TRACERRRAAC
C EE R
R

トレーサー

PSMA-PET～PET による最新の前立腺癌診断法～
久下裕司＊1

志賀Kuge Yuji

哲＊2

水野Shiga Tohru

雄貴＊1

平田Mizuno Yuki

1．はじめに健司＊3

Hirata Kenji

2．68Ga 標識 PSMA-PET 用放射性薬剤（68Ga-PSMA）
68

前立腺癌は本邦でも患者数増加が著しく，2016 年

2.1の罹患数（新たな患者数）は約 9 万件，男性では胃68

Ga の製造・入手方法

Ga（半減期 68 分）は，ポジトロンを放出する癌に次いで 2 番目に多いがんである 。前立腺癌のPET 用核種である。68Ga の製造・入手方法としては，

診 断 に は 優 れ た 血 液 マ ー カ ー， 前 立 腺 特 異 抗 原病院内に設置したサイクロトロンを用いて 68Ga を（PSA）があるが，病巣の広がりや転移の有無を判製造する方法と，68Ge（半減期 271 日）を親核種と断することはできない。CT，MRI，骨シンチグラフィするジェネレータ（68Ge⊘68Ga ジェネレータ）としといった画像検査法も，感度や特異度が十分ではなて入手する方法がある。

1）

く，より精度の高い診断法の開発が求められている。

Ge⊘68Ga ジェネレータからの 68Ga の溶出原理を

68

一 方， 近 年 前 立 腺 癌 に 高 く 発 現 す る PSMA

図 2 に示した。比較的半減期の長い 68Ge（親核種）（prostate-specific membrane antigen，前立腺特異的膜抗を吸着剤に保持させておくと，壊変して 68Ga（娘核原）に特異的に結合する放射性薬剤を用いる PET 検種）が生じ，この 68Ga が更に壊変するので，時間査法（PSMA-PET）の顕著な臨床的有効性が報告され，が経つと 68Ge と 68Ga の原子数の比が一定になる。

高い関心を集めている 2, 3）。すなわち，PSMA-PET にこれを放射平衡という。68Ge⊘68Ga ジェネレータでは，より，前立腺癌の原発巣の広がりや転移の有無の正

このような放射平衡現象を利用し，平衡時に 68Ga確な把握が可能となり，生検時の侵襲低減，正確なを単離（溶出）して標識に用いることができる。

ステージング，更には適切な治療介入による患者の

68

予後，QOL の向上に繋がることが期待されている。

時間が経つとまた親核種である 68Ge から 68Ga が生

これまでに PSMA に特異的に結合する放射性薬

じ，平衡に戻るので，繰り返し 68Ga を単離（溶出）剤として，68Ga，18F 等で標識された数種の類似化合Ga を単離（溶出）すると 68Ga は一旦なくなるが，して利用することができる。

物（図 1）が報告され，欧米の企業・アカデミアにジェネレータを用いれば，サイクロトロンを有しよる開発・臨床研究が行われてきた。その結果，ごない施設（病院）においても院内標識による PET

く最近，米国で Ga-PSMA-11 と呼ばれる化合物が検査が可能となる。すなわち，ジェネレータは普及

PSMA-PET 用放射性薬剤として初めて承認された性・汎用性に優れることから，現在のところジェネ（2020 年 12 月）。

レータとしての入手が主流である。

68

本稿では，代表的な PSMA-PET 用放射性薬剤の一方，68Ga は病院内設置の小型サイクロトロンを概要と特徴について述べると共に，本邦での開発状

68
用いた 68Zn（p,n）
Ga 反応による製造も可能である。

況を紹介する。

サイクロトロンによる製造では，比較的高い放射能

18

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COOH
NH

HOOC

HO

68O
O

H
N

Ga

N

N

OH

HO

HOOC

O

HOOH

COOH

NH

H
N

O

O

18F

COOH
O
HON

N
68HOOH

Ga

N

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NO
HOHOO

N

OOHN68Ga

NN
COOH

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N
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N

COOH
COOH

O

N
H

HOOC

NH
O

NH

O

NH
O

H
N

NH
COOH

18F-PSMA-1007

PSMAへの結合部位

金属キレート形成部位

代表的な PSMA-PET 用放射性薬剤

図１(a)

NH

O

COOH

68Ga-PSMA-I&T

図1

COOH

18F-DCFPyL

N

COOH

O

NH

H
N

N
O

68Ga-PSMA-617

O

O

NH
O

18F

NH

H
N

N
H

COOH
18F-DCFBC

O

O

HOOC
18F

NH

HOOC

O

COOH

NH

S

COOH

O

68Ga-PSMA-11

NHO

溶出口(b)

代表的なPSMA-PET用放射性薬剤

溶出口

68GaCl３（塩酸水溶液）

カラム（吸着剤）
68Ge/ 68 Ga
鉛遮蔽体

量の 68Ga を得ることができる。このことから，複数の PET カメラを持つ大規模な病院（施設）での利用が期待され，国内外で研究開発が進められている。
2.268

溶出液（塩酸水溶液）(c) 68Gaの溶出原理
68
68Ge (半減期271日) と娘核種 68Ga (半減期68（c）
Ga の溶出原理
1.
親核種である日） と娘核種 68Ga （半減期1. 分)の間には放射平衡が成立する親核種である 68Ge （半減期 271 。
2. 68Ge及び生成した68Gaは、カラム内の吸着剤に吸着してい68 分） の間には放射平衡が成立する。
る。
68
68Gaでは吸着剤への親和性が異なるため、溶出液(塩3.
Ge 及び生成したGa は，カラム内の吸着剤に吸着している。
2. 6868Geと68Ga 3+のみが溶
68
Ge と 68Ga では吸着剤への親和性が異なるため，溶出液（塩3. 酸水溶液)をカラムに通じると、溶出液中に出(単離)される(68GaCl３)。
683+
68Gaのみが溶酸水溶液）
をカラムに通じると，溶出液中に4. Geは吸着剤に吸着したままである。
5. 68出Geが存在すれば、新たに）。Gaが生成するので、繰り返し（単離） される （68GaCl368て68Ga3+を溶出することができる。
4. 68Ge は吸着剤に吸着したままである。
6. 溶出後、68Gaの生成量は約4時間で最大生成量の90％以上と68Ge が存在すれば， 新たに 68Ga が生成するので， 繰り返し5. なるので、約４時間毎(１日に数回)の溶出が可能である。
68Ge の半減期(271日)が長いので、7. 親核種であるて 68Ga3+ を溶出することができる。
68Ge/ 68Gaジェネレータは半年～1年間使用できる。但し、68Ga の生成量は約4 時間で最大生成量の 90％以6. 68溶出後，68Gaの生成量も減少する。
Geの半減期に応じてGa-PSMA の標識合成

Ga-PSMA の 標 識 合 成 は，68Ga を PSMA へ の 結合部位とキレート部位の両方を有する前駆体と反応させ，金属キレート錯体を形成することにより行われる（図 1）。一般に，金属キレート錯体形成による標識合成は，18F 等の有機合成による標識合成に比べ，温和な条件で簡便に進行するという特徴を持っている。例えば，68Ga-PSMA-11 は，基本的には「① 68Ga- 塩化ガリウム溶液を，標識前駆体を含むバイアルに加える。②上記バイアルを激しく振とう（攪拌）して内容物を溶解し，室温で 5 分間反応させる。」という簡単な操作で標識できる。
このことから，68Ga-PSMA の標識合成については，上となるので， 約 4 時間毎 （1 日に数回） の溶出が可能で99mある。

68Tc-標識放射性薬剤と同様の標識キットを用いた

687. 親 核 種 で あ る Ge の 半 減 期 （271 日 ） が 長 い の で，68 Gaジェネレータの一例(a), 内部構造(b), 及び溶出原理(c)
簡便なマニュアル標識法の研究開発が行われてい図2 68 68Ge/Ge/68Ga ジェネレータは半年～1 年間使用できる。 但し，
68Ge の半減期に応じて 68Ga の生成量も減少する。

図 2 Ge/ Ga ジェネレータの一例（a），内部構造（b），及び溶出原理（c）
68

68

る。しかしながら，68Ga-PSMA の開発の当初には，固相ミニカラムによる精製操作が必要とされたた
め，現時点では，自動合成装置での標識合成が主流である。

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2.3

68

Ga-PSMA の開発状況

前述のように，68Ga の製造・入手方法には，院内サイクロトロンによって製造する方法と，ジェネレ ー タ と し て 入 手 す る 方 法 が あ る。 ま た，68GaPSMA の標識合成については，自動合成装置を用いる方法と標識キットを用いるマニュアル標識法がある。したがって，これらの組合せにより，以下の 4とおりの製造方法が考えられる。

68
68
68Gaジェネレータと自動合成装置
図 3 図3Ge/68
Ga
Ge/ジェネレータと自動合成装置（北海道大学アイソトープ総合センター）（北海道大学アイソトープ総合センター）①ジェネレータ + 自動合成装置②ジェネレータ + 標識キット③サイクロトロン + 自動合成装置

本研究に並行して，本学画像診断学教室，腎泌尿器④サイクロトロン + 標識キット

外科学教室と協力して治験計画等の策定を進め，米国で承認された Ga-PSMA-11 の臨床試験では，

68

68①のジェネレータ + 自動合成装置の組合せや，③Ga-PSMA-11 自動合成装置の早期の薬事承認を実現したい。のサイクロトロン + 自動合成装置の組合せ等が用②のジェネレータ + 標識キットの組合せについいられたと思われる 。一方，我が国では Ga 標識ても，研究開発が進んでいる。我が国においても，PET 用放射性薬剤を用いた大規模臨床研究や企業にテリックスファーマジャパン社が，これらの組合せよる開発はこれまでに行われておらず，薬事承認をにより製造した 68Ga-PSMA-11 を用いる医師主導治受けた例もない。筆者らのグループでは，①の組合験の実施について，金沢大学と契約を締結したと発せでの Ga-PSMA-11 自動合成装置の薬事承認を目表している（2020 年 12 月）。ジェネレータと標識キッ

指して，これまでに厚労省や医薬品医療機器総合機

トによる簡便なマニュアル標識法による 68Ga-PSMA

68
構（PMDA）と意見交換を行うと共に，Ge⊘68Ga ジェが承認されれば，比較的小規模な病院でも PSMA-ネレータの性能評価を行ってきた。

PET が可能となり，医療の均てん化に大きく貢献す

4）

6868

具体的には，アトックス社から 68Ge⊘68Ga ジェネると期待される。一方で，68Ga からは高エネルギーレータ（図 2，Galli Eo®, IRE ELiT 社）の供給を受け，（511 keV）の消滅放射線が放出されるため，標識合12 か月以上にわたって Ga 溶出液の品質評価に関成作業者の被ばく低減に注意する必要がある。

68する共同研究を実施した。その結果，溶出放射能量小型サイクロトロンによる 68Ga 製造技術の進展は 68Ge の減衰に伴って減少したが，溶出収率に大により，③のサイクロトロン + 自動合成装置の組きな変動は認めなかった。 Ga の放射性核種純度は合せも可能になっている。実際，最近，この組合せ99.9％以上であり， Ge の漏出（ブレークスルー）で製造した 68Ga-PSMA-11 の臨床研究結果が海外 3は 68Ga の放射能に対して 0.0001％未満であった。

施設の共同研究として報告されている 6）。我が国にまた 68Ga3+ としての放射化学的純度は 99.7 ± 0.2％

おいても，筆者らのグループ（住友重機械工業，福6868であった。金属不純物として Fe，Zn が認められたが，島県立医科大学，北海道大学）が，日本医療研究開68

Ga-PSMA の標識合成には影響を及ぼさなかった。

発機構（AMED）「医療機器開発推進研究事業（2020

エンドトキシン試験，無菌試験にも適合した。これ～2022 年度）」の支援を受けて，サイクロトロン産らの結果はすべて，現在公表されている唯一の公的生 68Ga を用いる 68Ga-PSMA-11 自動合成装置の研究規格である欧州薬局方の規格値を満たしており，有開発を開始した。日本では，サイクロトロンを持つ効期限の 12 か月を超える評価期間において，その病院（施設）が多いことから，これらの既存施設や，品質が維持されていることが確認された。

PSMA-PET 検査数の多い病院（施設），多種類の更にごく最近，AMS 企画社から自動合成装置（図 3，ITM Medical Isotopes 社）の提供を受け，Ga-PSMA-1168

Ga 標識放射性薬剤を利用する病院（施設）での利68用が期待される。

注射液の製造方法及び品質試験方法の確立に関する

なお，④のサイクロトロン + 標識キットの組合せは，共同研究を開始した（2020 年 7 月プレスリリース ）。

需要がなく，研究開発は行われていないと思われる。

5）

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68Ga-PSMA と 18F-PSMA は各々の利点を有してい

3．18F 標識 PSMA-PET 用放射性薬剤（18F-PSMA）る。また 68Ga の入手方法（ジェネレータとサイクF-PSMA についても，これまでに数種の化合物ロトロン），68Ga-PSMA の標識方法（自動合成装置，（図 1）が報告され，研究開発が進められてきた。

標識キット法）にも各々の利点がある。近い将来，欧米では，本格的な臨床開発は 68Ga-PSMA が先行

各病院（施設）の実情に即した 68Ga-PSMA あるい

したが，日本ではむしろ 18F-PSMA に関する研究開は 18F-PSMA の利用が可能となることを期待したい。

発が先行し，2019 年 9 月から大阪大学のグループ

また，PSMA-PET 用放射性薬剤の 68Ga や 18F の代による臨床研究が行われている。これは，日本にはわりに，177Lu や 225Ac 等の治療用核種を用いて標識サイクロトロンを持つ病院（施設）が多く，関連企し，内用放射線療法に応用する研究も行われており，業や病院が F-FDG や F- 標識アミロイドイメージセラノスティクス（theranostics：診断と治療の融合・ング用放射性薬剤等， F 標識放射性薬剤の開発や一体化）にも貢献しうるものと期待されている。実

臨床使用の経験を有していたことも一因と考えられ

際，PSMA-617 や PSMA-I&T（ 図 1） は 177Lu，225Acる。更に，最近，立石らのグループ（東京医科歯科

標識にも応用され，治療用放射性薬剤としての研究大学，大阪大学，住友重機械工業）は，AMED「革開発も行われている。

18181818

新的がん医療実用化研究事業（2020 年度～）」の支

以上，述べてきたように，PSMA-PET による前援を受けて， F-PSMA 自動合成装置の薬事承認に立腺癌診断法が一刻も早く実現し，適切な診断・治向けた研究を開始した。 F-PSMA は，これまでの療に繋がることが強く望まれている。

1818F-FDG やアミロイド製剤と同様， F-PSMA 自動合1818成装置が医療機器として承認されると共に，将来的謝辞には F-PSMA が医薬品として製薬会社から供給（デ6818リバリー）されることも期待される。

Ge⊘68Ga ジェネレータを供給いただいた株式会

社 ア ト ッ ク ス， 自 動 合 成 装 置 を 提 供 い た だ い た
AMS 企画株式会社，住友重機械工業株式会社に厚く御礼申し上げます。また，共同研究に参加いただ

4．おわりにいた株式会社アトックスの富田翔氏，多田哲朗氏，

本稿では，代表的な PSMA-PET 用放射性薬剤の概要と特徴について述べると共に，本邦での開発状況を紹介した。
前述のように，欧米では 68Ga-PSMA の臨床応用が進んでいる。68Ga の入手方法はジェネレータが主体であるが，サイクロトロン産生 Ga の利用も進68

みつつある。68Ga-PSMA の標識合成法については，自動合成装置を用いた標識合成が主体であるが，キット式標識方法を用いた 68Ga-PSMA の開発も進んでいる。
一方，本邦では，68Ga-PSMA の臨床研究・臨床使用はこれまでに行われていない。また，68Ga 標識用
自動合成装置や 68Ga 標識放射性薬剤の薬事承認申

住友重機械工業株式会社の上野悟史氏，並びに関係諸氏に感謝いたします。
参 考 文 献1） がんの統計’19（公財）がん研究振興財団
2） Afshar-Oromieh, A., et al., Eur. J Nucl Med MolImaging, 39（6）, 1085-1086（2012）
3） Fendler, WP., et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging, 44（6）, 1014-1024（2017）4） Giuseppe Carlucci, et al., J Nucl Med, Published Aheadof Print（2020）5） https://www.hokudai.ac.jp/news/pdf/200701_pr3.pdf
6） Rodnick, ME, et al., EJNMMI Radiopharm Chem, 5（1）,25（2020）

請事例は未だ 1 つもない。しかし，2020 年度に入っ（＊ 1 北海道大学 アイソトープ総合センター 大学院て，本邦においても 68Ga-PSMA-11 自動合成装置や医理工学院応用分子画像科学分野，＊ 2 福島県立医Ga-PSMA-11 標識キットの薬事承認に向けた研究

科大学 ふくしま国際医療科学センター 先端臨床研開発が本格化している。 F-PSMA 自動合成装置も究センター，＊ 3 北海道大学 大学院医学研究院 画像

臨床研究段階から薬事承認に向けた治験へと展開し診断学教室）

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つつある。

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