No.5 (2012.7.1)（1 月、７月

年 2 回発行）

最近のアンドロロジーの話題
１）最近の精子学の話題

森澤 正昭

２）最近の不妊患者の傾向岡田３）最近のテストステロンの話題 アンドロゲンと NO

秋下 雅弘

弘

ラボ紹介
ラボ紹介

永尾 光一

学術集会報告The 5th Greatwall International Translational Andro-Urology ForumGITAUF2012 に参加して

高栄哲

学術集会案内日本アンドロロジー学会 第 31 回学術大会の概要
日本アンドロロジー学会

学術大会プログラム

藤澤 正人

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最近の精子学の話題
第１１回国際精子学シンポジウム(ISS)日本開催
生殖科学は、20 世紀後半の驚くべき進歩を受けて、21 世紀の人間社
森澤 正昭

会の動向を左右する科学分野であります。卵とともにヒトを含めた生物

東京大学の生殖に欠かせない精子、その研究は理学、医学、薬学、獣医畜産学、名誉教授

水産学等で盛んに行われて、その成果は受精のメカニズムの解明等基礎東京家政学院大学

研究の飛躍的発展、不妊症治療など生殖医療、人口の抑制、少子化対策、客員教授

動植物・水産物食料資源の確保等々、人類の福祉に関する重要な諸問題の解決に深く関わっております。また、精子の凍結保存技術によるバイ吉田 学

オリソースへの貢献、希少生物の保全・保護など地球環境問題にも重要

東京大学大学院

な貢献をしております。これらのすべての内容を含む国際精子学シンポ

理学系研究科ジウム(ISS)の第 11 回が精子研究会の共催で日本動物学会、日本アンド附属臨海実験所

ロロジー学会、日本畜産学会等１８学会等の後援のもと 2010 年６月２准教授

４～２９日の６日間沖縄宜野湾市の沖縄コンベンションセンターで開催されました。ISS は１９６９年第１回ローマ/シエナ開催を皮切りにほぼ４年毎にストックホルム、ボストン、セイヤック（フランス）、富士吉田、
シエナ、ケアンズ、モントリオール、ケープタウン、マドリッドで開かれてきました。今回第 11 回では、欧米、アフリカ、南米、アジアから100 名以上の外国研究者、200 名以上の日本人研究者が 1 つの会場に集まり熱心な討論と親睦を深め、多大なる成果をあげました。その成果の集大成は単行本“Sperm Cell Research in the 21st Century: Historical
Discoveries to New Horizons”として近日中に発刊される予定です。
Ｙ染色体は消滅するのか？
Y 染色体では２－3 億年前にできてからこれまで数百の遺伝子が失われたと推定され、このままでは 1000 万年以内にＹ染色体は消滅すると考えられてきました（Aitken, RJ & Graves, JAM. Nature 415, 963,
2002）. この説は第 10 回 ISS (スペイン)で Dr. Graves により紹介されました。Dr. Aitken は 2014 年にオーストラリアで開催される第 12 回 ISSの会長を務めます。一方、最近の研究では 2,500 万年前にヒトとの共通の祖先から分かれたアカゲザルとヒトの Y 染色体の比較で、2500 万年の間にヒトの Y 染色体が失った遺伝子はたったの 1 個ということ(Hughes, JF. et al. http://dx.doi.org/10. 1038/nature 10843, 2012)から、現在のヒトの Y 染色体は 5000 万年たっても健在であるという考えもあ日本アンドロロジー学会ニュースレター No.5 (2012.7.1)

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ります。この問題は 2014 年の ISS でどのような議論となるのでしょう
か？
精子を iPS 細胞から作るマウスで iPS 細胞から精子をつくり、その精子を用いて顕微受精し正常な生殖能力を持つ産仔を得ることに京都大学の研究グループが成功ました。詳細については慶應大学医学部講堂で開催された第 43 回精子研究会で講演がありました。ヒトでは米国の研究チームが iPS 細胞から精子や卵子の元になる細胞はできたと報告を しているようです。日本では文部科学省が基礎研究に限って生殖細胞づくりの研究を認めたことを受けて、ヒトにおける iPS 細胞を使ってヒト精子・卵を作る研究が計画されているという新聞報道がありました。
精子走化性
精子走化性現象は 1950 年に東京大学三崎臨海実験所で、お茶の水女子大学の Jean Clark Dan（日本名：団仁子）先生によって動物で初めてカミクラゲで報告されました。その後、米国の R. Miller によって刺胞動物（クラゲの仲間）をはじめ脊索動物門のホヤ類までの多くの海産無脊椎動物について報告されており、哺乳類でも報告されています。一方、その分子機構についてはドイツ, メキシコでウニ、日本で吉田学の研究グループがホヤ類で突出した研究を展開しております。カタユウレイボ
ヤでは、すでに卵由来の精子活性化・走化性物質の化学構造が同定され（分子量 596 の新奇硫酸化ステロイド）その合成品も作られ、精子走化性を制御する細胞内情報伝達機構の解明が進められております。哺乳類
でも詳細な研究が望まれておりますが、最近マウスで cumulus cell（卵丘細胞）が精子走化性に重要な役割を果たしていると報告されております。
CatSper
CatSper は 2001 年に発見された精子特異的カルシウムチャネルで、鞭毛主部に高発現し、 KO マウスが精子運動の超活性化が阻害されて不妊となることから、精子の機能に重要な役割を果たしていると考えられております(Ren et al. Nature 413, 603- (2001))。CatSper は構造的には
電位依存性チャネルやサイクリックヌクレオチド依存的なチャネルと相同性があるのですが、細胞内のアルカリ化によって開口することのみが知られ(Kirichok et al., Nature 439,737- (2006))、実際の機能がわかっていませんでした。一方、哺乳類精子は卵丘細胞から分泌されるプロゲス
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テロンが精子内カルシウム濃度を上昇させ、精子走化性、活性化、先体反応などに関わっていると言われています。近年、ヒト CatSper がこのプロゲステロンによるカルシウム上昇に関わることが報告され、注目されています（Lishko et al., Nature, 471, 387– (2011); Strünker et al.,Nature, 471,382- (2011)）。さらに今年になって、CatSper は以前にヒトの精子誘引物質として騒がれた bourgeonal やその他これまで精子に影響を与えるほぼすべての分子に直接反応するケモセンサーだ、とした報告がありました(Brenker, et al., EMBO J, 31;1654- (2012))。マウス精子の CatSper はプロゲステロンには反応性が無い等、まだうまく説明できない点も多くありますが、今後の研究の進展に期待です。

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最近の不妊患者の傾向
男性不妊患者を扱う施設数に地域差があり、多くの施設が従来からある関西地方とそれ以外では大きな格差が存在する。男性不妊患者の推移に関するまとまった集計は存在しないため、本稿では、筆者が関東に拠点を移した 2003 年以降の、不妊患者の傾向を、主に筆者の関連する施設での、男性不妊外来受診患者の動向から概説してみたい。
岡田 弘

1．男性不妊外来数

獨協医科大学

関東地方で、男性不妊を専門にする（生殖医療専門医ないしは泌尿器越谷病院

科医による）外来を持っている施設の数は、2003 年の 10 施設から 2011

泌尿器科

年には 30 施設余りに増加している。
この背景には、2003 年から関東アンドロロジーカンファレンスが年 2回開催される様になり、アンドロロジーの研究者・臨床を行っている人
材の交流が盛んになったことと、この会に若い医師の参加を積極的奨励したことがあげられる。さらに、筆者の施設のような、男性不妊患者が多く集まる施設で、男性不妊の臨床研修を行った医師が、赴任先の病院や近隣の ART 施設で、男性不妊外来を開設したことが、大きく寄与していると考えられる。
2．男性不妊の患者数の動向
男性不妊患者数（新患数）は、2003 年に新たに外来を開設して以来、順調に増加を続けている。大学病院に限ってみても 2003 年の 250 人から 2011 の 600 人余りへ増加している。
不妊原因を、射精液のあるもの（乏精子症・無精子症）と射精液のな
いもの（射精障害・勃起障害）に分類すると、射精障害患者の割合が増加傾向にある。特に、膣内射精障害の増加の原因は、ART 施設でのタイ
ミング法の指導を契機としたものや、誤ったマスターベーションによる
もの、ネット情報からの極端な性的指向によるものがあげられる。
筆者の関連する施設での、射精液のある患者の場合の不妊原因の分析
では、これまでの報告と同じく、特発性造精機能障害が 1 位で、これに原因の判明した精索静脈瘤や染色体異常が続いていた（表１）。無精子症
患者では、精路通過障害によるもの（閉塞性無精子症）は 20%で、残りの 80%は非閉塞性無精子症であった。

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3. 初診時年齢について
男性不妊外来患者初診時年齢の中央値は、2003 年の 35 歳から 2009年の 36.5 歳までは上昇していたが、2010 年からやや低下傾向にある。
これに対して、配偶者の年齢は、2003 年の 32.5 歳から上昇を続け 2011年には 34 歳になった。最近、3 年間に限れば、配偶者の方が上のいわゆる「姉さん女房」が 26%と急増しているのが特徴である。
このため、挙児のために残された時間が極端に短くなっているため、治療選択の余地が狭まっているのが現状である。
4. 60 歳以上の初診患者について
2008 年までは、ほとんど診療することがなかった、初診時年齢が 60
歳以上の患者の増加傾向が認められる。最近の 12 例の患者について、精液検査所見と ART 利用経緯と妊娠に関する集計結果を示す（表２）。首都圏を中心とした関東地方での、極端な晩婚化と、結婚しない男女数の増加を考えると、今後ますます生物学的に挙児限界を超えたカップルの受診が多くなることが予想される。
以上、述べた傾向は関東におけるものであり、かなり偏りがあると考えられる。しかしながら、不妊患者の多くは都市部の医療施設の集中する傾向があり、ここで述べた傾向がやがて全国に波及してゆくものと考えられる。従って、挙児希望カップルの高齢化を是正することが、不妊治療の選択肢を増やし、より自然妊娠に近い形で妊娠・出産のために最重要課題であると考えられる。
このためには、学校や家庭で子供を持つことの重要性・すばらしさを理解させる教育を行うことが、肝心であると考えられる。

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表１

表２

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最近のテストステロンの話題
アンドロゲンと NO
アンドロゲンによる ED（勃起障害）の改善効果は神経型 NO 合成酵
秋下 雅弘

素（neuronal nitric oxide synthase, nNOS）による NO 合成刺激で説明

東京大学されることが多く、実際にそのような研究論文はいくつもある。ところ

大学院医学系研究科

が、ED を血管障害や動脈硬化の初期病変として捉える概念が提唱され加齢医学るようになり、血管内皮細胞における NO 合成の主役である内皮型 NO合成酵素（endothelial nitric oxide synthase, eNOS）の役割がアンドロ
ロジーの分野でも注目を集めるようになってきた。さらに、中高年男性のテストステロン分泌の低下が心血管疾患の危険因子であることが国内
外 1)2)から報告されるにおよび、心血管病の発症に深く関わる eNOS に対するアンドロゲンの作用に興味が持たれるようになった。
実は、エストロゲンが eNOS を活性化し、NO 合成を介して血管機能を保つ働きがあることは、1990 年代初めから次々と明らかにされており、エストロゲンによる血管保護作用の最も重要な部分であると考えられてきた。特に、エストロゲン受容体α（ERα）が PI3 キナーゼのサ
ブユニット p85 と細胞膜で直接結合してリン酸化シグナルを Akt さらに
eNOS へと伝達する経路の発見 3)により、本来は核内受容体である ER
が短時間のうちに eNOS を活性化することに対する疑問は解けたと言える。
さて、アンドロゲンの eNOS に対する作用である。筆者らの検討では、
生理的濃度のテストステロンをヒト大動脈由来内皮細胞に添加すると、10～15 分で NO 合成と eNOS の活性化が観察される（図１）4)。受容体拮抗薬や siRNA を用いた実験から、この反応はアンドロゲン受容体（AR）を介したものであることがわかった。AR は細胞質・核内だけでなく、膜分画、特に Ceveolin-1 と共存することから Caveola に存在するようである。さらに、細胞膜を通らないアルブミンと結合させたテス
ト ス テ ロ ン も eNOS を 活 性 化 す る こ と か ら 、 転 写 を 介 さ な い
non-genomic 作用によると考えられる。AR から eNOS に至るシグナル伝達経路としては、ERαと同様、細胞内 Ca2+の上昇、ERK 活性化、PI3 キナーゼ活性化が関与する（図 2）ことを筆者らは確認しているが、相互関係については不明である。PI3 キナーゼ／Akt 経路については、
やはり ERαと同様、AR が p85 とアンドロゲン依存性に直接結合する

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ことが重要な反応である 4)。
このように、テストステロンによる eNOS 活性化反応は、エストロゲ
ンによる eNOS の活性化と類似している点が面白い。つまり、女性ではエストロゲンが強力な血管保護作用を発揮するように、男性では少なくとも生理的なレベルのテストステロンは血管機能の維持に働くと考える
一つのモデルになる。生物として男女を眺めたときに、男らしさと女らしさの象徴である男性ホルモン、女性ホルモンが各々の性で血管保護に作用していると考えることが、性の本来持つ美しさを表現しているように感じてならない。
1)

Akishita M, et al. Atherosclerosis 2010;210:232-236.

2)

Khaw KT, et al. Circulation 2007;116:2694-701.

3)

Simoncini T, et al. Nature 2000;407:538-41.

4)

Yu J, et al. Endocrinology 2010;151:1822-8.

5)Akishita M, et al. Hypertens Res. 2012;35:363-9.

図１：テストステロンによる培養ヒト大動脈由来内皮細胞の NO 合成作用（文献 4）より引用）．A. NO の蛍光指示薬 DAF-2 を細胞に負荷し、テストステロン刺激後経時的に蛍光顕微鏡で観察した。B. テストステロン（Test）刺激 2 時間後に培養上清中の NO 代謝産物を測定した．C. テストステロン刺激後経時的に、eNOS のリン酸化を特異抗体により検出した。

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図２：性ホルモンによる eNOS 活性化のシグナル伝達（文献 5）より引用）．左には
文献的に明らかにされているエストロゲン（E）の eNOS 活性化機構を、右には筆者らが検討しているテストステロン（T）の eNOS 活性化機構を示す。ER も AR も
本来核内受容体に属するが、血管内皮細胞では細胞膜上にも存在し、少なくとも途中からは同じ経路を使って eNOS 活性化を短時間のうちに起こす。

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ラボ紹介
1981 年に日本で最初の男女総合の生殖医療を担当するリプロダクションセンターが東邦大学医療センター大森病院に開設されました。リプ
ロダクションセンター泌尿器科部門は、白井將文名誉教授（日本性機能永尾 光一

学会名誉理事長、アジアパシフィック性機能学会創設者）が立ち上げ、東邦大学医学部

三浦一陽名誉教授（初代日本性機能学会事務局長）、石井延久名誉教授（前泌尿器科学講座教授

日本性機能学会理事長）が発展させてきました。現在、永尾光一が引き大森病院リプロダク

継ぎ、中島耕一教授のサポートを受けながら男性不妊症と性機能障害のションセンター

診療・研究を行なっています。
男性不妊症
男性不妊症では、閉塞性無精子症に対する顕微鏡下精路再建手術、精巣内精子採取術（TESE）、非閉塞性無精子症に対する顕微鏡下精巣内精子採取術（Microdissection TESE）、精子凍結保存、精索静脈瘤手術などを行っています。さらに婦人科部門と一体となって人工授精、体外受
精、顕微授精を行っています。
性機能障害
性機能障害では、勃起障害、射精障害、先天性陰茎湾曲症、陰茎硬化症（ペロニー病）、顕微鏡下尿道下裂手術、性腺機能障害、男性更年期外来（性機能症状を中心に）などの診療を行っている。その他、小児・思春期泌尿器科との連携を重視し子供から成人まで一貫して性機能を診療しています。また、大橋病院の尾崎由美先生と協力して「女性性機能障
害・セックスレスのメール相談」を始めました。
自費外来
自費外来では、勃起不全治療薬、早漏治療、包茎手術、日帰り人工精
巣移植術（永続的前立腺がんホルモン療法を含む）、陰茎プロステーシス
手術などを行っている。
医療設備として RigiScan2 台、陰茎海綿体内圧測定装置、カラードプ
ラ、球海綿体筋反射潜時測定装置、陰茎振動覚測定機器、陰茎長軸硬度測定機器、勃起機能測定用個室、専用採精室 2 室などを備えています。
研究
小林秀行講師を中心に精子幹細胞の培養研究や iPS 細胞研究を行なっています。また、男性不妊、性機能障害、小児陰茎・陰嚢手術、難治性尿道狭窄に対する口腔粘膜移植などの臨床研究を行なっています。

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Newsletter（永尾：写真前列右から 4 番目）

医師紹介
リプロダクションセンター泌尿器科部門で活動している医師を紹介させていただきます中島耕一教授（前列右から 3 番目）は、一般泌尿器科の教授として医局員の指導を行いつつ、日本性機能学会理事・編集委員長として活動しています。
小林秀行講師（前列右から 2 番目）は、男性不妊外来の診療を行いつ
つ、精子幹細胞培養や iPS 細胞研究、非閉塞性無精子症に対するホルモン治療の臨床研究を行い、医局長も努めています。
田井俊宏特別研究学生（最後列左から 3 番目）は、順天堂大学の大学院生ですが、当センターで大学院 1 年目から臨床・研究を行ない、現在
大学院 4 年目で学位論文を作成中です。研究テーマは、術後 ED に対する陰茎海綿体自己注射、特発性造精機能障害に対する内分泌治療などですが、臨床面では MDTESE をコーネル大学で見学して東邦大学で積極的に手術を行なっています。
胡

剣麟（ﾌｰ ｼﾞｬﾝﾘﾝ）臨床修練医（最後列右から 4 番目）は、上海交通大学からリプロダクションセンターに研修にきました。厚生労働省の臨床修練外国医師の資格も取得し、積極的に臨床研修を行い、国内外で学会発表・論文発表を行なっています。
尾崎由美助教（この写真にはいません）は、大橋病院の助教ですが、
週 1 回男女性機能障害、男性不妊の外来を担当、また、「女性性機能障
害・セックスレスのメール相談」を行い、性嫌悪症東邦大式問診票の作
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Newsletter

成、PED5 阻害薬や運動の血管内皮機能への影響の研究を行なっています。
その他、前立腺癌グループ、女性尿失禁・骨盤内臓器脱グループ、感染症グループなどリプロダクションと関連する先生方と連携させていた
だいています。また、6 名の後期研修医 1 年目が、リプロダクションセ
ンターで研修中ですので、若手に期待しているところです。

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The 5th Greatwall International
Translational Andro-Urology ForumGITAUF2012 に参加して高栄哲

2012 年 3 月の 8 日-12 日まで、海南島海口で行われた。前回、2010

金沢大学

年 深 セ ン で 行 わ れ た 第 ４ 回 Greatwall International Androgy

医薬保健研究域

Forum(GIAF)から学会名称も発展的に変更され、泌尿器科全般を視野に

医学系

入 れ て い る 。 こ れ に 合 わ せ て 、 The Translational Andrology and

集学的治療分野

Urology の創刊されている。本学会の Greatwall とは、万里の長城を表（泌尿器科学）しており、北京大学の辛钟成教授の思いが込められている。
さて、学会の開催された開口は、海南島北部に位置する経済都市で省都である。学会場は Hainan International Convention and Exhibition
Center （写真）であり、豪華である。学会場の近くの空き地は、自動車販売会社が試乗会を兼ねた屋外展示場になっていて、車の値段が表示してあった。同種の高級車であっても元→円換算しても日本より高い印象を受けた。
サントリウーロン茶のロケ場所三亜の天涯海角の海岸を見学し、海水浴場にはロシアからの客が多くエキゾチックな海岸であった。地図を見ると、海南島のすぐ近くはもうベトナムである。
学会では Johns Hopkins の

Dr Arthur Burnett や UCSF の Dr

Lawrence Baskin, France の Dr Francois Giuliano の興味深い口演を聞くことができた。

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日本アンドロロジー学会
第 31 回学術大会の概要
藤澤 正人

既に学術大会ウェブサイト等でご案内させて頂いておりますが、この神戸大学度、日本アンドロロジー学会第 31 回学術大会を、平成 24 年 6 月 29 日

大学院医学研究科（金）、30 日（土）に、神戸ポートピアホテルで開催させていただくこ腎泌尿器科学分野とになりました。例年同様に、第 18 回精子形成・精巣毒性研究会（代表世話人：奥羽大学 押尾茂教授）との共同開催とさせていただきました。
本アンドロロジー学会は、基礎医学と臨床医学の融和の中、精子形成障害、勃起障害、前立腺疾患、更年期障害や生活習慣病など様々な病態について理解を深めることができる他に類のない有意義な学会であり、本学会の活動の重要性はますます高まっています。本学術大会では、それら多岐にわたるアンドロロジー分野の最新の基礎的ならびに臨床的話
題に関して専門家の先生方をお招きして、招請講演、特別講演、教育講
演、シンポジウム、ランチョンセミナーなどを企画いたしました。
招請講演は、Patricia L Morris 先生（Center for Biomedical Research,
Population Council, The Rockefeller University）に『Male Fertility
and infertility: A Molecular and Cellular View from Both Sides』と題し、男性不妊に関して基礎的観点から精子形成過程における Small
Ubiquitin Modifier (SUMO)の役割についてご講演いただく予定です。
特別講演では、先生方にとって今、最も興味深い話題であると思われま
す『iPS 細胞からの精子形成』について、京都大学の斉藤通紀教授をお招きし、多能性幹細胞からの生殖細胞系列の誘導技術に関して、その現状と今後の展望についてご講演頂く予定です。さらにシンポジウムでは、精子形成における精巣幹細胞研究に関して、現状と今後の臨床応用の可能性についてご討論して頂くことにいたしました。また、前立腺に関しましては、ホルモン抵抗性前立腺癌に対する新規治療について議論して頂く予定です。その他にも 2 つの教育講演、3 つのランチョンセミナーを企画いたしております。一般演題に関しましては、学会賞応募演題も含めて 51 題もの演題をご応募いただきました。どれもアンドロロジー
各分野における最新知見を示した、素晴らしい演題ばかりです。また昨年同様本学会におきましても、この分野でアジアの第一線で活躍されている先生方をお招きし、CJK(China, Japan, Korea) Andrology Session
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Newsletterを同時開催させていただく予定です。この企画は、本学会のさらなる国際化に大きく寄与するものであると考えています。
梅雨のさなかの 6 月末の開催となっておりますが、一人でも多くの先生方にご参加頂き、学会を盛り上げて頂きますよう教室員一同心よりお待ちいたしております。

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