●がん転移研究の新しい展開―分子研究から臨床へ―［II］転移の生物学と実験動物モデル

5．概説：がん転移モデルと臨床
曽根三郎＊

がん死亡率は本邦で死因の第 1 位であり，がん細胞の持つ浸潤能や遠隔転移能が重要な要因としてあげられる．しかし，がんの悪性化は，発生する臓器や細胞 originによって大きく異なるだけでなく，転移形成能は臓器の微小環境条件にも大きく左右され，がん細胞と宿主要因とのオートクライン，パラクライン機構による複雑な相互作用によって規定されている．したがって，がんの浸潤・転移機構の解明には試験管内でのがん細胞の挙動を遺伝子・分子レベルで解析しても臨床を反映するものでな
く，やはり個体レベルでがん細胞が周辺組織への浸潤や遠隔転移，とくに多臓器へ転移をする一連の過程を踏まえたがんの生物学を解析することが基本であり，それらを念頭においた基礎研究が重要といえる．しかし，がんの浸潤・転移の臨床を反映する動物モデルはある特定のがん腫に限られているのが現状で，多くは皮下腫瘍系モデルか，単一臓器への転移モデルを用いた解析であり，臨床における浸潤・転移の問題点を解決するためのアプローチは少ない．そのような反省点から，近年は，ヒトがん細胞を免疫不全マウス（nude mice, SCID mice）に接種し，より臨床を反映したがん転移モデル研究が行われている．たとえば，がん発生が本来見られる臓器への移植（同所性移植：orthotopic implantation）
モデルは従来の異所性移植モデルに比較して，がん進展における微小環境条件の解析や遺伝子操作による遠隔転移パターンの変化を分子生物学的に解析するための格好のモデルとして注目されている．
本セッションでは，がんの浸潤・転移の分子機構を解明するための生物学研究として，臨床を反映したがん転移モデルを確立することの重要性とそのようなモデル研究からどのような情報が得られるのか，また，臨床への応用研究を展開する上で問題点は何であるのかを明らかにできればと考えている．

Establishment of multi-organ metastasis model of lung cancer and its
clinical significance
SABURO SONE Third Department of Internal Medicine, The University of Tokushima School of Medicine
そね・さぶろう：徳島大学医学部第３内科教授．昭和48年徳島大学医学部卒業．昭和53年米国がん研究所フレデリックがん研究セン
ター客員研究員．昭和59年テキサス大学 MD アンダーソン病院癌研究所客員助教授．平成４年徳島大学医学部第３内科助教授．平成６年現職．主研究領域／呼吸器病学，臨床腫瘍学，臨床免疫学．
＊34 第 119 回日本医学会シンポジウム

Key words

肺がん
がん転移モデル
臓器微小環境条件
分子標的治療臨床のがんの増殖・進展，すなわち浸潤・転がん研究における転移モデル作製と臨床的意義

移パターンを反映した転移モデルの作製は，分子遺伝子レベルでの病態解析をする上で非常に重要である．とくに新規の抗悪性腫瘍薬

がん死亡者数は毎年約 26 万人にのぼって（分子標的治療薬を含めて）の開発を進めるうおり，その要因としてあげられるのは，一つえで，がんの増殖，浸潤，転移のどのステッは診断が遅れ進行がんとして発見されることプに有効なのかを明らかにすることは，臨床で，もう一つは早期がんと診断され外科的切開発のうえからも大切である．現実には，前除術を受けても再発してくることである．後臨床試験におけるがん治療薬の評価は皮下腫

者は早期がんと診断された時点ですでに他の瘍系モデルか，簡単な単一臓器への転移モデ臓器へがん細胞が転移しており，いわゆる微ルを用いてなされており，臨床がんに近い多小転移がんを形成していると考えられる．

臓器転移モデルでの検討は皆無に近いのが現臨床の場では，原発がんよりも周辺組織・状である．

臓器へのがん浸潤や，遠隔臓器への転移形成

そのような反省から，過去 10 年にわたっが大きな問題であり，肺がんを例にとってもてさまざまながん転移モデル作製の研究が活組織型によりさまざまな臓器への転移形成が発となっている（図 1）．がん細胞株を用いてみられる（表）．
とくに QOL を阻害するがん転それが発生した臓器の組織（免疫不全マウス）

移，たとえば脳転移，骨転移などは，治療法へ移植する，いわゆる同所性移植（orthotopic開発という点から緊急を要する研究課題といimplantation）の方法が開発され（図 2），同所える．

性移植臓器でのがん増殖とそこからの転移機

最近，がん細胞の増殖とその進展（運動，浸構の解明および治療効果の評価に用いられて潤，転移）に関わる分子機構の解明が進み，増いる．たとえば肺がんは気管支か肺内へ，胃殖，浸潤，転移に関わる分子（たとえば増殖因

がんは胃壁へ，大腸がんは盲腸へ，腎がんは子，シグナル伝達分子，接着分子，matrix met-腎皮膜下へなどと同所性に接種する．欠点とalloproteinase（MMP），血管新生因子など）がして高度の技術を要したり手技が煩雑であっ明らかになるにつれて，それらを分子標的とたりすることから，スクリーニング的な検討した数多くの治 療 薬（molecular target-basedができないことがあげられる．注目すべき点

therapeutics）が欧米を中心に臨床開発され，はがん細胞の進展にとどまらず，がん細胞と臨床試験が進行中である．しかし，がん転移

臓器特異的な微小環境条件における宿主側要を克服するためのアプローチとして，第一に因の影響，さらにパラクライン作用による相表

組織型小細胞がん
腺がん
孫平上皮がん
大細胞がん

肺がん診断時における転移臓器と頻度

転移頻度24/ 45（53%）
71/136（52%）
31/101（31%）
4/ 8（50%）

転移臓器と頻度
脳肺

骨肝副腎33326502142260334835752913190810025

徳島大学第 3 内科臨床統計（H2―12）

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互反応が発がんする臓器環境の中で解析できすことで，再現性に富み大量のマウスを用いる点であろう．他に，骨転移や脳転移もがんたスクリーニング実験も可能であり，数多く細胞の心腔内や頸動脈内接種により作製されの貴重な情報を提供しうる点ですぐれていており，分子病態の解明が進んでいる．

る．

一方，臨床的にがんと診断された段階で多一方，がんの遠隔転移と言ってもがん腫に臓器への微小転移がすでに形成されているこよって転移する臓器は異なり，同じがんでもとが多いことから，微小転移を標的とした治臓器が異なるとがん細胞と宿主側因子との相療法やその作用機序を解明するために，静脈互反応は大きく異なることが予想される．こ内へのがん細胞接種による転移モデル（実験のような organ heterogeneity の存在は，がん的転移形成）
が免疫不全マウス（とくに NK 細細胞の持つ生物学的特性だけでなく，臓器内胞除去を含めて）を用いて作製されている（図の微小環境条件も臓器ごとに異なることに起2）．これらの転移モデル研究で注目すべきこ因する．たとえばがん細胞は増殖因子によっとは，ヒトがん細胞を用いても免疫不全マウて進展するが，原発部位であろうが転移部位

スで臨床がんに近い浸潤・転移パターンを示であろうが，オートクラインあるいはパラクライン機構が働く．しかし，いったんがん細胞が他臓器に転移した場合，図 3 のごとく宿同所性移植主側細胞（血液細胞，血管内皮細胞，間質細胞，多臓器転移
気管支・肺（リンパ節、肝、肺、腎、 腎骨、副腎など）
胃大腸
膵
動脈内接種
前立腺
脳転移膀胱
骨転移実質細胞など）や種々の因子（例：ECM，ホル静脈内接種

モン，サイトカイン，増殖因子など）との相互作用がすべてがん細胞に有利な条件となって，初めてがん細胞は転移形結節を形成することができると考えられる．事実，がん細胞も浸潤・転移に関わる種々の蛋白分解酵素，

図1

増殖因子，サイトカインなどを自ら産生する

がん転移モデル

同所性移植

臨床的に微小転移が問題！
静脈内接種
転移臓器 肺、骨、肝、膵、副腎、脳、リンパ節

臓器
腫瘍
血管

図2

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全身播種

血管内皮細胞接着／浸潤

がん転移モデルとがん進展

微小転移
増殖進展

オートクライン

原発臓器

宿主細胞

がん細胞
パラクライン

転移臓器

肝脳腎

図3

宿主側要因
ECM
血管内皮細胞
血液細胞
免疫担当細胞
実質細胞
ホルモン
成長因子
サイトカイン

Organ heterogeneity

肺骨リン
パ
節

がん転移：臓器微小環境とがん進展ことができるし，その種類や程度はがん腫にる．種々のがん腫における浸潤・転移モデル

よって大きく異なる．同じがん腫でもかなりの作製は今後とも重要な研究課題であり，臨増殖する臓器によって heterogeneity が存在

床がんにみられる悪性化，増殖，浸潤，転移することが明らかとなっている．の分子機構の解明が，遺伝子治療を含めて新がんによる遠隔転移の制御は，延命や QOLの改善を図るうえで最も重要な研究課題であ規の分子標的治療薬の開発に大きく役立つものと思われる．

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