セレン欠乏症の診療指針 2018

児玉浩子 1）
位田 忍 4）

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浅桐公男 2,3）
田中芳明 2）

恵谷ゆり4）
高柳正樹 7）小山 洋5）
船越政史 8）

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1）

帝京平成大学 健康メディカル学部健康栄養学科
久留米大学医学部外科学講座 小児外科部門
3）
社会医療法人雪の聖母会聖マリア病院 小児外科
4）
大阪母子医療センター 消化器内分泌科
5）
群馬大学大学院医学系研究科 公衆衛生学
6）
大阪母子医療センター 小児外科
7）
帝京平成大学 健康医療スポーツ学部看護学科
8）
国立研究開発法人 国立精神・神経医療研究センター
9）
関西大学 化学生命工学部
2）

編集：一般社団法人 日本臨床栄養学会— 238 —

曹 英樹 6）
吉田宗弘 9）— 239 —

日本臨床栄養学会雑誌

第40巻

第4号

2018

セレン欠乏症の診療指針2018

はじめにセレンは必須微量ミネラルの 1 つで，通常の食生活では欠乏症をきたすことはない．しかし，セレンを殆ど含有していない経腸栄養剤で長期に栄養を補給しているとセレン欠乏になる．また，静脈栄養を行う際に使用する高カロリー輸液用微量元素製剤にもセレンは含有されていな
い．その結果，静脈栄養患者で，適切にセレンを補充していない場合には，セレン欠乏になる．
透析患者，肝硬変や神経性食欲不振症の患者等でもセレン欠乏症が報告されている．セレン欠乏
は，心筋症，不整脈，易感染性，貧血，筋力低下などを発症し，時には致命的になる．我が国で目は，心不全で死亡したセレン欠乏症が報告されている．

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dve

一方，セレン過剰も障害をきたす．セレン過剰では，胃腸障害，神経障害，呼吸不全症候群，
心筋梗塞，腎障害が報告されており，セレン投与時には過剰にも注意が必要である．
を疑った場合，診断には血清セレン測定は必須であるが，血清セレン測定は保険収載されていな

Ⅱ．セレンの働き………………………………………………………………………… 2 4 7の診療指針の策定と血清セレン測定の保険収載に対する要望が強かった．
このような現状を鑑み，本学会ミネラル栄養部会は 2 0 1 4 年末に“セレン欠乏症の診療指針”策

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定委員会を立ち上げ，セレンの栄養・代謝に造詣の深い先生方に委員になっていただき，セレン

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後に関係各位からいただいたご意見を参考に，「セレン欠乏症の診療指針 2 0 1 5」を改訂し，本学

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Ⅰ．セレンの体内代謝・推奨量………………………………………………………… 2 4 4かった．そのため臨床現場ではセレン欠乏に対して対応が難しく，本学会会員からもセレン欠乏て本学会誌 37（2）：182 - 217，2015 にミネラル栄養部会報告として掲載させていただいた．そのrees

要旨………………………………………………………………………………………… 2 4 2

しかし，我が国では 2014 年の時点でセレン欠乏症の診療指針はなかった．また，セレン欠乏

欠乏症の診療指針を策定する作業を開始した．その成果を「セレン欠乏症の診療指針 2 0 1 5」とし

次

Ⅲ．セレン欠乏症の病態………………………………………………………………… 2 5 1
Ⅳ．我が国におけるセレン欠乏症の要因……………………………………………… 2 5 5Ⅴ．セレン欠乏症の所見・症状………………………………………………………… 2 5 8Ⅵ．セレン欠乏症の診断………………………………………………………………… 2 5 9会認定の「セレン欠乏症の診療指針 20 1 6」として本学会ホームページに掲載させていただいた．

Ⅶ．セレン欠乏の予防・治療法………………………………………………………… 2 7 0

この度，関連論文の追加と本文の修正および欠乏症例をより詳しく記載した「セレン欠乏症の診Ⅷ．セレン欠乏症症例…………………………………………………………………… 2 7 2©

療指針 2018」を発表するにいたった．本診療指針策定および血清セレン測定の保険収載にご協力いただいた皆様に，この場を借りて厚くお礼申し上げたい．

Ⅸ．略語一覧……………………………………………………………………………… 2 7 3

保険収載に関しては，本学会および日本小児栄養消化器肝臓学会，日本先天代謝異常学会等が要望し，平成 2 8 年の診療報酬改定で，血清セレン測定が保険収載された．しかし，留意事項として「長期静脈栄養管理若しくは長期成分栄養剤を用いた経腸栄養管理を受けている患者，人工
乳若しくは特殊ミルクを使用している小児患者又は重症心身障害児（者）」．に限定された．しかし，上記で述べたようにセレン欠乏症は透析患者や神経性食欲不振症患者らにも報告されている．今後，検査での留意事項の削除およびセレン製剤の開発が必要であると思われる．
本診療指針が，セレン栄養の理解に役立ち，日々の診療や研究に活用されることを願っている．
2018年9月
児玉— 240 —

浩子

— 241 —

日本臨床栄養学会雑誌

第40巻

第4号

2018

セレン欠乏症の診療指針2018

セレン欠乏症の診療指針（要旨）

II. 予防・治療指針

I. 診断基準・セレンを含有していない経腸栄養剤・特殊ミルク・治療用ミルクを使用する場合は，セレン欠乏の予防のために，「日本人の食事摂取基準 2015 年版」のセレン推奨量を目安にセレンを投与する．補充法
としては，テゾンⓇ（セレン 20 µg/ 125 ml）またはセレン内服液・注射液を使用する．セレン内服液・注射液の作成方法は，本文を参照に作成する．

セレン欠乏症の診断基準

・静脈栄養施行時のセレン欠乏の予防にも，上記の投与量を経口，または静脈的に投与する．しかし，

1．下記の症状 / 検査所見のうち 1 項目以上を満たす
1） 爪・皮膚爪白色化・爪変形，皮膚炎，脱毛・毛髪の変色

2） 心筋障害

心筋症，虚血性心疾患，不整脈，頻脈

3） 筋症状		

下肢の筋肉痛，筋力低下，歩行困難

4） 血液症状

赤血球の大球性変化，大球性貧血

5） 検査所見

T 3 低値，AST・ALT 上昇，CPK 上昇

6） 心電図変化

ST 低下，T 波陰転化

現在，我が国では静脈投与のセレン製剤は市販されていない．
・セレン欠乏症では，セレンを 1 0 0 ～ 5 0 0 µg/ 日を静脈投与または経口投与する．小児では 2 〜 5 µg/
kg/ 日を目安に投与する．
心電図異常が報告されており，「日本人の食事摂取基準 2015 年版」のセレンの耐容上限量以上を長期
・セレン投与の場合は，定期的に血清セレン値を測定し，過剰にならないように注意が必要である．

3．血清セレン値
年齢

血清セレン値（µg/dL）≦6.0

6 ～ 14歳≦7.0

15 ～ 1 8 歳

≦8.0

19 歳～

≦10.0

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4．セレンを補充することにより症状が改善する

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Definite（確定診断）：上記項目の 1．2．3．4 をすべて満たすもの．

Probable：セレン補充前に 1．2．3 を満たすもの．セレン補充治療の適応となる．

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に投与することは危険である．

2．上記症状の原因となる他の疾患が否定される

0 ～ 5歳.
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・セレン過剰で，嘔気，嘔吐，腹痛，吐血，急性腎不全，胃炎，洞頻脈，尿細管壊死，高ビリルビン血症，

参考：

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セレンの食事摂取基準（推奨量，耐容上限量，µg/ 日）

年齢
0 ～ 11 か月
1 ～ 2（歳）3 ～ 5（歳）6 ～ 7（歳）8 ～ 9（歳）10 ～ 11（歳）
12 ～ 14（歳）
15 ～ 17（歳）
18 歳以上・セレン含有量が少ない経腸栄養剤・特殊ミルク・治療用ミルクを単独で使用している場
合に，セレン欠乏が生じやすい．栄養剤としては，成分栄養剤，牛乳アレルゲン除去ミルク，特殊ミルク（先天性代謝異常症用ミルク等）等がある．完全静脈栄養の患者でもセレン補充を行っていない場合はセレン欠乏になる．
・致死的な症状を来す危険があるので，静脈栄養もしくは経腸栄養を行っている患者は症

妊婦
（付加量）
授乳婦
（付加量）
★：乳児のみ目安量

推奨量
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10
15
15
20
25
30
35
30

★

男性

耐容上限量

－
80
110
150
190
240
330
400
420（18 ～ 29 歳）
460（30 ～ 49 歳）
440（50 ～ 69 歳）
400（70 歳以上）

15
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10
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25
30
25
25

★

＋5
＋ 20

女性

耐容上限量
－
70
110
150
180
240
320
350
330（1 8 ～ 2 9 歳）
350（3 0 ～ 6 9 歳）
330（7 0 歳以上）

「日本人の食事摂取基準 2015 年版」より引用改変

状がなくても定期的（1 か月～数か月に 1 回程度）に血清セレン値をモニタリングするのが望ましい．

— 242 —

推奨量

— 243 —

日本臨床栄養学会雑誌

第40巻

第4号

2018

セレン欠乏症の診療指針2018

セレン欠乏症の診療指針（本文）
グに相当する含セレンアミノ酸である．

Ⅰ．
セレンの体内代謝・推奨量

一般の小麦および大豆のタンパク質画分に SeM の存

要旨

在が証明されているため 2，3），市場に流通している穀物・セレンは様々なセレン化合物として存在するが，食品や豆類などの植物食品中において，セレンは SeM とし

中の多くは，セレノメチオニン，セレノシステインなてタンパク質のポリペプチド鎖中に結合した状態で存

どの含セレンアミノ酸の形態である．

在すると考えられる．セレンサプリメントなどに利用

・遊離の含セレンアミノ酸の腸管での吸収率は高く，されるセレン酵母中のセレンも，その大半がタンパク質に結合した SeM である 4，5）．これに対して，セレンを

9 0 ％以上である．
・セレンの成人推奨量は男性 3 0 µg/ 日，女性 2 5 µg/ 日

意図的に蓄積させた野菜類では，Se-メチルセレノシス
テイン（MeSec），γ - グルタミル - Se-メチルセレノシス

である．
・セレンを多く含む食品は，魚介類，畜肉・卵類，およテイン，Se-メチルセレノメチオニン，セレノホモラン

び北米産小麦を原料とするパン，パスタ，中華麺など

チオニンなどの特殊な遊離の含セレンアミノ酸が同定である．

されている 6-11）．植物は土壌中の無機セレンから Sec を合成し，これを SeM に変換してタンパク質のメチオニ

セレンはヒトを含む高等動物において，グルタチオン

ン残基の位置に組み込むが，高セレン環境において Sec

ペルオキシダーゼ（GPx），ヨードチロニン脱ヨード酵素

生成量が多くなると，これを特殊な含セレンアミノ酸（DIO），チオレドキシン還元酵素（Txnrd），セレノリンに変換して不活性化していると考えられる．

酸合成酵素（SPS）など，セレノシステイン（Sec）残基を一般の動物食品中のセレンの分子種を厳密に同定した有するセレノプロテインの形態で様々な機能を発現して研究は少ない．魚を含む高等動物の内臓，筋肉，血液いる．ここでは，主に食事などから経口的に摂取されたには，Sec を有するセレノプロテインの存在が知られて

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図1

天然に存在する主なセレン化合物

2．高等動物におけるセレン代謝
食品や水を介して摂取されたセレン化合物の中で，各種のセレン化合物がセレノプロテインの Sec 残基に取いることから ，動物食品からのセレン摂取は，Sec ま

り込まれるまでのプロセスと健康の維持に必要なセレン

たはその酸化物の摂取を意味する．穀物，豆類，牧草を介して効率よく消化管で吸収される 16）．Se 0 を除き，の適切な摂取範囲について述べる．

などは SeM を含んでおり，これを摂取した家畜に由来他のセレン化合物も最終的には 9 0 ％以上が消化管で吸する肉や乳汁には SeM を結合したタンパク質が存在す

収されて血液に移行する．

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るはずであるが，含有量が少ないためか，信頼度の低1．天然に存在するセレン化合物

13）

SeM はメチオニンの，セレン酸は硫酸の輸送システム

図 2 に高等動物におけるセレン代謝をまとめた．無機

セレンはイオウの同族元素であるため，ほとんどのイ

い同定例しかない ．魚には高濃度のセレンが存在しセレン化合物の中で，亜セレン酸は血液中で特異的なオウ化合物に関してセレンアナログの存在を仮定できており，特殊な構造のセレン化合物が存在すると考え代謝を受ける 17，18）．すなわち，亜セレン酸は赤血球に迅る．図 1 に天然に存在する主なセレン化合物をまとめた．

られてきた．近年，マグロ類の血合肉や内臓から，セ速に取り込まれてグルタチオン（GSH）と反応し，グル

代表的な無機セレン化合物としては，セレン酸，亜セレ

レノネインと呼ばれる低分子セレン化合物が同定されタチオンセレノトリスルフィド（GSSeSG）を形成する．

ン酸，元素状セレン（Se 0），セレン化物（HSe－）が知られ

14）

ている ．

図2

GSSeSG は，グルタチオン還元酵素によって，GSSeH を

高等動物におけるセレン代謝ている．これらの無機化合物の中で，セレン酸と亜セレ

セレン酸または亜セレン酸は，ナトリウム塩のかた

経て HSe－へ還元される．HSe－は血漿中に放出され，アン酸は，動物を用いた様々な栄養・毒性試験に用いられ

ちで動物飼料や調製粉乳に添加されていることがある．

ルブミンのチオール基に結合して血液中を運搬される．アている．しかし，鉱山粉塵，火山灰，高セレン土壌など

我が国も，亜セレン酸ナトリウムを食品添加物に指定

ルブミンに結合したセレンはおそらくHSe－の形態で各組

生物は SeM とメチオニンを区別できないため，体内により食品が物理的に汚染される場合 等を除き，ヒト

しており，乳児用調製粉乳，調製液状乳等の母乳代替織の細胞に取り込まれるが，その機構は明らかでない．

に入った SeM は輸送・代謝においてメチオニンと同じが摂取する一般の食品中にこれらの無機セレン化合物が食品に 1 0 0 kcal あたり最大 5 . 5 µg 添加することが認めら

一方，セレン酸はセレノプロテインの生成において亜挙動をとる．すなわち，メチオニンと同じ系で吸収されセレン酸と同程度に利用されるので，亜セレン酸に還た SeM はアミノ酸プールに入り，一般のタンパク質のメ

天然に存在が確認されているものの多くは，セレノメチ

元されていることは確実であるが，この還元がどのよ

チオニン残基の位置に非特異的に挿入されるとともに，ト

オニン
（SeM）
や Sec など，含硫アミノ酸のセレンアナロ

うに行われているのかは明らかでない．

ランススルフレーション経路によってSecに変換される

1）存在する可能性は低い．一方，有機セレン化合物として15）れている ．

— 244 —

— 245 —

日本臨床栄養学会雑誌

19）

第40巻

第4号

2018

セレン欠乏症の診療指針2018．また，量的な寄与は不明であるが，一部はシスタチしていた 25）．アメリカ / カナダの食事摂取基準は，中国

オニンγ - リアーゼによってメチルセレノール（CH 3 SeH）の研究と他の研究結果をあわせて，4 5 µg/ 日を成人（体20）を遊離する ．一方，Sec はシステインと異なる代謝を

重 7 6 kg の男性）のセレンの推定平均必要量としている

受ける．すなわち，Sec はセレノシステインリアーゼに26）

よって分解され，HSe－ に変換される 21）．高セレン環境

活性の飽和値の 2 / 3 値で十分としており，この値を与表1．一方，WHO は，セレン欠乏症の予防には血漿 GPx
27）

性別

男性

年齢等

推定平均
推奨量
必要量

セレンの食事摂取基準（µg/ 日）
女性
目安量

耐容
上限量

推定平均
推奨量
必要量

目安量

耐容
上限量

0 ～ 5（月）

-

-

15

-

-

-

15

-

6 ～ 11（月）

-

-

15

-

-

-

15

-

1 ～ 2（歳）

10

10

-

80

10

10

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3 ～ 5（歳）

10

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110

10

10

-

110

6 ～ 7（歳）

15

15

-

150

15

15

-

150

8 ～ 9（歳）

15

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-

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15

20

-

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10 ～ 11（歳）

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25

-

240

20

25

-

240

で栽培された野菜類に含まれる特殊な含セレンアミノ酸

えるセレン摂取量を必要量としている ．少ないセレ類の代謝の詳細は不明であるが，MeSec 中のセレンが効

ン摂取量ゆえに一部住民の血漿や赤血球の GPx 活性が率は低いもののセレノプロテインに利用されているので飽和していない地域があるが 28-30），それらの地域にセレ

22），一部は CH 3 SeH または Sec を経由して HSe－に変換さン欠乏症は出現していない．したがって，セレン欠乏れると推定できる．ただしメチル化されたセレンの脱メ症予防の観点からは，血漿 GPx 活性が飽和する必要はチル反応の詳細は不明である．

ないと考えられる．WHO は，血漿 GPx 活性とセレン摂

12 ～ 14（歳）

25

30

-

330

25

30

-

320

無機セレンおよび含セレンアミノ酸から生成した

取量との間に Y ＝ 2 . 1 9 X ＋ 1 3 . 8 の回帰式が成立すると

15 ～ 17（歳）

30

35

-

400

20

25

-

350

HSe － は，ATP と反応しセレノリン酸を生成する．セ

している 27）．ここで，Y は血漿 GPx 活性の飽和値を 100

18 ～ 29（歳）

25

30

-

420

20

25

-

330

レノリン酸はホスホセリル -tRNA と反応し，セレノシとしたときの相対値，X はセレン摂取量（µg/ 日）である．

30 ～ 49（歳）

ステイントランスファー RNA（Sec-tRNA）を生成する．

この式より，Y ＝ 6 6 . 7，すなわち活性が飽和値の 2 / 3

50 ～ 69（歳）Sec-tRNA は特異的な機能を有するセレノプロテインとなるときのセレン摂取量は，2 4 . 2 µg/ 日となる．日のペプチド鎖中に Sec を挿入する．タンパク質合成中

本の食事摂取基準では，この値に基づき，成人のセレに Sec-tRNA からセレノシステインをタンパク質のアンの推定平均必要量を 2 0 〜 2 5 µg/ 日，摂取の推奨量を

ミノ酸配列中に取り込むために，セレノプロテインの2 5 〜 3 0 µg/ 日としている 31）
（表 1）
．

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mRNA はその構造中に特異なエレメント（UGA コドン

脱毛や爪の形態変化を主症状とする食事性セレン中毒と特徴的な Sec 挿入配列）を有している 12）．ゲノムを精が認められた中国湖北省恩施地域における研究では，5査することにより，ヒトにおいて 2 5 種類のセレノプロ

人の対象者（平均体重 6 0 kg）の中毒発症時の最小セレン

テインの存在が明らかにされている

23）

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HSe－は反応性に富むため，セレノプロテインに利用た再調査時のセレン摂取量を平均で 8 1 9 µg/ 日と推定

されないものは，メチル化されるか，もしくは糖に結し，毛髪と爪の変化を指標にした場合のセレンの最低健合して速やかに排泄される．非中毒水準のセレン摂取

康障害発現量（LOAEL）を 9 1 0 µg/ 日（1 5 . 2 µg/kg 体重 /において，セレンは図 1 に示す構造のトリメチルセレ日），健康障害非発現量（NOAEL）を 800 µg/ 日（13.3 µg/

ノニウムまたはセレン糖 24）の形態で尿に排泄されるが，kg 体重 / 日）とみなしている 32）．一方，家畜のセレン中中毒水準のセレン摂取の場合には，ニンニク臭を有す

毒が発生しているアメリカの高セレン地域において，るジメチルセレンの形態で呼気にも排泄される．

対象者 1 4 2 人のセレン摂取量は最大で 7 2 4 µg/ 日だった

©

1
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2

が，セレン中毒はまったく発生していない
3．セレンの推奨摂取量とセレン摂取の現状

33）

．日本の

食事摂取基準では，上記の NOAEL を妥当と判断し，不セレン摂取量と生体内のセレノプロテインの生成量と確実性因子 2 を適用して，成人と小児のセレンの耐容上の間には正の相関関係が成立する．ただし，セレン摂限量を 6 . 7 µg/kg/ 日（成人の場合，3 3 0 〜 4 2 0 µg/ 日）

取量が一定値を超えると生成量は飽和する．これらのとしている 31）
（表 1）．

ことより，セレノプロテインの生成量を用いてセレン

一方，がん，心血管系疾患，糖尿病とセレン栄養状態の必要量を推定できると考えられている．血漿 GPx 活との関連を検討した疫学研究は，これらの予防に必要性はセレン摂取量との関係が最もよく研究されている．

なセレン摂取量に下限と上限があることを示している

男性（体重 6 0 kg）を対象にした中国の研究では，セレン

34，
35）

摂取量が 41 µg/ 日を超えると血漿 GPx 活性がほぼ飽和

生リスクを高めるとする研究の多くは，セレン摂取量が．低セレン栄養状態ががんおよび心血管系疾患の発— 246 —

妊婦
（付加量）

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摂取量を 9 1 0 µg/ 日，5 人全員がセレン中毒から回復し．

70 以上（歳）

授乳婦
（付加量）

25

30

25

30

25

30

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460

20

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350

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440

20

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-

350

-

400

20

25

-

330

+5

+5

-

-

+15

+20

-

-

少ないヨーロッパ在住者を対象にしたものである 36-39）．

Ⅱ . セレンの働き

ヨーロッパ各国の平均的なセレン摂取量が 5 0 µg/ 日未
満であり，セレノプロテインの生成量が飽和していな
いこと

34，40）

を考慮すると，がんや心血管系疾患の発生リ

要旨
・セレンはセレノプロテインとして生体内で機能する．

スクを高めないためには，セレン摂取量を 5 0 µg/ 日以・ヒトは 25 種類のセレノプロテインを有している．

上にしてセレノプロテインの生成を飽和させておく必・セレノプロテインは様々な組織での発現が確認されて要があると考えられる．一方，アメリカの介入研究は，

おり，主に酸化ストレスからの保護効果を発揮する．

300 µg/ 日近いセレン摂取量の継続が 2 型糖尿病の発生リスクを高める可能性を示している 41）．以上より，がはじめにんと心血管系疾患，および 2 型糖尿病の発生リスクを高

セレンはヒトをはじめ多くの生物種において正常な生

めないという観点からは，成人のセレン摂取の適切な理機能を保つために非常に重要な微量元素である 44）．ヒ

範囲は 50 〜 250 µg/ 日と考えることができる．

トにおけるセレン欠乏では，免疫反応，神経変性，心血セレン含有量の高い食品は，魚介類，畜肉・卵類，お管系疾患，がんなどに影響することが知られている 44-47）．

よび北米産小麦を原料とするパン，パスタ，中華麺でその一方で，セレンは，高濃度では有毒であるため 48），ある．日本の一般的な食事では，これらの高セレン食

ヒトにおけるセレンの過剰摂取は，神経系の障害や様々品を摂取する機会が多いため，ほとんどの日本人のセな内臓疾患を引き起こすことが知られている 49）．そのた

レン摂取量は 50 〜 150 µg/ 日の範囲にあると見積もる

め生物は，毒性のあるセレンを安全に使用するための制42）ことができる ．しかし，国産のコメのセレン含有量43）

御機構を備えている．

は低いことから ，極端な偏食を行えばセレン摂取量

セレンは，システインのイオウがセレンに置き換わっが摂取基準を下回り欠乏水準になることもあり得るとているセレノシステイン（Sec）を活性中心に持つセレノ

思われる．

プロテインの形で機能する 23）．セレノシステインの形— 247 —

日本臨床栄養学会雑誌

第40巻

第4号

2018

セレン欠乏症の診療指針2018

でタンパク質に取り込むことによって毒性を緩和してROS（reactive oxygen species）
を還元する．この過程でいる．これまでにヒトでは，25 種類のセレノプロテイ

GSSG（glutathione disulfide）
が生産される．この GSSG

ンが特定されており

23），これらは細胞内外の酸化，抗GPx 2 は摂食によるセレンの変化に対してあまり影響などに関与する．また，セレノプロテインファミリーを受けない．GPx 2 の役割は主に酸化ストレスから腸管は多様なパターンの組織分布を示し，その範囲は全身上皮を保護することである 56）．GPx 2 は GPx 1 と類似の性から単一組織特異的な発現まである．また，細胞内

基質特異性を示し，過酸化水素，tert-ブチルヒドロペルでの局在も多様であり，いくつかのセレノプロテイン

オキシド，クメンヒドロペルオキシド，リノレン酸ヒド
57）

は膜貫通タンパク質として発現しており，その他は細ロぺルオキシドなどが含まれている ．GPx 2 発現の局

胞外や血漿中に存在している．

在はこのセレノプロテインが食物から摂取した酸化促進

レンの働きについて説明する．

物や腸内細菌により誘発される酸化ストレス曝露に対する最初の防衛線として働くことを示唆している．
GPx 3 は摂食によるセレンの変化に対して影響を受け

1．セレノプロテインの種類とその働きやすい．主に血漿中に存在しており，主な供給源は腎セレノプロテインの機能とセレンの状況による発現調節の要約

セレノプロテイン

摂食によるセレン効果

細胞内局在

Cytosolic glutathione peroxidase

GPx1 欠損は酸化ストレスに対して感受性が高い．
GPx1
GPx1 過剰発現は糖尿病のリスクが減る．

セレンの状況に感受性が高い．セレン欠損は
GPx mRNA の減少を
導く．

細胞質

Gastrointestinal glutathione
peroxidase

GPx1/GPx2 欠損マウスは大腸がん 摂食によるセレンレベル
GPx2 のリスクが増大し，GPx2 を 1 アレ の変化に対して比較的ル加えると保護効果が得られる．
耐性がある．

細胞質

Plasma glutathione peroxidase

GPx3

NO の制御を介して，心血管系の保 セレンの状況に感受性
護に重要．
がある．

分泌性

Phosholipid hydroperoxideglutathione peroxidase

遺 伝 学 的 欠 失 に より胚 性 致 死．
摂食によるセレンレベル
GPx4 は抗酸化に重要で，酸化ストGPx4の変化に対して比較的
レス，アポトーシスシグナルのセン耐性がある．
サーとして機能する．

細胞質

Olfactory glutathione peroxidase

GPx6

Thioredoxin reductase Type I

TrxR1 遺伝学的欠失により胚性致死．

セレン増加で活性が上がる．セレン欠 損で活性が低下する．

摂食によるセレンレベル
ミトコンドリア
変化に影響を受ける．

はグルタチオン還元酵素により GSH に変換される．

酸化作用，甲状腺ホルモン代謝 50），グルコース代謝 51，52）

本章では，セレノプロテインの働きに焦点を当ててセ

表2

略語

機能と重要性

.
d
e

v
r
e
s

これまでにヒトでは 25 種類のセレノプロテインが発臓で，近位尿細管上皮やボーマン嚢の壁細胞で生産さ見されている（表 2）．これらは，グルタチオンペルオ

れ，血液中に放出される 58）．しかし，いくつかの組織でThioredoxin reductase Type II

TrxR2 遺伝学的欠失により胚性致死．

キシダーゼ（GPx），チオレドキシン還元酵素（Txnrd），

も GPx 3 の mRNA やタンパク質の発現が見られており，Thioredoxin reductase Type III

TrxR3 精巣特異的に発現している．

ヨードチロニン脱ヨウ素化酵素（DIO），セレノプロテイ

GPx 3 は発現臓器で細胞外抗酸化能を発揮していると思ン（H-W）（SelH-W），セレノリン酸合成酵素 2（SPS 2）のわれる．この一例が心臓であり，心臓での GPx 3 mRNA

5 つのタイプに分類される．以下にそれぞれについて解発現量はセレノプロテインの中で 3 番目に多く 59），こ説する．

のことは，通常またはストレス下において細胞外マト

l
l
A
N.

リックスを酸化ダメージから保護する役割があることを

C
S
J
8

1）
グルタチオンペルオキシダーゼ（GPx）

示唆している．甲状腺でも GPx 3 発現量が高く，酸化ス

ヒ ト は GPx 1 ～ 4 と 6 の 5 種 類 を 持 っ て お り， 特 にトレスを減少させる役割を果たしている 60）．in vivo で

GPx 1 は最初に特定されたセレノプロテインとして知らの GPx 3 の還元作用ははっきりとわかっていないが，in

れている 52）．In vitro 研究では，GPx のすべてがグルタ

vitro では GPx 3 は GSH を利用し過酸化水素や tert-ブチ

チオン（GSH）を利用して過酸化水素やリン脂質過酸化

ルヒドロペルオキシドを還元することが示されている物の還元を触媒することが示唆されている．一方で，そ61）

れぞれの GPx の生理学的局在や基質特異性により，広質として作用していることが示唆されている 62）．

範囲にわたり抗酸化防御を発揮している．

©

1
0
2

．また，チオレドキシンやグルタレドキシンも還元基

e
R
ts

DIO1

全身性の活性型甲状腺ホルモン維
持に重要．

細胞膜

Deiodinase Type II

DIO2

局所的な活性型甲状腺ホルモン維 発現レベルは低セレン
持に重要．
状況下で安定している．

細胞膜

Deiodinase Type III

DIO3 甲状腺ホルモン不活性化．

Selenoprotein H

SelH 核に局在し，転写に関与する．

Selenoprotein I

SelI

Selenoprotein K

SelK

Selenoprotein M, Selenoprotein 15

SelM チオールスルフィドオキシドリダク
Sel15 ターゼである．

ER

Selenoprotein N

初 期筋肉形成に重要．ER からの
SelN RyR 関連性カルシウム動員に関与する．

ERSelenoprotein O

SelO

Cys-X-X-Sec モチーフを含み，酸化還元機能が示唆される．

Selenoprotein P

SelP

脳と精 巣 へ の セレン輸 送を行う．
セレン状況のバイオマー
SelP 欠損は神経性の障害や雄性不分泌性，細胞質
カーとして機能する．
妊を導く．

Selenoprotein R

メチオニンスルフォキシドリダクター
SelR ゼとして機能する．SelR 欠損は酸化ストレスに対してやや脆弱になる．

Selenoprotein S

SelS

原形質膜，ER 膜に存在する．ER
ストレスに関与する可能性がある．

ER

Selenoprotein T

SelT

カルシウム動員に関与する ER タン
パク質．

ER

Selenoprotein V

SelV 精巣特異的に発現する．

h
g
i
R

Deiodinase Type I

過 酸 化 脂 質 の 還 元 が GPx 4 の 重 要 な 役 割 で あ る．

摂食によるセレンレベルに依存する．

核
細胞膜貫通型
ER 原形質膜

GPx 4 の主な基質は細胞膜のリン脂質ヒドロペルオキシ

セレン状況下では mRNA やタンパク質発現レベルがドであり 63），GSH が少ないときは，チオール基を持つ

著 し く 減 少 す る 53）． ま た， 酸 化 ス ト レ ス の よ う な 他

タンパク質群も基質として使用される 64）．しかし，この要因も GPx 1 の発現に影響している．酸化ストレスのセレン含有酵素はアラキドン酸やリノレン酸などのは GPx 1 の発現レベルを減少させることが示されてい脂質代謝にも関与する 65）．また，GPx 4 は細胞死シグナ

る 54）．一方で，GPx 1 はストレス下でのタンパク質発ルの変換器や酸化ストレスのセンサーとしての役割が現の回復が，他のセレノプロテインと比較して最も速あることが報告されている

66）

いことが示されている 55）．これらのことから，GPx 1

脂質代謝，アポトーシスシグナルと関連していること

は酸化ストレスからの細胞の回復機能に重要な役割をが示唆されてきている．摂食によるセレンの取り込み

Selenoprotein W

SelW

持っていることが示唆される．GPx 1 は GSH を利用しの変化に対して比較的影響を受けにくい．

Selenophosphate synthetase

SPS2 セレノプロテインの合成に関与する．

筋肉の成長に重要．抗酸化の役割 摂食によるセレンレベルが推定される．
に依存性が高い．

ER：小胞体— 248 —

細胞質

リン脂質合成に関与する．

GPx 1 はセレンの状況の変化に最も感受性が高く，低．GPx 4 は酸化ストレスや細胞質，核— 249 —

細胞質

細胞質
細胞質

日本臨床栄養学会雑誌

GPx 6 は成長胚や嗅覚上皮で発現していると考えられ23）ている ．しかし，細胞内局在やその機能などについ

第40巻

第4号

2018

セレン欠乏症の診療指針2018の 3 つの酵素で構成されている．これらは，メンブレンンを含んでいることはセレン輸送の役割を示唆しておプロテインの生合成に関与する酵素である．Ser-tRNA

アンカー酵素であり，かなりの配列相同性と酵素学的り，この役割に関する最初の証拠は，SelP が枯渇した［Ser］Sec の Ser 部 位 は PSTK に よ り リ ン 酸 化 さ れ，

特徴を共有している ．甲状腺ホルモンの作用はチロ培地で細胞を培養すると，セレノプロテインの GPx ファ

P-Ser-tRNA［Ser］Sec となる．その後，これが Sec 合成

キシン（T 4）のトリヨードサイロニン（T 3）への変換によ

ミリーの活性が減少し，SelP を培地に加えると，活性酵素（SecS）の基質となり，SecS は P-Ser のホスホリル

77）てはまだ明らかになっていない部分が多い．

80）

2）
チオレドキシン還元酵素（Txnrd）

る活性化で開始される．この変換は outer ring の脱ヨウが回復したことから示された．実際，SelP は血漿中部位を置換し，セレノシステインへと変換される．こチオレドキシン還元酵素（Txnrd）
は NADPH を利用し素化反応を触媒する D 1 または D 2 により行われる．T 4のセレンの 40 ～ 50 ％を占め，このタンパク質がセレンの時，セレノホスフェート（SePO 3）がセレン供与体と酸化チオレドキシン（Trx）の還元を触媒する酸化還元酵

は D 3 により触媒される inner ring の脱ヨウ素化により輸送体であることを示唆している．SelP 欠損マウスのなる．SePO 3 はセレンの活性型であり，セレンが Ser-

不可逆的に不活性化される．D 1 も T 3 の inner ring の脱解析により，摂食によるセレンの輸送に SelP が重要な

tRNA［Ser］Sec に移される．真核生物では，この反応が素である

67-69）．

81，82）SPS 2 により行われる 90）．

Txnrd 1 と 2 はともにハウスキーピングタンパク質でヨウ素化を触媒することにより T 3 を不活性型の T 2 へと役割を持っていることが示されたあり，様々な細胞で高レベルに発現しており 70），非ス変換する（図 3）．甲状腺ホルモン代謝はこれら 3 種類の影響を受ける組織は精巣や脳であり，腎臓や心臓はほと71）．Trx/Txnrd システムがDIO の作用に依存している．これらの酵素は，胎児やんど影響を受けない．SelP 欠損マウスにセレン 75（75Se）

ユビキタスに発現していることからも，Txnrd が様々

大人の様々な組織で発現している．組織や発生過程にを注入すると，脳や精巣は同位体レベルが低く，肝臓な細胞プロセスに必要であることは明白である．

おける発現パターンは，DIO が発生過程における組織では高濃度に蓄積していた．これらの知見から，肝臓や重要性が示されてきている．表 2 にはそれらをまとめや細胞で利用される活性型甲状腺ホルモンの濃度調節

はセレンを素早く取り込み，さらにそのセレンを SelPて記載している．しかし，これまでに分かっていないへと取り込み，他の組織にセレンを輸送するために血機能なども多くあることが推測される．また，セレノ

トレス下でも発現している

セレン摂取の増加は，Txnrd 1 と 2 タンパク質の発現を増加させる72）．また，酸化ストレスや成長因子などでもそれぞれのタンパク質発現を誘導する

78）を行っていることを示唆している ．

73-76）．細胞シ．SelP 欠損で最も

.
d
e

v
r
e
s

e
R
ts

プロテインは様々な組織に発現しており，その細胞内局在も多様であることが示された．

4）セレノプロテイン（H-W）（SelH-W）

異的にセレノシステイン tRNA をコードする遺伝子をれることから，Trx/Txnrd システムは細胞シグナルのセレノプロテイン（Sel）は13種類存在していることが不活性化すると，血漿や腎臓の GPx 活性が減少するこ

わかっている．ここでは血漿中で最も一般的であり，研するシグナル分子を調節するために利用される Trx の究が進んでいるセレノプロテインP（SelP）について記述

再生産における Txnrd 1 の役割に関しては，更なる発見する．Selについては表2の下段13個に記載する．

.
N
SC

SelP は摂食によるセレン量に依存しており，セレンがあることが予想される．

のバイオマーカーとして機能することが知られている．

J
8
01

h
g
i
R

83）

セレノプロテインの多くは抗酸化酵素として機能する．SelP のセレン輸送に関わるコンポー

ことが分かっており，ROS による障害を緩和するようネントは C 末端側 9 つのセレノシステイン残基を含んでに働く．生物は，毒性の高いセレンをセレノプロテイ

おり，SelP を N 末端側 1 つのセレノシステイン残基を含ンの形で有効に活用し，その生存に生かしていると考む短い形の SelP と取り換えると，SelP 欠損と同様に神えられる．

とが示されたAll

これまでの研究から，セレノプロテインの機能的役割

漿へと分泌する組織であることが示唆された．肝臓特グナルのセカンドメッセンジャーとして ROS が利用さ調節因子としても働いている．今後，酸化還元を制御

2．まとめ

84）

経変性疾患を起こすことから確認された ．最近の研Ⅲ．セレン欠乏症の病態

3）ヨードチロニン脱ヨウ素化酵素（DIO）

Sel 群の中でも特異的で，セレノシステイン残基を複数

究では，アポリポタンパク質 E 受容体 2（ApoER 2）が精セレノプロテインであるヨードチロニン脱ヨウ素化酵含んでいる．特に，ヒトやマウスの SelP は 1 0 個のセレ巣や脳で SelP の取り込みに重要であることが示された．

要旨

ApoER 2 の欠損は，精巣や脳でのセレンレベルが減少

・セレンは，核内受容体 PPAR γを活性化し，また，核素（DIO）はタイプ 1（D 1），タイプ 2（D 2），タイプ 3（D 3）©2ノシステインを持っている

79）．SelP が高モル量のセレしていた

84，85）．腎臓では，リポタンパク質受容体メガリン
86）

がSelPの取り込みに重要であることが示された ．さらに，

内因子 NF- κ B の活性化を抑制する．そのため，セレン欠乏では炎症が惹起される．

SelP はグルタチオンペルオキシダーゼ活性，ヘパリン

・セレンは，PPAR γや NF- κ B への作用を介して，ア結合，重金属錯体形成機能を示すことが示唆されていラキドン酸カスケードの統御や apo A- Ⅰ発現の亢進る 80）．N 末端側の最初のセレノシステイン残基は，細など幅広い生体内作用を持つ．

胞に対する抗酸化能に関連することが示唆されている
87，88）．最初のセレノシステイン残基を保持する SelP の発・セレノプロテインは，抗酸化作用のほか，インスリン分泌や甲状腺ホルモン代謝への作用も有している．

現だけで，酸化ダメージからの宿主細胞保護，肝臓マ
クロファージに対する寄生虫除去能の授与，感染後の宿主生存率の増加に十分であった．また，血漿や脳でセレン欠乏ではどのような健康への影響があるのか．

SelP レベルが高いことは，水銀や他の重金属に対するセレンに関する疫学研究では，セレンが様々な疾患の89）保護作用と関連しているかもしれない ．

図3

ヨードチロニン脱イオン酵素による甲状腺ホルモンの脱ヨウ素反応— 250 —

はじめにリスクになることが示されている 91）．また，完全静脈

5）セレノホスフェートシンセターゼ 2（SPS 2）

栄養などに伴うセレン欠乏ではこれらの疾患リスクとセレノホスフェートシンセターゼ 2（SPS 2）はセレノ

は別にセレン欠乏特有の症状が報告されている 92，93）．

— 251 —

日本臨床栄養学会雑誌

第40巻

第4号

セレン欠乏症の診療指針20182018

ある 97）．COX- 2 はアラキドン酸を代謝して様々な生理

ル値との間には正の相関関係があり，セレンが脂質代られている ．その中のグルタチオンペルオキシダー

活性物質を生合成していくアラキドン酸カスケードの謝に関連していることが示唆されてきた 101）．HDL を

6）甲状腺ホルモンへの影響

ゼやチオレドキシン還元酵素などの機能がわかってい入り口段階の酵素であり，このためセレン欠乏では，構成する主要なタンパク質であるアポリポプロテイン

2 5 種類のセレノプロテインのうち，3 種類が甲状腺るセレノプロテインの多くが酸化還元反応に関わってアラキドン酸カスケードへの影響が見られる．アラキ

A- Ⅰ（apoA- Ⅰ）発現に対して，セレンが促進的に働いホルモンの代謝に関連した酵素，すなわち，甲状腺ホおり，セレノプロテインが酸化的ストレスに対する抗ドン酸は不飽和脂肪酸の一つであり，細胞膜中ではリていることが肝がん細胞を用いた in vitro 研究で明らか

ルモン脱ヨード化酵素 1 - 3 である．甲状腺ホルモンを脱生体内のセレノプロテインはこれまでに 2 5 種類が知23）

酸化系システムの一翼を担っていることが明らかにさ94）れている ．そのためセレン欠乏に伴う疾患リスクの102）

ン脂質として存在する．遊離されたアラキドン酸を原にされている．また，ヒト正常肝細胞においてもセ

ヨード化することにより活性化と不活化を調整してい料としてアラキドン酸カスケードにおいて，さまざま

レンの添加量が適切（5 0 nM）である場合，apoA- Ⅰの発る．甲状腺から分泌される甲状腺ホルモンにはヨード

103）

上昇やセレン欠乏特有の症状発現の病態機序として，なプロスタグランジン（Prostaglandin，PG）類やトロン現促進が見られている．セレン添加によってセレノ

を 3 つ持ったトリヨードサイロニン（T 3）と 4 つ持ったサセレン欠乏により生体内の抗酸化能が低下し細胞内やボキサン（Thromboxane，TX）類などの脂質メディエー

プロテインの発現が促進され，酸化的ストレスが低減

イロキシン（T 4）があり，T 4 を活性化するためには甲状膜の酸化還元状態の変化が起きることに伴って，様々ターが作られていく．

することによって NF- κ B の活性化が抑えられるため，

腺ホルモン脱ヨード化酵素 1 および 2 によって脱ヨード

PPAR αによる apoA- Ⅰ発現が促進されるためと考え化し活性型の 3，5，3’- トリヨードサイロニン（T 3）に代95）

セレン欠乏の人では，血液流動度が低下しており，ヒな変化が惹起されるものと考えられている ．
本章では，セレン欠乏症時における病態のメカニズム

トへのセレン投与によって血液流動度が高まることが

られる

102）

謝する必要がある．T 4 を不活化する場合には，甲状腺

．

.
d
e

98）

報告されており ，この現象はセレンのアラキドン酸についてまとめる．

ホルモン脱ヨード化酵素 3 によって不活性型の 3，3 '，5 '-カスケードへの影響であることが示されている．すな

5）インスリン耐糖能異常およびインスリンとの関連

トリヨードサイロニン（リバース T 3，
rT 3）に脱ヨード化

わち，セレン補充によって血小板凝集を抑制するプロセレンがセレノプロテイン中に組み込まれるためにする．最後にこれら T 3 および rT 3 はさらに甲状腺ホル1）
核内因子 NF- κ B との関連

スタサイクリン（PGI 2）が増加し，反対に，血小板凝集は mRNA 上におけるセレノシステイン導入シークエン

モン脱ヨード化酵素 1 -3 によって脱ヨード化され，不活

NF- κ B は炎症反応の際に中心的な役割を果たしてい作用を有するトロンボキサン A 2 が減少することが報告

ス（SECIS）の存在とそこに結合するアダプター分子であ型のジヨードサイロニン（T 2）となる．新生児や小児にる SECIS 結合タンパク質 2（SBP 2）が必要であるが，そおけるセレン欠乏における発育・発達遅延は，こうしの SBP2 遺伝子のヘテロ異常を有する家系においてセレ

た脱ヨード化酵素の不足に伴う甲状腺ホルモンの代謝

ノプロテイン P が低値で，しかもインスリン感受性が高に関連して起こるものと考えられる．

1．病態機序る転写因子であり，急性および慢性炎症反応や免疫反応のほか細胞増殖やアポトーシスなどの数多くの生理
96）

99）

されている ．
マクロファージを用いた in vitro 研究では，NF- κ B

現象に対して関連性を有している ．NF- κ B は酸化スによるトロンボキサン合成酵素およびプロスタグラン

トレスによって活性化され，NF- κ B の活性化を介してジン E 2 合成酵素の発現がセレンによって抑制されるこ炎症反応が惹起される．NF- κ B 活性のコントロールがと，および，プロスタグランジン D 2 合成酵素の発現を障害されている病態としてクローン病や関節リウマチなどの炎症性疾患をはじめとし，がんや敗血症性ショッ促進すること

35）

.
N
SC

によって，プロスタグランジン D 2 産生J801を増加させることが示されている

100）

．

All

v
r
e
s

e
R
ts

h
g
i
R

まっていることが見出され，糖代謝においてセレノプ
ロテイン P が低いほうが良いのではないかという仮説が立てられている104）

2．セレン欠乏症状の病態
米国の A.S.P.E.N.（American Society for Parenteral．

セレノプロテイン P が糖代謝を悪化させるというこの
105）

and Enteral Nutrition）
が挙げているセレン欠乏症の症は，状として，心筋症，筋痛症，筋炎，溶血，細胞性免疫

3）PPAR γの活性化

ヒトにおいて肝におけるセレノプロテイン P の mRNA障害がある 92）．この他にも，爪の異常や毛髪の異常，

上記のセレンによるプロスタグランジン D 2 合成酵素

レベルとインスリン抵抗性との間に有意な正の相関が赤血球の大球性変化や貧血が報告されている 93）．新生の発現は用量依存性であり，作用機序としてセレノプロ

見られること，in vitro で培養肝細胞および筋細胞にお児においては特にセレン欠乏症の低体重児では，赤血NF- κ B を活性化する因子として IL-1 や TNF- αのほテインによる PPAR γの活性化が示唆されている．セ

いて精製セレノプロテイン P の添加はインスリンによる球の脆弱化，脱毛症，発育遅延，脳症が挙げられていかリポ多糖 LPS（Lipopolysaccharide）があり，in vitro

レン欠乏下では，プロスタグランジン D 2 合成酵素の発シグナル伝達と糖代謝を障害すること，セレノプロテ

る 107）．セレン欠乏によってどのようなメカニズムでこ研究で LPS による NF- κ B 活性化を亜セレン酸ナトリ

現は見られない．しかしながら，セレン欠乏下で，さイン P をノックダウンしたマウスではインスリン感受性のような症状が引き起こされるのかについては必ずし．この in vitro 実らに選択的 PPAR γリガンドであるロシグリタゾンをと耐糖能の改善が見られることを報告した．以上よりも明らかでないが，考えられる病態メカニズムの可能験は亜セレン酸ナトリウム添加後 4 8 時間培養した後に加えることによってセレン添加時と同様にプロスタグ

セレノプロテイン P が AMP 活性化プロテインキナーゼ

性について紹介する．

行われており，添加されたセレンによりセレノプロテイ

ランジン D 2 合成酵素の発現がみられる．PPAR γは炎の活性化を阻害することによって耐糖能障害を引き起ンである GPx が生合成されるのに十分な時間であると症抑制作用を有する．セレンは PPAR γの活性化を介こすと推察されている．AMP 活性化プロテインキナー

1）
筋炎

いえる．

してプロスタグランジン D 2 産生を増加させるとともに，

ゼは，膵β細胞においてインスリン分泌調節の中心的

セレン欠乏では心筋および骨格筋において心筋症やNF- κ B の DNA への結合を抑制することにより炎症反な酵素であるだけでなくエネルギー代謝全般に関わる筋炎，筋痛症が報告されている 92）．セレン欠乏に伴い応を抑制している 100）．

重要なキーエンザイムで発がんに対しても予防的に関

酸化ストレスが増大することによって NF- κ B が活性化

クなどが挙げられ，特にがんでは多くの場合 NF- κ B の恒常的活性化が認められる．さらに NF- κ B はサイトメ
ガロウイルス（CMV）やヒト免疫不全ウイルス（HIV）の増殖にも関与している．

ウムが抑制することが示されている

97）

2）
アラキドン酸カスケードへの影響
NF- κ B により転写が活性化される分子として，シクロオキシゲナーゼ（COX- 2，Cyclooxygenase- 2）が©2

仮説を裏付ける結果が出されつつある．Misu ら

106）4）リポタンパク質への影響

与しており

疫学調査により血清中セレン値と HDL コレステロー

スクの両方を一元的に説明できる可能性がある．

— 252 —

，セレン補充による糖尿病とがん発症リされ，NF- κ B の活性化を介して炎症反応が惹起されることを先述したが，鳥類におけるセレン欠乏症である— 253 —

日本臨床栄養学会雑誌

筋異栄養症では，セレン欠乏による NF- κ B の活性化を介しての筋における炎症反応が原因とされている

108）

．

第40巻

第4号

2018

セレン欠乏症の診療指針2018

還元経路が阻害され，赤血球の大球性変化が起きる．
このように赤血球の大球性変化には葉酸代謝障害が関ン脱ヨード化酵素 1 - 3 は甲状腺ホルモンの活性化および経口栄養剤・特殊ミルクまたは完全静脈栄養法による不活化全般を担っており，セレン欠乏の新生児におけ

報告は 50 件，透析によると思われる報告は 7 編（原著１，107）

会議録 6），その他，拡張性心筋症は 4 編（原著 1，会議録

我々は，完全静脈栄養患児における腓腹筋の把握痛をわっている．また，メチル化したテトラヒドロ葉酸がる発育遅延有する在宅完全静脈栄養患児において MM 型（筋型）優脱メチルされる際，メチル基はホモシステインからメ不足に伴う甲状腺ホルモンの代謝に関連して起こるも3）位の血清クレアチニンキナーゼの上昇を経験している

チオニンへの代謝に使用される．すなわち，メチル基のと考えられる．

たセレン欠乏が 2 編（会議録）報告されていた．

が，同様の機序による筋炎の可能性が考えられる．

の受け手としてホモシステインが十分に存在している

Ⅳ．我が国におけるセレン欠乏症の要因必要がある．また，ホモシステインへのメチル基転移2）
赤血球の大球性変化
セレン欠乏に伴う赤血球の大球性変化の報告

109）

は比

については，こうした脱ヨード化酵素の，摂食障害 5 編（会議録），C 型肝炎・肝硬変に合併し

1．経腸栄養剤・特殊ミルク使用，完全静脈栄養法によるセレン欠乏症がうまく行われない場合は，ホモシステインの蓄積が

要旨

起こる．

・ セレンを含有していない経腸栄養剤，特殊ミルク，

上記の医中誌の検索では，5 0 編あり，それに福田ら

較的頻度が高く，しかもセレン補充によく反応を示し

ホモシステインが先天的な酵素異常のために大量に余治療用ミルクを使用している患者でセレン欠乏症が117）

可逆性である 110）．セレン欠乏に伴う赤血球の大球性変る病態としてホモシスチン尿症がある．これは，ホモシ報告されている．栄養剤としては，成分栄養剤，牛合計 58 例に対して詳細な解析を行った．

化の病態は明らかにされていないが，赤血球が大球化

ステインが S-S 結合しホモシスチンとして尿中に大量に乳アレルゲン除去ミルク，先天性代謝異常症用ミルする病態メカニズムとしてチオレドキシン還元酵素に排泄される遺伝病である．本症にはⅠ型，Ⅱ型およびⅢク等である．

関するものがある．酸化され S-S 結合となったチオレド型があり，このうちテトラヒドロ葉酸回路とは関係がな

キシンを還元する酵素がチオレドキシン還元酵素であいシスタチオニン合成酵素欠損症である I 型では巨赤芽る．チオレドキシンは，リボヌクレオチドをデオキシ

球性貧血は見られないが，メチルコバラミン合成障害

リボヌクレオチドに還元するリボヌクレオチド還元酵が病因である II 型では巨赤芽球性貧血が見られる

113）

．

素に電子を供与する役割を担っている．リボヌクレオ

セレン欠乏による赤血球の大球性変化は，セレンが欠

チド還元酵素は DNA 合成において律速段階となってい乏することにより葉酸の代謝経路の阻害や葉酸代謝関る重要な酵素

111）

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A
N.

.
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e

・完全静脈栄養の患者でもセレン補充を行っていない場

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合はセレン欠乏症になる．

eRts

・経腸栄養・静脈栄養施行患者の基礎疾患としては，重症心身障害児（者），炎症性腸疾患，短腸症候群，腸管

h
g
i
R

手術後が多い．

・セレン欠乏症での男女差はなく，年少児と高齢者に多，根岸ら 131）の論文および自験例 6 例の情報を加えて

1）
男女比
正確な数字は検討できていないが，明らかな男女比はないものと考える．これはセレン欠乏症をきたすような栄養法を行う基礎疾患に大きな男女差がないことによるものと思われる．
2）
年齢
年齢は新生児期から高齢者まで広範囲にわたる．最高であり，還元型チオレドキシンがなけ

連酵素の不活化や発現抑制，関連栄養素であるビタミ

れば機能を果たすことができず，DNA 合成が滞ること

ン B 1 2 の異常などが関与している可能性が考えられる．

になる．セレン欠乏ではチオレドキシン還元酵素の生また，メチル基の受け手としてホモシステインの存在合成が低下してしまうため，DNA の合成阻害が起こりが重要であり，ホモシステイン代謝に対するセレンの性肝炎でも，少数ではあるがセレン欠乏症が報告され

3）
基礎疾患

赤血球が大球化してしまうことが考えられる．

影響について，in vivo 研究においてセレン欠乏では血ている．

種々の原因による重症心身障害児（者）に対する経管栄

赤血球が大球化する疾病としては葉酸欠乏症，ビタミ

1
0
2

C
S
J
8

い傾向がある．

・ 透析療法中の腎不全患者，心臓疾患，摂食障害（非定型神経性無食欲症，神経性食欲不振症など），C 型慢漿中および組織中のホモシステイン濃度が低下するこ
114，
115）

年齢は 68 歳の症例報告があった 122）．

養として経腸栄養剤を投与した症例が多く報告されている 119-131）．先天性代謝異常症に対して特殊ミルクの投ン B 12 欠乏症，および，ホモシステイン尿症Ⅱ型が知らとが明らかにされている

れている．葉酸は生体内で還元され，ジヒドロ葉酸を経のセレンと葉酸の含有量を欠乏と十分量を組み合わせ

近年における各種疾患における完全静脈栄養法（中心与例が 2 例報告されている．小児期の炎症性腸疾患などてテトラヒドロ葉酸にまで代謝される．テトラヒドロ葉て与えた場合，セレンが補充されている群でホモシス

静脈栄養法）や経腸栄養法の進歩や普及に伴い，我が国の腸管疾患における報告が見られる 130）．成人症例では酸は核酸合成の補酵素として重要な役割を担っており，テインが高く，セレン補充でさらに葉酸欠乏の群ではにおいても微量元素欠乏が一般臨床における臨床的課

炎症性腸疾患症例が多く報告されている．短腸症候群，

メチル基の転移を行っている．葉酸が不足するとメチル

ホモシステインが著しく増加することが示されている題となってきている．

機能性腸閉塞などの小児消化器疾患が完全静脈栄養法

基の転移が行われず核酸の生合成に支障を来し，細胞が116）．葉酸欠乏ではホモシステインへのメチル基供与がその中でセレン欠乏症に関して，医学文献情報データ

施行例として多く報告されている 128，130）．成人において分裂できず赤血球の大球化が起こる．メチル化したテト

行われないためホモシステインが蓄積するものと思わ

ベースを利用して文献検索を行い，その要因について

も腸管手術後の長期完全静脈栄養法施行例などの報告

ラヒドロ葉酸を触媒的に脱メチルさせるビタミン B 12 がれる．セレン欠乏群では葉酸の有無に関わらずホモシ検討を行った．

が見られる 122，126，127，129）．

欠乏しても同様の症状を生じる．

ステインの値は低値である．セレン欠乏によりなぜホ

医学中央雑誌刊行会が運営している医学文献情報デー

モシステインの減少が起こるかは不明であるが，セレ

タベース（医中誌）を利用して文献検索を行った．検索．ペン欠乏がホモシステインの減少を介してテトラヒドロ

キーワードとして「セレン」「 欠乏症」を選択した．検完全静脈栄養法施行例

1 7 報告メトレキセドは葉酸に分子構造が類似しており，葉酸

葉酸によるメチル基転移を阻害している可能性がある．

索を「セレン」and「欠乏症」とし，検索期間を 2005 年

経腸による栄養法

4 2 報告－ 2 0 1 4 年としたところ，2 5 7 報告が抽出された．これ

不明

2 報告

併用

3 報告

薬物で，副作用として赤血球の大球化がみられるものとして抗がん剤であるペメトレキセドがある

112）

©

．また，in vivo で食餌中

代謝拮抗剤として作用する．ペメトレキセドは，特に，はじめにジヒドロ葉酸をテトラヒドロ葉酸に還元するジヒドロ

3）発育遅延ら報告の中から総説，動物に関するもの，明らかな重葉酸還元酵素の活性を低下させる．そのため，葉酸の先述したようにセレノプロテインである甲状腺ホルモ複を除き，原著論文および会議録を要因別に分けると，— 254 —

4）
栄養法による分類

栄養法による分類の結果を円グラフにして図 4 に示した．

— 255 —

日本臨床栄養学会雑誌

第40巻

第4号

2018

セレン欠乏症の診療指針2018に対しても，現状調査と治療の試みが積極的に行われれている 133）．また，心不全患者へのセレンの補充療法

5）経腸による栄養剤による検討

6）治療期間ている 120，124）．成人の炎症性腸炎において栄養療法は必は酸化ストレスを軽減し，心機能を改善させる可能性

経腸による栄養剤によるセレン欠乏に関する報告数は

完全経静脈栄養法施行例においては最短 3 か月の時

須の治療法である．この際成分栄養剤が使用されるこがある 133）．

42 報告であった．

点でセレン欠乏症になっていることが報告されている．

とが多く，セレン欠乏状態に陥る可能性が極めて高い

非定型神経性無食欲症，神経性食欲不振症などを含む

・先天代謝異常症に対する治療用アミノ酸調整乳による

ミルクアレルギー用の乳清タンパク質分解ミルクでは 6ものと考えられる．拡張型心筋症をきたし心不全症状

摂食障害では，摂取熱量，蛋白の不足，電解質異常とか月の使用でセレン欠乏状態をきたしている．

もの 2 例・ミルクアレルギー用ミルクによるもの 4 例
ミルフィー
例

®

1例

132）

®

，エレメンタルフォーミュラ 3

123）

・成分栄養剤と明記されているもの 10 報告
このなかで栄養剤名が記載されているのは，エレン
タール ® 1 例，エレンタールＰ ® 6 例である．
®

ではラコール の長期投与症例においてセレン欠乏状態を認めた．
栄養剤の種類による分類の結果を円グラフにして図 5融解を来たした例が報告されている 136）．

よび完全静脈栄養患者でのセレン欠乏症の特徴を以下

全静脈栄養法施行例の基礎疾患である．成人においてC 型慢性肝炎・肝硬変の患者のセレン値が低下していに述べる．セレン欠乏症における男女差はない．これも腸管手術後の長期完全静脈栄養法施行例などの報告

ることが既に知られているが，C 型慢性肝疾患患者におはセレン欠乏をきたすような栄養法を行う基礎疾患にが見られる．小児の完全静脈栄養法施行例においては，ける血清セレン値が，肝線維化の進展に伴って低下す

大きな男女差がないことによると思われる．

わずか 3 か月の施行期間でセレン欠乏症状の出現が認めることが示唆されている 137）．

.
de

られており 125），たとえ短期の完全静脈栄養法施行にお年齢に関しては，年少者の報告が多い．しかし高齢者

いても十分な注意が必要である．

の発生に差異があるかは十分には検討できなかった．

v
r
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血中セレン値が示されている症例においては，成分栄

e
R
ts

4．結語
セレン欠乏症の要因とその機序を表 3 にまとめた．こ基礎疾患としては重症心身障害児（者）に対する経管栄養剤やアミノ酸調整乳を使用した症例や完全静脈栄養法

れら患者ではセレン欠乏症になりやすいので，注意が必養による報告が多く見られた．重症心身障害児（者）の施行において，2 µg/dL 以下といった極めて低値が報告要である．セレン欠乏症は心筋症や不整脈を引き起こ

栄養管理については最近多くの問題が指摘されており，されている．これらの栄養方法を行う症例は全症例セレし，生命的な危機をもたらす極めて重篤な病態である．

ンの血中値をモニタリングするか，治療開始と同時にセ

今回の検討からセレン欠乏症が引き起こされる要因はレンの補充を開始する必要があると考えられる．

前もって予知されるものであることが判明した．この

.
N
SC

J
8
01

©2
図4

を継続した結果，セレン欠乏により無症候性の横紋筋

短腸症候群，機能性腸閉塞などの小児消化器疾患が完

セレンのみならずビオチン欠乏やカルニチン欠乏などに示した．

対するさらなる注意が必要である．

，今後セレン欠乏に以上の検討結果から，経腸栄養剤・特殊ミルク使用おにおいても報告がみられ，年齢によってセレン欠乏症

残りの 2 6 例の栄養剤の詳細は不明であった．自験例

並んで，種々の微量元素欠乏症が起こる．過度の偏食を示した症例も報告されておりグルタル酸尿症用ミルク 1 例，高アンモニア血症・シトルリン血症用ミルク 1 例

118）

栄養法による分類

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R

先天代謝異常用の特殊治療用ミルクやミルクアレル

ような要因のある患者に関しては，血中セレン値のモ

ギー用のミルクにおいてもセレン欠乏状態が報告されニタリングを定期的に行い，セレンの補充療法を栄養ている．これら特殊な栄養治療法を要する疾患におい療法と並行して開始する必要があるものと思われる．

ても十分な注意が必要である．
2．透析患者でのセレン欠乏症

表3

透析療法中の腎不全患者では低栄養，蛋白制限などの食事制限，吸収低下，消費亢進により，セレンが低下すると考えられており，その結果として GPx が低下する．
腎機能低下患者で GPx 活性が低下する理由には，腎近位尿細管上皮細胞における血清グルタチオンペルオキ
シダーゼ合成の低下も関与している 133,134）．また，透析要因

機序・セレンを含有していない経腸栄養剤，特殊ミルク，治療用ミルク
・完全静脈栄養の患者でセレン補充を行っていない場合

摂取不足

透析

低栄養，蛋白制限などの食事制限，吸収低下，消費亢
進，透析廃液中への排出拡張性心筋症

酸化ストレスの亢進

神経性食欲不振症

栄養不良，蛋白の摂取不足

廃液中への排出について，セレンは排出されないとの考えや排出される可能性を否定できないとする報告もある 135）．
3．その他の要因
心臓疾患の 1 つで予後不良である拡張型心筋症患者では，血清セレン濃度およびグルタチオンペルオキシダー

図5

栄養剤別の分類— 256 —

セレン欠乏を起こす主な要因とその機序

ゼ活性の低下とともに，酸化ストレスの亢進が確認さ— 257 —

C 型慢性肝炎・肝硬変

肝線維化の進展，
酸化ストレスの亢進 138）

日本臨床栄養学会雑誌

第40巻

第4号

セレン欠乏症の診療指針20182018

岡田 152）によって邦文で紹介されている．

Ⅴ．セレン欠乏症の所見・症状

本邦におけるセレン欠乏症の最初の報告は 1 9 8 5 年
153，154）

要旨

で，津田ら

・セレン欠乏症の症状は多彩であり，心筋障害に伴う心に Keshan 病様心筋壊死を来した症例を報告している．

不全，四肢の筋肉痛や筋力低下，爪の白色化などの代

この後，本邦においても TPN 管理に伴うセレン欠乏

が 1 3 か月間の完全静脈栄養管理の後また，心不全が認められる症例では，発症時血中セレン

力障害，構音障害，意識障害などを伴う脳症が 4 症例

値が極めて低値であるにも関わらず，ほぼ全症例が心不122，126，181，183）

全単独で発症し，他のセレン欠乏症状の合併が報告され96 か月，中央値 72 か月で症状が認められている．脳症ていないことは注目すべき点と思われる．

単独ではなく，他のセレン欠乏症状も合併して認めらで報告され，セレン非補充期間 3 6 か月から筋肉痛，筋力低下は主要なセレン欠乏症状の一つで，れ，それらの症状はセレン補充によって消失している

表 6 に同欠乏症状の報告症例をまとめた．心不全症例とにも関わらず脳症の各症状は不可逆性であった．脳症

セレンを含有しない栄養剤を使用した経腸栄養管理

同様に，成人症例のみならず小児症例も報告されていとセレン欠乏の関係は明らかになっていないが，伊東伴う脳症，男性不妊，皮膚炎などが認められる．

に伴うセレン欠乏症の発症は，1 9 8 7 年に Feller ら

161）

る．筋肉症状は上肢，下肢のいずれでも認められていら 183）は，視機能検査において視力の回復は認められな・心筋障害に伴う心不全が認められる症例では死亡例もによって報告され，本邦においては 1 9 9 1 年に海野らるが，上肢のみに認められた症例の報告はない．筋肉いものの，セレン補充によってフリッカー値の明らか162）

症状は近位側優位に認められたとの報告が多く，両肩な改善が認められた症例を報告している．

認められたクローン病症例が報告されている．

痛や背部痛が認められた症例もある．セレン非補充期

セレン欠乏症の発症とセレン非補充期間，血中セレ表的症状の他にも，毛髪変化，赤血球の大球性変化，
肝機能障害，甲状腺機能障害，視力障害や構音障害を症の報告

155-160）が相次ぎなされている．

によって，心不全，四肢神経障害，背部筋痛などが報告されている．
・セレン欠乏症の発症とセレン非補充期間，血中セレン値の関係は症例ごとで様々であり，セレン非投与の静これまでに本邦において報告されたセレン欠乏

間は 1 か月から 1 5 6 か月で，中央値は 6 3 . 5 か月である．

ン値の関係は症例ごとで様々である．五味ら 190）や新井

脈栄養管理や経腸栄養管理でセレン欠乏が危惧される症 の 症 状 は 多 彩 で あ り， 心 筋 障 害 に 伴 う 心 不 全全症例が可逆性で，セレン補充後 4 か月以内に症状は消症例では，血中セレン値を測定し，適宜セレン補充を

123，
163-171）

失している．このうち約半数の症例では 1 か月以内でレン値を頻回に測定し，適宜セレン補充を行うことで行う必要がある．更に，セレン補充療法中も適宜血中

119，
121，
122，
124，
126，
180-182）.
deら 130）は，セレン欠乏が危惧される症例に対して血中セある．他の欠乏症状の合併についてみると，爪白色化，セレン欠乏症が発症しなかったと報告しており，経時，四肢の筋肉痛や筋力低下 127，172-179），爪の白色化などの代表的症状の他にも，毛髪変化

セレン値を測定し，適正値を維持する必要がある．

126，
182-184）

機能障害
セレン欠乏症は心筋障害を引き起こす Keshan 病や，変形性骨軟骨関節症を引き起こす Kaschin-Beck 病など，赤血球の大球性変化

121，
122，
124，
126，
170，
181，
183）

，甲状腺機能障害

構音障害を伴う脳症

122，
126，
181，
183）

124）

186-188）

炎 184）などが報告されている．主な症状・所見の報告例

中国の山岳地帯や農村部で，心拡張や鬱血性心不全を心筋障害に伴う心不全は死に至るセレン欠乏症であ呈する Keshan 病の原因がセレン欠乏であることが 1979

り，本邦でも少なくとも 4 症例がセレン欠乏によって死

.
N
SC

t
h
g
i
R

的な血中セレン値モニタリングの重要性が示唆される．

178）

は筋生検を施行し，タイプ

Ⅵ．セレン欠乏症の診断

2 線維におけるミトコンドリアの巨大化と細胞中心部の，皮膚を表 4 － 7 にまとめた．

の風土病の原因として知られている．

eRs

ど多岐にわたる．Osaki ら，視力障害や

，男性不妊

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r
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s

毛髪変化，グローブ & ストッキング型四肢神経障害な

，肝

121，
122，
164，
185）

ミトコンドリアの著明な減少が認められたと報告してAllいる．栗原ら189）

要旨

は，メロシン陽性型先天性筋ジストロ・セレン欠乏症は臨床症状と血清セレン値によって診

フィーのために乳児期から筋力低下が認められていた断される．診断基準として，セレン欠乏症の症状が姉弟症例において，両親と同様に普通食を摂取していあり，血清セレン値は，乳幼児では 6 . 0 µg/dL，6 ～たにも関わらず血中セレン値が低下していたこと，セ

1 4 歳で 7 . 0 µg/dL，1 5 ～ 1 8 歳で 8 . 0 µg/dL，1 9 歳以
上で 1 0 . 0 µg/dL 以下を診断基準と設定した．

により報告さ亡し，4 症例のうち 3 症例において剖検で心筋壊死など

140）

によって邦文で紹介されての Keshan 病様病理所見が確認されている．この 4 症例

レン補充によって筋力が増強したこと，筋生検においいる．一方，Kaschin-Beck 病は中国東北部からシベリのうち 2 症例では心不全顕在後に急速な経過で死亡したて Osaki らと同様の所見であったことを報告している．

アにかけて認められる風土病で，成長期の長管骨骨端・こともあり，死亡前には血中セレン値の確認ができてお爪の白色化が認められた症例を表 7 にまとめた．セレ

関節軟骨の障害から低身長や関節変形をきたすが，幼らず，死亡後にセレン欠乏症であったことが判明していン非補充期間は 3 か月から 1 5 6 か月，中央値は 3 6 か月

・致死的な症状を来す危険があるので，長期完全静脈栄少期をその地域で過ごした者にしか発症しないことかる．心拡大，駆出率低下が認められた心不全症例を表であった．症状は全ての指趾で認められるが，全症例養もしくは経腸栄養を行っている患者は症状がなくてら，セレン欠乏以外の要因も関与していると考えられ

4 にまとめた．成人症例のみでなく，生後 6 か月の乳児がセレン補充によって可逆性である．症状回復に要すも定期的（1 か月～数か月に 1 回位）に血清セレン値ををはじめ幼少児の 5 症例が含まれる．セレン非補充期間

る期間について明確に記述されている報告は少ないが，モニタリングするのが望ましい．

Keshan Disease Research Group の報告と同年の 1979

は 4 か月から 120 か月と幅があるが，全症例での中央値

2 ～ 3 か月から改善が認められる．爪白色化について，

年には，Robinson ら 146）によりニュージーランドのオタは 15 . 5 か月である（死亡症例のみでは 18 . 5 か月）．死亡

爪床の白色化として報告されてきたが，稲宮ら 119）は，

ゴ地方において，健常住人，担がん患者，非担がん患者

症例の発症時血中セレン値は極めて低値であった．しか爪近位部から改善していること，遊離縁の爪甲が明らセレンに限らず，一般に微量ミネラル欠乏症を臨床的のいずれにおいても血中セレン値が低下していることがしながら，死亡症例と同程度の低値症例や，セレン非補かに白色調であることから，白色変化しているのは爪に証明するためには以下の条件を満たす必要があるとによって筋充期間がより長期の症例においても可逆性（セレン補充

床ではなく爪甲自体であり，爪母組織形成にセレンがされている 191）．

肉痛と筋脱力が認められた完全静脈栄養（TPN）施行中に反応性の生存症例）の心不全症例が存在することから，関与していると考察している．

・該当微量ミネラルの「欠乏症症状」が存在する．

139）

年に Keshan Disease Research Groupれ，翌 1980 年には中明らている

141-145）．

報告され，この研究グループの van Rij ら

147）

J
8
01

©2

126，158，182-184）のセレン欠乏症例が初めて報告された．当時は TPN 管

どのような機序で不可逆性に移行するのか，移行するな

理中にセレンを補充することは行われていなかったたらその時期がいつなのかは不明である．表 5 には心拡大，の茶褐色化，巻き毛，脱毛が認められている．いずれ

めに，この報告の後，欧米から TPN 管理に伴うセレン

駆出率低下を伴わない不整脈が認められた症例をまとめの症例もセレン補充によって症状は消失している．視たが，いずれも可逆性であり，セレン非補充期間も短い．

126）

欠乏症の報告148-151）が散見されるようになり，19 8 4 年に— 258 —

毛髪変化は 6 症例

力低下や求心性視野狭窄が報告されており，毛髪，視神経障害といった視・長期静脈栄養患者では臨床症状がなくても血清セレン
値が標準値よりも低くなることが多い．

はじめに・該当微量ミネラルの指標，たとえば「血液中
（組織中）
濃度」や
「関連酵素活性」が低下している．
・該当微量ミネラルの投与により「欠乏症症状」が消失した．

— 259 —

日本臨床栄養学会雑誌

				

表4

第40巻

第4号

2018

セレン欠乏症の診療指針2018

心拡大，駆出率低下が認められた心不全症例

セレン
発症時
非補充
血中値
期間（月）（µg/dL）

セレン
製剤

院内セレン製剤投与開始基準
低セレン
予防的投与
その他
血症

投与期間

投与後
血中値
（µg/dL）

増量

減量

休薬 中止 再投与

−

−

−

−

−

−

−

−

−

赤血球セレ
ン濃度低値，
赤血球 GPx
活性低値

100µg/ 日，連日，中心静脈（6 時間（入院），12 時間（HPN））

−

−

−

−

−

用量不明，
中心静脈

不明

−

年齢

栄養

1985 153）

1y1m

TPN

13

測定限界
以下

−

−

−

−

1987 156）

28y

TPN

66

6.2

亜セレン酸
Na
（注射薬）

鬱血性
心筋症

○

1992 162）

20y

EN →TPN

120

2.5

拡張型心筋
セレン
症，鬱血性
（注射薬）
心不全

○

Se 欠乏
症状

1996 164）

3y10m

TPN+EN46

0

亜セレン酸 拡張型心筋（注射薬） 症，心不全

○

−

−

1996 164）

11m

TPN

11

0

亜セレン酸 拡張型心筋（注射薬） 症，心不全

○

−

−

1996 165）

64y

TPN→EN

12

< 1.0

亜セレン酸
Na
（経口薬）

心不全

○

−

−

1996 165）

62y

TPN

17

3.2

亜セレン酸
Na
（経口薬）

心不全

○

−

−

1998 166）

23y

EN

9

1.3

亜セレン酸
Na
（経口薬）

心不全

○

166）

67y

EN

13

2

亜セレン酸
Na
（経口薬）

1999 167）

59y

TPN→EN
+食事

14

不詳

−

1998

©

N.

C
S
J
8

1
0
2

用量調節理由

用法・用量

報告年

−

−

5 週（論文発
表後も継続 5 週：9.6
投与，11 年）−

① 3.2 → 4µg/kg/
日（40 → 50µg/日），
連日，中心静脈① 9 か月（24 時間）（32 日→→②その後，8 か月）
400µg/日，1 回 / 週， ② 5 年
末梢静脈内注射（体重 15 kg）

All

R
s
t
h
g
i
R

11.6

.
d
ve

転帰

要回復
期間
（月）

−

死亡

剖検で
回復なし Keshan病様
病理所見

−

−

可逆性

1

−

−

−

可逆性

不詳

8 ～ 10
（正常域
維持）

基準値
下限
未到達

−

−

−

−

可逆性

4

−

−

−

−

−

死亡

回復なし

r
e
es

用量不明，
中心静脈

10 か月
（図より）

−

100µg/ 日，
連日，経管

2 か月

2 か月：10.3

−

−

−

−

−

可逆性

2

100µg/日，
連日，経管

2 か月

2 か月：8.8

−

−

−

−

−

可逆性

2

200µg/日，
連日，胃管

50 日

50 日：6.8

−

−

経口摂
− 取に完
全移行

−

可逆性

1.5

基 準値下
濃厚
限 付 近ま − 流動食
に変更
で上昇

−

可逆性

不詳

心不全

○

−

−

200 → 100µg/日，
連日，胃内

2 週以上

2 週：8.8

−

−

－

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

可逆性

不詳

① 200µg/日，連日， ① 1 年
慢性腎不
（休薬期間
2 週連続 /月，中心
基準値下 全での過4 週以降：
静脈（12 ～ 24 時間） あり）
限未到達，剰投与に（一時期， 4.6 ～ 9.3→②酵母加工食品−
セレン濃 よる中毒（セレニウムイースト）， 経口摂取
を維持
度低下
症の可能
50µg/日，連日，経あり）
性考慮② 3 年以上
口→③必要に応じ①

−

−

可逆性

8

不詳

備考

四肢筋神経
障害・背部筋
肉痛を合併

軽度肝機能
障害を合併

2001 168）

27y

EN or TPN

36

2.5 未満

亜セレン酸
（注射薬）

拡張型
心筋症

○

−

−

2002 169）

31y

EN

不詳

0.5

亜セレン酸
Na
（経口薬）

不整脈

○

−

−

5µg/kg/日，連日，経鼻経胃

－

5.7

−

−

−

−

−

可逆性

2006 170）

59y

EN

72

0.5

－

－

－

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

死亡

剖検で
回復なし Keshan病様
病理所見2008 171）

2y7m

EN

24

不詳

Se 含有半消
化態栄養剤
（経口薬）

心不全

－

−

−

用量不明，経管

−

−

−

−

−

死亡

剖検で
回復なし Keshan病様
病理所見2009 123）

6m

アミノ酸
調整乳

4

< 2.0

亜セレン 続発性心酸 Na筋症，心（経口薬） 不全○−−

15µg/日，
連日，経口

−

−

−

経口
摂取
可能

−

可逆性

1 年 6 か月 4 か月：10.6（図より） （正常）5 か月

5 か月：9.7

TPN：完全静脈栄養；EN：経腸栄養— 260 —

— 261 —

24

日本臨床栄養学会雑誌

表5

第40巻

第4号

2018

セレン欠乏症の診療指針2018

心拡大，駆出率低下を伴わない不整脈症例
セレン製剤

院内セレン製剤投与開始基準
Se
低セレン 予防的
その他
欠乏症状 血症
投与

0.9

亜セレン酸
（注射薬）

不整脈

○

－

2

3.1

セレン
（注射薬）

不整脈

○

TPN

7

1.7

亜セレン酸 Na
不整脈
（経口薬）

EN

不詳

0.4

亜セレン酸 Na
不整脈
（経口薬）

セレン
発症時血中値
非補充期間（月） （µg/dL）

報告年

年齢

栄養

1991 160）4m

TPN＋EN

4

1992 172）2m

TPN

1996 165）71y2002 169）7y

投与後血中値（µg/dL）
増量

用法・用量

投与期間

赤血球セレン
濃度低値

5µg/kg/ 日，連日，末梢静脈・点滴（24 時間）

3週

5 日：6.0
10 日：6.8－－50µg/ 日，連日，中心静脈

2週

○

－

－

100µg/ 日，連日，経管

－

○

－

－

5 → 2.5µg/kg/ 日，連日，
9 か月
経鼻胃管
（6 か月→ 3 か月）

用量調節理由

転帰

要回復期間
（月）

－

可逆性

5日

－

－

原疾患で
死亡

回復
なし

－

－

－

可逆性

1月

－

－

－

可逆性

2月

減量

休薬

中止 再投与

－－－－2 週：9.6

－

－

－

－

－

－

9.8

－

症状
改善

TPN：完全静脈栄養；EN：経腸栄養					
報告年 年齢栄養1987 157） 56y

TPN

表6

セレン 発症時
非補充 血中値期間（月）（µg/dL）
3

筋肉痛，筋力低下症例

4

セレン
（注射薬）

筋力低下

7

亜セレン酸
（注射薬）

下肢筋肉痛・
毛髪変化

3y

TPN
+食事

68y

TPN
+食事

96

3

亜セレン酸
（注射薬）

1992 162） 20y

EN
→TPN

120

2.5

1992 172） 52y

TPN

24

1992 172） 56y

TPN
+食事

3

1989

158）

1991

159）

1993

173）

1995

174）

25y

TPN
+EN

27

84

院内セレン製剤投与開始基準
Se 欠乏
低セレン 予防的
その他
症状
血症
投与

セレン
製剤

○

下肢筋肉痛

○

－

－

○

－

セレン
拡張型心筋症，（注射薬） 鬱血性心不全

○

－

0.8

セレン
（注射薬）

筋肉痛

○

－

2.1

セレン
（注射薬）

下肢筋肉痛

○

－

0.1

亜セレン酸
Na
（注射薬）

背部筋肉痛，
四肢筋力低下

下肢筋肉痛

○

©

投与期間

投与後
血中値
（µg/dl）

赤血球セ
200µg/ 日，
レン濃度
連日，経静脈的低値

約 40 日－100µg/ 日（連日→隔日→ 1 回 /
週）
，中心静脈

－

200µg / 日，連日，中心静脈（10 時間）

C
S
J
8

転帰

要回復
筋力
その他の
筋肉痛
期間
低下 セレン欠乏症状

－

可逆性

20 日

四肢

四肢

－

－

可逆性

不詳

下肢

下肢

増量

減量

休薬

中止 再投与

9日：7.7
16日：8.8

－

－

－

－

約 7 か月（110 日→
4 か月
34 日→不明） ：約 10
（図より）

－

基準値
下限
到達

－

R
s
t

h
g
i
ll R

A
.
N

.
d
ve
用量調節理由

r
e
es

－

－

－

－

－

－

可逆性

21 日

下肢

下肢 下肢神経障害

－

11.6

－

－

－

－

－

可逆性

不詳

四肢
・
背部

下肢

用量不明，中心静脈－

100µg/ 日，連日，
中心静脈

49 日

49 日：3.6

－

－

－

－

－

可逆性

21 日

下肢

－

50µg/ 日，連日，
中心静脈

1 か月

1 か月：
正常値に
回復

－

－

－

－

－

可逆性

不詳

肩

下肢

－

50µg/ 日，連日，中心静脈（12 時間）

3 か月

3 か月：
4.1（低値
のまま推
移）

－

－

－

－

－

可逆性

不詳

背部

四肢

－

－

① 100µg/ 日，連日，末梢静脈・点滴（8 時間）→② 220µg/ 日，
連日，経口

約 50 日（10 日→
約 40 日）1 週：9.1
経口投与
後：10.6

投与
ルート
変更

－

－

－

－

可逆性 1 か月

下肢

下肢

－

65y

EN

132

0.9

亜セレン酸
（注射薬）

1996 175） 52y

EN

108

4.3

亜セレン酸
（経口薬）

下肢筋肉痛，
爪白色化

○

心症状
予防

－

50 → 100µg/ 日，
連日，経口

9 か月（2 か月→ 7 か月）

3 か月：
11.4

基準値
下限
未到達

－

－

－

－

可逆性 3 か月1996 176） 63y

TPN

1

4.9

セレン（注
射薬）

四肢筋力低下○－－100µg/ 日，連日，
中心静脈

3週

1 週：9.0

－

－

－

－

－

可逆性

21 日

1997 177） 19y

EN

82

5.2

亜セレン酸
（経口薬）

四肢筋肉痛

○

－

－

100µg/ 日，連日，
経口

19 日

5 日：8.6
13 日：
10.4

－

－

－

－

－

可逆性

18 日

0.4

四肢筋力低下，爪白色化，毛セレン（注射薬） 髪変化，大球性貧血，視力障害など

－

血清
GPx
活性
低値

200 → 100µg/ 日，
連日，経静脈投与

5 か月

2 か月：
10（図か
ら）

－

基準値
下限
到達

－

視力は
2 か月
不可逆性

1997

183）

32y

TPN

60

○

毛髪変化

3週

－

1
0
2
○

用法・用量

－

－

四肢神経障害・
心不全

爪白色化
四肢

四肢

下肢

四肢

爪白色化・毛髪変化・大球性貧血・視力障害（次頁へつづく）— 262 —

— 263 —

日本臨床栄養学会雑誌

第40巻

第4号

2018

セレン欠乏症の診療指針2018（前頁からつづく）
報告年 年齢

1998

178）

1999

179）

栄養

37y

セレン 発症時
非補充 血中値期間（月）（µg/dL）

TPN

156

院内セレン製剤投与開始基準
Se 欠乏
低セレン 予防的
その他
症状
血症
投与

セレン
製剤

0.1

亜セレン酸
四肢筋力低下
Na
（注射薬）

○

－

用法・用量

－

100 → 200µg/日，連日，中心静脈（22
時間）

投与期間

用量調節理由投与後
血中値（µg/dl）

増量

100µg/日
基準値※ 5 か月 （100 日）：
下限未到（100 日→3.9
達，外来
休薬 21 日 200µg/日から入院→ 53 日） （50 日）：
への変更
9.6

減量

休薬

－

症状改善が
不十分，外
来から入院
への変更

－

－

－

－

可逆性

－

－

－

可逆性 2 か月

60

< 1.0

下肢筋肉痛

○

－

－

2007 121） 5y

EN

67

< 2.0

爪白色化，下亜セレン酸 肢筋力低下，（経口薬） 赤血球大球性
変化

○

－

－

2.5 → 5.0µg/kg/日，連日，経鼻胃管8 か月（3 か月→
5 か月）

8 か月：
10

基準値
下限
未到達

－

2009 122） 68y

TPN
+食事

96

2

亜セレン酸
Na
（注射薬）

○
※※

－

－

50µg/日，連日，中心静脈（24 時間）

3 か月

3 か月：
10

－

－

－

症状改善，
セレン濃
度上昇，
安全性
考慮

－

－

2011 126） 40y

TPN

36

< 2.0

2011 127） 78y

TPN

3

8.3

亜セレン酸
Na
（注射薬）

四肢筋力低下

○

－

－

○

－

－

50µg/ 日，連日，中心静脈（24 時間）						

表7

l
l
A
N.

C
S
J
8

TPN：完全静脈栄養；EN：経腸栄養102

爪白色化症例下肢－TPN① 100µg/ 日，連日，中心静脈（12 時間）→② 100µg/日，1回 / 週，経口（ブイアクセルも併用：
50µg/ 日（経口）

四肢

1年

11y

50µg/ 日，連日，中心静脈（24 時間）

四肢筋力低
亜セレン酸 下，爪白色化，Na
毛髪変化（巻（注射薬） き毛），大球性貧血，視力障害可逆性 4 か月

2 か月：
基準値
下限まで
上昇

亜セレン酸
（注射薬）

下肢筋肉痛，
爪白色化

基準値
下限
未到達
時

要回復
筋力
その他の
筋肉痛
期間
低下 セレン欠乏症状

転帰

中止 再投与

R
s
t
h
g
i
R

r
e
es

6 か月（13 週 4 週：約（休薬期間含 11（図かむ）→ 11 週）
ら）

3週

.
d
ve

3 週：10.2

不詳

－

－

－

視力は
3 か月
不可逆性

－

－

－

視力は 2.5 か月
不可逆性

基準値下限
到 達（ 基 準
－
値下限付近
まで上昇）

栄養療
法変更
可逆性
（TPN
→ EN）

四肢

爪白色化・赤血下肢 球大球性変化・
肝機能障害
下肢

不詳

爪白色化・大球
下肢 性貧血・肝機能障害・視力障害爪白色化・毛髪
下肢 変化・大球性貧血・視力障害四肢※：関連文献（消化管の臨床 . 1997；2：73-7.）より休薬期間あり ※※：セレン濃度基準値の記載なし

セレン
製剤

©

0.6

－

－

－

－

－

－

36

1.1

－

－

－

－

－

23

1.8

－

－

－

－

－

EN

19

0.6

－

－

－

－

82y

EN

18

測定限
界以下

－

－

－

1994180）

74y

EN

14

測定限
界以下

－

－

1994180）

61y

EN

9

3

－

180）

56y

EN

7

2.7

－

180）

62y

EN

5

3.9

－

－

－

－

－

－

－

－

－

－

－

－

－

－

可逆性

不詳

1994180）

61y

EN

4

5.1

－

－

－

－

－

－

－

－

－

－

－

－

－

－

可逆性

不詳

1994180）

53y

EN

3

5.2

－

－

－

－

－

－

－

－

－

－

－

－

－

－

可逆性

不詳

セレン
発症時
非補充 血中値
期間（月）（µg/dL）

報告年

年齢

栄養

1994180）

55y

EN

50

180）

62y

EN

1994180）

77y

EN

180）

1994

78y

1994180）

1994

1994
1994

院内セレン製剤投与開始基準

用量調節理由投与期間

投与後血中値（µg/dL）

増量

減量

休薬

中止 再投与

－

－

－

－

－

－

－

－

可逆性

不詳

－

－

－

－

－

－

－

－

－

可逆性

不詳

－

－

－

－

－

－

－

－

－

可逆性

不詳

－

－

－

－

－

－

－

－

－

－

可逆性

不詳

－

－

－

－

－

－

－

－

－

－

－

可逆性

不詳

－

－

－

－

－

－

－

－

－

－

－

－

可逆性

不詳

－

－

－

－

－

－

－

－

－

－

－

－

－

可逆性

不詳

－

－

－

－

－

－

－

－

－

－

－

－

－

可逆性

不詳

Se
欠乏症状

低セレン 予防的
その他
血症
投与

用法・用量

転帰

要回復
その他の
期間
（月）セレン欠乏症状（次頁へつづく）— 264 —

— 265 —

日本臨床栄養学会雑誌

第40巻

第4号

2018

セレン欠乏症の診療指針2018（前頁からつづく）
報告年

セレン
発症時
非補充 血中値
期間（月）（µg/dL）

年齢

栄養

181）

1994

38y

EN
+TPN

84

1996175）

52y

EN

108

1997

183）

182）

2002

2002182）

182）

2002

119）

2006

121）

32y

13y

16y

23y
29y

TPN

EN

EN

EN
EN

60

156

36

144
36

院内セレン製剤投与開始基準

－

－

視力は
不可逆性

不詳

大球性変化・
視力障害－

50 → 100µg/ 日，
連日，経口

9 か月
（2 か月
→ 7 か月）

3 か月：11.4

基準値下限
未到達

－

－

－

－

可逆性

3

下肢筋肉痛

血清 GPx
活性低値

200 → 100µg/日，連日，経静脈投与

5 か月

約 2 か月：10
（図から）

－

基準値下限
到達時

－

－

－

視力は
不可逆性

2

四肢筋力低下・
毛髪変化・
大球性貧血・
視力障害－

3 → 6 → 1.5µg/kg/
日，連日，経鼻管

13 週（1 週→ 4 週
→ 8 週）

1 週：2.5
基準値下基準値下限
3 週：9.8
限未到達・到達・GPx
13 週：7.5
GPx活性値
活性値改善（正常域内で維持）改善せず

－

－

－

可逆性

不詳

－

3 → 6 → 1.5µg/kg/
日，連日，経鼻管

13 週（1 週→ 4 週
→ 8 週）

1 週：3.7
基準値下基準値下限
3 週後：11.6
限未到達・到達・GPx
13 週：8.4
GPx 活性値
活性値改善（正常域内で維持）改善せず

－

－

－

可逆性

不詳

毛髪変化

－

3 → 6 → 1.5µg/kg/
日，連日，経鼻管

1 週：2.5
基準値下基準値下限
3 週：11.7
限未到達・到達・GPx
13 週：9.3
GPx 活性値
活性値改善（正常域内で維持）改善せず

－

－

－

可逆性

不詳

毛髪変化

－

40µg/ 日，
連日，経口

0.4

－

2.5

亜セレン酸
Na
（経口薬）

2.5

亜セレン酸 爪白色化，Na
毛髪変化（経口薬） （茶褐色化）

4

亜セレン酸 爪白色化，Na
毛髪変化（経口薬） （茶褐色化）

<1.0

テゾン
（経口薬）

<2.0

爪白色化，
亜セレン酸 下肢筋力低（経口薬） 下，赤血球
大球性変化

爪白色化

爪白色化

○

－

○

－

○

2.9

テゾン
（経口薬）

2.3

テゾン
（経口薬）

<2.0

四肢筋力低下，爪白色化，毛亜セレン酸
髪変化（巻きNa毛），大球性
（注射薬）
貧血，視力
障害

©

－

○

48

36

－

四肢筋力低下，
爪白色化，
セレン
毛髪変化，
（注射薬）
大球性貧血，
視力障害など

EN

TPN

－

心症状
予防

4y5m

40y

－

○

2010124）2010－

亜セレン酸 下肢筋肉痛，（経口薬） 爪白色化

2

126）

2 年（図より）

4.3

96

6

200µg/日，連日，
中心静脈（24 時間）

－

68y

EN

中止 再投与

○

2009

1y6m

休薬

3.6

亜セレン酸
下肢筋肉痛， ○
Na
爪白色化
※※
（注射薬）

2010

減量

GPx 活性
低値，T4
高値・T3
低値

TPN
+食事

124）

増量

亜セレン酸
爪白色化，
Na
大球性変化
（注射薬）

EN

122）

投与後血中値（µg/dL）

低セレン 予防的
その他
血症
投与

○

－

1
0
2

爪白色化

爪白色化

○

○

○

13 週
（1 週→ 4 週
→ 8 週）

.
d
ve

r
e
s

e
R
ts

h
g
i
ll R

A
.
N

C
S
J
8

○

用量調節理由

投与期間

用法・用量

Se
欠乏症状

5y

2007

67

セレン
製剤

転帰

要回復
その他の
期間
（月）セレン欠乏症状

4 か月

2 か月：検出限界
以下のまま

－

－

－

－

－

可逆性

2

8 か月
（3 か月→5 か月）

8 か月：10

基準値下限
未到達

－

－

－

－

可逆性

1

下肢筋力低下・
赤血球大球性変化・肝機能障害1

下肢筋力低下・
大球性貧血・
肝機能障害・
視力障害
赤血球大球性変化・甲状腺機能障害－

2.5 → 5.0µg/kg/日，連日，経鼻胃管－－50µg/ 日，連日，中心静脈（24 時間）

3 か月

3 か月：10

－

－

－

－

－

視力は
不可逆性

－

－

2.0µg/kg/ 日，連日，
経腸

3 か月

3 か月：5.8

－

－

－

－

－

可逆性

不詳

－

1.2 → 2.0µg/kg/ 日，
連日，経腸

－

増量後：3.1

基準値下限
未到達・症状改善不十分・
症状悪化

－

－

－

－

可逆性

不詳

－

① 100µg/ 日，連日，中心静脈（12 時間）→② 100µg/ 日，1回 / 週，
中心静脈（12時間）（ブイアクセルも併用：
50µg/ 日（経口））2年（13 週（休薬期間含む）→ 11 週）

－

一定の症状
改善，セレ
ン濃度上
昇，安全性
考慮

－

視力は
不可逆性

－

－

－

4 週：約 11
（図から）－

TPN：完全静脈栄養；EN：経腸栄養－2.5

下肢筋力低下・毛髪変化・大球性貧血・視力障
害※※：セレン濃度基準値の記載なし— 266 —

— 267 —

日本臨床栄養学会雑誌

・該当微量ミネラルの指標，たとえば「血液中
（組織中）
の濃度」や
「関連酵素活性」が正常化
（上昇）
した．
192）

第40巻

第4号

2018

セレン欠乏症の診療指針2018

めのモニタリングとして，血中のセレン値を測定する

ほぼ全例で基準値以下であったことを報告しているが，も TPN 施行期間の長さに比例していない 193）ことから，ことが有用であることを報告している 191，197，198）．

いずれの症例でもセレン欠乏症の症状は認められてい欠乏症状の発現には複数の病因が関与している可能性が指摘されている 191，206）．

によって両側下肢痛で発症し血清セレン値測定は 2 0 1 6 年 4 月に保険収載され，保なかった．したがって，これらの長期中心静脈栄養施た中心静脈栄養（TPN）施行患者のセレン欠乏症が最初険診療で測定可能である．血清セレン値の基準値は測

行中の多くの症例は潜在的な欠乏状態を示している可に報告された．その後セレン欠乏症の報告が相次いだ．

定方法により多少異なるが，我が国の基準値の一例を

能性が高い．また，経腸栄養を長期投与されている症

1 9 7 9 年の van Rij ら

一般臨床においてはまず臨床症状が重要である．セレン欠乏症の臨床症状は，下肢筋肉痛・歩行困難をきた

表 8 に示した

199，
200）

．

血清セレン値を評価する際に留意すべき点は，血清セ例においても，血清セレン値が基準値より低値になっセレン欠乏を症状が出る前に検査値だけで診断するのている症例が多くみられるが，その全例でセレン欠乏は難しいが，致死的な合併症を起こす危険がある以上の症状を呈しているというわけではない

203）

すタイプ，心筋症をきたし不整脈が発生し，ときに突レン値が基準値よりも低値を示したとしても，必ずし然死するタイプ，爪の変化のみのタイプとの 3 種に大別

もセレン欠乏症の診断にはならないということである．

一方で心筋症として発症するセレン欠乏症は致死的にセレンを投与せずに長期間中心静脈栄養を行った場合，なることがあり，死亡例の血清セレン値は 2 µg/dL 以下

される

193）

．セレン欠乏の症状は，そういった症状の発現と血清セレン値の低値によって診断される場合が多23）

血清セレン値は基準値よりも低値を示すことが多いが，

2．血清セレン値のモニタリングであったと報告されているは，中心静脈栄養や経腸栄養を含め，長期間の栄養管

．

163）

が，逆に同程度の値でも121，204，205）

理を行っている患者においては，定期的に血清セレン値をモニタリングするのが望ましいと考えられる．
山東らは，GPx 活性と血球内セレン値，血液内のセレン値の変動をセレン投与前，投与中，投与中止後に測い．その他にも赤血球の大球化や大球性貧血 ，CPK

これらの症例でも臨床上セレン欠乏の症状を全く認め

筋症状のみの症例，無症状の症例もみられ

値，AST 値，ALT 値の上昇などの検査所見が参考になない症例がほとんどである．

清セレン値と臨床症状の重症度や発生頻度との関連は定し，長期中心静脈栄養施行患者においては毎月 1 度の不明である．

血清セレン測定が臨床的に推奨されることを報告してることもある

124）

Lipkin ら．

201）

も長期中心静脈栄養施行患者の 6 2 ％で全

，血

.
d
e

v
r
e
s

いる 191）．

しかし，不整脈や頻脈，心筋症などの心合併症を来す

血中のセレン値が低値を示したが，臨床症状の出現を

このように長期中心静脈栄養施行中，もしくは長期経タイプでは，拡張型心筋症を呈し，重篤化すると心不認めなかったと報告した．また Fleming ら 202）も在宅静腸栄養施行中の患者の多くでセレン指標が低値を示す

血清セレン値が低値で，さらに長期間中心静脈栄養も，症状が発現してから

脈栄養（Home Parenteral Nutrition；HPN）の必要な患ものの，セレン欠乏症状の出現をみる患者が少ないこ

しくは経腸栄養が行われる場合には，症状がなくてもの診断では手遅れになる危険がある．そのような場合

者の 9 2 ％は施行前すでに血清セレン値が低値であったと，セレンの欠乏に基づく症状・所見が皮膚・爪の異セレンを補充することが望ましい．ただし，現時点では

常，下肢筋肉痛，心筋障害，トランスアミナーゼの上昇，静脈栄養に使用できるセレン製剤が市販されていないた

赤血球の形態異常，などと多岐にわたること，またセめ，院内製剤に頼らざるを得ないのが現状である 128）．

全へと進行することもあり

163，
194）

を考慮すると，セレン欠乏症に陥る前に，セレン欠乏と報告している．上原128）

は小児の HPN 患者において，を診断し，症状の発現を予防することが臨床上必要となってくる．

表8

年齢（歳）1．セレン欠乏症の診断
1 9 7 3 年に Rotruck ら

1

195）

が，セレンがグルタチオン

2ペルオキシダーゼ（GPx）の 活 性 中 心 に セ レ ノ シ ス テ
インの型で存在していることを明らかにした．その後，サイロキシン（T 4）をより活性の強いトリヨードサ
イロニン
（T 3）
に脱ヨード化する酵素 5’-iodothyronine
deiodinase もセレン酵素であることが判明した 196）．セ3©

レン欠乏により，これらの酵素活性が低下しセレン欠乏症にいたると推測される．

.
NSC

血清セレン値（µg/dL）の年齢別基準値
男性
6.7

～

6.9

～

7.0

～

7.2

～

8J

7.3

～

1
0
2

13.8

女性

6.6

～

12.9

7.2

～

13.5

7.6

～

14.1

14.3

7.8

～

14.3

14.4

7.8

～

14.3

13.9

14.1

～

14.6

7.8

～

14.3

～

14.8

8.0

～

14.5

8

7.8

～

14.9

8.2

～

14.7

9

7.7

～

14.8

8.3

～

14.9

2．上記症状の原因となる他の疾患が否定される

7.6

～

14.7

8.3

～

14.9

測定が必要であるが，この GPx 活性はグルタチオンを

～

14.8

8.4

～

15.0

介した NADPH の減少を測定するカップリング反応で

12

7.8

～

14.9

8.5

～

15.1

13

7.8

～

14.8

8.6

～

15.3

14

7.7

～

14.8

8.7

～

15.3

15

8.1

～

15.1

8.8

～

16

8.6

～

15.6

9.0

血球内のセレン値および赤血球内の GPx 活性を測定し，それぞれが低下することを示した 197）．また，セレン投与，非投与のオンオフテストで血漿 GPx 活性と血漿セレン値が有意に変動したことにより，セレン欠乏のた— 268 —

セレン欠乏症の診断基準

7.7

7.8

絶食および中心静脈栄養開始後には，血中セレン値，赤

表9

7.5

6

10

．山東らは

レン欠乏症発症までの期間が 1 か月から 1 3 年と必ずし

7

5

11

の測定であり，手技が煩雑で困難である

h
g
i
R

1．下記の症状 / 検査所見のうち 1 項目以上を満たす
1） 爪・皮膚爪白色化・爪変形，皮膚炎，脱毛・毛髪の変色
心筋症，虚血性心疾患，不整脈，頻脈
2） 心筋障害
3） 筋症状		
下肢の筋肉痛，筋力低下，歩行困難
赤血球の大球性変化，大球性貧血
4） 血液症状
5） 検査所見
T 3 低値，AST・ALT 上昇，CPK 上昇
6） 心電図変化
ST 低下，T 波陰転化

4セレン欠乏症の診断にはこれらの GPx の酵素活性の

191）

All

e
R
ts

3．血清セレン値
年齢

血清セレン値（µg/dL）

0 ～ 5歳≦6.0

15.4

6 ～ 14 歳≦7.0

15 ～ 18 歳

≦8.0

～

15.7

19 歳～

≦ 10 . 0

17

8.9

～

15.9

9.2

～

15.9

18

9.1

～

16.1

9.3

～

16.1

19 ～

10.5

～

17.3

10.5 ～

17.3

4．セレンを補充することにより症状が改善する

Definite（確定診断）：上記項目の 1．2．3．4 をすべて満たすもの．
Probable：セレン補充前に 1．2．3 を満たすもの．セレン補充治療の適応となる．

— 269 —

日本臨床栄養学会雑誌

3．セレン欠乏症の診断基準

第40巻

第4号

2018

セレン欠乏症の診療指針2018

表10

胃炎，洞頻脈，尿細管壊死，高ビリルビン血症，心以上によりセレン欠乏症の診断基準を作成した（表 9）．

電図異常が報告されており，「日本人の食事摂取基準

中心静脈栄養もしくは経腸栄養剤による経腸栄養を長

2 0 1 5 年版」のセレンの耐容上限量以上を長期に投与期にわたり施行されている症例において，セレン欠乏

することは危険である．

症を疑う臨床症状，もしくは検査所見が陽性であり，他の原因疾患が否定され，血清セレン値が低値であり，・セレン投与の場合は，定期的に血清セレン値を測定し，過剰にならないような注意が必要である．

セレンの補充によって改善するものをセレン欠乏症とした．基準値については前述の通り，必ずしも血清セ1．欠乏症の予防，治療

微量ミネラル含有栄養補助剤

微量ミネラルV- アクセル®

エネルギー（Kcal）

27

20

100

セレン（µg）

50

20

50

鉄（mg）

-

2.5

7

亜鉛（mg）

5

4

10

銅（mg）

-

0.3

1

クロム（µg）-

13-

マグネシウム（mg）

-

1.4＊

-

-

-

-

レン値に比例して症状が出るとは限らないが，いくつ

セレン欠乏を予防するにはセレンを含む経腸栄養剤をかの参考文献および基準値を参考に暫定的に 5 歳までの用いる．セレンを含まない経腸栄養剤を使用せざるをモリブデン（µg）

乳幼児 6 . 0 µg/dL，6 ～ 1 4 歳 7 . 0 µg/dL，1 5 ～ 1 8 歳

得ないときは，セレンを補充する．補充法として，セ＊分析値

8 . 0 µg/dL，19 歳以上 10 . 0 µg/dL 以下を診断基準と設レン 2 0 µg/ 1 2 5 mL 含有するテゾン ®（1 パック 1 25 mL）

定した 199，207）．

や V アクセル ®（1 パック 5 0 µg 含有）などを用いる（表本来ならば，大規模な全国症例調査やメタアナリシス

1 0）．または，セレン内服液を用いる．セレン内服液はを必要とするが，症例報告が未だ乏しく，今後さらな市販されていないため，各施設で作成する必要がある．

る検討が必要である．

作成方法は亜セレン酸ナトリウム（和光純薬工業（株），
特級試薬）を 1 mL 当たり 1 0 0 µg になるように蒸留水に4．まとめ溶解させ，0 . 4 5 µm の医療用マイレスク（日本ミリポア

セレン欠乏症は，臨床症状と血清セレン値で診断され（株））で濾過後，1 2 1 ℃，2 0 分間の高圧蒸気滅菌を行い，る．血清セレン値が低値でも症状がない場合もあるが，

1 0 mL のセレン内服液とする 208）．投与量の目安は，「日

致死的な合併症を来す危険もあり，特に長期間の完全静

本人の食事摂取基準 2 0 1 5 年版」のセレン摂取の推奨量

脈栄養，経腸栄養が行われている症例では定期的に血清（表 1）を参考にする．

セレン値をモニタリングするのが望ましいと考えられる．

l
l
A
.

N
C
JS

治療の実際：著者らの施設で経腸栄養施行中で血清値

アイソカル®

（7g/pack） （125 mL/pack）（125 mL/pack）

R
s
t
h
g
i
R
図6

テゾン®

表11

魚

肉

穀類

.
d
e

v
r
e
es

8
1
20

セレン補充による血中セレン値の改善（表 10，11）セレンの補充を行った．V アクセル ® は 1 パッ©

要旨

ク / 日を週 3 回から毎日，使用した．その結果 2 か月後・セレンを含有していない経腸栄養剤・特殊ミルク・治には血中セレン値が上昇し（図 6），爪の白色化や毛髪の療用ミルクを使用する場合は，セレン欠乏症の予防の

変色・縮れも軽快していった（図 7，表 1 2）110）．同様に，ために，セレンを「日本人の食事摂取基準 2015 年版」

クローン病では，成分栄養剤を用いた在宅経腸栄養施のセレン推奨量を目安に投与する．補充法としては，

行中にも，低セレン血症患者 が高率に認められること

テゾン®（セレン 20 µg/ 125 mL）
またはセレン内服液・が報告されている 209，210）．V アクセル ® は，このような注射液を使用する．

在宅成分栄養療法中の低セレン血症の改善にも有用で・静脈栄養施行時のセレン欠乏症の予防にも，上記の投・セレン欠乏症では，セレン 100 ～ 500 µg/ 日を静脈投与または経口投与する．小児では 2 〜 5 µg/kg/ 日を・セレン過剰で，嘔気，嘔吐，腹痛，吐血，急性腎不全，

さば

60

牛レバー

50

牛肉

20

豚肉

20 - 30

鶏肉

17

ご飯

1

パン

25

じゃがいも

0

卵

35

牛乳

4

野菜

0-2

心拡大，駆出率低下を伴わない不整脈症例
心機能
低下

爪の
毛髪変色
白色化

V- アクセルⓇ （+）
→改善
魚スープ

（−）

（+）
→
（−）
（+）
→
（−）

3 M

2

V- アクセルⓇ（−）（−） （+）
→
（−）

4 M

5

V- アクセルⓇ

（−）

（+）
→
（−）
（+）
→
（−）

5 M 20 V- アクセルⓇ

（−）

（+）
→
（−）
（+）
→
（−）

いての報告
日本では，山東ら 197）の長期静脈栄養施行時のセレン

図7

症状の変化

18

2．長期 T P Nに起因したセレン欠乏症および治療につ— 270 —

100

2 F

あることが確認されている 210）．

6 6 歳の 6 例に関してセレン 1 0 0 µg/ 日 4 週間，さらに 46

かつお

5

動態に関する研究によると，長期 TPN 施行中の 17 歳～

目安に投与する．

110

1 F

与量を経口，または静脈的に投与する．しかし，現在，我が国では静脈投与のセレン製剤は市販されていない．

セレン（µg/100 g）

症 性 年齢 セレン補充の例 別（Y）
方法に示すように V アクセル あるいは魚のスープを用いて

Ⅶ．セレン欠乏症の予防・治療法

食品
まぐろ

日本食品標準成分表五訂増補，文部科学省科学技術・学術審議会
資源調査分科会報告 国立印刷局，2005より抜粋

表12

2 µg/dL 未満の低セレン血症を生じた 5 例に対して，表®

食品中のセレン

症例 4— 271 —（−） （+）→（−）

日本臨床栄養学会雑誌

第40巻

週間 2 0 0 µg/ 日を静脈内投与し，安全性・有効性を前向

第4号

2018

セレン欠乏症の診療指針2018

3．過剰な経口摂取についての報告

診断後の治療とセレン欠乏の改善経過：セレン欠乏症の診断後直ちにセレン製剤（亜セレン酸 2 . 5 µg/kg/ 日）を経きに検討した．結果は 2 0 0 µg 投与で正常域まで血中値

セレン欠乏症 / 中毒症に関する中国での調査結果で

211）

は 4 歳と 1 0 歳の 2 小児例のは，8 1 9 µg/日のセレン経口摂取で中毒は認められない．

長期経静脈栄養に対してのセレン補充療法における検一方では 9 0 0 µg/ 日以上ではセレン中毒の発生が認めら討を行った．両者ともセレン 100 µg（4 〜 5 µg/㎏ / 日）

れ，15000 〜 38000 µg/日で集団発生が認められている．

を経静脈的に 11 か月と 8 か月間連日投与した．セレン

1 1 µg/日以下では欠乏症を認めている．日本における投与前は両患児ともに両下肢筋肉痛があったが，セレ

推奨量は性別や年齢により多少異なるが 2 5 〜 3 0 µg/

ン投与後速やかに消失し，血中値は 8 . 5 ～ 1 1 . 2 µg/dL

日に設定されている 31）．セレン中毒患者 5 名が摂取制限に上昇し，1 0 歳患児の血清セレン値はセレン投与前のを受けた結果，8 1 9 ± 1 2 6 µg/ 日で中毒症状から回復し

1 . 9 µg/dL から 9 . 1 µg/dL に改善した．

ていることから，これが無有害影響量（最大無毒性量）が上昇した．また中田ら

畑沢ら

160）

は静脈栄養施行中にセレン欠乏症で不整脈を呈した乳児にセレン 5 µg/kg/日を静脈内投与した結果，血清セレン値は 0 . 9 µg/dL から 6 . 8 µg/dL まで上昇
し，不整脈は 5 日目には消失したと報告している．

とされた 32）．日本ではこの量をもとにセレンの耐容上

		

症例図1

セレン欠乏による爪白色化

400 mg を単回経口摂取し，全血中値 13 . 4 µg/dL で吐き載している（再調査は帝京平成大学倫理委員会審査承認

気，嘔吐，腹痛，吐血，急性腎不全，腐食性胃炎，洞頻脈，（2 8 − 0 9 2）後に主治医に対して行った）セレン製剤は，尿細管壊死を起こした 206）．15 歳女性がセレン酸ナトリ

日本では現在治験中であるが，アメリカ，カナダ，オー

ウムを推定 22 . 3 mg/kg 単回経口摂取し，血清セレン値

ストラリア，イギリス，フランス，ドイツ，韓国などで

は 1 時間後で 310 µg /dLと著明に高値で，摂取後3日でセレン補給を目的に医薬品として承認されている．これも48 µg/dLであり，呼気ニンニク臭，嘔吐，下痢，高ビらの国の添付文書による安全性では通常の用量（1 0 0 µg

リルビン血症，心電図でT波平坦化とQT延長を認めた～ 5 0 0 µg/ 日）
では副作用は報告されていない．

が，すべての症状・所見は2週間以内に正常化したと報

C
S
J
8

告されている 213）．

Ⅷ．セレン欠乏症症例

1
0
2

121）

©

l
l
A
N.

基礎疾患：臍帯ヘルニア術後，脊髄髄膜瘤術後，メコニウム病術後，短腸症候群，精神発達遅延，嚥下障害，気管切開状態
主訴：赤血球の大球性化，爪白色化
栄養法：経鼻胃管による在宅経腸栄養，成分栄養剤を使用
薬剤投与：特記事項なし
診断までの経過：メコニウム病術後の癒着性イレウスのため 3 歳 2 か月時に左半結腸切除，回腸部分切除が施行さ
れ短腸症候群となる．経口摂取は不良であり，生後 1 か月から経鼻胃管によるチューブ栄養が継続されていた．5 歳 8か月頃から一般血液検査にて赤血球の大球化が認められ，その 1 か月後には四肢の爪白色化と筋力低下（つかまり立ちができなくなる）
が認められた．
臨床所見：体重 1 2 . 2 kg（- 2 . 7 SD），身長 9 3 . 8 cm（- 4 . 1 SD）で身体発育遅延が認められた．血液検査にて MCV
10 6 . 8 fL，身体所見として爪白色変化（症例図 1），筋力低下が認められた．血中セレン値は 2 . 0 µg/dL 未満であり，セレン欠乏症と診断された．その他の血液検査や心機能検査には異常は認められなかった．

— 272 —

症例図2

セレン投与により改善

Ⅸ．略語一覧

.
dve

自殺や誤飲，製造ミスによる過剰投与などで有害事象

表 4 〜 7 には，引用文献の再調査を実施した結果も掲

性別：男児

つかまり立ちができるようになり筋力回復が認められた．

限量が設定されている（表 1）．
が報告されている．23 歳女性が亜セレン酸ナトリウム

年齢：5 歳 8 か月

鼻胃管から投与開始し，開始 1 か月後には赤血球の形態および爪の正常化（症例図 2）が認められ，開始 2 か月後には，

AMP（adenosine monophosphate）：アデノシン 1 リン酸
apoA-I（apolipoprotein A-I）：アポリポタンパク質 A-I
ApoER2（apolipoprotein E receptor 2）：アポリポタンパク質 E 受容体 2CH3SeH（methylselenol）：メチルセレノール

R
s
t
h
g
i
R

r
e
es

COX2（cyclooxygenase-2）：シクロオキシゲナーゼ 2
DIO（iodothyronine deiodinase）：ヨードチロニン脱ヨード酵素
GPx（glutathione peroxidase）：グルタチオンペルオキシダーゼ
GSH（glutathione）：グルタチオン（還元型グルタチオン）
GSSeH（glutathione selenopersulphide）：グルタチオンセレノペルスルフィド
GSSG（gluthathione disulfide）：グルタチオンジスルフィド（酸化型グルタチオン）
GSSeSG（gluthathione selenotrisulfide）：グルタチオンセレノトリスルフィド
HDL（high density lipoprotein）：高比重リポタンパク質
HPSeO32–（selenophosphate）：セレノリン酸

HSe －：セレン化物
IL-1（interleukin-1）：インターロイキン 1
LPS（lipopolysaccharide）：リポ多糖
LOAEL（lowest observed adverse effect level）：最低健康被害発現量
MeSec（methylselenocysteine）：メチルセレノシステイン
mRNA（messenger RNA）：メッセンジャー RNA
NF- κ B（nuclear factor-kappaB）：核内因子カッパー B
NOAEL（no observed adverse effect level）：健康被害非発現量
PPAR γ（peroxisome proliferator-activated receptor gamma）：ペルオキシゾーム増殖剤応答性受容体ガンマ
PSTK（O-phosphoseryl transfer RNAsec kinase）： O- ホスフォセリル tRNAsec リン酸化酵素
ROS（reactive oxygen species）：活性酸素種
Se0 ：元素状セレン
Sec（selenocysteine）：セレノシステイン
Sec-tRNA（selenocysteine transfer RNA）：セレノシステイントランスファー RNA
Sel（selenoprotein）：セレノプロテイン
SelP（selenoprotein P）：セレノプロテイン P
SeM（selenomethionine）：セレノメチオニン
SPS（selenophosphate synthetase）：セレノリン酸合成酵素
TNF- α（tumor necrosis factor - α）：腫瘍壊死因子アルファ
TPN（total parenteral nutrition）：中心静脈栄養（完全静脈栄養）
Trx（thioredoxin）：チオレドキシン
Txnrd（thioredoxin reductase）：チオレドキシン還元酵素— 273 —

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第40巻

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セレン欠乏症の診療指針2018

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169）朴成愛，稲葉雄二，関千夏，原洋治，山崎宗廣，塚田昌滋：
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170）冨永恵子，蔵野亘之，松井瑠璃，内山晃，熊田聡子，倉田清子，新井信隆，林雅晴，河合祥雄：発熱と呼吸困難で発症，急性心不全で死亡し，剖検にて克山病様心筋症と診断された 1 症例．日重症心身障害会誌．2006; 31：311-315.
171）小林朋佳，林雅晴，田沼直之，八谷靖夫，内山晃，倉田清子：心筋症を合併した重症心身障害児剖検例 延命的人
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172）吉田二教，山崎洋次，水野良児：中心静脈高カロリー輸
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日本臨床栄養学会雑誌

第40巻

第4号

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Diagnosis and Treatment of Selenium Deficiency
Hiroko KODAMA1，8），Kimio ASAGIRI2），Shinobu IDA3），Yuri ETANI3），Hiroshi
KOYAMA4），Hideki SOH5） , Yoshiaki TANAKA2，6），Masaki TAKAYANAGI7），Masabumi
FUNAKOSHI8），Munehiro YOSHIDA9）
1）

School of Health Nutrition, Faculty of Health Medical Department, Teikyo Heisei University
2）

Department of Pediatric Surgery, Kurume University School of Medicine

3）

Osaka Medical Center and Research Institute for Matemal and Child Health, Gastrointestinal endocrinology
4）

Gunma University, Graduated School of Medical, Public Health,5）

Osaka Medical Center and Research Institute for Matemal and Child Health, Pediatric Surgery
6）

Division of Medical Safety Management, Kurume University Hospital

.
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7）

School of Nursing, Faculty of Regional Health Therapy, Teikyo Heisei University

r
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8）

School of Medicine, Department of Pediatrics, Teikyo University

9）

R
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Faculty of Chemistry, Materials and Bioengineering, Kansai University

In Japan, selenium deficiency has been reported in the patients who were treated with some enteral formulas

and special formulas for medical reasons, including those with milk allergy and congenital metabolic diseases,©

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8
1
20

JSC

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N.

because these formulas contain little selenium. This report provides a data-supported approach to the diagnosis andtreatment of patients with selenium deficiency, referring two hundreds and six reports.
Selenium deficiency can be diagnosed on the basis of at least one of the symptoms of selenium deficiency and theserum selenium level of less than normal ranges.
For the treatment with selenium deficiency, it is recommended to give selenium of 100 - 5 0 0 µg/day in adults and5 µg/kg/day in children. In order to prevent selenium deficiency, it is recommended to give the adequate level ofselenium reported in Dietary Intakes for Japanese（2015）．It is also recommended to give the adequate level ofselenium to the patients who were treated with formulas without selenium.

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