ヘルスサイエンス・ヘルスケア

Volume 16，No.2（2016）

高齢出産は先天異常を増やすか?
生殖補助医療先天異常データの分析岡本

悦司

Will older age pregnancies increase the risk of birth defects?:
An analysis on assisted-reproductive technology（ART）-related birth defects data
Etsuji Okamoto
キーワード：生殖補助医療、高齢出産、先天異常、出生前診断、人工妊娠中絶
要 旨
晩婚化の影響で高齢出産が増加している。母の平均年齢は 2016 年 2 月初めて 32 歳の大台にのり、40年前と比べて平均年齢は 5歳上昇した。出産の高齢化は、妊娠の困難による不妊治療の増加、そしてそれに付随して出生前診断の需要を高める。また、低体重児割合や、先天異常や様々な障害の出現率は、生殖補助医療による出生児では自然出産の児に比べて 37%増加する、というメタアナリシス結果も公表された。生殖補助医療の先天異常に関する日本産婦人科学会の公表データより、高齢出産の増加と生殖補助医療ならびに先天異常（染色体異常とその他）の出現率との関連について記述疫学的アプローチを試みた。その結果、生殖補助医療による出生児の先天異常出現率は染色体異常を除けば母年齢による影響は明瞭ではなく、出現率の高さは出産の高齢化ではなく生殖補助医療そのものに起因する、と考えられた。

目 的の出現率に関連している、と指摘されている 1）。

出産の高齢化が進行している。人口動態統計に出産の高齢化は、また別の問題も起こしている。

よると出産時の母年齢は 1973年には 27.3 歳が 2016

ひとつは不妊に対する生殖補助医療（assisted年 2 月には 32歳の大台にのり、40 年あまりで平均reproductive technology, ART）の需要増大、そ年齢は 5 歳近く上昇している（図 1）。出産年齢のして新型出生前診断の出現に伴う倫理的問題であ高齢化と低体重児割合の増加が近年の知的障害児る。さらには先天異常の出現割合の増加をもたらすのではないかという生殖補助医療の安全性も懸念される。

【著者連絡先】〒620-0886 京都府福知山市字堀 3370
福知山公立大学地域経営学部医療福祉マネジメント学科
岡本悦司
TEL： 0773-24-7100 FAX ：0773-24-7170
E-mail：okamoto-etsuji@fukuchiyama.ac.jp

体外受精（in-vitro fertilization, IVF）や顕微受精 （ intracytoplasmic sperm insertion, ICSI） といった ART による出生児数は年々増加し、産婦人科学会が公表する ART data によると 2014 年には 47,322人 が 出 生 し た 。 こ れ は 同 年 の 出 生 数
1,003,539人の 4.7%に相当する。わが国の ART先̶ 91 ̶

高齢出産は先天異常を増やすか? 生殖補助医療先天異常データの分析

図 1 母平均年齢の推移※毎年 9 月頃に平均年齢の一時的な低下（矢印）が観察されるも、その原因は不明

進国と考えられ、その傾向は今後も続くと予想さ示している（図 2）。しかし、染色体異常以外の先れる。

天異常も加齢に伴って増加するかは明確でなかっ

一方、ART の安全性についても、計 124,468児た。

を対象とした 46の RCT（無作為割付比較試験）

日本産婦人科学会は 1999 年より、ART の全症のメタアナリシス結果が 2012年に公表された 2）。

例を認定医療機関より収集して年報として公表す

その結果、ART 出生児は自然出生児に比較してる 他 、 2004 年 よ り 先 天 異 常 の 全 症 例 に つ い て先天異常の発生率が 1.37 倍（95%CI ： 1.26 〜 1.48）

ART databook と し て 公 表 す る よ う に な っ たになることが示されたが、IVFと ICSIの間では発[http://plaza.umin.ac.jp/~jsog-art/]。 大 木 は 、 2004

生率に差はなかった。ICSIは精子に妊孕力に問題〜 2010 年のデータを分析し「染色体異常とその他がある時に用いられるが、最近になって、ICSIでの先天異常の一部については加齢による増加がみ出生した男児は成人後も精子に障害の出現する頻られるが、その他の先天異常全般については加齢度が高いことが報告されている 。

による増加は認められない」と結論した 4）。

3）

またダウン症（21トリソミー）等の染色体異常

大木の分析後も、ART件数は増加しており追は出産の高齢化に伴って増加することが知られて加の先天異常の報告数も蓄積されたことから、そいるが、新型出生前診断（non-invasive prenatalの後の 2011 〜 14年の 4年間データについて分析を

testing, NIPT）コンソーシアムによる結果も、陽行った。

性率が加齢に伴って指数関数的に増加することを̶ 92 ̶

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図2

Volume 16，No.2（2016）

母年齢別新型出生前診断（NIPT）陽性率

母体血液検査等）によって判明した例と推察され

方 法
ART databook より 2011年から 14 年までの 4年る。

間のデータを調査項目によって集計した。
結 果

ART databook は学会登録施設（2016 年 7月 31日現在 608施設）で ARTを受けて妊娠した例につART databook の 2011 〜 14年の 4年間分のデーいて、先天異常の存在が判明した全例を、生産だ

タ概要は（表 1）の通り。4年間で 136 万周期近く

けでなく、死産、中絶ならびに早期新生児死亡の治療が試みられ、うち 29%にあたる 226,205周期（出生 1 週間以内の死亡）までも網羅的に収集してが妊娠にいたった。最終的に 160,255人が出生しいる。

た。この間の出生数（日本人のみ）は 412 万 1392

調査項目は以下の通り。

人であり、約 3.9%が ART により出生したことに母体年齢、治療方法、胚盤胞移植の有無、妊娠なる。の予後（早期新生児死亡の有無）、出産・流死産

妊娠にいたった 226,205周期より先天異常が発の発生した週数、胎児数、児の性、先天異常（染見された 3,312人が ART databook に報告されてい色体異常含む）の名称そしてICD10る。先天異常は生産だけでなく、流死産も含めてなお先天異常が発見された経緯や方法は調査項おり、生産のみに限ると、160,255人の出生児のう目に含まれていない。しかしながら、生産だけで

ち 2,627人（1.64%）が何らかの先天異常を有してなく流死産ならびに中絶も含まれていることかいた（うち 71 人は出生後 1週間以内に死亡）。

ら、何らかの出生前診断（超音波法、羊水穿刺、
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4年間という期間であるが、その間に先天異常高齢出産は先天異常を増やすか? 生殖補助医療先天異常データの分析

表1

ART databook の概要

染色体異常（ICD10： Q9）は除いた。20 歳以下や 50 歳以上といった例数の少ない年齢を除くと、年齢による先天異常発生率に明確な傾向は見いだの発生率は徐々に上昇しており 2014年には 1.74%

図3

生殖補助医療における年齢別妊娠率（妊娠数／移植数）

図4

生殖補助医療における年齢別流産率（流産数／妊娠数）

であった。
１）年齢別妊娠率
IVFや ICSIにより受精した受精卵は、子宮内に移植される。その結果、妊娠にいたった割合を妊娠率として年齢別に比較した（図 3）。妊娠率は 30台前半までは 40%程度だが、35歳をすぎると急激に 低 下 し 40代 後 半 で は 数 %に ま で 落 ち 込 む 。
ARTは高齢出産でニードが高まるが、ART をもってしても加齢による妊孕力の低下は補えないことがわかる。
２）年齢別流産率
妊娠が成立しても、生産にいたることなく流産（並びに死産）することもある。妊娠数に対する流産数の割合を流産率として年齢別に比較した（図 4）。ここでも 35歳くらいまでは一定しているが、35 歳をすぎると急激に上昇し 40 代後半では妊娠しても約 7 割は流産することがわかる（49歳以降は妊娠数そのものが少ないため率のブレが大きい）。
３）年齢別先天異常発生率
ART databook は生産だけでなく、流死産に終わったケースも先天異常が発見された例は収集していることから、妊娠数に対する先天異常の割合を年齢別にだした（図 5）。なお、先天異常のうち

図 5 生殖補助医療における年齢別先天異常（除く染色体異常）率（先天異常有（流死産含む）数／妊娠数）

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Volume 16，No.2（2016）

し難く、むしろ高齢になると発生率はやや減少す

先天異常でも障害の種類によって中絶割合は大きるかのようである。少なくとも妊娠率や流産率のく異なり、神経系（Q0）及び染色体異常（Q9）ように染色体異常を除く先天異常の発生率は、年では約半数が中絶されていたが、その他の先天異齢とともに上昇するという傾向はみられない。

常では割合は小さかった。

４）年齢別染色体異常発生率
先天異常の ICD10より染色体異常に限定して発考 察

生率を年齢別にだした（図 6）。染色体異常とは新ARTが急増した最近 4 年間における、ART後型出生前診断（NIPT）で検出可能とされる、21、18、の先天異常の発生率と母年齢との関連を分析し13トリソミーに限定した。ここでは（図 2）でみた。

られた年齢による上昇効果がみられる。しかしなARTにもかかわらず、妊娠率、流産率ともにがら、発生率を比較すると（図 2）では 40 代 3〜母年齢と密接な関連がみられた。35 歳を超えた頃4%の発生率だったのが、（図 6）では高くても 1%より妊娠率は低下し、逆に流産率は上昇する傾向未満におさまっている。

が観察された。最近の ART の急増は高齢出産の５）先天異常の ICD 中分類別中絶割合増加を反映しているが、ARTをもってしても高ART databook は生産だけでなく流死産及び中絶の例も収集していることから、先天異常の種類齢化に伴う妊娠出産の困難を克服するには限界があることを示している。

によって中絶割合が異なるか、比較した（表 2）。

ダウン症等の染色体異常の発生率は高齢出産で増加する、という傾向も裏付けられた。しかしながら、発生率の値は、NIPTコンソーシアムの公表する確定診断結果よりはるかに低いものであった。その原因については不明である。また染色体異常を除く先天異常については、母年齢と発生率との間に明確な関連は見いだされなかった。これは大木による先行分析の結論とも一致する。
今回の分析で注目されるのは、先天異常の種類別の中絶割合の大きな差異である。染色体異常ならびに神経系の先天異常の場合、約半数が中絶されているが、その他の先天異常では少なく、消化図 6 染色体異常発生率（染色体異常数／妊娠数）
表2

ICD 中分類別中絶割合

器や生殖器の先天異常では中絶の割合はきわめて小さい。もし先天異常の有無や種類がわからなければ、中絶割合は先天異常の種類によって差が出るとは考えにくい。超音波、羊水穿刺や母体血検査等の出生前診断によって先天異常の有無と種類が事前にわかり、それが選択的な中絶につながっている、という事実を間接的に示す結果であった（染色体や神経系の異常、は羊水穿刺や母体血検査で出生前に判明することが多い。また ARTの対象は高齢出産が多いことから、妊娠後に出生前診断を受けている割合も高いと想像される）。
より重要なことは、1.64%という ART出生児の̶ 95 ̶高齢出産は先天異常を増やすか? 生殖補助医療先天異常データの分析

先天異常の発生率をどうみるか、であろう。比較

少なくとも、今後も先天異常の報告数が増加すには一般人口の先天異常発生率が必要となるが、るとしたら、それは高齢出産の増加の直接の結果比較可能なデータは乏しい。

ではなく、出産高齢化に伴う ARTそのものの増比較すべき対照としては、まず障害の有病率に加の結果であると考えられる。ARTをもってし関する調査が考えられるが、障害の原因は先天異ても、高齢出産の低い妊娠率、高流産率といった常だけでなく、事故や病気による後天的なものも問題は克服が困難であり、ARTに過度に期待す大半を占める。また先天異常による障害も、そのることなく、若い年齢のうちに妊娠・出産を完結後の治療によって回復もしくは改善することもあされるよう啓発することが、少子化対策としてもる。

有効であろう。

それらをふまえた上で、障害に関するデータと比較すると、まず障害児を監護する者に支給され謝 辞る特別児童扶養手当が考えられる。特別児童扶養本研究は厚生労働科学研究健康安全・危機管理対策総合研究事業「保健医療福祉計画策定のためのデータウェアハウス構築に関する研究（H27 −健危−一般− 001）
（研究代表者：岡本悦司）」の成果物である。

手当の対象児童数は 232,396人（2014年）であったが、これは同年の 0 〜 19歳人口約 2,223万 8,000人の約 0.1%すなわち千人当たり 1 人に相当する。
ただし、特別児童扶養手当の受給にあたっては所文 献

得制限があり、親が一定以上の所得を有している

1）岡本悦司．知的障害児の増加と出生時体重ならびに母年齢との関連，厚生の指標61 巻12 号 1 〜 7 頁（2014）
2）Wen J. et al. Birth defects in children conceived byin vitro fertilization and intracytoplasmic sperm
injection: a meta-analysis. Fertility and Sterility 97（6）： 1331-1337[http://www.fertstert.org/article/S0015-0282（12）00287-7/pdf].
3）Belva F, et al. Semen quality of young adult ICSI offspring: the first results. Human Reproduction[http://humrep.oxfordjournals.org/content/early/2016/10/05/humrep.dew245.full.pdf]
4）Ooki S. Maternal age and birth defects after the useof assisted reproductive technology in Japan 2004-2010.
International J of Women’s Health 2013 ； 5： 65-77.
[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3581
291/pdf/ijwh-5-065.pdf]
5）国民の福祉と介護の動向 2016/2017．厚生の指標 63
巻 10 号 133頁，282頁．と受給できないため、この割合は過少評価の可能性がある。もうひとつ、厚生労働省が 2011年 12月時点で実施した「生活のしづらさ調査」によると 0 〜 9歳の在宅身体障害児は約 39800人と推計され、これは同世代人口約 1052万人の約 0.37%に相当する 5）。
ART出生児の先天異常の発生率 1.64%はこれらの数値と比較すると高いが、ART databook は、たとえば合指症といった軽微な先天異常も全て収集している点を考慮しなければならない。少なくともこれらの結果は、ART 出生児の先天異常発生率は自然出生児の 1.37 倍とするメタアナリシス結果と矛盾はない。1.37 倍という外国の結果が、わが国にもあてはまるのか、は今後観察が必要と思われる。

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Volume 16，No.2（2016）

Will older age pregnancies increase the risk of birth defects?:
An analysis on assisted-reproductive technology（ART）-related birth defects data
Etsuji Okamoto（University of Fukuchiyama）

Key Words : assisted reproductive technology (ART), old maternal age pregnancies, birth defects, prenatal screening, artificial abortions.

Pregnancies at older maternal age are increasing in Japan due to delayed marriage, women’ s active
labor participation, etc..

The average maternal age increased by nearly five years in last 40 years andreached 32 years old in 2016.

The increase of the demand for older pregnancies prompted the increased

demand for assisted reproductive technology (ART) due to difficulties of impregnation.

However, a meta-

analysis on RCTs investigating the safety of ART concluded that the incidence of birth defects would
increase by 1.37 fold in comparison with natural births. Japan Society of Obstetrics and Gynecology collects
data on birth defects in all ART cases since 2004 and makes the microdata publicly available. The author
analyzed the data with a descriptive epidemiological approach and concluded that maternal age were notrelated to the incidence of non-chromosomal birth defects at least. If the observed incidence of birth defects
were higher in ART-born children, it would be attributable to the ART itself, rather than maternal age.
Health Science and Health Care 16（2）： 91 − 97，2016

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