●日本医学会 100 周年記念シンポジウム

3．臨床医学の将来―科学に基づいた医療―高久史麿＊将来の臨床医学の展望としてまず考えられることは，高度先進医療の医療現場への導入である．周知のように，1990 年から始まったヒトゲノムプロジェクトによってヒトの DNA の塩基配列の解析がほぼ終了し，その情報の生物学的・医学的意義を明らかにするポストゲノミクスの時代を迎えている．その中で特に注目されているのは，DNA チップを用いて多数の遺伝子の発現を同時に測定する方法の開発の臨床への応用である．また，各個人の DNA の SNP を調べる研究も注目されている．SNP の検索によって，生活習慣病を含めた各種疾患への易罹患性，各種薬剤への感受性や副作用の発現の個人的相違が明らかにされると期待されているからである．当然のことながら，これらの知見が今後各種疾患の予防・診断・治療に広く応用されるようになると考えられる．また，今後各種疾患の発症に対する遺伝子の変化の関与が明らかになると，その変化を標的とする薬剤の開発が一層進展すると期待される．
遺伝子治療に関しては，がんや AIDS などの難治性疾患に対して決定的な治療効果が今まで得られなかったこと，遺伝子治療による死亡事故の発生などのため，その臨床研究が停滞するように思えた時期があった．しかし，最近になって先天性免疫不全症や血友病に対する遺伝子治療の有効性が確認され，さらに血管性病変に対する有効性も認められるようになり，遺伝子治療は新たな展開を迎えようとしている．
科学に基づいた医療として，EBM という言葉がキーワードとして用いられるようになって久しい．EBM というと，臨床疫学的な手段が重視されがちであるが，上述のような科学の進展によってもたらされる医療は，正しく科学に基づく医療といえるであろう．しかし一方で，新しい科学の臨床への応用が，さまざまな生命倫理の問題を含んでいることも事実である．われわれ医療に関与する者は，新しい医療が社会に受け入れられるよう努力する必要があるであろう．

Future Perspective of Clinical Medicine based on Scientific Evidence
FUMIMARO TAKAKU Jichi Medical School
たかく・ふみまろ：自治医科大学学長．昭和29年東京大学医学部卒業．昭和47年自治医科大学内科教授．昭和57年東京大学医学部第３内科教授．平成２年国立国際医療センター院長．平成５年同総長．
平成８年現職．主研究分野／血液学，腫瘍学．
＊

24 日本医学会 100 周年記念シンポジウム

Key words

高度先進医療Evidence BasedMedicine（EBM）
生命倫理

発に利用する pharmacogenomics，あるいははじめに遺伝子によって産生されるタンパクの構造や21 世紀の医学と医療のキーワードとして，機能の解明をめざす proteomics とその結果

1）高度先進医療，2）高 齢 化 社 会，3）Evi-の臨床応用が挙げられているが，pharmaco-dence Based Medicine（EBM）， 4）生命倫理，genomics の代表的な例が慢性骨髄性白血病

5）一次予防，6）医療経済が挙げられる．本（CML）に対する新しい治療薬の開発である．

文では高度先進医療の問題を取り上げ，そのCML に特異性の高い Ph 1 染色体の存在が報中で遺伝子診断，遺伝子治療の問題と再生医

告 さ れ た の が 1960 年 で，1982 年 に は Ph 1

療ならびにそれらに関連する生命倫理の問題

染色体を構成する bcr-abl 融合遺伝子の存在に関し，現況と将来の展望を紹介したい．

が明らかにされているが，最近になってこの
bcr-abl 融 合 遺 伝 子 が 有 す る tyrosine kinase
活性の上昇を特異的に抑制する薬剤である

1．遺伝子診断

STI-571（商品 名 Glivec!）が 開 発 さ れ，図 1

1990 年から始まっていた国際的な研究計のように STI-571 が CML の白血病細胞の増画である Human Genome Project がほぼ終了

殖を特異的に抑制することが明らかになり注し，その結果が 2001 年 2 月に 2 つのグルー目されている1）．

プから Nature, Science 両誌に報告された．しまた，腫瘍細胞が有している epithelial cell

た が っ て 21 世 紀 は，こ の Human Genomegrowth factor（EGF）の tyrosine kinase 活性を抑Project の果実を各種疾患の病態の解明，そのえる作用を有する ZD 1839（商品名：Iressa!）

結果の診断・治療に応用する，いわゆる post-が開発され，この薬剤が多剤抵抗性の肺小細genomics の 時 代 で あ る と い え よ う．Post-胞がんに対して有効なことが証明されていgenomics 時代の医学研究の最先端のテーマ

る2）．これらの治療は分子標的療法と呼ばれとして，ゲノム研究の結果を新しい薬剤の開るまったく新しい形の治療といえよう．このWhite-Cell Count(cells x 10-3/min3)

1001010306090120150

Duration of Treatment with STI-571 (days)

図1

STI-571 の CML に対する治療効果−Hematologic Responses in Six Patients
Receiving 500 mg of STI-571 per day
文献 1 より引用

日本医学会 100 周年記念シンポジウム 25

ほか，さまざまなヒト型モノクロナル抗体が現のパターンが著しく異なっており，その発開発され，一部はその臨床的応用が認められ現を見ることによって診断が可能であるといているが，これらのモノクロナル抗体も分子う知見等もその一つの例である3）．

標的療法の典型的な例である．

Post-genomics のもう一つの話題は，一塩

ヒトゲノム解析の臨床的な応用の例の一つ

基多型（SNPs）の検索とその結果の医学的意として挙げられているのが DNA チップの技義の解明である．SNPs は ヒ ト の 塩 基 1,000術を用いて行われる各種細胞における遺伝子個に 1 個くらいの割合で存在していること発現パターンの解析である．この方法で調べが認められ，SNPs の検索は疾患関連（原因）てみると，病理組織学的所見では同一に見え遺伝子を追求するための有力な手段となるとる腫瘍でも，その遺伝子発現のパターンに著考えられている．SNPs の検索はさらに各種しい相違のあることが明らかにされている．

疾患への易罹患性の判定，各種薬剤に対するたとえば形態学的な鑑別診断がしばしば困難

各個人の反応性や副作用出現の有無等に関しな急性骨髄性白血病と急性リンパ性白血病とて有用な情報を与えてくれると期待されていの間で，図 2 のように白血病細胞の遺伝子発る．このうち疾患への易罹患性に関しては，

ALL

AML
C-myb(U22376)
Proteasomeiota (X69417)
MB-1 (U-5259)
Cyclin D3 (M92287)
Myosin light chain (M31211)
RbAp48 (X74262)
SNF2 (D26156)
HkrT-1 (S50223)
E2A (M31523)
Inducible protein (L47738)
Dynein light chain (U32944)
Topoisomerase Iiβ (Z15115)
IRF2 (X15949)
TFIIE β (X63469)
Acyl-CoenzymeA dehydrogenase (M91432)
SNF2 (U29175)(Ca2+)-ATPase (Z69881)
SRP9 (U20998)
MCM3 (D38073)
Deoxypusine synthase (U26266)
Op 18 (M31303)
Rabaptin-5 (Y08612)
Heterochromatin protein p25 (U35451)
IL-7 receptor (M29696)
Adnosine deaminase (M13792)
Fumarylaceptoacetate (M55150)
Zyxin (X95735)
LTC4 synthase (U50136)
LYN (M16038)
HoxA9 (U82759)
CD33 (M23197)
Adipsin (M84526)
Leptin receptor (Y12670)
Cystatin C (M27891)
Proteoglycan 1 (X17042)
IL-8 precursor (Y00787)
Azurocidin (M96326)
P62 (U46751)
CyP3 (M80254)
MCL1 (L08246)
ATPase (M62762)
IL-8 (M28130)
Cathepsin D (M63138)
Lectin (M57710)
MAD-3 (M69043)
CD11c (M81695)
Ebp72 (X85116)
Lysozyme (M19045)
Properdin (M83652)
Catalase (X04085)

lowhigh-3-2.5
図2-2-1.5-1-0.5

00.5

11.5

22.5

3

Normalized Expression

AML と ALL との遺伝子発現の 相 違−Molecular Classification of Cancer :Class Discovery and Class Prediction by Gene Expression Monitoring
文献 3 より引用

26 日本医学会 100 周年記念シンポジウム

Pre GT

Post GT 8weeks図3

治療前後の血管造影（大阪大学森下竜一助教授から提供）

図 4 Immunostaining for Tyrosine Hydroxylase（上：Normal Monkey，下：MPTP-treated Monkey after Triple Transduction with AAV Vectors）

日本医学会 100 周年記念シンポジウム 27

生活習慣病と呼ばれている一連の疾患の予が，特に米国で強くなった．このような逆境防，診断，さらに治療に関して有用な情報がともいえる遺伝子治療の状況に多くの希望を得られ，その結果，将来各個人の遺伝的特性与えたのが，フランスならびに米国の 2 つのの応じた生活習慣病の治療が可能になってくグループの研究者による先天性免疫不全症るものと考えられている．

（SCID-X 1）
ならびに血友病に対する遺伝子治

なお，このような遺伝子の検索がさまざま療の有効性の報告であった4,5）．

な生命倫理の問題を伴うことは周知の通りで

こ の ほ か 末 梢 動 脈 閉 塞 に 対 す る hepaticあり，ヒトゲノム遺伝子研究に関しては，わgrowth factor 遺伝子を用いる遺伝 子 治 療 をが国は文部科学省，厚生労働省，経済産業省

行ったところ，図 3 のように血管新生の認め三省共通の倫理指針が作られている．

られたことが大阪大学医学部の森下竜一助教授によって報告されている．また，サルで人工的に 作 成 し た Parkinson 病 に 対 し て tyro-2．遺伝子治療

sine hydroxylase 遺伝子の脳内投与を行った

遺伝子治療に関しては，これまで世界中でと こ ろ，図 4 の よ う に tyrosine hydroxylase

3,500 名近い患者が 400 に及ぶプロトコールの産生がみられることが認められている．しのもとで治療研究の対象となってきた．対象

かし，わが国の遺伝子治療研究は諸外国に比疾患として最も多いのががんで，次に AIDS，べて著しく遅れているのが現状である．

単一遺伝子病の順となっている．
周知の通り，
1999 年に米国の Pennsylvania 大学で遺伝子治療の副作用による死亡例が発生し，この事件を契機にして遺伝子治療に対する批判の声

3．再生医療再生医学が特に注目されるようになった理

遺伝子操作を施したES細胞
野生型ES細胞核移植をしたES細胞

ES細胞

造血細胞
筋細胞

神経細胞

内皮細胞
図5

胚性幹細胞（ES 細胞）の応用

Gordon Keller, H Ralph Snodgrass, Nature Medicine 1999 ; 5（2）より引用

28 日本医学会 100 周年記念シンポジウム

由としてまず挙げられるのは，1997 年に報告

分化が報告されており，Alzheimer 病，Parkin-されたクローン羊作製の成功である．しかしson 病，脊髄損傷，重症糖尿病，重症血液疾患

臨床的な応用の面で，クローン羊の成功よりへの応用が期待されている．

もより多くの注目を集めたのは，米国の Tho-クローン技術やヒト ES 細胞を用いる技術

mpson ならびに Gearhart らのグループによを臨床的に応用する場合にも，ゲノムの場合るヒトの胚性幹細胞（ES 細胞）系列の確立でと同様に，さまざまな生命倫理の問題が提起ある．ES 細胞が図 5 のようにほとんどすべてされることが容易に想像される．たとえば，の細胞に分化しうることは，すでにその作成

わが国ではクローン人間の作製は法律によっ法が確立していたマウスを用いた今までの数て禁止されている．一方，ヒト ES 細胞の樹立多くの実験によって証明されている．また，に関してはわが国を含め，各国でその研究利ヒト ES 細胞から各種細胞への分化に関して用を認める傾向にある．しかし，ヒト ES 細胞も，ドーパミン産生細胞を含む各種神経細胞，の臨床応用にとって重要な技術であると考え

膵島細胞，各血球系細胞，血管内皮細胞へのられているヒトクローン胚の作製，すなわちHuman Therapeutic Cloning

患者
Patient

脱核した卵母細胞
Enucleateddonor oocyte

Somatic cellbiopsy体細胞（生検）

Nuclear transfer
核細胞
Embryonicstem cells

Pancreaticislet cells
膵島細胞

Hematopoietic Cardiomyocytescells
心筋細胞
造血細胞

胚性幹細胞
（ES細胞）

Neurons

Hepatocytes

神経細胞

肝細胞

ImmunologicallyCompatible
Transplant

図6

細胞治療のためのクローニング−Human Therapeutic Cloning
Michael D West, et al. Nature Medicine 1999 ; 5（9）より引用

日本医学会 100 周年記念シンポジウム 29

図 6 に 示 し た therapeutic cloning に 関 し てる患者自身の骨髄細胞の局所移植の効果を紹は，先進諸国では英国だけが正式に承認して

図 7 に示す手技で患者自介したい．すなわち，いるのが現状で，わが国でも未だ認められて身の骨髄細胞を血管閉塞の局所に注入したといない．

9 に示すように明らかな血管の新ころ，図 8，

ヒトの ES 細胞を使っての研究，特に the-

生ならびに局所潰瘍の改善のみられたことをrapeutic cloning に関して国際的にも賛否 両認めている6）．このほか動物実験のレベルで論があることは上述の通りであるが，この問はあるが，骨髄移植が心筋梗塞に対しても有題に対する対応策の一つとして，自己の幹細効なことが報告されている7）．

胞を利用することが in vitro の実験や一 連

以上，遺伝子治療と再生医療の 2 つの新しの動物実験の結果から注目されている．体性い治療法を紹介し，この 2 つの治療法の例と幹細胞が成熟固体の骨髄，脳，脂肪組織，そしてヒトの末梢動脈の閉塞性疾患に対する両の他さまざまな組織中に存在することが，ヒ治 療 法 の 有 効 性，な ら び に ヒ ト ES 細 胞 のトをはじめとする各種動物で証明されておドーパミン産生細胞への分化，サルを使ってり，その臨床的応用が期待されている．そのの Parkinson 病 の 遺 伝 子 治 療 の 例 を 述 べ た中で一つの例として，関西医科大学，久留米が，これらの例で示すように，遺伝子治療と大学医学部，自治医科大学で共同研究として再生療法はお互いに補い合う治療法であるこ行われている，閉塞性の末梢血管障害に対すとを強調したい．

2）単核細胞分画を遠心分離

1）骨髄液を採取

3）下肢に筋注
図7

閉塞性末梢血管障害に対する骨髄細胞の局所移植（自治医科大学

30 日本医学会 100 周年記念シンポジウム

池田宇一助教授から提供）

前

図8

骨髄細胞移植前後の血管造影（自治医科大学

移植前ABI疼痛
図90.7010
局所の骨髄細胞移植−経過（自治医科大学後池田宇一助教授から提供）

移植1年後

0.84
0池田宇一助教授から提供）

日本医学会 100 周年記念シンポジウム 31Rag 2 -/造血幹細胞移植

EBsにHoxB4i遺伝子導入

尾部細胞

EBs
脱核卵子への核導入（Therapeutic cloning）
ES cellsへのRag2 gene導入

Rag2-/-ES cellsの分離
図 10

Blastocyst

Therapeutic Cloning と遺伝子治療，細胞治療の組み合わせ−Scheme for
Therapeutic Cloning Combined with Gene and Cell Therapy
文献 8 より引用

最後に 図 10 に示すように therapeutic clo-ると考える―，2）physician scientist―科学をning，遺伝子導入，細胞移植の 3 つの方法を併よく理解し実行しうる医師―の養成は trans-

用した治療法がマウスの先天性免疫不全症に

lational research 促進の必要性からも世界的対して有用であった研究を紹介したい8）．に広く要望されている，3）先端医療に対する社 会 の 理 解 の 促 進―Public Understanding

4．Evidence Based Medicineof Science（PUS）―という世界的な規模の 会があり，科学的知識の普及に努めているが，EBM に関して言及すると，EBM では科学

医 学 の 立 場 か ら は Public Understanding of的な根拠と臨床医としての経験や勘の両方がMedical Science（PUMS）の重要性を強調したい．

尊重される．EBM というと前者の科学のほうが尊重される傾向にあるが，後者の経験や勘〔文献〕も極めて重要なことを強調したい．また，科1）Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, et al . : Hematologic

学的根拠 の 中 で 上 述 の STI-571 の 例 の よ う

responses in six patients recieving 500 mg of STI-571

な，分子生物学的な知見が今後いよいよ重視されるようになるであろう．
本文の締めくくりとして，1）科学的な根per day. New Engl J Med 2001 ; 344 : 1031―1037.
2）Arteaga CL, Johnson DH : Tylosine kinase inhibitor sZD 1839（Iressa）. Current Opinion in Oncol 2001 ;13 : 491―498.
3）Golub TR, Slonim DK, Tamayo P , et al . : Molecular拠に基づく医療の必要性―このことは医療のclassification of cancer : class discovery and class pre-

現場だけでなく，医療政策に関して重要であ

diction by gene expression monitoring. Science 1999 ;32 日本医学会 100 周年記念シンポジウム

286 : 531―537.
4）Cavazzana-Calvo M, Hacein-Bey S, de Saint Basile G,et al . : Gene therapy of human severe combined immunodeficiency（ SCID）-X1 disease . Science 2000 ;288 : 669―672.
5） Roth DA , Tawa NE , O brien JM , et al . : Nonviralmia by autologous transplantation of bone-marrowcell : a pilot study and a randomised control trial. Lancet 2002 ; 360 : 427―435.
7）Orlic D, Kajstura J, Chimenti S : Bone marrow cells regenerate infarcted myocardium . Nature 2001 ; 410 :701―705.

transfer of the gene encording coagulation factor VIII

8）Rideout WM, Hochedlnger K, Kyba M, et al . : Correc-in patients with severe hemophilia A. New Engl J Med

tion of genetic defect by nuclear transplantation and2001 ; 344 : 1735―1742.

combined cell and gene therapy . Cell 2002 ; 109 :6）Tateishi-Yuyama E, Matsubara H, Murohara T, et al . :17―27.

Therapeutic angiogenesis for patients with limb ische-日本医学会 100 周年記念シンポジウム 33