(+)-Sorangicin A の全合成研究
Synthetic study toward (+)-Sorangicin A
岐阜薬科大学 薬品化学教室 前川智弘
Laboratory of Medicinal Chemistry, Gifu Pharmaceutical University
派遣期間

Tomohiro MAEGAWA

2006 年 9 月 1 日～2007 年 8 月 29 日
September 1, 2006-August 29, 2007

研究機関

DepartmentofChemistry,

UniversityofPennsylvania,

Philadelphia,Pennsylvania, 19104-6323 USA
研究指導者

Prof. Amos B. Smith, III

Summary(+)-Sorangicin A demonstrated extraordinary antibiotic activity against a broad panel ofboth Gram-positive and Gram-negative bacteria. Subsequent mechanistic examination
revealed that the selective biological response induced by sorangicins in prokaryotic
cells arises from the inhibition of RNA polymerase in both Escherichia coli andSraphylococcus aureus. The sorangicin class of natural products and sorangicin Acomprise timely synthetic targets given both the novel architecture, including thesignature dioxabicyclo[3,2,1]octane moiety, the cis,cis,trans-trienoate, and the31-membered macrolide ring, and the significant biological properties. The Smith grouphas studied total synthesis of (+)-sorangicin A and they have already achieved thesyntheses of three fragments of sorangicin A according to the retrosynthetic analysis ofsorangicin A. I worked on the synthesis of two fragments and pushed through thematerial to both fragments and also tried to improve some reaction conditions to give a
reproducible route and better yields.
Introduction
Sorangicin A (1)は 1985 年に単離された新規マクロライド系天然物で、グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して広範なスペクトルにわたる強力な抗菌作用を示し、RNA ポリメラーゼを阻害する作用機序が示唆されている。Sorangicin 類、特に 1 は活性のみならず構造的にも興味深い化合物であり、ジオキサンビシクロ[3,2,1]オクタン、cis,cis,trans-トリエン、31員環マクロライドを含む特徴的な構造を有している。
スミス研ではこれまでに以下に示す逆合成解析により各フラグメントの合成、それに続く 1 の全合成研究を行ってきた（Scheme 1）。

O38O43 O

29O9O

H15OH19HOO

H

HO2C
1(+)-Sorangicin A (1)

HON N
N
Ph N
O S O

OTBS

299OO

MOMOO

H
OHC 15OTBS

OO

H

38I(4)

t-BuO2C
120O

OHC

(3)

(2)

Scheme 1. Retrosynthetic analysis of (+)-Sorangicin A (1)
私は Sorangicin A の全合成達成を目指して、すでにスミス研によって合成ルートが報告されているフラグメント 2 の中間体である化合物(10)とフラグメント 3 の中間体 14 までの原料合成およびそれ以降の合成ルートの再現性の確認を行った。

HO H
HOO

HOO

Na2CO3, H2OOH

then 30% H2O2
(46%)

OHOO

Ag2O, BnBr

OH

CaSO4, CH3CN(30%)(-)-5(-)-6

used 200 g

made 62.4 g
used 62.4 g

LiEt3BH, THF, 0 °C
then Cp2ZrCl2, LiEt3BH
THF, rt; then NIS
(78%)

OH

1. SO3•Pyr, DMSO, Hunigs
CH2Cl2, -15 °C

OBnI

BnO
(+)-9made 12.4 g
used 12.4 g

2. MeMgBr, CeCl3
PhMe/THF, -78 °C
3. SO3•Pyr, DMSO, Hünigs
CH2Cl2, -15 °C(75% 3 steps)

O
BnO

1. DIBAL-H, PhMe
CH2Cl2, -78 °C

O

2. LDA, TMSCHN2
THF, -78 °C to rtthen TBAF, AcOH
(75% 2 steps)

OBn(+)-7
made 31.8 g
used 31.8 g

OHOBnBnO(+)-8made 12.5 g
used 12.5 g

OOBnBnO

I(+)-10have 7.06 g

Scheme 2. Synthetic route to (+)-10
まず化合物 10 までの合成ルートを Scheme 2 に示した。イソアスコルビン酸(5)を出発原料として、転位反応により 6 を合成し、ジオールをベンジル保護することで 7 を得た。7 をDiisobutylaluminum hydride (DIBAL-H)でラクトールへと還元し、TMSCHN2 と反応させることで 8 を合成した。さらにハイドロジルコネーション、続くヨウ素化により 9 へと導き、酸化、グリニャール試薬との反応、さらに酸化を行うことで 2 の中間体である(+)-10 を合成することができた。本合成ルートの再現性はほぼ確認できたが、化合物 8 のハイドロジル
コネーションの段階では高価な Cp2ZrHCl に代えて、安価な Cp2ZrCl2 から Cp2ZrHCl を系中で発生させる方法で反応を行った。さらに最終段階の酸化反応ではより高い再現性を得るために Dess-Martin 試薬を用いる方法から Parikh-Doering 酸化へと変更した (Scheme 2)。本ルートで市販のイソアスコルビン酸（5）から 8 工程、収率 6％で化合物 10 を合成することができた。ここで合成した 10 は共同実験者により目的とするフラグメント 2 まで合成が達成されている。
次にフラグメント 3 の中間体合成を行った。
OPhN

OPMB

1. Li(EtO)3AlH
2. TFA, 1N HClOHO
CBr4, PPh3

OPMB

(67%)

(-)-12(+)-11Br

CH2Cl2(95%)

OPMBBr(-)-13made 30.3 g
used 30.3 g71.1 gi) n-BuLi, THF, -78°C

made 48.2 g
used 48.2 g

OPMBii) MeI, -78 °C - rt(91 %)(-)-1426.0 g

Scheme 3. Synthesis of (-)-14
まず、11 を出発原料として Scheme 3 に従い、Li(EtO)3AlH によるアミド基の還元によりアルデヒドへと変換し、Corey-Fuchs 反応によりアルキン 14 を合成した。続いて先に示した反応と同様に Cp2ZrCl2 から系中で調製した Schwartz 試薬を用いてハイドロジルコネーションを行った。しかし、Table 1 に示したように再現性、または反応性が悪く、結果として市販の Cp2ZrHCl を用いた場合のみ効率的に反応が進行した。
Table 1. Optimization of hydrozirconation with (-)-141. Hydrozirconation condition
OPMBBrOPMB2. NBS (1.65 eq)(-)-14(-)-15

Entry

Reagents

Solvent

Yield (%)

1

Cp2ZrCl2 (1.5 eq), LiEt3BH (1.5 eq)

PhMe

0~53

2

Cp2ZrCl2 (1.5 eq), LiEt3BH (1.5 eq) (brand new bottle)

PhMe

60~69

3

Cp2ZrCl2 (1.5 eq), LiEt3BH (1.5 eq) (brand new bottle)

THF

N.R.

4

Cp2ZrCl2 (1.5 eq), LiEt3BH (1.5 eq) (after several use)

PhMe

N.R.

5

Cp2ZrCl2 (2.0 eq), LiEt3BH (2.0 eq)

PhMe

S.M
remainedwas6

Cp2ZrCl2 (1.5 eq), DIBAL (1.5 eq)

PhMe

N.R.

7

Cp2ZrHCl (1.5-2.0 eq)

PhMe

78-92

続いて得られた 15 を用いてフラグメント 3 までの合成ルートの再現性を確認すべく検討を行った(Scheme 4)。

OOTES
i. t-BuLi
ii. CuCN
iii. TESClBr

PMBO(-)-15used 712 mg

mCPBA, NaHCO3

TBSO H
O(-)-16O
H
H
OTBS

O

CH2Cl2(51%)

have 418 mg
used 130 mg

had 68.0 mg
used 68.0 mg

O

OTf
OTBS

2,4,6-collidine
(76%)

PMBO

(72%)

(-)-18TBSOTf, CH2Cl2H
H
OTBS

MeOH

(+)-1764 %, dr > 20:1

OH

PPTSO
HHOTBS
PMBO

PMBO

OO

OTES

O
H
H
OTBS

OTBS

LDA/THF, HMPA
Comins reagent
(76%)

PMBO

O
HH
OTBS
PMBO(-)-19(-)-20(-)-21

had 40.6 mg
used 40.6 mg

had 37.5 mg
used 37.5 mg

have 34.4 mg

OTBS
O
H
H
OTBS
PMBO
(-)-22

1. DDQ
2. Dess-Martin [O]3. Pinnick [O]
Ot-Bu

4.
N

N
H

Pd2(dba)3•CDCl3
PPh3, LiCl, Bu3SnH

OTBS
OH
H
OTBS
t-BuO2COTBS
1. HF•Pyr
2. Dess-Martin [O](-)-23HO

O

Ht-BuO2C(-)-3

Scheme 4. Synthetic route to (-)-3化合物 15 を t-BuLi で処理した後、銅試薬に変換し、別途合成したエノン 16 とカップリングを行い、17 を合成した。ここで得られた 17 のジアステレオマー比は>20:1 であった。
さらに Rubottom 酸化により 18 へと変換し、PPTS を用いて TES 基を脱保護して 19 を得た。
続いて TBSOTf による水酸基の保護、さらに Comins 試薬を用いてケトンをトリフレート体へと変換して 21 を合成した。それより先の合成に関しては共同研究者が引き継ぎ、現在もスミス研において検討が行われている。