●肥満の科学!!［ III ］脂肪細胞のバイオロジー

2．平滑筋細胞・脂肪細胞形質変換の転写制御
真鍋一郎＊・大石由美子＊＊・永井良三＊＊＊

メタボリック症候群としてまとめられる肥満，耐糖能異常，脂質代謝異常，高血圧などの冠動脈疾患危険因子は相互に関連し，集積することで冠動脈疾患のリスクをさらに高める．メタボリック症候群においては，血管壁に対する直接的な物理化学的あるいは代謝的なストレスだけではなく，脂肪組織を含む多様な臓器から分泌されるさまざまな液性因子が血管壁細胞や炎症性細胞の機能・形質を変化させ，病態を惹起する．このとき平滑筋細胞は，外的ストレスに応じて形質変換を起こし，血管壁の三次元的構築の改変（リモデリング）に重要な働きをする．一方肥満においては脂肪細胞が大型化し，心血管疾患リスクを高める因子を産生するようになることが知られている．このように，メタボリック症候群においては血管壁のみならず，脂肪組織においても細胞機能・形質の変化が起こっている．各組織の変化が相互に作用しあうことによって，血管病態をさらに進展させるようにリスク病態が集積すると考えられる．このような臓器連関の背景には，細胞機能・形質の変化がある．細胞形質の変化は，主に転写因子による協調的な遺伝子発現制御によってもたらされる．転写因子 KLF5は，血管壁における平滑筋細胞や線維芽細胞の機能制御に働くだけでなく，脂肪細胞の分化・機能制御にも重要であり，メタボリック症候群を背景とする血管病態の発生・進展に重大な役割を果たすと考えられる．転写因子 KLF5 を中心とした転写因子ネットワークの研究は，血管病態へと収束する臓器連関・細胞ストレス応答の分子機構の理解と新しい治療ターゲットの同定へと展開すると期待される．

Transcriptional regulation of adipocyte differentiation and function
ICHIRO MANABE University of Tokyo Graduate School of Medicine, Department of Cardiovascular Medicine and Department of Clinical Bioinformatics＊
まなべ・いちろう：東京大学大学院
クリニカルバイオインフォマティク
ス研究ユニット助手．平成２年鳥取大学医学部卒業．平成９年ヴァージニア大学医学部分子生理学リサーチ
アソシエイト．平成13年東京大学医学部附属病院循環器内科．平成14年
現職．主研究領域／血管生物学．
＊＊
おおいし・ゆみこ：東京 大 学 大 学
院医学系研究科循環器内科．
＊＊＊
ながい・りょうぞう：東京大学大学院医学系研究科循環器内科教授．

92 第 124 回日本医学会シンポジウム

Key words

形質変換
動脈硬化
組織リモデリング
KLF
5

性細胞が相互作用し，組織構築を改変（リモはじめにデリング）することによって進展する3,4）．慢

肥満や糖尿病などを持つ患者は，同時に他性炎症を惹起する要因として，血管壁に対すの心血管疾患リスクを複数同時に持ち合わせる直接的な物理化学的あるいは代謝的ストレていることが多い．このように肥満，耐糖能スとともに，各種の液性因子が重要な働きを異常，インスリン抵抗性，高血圧，脂質異常する．メタボリック症候群では，遊離脂肪酸症などの病態は一人の患者に集積し，そのこや高血糖状態が直接血管壁細胞に作用すると

1）とによってさらに心血管リスクを高める ．

ともに，さまざまな液性因子を介して全身の最近，これらの病態の組み合わせはメタボ器官が相互作用して，血管病態やそれぞれのリック症候群という概念にまとめられるよう病態の進展を引き起こしていると考えられ

2）

る．特に最近，脂肪細胞がアディポサイトカになっている ．
メタボリック症候群で各病態が集積し心血管疾患リスクを増大させることは，各病態のインと呼ばれる複数の液性因子を産生することが注目されている．

発症メカニズムが密接に関連していること，一方，血管壁局所では液性因子を含む外的また血管壁に対して相互に関連しあいながらストレスに応じて細胞が機能を変化させ，病作用することを強く示唆する．動脈硬化は一変形成に働く．平滑筋細胞は脱分化し，未分種の慢性炎症ととらえることができ，血管壁化な形質を再び示すようになる（図 1）．このにおいて内皮細胞，平滑筋細胞とともに炎症ような形質変換を起こした平滑筋細胞が増

血管構築

ストレス
慢性炎症

組織再構築

平滑筋分化
形質変換
平滑筋前駆細胞

胎児期
平滑筋細胞合成型

図1

成熟平滑筋細胞
収縮型合成型

平滑筋細胞

血管の発生分化・病態形成と平滑筋形質変換

血管平滑筋細胞は，血管発生過程や病態において多様な機能を示す．血管発生過程においては内皮細胞によって形成された管腔を覆うようにして漏れのない血管を構築する．このような胎児期の平滑筋細胞は増殖能が高く，細胞外基質や増殖因子などを盛んに産生する．この時期の平滑筋細胞は，マーカー遺伝子として SMemb を発現する．血管の分化・成熟とともに平滑筋細胞は収縮に特化した機能を示すようになり，収縮型と呼ばれる分化した形質を示すようになる．しかし，平滑筋細胞の分化は可逆的であり，外的ストレスに応じて再び未分化な形質（合成型）を示すようになる．これを形質変換と呼ぶ．形質変換を起こした平滑筋細胞は，再び増殖・遊走子，増殖因子や細胞外基質・基質分解酵素を産生する．このような平滑筋の機能は，血管傷害に対する治癒機構として重要と考えられるが，慢性に引き続くと組織の再構築を進め，病態形成につながっていく．

肥満の科学 93

る6）．これも外的状況に応じた脂肪細胞の形
NH2Krüppel-like factors（KLFs）
activation/repression domains

COOH

3 zinc fingers
KLF5
KLF7
KLF6
KLF12
KLF8
KLF3
KLF2KLF4
KLF1
KLF15KLF10KLF11KLF9KLF13KLF16
BTEB5Sp1Sp3Sp4Sp2mSp5Sp6

質変換ととらえることもできる．
このように，間葉系細胞由来の細胞の形質が変化することが，広く組織のストレス応答と組織の再構築の背景にあり，慢性炎症を背景として進展する疾患の解明に重要である．細胞の形質変換は，一群の遺伝子の協調的な変化によってもたらされるため，転写因子による遺伝子発現調節機構の研究が必須となる．

1．平滑筋形質変換と転写因子 KLF5
血管発生分化あるいは病態において，平滑筋細胞はその性質を大きく変化させる（図1）．われわれは，このような平滑筋の変化をとらえるマーカー遺伝子として，ミオシン重鎖遺伝子に着目した．特に胎児型平滑筋ミオシン重鎖 SMemb の発現は，血管病態における平滑筋形質変換の鋭敏なマーカーとな

図2Kru!ppel-like factor family

Kru!ppel-like factor family（KLF）と類縁の Sp familyの転写因子の分子系統樹を示す．KLF"Sp ファミ
リーの転写因子は C 末端側に zinc finger を 3 回繰り返す形の DNA 結合ドメインを持つ．

る7,8）．この SMemb の転写制御機構の研究より，平滑筋形質変換に重要な転写因子 KLF5!
9,10）
BTEB2 を同定した（図 2）．血管において，KLF5 は胎児期に強く発現し，その発現は血管の分化成熟に伴っ て 低 下 す る10）．そ の 結果，成体の動脈壁平滑筋細胞では KLF5 の発殖・遊走し，また各種増殖因子や細胞外基現はほとんど認められない．しかし冠動脈形質・基質分解酵素を産出し，血管構築の改変成術などの血管傷害時，あるいは動脈硬化病

5）を進める ．このような外的ストレスに応じ変では KLF5 の発現が再び誘導される11）．

た細胞形質の変化は，平滑筋細胞に限らず他

KLF5 の発現パターンは，血管病態におけの間葉系細胞由来の細胞にも広く認められる平滑筋機能制御に重要であることを示唆す

る．たとえば線維芽細胞は，傷害時には筋線る．そこでわれわれは，KLF5 の機能を直接に維芽細胞と呼ばれる細胞にその形質を変え，in vivo で検討するために，KLF5 ノックアウ創傷治癒に働く．また，肝臓線維化においてトマウスを作成した12）．KLF5 のホモ接合体は，星状細胞（伊東細胞）が外的状況に応じノックアウトマウスは，胎生の非常に早期にて筋線維芽細胞様の形質を示すようになる．

致死となる．そこで一対の KLF5 遺伝子のうさらに脂肪細胞も，小型の細胞から大型の細ち一方が残存しているヘテロノックアウトマ胞へと変化し，この変化がアディポサイトカウスを用いて解析を行った．ヘテロノックア

インの発現変化を伴い，メタボリック症候群ウトマウスは一見正常に発育する．血管に関の発症と血管病態進展に重要と考えられていしても，肉眼的に明らかな異常は認めなかっ

94 第 124 回日本医学会シンポジウム

野生型

KLF5＋/−

カフ

カフ

カフ

図3

KLF5 は外的ストレスによって引き起こされる血管病態形成に必要である

1 対の KLF5 遺伝子のうち一つを欠損するヘテロノックアウトマウスを用いて，KLF5 遺伝子の血管病態における役割を検討した（文献12）より引用）．マウスの大腿動脈にポリエチレンチューブのカフを巻き付けると野生型マウスでは厚い肉芽組織が生じたが（a，c），KLF5 ヘテ
ロノックアウトマウスでは肉芽組織がほとんど形成されず，カフがはっきりと見える状態であった（b，d）．カフの内部の血管では，野生型で明らかな新生内膜が形成されておりカフによる傷害に対する反応が認められたが（e），ヘテロノックアウトマウスでは新生内膜は認められず，血管壁（中膜）はむしろ菲薄化していた（f）．
アステリスク（＊）は血管内腔を示す（c-f）．

た．しかし，いったん血管に傷害を与えると，傷害に対する組織反応が著明に減弱していた（図 3）．この結果は，外的ストレスによって惹起される血管病態の形成に KLF5 が重要であることを直接的に示すものである．

2．KLF5 を中心とした転写制御と心血管病態
KLF5 がどのように心血管系の病態形成を制御しているのか，そのメカニズムをさらに検討した．KLF5 は，アンジオテンシン II や肥満の科学 95

作用する12）．われわれはこの点に着目して，
Ang À, bFGF, PMA合成レチノイドが KLF5 の転写活性化能を阻害することを見いだした．この 薬 剤 Am 80
をマウスに投与したところ，血管傷害モデルで血管病変の形成が著明に抑制された．
今後，KLF5 の阻害薬の心血管疾患を中心とした臨床応用への展開が期待される．
KLF5 ノックアウトマウスにおける血管病態や心肥大・線維化の減弱には，平滑筋・線
維芽細胞以外の細胞がかかわっている可能性

Egr-1

も高い．実際，KLF5 ノックアウトマウスでは大動脈内皮下の IV 型コラーゲンが減少していること，また血管新生に異常があることより，内皮細胞における機能が考えられる．

KLF5

PDGF-ATGF-β

3．脂肪細胞における KLF5 と細胞種特異的な遺伝子調節をもたらす転写因子ネットワーク
図4

KLF5 はパラクライン因子の発現を制御する
血管傷害に対する組織再構築において KLF5が外的ストレスによって誘導され，PDGF-A

われわれは，心血管系細胞に加えて脂肪細胞においても KLF5 が機能することを見いだなどのパラクライン因子を制御することがした．KLF5 ノックアウトマウスのフェノタ重要であると考えられる．

イプの一つとして，若年時に体重が野生型マウスより軽い点がある．KLF5 ノックアウト
マウスの脂肪組織を調べてみたところ，野生bFGF などの刺激によって，MAP キナーゼを13,14）型マウスに比較して明らかに皮下の脂肪組織．まが薄いことがわかった．これまでに，脂肪細た最近，リン酸化による KLF5 活性化の可能胞の分化に KLF2 や KLF15 が重要であるこ性も報告されている．誘導・活性化されたとが報告されている15,16）．KLF5 も，これらのKLF5 は，SMemb や心血管病態形成に重要なKLF とともに脂肪細胞分化に重要な役割をパラクラ イ ン 因 子 で あ る PDGF-A や TGF-β果たしていると考えられる．また，脂肪細胞の転写を直接に制御する（図 4）．実際，KLF5分化に重要な PPARγ がメタボリック症候群

ヘテロノックアウトマウスと PDGF-A ノッにおける脂肪細胞機能・形質の変化にも重要

クアウトマウスの腸管における表現型は非常な よ う に17），KLF5 を は じ め と す る Kru!ppelによく似ている．

型転写因子群が，脂肪細胞分化のみならず脂介した経路によって発現誘導される

KLF5 は PDGF-A などの転写制御を行う際に，他の転写因子や転写コレギュレーターと肪細胞形質変換にも重要である可能性がある．

相互作用することも明らかとなった．たとえKLF5 の タ ー ゲ ッ ト 遺 伝 子 は，細 胞 種 にば，KLF5 はレチノイン酸受容体 RAR と相互

よ っ て 異 な る 可 能 性 が 高 い．こ の よ う な

96 第 124 回日本医学会シンポジウム

KLF5 の細胞種特異的な機能を考えるとき，他の因子との相互作用が重要であると考えられる．上述したように，われわれは KLF5 がレチノイン酸受容体 RAR と相互作用することを見いだしているが，RAR 以外の転写因子やコレギュレーターとの相互作用も存在する．
このような蛋白間相互作用，あるいはクロマチン構造の修飾を介した転写制御因子のネットワークがあり，KLF5 は外的状況に応じた細胞形質や細胞間相互作用の制御に重要な役割を果たしているのだろう．今後，KLF5 と他の因子との相互作用の研究を進めることによって，各細胞種に特異的な新しい治療ターゲットが同定されると期待される．
〔文献〕
1）Isomaa B, Almgren P, Tuomi T, et al : CardiovascularMorbidity and Mortality Associated With the Metabolic
Syndrome. Diabetes Care 2001 ; 24 : 683―689.
2）Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program（NCEP）Expert
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3）Ross R : Atherosclerosis―an inflammatory disease. NEngl J Med 1999 ; 340 : 115―126.
4） Libby P : Inflammation in atherosclerosis . Nature
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and insulin resistance. Mol Cell 1999 ; 4 : 597―609.
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Circ Res 1993 ; 73 : 1000―1012.
9）Manabe I, Kurabayashi M, Shimomura Y, et al : Isolation of the embryonic form of smooth muscle myosin
heavy chain（SMemb"NMHC-B）gene and characterization of its 5’-flanking region. Biochem Biophys Res
Commun 1997 ; 239 : 598―605.

10）Watanabe N, Kurabayashi M, Shimomura Y , et al :BTEB 2, a Kruppel-like transcription factor, regulates
expression of the SMemb"Nonmuscle myosin heavychain B（SMemb"NMHC-B）gene. Circ Res 1999 ; 85 :182―191.
11）Hoshino Y, Kurabayashi M, Kanda T, et al : RegulatedExpression of the BTEB 2 Transcription Factor in
Vascular Smooth Muscle Cells . Circulation 2000 ;102 : 2528―2534.
12）Shindo T, Manabe I, Fukushima Y, et al : Kru!ppel-likezinc-finger transcription factor KLF 5"
BTEB 2 is a target for angiotensin II signaling and an essential regulator of cardiovascular remodeling. Nat Med 2002 ; 8 :856―863.
13）Kawai-Kowase K, Kurabayashi M, Hoshino Y, et al :Transcriptional activation of the zinc finger transcription factor BTEB 2 gene by Egr-1 through mitogenactivated protein kinase pathways in vascular smoothmuscle cells. Circ Res 1999 ; 85 : 787―795.
14）Manabe I, Shindo T, Nagai R : Gene Expression in Fibroblasts and Fibrosis : Involvement in Cardiac Hypertrophy. Circ Res 2002 ; 91 : 1103―1113.
15）Banerjee SS, Feinberg MW, Watanabe M, et al : TheKru!ppel-like Factor KLF 2 Inhibits Peroxisome Proliferator-activated Receptor-gamma Expression andAdipogenesis. J Biol Chem 2003 ; 278 : 2581―2584.
16）Gray S, Feinberg MW, Hull S, et al : The Kruppel-like
Factor KLF 15 Regulates the Insulin-sensitive Glucose
Transporter GLUT 4. J Biol Chem 2002 ; 277 :34322―34328.
17）Kubota N, Terauchi Y, Yamauchi T, et al : Disruptionof Adiponectin Causes Insulin Resistance and Neointimal Formation . J Biol Chem 2002 ; 277 : 25863 ―25866.

質疑

応答

座長
（永井） ありがとうございました．ではご質問，ご討議をお願いいたします．
船橋徹（大阪大） 先ほど KLF5 と PPARγが結合して転写の活性に影響を与えるとおっしゃいましたが，それぞれがそれぞれのモチーフを認識して，DNA に結合しているのですね．ですからクロマチンの中の DNA の距離を縮めることが転写活性に影響を与えるという意味でしょうか．
肥満の科学 97

真鍋

PDGFA のプロモーターに関していましたが，本来大動脈周囲にはあんなにたくいますと，PPARγ は DNA には結合していなさんはないと思います．先生の図では，褐色いと考えています．
KLF5 が KLF5 の結合領域脂肪細胞が多量に見受けられましたが，あれに結合して，そこに PPARγ が蛋白―蛋白相互はどのように判断されていますか．

作用で誘導されてくると考えています．まだ真鍋

マウスは結構個体差があり，個体にレポーターアッセイレベルで す が，PPARγ

よってはかなりの脂肪組織が大動脈周囲に採のターゲット遺伝子と呼ばれているものもれてきます．また，採ってくる切片によってKLF5 によってシナジスティックに活性がかかなり脂肪組織の入ってくる量が違いましかりますが，この場合は KLF5 のバインディて，先ほどの写真はかなり多めに入っているングサイトがない状態で，結合した PPARγ分だと思います．に KLF5 が誘導されてくる可能性があると考えています．
船橋

中尾一和（京都大） KLF5 と KLF15 で，春日先生が発表されたものと先生のものでは実もう一つは聞き逃したのですが，ア験系が違うから発現のパターンが違ってくる

ンジオテンシン!によって KLF5 が誘導されのでしょうか．違っているような印象を受ける．それは転写レベルで KLF5 が上がるといます．

う意味ですか．
真鍋

一つは転写レベルで KLF5 が誘導されます．
もう一つ，おそらくリン酸化が起こってコアクチベーターが誘導されてきて，活性化されてくるというパスウェイもあると思いというのは，アンジオテンシン!は脂肪細胞の分化抑制に働くという説があるので，それだと話がややこしいかなと思いまし思います．
中尾

in vivo はあれとは違った順番になるのですか．
真鍋

私たちは in vivo で胎生のどの段階おりませんので，その点に関してはお答えできません．
中尾

3T3L1 が非常によ く 研 究 さ れ て いて，ディスカッションのときには非常にいいた．
杉原

3T3L1 に関していえば同じ結果だとで脂肪細胞が発現しているかをまだ確認してます．
船橋真鍋甫（佐賀大） 大変おもしろい発表でツールになると思いますが，本当にあれが inした．KLF 5 と褐色脂肪の関係について関心

vivo を反映しているかどうかというと，おそを持ちましたが，生体で観察されたのは生後らく違うだろうと思います．たとえばレプチ何カ月くらいのマウスですか．

ンもほとんど発現していません．そうすると

真鍋

先ほどの写真は生後 3 日です．

in vivo と 3T3L1 細胞における系は別に扱わ

杉原

褐色脂肪細胞は部位特異性が強いのなければならないのではないかという気もしで，組織量の判断のためには，たとえば肩甲ます．

骨間の褐色脂肪組織量を指標とし，背中の皮

真鍋

膚を上手に剥がして全体の形をみるとか，面そのとおりだと思います．あくまで

3T3L1 の系でみますと，KLF5 が出てそのあ積をみるとかという判断でないと，断面で組と KLF15 です．3T3L1 の発現パターンからす織量を判断するのはなかなか難しいと思いまると，脂肪細胞分化の初期に KLF5 が重要で，した．

そのあとの成熟の段階で KLF15 が作用してまた，ヘテロノックアウトマウスで大動脈いるように見えます．しかし実際に組織から周囲の組織量で差異をお出しになっておられ脂肪細胞を採ってきますと，成人の脂肪組織

98 第 124 回日本医学会シンポジウム

でも KLF5 の発現が結構認められます．おそいっぱいあるからあれもやれ，これもやれとら く 3T3L1 は in vivo の 状 態 を 完 全 に 反 映

だんだん手が広がっていって，スーパーマーしたものではないと思います．

ケットの棚に並んでいるようなものになる可岸本忠三（日本医学会副会長） 脂肪の研究のところに来てみると， C!
EBPα， C!
EBPβ，能性もある．
いまの話をずっと聞いていると，そういう感じもします．

C!
EBPδ，どれも脂肪にかかわる転写因子と転写因子をそれぞれ違った局面でみている

し て 扱 わ れ る わ け で す．C!
EBPβ は 別 名 がと，みんな違っている．それは知識としてはNFIL-6 で，δ は NFIL-6β で，IL-6 を誘導する必要なことですが，どういうことをすればエ転写因子，IL-6 で誘導される転写因子です．

キサイティングな，みんながはっと胸を突かIL-6，TNF-α が脂肪細胞を分化させる過程でれるようなことができるかということを考え何らかの関与をする．脂肪にかかわるというることも必要なのではないかと思います．のは，NFIL-6 をノックアウトしたネズミで真鍋ありがとうございます．私たちは平は，白色脂肪組織がなくなることから，この滑筋の分化の研究もかなり進めております

道筋が見つかってきました．一方 C!
EBPβ，が，平滑筋分化もたくさんの転写因子がかか

NFIL-6 の大きな作用で，いまだにそのメカニわっていま す．脂 肪 細 胞 の C!
EBP，PPARγズムがわからないのは，マクロファージがリの系はモデルとしては非常にきれいになってステリアを食い込んだときに全く殺さないこいますが，現実にはもっとたくさんの因子がとです．そのように考えてくると，KLF 何とかかわっています．コレギュレーターがかかかも腎臓などあらゆるところで働いていて，わって，クロマチンの構造がかかわってといそれぞれのところでそれぞれの働きをしていうかたちで，最終的にはコンピューターでる．これはコンピューターにデータをたくさネットワーク解析しないと，全体像が見えなん詰め込んでいくためには非常によいことでいだろうと思います．
ただ 1 点重要なことは，す．

単一の転写因子を取り出してきたときの人工ただディスカレッジするような話をします

的な系での機能と，その転写因子が本来のと，何かの転写因子があってノックアウトしネットワークの中に存在するときの機能が，てあるいはドミナントネガティブで，あるい質的にまったく違う可能性があることです．

は RNA interference でと積み重なって，そう生物現象を理解するうえでは，ネットワークいうデータが全部寄り集まったときに，どのを考慮することは必要なことだと思います．

転写因子が，どの遺伝子がかかわって，それ現在はコンピューター上のバイオインフォがまたどれを誘導する．これは大きなネットマティクスで効率よくきれいなネットワークワークの一つずつのブロックをつくっていくをつくるだけの，in silico の手法も，in vi-ために必要なことですが，どういうことをすtro，in vivo の実験系もないと思います．ネッ

れば一番中心のよいことができるのかを考えトワークといってもノーダルポイントになるてみることも必要だと思います．

ようなポイントがあると思いますので，そこ先ほどからの議論を聞いていると，この実験系ではこうなるけれども，この実験系ではこうなる．コンピューターに入れるデータとを中心に検討することが必要かなと個人的には思っています．
座長

特に脂肪細胞分化にかかわる分子にしては必要なことですが，自分は何をやればついては，まだ役者が出揃っていないのだろよいのか．僕はいつも言うのですが，お金がうと思います．ネットワークをつくっている
肥満の科学 99

ので，臨床の立場からは，新しい薬剤などで思います．

悪循環を絶つことで制御できる方法を考える

岸本

同じ方法論で続けていってよいか，必要があります．われわれは平滑筋もモデル

何かもう少しドラマティックなものが出てことして用いていますが，共通の基本的原理をないのかと思います．

見つけていくという方向と同時に，社会への還元は考えていかなければいけないだろうと

100 第 124 回日本医学会シンポジウム

座長

どうもありがとうございました．