生体内崩壊性材料

現状と将来展望～生体吸収性マグネシウムの表面被覆による腐食速度制御～
廣本祥子

(1030 GPa)と同程度であることから，強度を必要とするス

.

は じめにテントや骨折固定材，人工骨への適用が注目されている．近年，耐熱性合金として開発された WE43 を転用した血管拡医療用インプラントの中には，骨折固定材，ステント(血張ステントが Biotronik 社により開発され，臨床治験が行わ管などにできた狭窄部の拡張に用いる筒状のメッシュ)，縫れた(9) ． WE43 製ステント留置後の再狭窄率は従来の 316L

合糸などのように損傷部位が治癒した後には不要になるもの

鋼製ステントと同程度であった．WE43製ステントでの再狭や，骨補填材(人工骨)のように生体組織と置き換わっていく窄は，腐食劣化が速く進み，血管が十分に修復される前に強ことが望まれるものがある．例えば，現在，骨折固定材には度が劣化したことが原因で起こったと考えられてい316Lステンレス鋼や Ti 合金などの耐久性材料が使用されてる(4)(9)(10) ．現在は，再狭窄率を改善するために薬物溶出おり(1)，骨折治癒後の外科手術による抜去が患者への大きなMg 合 金 ス テ ン ト が 開 発 さ れ ， 臨 床 治 験 が 行 わ れ て い負担になっている．そこで，損傷部位の治癒に伴い生体内でる(11) ．人工骨への応用を目指した検討では，肋軟骨に埋入安全に劣化(分解，溶解もしくは腐食)・吸収・消失する材料された AZ91多孔体について，腐食劣化が速すぎるために多が求められている．これまでに，ポリ L 乳酸( PLLA )やポ孔体表面での十分な軟骨再生が起こらなかったことが報告さ

リエチレングリコールなどの生分解性高分子や， b リン酸れている(12)．これらの結果よりベアなマグネシウムでは腐三カルシウム( b TCP )などの生体吸収性セラミックスが，食速度が大きすぎると考えられている．

荷重負担の比較的小さい部位の骨折固定材，ステントや人工そこで，表面処理や合金組成による耐食性の向上が検討さ骨として使用されている(1)．一方，荷重負担の比較的大きいれている．新合金の開発は，安全性が確立していない希土類部位に対しては，生分解性高分子や生体吸収性セラミックス元素を用いないことを目的としたものが主流で，主に生体必では強度・靭性が不足しているため，高強度・高靭性の生体須元素を添加した Mg Ca 合金， Mg Ca Mn 合金や Mg 内崩壊性材料の開発が待たれている．

ZnMn 合金などが開発されてきている(5)(13)．ここで，適切な腐食速度だけでなく生体適合性を付与するのには表面処理

.

生体吸収性マグネシウムが適していると考えられる．また， 2000 年代半ばより生体吸収性マグネシウムの表面処理に関する報告が大きく増加し近年，強度・靭性に優れた生体吸収性金属材料としてマグている．そこで以下に，生体吸収性マグネシウムの表面処理ネシウム(WE43; Mg4 massY3 massRE: RE は希土類の動向について紹介する．なお，詳細については他の総説を元素，AZ31; Mg3 massAl1 massZn, AZ91; Mg9

参考にしていただきたい(14)．

mass  Al 1 mass  Zn ，純 Mg )(2)(5) および 鉄(純 Fe, Fe .

Mn 合金)(6)(7) の適用が検討されている．特にマグネシウム

生体吸収性金属材料に求められる性質

 生体内環境で容易に腐食すること， Mg は生体必は，須元素であることから Mg イオンなどの腐食生成物の生体
 比強度(156 N･m/kg for
為害性が低いと期待されること，

生体吸収性金属材料には以下の性質が求められる．
AZ31, 147 N･m/kg for WE43)(8)が 316L 鋼(＞61 N･m/kg)

や Ti6Al4V 合金(＞193 N･m/kg)と同等以上と高いこと，
 ヤング率(45 GPa for AZ31, 44 GPa for WE43)が皮質骨


部位を支持する十分な強度を有している．例えばステン
トでは，316L 鋼程度の強度を有している(7)．



損傷部位の治癒状況に応じた期間，部位を支持する十分な強度を保持し，治癒後に荷重を部位に徐々に分担させ

物質・材料研究機構 国際ナノアーキテクトニクス研究拠点 ナノバイオ分野 生体機能材料ユニット 複合化生体材料グループ
MANA 研究者(〒3050044 つくば市並木 11)
Biodegradable Materials, Present and Prospects ～Surface Coatings for Corrosion Control of Bioabsorbable Magnesium～; Sachiko
Hiromoto (Smart Biomaterials Group, Biomaterials Unit, Nano-Bio Field, International Center for Materials Nanoarchitectonics (WPIMANA), National Institute for Materials Science (NIMS), Tsukuba)
Keywords: bioabsorbable materials, biomaterials, magnesium, calcium phosphate, hydroxyapatite, coatings, corrosion
2012年 1 月17日受理

ま て り あ 第51巻 第 7 号(2012)Materia Japan

ていくような強度の劣化を示す．の吸収速度は，組織中の水素の拡散係数を基に，2.65×10－7

材料の劣化過程で放出される物質は生体に安全である．

L s－1 と見積もられている(15) ． Song らは，モルモット皮下

材料表面が周辺組織とよくなじむ生体適合性・親和性をにできた水素ガス溜りのサイズを基に，許容できる水素発生有している．

速度は 1 × 10－5 L cm－2 d－1 と見積もっている(15)(16) ．現在

場合によっては，材料が損傷部位の治癒を促進する機能検討されているマグネシウムではガス溜りができる場合が多を備えている．

いことから，表面処理などにより腐食速度を上記のレベル以 および に関し，損傷部位の治癒に伴う材料の強度劣化


過程には図に示すいくつかのパターンが考えられる．金属

 および
 の材料表面への機下に抑える必要がある．また，能付与も表面処理により可能である．

材料では，強度劣化は腐食の進行に対応していると考えられる．ここで，図 1(i)のように治癒するまでは強度一定がよ.

生体吸収性マグネシウムの耐食性被膜の開発動向

いのか，図 1(ii)のように埋入直後から徐々に強度劣化するのがよいのかなど，損傷部位の治癒を促すもしくは妨げない

生体吸収性マグネシウムの表面処理による耐食性改善に関適切な劣化過程は明らかになっていない．適切な強度劣化過する報告は， 2001 年の Kuwahara らの純 Mg の無機塩類溶程については，骨折固定材に関しては生体吸収性セラミック液(HBSS疑似体液の一種)への浸漬によるマグネシウムア

ス製人工骨の事例を，ステントに関しては PLLA 製ステントパタイトを被覆したものが初めてと考えられる(3)．同様のバの事例を参考にしながら，in vitro・in vivo 試験で劣化過程

イオミメティックな手法では，Keim らによる種々の疑似体を検討するなどにより，理解を深めていかなくてはならない．

液への浸漬でリン酸カルシウムを主成分とする様々な耐食性マグネシウムを塩類溶液中に浸漬すると浸漬直後から腐食被膜が形成されたという報告がある(17)．

が開始することから，現在検討されているマグネシウムで整形外科インプラント用生体吸収性マグネシウムの被覆材

は，図 1 ( iii )や( iv )の劣化過程をとると予想される．こことして最も多く検討されているのは，水酸アパタイトで，合金組成の改良で十分な強度保持期間を得るには，図(HAp )， b TCP やリン酸二カルシウム二水和物(DCPD )な1(vi)のように腐食速度が非常に小さい高耐食性の合金を開どのリン酸カルシウムである．リン酸カルシウム被膜には生発するか，図 1(v)のように元の強度が非常に高い合金を開体適合性も期待できるためである．中でも HAp は骨の主成発する必要がある．しかし，図 1 ( vi )の場合では，損傷部分であるため，マグネシウムへの被覆を試みた例が多い．

位治癒後にも材料が荷重を分担する割合が大きい期間が長くSong らは AZ91 合金表面に DCPD および b TCP をカソーなり，骨折部位では骨の再吸収が起こる可能性がある．表面ド析出させ，これを高温の NaOH 溶液中で後処理して HAp処理により腐食速度を緩やかにする場合，一つの合金に様々被膜を形成した(18)．疑似体液中において HAp 被覆 AZ91はな被覆を施すことで図 1 ( i )や( ii )の劣化過程を取らせるこ

未被覆 AZ91よりも高い耐食性を示した．Wen らも AZ31表とが可能である．これにより，損傷部位の状態やデバイスの面でカソード電析した DCPD HAp 混合被膜をアルカリ処種類に応じて，材料から治癒した部位への荷重の移譲が適切

理により HAp 被膜としている(19)．イオンビームによる被覆に行われると考えられる．

でも， DCPD アモルファスリン酸カルシウム(ACP)を析出

 の劣化過程での放出物質の安全性は，金属材料の腐食のさせ，これをアルカリ処理により HAp に変換している(20)．

進行と共に放出される腐食生成物の種類と量に依存する．マ

著者らは後述のように，一工程の水溶液処理による HAp 被グネシウムでは腐食に伴い，合金元素の金属イオン， OH－膜の形成を報告している．一方，人工骨として bTCP が用イオンおよび水素ガスが発生する． OH－ イオンは周囲のいられていることから，Geng らは水溶液処理で純 Mg 表面pH を上昇させて周囲組織に影響を及ぼすとともに，水酸化に b TCP 被膜を形成し，疑似体液中での耐食性や細胞適合マグネシウムやリン酸マグネシウム，リン酸カルシウムなど性について検討している(21)．の析出を促すと考えられる．水素ガスは材料周囲にガス溜り

その他のセラミックス被膜としては，生体適合性に優れてを作る場合がある(4)(15) ．ラット皮下の場合，水素の組織へいる TiO2 や人工関節の骨頭に用いられている ZrO2 や Al2O3といった不働態金属酸化物の被膜(22) ，生体活性ガラスに類似したケイ酸塩ガラス被膜(23)，そして希土類酸化物被膜(24)などが報告されている．被覆法には電析，陽極酸化やゾル―ゲル法などが用いられている．いずれの被膜も，無機塩類溶液や生理食塩水中でのマグネシウムの耐食性を改善することが報告されている．また， PLLA やポリカプロラクタムなどの生分解性高分子やステアリン酸の被覆が行われているが，薬物溶出層としての被覆がほとんどである(25)．
 腐食速度を任意に制御表面被覆したマグネシウムには， )生体適合性などの機能を付与できる，とともにできる，
 基材を全面腐食的に劣化させて局部腐食による疲労強度の低下を防ぐことが求められる．また被覆材の信頼性に関して
 被覆により基材の疲労強度を低下させない，
 被膜のは，

図1

生体吸収性材料において想定される強度の劣化過程．

 被膜の耐摩耗性が高いことなども基材への密着性が高い，

ミ ニ 特 集

求められる．これまでの被覆材の検討では，未被覆材と耐食面積・ 1 日あたりの水素発生速度に換算すると 1.7 × 10－6 ～性を比較したものや，細胞適合性の評価を行ったものは多1.7× 10－4 L cm－2 d－1 となり，処理条件によっては Song らい(17)(21)．しかし，これら以外の諸性質についての検討はほの示す許容速度(16)の 1×10－5 L cm－2 d－1 を下回ることが示

とんどみられない．このように，生体吸収性マグネシウムのさ れ た ． ま た ， Ca EDTA 濃 度 250 mmol L－1 で 形 成 し た

表面処理に関する研究は緒に就いたばかりである．

OCP および HAp 被覆純 Mg の 3.5 mass NaCl 溶液中でのIcorr は，未被覆材に対して OCP 被覆材で約 1 / 10 に， HAp

.

マグネシウム表面での被膜構造を制御したリン酸カルシウム被覆被覆材で 1/1000に低下した(29)．さらに，処理時間によっても OCP および HAp 被覆純 Mg の腐食抵抗が変化した(29) ．

生体吸収性セラミックスの検討で，リン酸カルシウムの生AZ31においても，細胞培養液中での HAp 被覆 AZ31の腐食

体内での溶解速度は結晶構造や結晶化度などに依存すること量よりも OCP 被覆 AZ31 の腐食量が大きかった(図)．こが明らかにされている(1)．そこで著者らは，表面被覆によるれらより，開発したリン酸カルシウム被膜はマグネシウムの腐食速度の任意制御を目指し，リン酸カルシウム被膜の結晶腐食速度を低下させること，および処理時の pH や処理時間構造や厚さを制御する被覆処理法を開発している．ここで，により腐食速度を制御できることが示唆された．

Mg は HAp の結晶化を阻害するため，基材から Mg イオンがここで，リン酸カルシウム被覆純 Mg および AZ31の腐食

溶出する水溶液中で基材表面に直接 HAp 被膜を形成するの形態や腐食過程の詳細は検討中であるが，1 週間以上の浸漬は困難と考えられている．しかし，被覆処理プロセスはシンプルな方が条件制御をし易いと考え，一工程の水溶液処理での HAp 被膜形成を試みた．以下に著者らの結果を紹介する．
HAp の水熱合成では，処理溶液中の Mg / Ca 比が 0.2 以上で ACP から HAp への転化が阻止される(26)．したがって，処理溶液中の Ca イオン濃度を基材から溶出してくる Mg イオン濃度よりも非常に高く保つことができれば，マグネシウ
ム 表 面 に 直 接 HAp を 形 成 で き る と 予 想 さ れ た ． Ca 錯 体
は，熱力学的に HAp が安定な中性からアルカリ性溶液中でも比較的高濃度で溶解できる．また，チタンや鉄，アルミニウム表面での Ca 錯体のエチレンジアミン四酢酸カルシウム二ナトリウム( Ca EDTA )を用いた HAp 形成が報告されている(27) ．これらの 2 点を踏まえ， Ca EDTA 処理溶液による純 Mg および AZ31のリン酸カルシウム被覆を行った．

図 2 様 々 な pH の 50 mmol L－1 Ca EDTA 溶 液 ( 368K)中で 28.8 ks 処理した純 Mg の XRD パターン(28)．

処理 溶液 中 Ca EDTA 濃 度を 50 mmol L－1 とし， pH を5.4 ～ 11.3 に調整して純 Mg を処理した(28) ． pH5.4 では b 
TCP とリン酸八カルシウム( OCP )が， pH6.3 では OCP とHAp が， pH7.3以上では HAp が形成された(図)．これより，CaEDTA を用いることで，中性からアルカリ性処理溶液中で HAp 被膜をマグネシウム表面に直接形成できることを明らかにした．CaEDTA 濃度を 250 mmol L－1 とした場合および基材を AZ31とした場合でも，処理溶液の pH が結晶構造に及ぼす影響は同様で， pH5.9 で OCP が， pH8.9 以上で HAp が形成された(29)(31)．なお，酸性処理溶液では処理 時 間 に よ り 結 晶 構 造 が 変 化 し た ． Ca EDTA 濃 度 250mmol L－1 で 純 Mg お よ び AZ31 表 面に 形 成 した OCP お よび HAp 被膜の，表面および断面の走査電子顕微鏡(SEM)像を図および図に示す．基材の種類によらず pH5.9では板状結晶が，pH8.9では棒状結晶が緻密に表面を覆っていた．
また，基材の種類や形成時の pH に依らず，被膜は緻密な内層と粗な外層で構成されていた．純 Mg では板状・棒状結晶が内層からほぼ垂直に成長していたのに対し， AZ31では内層のドーム状塊を中心とする放射状に成長していた．
pH 6.3 ～ 11.3 の Ca EDTA 濃度 50 mmol L－1 で被覆処理した純 Mg の，無機塩類のみの疑似体液中での分極試験では，腐食電流密度(Icorr)は未被覆材よりも大きく低下し，処理時の pH の上昇に伴い10－5 A cm－2 台から 10－7 A cm－2 台に低下した(32) ．ここで， 10－7 ～ 10－5 A cm－2 の Icorr を単位

ま て り あ 第51巻 第 7 号(2012)Materia Japan

図 3 純 Mg お よ び AZ31 表 面 に 250 mmol L－1 Ca 
EDTA 溶液( 363 K )中で形成した OCP および HAp 被膜
 pH 5.9 で 7.2 ks 処 理 し た 純 Mg(30),の 表 面 SEM 像 ．  pH 8.9 で 7.2 ks 処理した純 Mg(30),  pH 5.9 で 14.4

 pH 8.9で 14.4 ks 処理した AZ31(31)．
ks 処理した AZ31, 図 4 純 Mg お よ び AZ31 表 面 に pH 8.9 の 250 mmol
L－1 Ca EDTA 溶 液 中 で 形 成 し た HAp 被 膜 の 断 面
 7.2 ks 処理した純 Mg(30) ， 14.4 ks 処理
SEM 像．
した AZ31(31)．

では，試験溶液の組成によらず，孔食や糸状腐食といった局

図 5 OCP および HAp 被覆 AZ31 を浸漬した細胞培養
液 150 ml 中 の Mg イ オ ン 量 の 変 化 ． 細 胞 培 養 液(Eagle's minimum essential medium＋10 vol Fetalbovine serum) 150 ml 中にはもともと 3 mg の Mg イオンが含まれている．

部腐食が発生していた．しかし，一旦発生した腐食孔が腐食生成物に覆われていくと，腐食孔からの溶解は抑制されていくようであった．局部腐食の発生は被膜の欠陥が起点と考えられるため，被膜の欠陥形成を抑制する，欠陥を封孔する，被膜を生分解性高分子などで被覆するなどの対処が今後の課題である．

. 今 後 の 展 望
現在，生体吸収性マグネシウムの表面処理については，被覆による耐食性や細胞適合性の改善を確認した段階のものが多い．今後は，適用するデバイスの種類や損傷部位の状態などによって求められる腐食速度や表面特性が異なることを考慮した表面の設計と処理技術が求められる．また，治癒するまでの期間に材料が強度を保持できるかの検討には，生体内環境における被覆材の疲労特性や密着性などの機械的性質や，消失までの腐食形態や腐食過程の検討も求められる．
生体内吸収性金属材料は従来の耐久性生体用金属材料とは求められる性質が大きく異なることから，後者の評価法をそのまま前者に適用することはできない．また，マグネシウムには腐食に伴う水素ガス発生の問題もある．一方で，前者でデバイスのサイズを決定するには，腐食速度や疲労強度などの定量データが必要になると考えられる．これまでに，体液の流速(33)，タンパク質や細胞(34)がマグネシウムの腐食挙動に影響を及ぼすことが明らかにされてきている．これらの腐食因子を考慮した腐食挙動，生体適合性や機械的性質の invitro 評価技術の開発も求められる．

このように，生体吸収性マグネシウムの表面処理に関しては，表面処理技術と評価技術の開発を並行して行わなければならないと考えられる．

文★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

献( 1 ) 田中順三，角田方衛，立石哲也バイオマテリアル 材料と生体の相互作用，内田老鶴圃，(2008), 85
130, 131
172.
( 2 ) 例えば B. Heublein, et al.: Heart, 89(2003), 651
656.
( 3 ) H. Kuwahara, et al.: Mater. Trans., 42(2001), 1317
1321.
( 4 ) F. Witte, et al.: Curr. Opin. Solid State Mater. Sci., 12(56)(2008), 63
72.
( 5 ) F. Witte: Acta Biomater., 6(2010), 1680
1692.



( 6 ) R. Waksman, et al.: J. Intervent. Cardiology, 21(2008), 1520.
( 7 ) H. Hermawan, et al.: J. Biomed. Mater. Res., 93A(2010), 1
11.
( 8 ) 日本マグネシウム協会，マグネシウム技術便覧，カロス出版，(2007), 131290.
( 9 ) R. Erbel et al.: Lancet, 369(2007), 1869
1875.
(10) P. Zartner et al.: Cathe. Cardio. Inter., 66(2005), 590
594.
(11) http: // www.biotronik.com / wps / wcm / connect / int _ web /biotronik/newsroom/press_releases/(12) F. Witte et al.: Materialwissenschaft und Werkstofftechnik, 37(6) (2006), 504
508.
(13) 山本玲子表面技術，62(2011), 204
210.
(14) R. Zheng, et al.: Adv. Biomater., 10(2008), B3
B14.
(15) F. Witte, et al.: Biomater., 26(2005), 3557
3563.
(16) G. Song, Corr. Sci., 49(2007), 1696
1701.
(17) S. Keim, et al.: J. Biomed. Mater. Res., 96B(2011), 8490.
(18) Y. W. Song, et al.: Mater. Lett., 62(2008), 3276
3279.
(19) C. Wen: Appl. Surf. Sci., 255(2009), 6433
6438.
(20) J. X. Yang, et al.: Surf. Coat. Tech., 202(2223) (2008), 5733
5736.
(21) F. Geng, et al.: J. Mater. Sci. Mater. Med., 20 (2009), 1149
1157.
(22) 例えば Y. C. Xin, et al.: J. Mater. Res., 23(2008), 312
317.
(23) 例えば Y. M. Wang, et al.: Appl. Surf. Sci., 255(2009), 9124
9131.
(24) 例えば T. Yan, et al.: Rare Metal Mater. Eng., 38(2009), 918
923.
(25) 例えば P. Lu, et al.: J. Biomed. Mater. Res., 96B(2011), 101109.
( 26 ) 金 澤 孝 文  無 機 リ ン 化 学 ， 講 談 社 サ イ エ ン テ ィ フ ッ ク ，(1985), 115
200.
(27) Y. Fujishiro, et al.: J. Chem. Tech. Biotechnol., 57(1993), 349
353.
(28) S. Hiromoto, et al.: Electrochim. Acta, 54(2009), 7085
7093.
(29) M. Tomozawa, et al.: Surf. Coat. Tech., 204(2010), 3243
3247.
(30) M. Tomozawa, et al.: Acta Mater., 59(2011), 355
363.
(31) S. Hiromoto, et al.: Surf. Coat. Tech., 205(2011), 4711
4719.
(32) S. Hiromoto, et al.: Mater. Trans., 51(2010), 2080
2087.
(33) J. Levesque, et al.: Acta Biomater., 4(2008), 284
295.
(34) F. Seuss, et al.: J. Biomed. Mater. Res., 99B(2011), 276
281.

1997 年

廣本祥子

早稲田大学大学院理工学研究科応用化学専
攻修士課程修了
1997年 科学技術庁金属材料技術研究所(現独立行政法人物質・材料研究機構)入所
2002年 博士(工学)北海道大学
現職
2011年4 月
専門分野金属表面化学，腐食防食，電気化学，生体材料学◎生体用金属材料の腐食特性評価および表面改質に従事．

★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★★

ミ ニ 特 集