●アレルギー・アトピー性疾患――［ II ］アレルギー性疾患とサイトカイン!転写因子

2．アレルギー炎症とケモカイン
平井浩一＊

アレルギー疾患の根底に炎症機転が存在することが明らかになっている．抗原曝露後数時間後に起こる遅発相反応では，好酸球，および好塩基球の局所流入がおこり，それらはエフェクター細胞としてアレルギー炎症を形成している．また，アレルギー炎症の成立，進展には炎症局所に集積する Th2 リンパ球が産生するサイトカインが関わっている．
ケモカインは白血球の遊走と活性化に関わっているサイトカインである．古典的走化性因子と異なり，比較的特定の血球に作用するため，浸潤細胞のサブセットの決定にも関与している．また一部のケモカインは組織に構築的に発現しているが，多くは炎症性刺激また免疫学的刺激に応じ，転写制御を経て産生が誘導されるという特徴がある．好酸球，好塩基球には CC ケモカイン受容体（CCR）
3 が発現しており，特異的リガンドであるエオタキシンサブファミリーは強力な遊走を両者に誘導する．CCR3は一部の Th2，マスト細胞にも発現しているが，好中球，単球には発現しておらず，アレルギー炎症局所における集積細胞の選択性をケモカイン受容体の側からよく説明している．また Th2 には CCR3，CCR4，CCR8 が選択的に発現されている．TARCと MDC を特異的リガンドとする CCR4 は特に強く発現しており，抗原負荷後に喘息患者の気道に浸潤する T細胞に CCR4 の発現が報告されている．
これらケモカイン，ケモカイン受容体を標的とした特異的な免疫制御がアレルギー疾患においても可能になることが期待されている．本稿では，アレルギー炎症におけるケモカイン動態，その作用の阻害効果について概説する．

Chemokines involved in allergic inflammation
KOICHI HIRAI Department of Bioregulatory Function, University of Tokyo Graduate School of Medicine
ひらい・こういち：東京大学大学
院医学系研究科生体防御機能学客員助教授．昭和51年東京大学医学部卒業．平成元年山梨県立中央病院アレルギー科医長．平成２年東京大学医学部附属病院物療内科文部教官助手．平成８年現職．主研究領域／内科学．アレルギー学．
＊38 第 126 回日本医学会シンポジウム

Key words

好酸球Th2C
Cケモカ イ ン 受 容 体
3（CCR3）C
Cケモカ イ ン 受 容 体4（CCR4）

ケモカインがマイナーファミリーとして同定はじめにされている．

白血球の組織集積には，接着分子と炎症局

ケモカイン受容体は GTP 結合蛋白が共役所にて生成される走化性因子が重要な働きをしている 7 回膜貫通型受容 体 で あ り，CXC演じている．ケモカイン（chemokine）は内因ケモカイン受容体（CXCR）6 種，CC ケモカイ性走化性因子に分類されるが，古典的走化性ン受容体（CCR）11 種，および C ケモカイン因子と異なり，その多くは炎症性刺激また免受 容 体（XCR），CX3C ケ モ カ イ ン 受 容 体

疫学的刺激に応じ，転写を経て産生が誘導さ（CX3CR）各 1 種が同定されている1）．ケモカ

1）

れる ．ケモカインは比較的特定のタイプのイン受容体の多くは複数のケモカインと結合白血球に作用するため，浸潤白血球のサブ可能である．また逆にケモカインの多くが結セットの決定に関与している．また，ケモカ合する受容体は単一でなく，個々のケモカイインは白血球に対し，遊走と接着分子発現をンは複数の受容体と結合可能である1）．アレ

通じ白血球の集積にかかわるのみならず，活ルギー疾患の根底には炎症機転が存在し，局性化にも働き，メディエーター遊離を誘導す所にはエフェクターである好酸球，好塩基球る．ケモカインは約 40 種が同定されており，とレギュレーターである Th2 の集簇が認めその大部分は CXC ケモカイン，CC ケモカイられる．これら細胞の集積，活性化を通じ，ンに属している．また，C ケモカインと CX3Cある種のケモカインがアレルギー疾患の病態

急性好酸球性肺炎（好酸球82.6%）25203-26-77399753

1366351405112738

CCR1
CCR2
CCR3CCR4アレルギー性気管支肺アスペルギルス症（好酸球62.2%）

CCR5
CXCR1
CXCR218762606

203382-3862511843176

末梢血

図1

CCR2
CCR3
CCR4398-28-41206327001

85163

412997-329468

1834

1768-137661142418-329882

CCR5

CXCR3
CXCR4

CCR1

BALF

CXCR1
CXCR2
CXCR3
CXCR4

末梢血BALF

末梢血好酸球，炎症組織中好酸球のケモカイン受容体発現（文献 3）

末梢血，気管支肺胞洗浄液（BALF）中の好酸球の受容体発現を FACS にて解析した．

アレルギー・アトピー性疾患 39

形成に深くかかわっている．

リガンドが強力に誘導するが，脱顆粒については CCR3 でなく CCR2 が統御しており，そのリガンドである MCP（monocyte chemoat-

1．好酸球・好塩基球とケモカインtractant protein）-1!
CCL2 などは，強力なヒス

末梢の好酸球には CCR3，CXCR4 の mRNA

タミン遊離作用を持っている5）．CCR3 は好が 強 く 発 現 さ れ て い る．蛋 白 レ ベ ル で も酸球，好塩基球以外にも，一部のマスト細胞CCR3 の 強 い 表 面 発 現 が 認 め ら れ る が，や Th2 にも発現が示されている．また，CCR32）

CXCR4 の表面発現は認めない ．好酸球性肺は 共 有 型 受 容 体 で あ り エ オ タ キ シ ン（eo-炎患者の気管支肺胞洗浄液（BALF）中の，好taxin：エオタキシン-1）!
CCL11，エオタキシ酸球のケモカイン受容体の表面発現パターン

ン-2!
CCL24，エオタキシン-3!
CCL26，RAN-

も末梢血と基本的に同一であり，炎症局所のTES（regulated upon activation，normal T ex-

好酸球に新規の受容体発現は認められないpressed and secreted）!
CCL5，MCP-3!
CCL7，3）（図 1）．好酸球の遊走，脱顆粒は CCR3 のリ
4）

MCP-4!
CCL13 などを結合する．これらのうガンドが最も強力に誘導する ．一方，好塩ち，エオタキシンサブファミリー（エオタキ基 球 は CCR1，CCR2，CCR3，CCR5 な ど 好シン-1，-2，-3）
は CCR3 のみに結合する特異酸球に比べ多種のケモカイン受容体を発現し的リガンドである．エオタキシンサブファミ5）

リ ー の 産 生 は Th2 サ イ ト カ イ ン で あ る IL-ている ．
遊走については，好酸球と同様に CCR3 の（pg/ml） IL-4300

エオタキシン-14，IL-13 により誘導され，Th1 サイトカイン

RANTES（pg/ml） IL-4600

200
400
100200000

2,0001100100

IFN-γ

50,000110100IFN-γ

40,0001,500

30,0001,000

20,000500

10,000000

図21101001,000

01101001,000

Th1，Th2 サイトカインによるエオタキシン-1，RANTES 産生（文献 6）

気道上皮細胞株（BEAS-2B）を Th1 サイトカイン（IFN-γ）もしくは Th2 サイトカイン（IL-4）にて刺激し上清中のエオタキシン-1，RANTES を ELISA にて測定した．

40 第 126 回日本医学会シンポジウム

好酸球（cells/field）

エオタキシン-1（pg/ml）
1,000

10,000

100
1,000
10100
1100.1

照
群
対
常正

な見
所＋

表層

傷

角害

膜（び常ら）
群

ん群

照群
対し群
正

見

表層

傷

所＋
（害な）
群

ん群
らび
膜
角図3

し
群

01

アレルギー性角結膜炎患者涙液中のエオタキシン-1 濃度（文献 8）アレルギー性角結膜炎患者および正常人涙液中のエオタキシン-1 濃度と好酸球数を示す．

で あ る IFN（interferon）-γ に よ り 抑 制 さ れ6）Th2 と一致していることが示されている．

る ．こ の よ う に エ オ タ キ シ ン サ ブ フ ァ ミ

Th1 と Th2 を区別する表面マーカーとしてリーの発現は，Th2 優位状況下で誘導される．

IL-12 受容体 β，また prostaglandin D2 受容体

一方，同じ CCR3 のリガンドである RAN-である CRTh2（chemoattractant receptor-ho-

TES の発現は IFN-γ により誘導 さ れ，RAN-

mologous molecule expressed on Th2 cells）な

TES については逆に Th1 優位状況下で機能どの分子が報告されているが，ケモカイン受6）すると考えられている（図 2）．喘息患者気容体についても，特定の受容体が Th1，Th2

道上皮ではエオタキシン-1 とともにエオタに発現されていることが明らかとなっていキシン-2，エオタキシン-3 の発現が増加してる．Th1 には CXCR3，CCR5 が優位に，一方，7）いる ．またアレルギー性角結膜炎患者の涙

Th2 には，CCR3，CCR4，CCR8 が 優 位 に 発8）液中（図 3），喘息患者の誘発痰中のエオタ

現されている（図 4）．Th2 特異的なケモカイキシン-1 は健常人に比べ増加している．喘息

ン受容体は，これら炎症局所におけ る Th2

患者については血中エオタキシン-1 の増加の選択的集積に関与している可能性が強い．

も報告されている．

特に CCR4 陽性 T 細胞は，アレルギー疾患で局所的，ときに全身的に増加していることが

2．Th2 とケモカイン

示 さ れ て い る．喘 息 患 者 で も 末 梢 血 中 のCCR4 陽性 T 細胞は健常人に比べ増加しておTh1!
Th2 のパラダイムから，アレルギー疾り，抗原負荷後に気道に浸潤する T 細胞のほ患は Th2 優位と考えられ，事実，局所に集積

とんどは CCR4 を発現しているとされて いするリンパ球のサイトカイン産生パターンはる．
アレルギー・アトピー性疾患 41

IP-10RANTES

Eotaxin-1

TARC

MIG

MIP-1αRANTES

MDC

I-TAC

MIP-1βMCP-4

CCR4CXCR3

CCR5

CCR3

Th1

CCR8
Th2IL-2IFN-γ

図4I-309

CRTH2IL-4IL-5IL-10

細胞性免疫

液性免疫

関節リウマチ
遅延型過敏反応結核

アレルギー疾患
寄生虫感染

Th1，Th2 に発現するケモカイン受容体とそのリガンド

正常人気道

喘息患者気道

TARC

MDC

図5

気管支喘息気道における CCR4 リガンドの発現（文献 9）

喘息患者および正常人の気道生検組織における TARC，MDC の免疫染色を示す．
（カラー 89 ページ）

42 第 126 回日本医学会シンポジウム

CCR4 には，TARC（thymus and activation-

御 の 可 能 性 が 高 ま り，ヒ ト に お い て もregulated chemokine!CCL17）と MDC（ma-CCR3，CCR4 を標的とし た，新 し い ア レ ル

crophage-derived chemokine!
CCL22）が高親ギー治療・予防の試みが模索されている．

和性に結合する．両者の産生細胞種は異なっており，気道の構成細胞では MDC はマクロ〔文献〕

ファージにより，また TARC は上皮細胞によ1）Yoshie O, Imai T, Nomiyama H : Chemokines in immunity. Adv Immunol 2001 ; 78 : 57―110.
2）Nagase H, Miyamasu M, Yamaguchi M, et al : Expression of CXCR4 in eosinophils : functional analyses andcytokine-mediated regulation. J Immunol 2000 ; 164 :5935―5943.
3）Nagase H, Kudo K, Izumi S, et al : Chemokine receptor expression profile of eosinophils at inflamed tissue
sites : decreased CCR3 and increased CXCR4 expression by lung eosinophils . J Allergy Clin Immunol
2001 ; 108 : 563―569.
4）Fujisawa T, Kato Y, Nagase H, et al : Chemokines induce eosinophil degranulation through CCR3. J Allergy Clin Immunol 2000 ; 106 : 507―513.
5） Iikura M , Miyamasu M , Yamaguchi M , et al : Chemokine receptors in human basophils : inducible expression of functional CXCR4. J Leukoc Biol 2001 ;70 : 113―120.
6）Fujisawa T, Kato Y, Atsuta J, et al : Chemokine production from the BEAS-2B human bronchial epithelial
cells : Differential regulation of eotaxin and IL-8 by
Th2 cytokines. J Allergy Clin Immunol 2000 ; 105 :126―133.
7）Komiya A, Nagase H, Yamada H, et al : Concerted expression of eotaxin-1, eotaxin-2 and eotaxin-3 in human bronchial epithelial cells. Cell Immunol 2003 ;225 : 91―100.
8）Fukagawa K, Nakajima T, Tsubota K, et al : Presenceof eotaxin in tears of atopic keratoconjunctivitis patients with severe corneal damage. J Allergy Clin Immunol 1999 ; 103 : 1220―1221.
9）Sekiya T, Miyamasu M, Imanishi M, et al : Inducible
expression of a Th2-type CC chemokine thymus- andactivation-regulated chemokine by human bronchial
epithelial cells. J Immunol 2000 ; 165 : 2205―2213.
10）Kakinuma T, Nakamura K, Wakugawa M, et al : Thymus and activation-regulated chemokine in atopic dermatitis : Serum thymus and activation-regulated
chemokine level is closely related with disease activity. J Allergy Clin Immunol 2001 ; 107 : 535―541.

り大量に産生される．気道粘膜生検組織におけ る 検 討 で は，健 常 人 に 比 べ 有 意 に 強 いTARC 蛋白の発現を喘息患者の気道上皮細胞9）に認めている（図 5）．また喘息，アトピー性皮膚炎では局所的，また全身的に TARC の発現が増加している．特にアトピー性皮膚炎の血中 TARC 濃度は著増しており，重症例では健常人の 1,000 倍に増加していることが示され て い る10）．気 道 上 皮 に よ る TARC 産 生 はIL-4 により誘導されることから，喘息では集積した Th2 がその産生する IL-4 を介して，気道上皮に TARC 産生を始動せしめ，さらなるTh2 集積を誘導するという positive feedback機構の存在が考えられる9）．
一方，IFN-γ も TARC 産生に促進的に働いている9）．臨床的に，ウイルス感染はアレルギー性炎症を促進することが知られており，また感作マウスをウイルスに感染させた後，対応抗原に曝露すると，強い Th2 反応を伴うアレルギー反応の増大が生じることも示されている．ウイルス感染による Th2 反応の増大に は IFN-γ に よ る TARC の 発 現 誘 導 が か かわっている可能性が考えられる．

おわりに
CCR3，CCR4，CCR8 な ど の 受 容 体!
リガンドの阻害は実験的アレルギー反応の抑制につながることがマウスにて示されている．ケ
モカイン受容体の操作による局所的な免疫制

アレルギー・アトピー性疾患 43

の両方をみています．Rgulatory T 細胞は存じ質疑応

答ませんが，好酸球には CCR8 が出ていません
し，作用もまったくありません．CCR8 のノッ座長（山本） どうもありがとうございましクアウトに関しては，最初の論文では非常にた．ケモカインについて，特に喘息に関係し効いたというのですが，後から 2 つ出たものてお話しいただきました．喘息を含めたアレでは全然効かないということでした．なおヒルギー性疾患の標的とする分子について，近トの場合でも，CCR8 陽性の細胞は，抗原をく治験が始められるというお話でしたが，どチャレンジしたあとでも 20％ くらいは出てのようなものが今俎上に上がっているのでくるのですが，やはり CCR4 陽性細胞に比べしょうか．

ると少しパーセンテージが低いので，ちょっ平井

エオタキシン単独の抑制では，アレルギー炎症は抑えられないことが，マウスのとむずかしいかと思います．
座長

そうすると治験が進んでいるのは，実験でもわかっています．しかし，CCR3 の抑抗受容体モノクローナル抗体に toxin をつけ制については，臨床応用に向けてのアプローて，受容体を出している細胞を殺すというこチがかなり進んでいます．CCR4 抑制についとですか．ては，ノックアウトマウスではなかなかうま平井

そういうことです．CCR4 陽性の血

く い か な い の で す が，サ ル を 対 象 と し た

液の malignant なものにはかなりよいし，まCCR4 抗体の場合はうまくいっているというた喘息に関してもかなりよいということで報告があります．

す．

座長

これはモノクローナル抗体で中和するという手法ですか．
平井座長

それはサルを使ったものですね．

海老原伸行（順天堂大） CCR3 の受容体のCCR4 抗体による中和ではなく，cy-発現なのですが，眼の，たとえば結膜上皮細totoxic な薬物をつけて結合した細胞を殺す胞や結膜線維芽細胞などの細胞にも発現してというタイプだと思います．

いますが，その function についてはどのよう

座長

つまり，リガンドに toxin をつけるということですね．に考えたらよいのでしょうか．
平井

確かに気道上皮にも CCRは出てい斎藤博久（国立成育医療セ研） 先 ほ ど 私

ますし，気道上皮についてはエオタキシンがは，マスト細胞の発現する遺伝子の中で，MAP kinase の系まで活性化するという報告

I-309 が CCR8 のリガンドが一番強いと発表はあります．私は角膜上皮や線維芽細胞はみしました．CCR8-positive な細胞が活性化されていませんが，気道上皮については output

た Th2 細胞，あるいは好酸球という報告，最の function，たとえばサイトカインの産生な近になると regulatory T 細胞が CCR8 を発現

どはみております．しかしながらそういったしているという報告があるのですが，それぞものは出ないので，シグナルが仮に入ってもれ報告者が違います．それで非常に混乱して弱いのではないかと思っています．ただ病的いますが，先生のデータが一番信用できるとな状況の気道上皮は，また別の話だろうと思思っております．先生はどのようにお考えでいます．
座長

すか．
平井

われわれは CCR8 の発現と function

44 第 126 回日本医学会シンポジウム

どうもありがとうございました．

アレルギー炎症とケモカイン（平井浩一）
正常人気道

喘息患者気道TARC

MDC

図5

気管支喘息気道における CCR4 リガンドの発現（文献 9）

喘息患者および正常人の気道生検組織における TARC，MDC の免疫染色を示す．
（本文は 38〜44 ページ）

アレルギー・アトピー性疾患 89