スパコンで暴き出すがんの複雑さ－ゲノムから遺伝子ネットワークまで－

宮野 悟
miyano@ims.u-tokyo.ac.jp
東京大学医科学研究所ヒトゲノム解析センター

SS 研HPC フォーラム2018「次世代HPC の息吹き」
富士通株式会社 本社 24 階 大会議室 東京都港区東新橋1-5-2 汐留シティセンター

2018年8月28日

1

生命のメカニズムの第一歩
ヒト17番染色体にある遺伝子 BRCA1 を例にとって約8万文字のDNA情報
タ
ン
パ
ク
質
が
作
ら
れ
る

mRNA

DNA

RNA

１
Exon 1
Exon 2

Exon 11RNAう(3426文字)

へ
の
転
写
メ
カ
ニ
ズ
ム

と
い

—

部
分
に
蛋
白
質
が
コ

Exon 23
Exon 24

引用：Brzovic PS et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003 May
13;100(10):5646-5651.

エ
ク
ソ
ン
う

ラエ
イク
シソ
ンン
グ部
と分
いが
切
プり
ロ出
セさ
スれ
る
ス
プ

約
8
万
文
字
の
領
域
の

ド

82,899

DNAの損傷認識と修復を行う遺伝子。遺伝性乳がんとその変異との関係がわかっている。
2

なぜがんになるの？
DNAはたばこの煙や放射線、ウイルス感染な
どの環境因子や加齢により変わる
AAGCTCGAATTCGGAGAGATCTCTAGGAGAGAGAAAAAAGCTCGCATCCGGAGAGA----TAGGAGAGAGAAAA
T が C に変わった

警察「免疫細胞」に捕まらな
くなった

TCTC がなくなった細胞増殖にブ
レーキが効かなくなった

ほとんどが「修理」されたり、「逮捕」されますが、システムが異常になるとそれができなくなります。
3だから、がんのゲノム異常を調べるのです
では、どのようにして？

4

ヒトゲノムは今6００ドル、そして１００ドル時代へ
次世代シークエンサーという装置の登場

私が今年外注した最安価格は８万７千円

Illumina社製 NovaSeq 6000
600ドルゲノムを達成
https://jp.illumina.com/systems/sequencing-platforms/novaseq.html

https://www.genome.gov/images/content/costpergenome_2017.jpg
5次世代シークエンサーからでてくる
生のデータは、たとえて言えば30億文字が印刷された書類のコピー30部をシュレッダーにかけて出てくる、100文字ほどの長さに切り刻まれた断片の山です。
• がんのゲノムでは40～５０コピーが必要です。

6

ヒトゲノムシークエンスって、どんなデータ？
生のサンプル

スパコンで解析するデータDNAとして抽出• 正常ゲノム：３０コピー• がんゲノム：４０コピー

21億ピース

2,100億の100文字ぐらいの断片になったの文字列断片がコンピュータに吐き出される

ATCGの文字データ
次
世
代
シ
ー
ク
エ
ン
サ
ー

こんな量
じゃない
ですけど

7

9億＋12億ピース

specimen

スパコンでの２箱のジグソーパズルを解き、がんのシステム異常の原因を暴き出す！

Germline
GenomeSupercomputer

次世代シー
クエンサー

正常ゲノム
900億文字/100=9億ピース
がんゲノム
1200億文字/100=12億ピース

Drivergenes ingenome２箱の「ジグソーパズル」
を解く

CancergenomeSlide 8

ヒトゲノム解析センタースパコン SHIROKANE“がん研究に必須のインフラ”
日本のトップがんゲノム研究はほぼ全てこのスパコンから出ている
計算能力(Thin:5GB/Core Fat: n 2TB/node)

高速ストレージ
Lustre File System

通常ストレージ
１００ＰＢ

2019～1PFLOPS

550 TFLOPS

30PB高速ﾃﾞｨｽｸｱﾚｲ

IBM社製テープアーカイブ＋
1PBニアラインディスク

9

「変異」を探し出せ
１文字変異
挿入や欠失
転座、逆位・・・

本にたとえれば

10

Genomon GO! Get Mutations!
https://github.com/Genomon-Project
Since 2010

A suite of bioinformatics tools for analyzing
Cancer Genomes and RNA-seq data

Yuichi Shiraishi, PhD

Satoru Miyano, PhD

Seishi Ogawa, MD, PhD
11高度の数理的手法と実験によるバリデーションにより高精度の変異コール方式を開発
独自の進化の始まり・・・Genomon
 シークエンサー特性とノイズに対応、高精度変異同定アルゴ
リズムを開発12

がんの変異を正確に暴き出す
数理とスパコンプログラムを開発

13

Illumina社全ゲノムシーケンスデータ解析の世界の「盲点」
Illuminaシーケンスデータからは、「mid-size (10文字から300文字）の挿入・欠失」などの構造異常が見えにくい14成人T細胞白血病リンパ腫(ATL)
における遺伝子異常の全貌

片岡圭亮（京大医→国がん）

白石友一（東大医科研→国がん）

小川誠司, MD, PhD- 成人T細胞白血病ウィルス(HTLV-1)の感染が原因。
- 極めて悪性度の高い白血病で造血幹細胞移
植以外に根治的治療法がない。
宮野 悟, PhD

Kataoka K, et al. Integrated molecular analysis of adult T cellleukemia/lymphoma. Nature Genetics. 2015 Nov;47(11):1304-1315.

15

世界最大規模のATL解析
426例
全ゲノムシークエンス
全エクソン解析RNAシーケンス
メチル化アレイ
検証

(49例）
(81例)
(57例）
(109例)(343例）
16

「京」コンピュータを用いた大規模データ解析

次世代シークエンスとスパコンの融合により大規模全ゲノムシークエンスデータの高速解析を実現（独）理化学研究所提供
大規模生命データ解析
代表:宮野悟17

Genomon Discovery
ATLにおける遺伝子異常の全体像の解明
Integrated molecularanalysis of adult T cellleukemia/lymphoma.
Kataoka K, Nagata Y, Kitanaka A, Shiraishi Y,
Shimamura T, Yasunaga J, Totoki Y, Chiba K,
Sato-Otsubo A, Nagae G, Ishii R, Muto S, Kotani
S, Watatani Y, Takeda J, Sanada M, Tanaka H,
Suzuki H, Sato Y, Shiozawa Y, Yoshizato T,
Yoshida K, Makishima H, Iwanaga M, Ma G,
Nosaka K, Hishizawa M, Itonaga H, Imaizumi Y,
Munakata W, Ogasawara H, Sato T, Sasai K,
Muramoto K, Penova M, Kawaguchi T,
Nakamura H, Hama N, Shide K, Kubuki Y,
Hidaka T, Kameda T, Nakamaki T, Ishiyama K,
Miyawaki S, Yoon SS, Tobinai K, Miyazaki Y,
Takaori-Kondo A, Matsuda F, Takeuchi K,
Nureki O, Aburatani H, Watanabe T, Shibata T,
Matsuoka M, Miyano S, Shimoda K, Ogawa S.
Nature Genetics. 2015 Nov;47(11):1304-15.

K computer & HGC Supercomputers &Genomon2

Genomon• ATL患者４８人の全ゲノム
シークエンスを実施• 2,857 の構造異常が見つかる• それをいちいち調べていって
全貌解明

18

ヒト白血秒ウイルスHTLV-1とT細胞の戦場跡
T細胞の遊走T細胞の増殖
抗原提示による
T細胞の活性化
T細胞の分化免疫チェックポイント!

免疫監視からの回避

エピゲノム
調節

がん抑制
遺伝子

Kataoka et al. Integrated molecular analysis of adult T cell leukemia/lymphoma.Nat Genet. 2015 Nov;47(11):1304-15.

19免疫チェックポイントにゲノムの構造異常！
これまでのタンパク質コード領域（エクソン）の解析では発見は無理

20

がんゲノムでわかるがんの免疫回避術
警察が機能しなくなった社会
それが、「がん」

ゲノムの構造異常（乱丁）が関与する！
Kataoka K, et al. Aberrant PD-L1 expression through 3'-UTR disruption in
multiple cancers. Nature. 2016 Jun 16;534(7607):402-406.
21生体にはがんを防ぐ免疫のしくみがある
細胞障害性
T細胞
がん細胞
を攻撃

免疫からの回避

T細胞を抑制
チェックポイント阻害剤

T細胞
受容体
がん抗原
MHC

PD-1
免疫
チェックポイントPD-L1(don’t kill me)

抗PD-1抗体(ニボルマブ)

がん細胞
22

全ゲノムシークエンスでATLにおける PD-L1 遺伝子の3’UTRタンパク質非コード領域の異常をGenomonが発見
Kataoka et al. Aberrant PD-L1 expression through 3'-UTR disruption in multiple cancers.
Nature. 2016 Jun 16;534(7607):402-6.

13/48 (27%）

全ゲノムシー
クエンスの必要な訳PD-L1遺伝子の後半部分を侵すゲノムの構造異常
欠失や逆位、転座、重複など様々なタイプの異常
蛋白質に翻訳されない「3′非翻訳領域」の欠損

23

PD-L1ゲノムの異常の発見と遺伝子発現の相関の発見
Kataoka et al. Aberrant PD-L1 expression through 3'-UTR disruption in multiple cancers. Nature. 2016 Jun 16;534(7607):402-6.

新しい種類のゲノム異常

抗PD-1/PD-L1抗体の効果予測のバイオマーカー
2433がん種10,210検体(米国がんゲノムデータベースTCGA)における超大規模データ解析をGenomonでやってみるとKataoka et al. Aberrant PD-L1 expression through 3'-UTR disruption in multiple cancers.
Nature. 2016 Jun 16;534(7607):402-6.



12種類のがん種の32症例でPD-L1遺伝子の3’非翻訳領域の異常を同定
特にB細胞悪性リンパ腫（8%）と胃がん（2%）で高頻度
25

Genomon Dicovery
がんはどのようにT細胞（キラー）から逃れているのか
Aberrant PD-L1 expression
through 3'-UTR disruption
in multiple cancers.
Kataoka K, Shiraishi Y, Takeda Y, Sakata S,
Matsumoto M, Nagano S, Maeda T,
Nagata Y, Kitanaka A, Mizuno S, Tanaka H,
Chiba K, Ito S, Watatani Y, Kakiuchi N,
Suzuki H, Yoshizato T, Yoshida K, Sanada
M, Itonaga H, Imaizumi Y, Totoki Y,
Munakata W, Nakamura H, Hama N,
Shide K, Kubuki Y, Hidaka T, Kameda T,
Masuda K, Minato N, Kashiwase K, Izutsu
K, Takaori-Kondo A, Miyazaki Y, Takahashi
S, Shibata T, Kawamoto H, Akatsuka Y,
Shimoda K, Takeuchi K, Seya T, Miyano S,
Ogawa S.
Nature. 2016 Jun 16;534(7607):402-6.

•

遺伝子PD-L1のタンパク質をコードしていない領域の構造異常（本の乱丁）が原因で、PD-L1タンパク質（賄賂）が異常に作られ、T細胞（警察）の賄賂受取ポケットに渡される。

• その結果、T細胞はがん細胞を殺さなくなった。
• 複数種類のがんで観察された。
26

Genomon on スパコンでいっぱい仕事ができました••••

免疫系を回避するがん細胞のゲノム異常の解明
Nature 2016
Nature Genetics 2015 ヒト白血病ウイルスとT細胞の戦場跡の全貌
New England J Medicine 2015 再生不良性貧血のクローン進化
Nature 2011
骨髄異形成症候群の解明

Journal#

New Eng J Med
NatureNature Genetics
Science12
101(2011～Today)+50 publications
27ゲノムの変異は遺伝子の制御をはじめ様々な分子メカニズムを狂わせる
遺伝子の転写をコントロールするのが遺伝子ネットワーク薬

ゲノムの変異28

遺伝子ネットワーク～「職場・社会における人間関係」のようなもの～「働け」と命令する人
仕事のじゃまをする人

消費税を
上げる

29

「遺伝子ネットワーク地図」を描く• データ
全遺伝子の発現状態をmRNAなどの転写産物量としてＤＮＡチップなどで計測したものです。マイクロRNAも含まれています。先ほどのシークエンサーによっても定量計測できるようになりした。
先ほどのたとえで言いますと、それぞれの人の働きぶりを数値化したものです。
• アルゴリズム
遺伝子ネットワークを推定するアルゴリズムは、職場・社会における人の働きぶりデータから、人間の制御構造とその影響力を推定します。
30

大規模遺伝子ネットワーク推定とその応用
ヒトゲノム解析センタースパコン、および「京」で利用可能
大規模遺伝子ネットワーク推定ソフトウェアSiGNの開発：最適な数十遺伝子規模のネットワークからゲ
ノムワイドネットワークまで、動的・静的・パーソナル
ネットワークの推定を可能にした。

• SiGN-BN: ベイジアンネットワークと非線形回帰を組み合わせたネットワーク推定法。高速ﾌﾞｰﾄｽﾄﾗｯﾌﾟ法では196,608 コ
ア並列、並列化効率：0.72 (196,608 vs 98,304 コア時)を達成• SiGN-SSM: 状態空間モデルと次元圧縮を組み合わせたネットワーク推定法。 196,608 コア並列、並列化効率 0.92
(196,608 vs 98,304 コア時)を達成• SiGN-L1: L1 正則化法を用いて構造法定式モデルを推定する方法。98,304 コア並列、実効効率1コアで11.98%を達成。
31

SiGNの目標• 最適な数十遺伝子規模のネットワークからゲノムワ
イド（２万遺伝子）ネットワークまで、動的・静的ネット
ワークの推定が可能となること。
ゲノムワイドネットワーク

最適ネットワーク32

SiGN-L1 (NetworkProfiler)
個々のがんの個性・多様性を分子ネット
ワークとして抽出すること

Q: How is “My” genegene causal network
structured in My Cancer?
A novel network profiling analysis reveals system changes in epithelial-mesenchymal transition.
Shimamura T, Imoto S, Shimada Y, Hosono Y, Niida A, Nagasaki M, Yamaguchi R, Takahashi T, Miyano S.
PLoS One. 2011;6(6):e20804.

33

１サンプルから因果・制御のネットワークを抽出するのは無理
クラスタリング
２サンプルだとFold-Change Analysis
１サンプル

因果・制御のネットワーク

しかし、たくさんのサンプルがあると・・・

34

がんの多様性に関係する因子• 原発部位の違い（肺癌、胃癌、乳癌、大腸癌、…）• 進行度の違い（Stage I, Stage II, …）• 薬剤の効きやすさの違い（耐性と感受性）• 性質の違い（運動性、接着性、浸潤性）• 形状の違い（上皮細胞と間葉細胞）• 生存リスクの違い
• ・・・
35

遺伝子 2 の発現量

そのままデータを見ると相関はなさそう

遺伝子 1 の発現量36E-cadherin（細胞を接着している「のり」）
Gene 2

そのままデータを見ると相関はなさそう

Gene 1
miR-141（マイクロRNAのひとつ）

37

38

39

がんの「特徴量」を導入すれば、関係がでてくる⇒サンプルそれぞれのネットワークを推定できる。
「上から見ると」「横から見ると」モジュレータ値が高いとき

遺伝子X1の発現量

遺伝子X2の発現量

遺伝子X1の発現量

層別化

モジュレータ値が低いときモジュレータ値40

モジュレータ
遺伝子AとBの条件付き従属性に影響を与える因子を導入
Modulator
M

Gene
A

Gene
B

41

構造方程式モデル
構造方程式○：遺伝子（トランスクリプト）→：条件付き依存関係(相関ではない)

サンプル
遺伝子ネットワーク

遺伝子

共発現ネットワーク

42

Structural equation model of k-th gene for α-th samplep (genes) × n (samples) gene expression data matrix
xαj : expression value of j-th gene for α-th sample
mα : modulator value for α-th sample

xk 

p

   x    ,     (m )j 0, j  k

jk

j

k

jk

jk

α-th sample
X1

X2

X 1  1

X5

X2  2X 3  0 .3 X 1  1 .1 X 2   3
X 4  0.9 X 3  2.4 X 6   4

X3

X5  5X4

X6

X 6  0.9 X 5   643

がんの個性を捉えるためのネットワーク推定法
モジュレータによる特徴空間にサンプルを射影し、サンプルそれぞれの遺伝子ネットワークを推定する

低高がんの特徴ベクトル(モジュレータ)44

NetworkProfiler
i番目のサンプルの構造方程式モデルの係数を推定
Sample Weightingを使うモジュレータ i-th sample
Low

High

Not always similar each other

ネットワーク45

薬剤感受性・耐性に関する
遺伝子ネットワーク
Network analysis revealed a key gene for
Erlotinib resistance46

薬剤感受性

薬剤耐性に関するスコア

薬剤耐性

多数の検体・細胞株があるとき、抗がん剤が効く・効かないのなどの度合の視点から、個々人の遺伝子ネットワークを推定する

薬剤感受性のあるがん細胞の遺伝子ネットワーク

薬剤耐性のあるがん細胞の遺伝子ネットワーク

抗がん剤が効くがん細胞と効かない細胞の遺伝子
ネットワークの違い（遺伝子間の因果関係）を描出
47

エルロチニブの薬剤耐性に関わる
遺伝子ネットワークの推定
160 個の 非小細胞肺がん (NSCLC)細胞株 に対する
22,277 プローブのマイクロアレイデータ
モジュレータ: 各細胞株のエルロチニブに対するGI50•薬剤未処理群に比して細胞増殖を 50 %抑制する濃度• GI50が小⇒感受性、GI50が大⇒耐性

NetworkProfiler
薬剤耐性 に関わる 160 個のNSCLC 細胞株の遺伝子ネットワーク
目的 エルロチニブ薬剤耐性・感受性の違いに関わる鍵分子を見つける48

ハブの大きさ の差異による鍵分子の探索
多くの遺伝子を制御する/に制御される遺伝子

ハブ遺伝子

49

Looking at Erlotinib Resistant Network
Sensitive

Resistant

L

H
Ranking Genes with Hubness Change in Networks

Gene A

Gene A

1,376 Genes

1,376 Genes

Expression↓

Expression↑
50

Hubness

高橋 隆（名大医学研究科）
Cancer Research 2007
TTF-1遺伝子は、末梢肺のリネッジ特異的な発生・分化のマスター制御因子として機能しているのみならず、その発現持続が末梢気道上皮を発生母地とする肺腺癌の生存自体にも必須であり、発癌と進展に大きく関与している。しかし、 TTF-1 自身はがん細胞のみ
ならず、正常な肺の機能維持にも必要なた
めに、治療標的とすることができません。

TTF-1

ROR1

高橋 隆（名大医学研究科） 2012年3月20日
Cancer Cell 2012
ROR1 遺伝子という受容体型チロシンキナーゼが、肺腺がん細胞の生存と細胞死の死命を決するシグナルを担っている、肺腺がんの“アキレス腱”であることを発見しました。また、ROR1 の抑制は、肺腺がんに有効な分子標的薬のイレッサに、様々な機序で耐性を獲得したがん細胞にも有効な治療法となり得ることが分かりました。

L

H

51

NKX2-1/TTF-1遺伝子が肺腺がん
特異的に悪性度の高いものに高発現していることを高橋教授は見出していたが(Cancer Res. 2017)、「なぜ」なのかは闇の中だった

52

“因果応報”
Bayesian Network+予後解析• たくさんのサンプル（たくさんの人の活動スナップショット）から１つのネットワークを作る「遺伝子間の因果の関係図」• 予後データ（それぞれの人生の結果）
から因果の図を解析すると「応報」の原因がみえてくる。
53

非線形ベイジアンネットワークで炙りだした
肺がんのマイクロRNA遺伝子ネットワークに映し出された「再発」の黒幕ネットワーク達
高橋 隆（名古屋大学医学研究科）

宮野 悟（東大医科学研究所）
54ベイジアンネットワークと非線形回帰を組合わせGene Knockdown/Knockout
Time-Course Mesurement

遺伝子発現プロファイル（マイクロアレイなどで計測）
1.
2.

遺伝子ネットワーク

Imoto, S., Goto, T., Miyano, S. Estimation of genetic networks and functional structures between genes by using Bayesian
network and nonparametric regression. Pacific Symposium on Biocomputing. 7:175-186, 2002.
Imoto, Kim, Goto, Aburatani, Tashiro, Kuhara, Miyano (2003). Bayesian network and nonparametric heteroscedastic regression
55
for nonlinear modeling of genetic networkJ. Bioinformatics and Comp. Biol., 1(2), 231-252

“仕事場における人間関係のようなもの”

Bayesian Network

12,280ノード達成• Markov assumption

g4

g2
g3

g1

「直上の言うことしか耳を傾けない」• ネットワーク構造がわかっていれば、データがたくさん観測されると、「言うことをきく」確率がわかってくる。
xi1  pi1  ( xi 2 , xi 3 )Tf ( xi1 ,..., xip | θG )  pj 1

f j ( xij | p ij , θ j )56

Nonparametric Regression
( j)
i1

p

( j)
iq j

p

・・・・・・・“直上の者の言うことを「総合」して「言うことをきく」”“聞き漏らすこともある”

xij
We consider the additive regression model:

xij  m1 ( p

( j)
i1

…m
) 

qj

(p ) j ,
( j)
iq j

where  j～N (0,  ) and p ij  ( p ,..., p ).
2
j

( j)
i1

Here mk (・) is a smooth function from R to R.

( j)
iq j

57

“数学的にはこんな感じになります”

Nonlinear Bayesian network modelf ( xi1 ,..., xip ; θG )   j 1 f j ( xij | pij ; θ j ),p2
1
 ( xij  ij ) f j ( xij | pij ; θ j ) 
exp 
2
2
2 j 2 jij  m1 ( p )    mq ( p )
( j)
i1

j

q j M jk   b ( p )k 1 m 1

( j)
mk mk

( j)
ik

( j)
iq j

た
く
さ
ん
の
パ
ラ
メ
ー
タ

58

“難しいのはみんなの仕事ぶりデータからネットワーク構造を推定すること”

Criterion for selecting good networks
BNRC Score
Bayesian Network and Nonparametric Regression CriterionnBNRC(G )  2 log  G   f (x i ; θG ) (θG | λ )dθGi 1

 2 log  G  r log(2 n )1

 log J  (θˆ G )  2nl (θˆ G | X n )この”BNRC score”が小さいネットワーク構造とパラメータを探索する。 “スパコンがここで必要になる”
59肺腺がんの予後の良・不良のスイッチを切り替えているハブ遺伝子とｻﾌﾞﾈｯﾄﾜｰｸの発見
NKX2-1の実験による検証と新規マイクロRNA miR-30cとその標的遺伝子RRM2の発見（SiGN-BNの応用)
マイクロRNAとmRNAのチップ解析データ

予後不良

高橋隆教授（名大医）と共同し、SiGN-BNで解析

サブネットワーク A

遺
伝
子
ネ
ッ
ト
ワ
ー
ク

サブネットワーク B

Hub 遺伝子

予後データ

RNA

124人の肺
腺がん検体
遺伝子発現
解析データ

肺
が
ん
の
マ
イ
ク
ロ

ハ
ブ
機
能
の
実
験
検
証

miR30c subnetwork
1.00

Overall survival

予後良

ア非
ン線
ネ形
ッ回
ト
ワ帰
ーベ
クイ
ジ

0.75

0.50

High
Low

0.25

0.00

P < 0.0001
0

1000

2000

3000

Days after surgery

4000

予後予測カプラン・マイヤーダイヤグラムのp値が小さくなるサブネットワークを網羅的に探索

ネ再
ッ
ト発
ワ・
死
ー亡
クと
と優
、
そ位
のに
ハ関
ブ連
遺す
伝る
子 14
が個
見の
つサ
か
るブ

60

再発・死亡と関連するサブネット
ワークの抽出（「応報」の原因）
有意な関連を示すサブネットワークと、そのハブ遺伝
子が１４個見つかる
サブネットワーク A

カプラン・マイヤーダイ
ヤグラムのp値が小さくなるサブネットワークを網羅的に探索Hub 遺伝子miR30c subnetwork

NKX2-1 subnetwork

0.50

High
Low

0.25

P < 0.0001
0

1000

0.75

0.50

High
Low

0.25

P < 0.0001

0.00
2000

3000

Days after surgery

4000

Overall survival

0.75

0

1000

miR-16 subnetwork

×

1.00

1.00

Overall survival

Overall survival

1.00

0.00

サブネットワーク B

0.75

0.50

0.25

0.00
2000

3000

Days after surgery

4000

High
Low

P = 0.1267
0

1000

2000

3000

Days after surgery

4000

61

これが肺腺がんのマイクロRNA/mRNA遺伝子ネット
ワークといっても、訳がわからない
400 mRNA+32 microRNAのネットワーク

62

TTF-1/NKX2-1が肺がんの予後の良し悪しを決める
スイッチの１つになっていた
肺がん検体

TTF-1/NKX2-1を導入
ROR1

ROR1

TTF-1/
NKX2-1

TTF-1/
NKX2-1

Expression ratio

Expression ratio (TTF-1-intorudced / Vector control)
22

21

20

22

19

21

20

19

18

17

16

15

14

13

12

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

High in poor prognosis
Low in poor prognosis

18

17

16

15

14

13

12

11

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

High in TTF-1/NKX2-1-introduced
Low in TTF-1/NKX2-1-introduced: N.A. (miRNA)63

Search for long non-coding RNAs
modulating MYC regulations- Search for Modulators
Software: Gimlet (an extension of NetworkProfiler)

64

「京」コンピュータは「システムがん研究」を異次元への発想へと導いた

65

「京」によるネットワーク解析が解明した「MYC」を操っている未知、そして初めてのﾉﾝｺｰﾃﾞｨﾝｸﾞRNA
MYMLR の発見３（高橋隆 命名）～30年以上にわたるMYC制御のミステリーが解けた～

Taishuke Kajino
PhD (Nagoya U)

Teppei Shimamura
PhD (Nagoya U& U Tokyo)

背景

データと解析規模

高橋 隆, MD, PhD（名大医）• MYCはヒトiPS細胞を作るために導入した
山中因子のひとつ• 1982年にがん遺伝子として発見され、これまでに2万2千報以上の論文にMYC

約8000検体の超大規模遺伝
子発現データを「京」でネットワーク解析（8000のﾈｯﾄﾜｰｸ）
して（世界最大規模）、２万以上もある膨大なノンコーディン
グRNAからMYCを操っているﾛ
ﾝｸﾞﾉﾝｺｰﾃﾞｨﾝｸﾞRNAを世界で初めて突き止めた

MYCを発現制
御するMYCmodulating
lncRNA(MYMLR)の機
能解明
66

スパコンを使ったがん研究の新パラダイムの創成

X,Y,Z,Wに相当するMYCと協調して働くモジュレーター因子の多くは未知。
➡モジュレーター因子の網羅的探索はがんの分子メカニズムの解明、さらには治療標的となる遺伝子を探索する上で極めて重要➡大規模サンプル
データを使って探索で
きないか！

転
写
因
子

細胞全体にわたって遺伝子発現の増加を引き起こすモデル

MYC

Myc遺伝子は数千個のターゲット遺伝
子のプロモーターに結合し、転写を制御

の
選
択
的
な
遺
伝
子
調
節
が
さ
れ
て
い
る
の
か
？

別の因子による調節を受けた際に選ばれた標的だけを増幅するモデル

このモデ
ルのほう
が本当の
ようだ

Nature 511, 417-418, 483–487, 488-492 (24 July 2014)より引用
67

The power of K computer led us to a challenge

Search for “lncRNA” as MYC modulator
Improvement of NetworkProfiler (GIMLET (Genome-wide Identification ofModulators with Local Energy statistical Test) ) was developed for this study.

MYC modulator

MYC expression

Modulator

MYC target
genes

Posiitive reg
No regNegative reg

MYC expession
MYC target
genes

Target genes

島村徹平
PhD (Nagoya U& U Tokyo)
68

がんの発生・進展の鍵を握る
ノンコーディング RNA の新メカニズム～未知のRNA大陸の様子が少し見えてきた～

MYCの発現

MYC

Enhancer

Promoter

標的遺伝子の発現

MYC

MYC

ON
標的

Kajino T, et al. 投稿中69

がんの理解は、もはや生物学・医学の領域から昇華し、新しい次元へのオデッセイが始まった。

70

Many Thanks to
Many collaborators in Statistical Modelling,
Oncology, Cancer Biology,
Especially,
Prof. Seishi Ogawa (Kyoto U)
Prof. Takashi Takahashi (Nagoya U)
Prof. Seiya Imoto (U Tokyo)
Prof. Rui Yamaguchi
Prof. Teppei Shimamura
Dr. Yuichi Shirishi
Dr. Keisuke Kataoka
Dr. Yoshinori Tamada
and Their colleagues

71