三豊観音寺医師会学校医部会講演会

アトピー性皮膚炎
最新治療について
三豊総合病院

皮膚科
斉藤まり

本日のテーマ
1.アトピー性皮膚炎とは？
2.日本での治療の歴史と新しい病態論
3.アトピー性皮膚炎の４つの外用剤

4.当院で行っているIL4/IL13抗体製剤について

定義
アトピー性皮膚炎は，増悪と軽快を繰り返す瘙痒のある湿疹を主病変とする疾患「ア トピー素因＊」を持つ．
①家族歴・既往歴（気管支喘息，アレルギー性鼻炎， 結膜炎，アトピー性皮膚炎のうちいずれか，あるいは 複数の疾患），② IgE 抗体を産生しやすい素因．
アトピー性皮膚炎の定義ではアレルギーの存在は必須 ではない．
日本皮膚科学会ガイドライン アトピー性皮膚炎診療ガイドライン2021

アトピー性皮膚炎の診断基準
年齢による症状のでやすい部位
１．掻痒
２．特徴的分布皮疹は湿疹
左右対称性
３．慢性・反復性経過日本皮膚科学会ガイドライン

アトピー性皮膚炎診療ガイドライン2021

日本皮膚科学会ガイドライン

アトピー性皮膚炎診療ガイドライン2021

16.8％

16.2％
12.1％

日本皮膚科学会ガイドライン

アトピー性皮膚炎診療ガイドライン2021

アトピー性皮膚炎の治療原則
悪化因子

環境整備など生活の見直し

皮膚機能異常スキンケア（保湿剤、清潔など）

炎症反応

抗炎症療法（薬物療法）

日本皮膚科学会ガイドライン

アトピー性皮膚炎診療ガイドライン2021

アトピー性皮膚炎の治療目標

目標：軽い症状があっても急激な悪化が起こらないよう維持すること

最終目標：症状ないかあっても軽く、薬物療法をあまり必要としない（寛解）に到達し維持すること（寛解状態）
主治医と患者の価値観

治療に対する希望も十分反映して協働して行う

アトピー性皮膚炎治療は飛躍的進歩を遂げてきている
1952年
ステロイド外用剤

1999年
タクロリムス軟膏

1990年代ステロイド論争
ステロイドバッシング
脱ステロイド療法
アトピービジネス

2021年
2020年
JAK阻害剤
JAK阻害剤
IL4/IL13抗体製剤 ﾊﾞﾘｼﾁﾆﾌﾞ 内服 ｱﾌﾞﾛｼﾁﾆﾌ内服
ｳﾊﾟﾀｼﾆﾌﾞ
デュピルマブ

2018年
2008年
シクロスポリン 生物学的製剤

2002年
Ｎ－ＵＶＢ紫外線療法

ﾃﾞﾙｺﾞｼﾆﾌﾞ軟膏（ｺﾚｸﾁﾑ軟膏）

PDE4阻害剤
ｼﾞﾌｧﾐﾗﾝｽﾄ軟膏（ﾓｲｾﾞﾙﾄ軟膏）
2022年
生物学的製剤
IL31抗体製剤
ﾈﾓﾘﾂﾏﾌﾞIL13抗体製剤
ｱﾄﾞﾄﾗｰｻﾞ

2024年
生物学的製剤
IL13抗体製剤
ﾚﾌﾞﾘｷｽﾞﾏﾌﾞ

アトピー性皮膚炎の治療
寛解導入のための治療
ステロイド外用剤
タクロリムス軟膏
デルゴシチニブ軟膏
ジファミラスト軟膏（保険診療）
寛解維持のための治療
リアクティブ療法
プロアクティブ療法

保湿剤の継続中等症以上の寛解導入ための治療
シクロスポリン内服
抗体製剤皮下注
JAK阻害剤内服
紫外線療法 など

アトピー性皮膚炎の三位一体病態論の登場「アトピー素因」はType2サイトカインの産生素因（Th２細胞自然リンパ球）

Type2サイトカイン＝IL4.IL13,IL31など

皮膚バリア機能低下の一部もType2サイトカインで説明可能
Type2サイトカインがフィラグリン、バリア機能低下で説明できる

抗ヒスタミン薬不応性のかゆみ
Type2サイトカイン（ IL4.IL13,IL31）などが関与
CyAがかゆみに効く
Type2サイトカインが直接知覚神経を介してかゆみを誘発する可能性
デュピルマブ（抗IL4、13抗体）やネモリズマブ（IL31受容体抗体）が発疹よりかゆみに奏功

Th2炎症
皮膚バリア機能低下

かゆみアトピー性皮膚炎の発症機序• アトピー性皮膚炎の病態形成にはTh2細胞やType2サイトカインの関わるType2炎症反応が深く関係しています。
皮膚バリア障害

抗菌ペプチド産生低下

皮膚バリア破壊角化細胞増殖IL4 IL13 IL31など

掻破

TSLP

Th2サイトカイン
表皮抗原刺激フィラグリン減少
そう痒誘発

抗原提示

IL-22
IL-4

ILC2

IL-31

Th0

IL-4

Th2
B

IL-4

IL-13

IL-13

IFN-γ

Th2
Th22

Th1

Th2分化

IL-13

Th2

好酸球動員
IL-5

IL-4

EoIL-4

真皮リンパ節サイトカイン
効果の強化

B
非病変

急性期

慢性期

Gittler JK et al. J Allergy Clin Immunol 2012;130:1344-1354 Guttman-Yassky E et al. J Allergy Clin Immunol 2011;127:1420-1432
Noda S et al. J Allergy Clin Immunol 2015;135:324-336 Guttman-Yassky E et al. Expert Opin Biol Ther 2013;13:549-561
Biedermann T et al. Front Immunol 2015;6:353 Gandhi NA et al. Nat Rev Drug Discov 2016;15:35–50
Wynn TA. Nat Rev Immunol 2015;15:271–282 Bai B et al. J Dermatol Sci 2007;47:259-262
Nomura I et al. J Immunol 2003;171:3262-3269 より作成

悪役ボス

Type2炎症について• Th2、ILC2などが産生するType2サイトカインによる炎症はType2炎症と称します。
• アトピー性皮膚炎を引き起こす源流では代表的なType2サイトカインである• IL-4/13が関与しています。
産生細胞

サイトカイン

標的細胞
表皮角化細胞

IL-4
IL-4

線維芽細胞

フィラグリン産生↓
抗菌ペプチド産生↓
セラミド産生↓皮膚線維化/リモデリング

AD病態への影響
皮膚バリア機能
↓
易感染性

肥満細胞

IL-4

ヒスタミン↑による
痒み誘発

IL-13
Th0作用

Th2

掻破による皮膚バリア破壊

IgE 好塩基球

B

炎症性メディエーター↑
好酸球

炎症の促進

ILC2

IL-5

炎症性サイトカイン↑
炎症性メディエーター↑

デュピルマブの作用点

IL-31

痒み誘発

デュピルマブの作用により減弱すると考えられるシグナル経路

掻破による皮膚バリア破壊

アトピー性皮膚炎の三位一体病態論デルゴシチニブ軟膏（コレクチム軟膏Ⓡ）

世界発のJAK阻害薬の外用剤
細胞内伝達阻害剤

4つのJAKファミリー（JAK1，JAK2，JAK3、Tyk2）がペアになり、細胞外からのシグナルを細胞内に伝え
免疫、生命の恒常性に関与するサイトカインを放出する経路。
デルゴシチニブ軟膏は４つのキナーゼをすべて阻害する。

2020年4月コレクチム軟膏0.5％承認
2021年5月 コレクチム軟膏0.25％承認
2023年1月～６ヵ月以上２歳未満のアトピー性皮膚炎の患者さんの臨床試験の結果が発表され、安全性が確認されたため、

・どの部位でもぬれる・ステロイド外用剤のように長期間ぬったときの赤ら顔など副作用が少ない
・ステロイド外用剤にくらべて抗炎症効果弱い→寛解維持療法向き
１日２回 １回の塗布量
体表面積 30％まで５ｇまで■副作用：毛包炎（オデキ）2.4%、ざ瘡（ニキビ）2.2%
コレクチム軟膏0.25％

5g/本：696.5円

コレクチム軟膏0.5％

5g/本：724.5円 10g/本：1449円

ジファミラスト軟膏（モイゼルト軟膏Ⓡ）

AD患者の末血白血球にPDE4様活性亢進、細胞内CAMPが低下している

PDE４阻害剤軟膏

サイクリックアデノシン一リン酸

ジファミラスト軟膏（モイゼルト軟膏Ⓡ）

PDE４阻害剤軟膏

潤い(MOIsture)のある正常な皮膚を確実(CERTainly)に取り戻すという願いを込めてモイゼルト（MOIZERTO）

PDE4を選択的に阻害することで炎症性サイトカインなどの化学伝達物質の産生を抑制し抗炎症作用を発揮
ステロイドの維持期に置き換えて使用

生後３か月から使用可能.3％ 1g 142.00円 10gチューブ1本で、3割負担の方が426円
1％ 1g 152.10円 10gチューブ1本で、3割負担の方が456円

福岡市立こども病院皮膚科科長、こどもアレルギーセンター副センター長の工藤恭子先生によるデュピルマブ使用例提示①長年のステロイド外用で皮膚委縮・菲薄化した症例

患者：49歳女性
既往歴：

特記すべきことなし

主訴

全身のかゆみ：紅斑

現病歴：10年以上前から躯幹・四肢のかゆみ発疹あり。

近医皮膚科でADとしてステロイド外用剤などで加療。
5年前

難治であるため当院紹介。

皮膚委縮著明で菲薄化あり。
ヒスタミン加人免疫グロブリン皮下注と抗アレルギー剤内服ステロイド外用で一進一退を繰り返していた。3年前デュピルマブ導入した。

46歳時

WBCEoIgE
TARC

デュピルマブ導入前

49歳時

デュピルマブ導入2年後

10130 /µL
3.8 ％9418 IU/ｍｌ10850 ｐｇ/ｍｌ

IGA
４
EASI 33.1
BSA １００％

IGA
２
EASI ４.６
BSA 30％ステロイド外用使用量が減少し長期使用でみられた紫斑・皮膚萎縮がみられなくなった成人アトピー性皮膚炎では炎症をおさえるために長期間ステロイド外用剤を使用せざるえない場合があった。とくに躯幹などではvery strong以上の外用剤使うこと多く 皮膚委縮・皮膚線条・ステロイド紫斑などが生じやくなるデュピルマブ使用例提示②
重症アトピー性皮膚炎に硬膜外膿瘍を併発した症例

患者：74歳女性
既往歴：2型DM

HT

胆嚢摘出後
主訴：腰痛

高脂血症

甲状腺乳頭癌（20年前）大腸癌

AD

発熱

現病歴：55歳ころから

躯幹・四肢のかゆみ発疹あり。

近医皮膚科・高知県の病院・大阪の皮膚科通院するも改善せず。原因わからず放置。

X年12月～当然の発熱・腰痛のため救急外来受診。
体動困難であるため入院。同日整形外科受診。
MRIで腰椎には骨折・感染など疑う所見なし。

体温38.7【血液検査】
WBC
RBC
Hb
Plt

12400 /µL
369万 /µL
11.4 g/dL
19.4万 /µL

AST
ALT
ɤ-GT
LDH

27 U/L20 U/L
55 U/L263 U/L

BUN
Cre
CRP

13 mg/dL
0.78 mg/dL
6.49mg/dL

12/21
血液培養：MSSA+ 4本
12/25
血液培養：MSSA+ 4本12/26 MRI L4/５ 微小膿瘍形成

腰椎化膿性脊椎炎
硬膜外膿瘍

皮膚が門戸でしょうか？
紹介された

血培
MSSA4+CMZ

退院

血培（－）

MRPM２ｇ

CEZ

CLDM600ｍｇ
硬膜外膿瘍＋化膿性脊椎炎
POEM 0デュピルマブ300ｍｇ
ステロイド外用剤
ベポタスチンベシル酸

IgE
2843
TARC 3161
ヤケヒョウヒダニ 6
ハウスダスト60日

IgE
366
TARC 255
ヤケヒョウヒダニ 3
ハウスダスト
3３０日

60日

90日

330日

ADは皮膚のバリア機能の低下のため，二次感染を 起こしやすいとされており，特にStaphylococcus aureus による皮膚および軟部組織感染はしばしば認められる．
Staphylococcus aureusによる菌血症から重症感染症に発展しており，治療アドヒアランスの低下など，十分な治療が行われずにADに伴う皮膚バリア機能の低下を生じ感染症を誘発した．

デュピルマブは皮膚感染症の頻度をさげる
Fleming P, Drucker AM
Risk of infection in patients with atopic dermatitis treated with
Dupilumab:A meta-analysis of randomized controlled trials.
J Am Acad Dermatol 2018 ;78:62-69e1
Dupilumab is associated with a decreased incidence of skininfections and eczema herpeticumIn adults with moderate
to-severe AD
ADに対してdupilumabを導入した際皮膚バリア機能の改善が見込めるため皮膚感染のリスクが減少できる

ＭｙＭｅｓｓａｇｅｓ〇アトピー性皮膚炎診療ガイドラインが2021年に改定された。
患者の価値観や治療に対する希望も十分に反映して協働して治療を行うことを強調されている〇アトピー性皮膚炎は軽～中等症例で適切なステロイド外用剤やデルゴシチニブ・ジファミラスト軟膏外用で寛解が期待される疾患である。

〇2018年以降 抗体製剤・ＪＡＫ阻害剤などぞくぞくと新しい薬剤が登場している。
かなり重症であっても寛解状態めざせるようになってきた。