がん治療の効果評価ヒト三次元モデル
岡山大学

中性子医療研究センター准教授

井川

医療技術評価学

和代
2022年9月29日

E-mail: igawakazuyo@okayama-u.ac.jp

研究背景
がんの治療法の臨床的評価
腫瘍量の変化を測定
がん臨床試験におけるエンドポイント❶腫瘍の縮小：客観的腫瘍縮小効果❷原病の増悪までの期間：無増悪生存期間

従来技術とその問題点 ～ in vitro～
がん腫瘍を標的とした前臨床試験
腫瘍細胞株を用いた二次元培養モデル
これまでがんのメカニズムに関して膨大な量の知識の獲得。
一方、生体内の微小環境を反映していない。
➡第3相臨床試験の段階で95%が脱落（Hutchinson and Kirk, 2011）従来技術とその問題点～ in vivo～
がん腫瘍を標的とした前臨床試験
マウス腫瘍モデル【ヒト由来がん細胞移植マウス】

ヒトがん細胞培養

腫瘍細胞を移植したりヒトに近い腫瘍を発生するよう遺伝子発現を操作したマウス
ヒトがん細胞移植 高額な動物モデルを用いても、開発に失敗（Aggarwal et al., 2009; Hait, 2010; van der Worp, et al., 2010）

 脳や腎臓、皮膚など、がんによっては適格な動物モデルが存在しない（Steele and Lubet, 2010）

従来技術とその問題点
従来の前臨床モデル

In vitro 腫瘍細胞株を用いた二次元培養モデル
In vivo マウス腫瘍モデル
臨床予測性が低い

新規がん治療開発モデルとしては不十分

着眼
生体環境再現性に問題
ギャップを埋める In vivo

In vitro
二次元培養モデル

マウス腫瘍モデル

平面：細胞間コミュニケーションの違い

げっ歯類とヒト：生理機能の違い

ヒト生理学的環境により近いモデルの必要性

三次元（3D）培養モデル

三次元培養モデル
ヒト三次元がんモデル

ヒトがん細胞

腫瘍部位

ヒト正常細胞

正常部位（腫瘍周辺部位）

ヒトⅠ型コラーゲン

三次元口腔がんモデルの作製方法❶ヒト線維芽細胞播種❷ヒト口腔がん細胞
播種

培養（7日間）ヒト線維芽細胞ヒトⅠ型コラーゲン

培養
（7日間）

ヒト口腔がん細胞

❸気相培養

気相培養
（7日間）

三次元培養モデルの組織学所見ヒト由来細胞
がん細胞:ヒト口腔由来扁平上皮癌細胞
正常細胞: ヒト患者由来口腔粘膜線維芽細胞
1日目

経時的に腫瘍増大
7日目

14日目

がん細胞層
正常細胞層

ヘマトキシリン・エオジン染色

新技術の特徴 ❶X線治療
X線照射

X線照射

がん細胞層

正常細胞層

三次元モデル

新技術の特徴 ❶X線治療評価
X線照射
コントロール群( 照射無し）

Ｘ線照射群（10 Gy）

がん細胞層
正常細胞層

客観的腫瘍縮小効果

組織染色新技術の特徴 ❷重粒子線治療
三次元モデル

炭素線照射
炭素線照射
(5Gy)

ヒトがん細胞ヒト正常細胞照射施設（放医研）への運搬も可能

新技術の特徴 ❷重粒子線治療評価
照射1日後

照射7日後

コントロール群（照射なし）

正常細胞層

照射群
（５Gy）

がん細胞層

がん細胞層

正常細胞層

安全性：正常組織への副作用評価

新技術の特徴 ❸ホウ素中性子捕捉療法❷ ホウ素薬剤投与❶三次元口腔がんモデル（25ppm）（口腔がん細胞播種7日後）
B

ヒト線維芽細胞ヒトⅠ型コラーゲン
ヒト口腔がん細胞❸ 中性子線照射（20Gy-eq）

新技術の特徴 ❸ホウ素中性子捕捉療法の評価
中性子照射7日後の組織学的評価
ホウ素投与なし群

ホウ素投与群（ボロノフェニルアラニン 25ppm）
がん細胞層

正常細胞層

新規放射線治療法の安全性・治療効果の評価

新技術の特徴 ❹放射線化学療法❷ 抗がん剤投与❶三次元口腔がんモデル❸ X線照射（シスプラチン10mg/m2）（口腔がん細胞播種7日後）（20Gy-eq）

ヒト線維芽細胞ヒトⅠ型コラーゲン
ヒト口腔がん細胞

新技術の特徴 ❹放射線化学療法の評価
がん細胞培養開始後7日目にシスプラチン10mg/m2投与、10日目にＸ線20Ｇｙ照射、14日後のHE染色
Control

X線照射

抗がん剤 + Ｘ線照射

化学療法の評価➡レジメンの審査

新技術の特徴 ❺ 口腔がんモデル
口腔がん治療の課題：
副作用としての口腔粘膜炎➡栄養障害
 抗がん剤使用時：30～40％
 抗がん剤と放射線治療併用時：ほぼ100％
ヒト生体環境の再現した口腔がん三次元モデルがん治療の効果のみならず、口腔粘膜に対する影響の評価が可能

新技術の特徴 ❻ 希少がんモデル
岡大バイオバンク
患者さんの生体資料と診療情報を管理

患者由来希少がん三次元モデル
希少がんに対する新規治療法の効果の評価が可能

新技術の特徴・従来技術との比較
特徴

2次元培養

細胞形状
細胞間結合
培養環境
薬剤拡散
組織厚み
腫瘍の縮小評価
無増悪生存期間

平坦／単層
低
非生理的
平面的
０
細胞の生死
難しい

従来3次元培養（オルガノイド）
塊／楕円体／多層高生理学的
立体的1mm程度
測定可能・不可能
測定可能・不可能

本三次元培養塊／楕円体／多層
高生理学的
立体的
10mm程度
測定可能
測定可能

新技術の特徴・従来技術との比較
特徴

In vitro
ヒト三次元培養モデル
2次元培養モデル

In vivo
マウス腫瘍モデル

腫瘍部位

2次元

組織学的評価腫瘍の縮小評価
無増悪生存期間
毒性評価

難しい
細胞の生死
難しい
細胞

正常部位
（腫瘍周辺）

可能
測定可能
測定可能
ヒト正常三次元モデル

異所性可能
動物愛護
動物愛護マウス新技術の特徴 （まとめ）従来技術の問題点であった、ヒト由来腫瘍の特徴・ミクロな周辺環境等の再現を改良することに成功した。
従来はモデルサイズの点で新規がん治療薬のスクリーニングの使用に限られていたが、ある程度の厚みを持ったサイズまで性能が向上できたた
め、新規放射線治療の評価系としての使用が可能となった。
三次元培養モデルが、高額な動物代替モデルとなると臨床試験までの時間が1年以上短縮でき、前臨床試験のコストが1/2～1/3程度まで削減されることが期待される。

想定される用途
試薬キットを想定

体外診断用薬品を想定

新規薬剤開発のスクリーニング試験

新規抗がん剤開発の前臨床試験

新規医療機器開発のスクリーニング試験

新規医療機器開発の前臨床試験

併用療法の検討

併用療法の確定

集学的治療の検討

集学的治療の確定

その他
患者由来がんモデル
医療費対効果の評価（シミュレーション）

放射線治療線量計算への適用

実用化に向けた課題
これまでの開発
患者由来三次元モデルを用いた放射線治療の評価
 急性期の副作用
 腫瘍縮小効果未解決
 晩期の副作用の評価

企業への期待試薬キットの開発・製造
試薬キットとのパッケージ販売 （低放射化材料）
体外診断用医薬品の研究開発

本技術に関する知的財産権
発明の名称 ：がん治療法の有効性を評価するための方法、キット、構造物及び使用
出願番号：特願2022-118584
出願人：岡山大学、新潟大学

発明者：井川和代、泉健次、羽賀健太、内藤絵里子

お問い合わせ先
岡山大学
研究推進機構 知的財産本部
TEL：086-251-8417
FAX：086-251-8961
e-mail：cr-ip@okayama-u.ac.jp
URL：http://www.orsd.okayama-u.ac.jp/