●血管新生の基礎と臨床

序説：血管新生研究の展開
永井良三（東京大・循環器内科）

血管内皮細胞は発生過程で最も早期に分化れば臨床医学への貢献も大きい．

し，未分化な血管網を構築する．未分化血管血管細胞を対象とする細胞分子生物学は，網は伸展と退縮を繰り返しつつ，平滑筋細胞技術的困難のために未開拓の面が多く残されが内皮細胞の周囲に集簇することによって成てきた．しかしながら，近年，血管内皮細胞熟した血管に発達する．血管系の発達は組織や平滑筋細胞，胎生早期の血管原基の培養技の分化や臓器の形態形成を促し，これにより術が急速に進歩し，血管前駆細胞，血管内皮各臓器は変動する代謝状態に応じて機能を維細胞，さらに平滑筋細胞の分化状態を in vitro

持し，負荷に適応することが可能となる．内で制御したり，ES 細胞を血管細胞に分化誘導

皮細胞の分化なくして臓器形成はない．
一方，することが可能となった．同時に血管細胞で血管系の機能と形態の異常は，虚血性疾患や特異的に発現する遺伝子発現機構も解明が進

腫瘍増殖の原因となる．血管新生を理解し制み，血管系遺伝子発現の時間空間的な制御技御する技術は，21 世紀に発展が期待される再術や，血管系と間葉系細胞や臓器実質細胞と生医療や移植医療においても重要な鍵となる．の相互作用を個体レベルで解析する技術が開このように血管系は広範な生命現象におい発され，より高次元で血管研究を推進する手て普遍的な役割を果たすが，血管の発生分化法が構築されてきた．とその制御機構は未知の点が多い．血管を構

血管新生研究は臨床医学からも緊要の課題

成する内皮細胞や平滑筋細胞は，中・外胚葉である．虚血性心疾患や脳血管障害などの血起源の間葉系細胞，神経堤細胞，骨髄細胞に管疾患は，高齢者社会の到来したわが国で増由来する．しかしながら血管叢形成，血管新大の一途にある．狭心症，心筋梗塞などの虚生，血管の筋化，動静脈形成の分子メカニズ

血性心疾患，閉塞性動脈硬化症に対する治療ムは未だに明らかでない．血管発生と分化のだけでなく，糖尿病性網膜症や悪性腫瘍にお分子機構の理解は生命科学に必須であり，そける異常な血管新生に対する制御などは臨床の基本概念に基づいて血管の病態を理解し，医にとって極めて密接な課題である．また動種々の疾患に対する新たな治療戦略を開発す

脈硬化や血管再狭窄における血管構造の再構
築は，個体発生における血管新生と共通の分

ながい・りょうぞう：東京大学大学院医学系研究科内科学教授（循環器内科）．昭和49年東京大学医学部卒業．平成３年東京大学医学部第３内科講師．平成５年同助教授．平成７年群馬大学医学部第２内科教授．平成11年現職．主研究
領域／循環器内科，血管生物学．

2 第 120 回日本医学会シンポジウム

子機構によることが多い．このため血管新生と血管病態の理解は表裏一体の関係にあるといえる．
近年，ヒトとマウスのゲノム解読，発生工学，組織工学，再生医学などが大きく進展し，血管新生研究も大きく進展してきた．とくに

血管新生と血管病態形成における造血幹細胞前駆細胞を用いた血管再生治療は，浅原，の役割が明確になったことにより，造血学領Isner らの報告を先駆けとする．わが国では骨域の研究者との交流が重要となってきた．

髄細胞移植による臨床試験がすでに開始され血管原基は胎生早期の傍大動脈中胚葉組織た．これに関連し，須田らは造血幹細胞からである血島形成に由来する．血管新生は内皮アンジオポエチン-1 が特異的に分泌される細胞の分裂増殖によって形成されると考えらことを発見し，造血幹細胞による血管新生とれてきた．しかし近年，流血中に骨髄由来のいう新しいモデルを提出した．また，造血幹血管前駆細胞が存在し，生理的および病的状細胞から産生されるアンジオポエチン-1 は，態おける血管形成に重要な役割を果たすこと

TIE 2 受容体陽性細胞においてインテグリンが浅原らによって世界に先駆けて報告されを介して細胞基質に接着するという現象を見た．この概念は虚血性疾患の治療に新しい展いだした．この現象は内皮細胞と周囲細胞の開を導入した．すなわち血管前駆細胞を in結合・統合化だけでなく，幹細胞の自己複製vitro で増殖後に下肢虚血部に移植すると，にも関与すると考えられる．

虚血部の血管形成が促進される．血管前駆細動脈硬化や再狭窄などの血管病態の形成と胞を用いた血管新生（再生）療法は，再生医療

血管新生の分子機構の間には，多くの共通のの中でも最も実現性の高い治療法である．

分子機構が見られる．したがって血管病態形

血管内皮前駆細胞に関しては，ニワトリ胚成の分子機構を解明することにより，血管病

Flk 1（内皮細胞増殖因子 VEGF 受容 体）陽性の予防法や治療法が開発されるだけでなく，細胞，マウス胚トロンボモデュリン発現細胞，血管新生の機構を解明する手がかりも得るこ

ヒト末梢血・骨髄中 CD 34 陽性細胞などがとも可能である．

知られている．
ES 細胞から血管細胞への分化

永井らは Kruppel-like Factor（KLF）と呼ばれに関しては，京都大学の西川らが明らかにしる一群の Zn-finger 型転写因子やホメオボックた．血管壁前駆細胞に関しては，中胚葉およス型転写因子が活性化された平滑筋細胞で誘び神経堤から派生する，あるいは間葉系細胞導され，血管病態形成に必須の PDGF などの増や PDGFβ 受容体発現細胞から分化するとい殖因子の発現を誘導することを明らかにしわれている．西川らは Flk 1 陽性に分化誘導た．
とくに最近，IKLF（Intestinal KLF）!
BTEB2

した ES 細胞を用いて，内皮細胞と血管壁細（ Basic Transcriptional Regulatory Element

胞双方に共通の前駆細胞が存在するという概Binding Protein 2）という KLF のメンバーが，念を提唱した．西川は同細胞を用いて血管とアンジオテ ン シ ン II 刺 激 を 受 け て PDGF-Aしての高次構造形成を in vitro で達成した．

遺伝子や TGFβ 遺伝子発現を誘導すること，

表

血管新生と医療・医学

1 ヒトは血管と共に老いる．血管障害の予防と治療は 21 世紀の医療の最重要課題である
2 血管新生の理解は悪性疾患を含め，多くの疾患の病態理解の窓口である
3 血管新生の細胞分子機構を応用することにより，血管新生・再生療法の開発が期待される
4 血管新生・形成は個体発生の Key Event であり，その理解は新しい生命科学を開拓する

血管新生の基礎と臨床 3

IKLF!
BTEB2 遺伝子ノックアウ ト マ ウ ス のらかにされた．造血幹細胞が血管新生だけでヘテロ個体では，血管新生のみならず，間質なく血管病態の形成にも関わることは，血管細胞や免疫細胞の活性化，ひいてはストレスの発生分化機構の解明と血管病予防の戦略構負荷による臓器リモデリングも著明に減弱す

築に新たな視点をもたらした．

ること，すなわち転写因子 IKLF!
BTEB2 の発以上のように血管新生研究は発生生物学，現量の微妙な違いが血管病態形成に重要であ

再生医学，臨床医学，腫瘍学，造血学，免疫ることを明らかにした．

学，血管疾患の治療学と密接な関係がある．

最近，血管病変の形成に骨髄由来の造血幹本シンポジウムを通じて血管研究の新しい方細胞が動員され血管壁局所で増殖し，後に平向性を感じ取っていただければ幸いである．

滑筋細胞に分化することも，佐田らにより明4 第 120 回日本医学会シンポジウム