倉田奨励金研究報告書 第 52 集
2020 年度（第 52 回）助成

自然科学・工学－健康・医療：1 年助成

奨励金№1455

治療抵抗性うつ病に対する新規治療薬創出近藤誠

大阪公立大学大学院

医学研究科

脳神経機能形態学教授

Creation of novel therapeutic drug fortreatment-resistant depression
Makoto Kondo,
Department of Anatomy and Neuroscience Graduate School of Medicine
Osaka Metropolitan University, Professor

うつ病は、我々にとって身近な精神疾患の 1 つであり、世界で約 2.8 億人が罹患していると推計されている。
現在、うつ病治療には抗うつ薬が用いられているが、既存の抗うつ薬が奏効しない治療抵抗性うつ病患者が多いことが社会問題となっている。近年、ケタミンには、即効性の抗うつ作用があること、さらに、治療抵抗性うつ病の患者に有効であることが明らかとなった。本研究では、マウスを用いてケタミンの抗うつ作用メカニズムについて検討を行った。
Depression is one of the most familiar mental illnesses, affecting an estimated 280 million people worldwide.
Currently, antidepressants are used to treat depression, but the fact that a large number of depressed patients do
not respond to existing antidepressants has become a social problem. Recently, ketamine has been shown to have
immediate antidepressant effects and to be effective for patients with treatment-resistant depression. In this study,
we investigated molecular mechanisms underlying the antidepressant effects of ketamine using mice.

1．研究内容り、うつ病治療の面から大変注目されている。し1.1 目的

かし、ケタミンには、依存性や精神症状などの副うつ病は、我々にとって身近な精神疾患の 1 つ作用の問題が存在している。一方、ケタミンによであり、うつ病の患者数は世界で約 2.8 億人と推る抗うつ作用の詳細な分子メカニズムについては計されている。現在、うつ病の治療には、選択的明らかになっていない。本研究では、マウスを用セロトニン再取り込み阻害薬（selective serotonin

いてケタミンの抗うつ作用メカニズムについて検

reuptake inhibitor: SSRI）を第一選択とする抗うつ討を行い、治療抵抗性うつ病に対する新たな治療薬が用いられているが、その寛解率は半数以下で薬の開発を目指すことを目的とした。

あり、既存の抗うつ薬が効かない治療抵抗性うつ病の患者が多く存在していることが大きな社会問題となっている。したがって、うつ病に対する新1.2 方法
マウスを用いて、ケタミンの抗うつ作用メカニたな治療薬の開発が望まれている。近年、麻酔薬ズムについて、以下の方法で解析を行った。

として知られているケタミンには、即効性の抗う（1）抗うつ効果に関わるマウスの行動テスト（強つ作用があること、さらに、治療抵抗性うつ病の制水泳テスト、尾懸垂テスト、Novelty-suppressed患者に有効であることが臨床レベルで明らかとなfeeding テストなど）を用いた行動解析。

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自然科学・工学－健康・医療：1 年助成（2）内側前頭前野および海馬における、in vivo マ

れらの結果から、BDNF と IGF-1 は異なるメカニ

イクロダイアリシス法を用いた抗うつ作用メカニズムでケタミンの抗うつ作用に関与している可能ズムの解析。

性が示唆された。さらに、リポポリサッカライド（3）うつ病モデルマウスを用いた行動解析。

（lipopolysaccharide: LPS）投与によるうつ病モデ
ルマウスにおいて、ケタミンを投与すると抗うつ1.3 結果効果が得られるが、IGF-1 中和抗体を内側前頭前マウスにケタミンを投与すると、強制水泳テス野に局所投与したうつ病モデルマウスにおいては、トや尾懸垂テストなどの行動テストを用いたうつケタミンを投与しても抗うつ効果が得られないこ

行動解析によって、抗うつ効果が得られることをとを示した。また、IGF-1 を内側前頭前野に局所確認した。次に、ケタミンを投与した後のマウス

投 与 す る と 得 ら れ る 抗 う つ 効 果 は、mTORC1の脳について、in vivo マイクロダイアリシス法を（mechanistic target of rapamycin complex 1）を介用いて細胞外液中の物質を回収し、ELISA によりして起こっていることを示した。

解 析 を 行 っ た と こ ろ、内 側 前 頭 前 野（medialprefrontal cortex: mPFC）において、神経栄養因

1.4 まとめ子であるインスリン様成長因子-1（insulin-like

本研究により、ケタミンの抗うつ作用において、growth factor 1: IGF-1）の遊離がケタミン投与後、内側前頭前野における IGF-1 が重要な役割を果た数時間にわたって増加することを明らかにした。

しているという、新しいメカニズムが明らかとさらに、IGF-1 中和抗体を内側前頭前野に局所投なった。ケタミンには、依存性や精神症状などの与したマウスにおいては、ケタミンを投与しても重大な副作用があるため、臨床応用の際には大き抗うつ効果が得られないことを、強制水泳テストな問題となっている。したがって、本研究成果は、などを用いたうつ行動解析により明らかにした。

うつ病治療の新たなターゲットの解明につながり、これらの結果から、ケタミン投与により内側前頭有効かつ安全な治療薬の開発へと発展していくこ

前野において IGF-1 の遊離が増加すること、そしとが期待できる。今後も、さらなる検討を進めてて、遊離が増加した IGF-1 が、ケタミンによる抗いくことによって、新たなうつ病治療薬の創出をうつ効果の発現に重要であることが示唆され、ケ目指していきたい。将来的には、多くのうつ病患タミンの抗うつ作用に関わる重要分子が明らかと者や人々の健康に貢献できると考えられる。

なった。続いて、これまでの研究によって、ケタ最後に、本研究課題を遂行するにあたり、公益ミンの抗うつ作用との関連が報告されていた脳由財団法人日立財団倉田奨励金より多大なるご支援

来神経栄養因子（brain-derived neurotrophic factor:を賜りましたことに、深く感謝申し上げます。

BDNF）と、今回の研究で明らかとなった IGF-1との関係性について検討を行った。まず、BDNF

2．発表（研究成果の発表）

もしくは IGF-1 をマウスの内側前頭前野に局所投（1）Deyama S, Kondo M, Shimada S, Kaneda K.

与すると抗うつ効果が得られることを確認した。

The antidepressant-like effects of ketamine require

次に、BDNF を投与するマウスには IGF-1 中和抗IGF-1 release in the medial prefrontal cortex in

体を、IGF-1 を投与するマウスには BDNF 中和抗mice. AsCNP2021（7th Congress of Asian College体を、それぞれ内側前頭前野に同時投与したとこof Neuropsychopharmacology）（オンライン開催、ろ、BDNF もしくは IGF-1 を単独で局所投与した2021 年）

マウスと同じ程度の抗うつ効果が観察された。こ（2）Deyama S, Kondo M, Shimada S, Kaneda K.

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IGF-1 release in the medial prefrontal cortex
mediates the rapid and sustained antidepressantlike actions of ketamine. Translational Psychiatry
12:178, 2022.
（3）Kondo M. Molecular mechanisms of exerciseinduced antidepressant effects. BPCNPNPPP4 学会
合同年会（第 44 回日本生物学的精神医学会年会、第 52 回日本神経精神薬理学会年会、第 32 回日本臨床精神神経薬理学会年会、第 6 回日本精神薬学会・学術集会）（東京都、都市センターホテル、2022 年）（4）近藤誠．うつ病の新たな治療戦略．第 2 回日本医学会連合 Rising Star リトリート（兵庫県、淡路夢舞台国際会議場、2023 年）（5）近藤誠．運動や抗うつ薬がもたらす海馬神経新生のメカニズム．第 128 回日本解剖学会総会・全国学術集会（宮城県、東北大学川内北キャンパ
ス、2023 年）

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