計算毒性学における人工知能の歴史と現状
株式会社 インシリコデータ
湯田 浩太郎http://www.insilicodata.com

人工知能に注目させたトピックス□ 成功事例
AlphaGo（アルファ碁）が人間に打ち勝って世界一になった人間がコンピュータに勝てる最後の分野の神話が崩れた

碁の学習アルゴリズムに深層学習を適用していた■ 失敗事例
人工知能のチャットボット「Tay」がヘイト発言を乱発した
Twitter等の内容からヘイト発言を学習してしまった

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人工知能に注目させたトピックス□ 成功事例
AlphaGo（アルファ碁）が人間に打ち勝って世界一になった人間がコンピュータに勝てる最後の分野の神話が崩れた

碁の学習アルゴリズムに深層学習を適用していた■ 失敗事例
人工知能のチャットボット「Tay」がヘイト発言を乱発した

Twitter等の内容からヘイト発言を学習してしまった

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人工知能の歴史人工知能言語

多変量解析/パターン認識

1958:LISP(List Processor)
1972:Prolog
1994:Python
ルールベース型人工知能＊第五世代コンピュータ（日本）重回帰、パーセプトロン、ＰＣＡ、クラスタリング、他

機械学習発展・新アプローチ
ニューラルネットワーク、遺伝的アルゴリズム、ファジイ、深層学習開発／展開

新世代
人工知能
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過古の多変量解析/パターン認識と人工知能との関係
多変量解析/パターン認識と人工知能は互いに独立している

多変量解析/パターン認識

人工知能

様々な
データ解析手法

クラス分類
フィッティング
マッピング
クラスタリング他

既存のルール
ルールベース型

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現在における多変量解析/パターン認識と人工知能との関係
多変量解析/パターン認識と人工知能は機械学習により繋がっている

多変量解析/パターン認識
様々な
データ解析手法

クラス分類
フィッティング
マッピング
クラスタリング他

人工知能
既存のルール（特化型、汎用型）

機械学習

ビッグデータ

発見された
新ルール

深層学習
(DNN, CNN,RNN)
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現在における多変量解析/パターン認識と人工知能との関係
多変量解析/パターン認識と人工知能は機械学習により繋がっている

多変量解析/パターン認識

既存のルール（特化型、汎用型）

様々なデータ解析手法

クラス分類
フィッティング
マッピング
クラスタリング
他

人工知能

機械学習

ビッグデータ発見された新ルール
深層学習(DNN, CNN,RNN)
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計算毒性学(Computational Toxicology)と人工知能

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計算毒性学（安全性評価）への二大適用手法
化学多変量解析
パターン認識

人工知能

化合物安全性評価
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世界最初のシステム
化学多変量解析/パターン認識

人工知能

多変量解析
ＡＤＡＰＴ
パターン認識ケモメトリックス支援

ＤＥＮＤＲＡＬ
人工知能

スペクトル解析システム

化合物安全性評価
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化学分野の人工知能の歴史と種類

化学分野での人工知能システム
化学合成研究を人工知能で置き換えようとしたシステム

ＬＨＡＳＡ
有機合成設計支援システム

化学（化合物）

化学分野の人工知能の歴史と種類

ＤＥＮＤＲＡＬ および ＬＨＡＳＡシステムの構成技術の比較
比較項目

ＤＥＮＤＲＡＬ←ルールベース型→

基本形式
元データ形式

ＬＨＡＳＡ

機器スペクトルデータ

化合物構造式

適用言語

ＬＩＳＰ

ＦＯＲＴＲＡＮ

展開分野

人工知能分野化合物合成分野

関連技術

ルール開発等

化合物表示／数値化等
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化学分野の人工知能の歴史と種類システム開発でのチームリーダー：
ＤＥＮＤＲＡＬ （Dendritic Algorithm）→ Edward A. Feigenbaum → 人工知能の父

ＬＨＡＳＡ （Logic and Heuristics Applied to Synthetic Analysis）→ E. J. COREY → 合成の秀才→ ノーベル化学賞受賞（１９９０年）
授賞理由：新たな合成概念（逆合成）導入にて
参考： Robert B. Woodward →合成の天才（芸術家）→ ノーベル化学賞受賞（極めて複雑な天然化合物の合成）
注意！ 圧縮／解凍ソフトとは全く異なる
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化学分野の人工知能の歴史と種類
ＬＩＳＰ および ＦＯＲＴＲＡＮ のプログラムコード事例
ＬＩＳＰ（人工知能言語）
DENDRALにて採用

ＦＯＲＴＲＡＮ（科学用言語）LHASAにて採用

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化学分野の人工知能の歴史と種類

その後のＤＥＮＤＲＡＬおよびＬＨＡＳＡDENDRALは
metaDENDRAL等の関連システムに展開された。
→役割果たして終了

LHASAは合成研究支援システムとして完了した。
その後、合成研究の学習システムとして展開されており、ＥＵに渡ったＬＨＡＳＡは適用分野を毒性評価に変え、名前もＤＥＲＥＫとして最前線で活躍中である。
化合物の情報学的操作技術も多数開発された。
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現在までに展開された毒性予測関連システム
ADAPT: Automated Data Analysis by Pattern recognition Techniques
TOPKAT: TOxicity Prediction by Komputer Assisted Technology
MULTICASE: MULTIple Computer Automated Structure Evaluation
DEREK: Deductive Estimation of Risk from Existing Knowledge
HazardExpert:
RIPT: Rule Induction for Predictive Toxicology
COMPACT:
Computer-Optimized Molecular Parametric Analysis of Chemical Toxicity
Toxtree:
TOX-MATCH:
DART: Decision Analysis by Ranking Techniques
And Many Other Systems

ADMEWORKS, Chemotargets CLARITY, OFF-X,Derek, ChemTunes & ToxGPS, ACD/Percepta,

TIBCO Spotfire, ModelBuilder
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関連分野での人工知能システム例◆代謝予測関連支援システム（人工知能）

ＣＯＭＰＡＣＴ，ＭｅｔａＳｉｔｅ，ＳＰＯＲＣａｌｃ，ＸＥＮＯ，ＭｅｔａｂｏｌＥｘｐｅｒｔ，ＭＥＴＡ，Ｍｅｔｅｏｒ◆生分解性予測関連支援システム（人工知能）

ＢＥＳＳ，ＣＡＴＡＢＯＬ，ＵＭＢＢＤ，ＰＰＳ，ＭＥＴＡ

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化学分野への人工知能適用上での留意点

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化学分野特有の問題
化合物構造式に始まり、化合物構造式に終わる
化学研究者の思考過程は化合物構造式で考え、相互コミニュケートし、化合物構造式で答える。
人工知能システムが利用者である研究者と、化合物構造式で対話できることが必要
例：創薬研究者
薬理活性を強くするには、化合物構造式のどの部分をどのように変化させればいいの？⇒研究者との対話必要
チェス、将棋、碁のように、盤上の座標を指定するようにはゆかない
勝つだけで良いというわけでもない
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化合物や安全性（毒性）データの取り扱い技術◇ 化合物関連操作技術
・１／２／３次元化合物構造式関連
・２次元→３次元化合物構造式変換技術
・化合物検索／変換関連技術
・幾何／立体異性等の取り扱い技術
・化合物及び数値データ扱いファイル関連◇ 安全性（毒性）データ関連
・実験の種類の選択、決定・実験プロトコルの吟味（実験条件、実験動物種、他）
・実験データの統一や標準化
・データ収集時のデータの吟味（解析目的、条件の統一、他）
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多変量解析やパターン認識適用の基本原理
情報等価原理化合物
蛋白ゲノム

ブラックボックス（相関情報）
情報等価性／必然性

薬理活性
毒性
副作用
代謝分解性

説明義務
原因情報

結果情報
パターン認識手法

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多変量解析やパターン認識適用の流れ（１）（化合物構造式と目的活性データを用いた予測）

化合物構造式
ブラックボックス（相関情報）

種々パラメータ発生
初期パラメータ群
分子量
原子／結合数ＨＯＭＯ／ＬＵＭＯ
その他

特徴抽出

薬理活性
毒性
副作用
代謝分解性

情報の等価性／必然性

最終パラメータ群

種々の解析手法
・判別分析
・クラスタリング・フィッティング
・その他

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多変量解析やパターン認識適用の流れ（１）（化合物構造式と目的活性データを用いた予測）

化合物構造式

要因解析
ブラックボックス（相関情報）

種々パラメータ発生
初期パラメータ群
分子量原子／結合数
ＨＯＭＯ／ＬＵＭＯ
その他

特徴抽出

薬理活性
毒性
副作用
代謝
分解性

情報の等価性／必然性

最終パラメータ群

種々の解析手法
・判別分析
・クラスタリング・フィッティング
・その他

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化合物毒性評価分野へのインシリコ技術の適用

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計算毒性学（安全性評価）の特殊性
コンピュータによる安全性予測へのアプローチ
安全性（毒性）①メカニズム不明／複雑②化合物構造変化性極大

ＱＳＡＲ
ＳＢＤＤ

要因解析

予

多変量解析
パターン認識ブラックボックス

測宝箱（要因解析）業

人工知能

種々ノウハウ務
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化学分野、特に安全性、代謝、分解性や合成、創薬等の多くの分野にて人工知能システムが多い理由□安全性、代謝、分解性等は法則やメカニズム等が明確にならない事が多く、法則化や数式化が困難で、基本的に論理的なアプローチを取りにくい□研究者が積み重ねた経験や観察に基づいたルール的なものが比較的多数存在する□いわゆる、その道のプロが有するノウハウの活用が極めて有効と考えられ、人工知能への期待が大きくなった化学分野で現在展開されている人工知能システム□歴史的に化学関連分野への人工知能適用の歴史は長い
化学分野では数式に乗らない事項が多く、経験則が重要となることが多い⇒人工知能が活躍する地盤がある□適用事例は多い
・機器スペクトルデータの解析支援システム
・有機合成支援システム
・毒性予測システム・構造-活性相関支援システム
・創薬化学者支援システム
・その他
従来より展開されてきた化学分野の人工知能システムは、その展開上化学的なノウハウや考え方等のアナログ的な内容を、デジタルに変換する事が必要
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ルールベース型人工知能および化学多変量解析/パターン認識支援システム開発事例

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□過去に開発した人工知能システム
第五世代コンピュータ時代（日本）に開発に関与したシステム
・ＥＭＩＬ（京都大学）；創薬支援システム
創薬研究者の化合物変換ノウハウをルールとして用いる・ＣＡＳＩＮＯ（産総研）；有機合成設計支援システム
スーパーコンピュータを用いて反応の組み合わせを計算
・ＬｏｇＰ推算システム（北里大学）；化学者のノウハウを適用
ＬｏｇＰ計算するパラメータにノウハウを展開
・毒性予測システム（ＣＥＬＩ）；ＷＥＢ上での毒性予測
化学者のノウハウと多変量解析のハイブリッドシステム

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□過去に開発したケモメトリックス支援システム
インシリコデータの湯田は過去に以下のシステム開発に関与＊ADAPT ：ペンシルバニア州立大学のＪｕｒｓ教授開発(Automated Data Analysis by Pattern recognition Techniques)
世界初のケモメトリックス研究支援システム
米国ミニコン上で稼働⇒国内汎用機に移植＊Model Builder :（株）富士通九州システムズ開発に関与
・上記ADAPTシステムのＧＵＩを強化開発し、ＰＣ上に移植した・新たに開発した最新の開発手法であるＫＹ法等が組み込まれている
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ＥＭＩＬ
（Example‐Mediated‐Innovation-for‐Lead-Evolution）

ＥＭＩＬとは：・京都大学教授（現名誉教授）発案による、ルールベース型人工知能システム

実施目的：
・メディシナルケミストが有する化合物変換ノウハウを 用いて目的薬理活性向上を効率的に実現する化合物構造式変換を行う
人工知能システム＊変更された化合物は「バイオアナロゴウス（生物学的等価）」化合物と命名された

変換ルールの取り出し：・製薬および農薬関連企業における最先端のメディシナルケミストが召集され、変換ルール取り出しチームを結成して実施

開発言語（当初）：ハイブリッド形態
化合物関連操作等 ⇒ FORTRAN（科学関連分野言語）
ルール稼働用言語 ⇒ LISP（人工知能関連分野言語）
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（Example‐Mediated‐Innovation-for‐Lead-Evolution）

開発目的：
創薬研究者が有する化合物構造式の変換ノウハウ活用
・創薬研究者（特にメディシナルケミスト）は薬理活性の最適化を目指して化合物構造式のデザインが必要
・化合物構造式のデザイン可能性はほぼ無限にある・開発目的に従った結果となるようにデザインしたい
・薬理活性のみならず、毒性や副作用回避も必要
・ＱＳＡＲやドッキングが適用困難な場合も多い□プロの創薬研究者は、過去の豊富なデザイン経験より、効率的なデザイン手法についての様々な知識を持つ
貴重なノウハウ：活用したい
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ＥＭＩＬ
（Example‐Mediated‐Innovation-for‐Lead-Evolution）

ＥＭＩＬ（Example‐Mediated‐Innovation-for‐Lead-Evolution）

ＥＭＩＬ（Example‐Mediated‐Innovation-for‐Lead-Evolution）

化合物構造のバイオアナロゴウス変換事例

http://cicsj.chemistry.or.jp/14_1/14_1emil.htmlより引用
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ＥＭＩＬ
（Example‐Mediated‐Innovation-for‐Lead-Evolution）

化合物構造変換シート（創薬用と農薬用の二種類あり）

http://cicsj.chemistry.or.jp/14_1/14_1emil.htmlより引用
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ＥＭＩＬ
（Example‐Mediated‐Innovation-for‐Lead-Evolution）□ ＥＭＩＬシステムを用いたドラグリポジショニング
実施目的：
既存薬物(Tiaramide)誘導体の新規薬理活性の探索
手順と基本技術：
１．探索する新規薬理活性を５種類選択する
２．薬理活性ごとに判別関数作成（高速スクリーニング用）
３．Tiaramideの誘導体をEMILを用いて生成
４．生成された誘導体化合物について薬理活性チェック

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ＥＭＩＬ
（Example‐Mediated‐Innovation-for‐Lead-Evolution）

インシリコ創薬への人工知能の部分適用事例

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ＥＭＩＬ
（Example‐Mediated‐Innovation-for‐Lead-Evolution）

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ＥＭＩＬ
（Example‐Mediated‐Innovation-for‐Lead-Evolution）

ＥＭＩＬ（Example‐Mediated‐Innovation-for‐Lead-Evolution）□ ＥＭＩＬシステムを用いたドラグリポジショニング
実験結果：
新規薬理活性可能性ありとされる化合物を効率よく探索できた

結果の考察：
１．複数薬理活性候補化合物が頻度高く発見できた
EMILにより創出された段階で薬理活性候補化合物が多数含まれた→EMILの構造変換ルールの効果を証明
２．化学多変量解析／パターン認識（ケモメトリクス）により、５種類の薬理活性について効率よくチエック出来た
３．全てバーチャル化合物を用いて短時間で実施された
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今後の化合物関連人工知能システム構築上での留意点

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化学分野特有の問題
化合物構造式に始まり、化合物構造式に終わる
化学研究者の思考過程は化合物構造式で考え、相互コミニュケートし、化合物構造式で答える。
人工知能システムが利用者である研究者と、化合物構造式で対話できることが必要
例：創薬研究者
薬理活性を強くするには、化合物構造式のどの部分をどのように変化させればいいの？⇒研究者との対話必要
チェス、将棋、碁のように、盤上の座標を指定するようにはゆかない
また、勝つだけで良いというわけでもない
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INSILICODATA LIMITED 2017□最近の人工知能は機械学習がメインである
利点：
・大量のデータを扱える
・従来は人工知能で展開出来なかった内容を展開できる・ノウハウ（ルール）等を必要としない：データがあれば良いノウハウがない分野での展開が可能となる・新たな知識を発見出来る可能性がある

欠点：問題点・化学的な知見をシステムに理解させられるか？
・結果のフィードバックが手法的に困難（要因解析が困難）
・新たな知見を人間が解釈できるレベルへの具象化が困難

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化学分野特有の問題□化合物構造式に始まり、化合物構造式に終わる
・研究者の思考過程は総て化合物構造式で終始する・化合物の表現の問題：
化合物名、分子式、二次元構造式、３次元構造式、等々
同じ化合物が表現系により様々な形式を取り、それぞれの表現系が持つ情報の内容や情報量も異なる。
・入力の問題：Ｊｏｕｒｎａｌ や一般の化学文献が膨大な量あっても、単に文字情報を読み込ませただけで、化学情報を正確に人工知能システムに理解させることは困難
・結果の問題：結果が出ても化学情報への変換が困難
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次世代型人工知能実施上での留意点□大量データの効率的な使用が可能か・データの形式や、情報内容が不ぞろいであり、機械学習で扱えるようにすることが重要・量があっても、人工知能の実施目的に必要な情報を有する事が必要□化学構造式の正確な理解を機械学習で行う技術
・化学特有の様々な問題を、大量のデータから自動的に学習することには困難が予想される創薬や安全性等の化合物を解析対象とする場合、機械学習のみならず、既存のノウハウ導入を行い、多変量解析/パターン認識（ケモメトリックス）技術との連携を念頭に、総合的なアプローチを考えるべき
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人工知能システム構築上での留意点

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二種類の人工知能■知識整理および適用型□発見型および要因解析型

ルールベース型人工知能

機械学習型人工知能
ニューラルネットワーク
深層学習

解決すべき問題点：
・目的解決に適したルール作成
・ルール間の階層、衝突回避・エキスパートの存在必要

解決すべき問題点：
・データ解析上の問題点
過剰適合、偶然相関、クラス分布、欠損データ、他・解析手法の特性／限界・解析結果の解釈
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人工知能トピックスに隠れた事実□ 成功事例
AlphaGo（アルファ碁）が人間に打ち勝って世界一になった人間がコンピュータに勝てる最後の分野の神話が崩れた

碁の学習アルゴリズムに深層学習を適用していた○ 注意点：過剰適合の回避
・学習用サンプルの数を極めて多数利用＊ユニット数が多くなると過剰適合の回避困難・ネットワークの解析が極めて困難となる

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人工知能トピックスより学ぶ■ 失敗事例
人工知能のチャットボット「Tay」がヘイト発言を乱発した

Twitter等の内容からヘイト発言を学習してしまった○ 注意点：学習の偏りをなくす
・学習用サンプルやデータの品質・内容が重要＊サンプルの偏りに注意する
・クラスポピュレーションに注意
・文献データは成功事例。失敗事例も必要
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Thank you for your attention
株式会社 インシリコデータ
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