●糖尿病と動脈硬化――［ III ］糖尿病の循環器合併症

3．循環器診療からみた糖尿病
山崎

力＊

三大生活習慣病である高血圧，高脂血症，糖尿病は，その発症に関与する危険因子として同一のものを保有する．喫煙，加齢，運動不足，肥満，酸化ストレス，そしてインスリン抵抗性といったものがそれである．そのためこれら三疾患は合併しやすいのみでなく，その合併が虚血性の心血管疾患をより高率に引き起こすこととなる．この三疾患の中では糖尿病が最も血管障害性が強いとされる．たとえば，糖尿病患者が初めて虚血性心疾患を発症する頻度は，心筋梗塞の既往のある非糖尿病患者が再発する頻度と同様に高率であることがわかっている．また，糖尿病患者は左心肥大を合併しやすく，心機能とくに拡張機能は心筋梗塞の発症と関係なく低下する．日本人の高齢者心不全の半分近くはこの拡張機能不全で，その予後は心筋梗塞後にみられる収縮機能不全と同様であるとの報告もある．
したがって糖尿病患者は，高血圧，狭心症，心筋梗塞，脳梗塞，心不全の超ハイリスク患者であることを十分に認識して，その診療に相対さなければいけない．またそれぞれの疾患を独立して考えるのではなく，総合的にとらえる必要もある．たとえば，降圧薬である ACE 阻害薬，アンジオテンシン!受容体拮抗薬の糖尿病新規発症抑制効果，インスリン抵抗性改善薬である PPAR-γ アゴニストの脂質改善効果，高脂血症治療薬スタチンの心機能改善効果などが明らかとされつつある．
循環器内科医の立場から糖尿病の循環器合併症治療戦略について概説したい．

Management of diabetic patients from the view point of cardiologist
TSUTOMU YAMAZAKI Department of Clinical Bioinformatics, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo
やまざき・つとむ：東京大学大学
院医学系研究科クリニカルバイオ
インフォマティクス研究ユニット
教授．昭和60年東京大学医学部卒
業．平成７年東京大学保健管理センター講師．
平成11年東京大学大学院医学系研究科薬剤疫学講座助教授．平成14年現職．主研究領域／循環器病学．臨床疫学．
＊72 第 128 回日本医学会シンポジウム

Key words

生活習慣病
左心拡張機能pleiotropiceffectである．したがってこれらの生活習慣病は同一人において合併しやすいことが分かる．日1．生活習慣病は合併しやすい本における臨床疫学研究で，糖尿病患者の高近年の臨床疫学研究および基礎医学研究に

脂血症合併率は非糖尿病患者の 1.5〜2 倍でより，高血圧，高脂血症に加えて糖尿病の三あり1），糖尿病患者における高血圧症合併症

大生活習慣病が，同一の基盤のもとに発症す率も同様であることが示されている2）（図 1）．

ることが明らかとなりつつある．インスリンさらにこれらの合併が相乗的に心血管障害の抵抗性を筆頭に，喫煙，酸化ストレス，加齢，リスクを高めることも広く知られるところと運動不足，家族歴，肥満といったものがそれなった．このことは NIPPON DATA 903）等で2型糖尿病の脂質代謝異常の頻度

高TC（%）
40 p＜0.05

高TG

糖代謝異常者中の高血圧症の頻度

30p＜0.001

20

高血圧症
27（22.3%） 140-160mmHg

低HDL-C（%）
40
p＜0.001
20136（14.0%）190（21.6%）
48
高血圧症（39.7%） 160mmHg以上

223179（25.4%）（18.4%）

1000
耐糖能正常
2型糖尿病
正常型
（n＝692）（n＝120）［TC≧220mg/dl，TG≧150mg/dl
HDL-C≦40mg/dlを基準として判定］

境界型

糖尿病

図1

糖尿病における脂質代謝異常・高血圧症の合併頻度（%）
50

血糖強化療法（HbA1C 0.9%減）による厳格な血圧コントロール（血圧10/5mmHg減）による

40

44
3730

リス
クの減
少32

20
100−10−20

図22412イ糖すベ尿べン病てト関の連1810糖尿病
関連死

6にす
よべるて死の亡原因252116
心筋梗塞−11
脳卒
中障細害小血管

血糖と血圧の管理による糖尿病合併症のリスクの減少（UKPDS）

糖尿病と動脈硬化 73明確に示されている．
一方，これらの生活習慣病合併患者における個々の治療が心血管イベント抑制をどの程度もたらすのかについては，英国で行われた

2．高血圧と糖尿病が合併すると左心拡張障害をきたしやすい

糖尿病合併高血圧患者に対する介入試験

高血圧，高脂血症，糖尿病はいずれも冠硬UKPDS が興味深い知見を示している．
すなわ化危険因子であり，冠状動脈硬化症→虚血性ち図 2 に示すように，HbA1C 0.9％ を減少さ心疾患→心筋梗塞→左心収縮機能不全→うっせる血糖低下治療と，血圧を 10!
5 mmHg 減血性心不全を引きおこす．さらに，高血圧お少させる血圧コントロールを比較すると，後よび糖尿病はそれぞれ単独の左室肥大惹起因者のほうでより大きな心血管イベント抑制効子でもあり，左室肥大→左心拡張機能不全→果が示唆されたのである．さらに UKPDS でうっ血性心不全をもたらすことが知られていは，厳格な高血圧治療群と厳格でない（lessる．九州大学が中心となって行われた臨床疫tight）高血圧治療群の比較すると，厳格治療学研究6）によると，退院時病名が心不全症例群が健康寿命，平均余命を延長させるのみで172 例中左室駆出率が 50％ を超える拡張不なく，総医療費（高血圧治療に要する費用＋全症例は 61 例（36％）を占めていた．さらに将来の合併症治療に要する費用）を低く抑えこの拡張不全症例の生存率，再入院率は収縮ることも示されている．こういった知見が加不全症例とほぼ同等で重症症例が多いこともわり，2004 年 10 月公開された高血圧治療ガ示された（図 3）．この拡張不全は高齢者，女イドライン 2004（JSH 2004）では，糖尿病患性 に 認 め や す い と の 報 告 も あ る．一 方者においては，収縮期血圧が 130 mmHg 台でCHARM 試験7）では，拡張不全症例に対するアあってもより厳格な血圧コントロールを行う

ンジオテンシン!受容体拮抗薬カンデサルタべきであると強調されている．

ンの予後および QOL 改善効果が証明されている．

（%）
100（%）
100
EF＞50%
EF40-50%
EF＜40%

8080p＝0.837

生 60
存率40

再 60
入院
率 40
EF＞50%
EF40-50%
EF＜40%

20p＝0.445

20006

12 18（月）図374 第 128 回日本医学会シンポジウム

246

日本人心不全患者の予後12 18（月）24

0−5HOPE

LIFE

CHARM

プラセボ

アテノロール

プラセボ

−32%

−25%

−22%

−10−15INSIGHT

ALLHAT

VALUE

ヒドロクロロ クロルタリドン
チアジド/アミライド−23%

アムロジピン−16%−23%

p＝0.04アムロジピン−20−25p＝0.0020
p＝0.02カンデ
ニフェジピンサルタン

p＜0.001
ロサルタン

p＜0.0001
バルサルタン−30
p＜0.001−35 ラミプリル

図4

大規模臨床試験における新規糖尿病発症と降圧薬の影響

NYHA機能分類
プラセボ

スタチン

左室駆出率（%）

450n＝1（1）＊＊40（4）（5） n＝7n＝53n＝930（1）（2）（5） ＊（13）（3）20
2n＝14（9） n＝14
n＝16（1）
n＝16
プラセボ
スタチン
10（4）
n＝4n＝110
試験開始時 3カ月後 試験開始時 3カ月後
試験開始時 3カ月後 試験開始時 3カ月後
n＝9（ml）
350
300
250
200150100

左室拡張終期容積（ml）
250

左室収縮終期容積200＊＊150100
プラセボ

スタチン

50プラセボスタチン

0

試験開始時 3カ月後 試験開始時 3カ月後

試験開始時 3カ月後 試験開始時 3カ月後

＊ P＜0.01，＊＊ P＜0.05 vs プラセボ

図5

試験期間中の各種パラメータの推移

糖尿病と動脈硬化 75

質3．高血圧，高脂血症，糖尿病治療薬のpleiotropic effects
高血圧，高脂血症，糖尿病は，まさしく『三位一体』の治療戦略を立てる必要があるが，疑

応

答

座長
（永井） どうもありがとうございました．それではご質問をお受けしたいと思います．

最近いくつか興味ある知見が得られている．

三島修一（国立精神・神経セ国府台病院）

ひとつは，高血圧治療薬の糖尿病新規発症

具体的な血圧の評価のスタンダードについて抑制効果である．レニン・アンジオテンシン

うかがいます．たとえば 60 歳女性で，血糖コ系阻害薬である ACE 阻害薬，アンジオテンシントロールはよいのですが，アダラート CRン!受 容 体 拮 抗 薬 に こ の よ う な pleiotropic

20 mg を朝 1 回飲んでいる方で，午前中に診effect があることが複数の大規模介入試験で察 し た と き に は 確 か に 収 縮 期 血 圧 は 130

明らかとされた（図 4）．この抑制効果は 20〜mmHg 前後なのですが，1 日中の血圧を測っ30％ 程度の相対リスク減少と推定され，これたところ，深夜には 160 mmHg にも上がっては糖尿病治療薬アカルボースやメトホルミンいることがありました．それからは早朝の，の耐糖能異常症例が糖尿病へ移行するのを防

自宅での血圧測定も併用するようにしていまぐ作用と比べても見劣りするものではない．

すが，そのような具体的な血圧の評価についふたつめは，糖尿病治療薬 PPARγ アゴニストの脂質代謝改善作用である．ピオグリタゾてお願いします．
山崎

これはまさに重要な点でありまし

ンが中性脂肪低下（12〜22％）と HDL コレスて，改定された高血圧治療ガイドライン 2004

テロール上昇（7〜14％）をもたらすことが明年版にもこのことが大きく割かれて書いてあ8）らかとなった ．

ります．

3 番目は，高脂血症治療薬スタチンの心機

具体的には，われわれが診察室で測る外来能改善効果である．シンバスタチンを拡張型の血圧だけではなくて，それ以上に個々の患心筋症患者に投与するとプラセボ投与に比し者が自宅で測る，たとえば夜間の血圧，それて IL6，TNFα の炎症性マーカーの低下と左は就寝前に，直前に測るのが一つの基準です

心機能の改善効果が得られることが示されてが，それから今先生がおっしゃった早朝の血9）いる ．

圧（これは起きてトイレに行って，その後すぐに測る血圧ですが），これがコントロールで〔文献〕
1）江草玄士：内科 1998 ; 81（2）: 303.
2）飯村 攻：日本老年医学会雑誌 1994 ; 31（1）: 1.
3）斎藤重幸・島本和明：日医誌 1999 ; 121（11）: ZK 21.
4）UKPDS Group : Lancet 1998 ; 352 : 837―853.
5）UKPDS Group : BMJ 1998 ; 317 : 703―713.
6）Tsutusui H, et al : Am J Cardiol 2001 ; 88 : 530―533.
7）S Yusuf, et al : Lancet 2003 ; 362 : 759―766.
8）PRACTICAL 新しい Thiazolidine 系薬剤に関する研究会 2004.
9）Node K, et al : Circulation 2003 ; August 19 : 839―843.

きていないことがかなりあります．そういう方は，実は昼も夜もまったくコントロールされていない方とほぼ同等，あるいはそれ以上に将来の心筋梗塞や脳梗塞の発症率が高いのです．仮面高血圧という名前を聞かれたことがあると思いますが，そういう現象が知られています．高血圧治療をされている方全体の10％ 程度はそういう方がいるのではないかと推定されます．そういう方々は，家庭の血圧こそ重視した治療をすべきであるというこ

76 第 128 回日本医学会シンポジウム

とになりますので，たとえばアダラート CR

ンスリンとアンジオテンシン!の細胞内情報を 1 回朝だけ飲んでいるのを夜と朝に併用伝達系のメカニズムがかなり似通ったところしてみたり，あるいは T!
P 比の高い，すなわがあることは以前から知られています．今日

ち，より降圧持続時間の長い薬剤に変更する，

い く つ か 基 礎 的 な デ ー タ の 中 に，ERK やあるいは少量の降圧利尿薬を加えるというよ

ACT，AMP-kinase などさまざま出てきたとうないくつかの手段を駆使して，1 日の血圧思いますが，あのような細胞内の情報伝達系を常に持続して下げるように努力すべきで，のシグナルがインスリンとアンジオテンシン

場合によっては降圧剤を夜 1 回服用すると!ではかなり似通ったところがあることは以いうのもありえるのではないかと思います．

前から知られています．そうしますと，レニ

夜服用すると，寝ているときに血圧が下がン・アンジオテンシン系のアンジオテンシンり過ぎてはということで，特にエビデンスも!の作用をブロックすることが，インスリンなく何となく朝 1 回が標準治療にはなっての作用をブロックすることと多少オーバーいます．またコンプライアンスを考えて朝 1ラップするのではないかということが考えら回ということでもありますが，もし夜 1 回とれます．また，交感神経系，レニン・アンジいう治療法が選択できる患者さんであれば，オテンシン系をブロックすることが，アディ

夜間や早朝血圧が高くなるような方はそうす

ポサイトカインや炎症性のマーカーといったるというのも一つの考え方ではないかと思いものを抑える作用をもたらします．それが最ます．個々の患者さんでの，個別の治療が必終的に糖尿病の新規発症，進展というような要になってきます．その指標として，家庭血ものを抑制するということも考えられていま圧は非常に重要であると，今回のガイドライす．

ンに強く謳われているところです．
座長

ACE 阻害剤，あるいは ARB がどうして糖尿病の発症を予防するのでしょうか．
山崎

本当のところはわかりませんが，イ

座長

筋肉の血管機能がよくなって，糖の取り込みがよくなる可能性もありますか．
山崎

それも重要な点と思います．

座長

どうもありがとうございました．

糖尿病と動脈硬化 77