助成番号５－２190595
研 究 成 果 報 告 書

研究テーマ
（和文）

気分障害の解消を目指した霊長類側坐核の神経操作技術の確立

研究テーマ
（英文）

Establishment of the technique to control the primate nucleus accumbens to curemood disorders

研究期間

研究代表者

２０１９ 年 ～ ２０２３氏
名

＊２名 をこ える 場
合は、【別紙追加用紙】（P3）に３人目以降を追記してください。

氏
名

雨森 賢一

（カタカナ）

アメモリ ケンイチ（英文）Ken-ichi Amemori

高田 昌彦（カタカナ）

タカダ マサヒコ（英文）Masahiko Takada
京都大学霊長類研究所・教授

（漢字）

井上 謙一

（カタカナ）

イノウエ ケンイチ（英文）Ken-ichi Inoue

所属機関・職名

京都大学

京都大学 ヒト生物学高等研究拠点・特定拠点准教授（漢字）

所属機関・職名

氏名研究機関名（漢字）

所属機関・職名

共同研究者

年

京都大学霊長類研究所・助教

概要 （600 字～800 字程度にまとめてください。）
うつ病を含む気分障害は人口の 10％以上が人生において一度はかかると言われ、我々に身近な脳・精神疾患である。これらの病による社会的損失は大きく、有効な治療法の開発が望まれている。本研究は、うつ病などの気分障害に因果的に関わる神経回路の同定と、その回路を特異的に操作する手法の開発を目的とする。うつ病などの気分障害では、「報酬」を獲得する動機と「罰」を避ける動機の葛藤をうまく制御できず、報酬を過小評価することで、悲観的な意思決定が持続すると考えられている。応募者は、気分障害は、NAc の活動低下によって引き起こされる DA 細胞の活動変化に起因する、との仮説を立てた。NAc が DA を制御する経路は、NAc から腹側淡蒼球（VP）を介して VTA に至る間接経路が主な経路である。そこで、本研究は NAc－VP の間接経路の機能に焦点を当てる。最先端の化学遺伝学を導入して、この経路の経路選択的な操作を行った。我々はマカクザルに接近-回避（Ap-Av）葛藤の意思決定課題を実施するよう訓練し、NAc-VP の経路選択的な操作に挑戦しました。意欲の葛藤のない Ap-Ap 課題と、報酬獲得と罰回避の意欲が葛藤する Ap-Av 課題を比較し、NAc-VP の経路選択的な操作がそれぞれの課題遂行の意欲にどのような影響を与えるかを検討した。ウイルスベクター（AAV2.1-CaMKIIhM4Di）を NAc に注入し、抑制性 hM4Di 受容体遺伝子の NAc ニューロンへの発現を引き起こした。発現ののち、NAc からのシナプス入力を抑制するために DCZ（deschloroclozapine）を VP 領域に注入し、VS-VP の経路を選択的に抑制した。この経路操作は、Ap-Av 課題の遂行に顕著な影響を及ぼした。まず、エラーの頻度の減少、選択時の反応時間の短縮といった、課題遂行の意欲の増加がみられた。また、Ap-Av の選択のランダム性が低下し、意思決定の集中力の増加がみられた。経路操作は意欲の葛藤を伴わない Ap-Ap 課題では変化を引き起こさなかった。経路特異的な抑制によって、気分障害に因果的に関わる局所回路の操作は、これまで齧歯類の光遺伝学が行われてきたが、ヒトと相同な脳構造を持つ霊長類においては、全くわかっていない。本研究では、この問題に取り組み、ヒトの精神疾患の治療につながる神経操作技術の確立に寄与できた。

- 1 -発表文献 （この研究を発表した雑誌・図書について記入してください。）
論文課題
雑誌

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～

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書名
図書

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書名

図書

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英文抄録 （100 語～200 語程度にまとめてください。）
The ventral striatum (VS) and ventral pallidum (VP) are suggested to regulate motivation to approach rewards andto avoid aversive situations. Since the VS has a massive projection to the VP, the VS-VP pathway could play acausal role in controlling each type of motivation. To address this issue, we trained a macaque monkey to perform
Approach-Approach (Ap-Ap) and Approach-Avoidance (Ap-Av) conflict decision-making tasks. The Ap-Ap task
required the monkey to choose between two rewarding options, and the Ap-Av conflict task required to decide
whether to accept or reject an offer of paired reward and aversive outcomes. By comparing these two tasks, weinvestigated how aversive situations influenced the monkey’s motivation. To manipulate the VS-VP projection,
we utilized the DREADDs technique by injecting a viral vector carrying the inhibitory hM4Di receptor gene
(AAV2.1-CaMKII-hM4Di) bilaterally into the VS. Then we infused DCZ (deschloro-clozapine) to the VP regions
for suppressing synaptic input from the VS. The pathway manipulation revealed a remarkable influence on the ApAv conflict task. First, we observed a significant elevation of the monkey’s motivation (e.g., reduced frequency ofomission errors and reduced reaction time during target selection). Second, the pathway manipulation evoked pupil
dilation, suggesting elevated arousal level. Third, the manipulation caused an increase in Ap choice for therewarding offers and an increase in Av choice for the aversive offers, and reduced the randomness of decision
making. Interestingly, the manipulation did not induce such meaningful changes in the Ap-Ap task as much as in
the Ap-Av conflict task. The results support the hypothesis that the VS-VP pathway regulates motivation,
specifically under potential aversive situations.

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