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1.) 代謝とは代謝とは体内でおこる化学反応をいい、同化と異化があります。同化とはアミノ酸から蛋白質を作るように低分子の物質から高分子の物質を作ること、異化とは取り込んだ蛋白質、糖、脂質などを分解してエネルギーを取り出すように、高分子の物質を分解して低分子の物質に分解する作用を言います。この過程にはいろいろな酵素が関わっています。

2) 代謝異常とは
物質 A

物質 B
酵素 1

物質 X,Y

物質 C
酵素 2

物質 A

物質 B

酵素 1
正常代謝

物質 c

酵素 2
異常代謝

正常な代謝過程では、物質Ａに酵素 1 が働いて物質 B になり、物質 B に酵素 2が働いた結果、物質 C になりました。もし酵素 2 が欠損(違う)していると、物質 Cが欠乏し、B が貯まってしまいます。そこから正常ではみられない X,Y などができます。物質 B や X,Y などが体内に貯まって病気になる場合と、物質 C が欠乏した結果発病する場合とあります。これが代謝異常です。

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3) 先天性代謝異常症の分類
先天性代謝異常症は次のように分類されます。
分類
アミノ酸代謝異常症
糖質代謝異常症
脂質代謝異常症
有機酸代謝異常症
核酸代謝異常症
脂肪酸代謝異常症
ムコ多糖体代謝異常症
膜輸送異常症例
フェニルケトン尿症
メープルシロップ尿症
プロピオン酸血症
ガラクトース血症
糖原病
プロピオン酸血症
レッシュナイハン症候群
ライ症候群
ハーラー症候群
ハンター症候群
ウィルソン病
メンケス病

遺伝形式
AR
AR
AR
AR
AR
ARXR
ミトコンドリアAR
XR
ARXR

4) フェニルケトン尿症(PKU)(1) PKU の歴史
1934 年精神薄弱と異常な臭いのある 2 人のこどもをつれた母親がオスロー大学フェーリング教授を訪れました。こどもの尿は塩化第二鉄試薬で特有な緑色を呈しました。1947 年ジャービスは正常者ではフェニルアラニン(Phe)を与えると、血液中にチロジンが増加するが、PKU 患者では増加しないことから、Phe をチロジンに代謝するフェニルアラニン水酸化酵素(PAH)が欠損していることを発見しました。1954 年ビッケルは低 Phe 食によって知能障害が防げることを発見。1963
年ガスリーは微生物抑制試験による血液中の Phe 測定法が開発、世界中で新生児のスクリーニングが行われるようになりました。この結果 PKU に多数の亜型があること、高 Phe 血症の存在、PKU と高 Phe 血症の違いが明らかになり、また早期発見し食事療法を行っても知能障害となるケースのあることが分かりました。
1975 年カウフマンらは PAH の補酵素であるテトラヒドロビオプテリン(BH4)の欠損による高 Phe 血症を報告し､低 Phe 食は治療効果のないことが分かりました。
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(2) 原因フェニルアラニン水酸化酵素’PAH)
フェニルアラニン(Phe)フェニルピルビン酸
フェニル乳酸

チロジン
メラニン

フェニル酢酸

フェニルアラニン(Phe)はアミノ酸の 1 つて゛あり、食物中のたんぱく質に含まれています。通常、食事で摂取された Phe はフェニルアラニン水酸化酵素(PAH)の働きでチロジンになります。もしこの酵素が欠損していると、血清の Phe は増加してフェニルピルビン酸となり、さらにフェニル乳酸、フェニル酢酸がつくられて尿中に排泄され、塩化第二鉄試薬と反応して緑色になります。これらの物質はフェニルケトンと呼ばれており、尿中に大量に排泄されてくることからフェニルケトン尿症という病名がつけられました。Phe などが体の中に貯まって(3)に示すような症状があらわれます。

(3) 症状皮膚の色が白く、赤い毛髪に特徴があり、特有な尿の臭い (ネズミの尿) と、かび臭い体臭があります。生後そのまま放置しておくと、次第に発達障害が目に付くようになり、知能が急速に低下します。
新生児スクリーニングで早期発見し、低フェニルアラニン食で治療すれば、このような経過をとりません。BH4 欠乏症には BH4 を与えて治療します。

3この内容は遺伝相談に変わるものではありません

遺 伝 の は な し 11(4) 診断と対応
新生児マススクリーニングで発見される中には、古典的 PKU、新生児一過性高Phe 血症、持続性高 Phe 血症、BH4 欠乏症が含まれています。対応はその原因によって異なるので、鑑別診断が必要になります。

(5) 遺伝と問題点
常染色体劣性遺伝をします。

Aa

Aa

原因遺伝子を a とすると、aa が PKU です。通常

AA Aa Aa aa

患児の両親はともに保因者。
健常に見える同胞の 2/3は保因者です。

保因者である者がいとこ婚をすれば再発率は 1/24、他人婚をすれば 1/600 です。

aaAA
Aa
(a)

aa

Aa

原因遺伝子をホモ接合にもつ女性(aa)Aaaaが原因遺伝子をもたない男性(AA)との(b)間にできるこどもは全員 Aa です(a)。

ヘテロ接合にもつ男性(Aa)との間には Aa と aa のこどもが生まれます(b)。
問題は aa の女性が妊娠をしたとき、妊婦の血中フェニールアラニン値が高いと、Aa の胎児がその血液で育てられ、生まれたときには障害児となってしまうことです。マターナル PKU といいます。これを防ぐためには妊娠のごく初期から母体の食事管理が必要になります。

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5)ガラクトース血症
血中にガラクトースが蓄積する疾患で次の 3 型に分類されます。
型欠損
酵素
Ⅰ型 ガラクトースウリジルトランスフェラーゼ
Ⅱ型 ガラクトキナーゼ
Ⅲ型 ガラクトース 1 リン酸エピメラーゼ

遺伝子座
9p13
17q21-q22
1pter-p32(2) 頻度42,000 出生に 1 人いるとされています。
(3) 症状
乳糖を含むミルクや乳製品をあたえると、Ⅰ型では肝障害、白内障さらには精神発達遅滞となり、Ⅱ型は白内障になります。Ⅲ型は無症状です。
(4) 遺伝
常染色体劣性遺伝をします。
(5) 対策新生児に対しては、乳頭を含まない特殊ミルクによる哺育が必要です。
新生児マススクリーニングによる発見。遺伝学的には保因者の推定、近親婚の回避を考えます。

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6) 糖原病グリコーゲン代謝にかかわる酵素の欠損によって、肝、その他の臓器・組織にグリコーゲンが蓄積する疾患です。

(2) 分類と症状病 名分類症状von Gierke 病 ⅠA 低身長、人形様顔貌、肝腫大、腹部膨満、鼻出血、低血糖
Ｂ ⅠA と同様、および易感染傾向
Pompe 病Ⅱ
乳児型 ：哺乳困難、発育障害。
小児型 ：筋緊張低下、呼吸器感染
成人型 ：20～30 から進行、筋力低下
Forbes 病
Ⅲ
ⅠA と同様。年とともに症状は軽快する。
Andersen 病 Ⅳ発育障害、肝・脾腫大、筋緊張低下、次第に腹水、黄疸が出現
McArdle 病
Ⅴ
小児～思春期：筋肉疲労、脱力、20～40 歳：運動時に筋肉痛、40～：筋力低下、筋萎縮
Hers 病Ⅵ
ⅠA と同様、予後は良い。
Tarui 病ⅦⅤ型に類似Ⅷ
Ⅰ、Ⅲ、Ⅵ型に類似。症状は軽い。予後は良い。
(3) 遺伝Ⅷ型は X 連鎖劣性遺伝。他は常染色体劣性遺伝をします。常染色体劣性遺伝では両親が外見正常ならば、同胞再現率は 25%。両親はともに保因者です。X 連鎖劣性遺伝では、両親ともに外見正常のときは、母親が保因者で、男児の 1/2 に遺伝子は伝わって発病し、女児の半数は保因者となります。(ハンター症候群(3)遺伝の項参照)。

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7) ハーラー症候群
次に述べるハンター症候群と共にムコ多糖体代謝異常症の一つです。
ムコ多糖体代謝異常症は酸性ムコ多糖体の代謝にかかわる酵素欠損によるもので、次のような疾患があります。
(2) ムコ多糖体代謝異常症の分類
病名ハーラー症候群
シャイエ症候群
ハーラー・シャイエ複合型
ハンター症候群(重症型)
ハンター症候群(軽症型)
サンフィリッポ症候群 A 型
サンフィリッポ症候群 B 型
サンフィリッポ症候群 C 型
サンフィリッポ症候群 D 型
モルキオ症候群 A 型
モルキオ症候群 B 型
マロトー・ラミー症候群古典型
マロトー・ラミー症候群軽症型
β-グルクロニダーゼ欠損

分類
IH
IS
IH/IS
HA
HB
ⅢA
ⅢB
ⅢC
ⅢD
ⅣA
ⅣB
ⅥA
ⅥB
Ⅶ症
状ヘルニア、特異な顔貌、知能障害ヘルニア、角膜混濁、軽度関節拘縮
IH,Is の中間的表現
特異な顔貌、反復感染、知能障害
特異な顔貌、低身長、関節可動制限
特異顔貌、関節拘縮、知能障害など
ハーラー症候群、ハンター症候群に似ているが軽度。
重度の骨奇形、関節可動制限など、骨変化や関節症状が強い。
特異顔貌、関節可動制限、骨変化、知能障害はない。
特異顔貌、ヘルニア、骨変化、知能障害はない。

(3) 症状生まれたときに臍ヘルニアや鼠径ヘルニアが認められることがあります。始めは順調にみえた発育が次第に遅れ、生後 4 ｹ月くらいから特有な顔付きに気が付きます。精神・運動発達遅延が目立つようになり、いろいろな症状が現れます。
(4) 遺伝
常染色体劣性遺伝をします。

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8) ハンター症候群
ハーラー症候群と同じ、ムコ多糖体代謝異常症の一つです。軽症型と重症型があります。
(2) 症状特有な顔付き、関節の可動制限、臍ヘルニア、鼠径ヘルニア、難聴、低身長などがあります。軽症型は知能障害の程度が軽く、生命予後も良いのですが、重症型では知能障害が進行し、生命予後も良くありません。
(3) 遺伝他のムコ多糖体代謝異常症は常染色体劣性遺伝ですが、ハンター症候群のみ X連鎖劣性遺伝をします。
XXXX

XX

XX
XX

XX

XY
XY

外見正常な両親から罹患男児が生まれれば、母XY女児が罹患しているときは、両親がともに原因

XY
XY

親は保因者か、児が突然変異ということです。

XY遺伝子をもっていることになります。(母親は外見正常ならば保因者)。

XXXX

XX

XY
XY

両親がともに発病しているときは、こどもは全XY員発病する可能性があります。

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9) 痛風
関節痛発作、関節炎、関節の変型を主な症状とする疾患の総称といってよいでしょう。血液中の尿酸値が高く、痛風発作は尿酸ナトリウム結晶(針状)の析出が原因です。(a)尿酸過剰生産型、(b)尿酸排泄低下型に分けられます。
(2) 頻度
日本では 1000 人に１～６人といわれています。
女性よりも男性が圧倒的に多く、また、種族や環境による違いが指摘されています。わが国では食生活の変化に伴って、発生頻度が増えています。
(3) 原因核酸の一つであるプリン代謝の異常が原因です。プリン代謝異常を起こす疾患
で、これらに関係する酵素異常が遺伝する状況はありますが、高カロリー食、アルコール多飲などの生活環境が関連する多因子遺伝とも考えられます。
ＨＣＮ

ＮＣ

ＣＨ

ＨＣ

Ｃ

ＮＨ

プリン体Ｎ

酵素異常を伴った痛風
1234567

種
類
グルタチオン還元酵素活性酵素亢進を伴う痛風
PRPP 合成酵素亢進を伴う痛風
PRPP-amidotransferase の変異を伴う痛風
HGPRT の部分欠損を伴う痛風
APRT の部分欠損を伴う痛風
AMP の分解亢進を伴う痛風
肝キサンチン酸化酵素活性の亢進を伴う痛風

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(4) 尿酸について
血中尿酸値が 7mg / dl 以上のとき、高尿酸血症といいます。高尿酸血症は肥満、脂肪、飲酒、ストレスが関係するといわれます。
尿酸は１日に約 750mg が尿中に排出されますが、体内には約 1200mg が尿酸プールとして存在します。普通には食物から摂取される尿酸は 1 日に 300～400mg 程度ですが、尿酸の多い食物、アルコール類には気をつける必要があります。尿酸が多く含まれる食物には、牛・豚・鶏・あんこうの肝、肉類とその加工品などがあります。激しい運動によっても尿酸は増加します。

10) レッシュ・ナイハン症候群
ヒポキサンチン-グアニンフォスフォリボシルトランスフェラーゼという酵素の欠損によっておこる先天性プリン代謝異常の疾患です。
(2) 症状生後３～4 ｹ月になると、運動機能発達の遅れに気付かれるようになり、次第に不随意運動が目立ち、歩行・座位が不可能となります。この疾患に特徴的な、自分の唇、頬の粘膜、指先などを咬む、自傷行為、自咬行為は２歳ころから現れます。
知能障害の程度はさまざまです。
おむつが尿酸の結晶によって褐色あるいは赤褐色になることで、気付かれることもあります。
(3) 遺伝X 連鎖劣性遺伝をします。

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