ジャガイモシスト線虫孵化促進物質の化学合成
Synthesis of a Hutching Stimulating Agent of Potato Cyst Nematode（日本農芸化学会推薦）

代表研究者

名古屋大学

西川俊夫

Nagoya University

Toshio Nishikawa

協同研究者

名古屋大学

安立昌篤

Nagoya University

Masaatsu Adachi

協同研究者

名古屋大学

近藤竜彦

Nagoya University

Tatsuhiko Kondo

Potato cyst nematode has damaged the production of potato worldwide, however, control method of the nematode has
not been developed. The nematode overwinter as an egg covered with hard shell called cyst, and the egg hatches bysolanoeclepin A, a hatching-stimulating compound, secreted from potato plants. Therefore, a method of removal of thenematode by hutching by solanoeclepin A in a winter season is highly anticipated. However, as amount of solanoeclepin
A obtained from potato is very limited, chemical supply of the compound has been desired for its agriculturalapplication. This research aims at development of synthetic route of solanoeclepin, an unprecedented heptacycliccompound. We planned to synthesize the molecule in a divergent manner; the left and the right segments weresynthesized separately, and then coupled together. The six-membered ring of the left segment was synthesized fromD-pantolactone by tin-mediated radical cyclization of an intermediate possessing acetylene and unsaturated ester.

Iodoetherificatoion of the product gave an oxabicyclo-compound, which was further transformed into tricyclic
intermediate including the ABC rings. The four-membered structure of the right segment was synthesized by
SmI2-mediated radical reaction of a precursor having aldehyde and enone, which was prepared from Hajos-Parrish
ketone as a starting material.
COOH

研究目的
ジ ャ ガ イ モ シ ス ト 線 虫 ( Potato CystNematode) は 、 ジ ャ ガ イ モ の 根 に 寄 生 す る 害虫である。世界的な規模で大きな被害を与えているが、その効果的な防除法がない。
この線虫の卵は、シストと呼ばれる極めて丈夫な殻に包まれ越冬し、ジャガイモの根から分泌される孵化促進物質ソラノエクレ
ピ ン Ａ ( so l an o e cl ep in A , 1 ) に よ っ て 孵 化 する。そこで、この現象を利用して、宿主であるジャガイモがいない時期にこの孵化促進物質を使ってシスト線虫を孵化させ、餓死させることで駆除する方法に大きな期待が寄せられている。

HOO

GD

A

OCE

B

O

F

HO HOOMe!"#$%&'(A (1)Fig u r e 1 . ソ ラ ノ エ ク レ ピ ン A の 化 学 構 造
しかし、ソラノエクレピンＡが天然からは ご く 微 量 し か 得 ら れ な い 事（ 約 1 0 0 0 株 のジ ャ ガ イ モ 水 耕 栽 培 液 か ら 0 .2 4 5 mg ）か ら 、その化学合成による供給が期待されている。
また、ソラノエクレピンＡによる孵化促進活性発現の分子機構も明らかになっておらず、その研究にも分子プローブなど関連化合物の合成化学的供給が不可欠である。こ谷野（北大）らだけである。本研究では、の よ う な 背 景 の も と 本 研 究 で は 、ソ ラ ノ エ

ソラノエクレピン A を左右のセグメントにクレピンＡとその関連化合物の完全化学合分けて個別に合成し、それを中央部分で連成による供給を目指してきた。

結する収束的な合成ルートを開発する（ S ch e me 1 ）。A B 環 部 を 含 む 左 側 セ グ メ ンCOOHHOOO

ト の 6 員 環 と 、 D EF 環 部 分 を 含 む 右 側 セ グGDAECBOFH

CO2Me用して合成する計画である。両セグメント+O HOOMe

メントの 4 員環は、ラジカル環化反応を利SnR31は有機金属反応剤等によって連結させ、Aから F 環を含む中間体を合成し、G 環部分

CHO

BnO
OOH

TfO+Br!"#$%&

は EF 環 の 橋 頭 位 ラ ジ カ ル を 利 用 し た ビ ニルスズとのカップリングによって導入する。

OHOOH'"#$%&

研究経過

I+（１）左セグメントの合成：

BnO

ORO

CHO

HOCO2Me

出発原料として光学活性な D-パントラクトン（2）を使い、プロパルギル化、Wittig 反応剤による不飽和エステルの導入を経て A 環の環化前駆体 4 を合成HOした。AIBN をラジカル開始剤とするスズヒドリド
Oによる環化反応は収率よく進行し、生成物 5 を酸処OOO理によって脱スズ化し 6 を得た。

HOD-4%&56&%3(2)()*+,-.)//0,12&%3(3)Scheme 1. ソラノエクレピン A の合成計画
ソラノエクレピン A は、3 員環から 7 員環まですべての員数の炭素環を含む類例のO

8 steps

OHO24i) Bu3SnHAIBN

SnBu3BnO

COOMe

HO

特 に 右 側 に あ る 4 員 環 を 含 む DEF 環 部 分 は 、おり、その合成法の開発はこの化合物の化

COOMe

HOない特異な構造を有した有機化合物である。

複雑な環構造と極めて大きな歪みをもって

BnO

SnBu3BnO

BnOii) H+HO

学合成における最も困難な重要課題である。

2 steps

HO5COOMe

COOMe

6

ソラノエクレピンＡの化学合成は、この分子の特異な化学構造と、その化学合成が極めて困難だと考えられることから、天然物

BnOI+BnOIOOTBSHOOTBS

合成の頂点を狙うようなチャレンジングな7

研究テーマとして世界の第一線の有機合成

Scheme 2. 左側セグメントの合成

化学者によって化学合成が試みられてきた。
しかし、その全合成に成功しているのは、

82 段階を経て調製した 7 をヨウ素コリジン錯体によってヨードエーテル化し、左側セグメントのオキサビシクロ骨格を含む化合物 8 の合成に成功した。

ヒド 12 へ変換後、アルミニウムアセチリドを付加させると、ソラノエクレピン 10 位と同じ S 配置の付加体 13 が主生成物として得られた。ついで、下部側鎖（２）右側セグメントの合成：
右側セグメントには、きわめて大きな歪みを持つにビニル基を導入しエンイン 14 を調製した。閉環反

シクロブタノン（4 員環ケトン）を含む複雑な縮環

応は、第 2 世代

Grubbs 触媒を用いて行い、良好な構造があり、その効率的構築法の開発はソラノエク

収率で 7 員環を有する生成物 15 を得ることに成功しレピンの全合成の成否を握ると考えられる。これまた。なお、興味深いことに、この閉環メタセシスは、

でに、全合成を報告した谷野らを含む数グループに前駆体の 14 の 10 位が S 配置（天然物と同じ立体配よってこの部分構造の合成法が報告されているが、置）である化合物のみ進行する。

どの合成もかなりの多段階を要している。我々は、
Et2Al

CHO

Me3N O BnO

様々な 4 員環形成反応を検討し、最終的にラジカルOTBS環化反応を利用することで、この環骨格の簡便な合12成法を見い出すことができた。すなわち、光学活性HOな Hajos-Parrish ケトン（3）を出発原料に 、シアノ

BnO

PMBO
BnO

10O基の付加を利用して、α-ヒドロキシアルデヒド 9 を1314Grubbs catalyst(2nd)

率よくシクロブタン化合物 10 が得られた。水酸基をBnO
OC

酸化して、シクロブタノン構造をもった DEF 環骨格

OH15の構築法の開発に成功した。
4 stepsOH

PMBO

SmI2 を作用させるとラジカル環化反応が進行し、収O

10O
OTBS調製した。この化合物に２価のヨウ化サマリウム

OTMSO8Scheme 4. C 環の合成
OTMS

OCHO
3（４）側鎖の導入法に関する予備的実験：
G 環を含む側鎖導入法について以下のようなモデ

9ル実験を実施した。
SmI2 (3 eq.)

OR H

O

t-BuOH, THF-20 ºC
76%

O

SmIII

Bu3SnHAIBN

OH
O

ketyl radical

t-BuOH
reflux

SnBu316OTMS

O

TPAP
NMO

O

OTMS

DOH

CH2Cl211O

17p-TsOH•H2O

E

10OH

OF

CH2Cl218Scheme 3. 右側セグメントの合成

OOSSMe（３）C 環合成法：
A, B 環を含む左側セグメント 8（Scheme 2）を使って C 環（7 員環）の合成を検討した。ここでは、

2 steps

OHO19

Scheme 5.

SnBu3

OAIBN20

橋頭位ラジカルによる側鎖導入

エンイン閉環メタセシスを利用した試みについて示（２）で示した４員環形成法の開発に先立って行わす。まず、8 のヨウ化物をアミンオキシドでアルデれたアセチレンを含むモデル基質 16（F 環が６員環となった類縁体）のラジカル環化反応では、シクロブタン 18 が収率よく得られた。橋頭位の水酸基をキ研究の発表

サンテート 19 に変換し、アリルスズ化合物とのラジ口頭発表

カルカップリングを行うと、期待した生成物 20 が得

1.

西川俊夫：多環多官能性天然物の合成戦略。日
本薬学会シンポジウム「新しい分子構築戦略られた。

−

効率的な生物活性分子の合成に向けて−」日本薬学会第 133 年会（横浜）2013.3.28.

考察

2.

以上のように、ソラノエクレピン A の全合成を目学研究会「天然物化学の潮流を読む」（東京）2013.10.18

指して研究をおこない、左右のセグメントの連結法に関する課題以外は、すべて予備実験を完了した。

3.

Nangyan

応による炭素—炭素結合形成反応を利用することにTechnologicalUniversity,

National

University of Singapore, 2013.9.9-2013.9.13.
4.

誤の結果である。左右のセグメントの連結法は、当初の計画では、Scheme 1 に示すように有機金属化学

Toshio Nishikawa ”Synthesis of Polycyclic NaturalProducts” Asian Core program Lectureship tour

その結果、重要な合成局面では、すべてラジカル反なった。これは、計画したと云うよりむしろ試行錯

安立昌篤：多環式天然物の合成研究。天然物化

西川俊夫：ヘテロ多環天然物の合成研究。神戸薬科大学特別研究セミナー（神戸）2014.3.12

5.

Toshio Nishikawa: Synthesis of Polycyclic Natural

反応の利用を考えていたが、C 環形成で得られたジ

Products. International Symposium on Natural

エン 15（Scheme 4）を利用した Diels-Alder 反応でProducts Chemistry and Chemical Biology 2012

EF 環を導入することも可能だと考えられる。今後、(Hangzhou, China) 2012.11.23-2012.11.26.

両方法を検討して、ソラノエクレピン A とその関連物質の合成を完成させたい。合わせて、合成化合物

誌上発表
1.

Adachi, M.; Torii, M. Nishikawa, T.

Synthesis of aの活性評価を進めてゆく計画である。また、シスト

left part of solanoeclepine A, a hutching stimulating

線虫の駆除への応用的展開だけでなく、なぜジャガagent of potato cyst nematode, manuscript in

イモが自らに不利になるソラノエクレピン A を合preparation.

成・分泌しているかという点についても追求したい。