序新型コロナウイルス感染症は 2023 年 5 月に 5 類移行の扱いとなり，この 4 年にわたる人類と感染症との闘いはワクチンや治療薬の開発を経て新たな局面に入っている．巷間のマスク着用者も医療・介護関係者が多いように邪推されるが，学会などの学術活動も次第に pandemic前に戻りつつある昨今である．一方，国際的な紛争は果てしなく続いており，また天変地異も繰り返し発生している混乱の中ではあるが，神経科学・臨床神経学は着実に進歩しており，当該領域の古典的概念の見直しや革新的な治療開発などは枚挙にいとまがない．
本書 Annual Review 神経が Basic Neuroscience，本年の動向，各種疾患の三つの章から構成されるスタイルは発刊時から一貫している．この 2024 年版でも「感覚視床の発達」，「DNA 損傷の修復と神経変性」，「拡散 MRI 調和法」（Basic Neuroscience），「中枢神経系とメカノバイオロジー」，「がんと脳卒中の併発」（本年の動向），「疾患感受性遺伝子 RNF213」，「スモンの現状」，「COVID—19 の病態」
（各種疾患）など，日常臨床に役立つ最新情報や病態生理から治療にいたるまでの様々な話題が，神経内科・脳神経外科の関わる幅広い領域から取り上げられている．
科学論文のレビューは神経科学に限らず学術活動の基本であることは論を俟たないが，最近驚異的な進歩を遂げている人工知能 AI がこの作業にも参画する見通しはいかがであろうか．
ためしに「神経科学，レビュー，2024 年」で ChatGPT に質問してみると，「残念ながら，私の訓練データには 2022 年までの情報しか含まれておらず，2024 年の特定の神経学の総説については直接提供することができません．（中略）2024 年の神経学に関する最新の情報や総説について知りたい場合は，最新の医学書，学術論文，専門誌，または信頼性のあるウェブサイトで情報を入手することをお勧めします．大学や研究機関のウェブサイト，PubMed，または専門の医学出版社などが良い情報源となります．（後略）」との返事であった．すなわち現時点でこの Annual Review 神経が発出している情報は，まだしばらくは AI の能力が及ばない知見の選択・集約能力と即時性から作り出されたものであると言えるかもしれないのである．
本誌の編集方針が，脳神経を専門とする研究者・臨床医に支持されて必読の伝統書籍との高評価を頂いていることは編集者一同の喜びとするところであり，また引き続き本書の理念を実践すべくきめ細かい編集企画を継続する責任を感じ，身の引き締まる思いでもある．終わりにあたり，ご多忙の中ご執筆いただいた先生方に深甚なる謝意を述べて巻頭の序としたい．
2024 年 3 月

編集者一同I. Basic Neuroscience11．神経生理マイクロワイヤブラシアレイ電極による長期間多点神経活動記録の基礎と実際
Section on Cognitive Neurophysiology and Imaging,▪小谷野賢治National Institute of Mental Health／National Institute of Healthlongitudinal recording, multi‒channel recording, MRI compatible probe

要旨

メカニズムにはまだ不明な点が多い．この一因とマイクロワイヤブラシアレイ（MBA）電極はして，長期にわたる学習過程において個々の神経微小なワイヤーをブラシ状に束ねた in vivo 神細胞の反応変化を持続的に記録し続けることがで経細胞活動記録用の電極であり，同一の神経細きなかった，という方法論的な限界をあげること胞の活動を数週間～数カ月にわたって持続的にが で き る． マ イ ク ロ ワ イ ヤ ブ ラ シ ア レ イ

記録することができるという特徴を持つ．近（microwire brush array： MBA）
電極は微小ワイ

年，主に霊長類を対象とした高次認知機能の研ヤーを束ねて先端をブラシ状とした電極で，霊長究において使用されるようになり，学習前後に類の脳から個々の神経活動を長期間にわたって記おける個々の神経細胞の活動変化や知覚表象の録する目的で，ドイツのマックスプランク研究所安定性など，従来の手法では評価できなかったにおいて開発された1）．現在は，アメリカ Micro-神経系の動態が次々に明らかにされるように

probes 社で製品化されており，一般に購入するなった．また，機能的磁気共鳴画像法（fMRI）ことが可能である．多点神経細胞活動記録が可能との同時計測が可能なため，全脳と個々の神経という点では Plexon 社の V—probe や，近年開発活動の関連の研究も可能である．さらに，電極されたより高密度の Neuropixels2）と同様であるの留置後は数年にわたって安定した記録が可能

が，数週間～数カ月という長期間にわたって同一なことから，使用個体数が制限されがちな霊長の神経細胞から活動を記録できるという点が類を用いた研究との相性がよく，同一個体に留MBA の特徴である3）．その特性を活かし，知覚表置された電極を，異なる主題の複数の研究にわ象の長期間の安定性4）や，学習に伴う神経細胞活たって使うことが可能となった．動の変化5）など新しい形の研究成果がもたらされ動向てきた．MBA 留置システムの改良と利用は，アメリカ国立精神衛生研究所のグループを中心に進

可塑性は脳神経の基本的機能の 1 つであり，学められてきたが，最近ではその他の研究機関にお習により過去の経験を記憶することで私達は行動いても使用され広がりをみせている6—8）．今後，を適切に変化させることができる．しかしながMBA の長所と短所を十分に理解し，その特性をら，神経細胞レベルにおける高次認知機能の学習最大限に活用することで，さらなる革新的な研究

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Annual Review 神経 2024 I．Basic Neuroscience 1．神経生理日～1 週間程度待ってから記録を開始すると，日が期待される．

を跨いでも同一細胞集団からの記録ができるようA．MBA の特徴と使用の基礎になる．標的部位の特性にもよるが，大脳皮質のMBA に使用される微小ワイヤーには直径 12.5

能な神経細胞の数は 30～60 程度であり，そのうμm のニッケルクロミウム，もしくはプラチナイ

ち 25～50 程度の神経細胞は数週間～数カ月以上

リ ジ ウ ム が 用 い ら れ る． こ の 微 小 ワ イ ヤ ー をにわたって記録し続けることが可能である5）．時

16～64 本束ねてコネクタへ接合し，先端 5 mmとして，同一の神経細胞の活動が 1 年以上にわほどを残して石英ガラス製のチューブで保護したたって記録されることもある．一度留置された電ものが MBA である（図 1A）．全長は作成時に調極は安定性が高く，同一個体・同一脳領域から数節可能で，霊長類脳の深部まで到達させるだけの年以上にわたって記録し続けることができるが，十分な長さを確保できる．記録標的部位への挿入

定期的な MRI 検査などのケアが感染対処の面かは，手術によって無菌的に行われ，通常はマイクら重要である9）．

場合，64 チャンネルの MBA により同時に記録可ロドライブとともに留置される．電極先端は柔ら

MBA 電極の留置にあたっては，電極位置を固かく硬膜を貫通できないので，記録標的部位の近定することもできるが，標的部位内での細かな位傍までは先に刺入したガイドチューブを通して到置を調整可能なマイクロドライブとともに留置す達させる．ガイドチューブから先に MBA を進めることで（図 1B），より柔軟な運用が可能になるとブラシ先端部のワイヤーが広がり，脳組織にる1,3）．最近の典型的な留置法では，精度の向上を食い込む形となって安定する．標的部位に達する目的として，留置手術を 2 段階に分けて行っていと す ぐ に 電 気 生 理 学 的 記 録 を 開 始 で き る が，る．最初の手術では記録用チェンバーのみを設置

MBA の位置を進めた直後は記録可能な神経細胞する．最初の手術後にチェンバーにグリッドを装集団が安定しないため，長期記録を行う場合は数着した状態で MRI・CT を撮像し，算出した標的B

コネクタ

A

駆動ネジ
MBA

コネクター

石英ガラス
チューブ

1 mm

10 mm

ブラシ
先端部

記録用チェンバー

図 1▪MBA 電極と留置用マイクロドライブ

A : MBA 電極全体像（右）およびブラシ先端部（左）．
B : 留置用マイクロドライブの構成．駆動ネジの回転により MBA が進む．

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II. 本年の動向

1

自己免疫性自律神経障害の全国調査，診断基準策定，国際的な総意形成
准教授▪中根俊成

富山大学脳神経内科

富山大学脳神経内科▪廣澤宏昭
富山大学脳神経内科教授▪中辻裕司

autoimmune autonomic ganglionopathy, acute autonomic sensory neuropathy,
autoimmune gastrointestinal dysmotility, nationwide study, diagnostic criteria

要旨

令和 4（2022）年度より厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）を受けて「自床と研究の進展を目指して国際協力は必要不可欠である．

己免疫性自律神経障害の全国調査，診断基準策

動定，国際的な総意形成」
研究班がスタートした．

2020 年に始まった新型コロナウイルス感染症

免疫異常が介在する自律神経障害として自己免

パンデミックではその後遺症で自律神経障害をき

疫性自律神経節障害，急性自律性感覚性ニューたす症例の存在が明らかとなり，免疫異常によるロパチー，自己免疫性消化管運動障害の 3 疾患

自律神経障害への関心が高まっている．筆者らがを調査対象とし，3 つのミッションが課されて取り組む自己免疫性自律神経節障害の臨床・基礎いる．

研究ではまずは全国調査である．3 疾患の患者数，発症年齢，性差など疫学についてわかっていない向1）新しい自律神経節アセチルコリン受容体抗体
測定法

ことが今回の調査の契機となった．一次調査，

2）免疫治療の有用性

二次調査の順で行われ，一次調査では各疾患の3）新規動物モデル組入基準を作成する．二次調査では一次調査組

4）新型コロナウイルス感染症とそのワクチン接入基準を基に臨床像を明らかにする．続いて診種と自律神経障害の関連断基準を策定する．3 疾患の全国調査結果を踏5）がん治療における免疫チェックポイント阻害

まえてこの作業に取りかかる．最後に国際的総薬の免疫関連副作用としての自律神経障害意形成である．新たな抗体測定法樹立も報告さ

6）自律神経機能に関わる受容体に対する新規自れ，自律神経機能に関わる受容体に対する新規自己抗体への関心も高まっている．本領域の臨己抗体の存在が重要なトピックである．このような研究背景の中，「自己免疫性自律神経障害の全国調査，診断基56498-42808

1●自己免疫性自律神経障害の全国調査，診断基準策定，国際的な総意形成準策定，国際的な総意形成」研究班はスタートし自律神経外症状として中枢神経症状（主に脳症た．当調査研究班での「全国調査」と「診断基準状），（自覚的）感覚障害，内分泌障害，併存疾患策定」には上記 6 つは直接的に影響しない．しかとして免疫疾患と腫瘍を念頭に置く必要があるこ

し今後活動を拡張・発展させていく場合，（今回のとは，これまでに我々も報告してきた事項であ調査では対象に含まれていないが）4）と 5）は考る6）．

慮すべき事項である．
「国際的総意形成」
では 1），

AGID は AAG の限局型（limited form）とし2），6）は議論されており，その動向が注目されて米国 Mayo Clinic グループが提唱する概念でる．

ある7—9）．AGID のすべてが gAChR 抗体によって発症するわけではなく他の自己抗体の関与も示唆

A．全国調査1．自己免疫性自律神経障害の 3 疾患されることから，現時点では AGID は AAG に完全に包含される概念とはいえないと著者らは考える． し か し な が ら 一 方 で，AGID で は 一 部 のAAG 症例が診断される重度の消化管運動障害

令和 4（2022）年度より厚生労働科学研究費補（上部消化管運動障害ではアカラシア，びまん性助金（難治性疾患政策研究事業）を受けて，「自己食道痙攣や gastroparesis，下部消化管運動障害

免疫性自律神経障害の全国調査，診断基準策定，

では麻痺性イレウスあるいは偽性腸閉塞）のみを国際的な総意形成」研究班（以下，本稿では「厚自律神経症状として呈し，神経系に対する自己抗労科研班」と記す）が著者を班長としてスタート

体陽性の症例である10）．この AGID についてもした．最初のステップである全国調査ではAAG 同様，好発年齢，性差，有病率あるいは罹患・自 己 免 疫 性 自 律 神 経 節 障 害（autoimmune率など疫学はいまだ不明である．

autonomicganglionopathy： AAG）
・自己免疫性消化管運動障害（autoimmunegastrointestinaldysmotility： AGID）

AASN は急性あるいは亜急性に自律神経障害と感覚障害が出現し症状が完成するが，筋力低下など運動障害が明らかでないニューロパチーであ・急性自律性感覚性ニューロパチー（acuteauto-る11,12）．約 2／3 の症例で発症前に上気道炎や消化nomicandsensoryneuropathy： AASN）

管感染など先行感染を示唆する病歴を有する．本という自律神経系が免疫異常の標的となる 3 疾患

症も交感および副交感神経にわたる広範な自律神を対象としている．まずはこれらの疾患の臨床像

経障害をきたし，併せて出現する客観的な感覚障について概説する．

害も特徴的である．発症初期にはしびれや痛みな

AAG は広範かつ多様なパターンの自律神経障

どの表在覚障害が目立つが，経過とともに深部覚害を呈し，患者血清において自律神経節アセチル障害が高度になる傾向がある．深部覚障害では感コリン受容体（gAChR）に対する自己抗体が検出

覚性運動失調となるために症状の程度は重度となされる

1—3）．好発年齢，性差，有病率あるいは罹患ることが多く，また難治性疼痛によって QOL 低率など疫学はいまだ不明である．急性・亜急性か下につながることもある13）．AASN でも精神症ら慢性までさまざまな発症様式・経過を辿る．自状，内分泌障害や睡眠時無呼吸などの併発が報告

律神経症状としては起立性低血圧・起立不耐，下されている14—16）．

部消化管症状（主に便秘）の頻度が高く，排尿障害，発汗障害，乾燥症状がその後に続く4,5）．また

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Annual Review 神経 2024 II．本年の動向

表 1▪自己免疫性自律神経障害 3 疾患の一次調査組入基準一次調査組入基準: 自己免疫性自律神経節障害

A．症状・起立性低血圧・起立不耐（立ちくらみ，動悸など） ※体位性起立性頻脈症候群を含む
・下部消化管運動障害（便秘，下痢，イレウスなど）
・瞳孔異常，対光反射異常・乾燥症状・発作性咳嗽・発汗障害
・上部消化管運動障害（早期満腹感，胃もたれなど）※アカラシア，食道痙攣を含む
・排尿障害
・性機能障害B．病原性自己抗体
自律神経節アセチルコリン受容体抗体陽性
C．検査所見・起立試験もしくはヘッドアップティルト試験における起立性低血圧，体位性起立性頻脈症候群
・心 血 管 系 の 検 査 異 常: CVRR，MIBG 心 筋 シ ン チ グ ラフィー
・腹部画像検査における消化管運動障害
・薬物点眼試験における異常・ガム試験，シルマー試験における異常・発汗試験における異常・尿流動態検査における異常・血漿ノルアドレナリン低値
D．判定（組入基準）▶Definite: A 1 つ以上＋B を認め，他の疾患を区別できる▶Probable: A 1 つ以上＋C のいずれかを認め，他の疾患を区別できる

一次調査組入基準: 急性自律性感覚性ニューロパチー
臨床経過1 カ月程度で自律神経障害と感覚障害が極期に達し，運動障害を認めない
A．自律神経障害・起立性低血圧・起立不耐（立ちくらみ，動悸など）
・消化管運動障害（便秘，イレウスなど）
・瞳孔異常，対光反射異常・乾燥症状・発作性咳嗽・発汗障害
・排尿障害
・性機能障害B．他覚的な感覚障害
・表在感覚障害（しびれ，痛み）・深部感覚障害C．検査所見・起立試験もしくはヘッドアップティルト試験における起立性低血圧
・心 血 管 系 の 検 査 異 常: CVRR，MIBG 心 筋 シ ン チ グ ラフィー
・腹部画像検査における消化管運動障害
・薬物点眼試験における異常・ガム試験，シルマー試験における異常・発汗試験における異常・尿流動態検査における異常・末梢神経伝導検査: 感覚神経に限局した軸索障害型ニューロパチー
・神経生検: 軸索障害による神経線維の脱落・脊髄 MRI: 脊髄後索の T2 強調画像における高信号・血漿ノルアドレナリン低値
D．判定（組入基準）
A 1 つ以上＋B 1 つ以上＋C のいずれかを認め，他の疾患を区別できる

一次調査組入基準: 自己免疫性消化管運動障害

A．症状
・嚥下困難
・胃もたれ・腹部膨満・便秘・下痢・イレウス
・排便困難
B．検査所見・画像検査・消化管生理機能検査にて消化管運動障害
・画像検査における器質的な閉塞機転なし

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C．病原性自己抗体
自律神経節アセチルコリン受容体抗体陽性
D．判定（組入基準）
・Definite: A 1 つ以上＋B 2 ついずれも＋C を認め，他の疾患を区別できる
・Probable: A 1 つ以上＋B 2 ついずれも，を認め，他の疾患を区別できる

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III. 各種疾患

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1．感染症・炎症疾患

パーキンソン病と腸内細菌中部大学生命健康科学部作業療法学科 教授▪平山正昭( 元 名古屋大学大学院医学系研究科総合保健学専攻
オミックス医療科学分野生体分子情報科学講座 )Lewy body disease, gut microbiota, short chain fatty acids produced bacteria, polyamine, vitamin,ursodeoxycholate

要旨動向便秘は通常レビー小体病（Lewy body dis-PD 発症の 10 年以上前から便秘から生じ，そのease: LBD）に共通して症状に先行し，疾患の後 RBD や 傾 眠 を 生 じ る と い う 臨 床 経 過 と，進行に伴って悪化する．便秘が腸内細菌叢の変

Braak らによるα—シヌクレインが迷走神経から化，粘膜透過性の亢進，炎症の原因となってい黒質に伝播すると仮定した dual—hit 仮説が提示る可能性がある．一方，LBD では，自律神経系されたことから，腸管の異常が PD の病態に関連の異常を生じることで便秘を誘発する．両者のする仮説が提唱された．腸管のなかでも大腸は水相乗効果が LBD の病態機序に関与している．

分吸収だけでなく便の発酵を促し，多くの代謝産LBD の中でパーキンソン病（Parkinson’s dis-

物や有害産物が腸管からの人体への影響をもたらease: PD）は，運動症状の発現前に便秘，レムす．そのため，PD をはじめとした LBD で 2014

睡眠行動障害（REM sleep behavior disorder:

年から腸内細菌叢の報告が多くなされているが，RBD），うつ病が出現することから，腸管からその特徴が国ごとに大きく異なるため共通の因子脳幹，黒質へのα‒シヌクレインの上行が病態が特定できなかった．我々も，腸内細菌研究のパに関与している可能性が考えられている．一イオニアとして 2015 年以降，腸内細菌の解析だ

方，レビー小体型認知症（dementia with Lewy

けではなく，測定法，解析法を報告してきた1—12）．

bodies: DLB）は，PD に比して細菌が産生する

そのなかで，腸内細菌の共通因子として短鎖脂肪抗酸化代謝物が腸内で増加している可能性があ酸（short chain fatty acids： SCFAs）産生菌のり，それが神経炎症を抑制しているかもしれな低下と Akkermansia 属の増加が共通しており，

い．LBD の発症に腸内細菌が関与する可能性に

さらに SCFAs 産生菌の低下が病態進行に関わるは ① 迷走神経を介したα‒シヌクレインのプリことが明らかになっている．また，DLB では，細オン様伝播，②免疫学的変化による慢性神経炎菌の代謝産物が黒質の変性を抑制することが示唆症，③腸内細菌の産生する代謝物によるホメオされている．さらに，ある腸内細菌は別の細菌のスタシスの破綻が関与している．

代謝産物を使用するという共生関係にあるため，
PD の SCFAs 産生菌の減少は他の腸内細菌の代謝産物に依存していることで起こっている可能性

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