送付先： 北海道教育記者クラブ、⽂部科学記者会、科学記者会、沖縄県政記者クラブ、厚⽣労働記者会、厚⽣⽇⽐⾕クラブ

PRESS RELEASE 2024/7/12

外陰部⽪膚がんの薬剤耐性の仕組みを解明〜治療開発への貢献に期待〜
ポイント
・⾼齢者の外陰部に好発する⽪膚がんである「乳房外パジェット病」の薬剤耐性モデルの作製に成功。
・乳房外パジェット病における薬剤耐性機構を解明。
・乳房外パジェット病に対する抗がん剤開発の進展に期待。
概要
北海道⼤学⼤学院医学研究院の柳輝希客員研究員（現 琉球⼤学⼤学院医学研究科准教授）および⽒家英之教授、慶應義塾⼤学医学部の舩越建准教授及び⻄原広史教授らの研究グループは、乳房*1

外パジェット病 の薬剤耐性モデルを樹⽴しました。
乳房外パジェット病は、⾼齢者の外陰部にできやすい⽪膚がんで、⾼齢化が進む中で患者数が増加しています。乳房外パジェット病に対する抗がん剤は数種類開発されていますが、途中で効果が弱まってしまうこと（＝薬剤耐性*2）があり、問題となっていました。
そこで研究グループは、乳房外パジェット病のマウスモデルを⽤いて、トラスツズマブ*3 という薬剤に対する薬剤耐性モデルを樹⽴しました。薬剤耐性を獲得する前後で腫瘍組織の遺伝⼦変異を⽐較すると、PTEN*4 という遺伝⼦がなくなっていることが分かりました。この遺伝⼦の変化は、トラスツズマブ耐性乳がんでも認められているものでした。さらにこのトラスツズマブ耐性腫瘍に対していくつかの薬剤を投与したところ、腫瘍を縮⼩させる有効な薬剤が複数⾒つかりました。
この新規薬剤耐性⽪膚がんモデルは、将来の乳房外パジェット病に対する病態解明や新規治療法開発に有⽤であると考えられます。
なお、本研究成果は、2024 年 7 ⽉ 10 ⽇（⽔）公開の British Journal of Cancer 誌にオンライン掲載されました。

本研究の模式図。トラスツズマブ投与を繰り返すことによって、トラスツズマブ耐性腫瘍を樹⽴。

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【背景】
乳房外パジェット病は外陰部や肛⾨周囲に発⽣する⽪膚がんで、進⾏すると治療抵抗性で死に⾄る疾患です。⾼齢者に好発し、発症頻度は 10 万⼈あたり 0.6 ⼈と低いながらも、⽇本や欧⽶などでは近年増加傾向にあります。これまで乳房外パジェット病に対して、いろいろな治療法が試されており、その中の⼀つに抗 HER2（ハーツー）*5 療法があります。乳がんや乳房外パジェット病において、細胞の増殖に関係する HER2 という蛋⽩質が増えたりした場合には、抗がん剤として⽤いられるトラスツズマブという抗体を⽤いた抗 HER2 療法という治療法が有効です。
ただしこの治療は、様々ながんで徐々に薬剤の効果が弱くなる（＝薬剤耐性）ことが分かっています。しかし、乳房外パジェット病は珍しい⽪膚がんであるため、どうして薬剤耐性がつくのか、その仕組みは明らかになっていませんでした。
【研究⼿法】
研究グループは、トラスツズマブの効かない乳房外パジェット病の腫瘍モデルの作製を試みました。
まず、乳房外パジェット病患者さんのリンパ節転移部分のうち、診断に使⽤する部分以外の余剰組織を数ミリ⾓に分割し、免疫不全マウスの⽪下に移植しました。樹⽴できた腫瘍組織の病理学的解析・
遺伝⼦変異検索・トラスツズマブによる治療実験を⾏うと、この腫瘍がトラスツズマブ投与で縮⼩することが明らかになりました。
この腫瘍組織に、通常の治療量よりも少ない量のトラスツズマブを⻑期間投与することによって、トラスツズマブの効かない（＝トラスツズマブ耐性と呼ぶ）乳房外パジェット病腫瘍を作製しました。
そして、上記の⽅法で作製したトラスツズマブの効かない腫瘍と効く腫瘍の遺伝⼦の変化を、網羅的な遺伝⼦変異検索という⼿法で⽐較しました。
【研究成果】
⽐較の結果、トラスツズマブの効かない腫瘍では PTEN という遺伝⼦にその機能が失われる変異が加わっており、それがトラスツズマブ耐性の仕組みに関与していると考えられました。次に、この樹⽴できたトラスツズマブ耐性乳房外パジェット病の腫瘍組織に対して様々な抗がん剤治療を試しました。すると、乳がんに対する化学療法剤の数種類を⽤いたところ、複数の薬剤で腫瘍の顕著な縮⼩が確認できました。
【今後への期待】
これまで乳房外パジェット病の薬剤耐性モデルは樹⽴できておらず、病態解明・新規治療法の開発などは困難でした。今回、研究グループが作製した、この新規腫瘍モデルによって、乳房外パジェッ
ト病がどのように薬剤耐性を得ていくか、その⼀端が明らかとなりました。これにより、乳房外パジェット病に留まらず、他の症例においても抗がん剤に対する薬剤耐性機構が解明できる⽷⼝となるだ
けでなく、新規治療法開発においても有⽤であると考えられます。
【謝辞】
本研究は、JSPS 科研費 JP22K0839702 の助成を受けたものです。

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論⽂情報
論⽂名

Establishment of a Trastuzumab-Resistant Extramammary Pagetʼs Disease Model: Lossof PTEN as a Potential Mechanism（トラスツズマブ耐性乳房外パジェット病モデルの樹⽴：PTEN の喪失が潜在的なメカニズムとして考えられる）

著者名 許 哲源1、2、柳 輝希1、2、前⽥拓哉1、⻄原広史3、舩越 建4、宮本航⼤1、2、岩元凛々⼦2、⾼橋健造2、⽒家英之1（1北海道⼤学⼤学院医学研究院⽪膚科学教室、2琉球⼤学⼤学院医学研
究科⽪膚科学講座、3慶應義塾⼤学医学部腫瘍センターゲノム医療ユニット、4慶應義塾⼤学
医学部⽪膚科学教室）
雑誌名British Journal of Cancer（腫瘍学の専⾨誌）

ＤＯＩ 10.1038/s41416-024-02788-3
公表⽇ 2024 年 7 ⽉ 10 ⽇（⽔）（オンライン公開）
お問い合わせ先琉球⼤学⼤学院医学研究科⽪膚科学講座 准教授／
北海道⼤学⼤学院医学研究院 客員研究員 柳 輝希（やなぎてるき）ＴＥＬ 098-895-1153
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ＦＡＸ 098-895-1152

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ＦＡＸ 03-5363-3612

メール med-koho@adst.keio.ac.jp【⽤語解説】*1 乳房外パジェット病 … 乳房外ぺージェット病とも呼ばれる。⾼齢者の外陰部に発⽣する⽪膚がんの⼀種。
*2 薬剤耐性 … ある病気（がんなど）に対し、それまで効いていた薬剤が効かなくなること。抗がん剤などでもこの現象が起こる。
*3 トラスツズマブ … *5 の HER2（ハーツー）という蛋⽩質に結合することで、細胞障害作⽤や細胞増殖抑制作⽤などにより、がん細胞の増殖を抑える薬。
*4 PTEN（ピーテン） … 細胞内ではたらく酵素の⼀つで、がん抑制機能を持つ。がん細胞では、機能が喪失していることがある。
*5 HER2（ハーツー） … 細胞が増えることに関係する蛋⽩質の⼀種。HER2 を作る遺伝⼦（ERBB2 と呼ばれる）の数や配列が、乳がんや乳房外パジェット病では変化することがある。

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