CAS 記事から学ぶオンラインセミナー

RAS タンパク質を標的とするがん治療の展望

本⽇の内容
1. 本セミナーについて
2. CAS Blog のご紹介
・ RAS タンパク質を標的とするがん治療の展望

3. 今回のテーマに関する調査
・ CAS SciFindern，CAS STNext 利⽤例

4. 創薬研究ツールのご紹介
・ GOLD と CSD-CrossMiner

本セミナーについて

CAS の活動

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CAS は科学分野に関する様々なトピックを分析し，動向や展望をまとめ，情報を発信しているWhite papers
www.cas.org/resources （英語）www.cas.org/ja/resources/whitepapers （⽇本語）
Blog
www.cas.org/resources/blog （英語）www.cas.org/ja/blog（⽇本語）
Articleswww.cas.org/resources/articles （英語）www.cas.org/ja/resources/articles （⽇本語）© 2022 化学情報協会

CAS blog

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タイムリーなトピックを，⽉ 1〜3 回のペースで配信© 2022 化学情報協会

CAS Blog のご紹介

RAS タンパク質を標的とするがん治療の展望今回のテーマ (CAS 記事 2021/10/26)

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RAS タンパク質を標的とするがん治療の展望

https://www.cas.org/resources/blog/ras-proteins-cancer-treatment （英語）https://www.cas.org/ja/resources/blog/ras-proteins-cancer-treatment （⽇本語)© 2022 化学情報協会

はじめに 〜分⼦標的薬とは〜

8 がん細胞に存在する特定の分⼦を標的とし、異常な分裂や増殖といった特定の活動を抑える薬剤
 がん細胞に選択的に作⽤し，体への負担が少ない

分⼦標的薬○ 正常な細胞○ がん細胞

 がんの発⽣や進⾏に関わる「ドライバー遺伝⼦」の産物
は治療薬の分⼦標的 (molecular target) となりうる© 2022 化学情報協会

はじめに 〜 RAS タンパク質〜

9 ヒトのがんで最も⾼頻度に異常が⾒つかるがん遺伝⼦ 細胞の増殖やアポトーシスの抑制などのシグナル伝達に関与

 RAS タンパク質は活性型と不活性型が存在
RAS
不活性型

GDP

RAS
活性型

GTP
細胞増殖シグナル

変異型 RAS で常時活性型へ

 RAS が変異によって常時活性型となると，細胞増殖が制御できず，がん化するリスクがある© 2022 化学情報協会

はじめに 〜 RAS タンパク質と癌の治療〜

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 変異により常時活性化状態になった RAS の機能を阻害すれば，がんの治療につながる

 治療薬のターゲットとして，RAS は⻑年研究されてきた

 RAS タンパク質を標的とした研究はなかなか成功に⾄らず，“undruggable (創薬が困難)” と⾔われてきた© 2022 化学情報協会

RAS タンパク質 〜 アミノ酸の変異 〜

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 RAS タンパク質には複数の種類がある
RAS 遺伝⼦変異

RAS タンパク質
変異

K-RAS4A
K-RAS4B
N-RAS

H-RAS

 がんに関する変異位置として，12,13 番⽬のグリシンや61 番⽬のグルタミンが知られている© 2022 化学情報協会

K-RAS タンパク質 〜 最も⼀般的な変異 〜12

 12 番⽬のアミノ酸 グリシンの変異 アスパラギン酸，バリン，システインへの変異で約 8 割を占める
肺がん

結腸直腸がん

36%
23%
14%

G12D （グリシン→アスパラギン酸）
G12V （グリシン→バリン）
G12C （グリシン→システイン）

すい臓がん

CAS Blog より© 2022 化学情報協会

RAS 阻害剤に関する特許・物質

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 RAS 阻害剤に関する特許や物質は，近年増加傾向
特許数

物質数

CAS Blog より© 2022 化学情報協会

K-RAS タンパク質 〜 結晶構造解析 〜14

 X 線結晶解析により得られる知⾒ 複数のポケットが存在．これらのポケットに結合し RAS阻害剤となりうる低分⼦の発⾒につながった．
Switch II
Switch I/II pocket
A59 site
Switch I❓

Switch II pocket
P-loop

G12C（変異︓12番⽬のグリシン → システイン）

GDP が結合した K-RAS G12C の X 線結晶解析
White Paper より© 2022 化学情報協会

G12C 阻害剤︓ソトラシブ (Sotorasib)15

 アムジェン社開発の K-RAS G12C 阻害剤
 G12C が変異した K-RAS にうまく結合するSotorasib
White Paper より© 2022 化学情報協会

ソトラシブ 承認へ

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 ソトラシブは 2021 年 ⽶国 FDA で承認された
2018 年K-RAS G12C 変異 固形腫瘍の治療薬として初めて臨床試験

2021 年 5 ⽉

⽶国 FDA で迅速承認

2022 年 1 ⽉

⽇本 厚⽣労働省で承認

対象(K-RAS G12C 変異陽性の)
局所進⾏性 / 転移性 ⾮⼩細胞肺癌 (NSCLC)© 2022 化学情報協会

G12C 阻害剤

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 Switch II pocket を介したその他の K-RAS G12C阻害剤も臨床試験段階にある

WarheadCoreSotorasib

MRTX849
White Paper より© 2022 化学情報協会

がん治療薬開発の旅は続く

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 変異した RAS の種類や，そのコドンおよびアミノ酸変異位置は，組織やがんにより異なる．

 それぞれの構造への阻害剤が⾒つかればさらに治療できるがんの種類が増える．

 新たなゲートウェイは開かれた．
RAS タンパク質を標的のがん治療薬開発の旅は続く．
© 2022 化学情報協会

本テーマの CAS Blog には続きが…

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 テーマによっては White Paper がある 今回のテーマはさらに掘り下げて解析している

www.cas.org/resources/whitepapers/ras-inhibitors（英語）www.cas.org/ja/resources/whitepapers/ras-inhibitors （⽇本語)© 2022 化学情報協会

今回のテーマに関する調査

CAS SciFindern，CAS STNext 利⽤例

CAS 製品のご紹介21

 検索ツール CAS SciFindern や CAS STNext を利⽤して様々な情報を調査できる

エンドユーザー向き

知財・情報検索専⾨家向き© 2022 化学情報協会

G12C RAS タンパク質阻害剤の調査 (CAS SciFindern)

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RAS タンパク質阻害剤をキーワードで検索
ブール演算⼦，アスタリスク，⼆重引⽤符の利⽤

⽂献中の物質を集める
⽣理活性，部分構造による限定

G12C RAS タンパク質阻害剤を確認© 2022 化学情報協会

ソトラシブ類似構造の調査・解析 (CAS SciFindern)23

ソトラシブに類似した構造を検索
類似性構造検索

構造の類似性と関連特許のマップを作成
物質に関連づけて発⾏年や出願⼈を解析© 2022 化学情報協会

RAS タンパク質阻害剤の開発状況の調査 (CAS STNext)

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ソトラシブの薬効分類や薬理作⽤で検索
EphMRA コード
L

Antineoplastic and Immunomodulating agents（抗新⽣物薬と免疫抑制薬）

L1

Cytostatics （細胞増殖抑制剤）

L1X9

All other antineoplastics （その他の抗新⽣物薬）

会社ごとに物質や開発状況確認© 2022 化学情報協会

参考資料

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 CAS SciFindern 検索ガイド
www.jaici.or.jp/scifinder-n/ref/sfn.pdf
 技術資料
www.jaici.or.jp/scifinder-n/doc.html

 CAS STNext
 医薬情報調査
www.jaici.or.jp/stn/pdf/ref-pharm.pdf
EphMRA コード www.ephmra.org/Classification

 技術資料
www.jaici.or.jp/stn/stn_doc.html© 2022 化学情報協会

検索⽅法等のお問い合わせ

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CAS SciFindern や CAS STNext のご質問はヘルプデスクまで

化学情報協会

ヘルプデスク

Tel : 0120-003-462
Mail︓support@jaici.or.jp© 2022 化学情報協会

契約プランのご紹介
CAS SciFinder
Discovery Platform

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STN IP Protection Suite

研究ワークフローに必要な情報検索
ツールを総合的に提供

調査ニーズに総合的なソリューションを提供

・ CAS SciFinderⁿ・ CAS STNext

 化学物質や⽂献，反応情報等を含む科学情報検索ツール

 広範な科学技術分野のデータベース

・ Biosequences Search・ CAS Formulus 製剤・配合情報の検索ツール

・ CAS Analytical Methods
 分析⼿法の検索ツール

 STNext 上で実⾏可能な配列検索・ CAS Scientific Patent Explorer 特許調査のための検索ツール

・ FIZ PatMon

 特許のモニタリングツール

www.jaici.or.jp/scifinder-discovery-platform/
www.jaici.or.jp/scifinder-n/plan.html

www.jaici.or.jp/stn-ip-protection-suite/
www.jaici.or.jp/stn/stn_ff.html© 2022 化学情報協会

創薬研究ツールのご紹介
GOLD と CSD-CrossMiner創薬研究ツールのご紹介 - GOLD29 GOLD : 低分⼦がタンパク質の結合部位にどのようにドッキングするかを計算するプログラム（例）野⽣型と変異型 RAS の 構造データはあるが，結合部位がどこかわからない．
本製品を使って RAS タンパク質と RAS 阻害剤のドッキングした例
High-Throughput Dual Screening Method for Ras Activities and Inhibitors
https://doi.org/10.1021/acs.analchem.6b04904
ランダム・ドッキングの実施︓
結合部位を指定せず可能性のある複数のキャビティーにドッキング
本製品は，PDB に登録されている構造に対し，結合ポーズを再現することに成功．具体的には，結合部位が既知の RAS タンパク質全体に対し，結合部位を MM-GBSA 法を使って予測した．
さらなる応⽤︓結合部位のPharmacophoreを理解することで，阻害剤の分⼦設計に⽣かせる．→ CSD-CrossMiner

GOLDのお問合せは，科学データ情報室まで crystal@jaici.or.jp© 2022 化学情報協会

創薬研究ツールのご紹介 – CSD CrossMiner

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 CSD CrossMiner : ファーマコフォアを指定して PDB や CSD の構造データベースを検索するツール（例）ワンポット反応で合成した新規化合物の検証を⾏いたい
本製品を使った阻害剤の scaffold hopping の例
Electrocatalytic multicomponent one-pot approach to tetrahydro-2’H,4Hspiro[benzofuran-2,5’-pyrimidine] scaffold
https://doi.org/10.1002/jhet.4274
本製品を使って，結合部位に対し constrained scaffold 検索を実施．ここで⾒つけた新しい⾻格は，既存のアルドース還元酵素阻害剤と類似の結合構造をすることが⽰された

CSD CrossMiner のお問合せは，科学データ情報室まで crystal@jaici.or.jp© 2022 化学情報協会