2016 年 7 月(No66）の記事要旨と参考文献
参考文献はアクセスが容易になるように、できる限りネットへのリンクをつけたものにしています（特に PubMed アブストラクトへリンクできるよう）

New Products

p.79-84、p95-96

新規抗がん剤 ニボルマブ（商品名オプジーボ）
延命と寿命短縮が相半ば：厳しい使用制限を要旨●非小細胞肺がんに承認されたニボルマブ（商品名オプジーボ）は、PD-1（Programmed cell Death-1）に対するモノクローナル抗体（註１）である。
●細胞傷害性 T 細胞（キラーT 細胞またはキラー細胞）には、異物細胞をアポトーシスさせる受容体タンパク PD-1 が発現し、癌細胞やウイルス感染細胞などを排除する。しかし、PD-1 に結合するリガンドタンパクの一つ（以下、PD-L1）が発現する癌細胞は、細胞傷害性 T 細胞の攻撃を免れることができ、増殖する。
●ニボルマブが PD-1 受容体に結合すると、癌細胞の PD-L1 が PD-1 に結合できず、癌細胞をアポトーシスさせる細胞傷害性 T 細胞の能力を回復させ、癌を縮小させるとされる。
●だが、PD-L1 が発現するのは、癌細胞だけではない。抗原提示細胞（APC）や単球-マクロファージ、血管内皮細胞、制御性 T 細胞など正常の免疫細胞にも PD-L1 は発現する。ニボルマブは、これらの機能をも阻害し、免疫を抑制し、感染症の悪化や自己免疫疾患、癌増悪など重大な害を生じうる。
●扁平上皮・非小細胞肺癌（扁平肺癌と略）、非扁平上皮・非小細胞肺癌（非扁平肺癌と略）ともに、PD-L1 の高発現例（註 2）でのみ、有意に高い反応率と全生存期間（OS）の延長を認めた。
PD-L1 低発現非扁平肺癌では、試験開始初期の死亡がニボルマブ群に多かった。PD-L1 の高発現者の割合は、非小細胞肺癌の約 35％に過ぎない。
●PD-L1 が低発現の非小細胞肺癌（とくに非扁平肺癌）患者では、ニボルマブは無効なだけでなく、初期死亡が増加して危険である。また、75 歳以上の人や、抗癌剤をすでに２種類使用した人
1などで、無効あるいは有害な場合がある。
●非小細胞肺癌への使用は、PD-L1 の発現を検査して高発現例に限定すべきであり、年齢やその他の要因を検討して、効果が期待できない患者には使用しないという制限が必要である

参考文献
1) 国立がん研究センターがん情報サービス「がん登録・統計」
http://ganjoho.jp/reg_stat/statistics/dl/index.html
2）國頭英夫、財政制度等審議会 財政制度分科会(2016年4月4日）における発言
http://www.mof.go.jp/about_mof/councils/fiscal_system_council/sub-of_fiscal_system/proceedings/procee
dings/zaiseia280404.html
3）ニボルマブ審査結果報告書2014年6月（悪性黒色腫）
4）同2015年12月（非小細胞肺癌）
5）同2016年2月（悪性黒色腫、用量・用法追加）
6）Francisco LM, Sage PT, Sharpe AH. The PD-1 pathway in tolerance and autoimmunity.
Immunol Rev. 2010; 236: 219-42. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2919275/7）Borghaei H, Paz-Ares L, BrahmerJR et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced
Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer. NEngl J Med. 2015;373(17):1627-39.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26412456
8）Brahmer J, Reckamp KL, Baas P et al Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell
Non-Small-Cell Lung Cancer. NEngl J Med. 2015;373(2):123-35
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26028407
9）ニボルマブ、申請資料概要（悪性黒色腫関係、毒性）
http://www.pmda.go.jp/drugs/2014/P201400114/index.html
10）浜六郎、企業と規制当局に重大な過失－動物実験を普通に評価すればTGN1412事件は避けられた．臨床評価

2006：34（Suppl24)：171-84

http://npojip.org/sokuho/no73-4.pdf
11）岡崎拓、さまざまな自己免疫疾患の発症を制御するたんぱく質を発見
http://www.jst.go.jp/pr/announce/20110207-3/
12）ニボルマブ、申請資料概要（非小細胞肺癌）
http://www.pmda.go.jp/drugs/2015/P20151222005/index.html
13）商品化されたPD-L1抗体
http://www.cosmobio.co.jp/product/detail/pd-l1-antibody-pgi.asp?entry_id=14736
14) 医薬品・医療機器等安全性情報No332(2016.4)
http://www.mhlw.go.jp/file/06-Seisakujouhou-11120000-Iyakushokuhinkyoku/0000121696.pdf
15) 自己免疫疾患関連副作用(irAE)マネージメントについて
https://www.opdivo.jp/contents/lecture/2

New Products:ｐ83-84

新生血管を伴う強度近視におけるラニビズマブ－短期的に視力は改善するが、重篤な害作用がある
要旨

加齢黄斑変性症の治療薬剤として用いられるベルテポルフィン（商品名：マクジェン）を用いた光線力学療法と比較した試験で、ラニビズマブは３か月間の治療後に視力を改善した。
しかし、害作用はベルテポルフィンより多くみられた。
参考文献
1) EMA - CHMP "Assessment Report for Lucentis.EMEA/H/C/715/ 1I/34" 30 May 2013: 60 pages.
2) HAS - Commission de la transparence "Avis -Lucentis" 4 December 2013: 17 pages.
3) Wolf S Ct al. "Radiance: a randomized controlled study of ranibizumab in patients with choroidal
neovascularization secondary to pathologic myopia"ophthalmology 2014; 121 (3): 682-692.
+supplementary data

New Productsp95

転移性乳がんへのベバシズマブ:実地診療に不要
連載：日常使う医薬品を検証する第 6 回

頭痛のくすり p85-87

はじめに／命にかかわる頭痛／原因は血管拡張より炎症／ストレス-虚血-再灌流-離脱性炎症／咳嗽性頭痛、運動時や性行為時の頭痛／頭痛を治すつもりの薬剤で頭痛／前兆は片頭痛診断に必須ではない／予防と非薬物療法／薬物療法（1．とりあえず、症状軽減のために 2．片頭痛の急性発作の治療 3．片頭痛の予防）／まとめ
引用文献
1.日本神経学会・日本頭痛学会. 慢性頭痛の診療ガイドライン 2013. https://www.jhsnet.org/guideline_GL2013.html
2.日本頭痛学会・国際頭痛分類委員会訳. 国際頭痛分類第 3 版 beta 版 2014.
https://www.jhsnet.org/kokusai_new_2015.html
3.Headache. In Current Medical Diagnosis and Treatment. 2015.
4.National Guideline Clearing House. Diagnosis and treatment of headache. Guideline Summary NGC-9625.
https://www.guideline.gov/content.aspx?id=43791
5.National Guideline Clearing House. Guideline for primary care management of headache in adults. Guideline
Summary NGC-9989. https://www.guideline.gov/content.aspx?id=47060
6. 薬のチェックは命のチェック 26 号特集「脳卒中」2007 http://www.npojip.org/contents/book/mag026.html
7. 薬のチェックは命のチェック 32 号特集「頭痛とくすり」2008. http://www.npojip.org/contents/book/mag032.html
8. 薬のチェックは命のチェック 56 号特集「リウマチとそのくすり」2014
http://www.npojip.org/contents/book/mag056.html
9. Pedersen SH et al. Mechanisms of glyceryl trinitrate provoked mast cell degranulation. Cephalalgia.
2015;35(14):1287-97 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25724914 (PubMed)
10.Ferrari LF et al. Mechanisms mediating nitroglycerin-induced delayed-onset hyperalgesia in the rat.
Neuroscience. 2016;317: 121-9 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26779834
11. 編集部、咳に使うくすり、薬のチェック TIP：2016：16 (64): 45-7. http://www.npojip.org/chk_tip/No64-04.pdf
12．浜六郎、薬剤性ショック：アナフィラキシー・ショックと過量中毒型ショック、The Informed Prescriber. 2009:24(1):6-9.

3

13. Loh NK, et al Do patients with obstructive sleep apnea wake up with headaches? Arch Intern Med
1999;159:1765-8. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10448780
14 Russell MB et al. Headache in sleep apnea syndrome: epidemiology and pathophysiology. Cephalalgia.
2014;34(10):752-5. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24928423
15. Kiely JL et al. Subjective efficacy of nasal CPAP therapy in obstructive sleep apnoea syndrome: a prospective
controlled study. Eur Respir J 1999;13(5): 1086-90. http://erj.ersjournals.com/content/erj/13/5/1086.full.pdf
16. Levy D. Endogenous mechanisms underlying the activation and sensitization of meningeal nociceptors: the roleof immuno-vascular interactions and cortical spreading depression. Curr Pain Headache Rep. 2012; 16(3):270-7
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22328144
17. Theoharides TC et al. The role of mast cells in migraine pathophysiology. Brain Res Brain Res Rev.
2005;49(1):65-76 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15960987
18. Charles A, Hansen JM. Migraine aura: new ideas about cause, classification, and clinical significance. CurrOpin Neurol. 2015;28(3):255-60. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25923125
19. Olness K et al. Mast cell activation in children with migraine before and after training in self-regulation.
Headache. 1999;39(2):101-7. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15613202
20.Kaushik R, et al. Biofeedback assisted diaphragmatic breathing and systematic relaxation versus propranolol inlong term prophylaxis of migraine. Complement Ther Med. 2005;13(3):165-74.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16150370
21.Damen L et al. Prophylactic treatment of migraine in children. 1. A systematic review of non-pharmacologicaltrials. Cephalalgia. 2006;26(4):373-83. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16556238
22．編集部、解熱剤と鎮痛剤、薬のチェック TIP、15(62）145-7. http://www.npojip.org/chk_tip.html#No62
23. WHO Model List of Essential Medicines. 19th List April 2015（成人用、小児用）
http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/EML_2015_FINAL_amended_NOV2015.pdf?ua=1
http://www.who.int/medicines/publications/essentialmedicines/EMLc_2015_FINAL_amended_AUG2015.pdf?ua=1

害反応

p88-89

妊娠前３か月におけるトリメトプリム：胎児奇形の原因
編集部解説：主要論文の基本的手法：
時間差利用症例-対照研究(case-time-control study) について

医師国家試験に挑戦しよう！

P88

害反応

タミフルの害反応に関する英語論文の出版と、裁判はじめに：論文出版に至る経緯とタミフル裁判
第１総説論⽂

オセルタミビルの突然型害反応の発症機序

第２総説論⽂

オセルタミビルの遅発型害反応の機序

参考文献
1)Hama R. Bennett C. The mechanisms of sudden-onset type adverse reactions to oseltamivir. Acta
Neurologica Scandinavica
4HTMLPDF

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ane.12629/full
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ane.12629/pdf

2) Hama R. The mechanisms of delayed onset type adverse reactions to oseltamivir. Infectious Diseases(Lond). 2016 Sep;48(9):651-60. doi: 10.1080/23744235.2016.1189592. Epub 2016 Jun 2.
PubMedリンクhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27251370（OpenAccess手続き中)
3) Jefferson T, Jones MA, Doshi P, Del Mar CB, Hama R, Heneghan CJ. et al. Neuraminidase inhibitors
for preventing and treating influenza in healthy adults and children. Cochrane Database of SystematicReviews 2014: Issue 4. Art. No.: CD008965.
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD008965.pub4/epdf4) Hama R, Jefferson T, Henehgan C. Comments on the ECDC’s Expert Opinion (2016-3-13):
http://www.npojip.org/english/MedCheck/medchecktip.html
5) 編集部、タミフルの効力と害、薬のチェックTIP2016; 16(65): 66-68.
http://www.npojip.org/chk_tip/No65-file07.pdf
http://www.npojip.org/chk_tip/No65-file08.pdf

総説

マンモグラフィーによる乳がんスクリーニング
Part 2: 非ランダム比較調査：ランダム化試験と似た結果
Part 3: 過剰診断：乳がん検診の害
Prescrire誌のアドバイス：
マンモグラフィーによる乳がん検診を受けるかどうか、迷っている人への情報
附録 「薬のチェックTIP」誌編集部より、読者へ
Part 3 の紹介文で引用した主要参考文献
8) Anderson I et al. “Mammographic screening and mortality from breast cancer: the Malmo mammographic
screening trial” BMJ 1988; 297: 943-948.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1834636/

9) Zackrisson S et al. “Rate of over-diagnosis of breast cancer 15 years after end of Malmo mammographic
screening trial: follow up study” BMJ2006; 332: 689-692.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1410836/
10) Miller AB et al. “Canadian National Breast Screening Study-2: 13-year results of a randomized trial inwomen aged 50-59 years” J Natl Cancer Inst 2000; 92 (18): 1490-1499.
http://jnci.oxfordjournals.org/content/92/18/1490.long11) Miller AB et al. “The Canadian National Breast Screening Study-1: breast cancer mortality after 11to 16
years of follow-up. A randomized screening trial of mammography in women age 40 to49 years” Ann Intern
Med 2002; 137 (5 Part 1): 305-312. http://annals.org/article.aspx?articleid=715601
12) Miller AB et al. “Twenty five year follow-up for breast cancer incidence and mortality of the Canadian
National Breast Screening Study: randomised screening trial” BMJ 2014; 348: g366, 10 pages.
http://www.bmj.com/content/348/bmj.g366
513) Gotzsche PC and Jorgensen KJ “Screening for breast cancer with mammography” (Cochrane Review)(last update 2012). In “The Cochrane library” John Wiley and Sons, Chichester 2013; issue 6: 84 pages.
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD001877.pub5/epdf14)Welch HG and Passow HJ “Quantifying the benefits and harms of screening mammography”JAMA Intern
Med 2014; 174 (3): 448-454.

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2438009519) Zahl PH et al. “Overestimated lead times in cancer screening has led to substantial underestimation ofover-diagnosis” Br J Cancer 2013; 109 (7):2014-2019.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3790152/20)Duffy SW et al. “Absolute numbers of lives saved and over-diagnosis in breast cancer screening, from arandomized trial and from the Breast Screening Program in England” J Med Screen2010; 17 (1): 25-30.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3104821/
21)Jorgensen KJ and Gotzsche PC “Over-diagnosis in publicly organised mammography screening
programmes: systematic review of incidence trends” BMJ 2009; 339: b2587, 8 pages.
http://www.bmj.com/content/bmj/339/bmj.b2587.full.pdf

連載：みんなのやさしい生命倫理

生老病死（36）

谷田憲俊

前号で「性と生殖に関する健康・権利」から優生思想までみました。そこに紹介した新型出生前診断（NIPT）は胎児の性別もわかり、男女産み分けに使えます。今回は、男女産み分けという妊娠中絶に関連した話題から入ります

男女産み分け／選択的な女児中絶を防ぐ試み／韓国憲法裁判所の誤解 ／妊娠後半期まで全面禁止するのは行き過ぎ、か／日本も胎児の性別告知は倫理指針で禁止／人工妊娠中絶をした女性へのケア／おわりに連載：医薬品安全性（危険性）情報

あれこれ

日本の国立医薬品食品衛生研究所が発行している「医薬品安全性情報（海外規制機関）」から薬剤の害反応を紹介し、本誌がコメントする。注釈は本誌による。

【Health Canada】プソイドエフェドリン：虚血性大腸炎【Health Canada】 経口フルオロキノロン系薬剤：網膜剥離のリスク【FDA】糖尿病用DPP-4阻害剤の心不全のリスクに関する警告を添付文書に追加

FORUM

p99-100

・医薬ビジランスシンポジウムを開催！ テーマ（仮）薬害はなぜ なくならないか――裁判の非科学性を問う
6p99

日時：2016年10月16日（日） 正午〜午後5時（予定）
会場：此花会館（大阪市此花区、大阪環状線西九条駅下車）
・書評 治さなくてよい認知症

p99

・医師国家試験に挑戦しよう（正解と解説）p99

・Ｑ：病者除外バイアスの計算方法に疑問
編集後記

p100

7

p100