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Mini
Review 男性型脱毛の発症メカニズムと治療戦略
炎症・再生Vol.23 No.1 2003

Mini Review
男性型脱毛の発症メカニズムと治療戦略
板見 智
大阪大学大学院医学系研究科 分子病態医学専攻皮膚科学講座
Pathomechanism of androgenetic alopecia and new treatment
Hair follicle is composed primarily of epithelial and dermal components that develop from embryonic ectoderm
and mesoderm respectively. Hair growth cycle is coordinated and complex processes that are dependent on theinteractions of epithelial and dermal components. Beard and frontal scalp dermal papilla cells (DPCs) wererecently shown to possess the characteristics of androgen target cells. These DPCs expressed androgen receptor and type II 5α-reductase mRNA. To know the mode of androgen action in human hair follicles, we developed
an in vitro coculture system using DPCs and follicular keratinocytes. Androgen significantly stimulated the proliferation of keratinocytes cocultured with beard DPCs, suggesting that these DPCs produce androgen-dependent
diffusible growth factors. Insulin-like growth factor-I (IGF-I) was identified as one of the androgen dependent
paracrine growth factors from beard DPCs. On the contrary, we could identify inhibitory roles of androgen on thegrowth of keratinocytes cocultured with DPCs from human balding frontal scalp, when DPCs were transfectedwith the AR expression vector. The inhibitory effect was mediated by TGF-β1 from the DPCs. Minoxidil andFinasteride were recently introduced for the treatment of androgenetic alopecia, and TGF-β1 is a next target for
the innovative treatment.
Rec.1/28/2004, Acc.2/16/2004, pp118-120
Satoshi Itami
Department of Dermatology, Course of Molecular Medicine,
Graduate School of Medicine, Osaka University

Key words hair, dermal papilla cell, androgenetic alopecia, IGF-I, TGF-β1
wo

はじめに生する．毛包の最もユニークな点は生涯にわたり毛周期

男性型脱毛は遺伝的素因を有する主に男性に特定のパと呼ばれる組織再生と退縮のプロセスを自立的に繰り返ターンをとって発症する．男性型脱毛の発症に遺伝ととすことにある．成長期と呼ばれる細胞増殖，分化の盛んなもに男性ホルモンが関与していることは50年前に明らか時期の後には退行期へ移行する．毛母では細胞分裂が停にされている．しかしながら，同じ男性ホルモンがなぜ部止しアポトーシスを生じ，急速に細胞数が減少して毛隆位によって毛の発育と退縮という全く逆の作用を示すの起といわれる部まで萎縮し休止期に入る．毛乳頭も休止かというパラドックスは未解決であった．近年毛器官を期には縮小するが消失することなく残存し，次の成長期構成する細胞を単離培養することが可能になり，in vitroに再び膨大する（図 1）．この毛周期のメカニズムについでの解析から男性ホルモンの標的細胞が間葉系細胞の毛ては，主に遺伝子改変マウスの皮膚の表現型から胎生期乳頭細胞であることが明らかになり，男性型脱毛の発症の器官形成に関わる分子群が毛周期にも必須であることメカニズムについても分子レベルで解明されてきている．

が明らかにされている．Wnt，HGF，IGF-I，Shh などの増殖因子やβ-catenin，Lef-1，STAT3 などの転写因子は休止

毛周期期から成長期への移行を促進する．一方，退行期には毛器官（一般的には毛包と呼ばれる）は主に外胚葉由来

TGF-β，neurotrophin，Vitamin D 受容体や Hairless を介すの上皮系組織と中胚葉に由来する結合織性組織により構るシグナルなどが関与する 1-3）．ステロイドレセプター成されており，これらの組織間相互作用により毛包が再ファミリーはヒトの毛周期に影響を及ぼすが，その作用Inflammation and Regeneration

Vol.24 No.2 MARCH 2004

119の多くは毛包の上皮系細胞に対するものである．男性ホルモンのユニークな点は，標的細胞が間葉系細胞であることと，毛器官の種類によって成長期誘導とその逆の退行期誘導という異なる作用点を有することである．

毛包における男性ホルモン標的細胞
男性ホルモンは思春期以後のある種の毛の毛周期を変化させるが，その反応性は部位によって異なっており，例
えば，髭，胸毛は思春期以後に成長期が延長し，軟毛より終毛へ変化する．一方，遺伝的素因を有する特定の男性においては，前頭部毛の成長期を短縮させ，男性型脱毛の発症に関与する．後頭部毛髪，眉毛などはその発育に男性ホ

図 1 毛周期に関わる分子群ルモンは関与していない．このような部位による男性ホルモン感受性の違いが毛乳頭細胞により決定されると考えられてきている．
男性ホルモンレセプター，Ⅰ型，Ⅱ型の 5α- リダクター
ゼの mRNA の発現を色々な部位の毛乳頭細胞で比較してみると，男性ホルモンレセプターの発現は髭，腋毛，前頭部毛で多い．さらに髭，男性型脱毛の毛乳頭細胞はⅡ型の5α- リダクターゼの mRNA を発現している．一方，男性ホルモン感受性がない後頭部の毛乳頭細胞ではⅠ型の5αリダクターゼの発現しか認めず，男性ホルモンレセプターの発現もわずかである 4）．一方，毛包の上皮系細胞には男性ホルモン受容体は認められない5）．これらのことか
ら，毛包では男性ホルモンの標的細胞は上皮系ではなく間葉系細胞であり，毛乳頭細胞が男性ホルモン依存性に

図 2 毛包における男性ホルモン標的細胞とシグナル伝達分泌するシグナルにより毛の成長がコントロールされると考えられる（図 2）．この因子について，我々は毛包の上皮系細胞と毛乳頭細胞を用いた共培養実験を行い，思春期に発育してくる性毛では，毛乳頭細胞から男性ホルモン依存性に分泌される Insulin like growth factor-I（IGF-I）
が毛の増殖因子であることを明らかにした 6）．

男性型脱毛の病態
男性型脱毛とは遺伝的素因に基づいて思春期以後に雄性優位に頭頂，前頭に一定のパターンをもって出現する進行性の脱毛のことである．脱毛と呼ばれるが，毛包が消失するのではなく，頭頂，前頭の硬毛が毛周期を繰り返すうちに次第に成長期が短縮し軟毛となる毛包のミニチュア化現象が病態である．男性ホルモンの標的細胞が毛乳頭細胞であることから，男性型脱毛の毛乳頭細胞は上皮

図 3 毛乳頭細胞と角化細胞の共培養下における男性ホルモンの効果（男性ホルモンレセプターを過剰発現させた系）系毛包細胞の増殖を抑制するシグナルを出すことが推測される（図 2）．
培養毛乳頭細胞の男性ホルモンレセプターの mRNA 発
現量は継代培養により減少していくため，男性型脱毛の

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炎症・再生
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毛乳頭細胞に男性ホルモンレセプターを強制発現させたらかにされた．今後は TGF-βをターゲットにした新しい後，角化細胞と共培養したところ，男性ホルモンによる角治療薬が開発される可能性がある．

化細胞の増殖抑制が観察された（図 3）．このときの培養
上清を分析したところ，角化細胞の強力な増殖抑制因子

文献であるTGF-β1が男性ホルモンによって産生亢進し，さら1) Sano S, Kira M, Takagi S, Yoshikawa K, Takeda J, Itamiに活性化も増強していた 7）．TGF-β1 のノックアウトマウ

S: Two distinct signaling pathways in hair cycle induction:

スでは毛の成長期が延長しており，これにTGF-β1を投与

Stat3-dependent and -independent pathways. Proc Natl8）することで退行期を誘導できる ．このことから，TGF-β1

Acad Sci USA, 97: 13824-13829, 2000.

が毛包の退行期誘導因子として機能していると考えられ，

2) Huelsken J, Vogel R, Erdmann B, Cotsarelis G, Birchmeier

男性型脱毛症の発症メカニズムにおいても，男性ホルモW:β-Catenin controls hair follicle morphogenesis and stemンによって毛乳頭細胞から分泌される TGF-β1 が重要な

cell differentiation in the skin. Cell, 105: 533-545, 2001.
3) Jamora C, DasGupta R, Kocieniewski P, Fuchs E: Links

メディエーターとして働いていると推測される．

between signal transduction, transcription and adhesion in

男性型脱毛の治療

epithelial bud development. Nature, 422: 317-322, 2003.

40代の男性の30％が罹患するポピュラーな疾患である

4) Nakanishi S, et al: Expression of androgen receptor, typeにもかかわらず，従来有効な薬物療法がなかったが，最近

Ⅰ and typeⅡ5α-reductase in human dermal papilla cells.

新しい治療薬が話題を集めている．

in Hair Research for the Next Millenium．(eds. Van Neste1. ミノキシジル

D, Randall VA), Elsevier, Netherlands, pp333-337, 1996.

本邦では数年前に 1％ミノキシジル溶液（商品名：リ5) Itami S, Kurata S, Takayasu S: Interaction between dermal

アップ）が市販され話題になった．本来Kチャンネルオー

papilla cells and follicular epithelial cells in vitro: effect of

プナーで抗圧剤として開発されたが，副作用に多毛が認

androgen. Br J Dermatol, 132: 527-532, 1995.

められることより外用剤として用いられている．作用機6) Itami S, Kurata S, Takayasu S: Androgen induction of fol-序は不明な点が多いが，毛乳頭細胞のアデノシントリ

licular epithelial cell growth is mediated via insulin-like

フォスフェート感受性 K チャンネルオープナーの受容体

growth factor-I from dermal papilla cells．Biochemであるアデノシン・スルフォニルウレア受容体を介してBiophys Res Commun, 212: 988-994, 1995.

VEGF（vascular endothelial growth factor）の産生を促すこ
9）7) Inui S, Fukuzato Y, Nakajima T, Yoshikawa K, Itami S:とが報告されている ．

Androgen-inducible TGF-β1 from balding dermal papilla

2. フィナステライド

cells inhibits epithelial cell growth: a clue to understand-

欧米ではフィナステライド（プロペシア）が飲む「毛生え薬」として処方されている．II 型 5α- レダクターゼの特ing paradoxical effects of androgen on human hair growth.
FASEB J, 16: 1967-1969, 2002.

異的阻害剤でテストステロンから 5α- ダイハイドロテス

8) Foitzik K, Lindner G, Mueller-Roever S, Maurer M,

トステロンへの活性化の阻害により男性ホルモンの作用

Botchkareva N, Botchkarev V, Handjiski B, Metz M,を抑制する．前立腺肥大症の治療薬として開発されたが，Hibino T, Soma T, Dotto GP, Paus R: Control of murine

使用中男性型脱毛の改善がみられたため，用量を少なく

hair follicle regression (catagen) by TGF-β1 in vivo.

10）

して男性型脱毛治療薬として使用されるようになった ．

FASEB J, 14: 752-760, 2000.

副作用として数％に性欲の減退がみられる．男児を妊娠

9) Li M, Marubayashi A, Nakaya Y, Fukui K, Arase S:

中の女性では胎児の女性化が生じるため内服禁忌とされMinoxidil-induced hair growth is mediated by adenosineている．本邦でも臨床治験が終了したのでやがて使用可

in cultured dermal papilla cells: possible involvement of能になるものと思われる．

sulfonylurea receptor 2B as a target of minoxidil. J Invest
Dermatol, 117: 1594-1600, 2001.

おわりに10) Price VH, Menefee E, Sanchez M, Ruane P, Kaufman KD:

男性ホルモンの標的細胞は毛乳頭細胞で毛の発育はパChanges in hair weight and hair count in men with andro-ラクラインに制御されていることが明らかになり，同じ

genetic alopecia after treatment with finasteride, 1 mg,

男性ホルモンがなぜ部位によって毛の発育と退縮というdaily. J Am Acad Dermatol, 46: 517-523, 2002.

全く逆の作用を示すのかというパラドックスも一部は明