愛知学院大学薬学会誌

第6巻

＝総説＝
ウイルソン病の遺伝的背景と薬物による除銅治療の進歩
Genetic background and improved anti-copper treatment for Wilson disease
林 久男 *、服部亜衣、巽 康彰、加藤宏一
Hisao Hayashi, MD, Ai Hattori, PhD, Yasuaki Tatsumi, PhD, Koichi Kato, MD

愛知学院大学薬学部薬物治療学講座
Department of Medicine, Aichi Gakuin University School of Pharmacy, Nagoya

Summary
In 1993, ATP7B was cloned for Wilson disease, which was ﬁrst described by Wilson SAK in 1912. The cloning not only supported its
pathogenesis whereby cirrhosis was due to the functional defect of copper transport from the liver to bile, but also facilitated the deﬁnite
diagnosis of this copper toxicosis associated with various clinical features, from cirrhosis to lenticular degeneration. A major genetic set was
a compound heterozygote, and major mutations were 2871delC and 2333G>T in central Japan. ATP7B analysis may disclose the world-wide
distribution of non-ATP7B idiopathic copper toxicosis. The clinical introduction of an oral copper chelater, penicillamine, markedly advanced
the treatment of this disease. Now, the alternative chelater trientine and zinc acetate that blocks copper absorption in the gut are available. We
comment on the problems regarding the prerequisites for ATP7B analysis and poor compliance and discontinuation of anti-copper regimens,
which all are life-long, on fasting.
Keywords: Wilson disease, ATP7B gene, penicillamine, trientine, zinc acetate

はじめに検査として保険収載された。しかし、すべての患者がウ イ ル ソ ン 病 の 名 称 は、1912 年、Wilson SAK のATP7B のホモ接合体ないし複合ヘテロ接合体保有者ではProgressive lenticular degeneration: a familiar nervous disease

なく、どの研究施設でも責任遺伝子変異の不詳例がある。

associated with cirrhosis of the liver と題した 200 ページを幸い、1950 年代に導入されたペニシラミンは、銅と超す大著に由来する 1)。その後、本症では、銅の胆汁排キレートを形成して尿中に排され、本症の予後を劇的に泄が障害されるため、肝硬変に至ることが明らかになり8)改善する 。このキレート薬の多彩な副作用を回避する

hepatolenticular degeneration と呼ばれるようになった 2)。

ため、第 2 の銅キレート薬として、トリエンチンが導入

1993 年、3 つのグループにより遺伝子がクローニングさ9)された 。酢酸亜鉛は腸管上皮でメタロチオネインを誘れ、肝細胞の銅輸送蛋白 ATP7B の機能欠損による常染

導して、銅の吸収をブロックする。いずれの薬剤も空10)。

腹時摂取の終身継続が原則である。そのため、臨床的に患者の肝細胞から胆管に排出されない銅は、肝臓病の進怠薬も大きな問題である。有効な治療薬の登場をみた現行とともに全身臓器にも蓄積し種々の合併症を引き起こ

在も、患者を 100% 満足させる治療法ではない現実を認す。基礎疾患は銅による慢性肝障害で、溶血性黄疸発作

識する必要がある。

色体性劣性遺伝の銅蓄積であることが証明された

3, 4, 5)は中期の急性合併症、錐体外路障害を中心病像とした神経症状は末期の慢性合併症である 2, 6, 7)。

銅の代謝経路とその障害

我 が 国 で も 2012 年 4 月、ATP7B 解 析 は 本 症 の 診 断*Corresponding author
Hisao Hayashi
Tel: 052-757-6779 ; FAX: 052-757-6799*E-mail address: hhayashi@dpc.agu.ac.jp−1−

食物から腸上皮細胞に取り込まれた銅は ATP7A の働

＝総説＝

ウイルソン病の遺伝的背景と薬物による除銅治療の進歩

きで細胞内を通過して門脈に至る。肝臓に運ばれた銅は、れなかった。

肝細胞に取り込まれ、ATP7B の働きで内膜系に入り、セこの様に ATP7B の変異が多岐にわたるため、遺伝子。過診断の臨床導入を難しくしている。しかし、この遺伝子

剰な銅はゴルジ経由で胆汁中に排泄される。ATP7A の欠解析による診断能の信頼性は極めて高い。ウイルソン病損症であるメンケス病では腸管上皮内での銅輸送障害の15)の国際診断基準では 、2 つの変異同定は 4 点で、他のルロプラスミンなど銅蛋白の合成に利用される

2, 6)

ため、出生直後より銅の欠乏症になる。ウイルソン病で臨床情報がなくても、確定診断となる（例えば、家族検

は、肝細胞の銅輸送蛋白 ATP7B の機能低下により、肝診で発端者と同じ変異を保有する乳幼児は将来必ず発病

臓から胆汁への生理的銅排泄が障害される。また、銅のする）（Table 2）。しかし、ATP7B 解析結果が不完全（責セルロプラスミンへの取り込みも障害され、診断にも使任変異体が 1 つないしゼロ）であってもウイルソン病（正われる低セルロプラスミン血症となる 。小児期の病変確には除銅治療の対象となる原発性銅過剰症）は除外では肝臓に限局するが、年長児では種々の肝外病変が発生きない。これは臨床的に本症と診断された患者の一部にする。肝臓から他臓器への銅蓄積の広がりは角膜の銅色

ATP7B の遺伝子診断が不完全に終わる症例があるためで

素の確認で判定できる（Kayser Fleischer 角膜輪）。また、ある。その頻度は統計の取り方により異なるが、世界各

銅は溶血毒であるので、重度の黄疸から、急性肝不全に地の施設に共通した解析結果である。

11)

進展することがある。Wilson SAK の著わした論文の題

これは non-ATP7B の銅過剰症の存在を強く示唆する。

名（レンズ核変性と肝硬変）は本症の終末像である。二実際、ATP7B がクローニングされた翌年、Scheinberg と次性の銅過剰症として、飲料水やミルクの保存に使用さ

Sternlieb は idiopathic copper toxicosis (ICT) の概念を提唱れた銅製品の関与する風土病

12, 13)と慢性胆汁うっ滞でもした。Scheinberg はウイルソン病では低セルロプラス

16)発生する。前者のインドとチロール地方で報告された小ミン血症のあることを発見した大家であるが 11）、20 人

児疾患は衛生設備の改善で消滅した。いずれも家族性にに 1 人は血清セルロプラスミン値が正常であることに悩発症していたので、遺伝的背景も疑われたが、遺伝子のみ続けていた。ICT の特徴は、銅過剰は重篤であるが除クローニングには至っていない。後者の多くは外科的治

銅治療にはよく反応する、神経障害など肝外病変がない、療の普及で著減したが、内科的な疾患である原発性胆汁

血清セルロプラスミン値は正常である、などである。こ性肝硬変などでは銅蓄積が起こる。幸い、本邦で開発さの 20 年間、ICT を含めた第 2 の原発性銅過剰症の遺伝れたウルソデオキシコール酸がこれらの疾患に著効を示

子検索が世界中で続けられている。その第 1 候補は犬の14)
すので 、銅中毒は問題にはなっていない。

銅過剰症の MURR1 遺伝子であるが、ヒトでの責任変異の報告はないウイルソン病の遺伝的背景

17)。従って、現時点では、肝組織の銅含有量（最高 2 点）と尿中銅排泄の増加（最高 2 点）を示す

我々の患者の ATP7B 遺伝子の解析結果を Table 1 に示

患者（これら 2 つの診断基準を併せると最大限 4 点となす。この中部地区では変異遺伝子の組み合わせは複合ヘ

り、かろうじて診断基準に達する）から、ウイルソン病

テロ接合体保有者が多い。また、ホモ接合体保有も、血の他の診断基準（低セルロプラスミン血症は最高 2 点、族結婚家系には限定されていない。責任遺伝子変異としKF 輪は 2 点、神経症状は 2 点など）のないことを確認ては 2871delC と 2333G>T の 2 種で、約 40% を占める。

する、一種の除外診断に頼ることになる。

また、我々が新規に同定した変異は 453delC、1947delG、2307G>T、2650del3、3029A>C、3451C>G、3643G>T の 7

ICT は我が国にも存在する種である。常染色体性劣性遺伝疾患として説明のつかな

前項で紹介した変異を保有しない 1 名の患者は血清セ

いヘテロ接合体保有者、変異の非保有者が一割に達する。

ルロプラスミン値が正常で、肝外病変もなく、肝細胞に

これらには MURR1 の解析も追加したが、変異は確認さ

18)
は多数のマロリー体を確認したので、ICT と診断した 。

ICT の存在を認識することの重要性は、肝不全に陥っ

Table 1 Mode of Inheritance in Our Patients
Mode of Inheritance

Number of Patients(total: 49)
11
32
5
1

Homozygous
Compound Heterozygous
Heterozygous#1
Normal Homozygous#1, 2#1: MURR1 was normal#2: Idiopathic copper toxicosis was highly suspected.

ても除銅治療によく反応するため、本症では肝移植を避けることができることにある。世界的に肝移植はウイル
ソン病の亜急性肝炎（現在この用語は用いないが、本症では肝不全に陥ってからあらゆる保存治療に抵抗して 1か月後には亡くなることが知られている）で初めて成功した。この神話があるため、臨床現場ではウイルソン病の肝不全には安易に移植を勧める傾向がある。我が国では、親（変異ヘテロ接合体保有）ないし健康な同胞（遺−2−Hayashi et al.

Table 2 Medicines for Wilson Disease
Drug
MechanismIndications(Commertial Name)
Penicillamine
Cu chelater
Wilson disease(Metalcaptase)urinary excretion
Rheumatoid arthritis
Trientine hydrochloride
Cu chelater
Wilson disease intolerant to(metalite)
urinary excretion
penicillamine
Zinc acetate hydrate
Induction of(pre-symptomatic)(Nobelzin)
metallothionein(maintenance)
BMS; bone marrow suppression, SLE; systemic lupus erythematosus, GI; gastrointestinal

Reactionsmultiple
BMS
SLE
anemiaGI distress

伝的に健常か変異ヘテロ接合体保有）からの生体肝移植とである。肝生検を繰り返して銅蓄積の有無を調べるこ。ATP7B のヘテロ接合体保有者の肝臓とは不可能に近く、尿中の銅排泄量をクレアチニン量でにも十分な銅排泄能のあることが証明され、安全に実施補正して、過剰な銅の残存を推定する。通常、初期治療

されているが、不必要な移植は避けたい。

期の投与量を半減して維持治療期に入る。

が一般的である

19)

酢酸亜鉛は、Brewer により導入・普及した銅の吸収阻10)
害薬である 。本剤の前投与により腸管上皮にメタロチ

銅過剰症に対する薬物治療
1950 年代、Walshe により導入されたペニシラミンは、オネイン（亜鉛チオネイン）を誘導し、食物として吸収

不治の病であった肝硬変代償不全による黄疸や腹水を持された銅と置換（銅チオネイン）させ、糞便として脱落つ患者を社会復帰させるほど、本症の予後に革命をもたするまで銅チオネイン分子を腸上皮に留保することで、らした 。その長期投与の有効性のため、幾多の副作用

体内への吸収・輸送をブロックする。この作用機序はメ

克服法も導入された。初期の発疹や発熱はアレルギー反

タロチオネインとの親和性が、カドミウム＞銅＞亜鉛で応であるため、脱感作を行う。基本的に少量投与（例えば、あることを利用したものである。この作用機序からも、300mg/ 日）から数週間かけて設定投与量まで増量するが、Table 3 で括弧内に記したように、未発病者とキレート

8)

異常反応が発生すれば、極少量（例えば、50mg/ 日）か剤により除銅された患者の維持治療として、古典派にもら再開し、さらにゆっくり増量する。それでも異常反応容認された。しかし、実際は、ウイルソン病の第 1 選択が発生する時にはステロイドを併用する。長期投与中の薬として世界を席捲しており、我が国にも亜鉛治療の支

副作用に重症筋無力症がある。これにはコリン作動薬が持者が多い。亜鉛治療は主に銅の吸収阻害であり、肝臓有効である。ペニシラミンには銅のキレート作用のほか、や脳のレンズ核に蓄積した銅を排除する能力は十分でな

免疫抑制作用、繊維素であるコラーゲンの架橋形成阻害い。体内には潜在的に毒性のある銅が長期にわたり保存作用、ビタミン B6 阻害作用も持つ。従って、ビタミンされていることにも留意する必要がある。亜鉛治療では、

B6 は必須併用薬である。その免疫抑制作用により抗リ

尿中の銅排泄量をクレアチニン量で補正して、投与量をウマチ薬の一角を占める。コラーゲンの架橋形成阻害は調節する。

創傷治癒を遅延させるので、感染症、手術前後、怪我のペンシラミンには重篤な副作用もあるが、それらを乗受傷時などでは中断する。銅のキレート治療を続けると、り越えて、使用することにより、患者の長期予後が改善

銅の体内利用が阻害されるため、血清セルロプラスミン

された。男性ないし女性患者の服薬中に生まれた胎児の値がさらに低下し、鉄が蓄積する 。神経型では治療初

催奇性は、2% 前後で、健常人の妊娠・出産と変わらな期に症状の増悪することがあるので、設定投与量までのいとしたデーターもある 。この様に長期使用の種々の急速な増量には注意が必要である。

実績は後発の 2 剤には未だない。また、平成 24 年度の

20)

2)

ペニシラミンには多彩な副作用があるため、Walsche

薬剤師国家試験に「貧血の症状が現れた場合、受診するは第 2 のキレート薬を開発した 。そのトリエンチンのよう患者に説明する」との設問が出題された。ペニシラ

キレート力は少し弱いので、副作用も少ない。我が国でミンは造血障害のため貧血を来す。トリエンチンの添付

9)はペニシラミンに不耐性の症例に認可されている。神経文書には「鉄欠乏性貧血の報告」とある。しかし、経口型の初期増悪作用はないとされ、神経内科医に好まれて投与製剤で鉄の吸収阻害ないし鉄キレート作用のため、いる。ビタミン B6 は不要であるが、キレート薬である

鉄欠乏を来す薬剤 ‐ 鉄過剰症の治療に使用できる内服

薬は、デフェラシロクス（エクジェイド ®）が第 1 号で12
ンとトリエンチンの除銅治療方針は、初期治療として蓄ある（2008 年 6 月収載）。従来からあるデフェロキサミ
積した銅を排除する、維持治療として銅の蓄積を防ぐこ
ンメシル酸（デスフェラール ®）は注射剤である。
ので、単独薬剤の空腹時投与が原則である。ペニシラミ

−3−

＝総説＝

ウイルソン病の遺伝的背景と薬物による除銅治療の進歩

Table 3 Diagnosis of Wilson Disease Using International Scoring System15)
Typical clinical symptoms and signs
Other tests
Kayser–Fleischer rings
Liver copper (in the absence of cholestasis)
Present2>5x ULN (>4 µmol/g)2
Absent00.8-4µmol/g
1
Neurologic symptoms**
Normal (<0.8 µmol/g)-1
Severe2
Rhodanine-positive granules*
1
Mild
1
Urinary copper (in the absence of acute hepatitis)
Absent0Normal0Serum ceruloplasmin
1-2x ULN
1Normal (>0.2 g/L)
0
>2x ULN
2
0.1-0.2 g/L
1Normal, but >5x ULN after D-penicillamine 2<0.1 g/L
2
Mutation analysis
Coombs-negative hemolytic anemia
On both chromosomes detected
4
Present1
On 1 chromosome detected1
Absent0
No mutations detected
0
TOTAL SCORE
Evaluation
4 or more
Diagnosis established3
Diagnosis possible, more tests needed
2 or lessDiagnosis very unlikely*If no quantitative liver copper available, **or typical abnormalities at brain magnetic resonance imaging.
ULN: upper limit of normal.

低銅食

年 4 月より、我が国でも保険適応になった ATP7B の解有効な薬物治療法（安全で、効果は確実で、安価であ析は、信頼性に高い診断法である。問題は主治医がウイる）があれば、患者の日常生活に負荷を与えるべきではルソンを疑う契機である。一旦ウイルソン病が疑われれない。これらの観点から、私（HH）は恩師の Scheinberg

ば、血清セルロプラスミン値の測定や ATP7B 解析の依と Sternlieb 両先生からウイルソン病の患者には食事指導

頼に至るのは一本道である。薬物治療の選択肢が広がっはしないよう教えられた。銅は、食材に広く分布し、海たことは喜ばしい。とはいえ、毎日、2 〜 3 回、空腹時

産物（大海の銅含有量は大陸のそれより地域差は少ないに内服を繰り返すことは大変な負荷である。両親は、子と信じています）はともかく、野菜の銅含有量は、生育

供の病気に責任があるから、目の黒い間はしっかり内服された土地の銅含有量に支配されるので、産地により大治療を監視する。患者が親元を離れると怠薬や服薬中断幅に異なる。低銅食を守れば、内服薬も不要で、毎月のになりやすい。これは、現在の薬物治療が、社会的に満通院も不要となれば患者の利益も大きい。しかし、現実

足すべきものでないことを物語る。

は、低銅食を摂っても、除銅治療薬ないし亜鉛製剤の服用は避けられない。もし、薬剤が高価で副作用が容量依

従来通り、我が研究室では ATP7B の解析を実施しています。ご連絡ください。

存性に出現するのであれば、例えば、6 錠 / 日より 3 錠 /日＋低銅食がよい選択となる。しかし、現在使用できる

あとがき

薬剤の安全性はほぼ保障されているので、食事制限なし

薬学生には肝硬変に進展する病因としてウイルソン病の内服剤 6 錠 / 日の治療が患者の利益にかなうと考えら（原発性銅過剰症）はよく理解してほしい。それは革命れる。

的（evolutional）な治療薬がいちはやく導入された疾患であるから。ペニシラミンは不治の病を健常人と同じ人まとめ生を保障するまで有効であった。

ウイルソン病の遺伝的背景と薬物治療について概説しScheinberg（Fig. 1）と Sternlieb 先生は、既に亡くなり11た。Scheinberg の発見した低セルロプラスミン血症は患者ましたが、私（HH）の恩師です。従って私の考えは彼
11)の診断に道を開き 、Walshe によるペニシラミンの導入

ら古典派に近く、亜鉛治療を導入した Brewer らの新しで、治療法が確立した 。ATP7B のクローニングからい治療方針には盲従できない。本書は老害を撒き散らす

8)、

3, 4, 5)

その本態は肝疾患であることも確認された。ウイルソン

悪書であるかもしれない。

病の研究が一段落した 1996 年、アメリカ肝臓学会は世Scheinberg 先生の通称は、Big Doctor．で、実は 150 cm

界の研究陣を代表して Sternlieb に功労賞を贈った。2012

強の小さな元米軍医。彼は、第二次世界大戦後の日本駐−4−Hayashi et al.

Nat Genet 1993; 5: 327-337.
4）Tanzi RE, Petrukhin K, Chernov I, Pellequer JL, Wasco W,
Ross B, Romano DM, Parano E, Pavone L, Brzustowicz
LM, Devoto M,Peppercorn J, Bush AI, Sternlieb I, Pirastu
M, Gusella JF, Evgrafov O, Penchaszadeh GK, Honig B,
Edelman IS, Soares MB, Scheinberg IH, Gilliam TC. The
wilson disease gene is a copper transporting ATPase withhomology to the Menkes disease gene. Nat Genet 1993; 5:344-350.
5）Yamaguchi Y, Heiny ME, Gitlin JD. Isolation andcharacterization of a human liver cDNA as a candidate
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Wilson disease: an update. Hepatology 2008; 47: 20982111.

留中に、ウイルソン病患者の低セルロプラスミン血症を8）Walshe JM. Penicillamine, a new oral therapy for Wilsonʼs

濾紙電気泳動法で証明した。彼の偉大な業績は今でも診

disease. Am J Med 1956; 21: 487-495.

断基準として残っている（10 mg 以下で 2 点）。ウイル

9）Walshe JM. Treatment of Wilsonʼs disease with trientine

ソン病の低セルロプラスミン血症は ATP7B の欠損によ(triethylene tetramine) dihydrochloride. Lancet 1982;

り銅の結合したホロセルロプラスミンの血中濃度が低下

319: 643-647.

するため、①ホロセルロプラスミンが血中に出ない、②10）Brewer GJ, Hill GM, Prasad AS, Cossack ZT, Rabbani P.

流血中に早く分解される、の 2 説がある。

Oral zinc therapy for Wilsonʼs disease. Ann Intern Med

Sternlieb 先 生 は ド イ ツ 語 圏 か ら の 難 民 ユ ダ ヤ で、
Scheinberg の片腕として、米国東部のウイルソン病患者

1983; 99: 314-320.
11）Scheinberg IH, Gitlin D. Deficiency of ceruloplasminの治療に携わっていた。シェクスピアのような文筆家でin patients with hepatolenticular degeneration (Wilsonʼsもあり、私は研究の節目毎に彼のお世話になった。

disease). Science 1952; 116: 484-485.

「C 型肝炎には、鉄毒性が深く関与し、除鉄が有効である：

12）Tanner MS. Role of copper in Indian childhood cirrhosis.

ウイルスにはインターフェロンでしょう」

Am J Clin Nutr 1998; 67: 1074S-1081S.

「ウイルソン病（原発性銅過剰症）では鉄が蓄積する：

13）Muller T, Feichtinger H, Berger H, Muller W. Endemic

本当かね、字のまちがいじゃないの」

Tyrolean infantile cirrhosis: an ecogenetic disorder.

このような奇想天外な事実を世界に公表するにはシェ
クスピアに勝る文筆能が必要でした。非英語圏に育った

Lancet 1996; 347: 877-880.
14）Poupon R, Chrétien Y, Poupon RE, Ballet F, Calmus Y,

我々に言葉のハンデは付きまとうものです。大切なこと

Darnis F. Is ursodeoxycholic acid an effective treatment

は真理を究めることでしょう。

for primary biliary cirrhosis? Lancet 1987; 329: 834-836.
15）Ferenci P, Caca K, Loudianos G, Mieli-Vergani G, Tanner

引用文献

S, Sternlieb I, Schilsky M, Cox D, Berr F. Diagnosis and1）Wilson SAK. Progressive lenticular degeneration: aphenotypic classification of Wilson disease. Liver Int,familiar nervous disease associated with cirrhosis of theliver. Brain 1912; 34: 295-507.

2003; 23: 139-142.
16）Scheinberg IH, Sternlieb I. Is non-Indian childhood
cirrhosis caused by dietary copper ? Lancet 1994; 344:

2）Scheinberg HI, Sternlieb I. Wilsonʼs disease. Sounders

1002-1004.

Co. Philadelphia, 1984.
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DW. The Wilson disease gene is a putative copper

Janecke AR, Bavdekar A, Pandit A, Weirich-Schwaigertransporting P-type ATPase similar to the Menkes gene.

H, Witt H, Ellemunter H, Deutsch J, Denk H, Müller W,

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＝総説＝

ウイルソン病の遺伝的背景と薬物による除銅治療の進歩

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hepatic copper toxicosis. J Hepatol 2003; 38:164-168.
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