医⽤画像診断⽀援システムの臨床試験〜医療AIの社会実装に向けて〜

株式会社マイクロン

Molecular Imaging CRO Network

Micronʼs ViewPoint

医⽤画像診断⽀援システムの臨床試験〜医療AIの社会実装に向けて〜医⽤画像診断⽀援システムの臨床試験〜医療AIの社会実装に向けて〜

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⽬ 次
はじめに

3

AI搭載プログラム医療機器の品⽬数の推移

4

医⽤画像診断⽀援システムの分類

5

医⽤画像診断⽀援システムの臨床試験のフロー例

6

医⽤画像診断⽀援システムの臨床試験の検討事項

7

医⽤画像診断⽀援システムの臨床的意義（Benefit）

8

画像診断システムの臨床的有効性評価の6レべル

9

医⽤画像診断⽀援システムのエンドポイント

10

おわりに

11

参考⽂献

12

免責事項
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はじめにCTやMRI、超⾳波画像などの医⽤画像を⽤いて医師の診断を⽀援するシステム、すなわち医⽤画像診断⽀援システムは、疾患の⾒落とし防⽌や医師の読影時間の軽減、医師間の診断のバラツキの減少など、医師の診断⽀援として期待されている1)。近年では、⼈⼯知能（AI︓Artificial Intelligence）を⽤いた医⽤画像診断⽀援システムが販売されるなど、AI技術の発展に伴う医療提供の変化には⽬を⾒張るものがある。
医⽤画像診断⽀援システムを搭載したプログラムは、その⽬的に応じて医療機器に該当する2)。そのため、医⽤画像診断⽀援システムを販売したいメーカーは、医薬品、医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律（医薬品医療機器等法）の規制のもと、医療機器として認証または承認を取得しなければならない。
AIを搭載した医⽤画像診断⽀援システムを製品化するまでの各段階までに、メーカーまたはアカデミアは幾多の壁に直⾯することがある（図1）。特にAIまたは医療機器の領域に新規参⼊しているメーカーやベンチャー企業は、不慣れなことや不明な点が多いかもしれない。医⽤画像診断⽀援システムの臨床試験はそのひとつである。開発した医⽤画像診断⽀援システムのリアルワールドにおける有効性および安全性のエビデンスを構築するために臨床試験が必要となった場合、粗雑な臨床試験を計画すると、莫⼤なコストおよび時間が必要となってしまうかもしれない。限られたリソースで早期に上市に持っていくためには、医⽤画像診断⽀援システムごとに適切な臨床試験デザインの構築が重要となる
3)。

以前のMicronʼs ViewPointでは、医⽤画像診断⽀援システムの臨床試験における参照基準の重要性を触れたが、本稿では、医⽤画像診断⽀援システムの臨床試験を構築するうえで、検討するべき項⽬を概説する。なお、市販後も恒常的に性能が向上する医⽤画像診断⽀援システムは、本稿の限りではないことを留意されたい。

教師データとして医⽤画像を⼊⼿したい
医⽤画像はあるけどアノテーションはどうしよう患者さんの同意取得は？

❓❓❓

医⽤画像は沢⼭ある。
どうすれば利⽤できる？

医療機器承認の経験がない⾼性能のプログラムができた。早く申請したい。

図1 医⽤画像診断⽀援システムの開発者の悩み

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AI搭載プログラム医療機器の推移

アメリカにおいて、AI搭載プログラム医療機器はSoftware as a Medical Device（SaMD）に該当され、アメリカ⾷品医薬品局（FDA︓Food and Drug Administration）による規制対象である4)。FDAの市販前通知申請（510(k)）またはDe novo申請、市販前承認（PMA︓Premarket Approval）にて、承認されたAI搭載のプログラム医療機器は年々増加傾向であり、40品⽬以上が上市されている5)（図2）。例えば、糖尿病性網膜症を診断する条件付きFirst reader型CADのIDx-DR6)、全乳房⾃動超⾳波
画像より乳房腫瘤の検出を⽀援するQVCAD7)などがある。

FDA承認されたAI搭載プログラム医療機器の推移

50

品⽬数

40
各⽉件数30

総数2010

Sep-19Jul-19

May-19Mar-19Jan-19

Nov-18

Sep-18

Jul-18May-18Mar-18Jan-18

Nov-17

Sep-17

Jul-17May-17Mar-17Jan-17

Nov-16

Sep-16

Jul-160

図2 FDA承認されたAI搭載のプログラム医療機器の推移
⽇本では、医薬品医療機器等法の規制のもと、⼤腸内視鏡画像診断⽀援ソフトウェアである
EndoBRAINⓇ8)、およびディープラーニングにより脳MRI画像から脳動脈瘤を診断⽀援するEIRL
aneurysm9)の2製品がAI搭載プログラム医療機器として薬事承認されている（2020年1⽉現在）。今後も多様な疾患領域および画像診断モダリティで薬事承認の取得が期待される。

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医⽤画像診断⽀援システムの分類

疾患や病態の有無を検出および診断する医⽤画像診断⽀援システムは、コンピュータ検出／診断⽀援（ CAD : Computer Aided Detection/Diagnosis ）とも呼ばれている1)。CADの機能や臨床のワークフローにおける利⽤形態10)（図3）に応じて、薬事承認で要求されるエビデンスが異なるため、これらを開発段階の早期に決定することが上市のための重要なステップである。
CADの機能•CADe（Computer aided detection）
画像上で病変の疑いのある部位をコンピュータが⾃動検出し、病変候補の情報をマーカで医師に⽰す。

•CADx（Computer aided diagnosis）
病変の疑いのある部位の検出に加え、良悪性鑑別や疾病の進⾏度等の性質的診断に関する情報を医師に⽰す。

臨床における利⽤形態•

Second reader型
読影者がCADなしで読影後（通常読影）、CADの結果を参照して再度読影する。

•Concurrent reader型
CADの結果を参照しながら、すべての画像を読影する。

•First reader型
CAD単体が読影し、病変候補を特定する。読影者はCADが提⽰した病変候補のみ読影する。

Second reader 型

Concurrent reader 型

First reader 型

画像画像画像

医師

CAD

医師

読影結果

CADCAD

医師

医師

読影結果

読影結果

図3 医⽤画像診断⽀援システムの臨床における利⽤形態

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医⽤画像診断⽀援システムの臨床試験のフロー例

医⽤画像診断⽀援システムの臨床試験のフローの⼀例を図4に⽰す。なお、医⽤画像診断⽀援システムの分類や医薬品医療機器総合機構（PMDA）との相談によって、フローが前後および変更することがあるので留意されたい。

PMDA相談

開発前相談、プロトコル相談など、開発の各段階に応じた⾯談形式が⽤意されており、適宜PMDAと相談する。PMDAと密に相談して開発を推し進めていくスタイルが推奨される。

試験実施計画書の作成

単体性能試験や読影試験の計画書を作成する。ロバストな試験実施計画書を作成するために、各分野の専⾨家が協⼒し、適切な試験デザインを構築することが重要である。

画像データの収集

撮影済みの画像データを収集する後ろ向き収集や、患者登録後に撮影プロトコルに従って撮影した画像を収集する前向き収集があり、製品の⽤途に応じて選択される。

データ
クリーニング

データのエラーを検出し、正しく修正するために⾏う活動。
データの妥当性判定に医学的判断を伴う場合、必要に応じて専⾨家委員会を設置する。

ゴールドスタンダードの作成ゴールドスタンダードは現存する最も精度の⾼い診断結果から得られる患者の真の状態のこと。医⽤画像診断⽀援システムの出⼒結果と⽐較する基準データ（正解データ）となる。

単体性能試験

医⽤画像診断⽀援システム単体の出⼒結果とゴールドスタンダードを⽐較することにより、感度や特異度等の性能を算出することが⽬的のひとつである。
読影試験の前に⾏うスモールスケールの試験である。予備試験の⽬的のひと

予備試験

つは、読影試験に必要な症例数および読影者数を統計学的に算出することである。

読影試験

読影者が医⽤画像診断⽀援システムを⽤いて読影した結果が、医⽤画像診断⽀援システムを⽤いずに読影した結果と⽐較して、ベネフィットがあることを評価する試験である。

統計解析

感度や特異度、ROC曲線下⾯積を算出することにより、医⽤画像診断⽀援システムが有⽤であることを統計学的に証明する。

承認申請

統計解析の結果をもとに、試験の総括報告書を作成し、承認申請に必要な資料や臨床データパッケージを準備する。
図4 医⽤画像診断⽀援システムの臨床試験のフロー例

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医⽤画像診断⽀援システムの臨床試験の検討事項

医⽤画像診断⽀援システムの臨床試験を構築するときに検討すべきキーワードを図5に⽰す。どんなプロジェクトを進めるときも同じであるが、出戻りを防ぐためにも⽴ち上げが最も重要である。すな
わち、PMDA相談と試験実施計画書の作成が最も時間とリソースを割くべきであり、臨床試験の成功の鍵を担っているといえる。
以下の検討事項を踏まえ、医⽤画像診断⽀援システムの製品化へと進められる。

試験実施計画書の作成

PMDA相談デザイン区分
臨床的意義

バイアス
バラツキ

前向き/後向き
患者同意取得

認証/承認

レギュレーション
ゴールドスタンダードの作成
単体性能試験

読影者

決裁法

トレーニング

症例数
エンドポイント

予備試験

症例数

症例数

読影者
読影者

エンドポイント
統計解析

読影試験
トレーニングエンドポイント

解析ソフト
解析⼿法

承認申請

サブグループ

製品化
図5 医⽤画像診断⽀援システムの臨床試験の検討事項

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医⽤画像診断⽀援システムの臨床的意義（Benefit）開発する医⽤画像診断⽀援システムの臨床的意義（Benefit）を考えることは、医療機器開発として基本的なことかもしれないが、臨床試験デザインを考えるうえでも最も重要なことである。
システム開発の初期段階において、開発者側は、AIの開発に挑戦してみたい、性能の良い製品を作ってみたい、といったモチベーション、もしくは実現可能な技術⼒がある。⼀⽅、臨床現場側は、こんな診断⽀援システムがあれば現場の課題が解決できるといった課題を感じている。この開発者と臨床現場が、開発の初期段階から密にコミュニケーションをとって、現場のニーズに基づく医療機器を開発することが理想的である（図6）。そのような開発段階をたどれば臨床的意義は明確になる。臨床的意義が明確であれば、開発コンセプトや⽬標となる検出/診断精度、含有リスクなどが導出されるだろう。
しかし、現実はなかなか難しく、AIブームのなか、AI技術先⾏で開発を進めてしまい、臨床現場のニーズが後回しになってしまうというケースも⾒受けられる。そのため、少なくとも初期のPMDA相談までには、臨床的意義が明確であると、その後の臨床試験の計画や承認申請がスムーズに進むだろう。
特に医療機器は、臨床試験期間中も臨床現場の意⾒を参考にし、修正または改良されることがあり、臨床現場のコミュニケーションおよびディスカッションは重要である。

こんな診断⽀援システムがあれば現場の課題が解決できるAIの開発に挑戦してみたい
性能の良い製品を売りたい

開発者

臨床現場

図6 ニーズに基づく医療機器開発

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医⽤画像診断システムの臨床的有効性評価の6レべル

医⽤画像診断⽀援システムを開発し事業化するうえで、診断結果が患者や医療従事者、社会にどのような影響を与えるか考慮しておくことは重要である。医⽤画像診断⽀援システムを⽤いて診断した結果は有効性にどのような影響があるのか、6段階に分類することができる11)（図7）。医⽤画像診断⽀援システムの臨床的有効性評価の6レベルを意識しながら開発を進めることによって、より臨床的意義が明確になるだろう。
また、臨床的有効性評価の6レべルは、医⽤画像診断⽀援システムの臨床試験のエンドポイントを考えるうえでも有⽤である。 Level2「診断の正確さの評価」は医⽤画像診断⽀援システム単体の感度や特異度に、 Level3「診断における効果」は医⽤画像診断⽀援システムが読影者の診断能⼒にどのような影響を与えたか（例︓医⽤画像診断⽀援システムの利⽤有無における読影者のROC解析）に該当する。読影者が医⽤画像診断⽀援システムを⽤いた場合に、⽤いなかった場合と⽐較して有意差をもって検出性能や診断性能が向上していることを証明することが、有効性を主とした臨床試験の基本的な⽬的であるため、臨床的有効性評価の6レベルを考慮したうえで臨床試験のエンドポイントを検討することもポイントである。

Level 6
社会的効果

経費効率、費⽤効果解析に強く依存

Level 5
QOLの効果診断システムによって、患者の健康または良好な状態がLevel 4
治療における効果

患者への治療において、Level 3
診断における効果

医師の疾患の有無に対する推定に関して、Level 2
診断の正確さの評価

疾患の有無に関して、ゴールドスタンダードと⽐較し、Level 1
技術的品質の評価

解剖学的、病理学的な詳細が適切に画像に表現できるか改善したかどうか

診断システムの結果が与えたインパクト

診断テストが変えるかどうかテストした能⼒（感度、特異度、ROC解析など）（コントラスト、空間解像度、ノイズ等の物理的な測定値）

図7 医⽤画像診断システムの臨床的有効性評価の6レべル

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医⽤画像診断⽀援システムのエンドポイント

臨床的意義を詳細に考えるうえで重要なことは臨床現場の誰が、どのようなシチュエーションで、期待する効果は何か、ということを明確にすることである。これらの要素から臨床試験のエンドポイントが導出され、適切な試験実施計画書が構築される。
どのようなシチュエーションで臨床のワークフローのどこで医⽤画像診断⽀援システムの効果が期待されるのか。
例えば、検診と精査では患者の⺟集団や検出すべき特徴（感度、特異度の調整）が変わる。臨床の利⽤形態として、Second reader、Concurrent reader、First readerのどれで利⽤されるのかによっても、エンドポイントの考え⽅は変わる。
誰が医⽤画像診断⽀援システムを利⽤することで効果が期待される対象者は誰か。
例えば、放射線科の医師だけでなく、内科および外科の医師も利⽤するのか、⼤型の総合病院、または中⼩規模のクリニックを対象とするのか、若⼿の医師が熟練医師並みに診断できるようになるのか、または熟練医師が利⽤しても診断性能が向上するのか、特定のトレーニングを受けた医師のみが適切に利⽤できるのか、などがある。
期待する効果医⽤画像診断⽀援システムを⽤いることで、患者または医師はどのようなメリットを享受できるのか。例えば、病変の⾒落としを防⽌できるのか、読影時間を短縮可能なのか、疑わしい症例のみ抽出することが可能なのか、急性期の疾患で重要になる読影の優先順位を決定するものなのか、などがある。

どのようなシチュエーションで• 検診/精査• Second/Concurrent/First
誰が••
•
•

診療科
総合病院/クリニック
若手医師/熟練医師
トレーニング受講が要件

エンドポイント••••

期待する効果は見落としの防止
読影時間の短縮
読影症例の抽出
優先順位の決定

図8 医⽤画像診断システムの臨床的有効性評価のエンドポイント

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おわりにAIを搭載した画像診断⽀援は、厚⽣労働省が推進するAI開発を進めるべき重点6領域の⼀つであり、研究開発から社会実装まで⾄るところで盛り上がりを⾒せています。 医⽤画像診断⽀援システムに期待される役割は、主として医師の診断の負荷軽減と診断精度の向上であり、結果として患者個⼈に最適な医療を提供できることが実現できます。
市販後に恒常的に性能等が変化する可塑性の問題、AI診断における医師の役割・責任、ディープラーニングのアウトプットがブラックボックスであることに起因する説明可能性など、AI搭載医⽤画像診断⽀援システムの課題は依然として多くありますが、AIに携わる関係者が⼀体となってAIの社会実装へ推進してくことが重要です。社会実装の⼀つの⼭場となるのはPMDAの認証/承認であり、必要に応じて臨床試験を実施することにより、有効性と安全性を証明できます。適切な臨床試験デザインの構築には、開発メーカー、医師、医療統計家等の協⼒が必要不可⽋となりますが、スピードと品質を求める場合、本領域に精通した医薬品開発業務受託機関（Contract Research Organization︓CRO）を有効活⽤することも選択肢の⼀つと⾔われています12）。
本稿では、医⽤画像診断⽀援システムの臨床試験の全体像を概説しましたが、今後のMicronʼsViewPointでは、臨床試験のバイアスを低減する⽅法、臨床試験のエンドポイントで⼀般的に利⽤されるROC解析など、より詳細に踏み込む予定です。
マイクロンは、医⽤画像診断⽀援システムの認証／承認に際し、コンサルテーションから、試験の計画および運⽤、PMDAの承認申請時の対応まで、⼀気通貫のサービスをご提案しております。また、認証／承認したい医⽤画像診断⽀援システムに応じた各種研修サービスの提供もしております。
医⽤画像診断⽀援システムに関するお問い合わせは、次ページをご参照ください。

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会社概要
東京本社
⼤阪⽀社
名古屋事業所:〒103-0027 東京都中央区⽇本橋⼀丁⽬5番3号 ⽇本橋⻄川ビル4階
TEL.03-6262-2830 FAX.03-6262-2831:〒532-0003 ⼤阪市淀川区宮原四丁⽬5-36 セントラル新⼤阪ビル6階
TEL.06-6399-0007 FAX.06-6399-0008:〒474-8511 愛知県⼤府市森岡町七丁⽬430番地
国⽴研究開発法⼈ 国⽴⻑寿医療研究センター 南病棟2階
TEL.0562-46-2105 FAX.0562-46-2106

事業内容① イメージング技法の活⽤を機軸とした医薬品、診断薬、バイオマーカーの開発⽀援② 臨床開発⽀援（治験モニタリング、品質管理、画像解析、画像ハンドリング、読影⽀援等）③ PET標識化合成、PET薬剤製造⽀援④ 薬事コンサルティング（信頼性保証体制の構築、PET治験薬 GMP、c-GMP等）⑤ 医薬品開発に係るコンサルティング

ホームページ︓https://micron-kobe.com

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︓https://www.linkedin.com/company/micron-imaging/

お問合せEmail︓imagingbiomarker@micron-kobe.com

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1.

参考⽂献

「医⽤画像診断⽀援システム（⼈⼯知能技術を利⽤するものを含む）開発ガイドライン２０１９（⼿引き）」（令和元年12⽉

経済産業省／国⽴研究開発法⼈⽇本医療研究開発機構）

https://www.meti.go.jp/policy/mono_info_service/healthcare/iryou/downloadfiles/pdf/47_guideline.pdf
2.

医療機器開発ガイド. 菊池

眞監.じほう3.

「医療機器の迅速かつ的確な承認及び開発のための治験ガイダンス」（平成29年11年17⽇付け厚⽣労働省医薬・⽣活衛⽣局 医療機器審査管理課）

4.

https://www.fda.gov/medical-devices/digital-health/software-medical-device-samd

5.

「平成30年度次世代医療機器・再⽣医療等製品評価指標作成事業⼈⼯知能分野審WG 報告書」（平成 31 年３⽉国⽴医 薬品⾷品衛⽣ 研究所）
http://dmd.nihs.go.jp/jisedai/Imaging_AI_for_public/H30_AI_report.pdf

6.

https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/reviews/DEN180001.pdf

7.

https://www.accessdata.fda.gov/cdrh_docs/pdf15/P150043B.pdf

8.

www.olympus.co.jp/news/2019/nr01157.html

9.

https://lpixel.net/news/press-release/2019/9757/

10.

医⽤画像ディープラーニング⼊⾨. 藤⽥

11.

Fryback DG et al. The efficacy of diagnostic imaging. Medical Decision Making 1991; 11: 88–94.

12.

三澤広志監. オーム社

将史. INNERVISION. vol.34, no.12, pp54-57, 2019

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