エボラウイルス―予防・治療薬開発の現状―
高田礼人
北海道大学人獣共通感染症リサーチセンター

要約

エボラウイルスは，マールブルグウイルスとともにフィロウイルス科に属し，ヒトを含む霊長類に重篤な出血熱をひきおこす病原体として知られている。ワクチンおよび抗ウイルス薬は実用化されていない。しかし，2014 年に西アフリカで起きた大規模なエボラ出血熱の流行によって，予防・治療法の実用化に向けた動きは加速されるとともに，未承認ながら幾つかの治療薬が感染者に投与された。本稿では，エボラウイルスの病原性および予防・治療法開発に向けた研究の現状を紹介する。

はじめにフィロウイルス科（Family Filoviridae）に含まれるウイルスは進化系統学的に，マールブルグウイル
ス属（Genus Marburgvirus），エボラウイルス属（Genus
Ebolavirus） お よ び キ ュ エ ヴ ァ ウ イ ル ス 属（Genus
Cuevavirus）に分類される。現在のところ，マールブ
ルグウイルス属およびキュエヴァウイルス属にはそれぞれ 1 種のみが知られているのに対し，エボラウ
イ ル ス は 5 種（Zaire ebolavirus，Sudan ebolavirus，Taï Forest ebolavirus，Bundibugyo ebolavirus お よ び
Reston ebolavirus） に 分 け ら れ て い る。Reston
ebolavirus 以外のエボラウイルスはアフリカで見つかっており，ヒトおよびサルに急性で致死率の高い出血熱を惹き起こす。Reston ebolavirus はフィリピン
および中国で見つかっており，サルに対しては病原性を示すがヒトに対しては不顕性感染のみ報告されている。病原性が強いことおよび効果的な予防・治
療法が実用化されていないことから，これらのウイ
ルスは Biosafety Level 4 施設で取り扱わなければならない病原体である。

ルスが分離された。一方，エボラウイルスは 1976 年に見つかった。同年のほぼ同じ時期にコンゴ民主共
和国（旧ザイール）およびスーダンで致死率の高い
出血熱の流行が確認され，マールブルグウイルスと同じ粒子形態だが異なるウイルスによるものである
事が明らかとなり，エボラウイルスと命名された。
コンゴ民主共和国とスーダンで見つかったウイルスは 別 種 で あ り（Zaire ebolavirus お よ び Sudan
ebolavirus），2 種のエボラウイルスによる独立した流行であった。その後も 2013 年までに，新種のウイル
ス に よ る 発 見 を 伴 い（Taï Forest ebolavirus お よ び
Bundibugyo ebolavirus），マールブルグウイルスおよびエボラウイルスによる感染症は，コンゴ民主共和国，スーダン，ガボン，コンゴ共和国，ウガンダ，コー
トジボアール，ケニア，アンゴラ等のアフリカ諸国
で散発的に発生が報告され続けている。2014 年にギ
ニア，リベリアおよびシエラレオネで発生したエボ
ラ出血熱は過去に例を見ない大きな流行となり，発生国以外の近隣アフリカ諸国にも感染が拡大した。
また，流行地で診療に携わった医療従事者等への感染も多く報告され，一部はアメリカおよびヨーロッパに帰国後に発症し，世界的な問題となった。

1．フィロウイルスによる感染症の流行
2．病原性

マールブルグウイルスは 1967 年にドイツのマール
ブルグ大学で発見された。ウガンダから研究用として輸入されたアフリカミドリザルの検体を扱った研究者，技術者が出血熱症状を呈し，感染者からウイ

エボラウイルスの病原性は極めて高く，致死率は時に 90% 近くに達する。感染初期には，発熱，悪寒，
倦怠，食欲不振，吐き気，下痢，呼吸速拍および筋107

実験動物感染症と感染症動物モデルの現状

たウイルスが選択され，齧歯類にも致死的感染を引
肉痛等の風邪に似た症状を起こす。その後，血液凝き起こすようになる。よって，致死的感染と不顕性固不全に伴う点状出血，斑状出血あるいは粘膜から感染の違いは，エボラウイルスの増殖力 / 免疫回避の出血等の症状を呈する。血液，粘液および嘔吐物
能力と宿主免疫反応の微妙なバランスによって制御等を介して粘膜や傷口から体内に侵入したエボラウ
されており，ごく限られたアミノ酸変異で決定されイルスの最初の標的細胞は，自然免疫応答の主体でていると考えられる [6]。しかし，マウスおよびモルある樹状細胞やマクロファージ等の抗原提示細胞と考えられている [1]。エボラウイルスの感染により， モットモデルでは，血液凝固障害関連病態が霊長類におけるものと異なっており，ワクチンや治療薬のこれらの細胞が機能障害あるいは異常反応を起こす試験に適しているとは言えない側面がある [5]。実際ことが病原性に深く関与している。また，リンパ系組織におけるリンパ球のアポトーシスも認められ， に，マウスで効果が認められた治療法でもサルでの獲得免疫応答が正常に誘導されない事も高い病原性効果は限定的である場合がある。一方，マウスに馴に関わっていると考えられている。感染後期には， 化したウイルスをハムスターに感染させると，霊長ウイルスが全身に広がり各臓器の機能を破壊すると類のエボラ出血熱と類似した病態を引き起こすこと
同時に，サイトカインストーム，血液凝固障害およが確認されている [7]。
び血管内皮細胞機能障害などによる多臓器不全となる。エボラウイルスを実験的に接種したサルでは， 4．ワクチン
感染したマクロファージが血液凝固系活性化の引き
不活化ワクチン等の古典的な手法は，げっ歯類の金である tissue factor を過剰に発現する [2]。その結果，エボラウイルス感染モデルでは効果を示すものの，播種性血管内凝固症候群（DIC）となり，出血傾向
よりヒトの感染に近い病態を示すサルモデルで効果に陥ると考えられている。また，感染したマクロが認められない [8]。しかし，ウイルスベクターを用
ファージから過剰分泌される tumor necrosis factor-α
いたワクチンの有効性がサルモデルでも示されてい（TNF-α），interleukin (IL)-1β あるいは IL-6 等のサイる。例えば，エボラウイルス蛋白質の一部（表面糖
トカインは非感染マクロファージあるいは血管内皮
蛋 白 質 GP 等 ） を 発 現 す る vesicular stomatitis virus細胞における tissue factor の発現量をさらに増加させうる。同時に，TNF-α は血管内皮細胞の透過性を促 （VSV），adenovirus，human parainfluenza virus type 3
あるいは Venezuelan equine encephalitis virus をサルに進する [3]。ウイルスが直接感染する事による血管内接種すると，致死的なウイルス攻撃に対して感染防皮細胞の障害によって，血液凝固・線溶系の破綻を御効果を示す [9–12]。特に，組換え VSV ワクチンは引きおこす可能性もある。以上のような血液凝固制
御系の異常および血管内皮細胞機能障害が「出血熱」 ウイルス曝露後の投与でも防御効果を発揮することという特徴的な症状を引きおこすと考えられている。 が報告されている [13, 14]。これらのワクチンはウイ
ルスベクターを用いているので，細胞内でウイルス
一方，2014 年の西アフリカにおける流行の病因となったエボラウイルス（Zaire ebolavirus）の症例では，典遺伝子が複製されウイルス抗原を発現する。そのた型的な出血症状が見られない例が多く [4]，最近ではめ，効率よく自然免疫応答を誘導するとともに，細エボラウイルス病と（Ebola virus disease）呼ばれる
胞障害性 CD8(+)T 細胞を誘導するので，それらが感ようになってきた。
染防御免疫に重要である可能性がある。VSV および
chimpanzee adenovirus をベースとしたワクチンは西ア
3．動物モデルフリカでのエボラ出血熱流行時に使用され，臨床試
験によりある程度の安全性が確認されており，早急エボラウイルスによる出血熱のモデル動物として， な 改良 と実用 化が期 待され る [15–18]。 また最 近，
VP30 遺伝子のみを欠損させたエボラウイルス粒子をアカゲザルあるいはカニクイザル等の霊長動物が用
過酸化水素で不活化したワクチンの効果が，サルモ
いられてきた。これらの動物に，ヒトから分離され
デルで確認された [19]。このワクチンは GP に加え，たウイルスを実験的に感染させると，ヒトにおける感染と同様の病態（出血症状を含む）を示す。一方， 他のウイルス蛋白質および RNA 遺伝子も含んでいるため，より高い免疫効果が期待されるが，感染防御
霊長類以外では，齧歯類の感染モデルが用いられてメカニズムは詳細に明らかになっていない。一方，
きた [5]。しかし，ヒトから分離されたウイルスを直ワクチン開発における大きな問題は，エボラウイル
接モルモットやマウスに接種しても，不顕性感染をス種間の抗原性の違いである。GP の抗原性は 5 種の起こすが発症には至らない。ウイルスをこれらの動エボラウイルスで大きく異なっており，それぞれの物で継代し馴化させると，数箇所の遺伝子変異を伴っ108

ウイルスに対する抗血清中の抗体は殆ど交差反応性を示さない [20, 21]。上述のワクチンの殆どは Zaire
エボラウイルスの遺伝子を用いて作られているが，他の種のエボラウイルスには殆ど効果がないと考えられる。将来的には，交差反応性免疫を誘導する方法の確立が望まれる。
5．治療法
エボラ出血熱に対して承認された治療薬が無いため，補液を中心とする古典的な支持療法が行われてきた。一方，サルの感染モデルを用いた実験では，ある程度の感染防御効果が血液凝固系の破綻を制御する薬物である nematode anticoagulant protein c2 および敗血症の治療薬として欧米を始め多くの国で認可されている活性型プロテイン C でも認められていたが [22–24]，臨床応用には至っていなかった。しかし，2014 年の西アフリカにおけるエボラ出血熱の大流行を契機に，新たな予防・治療薬の実用化に向けた研究開発が世界中で加速している。
抗体療法がその一つである。近年，GP に対する中和抗体の投与による感染防御効果がエボラおよび
マールブルグウイルス感染サルモデルで実証された。
特に，異なるエピトープを認識する 3 つの単クロー
ン抗体のカクテルである ZMapp は，発症後（感染 5日目）の投与でもサルに対して 100% の防御効果を示した [25]。ヒトに対する効果については更に検証が必要だが，2014 年の西アフリカでのエボラ出血熱の流行の際に，7 名の感染者の治療に使用され，5 人が回復した [26]。しかし，抗体療法にとってもエボ
ラウイルス種間の高原性の違いが問題となる。これまでの研究では，エボラウイルスのプロトタイプである Zaire ウイルスが使用されてきたが，エボラウイ
ルス 5 種の抗原性が大きく異なっているため [20,21]，現在までに世界中で作出されたモノクローナル抗体の殆どが Zaire ebolavirus 特異的なのである。アフ リ カ で は，Sudan ebolavirus あ る い は Bundibugyo
ebolavirus による流行も頻繁に報告されているが，これらの異なる種のウイルスには現在開発されている抗体は効果が無い。
2014 年の西アフリカでの流行時には，他の感染症の治療薬として開発されている低分子化合物である
Brincidofovir，Lamivudine および Favipiravir も治療に用いられた。特に，核酸類似体である Favipiravir（アビガン ® 錠）が，すぐに日本から供給可能で効果が期待できる薬剤として注目された。もともと抗インフルエンザウイルス薬として開発された Favipiravir
は，フィロウイルスを含む広域な RNA ウイルスに対109する RNA 依存性 RNA ポリメラーゼ阻害剤である事が期待され，マウスモデルを用いた感染実験によりエボラウイルスに対する防御効果が確認されていたからである [27, 28]。エボラウイルス感染サルモデル
における防御効果は確認されていないが，ギニアにおける臨床試験の結果，感染初期のファビピラビル
投与により致死率が低く抑えられたことが報告されている [29]。しかし，これらの患者は他にも高度な支持療法を受けているため，Favipiravir の治療効果の判定にはさらに詳細な検証が必要である。同じく
核酸類似体である BCX4430 は，フィロウイルスのRNA ポリメラーゼ（L 蛋白質）に作用し，エボラおよびマールブルグウイルスの両方の増殖を in vitro で抑制し，マウスモデルでエボラおよびマールブルグ
ウイルスの両方に対して高い治療効果が認められて
い る [30]。 マ ー ル ブ ル グ ウ イ ル ス に 対 し て は，BCX4430 の治療効果はサルモデルでも確認されている 71)。その他，L，VP24 および VP35 を標的とした
siRNA の投与も，サルに対してある程度の治療効果を示すことが報告されている [31]。
おわりにエボラウイルスの予防・治療法開発には BSL-4 施設が必要である。しかし，日本にはサルを用いた大規模な動物実験が可能な BSL-4 施設が存在しないため，病原性解析等の基礎研究を充分に推進出来ないばかりか，自国で開発したワクチンや治療法の効果判定試験をも他国の BSL-4 施設に委ねなければならない状態である。日本がアジアの先進国として感染症対策における役割を果たすためにも大規模な動物実験が可能な BSL-4 施設の設置が必須である。
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