炭素－水素結合変換反応における位置選択性制御法の確立
Establishment of Regiocontrol Methods in C-H Bond Transformations（日本化学会推薦）

代表研究者 九州大学

國信洋一郎

Kyushu University

Yoichiro KUNINOBU

A regioselective radical C–H trifluoromethylation of aromatic compounds was developed using cyclodextrins (CDs)
as additives. The C–H trifluoromethylation proceeded with high regioselectivity to afford the product in good yield, evenon the gram scale. In the presence of CDs, some substrates underwent a single trifluoromethylation selectively, whereas
mixtures of single- and double-trifluoromethylated products were formed in the absence of the CD. 1H NMR experiments
indicated that the regioselectivity was controlled by the inclusion of a substrate inside the CD cavity. A simple iridium
catalytic system was developed that allows for a variety of 2-borylthioanisoles to be easily synthesized via ortho-selective
C–H borylation of thioanisole derivatives. DFT calculations revealed that weak interactions, such as hydrogen bonding
between the C–H bond of the SCH3 group and the oxygen atom of the boryl ligand, control ortho-selectivity. We also
developed iridium-catalyzed 2-position-selective C–H borylation of indole derivatives by modifying the structure of abipyridine-type ligand. The yields ranged from good to excellent, even on a gram scale, and were dramatically improvedby the addition of a urea derivative catalyst. Preliminary results indicated the importance of hydrogen bonding between
the substrate and the urea additive.

研究目的

ン結合、Lewis 酸－塩基相互作用、超分子相互作用の炭素－水素（C-H）結合変換反応は、高効率かつ直ような非共有結合性相互作用を巧みに利用すること截的な反応として、従来のいくつかの有機合成反応により、C-H 結合変換反応の位置選択性の新しい制から置き換わる可能性をもつ次世代型変換反応とし御法を確立する。て、近年注目されている。本研究では、C-H結合変換反応において重要な課題の１つである、位置選択性制御法の確立を目的に研究を遂行する。
有機分子には、様々な種類の多数の C-H 結合が含研究経過と考察（１）環状分子による包接を利用する芳香族化合物の位置選択的なトリフルオロメチル化反応の開発（超分子相互作用の利用）まれるため、狙った C-H 結合のみで反応を進行させ研究代表者らは、配向基法に代わる C-H 結合変換るための位置選択性の制御が重要である。C-H 結合反応における位置選択性制御法として、水素結合や変換反応では一般的に、配向基（遷移金属触媒の金Lewis 酸－塩基相互作用のような非共有結合性相互属中心に配位する基質に含まれる配位性官能基）を作用により基質を認識・捕捉できる部位を配位子に用いることで反応の位置選択性を制御している。し

導入した触媒を設計・合成・利用することで、芳香かし、配向基を利用することで反応工程数が増加し族化合物の位置選択的な C-H 結合変換反応の開発にたり、基質の適用範囲が狭くなるため、実用性の点初めて成功している[1,2]。その後、世界中の様々な研で課題が残る。このような問題点を解決しない限り、究グループが我々の触媒設計に基づいた反応デザイ

C-H 結合変換反応は一般性のある有機合成反応にはンにより、様々な位置選択的 C-H 結合変換反応の開なりえない。そこで本研究では、水素結合やハロゲ発を報告している[3]。

しかし、水素結合や Lewis 酸－塩基相互作用のような非共有結合性相互作用を利用する方法では、触媒配位子と相互作用する官能基が必要である。そこで、そのような官能基を必要としない、環状分子による超分子相互作用を利用することを思い立った。
一方、研究代表者は、ヘテロ芳香族化合物への位置選択的なトリフルオロメチル基のようなフッ素官能基の導入反応の開発も行なってきた。従来は、ピリジンやキノリンのような六員環ヘテロ芳香族化合物に直接トリフルオロメチル化しようとすると、反応可能なすべての反応点で反応が進行してしまい、位置異性体の混合物が生じてしまうという問題があった。その原因としては、反応性の高いトリフルオロメチルラジカルを利用していることが考えられたため、より反応性の低いトリフルオロメチルアニオン源を利用することを考えた。その結果、六員環ヘテロ芳香族化合物の２位[4]、４位[5]、およびベンジル位[6]選択的な C-H トリフルオロメチル化反応の開発

Figure 1. Several examples of C–H trifluoromethylation ofに初めて成功した。いずれの反応でも、六員環ヘテ

aromatic compounds.

ロ芳香族化合物に含まれる窒素原子を足掛かりに、Lewis 酸により六員環ヘテロ芳香環を求電子的に活メチル化反応が進行することを初めて見出した性化することで、求核的なトリフルオロメチル化剤（Scheme 1）（誌上発表-5）。本反応では、トリフルオとの反応を進行させることがポイントである。

ロメチルラジカルを用いているため、シクロデキス

ヘテロ芳香族化合物に比べて、芳香族化合物は位トリンを添加しない系では位置異性体の混合物が得

置選択性制御のための足掛かりとなる窒素原子のよられるのに対し、シクロデキストリンを添加するだうなヘテロ原子をもたないため、芳香族化合物の位けで位置選択性を劇的に向上させることができた。

置選択的なフッ素官能基化反応の開発はさらに困難である。従来のトリフルオロメチルラジカルを用いる芳香族化合物の位置選択的な C-H トリフルオロメチル化反応では、位置異性体の混合物が得られてしまう（Figure 1a）[7]。また、Yu らは配向基を用いる位置選択的な C-H トリフルオロメチル化反応を報告しているが、反応点が配向基のオルト位に限られること、反応後に生成物から配向基をはずせないことが問題だった（Figure 1b）[8]。
そこで、芳香族化合物の位置選択的な C-H トリフルオロメチル化反応を実現するため、芳香族化合物を環状分子による超分子相互作用により包接し、望まない反応点を立体的に保護することを考えた（Figure 1c）。
環状分子として安価で大量に入手容易なシクロデキストリンを用い、様々な置換芳香族化合物の C-Hトリフルオロメチル化反応について検討したところ、高い位置選択性で芳香族化合物の C-H トリフルオロ

Scheme 1. Substrate Scope: Control of Regioselectivitya

また、Scheme 2 に示す基質では、シクロデキスト

先ほど述べたように、芳香族化合物の C-H ボリル

リンを添加しないと、トリフルオロメチル基が一つ化反応は、通常はメタ位およびパラ位で進行する。

導入された生成物と二つ導入された生成物の混合物

実際に、イリジウム／dtbpy 触媒によるチオアニソーが得られるのに対し、シクロデキストリンを添加す

ルの C-H ボリル化を行ったところ、メタ位およびパることで、トリフルオロメチル基の導入を一つに抑ラ位で反応が進行し、オルト位がボリル化された生えることに成功した（Scheme 2）。

成物はほとんど得られなかった。それに対し、同じビピリジル系配位子である Phbpy を用いたところ、Scheme 2. Substrate Scope: Single Trifluoromethylationa

反応の位置選択性は劇的に変化し、ほぼオルト位のみで反応が進行するようになった（誌上発表-1）。
本反応は、様々な置換基や官能基を有するチオアニソール類でいずれもオルト位選択的に反応が進行した（Scheme 3）。なお、本研究では、立教大学・山中正浩教授らと計算化学に関する共同研究を行ない、位置選択性の発現メカニズムを明らかにした。
Scheme 3. ortho-Selective C-H Borylation of Thioanisols

また、本反応をグラムスケールで行なっても、収率が低下することなく、目的とするトリフルオロメチル化体が高位置選 択的 に得られることや、 1H
NMR 実験により、反応溶媒中で基質がシクロデキストリンに包接されることを確認している。
（２）配位子による C-H ボリル化反応の位置選択性の制御
配向基を利用する芳香族化合物の C-H 変換反応がまた、1,3-二置換インドールの２位は立体的に込み

通常は基質のオルト位で進行するのに対し、C-H ボ合っているため、C-H ボリル化反応は通常は２位でリル化反応は触媒活性種と基質の置換基の立体反発は進行せずに、インドール骨格のベンゼン環上で進を回避するためメタ位およびパラ位で進行するため、行する。実際に、イリジウム／dtbpy 触媒を用いて反オルト位選択的な C-H ボリル化は困難だった。澤村応を行なうと、C-H ボリル化反応はベンゼン環上のらは、シリカゲルに担持したコンパクトな単座ホス５位や６位で進行し、位置異性体の混合物が得られフィン配位子をもつイリジウム触媒を用いることで、た。それに対し、同じビピリジル型配位子である(4-オルト位選択的な C-H ボリル化を初めて達成していCF3C6H4)bpy を用いて反応を行なうと、反応位置が劇る[9]。研究代表者らも、芳香族基質とボリル化剤との的に変化し、２位のみで反応が進行することが明ら間の Lewis 酸－塩基相互作用や、触媒配位子と基質かになった（誌上発表-2）。また、興味深いことに、間での Lewis 酸－塩基相互作用を利用することによ触媒量の尿素誘導体を添加することで、反応が劇的り、芳香族化合物のオルト位選択的な C-H ボリル化に加速されることを見出した。尿素誘導体が基質に反応の開発に成功した[2,10]。本研究では、イリジウム含まれるアミド基と水素結合を形成することで、基触媒の配位子上の置換基をかえるだけで、反応の位質が求電子的に活性化されるとともに、アミド基が置選択性が劇的に変化する反応系を二つ見出したのねじれるために２位周りの立体障害が軽減されたたで、それぞれ報告する。

め、反応が加速されたと考えている。

Scheme 4. 2-Position-selective C-H Borylation of Indoles

Regioselective

Trifluoromethylationof N-HeteroaromaticCompounds

using

Trifluoromethyldifluoroborane

Activator.

Nat.

Commun. 2014, 5, 3387. (b) Shirai, T.; Kanai, M.;
Kuninobu,Y.

2-Position-Selective

C-H

Perfluoroalkylation of Quinoline Derivatives. Org.
Lett. 2018, 20, 1593-1596.
[5]

Nagase, M.; Kuninobu, Y.; Kanai, M. 4-PositionSelective

C-H

Perfluoroalkylation

andPerfluoroarylation of Six-Membered Heteroaromatic
Compounds. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 61036106.
[6]

Kuninobu, Y.; Nagase, M.; Kanai, M. Benzylic
C(sp3)-H Perfluoroalkylation of Six-Membered
Heteroaromatic Compounds. Angew. Chem. Int.
Ed. 2015, 54, 10263-10266.

[7]

例えば、(a) Nagib, D. A.; MacMillan, D. W. C.
Trifluoromethylation of Arenes and Heteroarenes byMeans of Photoredox Catalysis. Nature 2011, 480,224-228. (b) Liu, P.; Liu, W.; Li, C.-J. Catalyst-Freeand Redox-Neutral Innate Trifluoromethylation andAlkylation of Aromatics Enabled by Light. J. Am.
Chem. Soc. 2017, 139, 14315-14321.

その他にも、1,6-水素移動反応を利用する糖類であるフルクトピラノース誘導体の位置選択的な C(sp3)-[8] Wang, X.; Truesdale, L.; Yu, J.-Q. Pd(II)-Catalyzed

H アルキル化反応の開発（誌上発表-3）、マンガン触ortho-Trifluoromethylation of Arenes Using TFA as媒による位置選択的な C(sp3)-H 臭素化反応の開発

a Promoter. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 3648-3649.

（誌上発表-4）、および光有機触媒によるアニリン誘[9] Kawamorita, S.; Ohmiya, H.; Hara, K.; Fukuoka, A.;

導体の不活性な C-N 結合切断を伴うボリル化反応のSawamura, M. Directed Ortho Borylation of開発（誌上発表-6）にそれぞれ成功した。

Functionalized Arenes Catalyzed by a SilicaSupported Compact Phosphine−Iridium System. J.
Am. Chem. Soc. 2009, 131, 5058-5059.

参考文献[1][2]Kuninobu, Y.; Ida, H.; Nishi, M.; Kanai, M. A meta-[10] Kuninobu, Y.; Iwanaga, T.; Omura, T.; Takai, K.

selective C-H borylation directed by a secondary

Palladium-Catalyzed ortho-Selective C-H Borylationinteraction between ligand and substrate. Natureof 2-Phenylpyridine and Its Derivatives at Room

Chem. 2015, 7, 712-717.

Temperature. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 4431-

Li, H.-L.; Kuninobu, Y.; Kanai, M. Lewis Acid-BaseInteraction-Controlled ortho-Selective

Borylation of Aryl Sulfides. Angew. Chem. Int. Ed.
2017, 56, 1495-1499.
[3]

総説：Kuninobu, Y.; Torigoe, Y. Resent Progress
on Transition Metal-catalysed Regioselective C–H
Transformations Based on Noncovalent Interactions.

[4]4434.

C-H
研究の発表
口頭発表
1.

水素結合を利用したイリジウム触媒によるチオアニソール類のオルト位選択的な C-H ボリル化、Org. Biomol. Chem. 2020, 18, 4126-4134

曾 嘉林、内藤 森生、鳥越 尊、山中 正浩、國信(a) Nishida, T.; Ida, H.; Kuninobu, Y.; Kanai, M.

洋一郎、日本化学会第 100 春季年会、1H8-25、

2020 年 3 月 22 日-25 日、東京
2.

論会, 2019 年 9 月 14 日-16 日、東京

シクロデキストリンによる包接を利用した鉄触媒による芳香族化合物の位置選択的 C-H トリフ
ルオロメチル化反応の開発、盧 旭、鳥越 尊、國誌上発表

信 洋一郎、日本化学会第 100 春季年会、2020 年

1.

3 月 22 日-25 日、東京
3.

Kuninobu,3Y.

Borylation

Sneh, Takeru Torigoe, Yoichiro Kuninobu, 日本化学

Bipyridine-Type Ligand. Org. Lett. 2020, 22, 3485-

会第 100 春季年会、2020 年 3 月 22 日-25 日、東3480 (DOI: 10.1021/acs.orglett.0c00946).

Regioselective2.
3C(sp )–H

AlkylationofIridium-Catalyzed ortho-C–H

Manganese-catalyzed C(sp )-H Bromination, Kumar

京4.

Zeng, J.; Naito, M.; Torigoe, T.; Yamanaka, M.;
Thioanisole

Using

Wang, J.; Torigoe, T.; Kuninobu, Y. Urea-accelerated
Iridium-catalyzed

ofDerivatives

2-Position-selective

C-H

Fructopyranose Derivative by 1,6-HAT, Yanru Li,

Borylation of Indole Derivatives. Chem. Lett. 2021,

Shoto Miyamoto, Takeru Torigoe, Yoichiro Kuninobu、

50, 808-811 (DOI:10.1246/cl.200939).

日本化学会第 101 春季年会、2021 年 3 月 19 日-

3.

Li, Y.; Torigoe, T.; Kuninobu, Y. Regioselective
C(sp3)–H Alkylation of Fructopyranose Derivative by22 日、オンライン

1,6 HAT. Org. Biomol. Chem. 2021, 19, 3124-3127(DOI: 10.1039/D1OB00326G).

ポスター発表1.

曾 嘉林、鳥越 尊、國信

洋一郎、単純なビピリ

4.

Torigoe,T.;

Kuninobu,Y.

Non-directed3族イオウ化合物のオルト位選択的 C-H ボリル化

C(sp )-H Bromination Using NBS and TMSN3.

第 56 回化学関連支部合同九州大会・外国人研究

Beilstein J. Org. Chem. 2021, 17, 885-890 (DOI:者交流 国際シンポジウム, 2019 年 7 月 13 日、福10.3762/bjoc.17.74).

岡曾 嘉林、鳥越 尊、國信

5.

Lu, X.; Kawazu, R.; Song, J.; Yoshigoe, Y.; Torigoe,T.;

洋一郎、単純なビピリ

Kuninobu,Y.

Regioselective

C-H

ジン系配位子をもつイリジウム触媒による芳香Trifluoromethylation of Aromatic Compounds by族イオウ化合物のオルト位選択的 C-H ボリル化、Inclusion in Cyclodextrins. Org. Lett. in press (DOI:

第 31 回若手研究者のためのセミナー2019 年 8 月

10.1021/acs.orglett.1c01259);

31 日、福岡
3.

K.;

Manganese/Bipyridine-catalyzed

ジン系配位子をもつイリジウム触媒による芳香

2.

Sneh,

ChemRxiv

2021(DOI: 10.26434/chemrxiv.14173655.v1).
6.

Shiozuka, A.; Sekine, K.; Kuninobu, Y. Photoinduced

Jialin Zeng, Takeru Torigoe, Yoichiro Kuninobu,

Deaminative Borylation of Unactivated Aromaticortho-Selective C–H Borylation of Thioanisole

Amines Enhanced by CO2. submitted; ChemRxiv

Derivatives Using Iridium Catalyst Bearing a Simple

2021 (DOI: 10.26434/chemrxiv.14397191.v1).

Bipyridine-Type Ligand. 第 66 回有機金属化学討