●肥満の科学!!［ III ］脂肪細胞のバイオロジー

4．脂肪細胞によるインスリン抵抗性の分子機構
門脇孝＊

肥満・脂肪細胞肥大とインスリン抵抗性発現のメカニズムの解明は，肥満に伴う生活習慣病のメカニズムの解明と根本的治療法の確立のうえで重要である．核内受容体型転写因子 PPARγ ヘテロ欠損マウスの成績から，PPARγ が高脂肪食による脂肪細胞肥大とインスリン抵抗性を媒介することかが明らかとなった．また，インスリン感受性良好な PPARγ ヘテロ欠損マウスや CBP ヘテロ欠損マウスの小型脂肪細胞と野生型マウスの肥大脂肪細胞の網羅的発現解析から，小型脂肪細胞ではアディポネクチンの発現が亢進していることを見いだした．
さらに，小型脂肪細胞も生成されない脂肪萎縮性糖尿病マウスと肥大脂肪細胞を特徴とする肥満 2 型糖尿病マウスでは，ともにアディポネクチンの欠乏・低下が認められること，アディポネクチンの補充によって両マウスのインスリン抵抗性・糖尿病はともに改善することを認め，アディポネクチンが，インスリン感受性を促進性に調節している抗糖尿病性アディポサイトカインであることを明らかにした．
また，アディポネクチンは AMP キナーゼ経路と PPARα 経路とを活性化することによりインスリン感受性を亢進させることを見いだした．さらに，アディポネクチンの受容体（Adipo R 1 と Adipo R 2）を同定し，シグナル伝達機構の一端を明らかにした．
このように，高脂肪食による脂肪細胞肥大に伴って低アディポネクチン血症の惹起されることが，インスリン抵抗性・糖尿病など生活習慣病の重要な分子メカニズムを担っている．
今後，
PPARγ!
CBP 経路の阻害やアディポネクチン経路の活性化がインス
リン抵抗性・生活習慣病の治療戦略となる．

Molecular Mechanism of Insulin Resistance by Adipocytes
TAKASHI KADOWAKI Department of Metabolic Diseases, Graduate School of Medicine, University of Tokyo＊
かどわき・たかし：東京大学大学院
医学系研究科代謝内栄養病態学教授（糖尿病・代謝内科）．昭和53年東京大学医学部卒業．昭和61年米国国立保健研究所糖尿病部門客員研究員．
平成8年東京大学医学部第三内科講師．平成13年東京大学大学院医学系研究糖尿病・代謝内科助教授．平成15年現職．
主研究領域／糖尿病学．
イ
ンスリン抵抗性．肥満．

110 第 124 回日本医学会シンポジウム

Key words

脂肪細胞肥大PPA
Rγ
アディポネクチン
アディポサイトカイン

ば FFA の過剰によってインスリン標的器官はじめにである骨格筋，肝臓に中性脂肪合成の基質で現在わが国では糖尿病が激増しているが，ある FA-CoA が増加し，骨格筋では IRS-1 のその根本的要因は高脂肪食や運動不足による機能障害を，肝臓では IRS-2 の機能障害を引

肥満の増加とそれに伴うインスリン抵抗性のき起こして，インスリン抵抗性を惹起させる増大である．肥満は，脂肪組織量が増加したことが明らかとなった．

状態と定義される．脂肪細胞分化は，思春期以降生理的にはそのスピードが著しく低下する．したがって，生活習慣病の原因となる肥満は，もっぱら脂肪細胞肥大によって生じると考えられる．

2．小型脂肪細胞とインスリン感受性興味深いことに，インスリン抵抗性改善薬のチアゾリジン誘導体は， PPARγ を介して，肥大脂肪細胞のアポトーシスと前駆脂肪細胞

1．肥大した脂肪細胞とインスリン抵抗性から小型脂肪細胞への分化による生成により，肥大脂肪細胞を小型脂肪細胞に置き換え
1〜3）
インスリン抵抗性を改善する（図 2，3）．

肥満者では脂肪細胞の肥大を認めるが，肥これは，小型脂肪細胞仮説と呼ばれる（図大した脂肪細胞からは TNFα，レジスチンな

1〜3）
2）．同時に興味深いことには，脂肪細胞分どのサイトカインや遊離脂肪酸（FFA）が多量化が阻害され小型脂肪細胞ができない脂肪萎1,2）に産生される（図 1） ．このうち TNFα，レ縮の状態でも，インスリン抵抗性が惹起されジスチン，FFA は，骨格筋や肝臓でインスリる（図 2）．

ンの情報伝達を障害し，インスリン抵抗性を1,2）惹起する．そのメカニズムとして，たとえわれわれは，脂肪萎縮の状態と脂肪細胞が肥大した状態がともにインスリン抵抗性を惹インスリン抵抗性

脂肪組織
骨格筋
高脂肪食 脂肪細胞肥大
肥満TNFαレジスチン
FFA

二次的IRS-1活性↓

骨格筋・肝臓内FFA取り込み↑
FA-CoA↑
中性脂肪含量↑肝臓二次的IRS-2活性↓インスリン抵抗性（Okuno A, et al: J Clin Invest 1998; 101: 1354-1361.
Yamauchi T, et al: J Biol Chem 2001; 276: 41245-41254.）

図1

肥満（脂肪細胞肥大）に伴うインスリン抵抗性のメカニズム

肥満の科学 111

骨格筋

脂肪組織

肥満

インスリン抵抗性惹起物質？

肝臓インスリン抵抗性

分化促進による小型脂肪細胞数↑
肥大化脂肪細胞のアポトーシス

インスリン抵抗性改善薬
チアゾリジン誘導体（PPARγ）
治 療 後インスリン感受性亢進物質？

インスリン感受性

小型脂肪細胞
肥大脂肪細胞

脂肪萎縮性糖尿病

前駆脂肪細胞インスリン感受性
亢進物質不足？

インスリン抵抗性（J Clin Invest 1998; 101: 1354. J Biol Chem 2001; 276: 41254.）

図2

小型脂肪細胞仮説の提唱（1998）

肥満TNFα↑↑レジスチン↑↑FFA ↑↑インスリン抵抗性・代謝症候群

脂肪滴 TNFα レジスチン FFA
小型脂肪細胞 （＋） （＋） （＋） （＋）
肥大脂肪細胞 （＋＋＋）（＋＋＋） （＋＋＋） （＋＋＋）

チアゾリジン誘導体（PPARγ ）インスリン抵抗性改善
糖取り込み
TNFα
レジスチン
FFA

活発正常
正常
正常

（J Clin Invest 1998; 101: 1354. J Biol Chem 2001; 276: 41254.）

図3

チアゾリジン誘導体によるインスリン抵抗性・代謝症候群改善のメカニズム起するメカニズムとして，脂肪細胞から分泌を立てた．最近レプチンにインスリン抵抗性されるインスリン感受性ホルモンの発現が肥改善作用があることが報告されたが，生理的大した脂肪細胞では減少しているという仮説

な濃度のレプチンの補充では脂肪萎縮性糖尿112 第 124 回日本医学会シンポジウム

病のインスリン抵抗性が部分的にしか改善しなかったことより，レプチン以外の脂肪組織由来インスリン感受性ホルモンの存在の可能

3．インスリン感受性ホルモンアディポ
ネクチンの働き性が想定された．
そこで，高脂肪食下の野生型マウスの白色

そこで，アディポネクチンの機能を直接解脂肪組織と，高脂肪食下でも脂肪細胞肥大化

析するために，レプチン欠乏とともにアディが抑制されインスリン感受性が良好な

ポネクチン欠乏を有する脂肪萎縮マウスを作4）

PPARγ ヘテロ欠損マウス の白色脂肪組織に成した5,6）．

おける遺伝子の発現パターンの違いを，DNA

このマウスはインスリン抵抗性，高 FFAチップを用いて比較検討し，脂肪組織由来の血症，高中性脂肪血症を呈した．この脂肪萎インスリン感受性ホルモンを系統的・網羅的縮マウスに対して，遺伝子組換えで作成した

4,5）に探索した（図 4） ．PPARγ ヘテロ欠損マウ

全長のアディポネクチン（Ad），あるいはプロスの小型脂肪細胞では，野生型と比較して，セスされた短いフォームの globular アディポインスリン抵抗性惹起分子である TNFα，レネクチン（gAd）を生理的な濃度で補充したとジスチンの発現低下を認めた．さらに，レプころ，インスリン抵抗性，高 FFA 血症，高中チンの発現亢進に加えて，脂肪細胞特異的に性脂肪血症の改善が認められた6）．脂肪萎縮

発現する分泌タンパク質の一つであるアディ性糖尿病のインスリン抵抗性は，生理的な濃ポネクチン（Acrp 30!
AdipoQ!
GBP 28）が多く度のレプチン投与によっても部分的に改善し発現しているのが認められた．これらの結果

たが，興味深いことに生理的な濃度のアディから，アディポネクチンはレプチンとともに，ポネクチンとレプチンの同時投与によって，脂肪組織由来のインスリン感受性因子の有力ほぼ完全に改善した6）．

な候補と考えられた．

これらの成績から，1．アディポネクチンがPPARγ ヘテロ欠損マウス

野生型マウス（Molecular Cell 1999; 4: 597.）
インスリン感受性↑肥満↓インスリン感受性↓肥満↑

白色脂肪組織のDNAチップによる発現解析（Affymetrix）
TNFα
TNFα

レジスチン

レプチン

レプチン

レジスチン
アディポネクチン

アディポネクチン(J Clin Invest 2001; 108: 1001-1013.)

図4

脂肪組織由来インスリン感受性ホルモンを系統的・網羅的に探索する戦略肥満の科学 113

脂肪細胞由来のインスリン感受性ホルモンでれらがインスリン感受性改善のメカニズムとあること，2．レプチンとアディポネクチンに6,7）考えられた（図 5）．

よって脂肪組織由来のインスリン感受性ホル

さらに詳細なメカニズムを検討すると，アモンの主要部分を説明できることが，初めてディポネクチンは in vitro でも骨格筋に作用明らかとなった6）．さらに，近年わが国で増し，PPARα リガンドを上昇させることが明ら大している，肥満 2 型糖尿病モデルの KKAy

かとなった8）．PPARα 活性の増加によってア

マウスでは高脂肪食による脂肪細胞肥大・肥シル CoA オキシダーゼ（ACO）など β 酸化を満に伴って，アディポネクチンの発現・分泌媒介する酵素活性が上昇するとともに，脱共が著明に減少し，インスリン抵抗性が惹起こ役蛋白（UCP）2 などによるエネルギー消費が6）された ．そこへアディポネクチンを補完す増加して中性脂肪含量が低下し，インスリンると，インスリン抵抗性が部分的に改善した．

抵抗性が改善すると考えられる．
また，アディしたがって，肥満に伴ってアディポネクチン

ポネクチンは急性には AMP キナーゼを活性が低下することが，肥満に伴うインスリン抵化し，リン酸化を介するメカニズムで脂肪酸抗性の原因として重要であることが示されの β 酸化を促進し，中性脂肪含量を低下させた．

9）
ることも明らかとなった（図 5）．

われわれは，次にアディポネクチンのインスリン抵抗性改善のメカニズムを明らかにする目的で，脂肪萎縮マウスの骨格筋に対するアディポネクチンの効果を検討した．脂肪組

4．低アディポネクチン血症とインスリン抵抗性・糖尿病・生活習慣病

織の消失は，インスリン抵抗性の原因となる

われわれは，ヒトのインスリン抵抗性や 2組織内中性脂肪含量を増加させた．アディポ型糖尿病の成因に低アディポネクチン血症がネクチンの補充により，脂肪酸の燃焼の増加重要であると考える（図 5）．そもそも，アディと組織内中性脂肪含量の低下が認められ，こポネクチン自身の遺伝子多型などの遺伝因子

遺伝因子
アディポネクチン遺伝子多型（SNP 276）（Diabetes 2002; 51: 536.）
受容体？

環境因子
肥満を惹起する環境因子（高脂肪食, etc）
（Nature Medicine 2001; 7: 941.）

発現分泌脂肪組織

アディポネクチン(Nature Medicine2002; 8:1288.)
AMPK↓

PPARα↓（J Biol Chem 2003; 278:2461-2468.)
脂肪酸燃焼

図5

組織内中性脂肪含量インスリン抵抗性
2型糖尿病

インスリン抵抗性と 2 型糖尿病発症におけるアディポネクチンの役割（われわれの仮説）

114 第 124 回日本医学会シンポジウム

によって低アディポネクチン血症が惹起さインスリン感受性ホルモンとインスリン抵抗れ，日本人はアディポネクチンを分泌しにく性惹起分子のバランスを逆転する治療法が考い体質を 50％ が有し，それらの者はインスえられる．しかし，この治療法では肥満を抑リン抵抗性の高いことが明らかとなった（図制することはできないので，新しい治療法と7）5）．また，高脂肪食や肥満などの環境因子

しては，PPARγ の内因性の活性を抑制するこによってもアディポネクチンの血中レベルはとによって，肥大脂肪細胞化を抑制する治療低下し，インスリン抵抗性が惹起される（図法が抗肥満・抗糖尿病薬として有用である可4，5）．

能性がある5）．

以上まとめると（図 6），小型脂肪細胞はインスリン感受性ホルモンを分泌してインスリン感受性を個体に付与している．
その証拠に，5．アディポネクチン受容体の同定とその機能解析

脂肪細胞ができない状態では，インスリン感受性ホルモンの欠乏により，インスリン抵抗これらの結果より，肥満＝脂肪細胞肥大に性が起きる．逆に，脂肪細胞が肥大するとア伴う低アディポネクチン血症に対し，アディディポネクチンは分泌が低下し，レプチンはポネクチンそれ自体やアディポネクチン受容抵抗性が惹起され，これらインスリン感受性体に対する作動薬を投与することは，肥満にホルモンの作用は低下をする．

伴うインスリン抵抗性や糖尿病，さらには心一方，肥大した脂肪細胞からはインスリン血管病を抑制する新しい治療法として期待さ抵抗性惹起分子の過剰分泌が起きる．その結れ6,10），糖尿病・大血管症の根本的な治療法

果，肥大した脂肪細胞はインスリン抵抗性をとなることが示唆された（図 7）．しかしなが惹起する．これに対する従来の治療法として

らこれまで，アディポネクチン受容体同定のは，チアゾリジン誘導体（PPARγ アゴニスト）

報告はなかったので，試みた10）．

で，脂肪細胞の分化，小型化を促進し，再びFACS（fluorescence-activated cell sorter）を

PPARγ活性インスリン感受性ホルモン（アディポネクチン，レプチン）

分化肥大

阻害
PPARγ ヘテロ欠損＋
PPARγ 阻害薬
インスリン抵抗性

図6阻害インスリン感受性ホルモン（アディポネクチン）

分化アポトーシス
促進

PPARγ ヘテロ欠損
PPARγアゴニスト
PPARγ Ala型
インスリン抵抗性惹起分子（TNFα，レジスチン，FFA）

インスリン感受性

インスリン抵抗性

インスリン感受性

脂肪細胞の PPARγ 活性とインスリン抵抗性・生活習慣病のメカニズム

肥満の科学 115

環境因子

遺伝素因

肥満をきたす環境因子（高脂肪食，運動不足など）

アディポネクチン遺伝子多型

日本人の約半数がアディポネクチン低値の素因を保持
戦後の急速な生活習慣の欧米化
アディポネクチンの欠乏

筋肉骨格筋血管

肝臓動

インスリン抵抗性・2型糖尿病

図7

脈

硬化

アディポネクチンの遺伝的・後天的欠乏は日本人における生活習慣病の主要な原因である

脂肪組織
分泌

全長アディポGlobular
ネクチン アディポネクチン

全長アディポネクチン
AdipoR1/AdipoR2

AMPキナーゼ：運動により糖や脂肪酸を取り込み燃やすことによりATPを産生する酵素

骨格筋
AdipoR2

肝臓AMP↑AMPK↑PPARα↑PPARα↑

糖取り込み↑

AMPK↑
ACC↓

脂肪酸燃焼↑

脂肪酸燃焼↑
中性脂肪含量↓中性脂肪含量↓IRS-2活性↑IRS-1活性↑インスリン抵抗性改善

インスリン抵抗性改善（Nature Medicine 2002; 8: 1288-1295. Nature 2003; 423: 762-768.）

図8

アディポネクチンの骨格筋と肝臓におけるインスリン抵抗性改善機構（仮説）

用いて，アディポネクチンとの結合を指標にを用いた発現抑制実験などにより，アディポ

骨格筋の cDNA ライブラリーをスクリーニ

ネクチンの細胞表面への結合やアディポネクングした．アディポネクチンとの特異的結合チン作用への影響を検討した．

を認めた分子の骨格筋細胞・肝臓細胞への発まず，Globular アディポネクチンとの特異現実験あるいは，small interfering（si）RNA的 結 合 を 指 標 に 骨 格 筋 の cDNA ラ イ ブ ラ

116 第 124 回日本医学会シンポジウム

Globularアディポネクチン

受容体作動薬

全長アディポ受容体作動薬
ネクチン

AdipoR1

AdipoR2
R1

R1

R2

R1

R2

R2

細胞外細胞内G蛋白質共役受容体
シグナルカルシウム↑−
cAMP↑−
AMPキナーゼcAMP↑− p38MAPキナーゼ

糖取り込み
抗糖尿病薬 骨格筋

脂肪酸燃焼
骨格筋

PPARα

脂肪酸燃焼
肝臓

脂質蓄積抑制抗炎症・血管抗動脈硬化薬（Nature 2003; 423: 762-768.）

図9アディポネクチンの作用メカニズム

リーから 7 回膜貫通型のアディポネクチン

抑制型 AMPK あるいは p 38 MAPK の特異的受容体（AdipoR）
1 をクローニングした．次に，阻害薬によって，部分的ではあるが抑制されヒトゲノムデータベースにおいて AdipoR 1た．これらの結果より，アディポネクチンはと高い相同性（アミノ酸レベルで 66.7％）を

AdipoR を 介 し た AMPK 及 び p 38 MAPK の示す遺伝子を探索 し た 結 果，1 つ だ け 存 在活性化によって少なくとも一部，脂肪酸燃焼し，AdipoR 2 と 名 づ け た．AdipoR 1 は 骨 格および糖取り込みを促進していることが示唆

筋に多く発現が認められたのに対し，AdipoRされた．逆に，siRNA を用いて内因性 AdipoR2 は肝臓に多く発現が認められた．AdipoR 11 もしくは R 2 の発現レベルを低下させると R 2 は 7 回膜貫通型の構造を有し，G 蛋白と，globular アディポネクチンおよび全長ア質共役型受容体（GPCR）である可能性が考えディポネクチンの細胞膜表面への特異的結合られたが，N 末端側が細胞内，C 末端側が細胞が減少し，アディポネクチンによる PPARα外となる topology を示したこと，および既知の活性化や脂肪酸燃焼・糖取り込み促進効果の GPCR のセカンドメッセージに影響を及が減弱した（図 8，9）．

ぼさなかったことより，異なった受容体ファ以上，発現クローニングにより，アディポミリーに属するものと考えられた．次に，Adi-ネクチン受容体の同定に成功した．AdipoR 1

poR 1 もしくは R 2 の培養細胞への発現は，と R 2 は globular アディポネクチンおよび全globular アディポネクチンおよび全長アディ長アディポネクチンの受容体であり，AMPK，ポネクチンの特異的結合を増加させ，アディp 38 MAPK および PPARα の活性化を介し，ポネクチンによる AMPK，p 38 MAPK および脂肪酸燃焼や糖取込み促進作用を伝達していPPARα の活性化を増強し，脂肪酸燃焼およびることが示唆された．AdipoR 1 と R 2 の同定

糖取り込みの促進を増強した（図 8，9）
．ア

は，新規の抗糖尿病薬，抗動脈硬化薬開発のディポネクチンによる AdipoR を介した脂肪道を切り開くものと期待される（図 9）．

酸燃焼および糖取り込みの促進作用は，優性肥満の科学 117

〔文献〕

ディポネクチンの血中のものすごく高い濃度

1）Okuno A, Tamemoto H, Tobe K, et al. : Troglitazone
increases the number of small adipocytes without thechange of white adipose tissue mass in obese Zucker
rats. J Clin Invest 1998 ; 101 : 1354―1361.
2）Yamauchi T, Kamon J, Waki H, et al. : The mechanisms by which both heterozygous peroxisome
proliferator-activated receptor gamma（PPAR gamma）
deficiency and PPAR gamma agonist improve insulin
resistance. J Biol Chem 2001 ; 276 : 41245―41254.
3）Kadowaki T : Insights into insulin resistance and type2 diabetes from knockout mouse models. J Clin Invest 2000 ; 106 : 459―465.
4）Kubota N, Terauchi Y, Miki H, et al. : PPAR gamma
mediates high-fat diet-induced adipocyte hypertrophy
and insulin resistance. Mol Cell 1999 ; 4 : 597―609.
5）Yamauchi T, Waki H, Kamon J, et al. : Inhibition ofRXR and PPAR gamma ameliorates diet-induced obesity and type 2 diabetes. J Clin Invest 2001 ; 108 :1001―1013.
6）Yamauchi T, Kamon J, Waki H, et al. : The fat-derived
hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity . NatureMedicine 2001 ; 7 : 941―946.
7）Hara K, Boutin P, Mori Y, et al. : Genetic variation in
the gene encoding adiponectin is associated with anincreased risk of type 2 diabetes in the Japanese
population. Diabetes 2002 ; 51 : 536―540.
8）Yamauchi T, Kamon J, Waki H, et al. : Globular adiponectin protected ob !ob mice from diabetes andApoE-deficient mice from atherosclerosis . J Biol
Chem 2003 ; 278 : 2461―2468.
9） Yamauchi T , Kamon J , Minokoshi Y , et al. : Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty-acidoxidation by activating AMP-activated protein kinase.
Nature Medicine 2002 ; 8 : 1288―1295.
10）Yamauchi T, Kamon J, Ito Y, et al. : Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects. Nature 2003 ; 423 : 762―769.

を考えると，ちょうど合うわけですか．
門脇

はい．

岸本

脂肪細胞が大きくなったら，なぜアディポネクチンの産生が下がるのですか．
門脇

その生理的な意味づけはわかりませんが，私たちは 3 T 3 L 1 のモデルの細胞系を使っていますが，分化にしたがってアディポネクチンの発現が上がる領域は下村先生がすでに同定されていると思います．3 T 3 L 1 脂
肪細胞が分化を終えたのち，さらに培養を続けると肥大化のステップをみることができます．
実際に中性脂肪含量が高まっていますし，TNF-α やレジスチンの発現がさらに上がりますが，アディポネクチンは下がります．ア
ディポネクチンのプロモーターはそのように肥大した脂肪細胞系では転写のレベルが著しく抑制されるということを手がかりにして，アディポネクチンの遺伝子のプロモーター上で 肥 大 依 存 性 に 転 写 を 抑 制 す る cis-acting
element の領域を同定し，いまその結合蛋白を同定する仕事をしています．
岸本

もう一つ，アディポネクチンは in vi-tro で TNF-α の産生をほとんど完全に抑えていましたが，もちろんマクロファージにはレセプターがあるわけですね．それで NF-κBの活性化にも影響を与えるようなシグナルをつくるのですか．
門脇

それについては検討中であるとしか言えません．マクロファージと血管内皮で発現し，永井先生との共同研究で解析しています．肥大化に伴うアディポネクチンの発現の抑制に TNF-α が関連していることも十分考

質疑応

答えられますが，私たちの検討では TNF-α に対する抗体を入れても，アディポネクチンの発座長（永井） ありがとうございました．
ディスカッションをお願いします．
岸本忠三（日本医学会副会長） 非常に立派な仕事だと思います．アフィニティはア
118 第 124 回日本医学会シンポジウム

現の低下を元に戻すことができなかったので，TNF-α がメジャーな役割を果たしているとは考えていません．
赤沼安夫（日本医学会幹事） 糖尿病の成因であるインスリン抵抗性では，末梢細胞と門脇もし糖尿病の疾患感受性アリルがあともに膵臓の β 細胞のインスリン抵抗性がるとすると，それがポピュレーションの糖尿非常に重要だろうと思います．β 細胞でのレ病の遺伝的な素因の何％を説明できるかとい

セプターあるいは作用機序で何かありますでうことは，アリル頻度とオッズ比によって定しょうか．

まった計算式がありますので，それにした

門脇

これは最初に山内先生が気づいたことですが，アディポネクチンのトランスジェがって計算したデータです．
中尾

それはそうかもしれませんが，実際

ニックマウスをつくると，インスリン感受性に日本人の患者さんをみたときに，それはどがよくなります．通常インスリン感受性がよのように反映されてくるのですか．たとえば

くなると血中インスリンレベルが下がるはずすべての患者さんにそういうものが絡んできですが，このマウスでは逆にインスリンレベているのか，あるいは 15％ の患者さんだけルが高くなります．アディポネクチン欠損マにかかわってくるという意味なのでしょう

ウスではインスリン抵抗性が出ますが，通常か．

高インスリン血症が起こるはずなのに，血中門脇

アディポネクチンの SNP を持ってインスリンレベルはむしろ低下しました．そいない糖尿病患者さんもいますから，その患のことからアディポネクチンは膵 β 細胞に者さんには当然かかわっていませんが，ア対してもよい作用があるのではないかと考えディポネクチンの SNP を持っている患者さて，実験をしています．現在までのところ，んが一般人口の半分いて，それが 2 倍上げる

Adipo R 1，Adipo R 2 も膵 β 細胞，採ってきたということは，ポピュレーションの糖尿病遺膵島に存在しますし，詳細は申せませんが，伝子素因に対し，かなりのコントリビュー

膵 β 細胞の機能を保持する非常によい作用ションをしているという意味です．

があることは確かめています．
中尾一和（京都大） いくつかお聞きした
いのですが，最初に知りたいのは，アディポ

中尾

それは血中のアディポネクチン濃度には反映されないのですか．
門脇

この SNP があるだけで，肥満度とはネクチンの血中濃度が肥満度に比例して下独立に血中のアディポネクチンレベルががってくる．これはどのポピュレーションを30％ 下がりますので， 環境因子とは独立に，みてもだいたいそうなるということは，松澤アディポネクチンの低下とインスリン抵抗性先生のところも先生のところも同じ結果ですの亢進を介して，遺伝的感受性として働いてね．

いるという意味です．

門脇

はい．松澤先生がオリジナルで証明されたことです．
中尾

アディポネクチンの減少が日本人の糖尿病素因の 15％ を説明するということの中尾

松澤先生からコメントをいただいてもよいのですが，血中濃度とは全く独立に 15％ということですか．
門脇

そうではなく，肥満度とは独立に遺解釈ですが，これはアディポネクチンの下が伝的な素因が血中レベルを下げるということる患者群が 15％ あるということではなく，です．血中レベルが下がることに依存して，アディポネクチンが下がるのは一般的に見らインスリン抵抗性と糖尿病のリスクを高めまれるわけですね．しかしながらその中の 15す．

％を説明するというのはいったい何なのかということがわかりません．

中尾

計算上はそうかもしれませんね．一

つだけ確認しておきたいのは，Reitman の実
肥満の科学 119験で，最終的にレプチンだけで説明できなく

門脇

注意深く考えなくてはいけないと思て，他のファクターの存在を提案したという

うのは，脂肪萎縮性糖尿病にレプチンを投与のは，事実からいうと間違いです．と申しまする場合，生理的な量のレプチンだから生理すのは，Reitman が使ってミミックできない的な作用かどうかということです．レプチンという同じマウスを，われわれが使って完全感受性が非常に上がっていると思うので，レに元に戻しています．それは Reitman 自身がプチン作用まで含めて生理的な量を議論しな間違いであるということをわれわれには認めくてはいけないと思っています．ています．
門脇

中尾

最後にもう一つ，レセプターのこと

それは中尾先生のトランスジェニッも大変興味深く，先生方がこの仕事を行われクマウスのレプチンレベルが生理的かどうかたことを高く評価しております．しかし，こという議論とつながりますね．

れが膜の表面にあって，いままでの G 蛋白共中尾

そうではなく，Reitman と同じ量の役受容体には含まれないわけですね．そうな

レプチンを外因性に投与した実験で証明してら，本当に外からアディポネクチンが来て受います．われわれはトランスジェニックで容体にくっついているのでしょうか．細胞の行ったのではなく，インフュージョンしたも内側からくっついている可能性は否定できるののレベルで，Reitman のレベルではなく，完のでしょうか．

全に差がつかないところまで元に戻している

門脇

C 末と N 末にタグを入れてト ラ ンということは，すでに Diabetes に発表済みでスフェクションしますと，C 末のタグに対すす．彼らもそれを認めています．実験というる抗体では認識されますが，N 末に対するタのはそういうもので，プラスマイナスだけでグでは認識されず，細胞に穴をあけると Nはできません．プラスマイナスの要素という末のタグに対する抗体で認識されるというこのはファーマコロジーの中で難しい問題があとは出しています．ただそれは reviewer からります．

も指摘されていますが，実際には外からトラ

門脇

少なくとも私の考えでは，完全な脂ンスフェクションしたレセプターについてで肪萎縮性糖尿病で，完全に脂肪細胞がない状

す．幸いにも C 末，N 末に対する抗体をつく態で，誰もが生理的なレベルと認めるレプチることができましたので，現在ネイティブのンで，インスリン抵抗性が完全に改善されたレセプターが同じようなコンフォメーションというコンセンサスはないと思います．私たを取っていることを確認しています．

ちの脂肪萎縮性糖尿病モデルでも野生型のレベルまでは改善しませんでした．
中尾

中尾

局在の問題ですが，内側からという可能性は完全にルールアウトできるのでしょ

モデルが違いますので完全にはわかうか．普通の G 蛋白共役受容体と逆になってらないところがありますが，Reitman の論文いるわけですから，外から働いているとは限に関しては，その後彼らはあの系であのようらない．内側から働いているかもしれない．

なことが起こるとは一言も言いません．彼ら

そういう発想は科学的な議論の外になるのではそのデータを使わないというのが事実でしょうか．

す．われわれが彼らと同じモデルで同じ条件

門脇

さまざまな可能性があると思いますで同じことを行って，異なる結果を持っていが，C 末端のタグに対する抗体が細胞表面でます．それは実験の解釈の問題なので，われ認識できますし，穴をあけると N 末端のタグ

われはそれを踏まえたうえでやっています．

に対する抗体が認識できることから，それが120 第 124 回日本医学会シンポジウム

最もストレートフォワードな解釈だと考えま

7 回膜貫通が保たれていることと，酵母はグルコースを使いますが，グルコースす．
中尾

門脇

酵母における作用は，細胞の外からが使えないときに脂肪酸を使います．脂肪酸働いているとか中で働いているという解釈がをうまく使えないミュータントだということできるような生物作用でしょうか．

で，アディポネクチンレセプターの哺乳動物

門脇そもそも酵母にアディポネクチンがにおける役割と相通ずるものがあるのではなあるかどうか．それはないですね．というこいかと考えて，Adipo R 1 に注目しました．そとで，進化上レセプターのほうが先にできたれを解析するモチベーションをさらに高めたといいますか，それが脂肪酸の燃焼やメタボということで申し上げただけで，それ以上のリズムをレギュレートするものとして出た．

ことでもそれ以下のことでもありません．

それはインスリンレセプターもそうですが，座長

脂肪細胞のバイオロジーは奥が深生物が進化するにしたがって，役者は一緒でく，門脇先生達のさまざまな解析を通じて，すが，その役割を変えていく一例ではないか

バイオロジー全体に新たな課題が出てきたのと考えています．

ではないかと思います．だいぶ議論も白熱し

中尾

酵母の作用は，アディポネクチンのレセプターを介する作用とのアナロジーで生てきましたが，本日のセッションを終わらせていただきます．

物作用が説明できるような作用ですか．

肥満の科学 121