解説

先進セラミックス研究センター年報（2017）. Vol. 6, 23‑26

形態付与型リン酸カルシウム系骨補填材の開発（生体活性骨ペーストの開発）
奥山雅彦  ・澤村武憲 ・水谷洋一郎 ・笠原真二郎
名古屋工業大学先進セラミックス研究センター客員教授〒  岐阜県多治見市旭ヶ丘 
日本特殊陶業株式会社 メディカル事業部 技術開発本部〒 愛知県小牧市大字岩崎 'HYHORSPHQWRI&DOFLXP3KRVSKDWH%DVHG)RUPDEOH%RQH*UDIW6XEVWLWXWHV（'HYHORSPHQWRI%LRDFWLYH&DOFLXP3KRVSKDWH&HPHQW&3&V）
0DVDKLNR2NX\DPD  7DNHQRUL6DZDPXUD <RLFKLUR0L]XWDQL 6KLQ]LUR.DVDKDUD*XHVW3URIHVVRURI$GYDQFHG&HUDPLFV5HVHDUFK&HQWHU1DJR\D,QVWLWXWHRI7HFKQRORJ\$VDKLJDRND7DMLPL*LIX-$3$1
0HGLFDO'HSDUWPHQW・ 5 '&HQWHU1*.6SDUN3OXJ&R/WG,ZDVDNL$LFKL-$3$1$EVWUDFW&DOFLXP SKRVSKDWH FHPHQWV（ &3&V ） ZHUH SUHSDUHG E\ XVLQJ &D（（ 7H&3 ） PRGLILHG &D+32（
 DQG
 32  ） 2 '&3$ ）SRO\VDFFKDULGHRI'H[WUDQ6XOIDWH6RGLXP（'66）IRUWKHDSSOLFDWLRQRIPHGLFDOFOLQLFDOGHYLFHV7KHVHWWLQJEHKDYLRUVXFKDV
VHWWLQJWLPHDQGRSHUDEOHWLPHZHUHFRQWUROOHGE\PDLQO\WKHSULPDU\SDUWLFOHVL]HDQGLWVDJJUHJDWHPRUSKRORJ\RI'&3$7KH
GLVLQWHJUDWLRQEHKDYLRULQOLTXLGRI&3&SDVWHDQGWKHSODVWLFIRUPDELOLW\ZHUHLPSURYHGE\DGGLQJSRO\VDFFKDULGHRI'667KH
LQMHFWLRQV\ULQJHIRUWKH&3&ZDVDOVRGHYHORSHGDVPHGLFDOGHYLFHVXLWDEOHIRUFOLQLFDODSSOLFDWLRQ7KHGHYHORSHG&3&KDVEHHQ
EHLQJXVHGIRUSDWLHQWVZLWKERQHGLVHDVHWRLPSURYHWKHTXDOLW\RIOLIH.H\ZRUGV&DOFLXPSKRVSKDWHFHPHQWSRO\VDFFKDULGHVHWWLQJEHKDYLRUPRUSKRORJ\IRUPDELOLW\1．諸言究者によって取り組まれた。海外においても &3& は高齢化社会における大きな課題として 4XDOLW\RI/LIH

り、その治療中の運動制限が他の疾病の誘発を招く恐れ

7H&3（リン酸四カルシウム：&D（ 32）2）／ '&3$（リ）
ン酸水素カルシウム：&D+32）系 やα7&3 ／ 0&30
（リン酸二水素カルシウム一水和物：&D（+32）／･+2）&D&2 系 ）が研究され、 年に入ると臨床にも使用がある。そのため整形外科領域においては高齢者の骨折されるようになった。

（生活の質）の向上が求められている。高齢化に伴う骨粗鬆症等の疾患により転倒で容易に骨折を起こし易くな治療に対する早期離床、早期回復が課題とされている。
古くより外傷、疾病などにより生じた骨欠損の治療に

2．生体活性骨ペースト（CPC）

対しリン酸カルシウム系セラミックスが広く用いられて生体活性骨ペースト（以下、&3&）は、特定のリン（きた。特に +$S（水酸アパタイト：&D（32）
 2+）
）

酸カルシウム化合物が水和反応に伴い硬化挙動を示す事

は生体骨の無機成分と同じ材料系であり、骨と直接化学を応用したものである。&3& は複数のリン酸カルシウ的に結合する性質（生体活性）を有するため、+$S をム粉体と水系の硬化液から成り、使用する際にはこれら主成分とした焼結型骨補填材は約  年に渡り国内でのを混練し、得られた粘土状の &3& ペーストを骨欠損部臨床に使用されその有効性が広く認められている。

へ補填する。&3& ペーストは体内で +$S の析出ととも

一方α7&3（リン酸三カルシウム：&D（ 32））が水に硬化し骨欠損部を修復する（図 ）。&3& ペーストは），）が見出して以来、ペース可塑性を有し形状付与が可能であるため、従来の焼結型

ト状生体活性骨補填材、すなわち生体活性骨ペースト

骨補填材では治療が困難であった複雑形状の骨欠損部へ（&DOFLXP3KRVSKDWH&HPHQWV&3&）の研究が多くの研間隙を生じることなく補填することを可能とする。

和硬化することを門間ら― 23 ―

㸰㸬⏕యάᛶ㦵࣮࣌ࢫࢺ㸦&3&㸧
形態付与型リン酸カルシウム系骨補填材の開発（生体活性骨ペーストの開発）

0L[LQJ-,6（歯科用リン酸亜鉛セメント）を参考に、&3&ペーストを内径 PP 高さ PP の型に充填後、表面を平らにし、 ℃、相対湿度  〜  の環境化で所定 時 間 経 過 後、 ビ カ ー 針（ 重 量：J、 断 面 積：
PP）を &3& ペーストの表面に静かに落とし、混練&3&3DVWH

開始から針に跡がつかなくなるまでの時間を操作可能時間とした。また同様な操作を生体内温度  ℃、相対湿)LOOLQJ
Ў+\GUDWLRQKDUGHQLQJ
Ў+$S 3UHFLSLWDWLRQ0L[LQJ
度  以上の環境下で行い硬化時間とした。
図  に示すように、硬化時間は '&3$ の一次粒子径に大きく依存し、'&3$ 粒子の微細化に伴い硬化時間の短縮が認められた。また一次粒子径が同じであれば、エタノール粉砕 '&3$ と水粉砕 '&3$ で硬化時間に差)LJ&RQFHSWRI&DOFLXP3KRVSKDWH&HPHQWV&3&は見られなかった。一方、操作可能時間については、&3& は、更に水分量の調整によりインジェクタブル骨折部への補填やスクリュー等の内固定材の周囲への補'&3$ の一次粒子径が小さいと操作時間が短くなる同様の傾向が見られた。しかし  次粒子径がほぼ同じであっても、'&3$ の形態（エタノール粉砕：分散、水填にも適用症例が拡がり、骨粗鬆症等の高齢者に多い大粉砕：凝集）により操作可能時間は大きく異なり、凝集腿骨骨折、手首骨折、椎体（背骨）骨折の治療にも適用

し  次粒子を形成している水粉砕 '&3$ 品の場合には、が可能となった。

'&3$ が均一に分散しているエタノール粉砕 '&3$ 品な操作も可能となり、従来の骨補填材では困難であった

しかし臨床応用に対しては、適用症例の拡がり、医師の操作法により、操作性や安全性などで考慮すべき課題の場合に比べ、操作可能時間が延長される傾向にあった（図 ）。

も残されている。我々は &3& をより幅広く骨補填材とこれは、操作可能時間は水和反応だけでは決まらず、して使用する際に必要となる課題に対し改良を図ったの

3. 硬化速度と操作可能時間&3& ペーストの半硬化状態の粘度特性・可塑性によるためと考えられる。&3& 粉体中の '&3$ 次粒子が凝集していることにより、&3& 中の粉末充填性が向上し、同じ粉液比でも流動性が維持され、&3& ペーストの粘&3& の臨床使用の際には、患部への補填を行った後度増加を遅延させ、十分な操作可能時間を示したものとでその概要を述べる。

は早期に硬化することが望まれるが、&3& の使用時に推察された。

必要となる混練操作や骨への補填といった一連の操作を我々は、7H&3 ／ '&3$ 系の &3& 混合粉体において、行うための十分な操作可能時間を確保することは重要で'&3$ の粒度と形態を制御（'&3$ 次粒子：約 μP：凝集、7H&3 約 μP）することにより、 ℃（室温相当）では十分な操作時間を有し、 ℃（体温相当）では速やかに硬化し、硬化開始から約  時間で最大強度（約 03D）に達する（図 ）ことを見出した。との相反する特性の両立が必要となる。

&3& の硬化原理はリン酸カルシウムの溶解・再析出に基づく水和反応である。&3& 粉体は複数の粉体からな り、 リ ン 酸 イ オ ン の 供 給 源 と な る &D3 比 が +$（ ）よりも低い化合物（例えば '&3$α7&3）と、カルシウムイオンの供給源となる &D3 が  よりも高い化合物（例えば 7H&3）の混合物である。その硬化㸱◳໬㏿ᗘ࡜᧯సྍ⬟᫬㛫
速度には粉体の溶解性が影響し、粉体の微細化は溶解性の向上を促し硬化反応の促進に繋がるが、過度な微細化は &3& の操作可能時間の短縮、また粉体の充填密度の低下から必要な混練水分量の増加や硬化体の強度低下も引き起こす。

 





我々は &3& 粉体に 7H&3 ／ '&3$ 系混合粉体を選択



し、'&3$ の粒度と形態を制御することにより、硬化速度と操作可能時間の両立を試みた。'&3$ はアルミ

ナ製ボールミルを用い、粉砕媒体として  種類を検討し、エタノールまたは水を用い粉砕時間を調整し各粒子径の'&3$ を用意した。硬化特性と操作可能時間の評価は、― 24 ―

䚽䠖'&3$(W2+ 䠄GLVSHUVHG䠅㻌

'&3$ศᩓ
'&3$จ㞟◳໬᫬㛫  PLQある。すなわち早い硬化時間と十分に長い操作可能時間

䖃䠖'&3$+2 䠄DJJUHJDWHG䠅㻌


3ULPDU\SDUWLFOHVL]HRI'&3$
'&3$䚷 ḟ⢏Ꮚᚄ  ȝP䠄䃛P䠅)LJ&3&VHWWLQJWLPHDVDIXQFWLRQRISULPDU\SDUWLFOH

VL]HRI'&3$䚷 ḟ⢏Ꮚᚄ

䠄䃛 䠅
奥山雅彦・澤村武憲・水谷洋一郎・笠原真二郎

᧯సྍ⬟᫬㛫 PLQ

D FeGD '6ῧຍ
E &6ῧຍF +6ῧຍG ';ῧຍH ⣧Ỉb

'&3$PRUSKRORJ\)LJ$ S S H D U D Q F H  R I  & 3 & V  V H W  E \  X V L Q J  G L I I H U H Q W'&3$䚷 ḟ⢏Ꮚᚄ  ȝP 䃛P
3ULPDU\SDUWLFOHVL]HVRI'&3$㸲㸬⏕యෆᔂቯᛶࡢᢚไ

SRO\VDFFKDULGHDGGHG VHWWLQJ ZDWHU DIWHU  PLQXWHV)LJ&3&RSHUDEOHWLPHDVDIXQFWLRQRISULPDU\SDUWLFOH

VL]HRI'&3$

LPPHUVLRQLQ6%)ント）に従い、混練体を直径 PP、高さ PP の金型に充填し、℃、相対湿度  の条件下に静置して硬●：+2PLOOHG'&3$
（DJJUHJDWHG）化させた後、型から取りだして 6%) に所定時間浸漬後、（GLVSHUVHG）〇：(WKDQROPLOOHG'&3$

強度試験機を用い測定した。結果を図  に示す。圧縮
4．生体内崩壊性の抑制'6 は混練開始から  時間後に約 03D を示し、強度は、&3& ペーストは、骨欠損部へ補填された時点では未その後も僅かに上昇し、その傾向は純水を用いた場合と硬化の状態であり、補填直後に体液や血液といった体内ストに血液等の過剰な水分が侵入すると、形状を維持せ同様であった。これに対し &6 及び +6 は  時間後では03D 程度の圧縮強度で03D に達するまで K を要した。'6 の硬化液への添加は &3& の硬化反応をほず硬化遅延や場合によっては &3& ペーストが崩壊してとんど阻害しないと考えられた。

㸲㸬⏕యෆᔂቯᛶࡢᢚไに存在する水分に曝される場合がある。
その際 &3& ペー'6 の硬化液への添加で、&3& の崩壊性は抑制され、しまい、崩壊した微粒子が周囲の軟組織や神経組織に付着し炎症を引き起こす可能性がある ）。&3& ペースト

の崩壊性を抑制する手法として &D イオンとのゲル化を利用したアルギン酸 1D 水溶液を硬化液とする方法 ）や操作性を向上させる手法としてキトサン等の多糖類を添加する方法 ） も検討されている。しかし添加物によっては &3& の硬化反応を阻害する場合もあった。

'6DGGHG
&6DGGHG
+6DGGHG
1RDGGHG

我々は、崩壊性の抑制を目的に粉末同士の接着効果を狙い、硬化液への多糖類の添加を検討した。多糖類としては、生体内での安全性が確認されている事を踏まえ、
デキストラン硫酸ナトリウム（以下 '6）、コンドロイチン硫酸ナトリウム（&6）、ヒアルロン酸ナトリウム（+6）及びデキストラン（';）の  種類を選択し、こ6%)LPPHUVLRQWLPHK

れらを添加した水溶液を &3& 硬化液とした。&3& 粉体
に対し、それぞれの硬化液を用いて、/3（硬化液  粉)LJ&RPSUHVVLYHVWUHQJWKVDVDIXQFWLRQRI6%)LPPHUVLRQ

体の重量比）＝  の一定割合で混練し、金型を用い

WLPH IRU &3&V VHW E\ XVLQJ GLIIHUHQW SRO\VDFFKDULGH
DGGHGVHWWLQJZDWHU）て成形した後、℃の擬似体液（6%)） に浸漬し、分後の状態を観察した。
図  に &3& ペーストを混練後に 6%) に浸漬した状態を示す。純水または '; を添加した硬化液で混練した場合には 6%) 浸漬後に水分が侵入することにより&3& ペーストは形状を維持せず崩壊した。一方、+6、&6 では崩壊の抑制が認められ、更に '6 では浸漬後もD）'6DGGHG&3&E）QRDGGHG&3&（ZDWHU）


崩壊は殆ど認められず、ほぼ完全に浸漬前の形状を維持

し硬化することを確認した。

)LJ)RUPDELOLW\ EHKDYLRUV IRU &3& SDVWHV ZLWK DQG&3& の圧縮強度は -,6（歯科用リン酸亜鉛セメ― 25 ―ZLWKRXW'6

形態付与型リン酸カルシウム系骨補填材の開発（生体活性骨ペーストの開発）

また &3& の硬化速度への影響も見られなかった。また今後も更に品質並びに安全面に対して十分な配慮を行'6 を添加した &3& では、&3& ペーストに粘性・可塑い、患者や医師にとって有用且つ安全な医療機器を市場性が付与され、整形時にクラックが生じることなく良好に提供する事を念頭に置き、更なる開発を進めたいと考な形態付与性を示した（図 ）。これらの現象は '6 水える。

溶液がリン酸カルシウム粒子同士を粘着し可塑性を発現させ、及び 6%) 中での形状維持に効果があり、また参考文献'6 は分子量が低いため硬化の進行に伴い速やかに &3&ペーストから 6%) に放出されたためと推察された。

） +0RQPDDQG7.DQD]DZD-&HUDP6RF-SQ
（）） 門間英毅，後藤優，甲村保，石膏と石灰，，（）） /&&KRZ DQG:(%URZQ 86 3DWHQW  1R   

5．専用デバイスの開発&3& を臨床現場で使用する際には、無菌的に手術現場へ提供し、手術時に粉体と混練液を迅速に混練する必（）） %5&RQVWDQW] ,&,VRQ 0.)XOPHU 5'3RVHU

要があり、その操作の簡便化が求められる。また &3&は混練に用いる液量のバラツキはペースト性状及び強度676PLWKHWDO6FLHQFH（）） <0L\DPRWR .,VKLNDZD 07DNHFKL 77RK 7<XDVD
HWDO-%LRPHG0DWHU5HV（）等の基本特性に影響するため、常に所定の液量を正確に秤量し混練することが重要である。我々は医師の手術現） .,VKLNDZD<0L\DPRWR 0.RQ 01DJD\DPD DQG場での負担を軽減する &3& を混練するための専用デバイス（混練注入器）を開発した。予め所定の粉体が充填.$VDRND%LRPDWHULDOV（）） 0 0L\DQDJD 6,JXFK DQG .6KLJHQR 2UWKRSDHGLF
&HUDPLF,PSODPWV（）された混練注入器と、所要量の混練液が封入されたシリンジをキット化した（図 ）。混練注入器は、粉体の保存、） .RNXER7 DQG7DNDGDPD + %LRPDWHULDOV  

混練、注入の  つの機能を有する。これらを手術時に㸳㸬ᑓ⏝ࢹࣂ࢖ࢫࡢ㛤Ⓨ
用いることで簡便かつ常に所定の粉／液比の混練体を容（）） 横尾冠三，佐野茂夫，永井一郎，石井博康，坂下桂一他，

易に得ることを可能とし、医師の負担軽減や製品特性の安定化にも繋げるに至った。
6．まとめ&3& ペーストは、高齢者の骨折治療に対して課題とされている「低侵襲治療」「早期離床」において、有効な骨補填材として期待されているが、その使用方法によっては十分な効果が得られず、場合によっては予期せぬ不具合が生じることも報告されている ）。骨補填材を含めた医療機器を開発する上では、設計段階で実際の臨床で起こり得るリスクを十分に考慮する事が必要である。我々としては &3& を開発、製品化するにあたり、この点を重要視した検討を行い、現在までの臨床使用において製品に起因した重篤な不具合は発生していない。
&3&SRZGHU0L[LQJ,QMHFWRU






6HWWLQJOLTXLGV\ULQJH:DWHUIRUORZYLVFRXVSDVWH,QMHFWLRQQHHGOH)LJ$SSHDUDQFHIRU&3&PL[LQJV\ULQJHVHW㸴㸬ࡲ࡜ࡵ― 26 ―（）東日本整形災害外科学会雑誌，，