RNG
Replication of Non Genome

Newsletter

新学術領域研究（研究領域提案型）
多様かつ堅牢な細胞形質を支える
非ゲノム情報複製機構
略称：非ゲノム情報複製
領域番号：７１０３05
2022 February

Greeting 領域代表挨拶

新学術領域研究（研究領域提案型）

多様かつ堅牢な細胞形質を支える
非ゲノム情報複製機構（略称：非ゲノム情報複製/７１０３）05

2022 February

Organization 組織

Web会議により発展する日本の研究

研究代表者
中西 真
（東京大学医科学研究所）

早いもので本新学術領域研究も半分を経過した。
今年からは後半戦が始まる。領域発足時にも述べたが、10 名を超える班研究というのは日本独自の研究文化で諸外国にはあまり例を見ない。この独自の班研究が、日本全体の研究水準を押し上げるのに果たした役割は非常に大きい。COVID-19 の

研究分担者

研究協力者

国際活動支援広報：河本 宏若手育成：古関 明彦

Genevieve Almouzni（京都大学再生医科学研究所）（理化学研究所生命医科学研究センター）
海外連携：村上 洋太（北海道大学大学院理学研究院）

研究支援コア：油谷 浩幸

企画：谷内 一郎

（東京大学先端科学技術研究センター）

外部評価・助言

研究全体が大きな打撃を受けるかと危惧したが、佐々木 裕之態が Zoom に代表される Web 会議の導入を促（理化学研究所）
運営協力：岩間 厚志（九州大学生体防御医学研究所）

塩見 美喜子（東京大学大学院理学系研究科）（キュリー研究所）

Kristian Helin

総務：有田 恭平
（横浜市立大学生命医科学研究科）

蔓延により班研究は大きな影響を受けて、日本のむしろ答えは逆であったと感じる。班研究という形

表紙イラスト：ウジェーヌ・アンリ・ポール・ゴーギャン（Eugène HenriPaul Gauguin, 1848 年 6 月 7 日 - 1903 年 5 月 8 日）
『我々はどこから来たのか 我々は何者か 我々はどこへ行くのか』（D'où venons-nous ? Que sommes-nous ?
Où allons-nous ?）総括班（メモリアルスローンケタリング癌センター）

Anja Groth（コペンハーゲン大学）

Huck Hui Ng（東京大学医科学研究所）（シンガポールゲノム研究所）

運営協力：石黒 啓一郎

Heinrich Leonhardt（熊本大学 発生医学研究所）（ミュンヘン大学）

運営協力：丹羽 仁史（熊本大学発生医学研究所）

平野 達也

進し、手軽に議論することが可能となった結果、よ（理化学研究所）

り密接かつ確実な共同研究が推進されているように思う。諸外国、とりわけ欧米では広い国土のため
対面での会議が難しく、以前より研究活動に電話が重要な役割を果たしていた。実際、私の留学中のボスは朝から晩まで電話しており、これにより研究上重要な情報を得ていた。日本はと言えば国土計画研究班

A01 非ゲノム情報の基本的複製機構

A02 非ゲノム情報複製機構による細胞機能制御

で、これにより情報交換していたが、電話ほど頻回

中西 真（東京大学医科学研究所）
鵜木 元香（九州大学生体防御医学研究所）
藤 泰子（東京大学大学院理学系研究科）

研究代表者

研究分担者
研究代表者

研究分担者

にはできないため欧米ほど研究情報のやり取りが有田 恭平（横浜市立大学生命医科学研究科）

研究代表者

村上 洋太（北海道大学大学院理学研究院）

容易ではなかった。日本人があまり電話での長話

研究代表者

石黒 啓一郎（熊本大学発生医学研究所）

研究代表者

油谷 浩幸（東京大学先端科学技術研究センター）
永野 隆（大阪大学蛋白質研究所）が狭いため、比較的に頻回に対面での会議が可能を好まないのも理由の１つかもしれない。今 後
Web 会議が根付いていけば容易かつ広範な情報交換が可能となり日本の研究推進に大きく貢献するだろう。とは言え、今年度で終了する前期公募班

研究代表者

研究分担者

研究分担者
研究代表者

古関 明彦（理化学研究所生命医科学研究センター）
遠藤 高帆（理化学研究所生命医科学研究センター）
岩間 厚志（東京大学医科学研究所）
北村 俊雄（東京大学医科学研究所）

研究分担者

谷内 一郎（理化学研究所）
河本 宏（京都大学ウイルス・再生医科学研究所）

研究代表者

丹羽 仁史（熊本大学発生医学研究所）

研究代表者

公募研究班

A01 非ゲノム情報の基本的複製機構

A02 非ゲノム情報複製機構による細胞機能制御

研究代表者

佐々木 真理子（東京大学定量生命科学研究所）

研究代表者

廣瀬 哲郎（大阪大学大学院生命機能研究科）

研究代表者

原田 昌彦（東北大学農学研究科）

研究代表者

松崎 仁美（筑波大学生命環境系）

研究代表者

加納 純子（東京大学大学院総合文化研究科）

研究代表者

岸 雄介（東京大学大学院薬学系研究科）

研究代表者

池田 陽子（岡山大学資源植物科学研究所）

研究代表者

山田 泰広（東京大学医科学研究所）

研究代表者

高橋 達郎（九州大学大学院理学研究院）

研究代表者

竹林 慎一郎（三重大学大学院生物資源学研究科）

04 研究業績紹介だろう。やはり対面でお会いして皆さんで一杯、とい研究代表者

仙石 徹（横浜市立大学）

研究代表者

横林 しほり（京都大学iPS細胞研究所・大学院）

09 活動報告

う日を一日千秋の思いで待研究代表者

鐘巻 将人（国立遺伝学研究所）

研究代表者

深川 竜郎（大阪大学大学院生命機能研究科）

研究代表者

立和名 博昭（がん研究会）

研究代表者

甲斐 歳惠（大阪大学大学院 生命機能研究科）

研究代表者

正井 久雄（東京都医学総合研究所）

研究代表者

前原 一満（九州大学 生体防御医学研究所）

研究代表者

秋山 智彦（慶應義塾大学医学部）

CONTENTS
02 領域代表挨拶

10 コラム有田 恭平

12 受賞・人事の皆さんと対面でお会いできなかったのを非常に残念と思うのは私だけではない

ち望んでいる。

領域代表

中西

真

東京大学医科学研究所 教授

R NG Newsletter 05 | 03

Research introduction 研究業績紹介

NSD2によるヌクレオソームH3K36のメチル化と発がん性点変異E1099Kが引き起こす活性異常亢進の構造基盤

ヘテロクロマチン高次構造メンテナンスを行うFACTの役割

仙石 徹（横浜市立大学 医学部）

高畑 信也, 村上 洋太（北海道大学大学院・理学研究院）

Sato K, Kumar A, Hamada K, Okada C, Oguni A, Machiyama A, Sakuraba S, Nishizawa T, Nureki O, Kono H, Ogata K, Sengoku T. Structural basis of
the regulation of the normal and oncogenic methylation of nucleosomal histone H3 Lys36 by NSD2. Nature Communiations 12, 6605 (2021)

Takahata S, Chida S, Ohnuma A, Ando M, Asanuma T, Murakami Y. Two secured FACT recruitment mechanisms are essential for heterochromatin
maintenance. Cell Reports. 36:109540 (2021)

ヒストン H3 Lys36 のジメチル化（H3K36me2）は遺伝子

一方、今回の NSD2- ヌクレオソーム複合体構造においては、

H3K9me とそれに結合する HP1 により規定されるヘテロク

ロクロマチン形成領域の転写抑制には関与しない事を明らかに発現を制御するエピジェネティック修飾であり、転写抑制的修自己阻害ループはコンフォメーション変化を起こして開いた状

ロマチンは局所的に作られるクロマチン高次構造体で遺伝子発した。これは今までの他の生物種で明らかになっている FACT 複飾である H3K27me3 と拮抗することにより遺伝子発現を制御態をとり、それにより H3K36 とその周辺残基の NSD2 への結現抑制に重要な役割を果たすがどのように維持されているのか合体によるクロマチン制御から考えると想定外の結果であった。

している。H3K36me2 レベルは様々ながんにおいて上昇して合を可能にしていた。発がん性変異 E1099K による活性異常

不 明 な 点 が 多 い。分 裂 酵 母 の FACT 複 合 体 は Spt16/

さらに解析を続け、HP1 ホモログ Swi6 の二量体化ドメインといることが知られている。例えば、急性リンパ性白血病の一部

亢進メカニズムを調べるために生化学的解析を行ったところ、

Pob3/Nhp6 から構成されており（哺乳類などでは Pob3 とSpt16N 末端が直接結合する事、Pob3 の H3/H4 認識ドメイ

で は H3K36 メ チ ル 化 酵 素 NSD2 の 点 変 異 E1099K がE1099K 変異は NSD2 の触媒回転数を増加させる一方でヌク

Nhp6 が融合した SSRP1 をもつ）、2007 年ドイツの研究グンがヒストン濃縮度の高いヘテロクロマチンと選択的に結合する

NSD2 活性を異常亢進させてがんを引き起こす。一方、
リンカー

レオソームへの親和性には大きな影響を与えないことが明らか

ループから、分裂酵母 pob3 遺伝子を破壊した株では、ヘテロ事を明らかにした（図１）。特に HP1/Swi6 と Spt16 N 末端のヒストン H1 は NSD2 の活性を抑制し、一部のリンパ腫に見らになった。また、分 子 動 力 学 シミュレー ション 解 析 から、

クロマチンがヒストン H3K9me と HP1 結合量がほとんど変化結合に関しては、従来 HP1 結合に必須であると言われてきた

れる H1 遺伝子のミスセンス変異は H3K36me2 レベル上昇

E1099K 変異体においては自己阻害ループが開いた構造をとしないにも関わらず弛緩した状態になり、抑制されているはず

PxVxL モチーフを Spt16 が持たない事から、Spt16 が未知のを引き起こす。NSD2 がどのようにヌクレオソーム上の H3K36

りやすくなっていることが示唆された。これらの結果から、我々の転写が脱抑制状態に変わることが報告された。我々はこの理

Swi6 認識機構を持つことが想定し、生化学的・遺伝学的な実を特異的に認識するか、また H1 がどのように NSD2 の活性を

は「発がん性 E1099K は自己阻害ループの柔軟性に影響を与由を分子レベルで解明することに着手し、pob3 遺伝子を破壊

験から Charged Loop と名付けた外側へ突出したアミノ酸が抑制するか、そして E1099K がどのように NSD2 活性を異常

え、H3 結合に適したコンフォメーションを取りやすくすることでした分裂酵母株ではヘテロクロマチン形成領域からヒストン

Spt16-Swi6 結合に重要な役割を果たす事を突き止めた（図２）。

亢進させるかは解明されていなかった。

活性を異常亢進させる」というメカニズムを提唱する。

H2A/H2B が部分的に脱落してヘテロクロマチン内のヒストン

この 2 つのヘテロクロマチン認証モードとして機能する Spt16 N

本論文を投稿準備中に、他グループによる NSD2- ヌクレオがあたかも歯抜け状態になることで転写が脱抑制している事を末端と pob3 遺伝子を同時に欠損した FACT 変異株を作成してNSD2 の触媒ドメインがヌクレオソームに結合した複合体の構

ソーム複合体構造報告が Nature 誌に発表された。その論文

発 見した。またこの部 分 的なヒストンの脱 落は、人 工 的な

ヘテロクロマチンがどのように変化するのかを観察した所、ヒスト

造を 2.8 Å 分解能で決定した。NSD2 が結合したヌクレオソー

では E1099K 変異が DNA リン酸基と相互作用しヌクレオソー

H2A/H2B の過剰発現で相補され転写が再抑制された。これ

ン H3K9me の大きな減 少、HP1/Swi6 の深 刻な結 合 低 下、ムは SHL 5.5 より外側の DNA が剝がれており、それによりムへの親和性を上げることが活性異常亢進メカニズムであるとはヘテロクロマチン内で H2A/H2B の交換反応が流動的に起

FACT 自身の結合消失が観察され、ヘテロクロマチン構造体がNSD2 の H3K36 へのアクセスが可能になっていた。H1 はヌ提唱されていた。実は我々も当初は同様の仮説を考えていたが、きており FACT 複合体が H2A/H2B を安定に保持する事を示維持できなくなり消滅してしまう事が明らかとなった。

クレオソームの両側のリンカー DNA と同時に相互作用するこ

クライオ電顕マップにおいて E1099K 側鎖の密度がまったく観す結果である（図１）。

とによってヌクレオソーム構造を安定化することが知られている。

測されないこと、メチル化活性測定実験とヌクレオソーム結合

続いて FACT 複合体がどのようにヘテロクロマチンを認識してクロマチン構造の動的変動にも静的状態維持にも両方を使い分従って、H1 はヌクレオソーム DNA を剥がれにくくすることで実験において E1099K 変異がヌクレオソーム親和性を変えないるのかの解明に着手し、転写活性化には必要な Nhp6 がヘテ

ける分子機構が解明できた。これは生命の置かれた環境変化へ

NSD2 による H3K36 認識に必要なヌクレオソーム構造変化をいことなどから、他のメカニズムの提唱に至った。本研究と今対応して迅速にクロマチン構造を切り替えて、遺伝子群の発現を妨げ、NSD2 の活性を抑制していると考えられる。

後のさらなる解析を通じて活性異常亢進メカニズムが詳細に解調節するために極めて有効な戦略だと考えられる。

本研究では、クライオ電子顕微鏡を用いた単粒子解析により、既報の NSD2 アポ構造においては、自己阻害ループと呼ば本研究から FACT 複合体は共役するパートナーが変わる事で明されれば、H3K36 ジメチル化制御の破綻が引き起こすがんれる領域が H3 結合クレフトを覆っていることが知られていた。

の治療法に有様な情報を与えると期待される。

NSD2

180°

図 NSD2- ヌクレオソーム
複合体のクライオ電顕構造

04 | RNG Newsletter 05

図 1 FACT によるヘテロクロマチン認識と H2A/H2B メンテナンス。
Spt16N 末端が HP1/Swi6 を Pob3 が H3/H4 をそれぞれ個別に認識する。
Spt16 の結合が弱まると H2A/H2B がヘテロクロマチンから抜け落ち、転写が脱抑制する。

図 2 FACT による HP1/Swi6-CSD認識部位。PxVxL モチーフを持たない
FACT 構 成 因 子 Spt16 の N 末 端 は
Swi6-CSD 二量体の２つのβシートを繋ぐ Charged Loop に結合する。

R NG Newsletter 05 | 05

白血病関連遺伝子ASXL1は造血幹細胞においてパラスペックルの形成に関与する

ヒトiPS細胞株におけるエピゲノム多様性の基底となるゲノム特性を同定

山本 圭太，北村 俊雄（東京大学医科学研究所 細胞療法分野）

横林 しほり（京都大学iPS細胞研究所・大学院医学研究科）

Yamamoto, K., Goyama, S., Asada, S., Fujino, T., Yonezawa, T., Sato, N., Takeda, R., Tsuchiya, A., Fukuyama, T., Tanaka, Y., Yokoyama, A., Toya, H.,
Kon, A., Nannya, Y., Onoguchi-Mizutani, R., Nakagawa, S, Hirose, T., Ogawa, S., Akimitsu, N., and Kitamura, T. A histone modifier ASXL1 interacts
with NONO and is involved in paraspeckle formation in hematopoietic cells. Cell Rep. 2021. 24;36(8):109576.

Yokobayashi S*, Yabuta Y, Nakagawa M, Okita K, Hu B, Murase Y, Nakamura T, Bourque G, Majewski J, Yamamoto T, Saitou M. Inherent genomic
properties underlie the epigenomic heterogeneity of human induced pluripotent stem cells. Cell Reports 37, 109909 (2021). doi:
10.1016/j.celrep.2021.109909.

生物の細胞内には「核」や「小胞体」「ミトコンドリア」など

子 NONO と SFPQ が、実際に細胞内で結合することが明らかに

ヒト多能性幹細胞は三胚葉分化能を有するが、その分化能・行った。エピゲノム状態の株間差異は遺伝子低密度領域や転写

脂質二重膜によって仕切られた構造をもつオルガネラが存在しなった。また、野生型 ASXL1 がパラスペックルの形成に促進的配向性が細胞株により異なることが報告されている。我々はこ抑制領域によく観察され、CpG 高頻出領域におけるポリコームている。一 方で、多 数 の 膜 の 無い 構 造 体（Membranelessに作用することが分かった。興味深いことに、変異型 ASXL1 はれまで、ヒト iPS 細胞から始原生殖細胞様細胞（primordial

経路のヒストン修飾や、進化的に新しいトランスポゾン領域にOrganelles：MOs ）が細胞内で機能していることが近年明ら

野生型 ASXL1 と比べて LLPS を起こす能力が弱く、パラスペッ

germ cell-like cells; PGCLCs）を試験管内誘導する系を構おける転写活性ヒストン修飾に細胞株特有のエピゲノム状態がかになり、注目が集まっている。
「パラスペックル」「核スペックル」

クル形成を促進する機能も弱い、という性質が見出された。そこで、築し、この PGCLC 誘導系における細胞株間差異を検証してき観察された（図 2）。さらに、H3K9me3 は顕著な分布差異を「ストレス顆粒」などに代表されるこれらの構造体は、液 - 液相

ASXL1-MT-KI マウス由来の造血幹細胞を調べてみたところ、細た（Sasaki, Yokobayashi et al., 2015; Yokobayashi et al.,

示し、多 様 性を示す広 域ドメインが常 染 色 体ゲノム上の約分 離（LLPS：liquid-liquid phase separation）という現 象

胞内でパラスペックルの形成障害が起きていることが明らかに2017）。今回、ヒト iPS 細胞株の差異（不均一性）を生じる分

10% の領域で観察された（図 3）。一方、これらのエピゲノム多によって細胞内に形成されている。LLPS とは水と油が分離すなった。パラスペックルを正常に形成できないことが、造血幹細子基盤を理解するため、異なる PGCLC 誘導効率を示したヒト

様性によるヒト iPS 細胞の未分化状態維持・遺伝子発現等へるように、異なる組成の水溶液同士が互いに分離して液滴を形胞の機能にどのような影響を及ぼすかを調べるため、CRISPR/

iPS 細胞 7 株について、未分化状態における細胞株間エピゲノの影響はほとんど観察されなかった。すなわち、これらのゲノム成する現象のことである。細胞内で起こる LLPS には、天然変

Cas9 システムを用いて造血幹細胞の NONO をノックアウトした。

ム比較解析を行った。

領域におけるエピゲノム多様性は許容された潜在的形質であり、性 領 域（（IDR：intrinsically disordered region）と呼 ば れ

NONO をノックアウトすることで、パラスペックルが形成されなくるドメインを有する蛋白質が重要な役割を担っている。IDR はなることが知られている。
NONOをノックアウトした造血幹細胞は、決まった立体構造を持たないアミノ酸配列部位であり、その機

骨髄再構築能が低下した。一方で、既にパラスペックルの形成障能は長らく謎に包まれていた。近年になって、LLPS が MOs の害が起きている ASXL1-MT-KI マウスの造血細胞では NONO形成をはじめとする細胞内の様々な現象に関わっていることがのノックアウトをしても骨髄再構築能の低下は認められなかった。

わかり研究が活発になっている。LLPS の研究はまだ発展途上

以上の知見は、パラスペックルの形成が造血幹細胞の機能にであり、現在でもその多くは未解明である。
私たちの研究室では白血病原因遺伝子 ASXL1 の研究を行っている。変異型 ASXL1（ASXL1-MT）を発現するノックイン

重要な役割を担っていることを示している。MOs に着目すること

図 1 X 染色体の株間エピゲ
ノム 多 様 性。ヒト iPS 細 胞 株（M1-M2: XY; F1-F5: XX）
における抑制性ヒストン修飾分
布。F3/F4/F5 株では不活性
X 染色体が安定に維持されてい た。
（下）ヒ ト ES 細 胞 H9株における知見（Vallot et al.,2015 より再解析）。

一方、細胞運命変化過程で顕在化する不均一性に寄与している可能性が考えられた。
最後に、同定されたエピゲノム多様性領域と PGCLC 誘導効率との関連解析を行い、X 染色体上の抑制性修飾が誘導効率と正の相関を示すこと、また生殖細胞誘導過程においてヒト
iPS 細胞株の差異に寄与する候補遺伝子群（~1300 遺伝子）を同定した。今後、これらのエピゲノム多様性が試験管内ヒトで、今までわからなかった造血幹細胞の機能や白血病発症メカ

PGCLC のさらなる分化過程にどのような影響を与えるのか、

ニズムの研究に、新たな展望が開かれることが期待される。

検証していく予定である。

（KI）マウスを作成し、本マウスの機能解析を通じて白血病発症の分子メカニズムを研究してきた。また、過去には「ASXL1 が変まず顕著な株間差異として、X 染色体における抑制性ヒスト

異獲得により、C 末端側を欠損した変異型 ASXL1 を発現する

ン修飾の分布の違いが観察された（図 1）。これまで、女性ヒト

こと」「変異型 ASXL1 が BAP1 と協調して白血病発症を促進す

多能性幹細胞の不活性 X 染色体は、二種類の抑制性ヒストンること」を明らかにしてきた。しかし、野生型と変異型 ASXL1 の修 飾 経 路 の 相 互 作 用 分 布 から、H3K27me3 ドメインと蛋白質構造による機能の違いについては、まだ研究の余地が多く

H3K9me3 ドメインに区分・維持されることが報告されていた。

残されていた。

今回我々の解析から、H3K27me3 の集積が消失しつつも不活

本研究では ASXL1 のアミノ酸配列に着目し、ASXL1 が C

性 X 連鎖遺伝子の再活性化が起きない女性ヒト iPS 細胞株が末端側に長大な IDR を有することを見出した。ASXL1 の IDR は、観察され、その細胞株では H3K9me3 の集積が X 染色体全変異によりその大部分が欠損する。ASXL1 の C 末端側にある体に広がっていた。即ち、H3K9me3 経路が不活性 X 染色体

IDR は、他のエピジェネティック因子と比べても非常に長いものの維持に優占的役割を果たす iPS 細胞株が存在することが明であり、ASXL1 が LLPS に関与する蛋白質であることが示唆された。人工合成した ASXL1 を用いた実験では、実際に ASXL1が in vitro で液滴を形成することが確認された。一方で、細胞株を用いた免疫沈降実験により、ASXL1 とパラスペックル構成因06 | R NG Newsletter 05

図 野生型 ASXL1 と変異型 ASXL1 によるパラスペックル形成能の違い。
野生型 ASXL1 は造血幹細胞内においてパラスペックルの形成を促進する。一方で変異型 ASXL1 を有する造血幹細胞ではパラスペックルの形成障害が起こる。パラスペックルが正常に形成されない造血幹細胞においては、骨髄再構築能が低下する。

図 2 常染色体の株間エピゲノム多様性領域（DER）に特徴的なゲノム特性。
各エピゲノム修飾の DER に対する Homer 解析結果。

らかになった。一方、不活性 X 染色体の不安定化（X 連鎖遺伝子の再活性化）が観察された細胞株では、H3K27me3 は消失し、H3K9me3 の相互作用領域は減少していた。
次に、常染色体領域におけるエピゲノム状態の株間比較を図 3 H3K9me3 株間不均一性を示した広域ドメイン（>100Kb）の常染色体上分布。

R NG Newsletter 05 | 07

Report 活動報告

バリアントPCGF1-PRC1による転写抑制誘導に伴う標的遺伝子への
PRC2集積の誘導椙下 紘貴, 古関 明彦（理化学研究所生命医科学研究センター）
Hiroki Sugishita, Takashi Kondo, Shinsuke Ito, Manabu Nakayama, Nayuta Yakushiji-Kaminatsui, Eiryo Kawakami, Yoko Koseki, Yasuhide Ohinata, Jafar
Sharif, Mio Harachi, Neil P. Blackledge, Robert J. Klose and Haruhiko Koseki* Variant PCGF1-PRC1 links PRC2 recruitment with differentiation-associatedtranscriptional inactivation at target genes. Nature Communications 12, 5341 (2021)

分化・発生において、ゲノム DNA のユークロマチン領域の遺リコーム群複合体関連因子の集積が誘導されたのに対し、伝子が適切に転写抑制されることが細胞の運命決定に重要であPcgf1 欠損細胞では PRC1.1 だけでなく、PRC2 やカノニカルる。ポリコーム群は、タンパク複合体として作用し、特に分化・

PRC1 の集積も大きく障害されていた。また、分化に伴うこれら

発生関連遺伝子群の転写抑制に重要な役割を担う。分化・発の標的遺伝子群への PCGF1 の集積は、それに先立つ転写抑制

生関連遺伝子群の多くは、そのプロモーターに CpG アイランドによって引き起こされることを示した。

を随伴することが多く、ポリコーム群複合体は CpG アイランドに本研究により、ポリコーム群複合体 PRC1 のサブタイプ 6 種

集積して、ヒストンの翻訳後修飾などを介して転写抑制に寄与す

類うちの一つである PRC1.1(PCGF1 複合体 ) は転写の不活性ると考えられている。ポリコーム群複合体は、ヒストン H2A モノ化に伴い、クロマチン状態が抑制状態に遷移する際に他のポリユビキチン化に寄与する PRC1 とヒストン H3K27 トリメチル化

コーム群複合体 (PRC2,PRC1) の集積を促進する役割があるこに寄与する PRC2 へと大きく分別される。PRC1 は、さらに 6とが明らかになった。遺伝子の発現調節メカニズムを解明するこ

種類のバリアント複合体（PRC1.1〜PRC1.6）として存在していとは、細胞の正常な分化メカニズムの理解など、発生に関わるさることが明らかになっている。

まざまな研究において重要である。今後、さらにポリコーム群複これらの 6 種類のバリアントにそれぞれ固有に保持される合体による遺伝子発現制御の詳細な仕組みを明らかにし、遺伝

PCGF 因子 を単独で欠損させても、ES 細胞など細胞分化を

子発現のオン・オフの切り換えの核心に迫ることで、発生研究や伴わない安定的な培養条件では、ポリコーム群複合体による転再生医療やがんや疾患などの理解に繋げたい。

写抑制は大きな影響を受けないことが知られていた。一方、マウス個体においてそれぞれの PCGF 因子を欠損させると、胚性致死、四肢の奇形などが生じ、PRC1 が発生過程において重要な役割を果たすことは明らかであったが、それぞれの PRC1
バリアントがどのようにして細胞分化や発生に関わる遺伝子の転写制御に寄与しているのか、そのメカニズムについて多くは知られていなかった。
そこで、我々はそれぞれの PRC1 の機能の解明に向けて、ES細胞から胚様体への細胞分化に伴って起こる転写抑制誘導にそれぞれの PCGF 因子が寄与するか解析した。Pcgf1〜Pcgf6 のそれぞれを欠損させたマウス ES 細胞を胚様体に分化させ、網羅的な遺伝子発現解析を行った。その結果、Pcgf1 欠損 ES 細胞
では、細胞分化に伴い発現が誘導的に抑制される遺伝子群で転写抑制が十分に起こらないことが見出された。そこで、PCGF1が分化に伴って誘導される標的遺伝子群の発現抑制にどのように寄与するのかを調べるために、胚様体への分化時に転写抑制されてくる遺伝子群におけるポリコーム群複合体の集積の変化を、
クロマチン免疫沈降法で解析した。正常のマウス ES 細胞では、胚様体への分化に伴い新規に転写抑制される遺伝子群では、ポ08 | RNG Newsletter 05

第93回日本遺伝学会大会（オンライン）でワークショップを共催

2021年9月9日

オンラインで開催された第 93 回日本遺伝学会大会でワークショップを共催しました。世話人は熊大・石黒で、本領域からは西山敦哉、佐々木真理子、高橋達郎、鐘巻将人、秋山智彦、石黒啓一郎、が発表しました。

第44回日本分子生物学会年会「非ゲノム情報複製」共催シンポジウム（パシフィコ横浜）を共催
2021年12月1〜3日
第 44 回日本分子生物学会年会において対面・オンラインハイブリッド形式でシンポジウムを共催しました（オーガナイザー 熊
大・石黒）。本領域からは、石黒啓一郎が発表しました。

第39回染色体ワークショップ、
第20回核ダイナミクス研究会（オンライン）を共催
2021年12月21〜22日
オンラインで開催された第 39 回染色体ワークショップ、第 20 回核ダイナミクス研究会を共催しました。

非ゲノム情報複製Webinarシリーズ開催
2021 年より定期的に計画班の班員がホストとなり国内外の研究者を招いて Webinar を実施しました。
2021年7月20日
第 6 回新学術領域「非ゲノム情報複製」国際 Webiner 開催（ホスト 理研・谷内）
演者：Ellen Rothenberg 博士 (California Institute ofTechnology)「Guidance for transcription factor actions byepigenomic states and factor-factor
interactions in early T cells」
Kazuki Okuyama 博士 (RIKEN, IMS)
「Molecular function of C-terminus zinc ﬁnger
domain of Bcl11b protei」
2021年8月30日
第 7 回新学術領域「非ゲノム情報複製」国際 Webiner 開催（ホスト 熊大・丹羽）
演者：Eran Meshore 博士 (The Hebrew University ofJerusalem)「Epigenetics: from stem cells to ancient DN」
2021年9月28日
第 8 回新学術領域「非ゲノム情報複製」Webiner 開催（ホスト 九大・鵜木）
演者：山口 幸佑博士 (Memorial Sloan Kettering
Cancer Center)「AID システムを用いた、UHRF1/DNMT1 除去後の経時的病態解析」

2021年10月14日
第 9 回新学術領域「非ゲノム情報複製」Webiner 開催（ホスト 東大・藤）演者：佐瀬英俊博士 ( 沖縄科学技術大学院大学）「植物ゲノムにおける遺伝子内トランスポゾン配列のク
ロマチン制御機構」
2021年11月19日
第 10 回新学術領域「非ゲノム情報複製」Webiner 開催（ホスト 熊大・石黒）
演者：Xin Chen 博士（Johns Hopkins University,
Howard Hughes Medical Institute, USA）
「Breaking symmetry: asymmetric histoneinheritance」
2021年11月24日
第 11 回新学術領域「非ゲノム情報複製」Webiner 開催（ホスト 阪大・永野）
演者：谷内江 望博士（University of British Columbia）「DNA event recording biology」
2021年12月22日
第 12 回新学術領域「非ゲノム情報複製」Webiner 開催（ホスト 理研・古関）演者：望月 研太郎博士 (University of British
Columbia)「初期胚におけるポリコム PRC1.6 複合体およびSETDB1 による生殖系列遺伝子群の抑制は DNA
メチル化を介したサイレンシングに先行する」

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Column コラム
これまで困難であった複雑なタンパク

構造生物学は
生物構造学になってはいけない質複合体や運動性の高いタンパク質の高分解能構造情報の取得が可能となりました。我々は本新学術領域に参加
後に、クライオ電顕を研究に取り入れました。この２年間でクライオ電顕の有田 恭平（横浜市立大学生命医科学研究科）

観察と解析のノウハウを蓄積し、ようやく維持メチル化因子の興味深い構造

私が大学院生だった 2000 年代初した。UHRF1 は 5 つのドメインを持っを明らかにできつつあります。維持メチ

頭はタンパク 3000 プロジェクトのおており、TTD ドメインが H3K9me3、ル化因子の構造生物学を通して、多くかげで、X 線結晶構造解析 /NMR を

PHD ドメインが H3 の N 末端テイル、の研究者と知り合い、そして本領域に中心とした日本の構造生物学は盛り上

SRA ドメインがヘミメチル化 DNA を

構造生物学者として携われたのも一重がりを見せていました。タンパク質の構それぞれ認識し、その認識が組み合わに『構造生物学は生物構造学になって造を決めることが素晴らしく評価されさって UBL ドメインと RING ドメインはいけない』を意識してきたからだとた時代です。当時所属の研究室ではそによるヒストン H3 や PAF15 のユビキ思います。この言葉は、NMR 研究のれぞれの学生が、異なる生物学的バッ

チン化が起こります。非常に複雑です。

第 1 人者である嶋田一夫先生が話さ

クグラウンドをもつタンパク質の構造

私はこのタンパク質を基盤とした DNA

れた深い格言です。生物を題材にして解析に取り組んでいました。私の研究

維持メチル化の構造生物学に携わって単にその構造を見るのではなく、構造

テーマはアルギニン残基をシトルリン

約 13 年になります。これまでは維持を見て生命現象を解明する。これを忘残 基 に 変 換 す る Peptidylarginine

メチル化因子の各ドメインの構造を X

れずに今後も非ゲノム情報の構造生物

deiminase4 (PAD4) というヒストン

線結晶構造解析で見てきました。しか学に携わり、発展に貢献していきたい

修飾酵素の構造解析でした。今思うとし、この方法ではドメイン単独の働きです。そして、これから構造生物学に

PAD4 に出会えたのは非常に幸運で、は理解できますが、ドメイン間の共同携わる若者たちが、構造を見ることをこの研究を通して構造決定することで性を知ることはできません。2017 年

ゴールにするのではなく、そこから生はなく、エピジェネティクスという ʻ生にノーベル化学賞を受賞したクライオ

命現象を解明することに重きを置いて命現象ʼ に興味を持ちました。これを期

電子顕微鏡による単粒子解析は構造研究を楽しんでもらうことを願います。

にただ構造を解くだけじゃなくて、自分

生物学研究を大きく変換させました。

の興味ある生命現象にフォーカスして構造生物学を展開することを考えました。その後ポスドク時代に京都大学 白川昌宏先生の元で維持メチル化の重要因子である UHRF1 の研究を始めました。この研究は白川先生の提案で始まり、2 つ目の素晴らしい出会いとなりました。白川先生はそのお人柄と人望から、年代・分野を問わず多くの研究者に慕われていました。白川先生
を通して当時大阪大学蛋白研の田嶋先生と知り合い、日本エピジェネティク
ス研究会に所属し、自分の研究のバッ
クグラウンドを確立できるようになりま

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Awards / Human Resources 受賞・人事
受 賞

受 賞

2021.07
がん研究会がん研究所

立和名博昭先生が 2021 年度日本生化学会奨励賞を受賞されました。

2021.09
がん研究会がん研究所

立和名博昭先生が 2021 年（第 40 回）日本癌学会奨励賞を受賞されました。業績「がん細胞におけるヒストンダイナミクスの解析」。

受 賞

2021.11東京大学医科学研究所 薮下知宏さん（北村班大学院生）が第 16 回生命医科学研究所ネットワーク国際シンポジウム /Key Forum 2021 で Short talk award 最優秀賞を受賞されました。

受 賞

2021.12
熊本大学発生医学研究所の石黒啓一郎先生が第 38 回井上学術賞を受賞されました。
業績「体細胞分裂から減数分裂への細胞周期切替え機構の解明」。

Schedule 今後の活動予定
発生生物学会 共催シンポジウム
日時：2022年6月1日（世話人 熊大・石黒）
場所：金沢
細胞生物学会 共催シンポジウム
日時：2022年6月28日（世話人 熊大・石黒）
場所：東京・タワーホール船堀

新学術領域研究「多様かつ堅牢な細胞形質を支える非ゲノム情報複製機構」

RNG Newsletter
第5号 2022年2月発行

編集人 石黒 啓一郎
発行人 中西 真
発行所 非ゲノム情報複製ニュースレター編集室
東京大学医科学研究所
癌・細胞増殖部門 癌防御シグナル分野〒108-8639 東京都港区白金台461
TEL 03 5449 5341
E-mail mkt naka@ims.u tokyo.ac.jp
印刷所 株式会社トライス

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