ペプチドによるドライ症候群の予防・治療薬の開発・販売
SHIODAライフサイエンス株式会社
星薬科大学 先端生命科学研究所 ペプチド創薬研究室 特任教授

塩田 清二

1%($!*'+ &%"#),

1973年 早稲田大学 ( 教育学部 生物学 ) 卒業 理学士

1975年 新潟大学 ( 理学研究科 生物学)修了 理学修士

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医学博士 ( 論文 ) 昭和大学 解剖学一般(含組織学・発生学)
理学修士 ( 課程 ) 新潟大学 内分泌学 " (&")
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1976 〜1 983 昭和大学 医学部第一解剖学 助手
1983 〜 1993 昭和大学 同教室 講師
1993 〜 1994 チューレン大学 客員助教授
1995 〜 1997 昭和大学 講師
1997 〜 1999 昭和大学 同教室 助教授
昭和大学 同教室 主任教授
1999 〜2000 〜
チューレン大学 客員教授
星薬科大学生命先端研究所ペプチド創薬2015 〜特任教授
2017 〜
ハルピン医科大学 客員教授

特にペプチド研究における第一人者
ニューロサイエンス分野での論文数
英文 505本 (1977-2017）★ 多数のIFの高いHot Papersを発表する★ ニューロサイエンス関連の学会で活躍（研究分野）
・ 神経再生に関与するペプチドの解析
・ 摂食関連ペプチドの機能解析
・ メディカルアロマセラピー
・ 認知症予防の研究 など
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SHIODA>M1VKAe` 3-2-9 3F

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 ・PACAPによるペプチド創薬事業 (ドライアイに代表されるドライ症候群に対応する薬)を開発することにより、人々の健康に大きく貢献する。

・PACAPは神経細胞死抑制作用のあることから、将来的に、脳梗塞や脊髄損傷患者への神再生あるいは認知症患者への臨床応用に貢献する。

 ・平成２５年に設立。代表の塩田清二が昭和大学医学部教授



PACAP KOから星薬科大学特任教授として培って４０年間、培ってきた研究、技術を広く社会に応用し、生命科学や地方創生分野での貢献をめざす目的で設立。

・PACAPがドライアイに効果を発揮することは、遺伝子改変動物を使った実験途中で偶然に発見された。そこでPACAPがドライアイの予防・治療薬に開発できること、さらにドライマウスやドライスキンの治療も同様に可能であると考えた。

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これまでのは大手の製薬企業から点眼薬が発売されているが、それは対症療法であり涙液分泌は10分程度である。しかし、PACAPは２時間と長期間の涙液分泌あり、画期的な製品となる。
   
口腔内にPACAPを投与すると２時間以上は唾液分泌が続き、また生体内分子であるので副作用や毒性などの心配はなく、既存のドライマウス予防薬に比べて比類ない薬となる。
   
塩田はPACAPについてドライマウスおよびドライスキンについての特許出願をしており、知財についても優位性がある。ドライアイについては新規のペプチド合成をしており物質特許を取得する予定である。
  
PACAPは角膜上皮に作用して上皮細胞の新生・再生作用があることが分かり（現在特許申請中）、また角膜内皮にはこの受容体が発現することから、白内障手術時に併用すれば、角膜内皮障害を抑制できる。
7
ドライ症候群（ドライアイ、ドライマウス、ドライスキン）の予防・治療
そして神経再生まで可能とする神経ペプチド「PACAP」
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Nakamachi, Shioda et al.
Nat Commun (2016)
10

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PACAPHH S D GIF T D S Y S RYRVA A L Y K K V A M QKLGK R Y K Q R V K N K

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VPAC1R

PACAP receptor?

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ハイインパクトな研究 : 基材のPACAPは様々な創薬のシーズになるRNOC

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ドライアイ・ドライマウス以外の応用可能領域: 当研究は、ドライアイ・ドライマウス以外にも「ドライスキン(美容領域)」「末期腎不全治療」「脳梗塞治療」「脊髄損傷治療」など広範囲に応用可能であり、どの領域においても、 市場規模は莫大である。

 Dry Skin  Brain Infarction 

ドライスキン等の疾患治療薬だ
けでなく、皮膚を潤わせるような、美容領域での応用も可能で、市場規模は莫大である。

脳梗塞や頭部外傷の治療（神経再生）にもPACAP の応用可能生が見込まれており、市場規模は莫大となる。

 ESRD*  CordInjury 
脊髄損傷は、修復・再生させ末期腎不全の主な治療方法である人工透析に代わる治療方法として、応用可能性があり、市場規模は、日本のみでも100 億ドルを超える。
*:ESRD end-stage renal disease 末期腎不全る治療方法は確立されていな
いが、PACAPの神経再生により、脊髄修復・再生の可能生も見込める。
13

PACAPの創薬研究は大きく注目された！〜 Nature系論文掲載 2016年 〜

ARTICLE
Received 4 Jun 2015 | Accepted 22 May 2016 | Published 27 Jun 2016OPEN

DOI: 10.1038/ncomms12034

PACAP suppresses dry eye signs by stimulatingtear secretion
Tomoya Nakamachi1,2, Hirokazu Ohtaki2, Tamotsu Seki2, Sachiko Yofu2, Nobuyuki Kagami2,Hitoshi Hashimoto3,4,5, Norihito Shintani3, Akemichi Baba6, Laszlo Mark7,8,9,10, Ingela Lanekoff11, Peter Kiss12,Jozsef Farkas2,12, Dora Reglodi12 & Seiji Shioda13

Nature Communications IF (Impact Factor) = 12.124

Dry eye syndrome is caused by a reduction in the volume or quality of tears. Here, we showthat pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP)-null mice develop dryeye-like symptoms such as corneal keratinization and tear reduction. PACAP
immunoreactivity is co-localized with a neuronal marker, and PACAP receptor (PAC1-R)
immunoreactivity is observed in mouse infraorbital lacrimal gland acinar cells. PACAP eye
drops stimulate tear secretion and increase cAMP and phosphorylated (p)-protein kinase A
levels in the infraorbital lacrimal glands that could be inhibited by pre-treatment with a
PAC1-R antagonist or an adenylate cyclase inhibitor. Moreover, these eye drops suppress
corneal keratinization in PACAP-null mice. PACAP eye drops increase aquaporin 5 (AQP5)
levels in the membrane and pAQP5 levels in the infraorbital lacrimal glands. AQP5 siRNAtreatment of the infraorbital lacrimal gland attenuates PACAP-induced tear secretion. Basedon these results, PACAP might be clinically useful to treat dry eye disorder.

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1 Laboratory of Regulatory Biology, Graduate School of Science and Engineering, University of Toyama, 3190-Gofuku, Toyama-shi, Toyama 930-8555, Japan.

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14

PACAP

2016



プレスリリース/記者会見
2016年6月27日

産経新聞
2016年7月30日付

科学新聞
2016年7月8日付

その他掲載メディア
読売新聞、富山新聞、徳島新聞、サンケイスポーツ、日刊工業新聞、富山チューリップテレビ、
朝日新聞デジタル ZAKZAK（夕刊フジ）、財経新聞、exciteニュース、ジョルダンニュース、
BIGLOBEニュース、楽天NEWS 他多数
15

乾燥症候群
（シェーグレン乾燥症候群症候群を含む）（シェーグレン症候群を含む）

神経損傷
神経損傷



日本
日本
800 - 2200万人 (a)800 - 2200万人 (a)800 - 3000万人 (b)800 - 3000万人 (b)世界
世界
15億人 (e)15億人 (e)18億人 (f)18億人 (f)

ドライアイ
ドライアイ
ドライマウス
ドライマウス
多数のため統計無し
多数のため統計無し
ドライスキン
多数のため統計無し
多数のため統計無し
ドライスキン
10 - 20万人 (c)
脊髄損傷
250万人 (g)10 - 20万人 (c)（5000人/年で増加）
脊髄損傷250万人 (g)（5000人/年で増加）
脳梗塞
118万人 (d)3300万人 (h)脳梗塞（脳血管疾患）118万人 (d)3300万人 (h)（脳血管疾患）a. ドライアイ研究会調べ
b. ドライマウス研究会調べ
c. 日本せきずい(脊髄)基金調べ
d. 厚生労働省 「平成26年 患者調査の概況」
e. Deutsches Arzteblatt international112 (5): 71‒81 (2015)
f. Cochrane Database Syst Rev.(12):CD008934 (2011)
g. 総合リハビリテーション 39(1) :19-23 (2011)h. Lancet 383(9913):245-54.(2014)16


・ 日米におけるドライアイの市場規模は年間で５千億円、ドライマウスは６千億円といわれる。
・ 実際に臨床応用されている薬剤の売り上げはドライアイは２千億円規模、ドライマウスにおいては数百億規模程度であり、ドライ治療薬関連は、大変魅力ある市場である。

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"+・従来の薬剤とは全く異なり、*)(

水代謝についての根本的な 

・創薬が実現すれば数千億の'&%今回開発する薬剤 "

治療薬となることは間違い売り上げになることが予想される。

17+)"&02-,-302-1./&&# %!$02-1./*(02-,-&3' !$
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5000/ 54

6000/ 55   1 我々のこれまでの研究データから、基材の「PACAPは根本的な予防および治療薬になる可能性が高い」と考えられる！！
18




候補物質 作用機序の発見 の解明特許申請

安全性 薬物動態 薬効・薬 第 1 相 第 2 相 第 3 相試 験試験 理試験 試験試験試験

ドライアイ
ドライマウスドライスキン
脊椎損傷

承認

脳梗塞
19

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・日本国内：800万人以上（潜在患者2000万人以上）
7〜8割は女性 オフィスワーカーの約3人に１人・アメリカ：推定2000万人以上

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22(3):311-316, 2005   T20 

 

45
40
35
30

2830

32

37

3435

2017

2018

39

25
20
15
1050
2014

2015

2016

2019

2020

英 Visiongain社 市場調査資料より作成
21

理想のドライアイ治療薬は？

保水/水分

ヒアレイン

ジクアス

○

○
○

ムチン増加
創傷治癒

ムコスタ

Xiiidra

○

△

○

○
○

△

PACAP

○

抗炎症
自覚症状

Restasis

△△

○

○

○

△

・全てを改善する薬剤はPACAPをのぞいて無い。
・どの薬剤も対症療法であり、根治薬は現在無い。
・PACAPは画期的なドライアイ治療薬になる。
22

理想のドライアイ治療薬は？
薬理作用から考えたドライアイ治療

保水作用

ムチン分泌作用

抗炎症作用

理想のドライアイ治療薬

保水作用

ムチン分泌作用

抗炎症作用＋３つの作用が重なる点眼薬がドライアイ点眼薬として理想的創傷治癒作用23



販売名/有効成分
パピロックミニ点眼液 （参天製薬）/ シクロスポリン
300万ドル / 1.0%（ドライアイ治療薬市場）
売上と市場に占める 2015
割合 (%)
2016
400万ドル / 1.2%（ドライアイ治療薬市場）
作用機序
涙液の補充
販売名/有効成分
レスタシス（アラガン）/ シクロスポリン
13億ドル / 43.3%（ドライアイ治療薬市場）
売上と市場に占める 2015
割合 (%)
2016
15億ドル / 46.9%（ドライアイ治療薬市場）
作用機序
涙液の補充
販売名/有効成分
ヒアレイン（参天製薬）/ 精製ヒアルロン酸ナトリウム1.7億ドル / 5.3%（ドライアイ治療薬市場）
売上と市場に占める 2015
割合 (%)
2016
1.6億ドル / 5.1%（ドライアイ治療薬市場）
作用機序
涙液を保持し安定させて、目の乾燥を防ぐ。
販売名/有効成分
サイドラ（シャイアー）/ リフトグラスト
2016年7月認可のためデータ無し
売上と市場に占める 2015
割合 (%)
2016
2016年7月認可のためデータ無し
作用機序
インテグリン拮抗剤
売上は英 Evaluate社調査資料より作成

24
-2017





2018

2020

2021

2022

2023

2024

承認
非臨床試験
臨床試験

10

売上予測（億ドル）



基礎研究

ドライアイ
治療薬

販売

8.4

862019



6.5
54
20

2024

2029

2034

既存のドライアイ治療薬「ヒアレイン」の売上およびドライアイ治療薬市場規模の増加率から予測
25











450
400
350

322

334

2014

2015

348

359

371

2016

2017201838339520192020

300
250200150100500

独 Statista社統計資料より作成
26    !" 
我々のこれまでの研究データから、基材の「PACAPは根本的な予防および治療薬になる可能性が高い」と考えられる！！
27

販売名エボザック（第一三共）
有効成分
セビメリン塩酸塩水和物
1380万ドル / 0.04%（口腔ケア市場）
売上と市場に占める 2015
割合 (%)
2016
1420万ドル / 0.04%（口腔ケア市場）
作用機序
ムスカリン受容体に作用し唾液分泌促進飲み薬であるため、唾液腺以外の他の臓器にも作用し、嘔吐、本薬剤の問題点と 多汗などの副作用がある。また、心疾患、内臓疾患、てんかん、PACAPのアドバン パーキンソン病患者には使用できない。PACAPは口腔内スプレーによる適用を想定しているため、上述のような副作用は無いことテージが予想される。
販売名サラジェン（キッセイ薬品工業）
有効成分
ピロカルピン塩酸塩
1200万ドル / 0.04%（口腔ケア市場）
売上と市場に占める 2015
割合 (%)
2016
1400万ドル / 0.04%（口腔ケア市場）
作用機序
ムスカリン受容体に作用し唾液分泌促進飲み薬であるため、唾液腺以外の他の臓器にも作用し、嘔吐、本薬剤の問題点と 多汗などの副作用がある。また、心疾患、内臓疾患、てんかん、PACAPのアドバン パーキンソン病患者には使用できない。PACAPは口腔内スプレーによる適用を想定しているため、上述のような副作用は無いことテージが予想される。
2828

売上は英 Evaluate社調査資料より作成


-20172018



2019

2020

2021


2022

基礎研究
ドライマウス
治療薬

臨床試験

売上予測（億ドル）

販売

2.2

2
1.5

2024

承認

非臨床試験

2.52023

1.51.81

既存のドライマウス治療薬「エボザック」の売上および口腔ケア製品市場規模の増加率から予測0.5020242029203429 

1,600
1,400
1,200

1,100

1,150

1,210

1,270

1,330

 

1,470
1,400

1,000
800
600
400
20002014

2015

2016

2017

2018

2019

2020

独 Statista社統計資料より作成
30

販売名
保湿クリーム（各社）
有効成分
尿素、ヘパリン類似物質など
売上と市場に占める 2015 データ無し
割合 (%)
2016 データ無し
作用機序
角質層からの水分蒸発を防ぐ
本薬剤の問題点と水分の消失を防ぐだけで、積極的な水分補充作用は無い。それ
PACAPのアドバン に対し、PACAPは汗、水分の分泌を促す作用を有する。
テージ31
-20172018



2019

2020

2021


2022

基礎研究
ドライスキン
治療薬

臨床試験

売上予測（億ドル）

販売

3.6

4
3.5

2.52024

承認
非臨床試験

32023

2.82.221.51

既存の保湿クリームの売上およびスキンケ
ア製品市場規模の増加率から予測0.502024

2029203432       SS

岩田グループ（京都大学）

中町グループ（富山大学）,SS( SLI )

研究の総括

塩田グループ（星薬科大学）

Banks,W 博士（ワシントン大学）

SP

Gozes,I 博士（テルアビブ大学）

,A
CB

S

坪田グループ（慶応大学）
A

斎藤グループ （鶴見大学）
A

S

D

Reglodi, D 博士
（ペシェ大学）S

製薬会社（参天製薬・ロート製薬など）
33     

20① 副交換神経ネットワークを介したPACAPの粘液分泌機構解明② CRISPR­Cas９システムを用いたPAC1R,VPACAP1R, VPAC2R KOマウスの作成

0212

2③ PACAP受容体特異的・選択的アゴニストを用いた疾患治療の解析

P7ヒト胎児組織でのPACAP受容体発現・ヒトでのアゴニスト投与の検討

1C879① PACAP受容体の結晶化によるX線構造解析

09C7② PACAP受容体特異的・選択的アゴニストの探索および評価

A③ PACAP受容体特異的・選択的アゴニストを用いた疾患治療の解析

8C

唾液分泌促進に対するPACAPの作用機序についてのゲノミクス・プロテオミクス解析

34

PACAPX"! PAC1R#X"FlF1)

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C- FC/
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1 2 Ag, 1lg
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N iMt rsl d GFF1) 2 lm
G i F rFosmG

PACAP$!"lXnsam

βaeFll 1) )1hlG

G35

36


PACAP: Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide(下垂体アデニル酸シクラーぜ活性化ポリペプチド)1989 年宮田らによって、ヒツジ脳の視床下部から単離・同定されたペプチド（短いタンパク質）ホルモン。現在ではPACAP はホルモン作用の他に神経伝達物質・調節因子、その他多くの生理作用があることが報告されている。
水チャネル

細胞膜に発現して水分子を選択的に通す通り道（チャネル）を形成する。水チャネルを形成する分子としてアクアポリンが知られており、アクアポリンには10以上の分子種が存在することが知られている。アクアポリンは細胞膜上で4量体を形成して、水を特異的に輸送する水チャネルを形成することが知られている。

37
シェーグレン症候群

涙腺の涙分泌や、唾液腺の唾液分泌など腺細胞からの分泌物の低下を特徴とする自己免疫疾患の一種。直接的な原因は不明である。
KO（Knock-out、ノックアウト）マウス

遺伝子組換え技術により特定の遺伝子を人為的に欠損（無効化）させ、その分子を発現しないマウス。
アゴニスト/アンタゴニスト

アゴニスト（作動薬）は活性化させる物質の総称であり、アンタゴニスト（拮抗薬）は逆に不活性化させる物質の総称。

38
プロテオミクス
タンパク質の構造・機能に関する大規模解析
X線結晶解析

タンパク質のような高分子中の原子の分布、つまり分子全体の立体構造を再現する技術

インシリコスクリーニング
新規薬物の候補化合物の構造などの情報とそれに対応する情報をデータベース化して，あらかじめコンピュータに入力しておくことで，コンピュータ上で仮想実験を行い，薬理効果や薬物動態などを予測して，薬物として優れた性質を持つ化合物を選択すること．

39