保健科学研究10(2)： 1―7，2019【総説】
放射線治療に関わる癌幹細胞
細川洋一郎*1

嵯峨 涼*1

長谷川和輝*1 大内健太郎*2 奥村一彦*2（2019 年 10 月 8 日受付，2019 年 12 月 23 日受理）
要旨：悪性腫瘍を構成する細胞は、等しく腫瘍形成能を有するものではなく、少数の癌幹細胞と呼ばれる細胞が存在し、自己複製能と分化能を保持しながら、腫瘍隗を構成する大多数の癌細胞を供給するという、癌幹細胞システムの概念が一般化しつつある。この癌幹細胞を解明することにより，従来の放射線治療で起こる、腫瘍の再発や転移および放射線治療抵抗性の獲得等、癌の生物学的特性に深く関連した諸問題を克服できる可能性があるため，癌幹細胞を同定してそれを標的とする研究が活発になっている。本稿では，癌幹細胞の研究の歴史、癌幹細胞の発生起源とその同定方法，癌幹細胞内のシグナル伝達などの癌幹細胞の性質と放射線に対する癌幹細胞の影響について紹介した後、今後の放射線治療における癌幹細胞研究の戦略について概説した。
キーワード：癌幹細胞，放射線治療，放射線抵抗性，転移, 上皮間葉転換究成果である。

Ⅰ．はじめに放射線治療は、癌治療法の柱の 1 つであり、近年ではそⅡ．癌幹細胞の概念の治療機器の高度化による物理的線量分布の高精度化から、癌幹細胞は、自己複製能を示す、腫瘍内部の癌細胞の小適応が増加し続けている 1)。放射線治療による癌治療は、集団と定義される。また癌幹細胞は、異種癌細胞にも分化

基本的に、癌細胞が損傷を受けた DNA を修復する能力が限可能で、その為、癌は不均一な細胞集団から形成されていられており、正常組織よりも放射線に対して感受性が高いると考えられている 11)。癌幹細胞の仮想上の概念が、1800という理論に基づいている

2,3)。しかしながら、癌の生物学的複雑性および不均一性により、放射線治療に対する抵抗

年代に Virchow や Cohnheim によりすでに提唱されている
12, 13)。しかし、癌幹細胞が実験的に単離されたのは、それ性細胞も少なからず存在し、特に臨床上重要なことは、こから 100 年あまり経過してからのことで、Lapidot らが白の放射線抵抗性細胞の成立が、多くの患者において、治療

血病の癌幹細胞を 1994 年に初めて単離した 14)。この結果

後の癌の再発および転移をもたらすことである

4,5)

。そして、

は、単に癌幹細胞を単離したということに留まらず、癌集腫瘍内に存在する小集団癌細胞である癌幹細胞が、さまざ団における細胞の不均一性が確認され、さらに腫瘍が階層

まな癌の種類における放射線抵抗性および転移に関与して的に組織化されているという仮説を生み出した 15,16)。現在いることが報告されている

6)。対照的に、癌幹細胞ではな考えられている仮説によれば、癌は正常組織の階層的組織

い腫瘍領域の多くを占める非癌細胞は、放射線に敏感であ分化を反映しており、腫瘍隗における階層の上流に癌幹細ると仮定されており、放射線治療により腫瘍隗は縮小する。

胞が存在する 17)。そして腫瘍隗は、癌幹細胞による自己複

また、今日までの知見から、放射線が癌幹細胞を残存させ、製による癌幹細胞と、癌幹細胞の異種分化により引き起こ

腫瘍の再発と転移を増強する可能性があることも示唆されされた非癌幹細胞により構成され、この非癌幹細胞の増殖ている 5,7,8)。したがって癌治療における、生物学的アプロ能は低く、従って腫瘍形成能を失うと考えられている 18, 19)。

ーチによる放射線治療の目標の一つは、癌幹細胞の撲滅に

このように正常組織発生と同様に階層的分化をするのであかかっていると言ってよい 9,10)。本総説では癌幹細胞の研れば、腫瘍内においても、エピジェネティックで後天的な究の歴史、および放射線に対する癌幹細胞の研究について

シグナル伝達経路が、この階層的分化の構造的および組織概説する。なお現在の放射線治療の主体は直線加速器によ的調節をしていると推察される。

る高エネルギーX 線による治療であり、従って癌幹細胞にそれではこの癌幹細胞を、どのように同定するのか説明

対する放射線影響の研究論文も X 線あるいはγ線を使用しする。前段の仮説から推測されるように、腫瘍隗の細胞をたものが多い。本総説において取り上げた放射線に関する採取して、表面抗原を検索しても、どの細胞が増殖能を有

論文は、特に断りがない場合は X 線あるいはγ線による研しているか不明であるから、それだけでは癌幹細胞を特定*1 弘前大学 Hirosaki university〒036-8564 青森県弘前市本町 66-1 TEL:0172-33-5111
66-1, Honcho, Hirosaki-shi, Aomori, 036-8564, Japan*2 北海道医療大学 Health Sciences University of Hokkaido〒061-0293 北海道石狩郡金沢 1757 TEL:0133-23-1200
1757 Kanazawa, Tobetsu-cho, Ishikari-gun, Hokkaido, 061-0293, Japan
Correspondence Author hosokawa@hirosaki-u.ac.jpⓒ2019 Health sciences Research.

することはできない。そこで Lapidot はヒト急性骨髄性白血病（AML）において、免疫不全マウスへ癌細胞を移植し、疾患を再現する能力を研究することで癌幹細胞を特定し、
1

CD34 陽性/CD38 陽性細胞が癌幹細胞であると推測した 14)。

1

放射線治療に関わる癌幹細胞

また固形癌では、同様の方法で 2003 年に乳癌の癌幹細胞はある E カドヘリンの下方制御、などの正常組織の発生学的CD133 陽性細胞であると報告されている 20)。そしてその直上皮間葉転換を受けた細胞と類似の特徴があり、より侵襲後に、脳腫瘍、前立腺癌および非小細胞肺癌の癌細胞も性、転移性で、治療に対して抵抗性を示す 49)。

CD133 陽性細胞であるとする研究が続いて発表されている

すなわち上皮間葉転換を受けた細胞は、幹細胞の性質を獲21－23)。癌幹細胞は自己複製能を有するので、高いクローン

得し、DNA 修復に関わるシグナル伝達経路を活性化し、抗形成性を有し、免疫不全状態にある実験動物における腫瘍

アポトーシス性を示す。このような抵抗性の獲得は、上皮再現性実験は根拠があるが、現在のところ、すべての腫瘍

間葉転換により誘導される Snail、Slug、E-box-binding

において、癌幹細胞が明確に判定される表面抗原の特定は

homeobox （ZEB）等の転写因子と関連があることが報告さなされていない。例えば、いくつかの神経膠腫では、CD133れている 50, 51)。また、 腫瘍における上皮間葉転換マーカ

陽性を示す腫瘍細胞と、CD133 陰性を示す腫瘍細胞のどちーの発現増加は癌治療後の遠隔転移および予後不良と関連らも、癌幹細胞の定義を満たすという現象もみられる24)。

しており、上皮間葉転換は腫瘍の進行および攻撃性を促進

しかしこれらの例外や矛盾がみられても、癌幹細胞特定のすると仮定され、これらの結果から上皮間葉転換と癌幹細ために表面抗原は、マーカーとして広く利用されており、胞の関連が重要視されている 52)。

現在、癌幹細胞の単離に多く使用されているのは
CD24,CD34, CD38,CD44,CD90,CD133 である 25－27)。
また最近 aldehyde dehydrogenase (ALDH)の発現および活性が、癌幹細胞のマーカーであることが報告されている。
ALDH は、ヒトにおいて発現するイソ酵素ファミリーで、

表1

がんにおける癌幹細胞マーカー

腫瘍の種類

癌幹細胞マーカー

文献

肺癌

CD44+/D133+/ALDH1+

32

悪性黒色腫

ABCB5+, CD133+

Kastan は ALDH1 が CD34 陽性造血前駆細胞で上昇することを示している 28)。また、Ginestier は乳癌細胞の ALDH1 の活性および表面抗原を検討し、CD24 陰性、CD44 陽性、高ALDH1 を示す乳癌細胞が、わずか 20 個でも腫瘍を形成することを示した。さらに、ALDH1 を発現した乳癌は、臨床予後が不良であることも報告されている 29) 。乳癌以外にも
ALDH1 活性は頭頸部扁平上皮癌、結腸癌、および肺癌を含む、他の固形腫瘍におけるマーカーとして使用されている
20－32)

乳癌

CD44+/CD24-/low, CD133+
35

大腸癌

CD44+, CD133+, EpCAM+

33,35,37

脳腫瘍

CD133+, CD15+, CD49f+, CD90+

33,35,38

前立腺癌

CD44+/CD133+

39

頭頸部癌

CD44+/ALDH1+30

CD44+/CD24+/ESA+,

膵臓癌

40,41
CD133+/CXCR4+。 表 1 に各がんと対応する癌幹細胞マーカーについて示す。
癌幹細胞の起源は議論があり今後の解明が待たれる。成体

33
33,34,

急性骨髄性白血病

CD34+/CD38+

14

CD34+/CD38-, CD123+

33,35,36内の正常組織の幹細胞の形質転換、正常組織の幹細胞と癌

CD: cluster of diffrentiation

細胞の細胞融合、アポトーシス細胞から正常幹細胞への遺ALDH: aldehyde dehydrogenase

伝子導入、正常組織幹細胞における遺伝子変異等、癌幹細ABCB: ATP-binding cassette, sub-family B

胞の起源に関するいくつかの仮説が今日までに提示されて

EpCAM: Epithelial cell adhesion molecule

いる 42)。ここでは、放射線による癌幹細胞誘導に最も関連

ESA: epithelial specific antigenすると考えられる上皮間葉転換説について概説する。

CXCR: CXC chemokine receptor

上皮間葉転換は胚発生に関与する独特の分化プロセス
であり、それによって細胞は上皮の特徴を失い、間葉性を獲得する 43)。さらに上皮間葉転換細胞が間葉系幹細胞に似た、多系統に分化する能力を持つことが報告されている 44)。
たとえば、Mani らは生体外実験において不死化されたヒト乳腺細胞に上皮間葉転換誘導を起こすと、幹細胞マーカーの発現が増加することを示した 45)。また、Morel は、正常
ヒト上皮細胞が上皮間葉転換を経て、腫瘍形成性幹細胞が形成されるのを確認している 46)。上皮間葉転換は、食道、乳房、結腸、卵巣および甲状腺組織を含む多数の癌においても同定されている 47, 48)。これら癌で観察された上皮間葉転換を受けている細胞は、紡錘状形態を示し、細胞極性の喪失、タイトジャンクションの消失、上皮細胞マーカーでⓒ2019 Health sciences Research.

Ⅲ．放射線照射と上皮間葉転換
最近多くの研究が、放射線照射により上皮間葉転換を誘導する可能性があることを示唆している 53－55) 。例えば、
放射線抵抗性食道癌細胞株である KYSE-150R 細胞では、E カドヘリンの減少や Snail および Twist の発現の増加など、上皮間葉転換と同様の細胞変化が、放射線によって引き起こされるのが観察されている 56)。その他、放射線照射
が、癌細胞の上皮間葉転換に寄与する多くの経路調節に関わることが報告されており、肺癌細胞では放射線照射が、
Janus kinase 2、p21-activated kinase 1、Snail のシグナ
ル伝達経路を調整し、上皮間葉転換を増加させること示している 57)。さらに子宮頸癌細胞を用いた研究では、低線量

2

細

川，嵯

峨，長谷川，大内，奥村の放射線が nuclear factor-kappa B (NF-κB)の経路を活て、前立腺癌幹細胞の割合が、放射線曝露後に著しく増加性化することが示され、その結果として子宮頸癌細胞に上したことを実証し、放射線がアポトーシスを誘発すること

皮間葉転換が生じていることが報告されている58)。また、によって培養中の放射線感受性非癌細胞を減少させ、それ上皮間葉転換は、Tumor Necrosis Factor α(TNFα)、

が放射線抵抗性癌幹細胞の濃縮をもたらしたと考察した

Tumor Growth Factor β(TGFβ)、インターロイキンのよ84)

うな炎症誘発性シグナル伝達物質を含む様々な経路によっ

CD24 陰性の乳癌細胞割合が、放射線照射後に増加したと報て調節されており、放射線照射によりこれらの経路の活性告している 85)。

化がおこり、上皮間葉転換が誘導される 59)。

。 また Al-Assar らは、乳癌の癌幹細胞マーカーである

しかし、放射線抵抗性である癌幹細胞が、放射線照射に上皮間葉転換によって間葉性を獲得した癌細胞が治療

より単に残存するだけではなく、放射線により非癌細胞がに対してより耐性であることも示されており、このことは、癌幹細胞に移行する知見が最近報告されている。Lagadec

放射線誘発上皮間葉転換が癌細胞に放射線抵抗性を生じさは、初めに乳癌細胞から ALDH1 染色後、蛍光色素選別法をせる可能性があることを意味する。 Chang らは、放射線用いて、ALDH1 に染色されない非癌幹細胞を単離し、これ治療後に上皮間葉転換を示す前立腺癌細胞が放射線に対し

ら非癌幹細胞に放射線照射を行ったところ、癌幹細胞が誘てより抵抗性になることを明らかにしており

60)

、同様の

導されていることを発見した。そして、その癌幹細胞は腫結果が、膵臓癌 61)、結腸直腸癌 62)、乳癌 63)、肺癌 64)、上瘍形成性の増加ならびに放射線抵抗性を示し、さらに元の咽頭癌65) 、肝癌 66) 、胃癌 67) でも報告されている。また、

非照射サンプルから得られた癌幹細胞と、同じ癌幹細胞性

放射線により誘導される上皮間葉転換は乳癌、肺癌、肝臓関連遺伝子を発現していた 86)。この研究は、放射線が非癌

癌、脳腫瘍で癌細胞の遊走性および浸潤性を亢進するのが幹細胞から癌幹細胞が誘導されることを明確に示しており、基礎研究

68 －71)

ならびに臨床研究で示されている 72-74) 。

一方で、転移や浸潤に関わる上皮間葉転換を標的とした治このことは、癌細胞における分化過程は一方向でないことを示している (図 1.)。

療により、放射線増感効果及び浸潤阻害効果が得られることが基礎研究にて報告されている 75,76)。

癌幹細胞内のシグナル伝達経路は多用であり、癌幹細胞に特異的あるいは特徴的なシグナル伝達は解明されておら以上のような放射線照射による癌の上皮間葉転換発生ず、未だ不明な点が多い 87)。従って、癌幹細胞誘導においの機序の一つに、活性酸素種（ROS）の存在が挙げられる。

て主導的な役割を果たすシグナルは明らかにされていない。

活性酸素は腫瘍形成および腫瘍進行と密接に関係するととその中で癌幹細胞が誘導された注目すべき研究を挙げると、

もに、腫瘍細胞の増殖と死を調節するシグナル伝達分子と脳腫瘍においては、癌幹細胞は腫瘍内の血管周囲に多く存して作用する 77)。また活性酸素は、腫瘍形成を誘発し、腫在しており、血管内皮増殖因子（VEGF）は低酸素状態にお瘍進行を持続させる細胞内シグナル伝達におけるセカンド

いて上昇することが知られている 88)。Rich は神経膠腫細胞

メッセンジャーとして作用し、放射線誘導性上皮間葉転換において、低酸素状態が非癌幹細胞（CD133 陰性）から癌においても重要な役割を果たすことが知られている

78,79)。

幹細胞（CD133 陽性）に誘導することを示した 89)。Murata

高レベルの活性酸素は、タンパク質、核酸、脂質などの細は前立腺癌細胞に対する分割照射により多能性関連遺伝子

胞成分に不可逆的な損傷を与えることで細胞死を引き起こである OCT4 及び NANOG の mRNA 発現が上昇し、CD44、CD133

すが、低レベルの活性酸素は腫瘍の進行、浸潤、転移を含及び CD138 の発現が誘導されることを示唆した 90)。また、む腫瘍の進行を促進し、活性酸素誘導性細胞傷害を阻害す

Hiopoulos は、患者から採取した乳癌および前立腺癌の細るために抗酸化タンパク質を誘導することが明らかにされ胞株において、インターロイキン 6 が上皮間葉転換をおこ

80－ 82)。したがって、放射線治療の結果を考察する

し、非癌幹細胞を癌幹細胞に移行することを報告しているている

場合、活性酸素の関与は重要で、これまでの研究から活性91)

酸素は、癌細胞が放射線照射による、腫瘍不適合環境を回の発現は、放射線照射により上昇したが、NF-κB を阻害す

避できるように上皮間葉転換を促進していると考えられてると、癌幹細胞誘導が遮断されたことから、NF-κB 経路がいる 83)。

乳癌幹細胞の放射線誘導に関与していることが示唆されて。放射線照射による研究では、乳癌細胞における NF-κB

いる 92)。
Ⅳ．放射線照射による癌幹細胞の発生について

一方、上皮間葉転換とその逆のプロセスである間葉上皮

前述したように、腫瘍隗内において癌幹細胞は放射線抵転換という現象があることが知られており、これらの過程抗性であるが小集団であり、癌幹細胞により分化増殖したが制御されて生じることにより，組織や臓器の形成や損傷

非癌幹細胞は放射線感受性であることから、放射線治療に組織の再構築などが行われる。しかし、この２つの過程のより腫瘍隗は縮小する。その過程において、腫瘍内では非制御に異常が発生すると、腫瘍の発生や転移を引き起こす

癌幹細胞は減少し、癌幹細胞残存により、その割合が増加と推察されている 93)。Liu は、乳癌には 2 つの異なる癌細することになる。Wang らは、ヒト前立腺癌細胞培養におい胞グループがあることを報告している。それは（1）腫瘍のⓒ2019 Health sciences Research.

3

放射線治療に関わる癌幹細胞

低酸素領域に見られる上皮表現型を持つ ALDH1 陽性集団お引用文献

よび（2）浸潤性前面の細胞の CD24 陰性/CD44 陽性の間葉

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転換と間葉上皮転換の遷移を介して、互いに変換できるということを実験結果で示している 94)。
以上、これらの研究は、癌幹細胞および非癌細胞の分化は、一方向ではなく指向性であることを示している。このことは、放射線照射された癌が生き残るため、癌幹細胞の消滅を補うために、非癌幹細胞が癌幹細胞に移行すると推測される 95)。

図 1. 放射線照射による癌幹細胞の発生
Ⅴ．おわりに以上述べてきたように、腫瘍隗内部は不均一で階層的な段階を持つ細胞が存在し、その頂点にある癌幹細胞は、増殖的性質を持ち、放射線抵抗性でしかも転移を起こす。放射線治療は、電離またはフリーラジカルの生成を介してDNA 損傷を誘発し腫瘍細胞を殺傷するが、上皮間葉転換の活性化を通じて、癌幹細胞の誘導を起こしていると考えられる 96－98)。しかも放射線が非癌幹細胞を癌幹細胞に移行させることについての証拠が提示されており、このような観点から考察すると、癌に対する放射線治療には欠点が多い
ようにも見える。しかし臨床的には、大きな治療結果をもたらすのも事実であり、従って必要なことは、放射線に対する癌幹細胞の動態について研究し、治療効果をさらに向上させることである。
たとえば、この非癌幹細胞の癌幹細胞への移行の実験結果から推測すると、放射線治療の際に、抵抗性の癌幹細胞への移行速度が細胞殺傷速度を超える場合には、放射線治療は不可能になるかもしれない。逆に、この抵抗性の癌幹細胞への移行速度を遅くする、あるいは停止させるような治療法が開発されると、放射線治療において局所制御を向上させ、しかも転移防止に役立つと考えられる。従って、癌幹細胞を誘導する作用機序、分子生物学的シグナル伝達などの研究を重ね、放射線治療の有用性を高める治療法の開発につなげることが期待される。
Ⅵ. 利益相反開示すべき利益相反はない。

ⓒ2019 Health sciences Research.

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細

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細

川，嵯

峨，長谷川，大内，奥村【Review】
Cancer stem cells and radiotherapy
YOICHIRO HOSOKAWA*1 RYO SAGA*1 KAZUKI HASEGAWA*1
KENTARO OHUCHI*2 KAZUHIKO OKUMURA*2（Received October 8, 2019 ; Accepted December 23, 2019）

Abstract: Malignant tumors consist of many cell types. Cancer stem cells comprise a small population of a tumor and are notas tumorigenic as the other resident cell types. However, they have gained importance because they replenish the major cancer
cells while retaining their self-renewal and differentiation potentials. Understanding cancer stem cell behavior can alleviate thechallenges associated with cancer, such as tumor recurrence, metastasis, and acquired resistance to radiotherapy. Therefore,
research on cancer stem cells has become widespread. In this review, we discuss the history of cancer stem cell research,origin and methods of identifying cancer stem cells, biological characteristics of cancer stem cells (such as signaltransduction), effects of radiation on cancer stem cells, and future strategies that could be used in radiation therapy.
Keywords: Cancer stem cells, Radiotherapy, Redioresistance, Metastasis, Epithelial mesenchymal transitionⓒ2019 Health sciences Research.

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