触媒的複素環交換反応による多様な非対称ビス複素環化合物の合成と生物活性
Synthesis and Biological Activity of Novel Unsymmetric Bis(heteroaryl) Compounds
Using Catalytic Heteroaryl Exchange Reaction（日本化学会推薦）

代表研究者 九州大学/東北大学

有澤 美枝子Kyushu University (2021.4~)/Tohoku University (~2021.3)

Mieko ARISAWA
協同研究者 東北大学

谷井 沙織

Tohoku University (~2021.3)

Saori TANII

Unsymmetric bis(heteroaryl) HetAr–X–HetAr' compounds have flexible and rigid groups, and are expected to exhibit
various biological activities by interacting with proteins and nucleic acids. Unsymmetric HetAr- X-HetAr' compounds
were efficiently synthesized by rhodium-catalyzed heteroaryl exchange reactions. This method allows synthesis ofunsymmetric HetAr–X–HetAr compounds (X = CH2, O, S) from heteroaryl aryl ethers and heteroaryl reagents. The
rhodium-catalyzed heteroaryl exchange reaction was also applied to the synthesis of unsymmetric di(heteroaryl)ureas
such as HetAr–NHCONH–HetAr’ from two symmetric ureas, HetAr–NHCONH–HetAr and HetAr’–NHCONH–HetAr’.
The equilibrium in some of the reactions can be shifted to the formation of unsymmetric ureas by the aggregation of thedimers formed by inter- and intramolecular hydrogen bonding. The synthesis has a broad applicability, which gives adiversity of novel unsymmetric HetAr–X–HetAr' and HetAr’–NHCONH–HetAr’ compounds containing five- and sixmembered heteroarenes. In addition, this rhodium-catalyzed method can be carried out in a homogeneous system in water,and provides chemically modified peptides and proteins. Synthetic compounds for biostimulants and pharmaceuticals
have been developed using designed unsymmetric bis(heteroaryl) compounds, which have flexible and rigid HetAr groups
containing heteroatoms capable of interacting with biomacromolecules, and exhibit various biological activities.
研究目的

医農薬品や機能性材料の開発では、構造多様性といるが、本研究では新規性の高い複素環骨格を構築し、新しい機能を開発することを目的とする。

化合物の安定性の観点から複素環化合物を用いるこ

二つの異なる複素環をヘテロ原子リンカー X でとが極めて多い。新しい機能を発現するためには、連結した非対称ビス複素環化合物 HetAr–X–HetAr’

窒素・酸素・イオウ・リン等のヘテロ原子を適切なは、剛直な複素環部と回転可能なリンカーを有する位置に導入した複素環化合物が必須である。即ち、ので、擬ヘリックス構造を含む多様な立体配座を取炭素で形成される分子骨格の空間的に適切な位置にることができる。従って、タンパク質や核酸等の生ヘテロ原子を配置する有機合成技術が重要である。

体高分子表面のキラルな形状に合わせて、柔軟に分

特に、周期表第 2 周期の窒素や酸素と似て非なる特子構造を変えて相互作用できると考えられる。故に、異な性質を有する第 3 周期のリンやイオウに着目す新規医農薬品の基幹構造としての可能性が極めて高ることも重要である (参考文献 1, 2)。また、このよい。しかし、非対称 HetAr–X–HetAr’ 化合物は、効率うな開発研究は有機化合物の新しい現象と機能の発的な合成法がないためにほとんど利用されていなか見につながることから学術的な意義も高い。従来のった。我々は、非対称 HetAr–X–HetAr’ 化合物 (X =複素環化合物合成は置換基の導入に主眼が置かれてO, S, CH2) を合成する新しい方法論として、遷移金

属触媒によって二つの有機複素環化合物間の結合切1)。得られた非対称ウレア 3 をロジウム触媒条件下断と交換を利用する新しい合成法を開発した (参考で再度反応させると、二種の対称ウレア 1, 2 を与え

論文 3)。新反応は、従来法では容易に得られない新たことから、本反応は可逆である。この反応は、規構造と機能を提供できる利点がある。

DMSO 中で行うと、3 は収率 48% で得られた。

研究経過

ロジウム触媒的複素環交換反応による非対称ビス複N
MeO

素環ウレア化合物の合成

NOMe +NO
N
H

RhH(PPh3)4 (5 mol%)dppBz (10 mol%)

素結合可能な二つの NH 基を有するので、タンパク

N

N N
H
2 1 equiv.
NO

N

N N N
H H
Toluene, refl., 3h3 85%
1 (10%) and 2 (12%) were recovered.
MeO

質や核酸等の生体高分子との相互作用が期待できる
Ar-NHCONH-Ar’ 化合物は、ウレア官能基は比較的N
H1

ビス芳香族ウレア Ar-NHCONH-Ar’ 化合物は、水ため、医薬品の基幹構造として重要である。加えて、NO
N
H

Scheme 1. Rhodium-catalyzed synthesis of unsymmetricurea 3 by equilibrium shift

剛直であるが、芳香環とウレア官能基間の Ar–N 単結合が回転可能であるため多様なコンフォメーショ

本反応は可逆反応であるが、基質を 1:1 で反応さンを有する。これまでに、Sorafenib (腎癌・肝細胞癌せたにも関わらず、平衡は生成系に偏っている点にの分子標的治療薬) や Gedatolisib (PI3 キナーゼ拮抗

興味が持たれる。この原因を調べるため、動的光散作用) などの様々な医薬品や農薬としての作用が見乱（DLS）法によるトルエン (90 °C, 1.0 mM) 中での出されている。従って、Ar–NHCONH–Ar’ 化合物の見かけの粒子径を測定した (Figure 1)。非対称ウレア

芳香環を多様な複素環に置換した非対称ビス複素環

3 の見かけの粒子径は、対称尿素 1 および 2 の見

ウレア HetAr–NHCONH–HetAr’ 化合物は、生体分子と相互作用可能なヘテロ原子を多数有するため、タンパク質などの生体分子と強く相互作用して新しい機能を発現すると期待される。
非対称 HetAr–NHCONH–HetAr’ 化合物の合成法
としては、複素環アミンと N-アシル化合物とのカッかけの粒子径よりも大幅に大きいことが示された。
対照的に、DMSO（1.0 mM）で 90 °C で分析された 3の見かけの粒子径は 1 nm 未満であった。 3 はDMSO 中では凝集せず、トルエン中で凝集体を形成し、平衡シフトを引き起こすことが確認された。

(a)

プリング反応が知られているが、複素環アミンは、6員環複素環に限定される。そのため、基質適用範囲が広い効率的な合成法はない。今回我々は、2 種の対称な複素環ウレアをロジウム触媒存在下反応させると、複素環交換反応が進行して、非対称ビス複素環ウレアを与える簡便法を開発した。ロジウム触媒の添加のみで、HetArNH–CO 結合の切断交換を行える点が特徴で、多様な 5 員環および 6 員環複素環を(b)導入可能である (誌上発表 1)。
RhH(PPh3)4 触媒 (5 mol%) と 1,2-ビスジフェニル
ホスフィノベンゼン (dppBz, 10 mol%) 存在下、N,N’ビス(4-メトキシ-2-ピリジル)ウレア 1 と等モル量の N,N’-ビス(4,6-ジメチル-ピリミジン-2-イル)ウレア
2 をトルエン中加熱還流下 3 時間反応させると、N(4,6-ジメチル-ピリミジン-2-イル) N’-(4-メトキシ-2ピリジル)ウレア 3 を収率 85% で与えた (SchemeFigure 1. (a) DLS analysis of 1, 2, and 3 at 90 ℃ intoluene (1 mM). (b) DLS analysis of 3: 90 °C in DMSO
(1.0 mM).

トルエン中で結晶化した 3 の X 線結晶構造解析
により、ウレア官能基の二つの NH 結合による分子上述の溶媒中での二分子間会合による平衡移動の内および分子間水素結合によって、二量体構造をと他に、本非対称ビス複素環ウレア合成では、1) 反応ることを明らかにした (Figure 2)。二量体 3 は、分系中からの生成物の析出による平衡移動、2) ルシャ

子内および分子間水素結合のため、平坦で剛直な構トリエの原理による平衡移動も利用した。非対称ビ造をとる。従って、ピリミジル部分を含む非対称ジス複素環ウレア化合物の性質が異なるため、基質に（ヘテロアリール）ウレア HetAr-NHCONH-HetAr’

よって最適な平衡移動の方法が異なる。本法によりの合成では、分子内および分子間水素結合によって多様な 5 員環および 6 員環複素環を含む非対称ビ二量体が形成し、分子間で π スタック会合にて凝集ス複素環ウレア化合物群を高収率で合成できた。

して、平衡を 3 に移動させることが示された。この

なお、ロジウム触媒法を利用すると、2 原子リンカ

ため平衡が移動し、非対称ウレア 3 を高収率で与えー を 有 す る ビ ス 複 素 環 ア シ ル セ レ ニ ド HetAr–

たと考えられる。

COSe–HetAr’ の合成が可能である (参考文献 4)。また、ロジウム触媒法は複素環に限定されず、ステロイド骨格のような比較的剛直な環構造の導入にも利用可能である (参考文献 5)。いずれの反応も塩基を用いず実施できる特徴がある。
加えて、ロジウム触媒法は水中均一系反応に適用できることを示した。具体的には、ペプチドジスルフィドを合成するロジウム触媒的酸化法と、ペプチドジスルフィド結合のロジウム触媒的化学修飾法を開発した (参考文献 6, 7)。以上、ロジウム触媒法によって、多様なヘテロ元素を有する生体親和性の高Figure 2. ORTEP view of 3 with thermal ellipsoids drawn
at the 50% probability level.

い有機ヘテロ元素化合物群の合成を実施できた。
考察

二分子間会合による平衡移動を利用すると、基質

本研究では、ロジウム触媒法によって容易に新規を過剰に用いることなくピリミジル基を有する多様で多様な非対称ビス複素環化合物 HetAr–X–HetAr’な非対称ビス複素環ウレアを効率よく合成できた(X = 1~3 ヘテロ原子リンカー) を合成できるので、(Scheme 2)。

系統的な生物活性評価が可能である。本研究では、Scheme 2. Rhodium-catalyzed synthesis of unsymmetricureas upon equilibrium shift
X
Y+O

N
N

X

N
H

造展開ではなく、分子全体の動的な性質や形状、標的タンパク質の構造と機能をもとに構造展開を行う方法論をとる。本ロジウム触媒法を利用して簡便に

YONH

一般によく利用される官能基変換の様な局所的な構RhH(PPh3)4 (5 mol%)dppBz (10 mol%)NN

Toluene, refl., 3hNNH

N
H

多様な化合物を合成できるので、in vivo での活性相YOX関を早期に確認できる点も利点である。加えて、目的に応じて、細胞膜、細胞壁、皮膚、血液脳関門など

N N N
H H
(1 equiv.)の生体膜透過性を有する化合物も開発できる。これを基に、乾燥、高温、加齢、酸化などの農作物やヒト

N
N

N
H

N

N

O
N
H

N

R

N

O
N
H

N
H

R = 4-CF3, 81%
R = 6-Cl, 73%

R = H, 82%
R = 2-CH3, 80%

N

N

NO
N
H

N
H

77%

NMeNO
N N
H H
56%

への環境ストレス応答を制御する農業薬剤および医R薬品の開発研究を実施したい。具体的には、今回記述したウレア化合物の類縁体は、植物に乾燥耐性を付与する農業薬剤や脳疾患改善効果のある医薬品とS
N4-tolyl

して有望であることが分かった (誌上発表 2)。結果
として、本分子設計法とロジウム触媒法を活用する

2021.11.9 –10 (オンライン).と、迅速にリード化合物に到達することができて、特許出願に至った。適切な分子設計を行うと、生体2.

外山 喬士、羽深 友哉、有澤 美枝子、赤池 孝章、親和性の高い有機小分子を複数見出だすことができ斎藤 芳郎、セレン含有化合物エブセレンによるることを示した。

COVID-19 治療の可能性、第 21 回分子予防環境
医学研究会大会 2022.2.11 (オンライン).
3.

参考論文

有澤 美枝子、新規な有機ヘテロ元素化合物の遷

1. Review: *M. Arisawa, M. Yamaguchi, “Rhodium-移金属触媒合成と機能開発、有機合成化学協会

Catalyzed Synthesis of Organosulfur Compounds

九州山口支部 2021 年度 第 2 回有機合成化学講

Involving S–S Bond Cleavage of Disulfides and演会 2021.11.19, 山口.

Sulfur” Molecules, 25, 3595, 2020.
2.

4.

Review: *M. Arisawa, “Transition-Metal-Catalyzed

属触媒合成を基盤とした医農薬剤開発のためのSynthesis

分子設計と生物活性、日本女性科学者の会 第 26of

Organophosphorus

Compounds

Involving P–P Bond Cleavage” Synthesis, 52, 27952806, 2020.
3.

有澤 美枝子、有機重ヘテロ元素化合物の遷移金

回 奨励賞受賞講演 2021.9.26 (オンライン).
5.

矢崎 雅菜、宮本 将志、澤畑 恭佑、大橋 慶一朗、

*M. Arisawa, “Rhpdium-catalyzed Synthesis of

山田 直隆、有澤 美枝子、ヘキサフェニルヘキサ

Unsymmetricvia

アルシンを用いる環状アザアルシン誘導体のロ

Heteroaryl Exchange Reactions” Phsphorus, Sulfur,

ジウム触媒合成、日本農芸化学会 2022 年度京都and Silicon and the Related Elements, 194, 643-648,

大会、2022.3.15-18 (オンライン).

Di(heteroaryl)compounds

2019.

6.

福本 昂平、矢崎 雅菜、有澤 美枝子、無保護ペ

4. *M. Arisawa, R. Suzuki, K. Ohashi, M. Yamaguchi*,

プチドジスルフィドへのロジウム触媒アリール“Rhodium‐Catalyzed Synthesis of Heteroarylselenyl基挿入反応、
日本農芸化学会 2022 年度京都大会、

Esters from Diheteroaryl Diselenides and Acid

2022.3.15-18 (オンライン).

Fluorides” Asian Journal of Organic Chemistry, 9,7.

553-556, 2020.

ルのロジウム触媒的水均一系酸素酸化反応、日5. *M. Arisawa, K. Nakai, T. Yamada, R. Suzuki, and M.

本農芸化学会 2022 年度京都大会、2022.3.15-18

Yamaguchi*, “Synthesis of Cycloalkyl/steroidal
Heteroaryl6.

SulfidesUsing

Rhodium-Catalyzed(オンライン).
8.

有澤 美枝子、澤畑 恭佑、鈴木 蓮、水野 太郎、Heteroaryl Exchange Reaction” Heterocycles, 100,

中居 捷哉、谷井 沙織、多様な非対称ビス複素環

104-118, 2020.

化合物群のロジウム触媒合成と生物活性、反応*M. Arisawa, K. Fukumoto, M. Yamaguchi,“Rhodium-Catalyzed

Oxidationofと 合 成 の 進 歩 2020 特 別 企 画 シ ン ポ ジ ウ ム

Unprotected

Peptide Thiols to Disulfides with Oxygen in Water”ACS Catal., 10, 15060-15064, 2020.
7.

福本 昂平、有澤 美枝子、無保護ペプチドチオー

2020.11.10 (オンライン).
9.

有澤 美枝子、岩本 里奈、山口 雅彦、両末端に長鎖アルキル部を有するアミノメチレンヘリセ*M. Arisawa, K. Fukumoto, M. Yamaguchi,

ンオリゴマーにおける不安定・安定熱的ヒステ“Rhodium-catalyzed phosphorylation reaction of

リシス、日本化学会 第 101 春季年会 2021.3.19-

water-soluble disulfides using hypodiphosphoric acid

22 (オンライン).

tetraalkyl esters in water” RSC Advances., 10, 1382013823, 2020.

10. 有澤 美枝子、吉田 美優、福本 昂平、澤藤 司、
山口 雅彦、ラセンオリゴマーを含む主鎖型液晶
エラストマーの刺激応答スイッチング、日本化研究の発表

口頭発表
1.

学会 第 101 春季年会 2021.3.19-22 (オンライン).
11. 中居 捷哉、山田 朋貴、鈴木 蓮、有澤 美枝子、

福本 昂平、有澤 美枝子、ロジウム触媒を用いる

ロジウム触媒複素環交換反応を用いたステロイ

水中均一系ペプチドジスルフィド生成と化学修

ド複素環誘導体の合成、日本薬学会 第 141 年会

飾法の開発、第 119 回有機合成シンポジウム

2021.3.26-29 (オンライン).

12. 福本 昂平、有澤 美枝子、無保護ペプチドチオ

第 31 回万有福岡シンポジウム、2021.6.4-5、福岡ールのロジウム触媒的水均一系酸素酸化反応の開発、日本薬学会 第 141 年会 2021.3.26-29 (オ誌上発表

ンライン).

1.

*M. Arisawa, T. Mizuno, K. Nozawa-Kumada, K.
Itto-Nakama, M. Furuta, S. Tanii, “Rhodium-

ポスター発表Catalyzed

13. 福本 昂平、有澤 美枝子、ロジウム触媒を用いるDi(heteroaryl)ureas Involving Equilibrium Shift” Org.

ム、2021.6.23-24、福岡
14. 福本 昂平、有澤 美枝子、無保護ペプチドチオー
ルの水中均一系ロジウム触媒的酸素酸化反応、ofUnsymmetric

Lett., 23, 9382-9386, 2021.

ペプチドジスルフィドの水中均一系チオリン酸エステル化反応、第 118 回有機合成シンポジウ

Synthesis

2.

Review:*M.

Arisawa,“DevelopmentofBiostimulants and Pharmaceuticals Using Synthetic
Heavy-Heteroatom Organic Compounds” J. of SJWS,
22, 69-79, 2022.