トピックス

GMP 省令と PIC/S GMP との相違点ならびに今後の GMP 省令改正の動き
山崎晶次郎

GMP 省令と PIC/S GMP との相違点

ントは，製品のライフサイクルを通したリスクを

PIC/S の変遷については，EU法律改定により分析，評価，管理する体系的な組織方針，手順おEU域外の国が法的地位を有する欧州内の医薬品査よび規範である．品質リスクマネジメントプロセ

察協定（Pharmaceutical Inspection Convention:

スにおける取り組み，形式，文書化レベルは，リPIC）に参加できなくなったことから，1995 年

スクレベルに相応のものを採用することとなる．に EU 域外の国が参加可能な法的地位を有さな頑健な品質システムの構築には，科学的かつリい医薬品査察共同スキーム（Pharmaceutical

スクベースのアプローチが必要で，どのようにリ

Inspection Co-operation Scheme: PICS）が 設 立

スクベースアプローチに取り組めばよいのか．すされ，これらを合わせて PIC/S となった．

なわち，複数の専門分野で構成されるチーム（特1995 年以降，GMP の実施に関する国際整合にファシリテーターが重要とされる）を起用し，性の観点等から，国際的な協力や情報交換等の合意された方法論に従い，知識と経験に基づいた必要性がますます高まり，PIC/S が「規制当局間判断を下すことによって，リスク軽減・回避の道の国際協力の枠組み」として，PIC/S が発行するを探ることとなる．当然こうした取り組みは文書

GMP ガイド（2009 年）が世界標準となりつつあ化する必要がある．

る．日本も厚生労働省・医薬品医療機器総合機構②製品品質の照査（PMDA）
・都道府県当局が 2012 年 3 月より PIC/

製品品質の照査は，定期的（米国は「少なくとも」

S に加盟申請し，PIC/S GMP ガイドを踏まえる年1回）または随時，製品品質に関する結果・状況等こととなった．そのため，日本国内では平成 25を照査・分析することにより，製品が適切に管理さ年（2013 年）8 月 30 日付け薬食監麻発 0830 第 1 号

れた状態で製造されているか，または改善の余地が厚生労働省医薬食品監視指導・麻薬対策課長通知，あるかを確認するために実施するものである．

「医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理「製品品質の照査」の対象として，次の 12 項目の基準に関する省令の取扱い」（略称：施行通知とが示されている．

する）を発出し，PIC/S GMP ガイドと国内 GMP

1） 出発原料および資材，特に新規品の受入時にのギャップ（いわゆる 6 つのギャップ）を埋める対おける試験検査の結果応がとられた．大幅な改定として 6 項目，①品質

2） 重要な工程内管理および最終製品の試験結果

リスクマネジメントの活用，②製品品質の照査，

3） 確立された規格に対し不合格であったバッチ③参考品等の保管，④安定性モニタリング，⑤原およびそれらの調査料等の供給者管理，⑥バリデーション基準の改正

4） すべての重大な逸脱または不適合，それらに（マスタープラン，設備等の適格性評価，製品の関連する調査，および結果として実施されたライフサイクル，技術移転，プロセスバリデーショ

是正措置，予防措置の有効性

ンなど）がある．
以下にその詳細内容を示す．
①品質リスクマネジメントの活用
GMP の要求事項となった品質リスクマネジメ

5） 工程または分析方法に対し実施したすべての変更
6） 提出し，承認され，または承認されなかった製造販売承認事項の変更（輸出届事項の変更を含む）

研究開発室

7） 安定性モニタリングの結果およびすべての好21

秦野研究所年報 Vol. 41. 2018

ましくない傾向の有無
8） 品質に関連するすべての返品，苦情などの品質情報および回収ならびにその当時実施された原因究明調査記録
9） 以前に実施した工程プロセスまたは装置に対して実施された是正の妥当性⑤原料等の供給者管理施行通知には以下のように記載されている．
1） 原料および資材は，品質部門によって承認された供給者から購入し，あらかじめ定められた規格に適合するものを受け入れることとし，これらが文書により規定されている．

10）新規製造販売承認および製造販売承認事項一2） 重要な原料および資材（品質確保のために「重部変更に関しては，市販後の誓約（コンカレ要な原料および資材」を意味し，リスクに応

ントバリデーションや安全性試験の継続等にじて品質部門によりあらかじめ定められたもよるコミットメント）のを指す）は，供給者との間で製造および品

11）関連する装置およびユーティリティーの適格性評価状況
12）委託している場合は，委託先／委託元との取り決め更新状況

質に関する取り決めを行う．
3） 供給者と取り決めた内容に従って製造および品質の管理ができていることをリスクに応じて適切に確認する．

厚生労働科学研究費による日本製薬団体連合会※原料および資材の供給者を，製造販売業者がメンバーが，“製品品質の照査”に関する作成案を選定および評価している場合は，製造業者はその試作開始したとともに，今後の PMDA は定期調査内容を確認し，承認することでよい．

（書面）においても“製品品質の照査”の関連概要をまた，その供給者を変更する場合には，あらか求める予定といわれる．この“製品品質の照査”にじめ品質部門によって承認されている．

関する作成試作案などの項目としては，「品質マネ⑥バリデーション基準の改正ジメントシステムの重要な要素」，「将来問題を起バリデーション基準改正のポイントは，製品ラこしそうなことを早期に発見し，対応するためのイフサイクル（製品品質の照査とバリデーションツール
（製造に係わるシステム全体が機能してい活動の関連，技術移転の有用性），バリデーショることを確認）」，「逸脱が起きてから対応するのでン活動（適格性評価の明確化，バリデーション全はなく，逸脱を未然に防ぐことが資源の節約とな体を総括したマスタープランの有用性），継続的り，最終的には消費者の保護につながる」，そし工程確認等の採用である．て「経営者関与の重要性」などが挙げられている．
③参考品等の保管以上は，ICH（International Council for Harmonizationof Technical Requirements for Pharmaceuticals

参考品（出発原料・資材または最終製品バッチ

for Human Use，医薬品規制調和国際会議）の製のサンプル）と保存品（市場にある製品との同一性剤開発に関するガイドライン（Q8，2010），品質を確認するためのサンプル）が明確に定義された．

リスクマネジメントに関するガイドライン（Q9，

参考品の保管の意義は，市場に出荷後の不具合や2006），医薬品品質システムに関するガイドライ

将来，品質を評価する必要性に備えると前述の施ン（Q10，2010）
を組み込んだ内容となっている．

行通知には記載されている．
④安定性モニタリング
安定性モニタリングの目的は，製品を有効期限にわたりモニターすることであり，製品が表示さ適格性評価は，新規に据付けまたは改良した設備，システムまたは装置に対し，原則，以下の適格性評価を段階的に実施する．
1） 設計時適格性評価れた保管条件下で規格内に収まっており，製品規（Design Qualiﬁcation: DQ）：提案された設格内を維持することが期待できるかを決定するこ計が初期の目的に適することを文書で検証すとである．毎年製造される製品において，少なくることで，通常は，要求事項がメーカー設計とも 1 ロットがその計画に含まれ，温度，湿度等文書に記載されていることを確認する．の影響を受けやすい測定項目を選定し，少なくとも 12 か月間隔で試験を行う．
222） 据付時適格性評価（Installation Qualiﬁcation: IQ）： 施 設， シトピックス

ステムおよび装置が据付時または改変時に，ムガイドラインを導入することが示唆されてい承認された設計および製造者の勧奨に適合す

る．医薬品品質システムの取り組みおよび品質ることを文書で検証することで，通常は，書リスクマネジメントの活用を促進させるための類検査，型式，外観，寸法，材料，据付検査，GMP 管理モデルが提言されている．

部品員数検査，校正を確認する．

②経営者の関与

3） 運転時適格性確認（マネジメントレビュー／製品品質の照査の活用）（Operational Qualiﬁcation: OQ）：施設，シ医薬品企業経営者に対して，タイムリーに情報ステムおよび装置が据付時または改変時に，が伝達できるか，その情報は適切であるか（正確予想された運転範囲で意図した通りに作動すさ，深さ），経営者は遅滞なく判断ができているることを文書で検証することで，通常は，動か（品質重視），経営者はリソースの配分を適切に作検査（各スイッチ操作），性能検査（性能検できているか，行政へのアクセスの決断，などが査項目の誤差が判定基準内）であることを確必要である．

認する．

③サイトマスターファイル（SMF）4） 稼働性能適格性確認

サイトマスターファイルとは，医薬品製造所が（Performance Qualiﬁcation: PQ）：設備，シ作成するものであり，医薬品製造に関する品質マステムまたは装置が，承認された製造方法おネジメントの方針，活動，プロセス等に関する情よび規格に基づき，効果的かつ再現性のある報をまとめたものである．文章の代わりに簡単な形で機能することを確認し文書化する．

平面図や概略図または表を活用し，理解しやすいPIC/S GMP ガイドが発出されてから約 9 年がように工夫するべきといわれる．また，GMP管理経過し，GMP を取り巻く状況も変化しており，文書として管理され，定期的なレビュー，バージョ

今後の GMP は，リスクベースの考え方が重要とン管理，発効日，見直し期限などが重要とされる．

なる．すなわち，ワーストケースを想定したリス

サイトマスターファイルは，製造所の品質シス

クの洗い出し，合理的なリスクベースの考え方，テムを含む活動概要を端的に示した文書であり，変化するリスクに対応する予見の必要性，他者に査察調査員が事前に製造所の GMP 関連活動を理対する理路整然とした説明が重要となる．

解するために有用であり，効率的な調査実施に効一方，品質保証の充実では，「製造所の品質マ果がある．

ネジメントシステム」が品質保証の原点であり，堅牢なシステムが品質保証を高めることとなる．

３．まとめ
PMDA 内部評価データ（参考資料等 12）による

2．国内 GMP 省令改正に向けての議論の方向性と，世界の主な地域での製造所評価（S, A, B, C,国内 GMP 省令については，グローバルな観D）における C, D 率（%）を見ると，EU は 5%，北点，国際的にも通用する製造管理，品質管理（企米は 9%，中南米は 6%，日本は 24%，日本を除業の製品輸出への対応），品質保証の充実，また，くアジアは 27% となっている．特に不適合と判

日本国内独自の考えや国内で発生した問題（化学定された日本の D 件数は，6 件／486 件（1.2%）あ及療法研究所（化血研）問題，ヘパリン問題など）

り，その 5 件は更新調査においても改善はされずから，「患者保護第一」などを踏まえ，施行通知

D のままである．EU における D 判定が 0 件であの 6 つのギャップに加えて，①製品品質システムることと比較すると，日本のGMP体制は不十分で（PQS），②経営者の関与（マネジメントレビューあり，「患者保護第一」を考えると，今後さらに当等），③サイトマスターファイル（SMF）を組み込

局の管理体制の強化が必須条件となるであろう．

んだ改正案が検討されている．
以下に具体的な内容を記載する．
①製品品質システム（PQS）
PIC/S GMP ガイドに ICH の医薬品品質システ

参考資料等
1） 平成 25 年 8 月 30 日付け薬食監麻発 0830 第 1 号厚生労働省医薬食品局監視指導・麻薬対策課長通知「医23秦野研究所年報 Vol. 41. 2018

薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準

日本支部年次大会（2012 年）（ 平 成 24 年 4 月 12 日）に関する省令の取扱い」

PMDA 品質管理部 櫻井信豪講演2） GMP 事例集（2013 年版）
3） 「GMP 省令の取扱いに係る通知への対応について」
富山県厚生部くすり政策課松井秀樹氏講演資料
4） 「PIC/S GMP の最新動向と PMDA の指摘事例について」PMDA 品質管理部 2016 年 9 月東京及び大阪会場講演資料
5） 「PIC/S GMP 当局の考え方」業界トピックス（株式会社シー・キャスト 代表 萩原健一）
6） 「PIC/S GMP 加盟後の医薬品規制の変化と課題」第奈良県医療政策部薬務課振興係
9） 「PIC/S を踏まえた今後の GMP の動向」PMDA 品質管理部特別講演（2014 年）
10）「PIC/S GMP ガイドに沿った医薬品品質システム」
株式会社シーエムプラス高橋治11）「医薬品品質システムに関するガイドラインについて」（平成 22 年 2 月 19 日付け課長通知）
12）「PMDA の GMP 調査における最近の指導事例等」

17 回医薬品品質フォーラム（平成 27 年 2 月 9 日）小PMDA 講演（原賢太郎）平成 28 年度第 2 回京都府薬池紘一郎講演事講習会（平成 29 年 3 月 8 日）

7） 「PIC/S 加 盟 の 状 況 と 課 題・ 展 望 に つ い て」ISPE248） 「GMP チェックリスト（6 つのギャップ）について」