循環器科における材料のニーズの現在と未来
鈴.

は じめ木孝英にカテーテル治療(血管内治療やインターベンションともいわれる)は，外科的手術と比較して低侵襲であることから，近年広く普及してきた．対象となる血管は，冠動脈，下肢動脈，腎動脈，頚動脈から脳動脈まで多岐にわたる．最近では大動脈疾患を対象にしたステントグラフト内挿術や大動脈弁狭窄症に対する経カテーテル大動脈弁留置術も行われるようになった．中でも冠動脈インターベンション(Percutaneouscoronary intervention: PCI)は医療材料や技術の進歩により適応が拡大し，現在国内だけでも年間 20 万件以上施行されている(1)．本稿では冠動脈インターベンションで使用する主な金属材料であるガイドワイヤーとステントについて，臨床

図1

PCI 手技の様子．

的立場から現状と問題点について概説する．

. PCI の 実 際ンで拡張しただけでは，再狭窄が多く，また動脈解離による急性閉塞を起こす可能性もあるため，通常ステントを留置し始めに PCI 手技の概略を示す．大腿動脈(鼠径部)，橈骨て手技を終了する．図に PCI 手技中の様子を示す．

動脈(手首)あるいは上腕動脈(肘)からシースを血管内に挿入する．シースとは始めに血管に挿入される短い管のことで，.

冠動脈用ガイドワイヤー挿入部を保護しその後のデバイスの挿入・交換を容易にする目的のものである．次にシースの中にガイディングカテーテ

一般的なガイドワイヤーの構造を図A に示す．ステンレ

ル(外径 2.0 ～ 2.5 mm 程度)を挿入し，冠動脈入口部まで進ス鋼製のコアにコイルを巻きつけている(2)．ガイドワイヤーめる．続いてガイディングカテーテルを通して，冠動脈内にに求められる性能は，先端柔軟性，病変通過性，回転追従性

ガイドワイヤー(直径 0.36 mm，長さは 175 cm 以上)を進め(トルク性)，サポート性，形状保持性(耐久性)などがある

る．ガイドワイヤーの手元側の端に回転を伝えるためのトルが，対象となる病変によって必要な性能は異なる．

クデバイスを固定し，術者の手元でトルクデバイスを回転さ通常用いる汎用ワイヤーの場合には耐久性が求められる．

せる．このようにして 2 m 近く先にあるガイドワイヤー先

従来のステンレス鋼製のガイドワイヤーは耐久性に課題があ端の操作を行い，目的とする病変部を通過させる．この間体った．そこで Ni Ti 製のガイドワイヤーが開発されたがト内に入ったデバイスの操作は全て X 線透視下に行われ，術ルク性能で劣っていた．そのためトルク性向上のために手元者は前にあるモニター画面を見ながら操作を行う．ガイドワ側はステンレス鋼，先端は Ni Ti とし，異種金属を直接接イヤーを病変部の末梢まで十分進めたら，ガイドワイヤーに合したガイドワイヤーが登場した(3)．形状保持性とトルク性病変拡張用のバルーンをのせて，病変部まで進める．バルーが認められ，汎用ワイヤーとして広く臨床使用されている．

JA 北海道厚生連遠軽厚生病院心臓血管カテーテルセンター主任医長(〒0990404 北海道紋別郡遠軽町大通北 315)
Present and Future Requirements for Materials in Cardiovascular Intervention; Takahide Suzuki(Cardiovascular Catheterization Center,
JA Hokkaido Engaru Kosei General Hospital, Hokkaido)
Keywords: percutaneous coronary intervention (PCI), chronic total occlusion (CTO), bifurcation, guidewire, drugeluting stent (DES), stent
fracture, very late stent thrombosis, bioabsorbable polymer, bioabsorbable vascular scaffolds (BVS)
2014年 1 月 6 日受理[doi:10.2320/materia.53.148]

ミ ニ 特 集

図2

A. 一般的なガイドワイヤーの構造，B. 特徴的な構造を有するガイドワイヤー．に極めて優れており(2)(4)，複雑病変の手技成功率を高めた．
さらにこの構造を生かし，「慢性完全閉塞(ChronicTotalOcclusion: CTO)」治療に特化したガイドワイヤーが開発され，CTO の手技成功率を上げることに貢献した．CTO は長期間完全に閉塞している病変であり，ワイヤー通過という観点でみると最も難易度の高い病変である．ガイドワイヤー通過の成否がそのまま手技成功率に直結する． CTO に対するPCI の一例を図に示す．この症例は筆者が海外の PCI ワークショップで行ったもので，ガイドワイヤーは Gaia シリーズ(朝日インテック社製)を用いた(5) ． Gaia シリーズは図2B の特殊構造を有しており，長い閉塞部内においても極めて優れたトルク性能を発揮した．
このようにガイドワイヤーは，PCI 手技成功において最も重要な役割を有し，性能向上のために多くの構造的工夫がなされている．しかし高度蛇行や長い閉塞部においてのトルク性能は，まだまだ十分とは言えず，こうした性能を満足できる金属材料の開発が望まれる．
図 3 左回旋枝の CTO に対する PCI．
A の矢印が閉塞近位端，B の矢印が閉塞遠位端でその間が閉塞部(約 40 mm )．ワイヤー先端位置が C の矢印で，予想されるライン(点線)より若干ずれているのがわかる．予想される方向に修正を加え閉塞部の通過に成功した．D はステント留置後の最終造影．

また現状のガイドワイヤーでは，先端形状のシェイプを修正するために，その都度体外へ取り出さなければならない．
そこで体内にあるままガイドワイヤー先端の形状の変更ある
いは硬さの調整ができれば，さらに手技成功率や効率を高めることができるのだが，夢物語だろうか．

.
一方複雑病変の治療を目的とするワイヤーにおいては，トルク性が重視される．トルク性と形状保持性の両立を目指

冠動脈用ステント

ステントの種類

し，特殊な構造を持つワイヤーが開発された(図 2B)．ステ

現在本邦で用いることのできるステントは，ベアメタルス

ンレス鋼製コアに「より線」を添わせ，それを中空コイル体

テ ン トと 薬 剤 溶出 性 ステ ン ト の 2 種 類 に大 き く分 け ら れで囲み，さらにコイルで巻き上げる複雑な構造をしている．

る．ベアメタルステント(Bare metal stent: BMS)はその名この構造で作られたガイドワイヤーはトルク性と形状保持性のとおり単なる金属ステントである．BMS では20程度の

ま て り あ 第53巻 第 4 号(2014)
Materia Japan再狭窄を認め，PCI のアキレス腱ともいわれた．再狭窄を抑これまでに VLST の原因に関する検討がいくつか報告さ制するために開発されたのが，薬剤溶出性ステント( Drug 

れ て い る ． 一 つ は ア レ ル ギ ー 反 応 ( hypersensitivity reac-eluting stent: DES)である．多くの大規模臨床試験で，DEStion )によるもので，最初の報告は Cypher ステント留置後は BMS よりも再狭窄を抑制する効果が証明された(6)．現在

18 か月の VLST だった(14) ． Cypher ステント留置部の血管では，施設によってその使用率にばらつきはあるが， BMSが瘤状に拡張し，炎症細胞の浸潤を認めたことから，ポリマの使用は限定的であり，ほとんどの症例で DES が用いられーに対するアレルギー反応と考えられた．また新生動脈硬化ている．

(Neoatherosclerosis)も VLST の原因の一つと考えられている．これは DES 留置後に起こる早期の動脈硬化性変化で，第 1 世代 DES内皮機能の低下や炎症が原因となる可能性が示唆されてい&る(15)．図は当院で経験した，Cypher ステント留置 6 年後Johnson 社製)で，日本では 2004年に販売が開始された．シに拡張病変と再狭窄病変を同時に生じた一例である(図 4A

最初に登場した DESは「 Cypher 」ステント( Johnson

ロリムスという免疫抑制剤が塗布されており，現在主流のは血管造影像，図 4B はステントを見やすくするための画像

DES もこの類(リムス系)である．Cypher の後まもなく，パ加工を施したものstent boost)．このような拡張病変(ステクリタキセルという抗癌剤を塗布した「 Taxus 」ステント

ント外への造影剤の染み出し)は，血管造影上の所見で(Boston Scientific 社製)の販売も開始された．Taxus ステン

Peri stent contrast staining ( PSS )といわれる． PSS を認めトを用いた大規模臨床試験である SYNTAX 試験では，従来た症例は，その後の VLST の発生頻度が高いことが報告さ

PCI の禁忌とされてきた左主幹部病変で，その一部ではあるれ(16) ， PSS を認めた症例ではステント破損( stent fracture:が PCI とバイパス術が同等の成績という非常に印象的な結SF)の率が高いことも報告された．SF の頻度は LST よりも果が報告された(7)．

VLST の症例において高く， VLST の原因の一つと考えら

DES により PCI の成績は著しく進歩し適応の拡大につなれている(17)．

がった一方， DES の新たな問題点が明らかになった．それ

第 1 世代 DES は劇的に再狭窄を減らしたが，VLST のよは植込み後 1 年以降に発症する「超遅発性ステント血栓症」

うなこれまでは経験しなかった新たな問題を生むこととなっだった．「ステント血栓症」とはステントが血栓閉塞する現た．その原因は薬剤による血管治癒過程の遅延，ポリマーの象で，急性心筋梗塞や突然死として発症する場合がある(8)．

生体適合性とステント破損にあった． DES の主要要素であステント血栓症は BMS 時代にも存在したが，主に急性期かる薬剤，薬剤を溶出するポリマー，ステントプラットフォーら亜急性期の問題と考えられていた．しかし DES では留置ム(薬剤，ポリマーをのせる土台となる金属支持体を指す)の1 か月以降の遅発性ステント血栓症(late stent thrombosis:それぞれに課題があったのだ．

LST)，さらに 1 年以降の超遅発性ステント血栓症(very latestent thrombosis: VLST)が報告され大きな問題となったのである(9)(10) ．実際には VLST の発生頻度は年率 0.6 程度



第 2 世代 DES

主な第 2 世代 DES を表にまとめた．ここではそれぞれと低い．特に日本では血管内超音波検査などを用いて丁寧なPCI 手技が行われているため，発生頻度は海外よりも低く年率0.2～0.3と報告されている(11)(12)．
ステント血栓症の予防で最も重要なのは，抗血小板剤の投与である．アスピリンとチエノピリジン系薬剤の 2 剤併用抗血小板療法(dual antiplatelet therapy: DAPT)が不可欠である． DES 留置後は血管治癒過程が遅延( delayed arterialhealing)し，再内皮化されない，つまり剥き出しのステントストラット(ステントを構成する金属支柱を指す)が残る可能性があるため，最低 1 年の DAPT 継続が推奨されている(13)．

表1

図4Cypherステント留置後の拡張病変と再狭窄．

現在用いられている主なステントの比較．

Xience Prime/Xpedition

Promus Element Plus

Resolute Integrity

Noboriメーカー

Abbott Vascular

Boston Scientific

Medtronic

Terumo薬

エベロリムス

エベロリムス

ゾタロリムスバイオリムス A9

ステントの材質

CoCrNi 合金 L605

PtCr 合金

CoNiCrMo 合金 MP35N

ステンレス鋼 316L

ストラット厚(mm)

81

81

91

125

ポリマー

フルオロポリマー

フルオロポリマー

BioLinx

PLA製



品

名剤

ミ ニ 特 集の特徴と問題点に触れ，今後の課題を検討する．

せてある)， B は Promus Element ( 3.0 mm 径)の留置後のXience 第 2 世代 DES の代表は Xience シリーズで，第CT 画像( curved MPR )である． B の Promus Element はス2 世代 DES の中では最も多くの臨床データを有している．

テントによるアーチファクトが強く，ステント内腔評価が困

メタ解析の結果では第 1 世代 DES と比べて同等の有効性を難である．X 線透視下での視認性を維持しながら，CT 画像有しながら，安全性は優れているという結果が示されていでのアーチファクトが少なくステント内を正確に評価できる

る(18)(19) ．薬剤は Cypher ステントと同系統のエベロリムス

ステント材料が望ましい．

を使用しているが，薬剤量を調整したことで早期の血管治癒

Resolute Integrity 生体適合性を高めた BioLinx ポリマが図られている．またポリマーには生体適合性の高いフルオーが採用されているのが特徴である．生体細胞膜に似た構造

ロポリマー(Poly vinylidene fluoridecohexafluoropropy-で，内腔側は親水性のため抗血栓性に優れている．またステPVDFHFD)が使用されている．また Xience のステントデザインが特徴的で，1 本の CoNiCrMo 合金製ワイ

ントプラットフォームの素材には，CoCrNi 合金が使用さヤーをらせん状に巻きつけた形状をしている．その構造的特れている．ストラット厚を薄くすることができたため，再内徴から血管壁への圧着に優れており(22) ，特に分岐のある病皮化されやすくなった． SF 率は Cypher ステントと比べて変においてはそのメリットが生かされる．図に一例を示低下したが，それでもまだ数に存在する．最近の報告(剖

す．分岐部病変に対して 2 本のステントを用いて治療を行

検 例 ) に よ る と ， SF の 発 生 率 は Cypher で 40  に 対 し てい，本症例では良好な結果を得た．ただし一般的には分岐部

lene:

Xience では 13だった(20) ．この報告によると SF を原因と病変でも 2 本のステントを使用するのは望ましくない．そする再狭窄や血栓症の割合は， Xience において相対的に高れは 2 本のステントがそれぞれ適切に血管壁に圧着するとくなった．図は Xience 留置後の SF の症例である．SF のは限らず，浮いたステントがステント血栓症のリスクになる部位に一致して再狭窄病変を認めた．

からである．分岐部病変用ステントは日本ではまだ認可されPromus Element 薬剤とポリマーは Xience と同じである．ステントプラットフォームが改良され，強度と視認性をておらず，分岐部病変に適した材料，構造のステントの開発，導入が待たれる．

高めるために， Pt Cr 合金が使用されている． Xience と同Nobori 初の国産 DES で，ポリマーには生体吸収性のじ ス ト ラ ッ ト 厚 で あ り な が ら ， 単 軸 方 向 の 強 度 ( radial

Poly Lactic Acid (PLA)が用いられているのが特徴である．

force)は高くなった．一方で構造上長軸方向の力に対して弱また薬剤・ポリマーのコーティングは血管壁側のみでありくなりデバイス通過の際の変形の懸念が指摘された(21) ．ま(血管内腔側にはない)，早期の内皮化と内皮機能の回復が期た Computed Tomography (CT )でのステント内腔評価が難待される安全性の高いステントである．欠点はステンレス鋼しくなったとの指摘もある．一例を図に示す．A は製でストラットが厚いことで，現在次世代に向けての開発がXience Prime ( 3.5 mm 径 と 3.0 mm 径 の 2 本 を 一 部 重 複 さ行われている．

図5

図6

Xience ステントのフラクチャーと再狭窄．

冠動脈 CT でのステント内評価( A. Xience Prime,B. Promus Element)．

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図 7 分岐部病変に対する PCI．
A. 治療前， B. 治療後， C. 2 本のステントが Y 字に留置されている(LAD: left arterior descending artery, 左前下行枝，Dg: diagonal branch，対角枝)．






現在の課題と次世代 DES

文献

これまでに述べてきたように，第 2 世代 DES は第 1 世代
DES の問題点を克服すべく改良されてきた．第 2 世代 DES

では生体適合性の高いポリマーが用いられているが，さらに現在は生体分解性ポリマーを用いた DES の開発が進んでいる．またポリマーそのものを用いない DES の開発も行われている．金属自体に小さな穴を空け薬剤を溶出させるもので，現在臨床治験が進行中である．しかし金属ステントを使用している以上，ステント血栓症がなくなることはないだろう．現在のガイドラインでは DES 留置後 1 年の DAPT 継続が推奨されているが，1 年経過しない間に消化管出血や観血的外科手術が必要となる場合など，抗血小板剤中止と血栓症のリスクとの板挟みとなることは臨床的によく遭遇する．
必要な時にいつでも安全に抗血小板剤を中止できるステントがあれば，このジレンマから解消される．
この問題を解決する一つの方法は，生体吸収ステントである．最近は bioabsorbable vascular scaffolding (BVS)と呼ばれることが多い．現在 ABSORB ( Abbott Vascular 社製)が既に海外で臨床使用可能であり，polyLlactic acid (PLLA)と poly D,L lactide ( PDLLA )，エ バロ リムス か ら構成 され，約 2 年で吸収分解される．良好な臨床成績が報告されており(23)(24)，現在日本でも臨床治験が進行中である．まもなく日本でも使用可能となる予定だが，強度の問題などから適応となる病変は限られ，全ての DES が BVS に置き換わることはないと思われる．

( 1 ) 日本循環器学会循環器病の診断と治療に関するガイドライン( 2010 年度合同研究班報告)―安定冠動脈疾患における待機的 PCI のガイドライン(2011年改訂版)．
( 2 ) 西内 誠形状記憶合金協会， 2013 年度形状記憶合金に関する講演集，6976．
( 3 ) 佐藤英雄Coronary Intervention, 9(2013), 32
35.
( 4 ) 西内 誠Coronary Intervention, 9(2013), 13
15.
( 5 ) 槇 英昭Coronary Intervention, 9(2013), 19
21.
( 6 ) J. W. Moses, et al.: N. Engl. J. Med., 349(2003), 13151323.
( 7 ) P. W. Serruys, et al.: N. Engl. J. Med., 360(2009), 961972.
( 8 ) D. E. Cutlip, et al.: Circulation, 115(2007), 23442351.
( 9 ) E. P. Mc Fadden, et al.: Lancet, 364(2004), 1519
1521.
(10) H. William: N. Engl. J. Med., 356(2007), 981984.
(11) T. Kimura, et al.: Circulation, 119(2009), 987995.
(12) T. Kimura, et al.: Circulation, 125(2012), 584591.
(13) L. Grines Cindy, et al.: Circulation, 115(2007), 813818.
(14) R. Virmani, et al.: Circulation, 109(2004), 701705.
(15) G. Nakazawa, et al.: J. Am. Coll. Cardiol., 57(2011), 1314
1322.
(16) M. Imai, K. Kadota, K. Mitsudo, et al.: Circulation, 123(2011),23822391.
(17) K. Kozuma, et al.: EuroIntervention, 9(2013), 831840.
(18) U. Baber, et al.: J. Am. Coll. Cardiol., 58(2011), 1569
1577.
(19) T. Palmerini, et al.: Circ. Cardiovasc. Interv., 5(2012), 357
364.
(20) F. Otsuka, R. Virmani, et al.: Circulation, (2013) Oct 25, [Epubahead of print].
(21) J. Ormiston: J. Am. Coll. Cardiol. Intv., 4(2011), 13101317.
(22) P. Mortier, et al.: EuroIntervention, 7(2011), 369376.
(23) Y. Onuma, et al.: Circulation, 123(2011), 779797.
(24) P. W. Serruys, et al.: Circulation, 122(2010), 2301
2312.
★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

.

お わりに

現在日本の PCI 治療成績は世界のトップレベルであり，ガイドワイヤーなどのデバイス，複雑病変の治療技術では日本が世界をリードする立場にある．今後も日本発の優れたPCI デバイスが多く開発されることに期待したい．

鈴木孝英

2001年 旭川医科大学医学部医学科卒業
2001年 旭川医大病院研修医
2006年 JA 北海道厚生連 遠軽厚生病院 循環器内科
2011年 6 月 現職
日本心血管カテーテルインターベンション治療学会
専門医・指導医，旭川医科大学臨床指導講師◎主にカテーテルインターベンションに従事．海外学会，ワークショップに積極的に参加．

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