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薬剤部 DI

ファーマ紙

No.120第120号
R3年8月号

イメージキャラクター
こうめちゃんふぁー

ましー

医薬品情報管理室では、副作用報告を積極的に行っていきたいと考えています。ご面倒でも、有害事象があった場合は病棟担当薬剤師にご一報いただきますよう何卒よろしくお願い致します。

アルツハイマー型認知症とその治療薬について【はじめに】
現存のアルツハイマー型認知症の治療薬は 4 種類あり、進行を遅らせるために使用されています。現在、アルツハイマー型認知症によって脳で増加するアミロイドβを除去し、認知機能の低下（悪化）を抑制できると期待される治療薬が開発されています。そこで今回は既存のアルツハイマ
ー型認知症の治療薬と新薬についてご紹介します。
【認知症について】〇認知症の種類
認知症は、脳の病気や障害など様々な原因により、認知機能が低下し、日常生活全般に支障が出てくる状態を言います。認知症にはいくつか種類があり、日本の認知症の基礎疾患の割合は厚生労働省の「認知症の実態把握に向けた総合的研究（平成 21～平成 22 年調査）」によるとアルツハイ
マー型認知症が 66.2％、血管性認知症 19.6％、レビー小体型認知症と認知症を伴うパーキンソン病 6.2％、 前頭側頭型認知症 1.1％と報告されています。アルツハイマー型認知症は認知症の中で最も多く、脳神経が死滅し、脳の一部が萎縮していくことで起きる認知症です。症状はもの忘れが多く、ゆっくりと進行します。
〇原因
アルツハイマー型認知症を発症する原因は、アミロイドβやタウタンパクというタンパク質が、脳全体の神経細胞に蓄積することにより大脳皮質、海馬、前脳底部での神経細胞が死滅し減少することで発症すると言われています(図 1)。それに伴いアセチルコリンなどの神経伝達物質の低下が起こり、認知機能に障害が現れます。
アミロイドβやタウタンパクの蓄積は症状が現れる約
図１.アルツハイマー型認知症の発症原因

20 年前から始まっていると言われています。
1（※【認知症で最も多い】アルツハイマー病とは？（発症のしくみ・症状・進行）みんなの介護より引用）

〇症状
認知症の症状は大きく中核症状と BPSD(Behavioral and Psychological Symptoms ofDementia)の 2 つに分けられます。
＜中核症状＞
中核症状は脳の障害によって直接起こる症状で、認知症患者に必ずみられます。記憶障害や判断力の低下などがあります（図 2）。
日常生活では約束を忘れる、財布や眼鏡などの身の回りの物の置き場所がわからなくなる、財布や眼鏡などの身の回りの物の置き場所がわからなくなる、同じ内容を繰り返し話すことが多くなります。
＜BPSD＞BPSD は中核症状に付随して引き起こされる二次的な症状で、興奮、うつ状態、妄想などがあります（図 2）。BPSD は中核症状に比べて個人差が大きく、環境にも影響されます。自発性や意欲の低下なども生じることがあります。中核症状より BPSD は患者や家族の悩みや負担の原因となる場合が多いです。

図 2 認知症の中核症状と BPSD（※みんなの介護 【図解】認知症の周辺症状（BPSD）とは？対応方法も解説より引用）
2

〇経過
個人差はありますが 65 歳以上で発症しやすいと言われています。男女比はおよそ 1:2 です。
進行は緩徐ですが、進行とともに認知機能が全般的に障害され、末期には高度の知能低下、身体機能低下に至ります。アルツハイマー型認知症の経過について表 1 にまとめました。

表 1.アルツハイマー型認知症の経過
初期

中期

後期

・新しいことが覚えられない・新しいことだけでなく、古い・記憶はほとんど失う・物の名前を思い出せない記憶も障害される・意思の疎通が困難になる

・同じことを何度も聞く
記
憶
障害症
状記
憶
障害
以外の認
知
機能障害

生
活
上の障
害
・
その他

・自分の生年月日を忘れる

・置き忘れ、しまい忘れがみられる・年月日の感覚が不確かにな

・自分の家を認識できなくなる・肉親がだれかわからなくる・攻撃、徘徊、興奮、奇声などなる・文字がスラスラ読めないがみられる・自発語も減少し、会話も理・片付けができない・道具の使用や着衣が困難にな解できないる・意思疎通をはかることが困難になる・物とられ妄想、被害妄想が・季節に合った服、釣り合いの・尿便失禁がみられる

出現する

とれた服が選べない・筋固縮、歩行障害、神経症

・自発性の低下、だらしなく・深刻さは乏しく、しばしば多なる

幸を呈する・嚥下障害が出現する

・興味や関心の低下がみられ・日常生活には介助が必要であ・最終的には無動・無言となる

る

り、寝たきりになる状がみられる

・身辺の自立は可能である（※病気がみえる vol.7 より改変）

3【認知症の治療薬】
アルツハイマー型認知症に対しては、コリンエステラーゼ阻害薬（ChE）阻害薬であるドネペジ
ル、ガランタミン、リバスチグミンの 3 剤とグルタミン酸（NMDA）受容体拮抗薬であるメマンチンが治療薬として承認されています。それぞれの薬の作用について①～④に、当院採用のアルツハイマー型認知症治療薬の特徴を表 2 にまとめました。
① コリンエステラ―ゼ（ChE）阻害作用
脳は神経伝達物質を介して記憶・学習を行なっていますが、アルツハイマー型認知症では神経伝達物質の 1 つであるアセチルコリンが脳内において減少していることが知られています。神経伝達に関与するアセチルコリンですが、これを分解する酵素が存在し、この酵素をコリンエステラーゼ

シナプス前膜（ChE）と言います。 この酵素を阻害すると、アセチルコリンが分解されずに済みます。ドネペジ
ル、ガランタミン（レミニールⓇ）、リバスチグミン（リバスタッチⓇ）はコリンエステラーゼの作用シナプス後膜を阻害することで、シナプス間隙のアセチルコリンの濃度を高め神経伝達を助けます。（図 3）それによって認知機能を改善します。
図 3.コリンエステラーゼ阻害薬の作用機序（※公益社団法人 認知症の人への服薬介助の工夫より引用）② ニコチン性アセチルコリン受容体（nACh 受容体）へのアロステリック作用
脳内のシナプス前膜とシナプス後膜にはニコチン性アセチルコリン受容体（nACh 受容体）という受容体があります。ガランタミン（レミニールⓇ）は nACh 受容体のアセチルコリン結合部位とは違う部位（アロステリック部位）に結合し、アセチルコリンによる情報伝達を補強します。情報伝達の補強によりシナプス前膜からのアセチルコリンの放出が促進されます。
③ ブチリルコリンエステラーゼ（BuChE）阻害作用
アルツハイマー型認知症の進行に伴って ChE 活性は低下し、相対的にブチリルコリネステラーゼ(BuChE)活性が増加します。この BuChE も ChE のようにアセチルコリンを分解してしまいます。なので BuChE も阻害することで、アセチルコリンの量が増えて、アルツハイマー型認知症の症状を改善することができます。この BuChE 阻害作用を持つのがリバスチグミン（リバスタッチ®

）です。

4グルタミン酸受容体阻害薬④ グルタミン酸(NMDA)受容体阻害薬
グルタミン酸は脳での記憶や学習に関わっています。アルツハイマー型認知症の患者さんはグルタミン酸が常に放出されている状態となっています。そのため、グルタミン酸（NMDA）シナプス前膜受容体が必要以上に活性化され過剰なカルシウムの流入が起き、記憶・学習障害が起きてしまいます。メマンチン（メマリーⓇ）はグルタミシナプス後膜ン酸（NMDA）受容体を阻害することで、カルシウムの流入を防ぎ、脳の異常な興奮を抑えます。（図 4）グルタミン酸受容体阻害薬

図 4.メマンチン（メマリーⓇ）の作用機序（※公益社団法人 認知症の人への服薬介助の工夫より引用）

表 2. アルツハイマー型認知症治療薬の特徴
商品名
ドネペジル OD 錠 5mg

作用機序①

コリンエステラー

用法・用量
１日１回３mg から開始し１～２週間後に 5mg に増量

ゼ阻害①

コリンエステラー
ゼ阻害②

nACh 受容体アロ
ステリック作用リバスタッチ パッチ 4.5mg
🄬①コリンエステラー

1 日 2 回 1 回 4mg から開始し、4 週間後
1 日 2 回 1 回 8mg に増量

ブチリルコリンエステラーゼ阻害

メマリーⓇOD5mg,20mg④NMDA 受容体阻害

下痢、腹痛、便秘、流涎、嚥下障害

食欲不振、食欲減退
悪心・嘔吐、下痢

症状に応じ 1 日 2 回 1 回 12mgまで増量可能（増量する場合は変更前の用量で 4 週間以上投与した後に増量する）
1 日 1 回 4.5mg から開始し、4 週毎に 4.5mg ずつ増量する

ゼ阻害③

発疹、搔痒感、食欲不振、嘔気、嘔吐

高度の場合
５mg で４週間以上経過後、10mg に増量

レミニールⓇOD 錠 4mg

副作用

貼付剤による紅斑、搔痒感、浮腫

症状に応じて 1 日 1 回 9mg を開始用量とし、4 週後に 18mg に増量することも可能本剤は背部、上腕部、胸部のいずれかに貼付し、24 時間毎に貼り替える
1 日 1 回 5mg から開始し、1 週毎に維持量として
1 日 1 回 20mg を投与

接触性皮膚炎
食欲減退、悪心、嘔吐、消化器症状は他の経口剤に比べて発現頻度が低い
めまい、頭痛、体重減少
肝機能異常
便秘、食欲不振
血圧上昇、血糖値上昇※赤字は当院採用です5

〇症状に応じた薬剤の選択方法
アルツハイマー型認知症治療薬は、重症度によって異なりますがコリンエステラーゼ阻害薬とNMDA 受容体阻害薬の併用も可能となりました。アルツハイマー型認知症の重症度と薬剤の選択について表 3 にまとめました。
表 3. アルツハイマー型認知症の重症度と薬剤の選択について
軽度中等度

重度

・コリンエステラーゼ阻害薬

コリンエステラーゼ阻害薬（ドネペジル、ドネペジル 5～10mg、あるいは、（ドネペジル、ガランタミン、ガランタミン、リバスチグミン）の 1 剤

メマンチン、両者の併用を考慮リバスチグミン）のいずれかを選択かメマンチンを選択して投与して投与効果がないか不十分、効果減弱、あ効果がないか不十分、効果減弱、あるいは副作用等で継続できなくなった場合には投与

るいは、副作用で継続できなくなっ副作用で継続できなくなった場合には、他中止も考慮するが薬剤の中断により認知機能た場合には、他のコリンエステラ―のコリンエステラーゼ阻害薬かメマンチン低下が急速に進行する例があり、投与中止のゼ阻害薬への変更を考慮に変更あるいは、併用を考慮判断は慎重に行う

ドネペジル
ガランタミン・リバスチグミン
メマンチン【新薬「ADUHELMTM（アデュカヌマブ）」について】
2021 年 6 月 8 日に ADUHELMTM（一般名：アデュカヌマブ）が脳内のアミロイドβを減少させることにより、アルツハイマー型認知症の病理に作用する初めて且つ唯一のアルツハイマー型認知症治療薬として、米国食品医薬品局（FDA）により迅速承認されました。
アデュカヌマブはアミロイドβを標的とするモノクローナル抗体※です。臨床試験において、脳内のアミロイドβを減少させ、アルツハイマー型認知症の疾患の原因となる病態生理に作用し、認知機能の低下（悪化）を抑制し、金銭管理、家事（掃除、買い物、洗濯など）や単独での外出などの日常図５.アデュカヌマブ生活動作の悪化抑制が期待されます。

（※時事通信ニュースから引用）

アデュカヌマブは日本では現在未承認のため、今後も情報収集が必要です。
※モノクローナル抗体…1 種類の B 細胞から作られた抗体で特定の細胞だけを攻撃するもの6【おわりに】今回はアルツハイマー型認知症治療薬についてご紹介しました。薬品ごとに作用の仕方や用法に違いがあるため、その違いについて知って頂けたらと思います。また、新薬アデュカヌマブはアルツハイマー型認知症の認知機能低下を抑制することができる可能性があり、日本での承認が期待されています。アデュカヌマブについて今後も情報収集に努めていきたいです＜文責 薬剤部＞

参考文献1）
認知症診療ガイドライン 2017https://neurology-jp.org/guidelinem/nintisyo_2017.html/ 2021/6/82）
エーザイ株式会社
https://www.eisai.co.jp/news/2021/news202142.html /2021/6/8
https://www.eisai.co.jp/news/2021/news202141.html /2021/6/8
https://www.eisai.co.jp/news/2020/news202083.html /2021/6/83）
公益社団法人 認知症の人と家族の会
https://www.alzheimer.or.jp/?page_id=6388 /2021/6/244）
病気がみえる vol.7 メディックメディア
P344～P345
5）
月刊薬事 ９月臨時増刊号 認知症の治療・ケアガイド P96～103
6）アルツハイマー病の疫学と診断の現状と課題
https://www.jstage.jst.go.jp/article/faruawpsj/55/9/55_833/_article/-char/ja /2021/7/27）

アルツハイマー病治療戦略の新展開-多様な治療選択肢をどのように使い分けるか P6～7 ページ8）
薬がみえる vol.1 メディックメディア p178～183
9）バイオジェン アデュカヌマブ、アルツハイマー病治療薬として米国 FDA へ生物製剤ライセンス申請完了
https://www.biogen.co.jp/ja_JP/newsinsights/japanaffiliatenews/2020-07-08-news2.html /2021/6/1710） 認知症で最も多い】アルツハイマー病とは？（発症のしくみ・症状・進行）
https://www.minnanokaigo.com/guide/dementia/type/alzheimer/202
1/6/811） みんなの介護 【図解】認知症の周辺症状（BPSD）とは？対応方法も解説
https://www.minnanokaigo.com/guide/dementia/symptom/support/2021/7/1912） 公益社団法人 認知症の人への服薬介助の工夫
https://www.alzheimer.or.jp/?page_id=6388 /2021/6/2413） 医薬品の写真は各社ホームページより引用 /2021/7/19
https://sp.m.jiji.com/article/show/2595412
https://med.towayakuhin.co.jp/medical/product/product.php?id=000
00000000000000000373
https://www.takedamed.com/medicine/detail/?medicine_id=148
https://www.ononavi1717.jp/area/dementia/rivastach/drug-info
https://www.medicallibrarydsc.info/di/memary/?product=memary_tablets_20mg【副作用報告件数】

7月【輸血副作用報告件数】5 月

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