科学研究費助成事業（科学研究費補助金）基盤研究 B
平成 25 ~ 28 年度 研究成果報告書（課題 25293449）

病態生理に基づく革新的なの開発と長期経過追跡による適応評価研究
研究代表者

中山 優季

平成 29（2017）年 3 月

はじめに本冊子は、平成 25 年度〜平成 28 年度科学研究費補助金基盤研究（B）「病態生理に基づく革新的な意
思伝達手段の開発と長期経過追跡による適応評価に関する研究」の研究成果を纏めたものです。
難攻不落とよばれる筋萎縮性側索硬化症における意思伝達の維持を目指して、前身の平成 22 年〜24
年度科学研究費補助金基盤研究（B）「筋萎縮性側索硬化症患者の病態生理に基づく革新的な意思伝達手段の開発に基づく研究」の成果を基盤に、看護と脳科学、臨床神経、そして病理が一つのチームとして、分野横断的な研究活動を推進して参りました。

一例、一例の方への意思伝達支援を通した継続的なかかわりは、在宅人工呼吸療養が長期化することによるさまざまな恩恵とともに、日々のケアの大切さを教えていただきました。
TLS（Stage V）で、保たれる神経路の探索において、視覚路の発見、その病理所見と一致した神経性学的な検査所見の一致により、Brain Machine Interface（BMI）は、視覚刺激が有用ではないかとの提言につながっております。

まだ、TLS（Stage V）の方との意思疎通という点においては、道半ばではありますが、臨床神経・神経病理を基盤とした新たな看護ケア開発へつながる本研究成果をまとめることで、「意思を伝えたい」療養者と「わかりたい」支援者に、明日への希望を届けられればこの上ない喜びです。

平成 28 年 3 月
研究代表者 中山 優季（公財 東京都医学総合研究所 難病ケア看護プロジェクト）Ⅰ.

............................................. 1............................................................................................................................... 31.

................................................................................................................ 52.

............................................................................................................................... 53.

............................................................................................................................... 54.

............................................................................................................................... 65.

....................................................................................................................... 96.

................................................................................................................................. 14II.

............................................................................................................................... 171.

................ 192.

........ 213.

........ 24Ⅴ4.

............... 26
5 ALS

5.

................ 27

Ⅲ.

................................................................................................................................................ 29
1.
1) ALS........................................... 31

2) ALS........................................... 33.................. 37

3) Totally locked-in state4) ALSBMI5) ALS.................. 40............ 43

6) Predictors of impaired communication in amyotrophic lateral sclerosis patientswith tracheostomy invasive ventilation.................. 46

7) Sympathetic Hyperactivity and Sympathovagal Imbalancein Amyotrophic Lateral Sclerosis................. 55

8) A Japanese patient with familial ALS and a p.K510M mutation in the genefor FUS (FUS) resulting in the totally locked-in state................. 60

9) An autopsy case of familial amyotrophic lateral sclerosis with FUS R521G mutation
10) Marked preservation of the visual and olfactory pathways
in ALS patients in a totally locked-in state.... 66................. 7011) ALS patients with ability to communicate after long-term mechanicalventilation have conﬁned degeneration to the motor neuron system.................... 78

12) A Japanese familial ALS patient with autonomic failure and a p.Cys146Arg
mutation in the gene for SOD1 (SOD1)................... 82

13) Clinicopathological characteristics of patients with amyotrophic lateralsclerosis resulting in a totally locked-in state (communication Stage V)................... 872.
1).................. 101
2) ALS.................. 105
3)

ALS.................. 107
4) ALSLong Term Mechanical Ventilation, LTMV................... 1105).................. 112
6).................. 115

7) ALS.................. 117

8) ALS................. 118

9) Comparison of Communication Ability Stage with Adverse Clinical Signs
in Patients with Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) on Tracheostomy
Invasive Ventilation (TIV).................. 121

10) Relationship between Adverse Clinical Signs and progression ofCommunication imparirment in Patients with Amyotrophic
Lateral Sclerosis (ALS) on Tracheostomy Invasive Ventilation (TIV)................... 122

11) Respirater-aided long-term survival cases of amyotrophic lateralsclerosis (ALS) with communication abilities, motoneuron system-confined
degeneration, and scanty TDP-43 aggregation --- a subgroup of ALS?

................... 123

stage Ⅴ

12)

ALS.................. 124
stage Ⅴ

13)

sALS.................... 126

DP-43.................... 128

14)
15)

stage V

ALS.................... 132
16).................. 133
17).................... 134
18).................. 135

科学研究費助成事業（科学研究費補助金）

成果報告書

1

2

29

3

31

82609
B
2013

2016

25293449

Development of an innovative communication support device for amyotrophic
lateral sclerosis based on the underlying pathophysiology and long-term
follow-up assessment of its applicability
NAKAYAMA

YUKI

00455396

ALS

3

8

1
2

5

V

2
3

adverse clinical signs
4

5
Stage
PAG

6

V

TLS

StageVSEP

7 StageI

VEP

30

TDP-438

StgaeVpTDP-43

StageVmTOR

Many patients with amyotrophic lateral sclerosis (ALS) experience severe dysarthria and communicationdifficulties because of muscle weakness and atrophy. The objective of this study was to develop a new ALS
communication device that helps prevent patients from entering a totally locked-in state (TLS) and to evaluate its

3

applicability during long-term follow-up.
The study team consisted of 4 groups of researchers that addressed the topics of nursing care, technology
development, neurophysiology, and neuropathology.
Significant progress was made as a result of this 3-year project. First, we developed a 5-stage classification system(Stage I to Stage V) based on the level of communication and used it throughout the project as a standard
assessment tool. Second, we identified tracheostomy for mechanical ventilation within 2 years of disease onset andocular motility disturbance as key prognostic factors for Stage V communication difficulty. Third, we developed
the concept of “adverse clinical signs” to delineate a group of conditions that compromise effective communication.
These clinical signs underscore the importance of nursing care in supporting patients’ communication capabilities.
Fourth, we found that assistive communication devices that rely on biological signals should be introduced in theearly stages of disease. Fifth, brain imaging studies of the relationship between the tegmentum and communication
stages showed that atrophy of the periaqueductal gray matter is typically associated with Stage V disease (TLS).
Sixth, evaluation of somatosensory and visually evoked potentials in Stage V patients suggested that the visual
pathway is less prone to degeneration than somatosensory and auditory pathways in advanced ALS patients, whohave damage to a variety of neural systems, including the motor neurons. Seventh, TAR DNA-binding protein 43(TDP-43)–positive inclusions were rarely observed in patients who remain at Stage I for approximately 30 years.
Their pathology mostly consisted of motor neuron degeneration. Among Stage V patients, however, there was awide continuum of cerebral atrophy and pathology not attributable to the accumulation of aggregated proteins.
Finally, we found that visual and olfactory pathways are generally preserved in Stage V patients. Axonal
accumulation of phosphorylated TDP-43 and activation of non-phosphorylated mechanistic target of rapamycin(mTOR) possibly cause severe neural damage.

,
,

,

,

4

,

A ALS

Amyotrophic Lateral
Sclerosis

ALS
13%

(1)

2003

(Adverse clinicalsigns )
A

totally locked-instate TLS

TLS

TLS
(11
)

Brain-MachineInterface

Adverse clinical signs

BMI
(2)

BMI
(MCTOS)(,2013)

ALS

ALS

B

TLS
(1)
StageV

ALS

7

SEP
VEP

ABR

(Adverse clinical signs
ALS35
MRI

V
I
MRI
3

(2)

(1)

ALS
ALS

(2)
(3)
(Patient Reported Outcome, PRO)55

54.2 12.6
139.1 92.1
StageV7413(44.8%)

25 42699.4 70.44
727

10 306

TLS-ALS

Stage I
II~IV11

Stage V

29(p)TDP-43(37.9%) V5

17.2%

(2013

)

4
30

sALS193(66.7%)
V

Stage V

I

5
3

IV

1

21

II III13(28.9%)

V

3

2(4.4%)

4

10
1

,IV

2

II,III

1

mammalian target of rapamycin mTOR
sALS
mTOR

S6K1

S6K1

mTOR

S6

mTOR(p-mTOR)
sALS

10

6

(
2013) stage I

1

stage

II

stage III yes/noStage I

stage IV

21
5

yes/no

stage

(
(

)
)

3.05
1.20

(p>0.001)(1)(Adverse clinicalsigns )

①

2013

~2016

45

ALSTIV
②

2013
29

HMV

③

16

8

4

2016

34

④
⑤

45

(Stage V)

Stage I

TLS

20

28 65.9

17 34.1

6

2013
n=29

2014
n=29

2015
n=35

2016
n=34

4
(13.8%)
1
3.4%
18(62.1%)
22(75.8%)
14(48.3%

6(20.7%)
1
3.4%
18(62.1%)
23(79.3%)
14(48.3%

7(20.0%)
5(14.3%)
23(65.7%)
26(74.3%)
18(51.4%)

5(14.7%)
2(5.9%)
22(64.7%)
26(76.5%)
18(52.9%)

(Adverse clinical(2)

signs)
14
11

8

11

Stage I

(

(

)

1

3

1

1

)
2

2

MCTOS,
8(p<0.05,)

12

Brain Machine Interface BMI,
10

Stage I維持群 II以上・悪化群

3
14.3%
2
9.5%
1
4.8%
3
14.3%
5
23.8%
2
9.5%
7
33.3%
1
4.8%
2
9.5%
7
33.3%
0
0.0%

中耳炎
血圧変動
低体温
舌肥大
胆石
高血糖
肺炎
尿管結石
尿路感染
排尿障害
褥瘡

12
60.0%
7
35.0%
6
30.0%
5
25.0%
5
25.0%
3
15.0%
4
20.0%
6
30.0%
7
35.0%
15
75.0%
3
15.0%

6

p値
0.045*
0.067
0.045*

BMI

0.454

80%
yes/no

1

BMI
0.663
0.484
0.045*

6~7

0.067

27

2

0.001*
0.107

1
Adverse clinical signs

2

Adverse clinical signs

3(14.566,95%1.254-169.254,p
0.05)
3

Exp
性
発症年齢
中耳炎
低体温
排尿障害
尿管結石

0.982
1.070
14.566
9.696
4.713
0.972

2012

９５％CI
0.112
8.609
0.988
1.159
1.254 169.248
0.419 224.344
0.848
26.1970.035
27.273

p値
0.987
0.099
0.032
0.156
0.077
0.987

2

20

15
8

7

V
V
V

I

60
TLS
PAG

1

PAG

PAG

V

5

I

MRI
(3)

V

①

V

SEP

7

4
7

N20 N30
3

(

VEP

7

1

)

(

)

(4)

6

TLS
ABR

1

I

6

StageI

30

ABR
TLS

stage V

ALS

TDP-43ALS

ABR

IStgaeV3
TDP-43

NishihiraALS

2008;116:169] type 2
ALS

type 1

1
2

2

Stage V②
V

8

StageV
2014

PDF
TLS

[Acta Neuropathol

11

Acta Neuropathologica Communications.

,2016 4;107. DOI 10.1186/s40478 -016-0379-3

TDP-43 FUS SOD1
2.

TDP-43

Hayashi K, Mochizuki Y, Koide R, et al. A
Japanese familial ALS patient with autonomic

NCI

Nishihiratype 2

failure and a p.Cys146Arg mutation in the gene

NCI
1

Type

NCI

for SOD1 (SOD1). Neuropathology · April 2016,

FUS

DOI: 10.1111/neup.12303

NCI

3.

NCI

SOD1

Mochizuki Y, Hayashi K, Nakayama Y, Shimizu
T, Kamide M, Ogino M, Komori T, Hasegawa M,
Isozaki E, Nakano I. ALS patients with ability tocommunicate after long-term mechanicalventilation have confined degeneration to the(1)TLS-ALS

motor neuron system. J Neucol Sci
2016;363:245-8.
4.

Nakayama Y, Shimizu T, Mochizuki Y, Hayashi
K, Matsuda C, Nagao M, Watabe K, Kawata A,(2)

pTDP-43

Oyanagi K, Isozaki E, Nakano I. Predictors of
impaired communication in amyotrophic lateral2

pTDP-43

sclerosis patients with tracheostomy invasive
ventilation. Amyotroph Lateral Scler
Frontotemporal Degener , 17(1-2):38-46,

pTDP-43
pTDP-43,2015; Doi10.3109/21678421.2015.1055276.

TDP-435.

pTDP-43

Oyanagi K, Mochizuki Y, Nakayama Y, Hayashi
K, Shimizu T, Nagao M, Hashimoto T, Yamazaki
M, Matsubara S, Komori T. Marked preservation

(3)

mTOR

of the visual and olfactory pathways in ALS

sALS
p-mTORpatients in a totally locked-in state. ClinicalsALS

p 0.01

Neuropathology,

ALS

6.

mTOR

, 2015; 34(5):267-74.

Oyanagi K, Yamazaki M, Hashimoto T(

3

Hippocampal sclerosis in theparkinsonism-dementia complex of Guam:quantitative examination of neurons,
neurofibrillary tangles, and TDP-43
immunoreactivity in CA1. Neuropathology,,2015; 35, 224–235
7.

14
1.

Shimizu T, Bokuda K. Complex fasciculation

Hayashi K,Mochizuki Y ,Takeuchi. R et

potentials in amyotrophic lateral sclerosis. US

al.Clinicopathological characteristics ofpatients

Neurology ,8.

with amyotrophic lateral sclerosis resulting in a,2015;11(1):53-56.

.
.

totally locked-in state (communication Stage V).

9).

,20(2),107-109, 2015
9.

.

Takeda T, Uchihara T, Nakayama Y, (6).

Dendritic retraction, but not atrophy, is consistent6,

2,(2016.11.20

2

)

.

in amyotrophic lateral sclerosis-comparison
between Onuf's neurons and other sacral motor

58

neurons. Acta Neuropathologica Communications.
,2014 Jan 27;2(1):11.

2016.7.17
3

,

,

.

10. Shimizu T, Fujimaki Y, Nakatani- Enomoto S,(

4). Complex fasciculation potentials and.

survival in amyotrophic lateral sclerosis. Clin
Neurophysiol,2014; 125(5): 1059-1064.

36, (2016.12.11)4

11. Mochizuki Y, Kawata A, Hashimoto T, Akiyama
H, Kawakami H, Komori T, Oyanagi K, Mizutani
T, Matsubara S. An autopsy case of familial
amyotrophic lateral sclerosis with FUS R521G

46

mutation. Amyotroph Lateral Scler

2016
5

Frontotemporal Degener,2014;15:305-308
12. Mochizuki Y, Kawata A, Maruyama H, Homma T,
Watabe K, Kawakami H, Komori T, Mizutani T,
Matsubara S. A Japanese patient with familial

57

ALS and a p.K510M mutation in the gene for
FUS (FUS) resulting in the totally locked-in state.
Neuropathology

2016 56,2014;34:504-509

13.

57

2016 5

7

17(3) 2013
187-204
14.

2016.3.23
8—stageSAT20162016.2.453(2)2013,98-103

9

73
1

SAT2016.

2016.2.4

10

10
15
LS-BT

SEP
2016.2.2

11

VEP

BMI

45
2015.11.5/

20
2016 2016.1.22

12

ALS

BMI

25
2015.10.16

2016 2016.1.22
13

21

Nakayama Y Shimizu T Matsuda C Haraguchi-

M Mochizuki Y Hayashi K Nagao M Kawata

38

A Oyanagi K. Relationship between adverse

2015.7.28

clinical signs and progression of communication

22

impairment in patients with amyotrophic lateral

20

sclerosis on tracheostomy invasive ventilation.

2015.7.24

26th International Symposium on ALS/MND

(

23

)

2015.12.11.Mariot Grandrakes,Orlando
USA

20

14

2015.7.24
”

”

24
ALS
20

27

2

2015.7.18

2015.12.8

25

15
27
stage V2015.12.2

ALS

16

56
2015.6.3~533

26

2015.11.28
17

MSA-C

MSA-P

13

56

2015.11.28

2015.5.23

18

27

30
in

35

2015.11.13

19

2015.5.9
28

11

150
BMI

2
2014.11.14.15
26

8

35

ALS

2015.1.28
29

TDP-43

Nakayama Y Matsuda C Shimizu T Mochizuki

5

Y Hayashi K Nagao M Kawata A Oyanagi
K Nakano I Comparison of communication

2014.11.2
36

ability stage with adverse clinical signs in patientswith amyotrophic lateral sclerosis (ALS) on
Tracheostomy Invasive Ventilation (TIV) 25th7

2014.10.30

37

ALS

International Symposium on ALS/MND(LTMV)

2014.12.5~730

24

Mochizuki Y Hayashi K Nakayama Y Shimizu
T Kamide M Ogino M Komori T Isozaki E

2014.10.24~25
38

Nakamura Y Hasegawa R.P Development of

Nakano I Respirator-aided long-term survival

Neurocommunicator

cases of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) withfor communication aid 17th World Congress ofcommunication abilities

Psychophysiology 2014.9.23~27

motoneuron

system-confined degenerationand scantya mobile BMI/BCI system

39

TDP-43 aggregation---a subgroup of ALS? 25th
International Symposium on ALS/MND

BMI

2014.12.5~7
3137

Hayashi K Mochizuki Y Nakayama Y Nagao

2014.9.1~3

40

2

M Shimizu T Komori T Arai N Nakano I

19

Cerebral lesions of amyotrophic lateral sclerosis

2014.8.29~30(ALS) patients in communication stage V: Totally41

locked-in state 25th International Symposium on
ALS/MND

2014.12.5~7

mTOR
55

32

2014.6.5~7
42
ALS

FUS R521C

32(fALS)

2014.11.20~22

55

33

2014.6.5~7
ALS

43

32

(totally locked-in state)2014.11.20~22
34

TDP-431255

2014.6.5~7

52

44
-3
SOD1

L126S

-

33

FALS

2013.12.7

55

53

2014.6.5~71

45

2013.11.8
ALS

Fasciculation

54

.

55
2014.5.21~24
46

9

AMBRA1
ALS

2013.10.26

55

55.

2014.5.21~24

ALS

47
23
stage V
ALS

55

23

2014.5.21~24

suppl pp128 2013.10.10

56.

48
ALS
F

2
55

20

2013.9.20

2014.5.21~24

57.

49

ALS)

ALS

19
55

p33 2013.9.7

2014.5.21~24

58.

50
ALS
18
55

2013.8.24

59.

2014.5.21~24

ALS

51

ALS
18
2013.8.24(stage V)

60.

ALS

55
2014.5.21~24

ALS

13

459 2013.5.31
18

2013.8.24

70.

61.
ALS

M
ALS

54

18

2013.5.29~31

2013.8.24

71.

62.

XIAP

ALS

54

18

2013.5.29

2013.8.24
63.

72.
ALS

NPPV

35

FUS R521G
2013.7.20

64.

ALS

54

ALS

2013.4.26
S(4)17 ALS

73.
5

54

33

2013.6.1
65.

ALS

Totally locked-in state154
2013.4.25~26

54
2013.6.1
66.

○

ALS

1

TLS)
54

(

)

289
2013.6.1
67.

5961338
ALS

2016

BMI

54
2013.6.1

68.
ALS
54

http://nambyocare.jp

2013.6.1
69.
(1)
30

NAKAYAMA YUKI
2

54

14

00455396(2)
OYANAGI KIYOMITSU

00134958
SHIMIZU TOSHIO

50466207
NAGAO MASAHIRO

60466208
HASEGAWA P RYOHEI

00392647
MOCHIDUKI YOKO

80267054(3)
MATSUDA CHIHARU

40320650
OGURA AKIKO

60321882
KOMORI TAKASHI

902055261516分担研究報告17

18

1. 脳波による意思伝達装置の臨床応用
長谷川 良平（支援技術開発）
研究開始当初の背景

実験の手続きとして、ベッド上の被験者にヘッ

産総研では、重度運動機能障がい者の生活のドギアを装着し、小型のパソコンモニターを見てコミュニケーションを支援する手段として、脳もらった。その画面上にメッセージの候補と関連と機械を直結する Brain-Machine Interface

付けられた８種類の絵カードを並べ、実験直前、（BMI）技術を用いた脳波による意思伝達装置

選ぶべき絵カード（ターゲット）を教示した（１「ニューロコミュニケーター®」の試作開発を回の解読を「ゲーム」と呼ぶ）。各ゲームでは、８行っている（2010 年 3 月にプレス発表）。この種類の絵カードを擬似ランダムな順でフラッシュ

システムは、ユーザーの選択的注意を反映するさせた（「これかな」という文字の一瞬表示）。一「事象関連電位」を独自に開発した小型の脳波

般的に、このようなターゲットの位置でフラッシ
ュがなされた時に、特に強い脳波の変化（事象関計測システムと脳内意思解読手法によって高連電位）が生じることがわかっているが、個人差

速・高精度で検出することが可能である。このが大きいと言われている事象関連電位を素早く正装置を用いれば、ユーザーがパソコン画面上に確に検出に対応できるように、本システムではパ並べられた複数の絵カードのうちのどれを選ん

ターン識別技術を導入した。具体的には各ピクトだかを約５秒で解読できる。また、選ばれた絵

グラム 15 ずつフラッシュさせるゲームを８ゲー

カードに関連したメッセージは、ＣＧアバター

ム行う実験セッションを行い、交差検証法（各ゲによって人工音声とセリフ（画面上の文字）にームのターゲットが何かを残りのゲームで得たデ

よってわかりやすく表出される。

ータに対する判別モデル式で予測）の手続きによって被験者ごとに脳波解読精度を求めた。
（図 1）

研究の目的

研究成果

本研究では、想定ユーザーを対象とした臨床実験によって装置の簡便性や脳波解読精度の向上

本研究では、被験者内要因のうち、特に年齢（60につながる改良を進めつつ、装置への適合性に歳を区切り）及び、本実験の前に実施したターゲ関わる被験者側要因を解明する。

ットのフラッシュ回数の脳内でのカウントの可否、という２通りの方法で被験者を２群に分類した。

研究の方法

各要因に関してそれぞれターゲット解読精度を群

2012 年 2 月以降、実験に参加したのべ 23 名の重間比較したところ、年齢の要因はほとんど影響が度運動機能障がい者（多くは ALS 患者）の実験デなかった一方、カウントの可否は大きく解読精度ータに関して、被験者側の要因との関連で脳波解読に影響した。

精度に差があるかどうかを調べた（所属組織の人間

本研究によってターゲットカウント能力がニューロ

工学実験委員会において実験計画書が承認済み）。

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コミュニケーターの適合判断に役立つことがわかった。
今後、多くの重度患者においてカウント能力に代表される認知機能を維持する試みが重要である。

図 1 脳波解読精度に影響を及ぼす要因の探求

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2. 人工呼吸器装着患者における画像・認知機能面の評価
長尾 雅裕（臨床神経）研究開始当初の背景

研究成果

ALS は進行すると全ての随意筋が障害されコミ

結果：ステージ V にいたる症例でもそれ以前のュニケーション不能になる場合（完全閉じ込め状

段階では中脳被蓋の萎縮は軽度で、中脳被蓋の萎態）がある。全ての ALS 症例がそうなるわけでは縮が高度になってはじめてステージ V になることないが、どの患者が将来完全閉じ込め状態になる以前の研究でしめした。一方延髄上部はステージ

か知る方法があれば、とりわけコミュニケーショ

V 以前でステージ V に将来進行する例ではステン手段の導入には有用である。というのは、どのージ I の段階から萎縮していた(図２)。また解剖学

コミュニケーション手段にも訓練期間が必要であ

的に脳幹の萎縮部位を検討した。結果、最も TLS

り、訓練には相互で理解を確認できる必要があるに特徴的な変化は中脳水道周囲灰白質（PAG）のからである。完全閉じ込め状態からコミュニケー

萎縮であった(図３)。また延髄から中脳に至る部

ション手段を選択することも不可能ではないが、位の背側側、いわゆる脳幹網様体の属する部位の極度に難易度の高い問題となるからである。

萎縮も著明であった。また 1 例だけではあるが、PAG と線維連絡する脳幹モノアミン系神経集合部

研究の目的

位が高信号変化しており、PAG の変化が経シナプ

本研究は画像的な完全閉じ込め状態の特徴を明ス性に変化を拡大する可能性を示唆した(図４)。

らかにすることを目的としている。大脳萎縮に関考察：例外なく、四肢麻痺は眼球運動障害に先しては同じ完全閉じ込め状態であっても個人差が行するため、眼球運動障害の完成がステージ V と非常に大きく、ほぼ正常に見える症例から後頭葉

平行することは容易に想像できる。中脳萎縮によ以外は高度の萎縮をきたしている例まであること

り眼球運動障害が完成することが TLS となることから、脳幹に注目し、脳幹病変に完全閉じ込め状が推定される。しかし、中脳萎縮で最も顕著な部態に特徴的な異常があるかどうかを明らかにする。

位は PAG である。PAG は情緒、自律神経系と運動系を結び付ける Greater limbic system 都よばれる研究の方法

神経ネットワークの中核にあり、この PAG 障害かALS35 例、全て呼吸器装着例に対して、コミュ

ら TLS は ALS にない内蔵運動神経を含めた様々

ニケーションステージ分類を行い、頭部 MRI 検

な症状をきたしうると推定される。今後 TLS の脳査した。延髄上部長を水平断および矢状断で計測

幹萎縮の特異性について他の変性疾患との比較もした。水平断では腹側背側に分けて計測し、矢状大事であると考えている。

断で全長を計測した（図 1）。またステージ V に至った 5 例に対して、その症例のステージ I であった時期の MRI 脳幹を同様に計測し、また形態的特徴について解析した。

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図 1 中脳、及び上部延髄の計測部位。左矢状断、右軸断。

図 2 意思伝達のステージと中脳被蓋、上部延髄の計測。
ステージが進行するといずれも萎縮が進行する。星印はステージ V になった 5 例がステージ I の段階で行った MRI
での計測値の平均値を示す。延髄上部ではステージ V になる以前から萎縮が著明である。一方中脳被蓋はステージ Vになってはじめて萎縮が高度になる。下表は計測値。

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図 3 ALS と TLS(ステージ V)の脳幹の比較。
脳幹背側は中脳から延髄まで萎縮が著明で橋が背側に露出している(矢印)。とくに中脳水道周囲灰白質（PAG）(青線)の萎縮が顕著である。

図 4 TLS（ステージ V）の延髄軸断。
モノアミン系ニューロン(左の薄い赤)部分が高信号化している(矢印)。

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3. 人工呼吸器装着患者における神経生理学的評価
清水 俊夫（臨床神経）研究開始当初の背景

方法は，（1）体性感覚誘発電位（SEP）：正中神

筋萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis；

経を手首にて電気刺激した（持続時間 0.2ms の矩

ALS）は，人工呼吸器装着後に四肢筋麻痺・球麻痺

形波，刺激強度 8〜11mA，刺激頻度 5Hz，1000 回

のみならず外眼筋麻痺が出現し，その後意思伝達機

加算）。電極は，Erb 点，Fz，CP，C5S，F3，F4，

能が低下ないしは消失する症例があり，患者の「生A+におき，Erb 電位，N11，N13，N20，N30，中活の質（QOL）」の維持・向上に大きな障壁となる。

枢伝導時間（N13peak−N20peak）を評価した。
（2）

意思伝達機能ステージ分類におけるステージV は，：閉眼状態にて一側視野をフ
視覚誘発電位（VEP）

完全閉じ込め状態（totally locked-in state；TLS）にラッシュ法にて光刺激した（刺激強度 500〜相当するが，どのような症例が TLS になるのか，

1000Lx，刺激頻度 1Hz，200 回加算）
。電極は，Oz，

また TLS へと進展する徴候はなにかを明らかにすO1，O2，A+におき，N1，P1 の皮質成分の有無をることは，brain machine interface（BMI）を導入す検討した。
（3）聴性脳幹反応（ABR）：一側耳を純る上で有益であると思われる。

音にて音刺激した（刺激強度 85dB，刺激頻度 10Hz，
1000 回加算）。電極は，Cz，A1, A2 におき，I〜V

研究の目的

波の出現の有無を検討した。

TLS を含めた人工呼吸器装着 ALS 患者において，
中枢感覚機能の評価を行う。これまで呼吸器装着

研究成果

後の様々なステージにおいて体性感覚誘発電位の結果（図 1）：SEP は 7 例中 4 例において N20，

皮質成分が低下・消失することを報告してきたが，N30 が消失していた。また 7 例中 3 例のいては，

今回は TLS 症例において体性感覚誘発電位のみな

中枢伝導時間の遅延を認めていた。VEP についてらず，聴性脳幹反応，視覚誘発電位を測定し，中は，7 例中 1 例において消失していたが，6 例にお枢感覚機能のうち，どの機能が残存しているかをいては皮質成分はよく保たれており，左右差も認検討する。

めなかった。ABR については，逆に 1 例のみ I 波を認めたが，他の 6 例では ABR は消失していた。

研究の方法

考察：TLS（意思伝達機能 stage V）にある ALS

対象は，人工呼吸器装着（tracheostomy invasive

患者では，神経生理学的に高率に中枢体性感およventilation；TIV）下にあり，意思伝達機能が消失

び中枢聴覚路は障害を受けるが，中枢視覚路は比した TLS 状態（意思伝達機能 stage V）にある ALS

較的保たれやすい。
ただし ABR の消失については，

患者 7 例（男性 1 例，女性 6 例）
。発症年齢は平均I 波からでないことが多く，
滲出性中耳炎の影響は

52 歳（32〜68 歳），検査時平均年齢 62 歳（37〜87

否定できない。しかしながら，これらの結果は，

歳），平均罹病期間 10.1 年（5.0〜18.5 年），平均呼神経病理学的な先行研究の結果とよく一致するも吸器装着期間 8.3 年（3.4〜16.0 年）であった。全のであり，進行期 ALS 患者では，運動ニューロン

例，眼球運動・四肢運動機能は消失しており，コ系以外に多系統に変性が及んだ結果，体性感覚路

ミュニケーションは不可能であった。また高度球と聴覚路が障害される一方，視覚路には変性が及麻痺により全例胃瘻から経管栄養を施行中であっ

びにくいと考えられる。TLS におけるコミュニケた。
6 例が孤発例であり，
1 例は家族歴および SOD1

ーション手段の開発には，体性感覚刺激よりも視遺伝子異常を有していた。

覚刺激を有用であることを示唆する。
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図 1 Totally locked-in state にある ALS 患者の SEP, VEP, ABR。

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4. ステージⅤの病理像の多様性
望月 葉子（病理）研究開始当初の背景

研究成果

運動ニューロン疾患といわれる ALS であるが、ステージ I で約 30 年と長期間経過した 3 例は、病

神経病理学的には運動ニューロンを超えた病変が理学的に運動ニューロンにほぼ限局した変性で、みられる症例が知られている。しかし、病変拡大

TDP-43 陽性封入体がまれであるという特徴を明らの特徴や臨床経過との関連は明らかではない。臨

かにし、臨床病学的に ALS のサブグループである

床的には人工呼吸器を装着後に長期間症状が進行可能性を指摘した。
（JNS 論文掲載、
PDF 提出済み）

しない症例がある一方、症状が進行して意思伝達

ステージ V の広汎な変性を呈した孤発 3 症例で不能になる症例があり、経過は一様ではない。

は、歯状回顆粒細胞に TDP-43 陽性封入体がある
Nishihira ら の ALS 分 類

研究の目的
ALS 症例における、中枢神経病変の拡がりの多様性の有無を明らかにし、意思伝達障害の程度との関連を明らかにする。

研究の方法
ALS 剖検症例の臨床記録を調査して意思伝達
能ステージ分類をし、神経病理学的に、各部位の神経細胞脱落とグリオーシスの程度、免疫染色による神経細胞質内封入体の出現について半定量的に評価をし、病変分布について検討した。そして、意思伝達能力の程度と病変の拡がりについて検索した。

[Acta Neuropathol

2008;116:169] type 2 であった 1 例、顆粒細胞に封入体がない type 1 が 2 例あり、ステージ V にも異なる 2 群がある可能性を報告した。
（2014 神経病
理ポスターPDF ）ステージ V となった 11 例の検討では、発症から２年位内に気管切開して呼吸器を装着する症例が多く、その後の進行も早い特徴があった。神経病理
学的には非常に高度な運動ニューロン変性に加えて、黒質、淡蒼球、視床下核、脳幹網様体、小脳出力系の変性と視覚路が保たれる点が共通しており、脳内蓄積蛋白（TDP-43、FUS、SOD1）の種類によらなかった。大脳には萎縮がある例とない例があった。TDP-43 蓄積例では、海馬歯状回顆粒細胞に神経細胞質内封入体（NCI）がある Nishihira らの type2 例で大脳皮質にも広範囲に NCI と神経細胞脱落があった。Type 1 例の大脳皮質の NCI は少数であった。FUS 蓄積例では歯状回顆粒細胞に NCI がな
い例で大脳皮質に広範囲に NCI と神経細胞脱落がみられた。また、SOD1 例では大脳皮質は比較的保たれているという特徴があることを明らかにした。
（2016 Acta Neuropathol Commun 論文掲載）。

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5. 完全閉じ込め状態 (ステージⅤ) ALS 患者
脳で保全される神経経路の神経病理学的検討

小柳 清光（病理）研究開始当初の背景

展するのか、またその微細形態の特徴について、

平成 27 年時点で日本に 90 名程度おられるという

sALS19 例、対照 3 例を神経病理学的に検討した

完全閉じ込め状態（totally-locked in state:TLS）の筋(3) TLS-ALS でも保たれる視覚路と嗅覚路の保存

萎縮性側索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis:ALS）

メカニズムを知る目的から、細胞の蛋白合成系に患者さんとコミュニケーションを取ることは全く

深 く 関 与 す る mammalian target of rapamycin

不可能である。この TLS 状態は、患者さん本人に（mTOR）の活性化について、まず、sALS 運動ニ

とっても、周囲のご家族や医療関係者にとっても耐ューロンにおける変化を検索した。mTOR はセリ

えがたい苦痛であり苦悩であると想像される。この

ン-スレオニンキナーゼの一種であり、リン酸化さ状態を打破し TLS-ALS 患者さんとコミュニケーシ

れると S6K1 を活性化し、活性化された S6K1 はョンをとるための方法を開発し確立することは、医S6 リボソーム蛋白をリン酸化し、リボソーム活性学的にも社会的にも喫緊の課題である。

を高め、蛋白合成を活発化させる。本研究では非このことに関連して、TLS-ALS に関する過去の

リ ン 酸 化 mTOR と 、 活 性 化 型 の リ ン 酸 化

神経病理学的報告は「TLS-ALS で障害されている

mTOR(p-mTOR)について、sALS 患者 10 名と対照部位」の報告に限られており、「TLS-ALS 患者さ

6 例の腰髄を免疫染色し、定量的に検討した。

んとのコミュニケーションを目的とした、脳神経研究成果

系の保存部位」についての報告は全く無かった。

(1) TLS-ALS でも、視神経から視索、外側膝状体、研究の目的

視放線、鳥距野に至る視覚路と、嗅球から扁桃体

TLS-ALS 患者さんとコミュニケーションを取るなどの辺縁系を含む嗅覚路が極めて良く保たれてために、どんな方法が想定できるのか、そのためいる事を見出した。

の病理学的な基盤、すなわち「TLS-ALS 患者さん

(2) 軸索内の pTDP-43 は、顔面神経核、舌下神経でも、保たれている神経経路があるのか」を検索

核の神経細胞、および前角細胞の軸索で見られ、し、保たれる神経経路があったとして、「なぜそれ

顆粒網状と塊状の 2 形態を示した。軸索内が保たれるのか」を明らかにする。

pTDP-43 封入体は臨床経過が比較的短かい症例でのみ見られた。赤核では神経細胞を取り巻く軸索研究の方法

末端に pTDP-43 がみられ、pTDP-43 に取り巻かれ

臨床的および病理学的に ALS と診断された、た神経細胞では核内の TDP-43 が消失していた。

ALS 患者さんおよび対照例の剖検脳および脊髄をこれらの所見は、軸索内の pTDP-43 が神経機能に

神経病理学的に検索する。

重大な障害を惹起している可能性を示唆している。

(1) TLS-ALS でも保たれている神経経路が有るの(3) 腰髄前角細胞における非リン酸化 mTOR のかに関する研究：7 例の TLS-ALS 剖検例の脳と脊陽性率は sALS 群と対照群で有意な差を認めなか髄を神経病理学的に検索した。

ったが、p-mTOR の陽性率は sALS 群で優位に低(2) TLS-ALS 患者でなぜ視覚路と嗅覚路が保たれ下（p≦0.01）していた。この結果は、ALS の運動

るのか、孤発性(s)ALS 病変の進展・拡散メカニズ

ニューロンでは mTOR の活性化が不充分であるたムを解析する目的から、疾患特異的蛋白であるリ

めに蛋白合成が充分に行われず、細胞死が惹起さン酸化(p)TDP-43 が神経細胞の軸索を伝わって進れている可能性を示唆している。
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