2011〈原宇佐美，他：児童・青年期における SSRI/SNRI の使用実態と安全性に関する全国調査21著〉

宇佐美 政英*，齊藤 万比古*，傳田
松本 英夫*****，山田 佐登留******

健三**，斉藤

卓弥***，岡田俊****，

児童・青年期における SSRI/SNRI の使用実態と安全性に関する全国調査
児童青年精神医学とその近接領域 52( 1 )；21─35（2011）
本調査は日本児童青年精神医学会薬物療法に関する委員会によって策定された。その目的はわが国における児童・青年を対象とした SSRI/SNRI の使用の実態を把握し，児童・青年期における SSRI/SNRI 使用の安全性と有効性について明らかにすることであった。本調査は診療録を用いた後方視研究であり，調査対象は日本児童青年精神医学会からの調査協力に同意を得られた機関であり，計37施設・483事例を解析対象とした。カルテ調査の対象は2007年 1 月から2007年12月までの 1 年間に所属機関を初診した 7 歳以上18歳未満の児童・青年期患者の中で，SSRI/SNRI を使用
したすべての患者であった。
本調査の結果から，① SSRI/SNRI を投与した患者の64％に軽度改善以上の効果を認めたこと，② SSRI/SNRI を使用した患者の17％に何かしらの副作用を認めたこと，③ SSRI/SNRI を使用した患者の 4 ％（21名）に自殺関連事象の出現を認めたこと，④自殺関連事象を認めた21名のうち 6
名（1.2％）は使用した SSRI と自殺関連事象の出現の関係性が高いと主治医が指摘していたこと，⑤自殺関連事象が出現した21症例のいずれにおいても薬剤中止などの対応策によって速やかに自殺関連事象が消失していたこと，⑥ SSRI が処方された患者の診断は気分障害が37％，広汎性発達障
害が24％，強迫性障害が15％，社交不安障害が15％，パニック障害が 2 ％であることがわかった。
これらの結果は SSRI/SNRI の使用における自殺関連事象の出現についてはわが国においても欧米同様に留意する必要があることを示していた。そして，SSRI/SNRI の使用に多くの適応外使用を認めることからも，各疾患に対する使用効果に関するエビデンスの蓄積と同時に適切な使用指針の策定が望まれるところであった。
Key words：child and adolescent, efficacy, pharmacotherapy, safety, suicide related event（Selective Serotonin Reuptake Inhibitor: 以下

Ⅰ．はじめにSSRI）およびセロトニン・ノルアドレナリン

近年，児童・青年期の大うつ病性障害に対す

再 取 り 込 み 阻 害 薬（Serotonin-Noradrenaline

る選択的セロトニン再取り込み阻害薬

Reuptake Inhibitor: 以下 SNRI）の使用の是非に つ い て 検 討 が 加 え ら れ て い る（Haddad,*独立行政法人国立国際医療研究センター国府台病院
児童精神科〒272-8516 市川市国府台1-7-1
e-mail: usami.masahide@gmail.com**北海道大学医学部保健科学研究院生活機能学分野***日本医科大学精神医学教室****京都大学医学部精神医学教室*****東海大学医学部専門診療学系精神科学******東京都小児総合医療センター
2010年 5 月11日受稿，2010年11月28日受理

2001; Libby et al., 2007; Posner et al., 2007; 岡田，
2008; 花 田 ら，2008; Tsapakis et al., 2008;
Gören, 2008; Prager, 2009; Dean et al., 2009）。
2003 年 6 月 10 日 に 英 国 医 薬 品 安 全 委 員 会（Committee on Safety of Medicines: CSM）から 英 国 医 薬 品 庁（Medicines and Healthcare
products Regulatory Agency: MHRA）を通じ─ 21 ─

22

児童青年精神医学とその近接領域

Vol. 52, No. 1て18歳未満の大うつ病性障害患者へのパロキセ語表記とした：FDA, 2004b）。さらに2006年12

チ ン の 投 与 を 原 則 禁 忌 と す る 勧 告（CSM,

月に FDA はパロキセチンを含む11種類の抗う

2003a）がおこなわれたことは記憶に新しいでつ薬の治験データも解析して，24歳以下を対象あろう。このセンセーショナルな勧告はすぐさとした抗うつ薬の使用に注意を促した（FDA,

ま各国へと波及していき，同年 6 月19日には米2006）。一方でわが国においても，それら欧米

国 食 品 医 薬 品 局（FoodDrugでの報告を受けて厚生労働省が当時発売されてAdministration: FDA）が18歳未満の大うついた新規抗うつ薬について，使用上の注意とし

病性障害に対するパロキセチン投与を推奨しなて同様の勧告を出した（厚生労働省，2007）。

andいと発表し，同年 8 月25日には厚生労働省もこれらの児童・青年期事例に対する抗うつ薬

同様にパロキセチンの大うつ病性障害への投与

投与に対する警告はわが国においてもさまざま

を 禁 忌 と し た。こ れ ら の 騒 動 は 最 終 的 になマスメディアに取り上げられ，処方する側のMHRA が 欧 州 医 薬 品 審 査 庁（European

臨床医だけでなく，実際に薬物療法を受ける側

Medicines Evaluation Agency: EMEA）と協議である患者に些かの混乱をもたらしたといえる。

し，自殺行動と攻撃性のリスク増加と関連性がその一方で抗うつ薬には一定の効果がある。特認められるため，児童青年期には使用すべきでに重症うつ病や入院が必要な事例や，自殺企図はないと勧告した。しかし，この事態は2005年を認めた事例への有効性に関する報告

4 月に欧州全体で18歳未満のパロキセチンの使（Tsapakis et al., 2008）もあり，今後よりいっ用が禁忌から特別な使用上の注意へと変更されそうの臨床的な調査が必要な分野でもある。

ることに落ち着いた。ここでいう特別な使用上

上記の現状を背景として日本児童青年精神医の注意とは医師の裁量権を認め，一概に全て禁学会薬物療法に関する委員会を中心とした忌にはせずにその臨床的必要性について考慮し学会主導型の SSRI および SNRI の使用実態にた結果である（岡田，2008）。

関する全国調査が策定された。筆者はその委員

ところが，このような主旨の勧告はパロキセ
チンだけを対象とした勧告にとどまらなかった。

の一人であり，本稿にてその集計および検討結果について若干の考察を加えて報告する。

2003年12月に CSM は fluoxetine 以外の新規抗Ⅱ．目的

うつ薬においてもベネフィットに対するリスクが不明確で，18歳未満の大うつ病性障害患者に本調査はわが国における児童・青年期事例において使用すべきではないと結論づけた

対する SSRI/SNRI の使用の実態を把握するこ（CSM, 2003b）。さらに，FDA は2003年 6 月にと，児童・青年期における SSRI/SNRI 使用の

パロキセチンに関する勧告を出したときから，安全性と有効性について検討することの二つをパロキセチン以外の新規抗うつ薬に関しても検目的とした。特に SSRI/SNRI を使用したこと討を開始しており，2004年の3月に自殺関連事による自殺関連事象などの副作用の出現に注目

象の出現や activation syndrome，さらには躁して本調査計画は策定された。

転についての勧告を行った（FDA, 2004a）
。加

Ⅲ．方法

えて FDA は SSRI および新規抗うつ薬の有効性と安全性について検討を行い，パロキセチン，

本調査は診療録を用いた後方視研究である。

セルトラリン，フルボキサミン，mirtazapine，

調査対象となった医療機関は①日本児童青年精

fluoxetine，escitalopram，venlafaxine，citalo-

神医学会評議委員92名が在籍している医療機関，

pram，bupropion，nefadozone の い ず れ に お②同学会認定医142名が在籍している医療機関，

いても自殺関連事象のリスクが高まると報告し③同学会評議委員から紹介を受けた医療機関，

た（本邦で調査時に発売されていない薬剤は英の中で日本児童青年精神医学会薬物療法に関─ 22 ─

2011

宇佐美，他：児童・青年期における SSRI/SNRI の使用実態と安全性に関する全国調査23

する委員会から調査の協力の依頼を受け，そこの中でも自傷行為については，自傷行動の同意が得られた206機関である。この206機関（自殺の意図なし，主に周囲に影響を与える目
的），自傷行動（自殺の意図なし，主に内的状に調査票を送った。
診療録調査の対象は2007年 1 月から2007年12態に影響を与える（苦悩からの開放）目的），

月までの 1 年間に所属機関を初診した 7 歳以上

自傷行動（自殺の意図は不明）の 3 つに分類さ18 歳 未 満 の 児 童・青 年 期 患 者 の 中 で，れる。

SSRI/SNRI を使用したすべての患者である。
対象薬剤服用経験はあるが初診時に未服薬（最2 ．調査票 1

低 1 週間以上）であれば調査対象としており，

調査票 1 を用いて①使用した SSRI/SNRI，初診時に対象薬剤を服用中の患者は対象外とし② SSRI/SNRI の使用状況，③使用薬剤の効果，た。また，対象となった患者については，処方④使用薬剤における副作用について質問した。

開始後 3 カ月の服薬状況と状態像に関して調査①使用した SSRI/SNRI についてフルボキサミ

票を用いたアンケート調査を行った。

ン，パロキセチン，セルトラリン，ミルナシプ

調査用紙には登録票，調査票 1 ，調査票 2 の三種類がある。

ランの中から 1 薬剤を選択する形式で質問した。
② SSRI/SNRI の使用状況については，使用薬剤を増量・減量の場合や他の薬剤に変更した場

1 ．登録票合に薬剤名とその投与量について経時的に記載

登録票は患者背景に関する内容の質問紙であする回答方法とした。

る。その内容は①性別および学年，②診断，③③使用薬剤の効果については，全般改善度

家族背景，④自殺関連事象の既往歴，⑤薬剤使（悪化とは当初の標的症状の悪化を意味する。

用歴である。

躁転の場合は別項目に記載）
と記載して質問

登録事例の診断名については，二つの方法でした。その回答の形式は著明改善，中度改質問した。第一の方法は DSM-Ⅳ-TR に準拠し善，
軽 度 改 善，不 変，や や 悪 化，悪た診断名を記入する形式であり，もう一つの方化，躁転および不明の8項目の中から法は大うつ病性障害
，気分変調性障害
，

一つを選択する形式であった。効果判定をおこ双極性障害，その他の気分障害
，パニッ

なった時期については調査期間（12週間）満ク 障 害，強 迫 性 障 害，
社 交 不 安 障 害，

了時もしくは途中中止時（他治療へ変更含PTSD，摂 食 障 害（AN）
，摂 食 障 害む）のいずれかを選び，その月日を記入する（BN）
，広汎性発達障害，注意欠如・多動形式で質問した。

性 障 害（以 下 ADHD）
，精 神 遅 滞，そ の④使用薬剤の副作用について，はじめに自殺関他の14項目の中から主な診断名を選択する形

連事象と考えられる症状が出現した場合には，式である（なお複数選択は可能とした）。

調査票 2 を記載するように明記した。さらに，

自殺関連事象については，2004年に FDA に

自殺関連事象以外の副作用についてはあり，

よって行われた抗うつ薬による自殺関連事象のなしのいずれかひとつを選択して，その内調査の際にコロンビア大学によって作成された容については自由記載とした。

分 類（Columbia Classification Algorithm ofSucide Assessment: 以下コロンビア分類とす

3 ．調査票 2る）を採用した（Posner et al., 2007）。コロン

調査票 2 は，調査票 1 において自殺関連事象

ビア分類は自殺完遂，自殺未遂，切迫した自殺を認めた事例だけを記載する形式とした。その行動に向けての準備，自殺念慮，自傷行為，事内容は SSRI/SNRI を投与した患者の自殺関連

故，その他，の 7 つに大きく分けられる。

事象の内容および投薬内容に関する質問紙であ─ 23 ─

24

児童青年精神医学とその近接領域

る。

表1

自殺関連事象出現時に使用していた
SSRI/SNRI の投与量の増減については，その増減前後の投与量について記入する形式で質問した。さらに著明な情動不安定については
不安，焦燥感
，パニック発作，不眠
，
易刺激性，敵意
，
衝動性
，
アカシジア，軽躁状態および躁状態，その他の10項目の中から複数回答の形式で質問した。
また，著明な情動不安定（いわゆる activation syndrome）の出現時の状態像についても
改善
，改善傾向
，
不変
，
悪化
，
かな
り悪化，不明の 6 項目から一つ選択する形
式で質問した。自殺関連事象の後の対処方法にVol. 52, No. 1
483名の主診断名（複数回答あり）
診断名

児童数

広汎性発達障害
大うつ病性障害
社会不安障害
強迫性障害
気分変調性障害
その他の気分障害
摂食障害（神経性無食欲症）
精神遅滞
心的外傷後ストレス障害
パニック障害注意欠如・多動性障害
双極性障害
摂食障害（神経性大食症）
その他

119
109
74
73
35
25
22
21
16
14
9
8
4
128

25％
23％
15％
15％
7％
5％
5％
4％
3％
3％
2％
2％
1％
27％

ついては使用薬剤の完全中止
，
変更
，
継
続の3つの選択肢から一つ選ぶ形式で質問しⅥ．結果た。変更を選んだ場合には減量，
増量，
切替のいずれかを選択する形式とした。

1 ．対象事例の特徴

自殺関連事象の転帰については回復，軽1 ）対象事例の性別と年齢

快，回復（後遺症あり）

，
未回復
，
死亡
，

483名の性別は不明の 3 名を除くと男児が216

不明の中から一つ選ぶ形式で質問を行った。

名（44％），女児が264名（56％）であった。学さらに出現した自殺関連事象と使用した年の内訳は小学生が103名（23％），中学生がSSRI/SNRI との因果関係に関して，
あり
，

203名（46％），高校生が138名（31％）であっ恐らくあり，可能性低い，ないの 4 つた。

の選択肢の中から一つ選ぶ形式で質問を行った。

2 ）SSRI もしくは SNRI の投与開始年齢
SSRI もしくは SNRI の投与開始年齢は平均

Ⅳ．対象

13.6±2.7歳であった。
3 ）対象事例の診断

206施設のうち37施設（18％）から483事例に483名の診断については，DSM-Ⅳ-TR に準関する回答を得ることができた。この483事例

拠した診断に記載漏れが多かったため，本稿でを解析対象とした。

は選択肢による回答から得られた結果のみを集Ⅴ．倫理的配慮

計した（表 1 ）。まず，選択肢による回答を集調査は通常の臨床業務によって診療録から得計すると，
広汎性発達障害が119名（25％），

られる情報のみを用いた後方視調査である。配大うつ病性障害が109名（22％），
社交不安

布した調査説明用紙を用いて，対象施設におけ障 害が 74 名（15％），
強 迫 性 障 害が 73 名る倫理委員会の承認を得ることを本調査の原則（15％），
気 分 変 調 性 障 害が 35 名（ 7 ％），とした。そのため，本調査は対象施設の倫理委

双極性障害が 8 名（ 2 ％），その他の気分員会の承認を得た上で行われた。

障害が25名( 5 ％)，パニック障害が14名（ 3 ％），心 的 外 傷 後 ス ト レ ス 障 害が 16 名
（ 3 ％），
摂食障害（神経性無食欲症）
が22名（ 5 ％），
摂 食 障 害（BN）が 4 名（ 1 ％），
─ 24 ─

2011

宇佐美，他：児童・青年期における SSRI/SNRI の使用実態と安全性に関する全国調査
表225

最初に投与した薬剤別の児童数と投与量

最初に投与した薬剤

児童数

初回平均投与量

調査期間中の平均投与量

フルボキサミン
パロキセチン
セルトラリン
ミルナシプラン

319名
85名
65名
13名

38.2±18.5 mg
11.4± 3.5 mg
28.1±10.8 mg
36.2±12.6 mg

64.0±36.5 mg
17.3± 9.0 mg
49.8±23.7 mg
56.7 mg ±41.7 mg

AD/HDが 9 名（ 2 ％），精 神 遅 滞が 21があり，リストカットが33名，大量服薬が8名，名（ 4 ％），その他が128名（27％），であっ飛び降りが 5 名であった。

た。その他の内訳は適応障害が36名，

自殺関連事象に関するコロンビア分類につい身体表現性障害が24名，
選択性緘黙が 7て74名中57名から回答があった。自傷行動（自名（％），
解離性障害が 6 名，
全般性不安殺の意図なし，主に内部状態に影響を与える

障害が 5 名，統合失調症が 4 名，
転換性（苦悩からの開放）目的）が16名（28％），自傷障害が 3 名，チック障害が 3 名，
てんか行動（自殺の意図は不明）が11名（19％），自んが 2 名，愛着障害が 2 名，
抜毛症が殺念慮が10名（18％），自殺未遂が7名（12％），

2 名，
特定の恐怖症，他の重度ストレス障

自傷行動（自殺の意図なし，特定不能）が5名

害，反応性愛着障害
，悲観的なことをいう（ 9 ％），自傷行動（自殺の意図なし，主に周囲ようになり，抑うつ気分が増強した
，心因反に影響を与える目的）が 4 名（ 7 ％）
，切迫し応，分離不安，食物回避性情緒障害
，情緒た自殺行動に向けての準備が 1 名（ 2 ％），不障害（BPD 疑い），小児期の行動と情緒の障明 3 名（ 5 ％）であった。

害，広場恐怖，
境界性パーソナリティー障害，トゥレット症候群
，遺尿症，
急性ス

5 ）SSRI/SNRI の使用実態について（ 1 ）使用薬剤
483名に対して調査期間中に使用した薬剤別トレス障害
，学習障害が各 1 名，未記入やの投与人数を集計した。

不明と記載された回答が18名，であった。
さらに大うつ病性障害
，気分変調性障使用された薬剤はフルボキサミンが483名中

害，双極性障害
，特定不能の気分障害
，

325名（67％），パロキセチンが91名（19％），

およびその他の欄に記載されていた小う

セルトラリンが74名（15％），ミルナシプラン

つ病性障害を含めた気分障害は総計でが17名（ 4 ％）であった（重複を含む）。
調査期間中の使用薬剤数については SSRI も178名（37％）となり，広汎性発達障害を超えて最も多かった。

しくは SNRI のうち 1 剤だけ投与されていた者

4 ）自殺関連事象の既往歴は483名中459名（95％）， 2 剤投与した者は24

SSRI/SNRI 投与以前の自殺関連事象の既往名（ 5 ％）， 3 種類以上投与された者は認めな歴については483名中74名（15％）に認め，そかった。

の内訳は高校生が21名（28％），中学生が38名

6 ）使用した薬剤の選択理由と対象疾患（51％），小 学 生 が 2 名（ 3 ％），不 明 13 名使用した SSRI/SNRI の選択理由はうつ症（18％）で あ っ た。74 名 の 性 別 は 男 児 18 名状が144名（30％），強迫症状以外の不安（24％），女児55名（74％），不明 1 名（ 2 ％）が 89 名（18％），強 迫 症 状は 40 名（ 8 ％）であった。すなわち，SSRI/SNRI を投与する

副作用の少なさが34名（ 7 ％），
使用経験

以前に，全対象15％にのぼる症例が自殺関連事が多いからが18名（ 4 ％），広汎性発達障害象の既往があったことが明らかになった。

の固執症状が14名（ 3 ％）などであり，未

自殺関連事象の内容については46名から回答

記入が123名（26％）であった。

─ 25 ─

26

児童青年精神医学とその近接領域
表3Vol. 52, No. 1

対象事例483名の診断別の予後
診断名（複数回答あり）

予
後

著明改善
中等度改善
軽度改善
不変
やや悪化
悪化
重度悪化
躁転
不明

気分障害

不安障害

広汎性発達
障害

適応障害

身体表現性
障害

摂食障害

その他

全対象患者

n=178

n=171

n=117

n=35

n=27

n=24

n=75

n=483

23(13％)
40(22％)
46(26％)
58(33％)
8 (4％)
1 (1％)
0 (0％)
1 (1％)
1 (1％)

17(10％)
52(30％)
54(31％)
41(24％)
5 (3％)
1 (1％)
0 (0％)
1 (1％)
2 (1％)

11 (9％)
33(28％)
34(29％)
31(26％)
4 (3％)
1 (1％)
0 (0％)
1 (1％)
2 (2％)

2 (6％)
11(31％)
13(37％)
6(17％)
2 (6％)
0 (0％)
0 (0％)
0 (0％)
1 (3％)

4(15％)
7(26％)
5(19％)
6(22％)
2 (7％)
0 (0％)
0 (0％)
0 (0％)
0 (0％)

6(22％)
6(22％)
6(22％)
6(22％)
3(11％)
0 (0％)
0 (0％)
0 (0％)
0 (0％)

4 (5％)
17(23％)
16(21％)
34(45％)
2 (3％)
1 (1％)
0 (0％)
1 (1％)
0 (0％)

55(11％)
125(26％)132(27％)142(29％)19 (4％)
2 (1％)
0 (0％)
2 (1％)
6 (1％)

使用した薬剤および疾患別（重複あり）につであった。

いて，事例数を集計した。フルボキサミンが投8 ）効果判定

与 さ れ た 事 例 の 診 断 は，気 分 障 害 が 114 名

SSRI および SNRI を投与された483名の中で（35％），不安障害が112名（34％），広汎性発達著明改善
，中度改善，軽度改善のいず障害が82名（25％），などであった。パロキセ

れかを選んだ事例は483名中312名（65％）であ

チンでは不安障害が42名（45％），広汎性発達った（表 3 ）。逆にやや悪化，悪化のい障害が22名（24％），気分障害が21名（23％），

ずれかを選んだ事例は21名（ 4 ％）であった。

などであった。セルトラリンでは気分障害が34

また，483名中 2 名（ 1 ％）において躁転

名（45％），不安障害が19名（25％）
，広汎性発

を認め，
不明が 6 名（ 1 ％）であった。

達障害が11名（15％），などであった。ミルナ

これらの結果を気分障害，不安障害，摂食障

シプランでは気分障害が 9 名（53％），広汎性

害，広汎性発達障害，適応障害，身体表現性障

発達障害と適応障害がそれぞれ 2 名（13％），

害，その他，の 7 疾患別に集計した（表 3 ）。

不安障害と身体表現性障害が 1 名（15％）であ

その結果は著明改善，中度改善
，
軽度改

った。

善のいずれかの改善傾向を認めた事例は気分7 ）使用薬剤の投与量とその経過障害が61％，不安障害が71％，広汎性発達障害

使用薬剤の投与継続に関しては，未記入がが66％，適応障害が74％，身体表現性障害が483名中37名（ 7 ％）であった。初回平均投与60％，摂食障害が66％で，いずれの疾患におい量および調査期間中の平均投与量については表てもある程度の改善が認められた。

2 に示す。いずれの薬剤においても，その平均

9 ）SSRI/SNRI の副作用

投与量は保険で定められた最大使用量を超えな

SSRI/SNRI の 投 与 に よ っ て 483 名 中 80 名

かった。483名中 9 名（ 2 ％）は，調査期間中（17％）に何かしらの副作用が出現し，このうに初回に選択した薬剤を増量することなく使用

ち自殺関連事象は21名（ 4 ％）に認めた（表し続けた。次いで初回に選択した薬剤の投与量

4）。

を 増 量 し た の が 298 名（62％），他 の10）自殺関連事象を認めた21名

SSRI/SNRI へ の 変 更 が 23 名（ 5 ％），他 の（ 1 ）投与薬剤

SSRI/SNRI へと変更することなく使用薬剤の自殺関連事象の副作用を認めた21名の診断，投与を初期投与量で中断したのが116名（24％）

性別，年齢，使用薬剤（向精神薬のみ）の集計

─ 26 ─

2011

宇佐美，他：児童・青年期における SSRI/SNRI の使用実態と安全性に関する全国調査
表427（ 2 ）自殺関連事象

出現した副作用の内容
副作用

症例数

嘔気
自殺関連事象
眠気
頭痛
消化器症状
全身倦怠感
ふらつき
Activation syndrome
易刺激性
軽躁状態
幻覚
手指振戦
焦燥感
衝動性
不眠
薬疹
夜尿
悪夢
肝機能障害
起立性低血圧
発熱
頻尿
腹痛増悪

21
21
11
5
5
4
3
2
2
2
2
2
2
2
2
2
1
1
1
1
1
1
1

21名に発生した自殺関連事象に関するコロン
ビア分類の結果は，自殺念慮が 1 名，自傷行為が16名，その他が 2 名であった。自殺企図は 2
名に認め，すべて大量服薬であり，完遂者はいなかった。自殺念慮は 1 名に認めた。自傷行為は16名に認め，その内容はリストカットが多く，
1 名の不明をのぞけばすべて自殺の意図は認めなかった。
（ 3 ）情動不安定
自殺関連事象を認めた21名中 5 名に著明な情動不安定を認めた。その内容は，
不安が 5名，
焦燥感が 3 名，
不眠が 1 名，アカ
シ ジ アが 1 名，パ ニ ッ ク 発 作，
易 刺 激性・敵意，
衝動性，
軽躁状態および躁状
態は 0 名であった（重複あり）。
著明な情動不安定が出現したときの状態像は
改善が 2 名，改善傾向が 4 名，不変
が 8 名，
悪化が 6 名，
かなり悪化は 0 名，
不明が 1 名であった。その状態像の具体的な内容は，〈イライラしていた，不安だった〉，〈ソワソワして落ち着かない〉，〈集中できない，結果を表 5 に示す。この21名は女児が多く，イライラ〉（すべて原文のまま）などであった。

SSRI/SNRI 使用開始平均年齢は14.5±2.2歳で（ 4 ）効果判定とその状態像あった。次に21名の診断は併存障害を含めると自殺関連事象を認めた21名の使用薬剤の効果

21名中10名に大うつ病性障害や気分変調症，特に 関 す る 質 問 に 対 し て，著 明 改 善が 1 名

定不能の気分障害を含む気分障害を認めた。

（ 5 ％），中程度改善が 3 名（14％），軽度

主に使用した SSRI/SNRI はフルボキサミン

改善が 4 名（19％），
不変が 8 名（38％），

が16名，パロキセチンが 4 名，セルトラリンがやや悪化が 4 名（19％），
悪化
・重度悪

1 名，ミルナシプランが 0 名であった。各薬剤

化
・躁 転は 0 名（ 0 ％），不 明が 1 名の投与量はフルボキサミンが平均73.3±38.2（ 5 ％）であった。これらの判定時期について

mg/日，パロキセチンが23.3±12.4 mg/日，は 3 カ月の調査期間満了時が10名，
3カ

セルトラリンが50.0±0.0 mg/日であった。

月未満で投与薬剤の中止時が11名であった。

21名全員で SSRI/SNRI を増量した時期に自（ 5 ）対処方法

殺関連事象が出現していた。フルボキサミンは使用薬剤の完全中止が 6 名（29％），変

平均45.8±35.6 mg/日から84.4±43.2 mg/日

更が 3 名（14％），
継続が12名（57％）でへと増量され，パロキセチンは平均15.0±5.0あった。変更の内訳は減量および増

mg から35.0±5.0 mg/日まで増量された時期

量が 0 名，切替が 3 名であった。その対であった。セルトラリンについては投与量に関処方法を原文のままで記載すると〈フルボキサ

する有効回答を認めなかった。

ミンを中止した〉，〈薬剤の親管理〉，〈経過観察〉であった。
─ 27 ─

女

中三4

身体表現性障害，
広汎性発達障害
社会不安障害大うつ病性障害
対人恐怖

主診断

14

8
パロキセチン

フルボキサミン＊

投与開始
主薬剤名注1)時年齢
14
パロキセチン13
フルボキサミン
自殺企図
自傷行為（自殺意図不明）
その他

自殺関連事象注2）

自殺関連事象を認めた21名

悪夢，激しい情緒不安定

過量服薬
リストカット

内容

不変

切替

発生時
治療の
病態
措置
不明 完全中止
改善傾向 切替

自傷行為
過量服薬，リストカット
改善
継続（意図なし・開放）解離性障害
14
フルボキサミン
自傷行為
不変
継続
5 中三 女（意図なし・周囲）
急性ストレス障害，不明
フルボキサミン 自殺念慮（切迫なし），自 死にたいと訴える，
継続不変
6 中一 男
広汎性発達障害
傷行為（意図なし・周囲）ドアを拳で強く叩く
気分変調症
15
フルボキサミン＊
自傷行為
改善傾向 継続
7 中三 女（意図なし・開放）16
フルボキサミン
自傷行為
継続
低層階からの飛び降り，悪化
8 高一 女 心的外傷後ストレス障害（意図なし・周囲）
車道への飛び出し
強迫性障害
13
フルボキサミン＊その他
不変 完全中止
9 中二 男15
パロキセチン
自殺念慮
気分が落ちこんだ時に死に 改善
切替
10 中三 男 特定不能のうつ病性障害（切迫なし）
たくなることがある
フルボキサミン
自傷行為
上肢を傷つける行為
不変 完全中止
11 不明 女 境界性パーソナリティ障害， 17
気分障害（意図なし・周囲）
神経性大食症排出型
14
フルボキサミン
自傷行為
リストカット不変
継続
12 中三 女
（意図なし・開放）抜毛癖
12
フルボキサミン
自傷行為
手首の擦り傷が増えた 改善傾向 継続
13 中一 女
（意図なし・周囲）特定不能の摂食障害
14フルボキサミン＊
自傷行為
リストカットの頻度が悪化
継続
14 中二 女
（意図なし・周囲）増えた
大うつ病性障害，17
フルボキサミン 自傷行為（意図なし・特定 手首をくじる自傷行為
不変
継続
15 高三 女摂食障害
不能）
17
フルボキサミン 自殺企図，自傷行為（意図
手首自傷
悪化
継続
16 高三 女 注意欠陥障害（不注意優勢型），気分変調性障害
なし・周囲）
大うつ病性障害14
フルボキサミン＊
自傷行為
苛々して壁に頭をぶつける， 悪化
継続
17 不明 女
（意図なし・開放）
手首をひっかく双極性障害 II 型
17
セルトラリン＊
自傷行為
ソワソワしてリストカット 悪化 完全中止
18 高二 女
（意図なし・開放）大うつ病性障害17
パロキセチン
自殺企図
大量服薬
悪化 完全中止
19 高三 女
特定不能の摂食障害
不明
フルボキサミン 自傷行為（意図なし・特定リストカット
改善傾向 継続
20 高一 男不能）
愛着障害，気分障害不明
フルボキサミン
自傷行為
リストカット不変 完全中止
21 中三 女
（意図なし・開放）
注 1 ）＊付きの薬剤（色つきの行，No. 3,7,9,14,17,18）：使用した薬剤と自殺関連事象の関連がありもしくはおそらくあり
注 2 ）自傷行為（意図なし・周囲）：自傷行為（自殺の意図なし，主に周囲に影響を与える目的）
自傷行為（意図なし・開放）：自傷行為（自殺の意図なし，主に内的状態に影響を与える（苦悩からの開放）目的

女

不明

3

NO 就学 性別年次
1 中三 男
2 中二 女表528
児童青年精神医学とその近接領域

─ 28 ─

Vol. 52, No. 1

2011宇佐美，他：児童・青年期における SSRI/SNRI の使用実態と安全性に関する全国調査

29としてあげられていた固執症状だけでなく，う（ 6 ）経過
自殺関連事象の経過については，
回復がつ病の併存が広汎性発達障害に対して

9 名（43％），軽快が12名（57％）であり，

SSRI/SNRI が使用される背景にもなっている

回復（後遺症あり）

・
未回復
・
死亡
・
不

と考えられる。

明はすべて 0 名（ 0 ％）であった。

広 汎 性 発 達 障 害 の 薬 物 療 法 に つ い て は，

（ 7 ）薬剤と自殺関連事象との関連性

SSRI/SNRI の使用に関する検討がいくつかな使用した SSRI/SNRI と自殺関連事象の因果されており，その多くは有効性があると結論づ関係についてはありが 1 名（0.2％），
恐けている（Snead et al., 1994; Steingard et al.,

らくありが 5 名（ 1 ％），
可能性低いが12

1997; Davanzo et al., 1998; McDougle et al., 1996;

名（2.5％），ないが 3 名（0.6％）であった。

Fukuda et al., 2001; Martin et al., 2003）。広汎性

すなわち，使用薬剤と自殺関連事象の関係性が発達障害に対する薬剤ごとの症状改善率についと強いと主治医が判断した症例は 6 例（1.2％）て は，フ ル ボ キ サ ミ ン で は 28-55％であった。

（McDougle et al., 1996, 2000; Fukuda et al.,11）自殺関連事象の既往歴との関連性

2001），セルトラリンでは57-89％（McDougle

自殺関連事象の既往を認めたのは74名であり，et al., 1996; Helling et al., 1996）であった。パロ

そのうち今回 SSRI/SNRI を使用した後に副作

キセチンに関しては知的障害がある15人（うち用として自殺関連事象が出現した事例は 4 名

7 人が広汎性発達障害）の成人を対象として，（ 5 ％）であった。逆に自殺関連事象の既往を

1 カ月後の評価で攻撃性の減少が認められたが，認めなかった409名のうち今回自殺関連事象の副作用が出現したのは409名中17名（ 3 ％）で4 カ月後の評価では効果が認められなかった（Davanzo et al., 1998）。
Kolevzon らが行った自閉性障害の臨床研究あり，その出現率に有意な差を認めなかった（χ2=0.235, df=1, p=0.627）。

プログラム（Kolevzon et al., 2006）においてSSRI の有効性が検討されており，気分の障害

Ⅶ．考察に対しても改善が示された。ただし，その中で1 ．SSRI/SNRI の有効性と安全性について

若年者では Activation syndrome が出現し，そ

1 ）SSRI/SNRI の使用の現状

こでは多動，不眠，易刺激性などが出現したと調査対象483名の診断は気分障害が37％，広汎性発達障害が25％，強迫性障害が15％，社交も指摘されており，その使用には注意が必要である。

不安障害が15％，気分変調性障害が 7 ％，その今回の調査においても広汎性発達障害と診断

他の気分障害が 5 ％，神経性無食欲症が 5 ％，された者は117名であり，その中で副作用が出

心的外傷後ストレス障害が 3 ％，パニック障害

現した者が12名（10％），さらに自殺関連事象

が 3 ％であった。特に気分障害，強迫性障害，を認めた者が 2 名（ 2 ％）であった。このよう

社交不安障害といった成人においてな結果は，固執性やうつ状態を標的症状として

SSRI/SNRI の保険適用となっている疾患が上SSRI/SNRI を広汎性発達障害に使用する際に位であることを除くと，広汎性発達障害への使おいても，その副作用の出現には十分に注意す

用が際立って目立つ結果であった。

るべきであると示唆された。

広汎性発達障害については，その65-80％に2 ）SSRI/SNRI の効果

何らかの精神障害が併存すると報告されており，

米国では FDA による警告後に，抗うつ薬全

その中でもうつ病との関係性についていくつか

体の処方件数の増加に反比例して，児童・青年の指摘がある（Wing, 1981; Tatam, 1991; 並木

期への抗うつ薬の投与は減少傾向にあり，児ら，2006; 山下，2008）。本調査でも選択理由

童・青年期の自殺件数も減少傾向にあると報告─ 29 ─

30

児童青年精神医学とその近接領域

Vol. 52, No. 1

されている（Olfson et al., 2003, 2009; Smith et（Wagner et al., 2004; March et al., 1998）
・広場

al., 2009）。

恐怖もしくは分離不安障害・全般性不安障害

本調査では SSRI/SNRI を投与した483名の（Van Ameringen et al., 2001; Birmaher et al.,

うち64％が，多少とも改善傾向を認め，いずれ2003）を含む強迫性障害以外の不安障害では児の疾患においてもある一定の治療効果が期待さ

童期が70％，青年期が77％と算出されているれる結果であった。

（Bridge et al., 2007）。統計手法や調査対象の偏児童・青年期事例に対する SSRI/SNRI の効りなど多くの問題から統計学的に比較すること

果に関しては，これまでもいくつかの報告があは不可能であるが，本調査結果はこれらの先行る。具体的には大うつ病性障害，強迫性障害お調査とはほぼ同程度の効果を示したといえる。

よび強迫性障害以外の不安障害において有効性

3 ）SSRI/SNRI の副作用と副作用が報告されている（Kratochvil et al.,

SSRI/SNRI の投与に関しては，消化器症状

2006; Bridge et al., 2007; Holtkamp et al., 2008;

や Activation syndrome，さらには自殺関連事

Vitiello et al., 2009）。そして，これらの疾患の象の出現など重大な副作用の出現を認めるとい19歳未満の事例を扱った主要な24論文を対象とう リ ス ク（Haddad,した調査では，SSRI は自殺念慮や企図などのFreeman, 2009）も考えてなくてはならない。

リスクよりもより利点があるという指摘

本 調 査 で は，SSRI/SNRI を 使 用 し た 患 者 の（Bridge et al., 2007）があり，その必要に応じ17％に嘔気や自殺関連事象などの何かしらの副た使用が推奨されている。

作用を認め，SSRI/SNRI を使用した患者の 4

2001;

Smith,

2009;

ただし，大うつ病性障害の小児期の症例を対％（21名）に自殺関連事象の出現を認めた。そ象にしたいくつかの研究でプラセボや心理療法のうち 6 名（1.2％）は使用した SSRI と自殺の有効性に関する指摘（Bridge et al., 2009; 谷

関連事象の出現の関係性が強いと主治医が指摘

ら，2008; Watanabe et al., 2007; Vitiello et al.,

した。いずれの症例においても薬剤中止などの2009）もあり，薬物療法だけでなく，心理・社

対応策によって速やかに自殺関連事象が消失し会的な介入まで幅広く用いていくことも同時にた。

勧 め て い る（Bridge et al., 2007; Masi et al.,

SSRI/SNRI を使用した後の自殺関連事象の2010）。それは欧米のガイドライン（Hughes et

出現率に関しては，最初に問題視されたパロキ

al., 2007; Natinal Collaborating Center for

セチンで，12-18歳の大うつ病性障害における

Mental Health, 2005; Park et al., 2000）におい

プラセボ群の2.8％に比べ，パロキセチン群がても薬物療法と同レベルか，もしくは薬物療法

5.3％と有意に高い結果であったと報告されての開始前に個人精神療法や認知行動療法などのいる（Garland, 2004）。この報告以降にさまざ

心理・社会的治療の必要性が示されていること

まな調査が行われてきており，Bridge らがそからも裏付けられるだろう。

れらの報告を基に大うつ病性障害で 0 - 3 ％，大うつ病性障害以外の精神疾患における強迫性障害で 0 - 3 ％，強迫性障害以外の不安

SSRI/SNRI の有用性に関するメタ解析による障害で 0 - 1 ％と算出している（Bridge et al.,

症状改善率（fluoxetine, venlafaxine などの欧2007）。本調査でも，それらの先行研究と同程米で発売されている SSRI を含む）は，強迫性度の出現率であり，大きく上回ることはなかっ

障 害（March et al., 1998; Geller et al., 2001;

た。

Ridddle et al., 2001; Liebowits et al., 2002; Geller

そして本調査結果からは，後述する調査上のet al., 2004; POTS Study Team, 2004）では児童問題がある上で，自殺関連事象の既往によって期 が 62％，青 年 期 が 49％，全 般 性 不 安 障 害

SSRI/SNRI による自殺関連事象の出現率に差（Rynn et al., 2001, 2007），社 交 不 安 障 害がないことが示唆された。この結果は後述する

─ 30 ─

2011

宇佐美，他：児童・青年期における SSRI/SNRI の使用実態と安全性に関する全国調査

31

調査の限界からも強固なエビデンスとなりえなている可能性もある。さらに本調査は回答率がいが，本調査からわが国における児童・青年期

低 く，わ が 国 に お け る 児 童・青 年 期 のの SSRI/SNRI の使用状況の現状，特に実際にSSRI/SNRI の使用実態を的確に抽出した解析使用されている疾患名や，それに対する有効性

対象とはいえない。そのために，本調査におけや副作用の現状が明らかとなったことに意義がる薬剤別の自殺関連事象の出現率を統計学的にあると考える。

比較して論議することはできない。また，仮に2 ．本調査の限界

査結果に対する出版バイアスの問題に関する懸できたとしても，抗うつ薬に関する FDA の調本調査は，厚生労働省から18歳未満へのパロ念もある（Turner et al., 2008）。これらの問題

キセチンの使用に対する注意勧告のあとに行わを乗り越えていくためにも，今後はより多くのれ，パロキセチンの使用に関しては極めて慎重

知見の集積が SSRI/SNRI の安全性の確認のたであった時期といえる。そのために臨床医たちめには必要であるといえる。

は自殺関連事象を認める，もしくはその可能性

Ⅷ．結語の強いケースに対してパロキセチンをほとんど使用しなかったことを，調査結果を検討する際

本調査によってわが国における児童・青年期にふまえておく必要がある。さらに，この時期事例を対象とした SSRI/SNRI の使用に関するはセルトラリンが発売された直後であり，ミル現 状 が 明 ら か と な っ た。そ の 結 果 か ら

ナシプランは，欧米のガイドライン（Hughes

SSRI/SNRI の投与によって症状の改善を認め

et al., 2007; Natinal Collaborating Center for

る一群が存在する一方で，自殺関連事象の出現

Mental Health, 2005; Park et al., 2000）にそのの可能性やさまざまな精神疾患への使用の現状

薬剤名が取り上げられていないことも関係して，が明らかとなった。いずれの疾患においてもそ

その使用量が少ない結果であったと考えられる。

の有効性を期待できるものの，やはり自殺関連

これらのいくつかの要因が本調査結果に関与し事象の出現には常に注意して使用していくべきており，結果的には薬剤ごとの使用量に大きなであるといえる。
今後はわが国においても児童・青年期の薬物偏りを認める結果になったといえる。
本調査では 0 - 5 ％の範囲で各薬剤に自殺関療法に関するエビデンスの蓄積を試みていくこ

連事象の出現を認めた。Bridge がまとめた主とが必要である。そのような取り組みによって

要24論文によるメタ解析結果からは，大うつ病

医療者側にも患者側にも混乱の少ない，より良性障害のパロキセチンが 2 - 4 ％，セルトラリ

い医療の提供が可能になると期待される。

ンが 3 ％，強迫性障害のフルボキサミンが 4 ％，謝

パロキセチンが 1 ％，セルトラリンが 0 ％であ辞り，強迫性障害以外の不安障害でフルボキサミ

本調査は日本児童青年精神医学会薬物療法に関す

ンが 0 ％，パロキセチンが 2 ％，セルトラリン

る委員会によって策定されました。本調査にご協力

が 0 ％と算出されており，本調査はこれらの結いただいた各病院および学会員の先生には厚く御礼果と同程度の出現率ということができる

申し上げます。

（Bridge et al., 2007）。しかしながら，任意による症例情報の集積という調査方法では重篤な副作用が出現した症例を提示せずに比較的治療がうまくいった症例のみを提示している可能性や，

文

献

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パロキセチンでは先の理由により自殺関連事象の出現率が他の SSRI に比較して低く算出され─ 31 ─

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32

児童青年精神医学とその近接領域

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─ 34 ─

2011

宇佐美，他：児童・青年期における SSRI/SNRI の使用実態と安全性に関する全国調査

35

INVESTIGATION ON THE USE AND SAFETY OF SSRI/SNRI IN CHILDREN
AND ADOLESCENTS IN JAPANMasahide USAMI, Kazuhiko SAITO
Department of Child and Adolescent Psychiatry, Kohnodai Hospital, National
Center for Global Health and Medicine
Kenzo DENDA
Hokkaido University School of Medicine
Takuya SAITO
Department of Neuropsychiatry Nippon Medical School
Takashi OKADA
Department of Neuropsychiatry, Faculty of Medicine, Kyoto University
Hideo MATSUMOTO
Department of Psychiatry and Behavioral Science of Specialized Clinical Science, Tokai
University School of Medicine
Satoru YAMADATokyo Metropolitan Children's Medical Center
This study, formulated by the JapaneseSociety for Child and Adolescent Psychiatry(JSCAP), was carried out to investigate theactual conditions of safety regarding the use ofserotonin selective reuptake inhibitors (SSRI)
and serotonin noradrenaline reuptake inhibitors (SNRI) in children and adolescents inJapan.
The study was conducted as a retrospective survey of case records in 37 hospitals
agreeing to participate in this study. The
subjects were defined as those presenting at
the hospitals between January 2007 andDecember 2007, in which SSRI or SNRI wasprescribed. The age of subjects in the 483 cases
thus selected ranged from 7 to 18 years.
Results from the survey showed: 1) slight
improvement in 64% , 2) some side effects in
17％, 3) suicide-related events were noted in
4% after prescriptions of SSRI or SNRI, 4)
physicians-in-charge pointing out strong association between the suicide-related events andthe prescribed SSRI in 6 of the 21 cases
exhibiting the suicide-related events (1. 2%
overall), 5) immediate cessation of suicide-

related events following discontinuation of thedrugs, 6) that the SSRI or SNRI were beingprescribed for disorders including pervasive
developmental disorder, eating disorders,adjustment disorders, and in off-label use forattention deficit/hyperactivity disorder.
These results indicated the need for
utmost care relative to the onset of suiciderelated events in prescribing SSRI or SNRI in
Japan as in other nations. Moreover, the highproportion of off-label use noted in this survey
highlighted the need to accumulate further
evidence on the efficacy of these agents in all
applications, and development of a JSCAP
guideline for psychiatrists and pediatricians
regarding their appropriate use in children andadolescents.

─ 35 ─

Authorʼs Address:
M. Usami
Department of Child and Adolescent
Psychiatry, Kohnodai Hospital, National
Center for Global Health and Medicine
1-7-1 Kohnodai, Ichikawa-shi, Chiba
272-8516, JAPAN