三豊・観音寺市医師会の学校医部会研修会

2021年9月8日

腸内細菌叢の基礎から最近の話題
森永乳業株式会社
研究本部 基礎研究所
腸内フローラ研究室
堀米綾子
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTD本日の内容１．注目を集める腸内細菌叢
２．乳児の腸内細菌叢と健康３．善玉菌の代表格「ビフィズス菌」
４．ヒト腸管に棲息するビフィズス菌の特徴
1
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私たちヒトの腸内には、どのくらいの細菌が棲み付いているでしょうか？

2
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腸内細菌叢とは？

腸内に棲息する
多種多様な細菌の集まり
重さ1㎏～2㎏

大野 生物試料分析 Vol. 41, No 3 (2018)

数百種類以上3
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTDヒトはヒトだけでは生きていない体を構成する細胞数

保有する遺伝子の数

ヒト：
腸内細菌：

40兆個

37兆個

約

ヒト：2万～2万5千

腸内細菌全体：約330万個

腸内細菌の種類：数百種類
腸内細菌の数：40兆個以上
腸内細菌の重量：１ｋｇ～

4
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腸内細菌叢に関する論文数

Scopusより森永乳業調べ2021年6月
gut/intestinal microbiota/microbiome/microflora/flora

5

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解析技術の進歩と腸内細菌叢研究
Scopusより森永乳業調べ2021年6月
gut/intestinal microbiota/microbiome/microflora/flora

遺伝子解析技術のイノベーション、継続的な低コスト化により、世界中で腸内細菌の研究が盛んになった

培養法

精度の向上

定量 PCR・T-RFLP

次世代シーケンサー

数十万倍のデータ量

6
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腸内細菌と疾病
精神疾患
脳卒中
睡眠
食欲

アレルギー
細菌・ウィルス感染
肌状態

腸内細菌叢の違いは病気の結果？原因？

喘息
肝臓ガン

心疾患
腎臓結石

肥満
糖尿病

大腸ガン
腸疾患

7
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無菌マウス活用による因果関係の証明

腸内細菌叢の違いは病気の原因？
病気の結果？
無菌マウス

病気 A の患者

腸内細菌叢が病気の原因となりうる！

病気 A を発症

8

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腸内細菌叢に影響する因子
年齢

病気

遺伝

未解明因子

性別

地域
免疫

体質
家族

食事

睡眠

運動

薬
9
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTD加齢による腸内細菌叢の変化
健常日本人の腸内細菌叢の変化
プロテオバクテリア門
大腸菌やサルモネラ菌などを含む

バクテロイデス門
ファーミキューテス門

アクチノバクテリア門
ビフィズス菌を含む

Odamaki et al., BMC Microbiol. 2016

10

Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTDまとめ１．注目を集める腸内細菌叢•

腸内細菌叢とは、大腸に棲息する多種多様な約40兆個もの細菌の集まり•腸内細菌叢はヒトの健康と密接に関わっている•

加齢や食事など、さまざまな要因が腸内細菌叢に影響する
11
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTD本日の内容１．注目を集める腸内細菌叢
２．乳児の腸内細菌叢と健康３．善玉菌の代表格「ビフィズス菌」
４．ヒト腸管に棲息するビフィズス菌の特徴
12Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTD加齢による腸内細菌叢の変化
健常日本人の腸内細菌叢の変化
プロテオバクテリア門
大腸菌やサルモネラ菌などを含む

バクテロイデス門
ファーミキューテス門
アクチノバクテリア門
ビフィズス菌を含む

Odamaki et.al., BMC Microbiol. 2016

赤ちゃんのおなかの中にはビフィズス菌がたくさん！

13

Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTD赤ちゃんの腸内細菌はどこから来るの？
母親由来の
細菌

・膣
・腸内
・皮膚

基本的に胎児は無菌

環境由来の
細菌

・病室
・病院スタッフの皮膚14Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTD母親の細菌叢と赤ちゃんの腸内細菌叢

母親のさまざまな部位の細菌が赤ちゃんに伝播する。（特に腸内細菌）

Ferretti P. et al., Cell Host Microbe. 201815
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTDビフィズス菌は母親からのファーストプレゼント

母親と乳児から検出されるビフィズス菌の一部は同じ
出産時産道を通る際に伝播すると考えられている
Makino et al., PLoS One. 201316
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTDビフィズス菌の伝播経路—口腔内液―①出生後間もない新生児の口腔内から生きたビフィズス菌を検出

新生児

1ヶ月齢児

②１か月齢の乳児便から検出されるビフィズス菌と一部は同一株
Toda et al., Sci Rep. 201917

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母子間に限らず、家族内でビフィズス菌は伝播している！

少なくとも２２家族中１２家族で同じロンガム株を保有していることが判明！

同じ色は同じロンガム株がいることを示す

Odamaki et al., Sci Rep. 201818

Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTDお風呂と腸内から分離されたビフィズス菌は同じだった

Family 1■B. dentium■ B. adolescentis■ B. kashiwanohense■ B. pseudocatenulatum■ B. breve■B. longum
Odamaki et al., Sci Rep. 201919

Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTD乳児期の腸内細菌叢に影響する因子
在胎期間• 腸内、膣内、皮膚細菌叢
母親の • 生活習慣

分娩形態

因子

抗生物質

栄養方法

母乳栄養の赤ちゃんは
一般的にビフィズス菌が多い

の使用
環境

20
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTDヒトミルクオリゴ糖；HMOs
ヒト母乳には、たんぱく質よりも多くの 難消化性オリゴ糖 『HMOs』 が含まれている

Bode L., Glycobiology, 2012

21

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HMOsの構造200種類以上の多様な分子種を含む複雑な混合物

消化されずに腸管まで届き、ビフィズス菌などの特定の腸内細菌叢のエサとなる。
Bode L., Glycobiology, 2012

22

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HMOsの多様な機能･プレバイオティクス･感染防御(細菌付着抑止)･腸管上皮細胞の調節･免疫調節･白血球とその接着の調節･脳神経系の発達

Bode L., Glycobiology, 201223
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTD乳児期の腸内細菌叢と健康
ビフィズス菌が多いほど、健全な免疫システムがつくられる
免疫発達

Huda et al., Pediatrics. 2014

腸内のビフィズス菌割合

24
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTD乳児期の腸内細菌叢の長期的な影響
感染症
健康

壊死性腸炎（NEC)
アトピー

疾患

糖尿病
IBD/IBS

早期の介入が重要など
Milani C. et al., Microbiol Mol Biol Rev. 201725

Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTDまとめ２．乳児の腸内細菌叢と健康•

乳児のおなかの中にはビフィズス菌が非常に多く、赤ちゃんの健康を守っていると考えられている•

乳児の腸内細菌は、お母さん、家族、環境から伝わる•

乳児期の腸内細菌叢は、乳児期だけでなく、長期的な健康にも影響を及ぼすため早期の介入が重要である
26
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTD本日の内容１．注目を集める腸内細菌叢
２．乳児の腸内細菌叢と健康３．善玉菌の代表格「ビフィズス菌」
４．ヒト腸管に棲息するビフィズス菌の特徴
27
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Q. どれがビフィズス菌？
1

2

3

28
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Q. どれがビフィズス菌？
1899年に赤ちゃんの腸内から発見。

3

ラテン語の“分岐”という言葉“ビフィズス”(bifidus) が名前の由来。
主に乳酸と酢酸を作る。
ビタミンB1, B2, B6, B12, K, 葉酸なども生成する。
腸内環境を整えて、様々な病気を予防する。

29
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTDビフィズス菌の研究論文数
出版年別文献数
2500

2000

文献数

1500

1000

500

0
1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 2015 2020

出版年

今、世界中の研究者が注目！

Scopusより森永乳業調べ

30

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Q. 何故乳業メーカーでビフィズス菌の研究？

1.ヨーグルトに含まれるから
2.赤ちゃんの腸内にたくさんいるから
3.体にいいから（乳業メーカーは関係ない）
31
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Q. 何故乳業メーカーでビフィズス菌の研究？

1.ヨーグルトに含まれるから
2.赤ちゃんの腸内にたくさんいるから
3.体にいいから（乳業メーカーは関係ない）
32
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTD森永乳業の原点
赤ちゃんの健康を守る研究
健康な赤ちゃんには
ビフィズス菌がいっぱい
1917年 日本煉乳株式会社設立

ビフィズス菌の研究

1921年 森永ドライミルク発売

育児用ミルクの開発

体によい様々な機能性が明らかに
33
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTD加齢に伴うビフィズス菌の変化
（%）
100

75

50

25

100 歳以上

90 歳代

80 歳代

70 歳代

60 歳代

50 歳代

40 歳代

30 歳代

20 歳代

10 歳代

4 - 9歳

離乳後 - 3 歳

離乳中

離乳前

0

Odamaki T. et. al., (2016) BMC Microbiology

34

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Q. 1と2は何？
1

2

ヨーグルトを作る乳酸菌

ビフィズス菌=乳酸菌

35
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTDビフィズス菌と乳酸菌の分類
ビフィズス菌
界
門
綱

科

細菌界

動物界

節足動物門 軟体動物門 脊索動物門

哺乳綱

サル目

目

アクチノバクテリア門

ファーミキューテス門

アクチノバクテリア綱

バチラス綱

ビフィドバクテリアレス目

ラクトバチラレス目

ビフィドバクテリ
アッセアエ科

ヒト科

属
チンパンジー属 ゴリラ属

乳酸菌

エアロコッカエセアエ科

エンテロコッカエ ラクトバチラッセアエ科
セアエ科
ロイコノストカルノバクテリストレプトコッカエ
カッセアエ科アッセアエ科
セアエ科

ビフィドバクテリウム属
ヒト属

種

エレクトス種

サピエンス種

ネアンデル
タール種

https://lab.mykinso.com/chisiki/classification/を参考に作図

乳酸をたくさん出す菌の総称
36
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTDビフィズス菌と乳酸菌が棲んでいる場所
乳酸菌の仲間自然界一般

ビフィズス菌ヒトや動物の腸内37
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTD酸素があると・・・

乳酸菌の仲間平気

ビフィズス菌
死んでしまう38
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腸内細菌のいる大腸では・・・

乳酸菌の仲間栄養不足

ビフィズス菌元気39
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消化管の細菌数
酸素濃度
ビフィズス菌

細菌数100~10000倍！

乳酸菌

栄養素
口
腔

胃

小腸

大腸

Mitsuoka T. (2014) BiosciMicrobiotaFoodHealth40

Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTD大腸でのビフィズス菌と乳酸菌

食事中の炭水化物（糖質＋食物繊維）

ビフィズス菌
乳酸菌

糖質は
小腸で吸収

酢酸
食物繊維などビフィズス菌は大腸に到達した食べカスを栄養にして増殖し、酢酸を作る！
41
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腸内での酢酸の作用

全身へ
血中の脂質や内臓脂肪の減少など

体外（腸管内）⑤炎症の制御

GPR43

脂肪細胞

①殺菌作用

インスリン

②腸の動きを活発にする

体内

ブドウ糖・脂肪酸④血糖値のコントロール③腸管バリア
機能を高める

GLP-1

42
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTDビフィズス菌と乳酸菌

菌の形

分類

Bifidobacterium属の細菌（特定の菌）

産生物の多くが乳酸である菌の総称（色々な菌）棲息場所

主にヒトや動物の腸内（1〜10兆）

自然界一般

弱いもしくは不可能

可能

乳酸 + 酢酸

乳酸

酸素存在下での生育
主な代謝産物43
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTD何故乳業メーカーでビフィズス菌の研究？

✖ ヨーグルトに含まれるから〇 赤ちゃんの腸内にたくさんいるから✖ 体にいいから（乳業メーカーは関係ない）
44
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTDすべてのヨーグルトにビフィズス菌が入っているわけではない

ブルガリア菌ブルガリア菌ビフィズス菌

サーモフィラス菌

普通のヨーグルト

サーモフィラス菌

ビフィズス菌入りヨーグルト

45
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTDビフィズス菌の整腸作用
排便回数（1日あたり）

アンモニア（μmol/g 糞便）

ヨーグルト
非摂取
0.5

0.6

0.7

0.8

20

25

30

35

0.5

0.6

0.7

0.8

20

25

30

35

0.5

0.6

0.7

0.8

20

25

30

35

普通の
ヨーグルト
摂取
BB536入り
ヨーグルト
摂取
Yaeshima et.al., (1997) Biosci. Microflora

ビフィズス菌は乳酸菌と比較し、殺菌作用の強い酢酸を生成する点と、ヒトの腸内に100～10000倍も多く棲んでいることから、おなかの調子を整える力がより強いと考えられています。

46

Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTDビフィズス菌入りヨーグルト

ビフィズス菌

乳酸球菌（サーモフィラス菌）

乳酸桿菌（ブルガリア菌）

47
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTDビフィズスは通常ヨーグルト中で死んでしまう

酸素

酸

酸
酸素

ビフィズス菌は、保存中に酸 や 酸素 によって死んでしまう48
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTD元気なビフィズスを届けるための工夫

1. 酸や酸素に強いビフィズス菌 BB536
酸素

2. 酸素を通しにくいバリアカップ

酸酸

3. 酸味の少ない味(プレーン）酸素

49
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTD元気なビフィズスを届けるための工夫

1. 酸や酸素に強いビフィズス菌 BB536
酸素

2. 酸素を通しにくいバリアカップ

酸

酸

酸素

3. 酸味の少ない味(プレーン）
4. ビフィズス菌を守る
乳酸菌ラクトコッカス（フルーツタイプに利用）

50

Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTD元気なビフィズスを届けるための工夫
乳酸桿菌（ブルガリア菌）

ビフィズス菌 BB536

乳酸球菌（サーモフィラス菌）

乳酸球菌（ラクトコッカス菌）

51
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTD

フルーツヨーグルト中のビフィズス菌数（１g あたり）
10 億

1億

ビフィズス菌を守る乳酸菌なし
ビフィズス菌を守る乳酸菌あり

1000 万
0

2

3

4

週

52
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTDラクトコッカスラクティス共存によるBB536への影響
タンパク質

ペプチドアミノ酸

増殖促進

ビフィズス菌ラクトコッカス菌

ビフィズス菌

死滅

保存生存性向上水酸素
Yonezawa S. et. al., (2010). J Dairy Sci
Odamaki T. et. al., (2011). J Dairy Sci

53
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTD農芸化学技術賞受賞
高菌数、高生残性ビフィズス菌含有ヨーグルト製造方法の技術開発

54
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTD本日の内容１．注目を集める腸内細菌叢
２．乳児の腸内細菌叢と健康３．善玉菌の代表格「ビフィズス菌」
４．ヒト腸管に棲息するビフィズス菌の特徴
55
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTDビフィズス菌と乳酸菌の分類
ビフィズス菌
界
門
綱

細菌界

動物界

アクチノバクテリア門

ファーミキューテス門

アクチノバクテリア綱

バチラス綱

ビフィドバクテリアレス目

ラクトバチラレス目

節足動物門 軟体動物門 脊索動物門

哺乳綱

サル目

目
科

乳酸菌

ビフィドバクテリ
アッセアエ科

ヒト科

属
チンパンジー属 ゴリラ属

エアロコッカエセアエ科

エンテロコッカエ ラクトバチラッセアエ科
セアエ科
ロイコノストカルノバクテリストレプトコッカエ
カッセアエ科アッセアエ科
セアエ科

ビフィドバクテリウム属
ヒト属

種

エレクトス種

サピエンス種

ネアンデル
タール種

細かくみると90種以上

https://lab.mykinso.com/chisiki/classification/を参考に作図

乳酸をたくさん出す菌の総称

56

Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTDビフィズス菌の種類
現在ビフィズス菌は90グループ以上に分類されている
種

亜種

1

B. actinocoloniiforme

21 B. canis

41 B. indicum

61 B. pseudolongum

1

B. animalis subsp. animalis

2

B. adolescentis

22 B. castoris

42 B. italicum

62 B. psychraerophilum

2B. animalis subsp. lactis

3

B. aemilianum

23 B. catulorum

43 B. jacchi

63 B. pullorum3

B. catenulatum subsp. catenulatum

4

B. aerophilum

24 B. cebidarum

44 B. lemurum

64 B. ramosum4

B. catenulatum subsp. kashiwanohense5

B. aesculapii

25 B. choerinum

45 B. leontopitheci

65 B. reuteri

5

B. gallinarum subsp. gallinarum

6

B. angulatum

26 B. choloepi

46 B. magnum

66 B. rousetti

6

B. gallinarum subsp. saeculare

7

B. anseris

27 B. commune

47 B. margollesii

67 B. ruminantium

7

B. longum subsp. infantis

8

B. apri

28 B. criceti

48 B. merycicum

68 B. saguini

8

B. longum subsp. longum

9

B. aquikefiri

29 B. cuniculi

49 B. minimum

69 B. samirii

9

B. longum subsp. suillum

10 B. asteroides

30 B. dentium

50 B. mongoliense

70 B. scaligerum

10 B. longum subsp. suis

11 B. avesanii

31 B. dolichotidis

51 B. moraviense

71 B. scardovii

12 B. biavatii

32 B. erythrocebi

52 B. moukalabense

72 B. simiarum

13 B. bifidum

33 B. eulemuris

53 B. myosotis

73 B. stellenboschense

14 B. bohemicum

34 B. faecale

54 B. oedipodis

74 B. subtile

15 B. bombi

35 B. felsineum

55 B. olomucense

75 B. thermacidophilum

16 B. boum

36 B. gallicum

56 B. panos

76 B. thermophilum

17 B. breve

37 B. globosum

57 B. parmae

77 B. tibiigranuli

18 B. callimiconis

38 B. goeldii

58 B. porcinum

78 B. tissieri

19 B. callitrichidarum

39 B. hapali

59 B. primatium

79 B. tsurumiense

20 B. callitrichos

40 B. imperatoris

60 B. pseudocatenulatum

80 B. vansinderenii
81 B. vespertilionis
82 B. xylocopae

2021年8月現在（https://www.bacterio.net/）
57
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTDビフィズス菌の種類と棲息場所
菌種ごと棲んでいる場所が違う
ヒト常在性ビフィズス菌

ヒト非常在性ビフィズス菌

Human-Residential Bifidobacteria（HRB）（non-HRB）

乳幼児

その他（動物、環境中など）

成人

ブレーベ種

アドレセンティス種

アニマリス種

ロンガム種

ロンガム種

ラクティス亜種

ビフィダム種シュードカテニュラータム種

サーモフィラム種

アングラータム種

マグナム種

インファンティス亜種

など

など

など

58
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菌種ごと異なる棲息域
ビフィズス菌の祖先

それぞれの環境に適して進化した結果、異なる菌種になったのでは？
59
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腸内細菌との共進化
Cospeciation of gut microbiota with hominids.
(Moeller A, et al., (2016),Science)
チンパンジー
ボノボ
ヒト
ゴリラ
10

5
Ma

ボノボ

0

チンパンジーゴリラ
ヒト

それぞれの腸内細菌を解析

60

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腸内細菌との共進化
ビフィズス菌ではないある細菌のグループ

ゴリラ

ボノボ

チンパンジー

様々な宿主を行き来しながら進化してきた。
Moeller A, et al., (2016),Scienceより作図。同じ色はゲノム配列が似ていることを示す。

ヒト

61
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腸内細菌との共進化
Bifidobacteriaceae：ビフィズス菌

ゴリラ

ボノボ

チンパンジー

特定の宿主の腸内で進化してきた。
Moeller A, et al., (2016),Scienceより作図。同じ色はゲノム配列が似ていることを示す。

ヒト

62
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腸内細菌叢との共進化
宿主 10 Ma
ﾋﾞﾌｨｽﾞｽ菌 15.6 Ma

1500万年前！！

宿主 8 Ma
ﾋﾞﾌｨｽﾞｽ菌 5.3 Ma

宿主 1.5 Ma
ﾋﾞﾌｨｽﾞｽ菌 2.2 Ma

ゴリラ

ボノボ

チンパンジーヒト

Segre, J.A., and Salafsky, N ., (2016),Scienceより作図。
Ma: million years ago

ヒトのビフィズス菌が1500万年もの間ヒトの腸内で進化してきたことが示された。

1500万年も一緒に進化してきたこと（共進化）は、ビフィズス菌を保有する個体こそが生き延びてきた証拠であり、それぞれの宿主にとって有益となる重要な役割を担っているはず。
63
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTDヒトに棲むビフィズス菌とそれ以外のビフィズス菌、何が違うのか？

菌種ごと棲んでいる場所が違う
ヒト常在性ビフィズス菌

ヒト非常在性ビフィズス菌

Human-Residential Bifidobacteria（HRB）（non-HRB）

乳幼児

その他（動物、環境中など）

成人

ブレーベ種

アドレセンティス種

アニマリス種

ロンガム種

ロンガム種

ラクティス亜種

ビフィダム種シュードカテニュラータム種

サーモフィラム種

アングラータム種

マグナム種

インファンティス亜種

など

など

など

64
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTD母乳に含まれる特殊なオリゴ糖を利用して、赤ちゃんの腸内で増える
ヒトの母乳には他の哺乳類の母乳にはな

腸内でのビフィズス菌占有率

（%）
100

いオリゴ糖がたくさん含まれている！
Fuc

Gal

Glc

GlcNAcヒトミルクオリゴ糖の主要構造

75

β4

β4
β3

α2

50

β3

2’-Fucosyllactose

Lacto-N-biose（LNB）

Lacto-N-tetraose（LNT）

25
β4

β4
α4

β3

100 歳以上

90 歳代

80 歳代

70 歳代

60 歳代

50 歳代

40 歳代

30 歳代

20 歳代

10 歳代

4 - 9歳

離乳後 - 3 歳

離乳中

離乳前

0

Odamaki T. et. al., (2016) BMC Microbiology

β3

β3

β3

α2

α2

Lacto-N-fucopentaose I（LNFP I）

Lacto-N-difucohexaose I（LNDFH I）

65

Sakurayama et al., (2013), JBC

Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTDヒトミルクオリゴ糖の利用性の違い
ヒトの母乳には他の哺乳類の母乳にはないオリゴ糖がたくさん含まれている！
Gal

Glc

ヒト常在性
ビフィズス菌（HRB）

GlcNAc3

ヒトミルクオリゴ糖の主要構造

非ヒト常在性ビフィズス菌
（nHRB）

LNB
LNT

β3

α2
β3

Lacto-N-tetraose（LNT）

β4

Lacto-N-difucohexaose I（LNDFH I）

B. longum

B. infantis

B. breve

MCC0525

α2

MCC0115β3MCC1851

β3

MCC1446

β3

MCC5361

0MCC5360β3Lacto-N-fucopentaose I（LNFP I）

1

β4
α4

α2

2

MCC0016

2’-Fucosyllactose

Lacto-N-biose（LNB）

OD（660nm）

β4

生育能

β4

B. lactis

MCC0085

Fuc

B. animalis

Odamaki T. et al., (2015) Int. J Genomics
Sakurayama et al., (2013), JBC66
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTD母乳とビフィズス菌の親和性
菌数

非ヒト常在性ビフィズス菌（nHRB）

B. breve

B. infantis

B. bifidum

B. longum

B. lactis

B. animalis

B. pseudo-longum

JCM7031

MCC1461

ATCC25525

MCC1853

MCC1508

ATCC25526

MCC1489

MCC0499

ATCC25527

ATCC27536

DSMZ10140

DSM10140

MCC5361

ATCC51870

ATCC15707

MCC16280.0

ATCC15696

6

ATCC29521

0.5

MCC1447

7

MCC1446

1.0

ATCC15697

8

MCC1851

1.5

MCC12749ATCC15700

菌数（log CFU/mL）

ヒト常在性ビフィズス菌（HRB）

B. thermo-philus

ヒト腸管（主に乳幼児）に棲息するビフィズス菌は母乳中で増えたのに対し、それ以外のビフィズス菌はほとんど死んでしまった。 Minami. et. al., (2015). Beneficial microbes.

67
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTD乳児に与える母乳の影響
細菌

栄養素
・糖、タンパク質、脂質・ミネラル① 成長促進母乳

感染防御因子・免疫グロブリン・ラクトフェリン
・リゾチームなど② 健康維持ウィルス

68

Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTD母乳とビフィズス菌の親和性
菌数
リゾチーム耐性

非ヒト常在性ビフィズス菌（nHRB）

B. breve

B. infantis

B. bifidum

B. longum

B. lactis

B. animalis

B. pseudolongum

JCM7031

MCC1461

ATCC25525

MCC1853

MCC1508

ATCC25526

MCC1489

MCC0499

ATCC25527

ATCC27536

DSMZ10140

DSM10140

MCC5361

ATCC51870

ATCC15707

MCC16280.0

ATCC15696

6

ATCC29521

0.5

MCC1447

7

MCC1446

1.0

ATCC15697

8

MCC1851

1.5

MCC12749ATCC15700

菌数（log CFU/mL）

ヒト常在性ビフィズス菌（HRB）

B. thermophilus

母乳中での生育能と、リゾチーム耐性がほぼ一致した。
Minami. et. al., (2015). Beneficial microbes.

69
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTD

棲息環境に適応したビフィズス菌種の特徴 – 乳児型ビフィズス菌の母乳との親和性 HRB：ヒトに棲息するビフィズス菌種

利用不可

ヒトミルクオリゴ糖
（HMO）

利用・増殖

利用不可

細胞障害
・死滅

耐性

母乳中
リゾチーム

耐性

死滅

その他抗菌物質？
堀米＆小田巻（2016）化学と生物

乳児型HRBはHMO代謝能とヒトリゾチームへの耐性機構等を獲得したことで、乳児腸管内に適応したと推測された。

70

Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTDビタミン（葉酸）産生量の違い
ヒト常在性ビフィズス菌（HRB）

μg/100g

非ヒト常在性ビフィズス菌（nHRB）

25.0

20.0

15.0

10.0

5.0
LAC

ANI

GLO

PLON

MAG

0.0
LON

INF

BRE

BIF

ADO

ANG

DNE

CATE

PCATE

THE

SUI

-0.5
Sugahara et. al., (2015). Biosci Microbiota Food Health.

71
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTDビフィズス菌が産生するILA

Sakurai et al., Microorganisms. 2019

乳児型ヒト常在ビフィズス菌（乳児型HRB）はILA産生量が高い（試験管内）

72

Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTDインドール代謝関連産物
トリプトファン

インドール-3-乳酸（ILA）

抗菌作用
腸管腔
AhR 抗炎症作用
体内
HCA3

AhR

HCA3

免疫細胞

AhR
免疫調節作用73

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ILAによる神経細胞分化促進作用
Immunostaining images of βIII-tubulin (green) of PC12 cells

NTC
+ NGF

Neurite bearing
cells (%)

NGF+ILA

NGF

30

a

10

b

b

20
c

0
NTC

NGF

ILA

Trp

+NGF
Wong et al., Microorganism, 2020
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTDビフィズス菌が産生するILA （乳児糞便中）

ビフィズス菌が産生するILAは乳児の健康に重要な役割を果たしていると考えられる

乳児型HRBの占有率とILA量が強く相関

乳児型HRBまたはILA量がAhRリガンド活性と相関

Laursen et al., bioRxiv; the preprint server for biology, 2020

75

Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTDまとめ３

善玉菌の代表格「ビフィズス菌」• 乳酸菌とは全く別の種類の細菌• 整腸作用が高い

ヒトと動物のビフィズス菌の違い• 特定のビフィズス菌が1500万年の共進化の末、ヒトの腸管に棲んでいる• ヒトに棲んでいないビフィズス菌は母乳中で死滅する• ヒトの腸管に棲む種類の方が、ヒトとの親和性が高いと考えられる
76
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTDトピックス１

ビフィズス菌M-16Vの低出生体重児への作用

赤ちゃんのおなかから分離した、ヒトに棲むタイプのビフィズス菌

77
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTD乳児期の腸内細菌叢に影響する因子
早産児(多くが低出生体重児)では• ビフィズス菌の検出率が低い
在胎期間• 病院環境中の細菌を多く検出
母親の

分娩形態

因子

抗生物質

栄養方法

の使用
環境

78
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTDビフィズス菌M-16Vによる出生早期の介入
リスク増大

壊死性
腸炎

ビフィズス菌M-16Vなどのプロバイオティクス

低出生体重児や早産児

敗血症
 腸内細菌叢形成の遅れ、破綻
ビフィズス菌が少ないなど

 未発達な腸機能・免疫系
79
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTDビフィズス菌M-16Vによる出生早期の介入
感染症発症
の抑制
腸内細菌叢
の形成促進

経腸栄養の
早期確立
ビフィズス菌M-16V

入院期間の
短縮

壊死性腸炎
発症リスク
低減

ビフィズス菌M-16Vの低出生体重児への作用

80

Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTDビフィズス菌M-16Vによる出生早期の介入
 持続的な腸管内への定着 持続的な腸内細菌叢の改善

退院数週間後低出生体重児Horigome et al., Front Microbiol. 2021

腸内細菌叢、そして健康に、長期的に好影響をもたらす可能性
81
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTDビフィズス菌M-16VのNICUでの活用

20年以上前から医療機関にM-16Vを提供し、NICU入院中の赤ちゃんなどに活用されている＊現在、国内140ヵ所以上、海外10ヵ所以上

多くの赤ちゃんの健康に貢献
82
Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTDトピックス２

ビフィズス菌MCC1274の認知機能改善作用

赤ちゃんのおなかから分離した、ヒトに棲むタイプのビフィズス菌

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脳腸相関

腸内細菌-腸-脳の相互作用
脳と腸は自律神経で強く結ばれており影響を与え合う
認知障害

ストレス
不安
うつ

ストレス応答異常
•不安障害
•摂食障害

腸の蠕動運動異常•便秘・下痢
•栄養吸収不良•過敏性腸症候群

腸内細菌叢の変化
腸内環境を良好な状態に維持することで脳機能によい影響を及ぼす可能性がある

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認知症とは？
認知症： 脳の病気や障害等により、認知機能が低下し、日常生活に支障が出てくる状態
主な症状： 記憶障害、見当識障害、遂行障害、失語・失行・失認、徘徊、イライラ、、、
患者数： 462万（2012年）⇒ 約700万人（2025年）
高齢者の5人に1人！！！
●主な認知症の種類別割合
アルコール性 0.4％
前頭側頭葉変性症 1.0％

混合性 3.3％
その他 3.9％

レビー小体型認知症
4.3％●認知症の主な種類
脳内にたまった異常なタンパク質にアルツハイマー病 より神経細胞が死滅し、脳萎縮が起こる。
脳梗塞や脳出血によって脳細胞に
血管性認知症 十分な血液が送られず、脳細胞が死んでしまう。

血管性認知症19.5％

レビー小体型認知症
アルツハイマー病
67.6％

出典：厚生労働科学研究費補助金認知症対策総合研究事業「都市部における認知症
有病率と認知症の生活機能障害への対応」平成23年度～平成24年度 総合研究報告書

脳内にたまったαシヌクレインという特殊なタンパク質により脳の神経細胞が死滅する。

前頭側頭葉型 脳の前頭葉や側頭葉で神経細胞認知症が死滅して脳が萎縮する。
出典：厚生労働省老健局「認知症施策の総合的な推進について(参考資料)」2019.6.20より改変

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認知症治療の難しさ、予防の重要性●「もの忘れ」～認知症の重症度分類
非認知症
16～41％/年が戻れる

健常者
もの忘れなし仕事・家事に支障なし

認知症
5～15％/年が認知症へ移行

MCI
もの忘れ自覚
周囲が気づき始める
仕事・家事への支障少ない

MCI改善・認知症予防のための重要な時期

多くの診断がこのタイミング

軽度
認知症

中度
認知症

重度
認知症

周囲から気づかれる
仕事・家事に支障が出る

有効な“治療薬”はほとんど無く、対症療法のみ認知症になってから治療・対策を行っても根治には至らない⇒ 認知症になる前から対策を行うことが重要⇒ 高齢者の20年前 ＝ 40代からの対策！

MCI：
Mild Cognitive Impairment、

軽度認知障害86

Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTD森永乳業の取り組み
アルツハイマー型認知症の予防及び進行抑制効果のある素材の探索↓
森永乳業が保有するビフィズス菌株の中から
アルツハイマー型認知症の発症を抑制する可能性がある菌株の特定に成功↓

ビフィズス菌MCC1274• 乳児から分離• 腸管バリア改善作用など

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MCIが疑われる方を対象とした臨床試験◎デザイン：プラセボ対照ランダム化二重盲検並行群間試験◎対象者： 50歳以上80歳未満、MMSEのスコアが22点以上◎人数：80名（ビフィズス菌群40名、プラセボ群40名）◎試験食品：ビフィズス菌MCC1274カプセル（生菌200億/日）
もしくは プラセボカプセル◎摂取期間：16週間◎評価・主要評価項目：アーバンス神経心理テスト（以下RBANS）
・副次的評価項目：あたまの健康チェック
・安全性評価項目：バイタルサイン・身体測定・生化学的検査・血液学的検査・有害事象

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臨床試験結果
摂取前から摂取後（16週）のRBANSスコア変動値
ビフィズス菌摂取群

RBANSスコアの変動値

***
20

20

18

18

16

16

14

14

12

12

10

10

8

8

6

6

4

4

2

2

0

0

評価点合計

**

***

即時記憶

視空間

Placebo摂取群

***

言語

注意

遅延記憶

・構成
** P<0.01, *** P<0.001, intergroup difference, Student’s t-test

Xiao et al., Journal of Alzheimer’s Disease, 2020

ビフィズス菌MCC1274摂取群において、プラセボ群と比較して、
即時記憶、視空間、遅延記憶を含む
RBANS総合スコアの大幅に有意な認知機能の改善が認められた。
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視空間・構成

遅延記憶

新規の情報を即座に記憶する能力

空間的関係を認識し、正確に構成する能力

近時記憶（数分〜数時間、数日）の能力

今聞いた電話番号、人の名前、物語を復唱など「いますぐ」の記憶

車の運転、ものの整理など
空間的な関係を把握する能力

朝ごはんの内容、買い物リ
スト、昨晩見たテレビの内容など一定時間経過後に思
い出す能力

即時記憶

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Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTD第10回日本認知症予防学会「浦上賞」受賞
受賞演題「軽度認知障害の疑いのある方のビフィズス菌摂取による認知機能改善作用に関する検証」

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腸内細菌叢・ビフィズス菌研究のこれから
健康的な
腸内細菌叢とは？

プロバイオティクスが効果的な人とそうでない人の違いは？

ビフィズス菌の作用メカニズムは？

他の腸内細菌の役割は？
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Copyright ⒸMORINAGA MILK INDUSTRY CO., LTDご清聴ありがとうございました

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