Advances in Cancer Treatment

がん治療のあゆみ
2007/第27回一般研究助成

27

財団法人 がん集学的治療研究財団

新臨床研修医制度がもたらす研究論文数の減少と一般研究助成事業の展望
理事長

佐

治

重

豊

当財団で平成１
５年度に起案した「プロジェクトＸ」，患者に優しい癌薬物療法は，５年目に入り，論理面での発展期を迎えている。規模的にも，８００例以上の臨床試験が予定期日以内に症例集積が可能となり，inter group study の基礎作りも始まった。
ところで，当財団の事業は，①研究助成（過去，２８年間で，応募総数１，８
７
８題に対し４
０
７題，
総額５
６，
６
０
０万円を助成），②臨床試験（３６課題を企画・施行），③施設データマネージャー養成（３
４
５名が履修），④厚生労働省科学研究推進，等である。その中で，現在症例集積中の臨床試
験での患者登録状況は，JFMC33‐0502（Stage!Ｂ／"大腸癌に対する術後補助化学療法として
４０例の大の UFT／LV 経口療法の治療スケジュールに関する第"相比較臨床試験）が目標症例８規模臨床試験であったが，昨年９月に１０
７
１例を集計し終了した。JFMC34‐0601（ホルモン陽性 Stage!／"Ａ閉経後乳癌に対するエキセメスタン２
４週間術前治療の有用性の検討（第!相試験））は，当初，トランスレーショナル・リサーチ（TR）部門の手続が遅延し，６ヶ月間の延長を要したが，目標症例の１１０例を若干上回る１１６例を集積し，昨年１２月に終了した。JFMC35‐
C１（ACTS‐RC）（治癒切除直腸癌に対する UFT 療法と TS‐1 療法との比較試験）は，目標症
例８００例の大規模臨床試験で，受託試験として開始したが，現在予定症例数を超える勢いで集積が進んでいる。JFMC36‐0701（進行・再発胃癌に対する TS‐
１単独療法／TS‐
１＋レンチナン併用療法による第"相試験）は，免疫化学療法の有用性を再評価するもので，当財団設立当時
からの課題である。残念ながら登録遅延気味ではあるが，岡班長の努力で一応の進展をみている。さらに，新規臨床試験が幾つか企画され，間もなくキックオフ予定である。
施設データマネージャー（DM）の養成は，大規模臨床試験の遂行上，極めて重要な専門職種で，当財団でも症例登録で多大の協力を得てきた。しかし，患者カルテを閲覧する関連で，個人情報保護法の立場から DM の地位向上を踏まえ，学会認定制度の必要性が求められ，その手法について長年努力してきた。幸い，昨年度の日本癌治療学会で「施設 DM 認定制度」が発足した。今後は，当該学会でのワークショップや養成講座で，DM の養成が活発化するものと期待している。
厚生労働科学研究推進事業（外国人研究者招へい，外国への日本人研究者派遣，若手研究者
育成活用，研究支援者活用）は，１昨年より当財団でお世話させて頂いているが，厚生労働省のがん臨床研究の発展のため貢献できていると自負している。
ところで，これら財団事業の中で「一般研究助成」に関しては，残念ながら経済的理由で若干低迷している。すなわち，助成金額減と助成件数減である。しかし，内容面では，前記 JFMC
34‐0601の如く，一般研究助成で採択された研究課題に端を発して臨床試験が企画・立案され，

同時に基礎部門の TR を平行して起案し，これが厚生労働省科学研究補助金で賄える方策が成立した。すなわち，臨床試験で登録された患者情報の集計と針生検摘出標本を用いた研究である。既に，症例集積は終了したので，本年度より解析が進む予定で，近い将来，ホルモン陽性
Stage!／"Ａ閉経後乳癌症例では，あるバイオマーカーが揃えば，術前ホルモン療法により縮小手術が可能となるので，乳癌患者に対する貢献度は図り知れないものと思われる。この意味
で，一般研究助成の内容と質は一段と向上し，優秀論文（委員会で選考）に対しては「札幌がんセミナー」での発表が約束されたので，名実ともに格上げが進んだと考えている。
この様に，多くの臨床医や研究者に支えられ，一般研究助成事業は今後も益々の発展が約束されている。しかし，最近の傾向として，医学雑誌，特に学会機関誌などで，原著論文の投稿数が激減している。理由は，新臨床研修医制度と領域別専門医制度の普及に起因するところが大きい様である。すなわち，医学教育は，研究中心の医学部附属病院から，患者中心の一般病院に移り，臨床重視型となったため大学医局への入局者数が減少し，学位取得希望者が激減していると聞く。一方，新臨床研修医制度は，大都市病院への集中現象を惹起し，その結果，基礎医学や研究活動を選ぶ若手医師が激減している。本来，研究は若者の柔軟性と発想が重要で，無限の発展が約束されてきた。そのタイミングが高齢化へと進み，研究希望者が激減してしまったのではと危惧される。日本は，医学研究論文の投稿数で世界をリードしてきたが，これが急速に減速した今，回復の気配はない。近い将来，学会機関誌の維持さえ困難になる時期が到来するかも知れない。患者中心医療と臨床重視型教育は，勿論本来の医療の姿ではあるが，卒業生全員に専門医資格を要求することや研究軽視は問題である。若くて多くの可能性を有する時期に行う，基礎研究による論理的思考の訓練と数学的頭脳の養成は，難病への取り組みと新しい医療技術の開発のため，必須の過程と理解している。この時期が空白となりブラックボッ
クスとなる日本医療の将来に，大きな危惧を抱いている人は多いと思っている。ここに，一般
研究助成活動の意義と役割が存在すると理解している。
本日，お届けした冊子は，平成１
８年度の一般研究助成者の研究成果をまとめたものである。
内容的には，先述の如く毎年確実にレベルアップが進んでいる。最後に，本年度の贈呈式でも，昨年に引き続き，年末で大変ご多用のなか，厚生労働省医政局から大臣官房参事官の岡本浩二
先生と国立がんセンター病院長の土屋了介先生にご臨席の栄を賜り，心温まる祝辞を頂いた。
これら多くの皆様や，財団関連の役員，委員に対し，心から敬意を表し，お礼を述べたい。
最後に，多くの先生方から一般研究助成にご応募頂き，その成果が悩めるがん患者様の治療に役立つ様，職員一同粉骨努力する所存であり，今後とも益々のご支援，ご協力を賜りたいと切望している。
平成２０年３月吉日選考経過報告
一般研究助成選考委員会

委員長

富

永

祐

民

!がん集学的治療研究財団は，がんの集学的治療の発展に貢献する臨床の優れた研究を促進するために，毎年，臨床試験として実施可能な臨床的研究，とくに「患者に優しい癌薬物療法」
についての治療法の開発に対する研究を一般研究助成として公募し，助成を行ってきた。
今回ここに収録された論文は，平成１
８年度に採択された８課題の研究の成果であって，いず
れもがん集学的治療に向かって重要な貢献を期待し得るもので，今後この助成が契機となってこれらの研究の一層の進展を心から祈るものである。
平成１８年度におけるこの研究助成は，患者に優しい癌薬物療法についての治療法の開発研究に範囲を絞り，応募は４３課題であった。
平成１
８年１
０月２
６日に一般研究助成選考委員会を開催，慎重かつ厳正な審査の結果，８課題が採択された。
本財団は集学的な研究を目的としているので，今後これらの研究から臨床試験に結びつく研究に発展することを期待したい。
終りに臨み，ご多忙の中，選考のため多大の労を賜った選考委員の皆様に厚くお礼申し上げ
るとともに，ここに立派な成果をあげられた８名の研究者の皆様に対して，心からの感謝を捧げ，今後ますますのご研究の進展を希望する。

が ん 治 療 の あ ゆ み 目次
新臨床研修医制度がもたらす研究論文数の減少と ……………理事長

佐

治

重

豊

富

永

祐

民

●癌性狭窄を伴う進行胆道癌や胃・食道癌の延命とQOL 改善を ………… 磯本

一般研究助成事業の展望

選考経過報告 ………………………一般研究助成選考委員会・委員長

目指して─抗癌剤と併用した光線力学的療法の新しい試み─

長崎大学医学部・歯学部
附属病院●Ⅲ期非小細胞肺癌に対するシスプラチンとビノレルビンと ………… 上
3D concomitant boost 法による放射線治療の同時併用療法の

一 ……１

野

清

伸 ……９

大阪府立成人病センター

第Ⅱ相試験

５
●子宮頚癌に対する CDDP + TXL の Weekly 投与を併用する ………… 馬 屋 原 健 司 ……１
Concurrent Chemoradiotherapy（同時的化学放射線療法）の!癌研究会有明病院

有用性についての検討（第Ⅰ／Ⅱ相試験）
３●進行癌症例に対する新治療戦略の確立 ………………………………… 椎 名 秀 一 朗 ……２
─IVR・化学療法併用治療の評価─

東京大学医学部附属病院●悪性脳腫瘍の集学的治療─覚醒下手術による脳機能温存， ………… 篠
抗がん剤持続投与による治療効果の増強─

研究経過報告書執筆要項
一般研究助成者一覧（発刊年度）

地洋

之 ……４１

見昭

良 ……４７金沢大学医学部附属病院●転移性ユーイング肉腫ファミリー腫瘍に対する２回の …………………… 細
大量化学療法と末梢血幹細胞移植臨床第Ⅱ相試験

禎 ……３３

鹿児島大学医学部・歯学部
附属病院●ミコフェノール酸モフェチル（MMF）
を用いた難治性 ……………… 高
移植片対宿主病治療に関する多施設共同研究

伸

東京都立駒込病院●手術不能膵癌に対する経口 TS-1併用放射線化学療法の……………… 新
第Ⅰ相および第Ⅱ相臨床試験

浦

野

亜

古 ……５７

国立がんセンター中央病院

が ん 治 療 の あ ゆ み

1

癌性狭窄を伴う進行胆道癌や胃・食道癌の延命とQOL 改善を目指して
─抗癌剤と併用した光線力学的療法の新しい試み─

磯本

要旨

一＊

悪性狭窄或いは術後胆管再発した胆道癌，手術対象外となった胃癌・食道癌には，光線力学的治療（PDT）が治療オプションの１つである。PDT に抗癌剤を併用することで抗腫瘍効果が増強される可能性がある。平成１９年にその対象となった患者は，切除後胆管に再発した胆管癌の１例と，化学放射線治療後に局所再発した食道癌の１例であった。食道癌の１例では遠隔転移も伴っていたが，併用治療により局所再発及び転移巣ともに消失した。胆管癌の１例でも，比較的長期間局所の制御が可能であった。治療に伴う合併症はみられなかった。
併用の相乗・相加作用を in vitro で調べるため，ヒト胆管癌細胞株を用いて PDT と抗癌剤（gemcitabine，CDDP）
投与の基礎的検討を行った。Gemcitabine，CDDP 共に，PDT との相乗効果が得られ，IC５０は著明に減少した。

は じ め に消化器癌は，比較的急速に進展し，診断時に外科的切除術が困難な症例も多く，予後不良な
悪性新生物の一つとされている。手術不能或いは再発胆道癌に対しては，化学療法としてゲム
シタビン，ゲムシタビンとシスプラチン或いは TS‐1との併用療法も試みられているが，抗腫瘍効果や生命予後の明らかな改善をみるまでには至っておらず，有効な化学療法も現在まで確立されていない。進行胆管癌はしばしば胆管狭窄を来して，閉塞性黄疸を生じ，予後不良の要因や患者の quality of life（QOL）に悪影響を及ぼす。この癌性狭窄に対しては，ステント挿入など palliative therapy が試みられてきたが，再閉塞や繰り返す胆管炎などの問題が起きることも少なくないため，予後や QOL に大きく改善しているとは言い難い。最近の欧米の報告で，癌性狭窄を来した手術不能或いは術後再発胆管癌患者に対し，光線力学的療法（photodynamic
therapy : PDT）が，予後の改善や QOL の改善に有用である，との報告がみられた１，２）が，本邦で施行している施設は少なく，未だ確立した治療法ではない。
進行食道癌においては，依然として根治手術における周術期や術後の合併症の頻度は少ない
なく，手術自体の浸襲も大きいのが現状である。近年，化学放射腺療法は進行食道癌に対して＊長崎大学医学部・歯学部附属病院第二内科

2

癌性狭窄を伴う進行胆道癌や胃・食道癌の延命とQOL 改善を目指して
─抗癌剤と併用した光線力学的療法の新しい試み─

は手術に匹敵する治療成績を示す報告がみられ３），臓器温存や患者の QOL の観点から注目を集めている。ただし，放射腺照射や化学療法の合併症の管理に難渋する例もみられ，治療後の再発や新病変の出現など解決すべき問題点もある。食道局所の再発・新病変に対しては，放射線の再照射が不可能なため，表在性の場合は内視鏡治療の対象となるが，その際有用な治療の１つとして，PDT が挙げられる４）。消化器領域では表在性食道癌に加え，早期胃癌が PDT の適応である。実際には，手術不能或いは拒否例や内視鏡的粘膜下層剥離術後の遺残病変などに行
われ，salvage therapy との位置付けである。
本研究は，癌性狭窄を来した手術不能或いは術後再発胆管癌患者，手術不能などで PDT を選択した胃癌・食道癌患者に対し，化学療法を併用した集学的治療を行い，その有効性や安全性を評価することを目的とした。
対 象と方 法進行胆管癌の，胆管断端再発による非治癒切除症例或いは切除不能胆管癌のステント留置症
例を対象とし，gemcitabine 投与の必要性を説明し文書で同意の得られた患者に対して，PDTとの併用治療を行った。
８時間後，
PDT は，フォトフリン（Porfimer sodium，ワイス社）２mg／kg を静注し，注射後４必要に応じて７
２時間後にも，レーザー光を照射した。レーザー装置は，浜松ホトニクス社製 EDL-1を用い，６３０nm 波長の赤色光を，radial type のプローブにて照射した。照射エネルギーの設定は，１００J／cm２を原則とした。照射ルートは，腫瘍部位などにより経皮経肝或いは経乳頭的かを選択した。治療後，再発の有無，無再発期間，生存期間，皮膚科医による光線過敏テストなどによる副作用の有無などを調べた。
食道癌に対しては，化学放射線療法施行後の再発・新病変或いは外科手術高危険例ないし拒否患者であり，原則として深達度が粘膜下層までで遠隔またはリンパ節転移のない症例を対象とした。胃癌では，内視鏡的粘膜切除術・粘膜下層剥離術施行後の遺残・再発で内視鏡的治療の再施行が困難な場合，外科手術高危険例ないし拒否患者であり，原則として深達度が粘膜下層までで遠隔またはリンパ節転移のない症例を対象とした。cisplatin（CDDP）投与の必要性を説明し文書で同意の得られた患者に対して，PDT との併用治療を行った。PDT は上述の如く施行したが，プローブは前方照射型を用いた。治療後，再発の有無，皮膚科医による光線過敏テストなどによる副作用の有無などを調べた。
PDT と抗癌剤の併用効果の基礎的検討として，invitro の実験を行った。ヒト胆管癌細胞株（CCK−S1）を用いて，PDT と gemcitabine，CDDP との相加・相乗効果を調べた。各濃度
５）単独の薬剤の単独群，PDT（波長は６３０nm，薬剤はフォトフリン，照射エネルギーは３０J／m２）

群，PDT と抗癌剤との併用群の３群に分けて，細胞増殖活性を MTS assay で評価した。

が ん 治 療 の あ ゆ み

結

3

果

PDT が施行された進行胆道癌の１３例（計１４回照射，男性９例，平均６７歳，疾患の内訳：肝門部胆管癌１０例，肝内胆管癌肝門浸潤１例，他院での乳頭部癌切除術後局所再発含）中，化学療法に同意された患者は肝門部胆管癌の１例（６３歳男性）であった。拡大右葉切除後，胆管切除断端に再発がみられ，化学療法と PDT（２日間で計３００J 照射）を併用した。施行直後軽度
日焼け様皮膚炎を来したが，重篤な副作用には至らなかった。施行後は胆管狭窄を来すことなく術後３年が経過したが，転移（腹膜）にて死亡された。

表１ PDT の胃・食道癌対象例
年齢

性

疾患

初発／再発

病理診断

局所再発

１

９
３ Ｍ

胃癌

初発

中分化腺癌，m

なし

２

７
３ Ｍ

食道癌

再発

低分化扁平上皮癌，sm

なし

３

５
４ Ｍ

食道癌

再発

中分化扁平上皮癌，sm

あり

４

８
５ Ｍ

食道癌

再発

低分化腺癌，m

あり

５

７
６ Ｍ

食道癌

初発

扁平上皮癌，sm

なし

胃食道接合部癌

初発

腺癌，m

なし

低分化腺癌，sm

なし

６

７
１ Ｍ

食道癌

再発

７

７
５ Ｍ

食道癌

再発

なし

８

９
１ Ｆ

胃癌

初発

なし

胃・食道癌に PDT を施行した症例は，８例９病変である（表１）。男性７例，女性１例で，平均７７歳であった。胃癌２例，食道癌が６例で，食道癌の１例では胃・食道接合部癌が併存していた。初発が４例で，再発例は化学放射線治療後の再発ないし新病変であった。１施行当た
り３
５
５〜１
５
７
０J，平均６８
０J を照射した。副作用としては発熱が多くみられたが，光線過敏症はなかった。その他，誤飲性肺炎，狭窄がみられた。９病変中７病変は，再発なく経過している。
８例中１例では PDT と化学療法の併用治療を行ったが，その症例を供覧する。食道中下部のStage III の３型食道癌に対し，5-FU と CDDP による化学放射線療法で完全貫解した。しかしながら，約５年後に局所再発（図１）と右肺転移（図２）を来したため，PDT と CDDP とを併用した治療を行った。局所再発，転移巣ともに消失した（図３，図４）。

4

癌性狭窄を伴う進行胆道癌や胃・食道癌の延命とQOL 改善を目指して
─抗癌剤と併用した光線力学的療法の新しい試み─

図１

食道癌の局所再発

図２

図３

肺転移巣

食道再発病巣の消失

が ん 治 療 の あ ゆ み

図４

in

5

肺転移巣の消失

vitro の実験では，CCK-S1に対する gemcitabine，CDDP の IC５０は，各々３５nM，９μM であったが，PDT と併用することで，各々７．
５nM（約５分の１）及び０．
９５μM（約１
０分の１）となり，増感効果がみられた（図５，図６）。PDT に関しては５０mg／mL のフォトフリンが至適濃度と考えられ，gemcitabine と CDDP を IC５０濃度で PDT と併用すると，いずれの薬剤でもほぼ完全な抗腫瘍効果が得られた（図７，図８）
。

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図５

光線力学的治療（PDT）とgemcitabine6

癌性狭窄を伴う進行胆道癌や胃・食道癌の延命とQOL 改善を目指して
─抗癌剤と併用した光線力学的療法の新しい試み─⋧ኻ1&୯

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図６ PDTとcisplatin（CDDP）

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図７ PDTとgemcitabine─フォトフリンの用量依存性─


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図８ PDTとCDDP─フォトフリンの用量依存性─

が ん 治 療 の あ ゆ み

考

7

察

PDT と抗癌剤の併用における相加・相乗効果の機序を解明するために，in vitro のヒト胆管癌細胞を用いた実験で，PDT と抗癌剤の併用により相乗効果がみられた。また，併用によりフォトフリン投与量や照射エネルギー量が減少できれば，PDT 自体に伴う副作用の軽減も期待できる。
PDT は臨床でも抗腫瘍効果を発揮し，悪性狭窄を伴う胆道癌に対しても，生存期間の有意な延長や QOL の改善が得られることが知られている１，２）。実際，胆管断端再発例においても，化学療法との併用で，軽度皮膚炎以外に重篤な合併症を来すことなく，比較的長期に局所制御がなされた。PDT は悪性狭窄を来した進行胆管癌や胆管断端再発・遺残による非治癒切除症例において，安全で局所制御に有用な治療オプションである。
胃・食道癌において，早期ないし表在癌症例で PDT の有用性が報告されている４）が，今回の検討で，進行食道癌の化学放射線療法後の再発や新病変に有用であることが確認された。抗癌剤（gemecitabine，CDDP など）の増感剤として臨床的意義（比較的低用量投与）については
今後の課題である。
文献１）Ortner ME, Caca K, Berr F et al. Successful photodynamic therapy for nonresectable cholangiocarcinoma : a randomized prospective study. Gastroenterology 125：３
５
５−３
６
３，
２
０
０
３．
２）Ortner MA, Dorta G. Technology insight : Photodynamic therapy for cholangiocarcinoma.
Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol 3：４
５
９−４
６
７，２
０
０
６．
３）Mackay S, Stefanou G. Management of oesophageal carcinoma. Aust Fam Physician 35：
２
０
２−２
０
６，２
０
０
６．
４）Yano T, Muto M, Minashi K et al. Photodynamic therapy as salvage treatment for local failures after definitive chemoradiotherapy for esophageal cancer. Gastrointest Endosc 62：
３
１−３
６，２
０
０
５．
５）Uehara M, Inokuchi T, Tobita T et al. Expression of heat shock protein 47 in the fibrous
tissue adjacent to mouse tumour subjected to photodynamic therapy. Oral Oncol 43：８
０
４
−８
１
０，２
０
０
７．

が ん 治 療 の あ ゆ み

9Ⅲ期非小細胞肺癌に対するシスプラチンとビノレルビンと3D concomitant boost 法による放射線治療の同時併用療法の第Ⅱ相試験
上野

要旨

清伸＊

#期の非小細胞肺癌の治療は，放射線と抗癌化学療法の同時併用療法が行われる。今回我々は，シスプ

ラチン，ビノレルビンの抗癌化学療法に，三次元原体照射法でブーストを加えた 3D concomitant boost 法による放射線治療を同時併用する第"相試験を計画した。治療法の概略は，１コース目は抗癌剤単独，２コース目
は，抗癌剤と放射線の同時併用，その後最大２コースの抗癌剤治療を行う。現在まで解析可能な症例は３６例であった。副作用として，好中球減少などの血液毒性や，放射線治療に関係する食道炎や肺臓炎などがみられた
が，重篤なものはなかった。また，奏功率は９１．
７％であった。Median survival time にはまだ達しておらず，Progression-free survival time は１
４．
５ヶ月であった。この治療法は，従来の治療法と比べても，良好な成績であると考えられる。

は じ め に日本における肺癌の死亡者数は年々増加傾向にあり，男性では死因の首位に躍り出た。肺癌の治療法としては，手術療法，放射線療法，抗癌化学療法が挙げられる。非小細胞肺癌の Stage
!期から#Ａ期の一部は，手術（高齢者や，重篤な合併症のある場合は放射線）を中心とした治療法が行われる。また遠隔臓器への転移を伴う$期の治療法は，抗癌化学療法が中心となる。
しかし，肺癌特に進行性肺癌は予後が悪く，治療成績の向上が望まれる。予後の向上をめざすには切除不能の#Ａ期，胸水を有さない#Ｂ期の非小細胞肺癌の集学的治療戦略が重要である。
このグループの症例において１９
７
０年代以前は，放射線単独治療が行われていた。１９８０年代になり，臨床試験等により，プラチナ製剤を含む抗癌化学療法と放射線治療の併用療法が，放射９９０年代になり抗癌剤と放射線治療のタイミ
線単独療法より優れていることが報告された１）。１
ングに関して検討された。その結果，放射線と抗癌剤の同時併用の方が逐次併用より予後の向上が見られる２，３）との報告がなされた。
しかし治療成績は十分に満足できるものではなく，さらに治療成績の向上を目指すためには，＊大阪府立成人病センター呼吸器内科

Ⅲ期非小細胞肺癌に対するシスプラチンとビノレルビンと3D concomitant boost 法による放射線治療の同時併用療法の第Ⅱ相試験

10

抗癌剤の治療効果を上げるか，放射線治療の効果を上げる必要があると考えられる。
抗癌剤治療に関しては，１９９０年以降に承認された新規抗癌剤の出現により，従来に比べて治療成績がやや向上し，副作用も軽減された。しかし，その治療成績は決して満足のいくものではない。
放射線治療に関しては，従来対向２門の１日１回照射が行われてきた。しかし近年，照射方法の進歩により，１日２回以上照射する多分割照射や，病巣の形や範囲に合わせて３次元的に線量を集中させる３次元原体照射法（3D-CRT）などが行われるようになって来た。3D-CRT
は病巣に正常組織への影響を許容範囲内にとどめて，病巣にできるだけ大量の線量を投与する
ことのより局所制御率を向上させる目的がある。当院でもリンパ節転移のない肺癌症例に3DCRT を行い，良好な成績を得ている。
今回我々は，シスプラチン（CDDP）とビノレルビン（VNR）の化学療法と，3D concomitantboost 法による放射線治療による同時併用の第!相試験を計画した。
対 象と方 法対象は，前治療のない７
０才以下の切除不能"期非小細胞肺癌症例で，悪性胸水の貯留を認めず，各種の臓器機能が維持されている症例である。治療のスケジュールは，図１のとおりであと VNR２５mg／m２（Dayる。化学療法に関して，化学療法の単独治療期は CDDP８
０mg／m２（Day1）
０mg／m２（Day1，8），化学療法追加
1，
8），放射線同時併用期は CDDP８
０mg／m２（Day1）と VNR２
５mg／m２（Day1，8）を投与する。経過中に毒性がきつい期は CDDP８０mg／m２（Day1）と VNR２
場合は規定に従い抗癌剤を減量する。
放射線療法に関しては，１日２回照射で，朝に辺縁部より適切なマージンをとり，同側肺門リンパ節，気管分岐部リンパ節，両側上縦隔および両鎖骨上リンパ節を含む領域を２Gy／Day
×２
０回，夕方に原発巣と短径１cm 以上のリンパ節（GTV）に適切なマージンをとった領域を3０回照射する。すなわち，３．
２Gy／Day を２０日間（４週間）
D concomitant boost で１．
２Gy／Day×２
行う。

1䉮䊷䉴

2䉮䊷䉴

3䉮䊷䉴

ൻቇ≮ᴺන⁛

หᤨ૬↪

ൻቇ≮ᴺ(ㅊട)

CDDP
VNR

CDDP
VNR VNRᦺCDDP
VNR CDDP VNR
VNR
VNR

VNR

RT 2Gy/day x 20Fr䇭

ᄕ 3D-RT 1.2Gy/day x 20Fr
図１

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治療スケジュール

が ん 治 療 の あ ゆ み

結

11

果

試験はまだ進行中であるが，現在まで３６例（男性２
９例，女性７例）が解析可能であった。組
織型は，腺癌２２例，扁平上皮癌１
１例，大細胞癌３例であった。臨床病期は!Ａが１
３例，!Ｂが２３例であった。
副作用は，血液毒性に関する Grade3（G3）以上のものでは，ヘモグロビン減少 G3 が３例，白血球減少は G3 が１５例と G4 が１
２例，好中球減少は G3 が４例と G4 が２４例であった。非血液
毒性は，GPT 上昇 G3 が１例，発熱性好中球減少 G3 は６例，嘔気 G3 が１例であった。放射線関係の副作用として，食道炎 G3 が３例と肺臓炎 G3 が１例あった。
治療効果は，CR が７例，PR が２
６例，SD は３例で，奏功率は９１．
７％であった。Overall survival
time は図２のとおりである。まだ Mediansurvivaltime（MST）には達しておらず，またProgression-free survival time（PFS）は１
４．
５ヶ月であった。既に再発が認められた症例は，２３例であった。再発形式は，遠隔再発のみが９例で，その内訳は肺内転移が５例と脳転移が４例であった。また局所再発は１４例で，そのうち局所のみが１
１例で，局所と遠隔転移を認めたものが３例であった。現在までの死亡例は９例であった。

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図２Overall survival time（Ｎ＝３６）

Ⅲ期非小細胞肺癌に対するシスプラチンとビノレルビンと3D concomitant boost 法による放射線治療の同時併用療法の第Ⅱ相試験

12

考

察

手術不能の"期非小細胞肺癌症例においては，局所コントロールが不十分であると，完治をめざすのは難しいと考えられる。実際幾つかの論文でも，局所コントロールの改善が，遠隔転移を減らし，生存期間を延長することが示されている４，５）。すなわち，このグループでは，まず局所の制御が重要であると考えられる。
"期の非小細胞癌の治療方法は，放射線単独の時代から，放射線化学療法を同時に行う時代
へと，大きく変化してきた。しかし，古瀬らの報告１）によると，"期の非小細胞肺癌症例における放射線化学療法を受けた症例の MST は，同時併用群では１６．
５ヶ月，逐次併用群では１３．
３
ヶ月と，同時併用群の方が有意に良好であったが，その成績は決して満足のいくものではない。
近年放射線照射の分野における進歩はめざましいものがある。周辺の正常組織へのダメージを減らしながら，局所への放射線の線量を増やす方法として，１日２回以上照射する多分割照射法や3D-CRT 法が行われるようになってきた。Sun らは手術不能の非小細胞肺癌症例に対して，我々の照射と同様の3D-CRT をブーストとして用いた照射法（CBT）と，従来の照射法（CTT）
を比較した無作為化第!相試験を行った。放射線単独の治療ではあるが，奏功率は，CBT が６９．
８％と CTT４８．
１％であり，CBT 照射法の有用性が示唆された６）。また，Ishikura らは，"期の非小細胞肺癌の症例に，多分割照射法である１日３回照射を行う hyperfractionated accelerated radiotherapy（HART）と，CDDP と VNR の化学療法を同時併用した第!相試験を行っ０例がた７）。この照射方法も従来の照射と比較して，局所により大量の放射線照射が行える。３
登録され，奏功率は８３％，MST は２
４ヶ月，PFS は１
０ヶ月であり，古瀬らの報告と比べても治療成績が向上しており，局所の照射量を増した方が，治療成績が良好であることを示唆している。
今回の我々の第!相試験は，現時点では予定症例数に達していないため，参考程度である。
副作用に関しては，放射線療法，化学療法ともに，Grade3，４の副作用は見られたが，重篤なものはなかった。また，非血液毒性に関しても，重篤なものは見られなかった。奏功率は９１．７％と従来報告されている臨床試験の成績と比較して良好であった。また PFS は１
４．
５ヶ月であり，
こちらも従来の報告と比較しても良好である。放射線の照射期間も最短４週間また最大で５週間であり，治療期間の短縮につながった。
お わ り に
現在までのデータでは，CDDP，VNR の化学療法と，3D concomitant boost 法による放射線同時併用法は，有用な治療手段である可能性が示唆された。今後，予後不良因子等を詳細に検討する予定である。

が ん 治 療 の あ ゆ み

文

13

献

１）Dillman RO, Seagren SL, Propert KJ, et al : A randomized trial of indication chemotherapy
plus high-dose radiation versus radiation alone in stageIII non-small-cell lung cancer. N
Engl J Med 323：９
４
０−９
４
５，１
９
９
０．
２）Furuse K, Fukuoka M, Kawahara M, et al : Phase III study of concurrent versus sequential
thoracic radiotherapy in combination with mitomysin, vindesie, and cisplatin in unresectable stage III non-small lung cancer. J Clin Oncol 17：２
６
９
２−２
６
９
９，１
９
９
９．
３）Fournel P, Robinet G, Thomas P, et al : Randomized phase III trial of sequential chemoradiotherapy compared with concurrent chemoradiotherapy in locally advanced non-smallcell lung cancer ; Groupe Lyon-Saint Etienne d’Oncologie Thoracique-Group Francais de
Pneumo-Carcerologie NPC95-01Study. J Clin Oncol 23：５
９
１
０−５
９
１
７，２
０
０
５．
４）Dosoretz DE, Galmarini D, Rubenstein JH, et al : Local control in medically inoperativelung cancer : an analysis of its importance in outcome and factors determining the probability of tumor eradiation. Int J Radiat Onco Biol Phys 27：５
０
７−５
１
６，１
９
９
３．
５）Perez CA, Bauer M, Edelstein JH, et al : Impact of tumor control on survival in carcinomaof the lung treated with irradiation. Int J Radiat Onco Biol Phys 12：５
３
９−５
４
７，１
９
８
６．
６）LM Sun, SW Leung, CJ Wang, et al : Concomitant boost radiation therapy for inoperable
non-small cell lung cancer : preliminary report of a prospective randomized study. Int J
Radiat Onco Biol Phys 47：４
１
３−４
１
８，２
０
０
０．
７）Ishikura S, Ohe Y, Nihei J, et al. A phase II study of hyperfractionated accelerated radiotherapy（HART）after induction cisplatin（CDDP）and vinorelbine（VNR）for stage III non-small-cell lung cancer（NSCLC）. Int J Radiat Onco Biol Phys 61：１
１
１
７−１
１
２
２．

が ん 治 療 の あ ゆ み

15

子宮頚癌に対する CDDP+TXL の Weekly 投与を併用する
Concurrent Chemoradiotherapy（同時的化学放射線療法）の有用性についての検討（第Ⅰ／Ⅱ相試験）
馬屋原 健司，竹島 信宏，藤原

要旨

潔，平井 康夫，瀧澤憲＊

目的：子宮頸癌に対するシスプラチンとタキソールの weekly 投与を併用する同時的化学放射線療法の有用性について検討する。
対象と方法：対象は２０歳以上７０歳未満，PS2以下で主要な臓器機能を有する子宮頸癌症例。放射線治療は骨盤部の外照射と高線量率腔内照射を用い，シスプラチンとタキソールは１週間隔で放射線終了時まで投与とし０mg／m２より開始し１
０mg／m２ずつ増量して計６レベルでた。シスプラチンは３０mg／m２に固定しタキソールを３検討した。各レベルには３〜６例を登録し，３例以上に用量制限毒性を認めた場合にそのレベルを最大耐用量とした。
結果：計２０例が登録されレベル３でタキソールによるアレルギー反応による４コースでの終了となった１例とレベル４での脱水と不整脈により２コースで終了になった１例が用量制限毒性ありと判定された。いずれも
非血液毒性によるもので当初懸念された血液毒性による用量制限毒性は認められなかった。放射線治療は全ての症例で休止することなく予定通り完遂された。第Ⅰ相試験が終了したばかりだが２０例中１６例で完全完解が得られている。
０mg／m２を併用した同時化学放射線療法は急
結論：第Ⅰ相試験の結果よりシスプラチン３
０mg／m２，タキソール５性期毒性で許容範囲内であり安全に施行しうると考えられた。

は じ め に子宮頸癌の治療に米国では化学療法併用放射線療法 Concurrent Chemoradiotherapy（CCR）
が標準的になっている。しかし米国と日本とでは放射線治療の対象症例や照射方法に相違点が見られるために本邦での標準的な放射線治療に化学療法を同時併用した場合に有意な予後の改善が得られるかについては未だ明らかではない。同時併用する薬剤としてシスプラチン（CDDP）をベースにしたレジメが一般的である。再発・進行子宮頸癌に対して CDDP 単剤よりも CDDP と TXL の併用投与がより有効である可能性があり，GOG で weekly CDDP+TXL 併
用 CCR の第Ⅰ／Ⅱ相試験が行われその有効性が報告検討されている。

＊癌研究会有明病院婦人科

子宮頚癌に対する CDDP+TXL の Weekly 投与を併用する Concurrent Chemoradiotherapy（同時的化学放射線療法）の有用性についての検討（第Ⅰ／Ⅱ相試験）

16

そこで本研究は，日本人女性の子宮頸癌治療において weekly

CDDP+TXL 併用放射線治療（CCR）の至適薬剤投与量（推奨量）を決定し，次にその用量による CCR の有用性の検討を目的とした。本邦では放射線療法に併用する抗癌剤は CDDP 単独投与が多いがその投与量および投与方法については標準的なものがない。CDDP+TXL 併用 CCR はアメリカで第Ⅰ相臨床試
験が行われているが日本女性については我々の試験が最初である。本臨床試験は本邦での CCRの確立に意義あるものと考えられる。
対 象と方 法１．対象
対象症例は，以下の基準を全て満たすものとした。
１）組織学的に子宮頸部癌であること。
２）腔内照射を含めて標準的放射線治療が可能であること。
３）Phase Ⅰは FIGO の臨床進行期分類Ⅰ b2−"a 期までとするが phase Ⅱは FIGO の臨床進行期分類!b 期の扁平上皮癌のみを対象とする。
４）年齢は満２０〜７０歳の患者
５）Performannce status（PS）が０−２（ECOG の基準）である患者。
６）６ヶ月以上の生存が期待できること。
７）十分な骨髄，肝，腎機能を有する症例で以下の基準を満たすこと。白血球数３
０
０
０／mm３
以上，ヘモグロビン１
０g／dl 以上，血小板１
５００００以上，血清総ビリルビン１．
５mg／dl 以下，
GOT，GPT 施設基準値の２倍以下，血清クレアチニン１．
５mg／dl 以下。
８）書面にてインフォームド・コンセントが得られること。
２．治療方法１）放射線治療
放射線治療は外部照射と高線量率腔内照射（HDR-ICBT）の併用とした。臨床進行期Ⅰ
２Fr より中央遮蔽をおく）を１日１回１．
８Gy，週５b２〜Ⅱ b 期には計５
０．
４Gy（２
１．
４Gy／１
回法で行い腔内照射開始後は外部照射を同日には行わないこととした。臨床進行期!〜"
７Fr ないし３
９．
６Gy／２
２Fr より中央遮蔽をおく）とした。
a 期以上では計５
０．
４Gy（３
０．
６Gy／１
２）化学療法CDDP と TXL の投与は外部照射開始後１週間以内に開始し放射線治療期間７週間にわたり１週間隔で静脈内点滴投与とした。薬剤は開始週の第１〜３日に投与し，まず TXL
ついで CDDP の順番に投与し，制吐剤として 5hydroxytryptamin3（5-HT3）受容体拮抗薬，
デキサメサゾン，メトクロプラミドを投与した。G-CSF 製剤は原則として ASCO のガイ
ドラインを日本癌治療学会で改訂した基準に準じた。

が ん 治 療 の あ ゆ み

17３）CDDP と TXL 投与量設定と MTD／DLT
本試験での CDDP と TXL の投与は，表１に示すように CDDP を３
０mg／m２に固定し TXL
のみ増量し投与レベル１から開始した。MTD に達しない場合は投与レベル５を RD とし，
投与レベル１が MTD の場合は投与レベル−１に減量するものとした。
各投与レベルの最小症例数は３例とし，容量制限毒性（Dose-limiting toxicity : DLT）を認めず，また５コース以上の化学療法が遂行できれば次のレベルに進み，３例中１症例でも DLT が出現した場合や５コース未満の化学療法しか遂行できない場合にはさらに３例を追加した。DLT の出現が６例中２例以内であれば次のレベルに増量するが６例中３例
以上に DLT が出現した場合はそのレベルを最大耐用量（Maximum tolerate dose : MTD）とし，その前のレベルを推奨投与量（Recommended dose : RD）とした。
DLT は，１）G-CSF を使用しても Grade4 の好中球減少が３日以上継続した場合，２）G-CSF を使用しても抗生剤投与を必要とする３８．
５℃以上の発熱を伴う Grade4 の好中球減少が発現した場合。３）Grade4 の血小板減少が発現した場合または血小板輸血を必要とした場合。４）Grade3 以上の肝障害が発現した場合。５）悪心，嘔吐，食欲不振および疲労を除く Grade3 以上の非血液毒性が発現した場合とした。
表１投与レベルと薬剤投与量

投与レベル

シスプラチン（CDDP）

タキソール
（TXL）

−１

３
０mg／m２２０mg／m２１

３０mg／m２

３
０mg／m２２

３０mg／m２

４
０mg／m２３

３０mg／m２

５０mg／m２４

３０mg／m２

６０mg／m２５３０mg／m２

７０mg／m２４）治療の休止および中止基準
５
０
０
０／mm３
放射線治療の休止基準は，１）白血球数が１０
００／mm３未満または血小板数が２未満に減少する場合，２）Grade3 以上の嘔吐，下痢などの消化器症状を示す場合のいずれかを生じた場合に放射線治療を一時休止しそれぞれの基準から回復し次第，放射線治療を再開することとした。
化学療法の休止基準は，１）３８．
５℃以上の発熱を伴う明らかな感染症を認める場合，２）０００／mm３未満）または血小板数投与当日の白血球数が２０
００／mm３未満（または好中球数が１が５００００／mm３未満に減少する場合，３）Grade3 以上の肝・腎機能障害を示す場合のいずれかを生じた場合には化学療法を休止し，それぞれの基準から回復し次第，化学療法を再開することとした。
また治療中止基準としては，１）症状の悪化や新たな病変の出現が確認された場合，２）18

子宮頚癌に対する CDDP+TXL の Weekly 投与を併用する Concurrent Chemoradiotherapy（同時的化学放射線療法）の有用性についての検討（第Ⅰ／Ⅱ相試験）

患者本人または患者代理人より試験中止の申し出があった場合，３）副作用・全身状態の悪化，その他の合併症により試験の継続が困難と判断された場合，４）治療を要する他の疾患が発現した場合，５）主治医が治療の継続が困難と判断した場合とした。
５）有害事象および抗腫瘍効果の評価方法
有害事象の程度は Common Terminology Criteria for Adverse Events V3.0
（CTCAE）
December 12, 2003に基づいて判定する。
治療効果は治療終了直後および治療終了後３ヶ月の時点で内診，病理組織学的検査，画像診断，腫瘍マーカーなどを用いて総合的に判断した。
結果

１．患者背景
症例は２
０
０
５年１
０月から２
０
０
７年８月までに癌研有明病院に入院し本試験に登録された２０例である。表２に症例の背景因子を示した。症例の平均年齢は５４歳（２８〜６９歳）で全例が PS0であった。臨床進行期はⅡ a が２例，Ⅱ b が６例，Ⅲ b が１２例であり組織型は扁平上皮癌１５例，腺扁平上皮癌４例，腺癌１例であった。腫瘍径は４cm 以下が８例，４cm を超えるものが１
２例と６割に bulky な腫瘍を持つ症例が含まれていた。
表２ Patients characteristics㪥㫌㫄㪹㪼㫉㩷㩿㩼㪀㪫㫆㫋㪸㫃㩷㫅㫌㫄㪹㪼㫉
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２．TXL 増量試験結果
表３に各レベルの登録患者数および DLT 出現数を示した。レベル３まで DLT を認めなかっ
たがレベル４で３例中１例に Grade3 の脱水と grade2 の不整脈が認められ，これ以上の試験

が ん 治 療 の あ ゆ み

19

継続を危険と判断し試験を中止した。さらに米国での phase Ⅰ／Ⅱ study で CDDP３
０mg／m２，TXL５
０mg／m２を３例中１例しか完遂できなかったことが報告１）されたため本臨床試験の効果安
全性委員会で協議し，レベル４を暫定的最大耐用量（MTD）としレベル３を暫定的推奨用量（RD）とした。さらに安全性を評価し真の推奨用量を決定するためにレベル３での症例を６例追加した。追加した６例中１例に TXL によるアレルギー症状出現し試験の継続を中止したが残り５例は DLT の出現を認めずレベル３を推奨用量（RD）とした。
表３

Dose escalation

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３．有害事象
血液毒性を表４に示した。白血球減少，好中球減少，貧血は全レベルで高頻度に認めレベル３の頻度は白血球減少（４０％），好中球減少（３５％），貧血（２５％）であった。またレベル３で１例に Grade4 の白血球減少を認めた。しかし試験開始当初に懸念された血液毒性で DLT となった症例は１例もなかった。
非血液毒性を表５に示した。全有害事象でレベル４は認めないもののレベル４の１例にレベ
ル３の脱水とレベル２の絶対性不整脈を認め治療継続を中止した。悪心と下痢は高頻度に認める非血液毒性の有害事象であるが Grade3 の下痢を１例に認めるに止まった。
表４

Hematological toxicity㪫㪿㫉㫆㫄㪹㫆㪺㫐㫋㫆㫇㪼㫅㫀㪸
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表５

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Non-Hematological toxicity㪞㫉㩷㪈㪥㪸㫌㫊㪼㪸
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㪚㪸㫉㪻㫀㪸㪺㩷㪸㫉㫉㪿㫐㫋㪿㫄㫀㪸子宮頚癌に対する CDDP+TXL の Weekly 投与を併用する Concurrent Chemoradiotherapy（同時的化学放射線療法）の有用性についての検討（第Ⅰ／Ⅱ相試験）

20

４．治療完遂率
放射線治療は，全例休止や中止をすることなく遂行可能であった。化学療法は DLT となったレベル３の１例とレベル４の１例を除き５コース以上の投与が可能であった。RD としたレベル３において DLT にて試験継続を中止した１例を除く８例中４例に１回も休薬せず７コース投与可能であった。
５．抗腫瘍効果
観察期間中央値は１７ヶ月（４〜２５ヶ月）と短いが治療終了後３ヶ月での効果判定では２０例中１７例が CR でなった。再発は４例に認められた（表６）。
表６ Failure patterns at the 3 months after CCR
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４例中２例は扁平上皮癌，１例が腺扁平上皮癌，１例が腺癌であった。扁平上皮癌の１例は再発時の組織診で腺癌と診断されており，本来は扁平上皮癌ではなく腺扁平上皮癌であった可能性が高いと考えられる。また４例中３例は子宮頚部の局所再発であり，その全てに子宮全摘出術が施行され現在は無病となっている。残り１例は肝臓・肺・骨に遠隔転移をきたし現在化学療法中である。
考察

米国では臨床試験の結果１−４）を踏まえて子宮頸癌治療に同時的化学放射線療法（CCR）が標
準治療となっている。ランダム化比較試験を対象に行われた CCR のメタアナリシスの結果，シスプラチンを含む化学療法の同時併用により局所再発や遠隔転移が有意に減少し，生存率で１０％を超える改善が得られることが明らかとなった。しかし米国の報告では，１）多くはリンパ節転移陰性例が対象である，２）対照群の治療成績，特に局所制御率が日本の標準治療より悪い，３）化学療法併用群の治療成績が日本の標準的治療成績と同等である５−７），４）米国の放射線治療は日本の治療法とはかなり異なり治療期間が２週間ほど長い，５）腺癌と扁平上皮癌を別に評価すべきであるなどの問題点が指摘される。さらに Pearcey らカナダのグループは
RTOG90-1 と同様な症例を対象に CCR を行い検討したが CCR の有用性を示す結果は得られな
かった８）。米国の NCI は子宮頸癌の放射線治療に化学療法を併用するように勧告しているがCCR をそのまま本邦に導入すべきか疑問が生じる。即ち，本邦でも CCR の有用性を証明するとともに何をどのように用いるべきか検討すべきである。
米国におけるシスプラチン（CDDP）４
０mg／m２／week, 6weeks については効果があると評価されたがプロトコール完遂率が５０％未満であった。大野らは CDDP 単独を併用する CCR で第Ⅰ相試験を行い CDDP40mg／m２／week, 5weeks（外照射終了まで）が第Ⅱ相試験に向けた推奨

が ん 治 療 の あ ゆ み

21

容量（RD）であると報告した９）。我々は外照射および腔内照射終了までの全治療期間（７週間）に CDDP を30mg／m２／week を併用する CCR を行い検討した結果，連続する７例中２例がCDDP 投与を２回スキップしたものの全例が放射線治療を完遂した。パクリタキセル（TXL）
については扁平上皮癌の細胞培養レベルで放射線治療増感作用が報告１０）されており，CDDP との併用で相乗効果も認められている１１）。また再発・進行子宮頸癌に対しても CDDP 単剤よりもCDDP と TXL の併用投与がより有効であったとする報告１２）もある。そして最近 GOG で実施された weekly

CDDP+TXL 併用 CCR の第Ⅰ相試験の結果から米国における推奨容量（RD）は２

CDDP40mg／m ／week, TXL30mg／m２／week, 6weeks）と報告された１３）。
０mg／m２（レベル１）から７
０mg／m２以上から我々は CDDP を３
０mg／m２に固定し TXL のみを３
（レベル５）まで設定し第Ⅰ相試験を開始した。当初レベル３までは MTD を認めなかったが，レベル４の１例で Grade3 の脱水と Grade2 の不整脈を認め試験継続が危険と判断し中止症例となった。また米国からの報告も考慮しレベル４を MTD としレベル３を RD とした。そしてさらにレベル３の安全性の確認のために６症例を追加した。
本試験では血液毒性は高頻度に認めたが，その半数が Grade3 の有害事象であり DLT となる
症例はなかった。また少量のレベルでも Grade3 の有害事象は同程度に認められ少量レベルの場合でも血液毒性の観察は重要であると考えられた。本試験で DLT を認め試験の継続を中止
した２例はいずれも非血液毒性であり，試験中止以降は症状も軽快している。また RD としたレベル３では５０％に休薬することなく化学療法を完遂できており RD である CDDP30mg／m２／
week, TXL50mg／m２／week を併用した放射線治療は急性毒性で許容範囲内であり安全に施行しうると考えられた。
現在，第Ⅱ相試験が進行中であるが，第Ⅰ相試験の結果では２
０例中１
６例（８
０％）に完全完解が得られており第Ⅱ相試験の結果が期待される。
謝辞

本研究は，がん集学的治療研究財団の平成１９年度一般研究助成金の援助を受けた。
文献１）Rose PG, Bundy BN, Watkins EB, et al ; Concurrent cisplatin based ryadiotherap and chemotherapy for locally advanced cervical cancer. N. Engl. J. Med. １９９９; 340：１
１
４
４−１
１
５
３．
２）Whitney CW, Sause W, Bundy BN, et al ; Randomized comparison of fluorouracil plus cisplatin versus hydroxyurea as an adjunct to radiation therapy in stage Ⅱ b-!a carcinoma of
the uterine cervix with negative para-aortic lymph nodes ; a Gynecologic Oncology Groupand Southwest Oncology Group study. J.Cli. Oncol. １９９９; 17：１
３
３
９−１
３
４
８．
３）Keys HM, Bundy BN, Stehman FB, et,al ; Cisplatin, radiatioin, and adjuvant hysterectomy
compared with radiation andadjuvant hysterectomy for bulky stage Ⅰ b cervical carcinoma.

22

子宮頚癌に対する CDDP+TXL の Weekly 投与を併用する Concurrent Chemoradiotherapy（同時的化学放射線療法）の有用性についての検討（第Ⅰ／Ⅱ相試験）

N. Engl. J. Med. １９９９; 340：１
１
５
４−１
１
６
１．
４）Morris M, Eifel PJ, Lu J, et al ; Pelvic Radiation with concurrent chemotherapy comparedwith pelvic and para-aortic radiation for high risk cervical cancer. N. Engl. J. Med. １
９
９
９;
340：１
１
３
７−１
１
４
３．
５）Arai T, Nakano T, Morita S, et al ; High-dose-rate remote after loading intracavitary radiation therapy for cancer of the uterin cervix ; a 20-year experience. Cancer １９９２; 69：１７５−１８０．
６）Sakurai H, Mituhashi N, Takahashi M, et al ; Analysis of recurrencr of squamous cell carcinoma of the uterine cervix after definitive radiation therapy alone patterns of recurrence,latent periods and prognosis. Int. J. Radiat. Oncl. Biol.. Phys. ２００１; 50（５）
：１
１
３
６−１
１
４
４．
７）Teshima T, Inoue T, Ikeda H, et al ; high-dose rate and low-dose rate intracavitary therapy
for carcinoma of the uterine cervix. Final results of Osaka University Hospital. Cancer
１９９３; 72：２
４
０
９−２
４
１
４．
８）Percey R, Brundage M, Drouin P, et al ; Phase!trial comparing radical radiotherapy withand without cisplatin chemotherapy in patients with advanced squamous cell cancer of thecervix. J. Clin. Oncol. ２００２; 20：９６６−９
７２．
９）大野達也，加藤真吾，若月優，辻井博彦；局所振興子宮頸癌に対する Weekly Cisplatin００４；22：２９８．
併用放射線治療の第Ⅰ／Ⅱ相試験。日本婦人科腫瘍学会誌 ２１０）Jaakkola M, Rantanen V, Grenman S, et al ; In vitro concurrent paclitaxel and radiation offour vulvar squamous cell carcinoma cell lines Cancer １９９６; 77：１
９
４
０−１
９
４
６．
１
１）Jekunen A, Christen R, Shalinsky D, et al ; Synergistic interaction between cisplatin andtaxol in human ovarian carcinoma cells in vitro. Br. J. Cancer １９９４; 69：２
９
９−３
０
６．
１
２）Moor D, Blessing J, McQuellon R, et al ; Phase!study of cisplatin with or without paclitaxel in stage"b, recurrent, or persistent squamous cell carcinoma of the cervix ; A gynecologic Oncology Group Study. J. Clin. Onco. ２００４; 22：３
１
１
３−３
１
１
９．
１
３）Walker J, Morrison A, DiSilvestro P, et al GOG protocol9803 : Phase Ⅰ evaluation of thetreatment of invasive cervical cancer confined to the pelvis with combination of radiation
and weekly cisplatin and paclitaxel.（abstract）IGCS, 2004.

が ん 治 療 の あ ゆ み

23

進行癌症例に対する新治療戦略の確立
─IVR・化学療法併用治療の評価─

椎名

要旨

秀一朗＊

本研究は進行癌に対し癌をラジオ波焼灼術（RFA）で減量後に化学療法を施行し，化学療法単独群と比較し生存率の改善があるかランダム化比較試験（RCT）で検討するものである。現在，RCT 実施に向け，院内IRB へプロトコール提出，WEB 立上げを行なっている。本稿では大腸癌・胃癌の肝転移に対する RFA を中心とした集学的治療の現在の成績を報告する。RFA を実施した大腸癌肝転移９６例全例の５年生存率は４１％であった。さらに，切除不能の肝外病変や肝切除後の多発再発，切除不能の多発肝転移などを除く５３例で解析すると５年生存率は５２％であり，肝切除の５年生存率と比較しても同等以上と考えられた。肝転移でも RFA を中心とした集学的治療は有用であり，治療の選択肢に加えられるべきであろう。肝細胞癌で培った，再発を早期に見つけ，最小限度の侵襲で繰り返し治療するというストラテジーは，肝転移を主体とした進行癌の治療でも有効であろう。

Ⅰ．はじめに本研究は，IVR（interventional radiology）と全身化学療法との併用により，これまで化学療法しか選択肢のなかった進行癌に対する新たな治療戦略を確立しようとするものである。すな
わち，低侵襲の経皮的ラジオ波焼灼術（RFA）等で効率的に癌を減量した後，化学療法を行な
い，化学療法単独群と比較して，生存率等の改善が認められるかどうかをランダム化比較試験（RCT）により検討するものである。現在，RCT 実施に向け，院内 IRB へプロトコール提出，
WEB 立上げを行なっている。本稿では，大腸癌肝転移，胃癌肝転移に対する，RFA を中心とした集学的治療の現在までの成績について報告する。
肝転移治療の第一選択は肝切除とされてきた。しかし，肝転移では，予後が原発癌の生物学的態度や肝内外の病変の状態にも規定され，切除対象となるのは１０−３０％しかない。また，転移が原発巣切除後短期間で発見された患者や高齢者などでは切除を希望しない場合も多い。ラジオ波焼灼術（RFA）は，肝細胞癌治療に広く用いられてきたが１，２）適切に行われれば低侵襲にもかかわらず根治性のある治療である。熱で腫瘍組織を壊死させるため，肝転移でも確実に＊東京大学医学部附属病院消化器内科

24

進行癌症例に対する新治療戦略の確立─IVR・化学療法併用治療の評価─

抗腫瘍効果が得られる。今回は，症例数の多い大腸癌肝転移および胃癌肝転移における我々の
RFA の治療成績を報告する。
Ⅱ．対象および方法
我々は延べ３８
４４名の肝腫瘍に RFA を実施した。ただし同じ患者が再発して何度も RFA を受けている場合もあるため，実際の患者数では１７８６名である。このうち，転移性肝癌の患者は１５６名（８．
７％）である。原発巣の内訳は大腸癌９
６例，胃癌１６例，乳癌１
５例，食道癌４例，その他
２
５例である。
術前検査としては，一般的に胸部から骨盤部までの造影 CT と腹部超音波検査，腫瘍マーカ
ーを含む一般血液検査だけを行なった。PET などの検査は行なっていない。
我々は，ほとんどは Radionics 社の製品を使用し cool-tip 型電極と呼ばれる針状の電極を用いて RFA を施行してきた。１回の焼灼で約３cmまでの範囲を焼灼できる。病変がある程度以
上大きな場合には，病変内の幾つかの部位に電極を系統的に入れ分けることにより，病変全体を焼灼するようにした。病変全体を焼灼しえたと思われれば，１〜３日後に効果判定のための
評価 CT を施行した。評価 CT で病変部が safety margin を伴い壊死していると判定されれば治療を終了とした。癌が残存する可能性が少しでもあれば，その残存する可能性のある部位を狙って RFA を追加し，その後，再び評価 CT を施行した。
治療終了後は，３〜４ヶ月ごとに胸部から骨盤部までの造影 CT と腫瘍マーカー検査を実施
し，再発の早期発見に努めた。
Ⅲ．大腸癌の治療成績
大腸癌９６例では，年齢６
４．
８±１
１．
０歳（８
０歳以上が８例）
，男性６
１例（６
４％）
，病変径３．
３±１．
３cm
１−３．
０cm３
４例，３．
１−５．
０cm４
１例，５．
１−１
０．
０cm７例で最大は径９．
４cm）
，
（２．
０cm 以内１
４例，２．
病変数４．
０±４．
８個（１個３
３例，２個１
９例，３個９例，４個１
３例，５個２例，６−１
０個１
２例，１
１
個以上８例）であった。当院 RFA 前に７０例（７３％）で前治療がなされていた。内訳は全身化
療４５例，肝切除２
４例，動注１
９例，他院 RFA３例，VATS１例，TAE１例（重複あり）であった。
４３例（４５％）が根治的治療不能と考えられたが，その理由は，切除不能肺転移１
７例（切除可能
肺転移２例は根治的治療群とした），腹膜播種７例，リンパ節転移７例，原発巣の残存・局所再発４例，骨転移２例，卵巣転移１例，脾臓転移１例，副腎転移１例，肝切除後の多発再発６
例，切除不能の多発肝転移８例（重複あり）だった。RFA 後，７６例（７９％）で治療を行なった。内訳は全身化療６
９例，肺切除５例，放射線治療４例，肺 RFA３例，肝切除３例，動注２
６例の生存率は１年９２％（９５％信頼区間例（重複あり）だった。RFA 初回日を開始点とした９
８
６−９
８％）
，２年７
５％（６
５−８
６％）
，３年６
７％（５
４−８
０％）
，４年４
８％（３
２−６
４％）
，５年４
１％（２
４
−５
７％）
，７年３
５％（１
７−５
３％）で，５年以上生存７例，７年以上生存３例であった（図１）。
前述の根治的治療不能例４
３例を除く，根治的治療群５３例では１年９
４％（８
７−１
０
０％）
，２年８
６％

が ん 治 療 の あ ゆ み

25

（７
５−９
６％）
，３年７
５％（５
９−９
０％），４年６３％（４５−８０％），５年５２％（３３−７２％），７年４４％（２１−６６％）で，５年以上生存６例，７年以上生存３例であった（図２）。合併症として消化管
穿通・穿孔が３例，肝梗塞が３例，熱傷が１例で認められた。

図１ RFA を施行した大腸癌肝転移９６例全例の生存率
この９６例の中には，切除不能肺転移１
７例（切除可能肺転移２例は根治的治療群とした），
腹膜播種７例，リンパ節転移７例，原発巣の残存・局所再発４例，骨転移２例，卵巣転移
１例，脾臓転移１例，副腎転移１例，肝切除後の多発再発６例，切除不能の多発肝転移８例（重複あり）が含まれている。また，８０歳以上が８例いる。

図２
根治的に RFA を施行した大腸癌肝転移５
３例の生存率
切除不能の肝外病変や肝切除後の多発再発，切除不能の多発肝転移により根治的治療不能と考えられた４３例を除く残り５３例で計算した。ただし，３度目の肝切除で癒着のため
８０
００ml の出血あり，high volume center で今後は切除不能と宣告され，全身化療に回された１例は，単発再発でもあり，今回の解析では根治例として扱った。また，この根治的治療群５３例の中には８０歳以上の症例が６例含まれている。

26

進行癌症例に対する新治療戦略の確立─IVR・化学療法併用治療の評価─

Ⅳ．胃癌の治療成績
胃癌１
６例では，年齢６６．
４±８．
３歳，男性１４例（８８％），病変径３．
２±１．
２cm（２．
０cm 以内４例，２．
１−３．
０cm３例，３．
１−５．
０cm８例，５．
１cm 以上１例で最大は径５．
８cm），病変数３．
４±３．
５個（１個９例，３個１例，４個２例，５個１例，６−１０個２例，１
０個以上１例）であった。当院 RFA
前に１
５例（９４％）で前治療が行なわれていた。内訳は全身化療１
３例，動注５例，肝切除１例，他院 RFA１例，（重複あり）であった。RFA 後，全身化療を８例に動注を１例に実施した。１
６
例の生 存 率 は１年７
５％（５
３−９
６％）
，２年５
２％（２
５−７
８％）
，３年３
９％（９−６
８％）
，４年３
９％
（９−６
８％）
，５年３
９％（９−６８％），６年３
９％で（９−６
８％），５年以上生存２例であった。合
併症として腹膜播種が１例で認められた。
Ⅴ．おわりに
今回の解析結果が示すように，転移性肝癌の治療においても我々の RFA は有用であり，今後は，我々の RFA は治療の選択肢に加えられるべきであろう。肝細胞癌で培った，再発をより早く見つけ，最小限度の侵襲で繰り返し治療するというストラテジーが，転移性肝癌でも有効であるためと思われる。
従来，外科的切除以外の治療では長期生存が得られないと言われ，転移性肝癌治療の第一選
択は肝切除とされてきた。背景が正常肝である転移性肝癌症例に RFA を行うなどとんでもない，という外科医も少数ではあるがいまだに存在する。しかし，今回，我々の RFA の成績では，大腸癌９６例中７例は既に５年以上生存しており，長期生存例も少なくないことが確認された。大腸癌９６例全体の５年生存率は４１％であり，この数字で large volume centers から発表されている肝切除の５年生存率と比較しても悪くはない。さらに，この中から切除不能の肝外病変があったり，肝切除後の多発再発，切除不能の多発肝転移があったり，などで根治的治療不能の症例を除いて，５３例で生存率を解析すると５年生存率は５２％であり，肝切除の５年生存率と比較しても同等以上と考えられる。なお，この根治的治療群５３例の中には８０歳以上の症例が６例あること（図３），単発再発のため当科では根治例として扱ったが，全国でも指折りの施設で３度目の肝切除時，癒着剥離の際に８，０００mlの出血を起こし，今後は切除不能と宣告された症例など不利な条件の症例も含まれていることを付け加えたい。転移性肝癌に対する RFAの有用性がまだまだ認知されていないこともあり，肝切除が推奨されるような条件の良い症例
は RFA にほとんど紹介されてこないのが実情である。これを機会に RFA の認知度が高まり，より多くの症例が紹介されることを期待したい。

が ん 治 療 の あ ゆ み

図３

直腸癌肝転移に対し RFA を実施した８３歳女性。９６年７月直腸癌手術。９
７年６月肝転移に対し左葉外側区切除。２０００年３月 S８の径４．
３cm の病変に対し RFA を５セッションに分けて施行した。

ａ）当科入院時の CT 像。

ｂ）同症例の RFA５セッション実施後の CT 像。病変は safety margin を伴い壊死している。その後７年以上経過し，患者は９０歳になったが無再発生存中。

27

28

進行癌症例に対する新治療戦略の確立─IVR・化学療法併用治療の評価─

転移性肝癌における RFA の良い適応はもちろん，切除不能の肝外病変がなく，病変径，病変数が３cm 以内３個以下であり，主要脈管に広範に接しない症例などである。しかし，この条件外でも他に有効な治療がなく，RFA で予後改善が期待できれば mass

reduction 目的に実施している。化学療法未施行例や有効例ならば肝外病変があっても積極的に RFA の治療対象としている（図４）。今後，このような集学的治療の有効性を本研究の RCT により証明してい
きたい。

図４

S 状結腸癌の多発肝転移・腹腔内播種・脾転移再発に対し RFA 及び全身化療を施行中の６５歳男性。０３年２月他院にて S 状結腸癌，肝転移（Ｓ３）１個に対し，Ｓ状
結腸切除，肝部分切除術施行。術後，補助化学療法として５FU+LV 療法６クール施行。０４年９月肝転移再発（Ｓ２）切除。０
５年６月肝転移，腹腔内播種発見。全身化学療法（５FU＋LV）開始。０
５年８月当科での RFA を希望し来院。しかし，多発肝転移，脾転移，腹腔内播種があることから，全身化学療法の続行を勧める。０５年１
０月５
FU＋LV では "PD" と評価された。このため，RFA で肝転移や脾転移，腹腔内播種を焼灼して癌を減量後，FOLFIRI あるいは FOLFOX を施行することとした。

ａ）当科初回入院時の病変分布の概略。少なくとも肝転移が７個，脾転移が１個，腹膜播種が１５個存在した。

が ん 治 療 の あ ゆ みｂ）同症例の当科初回入院時の CT 像。

29

30

進行癌症例に対する新治療戦略の確立─IVR・化学療法併用治療の評価─

ｃ）同症例の０６年９月の CT 像。RFA 目的に計５回入院し，RFA を１０セッシ
ョン実施した。大網内の播種１個（矢印）以外は，CT で確認される病変はすべて焼灼した。この間，FOLFIRI を１
４クール実施したが，経過中増大した病変も縮小した病変もあり，化学療法自体の効果は "SD" と考えられた。

が ん 治 療 の あ ゆ み

31

肝切除後に RFA を実施した症例が大腸癌では２４例あるが，患者からは RFA は肝切除と比較して身体的・精神的負担の少ない治療であると評価されている。なお，肝切除後は肝の変形があり，肋骨が硬くなるため，病変が描出しづらくなることが多い。また，腹腔内に癒着があり，
人工腹水法を用いても病変と腸管とを分離できないことも多い。RFA 後に消化管穿通・穿孔が起こった症例が３例あるが，いずれも肝切除後の症例である。なお，RFA 後に肝切除を行なった例は３例である。
ただし，RFA は，一見簡単なため安易に行なわれる場合もあり，肝切除以上に成績に施設間格差があると思われる。我々と同等の成績を他施設で達成できるかどうかはわからない。RFA
後に局所再発を起こした症例が切除に回ってきて苦労をした経験のある外科医も多いと思われるが，我々も，他施設で治療を受け局所再発を起こした症例をサルベージするため苦労している。特に転移性肝癌では，形態がしばしばカリフラワー状となり，境界が不鮮明となるため，病変を RFA で完全壊死させるにはかなりの技術と経験が必要である。我々の施設は，RFA に関してはおそらく世界一の実績を持っている。むずかしい部位に病変が存在するため RFA ができない，と他施設で言われても，当科では１０人中９人は治療可能である。ポジショニングや，
人工胸腹水，ガイドニードル法など，エタノール注入療法やマイクロ波凝固療法の時代から蓄積した技術と経験がある。術前検査や術後フォローにもノウハウがある。RFA の対象は外科ならば侵襲を覚悟して肝切除を行なう悪性腫瘍なのであるから，まず，きちんとした技術を習得すべきである。
文献１）椎名秀一朗，寺谷卓馬，建石良介，他：肝癌ラジオ波治療の最前線
肝臓治療効果と長期予後．

46：１
７
９−１
８
４，２
０
０
５．

２）Shiina S, Teratani T, Obi S, et al : A randomized controlled trial of radiofrequency ablation
with ethanol injection for small hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 129：１
２
２−
３
０，２
０
０
５．

が ん 治 療 の あ ゆ み

33

悪性脳腫瘍の集学的治療─覚醒下手術による脳機能温存，抗がん剤持続投与による治療効果の増強─

篠浦

要旨

伸禎＊

悪性脳腫瘍を集学的に治療し成績を上げるには，手術において脳機能を落とさず，術後により副作用が少なく効果的な治療を施行する必要がある。我々はそのため，手術においては覚醒下手術を施行している。運動領近傍の腫瘍に関して，過去の成績（１
４例中９例麻痺が悪化）に比して，覚醒下手術ははるかにいい成績（３３
例中１例麻痺が悪化）をあげ，また摘出度も全摘が３３例中２０例と従来の方法（１４例中８例）に遜色のない結果をえている。抗がん剤（メソトレキセート）の持続髄注に関しても，５０％生存が８月と従来の報告より改善しており，嘔吐は１例もなく，副作用は少なかった。上記の新しい治療は，悪性腫瘍の治療成績を上げるのに有用であると思われる。

Ⅰ．はじめに悪性脳腫瘍の集学的治療に関しては，手術および手術後の治療に大別される。前者に関しては，できるだけ症状を悪くしないで腫瘍を最大限摘出することが大事である。我々は３年前より覚醒下手術を導入し，以前に比べて治療成績が向上しているので，それを報告する。後者に関しては，特に治療が困難な悪性腫瘍の髄膜播種に関して持続的に抗がん剤を髄注することにより治療成績が向上しているのでそれを報告する。
Ⅱ．
１．対象および方法─覚醒下手術
当院では約３年前より覚醒下手術を導入し，運動領近傍脳腫瘍に関しては２
０
０
４年１
１月から
２
０
０
７年５月まで３
３例の覚醒下手術を施行してきた。当院は，機能予後を最重視している，つまり手術前の神経症状に比べ手術後神経症状を悪化させないことを最優先にしており，そのため通常行われる腫瘍摘出前の機能マッピングのみならず，腫瘍摘出中においても手術により悪化する可能性のある運動機能に関するすべてのタスクを連続的に患者に施行させる（持続タスク）＊東京都立駒込病院脳神経外科

悪性脳腫瘍の集学的治療─覚醒下手術による脳機能温存，
抗がん剤持続投与による治療効果の増強─

34

ことにより，麻痺の悪化がないかチェックしながら手術を行っている１）。このことにより，神経症状が手術後悪化することをほぼ防ぐことが可能になる。以下方法に関して述べる。
１）術前検査fMRI と diffuse tensor imaging（DTI）を施行する。これは，M１がどこにあるかを同定し，それを基にしてアプローチを決めるためであり，神経症状を悪化させないためには必須の検査
である１）。fMRI は腫瘍近傍に局在のあると思われる運動のタスク（例えば腫瘍が手の領域に近ければ手を握って開くタスク）を行い，DTI でその活性化された領域から出る運動線維を同定し，ニューロナビゲーションシステム（ステルス，日本メドトロニック，大阪）に組み込む（図１）。ただし，脳の機能に可塑性があり，麻痺のある場合に fMRI で活性化されるのは M１のみに限局されず周囲の脳に広がり，結果的に M１の同定が困難なことも多い２）。そこで，fMRIのタスクにて健側の手を握ったり開いたりを行って健側の M１を同定し（活性化されるのは健側の M１に限局される），患側の M１が左右対称的であることを利用して患側の M１を同定
すると，ほぼ１
００％患側の M１の同定が可能である３，４）。

MRI

ᚻ

fMRI
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Tractographyⴚਛ䊙䉾䊏䊮䉫
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図１ 覚醒下手術における fMRI，tractography，術中マッピング
転移性脳腫瘍をもつ６３歳男性の MRI（左上），Fmri（右上），tractography（左下），術中
マッピング（右下）を示す。術中マッピングにより，運動領における各支配域を示す。

２）手術
体位に関しては，術野を一番上にしてできるだけ水平にし，脳が変位しないようにする５）。
硬膜が開いた時点で患者を覚醒させ mapping を行い，M１を同定すると同時に，どの脳を切除すれば麻痺の悪化をきたさずに腫瘍摘出が可能か調べ，そこから腫瘍摘出を開始する６）。腫瘍
摘出中は，麻痺が悪化する可能性のあるタスクを持続的に行う。そして，症状が悪くなったとが ん 治 療 の あ ゆ み

35

きに手術を中断すれば，術後かならず術前レベルには回復する。もし，それをチェックせずに手術を続けると，神経線維に不可逆的なダメージが残り麻痺の回復は難しくなる。悪くなるたびに中断し回復を待つが，回復しなくなればそこで手術を終える。
３）覚醒下手術の手術成績および麻痺悪化の要因
M１近傍腫瘍に対する覚醒下手術と２００
４年１１月以前に施行された全麻手術の手術成績を，摘出率及び一過性も含めて術後麻痺が悪化したかどうかを比較した。また，M１に腫瘍が存在する場合に限って，どの程度腫瘍が摘出できるかも検討した。
Ⅱ．
２．対象および方法─抗がん剤の持続髄注
１）オンマイヤポートの留置および持続髄注
ナビゲーションシステムを用いて脳室後角にチューブを留置し，ポート（セルサイトブラキ
アル，東レメディカル）を後頭部に留置し，チューブとつなぐ。ポンプ（ニプロ SP-10，ニプロ）を用いて１０mg メソトレキセート，５０mg プレドニゾロンを５日間かけて髄注した（図２）。

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図２ 髄注の装置と髄注中の患者
髄注する道具（左）と髄注中の患者（右）を示す。図のごとく，髄注中患者は自由に動くことができる。

２）悪性腫瘍の髄膜播種への持続髄注
２
０
０
５年から２
０
０
７年の２
０例の悪性腫瘍の髄液播種の症例（１０例の転移性脳腫瘍，６例のグリオーマ，４例のリンパ腫）に対して，２から７サイクルの持続髄注と放射線治療を併用して，生
存月数および副作用に関して検討した。
Ⅲ．
１．成績─覚醒下手術
運動領近傍腫瘍に対する手術成績は，覚醒下手術では術後３
３例中１例しか麻痺の悪化がなかったのに，全麻下手術では１４例中９例術後麻痺の悪化があった（図３）。また，覚醒下手術で悪性脳腫瘍の集学的治療─覚醒下手術による脳機能温存，
抗がん剤持続投与による治療効果の増強─

36

は３
３例中２
０例，全麻下手術では１４例中８例全摘出できており，大きな差はない（図４）
。

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図３ 運動領近傍腫瘍における覚醒下手術と全麻下手術の手術成績の比較
覚醒下手術では３
３例中１例，全麻下手術では１４例中９例術後の悪化が認められ，前者の安全性が示唆された。

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図４ 運動領近傍腫瘍における覚醒下手術と全麻下手術の摘出度の比較
覚醒下手術では３
３例中２０例，全麻下手術では１４例中８例全摘出され，摘出度の差は認められなかった。

Ⅲ．
２．成績─抗がん剤の持続髄注
３±５．
３x１
０−６ M，３
メソトレキセートの髄液濃度は，１日目；７．
３±４．
４x１
０−６ M，２日目；８．
０．
２±５．
３x１
０−６ M でほぼ一定していた（図５）
。メソトレ
日目；１
０．
０±５．
３x１
０−６ M，４日目；１
キセートへの反応は CR が６例，PD が７例，SD が７例であった。Kaplan−Meier 法による解
析では，２
０例の５
０％生存期間は８月，髄膜播種関連，転移性脳腫瘍による５０％生存期間はそれ
ぞれ１
３月，５月であった（図６）。副作用は少なく，嘔吐は１例もなかった（表１）。

が ん 治 療 の あ ゆ み

37x10-6 M
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図５ 持続髄注におけるメソトレキセートの髄液濃度
１１例２２サイクルの濃度の変移を示す。濃度は比較的一定で７から１０x１０−６ M である。

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0

5

10

15

20

図６ Kaplan-Meier 法による生存解析
５０％生存は全例で８月，髄膜関連死で１３月，転移性脳腫瘍の播種で５月であった。

表１

メソトレキセートの持続髄注による副作用（２０例，８０サイクル）
副作用

症例数

頻度（％サイクル）

髄膜炎

２

０．
３％

＊
混迷
（グレードⅢ）

２

０．
５％

血小板減少
（グレードⅣ）

１

０．
１％

肝障害
（グレードⅠ）

１

０．
１％

DIC＊

１

０．
１％

皮膚炎

１

０．
１％

神経症状

全身症状

＊持続髄注の直接の副作用とは考えにくい。グレードは Common Terminology Criteria for
Adverse Events（CTCAE v３．
０）に基づく。

悪性脳腫瘍の集学的治療─覚醒下手術による脳機能温存，
抗がん剤持続投与による治療効果の増強─

38

Ⅳ．考

按

覚醒下手術を施行することにより脳腫瘍を麻痺の悪化なく摘出する可能性が高いため，脳腫瘍に対する手術適応が変わってきている。つまり，手術において腫瘍の体積を小さくすることが術後の放射線療法等の治療効果をあげるのに有用な為，グリオーマのみならず転移性脳腫瘍
においても，たとえ機能的に重要なところにあっても覚醒下手術を施行するようになってきており，それが機能のみならず生命予後の改善につながるとの報告もなされている７−９）。
抗がん剤の持続髄注に関しては，悪性腫瘍が髄液播種を起こした場合，治療をしなければ生命予後１月，髄注等の治療をしても２−６月といわれており１０），我々の施設の８月は治療成績が改善されていると思われる。特に，嘔吐等の副作用が少なく，患者さんには負担が少ない。
しかし，症例数が少なくより詳細な検討が必要になるであろう。
Ⅴ．おわりに覚醒下手術，抗がん剤の持続髄注は悪性脳腫瘍の治療成績を改善しうる有用な方法である。
文

献

１．Shinoura N, Yamada R, Kodama T, et al : Preoperative fMRI, tractography and continuous
task during awake surgery for maintenance of motor function following surgical resectionof metastatic tumor spread to the primary motor area. Minim Invasive Neurosurg 48：８
５
−９
０，２
０
０
５．
２．Shinoura N, Suzuki Y, Yamada R, et al : Restored activation of primary motor area frommotor reorganization and improved motor function after brain tumor resection. AJNR Am
J Neuroradiol 27：１
２
７
５−８
２，２
０
０
６．
３．White LE, Andrews TJ, Hulette C, et al : Structure of the human sensorimotor system. II :Lateral symmetry. Cereb Cortex 7：３
１−４
７，１
９
９
７．
４．Shinoura N, Yamada R, Suzuki Y, et al : fMRI is more reliable than SEP or mapping for thedetection of M１in proximity to a tumor. Stereotact Funct Neurosurg 85：９
９−１
０
５，２
０
０
７．
５．Shinoura N, Yamada R, Kodama T, et al : Association of motor deficits with head position
during awake surgery for resection of medial motor area brain tumors. Minim Invasive
Neurosurg 48，３
１
５−３
２
１，２
０
０
５．
６．Berger MS, Kincaid J, Ojemann GA, et al : Brain mapping techniques to maximize resec８
６−tion, safety, and seizure control in children with brain tumors. Neurosurgery 25：７
７
９
２，１
９
８
９．
７．Haglund MM, Berger MS, Shamseldin M, et al : Cortical localization of temporal lobe lan-

が ん 治 療 の あ ゆ み

39

guage sites in patients with gliomas. Neurosurgery 34：５
６
７−７
６，１
９
９
４．
８．Jaaskelainen J, Randell T : Awake craniotomy in glioma surgery. Acta Neurochir Suppl
88：３
１−５，２
０
０
３．
９．Weil RJ, Lonser RR : Selective excision of metastatic brain tumors originating in the motor
cortex with preservation of function. J Clin Oncol 23：１
２
０
９−１
７，２
０
０
５．
１
０．Chowdhary S, Chamberlain M : Leptomeningeal metastases : current concepts and management guidelines. J Natl Compr Canc Netw 3：６
９
３−７
０
３，２
０
０
５．

が ん 治 療 の あ ゆ み

41

手術不能膵癌に対する経口 TS-1併用放射線化学療法の第Ⅰ相および第Ⅱ相臨床試験

新地

要旨

洋之＊

局所進行手術不能膵癌に対しては5-FU 併用放射線化学療法が有効な治療選択肢の一つとして推奨されているが，いまだ満足できる成績は得られていない。TS-1はわが国で開発された 5-FU 系の新しい経口抗癌剤であるが，膵癌を対象とした放射線療法との併用による臨床試験は今まで行われていない。今回，TS-1を併用した放射線化学療法の有効性および安全性を明らかにする目的で，第Ⅰ相臨床試験を行い，容量制限毒性（DLT），
最大耐用量（MTD），推奨投与量（RD）を検討した。その結果，TS-1８
０mg／m２／日を３週投与後１週休薬を行う投与法が推奨投与法と推定された。第!相試験の結果に基づいて，第Ⅱ相試験を２６例に行い，１年生存率が７４％で，抗腫瘍奏効率が３４％と良好な成績を認めている。以上より，経口 TS-1併用放射線化学療法は手術不能
膵癌に対する新しい有用な治療法になりうると思われる。

Ⅰ．はじめに局所進行手術不能膵癌に対しては5-FU 併用放射線化学療法が有効な治療選択肢の一つとして推奨されているが，いまだ満足できる成績は得られていない１）。近年，進行膵癌に対し経口のフッ化ピリミジン系抗癌剤である TS-1は臨床第Ⅱ相試験において高い抗腫瘍効果が報告され，注目されている２）。また5-FU 同様 TS-1も強力な放射線増感作用を有することが明らかになっており，TS-1併用放射線療法が期待されている。今回 TS-1を併用した放射線化学療法の有効性および安全性を明らかにする目的で，第Ⅰ相および第Ⅱ相臨床試験を行ったので報告する。
Ⅱ．対象と方法
１．第Ⅰ相臨床試験
対象は，局所進行により切除不能と診断された膵癌患者で，以下の条件を満たす症例とした。
１）病理組織学的に腺癌が確認されている。

＊鹿児島大学腫瘍制御学・消化器外科

42

手術不能膵癌に対する経口 TS-1併用放射線化学療法の第Ⅰ相および第Ⅱ相臨床試験２）膵癌に対する切除術以外に前治療を受けたことがない。
３）年齢が２
０歳以上，８０歳未満である。
４）Performance status が０〜２である。
５）経口摂取が可能である。
６）少なくとも２か月以上の生存が期待できる。
７）主要臓器（骨髄，肝，腎，肺など）の機能が十分に維持されている。
８）患者本人から文書による同意が得られている。
体外放射線は原体照射法にて，１日照射量を１回１．
２
５Gy を朝夕２回の２．
５Gy，週５日間照射で４週間行い，計５０Gy に固定した。TS-1の投与方法を level１：６
０mg／m２／日（Days1-7, 15０mg／m２／日（Days1-21），level３b：８
０mg
21），level２：６
０mg／m２／日（Days1-14），level３a：６／m２／日（Days1-21），level４：８
０mg／m２／日（Days1-28）に設定した（図１）。Primary endpointとして最大耐用量（MTD : Maximum tolerated dose）および推奨投与量（RD : Recommendeddose）を検討した。Secondary endpoint として抗腫瘍効果および有害事象発生頻度を検討した。
下記の項目のうち少なくとも１つに該当する場合に容量制限毒性（DLT : Dose limiting toxicity）と定義した。①３
８℃以上の発熱・感染を伴った Grade３の白血球減少・好中球減少，②Grade４の白血球減少・好中球減少・血小板減少，③ Grade３以上の非血液毒性。各 level３例
以上登録し，
３例中１例以上 DLT が発現した場合その level を最大耐用量（MTD）とした。有害事象の判定は，National Cancer Institute（NCI）-Common Toxicity Criteria. Verion2.0に従った。
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図１

㪍㪇㫄㪾㪆㫄㪉

第Ⅰ相臨床試験治療スケジュール

２．第Ⅱ相臨床試験
対象は概ね臨床第Ⅰ相試験に準ずるが，第Ⅱ相試験では画像所見のみならず，開腹下あるいは腹腔鏡下診断まで加味し，肝転移や腹膜転移（腹腔内洗浄細胞診も含む）などの腹腔内遠隔転移がない局所進行切除不能膵癌症例とした。また年齢が２
０〜７５歳で，Performance status は０〜１とした。
臨床第!相試験の結果を踏まえて，TS-1８
０mg／m２／日（分２）を放射線治療開始日より３週間経口投与した。維持化学療法として，放射線化学療法終了４週以内から（原則として１週後

が ん 治 療 の あ ゆ み

43から），TS-1８０mg／m２／日（分２）を２週間投与２週間休薬にて，画像上もしくは臨床上 diseaseprogression が明らかになるまで継続した。生存期間，抗腫瘍効果，有害事象について検討した。
Ⅲ．結果

１．第Ⅰ相臨床試験
登録症例は１７例であった。患者背景を表１に示す。各々 level１：４例，レベル level２：４
例，level３a：３例，level３b：３例，level４：３例であった。Grade３以上の有害事象は level１で Grade３の嘔吐を１例，level４で Grade４の好中球減少を１例，Grade３の下痢を１例に認めたが，他の level では認められなかった（表２）。上述の有害事象はすべて DLT と判定された。この結果から，TS-1の MTD は level４，RD は level３b と推定された。
表１

患者背景

Characteristics

No. of patients (%)

Patients enrolled
GenderMen
Women
Age (years)
Median (range)
ECOG performance status*
0
1
2Tumour location
head
body-tailStage of disease
Locally advanced alone
Locally advanced and metastatic
Sites of metastatic disease
Liver
Distant lymph nodes17
10 (59)7 (41)
66 (40-79)
8 (47)
7 (41)
2 (12)
12 (71)5 (29)
11 (65)6 (35)
1 (6)
5 (29)*ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group.
表２ᛩਈlevelGrade*
⊕ⴊ⃿ᷫዋ
ᅢਛ⃿ᷫዋ
⽺ⴊ
ⴊዊ᧼ᷫዋ
ཌྷ᳇
ཌྷฯ
㘩᰼ਇᝄ
ਅ∯

有害事象

1 (n = 4)

2 (n = 4)

3a (n = 3)

3b (n = 3)

4 (n = 3)

3

4

3

4

3

4

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0
0
0
0
0
0

* NCI Common Toxicity Criteria, version 2.0.

44

手術不能膵癌に対する経口 TS-1併用放射線化学療法の第Ⅰ相および第Ⅱ相臨床試験

全体での抗腫瘍効果は１
７例中 PR６例，SD１
０例，PD１例で，奏効率は３５％（６／１７例）あった（表３）。さらに，治療前に血清 CA19-9値が正常域上限を超えていた１
６例について，治療後の変化を検討すると，８例（５０％）におい血清 CA19-9値の５０％以上の減少が認められた（表４）
。
表３

抗腫瘍効果

ᛩਈlevel

n

CR

PR

SD

PD

ᄼല₸䋨㩼䋩

1
2
3a
3b
4

4
4
3
3
3

0
0
0
0
0

1
1
1
2
1

2
3
2
1
2

1
0
0
0
0

25
25
33
67
33

⸘

17

0

6

10

1

35

表４ 血清 CA19-9 の反応性ᛩਈlevel

n

CR

PR

SD

PD

ᄼല₸䋨㩼䋩

1
2
3a
3b
4

3
4
3
3
3

1
0
0
1
1

0
1
2
0
2

0
1
1
2
0

2
2
0
0
0

33
25
67
33
100

⸘

16*

3

5

4

4

50

*ᴦ≮೨䈮ⴊᷡCA19-9୯䈏ᱜᏱၞ਄㒢䉕⿥䈋䈩䈇䈢16଀䈪䈱ᬌ⸛

２．第Ⅱ相臨床試験
２００６年１月より開始し，２００
７年１０月までの登録症例は２６例である。男女比１
０：１
６，平均年齢
６
６歳（４
９〜７
４歳）
。膵頭部癌１
８例，膵体尾部癌８例。平均観察期間は９か月（２か月−２４か月）である。全例完遂でき，Grade３以上の有害事象を認めなかった。抗腫瘍効果は PR９例，SD６例）であった。２
０
０
７年１
２月現在２
６例中７例死亡し，１９例は
１６例，PD１例で奏効率３４％（９／２
生存中である。現時点で Overall survival は１年生存率７４％である（図２）
。
㪈㪇㪇
㪏㪇
↢ 㪍㪇
ሽ
₸ 㪋㪇
㩿㩼㪀

㪉㪇
㪇
㪇

㪍
図２

㪈㪉
↢ሽᦼ㑆䋨᦬䋩㪈㪏

第Ⅱ相臨床試験累積生存率

㪉㪋

が ん 治 療 の あ ゆ み

Ⅳ．考

45

察

切除不能膵癌の中で，遠隔転移を認めない局所進行膵癌に対しては放射線化学療法が標準治療と位置づけられている３）。放射線化学療法には主に5-FU が，放射線併用薬剤として用いられてきた４）。近年5-FU に代わり gemcitabine（GEM）が膵癌化学療法の第一選択薬といわれており，GEM を併用した放射線化学療法が国内外で精力的に検討されているが，いまだ満足すべき成績は得られていない５，６）。
TS-1はわが国で開発された経口のフッ化ピリミジン系抗癌剤で，5-FU のプロドラッグであるテガフールに，5-FU の分解酵素である dihydropyrimidine dehydrogenase（DPD）を阻害す
るギメラシルと5-FU による消化管粘膜毒性を軽減するオテラシルカリウムという２種類のmodulator を配合した合剤である７）。最近の転移性膵癌に対する臨床第Ⅱ相試験において有効率３７％と良好な成績を認めており，注目すべき薬剤である２）。また5-FU，GEM と同様 TS-1も強力な放射線増感作用を有することが明らかになっており，TS-1併用放射線療法が期待されている。進行膵癌を対象とした放射線療法との併用による prospective な臨床試験はほとんど報告がなく，その成果が期待されていた。
今回 TS-1を併用した放射線化学療法の有効性および安全性を明らかにする目的で，第Ⅰ相
および第Ⅱ相臨床試験を行った結果，TS-1８
０mg／m２／日を３週投与後１週休薬を１サイクル行
う level３b が推奨投与法と推定された８）。臨床第Ⅱ相試験を終了し，現在経過観察中であるが，抗腫瘍奏効率３４％，１年生存率７４％と良好な成績を認めている。TS-1が放射線増感剤としての局所効果と化学療法剤としての全身効果をもたらす可能性が示唆された。また TS-1は経口であるため外来投与可能であり，患者の QOL を損なわない放射線化学療法であり，今後進行膵癌に対して TS-1併用放射線療法が最も有用な第一選択の治療法となる可能性が示唆された。
Ⅴ．おわりに手術不能膵癌に対する経口 TS-1を併用した放射線化学療法の第Ⅰ相および第Ⅱ相臨床試験
より，有効性および安全性を確認できた。今後 TS-1併用放射線化学療法は，手術不能膵癌に対する新しい有望な治療法になりうると思われた。
文献１）日本膵臓学会膵癌診療ガイドライン作成小委員会：科学的根拠に基づく膵癌診療ガイドラ
イン（２
０
０
６年版）
。pp４
３
‐
５
３，金原出版，東京，２
００６。
２）上野秀樹，奥坂拓志：進行膵癌の化学療法─現状と将来．消化器画像 7：６
６
７−６
７
２，２
０
０
５．
３）Gastrointestinal Tumor Study Group. Therapy of locally unresectable pancreatic carcinoma : A randomized comparison of high dose（6000 rads）radiation alone, moderate dose

46

手術不能膵癌に対する経口 TS-1併用放射線化学療法の第Ⅰ相および第Ⅱ相臨床試験

radiation（4000 rads + 5-fluorouracil）, and high dose radiation + 5-fluorouracil. Cancer 48：
１
７
０
５−１
７
１
０，１
９
８
１．
４）Shinchi H, Takao S, Noma H, et al : Length and quality of survival following external-beamradiotherapy with concurrent continuous 5-fluorouracil Infusion for locally unresectablepancreatic cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 53：１
４
６−１
５
０，２
０
０
２．
５）Burris HA, Moore MJ, Andersen J, et al : Improvements in survival and clinical benefit withgemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreatic cancer : a randomized trial. J Clin Oncol 15：２
４
０
３−２
４
１
３，１
９
９
７．
６）Blackstock AW, Bernard SA, Richards F, et al : Phase I trial of twice-weekly gemcitabineand concurrent radiation in patients with advanced pancreatic cancer. J Surg Oncol . 17：
２
２
０
８−２
２
１
２，１
９
９
９．
７）Shirasaka T, Shimamato Y, Ohshimo H, et al : Development of a novel form of an oral 5fluorouracil derivative（S-1）directed to the potentiation of the tumor selective cytotoxicityof 5-fluorouracil by two biochemical modulators. Anticancer Drugs 7：５
４
８−５
５
７，１
９
９
６．
８）Shinchi H, Maemura K, Noma H, et al : Phase-I trial of oral fluoropyrimidine anticancer
agent（S-1）with concurrent radiotherapy in patients with unresectable pancreatic cancer.
Br J Cancer 96（９）
：１
３
５
３−７，２
０
０
７．

が ん 治 療 の あ ゆ み

47

ミコフェノール酸モフェチル
（MMF）
を用いた
難治性移植片対宿主病治療に関する多施設共同研究

高見

要旨

昭良＊

血液がんの根治療法として行う同種造血幹細胞移植の成功を阻む最大の要因は，移植片対宿主病（GVHD）である。現在 GVHD の治療に承認を受けている薬剤は，ステロイド・シクロスポリン・タクロリムスの３剤しかなく，これらが全て無効に終わる例も多い。ミコフェノール酸モフェチル（MMF）は，これらと作用機序が異なることから，難治性 GVHD に対する治療薬として注目されている。金沢大学病院におけるパイロット研究では，急性 GVHD６例中４例，慢性 GVHD５例全例に GVHD の改善がみられた。また，１１例（急性６例・慢性５例）中１０例（９１％）でステロイドが減量できた。毒性も軽微であった。以上から，MMF は安全に使用でき，十分な免疫抑制効果が期待できると考えられた。保険承認薬としての認可も視野に入れ，現在多施設共同研究の準備を進めている。

は じ め に血液がんの根治療法として行う同種造血幹細胞移植は，３０‐４０％が治療関連毒性により死亡するという大きな問題がある。また，死に至らなくても，後遺症のため日常生活に支障を来す場合も少なくない。その最たる原因は移植片対宿主病（GVHD）である。急性・慢性 GVHD の
標準的初期治療は，副腎皮質ステロイドを含む免疫抑制療法である。十分量のステロイドを用いても GVHD が改善しない，あるいはステロイドの減量が困難なステロイド抵抗性急性・慢
性 GVHD は，重篤な臓器障害や感染症を合併しやすく，治療関連死亡率（TRM）を高める最大の要因になっている。現在，GVHD の治療薬として国内で承認されている薬剤は，ステロイ
ド・シクロスポリン・タクロリムスの３剤のみである。これらがいずれも無効に終わった場合，
１‐４）
従来の治療では患者を救うことができない。最近，ミコフェノール酸モフェチル（MMF）

やラパマイシンといった新しい免疫抑制剤が開発され，難治性 GVHD の予防・治療薬として注目されている。これらは海外で有用性が実証されているものの，国内では今のところ未承認という問題がある。

＊金沢大学医学部附属病院血液内科

ミコフェノール酸モフェチル
（MMF）
を用いた
難治性移植片対宿主病治療に関する多施設共同研究48

MMF は経口投与後速やかに加水分解され，ミコフェノール酸として活性を示し，細胞内 DNA
de novo 系プリン合成経路の選択的阻害により，活性化Ｔリンパ球とＢリンパ球を選択的に阻害する。主な毒性は，吐気・嘔吐・下痢・好中球減少である。現在 GVHD 治療への適応が認められている薬剤（シクロスポリン・タクロリムス・副腎皮質ステロイド）と作用機序が異なることから，これらが無効の難治性 GVHD にも奏功する可能性がある。
そこで，同種造血幹細胞移植後急性または慢性 GVHD を発症し，ステロイドが無効，または減量困難と判断されたステロイド抵抗性 GVHD 症例を対象に，MMF 療法によるサルベージ療法が同種造血幹細胞移植患者の予後を改善するかどうかを検証するための多施設共同臨床試
験を立案した。
対 象と方 法同種造血幹細胞移植（前処置・ドナー・移植片・ドナーリンパ球輸注療法の有無は問わない）
後に発症したステロイド抵抗性急性または慢性 GVHD 患者（１６歳以上）を対象とした。ステロイド抵抗性急性 GVHD の定義は，メチルプレドニゾロン２mg／kg，５‐７日かそれに相当す
る副腎ステロイドに十分反応しないか減量困難な急性 GVHD とした。ステロイド抵抗性慢性
GVHD の適宜は，プレドニゾロン０．
５mg／kg，３
０日かそれに相当する副腎ステロイドに十分反応しないか減量困難な慢性 GVHD とした。さらに，同意取得時に血液腫瘍の再発や進行を示す臨床所見や画像所見がないこと，活動性の重複がんを現有していないことを条件とし，造血器腫瘍の再発への配慮から早期に免疫抑制剤を減量する予定の患者は除いた。
MMF は，原則として，１回７５０mg（３カプセル），１日２回１
２時間毎の食後経口投与で開始した（適宜増減）。１回５００mg（２カプセル），１日３回毎食毎の経口投与も可能とした（適宜増減）。血液腫瘍の再発や進行，許容できない毒性がないかぎり，少なくとも３か月以上 MMF
０
０
０／uL 未満の場合，原則として，回復すを継続した。好中球数５０
０／uL 未満または白血球数２，るまで MMF は中止した。MMF 開始前に副腎ステロイドやシクロスポリン・タクロリムスを使用していた場合，原則として MMF 開始後も併用し，適宜増減した。
結果

当院で実施した１１例（表１・表２）に対するパイロット研究では，１
１例中１
０例（９
１％）にお
いて，ステロイドが２５％‐１００％（中央値８６％）減量できた（図１）。急性 GVHD６例中４例，慢性 GVHD５例全例で GVHD の改善がみられた（図２・図３・図４）。毒性は耐えうるものであり，grade４の好中球減少が生じた１例を除く１０例で，MMF の継続が可能であった（図５）。この結果をふまえ，現在多施設共同研究の準備（図６・表３）を進めている。

が ん 治 療 の あ ゆ み

表１
No.

GVHD

年齢

性別

１

急性

６
６

２

急性

３
０

３

急性

４
５

49

症例

疾患

ドナー

輸注細胞

Ｍ

ALL

臍帯血

不一致

臍帯血

Ｆ

NHL

母親

不一致

末梢血

４
６

Ｍ

CML

同胞

不一致

末梢血

急性

２
８

Ｍ

CML

同胞

不一致

末梢血

急性

５
３

Ｆ

NHL

同胞

一致

末梢血

６

急性

３
３

Ｍ

NHL

同胞

一致

末梢血

７

慢性

６
１

Ｍ

ANLL

同胞

一致

末梢血

８

慢性

３
２

Ｆ

ANLL

同胞

一致

末梢血

HLA

９

慢性

３
２

Ｍ

CML

同胞

一致

末梢血

１
０

慢性

５２

Ｍ

ANLL

同胞

一致

末梢血

１
１

慢性

５９

Ｍ

ALL

同胞

一致

末梢血

表２ MMF前治療
MMF 開始時の治療

No.

GVHD

Grade・重症度

１

急性

Ⅱ

２

急性

Ⅱ

○

○

３

急性

Ⅲ

○

○

４

急性

Ⅲ

５

急性

Ⅲ

６

急性

Ⅲ

７

慢性

extensive８

慢性extensive９

慢性extensive

１０

慢性extensive１
１

慢性extensive

図１

CsA

FK５
０
６ Steroids その他

○

○

○

○
○
○

○

○
○
○
○

○

ステロイド使用量の変化

○
○

○
○

PUVA

50

ミコフェノール酸モフェチル
（MMF）
を用いた
難治性移植片対宿主病治療に関する多施設共同研究

図２ MMFの効果

図３ 急性GVHDに対するMMFの臨床効果

図４ 慢性GVHDに対するMMFの臨床効果

が ん 治 療 の あ ゆ み

図５ MMFの毒性

同種造血幹細胞移植子副腎ステロイドが無効または減量困難な
急性または慢性 GVHD を有する１
６歳以上の患者

文書による同意が取得できた時点で登録（事務局へ FAX）

適格性が確認されれば，事務局から各施設へ MMF を送付

MMF 治療開始
症状・毒性に応じた用量調整
副腎ステコイドの減量中止

MMF 開始後３か月 主要評価項目：
MMF 開始後３か月以内の死亡
GVHD 治療効果判定

移植後１年 副次的評価項目：
MMF 開始３か月以内の有害事象
新たなサルベージ療法の開始
非再発死亡率・再発率・生存率など
図６

試験デザイン51

52

ミコフェノール酸モフェチル
（MMF）
を用いた
難治性移植片対宿主病治療に関する多施設共同研究

表３

試験参加施設金沢大学医学部附属病院
国立がんセンター中央病院
北海道大学医学部附属病院
新潟大学医学部附属病院
都立駒込病院
虎の門病院
東京大学医科学研究所附属病院
自治医科大学附属さいたま医療センター
名古屋第一赤十字病院
神戸大学医学部附属病院
兵庫医科大学附属病院
九州大学医学部附属病院

考察ステロイド抵抗性 GVHD に対する MMF 療法は，パイロット研究の結果がこれまで国内外で
１
‐
９
１％・４
４
‐
報告されている５‐１６）。難治性急性・慢性 GVHD に対する MMF 治療の有効率は３１００％と，おおむね良好な成績である。国内２施設（金沢大学病院・自治医科大学病院）の成績１４，１５）をまとめると，MMF は，ステロイド抵抗性急性 GVHD１
７例中１
５例（８
８％）・ステロイ
ド抵抗性慢性 GVHD７例全例（１００％）に有効であった。金沢大学病院の臨床試験では，１
１例
中９例が副腎ステロイドを５０％以上減量でき，そのうち３例は副腎ステロイドを完全に中止した。副腎ステロイド減量の中央値は８
５％（０‐
１
０
０％）であった。NCI-CTC３度以上の毒性は，２４例中３例（１
３％）（４度好中球減少２例・３度血球減少１例）に認められた。２度以下毒性の頻度は，サイトメガロウイルス感染が３８％・下痢が１３％・帯状疱疹が１
３％・細菌感染が８％・
出血性膀胱炎が８％・腎機能障害が４％・血球減少が４％であった。４度の好中球減少１例・３度の血球減少１例は，MMF 中止で改善し，他の毒性は MMF の用量調整と対症療法で対処可能であった。欧米の臨床試験６‐１３，１６）では，総じて，下痢や嘔気・嘔吐といった消化器毒性の頻度が高く，消化管急性 GVHD への効果も不十分であった。対照的に，国内の臨床試験では，消化器毒性は軽く，消化管 GVHD にも十分な効果が認められた。MMF の使用量も，国内の症
５００mg／日）程度で十分な臨床効果が認められ例は欧米の標準量（３，０００mg／日）の約半分（１，ており，MMF の有効性と毒性に人種差も影響する可能性が考えられた。
国内の臨床試験では，MMF の投与を受けた難治性 GVHD 患者２
４例中血栓性微小血管病変（TMA）は皆無であった１４，１５）。TMA の病態は十分に解明されていないが，シクロスポリンやタ
クロリムス・ラパマイシンによる血管内皮細胞障害との関連が疑われている１７‐１９）。MMF は，これらの免疫抑制薬と異なり，血管内皮細胞障害は来さないと考えられている。TMA と GVHD

が ん 治 療 の あ ゆ み

53はしばしば混同され，病理医の間で診断が分かれることがある。したがって，ステロイド抵抗性 GVHD の中に，実際は TMA である症例が含まれる可能性は否定できないと思われる。このような症例は，MMF 療法のよい適応と考えられる。
MMF に対する反応性は，急性・慢性 GVHD を問わず，通常は２か月以内に認められる５‐１６）。
金沢大学病院の臨床試験でも，MMF 投与開始から急性 GVHD の改善がみられるまでの中央値
は３１日（５日から１
８０日）であった。ただし，９例中３例は，MMF 開始後６
３日・７
０日・１
８
０日
経過してはじめて急性 GVHD の改善がみられはじめた。したがって，MMF は少なくとも３か
月以上続け，毒性が問題とならない限り，長期間続ける治療方針は妥当と思われる。
動物実験や臨床研究の結果から，シクロスポリンはドナーリンパ球の graft-versus-leukemia（GVL）効果を抑制し，白血病再発を促進する可能性が指摘されている２０，２１）。タクロリムスを
GVHD 予防に用いると，シクロスポリンに比べて移植後再発率が高まることから，タクロリム
スに関しても同様の影響が推測されている２２）。Shapira ら２３）は，マウスモデルを用いて，MMFが GVL 効果や lymphokine-activatedkiller（LAK）活性を抑制しないことを証明した。金沢大１４）

学病院の臨床研究 では，２例が MMF 開始８
９日目・２
０
４日目に原病再発をきたした。それぞれ，
化学療法抵抗性びまん性大細胞型リンパ腫症例・急性転化期慢性骨髄性白血病非寛解症例で，いずれも前移植歴を有していた。移植後再発の可能性がもともと高い症例ではあったが，MMFが再発に寄与した可能性は完全に否定できない。今後，この点も明らかにする必要があると思われる。
お わ り に今後，ステロイド抵抗性 GVHD に対する MMF の有効性と安全性を検討する多施設共同非盲検第Ⅱ相臨床試験を開始し，MMF 治療の有効性と安全性を検討したい（２００
８年１月開始予定）。
文

献１．Allison AC, Eugui EM : Purine metabolism and immunosuppressive effects of mycophenolate mofetil（MMF）. Clin Transplant 10：７
７−８
４，１
９
９
６．
２．Lipsky JJ : Mycophenolate mofetil. Lancet 348：１
３
５
７−９，１
９
９
６．
３．Mycophenolate mofetil in renal transplantation : 3-year results from the placebo-controlled
trial. European Mycophenolate Mofetil Cooperative Study Group. Transplantation 68：３
９
１
−６，１
９
９
９．
４．Placebo-controlled study of mycophenolate mofetil combined with cyclosporin and corticosteroids for prevention of acute rejection. European Mycophenolate Mofetil Cooperative
Study Group. Lancet 345：１
３
２
１−５，１
９
９
５．
５．Kim JG, Sohn SK, Kim DH, et al : Different efficacy of mycophenolate mofetil as salvage
treatment for acute and chronic GVHD after allogeneic stem cell transplant. Eur J Hae-

ミコフェノール酸モフェチル
（MMF）
を用いた
難治性移植片対宿主病治療に関する多施設共同研究

54

matol 73：５
６−６
１，２
０
０
４．
６．Baudard M, Vincent A, Moreau P, et al : Mycophenolate mofetil for the treatment of acuteand chronic GVHD is effective and well tolerated but induces a high risk of infectious complications : a series of 21 BM or PBSC transplant patients. Bone Marrow Transplant 30：
２
８
７−９
５，２
０
０
２．
７．Busca A, Saroglia EM, Lanino E, et al : Mycophenolate mofetil（MMF）as therapy for refractory chronic GVHD（cGVHD）in children receiving bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 25：１
０
６
７−７
１，２
０
０
０．
８．Basara N, Blau WI, Kiehl MG, et al : Mycophenolate mofetil for the prophylaxis of acute
GVHD in HLA-mismatched bone marrow transplant patients. Clin Transplant 14：１
２
１−
６，２
０
０
０．
９．Mookerjee B, Altomonte V, Vogelsang G : Salvage therapy for refractory chronic graft-versus-host disease with mycophenolate mofetil and tacrolimus. Bone

Marrow Transplant 24：

５
１
７−２
０，１
９
９
９．
１
０．Basara N, Blau WI, Romer E, et al : Mycophenolate mofetil for the treatment of acute andchronic GVHD in bone marrow transplant patients. Bone Marrow Transplant 22：６
１−
９
９
８．
５，
１
１
１．Basara N, Blau WI, Kiehl MG, et al : Efficacy and safety of mycophenolate mofetil for thetreatment of acute and chronic GVHD in bone marrow transplant recipient. Transplant
Proc 30：４
０
８
７−９，１
９
９
８．
１
２．Busca A, Locatelli F, Marmont F, et al : Response to mycophenolate mofetil therapy in refractory chronic graft-versus-host disease. Haematologica 88：８
３
７−９，２
０
０
３．
１
３．Lopez F, Parker P, Nademanee A, et al : Efficacy of mycophenolate mofetil in the treatment of chronic graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 11：３
０
７−
１
３，２
０
０
５．
１
４．Takami A, Mochizuki K, Okumura H, et al : Mycophenolate mofetil is effective and well tolerated in the treatment of refractory acute and chronic graft-versus-host disease. Int J Hematol 83：８
０−５，２
０
０
６．
１
５．Mori M, Muroi K, Matsuyama T, et al :［Benefits of mycophenolate mofetil for refractory
graft-versus-host disease］. Rinsho Ketsueki 48：６
２
４−３
１，２
０
０
７．
１
６．Krejci M, Doubek M, Buchler T, et al : Mycophenolate mofetil for the treatment of acuteand chronic steroid-refractory graft-versus-host disease. Ann Hematol 84：６
８
１−５，２
０
０
５．
１
７．Ruutu T, Hermans J, Niederwieser D, et al : Thrombotic thrombocytopenic purpura after
allogeneic stem cell transplantation : a survey of the European Group for Blood and Marrow Transplantation（EBMT）. Br J Haematol 118：１
１
１
２−９，２
０
０
２．
１
８．Antin JH, Kim HT, Cutler C, et al : Sirolimus, tacrolimus, and low-dose methotrexate forgraft-versus-host disease prophylaxis in mismatched related donor or unrelated donor

が ん 治 療 の あ ゆ み

55transplantation. Blood 102：１
６
０
１−５，２
０
０
３．
１
９．Fujino M, Kim Y, Ito M : Intestinal thrombotic microangiopathy induced by FK506 in rats.
Bone Marrow Transplant３
９：３
６
７−７
２，２
０
０
７．
２
０．Weiss L, Reich S, Slavin S : Effect of cyclosporine A and methylprednisolone on the graftversus-leukemia effects across major histocompatibility barriers in mice following allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 6：２
２
９−３
３，１
９
９
０．
２
１．Bacigalupo A, Van Lint MT, Occhini D, et al : Increased risk of leukemia relapse with highdose cyclosporine A after allogeneic marrow transplantation for acute leukemia. Blood 77：
１
４
２
３−８，１
９
９
１
２
２．Hiraoka A, Ohashi Y, Okamoto S, et al : Phase III study comparing tacrolimus（FK506）with
cyclosporine for graft-versus-host disease prophylaxis after allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow Transplant 28：１
８
１−５，２
０
０
１．
２
３．Shapira MY, Hirshfeld E, Weiss L, et al : Mycophenolate mofetil does not suppress the graft-versus-leukemia effect or the activity of lymphokine-activated killer（LAK）cells in a murine
８
３−８，２
０
０
５．
model. Cancer Immunol Immunother 54：３

が ん 治 療 の あ ゆ み

57

転移性ユーイング肉腫ファミリー腫瘍に対する２回の大量化学療法と末梢血幹細胞移植臨床第Ⅱ相試験

細野

要旨

亜古＊

ユーイング肉腫ファミリー腫瘍（ESFT）は，小児や若年性の骨（まれに軟部組織）に発生する小円形細胞肉腫で，小児・若年者では２番目に多い骨原発悪性腫瘍である。限局性 ESFT の５年無病生存率は７０％であるのに対し，遠隔転移のある患者の５年無病生存率は，治療開発が進んでいる現在においても，２２％に留まっている。そのため，遠隔転移例に対しての治療開発が早急に必要と考えられる。
今回転移性 ESFT に対して，２回の大量化学療法と末梢血幹細胞移植を含む臨床試験を計画した。本治療法
は現在までに１
４例の予後不良 ESFT（うち転移例は５例）に行っており，非血液毒性の最大グレードは３で生命を脅かすような有害事象は認めず，安全性の問題は少ないと評価している。また，短い観察期間ではあるが，今回の症例では生存率７８％（観察期間の中央値３２ヶ月）であったため，転移症例に対する有効性も期待できると考えている。本疾患は日本全国で年間の発症率が６０例程度で，そのうち２０％が転移例と，きわめて希少疾患であるため，日本ユーイング肉腫研究グループ（JESS）の多施設共同試験として計画した。参加施設の数が多
いこと，データセンター等の諸問題より，試験開始に時間を要したが，早急な治療開発が望まれている疾患であるため，今後準備が整い次第，早期に試験を開始したい。

Ⅰ．はじめにユーイング肉腫ファミリー腫瘍（ESFT）は小児や若年成人で２番目に多い骨原発悪性腫瘍
であるが，限局症例の５年生存率が７０％であるのに対し，遠隔転移のある患者の５年無病生存率は，最適な治療を行ったとしても約２０％であり１），今後遠隔転移例に対しての治療開発を早急に進める必要がある。また，転移性 ESFT の再発様式は，転移部位からの再発が圧倒的に多いことから，大量化学療法などの全身化学療法の強化が有望な治療方針であると推測される。
今回，通常１回のみ行われる大量化学療法を２回連続で間隔をあけずに施行することにより，より治療強度を高め，治療成績を向上する事を目的とし本試験を計画した。

＊国立がんセンター中央病院小児科

転移性ユーイング肉腫ファミリー腫瘍に対する２回の大量化学療法と末梢血幹細胞移植臨床第Ⅱ相試験

58

Ⅱ．研究の概要【目

的】転移性 ESFT に対して標準化学療法および放射線療法（可能であれば外科手術を施行する）
後に，２回の大量化学療法と末梢血幹細胞移植（PBSCT）を施行し，その有効性と安全性を評価する。
Primary endpoint：大量化学療法後の奏功割合，毒性中止割合

Secondary endpoint：３年間全生存割合，３年間無病生存割合，有害事象の種類と割合【背景】

転移性 ESFT に対して，標準治療と言われるものはなく，現在までに数々の治療研究が試されてきたが，その効果は芳しいものではなかった。そのため，現在は VDC-IE の交代療法等，限局性腫瘍に対して行われている治療と同様の治療を行っているのが現状である。このような結果を改善するために，近年，大量化学療法を含むより強度の高い治療研究が行われるようになった２，３）。そのほとんどが小規模で非ランダム化試験であるが，長期生存を得られたという結果も散見されている４）。また，European Blood Transplantation Registry（EBMT）
からも，ESFTに対しての自家造血幹細胞移植を併用した大量化学療法を行った患者の生存率は，標準治療を行った群に対して良好であったとのデータがある。以上のことをふまえ，転移性 ESFT に対して２回の大量化学療法を使用した治療を計画した。大量化学療法のレジメンとして，第Ⅰまたは第Ⅱ相試験で有効性が確認されている L-PAM，Thiotepa，VP‐
１６の３剤を選択した。この３剤を組み合わせて前処置を施行し，幹細胞救援により２回の大量化学療法の間隔を短くすることで intensity を高める事を目的とした。

本レジメンは国立がんセンター中央病院にて，小児成人を含む１
４例の予後不良 ESFT に使用されており，非血液毒性の最大グレードは３で生命を脅かすような有害事象は認めず，安全性の問題は少ないと評価した５）。
【対象】①病理学的に ESFT と診断された症例②初診時に遠隔転移があること（骨髄浸潤も遠隔転移とみなす）③病理学的診断確定後３週間以内④登録に先立って化学療法や放射線治療を受けていない
⑤年齢３
０歳未満
⑥化学療法の支障となる臓器障害がない⑦患者本人，または患者が未成年の場合は代諾者により，試験参加についての文書による同意が得られている【治療計画】
化学療法は現在標準治療と考えられている，VDC-IE 交代療法を行う。初期化学療法はビンクリスチン，ドキソルビシン，シクロフォスファミドからなるレジメンⅠを３コース，イホス
ファミド，エトポシドからなるレジメンⅡ４コースを交代で行う。自家造血幹細胞は２−５コ

が ん 治 療 の あ ゆ み

59ースの間に採取する。初期化学療法後半に症例の原発部位および転移部位の状況に合わせて外科手術および放射線療法を併用した局所療法を施行する。局所療法終了後，２回の自家造血幹細胞移植併用大量化学療法を４−６週の間隔で行う。初回の大量化学療法はチオテパ，エトポ
シドの２剤併用，二回目の大量化学療法はメルファラン，エトポシドの２剤併用で行う。
（図
１，
２）

᠃ᆆࣱȦȸǤȳǰᎹᏽȕǡȟȪȸᏽၨᚮૺࢸ  ᡵ᧓ˌϋ ബச฼ έᘍ҄‫ܖ‬ၲඥǍ્‫ݧ‬ዴၲඥƳƠИ஖҄‫ܖ‬ၲඥ҄‫ܖ‬ၲඥɶƴ஛ఴᘉ࠴ኬᏘ੔ӕҾႆߺƴ‫ݣ‬ƠƯҾႆߺƴ‫ݣ‬Ơ৖ᘐɧӧᏡ

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図１

試験のながれ ‫ׅ‬Ⴘ                                         
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図２

大量化学療法のレジメン【予定登録数と研究期間】
予定登録数：２０例
登録期間：３年

追跡期間：登録終了後３年

総研究期間：６年

転移性ユーイング肉腫ファミリー腫瘍に対する２回の大量化学療法と末梢血幹細胞移植臨床第Ⅱ相試験

60

Ⅲ．現在までの試験の成績
国立がんセンター中央病院では２
０
０
０〜２
０
０
５年の間に１４例の予後不良 ESFT に対して同レジメンを使用し治療を行った。１４例の内訳は本試験の対象疾患である転移症例５例，その他は手術不可能症例５例，化学療法低感受性症例４例であった。全症例で末梢血幹細胞は骨髄生着し，生着不全は認めなかった。生着までに要した日数の中央値は初回の PBSCT で１０日（９−１１日）
二回目の PBSCT で１４日（９−２２日）であった。一回目と二回目の PBSCT の間隔の中央値は
３
８日（３
０−４
９日）であった。治療関連毒性は重篤なものは認めず，治療関連死も認めなかった。
Grade４の白血球減少と血小板減少は移植時に全症例で認められた。発熱性好中球減少は一回目の移植で８例，二回目の移植で６例認めたが，抗生剤投与にて全例改善した。血液毒性以外の有害事象は粘膜障害と消化器症状だった。Grade３の粘膜炎は一回目の移植で５例，二回目の移植で３例認めた。その他 Grade１の膀胱炎，Grade１の肝機能障害を認めた。観察期間の中央値３２か月（６−９９ヶ月）で３例（転移症例１例，手術不可能症例１例，化学療法低感受性
症例１例）を除いて１１例が生存中である。生存例の内訳は７例が寛解，４例が再発後治療中である５）。
Ⅳ．本臨床試験の進捗
ESFT は日本で年間６０例ほどしか発生しない稀少疾患であるため，この疾患を対象とした臨
床試験を行うためには全国規模の他施設共同臨床試験が必要であった。そのため本試験は日本
ユーイング肉腫 Study Group（JESS）の他施設共同臨床試験として計画した。２００
７年１月にはJESS 総会にて本臨床試験のプロトコールを提示し各施設に参加意思と試験についての意見を確認した。４月プロトコール検討会を開催し，統計家を交え study design を確定した。その後
プロトコール，CRF の整備，データセンターとの打ち合わせ，参加施設の最終的な確認を行っており，今年度中に登録開始予定である。
Ⅴ．考案

ESFT の予後は多剤併用化学療法と放射線療法，外科手術などの局所療法を組み合わせた集学的治療により，近年著明に改善している。しかし，初発時転移症例などの予後不良因子を持
つ群は依然として予後不良である。
今回の試験の骨子である造血幹細胞移植併用大量化学療法は現在，予後不良の血液疾患，進行神経芽腫などに使用されている治療法である。Matthay らは転移性の神経芽腫に通常の化学療法と大量化学療法のランダム化試験を行い，３年の無病生存率は大量化学療法群で３４％と通常の化学療法群の２２％に比べて明らかに良かった（ｐ＝０．
０３４）と報告している６）。転移性のESFT についてもアルキル化剤を使用した大量化学療法を行った大規模ではないがいくつかの

が ん 治 療 の あ ゆ み

61

報告が散見される。Burdach ら７）と Ladenstein ら８）は高リスク ESFT に大量化学療法試行し，無病生存率がそれぞれ４６％と３４％であったと報告している。また，Atra ら９）はブズルファンとメルファランを使用し１８人の高リスク ESFT に大量化学療法を使用した治療を行い，観察期間の中央値が２年で１３人が寛解を保っていると報告している。最近では Oberlin ら１０）の大量化学療法が肺，または骨単独の転移に有効であったという報告もある。このように予後不良 ESFTに対して大量化学療法は効果を期待できると考えられる。さらに，今回の試験では，通常１回のみ行われる大量化学療法を２回連続で間隔をあけずに施行することにより，より治療強度を高め，治療成績を向上する事を目的としている。
Ⅵ．おわりに小児固形腫瘍のなかで極めて予後不良である転移性 ESFT に対して，２回の大量化学療法を含む臨床試験を計画した。しかし稀少疾患であるため，他施設共同試験として行わないと症例集積が不可能である事，それによってデータセンター業務の負担が大きくなってしまう事，２回の大量化学療法を施行するという治療の特殊性のため参加施設が限られてしまう事などにより試験開始までに時間を要した。しかし早急な治療開発が望まれている疾患であるため，今後準備が整い次第，早期に試験を開始したい。
文

献

１．Grier HE, Krailo MD, Tarbell NJ, et al : Addition of ifosfamide and etoposide to standard
chemotherapy for Ewing’s sarcoma and primitive neuroectodermal tumor of bone. N Engl
J Med 348：６
９
４−７
０
１，２
０
０
３．
２．Pinkerton CR, Bataillard A, Guillo S, et al : Treatment strategies for metastatic Ewing’s
sarcoma. Eur J Cancer 37：１
３
３
８−４
４，２
０
０
１．
３．Miser JS, Krailo MD, Tarbell NJ, et al : Treatment of metastatic Ewing’s sarcoma or primitive neuroectodermal tumor of bone : evaluation of combination ifosfamide and etoposide-a Children’s Cancer Group and Pediatric Oncology Group study. J Clin Oncol 22：２
８
７
３−
６，２
０
０
４．
４．Bertuzzi A, Castagna L, Nozza A,et al : High-dose chemotherapy in poor-prognosis adultsmall round-cell tumors : clinical and molecular results from a prospective study. J Clin
Oncol. 20：２
１
８
１−８，２
０
０
２．
５．Hosono A, Makimoto A, Saito I, et al : Tandem autologous blood stem cell transplantation（PBSCT）as a salvage treatment for patients with metastatic/ unresectable or refractory
Ewing sarcoma family tumors（ESFT）: a single center experience. Proc Annu Meet Am００５（．abstract）
Soc Pediatr Hemato Oncol 44：５
４６，２
６．Matthay KK, Villablanca JG, Seeger RC, et al : Treatment of high-risk neuroblastoma with

転移性ユーイング肉腫ファミリー腫瘍に対する２回の大量化学療法と末梢血幹細胞移植臨床第Ⅱ相試験

62

intensive chemotherapy, radiotherapy, autologous bone marrow transplantation, and 13-cis-retinoic acid. N Engl J Med . 341：１
１
６
５−１
１
７
３，１
９
９
９．
７．Burdach S, Jurgens H, Peters C, et al : Myeloablative radiochemotherapy and hematopoietic stem-cell rescue in poor-prognosis Ewing’s sarcoma. J Clin Oncol. 11：１
４
８
２−
１
４
８
８，１
９
９
３．
８．Ladenstein R, Lasset C, Pinkerton R, et al : Impact of megatherapy in children with highrisk Ewing’s tumors in complete remission : A report from the EBMT solid tumour registry.
Bone Marrow Transplant. 15：６
９
７−７
０
５，１
９
９
５．
９．Atra A, Whelan JS, Calvagna V : High-dose busulphan/melphalan with autologous stem cell
rescue in Ewing’s sarcoma. Bone Marrow Transplant. 20：８
４
３−８
４
６，１
９
９
７．
１
０．Obelin O, Rey A, Desfachelles AS, et al : Inpact of high-dose busulfan plus melphalan as
consolidation in metastatic Ewing tumors : a study by the Societe Francaise des Cancers
de I’Enfant. J Clin Oncol. 24：３
９
９
７−４
０
０
２，２
０
０
６．

研究経過報告書執筆要項!

"

下記の基準で論文（日本文）を作成して下さい。
要

旨

４
０
０字 × １枚

本

文

４
０
０字 ×１
０枚

写真・図表

１
０枚以内（写真はモノクロ）

引用文献

１
０位

原稿はワープロをご使用の上，専門用語以外は当用漢字，現代かなづかい（平がな）を用
い，平易明瞭に句読点は正確にお書き下さい。１枚に２０字×２０行とし、行間をできるだけあけてプリントアウトして下さい。また，フロッピーディスク（テキスト形式保存）を使用機
種，ソフト名を明記の上一緒にお送り下さい。

#

薬品の商品名（欧文）は大文字，学名，一般名は小文字で記載下さい。

$

数字は算用数字を用い，度量衡単位は CGS 単位で m，cm，mm，cm２，ml，l，dl，kg，g，mg などとして下さい。

%

写真は手札型以上の大きさで鮮明であること，文字や矢印を記号する場合はトレーシング
ペーパーをかけた上に明記して下さい。

&

原稿は原則として返却いたしません。写真，図などで返却を要するものにはその旨明記し
て下さい。

'

文献は本文中に引用されたもののみをあげて下さい。本文中の引用個所には肩番号を付し
て下さい。

(

文献の書き方は次のように統一して下さい。
引用文献，著者名は３人まで記し，それ以上は「他」「et al」として下さい。
外国文献の記載形式は Index Medicus 所載に準じて下さい。
雑 誌 の 場 合→引用番号）著者名：論文題名，雑誌名，巻数，頁数（西暦年号）
単行本の場合→引用番号）著者名：論文題名，書名（編者名），版，頁，発行所名，発行
地，（西暦年号）
例尚，塚越茂，他：胃癌の化学療法．癌と化学療法 7（１
２）
：１
０
９

２）幕内雅敏，長谷川博，山崎晋：肝細胞癌の早期診断法．ウィルス肝炎から肝細１）田口鐵男，古江
−１
１
４，１
９
８
０．
胞癌へ（服部

信編），第２版，３０９‐３２８，癌と化学療法社，東京，１
９８２．

３）Umezawa H, Aoyagi T, Suda H, et al : Bestatin, an inhibitor of aminopepitidase B,
produced by Actinomycetes. J. Antibiotics 29 :９
７−９
９，１
９
７
６．
)

文頭は，はじめにではじまり，おわりにで結ぶ。

*

論文は要旨−はじめに−（対象−方法−成績）−考按−おわりに−文献−表−図の説明−
図の順に原稿を構成して下さい。図および表には文中に出る順番に番号を付して下さい。

+

項目は次のような記号を用います。
-．

,

……１．

……１）

……ａ

原稿には表紙を付し，表題，著者名，所属，機関名，原稿枚数，図表点数を明記して下さい。

一般研究助成者一覧（発刊年度）
１９８１

浅野長一郎（九州大学理学部）

東市郎（北海道大学免疫科学研究所）（１巻）天木一太（日本大学医学部）

太田和雄（愛知県がんセンター）

加藤哲郎（秋田大学医学部）

須賀昭二（国立名古屋病院）

関口

守正（東京大学医科学研究所）

高見沢裕吉（千葉大学医学部）

寺尾榮夫（東京都立駒込病院）

西満正（鹿児島大学医学部）

野本亀久雄（九州大学医学部）

棟久

龍夫（長崎大学医学部）

母里知之（東海大学医学部）

森

武貞（大阪大学医学部）

吉田修（京都大学医学部）

涌井

浅野長一郎（九州大学理学部）

井村裕夫（京都大学医学部）（２巻）海老名卓三郎（東北大学医学部）

古賀成昌（鳥取大学医学部）

志田圭三（群馬大学医学部）

中西

昌美（北海道大学医学部）
恒男（九州大学生体防御医学研究所）

１
９
８
２

小山
友田

博記（大阪府立成人病センター）
豊（名古屋大学医学部）

昭（東北大学抗酸菌病研究所）

新島

端夫（東京大学医学部）

馬場

藤本

孟男（愛知医科大学）

細川真澄男（北海道大学医学部）

松澤

大樹（東北大学抗酸菌病研究所）

松田忠義（東京都立駒込病院）

三好

勇夫（高知医科大学）

池田恵一（九州大学医学部）

石引久弥（慶應義塾大学医学部）（３巻）木村郁郎（岡山大学医学部）

桑野信彦（大分医科大学）

菅原克彦（山梨医科大学）

高久史麿（東京大学医学部）

橘

武彦（東北大学抗酸菌病研究所）

螺良英郎（徳島大学医学部）

西平

哲郎（東北大学医学部）

野村雍夫（国立病院九州がんセンター）藤原

大美（大阪大学医学部）

前田浩（熊本大学医学部）

三橋

重信（久留米大学医学部）

谷内昭（札幌医科大学）

１
９８
３

山本三毅夫（九州大学生体防御医学研究所）
１
９
８
４

大西

克尚（九州大学医学部）

小野寺時夫（東京都立駒込病院）（４巻）折田薫三（岡山大学医学部）

藏本

小磯謙吉（筑波大学臨床医学系）

杉町圭蔵（九州大学医学部）

関根暉彬（国立がんセンター研究所）

高月清（熊本大学医学部）

!田
原

１
９
８
５

裕（北海道大学医学部）
泰寛（国立病院九州がんセンター）

前山

巌（鳥取大学医学部）

山田

一正（名古屋大学医学部）

犬山征夫（慶應義塾大学医学部）

淳（広島大学原爆放射能医学研究所）

鶴尾隆（癌研・癌化学療法センター）

福西亮（愛媛大学医学部）

水落

次男（東京大学医科学研究所）

北村

幸彦（大阪大学医学部附属癌研究施設）

１
９
８
５

小玉

正智（滋賀医科大学）（５巻）佐々木!磨（国立がんセンター）
田中正夫（国立名古屋病院血液病センター）

小林利次（産業医科大学）

仙道富士郎（山形大学医学部）
鳥巣

要道（九州大学医学部）

中村徹（福井医科大学）

新本

原耕平（長崎大学医学部）

原田

実根（金沢大学医学部）

藤田昌英（大阪大学微生物病研究所）

穂積

本男（埼玉県立がんセンター研究所）

松谷雅生（東京都立駒込病院）

御厨

修一（国立病院医療センター）

吉田孝人（浜松医科大学）

内野治人（京都大学医学部）

大野

竜三（名古屋大学医学部）（６巻）岡部

哲郎（東京大学医学部）

片野建之（癌研・癌化学療法センター）

１
９
８
６

狩野

１
９
８
７

木村

元喜（九州大学生体防御医学研究所）

久保田哲朗（慶應義塾大学医学部）

熊本

悦明（札幌医科大学）

坂井保信（東京都立駒込病院）

珠玖

曽根三郎（徳島大学医学部）

田中信男（東京大学応用微生物研究所）

田中

敬正（関西医科大学）

西田輝夫（近畿大学医学部）

橋本

省三（慶應義塾大学医学部）

羽生富士夫（東京女子医科大学消化器病センター）

浜岡

利之（大阪大学医学部附属癌研究施設）

前田

迪郎（鳥取大学医学部）

市橋

秀仁（藤田学園保健衛生大学医学部）

大森弘之（岡山大学医学部）

小黒昌夫（千葉県がんセンター）

加藤四郎（大阪大学微生物病研究所）（７巻）奥村１
９８８

恭一（東京大学医科学研究所）

稔（広島大学原爆放射能医学研究所）

康（順天堂大学医学部）

洋（長崎大学医学部）

勝沼

信彦（徳島大学酵素科学研究センター）

金沢

浩二（新潟大学医学部）

坂本

純一（愛知県がんセンター）佐藤周子（愛知県がんセンター）

鈴木磨郎（東北大学抗酸菌病研究所）

高本滋（東京都立駒込病院）

峠

哲哉（広島大学原爆放射能医学研究所）

中村

仁信（大阪大学微生物病研究所）

正岡

徹（大阪府立成人病センター）

松本

圭史（大阪大学医学部）

宮!

保（北海道大学医学部）

山口豊（千葉大学医学部肺癌研究施設）

吉田奎介（新潟大学医学部）

秋山

伸一（鹿児島大学医学部附属腫瘍研究施設）

浅野茂隆（東京大学医科学研究所）

達生（京都府立医科大学）

今岡

真義（大阪府立成人病センター）上田政和（慶應義塾大学医学部）

江藤澄哉（産業医科大学）

小川恭弘（高知医科大学）

鎌田

七男（広島大学原爆放射能医学研究所）（８巻）阿部

神奈木玲児（京都大学医学部）

小山

研二（秋田大学医学部）

今斎藤

正男（東京大学医学部）

谷川允彦（福井医科大学）

笹月
徳永
馬場

充（弘前大学医学部）
健彦（九州大学生体防御医学研究所）
徹（国立予防衛生研究所）
正三（浜松医科大学）冨永
平野健（東京都立駒込病院）
正美（藤田学園保健衛生大学医学部）

１
９
８
９

阿曽

佳郎（東京大学医学部）

石川哮（熊本大学医学部）

浩三（札幌医科大学）

岩永

剛（大阪府立成人病センター）

上田龍三（愛知県がんセンター研究所）

太田康幸（愛媛大学医学部）

岡田秀親（名古屋市立大学医学部分子医学研究所）

小川道雄（大阪大学医学部）

掛川暉夫（久留米大学医学部）

加藤

知行（愛知県がんセンター）

金子明博（国立がんセンター病院）斉藤澤木修二（横浜市立大学医学部）

高上

洋一（徳島大学医学部）

中村治（東京都立駒込病院）

藤本

重義（高知医科大学）

町田喜久雄（埼玉医科大学総合医療センター）

松野正紀（東北大学医学部）

荒井宮本幸男（群馬大学医学部）（９巻）今井

１
９
９
０

（１
０巻）入野
小倉

１
９
９
１

保明（愛知県がんセンター）
昭三（香川医科大学）
剛（徳島大学医学部）

博（埼玉医科大学総合医療センター）

遠藤

光夫（東京医科歯科大学医学部附属病院）

菅典道（京都大学医学部附属病院）

木谷照夫（大阪大学微生物病研究所）

池田昌弘（順天堂大学医学部）

島津

久明（鹿児島大学医学部）

田中隆一（新潟大学脳研究所）

土橋一慶（帝京大学医学部）

中島泉（名古屋大学医学部）

新津洋司郎（札幌医科大学）

西村

泰治（九州大学生体防御医学研究所）

垣生

園子（東海大学医学部）

原信之（国立病院九州がんセンター）藤本孟男（愛知医科大学）

前原喜彦（九州大学医学部）

水谷

修紀（国立小児医療研究センター）
安藤俊夫（愛知県がんセンター研究所）

秋實（信州大学医学部）

小熊信夫（広島大学原爆放射能医学研究所）

章平（高知医科大学）

加藤

木村幸三郎（東京医科大学）

河野佐治

重豊（岐阜大学医学部）

鈴木敞（山口大学医学部）

田中良明（東京都立駒込病院）

平井久丸（東京大学医学部）

真崎規江（大阪府立成人病センター）

秋吉

（１
１巻）小川
小越

藤永

毅（九州大学生体防御医学研究所）"（札幌医科大学附属がん研究所）

洋（癌研・癌研究所）
公俊（大分医科大学）

麦島秀雄（日本大学医学部）

山内

晶司（名古屋大学医学部）

山口

俊晴（京都府立医科大学）

由良二郎（名古屋市立大学医学部）

赤沢修吾（埼玉県立がんセンター）

秋根

康之（国立がんセンター中央病院）

（１
２巻）貝原

信明（鳥取大学医学部）

兼松

隆之（長崎大学医学部）

河村

栄二（北里研究所病院）

菊池

潔（!慶應がんセンター）

木本安彦（大阪大学微生物病研究所附属病院）

葛巻暹（北海道大学医学部附属癌研究施設）

琴浦良彦（京都大学医学部）

斎藤

貴生（大分医科大学）

澤武

紀雄（金沢大学がん研究所）

設楽信行（東京都立駒込病院）

柴田昭（新潟大学医学部）

土井

１
９
９
２

修（大阪府立成人病センター）

１
９
９
２

信雄（東京医科歯科大学医学部）

西村

孝司（東海大学医学部）

（１
２巻）山下

奈良

純宏（金沢大学医学部）

吉開

泰信（名古屋大学医学部病態制御研究施設）

１
９
９
３

力哉（福島県立医科大学）

大熨

泰亮（岡山大学医学部）

（１
３巻）片山

憲恃（聖マリアンナ医科大学）

北島

政樹（慶應義塾大学医学部）

栗原稔（昭和大学附属豊洲病院）

小池克郎（癌研・癌研究所）阿部薗田

精昭（京都府立医科大学）

高見博（帝京大学医学部）

武市

紀年（北海道大学医学部附属癌研究施設）

谷村

弘（和歌山県立医科大学）

土田嘉昭（東京大学医学部）

戸井雅和（東京都立駒込病院）

冨田

幹夫（埼玉県立がんセンター研究所）

中村恭一（東京医科歯科大学医学部）

濱田

洋文（癌研・癌化学療法センター）平岡諦（大阪府立成人病センター）平岡

真寛（京都大学医学部）

堀勝義（東北大学加齢医学研究所）

吉田松年（名古屋大学医学部病態制御研究施設）

相羽恵介（癌研・癌化学療法センター）池田恢（国立がんセンター中央病院）

（１
４巻）今村

正之（京都大学医学部）

岡田全司（九州大学生体防御医学研究所）

折笠

精一（東北大学医学部）

菊地浩吉（札幌医科大学医学部）

小柳知彦（北海道大学医学部）

杉本徹（宮崎医科大学）

清木

元治（金沢大学がん研究所）

田中憲一（新潟大学医学部）

直江

知樹（名古屋大学医学部附属病院）

新田泰三（順天堂大学医学部）

浜口

道成（名古屋大学医学部）

松崎

靖司（筑波大学臨床医学系）

藤本

修一（千葉県がんセンター）

柳澤昭夫（癌研・癌研究所）

山崎俊樹（島根医科大学）

１
９
９
４

１
９
９
５

岡本

尚（名古屋市立大学医学部分子医学研究所）（１５巻）佐藤忠比古（国立郡山病院）

１
９
９
６

吉田
後藤

操（東京都立駒込病院）
重則（帝京大学生物工学研究センター）佐藤宏（帝京大学医学部）

嶋田紘（横浜市立大学医学部）

田崎寛（慶應義塾大学医学部）

田中

公夫（広島大学原爆放射能医学研究所）

中村剛（長崎大学医療技術短期大学部）

花井彩（大阪府立成人病センター）

藤田潤（京都大学大学院医学研究科）

磨伊正義（金沢大学がん研究所）

間野森茂郎（東京大学医科学研究所）

柳川堯（九州大学大学院数理学研究科）

和氣

徳夫（九州大学生体防御医学研究所）

有井滋樹（京都大学医学研究科）

石川治（大阪府立成人病センター）

（１
６巻）伊東

博行（自治医科大学医学部）

恭悟（久留米大学医学部）

大川治夫（筑波大学臨床医学系）

小澤敬也（自治医科大学血液医学研究部門）

酒井

正彦（関西電力病院）

佐藤

靖史（東北大学加齢医学研究所）

執印

太郎（高知医科大学）

杉本

芳一（癌研・癌化学療法センター）

谷

多羅尾和郎（神奈川県立がんセンター）

松村

憲三朗（東京大学医科学研究所）
保広（国立がんセンター中央病院）

１
９
９
６

順一（大分医科大学医学部）

宮崎澄雄（佐賀医科大学医学部）

（１
６巻）山脇

成人（広島大学医学部）

吉村

昭彦（久留米大学生命科学研究所）

１
９
９
７

西條

長宏（国立がんセンター研究所）

神保孝一（札幌医科大学）

（１
７巻）瀬戸

加大（愛知県がんセンター研究所）

田中

雅夫（九州大学医学部）

丹後俊郎（国立公衆衛生院疫学部）

手島昭樹（大阪大学医学部）

中川原章（千葉県がんセンター）

野田哲生（癌研・癌研究所）

堀井明（東北大学大学院医学系研究科）

松山裕（東京大学大学院医学系研究科）

小山博史（国立がんセンター中央病院）

烏野

隆博（大阪府立成人病センター）佐藤昇志（札幌医科大学医学部）

中島秀彰（国立病院九州がんセンター）

１
９
９
８

三角

（１
８巻）高後

１
９
９
９

裕（旭川医科大学）

巽

典之（大阪市立大学医学部）

名川弘一（東京大学医学部）

登萩原

正敏（東京医科歯科大学難治疾患研究所）

畠清彦（自治医科大学）

不破信和（愛知県がんセンター）

前谷俊三（天理よろず相談所医学研究所）

村井勝（慶應義塾大学医学部）

安元

公正（産業医科大学医学部）

矢守隆夫（癌研・癌化学療法センター）

井上俊彦（大阪大学大学院）

大上研二（東海大学医学部）

勉（三重大学医学部）

（１
９巻）大瀧

慈（広島大学原爆放射能医学研究所）

加賀谷有行（広島大学医学部）

河上裕（慶應義塾大学医学部先端医科学研究所）

真貝

洋一（京都大学ウイルス研究所）

高山哲治（札幌医科大学）

田中

淳司（北海道大学医学部）

土田正則（新潟大学医学部）

野田政樹（東京医科歯科大学難治疾患研究所）

万代

昌紀（京都大学医学部）

向田直史（金沢大学がん研究所）

森脇久隆（岐阜大学医学部）

吉貴

達寛（滋賀医科大学）

正樹（金沢大学医学部）

奥野清隆（近畿大学医学部）

文夫（国立熊本病院）

神奈木真理（東京医科歯科大学医歯学総合研究科）

久保敦司（慶應義塾大学医学部）

小西

文雄（自治医科大学大宮医療センター）

佐藤博（金沢大学がん研究所）

田中紘一（京都大学大学院）

樋野興夫（癌研・癌研究所）

渡邊
２
０
０
０

井上

（２
０巻）河野

中野

２
０
０
１

武（九州大学生体防御医学研究所）

修治（九州大学大学院）

福本

学（東北大学加齢医学研究所）

松村明（筑波大学臨床医学系）

山口佳之（広島大学原爆放射能医学研究所）

吉川

秀樹（大阪大学大学院）

吉田知之（東京医科大学）

秋山太（癌研・癌研究所）

東俊文（慶應義塾大学医学部）

（２
１巻）片野

光男（九州大学大学院）

小林国彦（埼玉県立がんセンター）

澤津橋基広（佐賀医科大学）

高橋

宗春（東京大学医学部附属病院）

田原玉木

長良（北海道大学大学院）

秀晃（東京大学医科学研究所）

２
０
０
１

辻

晃仁（高知県立中央病院）

中島格（久留米大学医学部）

（２
１巻）野島

博（大阪大学微生物病研究所）

松崎彰信（九州大学医療技術短期大学部）

村垣善浩（東京女子医科大学脳神経センター）山本

博幸（札幌医科大学）

若杉

尋（国立がんセンター研究所）
善裕（滋賀医科大学）

２
０
０
２

秋田

弘俊（北海道大学大学院）

遠藤

（２
２巻）鎌野

俊紀（順天堂大学医学部）

小泉和三郎（北里大学東病院）

政龍（香川医科大学）

高橋慶一（東京都立駒込病院）

戸田

正博（慶應義塾大学医学部）

黄高橋豊（金沢大学がん研究所）

平塚正弘（大阪府立成人病センター）

上本伸二（三重大学医学部）

（２
３巻）神田

善伸（東京大学医学部）

弦間河野

浩二（山梨大学医学部）

杉山

楢原啓之（大阪府立成人病センター）平井康夫（癌研・癌研究所）

堀口裕（慶應義塾大学医学部）
公治（鹿児島大学病院）

河野嘉文（鹿児島大学大学院医歯学総合研究科）

啓之（癌研・癌化学療法センター）高山浩一（九州大学病院）

田中

文啓（京都大学医学部）

中島

古谷和久（愛知県がんセンター）

星森

正樹（九州大学生体防御医学研究所）

山本熊谷昌明（国立成育医療センター）

甲能

２
０
０
３

２
０
０
４

魚住

（２
４巻）清宮

２
０
０
５

小野寺雅史（筑波大学臨床医学系）
昭彦（日本医科大学）
徹（岩手医科大学医学部）

淳（慶應義塾大学医学部）
宣次（山形県立中央病院）
昇（国立がんセンター中央病院）
直幸（杏林大学医学部）

（２
５巻）國土

典宏（東京大学医学部附属病院）

土屋弘行（金沢大学大学院）

並木幹夫（金沢大学医学部附属病院）

萩原弘一（埼玉医科大学）

長谷川好規（名古屋大学医学部附属病院）

羽生大記（大阪市立大学大学院）

林慎一（東北大学医学部）

日野雅之（大阪市立大学大学院）

泉本

修一（大阪大学大学院）

井上啓史（高知大学医学部）

三徳（近畿中央胸部疾患センター）

大東弘明（大阪府立成人病センター）佐治

重衡（東京都立駒込病院）

２
０
０
６

（２
６巻）太田
小林

浩（奈良県立医科大学）

澤田

明久（大阪府立母子保健総合医療センター）竹内聡（神戸医療センター）

福岡

和也（兵庫医科大学）

藤井正人（東京医療センター）

がん治療のあゆみ

第２
７巻

平成２
０年３月２
５日 印刷
平成２
０年３月３
１日 発行

非

売

品

発行人 財団法人

がん集学的治療研究財団
佐 治 重 豊お問い合わせは下記にお願いいたします。
〒１０２−００７
４ 千代田区九段南３丁目７番１４号
千代田Ｋビル
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