●糖尿病と動脈硬化――［ II ］脂質代謝とアディポサイトカイン

2．アディポネクチンと糖尿病・心血管病の分子メカニズム
門脇孝＊・山内敏正＊＊・窪田直人＊＊＊

生活習慣病・糖尿病の最大の原因は肥満であり，肥大脂肪細胞から過剰に分泌される TNFα，レジスチン，FFA などの作用の結果，インスリン抵抗性が惹起される．このようなインスリン抵抗性惹起性の悪玉アディポカインに加え，インスリン感受性増強作用を有する善玉アディポカインの役割が注目されている（Nature Medicine
2001 ; 7 : 941―946）．代表的な善玉アディポカインであるアディポネクチンは AMPK（AMP-activated protein kinase）を骨格筋および肝臓において活性化することにより脂肪酸の燃焼と糖の取り込みを促進しインスリン抵抗性を改善する（Nature Medicine 2002 ; 8 : 856―863）．アディポネクチン自身の遺伝子多型（日本人の約 40％ が有する）や高脂肪食による肥満などの環境因子によりアディポネクチンの欠乏が惹起され，インスリン抵抗性の原因となっている（J Biol Chem 2002 ; 277 : 25863―25866，
Diabetes 2002 ; 51 : 536―540）．
また，動脈硬化モデル動物 ApoE 欠損マウスとアディポネクチン遺伝子過剰発現マウスとを交配したマウスを作製・解析したところ，アディポネクチンによってマクロファージにおける脂質蓄積が抑制され，その結果 ApoE 欠損マウスの動脈硬化が抑制されること，さらにアディポネクチン欠損マウスで血管の炎症性内膜肥厚が亢進する
ことから，アディポネクチンはインスリン抵抗性改善作用に加えて，動脈硬化抑制作
用 を 持 っ て い る と 考 え ら れ る（J Biol Chem 2002 ; 277 : 25863―25866，J Biol
Chem 2003 ; 278 : 2461―2468）．
最近発現クローニングによって 2 つのサブタイプ（AdipoR1 並びに AdipoR2）のアディポネクチン受容体を単離・同定することに成功した（Nature 2003 ; 423 : 762―769）．骨格筋には主に AdipoR1 が，肝臓には主に AdipoR2 が発現し，血管やマクロファージには AdipoR1!
AdipoR2 の両者が発現している．AdipoR1 は骨格筋におけるアディポネクチンの糖の取り込み・脂肪酸燃焼の促進を媒介し，AdipoR2 はアディポネクチンの肝臓における脂肪酸燃焼促進を媒介する．また，肥満モデルマウスではAdipoR1!
AdipoR2 のダウンレギュレーションとそれに伴うアディポネクチン抵抗性が認められる（J Biol Chem 2004 ; 279 : 30817―30822）．したがって，アディポネクチン受容体の作動薬や受容体増加薬は新規の効果的な抗糖尿病薬，抗炎症薬，抗動脈硬化薬として期待できる．

The Role of Adiponectin in Molecular Mechanismsof Diabetes and Cardiovascular Diseases
TAKASHI KADOWAKI Department of Metabolic Diseases, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo＊かどわき・たかし：東京大学大学院
医 学 系 研 究 科 糖 尿 病・代 謝 内 科 教授．
昭和53年東京大学医学部卒業．
平
成13年東京大学大学院医学系研究科
糖尿病・代謝内科助教授．平成15年
現職．主研究領域／糖尿病学．インス
リン抵抗性．肥満．
＊＊
やまうち・としまさ：東 京 大 学 大学院医学系研究科糖尿病・代謝内科．
＊＊＊
くぼた・なおと：東京大学大学院
医学系研究科糖尿病・代謝内科．

34 第 128 回日本医学会シンポジウム

Key words

肥満インスリン抵抗性
アディポカインアディポネクチン受容体

はじめに
現在，メタボリックシンドローム（代謝症候群）
は，心血管病の最大のリスクファクター

1．アディポネクチンのインスリン感受性促進作用ではないかと考えられている．メタボリック

われわれはアディポネクチンが最も重要なシンドロームがどのようにして起こるかにつインスリン感受性調節アディポカインである

いて，現在，理解されているアウトラインをと考え，メタボリックシンドローム形成にお

図 1 に示す．最近の欧米型生活習慣に代表さける役割を検討してきた．

れる高脂肪食，運動不足など，エネルギー過アディポネクチンは，大阪大学の松澤佑次剰に陥りやすい生活習慣のもとで肥満が惹起

先生のグループを含め世界の 4 つのグルーされ，肥満がインスリン抵抗性の原因となり，プが独立に発見したホルモンである．アディ

インスリン抵抗性によって，糖尿病，高脂血ポネクチンの構造は，補体の C1q と相同であ症，高血圧など心血管病のリスクファクター

り，N 末端に Collagen-like domain，C 末端にが一個人に集積する．本稿では，肥満がなぜGlobular domain を認め，脂肪細胞から分泌をインスリン抵抗性を起こすのかということされた後，Lodish らの報告によると一部はプを，脂肪細胞から分泌されるさまざまな生理ロセスされて短いアディポネクチンも生成す

活性物質アディポカイン，アディポネクチン

る．

に関する最近の話題を中心に，メタボリック

メタボリックシンドロームのモデルマウス

シンドローム・心血管病の成因や，あるいはである KKAy マウスは，高脂肪食下で肥満と新しい治療法などについても展望しながら述インスリン抵抗性，高脂血症を起こすマウス

べる．

である．非常に興味深いことに，高脂肪食下で肥満や脂肪細胞肥大が惹起されると，アディポネクチンは脂肪細胞特異的なホルモンでありながら，著明なダウンレギュレーションを受けることがわかった．そこでわれわれ
生活習慣（エネルギー過剰）
高脂肪食
運動不足

は遺伝子組換えでアディポネクチンを作製し，高脂肪食下の KKAy マウスに部分的補給をすると，インスリン抵抗性や高中性脂肪血症が改善したことから，肥満に伴うメタボ

肥満アディポカインインスリン抵抗性

リックシンドロームの重要な原因として，アディポネクチンのダウンレギュレーションが1）重要であることを初めて提唱した（図 2）．

アディポネクチンの作用機序について，わ糖尿病
高脂血症

高血圧

動脈硬化性疾患（心筋梗塞・脳卒中）

れわれは短いフォームのアディポネクチンと長いフォームのアディポネクチンがそれぞれ骨格筋と肝臓にはたらくことを報告している2）．アディポネクチンは骨格筋と肝臓にお図1

肥満はインスリン抵抗性を介しメタボ
リックシンドロームの最重要原因となる

いて，糖取り込みや脂肪酸の燃焼を起こす鍵分子である AMP キナーゼを活性化する（図糖尿病と動脈硬化 35

普通食

高脂肪食KKAy

Blot :
Anti-Adiponectin
KKAyマウス

Treatment :アディポネクチン低下

アディポネクチン
C

HF HF
＋
Ad50

C：普通食Ad（アディポネクチン）
HF：高脂肪食 gAd（短いアディポネクチン）＊＊イ （%）
ン 100
ス
リ
ン 80
抵
抗性 60
指数

＊＊

＊＊

＊＊P＜0.01（mg/dl）
300

＊＊
＊＊

＊

血清
中 200性脂肪 100
値40Treatment : C

HF＊P＜0.05＊＊P＜0.01

0Treatment : C

HF
HF＋＋
Ad50 gAd5

HF

HF
HF＋＋
Ad50 gAd5（Yamauchi T, et al : Nature Medicine 2001 ; 7 : 941―946）図22 型糖尿病モデルマウスで高脂肪食による肥満はアディポネクチンを低下させるが，その補充によりメタボリックシンドロームは部分的に改善した

脂肪組織
分泌

全長アディポGlobular
ネクチン
アディポネクチン

全長アディポネクチン？
肝臓骨格筋？

AMPK↑PPARα↑↓PEPCK↓，G6Pase↓
脂肪酸燃焼↑↓↓
中性脂肪含量↓糖新生↓↓
IRS-2活性↑インスリン抵抗性改善

AMPキナーゼ：運動により糖や脂肪酸を取り込み燃やすことによりATPを産生する酵素

AMP↑↓
PPARα↑ AMPK↑↓脂肪酸燃焼↑↓中性脂肪含量↓↓IRS-1活性↑糖取り込み↑

インスリン抵抗性改善（Nature Medicine 2002 ; 1288―1295）

図3

アディポネクチンの骨格筋と肝臓におけるインスリン抵抗性改善機構

36 第 128 回日本医学会シンポジウム

2）
3）．AMP キナーゼの活性化は，骨格筋ではみならず，アディポカインの転写がグローバ糖を取り込み，脂肪を燃焼する．また，AMP

ルに変化する形質転換であると表現することキナーゼの活性化は，肝臓では糖の新生を抑3, 4）ができる（図 4）．

制し，脂肪を燃焼する．AMP キナーゼの活性脂肪細胞分化が障害された脂肪萎縮性メタ化に加え，アディポネクチンの刺激は，よりボリックシンドロームにおいても，逆に脂肪慢性的には PPARα という脂肪酸燃焼のマス

細胞肥大を伴う肥満においてもアディポネクターレギュレーター，転写因子を活性化し，チンの不足によりメタボリックシンドローム

これらの作用が相まって，骨格筋と肝臓で中が発症し，それの病態はアディポネクチンの性脂肪の含量が低下し，IRS-1 や IRS-2 の機能補充により部分的に改善する1）．また，チアを活性化することよりインスリン抵抗性を改

ゾリジン誘導体は，脂肪萎縮性メタボリック善する．

シンドロームのみならず，肥満に伴うメタボ
リックシンドロームの場合にも脂肪細胞分化2．アディポネクチンとメタボリックシンドロームを促進し，脂肪細胞を小型化させることにより血中アディポネクチンレベルを上昇させる
ことが知られている．このようにアディポネ脂肪細胞分化に伴って，アディポネクチンの発現が誘導される（図 4）．このように非肥クチン欠乏は，メタボリックシンドローム発症の中核的役割を担っている．

満の小型脂肪細胞では，インスリン感受性亢

また，肥満に伴って後天的にアディポネク進分子のアディポネクチンの発現が非常に多チンの遺伝子の発現が低下するのみならず，いが，脂肪細胞が肥大するとアディポネクチ

ヒトにおいては遺伝子多型によって，体質的ンの転写が抑制される．レジスチンや TNFαにアディポネクチンの分泌が一部既定されてでは逆のことが起こる．
したがって肥満とは，いることがわかっている．われわれが5）ヒト脂肪細胞のサイズが大きくなるということのアディポネクチン遺伝子の SNP 解析をした

メタボリックシンドローム

正常インスリン抵抗性
インスリン感受性
インスリン感受性ホルモン インスリン感受性ホルモン欠乏（アディポネクチン）

メタボリックシンドローム
インスリン抵抗性
インスリン感受性ホルモン不足
肥満

高脂肪食
正常
脂肪萎縮
チアゾリジン誘導体
PPARγ
小型脂肪細胞肥大
分化
前駆脂肪細胞
形質転換

肥大脂肪細胞インスリン抵抗性惹起分子（TNFα，レジスチン，FFA）（Kadowaki T : J Clin Invest 2000 ; 106 : 459
Yamauchi T, et al : Nature Medicine 2001 ; 7 : 941―946）

図4

メタボリックシンドロームの発症における脂肪細胞の役割

糖尿病と動脈硬化 37

インスリン抵抗性
2型糖尿病リスク（µg/ml）血中アディポネクチン
20
イ 1.6
ア2.0
ン
デス 1.2ィ 15
オ 1.5
リ
ポッン 0.8
ネ 10
ズ 1.0
抵ク
比抗 0.4
チ 50.5指ン
標 0
値 00
T/T G/T G/GT/T G/T G/GT/T G/T G/G
SNP276遺伝子型
SNP276遺伝子型
SNP276遺伝子型
アディポネクチン遺伝子多型は日本人2型糖尿病の遺伝素因の約15%を説明しうる（Hara K, et al : Diabetes 2002 ; 51 : 536）

図5

アディポネクチン遺伝子 SNP276 の血中アディポネクチン値，インスリン抵抗性，2 型糖尿病リスクに与える影響（mg/dl） インスリン抵抗性（mg/dl）
160400＊＊＊＊野生型＊140300
ホモ欠損型 ＊120100＊20080＊ ＊60
100402000 15 300 20 40 60 80 100120（分）（mg/dl）
60

高中性脂肪血症

耐糖能障害（ng/ml）
1.4
野生型
1.2
ホモ欠損型
1.00.8
野生型
0.6
ホモ欠損型
0.4
60120（分）01530 （分）（mmHg）
180＊401202060＊

00＊P＜0.05＊＊P＜0.01

高血圧

野生型

ホモ欠損型

野生型 ホモ欠損型（Kubota N, et al : J Biol Chem 2002 ; 27 : 25863） （Ouchi N, et al : Hypertension 2003 ; 42 : 231）

図6

アディポネクチン欠損マウスはメタボリックシンドロームを呈する

結果，プロモーター領域の 2 つの SNP と連鎖

ポネクチンの血中レベルが 2!
3 に低下し，イ不平衡関係に あ る intron 276 と い う SNP をンスリン抵抗性と糖尿病のリスクが亢進する同定した．

ことが認められた．さらに，われわれの検討5）

G か T の組み合わせによりアディポネクにより，日本人の 40％ はこの G!
G 型を持っチン遺伝子には 3 つの遺伝子型があるが，G!ており，このアディポネクチンの遺伝子多型

G 型は生まれつき T!
T 型にくらべてアディで日本人の 2 型糖尿病の遺伝子素因の約

38 第 128 回日本医学会シンポジウム

アディポネクチン欠損マウスのカフ傷害モデル
野生型

内膜中膜比ホモ欠損型

大腿動脈＊＊P＜0.01＊＊%20151050

野生型 ホモ欠損型（J Biol Chem 2002 ; 277 : 25863―25866）
アディポネクチン過剰発現マウスとapoE欠損マウスの掛け合わせ動脈硬化面積

apoE欠損マウス

大動脈%10アディポネクチンTgアポE欠損マウス＊＊P＜0.01＊＊50

アポE欠損 アディポネクチンTg
アポE欠損型（J Biol Chem 2003 ; 278 : 2461）

図7

アディポネクチンはインスリン感受性亢進作用に加えて動脈硬化を直接抑制する作用がある

環境因子

遺伝素因
アディポネクチン遺伝子多型

肥満をきたす環境因子（高脂肪食，運動不足など）（Diabetes（Diabetes 2002
51：536―540,; 51 : 536―540）
2002）
日本人の約40%がアディポ
ネクチン低値の素因を保持（Nature Medicine 2001 ; 7 : 941―964）（Nature Genetics 2002 ; 30 : 221―226）
戦後の急速な生活習慣の欧米化

アディポネクチンの欠乏
筋肉（J.
（J BiolBiol.Chem
Chem.
2002
277：; 25863―25866,277 : 25863―25866）
2002）
骨格筋
肝臓

インスリン抵抗性・2型糖尿病
メタボリックシンドローム（Nature Medicine 2001 ; 7 : 941―946
Nature Medicine 2002 ; 8 : 1288―1295）

図8動

血管脈

硬化

（J Biol Chem 2003 ; 278 : 2461―2468）

アディポネクチンの遺伝的・後天的欠乏は日本人における 2 型糖尿病・メタボ
リックシンドローム・心血管病の主要な原因である（アディポネクチン仮説）

15％ を説明しうることがわかった（図 5）．

で，アディポネクチン欠損マウスを作製した．

実際にアディポネクチンの血中レベルが下

アディポネクチン欠損マウスは，インスリンがることが本当に糖尿病のメタボリックシン

抵抗性，耐糖能障害，高中性脂肪血症6）と高血ドロームのリスクとなることを確認する意味

圧7）などメタボリックシンドロームを呈した
糖尿病と動脈硬化 39

（図 6）．大変興味深いことに，インスリン抵抗と，実際にメタボリックシンドロームにより性のみでは通常は高インスリン血症が起こっ間接的に心血管病リスクが高まるのみならてくるが，アディポネクチン欠損マウスはイず，直接的にも動脈硬化が促進される可能性

ンスリン分泌がかえって低下し，アディポネも想定される．アディポネクチンの欠乏は，クチンはインスリン分泌にも保護的に働く可アディポネクチン遺伝子多型など遺伝的な要能性も示唆された．

因と，戦後の急速な生活習慣の欧米化によるまた，動脈硬化モデル動物 ApoE 欠損マウ
スとアディポネクチン遺伝子過剰発現マウス

肥満など後天的要因とが合わさって惹起されると考えられる（図 8）．

を交配したマウスを作製・解析したところ，アディポネクチンによって ApoE 欠損マウス
8）の 動 脈 硬 化 が 抑 制 さ れ る こ と（図 7），ア3．アディポネクチン受容体の構造・機能・調節

ディポネクチン欠損マウスで血管の炎症性内膜肥厚が亢進することから6），アディポネク

これらの結果から，アディポネクチンの欠チンはインスリン抵抗性改善作用に加えて，乏は糖尿病・メタボリックシンドロームとそ

血管障害抑制作用をもっていると考えられるれに伴う大血管障害の原因となっており，ア（図 7）．

ディポネクチンの作用を増加させる治療は糖したがって，アディポネクチンが低下する

尿病・メタボリックシンドローム・大血管症

AdipoR1

AdipoR2
Extracellular

Intracellular
HydrophobicCharged

PolarGlycine

kb 9.57.5

kb 7.5

4.4

4.4

2.4

AdipoR2

AdipoR1

1.35

2.4

0.24

1.35
脳 心 腎 肝肺 骨 脾 精臓 格巣筋

脳 心 腎肝 肺骨 脾 精巣臓格筋

アディポネクチン受容体AdipoR1及びAdipoR2はN末側が細胞内に，C末側が細胞外に存在する7回膜貫通型蛋白と予測される（Nature 2003 ; 423 : 762―768）

図940 第 128 回日本医学会シンポジウム

アディポネクチンの受容体のクローニング

受容体作動薬

Globular
アディポネクチンAdipoR1R1R1R2R1受容体作動薬

全長アディポネクチン

R2R2

AdipoR2
細胞外細胞内AMPキナーゼ
p38MAPキナーゼ

抗糖尿病薬 糖取り込み
骨格筋

PPARα

脂肪酸燃焼
骨格筋

脂肪酸燃焼
肝臓

脂質蓄積抑制抗炎症・血管抗動脈硬化薬（Nature 2003 ; 423 : 762―768）

図 10

アディポネクチン受容体の作用メカニズムと発現調節の根本的な治療法となることが示唆された．

る蛋白であった．
次に，
ヒトゲノムデータベー

アディポネクチンの作用メカニズムを分子レスをサーチすることにより，AdipoR1 に高いベルで明らかにするためには，アディポネク相同性（アミノ酸レベルで 66.7％）を示す遺チン受容体の同定がその第一歩となる．しか伝子が 1 つだけ存在し，AdipoR2 と名付けた．

しながらこれまで，アディポネクチン受容体

AdipoR1 は骨格筋に多く発現が認められたの同定の報告はなかったので，試みた．

に対し，AdipoR2 は肝臓に多く発現が認めらFACS（fluorescence-activated cell sorter）をれた．AdipoR1 と R2 は 7 回膜貫通型の構造用いてアディポネクチンとの結合を指標に骨を有し，G 蛋白質共役型受容体（GPCR）であ格筋の cDNA ライブラリーをスクリーニンる可能性が考えられたが，N 末端側が細胞内，グした．アディポネクチンとの特異的結合をC 末端側が細胞外となる topology を示し た

認めた分子の骨格筋細胞・肝臓細胞への発現こと，及び既知の GPCR のセカンドメッセー実験あるいは，small interfering（si）
RNA を用ジに影響を及ぼさなかったことより，異なっいた発現抑制実験などにより，アディポネクた受容体ファミリーに属するものと考えられチンの細胞表面への結合やアディポネクチンた（図 9）．AdipoR1 もしくは R2 の培養細胞へ作用への影響を検討した．の発現は，globular アディポネクチン及び全その結果，骨格筋の cDNA ライブラリーか長アディポネクチンの特異的結合を増加さら 7 回膜貫通型のアディポネクチン受容体

せ，ア デ ィ ポ ネ ク チ ン に よ る AMPK，p38（AdipoR）1 をクローニングすることができMAPK 及び PPARα の活性化を増強し，脂肪た．興味深いことに，AdipoR1 は種を越えて酸燃焼及び糖取り込みの促進を増強した．ア

酵母にまで保存されていた．さらに，この酵

ディポネクチンによる AdipoR を介した脂肪母ホモログは，グルコース欠乏時の脂肪酸酸酸燃焼及び糖取り込みの促進作用は，優性抑化に重要な役割を果たすことが報告されてい制 型 AMPK あ る い は p38MAPK の 特 異 的 阻
糖尿病と動脈硬化 41

肥満（J Biol Chem 2004 ; 279 : 30817―30822）
高インスリン血症

アディポネクチン欠乏

アディポネクチン受容体発現レベル減少

アディポネクチン抵抗性

アディポネクチン作用不全
悪循環
インスリン抵抗性（Tsuchida A, et al : J Biol Chem 2004 ; 279 : 29, 30187―30822）

図 11

アディポネクチン受容体発現とインスリン抵抗性（作業仮説）

視床下部

エネルギー消費調節
AdipoR2
AdipoR1
血管・マクロファージ
マクロファージ
アディポネクチンの泡沫化抑制

脂肪細胞
アディポネクチン
AdipoR1

アディポネクチン

AdipoR2 AdipoR1

AdipoR2
AdipoR1
内膜肥厚抑制動脈硬化抑制

AdipoR2
肝臓糖新生抑制
脂肪燃焼促進

図 12

骨格筋
糖取り込み促進脂肪燃焼促進膵β細胞

AdipoR1
インスリン分泌促進

アディポネクチン受容体を介する個体の代謝調節害剤によって，部分的ではあるが抑制された．

globular アディポネクチン及び全長アディポ

これらの結果により，アディポネクチンはネクチンの細胞膜表面への特異的結合が減少

AdipoR を 介 し た AMPK 及 び p38MAPK の 活

し，アディポネクチンによる PPARα の活性性化によって少なくとも一部，脂肪酸燃焼及化や脂肪酸燃焼・糖取り込み促進効果が減弱

び糖取り込みを促進していることが示唆されした（図 10）．

た．逆 に，siRNA を 用 い て 内 因 性 AdipoR1

次に，われわれのアディポネクチン受容体もしくは R2 の発現レベルを低下させると，の発現調整についての最近のデータを示す．

42 第 128 回日本医学会シンポジウム

ob!
ob マウスは肥満のモデルマウスとして最強め，インスリン抵抗性は高インスリン血症も代表的なものであるが，筋肉や脂肪組織でを，よりさらに悪循環をきたすであろうといアディポネクチン受容体 AdipoR1，R2 の発現うことがわかった（図 11）．したがって，ア量が著明に低下していることがわかった．

ディポネクチン欠乏や高インスリン血症に陥ob!
ob マウスは著明な高インスリン血症を呈る肥満へと進行しないことが非常に重要であするので，インスリンがアディポネクチン受る．

容体発現量低下に関与するのではないかと考えた．
そこで，in vitro のマウス骨格筋細胞（C2―8

おわりにアディポネクチンのさまざまな作用についC12）
では 10 M のインスリン添加によって，て，肝臓，筋肉，血管での作用を述べたが，AdipoR1，R2 発現量は低下したが，その作用視床下部や膵 β 細胞にもアディポネクチンは PI3K 阻害薬（LY29002）によって消失する受容体が非常に豊富に存在している．アディが，MAP キナーゼ阻害薬（PD98059）によっポネクチンは視床下部ではエネルギー消費調ては消失しないことも明らかとなった．

節に大きな役割を果たし，膵 β 細胞ではインしたがって，インスリンによる AdipoR 発スリンの分泌を促進する生活習慣病やメタボ現量の制御作用としては，インスリンが PI3Kリックシンドロームと非常にかかわりの深いを活性化し，そのことにより AdipoR の発現分子であることがわかった（図 12）．

が抑制されると考えられる．次に AdipoR 遺

今後はアディポネクチン受容体に特異的に伝子の上流を検索 す る と，転 写 因 子 Foxo1

結合する低分子化合物のスクリーニングを行が結合しうる insulin responsive element とよい，抗糖尿病薬，抗炎症薬，抗動脈硬化薬のばれる配列を AdipoR1 でも R2 でも多数同定開発を行っていきたい．

することができた．PI3K により Akt が活性化

最近，植物防御ペプチドファミリー Patho-し Foxo1 のリン酸化を起こすことから，リンgenesis related（PR）proteins の一種 PR-5 に酸化された Foxo1 は核内から追い出され，転属するタバコ由来のオスモチンの立体構造が写が off になる仮説を考えた．そのことを証

globular アディポネクチンと相同であること明するために，恒常的活性型 Foxo1（ADA）をがわかった．さらに，オスモチンは酵母にア

マ ウ ス 骨 格 筋 細 胞（C2C12）に transfection

ポトーシスを起こすがその受容体は酵母におすると AdipoR1，R2 発現量は増加し，ベーサけるアディポネクチン受容体のホモログであルが上昇し，インスリンによる発現量低下効ることがわかった．興味深いことに，植物ペ果もなくなった．
つまり，Foxo1 がアディポネ

プチドは哺乳類の細胞において，アディポネクチン受容体の転写に関与し，インスリンはクチン受容体に結合し，アディポネクチン受Foxo1 の不活性化を起こすことがわかった．

容体を介して AMP キナーゼ活性を上昇させ以上，このアディポネクチンの欠乏が肥満ることがわかった11）．これは，アディポネクや遺伝素因によって起こり，インスリン抵抗

チン!
アディポネクチン受容体が，植物から動性に行き着くが，そのときに同時に肥満で認物まで進化上保存されている可能性の高いこめられる高インスリン血症は，アディポネクとを示している．また，オスモチンを始め植チン受容体のダウンレギュレーションを起こ

物防御ペプチドファミリーに属する蛋白はし，アディポネクチン抵抗性，アディポネク種々の植物（野菜・果物など）に豊富に多種チン作用不全を惹起し，インスリン抵抗性を類存在し，消化・分解されにくい．オスモチ
糖尿病と動脈硬化 43

ン以外にも AdipoR 活性化能を有する蛋白の佐藤そうしますと，今回先生のご研究と存在する可能性がある．したがって，摂取すいうのは，エラスターゼか何かで分解したもる植物の種類・量がメタボリックシンドローのということですか．ちょっとわからないの

ムの分子基盤の一部を形成している可能性がが，大塚のキットというのは，ただ熱か何かある．また，経口可能な AdipoR アゴニストをで測定するのですか．
門脇

開発出来る可能性がある．

熱変性なしでネイティブなアディポ

ネクチンを測る方法も現在臨床治験中だと理解しています．

〔文献〕
1）Yamauchi T, et al : Nat Med 2001 ; 7 : 941.
2）Yamauchi T, et al : Nat Med 2002 ; 8 : 1288.
3）Okuno A, et al : J Clin Invest 1998 ; 101 : 1354.
4）Yamauchi T, et al : J Biol Chem 2001 ; 276 : 41245.
5）Hara K, et al : Diabetes 2002 ; 51 : 536.
6）Kubota N, et al : J Biol Chem 2002 ; 277 : 25863.
7）Ouchi N, et al : Hypertension 2003 ; 42 : 231.
8）Yamauchi T, et al : J Biol Chem 2003 ; 278 : 2461.
9）Yamauchi T, et al : Nature 2003 ; 423 : 762.
10）Tsuchida A, et al : J Biol Chem 2004 ; 279 : 30817.
11）Narasimhan ML, et al : Molecular Cell 2005;17:171.

佐藤

そうしますと，エラスターゼで分解した方法と，熱で変性させた方法とでは，た
とえば年齢によってアディポネクチン値は変化するものなのでしょうか．
門脇

年齢の影響も多少はあるかもしれま

せんが，性の影響，gender difference が非常に強くて，女性で高く，男性で低いのですが，high molecular weight を測るとその差はもっと顕著で，女性は high molecular weight は非常に高いです．
私どもがアディポネクチンの切断活性を有する酵素として同定したエラスターゼは質

疑

応

答

neutrophil の エ ラ ス タ ー ゼ で す（Waki H, etal : Endocrinology 2005 ; 146 : 790―796）．

座長（岩本） どうもありがとうございまし私どもは，globular アディポネクチンの切断た．門脇先生には，初めの春日先生の intro-活性をさまざまな臓器や細胞系で見ました

duction にありましたアディポサイトから分が，私どもが検討した中で切断活性を認めた

泌される多様な生理活性物質のひとつ，特にのが好中球にあるエラスターゼで，その意味善玉であるアディポネクチンを中心にお話しづけとしては次のように推測しています．

いただきました．ご質問，ご討議をお願いいglobular アディポネクチンは非常に強い抗炎たします．

症効果を持っています．炎症があるとそこに佐藤龍次（昭和大） これに関してはまったneutrophil が集まってきて，globular アディポ

くの素人なのですが，実際にアディポネクチネクチンが生成をされて炎症の終結に関わるンというのは，現在市販されているキットはのではないかと考えています．

大塚や，つい最近は富士レビオなどを小耳に佐藤

そうしますと，たとえば女性などではさんでいるのですが，先生のお話しのキッは，やはり閉経後になってきますと，Body

トはこれらの方法ですか．

Mass Index も増えてくる わ け で す か ら，ア

門脇

これは第一化学薬品と共同開発したもので，これまでに特に市販はされておりまディポネクチンは当然低くなるわけですね．
門脇

それは閉経後に内臓脂肪蓄積が強くせん．これまでのものは総アディポネクチンなることと関連しているかもしれませんし，を測るものが主だったと思います．

性ホルモンの影響，たとえばエストロゲンが44 第 128 回日本医学会シンポジウム低下したりすることが関係している可能性がのところ肝臓での AMP-kinase の活性化作用あります．

が主であると考えられていると思います．そ佐藤

血中からアディポネクチンが漏れ出うしますと，アディポネクチンの作用の中にてくるというのはどういう部分からでしょう

包含されてしまう可能性がないわけではないか．やはり脂肪細胞から漏れ出てくるのです

かもしれないと思っています．ただアディポか．

ネクチンには食欲を抑制する作用はないので門脇

脂肪細胞だけが分泌をします．

すが，ビグアナイド薬ではその作用機序は不木村武量（阪大学生） アディポネクチン関明で，もしかしたら脳内で AMP-kinase を介連の薬剤と，従来型のインスリン抵抗性改善している可能性もあります．そういう作用は薬であるビグアナイド製剤を併用した場合アディポネクチンの作用と重なっていない可に，相乗効果は期待できるのでしょうか．

能性があって，その場合には併用すると効果

門脇

アディポネクチンは肝臓での AMP-kinase を活性化して，筋肉でも活性化するわがあることになると思います．
座長

どうもありがとうございました．

けですが，ビグアナイド薬の作用機序は，今糖尿病と動脈硬化 45