は、炎症が軽度でほぼ正常に近い
minimal change か軽度慢性肝炎を示す 159-163)。その場合でも、核糖原と microvesicular20

steatosis は少数みつかる。
通常の組織化学染色で、銅や銅結合蛋白を検出する染色法（ロダニン、ルベアン酸、Timm
染色、オルセイン染色など）が工夫されているが、これらは銅ないし銅（重金属）結合蛋
白とチオール基を介した化学反応を利用するので厳密な元素特異性はない 164)。ロダニン、
オルセインで陽性となる症例は半数を越えない 165)。細胞質で蛋白（メタロチオネインなど）と結合した銅は染色されず、進行してリソソームに局在すると始めて顆粒状に陽性となる（図 12）166)。ごく最近、放射光 X 線を用いた極めて高感度で厳密に元素特異的な組織元素
イメージングの樹立が試行されている 167)。微量組織片でも銅の分布と定量を行うことが可能となり、治療効果を客観的に判定するなどへの応用が期待される。
電子顕微鏡では、比較的早期の脂肪変性が存在する時期の症例の特徴はミトコンドリアの変化で大小不同を示し、マトリックスの電子密度の増加、脂肪空胞や銅と推定される濃い微小顆粒などの封入体が見られる。最も特徴的な変化は、クリスタの先端の拡張を伴うク
リスタ間スペースの増加による嚢胞性変化であるとされている 168)。後期にはリソソーム中の電子密度の高い沈着が特徴的である（図 12）169)。これらの変化は他の代謝性疾患や胆汁
うっ滞で出現しするため、診断上は補助的なものである。
(松浦晃洋、杵渕幸)V. 遺伝カウンセリング・家族スクリーニング
要約：WD と診断された患者の一親等の親族は WD のスクリーニング検査を受ける必要がある。クラス I、レベル A
WD は常染色体劣性形式で遺伝する。従って WD と診断された患者の同胞は 25％の確率
で罹患者、50％の確率で無症候性ヘテロ接合保因者（非罹患者）、25％の確率で変異を持たない非罹患者である。また発端者の両親・子供は少なくともヘテロ接合保因者であり、日本での保因者を 1/100～120 と推定すると 33,34)、1/200～240 の確率で罹患者であることになる。WD は治療を行わないと肝病変、もしくは神経病変の合併症により確実に死に至る一方で、劇症発症型以外の病型では内科的治療により通常の生命予後を期待できる 12, 11)。
従って WD が診断された場合は早期診断、治療開始を行うために家族内スクリーニングを行うべきである。
発端者の遺伝子変異が明らかであれば、ATP7B の変異検索により同胞に対し診断を付けることが最も確実な方法である 12)。遺伝子変異が見つからない、もしくは 1 つしか検出できないが WD であることが確定している症例の家系においては、連鎖解析を行う事により家族が罹患者かヘテロ接合保因者か非罹患者か決定することが出来る 12)。両親と同胞（うち少なくとも一人の罹患者を含む）の検体が連鎖解析を実施するのに必要である。
これらの分子遺伝学的検査を実施できない際には、発端者と同様に黄疸・肝機能異常の病
21

歴、神経学的徴候、Kayser-Fleischer 輪の有無、血液・尿検査、肝生検により診断を行う。
無症候で軽度肝機能異常を示す小児において、24 時間銅排泄量の基礎値が 40μg 以上だった場合、WD の診断感度は 78.9%、特異度は 87.9%であったとの報告がある 170)。ヘテロ接合保因者も、低血清セルロプラスミン，正常上限の尿銅排泄量，ペニシラミンでの尿銅排出増多，肝銅含有量の軽度高値（100～250μg/g 肝乾重量）などを呈する事があるので、ヘテロ接合保因者と発症前の罹患者をこれらの生化学的検査を単回行うのみで区別することはしばしば困難である。検査結果が正常値を示した場合もスクリーニング検査は 2～5 年ごとに行う 11)。
家族内スクリーニングを開始する年齢に関してコンセンサスは得られていない。WDの多くは5歳から35歳までに発症するが、中には生後13ヶ月で肝機能異常を呈していた例や171)、
3歳時に肝硬変で発見された例41)、5歳で劇症型WDを発症した報告もある172)。早期診断による治療開始が望まれるが、健常新生児の血清銅およびセルロプラスミン値は低値であり、生後6ヶ月の間に徐々に濃度が上昇し2～3歳までにピークに達したのち徐々に健常成人の基準値に低下することが知られ173)、早期の生化学的方法を用いたスクリーニングの評価を困難にしている。罹患者の家族のスクリーニングは1～3歳から行い、罹患者と診断されたら治療を開始することが適当と考えられる11, 173)。さらにWDを罹患した児を持つ両親において、次児妊娠における出生前診断も罹患者の遺伝子変異が確定している際やその家系において連鎖解析が確立している際には可能であるが、WDは早期治療により良い予後が期待できるので、妊娠中絶を目的とした出生前検査については、必要性は乏しいと思われる。
（別所一彦）

VI. 鑑別診断
1．肝障害の鑑別
要旨
・非典型的な自己免疫性肝炎の成人患者もしくは標準的なステロイド治療に反応しない患者は本症を鑑別すべきである。
・非アルコール性脂肪肝炎（NASH）の症状を呈する患者や NASH の病理像を呈する患者は本症を鑑別すべきである
・Coombs 陰性血管内溶血、血清トランスアミナーゼの中等度上昇、低アルカリフォスファ
ターゼ血症、ALP/総ビリルビン比<2 を伴う急性肝不全を呈する患者は本症を鑑別すべきである。
・その他、薬物性肝障害、アルコール性肝障害、慢性ウイルス性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、ヘモクロマトーシス蛋白関連（HFE）遺伝性ヘモクロマトーシ
ス、α1アンチトリプシン欠損症と診断される患者においても、本症の鑑別診断を行う。

22

1）自己免疫性肝炎との鑑別
WD の患者、
特に若年患者は、病理像において自己免疫性肝炎と区別がつきにくい 12,41-44）。
一見自己免疫性肝炎にみえる全小児例、自己免疫性肝炎疑い例でステロイド治療に反応の乏しい成人患者は、注意深く WD を鑑別すべきである。WD と自己免疫性肝炎の合併も除外できない可能性がある。
2）非アルコール性脂肪肝炎（NASH）との鑑別
WD の病理像は NASH のそれとよく似ており、NASH の診断時には、特に WD は検討されるべき疾患である。また、NASH と WD の併存の可能性もある。
3）急性肝不全時における鑑別
急性肝不全は、様々な病因で発症する（表 5）。急性肝不全症例では、すべて WD を鑑別診断に挙げなければならない。B 型肝炎と WD の合併例も報告されており、肝炎ウイルスが検出されても、WD 鑑別のための検査が必要である。急性肝不全型の WD の特徴は、「臨床症状の項」の表 3 に示している。
4）その他肝疾患との鑑別
その他、考慮するべき肝機能異常をきたす疾患として肝腫大の有無にかかわらず、以下のものは鑑別すべきである49）。表５に示すように、薬物性肝障害、アルコール性肝障害、慢性ウイルス性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、ヘモクロマトーシス蛋
白関連（HFE）遺伝性ヘモクロマトーシス、α1アンチトリプシン欠損症などがあげられる。
（近藤宏樹）
２．神経症状の鑑別
要旨
・6 歳以降のあらゆる年齢、特に思春期から青年期にかけて進行性の認知・行動異常、構音障害、四肢の不随運動（振戦または舞踏病）、姿勢異状（ジストニー）、けいれんを呈する疾患は全て鑑別の対象になる。
神経型は症状発症から診断までの期間が肝型に比べて長い。Merle らは、WD 患者 137
例中の神経型 WD 患者 55 例の発症から診断までの期間の平均は 44.4 か月（肝型 14.4 か月）
で、1 年以内に診断された神経型 WD は 50％以下で、7 年以上たって診断された患者もいたと報告している。診断までに原因不明または他の神経・精神疾患と誤診されており、神経型の鑑別診断は非常に重要である 14）。
6 歳以降のあらゆる年齢で発症、特に思春期から青年期にかけて進行性の認知・行動異常、
構音障害、四肢の不随意運動（振戦または舞踏病）、姿勢異常（ジストニー）、痙攣を呈す23

る疾患が全て鑑別の対象となる。
ハンチントン病は優性遺伝疾患であるため、陽性の家族歴が掴めれば容易に鑑別できる。
劣性遺伝病として捻転ジストニー、遺伝性進行性ジストニー（瀬川病）、有棘赤血球を伴う舞踏病、GM1-ガングリオシドーシス、無セルロプラスミン血症、Niemann-Pick 病 C 型が鑑別上重要であるが、特に無セルロプラスミン血症は金属代謝異常症の観点からも神経型
WD の鑑別が一番問題となる。無セルロプラスミン血症は中年以降、顔面･四肢の不随意運動、認知機能低下、貧血、糖尿病などを呈し、大脳基底核ならびに肝臓を中心とする全身臓器に鉄が沈着する疾患である 164,165)。本症患者は血清中のセルロプラスミン値が低下ではなく、無（ゼロ値）であり、また肝機能障害を欠く点で WD と鑑別できる。セルロプラス
ミンの生理機能は鉄分子の酸化代謝であり、本遺伝子の変異によりセルロプラスミンが作られないことで、無セルロプラスミン血症患者では二価鉄が細胞内へ蓄積する。
Niemann-Pick 病 C 型は細胞内コレステロール輸送に関るライソゾーム膜タンパク
NPC1 またはライソゾーム分泌タンパク NPC2 の遺伝子異常である。乳幼児期に発症するタイプもあるが、若年発症型では 6～15 歳に失調歩行、学業不振、けいれん、核上性垂直性眼球運動障害、肝脾腫で発症し、16 歳以降の成人発症型では、上記に加えてジストニア、
精神異常で発症する。本症では血清銅およびセルロプラスミンが低値を示す場合があり、Wilson 病と誤診された本症患者が報告されている。診断には、特徴的な眼球運動異常、培養線維芽細胞のフィリピン染色や骨髄中の泡沫細胞の存在と泡沫細胞のフィリピン染色で疑い、遺伝子解析で確定診断を行う 176）。
（池田修一）
3．精神症状の鑑別
要旨
・うつ病、不安神経症、双極性障害、妄想性障害、統合失調症、ヒステリーの症状を呈す
る疾患は全て鑑別するべきである。
神経型 WD で、精神症状が初発症状として現れる患者も多い。精神症状が初発症状の本症患者では、本症診断までの疾患名として、統合失調症、うつ病、不安神経症、双極性障害（bipolar disorder）、妄想性障害（paranoid disorder）、ヒステリーなどと診断されていた 54-56,177,178)。最近でも 22 歳時に精神症状で発症し、統合失調症と診断され、10 年後にWD と診断された症例が報告されている 179)。肝機能異常を示さない症例も多い。したがって、上記の疾患を疑う症例においては鑑別診断に WD を挙げて、血清銅・セルロプラスミ
ン、尿中銅の測定および Kayser-Fleischer 輪有無の検査は必須である。
（児玉浩子、中村道子）

24

4．その他の症状の鑑別
要約・Kayser-Fleischer 輪が認められた場合は，胆汁性肝硬変や新生児胆汁うっ滞などの胆汁
うっ滞性肝疾患を鑑別する必要がある。
・血尿・蛋白尿では糸球体腎炎、関節症状では種々の慢性関節炎を鑑別する。血清セルロ
プラスミン・銅、尿中銅排泄の測定、Kayser-Fleischer 輪の有無が鑑別診断に有効である。
Kayser-Fleischer 輪は WD に特徴的所見ではあるが、他疾患でも認められることがある。
胆汁性肝硬変や新生児胆汁うっ滞などの胆汁うっ滞性肝疾患が鑑別にあげられる 63-67)。しかし、これらの疾患は臨床症状や血清銅、血清セルロプラスミン値の測定により比較的容易に鑑別可能である。胆汁性肝硬変においては、血清セルロプラスミン値の著明な低下はみられない 65)。
腎疾患では、血尿・蛋白尿をきたす疾患、すなわち、腎結石、高カルシウム尿および
nephrocalcinosis、nephrolitiasis を疑う患者では、本症を鑑別診断に挙げて、血清銅・セルロプラスミン及び尿中銅排泄、Kayser-Fleischer 輪を調べるべきである 65-69)。
慢性関節炎症状を呈する患者でも本症の鑑別は必要である。本症では抗核抗体など自己免
疫疾患に特有の所見が見られる場合もあり、慢性関節炎と誤診されていた本症患者も報告されている 70-73)。
原因不明の肥大性心筋症、不整脈も本症を鑑別する必要がある。冠動脈の動脈硬化などが報告されているが、WD に特異的な所見ではない 80)。ミオパチー、膵炎などの報告もある 81,82)。
（児玉浩子）
VII. 診断のためのスコア表およびフローチャート
表 6 に臨床症状・所見でのスコア表を示す。Ferenci らが提案したスコア表を改定したものである。主な改定点は、血清セルロプラスミン値、尿中銅排泄量、ペニシラミン負荷による尿中銅排泄量など具体的に数値を示したことと補足を加えたことである。臨床の現場でより使用しやすくなったと思われる。
また、図 13 に診断のためのフローチャートを示す。肝機能異常、神経精神症状、その他本症を疑う患者では、Kayser-Fleischer 輪の有無と血清銅、セルロプラスミンおよび 24 時
間蓄尿の銅排泄量を調べる。診断が困難な場合、小児ではペニシラミン負荷試験を行う。
それでも診断が困難な場合は、ATP7B の遺伝子解析または肝生検による肝銅濃度測定を行う。それぞれに長所と短所があり、どちらを優先するかは、患者の状態で判断する。遺伝
子解析は 2 つの変異が同定されればもっとも信頼できる確定診断法である。しかし、臨床的に本症と診断できる患者でも十数％に変異が同定されない。したがって変異が同定されなくても、完全には本症を否定できない。現在、本症の遺伝子解析は NPO 法人オーファン
ネットジャパンが請け負っており、依頼すれば解析してくれるが、結果が判明するまでに25

約 2 か月を要する。一方、肝生検による肝銅濃度測定は、比較的早く結果が判明する。さらに、肝病変の状態を評価できる。しかし、侵襲が強く、幼児や凝固能異状の患者では、適さない。また、急性肝不全型や重度の肝硬変の本症患者では、肝銅濃度が高くない場合がある。針生検の場合は、検体量が非常に少ないので、所見が肝全体を反映していると判断できない場合もある。
（全員）
VIII. 治療薬・治療法
1．亜鉛
要旨
・亜鉛の経口投与は、腸管での銅の吸収を阻害する。また、肝細胞でもメタロチオネイン
を誘導し、肝細胞での銅毒性を軽減させる（クラス I, レベル B）。
・亜鉛としての用量・用法は、16 歳以上：1 回 50mg を 1 日 3 回、6～15 歳：1 回 25mg
を 1 日 3 回、1～5 歳：1 回 25mg を１日 2 回、を食前 1 時間以上かつ食後 2 時間以上あけて経口投与する（クラス I, レベル B）。
・亜鉛の投与中は、肝機能、血清遊離銅、赤血球数・白血球数等の血算、血清鉄、血清膵
酵素、尿中銅を定期的にモニタリングする（クラス I, レベル C）。
・最も重要かつ有効な効果指標は、1 日尿中銅排泄量であり、40～100μg/24 時間を目標とする。10 歳未満または体重が 30kg 未満では 1～3μg/kg/24 時間を目安とする。蓄尿が困難な小児では、0.075μg/mg クレアチニン未満を目標とする（クラス I、レベル C）。
・亜鉛投与過剰の評価は、尿中銅排泄が 20μg/24 時間以下が続けば、過剰投与と考えて、減量を考慮する（クラス I, レベル C）。
作用機序：亜鉛を WD に対し初めて使用したのは、1960 年代のオランダの Schouwink である 180)。亜鉛の作用機序は、ペニシラミンやトリエンチンといったキレート薬とは全く異なる。亜鉛を服薬すると、腸管細胞に金属キレート蛋白であるメタロチオネインが誘導される。メタロチオネインは金属の中でも銅と有意に結合するため、消化管に食物の成分として入ってきた銅は、腸管細胞のメタロチオネインと結合しトラップされる。メタロチオ
ネインと結合した銅は、腸管細胞の脱落（通常は 6 日前後）とともに便中へ排泄される。
つまり、亜鉛は腸管から銅の吸収を阻害することにより治療効果を示す 181-183)。亜鉛は同様に肝細胞でもメタロチオネインを誘導し、肝細胞への銅毒性を軽減させる効果があるため、肝機能の改善は比較的早くから認められる 184-186)。
投与方法：亜鉛製剤には、硫酸亜鉛、酢酸亜鉛、グルコン酸亜鉛があるが、本邦では 2008
年から酢酸亜鉛製剤が WD に保険適応となっている。亜鉛製剤の用量・用法の目安は、16歳以上：亜鉛として 1 回 50mg を 1 日 3 回、6～15 歳：1 回 25mg を 1 日 3 回、1～5 歳：
1 回 25mg を 1 日 2 回で経口投与する。年齢・症状に応じて適宜増減するが、最大投与量は26

1 日 250mg（1 回 50mg を 1 日 5 回投与）とする。6 歳以上は 1 日量を 3 回に分けて投与するのが原則であるが、服薬コンプライアンスが悪い時には、1 日量を 2 回に分けて投与す
る方法もある。注意すべき点は、いずれの場合も、食前 1 時間以上かつ食後 2 時間以上あけて投与することである｡亜鉛製剤の投与中は厳密な銅制限食は原則不要とされており、本邦からの報告でも銅制限なしで良好な結果を得ている 59,186,)。ただし、銅が過剰に含まれている食物の摂取は控えるべきで、特に治療開始 1 年間は控えることが推奨されている 11,12)。
亜鉛製剤の使用方法としては、亜鉛単剤又はキレート薬との併用の 2 通りある。どちらを選択するかは、病状や病型により判断する必要がある（「病型による治療法」参照）。効
果の判定方法や副作用は、亜鉛単剤かキレート薬との併用かで一部異なるため、本項では亜鉛単剤治療においてのみ以下に述べる。
効果判定：効果判定方法としては、臨床症状の改善はもちろんのこと、血液検査で肝機能（AST/ALT、γ-GTP、T/D-Bil、PT など）、血清遊離銅（血清銅－3.15×血清セルロプラ
スミン）を、尿検査で尿中銅を測定する。肝機能、特に AST/ALT の改善は早く、治療開始
2 週間頃から認め、4～12 か月で基準値もしくは目標の維持値に達する 59,186)。肝機能の具
体的な目標値を記したものはないが、筆者らは AST/ALT が 50IU/L 未満を目標とし、それ以上が続くようであれば、亜鉛製剤の増量やキレート薬の併用を考慮している。血清遊離
銅は 10μg/dL 未満を目標とし、25μg/dL を超えないようにする 59,187)。血液検査を実施する
間隔に明確な基準はないが、亜鉛導入当初は 2～4 週間隔で行い、改善を認めれば 4～12 週間隔とし、維持期になれば年に 2～4 回行うことが望ましい 59,186,)。尿中銅排泄量は、全身の銅蓄積量を反映し、侵襲性がない検査であるため、亜鉛単剤治療中の効果指標として最も重要である。正確な尿中銅を測定するには 24 時間蓄尿することが望ましい。尿中銅排泄量を 100μg/24 時間未満（成人基準値は 20～50μg/24 時間）に維持することを目標とする
12,59,187)。10 歳未満や体重 30kg 未満の年少児では、尿中銅排泄量を体重換算した値が提案されており、1～3μg/kg/24 時間を目標とする 186)。随時尿中銅を尿中クレアチニンで補正した値（随時尿中銅[μg/dL]/随時尿中クレアチニン[mg/dL]）も効果判定に用いられており、0.075μg/mg クレアチニン未満を目標とする 187)。随時尿中銅で評価する時に注意する点は、①尿中銅排泄には日内変動があるため誤差が出やすい、②小児、特に年少児は成人に比べ比較的高くなりやすい、の 2 点が挙げられる。治療薬の増量や減量を考慮する時には、蓄尿し 24 時間尿中銅排泄量を測定することが望ましい。具体的には、半年から 1 年に 1 回は蓄尿し 24 時間尿中銅排泄量を測定、それ以外は外来受診時に随時尿中銅を測定することが望ましい。尚、尿中銅を測定する時は、キレート薬による治療中と異なり、亜鉛単剤であれば内服を中断する必要はない 59)。
有害事象：亜鉛の有害事象としては、吐気や下痢などの消化器症状、血清膵酵素(膵 amylase、
lipase)上昇、血球減少などが挙げられるがいずれも軽微なことが多く、服薬中止になることはほとんどない 12,59,186-190)。服薬開始当初は吐気が起こることが多いが、そのほとんどは服薬を継続するに従い自然に消失する。食前空腹時の服薬で吐気が起こりやすいため、症27

状が強い時は食後 2 時間に変更すると改善を認めることがある。血清膵酵素の上昇は、上腹部・背部痛や膵臓の画像変化などを伴うことは稀で、いわゆる急性膵炎ではなく、特に症状がなければそのまま経過をみて良い。最も注意が必要な副作用は、亜鉛の効果が強す
ぎて銅欠乏を起こすことである。銅が欠乏すると、まず初めに血清鉄の低下と鉄欠乏性貧血が起こるため、血清鉄と Hb の値に注意する。最近では、銅欠乏による神経症の報告もある 189)。また、尿中銅排泄量が 20μg/24 時間（年少児は 1μg/kg/24 時間）未満が続く場合
は、亜鉛製剤の減量を考慮する 59,186)。以上より、亜鉛の効果判定項目以外に副作用のモニタリングとして、血算、血清鉄、血清膵酵素の定期的な血液検査が必要である 59)。亜鉛製剤はキレート薬に比べ副作用が少なく安全性が高いのが最大の利点である。適切な用量・用法に従い定期的に副作用の確認を行えば、長期にわたり服薬継続が可能な薬剤であると考えられている 12,59,187,188)。
（水落建輝）
2．トリエンチン（trientine, triethylene tetramine dihydrochloride、トリエンチン塩酸塩）
要旨
・キレート薬で、蓄積した体内銅と結合して、尿に排泄させる作用がある。（クラスI、レベルB）。
・初期治療として成人は1,500～2,500mg/日、小児は40～50mg/kg/日を分3で投与する。維持期は成人750～1,500mg/日、小児は20～25mg/kg/日を分3ないし分2で空腹時に投与する（クラスI、レベルB）。
・有害事象は少なく、まれに貧血、血小板減少等が報告されている。
作用機序：トリエンチンは、トリエン（trien）とも称され、保険診療上は、ペニシラミン
不耐性WDが適応である。初めての使用はペニシラミンにて腎障害を来した患者で190)、ペ
ニシラミンで治療不能であった患者の治療効果も良好である191,192)。そのため近年は、その副作用の少なさから第一選択薬とされることもある193-195)。トリエンチンは銅イオンと1対1で錯体を形成する。腸管での吸収は6～18％で、吸収されたトリエンチンは、肝臓や腎臓でアセチルトリエンチンとなり、体内の銅と結合して尿中に排泄される。尿中排泄のピーク
は服用後2～4時間で、6時間までに大部分が排泄される。少量であるが、亜鉛および鉄の尿中排泄も増加する196)。近年、亜鉛単独療法が行なわれることもあるが、症候性の症例には本剤やペニシラミンのようなキレート薬が必要である197)。
トリエンチン1.2g 投与とペニシラミン0.5g 投与での除銅効果に関する比較では、初期治療としてはトリエンチンの方がより除銅効果が強かった。しかし、ペニシラミン投与1年後の群ではペニシラミンの方がトリエンチンに比べて除銅効果が優れていたと報告されている
198)。

28

投与方法：一般的に、初期量は1,500～2,500mg/日、維持量は750～1500 mg/日を分2～4で、空腹時（食前1時間以前、かつ食後2時間以降）に内服する。小児は初期治療として40～
50mg/kg/日、維持治療として20～25mg/kg/日に内服する。患者の状態により調節する11,193)。
神経症状を有するWD患者をペニシラミンにより治療すると神経症状の増悪の頻度が非常に高い11,14,199)。トリエンチンでも神経症状の一時悪化は起こることがあるが、頻度は低い。
そのため神経症状が主体の患者では本剤または亜鉛が第一選択として推奨されている
196,200)。使用上の注意として、停留による食道炎誘発の可能性があるので多めの水で服用す

ること、小児でカプセルが飲めない場合はオブラートやゼリーに包み服用することなどが挙げられている。水に溶かして服用すると粘膜炎をきたす恐れがある。
効果判定：維持期は、尿中銅排泄が50～150μg/24時間でコントロール良好と判断する。血
清遊離銅が25μg/dL以下で維持することも効果判定の目安になる。遊離銅が25μg/dL以上や尿中銅排泄が150μg/dL以上では、投与量が不足していると考えられる。怠薬がないことを確認して、増量する。一方、貧血や白血球減少、肝臓への鉄沈着による肝機能異常、尿中銅排泄が50μg/dL以下が続く場合は、過剰投与の可能性があり、減量する12,201,202)。
有害事象：ペニシラミンに比較して、有害事象の発症は明らかに少ない。まれに貧血、血小板減少、蛋白尿、胃痛、口腔内潰瘍、皮膚炎などが報告されている11, 12,193)。
（原田大）3．ペニシラミン（D-penicillamine)
要旨
・除銅効果が強いキレート薬である。
・投与方法は、成人でも少量（250～500 mg/日）から開始し、4～7 日毎に増量し、初期量を 1,000～1,500mg/日程度にする。維持量は 750～1,000mg/日で、必ず空腹時（食前 1 時
間以前、かつ食後 2 時間以降）に服用しなければならない。小児では初期量を 20mg/kg/日、維持量を 15mg/kg/日とする。分 3 または分 2 で投与する（クラス II、レベル B）。
・約 30％に有害事象が出現する。早期には発熱、発疹、血球減少、蛋白尿があり、後期には、腎障害、全身性ループスエリテマトーデス様症状、筋障害などがある。副作用出現時
は、トリエンチンや亜鉛製剤に変更する（クラス II、レベル B）。
・神経型では、治療開始初期に一過性神経症状の悪化が出現する率が高い。
作用機序：ペニシラミンはペニシリンを加水分解することにより得られる重金属拮抗薬である。メルカプト基を有するため銅、水銀、亜鉛や鉛などの重金属と可溶性キレート錯体を生成してそれらの尿中への排泄を促す。またペニシラミンはメタロチオネインの産生を誘導し、遊離銅の毒性から細胞を保護する11）。ペニシラミンはWDに対する効果的経口薬
として、1956年に開発された203)。それまではBritish anti-Lewisite (BAL)による筋肉注射29

での不十分な治療のみであった。キレート効果は強く、症状を有する患者には現在でも保
険診療上第一選択とされている。
ペニシラミン開始2～6か月後から効果が出始めることが多い11)。ペニシラミンの治療効
果は充分に証明されており、重篤な肝障害からも回復することが多い193)。早期に診断してペニシラミンによる治療を開始して継続可能であれば予後は極めて良好である。治療の継続は必須であり、治療の中断は不幸な転帰をとる47,204)。妊娠中でも必ず服用を継続する必要があり、治療の中断は肝不全を招くこともある205)。
投与方法：少量から開始が安全で、成人でも250～500mg/日程度から開始して4～7日ごとに増量し、初期量を1000～1500mg/日程度とする11)。維持量は750～1000mg/日程度となる
ことが多いが個人差がある。小児では、初期量20mg/kg/日、維持量は15mg/kg/日とする。
食物中の金属と結合すると吸収されないため必ず空腹時に内服する。食前1時間以前かつ食後2時間以降または眠前が適当な時間である。ペニシラミン開始後には血中セルロプラスミ
ン濃度は低下する。
ペニシラミンには抗ピリドキシン作用があるためビタミンB6を併用する。
有害事象：ペニシラミンは非常に有効な薬剤であるが約30%に副作用が出現する。早期の副作用には発熱、発疹、血球減少や蛋白尿がある。副作用出現時にステロイドを併用したりしたこともあったが、現在では他の有効な薬剤が存在するためそれらへの変更を行う。後期の副作用に腎障害、全身性ループスエリテマトーデス (SLE) 様症状、皮疹、筋障害等がある。治療開始数年後に有害事象が発症する場合もある191,206,207)。また、多くの有害事象はペニシラミン中止で改善するが、蛇行性穿孔性弾力線維症、SLE、増殖性天疱瘡は、ペニ
シラミン治療を中止しても改善しない場合もある206,207)。ペニシラミンは免疫抑制作用も有している。
また、神経症状が主体の患者では治療開始後に神経症状が増悪する頻度が高い199,208)。そのため神経症状が主体の患者では亜鉛製剤やトリエンチンが推奨される11,13)。しかし、最近
ペニシラミンでも神経症状の増悪は少ないとの報告もある195)。
近年亜鉛単独療法が行なわれることもあるが、症候性の症例にはキレート薬が望ましい
197)。

本剤の長期過剰投与により、銅欠乏が生じ、鉄芽球性貧血や肝鉄過剰症を発症すること
がある。
（原田大）
4．血液浄化療法
要旨
・急性肝炎、肝性昏睡の緊急対応として、血液透析や人工肝補助療法が行われる(クラス II、
レベル C)。
・いくつかのスコアリングシステムがあり、それらを用いて、血液透析の適応を決めるこ
30

とができる（クラス II，レベル C）。
・基本的には、肝移植までの応急処理として考える。
WD 患者の急性肝不全患者の救命のためには肝移植治療が必要となることがある。Nazer
等は移植治療をしない場合の予後予測のためのスコアリングシステムを提唱した。血清ビ
リルビン、AST、プロトロンビン時間の因子からなる。スコア 7 点以上の患者では生存がなかった 209)。その後、白血球数、血清アルブミン値の要素が加わった現行のスコアリング
システムは、当初、小児用として提唱されたが 210)（表 7）、成人においても有用性が確認され 211）、総スコア 11 点以上では救命のために肝移植が必要とされている。また、Lu 等は血清ビリルビン、
プロトロンビン時間、アンモニアの因子からなる Liver Injury Unit (LIU) ス
コア= 3.507 ×血清総ビリルビンピーク値 ＋ 45.51 × PT-INR ピーク値 ＋ 0.254 ×
血清アンモニアピーク値)を提唱した。LIU スコア 370 以上では死亡のリスクが高く、209未満は低リスクであるとした 212）。本邦では 2008 年厚生労働省‘難治性肝・胆道疾患に関す）
8）。
る調査研究班「劇症肝炎に対する肝移植適応ガイドライン」スコアリングがある 213（表WD だけでなく劇症肝不全に対して多くの人工肝補助療法が行われ、高い覚醒率をあげているが、生存率改善への寄与に関しては証明されていない。よって、人工肝補助療法はドナーが出現するまで、移植治療の準備が整うまで、あるいはレシピエンが移植を受けられる状態に回復させる目的で行われる。
肝性昏睡状態からの覚醒のために血液浄化療法が積極的に行われている。この方法の目
的は血中に溶解している毒性物質とアルブミンに結合している毒性物質を除去することである。前者として濾過量・透析液流量を大幅に増量した血液濾過透析法(hemodiafiltration;HDF)があり、後者としてはアルブミン透析がある。本邦では凝固因子等の補充も兼ねた血漿交換(Plasma exchange: PE)に、新鮮凍結血漿の大量輸注に伴う電解質異常の是正および脳症の原因と なる低分子量物質の除去が可能な持続的血液濾過透析療法(continuous
hemodiafiltration; CHDF)を併用する PE ＋ HDF が広く行われて、すぐれた覚醒効果をあげている 213)。アルブミン透析には Single-pass albumin dialysis (SPAD), Continuous
albumin purification system (CAPS), Molecular Adsorbents Recirculating System(MARS)があり、海外では MARS の有用性が報告されている 214,215)。ビリルビンなどのア
ルブミン結合性毒素、銅の除去効果に優れ、肝不全患者を安定化させ、移植までの期間を延長させる。これらの血液浄化療法は銅による尿細管障害を防ぐことにも寄与している。
（大竹孝明）
5．肝移植
要旨
・劇症肝不全を呈する WD は、早急に肝移植が可能な施設と連携を取って肝移植の準備を行う。非代償性肝硬変を呈する患者は、肝移植適応を検討して、準備する
31

・生体肝移植のドナーは、両親（heterozygote）でも特に問題とはならない（クラス II、レベル C）。
・神経型患者への肝移植の効果に関しては、一定の見解が得られていない。
・肝移植後は、WD の治療は不用である（クラス II、レベル B）。
1）小児科の立場から
WD の予後は銅キレート薬や亜鉛製剤の導入により著しく改善した。しかし、突然の黄疸(溶血と胆汁うっ滞)、貧血、および意識障害(肝性脳症)で発症する急性肝不全型（acuteliver failure）もしくは劇症型 WD (fulminant WD)、劇症肝炎型 WD (Wilsonian fulminant
hepatitis: WFH)、内科的治療に抵抗する慢性肝不全など肝移植以外では救命が不可能な例
も少なくない。わが国における肝移植はまだ脳死肝移植が少なく、生体肝移植が普及している。わが国における WD に対する肝移植の歴史は浅く、1994 年頃から始まった。
（1）わが国における WD の肝移植
海外では 1985 年ころから急性肝不全型や慢性肝不全例の WD に対して脳死肝移植がはじまり、1989 年に Starzl らは 11 歳の男児に対する肝移植の成功例を報告し 216)、その後 WDに対する肝移植が普及した 217)。わが国では 1995 年に長坂ら 218)、小松ら 219)がそれぞれ生体肝移植による急性肝不全型の救命例を報告し、その後、WD に対する肝移植例が増加した 220)。
2011 年に発行された日本肝移植研究会の肝移植症例登録によれば 220)、わが国では 2010
年末までに脳死肝移植は 98 例、生体肝移植は 6,097 例に行われている。WD は脳死肝移植の中で 4 例(4.0%)、生体肝移植は 109 例(1.8%)である。WD は代謝性肝疾患の中では最も肝移植を受ける機会の多い疾患である。年齢的には生体肝移植を受けた 109 例うち、18 歳
以上は 50 例であり、小児のみならず成人に対しても肝移植の適応が拡大した 220）。
（2）WD の肝移植適応
死体肝移植が普及している海外では WD の肝移植の適応としては、Schilsky ら 221)は、①劇症型、②進行性・持続肝不全、③キレート薬のコンプライアンスが悪く肝不全に陥った例、④門脈圧亢進による再発性の消化管出血、⑤著明な肝不全はないが、難治性の神経合併症を有する例、の 5 項目を挙げており、55 例に肝移植を行い、難治性の神経合併症以外では良好な成績が得られたとしている。⑤に関しては後述するが移植適応に関しては議論が多い。
WD の移植適応基準に関してイギリスの King’s College 病院からの報告がある 210)。移植
例を統計学的に検討し、血清ビリルビン値、プロトロンビン時間(INR)、血清 AST 値、白
血球数、血清アルブミン値の 5 項目が予後良好例と不良例(死亡例あるいは移植例)に有意差があり、これを組み合わせた New Wilson Index for Mortality（改訂版 King’s score）を報告した(表 7)。
この新しい Index では感受性は 93%、
特異性は 98%、positive predictive value32

は 93%と改善している 210)。重要な点は、スコアが 12 点以上では肝移植以外に救命例は存在せず、10 点以下では全例が内科的治療により救命されたことである 210)。この Index は
意識障害の伴わない急性肝不全を呈する WD に対して肝移植の適応を決定するためには有用と考えられる。
意識障害を伴う急性肝不全型は非代償性肝硬変を基盤とする急性肝不全であり、通常の劇症肝不全を対象とした移植適応基準では必ずしも有用ではない 2)。この点に関して著者らは肝移植が行われた急性肝不全型の報告例における肝組織所見を解析したが、いずれも完成された肝硬変であり急性肝不全型は肝予備能が少ない進行した肝病変を基盤にした急性肝不全と考えられので、内科的治療では救命が困難と考えられる。
（3）WD に対する肝移植の問題点
診断の難しさ(とくに急性肝不全型に関して)：WD の診断は、家族歴、血清セルロプラス
ミン値、肝組織中の銅含有量、Kayser-Fleischer 輪、ペニシラミン負荷による 24 時間銅排泄量の増加、Coombs 陰性の溶血、遺伝子検索、の組み合わせで診断される。しかし、急性肝不全型は若年者に多く Kayser-Fleischer 輪が存在しない例がある、セルロプラスミンは急性炎症蛋白であり、急性肝不全型では比較的増加している例がある、自己抗体陽性例がみられ、その際は急性肝不全で発症する自己免疫性肝炎との鑑別が必要、凝固異常がある
ため通常の肝生検は行えない、トランスアミナーゼ正常例がある、腎不全を合併する例がある、などの理由から急性肝不全型の診断は必ずしも容易ではない。
肝移植の問題点 (肝移植後の銅代謝)：WD は常染色体性劣性遺伝形式をとるので、生体肝移植において、両親がドナーになる際、グラフト肝はヘテロ遺伝子異常を有することになる。この点に関して Asonuma ら 222)は 11 例の WD (急性肝不全型 9 例、末期肝不全 2 例)に対して血縁者(ヘテロ遺伝子保有者)から生体肝移植をしたが、短期的には肝移植後に WDの再発はなかったと報告している。また Wang ら 223)は 22 例の WD に対する生体肝移植の成績を報告しているが、移植後に銅キレート薬を使用せずに移植 1 か月で全例血清セルロ
プラスミン値は正常化し、尿中銅排泄量は 6 か月以内に正常化した。また Kayser-Fleischer
輪は 16 例で完全に消失し、5 例では部分的に消失したと報告している。
一方、Bellary らは脳死肝移植の WD 患者の体内銅代謝を検討し、その動態は正常にならず、ヘテロ保因者とほぼ同様であると報告している 217)。この点に関して著者らは 2 例の急性肝不全型を対象にして肝移植後にキレート薬を投与せずに銅代謝を検討したが、血清セルロプラスミン値、血清銅は基準値下限であり、尿中銅排泄量は著明な減少をみたが、正常化しなかった 224)。またヘテロ遺伝子を有するグラフト肝の銅含有量は 250μg/g 乾重量以下であったが、ヘテロ保因者のレベルであった 224)。このようにヘテロ保因者がドナーになる生体肝移植は銅代謝の面からは完全に正常にならないと考えられる。今後も生体肝移植における銅代謝に関しては検討しなければならないが、現時点では神経合併症がない場合
は移植後にキレート薬を使用しなくとも臨床的には問題ないと考えられる。
神経型 WD に対する肝移植：神経型 WD に対する肝移植に関しては移植後に神経症状が改33

善したとする報告と、改善しなかったとする報告がある 223,225,226)。最近、Wang らは 223)
神経症状を有する WD 9 例に生体肝移植を行っているが、周術期の合併症で死亡した 1 例を除く 8 例全例に神経症状の改善が得られたとしている。数少ない欧米の報告をまとめると、移植後の神経学的予後はまちまちであり、一般的に神経症状を有する例の移植後の成績は不良である。また肝移植後の神経症状の回復は遅延し、精神症状の著明な改善は望めないと考えられる。神経・精神症状を有する精神 WD の移植後の予後に関しては、さらに慎重に考慮する必要がある。また神経・精神症状を伴う例では移植後のキレート薬の継続投与の必要性に関しての結論は得られていない。
（4）WD に対する肝移植成績
わが国で行われた WD に対する肝移植の成績は良好であり、10 年生存率は 86.6%と優秀な成績である 220)。海外で行われる脳死肝移植よりも良いグラフト肝が得られること、グラ
フト肝が移植されるまで虚血状態が最小限にとどまることなど技術的なこと、拒絶反応が少ないことなどが考えらえる。WD に対して移植が開始されて 20 年に満たないので、長期予後に関しては生命予後、神経学的予後、銅代謝など詳細な長期の追跡が必要である。
（藤澤知雄）
２）移植外科の立場から（１）適応
WD に対する肝移植適応は、①劇症型 WD、②進行した肝硬変、の二つが主であり、希に、③神経症状を主とする適応がある。ただし、③に関しては成人患者が主に対象となるが、有用な薬剤があって保存的治療が可能であることと、肝移植によって必ずしも症状の改善が得られない場合があるため、主要な移植適応要件とならない 213）。
①は、通常未診断未治療の患者に生じ、肝移植が唯一の救命手段であるという報告は多く、移植適応は一般に受け入れられた概念である 12）。この状況で予後を決定するのは、溶血に伴う腎不全と、肝性脳症に伴う意識障害である。King’s College から、1986 年に Nazer らが小児成人を併せての肝移植適応スコアを提唱したが、2005 年に同施設からその見直しが行われ、TB、INR、AST、白血球数からなるスコア合計 11 点を境に移植無し死亡予測の感
受性特異性の向上が見られている 210）。近年の、劇症肝不全治療に用いられる、高流量の持
続血液濾過透析（CHDF）や血漿交換、さらに、Molecular Adsorbents Recirculating System（MARS）などの血液浄化治療の有効性は高く評価されており、WD でも、銅の排泄効果も含め、その適用によって劇症肝不全を免れ、時に保存的治療に移行して肝移植を要しない、という報告が出ている 214）。
日本ではなお生体肝移植が中心であり、脳死移植が主体の外国に比して、ドナー候補が患者の傍らにいることとなり、劇症型 WD には上記の様な保存的治療を試みつつ移植の準備を行うことが可能である場合が多い、という特殊性がある。よって、早期に診断を確定し、上記のような保存的治療を行いつつ、いつでも肝移植が可能な環境下に患者を管理し34

ている場合、劇症型 WD = 肝移植適応と即決せずに、時間をとって判断することが可能であり、また望ましい。むろん、劇症肝不全の進行度合いによっては待機できないことも多いのは当然である。
ドナーの問題などから生体肝移植が不能である状態、あるいは、生体肝移植の可能性も考慮しつつあっても、まず国内脳死肝移植登録を行うことも可能である。この場合、優先度点数としては最高位の 10 点で登録可能であり、上記集中治療による維持管理で待機し、国内でも肝移植をうけることができる可能性は高い。保存的治療で状況が改善すれば、速やかに適応の再評価をうけて、登録から外れるということもあり得る。
②の慢性肝不全状態での移植適応も一般的である 12,213）。通常、年長児童以降での初発時に見られる状況であり、肝不全の程度によって移植の時期が決定される。生体肝移植では余裕を持って準備することができる。内科的治療を先行しながらも非代償性肝硬変への移行をみて肝移植適応となることもあるが、薬剤の続行困難あるいは怠薬によって肝不全の進行をみて移植となることもある。国内脳死肝移植登録基準では、肝硬変の重症度に応じて、3 点、6 点、または 8 点の優先度となる。
（２）国内 WD 肝移植の現況と成績
2013 年までの日本肝移植研究会の集計では、生体肝移植として全 7255 例中、1992 年の初例以降、120 例〔18 歳未満 60 例、18 歳以上｛成人｝60 例〕で、代謝性疾患の肝移植中
では 27.5％を占める。また、脳死肝移植は全 173 例中、2000 年以降に 5 例（成人 4 例、小児 1 例）実施されている。最近４年間（2010-2013 年）の WD に対する肝移植は、以前に比して特に小児での症例数が減少しており、生体肝移植 11 例(小児１例のみ、成人 10 例)、
脳死肝移植 2 例（小児 1 例、成人 1 例）である。2013 年までの生体肝移植 120 例全体の 1、5、10 年生存率はそれぞれ、90.6％、87.8％、85.6％、である。国内における生体肝移植の最長術後経過期間は 24 年である。206,215-217）。上記のごとく、代謝性肝疾患の中でも移植後の予後は比較的良好な疾患である。
生体肝移植では、通常両親のいずれかがドナーになることが多く、この場合、遺伝的には、
heterozygote になるが、臨床的にこれが問題になることは現時点では報告されていない 218）。
（猪股裕記洋）6．その他の治療薬
1）抗酸化剤
抗酸化効果のあるビタミン E（α－トコフェリルサクシネート）は補助療法として使用されている。WD 患者の血清および肝内のビタミン E 濃度が低下していることから、ビタミ
ン E をキレート治療に Add-on し、症状に改善がみられると報告されている 233）。しかし、厳密な前向き試験は行われていない。基礎研究レベルではアミトリプチリンや薬物シャペロンである 4-フェニルブチレイト、クルクミンの有用性が指摘されているが、臨床データはまだない。
35

2）その他のキレート薬
テトラチオモリブデン酸アンモニウム（テトラチオモリブデート）は強力な除銅作用のある薬剤である。食事とともに投与した場合には銅の腸管吸収を抑制し、食間に投与した
場合は血中の銅に結合し、細胞内取り込みを防ぐ。テトラチオモリブデートは低用量ではメタロチオネインから銅を奪い、銅の血中輸送を抑制するが、高用量では不溶性の銅複合体を形成し、肝臓に沈着する。銅と結合したテトラチオモリブデートは胆管から排泄される。テトラチオモリブデートはまだ米国・カナダにおいて治験段階であり、実臨床での使用はできないが、ペニシラミンと異なり初期治療導入時の神経症状悪化が少ないという有用性がある。治療導入時の神経症状の悪化が見られない理由として、二重盲検試験でトリ
エンチンよりも遊離銅濃度の低下が認められたことが考えられている 200）。神経型 WD の初期治療に対してペニシラミンまたはトリエンチンの代わりに使用されることが期待される。
副作用としては骨髄抑制、肝毒性、過度の除銅による神経障害・血管新生阻害がある。投与法は 8 週間、1 回 20mg、1 日 3 回食事と共に服用し、さらに 1 回 20mg、1 日 3 回食間に服用する。治療終了後は維持療法として亜鉛製剤に切り替える。
（大竹孝明）
7．食事療法要旨
・食事と内服時間の関係は重要である。WD 治療薬は食前 1 時間以前かつ食後 2 時間以降に内服する(クラス I, レベル B)。
・銅の多い食品（レバー、貝類、チョコレート等）は摂取を控える（クラス II，レベル C）
食べ物と一緒にキレート薬を内服すると、キレート薬は食事中の金属と結合し、除銅効
果が著しく低下する。したがって WD 薬剤は空腹時に内服しなければならない。目安として食前 1 時間以上前かつ食後 2 時間以降に内服する。
以前は、WD 患者では、銅の 1 日摂取量を 1mg/日以下または 0.5mg/日にするなどの目安「日本人の食事摂取基準 2015 年版」での銅摂取の推奨量はが言われていた 234）。しかし、
15 歳～69 歳男性で 0.9～1.0mg/日、女性 0.8mg/日である 235）。また、平成 24 年度国民健康栄養調査結果では、15 歳～69 歳の平均銅摂取量は、1.06～1.23mg/日である 236）。したがって、厳密に銅制限食を行う必要はなく、銅の多い食品や飲料水を頻回に摂取しないことに留意すればよいと思われる。
1 回で摂取する目安量で銅含有量が多い食品を表 9 に示す 237)。
表 9 の食品は食べてはいけない食品ではないが、頻回多量に摂取するのは望ましくない。
亜鉛製剤で治療を行う場合は、亜鉛により銅吸収が抑制される。すなわち、銅制限食と同等の作用がある。したがって亜鉛製剤での治療では、銅の摂取制限は不用であるとされている。しかし、表 9 に示す銅含有量の多い食品を多量頻回に摂取することが避けるのが36望ましい。
Brewer は、レバーは、治療開始 1 年間は食べないで、その後は摂取しても可能であるが、少量摂取を推奨している。貝類はレバーほど銅含有量が多くないが、治療開始 6 か月間は摂取を控えて、その後も 1 週間に 1 回以下にすることを推奨している 238)。
（児玉浩子）
IX. 病型による治療法
1．発症前
要旨
・発症前に対する治療の第 1 選択は、
亜鉛製剤又はキレート薬の単剤治療である（クラス II、
レベル B）。
・10 歳未満の年少児に対しては、まずは亜鉛製剤単剤で治療を開始する（クラス II、レベル C）。

発症前とは、家族内検索や偶然の血液検査(AST/ALT 上昇など)などをきっかけに診断に至った患者で、WD による症状がまだ出現していない時期のことである 59)。欧米では、
presymptomatic もしくは asymptomatic と表現されている。
発症前に対する治療の第１選択は、亜鉛製剤又はキレート薬の単剤治療が推奨されている 11,12,59-61)。亜鉛製剤又はキレート薬の単剤で治療を開始し、肝機能、血清遊離銅、尿中銅
排泄量などをモニタリングする。亜鉛の単剤治療で検査所見が改善しない時や、WD 随伴症状が出現した時は、キレート薬への変更、もしくは亜鉛製剤とキレート薬の併用に切り替える。キレート薬の単剤治療で効果が乏しい時は、亜鉛製剤との併用に切り替える
11,12,59,60)。

発症前は比較的年少期に診断されることが多いため、小児に対する安全性や有効性が証明されている亜鉛製剤は、この点で優れている 11,92,186,188,239)。本邦では、WD に対する亜鉛製剤は 1 歳以上から保険適応になっている。10 歳未満の年少期に診断された発症前型であれば、まず亜鉛単剤から開始することが推奨されている 186,239)。
（水落 建輝）2．肝型の治療要旨
・肝型は、慢性肝炎、急性肝炎、急性肝不全、肝硬変など様々な病像で発症または経過を取る。
・急性肝不全型、進行した肝硬変は肝移植が適応になる（クラス II、レベル B）。

37

・慢性・急性肝炎、肝硬変では、初期はキレート薬単独またはキレート薬と亜鉛製剤の併用療法を行う（クラス II、レベル B）。
・キレート薬では、トリエンチンが、副作用が少なく、使用しやすい（クラス II、レベルB）。
他の症状等で検査し、たまたま肝機能異常が発見され、WD と診断された場合は、一般に発症前 WD として、発症前型の治療、すなわち原則的に亜鉛製剤を第一選択肢として治療を開始する（発症前の項参照）。肝炎症状がある場合は、肝型と診断し、速やかに治療を開始する。初期治療として、体内に蓄積している銅、特に肝に蓄積している銅を除銅する目的でキレート薬を投与する。キレート薬にはトリエンチンとペニシラミンがある。ペ
ニシラミンの添付文書の効能・効果の項には WD とされているが、重篤な副作用が出現しやすく、無顆粒球症などの血液障害等が起こることがあると警告がなされている。一方、トリエンチンの効能・効果には、WD（ペニシラミンに不耐性である場合）と記載されているが、副作用が少なく、トリエンチンで治療を開始するのが安全である（個々の薬剤の項参照）。強い黄疸、出血傾向がある等肝障害が強い場合は、キレート薬と亜鉛製剤の併用がより除銅効果と肝障害緩和が高い 240,241)。その場合はそれぞれの薬剤の内服時間の間隔をあける、いずれも食直後および食直前は避けるなどの注意が必要である。例として、1 日 2回亜鉛製剤と 2 回トリエンチンの合計 4 回内服するとして、早朝空腹時に亜鉛製剤、亜鉛
製剤内服 1 時間後に朝食、朝食と昼食の間にトリエンチン、昼食と夕食の間に亜鉛製剤、
寝る前にトリエンチンを内服する。また、いずれも食前 1 時間と食後 2 時間以上の時間帯に内服する。亜鉛製剤とトリエンチンの内服時間は変更しても可能である。
肝機能が正常化、尿中銅排泄減少、または数か月治療後に維持療法に移行する。維持療法は亜鉛製剤単独またはキレート薬単独で行うのが、患者の内服の煩雑さを少なくする。
（藤澤知雄）
3．神経型の治療
要旨
・神経型の初期治療では、キレート薬による神経症状の初期増悪があるため、欧米の場合
は亜鉛製剤治療から開始することが推奨されている。
（クラス II, レベル C）ただし、治療効果がすぐには発揮されないので、トリエンチンとの併用も勧められている。（グレードなし）・神経型の維持療法にはキレート薬あるいは亜鉛製剤を用いる（クラス I, レベル B）
・併用効果についての明らかなエビデンスはない（グレードなし）
治療の基本は蓄積した銅を排泄させること（初期療法）と、銅が蓄積しないように予防すること(維持療法)である。治療は生涯継続する。
38

WD の治療に関する ramdomized controlled trial あるいは Cohort study の実施は症例数からも難しく、Clinical trial を集積して作成されたアメリカ肝臓病学会 11)、ヨーロッパ肝臓病学会 12)のガイドラインが存在する。これらからすると、神経型患者に対する治療は上記にように推奨されている。
神経型患者の初期治療について、ある程度の患者数を集め、臨床症状、検査結果を詳細に観察した観察研究は 7 つの報告がある 7,63,242-246)。これらの報告の神経型患者は全体で 82
症例、このうちペニシラミン治療が 72 名（診断の平均年齢 19 歳、5～52 歳）で治療期間が平均 53 か月（6～175 か月）、亜鉛治療が 10 名（診断の平均年齢 20 歳、4～36 歳）で平均 108 か月（3～323 か月）である。臨床的に有効であると判定されたのは、ペニシラミン
治療 58 名（80.6％）、亜鉛治療 9 名（90.0％）であった。ペニシラミン治療のうち症状の明らかな悪化をみた症例は 12 名（うち死亡 2 名）、亜鉛治療で悪化したのは 1 名であった。
神経症状の初期増悪が認められたのは、ペニシラミン治療で 5.7％、亜鉛治療ではみられな
かった。これらの結果から、海外では、神経症状を呈している患者には亜鉛治療をはじめに行うことが推奨された。
本邦においても亜鉛治療については、副作用はあるものの軽微であり、その有効性は報告されている 247)。しかし、亜鉛治療の場合は WD の銅代謝に改善効果が出てくるまでに時間がかかるため、その間に神経症状が進行する危険性が指摘されている 60)。本邦での神経型の治療調査では、亜鉛治療単独での初期治療は少なく、トリエンチンから始める、あるいはトリエンチンと亜鉛治療の併用で始めでいることが多い 248)。
また維持療法による長期治療については、亜鉛治療の効果はキレート薬の効果と比較す
成人の WD の亜鉛治療研究ではより効果的であったという報告がある 183)。
ると少ないが 191)、
これでは、90 名の神経型患者（診断の平均年齢 23.9 歳、8.3～43.4 歳）を 9 年間追跡している。患者の多くは初期からの亜鉛単独治療ではなく、初期はキレート薬（ペニシラミン
もしくはトリエンチン）を使用し、その後に亜鉛治療に移行しているが、神経症状は概ね 2
年間は改善し、その後 6 年間に明らかな増悪を認めた患者はいなかった。なかでも構音障
害は 5 年以上改善している症例もあった。オランダでは、17 名の症候性患者について平均
14 年間、単独の亜鉛治療を行ったところ、10 名の神経型患者のうち 9 名は明らかな改善を認め、1 名のみ悪化を認めている。単独の亜鉛治療は肝型患者では症状の悪化をみることがあるが、神経型患者には第一選択薬として推奨された 187)。
キレート薬との併用効果は現在検討中であり、定まっていない。ただ、キレート薬に亜鉛が結合するので、同時の服用は避けるべきである。
1）亜鉛療法
初期治療の際の神経徴候の悪化はほとんどみられない 188,249)。
2）キレート薬
ペニシラミンの初期治療では、10～50％程度に錐体外路症状などの神経症状の悪化がみられる。最近の報告では、ペニシラミン、トリエンチン、亜鉛製剤のいずれも初期治療で39

の神経症候の悪化を認めたが、ほとんどはペニシラミンで、13.8％はかなり悪化した 14)。
その理由は、治療により肝などに蓄積した銅が遊離銅として血液中に増加し、神経に移行し、神経障害を悪化させると考えられている。
トリエンチンは、900～1200mg/日を 3 回に分け、食前 1 時間以前、かつ食後 2 時間以降に内服する。初期治療での神経症候の悪化は軽度であり、忍容性が高く、重大な副作用もないため、神経型のキレート薬の選択においては、トリエンチンが第 1 選択薬に推奨されている 204,250)。
（宮崎裕明）
4．精神症状合併症の治療
要旨・精神的問題で日常生活や服薬状況に支障がある場合は、精神科医の診療を受けるのが望ましい。
・向精神薬として、lithium が症状の改善に効果があったと報告されている（クラス II, レベル C）。
WD の約 20％は人格変化、認知機能障害、気分障害、行動異常、情緒障害等の精神症状を呈すると報告されている 251)。特にうつ病傾向、認知機能障害、人格変化は頻度が高い 54)。
精神症状を合併している場合も、WD 本来の治療が不可欠である。ペニシラミンは投与初期に神経症状と同様に精神症状を悪化させるおそれがある。したがって、WD の治療としては亜鉛製剤またはトリエンチンが推奨される。精神症状がある場合は、疾患に対しての認識や内服の必要性・継続性に対する理解が不十分なことがある。薬の内服時間や内服状
態を定期的に丁寧に確認する必要がある。また、WD における精神症状により人間関係のトラブルが生じることもある。
精神的問題で日常生活や服薬状況に支障がある場合は、精神科医の診療を受けるのが望ましい。向精神薬として clozapine252), quetiapine253), planzapine254)は効果があるが、鎮静
Kato らは、少量の risperidone (4mg/薬の使用で錐体外路症状の悪化が報告されている 254)。
日)と lithium (400mg/日) の併用療法で、人格・行動変化（攻撃性、易興奮性、情緒不安定、
抑制欠如）が改善したと報告している 255)。Loganathan らも、olanzapine 投与で副反応として錐体外路症状が悪化し、lithium（300mg/日から開始し 900mg/日まで増加）に変更後に精神症状と錐体外路症状が改善した症例を報告している 256)。lithium は、妊娠・授乳期
間中に神経症状が問題になった本症患者においても安全で、神経症状の改善および胎児・新生児への影響も少ないとされている 257,258)。
（児玉浩子、中村道子）
5．肝神経型の治療
要旨
40

・基本的には、神経型と同様の治療法が推奨される（クラス II, レベル B）。
1）肝神経型治療に関するコホート研究
肝神経型に焦点を絞った治療に関するコホート研究は少ない。
イタリアの単一医療機関（Padova University）での肝神経型 12 例（＋肝型 23 例）での平均 61 か月のコホート研究では 246)、硫酸亜鉛で治療開始された 4 例中 2 例で肝症状増悪のため肝移植が行われ、ペニシラミンで治療開始された 8 例では神経症状の増悪や副作用のため、全例、硫酸亜鉛に変更されていた。しかし、この検討ではトリエンチンは用いられていない。
ブラジルでの 1971 年から 2010 年のフォローアップ研究では（11 例の肝神経型患者を含む全 36 例での検討）259)、34 例でペニシラミンが平均 10 年近く投与され、うち 3 例で亜鉛薬への変更、2 例では当初より亜鉛薬が用いられている。この検討でもトリエンチンは用いられていない。
エジプトの単一医療機関（Cairo University）での肝型 33 例、肝神経型 3 例、神経型 5例での平均 2 年のコホート研究では 260)、発症前の 1 例（硫酸亜鉛のみで治療）を除いたほぼ全例でペニシラミンと硫酸亜鉛で治療が開始された。ペニシラミンに起因する副作用はみられず、肝症状は改善したが、神経症状の顕著な改善を示した患者はいなかった。この検討でもトリエンチンは用いられていない。
一方、WD 33 例と WD 以外の肝疾患（ウィルス性、自己免疫性など）を併存した 9 例を比較した米国でのコホート研究では 261)、キレート薬の種類とは無関係に、肝疾患併存例では WD の診断年齢が高く、肝硬変を合併しやすく死亡率も高いことが指摘されている。
2）日本での臨床研究と治療法の提案「ウイルソン病友の会」の協力を得て WD 全国追跡調査を進め、2008 年の清水らは 262)、
亜鉛薬の保険適応が認められた直後の 2009 年、117 例での治療に関する検討結果を報告している。肝型 62 例では 54 例でペニシラミン、6 例でトリエンチン（1 例で肝移植、1 例で不明）、神経型 12 例＋肝神経型 10 例の 22 例では 20 例でペニシラミン、2 例でトリエンチ
ン、発症前型 33 例では 25 例でペニシラミン、5 例でトリエンチン、3 例で亜鉛製剤により治療が開始されていた。33 例で治療薬が変更され、うち 31 例でペニシラミンから他の薬剤への変更が行われていた。さらに 2012 年の調査症例 114 例中の神経症状を呈した前記の22 例で追跡解析を行い 263)、20 例でペニシラミン、1 例でトリエンチン単独、1 例でトリエ
ンチンと亜鉛薬の併用で治療が開始されたが、ペニシラミン開始例中 9 例（約 50％）で治療薬変更がなされ、調査全体での薬剤変更率 28％より高率であったと報告している。
以上を踏まえて、清水らは 264)、神経型ならびに肝神経型の治療において、軽症の場合、神経症状悪化の発生頻度はそれ程高くなく、悪化がみられた場合でもその程度も軽いことから、トリエンチンにより治療を開始することを推奨している。一方、中等症および重症41

の場合、トリエンチンと亜鉛薬の併用を提案している。
6．急性肝不全型、溶血発作型の治療
要旨
・WD による急性肝不全患者に対しては直ちに肝移植に向けて準備を開始するべきである。
（クラス I, レベル B）。
・一般に肝補助療法は肝移植までの橋渡しとして考えられている。
・血漿交換や molecular adsorbant recirculating system (MARS)等で劇症肝不全が改善し、肝移植をせず、保存的治療に移行する場合もある（クラス II、レベル C）。しかし我が国では MARS は現在まだ臨床に導入されていない。
急性肝不全型(acute liver failure) WD もしくは劇症型 WD（fulminant Wilson disease、
11,12)）の定義は文献によって様々であるが、一般的に凝固能障害（PT-INR>2.0 もしくは

1.5）を含む急性の肝障害を呈するもののうち WD が基礎疾患として診断されたものとされ、必ずしも脳症の有無は問わない 210,232)。また WD と診断され投与を受けていた薬剤療法を何らかの理由で中止した後に病態が急性憎悪する事が知られるが 47)、この様な病態も急性肝不全型の範疇に含まれる。さらにこの際に生じる急激な肝細胞壊死に伴って、肝細胞内に蓄積されていた銅が多量に血中に放出され、その酸化作用により血管内溶血が生じることが知られる 11,40,232,265) 。
急性肝不全型で発症する WD は全 WD 症例の 5〜7%であり 265-267)、一方で、劇症肝不全
全体に占める WD の割合は 2〜15％である。10-12,45,46)
急性肝不全型として発症した WD の予後は悪いことが知られ、その多くが肝移植無しでは救命できないため 11,12,265,268)、肝移植の準備を早期より開始するために迅速な診断が必要となる。一方で、通常 WD の診断法として重要な肝生検は凝固能障害のため施行しにくい、尿中銅排泄量はしばしば認められる尿細管障害のため患者が乏尿傾向にあり定量しにくい、遺伝子検査は結果を得るまでに時間がかかるなどと実用的でない 268)。そこで代替え診断法として血清アルカリフォスファターゼ (IU/L)/ビリルビン (mg/dl)比 <4

および AST/ALT 比 >2.2 を満たす急性肝不全症例は WD が強く疑われることが知られている 269)。これらの指標や血中セルロプラスミン低値、Kyser-Fleischer 輪、クームス陰性溶血性貧血などと併せて迅速に WD を診断し、肝移植の準備を速やかに始めることが重要である 11,12)。
一方で肝移植が行われるまでの間、急性肝不全型の WD に対して、肝細胞より血中に放出された銅を除去する目的で、さまざまな内科的治療が行われている 11,12)。これまで多くの報告でペニシラミン、トリエンチンなどのキレート薬が亜鉛製剤とともに用いられてきた 270,271)。しかしペニシラミンの急性肝不全型 WD に対する効果は不明であり 87)、薬剤に対する過敏症を高率に引き起こすことが知られているため、ペニシラミンを急性肝不全型
42

の WD の初期治療に用いることは推奨されない 272)。一方で血漿交換 232,270,273-275)、血液濾
過透析 232,273,275)を初めとする体外循環式肝補助療法により尿細管障害を防ぎ、全身状態を安定させる効果が期待できる。近年、血中から銅を含むアルブミン結合毒素を選択的に除去するためにアルブミン含有透析液と高性能血液透析膜を用いたアルブミン透析が開発され、それを改良した molecular adsorbent recirculating system（MARS®）271,276-278)やPrometheus® fractionated plasma separation and adsorption（FPSA）279)が臨床応用されているが、本邦ではそれらは導入されておらず、臨床で使用できない。これらの保存的治療で急性肝不全が改善し、時に肝移植を行わないで保存的治療に移行できる場合もある
214,215,228)。したがって上記の保存治療を行いつつ、肝移植の準備を行い、急性肝不全の進行度を慎重に評価し、急性肝不全＝肝移植適応と速断せずに、継時的に肝移植の適応を判断するのが望ましい。
その他 FFP の輸血 232,280)、グルカゴンーインスリン療法、また溶血に対してハプトグロ
ビン投与 232)が報告されているが、効果は不明である 11,269,280,281)。
（別所一彦）
7．その他の病型の治療
要旨
・どのような病型の WD でも治療は酢酸亜鉛、トリエンチンまたはペニシラミンでの本症の治療法に準じて行う（治療の項、参照）。
・治療効果は、それぞれの症状の改善で評価する。
・腎結石、関節炎などの症状が強い場合は、それぞれの疾患での治療を併用する。
8．妊産婦の治療要旨
・妊娠中でも WD の治療は継続する（クラス I, レベル B）。
・キレート薬による治療を行なっている場合は、妊娠後期には投与量を妊娠前の 50～75％に減量することが望ましい（クラス II、レベル B）
ペニシラミンによる治療の開始以前は、WD 患者での出産は稀であった。無月経や自然流産が多く、さらに神経症状や精神症状を呈した患者では結婚も困難な時期もあった 282)。
しかし、ペニシラミンの使用が始まり WD 患者も妊娠し、出産することが出来るようになった 282,283)。ペニシラミン 282,283)ならびにトリエンチン 279,280)のキレート薬および酢酸亜鉛284)とも妊婦への安全性はほぼ確立されている 11,12)。児の奇形の報告もあるが、その発生率も通常の分娩と変わらない 283)。妊娠中も治療の継続が必要であり、治療の中断は肝不全の原因となることがある 205)。
亜鉛製剤は妊娠中も妊娠前と同量を継続して与える。ペニシラミンやトリエンチンのよ43

うなキレート薬は妊娠後期には胎児が銅欠乏にならないために、300～600mg/日または妊娠前の約 50～75％に減量することが勧められる 11,12)。
出産後の授乳に関してはペニシラミン、トリエンチンならびに酢酸亜鉛とも安全性が確
立はしていないため推奨されていない 11,12)。しかし、ペニシラミンを使用中に授乳して児を育てた報告もある 285)。また治療薬投与中の WD 患者の母乳中の銅濃度は健常者と変わりなく治療中でも母乳中にペニシラミンやトリエンチンは検出されなかったとの報告もある
286)。しかし、授乳に関してはまだ確立した事実は分かっていない。

（原田大）
X. 治療のまとめ
WD の治療は時期により初期治療と維持期治療に分けられる。初期治療は体内に蓄積している銅を積極的に排泄させる時期の治療である。通常は治療開始数か月間であるが、維持治療に変更する時期の目安は薬剤によっても異なる（各薬剤の項参照）。また、初期治療
法は病型によっても異なる（病型による治療法の項参照）。病型による治療法を表 10 に示す。投薬は生涯必要である。維持期で症状が見られない場合にしばしば怠薬が問題になるので注意が必要である。
治療薬としてキレート薬（トリエンチン、ペニシラミン）と亜鉛製剤があり、病型により治療薬が異なる（病型による治療法の項参照）。個々の治療薬の投与量の目安および効果判定法を表 11 に示す。キレート薬は空腹時に内服しなければ効果がない。亜鉛製剤も原則
空腹時に内服する必要がある。
XI. 予後
1．肝型
要旨
・WD は治療されなければ進行性であり、多くは肝不全または肝硬変の合併症で死亡する（一部は神経障害で死亡する）（クラス I, レベル B）
・キレート治療や亜鉛製剤の薬物治療が早期に開始でき、服薬コンプライアンスのよい例
では予後は良好である（クラス I, レベル B）
・肝硬変でもキレート薬や亜鉛製剤などの薬物治療が有効である。高度肝不全例を除き、
非代償期肝硬変でもキレート治療と亜鉛製剤の単独または併用治療で非代償期からの離脱が期待できる（クラス II, レベル C）
・WD では肝細胞癌は稀と思われてきたが近年報告例が増えており、定期的な肝細胞癌のスクリーニングが必要である。
WD は治療されなければ進行性であり、致死的である。多くは肝疾患で、一部は神経疾患で死亡する。肝型では、自他覚症状のない時期に肝機能異常の原因精査目的で受診して44

WD と診断される例が多い。従って、神経症状が出現してから受診することが多い神経型に比べて早期に診断されやすく治療開始時期が早いため、予後がよい傾向にある 11,12)。しかしながら確定診断できないまま原因不明の肝障害として経過観察され、WD の治療開始が遅れる例も多い。
キレート薬、亜鉛製剤の内服治療ならびに肝移植により肝型の WD の予後は従来より大きく改善されている 12,287)。キレート薬、亜鉛製剤ともに早期に治療が開始され服薬のコン
プライアンスが良好であれば、いずれの薬剤においても治療効果、予後は良好である。
Stremmel らはペニシラミンで治療されている例の長期予後を検討し、同年代のコントロー
ル群と比べて生存期間は WD 群でやや短いものの 15 年後の生存率には差がないことを報告している 288)。Brewer らは亜鉛製剤で治療した小児例で 19 歳まで経過観察し、コンプライ
アンスの良好な例は、肝機能も改善傾向で神経症状の増悪もないと報告している 287)。肝機能検査値は治療開始後 1~2 年で大部分の患者で正常化する 12)。
肝硬変例においてもキレート薬や亜鉛製剤の治療は有効であり、適切な治療が続けられれば良好な予後が期待できる。また、黄疸、腹水、肝性脳症、低アルブミン血症など非代償期の肝硬変症候を示す WD においても、個々の症候に対する治療に加えてキレート薬や亜鉛製剤の単独～併用治療を行うことで、末期肝不全例を除き非代償期状態から脱して良好な予後が得られる可能性が高い。Santos Silva らは、肝移植適応基準に含まれる黄疸を伴う 5 例の非代償期肝硬変でキレート薬単独または亜鉛製剤との併用が奏功して肝移植を回避できたことを報告している 289)。Askari らは非代償期肝硬変に対しての内科的治療はキレート薬と亜鉛製剤の併用を推奨している 240)。非代償期肝硬変は肝移植の適応疾患であるが、WD の場合は内科的治療で改善して移植を回避できる可能性があり、末期肝不全以外
では内科的治療の選択肢を優先して考慮する。門脈圧亢進症状は治療が奏功した場合も持続することが多いため、食道胃静脈瘤合併例では治療開始後も静脈瘤破裂の危険性がある。
食道胃静脈瘤破裂による上部消化管出血は WD の重要な死因の一つであり、静脈瘤合併例
では定期的な経過観察と必要に応じた治療が必要である。
WD では肝細胞癌の合併は稀とされていたが、最近多数の報告がみられ、従来考えられていたよりもその頻度は高いと思われる 11,132,133,290-292)。肝細胞癌合併例の多くは肝型または肝神経型の肝硬変例で、また WD の診断後長期に経過した例である 291)。薬物治療によりWD の長期予後が改善しているため、肝硬変に進展してからの長期生存例が増加していることが肝細胞癌発生に関連していることが推察される。WD における肝細胞癌の発生率に関する前向き研究の報告はまだないが、今までの肝がん発症の報告例 25 例の集計では、性別では男性：女性が 4：1 と男性に多く、肝がん発症平均年齢は男性で 39.4±14.6 歳、女性で 48.3±19.3 歳であった 292)。近年の肝細胞癌報告例の急増を考えると、WD、特に肝硬変に進展した例では、肝細胞癌の定期的スクリーニングが必要と考えられる。
青木らは本邦の WD 患者の臨床像を集計し、発症年齢は約 80%が 15 歳までで、思春期本邦の治療例 514をすぎると大半の例で肝硬変への進展がみられると述べている 293)。また、
45

例の最終観察時点における生活状況と死亡率を検討し、普通の生活 42.1%, 軽度の生活労作の制限 23.7%, 日常生活の中程度以上の制限 23.7%, 通園施設～療養生活 5.0%, 死亡 5.4%と報告している。また、発症前型と肝型の長期治療成績は下記の様に示されている。
1）発症前型の長期予後
家族内検査などで発症前に WD を診断された例で治療を継続している例では無症候で経過している。しかし、怠薬例では肝硬変への進展や神経症状の出現がみられ、死亡例もる。
2）肝型の長期予後
肝硬変例であっても治療継続により通常の生活ができている人は多い。しかし治療にかかわらず食道静脈瘤が増悪する例はしばしばみられ、肝不全に進展する例も稀にみられる。
WD の予後は治療開始時の肝障害の程度、精神神経障害の程度と服薬コンプライアンスに規定されると考えられるが、肝型を含め、前向き検討での死亡率のデータはまだない。また、服薬のコンプライアンスが悪い場合や適切な服薬時間が遵守されていない場合は、肝病変は進行し、肝硬変への進展や劇症肝炎様の急性増悪をきたす場合があり、怠薬防止や適切な服薬指導が重要である。
（道堯浩二郎）2. 神経型
要旨
・神経型は肝型と比較すると治療に対する反応性は良くない。特に、ジストニアを呈する
場合は悪化する傾向がみられる。療養生活になる相対危険度は、肝型を基準とした場合に神経型は高い。神経障害と肝障害の悪化には必ずしも相関性はみられなかった。
（グレード
なし）
従来、神経型の WD 患者では、診断の遅れ、あるいは銅キレート治療による神経症状の初期増悪が、臨床的な予後を悪くするという報告がされていた 178)。
これに対し、神経型の WD 患者 137 名に積極的なペニシラミン治療を行い、治療反応性が悪い 35 例とそれ以外の患者を比較したところ、発症から診断までの期間、生化学検査値に差はみられなかったという報告がある 208)。ただし、神経症候のジストニアと構音障害がある場合は治療反応性が悪く悪化する傾向にあり、振戦の場合はより改善する傾向が認められた 208,294)。
WD 患者 140 名について治療効果を長期にわたり追跡調査した近年の研究では、重症は29 例（％）で、それ以外の 111 例と比較したところ、治療前の発症年齢、診断年齢、血清
セルロプラスミン、尿・血清銅などの生化学検査値などに有意差はなかったと報告された295)。重症では神経型 19 例、肝型 7 例、筋骨格障害 2 例、血液異常 1 例であり、神経症候があると重症化しやすい傾向が示された 296)。神経症候では、構音障害が 29 例、ジストニ
46

アが 22 例と高率であったのに対して、振戦は 16 例であった。肝型重症例では黄疸 8 例、腹部膨満 4 例がみられた。平均 7.8 年間の追跡調査で重症 29 例のうち、進行性の悪化は 14
例で、ある程度治療に反応した 15 例と比較しても、発症から診断までの期間、家族歴、あるいは生化学検査値で明らかな差は認められなかった。唯一、進行性の悪化と関連したのは頭部 MRI での白質の異常信号で、広範な場合には悪化した 295)。
最近では、診断時からテトラチオモリブデートあるいはトリエンチンに、亜鉛製剤を組み合わせた治療を 86 名の神経型 WD 患者に行い、平均 34.7 か月追跡した前向き研究がある。この研究では 86 名中 59 名に明らかな治療効果が認められた。また、神経症候が振戦、構音障害の場合はいずれも治療により症状は改善した。これに対して、ジストニア、顔面の表情障害の場合は悪化する傾向がみられた。予後からみるとジストニアが最も治療抵抗性であった 296)。これは、ジストニアの症例では画像上で被殻の空胞化病変が多く、これが治療抵抗性と関係していることが予想される 297)。
最近のドイツの調査では、WD 患者 210 名のうち神経症状を 106 名（50.5％）が持っており、神経症状について 33 名（31.1％）が対症療法を受けていた。ジストニアに対する抗コリン剤とボツリヌス治療、振戦に対するプリミドン治療が有効であった 298)。また、163
名の WD 患者について平均 16.7 年間の追跡調査を行ったところ、神経型は肝型と比較して診断までの期間が長く（44.4 か月:14.4 か月）、診断の平均年齢が高い（20.2 歳:15.5 歳）ため、初期治療には比較的良く反応するものの、長期の経過では疾患の進行度が肝症状よりも神経症状に強い傾向があった 14)。また、神経症状の悪化と肝症状の悪化には有意な相関はみられなかった 14)。
日本の「先天代謝異常症の診断ネットワークを介した長期予後追跡システムの構築」研
究、および「ウイルソン病友の会」を通した約 300 症例のアンケート調査で返信の得られた 114 例（2009 年末まで）の解析では、発症病型は、肝型 64.6％、肝神経型 14.2％、発症
前型 11.5％、神経型 8.8％であった。このうち療養生活になる相対危険度は、肝型を基準とした場合、肝神経型が 21.22、神経型が 23.13 であった。また、神経症状を伴う群と伴わない群においては、神経症状を伴わない群を基準とした場合に、伴う群での相対危険度は16.08 と有意差が認められた 299)。
自殺率がうつ傾向の本症患者で高いとの報告がある。WD 患者 142 例（54 例が神経型、49例が肝型、33 例が肝神経型、6 例が不明）の 11.1±8.8 年の経過観察で、30 例が死亡した。
そのうち 4 例は自殺で、自殺率は同年代の対照の 1.7 倍であり、そのうち 2 例は重度のうつ病と診断されており、うつ傾向の患者では注意が必要である 300)。
（宮嶋裕明）

3．急性肝不全型、溶血発作型
要旨
47

・急性肝不全型の WD に対しては、改訂版 King’s score が 11 点以上の場合、肝移植が適応になる。急性肝不全型の生体移植後生存率は、1 年目 100％、10 年目 88.5％で、脳死肝移植と同等の良好な予後が得られている（クラス I、レベル B）。
・改定版 King’s score が 11 以上を示す例でも、体外循環型肝補助療法で救命しえた例が報告されている（クラス II、レベル C）。
・改訂版 King’s score が 11 未満の例では、内科的治療で救命しえる（クラス I、レベル B）.
しかし、長期予後に関しては不明である。
急性肝不全として発症した WD の予後は悪いことが知られ、その多くが肝移植無しでは救命できない 11,12,265,268)。しかし急性肝不全型の WD には脳症を示さない症例も存在し、さらに近年の体外循環式肝補助療法の発達に伴って内科的治療の選択肢が広がっているため301)、急性肝不全型 WD に対して肝移植の適応を決定するのは困難を伴う。

King’s College 病院の Dhawan らは WD 患者における肝移植の適応を決定するために、
74 例の小児 WD 患者(うち劇症肝炎型 27 例)を後方視的に解析した 210)。その結果 74 例中10 例が肝移植を受けており（中央値 3.5 日（0〜20 日））、全例とも急性肝不全型であった。また 15 例が移植を受けること無く死亡したが、全例が急性肝不全型であった。移植前の死因は腎不全（8 例）、消化管出血（4 例）、肺出血による呼吸不全（2 例）、細菌性腹膜炎（1 例）であり、入院から死亡までの日数の中央値は 10 日（0～50 日）であった。Dhawan
らは次に、これらの患者の血清ビリルビン、INR、AST、アルブミン、白血球数を用いた予後予測スコアリングシステム(改訂版 King’s score；表 7) を開発し、20 点中 11 点以上で、患者の死亡もしくは肝移植の必要性を感度 93%、特異度 98%で予測できた。そこでこのス
コアリングシステムの妥当性を 14 例の別の小児患者を用いて前方視的に検討したところ、
11 点以上を示した 4 例のうち 3 例が移植を必要とし、11 点未満を示した全例が内科的治療で回復した。このスコアリングシステムの有用性はその後成人でも検証されており 211)、
MELD（Model for End-Stage Liver Disease）スコアを用いた予測より優れていると報告されている 211,271)。一方その後、改訂版 King’ score 11 点以上を示す患者でも肝移植を施行せずに生存する症例があることも報告され、改訂版 King’s score を単独で急性肝不全型 WDの予後予測に用いることの限界が指摘されている 302)。改訂版 King’s score で 11 点を示したものの肝移植を施行せずに生存した患者では肝萎縮が認められず、改訂版 King’s scoreと肝萎縮の有無を組み合わせることにより、より正確に肝移植の必要性を予想できることが示唆されている 270)。
ひとたび肝移植を施行した後は急性肝不全型 WD の生命予後、グラフト予後はともに良好で、慢性肝炎・肝硬変型 WD と比べて同等もしくはそれ以上の予後が期待できる（表 12）。
全米臓器配分ネットワーク（United Network for Organ Sharing）のデータベースの解析
では小児における急性肝不全型 WD の肝移植後 1 年生存率は 90%、5 年生存率 87.5%であり、また成人では 1 年生存率 90.3%、5 年生存率 89.7%であった。この数字は慢性肝炎・肝48

硬変型 WD の生存率に比べて低い傾向が見られたが、有意差は認めなかった 281)。一方で京都大学の Yoshitoshi らの報告では劇症肝炎型 WD の肝移植後生存率は 1 年目 100%、5 年
目 94.4%、10 年目 88.5%と慢性肝炎・肝硬変型に比して有意に良好であった 232)。その他の報告でも劇症肝炎型の肝移植後の生存率は慢性肝炎・肝硬変型に比して低い傾向がある
が有意差を認めない、とするものが多い 217,303-307)
また WD は常染色体劣性遺伝形式を示すため、特に小児患者に対して生体肝移植を行うにあたっては ATP7B のヘテロ変異保有者であることが想定される両親をドナーとすることの妥当性が懸念される。しかし生体移植後生存率は脳死移植後の生存率と遜色なく 220,281)、
疾患の再発やキレート薬などの薬物療法の再開の必要性も報告されていない。ヘテロ変異保有者からの移植肝には十分な銅排泄能があると考えられる 222,232,308)。
かつては急性肝不全型で発症し脳症を呈する WD 患者の非移植致死率は 100%と言われていた 309)。その後改訂版 King’s score の開発により急性肝不全型で発症しても内科的治療で救命しうる群（改訂版 King’s score 11 点未満）を高確率で予測できる事が示された 210)。さらに近年では主に早期診断が可能になったと同時に 45,269)、体外循環型肝補助療法が発達し、急性肝不全型で発症した WD で発症時に改訂版 King’s score が 11 点以上を示す症例の中に、移植を行わずに救命し得た症例が報告されている 228,270,271,274,279)。しかし、長期的予後に関しては十分検討されていない。今後これらの治療法と肝移植の適応基準がより明確に示されることが期待される 270,302,310)。
(別所一彦)XII. 怠薬への対応
1．怠薬の問題
要旨
・怠薬により、急性肝不全や溶血発作で、致命的になる場合がある。また、神経症状が悪化する場合がある（クラス II, レベル C）
・怠薬の主な要因は、消化器症状の出現、内服の面倒感・うっかり忘れ、不規則な生活習
慣、医療費の負担などである。親元からの独立等の生活環境の変化も怠薬の要因になる。
WD は、治療しなければ発症後数年で死に至る疾患であるが、逆に服薬を遵守すれば、肝移植に至る例を除いては、代償性肝硬変患者も含め生涯にわたって生存可能と考えられている 12)。肝機能は肝硬変のない患者、また代償性肝硬変患者のほとんどにおいて 1～2 年の治療で正常化し、治療のアドヒアランスによって肝疾患の進行なしで安定した経過をとる。よって、一般的には、生存予後は肝疾患と神経疾患の重症度と治療のコンプライアンスによるとされている 12)。一方、WD 患者の怠薬について、特に問題なのは、治療を自己中止したのちに急性肝不全を発症し、場合によっては死に至る例が見られることである。
日本国内においても朝比奈らは、服薬を自己中止後、8 か月目に急性肝不全を発症し、貧血、腎不全も急速に進行して死に至った 16 歳女児を報告している 311)。このように、自覚症状
49

がないため、治療を自己判断で中止してしまい、治療期間の長さに関わらず、早ければ 1
年以内に急性肝不全、溶血性貧血を発症する例が存在することを、十分に説明しておく必要がある。
服薬アドヒアランスが低下する要因について列挙する。まずは、薬剤側の要因として、剤形の問題でカプセルを飲むことが苦手な（特に小児であるが、成人も）患者である。そういった患者には脱カプセルして飲ませる方法があり、薬剤添付文書に記載されているので参考にする。嘔気症状が副作用で出る場合もあり、制吐剤との併用も有用である。次に、経済的な要因として、小児では、小児慢性特定疾患医療費助成があるが、成人になると保険診療となり医療費負担が発生する。医療費自己負担を軽減するために、故意に間引いて服薬する患者が存在する。最後に、最も頻度の高い問題として、患者本人の「面倒くさい」「面倒だ」「うっかり忘れる」といったやる気を維持できない問題がある。思春期では、服薬管理が親から本人に移り、自分で勝手に服薬を止めたりする時期である 312)。進学、就職などではじめて親元を離れて生活する機会も自分自身の責任のもとで病気に対処せねばならなくなり、怠薬しやすい状況である。治療中止による危険性を本人が十分に理解しておく必要がある。
ただし、治療意義を伝えるだけでは、やる気を維持するのが不十分である。別の疾患であるが、楠らは、小児喘息患者保護者へのアンケート結果とアドヒアランスの比較において、予想に反して理解度の高い群でアドヒアランスが低い傾向であったと報告している 313)。
一方、生活習慣の規則化が服薬アドヒアランスの上昇につながることが指摘されている。
HIV 陽性患者に関する調査では、日常生活の中で習慣的活動をこなしている人は、そうでない人に比べて有意に抗ウイルス薬の服薬アドヒアランスが良かったと報告されており 314)、
また、喘息小児に関する報告でも、コントロールの悪いケースの親は良好なケースの親と比べて喘息に関する知識に差はなかったが、投薬を生活習慣の中に取り入れている頻度が低かったと報告されている 315)。以上のことから、規則正しい生活をし、服薬をいかに日常生活に組み込み習慣付けできるかも、疾患の理解とともに重要である。
また、本症患者の自殺率は社会一般的な自殺率より高い 300)。うつ病や精神疾患が明らかなこともあるが、自殺の原因が不明の場合も多く、WD に罹患していることに関する将来に対する不安や生涯にわたる服薬の必要性への悲観が自殺につながる可能も考えられる。
医師、コメディカル、患者会など多方面からの持続的な支援が必要である。
2．怠薬の予防・服薬アドヒアランス向上をめざして・服薬アドヒアランス向上には、患者・家族の「やる気」を引き起こす工夫、服薬困難・拒否児への対応を含めた内服の工夫、医師・コメディカル・患者会等の多方面からの支援が重要である50

最近、「服薬コンプライアンス」という言葉に代わって「服薬アドヒアランス」という考え方が主流になって来ている。
「コンプライアンス」とは、「服薬遵守」であり、決められた通りに患者が正しく服用することであり、一方、「アドヒアランス」とは、患者が治療方針に納得し、積極的に治療を実施、継続することを意味する。つまり、コンプライアンスの場合は受動的であり、アドヒアランスの場合は能動的であると言える 316)。成人の場合は患者本人のみであるが、小児の場合は、服薬管理は保護者が行う場合がほとんどである。
従って、小児科では患児と保護者の双方を支援することが必要となる。
木下らは、服薬アドヒアランスの向上について①患児、保護者の「やる気」を引き出す
工夫、②服薬困難・拒否児への対応も含めた服薬の工夫、③医師のサポート、の 3 つの要
素をあげている 314)。まず、患児、保護者の「やる気」を引き出すために服薬意義を、十分に伝え納得してもらうことは、アドヒアランスの向上に不可欠である。図入りの説明文書を作成したり、時々、待ち時間の間に理解度テストを行ってみたりする工夫ができる。服薬困難な、特に小児では、薬剤師や看護師も保護者と一緒になって取り組むことが重要である。例えば、患者のライフスタイルをよく聞き、それに合わせ、個々に服薬時間を決定
し、プリントを作成して手渡しする。この方法だと、学校側の協力も得やすい。その後、外来の度に、服薬できているか（点数を 100 点満点で表現してもらっている）、計画に無理がないか確認して微調整できる。実際的な工夫としては、まず、規則正しい生活をし、服薬を習慣化する、朝一番や眠前の服薬を簡便にするため、枕元に薬とペットボトルを常時置いておく、飲み忘れを防止するために処方されたらあらかじめ薬入れに入れて常時携帯する、などである。
また、治療意義と内服意義を伝えた患者にきちんと内服するように指導した上で服薬忘れがあった場合、薬を飲み忘れても自覚症状が変わらなければ「飲み忘れても大丈夫」という間違った認識を持つ場合がある。前項で述べた通り、治療の中断により急性肝不全が発症する恐れのあることを伝え、「飲み忘れた場合」を指導しておくことも重要である。
また、主治医や薬剤師は、患者が「飲み忘れたこと」を正直に話せる環境づくりも大切である。
次に、次章で記載されているように、WD には患者会である「ウイルソン病友の会」があり（http://www.jawd.org）、①会員(家族を含めた)相互の連絡、励まし、協力、相談、②
病気に対する理解を深める。特に、治療の生涯継続性の実行、励行、③専門医師との気軽な相談可能な状況を作る、④行政サイドへの働きかけ（公費負担の難病指定）、⑤難病のこども支援ネットワークとの連携を目的として活動しているので、主治医は患者に「ウイルソン病友の会」に入会するように勧めるとよい。
（近藤宏樹）
XIII. 「 ウイルソン病友の会 」(http://www.jawd.org/)
1．患者会の歴史
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現在（2012 年）

正会員 310 家族、 賛助会員 58 名

1995 年(平成 7 年) 5 月に設立し、 今年 18 年目（満 17 年）を迎えた。
「ウイルソン病という共通の病気で悩んでおられる方々の会はないのですか。親同志、子供のことを相談し合える仲間がほしい」などの声をもとに、ウイルソン病友の会顧問医師の、（現）東邦大学 名誉学長・名誉教授 青木継稔先生、（現）東京都立東部療育センター 有
馬正高先生が友の会設立を考えてくださり、先生方のご支援のもとで、30 家族ほどで、スタートした。
2．友の会の必要性（1）患者は出生 3 万～4 万人に 1 人で、患者数がとても少なく、同じ病気の人と出会えず
不安を感じる。
（2）ウイルソン病についての正しい知識を得にくい。
（3）正しい治療（薬の服用時間・服用量、食事療法）を得られない場合がある。
現在は、以上のような点は、かなり解消されてきたが、依然として怠薬や不適正な服用の仕方で、症状を悪化させるケースも後を絶たない。なかには、死に至るケースもある。
今後、友の会として、怠薬防止も重点課題としていきたい。
3．友の会の目的（1）会員相互の連絡・励まし・協力・相談（2）病気に対する理解を深める。とくに生涯継続性の実行励行（怠薬防止）（3）専門医師との気軽な相談可能な状況を作る（4）行政サイドへの働きかけ（医療費の面で）（5）全国難病の会との連携など
4．活動内容（1）年 2 回会報の発行（3 月、9 月）（2）全国大会（東京 毎年 5 月）
、 関西支部会（大阪 毎年 秋）
九州地区の会（不定期）、北海道支部会（2012．5. 19 第 1 回、札幌 毎年）（3）厚生労働省へ難病指定、医療費援助のための働きかけ（2001 年）（4）厚生労働省へ亜鉛薬（銅吸収阻害剤）の認可を求める。
2004 年 9 月治験を開始、2008 年 1 月に承認された。
(5) 電話、メールでの相談など
5．友の会の重要課題(1)怠薬しないで、薬を正しい時間に適切な量を服用する
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○キレート薬（ペニシラミン、トリエンチン）→空腹食間時（食後 2 時間以後かつ食前 1 時間以前）○銅吸収阻害剤（亜鉛製剤）→食後 2 時間以降かつ食前 1 時間以前
(2) 妊娠、授乳期においても必ず服用する(3) 国へ医療費援助の働きかけをする
20 歳を超えると一般の病気と同じ保険適用となり、一生涯かなりの医療費を払い続けなけ
ればならない。トリエンチン（トリエンチン塩酸塩）を服用しなければならない患者の場
合、検査と共で、毎月 4 万円以上（3 割負担で）の負担額となる。医療費の支払いに苦慮することから、怠薬、不十分な服薬量へとつながるケースもある。
ウイルソン病友の会連絡先：email: willson-tomo-kai@jawd.org
電話＆ファックス：0287-24-3977（会長 小峰恵子）

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Wilson 病診療ガイドライン作成ワーキング委員会
委員長 児玉浩子

帝京平成大学健康メディカル学部健康栄養学科

委員

青木継稔

東邦大学

有馬正高

東京都立東部療育センター

池田修一

信州大学内科学第三講座

猪股裕記洋

熊本大学小児外科・移植外科

大竹孝明

旭川医科大学消化器・血液腫瘍制御内科

小峰恵子

ウイルソン病友の会

近藤宏樹

大阪大学小児科

清水教一

東邦大学大橋病院小児科

林雅晴

東京都医学総合研究所脳発達・神経再生研究分野

原田大

産業医科大学第 3 内科学

藤澤知雄

済生会横浜市東部病院こどもセンター

水落建輝

久留米大学小児科

道堯浩二郎

愛媛県立中央病院消化器病センター

宮嶋裕明

浜松医科大学内科学第一講座（消化器、腎臓、神経内科分野）

別所一彦

大阪大学小児科松浦晃洋

藤田保健衛生大学第 2 病理学教室

協力者 中村道子

元東邦大学こころの診療科

推薦母体
日本小児栄養消化器肝臓学会：児玉浩子、近藤宏樹、清水教一、藤澤知雄、水落建輝、
別所一彦
日本移植学会：猪股裕記洋
日本肝臓学会：大竹孝明、原田大、道堯浩二郎
日本小児神経学会：有馬正高、青木継稔、林雅晴
日本神経学会：宮嶋裕明、池田修一
日本先天代謝異常学会：児玉浩子、青木継稔
ウイルソン病研究会：松浦晃洋
ウイルソン病友の会：小峰恵子（本ガイドラインを作成するにあたって、開示すべき COI はありません）

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