生態毒性予測システム「KATE2020」
技術文書（2024年3月25日版）※ KATE2020 は、化学物質の生態毒性に関する

魚類急性毒性試験における半数致死濃度（LC50）



ミジンコ急性遊泳阻害試験における半数影響濃度（EC50）



藻類生長阻害試験における半数影響濃度（EC50）



魚類初期生活段階毒性試験における無影響濃度（NOEC）



ミジンコ繁殖試験における無影響濃度（NOEC）



藻類生長阻害試験における無影響濃度（NOEC）

を予測するシステムです。
※ 本システムで得られた予測結果は、「 化学物質の審査及び製造等の規制に関する法律」に基づく届出に必要な生態毒性試験結果として利用することはできません。
化学物質の生態毒性影響の程度についての参考としてご利用ください。

ご質問等がございましたら、下記までお問い合わせ下さい。
国立研究開発法人 国立環境研究所 環境リスク・健康領域 KATE担当

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All Rights Reserved

KATE2020 技術文書 改訂履歴
バージョン
第0.99版
第0.99.1版
第0.99.2版

発行日
2022年3月30日
2023年3月30日
2024年3月25日

改訂履歴KATE2020（version3.0）向け技術文書
KATE2020（version4.0）向け技術文書
KATE2020（version5.0）向け技術文書

１

目次
略語一覧
第１章 はじめに1.1 生態毒性予測システム「KATE」: KAshinhou Tool for Ecotoxicity とは1.2 KATE2020 技術文書の目的について
1.3 OECD QSARバリデーション原則について
1.4 log P について
1.5 免責事項
1.6 謝辞第２章 エンドポイントの定義 – OECD QSAR バリデーション原則 1
2.1 KATE2020 で使用するエンドポイント
2.2 予測値の単位
2.3 従属変数
2.4 トレーニングセットデータのエンドポイントについて
第３章 アルゴリズム – OECD QSAR バリデーション原則 2
3.1 アルゴリズムの概要
3.2 ユーザによる化学物質の入力
3.3 log P 値の取得
3.4 部分構造の抽出
3.5 構造クラスの割当
3.6 QSAR クラスの割当
3.7 QSAR 式による毒性値計算
3.8 予測区間の計算（参考情報）
3.9 類似度の計算（参考情報）
第４章 適用領域の定義 – OECD QSAR バリデーション原則 3
4.1 適用領域
4.2 適用領域の判定方法
第５章 バリデーション – OECD QSAR バリデーション原則 4
5.1 内部バリデーション
5.2 外部バリデーション
第６章 メカニズムに関する解釈 – OECD QSAR バリデーション原則 5２Web 上の関連資料（Appendix）



部分構造一覧 Substructures
https://kate2.nies.go.jp/nies/substructures.php

構造クラス一覧 Structure Classes
https://kate2.nies.go.jp/nies/structure_classes.php



QSAR クラス一覧 QSAR Classes
https://kate2.nies.go.jp/nies/qsar_classes.php

３

略語一覧
CDK: Chemistry Development Kit
プログラミング言語JAVAで書かれた、ケモインフォマティクスやバイオインフォマティクスのためのオープンソースソフトウェア。化学物質の部分構造の抽出や物性の計算等を行うことができる[1] 。
EC50: 50% Effective Concentration（半数影響濃度）
試験水に溶解した化学物質などによって、半数（50%）の試験生物に対して影響を与えると考えられる濃度。
KATE: KAshinhou Tool for Ecotoxicity
国立環境研究所 環境リスク・健康研究領域において研究・開発された生態毒性
QSARシステム」の通称。「ケイト」と読む。
KOWWINTM:USEPAなどが開発しているEPI SuiteTM (Estimation Programs Interface: 化学
物質を迅速にスクリーニングするためのアプリケーションなどで使用されることを目的としたツール) に含まれる化学物質のlog P推定プログラム[2] 。
LC50: 50% Lethal Concentration（半数致死濃度）
試験水に溶解した化学物質などによって、半数（50%）の試験生物を死亡させる濃度。
log P: The logarithm of the octanol/water partition coefficient（オクタノール/水分配係数）ある化学物質について、1-オクタノールと水の２つの溶媒中の平衡状態における濃度比を常用対数で表したもの。化学物質の疎水性を表す指標とされている。
log Pは対象物質のイオン化を無視した数値である[3] 。
NOEC: No Observed Effect Concentration（無影響濃度）
最大無影響濃度、最大無作用濃度ともいう。対照区と比較して統計的に有意な（有害） 影響が認められなかった最高濃度であり、LOEC （最小影響濃度）のすぐ下の濃度区である(環境省 化学物質の環境リスク評価 第１７巻 第１編 参考
２ 用語集 [4] 等より。)
OECD: Organisation for Economic Co-operation and Development（経済協力開発機
構）(Q)SAR: (Quantitative) Structure-Activity Relationships（(定量的)構造活性相関）
化学物質の構造上の特徴又は物理化学定数と生物学的活性（毒性等）の相関関係
を構造活性相関（SAR: Structure-Activity Relationship）といい、定量的なもの
を定量的構造活性相関（QSAR: Quantitative Structure-Activity Relationship）という。両者を併せて(Q)SAR と記載することもある。構造活性相関は、例えば、
特定の官能基の有無から物質の有害性の多寡を推測することを指し、構造を手掛
かりに毒性等を定量的に算出する仕組みをいわゆるQSAR モデルと呼ぶ(環境省
化学物質の環境リスク評価 第１７巻 第１編 参考２ 用語集 [4] 等より。)

４

SMARTS: SMiles ARbitrary Target Specification
SMILESを拡張した、部分構造を表現するための識別子 [5] 。

SMILES: Simplified Molecular Input Line Entry System
化合物の分子構造等を印刷可能な文字で線形表記した識別子 [6]。
US EPA: United States Environmental Protection Agency（米国環境保護庁）

５

第１章

はじめに

1.1 生態毒性予測システム「KATE」: KAshinhou Tool for Ecotoxicity とはKATE（https://kate.nies.go.jp）は環境省の請負業務（平成 16 年度から令和 5 年度）
として、国立環境研究所 環境リスク・健康研究領域において研究・開発された生態毒性
QSAR システムです 。KATE は化学物質の構造を もとに生態毒性を予測します。
KATE2020 で予測結果が得られる毒性値は以下の通りです。
・魚類急性毒性試験 (OECD TG 203) [7]における半数致死濃度（LC50）
・魚類初期生活段階毒性試験 (OECD TG 210) [8]における無影響濃度（NOEC）
・ミジンコ急性遊泳阻害試験 (OECD TG 202) [9]における半数影響濃度（EC50）
・ミジンコ繁殖試験 (OECD TG 211) [10]における無影響濃度（NOEC）
・藻類生長阻害試験 (OECD TG 201) [11]における半数影響濃度（EC50）及び無影響濃度（NOEC）
化学物質の CAS 番号検索や構造式エディタを用いた作図等を用いて SMILES 記法による入力を行い、log P を記述子とする回帰式によって QSAR 予測を行います。
KATE2020 の QSAR モデル構築に当たっては、環境省が実施した生態毒性試験結果[12]（魚類急性毒性試験、ミジンコ急性遊泳阻害試験、魚類初期生活段階毒性試験、ミジンコ繁殖試験、藻類生長阻害試験）及び US EPA のファットヘッドミノー・データベースの魚類急性毒性試験結果[13]を用いています。
1.2 KATE2020 技術文書の目的について
本技術文書は、KATE2020 の QSAR モデル導出に関する説明やモデルの性能評価について、OECD の QSAR バリデーション原則 [14] に基づいて説明するものであり、
KATE2020 を使用したことのある方を対象としています。
KATE2020 の使用方法、開発の経緯や更新履歴等については、KATE2020 操作マニ
ュアル（https://kate2.nies.go.jp/nies/doc/KATEmanual_2020.pdf）を参照してください。
1.3 OECD QSAR バリデーション原則について
本技術文書では、KATE2020 の QSAR モデルについて、OECD QSAR バリデーショ
ン 5 原則[14] に沿って説明しています。OECD QSAR バリデーション 5 原則とは、OECD が 2004 年に策定した、QSAR モデルを化学物質の規制に適用する際に正当性・信頼性を確保するために、QSAR モデルが満たすべき５つの原則です。
1. エンドポイントの定義
2. 曖昧さのないアルゴリズム
3. 適用領域の定義
4. 適合度、頑健性、予測性の適切な評価
5. 可能ならば、メカニズムに関する解釈
1.4 log P について
本システムは、化学物質の毒性を予測する際に使用する log P として、US EPA が著作権を有する log P 予測モデル KOWWINTM[5]を US EPA の許諾を得て使用しています。
利用者は下記に示す KOWWINTM 使用許諾条件について遵守してください。
KOWWIN v1.69 (April 2015)
c 2000-2015 U.S. Environmental Protection Agency
KOWWIN is owned by the U.S. Environmental Protection Agency and is protectedby copyright throughout the world.
Permission is granted for individuals to download and use the software on theirpersonal and business computers.

６

Users may not alter, modify, merge, adapt or prepare derivative works from thesoftware. Users may not remove or obscure copyright, tradename, or proprietary
notices on the program or related documentation.
KOWWIN contained therein is a tradename owned by the U.S. Environmental
Protection Agency.

1.5 免責事項
KATE の予測結果は十分な予測精度を保証できるものではありません。本システムは、
化学物質の生態毒性影響の程度についての参考情報を得るためのツールの一つとしてご利用ください。環境省および国立環境研究所は KATE による毒性予測値を保証するものではなく、また、KATE による毒性予測値の使用により生じた損害については一切の責任を負いません。
また、現時点では KATE による毒性予測結果を「化学物質の審査及び製造等の規制に関する法律（化審法）」に基づく届出に必要な生態毒性試験結果に代替するものとして利用することはできません。
著 作 権 、 リ ン ク 等 に つ い て は 、 KATE ウ ェ ブ サ イ ト 内 の サ イ ト ポ リ シ ー（https://kate.nies.go.jp/spolicy.html）をご覧ください。
1.6 謝辞KATE2020 は下記のソフトウェアまたはライブラリからの結果を使用させていただいております。ここに記して謝意を表します。
□

Open Babel [15]□JSME Molecular Editor [16, 17]□

CDK (Chemistry Development Kit) [1, 18-21]□

KOWWINTM (included in EPI SuiteTM) [2]７

第２章 エンドポイントの定義 – OECD (Q)SAR バリデーション原則 1
ここでは、KATE2020で予測するエンドポイントについての定義を行います。
2.1 KATE2020 で予測するエンドポイント
KATE2020 では、各予測毒性タイプに対して、化学物質の生態毒性に関する以下のエンドポイント（毒性の指標等）により毒性予測を行います。
表２－１ KATE2020 で予測するエンドポイント
予測毒性タイプ
急性/
生物群
慢性

試験法

試験期間

毒性の
指標

魚類急性毒性試験(OECD テストガイドライン 203) [7]

96 h

LC50

48 h

EC50

72 h

EC50

胚期および
ふ化後 30 日間*3

NOEC

21 d

NOEC

72 h

NOEC

生物種（学名）ヒメダカ (Oryzias latipes)
およびファットヘッドミノー（Pimephales promelas） *1
オオミジンコ（Daphnia magna）

魚類

急性

ミジンコ

急性

藻類

急性

Raphidocelis subcapitata *2

魚類

慢性

ヒメダカ (Oryzias latipes)

ミジンコ

慢性

オオミジンコ（Daphnia magna）

藻類

慢性

Raphidocelis subcapitata *2

ミジンコ急性遊泳阻害試験(OECD テストガイドライン 202) [9]藻類生長阻害試験(OECD テストガイドライン 201) [11]魚類初期生活段階毒性試験(OECD テストガイドライン 210) [8]
ミジンコ繁殖試験(OECDテストガイドライン211) [10]藻類生長阻害試験(OECD テストガイドライン 201) [11]*1 ヒメダカとファットヘッドミノーの両方について毒性値がある場合、ヒメダカの方を優先的に利用しています。KATE 構築の当初、環境省のヒメダカ試験結果だけでは物質数が少なく精度良い予測式が構築できなかったため、US EPA のファットヘッドミノー試験結果を含めて、魚類急性の QSAR におけるヒメダカ・ファットヘッドミノー生物種間に起因する差異の検討が行われました。その結果、ファットへッドミノーの毒性値を用いて QSAR 式を作成することで、ヒメダカ
のみのから作成するよりも精度が良くなることを確認しました。また、ヒメダカ及びファットへ
ッドミノー両方の実測毒性値が得られている物質について、毒性値に差異があるか確認を行った
結果、10 倍以上異なる物質はジメチルアミンのみであった（平成 21 年度化審法審査支援等検討
調査報告書）。
*2 過去には Selenastrum capricornutum や Pseudokirchneriella subcapitata 等の名称が用いられていたことがあります。
*3 魚類初期生活段階試験は魚種やふ化日数によって試験期間が異なりますが、環境省が実施した生態毒性試験で用いられているヒメダカでは「胚期およびふ化後 30 日間」となっています。

2.2 予測値の単位
KATE では、毒性の指標の予測値を[mg/L]の単位で出力します。
2.3 従属変数
KATE では、毒性の指標の値の単位を[mg/L]から[mmol/L]に変換し、その逆数のlog を取った log(1/毒性値[mmol/L])を従属変数として使用しています。
2.4 トレーニングセットデータのエンドポイントについて
KATE2020 のトレーニングセットデータの毒性値は、環境省が実施した生態毒性試
験結果（魚類急性毒性試験、ミジンコ急性遊泳阻害試験、魚類初期生活段階毒性試験、ミジンコ繁殖試験、藻類生長阻害試験）結果及び US EPA のファットヘッドミノー・
データベースの魚類急性毒性試験結果を用いています。

８

物質数について
KATE2020 における、各予測毒性タイプでのトレーニングセットデータ*1、サポー
トケミカル*2 およびどの QSAR クラスにも分類されない物質*3 の数は表２－２のようになります（KATE2020 での全ての QSAR クラスを対象にした物質数。１つの物質は、複数の QSAR クラスに分類されていても１つと数えます）。
表２－２ 予測毒性タイプに対する物質数
急性
魚類
トレーニングセット
サポートケミカル
どの QSAR クラスにも分類されない物質
合計

環境省データUS EPA データ
環境省データUS EPA データ
環境省データUS EPA データ

ミジンコ

361
498
206
1
8
8
1082

慢性
藻類

魚類

ミジンコ

436

315

32

316

401

135

214

0

54

115

16

31

0

12

19

487

560

32

382

535

*1 QSARクラスの回帰式の構築に使用される物質。
*2 不等号付きデータ（限度試験等）、被験物質が異性体混合物である、もしくはlog Pが6より大きく、QSARクラスの回帰式に含まれない物質。なお、全物質のlog Pは
KOWWINTMによる推定値を使用します。
*3 KATE2020のどのQSARクラスにも該当しない物質。予測時にUnclassifiedクラスに分類され、毒性の予測は行われません。

９

藻類

第３章 アルゴリズム – OECD (Q)SAR バリデーション原則 2
ここでは、KATE2020のアルゴリズムについて説明します。3.1で概要を、3.2以降で詳細を説明します。
3.1 アルゴリズムの概要
KATE2020は化学物質（有機化合物）の毒性を予測する線形回帰に基づくQSARです。
化学物質の生体膜透過性や生物体内への蓄積性と毒性に相関があると考えられることより、
log Pを記述子としています。
環境省の生態影響試験データおよびUS EPAのファットヘッドミノー急性試験データをト
レーニングセットデータとして使用します。各物質に含まれる部分構造の有無と個数を特徴量とする決定木により、クラス分類を行っています。
KATE2020には表３－１に示す18の大分類およびその他の分類があります。いずれの分類も特有の部分構造を持っており、各大分類に関して反応性が高く毒性が強くなると考えられる部分構造の有無によりReactiveなクラスとUnreactiveなクラスに分類します。そしてさらなる条件分岐（ハロゲンの有無、芳香族原子の有無等）によって細分化された構造
クラス（３章 3.5 参照）に対してQSARクラス（３章 3.6 参照）が割り当てられており、各
QSARクラスに回帰式が立てられています。一部のQSARクラスは特定の生物群の毒性予測に特化するようにクラス分類しています。反応性が低く麻酔作用のみを有すると考えらえる部分構造を持つ場合には、Narcotic groupクラスにも分類されます。皮膚感作性[22]などの特殊活性に関係する部分構造は、主に構造に関する適用領域の判定（４章 4.2 A) 参照）に使用され[23]、一部はクラス分類にも使用されます。
予測する化学物質の情報は分子の化学構造を英数字で文字列化したSMILES記法[6]で入力し、ケモインフォマティクスツールCDK[1]を用いて部分構造とその個数を取得します。
部分構造はSMILESの拡張表記であるSMARTS記法[5]によって事前に定義されています。
部分構造の一覧はWeb上の関連資料（https://kate2.nies.go.jp/nies/Substructures.phpを参照してください。抽出された部分構造をもとに上述した決定木によってクラスの割り当てを行います。一つの予測毒性タイプに対して複数のクラスが割り当てられることもあります（KATEのどのクラスにも合致しない部分構造をもつ物質はUnclassifiedクラスに分類され、毒性予測が行われません）。その後、KOWWINTM [2]によって推定されたlog Pをもとに、割り当てられた各クラスに対して予測毒性値を出力します。log Pの値をユーザが手動で入力することも可能ですが、トレーニングセットデータのlog Pは全てKOWWINTMによる推定値を使用しています。

１０表３－１ KATE2020 の大分類一覧
大分類
1 acid2 alcohol
3 aldehyde, ketone

4 ester

キーとなる部

部分構造名

分構造ID

SMARTS[#6;$([#6](=[#8])([#6])[#8H1])]

3034

carboxylic acid C(=O)O

4760[C,c,O]S(=O)(=O)[O;$([OH1]),$(O[Na,Li,K])]-SO3H, Sulfonic Acid, sulfo-, -sulfonic acid3046

alcohol COH

3031

ketone CC(=O)C[#6;$([#6][#8;H]);!X3;v4][#6;$([#6](=[#8])([#6])[#6])]

3036

aldehyde[#6H1;$([#6](=[#8])[#6])]3032

ester CC(=O)OC[#6;$([#6](=[#8])([#6])[#8][#6]);!$([#6](=[#8])([#6])[#8][#6]=[O,S,N]
)]

3145

acetal

[#6X4;$([#6]([#8])[#8])]

5 ether

3044

ether general[#8H0;!$([#8]C=[O,N,S]);!$([#8]C[#8]);$([#8]([#6])[#6])]

6 phenol3047

phenol cOH[OX2H][cX3;$(c1ccccc1)]

7 amine primary

3100

amine CNH2[#7X3H2;!$([#7][*v6]);!$(N[#6](~[#7,#8,#16]))]3110

amine CNH1

8 amine sec, tert[#7v3X3H1;!$([#7][!#6]);!$([#7][*v6]);!$([#7][#6](~[#7,#8,#16]));!$([#
7r5H1](a)a)]3120

amine CNH0[#7v3X3H0;!$([#7][!#6]);!$([#7][*v6]);!$([#7][#6](~[#7,#8,#16]))]9 aromatic n

4911

aromatic n[n]

10 hydrazine

3210

NN, hydrazine general, not in ring

[Nv3X3R0;$([N][Nv3X3])]

11 nitrile

3104

nitril C#N[N;$([#7X1]#[#6X2])]

12 amide

3123

amide

13 carbamate3041

carbamate general NC(=O,S)O,S[#7v3X3;$([#7][#6R0](=[O,S])[O,S])][#7v3X3;$([#7][C](=O)[!N;!S;!O;!P]),$([#7][CH1](=O));!$(N~[N,S,O]);!$(N(C=[N,O,S])C=O)]

14 nitro

3231

nitro aromatic[N;$(N(c)(=O)=O),$([N+](c)(=O)[O-])]

15 phosphorus

5018

Phosphorus [P][#15]

16 sulfur

5016

Sulfur [S][#16]

17 halogen
18 heteroatomatic

4507

halogen[F,Cl,Br,I]

4911

aromatic n

[n]

4912

aromatic o

[o]

4913

aromatic s

[s]

3106

azo N=N[NX2;$(N=N)]

4541

epoxide monocyclic[#8r3;$([#8]1[#6R1][#6R1])]

3108

imino C=N-, guanidine[#7v3X2;$(N=[Cv4X3]);!$(N[N,O,S])]

Othersetc
・・・
酸素を含むクラス
窒素を含むクラス
酸素と窒素を含むクラス
リンを含むクラス
硫黄を含むクラス
その他のクラス１１

毒性予測の流れは下記の通りです（図３－１ 参照）。

I. 化学物質の構造(SMILES)の入力
II.

利用者
KATE内部①B) 部分構造の抽出(SMARTS利用)②構造クラスの割当(部分構造の組み合わせ条件利用)①A) log Pの取得
入力値 or 推定値③QSARクラスの割当④QSAR式を用いて毒性値を計算⑤適用領域の判定（構造判定、log P判定）
III. 予測結果の出力
デフォルトでは以下のQSARクラスは非表示
・Unclassifiedクラス
・R2≧0.7 and Q2≧0.5 and n≧5の基準を満たさないQSARクラス

図３－１ KATE2020の毒性予測の流れ
Ⅰ．利用者による化学物質の構造（SMILES記法による）の入力、log P値の入力（任意）
Ⅱ．QSAR式、毒性予測値の決定、及び適用領域判定に関する処理① 予測対象物質（入力された化学物質）に対して
A)a. log P値を計算（又は入力値の利用）B)

部分構造を抽出② 複数の部分構造の組み合わせによる構造クラス*1を割当③ 予測毒性タイプごとに、構造クラスに対応するQSARクラス*2を割当（複数のクラスに割当てられる場合もある）④ 割り当てられたQSARクラスごとに、QSAR式*3 を用いて毒性値を計算⑤ 適用領域の判定（log P判定と構造判定）*1 各部分構造の個数条件のAND/ORによる組み合わせにより定義した分類（１５ページ 「３章3.5 構造クラスの割当」参照）*2 各予測毒性タイプでの物質の構造に基づいて定義した分類。
*3 QSARクラスに含まれるトレーニングセットデータで形成されたモデル。ここではlog Pを記述子とする単回帰式。
Ⅲ．予測結果の出力
予測対象物質が何らかの予測毒性タイプでどのQSARクラスにも分類されなかった場合、Unclassifiedクラスに割当てられます。
デフォルトではUnclassified クラスと統計値の基準（R2≧0.7、 Q2≧0.5およびn≧5）を満たさないQSARクラス*4は非表示にしています。

１２

*4 R2, Q2, nはそれぞれ決定係数、内部バリデーションの指標（Leave-one-out法）、
トレーニングセットデータ数であり、各QSARクラスに対してあらかじめ計算されています。
具体的な例として、化学物質 1-pyridin-3-ylethanone を予測したときの予測フロー
を図３－２に示します。

図３－２ KATE2020のQSAR予測フロー（例）※

図３－２中の、ケトン、芳香族ケトン、芳香族質素、低反応性物質の、KATE2020
における実際の名称は以下のようになっています。
ケトン：COns_X ketone unreactive

芳香族ケトン：COS_X ketone unreactive aromatic

芳香族窒素：CNOS_X aromatic n unreactive

低反応性物質：CNO_X unreactive Fish chronic, w/ N,O

１３

以降でKATE2020における毒性予測の流れの詳細について、順番に説明していきます。

3.2 ユーザによる化学物質の入力
ユーザが SMILES を直接入力する、または描画した構造式や CAS 番号や物質名から SMILES に変換します。
3.3 log P 値の取得
毒性予測値の計算に使用する予測対象物質のlog Pの値は以下の優先順位で決定します。
1. log Pのユーザ入力値（ユーザによる入力値がある場合に利用される）
2. log Pの推定値（ユーザによる入力値がない場合に利用される）
log P推定値の計算にはUS EPAから許諾を得たKOWWINTM [2]を利用します。

3.4 部分構造の抽出
部分構造定義一覧（表３－２。各行が１つの部分構造に対応し、SMARTS 記法により定義されています。）を元に、予測対象物質に含まれる部分構造の個数を計算します（表３－３）。部分構造個数計算には CDK ライブラリ[1]を利用しています。
表３－２ 部分構造一覧（一部のみ）
部分構造ID
3031
3032
3033

部分構造名
KetoneEster
Carbonate

SMARTS[#6;$([#6](=[#8])([#6])[#6])][#6;$([#6](=[#8])([#6])[#8][#6]);!$([#6](=[#8])([#6])[#8][#6]=[O,S,N])][#6;$([#6](=[#8])([#8][#6])[#8][#6])]…

部分構造一覧については以下を参照ください。
https://kate2.nies.go.jp/nies/substructures.php
表３－３ 予測対象物質に含まれる部分構造一覧
部分構造ID
3001
3002
3003
3004
3009
3014
3022
3030
3031
3059
4504
4543
4892
4893
4910
4911
5007
5008

（SMILES: O=C(C)c1cccnc1 の場合）
部分構造名
SMARTS
elements other than CX[!#6;!#9;!#17;!#35;!#53]
elements other than CNX[!#6;!#7;!#9;!#17;!#35;!#53]
elements other than COX[!#6;!#8;!#9;!#17;!#35;!#53]
elements other than CSX[!#6;!#16;!#9;!#17;!#35;!#53]
elements other than COSX[!#6;!#8;!#16;!#9;!#17;!#35;!#53]
elements other than CnosX[$([!#6;!F;!Cl;!Br;!I;!n;!s;!o]),$([n+])]Carbon[#6]
carbonyl C=O[#6;$([#6](=[#8]))]ketone CC(=O)C[#6;$([#6](=[#8])([#6])[#6])]
C=O w/o electron donated o-, p- [C;$(C=O);!$(C(=O)c1c([Nv3X3])cccc1);!$(C(=ONv3X3)c1ccc([Nv3X3])cc1)]>C=O or >C=S (sPilot4)[CX3]=[OX1,SX1]
MF:not C,c,O,F[!C;!c;!O;!F]
MF: not CHO (kPilotO)[!C;!c;!O]
MF: not CHOP[!C;!c;!O;!P]
aromatic[a]aromatic n[n]Nitrogen [N,n][#7]Oxygen [O,o]
[#8]

個数
2
1
1
2
1
1
7
1
1

部分構造 ID の先頭が 5 で始まるものは構造判定用部分構造（構造判定のために使用される部分構造）としても使用されます（「４章 4.1 A) 構造の適用領域」参照）

１４

1
1
1
1
1
6
1
1
1

3.5 構造クラスの割当
構造クラスの定義（図３－３に例としてケトンに関する構造クラスの定義を示す）を元に、予測対象物質に合致する構造クラスを割り当てます。例えば、
O=C(C)c1cccnc1 は表３－３より部分構造 3031 を１つ以上持つが R_00001（部分構造3036, 3053, 3054, 3055, 3056, 3174, 4515, 4791, 6112 のいずれかを持つ）の条件および G1_00010（部分構造 3034, 4760 のいずれかを持つ）の条件には該当しないため、
ketone unreactive であると判定されます。そして部分構造 3011 を持たないため、
G1_21025 の構造クラスが割り当てられます。この予測対象物質では、合計で表３－
４に示す４つの構造クラスが割り当てられます。

図３－３ ケトンに関する構造クラスの定義
構造クラス一覧については以下を参照ください。
https://kate2.nies.go.jp/nies/structure_classes.php
構造クラス定義のDecision tree列の値をクリックすると当該構造クラスおよび部分構造の定義が表示されます。図３－４に”R_00001 = false and G1_00010 = false”をクリックしたときの例を示します。

図３－４ 構造クラス R_00001 および G1_00010 の定義

１５

表３－４ 予測対象物質に合致する構造クラス（SMILES: O=C(C)c1cccnc1 の場合）
構造クラスID

G1_21025
G1_21029
G1_25002
GA_22075

大分類

KetoneKetoneHydrocarbon
aromatic n

構造クラス名

COns_X ketone unreactive
COS_X ketone unreactive aromatic
CNO_X unreactive Fish Chronic, w/ N,Oaromatic n reactive Alga

構造クラス ID 先頭のアルファベットの意味は下記の通りです。
・ 先頭が A で始まるもの：Acid に関係する構造
・ 先頭が C で始まるもの：Carbon を含む構造
・ 先頭が R で始まるもの：Reactive に関係する構造
・ 先頭が U で始まるもの：Unreactive に関係する構造
・ 先頭が GF で始まるもの：Fish に関連する QSAR クラスが設定されている構造
・ 先頭が GD で始まるもの：Daphnid に関連する QSAR クラスが設定されている構造
・ 先頭が GA で始まるもの：Alga に関連する QSAR クラスが設定されている構造
・ 先頭が GFD で始まるもの：Fish と Daphnid に関連する QSAR クラスが設定されている構造
・ 先頭が G1 で始まるもの：Fish, Daphnid, Alga のいずれかに関連する QSAR クラスが設定されている構造3.6 QSAR クラスの割当
予測対象物質に含まれる構造クラスをもとに、対応する QSAR クラスを各予測毒性タイプに割当てます（表３－５）。
* １つの物質が同じ予測毒性タイプに対して、複数の QSAR クラスに割当てられることもあります。どの QSAR クラスにも分類されなかった場合、Unclassified クラスとなります（毒性の予測も行われません）。
QSAR クラス一覧については以下を参照ください。
https://kate2.nies.go.jp/nies/qsar_classes.php
表３－５ 予測対象物質に対して割当てられる QSAR クラス一覧（SMILES: O=C(C)c1cccnc1 の場合）

QSAR ID
12102541
12102941
22102541
12102941
32102541
32207541
12500251
12102551
22102551
32207551

QSARクラス名
COns_X ketone unreactive
COS_X ketone unreactive aromatic
COns_X ketone unreactive
COS_X ketone unreactive aromatic
COns_X ketone unreactive
aromatic n reactive Alga
CNO_X unreactive Fish Chronic, w/ N,O
COns_X ketone unreactive
COns_X ketone unreactive
aromatic n reactive Alga

予測毒性タイプ
Fish Acute
Fish Acute
Daphnid Acute
Daphnid Acute
Alga Acute
Alga Acute
Fish Chronic
Daphnid Chronic
Alga Chronic
Alga Chronic

構造クラスID
G1_21025
G1_21029
G1_21025
G1_21029
G1_21025
GA_22075
G1_25002
G1_21025
G1_21025
GA_22075

表３－５の QSAR クラス名の先頭の「COS_X」等は、その QSAR クラスの物質に含まれてもよい元素を示しており、大文字のアルファベットは脂肪族・芳香族の両方、
小文字のアルファベットは芳香族のみを意味します。例えば、「COS_X」は脂肪族・

１６

芳香族の炭素、酸素、硫黄およびハロゲンを含んでも良いことを意味し、「CXnos」
は脂肪族・芳香族の炭素、ハロゲン、および芳香族の窒素・酸素・硫黄を含んでも良いことを意味します。したがって、脂肪族の窒素を含む物質は、「COS_X」もしくは「CXnos」で始まる QSAR クラスには分類されないことになります。
QSAR ID（QSAR クラスの ID）の付け方のルールとしては以下のようになっています。
・ 8 桁の数字で構成される。
・ 1 桁目は 1: 魚類、2: ミジンコ、3: 藻類を表す。
・ 2～6 桁目は構造クラス ID の下 5 桁と一致する。
・ 7 桁目は 4: 急性、5: 慢性を表す。
・ 8 桁目は記述子を表す。現在の公開版では 1: log P 推定値のみ使用している。
予測対象物質の SMILES が O=C(C)c1cccnc1 である場合の、部分構造の抽出から
QSAR クラス割当までの流れを簡単にまとめると図３－５のようになります。

部分構造の抽出（表３－３）

部分構造3031を1個、4910を6個、…等を抽出する。

構造クラスの割当（図３－２）

3031>0, R_00001=false, G1_00010=false, 3011=0に合致し、構造クラスG1_21025(COns_X ketone unreactive)が割り当てられる。
同様に、G1_21029 , G1_25002 , GA_22075も割り当てられる。

QSARクラスの割当（表３－５）

以下の組合せ：・予測毒性タイプ：Fish Acute・構造クラス
：G1_21025に対応するQSARクラス12102541が割当てられる。
同様に、12102941や22102541,…等も割り当てられる。
図３－５ 部分構造の抽出から QSAR クラスの割当までの流れ（SMILES: O=C(C)c1cccnc1 の場合）

3.7 QSAR 式による毒性値計算
割当てられたQSARクラスごとに、以下のQSAR式に予測対象物質のlog P、および当該QSARクラスに対して予め計算された傾きと切片*2（表３－６）を代入することにより、log(1/毒性値[mmol/L])を計算し、その後、予測対象物質の分子量*1を用いて毒性値[mg/L]に単位変換します。
log(1/毒性値[mmol/L]) = 傾き×log P＋切片

… (1)*1 予測対象物質の分子量の計算にはOpen Babel [15] を利用します。
*2 傾きと切片は、当該QSARクラスのトレーニングセットデータの記述子 log Pと従属
変数 log(1/毒性値[mmol/L])に対する単回帰により取得します。トレーニングセットのlog Pは全てKOWWINTMによる推定値を利用しています。

１７

3.8 予測区間の計算（参考情報）
割当てられたQSARクラスごとに、予測対象物質のx (=log P )の値、および当該
QSARクラスに対して予め計算された統計値 t95,n,𝑉 ,𝑥̅ , ∑-1（表３－６, ３－７）を代入することにより、下記で定義されるlog(1/毒性値[mmol/L])の信頼水準95%予測区間を計算します。その後、予測対象物質の分子量を用いて、(2)式の予測区間の下限値と上限値を毒性値[mg/L]に単位変換します。
95%予測区間 = [log(1/毒性値[mmol/L]) −dy, log(1/毒性値[mmol/L]) +dy]

… (2)

ここで、
… (3)
… (4)

dy = t95 × (1 + 1/𝑛 + 𝐷 /(𝑛 − 1)) × 𝑉
𝐷 = (x −𝑥̅ )T∑-1(x −𝑥̅ )表３－６ 予測区間の計算に必要な統計値
変数

n
𝑥̅

∑-1

説明
当該QSARクラスのトレーニングセット
データ数
当該QSARクラスのトレーニングセット
データに対する記述子の平均値
記述子の共分散行列の逆行列（ここでは単回帰なので分散の逆数）

式

∑𝑥 /𝑛
𝑥 : i 番目のトレーニングセットデータのlog P値𝑛/∑(𝑥 − 𝑥̅ )𝑥 : i 番目のトレーニングセットデータのlog P値𝑥̅ : トレーニングセットデータのlog Pの平均値∑(yi − 𝑦i)2/(n − p − 1)

yi : i 番目のトレーニングセットデータの実測毒性値
𝑦i : i 番目のトレーニングセットデータの予測毒性値
p : 記述子の数（ここでは単回帰なので1）

Vε

残差分散

t95

当該QSARクラスの自由度に対する5%有意水準(両側検定）でのt値
表３－７ QSAR式の傾きと切片、および予測区間の計算に必要な統計値の例
𝑥̅
傾き
切片
∑-1
Vε
QSAR IDnt95
12100241
0.847 -1.270 30
2.188
0.618
0.178
2.05
12101741
0.784 -1.397 25
2.803
0.963
0.033
2.07

3.9 類似度の計算（参考情報）
Fingerprint* を用いることにより、割当てられた QSAR クラスに含まれる各物質（トレーニングセットデータおよびサポートケミカル）に対して、予測対象物質との類似度（ここでは、PubChem fingerprint [24] を用いた Tanimoto 係数）を計算します。類似度は予測結果として必須情報ではありませんが、参考情報として利用できま
す。KATE2020 に含まれる全物質の Fingerprint は予め計算されています。
QSAR クラスに含まれる物質のビット列 X と予測対象物質の Fingerprint のビット
列 Y に対する類似度 T を以下の式により計算します。

T = Nc ／(Nx＋Ny－Nc)
ただし、
Nx： X の中で１になっているビット数
Ny： Y の中で１になっているビット数
Nc： X と Y で共通して１になっているビット数
１８

… (5)

数値は 0 と 1 の範囲を取り、予測対象物質との類似性が高いものほど 1 に近い値を取ります。図３－６に類似度計算のイメージを示します。
* 化学物質の情報を表現する固定長のビット列で、各ビットはそれぞれ化学物質の特徴の有無を示しており、1の場合は化学物質に当該ビットに対応する特徴があること、0の場合はないことを示しています。
Fingerprintの表記例：1001001000000000110010110000101010000110

図３－６ 類似度（Tanimoto 係数）計算のイメージ
類似度は QSAR クラスの詳細表示画面（Verify QSAR 画面）で確認することができます。Verify QSAR 画面については KATE2020 操作マニュアル† 「6. QSAR クラス
情報の詳細表示（Verify QSAR 画面）」を参照してください。
† https://kate2.nies.go.jp/nies/doc/KATEmanual_2020.pdf

１９

第４章 適用領域の定義 – OECD (Q)SAR バリデーション原則 3
ここでは、KATE2020のQSARモデルにおける適用領域、および適用領域の判定方法について説明します。
4.1 適用領域
KATE2020では適用領域として、A) 構造の適用領域とB) log Pの適用領域があります。
A) 構造の適用領域
構造の適用領域はQSARクラスごとに設定されており、当該QSARクラスのトレーニ
ングセットデータおよび不等号付きデータの物質（当該QSARクラスのlog P判定（4.2のBで説明）が適用領域内のもののみ）が持つ、構造判定用部分構造リスト（表４－１）
によって与えられます。
表４－１ 各 QSAR クラスの構造判定用部分構造のリスト（一部のみ）
構造判定用部分構造のリスト
QSAR ID…
12100241
5004,5007,5008,5016,5022,5023,5028,5081,5500
22100741
5074, 5075
32100541
5020,5021,5067,5155…
部分構造 ID の先頭が 5 で始まるものが構造判定用部分構造として利用されます。
部分構造一覧は以下を参照ください。
https://kate2.nies.go.jp/nies/substructures.php

B) log P の適用領域
log P判定（4.2のBで説明）のために、各QSARクラスに対して、以下のlog P範囲が予め計算されています（表４－２）。
・ log P範囲１：当該QSARクラスのトレーニングセットデータのlog Pの最小値と最大値 … ”in”または“out of”の判定のために必要
・ log P範囲２：当該QSARクラスのトレーニングセットおよびサポートケミカルの
log Pの最小値と最大値 … ”out of+”の判定のために必要
log Pの適用領域は、上記のlog P範囲１によって与えられます。

QSAR ID
12100241
22100741
32100541

表４－２ 各 QSAR クラスの log P 範囲
log P範囲１
log P範囲２…
0.09 ~ 4.84
0.09 ~ 4.84
3.77 ~ 6.17
3.77 ~ 6.89
1.46 ~ 3.48
1.46 ~ 4.63…

4.2 適用領域の判定方法
KATE2020では、A) 構造による判定（構造判定）とB) log Pによる判定（log P判定）の２つを行います。
A) 構造判定
KATE2020では、「構造判定用部分構造」の比較により、予測対象物質の構造が当該QSARクラスの適用領域内であるかどうかについて判定します（図４－１）。判定
２０

結果には下記の３つの場合があり、「in」又は「 in (conditionally)」の場合に当該
QSARクラスを「構造に関して適用領域内」と判定しています。
in：適用領域内
予測対象物質に含まれる「構造判定用部分構造」の全てが、当該 QSAR クラスに含まれる物質*1 が持つ「構造判定用部分構造リスト」（表４－１参照）に含まれる場合（図４－１におけるピンク色の範囲）、または予測対象物質が持つ部分構造に「構造判定用部分構造」が１つも含まれていなかった場合。
in (conditionally)：条件付き適用領域内「in」の条件には合致しないが、予測対象物質の「構造判定用部分構造」全
て が 、 当 該 QSAR ク ラ ス の 「 構 造 判 定 用 部 分 構 造 リ ス ト 」 、 あ る い は
Narcotic Group*2 に含まれる物質*1 が持つ「構造判定用部分構造リスト」に含まれる場合（図４－１におけるピンク色と黄色の部分）。
out of：適用領域外「in」と「in (conditionally)」のいずれの条件にも合致しない場合。すなわち、予測対象物質の「構造判定用部分構造」に、当該 QSAR クラスと Narcotic
Group*2 クラスが持つ「構造判定用部分構造リスト」に含まれない部分構造がある場合（図４－１において灰色部分の構造が含まれる場合）。
*1 ここでは、log P 判定が”in”（適用領域内）である不等号付きデータも含みます。
*2 反応性が低く特異的な生理活性作用に基づかないベースライン毒性（麻酔作用）。
KATE2020 では、脂肪族炭化水素、スルホキシド、脂肪族・芳香族エーテル、脂肪族・芳香族ケトン、アルコールといった単純な麻酔作用のみで毒性が説明できると考えられる QSAR クラスが予測毒性タイプ毎に用意されており、これらをまとめた
QSAR クラスが Narcotic Group として各予測毒性タイプで再定義されています。

図４－１ 構造判定の例
２１

B) log P判定
KATE2020では、予測対象物質のlog P値が当該QSARクラスの全トレーニングセッ
トデータ（サポートケミカルデータは含まない）のlog Pの最小値と最大値（表４－２の当該QSARクラス行の「log P範囲１」欄）の間にあるかどうかで適用領域内にあるかどうかを判定します。なお、KATE2020では、log P>6.0*の物質は全て適用領域外としています（KATE2020版における変更点）。
* ここで閾値として設定した 6.0 は、ECOSAR において急性毒性予測値のカットオフ
値が 5.0（一部は 6.4 に設定）、慢性毒性予測値のカットオフ値が 8.0 に設定されていること、log P と log BCF との線形性の上限（たとえば、Dimitrov et al. SAR
QSAR Environ Res., 13, 177-184, 2010 では上限値として 6.1～6.5）、疎水性の高い（log P＞4）物質について log P を実測する HPLC 法（OECD Test Guideline
117 で規定）の適用範囲の上限が 6 であること等を総合して設定した。
in：適用領域内（図４－２参照）。
out of：適用領域外。ただし、下記のout of+になる場合は除く（図４－３参照）。
out of+：適用領域外。ただし、予測対象物質の log P 値は当該 QSAR クラスのト
レーニングセットデータと参考情報であるサポートケミカルを併せた全物質の log P の最小値と最大値（表４－２の当該 QSAR クラス行の「logP 範囲２」）の内側に存在します（図４－４参照）。

図４－２ log P判定の例（in）

２２

図４－３

log P判定の例（out of）

図４－４ log P判定の例（out of+）２３

第５章 バリデーション – OECD (Q)SAR バリデーション原則 4
5.1 内部バリデーション
ここでは、KATE2020のQSARモデルの適合度（モデルがトレーニングセットデータにおける応答、すなわち予測毒性値の分散をどれくらいよく説明しているか）および頑健性（トレーニングセットから一つ以上のデータを取り除いた時の予測の安定性）の評価結果について説明します。
5.1.1 内部バリデーションで使用する指標
内部バリデーションは表５－１の指標を利用しています。

指標

表５－１ 内部バリデーションの指標
説明
適合度の指標（決定係数）。0から1の間の値を取り、１に近いほど適合度が高い。

R2 =1－
R2

∑

(

)

∑

(

)

yi : i 番目のトレーニングセットデータの実測毒性値
𝑦 : i 番目のトレーニングセットデータの予測毒性値
𝑦 : トレーニングセットデータの実測毒性値の平均値
n : トレーニングセットデータ数
頑健性の指標（leave-one-out法）。１に近いほど頑健性が高く、負の値を取ることもある。

Q2 = 1－
Q2

yi
𝑦,
𝑦

n

∑
∑

(

)

,

(

)

: i 番目のトレーニングセットデータの実測毒性値: i 番目のトレーニングセットデータを除いた残りのトレーニングセットデータで構築した回帰式による予測毒性値: トレーニングセットデータの実測毒性値の平均値: トレーニングセットデータ数

5.1.2 内部バリデーションの結果
内部バリデーションの結果、統計値基準（R2 ≧ 0.7 and Q2 ≧ 0.5 and n ≧ 5）[25-30]を満たすQSARクラスを表５－２に示します。KATE2020では、これらのQSARクラスによる予測値がデフォルトの予測結果画面に表示されます。

２４

表５－２ 統計値基準を満たすQSARクラス一覧（同じ生物群、急性/慢性の中ではnの順）
R2

Q2

n

narcotic group Fish Acute

0.87

0.87

154

急性

CNOS_X halogen unreactive

0.76

0.75

95

魚類

急性

phenol unreactive unhindered

0.88

0.87

58

魚類

急性

0.87

0.86

57

魚類

急性

phenol unreactive unhindered w/o bisphenol,
HRAC Ea
CO_X alcohol unreactive w/o EO Fish

0.89

0.88

46

魚類

急性

CO_X ether unreactive

0.87

0.86

44

魚類

急性

COns_X ketone unreactive

0.84

0.82

41

魚類

急性

CNOS_X aromatic n unreactive excl. triazine Fish

0.76

0.74

39

魚類

急性

phenol unreactive unhindered w/o X

0.89

0.88

37

魚類

急性

CNO_X ester unreactive

0.72

0.68

37

魚類

急性

Cnos_X heteroaromatic unreactive

0.84

0.81

30

魚類

急性

CNO_X nitro mono unreactive

0.74

0.70

28

魚類

急性

COns_X ketone unreactive aliphatic

0.88

0.86

27

魚類

急性

amine primary unreactive NH2=1 aliphatic

0.84

0.81

26

魚類

急性

0.87

0.86

24

魚類

急性

0.85

0.79

24

魚類

急性

C_X hydrocarbon unreactive aliphatic w/ X, excl.
Halomethane
C_X hydrocarbon unreactive aromatic fused R=0
w/o X
amine primary unreactive aromatic w/ NO2,SO

0.82

0.79

24

魚類

急性

CO_X primary alcohol

0.92

0.90

22

魚類

急性

CNOS_X amine sec,tert w/o n

0.91

0.89

21

魚類

急性

Cnos_X heteroaromatic unreactive Fish, Daphnid

0.82

0.78

21

魚類

急性

CNO_X amide unreactive

0.80

0.76

21

魚類

急性

C_X hydrocarbon unreactive aliphatic w/o X

0.73

0.68

21

魚類

急性

CNO_X aldehyde normal aromatic

0.85

0.81

19

魚類

急性

CNOS_X amine aromatic w/ aliphatic carbon

0.77

0.66

19

魚類

急性

CNO_X amine sec,tert unreactive aliphatic

0.91

0.86

16

魚類

急性

CN_X amine sec,tert unreactive aliphatic

0.73

0.64

16

魚類

急性

CN_X nitrile unreactive

0.87

0.84

15

魚類

急性

COS_X ketone unreactive aromatic

0.90

0.85

14

魚類

急性

0.83

0.76

14

魚類

急性

CNOS_X amine primary reactive w/o ortho,paraOH,NH2
amine primary unreactive NH2 >1

0.82

0.75

14

急性

CN_X amine sec,tert unreactive aromatic

0.84

0.78

12

生物群

急性/慢性

魚類

急性

魚類

魚類

QSARクラス

２５

R2

Q2

n

CNOS_X acid unreactive

0.77

0.63

12

急性

Cnos_X heteroaromatic reactive Fish

0.72

0.59

12

魚類

急性

n+, N+

0.75

0.61

11

魚類

急性

CNOS_X aromatic n reactive excl. nitrile

0.73

0.53

11

魚類

急性

phenol reactive w/o ortho,para-OH,NH2, w/o nitro

0.75

0.64

10

魚類

急性

urea unreactive

0.95

0.87

9

魚類

急性

amide reactive excl. C=O,S,N

0.92

0.85

8

魚類

急性

CNOS_X carbamate unreactive Fish

0.9

0.68

8

魚類

急性

ester reactive methacrylate

0.76

0.54

8

魚類

急性

CS_X sulfide unreactive

0.70

0.59

8

魚類

急性

CN_X nitrile unreactive aliphatic

0.97

0.95

7

魚類

急性

COS_X methacrylate

0.87

0.66

7

魚類

急性

COS_X thiol

0.96

0.92

6

魚類

急性

CNOSP_X phosphorus unreactive

0.94

0.87

6

魚類

急性

0.79

0.55

6

魚類

急性

CNOS_X N-hetero unreactive w/o amine, aldoxime,
carbamate
CO_X alcohol unreactive w/ EO

0.98

0.97

5

魚類

急性

C_X hydrocarbon unreactive halomethane

0.94

0.85

5

魚類

急性

CNOS_X amine tert unreactive w/ C=O

0.88

0.61

5

魚類

急性

phenol unreactive bisphenol

0.87

0.63

5

ミジンコ

急性

narcotic group Daphnid Acute

0.71

0.70

83

ミジンコ

急性

CNOS_X halogen unreactive

0.86

0.84

44

ミジンコ

急性

phenol unreactive unhindered

0.82

0.78

28

ミジンコ

急性

0.80

0.76

27

ミジンコ

急性

phenol unreactive unhindered w/o bisphenol,
HRAC Ea
phenol unreactive unhindered w/o X

0.87

0.83

19

ミジンコ

急性

CNOS_X aromatic n unreactive Daphnid

0.85

0.82

17

ミジンコ

急性

0.80

0.74

17

ミジンコ

急性

C_X hydrocarbon unreactive aromatic fused R=0
w/o X
CO_X ether unreactive

0.83

0.74

15

ミジンコ

急性

C_X hydrocarbon unreactive aliphatic w/ X

0.82

0.77

14

ミジンコ

急性

CO_X alcohol unreactive w/o EO Daphnid

0.78

0.72

14

ミジンコ

急性

amine primary unreactive NH2 >1

0.71

0.60

12

ミジンコ

急性

Cnos_X heteroaromatic unreactive

0.94

0.90

11

ミジンコ

急性

phenol unreactive hindered

0.76

0.64

11

ミジンコ

急性

CNO_X amine sec mono w/o n Daphnid

0.75

0.58

9

ミジンコ

急性

CNO_X ester unreactive Daphnid

0.93

0.86

8

生物群

急性/慢性

魚類

急性

魚類

QSARクラス

２６

QSARクラス

R2

Q2

n

0.85

0.74

8

0.98

0.97

7

0.96

0.90

7

CN_X amine sec,tert unreactive aromatic

0.97

0.92

6

急性

CO_X primary alcohol

0.95

0.76

6

ミジンコ

急性

CN_X amine sec,tert unreactive aliphatic

0.89

0.64

6

ミジンコ

急性

CNO_X amide unreactive Daphnid

0.88

0.70

6

ミジンコ

急性

n+, N+

0.87

0.77

6

ミジンコ

急性

0.78

0.63

6

ミジンコ

急性

CNOS_X N-hetero unreactive w/o amine, aldoxime,
carbamateester reactive methacrylate

0.82

0.60

5

ミジンコ

急性

CNOS_X amine sec,tert multi-functional

0.79

0.53

5

ミジンコ

急性

CNO_X imide unreactive

0.78

0.59

5

藻類

急性

narcotic group Alga Acute

0.76

0.74

52

藻類

急性

藻類

生物群

急性/慢性

ミジンコ

急性

ミジンコ

急性

ミジンコ

急性

C_X hydrocarbon unreactive aliphatic w/ X, excl.
gem,vic-Cl,TCE
Cnos_X heteroaromatic unreactive Fish, Daphnid

ミジンコ

急性

ミジンコ

CNO_X nitro mono unreactive Daphnid

0.8

0.77

26

急性

phenol unreactive unhindered w/o bisphenol,
HRAC Ea
aromatic n reactive Alga

0.78

0.72

10

藻類

急性

CO_X ether unreactive excl. HRAC Ea Alga

0.92

0.82

9

藻類

急性

CNOS_X sulfur reactive excl. disulfide Alga

0.86

0.54

8

藻類

急性

CO_X alcohol unreactive w/o halogen, acid, EO

0.95

0.9

6

藻類

急性

CNO_X ester unreactive Alga

0.94

0.85

6

藻類

急性

CO_X primary alcohol

0.91

0.79

6

藻類

急性

COS_X thiol

0.88

0.52

6

藻類

急性

0.97

0.91

5

藻類

急性

C_X hydrocarbon unreactive aliphatic w/ X, excl.
Halomethane
Cnos_X heteroaromatic excl. pyridine Alga

0.83

0.52

5

魚類

慢性

narcotic group Fish Chronic

0.82

0.75

12

魚類

慢性

Cnos_X unreactive Fish Chronic

0.76

0.68

12

魚類

慢性

C_X hydrocarbon unreactive

0.78

0.68

11

ミジンコ

慢性

narcotic group Daphnid Chronic

0.70

0.68

74

ミジンコ

慢性

0.87

0.83

15

ミジンコ

慢性

0.81

0.74

15

ミジンコ

慢性

C_X hydrocarbon unreactive aromatic fused R=0
w/o X
CNO_X amine sec,tert unreactive w/ NOxide,Nitroso
CO_X alcohol unreactive w/o EO Daphnid

0.82

0.75

14

ミジンコ

慢性

CO_X ether unreactive

0.88

0.76

10

ミジンコ

慢性

CNO_X ester unreactive Daphnid

0.84

0.73

8

ミジンコ

慢性

CNO_X amide unreactive Daphnid

0.83

0.74

8

２７

QSARクラス

R2

Q2

n

慢性

Cnos_X heteroaromatic unreactive

0.83

0.64

7

ミジンコ

慢性

Cnos_X heteroaromatic unreactive Fish, Daphnid

0.83

0.64

7

ミジンコ

慢性

0.98

0.97

6

ミジンコ

慢性

0.92

0.59

5

0.72

0.65

18

0.89

0.86

15

生物群

急性/慢性

ミジンコ

C_X hydrocarbon unreactive aliphatic w/ X, excl.
gem,vic-Cl,TCE
COns_X ketone unreactive

藻類

慢性

藻類

慢性

phenol unreactive unhindered w/o X, bisphenol,
HRAC Ea
CO_X ether unreactive excl. HRAC Ea Alga

藻類

慢性

CNO_X nitro mono unreactive

0.78

0.53

13

藻類

慢性

aromatic n reactive Alga

0.77

0.70

11

藻類

慢性

CO_X alcohol unreactive w/o halogen, acid, EO

0.87

0.81

10

藻類

慢性

amine primary unreactive NH2>1, Nv3 <3

0.78

0.70

10

藻類

慢性

ester unreactive w/o acid

0.88

0.79

9

藻類

慢性

CNOS_X sulfur reactive excl. disulfide Alga

0.82

0.66

9

藻類

慢性

CNOSP_X phosphorus all

0.74

0.64

9

藻類

慢性

CNO_X ester unreactive Alga

0.90

0.79

8

藻類

慢性

COS_X thiol

0.85

0.07

7

藻類

慢性

CNO_X amine sec,tert unreactive aliphatic

0.90

0.79

6

藻類

慢性

CNOSP_X phosphorus unreactive

0.95

0.86

5

藻類

慢性

CNOS_X N-hetero unreactive w/o amine, aldoxime,
carbamate

0.80

0.57

5

２８

5.2 外部バリデーション
ここでは、外部バリデーションによるKATE2020のQSARモデルに対する予測性能（モデルの開発には使われていない新たなデータをどれくらいよく予測できるか）の評価結果について説明します。
5.2.1 外部バリデーションに用いたデータ（テストセット）
外部バリデーションには、OECD SIDS (Screening Information DataSet) に掲載されている毒性値をテストセットとして利用しました。標準試験期間±24時間から逸脱しているものおよび信頼性（Klimischコード）が3もしくは4のものは除外し、KATE2020には含まれない生物種（ゼブラフィッシュ、イカダモ等）を用いた試験結果は採用しています。また、1物質に複数の試験結果が存在する場合、信頼性が最も高いデータを採用し、信頼性が最も高いデータが複数存在する場合は幾何平均値を取っています。
予測毒性タイプごとのテストセットの物質数およびKATE2020のクラスで適用領域内の予測値が得られたデータ数は表５－３のとおりです。1物質に複数の予測値が得られた場合
はすべての予測値を含めています。
表５－３ テストセットのデータ数および得られた予測値の数
急性

慢性

魚類

ミジンコ

藻類

魚類

ミジンコ

藻類

物質数

178

196

141

3

46

100

予測値の数

199

207

93

1

55

76

２９

5.2.2 結果
表５－３のデータについて、適用領域内（構造判定はin(conditionally)も含める）の予測値と実測値の比が１オーダー（1/10から10倍）および２オーダー（1/100から100倍）の範囲に入るデータの数と割合を表５－４に、実測値対予測値のグラフを図５－１に示します。図中の青い点線の内側が１オーダーの範囲、赤い一点鎖線の内側が２オーダーの範囲を示しています。
表５－４ 全QSARクラスの予測値と実測値の比が１オーダーおよび２オーダーの範囲に入るデータ数と割合
急性
魚類

予測値と実測値の比が1 オーダーの範囲に入る
予測値と実測値の比が２オーダーの範囲に入る

全データ

慢性

ミジンコ

藻類

魚類

ミジンコ

藻類

数

割合

数

割合

数

割合

数

割合

数

割合

数

割合

176

88%

147

71%

66

71%

0

0%

39

71%

51

67%

196

98%

199

96%

89

96%

0

0%

53

96%

70

92%

199

207

93

1

55

図５－１ 全QSARクラスによる実測値対予測値のグラフ

３０76

統計値基準を満たすQSARクラス（表５－２参照）に割り当てられ、適用領域内（log P判定および構造判定がともにin）となったものについて（構造判定についてはin(conditionally)も含めます）、得られたデータ数および実測値と予測値の比が１オーダーおよび２オーダーの範囲に入るデータの数と割合を表５－４に、実測値対予測値のグラフを図５－２に示します。

表５－５ 統計値基準を満たすQSARクラスの予測値と実測値の比が１オーダーおよび２オーダーの範囲に入るデータ数と割合
急性
魚類

慢性

ミジンコ

藻類

魚類

数

割合

数

割合

数

割合

数

136

90%

77

73%

25

69%

0

148

98%

102

96%

35

97%

0

割

ミジンコ

藻類

数

割合

数

割合

NA

10

77%

16

59%

NA

13

100%

24

89%

合

予測値と実測値の比が1 オーダーの範囲に入る
予測値と実測値の比が２オーダーの範囲に入
る

全データ

151

106

36

0

13

27

図５－２ 統計値基準を満たすQSARクラスによる実測値対予測値のグラフ

３１

３２

第６章 メカニズムに関する解釈 – OECD (Q)SAR バリデーション原則 5
疎水性（細胞膜透過性）と毒性には、両者に対数を取ると線形関係があることが知られており[31]、KATE2020では説明変数をlog P、被説明変数を毒性値（影響濃度）とする
QSAR式を構築しています。KATEの各QSARクラスは、特徴的な構造を持つ化学物質で構成されており、構造を特徴づける「構造クラス」は 部分構造の個数条件により定義されています（１５ページ ３章 3.5 参照）。反応性が高いと考えられる部分構造を持つ物質はReactiveな構造クラスに分類し、非特異的で高い反応性によって毒性を発現すると考えられます。そのような部分構造を持たない場合は反応性が低いと考えられ、Unreactiveな構造クラスに分類します [32]。一部の構造クラスには、特異的なメカニズムによって毒性を発現する部分構造が含まれます。構造クラスおよび部分構造の一覧については下記を参照してください。
構造クラス一覧：https://kate2.nies.go.jp/nies/Structure_Classes.php
部分構造一覧：https://kate2.nies.go.jp/ nies/Substructures.php

３３

参考文献
[1]

https://cdk.github.io/

https://www.epa.gov/tsca-screening-tools/epi-suitetm-estimation-programinterface[3] http://www.eic.or.jp/ecoterm/?act=view&serial=295[4] https://www.env.go.jp/chemi/report/y052-[24]/1_ref2 terms.pdf[5] https://www.daylight.com/dayhtml/doc/theory/theory.smarts.html[6] http://www.daylight.com/smiles/index.html[7] OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Test No. 203: Fish, Acute
Toxicity Test
(https://www.oecd-ilibrary.org/environment/test-no-203-fish-acute-toxicitytest_9789264069961-en)[8] OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Test No. 210: Fish, Early-life
Stage Toxicity Test
(https://www.oecd-ilibrary.org/environment/test-no-210-fish-early-life-stagetoxicity-test_9789264203785-en)[9] OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Test No. 202: Daphnia sp. Acute
Immobilisation Test
(https://www.oecd-ilibrary.org/environment/test-no-202-daphnia-sp-acuteimmobilisation-test_9789264069947-en)[10] OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Test No. 211: Daphnia magna
Reproduction Test
(https://www.oecd-ilibrary.org/environment/test-no-211-daphnia-magnareproduction-test_9789264185203-en)[11] OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Test No. 201: Freshwater Algaand Cyanobacteria, Growth Inhibition Test
(https://www.oecd-ilibrary.org/environment/test-no-201-alga-growth-inhibitiontest_9789264069923-en)[12] http://www.env.go.jp/chemi/sesaku/01.html[13] https://archive.epa.gov/med/med_archive_03/web/html/fathead_minnow.html[14] Guidance Document on the Validation of (Quantitative) Structure-Activity
Relationship [(Q)SAR] Models, 2007 (https://www.oecd.org/env/guidancedocument-on-the-validation-of-quantitative-structure-activity-relationship-q-sarmodels-9789264085442-en.htm)[15] https://openbabel.org/[16] https://jsme-editor.github.io/（上記URLはすべて2024年3月1日アクセス）[2][17] Bienfait B, Ertl P (2013) JSME: a free molecule editor in JavaScript. J
Cheminform 5(24). doi:10.1186/1758-2946-5-24[18] Willighagen E.L., Mayfield J.W., Alvarsson J, et al (2017) The Chemistry
Development Kit (CDK) v2.0: atom typing, depiction, molecular formulas,and substructure searching. J Cheminform 9(33). doi:10.1186/s13321-0170220-4[19] May J.W., Steinbeck C (2014) Efficient ring perception for the Chemistry
Development Kit. J Cheminform, 6(3). doi:10.1186/1758-2946-6-3[20] Steinbeck C, Hoppe C, Kuhn S, Floris M, Guha R and Willighagen E.L. (2006) Recent
Developments of the Chemistry Development Kit (CDK) - An Open-Source Java

３４

Library for Chemo- and Bioinformatics, Curr. Pharm. Des, 12(17), 2111-2120.
doi:10.2174/138161206777585274[21] Steinbeck C, Han Y, Kuhn. S, Horlacher. O, Luttmann. E, and Willighagen E.L.
(2003) The Chemistry Development Kit (CDK): An open-source Java library forchemo- and bioinformatics, J. Chem. Inf. Comput. Sci. 43(2), 493-500.
doi:10.1021/ci025584y[22] Aptula A.O., Patlewicz G, Roberts D.W. (2005) Skin sensitization: Reaction
mechanistic applicability domains for structure–activity relationships, Chem.
Res. Toxicol. 18(9), 1420–1426. doi:10.1021/tx050075m[23] Furuhama A, Hasunuma K, Aoki Y, Yoshioka Y, Shiraishi H (2011) Applicationof chemical reaction mechanistic domains to an ecotoxicity QSAR model, theKAshinhou Tool for Ecotoxicity (KATE), SAR QSAR Environ Res., 22(5-6), 505523. doi:10.1080/1062936X.2011.569944[24] https://cdk.github.io/cdk/1.5/docs/api/org/openscience/cdk/fingerprint/PubchemFi
ngerprinter.html（2024年3月1日アクセス）[25] Golbraikh A, Tropsha A (2002) Beware of q2! J. Mol. Graph. Model. 20(4), 269–
276. doi:10.1016/s1093-3263(01)00123-1[26] Eriksson L, Jaworska J, Worth A.P., Cronin M.T.D., McDowell R.M. (2003)
Methods for Reliability and Uncertainty Assessment and for Applicability
Evaluations of Classification- and Regression-Based QSARs, Environ. Health
Perspect. 111(10), 1361-1375. doi:10.1289/ehp.5758[27] Tropsha A, Gramatica P (2003) The Importance of Being Earnest: Validation is
the Absolute Essential for Successful Application and Interpretation of QSPR
Models, QSAR Comb. Sci. 22(1), 69-77. doi:10.1002/qsar.200390007[28] ECHA (2016) Practical guide How to use and report (Q)SARs 3.1.
[29] Posthumus P, Slooff W (2001) RIVM report, Implementation of QSAR inecotoxicological risk assessments[30] Alexander D.L.J, Tropsha A (2015) Beware of R2: simple, unambiguous
assessment of the prediction accuracy of QSAR and QSPR models, J. Chem. Inf.
Model. 55(7), 1316–1322. doi:10.1021/acs.jcim.5b00206[31] Hansch C, Dunn W.J. (1972) Linear Relationships between Lipophilic Characterand Biological Activity of Drugs, J Pharm Sci., 61(1), 1-19.
doi:10.1002/jps.2600610102[32] Verhaar H.J.M., van Leeuwen C.J., Hermens J.L.M. (1992) Classifying
environmental pollutants, Chemosphere, 25(4), 471-491. doi:10.1016/00456535(92)90280-5

３５