小型過剰マーカー染色体

1. 定義
小型過剰マーカー染色体（small（Liehr et al., 2004; Liehr and Weise, 2007;Liehr, 2021）．

supernumerary marker chromosomes: sSMCs）はaccessory chromosomes とも呼び，20 番染色体よりも小型で通常の分染法だけでは同定が困難なものを指します．

3. 表現型への影響70%が端部着糸染色体（13, 14, 15, 21, 22 番）由来であり，10%がリング染色体です．また半数以上が正常核型細胞とのモザイクです．de novo

2. 検出頻度例の約 70%では表現型異常は見られず，臨床的な新生児では 0.044%，出生前染色体検査では問題はありません．出生前診断で de novo sSMC0.075%です．出生前検査例のうち，超音波異常を例が表現型異常を伴う率は 26％であり，専門家伴う胎児では 0.204%に高まります．発達障害のによる胎児超音波検査の結果が正常であれば，患者では 0.288%，不妊患者では 0.125%（男性の18%に減ります（Graf et al., 2006）．sSMC がみなら 0.165%，女性のみなら 0.022%）の頻度で表現型に影響するかどうかは，実際には包含され検出されます．全体の半数以上が de novo でするユークロマチン DNA，モザイク頻度，そしてsSMC と相同な染色体における片親性ダイソミー

der(22)です．また片親保因者の全ての細胞に（Uniparental Disomy: UPD）の有無によります

sSMC が見られれば，児の表現型に影響しないこ（Starke et al., 2003）．特に出生前検査で sSMCとが考えられ，sSMC の由来同定は不要となりまを検出した際には，同定を進める前に両親の染色す．保因者親がモザイクの場合は，親に異常がみ体分析を行い，遺伝性の有無を確認するのが合理られない場合でも，児への影響がないとは言えな的です．片親に均衡型相互転座が見られた場合にいため，詳しい解析による同定が必要になります．

は，その減数分裂で 3:1 分離によって sSMC がでまた稀に見られる UPD の合併にも注意が必要できることがあり，その代表が t(11;22)由来のす．

サテライトを持つsSMC
15番染色体プローブ
D15Z1 (15p11.2)，
SNRPN (15q11.2; Prader-Willi症候群責任領域)

D15Z1 陽性SNRPN 陰性

D15Z1 陽性SNRPN 陽性・ 表現型正常・ upd(15)の可能性表現型異常（自閉症スペクトラム）

SNRPN DMR のメチル化解析
トリオ（両親・児）DNA多型解析
SNPマイクロアレイ解析

D15Z1 陰性（SNRPN 陰性）
13番/ 21番染色体プローブ
D13Z1 (13cen) / D21Z1 (21cen)
14番/ 22番染色体プローブ
D14Z1 (14番cen) / D22Z1 (22cen)

D13Z1/D21Z1 陽性

D14Z1/D22Z1 陽性

・ 13q近位部ユニークプローブ

・ 22q近位部ユニークプローブ

・ 21q近位部ユニークプローブ

・ 14q近位部ユニークプローブ

マイクロアレイ解析
14q近位部陽性・ マイクロアレイ解析
・ upd(14)の可能性
MEG3 DMR のメチル化解析
トリオ（両親・児）DNA多型解析
SNPマイクロアレイ解析

22q近位部陽性・ 猫目症候群責任領域（CECR）プローブ
・ 22q11.2重複症候群責任領域プローブ（TBX1）・ マイクロアレイ解析

図2. サテライトを持つsSMCの同定方法

4. 由来の同定方法

ます．同時に sSMC がサテライトを持つかどう

1) 分染法か，両端にサテライトを有するかどうかを分

最初に C-分染法や Alu I 消化分染法で sSMC析します．G-バンドではトリプシン処理で染のユークロマチンの有無を確かめます．ユー

色体が膨化し，サテライトの有無が判別し難

クロマチンの存在が確認できれば，SKY 法やしくなることがあるため，分染しないギムザ

M-FISH 法で由来が同定できる可能性があり単染色，若しくは N-分染法で確かめます．

サテライトが一端だけにあるものを

15 番由来ではない場合には，13/21 番およsatellited (sat) sSMC，両端にあるものをび 14/22 番染色体のセントロメアプローブのbisatellited (bisat) sSMC と呼び， bisat

FISH で由来の同定を進めますが，ユークロマ

sSMC のうち対称形のものは inv dup であり，チン，即ちゲノム重複範囲と包含される遺伝その代表が inv dup(15)です．国際規約（ISCN）

子を直接同定するためにはマイクロアレイ解による正式な記載は idic(15)や psu idic(15)析が最も有効です． DECIPHERであり，切断点を記載すると idic(15)(q11)（https://www.deciphergenomics.org/）やまたは idic(15)(pter→q11::q11→pter)のClinGen

ように表記されます．inv dup(15)は由来が同（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/d

定された sSMC の 30.5%，サテライトを有する

bvar/clingen/）等のオンラインデータベース

sSMC の半数を占めます．

を参照することにより，同様のコピー数バリ2) 分子遺伝学的検査法（FISH, メチル化特異エーション（CNV）を持つケースの表現型情報

的 PCR，マイクロアレイ解析）等も入手できます．14 番染色体由来と同定，多くの染色体検査室で FISH 分析が可能なあるいは 14 番由来であること否定ができなので，残りのカルノア固定細胞を利用し，図い場合には UPD の可能性を考慮する必要性が2 の要領で同定を進めるのが良いと思われまあります．upd(14)の同定にはトリオ（両親とす．sat sSMC，bisat sSMC では 15 番染色体患者・児の）DNA 多型解析，MEG3 DMR のメチ由来かどうかを優先して調べるために SNRPNル化解析，SNP マイクロアレイ解析等が必要

等の Prader-Willi/Angelman 症候群責任領域です．

プローブによる FISH 分析を行います．
15 番由来で SNRPN 領域プローブの過剰シグナルが検出されれば，自閉症傾向を伴う表現

後述する症候群性の sSMC に関しては，臨床症状を参考にして適切に FISH プローブを選択し，同定を進めるのが良いでしょう．

型異常の合併と診断されます．15 番由来で出生前検査でサテライトを持たない sSMC

SNRPN を含まない場合には，2 本の正常 15 番を検出した場合には，インプリンティング異染色体が UPD である可能性があります．確定

常により臨床的に問題となる 6, 7, 11, 20

診断には培養細胞や再度採取した検体から抽番染色体の UPD が同時に存在する可能性を考出した DNA を用いて，SNRPN DMR のメチル化

慮し，セントロメアプローブの FISH で由来の特異的 PCR 法を実施するのが有効です．また同定を進めるのが良いと思われます．

SNP マイクロアレイによる解析で 10Mb 以上のその他の sSMC に関しては，最もセントロメサイズのコピー数不変ヘテロ接合性の消失

アに近い領域のユニーク配列クローン化 DNA（Copy Neutral LOH），または Runs ofを FISH プローブ化して同定する試みがなさ

Homozygosity（ROH）／Absence of

れているものの，検査室での対応は難しいかHeterozygosity（AOH）領域を検出することでもしれません．前述したように，高密度 CGHも UPD の有無が確認できます．

マイクロアレイや SNP マイクロアレイによる解析が有効であり，20%以上の細胞に sSMC が

Page_15q11.2 recurrent region

存在していればモザイクの検出も可能です．

(BP1-BP2)(includes NIPA1) ．また稀に 2 本

コピー数に加えてゲノムシークンシングにの正常 15 番染色体が UPD であることがあり，よる塩基配列レベルの解析を追加して sSMC

出生後と出生前例の経験的リスクは，それぞの詳細な構造解析を行った研究の結果，トリれ 1.7%と 5％程度です（Kotzot, 2002; Kotzot,

ソミー受精卵の細胞分裂過程において，過剰2008）．upd(15)mat の合併では Prader-Williな染色体に後期遅延(anaphase lag)が生じて症候群を，upd(15)pat の合併では Angelman

微少核を形成し，染色体破砕（chromothripsis）症候群に罹患します【03o 片親性ダイソミーを受けて生じた染色体断片が末端結合すること遺伝子刷り込みをご参照ください】．とにより sSMC が形成されることが分かって

2) Pallister-Killian 症候群

きました．このように複数〜多数の切断点で正常／過剰イソ 12p モザイク核型で重度の構成されるものが，非頻発性 sSMC のうちの相知的障害，粗な顔貌，色素形成異常(伊藤白斑)，

当数を占めていることが推定されています

眼間開離，長い人中を特徴とする症候群です．

（Kurtas et al., 2018）.

モザイクテトラソミー12p であり，sSMC 例の10.6％を占めます．末梢血リンパ球培養によ5. 特殊型

る染色体分析では過剰イソ 12p を有する細胞

1) inv dup(15)系列を検出できないことが多く，頬粘膜細胞

15q11-q14 領域には相同性の高い配列ブロの間期核 FISH や皮膚繊維芽細胞の培養と染ックが複数存在し，減数分裂時に誤った組み色体分析による同定が必要です．

換えを起こすことで高頻度に再構成が生じる

3) 猫の目症候群（cat eye syndrome）／22q

ことが知られています．母親の減数分裂時に部分テトラソミー生じることが多く，SNRPN 等の22q11.2 を切断点とする bisat sSMC であり，Prader-Willi/Angelman 症候群責任領域のプ

大半は正常核型細胞とのモザイクです．sSMC

ローブで過剰シグナルが検出されれば，知的例の 7.1％を占め，虹彩欠損・眼間開離・鎖障害・痙攣・小頭・筋緊張低下・低身長・自肛・耳介前瘻孔・心奇形を呈します．多くの閉症様の性格を呈します．15 番由来で SNRPN

ケースの染色体切断点は， 22q11.2 欠失症候を含まない場合について，即ちこの領域群／22q11.2 重複症候群の近位側切断点に一15q11.2 recurrent region (BP1-BP2)の縦列致します．責任領域（CECR）プローブによる重複で発達遅滞や知的障害を合併する例が見

FISH やマイクロアレイ解析での同定が必要つかったという報告が複数ありましたが，精です．

密な症例対照研究や専門家による詳しい分析

4) 22 番由来の複合型 sSMCの結果，最近この領域のゲノム重複による表複数の染色体で構成される sSMC を複合型現型の影響は否定されています（Jønch et al.,（complex）s SMC と呼び，由来が同定された

2019; ClinGen Dosage Sensitivity CurationsSMC のうちの 8.4%を占めます（Liehr et al.,2013）．最も高頻度なものが Emanuel 症候群

トロメア（neocentromere）と呼びます．染色（重度精神遅滞・小頭症・成長障害・前耳介体の末端に近いところで切断し，鏡像で折り小突起・前耳介洞・口蓋裂または高アーチ状返して重複した形（inv dup）を取るものが大口蓋・小顎・腎奇形・心奇形）であり，親の半で，リングもあります．15q 遠位部，3q 遠t(11;22)(q23;q11) に由来する 47,+der(22)位部，8p 遠位部，13q 中間部，Yq 近位部が多t(11;22)(q23;q11)です【03ca 過剰派生 22

く報告されています．

番染色体症候群（Emanuel 症候群）をご参照ください】．複合型 sSMC 中では 82%を占め，文献・オンライン資料

全 SMC 中でも 10.1%を占めます．この der(22)Liehr T, Claussen U, Starke H: Small

は G-バンドでほぼ同定が可能ですが，両親のsupernumerary marker chromosomes (sSMC)

染色体検査結果，あるいは患者・児の表現型

in humans. Cytogenet Genome Res.

を参考にして確定する必要があります（図 1

107:55-67, 2004.

右下）．次に多いのが，der(22)t(8;22)症候群であり，片親の t(8;22) (q24.13;q11.2)にLiehr T, Weise A: Frequency of small

由来します（Sheridan et al., 2010）．複合

supernumerary marker chromosome in型 sSMC の 2.6%を占め，患者は中等度知的障

prenatal, newborn, developmentally

害，軽度発達遅滞，耳の奇形を呈します．

retarded and infertility diagnostics.

der(22) t(11;22)を除外するためにサブテロ

Int J Mol Med. 19:719-731, 2007.

メア 8q プローブによる FISH で確実に同定するのが良いと思われます．

Liehr T．2021．Small supernumerary marker5) テトラソミー18p 症候群

chromosomes.

18 番由来の sSMC の多くが過剰イソ 18p であhttp://cs-tl.de/DB/CA/sSMC/0-Start.ht

り，全 sSMC 例のうち 6.0％を占めます．モザml

イク・非モザイクともに多く，中等度〜重度精神遅滞・成長障害・小頭症・耳介奇形・斜Graf MD, Christ L, Mascarello JT et al.:

視を呈します．G-バンドでほぼ同定が可能でRedefining the risks of prenatally

すが，サブテロメア 18p プローブによる FISH

ascertained supernumerary markerで確定します．

chromosomes: a collaborative study. J6) ネオセントロメアを持つ sSMC

Med Genet. 43:660-4, 2006.

セントロメア配列を持たない sSMC がセン
トロメア機能を獲得して安定化した報告が増StarkeH, Nietzel A, Weise A et al.: Small

えつつあり，sSMC の 1~3%を占めると推定されsupernumerary marker chromosomes

ます（Liehr et al., 2004; Marshall et al.,(sSMC): genotype-phenotype correlation2008）．このようなセントロメアをネオセン

and classification. Hum Genet. 114:51-67, 2003.

Sheridan MB, Kato T, Heldman-Englert C etal.: A palindrome-mediated recurrent

Kurtas NE, Xumerle L, Leonardelli L et al.:translocation with 3:1 meiotic

Small supernumerary marker chromosomes:

nondisjunction: thea legacy of trisomy rescue? Humant(8;22)(q24.13;q11.21). Am J Hum Genet．

Mutation. 40: 193-200, 2019.

87:209-218, 2010.

Jønch AE, Douard E, Moreau C et al.:Marshall OJ, Chueh AC, Wong LH, Choo KH.

Estimating the effect size of the

Neocentromeres: new insights into

15Q11,2 BP1-BP2 deletion and its

centromere structure, disease

contribution to neurodevelopmental

development, and karyotype evolution.

symptoms: recommendations for practice.

Am J Hum Genet．82: 261-82, 2008.

J Med Genet.56: 701-10,2019.

ClinGen Dosage Sensitivity Curation Page．
https://dosage.clinicalgenome.org/cli
ngen_region.cgi?id=ISCA-37448

Kotzot D: Supernumerary marker chromosomes(SMC) and uniparental disomy (UPD):
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39: 775-8, 2002.

Kotzot D: Prenatal testing for uniparental
disomy: indications and clinicalrelevance. Ultrasound Obstst Gynecol.
31: 100-5, 2008.

Liehr T, Cirkovic S, Guc-Scekic M, et al.:Complex supernumerary marker
chromosomes – an update. Mol Cytogenet
6:46, 2013.

梶井[2008.11.5：改訂]

ＷＧ[2017.2.1：改訂]

ＷＧ[2021.10.20：改訂]