▲▲

アルツハイマー病のアパシー症状と異常タウ蓄積の関連性

北村聡一郎＊1，2

島田斉＊2

Kitamura Soichiro

Shimada Hitoshi

いものの，通院やデイサービス等への通所に対する

1 はじめに意欲や活動性の低下による日常生活動作能力の低下

本邦の高齢者人口は増え続け，いわゆる「団塊の世代」が 75 歳以上となる 2025 年には 3,677 万人に，から，認知症の進行を促進させることが報告されている 1）。

2042 年に 3,935 万人に達してピークを迎えると想定

AD の中核症状に対しては，コリンエステラーゼされている。そして高齢者の増加に伴って認知症患阻害剤やグルタミン酸受容体拮抗薬による薬物療法者の数も増加の一途を辿り，2025 年には 65 歳以上によって症状の進行を一時的に抑制する治療が行わの高齢者のうち約 700 万人が認知症になると見込まれるが，一方で BPSD に対する明確な治療方法は存れている。

在せず，対症療法が中心である。この原因として，アルツハイマー病（Alzheimerʼs Disease: AD）はこれまでに BPSD が出現する病態基盤が明らかにさ認知症の原因の中で最も多い神経変性疾患である。

れていないことが考えられる。これからの認知症患

AD では昔の出来事は覚えているが直近に言われた者の増加に伴い，BPSD の病態についての理解を深ことや物の置き場所が分からなくなる近時記憶の障めて治療にあたることはますます重要度を増して行害や，時間や場所，方角が分からなくなる見当識障

く と 考 え る。 近 年，AD に お け る MRI や SPECT，害，家事や機械の使い方等それまでできていた身のPET 等の脳画像解析の技術が向上し，in vivo での詳回りの行動ができなくなる実行機能障害といった中細な病態研究が可能となってきている。本稿では

核症状を進行性に呈し，社会生活機能が徐々に低下

AD における主要な BPSD であるアパシーについて，していく。そして，このような中核症状とは別に，AD の主要な病理学的変化であるタウ蛋白の異常蓄AD で は 様 々 な 行 動・ 心 理 症 状（Behavioral and積との関連性を中心に筆者らの行った研究を交えて

Psychological symptoms of Dementia: BPSD） も 出 現概説する。

する。BPSD は，妄想，興奮，介護抵抗，徘徊といった陽性症状と，抑うつ，不安，アパシーといった陰性症状に大別される。陽性症状はしばしば家族を中

2 アパシーとは心とした介護者の介護負担を増大させ，家庭や施設

アパシーは「意識や認知機能，情動の障害によらでの生活が困難となって精神科での入院加療が必要ない，動機付けの減弱」と定義されている 2）。また，となる。一方で，アパシー等の陰性症状は介護者のより認知神経科学的な視点から，levy らはアパシー

介護負担への影響は陽性症状ほどではないことが多をヒトにおける情動処理，認知処理，心的自己賦活

10Isotope News2019 年 2 月号

No.761

の障害に分類した 3）。情動処理能力が低下すると，けるアパシーと関連することが報告されている 8）。

自身の行動の情動的な価値予測を正確に行うことがまた，皮質下白質領域における虚血性変化の重症度できなくなり，報酬への感度が低下し，日常生活にとアパシーや抑うつ気分をはじめとした症状との関おける興味の減退，不活発さが目立つようになる。

連性が指摘されている 9）。このような各脳領域を連

また認知処理障害が起こることで行動を計画立てて結する白質の障害によって感情や認知に関連する神行うことが困難となるため，結果的に行動量が減弱経伝達が障害されることが，AD におけるアパシーする。更に心的自己賦活障害により，思考や行動がの発現に関連すると考えられる。

自発的に生産されにくくなる。
アパシーと類似した症状として抑うつ気分が挙げられ，両者はときに鑑別が困難なことがあるが，4 AD におけるアミロイド，タウ病理

AD でみられるアパシーは意欲や興味の減退につい

既述のように，これまで AD におけるアパシー症ての深刻さが乏しく，患者自身がそれを苦にするこ状に関連する脳構造・機能障害が報告されてきたが，とが基本的には少ない。一方で抑うつ気分は悲哀感

これらのマクロな障害が起こる背景に AD の主要なや不安，自責感がみられ，患者が苦痛を伴うことが病理学的変化であるアミロイドベータ蛋白（Aβ）

多く，この点から鑑別がなされ，両者はそれぞれ別とタウ蛋白の異常蓄積がある。Aβの異常蓄積は，の病態基盤から症状が出現すると考えられる。

認知症が発症する数十年前から始まり，認知症の前駆 段 階 で あ る 軽 度 認 知 障 害（Mild Cognitive

3 アパシーに関連する脳構造・機能障害

Impairment: MCI）の時点では既にプラトー状態にAD におけるアパシーに関連する脳障害について

部位は，後部帯状回や楔前部，前部帯状回，前頭葉，は，これまで構造及び機能的脳画像研究による報告

頭頂葉等で，AD の初期から萎縮する海馬等側頭葉がなされてきた。頭部 MRI 構造画像では，これま内側部には比較的目立たない。AD における Aβ異でに眼窩前頭皮質や前部帯状回，背側前頭皮質と常蓄積とアパシーの関連性について，［11C］PiB を用いった前頭葉を中心とした灰白質体積の減少が報告

いた脳 PET 画像研究において，前部帯状回におけされている 。また，脳血流 SPECT や糖代謝 PETる Aβの異常蓄積がアパシーの重症度と関連すると画像研究では，これらの部位における脳血流や糖代の報告がある 10）。一方で，Aβ蓄積は AD における謝が低下することが報告されている 5, 6）。眼窩前頭認知機能障害や臨床症状の重症度とはあまり相関し皮質や前部帯状回，背側前頭皮質といった脳部位は，ないことも報告されている。

4）達しているとされる。Aβが異常蓄積しやすい好発

それぞれ情動，自発性，認知・計画性に関連する脳正常加齢においても異常リン酸化したタウ蛋白が領域であり，これらの脳領域における機能低下が重 合 し てβ シ ー ト 構 造 を 成 す 神 経 原 線 維 変 化

AD におけるアパシーの発現に関連することが考え（Neurofibrillary Tangle: NFT）が，嗅内野皮質にみらられる。また，脳 SPECT によるドパミントランスれることがある。AD では，NFT が嗅内野皮質内にポータとアパシーの関連性についての研究では，線とどまらずに海馬・海馬傍回といった側頭葉内側部条体におけるドパミントランスポータ密度とアパ全体に進展し，次第に前頭葉や外側側頭葉，頭頂葉，シーの重症度の間に負の相関が指摘されている 。

後 部 帯 状 回 と い っ た 領 域 に 広 が る。 こ の よ う な

線条体は，前頭葉をはじめとした大脳皮質からの神NFT の進展パターンは Braak staging として知られ，経連絡を受け，情動や認知といった高次機能の調整

NFT の広がりと AD の認知機能障害や臨床症状のに関連すると考えられており，このような皮質−皮重症度が相関することが知られている 11）。近年，異質下ネットワークの機能低下が AD におけるアパ常リン酸化したタウ蛋白が形成するβシート構造をシー症状と関連すると考えられる。

標識する PET リガンドにより，in vivo で認知症の7）

また，拡散強調画像による脳白質線維束の微小構異常タウ蛋白蓄積を画像化することが可能となって造障害について検討した研究では，帯状束，鈎状束，きた。これまでに，［18F］AV1451，［18F］THK シリーズ，上縦束，脳梁といった神経線維束の障害が AD にお［11C］PBB3 といったタウ PET リガンドが開発され，Isotope News2019 年 2 月号

No.761

11AD をはじめとして進行性核上性麻痺，大脳皮質基底核変性症といった Aβ異常蓄積を認めない神経変性疾患，また外傷性脳症の脳画像研究が行われてきている。

5 AD におけるタウ病理とアパシーの関連性
タウ PET イメージングを用いた in vivo におけるAD のタウ病理の進展の程度と認知機能の低下が関連していたことは，これまでの ex vivo から得られた 知 見 と 一 致 し て い た。 一 方 で AD に 合 併 す る

図 1 ［11C］
PBB3 のアパシー症状の重症度による比較
白矢印：眼窩前頭皮質
SUVR：小脳皮質を参照領域とした Standardized Uptake Value Ratio
アパシー症状の弱い群（low apathy）ではアパシー症状の強い群（highapathy）と比較して、眼窩前頭皮質（白矢印部）における［11C］PBB3 の高集積を認める

BPSD とタウ病理の関連性については明らかにされていない。AD におけるアパシーについては，これまで AD 患者の死後脳の研究で前部帯状回の NFT蓄積との関連性が報告されている 12）。筆者らのグループは，［11C］PBB3 を用いて AD の異常タウ蛋白蓄積とアパシー発現の関連性を in vivo で検討した。
その結果，アパシーの症状の強い AD 群では弱いAD 群と比較して，前頭葉における［11C］
PBB3 の集積が有意に上昇していた（図 1）。更に前頭葉の中でも，これまでにアパシーとの関連が指摘されている眼窩前頭皮質において［11C］
PBB3 の集積が多かった。また，眼窩前頭皮質の［11C］
PBB3 集積の程度が

図2

アルツハイマー病におけるアパシー症状発現の病態モデル

大きくなるほど，同部位の脳皮質がより萎縮することを認めた。眼窩前頭皮質はヒトの情動反応を司る

タウ病理が神経細胞に及ぼす影響については，NFT扁桃体と鈎状束という白質で繋がり皮質−辺縁ネッ自体よりもその前駆段階であるタウ oligomer が神トワークを形成している。筆者らの研究において，経細胞に対しより強い毒性を示し，シナプスの消失

眼窩前頭皮質の萎縮の程度と鈎状束の白質統合性がや神経伝達機能障害，Ca 恒常性の異常等により最低下することが認められた。更にこのような眼窩前終的に神経細胞死を起こすことされる。したがって

頭皮質の
［ C］
PBB3 集積と萎縮の程度及び鈎状束のAD におけるアパシーの発現において，眼窩前頭皮白質統合性障害の程度は，それぞれ AD におけるア質における NFT やその前駆体のタウ oligomer によパシーの重症度と有意に相関していた。これらの因る神経細胞毒性により，情動の制御や意思決定と子について，AD におけるアパシー発現のモデルをいった前頭葉機能の低下が関連することが考えられ検討するため，眼窩前頭皮質の［11C］
PBB3 集積が直る。更に，NFT の蓄積により眼窩前頭皮質におけ接的にアパシーの重症度と関連し，更に同部位のる神経細胞死が進行することにより，同部位よりの［ C］
PBB3 集積が皮質の萎縮と，同部位に接続する連合線維束である鈎状束の白質構造が二次的に障害

鈎状束の白質統合性の低下に関連し，間接的にもアされる。眼窩前頭葉から鈎状束を経て扁桃体に至るパシーの重症度と関連するというモデルを仮定した神経ネットワークは，ヒトにおける感情や記憶に関パス解析において，良好な妥当性が得られた（図 2）。

連する Yakovlev 回路の一部であり，このような皮タウ蛋白は微小管結合蛋白質であり，正常な状態質−辺縁系ネットワークの機能が低下することがでは細胞骨格の形成の役割を担うが，AD では異常AD におけるアパシーの発現に関連することが示唆リン酸化されたタウ蛋白が多量体のタウ oligomer

される。このように，AD におけるアパシーの発現を形成し，更にそれらが重合して NFT を形成する。には単一の脳機能低下に依るのではなく，眼窩前頭111112

Isotope News2019 年 2 月号

No.761

葉におけるタウ病理の神経毒性による情動調整や意的とした疾患修飾薬が，アパシーを始めとした AD思決定等の機能低下や，眼窩前頭葉の神経細胞萎縮の BPSD の治療に有効となる可能性が考えられる。

を起点とした情動・記憶に関連した皮質−辺縁ネッ
トワーク機能障害といった複数の要素が絡み合うことにより顕在化することが想定される。アパシーは

7 おわりにAD の経過中に比較的高頻度に出現する BPSD の 1

タウ PET イメージングにより，in vivo で AD のつであるものの，なかにはあまり目立たない患者も異常タウ蛋白蓄積と認知機能や精神神経症状との関存在する。すなわち，例えばタウ病理による神経毒連性について検討することが可能になってきた。

性が強くても，神経ネットワーク機能自体がある程AD におけるアパシーを始めとした BPSD の背景病度維持されていれば代償機転によってアパシー症状

理として異常タウ蛋白の蓄積による脳機能障害が関の顕在化が軽度となるといった可能性が考えられる。

係することが考えられる。今後，タウ病理と BPSDの関連についての研究が進むことにより，病態基盤

6 タウ PET イメージングによる臨床症状評価一連の研究成果から，AD における過剰リン酸化の理解に基づいた治療方法が開発されることが期待される。

タウ蛋白の異常蓄積は，神経毒性作用や神経変性に

参 考 文 献よる局所脳機能及び神経ネットワーク障害を引き起1） Andrieu. S., et al., Alzheimers. Dement., 12, 427-437（2016）
2） Marin. R.S., Am. J. Psychiatry., 147, 22-30（1990）
3） Levy. R., et al., Cereb. Cortex., 16, 916-928（2006）
4） Tunnard. C., et al., Int. J. Geriatr. Psychiatry., 26, 741748（2011）5） Holthoff. V.A., et al., Biol Psychiatry., 57, 412-421（2005）
6） Lanctôt. K.L., et al., Dement. Geriatr. Cogn. Disord., 24,65-72（2007）
7） David. R., et al., Clin. Neurol. Neurosurg., 110, 19-24（2008）
8） Hahn. C., et al., PLoS. One., 8, e53493（2013）
9） Lavretsky. H., et al., Int. J. Geriatr. Psychiatry., 23, 10401050（2008）
10）Mori. T., et al., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry., 85,449-455（2014）11）Braak. H., et al., Neurobiol. Aging.,16, 271-278（1995）
12）Tekin. S., et al., Ann. Neurol., 49, 355-361（2001）

こすことにより，認知機能障害のみならず精神症状を発現させる原因にもなると考えられた。タウ PETイメージングによるタウ病理の評価は，各患者における認知症の進行度の評価や合併する精神神経症状の病態理解といった，病態バイオマーカーとしての役割に繋がることが期待される。異常タウ蛋白の蓄積の程度や分布が評価されることは，認知症の諸症状を客観的に評価する 1 つの根拠となり，各症状に応じた早期からの治療的アプローチに繋げる指標となることが考えられる。AD の薬物療法は現在まで対症療法薬しか存在せず，精神神経症状に対する効果は限定的である。AD の疾患修飾薬の創薬開発のターゲットは，これまでは Aβに対するものが中心であったが，近年，タウを標的とした創薬研究開発も行われている。タウを標的とした創薬研究では，タウの過剰リン酸化や異常凝集を阻害するものや，（＊ 1＊

奈良県立医科大学精神科，2 （国研）量子科学技術研究開発機構

タウに対する免疫療法についての研究が行われてい放射線医学総合研究所

る。タウ病理と BPSD の関連性から，タウ蛋白を標

脳機能イメージング研究部）

Isotope News2019 年 2 月号

No.76113