●肥満の科学!!［ I ］肥満のインパクト

3．肥満とメタボリックシンドローム―動物モデルから―
益崎裕章＊

心筋梗塞や脳卒中に代表される致死的血管イベントの発症基盤として，肥満を中心に種々の代謝病が重積する メタボリックシンドローム の重要性が注目されている．
脂肪細胞が病的に肥大する 肥満 ，脂肪細胞が極端に減少する 脂肪萎縮症 のいずれもがインスリン抵抗性，高脂血症，脂肪肝などの代謝病を引き起こす事実は，正常な機能を有する脂肪細胞が適量，体内に存在することが代謝の恒常性維持に極めて重要であることを端的に示し て い る（図 1）．米 国 National Cholesterol EducationProgram（NCEP）の Adult Treatment Panel（ATP）III が提唱しているメタボリックシンドロームのガイドラインによると，内臓〔腹部〕
肥満，高中性脂肪血症，低 HDLコレステロール血症，高血圧，高血糖の 5 項目のうち，3 項目以上を併せ持つものをもってメタボリックシンドロームとしている．最新の大規模疫学研究によると，このような基準で選ばれたメタボリックシンドローム患者では，心筋梗塞はもとより，糖尿病の発症リスクも著しく高まることが明らかとなっている1）．
最近，メタボリックシンドロームを 脂肪細胞機能異常症 としてとらえるアプロー
チの中から，病態基盤の一つとして 脂肪細胞におけるグルココルチコイド作用の異常な活性化機構 の意義が明らかになってきた．細胞内でグルココルチコイドを活性化する変換酵素，1 型 11β-hydroxysteroid dehydrogenase（11β-HSD1）の脂肪細胞における活性は肥満度に応じて上昇し，HOMA-IR などのインスリン抵抗性指標ともよく相関する2）．また，脂肪細胞の 11β-HSD 1 酵素活性や遺伝子発現レベルは糖尿病治療薬，チアゾリジン誘導体に代表される PPARγ agonist によって顕著に抑制されることから，脂肪細胞における PPARγ の新たな標的分子としての 11β-HSD1 の意義が注目を集めている3）．PPARγ agonist による 11β-HSD1 の抑制効果は，皮下脂肪組織に比べて内臓脂肪組織で著しく，多くの PPARγ ターゲット遺伝子の効果が皮下脂肪組織において優位であるのと好対照をなしている．
11β-HSD1 を脂肪細胞特異的に過剰発現するトランスジェニックマウスは，肥満者に相当する酵素活性の上昇を伴って内臓脂肪型肥満，インスリン抵抗性，高脂血症，高血圧，脂肪肝などメタボリックシンドロームの主要な要素を併せ持つ表現型を示す
こと4,5），一方 11β-HSD1 ノックアウトマウスでは，高脂肪食負荷や遺伝性肥満マウスとの交配により誘導される内臓脂肪の蓄積や代謝異常の発症に明確な抵抗性を示し，メタボリックシンドロームになりにくいマウスであることも明らかになってきた．
11β-HSD1 阻害薬開発の試みも始まっており，BMI やインスリン値と強い相関を示す
ヒト 11β-HSD1 遺伝子の多型も報告されている．脂肪細胞におけるグルココルチコイド作用の活性化 を解析の切り口として，メタボリックシンドロームの遺伝的背景の解明やメタボリックシンドローム治療創薬が発展することが期待される．

Novel Mice Models of the Metabolic Syndrome
HIROAKI MASUZAKI Division of Endocrinology and Metabolism, Department of Medicine and Clinical
Science, Kyoto University Graduate School of Medicine

ますざき・ひろあき：京都大学大学院医学研究科内科学講座内分泌代謝内科助手．平成８年京都大学
大学院医学研究科修了．平成11年京都大学医学部第二内科文部教官助手．平成13年ハーバード大学
医学部客員助教授．平成15年京都大学医学部内分泌代謝内科医員．
同年現職．主研究領域／内分泌代
謝病学．脂肪細胞科学．
＊Key words

メタボリックシンド
ローム
内臓脂肪
脂肪細胞機能グルココルチコイド

肥満の科学 27

き込み，相互に影響を及ぼしあっている．全
容の解明のためには，骨格筋，肝臓，脂肪組

1．メタボリックシンドロームの分子基盤織，膵臓，血管，そして中枢神経系をも包含

メタボリックシンドロームは心臓血管障するエネルギー代謝調節臓器間の協調的な機害，脳血管障害の高リスク群である．最近の能連関を包括的にとらえなければならない．

米国の統計では，成人の約 4 人に 1 人がメタボリックシンドロームの範疇に該当すると報2．グ ル コ コ ル チ コ イ ド 作 用 と メ タ ボ

告されており6），過栄養，運動不足，ストレス

リックシンドローム

過剰，高脂肪食過剰摂取という生活習慣の変化に伴い，わが国でもその発症（有病）頻度

このような潮流の中で，近年，脂肪組織には急速に増加していると考えられる．
しかし，おけるグルココルチコイド作用の異常な活性このような臨床的重要性にもかかわらず，メ化が，メタボリックシンドロームの病態に関タボリックシンドロームの病態基盤となる分与することが明らかとなってきた．その基盤

子メカニズムには依然として不明な点が多く分子として注目されているのが，細胞の中で残されている．

不活性型グルココルチコイドを活性型に変換

メタボリックシンドロームの分子基盤としす る 酵 素，1 型 11β-hydroxysteroid dehydro-て，（1）レプチン，アディポネクチンなどの脂genase（11β-HSD1）である．活性型のグルコ肪細胞由来因子の組織特異的な作用不全と作

コルチコイドは，副腎のみならずさまざまな用過剰，（2）インスリン抵抗性と高感受性状

組織，細胞の中で 11β-HSD1 の働きによって態の組織特異的な共存，（3）交感神経による不活性な前駆体から局所的にも産生されてい中枢性代謝調節の失調，（4）組織特異的な炎る．グルココルチコイドは脂溶性に富み，核症，（5）内臓脂肪組織の過剰な蓄積，などの関内受容体，グルココルチコイド受容体に容易与が注目されている．メタボリックシンドに到達できるため，グルココルチコイド作用

ロームの病態は，多くの糖脂質代謝臓器を巻を微調節するゲートキーパーとして，11β-高血圧
糖尿病
脂質代謝異常メタボリックシンドローム

脂肪肝肥満症インスリン抵抗性

脂肪細胞の機能異常
インスリン抵抗性
糖尿病
脂質代謝異常脂肪萎縮症

図1

脂肪細胞機能異常症

28 第 124 回日本医学会シンポジウム

代謝病の重積脂肪肝としてのメタボリックシンドローム

細胞外腎臓，大腸，汗腺，胎盤
11β-HSD2コルチゾール（活性型）

コーチゾン（不活性型）
11β-HSD1
脂肪組織，肝臓，生殖器，中枢神経系
骨格筋

細胞内

GR
作用
GR：グルココルチコイド受容体

図2

細胞内グルココルチコイド活性化酵素

11β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1（11β-HSD1）

HSD1 がプレ・レセプターレベルで機能してグ病で高グルココルチコイド血症を伴っていいると考えられる（図 2）．

るにもかかわらず偶然にも 11β-HSD1 活性がメタボリックシンドロームの発症メカニズ著しく低下していたため，一連のクッシンムを考えるうえで示唆に富む病態がクッシン

グ徴候

グシンドロームである．副腎，脳下垂体腫瘍

すなわち，グルココルチコイド作用の発現強を欠如した症例が報告されている．に起因する全身性グルココルチコイド作用の度を決定するのは血中グルココルチコイド濃過剰は内臓脂肪型肥満，インスリン抵抗性，度だけではなく，細胞内の 11β-HSD1 活性調

糖尿病，高脂血症，高血圧症など，メタボリッ節がより重要であることを示している．細胞クシンドロームと酷似した一連の症候群を引

内のグルココルチコイド活性化を表す尿中代

き起こす．グルココルチコイドは脂肪細胞の謝指標は，内臓脂肪組織の蓄積量を反映する分化プログラムに必須であり，代表的インスウエスト周囲径とよく相関する．

リン拮抗ホルモンとしてインスリンによる糖脂質代謝をさまざまなステップで阻害する．
また，レニン基質，アンジオテンシノーゲン

3．11β-HSD1トランスジェニックマウス産生の誘導や血管平滑筋のアンジオテンシン

われわれは，脂肪組織におけるグルココルII（AT-1）受容体の発現増強などを介して血圧チコイド作用の増強がメタボリックシンドを上昇させる．さらに，強力なレプチン拮抗ロームの病態に関与する可能性を検証するたホルモンとして肥満を引き起こす．

めに，aP2 プロモーターの支配下に脂肪組織一方，大部分のメタボリックシンドローム，で 11β-HSD1 を特異的に過剰発現するトラン

肥満症患者の血中グルココルチコイド濃度はスジェニックマウス（aP2 HSD1 マウス）を開決して上昇していない．この対比は，血中グ発し，得られたマウスが肥満者に相当する酵

ルココルチコイド濃度が必ずしもグルココル素活性の上昇を伴って，内臓脂肪型肥満，イチコイド作用の強度を決定するわけではない

ンスリン抵抗性，高脂血症，高血圧，脂肪肝ことを示している．実際，下垂体性クッシンなど，メタボリックシンドロームの主要な要
肥満の科学 2911β-HSD1過剰発現

脂肪細胞におけるグルココルチコイド活性化（脂肪細胞機能異常）

内臓脂肪蓄積門脈

標的遺伝子群
Leptinコルチゾール脂肪酸
炎症性サイトカイン

Angiotensinogen

Adiponectin

TNFαUCP-1

RAAS
インスリン抵抗性

脂肪合成

肥満

糖新生
脂肪肝
糖尿病

高脂血症

図3

交感神経

糖尿病

高血圧

RAAS：レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系

aP2 HSD1 マウスの代謝病重積のメカニズム

素 を 併 せ 持 つ こ と を 明 ら か に し た4,5）．aP2

レプチン，アンジオテンシノーゲン，TNFα，

HSD1 マウスの脂肪組織における 11β-HSD1UCP-1，アディポネクチンなどの発現レベル

酵素活性の上昇率は，遺伝性肥満 ob!
ob マウがダイナミックに変動しており，一連のメタスや重症肥満者で観察されるのと同程度の生ボリックシンドロームの病態に関与している理的な範囲内であった．普通食飼育下，aP2と考えられた（図 3）．また，aP2 HSD1 マウス

HSD1 マウスは対照マウスに比べて 約 15％では炎症を伴う脂肪肝が観察され，メタボの体重増加を認め，脂肪組織の中でも特に腸リックシンドロームに伴うことが多い間膜脂肪組織重量の増加が顕著であった．実

ルコール性脂肪肝（NASH）の病態に類似し際，aP2 HSD1 マウスの脂肪細胞の大きさはている．

非ア

腸間膜脂肪組織では 3.2 倍，皮下脂肪組織で1.5 倍に増加していた．全身の脂肪組織で同程度に 11β-HSD1 が過剰発現したとき，特に4．11β-HSD1 ノックアウトマウス

内臓脂肪が過剰に蓄積する理由の一つに，グ

一方 11β-HSD1 ノックアウトマウスでは，ルココルチコイド受容体 mRNA の発現レベ

ストレス負荷や高脂肪食負荷に対する肝臓のルが元来，皮下脂肪組織に比べて内臓脂肪組糖新生酵素群（PEPCK や G6Pase など．グル織で 2〜3 倍に上昇していることが挙げられココルチコイドによって転写制御される）のる．実際，脂肪細胞における代表的なグルコ誘導が起こらず，糖尿病の発症に対して明ら

コルチコイドの標的遺伝子，LPL の遺伝子発かな抵抗性を示す．また，ノックアウトマウ

現は，特に内臓脂肪において増強していた．

スでは脂肪異化に関与する分子群（carnitine

このほかにも，aP2 HSD1 マウスの脂肪組織

palmitoyltransferase-1（CPT-1），acyl-CoA oxi-

ではグルココルチコイドの標的遺伝子である

dase（ACO），uncoupling protein-2（UCP-2）な30 第 124 回日本医学会シンポジウム

ど）とこれらの発現を制御する転写因子，peroxisome

proliferator-activated質

receptorα

疑応答（PPARα）の肝臓における発現が明らかに増加している．その結果，血中トリグリセライド値の著しい低下，HDL-コレステロール値の座長ありがとうございました．ご質問，コメントがございますでしょうか．

上昇が起こり，動脈硬化の発症に抵抗性を示

永井良三（東京大） フェノタイプの解析，す．われわれの解析により，11β-HSD1 ノック非常におもしろく拝見しました．やはり問題

アウトマウスは高脂肪食負荷や ob!
ob マウはレギュレーションということになると思いスとの交配によって誘導される内臓脂肪組織ます．先ほどのクッシング症候群で太らないの蓄積や代謝異常の発症が抑制され，メタボ患者さんでは，遺伝的な素因，遺伝子の多型リックシンドロームになりにくいマウスであ性 な ど が あ る の か，HSD1 遺 伝 子 の レ ギ ュることも明らかとなった．

レーションがどうなっているのか，その点について教えてください．

〔文献〕
1）Sattar N, Gaw A, Scherbakova O, et al : Metabolic syndrome with and without C-reactive protein as a predictor of coronary heart disease and diabetes in thewest of Scotland coronary prevention study. Circulation 2003 ; 108 : 414―419.
2）Lindsay RS, Wake DJ, Nair S, et al : Subcuraneous
adipose 11 β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1
activity and messenger ribonucleic acid levels are associated with adiposity and insulinemia in Pima Indians and Caucasians. J Clin Endoclinol Metab 2003 ;88 : 2738―2744.
3） Berger J , Tanen M , Elbrecht A et al : Peroxisome
proliferator-activated receptor-γ ligands inhibit adipocyte 11 β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 expression and activity . J Biol Chem 2001 ; 276 :12629―12635.
4）Masuzaki H, Paterson J, Shinyama H, et al : A transgenic model of visceral obesity and the metabolic syndrome. Science 2001 ; 294 : 2166―21705）Masuzaki H, Yamamoto H, Kenyon CJ, et al : Transgenic amplification of glucocorticoid action in adipose
tissue causes high blood pressure in mice. J Clin Invest 2003 ; 112 : 83―90.
6）Ford ES, Giles WH, Dietz WH, et al : Prevalence of themetabolic syndrome among US adults. Findings fromthird national health and nutrition examination survey. JAMA 2002 ; 287 : 356―359.

益崎

先ほどお示しした症例では，酵素活性が非常に低下していることまではわかっていますが，遺伝子の解析に関してはまだ報告されていません．ただ最近の報告では，HSD1の活性を上げてしまうような SNP，遺伝子多型がいくつか報告されています．小児の肥満や高インスリン血症，特に内臓脂肪肥満と非常にタイトにリンクするものもわかっていて，遺伝子の調節異常に基づくメタボリックシンドロームがヒトにおいても存在する可能性があるのではないかというのが現状だと思います．
永井

さまざまな代謝的な負荷に応じて，あるいは炎症などのストレスでもよいと思いますが，HSD1 遺伝子の活性，発現量は相当小刻みに動くのか，ゆったりとした動きをするのか，そのあたりはいかがですか．
益崎

私の印象としては，割とゆったりと動くものの一つではないかと思います．今日は示しませんでしたが，高脂肪食を与えるとこの遺伝子発現や活性は低下してきます．これはおそらく食事性脂質によって PPARγ が活性化され，それによる遺伝子のダウンレギュレーションと考えられていますが，モデル動物や個体によってその調節に大きな違いがあります．ダウンレギュレーションの大き肥満の科学 31

い型，小さい型さまざまあります．過栄養にルの活性化による寄与度がどのくらいなのか

対してこの酵素がどのようにレスポンドするに大変興味を持っています．このマウスの摂かということが，感受性を規定しているかも食上昇を普通のマウスと同じくらいに絞ったしれないと考えます．

ときに，つまり摂食量は全く同じだけれども，江崎治（国立健康・栄養研） 脂肪細胞が脂肪細胞の中でのコルチゾールの活性化は上グルココルチコイドのターゲットとなる転写がっているという状態をつくったときに，ど因子，要するにメカニズムとしてどういうもれくらいメタボリックシンドロームのフェノのが推定されるかがわかっていれば教えていタイプが残るのかについて，何か実験されてただきたいと思います．さまざまなものが変いますか．

わるわけですから，おそらくさまざまな転写益崎

因子を介していく可能性が高いと思います．
益崎

重要なご指摘だと思いますが，まずこのマウスは体重がたとえば 20％ 増加した

HSD1 という酵素に限っていいます

ときに，摂食量も 20％ くらい増加します．そと，これを強力に調節しているものが PPARγ

ういう意味で，体重当たりの食べている量はです．PPARγ はこの酵素の遺伝子をダウンレほぼ同じで，これを過食と呼ぶかどうかといギュレートします．たとえばチアゾリジン誘うところです．このマウスが肥満するのは，導体などの PPARγ アゴニストが体内に入っUCP 1 等を介したエネルギー消費系が低下してくると，この酵素の遺伝子の発現が低下すている結果，蓄積された脂肪が選択的に内臓ることがわかっています．したがって PPARγ脂肪に回っているだろうと解釈しています．

アゴニストの作用機構の一つに，HSD1 を下たとえば体重が 15％ くらい増加するような流に持っている部分が存在するのではないか

状態を高脂肪食でつくり，代謝を比較すると，と現在考えています．

明らかにトランスジェニックマウスのほうが江崎

PPARγ が HSD1 を コ ン ト ロ ー ル しメタボリカルには重症であるということを確ているという説明ですが，HSD1 がどのよう認しています．内臓脂肪が蓄積することが，な転写因子に効いて肥満作用を示している代謝をかなり悪化させている要因だろうと考か，わかっていることがあれば教えてくださえています．
下村い．
益崎

その詳細はまだわかっておりません．
下村伊一郎（大阪大） 最初の Science の論
文で，先生のマウスは摂食量の上昇がみられるモデルだと報告されていると思います．私

相対的な摂食量の評価はなかなか難しいと思いますが，正常のマウスと同じだけ摂食量を絞ったときに，今日先生がお示しになった糖代謝異常，脂質代謝異常，高血圧というフェノタイプはどうなりますか．
益崎

カロリー制限を行うと，内臓脂肪はたちはこれまで臨床上，あるいは視床下部腹減少の方向に向かい，代謝異常の改善度は内内側核を破壊した急速に肥満が形成される臓脂肪の減少にかなりリンクしているというラットでは，急速な過食は内臓脂肪を選択的感じがします．内臓脂肪の蓄積が代謝の悪化に増やし，それに基づいて糖代謝，脂質代謝をかなり決定しているのではないかというの異常が起こるということを報告しています．

が，このマウスでの解析の結果です．

そういった意味で，このモデルマウスの病態

杉岡洋一（日本医学会幹事） ステロイド投に対する摂食上昇の寄与度と，先生が今回お与による大腿骨頭壊死がありますが，先ほど話しされている脂肪組織局所でのコルチゾー先生がおっしゃったように内臓の脂肪のサイ

32 第 124 回日本医学会シンポジウム

ズが大きくなる．大腿骨頭壊死の場合も，骨異常（酵素活性の上昇）をきたしやすい場合髄の脂肪細胞のサイズが大きくなり，骨髄内に，内臓脂肪症候群へと向かうのではないか

圧が上昇することを一つの原因に挙げていると思います．

方がいますが，骨髄の脂肪についてお調べになっていますか．
益崎

船橋

もう一つは，われわれが内臓脂肪型肥満のいろいろなフェノタイプを観察するの大変重要なご指摘だと思いますが，に，ヒトではどうしてもできないのが，内臓私たちはまだ検討できておりません．ただ骨脂肪の遺伝子そのものの動きです．こういう髄の脂肪細胞がいろいろな役割を担っているモデルができたことによって，動く遺伝子はということが種々報告されていまして，検討新しく見つかってきているのでしょうか．

すべきだと考えます．
座長

益崎

マイクロアレイの方法で，この脂肪非常におもしろいところで，間質細組織と野生型のものを比較するというプロ胞はアディポサイトと同じ形質を持っていジェクトを行ってきましたが，予想以上に非て，造血とも非常に関係しますので，これか常にたくさんの遺伝子が動いています．下村らのアディポミクスの中にはそういう部分も先生のご質問のように，もしかしたら内臓脂取り入れていきたいと思っています．

肪から食欲を調整するようなファクターが出赤沼安夫（日本医学会幹事） 先ほど褐色脂ているのではないかということで，さまざま肪細胞のことをちょっとおっしゃいましたな検索をしました．しかしあまりにもたくさが，臨床的に肥満とクッシング症候群で比べんのものが動いていて，どれがプライマリーますと，バッファローハンプのような状態がで，どれがセカンダリーで，どれがターシャ出てきます．そのあたりとこの酵素の関係，リーか，バイオインフォマティクスなどの手あるいは違い，成因をもう少しお話しいただ

法を用いていろいろ行ってはみましたが，明けますか．

確なものはまだ見つけられていません．

益崎

私たちもずっと注目していますが，船橋アディポミクスの中で非常に大事なバッファローハンプがなぜ起こってくるのか部分を占めると思いますので，今後ともよろということはまだつかみきれておりません．

しくお願いいたします．

ただクッシング症候群で認められる，非常に門脇孝（東京大） 先生のお仕事のヒトの特徴的な体脂肪の再配分に関して，内臓脂肪メタボリックシンドロームとの関連を考える

についてはグルココルチコイドのレセプターという議論の出発点は，肥満者の脂肪組織でやこのシステムが大きくかかわっていると考11β-HSD1 の活性が高いということだと思いえられますが，他の部位の体脂肪の移動に関ます．11β-HSD1 の活性が高いから肥満になしては，これからの検討課題だと思います．

るのか，肥満の結果として 11β-HSD1 が高く船橋

徹（大阪大） 人によって内臓脂肪型肥満になったり皮下脂肪型肥満になったりするのは，先ほどのお話からすると過栄養とい悪循環を形成しているのか，どちらでしょうか．
益崎

われわれのモデルマウスの検討で，う負荷がかかってきたときに 11β の酵素はこの酵素を活性化すると内臓脂肪肥満になっすべて一様に上がりますが，上がり方に遺伝てきたということは，この酵素の調節異常が子レベルの差があると考えてよいということプライマリーにあると考えられる結果かと思ですか．

います．ただヒトにおいてそれがどのくらい益崎ワークしているかは，まだまだ検討しないと調節にかなり個人差があって，調節肥満の科学 33

いけないと思っています．
座長

これは皮下脂肪にも高発現させているわけですね．
益崎

起こされるとしたら非常に興味深いと思いますので，今後検討していきたいと思います．
座長

今後「健康日本 21」でも腹囲の測定

全身の脂肪細胞にほぼ等しく高発現も含めて内臓脂肪に重点を置いていただける

した結果，特に内臓脂肪に作用がよく出ます．ということです．一般論でいうと，日本人の座長

内臓脂肪だけに影響が出ているといBMI がどんどん増えてきて，寿命が短くなっうのは，どういう説明になっていますか．そたかというとそうでないところに非常に大きこが内臓脂肪型肥満の一番重要なところでなポイントがあります．糖尿病などの病気はす．

そちらのほうに行きましたが，炎症などの問

益崎

効果が出やすい一つは，おそらくグ

題は非常に強くなっているなどさまざまなこ

ルココルチコイド受容体が内臓脂肪にかなりとがあって，脂肪細胞は何も悪いことをして高発現していて，標的遺伝子も同じように動いるばかりではないだろう．

くことから，もともと作用が出やすい場所なのだろうと考えています．
座長

ただ，WHO の報告では，皮下脂肪が貯まる
女性はどんどんと長生きになっていますが，先ほど門脇先生もご質問されたよう男性は頭打ちになっている．男性の寿命は女に，内臓脂肪が貯まる要素はいろいろありま

性より 7〜8 歳短い．過栄養がメタボリック

す．運動不足が非常に強い．運動は内臓脂肪シンドロームを介して血管病を起こしているをスペシフィックに減らす．
男性であること，ことが，非常に大きく影響しているのではな

ショ糖をたくさん食べると非常に貯まってくいか．だからここをうまくコントロールすれる．一般論としてストレスもかなり重要な要ば，多少太っていても男性も平均 85 歳くら素だといわれています．ストレスはこういういまで行けるのではないかとわれわれは思っことと直接関係すると考えてよいのですか，ております．

それは必ずしも当てはまらないですか．
益崎

そういう観点からメタボリックシンドロー

それは私たちも考えてきましたが，ムに重点を置いたこのセッションで，非常にセントラルからストレス性のインプットが脂すばらしい講演と活発なご討議，どうもあり肪組織に入って，同じようなイベントが引きがとうございました．

34 第 124 回日本医学会シンポジウム