原三信病院 病棟勉強会

血液疾患領域におけるウイルス感染症

原三信病院 血液内科
青木 孝友

ウイルスとは？
ウイルスは細胞を構成単位としないが、遺伝子を有し、他の生物の細胞を利用して増殖できるという、生物の特徴を持っている。
現在でも自然科学は生物・生命の定義を行うことができておらず、便宜的に、細胞を構成単位とし、代謝、増殖できるものを生物と呼んでおり、細胞をもたないウイルス
は、非細胞性生物として位置づけられる。感染することで宿主の恒常性に影響を及ぼし、病原体としてふるまうことがある。
遺伝物質の違いから、大きくDNAウイルスとRNAウイルスに分けられる。真核生物、真正細菌、古細菌、いずれのドメインにもそれぞれウイルスが発見されており、ウイ
ルスの起源は古いことが示唆されている。
細菌に感染するウイルスはバクテリオファージと呼ばれ、分子生物学の初期に遺伝子発現研究のモデル系として多く用いられた。しかし、今日の分子生物学・医学の分野では「ウイルス」という表現は動植物に感染するものを指して用いることが多く、細菌に感染するバクテリオファージとは区別して用いることが多い。

血液疾患におけるウイルス感染症
造血幹細胞移植患者

非造血幹細胞移植患者

単純ヘルペス単純ヘルペスサイトメガロウイルス感染症

サイトメガロウイルス感染症
出血性膀胱炎（アデノ、BKV)
HHV-6感染症

潜伏感染しているウイルスが再活性化する
出血性膀胱炎（アデノ、BKV)
HHV-6感染症

帯状疱疹（ボルテゾミブ、リツキサン,etc）

易感染性を背景として新規にウイルス感染
帯状疱疹症 EBウイルス
EBウイルス(PT-LPD)

HBV再活性化

HBV再活性化（リツキサン、ベンダムスチン、etc)

市中感染性呼吸器ウイルス（RS、インフルエンザ、hMPV)

市中感染性呼吸器ウイルス（RS、インフルエンザ、hMPV)

年齢
小児
成人

血縁
非血縁

auto
allo

前処置
Myeloablative
nonmyeloablative

移植後の免疫再構築
自然免疫
獲得免疫
液性免疫

免疫抑制剤
の有無

GVHD
Graftの種類
BM
PB
CB

急性GVHD
慢性GVHD新規の薬剤・分子標的薬の出現
リツキサン、オファツムマブ
プリンアナログ
サリドマイド、レナリドマイド等の免疫調節剤
ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ、イクサゾミブ等のプロテアソーム阻害薬
抗CCR4抗体、抗CS1抗体等の抗体療法
ブレンツキシマブ・ベドチン
種々のチロシンキナーゼ阻害薬
DNAメチル化阻害薬
HDAC阻害薬
mTOR阻害薬
オーロラキナーゼ阻害薬
BTK阻害薬免疫チェックポイント阻害薬（PD-1、PD-L1阻害薬）
Bite抗体CAR-T
エクリズマブ（補体阻害薬）
etc・・・

Lenalidomideは抗体産生を上昇させる？
MM, prevner (7価小児用肺炎球菌結合型ワクチン) とRevを併用

ワクチン→LEN

LEN→ワクチンA

B

Clin Cancer Res 2012;18:1426-1434

ヒトヘルペスウイルス
亜科

αヘルペス
ウイルス

βヘルペス
ウイルス

属

一般名

学名

単純ヘルペスウイルス1型（HSV-1:herpes simplex
virus-1)

HHV-1

口唇ヘルペス、角膜炎、脳炎

単純ヘルペスウイルス2型（HSV-2:herpes simplex
virus-2)

HHV-2

陰部ヘルペス、脊髄炎

水痘ウイルス(Varicella virus)

水痘・帯状疱疹ウイルス(VZV:varicella zoster virus)

HHV-3

水痘・帯状疱疹

サイトメガロウイルス（Cytomegalovirus)

サイトメガロウイルス（CMV:cytomegalovirus)

HHV-5

先天性サイトメガロウイルス感染症
肺炎、網膜炎ロゼオロウイルス（Roseolovirus)

ヒトヘルペスウイルス6型（HHV-6)
ヒトヘルペスウイルス7型（HHV-7)

HHV-6

突発性発疹

HHV-7

突発性発疹

リンフォクリプトウイルス Epstein-Barrウイルス（Lymphocryptovirus) （EBV:Epstein-Barr virus)

HHV-4

伝染性単核球症、上咽頭癌
Burkittリンパ腫
T/NKリンパ増殖症

カポジ肉腫関連ヘルペス
ウイルス(KSHV:Kaposi's sarcomaassociated herpesvirus)

HHV-8

カポジ肉腫

単純ウイルス(Simplex virus)

γヘルペス
ウイルス
Rhadinovirus

代表的疾患単純ヘルペス、水痘帯状疱疹ウイルスヘルペス科ウイルス
線状の2本鎖DNAをもつDNAウイルス。
初感染の後、終生宿主に潜伏感染する。
成人では多くは既感染。乳児期から小児期に初感染する。近年成人初感染が増加。
潜伏しているウイルスが免疫抑制状態において再活性化し回帰感染し感染症となる。
一般的に移植早期（30日以内）にHSVが、後期（100日以降）にVZVが問題となる。

単純ヘルペスウイルス（HSV)
HSV1は口腔、咽頭に初感染。三叉神経節に潜伏感染。
HSV2は肛門周囲に初感染し、腰仙骨部神経叢に潜伏感染。
HSVは血液細胞には感染しないため移植後の再活性化はレシピエント由来となる。
移植前のHSV抗体価の確認が重要。50-90％の成人が既感染。
アシクロビルによる予防内服は骨髄移植におけるHSV感染症（帯状疱疹）の発症抑制としてACV1回200mgを1日5回、移植前7日前から移植後35日まで経口投与が保険適応として認められている。

アシクロビル導入によりHSV感染症は減少し、特に重症感染症が著減した。
Lancet. 1983 Sep 24;2(8352):706-8

移植早期の口腔内粘膜障害としてRRT以外にもHSV再活性化も→蛍光抗体法での確認。

ACV耐性のHSVの報告。

Clin Infect Dis. 2000 Oct;31(4):927-35

水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）
VZVは水痘として初感染。その後神経節に潜伏感染する。
VZVは再活性化のときに帯状疱疹の病像となる。
VZVは血液細胞には感染しない。移植後の再活性化はレシピエント由来。
ACVによる予防投薬を終了すると移植後３−６ヶ月をピークに帯状疱疹が移植患者の
J Infect Dis. 1985 Dec;152(6):1172-81
20-50%に認められる。
臍帯血移植では30ヶ月での累積発症率が80%にも登る。
Probability of VZV Reactivation (%)

Br J Haematol. 2003 Sep;122(5):802-5

発症率が高く、重症化や帯状疱疹後疼痛のriskが高い

抗ウイルス薬の長期予防投与

水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）
筆者

抗ウイルス薬

投与量/日

投与期間

予防投与中の発症

累積発症率

Ljungman

経口ACV

1200mg6ヶ月

0/21

31%/1年

Selby

経口ACV

3200mg6ヶ月

0/82

45%/2年

Steer

経口ACV

600mg

6ヶ月

0/151

32%/2年

Kanda

経口ACV

400mg

免疫抑制剤
使用中

0/45

22.8%/1年

Boeckh

経口ACV

1600mg

1年

2/38

8%/2年

Thomson

経口ACV

400mg

免疫抑制剤
使用中

1/247

34%/5年

Erard

経口ACV
経口VZV

800mg
500mg

1年

-

8.8%/2年

Erard

経口ACV
経口VZV

800mg
500mg

免疫抑制剤
使用中

-

4.5%/2年

Asano-Mori

経口ACV

200mg

免疫抑制剤
使用中

1/137

20%/3年

Oshima

経口VZV

500mg(週3回）

1年

2/40

18.5%/2年〇予防内服中止後の累積発症率
最終的な発症率は非予防群と差が無い
予防投与後も含めた累積発症率も抑制されている十分に免疫力が回復するまで
抗ウイルス薬を投与することで中止後も再活性化を減少

累積発症率水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）

移植後1-2年までで6.1％にVZV感染症が認められている。

造血幹細胞移植長期生存者に対するLTFUとしてのワ
クチン接種

同種造血幹細胞移植患者
コホート1→移植後から生着までACVを投与した群
コホート2→1年間ACVあるいはVCVを投与した群
コホート3→1年以上ACVあるいはVCVを投与した群
Blood. 2007 Oct 15;110(8):3071-7

内臓播種型水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）
33歳男性 DLBCL allo-SCT後 発熱、皮疹、肝機能異常

臨床血液 Vol. 44(2003) No. 7

BortezomibはVZVの再活性化のrisk
Analysis of herpes zoster events among bortezomib-treated patients in the phase III
APEX study

抗ウイルス薬による予防

J Clin Oncol 26(29):4784–4790

Lenalidomide投与におけるVZVおよびHSV感染症
Incidence, risk factors, and implemented prophylaxis of varicella zoster virus infection,
including complicated varicella zoster virus and herpes simplex virus infections, inlenalidomide-treated multiple myeloma patients

LENを投与された93名中10名にVZV/HSV感染症を認めた

Ann Hematol (2014) 93:479–484

サイトメガロウイルス（cytomegalovirus : CMV)
亜科

αヘルペス
ウイルス

βヘルペス
ウイルス

属

一般名

学名

代表的疾患

単純ヘルペスウイルス1型（HSV-1:herpes simplex virus-1)

HHV-1 口唇ヘルペス、角膜炎、脳炎

単純ヘルペスウイルス2型（HSV-2:herpes simplex virus-2)

HHV-2 陰部ヘルペス、脊髄炎

水痘ウイルス(Varicella virus)

水痘・帯状疱疹ウイルス(VZV:varicella zoster virus)

HHV-3 水痘・帯状疱疹

サイトメガロウイルス（Cytomegalovirus)

サイトメガロウイルス（CMV:cytomegalovirus)

先天性サイトメガロウイルス感染
HHV-5 症
肺炎、網膜炎ロゼオロウイルス（Roseolovirus)

ヒトヘルペスウイルス6型（HHV-6)
ヒトヘルペスウイルス7型（HHV-7)

単純ウイルス(Simplex virus)

リンフォクリプトウイルス Epstein-Barrウイルス（Lymphocryptovirus) （EBV:Epstein-Barr virus)

γヘルペス
ウイルス
Rhadinovirus

カポジ肉腫関連ヘルペス
ウイルス(KSHV:Kaposi's sarcomaassociated herpesvirus)

HHV-6 突発性発疹
HHV-7 突発性発疹
伝染性単核球症、上咽頭癌
HHV-4 Burkittリンパ腫
T/NKリンパ増殖症

HHV-8 カポジ肉腫

サイトメガロウイルス（cytomegalovirus : CMV)
通常幼少期に感染。ほとんどが不顕性。
感染経路：唾液、尿、母乳、輸血、性行為など。

潜伏感染するばその場所はメカニズムは不明な点が多い。顆粒球や単球が潜在部位の報告が多い。
日本成人のCMV抗体保有率は80-90%と高い。
CMV感染（CMV infection)とCMV感染症（CMV disease)の区別が重要。
CMV infection→血液などの検体からCMVが検出される。
CMV disease→臓器障害などの臨床症状を伴う。
移植後のCMV感染症は潜伏感染していたCMVの再活性化が多い。

サイトメガロウイルス(移植患者）
CMV感染（CMV infection)の診断
1. CMV分離、同定
・抗CMV抗体（補体結合反応、ELISA...)→感染既往の確認には有用。
・ヒト線維芽細胞に感染させて分離→時間がかかる。早期診断での有用性は低い。
・ウイルス迅速同定（シェルバイアル法）→接種効率をupさせた方法。CMV抗原に対する
モノクローナル抗体で同定。1-2日で可能。血液検体では感度が低い。
2. CMV抗原陽性多形核白血球の検出（CMV抗原血症:CMVアンチジェネミア法）
CMVpp65抗原に対するモノクローナル抗体を用いてCMV抗原陽性細胞を検出。
抗体の種類が異なる２つの測定系がある（HRP-C7法とC10/11法）
抗原陽性細胞で定量的に表現。
CMV感染症における感度が高い（＞85%)
病勢や治療経過と相関。CMV肺炎では先行して陽性化。
CMV感染のモニタリング、治療開始、終了の指標として臨床で使用。
CMV腸炎では先行性が低い。腸炎の発症時の感度も低い。
CMV網膜炎でも感度は低い。
3. PCR,RT-PCRによるCMV-DNAまたはRNAの検出（保険適応外）
CMV感染の検出感度は高く、特異性、迅速性。
4. 細胞・組織病理学的にCMV感染細胞の証明
巨細胞核内封入体を検出。かつ免疫染色やISH法でCMV-DNAを検出。

移植後サイトメガロウイルス感染症
CMV感染症の症状
好発時期：移植後3-12週。遅発CMV感染症も増加している。
発熱、倦怠感、関節痛、筋肉痛
CMV肺炎：乾性咳嗽、呼吸困難
CMV腸炎、膵炎：悪心嘔吐、腹痛、下痢、下血CMV網膜炎：視力低下
CMV感染症の検査所見
骨髄抑制（白血球減少、血小板減少）
CMV肺炎：胸部異常陰影、間質性陰影、低酸素血症
CMV腸炎：消化管潰瘍
CMV網膜炎：眼底出血
CMV肝炎：肝機能異常
CMV感染症の診断
侵襲部位あるいは臓器に由来する徴候に侵襲部位るいは臓器でCNV感染を証明。
臓器症状と血液からのCMV検出だけでは不十分。
網膜炎のみは特徴的な所見で診断される。
組織からの検体検出が困難な場合も多い。

移植後サイトメガロウイルス感染症

Am J Gastroenterol 2009; 104:S351–S366

移植後サイトメガロウイルス感染症
CMV感染およびCM感染症のリスク因子
リスク因子

リスク分類

造血細胞移植ガイドライン ─ サイトメガロウイルス感染症 第2版

移植後サイトメガロウイルス感染症
CMV 感染および CMV 感染症の予防と先制治療
抗ウイルス薬による予防には、造血回復後全例に抗ウイルス薬を投与する予防投与(prophylactic therapy)と、CMV の再活性化をモニタリングして、ある一定の基準以上に陽性化がみられた時点で抗ウイルス薬の投与を開始する先制治療(preemptive
therapy)がある.現在は先制治療が主流である。
免疫グロブリン・免疫グロブリンの投与によって、細菌感染、非 CMV 間質性肺炎、急性 GVHD の重症度や頻度が低下した報告もあるが、生存率の改善がみられた報告はなく、また最近の報告では、類洞閉塞症候群の増加が指摘されており、CMV 感染予防目的での免疫グロブリンの投与は推奨されない。
アシクロビル・バラアシクロビルの予防投与(prophylactic therapy)
・アシクロビル(500mg/sqm, 1 日 3 回 1 ヶ月点滴静注 , その後 , 800mg, 1 日 4 回 6 ヶ月経口投与)ま たはバラシクロビル(2000mg, 1 日 4 回 6 ヶ月経口投与)の高用量長期投与で、CMV 感染症の減 少が報告されている。しかし、このような高用量長期投与は、わが国では保険適応がない。また、有効率は低く、必 ず CMV 感染のモニタリングを行うことが必要である。
ガンシクロビルの予防投与(prophylactic therapy)
・ガンシクロビルによる予防投与の効果はいくつかの無作為比較試験によって検討されている。 いずれも、CMV 感染症のリスクは減少させるが、生着時点からのガンシクロビル投与により、好中球減少を来たし、細菌感染症、真菌感染症が増加すること、また、移植後 100 日以降の遅発 CMV 感染症が増加することから、生存率の改善はみられていない。全例への予防投与は、約半数の CMV 感染症のリスクの低い患者に骨髄抑制のある抗ウイルス薬を投与することになり、CMV 再活性化のモニタリングが一般化した現在では推奨されない。ただし、CMV 感染症の高リスク群への予防投与については検討する価値がある。
バルガンシクロビルの予防投与(prophylactic therapy)・バルガンシクロビルはガンシクロビルのバリンエステルで、経口投与可能である。
予防投与に おけるバルガンシクロビルのデータはなく、推奨されない。
ホスカルネットの予防投与(prophylactic therapy)
・比較試験による報告がないため、CMV 感染症の予防投与における有効性は確認されていない。 用量依存性に腎障害と電解質異常がみられる。

造血細胞移植ガイドライン ─ サイトメガロウイルス感染症 第2版

移植後サイトメガロウイルス感染症

造血細胞移植ガイドライン ─ サイトメガロウイルス感染症 第2版

移植後サイトメガロウイルス感染症
早期に治療すれば予後はよい
早期の定義は？

モニタリングの手段、有用性は？
アンチゲネミア
シェルバイアルＰＣＲ・・・

CMV disease
GCVの使用量
真菌感染症

アンチゲネミア＞GCV
GCV＞アンチゲネミア
GCV＞アンチゲネミア

移植day100までではGCV群でCMV感染症が少なかった。
移植180での解析では両群で差がなかった。
GCV投与群における真菌感染症、遅発性CMV感染症が影響？
Low grade antigenemiaを無治療としたことがCMV↑の可能性。

Blood. 1996 Nov 15;88(10):4063-71.

移植後サイトメガロウイルス感染症
先制治療における抗ウイルス薬
ガンシクロビル（デノシン）・・点滴CMV感染に対する抗ウイルス薬先制治療の第1選択は、ガンシクロビルである.
ガンシクロビルの先制治療量としては、初期投与量 5mg/kgx2/ 日を7-14日投与し、その後、維持療法
として、5mg/kg/日をCMVが消失まで継続とする報告が多い。抗原陽性細胞数・ウイルス量が減少するまでは、初期投与量を継続する。投与量、投与期間については、固定したスケジュールではなく、臨床所見や抗原陽性細胞数・ウイルス量を参考にしながら判断する ことが必要。

バルガンシクロビル（バリキサ）・・内服薬
ガンシクロビルのバリンエステルで、経口投与可能であり、吸収後、速やかにガンシクロビルに変換される。複数の臨床試験において、初期治療として900mg x2/日の経口ガンシクロビルによる先制治療
で、静注ガンシクロビルとほぼ同等の有効性が示されている。
国内の少数例の臨床試験でも、900mg x2/ 日× 3週間の先制治療で90%の奏功率が得られてい る。

ホスカルネット（ホスカビル）・・点滴
これまでの CMVに対する先制治療の試験の大部分でガンシクロビルが使用されているが、いくつかの臨床試験で、ホスカルネットの有効性が検討され、ガンシクロビルと同等のCMV感染発症抑制効果が認められている。

造血細胞移植ガイドライン ─ サイトメガロウイルス感染症 第2版

移植後サイトメガロウイルス感染症
造血抑制！

ガンシクロビル（デノシン）
白血球減少、血小板減少、貧血、腎機能低下、膵炎、深在性血 栓性静脈炎、痙攣、精神病性障害などの神経障害が報告。

バルガンシクロビル（バリキサ）
み

ガンシクロビルと同様。初期治療量が21日を超えると、高度な白血球減少がられる。

ホスカルネット（ホスカビル）
腎障害、電解質異常(低カルシウム血症、低マグネシウム血症、低カリウム血症)、けいれん発作、テタニー、末梢性振戦、頭痛などである。骨髄抑制はガンシクロビルと比較して少ない。

シドフォビル（国内未承認）
ど

腎障害、虹彩炎、ぶどう膜炎、低眼圧、好中球減少症、末梢神経炎、脱毛なが報告。
造血細胞移植ガイドライン ─ サイトメガロウイルス感染症 第2版

サイトメガロウイルスの再活性化
Fatal Cytomegalovirus Pneumonia and Associated Herpes Virus Infection in a
Relapsed/Refractory Multiple Myeloma Patient Treated with Bortezomib plus
Dexamethasone

Case Rep Oncol. 2009 Jul 29;2(2):140-143

High incidence of post-transplant cytomegalovirus reactivations in myeloma patients
undergoing autologous stem cell transplantation after treatment with bortezomibbased regimens: a survey from the Rome Transplant Network Transpl Infect Dis. 2014 Feb;16(1):158-64

移植後HHV-6関連疾患
乳児の突発性発疹の原因ウイルス。
HHV-6A,HHV-6Bの2種類のウイルスと考えられている。HHV-6Aの病原性は不明。HHB-6Bの初感染により突発疹を生じる。慢性疲労症候群やDRESSとの関連性が報告されている移植患者の40-50%にHHV-6の感染が認められる（診断方法により異なる）。
HHV-6Bは末梢血の単核球に潜伏感染している。その他、唾液腺、脳など。

〇造血幹細胞移植のHHV-6感染の危険因子
臍帯血移植＞骨髄移植、末梢血幹細胞移植
非血縁＞血縁白血病＞その他（再生不良性貧血など）

回復
43%

脳炎で死亡
25%
他の原因で
死亡
14%

〇HHV-6感染の概要
神経後遺
感染時期：移植後2-4週間後
症生存
18%
SIADH
感染の臨床症状
発熱、皮疹、GVHD、生着不全、骨髄抑制、間質性肺炎、脳炎/脳症、TMA、腸炎〇HHV-6感染の診断
定性PCR＜定量的PCR法、RT-PCR法（末梢血単核球の測定は潜伏感染との区別が困難）〇治療
ガンシクロビル、ホスカビル、シドフォビル

移植後HHV-6脳炎
健忘・近時記憶障害
痙攣
意識障害
海馬、側頭葉の異常信号（78％）
発症中央日24日
全身の掻痒感、四肢の激痛という脊髄炎の症状で発症する報告例
脳脊髄液のHHV6B-DNAが陽性（脳炎でなくても上昇する）

同種造血幹細胞移植後のHHV6脳炎の特徴

好発時期

生着より10日間
臍帯血移植では生着前発症も多い

症状

近時記憶障害、意識障害、痙攣

髄液

HHV6 DNA陽性
髄液細胞増多はしばしば認めない

脳波

側頭葉てんかん、前頭側頭葉てんかん

頭部MRI

内側側頭葉（大脳辺縁系）の高信号
多くは両側性

随伴症状

SIADH

発症の危険因子臍帯血移植
HLA不一致移植
生着時のステロイド使用
PIR,ES,GVHDの先行
2回目以上の移植

Clin Infect Dis. 2013 Sep;57(5):671-81

移植後HHV-6脳炎
血漿のウイルス量と相関

多変量解析

臍帯血移植は危険因子とされる。
7.9-9.9%の発症頻度と報告される。
PIR、ES、GVHDも危険因子。
ATGの使用は危険因子ではなかった（GVHDの抑制による？）
Clin Infect Dis. 2013 Sep;57(5):671-81

移植後HHV-6脳炎（pre-emptive therapy)

ECILの勧告では予防投与は推奨されない。
毒性が問題。骨髄抑制と腎毒性。
週1回あるいは3回の血漿HHV6DNA測定によるpre-emptive
therapyもHHV6-DNAの急上昇と脳炎の発症を抑制できなかった。
PFA 90mg/kg day7から3週間投与による予防の臨床試験が行われている。

Bone Marrow Transplant. 2011 Jun;46(6):863-9

移植後HHV-6脳脊髄炎
造血幹細胞移植後のHHV6脳脊髄炎剖検例では、辺縁系、大脳皮質、脊髄前角での神経細胞の脱落壊死と脱髄性病変を認めた。
Neuropathology. 2010 Feb 1;30(1):50-5
感覚障害と膀胱直腸障害を主体とする合併症として報告された。

Scand J Infect Dis. 2007;39(3):276-8

HHV-6脊髄炎の診断基準（案）症状①脊髄分節高位を示す神経所見
異常感覚（掻痒感から電撃痛）で発症
自律神経異常（発汗異常、頻脈、膀胱直腸障害）②錐体路徴候、錐体外路徴候や脳症を合併することもある

発症背景

臍帯血移植後2-3週間で、PIRに対するステロイド投与中であることが多い。

確定診断

髄液PCRでのHHV6 DNAの検出

疼痛と掻痒感という痛覚異常で発症し、その範囲は分節性、両側性。
脊髄後角もグリア細胞を起点に脊髄灰白質中心管におよぶ病変を形成すると考えられる。
侵害性ニューロンにおけるグルタミン酸が増強されることによる激痛→鎮痛は抗グルタミン酸薬（NMDA受容体拮抗薬）
CIPSとの鑑別は？

出血性膀胱炎（移植患者を中心に）
CTCAE ver4
grade 1 : 無症候性の検査陽性の血尿
grade 2 : 有症状でカテーテルや膀胱洗浄が必要
grade 3 : 輸血、薬物療法を有する、肉眼的血尿早期発症HC→化学療法、特にシクロフォスファミド（エンドキサンⓇ）
晩期発症HC→多くがウイルス感染症と考えられる。
BKウイルスとアデノウイルスの２大病原ウイルスが想定されているが・・・→「微生物が存在しているが発病とは必ずしも関係しない」可能性が残されている。
同種移植でのHCに関する危険因子解析（logistic regression analysis)
Factorp
OR
95%CI
ドナータイプ（血縁 vs 非血縁）

0.315

1.541

1-2.33

前処置（Bu vs 非Bu)

0.642

0.825

0.55-1.24

GVHD予防(MTX vs 非MTX)

0.3

2.261

1.03-4.84

急性GVHD(grade<2 vs >2)<0.00015035

3.27-7.26

メスナ（使用 vs 非使用）

0.04

5.124

2.31-11.4
Clin Infect Dis. 2001 May 1;32(9):1325-30

出血性膀胱炎（移植患者を中心に）
BKウイルス・JCウイルスとともにpolyomavirusに属するDNAウイルス.多くの成人は既感染。初回感染後にウイルスは腎臓の上皮細胞に潜伏感染する。成人腎臓の50%にウイルスが証明される。
・腎臓移植後の間質性腎炎が有名。腎移植後の １−１０％に認められる。移植腎の機能障害を引き起こす。
・尿や血中のウイルスの検出。検尿でのdecoy細胞は感度、特異度は低い。
53例の移植患者においてHC患者の55％にBKVが認められ、HCでない時期に8-11%に認められた。
N Engl J Med. 1986 Jul 24;315(4):230-4

・2週間以上持続するplasma DNA PCR>10000copies/mlと腎障害でBKV nephropathyとする方法もとられている。
・血中でBKVが検出→尿中のBKV量の中央値が109でありHCの診断の一助になりうる。
・治療はcidfovirなど。腎移植患者では免疫抑制の減量など。シプロキサンでの予防？

発症時期の血漿ウ
イルス量が有意に高値であった！

Biol Blood Marrow Transplant 15: 1038-1048 (2009)

出血性膀胱炎（移植患者を中心に）
HC who developed BK viremia above 104 copies/mL

Blood. 2005;106:1130-1132

decoy細胞Bone Marrow Transplantation (2008) 41, 11–18

出血性膀胱炎（移植患者を中心に）
アデノウイルス（AdV)・感染性が高く、移植患者においては全身感染症を引き起こすことがある。
・AdVのタイプにはそれぞれ臓器特異性があり、HCではtype11,21が特徴的。
・AdV type11とHSCT後のHCの関連。HC患者の8/12にAdV,コントロールでは1/128。
Bone Marrow Transplant. 1989 Sep;4(5):533-5

・小児移植患者のデータでは、患者尿中にBKV, JCV, AdVをそれぞれ47%, 3.9%,3.9%認めた。AdV陽性患者全例とBKV陽性者48人中21例にHCを発症している。
Biology of Blood and Marrow Transplantation 11:797-804 (2005)

BKVはHC以外の患者の尿でも認められるウイルスであり、AdVのほうがHCとの関連は高いように思われるものの、いずれのデータも直接HCの責任
病原体の特定にはいたっていない。

Clinical Infectious Diseases 2006; 43:331–9

EBウイルス感染症
・初感染は不顕性感染として成立することが多い。発症する場合には伝染性単核球症が一
般的によく知られている。
・多種多様な腫瘍性疾患との関連が報告されている。
EBVが関与する代表的な腫瘍性疾患
バーキットリンパ腫
上咽頭癌
EBV関連T/NK細胞性リンパ増殖症
胃癌
膿胸関連リンパ腫
免疫不全状態におけるリンパ増殖性疾患

VCA-IgG VCA-IgM

EA-IgG

EBNA

未感染者

(-)

(-)

(-)

(-)

伝染性単核球症

+

+

+

(-)

回復期

+

+/-

+/-

(-)

既感染者

+

+/-

low +/-+

high ++/-

high ++/-

再活性化・慢性活動性

EBV関連腫瘍における潜伏感染遺伝子発現様式
潜伏感染様式

EBNA1

EBNA2

EBNA3s

LMP1

LMA2A

LMP2B

EBERS

関連疾患

1

+

-

-

-

+/-

-

+

バーキットリンパ腫
胃癌
上咽頭癌（一部）

2

+

-

-

+

+

+

+

ホジキンリンパ腫
上咽頭癌（一部）

3

+

+

+

+

+

+

+

リンパ芽球様細胞株
日和見リンパ腫
移植後リンパ増殖性疾患

EBVのヒトにおける感染細胞は、B細胞、上皮細胞、T細胞、NK細胞、単球マクロファージ、平滑筋細胞、内皮細胞など多岐に渡る。

EBV-LPD(EBウイルス関連リンパ増殖性障害）・移植後の免疫監視機構が機能不全に陥っている状況で潜伏感染しているEBVが再活性化
し、感染細胞のB細胞が異常増殖する。ドナー由来B細胞の増殖がほとんど。稀にレシピエント由来。
・PCRを用いたEBVの定量的検出が可能となりEBV-LPDを早期に診断することが可能となった。
・発症頻度は約0.5%→全例にスクリーニングは現実的ではない。
・高リスク：T細胞除去、ATGの使用、2抗原不一致の移植、50歳以上。
・pre-emptive therapyの有効性は？
・発熱、リンパ節腫大、肝腫大で発症することが多い。
・末梢血のEBV-DNA、組織におけるEBER、EBV特異的CTLのテトラマー解析。
・免疫抑制剤の減量中止→GVHD下では困難。
・ドナーリンパ球輸注（DLI)→臍帯血移植では困難。GVHDを誘発するリスクがある。
・リツキサン
・化学療法

Blood. 2000;95:1502-1505

造血器腫瘍の化学療法とHBVの再活性化✓HBs抗原陽性例ではHBV再活性化のリスク。
✓HBs抗原陰性、HBｓ抗体陽性例で再活性化のリスクがある。
✓リツキサン＋ステロイドがHBs抗原陰性例におけるrisk factor

Gastroenterology. 2006 Jul;131(1):59-68

Rituximab-related viral infections in lymphoma patients

Leuk Lymphoma. 2007 Jul;48(7):1307-12

造血器腫瘍の化学療法とHBVの再活性化
抗ウイルス薬HBV−DNA モニタリングによる評価

Int J Hematol. 2009 Jul;90(1):13-23

リツキサン以外の治療薬とHBV再活性化
Hepatitis B virus reactivation and alemtuzumab therapy
Eur J Haematol. 2005 Mar;74(3):254-8

Chronic myeloid leukemia patient manifesting fatal hepatitis B virus
reactivation during treatment with imatinib rescued by liver transplantation:case report and literature review
Int J Hematol. 2009 Oct;90(3):383-7

Reactivation of DNA viruses in association with histone deacetylase inhibitor
therapy: a case series report
Haematologica. 2009 Nov;94(11):1618-22
Hepatitis B reactivation in a multiple myeloma patient with resolved hepatitis
B infection during bortezomib therapy : case report
J Clin Exp Hematop. 2012;52(1):67-9

Reactivation of hepatitis B virus in a patient with adult T-cell leukemialymphoma receiving the anti-CC chemokine receptor 4 antibody
mogamulizumab
Hepatol Res. 2014 Mar;44(3):354-7
腎細胞癌に対するエベロツマブ投与中に発症した de novo 肝炎の１例
第321回日本消化器病学会例会 2012 61

リツキサン以外でもHBV再活性化の報告あり

B型肝炎ウイルス再活性化の予防

免疫抑制・化学療法により発症するB型肝炎対策ガイドライン(改訂版)Blood. 2011 Dec 22;118(26):6769-71

リツキサン後の抗体回復には6-12ヶ月必要

リツキサン投与後6ヶ月以内ではHIが40倍以上になった症例はない

seroprotection rate(HI titerが40倍以上）

血液腫瘍患者に対するインフルエンザ・ワクチン接種(%)
100

R-CHOPCHOPのみ
健常者

90
80
70
60
50
40
30
20
10

0

A(H1N1) *A(H3N2)

B*＊→前年度と同抗原

リツキサンはプライマリ抗原への反応を抑制するがリコール抗原に対しては影響を与えない可能性
J Clin Exp Hematop. 2009 May;49(1):9-13