1C-H Activationin Total Synthesis

Masayuki Tashiro (M1)
21st Jun. 2014

2

Does a late-stage activation of unactivatedC-H bond shorten a total synthesis ??

3Contents
1. Comparison of Two Classical Strategies
1-1. Starting from SM with Low Oxidation Level

1-2. Starting from SM with Relatively High Oxidation Level
2. Overview of Total Synthesis using C-H Activation
3. Summary

4
1. Comparison of Two Classical Strategies

How to reduce redox steps ?
SMredoxeconomic

Baran, P. S. et al.
Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 2854.

Redox Steps =TM

Difficult to scale up
Noxious byproducts

non-redox
economic“ Linear elevation ofoxidation state is good.”

How about starting from SM with higher oxidation state ?

5
1. Comparison of Two Classical Strategies

Total Synthesis of (-)-Anisatin
Synthetic challenges
8 contiguous stereogenic centers
oxabicyclo [3,3,1] skelton
spiro β-lactone
Total Synthesis
Yamada K(J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 9001.) SM with low [O]-state
Fukuyama T(Org. Lett. 2012, 14, 1632)

SM with high [O]-state6
1. Comparison of Two Classical Strategies

Total Synthesis of (-)-Anisatin

Yamada, K. et al. JACS 1990, 112, 9001.

7
1. Comparison of Two Classical Strategies

Total Synthesis of (-)-Anisatin

Fukuyama, T. et al. OL 2012, 14, 1632

8
1. Comparison of Two Classical Strategies

Total Synthesis of (-)-Tetrodotoxin

Total Synthesis

Kishi, Y(J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 9219.)

SM with low [O]-state

Du BoisSM with high [O]-state(J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11510)

9
1. Comparison of Two Classical Strategies

Total Synthesis of (-)-Tetrodotoxin

Kishi, Y. et al. JACS 1972, 94, 9219

101. Comparison of Two Classical Strategies

Total Synthesis of (-)-Tetrodotoxin

Du Bois. et al. JACS 2003, 125, 11510

11
1. Comparison of Two Classical Strategies

Total Synthesis of (-)-Ingenol

Total Synthesis
Kuwajima
SM = high [O]-state(J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 1498-1500)

Baran(J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 5799)

SM = low [O]-state12
1. Comparison of Two Classical Strategies

Total Synthesis of (-)-Ingenol

Kuwajima et al. JACS 2003, 125, 1498

13
1. Comparison of Two Classical Strategies

Total Synthesis of (-)-Ingenol

Baran et al. JACS 2014, 136, 5799

14
1. Comparison of Two Classical Strategies

Summary15
1. Comparison of Two Classical Strategies

Summary16
2. Overview of Total synthesis using C-H activaton

Contents

17
2. Overview of Total synthesis using C-H activaton

1) Aromatic C-H Arylation

18
2. Overview of Total synthesis using C-H activaton

1) Aromatic C-H Arylation

19
2. Overview of Total synthesis using C-H activaton

1) Aromatic C-H Arylation

20
2. Overview of Total synthesis using C-H activaton

2) Aromatic C-HAlkenylation and Alkylation21
2. Overview of Total synthesis using C-H activaton

2) Aromatic C-HAlkenylation and Alkylation

22
2. Overview of Total synthesis using C-H activaton

3) C(sp3)-H Activation(C-C Bond Formation)

23
2. Overview of Total synthesis using C-H activaton

3) C(sp3)-H Activation(C-C Bond Formation)

24
2. Overview of Total synthesis using C-H activaton

3) C(sp3)-H Activation(C-C Bond Formation)

25
2. Overview of Total synthesis using C-H activaton

3) C(sp3)-H Activation(C-C Bond Formation)

26
2. Overview of Total synthesis using C-H activaton4) C(sp3)-H Activation(C-Hetero Bond Formation)

27
2. Overview of Total synthesis using C-H activaton4) C(sp3)-H Activation(C-Hetero Bond Formation)

28
2. Overview of Total synthesis using C-H activaton4) C(sp3)-H Activation(C-Hetero Bond Formation)

29
2. Overview of Total synthesis using C-H activaton4) C(sp3)-H Activation(C-Hetero Bond Formation)

30
2. Overview of Total synthesis using C-H activaton4) C(sp3)-H Activation(C-Hetero Bond Formation)31
2. Overview of Total synthesis using C-H activaton4) C(sp3)-H Activation(C-Hetero Bond Formation)

32
2. Overview of Total synthesis using C-H activaton4) C(sp3)-H Activation(C-Hetero Bond Formation)

33
2. Overview of Total synthesis using C-H activaton4) C(sp3)-H Activation(C-Hetero Bond Formation)

34
2. Overview of Total synthesis using C-H activaton

5) Summary

35
2. Overview of Total synthesis using C-H activaton

5) Summary

36
2. Overview of Total synthesis using C-H activaton

5) Summary

37

質問の回答
・ラジカル反応の利点は？
極性反応とは異なる選択性が出せる可能性がある。極性反応は一番引き抜かれやすいプロトンが引き抜かれて反応するの対して、ラジカル反応では比較的ＢＤＥが低いＣ－Ｈ結合のうちどれかが切れる。反応するＣ－Ｈは両者で異なることがある。
また混み合ったところも反応させられるというのも大きな利点であると思います。

38

質問の回答
・High[O]なN.P.もtwo-phase-likeにつくるのはいい方向なのか？
私は今の時点では無理ではないかと思っていまして、それは後からヘテロ原子を入れていく戦
略は位置選択性や保護、脱保護の問題を解決する必要があるからです。位置選択性はともかく保護脱保護は求電子ラジカルを使えばもしかしたら解決できるかもしれないというのが、最後のスライドの趣旨です。

39

質問の回答
・two-phase-like-synthesisは自然を模倣した合成だが、人間はそれを超えられるとおもうか？そのためにはどんな反応が必要か？
自然界はイソプレンのようなヘテロ原子がないものを使っているのに対し、人間はヘテロ原子をもつ化合物を原料に使えるので、同じようなtwo-phase-like-synthesisでも人間は自然界を超えられると思います。そのためにはまず炭素縮環構築段階を効率的にやる必要があって、そのための不飽和結合をもつ分子を金属触媒下効率よくつなげていける反応は非常に魅力的なのではないかと思いました。
(不飽和結合は酸化段階の足がかりになるので）

40

質問の回答
・全合成の技術はまだ発展する必要がありますか？
天然物likeな化合物の方が医薬品のseedになる確率が有意に高いという論文（J. Nat. Prod.
2012, 75, 311−335）があって、それでもいまだにlarge-scaleで合成できる方法論が不足しているから、昨今医薬品の創出が難しくなっているとよくいわれています。

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質問の回答
・Baranのingenolの合成でtotal-stepが劇的に減少している最大の要因は何か？
不飽和結合をうまく使って適切な位置に酸素官能基を持つフラグメントをつなげて、酸化しなければいけない部分を極力減らしたtwo-phaselike-synthesisになっている点。 Wood(J. Am.
Chem. Soc. 2004, 126, 16300-16301）の全合成
もtwo-phase-like-synthesisといえるとは思うが、あまりにも酸化度の低いSMを使っているので、特に酸化段階がstep数が多い。

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質問の回答
・C-H活性化でfragment coupling的にC-hetero結合をつくる反応をつくれば保護脱保護を回避できると思う。
そういう解決もありだと思います。ありがとうございます。
・はじめから保護された酸素源を持つSＭを使うのはだめなのか？
ヘテロ原子の根元にアニオンを出すのは難しいので、はじめからヘテロ原子を持っているものをＳＭには使えないということがあります。