総説
2022 年の年間テーマ：治療ガイドライン批判シリーズ（24）COVID-19 診療の手引き

根拠が疑問のモルヌピラビルを推奨

薬のチェック編集委員会

まとめ●厚生労働省が 2022 年７月 22 日に公表した新型コロナウイルス感染症（COVID-19）診療の手引き第 8.0 版（手引き８）の、主に薬物治療の項目について、批判的に吟味します。
●手引き８は、オミクロン株による爆発的流行を受けてもなお、観察研究データを用い、SARSCoV-2 ワクチンが重症化を防ぐと主張し、ワクチンへの過剰な期待へと誘導しています。しかし、重症ほど効くように見えるのは、重症例ほど健康者接種バイアスの影響が大きいためです。
●米国のガイドラインでは、モルヌピラビルの重症化防止効果証明は不十分との判断から、重症化リスクのある軽症例には、ニルマトレルビル／リトナビルを第一選択、レムデシビルを第二選択とし、モルヌピラビルはそれらが使えない場合の代替にすぎません。
●しかし、手引き８は、レムデシビル、モルヌピラビル、ニルマトレルビル／リトナビルの順に記載し、推奨は並列的ですが、効果を期待できないモルヌピラビルが多用されています。
●抗体療法について手引き８では、ソトロビマブと抗体カクテルのどちらも、「抗ウイルス剤が使用できない場合に検討する」としていますが、米国のガイドラインではいずれも記載がなく、オミクロン株 BA2 ～ BA5 亜型には無効で、有効なのは日本では未承認の製剤だけです。
●重症例に使用して死亡を減らす効果があるデキサメタゾンと、デキサメタゾンとの併用で死亡を減らすトシリズマブや、重症例に有効な酸素吸入療法に対する評価は、おおむね妥当です。
結論：根拠の乏しいモルヌピラビル使用を誘導する「手引き 8」に惑わされぬようにキーワード：オミクロン株、レムデシビル、ニルマトレルビル、ソトロビマブ、抗体カクテル、トシリズマブ

はじめにレルビル／リトナビル（パキロビッド R：内服）、軽症

厚生労働省（厚労省）は 2020 年３月 17 日に新型例に対するレムデシビル（ベクルリー R：注射）や免コロナウイルス感染症（COVID-19）診療の手引きを

疫抑制剤のトシリズマブ（アクテムラ R：注射）、モノ発行し、以来改訂を重ね、2022 年２月 28 日の第７クローナル抗体のソトロビマブ（ゼビュディ R：注射）版（同年５月９日 7.2 版）の後、７月 22 日に、第 8.0は、本誌で未検討（未掲載）でした。さらには、治療版（以下、手引き８と略）を公表しました [1]。

時の薬剤選択順位について、これまで扱っていません。

本誌では、手引きが扱っている主な薬剤について、そこで、これらの問題についてまとめるとともに、手批判的に吟味を行ってきました [2-10] が、再評価が引き８の SARS-CoV-2 ワクチンと、薬物治療の項目必要と考えました。SARS-CoV-2（いわゆる新型コロについて批判的に吟味をします。

ナウイルス）が変異を繰り返し、流行初期の武漢株を標的としたワクチン（SARS-CoV-2 ワクチン：註） やモノクローナル抗体製剤は変異株への効果が著しく減弱しているからです。また、抗ウイルス剤のニルマト
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註：本誌ではこれまで「COVID-19 ワクチン」を使っていた。COVID-19 ワクチンは SARS-CoV-2 による感染症 COVID-19 を予防（防御）するためのワクチンを意味している。一方、「SARS-CoV-2 ワクチン」は、ウ

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イルス SARS-CoV-2 の一部を抗原とするように働くワクチンを意味している。
「COVID-19 ワクチン」としては無効になっていても、なんとなく COVID-19 を予防してくれるというような誤解をもたらす可能性がある。
「HPV ワクチン」でなく、「子宮頸がんワクチン」を使うことでこのワクチンが子宮頸がんを予防してくれるとン接種当日における COVID-19 の罹患率はワクチン接種者が、非接種者よりも著しく低かったのです。しかも、非症候性感染（無症状感染） の危険度は 0.62
（95% 信頼区間 0.47,0.82）、症候性感染（症状のある感染）は 0.40（0.31,0.51）、入院は 0.27、重症化はの錯覚を起こすように誘導している関係に似ている。し0.18、死亡は 0.13 と、重症になるほどワクチン接種たがって、本誌では、今後、中立的用語である「SARS-者が健康である影響が大きく出ました（図１）。

CoV-2 ワクチン」を使用する。

これを、ワクチン有効率で表すと、非症候性感染を 38％減少、症候性感染は 60％減少、入院減少効果
は 73％、重症化防止効果は 82％、死亡防止効果は

手引き８はワクチン接種を過剰に推奨
世界的に接種が進む SARS-CoV-2 ワクチンは、初87％ということになります。ワクチン接種初日から期に流行した SARS-CoV-2 の武漢株のスパイクタン

これだけの効果はあり得ません。この「効果」はすな

パクを体内に作り出し、これに対する中和抗体を体内わち、接種者がそれだけ健康であった、ということをに作り出します。実際、アルファ株（以下α株）とデ示しているだけですが、みかけ上、ワクチンがよく効ルタ株（以下δ株）には、一定の効果がありました。

くように錯覚させる原因になります。

しかし、2021 年末から 2022 年前半にかけて世界的に大流行したオミクロン変異株（以下オミクロン株）

英米のガイドラインではモルヌピラビルは劣るに対してはほとんど効果がなくなっています。本誌

COVID-19 に罹患した患者で最も多いのは、入院101 号の Editorial[11] で示したように、追加接種がの必要のない軽症から中等症の患者です。ほとんどの

約 70％に達していたシンガポールで、ピーク時には軽症患者は、特別な治療はいりません。何らかの治療

日本の人口換算１日 150 万人が感染した事実は、ワが必要になるのは、軽症であっても、高齢者、特に基クチンが効かなかったことを示しています。

礎疾患をもつ重症化リスクのある患者です。

ワクチンがオミクロン株の予防に無効なことは、武米国 NIH（国立衛生研究所）[20] や英国 NHS（国民漢株をもとにして製造したモノクローナル抗体、特に保健サービス）の暫定ガイドライン [21] では、モルヌ抗体カクテルのカシリビマブ / イムデビマブ（ロナプピラビルの重症化防止効果証明は不十分との判断かリーブ R）が、オミクロン株には、ほぼ無効になってら、重症化リスクのある軽症・中等症例には、ニルマいること、ソトロビマブがオミクロン株の BA1 亜型トレルビルが第一選択、レムデシビル（静脈注射）をにある程度有効でしたが、BA2 以降の亜型には無効であること [12-14] からも確実です。
しかし、疫学調査では、オミクロン株でも

図１: ワクチン接種日の COVID-19 罹患危険度高い効果ありと報告され [15-17]、日本においても、δ株感染には 90％近く、オミクロン株感染に対しても、２回接種後約 50％、３回目接種後は 74％と軒並み高い効果が報告されています [17]。特に、死亡例を含む重症例の有効率が 99%（δ株）、95％（オミクロン株）と報告され、それを根拠に手引き８ではワクチンを強く推奨しています。これは、健康者接種バイアス（102 号 98 頁）を考慮しないまま、観察研究データを用いているために、効いていなくても効いているように見えているだけです。
顕著な証拠が、イスラエルからの報告 [18]を分析することで得られました [19]。ワクチ

Dagan[18] のデータから、ワクチン接種日の感染危険度、入院～死亡の危険度を推定。※：初日の死亡はいずれも０人であるので、接種後１週間～２週間のデータから初日の危険度を推定した。ワクチン接種当日からワクチンが効果を発揮することは不可能であるので、この危険度が小さいことは、非接種者に比較したワクチン接種者の病気の危険度が小さいこと、すなわち、ワクチン接種者が非接種者よりも健康であることを表している。
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第 二 選 択 と し て、 こ

図 2：軽症例に対する薬物療法（米国 CDC）

れらが使えない場合に の み、 モ ル ヌ ピ ラ
ビルを代替選択肢とし て い ま す（ 図 ２ に米国の例を翻訳して記載）。推奨の強さと根拠の程度についても明示している点にも注意してください（ニルマトレルビルについては本誌 108 頁）。

ま た、 米 国 で は、抗体カクテル（カシリビマブ / イムデビマブ）

だ け で な く、 ソ ト ロ
ビ マ ブ も、 推 奨 選 択
肢 に あ り ま せ ん。 オミクロン変異株に対しては無効になったと結論付けらは，他の治療薬が使用できない場合に検討する（オミれたからです。

クロン株に対する効果減弱のおそれ）．
」[1] と記載され一方、手引き８では、レムデシビル（静脈注射）、ているのみです。

モルヌピラビル（経口）、ニルマトレルビル（経口）の各薬剤の根拠文献は、別項に記載されているものの、順に記載してあります（図３）。この図の解説文には「発じっくり読まなければ、経口剤としてニルマトレルビ症早期（５ ～ ７ 日以内）かつ重症化リスク因子のあルよりも先に記載されているモルヌピラビルが、相互る患者では，抗ウイルス薬の適応がある．中和抗体薬作用に関する注意もほとんどない分、優先して推奨さ

図 3：重症度別マネージメントのまとめ（手引き８より）れているような印象を受けます。
実 際、 こ の こ と を 反
映 し て、 日 本 の 臨 床 現場 で は、 重 症 化 リ ス クがあり発症から5日
以 内 の 軽 症・ 中 等 症 のCOVID-19 患 者 に は90％近い入院・死亡防止効果があるニルマトレ
ルビル（108 頁参照） よりも、効果をほとんど期待できないモルヌピラビ
ルが 10 倍以上使われています（ 図４）。ニルマ
トレルビルは薬物相互作用が多く使いづらいとは
い え、 モ ル ヌ ピ ラ ビ ルの使用数の多さは異常でPage 106・薬のチェック SEP. 2022/Vol.22 No.103

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図 4：抗ウイルス剤、抗体製剤使用人数の推移（日本）

タゾン６mg（プレドニゾロン40mg 相 当 ） を 10 日 間 用 いるステロイド療法は有効です[6,7] ので、手引き８[1] が推奨していることは適切です。
また軽症例には無効（むしろ有 害 ）[6,7] で す の で、 薦 めない [1] としているのも適切です。高用量のステロイド剤を推奨していないのも適切です。
しかし、レムデシビルについて本誌は、入院例に対して有効との根拠はない [2,3] とす。モルヌピラビルの使用を減らし、相互作用をチェッしてきました。今回、最近の臨床試験を再評価した結

クし、ニルマトレルビルを安全に使用できる方法の工果、重症例を除いて入院を減らし、死亡率を低下させ夫が必要でしょう。

る効果が認められました（115 頁）。重症例には無効というより、死亡率を高める傾向があり有害です。と抗体療法は実質的にすべて無効ころが手引き８では「すでに人工呼吸や高流量の酸素抗体療法について、手引き８では、ソトロビマブと投与に至った重症例では効果が期待できない可能性が抗体カクテルのどちらも、「抗ウイルス剤が使用でき高い」とあいまいに記載し、まとめの図（図３）ではない場合に検討する（オミクロン株に対する効果減弱の重症例まで効果があるように記載しています。誤解をおそれ）」としています。

与えるこの記載は間違いです。

ソトロビマブはオミクロン株の BA1 型亜型までまた、レムデシビルと併用したバリシチニブも試験は有効でしたが、その後流行の主流となったオミに大きな矛盾があります [5] ので、これを推奨していクロン株 BA2 亜型には、試験管内の実験で無効とるのは不適切です。

なっています [11,12]。抗体カクテルは BA １亜型には無効でしたが、その成分の１つイムデビマブが、トシリズマブはステロイド併用でのみ有効

BA2[11,21] や BA5[21] にはむしろ少し効果がある可

免疫抑制剤であるトシリズマブ（本誌 112 頁）は、能性がうかがえます。しかし、十分な有効性が期待でステロイド併用でのみ有効です。この点も明瞭に記載きるレベルではなく、米国ではプラセボを対照にしたされていて、問題はないと考えます。

臨床試験が未実施ながら、代替療法としての抗体療法
では、bebtelovimab（日本では未承認 ) のみを推奨し総合的にみてています。臨床試験未実施で（仮）承認するというの

ほとんど効力の証拠がないモルヌピラビルが突出しは安全性の面から疑問ですが、それほどに、他の抗体て多用されている背景に、「手引き８」の記載のあい療法に効果が期待できないということを示しているでまいさがあるでしょう。薬物相互作用が多く使いづらしょう。

いニルマトレルビル／リトナビル（パキロビッド R）

オミクロン株 BA ４/ ５型に対して、ソトロビマブはまったく無効です [21]。抗体カクテルも実質的には無効です [21]。

を、より安全に使えるようにするための工夫が必要でしょう。
現在承認されているモノクローナル抗体製剤は無効であるため、代替製剤の承認・検討を要すると考えま

重症者へのステロイド療法は適切
酸素飽和度（SpO2）が 93 以下で、酸素吸入を要すす。
（参考文献は 123 頁）

る中等症 II 以上の重症度の患者に対して、デキサメ薬のチェック SEP. 2022/Vol.22 No.103・Page 107