物質科学と生命科学を切り拓く近赤外光利活用分子の創製と応用Development and Application of Near-IR MoleculesOpening a New Frontier of Material and Life Science（日本薬学会推薦）代表研究者	 	 	 	 	 東京大学	 共同研究者	 	 	 	 	 理化学研究所内山	  真伸The University of TokyoMasanobu UCHIYAMA	 村中	  厚哉RIKENAtsuya MURANAKA	 Sophisticated aromatic compounds that interact with light are required for various advanced technologies, includingstorage media, organic semiconductors, laser printers, photodynamic therapy of cancer, nonlinear optics, deodorants,and molecular imaging. This project aims to develop new synthetic methods, to extend theoretical principles, and toobtain aromatic molecules with unique functionalities suitable for next-generation technological applications.
A potential application for the unusual light-capturing ability of next-generation aromatic compounds could be intandem solar cells. Such compounds could also be useful for cancer treatment by photodynamic therapy withlight-absorbing compounds. By illuminating the tumor specifically, only cancerous cells are heated and consequentlykilled. As infrared light penetrates well through human tissue, photodynamic compounds that absorb strongly in thiswavelength region are particularly desirable for this purpose.
Dihydroxybenziphthalocyanine with bulky aryloxy groups has been synthesized and characterized by X-ray analysis,NMRandUV-vis-NIRspectroscopy,andtheoreticalcalculations.

Itisdemonstrated

thatthedihydroxybenziphthalocyanine is the first example of an aromatic benziphthalocyanine with an 18pi-electron structure.
It was found to exist as an equilibrium mixture of weakly aromatic and strongly aromatic tautomers. The aromaticityand near-IR absorption can be controlled through chemical modifications at the reactive resorcinol moiety and byvarying the solvent.

研究目的	 色素由来（600 nm より短波長）に由来するが、それ	  本研究は、これまで申請者らが開発してきた「複らの吸収帯と重ならない、一般に「生体の窓」と呼雑分子系の理論化学」「精密有機合成」「複雑分子系ばれる近赤外光領域の光は、光線力学療法などの医の分光学」を結集し、生命科学・物質科学における薬化学、3D イメージングなどの診断技術への応用が近赤外光を利活用するための有機化学・分子技術を期待されている。また、太陽は様々な光を放射して確立することを目的とした。	 

いるが、近赤外光は大気中の物質による吸収も少な	  近赤外光（Near-IR）は、一般に 700〜2000 nm のいため、この領域の光を利活用する高効率な有機系電磁波領域の光であり、その特徴の一つとしてほと太陽電池の研究も注目されている。一方で、有機化んどの物質と相互作用せず、大抵の物質を透過する学は紫外・可視光の利用は得意であるのに対して、ことが挙げられる。例えば生体組織の光吸収は、主近赤外光の利用となると非常に難しいことでも知らに水分子由来（1200 nm より長波長）、タンパク質やれる。一つには、近赤外有機色素は HOMO-LUMO	  色 素 の 吸 収 ス ペ ク ト ル を 長 波 長 化 す る 手 段ギャップを極めて狭く設計しなければならず、一般と し て 、ベ ン ゼ ン 環 な ど の π共 役 分 子 を 縮 環 さに HOMO レベルが上がってしまうために化合物のせる方法がよく用いられるが、一般にこの手不安定化（酸化による分解）が問題となる。天然か法 で は HOMOレ ベ ル が 上 昇 し て し ま う た め 、ら得られる近赤外色素には不安定なものが多いこと化合物の不安定化が問題となる。ここでナフがこれを物語っている（天然では、タンパク、糖なタレンの構造異性体であるアズレンに着目しどをうまく組み合わせることで安定化を行っていた 。 ア ズ レ ン は 5員 環 、 7員 環 が 縮 環 し た 構 造る）。そこで、我々は「理論化学・合成化学・分光学」を持ち、それぞれが負、正に分極している。

を結集して、「HOMO-LUMO ギャップを狭くする分こ の 分 極 を 利 用 す る こ と で LUMOレ ベ ル を 安子設計」「LUMO を安定化するための置換基選択」「近定化することができないかと考えた。アズレ赤外光を利活用するための分子配列」などに着目しン 環 を 有 す る フ タ ロ シ ア ニ ン 類 縁 体 “ア ズ レながら新奇近赤外クロモフォアの創製に挑んだ。経ノ シ ア ニ ン ”を 設 計 し 分 子 軌 道 計 算 を 行 っ た験と勘に頼っていた従来の合成化学的手法に加えて、	 と こ ろ 、予 想 通 り に HOMOを 上 昇 さ せ ず LUMO積極的に量子化学計算を用いることで、特定の機能のみを安定化できることがわかった。精密有を持たせた近赤外色素を合理的に設計する独自の分機合成により前駆体となるジシアノアズレン子設計法の開発を目指した。	 

を合成し、続く環化反応により目的のアズレ	  本研究では以下の 2 つのテーマを中心に展開したノシアニンを得た。得られた化合物の吸収スので、報告する。	 

ペ ク ト ル を 測 定 し た と こ ろ 、約 1200 nmか ら 光①	 新奇骨格に基づく近赤外クロモフォアの創製と機能創発:理論化学支援によるテーラーメード設計を行い、化合物の安定性を損なわないように、LUMO準位を効率的に下げることによって狭いHOMO-LUMO ギャップを持つような近赤外クロモフォアを設計・合成する。	 
②	 共鳴・共役・芳香族の起源にせまる:	 これまで曖昧にとらえられてきた共鳴・共役・芳香族の定義について、理論化学、分光学、物理化学を用いて起源に迫る。	 	 
研究経過	 	  本 研 究 で は 、大 環 状 π共 役 分 子 で 可 視 光 を 操れる安定分子であるフタロシアニン骨格を基盤 と し て 、「 置 換 基 効 果 」「 環 拡 大 反 応 」「 芳香属性の起源」などに着目しながら、「理論化学・分光学・合成化学」を結集した新たな近赤外光利活用分子の創製を行った。
① 	  新 奇 骨 格 に 基 づ く 近 赤 外 ク ロ モ フ ォ ア の創製と機能創発:1. 置換基効果	  〜アズレノシアニン〜吸収をもつ有機近赤外色素であることを見いだした。
2. 芳 香 属 性 の 制 御 	  〜 ヘ ミ ポ ル フ ィ ラ ジ ン 、ベンジフタロシアニン〜	  ヘミポルフィラジンは、フタロシアニンの二つの対面するピロールユニットが他の芳香族部位によって置き換わったフタロシアニン誘導体である。古くより芳香属性を示さないことが知られていたが、量子化学計算により 20π 電子構造をもつことを突き止めた。この知見をもとに、2 電子酸化させることで 18π 芳香族性を有するヘミポルフィラジンが得られると考え、レゾルシノールユニットを持つヘミポルフィラジンを合成した。この化合物を酸化剤により酸化すると、クロロホルム溶液中約 850 nmに主吸収帯を観測した。酸化体は還元剤を加えることで元のヘミポルフィラジンに戻り、 外部刺激（酸化還元）によって芳香属性を制御し、近赤外吸収特性がスイッチする分子であることが判明した。	  さらに、フタロシアニンのピロールユニットのうち 1 つをレゾルシノールユニットに置き換えたベンジフタロシアニンを設計、合成した。ベンジフタロシアニンは 20π 電子構造を持ち芳香族性を示さ② 共鳴・共役・芳香族の起源にせまる:ないことが報告されていたが、置換基のないベンジ	  古 く よ り 、 1） 環 内 の π 電 子 数 (4N+2 vs 4N)フタロシアニンは分子間相互作用が大きいため溶を 数 え る 、 2） 分 子 の 構 造 (平 面 性 )を 調 べ る 、解性に乏しく詳細な分光学的解析はなされていなことで芳香族性を議論してきた。しかしながかった1, 2。レゾルシノールユニットを組み込んだら 、 ホ モ /メ ビ ウ ス /非 ベ ン ゼ ン 系 芳 香 族 な ど嵩高い置換基を有するベンジフタロシアニンを合の特例や反芳香族性、非芳香族性などの定義成したところ、安定かつ一般の有機溶媒に易溶であが曖昧にとらえられることも少なくない。最り、電子的性質を解析することが可能であった。計近 我 々 は 、π電 子 数 を 数 え る 方 法 に 代 わ る 方 法算化学、X 線構造解析、NMR 分光法等の種々の解と し て 、 HOMO-LUMOの 軌 道 の 節 の 数 を 数 え析の結果、フタロシアニン様の 18π 芳香族性を有する Michlら の 円 モ デ ル を 用 い る 方 法 が よ り 正 確る初めてのベンジフタロシアニンであり、さらに芳に 芳 香 族 を 議 論 で き る こ と を 提 案 し て い る 。	 

香族性の弱いフェノール構造と芳香族性の強いキ	  そ こ で 本 研 究 で は 、従来法である環内の	 p（まノイド構造の互変異性の混合物として存在することを明らかにした。また、反応性に富むレゾルシノール部位を有することから、炭素原子・酸素原子へ選択的な官能基導入を行うことができた。その結果、互変異性を偏らせることにも成功し、芳香族性の強さや近赤外領域の吸収波長を制御できることを示たは	 π）軌道数を数える芳香族性の有無の判別法には限界があることを見いだし、その代替法として理論計算を利用した分子軌道解析法を提唱した。本解析法を利用して、カーボンナノチューブの 部分 構 造 	 (CPP)	 が 、「 面 内 芳 香 族 」と い う ユ ニークな芳香族性を有していることを明らかにした。以上のように、フェノール-キノイド互変異し 、 分 子 物 性 と の 関 係 を 明 ら か に し た （ Figure性によって芳香族性の制御を可能とした。また、こ2）。本法は、芳香族、反芳香族、非芳香族の迅速の互変異性はわずかな環境の変化を認識し、溶媒により近赤外領域の吸収が変化するソルバトクロミズム現象も確認された（Figure 1）。	
 	 

判定に有効であり、ホモ/メビウス/非ベンゼン系の芳香族性に広く応用可能な方法であることが判明した。今後様々な分子、状態の解析に利用可能である。	 

Figure 2. In-plane aromaticity	 	 

考察	 本研究では、当研究室の特徴である「理論化学・計算化学」「分光学・物理化学」「合成化学・元素化学」を 3 つの柱として、新たな近赤外を利活用する分子を生み出すことに成功した。近赤外色素はHOMO-LUMO ギ ャ ッ プ が 極 め て 狭 く 、 一 般 にFigure 1. Aromaticity control by tautomerism~ Dihydroxybenziphthalocyanine ~HOMO レベルが上がってしまうために化合物の不安定化が問題となることが少なくない。本研究では、理論化学支援によるテーラーメード設計を行い、化誌上発表合物の安定性を損なわないように、LUMO 準位を下1.

Y. Mizukoshi, *K. Mikami and *M. Uchiyamaげることによって狭い HOMO-LUMO ギャップを持Aryne polymerization Enabling Straightforwardつような分子を設計・合成した。本手法はこれまでSynthesis of Elusive Poly(ortho-arylene)s勘や経験に頼ってきた合成化学に、理論計算というJ. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 74-77.

「予言性」を組み合わせることで、機能性芳香族化[Highlighted in ACS C&EN]合物を効率的に生み出そうというものであり、その2.

N. Toriumi, *A. Muranaka, E. Kayahara, S. Yamago,学術的価値や応用分野などへの波及効果は非常に大and *M. Uchiyamaきいと考えている。

In-planeAromaticityinCycloparaphenyleneDications: A Magnetic Circular Dichroism and近赤外光の大きな特徴として、ほとんどの物質と相互作用せず、たいていの物質を透過することがでTheoretical Studyきる。この性質を利用してバイオイメージングで生J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 82-85.

体組織の深部まで可視化したり、がんの光線力学療3.

Y. Nagashima, *K. Hirano, R. Takita and *M.

法に応用することが近年注目されている。一般に、Uchiyama有機化合物は、紫外〜可視光を利活用するのは得意trans-Diborylationであるが、近赤外光を利活用できる有機分子となるIntramolecularとほぼ存在しない。本研究により産み出した近赤外Alcohol Unit光利活用分子は現在様々な分野での応用研究に期待J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 8532-8535.

が持たれており、今後明らかにしていきたい。	 

[Highlighted in SYNFACTS]4.

ofAlkynes:Pseudo-	 StrategyUtilizingPropargylicN. Toriumi, *A. Muranaka, K. Hirano, K. Yoshida,参考文献	 D. Hashizume and *M. Uchiyama1. S. Sripothongnak, N.V. Barone, A. Cetin, R. Wu, W.S.

18π Tautomeric Benziphthalocyanine: A FunctionalDurfee, C. J. Ziegler J. Porphyrins PhthalocyaninesNear-IR Dye with Tunable Aromaticity2010, 14, 170-177.

Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 7814-7818.

2. R. Costa, A. J. Schick, N. B. Paul, W. S. Durfee, C. J.
Ziegler New J. Chem. 2011, 35, 794-799.
研究の発表	
 口頭発表1.

鳥海尚之・村中厚哉・平野圭一・吉田健吾・内山真伸、ベンジフタロシアニンが示す近赤外領域のソルバトクロミズム、日本化学会第 95 春季年会、千葉、2015 年 3 月	 2.

鳥海尚之・村中厚哉・平野圭一・吉田健吾・内山真伸、18π 互変異性ベンジフタロシアニン：芳香属性を調整可能な機能性近赤外色素の開発、日本薬学会第 134 年会、熊本、2014 年 3 月	 3.

内山真伸・村中厚哉、近赤外光を利活用する分子の設計・合成・機能・理論解析、第 39 回反応と合成の進歩シンポジウム、福岡、2013 年 11 月5.

Y. Nagashima, *R. Takita, K. Yoshida, K. Hiranoand *M. UchiyamaDesign, Generation, and Synthetic Application ofBorylzincate: Borylation of Aryl Halides andBorylzincation of Benzynes/Terminal AlkyneJ. Am. Chem. Soc., 2013, 135, 18730-18733.