COVID-19 情報

COVID-19 への罹患・重症化リスクと高血圧、降圧剤について薬のチェック編集委員会
キーワード：免疫抑制、カルシウム拮抗剤、利尿剤、β遮断剤、ARB、ACE 阻害剤、ACE2

COVID-19 を重症化させるのは高血圧か、降圧剤かや死亡が減少していた [5] との報告もありました。

新型コロナウイルス感染症（COVID-19） に罹った場

どうして、このようなことが起こったのでしょうか？

合に重症化するリスク因子として、当初から高血圧が１つは、ACE 阻害剤と ARB は異なる物質であるのに、指摘されていました。３月 10 日までに公表された６アンジオテンシン系に働く物質ということで、区別せ編の文献データを総合解析した結果、高血圧があるとずに集計されていることがあります。

約３倍、そのほかの慢性の病気あるいは喫煙で３～８

もう１つはさらに重要なことですが、降圧剤の中に倍 COVID-19 が重症化しやすいことを本誌 89 号 [1] では、カルシウム拮抗剤のように、受容体 ACE2 の発現報告しました。とは無関係に免疫を抑制する薬剤があります。

一 方、 新 型 コ ロ ナ ウ イ ル ス（SARS-CoV-2） に 限 ら

また、調査対象の規模が小さい報告では背景因子のず、コロナウイルスは、アンジオテンシン変換酵素 -2調整がほとんど不可能で、調整をしていない報告が数（ACE2） を受容体としてヒトの細胞内に入り込んで感多く見られます。背景因子で調整をしている場合でも、染します。そして、この ACE2 という受容体は全身の高血圧の有無や合併症の有無で調整しており、例えばあらゆる細胞にあります。降圧剤の ACE 阻害剤と ARB

ACE 阻害剤服用者の危険度の計算は、降圧剤非服用者は ACE2 を増やすことが判明しており、これらを服用と比較するのではなく、ACE 阻害剤以外の降圧剤服用していると、COVID-19 に罹りやすく、しかも重症化者の危険度との比較になっています。

しやすいのではないかと、本誌では疑い、89 号 [1] やつ ま り、ARB よ り も 強 力 な 免 疫 抑 制 作 用 を 持 つ薬のチェック速報版 No185 の図５[2] に記していまし降 圧 剤 が あ れ ば、ARB に 免 疫 抑 制 作 用 が あ っ て も、た。そもそも ARB は免疫を抑制することが、ランダムCOVID-19 の重症化を減らしているかのようにみえて化比較試験のメタ解析で明らかにされていました。すしまう可能性があります。したがって、①大規模で、なわち、敗血症死亡を５割増やし、がんを 14％増やし②背景因子を調整し、③個別の薬剤の危険度を示してていました [3]。

いる報告を検討することにしました。これに適合する

ところが、その後、ACE 阻害剤や ARB は COVID-19報告が２件ありました [8,9]。

への感染や感染後の重症化には無関係、ないしは、他の降圧剤よりも重症化や死亡を悪化させないとする報カルシウム拮抗剤が罹患も重症化も増やす

告が相次いで公表され、システマティックレビューもま ず 最 も 注 目 す べ き は、 カ ル シ ウ ム 拮 抗 剤 が、４件報告されています [4-7]。そこで、この問題をあらCOVID-19 に罹患する際にも、また罹患後に重症化すためて検討してみました。

るに際しても、増強させていることです（図１）。
カルシウム拮抗剤は、COVID-19 に罹って重症化す

ARB などは「無関係」または「軽減」？

る危険度が他の降圧剤に比較して、２割程度増え、罹４件のシステマティックレビューの大部分で、ACE患の危険度も有意に近く高まる、という結果でした。

阻害剤や ARB は COVID-19 への感染や重症化、死亡に一方、COVID-19 罹患や重症化の危険度を降圧剤のは無関係 [4-7] とされていました。それどころか、降圧種類別にみると、カルシウム拮抗剤以外の他の降圧剤剤を服用している人だけを対象に、他の種類の降圧剤はほぼ横並びで有意差はありませんでした（図２、図３）。

服用者と比較した場合では、ACE 阻害剤または ARB の２つの大規模な調査で、異質性は少なく、特に重症いずれかの使用者（ACEI/ARB） では死亡が減少してい化に関しては、I2（註）が ARB で 3.4％であった以外すた [4] とする報告があり、ACE 阻害剤だけだと重症化べて０％と、ほとんど同じ傾向であったことは特筆す

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カルシウム拮抗剤は、平滑筋にあるカル

図 1：カルシウム拮抗剤の COVID-19 罹患と重症化への関与

シウムチャネルに注目してこれを抑制することで平滑筋の収縮を抑制し、血管を拡張し血圧を下げます。しかし、他の細胞のカルシウムチャネルも抑制するため、インスリンの分泌が抑制され、マスト細胞をはじめ各種免疫細胞の活性化が抑制され、免疫細胞までもが働かなくなり、感染に罹りやすくなり重症化させると考えられます。
ACE 阻害剤が最も危険度が低そう
図２: 降圧剤の COVID-19 罹患への関与

カルシウム拮抗剤以外のβ遮断剤や利尿剤、ARB、ACE 阻害剤は、COVID-19 への罹患も重症化にも、あまり影響はなかった、という結果でした（図２、図３）。
しかし、これらの調査は、降圧剤相互の相対的な危険度を調べただけであり、絶対的な罹りやすさや、重症化のしやすさを調べたものではありません。ARB は、先に述べたように、ランダム化比較試験のメタ解析から、敗血症死亡を５割増しにすること、悪性腫瘍を14%増やすことが知られていましたし、作用機序の点からも ACE 阻害剤と異なり免疫抑制作用が強いことがわかっています。結局、統計学的に有意の差はなかっ

図 3: 降圧剤の COVID-19 重症化への関与たものの、降圧剤の中では ACE 阻害剤が最も危険度が少ないという結果でした。
た だ し、 か な り 規 模 が 大 き く、 背 景 因 子 で 調 整し た 調 査 で は、ACE 阻 害 剤 な ど を 服 用 し て い る とCOVID-19 に 罹 患 後、 入 院 の 危 険 度 が（ 他 の 降 圧 剤に 比 較 し て ） 有 意 に 大 き か っ た（ACE 阻 害 剤 1.84 倍、ARB1.61 倍、ACEI/ARB1.93 倍）との調査もあります [10]。

β遮断剤は、心臓を興奮させるアドレナリンのβ受容体を抑制して、降圧剤として働きます。しかし、β受容体には、心臓を興奮させるβ１受容体のほか、β２受容体があります。β２受容体は、気管支の平滑筋を緩べきことです。
註：I2 は、各調査間のデータに違いがあるかどうか（異質性）を表す指標。I2 が 50％以上もあると、試験結果に再現性がかけるため、結果の信頼性が乏しくなる。一方、I2 が０％なら異質性が全くなく、試験間で再現性が高いので信頼性が高い。0 ～ 30％は異質性が少ないと判断 [11]。

なぜカルシウム拮抗剤が危険か

めて気管支を広げることが有名です。β２受容体はこのほか、免疫細胞である各種白血球（マスト細胞や NK 細胞、T 細胞、B 細胞、好中球など）にもあります [12]。そのため、β遮断剤を使用した場合にも、免疫系に影響するのでしょう。
利尿剤は、腎尿細管でのナトリウムの再吸収を抑制して排出を促進し、体内のナトリウム量を減らして浮全身の多くの細胞、とくに筋肉や神経、免疫細胞、腫を軽減し、血圧を下げています。しかし、その作用インスリンを分泌する膵臓のβ細胞など、状況に応じが特に強いループ利尿剤使用者は、COVID-19 罹患のて活動を強くしたり休止したりする細胞は、正常に働危険度（オッズ比）が 1.46 倍（95％信頼区間：1.23,1.73）

くために、ナトリウムやカルシウムを流入させ、カリと大きいと報告されています [9]。ナトリウムも免疫細ウムを流出させて活動しています [12]。

胞をはじめ各種細胞の活動には欠かせないため [11]、薬のチェック SEP. 2020/Vol.20 No.91 ・Page 113

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利尿剤も免疫系にある程度の影響がありうるでしょう。
結局、カルシウム拮抗剤の免疫抑制作用が強いため、免疫抑制作用のある ARB をはじめ他の降圧剤の害が、相対的に目立たなかったようです。
降圧剤の使用そのものの見直しを本誌 85 号 [14] と 86 号 [15] で述べたように、高血圧学会や心臓病学会などが主導した高血圧の薬物療法開始の基準そのものが、日本をはじめ多くの国々で低すぎます。降圧剤の過剰な使用により、免疫系が抑制されて寿命が短縮している可能性が高いと考えられます。
COVID-19 感染拡大のおり、今一度、降圧剤が本当に必要なのかどうかを考え直すよい機会ではないでしょうか。
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‟補充用量” で副腎不全例に効果、軽症例には有害まとめ

薬のチェック編集委員会●英国で実施された大規模ランダム化比較試験で、COVID-19 の重症患者に不足しているステロイドを補充する目的で用いたデキサメタゾンが死亡を３分の１減らしました。しかし、軽症例に用いるとかえって死亡が増える傾向がありました。
●従来、敗血症性ショックの患者、特に副腎不全に陥っている患者に対して、不足しているステロイドを短時間作用型ステロイド（ヒドロコルチゾン）で補充する療法は確立した療法ですので、それとおおむね合致する結果でした。
● COVID-19 の軽症例や、ある程度重症でも副腎不全のない例では、不足分以上の大量のステロイド補充療法は害があります。誤解のないよう注意が必要です。

キーワード：COVID-19、重症、敗血症性ショック、ヒドロコルチゾン、治療
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はじめに対して約２割減少の 21.5％でした。

英国で 2020 年３月、ステロイド剤デキサメタゾ

しかし、死亡率は最も低かった酸素吸入を要しないンの「低用量（６mg）」を使用する方法（註１） など患者では、通常療法群 13％に比してデキサメタゾン群が COVID-19 に効果があるかどうかを評価するためのは 17％と、２割程度増える傾向がありました（図）。

RECOVERY（Randomised Evaluation of CoVid-19 therapy：デキサメタゾン群と通常療法群の背景因子で違いが新型コロナウイルス感染症治療の無作為評価）と称するラあったのは、年齢がデキサメタゾン群 66.9 歳、通常療

ンダム化比較試験が開始されました。

法群 65.8 歳と、デキサメタゾン群で１歳高かった点

この試験は、英国の 175 を超える国立病院が参加し、くらいで、重症度や合併症の程度は同じでした。また、11,500 人を超える患者が登録されて実施されていまし年齢で調整した死亡予後は、未調整時とほとんど差がた。この試験の詳細が未査読論文として６月 22 日になかったことも報告されています。

公表された [1] （註２）ので検討しました。
註 1：デキサメタゾン 6mg はプレドニゾロンで 40mg に相当する。これは、一般的なステロイド剤の用量としては決して少量ではない。しかし「低用量ないし少量」という表現がしばしば用いられている理由は、ショックなどの際に（無効であるのに）しばしば用いられる大量のステロイド剤（プレドニゾロン 1250mg に相当するメチルプレドニゾロン1000mg を３日間用いる「パルス療法」）に比較して少ないという意味である。ストレス時に人が１日に必要とするステロイドの量に相当する。一般的には、短時間作用型のヒドロコルチゾンを 1 日 200mg（プレドニゾロン 40mg 相当）用い、不要になれば中止する。
註２：十分な患者登録により確実な結果が得られたので、デキサメタゾンの効果を評価するためのこの試験は、すでに中止されている。

感染症患者に対するこれまでのステロイドの評価
薬のチェック速報版 No184[2]、本誌 89 号 [3] ですでに述べたとおりですが、少し補足しながらまとめておきます。
1) ウイルス感染の初期では死亡を増やす
感染症、特にインフルエンザや手足口病などのウイ
ルス感染症では発熱初期に解熱目的でステロイド剤を使うと感染症が重症化し、死亡率も高まります。
インフルエンザでは重症化の危険度が 6.5 倍になったことが疫学調査でわかっています [2,4]。手足口病の動物実験では、感染させて、１日後、３日後、８日後重症例には効果ありなどからステロイド剤を開始したところ、開始が早い

デキサメタゾン６mg を経口または静脈注射で１日ほど死亡率が高かったことが繰り返し確かめられてい

１回 10 日間使用するデキサメタゾン群に無作為に割ます。３つの実験を総合解析すると、１日目に開始すり付けられた 2104 人と、通常療法のみ（通常療法群）ると、ステロイド剤を使わない場合の 70 倍死亡が増に無作為に割り付けられた 4321 人の患者とで 28 日

えていました [2,5]。

目までの死亡率が比較されました。

感染初期は、体の免疫力（防御機能）を総動員してウ

28 日までの死亡率は、侵襲的人工呼吸器装着患者

イルスを減らすことに集中しなければならないときででは、通常療法群の 41％に比べてデキサメタゾン群す。その時に免疫反応、炎症反応をステロイド剤で抑29％と３分の１減少していました。

制するとウイルスが減らなくなります。ステロイド剤

酸素吸入のみが必要な患者では、通常療法群 25％にの、こうした作用機序から考えても、ヒトでの結果や

図：COVID-19 に対するデキサメタゾン 6mg10 日間療法の効果（重症度別）

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動物実験の結果は十分に納得のいくことです。

しかし、これは根本的に間違っています。
SARS や MERS でステロイド剤を多用してかえって

2) インフルエンザでは重症化後の使用も死亡を増やす

ウイルス排除が遅れ、重症化したとの経験から、WHOインフルエンザが重症化し入院後にステロイド剤をのガイドラインをはじめ、各国の COVID-19 に関する使った場合は、使わなかった場合に比べて死亡の危険

ガイドライン 18 件のうち 15 件で、COVID-19 に対し度は 4.8 倍でした。より正確な分析（使用のタイミングてステロイド剤は避けるべき、とされています [11]。

をそろえた分析）でも、2.2 倍でした [2,6]。

前述の Annane ら [9] の試験結果でも明らかなように、ステロイド剤が重症感染症に対して有効であるのは、

3) 敗血症性ショックへの大量ステロイド剤は害
敗血症性ショックに対してステロイド剤を大量使用するパルス療法は、死亡率を高めて危険です。日本のサイトカイン・ストームを抑えるのではなく、生命維持に必須のステロイドが欠乏している人に補充療法として使用するからです。

添付文書上でも、「クレアチニン値の高値（＞ 2.0mg/dL） を示す敗血症症候群及び感染性ショックの患者で本剤の大量投与により死亡率を増加させたとの報告がある」と引用文献を示して警告しています [2,7]。

RECOVERY 試験の人工呼吸器群の多くは副腎不全例？
今回の RECOVERY 試験の人工呼吸器装着患者では、死亡のリスク比が 0.65 と著しい改善効果を示しています。これは、Annane らの副腎不全「あり」群における4) 副腎不全を起こした重症患者には有効敗血症性ショックなどの重症患者で、特に副腎不全を起こした患者を対象に、内因性ステロイドの不足分死亡率改善効果とほぼ一致していますので、COVID-19の重症例では、副腎不全を伴っていた例が多かったのであろうと推察できます。

を補う程度のステロイド（プレドニゾロン換算で１日 40～ 50mg 相当量）を使用する方法の是非に関しては、生理食塩液を対照としてランダム化比較試験（RCT） が多数実施されています。プラセボ対照試験でバイアスの危険性が少ない RCT のみを総合解析した結果では、入院後 28 日までの死亡率を９％程度減らしたとされています（総合リスク比 0.91:95％信頼区間：0.84, 0.98,p=0.01, I2=0%）[2,8]。

実際、Annane ら [9] は、副腎不全があるかどうかの判定に副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）を用いて、副腎不全「あり」と「なし」が均等に割り付けされるように工夫した RCT で、副腎不全「あり」群の人には、ステロイド剤が有効（死亡率を有意に減少、ハザード比 0.67、p=0.02） との結果を得ましたが、副腎不全「なし」群には無効でした（p=0.81）[5]。
ショック状態では、フルに副腎を働かせて生命を維持しようとしているのですが、自前のステロイドが枯渇していると、生命維持に支障をきたすのですから、医学的にみて、十分根拠のあることです。
5) サイトカイン・ストームを減らすためではない
COVID-19 では、インターロイキン -6 などのサイト
カインがたくさん出るサイトカイン・ストームが、全身の臓器を攻撃して炎症を起こしており、ステロイドがそのサイトカイン・ストームを防止する効果があるのではないか、という考えが一部にはあります [10]。
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