●がん転移研究の新しい展開―分子研究から臨床へ―

第 119 回日本医学会シンポジウム

総合討論（司会）今村成宮
曽根▲今村今村正之

正之（京都大・腫瘍外科）
周（京都大・神経・細胞薬理学）
三郎（徳島大・内科）

▲成宮周

▲曽根三郎

今日の主役は演者の先生方なのです

かったのですが，今日全体の話を聞かせていが，司会者だけが壇上に上がるということでただき，基礎と臨床が，お互い同じような問すので，恐縮ですが演者の方はマイクの近く題意識を持ち，転移と浸潤について討論が行でお願いしたいと思います．

えるような段階に達したのではないかと考え最初に第 1，第 2 のセッションのほうから質問を受けていただいきたいと思います．それでは成宮先生，最初にお願いします．
成宮ております．
そのことには，基礎の研究全体を通じて，今日初めに話がありました転移関連遺伝子の私は午前中のセッションで基礎を担同定もありましたし，転移のステップがどの当いたしましたが，午前中のセッションをおようになっているかという研究もあったわけ

聞きになって，そのあとの臨床の話，それかです．それに対して臨床のほうでは転移浸潤ら転移モデルの話をお聞きになりまして，そ診断に伴ってこれら転移関連分子の動態を検の関連で何かご質問がございますでしょうか．

出するために，森先生が話されたマイクロア

なかなかご質問しにくいかと思いますの

レイを使うとか，differential display を使うとで，私のほうから今日参加させていただいたいう進歩があります．これに対して，どの遺感想を述べさせていただきたいと思います．

伝子がどのような病型で一番働いているか，私どもは基礎に携わっているものですが，ということがわかってきたと思います．

日本癌学会でも，ときどきシンポジウムなどもう一つは，曽根先生が話されたように，で基礎と臨床を integrate したような討論のいろいろな分子に対する薬物の開発が進んで試みがあります．何年前でしょうか，現在都おります．また，骨浸潤の話がありましたが，立駒込病院院長の高橋俊雄先生が癌学会の会骨のほうで RANK，RANKL というような os-長をされて，京都で総会があった時に，地元teoclast の differentiation のメカニズムが，昭である私どもにお声がかかりまして，転移や和大学名誉教授の須田立雄先生なども加わら浸潤について，基礎と臨床から何人かずつ出れて，基本的な骨吸収の機構としてわかった

まして，討論をしたことがあります．その時のですが，そのような生理的な骨吸収とがんは，基礎と臨床の話がなかなか噛み合わなでの骨吸収は非常にリンクしていることも明

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らかになってきました．がんでの骨吸収は，

曽 根 先 生，EGF に 関 し て，抗 が ん 剤 のIL-11 などがわかっていることは今日伺いまphase-1 の study が進行しているということした．さまざまな biology で明らかになってですが，それについてはいかがでしょうか．

きたことががんでどのように働いているかが曽根

今日は内科の立場でさまざまなお話わかってきて，今日は興味深く，また今後をを伺って，内科医にとっては進行がんを扱う期待しながら聞かせていただきました．ということで，がんの転移を研究されている

さらに，森先生のお話にありましたように，方が以前からあまり多くないというのが実感

たとえば具体的にはどの分子がどのような病でした．今日，外科の先生方のお話を聞きま型で実際に働いているかが明らかになると期したが，遠隔臓器への転移は予後が悪いので待され，これに対し，どのようなことを行えあまりお話しにならない．先ほどモデル研究

ば患者さんのためになるのかを考えるべき時の中でお話ししましたように，今世界的に抗期なのではないか，という気持ちがいたしま

転移薬あるいは分子標的治療薬，これはがんした．の悪性化に関わるさまざまな分子，growth今村ありがとうございました．成宮先生

factor や adhesion molecule な ど，あ る い はは，非常に臨床に近い研究を進めておられま

MMP，VEGF，PDGF，EGF など悪性化に関わして，臨床の方と共同研究されておられて，る molecule をターゲットにした治療薬が多臨床に非常に理解のある先生です．ややもすく臨床開発されてきているという現実は，わると，基礎の先生方は，接着や運動など細胞れわれ内科医が研究開発に参加する非常に大自身には興味をを持たれるのですが，臨床まきなきっかけになっていると思います．

で関心を持ってくださらないという不満があ

最 近 の E メ ー ル で，AACR か ら 新 し くります．幸い今日の演者の先生方はみな臨床“Moleculer Cancer Therapeutics という jour-のほうを向いていてくださいますで，こういnal が出るという連絡がありましたが，これう方々には研究費も多く渡してほしいと私はもやはりその分野で，がんの進展の分子病態思うのです．

や機構が明らかになってきて，新しい概念のがんの発生が上皮細胞の研究であるとすれば，転移の研究は，それプラス間質の研究だ

薬が創出されているという，大きな時代背景があろうかと思います．と思います．その最大のものがやはり腫瘍血

現在，日本でよく進んでいる治験がいくつ管だろうということで，MMP を含めてさまざかありますが，注目しているのは EGF recep-

まなものが，血管との関連で野田先生，成宮

tor の tyrosinekinase inhibitor です．われわれ

先生からお話がありました．

肺がんの世界では，診断時に 7〜8 割の人はそれから骨の転移においても，腫瘍血管内すでに 進 行 が ん な の で す．Early stage の 人皮細胞がまた何かをしている，実際に膵がんは，たとえば stage-1，2 の人は 5 年生存率がのような非常に乏血性のがんでも，VEGF を非常によいかというとそうではなく，stage-調べますと正常以上に発現しています．しか1 で も best cancer center で 約 7 割，stage-2

し新生血管形成は少ないので，VEGF が何かでも 5 割まで行きません．それは逆に申しま別のことをしているのではないかとも感じてすと，早期がんの診断時にすでに転移をしていますが，それとは別にやはり腫瘍血管といいるということで，予後が非常に悪いといううのは転移の key factor であるとまた改めてのが印象です．

感じました．

EGF receptor 阻害剤の治験対象 は 肺 が ん
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の non-small cell，これは扁平上皮がんと腺がが行われていますし，その評価を早く行うこんが代表的ですが，EGF receptor の過剰発現とが求められています．米国では，FDA でははご想像通り扁平上皮がんのほうが非常に高なく長官自身が発表したわけですが，その成く，5〜8 割という報告があります．腺がんの績は非常に素晴らしいものがありまして，開ほうがむしろ低く，3 割からせいぜい 5 割ま発から承認までの期間も非常に短縮化されてで行かないという過剰発現の頻度ですが，実います．

際 に EGF receptor の tyrosinekinase inhibitor

このように，がん治療が抗がん剤中心の流（ZD 1839）の治験成績（第 1 相）をみて非常にれから，新しい，悪性に関わるような分子を驚いたことは，腺がんに有効例が高いという標的とした治療薬の開発へと世界的にどんどことです．

ん進んでいるということは，われわれ内科サ現在進行中で，まだ公にはなっておりませんが，既治療に奏効しない進行肺がん患者を

イ ド に と っ て は 非 常 に exiciting な 領 域 に育っています．

対象に ， EGF receptor の tyrosinekinase in-

少し残念なことは，日本での開発がなかな

hibitor の 投 与 を 昨 年 10 月 か ら 始 め て い まか行われていないこと，また実際に新しい分す．この薬は，われわれにとっては夢のよう子標的治療薬が候補として見つかってもすぐな新薬で，経口薬で，朝と夕方飲めばよく，に欧米で臨床試験が開始となり，日本ではな副作用はほとんどなく，5 人に 1 人ぐらいにかなか治験が進めにくいということです．でにきびが出る程度の，非常に夢のような薬ですから，そういった質の高い治験を推進するす．この薬を服用しておよそ 1〜2 週間で効ための基盤整備といいますか，施設や人的な果がぐっと出てきます．先ほどいいましたよ

整備も，今後がん転移克服のためのよい治療

うに，EGF receptor 阻害剤というのは増殖だ

薬を早く患者さんに届けるという意味では重けを止めるのではなく，1〜2 週間でがんが小要な課題ではないかと思っています．

さくなるということは，アポトーシスを起こ

今村ありがとうございました．まさに日さなければ起こらないというのがわれわれの本からこういう薬が出てほしい，日本で臨床判断であります．

試験をしてほしいという，私も言いたかった

もう一つ驚くべきことは，有効例がほとんことを曽根先生にお話しいただきました．成ど肺の腺がんであることです．肺腺がんとい宮先生，そういう創薬，そして薬のほうのうのは，現在化学療法や放射線療法が難治性

translational study に関してご意見を お 願 いのがんでありますので，患者さんにとってはします．

非常に大きな朗報といえます．われわれ肺が成宮

日本の science もかなり進んできてん領域で治療している者にはとても信じられいると思います．basic な biology についてのない，画期的な効果であると思います．

お金もかなり投資されていると思うのです．

最近，ご存じのように，CML に対して BCR

結局分子，遺伝子や蛋白が見つかった時に，ABL の tyrosine kinase 阻害剤，これは慢性それに対する薬物を開発することが大事だと

骨髄性白血病の分子標的治療薬で，STI 571

いうことを，どのようにしてみなさんに認識という名前がついていますが，今年の米国抗してもらうか，それをどのようにして企業サ

癌治療学会の直前に米国の厚生長官が自ら認イドに伝えるか，そして企業がどのようにう可を発表しました．このような分子標的治療

まくこれに対する薬物開発を行うかが，日本薬の臨床開発は，世界的に非常に激しい競争

ではまだまだ未整備だと思います．

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私や馬嶋先生は薬理学に関係していましのは今や当たり前のことです．薬物開発は，て，企業の研究者とお付き合いすることも多まずは標的分子を同定する，ついで標的分子いので，先ほど馬嶋先生がいわれたようなプに対してマススクリーニングする方法を開発

ロスタグランジンの受容体に対する薬物や，することです．この方法が確立されたら，製それから私も行っている Rho の標的蛋白質

薬会社が持っている化合物ライブラリーをそに対する薬物の開発は，そのような場（たとえれにかけて，リード化合物をピックアップすば日本薬理学会）での話から発展して成立しるということは実行可能なのです．あとは日たわけです．

本で見つかったものをいかに早く日本の企業

しかし，一般に癌学会，あるいはがんの研のほうにキチンと transfer して，そこで開発究費をもらっておられるところで出た成果でを進めてもらうかということだと思います．

も，それらをいかに応用のほうに持って行く

たとえば先ほど森先生がいわれましたリン

かについては，残念ながら日本ではシステムパ節転移に関係したケモカインである SLCとして成立していないように思います．欧米も，日本で見つかったものです．そのようなでは大学での成果の企業化のチャンスは多ものをいかに早く応用にもっていき，薬物をく，大学の研究者もそれを意識していますし，つくることが重要です．もちろん，できた薬企業のほうも大学での成果をいかにピック物ががん免疫に対してどのような作用があるアップするかを考えて常に活動しますから，かは別の話ですが，とにかく新規分子に対し開発が進みやすいのです．ていち早く薬物を創製し，それがいかに有効

もう一つは，先ほど EGF の receptor kinase性があるかを，先ほど嶋田先生や北川先生がの inhibitor や，Abl の kinase inhibitor の話が申されたように，phase を選んで，キチンとし出ていましたが，これらの臨床薬として成功た治験を行って立証すべきであると思います．の根本は，kinase inhibitor に対する特異性が薬物開発は壮大な一つの実験です．標的を成立し得るということを認識して行った結果決め，化合物をスクリーニングし，化合物をだと思うのです．蛋白質リン酸化酵素は非常最適化し，毒性を見て，動物実験を行い，そに多数ありまして，そのためそれぞれの特異して治験ですから，大きな実験を何回も繰り性を出すのは非常にむずかしいと考えられた

返さなければ当たるものは出てこないのでり，またそれぞれが ATP を基質にしますかす．できるだけ新規な薬物開発をわが国でもら，特異性は発揮できないのではと考えられ積極的に進めるべきだと思います．

たりして，企業のこれらに対する取り組みは今村

最近は経済の変革期といわれて，ベ必ずしも積極的でありませんでした．しかしンチャービジネスといいますか，新しい企業

最近，kinase inhibitor に対して特異性のある創出は，大学の研究室が中心になるべきだと阻害薬が成立し得ることがわかってきまし

いうことをマスコミもいっています．研究室た．また，さまざまな kinase の結晶を作ってから新しい治療が生まれるという流れを，こX 線 解 析 す る こ と に よ っ て，そ れ ぞ れ のれから太い道で，フェアプレーで公明正大にkinase が特異的な catalytic site を持ち，それ行うことが非常に大事だと思います．私どもに対して薬物が結合していることがわかっての学生時代には，産学共同反対などの運動もきました．

ありましたが，国立大学もずいぶん変容してですから，本当に価値のある標的蛋白が同きて，社会の中で役割を果たすことが求めら定されたら，それに対して薬物開発を考えるれています．日本人の知的能力を十分に発揮
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する場の一つが，このような細胞の研究だと思います．のだと思うのです．
それから，マイクロアレイによる遺伝子解

このことに関して，フロアから，これだけ析の話も出ました．こういうことにも基礎のはぜひ言っておきたい，ということがござい先生方のご意見もいただきたいと思います．

ますでしょうか．

3 人の演者の先生方で，言い忘れたことがご中津川重一（名古屋大） 曽根先生が今年会ざいますでしょうか．個々の増殖因子，浸潤長をされました日本がん転移学会ができて因子をとりあげて治療するということ，北川

10 年以上たちますが，私も創設の時からそれ先生は非常にユニークな，リンパ管の経路をに参加してきました．実際にがん転移阻害薬取りあげられましたが，そういう主病巣の性に関しては，先ほど曽根先生がおっしゃいま格，あるいは転移巣での環境などはまだまだしたように，日本での開発はなかなかむずか研究されていないと思いますが，会場から何しいのです．少なくとも，新しいアイディアかご意見がございますでしょうか．

や阻害薬はどんどんと同定されていて，日本

野田亮（京都大）基礎の研究室では，しだでもその開発はできるはずなのです．ボラン

いにアイソトープが使われなくなり，蛍光プティア精神といいましょうか，そういった治ローブが使われるようになってきています験に関与してくれるような，積極的な患者さが，この流れは臨床ではどの程度ありますか．

んといいましょうか，そういった人が少ない

もちろん透過性があまりないので，先ほどのという，国民的な土壌も一方ではあるように北川先生のお話でも，ガイガー・カウンター思うわけです．また，メディアが日本での開の音でしたら非常に深いものでもわかると思発に対して，本当に背中を押してくれているうのですが，アイソトープを代替するようなのか，それとも足を引っ張っているのか，よものを使うという流れはどの程度なのか，伺くわからないという状況があります．
それで，いたいと思います．

医師会やこういう大きな organization の方々が，そういった土壌作りにぜひ積極的に働きかけをしていただきたいと思います．
今村

今村

北川先生，いかがですか．

北川雄光（慶應大） この発表をさせていただきますと，特殊な大学病院でしかできないありがとうございました．今日も午手技で，一般病院の先生はできないのではな

前中マスコミの方が来ておられまして，成宮いかということと，危険な治療ではないかと先生もそういう方向でお話しされたと思います．

いうご質問をよく受けるのです．まず研究室こういう基礎研究，がん一般を考えると，レベルで32P などを使っていたものが，いわゆ新しい薬を作るということは大きな流れとしる no hot に行くということは非常によいとて非常に重要ですが，もう一つの流れは，目思いますし，重要なことだと思います．の前にいるがんの患者さんが，どういう特徴基本的に，私どもが先ほど示しましたテクを持っていて，どういう治療が一番よいかとネシウムという核種は，非常にエネルギーのいう個別化の話が，今日はかなり出たと思い低い，半減期の短いもので，かつ現時点の核ます．森先生がスコアー化というところから医学で広く使われているものであって，私ど始められたということ，それから北川先生のもがこの手技で使う量は他の検査の通常使用転移リンパ管の経路というように，個別的な量の 1 100 程度です．音などを出しますと非がんの患者さん固有の因子，それに基づいた常に派手に聞こえるのですが，その安全性は治療は，やはり 21 世紀に進められるべきも確認しております．実は術者の左手が一番被86 第 119 回日本医学会シンポジウム

曝するわけで，当然自分たちの安全もありまが，現在科学技術庁，厚生労働省，文部科学すので，この点については確認しました．テ

省それぞれで，いわゆる疾患遺伝子や薬物反クネシウムを打った主病巣を握りながら，食応性の解析など，SNP，マイクロアレイを使っ道がんでは 5〜6 時間手術する計算で測りまての大がかりな研究がスタートしています．

すと，年間の放射線医療技術者の方の基準値

われわれ臨床サイドで強く感じますのは，がの 1 万分の 1 ですから，1 年間に 1 万例手術ん治療という意味では，いわゆる標準化されするとすれば基準値に達する程度ですので，たものは，100％ 治癒という成績が出ないか医学的安全性はかなり安全といわれています．

ぎりないと思うのです．
そうした状況の中で，ただし，放射線安全管理規則というものが先ほどの分子標的治療もそうですが，新しいありまして，トレーサーを手術室で打つこと薬が開発されてくると，抗がん剤あるいは抗はできません．
先ほどは申しませんでしたが，悪性腫瘍薬の場合，日本では第 2 相試験の成

私どもは内視鏡を核医学の先生の部屋に置か績で有効であれば薬として承認されるのでせていただいて，お邪魔をしてそこで行ってす．がん以外の薬であれば第 3 相で比較試験いるというのが現状です．これは取りも直さされ，データが positive であれば薬になりまず日本の法律が放射線に対して厳しいというすが，抗がん剤あるいは抗悪性腫瘍薬は本当ことです．実は欧米ではアイソトープ，テクの意味で治療薬として効果があるかの判断はネシウムは術中投与が許されていますし，欧第 3 相試験成績で行われるべきであり，外科米からは肺がんにどんどん使っているという医，内科医も含めて，clinical oncologist の責任報告が出ています．
したがって，今おっしゃっになっていると思うのです．

たような安全性という面からは医学的には問

私は日本がん治療学会の臨床試験委員会委

題はありませんが，規則を破りますと，こう員長をやっていますが，昨年のがん治療学会いう手技は一気に潰されてしまいますので，のいわゆるがん治療に関する報告を検討して私どもは核医学会の先生とガイドラインをみますと，7〜8 割の報告は，何をしている試作って，規則を破らないで協力して行うとい験かがわからないのです．これは日本の場合う方向で進めています．テクネシウムという非常に大きな問題です．外国では外科医であ核種に関しては，もしこの方法が有用であれろうが内科医であろうが，がん治療というのば，やがては規則が少し緩やかになって行くはあくまでも新しい試みでありますから，当可能性はあると考えています．

然倫理性は確保し，科学性，そして臨床生物今村

違うエネルギーを使ったり，光エネ統計からも妥当な試験を行って発表するといルギーを使ったりという試みもされています

うステップが前提となっていますが，日本はが，いわゆる radioimmunoassay に変わってどうもそれがないという現状があります．

enzymeassay が出たように，違うエネルギー先ほどのマイクロアレイを使った遺伝子情を検出するという試みはなされてよいと思い

報解析は，東京大学医科学研究所などでは，ますね．さまざまなマーカーを使って，転移すでに二万種類以上の遺伝子の検出が簡単にそのものを個別化してとらえるということできるようになっていますし，SNP にしてもは，非常に素晴らしいアイディアで，非常な非常に多くあります．しかしそこで問われてご努力で北川先生はここまで進めてこられたいるのは解析する症例の質だと思うのです．と思います．

これはわれわれ clinical oncologist が，proto-曽根

先ほどのマイクロアレイの関連ですcol をキチンと立て，患者にキチンと説明をがん転移研究の新しい展開―分子研究から臨床へ― 87

し，倫理性を確保する，そして科学的にも結であることも非常に大事だと思うのです．そ果は必ず出るというようなアプローチをしういう医師が言われることだから参加しますて， case record といいましょうか， 正確で，ということになればよいのですが，それには結果もキチンと follow されなければ，遺伝子医師の経験と知識に対する尊敬を得ていかな

情報解析をしてもあまり意味がないのではなければなりません．外国に行きますと，医師いかと思っています．というだけで話し相手の話し方が変わります

そういった意味で，医師主導の自主的な臨ので，日本でもそのような医師観が確立され床試験というのは，企業が行う臨床試験（治るよう医師が努力しなければならないと思う験）とは違って，大変重要な点だと感じていまのです．

す．今年のがん治療学会では慶應大学の北島移植の審議会の時に反対者とされていた梅政樹教授と一緒に，教育セミナーで自主的臨

原猛先生が，「自分は本当は反対ではないの床試験のありかたというテーマで，どのようだ，非常にフェアにやってくれたら参加するに組み立てて行くかを取りあげています．そのだ」とおっしゃられていました．公明正大の背景は，先ほどいいましたように，日本でであることと，そのようなシステムを作るとの臨床試験，とくに自主的な，先ほど trans-いうことと，梅原先生はこれを臓器提供者のlational research という話もありましたが，や菩薩の心と表現されましたが，そうした気持

はりわれわれが臨床評価して行かなければ，ちはみなさんが持っておられるわけです．そよい薬は患者さんのところへは行きません

れを引き出せるシステムを確立しなければな

し，標準的ながん治療法も日本では確立されりません．それには私どもが参加してくれたないという面がありますので，一言追加とい人たちに，必ずデータは出て社会に役立ちまう形でお話しさせていただきました．

したということをハッキリいえるようにする

今村

非常に大事な点だと思いますね．先ことだと思います．中途半端で終わる研究でほどフロアからもご意見がありましたが，移は参加していただいた方に申しわけないわけ

植がなされる時にさまざま議論があり，ボラです．ですから，行う以上は完遂できるもの

ンティア精神が議論になったのですが，私自を計画し，大きなスケールで，限られたもの身も，膵がんの stage-4 に関して，外科的切除だけを行っていく努力も必要ではないかと思と 放 射 線 照 射 療 法 の randomized study と いいます．

うことを行っています．その経験から言いま今日は多くの方にご発表いただきました．

すと，日本人の方も変わられたと思います．

このようなシンポジウムは，演説だけではな

きちんと科学的に説明すれば，EBM, evidence

く，参加された方々同士のコミュニケーショのある治療を望む人も多くおられると思うのン，情報交換，これからの共同研究というこです．日本人だから米国人のようには行かなとも非常に大事だと思いますので，ぜひ参加いということはおそらくないと思います．さされた方々同士，お話し合いの時間を持ってまざまな条件があると思いますが，医師の地いただきたいと思います．

位といいますか，一般の人から尊敬される人

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