集束超音波を利用した骨関節疾患に伴う慢性痛の治療

FOUNDED1981

2018/03/02

高知大学医学部整形外科
川﨑元敬
BLSC 第60回セミナー

Kochi University

自己紹介• 高知医科大学卒業、博士(医学)課程修了• 2004年~ 高知大学医学部附属病院整形外科

人口：高知県 約760,000 (東京 約13,350,000)
高齢化率：高知 32.2％（日本 26.0％）
1

Kochi University

運動器とは？
• 身体を動かす組織・器官• 運動器の10年・日本協会の標語「動く喜び、動ける幸せ」
2

Kochi University

国民が煩っている症状は？
女性（人口千対）
140

125.0

120

120

118.2

100

100
80

70.3

60

59.1

54.4

20

2000
手足の関節が痛む

体がだるい 頭痛

60.2

60
40

腰痛

92.28040

肩こり

男性（人口千対）140

腰痛50.950.4

41.8

肩こり 鼻がつまる· せきやたん 手足の関
鼻汁が出る が出る

節が痛む

平成25年度国民生活基礎調査の概況
3

Kochi University

長引く痛み(慢性痛)を有する方＊慢性疼痛の指定基準• 最初に痛みを感じてから現在までの期間：3ヵ月以上• 慢性的な痛みを一番最近感じた時期：

1ヵ月以内• 慢性的な痛みの頻度：

週に2回以上• 慢性的な痛みの度合い（10ポイント中）：

5以上

全体：22.5% à 全成人の2,315万人(推計)＊＊日本人口における慢性疼痛実態を推計するため、一次調査n=41,597サンプルのうち本人回答に限定した40,000サンプルに対し総務省統計H21年の成人人口（102,901千人）の性・年代別構成比を参照し、拡大推計を行った
矢吹省司ほか：臨整外 47: 127〜134, 2012
4

Kochi University

運動器の慢性痛診療の重要性
運動器障害の急増に世界が注目
運動器障害：

17億７８００万人
腰痛：６億３２００
頸部痛： ３億３２００
関節症： ２億５１００障害生存年数（障害の健康への影響指標）

運動器障害：
第１位

21.3 ％ （第２位）

障害増加率：
障害調整生命年（命をも脅かす障害の被害指標）
心血管、腫瘍、精神に次いで第４位
Lancet , 2012, 米国保健指標評価研究所 ＆ WHO

5

Kochi University

慢性痛の治療の実際• 薬物療法• ブロック療法• 手術療法• リハビリ(運動療法等)• 心理療法etc.

心身共に負担が少なく、効果的な治療が望ましい !!
6Kochi University

本日の講演内容• 集束超音波治療について• 集束超音波治療の安全性と有効性– 骨転移に伴う難治性の痛み– 変形性関節症に伴う慢性腰痛や慢性膝痛• 痛み緩和のメカニズムについて– 臨床の現場から– 動物実験から
7

Kochi University

集束超音波治療とは？
HIFU: high-intensity focused ultrasound, FUS: focused ultrasound surgery

軟部組織

超⾳波診断⽤

治療⽤多数の強力超音波

周波数3-20 MHz 0.5-2 MHz

出⼒<5mW/cm2 >100W/cm2

超音波振動子非観血的に熱による蛋白変性で治療し、周囲への影響は少ない
8Kochi University

HIFU技術の歴史
1927 Wood R, Loomis A
強出力超音波が生物にダメージを与える可能性

1937 Gruetzmacher J
トランスデューサーを凹面にすると超音波を集束できる

1942 Lynn J et al.
牛の肝臓を用いてHIFUの治療応用

1950s Fry W et al.
4台のHIFUでネコの脳への治療効果確認

HIFUの特性は進歩したが、臨床応用には至らず「治療医の目」にあたる画像技術との統合

1980s US-guided HIFU
1990s MR-guided FUS, HIFU
9Kochi University

集束超音波治療の臨床応用
HIFU: high-intensity focused ultrasound, FUS: focused ultrasound surgeryUSガイド
軟部組織

前立腺癌、肝癌、膵癌 ･･･

MRガイド

多数の強力超音波

子宮筋腫、脳疾患、乳癌 ･･･

有痛性骨転移の痛み
超音波振動子10

変形性関節症の痛み

Kochi University

ExAblate system

ExAblate® 2000 (InSightec)

3T-MRI (GE)Operator console
Equipment cabinet
11

Kochi University

MRgFUS: MRガイド下集束超音波治療(Magnetic Resonance-guided Focused Ultrasound Surgery)n MRI
治療の際に正確な病巣の把握
照射領域を各断層で確認
経時的な組織温度ﾓﾆﾀﾘﾝｸﾞ

超音波振動子エレメント数：208個
周波数：1.0-1.3MHz

n 集束超音波治療(FUS, HIFU)

ExAblate® 2000 system(InSightec Ltd.)

非観血的に強力超音波を体内で集束させて標的組織を蛋白変性
骨転移に対する医療機器承認：CE mark(2007), FDA(2012), PMDA(2014)

有痛性骨転移に対する疼痛緩和治療としての臨床応用- 当院倫理委員会の承認を得て2008年から実施 12Kochi University

MRIによる組織温度評価
Proton-resonance frequency shift MR thermometry
1.1 seconds

4.5 seconds

7.9 seconds

11.3 seconds

AxialSagittal

13Kochi University

骨転移の難治性の痛み
骨転移患者の約60-70％：耐え難い疼痛→QOLの低下
全身治療

局所治療

ü

鎮痛薬、医療用麻薬ü

放射線外照射療法

ü

骨修飾薬

ü

手術

ü

抗癌剤化学療法üIVR (ラジオ波焼灼療法、凍結療法 等）･･･

ü

内分泌療法

ü

放射線内照射療法

放射線治療の問題• 適応外• 無効例： 14 ­ 47％• 再燃例： 8 ­ 35％
Chow E et al. ClinOncol 2012
Hartsell WF et al. J Natl Cancer Inst 2005MRガイド下集束超音波治療
14

Kochi University

骨転移の痛みへのFUS

UMIN-CTR: UMIN000012441

放射線療法非適応の有痛性骨転移患者
適格基準

15•

放射線治療や他の局所療法の適応外•

骨転移数： 5個•

疼痛スコア (Numerical Rating Scale; 0〜10)：4•

骨転移の治療表面積： 55cm2(他の部位よりNRS: <2)•

病的骨折の危険性が少ない(Mirelsʼ score: <7)•

治療部位と皮膚、内臓、脊髄・神経までの距離:•超音波が治療部位に到達し、非造影MRIで病巣を確認可能•

余命が3ヶ月以上期待できる•

身体活動能力保持(KPS score

1cm70)、会話可能 など
Kochi University

治療方法
外部モニター

予定治療領域

骨表面ライン
照射領域
皮膚ライン

16

超音波通過経路n

治療体位の決定n

治療部位の設定n

予定照射を繰り返す本治療を1回だけ実施
Kochi University

照射中のリアルタイム温度評価•

鎮痛剤・鎮静剤投与 (Fentanyl, Midazolam 等)•

集束超音波照射（20s）を予定回数実施し、温度が不十分な部位を追加照射
痛みを感じた場合、患者自身が中断スイッチで治療を中断できる•

Kochi University

照射後に温度上昇を確認
②②
③①

③④①

目標温度：60℃以上④

川崎元敬 超音波医学 2014
Kochi University検討項目
主要評価項目• 局所の疼痛の強さ: NRS (Numerical Rating Scale)

副次的評価項目• 日常生活の活動性: BPI (Brief Pain Inventory)-QOL• 包括的QOL尺度: EQ-5D (EuroQOL-5 dimension)• 治療に関連した重篤な有害事象の有無

19

Kochi University使用した調査表の一例
nNumeric rating scale (NRS)：痛みの強さを評価する
0を「痛みがない」、10を「想像できる中でもっともひどい痛み」として、下の線上でこの24時間にあなたが感じた最悪の痛みを最もよく表わす数字を1つ○で囲んでください。
£ 病変1：
J0123456789

痛みはない

n10L

想像できる中でもっともひどい痛み

Interference scale：痛みによる生活の質(QOL)を評価する
この24時間で、次の項目について痛みが支障に感じられた度合を表わしている番号を、○で１つ囲んでください。
012345678910
支障なし
完全な支障となる
A. 全般的な活動
B. 気分
C. 歩行能力
D. 普段の仕事
E. 対人関係
F. 睡眠
G. 生活を楽しむこと

20

0
000
0
00

1
1
11
11122222223333333444444455555556666666

77777778888888999999910101010101010Kochi University

本当に痛みは和らいでいる？
Phase III study : MRgFUS vs プラセボ治療

治療奏効率

我々の研究(治療のみ)での奏功率:

約70％

89％

MRgFUS (N=112)

Placebo Tx (N=35)

治療後の期間（日）21

Hurwitz MD et al. J Natl Cancer Inst 2014

Kochi University

治療効果は長期間持続するか？

NRS score

想像できる最大の痛み

Follow-up period: 12 M (4 - 57)108642

痛みなし

0Screening 3M
226M

12M

Final visit
Kochi University

60歳台 女性: 子宮頚癌術後, 仙骨腸骨骨転移
治療：放射線･化学療法

MRgFUS

動脈塞栓療法
ラジオ波焼灼療法
オピオイド使用経過治療時間：2h27min, Energy：平均441.3J

痛み残存し緩和ケア病棟で療養中
10： NRS (就寝や座位)

8： BPI (全般的活動)
642

オピオイド中止でき自宅に退院

030
236090180 (days)

Kochi University疼痛緩和のメカニズムの仮説
n

超音波の特性 (軟部組織vs骨組織)

治療領域

骨軟部組織

多数の超音波

超音波振動子

超音波振動子痛みに関連する神経線維や受容体、伝達物質の蛋白変性
24

Kochi University非がん性疼痛への臨床応用
MRgFUSによる治療効果• 抗腫瘍作用• 治療部位の過敏になった神経系の変性↓• 骨転移のがん性疼痛緩和• 変形性関節症に伴う慢性痛の緩和üü

慢性腰痛（椎間関節由来）
慢性膝痛（変形性膝関節症由来）- 当院倫理委員会の承認を得て実施 -25

Kochi University関節症(OA)の痛みは大きな社会問題
ROAD (Research on Osteoarthritic Against Disability) study
国内での試算• X線：変形性脊椎症あり 約3800万人
約1000万人以上– 上記に腰痛を伴う• X線：変形性膝関節症
約2500万人
約800万人以上– 上記に膝痛を伴う
Yoshimura N, et al. J Bone Miner Metab 2009
26

Kochi University

腰痛l 生涯に経験する割合: 70-85%
l 国内の慢性痛患者における腰痛の割合: 48.9%

腰痛の発生源ü心理・社会的üアライメント
ü椎間板
ü神経根
ü筋肉

ü椎間関節 etc…
腰痛に占める割合：15-45 %Boswell MV et al. Pain Physician 2007

Gold standard treatment ??
27

Kochi University

椎間関節OAの慢性腰痛へのFUS
適格基準

UMIN-CTR: UMIN000015416¨ 年齢： 65歳以上¨ 他の保存療法が無効な痛みが6か月以上持続¨ 感染症、骨折、RAは除外¨ 診断的椎間関節ブロックで痛みが70%以上改善する関節¨ 圧痛を有する椎間関節が2か所以下¨ 根性痛や神経学的欠損なし、心理社会因子なし

28

Kochi University

治療計画

3T-MRI (GE)Treatment planning
29

Kochi University

腰椎椎間関節へのMRgFUS

Ablated area

本治療を1回だけ実施
30

目標温度：55℃
Kochi University

ISTU 2011で発表

Kochi University

ロックフェラーセンターからの眺望

Kochi University

膝OAの慢性痛への一般的治療
保存的治療
減量, 筋力訓練, 薬物, 注射, 装具 etc.

無効例
手術
人工関節置換術
骨切り術 etc.

33

手術を希望しない
合併症のため手術がハイリスク
術後持続痛: 20％ etc.
Kochi University

膝OAの患者数と治療法
X線診断の有病率
約2500万⼈

有症率
約800万⼈

X線重症度

症状

K-L分類4

重症TKA
数%程度

治療法

外科的治療法（⼈⼯関節置換: TKA、⾻切術等）

侵襲的保存療法（関節内注射、神経ブロック等）K-L分類3

中等度

K-L分類2

⾮侵襲的保存療法（鎮痛剤、装具、指導下の運動療法等）

⾃主的な努⼒（教育、運動、⽣活習慣改善、減量等）

K-L分類134

軽症
Kochi University

膝OAの慢性痛へのFUS
UMIN-CTR: UMIN000010193¨ 年齢： 60歳以上¨ 他の保存療法が無効な痛みが6か月以上持続¨ 感染症、骨折、RAは除外¨ 進行した変形性膝関節症に伴う圧痛を有する膝内側痛¨ 人工関節置換術の適応あり
Kellgren-Lawrence grade

変形小35

変形大Kochi University

治療部位に事前に局所麻酔脛骨側大腿骨側

演者の膝関節半月板↓← 骨棘
脛骨側大腿骨側
変形性膝関節症

36

Kochi University

膝関節用のトランスデューサー

Transducer
37

ExAblate® 2100 Conformal Bone System
InSightec Ltd., Haifa, Israel
Kochi University膝関節へのMRgFUS

本治療を1回だけ実施
38

目標温度：55℃
Kochi University

治療状況と有害事象

39

骨転移の疼痛

慢性腰痛

慢性膝痛

Transducer system

ExAblate 2000

ExAblate 2000

ExAblate 2100
Conformal Bone

治療時間 (min)118 (46-147) 49 (23-69)

69 ( 48 – 87)

重篤な有害事象

(−)

(−)

(−)

治療中断ｽｲｯﾁ使用

50 %

40 %

21%

Kochi University熱による組織への影響
蛋白変性の温度と時間の関係
70

Temperature(℃)

65

Necrosis6055
Protein
Denaturation

5045
40
0.1

1

10100

1000

10000

Time(s)Cited from MRI-Guided Focused Ultrasound Surgery
Source: Separeto SA et al. Int J Radiation 1984
Dewhirst MW et al. J Hyperthermia 2003
40Kochi University

HIFU後のMRIの変化
治療前

治療後3M
治療直後

治療
T1

T1Gd
T1Gd

治療後に、有意な腫瘍の増大なし
つまり、HIFUにより腫瘍自体の治療効果もある
41

Kochi University

膝へのHIFU後の組織学的評価

Scale bar: 50μm

Izumi M, Ikeuchi M, Kawasaki M, et al. BMC Musculoskeletal Disorders 2013
42

Kochi University

痛み緩和のためのMRgFUSの利点u

非観血的低侵襲治療

u

全身麻酔が不要u

約1-2時間の単回治療

u

合併症は少ない、放射線被曝はないu

外来での治療が可能

u

治療後早期から、疼痛軽減し通常の生活可能
骨関節疾患のがん性･非がん性疼痛に対して低侵襲で有効なピンポイント治療による疼痛緩和

43

Kochi Universityこれまでの研究のlimitation
ü 単施設研究ü 少数の患者数
ü プラセボとの比較がない
ü 長期経過（痛み, 組織変化）が不明問題点• 治療時間の短縮やより効果的な治療は可能か• 疼痛緩和メカニズムの基礎研究が少ない• MRIガイドの治療器の設備投資, 治療時間の制約
Kochi University疼痛緩和のメカニズムの仮説
治療領域

骨多数の強力超音波

熱による神経系の蛋白変性↓
痛み関連の神経系の感作の減弱↓
疼痛源の局所的疼痛緩和

超音波振動子

問題点解決のために
ü 治療部位が痛みに過敏になっているかどうかを確認ü 動物実験による治療部位の神経線維の確認
45

Kochi University

痛みの発生源はさまざま
膝痛

腰痛

心理・社会的因子
破局化
ストレス
家庭環境
職場環境･･･

局所の圧痛亢進、診断的ブロック有効

生物的因子

低侵襲な個別化医療

形態学的変化
不安定性
炎症・・・ 末梢感作

X

46

中枢感作

難治化・慢性化

Kochi University

痛みと圧痛

骨痛み

圧痛

有痛性骨病変標的部位

大過敏になっている神経線維
痛み(患者が感じている痛み感覚)-患者ごと、疾患ごとにより痛みの程度が異なる

小圧痛 (圧迫により誘発される痛み感覚)- 病変の痛みが強い部位を特定できる可能性- ある条件の圧迫力を加えることで局所の痛みを定量的に評価可能
47

Kochi University

圧痛の評価u 圧痛閾値: PPT (Pressure pain threshold)

Algomed(Medoc Ltd.)

ü 手持ち式の圧痛計
ü 先端はゴム製で直径1cm
ü 対象部位を一定の加速度で圧迫ü 痛みを感じた時点でボタンを押し、圧力(kPa)を測定- 評価部位：治療部位、治療部位の対側(コントロール)- 評価時期: 治療前, 1 週, 1 か月, 3 か月
48

Kochi University

PPT の推移(k Pa)†††（コントロール）

＊＊

＊

＊

＊

＊

＊

＊

＊

†: p < 0.05, vs Pre-t, Paired t-test＊: p < 0.05, vs Pre, Dunnett post-hoc test

治療前に病変部はｺﾝﾄﾛｰﾙ部位より低値、治療後には上昇
49

Kochi UniversityHIFUによる骨表面の神経への影響• Wistar rat 8~10w齢• HIFU：ソニトロンGTS, HIFU用振動子(周波数2MHz)• HIFUの照射条件– 強度: 0.3kw/cm2, Duty 100%, 部位: 10か所, 各10sec• 組織変性評価– 脛骨摘出： 未照射、HIFU後3日、1週、2週、3週– 照射部位の組織変化（HE染色）– 疼痛関連神経の変化（免疫組織化学的評価）
ü CGRP (calcitonin gene-related peptide)
痛みを伝える小径神経線維に分布するペプチドのマーカー

ü PGP9.5 (protein gene product 9.5)
神経線維のマーカー
Kochi University

HE染色

照射部位の組織学的評価 (HE染色)HIFU未照射HIFU照射後1週
Kochi University

免疫組織化学的評価
ü 摘出組織をパラホルムアルデヒドで固定し、脱灰処理
ü HE染色用切片とCGRP、PGP9.5染色用凍結切片を作成u 骨膜内神経線維の密度測定法
PGP

CGRP

50 µm

50 µm

神経線維の密度(nm/µm2)：染色された神経線維(矢印)の長さ/切片の骨膜（黄色枠）の面積

Kochi University

免疫染色

CGRP

PGP 9.5

HIFU未照射HIFU後1週

HIFU後3週

53

Kochi University

今後の展望• 臨床研究：多施設、プラセボとの比較研究 など• 基礎研究：疼痛緩和のメカニズムの解明• 疼痛治療に特化した診断法や新規治療器の開発– 疼痛発生源を特定する診断技術の向上– 治療器の画像精度の向上– 治療の最適化– 治療器の小型化、利便性や安全性担保

54など

Kochi University

本日の講演のまとめ• 集束超音波は、骨関節疾患のがん性･非がん性の慢性痛に対して低侵襲で効果的な治療として安全に臨床応用できる。
• 集束超音波による痛み緩和のメカニズム解明で、より効率的な治療が可能となる。
• 一般診療での普及のためには、痛み治療に特化した画像ガイド集束超音波治療装置の開発や改良が必須である。

55

Kochi University謝辞
Kochi MRgFUS team

研究協力者
電気通信大学：小泉憲裕
産業技術総合研究所つくばセンター
葭仲潔、佐々木明、高野恭寿
InSightec Japan
Yair Bauer, Ori Atar
愛知医科大学：牛田享宏
高知再生機構：倉本秋

高知大学医学部
整形外科
村松脩大, 南場寛文, 泉 仁, 喜安克仁,
武政龍一, 池内昌彦, 谷俊一
放射線科
村田和子, 山上卓士
麻酔科
神元裕子, 北岡智子, 横山正尚
放射線科技師
森尾一雄, 八百川心, 森川道夫
看護師
吉村あやこ、山崎利恵
兵庫県立加古川医療センター
小川恭弘

研究助成：FUS foundation award, 埼玉県産学連携研究開発プロジェクト
Kochi University