国立病院機構

四国こどもとおとなの医療センター

医学誌

総

第1巻

第1号

目

次

朋子，渡部

有加，横田

2014

説

糖尿病の遺伝因子
The genetic factor for diabetes mellitus
森谷

眞紀，松本

真里，平尾

一郎

Maki Moritani, Mari Matsumoto, Tomoko Hirao, Yuka Watanabe, Ichiro Yokota
1
原著

母体年齢からみた当院の分娩症例における周産期事象の後方視的検討
Investigation of the influence of perinatal outcomes that maternal age gives in our hospital
村上雅博­，柴田真紀­，近藤朱音­，森根

幹生，檜尾

健二，前田

和寿，秋山

敏之

Masahiro Murakami, Maki Shibata, Akane Kondo, Mikio Morine, Kenji Hinokio, Kazuhisa Maeda,
Toshiyuki Akiyama

9

日本人新生児糖尿病患者の遺伝因子解析および KATP チャネル遺伝子変異とスルホニル尿素
薬との関連
The molecular genetic factor analysis of Neonatal Diabetes Mellitus patients in Japan and the relation of
mutations in the KATP channel and oral sulfonylureas
市川

朋子，松本

森谷

眞紀

真里，渡部

有加，小川

洋平，神野

和彦，長石

純一，山本

宏，横田

一郎，

Tomoko Ichikawa, Mari Matsumoto, Yuka Watanabe, Yohei Ogawa, Kazuhiko Jinno,
Jun-ichi Nagaishi, Hirosi Yamamoto, Ichiro Yokota, Maki Moritani

14

腎障害を伴う 2 型糖尿病患者における HNF1 β遺伝子を含むゲノムコピー数異常解析
A hemizygous whole gene deletion of HNF1 β in a young-onset T2D patient with nephropathy.
松本

真里，岩瀬

孝志，市川

朋子，渡部

有加，横田

一郎，森谷

眞紀

Mari Matsumoto，Takashi Iwase，Tomoko Ichikawa，Yuka Watanabe，Ichiro Yokota，Maki Moritani

21

マイクロアレイに対応する染色体検査の役割の検討
A role of Chromosome Analysis to Conform to Microarray
曽根美智子 ，南原伊藤

道徳，中川

しずえ，岩井義信 ，横田艶子，岡崎薫，森香保里 ，近藤朱音，前田

和寿 ， 重本洋二，

一郎

Michiko Sone, Sizue Nanbara, Tsuyako Iwai, Kaoru Okazaki, Kaori Mori , Akane Kondo,
Kazuhisa Maeda, Yoji Shigemoto, Michinori Ito, Yoshinobu Nakagawa, Ichiro Yokota

27

症例報告

心室中隔中部と左室後壁基部に壁菲薄化を認めた心サルコイドーシスの１例
A case of cardiac sarcoidosis with wall thinning of the mid-portion of the ventricular septum and thebasal portion of the posterior wall
横井

靖世，福田

信夫，小島

義裕，宮崎

山本

祐介，須井

修，安田

浩章

晋一郎，竹谷

善雄，仁木

敏之，岡村

暢大，川端

豊，

Yasuyo Yokoi, Nobuo Fukuda, Yoshihiro Kojima, Shinichiro Miyazaki, Yoshio Taketani,
Toshiyuki Niki, Nobuhiro Okamura, Yutaka Kawabata, Yusuke Yamamoto, Osamu Sui,
Hiroaki Yasuda

32

鞭虫症を合併した結核性腹膜炎の一例
A case of tuberculous peritonitis complicated with trichuriasis
福田

直子，手束

一博，林

亨，美馬

秀俊，中村

宗夫，安田

浩章，須井

修

Naoko Fukuda, Kazuhiro Tezuka, Toru Hayashi, Hidetoshi Mima, Muneo Nakamura，37

Hiroaki Yasuda, Osamu Sui

麻酔下に徒手整復を行った環軸関節回旋位固定の 1 例
Atlantoaxial rotatory fixation treated with manual reduction under general anesthesia: a case report横井広道

Hiromichi Yokoi

42

オクトレオチド持続皮下注射を施行した先天性高インスリン血症の 1 例
A Case of Congenital Hyperinsulinism Treated with Continuous Subcutaneous Octoreo
久保井
森谷

徹，定村
眞紀，横田

孝明，杉野

政城，猪谷

元浩，小林

鐘子，中野

彰子，岡崎

薫，太田

明，

一郎

Toru Kuboi, Takaaki Sadamura, Masashiro Sugino, Motohiro Inotani, Shoko Kobayashi, Akiko Nakano,
Kaoru Okazaki, Akira Ota, Maki Moritani, Ichiro Yokota

47

EBV 関連血球貪食性リンパ組織球症 (EBV-HLH) に対し血漿交換を併用した二例
Two cases with Epstein-Barr Virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis treated with a combination of plasma exchange
金山

拓誉，定村

孝明， 永井

功造，西

眞範，岩井

艶子， 岩井朝幸，川人智久

Takuyo Kanayama ，Takaaki Sadamura ，Kouzou Nagai， Masanori Nishi，Tuyako Iwai，Asayuki Iwai，
Tomohisa Kawahito

51

カルバマゼピン内服中にクラリスロマイシンを併用し中毒症状をきたした 1 例
A case of Carbamazepine toxicity after starting Clarithromycin
井上

健司，藤原

由美，永井

盛博，松岡

舟，桐野

友子，遠藤

彰一

Kenji Inoue, Yumi Fujihara, Shigehiro Nagai, Shizuka Matsuoka, Tomoko Kirino, Shoichi Endo56

敗血症様症状で発症し診断に難渋した新生児 - 乳児消化管アレルギーの一例
Case report of a 21-day-old boy who brought to hospital for septic-like symptoms and was hard to bediagnosed with ICMA (intestinal cow’s milk allergy).
中村

直子，宮城

雄一，伊藤

敏恭，永井

盛博，西

眞範，岩井

朝幸，伊藤

道徳

Naoko Nakamura, Yuichi Miyagi, Toshiyuki Itoh, Shigehiro Nagai, Masanori Nishi, Asayuki Iwai,
Michinori Itoh59

殿部の化膿性筋炎の１例
Pyomyositis of the gluteal muscle: a case report脇田沙織 1)，横井広道 2)，岡田隆文 3)

Saori Wakita1)，Hiromichi Yokoi2)，Takafumi Okada3)

63

看護研究

手術室看護師の一般性セルフ・エフィカシーの特徴とストレスの関連について
Feature of operating room nurses general self efficacy and connection with stress池下大祐 , 阿佐奈緒美 , 白川千恵美 , 川崎崇代 , 三上順子

67Daisuke Ikeshita,Naomi Asa,Tiemi Shirakawa,Takayo Kawasaki,Zyunko Mikami

医療的処置・ケアを要する児の在宅移行後の母親の体験と思い～家族へのインタビューを通して～Think the mother’s experience of post-migration requiring care at home for children with medical treatment~Through interviews with family~
三宅麻衣子，平川千代美，安藤

理子，宮田

春香，藤川

美恵，妹尾

里美

Maiko Miyake，Chiyomi Hirakawa ，Satoko Ando，Haruka Miyata ，Mie Fujikawa，Satomi Senoo71

唾液分泌促進による口腔乾燥・口臭改善の効果～経管栄養を受けている患者への取り組み～
Improvement effect by promoting the secretion of saliva dry mouth, bad breath
Initiatives to patients receiving tube feeding
高垣

史江，香川

政美，加藤

亜夕美，高濱

秋代，藤田

加奈，後藤

明美，井上

静子

Fumie Takagaki，Masami Kagawa，Ayumi Kato，Akiyo Takahama，Kana Fujita，Akemi Goto，
77

Sizuko inoue

外来で縫合処置を受ける患児へのプレパレーションの効果
Effect of preparation to an affected child receiving suture treatment in outpatient department
二宮

香織里，楠

佳志子，酒本

忍，井上

しの，関

千尋，石井

梨枝子

Kaori Ninomiya，Yosiko Kusu，Sinobu Sakemoto，Sino Inoue，Chihiro Seki，Rieko Isii
81

総

説

国立病院機構四国こどもとおとなの医療センター

医学雑誌

第 1 号、2014

糖尿病の遺伝因子
The genetic factor for diabetes mellitus
森谷

眞紀 ，松本1）

真里 ，平尾

朋子

1）

，渡部

1）2）

有加１），横田一郎

1）Maki Moritani1), Mari Matsumoto1), Tomoko Hirao1)2）, Yuka Watanabe1), Ichiro Yokota1)
国立病院機構四国こどもとおとなの医療センター

臨床研究部小児ゲノム医療研究室 ，薬剤科
1）2）Laboratory for Pediatrics Genome Medicine1）, Department of Clinical Research, Department of Pharmacy2）,
Shikoku Medical Center for Children and Adults
要旨：
糖尿病は多遺伝子性疾患の 1 つであり，複数の「遺伝因子」と「環境因子」が係わることでその発症が顕著化する．

糖尿病の疾患感受性遺伝子の同定は，ヒトゲノム情報を用いた大規模な GWAS 解析で飛躍的に向上した．これまで，1型糖尿病（T1DM) では，疾患との関与が確認された HLA, INS, CTLA4, PTPN22, IL2RA (CD25) の 5 遺伝子，2 型糖尿病
(T2DM) でも，疾患との関与が確認された PPARg, KCNJ11, TCF7L2 の 3 遺伝子の他に，40 以上の新規遺伝子座位や候補遺伝子が同定された．が，多くは原因遺伝子の同定までには至っていない．今後は，臨床的意義との関連，GWAS では検出不可の影響力が小さく，疾患への関与が否定できない遺伝子の抽出のために，濃厚発症家系を用いた rare variant の解析が必要である．発症の予知や治療法の構築へと展開されることが期待される．
Epidemiologic and genetic studies support the hypothesis that diabetes mellitus (T1DM and T2DM) is one of the most common
multifactorial disease, with genetic and environmental risk factors, which was also established in familial studies and GWAS. Most of
the genes conferring increased risk of T1DM are located within the human leukocyte antigen (HLA) class II genes on chromosome 6,
particularly those that encode antigen-presenting molecules. HLA and several other genes, including INS-VNTR, CTLA4, PTPN22 andIL2RA/CD2, are thought to confer susceptibility to T1DM, based on the results of genome-wide association studies. Although only
PPARg, KCNJ11 and TCF7L2 genes have been reported to be associated with T2DM, numerous GWAS studies have provided strong
evidence >40 susceptibility loci and candidate genes for T2DM. However, they remain largely unknown. The study of rare variant infamily-based has enabled investigators to perform in search of remaining T1DM and T2DM. These studies may ultimately lead to thedevelopment of novel therapies in patients with DM.
［四国こどもとおとなの医療センター医学雑誌

1：1 ～ 8，2014］

Key words : 糖尿病，遺伝因子，遺伝子
diabetes mellitus, genetic factor, gene
糖尿病は，インスリンの分泌障害およびインスリン抵【 はじめに 】
膵 β 細胞は，膵臓内の内分泌小器官である膵ランゲル

抗性によりインスリン作用不足が生じ，血糖値が上昇しハンス島（膵島；膵内分泌細胞の集塊として膵臓内の大て栄養障害や特徴的な合併症を来す疾患である．我国で部分を占める膵外分泌腺の中に点在する）に存在する．

糖尿病が強く疑われる人は 890 万人，その可能性を否定

膵島には，α 細胞，β 細胞，δ 細胞，PP 細胞と呼ばれる４出来ない人は約 1,320 万人 (2013 年調査 ) にも上る．糖尿種類の内分泌細胞が存在し，それぞれグルカゴン，イン病は 1 型 ( 以後 T1DM, MIM 222100) と 2 型糖尿病 ( 以後

スリン，ソマトスタチン，膵ポリペプチドを産生・分泌

T2DM, MIM 125853) に大別される ( 表 1) が，後者が圧倒する．膵 β 細胞は，成体内で唯一の血糖降下ホルモンで的に多く，欧米では糖尿病の 80％，日本では 95％以上をあるインスリンの産生・分泌だけでなく，グルコース感

占める．

知機構，電気的興奮性，開口分泌機構，細胞内のシグナ
ル伝達機構を備えた，高度に分化した細胞である．
－1－

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,2014

表1
糖尿病と糖代謝異常 * の成因分類
Ⅰ . 1 型（膵 β 細胞の破壊 , 通常は絶対的インスリン欠乏に至る）
A. 自己免疫性B. 特発性Ⅱ . 2 型（インスリン分泌低下を主体とするものと , イ ンスリ
ン抵抗性が主体で , それにインスリンの相対的不足を伴うものなどがある）Ⅲ . その他の特定の機序 , 疾患によるもの
A. 遺伝因子として遺伝子異常が同定されたもの(1) 膵 β 細胞機能にかかわる遺伝子異常
I NS 遺伝子（異常インスリン症 ,異常プロインスリン症 , 新生児糖尿病）
HNF4α 遺伝子（MODY1）
GK 遺伝子（MODY2）
HNF1α 遺伝子（MODY3）
IPF-1 遺伝子（MODY4）HNF1β 遺伝子（MODY5）
ミトコンドリア DNA（MIDD）
NeuroD1 遺伝子（MODY6）
Kir6.2 遺伝子（新生児糖尿病）
SUR1 遺伝子（新生児糖尿病）(3) 肝疾患
慢性肝炎
肝硬変
その他
(4) 薬剤や化学物質によるもの
グルココルチコイド
インターフェロン
その他(5) 感染症
先天性風疹
サイトメガロウイルス
その他(6) 免疫機序によるまれな病態
インスリン受容体抗体
Stiffman 症候群
インスリン自己免疫症候群
その他(7) その他の遺伝的症候群で糖尿病を伴うことの多いもの
Down 症候群
Prader-Willi 症候群
Turner 症候群
Klinefelter 症候群

アミリン
その他
(2) インスリン作用の伝達機構にかかわる遺伝子異常
INS-R 遺伝子インスリン受容体異常症 A 型
Werner 症候群
妖精症 Rabson-Mendenhall 症候群ほか
Wolfram 症候群
その他
B. 他の疾患 , 条件に伴うもの
セルロプラスミン低下症(1) 膵外分泌疾患
脂肪萎縮性糖尿病
膵炎
筋強直性ディストロフィー
外傷 / 膵摘手術
フリードライヒ失調症
Laurence-Moon-Biedl 症候群
腫瘍
ヘモクロマトーシス
その他
その他
Ⅳ . 妊娠糖尿病(2) 内分泌疾患
クッシング症候群
先端巨大症
褐色細胞種
グルカゴノーマ
アルドステロン症
甲状腺機能亢進症
ソマトスタチノーマ
その他
注：現時点では上記のいずれにも分類できないものは分類不能とする .

()* 一部には , 糖尿病特有の合併症を来たすかどうかが確認されていないものも含まれる .
一方，T2DM では，「インスリン分泌低下の遺伝素因に【糖尿病の遺伝因子について】
主として小児期に発症する T1DM は「膵 β 細胞が自己加え，過食・高脂肪食・運動不足などの環境因子と遺伝

免疫機序により破綻し，再生力の弱い膵 β 細胞の破壊・素因の相互作用により，インスリン作用不足」で発症する．

消失によりインスリンの相対的な欠乏」をきたし発症す

本稿では，日本人糖尿病の遺伝因子についてまとめるとる．有病率は 0.01-0.02％ (1.5 ～ 2.1 人 /10 万人 , H19 年厚ともに，2008 年以降，我々が実際に解析を行った T1DM

生省調査 ) である．発症率は欧米諸国の 1/10 以下と低率患者を対象とした解析結果について述べる．

ではあるが発症後は一生涯にわたりインスリン治療，食事療法，運動療法を併用して継続する必要がある．

－2－

国立病院機構

T2DM および T1DM 共に，複数の「遺伝因子」に「環四国こどもとおとなの医療センター

医学雑誌

第 1 号、2014【 INS 遺伝子 】

境因子」が係わることでその発症が顕著化する多因子性

INS 遺 伝 子 は 膵 β 細 胞 に 特 異 的 に 発 現 す る 事 か ら，

疾患であり，特定の一つの遺伝子の塩基変異が発症原因

T1DM の有力な候補遺伝子と言える 2)．11 番染色体短腕となる「単一遺伝子性疾患」と比べ，疾患感受性遺伝子上に位置する INS 遺伝子の約 500 bp 上流の 14 ~ 15 bp のの同定は，難しいとされてきた．が，ヒトゲノム配列情繰り返し配列 (VNTR) 多型は，その繰り返し数により I

報や HapMap の多型情報を用いることで検出力が飛躍的( 約 40), II ( 約 85) および III ( 約 150) の 3 クラスに分類さに向上した．国内外において，全ゲノムにわたる関連解

れ，古くから，欧米白人ではクラス I が T1DM に感受性析 (Genome-Wide Association Study; GWAS) や 発 症 に 関 与を示し，クラス III が疾患感受性を示すことが知られていする疾患関連遺伝子の解析が広く行われるようになった．

る．90% 以上の日本人は，クラス I を保持しており，患臨床的にも膵臓・膵島移植，再生医療の適応となる分野

者数の少ない我国では，疾患との関連を証明することがであり，早急な診断と治療法の開発のためにも，T1DM，困難であったが，後述する大規模関連解析により，日本

T2DM 発症に関わる可能性をもつと考えられる複数の遺人においても INS 遺伝子上流の多型が，疾患と関連する

伝因子の同定が必須である．

ことが証明された．基本的に人種を超えて T1DM への影
響度が共通した遺伝子といえる．

T1DM の遺伝因子
T1DM 発症への関与が示唆された候補遺伝子は，これ【 我々が同定した T1DM 患者を対象とした INS 遺伝子
本体の解析 】

迄連鎖解析や候補遺伝子アプローチなどで同定されてき

近年，新生児糖尿病患者 (NDM) を含め若年発症の糖た．関与が確認された遺伝子 ( 遺伝子座 ) としては，少尿病患者に対し，KCNJ11 遺伝子 [ インスリン分泌に重要な く と も HLA 遺 伝 子 (6p21) お よ び 非 HLA 遺 伝 子 と しな役割を担う膵 β 細胞型 ATP 感受性カリウム（KATP）チて は INS (11p15.5), CTLA4 (2q33), PTPN22 (1p13.2), IL2RA

ャネルを構成する 2 つのサブユニット KCNJ11（Kir6.2）(CD25) (10p15-14) 遺伝子の 5 種類にすぎなかった．しかおよび ABCC8（SUR1）の 1 つ ] と同様に INS 遺伝子の確し，これらは，糖尿病の濃厚発症家系においてのみ疾患

定診断が重要視されているとの関与が説明可能な遺伝子と考えられる．

ン治療研究会（全国の小児内分泌専門医が中心）」が主体【HLA 遺伝子 】となり収集した日本人若年発症 (15 歳未満 ) で自己抗体

3-4)．我々は，「小児インスリ

従来，人種や種を超えて T1DM の疾患感受性への寄与

陰性の T1DM 患者 (1B 型 ) (n=66) を対象に，INS 遺伝子率が最も高い遺伝子は，6 番染色体短腕上の 2.6 cM に位のコーディング領域内の変異の有無を解析した ．解析

置する主要組織適合遺伝子複合体をコードする HLA であは，四国こどもとおとなの医療センター（旧香川小児病院）

1)

る ．T1DM 発症の約半数が本遺伝子による．

倫理委員会の承認のもと，「ヒトゲノム・遺伝子解析研究

HLA 遺 伝 子 群 に は，MHC class I (A, B, C な ど ), MHCに関する倫理指針」（H25 年改定厚生労働省等 3 省）およclass II (DP, DQ, DR), MHC class III (TNF- αなど ) に分類

び「遺伝学的検査に関するガイドライン」に則り行った．

される．細胞内ペプチドを細胞表面に提示し，病原体なその結果，日本人 1B 型患者に特異的な新規ミスセン

どの外来抗原を T 細胞に認識させ免疫応答の中心的役割

ス 変 異 [C31Y (Cysteine か ら Tyrosine), C96R (Cysteine かを 担 う．T1DM と HLA と の 本 体 は，class II の DRB1 お

ら Arginine) お よ び C109F (Cysteine か ら Phenylalanine)]

よび DQB1 であると考えられている．１本の染色体上に（各 1 症例），既知のミスセンス変異 [R89C (Arginine から連鎖して存在する対立遺伝子の組み合わせをハプロタイ

Cysteine)（2 症例 3-4, 6) ）および G32S (Glycine から Serine)

プというが，日本人 T1DM における疾患感受性ハプロタ（1 症例 ）] の計 6 症例を同定した ( 図 1)．これらの変異

イ プ [DRB1*04:05-DQB1*04:01, DRB1*08:02-DRB1*03:02,

部位は，多くが INS 分子の S-S 結合部位や C ペプチド切

DRB1*09:01-DQB1*03:03] および疾患抵抗性ハプロタイプ

断部位にあたり，最終産物の INS タンパク形成異常を引[DRB1*15:01-DRB1*06:02, DRB1*15:02-DQB1*06:01] が 存

き起し INS 分子の構造異常から分泌障害をきたし，ひ脾

在する．日本人の DRB1-DQB1 ハプロタイプの詳細につβ細胞死に至らせることが示唆される．

5)

4)

いては他書を参照頂きたい．

－3－

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,2014

Tyr

Ser

Arg

Phe
Cys

図1

我々が T1DM_1B 型患者で同定したインスリン遺伝子変異図

1B 型糖尿病として加療されていた 66 例において検出された 5 種 (6 例 ) の INS 遺伝子変異部位を示す．診断年齢は 3 ヶ月～ 7 歳で，診断契機は 3 例が DKA，2 例が検尿，1 例が偶然の高血糖 (3 ヶ月時 ) であった．
INS 遺伝子異常 6 症例の発症年齢は，0.2 ～ 7 歳と幅が【 PTPN22 遺伝子 】

あり，KCNJ11 遺伝子変異をもつ症例と比べて，その発症PTPN22 遺伝子は，CTLA4 遺伝子同様に免疫調節に関時期はやや遅い．また，発見動機は，DKA (3 例 )，検尿

与する遺伝子であり，T 細胞内のシグナル伝達を抑制す(2 例 )，偶然 (1 例 ) であった．NDM や若年発症の自己抗ることが知られる．1 番染色体短腕上に位置する PTPN22

体陰性の T1DM においては，INS 遺伝子変異が高頻度では，T 細胞活性化の抑制因子である LYP (lymphoid protein

存在することから，本遺伝子のスクリーニングの重要性

tyrosine phosphatase) をコードし，以前より T1DM を含む５）を見い出した ．

自己免疫疾患と強い関連を示すことが知られている．特【 CTLA4 遺伝子 】に，c.1,858 C>T (p.Arg 620 Trp) 多型が T1DM と強く関連

2 番染色体長腕上に位置する CTLA4 遺伝子は，ヘルパすることが報告されている ．
8)ー T 細胞の活性化に必須の第 2 のシグナル，すなわち， 【 IL2RA (CD25) 遺伝子 】
ヘルパー T 細胞表面に発現する CD28 分子と抗原提示細胞

10 番染色体短腕上に位置する IL2RA/CD25 遺伝子は，上に発現する CD28 分子のリガンドの B7 分子が認識する

IL-2 受容体サブユニットの 1 つである α 鎖をコードする．

シグナルを抑制する働きをもつ．この作用機序から，本制御性 T 細胞に多く発現し種々の免疫応答を制御する．

遺伝子は T1DM を含む自己免疫疾患との関連が報告され，

2005 年に Vella9) らが最初に，イントロン 1 および 5’UTR

欧米では，3’UTR の多型 (rs3087243) が T1DM を含む自己の多型と T1DM との関連を報告して以来，欧米人を対象

免疫疾患と関連することが見出されている ．

の GWAS やその後の再現試験において疾患との関連が確7)認された遺伝子である．
－4－

国立病院機構

第 1 号、2014-29
遺伝子が T1DM と有意 (P ≦ 2.7 x 10 ) に強く相関する報我国の T1DM の発症には，欧米人とは異なる日本人特有の病型・臨床像や遺伝素因・体質があると考えられる．
また，これまで同定された T1DM の疾患感受性遺伝子の告があった．従来より，主要組織適合遺伝子複合体をコ10）ードする HLA が，民族を超えて T1DM に最も強く関与する遺伝子であることは明確であり，本遺伝子により T1DM

多くは，欧米白人集団における解析で見出されたもので発症の遺伝因子の約半数が説明可能である．

ある．従って，詳細な臨床情報を基に，日本人を対象と

非 HLA 座位（遺伝子）では，欧米の GWAS で T1DM

した大規模なゲノムワイド関連解析 (GWAS) が不可欠でとの関与が確認された遺伝子 (INS-VNTR, CTLA4 , IL2RA/

あるが，日本人 T1DM を対象として GWAS を行った報告

CD25, PTPN22) に対し，JSGT1DG で日本人独自の GWAS

は未だ無い．

解析を行い，同様の T1DM との関連が追認された遺伝子

ヒトゲノム情報の充実に伴い，2007 年 5 月以降，欧米白人を対象とした GWAS の結果が相次いで報告された．
その結果，従来報告されていなかった新たな遺伝子座位

または，人種を超えて共通したものや欧米との相違が認められた遺伝子も確認される ( 表 2)．
INS 遺伝子の約 500bp 上流の位置する 14~15bp の繰り返や候補遺伝子が複数見出された．が，その大部分は明確

し 配 列 (VNTR) で は，T1DM と 有 意 (P ＜ 10 , OR=5.1) に-5な原因遺伝子の同定までには至っていない．大規模なサ関連することが追認し，日本人においても INS 遺伝子の多ンプルを収集することが困難な我国では，この点を克服

型が，疾患と関連することが証明された．基本的に人種をする目的で，2003 年に T1DM の遺伝子解析を行っている

超えて疾患への影響度が共通した遺伝子といえる．

国内 7 施設（長崎大，埼玉医科大，近畿大，山梨大，虎IL-2 受容体サブユニットのひとつである α 鎖遺伝子ノ門病院および慶応大他）が共同して，1,000 例規模の大は，制御性 T 細胞に多く発現し種々の免疫応答を調節す

規模解析が実施可能な多施設共同研究グループ「Japaneseる． 全 T1DM 群 で 2 SNPs (rs706778, rs3118470) が 有 意 (PStudy Group on Type 1 Diabetes Genetics（以下，本稿では＝ 0.0062, 0.048) な関連を示したが，発症タイプ別に分類

JSGT1DG と略す）
」を構築し，先ず，サンプルの収集をした場合，上記 SNPs は急性発症 T1DM 群のみ有意 (P ＝行った．現在，日本糖尿病学会 T1DM 調査研究委員会を0.0004, 0.0014) な関連を示し，緩徐進行型 T1DM 群では，

中心に，これらのサンプルを用いた GWAS 解析が進行中有意差が認められなかったである．サンプル数を増やすために，独立した別グルー．すなわち，日本人では，病11）型により本遺伝子の疾患への関与の程度が異なることを示

プ「小児インスリン治療研究会」収集のサンプルも追加

唆する．

されている．

T1DM の 5 疾患候補遺伝子における日本人と欧米人との比較
遺伝子シンボル

HLA

医学雑誌

進行途中の結果ではあるが，欧米の結果と同様に，HLA

日本人 T1DM の GWAS 解析の現状

表2

四国こどもとおとなの医療センター

遺伝子

相違点

日本人

欧米人

HLA

有り

有り

class II ハプロタイプの差異

INS

有り

有り

VNTR class I 頻度の差異

有り

アレル頻度の差異有り

自己免疫性甲状腺疾患の合併例に限局する

IL2RA/CD25
非 HLA 遺伝子１型糖尿病との関連

CTLA4
PTPN22

急性発症 1 型糖尿病例のみ有り
自己免疫性甲状腺疾患を合併する症例のみ有り
rs2476601---- 無し有り

rs2488457--- 有り

欧米で多い多型 (rs2476601) が認められない－5－

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,2014

一方，欧米白人で疾患との関連が確認された CTLA4 遺伝子については，池上らの報告［TCF7L2 遺伝子］

で T1DM 群のみでは

10 番染色体長腕 (10q25.3) 上に位置する TCF7L2 遺伝子

有意な相関を示さず，自己免疫性甲状腺疾患を合併したは，候補領域のファインマッピングで同定された遺伝子

T1DM 群でのみ有意 (P ＝ 0.027, OR=1.31) な関連を示すこであるが，その後多くの GWAS で強く再現性が確認されとが確認された．CTLA4 遺伝子は，ヘルパー T 細胞の活た．これ迄，アジア人を含め，ほとんどの民族における性化に必須の第 2 のシグナル，すなわち，ヘルパー T 細

追試で高い関連が証明された遺伝子であり，GWAS 手法

胞表面に発現する CD28 分子と抗原提示細胞上に発現すの陽性コントロールの役割を果たす．TCF7L2 は，胎生期

る CD28 分子のリガンドの B7 分子が認識するシグナルを

膵臓や成体の膵β細胞に発現し，遺伝子の発現を制御す抑制する働きをもつ．この作用機序から，T1DM を含む

る転写因子で，膵β細胞の分化，増殖，インスリン分泌

自己免疫疾患における CTLA4 遺伝子の多型が注目されてなどを直接することが知られている．イントロン 3 に位きた．日本人 GWAS 結果を期待したい．

置する SNPs (rs7903146, 12255372) とインスリン分泌低下

12）

CTLA4 遺伝子同様に，T 細胞内のシグナル伝達抑制することが知られ B 細胞，T 細胞に発現する細胞内チロシとの関連が注目されている．

15)［ KCNQ1 遺伝子］

ンフォスファターゼの PTPN22 遺伝子は，以前より T1DM

11 番染色体短腕 (11p15.5) 上に位置する KCNQ1 遺伝子を含む自己免疫疾患と強い関連を示すことが知られていは，我国の国家プロジェクト「ミレニアムプロジェクト」

る．特に，c.1,858 C>T (p. Arg 620 Trp) 多型が T1DM と関と「理化学研究所」のチームがそれぞれ独立した GWAS

．川崎らは，プロモータ

で T2DM 疾 患 感 受 性 遺 伝 子 と し て 同 定 さ れ， 日 本 人

ー領域に存在する -1,123 G>C 多型 (rs2488457) のみが日本

T2DM に最も重要な遺伝子と考えられる．KCNQ1 のイン

人においては T1DM と有意 (P ＝ 0.015, OR=1.42) な関連

トロン 15 に位置する SNP (rs2237892) が T2DM と強い相することを見出した関を示し，本 SNP は東アジア人のみでなく白人において連することが報告されている

13）．さらに，韓国人 T1DM 集団にお14）いても同様の有意差 (P ＝ 0.011, OR=1.41) を見出しておも強い相関を示すことが確認されたり，アジア集団特有の多型といえ，日本人と欧米白人～ 1.4 程度であり，一般的な T2DM 疾患感受性遺伝子の種 間 で は，T1DM へ の 影 響 力 が 異 な る 事 を 示 唆 す る．

オッズ比 (1.1 - 1.2) より多少高く，現在最も注目されてい個々の疾患感受性遺伝子の影響力が，人種，民族特有

16)．オッズ比は 1.25

る．

の病態形成に寄与する可能性がある．現在までに，40 以KCNQ1 は，細胞膜上に存在する電位依存性 K チャンネ

上の遺伝子座が報告されたが，その大部分が原因遺伝子

ルの 1 つで，「QT 延長症候群」の原因遺伝子として知らの同定まで至っていない．欧米で同定された遺伝子（座れていたが，膵β細胞にも発現しており，インスリンの位）が日本人集団においても同様な効果を示すか否か，分泌障害を介して T2DM のリスクを増加する事が確認さ多いに注目されるところである．

れた

17)

．TCF7L2 と KCNQ1 は，欧米人および日本人で代表的が疾患感受性遺伝子として対比されており，異なる

T2DM の遺伝因子

民族における GWAS の重要性を示唆しているといえる．

2007 年以前には，一般の多くの T2DM 患者の疾患感受［その他の疾患感受性遺伝子］

性遺伝子として確定されたものは PPARg, KCNJ11, TCF7L2

フランス人 T2DM を対象とした GWAS で，10 番染色の 3 種であった．2007 年以降，GWAS 解析の成果により

体 長 腕 (10q23..33) 上 の HHEX 遺 伝 子 と 8 番 染 色 体 長 腕

欧米白人で同定された TCF7L2 遺伝子，我国で同定された(8p24.11) 上の SLC30A8 遺伝子が同定された．HHEX は，

KCNQ1 遺伝子をはじめ，T2DM 疾患感受性遺伝子が次々

細胞外シグナル分子 WNT の標的で，膵臓の発生に係わと同定され，多くは頻度の高い common variant であるが，る転写因子をコードしており，膵β細胞の発生や増殖にオッズは 1.1 ～ 1.4 である．これらの遺伝子は，これまで

関 与 す る 可 能 性 が 考 え ら れ る． ま た，SLC30A8 は， 亜

糖尿病や糖代謝との関連がほとんど想定されなかったも

鉛トランスポーター ZnT-8 をコードし，本遺伝子の多型のや，イントロンや遺伝子間領域の SNPs が多く，その機(rs3266634) が，インスリンの分泌顆粒に特異的に依存す能が不明なものが多い．以下，欧米人および日本人を対る亜鉛の輸送活性に影響を及ぼすことが示唆される．

象とした GWAS で，同定された遺伝子について述べる．

－6－

国立病院機構

四国こどもとおとなの医療センター

医学雑誌

第 1 号、2014

細胞周期関連因子の CDKAL1, CDKN2A/B 遺伝子は，西新たな疾患感受性遺伝子の同定手段として有用であるこ

欧米人で同定され，その後日本人を含めた東アジア人種とは立証されたが，得られた多くの遺伝因子がどれだけにおいても T2DM との関連が再現性良く追認された．6の臨床的意義をもつかを確立する必要がある．

番染色体短腕 (6p22.3) 上の CDKAL1 は，ヒト膵β細胞に

また，GWAS で検出されない影響力の小さい遺伝子や高発現しており，細胞周期関連分子の CDKRA1 と相同性

稀だが疾患への関与が否定できない．濃厚発症家系を用をもち，最近，トランスファー RNA を修飾する機能をもいた rare variant の解析など，今度の展開が重要である．

つことが示されたが，糖尿病との臨床的意義はよくわか

これまでの解析で同定された遺伝子が，糖尿病発症メカっていない．9 番染色体短腕上 (9p21) の CDKN2A/B 遺伝

ニズムを分子レベルで解明し，さらには，発症の予知や子も，細胞周期抑制因子の p15

治療法の構築へと展開されることを期待する．

INK4aおよび p15

INK4b

をコー

ドしており，膵β細胞の増殖・分化に関与している可能【謝性が示唆される．

辞】

稿を終えるに臨み，終始ご指導を賜りました多くの一方，日本人を対象とした GWAS において，今まで報先生方に厚く御礼申し上げます．

告されなかった東アジア人種に特有の新規の遺伝子として，3 番染色体短腕 (3p24.2) 上の UBE2E2 遺伝子と 15 番

【文

染色体長腕 (15q22.2) 上の C2CD4A/B 遺伝子が同定され

1) Cucca F, Lampis R, Congia M, et al.: A correlation between．UBE2E2 は，ユビキチン結合酵素で，本遺伝子多the relative predisposition of MHC class II alleles to type 1型 (rs7612463) は，欧州人種では T2DM との関連が示さ

diabetes and the structure of their proteins. Hum Mol Genet

れ て い な い． 近 年，UBE2E2 が，ER ス ト レ ス 状 態 下 で

10: 2025-2037, 2001.

た

18)

献】

は膵β細胞からのインスリンの産生・分泌に重要な役割

2）Lucassen AM, Julier C, Beressi JP et al.: Susceptibility toを果たすことやリスクアレル保持者のインスリン分泌低insulin dependent diabetes mellitus maps to a 4.1 kb

下に影響を及ぼす可能性などが明らかとなっている．

15)

segment of DNA spanning the insulin gene and associatedC2CD4A/B については，ヒト膵臓を含む多くの組織でそのVNTR. Nat Genet 4: 305-310, 1993.

発現が認められているが，糖尿病発症機序との関連につ

3）Edghill EL, Flanagan SE, Patch AM et al. Insulin mutation

いては，不明である．

screening in 1,044 patients with diabetes. Mutations in the

その他，肥満や脂肪量の増加と関連することが知らINS gene are a common cause of neonatal diabetes but a rare

れ る 16 番 染 色 体 長 腕 (16q12.2) 上 の FTO 遺 伝 子 な ど も

cause of diabetes diagnosed in childhood or adulthood.

GWAS で同定された遺伝子であり，T2DM との関連が示

Diabetes 57: 1034-1042, 2008

唆されている．

4) Støy J, Edghill EL, Flanagan SE et al. Insulin gene

【 おわりに 】

mutations as a cause of permanent neonatal diabetes. Proc

糖尿病発症に関わる分子遺伝学的病因の解明は，糖尿Natl Acad Sci 104: 15040–15044, 2007.

病予防，早期診断や治療などにおいて重要である．T1DM

5) Moritani M, Yokota I, Tsubouchi K et al. Identification of

では日本人で発症者が少ない疾患であり，解析が不十分

INS and KCNJ11 gene mutations in type 1B diabetes in

な現状にある．しかし，ゲノム情報の整備や解析法のめJapanese children with onset of diabetes before 5 yr of age.

ざましい進歩により，疾患関連遺伝子の解明は大きく進

Pediatr Diabete 14: 112-120, 2013.

歩した．GWAS 解析もその 1 つであり，欧米白人集団に

6) Molven A, Ringdal M, Nordbo AM et al. Mutations in the

おける解析では，40 以上の遺伝子 ( 座位 ) の関連が示唆さ

insulin gene can cause MODY and autoantibody-negative

れている．が，半数近くは原因遺伝子の同定までには至type 1 diabetes. Diabetes 57: 1131-1135, 2008.

っていない．これらの大部分は発症頻度の高い欧米白人

7) Ueda H, Howson JM, Esposito L et al. Association of theにおける解析結果であり，その結果がそのまま日本人に

T-cell regulatory gene CTLA4 with susceptibility to

適応されるものではない．従って，日本人独自の GWAS

autoimmune disease. Nature 423: 506-511, 2003.

解析が不可欠であり，T1DM については現在進行中の解8) Bottini N, Musumeci L, Alonso A et al. A functional variant

析結果が期待される．T2DM については，GWAS が最も

of lymphoid tyrosine phosphatase is associated with type I

成功した疾患といえる．GWAS 解析によるアプローチが，diabetes. Nat Genet 36: 337-8, 2004.

－7－

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,2014

9) Vella A, Cooper JD, Lowe CE et al. Localization of a type 114) Kawasaki E, Awata T, Ikegami H et al. Systematic searchdiabetes locus in the IL2RA/CD25 region by use of tag

for single nucleotide polymorohisms in a lymphoid tyrosine

single-nucleotide polymorphisms. Am J Hum Genet 76: 773-

phosphatase gene (PTPN22) Am J Med Genet 140A : 586-

779, 2005.

593, 2006.

10) 池上博司：第 54 回日本糖尿病学会年次学術集会，

15) Lyssenko V, Lupi R, Marchetti P, et al.: Mechanisms by

S6-4, 2011.

which common variants in the TCF7L2 gene increase risk of11) Kawasaki E, Awata T, Ikegami H et al. Genetic association

type 2 diabetes. J Clin Invest 117: 2155-2163, 2007.

between the interleukin-2 receptor-a gene and mode of16) Unoki H, Takahashi A, Kawaguchi T et al. SNPs in KCNQ1

onset of type 1 diabetes in the Japanese population. J Clinare associated with susceptibility to type 2 diabetes in East

Endocrin Metab 94: 947-952, 2009.

Asian and European populations. Nat Genet 40: 1098-1102,

12) Ikegami H, Awata T, Kawasaki E et al. The association of2008.

CTLA4 polymorphism with type 1 diabetes is concentrated17) Yasuda K, Miyake K, Horikawa Y, et al. Variants in KCNQ1

in patients complicated with autoimmune thyroid disease: A

are associated with susceptibility to type 2 diabetes mellitus.

multicenter collaborative study in Japan. J Clin Endocrin

Nat Genet 40: 1092-1097, 2008.

Metab 91: 1087-1092, 2006.

18)Yamauchi T, Hara K, Maeda S et al. A genome-wide13) Bottini N, Musumeci L, Alonso A et al. A functional variant

association study in the Japanese population identifies

of lymphoid tyrosine phosphatase is associated with type I

susceptibility loci for type 2 diabetes at UBE2E2 anddiabetes. Nat Genet 36: 337-338, 2004.

C2CD4A-C2CD4B. Nat Genet 42: 864-868, 2010.

－8－

原

著

国立病院機構四国こどもとおとなの医療センター

医学雑誌

第 1 号、2014

母体年齢からみた当院の分娩症例における周産期事象の後方視的検討
Investigation of the influence of perinatal outcomes that maternal age gives in our hospital
村上雅博­，柴田真紀­，近藤朱音­，森根

幹生，檜尾

健二，前田

和寿，秋山

敏之

Masahiro Murakami, Maki Shibata, Akane Kondo, Mikio Morine, Kenji Hinokio, Kazuhisa Maeda, Toshiyuki Akiyama
四国こどもとおとなの医療センター

産婦人科

Department of Obstetrics and Gynecology, Shikoku Medical Center for Children and Adults
要旨【目的】当院の分娩症例について母体年齢の周産期事象への影響について検討した .【対象】2006 年 4 月から 2012
年 3 月までに当院で分娩した症例 2545 例を対象とした .【方法】母体年齢により 10 歳代 ,20-24 歳 ,25-29 歳 ,30-34
歳 ,35-39 歳 ,40 歳代でグループ化し , 分娩数の経年変化や妊娠方法について比較した . 単胎妊娠で生児を出産した 2372
例の周産期事象についてグループ間で比較した .【結果】すべての年代で分娩取り扱い数は増加していたが , 特に 35-39
歳と 40 歳代 ( 高齢群 ) で顕著であった . 高齢群では生殖補助医療 (ART) が不妊治療による妊娠の過半数を占めていた. さらに高齢群では妊娠高血圧症や妊娠糖尿病が高率に発生していた . また高齢群では緊急帝王切開率と NICU 利用率も高率であった .【結論】母体は高齢化しており , 加齢による周産期事象への影響が認められた .
【Purpose】To investigate of the influence that maternal age gives to the pregnancy method and the perinatal
outcome【Material】We conducted a retrospective study of the cases confirmed parturient results in our hospital
between April 1, 2006 and March 31, 2011.【Methods】A comparison of the secular variation of the number ofdelivery and pregnancy method were made on the basis of maternal age at pregnancy: 18-19 years (n = 86), 20-24
years (n = 356), 25-29 years (n= 744), 30-34 years (n = 843), 35-39 years (n = 438) and women aged > 40 years (n= 78). Moreover, the maternal age-based comparison of the perinatal outcome of singleton newborns was made (n =2372).【Results】We confirmed parturient numerical increase and were particularly remarkable in 35 years or older(advanced age group).The pregnancy conceived from assisted reproductive technology accounted for the majority
between advanced age group. The cases of pregnancy induced hypertension and gestational diabetes occupied to a highrate about advanced aged group. A ratio emergency cesarean section and using neonatal intensive care unit were highin the advanced age group.【Conclusion】Pregnant women aged ≥ 35 years are at increased risk of complications in
pregnancy compared with younger women.
［四国こどもとおとなの医療センター医学雑誌

1：9 ～ 13，2014］

Key words: 生殖補助医療 , 高齢妊娠 , 周産期合併症【緒言】【対象と方法】

平成 22 年度の人口動態統計によると , 結婚時の女性の当院で 2006 年 4 月から 2012 年 3 月の期間に出産し平均年齢は 28.8 歳で , 第一子出産時の平均年齢は 29.9 歳

た 2454 例を対象とした . 母体年齢は 14 〜 48 歳であっで , どちらも高くなっていた (http://www.mhlw.go.jp). 女

た . 母体年齢により 10 歳代 (86 例 ),20 〜 24 歳 (356 例

性の加齢は生殖補助医療の視点からは妊娠率の低下 , 流産),25 〜 29 歳 (744 例 ),30 〜 34 歳 (843 例 ),35 〜 39 歳

率の上昇が問題となる . 一方 , 周産期医療の視点からは妊(438 例 ),40 歳代 (78 例 ) でグループ化し , 分娩数の経年娠合併症の増加が問題となる . そこで今回は母体年齢と周変化や妊娠方法（自然妊娠，一般不妊治療，生殖補助医

産期事象との関係について当院の分娩症例を後方視的に

療 :ART）について比較検討した．母体年齢の周産期事象検討することとした . 本研究は学術活動に利用する旨のイへの影響を検討するために , 単胎妊娠で生児を得た 2372

ンフォームドコンセントのもとに患者データーを調査し例について妊娠高血圧症候群 (PIH)、妊娠糖尿病 (GDM),(た.

緊急 ) 帝王切開率 , 平均在胎週数 , 平均出生時体重 , 新生
児特定集中治療室 (NICU) 利用率について比較した .
－9－

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,2014【統計学的検討】

歳代では 1.4 倍であり高齢群における分娩数の増加が顕

必要に応じて Fisher の正確確率検定をおこなった .P 値

著であった ( 図 1).

が 0.05 未満を統計学的に有意差ありとした .

2. 母体年齢と不妊治療【結果】

各グループにおける妊娠方法については , ほとんどが自然

1. 母体年齢と分娩数の変化妊娠であった .20 歳代から不妊治療が実施されており ,25

平成 22 年度人口動態統計によると 2009 年度から 2011

歳以上では ART 妊娠も認められた . 不妊治療による妊娠

年度にかけて , 前年度と比較して 34 歳以下のグループでの割合は年齢が高くなると高率となり , 特に高齢群では不は分娩数が減少していたが ,30 歳代後半及び 40 歳代の高妊治療の半分以上が ART であった . 多胎妊娠はいずれの齢群では分娩数が増加していた ( 表 1). 当院の分娩数の経年齢階級にも認められたが , 自然妊娠と比較して ART 妊

年変化では , すべてのグループで分娩数が増加していた

娠で有意に高率に発生していた ( 表 2). さらに 2008 年ま.2009 年度と 2011 年度を比較すると 34 歳以下のグルー

では ART による多胎数が増加していたが ,2009 年以降は

プでは 1.1 〜 1.2 倍であったが ,30 代後半では 1.5 倍 ,40

減少し以後は横ばいであった ( 図 2).

表 1. 年齢階級別分娩数の前年度と比較した増減数

2009-20102010-20112011-2012

10代

215

-778

-1142

20-24歳

-1489

-7883

-5852

25-29歳

-6288

-9988

-852

30-34歳-7840-14978-5411

35-39歳

13760

3378

10397

40歳以上

2978

3130

4132

全体

1338

-211211271( 平成 22 年度人口動態統計より改変 )(平成22年度人口動態統計より改変)

表 2. 各年齢階級の妊娠方法

年齢階級

10歳代

20~24歳25~29歳30~34歳35~39歳

40歳代

症例数

86

356

744

843

438

78

自然妊娠

86(4)

346(20)689(35)734(32)336(6)

66(2)

一般不妊治療010(4)41(11)

72(14)

41(4)

2

ART

0

0

14(4*)

37(10*)

61(14*)

10(2)( ) は多胎数* P<0.01 自然妊娠による多胎率 vs ART による多胎率－ 10 －

国立病院機構

四国こどもとおとなの医療センター

医学雑誌

第 1 号、2014

40歳代

200

182 1.2倍

35~39歳180

30~34歳25~29歳160

149

20~24歳
140

10歳代
119

125

126

145

144

1.1倍

95

1.5倍

49

1.2倍

123

120
100

98
88
79

79

80
60
40
20
0

104

67
49

52

63

50

49
40

37
28
13

17

13

19

1.1倍

11

9

8

13

8

11

16

18

2006年度

2007年度

2008年度

2009年度

2010年度

2011年度1.4倍

図 1. 各年齢階級の分娩数の経年変化

40

自然妊娠
一般不妊治療
ART

35
30
25
20
15
10
5
0

2006

2007

2008

2009

図 2. 多胎妊娠における生殖補助医療の経年変化－ 11 －

20102011

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,2014

表 3. 単胎妊娠の各年齢階級の周産期成績

年齢階級

10歳代

20~24歳25~29歳30~34歳35~39歳

40歳代

症例数

82

332

694

787

403

74

平均年齢
PIH症例数(%)
GDM症例数(%)
緊急帝王切開(%)
予定帝王切開17.8±0.14 22.3±0.77 27.2±0.51 31.8±0.49 36.5±0.65 41.1±0.17
2
14
38
55
36
14
(2.4)
(4.2)
(5.5)
(6.98)(8.9)(18.9)
0
4
16
29
14
5
(0.12)(2.3)(3.68)(3.47)
(6.7)
8
40
119
135
100
16
(9.7)
(12.0)(17.1)(17.1)(24.8)(21.6)
2

29

77

122

72

9

平均在胎週数38.3±0.26 37.6±0.18 37.6±0.12 37.4±0.12 36.9±0.17 37.3±0.39

平均出生時体重NICU利用率(%)

2789±61.4 2739±38.7 2800±27.2 2725±24.0 2672±38.4 2687±88.0
19
94
188
215
128
27
(23.1)(28.3)(27.0)(27.3)(31.7)(36.4)

mean±SEM
3. 母体年齢と周産期医療ともない妊娠率は低下し , 流産率は高くなることを考慮す

単胎妊娠で生児を得た症例 2372 例についてみてみる

ると ART が必要なカップルには年齢にかかわらず適切なと , 分娩数は 30 歳代前半がもっとも多く ,20 歳代後半 ,治療を受けるように説明することが重要である . しかし

30 歳代後半 ,20 代前半の順であった .PIH 発生率は他の年ART による次世代への影響は不明な点もあり , また妊娠率

齢階級と比較して高齢群で高率に発生していた . また 40向上を最優先とした不適切な ART により過去には多胎妊

歳代で GDM が高率に発生していた . 緊急帝王切開率は高娠が増加し周産期医療の負担が増加した . この対策として

齢群で 20% 以上と他のグループより高率であった . 平均

2008 年に日本産科婦人科学会から移植胚数の制限に関す

在胎週数と平均出生時体重ではグループ間で差がなかっるガイドラインが示された 1). その後多胎数は減少してい

たが ,NICU 利用率は高齢群で 30% 以上と高率であった

る . 今回の検討でも ART による多胎の発生数は 2008 年( 表 3).

までは増加していたが 2009 年以降減少しており，ガイドラインに従って適切な ART がなされている結果と考えられた . しかし ART における胚への操作の影響が１卵生【考察】
女性の社会進出に伴い , ライフスタイルは変化し初婚年

双胎の原因になるとの報告もあり 2), 今回の検討でも ART

齢は上昇している . 晩婚化の結果 , 第一子分娩時の母体年による多胎率は自然妊娠より有意に高率であった . 移植胚齢は高齢化した . この傾向は当院の分娩症例でも同様であ数の制限だけでは多胎予防に限界があるのかもしれない .

った . 今回の検討では当院の分娩数は 2009 年度と 2011

当院は総合周産期母子医療センターであり , 多胎妊娠や胎年度の比較において , 全ての年代で増加していた . これは児疾患合併妊娠を積極的に受け入れている . 平成 22 年度

周辺施設が分娩取り扱いを中止したことで当院に妊婦がの全国の複産率 0.98% と比較して , 当院が 6.8% であった

集中したことによるものと推測される . そのなかでも高齢ことを考慮すると ( 詳細は割愛 ), 当院の全症例をそのま群の分娩数の増加は 34 歳以下よりも顕著であったことか

ま解析することは周産期事象に大きく影響すると予想さ

ら , 全国データーと同様に母体年齢は高齢化していると判れた . そこで母体年齢の周産期事象への影響の検討では ,断した .

単胎妊娠で生児を得た症例に限定した . 結果は高齢群では母体年齢と不妊治療の検討結果から ,20 歳代でも不妊

PIH や GDM が高率であり , 緊急帝王切開率 ,NICU 利用率

治療による妊娠を認めたが ,ART による妊娠は 20 歳代前も高率となっていた .ART 妊娠は自然妊娠より PIH が高率半では認めなかった . これは 20 歳代前半では ART 治療に発生するとの報告もあり 3), 高齢群で PIH が高率であっを受けるのに抵抗があるものと推測される . 女性の加齢にたのは母体年齢と ART が影響したのではないだろうか .

－ 12 －

国立病院機構

四国こどもとおとなの医療センター

医学雑誌

第 1 号、2014【結語】

アメリカの報告ではあるが GDM の発症率は母体年齢が母体の高齢化は周産期事象に影響していた . 妊娠には適25 歳未満の妊婦と比較して ,25 歳から 34 歳では５倍に ,35 歳以上では 8 倍に上昇するとの報告があり , 当院の齢期があることを社会が理解し , 女性が安心して結婚や妊結果も年齢上昇とともに GDM 発症率が上昇していたこと娠のできる環境整備が望まれる .

4)から , 日本人でも高齢妊婦では GDM の発症に注意しなけ
ればならない . 高齢群における NICU 利用率が高率となっ【引用文献】ていた理由は今回の検討からは不明であった . しかし高齢

1）Sugiyama R, Nakagawa K, Nishi Y et al. The dilemma

群では緊急帝王切開率が高率であったことから , 分娩中のfaced by patients who undergo single embryo transfer.

何らかの異常により緊急帝王切開を要した結果 , 新生児がRMB 8:33–37,2009

NICU に収容されているものと思われる . 母体の高齢化と

2）Blickstein I, Jones C, Keith LG. Zygotic-splitting rates

分娩中の異常については今後さらなる検討が必要である .

after single-embryo transfers in in vitro fertilization. N

2013 年 11 月に日本生殖医学会から「未受精卵子および卵巣組織の凍結・保存に関するガイドライン」が示さ

Engl J Med 348:2366–2367,2003
3）Helmerhorst FM, Perquin DA, Donker D et al.

れたが (http://www.jsrm.or.jp), この中で未受精卵子あるPerinatal outcome of singletons and twins after

いは卵巣組織の凍結・保存とそれによる妊娠・分娩時期

assisted conception: a systematic review of controlledの先送りを推奨するものではないとの説明がなされていstudies. BMJ 328:261–265,2004

る . また凍結未受精卵の生産率は約 10% で , 母体年齢が高5)4）Getahun D, Nath C, Ananth CV, Chavez MR et al.

くなるとさらに成績は悪くなる . したがって悪性腫瘍に

Gestational diabetes in the United States: temporal

対する化学療法による卵巣機能の低下といったやむをえ

trends 1989 through 2004. Am J Obstet Gynecol

ない場合の救済として卵子凍結はなされるべきであり , 健

198:525-525,2008

康な女性が積極的に卵子凍結し , 高齢妊娠に備えることは

5）Cil AP, Bang H, Oktay K. Age-specific probability of live

勧められない . 妊娠には適齢期がある . 現在の日本の社会

birth with oocyte cryopreservation: an individual

状況を考慮すると 20 歳代後半から 30 歳代前半が妊娠適

patient data meta-analysis. Fertil Steril 100(2):492-

齢期と思われる . 内閣府が 2011 年に実施した「少子化社499,2013

会に関する国際意識調査」では , 希望する子どもの数は平均 2.3 人であった (http://www8.cao.go.jp). 複数の子供を希望するなら妊娠適齢期を考慮し 20 代後半から妊娠出産できるような人生設計が望ましい . しかしながら現実には結婚時の女性の平均年齢は 28.8 歳で , 第一子出産時の平均年齢は 29.9 歳であり , 今後さらに高齢化することが予測されるため , 妊娠出産に対する社会の理解や支援が重要になってくると考える .

－ 13 －

原

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,2014

著

日本人新生児糖尿病患者の遺伝因子解析および
KATP チャネル遺伝子変異とスルホニル尿素薬との関連
The molecular genetic factor analysis of Japanese Neonatal Diabetes Mellitus patientsand the relation of mutations in the KATP channel and oral sulfonylureas
市川

朋子

1)2)

，松本

真里 ，渡部1)山本

有加 ，小川
1)

宏 ，横田
2)

洋平 ，神野3)

一郎 ，森谷眞紀

1)

和彦 ，長石

純一 ，

4)

5)

1)

Tomoko Ichikawa1)2), Mari Matsumoto1), Yuka Watanabe1), Yohei Ogawa3), Kazuhiko Jinno4), Jun-ichi Nagaishi5),
Hirosi Yamamoto2), Ichiro Yokota1), Maki Moritani1)

国立病院機構 四国こどもとおとなの医療センター 臨床研究部
新潟大学医学部

小児科 ，県立広島病院
3)

小児ゲノム医療研究室 ，薬剤科 ，
1)

小児科 ，鳥取市立病院
4)

小児科

2)

5)

Laboratory for Pediatric Genome Medicine, Department of Clinical Research 1), Department of Pharmacy2),
Shikoku Medical Center for Children and Adults,
Department of Pediatrics, School of Medicine, Niigata University 3),
Department of Pediatrics, Hirosima Prefectural Hospital4) , Department of Pediatrics, Tottori Municipal Hospital5)
要旨
新生児糖尿病（Neonatal Diabetes Mellitus：NDM）は，生後 6 か月未満に発症する稀な疾患で，発症の遺伝因子として，
6q24 領域の異常などが知られている．本稿では，
膵 β 細胞の KATP チャネルを構成する KCNJ11, ABCC8 や INS 遺伝子変異，
2008 年以降，
遺伝因子を検討した 11 症例（2012 年森谷らの 8 症例に，新たに 3 症例を追加）を対象に，単一遺伝子（KCNJ11，
ABCC8，INS）解析を行い，新たに KCNJ11 遺伝子に E227K，ABCC8 遺伝子に E208K，INS 遺伝子に R89C を同定した．
変異の認められない症例（n=5）は，Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification（MLPA）法を導入し解析を行ったが，ゲノムコピー数異常は認められなかった．
近年，「KCNJ11 遺伝子変異部位」と「インスリンからスルホニル尿素（SU）薬への切り替えの可能性」が注目されて
R50P，E227K（KCNJ11），
いる．我々が同定した遺伝子変異について，
文献的知見を基に SU 薬導入の可否を検討した結果，
E208K（ABCC8）は SU 薬変更可，L164P（KCNJ11）は不可であった．R50P をもつ症例は，グリベンクラミド 1.5 mg/
kg/day に増量後インスリンから離脱した．NDM 発症の遺伝因子の解析は，患者の治療方針の決定，予後を推定するうえで重要である．
Neonatal Diabetes Mellitus（NDM）is a rare disorder within the first six months of life. Mutations in the pancreatic KATP channel（KCNJ11, ABCC8）and INS genes, and in the 6q24 region on chromosome 6 are known to be involved in the cause of the onset of
NDM. In this study, we examined the KCNJ11, ABCC8 and INS genes by sequencing in novel 3 Japanese NDM patients, including
Moritani’s report of 8 patients. Novel mutations of E227K in KCNJ11 gene, E208K in ABCC8 gene, and R89C in INS gene wereidentified. None of mutation was identified in 5 patients using Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA).
Recently, the relation of the mutation sites in KATP gene and switching to oral sulfonylureas (SU) from insulin are reported. We
examined whether mutations identified in our cases could switch to SU or not. R50P, E227K（KCNJ11）and E208K（ABCC8）
could switch to SU, L164P（KCNJ11）could not switch to SU. The patient with R50P mutation could switch to SU after
glibenclamide 1.5 mg/kg/day treatment.
The analysis of the molecular genetic cause is important in switching to SU from insulin and in distinguishing the type of NDM.
［四国こどもとおとなの医療センター医学雑誌

1：14 ～ 20，2014］

Key Words：新生児糖尿病，KATP チャネル遺伝子変異，スルホニル尿素（SU）薬Neonatal Diabetes Mellitus, mutation of KATP channel gene（KCNJ11, ABCC8）, oral sulfonylureas－ 14 －

国立病院機構

四国こどもとおとなの医療センター

医学雑誌

第 1 号、2014

伝子の部分的あるいは完全欠損および重複を検出可能な【緒言】
新 生 児 糖 尿 病（Neonatal Diabetes Mellitus：NDM） は，

Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification（MLPA）

生後 6 か月未満に発症する稀な疾患（我国では約 9 万出法を導入し，ゲノムコピー数異常の有無を解析した．さ生に１人 : 2012 年データ）で，臨床的には，内因性イらに，我々が同定した遺伝子変異について，SU 薬導入のンスリン分泌が回復しインスリン治療から離脱可能な一可否を検討したので報告する．

過 性（Transient NDM：TNDM，MIM 601410） と， イ ン
スリン治療から離脱できない永続性（Permanent NDM：

【対象と方法】

PNDM，MIM 606176）に大別される．本疾患は，新生児本研究は，四国こどもとおとなの医療センター（旧香期における急激な発症や，PNDM では治療法がインスリ

川小児病院）倫理委員会の承認のもと，「ヒトゲノム・遺ン療法に限定され，患者やその家族の負担を考慮すると，

伝子解析研究に関する倫理指針」（H25 年改定厚生労働省

発症に関わる遺伝因子の解明および新しい治療選択肢が等 3 省）および「遺伝学的検査に関するガイドライン」

切望される．

に則り実施するものである．解析対象者は，森谷ら報告

6)

NDM 発症の遺伝因子として，インスリン分泌に重要なの 8 症例に，臨床症状が明確で病態診断が確定した 3 症

役割を担う膵 β 細胞の ATP 感受性カリウム（KATP）チャ

例を追加し計 11 症例および御両親（7 家系）である．患

ネルを構成する 2 つのサブユニット KCNJ11（Kir6.2）お者の臨床所見を，表 1 に示す．

よび ABCC8（SUR1）の遺伝子異常，TNDM では 6 番染

検体は，医師による十分な説明を受け，インフォーム

色体長腕 6q24 領域の異常［父親由来片親性ダイソミー，

ドコンセントにより採取されたもので，末梢血白血球

父性重複，
母親由来メチル化］などが知られている．近年，

よ り DNA 抽 出 試 薬 Wizard Genomic DNA Purification Kit

Støy らが，insulin（INS）遺伝子異常による PNDM 発症の（Promega 社）を用い，定法に従ってゲノム DNA を抽出

以 後，NDM 患 者 に お け る KCNJ11 お よ び ABCC8した．健常人の DNA（n=100）は，( 財）ヒューマンサイ

のみならず，INS 遺伝子が発症因子として重要視されていエンス研究資源バンクより購入した日本人由来 B 細胞株

る．日本では，NDM の発症原因遺伝子に関する全国調査

より抽出した DNA を用いた．

報告

1)の結果，KCNJ11 が最多で過半数（52.8％）を占め，変異部位についても ABCC8（11.1％）と比べて多様，INS は

1）KCNJ11，ABCC8 および INS 遺伝子の遺伝子解析

2.8％の頻度と報告されている（2012 年糖尿病学会公表）．

〈対象遺伝子〉本疾患の治療法は，これまで生涯インスリン投与が必KATP チャネルは，生理的条件でグルコース応答性イ

須とされてきた．2004 年に Gloyn らは，PNDM 患者に対ンスリン分泌調節に必須である．ATP Binding Cassette

し，SU 薬による治療の可能性を示した ．我国では，長（ABC）タンパクに属し，機能調節サブユニットであ嶋らが KCNJ11 遺伝子における C42R の missense 変異で，る SUR1 および内向き整流性 K ＋チャネルポア Kir6.2 の「電気生理学的手法による in vitro の解析で，本変異と野生2 種類のサブユニットのヘテロ 8 量体として機能する．

型における ATP 感受性およびスルホニル尿素（SU）薬感

同チャネルは膵 β 細胞型以外に，心筋型，平滑筋型の 3受性を検討した結果，変異型の ATP 感受性の低下を認め，種類があり，組織特異的 KATP チャネルを構成し各組織

SU 薬に対する反応性は低下傾向を示すが反応性の残存をで重要な役割を担う ．

2)

7)

認めることから，SU 薬による治療の可能性」を裏付けた

膵 β 細胞型は，Kir6.2/SUR1 のサブユニットで構成さ．以降，KATP チャネル遺伝子変異と SU 薬との関連を示れ，KCNJ11 遺伝子（Gene ID：3767, 1 エクソンからなす報告が多く発表され注目されている．これらの知見る 1,173 個の塩基がコードする 390 個のアミノ酸）とより，発症原因の解明は，患者の治療方針の決定（SU 薬

ABCC8 遺 伝 子（Gene ID：6833, 39 エ ク ソ ン か ら な る導入）および予後を推定するうえで重要であることが示

4,746 個の塩基がコードする 1,581 個のアミノ酸）から

唆される．

なる．

3)

4)5)

我 々 は 2008 年 以 降，NDM の 遺 伝 因 子 の 解 明 を 実 施

INS 遺伝子（Gene ID：3630）は，3 エクソンからなる

し て き た が， 本 稿 で は， 森 谷 ら の NDM 患 者 8 症 例 の333 個の塩基がコードする 110 個のアミノ酸のプレプロ

解析結果に，新たに NDM と診断された 3 症例を追加

インスリンを生成し，最終的には A 鎖（21 アミノ酸）

し，KCNJ11， ABCC8 および INS 遺伝子を候補遺伝 子とと B 鎖（30 アミノ酸）がジスルフィド結合した最終産

して変異を解析，同時に変異が認められない症例は，遺物のインスリンとなる．

6)－ 15 －

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,2014

2）MLPA 法を用いた解析〈PCR Direct シークエンス法〉
Amplitaq Gold 360 Master Mix（ライフテクノロジー社 ,遺伝学的解析では，一般的にダイレクトシークエンス

Applied Biosystems［AB 社］）を用い，推奨法により Veriti法が用いられるが，正常アレルが 1 コピー存在する場合，

サーマルサイクラー（AB 社）でダイレクトシークエンス

片方のアレルで生じた遺伝子の部分的あるいは完全欠損反応を実施した．3130 Genetic Analyzer（AB 社）を用い，や重複を検出することは難しい．MLPA 法は，この欠点

Sequencing Analysis 5.1.1（AB 社）で塩基配列決定，アミを補う目的で，プローブの標的配列の相対的量の差を，ノ酸変異の有無を検討した．患者で同定した missense 変異

サンプルとコントロール間で比較することにより，ゲノは，健常者 DNA（n=100）で同様の解析を実施，患者特有

ムコピー数異常を検出することが可能である．シークエの変異か否かを検討した．また，変異が認められた症例でンス法で変異が認められない症例では，発症原因を解明

御両親の DNA が得られた場合は，同様の解析を実施した

する重要な方法であり，当研究室では 2012 年に導入した．

．
（詳細な解析法については，森谷らの方法を参照 ）MLPA 法の原理および当研究室における解析方法を図 1-A

6)に示す．ダイレクトシークエンス法で変異を確定できな
い 5 症例を対象に，MRC-Holland 社のプローブを用いてMLPA 法によるゲノムコピー数異常の有無を解析した．
B）プロトコール

図1

MLPA 法について

A）MLPA 法の原理
DNA 変性 & ハイブリダイゼーション：DNA を熱変性後，対象領域にプローブが特異的にハイブリダイズする．
ライゲーション：2 つの隣接したプローブは，Ligase 酵素により 1 本化される．
PCR：1 本化されたプローブは，両端に共通のプライマー配列を持っており，各プローブを鋳型として PCR 増幅される．
フラグメント解析 & コピー数解析：プローブの増幅産物は，サイズ調節配列により長さが異なるため，各プローブを識別できる．コントロールとサンプル間で，増幅産物量を定量的に比較し欠損および重複を判 定する．

－ 16 －

国立病院機構〈解析プローブおよび解析対象遺伝子〉

四国こどもとおとなの医療センター

医学雑誌

第 1 号、2014

Veriti サーマルサイクラーで 54℃条件下にて，Ligation
mix（③④⑤）32 μl を添加，標的遺伝子領域にハイブリa) MODY mix 1（解析対象遺伝子：GCK, HNF1,
HNF1β, HNF4α）の 4 遺伝子

54℃で 15 分間連結後，ダイズする 2 つの隣接プローブを，98℃で 5 分間酵素を失活させる（Ⅲ）．1 本化されたプb) MODY mix 2（解析対象遺伝子：INS, PDX1,ローブに Polymerase mix（⑥⑦）を 10 μl 添加し，95℃

HNF1 β, NEROD1, KLF11, CEL, PAX4）の 7 遺伝子c) ABCC8 プローブ（解析対象遺伝子：ABCC8）

30 秒，60℃ 30 秒，72℃ 1 分間を 35 サイクルで増幅す〈具体的方法〉［（アラビア数字）および①～⑦は図 1-Bる（Ⅳ）．PCR 産物に Size Standard ROX-500 を加えて，の番号を示す］80℃で 2 分間変性後 4℃に冷却（Ⅴ），3130 でフラグメ

1×TE Buffer で 10 ng/μl に 希 釈 し た DNA 溶 液 5 μl を98℃で 5 分間熱変性後，25℃に冷却（Ⅰ），Probmix 溶

ント解析を実施，Gene Mapper ver. 4.0（AB 社）を用いてコピー数異常の有無を検討する．

液（①②）3 μl を添加し，95℃で 1 分間変性後，60℃で20 時間プローブのハイブリダイゼーションを行う（Ⅱ）．
A）

INS 遺伝子内で同定した R89C 変異B）KCNJ11 遺伝子内で同定した E227K 変異

図2C）ABCC8 遺伝子内で同定した E208K 変異

新たに同定した 3 種類の missense 変異

今回新たに同定した 3 種類の missense 変異（全てヘテロ接合体）を示す．変異のあったコドンを赤ライン，変異部位を赤矢印で示す．
A）INS 遺伝子で同定した R89C 変異：症例 1，c.265 C ＞ T（p.Arg 89 Cys）を同定．健常者（n=100）は，全て野生型．
B）KCNJ11 遺伝子で同定した E227K 変異：症例 9，c.679 G ＞ A（p.Glu 227 Lys）を同定，健常者は，全て野生型．
父親は野生型，母親は患者と同じ E227K 変異を同定．
C）ABCC8 遺伝子で同定した E208K 変異：症例 11，c.622 G ＞ A（p.Glu 208 Lys）を同定，健常者は，全て野生型．
父親は野生型，母親は患者と同じ E208K 変異を同定．
－ 17 －

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,2014【結果】〈MLPA 法解析結果〉〈Direct シークエンス法解析結果〉

全 11 症例中，ダイレクトシークエンス法で変異の認

森谷らの症例（n=8）では，遺伝子変異が認められためられない 5 症例（症例 2，4，5，8，10）を対象に，上のは 3 症例で，KCNJ11 遺伝子に 2 変異（R50P，L164P），

記の a)b)c)3 種のプローブを用いた解析の結果，ゲノム

ABCC8 遺伝子に V587G の missense 変異を同定した（表 1）．

コピー数の異常は認められなかった．5 症例中 1 症例で今回，INS 遺伝子を解析し，症例 1 でコドン 89 に CGT か

carboxyl ester lipase（CEL）遺伝子の重複が認められたが，ら TGT（Arginine:R か ら Cysteine:C, R89C） へ の missense

健常者でも CEL 遺伝子の重複が認められ，詳細について変異を同定した．健常者（n=100）は，全て野生型を示しは疾患との関連を追試中である．（表 1）

た（図 2-A）．

〈同定した遺伝子変異における SU 薬導入の可否の検討

新たに追加した 3 症例では，症例 9 で KCNJ11 遺伝子

結果〉に， コ ド ン 227 に GAG か ら AAG（Glutamic acid:E か ら

全 11 症例中，KATP チャネル遺伝子の missense 変異を

Lysine:K, E227K） へ の missense 変 異 を 同 定， 健 常 者 は，同定したのは 5 症例で，KCNJ11 遺伝子は R50P，L164P，

全て野生型を示した．父親は野生型，母親は患者と同じ

E227K，ABCC8 遺伝子は E208K，V587G である．このう

E227K 変異を同定した（図 2-B）．

ち，症例 6 の R50P ，症例 9 の E227K （KCNJ11）および
8)

8)

症例 11 で ABCC8 遺伝子に，コドン 208 に GAG から

症例 11 の E208K （ABCC8）は SU 薬導入可，症例 3 のAAG（Glutamic acid:E から Lysine:K, E208K）への missense

L164P（KCNJ11）は不可の報告 5)8) がある．V587G（ABCC8）変異を同定，
健常者は，全て野生型を示した．父親は野生型，は新規の変異であり，SU 薬切り替えの可否は不明で現在

母親は患者と同じ E208K 変異を同定した ( 図 2-C）．
（表 1）

検討中である．

表14)8)

患者の臨床所見および遺伝子解析の結果
症例2012 年までの症例

2012 年以降の症例

症例 1

症例 2

症例 3

症例 4

症例 5

症例 6

症例 7

症例 8

症例 9

症例 10

症例 11

性別
男
39
在胎週数（週）
出生時体重（g） 2,794
2 か月
発症月齢
高血糖
初発症状
体のぴく
つき
家族歴
無
383
血糖値 (mg/dl)
HbA1c(%)
6.4(NGSP)
(-)
自己抗体

女
37
2,408
5 か月

女
39
2,772
5 か月

男
35
1,808
1 か月

男
39
1,805
日齢 0

男
38
2,784
3 か月

男
38
3,022
3 か月

女
40
2,998
日齢 17

男
38
2,806
4 か月

男
35
1,908
日齢 0

DKA

高血糖
多尿 DKA

DKA

高血糖

DKA

DKA

高血糖

DKA

高血糖

無
356

無
528

無
625

無
300

女
40
3,086
3 か月
高血糖
多飲多尿
DKA
無
607

無
501

祖父 T2D
610

母 T2D
394

無
400

母 T2D
367

6.9

12.2

7.8

8.9

13.4

7.2

8.0

7.6

12.7

7.8

(-)

(-)

(-)

(-)

(-)

(-)

(-)

(-)

(-)

(-)

候補遺伝子

ダイレクトシークエンス法の結果（2012 年までの結果 )
L164P
R50P
無
無
無
V587G
無
無
無
無

ABCC8

無
無

無
無

追加遺伝子
INS
父
母

R89C
無
無

無
-

無
無
無

無
-

無
-

追加解析の結果
無
無
無
無

プローブ
MODY mix1
MODY mix2
ABCC8

-

無
無
無

-

無
無
無

無
無
無

MLPA 法の結果-

KCNJ11-

無無

新規 NDM の結果
E227K
無
無
E208K
無
無

無
-

無
無
E227K

無
-

無
無
E208K

無
CEL（重複）

-

無

-

無

-

無

-

上段に患者の臨床所見、下段にダイレクトシークエンス法による解析結果を示す．
黄色 2012 年までの症例および結果、森谷ら報告済み 6)緑
今回新たに解析した症例および結果
赤字 2008 年以降に当研究室において同定した遺伝子変異
無
変異無し
DNA サンプル無し，単一遺伝子内に変異を同定した為未解析－ 18 －

国立病院機構

表2

四国こどもとおとなの医療センター

KATP チャネル変異とインスリンから SU 薬への変更の可否
KCNJ11 遺伝子変異
病型
H46L, G53D, V59M,
Q52R, G53R, V59G,
iDEND/DEND
R201C, G334D, C166Y
I167L

医学雑誌

第 1 号、2014

ABCC8 遺伝子変異
F132L

F35V, H46Y, R50P, R50Q,
G53N, G53R, K170N,
K170R, K170T, R201C,
R201H, R201L, E322K,
Y330S, Y330C, F331I

P45L, V86A, V86G, E208K,
D209E, D209N, Q211K, L213R,
PNDM
L164P
V215I, L225P, T229I, Y263D, N72S, F132V
V607M, R1182W, G1400R,
I1424V, E1506G, V1522M
D212I, R825W,
TNDM
R201H, E227K
H1023Y,R1182W, R1379C,
R1379LSU 薬適応の可否
可不可可不可
出典 Reference 8) より
KCNJ11 および ABCC8 遺伝子変異部位による病型分類と SU 薬適応の可否についてのまとめを示す．
赤字：我々が同定した遺伝子変異
DEND : developmental delay, epilepsy and neonatal diabetes
iDEND : intermediate DEND を示す．

【考察】

異常は認められなかった．しかし，MLPA 法はシークエ

これまで，我々が解析した NDM 患者における遺伝学

ンス法と併用することで，遺伝子の欠損および重複を含的解析の結果，症例 1 で，INS 遺伝子に既知の R89C 変

めたゲノム異常の検出を可能にし，発症原因の特定に有異を同定した用である．今後は両方法を用いて遺伝因子の解析を行う

9)10)．コドン 89 は，INS 分子の生合成に必要がある．

おいて重要な部位である．
インスリンは，まず 110 個のアミノ酸からなるプレ

近年，「KCNJ11 遺伝子の変異部位」と「インスリンか

プロインスリンとして合成される．小胞体内でシグナ

ら SU 薬への切り替えの可能性」が注目されており，我々ルペプチドが切断されプロインスリンとなり，ゴルジが同定した遺伝子変異についても，SU 薬導入の可否を検体に運ばれる．その後，分泌顆粒内でプロホルモン変討した．全 11 症例中，KATP チャネル遺伝子の missense 変

換酵素によりプロセッシングを受け C ペプチドが切断異を同定したのは 5 症例（KCNJ11 遺伝子：R50P，L164P，され，21 個のアミノ酸からなる A 鎖と 30 個のアミノE227K，ABCC8 遺伝子：E208K，V587G）で，この内 SU酸からなる B 鎖が，ジスルフィド結合したインスリン薬導入可の報告があるのは，R50P，E227K（KCNJ11）お分子となる．すなわち，R89C 変異部位は，C ペプチド

よ び E208K（ABCC8） の 3 症 例 で あ っ た． 実 際，SU 薬

切断部位にあたり，最終産物の INS タンパク形成異常への切り替えを実施した症例 6 の女児は，グリベンクラ

を引き起こすことが示唆される．

ミドを生後 5 か月から内服開始し，9 か月時に 1.0 mg/kg/

KCNJ11 遺伝子については，症例 9 で E227K 変異を

day まで漸増するもインスリン中止には至らなかった．そ同定した．2012 年に Froguel らがフランスの MODY 家の後，1.5 mg/kg/day に増量後，1 歳 4 か月時にインスリン．本症例の父親は野生離脱可能となった．経過中に軽度の軟便を時々認めたが，型を示したが，母親は患者と同じ E227K 変異を認め，

重症低血糖や肝機能障害など現在までに重度の副作用は

今後は家系内の解析が必須と考える．

認められず，インスリン離脱後の血糖コントロールは良系で同一変異を報告している

11)

ABCC8 遺 伝 子 に つ い て は， 症 例 11 で E208K 変

好，食後血清 CPR は正常域を維持されている．

異 を 同 定 し た．E208K 変 異 部 位 は， 膜 貫 通 ド メ イ ン

KATP チャネル遺伝子異常をもつ NDM 患者に対し，イン（transmembrane domain:TMD） の TMD1 と TMD2 を 連

スリン療法から SU 薬への切り替えの検討がなされ，適応結する L0 loop に位置しており，チャネルの開口率を調の可否についての知見が集積されつつある．SU 薬への治節する部位である．本変異により開口率の変化を引

療変更は，少なくとも短期的には安全であり，インスリ

き起こし，NDM の発症原因となることが示唆される．

ン療法よりも患者利便性のうえでも，血糖コントロール

12)

シークエンス法では遺伝子変異が認められない 5 症例
で，MLPA 法による解析を実施したが，ゲノムコピー数のうえでも有用であると報告されているが，今後も慎重に検討を行っていく必要がある．

－ 19 －

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,2014

4）Rafiq M, Flanagan SE, Patch AM et al. Effective treatment【結語】
本 研 究 で 新 た に 同 定 し た KCNJ11 遺 伝 子 の E227K，

with oral sulfonylureas in patients with diabetes due to

ABCC8 遺伝子の E208K および INS 遺伝子の R89C は，日sulfonylurea receptor 1 (SUR1) mutations.

本人 NDM の発症原因であることが示唆された．今後，変Diabetes Care 31:204-209, 2008

異の認められない 5 症例について，他の単一遺伝子の解

5）Pearson ER, Flechtner I, Njølstad PR et al. Switching from

析が必要である．

insulin to oral sulfonylureas in patients with diabetes due to

NDM 発症の遺伝学的解析は，患者の治療方針の決定（SUKir6.2 mutations.

薬導入），予後を推定するうえで重要である．同一遺伝子上の変異であっても，変異部位により ATP 感受性や SU

N Engl J Med 355:467-477, 2006
6）森谷真紀，亀山直城，市川朋子 他 . 日本人新生児糖尿薬反応性の程度が大きく異なっており，変異部位に応じ病患者における遺伝因子の解析 .

た SU 薬の種類，至適投与量および長期の安全性等の検討

国立病院機構香川小児病院医学雑誌 1:1-10, 2012を行う必要があり，今後の臨床的知見の集積が期待され

7） 江崎治 . 糖尿病治療薬とその作用機序 . 春日雅人編集 .
糖尿病学イラストレイテッド，

る．

羊土社：246-247, 20128） 鈴木滋，蒔田芳男，藤枝憲二 . 新生児糖尿病 . 小児内【謝辞】

科 41 増刊号 :522-527, 2009

稿を終えるに臨み，ご指導を賜りましたファルコ社の方々に厚く御礼申し上げます．また，本研究にご協力頂

9） Moritani M, Yokota I, Tsubouchi K et al. Identification of

きました患者の皆様に心より感謝申し上げます．

INS and KCNJ11 gene mutations in type 1B diabetes inJapanese children with onset of diabetes before 5 years of【参考文献】

age. Pediatr Diabetes 14:112-120, 201310）Edghill EL, Flanagan SE, Patch AM et al. Insulin Mutation

1）Støy J, Edghill EL, Flanagan SE et al. Insulin genemutations as a cause of permanent neonatal diabetes. Proc

Screening in 1,044 Patients With Diabetes: Mutations in

Natl Acad Sci USA 104:15040–15044, 2007

the INS Gene Are a Common Cause of Neonatal Diabetes2）Gloyn AL, Pearson ER, Antcliff JF et al. Activating

but a Rare Cause of Diabetes Diagnosed in Childhood or
Adulthood. Diabetes 57:1034–1042, 2008

mutations in the gene encoding the ATP-sensitive potassium-11）Bonnefond A, Philippe J, Durand E et al. Whole-exome

channel subunit Kir6.2 and permanent neonatal diabetes.

sequencing and high throughput genotyping identified

N Engl J Med 350:1838-1849, 2004

KCNJ11 as the thirteenth MODY gene. PLoS one 7:1-8,

3）Yorifuji T, Nagashima K, Kurokawa K et al. The C42R

2012

mutation in the Kir6.2 (KCNJ11) gene as a cause of12）Vaxillaire M, Dechaume A, Busiah K et al. New ABCC8transient neonatal diabetes, childhood diabetes, or lateronset, apparently type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol

mutations in relapsing neonatal diabetes and clinical

Metab 90:3174-3178, 2005

features. Diabetes 56:1737-1741, 2007

－ 20 －

原著

国立病院機構四国こどもとおとなの医療センター

医学雑誌

第 1 号、2014

腎障害を伴う 2 型糖尿病患者における HNF1β 遺伝子を含むゲノムコピー数異常解析
A hemizygous whole gene deletion of HNF1β in a young-onset T2D patient with nephropathy
松本

真里 ，岩瀬1）

孝志 ，市川
2）

朋子

，渡部

1）3）

有加 ，横田1）

一郎 ，森谷1）

眞紀

1）Mari Matsumoto1），Takashi Iwase2），Tomoko Ichikawa1）３），Yuka Watanabe1），Ichiro Yokota1），Maki Moritani1）
国立病院機構四国こどもとおとなの医療センター
香川大学医学部付属病院

臨床研究部小児ゲノム医療研究室 ，薬剤科３)1)

総合周産期母子医療センター

2）

Laboratory for Pediatric Genome Medicine, Department of Clinical Research1), Department of Pharmacy3),
Shikoku Medical Center for Children and Adults
Perinatal and Neonatal Care Center, Kagawa University Hospital2）
要旨
若年発症の糖尿病で，腎障害を伴う 2 型糖尿病患者に対し HNF1β 遺伝子を含む領域内を解析した．患者は，糖尿病発症時 14 歳の女児，学校検尿で尿糖，尿蛋白を指摘され，香川大学医学部付属病院に精査入院．血糖 316 mg/dL，HbA1c 8.9 ％ (NGSP 値 )，BMI 19.3．インスリン抵抗性，およびインスリン分泌低下を認め，自己抗体陰性で，2 型糖尿病と診断．さらに，画像検査において右腎欠損，左腎嚢胞，膣欠損を認めた．これらの特徴的な所見から HNF1β 遺伝子の遺伝学的検討を行った結果，MLPA 法で確認された HNF1β 遺伝子の全 9 エクソン欠損と同様，CGH アレイ解析により，
17 番染色体長腕（17q12）領域，約 1.7 Mb の領域に有意なコピー数の減少を認め，HNF1β 遺伝子を含む 16 遺伝子を同定した．腎疾患を伴う若年発症の 2 型糖尿病患者では，シークエンス法のみではなく，MLPA 法およびマイクロアレイ
解析によるゲノムコピー数の検討が必要であることが示唆される．
We identified a hemizygous whole gene deletion on 17q12 including hepatocyte nuclear factor (HNF)1β gene in a 14-year-old girlyoung-onset T2D patient with nephropathy. The patient was admitted to Kagawa medical university hospital, due to detailed examination. The clinical examinations as follows; the plasma glucose level was 316 mg/dL, the HbA1c level was 8.9 % (NGSP value) and
BMI was 19.3, insulin resistance and impaired insulin secretion, while autoantibody was negative. Based on these laboratory data, thepatient was diagnosed to Type 2 diabetes. Moreover a computed tomography scan showed the absence of right kidney, renal cysts inthe left kidney and loss of vagina. We speculate the mutation of HNF1β gene due to the above observations, and performed Multiplex
ligation-dependent probe amplification（MLPA）analysis and a CGH array analysis. A CGH array analysis showed a hemizygous
whole gene deletion of HNF1β on chromosome 17q12, consist with the same result by MLPA analysis, and identified 15 other genes
without HNF1β. This region was 1.7 Mb including 15 other genes without HNF1β.
［四国こどもとおとなの医療センター医学雑誌

1：21 ～ 26，2014］

Key words：HNF1β（MODY5）, ヘミ接合性の欠損 , CGH アレイ
HNF1β（MODY5）, hemizygous whole gene deletion, CGH array【緒言】

137920) は，17 番染色体長腕の 17q12 に位置する Hepato-

MODY (Maturity-onset diabetes of the young) は，常染色cyto nuclear factor-1β [ 以下 HNF1β（Gene ID: 6928）] 遺伝

体優性遺伝形式を示す若年発症 (25 歳以下で発症 ) の糖尿子が原因遺伝子であることが知られている ．HNF1β 遺病で，単一遺伝子異常に起因する．これまで MODY1 ～伝子の異常では，患者は広範囲に異なる表現型を示し，

13 が報告されている が，単一遺伝子として確立されて多発性腎嚢胞・腎機能障害や泌尿生殖器の異常を特徴といるのは，MODY1 ～ 6（HNF4α，GCK，HNF1α，PDX1，する Renal Cysts and Diabetes Syndrome (RCAD : 腎嚢胞糖

HNF1β，NEUROD1）である ．このうち MODY5 (OMIM：

尿病症候群 , OMIM 137920) を発症することが報告されて

4）

1)

2)

－ 21 －

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,2014いる．日本人 MODY 家系において，初めて HNF1β 遺伝
子の変異 (R177X) が報告され ，MODY5 の頻度は，イギ
3)

リスにおいては，MODY 患者全体の 2％を占め，日本における MODY5 の発症率は，1 ～ 3％を示し，MODY 患者の中でもその頻度は少ない ．MODY 疾患の中には，コー
4)

ディング領域内の変異（ミスセンス変異，ナンセンス変異，etc.）の他に，エクソン内の欠損の報告もあり，特に，
HNF1β 遺伝子で従来のダイレクトシークエンス法による変異解析に加え，ゲノムコピー数異常の検討が重要視される ．
5）

今回，我々は，片腎症および腎嚢胞を伴う若年発症の

図1

入院時腹部造影 CT 検査所見
右腎は欠損し，左腎に多発性嚢胞様病変を認める

2 型糖尿病と診断された 1 症例を経験し，本症例に対し，（矢印）．脂肪肝を認める．

HNF1β 遺伝子を含む 17 番染色体長腕（17q12）領域のゲ
ノムコピー数の異常の有無を解析した．従来の解析方法＜遺伝子解析及びゲノムコピー数異常解析について＞

では無変異であったが，Multiplex ligation-dependent probe

解析サンプルは，主治医によるインフォームドコン

amplification（MLPA）法により HNF1β 遺伝子全エクソン

セントにより採取した．遺伝学的検査に関しては，四の片アレル欠失を確認し，さらに，Comparative Genomic

国こどもとおとなの医療センター（旧香川小児病院）

Hybridization（CGH） ア レ イ 解 析 に よ り HNF1β を 含 む

倫理委員会の承認のもと，「ヒトゲノム・遺伝子解析研

17q12 領域の精査を行い，約 1.7 Mb 領域の片アレル欠損究に関する倫理指針（H25 年改定）」および「遺伝子検が確認されたので報告する．

査に関するガイドライン」の趣旨に則り，患者家族に十分に説明し，同意を得た上で実施した．

【対象と方法】＜症例＞

ゲノム DNA は，患者の末梢血白血球より抽出した .

患者：14 歳（発症時）女児

DNA の抽出は，抗凝固剤（EDTA・2Na）を加えて採

主訴：学校検尿で尿糖陽性®
血した末梢血を，Wizard Genomic DNA Purification

家族歴：特記すべきことなし

Kit（Promega 社 ) を使用しプロトコールに従って抽出

現 病 歴：200X 年 4 月 初 旬 に 学 校 検 尿 に て 尿 糖 を 指し，DNA 検体とした．

摘され，2 週間後の再検でも尿糖 3 ＋が確認された．5
月初旬，精査を勧められ近医を受診し，血糖 431 mg/

1.

ダイレクトシークエンス法

dL，HbA1c（NGSP）8.9%， 尿 糖 3 ＋， 尿 蛋 白 2 ＋，
尿潜血－，尿ケトン－であり，糖尿病を指摘され，香＜ HNF1β 遺伝子の塩基配列の決定＞

川大学医学部付属病院に入院となる．

HNF1β 遺伝子全 9 エクソン，一部のイントロンおよび入院時身体・検査所見：身長 45.3kg，体重 153.0cm，5’-untranslated region（UTR），3’- UTR に対し，公共デー

BMI 19.3kg/m ， 血 糖 値 316 mg/dL，HbA1c（NGSP）

タベース（National center biotechnology information: NCBI,

8.9 ％，GA 29.1 ％，1.5AG 1.1μg/mL， イ ン ス リ ン

human genome build 37.3，UCSC Genome Browser）から得20.3 μU/mL，C- ペプチド 4.82 ng/mL，遊離脂肪酸 2.39

たヒトゲノム情報配列をもとに，各エクソンに対し 9 組

mEq/L， イ ン ス リ ン 抗 体 3.3 ％， 抗 GAD 抗 体 1.3 U/のプライマーを作製し，ダイレクトシークエンス法によmL，抗 IA-2 抗体 0.2 U/mL．

り塩基配列を決定，アミノ酸変異の有無を検討した．

2

胸部腹部レントゲン：異常なし
腹部造影 CT（図 1）：右腎欠損，左腎嚢胞，脂肪肝＜ダイレクト - シークエンス法＞を認める．

DNA 検体（50 ng/μL）を用い，森谷ら（香川小児病

15 歳を過ぎても初潮が認められないことから , 婦人院医学誌．2012 参照）の手法に従って増幅反応を行い，科にて骨盤部 MRI 施行した結果 , 膣閉鎖 , 子宮及び膣

キャピラリーシクエンサー（ABI 3130xl Genetic Analyzer）の欠損を確認した．

を用いて塩基配列を解読した．波形解析には Sequencing
Analysis Software ver. 5.2，SeqScape® Software ver. 2.5 (AB社 ) を用いた．
－ 22 －

国立病院機構

四国こどもとおとなの医療センター

医学雑誌

第 1 号、2014

Buffer B + ⑤ Ligase-65）を 32 μL 加え，54℃，15 分でラ

2. Multiplex ligation-dependent probe amplification（MLPA）法

イゲーション反応後，98℃，5 分でライゲース酵素を失活させ，得られた溶液をライゲーション産物とした．ラ

＜ MLPA 法の原理＞
MLPA 法の原理を図 2 に示す．標的遺伝子配列に対し

イ ゲ ー シ ョ ン 産 物 に 10 μL の Polymerase mix（ ⑥ PCR

ハイブリダイズするよう設計された隣接する 2 つのプ

Primer mix + ⑦ Polymerase）を加え，95℃，30 秒の熱変ローブを電気泳動によって定量解析することによって，性，60℃，30 秒のアニーリング，72℃，60 秒の伸長反応

シークエンス法では検出できないエクソンや，遺伝を 35 サイクル，72℃，20 分間の最終伸長反応で増幅を子単位の大規模欠失・重複変異を検出する解析法で行 い MLPA-PCR 産 物 と し た．MLPA-PCR 産 物 0.7 μL をある．今回使用した SALSA MLPA MODY mix 1（MRC-

Hi-Di Folmamide mix（Hi-Di Folmamide 9.0 μL + GeneScan_

Holland 社，ファルコバイオシステムズ社）は，解析対象

ROX-500 Size Standard 0.3μL）に加え，80℃，2 分で変性，遺伝子として糖尿病に関連する 4 遺伝子（GCK，HNF1α，冷却後，キャピラリーシクエンサー（ABI 3130xl Genetic

HNF1β および HNF4α）を含み，コピー数の異常の有無をAnalyzer）でフラグメント解析を行った．波形解析は，検討することができる．

Gene Mapper Software ver. 4.0 (AB 社 ) を 用 い て 行 っ た．

＜ MLPA 法＞

3. Comparative Genomic Hybridization（CGH）アレイ

患者ゲノム DNA 溶液，および，波形の確認のため，
リファレンスサンプルとして，正常コピー数をもつ健患者ゲノム DNA および対照として健常者女性の DNA

常 人 の DNA（Human genomic DNA, Male, Female, Male +（Human genomic DNA, Female：Promega 社 ） を 用 い，Female：Promega 社 ） を TE Buffer で 10 ng/μL に 希 釈 し

17q12 に位置する HNF1β 遺伝子を中心に欠損領域の CGHた．これらの DNA 希釈溶液 5 μL を 98℃で 5 分間熱変

アレイ解析を実施した．CGH アレイのプローブの検索

性 後，25 ℃ に 冷 却 し，3 μL の Probe mix 溶 液（ ① Probe

は，公共データベース UCSC Genome Browser から得た

Mix + ② MLPA buffer） を 加 え，95 ℃，1 分 間 の 再 変 性（図 3）．解析は，1×244 K プレートに Chr 17 の 31800001

後，60℃，16 時間でプローブのハイブリダイゼーション– 38100000 領域を中心に（他の染色体領域についてもプを行った．サーマルサイクラーを 54℃に保った状態（必ローブを配置した）31,500 プローブを配置し，受託解析（株須条件）で，Ligation mix（③ Ligase Buffer A + ④ Ligase

式会社セルイノベーター社）を行った．

図2

MLPA 法の原理

a．プローブの構造
b．熱変性により一本化された DNA の標的遺伝子配列にハイブリダイズした隣接する 2 つのプローブは，ライゲースにより連結され一本化される．連結化プローブを標的遺伝子から遊離させ，蛍光標識プライマーで PCR 増幅を行う．
c． b で増幅された PCR 産物をフラグメント解析することで、あらかじめ異なる長さに設計されている連結化プローブは，
x 軸にフラグメントの長さ，y 軸にアレルの欠失，重複に応じたピークとして検出される．
－ 23 －

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,2014

図3

CGH アレイのためのプローブ解析結果
17q12 領域に対する CGH アレイ
プローブの配置を示す（公共データ
ベース UCSC Genome Browser より得た）．
HNF1β 遺伝子領域に対する CGH
アレイのプローブを赤枠で示す．
1×244 K プレートに，Chr 17 の31800001 – 38100000 領域を中心に（他の染色体領域についてもプローブを配置した），平均 200 bp スペースに 31,500 プローブを配置．

【結MLPA 法で確認された HNF1β 遺伝子の全 9 エクソンの果】

ダイレクトシークエンス法による塩基配列決定の結果 ,HNF1β 遺伝子の全 coding 領域に変異は認められなかった（解析結果の掲載なし）．

欠損と同様，CGH アレイ解析により，HNF1β 遺伝子を含む 17q12 に存在する約 1.7 Mb の領域に有意なコピー数の減少を認めた（図 5）．欠損領域内は，HNF1β 遺伝子の 他 に 15 遺 伝 子（ZNHIT3，MYO19，PIGW，GGNBP2，

MLPA 法解析の結果 , HNF1β 遺伝子の全 9 エクソン

DHRS11，MRM1，LHX1，AATF，ACACA，C17orf78，

が 1 コピーとなる欠失を確認した．他の 3 遺伝子 HNF1α

TADA2A，DUSP14，SYNRG，DDX52，LOC284100） を 含（12q24.2）, HNF4α（20q13.12）, GCK（7p15.3-p15.1） における異常は認めなかった（図 4）．

図4

むが，これらの遺伝子が，糖尿病発症の機序に関係する
可能性は低いと考えられる．

MLPA 法による解析結果

図5

a. 健常者の解析結果．

CGH アレイによる解析結果
HNF1β 遺伝子を含む 17 番染色体長腕 17q12

b. 患者解の解析結果．

領域の約 1.7 Mb の領域に有意なコピー数のc. 患者解析結果の解析後データ．HNF1β 遺伝子の全エクソン (9 exons) の欠失 (1 コピー ) を確認した．
他の HNF1α, HNF4α, GCK の 3 遺伝子については、異常は認められなかった．
－ 24 －減少を認めた．

国立病院機構【考

四国こどもとおとなの医療センター

医学雑誌

第 1 号、2014

障害や泌尿生殖器の異常を特徴とする腎機能障害を特察】

本患者は，若年発症（25 歳以下）の糖尿病患者で，徴とし，膵臓の発生異常が原因で糖尿病を発症するこ

右腎欠損，左腎嚢胞，膣欠損を特徴とする所見を呈すとが知られている ．このことから，「腎嚢胞糖尿病症

る． 血 糖 値 316 mg/gL と 高 値 を 示 し，BMI 19.3kg/m

2

候群」（Renal cysts and diabetes syndrome）という概念と非肥満形，HbA1c（NGSP）8.9 ％，GA 29.1 ％，1.5AGも提唱されている．腎嚢胞を呈し，HNF1β 遺伝子変異

1.1μg/mL と血糖コントール不良であった．インスリンを持つ患者の約 50 ％が糖尿病を発症することが報告

20.3 μU/mL，C- ペプチド 4.82 ng/mL，遊離脂肪酸 2.39

されており ，本症例においても家族歴がないことか

mEq/L で，インスリン分泌亢進，或いは，肝硬変や腎ら，家系内で糖尿病の遺伝がはっきりしないという報不全によるインスリン代謝の低下が考えられ，抗 GAD

告にも一致する．

8）9）

抗体 1.3 U/mL，抗 IA-2 抗体 0.2 U/mL と自己抗体陰性

CGH アレイ解析で確認された 17q12 領域内の片アレルを示した．また , 15 歳を過ぎても初潮が認められない

欠損部位には，HNF1β 遺伝子の他に 15 遺伝子を含んでいことから , 婦人科にて骨盤部 MRI 施行した結果 , 膣閉

LHX1 遺伝子については，た．これらの遺伝子のうち，当初，

鎖 , 子宮及び膣の欠損を確認した．また，腹部造影 CT示唆された MRKH 症候群の候補遺伝子であると報告され検査より，右腎欠損，左腎嚢胞，脂肪肝を認め，これており，生殖器系の発生に関与していることが示唆されらの特徴的な所見より，HNF1β 遺伝子を疑い遺伝子学る的検査を施行した．

これら全ての遺伝子が関与している可能性は低いと考え．しかし，糖尿病発症の機序および腎の異常に関して，

10）

られる．

シークエンス解析法では HNF1β 遺伝子内に変異が
確 認 さ れ な か っ た こ と よ り， 当 初，「Mayer–Rokitan-【結sky–Kuster–Hauser（MRKH）syndrome に 発 症 し た 糖語】

尿病患者で MODY5（HNF1β 異常）が確認された一例」

腎疾患を伴う若年発症の 2 型糖尿病患者では，MODY5（岩瀬ら，四国地区小児内分泌講演会発表，2013）とである HNF1β 遺伝子を疑い，シークエンス法のみではな示唆された．しかし，患者の表現型より，HNF1β 遺伝

く，MLPA 法およびマイクロアレイ解析によるゲノムコ子の異常が如実に推察されることから，他の遺伝学的ピー数の検討が重要であることが示唆された．

解析を検討した．
【謝

正常アレルが 1 コピー存在する場合，正常アレルを辞】

鋳 型 と し て 増 幅 さ れ た 結 果， 従 来 の ダ イ レ ク ト シ ー

稿を終えるに臨み，MLPA 法を導入するにあたり，ごレンス法で変異を同定することはできない．ゲノムコ

助言を賜りましたファルコバイオシステムズ社 高橋氏，

ピー数を確認するためには，MLPA 法，或は，アレイ

丸瀬氏に厚く御礼申し上げます．また，本研究にご協力

CGH 解析を行い，初めてゲノムコピー数異常を確認す頂きました患者様に心より感謝申し上げます．

ることができる．本患者においても，従来の解析法では異常を確認することができなかったため，ゲノムコ【文献】

ピー数異常を疑い，2012 年より当研究室にて導入した

1) Bonnefond A, Philippe J, Durand E, et al. Whole-exome

MLPA 法を行い，HNF1β 遺伝子全エクソンの片アレル

sequencing and high throughput genotyping identified

欠損を確認した．さらに，マイクロアレイ解析により，

KCNJ11 as the thirteenth MODY gene. PLoS One.

HNF1β 遺伝子を含む 17q12 領域の精査を行い，約 1.7

2012;7(6):e37423,1-8, 2012

Mb 領域の片アレル欠損が確認された．このことによ

2) 山縣和也，MODY 総論および HNF 異常症．門脇孝編

り，HNF1β 遺伝子の欠失が腎機能障害を伴う糖尿病の集：糖尿病学 基礎と臨床，西村書店 :364-368, 2007

原因であることが確証された．

3) Horikawa Y, Iwasaki N, Hara M, et al. Mutation in hepatocyte nuclear factor-1-β gene (TCF2) associated with

HNF1β 遺伝子は，膵臓や他の器官の胚発生の初期段階に関わる重要な核内転写因子である HNF1β をコー

MODY. Nature Genet. 17:384-385, 1997.
4) 武 田ドし，腎臓で最も強く発現が認められ，膵臓の導管細
胞

6, 7）

純，MODY 遺 伝 子 診 断 と 診 療 へ の 応 用，

HNF1α，HNF1β 以上糖尿病を中心に．Pharma Mediaや胎生期における泌尿生殖器系臓器の発生分化にも関与する．HNF1β 遺伝子変異を有する患者では，

Vol.17:No.9:33-38, 1999

広範囲に異なる表現型を示し，多発性腎嚢胞・腎機能－ 25 －

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,2014

5) Bellanne-Chantelot C, Clauin S, Chauveau D et al. Large

8) Haldorsen I.S, Vesterhus M, Ræder H, et al. Lack of pan-genomic rearrangements in the hepatocyte nuclear factor-

creatic body and tail in HNF1B mutation carriers．Diabetic

1-beta (TCF2) gene are the most frequent cause of maturity-

Medicine 25:782-787, 2008

onset diabetes of the young type 5. Diabetes 54:3126-3132,

9) Bingham C, Hattersley AT, Renal cysts and diabetes syndrome resulting from mutations in hepatocyte nuclear factor-

20056) 小島至，山田聡子，膵島の発生・分化再生医療への展望．

1beta. Nephrol Dial Transplant 19:2703-2708, 2004

春日雅人 / 編：糖尿病学イラストレイテッド．発症機

10) Cheroki C, Krepischi-Santos AC, Szuhai K, Genomic序・病態と治療薬の作用機序．羊土社 : 42-51, 2012imbalances associated with müllerian aplasia. J Med Genet.

7) Seymour P.A, Sander M, Historical perspective: Beginningof the β-cell. Current perspectives in β-cell development.
Diabetes Vol. 60: 364-376, 2011－ 26 －

45(4):228-32. 2008

原著

国立病院機構四国こどもとおとなの医療センター

医学雑誌

第 1 号、2014

マイクロアレイに対応する染色体検査の役割の検討
A role of Chromosome Analysis to Conform to Microarray
曽根美智子 1,3) ，南原

しずえ 1,3)，岩井重本

艶子 2,5)，岡崎洋二 1)，伊藤

薫 2)，森道徳 2)，中川

香保里 3) ，近藤

義信 6) ，横田朱音 4,5)，前田

和寿 4,5) ，一郎 2,3）

Michiko Sone1,3), Sizue Nanbara1,3), Tsuyako Iwai2,5), Kaoru Okazaki2), Kaori Mori3) , Akane Kondo4,5), Kazuhisa Maeda4,5),
Yoji Shigemoto1), Michinori Ito2), Yoshinobu Nakagawa6) , Ichiro Yokota2,3）
四国こどもとおとなの医療センター 臨床検査科 1)，小児科 2)，臨床研究部 3)，
産婦人科 4)，遺伝医療センター 5)，院長 6)
Department of Clinical Laboratory1)，Department of Pediatrics2), Institute of Clinical Research3),
Department of Obstetrics and Gynecology4)，Center of Clinical Genetic5)，President6)，
Shikoku Medical Center for Children and Adults【要旨】
香川小児病院と四国こどもとおとなの医療センターで，2011 年 1 月から 2013 年 8 月までに実施した先天異常と出生前診断の染色体検査 483 例を調査し，今後普及すると考えられるマイクロアレイによる遺伝学的検査を，より効果的に活用する上での染色体検査の役割を検討した．染色体検査を依頼する臨床的徴候は，先天異常では先天性心疾患，内臓奇形，精神遅滞，てんかん，筋緊張低下，多発奇形や染色体異常症候群疑いなど，FISH 検査では染色体微細欠失症候
群疑い，染色体異常の精査など，出生前検査では高齢妊娠，NT 幅増大，超音波異常などであった．先天異常の多発奇形や染色体異常症候群疑い，および出生前検査では染色体検査が有用であり，構造異常染色体解釈やモザイクの検出にも染色体検査が必要であった．FISH 検査は染色体微細欠失症候群の診断や染色体異常の精査に有用であった．マイクロアレイをより効果的に活用するためには，
従来の染色体検査や FISH 検査との適切な使い分けが必要なことが示唆された．
【Abstract】
To study of a role of chromosome analysis to use the advanced microarray, we investigated the 483 chromosome
analyses performed in Kagawa national children’s hospital and Shikoku medical center of children and adult during January 2011 to August 2013. The clinical symptoms of congenital cases had congenital heart disease, organ malformation, developmental delay, epilepsy, hypotony, multiple malformations, doubt of chromosome abnormality syndromes,
and so on. The examinations of FISH were carried out for microdeletion syndromes, and identification of chromosome
abnormalities. The prenatal cases had advanced maternal age, abnormal first-trimester fetal nuchal translucency, andultrasound abnormalities. Chromosome analyses were useful for multiple malformations and chromosome abnormality
syndromes, and for the detection of mosaics. The FISH examinations were useful for identification of chromosome abnormalities and microdeletion syndromes. These results suggested that appropriate use with conventional chromosome
analysis and FISH were necessary to utilize more effectively the microarray.
［四国こどもとおとなの医療センター医学雑誌

1：27 ～ 31，2014］

キーワード：マイクロアレイ，染色体検査，FISH
Key Words: microarray, chromosome analysis, FISH

【目的】

子発現の研究などに欠かせない手法となっている．医療マイクロアレイは DNA を高密度に配列したガラスなど分野でも染色体のコピー数変化を検出するために，アレの基盤上に，蛍光色素でラベルした検体をハイブリダイ

イ CGH（microarray comparative genomic hybridization）

ズして検出する手法であり，技術革新の進歩により遺伝や SNP タ イ ピ ン グ ア レ イ（single nucleotide polymor-－ 27 －

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,2014

phism typing microarray）の使用が広がっている 1)．既に【対象と方法】

欧米などでは，発達の遅れ，知的障害，多発奇形，自閉

香川小児病院と四国こどもとおとなの医療センターで，症などの徴候に対する第一選択の検査法として急速に普2011 年 1 月から 2013 年 8 月までの 2 年 8 カ月に先天2)及している ．医療保険制度の違いから日本国内での普及
3,4)

は遅れているが，今後広まることが予想される異常で染色体検査を実施した 346 例と，出生前診断のた．四国めに実施した 100 例の染色体検査，FISH 検査 37 例のこどもとおとなの医療センターでは，前身の香川小児病

合計 483 例を対象とした．それぞれについて，染色体検院で 1974 年より染色体検査を院内実施しており，全国査を施行するきっかけとなった臨床的徴候異常の種類とでも数少ない先天異常の染色体検査と FISH 検査の指導施

検出率を分類し検討した．これらの検査はすべて，イン設であるが，染色体検査や FISH 検査とマイクロアレイを

フォームドコンセントを得た後に実施した．

用いた遺伝的検査をどのように使い分け，迅速で正確な情報を臨床現場に提供するかが，今後重要な課題になる【結果】と考えられる．今回われわれは，マイクロアレイをより

染色体検査を依頼する臨床的徴候は，先天異常による効果的に活用する上での染色体検査の役割を検討したの

依頼 346 例中，子宮内胎児発育遅延を含む低出生体重がで報告する．

137 例で 3 例（2.2％）に染色体異常を認めた（表 1）．
先天性心疾患と内臓奇形は 78 例で４例（5.1％）に染色体異常を認めた（表 2）．精神遅滞や痙攣，筋緊張低下，
呼吸窮迫症候群は 29 例で 2 例（6.9％）に染色体異常を認めた（表 3）．

表1

低出生体重などによる依頼と染色体異常
臨床症状

依頼数

異常数

異常％

IUGR
(intrauterine growth restriction)

49

2

4.1%

LBW (low birthweight)

57

1

1.8% mos 47,X,i(X)(q10),i(X)(q10)[12]/45,X[10]/46,X,i(X)(q10)[8]

早産児（ＩＵＧＲ，ＬＢＷと重複あり）

27

0

0.0%

一絨毛膜二羊膜双胎，
早産児，LBW

4

0

0.0%

137

3

2.2%

合

計

染色体異常
46,XX,add(6)(q27)
47,XX,+mar[2]/46,XX[48]

表 2 先天性心疾患と内臓奇形による依頼と染色体異常
				
臨床症状

依頼数 異常数 異常％

表 3 精神遅滞他による依頼と染色体異常
			

染色体異常

臨床症状

依頼数 異常数 異常％

46,XY,del(11)(q23.3)
先天性心疾患

57

3

5.3%

7

1 14.3% 47,XY,+mar

2

0

0.0%

3

0

0.0%

横隔膜ヘルニア

8

0

0.0%

多嚢胞性異形成腎

1

0

0.0%

78

4

5.1%

消化管異常（腹壁破裂，
Hirschsprung's 病）
先天性のう胞性腺腫様
奇形

合

計

10

1 10.0% 46,XX,del(9)(q21.2q21.3)

5

1 20.0% 46,XX,t(2;4)(p13;p12)

14

0

0.0%

29

2

6.9%

筋緊張低下
47,XY,+21

消化管閉鎖

染色体異常

新生児仮死 ,
呼吸窮迫症候群，
無呼吸合－ 28 －

計国立病院機構

四国こどもとおとなの医療センター

医学雑誌

第 1 号、2014

表4 多発奇形と染色体異常症候群疑いによる依頼と染色体異常
		
臨床症状

依頼数

異常数

異常％

染色体異常
47,XX,+mar.ish(14) der(14)(14;?)(wcp14+SNRPN-,TUPLE1-)
47,XY,+21

多発奇形

8

6

75.0%

46,XY,der(4)mos47,XX,+8[9]/46,XX[41]47,XX+13
46,XY,del(9)(q14)

口唇口蓋裂

5

0

0.0%

ダウン症疑い

11981.8% 47,XY,+21

１８トリソミー疑1

1 100.0% 47,XX,+18

25

16

64.0%

依頼数

異常数

異常％

47,XX,+21
47,XX,+21.ish dup(21)(q22.1q11.2)(wcp21+)

合

表5

計

FISH 検査の依頼と染色体異常
臨床症状

染色体異常

DiGeorge 症候群疑13430.8% ish del(22)(q11.2q11.2)(TUPLE1-)

Prader-Willi 症候群疑

5

0

0.0%

Miller-Dieker 症候群疑

1

0

0.0%

出生前未培養61

16.7% 18 トリソミー

性染色体ﾓｻﾞｲｸ疑

4

0

0.0%
47,XX,+mar.ish(14) der(14)(14;?)(wcp14+,SNRPN-,TUPLE1-)
46,X,idic(Y)(q11.2)

染色体異常精査

8

6

75.0%

46,XX,add(21)(q22).ish dup(21)(21q22q11.2)(wcp21+,AML1++)
46,XX,add(6)(q27).ish der(6)t(6;18)(q27;q21)(wcp18+)
47,XY+mar.ish idic(22)(q11)(D22Z1++)
XX 男性

合

計

37

11

29.7%

					
，染色体異常症候群疑い
多発奇形は 8 例で ６例（75.0％）

出生前診断 100 例中，高齢妊娠は 47 例で 3 例（6.4％）は 12 例で 10 例（83.3％）に染色体異常を認めた（表 4）． に染色体異常を認めた．NT 肥厚は 23 例で 3 例（13.0％）
その他に，保因者検索は 10 例で 1 例に染色体異常を認めに異常を認めた．超音波異常は 17 例で 6 例（35.3％）にたが，習慣性流産は 2 例，体内ウィルス感染症は 4 例，そ異常を認めた．全ての異常のうちモザイクを 8 例（14.8％）の他の理由は 36 例，依頼理由なしは 25 例であり，それに認めた．

ぞれに染色体異常は認めなかった．先天異常で染色体検査を実施した 346 例中 33 例（9.5％）に染色体異常を認めた． 【考察】FISH 検査 37 例のうち染色体微細欠失症候群疑いは 19 例

染色体検査を依頼する臨床的徴候のうち，ダウン症

で 4 例（21.1％）に微細欠失を認めた．出生前診断の未培

候 群 や 18 ト リ ソ ミ ー 等 の 染 色 体 異 常 症 候 群 疑 い で は養 FISH は 6 例実施し 1 例に染色体異常を認めた．性染色83.3％，多発奇形では 87.5％と染色体異常を高率に検出

体モザイク疑いは 4 例であった．染色体異常の精査は市販している．このような染色体異常を強く疑う症例では，のプローブを用いた FISH とｍ -FISH で 8 例実施し，6 例

検査依頼日から最短 2 日で染色体検査の結果が得られるの染色体異常を同定し得た（表 5）．

迅速性と，染色体レベルで全ゲノムを見ているという確実性と保険適用の点から，確定診断には染色体検査が必須であると共に，今後も有用な検査と考えられた．
－ 29 －

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,2014

表 6 出生前診断の依頼と染色体異常
				
臨床症状

依頼数

異常数

異常％

染色体異常

NT 肥厚

23

3

13.0%

高齢妊娠

47

3

6.4% 47,XY,+21

47,XX,+21
47,XX,+18
47,XY,+13
47,XX,+5[12]/46,XX[21] 47,XX,+5[7]/46,XX[13] 47,XX,+5[1]/46,XX[19]47,XX,+8[5]/46,XX[35]

超音波異常

17

6

35.3%

本人希望・染色体異常児娩出

10

0

0.0%

47,XY,+18
45,X
47,XX,+13
47,XX,+5[12]/46,XX[21] 47,XX,+5[7]/46,XX[13] 47,XX,+5[1]/46,XX[19]

胎盤異常

3

3 100.0% 48,XY,+7,+16[22]/46,XY[8]46,XX/92,XXXX

合計

100

15

15.0%

ま た， 染 色 体 微 細 欠 失 症 候 群 疑 い に よ る FISH で はり 8)，染色体検査が低頻度モザイクに強いことがうかがわ

21.1％で迅速に異常が検出されている．疾患の否定目的れた．また，先天異常の 9.5％に染色体異常を検出していが含まれるために検出率は低いが，今後も染色体微細欠ることから，低出生体重児や先天性心疾患や内臓奇形を失症候群を疑う症例では FISH を第一選択の検査として実持った児のスクリーニングテストとしても，染色体検査施すべきと考えられる

5,6)．また，染色体異常の精査目的は評価できる検査と考えられる．

としても FISH は有用であり，市販プローブ使用という制しかしながら，染色体検査が正常であった多発奇形 1

約の中でも 6 / 8 例と高率に染色体異常を迅速に同定し得例やダウン症候群疑いの 2 例，重度精神遅滞の 9 例なている．しかしながら Prader-Willi 症候群のように，片どでは，マイクロアレイで異常が検出される可能性があ

親性ダイソミーの可能性が 3 割程度あるような疾患では，る．このような症例では染色体検査の次に，コピー数の

FISH 検査，メチレーションテスト，マイクロサテライト

増減を全ゲノムで網羅的に検索できるマイクロアレイをマーカーによる検索などを複数回実施するコストと時間行うことで，微細な構造異常を検出し，これまで検出不を考慮すれば，今後，SNP アレイを第一選択するように可能であった真の異常をできる可能性がある．また，多なることも予想される．

発奇形を伴わない精神遅滞は染色体検査では，通常異常

出生前診断の染色体検査においては，検出した異常 15が検出されないため，兄弟例や親子例であっても染色体例の全てが数的異常であり，特に 13 番，18 番，21 番染検査が依頼されていない症例が多数潜在していると考え

色体のトリソミーが 8 例を占めるなど，出生前検査におられる．調査対象によって異なるが，精神遅滞や自閉症，

ける染色体の数的異常検出の有用性が再確認された．ま癲癇などを持った子どもたちの調査では，11％の CNVs

た，異常の検出率は 6％程度と低かったものの，先天性(copy number variations) が報告されており 9)，マイクロ心疾患，内臓奇形，重度精神遅滞などによる依頼で構造アレイによって診断できる先天異常が増加することが期

異常染色体が検出されている．これらの症例については，待できる．さらに，これまで染色体異常を精査する目的で，構造異常染色体の解釈のためには積み重ねられた細胞遺FISH 検査や m-FISH 検査を用いてきたが，使用できるプ

伝学の知識が必要であり，今後も遺伝診療体制の整ったローブの数には限りがあり，腕内欠失の 2 例，マーカー

病院での染色体検査が必須と考えられる．さらに，モザ染色体の 1 例，付加染色体の 1 例の染色体核型異常につイク症例のうち 2 例は，4％と 12.5％の低頻度モザイク

いては正確な同定が出来ないままとなっている．こうしであった．ルーチンの染色体検査では，分析数を 50 個にた染色体構造異常に対してマイクロアレイを染色体検査

増やすことで 5％のモザイクを 92.3％の確率で検出可能

後の精査目的で実施することで，より正確な診断と病態7)である ．マイクロアレイのモザイク検出限界は 8％であの詳細な解明につながると思われる．しかし一方でマイ－ 30 －

国立病院機構

クロアレイは思いがけない異常を見つけたり，両親のマ想される．こうした新たな局面に備えた十分な検査の

医学雑誌

第 1 号、2014

5) 林深，井本逸勢，稲沢譲治．ゲノム微細構造と先天異イクロアレイが必要な症例に出くわしたりすることも予10）

四国こどもとおとなの医療センター

常疾患．小児科診療．1:31-37. 2009
6) Bejjani BA, Shaffer LG. Application of array-based

説明と，遺伝カウンセリングや診断後のフォローができ

comparative genomic hybridization to clinical diag-

る遺伝診療体制が必要である．今回の検討から，マイク

nostics. J Mol Diagn. 8: 528-533. 2006

ロアレイをより効果的に活用するためには，従来の染色体検査や FISH 検査との適切な使い分けが必要なことが示

7) 曽根美智子，岩井艶子，南原しずえ他．先天異常と出生前の染色体検査の役割：香川小児病院 35 年の分析

唆された．

結果から．国立病院機構香川小児病院医学雑誌 .
1: 17 － 21. 2012

【参考文献】
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College of Medical Genetics standards and guidelines
for interpretation and reporting of postnatal constitu-8) 千代豪昭．染色体モザイク検出信頼度の計算プログラ
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20112) Hanemaaijer NM, Sikkema-Raddatz B, van der Vries G
et al. Practical guidelines for interpreting copy num-

as 8% abnormal cells. Mol Cytogenet. 4:13-18. 201110) Manolakos E, Vetro A, Kefalas K et al. The use ofarray-CGH in a cohort of Greek children with devel

ber gains detected by high-resolution array in routine
diagnostics. Eur J Hum Genet, 20: 161-165. 2012
3) Kearney HM, South ST, Wolff DJ et al. American Col-

opmental delay. Mol Cytogenet. 3: 22-31. 201011) Iourov IY, Vorsanova SG, Kurinnaia OS et al. Molecu
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design and performance expectations for clinical ge-

and congenital anomalies. Mol Cytogenet. 5: 46-64.

nomic copy number microarrays intended for use in
the postnatal setting for detection of constitutional
abnormalities. Genet Med. 13: 676-679. 2011

Valli R, Marletta C, Pressato B et al. Comparative ge

201212) Shoukier M, Klein N, Auber B et al. Array CGH in4) 山本俊至．アレイ CGH によるデジタル染色体解析の進歩と臨床応用．脳と発達．42: 138-143. 2010

patients with developmental delay or intellectual dis
ability: are there phenotypic clues to pathogenic copy
number variants? Clin Genet. 83: 53–65. 2013－ 31 －

症例報告

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,2014

心室中隔中部と左室後壁基部に壁菲薄化を認めた心サルコイドーシスの１例
A case of cardiac sarcoidosis with wall thinning of the mid-portion of the ventricular septum andthe basal portion of the posterior wall横井靖世 1)，福田岡村

信夫 2)，小島暢大 3)，川端

義裕 3)，宮崎豊 3)，山本晋一郎 3)，竹谷祐介 1)，須井善雄 3)，仁木修 4)，安田敏之 3)，

浩章 4)

Yasuyo Yokoi1), Nobuo Fukuda2), Yoshihiro Kojima3), Shinichiro Miyazaki3), Yoshio Taketani3), Toshiyuki Niki3),
Nobuhiro Okamura3), Yutaka Kawabata3), Yusuke Yamamoto1), Osamu Sui4), Hiroaki Yasuda4)
四国こどもとおとなの医療センター

臨床検査科 1)，臨床研究部 2)，循環器内科 3)，放射線科 4)Department of Clinical Laboratory1), Department of Clinical Research2), Department of Cardiology3),
Department of Radiology4) , Shikoku Medical Center for Children and Adults
要旨
症例は 50 歳代の女性．2011 年 11 月に失神発作の精査目的で国立病院機構善通寺病院の循環器内科に紹介された．
心電図は完全右脚ブロックを示し，ホルター心電図で Mobitz Ⅱ型房室ブロックと心室性期外収縮の頻発を認めたが，失神の原因となる心停止や心室頻拍などは見られなかった．心エコー図検査では左室の拡大とびまん性壁運動低下を認め，駆出率は著明に低下し，心室中隔中部と左室後壁基部に壁菲薄化が観察された．ガリウムシンチグラフィーでは心臓と縦隔リンパ節に異常集積を認めた．心室中隔基部の壁菲薄化は認めないものの，以上の所見より心サルコイドーシスと診断しステロイド治療を開始した．治療後には房室ブロックの消失，心室性期外収縮の減少，左室駆出率の改善傾向を認めた．本症における心病変の好発部位は心室中隔基部で，同部位の壁菲薄化が特徴的所見とされているが，本例では
心室中隔中部と左室後壁基部の２箇所であり，部位的にきわめてまれな症例と考えられる．
［四国こどもとおとなの医療センター医学雑誌

1：32 ～ 36，2014］

キーワード：心サルコイドーシス，左室壁菲薄化，心室中隔中部【はじめに】【症例】

サルコイドーシスは諸臓器に類上皮細胞肉芽腫を形成

患者：50 歳代の女性

１）する原因不明の全身性疾患である ．本疾患の予後は心病

主訴：意識消失発作

２）変の有無および程度に左右され ，その正確な診断はきわ

既往歴・家族歴：特記事項なし

めて重要である．現在用いられている心サルコイドーシ

現病歴：2011 年 8 月に 1 分間ほどの意識消失発作がスの臨床診断基準では，心室中隔基部の壁菲薄化が主徴あったが放置していた．11 月にも同様の症状が出現した候としてあげられているが，それ以外の局所的な左室壁ため近医を受診したところ，頻発する心室性期外収縮と運動異常や心室瘤などの形態異常は出現がまれで副徴候

徐脈性の不整脈を指摘され，11 月 9 日に国立病院機構善３）とされている ．今回われわれは，心室中隔中部と左室後通寺病院の循環器内科に紹介された．

壁基部に壁菲薄化を認めた心サルコイドーシスの 1 例を経験したので報告する．

現症：身長 154cm，体重 50kg，脈拍 60/ 分・整，血圧 124/60mmHg，甲状腺腫大なし，心音；過剰心音，心雑音を聴取せず．肺音；ラ音聴取せず．皮膚病変やリンパ節腫大なく，頸静脈怒張，肝腫大，下腿浮腫を認めない．

－ 32 －

国立病院機構

四国こどもとおとなの医療センター

医学雑誌

第 1 号、2014【入院時検査所見】
胸部 X 線（図１）：心胸郭比 50％と軽度心陰影拡大を認める以外，異常所見は認めなかった．
12 誘導心電図（図２）：心拍数 60/ 分の洞調律で，完
全右脚ブロックを認めた．
血液検査（表１）： LDL コレステロールの増加と BNPの軽度上昇を認める以外，異常所見は認めなかった．
ツベルクリン反応：陰性．
心エコー図検査：左室は拡張末期径 65mm，収縮末期
径 54mm と拡大し，壁運動はびまん性に障害され，駆出
図1率は 30％と著明に低下していた．左室壁は心室中隔中部

胸部Ｘ線写真（入院時）と後壁基部が壁厚 4㎜程度と菲薄化し，同部位は収縮期に瘤様を呈した（図３A, B）．また，左室短軸像において前乳頭筋と後乳頭筋の大きさに差を認め，後乳頭筋が痩せ，前乳頭筋が肥大して観察された（図３B）．カラードプラ法では軽度の僧帽弁逆流を認めた．左室流入血流速波形は弛緩障害パターンを示したが，Ｅ波減速時間の短縮と拡張中期波を認め，左室拡張障害が強いことが示唆された．
以上，冠動脈支配領域に一致しない壁運動異常と壁菲薄化を認めたことから心サルコイドーシスを強く疑い，
追加検査を施行した．
Ａ

図2

血算

12 誘導心電図（入院時）WBC

7,030 / μ l

Hct

RBC

451 × 104 / μ l

Plt

17.8 × 104 / μ l

Hb13.3 g/dl

ALB

3.6 g/dl

Na

141 mEq/l

GOT

25 IU/l

K

3.9 mEq/l

IU/l

Ca

9.6 mg/dl

GPT

生化学

血清学

表１

27

39.2 ％

LDH

168 IU/l

T-cho

275 mg/dl

CPK

57 IU/l

LDL-cho

179 mg/dl

ALP

182 IU/l

TG

59 mg/dl

γ -GTP

13 IU/lGlu

110 mg/dl

BUN

11.1 mg/dl

HbA1C

5.2 %

Cre

0.6 mg/dl

BNP

155 pg/ml

CRP

0.1 mg/dl

FreeT4TSH

2.98 μ IU/ml

CEA

FreeT3

2.56 pg/ml

入院時血液検査成績

1.22

Ｂ

ng/dl

6.2 g/dl

図３

傍胸骨断層心エコー図（入院時）

左室長軸像（Ａ；左：拡張末期，右：収縮末期 ) と乳頭筋レベル左室短軸像（Ｂ；左：拡張末期，右：収縮末期 )において心室中隔中部（a）と左室後壁基部（b）の菲薄化を示す．短軸像（Ｂ）では後乳頭筋（PPM）の痩せと前乳頭筋（APM）の肥大を認める．

－ 33 －

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,2014

Ｂ

Ａ

図４

胸部造影ＣＴ検査胸部造影 CT 検査

A（肺野条件）：両肺に微小結節の癒合したような病変（矢印）を認めた．
B（縦隔条件）：縦隔および肺門部にリンパ節腫大（矢印）を認めた．
Ａ

図５

Ｂ

ガリウムシンチグラフィー

Ａ（通常表示）：心臓と縦隔リンパ節に集積を認めた（黒矢印）．
Ｂ（断層表示）：心臓への集積は左室自由壁中部付近にみられた（上，白矢印）．縦隔および肺門リンパ節への集積がＡより明瞭に観察された（下，白矢印）．
胸部造影 CT 検査（図４）：肺野条件において微小結節と縦隔リンパ節に集積を認めた．断層表示では，心臓のの癒合したような病変を認め，また縦隔条件において縦集積部位は心エコー図での壁菲薄化部と異なり左室自由

隔および両側肺門部にリンパ節腫大を認めた．

壁中部付近にみられ，また縦隔および肺門リンパ節の異ガリウムシンチグラフィー（図５）：通常表示で心臓常集積がより明瞭に観察された．

－ 34 －

国立病院機構

四国こどもとおとなの医療センター

医学雑誌

第 1 号、2014

Ａ

Ｂ

図６

ホルター心電図（入院時）

A：心室性期外収縮の 3 連発を認めた．
B：Ⅱ度（ＭｏｂｉｚⅡ型）房室ブロックを認め，房室ブロックに伴うポーズは最長で 2.3 秒であった．
追加血液検査：血清アンギオテンシン転換酵素（ACE）
は正常で，その他血清アミロイド A 蛋白，白血球中α -たのに対し，治療後には７％と明らかな改善がみられ，また治療前にみられた房室ブロックも消失していた．

ガラクトシダーゼ，血清 Ca，尿中 Ca はいずれも正常範【考察】囲内であった．

サルコイドーシスは原因不明の全身性肉芽腫性疾患でツベルクリン反応：陰性．
冠動脈造影検査：有意狭窄は認めなかった．

１），とくに心病変を有するものは予後不良といわれ２），

ホルター心電図（図 6）：ＭｏｂｉｚⅡ型のⅡ度房室ブ

その診断には心エコー図検査が有用とされている４）．心ロックを認め，房室ブロックに伴うポーズは最長で 2.3

エコー図検査の特徴的な所見として心室中隔基部の壁菲秒であった．また，頻発する心室性期外収縮（総心拍数

薄化が最も有名で，臨床診断基準の主徴候の１つとしての 22%）と 4 連発までの心室頻拍を認めた．

あげられている３）．今回我々は病変好発部位以外の心室
中隔中部と左室後壁基部の２か所に壁菲薄化を認める心サルコイドーシスの症例を経験した．心サルコイドーシ【入院後経過】本例においては，心サルコイドーシスの臨床診断基準
３）スにおける左室後壁基部の壁菲薄化は従来から比較的多のうち主徴候 4 項目中 2 項目（ガリウムシンチグラフ

く報告されているが，心室中隔中部に壁菲薄化をきたしィーで心臓への異常集積，左室収縮不全）が陽性で，かた報告はこれまでに本邦で 1 例しかなく５），心室中隔中つ基本診断異常の 6 項目中３項目（肺門リンパ節腫大，部と左室後壁基部の２か所に壁菲薄化をきたした本例はツベルクリン反応陰性，いずれかの組織へのガリウムシ

きわめてまれなケースと考えられる．

ンチグラフィー集積著明）を認めたため，臨床的に心サ

心サルコイドーシスにおける心エコー図所見は病期にルコイドーシスと診断した．診断後直ちにステロイド治

よって多様な異常を示すといわれている．心病変の炎症療を開始した．治療開始後 3 ヶ月目の心エコー図検査で活動期には浮腫を伴うリンパ球浸潤，類上皮細胞肉芽腫

は，菲薄化部位は前回と著変なかったが，左室サイズはにより病変部の心室壁肥厚と壁運動低下を生じ，やがて拡張末期径 63mm，収縮末期径 50mm と軽度縮小し，EF

肉芽腫性炎症から線維化へ移行すると，病変部に限局しは 40% と軽度改善がみられた．ホルター心電図においてた壁菲薄化とエコー輝度上昇をきたすようになる．本例

も，心室性期外収縮は治療前には総心拍数の 22％であっは心エコー図上，心室中隔中部と左室後壁基部に壁菲薄－ 35 －

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,2014

化を認め同部位における強い病変の存在が示唆されたが， 【結語】
そのほかに前乳頭筋が後乳頭筋に比べ肥厚して観察され通常の好発部位とは異なる，心室中隔中部と左室後壁た．ガリウムシンチグラフィーでは壁菲薄化部位以外の基部に壁菲薄化を認めた心サルコイドーシスのまれな１

左室自由壁中部付近に異常集積がみられ，肥厚した前乳例を経験し，考察を加え報告した．

頭筋と部位的に一致しているように思われた．ガリウム
シンチグラフィーでの心筋への異常集積は心臓における２）

サルコイド病変の活動性を示すとされている ．これらの

【文献】
1)

伊藤

淳，矢崎善一 . サルコイドーシス . 磯部光章，ことから，肥厚した前乳頭筋はフレッシュな病変部であ松崎益徳編集：新・心臓病診療プラクティス 心筋症

る可能性も示唆され，乳頭筋の形態および機能が今後どを診る，文光堂：310-317, 2007のように変化するか心エコー図検査で注意深く経過観察2)

関年雅，矢崎善一 . 心サルコイドーシス . 総合臨床

59: 1792-1797, 2010

する必要があると考えられた．
サルコイドーシスは有効な治療の早期開始が奏効する

3)

津田富康，石原麻美，岡本祐之ほか . サルコイドーシ

可能性のある数少ない二次性心筋症である．中でもステスの診断基準と診断の手引き 2006．サルコイドーシ

ロイド治療は，その効果を科学的に証明した成績は存在

ス 27: 89-102, 2007

しないものの，多数例の長期にわたる臨床経験の蓄積か

4)

異常集積の消失などが報告されている

5)

６，７）

村上千佳，永井啓行，飯尾千春子ほか . 心室中隔中部に憩室様の菲薄化をきたした心サルコイドーシスの 1．本例において例 . 心臓 45: 1007-1012, 2013

もステロイド投与 3 ヶ月後に房室ブロックの消失，心室性期外収縮の減少，左室駆出率の改善傾向を認め，同薬

敏 . 心臓サルコイドーシスの心エ

コー図 . 呼吸と循環 54: 933-939, 2006

らその有用性が認識され，ステロイド投与により伝導障
害や心機能の改善およびガリウムシンチグラフィーでの山崎哲弘，中谷6)

木田陽子，富岡洋海，永澤浩志ほか . 完全房室ブロ剤の有効性が示唆された．しかし，心室性不整脈に対すックで発症しステロイド治療により改善した心臓サるステロイドの効果については一定の見解が得られておルコイドーシスの若年男性例 . サルコイドーシス 26:

らず，本例においても今後の長期的観察を要すると思わ39-44, 2006

れた．また心機能の改善については，治療前の心機能に

7)

Kato Y, Morimoto S, Uemura A et al. Efficacy of

依存するとの報告が多く，左室駆出率が比較的保たれた

corticosteroids in sarcoidosis presenting with

例では心機能の改善が期待できるが，左室駆出率が 30%

atrioventricular block. Sarcoidosis Vas Diffuse Lung

未満の拡張型心筋症様を呈した例では改善は期待しにくDis 20: 133-137, 2003

８）いとされている ．本例では治療開始 3 ヶ月後に左室サ

8)Chui CZ, Nakatani S, Zhang GT et al. Prevention of

イズの縮小傾向と左室駆出率の改善傾向を認めたが，治left ventricular remodeling by long-term

療前の左室駆出率が 30% で拡張型心筋症様を呈していた

corticosteroid therapy in patients with cardiac

ことから心機能の著明な改善は期待しにくく，他の抗心sarcoidosis. Am J Cardiol 95: 143-146, 2005

不全薬を併用しつつ今後慎重な経過観察が必要と考えられた．

－ 36 －

症例報告

国立病院機構四国こどもとおとなの医療センター

医学雑誌

第 1 号、2014

鞭虫症を合併した結核性腹膜炎の一例
A case of tuberculous peritonitis complicated with trichuriasis
福田直子 1)，手束一博 1)，林亨 1)，美馬秀俊 1)，中村宗夫 2)，安田浩章 3)，須井修 3)

Naoko Fukuda, Kazuhiro Tezuka, Toru Hayashi, Hidetoshi Mima, Muneo Nakamura, Hiroaki Yasuda, Osamu Sui
国立病院機構四国こどもとおとなの医療センター
Department of Gastroenterology1),

消化器内科 1)，病理 2)，放射線科 3)Department of Pathology2),

Department of Radiology3),

Shikoku Medical Center for Children and Adults
要旨
結核性腹膜炎に鞭虫症を合併した中国人女性例を経験した．症例は 20 歳代の女性で右下腹部痛と発熱を主訴とし，2005 年 6 月 14 日に国立病院機構善通寺病院の消化器内科を受診した．虫垂炎を疑われたが，所見が軽微であったため
経過観察となった．その後，徐々に腹部膨隆と嘔吐をきたし，2 週間後に再び同内科を受診，腹水貯留を認め，入院となった．腹水の原因診断に際し腹水 ADA（adenosine deaminase）の高値が有用で，また確定診断に大腸内視鏡検査による組織検査および組織培養が有用であった．本例は同時に回盲部に鞭虫症を伴っていた．結核性腹膜炎と鞭虫症の合併の報告は他にみられない．鞭虫の盲腸への寄生による刺激が結核性腹膜炎の誘引になった可能性も否定できないと思われた．
［四国こどもとおとなの医療センター医学雑誌

1：37 ～ 41，2014］

キーワード：結核性腹膜炎，腹水 ADA 活性，鞭虫症【はじめに】

パ節の腫大と軽度圧痛を認めた．胸部理学所見に異常な

結核性腹膜炎は近年では稀な疾患であり，診断に難渋する症例が少なくない．今回我々は，腹水中の adenosine

く，腹部は軽度膨隆し，右下腹部に圧痛を認めた．下腿浮腫は認めなかった．

deaminase（以下 ADA）活性が診断に有用で，大腸内視入院時検査所見：入院時検査（表 1）では GOT，GPT

鏡検査による生検と組織培養により腸結核との確定診断の軽度上昇と軽度の炎症所見を認めた．IgE は 263 IU/が得られ，同時に回盲部に鞭虫症を合併したまれな症例

ml と軽度に上昇し，免疫電気泳動では急性炎症パターンを経験したので報告する．

を示した．腫瘍マーカーでは CA125 が 552ng/dl と高値を示し，SLX が 78U/ml と軽度高値であった．腹水中の【症例】

蛋白濃度は 4.6g/dl と高く，LDH が 323IU/l と軽度高値，

患者：20 歳代，女性

ADA が 109U/l と高値を示した．細胞診は 2 回提出した

主訴：右下腹部痛，発熱が，class ⅠとⅡで，リンパ球を多数認めた．一般細菌培

家族歴：特記事項なし

養は陰性，結核菌塗抹，PCR ともに陰性であった．胸部

既往歴：特記事項なし

Ｘ線検査では異常を認めず，喀痰検査も結核菌塗抹，PCR

現病歴：2005 年 6 月初めより 39 度の発熱と右下腹部ともに陰性であった．なお，ツベルクリン反応は強陽性痛が続くため，6 月 14 日に国立病院機構善通寺病院の消であった．

化器内科を受診した．抗生剤の投与により腹痛は改善し

腹部 CT 検査所見：腹部 CT 検査では腹水貯留と腸管，

たが，腹部が徐々に膨隆し，嘔吐をきたすようになった

腹膜の造影効果の増強，5mm 大の粟粒結節の集積を認めため，6 月 28 日に精査目的で入院となった．

た（図 1）．

入 院 時 現 症： 身 長 155cm， 体 重 45kg． 血 圧 96/80

骨盤部 MRI 検査所見：MRI 検査では卵巣の腫大は認めmmHg．脈拍 54/ 分，整．貧血，黄疸なし．左腋窩リンず，大網の網状肥厚（smudged pattern）がみられた（図 2）．

－ 37 －

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,2014

表1

入院時検査成績ab

図1

腹部造影 CT 画像

腹水の貯留（A），腹膜（B）および腸管（C）の造影効果の増強，5mm 大の粟粒結節の集積（D）を認めた．
a

b

図2

骨盤部 MRI 画像

卵巣（A）の腫大はなく，大網の網状肥厚（B）を認めた．
－ 38 －

国立病院機構

四国こどもとおとなの医療センター

医学雑誌

第 1 号、2014

以上の検査結果より，腹膜炎の診断が得られ，クラミ

洗浄で容易に除去された．インジゴカルミンを散布し拡

ジア陰性，ツベルクリン反応強陽性および腹水 ADA 高値

大観察すると，潰痬底は顆粒状で，毛細血管の拡張，充より結核性腹膜炎が強く疑われたが，確定診断がつかな

血がみられた（図 3c, d）．また，1cm 大の白色の虫体がいため，病初期の右下腹部痛を考慮し，腸結核検査目的

多数散在しており（図 3e），拡大観察にて器官様のものがに大腸内視鏡検査を行った．

みられた（図 3f）．
組織検査ではラングハンス巨細胞を伴った類上皮肉芽大腸内視鏡所見では盲腸に 1.5cm 大の浅い潰痬形成を腫を認めた（図 4）．

認め（図 3a, b），
表面にはチーズ様の白苔が付着しており，
a

c

e

b

d

f

図3

大腸内視鏡画像a. 盲腸潰瘍（通常観察），b. 盲腸潰瘍（拡大観察），c. 盲腸潰瘍（色素散布，通常観察），d. 盲腸潰瘍（色素散布，拡大観察），e. 盲腸にみられた鞭虫（矢印），f. 鞭虫の拡大観察
a

b

図4

生検組織像（H-E 染色）

a. 類上皮肉芽腫（低倍率），b. ラングハンス巨細胞（高倍率）－ 39 －

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,2014

a

b

c

d

図5

鞭虫の顕微鏡写真（H-E 染色）

a. 虫体，b. 消化管，c. 卵巣，d. 虫卵
また，盲腸にみられた寄生虫は鏡検にて鞭虫と診断された（図５a-d）．虫体の食道は sticosome と呼ばれる特殊療に踏み切ることを躊躇した．また，血清 CA125 値の上昇を認めたため悪性疾患も否定できなかった．
画像診断のうち CT 検査では，結核性腹膜炎の腹水はな形態をしており（図５b），虫卵は岐阜提灯と形容されCT 値が比較的高いことや，炎症の波及による腸間膜の肥る特徴的な形をしていた（図 5d）．
以上より，盲腸結核に合併した結核性腹膜炎および鞭厚，著明な造影効果を示す肥厚した腹膜などの報告 4) が虫症と診断し，抗結核療法を施行した．鞭虫症に対してあるが，癌性腹膜炎や腹膜偽粘液腫などでも同様の所見

は駆虫療法を行った．その後組織培養より結核菌が検出がみられると指摘されている 5)．MRI 検査においては，腹された．

膜の肥厚像が CT 検査ほど明瞭に描出されず，また病変リ

本例は中国人研修生であったが，その後抗結核薬を 6

ンパ節が炎症の時期によって肉芽組織の含有水分量に違ヶ月分処方して中国に帰国し，2006 年現在，抗結核療法

いが生じ，T2 強調画像にて低～高のさまざまな信号を呈を 6 ヶ月間終了し元気に暮らしている．

するとの報告 6) もあり，他疾患による腹膜炎との鑑別は容易ではない．
本症の確定診断は難しい場合が多く，なかには開腹生【考察】
結核性腹膜炎は全結核患者の 0.04 ～ 0.5% を占めるに検や腹腔鏡下生検が行われる例もある 7)．本例では大腸内すぎない稀な疾患であり，特徴的な所見に乏しく，腹水視鏡検査による盲腸潰瘍病変の検出および生検組織検査から結核菌を検出する感度も低く，診断に難渋する症例が確定診断に有用であった．腸結核の肉眼所見についてはいくつかの報告があり，黒丸 8) はⅠ型：初期病変で粟

1)

が多い ．
本症の検体検査異常としては，腹水 ADA 活性や血清粒～麻実大の結節，Ⅱ型：小潰瘍形成，Ⅲ型：扁桃大のCA125 値の上昇が知られている ．とくに腹水 ADA 活性潰瘍，Ⅳ型：横軸方向の輪状～帯状潰瘍，Ⅴ型：長軸方は 33U/l をカットオフ値とした場合，本症診断に対する向の潰瘍，Ⅵ型：扁桃大以上の円形または類円形の潰瘍，

感度は 100%，特異度は 96.6% であると報告されている

Ⅶ型：扁桃大以上の不整形潰瘍，Ⅷ型：融合した広範な3)．本例においても腹水 ADA 活性の上昇がみられ，結核

潰瘍の 8 型に分類しており，本例はⅢ型に相当すると思性腹膜炎を疑ったが，結核菌を証明できなかったため治

われる．

2)

－ 40 －

国立病院機構

結核性腹膜炎の感染経路については，(1) 肺の初感染病
巣から血行性に腹膜へ潜在性感染巣を形成し，その後活四国こどもとおとなの医療センター

第 1 号、2014

【文 献】
1)

岩崎吉伸，中川雅夫 . 消化器系結核―腸結核，結核性腹膜炎―. 日本臨床 56: 116-119, 1998

動性となる，(2) 活動性結核からの血行性播種，(3) 腸結
核や卵巣結核からの直接性播種の３つの経路があり，ほ

医学雑誌

2)

9)

頼

冠名，栗本悦子，草野展周ほか . 腹水中 ADA 高

とんどが潜在性感染巣の活動化したものとされている ．

値が診断に寄与した若年女性結核性腹膜炎の 1 例 . 感

本例においては，肺の病巣はなく，腸結核からの直接性染症学雑誌 78: 916-922, 2004
3)

播種が考えられた．

Dwevedi M, Misra SP, Misra V et al. Value of

また，本例では盲腸の結核性潰痬の部位に鞭虫が寄生

adenosine deaminase estimation in the diagnosis of

していた．鞭虫は Trichuris 属に属する線虫で，成虫は虫tuberculous ascites. Am J Gastroenterol 85: 1123-

体前半の細い部分を盲腸粘膜内に穿入させ寄生している

1125, 1990

10)

．固有宿主はヒトのみで，幼虫包蔵卵を経口摂取する

4)

Whitley NO, Bohlman ME, Baker LP et al. CT patterns

ことにより感染する．鞭虫症は世界に広く分布し，全世

of mesenteric disease. RadioGraphics 2: 208-223,

界で 10 億人の感染者がいるといわれている．本例の場合，

1982

鞭虫症は偶然の合併と考えられるが，鞭虫症では粘膜内への穿入刺激により腸に炎症がおこるといわれており

10)

5)

，

透，宮川国久ほか . CT における腸間膜肥厚像の検討 . 日本医学放射線学会雑誌 50:

腸結核の直接性腹膜播種に一部関与した可能性も否定できないと思われた．

高野英行，関谷

1519-1523, 1990
6)

Kim SY, Kim MJ, Chung JJ et al. Abdominal
tuberculosis lymphadenopathy: MR imaging findings.
Abdominal Imaging 25: 627-632, 2000

7)

森田彩子，林隆元，山下浩二ほか . 腹部結核の 2 例 .

画像診断 24: 1140-1145, 20048)黒丸五郎 . 腸結核症の病理 . 結核新書 (12)（黒丸五郎著）. 医学書院 : 28, 19529)

谷川元昭，齋藤公正 . 結核性腹膜炎の 1 例 . 結核 80:
695-699, 200510) 吉田幸雄 . 鞭虫 . 図説人体寄生虫学（吉田幸雄，有薗直樹著）. 南山堂 : 122-123, 1978

－ 41 －

症例報告

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,2014

麻酔下に徒手整復を行った環軸関節回旋位固定の 1 例
Atlantoaxial rotatory fixation treated with manual reduction under general anesthesia: a case report横井広道

Hiromichi Yokoi

国立病院機構四国こどもとおとなの医療センター小児整形外科
Department of Pediatric Orthopedics, Shikoku Medical Center for Children and Adults
要旨
全身麻酔下に徒手整復を行った環軸関節回旋位固定の 1 例を報告する．症例は，8 歳女児．川崎病に伴う左頚部リンパ節腫脹が誘因となり環軸関節回旋位固定を発症した．単純 X 線および CT 所見では Fielding Ⅰ型であった．Halter 牽引（グリソン牽引）を中心とした保存的治療を３ヶ月間施行したが，症状は改善せず，全身麻酔下に徒手整復を行った．
整復は容易であり，その後 3 ヶ月間の頚椎装具の装用と 1 年間の自宅での Halter 牽引の継続により症状は軽快した．現在頚椎の可動域は良好であり，日常生活や運動に支障はない．環軸関節回旋位固定は Halter 牽引を中心とした保存的治療により軽快することが多い．しかし，1 ヶ月以上改善がみられない場合には観血的治療も考慮される．本症例では麻酔下徒手整復に引き続き，自宅での牽引を併用することにより，保存的に治療が可能であった．
［四国こどもとおとなの医療センター医学雑誌

1：42 ～ 46，2014］

キーワード：環軸関節回旋位固定，徒手整復，川崎病の経静脈内投与が行われた．発熱は持続し，第 7 病日に【はじめに】
環 軸 関 節 回 旋 位 固 定（atrantoaxial rotatory

口唇粘膜の発赤と眼球充血が認められ，AST 178 IU/ ㎕ ,fixation:AARF）は，斜頚位を呈する小児疾患の代表的な

ALT 231 IU/ ㎕と上昇したため川崎病と診断された．ベものである．病因には外傷性と炎症性があり，外傷性はニロン 1g/kg/day × 2 日間を 2 クール施行され，またア

外傷により環軸関節の横靭帯や翼靭帯の損傷が生じて関スピリン 30mg/kg/day の内服治療も開始され，ベニロン

節の亜脱臼をきたすものである．炎症性のものは Grisel

2 クール終了時にはリンパ節は縮小し，眼充血の改善が認症候群とも呼ばれ，上気道感染後や耳鼻科領域での手術められた．第 11 病日にアスピリンは 15mg/kg/day に減や処置の後に細菌が後咽頭の静脈叢を介して血行性に環量となった．心エコー検査では冠動脈の拡張は左冠動脈

軸関節に波及し，頚部の疼痛を緩和しようとして斜頚位

径４mm，右冠動脈径 3.5mm であった．第 11 病日に Xを呈するものである．治療は安静と消炎鎮痛薬により通線 CT 検査にて環軸関節回旋位固定と診断され，強い頚部

院加療で軽快する症例がほとんどであるが，1 ～ 2 割の痛は入院時から持続しており仰臥位にもなれない状態で

1)

症例では入院して頚椎牽引治療が必用となる ．今回，牽あり，心エコー検査も座位で施行せざるを得ないほどで引治療に難渋して麻酔下徒手整復を行った症例を経験しあったため，第 13 病日に当院小児科および整形外科を紹たので報告する．

介され入院となった．

【症例】

入院時所見：身長 118cm，体重 22kg．左頚部リンパ患者：6 歳，女児

節の腫脹圧痛あり，頚部は斜頚位を呈しており，疼痛の主訴：斜頚位，頚部痛ために仰臥位は困難な状態であった．頚部の回旋可動域

既往歴：特記すべきことなし

は 20 度と著明な制限を認めた．神経学的異常所見は認め

現病歴：39 度の発熱と頚部痛にて発症し，第 4 病日なかった．血液検査では WBC 9740/ ㎕ , RBC 383 × 104

より斜頚位を呈するようになり，左頚部リンパ節腫脹も/ ㎕ , Hb 11.0 g/㎗ , Ht 34.6 g/㎗ , PLT 59.8 × 104 / ㎕ ,出現した．第 5 病日に前医を受診し，入院となった．左AST 28 IU/ℓ , ALT 49 IU/ℓ , ALP 609 IU/ℓ , LDH 216

頚部リンパ節は径 6cm 大で､ 39 度台の発熱が認められ，

IU/ℓ , CRP 2.11 mg/dl であり，炎症反応の継続を認め

WBC17000/ ㎕ , CRP20mg/dl であり，抗菌薬（モダシン）

た．心臓超音波検査では明らかな冠動脈瘤の所見は認め－ 42 －

国立病院機構

四国こどもとおとなの医療センター

医学雑誌

第 1 号、2014

なかった．単純Ｘ線所見では斜頚位を呈し，頚椎側面像2）．環軸関節回旋位固定の原因としては，画像診断ではでは環椎と軸椎歯突起間の離開はほとんど認めなかった．

リンパ節の炎症が環軸関節に波及したことを示す所見は3DCT 像では左の環軸関節が前方へほぼ脱臼位を呈してお明らかではなかったが，リンパ節腫脹に伴い斜頚位を呈り（図 1），環椎と歯突起間の離開のほとんどない環軸関するようになった臨床経過から，炎症性の環軸関節回旋

節回旋位固定であり，Fielding 分類

2)

Ⅰ型と診断した（図位固定であると診断した．

図１．頚椎 3DCT 像
3DCT では左の環軸関節（矢印）が脱臼位である．
環椎（C1) の側方傾斜も認める．

図２．a． 環軸関節回旋位固定の Fielding 分類．
b．C1 レベルでの単純 X 線 CT 像．
c．C2 レベルでの単純 X 線 CT 像．C1 と C2 は約 40 度回旋している（実線：C2 の水平位置を示す．点線：C1の 水平位置を示す．
）歯突起と環椎の間の離解はほとんど認めないため，Fielding 分類ではⅠ型である．

－ 43 －

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,2014

あまり抵抗感なく容易に頚椎を正面に向けることが可能であった．整復操作は斜頚位から正面へ整復する操作のみを行い，拘縮解除のために左右方向に大きく回旋を行うような操作は行わなかった．前もって作製しておいた頚椎および体幹用のギプスシャーレにより前後から挟むようにして固定して，手術を終了した．神経麻痺やバイ
タルサインの大きな変動は見られなかった．術後の単純Ｘ線像では良好な整復が得られた．
術後経過：術後はギプスシャーレから頚椎装具に固定を変更するとともに Halter 牽引の継続を行った．頚部の図３．頚椎介達牽引（Halter 牽引）

可動域は，左回旋可動域は術前 0 度から術後 30 度と改善

入院後の経過 : 川崎病についてはアスピリンをし，斜頚位も改善を認めた．術後３週で退院とし，頚椎30mg/kg/day に増量し，入院 8 日目（第 20 病日）に装具固定を継続するとともに，頚椎牽引セット（牽引フCRP 0.45 mg/dl となり以後アスピリンは 5mg/kg/day

レーム一式）を自宅へ貸出し，自宅でもヘッドホルターに減量し継続した．環軸関節回旋位固定については，による牽引を主に夜間に就寝までの間，１日 4~5 時間実

入院翌日から Halter 牽引（グリソン牽引）を施行した（図施してもらうようにした．川崎病に対するアスピリン内3）．頚部の疼痛が強く重錘は 1.5kg までしか増量でき

服は第 97 病日で中止となり，以後炎症反応の再燃は認めなかったが，次第に症状は改善して水平臥床も可能と

なかった．

なり，
入院 16 日目
（発症から第 28 日病日）に頚椎カラー

退院後の経過：頚椎装具は術後４ヶ月装用した．学校を装用して退院となった．その後約 3 週間，外来通院への登校は許可し，体育などの運動は休止とした．術後で経過観察を行ったが斜頚位は持続し，頚部の疼痛の8 ヶ月目からマット運動以外の頚部に負荷のかからない体増悪傾向を認めたため，第 50 病日に再入院となった．

育は許可とし，術後 1 年で運動制限なしとした．自宅で再入院後の経過：頚椎牽引（Halter 牽引）を再開しの頚椎牽引は術後１年間継続した．術後 2 年 7 ヶ月での経過観察を行った．４週間牽引治療を継続したが，斜最終診察時の所見では，頚部の左方向への回旋制限が軽頚位と頚部の可動域制限の改善傾向が見られないため，

度（15 度）残るが，その他の方向の可動域は正常範囲で全身麻酔下に徒手整復を施行することとした．発症かあり，頚部の愁訴はなく，運動も支障なく行っており経らは約 3 ヶ月（第 82 病日）が経過していた．

過良好である．3DCT 像の経過では，術後 2 週間では転位

全身麻酔下徒手整復：C アーム型 X 線透視装置にて頚椎側面像をモニターしながら行った．整復に際して図４．術後経過の３DCT 像． a. 術後 2 週 .
改善している．

の再発傾向がみられたが，術後 6 週，術後 4 ヶ月と次第に環軸関節の亜脱臼は改善傾向が認められた（図 4）．

b. 術後 6 週 . c. 術後 4 ヶ月．環軸関節（矢印）の適合性は経時的に－ 44 －

国立病院機構

四国こどもとおとなの医療センター

医学雑誌

第 1 号、2014

行っても改善しない症例で発症から 1 ヶ月以上を経過した症例では，直達牽引や徒手整復が考慮され，3 か月以上
斜頚位が持続する症例や再発を繰り返す症例では，観血的手術による頚椎後方固定手術（Magerl 法，Brooks 法併
用による後方環軸関節固定術）が考慮される 1) 4)．こうした難治症例は頻度としては稀である．
全身麻酔下での徒手整復に関しては，脊髄損傷や椎骨動脈への影響を危惧して行うべきではないとの意見もあるが，観血的後方固定手術を考慮する前の段階の治療方策として無理をしない範囲で施行すると位置付けられている 5)．小児では脊椎固定手術は回避したいとの観点から，介達牽引で治療困難な症例で直達牽引に変更したり，麻酔下の徒手整復を行い治療したとする報告は比較的多い 6)
7)．本報告例も，発症より 3 ヶ月を経過していたが，同様

図５．最終診察時（術後 2 年 7 ヶ月）の X 線 CT 像．

の治療方針により，全身麻酔下の徒手整復と頚椎装具固

a. 3DCT 像．環軸関節の適合性は良好である．

定を行い治療可能であった．34 例中 33 例は Halter 牽引

b. C1 レベル．

だけで治療可能であったとの報告 8) もあり，時間をかけ

c. C2 レベル．

て保存的治療を行えば観血的治療を回避できる可能性は

実線は C2 の水平位置を示し，点線は C1 の水平位

かなり高いことを念頭において治療をすすめるべきと思置を示す．15 度の回旋転位が残存する．

われる．本症例では徒手整復後に自宅において Halter 牽

術後 2 年 7 ヶ月の最終診察時には，15 度の回旋転位は引を 1 年間継続した．自宅における牽引治療は保存的治残存しているが頚椎全体のアラインメントは良好である

療の可能性を更に広げる手段となることが本症例から示

（図 5）
．

唆された．
陳旧性あるいは難治性の環軸関節回旋位固定の治療方【考察】
川崎病に続発した環軸関節回旋位固定の報告として，法については近年画期的な進展がみられた．Ishii ら 9) が小田ら 3) は 6 歳女児と 6 歳男児例を報告しており，共に報告したリモデリング療法（remodeling therapy）と呼ば発症後 2~3 日で斜頚位を呈し，頚椎牽引治療によりそれれる治療法である．Ishii ら 9) はまず三次元 CT 像に基づぞれ 1 ヶ月，および 1 週間で斜頚位は改善したとのこと

く検討を急性期例 15 例と陳旧例（発症 3 ヶ月以降の例）である．引用文献としては 4 症例の報告が記載されてい9 例で行い，陳旧例の 9 例中 8 例で認められた C2 facet

るだけであり，川崎病の合併症として環軸関節回旋位固

deformity が再発の危険因子であることを，また C1 lat-

定の頻度は低いものと思われる．川崎病に続発して発症

eral inclination（軸椎に対する環椎の傾き）が 20°以上のする病態としては，頚部リンパ節の炎症が環軸椎の特に場合は整復障害因子となることを明らかにした．発症初横靭帯に波及して靭帯の機能障害を起こすことや，炎症期の急性期では C2 facet deformity や過度の C1 lateral in-による筋スパスムなどにより環軸関節回旋位固定をきた

clination は稀であり，回旋位が長期化することにより亜すとされているが，川崎病の重症度との相関はないよう

脱臼側の片側関節面に頭部の荷重が集中して C2 facet deformity が出現してその結果として C1 lateral inclination

3)

である ．
環軸関節回旋位固定の一般的な治療方針としては，発が生じると考察している．治療に関しては，全身麻酔下症から 1 週間以内の症例では，安静と消炎鎮痛薬の投与の徒手整復とハローベスト固定により C2 facet deformity

を行い通院経過観察により，9 割程度の症例では軽快傾向のリモデリングを得ること（リモデリング療法）で安定が認められる．発症から 1 週間を経過しても症状の改善した治療成績が得られることを報告している．治療を安傾向が認められない症例では，入院して牽引治療（Halter

全に進めるための注意点としては以下のような事項が挙牽引，グリソン牽引）が適応となる．約 1 週間程度の牽げられている 10)．全身麻酔は脊髄損傷発症予防のため気引によりほとんどの症例で改善がみられる．牽引後の頚管支鏡により鏡視下あるいは覚醒下気管挿管を行う．ハ

椎カラー固定は当院では特に行っていない．牽引治療をローリングの装着は，小児の場合は頭部固定用スクリュー－ 45 －

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,2014

を少なくとも 6 ～ 8 本使用する（少ない本数のスクリュー【文献】

での固定は，緩みや刺入部の骨吸収を生じて髄液漏の原

1)

石井賢．関節性斜頚（環軸関節回旋位固定）．最新整因となる）．ハローリング装着後に脊髄モニタリング下に形外科学体系第 11 巻―頚椎・胸椎．中山書店 :385-

X 線透視側面像を見ながら徒手整復を施行する（約 30％

388, 2007の症例では麻酔直後に自然に亜脱臼位が整復されるとの2)

tion. J Bone Joint Surg 59-A: 37-44, 1977ことである）．徒手整復は頚椎を軽度伸展位としてゆっ
くりと長軸方向に牽引力をかけ，左右の回旋操作に移り，Fielding JW, Hawkins RJ. Atlanto-axial rotatory fixa-

3)

小田優子、二瓶浩一、上村泰子．川崎病急性期に環回旋位方向へ，次いで反対方向に最大回旋 90°を目標と軸関節回旋位固定を合併した 2 例．小児科臨床して数回施行し，頚椎軽度伸展位でハローベストを装着

62:2095-2099、2009

する．整復後のハローベストの装着期間は 2~3 ヶ月であ4)

Weisskopf M, Naeve D, Ruf M et al. Therapeutic op-

り，良好な整復位が維持されていれば 1 ヶ月の時点でリ

tions and results following fixed atlantoaxial rotatory

モデリングが確認でき，2 ヶ月で十分なリモデリングが確

dislocations. Eur Spine J 14:61-68, 2005

認できる．3 ヶ月以上のハローリング固定は髄液漏の出5)

増田和浩、芳賀信彦、滝川一晴．全身麻酔下に徒手現リスクがあるため，それ以上の固定が必用な場合には整復した環軸関節回旋位固定の 2 例．日小整会誌

頭部および体幹固定装具に切り替える．リモデリング療

13:188-192、2004

法には以上のような細かい配慮が必用であり，決して簡6)位固定の治療経験．整形外科 53:1403-1405、2002

便な保存的治療とは言えないが，従来よりも観血的手術治療を回避できる点は画期的である．今後はリモデリン

7)
8)

Kusakabe H, Takayama S, Morisawa Y et al. Halter
traction by bed tilt for the treatment of atlanto-疾患などの特殊な症例に限られるようになるものと思われる

前田純一郎、馬場秀夫、江藤正雄．環軸椎回旋位固定の治療経験．整形外科と災害外科 54:35-39、2005

グ療法の普及により観血的手術治療の適応は限定されて，
C1-2 の骨性癒合が見られる症例や歯突起欠損例，先天性

星野啓介、坪内俊二、荻久保修．小児環軸関節回旋10)．

axial rotatory fixation. J Jpn Ped Orthop Ass 15:s444,
2006

【結語】

9) Ishii K, Matsumoto M, Momoshima S et al. Remodel

発症後 3 ヶ月で全身麻酔下に徒手整復を行い，その後

ing of C2 facet deformity prevents recurrent sublux

自宅での牽引を併用して保存的に治療可能であった環軸

ation in patients with chronic atlantoaxial rotatory

関節回旋位固定の 1 例を経験したので報告した．本症例

fixation. Spine 36:E256-E262, 2011のような陳旧例に対してリモデリング療法が提唱されて

10) Ishii K, Toyama Y, Nakamura M et al. Management

いるが，麻酔下での最小限の整復手技と在宅での頚椎牽of chronic atlantoaxial rotatory fixation.

引の継続は保存的治療の可能性を拡げることが示唆されSpine37:E278-E285, 2012た．

－ 46 －

症例報告

国立病院機構四国こどもとおとなの医療センター

医学雑誌

第 1 号、2014

オクトレオチド持続皮下注射を施行した先天性高インスリン血症の 1 例
A Case of Congenital Hyperinsulinism Treated with Continuous Subcutaneous Octoreotide Infusion
久保井徹 1)，定村

孝明 1)，杉野

政城 1)，猪谷
森谷

元浩 1)，小林
眞紀 2)，横田

鐘子 1)，中野彰子 1)，岡崎薫 1)，太田明 1)，

一郎 2,3)

Toru Kuboi1), Takaaki Sadamura1), Masashiro Sugino1), Motohiro Inotani1), Shoko Kobayashi1), Akiko Nakano1),
Kaoru Okazaki1), Akira Ota1), Maki Moritani2), Ichiro Yokota2,3)
四国こどもとおとなの医療センター
新生児内科 1)，臨床研究部 2)，小児内分泌科 3)
Department of Neonatology1), Department of Clinical Research2), Department of Endocrinology3),
Shikoku Medical Center for Children and Adults
要旨
先天性高インスリン血症は 4 万出生に１例に認め，その半数は新生児期にけいれんによって重篤な低血糖が発見される．今回，我々は重症低血糖によるけいれんによって発見された先天性高インスリン血症の男児を経験した．遺伝子検査にて KATP チャネルの SUR1 サブユニットの ABCC8 遺伝子変異を父子に認め，局所性先天性高インスリン血症が疑われた．ジアゾキサイドは無効で，大量の糖分負荷から離脱できない状態であった．そのため倫理委員会の承認を受け，インスリンポンプを用いたオクトレオチド持続皮下注射療法を開始し，著効したため在宅管理へ移行可能となった．現
在明らかな神経学的後遺症を認めておらず，疾患の早期診断と適切な治療が効果的であったと考えられる．若干の文献学的考察を踏まえて報告する．
［四国こどもとおとなの医療センター医学雑誌

1：47 ～ 50，2014］

キーワード：先天性高インスリン血症，オクトレオチド持続皮下注射，ABCC8 遺伝子【緒言】

今回，我々は新生児期にけいれんで発症し，遺伝子解先天性高インスリン血症は，過剰なインスリン分泌を析にて局所性が疑われる先天性高インスリン血症の 1 男

行う膵β細胞の増殖により低血糖症状を引き起こす疾患

児例を経験した．背景リスクがないジアゾキサイド不応である．
「高インスリン血性低血糖症，hyperinsulinemic

性高インスリン血症を認めるときには先天性高インスリ

hypoglycemia」，「 膵 島 細 胞 症，nesidioblastosis」

ン血症を疑い，積極的に遺伝子解析をすすめると同時に，「 乳 児 持 続 性 高 イ ン ス リ ン 性 低 血 糖 症，persistent

早期から適切な治療を行うことが重要であると考えられ

hyperinsulinemic hypoglycemia in infancy (PHHI)」 と した．若干の文献学的考察を加えて報告する．

て以前から知られているが，最近は先天性高インスリン

【症例】

1)

血症と呼ばれることが多い ．新生児期発症例は重度の低血糖症状を呈し，神経学的後遺症を残すこともある．近年この疾患に対する病態解明が進み，診断・治療が大きく変化している．特に，インスリン過分泌膵β細胞が膵

日齢 1( 生後 17 時間 )，男児．
【家族歴】
特記すべき事項はなし．
【周生期歴】

臓にびまん性に存在するか，局所性に存在するかを遺伝

母は 31 歳，2 回経妊 2 回経産．既往歴・合併症はなし．

子検査や PET で類推できるようになり，以前のような局

自然妊娠で患児を妊娠し，前医にて妊娠管理されていた．

所性病変に対する膵亜全摘による術後糖尿病を防ぐこと

妊娠中特記すべき異常なし．既往帝王切開のため，在胎が可能になった ．また，オクトレオチドの持続皮下注射

37 週 3 日に予定帝王切開にて出生した．

が在宅管理において確立されつつあるだけでなく，長期

出生体重 3422g (+1.2SD)，Apgar score 9/10(1/5 分 )．

間の投薬により自然軽快する例も存在することが報告されている 2,3)．
－ 47 －

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,2014【入院後経過】【現病歴】
出生時はやや多呼吸を認めるものの，全身状態は良好

図 2 に示す．

で，経過観察されていた．生後 17 時間より無呼吸発作に直ちに中心静脈カテーテルを留置し Glucose Infusion Rate

よるチアノーゼを頻回に認め，当院に新生児搬送となっ(GIR) 10mg/kg/min で糖分負荷を開始した．しかし，血た．

糖 値 を 40mg/dL 以 上 に 保 つ た め に は，GIR 12~25mg/【入院時現症】

kg/min という大量の糖分負荷が必要であった．そのため，

体温 36.0℃，心拍 158 回 / 分，呼吸数 41 回 / 分，大ジアゾキサイドの内服を日齢 1 より 10mg/kg/day で開始

泉門 1 横指開大平坦．肺音清．心音整，雑音なし．腹部した．日齢 14 には 15mg/kg/day まで増量するも，まっ平坦軟，肝 1 横指触知．明らかな外表奇形なし．モロー

たく効果はなかった．高インスリン血症の原因は多岐に反射迅速・対称．末梢冷感あり．全身性強直性けいれん

わたるが，ジアゾキサイド反応不良であり，遺伝性高イあり．

ンスリン血症が疑われた．インスリン分泌を抑制するオ【入院時検査所見】

クトレオチドは遺伝性高インスリン血症に有効であり，表 1 に示す．

ガイドラインでは治療の第 2 選択薬となっており，日齢けいれんに伴う代謝性アシドーシス，逸脱酵素の上昇を

19 より香川小児病院倫理委員会の承認を受け，オクトレ認めた．血糖値は測定不能であった．同時に測定したイオチド ( サンドスタチン ®) 5 μ g/kg/day を 4 回に分け

ンスリンは 59.3 μ IU/mL と著明に高値であった．βヒドて皮下注射で投与開始した．オクトレオチド開始に伴い

ロキシ酪酸は 0.026mmol/L，遊離脂肪酸は 0.205mmol/L

血糖値は著しく改善し，GIR を積極的に減量することがでで，日本小児内分泌学会が定める診断基準 ( 図 1) を満たきたため，日齢 41 に中心静脈カテーテルを抜去した．さ4）

らに，オクトレオチド皮下注射を在宅管理へ移行するたしたため，高インスリン性低血糖症と診断した ．
2

WBC
stab
seg
lymph
mono
eosi
baso
RBC
Hb
Hct
Plt

342.4 × 10 / μ L
12 %
40 %
27 %
14 %
1%
1%
4
616 × 10 / μ L
g/dL
22.1
61.4 %
4
10.5 × 10 / μ L

AST
ALT
LDH
ALP
TB
DB

89 IU/L
11 IU/L
850 IU/L
1152 IU/L
4.64 mg/dL
0.16 mg/dL

TP
Alb
BUN
Cr
Na
K
Cl
Ca
IP
CPK
CRP
NH3
インスリン
βヒドロキシ酪酸
遊離脂肪酸

7.2 g/dL
3.8 g/dL
17 mg/dL
0.98 mg/dL
142 mEq/L
4.5 mEq/L
111 mEq/L
8 mg/dL
10.8 mg/dL
1078 IU/L
0.09 mg/dL
90 μ g/dL
59.3 μ IU/mL
0.026 mmol/L
0.205 mmol/L

7.25
131 torr
43 torr

めに，インスリンポンプを用いた持続皮下注射を日齢 47
より 16 μ g/kg/day にて開始した．これは I 型糖尿病の在宅インスリン持続皮下注射用ポンプ ( パラダイムイン
スリンポンプ ™，メドトロニック社製 ) を用いるもので，国内でも使用経験が報告されている 2,3)．ポンプの使用方
法，在宅血糖測定等の手技を家族が獲得するのを待って，
日齢 88 に自宅へ退院となった．なお，日齢 3 に施行した
頭部 MRI diffusion image にて後頭部に high intensity を認めたが，退院前の頭部 MRI では後頭葉に異常信号を認めなかった ( 図 3)．現在 1 歳であるが，つたい歩き可能
で喃語も出ており，明らかな神経学的異常を認めず，在宅オクトレオチド持続皮下注射を継続中である．

心臓超音波
検査
頭部超音波
検査

異常なし

動脈血ガス
pH
pO2
pCO2

異常なし

HCO3-

18.2 mmol/L

頭部 CT

異常なし

BE
Lactate血糖-8.8 mmol/L
22 mg/dL
測定不能

表 1. 入院時検査所見
低血糖時における検査
1) インスリン
2) βヒドロキシ酪酸
3) 遊離脂肪酸＞ 2 ～ 5 μ IU/mL＜ 1.5 mmol/L＜ 2.0 mmol/L

1) ～ 3) のうちいずれかひとつ以上を認めた際，
高インスリン血性低血糖症と診断可能
図 1. 高インスリン性低血糖症の診断基準

図 2. 入院後経過－ 48 －

国立病院機構

図 3. 頭部 MRI 検査

日齢 3

四国こどもとおとなの医療センター

医学雑誌

第 1 号、2014

DWI 画像児は 11％と高率である 1)．本症例の低血糖によるけいれ【遺伝子検査】
倫理的側面を考慮し，両親へ文書による説明・承諾をん発作後 72 時間の頭部 MRI では，DWI で後頭葉に high

得た後，日齢 19 に患児から末梢血を採取した．当院臨

intensity を認め，典型的な低血糖による脳障害が示唆さ

床研究部にて末梢血白血球からゲノム DNA を抽出し，イれた 5)．しかし，退院前の頭部 MRI では明らかな病変をンスリン分泌を司る KATP チャネルの SUR サブユニットを認めず，1 歳現在明らかな神経学的異常を認めていない．

コードする ABCC8 遺伝子の全エクソンの塩基配列を直接たとえ重度の低血糖であっても速やかな診断と治療によシーケンス法により決定した．その結果，Exon 2 の 221

り良好な予後が期待できる 6)．本症例は早期に確定診断を

塩基目，アミノ酸 74 部位にアミノ酸置換を伴うミスセン

行いオクトレオチドによる治療に踏み切ったことが，現ス変異 (R74Q) をヘテロ接合性に認め，KATP チャネル性高在のところ神経学的後遺症を残さずに治療できた要因のインスリン血症と診断した．後日施行した両親の遺伝子ひとつであると考えられた．

解析では，父親のみ同変異遺伝子をヘテロ接合体で持つことを確認した．

本症例は発症早期から遺伝性高インスリン血症を疑い，遺伝子解析をおこなった．染色体 11p15 領域には，インスリン分泌を制御する KATP チャネルの 2 つのサブユニッ【考察】ト，SUR1 と Kir6.2 を コ ー ド す る ABCC8 と KCNJ11 と今回我々はジアゾキサイド不応例の先天性高インスリいう遺伝子の他に，細胞増殖因子，細胞増殖抑制因子のン血症の 1 男児例を経験した．高インスリン血性低血糖

遺伝子が存在する．KATP チャネルの遺伝子に変異を認め症に新生児科医は比較的よく遭遇する．2006 年に日本

るアレルを父親から受け継いでも，もう一方のアレルが小児内分泌学会より「高インスリン血性低血糖症の診断

正常であれば父親と同様，通常発症しない．しかし，膵と治療ガイドライン」が示され，2008 年にはジアゾキ

臓での体細胞分裂レベルで母親由来の 11p15 領域の欠失

4)サイドが本邦でも承認を受けた ．この頃から small forが起こった場合，父由来のアレルのみが発現することとgestational age (SGA) 児をはじめ新生児領域におけるジアなり，その部位にコードされている父由来の細胞増殖因

ゾキサイドの有効性が報告されるようになった．しかし，子の過剰発現と母由来の細胞増殖抑制因子の欠失により，オクトレオチド投与まで必要な重症例は疾患頻度から考インスリン分泌過剰β細胞が局所的に増生すると考えら

えてもごくわずかであり，さらに在宅における管理方法

れている 7)．本症例も父親由来の変異遺伝子を認めており，はあまり知られていないのが現状である．

局所性が疑われている．確定診断だけでなく，外科的切本症例は新生児期にけいれん発作により発見された．

除可能かどうかの判定にも遺伝子検査は有用であり，ジ新生児期発症の低血糖による持続するけいれん発作は神アゾキサイド不応性の高インスリン血性低血糖症を認め

経学的予後が悪く，主要な知的障害の発生率は乳児期にた場合は，速やかに遺伝子検査をおこなうことが重要で診断された児が 3％なのに対し，新生児期に診断されたある．

－ 49 －

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,2014

オクトレオチドは，持続性ソマトスタチンアナログ製剤で，下垂体性巨人症やがん患者の消化管閉塞症状の緩

【文献】
1)

Arnoux JB, Verkarre V, Saint-Martin C, et al.

和に有効であるが，その持続皮下注射療法は，ジアゾキ

Congenital hyperinsulinsm: current trends in

サイド不応性の高インスリン血性低血糖症でも有効性がdiagnosis and therapy. Orphanet J Rare Dis 6:63, 2011

報告されており，外科的切除を行うことなく投薬を中止

2)

2,3)

Yorifuji T, Kawakita R, Hosokawa Y, et al. Efficacy and．しかし，ソマトスタチンは，

safety of long-term, continuous subcutaneous

インスリン，グルカゴンのような膵内分泌を抑制するだ

octreotide infusion for patients with different

けでなく，成長ホルモンや甲状腺刺激ホルモン，ガスト

subtypes of KATP-channel hyperinsulinism. Clin

リン，セクレチンなど種々のホルモンを抑制するため，

Endocrinol (oxf ) 78:891-87, 2012

できた症例も認めている

長期使用では胆石や成長障害などに注意が必要である．

3)

松原康策，和田珠希，依藤亨，他 . 3 年間の持続皮下本症例は，現在オクトレオチド投与量を漸増することな注射により膵手術を回避できた先天性高インスリンく血糖管理が可能であり，自然軽快も期待される．しかし，血症．日本小児科学会雑誌 115:1445-1450，2011

小児へのオクトレオチド長期投与では，成長障害の可能

4)

長谷川奉延，田中敏章，神崎晋，他．高インスリン
血性低血糖症の診断と治療ガイドライン．日本小児性があり，画像検査で局所性病変と診断されれば，外科8)

科学会雑誌 110：1472-1474，2006

的切除を考慮すべきである ．
オクトレオチド持続皮下注療法にはいくつかの問題が5)

Volpe JJ. Hypoglycemia and brain injury. Neurologyある．まず，本邦において高インスリン血症に対して保of the Newborn, fifth edition, Saunders Elsevier :険適応は認められておらず，適応外使用の問題がある．

591-618, 2008

さらに，持続皮下注射に必要なポンプに関しても本来で

6)

Su J, Wang L. Research advances in neonatal

あればインスリンを投与するための医療機器であり，適

hypoglycemic brain injury. Trend Pediatr 1:108-115,

応外使用である．よって，有害事象の発生時には，問題2012が生じる可能性がある．これに対し平成 25 年度から高イ

7)Mohamed Z, Arya VB, Hussain K. Hyperinsulinaemic

ンスリン血性低血糖症に対するオクトレオチド持続皮下Hypoglycaemia: Genetic Mechanisms, Diagnosis and注療法のレジストリ登録事業が立ち上がっており，有効Management. J Clin Res Pediatr Endocrinol 4 :169-

性，安全性の確認と保険診療認可への取り組みが始まっ

181, 2012

9)ている ．早期発見と適切な治療により，神経学的後遺症

8)

Thornton PS, Alter CA, Katz LE et al. Short- and long-を防ぐことができる疾患であり，今後の研究が期待されterm use of octreotide in the treatment of congenital

る．

hyperinsulinism. J Pediatr 123:637-43, 1993
9)

【結語】

先天性高インスリン血症に対するオクトレオチド皮下注射療法レジストリ (SCORCH レジストリ )．

今回，我々は先天性高インスリン血症の 1 男児例を経験した．遺伝子解析で KATP チャネルの遺伝子変異を認めた先天性高インスリン血症に対し，オクトレオチド持続
皮下注射療法は安全かつ有効で，在宅管理に移行することができた．その後の治療方針にも有用な情報が得られることから，ジアゾキサイド不応性高インスリン血症を認める際には，積極的な遺伝子検査と適切な投薬が重要であると考えられた．

－ 50 －

オンライン http://byouin-city-osaka.jp/ (2013 年 11
月 6 日現在 )症例報告

国立病院機構四国こどもとおとなの医療センター

医学雑誌

第 1 号、2014

EBV 関連血球貪食性リンパ組織球症 (EBV-HLH) に対し血漿交換を併用した二例
Two cases with Epstein-Barr Virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis treated with a combination ofplasma exchange
金山拓誉 1)，定村

孝明 1)， 永井功造 1)3)，西眞範 1)，岩井艶子 1)， 岩井

朝幸 1)，川人

智久 2)Takuyo Kanayama1) ，Takaaki Sadamura1) ，Kouzou Nagai1)3)， Masanori Nishi1)，Tuyako Iwai1)，Asayuki Iwai1)，
Tomohisa Kawahito2)
国立病院機構四国こどもとおとなの医療センター 小児科 1)，同小児心臓血管外科 2)，佐賀大学医学部小児科 3)
Department of Pediatrics1), Department of Pediatric Cardiovascular Surgery2),
Shikoku Medical Center of Children and Adults,
Faculty of Medicine, Saga University3)
要旨
症例 1 は１歳 8 か月の女児で，ガンマグロブリン (IVIG)，デキサメタゾン (DEX) 投与するも肝不全と DIC が急速に進行．
血漿交換を施行し，寛解に至った．症例 2 は 2 歳 7 か月の男児で，IVIG，DEX，シクロスポリン (CyA)，エトポシド (VP-16)，
更には CHOP 療法を施行するも反応不良で，突然の心肺停止の蘇生後に血漿交換を行った．高サイトカイン血症は改善したが，その後多臓器不全が進行し救命できなかった．血漿交換は全身状態の悪い児にも比較的安全に施行することができ，重症の HLH に対し有効な治療オプションと考えられた．
［四国こどもとおとなの医療センター医学雑誌

1：51 ～ 55，2014］

キーワード：EBV-HLH，血漿交換，高サイトカイン血症

Ⅰ

はじめに

に は DIC を 認 め た． ガ ン マ グ ロ ブ リ ン (IVIG) 1g/kg 投EBV 関連血球貪食性リンパ組織球症 (Epstein-Barr Vi-

与 ,RCC・PC・FFP 輸血を行われたが改善なく，第 2 病日

rus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis:EBV-に骨髄穿刺を施行され，血球貪食像を認めた．HLH と診

HLH) は，HLH の 中 で も 頻 度 が 高 く， ま た 重 症 例 も 多断され，デキサメタゾン (DEX) 投与も行われたが肝機能いとされている．プロトコール治療不応例も少なから障害や凝固異常が増悪し，第 3 病日に，血漿交換を施行

ず 存 在 し， 病 勢 が 急 激 で あ る 場 合， 血 漿 交 換 (Plasma

するため当院に転院となった．

exchange:PE) も治療の選択肢とされている．今回我々は，

入 院 時 現 症 : 意 識 レ ベ ル は JCS で Ⅱ -30 ，GCS で血漿交換を併用して治療を行った EBV-HLH の 2 例を経験

E2V3M4．心拍数 120bpm ，血圧 128/77mmHg，呼吸したので，報告する．

数 56rpm ，SpO2 96%( 酸素 5l/min 投与下 )．頸部・腋窩・
鼠径部にリンパ節腫脹を認めず．心音は整で心雑音なし．

Ⅱ

症例

右肺野に湿性ラ音を聴取したが，換気良好であった．腹【症例 1】 1 歳 8 ヶ月，女児．

部は軽度膨満しており腸蠕動音は低下，肝臓を 5cm 触

主訴 : 血漿交換目的の転院知したが脾臓は触知しなかった．歯肉出血を認め，下肢既往歴 : 特記事項なしに紫斑が散在していた．

家族歴 : 特記事項なし

検査結果 : 主な血液検査結果を表 1 に示す．また，骨髄現病歴 : 某年 7 月 7 日，発熱が 6 日間続いたため近医

穿刺にて血球貪食像を認めた ( 写真 1)． HLH-2004 診断

で血液検査を施行され，血小板数 1.1 万 / μ l と異常値を基準 8 項目 ( 後述 ) のうち、脾腫以外の 7 項目は満たして認め，前医に入院となった．ヘモグロビン 9.0g/dl，血小お り，HLH と 診 断．EBV-PCR 陽 性 で あ り，EBV-HLH と板数 1.6 万 / μ l と 2 系統の血球減少，肝機能異常，更確定した．

－ 51 －

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,2014

表 1 症例 1 の検査結果
WBC7530 /ul

T-Bil

3.19 mg/dl

PT

Band

6%

D-Bil

2.38 mg/dl

APTT

Seg

11 %

AST

1700 IU/lfib

26 mg/dl

Lym

79 %

ALT

264 IU/l

D-dimer

36 mg/ml

Mono

3%

TP

6.5 g/dl

Eos

0%

ALB

2.6 g/dl

Baso

0%

LDH

13924 IU/l

RBC

282 × 104 /ul

HbTG

367 mg/dl

8.1 g/dlT-chol154 mg/dl

Ht

22.8 %

CRP

MCV

80.9 fl

Na

Ret

0.4 %

Plt

5.1 × 104 /ul( 凝固せず ) sec
64.3 sec

ferritin(FRN)

167239 ng/ml

sIL-2R

26190 U/ml

NK 細胞活性8%2.35 mg/dl

EBVCA-IgM

10 倍未満140 mEq/l

EBVCA-IgG

80 倍

K

3.1 mEq/l

EBV EA-IgG

10 倍未満Cl

106 mEq/l

EBNA

10 倍未満

BUN

10.8 mg/dl

EBV-PCR

Cr
Glu

0.26 mg/dl
123 mg/dl

3.6 × 103/106WBC

写真 1 症例 1 の骨髄像．血球貪食像を認める．
図 1 症例 1 の経過
入院後経過 ( 図 1): 入院日より，血漿交換を開始した（約【症例 2】 2 歳 5 ヶ月，男児

2

50ml/kg/day）．DEX 10mg/m の 投 与 は 続 行 し，DIC に

主訴 : 発熱，頸部リンパ節腫脹，肝機能異常

対してはトロンボモデュリンアルファ (rTM) の投与を開

既往歴 :1 歳時に細菌性肺炎にて 4 回入院歴あり．基礎

始した．意識レベルが低下しており，また血漿交換時の疾患の精査は行われていない．

体動を懸念し，人工呼吸管理を開始した．カテーテル挿

家族歴 : 特記事項なし

入部からの出血が持続し，連日 RCC，FFP，PC の輸血を

現病歴 : 某年 9 月 17 日より 38℃台の発熱，頸部リン必要とした．血漿交換時に一時的ではあったが血圧の上

パ節腫脹が出現した．翌 9 月 18 日，近医を受診．血液検

昇（最高時，収縮期圧 180mmHg）がみられ，また検査査を施行され肝機能異常も認めたため，精査加療目的に所見もやや改善を認めたため，血漿交換は 2 日間で終了

当院に紹介入院となった．

した．第 3 病日からはシクロスポリン (CsA) 3mg/kg/day

入 院 時 現 症 : 体 温 39.3 ℃， 心 拍 数 132bpm．SpO2の点滴静注を開始した．第 5 病日に人工呼吸管理終了．

100%( 室内気 )．咽頭に発赤あり，扁桃に白苔が付着してDIC・出血傾向も第 6 病日頃から改善を認めた．AST,LDH,

いた．頸部・鼠径に小豆大～母指頭大のリンパ節を触知

フェリチンなども順調に低下を認めた．なお，上記の加した．心音は整，心雑音なし．右中下肺野に湿性ラ音を療で改善傾向であったため，エトポシド (VP-16) は投与聴取した．腹部は平坦・軟で腸蠕動音は正常だが，肝臓しなかった．

を 3 ～ 4cm 触知した．脾臓は触知しなかった．albinism
2

第 15 病日から DEX 5mg/m に減量したが再燃なく，を認めた．

第 17 病日に前医に転院となった．その後も再燃を認めず，経過は良好である．

－ 52 －

国立病院機構

四国こどもとおとなの医療センター

医学雑誌

第 1 号、2014

表 2 症例 2 の検査結果
WBC

16960 /ul

T-Bil

0.43 mg/dl

PT13.9 sec

Band

16 %

AST

102 IU/l

APTT41.4 sec

Seg

21 %

ALT

70 IU/l

FDP

4.8 μ g/ml

Lym

40 %

TP

8.2 g/dl

Aty-L

21 %

ALB

3.2 g/dl

Mono

2%

LDH

453 IU/lferritin(FRN)

311.7 ng/ml

Eos

0%

TG

80 mg/dlsIL-2R

11300 U/ml

NK 細胞活性

18 %

Baso
RBC

T-chol53 mg/dl

455 × 104 /ul

0%

CRP

5.36 mg/dl

12 g/dl

Hb

Na

135 mEq/l

EBVCA-IgM

10 倍未満Ht

34.8 %

K

4.2 mEq/l

EBVCA-IgG

40 倍

MCV

76.5 flCl

103 mEq/l

EBV EA-IgG

10 倍未満BUN

6.1 mg/dl

EBNA

Cr

0.24 mg/dl

EBV-PCR

Glu

91 mg/dlPlt

4

18.9 × 10 /ul

図 2 症例 2 の経過 -1( 急変前 )10 倍未満
1.8 × 105/106WBC

図 3 症例 2 の経過 -2( 急変後 )検査結果 : 主な血液検査結果を表 1 に示す．Chédiak-も発熱が続き，AST やフェリチンも増加した．これらのHigashi 症候群を疑わせるような好中球内の巨大顆粒は認治療による骨髄抑制のため，追加治療は行えず DEX，CsA

めず．胸部レントゲンでは、
両側下肺野に浸潤影を認めた．

投与を続行していたが，第 30 病日の早朝に急速に全身状

入院後経過 ( 図 2,3): 理学所見と肝機能異常などから伝態が悪化し，心肺停止となった．この時，フェリチンは染性単核球症を疑った．また，胸部レントゲンから細菌

23510ng/dl と前日に比べて急激に上昇していた．心肺性肺炎を合併していると考え，抗生剤の静注を開始した．

蘇生を施行し，心拍は再開したが，依然骨髄抑制からはしかしその後も高熱が続き，脾腫も出現し，血球減少や回復しておらず，高サイトカイン血症に対する治療とし肝機能異常が進行した．骨髄穿刺を施行したところ，血て血漿交換を選択した．なお，同日の夕方にはフェリチ

球貪食像を認め，
HLH 診断基準も 8 項目中 7 項目合致 (NKンは 149480ng/dl と更に上昇しており，時間単位で高サ細胞活性の低下以外 ) し，EBV-PCR 陽性であったため，

イトカイン血症が急速に進行したものと考えられた．初EBV-HLH と診断した．第 6 病日に IVIG 1g/kg，第 7 病日

日は約 50ml/kg を交換したが，心肺蘇生後にも関わらず

2から DEX 10mg/m の投与を開始した．しかし反応不良

特に有害事象なく血漿交換を施行することができたため，

で あ り， 第 9 病 日 よ り CsA 3mg/kg/day， 第 15・18 病

翌日からは交換血漿量を約 100ml/kg とした．フェリチ

2日には VP-16 150mg/m の投与も追加した．肝機能異常

ンや AST，LDH などは低下し，血漿交換は第 34 病日でや LDH 高値は一旦改善したが高熱が続き，第 22 病日よ

終了（計 5 日間施行）した．しかし，肝不全・心不全・

2

ARDS など多臓器不全が進行し，更なる治療を行うことは

2

できず，第 45 病日に永眠された．なお，本症例では，頻り CHOP 療法 ( シクロホスファミド 750mg/m ，ドキソ
2

ルビシン 50mg/m ，ビンクリスチン 1.4mg/m ，プレド
2ニゾロン 50mg/m ・5 日間 ) を施行した．しかし，なお回の肺炎の既往があることや albinism を認めたことから，－ 53 －

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,2014

何らかの基礎疾患を有していた可能性が高く，その検索併を有する症例は，時期を逸さずに免疫抑制薬や抗腫瘍のために，家人の同意を得てゲノム中の全エクソンシー

薬を投与する必要があり，HLH-2004 では，DEX，CsA，

ケンスを解析中である．

VP-16 の併用療法が推奨されている 3)．VP-16 を投与せずとも軽快する症例も相当数存在するが 6)，これらの治Ⅲ

考察

療を全て行っても抵抗性を示したり，急性期を乗り切っ

HLH は，何らかの原因により T 細胞やマクロファージても再燃を繰り返す場合があり，特に EBV-HLH では他のが異常活性化し，高サイトカイン血症を呈することがそ

HLH に比べその頻度が高いとされている．このような重1,2)．血管内皮細胞の活性化や障症例は生命予後が悪く，多剤併用療法（CHOP 療法など）

害（凝固・線溶系の異常），血球減少，肝・腎などの多臓に移行し，多剤併用療法で治癒が期待できない場合は造器障害をきたし，骨髄をはじめとするリンパ網内系組織

血幹細胞移植へと進むべきである．

の本態と考えられている

では組織球の増殖と血球貪食細胞が観察される．

但し，高サイトカイン血症による細胞・組織障害は時

HLH はその原因から，一次性（遺伝性）と二次性に分間単位で進行し，急激な経過をとることがあり，このよ

類され，二次性 HLH はウイルス感染をはじめとした感染

うな場合に血漿交換が治療のオプションとして考慮され症や，悪性腫瘍（特に悪性リンパ腫），膠原病や薬剤など

る 4,5,7)．血漿交換施行後に血中の炎症性サイトカインは低に続発する．二次性 HLH の内，小児においては半数以上

下し，除去される血漿にもサイトカインが含まれると言が感染症に続発するものであるが，中でも病原体としてわれている．交換する血漿量に関しては，循環血漿量と最も多いのが EBV であり，EBV-HLH と呼ばれている．

同等の置換 ( 約 50mL/kg) にて交換率は約 66%，2 倍量（約

診 断 基 準 と し て は， 国 際 治 療 研 究 で あ る HLH2004 プ ロ ト コ ー ル の 診 断 ガ イ ド ラ イ ン が 国 際 的 に 用

100mL/kg) では約 82% になるとされており，重症度に応じて 50 ～ 150mL/kg を FFP で置換する．

3)

い ら れ て お り ， 一 次 性 HLH に 一 致 す る 遺 伝 子 異 常

血漿交換の問題点としては，どのような症例に対して(perforin,Munc13-4 など ) があるか，①発熱，②脾腫，③どのタイミングで導入するのかに関して確立した基準が2 系統以上の血球減少 ( 好中球数 <1000/ μ l，Hb<9.0g/

ない点や，特に小児の場合はブラッドアクセスの確保が

dl，Plt<10 万 / μ l の う ち 2 つ 以 上 )， ④ 高 ト リ グ リ セ

必ずしも容易ではない点などが挙げられる．

ライド血症 (>265mg/dl) または低フィブリノーゲン血症

また，血漿交換は根治治療ではないが，高サイトカイ(<150mg/dl)，⑤骨髄，脾臓，またはリンパ節で血球貪

ン血症極期の臓器障害を抑え，根治治療の効果が発現す

食像を認め，悪性所見は認められない，⑥ NK 細胞活性るまでの bridging therapy としての意義は大きいと考え低値または欠損，⑦血清 ferritin>500ng/ml，⑧血清 sIL-られている．自験例でも，症例 1 では適切なタイミン

2R>2400U/ml，の 8 項目のうち 5 項目を満たせば診断

グで血漿交換施行に踏み切り，ピークを乗り切った後はしてよいことになっている．血球貪食はあくまで所見のVP-16 の投与もせず，DEX,CsA の 2 剤のみで寛解している．

一つであり，病初期には血球貪食像が認められなくても，

症例 2 でも，血漿交換導入によって高サイトカイン血症

臨床所見と特徴的な検査所見から HLH が強く疑われる場

自体のピークは越えることができたと考えられた．しか合には，治療介入を優先すべきとされている．

し，多臓器不全が進行し，救命することはできなかった．

HLH の本態は高サイトカイン血症であるため，その治後方視的にみても，症例 2 において血漿交換を導入する

療は免疫抑制剤や化学療法により高サイトカイン血症を適切なタイミングは不明であるが，より早い段階で血漿抑えることが基本となる．また，原因や基礎疾患に対す交換により一旦サイトカインを血中より除去し，その後る治療や，血球減少による感染や出血，DIC，多臓器不改めて根治治療に橋渡しできた可能性は考えられた．

全などの合併症の管理も重要である．ただし，その重症症例 1 は意識障害を認め全身状態も不良であり，また度は症例により様々で，無治療でも自然軽快するものか

症例 2 は心肺蘇生後であったにも関わらず，2 例とも大ら，治療に抵抗性を示したり再燃を繰り返したりする重きな有害事象はなく血漿交換を施行することができた．

症例まで多岐にわたる．二次性 HLH で，発熱，血球減少，

標準治療不応例や，急激に状態が悪化している場合には，肝障害，電解質異常が軽度で臓器浸潤がない例は予後良

血漿交換は比較的安全に施行でき，一定の効果を期待で好と考えられ，ステロイド特に DEX が有効で，ステロ

きる治療オプションと考えられる．今後，更なる症例のイド単独で改善することも多い．IVIG も有効であるとさ

集積がなされ，血漿交換の適応やタイミングが確立するれている．しかし，高熱が持続し，臓器障害や DIC の合ことが望まれる．

－ 54 －

国立病院機構

本論文の要旨は，第 91 回日本小児科学会香川地方会(2012 年 12 月，高松 ) において発表した．

四国こどもとおとなの医療センター

医学雑誌

第 1 号、2014

4) Imashuku S,Tabata Y,Teramura T et al: Treatment strat
egies for Epstein-Barr Virus-associated hemopagocytic
lymphohistiocytosis(EBV-HLH). Leukemia and lympho【参考文献】

ma 39:37-49,2000

1) 河敬世 : 血球貪食症候群の診断と層別化治療．別冊「医学のあゆみ」血液疾患 state of arts Ver3，医歯薬出版

5) 十河剛，日衛嶋栄太郎，小松陽樹，ほか : ウイルス関
連血球貪食症候群． 小児科診療 71: 2147-2154, 2008

株式会社 :684-687，2005

6) Shiraishi A,Ohga S,Doi T et al: Treatment choice of im2) 河敬世 : 血球貪食症候群の新たな展開．綜合臨牀

munotherapy or further chemotherapy for Epstein-Barr

58:1759-1763，2009

Virus-assosiated hemophagocytic lymphohistiocytosis.

3) Henter JI,Horne A,Arico M et al. HLH-2004: Diagnostic

Pediatr blood cancer 59:265-270,2012

and therapeutic guidelines for hemophagocytic lympho

7) Matsumoto Y,Naniwa D,Banno S et al: The efficacy ofhistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 48:124-131,2007

therapeutic plasmapheresis for the treatment of fatalhemophagocytic syndrome: two case reports. Ther
Apher 2:300-304,1998－ 55 －

症例報告

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,2014

カルバマゼピン内服中にクラリスロマイシンを併用し中毒症状をきたした 1 例
A case of Carbamazepine toxicity after starting Clarithromycin
健司 1), 藤原井上由美 2), 永井盛博 2), 松岡

舟 2), 桐野友子 2), 遠藤彰一 2)Kenji Inoue, Yumi Fujihara, Shigehiro Nagai, Shizuka Matsuoka, Tomoko Kirino, Shoichi Endo
四国こどもとおとなの医療センター 教育研修部 1)，小児神経内科 2)
Shikoku Medical Center for Children & Adults
Department of Clinical Training and Eduction1)，Pediatric Neurology2)
要旨
症例は 18 歳女性．てんかんの既往があり，カルバマゼピン (CBZ) を長期内服していた．風邪症状で近医を受診し，その後意識レベル低下を来たしたため当院を受診した．当初てんかん発作が疑われていたが，カルバマゼピン血中濃度が高く，近医からの処方薬の中にクラリスロマイシン (CAM) が含まれていたことが後に判明し，相互作用によるカルバ
マゼピン中毒と診断した．カルバマゼピンを減量したところ血中濃度も低下し，意識レベル低下も見られなくなり軽快
退院となった．CYP3A4 を介した薬物相互作用はよく知られているが，具体的な症例報告は少なく，今回若干の文献的考察を含めて報告する．
［四国こどもとおとなの医療センター医学雑誌

1：56 ～ 58，2014］

キーワード：カルバマゼピン (Carbamazepine)，クラリスロマイシン (Clarithromycin)，相互作用 (interaction)【生活歴】【はじめに】
カルバマゼピン (CBZ) はてんかん部分発作に対する第最重度精神運動発達遅滞があり，四つ這いで移動は可一選択薬であり汎用されているが，主に CYP3A4 によっ能であるが，独歩は不可能．養護学校通学中で外出時はて代謝されるため，グレープフルーツジュースなどの食

車椅子で移動している．言語によるコミュニケーション

品や他の薬剤との相互作用をきたすことがよく知られては不可能．普段は意識清明で表情もある．

1)いる ．今回，CBZ 長期服用中の患者が風邪症状で他院を【内服歴】

受診し，処方された抗菌薬を服用後，CBZ による中毒症

カ ル バ マ ゼ ピ ン 500mg/day(10mg/kg/day)， ゾ ニ サ

状をきたした例を経験したので報告する．

ミ ド 200mg/day(5mg/kg/day)， ク ロ バ ザ ム 10mg/【症例】18 歳

day(0.25mg/kg/day)，酸化マグネシウム 660mg/day，レ

女性【主訴】元気がない

一日中寝ている

ボチロキシン 75mg/day【既往歴】
在胎週数 40 週 0 日

普段の薬物血中濃度はカルバマゼピン 7.3 μ g/ml，ゾニ
2085g で出生

サミド 25.8 μ g/ml，クロバザム 41ng/ml，デスメチル

3 番染色体短腕一部欠損

クロバザム 1153ng/ml 程度（受診１年前）

最重度精神運動発達遅滞（DQ:4）【現病歴】

日齢 11 日に大動脈縮窄症と心室中隔欠損に対して心内修当院受診 6 日前より咳嗽，鼻汁を認めたため近医受診

復術し，鎮咳去痰薬，CAM を処方された．内服後，翌日から

月齢 11 ヶ月にヒルシュスプルング病に対して手術

食欲低下を認め，何かをしていても急に意識が低下する

クレチン症に対してレボチロキシン内服中ような感じで後ろに倒れこみ，そのまま入眠するという

1 歳 11 ヶ月時にけいれん重積発作初発．その後抗けいれ

傾眠傾向を示すようになった．2 日ほどで呼吸器症状ととん薬内服を開始．

もに回復し，鎮咳去痰薬などの内服を中止した．しかし最終発作は１年前の強直間代性けいれんで，それ以降現その後も発作的に意識レベルが低下し，傾眠するという在の処方が継続されている．

症状を 1 日 1 ～ 3 回ほど繰り返したため，当院外来受診となった．外来受診時にも最初は車椅子の上ではしゃい－ 56 －

国立病院機構

でいたが，急に傾眠傾向を示し，呼びかけに対する反応

四国こどもとおとなの医療センター

医学雑誌

第 1 号、2014【考察】はなく，痛み刺激に対しては少し手を動かす程度という

生体内に投与された抗けいれん薬は消化管で吸収され，発作的な意識レベル低下を認めたため，てんかん発作を血液脳関門を経て標的臓器である脳へ分布し薬理効果を疑い入院となった．

発揮，その後は肝臓で代謝され腎臓で排出される．近年【入院時現症】

この過程には薬物代謝酵素チトクローム P450 各種分子

身長 136.8cm，体重 42.1kg

種と薬物トランスポーターの関与が明らかになっている．

体温 37.1 度，脈拍 93 回 / 分，SpO2 100%（室内空気下），

チトクローム P450(CYP) は肝ミクロゾームに高濃度に呼吸数 28 回 / 分分布する酵素で，主な役割は脂溶性化合物の解毒である．

意識清明，心音・呼吸音，腹部に異常を認めず

薬剤代謝に関わる CYP は分子多様性，広い基質特異性，

項部硬直なし，Kernig 徴候なし

外来性異物による誘導，性差・種差・系統差などの特徴【入院時検査所見】血算，生化学，凝固機能，血液ガスにが見られる 1)．

異常所見は認められなかった（表１）．

(1) 分子多様性：CYP はヒトでは 10 種類以上確認され【経過】ており，そのうちヒトの医薬品の代謝で重要なものは入院後，意識は清明で四肢運動も活発であったため，

CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1，

意識レベル低下はけいれん発作によるものと考えビデオ

CYP3A4 の 6 種 類 で あ る．CBZ は CYP3A4，CYP2C8，

脳波同時記録を行ったが，発作波は認められなかった．

CYP1A2 で代謝され，CYP1A2，CYP2C9，CYP3A4 の活

入院時検査で CRP 軽度上昇が認められたが，すでに呼吸性を高めることが知られている 2)．

器症状は見られなかったため炎症後反応と考え，輸液の(2) 広い基質特異性：酵素の特徴は高い基質特異性であるみで経過観察した．翌朝 (day2)，体動は見られるも刺激が，肝ミクロゾームの CYP に関してはそれが当てはまらに対する反応に乏しくなるというエピソードが認められず，1 種類の CYP が複数の反応の触媒となりえたり，様々たため，頭蓋内病変検索のため頭部 MRI を撮影したが異な化合物を基質とすることがわかっている．また複数の常所見は認められず，MRI 検査中に意識は回復した．そCYP が同一の反応を触媒することもある．

の後入院時の血液検査で CBZ 血中濃度が 14.7 μ g/ml

(3) 外来性異物による誘導：薬剤や食物など外来性異物にと高値であることが判明し，さらに風邪で近医受診時により，CYP 自体が誘導もしくは阻害される．

CAM を処方され服用していたことが確認できたため，意(4) 性差・種差・系統差：薬の薬効や副作用の出現に関識レベル低下は CBZ の中毒症状によるものと考え，CBZ

しては性別，人種などで差があることが知られているが，内 服 を 500mg/day か ら 400mg/day へ 減 量 し た． 翌 日

その一因として CYP の含量や遺伝子型が異なっているこ(day3) から意識レベル低下は見られなくなり，day5 の検とがあげられる．以上の CYP の特徴が、この酵素群で代査で CBZ 血中濃度は 5.9 μ g/ml と低下を確認．その後謝される薬物の相互作用および血中濃度の設定をより複

意識レベル低下はなくなり，CBZ 内服を 500mg/day に

雑なものにしている．

戻し，経過観察後，退院となった．
表1

入院時検査データ
血算WBC
8170 / μ l(Stab)
19 %
(Seg)
54 %
(Mono)
4%(Lymp)
23 %RBC
419 万 / μ l
Hb10.2 g/dl
Ht
34.1 %
MCV
81.4 flMCH
24.3 pg
MCHC
29.9 g/dl
Plt
20.6 万 / μ l
凝固機能PT-INR
1.02
APTT
27.3 秒

AST
ALT
LDH
ALP
T.Bil
TP
Alb
BUN
Cre

21
25
146
355
0.41
8.0
4.1
8.1
0.49

生化学
IU/l
Na
IU/l
K
IU/l
Cl
IU/l
Ca
mg/dl
IP
g/dl
CRP
g/dl
BS
mg/dl
T-cho
mg/dl
FreeT4
FreeT3TSH

カルバマゼピン14.7 μ g/ml

132 mEq/l
4.0 mEq/l
102 mEq/l
9.0 mg/dl
1.9 mg/dl
2.10 mg/dl
107 mg/dl
155 mg/dl
1.07 ng/dl
2.84 pg/ml
0.04 μ IU/l

血液ガス（静脈血）pH7.384 mmHg
pCO2
34.8 mmHg
HCO320.3 mmol/l
Glc
109 mg/dl
Lac
13 mg/dlBE-3.6 mmol/l

薬物血中濃度
ゾニサミド
クロバザム
26.7 μ g/ml
147 ng/ml
デスメチルクロバザム 2107 ng/ml－ 57 －

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,2014

CYP3A4で代謝される主な薬剤
エトスクシミド、カルバマゼピン、クロナゼパム（抗てんかん薬）
アミノトリプチン、イミプラミン、クロミプラミン（抗うつ薬）
フルニトラゼパム（抗不安薬）
トリアゾラム（催眠鎮静薬）
ジルチアゼム、ニカルジピン、ベラパミル、ニフェジピンなど（Ca拮抗薬）
アミオダロン、キニジン、ジソピラミド、リドカイン（抗不整脈薬）
デキサメタゾン、プレドニゾロン、テストステロンなど（ホルモン剤）
イトラコナゾール、ケトコナゾール（抗真菌薬）
エリスロマイシン、クラリスロマイシンなど（マクロライド系抗菌薬）
シクロスポリン、タクロリムス（免疫抑制剤）など

CYP3A4を阻害する主な薬剤・食品
フルボキサミン（抗うつ薬）
ベラパミル、ジルチアゼム（Ca拮抗薬）
シメチジン、オメプラゾール（抗潰瘍薬）
マクロライド系抗生物質
アゾール系抗真菌剤
リトナビル、ダルナビル（HIV治療薬）
グレープフルーツジュース（食品）
など

阻害
薬剤

CYP3A4により代謝

代謝産物

誘導
CYP3A4を誘導する主な薬剤
オメプラゾール、ランソプラゾール（PPI）
カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタールなど（抗てんかん薬）
デカドロン（ホルモン剤）
リファンピシン（抗結核薬）など

図１

CYP3A4 に影響を与える薬剤 2)カルバマゼピン (CBZ) は部分てんかんに対する第一選

約 2 倍の濃度上昇を認めている．CYP の発現に関しては択薬で，頻繁に使用されているが，主たる代謝経路が多個人差が大きいことから，相互作用が確認されている薬

くの薬物が代謝される CYP3A4 であること，及び自己酵剤であっても，併用禁忌ではなく十分に注意して使用す

素誘導作用等のため，血中濃度のコントロールが難しい

ることとなっているが，中毒症状発現頻度に関してはか

薬物である．特に，CYP3A4 阻害作用を持つ薬剤と併用なり高いものと考えられるため，原則併用しないことがすると，CBZ の代謝が阻害され血中濃度が上昇し，倦怠感，望まれる．やむを得ずマクロライド系抗菌薬の使用が必

めまい，失調症，吐き気などの中毒症状を呈する場合が要なときは、構造上の違いから CYP3A4 との相互作用のある．CBZ の場合，有効治療濃度は約 4 ～ 8 μ g/ml，中ない 15 員環マクロライド系抗菌薬であるアジスロマイシ

3)

毒症状発現濃度は約 9 μ g/ml 以上と接近しており ，相ンを使用することが勧められる．

互作用による中毒症状が出現しやすい薬剤といえる．
CBZ の代謝で重要な役割を果たす CYP3A4 に関しては【結語】

図 1 に示すようにその代謝，誘導，阻害に様々な薬剤が関係している．

カルバマゼピン長期内服中にクラリスロマイシンを併用し，カルバマゼピンによる中毒症状を来たした１症例

今回の症例の場合，定期薬である抗てんかん薬の用法は変わっておらず，CBZ 血中濃度上昇は併用薬の CAM のを経験した．中毒症状の出現頻度は高いと考えられ，原則併用しないことが望まれる．

影響が考えられる．CAM はマクロライド系抗菌薬の１つで，異型肺炎様呼吸器感染症の第一選択薬であるが， 【文献】
CYP3A4 阻害作用を有し，また自身も CYP3A4 で代謝さ1)

三浦敏明：肝チトクローム P-450 による異物の代れる．この CYP3A4 阻害作用によって，CBZ 血中濃度が謝活性化，1990，北海道大学医療技術短期大学部紀急上昇し，意識レベル低下がみられたと考えられる．国要，3:1-14

内ではまとまった数の報告例はないが，CBZ 常用量服用2):269-272，2012

中の患者 7 名に対して CAM を併用したところ，4 名に中等度から重度の CBZ 中毒症状が出現したとの症例報告が3)

約 2 倍であった ．今回の症例では入院時検査で血中濃度

テグレトール錠

インタビューフォーム：ノバルティスファーマ株式会社，2010

ある．その際の CBZ 血中濃度は CAM 中止後と比較して4)

兼本浩祐 . てんかん学ハンドブック第 3 版：医学書院

4)安井規雄，近藤毅，大谷浩一 .Clarithromycin 併用

は 14.7 μ g/ml と，中毒症状が出現しうる値であり，まにより出現した Carbamazepine 中毒について . 臨床

た普段の CBZ 血中濃度は 7 μ g/ml 程度であったことから，

薬理 29:1/2 175-176，1998－ 58 －

症例報告

国立病院機構四国こどもとおとなの医療センター

医学雑誌

第 1 号、2014

敗血症様症状で発症し診断に難渋した新生児 - 乳児消化管アレルギーの一例
case report of a 21-day-old boy who brought to hospital for septic-like symptoms
and was hard to be diagnosed with ICMA (intestinal cow’s milk allergy).
中村

直子，宮城
1)2)

Naoko Nakamura

雄一，伊藤

敏恭，永井

盛博，西

2)

1)2)

, Yuichi Miyagi , Toshiyuki Itoh

眞範，岩井

朝幸，伊藤

道徳

2)

, Shigehiro Nagai , Masanori Nishi2),

Asayuki Iwai2), Michinori Itoh2)
教育研修部 1) ，小児科 2)

四国こどもとおとなの医療センター

Department of clinical training&education1), Department of pediatrics2),
Shikoku Medical Center for Children and Adults
要旨
症例は日齢 21 の男児．下痢・全身色不良で前医を受診し当院救急搬送された．炎症反応高値であり敗血症性ショックと考え抗菌薬投与を行い症状・血液検査値ともに一時改善したが，CRP 上昇を伴う発熱が再度出現した．便潜血陽性と IgE 抗体の上昇から消化管アレルギーを疑い，治療乳へと変更したところ身体所見・血液検査値ともに速やかに改善した．新生児 - 乳児消化管アレルギーは特徴的な症状・所見に欠けることも多く，積極的に疑い治療乳を開始することも必要である．
［四国こどもとおとなの医療センター医学雑誌

1：59 ～ 62，2014］

キーワード：新生児 - 乳児消化管アレルギー，発熱，IgE 抗体上昇

【緒言】

【現病歴】

新生児 - 乳児消化管アレルギー (intestinal cow’s milk

入院前日より発熱と軟便が出現した．当日に顔色不良

allergy，ICMA) とは新生児期から乳児期早期に人工乳まを認め紹介医を受診し，SpO2 90% 前半と低下しており血たは母乳を開始後に症状を認める疾患群の総称である．

液検査で pH 7.072，HCO3- 16mmol/l と代謝性アシドー

嘔吐・下血といった消化器症状を呈することが多いが，シス，CRP 17.48mg/dl と炎症反応の上昇を認めた．敗血

哺乳力減少・不活発などの非特異的症状のみの場合もあ症を疑われ精査加療目的で当院小児科救急搬送され，入り症状は多彩である．今回診断に難渋した症例を経験し院となった．

たので報告する．

【入院時身体所見】【症例】

体重 2,700g，体温 38.1 度，心拍数 170 回 / 分，SpO2

日齢 21 男児

95%( 酸素 3L/ 分投与下 )，血圧 85/52mmHg【主訴】

大泉門：軽度陥没，胸部：呼吸音清明，心音整，心雑音なし，発熱，全身色不良，活気不良

腹部：膨満・軟，腫瘤触知しない，四肢：筋緊張低下なし，【周産期歴】

皮膚：体幹部・四肢に網状チアノーゼあり，末梢冷感あり，

在胎 38 週 1 日に自宅廊下で墜落分娩．

皮疹なし

出生体重 2596g．日齢 4 に体重 2610g で退院．

【血液検査所見】【哺乳歴】

WBC 14,490/ μ l，CRP 12.49mg/dl と 炎 症 反 応 上

出生直後より混合栄養．人工ミルク ( ほほえみ，40ml

昇を認めた．Hb 7.8g/dl と正球性正色素性貧血 を 認 め

× 8 回 / 日 ) を追加していた．

た．入院時の静脈血液ガス分析では pH 7.351，HCO3-【家族歴】

17.8mmol/l，BE -6.6mmol/l とアシドーシスは改善して健常同胞 2 人，アレルギー性疾患の血縁者なし．

いた．

－ 59 －

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,2014

WBC
Stab
Seg
Lymp
Eo
RBC
Hb
Hct
MCV
MCHC
Plt

末梢血液一般検査
14490 / μ l
29 %
26 %
21 %
2%
248 万 / μ l
7.8 g/dl
24.1 %
97.2 fl32.4 g/dl
57.6 万 / μ l
凝固検査

PT
PT
PT
PT-INR
APTT
フィブリノーゲン

FDP
DD

13.6 sec
80.7 %
1.11
29.9 sec
412 mg/dl
5.1 μ g/ml
0.9 μ g/ml

生化学
TP
Alb
AST
ALT
LDH
ALP
γ GTP
T-Bil
D-Bil
CPK
BUN
Cr
UA
Na
K
Cl
Ca
P
AMY
フェリチン
CRP
Fe
TIBC
UIBC

5 g/dl2.7 g/dl
18 U/l
10 U/l203 U/l783 U/l
97 U/l0.77 mg/dl
0.22 mg/dl
26 U/l18.8 mg/dl
0.24 mg/dl
4.6 mg/dl
144 mEq/l
4.3 mEq/l
117 mEq/l
9 mg/dl
5.3 mg/dl
2 U/l
192 ng/ml
12.49 mg/dl
35 μ g/dl
155 μ g/dl
120 μ g/dl

pH
pCO2
pO2
HCO3BE
Glu
Lac

静脈血液ガス分析
7.351
33.1 mmHg
89.8 mmHg
17.8 mmol/l-6.6 mmol/l
72 mg/dl
17 mg/dl

表 1．血液検査所見 ( 前医で輸液，抗生剤投与後）【他検査所見】しかし発熱はつづき MEPM へ変更としたが，解熱しなかっ胸腹部レントゲン：異常所見なし

た．FDG-PET/CT を施行したが異常集積は認めなかった．

頭部・腹部・心臓超音波検査：異常所見なし

抗菌薬投与前に採取した微生物学的検査では血液・髄液・

頭部・胸部単純 CT 検査：異常所見なし

カテーテル尿検査すべて陰性であった．非感染性の発熱

髄液検査 ( 来院前，前医で施行 )：細胞数 10/ μ l，髄液と考え抗菌薬は入院 29 日目に中止し経過観察とした．

糖 57mg/dl，塗抹検査：陰性

入院 32 日目に Hb 5.6g/dl まで低下し便潜血陽性 ( 便中【経過】( 図 A・B 参照 )Hb 陰性 , 便中トランスフェリン陽性 ) を認めた．また IgE

細菌感染症は否定できず CTX，ABPC/SBT の投与を開322U/ml と著明に上昇していた．入院時より腹部膨満・始したところ入院 2 日目には解熱し入院 12 日目に抗菌薬

全身色不良は続いており，消化管出血を伴う全身性のア投与は終了とした ( 図 A 参照 )．しかし入院 14 日目より

レルギー疾患として ICMA を疑い治療乳を開始した．母

再度発熱と炎症反応上昇を認めた．頭部・胸部・腹部造乳確保は困難でありアミノ酸乳 ( エレメンタルフォーミュ

影 CT 検査を施行したが熱源を疑わせる所見を認めなかっラー ) を使用した．アミノ酸乳を開始した翌日より解熱した．湿性咳嗽を入院後より伴っており感染症の再燃と考その後 37.5℃以上の発熱を認めなかった ( 図 B 参照 )．

え ABPC の投与を開始した．

入院後経過B．治療乳開始後

A．治療乳開始前－ 60 －

国立病院機構

四国こどもとおとなの医療センター

医学雑誌

第 1 号、2014

ま た CRP も 低 下 し 治 療 開 始 7 日 目 に は 陰 性 化 し た． 【考察】WBC・IgE 抗体も同様に低下し基準値内となった．便潜血

本症例では症状・検査より当初は感染症を想定して治療は治療開始 2 日後には陰性化しその後は検出されなかっを行った．抗菌薬投与で一時解熱し，血液検査値は改善した ( 表 2)．

ていたが，発熱や CRP 上昇がつづき，画像検査・微生物

貧血に対しては判明時に赤血球輸血を 1 回行い，Hb は学的検査を行ったが熱源は見当たらず，消化管出血・IgE

10g/dl に保たれた．治療乳開始後に貧血の進行はなかっ

抗体の上昇を契機に ICMA を疑い治療を行うことができた．アミノ酸乳を開始した後に AST 488U/l，ALT 268U/

た．

l と肝逸脱酵素上昇を認めたため，高度加水分解乳に変更

新生児では症状が顕在化しにくく，また ICMA は症状がとしたが，症状 ( 全身色不良，下痢 ) が再度出現した．ア

多彩である．新生児 - 乳児消化管アレルギー研究会の報告

ミノ酸乳を低濃度から再開としたところ，症状は消失しでは，患者の 82.7％に症状は嘔吐・血便のいずれかがみ

肝逸脱酵素の値は正常化した．順調に体重増加をみとめられるが，発熱・無呼吸発作・発疹といった非特異的症状

症状の再燃なく，アミノ酸乳を通常濃度として入院 67 日

のみのこともあると報告されている 1)． 他にも抗核抗体陽

目に退院とした．

性・低補体血症を認め，SLE 様症状を呈した一例も報告さ後日行ったアレルゲン特異的リンパ球刺激試験 (ALST)

れている 2) ．血便のみで全身状態や体重増加が良好なこと

ではウシ由来精製抗原であるκカゼインとラクトフェリ

もあるが，10％の患者は DIC・消化管破裂・大量下血・ショッンが陽性であった ( 表 3)．

クといった重症な合併症を認めている 1)．今回の症例では負荷試験は行っていないが，治療乳により発熱・腹部膨満・入院時の症状は発熱と下痢であった．体重増加不良は表 2

消化管出血・検査値の改善を認め，ALST の結果とあわせにあるように認めなかった．
今回の症例のように，ICMA で発熱・CRP 上昇をみとめて ICMA と診断した．

IgE (U/ml)

入院時

治療乳開始前

治療乳開始
18 日後

80

322

7

敗血症を疑わせる臨床経過を示す症例は過去にも報告されている 3)．通常アレルギー疾患では発熱・CRP 上昇を伴うことは少ないが，ICMA では発熱を 5.6%，CRP 上昇を
37.1％に認めている 1) ．文献報告では CRP 5mg/dL 以上

牛乳特異的 IgE 抗体(UA/ml)2.37( クラス 2)0.1 未満αラクトアルブミン特異的 IgE 抗体 (UA/ml)

2.11( クラス 2)0.1 未満みられており，抗菌薬の経静脈的投与が行われていたのはβラクトアルブミン特異的 IgE 抗体 (UA/ml)

1.38( クラス 2)0.1 未満84.6% であった 4)．このことより ICMA では感染症との鑑カゼイン特異的 IgE 抗体 (UA/ml)

1.52( クラス 2)0.1 未満CRP (mg/dl)

12.49

かつ末梢好酸球数 15％未満だった群では発熱が 76.9% に別が必要な一群が存在し，新生児・乳児の発熱では ICMA
を鑑別にあげておくことが大切と考えられる．
また本症例では便中好酸球は陰性で，血中好酸球の上昇

4.7

0.01

便潜血

(+)

(-)

便中好酸球

(-)

(-)

た．新生児 - 乳児アレルギー疾患研究会が作成した「新生

2

1～5

7

児 - 乳児消化管アレルギー診断治療指針」1) では特徴的な

体重+5.3g/ 日+29g/ 日+42g/ 日下痢回数 ( 回 / 日 )4 ～ 10

末梢血好酸球数 (%)

5 ～ 10は 10％未満に留まっており，有症状期に提出した検査では IgE 抗体の上昇を除いて特徴的な検査所見を認めなかっ検査を記載しており参考になるが，有症状期にすぐ検査可
能な検査の陽性率は高くない．末梢血好酸球の上昇 (>5%)
は 60-70% の患者でみられるが 1)，好酸球数 0-5% と上昇を認めない症例も 20％程度存在している 1)5)．便中好酸球

表２．治療前後の表
アレルゲン特異的リンパ球刺激試験

陽性を示すのは 66.7% 程度である 1)．牛乳特異的 IgE 抗(ALST)

stimulation index（SI)体上昇は 33.8% が初発時にクラス 1 以上の陽性となる 1)．
基準値

κカゼイン -ALST

1.83

陽性

1.58 未満

ラクトフェリン -ALST

2.86

陽性

2.62 未満

αラクトアルブミン -ALST

0.42

陰性

2.27 未満

経過中に上昇するものを含めると 90% 程度が陽性となるが多くはクラス 2 以下である 5)．しかし ICMA の機序は
非 IgE 依存性の細胞性アレルギーが主体とされており，必ずしも陽性となるとは限らない 1)5)6)．牛乳蛋白に対するALST 上昇は 88% と比較的高い陽性率を示す 6) が，外部検表３．ALST の結果－ 61 －

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,2014

査機関への委託となり急性期の診断には向かない．腸粘【文献】

膜細胞診は診断的価値が高いが，未熟児・新生児の消化1)

新生児 - 乳児アレルギー疾患研究会：新生児 - 乳児消管内視鏡検査・麻酔管理が可能な施設に限られており実化管アレルギー診断治療指針．2011 年 7 月 1 日改

施されている施設は少ない．特徴的な検査項目が陰性で訂あっても本疾患を否定はできないことを知っておく必要2)

小野真喜子，斎藤潤，吉田隆實，他．SLE 様症状を呈がある．以上より ICMA の症状は多彩で検査は補助的でした IgE 抗体非依存牛乳アレルギーの１例．日本小あることから，除去試験での症状消失をみる診断的治療

児科学会雑誌 108：1222-1225，2004
3)を試みることも大切と考えられる．

状を呈した新生児消化管アレルギーの 2 症例．

日本では 1990 年の終わり頃から症例報告が急増して小児科臨床 66：2122-2128，2013

いる．発生率は全国のハイリスク新生児施設を対象とした症例集積研究や東京都の全数調査で 0.21% と報告されている

1)

羽田伊知郎，岡本さつき，武田良淳，他．多彩な症

4)

木村光明，西庄佐恵，田口智英，他．乳児早期消化管型牛乳アレルギーにおける CRP 上昇と好酸球上昇

が，数ヶ月で耐性を獲得することも多く，診断がつかず自然軽快した症例も含めると，発生率はもっととの関係．日本小児アレルギー学会誌 23：580，

多いのではないかと推測されている．ICMA の特徴・知識

2009
5)

が広く認知されることが望まれる．

木村光明，西庄佐恵，王茂治．消化器症状を主とす
る乳児の牛乳アレルギーの臨床像と検査値について．

【結語】

日本小児科学会雑誌

ICMA は特異的な症状・検査所見に欠けることが多く積極的に疑うことが重要である．また疑えば検査所見がそ

6)

112：1787-1793，2008

木村光明．乳児早期消化管型牛乳アレルギーにおけ

ろわなくても，まず治療乳を開始し症状消失を確認する

るアレルゲン特異的リンパ球刺激試験 (ALST) の有用

ことが大切である．

性．日本小児アレルギー学会誌－ 62 －

23：25-33，2009

症例報告

国立病院機構四国こどもとおとなの医療センター

医学雑誌

第 1 号、2014

殿部の化膿性筋炎の１例
Pyomyositis of the gluteal muscle: a case report脇田沙織 1)，横井広道 2)，岡田隆文 3)

Saori Wakita1)，Hiromichi Yokoi2)，Takafumi Okada3)
独立行政法人国立病院機構四国こどもとおとなの医療センター

教育研修部 1)，同小児整形外科 2)，同小児科 3)

Department of Clinical Training and Education1), Department of Paediatric Orthopedics2), Department of Pediatrics3),
Shikoku Medical Center for Children and Adults
要旨
発熱，熱感，疼痛を伴う右下肢の腫脹で発症した化膿性筋炎の 1 例を経験したので報告する．入院 4 日目の MRI にて右大殿筋の化膿性筋炎と診断し，膿瘍形成を伴っていた．CTX の静脈内投与では症状が改善せず，最終的には TAZ/PIPC ＋ VCM の 2 剤併用によって軽快した．本症例の起因菌は同定できなかった．我が国における小児の化膿性筋炎
は，10 歳前後に多く，約 9 割が骨盤周囲の筋に発症している．起因菌は MSSA が最多であるが，MRSA の報告例もあり，
また 1/3 の症例で起因菌は不明である．早期であれば抗菌薬の静脈内投与のみで治癒が可能であるが，原因菌を同定し最適な抗菌薬を選択するためには，初診時の積極的な画像検査と血液培養および膿瘍形成があれば穿刺液検体の採取が重要である．
［四国こどもとおとなの医療センター医学雑誌

1：63 ～ 66，2014］

キーワード：化膿性筋炎（pyomyositis），大殿筋（gluteus maximus muscle），膿瘍（abscess）【はじめに】

入院時所見：意識清明，体温 38.3℃，右股関節は軽度

化膿性筋炎は骨格筋に発症する細菌感染症である．標屈曲位で，運動痛が強いため歩行困難であった．右殿部

準的には抗菌薬の静脈内投与で治癒が可能だが，化膿性の腫脹，硬結，熱感を認めた．

関節炎との鑑別が困難で，確定診断に時間を要する場合

血液検査：WBC 13,180/ μ l（Neut 92.1%，Lym 3.5%），

1)がある ．われわれは，初診時は化膿性関節炎が疑われた

RBC 543 × 104/ μ l，Hb 18.7g/dl，Plt 13.7 × 104/ μ

ものの，その後の画像検査などによって大殿筋に発症し

l ，AST 27U/l，ALT 11U/l，LDH 213U/l，CRP 4.36mg/

た化膿性筋炎と診断できた 1 例を経験したので報告する．

dl
経過：初診時の股関節エコーで関節水腫が疑われたた【症例】

めに関節穿刺を行ったが，浸出液や膿は吸引されなかっ患者：6 歳女児

た．骨盤部 MRI の撮影を試みたが，鎮静薬投与でも入眠主訴：発熱，右下肢痛できず，静止維持ができなかったため撮影は断念した．

既往歴：ダウン症候群，Fallot 四徴症（生後 5 ヵ月時に確定診断を得られないまま，第三世代セフェム系抗菌

心内修復術）薬（CTX）100mg/kg/day の静脈内投与を開始した．入

現病歴：第一病日の昼に発熱と右下肢の痛みがあり，

院 3 日目に撮影された骨盤部 MRI( 図 1) では T2 強調画

近くの小児科を受診，帰宅となったが，同日夜間に症状像で右の大殿筋に腫脹とその周囲の炎症を示唆する高信が増悪し，近医総合病院を受診した．血液検査で白血球号，さらに筋内には膿瘍と思われる腫瘤影を認め，膿瘍

13,900/ μ l，CRP 1.95mg/dl と 軽 度 上 昇 し て お り， 化形成を伴う化膿性筋炎と診断した．その他に関節の水腫

膿性股関節炎を疑われ，経口第三世代セフェム系抗菌薬

や骨髄炎を疑う所見は認めなかった．CTX の投与開始か（CFPN-PI）などを処方された．翌日当院小児整形外科を

ら 4 日目になっても，症状と血液検査所見に改善が認め

紹介受診し，精査加療目的に同科入院となった．外傷歴られなかったため，血液培養を採取し，CTX でカバーではなかった．

きていない MRSA，嫌気性菌，緑膿菌などを考慮してβ－ 63 －

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,2014

ラクタマーゼ阻害剤配合抗菌薬（TAZ/PIPC）112.5mg/

で，家族の侵襲的処置は避けたいとの意向もあり，膿瘍

kg/dose × 3 回 / 日と抗 MRSA 薬（VCM）20mg/kg/dose

穿刺は施行しなかった．入院 15 日目には歩行可能となっ× 3 回 / 日の 2 剤に変更した．その後一時的に発熱がみた．入院 17 日目より経口βラクタマーゼ阻害剤配合抗菌られたものの，解熱傾向が得られ，殿部の腫脹も軽減した．

薬（CVA/AMPC）の内服に変更して再燃ないことを確認

入院 12 日目には座位が可能となった．入院 14 日目にしたのち，入院 25 日目に退院となった ( 図 3)．血液培養

フォローアップ目的で造影 X 線 CT( 図 2) を施行したとこ

から菌は検出されなかった．退院から 2 週間後に外来でろ，大殿筋付近に膿瘍形成を示唆する ring enhancement

観察を行ったが，再燃を疑う所見はなかった．

とその周囲の造影効果を認めたが，臨床症状が改善傾向

図 1.

骨盤部 MRI

a.b. T2 強調画像

c.d. 脂肪抑制画像

右大殿筋の腫脹とその周囲に炎症を示唆する高信号を認め，大殿筋内には

膿瘍と思われる腫瘤影を認める（矢印）．関節内に水腫は認めず，骨にも異常像は認めない．

図 2.

骨盤部造影 X 線 CT 像

入院 14 日目．右大殿筋内には膿瘍が残存（矢印）し，膿瘍周囲には造影効果を認める．

－ 64 －

国立病院機構

図 3.

四国こどもとおとなの医療センター

医学雑誌

第 1 号、2014

入院後経過

入院後 CTX にて治療開始したが，症状・血液データともに改善が見られなかったため，MRSA を含む耐性菌，嫌気性菌，
緑膿菌などを考慮し，PIPC/TAZ と VCM の 2 剤に変更した．その後解熱傾向が認められ，殿部の腫脹も軽減した．入院
12 日目には座位，15 日目には歩行可能となった．17 日目より AMPC/CVA の内服に変更し，25 日目に退院となった．

痛み，微熱，筋肉痛，倦怠感などの症状を呈するが，非【考察】
化膿性筋炎は骨格筋に起こる細菌感染症で，従来は熱特異的で炎症所見に乏しく，この時点での診断は困難で帯特有の感染症とされてきたが，近年我が国のような温あると言われている．Stage 2：abscess formation では局

2)3)

．本

所や全身に炎症所見が出現し，画像的に診断可能で，抗邦における小児の化膿性筋炎の報告は，医中誌での検索

菌薬の静脈内投与で治療が可能となる．Stage 3：sepsis

によるとここ数年増加傾向にあり，小児科からの報告がに至ると，敗血症性ショックや全身の他臓器に膿瘍転移半数を占めている ( 図 4)．報告例のうち詳細を知り得たを起こし，極めて重篤な状態となりうるため，全身管理，

29 症例の内訳をみると，年齢は 0 ～ 13 歳（平均 7.6 歳）

外科的な切開ドレナージなどが必要となる 2)5)．

帯地域においてもしばしばみられるようになったで 10 歳前後に多い．発症部位は内・外閉鎖筋が最多の鑑別疾患として，化膿性関節炎，急性骨髄炎，深部静10 例であり，次いで大腿四頭筋 3 例，梨状筋 2 例となっ

脈血栓症などが挙げられる．特に化膿性関節炎は抗菌薬ており，およそ 9 割の 25 症例が骨盤周囲に発症している．

投与に加えて外科的ドレナージが必要で，治療が遅れる

起因菌は MSSA が 11 例と最も多く，次いで MRSA，肺炎と関節破壊を起こし機能障害を残す危険性のある疾患で球菌となっている．11 例が血液培養から，8 例が穿刺液あるため，鑑別が重要である．

培養から起因菌が同定されていたが，3 分の 1 の症例では菌を同定できていなかった．抗菌薬投与に加えて行われた処置としては，穿刺吸引が 7 例，切開排膿に至った【結語】
今回，本邦では比較的まれな疾患である化膿性筋炎の一例を経験した．診断には MRI をはじめとする画像検査のは 2 例であった．
化膿性筋炎の原因として，先行感染や基礎疾患の影響が有用であり，早期の経静脈的抗菌薬投与により治癒がで引き起こされた菌血症が背景にあり，そこに筋組織の可能である．起因菌の多くは MSSA だが MRSA による報3)4)と考えられており，外傷告例もあり，臨床症状が改善しない場合は，MRSA の関歴やスポーツ歴が重要であると言われているが，実際に与も考慮する必要がある．また原因菌を同定して最適なは感染経路が明らかでない症例も多い．

抗菌薬を選択するためには，治療開始前に血液培養だけ損傷が加わることで発症する

感染の進展度に応じて 3 段階の病期に分けられる

2)4)

．

Stage 1：diffuse muscle infection では局所のひきつったでなく，可能であれば積極的に膿瘍などの穿刺液検体を採取することが重要である．

－ 65 －

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,2014

図 4.

本邦における小児の化膿性筋炎報告症例数の年次推移

医中誌にて「化膿性筋炎」をキーワードとして検索を行った．本邦での小児の化膿性筋炎の報告はここ数年増加傾向にある．半数は小児科からの報告が占めている．
【文献】
1)
2)

甘利留衣，横井広道．股関節周囲に生じた化膿性筋

Ovadia D, Ezra E, Ben-Sira L et al. Primary pyomyosi-

炎の 2 例．整形・災害外科 56:1425-1428，2013

tis in children: a retrospective analysis of 11 cases. J

Unnikrishnan PN, Perry DC, George H et al. Tropical

Pediatr Orthop B 16:153-159, 2007

primary pyomyositis in children of the UK: an emerg-

3)

4)

5)

Scillia A, Cox G, Milman E et al. Primary osteomyeli-

ing medical challenge. Int Orthopaedics 34:109-113,

tis of the acetabulum resulting in septic arthritis of2010

the hip and obturator internus abscess diagnosed

藤井達也，立川夏夫，木村幹男．化膿性筋炎（pyo-as acute appendicitis. J Pediatr Surg 45:1707-1710,

myositis）．Modern Physician 17：863-867，1997

2010－ 66 －

看護研究

国立病院機構四国こどもとおとなの医療センター

医学雑誌

第 1 号、2014

手術室看護師の一般性セルフ・エフィカシーの特徴とストレスの関連について
Feature of operating room nurses general self efficacy and connection with stress池下大祐 , 阿佐奈緒美 , 白川千恵美 , 川崎崇代 , 三上順子

Daisuke Ikeshita, Naomi Asa, Tiemi Shirakawa, Takayo Kawasaki, Zyunko Mikami
国立病院機構善通寺病院

手術室

Operating Room, National Hospital Organization Zentsuzi National Hospital
要旨
対象者の GSES 得点は 6.44（± 4.12）で，ストレス要注意状態者は 24 人（24.5％）であった．
手術室経験年数の高い群は GSES 得点が有意に高い（p=0.013）ことから，手術室では遂行行動の達成を得るのに時間を要すると考えられる．このことから，経験年数の浅い手術室看護師がよりよい成功体験を効率的に積み重ねることが重要であると考えられる．また，男女間での GSES 得点において有意な差はみられなかった（p=0.735）ため，今後はストレス以外の要因についても検討する必要がある．
今回，ストレスの有無によって GSES 得点の平均の差に有意な差はみられなかった（p=0.353）が，ストレス要注意
状態でない者の方がストレス要注意状態者より GSES 得点は高くなっていた．さらに，GSES 得点が高い群ほどストレス反応が軽減していたことから，手術室看護師においても自己効力感を高めることでストレスを軽減させることが可能であると考えられる．
［四国こどもとおとなの医療センター医学雑誌

1：67 ～ 70，2014］

キーワード：手術室看護師 , ストレス , 一般性セルフ・エフィカシー【はじめに】
手術室看護師は，一般病棟とは異なり専門的で特殊な「情緒的喚起」の 4 つが挙げられるが，手術室においては，技術を求められるため，努力を要する機会が多く，専門

プリセプターからの指導や他者の介助の様子を観察する職としての能力と責任を問われる．また，医師やスタッという機会が多いため，これら 4 つの情報源を得られやフとの関係に悩むことや患者との関係の希薄さを感じる

すい状況であり一般性セルフ・エフィカシーが高いのでことがある．このように，一般病棟とは異なる勤務体制はないかと考えられる．しかしながら，看護師の一般性や教育体制といった特殊な環境の中で勤務している手術

セルフ・エフィカシーが一般女性より明らかに低いこと

室看護師は，経験年数に関係なくストレスをかなり感じが分かっていることから，一概に手術室看護師の一般性ている者が多いことが分かっている．

セルフ・エフィカシーが高いとは言い難い．また，職場先行研究によると，一般性セルフ・エフィカシーは，でのストレス管理には職場における一般性セルフ・エフィ

個人がいかに多くの努力を払おうとするか，あるいは嫌カシーと対処行動へのセルフ・エフィカシーのそれぞれ

悪的な状況にいかに長く耐えることができるかを決定すがストレス状態にどのように影響しているか理解するこる要因になっており，一般性セルフ・エフィカシーが高とが重要となる．このことから，手術室看護師の一般性

いと，ストレッサーに直面したときに適切な対処行動を

セルフ・エフィカシーがストレスとどのように関連して行いストレスが軽減する ことが分かっている．そのため，いるか調べることにより，手術室看護師が感じるストレ手術室看護師の一般性セルフ・エフィカシーを調べるこスがどのような状態であるかより分かると考えた．

1)とで，手術室看護師がストレスフルな状況の中でどの程度ストレスをうまくコントロールしながら業務を行ってⅠ．研究目的
手術室看護師の一般性セルフ・エフィカシーの特徴といるか分かるのではないかと考えた．
また，一般性セルフ・エフィカシーが変化する情報源

ストレスにどのような関連があるか明らかにする．

として「遂行行動の達成」，「代理的経験」，「言語的説得」，－ 67 －

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,2014

Ⅱ．研究方法

Ⅲ．結果

1．調査対象：国立病院機構中四国ブロック管内の病院

質問紙の回収数は 122，有効回答数は 98（有効回答率に勤務する手術室看護師（ただし，看護師長と元療80.3％）であった．

養所の病院に勤務する手術室看護師は除く）

1．対象者の属性

2．調査期間：平成 23 年 9 月 1 日～ 11 月 1 日

性別は，女性が 77 人（78.6％），男性 21 人（21.4％）

3．研究方法：GSES と職業性ストレス簡易調査票を用であった．平均年齢は，31.77（± 8.112）歳であった．

いた質問紙を郵送し調査を行った．

平均看護師経験月数は，123.12（± 112.736）ヶ月で，GSES は，各質問に当てはまる場合は 1 点，当て5 年未満が 33 人（33.7％），5 年以上 10 年未満が 29

はまらない場合は 0 点を付点し，反転項目の場合は人（29.6％），10 年以上が 36 人（36.7％）であった．

その逆になるよう付点した．得点は 0 ～ 16 点にな

平均手術室経験月数は，66.52（± 64.636）ヶ月で，り，一般性セルフ・エフィカシーの認知が高ければ5 年未満が 56 人（57.1％），5 年以上 10 年未満が 25

高い得点となる．ストレス要注意状態の有無は，職人（25.6％），10 年以上が 17 人（17.3％）であった．

業性ストレス簡易調査票の簡易採点法にて「心理的ストレス要注意状態者は 24 人（24.5％），ストレス要ストレス反応」で男性 14 個以上，女性 13 個以上注意状態でない者は 74 人（75.5％）であった．

当てはまる場合か，「身体的ストレス反応」で男性

2．対象者の GSES 得点

5 個以上，女性 6 個以上当てはまる場合をストレス

手術室看護師の GSES 得点は 6.44（± 4.12）であっ要注意状態者とした．職業性ストレス簡易調査票はた．手術室経験年数と GSES 得点の関連については有57 個の質問から成り，それらを素点換算表（全 19

意差がみられた（p=0.013）（表 1）．男女間での GSES項目）に置き換え，反転項目に関係なく「低い」「や得点の平均の差については有意差がみられなかった（p

や低い」
「普通」
「やや高い」「高い」の順に 0 ～ 4＝ 0.735）（表 2）．ストレス要注意状態者とストレスの 5 段階に分類した．

要注意状態でない者の GSES 得点の平均の差について

4．分析方法：ストレス有無別での GSES 得点の差，男は有意差がみられなかった（p=0.353）（表 3）．さらに，女間での GSES 得点の差，ストレス要注意状態者のストレス要注意状態者の男女間においても有意差がみ男女間での GSES 得点の差について Mann-

られなかった（p=0.990）（表 4）．

Whitney の U 検定を行った．手術室経験年数，職

3．職業性ストレス簡易調査票の各項目と GSES 得点との業性ストレス簡易調査票と GSES 得点との関連につ関連

いては，Jonckheere-Terpstra 検定を行った．検定

職業性ストレス簡易調査票の素点換算表全 19 項目の有意水準は p ＜ 0.05 とした．以上の解析には，のうち「仕事のコントロール度」（p=0.006），「技能

SPSS for Windows ver.19.0 を用いた．

の活用度」（p=0.016），「仕事の適性度」（p=0.000），

5．用語の定義「 働 き が い 」（p=0.002），「 活 気 」（p=0.001），「 疲 労

セルフ・エフィカシー（自己効力感）：ある結果を生感 」（p=0.004），「 不 安 感 」（p=0.005），「 抑 う つ 感 」

み出すために必要な行動をどの程度うまく行うこと（p=0.005），「仕事や生活の満足度」（P=0.008）におができるかという確信．今回は坂野の一般性セルフ・

いて有意差がみられた（表 5）．

エ フ ィ カ シ ー 尺 度（General Self Efficacy Scale；
GSES）を使用する．
ストレス：業務中に外部からの刺激によって個人が感じる身体的・精神的苦痛
6．倫理的配慮：質問紙は無記名とし，個人が特定されないこと，本研究の趣旨と方法，研究参加の自由，
不利益が生じないことを明示し，研究の実施と協力の同意を得た．質問紙は研究目的にのみ使用し，研究終了時にシュレッダーにかけ処分することとした．

－ 68 －

国立病院機構表1

経験年数別 GSES 得点の分布

変数（0 ～ 16）

表5

N（98） 平均SD

変数（0 ～ 16）

5 年未満

56

5.50 ± 3.866 0.013

5 年以上 10 年未満

25

6.80 ± 3.797

10 年以上179.00 ± 4.402

ス

Jonckheere-Terpstra 検定

ト
レ
ス
要

男女間での GSES 得点の分布

変数（0 ～ 16）

N（98） 平均SD

因p

手術室看護師男性

21

6.19 ± 4.01 0.735

女性77

6.51 ± 4.17

Mann-WhitneyU 検定

表3

ストレスの有無別 GSES 得点の分布

変数（0 ～ 16）

N（98） 平均

SD

p

ストレス
要注意状態者24

5.88 ± 4.902 0.353

要注意状態でない者

74

6.62 ± 3.845

ス
ト
レ
ス

Mann-WhitneyU 検定

反応
表4

ストレス要注意状態者の性別による GSES 得点の分布

変数（0 ～ 16）

N（24）

平均

SD

p

ストレス要注意状態者
54.20 ± 4.970 0.990

女性

19

6.32 ± 4.922

Mann-WhitneyU 検定

その他の因子男性

医学雑誌

第 1 号、2014

職業性ストレス簡易調査票別 GSES 得点の分布p

手術室経験年数表2

四国こどもとおとなの医療センター

仕事のコントロール度0( 低い）
1（やや低い）2（普通）3（やや高い）4（高い）技能の活用度0( 低い）
1（やや低い）2（普通）3（やや高い）仕事の適性度0( 低い）
1( やや低い）
2（普通）
4（高い）
働きがい
0( 低い）
1( やや低い）
2（普通）
4（高い）
活気
0( 低い）
1( やや低い）
2（普通）
3（やや高い）4（高い）
疲労感
0( 低い）
1（やや低い）2（普通）3（やや高い）4（高い）
不安感
0( 低い）
1（やや低い）2（普通）3（やや高い）4（高い）
抑うつ感0( 低い）
1( やや低い）
2（普通）
3（やや高い）4（高い）仕事や生活の満足度
0( 低い）
1（やや低い）2（普通）3（やや高い）
4（高い）

N（98）

平均

p

13
23
51
9
2

5.00 ± 5.212 0.006
5.65 ± 4.108
6.69 ± 3.792
8.33 ± 3.640
10.00 ± 4.243

6
14
62
16

3.17 ± 6.306 0.016
6.00 ± 3.903
6.40 ± 3.682
8.19 ± 4.490

13
20
52
13

2.92 ± 3.013 0.000
4.25 ± 3.492
7.60 ± 3.658
8.69 ± 4.347

8
7
54
29

2.38 ± 3.292 0.003
4.00 ± 4.082
6.67 ± 3.676
7.72 ± 4.333

15
13
50
16
4

4.07 ± 3.615 0.008
4.00 ± 2.677
7.34 ± 4.293
7.81 ± 3.885
6.50 ± 1.915

4
9
33
35
17

8.25 ± 3.594 0.004
6.78 ± 4.522
7.76 ± 3.666
5.83 ± 4.225
4.53 ± 4.002

6
7
46
25
14

5.17 ± 4.070 0.013
9.71 ± 3.638
7.39 ± 4.041
5.16 ± 4.007
4.50 ± 3.276

13
20
34
21
10

7.08 ± 4.499 0.004
8.35 ± 3.543
6.09 ± 3.848
6.62 ± 4.307
2.60 ± 2.797

5
16
60
14
3

3.20 ± 3.962 0.008
4.58 ± 4.241
6.78 ± 4.051
7.43 ± 3.204
8.67 ± 6.351

Jonckheere-Terpstra 検定－ 69 －

SD

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,2014

4．一般性セルフ・エフィカシーが高いほど，ストレス反Ⅳ．考察
手術室経験年数が 5 年未満の者と 5 年以上 10 年未満

応である「活気」の認知は高く，
「疲労感」
「不安感」
「抑

の者の GSES 得点が低く，経験年数を重ねると GSES 得点

うつ感」の認知は低くなり，ストレス要因である「仕が高くなることから，手術室では業務の専門性が高く遂事のコントロール度」「技能の活用度」「仕事の適性度」

行行動の達成を得るのに時間を要すると考えられる．小「働きがい」，ストレス反応に影響を与える他の因子で谷が看護師の自己効力感を高めるためには，単に経験年

ある「仕事や生活の満足度」の認知は高くなる．

数，在職年数を積み重ねるだけでなく，意味ある臨床体
験を積み重ねることが重要 2）であると述べていることか【引用文献】
1）坂野雄二他 . セルフ・エフィカシーの臨床心理学，らも，特に経験年数の低い手術室看護師がよりよい成功

北大路書房：50，2000

体験を効率的に積み重ねることができる教育体系を構築

2）小谷野康子 . 看護婦の自己効力の特性とその関連因することが重要であると考えられる．また，男女間でのGSES 得点において有意な差はみられなかったため，特別子 . 聖路加看護学会誌

な配慮は必要ではないと考えられる．

1999

第3巻

第 1 号 :78 － 84，

今回の研究では，ストレス要注意状態者とストレス要注意状態でない者の GSES 得点の平均の差について有意な【参考文献】

差がみられなかったが，ストレス要注意状態でない者の

1） 新谷美智子 . 手術室に勤務する看護師の職務に対方がストレス要注意状態者より GSES 得点は高くなっていする意識と手術室勤務の継続に関わる要因 . 第 37

た．さらに，一般性セルフ・エフィカシーが高いと問題

回日本看護学会論文集（成人看護Ⅰ）:348 － 350，

解決行動に積極的に取り組み，ストレス反応を軽減する

1）

2006

という先行研究の通りに，GSES 得点が高いほどストレス2）相川雅子 . 手術室に配置転換した看護師の就業意欲反応である「活気」の認知が高く，
「疲労感」
「不安感」
「抑

を低下させる要因 . 第 37 回日本看護学会論文集（成うつ感」の認知は低くなった．また，GSES 得点が高いほ人看護Ⅰ）:88 ‐ 90，2006

どストレス要因である「仕事のコントロール度」「技能の3）河合孔美他 . 看護師の職業性ストレス調査 . 第 39 回

活用度」「仕事の適性度」「働きがい」，ストレス反応に影

日本看護学会論文集（看護管理）:378-380，2008.

響を与える他の因子である「仕事や生活の満足度」の認

4）山野麻衣子他 . 手術室看護師のストレスの実態調査

知が高くなっていたことから，一般性セルフ・エフィカ―多面的職業性ストレス尺度である職場ストレスス

シーが高いとストレス要因が減少すると考えられる．こケール（JSS-R）を用いて―. 第 40 回日本看護学会

れらのことから，手術室看護師においても一般性セルフ・論文集（成人看護Ⅰ）:155-156，2009

エフィカシーを高めることでストレスを軽減させること

5）横島啓子他 . 経験年数別手術室看護師の職業性スト
レスおよび業務疲労の関連について―二交替制勤務が可能であると考えられる．

導入前の状態から―. 第 39 回日本看護学会論文集（看護管理）:381-383，2008

Ⅴ．結論
1．手術室看護師の一般性セルフ・エフィカシーは，手術

6）横島啓子他 . 手術室における看護業務疲労の実態―
二交替制勤務導入前後の比較―. 第 40 回日本看護室の経験年数に伴い高くなる．
2．男女間における一般性セルフ・エフィカシーの有意なはない．
3．ストレス要注意状態者とストレス要注意状態でない者の間に一般性セルフ・エフィカシーの有意な差はない．しかし，ストレス要注意状態でない者の方がスト
レス要注意状態者より GSES 得点は高くなっている．

－ 70 －

学会論文集（看護管理）:57-59，2009

看護研究

国立病院機構四国こどもとおとなの医療センター

医学雑誌

第 1 号、2014

医療的処置・ケアを要する児の在宅移行後の母親の体験と思い～家族へのインタビューを通して～Think the mother’s experience of post-migration requiring care at home for children with medical treatment~Through interviews with family~
三宅麻衣子，平川千代美，安藤

理子，宮田

春香，藤川

美恵，妹尾

里美

Maiko Miyake，Chiyomi Hirakawa ，Satoko Ando，Haruka Miyata ，Mie Fujikawa，Satomi Senoo
国立病院機構香川小児病院

7 病棟

The 7th ward, Kagawa National Children’s Hospital
要旨
医療的処置・ケアを必要としながら在宅へ移行した児をもつ母親は在宅療養を行う中で様々な体験をし，様々な思いを抱えている．本稿では，医療的処置・ケアを必要としながら在宅療養をしている児の母親 4 名に在宅療養での体験や思いについてインタビューを行い，得られたデータをコード化し，サブカテゴリー，カテゴリーから小児在宅療養の現状と課題について考察した．
［四国こどもとおとなの医療センター医学雑誌

1：71 ～ 76，2014］

キーワード：医療的処置・ケア，小児在宅療養，母親の体験と思い【はじめに】

Ⅰ．研究目的

小児医療においては，医療技術の進歩により，重度の医療的処置・ケアを必要としながら在宅へ移行した児

健康障害をもつ子どもの救命率が向上した．その一方で，をもつ母親がどのような体験をし，どのような思いを抱

健康問題の長期化，重複化が進み，何らかの医療を継続えているのかを知り，小児在宅療養の現状と課題を明らしなければ生命や健康を維持することができない子ども

かにする．

が増加傾向にある．従来，高度な医療を必要とする子どもは，その健康管理の難しさから長期入院を余儀なくさⅡ．研究方法れてきた．しかし，近年，医療依存度が高い子どもであっ1． 研究対象者：医療的処置・ケアを必要としながらても，家庭や地域で生活することが重視されるようになっ
た．坊野ら

1)

は「発育・発達を含めた児の QOL から考え在宅療養している児の母親
２．研究期間：平成 23 年 9 月～平成 24 年 1 月

ると，家族から切り離された長期の入院は決して好まし

3． 研究方法

い環境とはいえず，可能な状況であれば在宅での療養が母親に対し 30 分程度の半構成的面接を行った．面

望ましい．しかし，在宅医療は家族に過大な負担を強い

接内容は独自で作成したもので，退院時の思いや在る場合が多く，病院生活から在宅生活へと安心して移行宅療養する中での体験や思いなどについて面接をできるような支援が必要である．
」と述べている．A 病棟

行った．研究対象者が思いを自由に表現できるようでも医療依存度が高く，長期入院している子どもが多くに，傾聴することを基本とした．それぞれの母親にいる．家族の「連れて帰りたい」という思いや病状の安文書にて都合のよい日を確認し，当病棟の面談室で定を機に在宅移行する子どもも増えてきている．しかし，児の母親と看護師 1 名で面接を行い，面接内容は文

小児領域では在宅サポート体制は十分とはいえず，介護書にて承諾を得た上で録音した．

者である家族，特に母親の負担が大きいという現状があ4．分析方法る．今回，医療的処置・ケアを必要としながら在宅へ移得られたデータは逐語録にして研究者間で討議し行した児をもつ母親がどのような体験をし，どのようなながら一内容ごとに区切り，母親の体験や思いが表

思いを抱えているのかを知り，そこから小児在宅療養の出されたものを抽出した．それぞれをコード化し，現状と課題を明らかにしたので報告する．

共通する意味を持つもの同士分類し，サブカテゴ－ 71 －

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,2014

リー，カテゴリーを抽出した．分析に当たっては専〔在宅の促進要因〕

門家の助言を得て，データの信頼性，妥当性を高めた．

1）【入院中の思い】

5．倫理的配慮

児の入院中は，『退院したかった』や『病院でいたら自研究対象者に文書を用いて研究目的，方法，プラ

由がない』，『児の入院中は面会に行くことも生活に入れ

イバシーの保護，参加を拒否しても不利益を被らなないといけない』，『入院中でも児が笑っている時はあるいことを説明した．また学術的目的以外で個人情報が一緒に過ごせる時間が限られていた』など《病院でいを使用しないこと，研究で得た個人情報については

たら自由がない》という思いを抱えていた．

研究終了後，録音物は消去し，書物はシュレッダー

2）【在宅療養への自信と希望】にて処理することを研究者が説明し，研究参加を承母親は在宅で《その時その時を乗りきっていく》こと

諾する同意書の提出によって承諾を得た．なお，本で『児の調子が悪くなってきた時の状態について分かる研究の開始前に独立行政法人国立病院機構香川小児ようになってきた』や『児のことをずっと看ているので

病院倫理委員会による研究許可を得た．

調子が悪くなった時も前後の経過が分かっているので安心』など《児の状態が把握できるようになった》と感じ

Ⅲ．結果ていた．また，『児の処置やケアの時間を在宅での生活に

1．研究対象者の属性 ( 表 1)

合わせて調整してやっていけるかなと思えるようになっ承諾が得られた対象者は以下で述べる児の母親 4 名た』や『在宅での生活が落ち着いてきた』ことから《在である．児の医療的処置・ケアの内容は 4 名とも気宅での生活に慣れてきた》と思えるようになり，《就学へ

管切開管理をしており，うち 2 名は人工呼吸管理をの準備》なども進めていた．

している．また 4 名とも経管栄養を行っている．

3）【在宅療養の支援・サポートに対する思い】

2．面接の結果 ( 表 2)

『児を在宅に連れて帰った方がいいと看護師が後押しを面接の結果，25 のサブカテゴリー，8 つのカテゴリー

してくれてよかった』など《意思決定支援》に対する思を抽出した．カテゴリーを在宅の促進要因と阻害要いがあった．また，『訪問看護は相談できるし，医療的な因に分け，カテゴリーを【》考えも聞けるのでよかった』や『訪問看護のサポートは」で示しなが母親も精神的に安心できる』など《専門的な知識・技術・コードを『】サブカテゴリーを《』主なローデータを「ら説明する．

アドバイスをしてもらえる安心感》があり，『訪問看護は心強い』，『在宅療養において訪問看護は重要』と《訪問看護があるから思いきって在宅に帰れる》と感じていた．
在宅では『急用ができた時，ヘルパーの時間が空いていたら来て看てもらったりできる』と《急用時のサポートがある》ことへの安心感があった．

表1

研究対象者の属性
A

B

C

D

児の年齢

5 歳 11 カ月

13 歳 10 カ月

18 歳 8 カ月

5 歳 8 カ月

児の性別

男児

男児

男児

男児

児の主病名

プルン ･ ベリー
症候群

滑脳症
脳性麻痺

Duchenne 型
筋ジストロフィー症

18 トリソミー

家族構成

父・母・兄

父・母・兄
祖父・祖母

父・母・兄

父・母・兄（双胎第 1子）・祖父

児の医療的処置・ケアの内容

気管切開管理人工呼吸管理気管・口鼻腔内吸引経鼻栄養
導尿

気管切開管理
気管内吸引
口鼻腔内吸引経鼻栄養

気管切開管理人工呼吸管理
気管内吸引
口鼻腔内吸引胃瘻栄養

気管切開管理
気管内吸引
口鼻腔内吸引胃瘻栄養

利用している
主な在宅サービス

訪問看護
訪問リハビリ

なし

なし

訪問看護
訪問介護
ショートステイ		－ 72 －

国立病院機構

表2

四国こどもとおとなの医療センター

医学雑誌

第 1 号、2014

面接の結果

ローデータ数
5
10
11
5
1
15
8
6
2
2
4

4

4
7
2
3
15
12
9
10
5
5
5
3
15

主なコード

サブカテゴリーカテゴリー

病院でいたら自由がない病院でいたら自由がない
入院中の思い児の調子が悪くなってきた時の状態について分かるよ
児の状態が把握できるようになった
うになってきた児の処置やケアの時間を在宅での生活に合わせて調整
在宅療養への自信
在宅での生活に慣れてきたしてやっていけるかなと思えるようになったと希望
その時その時を乗りきっていく
その時その時を乗りきっていく
就学に向けて体力をつけるためにリハビリをしている
就学への準備訪問看護は相談できるし、医療的な考えも聞けるので 専門的な知識・技術・ アドバイス
よかったをしてもらえる安心感
訪問看護は心強い
訪問看護があるから思い切って在宅
在宅療養の支援・
在宅療養において訪問看護は重要に帰れる
サポートに対する
兄の幼稚園の行事など急用ができた時、ヘルパーの時
急用時のサポートがある
思い
間が空いていたら来て看てもらったりできる児を在宅に連れて帰った方がいいと看護師が後押しを意思決定支援してくれてよかった
退院時に医療的処置やケアの必要物品は多めにもらっスタッフへの感謝
病院スタッフへのていたのでありがたかった児の状況を分かってくれている人がいるのが一番助か 児のことを理解してくれている安心 満足る感
在宅での生活では母親との関わりがほとんどで飽きてるとこもあるので訪問看護など違う風が入るのも児に家族以外の人との関わり
児を取り巻く周囲
とっていい
との関わり
養護学校の先生との交流がある
訪問看護を通して情報交換できる
情報交換の場がある
同じ在宅療養児の母親に相談している
家族の生活リズムが安定した
当たり前の生活が嬉しい
当たり前の生活が嬉しい
兄が精神的に落ち着いた
祖母が送り迎えや兄の世話を手伝ってくれるので助か家族に関する思い
家族のサポートがあるる
父親は吸引や導尿もできるが、平日は仕事でいないの家族で協力してくれる人が必要
でもう一人処置ができる人がいたらいい
在宅では自分が全部しないといけない児の処置やケア全てを 担う母親の代わってくれる人がいない
不安
不安と心配
夜中も処置があり、寝れず負担
児の処置やケア全てを 担う母親の退院後、母親が体調を崩し寝込んだ負担
一人で考えるしかない
児の状態の判断は母親がしているので同調してほしい 一人で考えるしかない
時もある
在宅での生活と母親の負担との間で複雑な思いがある 児が在宅で生活することとそれによ 在宅療養に関する児の調子が悪くなると、母親の負担も大きくなる
母親の不安と負担る母親の負担との葛藤
児の状態が間違いなく安定しているという状態がほし児の状態が安定してほしいい気持ちにゆとりがほしい痰が詰まったり、即、命に係わってくる急変に対する不安
いつ状態が悪くなるか、ドキドキしながら看ている
在宅療養のリズムができるまでが大変だった
在宅療養のリズムができるまでが大
要領も分からず、在宅療養に慣れてきたのは退院して変
半年後ぐらい児のことを知らない人だとまた一から説明しないと医療者間の情報交換ができていない
いけないので困る
小児病院に小児専門の訪問看護ができればいい病院への要望児の調子が悪くなって病院に連絡した時に児の状態が 病院への要望
すぐ分かるようにしてほしい－ 73 －

促進要因

阻害要因

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,20144）【病院スタッフへの満足】

リズムができるまでが大変》という思いも抱えていた．

『児の状況を分かってくれている人がいるのが一番助か

2）【家族に関する思い】

る』や『児の状態が手に取るように分かる人でないと児『父親は吸引や導尿もできるが，平日は仕事でいないののことを任せるのは嫌なので小児病院以外は嫌』など《児でもう一人処置ができる人がいたらいい』と《家族で協のことを理解してくれている安心感》があった．また『退力してくれる人が必要》という思いも抱えていた．

院時に医療的処置やケアの必要物品は多めにもらってい3）【病院への要望】たのでありがたかった』と《スタッフへの感謝》の思い『児のことを知らない人だとまた一から説明しないといがあった．

けないので困る』と《医療者間の情報交換ができていない》

5）【児を取り巻く周囲との関わり】

ことや『児の調子が悪くなって病院に連絡した時に児の『在宅での生活では母親との関わりがほとんどで飽き状態がすぐ分かるようにしてほしい』，『小児病院に小児てるとこもあるので訪問看護など違う風が入るのも児に

専門の訪問看護ができればいい』，『預けてすぐ帰りたい

とっていい』や『養護学校の先生との交流がある』など《家時とかもあるのでショートステイの手順がもう少し簡単

族以外の人との関わり》があった．
『訪問看護を通して情になるといい』など《病院への要望》もあった．

報交換できたりする』や『同じ在宅療養児の母親に相談している』など在宅では《情報交換の場がある》ことでⅣ．考察

母親は安心感を持っていた．

医療的処置・ケアを必要としながら在宅へ移行した児

6）【家族に関する思い】

をもつ母親が在宅療養を行う中で様々な体験をし，様々『祖母が送り迎えや兄の世話を手伝ってくれるので助な思いを抱えていたことが分かった．その体験や思いはかる』や『父親や祖母，母親の妹も吸引ができるので母在宅の促進要因と阻害要因とに分類された．まず，在宅親が出かける時は頼んでいける』など《家族のサポートの促進要因として児の【入院中の思い】があった．A 氏がある》．また，『児の入院中は兄も辛い思いをした』が，や D 氏のように母子分離入院の場合，児にとっては病院

在宅療養するようになり，『兄が精神的に落ち着いた』やの中で医療職との関わりや限られた空間での生活を強い『家族の生活リズムが安定した』『在宅ではいろんな事がられていた．家族は児の面会に行くことを普段の生活のできるし，父親や祖父母とも接することができる』と《当中に組み込み，限られた面会時間だけが家族にとって唯たり前の生活が嬉しい》と感じていた．

一一緒に過ごせる時間だった．また，B 氏や C 氏のよう〔在宅の阻害要因〕に母子同伴入院の場合も治療のために母子ともに病院で

1）【在宅療養に関する母親の不安と負担】の生活を強いられていた．このため《病院でいたら自由『在宅では自分が全部しないといけない』や『代わってがない》と感じ，在宅療養を意識したのではないかと考くれる人がいない』，『不安と心配』など《児の処置やケえる．そして，母親は在宅移行を決定する際に看護師がア全てを担う母親の不安》と『夜中も処置があり，寝れ後押しをしてくれてよかったと感じている．奈良間 2) はず負担』や『退院後，母親が体調を崩し寝込んだ』など「治療や在宅ケアの選択，退院に向けた準備に対してさま《児の処置やケア全てを担う母親の負担》があった．また，

ざまな反応を示す家族の言動や，言葉にならない訴えに在宅では『児の状態の判断は母親がしているので同調し絶え間なく注目し，尊重し，受け止める医療者の態度が，てほしい時もある』など母親が《一人で考えるしかない》

新しい生活に向き合う子どもや家族の支えになると考えと感じていた．『児の調子が悪くなると母親の負担が大きられる．
」と述べている．家族は児を「家に連れて帰りた

くなる』や『在宅での生活と母親の負担との間で複雑ない」と思う一方で本当に連れて帰った方がよいのか悩ん

思いがある』など《児が在宅で生活することとそれによでいる．医療者は家族の揺れ動く複雑な思いを受け止め，る母親の負担との葛藤》があった．
『児の状態が間違いな児と家族にとってよりよい意思決定ができるよう支援し

く安定している状態がほしい』や『気持ちにゆとりがほていく必要があると考える．在宅移行後も様々な促進要しい』など《児の状態が安定してほしい》という思いや『痰因があった．一つは家族のサポートである．在宅療養すが詰まったり，即，命に係わってくる』や『いつ状態がる上で家族のサポートは不可欠である．また，家族以外

悪くなるか，ドキドキしながら看ている』など《急変にでは同じ在宅療養児の母親に相談することや情報交換す対する不安》も抱えていた．
『在宅療養のリズムができる

ることが母親にとっては大きな支えとなっている．医療までが大変だった』や『要領も分からず，在宅療養に慣者に対しては病院スタッフへの思いとして，《児のことをれてきたのは退院して半年後ぐらい』など《在宅療養の理解してくれている安心感》を母親は持っていた．筒井 3)－ 74 －

国立病院機構

四国こどもとおとなの医療センター

医学雑誌

第 1 号、2014

は「親は，入院時から子どもの状態を最もよく把握してることも報告されている．」と述べられている．D 氏の場

いる主治医や担当看護師を何よりも頼りにしている．」と合，退院後，病状が不安定で入退院を繰り返していたため，述べている．しかし，一方では《医療者間の情報交換が母親は《児の状態が安定してほしい》という思いや気持ち十分できていない》ために新たに児に関わる人に母親がにゆとりがほしいという思いを抱えていた．児の状態が児のことを一から説明しないといけない現状がある．在悪化すると母親の負担も増大する．母親は《急変に対す宅において児の医療的処置やケア全てを担う母親にとっる不安》も抱えながら，在宅での児の状態の最終的な判て訪問看護は，《医療的な立場から専門的な知識や技術，断をしているため，《一人で考えるしかない》と感じていアドバイスをしてくれる安心感》があり，必要性を強くた．児が入院すると母親は児を看てくれていることで安心感じ，《訪問看護があるから思い切って在宅に帰れる》として夜間眠れるので楽になると感じていた．児が在宅でいう思いを抱いていた．また，母親は在宅で児と一緒に生活することは児にとってよいが，母親の負担は大きく，過ごしながら様々な体験を重ね，《その時その時を乗り葛藤を生じていた．このように母親が葛藤を生じた背景

きっていく》ことで児の状態が把握できるようになった．

には私達医療者が退院後の在宅ケアの状況についての情

そして，在宅での生活が落ち着いてきたことでやってい報収集ができていない現状があると考える．高木 7) は「医けるかなと思えるようになったと感じていた．家族が一療処置が必要な子どもとその家族が安心して家庭や社会緒に過ごすことで兄弟の精神状態や家族の生活リズムがで過ごすためには，少なくとも病状の変化に伴う治療に合安定し，《当たり前の生活が嬉しい》と感じるようになっ

わせた在宅ケアの再調整と子どものライフイベントを予たと考える．それにより今の状態で少しでも長く在宅で測して在宅ケアへ再調整を行うことは必須である．
」と述過ごしたいという思いや《就学への準備》など【在宅療べている．医療者は退院後の生活・介護の状況を情報収養への自信と希望】につながっていったのではないかと集し，児や家族の状況に合わせて在宅ケアの調整をして考える．

いく必要があると考える．訪問看護は医療依存度の高い児にとって，不可欠な在宅サービスであるが，小児領域

阻害要因は，《児の医療的処置やケア全てを担う母親の
4)

は「退院

では在宅サポート体制は十分とはいえず，地域差もある．

後も医療的ケアを継続する小児の家族は，家庭で子ども

C 氏の母親も訪問看護の必要性を感じているが，現状ではの医療的ケアおよび健康管理の責任を担うことに対する

訪問看護と入院先の病院が異なるので訪問看護の依頼を不安や負担が大きい現状にある．
」と述べている．また，躊躇しており，小児病院に小児専門の訪問看護ができれ不安や負担》が大きいことである．佐久間ら

萩原

5)

は「病気や障害のある幼い子どもを支える家族は，ばいいと《病院への要望》として表れていた．在宅移行

父親は働き盛りで仕事が忙しい年齢で，医療に関連するに際して，個々の児や家族のニードや状況から在宅サポー

費用も維持するため，介護のために休暇をとることも難ト体制についても十分検討する必要がある．

しい．母親は子どものほかに幼いきょうだいがいたり，介護をしながらの妊娠や出産を経験したり，介護のほか

Ⅴ．結論に家事・育児の負担が非常に大きい．祖父母が仕事など

1．在宅の促進要因として【入院中の思い】【在宅療養をしている年齢のことも多く，親族の支援も受けにくい．」

への自信と希望】【在宅療養の支援・サポートに対すと述べている．家族のサポートがある一方で，日中は父る思い】【病院スタッフへの満足】【家族に関する思い】

親が仕事で不在であったり，祖父母は医療的処置やケア【児を取り巻く周囲との関わり】がある．

を怖いと感じることもある．そのため，母親は全てが自2．在宅の阻害要因として【在宅療養に関する母親の不分にかかってくるという不安や家事や兄弟の育児などと安と負担】【病院への要望】【家族に関する思い】が両立していけるかという不安を抱えている．また，代わっある．

てくれる人がいないため自分が全部しないといけないと

3．医療者が退院後の生活・介護状況についての情報収感じていたのではないかと考える．処置やケアにより児集ができていないため，母親の不安や負担が大きいのそばを離れることができなかったり，夜中も眠れず，ことがあげられる．

6)

は「家族に

4．退院後も在宅ケアの状況について情報収集し，児やは子どもの日常的な世話，病状判断と緊急時の対応など

家族のニード，病状や状況の変化に合わせて在宅ケ

さまざまな役割が求められるため，心身の負担は増大しアの再調整をしていく必要がある．

母親が体調を崩したこともあった．奈良間

やすく，母親自身の健康行動は実施されにくい状況にあ－ 75 －

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,2014【引用文献】

4）佐久間倫世，細川寛子，佐藤真理子 . 人工呼吸管理 に

1）坊野ナルミ，高山真弓，中薗明美 . 地域医療におけるよる長期入院中の児の退院に向けたかかわり . 小児看

小児在宅支援と病院看護師の役割 . 小児看護

護

40:132，2009

35(1):71，20125）萩原綾子 . 小児看護における地域医療連携 . 小児看護

2）奈良間美保 . 小児在宅ケアにおける患者 ･ 家族を主体とするチームアプローチ . 小児看護 30(5):564，2007
3）筒井真優美 . 子どもと家族の示す行動への判断とケア :32(1):11-12，2009
6）前掲書 2）564，20077）高木智美 . 小児在宅ケアの継続期を支える病棟 ･ 外 来

小児看護学第 5 版，日総研出版 :334，2007

看護の連携 . 小児看護－ 76 －

30(5):672，2007

看護研究

国立病院機構四国こどもとおとなの医療センター

医学雑誌

第 1 号、2014

唾液分泌促進による口腔乾燥・口臭改善の効果～経管栄養を受けている患者への取り組み～
Improvement effect by promoting the secretion of saliva dry mouth, bad breath
Initiatives to patients receiving tube feeding
高垣

史江，香川

政美，加藤

亜夕美，高濱

秋代，藤田

加奈，後藤

明美，井上

静子

Fumie Takagaki，Masami Kagawa，Ayumi Kato，Akiyo Takahama，Kana Fujita，Akemi Goto，Sizuko inoue
独立行政法人国立病院機構

香川小児病院

13 病棟

13th ward , National Kagawa Children’s Hospital
要旨
重症心身障害児 ( 者 ) は，意識障害や嚥下障害，呼吸不全などにより経口摂取できないケースが多く口腔内の自浄作
用低下や，口腔機能，咽頭機能の廃用症候群がみられる．今回，胃瘻造設者Ａ氏に唾液分泌マッサージを実施した結果，口臭改善に繋がった．
［四国こどもとおとなの医療センター医学雑誌
キーワード : 口腔乾燥

口臭1：77 ～ 80，2014］

唾液分泌マッサージ【はじめに】

Ⅰ研究の目的重症心身障害児 ( 者 ) は，意識障害や嚥下障害，呼吸不口腔ケアに唾液分泌マッサージを取り組むことで唾液

全などが原因で経口摂取できないケースが多い．これらの分泌が促進され口臭改善に対しての効果を明らかにすの症状に伴い患者の口腔は自浄作用が低下し，歯石沈着る．

しやすく口腔機能，咽頭機能の廃用症候群へとつながる．
また，抗てんかん薬，抗コリン薬 / 鎮痙薬，抗精神病Ⅱ研究方法

薬などは副作用として唾液分泌量の低下を導き，口腔乾

1, 研究対象

燥を引き起こす可能性がある薬剤と報告されている．こ

54 歳，男性で疾患名は精神発達遅滞，脳性麻痺，てんのような状況が重なり合った患者は，口臭が発生し口腔かんであり，大島分類Ⅰである．現在は利尿薬，抗てケアだけでは臭いを軽減さすことができていない状況にんかん薬，ビタミン製剤，抗不安薬，下剤を内服してある．口臭の原因について浅倉

1)は「原因の 80∼90% は

おり抗てんかん薬は 2 歳から服用している．

口のなかにあり，歯周病や，う蝕が放置されていたり，

ADL は全介助を要し，食事は胃瘻 ( 造設 : 平成 21 年 10歯垢が歯や舌背に付着しているために起こる．病棟全体

月 31 日 ) より液状濃厚流動食 ( サンエット -SA）を 3に悪臭が認められる場合には，口臭が原因となっている

回 / 日 (6 時・11 時・16 時 )250ml ＋白湯 150ml，22

ことが多い．」と述べている．さらに口臭は痰や歯肉から時にサンエット 200 ｍｌ + 白湯 150 ｍｌを注入していの出血が固まり舌や歯の根元，口蓋などに固くこびりつる．口腔内の状態は肉眼的にほとんど唾液がなく舌上き唾液中の蛋白と結合し，汚れの塊となって臭いが発生も著しい乾燥状態で，口腔内の乾燥度は 3 度 ( 重度 ) でするとも言われている．経管栄養中の患者は口を動かすある．患者サイドにいくと口臭を常に感じる．（表 1）

ことが少ないため唾液の分泌量が減少し，歯肉変性や歯2, 研究期間

肉溝などからの出血が生じやすくなる．また口腔内の自平成 24 年 7 月 28 日 ∼9 月 6 日

浄作用の低下に伴い口腔内は汚染され口臭の原因となる．

3, 研究方法

実験比較研究今回，胃瘻造設者 A 氏も浅倉が述べた条件が該当する患

1) 看護師が統一した口腔ケアを行った．

者である．ADL の全介助を要する A 氏に対して，唾液分①平成 24 年 7 月 28 日 ∼8 月４日

泌マッサージを実施した結果，口臭改善に繋がったので白湯を用いた吸引チューブ付歯ブラシにて口腔ケア報告する．

を 2 回 / 日（6 時・14 時）行った．

－ 77 －

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,2014②平成 24 年 8 月 5 日 ∼8 月 18 日

表１. 口腔乾燥症の臨床診断基準（柿木保明、2000）

口腔ケア前に唾液分泌マッサージ ( ガムラビング法 )を行い，①の口腔ケアを行った．
唾液分泌マッサージ方法は，口腔前庭部を４区画に分けその区画ごとに刺激し，第 2 手指を歯と歯肉の境目に置き，前歯部から臼歯部に向かってすばやくリズミ
カルに 1 秒間２往復程度行った．マッサージは，前か唾液の粘性が亢進している

舌の上にほとんど唾液がみられず、乾いている

表２. ブレスチェッカー判定表示

図式した唾液分泌マッサージの方法を用いて，統一した口腔ケアを実施した．
2) データ収集方法①口臭
口臭チェックはブレスチェッカー HC － 212M を使用した．約 4 秒間ブレスチェッカーに息を吹きかけ口臭の主成分濃度の測定を行い，表 2 を参照に 0 の口臭無し ∼5 の非常に強い口臭を感じるまでの口臭の強さ
を 6 段階で示した．
口腔内観察は唾液の粘性と舌の状態の観察を視診に1度( 軽度 )

3度( 重度 )③平成 24 年 8 月 19 日 ∼9 月 6 日②口腔内乾燥の程度

１∼3 度の所見がなく、正常範囲と思われる

2度
唾液中に細かい唾液の泡がみられる( 中程度 )

ら奥に向かう時だけ行なった．
②の方法を 3 回 / 日（6 時・12 時・18 時）行った．

0度( 正常 )

0

口臭無し

1

弱い口臭

2

口臭を感じる

3

強い口臭を感じるときがある

4

強い口臭を感じる5

非常に強い口臭を感じる

表３. 唾液湿潤度検査紙の評価基準（基準部位を 10 秒法で測定の場合）て行い，表 1 を参照に 0 度の正常 ∼3 度の重度までを 4

判定の目安

段階で示した．

5．重度乾燥

唾液湿潤度検査紙を舌背部などの口腔粘膜に 10 秒間垂直に接触させて保持し，取り外し目盛り付きカバーに挿入して，湿潤した幅を測定した．基準部位は一般に，舌背部と口蓋部の乾燥を自覚する場合が多いことから，
舌尖から約 10mm の舌背部を基準部位としたが，測定困難な時は必要に応じ舌下部や他の口腔粘膜で測定を

湿潤した幅
0

4．乾燥

0.1 ～ 0.9mm

3．低下

1.0 ～ 2.9mm

2．正常範囲

3.0 ～ 4.9mm

1．豊富

5mm 以上行った．表 3 を参照に１の豊富 ∼5 の重度乾燥までを 5
段階にて示した．

Ⅳ結果③データの分析方法

ブレスチェッカーによる口臭の結果，口腔ケアのみの

口腔ケア前と直後，1 時間後，2 時間後，3 時間後に場合は口臭の程度は高値の 3.25∼3.75 を示し，唾液分泌

口臭チェック，口腔内乾燥の視診，唾液湿潤度検査紙

マッサージ 1 回 / 日の実施では，直後のみやや低値の 2.1を用いて測定した．
（唾液湿潤度検査紙のみ直後は除く）

を示した．唾液分泌マッサージを 3 回 / 日では口腔ケア

分析はブレスチェッカー，口腔ケア，唾液分泌マッサー

前にも 1.21 と低値を示すことができた．（図 1）従来のジ，それぞれのデータを基に wilcoxon の順位和検定 ( マ

口腔ケアと唾液分泌マッサージ１回 / 日では直後のみ有ン・ホイットニーの u 検定 ) を行ない両側検定の有意意差があった．その他は測定時間を問わず，値の変化は水準１% とした．

見られず有意差はなかった．従来の口腔ケアと唾液分泌マッサージ１回 / 日では有意差がなく，唾液分泌マッサー

Ⅲ倫理的配慮

ジを 3 回 / 日，施行した場合，3 時間後まで有意差があった．

対象とその家族に書面と口頭にて研究目的，趣旨，

口腔乾燥の視診の結果，口腔ケアのみの平均値は 2.55得られた結果は研究意外には使用しないこと，不利益を示し，唾液分泌マッサージ 1 回 / 日の平均値は 2.228が生じないことを説明し，承諾を得る．

を示した．唾液分泌マッサージを３回 / 日，行なった場－ 78 －

国立病院機構

四国こどもとおとなの医療センター

合のみ平均値は下降し 1.726 となっていた．
（図 2）従来

4＊の口腔ケアと唾液分泌マッサージ 1 回 / 日では有意差は3.5

全く認めなかった．しかし，従来の口腔ケアと唾液分泌＊3マッサージ３回 / 日はケア前と直後ともに有意差はなく，
1 時間後 ∼3 時間後では，有意差があった．唾液分泌マッ
サージ１回 / 日と唾液分泌マッサージ 3 回 / 日はケア前と直後ともに有意差はなく，1 時間後 ∼2 時間後では，有意差があった．しかし 3 時間後には，有意差を認めなかった．

第 1 号、2014

＊

＊

＊

＊

＊

＊

1時間後

2時間後

3時間後

＊
＊

2.5
2
1.5
1
0.5
0

唾液湿潤度検査紙による測定の口腔ケア前の結果では，口腔ケア前口腔ケアのみであると 5，唾液分泌マッサージ１回 / 日で直後

介入前
唾液分泌マッサージ（1回/日）
唾液分泌マッサージ（3回/日）

は 4.31 を示し，唾液分泌マッサージを 3 回 / 日，行なった場合は 3.32 と低値を示し口腔ケア前より湿潤が保たれていた．また口腔ケアのみの平均は 4.31，唾液分泌マッ

医学雑誌

図１

ブレスチェッカーによる口臭の平均点＊ｐ＜0.01

サージ１回 / 日の平均は 3.91，唾液分泌マッサージ 3 回/ 日の平均は 2.41 と低値を示した．
（図 3）従来の口腔ケ
アと唾液分泌マッサージ１回 / 日では有意差は全く認め

3.5

なかった．従来の口腔ケアと唾液分泌マッサージ 3 回 /3日は測定時間を問わず，有意差はあった．唾液分泌マッ

2.5

サージ１回 / 日と唾液分泌マッサージ３回 / 日では，ケ

＊

＊

＊

＊

＊

＊

1時間後

2時間後

3時間後

2

ア前 ∼2 時間後までは，有意差が見られたが 3 時間後では，1.5

有意差は認めなかった．
研究期間中，平成 24 年 8 月 10 日のみ，コーヒー様の胃残が 20ml あったため，測定中止とする．平成 24 年 8
月 10 日～ 8 月 14 日まで点滴にて抗生剤投与する．
（ゾ

1
0.5
0

シン 4.5 ｇ）平成 24 年 8 月 29 日 ∼8 月 31 日まで内服

口腔ケア前にて抗生剤投与する．
（メイアクト）

介入前唾液分泌マッサージ(1回/日)
唾液分泌マッサージ（3回/日）

その他の期間中は，発熱などなく一般状態も安定していた．

直後＊ｐ＜0.01

図２

口腔乾燥の視診

Ⅴ考察
今回の口臭・唾液分泌促進への取り組みを通して，従来の口腔ケアを見直す良い機会となった．A 氏は口臭が強く，肉眼的にも口腔内が乾燥している．原因として，経管栄養であり，口腔機能低下，口呼吸，薬剤による副作用が考えられる．経管栄養中の患者について大森 ⁷⁾ は
「食

6

＊

5

＊

＊

＊

＊

＊

1時間後

2時間後

＊

4
3

べ物を咀嚼しないため唾液の分泌が少なくなり，口腔内の自浄作用が低下します．また口唇を半開状態で口呼吸2をしていたり，会話がほとんどなかったりし，口腔内は1

乾燥し，傷つきやすくなって粘膜に炎症を起こすことになり，口臭を伴って不快感につながります．
」と述べてい
る．

0
口腔ケア前
介入前
唾液分泌マッサージ(1回/日)
唾液分泌マッサージ(3回/日)

図３－ 79 －

唾液湿潤度検査紙による測定

3時間後

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,2014

今回，口腔乾燥の改善が必要と考え，唾液の分泌障害【おわりに】や口腔乾燥による嚥下困難を認める場合に効果的である

今回，唾液分泌マッサージを取り入れた口腔ケアを行

唾液分泌マッサージのガムラビング法を実践した．A 氏のうことによって口腔乾燥と口臭の改善ができ，QOL の向負担を考慮し，唾液分泌マッサ―ジを 1 日 1 回から試みた．

上にも繋げることができた．重症心身障害児 ( 者 ) が心豊マッサージ直後は口腔乾燥の視診，唾液湿潤度検査紙にかな日常生活を過ごせるよう看護師の関わりや気付きはよる測定結果では効果が見られたが，口臭改善には至ら大切であり，今後も個々に合った QOL の向上に向けた看なかった．

護を行っていきたい．

そこで唾液分泌マッサ―ジを 1 日 3 回行なった．唾液
湿潤度検査紙による測定結果では，口腔ケア前から湿潤【引用文献】

度が 3.32 と低値を示しており，常に口腔内は潤っていた．

1) 朝倉次男：重度心身障害者のトータルケア 3

唾液の働きには口腔内を潤すだけでなく，自浄作用，抗菌作用，PH 緩衝作用，粘膜保護作用，円滑作用などがある．

出版 2006

し，検定の結果でも有意差を認めた．ブレスチェッカーの予防をめざして

表９
経管・経腸栄4) 柿木保明 / 山田静子：口腔乾燥と口腔ケアの予防をめざして 23の予防をめざして 236) へるす出版：2011
看護らかに出来なかっが，研究を通して唾液の重要性を再認

機能低下

19-20

小児看護 ⑤

長期入所者を中心に 47

7) 医歯薬出版株式会社

識することができた．

機能低下

12∼13

5) 柿木保明 / 山田静子：口腔乾燥と口腔ケア

今回の研究では口腔内の湿潤度と口臭の因果関係は明機能低下

養と口腔ケア 30∼31

され，口腔内の湿潤度が上がり口臭の改善に効果があった と 考 え ら れ る．

753) 三和中央病院診療部歯科：口腔ケア 2による口臭の結果でも明らかになっているように唾液分
泌マッサージを 1 日 3 回，行なう事は唾液の分泌が促進

1992) 柿木保明 / 山田静子：口腔乾燥と口腔ケア

また，口腔乾燥の視診では平均して 1.726 と低値を示

ヘルス

重症心身障害児の1-18

大森武子：口腔ケアの ABC

QOL のためのポイント 110

132

21-29

Ⅵ結論
今回の実験比較研究で以下のことが明らかになった．

【参考文献】

1, 従来の口腔ケアに唾液分泌マッサージを取り組むこ

1) 江原安彦：重度心身障害者療育マニュアル第 2 版
2) 美砂子：看護ジャーナル 2011.5 口腔ケアの達人になとは効果があった．

る！

2, 唾液分泌マッサージを 1 日 1 回に比べ 3 回行なうことで口臭効果があった．

3) 三和中央病院診療部歯科：口腔ケア 2
養と口腔ケア－ 80 －

経管・経腸栄看護研究

国立病院機構四国こどもとおとなの医療センター

医学雑誌

第 1 号、2014

外来で縫合処置を受ける患児へのプレパレーションの効果
Effect of preparation to an affected child receiving suture treatment in outpatient department
二宮

香織里，楠

佳志子，酒本

忍，井上

しの，関

千尋，石井

梨枝子

Kaori Ninomiya，Yosiko Kusu，Sinobu Sakemoto，Sino Inoue，Chihiro Seki，Rieko Isii
四国こどもとおとなの医療センター

成育外来

Child outpatient department, Shikoku Medical Center for Children and Adults
要旨
縫合処置を必要とする患児は，想像できない痛み，何をされるかという不安などを抱えている．今回，ピアジェの思考発達理論に基づき，前操作的な認知能力が発達する 2 ～ 6 歳にプレパレーションを行うことで，患児の不安や恐怖を軽減し，やる気や頑張りを引き出せるのではないかと考えた．そこで，プレパレーション導入を目的とした準備段階とし，処置に焦点をあてプレパレーションの効果を明らかにした．処置における痛みに対する行動得点の平均値を見ると，対照群 8.3 に対し実施群 6.8 であった．処置中から処置後に低下がみられたのは，全員であった．処置における痛みに対する行動得点からみると，プレパレーションは効果的であった．
研究対象者が 4 名と少なかったため，プレパレーションの効果を評価するには不十分であったが，修正を加えながら導入していきたい．
［四国こどもとおとなの医療センター医学雑誌
キーワード：縫合処置

外来

1：81 ～ 85，2014］

プレパレーション

処置に焦点をあてプレパレーションの効果を明らかにし【はじめに】
縫合処置を必要とする患児は，想像できない痛み，何をたいと考えた．

されるかという不安などを抱えている．そのような児に対して，医療を受ける患児の基本的な視点から検査や処置等を受ける患児に対するプレパレーションが実践されるようになってきた．プレパレーションの必要性や有効性につい
て，金丸

1)

Ⅰ．目的
外来で処置を受ける患児に対してプレパレーションの効果を明らかにする．

らは「検査・処置場面における子どもや親の立場に立って理解し，子どものニーズに合わせた説明をしていく必要がある」また中島

2)

は，「人形，絵本を使い処置

Ⅱ．研究方法
１. 研究デザイン

室でプレパレーションを行うことで，採血時不安や恐怖を事例研究軽減することができた」と述べている．今回，ピアジェの

２. 用語の定義

思考発達理論に基づき前操作的な認知能力が発達する 2 ～プレパレーション：安全帯をキャラクター柄にし，人6 歳にプレパレーションを行うことで，少しでも患児の不形を使って処置の説明をすること，アニメ主題歌の DVD

安や恐怖を軽減し，やる気や頑張りを引き出せるのではな( 以下，DVD と略す ) 鑑賞で気を紛らわせること，処置後いかと考えた．

に独自に作成したキャラクター柄のカード「がんばった

現在，外来の処置は各診療科・救急外来で行っている．
処置が必要になった場合は，医師より処置の必要性を家族・患児に口頭で説明した後，安全に処置が行えるように安全帯を使用している．その際に看護師は，キャラクターの掲
示物を用いたり言葉かけなどで気を紛らわし，痛みに対すで賞」( 以下，カードと略す ) を渡すこと．
３. 研究対象者
各診療科・救急外来で処置を受ける前操作期である幼児期 (2 ～ 6 歳 ) の患児 8 名．
対照群：従来通り医師による口頭説明及び言葉かけのる恐怖心を軽減することでストレスを最小限にするように努めているがプレパレーションの導入に至っていない．そみの患児 4 名．
実施群：上記及びプレパレーションの実施に同意を得

こで，プレパレーション導入を目的とした準備段階として，－ 81 －られた患児 4 名．

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,2014

中中断の自由の保持について処置前に説明する，同時に４. 研究期間

収集したデータは研究目的以外には使用せず，研究終了

平成 24 年 6 月～ 10 月後は破棄しプライバシーを保護することを説明した．

５. 研究方法
以下の手順に沿ってプレテスト 2 回実施後に，データを収集した．
1) プレパレーションの方法(1) 処置決定後，患児と家族にキャラクター人形を使った処置の必要性や局所麻酔の説明を行う．( 以下，人形と略す．)(2) キャラクター柄の安全帯を使用する．( 男児：ポケモン，女児：プリキュア )図1(3) 処置中に DVD を鑑賞する．

Children’s Hospital Eastern Ontario Pain Scale

表１(4) 患児にカードとキャラクターシールを渡し貼る．

対象者の属性対照群(5) カードは，処置の翌日，抜糸日に持参し，患児がシ

実施群

年齢

病名

A 5 歳 11 か月

頭部裂創

B 5 歳 6 ヶ月

Eastern Ontario Pain Scale（以下，CHEOPS と略す）

C 5 歳 11 か月( 図 1) を用いて評価した．スコアリングは 6 つ ( 啼泣，

D 3 歳 7 ヶ月

―ルを貼る．
６. データ収集の方法(1) 痛みに対する行動の測定には，Children’s Hospital

性別

年齢

病名

性別

男児 E 6 歳 7 ヶ月

右下腿切創

男児

下顎裂創

女児 F 2 歳 4 ヶ月

右手切創
( 第 4.5 指 )

男児

鼻根部
挫滅裂創

男児 G 5 歳１ヶ月

左上眼瞼切創 男児

右耳介裂創 女児 H 6 歳 10 ヶ月 前額部挫創

女児

顔の表情，言語的表情，体幹の姿勢，手の姿勢，足の姿勢 ) のカテゴリーからなる痛みに関連した行動をベースにしており，それぞれの行動が得点化され

点数

13 13
11

ているもので，全項目の総得点が高いほうが痛みの10

10

強いことを示す．

9
7

6 7 6

(2) 処置前・処置中・処置後に患児の表情や行動につい

処置前

6 6 6

処置中

5

て観察しやすいように観察記録用紙に，自由記載欄

n=4

処置後

を設けた．
0

(3) 処置終了後，看護師が母親に，患児の反応やプレパ

患児Ａ 患児Ｂ 患児Ｃ 患児Ｄ

レーションの効果・感想，また可能であれば本人にも独自で作成した項目についてインタビューする．
質問内容は，「今日は，何と言ってお子様に声かけし

図2

対照群の痛みに対する行動得点てあげたいですか」「人形を用いた説明でお子様はがんばった様子でしたか」「キャラクターを使用した工

n=4

点数

夫についてどう思われましたか」「お母様からみてお子様の様子はどうでしたか」などについて語っても

10

10

らった．

6 7

７. 分析方法

6

6

9 9
6

6

5

対照群と実施群の処置前・処置中・処置後における 3
つの時期の CHEOPS スコアをそれぞれ集計し，比較検討

6 6

処置前

5

処置後

0

した．

患児Ｅ 患児Ｆ 患児Ｇ 患児Ｈ

８. 倫理的配慮
院内倫理委員会に承諾を受けた後，研究対象者である

図3

2 ～ 6 歳の患児と保護者に口頭により研究の趣旨と方法，および研究協力の有無により不利益が生じないこと，途－ 82 －

処置中

実施群の痛みに対する行動得点

国立病院機構

表2

四国こどもとおとなの医療センター

医学雑誌

第 1 号、2014

プレパレーションを実施しての患児の反応
患児 E

患児Ｆ

『人形と一緒に頑張る』という発言があった．

『人形と一緒に頑張れる』と聞くと『うん』とうなずいた．

人形・安全帯 診察台に自分で上がり，人形での説明をじっと聞いていた．

泣いたり騒いだりせず，安全帯も自然に装着した．

人形を見ると，『あっ』と声を出す．

DVD

自分で観たい DVD を選択する．

自分で DVD を選択した．

処置開始から終了まで DVD を観ていた．

局所麻酔時，『痛い，痛い』と大声で啼泣あるが，DVD から目途中，『冷たい』『こそばい』などの発言があった．

をそらさず，体動も少なかった．

終了後，『楽しかった』と聞くと，ニコッと笑った．
カード

シールは自分で選択し，笑顔で貼ることができた．

シールは自分からすすんで選び貼った．

処置の翌日，抜糸日にも持参し，シールを貼った．

処置の翌日，抜糸日にも持参し，シールを貼った．

患児 G

人形・安全帯

DVD

カード

表3

患児 H

人形での説明を聞き，局所麻酔する部分を人形で人形での説明は，看護師と人形を交互に見ながら､『ここ』と指をさし確認した．

説明に対してうなずいた．

安全帯に興味を示し好きなキャラクターを探した．

自分から診察台に上がった．

看護師が抱き上げると抵抗せずに診察台に上がった．

安全帯は使用せず処置を行った．

局所麻酔時，『痛い』と泣くが，その後は DVD を観ながらじっとしていた．

DVD を処置開始から終了まで観て，DVD の内容について看護師に話してくれた．

看護師が話しかけると，返答があった．

DVD を自分で選択した．

声を出して笑うこともあった．

局所麻酔時，『いやっ』と言うが，体動なかった．

慎重にシールを選んでいた．

シールは自分で選んで貼ることができた．

処置の翌日，抜糸日にも持参し，シールを貼った．

処置の翌日，抜糸日にも持参し，シールを貼った．

プレパレーションを実施しての母親の感想

DVD がなかったら，じっとしていられなかったと思う．
人形やキャラクターを使って工夫してくれているのはとてもよいと思う．
DVD は縫合している間，どこを見ていいのか分からないので，観せてもらってよかった．
処置の時間が長かったので，会話が途切れた時に DVD の内容の話ができるのでよいと思う．
( 縫合翌日 ) 『カード持って行く』 とシールがもらえるのを楽しみにしていた．
処置を，処置前・処置中・処置後に分けて観察し，プⅢ．結果

レパレーションを実施しての患児の反応は，表 2 の通り

1． 研究対象者の背景
研究対象者は表 1 に示した．

である．患児 E は，人形・安全帯については，「『人形と痛みに対する行動得点の対照群は，図 2 に示す．対一緒に頑張る』という発言があった」DVD については，「自照群の痛みに対する行動得点の平均点は，処置前 8.75

分で DVD を選択した」「処置開始から終了まで DVD を観

処置中は 8.25

処置後は 8.0 であった．対照群の痛みていた」という反応があった．患児 F は，人形・安全帯

に対する行動得点の合計点は，33.2 であり，平均値は，については，「『人形と一緒に頑張れる』と聞くと『うん』

8.3 であった．処置中から処置後に低下がみられたのとうなずいた」DVD については，「自分で DVD を選択した」

は，患児 A と患児 B であった．痛みに対する行動得点「局所麻酔時，『痛い，痛い』と大声で啼泣あるが，DVDの実施群は，図 3 に示す．実施群の痛みに対する行動

から目をそらさずに，体動も少なかった」という反応が得点の平均点は，処置前 6.0

処置後はあった．患児 G は，人形・安全帯については，「人形の説

5.75 であった．実施群の痛みに対する行動得点の合計

明を聞き，局所麻酔する部位を人形で『ここ』と指をさ点は，27.2 であり，平均値は，6.8 であった．処置中し確認する」「安全帯に興味を示し，自分の好きなキャラ

から処置後に低下がみられたのは，全員であった．

クターを探していた」DVD については，「局所麻酔時『痛処置中は 8.0－ 83 －

Med.J. Shikoku Medical Center for Children and Adults. 1,2014

い』と泣くが，その後は DVD を観ながらじっとできていた」

家族とよいコミュニケーションを図るということである」という反応を示した．患児 H は，人形・安全帯については，と述べているように，子どもに対して言葉で説明するだ「看護師と人形を交互に見ながら，説明に対してうなずい

けでなく，人形を用いたことでコミュニケ―ションの糸ていた」DVD については，「処置開始から終了まで観て，口になり興味を持ち，処置に対する理解が得やすかった

DVD の内容について看護師に話してくれた」という反応と考える．さらに恐怖を緩和するような言葉かけや実際を示した．

に今から行なわれる処置について分かりやすい言葉で説

カードについては，全員が「シールは自分から貼ることができた」という反応を示した．プレパレーションを明するのもプレパレーションを実施するにあたり重要であると考える．

実施しての母親の感想は，表 3 の通りである．
「DVD がな

DVD について：DVD は，患児に好きな DVD を選んでかったらじっとしていられなかったと思う」「人形やキャ

もらい，処置中に鑑賞することで，処置に対する恐怖心

ラクターを使って工夫してくれているのはとてもよいとから気が紛れるようにした．実際，実施群全員が自分で思う」「DVD は縫合している間，どこを見ていいのか分かDVD を選択し，処置中も DVD に見入っていた．家族のコらないので，観せてもらってよかった」という意見が聞メントでも肯定的なコメントが聞かれたことから，DVDかれた．

に興味を持ったことは，不安や恐怖心が軽減したと考え
る．松森 6）が「痛みや恐怖心に気持ちが集中するときには，ほかの物へ注意を転換することで気持ちを落ち着かせる

Ⅳ．考察
処置における痛みに対する行動得点の平均値を見ると，ことができる」と述べている．人形の説明を聞いて頑張

対照群 8.3 に対し実施群 6.8 であった．また処置前は，対っていたが，痛みや恐怖で頑張りが途切れそうになった照群 8.75 実施群 6.0 処置中は，対照群 8.25 実施群 8.0

時，DVD 鑑賞は気を紛らわし，意識が DVD に集中し機嫌

処置後は，対照群 8.0 実施群 5.75 と低下した．出雲
「

3）

は，

回復にとても効果的であったと考えられる．

痛みの緩和という視点から捉えると，患児に点滴をとる

カードについて：カードは，全員自分でシールを笑顔際，TV でアニメをみせることにより穿刺時の痛みが軽減

で選べていた．また処置の翌日，抜糸日にも一人も忘れできた」と述べている処置における痛みに対する行動得ることなく持ってくることができた．金丸 1）らは，「子ど点からみると，プレパレーションは効果的であった．

もに「状況を説明する」「選択させる」ことは子どもの意

人形・安全帯を使用しての説明について：人形を使っ思を尊重し，「ほめる」「励ます」などの言葉かけをするての説明では，ほぼ全員が人形を見つめながら静かに説ことで，やる気や強力性を引き出し，処置に対して主体明を聞いていた．「ここにお注射チックンするけど，痛く性に取り組む姿勢につながる」と述べている．このようないようにする注射だから，お人形と一緒に頑張ろうね」に頑張ったご褒美のシールを自分で選ぶ事で，処置といと言葉かけすると，人形の注射する部位を指さす場面がう痛くて怖いことを乗り越えた頑張りを認め，褒められ，見られた．これは，心理的混乱を最小限にするために，次の抜糸も頑張るぞという意欲を引き出すことができた

大人の目線ではなく，子どもの目線で人形を使用し処置と考える．実施群全員が，シールを笑顔で貼ることがでの必要性や局所麻酔の説明を行ったためであると考える．

きていたこと，また処置における痛みに対する行動得点

は「子供は予測できるストレスよりも予「処置の必要性がよくわからは低下していた．及川 7）は，測できないストレスによっていっそう混乱する」と述べない幼児でも子どもに触れながら優しく言葉をかけ，処ている．患児の発達段階や理解力を考慮し，自分にこれ

置中・処置後にはがんばったことへのねぎらいの言葉をから何が起こるのかを先に人形で見ておき，ある程度のかけながら，受けたストレスを軽減させてあげることは，予測ができることは，患児にとっての不安・ストレスを大事なプレパレーションである」と述べている．「痛くな軽減できたと考える．

かったね」ではなく「痛かったね」と子どもの体験を共

また，樽木野4）

また，人形の説明時は，「人形と一緒に頑張れる」という発言が聞かれた．木内

5）らは，「プレパレーションが子どものためのインフォームドコンセントを指す言葉とし有しつつ，痛みのあとは，最大に褒めることで頑張ったという自信へと転換できるような積極的な働きかけが必要であると考える．

ても用いられているが，重要なことはいかに子どもや親・－ 84 －

国立病院機構

四国こどもとおとなの医療センター

医学雑誌

第 1 号、2014【引用文献】

Ⅴ．結論

1）金丸美穂他，看護ケアのポイント検査・処置時の痛以下の 3 つの点が明らかになった．

みに対する看護，小児看護，29(9):1250，2006

1. 人形を用いた説明は，具体的イメージができ患児の処

2）中島登美子，苦痛をともなう処置，検査のケアのポ置に対する不安や恐怖心が軽減された．

イント，小児看護，20(6):622-625，1997

2.DVD 鑑賞は，処置に対する気を紛らわし，意識が DVD

3）出雲典子，幼児期・学童期の患児に対するプレパレに集中し機嫌回復に効果的であった．
3. カードは，全員が忘れることなく持参できていたことーションを試行して，CHEOP における行動アセスメ

は，処置という痛くて怖いことを乗り越えた頑張りを認

ントから示唆，小児看護，38:11-13，2007

め，褒められ，次の抜糸も頑張るぞという意欲を引き出

4）樽木野裕美，プレパレーションの概念，小児看護，
29(5):542-547，2006

すことができた．

5）木内他，プレパレーション，子どものためのインフォームドコンセント，School Amenity，13(139):42-【おわりに】

45，1998

今回，研究対象者が 4 名と少なかったため，プレパレ

6）松森直美，５～７歳頃の子どもへのケアモデル，小ーションの効果を評価するには不十分であった．

児看護，31(5):596-601，2006

患児・両親から得た情報は貴重であり今後のプレパレーションにおいて前向きな意見を得ることができた．処

7）及川郁子，プレパレーションはなぜ必要か , 小児看
護 ,25(2):189-192，2002

置における CHEOPS による痛みに対する行動得点は，総合的にプレパレーションは有効であったが，さらに患児の気持ちを表出できるように，修正を加えながら看護師
チーム全員に周知し理解し取り組めるように働きかけて【参考文献】
1）安東真由他，腎生検を受ける幼児へのＤＶＤプリパ
レーションの効果，第 39 回日本看護学会論文集，

いきたい．

小児看護 :131-133，2008
2） 中島美恭他，処置室でのプレパレーションの効果，
第 39 回日本看護学会論文，小児看護 :117-119，
20093） 田中恭子，プレパレーションの 5 段階について，
小児保健研究，68(2):173-176，2009－ 85 －

国立病院機構 四国こどもとおとなの医療センター
医学雑誌

第1巻

第1号

The Medical Journal of Shikoku Medical Center for Children and Adults
Volume 1 Number1

平成 26 年 3 月 10 日

発行 独立行政法人国立病院機構

発行

四国こどもとおとなの医療センター〒 765-8507
香川県善通寺市仙遊町 2 丁目 1 番 1 号
TEL

0877-62-1000

FAX 0877-62-6311

発行者

独立行政法人国立病院機構

院

編集者

長

独立行政法人国立病院機構

臨床研究 部 長

四国こどもとおとなの医療センター

中川 義信

四国こどもとおとなの医療センター

横田 一郎