工学院大学研究報告第 111 号

田久

平成 23 年 10 月

氏 名（本 籍）髙嗣（茨城県）

学 位 の 種 類

博士（工学）

学 位 記 番 号

博甲第 113 号

学位授与の要件

学位規則第 4 条第 1 項

学位授与年月日

平成 23 年 3 月 31 日

学位論文題目複素三員環の高い反応性を利用した新規反応の開発及び Lepranthin の全合成研究

論文審査委員

主査

南雲紳

史

副査

橋

本和彦

今村

保忠

秋田

弘

幸

中田宮

下忠
正昭

員環構造のうち，炭素以外の原子も含むものを複素三員論文要旨

環という．酸素原子を含むエポキシドおよび窒素原子を有機分子が有する性質は，含まれる官能基の種類だけ含むアジリジンがその代表例である．これらは大きな環でなく，その立体構造とも関係する．例えば，炭素原子ひずみをもっている上に，比較的開裂しやすい C−O 結が sp 混成をとった場合には，その結合角が 109°前後で合や C−N 結合を有することから，極めて反応性に富んあるときに最も安定となり，実際に鎖状分子中の炭素原だ官能基である．これまでにもエポキシドやアジリジン子はこのぐらいの結合角を常にとっている．このことはを用いた多くの合成反応が開発されている．そのうち最環状化合物の安定性にも関係してくる．例えば，六員環も報告されているのは，さまざまな求核試剤との開環求構造における各中心原子は全く無理なく 109°前後の結合核置換反応である．これらの反応は，2 炭素増炭したア角をとることができる．自然界に存在する有機分子の中ルコールやアミンが立体特異的に得られることから，で，最も良く目にするリングサイズが六員環であるのも様々な天然物の全合成研究にも応用されている．しかしこのためである．一方，三員環構造における各結合角はながら，エポキシドやアジリジンは 2 つの反応点を有し幾何学的な制約から約 60°しかとれず，50°近い結合角のており，求核反応における位置選択性が重要な問題点と歪みを持つことになる．そのため，三員環構造は極めてなる．

3不安定なリングシステムである．有機分子に見られる三Scheme 1

これに対し，様々な研究がこれまでになされてきた．

工学院大学研究報告

148

その解決策の 1 つに，3 員環の近傍に共役ビニル基を隣

１．ビニルアジリジンの位置選択的 Friedel−Crafts 反応

接させることにより反応点を制御する手法が知られていビニルエポキシドと同様，ビニルアジリジンにおいてる．秋田教授らはビニルエポキシド 1 の Friedel−Crafts

も，FC 反応が位置選択的に進行するものと期待して，5反応（以下 FC 反応）を検討し，各種ベンゼン誘導体が種類のビニルアジリジン 5−9 と種々のベンゼン誘導体に二重結合と隣接したエポキシド炭素と位置選択的に反応よる FC 反応を検討した（Table 1）．基質を CH2Cl2 に溶し，アルコール 2 が高収率で得られることを報告してい解し，アルゴン気流下，−78℃にてベンゼン誘導体，る（Scheme 1）．また，宮下教授はビニルエポキシド 3

BF3・OEt2 を順次滴下し，さらに−78℃下で攪拌を続けに対する立体特異的メチル化反応を報告している．本反たところ，いずれも 30 分以内に基質の消失が確認され応はエポキシドと隣接する酸素官能基がアルミニウムとた．Entry 5，9 で用いた p−ジメトキシベンゼン以外のベキレートを組むことが重要である．この場合にもメチルンゼン誘導体は C4 位で位置選択的に反応し，4−アリ基は二重結合と隣接したエポキシド炭素と位置選択的にル−5−アミノ−2−ヘキセノエート誘導体 10a−13a，15a−反応している．これらの反応はいずれもエステルと共役17a，19a−21a だけが生成した（Entries 1−4，6−8，andしたビニルエポキシドを基質として用いており，遷移状10−12）．一方，p−ジメトキシベンゼンを用いた場合に態のビニル基による共鳴安定化が C4 位で反応すること

は，SN2 反応により生成した 2−アリル−5−アミノ−3−ヘキの制御因子として考えられる．

セノエート誘導体 14b，18b が 4−アリル−5−アミノ−2−ヘ

このような背景のもと，著者は複素三員環の特性に着18a とともに得られた（Entries
キセノエート誘導体 14a，目した新規反応の開発および天然物合成への応用を検討5，9）．

した．新規反応の開発研究としては，今までに報告例の次に，本反応の合成化学的な有用性を示すため，FCないビニルアジリジンの位置選択的 FC 反応について検反応で得られた 21a を合成原料として，フェニルアラニ討した．また，天然物の合成研究としては，エポキシドンとホモグルタミン酸が融合した非天然型アミノ酸 24の位置選択的な開環置換反応を基盤として，地衣類からの合成を行った．アミン 21a を接触水素化，TBAF によ単離されたマクロライド，Lepranthin の全合成研究をるシリル基の除去を行い，アルコール 23 を得た．23 に行った．

対し Dess−Martin 酸化，Pinnick 酸化，CH2N2 によるエステル化を順次行い目的とするホモグルタミン酸誘導体
24 を合成した（Scheme 2）．
Table 15（R＝H，P＝CbZ）
6（R＝H，P＝Boc）
7（R＝OBn，P＝Boc）
8（R＝OBn，P＝CbZ）
9（R＝OTBS，P＝Boc）

10a−15a（R＝H，P＝CbZ）
16a−18a（R＝H，P＝Boc）
19a（R＝OBn，P＝CbZ）
20a（R＝OBn，P＝Boc）
21a（R＝OTBS，P＝Boc）

14b（R＝H，P＝CbZ）
18b（R＝H，P＝Boc）

Entry

Aziridines

R1

R2

R3

R4

Products

Yields123456789101112555555666789OMe
HOMeOMe
H
OMe
OMe
OMe
HOMe
OMe
OMe

HMeOMe
HOMe
HOMe
HOMe
OMe
OMe
OMe

H
H
HOMe
HOMe
HOMe
HH
H
H

HOMe
H
H
OMe
OMe
HH
OMe
HH
H

10a
11a
12a
13a
14a＋14b15a
16a
17a
18a＋18b
19a
20a
21a

71％
79％85％81％73％99％83％76％76％79％73％91％

Ratio（a : b）

ca. 1.5 : 1

ca. 2 : 1

本学において授与された博士論文の要旨

149

Scheme 2

２．エポキシドを利用した合成研究した Lepranthin の全合成研究を検討した．

Lepranthin は，1904 年に W. Zopf によって地衣類より光学活性な 25 を Katsuki−Sharpless エポキシ化，Dess−単離された天然物であり，12 個の不斉中心を含むポリMartin 酸化，Wittig 反応に順次付しエステル 26 を合成しプロピオネート構造を有する16員環ジオライドである．

た．保護基の変換により 27 へ導いた後，パラジウム触単量体のセコ酸は 2 個のメチル基と 4 個のヒドロキシ基媒／ギ酸の条件でビニルエポキシド 27 の還元反応をを含む 6 個の不斉炭素を有しており，それら 4 連続不斉行った．得られたアルコール 28 を tert−butyldimethylsilyl中心の立体選択的構築が合成上の最重要課題である（TBS）基で保護した後，DIBAH 還元，Katsuki−Sharpless（Figure 1）．著者は，Lepranthin の生理活性が未知であ酸化を順次行いエポキシアルコール 29 へと導いた．29

ること，またその構造がユニークであることに興味を持に 対 し，Lipshutz 試 薬 を 用 い て メ チ ル 化 を 行 っ た 後

ち，先に述べた立体特異的エポキシド開環反応を基盤とNaIO4 処理し，得られた 1,3−ジオール 30 の 1 級ヒドロキ

Figure 1Scheme 3(a) L−(＋)−DET, Ti(O Pr)4, TBHP, CH2Cl2, −30℃, 87％; (b) Dess−Martin Periodinane, CH2Cl2, then Ph3P＝CHCO2Me, 91％; (c) TBAF, THF, 97％; (d)MOMCl, DIPEA, CH2Cl2, 95％; (e) Pd2(dba)3・CHCl3, HCOOH, Et3N, Bu3P, 91％; (f) TBSCl, Imidazole, DMF; (g) DIBAH, THF, −25℃, 92％, 2 steps;i(h) L−(＋)−DIPT, Ti(O Pr)4, TBHP, CH2Cl2, −40℃, 88％; (i) MeLi, CuCN, Et2O, −55℃, then NaIO4, THF, H2O, 62％; (j) TEMPO, NaOCl, TBAB,CH2Cl2, NaHCO3 aq., 0℃, 91％; (k) (MeO)2P(O)CH2CO2Me, NaH, THF, 0℃, 84％; (l) MOMCl, DIPEA, TBAI, (CH2Cl)2, 50℃, 98％; (m) DIBAH, THF,i−30℃, 97％, (n) L−(＋)−DIPT, Ti(O Pr)4, TBHP, CH2Cl2, −40℃, 91％; (o) MeLi, CuCN, Et2O, −50 to −10℃, 97％; (p) TEMPO, NaOCl, TBAB,CH2Cl2, NaHCO3 aq., 0℃; (q) NaClO2, NaH2PO4・2H2O, 2−Methyl−2−butene, THF, H2O, 0℃; (r) BnBr, Cs2CO3, TBAI, DMF, 92％, 3 steps; (s) MOMCl,DIPEA, TBAI, (CH2Cl)2, 50℃, 97％.
i工学院大学研究報告150

シ基選択的な酸化反応でアルデヒドへと変換した．これを山口試薬を用いて行い，得られた 36 から 2 行程を経に対し，Horner−Emmons 反応による炭素鎖伸長，2 級てヒドロキシカルボン酸 38 へと導いた．最後に，山口

ヒドロキシ基の保護，DIBAH 還元，Katsuki−Sharpless

試薬によるマクロラクトン化を行い，Lepranthin の基本

エポキシ化を順次行い，エポキシアルコール 31 へと導骨格を有するジオライド 39 の合成に成功した．

いた．さらに，Lipshutz 試薬による 31 のメチル化を行っ

最 後 に， 得 ら れ た 39 の MOM 基 の 除 去 を 試 み た がたところ，1,3−ジオール 32 が高収率で得られた．32 の 1（Scheme 5），酸触媒による加水分解では基質の分解が級ヒドロキシ基を酸化した後，カルボン酸及びヒドロキ起き，単量体のラクトン 40，41 が生成した．また，酸シ基の保護を行い，Lepranthin の単量体としてのセコ酸を用いた脱保護を検討したが，MOM 基が架橋したメチ誘導体 33 を合成した（Scheme 3）．

レンジオキシ 42 が主生成物として得られた．今後は次に Lepranthin のマクロジオライド骨格の構築を検討

MOM 基の脱保護条件を検討した後，アセチル基を位置した（Scheme 4）．化合物 33 を DDQ で処理するとアル選択的に導入することにより Lepranthin の全合成を達成

コール 34 が得られた．また，33 を接触水素化に付すとする計画である．

望むカルボン酸 35 が得られた．化合物 34 と 35 の縮合

Scheme 4(a) DDQ, THF, H2O, 60 ℃ ; (b) Pd/C, H2, AcOEt; (c) 34, 2,4,6 − trichlorobenzoyl chloride, DIPEA, DMAP, THF; (d) 2,4,6 − trichlorobenzoyl chloride,DIPEA, DMAP, THF, benzene.

Scheme 5本学において授与された博士論文の要旨

結論

151

反応（ベンゼン環に炭素原子をつなげる反応）を検討し著者はビニルアジリジンの位置選択的 FC 反応を見出た．その結果，ベンゼン環は二重結合に隣接したアジリし，フェニルアラニンとホモグルタミン酸が融合した非ジン炭素とだけ反応することを見出した．また，その反天然型アミノ酸の合成に応用した．また，エポキシド開応を利用してホモグルタミン酸とフェニルアラニンが融環反応を基盤として Lepranthin の全合成研究を行い，全合した非天然型アミノ酸誘導体の合成に成功した．本研ての立体配置を満足したジオライド誘導体の合成に成功

究は有機合成化学における新しい方法論を確立したといした．

う意義だけでなく，新薬開発のシード探索という点から論文審査要旨2 月 25 日（金）2 時 30 分より，高田久嗣（有機合成化学研究室）の論文公開発表会をおこなった．

も期待される．
また申請者はそれらの反応を利用することにより，地衣類より単離されたレプランチンというマクロライド天然物の合成研究に取り組んでいる．マクロライドは大き有機分子に見られる三員環構造のうちエポキシドやアなリングサイズのラクトン構造を有する化合物の総称でジリジンは，大きな環ひずみを有する上に，比較的開裂あるが，それらの中には大変強力な抗菌作用や抗腫瘍活しやすい C−O 結合や C−N 結合を含んでいるため，反性を有するものが知られている．マクロライドの多くは応性の高い官能基である．特に求核試薬の攻撃を伴う開植物や海洋生物，バクテリアなどから単離されるが，レ環反応は有用な有機合成反応として認識され，さまざまプランチンを含め地衣類から単離されたものは数種類しな薬理活性物質の合成に広く利用されてきた．例えば，か報告されていない．特殊環境に生息する地衣類は，外最近ではアジリジンの開環反応が，新型インフルエンザ敵への対抗手段として，類例のない二次代謝物を産生しウイルスに有効なタミフルの合成に利用されている．していると考えられる．レプランチンもそのような二次代かしながら，エポキシドやアジリジンは 2 つの反応点を謝物の 1 つである．残念ながら，これまでに薬理活性に有するという問題があり，従来の方法ではその反応部位関しての報告はないが，申請者は新しい医薬品開発のの制御が困難であった．したがって，選択的に片方の反シード化合物としてレプランチンに期待し，その全合成応点だけで反応を進めること，すなわち位置選択性の実研究に取り組んだ．レプランチンの構造はたいへん複雑

現は有機合成化学の重要課題の 1 つである．

なものであるが，申請者は今回基本骨格と全ての不斉中

申請者は，アジリジンの開環反応では，エポキシドに心が揃った前駆体の合成に内外でも初めて成功した．

比べ位置選択性の問題に取り組んだ例が少ないことに着以上の研究成果は 3 編の査読付き学術雑誌に掲載され目し，アジリジンに二重結合が共役した基質すなわちビており，博士論文として十分な内容を含んでいる．よっ

ニルアジリジンと各種ベンゼン誘導体の Friedel−Craftsて申請者は学位授与に十分値するものと判断する．