特集腸内細菌と疾患を結び付ける代謝物◆認知症のリスクと腸内細菌の代謝物との関連
2020年 5月 、 国 立 長 寿 医 療 研 究 セ ン タ ー の 研 究 者 は 、 認 知 症 の リ ス ク が 糞 便 中に 検 出 さ れ る 腸 内 細 菌 の 代 謝 物 と 関 連 し て い る と 発 表 し た 。 25人 の 認 知 症 患 者 を
含 む 107人 の 被 験 者 の 糞 便 中 の さ ま ざ ま な 代 謝 物 を 解 析 し た 結 果 、 表 1に 示 す よ うに、アンモニア濃度が高いほど、また、乳酸濃度が低いほど、認知症のリスクが高いことが判明した。

表1
代謝物
アンモニア
パラクレゾール
イソ吉草酸
インドール
酪酸
フェノール
スカトール

腸内細菌の代謝物と認知症発症リスクのオッズ比 ＊オッズ比（ 95%信 頼 区 間 ）1.60(1.04-2.52)
1.59(1.03-2.50)
1.52(1.00-2.34)
1.44(0.93-2.24)
1.34(0.85-2.09)
1.33(0.85-2.08)
1.13(0.60-1.92)

代謝物
4-エチルフェノール
コハク酸
イソ酪酸
酢酸
プロピオン酸吉草酸
乳酸

オッズ比（ 95%信 頼 区 間 ）1.04(0.50-1.74)
0.99(0.39-1.79)
0.89(0.21-1.53)
0.84(0.40-1.36)
0.83(0.27-1.44)
0.67(0.34-1.13)
0.28(0.02-0.99)（＊：オッズ比とは、疾患への罹りやすさを示す統計学的尺度．１以上で疾患に罹りやすい。
Scientific Reports, doi.org/10.1038/s41598-020-65196-6 (2020)に 基 づ き 、 ARCに て 作 成 ）この研究では、個々の被験者に、どのような種類の腸内細菌が生息しているのか に 関 し て エ ン テ ロ タ イ プ で 評 価 し て い る 。 エ ン テ ロ タ イ プ と は 、 表 2に 示 す よう に 、 多 種 類 の 腸 内 細 菌 を 3群 に 分 類 し た も の で 、 そ の 存 在 比 が 腸 内 細 菌 の 特 徴
付けに使われている。認知症の患者の腸内細菌には、エンテロタイプⅠが少な
く、エンテロタイプⅢが多かった。このエンテロタイプ比でみた傾向と、代謝物濃度でみた傾向には、相関がなく、独立していた。
この結果は、人間の糞便サンプルを用いて、脳神経系の疾患と腸内細菌を関連付 け た も の と し て 興 味 深 い 。 し か し 、 1,000種 を 超 え る 腸 内 細 菌 を 3分 類 し た エ ン
テロタイプや、アンモニアや乳酸といった代謝物全般の解析だけでは、直接、疾患の治療に結び付けることは難しい。
- 1 -ARC WATCHING 2020年11月

特

集
表2

エンテロタイプの代表的な細菌の種類と疾患との関係

エンテロタイプ

代表的な細菌疾患との関係エンテロタイプⅠ
エンテロタイプⅡ
エンテロタイプⅢ

バクテロイデス属
プレボテラ属ルミノコッカス属

肥満の予防
冠動脈疾患や脳梗塞の予防
冠動脈疾患や脳梗塞の発症（ モ ン メ デ ィ ア , 65(3), 5 (2019)お よ び
https://unlog.me/topics/17thesis -the-effects-of-fibreに 基 づ き 、 ARCに て 作 成 ）◆ 2つ の 技 術 の 進 歩 に よ る 腸 内 細 菌 研 究 の 大 き な 発 展
人 間 の 腸 内 に は 、 種 類 に し て お よ そ 1,000種 類 、 数 に し て 数 十 兆 も の 細 菌 が 生 息している。これらの腸内細菌の集団を腸内細菌叢（または、腸内フローラ、腸内ミクロビオームとも）と呼ぶ。腸内細菌は個々に生命活動を行うだけでなく、細菌の間で、さらには、宿主である人間との間で、いろいろな形で影響を与え合って、個人に特徴的で、多様な腸内細菌叢を形成している。
腸内細菌叢と人間の健康の関わりは古くから研究されている。個々人をみれば、腸内細菌叢は安定しているが、その腸内細菌叢のバランスを改善することによって宿主の健康に好影響を与える生きた微生物であるプロバイオティクス 、消化管上部で分解・吸収されず、腸内に生息する有益な細菌の選択的な栄養源となり、それらの増殖を促進し、腸内細菌叢を健康的な状態に改善し維持する食品成分であるプレバイオティクスは、さまざまな健康食品に応用されている。
そうした腸内細菌叢を現象論的に捉える伝統的な研究から踏み出して、近年、
腸内細菌叢の研究は大きな発展を遂げている。その背景には、二つの解析技術の急速な進歩がある。一つは、メタゲノム解析といわれる腸内細菌のゲノム配列の網羅的な解析手段（ゲノミクス）であり、もう一つは、メタボロミクスといわれる腸内細菌の代謝物の網羅的な解析手段である。メタゲノム解析を支えているのは 、 次 世 代 シ ー ケ ン サ と い わ れ る DNA配 列 解 析 装 置 で あ り 、 近 年 、 ゲ ノ ム 配 列 解析
は高速化し、コストも大幅に下がっている。メタボロミクスを支えているのは、代謝物を分離する液体クロマトグラフィーと、分離された代謝物の構造を決定す
る質量分析装置の高感度化である。こちらの解析コストも年々下がっている。
ゲノミクスとメタボロミクスの発展によって、腸内細菌叢の研究が進む中で、前節で国立長寿医療研究センターの研究成果で示したように、人間のさまざまな- 2 -ARC WATCHING 2020年11月

特集

疾患と腸内細菌叢の関連が明らかになってきた。腸内細菌が生息する小腸や大腸の疾患ばかりでなく、肝臓、心臓、血管、気道、脳神経など、その他の臓器の疾
患に腸内細菌叢が関与しているという知見が集まっており、日々、そのリストは増 し て い る 。 そ の 代 表 的 な も の を 表 3に ま と め た 。

表3
臓器
脳・神経
心・血管
肝・胆のう
肺・気管
小腸
大腸

腸内細菌叢が関与する各種臓器の疾患
疾患
自閉症、パーキンソン病、うつ病、多発性硬化症
心疾患
薬物代謝、非アルコール性脂肪性肝疾患
ぜんそく、アレルギー
セリアック病
炎症性腸疾患、大腸がん（ PLOS Pathogens, doi.org/10.1371/journal.ppat.1008370 (2020) に 基 づ き 、 ARCに て 作 成 ）◆腸内細菌叢のゲノミクス、メタボロミクスと疾患との関係
腸 内 細 菌 叢 の ゲ ノ ミ ク ス 研 究 は 、 腸 内 に 1,000 種 類 ほ ど の 細 菌 が 生 息 す る こと、人間の腸内細菌叢を構成する細菌の種類やその数が個々人で大きく異なることを明らかにする画期的なものであった。しかし、腸内細菌叢の本質的な多様性のために、現在まで集積されたデータでは、細菌の種類と疾患との関係を 、直接、結び付けることができず、エンテロタイプなどの概要把握にとど まっている。メタボロミクス研究も、多数の代謝物の濃度が多いか少ないかの傾向を議論するだけでは、個々の疾患との関連がみえてこない。
そこで、最近では、腸内細菌叢による代謝の生産物の中から疾患に直接関わっている可能性を持つ化合物をピックアップして、代謝物の構造、それを合成する
酵素、その酵素を保有する細菌、動物実験や人間での知見に基づく代謝物の活性
な ど を 示 し た 研 究 が 増 加 し て い る 。 そ の 代 表 的 な も の を 表 4に ま と め た 。
特定の代謝物であれば、その存在や濃度を追跡、比較することも容易であり、それを合成する酵素を医薬品開発の標的とすることもできる。また、ゲノミクス
研究と合わせて、その代謝物を生産する酵素群や、それらの酵素を産生する一群の細菌を予測することもできる。そうした研究を発展させれば、疾患の診断法の開発、医薬品の開発などに結び付けられる可能性がある。

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ARC WATCHING 2020年11月

特

集
表4

腸内細菌叢代謝の原料と生成物と疾患との関係

代謝の原料

代謝の生成物

トリプトファン

インドール代謝関連物質

一次胆汁酸

二次胆汁酸

食物繊維

短鎖脂肪酸

コリン、カルニチン
フラボノイド

トリメチルアミン、トリメ チ ル ア ミ ン N- オ キ シ ド
デスアミノチロシン疾患との関係
尿毒症の促進自己免疫疾患、大腸炎の抑制
肝臓がんの促進細菌感染の抑制肥満、糖尿病の抑制と促進
自己免疫疾患、細菌感染、大腸炎の抑制糖尿病、血栓症の促進
ウイルス感染の抑制（ 生 化 学 , 91(1), 65 (2019)に 基 づ き 、 ARCに て 作 成 ）◆腸内細菌叢の代謝物と疾患との関りに関する最近の研究
腸内細菌叢の代謝物が疾患に関わっていることを示す最近の研究成果から、共に 、 20年 9月 に 発 表 さ れ た 、 米 国 の ハ ー バ ー ド 大 学 な ど の 研 究 チ ー ム に よ る 慢 性
腎臓病とインドールに関する報告、カナダのカルガリー大学の研究者によるがん
免疫療法のチェックポイント阻害剤とイノシンに関する報告を紹介する。腸内細菌叢が関わることが示された臓器と疾患は着実に増えている。
ハーバード大学などの研究チームは、慢性腎臓病のモデルマウスに含硫アミノ酸を多く含む食餌を与えると、腸内細菌のトリプトファン分解酵素の活性が低下
して、尿毒素であるインドールやインドリル硫酸の濃度が下がることにより、慢性 腎 臓 病 の 増 悪 が 抑 制 さ れ る こ と を 示 し た 。 表 4に 示 す よ う に 、 ト リ プ ト フ ァ ンの代謝物が尿毒症に関わることは既に知られていたが、この研究により、慢性腎臓病にも関与することが明らかになった。
この結果は、腸内細菌叢の細菌の種類を直接変化させるのではなく、摂取する
食餌によって、慢性腎臓病の進行を遅らせるプレバイオティクスの可能性を示している。また、腸内細菌が発現しているトリプトファン分解酵素を標的とする医薬品開発の可能性を示唆するものでもある。
カ ル ガ リ ー 大 学 の 研 究 者 は 、 3種 の 腸 内 細 菌 Bifidobacterium pseudolongum、Lactobacillus johnsonii、 Olsenella 種 は 、 4種 の が ん モ デ ル マ ウ ス に お い て 、免疫チェックポイント阻害剤の効果を増強させることを示した。免疫チェックポ
イント阻害剤は、免疫の仕組みを使ったがん治療薬である。この効果は、腸内細- 4 -ARC WATCHING 2020年11月

特集菌叢が生産する代謝物イノシンによるものである。イノシンは核酸合成の中間体である。イノシン受容体を発現しているがん細胞に対して効果が示された。
この結果から、イノシンを産生する特定の細菌を投与するプロバイオティクス
を用いて、免疫チェックポイント阻害剤の効果を増強することが考えられる。また、イノシン受容体を標的とした創薬の可能性も示唆するものである。
現在のところ、どちらの研究も実験動物のマウスをモデルとしており、人間で同じ効果が得られるか否かは今後の検証が必要になる。しかし、代謝物、さらには、それを生産する細菌が明確になれば、上記の通り、さまざまな手段を通して
医療応用への道筋もみえてくる。

◆腸内細菌叢を利用した疾患治療の現状
現在、疾患の治療や健康の促進に腸内細菌叢を応用する手法として、プレバイ
オ テ ィ ク ス 、 プ ロ バ イ オ テ ィ ク ス 、 糞 便 移 植 （ FMT） が 知 ら れ て い る 。
前述のように、プレバイオティクス、プロバイオティクスは古典的な手段であり、現在でも、健康食品としてその位置を占めているが、特定の疾患を標的とするものではない。
FMTも 古 く か ら 試 み ら れ て い る が 、 近 年 、 手 法 が 洗 練 さ れ 、 盛 ん に 臨 床 研 究 が行われるようになっている。消化器の感染症や炎症性腸疾患などで有効性が示さ
れ て い る が 、 腸 内 細 菌 が 生 息 す る 臓 器 の 疾 患 ば か り で な く 、 表 3に 示 し た 腸 内 細菌叢が関わるとされる各種の臓器の疾患にも応用が検討されている。
19年 6月 に 米 国 で FMTに よ る 多 剤 耐 性 菌 感 染 で 患 者 が 死 亡 す る 事 故 が 発 生 し て おり、糞便の投与には十分な注意が必要であるが、経鼻の十二指腸への直接注入、カ プ セ ル 化 な ど の 投 与 法 の 発 展 に よ り FMTの 臨 床 研 究 の 安 全 性 は 増 し て い る 。

◆適用範囲を広げている糞便移植の最近の研究
最 近 の FMTの 研 究 例 と し て 、 20年 8月 の オ ラ ン ダ の ア ム ス テ ル ダ ム 大 学 な ど の 研
究 グ ル ー プ の 造 血 幹 細 胞 移 植 に よ る 移 植 片 対 宿 主 病 へ の 応 用 、 20年 3月 の 米 国 の
ハ ー バ ー ド 大 学 な ど の 研 究 グ ル ー プ の 肥 満 へ の 応 用 を 紹 介 す る 。 FMTの 手 法 が 安
全なものになってきたため、生活習慣病などの広範囲な可能性が検討できるよう
になった。
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ARC WATCHING 2020年11月

特集
ア ム ス テ ル ダ ム 大 学 な ど の 研 究 グ ル ー プ は 、 FMTに よ り 腸 に お け る 移 植 片 対 宿主病が抑制されるか否かを検討した。他家の造血幹細胞移植は有用な治療手段であるが、移植片対宿主病を引き起こし、腸を含むいろいろな臓器に影響を与えることが知られている。
対 象 群 を 設 け ず に 、 15人 の 腸 の 移 植 片 対 宿 主 病 患 者 に 対 し て 、 健 康 な 人 間 の 糞
便 懸 濁 液 を 経 鼻 十 二 指 腸 注 入 し た と こ ろ 、 1ヵ 月 後 、 そ の 内 10人 で 移 植 片 対 宿 主
病が治り、腸内細菌叢の多様性が回復し、酪酸を産生する細菌が増加した。
ハーバード大学などの研究グループは、マウスのモデル実験では有効性が示さ
れ て い る FMTに よ る 肥 満 改 善 と い う 生 活 習 慣 病 に 対 す る 応 用 を 、 初 め て 、 人 間 を対象とした臨床研究として実施した。
健 康 で や せ た ド ナ ー の 糞 便 を 凍 結 カ プ セ ル 化 し た も の を 、 24人 （ FMTカ プ セ ル
投 与 群 12人 、 プ ラ セ ボ カ プ セ ル 投 与 群 12人 ） の 肥 満 患 者 に 対 し 、 6週 間 、 毎 週 投
与 し て 、 0、 6、 12週 間 後 の 体 重 や 各 種 の 代 謝 パ ラ メ ー タ の 比 較 を 行 っ た 。 カ プ セル 投 与 に よ る 重 篤 な 有 害 事 象 は み ら れ ず 、 少 な く と も 、 12週 間 、 ド ナ ー か ら の 移植によって変化した腸内細菌叢は安定していた。残念ながら、体重の変化に関しては腸内細菌叢投与群とプラセボ投与群との間で有意差はみられなかったが、FMTの 可 能 性 を 追 求 す る 果 敢 な 試 み と い え る 。
FMTで は 、 ド ナ ー に よ っ て 腸 内 細 菌 叢 が 異 な る た め 、 近 年 は 、 純 粋 培 養 に よ って得られる腸内細菌、あるいは、その数種類のカクテルを治療に用いる研究も盛んになっている。これは、プロバイオティクスに通じる考え方である。

◆腸内細菌叢の疾患治療への展開に関する今後の展望
腸内細菌叢が代謝物を通して、さまざまな臓器の疾患に関与することが明らかになってきている。こうした知見は、具体的に、細菌、遺伝子、酵素、化合物を特定するものであり、現在の医薬品開発のプラットフォームの利用を可能にするも の で あ る 。 現 在 、 腸 内 細 菌 叢 を 利 用 し て 疾 患 の 治 療 を 行 う 試 み と し て 、 FMTなどがある。そうした成果も取り入れつつ、医薬品開発の標的となる代謝物を確定することで、腸内細菌叢の機能を基盤とした、より一般的な治療法が開発されることを期待したい。

【戸澗一孔】- 6 -ARC WATCHING 2020年11月