REACHにおける化学物質リスク評価の考え方－ デ
データ入手を中心にタ入手を中心に －２０１７年
年 １０月４日
月 日
花井 荘輔
hanais871@jcom.home.ne.jp
@jjp

REACH
- EC 化学物質の登録・評価・認定・制限システム Registration ： 製造者と輸入者≧１トン/年 製造・輸入 registration dossier 提出
・物理化学性 健康影響 環境生態影響・使用状況 （含む下流ユーザー）
・関連リスクの評価と安全対策
・必要なら試験プラン＞１０トン/年
年 安全取扱いの評価書
安全 扱
評価書 Chemical Safety Report 提出
Evaluation ： 各国監督官庁
・Dossier 評価 ： 内容審査，試験計画の承認など
・SubstanceS b t
評価 ヒト健康 環境に対するリスクの審査 上市 使用の認定 制限を決定
評価：ヒト健康・環境に対するリスクの審査．上市・使用の認定・制限を決定
Authorization ：各国監督官庁
・特定の物質群ごとに使用の認可が必要
CMRs Carcinogenic，Mutagenic，Toxic
C ii M ti T i tot PProduction(d ti (発がん性・変異原性・生殖毒性)
発がん性 変異原性 生殖毒性)
PBTs Persistent, Bio-accumulative and Toxic
vPvBs very Persistent and very Bio-accumulative
・リスク管理が正当であることを示せば認可不可能なら，socio-economic 解析の結果によるRestriction ： ECあるいは各国
リスクが正当に管理されていないとき，上市上市・使用を制限
使用を制限 決定はECが各国と協議・リスクが正当に管理されていないとき
佐藤 雅之（住友化学） 「REACH」 欧州化学物質規制ハンドブック pp.215～260
2008年 10月 エヌ・ティー・エス

１

REACHのリスク評価 – 枠組み
・既存情報の収集と共有
・必要情報の考察
・情報ギャップの決定
・新しいデータの作成/試験戦略の提案

２・使用，条件，排出，暴露の情報の収集
・必要情報の考察

ハザード評価

暴露評価

ヒト健康[1]
危険有害性，あるいは危険有害性
あるいはPBT/ｖPvBであれば物理化学性[2]ハザード情報の改訂

環境[3]暴露シナリオ[5]使用条件，使用条件
暴露情報，
ESの枠組みの改訂

暴露に基づく回避分類と表示

暴露推定[5]
No
暴露からの試験

DNEL，PNEC

PBT/ｖPvB評価[4]リスクの判定 [6] リスクの制御：

全ライフサイクルでの暴露シナリオ
条件OC 管理手段RMM
組込み

・ヒト暴露＜DNEL，PEC＜PNEC
・無閾値物質：，影響回避の可能性を評価
・PBT/ｖPvB物質：排出と暴露を極小化
・結果の確かさを試験するため不確実性を評価

Yes

リスクはコントロールされているか？

No

Yes
・CSR 化学安全報告書の作成
・物質が有害危険性か，PBT/ｖPvB
物質が有害危険性か PBT/ P B ならOCsとRMMsでリスクが制御されていることを記述する暴露シナリオを含む
・自身の製造あるいは使用のためのRMMsを実践
・サプライチェーンに沿ってOCsとRMMsを含むESをSDSで伝える

IR&CSA
ガイダンス

AB

Information
Requirements &Chemical
SafetyAssessment
C

追加変更に注意D

当初 2008年5月
約 2,150 ページ→ 2017年7月
約 3,000 ページ
各分冊のはじめに変更履歴記載あり

EFG

簡潔なガイダンス
conciseはじめに
ハザード評価詳細なガイダンスin depth

そのシナリオでリスクが制御されていることの確認 CSA
→ CSR

合計ページ
時期
Dec 2011(v.1.1)
Dec 2011(v.2.1)
Aug 2011(v.2)
D 2011(v.2.1)
Dec2011( 2 1)
Dec 2011(v.2)
Dec 2011(v.2)
Dec 2011(v.2.1)
May 2008
May 2017 v1.0
v1 0
July2017(v.6.0)
May 2017v2.0
June 2017(v.4.0)
May 2017v2.0June 2017(v.3.0)
May 2017v2.0
July 2008
Nov 2012(v2.1)
May 2012
May 2008

B.8章 追加 関連暴露評価の範囲
R2
固有の性質に関して
R3
情報の収集
R4
入手できる情報の評価
R5
情報の要求への適応
R6
QSARと物質のグループ化
Appendix
R 6－1
R.61 ナノ材料
物化性・健康 R7a
エンドポイント固有のガイダンス
Appendix
R 7－1 ナノ材料
環境・水生 R7b
Appendix
R 7－1 ナノ材料
BCF・陸生・TK R7cAppendix
R 7－2 ナノ材料
R7,13-2
金属と金属化合物
R8
ヒト健康影響：用量・濃度と反応
Appendix
R 8-15 ナノ材料
R9
物理化学的ハザード フィジカル
削除 R.7.1へ併合
R 7 1へ併合
R10
May 2008
環境影響Appendix
May 2012
R10-2 ナノ材料
Nov 2014(v2.0)
PBTとｖPvBの評価
R11June 2017(v.3.0)
PBTとｖPvBの評価
Aug 2016(v2016(v.2.0)
2 0)
暴露シナリオの設定
Nov 2012(v.2.1)
ESD in Part D ＆ Part F
ESフォーマット
R12Dec 2015(v.3.0)
使用状況の記述システム
R13
Oct 2012(v.1.2)
使用の条件 RMM，OC
R14
Aug 2016(v.3.0)
職業暴露推定Appendix
May 2012
R14-4 ナノ材料
R15
Jul 2016(v3.0)
消費者暴露推定R16
Feb 2016(v3.0)
環境暴露推定R17
Oct 2012(v1.1)
物品からの暴露推定 R15とR16へ
R18
Oct 2012(v2.1)
廃棄物段階からの暴露
May 2016(v3.0)
リスクの判定R19
N 2012(v1.1)
Nov2012( 1 1)
不確実性の評価
化学安全報告削除された Part Dへ July 2008(v.2)
July 2008
付録 Appendix CSR template ＋ 説明
SDSの拡張削除された May 2008 (v1.1)
R20Sep 2013(v1.2)
用語・略語の説明

3015
4668～131524232813429610752792427213781951213656211584529933076
2075
1782618949361095
3215REACHで求められる有害性データ － ヒト健康影響
項目

IR & CSA R.8
R 8 ヒト健康影響8.1

皮膚刺激性 または皮膚腐食性
in vitro皮膚刺激性
眼刺激性
in vitro眼刺激性
皮膚感作性
変異原性
ﾊﾞｸﾃﾘｱを用いるin vitro遺伝子
突然変異
哺乳類細胞を用いるin vitro染
色体異常
哺乳類細胞を用いるin vitro遺伝子突然変異
急性毒性
経口経路
吸入経路
経皮経路
反復投与毒性
短期反復投与毒性(28日)
亜慢性毒性(90日)
生殖/発生毒性
生殖/発生毒性に対するｽｸﾘｰﾆﾝｸﾞ
出生前発生毒性
二世代生殖毒性
ﾄｷｼｺｷﾈﾃｨｸｽ
既存情報による評価
発がん性

8.1.1
8.2
8.2.1
8.3
8.4
8.4.1
8.4.2
843
8.4.3
8.5
8.5.1
8.5.2
8.5.3
8.6
8.6.1
8.6.2
8.7
8.7.1
8.7.2
8.7.3
873
8.8
8.8.1
8.9.1

付属書Ⅶ
1-10 t/y○４

付属書Ⅷ
10-100 t/y○

付属書Ⅸ
100-1000 t/y○

付属書Ⅹ＞1000 t/y
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REACHの暴露評価ガイダンス

５Part D 暴露シナリオ
暴露シナリオの作成
作成
D.3.2 暴露シナリオ (Exposure Scenario：ES) 作成の流れ
1．社内情報による使用状況 uses のマッピング：どこまで対象とするか
2．関連情報のまとめ：OCs と RMMs，関連する排出/暴露レベル
3．使用状況に関連するプロセスカテゴリーPROC と製品カテゴリーPC を選択

社内情報
初期ES

4．初期 ES の作成：OCs・RMMs の更なる情報(DU，ライブラリー，文献)のチェック
5．初期 ES の完成：簡単なタイトルを付与．管理不全部分は精密化が必要

DU情報等

6．顧客/DU の反応入手：使用状況のカバー，RMMs/OCs は適切か，記述が理解可能か
7．追加情報の確認と使用(必要なら)：初期 ES の RMM/OCs・データ(例；DNEL)の精密化

高次モデル

8．更なる CSA の実行：繰返しが必要か，管理されているか，更なる試験が必要か？
9．測定データか高次モデルが必要か：Tier1 モデルで OK なら 11 へ
10．他のモデルの使用か，測定データの使用最終ES

11．暴露推定とリスクの判定(不確実性も)に結論：
・リスク管理を保証する RMMs と OCs を記述した最終 ES
・試験提案あるも未実施なら中間条件を・健康と環境の懸念から不可の使用の記録
・最終リスク判定に必要な使用情報で DU/他の源から入手不可の情報
12．全 RMMs と OCs を結合した統合 ES：各使用に対する RMMs と OCs と暴露経路
13．ES の結合(適切なら)：各 ES を比較して類似性でまとめる
14．暴露評価の交付資料作成：CSR 用，SDS 用

CSR
SDS

データ入手 － 実測か，検索か，推定か６

検索 ：過去のデータの検索 類似物質データの活用
過去のデータの検索．類似物質データの活用
あれば有効，まず活用すべき
実測 ：正しい（原則）だが 時間がかかる 費用がかかるだが，時間がかかる．費用がかかる
限られたデータが現実を代表できるか
まだ存在しない物質のデータを知りたい→ 実測は不可能
実能
毒性：動物実験が困難になりつつある
REACH IR&CSA R.6推定 ：Figure R.6-1: QSARについてモデルによる予測．
だが モデルは正しいか 検証が重要だが，モデルは正しいか多くのモデルが提案され使われているが，簡単ではない

７

不必要な試験を避けるために要 試験を避ECHA (2017) The use of alternatives to testingon animals
i l forf theh REACH RRegulationl i

2. 不要な試験を避けるために認められた手段 Legal Instruments
21 デ
2.1
データ共有と共同提出
タ共有と共同提出
2.2 適応の可能性 ADAPTATION POSSIBILITIES OF REACH
標準的試験制度regimeからはずれて代替手段を使用 十分正当化され科学的に確かなもの
1) 既存データの使用 use of existing data, including historical human data;2)) 証拠の重みアプローチプ
weight-of-evidence approach;WE3) 定量的構造活性相関解析 (QSARs);
QS4) in vitro 試験5) グル
グループ化とリードアクロス
プ化とリ ドアクロス
RA
単独で 結合して“omit study” と “data waiving” は同義語で使う
omit (i.e. waive)
・技術的に不可能：REACH
技術的能Annex XI(2)( ) ・暴露を考慮して：REACH
暴露を考慮
Annex XI(3)( )さらに Column 2 of REACH Annexes VII-X
specific rules or other adaptation or data-waiving possibilities 例：他の有害性考慮して
2 3 試験提案と第三者判断 CONSULTATIONS
2.3
weight of evidence (WE),
new experimental study (NES),QSA (QS)QSAR(QS),
flags to omit the study (FO),testing proposal (TP),old experimental study (OES),
read-acrossd( A)(RA),
miscellaneous (MS)REACHにおける非試験データ活用 － 頭の切り替えを －８G.Schaafsma et al., Reｇulat. Toxicol. Pharmacol., 53,70-80(2009) オランダ TNO
・欧州のリスク評価 過去
HPV
141物質/14年 かかった
これから REACH 30,000物質/11年 で評価する必要
抜本的な対策を考えないと不可能
・結論(1) change in mind set がないとREACHの目的は達成できない 2020年(2) Uncertainty Paradox 個々の物質評価のU↓ → 全体のU↑ perfect＜sound（3) 試験は最後の手段． 実際的な ITS 実現の議論を( ) 動物試験データの（企業間）共有を(4)
動物試験デ タ （企業間）共有を(5) 非試験系データ活用の経験を有効に活用(6) 高次モデルの開発 既存暴露データの最適利用と共有(7) 非試験系データの利用で直接コスト↓でも受容の議論で間接コスト↑
非試験系デ タの利用で直接コスト↓でも受容の議論で間接コスト↑ 全体で↓を・ITS Integrated Testing Strategies(1) カテゴリ化，Read-across
カテゴリ化 Read-across(2) (Q)SARs(3) TTC：Threshold of Toxicological Concern(4) 暴露に基づく Waving と 試験のAdaptation(5) in vitro法(6) in vivo試験の最適化

REACHに学ぶ

総合的試験戦略

REACH の 考え方に学ぶ

https://echa.europa.eu/support

How to use and report (Q)SARs( )How to use alternatives to animal testing to fulfil your information
requirements for REACH registration v 2.0 2016 42 pp

９

REACH の 問題点

10

Mamta Patel (CEO Chemical Watch) の論説
REACH revolution at a crossroads

岐路に立つREACH改革

Global Business Briefing, June 2017 / Europe, REACH, Substance registration

REACH の現状
当初の目的は達成できていない
提出文書のデータの質が不十分．
提出文書のデータの質が不十分
新情報あればドシエ改訂が義務だが，あまりなされていない
登録番号を得ればよし，という風潮．実際はデータが揃ってから評価だがチェックに人手がかかる
１０年経ったECHA 600人 いるがPeter Fisk Associates，Amec Foster Wheeler

ECHA への調査報告 2017年7月 95pp
A study to gather insights on the drivers, barriers, costs and benefits
11
for updating REACH registration and CLP notification dossiers

結果のまとめ：ドシエの改訂が極めて少ない 情報の質が上がらない▶産業界の多くが，「登録で終わり」と認識 番号をもらえばそれで終わりと思う▶22章（新しい情報があればドシエ改訂の義務）の用語が曖昧．だれが責任をもつか▶コミ ニケ ションも問題 責任と費用分担 新情報をどう監視するか▶コミュニケーションも問題．責任と費用分担▶これに反論 CLP分類が重要．変更あればREACHのdossier改訂のdriverになる▶改訂費用＞ベネフィット SMEにとってREACHは負担のみ 利益なし
▶資源不足 2018年締め切り対応で一杯▶技術的問題： IUCLID 5.6→6.0で作業追加▶REACHはもう疲弊．なぜ改訂が必要かを強い事例で示すべき▶全部のデータ把握は学と規制者に適している．DUにとってはCLPと暴露シナリオが重要▶eSDSの質もばらつきあり どう作成し構造化しているか不明 ドシエの価値を下げる▶eSDSの質もばらつきあり．どう作成し構造化しているか不明
勧奨：
Ⅰ 法の改正なくECHAが直接行動
1 ECHA提供の材料が登録者によく知られるように 2 22章の要求がよくわかるように指示
3 SMEsに改訂を奨励する追加支援手段の提供
4 レビューできたが改定は不要であること示すシステム
5 IUCLIDの公開アップデートプログラムの拡張 内容と理由の詳細を
6 22章の義務を明確にする enforcement forumの使用
Ⅱ ECHA支援での業界団体の行動
7 ドシエ改訂のベネフィットと不改訂のリスクの気づき増大を推進
8 eSDSのあり方とDUの活用に関しガイダンス提供
Ⅲ 新しい法律による
9 ドシエの定期的改訂の要求(登録者が有効性の連続の証拠提供/不必要のレビュー完成のシステム）

新しい考え方・システム・枠組み
MERLIN 環境動態組合せモデル EU 4FUN Project
P j t
基本的コンポーネント を 組合せて 多媒体モデルへ

１２

htt ://
http://merlin-expo.eu/li/

HDMI 発がんと非がんの統一指標

WHO(2014)
O() Guidance
G id
Document on Evaluating
li andd Expressingi Uncertaintyiini Hazard
dCharacterization. 181 pp
Chiu WA and Slob W(2015) A Unified Probabilistic Framework for Dose-Response
Assessment of Human Health Effects.
Effects Environ
Environ．Health
Health Perspect.,
Perspect 123
123, 1241–1254
1241 1254.

21世紀のリスクアセスメント
EPA ゲノム科学 Exposome
US EPA(2014) EPA/600/R-14/004
Next Generation Risk Assessment:Recent Advances in Molecular,Molecular Computational,Computational andSystems Biology．September 2014， 196 pp
Richard et al.(2017) ToxCast Chemical Landscape: Paving the Road to 21st Century
Toxicology． Chem. Res. Toxicol. 2016, 29, 1225−1251
RISK21ILSI HESI 欧米の産官学 データが少ない中での評価枠組み
Dellarco et al.(2017) Critical Reviews in Toxicology, 47(4):317-341(2017)25 pp
g exposure
pbands for rapid
p decision making
g in the RISK21 tiered exposure
passessment.
Using
年 第一著者
所属
書誌ポイント１
ポイント２
ILSI
Crit Rev Toxicol. 44 Suppl 3:6-16 21世紀のリスク評価
2014 Embry
ロードマップとマトリックス
Crit Rev Toxicol. 44 Suppl 3:1-5.
2014 Pastoor Syngenta Ltd
ヒト健康リスク評価21世紀のロードマップ
Parker Doe PartnershCrit Rev Toxicol
Toxicol. 46(1):54
46(1):54-73
73
RISK21の使用例
pyrethroid in bed netting
2016 DoeRISK21の使用例
Syngenta Crop ProtecCrit Rev Toxicol. 46(1):43-53
飲料水
2016 Wolf
2017 Dellarco National Children’s SCrit Rev Toxicol. Feb 10:1-25. doi: 1RISK21の具体的説明 事例 deltamethrin
2017 Moretto University of Milan Crit Rev Toxicol. 47, 2, 85–97
21世紀のCumulative リ CRA modulating factors (M１3RISK21

事例１

イメージ図

飲料水中 化学物質

Wolf et al. Crit Rev Toxicol. 46(1):43-53 (2016)

１4ないものねだりだがあればいいな
戦略的思考 ITS 当局の実情
事業者の問題意識・発想が貧弱

人材

専門性を評価せず支える組織・体制 拠点

継続性なし 異動

社会風土

正解主義 実験至上主義
上意下達 忖度

参考

予測・モデルの活用
対話 議論 積み重ね石井 一弥（日化協 常務理事） LRI研究報告会(2017年8月25日）にて
化審法での予測手法活用のために 必要なもの・予測結果の信頼性を保証する「要件」の明確化が重要
・このような要件をまとめた評価ガイダンスを作成するべき
REACH における リードアクロスの枠組み
１．Read-Across Assessment Framework (RAAF)March 2017
２ Read-Across
２．ReadAcross Assessment Framework (RAAF)－ considerations on multi-constituent substances and UVCBs
March 2017

60 pp
40 pp

REACHにおける化学物質評価の考え方 内容
１．REACH とは事業者が 全ライフサイクル
２．REACHで求められるリスクアセスメント 流れ CSA→CSR 暴露シナリオ
３ 各種ガイダンス 特に G IR&CSA 最新一覧表
３．各種ガイダンス
４．有害性データ 扱い量で要求される項目
５．暴露データ
全ライフサイクルでの暴露シナリオ モデル推奨
６ データの入手法
６．デタの入手法 検索 推算 実測
データの質
デタの質
７． adaptationも 定性的評価も ITS Integrated Testing Strategy
８． mindsetの変換を 文献
９．REACHで学ぶ リスクアセスメント
ECHA ガイダンス Practical Guides 新手法 受け入れ実績review いろいろ
１０. REACHの問題点
同上 報告書１１． 同
１２．さらに進んだ考え方・システム・枠組み
２１世紀のリスクアセスメント EPA ゲノム科学 Exposome
HDMI 発がんと非がんの統一指標
MERLIN 環境動態
ConsExpo Web
RISK21：ILSI HESI 欧米の産官学 データが少ない中での評価枠組み
１３．RISK21 事例１ 水道水中の化学物質 水溶解度 vs. TTC
１４．ないものねだり了