3−総合報文−

効率的クロスカップリング反応の開発と工業化
江
西口山

久正雄＊ 1
一＊ 1

Development and Industrialization of Efficient Cross-Coupling Reactions
Hisao EGUCHI
Masakazu NISHIYAMATransition-metal catalyzed cross-coupling reactions (C-C, C-N) are extremely useful and powerful tools for thesynthesis of pharmaceuticals and OLED (organic electroluminescent device) materials. Cross-coupling reactions areusually accomplished using organic bromides and iodides as substrates. On the other hand, inexpensive and easily
available chlorides have not been employed for the poor reactivity. This limitation has been a major drawback to its
industrialization. This review summarizes technological progress in cross-coupling reactions of organic chlorides
focused on research by our company.

1．はじめに2010 年のノーベル化学賞は、鈴木章博士（北海道大学名誉教授）、根岸英一博士（米国パデュー大学特造されている有機ファイン製品の例をまとめた。農薬（Boscalid、BASF）、医薬（Losartan、Merk）、液晶材料（JNC）、有機 EL 材料（東ソー）、レジストモノマー（東ソー）等、利用分野は広範囲に及んでいる。

別教授）、R.F.Heck 博士（米国デラウェア大学名誉教

クロスカップリング反応は、通常、パラジウム触媒授）の３氏に授与された。受賞対象となった業績は、「有を用いて実施されるが、工業化に際しては、①塩化物機合成におけるパラジウム触媒クロスカップリング反原料が不活性、②触媒が高価（希少金属問題）、③製応」である。

品中からの触媒（配位子）の完全除去が困難等の課題

クロスカップリング反応は、炭素−炭素結合形成反が指摘されている。塩化物原料は、安価で多様な構応として極めて重要であり、産業界でも、有機ファイ造原料が入手可能なことから、製造コスト並びに分子ン製品の合成手法として、急速に普及している。また、設計の視点で、高い潜在ニーズを有する。従って、塩

最近では、炭素−ヘテロ元素（窒素、酸素等）結合化物原料に活性なクロスカップリング反応技術の開発形成反応の進歩も目覚しく、クロスカップリング反応は、産業界において最も重要な技術課題である。本稿

は、機能材料の合成（分子設計）に不可欠な技術となっでは、特に塩化物原料の利用技術の進展について、当ている。図１には、クロスカップリング反応により製社の取り組みを中心に紹介する 1）。

＊1

有機材料研究所

TOSOH Research & Technology Review Vol.61（2017）

4

F

N
Cl

CF2O

ClHN

F
F

F
Liquid Crystal（JNC）

O

F

Boscalid（BASF）
NCl
N

NOH
OLED material（Tosoh）

N N
N NH

NO
Losartan（Merck）

Fig.１

Resist monomer（Tosoh）

Industrial applications of cross−coupling reactions

用いても、トリアリールアミン類の合成は困難であっ2．パラジウム触媒法の技術進展た。当社では、Buchwald − Hartwig 反応の改良検討を実施し、Pd ／ P（t − Bu）
3 触媒を用いることにより、ト［1］パラジウム触媒を用いるアミノ化反応の開発
モバイル用途で、有機 EL ディスプレイが高成長中リアリールアミン類が高収率で得られることを見出しである。有機 EL 素子は、通常、基板上に透明陽極、た（表１）5）。Pd ／ P（t − Bu）
3 触媒を用いるアミノ化

正孔輸送層、発光層、電子輸送層、陰極を順に積層さ法は、比較的温和な反応条件下、非常に少ない触媒量せた構造を有する。重要な構成材料である正孔輸送材

で、塩化物原料においても高収率で反応が進行する

2）には、トリアリールアミン類が用いられている 。ト

特徴を有する。Pd ／ P（t − Bu）
3 触媒を用いるアミノ化

リアリールアミン類は、従来、アリールハロゲン原料法は、「東ソーアミノ化法」と総称され、有機 EL 材とジアリールアミン化合物とのウルマン反応により合料の合成技術として広く普及している。

成されてきた。しかしながら、この合成法は、①銅触「東ソーアミノ化法」を用いれば、医薬用途で有用媒多量使用、②高温反応条件、③ヨウ化物原料のみでなアリールピペラジン類やアリールホモピペラジン類反応進行等の課題があり、工業的製造法としては満足も、塩化物原料から高収率で合成することが可能とな

3）できるものではなかった（スキーム 1） 。

る（スキーム 3）。

1995 年、 パ ラ ジ ウ ム 触 媒 を 用 い る ア ミ ノ 化 反 応

Pd ／ P（t − Bu）
3 触媒法の推定反応メカニズムを図２（Buchwald − Hartwig アミノ化反応）が発表され、注にまとめた。P（t − Bu）
3 配位子は、①立体的に嵩高い目を集めた。この反応では、触媒に Pd ／ P（o − Tol）
3、ため、配位不飽和な錯体状態を安定化し、②電子供与塩基に NaO（t − Bu）を採用したことが、アミノ化反応性が大きいため、Pd 触媒の電子密度を向上させる効4）果がある。これら２つの効果により、塩化物原料を用を進行させるポイントであった（スキーム 2） 。
しかしながら、この Buchwald − Hartwig 反応条件をいた場合にも、酸化的付加反応が進行するようになったと推定している。尚、配位子の立体的嵩高さは、還元的脱離反応においても有利に働くと推定される。即I

HNCu（9eq），KOH（8eq）
Hexadecane
160℃，8hr

N

ち、P（t − Bu）
3 の よ う な 配 位 子（bulky and electron −rich ligand）を用いると、パラジウム触媒でも塩化物88％原料を活性化できることが明らかとなった。

Scheme１

PhBr

HN

Pd2（dba）
3（2mol％）P（o−Tol）
3（4mol％）Me，Toluene
NaO（t−Bu）
65℃，3hrScheme２

NPh

Me88％

東ソー研究・技術報告

5

Influence of phosphine ligands on the synthesis of triarylamine

Table１X

Pd（OAc）
2
Posphine

HNN，o−Xylene
NaO（t−Bu）
120℃

MeX

第 61 巻（2017）

Phosphine（Corn Angle） Condition

MeTime（hr） Yield（％）

Notes

BrClP（o−Tol）3（194）P（o−Tol）（194）
3AB

31250

Buchwald s methodBuchwald s method

BrCl

P（t−Bu）3（182）P（t−Bu）（182）3A
B3129998

Tosoh Amination
Tosoh Amination

BrBr
Br

P（Cy）3（170）
P（Ph）（145）3P（n−Bu）（132）
3A
A
A

333

46
190

Condition A : Pd(OAc)2＝0.025mol％，Posphine＝0.1mol％
Condition B : Pd(OAc)2＝0.1mol％，Posphine＝0.4mol％

O

Cl

O

HN

ClO

Cl

NMe

HN

HN

NH

NH

Pb（OAc）
2（0.1mol％）P（t−Bu）
3（0.3mol％）O，o−Xylene
NaO（t−Bu）
120℃，12hr

N

NMe98％

Pb（OAc）
2（0.1mol％）P（t−Bu）
3（0.3mol％）O，o−Xylene
NaO（t−Bu）
120℃，12hr

N

NH92％

（Pb（OAc）
2 0.1mol％）（P（t−Bu）
3 0.3mol％）O，o−Xylene
NaO（t−Bu）
120℃，12hr

N

NH93％

Scheme３Ar
L Pd（Ⅱ）
X

Ar X

Ar

L−Pd（0）Ln−Pd（0）

HN

L

R1
R2

NHR1R2（Ⅱ）

Pd

X

L＝P（t−Bu）
3
Ar
Ar N

Fig.２

R1
R2

L Pd（Ⅱ）
NR1R2

NaO（t−Bu）
t−BuOH＋NaX

Proposed mechanism for the Pd ／ P（t−Bu）
3 catalyzed amination［2］Pd ／ P（t − Bu）
3 触媒法の利用展開

野でも急速に広まった。

この様に Pd ／ P（t − Bu）
3 触媒の優れた反応性は、当例えば Fu らは、Pd ／ P（t − Bu）
3 触媒を用いると塩化社のアミノ化反応研究において、世界で初めて見出さ物原料の Heck 反応が収率良く進行することを見出し6）れた 。その後、当社の発表（1998 年）が契機となり、た（スキーム 4）7）。Pd ／ PCy3 触媒等では、反応は進

Pd ／ P（t − Bu）
3 触媒を利用する反応開発が学術研究分行しておらず、Pd ／ P（t − Bu）
3 触媒の優れた反応性が

TOSOH Research & Technology Review Vol.61（2017）

6

MeO

MeO

Cl

Pd（（2 dba）
3 1.5mol％）P（t−Bu）
3（6mol％）

Co2Me

Cl

Cs2CO3，Dioxane
120℃，24hr

Pd（2 dba）
3（1.5mol％）P（t−Bu）
3（6mol％）Ph

Cs2CO3，Dioxane
120℃，30hr

MeO

Co2Me82％

MeO

Ph84％

Scheme４

確認された。

ると製品中への触媒成分（パラジウム、ホスフィン

更に Fu らは、Pd ／ P（t − Bu）
3 触媒を用いる鈴木−宮残渣）の混入問題を解決できる。このため、Pd ／ P（t −浦カップリング反応について検討し、Pd ／ P（t − Bu）3Bu）
3 触媒法は、特に医薬品や有機 EL 材料等の高純度8）触媒の特異な反応性を報告している（スキーム 5） 。

製品の合成技術として極めて有用である。

通常、Pd 触媒を用いるクロスカップリング反応では、Buchwald らも、当社の発表を受けて、（t − Bu）3 の改

Ar − X の反応性は、X ＝ I ＞ OTf ≧ Br ＞＞ Cl の序列

良型配位子 ArP（t − Bu）
2、SPhos、XPhos、t − BuXPhosとされてきた。実際に、p −クロロフェニルトリフラー等を開発し、各種クロスカップリング反応で、塩化物トの鈴木−宮浦カップリング反応を Pd ／ PCy3 触媒を原料が利用可能となることを報告している 9）。これら用いて行うとトリフラート基が反応した生成物が得

改良型配位子は、酸素に対する安定性が向上しており、られる。一方、Pd ／ P（t − Bu）
3 触媒を用いる反応では、実験室レベルでは有用である。しかしながら、安定型クロロ基が反応した生成物が優先的に得られた。本反錯体ゆえに、製品中からの触媒成分（パラジウム、ホ応結果は、従来の常識を大きく覆すものであり、Pd ／スフィン残渣）の完全除去が難しく、工業化技術としP（t − Bu）
3 触媒が塩化物原料の活性化に極めて有効なては課題が残る。

ことを実証したものとして注目される。
当社では、Pd ／ P（t − Bu）
3 触媒を用いるクロスカッ3．ニッケル触媒法の技術進展

プリング反応の工業化検討を進めている。P（t − Bu）
3配位子は、酸素に不安定なため、工業利用に際しては、［1］技術背景反応系の脱酸素技術がポイントとなる。この点に注意

最近、医薬品用途では、金属許容濃度が強化されてすれば、広範囲のクロスカップリング反応で、塩化物いる。表２には、EMEA（欧州医薬品庁）が設定した原料を用いた場合でも高収率、高選択性が達成でき金属許容濃度をまとめた。クロスカップリング反応にる。更に、反応終了後の処理操作（酸素導入）で、P（t関連する金属分としては、パラジウム、ニッケル、銅、− Bu）
3 は速やかに酸化分解され、低沸で溶媒易溶な酸鉄、亜鉛に許容濃度が設定されている。特に、パラジ化物に変化するため、蒸留または洗浄操作により、容ウムは、最も許容濃度が厳しく、通常の精製操作では易に除去できる。またこの際に、パラジウムはブラッ製品中からの除去が容易でない課題を有する。このたク（不溶物）に変化するため、ろ過操作などで容易にめ、クロスカップリング反応においても、パラジウム除去できる。このように、Pd ／ P（t − Bu）3 触媒を用い代替触媒のニーズが急速に高まっている。

MeTfO

Cl（HO）
2B

Pd2（dba）
3（1.5mol％）PCy3（3mol％）
KF，THF，room temp

MeCl87%MeTfO

Cl（HO）
2B

Pd（（2 dba）
3 1.5mol％）（P（t−Bu）
3 3mol％）Me
TfO

KF，THF，room temp
95%

Scheme５東ソー研究・技術報告第 61 巻（2017）7

Concentration limits for individual metal catalysts and metal reagents in
EMEA(European Medicines Agency) guidance.

Table２

Metal

Oral exposure
PDE (μg／day)

Concentration (ppm)1003002,500
13,0001030250
1,300

Pd，Pt，Ir，Rh，Ru，OsNi，Mo，Cr，V
Cu，Mn
Fe，Zn

ニッケル触媒は、パラジウムと同族元素であり、広北海道大学の宮浦教授らは、1997 年に、NiCl2（dppf）範囲のクロスカップリング反応に適応できる可能性を触媒存在下、還元剤として BuLi（4 当量）を共存させ有する。また、ニッケル触媒は、比較的安価で、一般て反応を行うと、塩化物原料を用いた場合に、鈴木−的に塩化物原料に活性な場合が多く、この点も魅力的宮浦カップリング反応が収率良く進行することを報告である。更に、パラジウムに比較して、医薬品分野でした（スキーム 6）10）。その後、還元剤を必要としなの許容濃度が緩く、酸洗浄等の精製操作により、製品い条件も報告しているが、触媒使用量や基質適応範囲中からの除去も容易なことから、工業化に有利である。

等に課題が残る 11）。
1999 年、Leadbeater が、ニッケル−アミン錯体触［2］ニッケル触媒を用いる鈴木−宮浦カップリング反媒による鈴木−宮浦カップリング反応を報告した（スキーム 7）12）。この報告では、NiCl2（Et3）
2 触媒存在下、応の開発
ニッケル触媒は、熊田−玉尾カップリング反応で多臭化物原料を用いた場合には、還元剤を必要とするこ用されてきた。この反応では、NiCl（dppe）のよう2となく反応が収率良く進行している。但し、塩化物原なニッケル（Ⅱ）−ホスフィン錯体触媒が、系中のグリ料を用いた場合は、低収率となる課題があった。

ニャール試薬により容易に還元されて、ニッケル（0）当社では、ニッケル触媒による鈴木−宮浦カップリ触媒が発生し、反応が進行する。一方、鈴木−宮浦カッング反応について、系統的な検討を実施し、触媒成分プリング反応にニッケル触媒を利用した例は少ない。

として、NiCl2 ＋ TMEDA ＋ PPh3 の３成分を共存さ

この原因としては、汎用的なニッケル（Ⅱ）−ホスフィせると、塩化物原料を用いた場合にもカップリング反ン錯体触媒がボロン酸試薬により還元されにくいこと応が進行することを見出した 13）。本反応に及ぼすアミに由来している。ニッケル（0）錯体触媒として、Niン触媒の効果を表３にまとめたが、NiCl2 に二座配位（cod）2 が知られているが、高価で非常に強い毒性を有し易い TMEDA（テトラメチルエチレンジアミン）がするため、実用的でない。

最も良好であった。

MeO

Cl（HO）
2B（10mol％）
NiCl（2 dppf）
BuLi（4eq.）
K3PO4，Doxane
80℃，24hr

MeO
83％

Scheme６

MeX

（HO）
2B

NiCl（2 NEt）
2（3mol％）Na3PO4，Doxane
95℃，16hr

Scheme７

Me
X＝Br（80％），X＝Cl（48％）

TOSOH Research & Technology Review Vol.61（2017）8

医薬品や電子材料用途で多用されるビフェニル誘導体

更に、触媒反応の効率化を目指して、NiCl2（tmeda）の工業化技術として極めて有用である。

錯体を合成した。NiCl2（tmeda）錯体は、メタノール
溶媒中で、NiCl2 と当量の TMEDA を過熱撹拌させる

NiCl2（tmeda）＋ PPh3 触媒法の推定反応メカニズだけで、淡緑色粉末として定量的に得られた（スキームを図３にまとめた。NiCl2（tmeda）錯体は、ボロンム 8）。合成した NiCl（tmeda）
錯体は、毒性は弱く（LD502酸試薬により、容易に Ni（0）錯体に還元される。発生＝カテゴリー４）、空気中でも安定に取り扱えることした Ni（0）錯体は、二座アミン配位子により、金属上が確認できた。の電子密度が高められた屈曲構造を有するため、塩化続いて、NiCl（tmeda）錯体を用いて、鈴木−宮浦カッ
2物原料を用いた場合にも容易に酸化的付加反応が進

プリング反応を再検討したところ、系中で触媒調製す行するようになったと推定している。追加添加するる場合と比較して、触媒量を大幅に低減でき、収率もPPh3 配位子は、① Ni（0）錯体の安定化、②還元的脱向上することが確認できた（スキーム 9）。本法では、離の促進に寄与していると推定される。

特別な還元剤の添加も必要なく、安価なニッケル触媒

NiCl2（tmeda）錯体は、既知化合物であるが 14）、鈴のみで反応が進行するため、非常に経済的である。更

木−宮浦カップリング反応に利用した例はなく、当社に、本反応で使用したニッケル触媒は、反応後の酸洗研究により、その有用性が初めて実証された。

浄操作により、製品中から完全に除去できることから、

Influence of amine ligands on the NiCl2 catalyzed Suzuki-Miyaura coupling.

Table３

MeO

NiCl2（5mol％）Amine（5mol％）
Additive（15mol％）

（HO）
2B

Cl

Amine
MeMe
Et
Et
PhPhMeMeMeMe

Additive

Yield（％）

MePPh388Menone0Et

PPh30Et

none0PPh30Ph

none

0Me

PPh30Me

none0MePPh377

N

N

N

N

N

N

N

N

Ph

N

N

Menone0N Me
MePPh30N

none

0

Me
Me

MeO

K2CO3，THF
reflux，12hr

Me
NiCl2

Me
Me

N

N

Me
Me

Me
MeOH
reflux，16hr
＞99％

N

N

Me

Me
Ni
Cl Cl

NiCl2（tmeda）
pale green powder
decomp.＝210℃

Scheme８東ソー研究・技術報告

HO
B
HO

Cl

R1

R2 K2CO3，Dioxane
reflux，12hr

95％

Me
Me

R1R2F

NiCl2（tmeda）

86％

NC

98％

MeN
Me
Ni
Cl Cl

N

MeO
95％

NC

9NiCl（（1mol％）
2 tmeda）PPh3（3mol％）

Me

F3C

第 61 巻（2017）

CF3NC

OMe

97％

94％

Scheme９

R2OR

R1
R1NCl

B（OH）
2（OR）

R2

Ni（Ⅱ）
Cl

N

B（OH）
2Cl
B（OH）
2（OR）
N
Cl

NiN

B（OH）
22 R2Cl

N
N

K2CO3

Ni（0） PPh3

R1（PPh3）
N

NiCl2（tmeda）

R2N
PPh3

R2
N
R1

R2N

Ni（Ⅱ）

R2

R1

Ni（Ⅱ）
R2

Fig.３

Proposed mechanism for the NiCl（2 tmeda）catalyzed coupling

4．鉄触媒法の技術進展［1］技術背景
産業界では、希少金属問題がクローズアップされている。表４には、クロスカップリング反応で使用される触媒金属の地殻中の存在量をまとめた 15）。クロス
カップリング反応で多用されているパラジウム触媒

Table４

The abundance of elements in theearth s crust

Metal

Weight ratio（ppm）

Pd
NiCuFe0.0006
805041,000は、非常に高価な希少金属であり、代替触媒のニーズは大きい。

［2］鉄触媒を用いる熊田−玉尾カップリング反応の開発

鉄触媒は、最も存在量の多い遷移金属であり、究極鉄触媒を用いるクロスカップリング反応の歴史は古の安価触媒として、近年大きな注目を集めている。まく、1971 年に Kochi らにより報告されている 16）。こた、表２で述べたように、医薬品中の許容濃度も緩く、の報告では、塩化鉄（Ⅲ）触媒存在下に、ヘキシルグ高い安全性も大きな魅力である。

リニャール試薬と臭化ビニルを作用させると、穏やかな条件下でクロスカップリング反応が進行している。

TOSOH Research & Technology Review Vol.61（2017）10

しかし、その後、鉄触媒は関心を集めることはなく、

モ ノ マ ー 製 品 群（MTBS、PEES、PACS、4VBA） もクロスカップリング反応の研究分野では、パラジウム品揃えしている。当社が工業化した鉄触媒カップリン触媒、ニッケル触媒を利用した反応開発が主流となっ

グ法は、特別な配位子を必要とせず、反応後の酸洗浄ていった。

操作で鉄触媒の完全除去も可能なことから、安価に高品質な製造が可能となった。

さて、現在、半導体製造分野では、KrF エキシマレー
ザー（248nm）を光源とするリソグラフィー技術が主

表５には、本ビニル化反応に及ぼす金属触媒の影響流となっている。この用途では、KrF 光の透過性に優（初期のラボ実験結果）をまとめた。熊田−玉尾カッれるポリヒドロキシスチレンをベースポリマーとするプリング反応で多用されている NiCl（dppp）触媒を用2化学増幅型レジストが採用されている。本用途に使用いるとビニル化反応が進行するが、NiCl2 単独では低されるポリヒドロキシスチレンは、共重合組成や分子収率である。パラジウム触媒の場合も同様の傾向を示

量分布等により複数グレードに大別されるが、p −t −すが、鉄触媒の場合は、ホスフィン配位子の有無に関ブトキシスチレン（PTBS）のリビング重合で製造さわらず、高収率が発現する。銅触媒は不活性であり、れる狭分散ポリマーが最も需要量が多い。

鉄触媒の有用性が確認できた。

当社は、レジスト用モノマー（PTBS）の製造法として、鉄触媒を用いるクロスカップリング反応を開発［3］鉄触媒法の利用展開

17）

し、2000 年に工業化した（スキーム 10） 。これは、最近では、環境問題の高まりを受け、学術研究分野鉄触媒を用いるクロスカップリング反応の世界初の工でも鉄触媒を用いるクロスカップリング反応の研究が業化例である。ビニル化剤には、安価な塩化ビニルを活発化している。

採用しており、極めて経済的な製法となっている。当例えば、Furstner らは、鉄触媒存在下に塩化アリー社では、同様の反応技術を用いて、特殊なスチレン系

ルとアルキルグリニャール試薬を反応させるとアルキO

ClClMgOO

MgCl
FeCl3 cat.

PTBS

＞90％

OO
MTBSOO
PEESO

HO2C
PACS

4VBA

Scheme10

Table５

Influence of catalyst on the Kumada-Tamao couplingCat.（4.5mol％）

O

MgBr

Cl

THF，30℃，1hr

Cat.

Yield（％）

NiCl2（dppp）
NiCl2
PdCl2（dppp）
PdCl2
CuCl2

82
1951
10
1

FeCl2（dppp）
FeCl2
FeCl3

868383OPTBS

東ソー研究・技術報告第 61 巻（2017）11

ム触媒やニッケル触媒を用いるクロスカップリング反ル化反応が収率良く進行することを報告している（ス18）

キーム 11） 。本反応の成功のポイントは、反応系に応では、β−水素脱離が優先するため、上述したようNMP（N −メチルピロリドン）を共溶媒として添加すなアルキル化反応は容易でなく、鉄触媒の有用性を示ることであった。この方法では、安息香酸メチルのよした例として注目される。

うな基質でも（エステル官能基への攻撃は起こらず）、更に当社は、中村教授（京都大学）との共同研究をクロスカップリング反応が優先進行しており、大変興実施し、FeF3 − SIPr 触媒を用いる熊田−玉尾カップリ味深い。

ング反応（非対称ビアリール合成）を開発した（スキー京都大学の中村教授らは、鉄触媒存在下に塩化アルム 13）20）。同様の反応を、従来の鉄触媒を用いて実キルとアリールグリニャール試薬を反応させるとアル施すると、２種のホモカップリング体が副生し、目的キル化反応が収率良く進行することを報告しているの非対称ビアリールを選択的に得ることは困難であっ19）（スキーム 12） 。本反応の成功のポイントは、グリた。FeF3 − SIPr 触媒では、鉄との親和性の高いフッ素ニャール試薬と TMEDA（テトラメチルエチレンジアが優先配位することにより、過剰のアリール基の配位ミン）の混合液を反応系に滴下する方法を採用したこ（アート型錯体）を抑制し、このことが反応選択性のとである。本反応は、二級ハロゲン化アルキルを用い向上に繋がったと推定される。SIPr 配位子は、フッ素ても収率良く反応が進行する利点を有する。パラジウ

配位により低下した鉄触媒の電子密度を向上させ、反MeO2C

Fe（acac）
3（5mol％）Cl

BrMg

THF ／ NMP，0℃

MeO2C
95％

N O
Me
NMP

Scheme11FeCl（3 5mol％）
TMEDA（1.5eq.）
BrMg

Cl

THF，40℃
99％
Me
Me
NN
Me
Me
TMEDA

Scheme12Cl

R1FeF（3 3mol％）
SlPr・HCl（9mol％）

BrMg
R2

THF
60℃，24hr

Cl
N N
R1R2
SlPr・HCl

OMe
MeMeO

98％

91％

H2N

92％

F
OMe FF

Me94％

OMeMeOMe

OMe
81％（80℃）

R1

R290％（80℃）
LFeF

L＝SlPr96％

Scheme1392％（70℃）

IntermediateTOSOH Research & Technology Review Vol.61（2017）12

応活性を発現させる効果があると推定している。FeF3（b）T. Yamamoto, M. Nishiyama, Y. Koie,− SIPr 触媒は、広範囲の塩化物原料に応用でき、反応

Tetrahedoron Lett ., 39，2367（1998）

後に酸洗浄操作で触媒残渣が完全に除去可能なことか

７）A. F. Little, G. C. Fu, J. Org. Chem ., 64, 10（1999）

ら、工業化技術として利用価値が高い。

８）A. F. Little, C. Dai, G. C. Fu, J. Am. Chem. Soc ., 122,4020（2000）

5．ま と め東ソーグループは、クロスカップリング反応の原料となる有機ハロゲン化合物と有機金属化合物の国内トップメーカーである。こうした背景から、長年、クロスカップリング反応の工業化検討に取り組んでき

９）（a）J. PWolfe, R. A. Singer, B. H. Yang, S. L.
Buchwald, J. Am. Chem. Soc ., 121, 9550（1999）（b）T. E. Barder, S. D. Walker, S. L. Buchwald, J.

Am. Chem. Soc ., 125, 3718（2003）10）S. Saito, M. Sakai, N. Miyaura, Tetrahedoron Lett .,37, 2993（1996）

た。工業化に際しては、安価な塩化物原料の利用や製

11）K. Inada, N. Miyaura, Tetrahedoron , 56, 8657
（2000）

品中への触媒混入防止等、学術研究では気付き難い

12）N. E. Leadbeater, S. M. Resouly, Tetrahedoron , 55，

ニーズがある。本稿では、こうした課題に対する最近11889（1999）の技術進展を、当社の取り組みを中心にまとめた。特13）東ソー㈱、特開 2006 − 305558、特許 4907463に、ニッケル触媒、鉄触媒を利用する反応は、希少金

14）E. K. Barefield, A. M. Carrier, D. J. Sepelak,

属問題の解決にも繋がる技術として注目される。

Organometallics , 4, 1395（1985）15）J. Emsley, The Elements, 3rd Ed ., Oxford Univ.

6．謝辞

本稿は、「2011 年度有機合成化学協会賞（技術的）」の受賞対象となった研究成果を抜粋してまとめたものである。曽我真一氏、石川真一氏、箭野裕一氏、山本敏秀氏、渡辺真人博士、鯉江泰行博士をはじめとする共同研究者の方々に深く感謝致します。また、研究成果の一部は、京都大学化学研究所との共同研究により得られたものである。中村正治教授、畠山琢次博士をはじめとする京都大学の共同研究者の方々にも深く感

Press: New York 1998.
16）M. Tamura, J. K. Kochi, J. Am. Chem. Soc ., 93, 1487
（1971）
17）東 ソ ー ㈱、 特 許 4423691、 特 許 4304758、 特 許3879340、特許 4085614
18）A. Furstner, A. Leitner et al., J. Am. Chem. Soc.,
124, 13856（2002）19）M. Nakamura, K. Matsuo, S. Ito, E. Nakamura, J.

Am. Chem. Soc ., 126, 3686（2004）
20）（a）東ソー・ファインケム㈱、京都大学、特開（再謝致します。最後に、本研究の遂行にあたり、鈴木章表）2008 − 111414

先生（北海道大学名誉教授）より、有益且つ暖かいご（b）T. Hatakeyama, M. Nakamura, J. Am. Chem.

助言をいただきました。心より御礼申し上げます。

Soc ., 129, 9844（2007）

7．参考文献１）江口久雄、触媒、49（3）, 215（2007）２）C. W .Tang, S. A. Vanslyke, Appl. Phys. Lett ., 51，913（1987）
３）A. J. Paine, J. Am. Chem. Soc ., 109, 1496（1987）４）（a）A. S. Guram, R. A. Rennels, S. L. Buchwald,Angew. Chem., Int. Ed. Engl ., 34, 1348（1995）（b）J. Loue, J. F. Hartwing, Tetrahedron Lett. , 36,3609（1995）
５）東 ソ ー ㈱、 特 許 3161360、 特 許 3216566、 特 許4207243、特許 3972405６）（a）M. Nishiyama, T. Yamamoto, Y. Koie,Tetrahedoron Lett ., 39，617（1998）