総 説

診療と新薬 2021; 58: 393-398

カンナビジオール（CBD）の薬理学と臨床応用［PartⅠ］

診療と新薬 Web

銀座みやこクリニック

濱元誠栄
● 要旨
大麻は古来より疾患の治療に用いられていたが，長い間その薬理作用は不明であった。しかし，内因性カンナビノイドとカンナビノイド受容体の発見により 1990 年代以降に徐々にそれが解明されてきた。
大麻草にはカンナビノイドと呼ばれる薬理作用を持つ成分が 120 種類以上含まれており，その中心となっているのがΔ-9 テトラヒドロカンナビノール（以下 THC）とカンナビジオール（以下 CBD）である。THC は向精神作用から規制の対象となっているが，CBD は向精神作用を持たず，乱用の危険性もない。その安全性と臨床効果が近年注目され，急速に研究が進んでいる。
CBD 製品は海外では医薬品として難治性のてんかんに使用されているが，日本では CBD に対する医師の認知度が低く，医療で使用される機会はほとんどない。
本論文では，医療用途の大麻の歴史，CBD の薬理学とその臨床応用について述べる。
キーワード：カンナビジオール（CBD），Δ-9 テトラヒドロカンナビノール（THC），大麻，医療大麻

Ⅰ．医療用途の大麻の歴史

そのような中，1964 年にイスラエルの Mechoulum
らが初めて大麻草の成分の同定に成功した 6）。テト

大麻草は，中央アジア原産のアサ科アサ属の一年ラヒドロカンナビノール（以下 THC）やカンナビ生植物で，単純にアサ（麻 Cannabis sativa ）ともジオール（以下 CBD）をはじめ，多くの植物性カ呼ばれる。大麻草にはカンナビノイド cannabinoids

ンナビノイドが同定されたが，当時は有効成分としと呼ばれる生理活性物質が 120 種類以上も含まれて THC のみが注目された。大麻は先の単一条約で1）ており ，その薬理作用から古代から生薬として疾2）規制されているため，有効成分である THC を合成患の治療に用いられてきた 。医療用途としての最し，臨床効果を調べる研究が進んだ。1971 年の『向古の使用記録は，紀元前 2700 年頃の中国と考えら精神薬に関する条約』7）では合成 THC も規制対象とれている 3）。紀元前 1000 年頃にはインドで 4），そのなったが，最も規制が厳しい天然 THC より 1 段階

後，中東，アフリカと広がっていった。欧米ではだ緩い規制となった。合成 THC 製剤は臨床研究も行

いぶ遅く，19 世紀に入ってようやく医療用途としてわれ，1985 年には「化学療法中の吐き気・嘔吐」使用されるようになり，数多くの書籍が出版されの治療薬として 8），その後「HIV/AIDS 患者の食欲た 4）。しかし，嗜好用大麻の乱用などの問題から，不振」の治療薬としても認可された 9）。

1961 年の『麻薬に関する単一条約』5）で，最も規制2005 年にはイギリスの GW 製薬が開発した，世の厳しいスケジュールⅣと制定された。この条約に界で初めての天然大麻由来の医薬品ナビキシモルス

より，医療用途としての大麻の使用も大きく制限さ（サティベックスⓇ）がカナダで承認された 10）。ナビれることとなる。

キシモルスは THC と CBD が 1：1 で配合されてい34 （394）

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第 5 号（2021 年 5 月）る。適応は多発性硬化症患者の神経因性疼痛や痙縮の緩和である。ナビキシモルスは 2010 年にイギリスで承認されたのを皮切りに，その後ヨーロッパで相次いで承認されたが，アメリカでは天然大麻由来HOHHという理由で未承認のままである。ちなみに，日本HOⓇの大塚製薬がサティベックス のアメリカでの独占販売権を米 GW 社より 2007 年に取得した 11） が，Fig.1 CBD の化学構造式

2017 年に米 GW 社に譲渡した。
2018 年に WHO（世界保健機構）の ECDD 会議（依存性薬物専門家委員会）により，カンナビノイ

Ⅱ．CBD に関するエビデンスドの一つである CBD の批判的審査が行われ 12），

医 療 用 途 の 大 麻 の 歴 史 で も 述 べ た が，CBD は「治療の可能性を示すための科学的根拠があり，乱2017 年の WHO の批判的審査 12） でも ｢ 治療の可能用や依存の報告はない」とされた。同じ 2018 年に性を示すための科学的根拠があり，乱用や依存の報は天然大麻由来の CBD 単独の製剤であるエピディ告はない」とされ，一気にその研究が進んでいる。

Ⓡ

オレックス が，ドラベ症候群などの難治性てんか13）

んの治療薬として FDA に承認された 。

PubMed（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/）で「cannabidiol」と検索すると，2013 年から 2017 年

先述の 2018 年の ECDD 会議では，大麻の事前審の 5 年間で 870 本だった研究論文が，2020 年の 1査も行われ，「医学的利用の科学的根拠がある」と年間だけで 845 本も公表された。同じく大麻の主14）された 。それを受け，2020 年 12 月の国連麻薬委員会（CND）の投票

15）

要成分である THC が同時期に 1,709 本と 818 本でで，『麻薬に関する単一条あったことを考えると，安全性の高い CBD がそれ約』のスケジュールⅣから大麻が削除された。今後だけ注目されているといえる。CBD は薬理作用なは大麻自体の医療用途が広まっていく可能性があ

どまだ完全に解明されてはいないところはあるが，る。

これまでに分かっている範囲で薬理作用と臨床応用

日本における最古の記録として，1709 年の貝原の可能性について説明する。

益軒『大和草本』にはマラリアの治療で用いられた

Ⅲ．CBD の生化学とある 16）。1886 年に公布された『日本薬局方』には「鎮痛，鎮静もしくは催眠剤」として収載された 17）。
18）1．分子構造1948 年に成立した『大麻取締法』 を受け，1951

CBD は 1940 年に Adams ら 22） によって大麻抽出

年の『第六改正日本薬局方』19） から削除となった

物 か ら 単 離 さ れ た。 そ の 化 学 構 造 は 1963 年 にが，それまでの 65 年間は医薬品として日本でも使Machoulam ら 23）によって解明された。

用されていた。

分子式は C21H30O2 で，分子量は 314.469 g/mol，その後，合成 THC も含めて日本では大麻関連の構造式はテルペンフェノール（Fig.1）である 24）。

治療薬は一つもない。世界でのエピディオレックスⓇ

CBD にはいくつか異性体が存在し 25），in vitro でのの発売を受け，2019 年に日本てんかん協会などが，合成も可能である 26）27）。

「カンナビジオール医薬品（CBD）承認」に関する20）2．化学的特性要望書を厚生労働大臣に提出した 。聖マリアンナ

CBD の融点は 62 〜 63℃で，溶解度は DSMO お医科大学を含め一部の医療機関では，エピディオよびエタノール中で約 23.6 mg/ml である 28）。CBD

レックス Ⓡ 臨床試験の申請準備が始まっている。

は水には溶けない 29）。

2021 年 1 月には，従来規定されていなかった大麻

CBD の沸点は 463.9℃である 30）が，160 〜 180℃の「使用罪」を大麻取締法に追加するべく有識者にとなっている論文が散見される 31）。なぜ誤った情報よる検討会が開始され，この中で大麻由来成分の医が流れているのかは不明である。

21）

療用途についても検討するとしており ，CBD が将来認可される可能性が出てきた。

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35 （395）れた。CB1 および CB2 受容体は，いずれも 7 回膜貫Ⅳ．CBD の薬理学通，G タンパク共役型受容体（GPCR）である 51）。大1．薬物動態麻の主成分である THC や内在性カンナビノイドであ1）吸 収るアナンダミド（AEA：N-arachidonoylethanolamine）

投与経路により薬物動態が異なる。吸入により投や，2-ア ラ キ ド ノ イ ル グ リ セ ロ ー ル（2-AG：与された CBD は，静脈投与と同様の薬物動態を示2-arachidonoylglycerol）によって活性化され 52），Giし， 吸 入 後 3 〜 10 分 以 内 に 最 高 血 漿 中 濃 度

タンパクを通してアデニル酸シクラーゼ 53） や電位（Tmax）に達する 32）。吸入の場合のバイオアベイラ

依 存 性 カ リ ウ ム チ ャ ン ネ ル を 抑 制 し，MAPK33）（mitogen-activated protein kinase） お よ び PI3K/ビリティは平均で 31％である 。
経口投与の場合，消化管からの吸収は不安定で，Akt シグナル経路を活性化する 54）。

かつ肝臓の初回通過効果を受けるので，バイオアベ

2）CBD とカンナビノイド受容体イラビリティは低下し，6％34）とも 13 〜 19％35）ともいわれている。Tmax は 1 〜 3 時間と吸入に比べ36）⑴ CB1 受容体
CB1 受容体は，脳や脊髄など中枢神経系に多くて遅い 。また，絶食状態ではバイオアベイラビリ

発現しており 55），非神経系としては生殖器，肺，小ティが増加し，Tmax が遅延する 37）。

腸，血管，腎臓，内分泌器など全身に広く分布してCBD の口腔粘膜からの吸収による Tmax は，口腔いる 56）。脳内では特に基底核，海馬，大脳皮質，小粘膜スプレーで平均 1.64 〜 4.2 時間 38）39），舌下投与で脳などに多く 57），運動の調節，記憶，学習など脳のは 1.67 時間 40），2.17 時間 41） という結果であった。

高次機能に深く関わっていると考えられている。

また口腔粘膜から吸収された際のバイオアベイラビ

CB1 受容体は神経細胞のシナプス前終末に多く発リティは不明であるが，経口と変わらないという意現しており，シナプス後部で作られた内在性カンナ42）

見もある 。

ビノイドによって，逆行性に神経伝達物質などの放経皮投与では，THC に比べると親油性が低く経皮吸収されやすい 43）。経皮ゲル塗布後約平均 15 時44）出を抑制している 58）。
THC が CB1 受容体に高い親和性を持っているのに対し，CBD は CB1 受容体と結合せず，負のアロ間で血漿中濃度が定常化する 。
2）代 謝

ステリックモジュレーターとして拮抗的に働くと考CBD はそのままの形，もしくはグルクロン酸抱えられている 59）。その作用により CB1 受容体にお合物として，糞便や尿中に排泄される 45）46）。代謝産ける THC の非競合性アンタゴニストとして作用す物の中で最も多く検出されるのはヒドロキシル化さる 60）。しかし一方で，高容量（50 mg/kg）の使用れた 7-COOH 誘導体である 34）。

では，CBD は CB1 受容体の発現レベルが増強する

CBD は シ ト ク ロ ム P450（ そ の う ち CYP3A4 と47）

CYP2C19 が主である）を阻害するが ，臨床的に使用される量で薬物間相互作用を起こすかは明らか
48）などして THC の効果を増強するとも考えられている 61）。
⑵ CB2 受容体になっていない 。

CB2 受容体は脳にも存在するが CB1 受容体に比2．薬 力 学

べると非常に少なく，末梢組織，特に免疫に関与す

1）カンナビノイド受容体についてるマクロファージや B リンパ球，ナチュラルキラー

1964 年に大麻草からカンナビノイドが同定され細胞（NK 細胞）に多い 62）。免疫細胞系においててからも，カンナビノイドの作用のメカニズムは解CB2 受 容 体 の 活 性 化 は 免 疫 細 胞 を 活 性 化 す る49）

が 63）〜 65），炎症反応に抑制的に働くなど 66），状況にによる放射線標識した合成カンナビノイドを用いた応じて免疫反応を正にも負にも調整できると考えら

実験で，カンナビノイドに対する受容体の存在が明れている 65）。

明されないままであった。1988 年に Devane ら

らかにされた。1990 年には Matsuda ら 49）により中神経細胞では CB1 受容体の多くがシナプス前膜50）にあるのに対して CB2 受容体 はシナプス後膜にあにより末梢神経系で CB2 受容体がクローニングさり，神経の興奮に対して抑制的に働く 67）。また，

枢神経系で CB1 受容体が，1993 年に Munro ら36 （396）

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μ- and δopioid

CB1

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5- HT1

Interaction type5- HT2AgonistPartial Agonist

TRPV1
GlycinePositiveallosteric modulator

TRPV2

CBD

TRPV4

GPR55

Antagonist
Negative

TRPA1

allosteric modulator

TRPM8

Inverse agonist

PPARγ

D2

A2A

PPARαFig.2

CB2

Via Inhibition ofFAAH (AEA ↑)Other interaction

CBD が作用する受容体とメカニズム

CB2 受容体は中枢神経系ではグリア細胞や血管内内因性カンナビノイドには反応せず，リゾフォス皮などの非神経細胞にもみられ，神経細胞の分裂やファジルイノシトール（LPI）が内在性のリガンド68）として同定されている 76）。

生存に関与する 。
THC は CB2 受容体に対してもアゴニストとして働くのに対し，CBD はアンタゴニストもしくは負CBD は GPR55 受容体に対して，アンタゴニストとして拮抗的に働く 77）。のアロステリックモジュレーター、インバースアゴ⑵ TRP 受容体ニストとして作用する。一方で，低用量では CB2

温度感受性 Transient Receptor Potential（TRP）受容体の部分アゴニストとなる可能性が示されていチャネルは，感覚神経の細胞膜で強く発現し，温度69）のみならず多くの化学的・物理的刺激を感受するセま た，CBD は ア ナ ン ダ ミ ド の 分 解 酵 素 で あ るンサーとして多様な生体機能に関わっている 78）。

FAAH（fatty acid amide hydrolase）を抑制するこ

TRP う ち で TRPV1，TRPV2，TRPV3，TRPV4，とで，内因性カンナビノイドの濃度を上げ，カンナ

TRPA1，TRPM8 が内在性のカンナビノイドに応答ビノイド受容体に関する薬理作用を生じさせているする 79）。

る 。とも考えられている 70）。

CBD は TRPV1/2 受容体と TRPV4，TRPA1 受容

3）CBD とその他の受容体体に対して，アゴニストとして結合し活性化させCB1 受容体と CB2 受容体の発見により，大麻のる 80）81）。同じく温痛覚に関係する TRPM8 受容体に薬理作用の解析が大きく進展したが，血圧低下作用

対して CBD はアンタゴニストとして働く 82）。など，それらだけでは説明できないことが指摘さ⑶ PPAR 受容体

れ，新たな受容体が想定された。これまでに知られペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ている，カンナビノイドが作用する受容体には以下

peroxisome proliferator-activated receptor（PPAR）のものがある。

は核内に受容体が存在し，α，β，γの 3 つのサブ⑴ GPR55 受容体タイプがある 83）。内因性カンナビノイドと関連があGPR55 受 容 体 も G タ ン パ ク 共 役 型 受 容 体るのはαとγで，PPARαを介して神経保護作用（GPCR）であり，脳や副腎，膵臓，小腸などに存を 84），PPARγを介して抗炎症作用を 85）を発揮する。

在している 71）。炎症性の疼痛や神経因性疼痛 72） やCBD は PPARγ受容体に対してアゴニストして消化管機能の調整

73）との関係が考えられている他，骨代謝 74）や癌細胞との関係も注目されている 75）。
GPR55 受容体は 2-AG やアナンダミドといった結合し活性化させる 86）。PPARα受容体に対しては直接作用するのではなく，CBD が FAAH を阻害することでアナンダミドの濃度を上昇させ，活性化さ診療と新薬・第 58 巻せると考えられている 87）。

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れ 105），競合性アンタゴニストとしてカフェインが有名である 106）。

⑷ 5-HT 受容体
セロトニン受容体は 5-HT1 から 5-HT7 まで 7 種

CBD は低濃度でグリシン受容体に対して正のア類のサブファミリーからなり，14 個のサブタイプ

ロステリックモジュレーターとして働き，高濃度で88）が存在する 。5-HT3 以外は，G タンパク共役型受容体であり，多くは中枢神経系に存在し神経伝達物
88）質の調整をしている 。また，血管平滑筋にも広くは直接活性化する 107）。
CBD が作用する受容体についてまとめた図を，Fig.2 に示す。

89）

存在し，血管の収縮や拡張を調整している 。

Ⅴ．毒

CBD は 5-HT1A 受容体のアゴニストとして 90），ま性たアロステリックモジュレーターとして 91） も活性

健康成人での CBD 600 mg の単回投与試験では，化させる。5-HT2A 受容体に対しては部分アゴニス

プラセボ群と比較して血圧や心拍数など生理学的パ90）

ラメーターに有意差はみられなかった 108）。

トとして活性化させる 。
⑸ アデノシン受容体

反復投与試験としては，統合失調症患者に対してアデノシン受容体は，アデノシンに対する G タ

CBD 1000 mg/ 日を 6 週間投与した実験があり，有ン パ ク 質 共 役 型 受 容 体 で， ヒ ト で は，A1，A2A，害事象の発生率はプラセボ群と同様であった 109）。

A2B，A3 の 4 種類のサブタイプが存在する 92）。
93）

アカゲザルに対して CBD を静脈内投与した実験や大では，LD50（50％致死量）は 212 mg/kg と高用量など生体内にであった 110）。これは臨床的に使用する量の 10 〜 50

幅広く分布し，神経活動の制御や血管拡張，平滑筋倍量であり，しかも静脈投与なので，一般的な使用の弛緩など多岐にわたる働きを持っている。CBDでの CBD の急性毒性の可能性はかなり低いと考えはアデノシンの細胞内への取り込みを阻害することる。

そのうち CBD と関連する A2A は，線条体94）

脳皮質，海馬 ，心血管，血小板95）で，血中のアデノシン濃度を上昇させ，間接的に働Ⅵ．有 害 反 応く 96）。

CBD 製剤であるエピディオレックスⓇのドラベ症⑹ オピオイド受容体
オピオイド受容体は中枢神経系に多く存在し 97），

候群に対する臨床試験では，CBD 20 mg/ 日の投与

モルヒネ様物質と結合してすることで鎮痛などの作で，傾眠，嘔吐，倦怠感，発熱，上気道感染，食欲98）用を発揮する。μ，κ，δの 3 つのサブタイプと ，減退，けいれん，嗜眠，下痢などの有害事象がみら

新しくノシセプチン受容体もオピオイド受容体のれた 111）。ただ，傾眠に関してはプラセボ群でも効ファミリーと考えられている 99）。

率にみられ，併用薬のクロバザムの影響が考えられそのうち，CBD と関連するのは，μオピオイド受容体とδオピオイド受容体で，負のアロステリックモジュレーターとして働く100）。

統合失調症患者に対して CBD を 200 mg 〜 800 g/
日を 4 週間投与した研究では，抗精神病薬アミスル⑺ ドパミン受容体プリドと比べて，錐体外路症状と体重増加，性機能ドパミン受容体は中枢神経系や血管平滑筋などに

障 害 な ど が 圧 倒 的 に 少 な く， 安 全 性 が 確 認 さ れ

存在し，神経伝達物質であるドパミンと結合することで，興奮性にも抑制性にも作用すると考えられているりた。

101）

た 112）。
クローン病患者に対して低用量（10 mg）の CBD。D1 から D5 までの 5 つのサブタイプがあを投与した研究では，頭痛，傾眠，嘔気，倦怠感と，CBD はそのうちの D2 受容体の部分アゴニス

いった副作用がみられたが，プラセボ群と比較して102）

トとして作用する

103）

有意差はみられなかった 113）。

。

Larsen ら 114） による CBD の安全性に関するシス⑻ グリシン受容体
グリシン受容体は，中枢神経系に広く存在し，抑制性の神経伝達を担っている

104）。グリシン，β-アラニン，タウリンなどのアミノ酸によって活性化さ

テマティックレビューでは単回投与での有害事象の報告もあるが，8 週から 12 週の投与でプラセボより有害事象が減少したという報告もある。

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海外では，妊娠中の制吐作用を期待して，妊婦のⅦ．依 存 性間で医薬品ではない CBD が使用されているようである。CBD の薬理作用から，胎盤の変化，子宮収マウスに対する CBD 0.1 〜 3 mg/kg の 14 日投与

縮などが起こる可能性はあるが，直接的な報告はな

では耐性は観察されず 121），また身体的依存性を示い 115）〜 118）。ちなみに，古い研究ではあるが，高用量す 研 究 は 確 認 で き な か っ た。 ヒ ト を 対 象 に し たを投与したマウスで，子の精巣の萎縮がみられたと

CBD 単独での耐性を調べた研究は確認できなかっいう報告がある

119）。妊娠中の CBD の使用に関する研究は限られているが，FDA は安全ではない可能性があるとして，使用を推奨していない 120）。

た。
注）文献については［PartⅡ］に一括して掲載します。