●がん転移研究の新しい展開―分子研究から臨床へ―［III］臨床的研究の展開―病態把握と治療法改善―

11．Sentinelnodenavigationによるがん治療の個別化
北川雄光＊，北島政樹＊＊

Sentinel node（SN）とは腫瘍から最初のリンパ流が到達するリンパ節であり，ここに最初の微小転移が生ずるという仮説が SN concept である．乳がん，悪性黒色腫においてはその妥当性が証明され，すでにこれに基づく臨床応用が開始されている．また，現在消化器がんを含む多くの固形がんにおいて，この理論が適応しうるか否かの検討が進められている． 教室では 1998 年より RI 法を用いて消化器がんの SN を同定し，SN を指標としたリンパ節転移診断の妥当性を検討してきた．これまでに標準的切除
郭清例 231 例（食道がん 37 例，胃がん 139 例，大腸がん 55 例）
を対象に術前内視鏡下にテクネシウムスズコロイドを粘膜下層に投与し，術中 gamma probe を用いて SNを同定したのち，標準的切除郭清術を施行し SN を指標としたリンパ節転移診断の正診率を検討してきた．SN 同定率は食道がん 92％（34 37），胃がん 95％（132 139）
，大腸がん 87％（48 55）であった．転移陽性例検出感度は食道がん 86％（19 22），胃がん 91％（20 22），大腸がん 85％
（11 13）で SN を指標としたリンパ節転移診断正診率は食道がん 91％（31 34）， 胃がん 98％（130 132）， 大腸がん 96％（46 48）であった．
すでにリンパ流が修飾された可能性のある進行がんでは偽陰性例を経験したが，本来本法を用いた縮小治療の対象となるT 1 N 0 症例に限るとその成績は極めて良好である． RI 法では消化器がんにおいても定量的かつ系統的な術中 SN 同定が可能であり，従来跳躍転移と考えられていた転移分布も単に SN が解剖学的に 2 群リンパ節以遠に存在したことに起因するものであることが判明した．リンパ節転移診断正診率をはじめとする成績は乳がんや悪性黒色腫における初期成績に匹敵するものであり，今後，適応を限定し技術的な改善をさらに加えることで本法を消化器がんにおいても臨床応用することが可能であることが示唆された．食道がんにおける 3 領域郭清の個別的適応や SN を標的とした放射線療法を応用した集学的治療の可能性，早期胃がん，結腸がんに対する低侵襲手術の適応拡大，下部直腸がんに対する側方郭清適応の個別化など臨床応用が期待される．今後，こうした手法が多くの固形がんにおいて確立され，診断ならびに治療の標的として応用されていくものと考えられる．

Individualized treatment for cancer using sentinel node navigation
YUKOU KITAGAWA Department of Surgery, Keio University School of Medicine
きたがわ・ゆうこう：慶應義塾大学医学部外科助手．昭和61年慶應義塾大学医学部卒業．平成５年ブリティッシュコロンビア大学Post.
doctral research fellow．平成８年
川崎市立川崎病院外科副医長．平成９年現職．主研究領域／消化器外科学（食道・胃），免疫・遺伝子療法，Sentinel node navigation.
＊＊
きたじま・まさき：慶應義塾大学医学部外科教授．
＊

76 第 119 回日本医学会シンポジウム

Key words

Sentinel node
リンパ節郭清低侵襲手術
微小転移はじめに固形がん治療において，主病巣の外科的切除が可能であってもその転移巣まで制御することはときとして困難である．
とくに「目に見えない敵」である微小転移を相手にした場合，「どこまで切除すればがん細胞を根絶やしにできるか？」という問いに対する普遍的な答えは現時点では見つからない．われわれ外科医は，がん病巣を切除する際に，常にこの見えない敵「微小転移」の存在に脅え，これに対峙する方法を求めてきた．予防的系統的リン

図1

Sentinel node

パ節郭清は，その結果確立されたがん外科治療の大きな柱であるといえる．一方，外科手節郭清を行わなくても，SN のみを sampling

術の安全域を広くとればとるほど，侵襲は大すればその症例のリンパ節転移状況を把握すきくなり術後の機能障害も大きくなる．早期ることができる．また SN に転移のない症例がんの発見頻度が上昇し，遠隔成績の向上とではリンパ節郭清を省略することができる．

ともに治療後の生活の質がより一層重要視さがんの病期診断を効率的かつ正確に行うためれるようになってきた昨今，この問題は「命をにも，縮小手術を個別的に適用するためにも，救うためのやむをえない犠牲」として片付け画期的かつ魅力的な仮説である．しかし，がることのできない外科医のジレンマのひとつ

ん転移の多様性を身をもって体験してきたわになってきている．もちろん，術後障害を恐れわれ臨床家にとって，この仮説をにわかにれるあまり病巣を残して再発をきたすような受け入れることは難しい．以前より仮説としことは許されない．Sentinel node navigationて存在したこの理論の妥当性を悪性黒色腫にはこうした問題にある一定の方向性を示しておいて Morton ら1）が証明したのをきっかけくれる概念であり，がん治療のあり方を画一に，1990 年代乳がんにもこの手法の応用が試的なものからより個別的なものへと転換するみられた．悪性黒色腫，乳がんについての欧武器として，最近注目されている新しい手法

米における SN を指標としたリンパ節転移診である．

断の成績を見るかぎり，大部分の症例において SN 理論が成立することが判明し，現在欧1．Sentinel node 理論とはSentinel node（SN）とは腫瘍から最初のリンパ流を受けるリンパ節である
（図 1）
．がん

米を中心に大規模な臨床試験が行われている．そして，この SN 理論が他の多くの固形腫瘍にも適用可能であるか否かが注目の的となっている．の転移はまずこの SN から生じるという仮説が SN 理論である．これが成立すると仮定す
ると，SN にリンパ節転移がなければその他にもリンパ節転移は生じていないと判断することができる．したがって，広範な所属リンパ2．Sentinel node navigation の実際―消化器がんへの応用―
悪性黒色腫や乳がんでは確立されつつあるがん転移研究の新しい展開―分子研究から臨床へ― 77この手技を消化器がんへも応用すべく，教室
では 1998 年から RI 法による 消 化 器 が ん のSN navigation に取り組んできた2）．われわれは比較的大きなコロイド粒子であるテクネシ
ウムスズコロイドを内視鏡下に粘膜下層に注入し，SN への集積を術前シンチグラフィーや術中ガンマプローブにて検索する手法を開発した．その結果，消化器がんではリンパ流は同時他方向性に存在し，SN はときには解剖学的遠隔部位にも存在することが判明した（図2）．
食道がん，胃がん，大腸がんに RI 法による

図2

解剖学的遠隔部位に存在する
Sentinel node

SN 同定を行ったうえで標準的切除郭清を施行し，そのリンパ節転移状況から消化器がんにおける SN navigation の妥当性を検証して転移を拾い上げることにより，適切な付加治きた．現時点で通常の病理学的検索結果が判療を行うこともできる．

明 し た 231 例 に つ い て の 成 績 は SN 同 定 率93％，転移検出率 88％，転移診断正診率 972）リンパ節郭清の個別化，低侵襲手術への期待％で，乳がんや悪性黒色腫における初期成績乳がんや悪性黒色腫では，SN 転移陰性例でに匹敵するものであった．すなわち，この手はリンパ節郭清を省略する方法がすでに欧米

法が表在腫瘍のみならず，他の多くの固形腫の多くの施設で採用され，従来の定型的，予瘍に応用できる可能性を示唆している．

防的郭清術との遠隔成績の比較が行われている．また，SN に転移があった場合にはリンパ3．Sentinel node navigationの臨床的意義節郭清を行うのが原則であるが，これが極めて微小な転移である場合には，補助療法を付

1）微小転移の効率的検出加したり，あるいは何もせずに経過を見よう

近年，郭清したリンパ節の連続切片の作製という試みもはじまっている．
がん転移が SNや免疫染色，さらには RT-PCR を用いた検索からはじまり，初期の段階では微小転移が SNにより，通常法ではリンパ節転移陰性と診断にとどまっている可能性を考えると，
SN を診されていた症例のなかに微小転移が発見され断の指標としてだけでなく治療の標的としてることが報告されているが，臨床実地においも考えようとする魅力的な方向性である．して郭清したリンパ節すべてについて詳細な検かし，仮に遺残リンパ節転移があとから判明討を行い，いわゆる Ultra-staging を行うことしても，追加郭清の比較的容易な表在がんでは実質的には不可能に近い．そこで，通常のは受け入れられやすいが，消化器がんなど深郭清手術において SN を 同 定 し て お く こ と部臓器では適応しにくい考え方である．そので，効率よく微小転移の検索が可能になる．

臨床的妥当性の証明は，臓器ごとに今後の大すなわち，SN を指標に微小転移の臨床的意義規模な臨床試験の結果を待たねばならない．

が明らかになってゆくことが期待される．ま消化器がん，肺がん，婦人科領域のがんなた，通常法では pN0 と判定される症例の微小どその他多くの固形がんでも，SN 理論が臨床

78 第 119 回日本医学会シンポジウム

的に実証されればその臨床応用として SN 転移陰性例に対するリンパ節郭清省略が可能となる．画一的に行われてきたリンパ節郭清を個別化することで，多くの症例で手術による侵襲は大幅に軽減されることになる．たとえば sm 胃がんのリンパ節転移頻度は 15％，sm
1 では 2％ にすぎないが，D2（2 群リンパ節まで含めたリンパ節郭清）
もしくは D 1+α の郭〔文献〕
1）Morton DL, Wen DR, Wong JH, et al. : Technical details of intraoperative lymphatic mapping for earlystage melanoma. Arch Surg 1992 ; 127 : 392―399.
2）Kitagawa Y, Fujii H, Mukai M, et al. : The role of sentinel lymph nodes in gastrointestinal camcer. Surg Clin
N Am 2000 ; 80 : 1799―1809.
3）Kitagawa Y, Ohgami M, Fujii H, et al. : Laparoscopic
detection of sentinel lymph nodes in gastrointestinal
cancer : Application for the novel minimally invasivesurgery. Ann Surg Oncol 2001, in press.

清が標準的に行われている．
SN 生検で正確なリンパ節転移診断が可能になれば，転移陰性例では腹腔鏡下局所切除術の適応とすることができる．食道がんの 3 領域郭清や直腸がんの側方郭清など，QOL に多大な影響をおよぼ

質疑応答

す手術の適応も個別的に決定することができる．食道がんでは肺炎などの重篤な合併症発座長（今村） ありがとうございました．素

生頻度が，直腸がんでは術後の排尿・性機能晴らしい presentation だったと思いますが，などがリンパ節郭清の度合いと密接に関係し会場からご質問，コメントをお願いいたします．ていることはよく知られており，不必要な郭私どもも，北川先生のお話を最初に聞いた清を省くことの意義は大きい．また，外科的時は本当かなと思ったのですが，北川先生は治療に限らず，放射線療法を行う際に主病変この数年間これに没頭されていまして，先ほのみならず SN を照射野に含めることは，顕どいわれましたように，がんに対する affinity

在化していない微小転移を制御するうえで重ではなくて，リンパ管の経路を見つけるとい要であると考えられる．

うことから始めて，sentinel node といわれる

また，近年めざましい進歩をとげた内視鏡ものも複数であるということを実証しつつ，下手術と SN 生検を組み合わせることで，新この仕事を進めているわけです．非常に外科しい低侵襲手術が開発できるものと思われ的な発想から出ていますので，またいろいろる．現在われわれは胃がん，大腸がんを対象な方からご意見がありましたらお願いしたいに内視鏡下のセンチネルリンパ節生検の fea-と思います．先生が提示された患者さんでsibility study を 開 始 し 良 好 な 成 績 を 得 て いsentinel node で micrometastasis が見つ か っる3）．このような手法は婦人科領域，泌尿器たけれども，それ以外のところでは microme-科領域，肺がんでも応用が可能であろう．こtastasis はなかったというお話で，非常に説得れまでの外科手術の役割として，可能な限り性があると思うのですが，いかがでしょうか．

確実に大きく切除することが再発を防ぐ最大

曽根三郎（徳島大） 一つ質問させていただの武器とされてきた．そのためには体壁を大きます．われわれ内科サイドから見ますと，きく破壊して良好な視野で系統的なリンパ節非常にダイナミックなアプローチで，成績も郭清を行うことが標準とされてきた．
しかし，よくて非常に感銘を受けたのですが，primary

SN 理論と内視鏡下手術の導入が，がんの外科cancer 部分の遺伝子解析をさ れ て，growth治療を今まさに大きく変えようとしている．

factor と か，あ る い は cell cycle と か angiogenesis とか apoptosis とか，そういった関連がん転移研究の新しい展開―分子研究から臨床へ― 79

する遺伝子の発現と sentinel node の情報を

変のいろいろな解析は，組み合わされなけれ合わせれば，もっと正確な予後とか，あるいばいけないというふうに考えています．

は手術法を決めるうえで参考になると思うの座長

施設によっては RI に対して非常にです．もちろん先生はそういう点でこれを解過敏なところもあってプローブを手術室で使析されたと思いますが，ちょっと教えていたえないということもあるのですが，術前のシだけませんか．

ンチグラフィーでとらえた情報と，術中に実北川

もちろん先生がおっしゃる通りでありまして，実は私のもともとの仕事は，今村先生にもご指導いただいていたのですが，10際にリアルタイムでとらえる情報とではどうなのでしょうか．
北川

やはり術前のシンチグラフィーは非

年ぐらい前は主病変の遺伝子異常からリンパ常に参考になるのですが，例えば先ほどの節転移が予測できないか，ということをもっ106 というリンパ節でも，決して 1 個だけでぱらやっておりました．そしてそこで得たもはなくて複数あるわけです．そのうちどれがのはやはりそこである程度予測できるのです

本当に流れがあったのか，目で見てもわかりが，そういったものはあくまでも予測であっません．やはりそこで γ-probe を当てなけれて，たとえば遺伝子増幅があっても，必ずしば判定できないというのが実際だと思います．

も転移とは限りませんし，ない患者さんで転座長

術前に画像化はしているわけですか．

移している方も当然あるわけです．
ですから，北川画像化はしています．

この方法はあくまでも検出，がん細胞がいる

座長

それで実際に取り切れたという確認

か，いないかという点の判断でありまして，ができるわけですね．

それを先生がおっしゃるように二つ組み合わ北川それが一番重要だと思います．

せることによって，またさらに情報は強化さ

座長

今日は癌研究所の藤本先生がおいでれると思います．

です．藤本先生もいろいろなアイディアで臨

もう一点は，先ほど嶋田先生が最後に強調

床にアプローチしてこられたのですが，内分されていましたが，がん細胞が 1 個だけいた

泌外科の先生として，何かコメントをお願い

時に，本当にそれをどう取り扱うかは，やはできませんでしょうか．突然の指名で申しわりそのマーカーで，その細胞がどういう分子けございませんが．

を発現しているか，あるいはどういう遺伝子

藤本吉秀（癌研究所附属病院） 今日はお話

異常を持っているかということで，判断しなを聞かせていただいて思ったのですが，甲状ければならないと思っています．

腺のがんなどの場合，とくに乳頭がんはリン

また，先ほど 100％ の検査ではないと申し

パ節転移が非常に高率に起こってくるものであげましたうちの 1 例で，α-fetoprotein 産生

すが，先生が実際に今とくに問題にされてい腫瘍の SM 胃がんが，これはやはり sentinel

るのは，早期のがんの症例が主だったとは思node を through してバラバラと転移したといますが，ある程度進んでいますとがん細胞思われる症例が 1 例ありました．したがっがリンパ管の中に詰まってしまっているのでて，この理論が通用しないような挙動をする

す．甲状腺の場合に，今から 15 年あるいは 20

がん細胞もきっとあるというふうに考えてい年前でしょうか，甲状腺の中のリンパ管の造ますし，そういうものはまた別個に考えなけ

影がずいぶんさかんに行われた時代がありまればいけないという，一つのふるい分けといして，あの時の私の印象で思うのですが，喉う意味でも，先生がおっしゃったような主病

頭前リンパ節は正常の場合には第 3 次のリ

80 第 119 回日本医学会シンポジウム

ンパ節なのです．ところが実際に乳頭がんのましたが，これはあくまでもわれわれ臨床家患者では，あそこにかなり高率に転移が起が見て，これはまず転移がないだろう，9 割こってくるということで，それは自然の流れ5 分は転移がないだろうと思われる患者さんが詰まるためにそこに行くのだということの中の微小転移を発見する手技であって，進で，ある程度進んだ場合はちょっと無理かな

行がんには適応できないと考えています．という気がするのですが，そのへんのところ藤本

ありがとうございました．

はいかがでしょうか．

座長

突然の指名で申しわけありませんで

北川その通りです．今日はお出ししませした．よいコメントをありがとうございましんでしたが，私どもの症例でも，当初の pilotた．T 1 N 0 という，縮小手術が可能かどうか

study では最初は進行例も含めていました．というような症例に selection をかけてされそうしますと，CT で写ってくるようなリンるということで，advanced cancer に関してパ腺には入って行かない，あるいはリンパ節は，また別の方法を使わなければいけないと転移の中にがん細胞が占める率が増えますいうことだろうと思います．基礎の先生方かと，先生がおっしゃるような現象で，リンパら，こういうふうにしたらよいのではないか

管がつぶされて，当然そこへはアイソトープとか，suggestion はありませんでしょうか．北が入って行かないという現象がありましたの

川先生，素晴らしい presentation をありがとで，先ほどは簡単に T 1 N 0 といってしまいうございました．

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