PRESS RELEASE（2023/08/07）

難治性⼩細胞肺がんの新たなる治療法を発⾒―難治性がんの根底に秘められた悪性化メカニズムを解明―
ポイント①

⼩細胞肺がんでは HPRT1 という核酸代謝酵素が最も発現上昇しており、⼩細胞肺がんの悪性化に寄与する。

②HPRT1 を阻害する抗がん剤である 6-MP が⼩細胞肺がんの増殖を顕著に抑制する。

③6-MP に加え、新規核酸合成反応を阻害する MTX と宿主のグルタミン合成阻害剤である
MSO の併⽤は⼩細胞肺がん患者の予後を改善する効果的治療法となる可能性がある。

概要
⼩細胞肺がんは 5 年⽣存率が 7%と全てのがん種の中でも最も予後不良であり、「治療困難ながん」と称される⾮常に悪性度が⾼い腫瘍です。しかし、⼩細胞肺がんには特異的かつ効果的な治療法が存在しないことから、⼩細胞肺がんにおける新規治療法の確⽴が待望されていました。
そのような中、今回九州⼤学⽣体防御医学研究所の中⼭ 敬⼀ 主幹教授、⼩⽟ 学 助教、九州⼤学⼤学院 消化器・総合外科の吉住朋晴先⽣、豊川剛⼆先⽣の研究グループは、⼩細胞肺がんの悪性化に必須の代謝メカニズムを標的とした効果的治療法を樹⽴しました。
最初に、本研究グループは独⾃に開発したプロテオミクス技術である iMPAQT（※1）システムを⽤いて、ヒト⼩細胞肺がんの悪性化過程の網羅的代謝酵素発現変化を追跡しました。その結果、⼩細胞肺がんでは、DNA と RNA のもととなる核酸の合成を促す代謝酵素群の発現上昇が最も顕著に⽣じていることを発⾒しました。核酸の合成にはグルタミンを利⽤して新規の核酸を合成する経路と、核酸の分解産物であるヒポキサンチンを利⽤して核酸を再合成するサルベージ経路があり、サルベージ反応は HPRT1（※2）という代謝酵素が担っています。⼩細胞肺がんでは核酸合成酵素群の中でもこの HPRT1 の発現上昇が最も顕著に⽣じていることが明らかになりました。これらの結果から本研究グループは HPRT1 を阻害する抗がん剤である 6-MP（※3）を患者由来⼩細胞肺がん移植したマウスに投与したところ、腫瘍の増殖を効果的に抑えることが明らかになりました。6-MPに加え、DNA と RNA の新規合成経路を阻害する抗がん剤である MTX（※4）と、新規核酸合成に必須の栄養基質であるグルタミン合成阻害剤である MSO（※5）を併⽤したところ、腫瘍抑制効果が⾶躍的に増強することを突き⽌めました。この 6-MP、MTX、MSO の３剤併⽤効果は既存療法の効能を超越する可能性を秘めた⼩細胞肺がん患者の新たなる治療法となることが期待されます。
本研究結果は、⼩細胞肺がんに対する新規的治療法を新たに提案するものであり、今後の臨床への応⽤が期待されます。本研究成果は⽶国の雑誌「Cell Reports」に 2023 年 8 ⽉ 3 ⽇(⽊)（⽇本時間）に掲載されました。

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MSO+MTX+6-MP 併⽤による効果的な核酸合成反応阻害は⼩細胞肺がんの新規治療法となる【研究の背景と経緯】
⼩細胞肺がんは 5 年⽣存率が 7%と全てのがん種の中でも最も予後が不良であり、「治療困難ながん」と称される⾮常に悪性度が⾼い腫瘍です。しかし現在から約 40 年前に確⽴された既存の化学療法の効能を超越する治療法が⾒つからず、⼩細胞肺がんに対する新規的かつ効果的な治療法は確⽴されていませんでした。このような背景から、⼩細胞肺がん患者の予後延伸を可能とする新規治療法の確⽴が待望されていました。
【研究の内容と成果】
近年の報告から、⼩細胞肺がんはその⾼速な増殖能と悪性性を維持するために代謝依存性を⾼めていることが明らかとなってきました。しかし細胞代謝機構は 1200 種以上もの代謝酵素による複雑な化学反応系から成り⽴つ分⼦システムであるため、⼩細胞肺がんの悪性化に必須の代謝システムは謎に包まれたままでした。そこで本研究グループは、ヒト⼩細胞がんに発現する全代謝酵素を網羅的に定量可能な次世代プロテオミクス技術である iMPAQT システムを駆使し、ヒト⼩細胞がん悪性化における代謝変化の解明に挑みました (図 1)。

図 1: iMPAQT システムは、⼩細胞肺がんに発現する代謝酵素の網羅的解析を可能にする

2⼩細胞肺がんの代謝表現型を明らかにするため、⼩細胞肺がん患者 12 名、肺扁平上⽪がん患者 12名、肺腺がん患者 12 名から腫瘍検体を獲得し、タンパク質レベルでの代謝酵素発現量⽐較解析を⾏いました (図 2A)。その結果、⼩細胞肺がんでは、DNA と RNA のもととなる核酸の合成を促す代謝酵素群の発現上昇が最も顕著に⽣じていることを発⾒しました。核酸の合成にはグルタミンを利⽤する新規核酸合成経路と、核酸の分解産物であるヒポキサンチンを利⽤して核酸を再合成するサルベージ経路がありますが、⼩細胞肺がんでは核酸合成酵素群の中でも HPRT1 の発現上昇が最も顕著に⽣じていることを明らかにしました (図 2B)。更に HPRT1 の発現量から⼩細胞肺がん患者の⽣存解析を実施したところ、HPRT1 の発現量増加に伴い患者死亡リスクが上昇することがわかりました (図 2C)。

図 2: ⼩細胞肺肺がんでは HPRT1 の発現上昇が⽣じる
⼩細胞肺がんで過剰に発現上昇している HPRT1 の機能を解析するため、HPRT1 遺伝⼦をノックアウトした⼩細胞肺がん株を樹⽴しました。その結果、HPRT1 遺伝⼦をノックアウトした⼩細胞肺がん株ではコントロール細胞と⽐較し、がん細胞の特徴的な増殖表現型であるヌードマウスでの造腫瘍形成能が顕著に抑制されていることが明らかになりました (図 3)。

図 3: HPRT1 の阻害は⼩細胞肺がんの増殖を強⼒に抑制する
更に、HPRT1 を阻害剤である 6-MP を患者由来腫瘍 (PDX: Patient derived xenograft) を⽣着させたヌードマウスへ投与したところ、PDX の腫瘍形成能を抑制しました。6-MP に加え、DNA と RNAの新規合成経路を阻害する抗がん剤である MTX と、新規核酸合成に必須の栄養基質であるグルタミン合成阻害剤である MSO を併⽤したところ、腫瘍抑制効果が⾶躍的に増強し、宿主の⽣存期間を延伸す3ることを突き⽌めました (図 4)。

図 4: MSO+MTX+6-MP 併⽤療法は⼩細胞肺がんの予後を改善する【今後の展開】
本研究は、予後不良な⼩細胞肺がんの効果的治療の創出を⽬的として実施されました。がん細胞の増殖は DNA、RNA 合成速度が律速となっているため、特に宿主体内での増殖が早く悪性性が⾼い⼩細胞肺がんの効率的な核酸合成阻害は実臨床で既存療法を超える治療効果をもたらす可能性が期待されます。
【⽤語解説】(※1) iMPAQT システム (in vitro proteome-assisted MRM for Protein Absolute QuanTification)：
ヒト細胞に発現する約 18000 種類のタンパク質の絶対定量を可能とした質量分析システム。iMPAQTシステムによりがん細胞に発現する約 1200 種の全代謝酵素の定量も可能となります。
(※2) HPRT1 (ヒポキサンチンホスホリボシルトランスフェラーゼ)：プリン塩基を利⽤して DNA、RNA などの核酸の合成を⾏う代謝酵素。
(※3) 6-MP：HPRT1 の代謝反応を直接的に阻害する抗がん剤。
(※4) MTX：新規核酸合成に必須の葉酸合成を阻害する抗がん剤。
(※5) MSO：細胞内、体内でのグルタミン合成反応を阻害する阻害剤。哺乳類動物に MSO を投与すると体内でのグルタミン合成が阻害され、⾎漿中のグルタミン量が減少しがん細胞のグルタミン取り込み量が減少する。

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【謝辞】
本研究は科研費（JP21K15068・JP23H00378 )、武⽥科学振興財団、福⽥記念医療技術振興財団の助成を受けたものです。
【論⽂情報】
掲載誌：Cell Reports
タイトル：Modulation of host glutamine anabolism enhances the sensitivity of small cell lungcancer to chemotherapy
著者名：Manabu Kodama, Gouji Toyokawa, Osamu Sugahara, Shigeaki Sugiyama, Naoki Haratake,Yuichi Yamada, Reona Wada, Shinkichi Takamori, Mototsugu Shimokawa, Tomoyoshi Takenaka,Tetsuzo Tagawa, Hiroki Kittaka, Takeshi Tsuruda, Kentaro Tanaka, Yushiro Komatsu, KeisukeNakata, Yuri Imado, Koji Yamazaki, Isamu Okamoto, Yoshinao Oda, Masatomo Takahashi, YoshihiroIzumi, Takeshi Bamba, Hideyuki Shimizu, Tomoharu Yoshizumi and Keiichi I. Nakayama
DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112899【お問合せ先】＜研究に関すること＞
九州⼤学 ⽣体防御医学研究所 主幹教授
中⼭ 敬⼀（ナカヤマ ケイイチ）
T E L：092-642-6815

FA X：092-642-6819

Mail：nakayak1@bioreg.kyushu-u.ac.jp＜報道に関すること＞
九州⼤学 広報課
T E L：092-802-2130

FA X：092-802-2139

Mail：koho@jimu.kyushu-u.ac.jp

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