触媒的脱水素カップリングの新展開：sp3 炭素—水素結合のエナンチオ選択的誘導体化
Development of Catalytic Dehydrogenative Coupling: Enantioselective
Functionalization of sp3 Carbon-Hydrogen Bonds（日本化学会推薦）

代表研究者 大阪市立大学

佐藤 哲也

Osaka City University

Tetsuya SATOH

協同研究者 大阪市立大学

臼杵 克之助Osaka City University

Yoshinosuke USUKI

樋上 友亮

Osaka City University

Tomoaki HINOUE

大阪市立大学We have developed Cp*Rh(III)- and Cp*Ir(III)-catalyzed dehydrogenative coupling reactions of various aromatic
substrates with unsaturated compounds such as alkenes and alkynes via carbon–hydrogen bond. A variety ofπ-conjugated molecules can be prepared efficiently by these reactions. During our further study on the catalysis, wehave succeeded in finding that 1) N-Boc protected anilines smoothly couple with alkenes under rhodium catalysis and 2)
salicylaldehydes undergo decarbonylative, dehydrogenative coupling with alkynes under iridium catalysis. These
reactions give useful synthetic routes to fused heterocyclic compounds.

研究目的

るため、芳香族基質をハロゲン化や金属化により活

現代の有機合成において、特に有機材料や医農薬性化することなく、入手容易な芳香族炭化水素の炭の分野で有用なπ共役分子を合成する上で最も重要素―水素結合を切断し、直接脱水素カップリングをな手法の一つとして、パラジウム触媒を用いる芳香行うための触媒系開発が世界中で活発に行われてい族ハロゲン化物とアリール金属試薬あるいはアルケる。特に酸化剤として分子状酸素を用いる脱水素カンとのカップリング、すなわちクロスカップリング

ップリングでは、副生物は水のみとなり、環境負荷反応が挙げられる。その社会的インパクトから 2010が大きく軽減される。我々のグループでは、従来脱年、開発に関わられた根岸先生、鈴木先生、ヘック

水素カップリングにおいて広く用いられていた II 価先生がノーベル化学賞を受賞された。実験室レベル

パラジウム触媒に代えて、III 価ロジウム触媒やイリだけでなく、工業プロセスでも幅広く用いられておジウム触媒を用いると、多様な芳香族基質と不飽和り、この反応の重要性は論を俟たない。しかし、そ化合物との脱水素カップリングが円滑に進行し、のようなクロスカップリングにも欠点があり、①出様々な構造を有するπ共役分子を合成できることを発物質の芳香族ハロゲン化物が入手困難であったり、報告している 1。

その多段階調製過程で多量の廃棄物が出る点や、②本研究では、我々が開発した III 価のペンタメチル

クロスカップリング段階でも多量の塩が副生する点

シクロペンタジエニルロジウム触媒を用いると、入が挙げられる。工業的に大規模合成に利用されるよ

手容易なアニリン類とアルケンとの脱水素カップリうになった昨今、より低エミッションで環境に優しングが効率よく進行し、オルト位がアルケニル化さい新型クロスカップリング反応の開発が社会的およれたアニリン誘導体を高収率で合成できることを見び商業的に要請されている。これらの欠点を克服す出したので報告する。ここで得られた生成物では、導入したアルケニル基を利用したさらなる環化が可かった。さらに酸化剤として酢酸銅無水物を用いる能であり、縮合含窒素ヘテロ芳香族化合物へと変換と、生成物収率は 86%まで改善された（entry 4）。

できることが明らかになった。一方、イリジウム触

次に、先の検討における最適条件下、種々の置換媒を用いる脱水素カップリング反応の開発でも進展基を有するアニリンおよびアルケンを用いて反応をがあり、入手容易なサリチルアルデヒド類をアルキ行った（Table 2）。アルケンとして、様々なアクリルンとともに反応させると、アルデヒド炭素—水素結合酸エステル 2b-e を用いて、N-Boc 保護アニリン (1a)の切断および脱カルボニル化を伴って脱水素カップと反応させた場合、対応するオルトアルケニル化生リングが進行し、様々な置換基を有するベンゾフラ成物 3ab-3ae が良好な収率で得られた。
スチレン（2f）ン誘導体が簡便に合成できることを見出した。このの反応では、反応温度を 80 oC に上げることで、収反応での副生物は、水と一酸化炭素のみであり、非率 60%でオルトスチリル化物 3af を与えた。一方、常にクリーンな反応系と言える。

パラ位に電子供与基（1b, c）および電子求引基（1d,e）を有する N-Boc 保護アニリンと 2a との反応も同研究経過

様の条件下スムーズに進行し、脱水素カップリング

N-Boc 保護アニリンとアルケンとの脱水素カップ生成物 3ba-3ea が得られた。3-アミノカルバゾール

リング： Boc（tert-ブトキシカルボニル）基は、ア誘導体 1f を 2a と反応させると、カルバゾール環上ミノ基の保護基として最も広く用いられているものの 2 位で選択的に脱水素カップリングが起こり、2-の一つである。III 価のペンタメチルシクロペンタジアルケニル化生成物 3fa を 96%の収率で与えた。

エニルロジウム触媒を用いる反応系では、Boc 基がロジウム触媒に配位するため、オルト位の炭素－水素結合がロジウム中心に近づけられ、切断されることがわかった。そこでこのプロセスを含む触媒反応開発を行った。
まず基質として N-Boc 保護アニリン (1a) および2 当量のアクリル酸ブチル (2a) を用いて検討を行った。触媒として 5 mol%のカチオン性ペンタメチルシクロペンタジエニルロジウム、酸化剤として 2 当量の酢酸銅一水和物存在下、tert-ブタノール中、窒素雰囲気、80 oC で 6 時間反応させたところ、オルト位での脱水素カップリングが進行し、オルトアルケニル化生成物 3aa が 70%の収率で得られた（Table 1,entry 1）。反応温度を変えて反応を行った結果（entries2-3）、60 oC の場合に最もよい結果を与えることがわ本反応に対して考えられる一つの反応機構をある。そこで本反応で得られた脱水素カップリング

Scheme 1 に示す。まず N-Boc 保護アニリンの Boc 基生成物のさらなる誘導体化についても検討を行った。

が 3 価ロジウム種に配位したのち、オルト位へのシまず、3fa をトリフルオロ酢酸を用いる常法により脱クロメタル化が起こり、6 員環メタラサイクル中間保護したのち、アルデヒドとの縮合およびシアン化体が形成される。この中間体の炭素－ロジウム間にカリウムを用いる環化を行うことで、ピロロカルバアルケンが挿入したのちβ水素脱離を経てオルトアゾール誘導体 4 が合成できた（Scheme 2a）。同様にルケニル化物が生成される。酸が遊離することで生脱保護、アルデヒドとの縮合ののちに加熱すると、じる 1 価ロジウム種が銅塩により再酸化されること電子環状反応が起こり、ピリドカルバゾール誘導体で 3 価ロジウム活性種が再生されるものと考えられ5 が得られた（Scheme 2b）。

る。

サリチルアルデヒド類とアルキンとの脱水素カッ
プリング：

サリチルアルデヒド（6a）およびジフェニルアセチレン（7a）を基質として用い、触媒としてペンタメチルシクロペンタジエニルイリジウム
ジクロリドダイマー、助触媒として酢酸銅一水和物

Scheme 1. Plausible Mechanism for the Reaction ofN-Boc-aniline with alkenes.
上述のように Boc 基は通常、アミノ基の保護基として用いられるため、その導入および除去が容易でScheme 2. Transformation of Compound 3fa.

および DBU を用いる条件でキシレン中、160 oC、酸ップリング反応の開発, JACI/JST 交流セミナー,素雰囲気で反応させたところ、脱カルボニル化を伴佐藤哲也, 平成 29 年 8 月 4 日, 新化学技術推進って酸化的カップリングが進行し、2,3-ジフェニルベ協会.

ンゾフラン（8aa）が高収率で得られた（Table 3）。

5.

クロスカップリング入門, 大阪市立大学文化交

アルキンとして種々の置換基を有するジフェニルア

流センター講座「温故知新」, 佐藤哲也, 平成 29

セチレンあるいは 1-フェニル-1-プロピン、4-オクチ

年 6 月 21 日, 大阪市立大学.

ンを用いた場合にも対応するベンゾフラン誘導体が

6.

Transition-Metal-Catalyzed

RegioselectiveC–H生成した。さらに現在では、様々な置換基を有する

Functionalization, International Symposium on Pure

サリチルアルデヒド類が購入できるが、それらとジ& Applied Chemistry 2017, T. Satoh, June 8, 2017,

フェニルアセチレンとのカップリングにより、様々Hotel Continental Saigon, Vietnam.

な置換基を有するベンゾフラン誘導体が合成できた。
誌上発表
考察

1.

Rhodium(III)-Catalyzed

β-Arylation

and

上述のように本研究では、位置選択的炭素―水素-Alkenylation of α-Trifluoromethylacrylic Acid, R.

結合切断を伴う新規触媒反応開発を行い、いくつか

Yoshimoto, Y. Usuki, T. Satoh, Chem. Lett., 48 巻,の興味深い反応を見出すことに成功した。いずれの461-464 頁, 2019 年.

反応も、π共役分子合成における有力な手法となる。

2.

Rhodium(III) ‐ Catalyzed Direct Alkenylation of

今後は、これらの反応で高活性を示したロジウムおBenzothiophenes and Related Heterocycles with

よびイリジウム触媒系を、sp3 炭素—水素結合切断を

Alkynes, T. Morita, H. Morisaka, T. Satoh, M. Miura,伴う脱水素カップリングにも適用できるよう改良し、

Asian J. Org. Chem., 7 巻, 1330-1333 頁, 2018 年.

より幅広い機能性分子の合成に応用する予定である。

3.

Iridium‐Catalyzed

AerobicCouplingof

Salicylaldehydes with Alkynes: A Remarkable
参考文献
1.

Switch of Oxacyclic Product, S. Yamane, T. Hinoue,

T. Satoh, M. Miura, Chem. Eur. J., 16 巻, 37 号,

Y. Usuki, M. Itazaki, H. Nakazawa, Y. Hayashi, S.

11212-11222 頁, 2010 年.

Kawauchi, M. Miura, T. Satoh, Chem. Eur. J., 24 巻,7852-7855 頁, 2018 年.

研究の発表

4.

口頭発表
1.

N-Phenylindole-3-carboxylic Acids with Alkenes

Regioselective

C–H

Rhodium(III)-Catalysis,

2.

3.

4.

Rhodium(III)-Catalyzed Oxidative Coupling ofFunctionalization
The

4thand Alkynes via C4-H and C2-H/C2'-H Bond

underCleavage, T. Okada, A. Sakai, T. Hinoue, T. Satoh, Y.

International

Symposium on C-H Activation (ISCHA4), T. Satoh,Hayashi, S. Kawauchi, K. Chandrababunaidu, M.

September 2, 2018, Keio University.

Miura, J. Org. Chem., 83 巻, 5639-5649 頁, 2018 年.

Synthesisof

π-Conjugated

Moleculesvia

5.

Synthesis of Enol Esters through Silver-catalyzed orTransition-Metal-Catalyzed C–H Functionalization,-mediated Hydroacyloxylation of Internal Alkynes,

9th OCARINA International Symposium, T. Satoh,

N. Kikui, T. Hinoue, Y. Usuki, T. Satoh, Chem. Lett.,

March 7, 2018, Osaka City University.

47 巻, 141-143 頁, 2018 年.

遷移金属錯体触媒を用いる炭素ー水素結合の直6.

Rhodium(III)-Catalyzed Ortho-Alkenylation of

接誘導体化法の開発, 先端錯体工学研究会年会,

Anilines Directed by a Removable Boc-Protecting

佐藤哲也, 平成 29 年 8 月 21 日, 大阪市立大学.

Group, T. Morita, T. Satoh, M. Miura, Org. Lett., 19

環境に優しい低エミッション型脱水素クロスカ

巻, 1800-1803 頁, 2017 年.