No.7 (2013.7.1)（1 月、７月

年 2 回発行）

国際アンドロロジー学会（ICA）2013.メルボルン特集号「日本アンドロロジー学会が ICA の依頼で、支援・推薦した演題を掲載いたしました。
ICA2013 学会本部へは、旅費支援 4 件、本会学術奨励賞受賞者の中から 2 件を推薦いたしました。
」
旅費支援演題要約集
１）Organization, Function, and Relationship of Aromatase Promoters 生水真紀夫
２）In vitro spermatogenesis using an organ culture method
器官培養法による in vitro 精子形成
３）Why Sexual Medicine Matters?

小川 毅彦
辻村晃

Young Andrologist Award 演題
Young Andrologist Award 2013 受賞報告

水野健太郎

学術集会報告国際アンドロロジー紀行

梅本 幸裕

学術集会案内日本アンドロロジー学会 第 32 回学術大会案内
日本アンドロロジー学会 第 32 回プログラム

山田源Newsletter

Organization, Function, and Relationshipof Aromatase Promoters
アロマターゼ（エストロゲン合成酵素）をコードする CYP19A1 は、90Kb の長さに及び、5‘側に少なくとも 10 個の alternative promoter を
生水真紀夫有している。アロマターゼは、卵巣・胎盤・骨・脂肪・脳・血管・子宮・千葉大学大学院

腸管・肺などさまざまな臓器に発現しているが、その発現プロモーター

医学研究院生殖医学は臓器ごとに異なっていて時間的空間的にも全く異なる制御が行われている。
このような複雑なアロマターゼのプロモーターであるが、 CYP19A1のゲノム構造や合成されたエストロゲンの機能の観点からみると、3 つに分けて理解することができる。この考えは、ゲノム進化の視点からも支持されることがわれわれの検討から明らかになりつつある。

CYP19A1 プロモーターの第 1 グループは、性腺型プロモーターである。これには、プロモーターPII, I.3, I.6 などが含まれる。蛋白コード領域にもっとも近接して存在しているプロモーターであり、CYP19A1 が進化の早い時期から有していたプロモーターと考えられる。これらのプロモーターは、性腺で発現し、転写因子の結合領域を共有している。比較的近接していて、一つのプロモーターの異なる転写開始点とも理解することができるが、さまざまな検討からはそれぞれが独立したプロモーター（TF2D 結合部位）としても機能している。これらのプロモーターからの転写は、常時強く抑制されており、FSH が存在する場合にのみ転写が亢進するが、この転写亢進は一過性で速やかに転写 off の基底状態に戻る。このプロモーターは、顆粒膜細胞で高発現し、卵胞の発育や排卵誘導に必須である。
第 2 のプロモーターグループは、性腺外プロモーター（I.8, I.4, I.7, I.5,1f, I.2）である。これは、脂肪・骨・乳腺・子宮・脳・血管・肝・肺・大腸など、従来エストロゲン標的臓器と考えられていた臓器に発現するプロモーターである。発現調節は、おもに局所因子（成長因子, サイトカイン、プロスタグランディン）により行われ、ステロイドホルモン（コルチコステロンあるいはテストステロン）などの内分泌因子がpermissive に作用するのが特徴である。発現は通常 off に制御されていて、局所因子により誘導されるが、その発現レベル（組織あたり）は性
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腺プロモーターなどに比し遙かに低い。したがって、合成されるエストロゲン量も少なく、局所でのみ作用する（in situ estrogen）。すなわち、脳内で 1f により転写されたアロマターゼが生成するエストロゲンは脳内でのみ作用し、血中濃度を挙げて内分泌効果を示すということはない。
これらのプロモーターは、進化の過程で CYP19A1 の上流に新たなプロモーターを順にリクルートする形で付け加えられてきたものである。哺乳類同士で比較すると、いくつかの種で相同と見なされるプロモーターもあるが、特定の種だけに見られるプロモーター配列もある。
第 3 のプロモーターは、胎盤型プロモーターである。このプロモーターは、有胎盤類のなかでも、真猿類以降の高等な霊長類にのみ存在している。このプロモーターは、胎盤内では常時発現するように制御されていて、転写調節による発現レベルの変化はほとんど認められない。胎盤型プロモーター以外のプロモーターが、通常発現 off に厳密に制御されているのとは大きく異なる。また、その発現レベルは高く、顆粒膜細胞のそれに匹敵する。このアロマターゼプロモーターとしては特異な発現制
御は、このプロモーターが 4000 万年ほど前にゲノムに組み込まれた内因性レトロウィルスに由来することによる。このレトロウィルスは、合胞体絨毛細胞に発現して syncytin を産生させ、細胞膜に発現したsyncytin が細胞融合をもたらすことで、胎盤特有の合胞体細胞が形成された。このレトロウィルスの一部が CYP19A1 の上流に組み込まれ、LTR配列の塩基が変異して新たにスプライシングドナーサイトを生じたことにより、I.1 として機能することになった。このように I.1 は、偶然に生成されたプロモーターと考えられるが、そのプロモーターをその後、真猿類が維持したのはなぜだろうか。この答えは、アロマターゼ欠損症の表現型にみることができる。ヒトアロマターゼ欠損症では、胎児と母親の著明な男性化が生じる。これは、胎児副腎が産生するアンドロゲン（ DHEAS ） を エ ス ト ロ ゲ ン に 処 理 で き ず 、 活 性 型 ア ン ド ロ ゲ ン（testosterone）が蓄積するためである。一方で、胎児副腎が DHEASを産生しない齧歯類では、胎盤にアロマターゼが発現していないが、胎仔や母獣の男性化は生じない。すなわち、胎児副腎が大量に産生する
DHEAS を安全に処理死、】母体尿中に排泄することが胎児の正常な性分化に必要であり、このために胎盤型プロモーターI.1 が必須なのである。
この I.1 が作動しないときには、胎児は強く男性化し、生殖能を喪失する。言い換えると、胎盤にアロマターゼが強く発現するようになった I.1を獲得した霊長類のみが生殖能を保つことができたということになる。
このように CYP19A1 の alternative promoter は、その構造の中に進日本アンドロロジー学会ニュースレター No.7 (2013.7.1)

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Newsletter化の過程を記録している。その機能は、産生されるエストロゲンにより果たされるいわゆるエストロゲン作用の他に、アンドロゲンの処理がある。後者は、母体内で性分化の時期を過ごす真猿類では特に大切である。

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In vitro spermatogenesis using an organ
culture method
器官培養法による in vitro 精子形成小川 毅彦

古典的な器官培養法（気層液層境界部培養法）を用いて、私たちはマ横浜市立大学医学群

ウス精巣組織片を培養し、精原細胞から精子を産生することに成功した。

分子生命医科学系

産生された精子および円形精子細胞を用いた顕微授精により、健康な産プロテオーム科学仔を得ることもできた。それらは生殖能も正常で、次世代を自然交配で（生命医科学）産生している。さらに、精巣組織は凍結保存も可能で、解凍後に同様の器官培養法により精子形成が誘導できることも確認できた。
次に、マウス精子幹細胞は GDNF と bFGF を添加した培養条件下で、自己複製増殖させることができ、細胞株も作れることから、これらの培養精子幹細胞（GS 細胞）を in vitro で精子にする方法として体外移植培養法を考案した。まず宿主精巣として W マウスもしくはブスルファン処理したマウスの精巣を摘出し、その精細管内に GS 細胞を注入移植した。
その精巣の組織片を上記と同様の器官培養法で培養すると GS 細胞由来の精子形成が誘導され、精子産生に成功した。
このような培養技術の進歩を臨床応用する際には、精子形成不全を invitro で治療することが大きな目標の一つになる。そのようなモデルとして私たちは、Sl/Sld マウスに注目した。Sl/Sld マウスは、Steel factor（別名；stem cell factor, Kit ligand, 以下 KitL）に変異があるために、セルトリ細胞の細胞表面に KitL が欠損している。このために Sl/Sld マウスの精巣には未熟な精原細胞がわずかに存在するのみで、精子形成は皆無である。私たちは、このマウスの精巣組織片を器官培養し、そこに KitLと CSF-1 を添加することで完全な精子形成が誘導できることに成功した。産生された円形精子細胞で顕微授精し、産仔も得られた。
もう一つの発展として、解離した細胞から精巣組織を再構成することを試みている。新生仔マウスの精巣を酵素処理して細胞浮遊液を作り、その細胞集塊を器官培養すると精細管構造が再生されることを見出した。そこに含まれている未分化生殖細胞（Gonocyte）や混和した GS 細胞は、再構成の際に精細管内に取り込まれることがあり、その際には減数分裂に入るまでの分化を示すことが確認された。
以上のような培養法の発展は、精子形成研究に新しい手法として応用でき、将来的にはヒト精子形成研究への応用も期待される。

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Why Sexual Medicine Matters?
日本は世界でも有数の長寿国である。勃起障害（erectile dysfunction;ED）の有病率は加齢とともに上昇することが報告されており、高齢男性の QOL にとって ED は重要な問題と言える。一方で、ED を自覚した患者のうち、実際に医療機関を受診している割合は、海外で 10%、本邦で辻村晃5%程度にとどまっている。受診率の低さについては、羞恥心に加えて、大阪大学大学院

ED を軽視している点も指摘されている。しかし、ED のリスクファクタ

医学系研究科ーには、加齢以外に、高血圧、糖尿病、心血管系疾患、うつ、LUTS な器官制御外科学どが挙げられており、これらの疾患との関連性から ED は決して軽視し（泌尿器科）てもよい病態とは言えない。実際、海外では ED 患者の約 6 割で高脂血症を、約 4 割で心血管系異常を、約 2 割で糖尿病を合併していることが報告されている。横断的研究においても、収縮期血圧の上昇と ED 有病率が関連していること、ED の進行と eGFR の低下が関連していること、HbA1c の上昇と IIEF-5 スコアの低下が関連していることなどが報告されている。最近では、ED が生活習慣病と密接に関連していると注目されるようになった。特に、メタボリックシンドロームとの関連性については多数の報告がある。メタボリックシンドロームの構成因子である高血圧、糖尿病、脂質異常、肥満が ED のリスクファクターである以上、当然のことである。同時に、ED は心筋梗塞や脳卒中などの心血管障害の発症を予測する症状との報告された。これは生活習慣病とも考えられる動脈硬化が冠動脈や脳動脈に狭窄をきたす以前に、陰茎への血流が低下することで ED が発症すると考えられているからである。一般に陰茎動脈の直径は 1-2mm 程度であり、冠動脈の 3-4mm、総頚動脈の 5-7mmと比較して、かなり細い。実際、糖尿病患者における検討で、ED を有する患者は ED を発症していない患者より心血管障害を生じる可能性が高いと報告されている。ED を主訴に受診された患者においては、その自覚がなくとも、生活習慣病や心血管障害の併発を常に疑う必要がある。
さて、治療に目を向けてみると、ED に対する第一選択治療は国内外を問わず、PDE5 阻害剤である。日本人に対する高い有用性は多数報告がある。最近、PDE5 阻害剤は単に勃起を誘発、維持するだけでなく、血流依存性血管拡張反応で評価される血管内皮機能を改善させたり、血管内皮機能に重要とされる血管内皮前駆細胞を増加させたりすることも報告されてきた。従って、ED に対する PDE5 阻害剤の服用が陰茎のみならず、全身の血管内皮機能を改善させる可能性が示唆されている。ま日本アンドロロジー学会ニュースレター No.7 (2013.7.1)

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た、LOH 症候群に関連した ED に対してテストステロン製剤が効果的であることは周知の事実であり、その意味からテストステロンも ED 治療の選択肢の一つと考えられている。最近、メタボリックシンドローム患者は、血中テストステロン値が低いことが報告された。我々も大阪大学に勤務する 40 歳以上の男性 1150 名で検討したところ、血中テストステロン値の低下とメタボリックシンドロームの有病率の関連性を見いだした。同時に血中テストステロン値の低下と動脈硬化の指標である頚動脈内膜中膜肥厚度も関連していた。この頚動脈内膜中膜肥厚度については、テストステロン補充療法にて改善したとする興味深い報告もなされている。
今後は ED を単なる性機能に関連する症状とするのではなく、全身の血管内皮障害の一症状として捉える必要がある。さらに PDE5 阻害剤やテストステロン製剤の投与が単に ED を改善させることのみならず、心血管系イベントの発症を減弱させる可能性にも注目したい。

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Young Andrologist Award 2013 受賞報告
2013 年 2 月 23～26 日に、オーストラリア・メルボルンで行われました国際アンドロロジー学会におきまして、Young Andrologist Award を受賞することができましたのでご報告いたします。
本賞は、アンドロロジー分野における若手研究者の中から国際アンド水野健太郎

ロロジー学会が選考するもので、今回は私を含めて 5 名の先生方が選ば名古屋市立大学れました。ドイツの Tüttelmann 先生、フィンランドの Kotoja 先生、大学院医学研究科

アルゼンチンの Buffone 先生、中国の Kai 先生です。学会期間中の 2 月

腎・泌尿器科学分野

25 日に Young Andrologist 5 名によるシンポジウムが開かれ、それぞれ15 分の口演発表を行いました。国際学会でポスター発表の経験はあったものの、これほど長時間の発表は初めての経験だったので、非常に緊張しました。私は、“Mechanisms of male germ cell development in theprepubertal testis”と題し、これまで研究を行ってきた停留精巣モデル動物における造精機能障害とそのメカニズムについて発表を行いました。私たちは、妊娠ラット母体のアンドロゲン遮断を行い、停留精巣を高率に発症させる動物モデルを確立しています。同モデルでは、停留精巣のまま放置すると精子形成細胞のアポトーシスにより造精機能障害が起こります。この過程には NF-活性化やエストロゲンレセプターαの関与があることを報告してきました。さらに、この造精機能障害は手術治療（精巣固定術）を行っても完全に回復しないため、精子幹細胞に異常が起きていると私たちは推測しています。また、この仮説をもとに精子幹細胞の分化過程を明らかにしようと取り組んでいます。慣れないため時間を超過しましたが、何とか言いたいことは伝えられたのでは、と思いながら発表を終えました。
その夜は、学会主催の congress dinner に参加しました。メルボルン
市街の夜景を見ながら各国の先生方とお話ししながらの食事です。私以外の受賞者の先生方も同年代で、すぐに打ち解けることができ、情報交換を行い有意義な時間を過ごせました。会の途中では、各受賞者へワインのプレゼントもあり、大切な記念となりました。今回の受賞で終わりにするのではなく、さらに日本から世界へ向けて、アンドロロジー分野における研究を発信していかねば、という思いを新たに致しました。
最後になりましたが、ご推薦いただきました日本アンドロロジー学会
理事長の並木先生、事務局の高先生、また、研究をご指導いただきまし日本アンドロロジー学会ニュースレター No.7 (2013.7.1)

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た郡先生、林先生、佐々木先生はじめ教室の先生方にこの場をお借りしまして深謝いたします。ありがとうございました。

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国際アンドロロジー紀行
2013 年 2 月 22 日から 25 日まで、オーストラリアのメルボルンにおいて第 10 回国際アンドロロジー学会が開催されました。4 年に 1 度開催される大会であり、前回は 2009 年 3 月にスペインのバルセロナでの開梅本 幸裕催でした。今回は南半球ということもあってか、欧米からの参加者は北名古屋市立大学

アメリカ 30 演題、EU 圏 64 演題とやや寂しい感がありました。しかし時差もほとんどないアジアからは 115 演題とたくさんの先生方が参加されておりました。
前回のバルセロナ大会ではプレナリーセッションにおいて、喫煙と妊娠、クラインフェルター症候群の精液所見、精索静脈瘤の手術などたくさんの臨床データが中心となる講演が企画され、すぐ日常臨床に役に立つ内容が多く発表されていました。今回は分子生物学的な基礎研究におけるセッションが数多く企画され、アンドロロジー分野における世界最先端の研究が凝縮された 4 日間を過ごすことができました。その中でシンポジウム「Testicular Function and Spermatogenesis」において横浜市立大学の小川先生が、「Non-coding RNAs in Spermatogenesis」において京都大学の中馬先生、大阪大学の仲野先生、「Andrology and PublicHealth」において大阪大学の辻村先生方がシンポジストとして発表され
ま し た 。 ま た プ レ ナ リ ー セ ッ シ ョ ン 「 Male fertility: a stem celldisease?」では京都大学の篠原隆司先生の講演も企画され、まさに日本を代表する先生方の発表が連日行われました。日本人がこの分野で世界を舞台に活躍している証であり、さらに young Andrologist Award として、当教室の水野健太郎先生が受賞されるなど、日本のアンドロロジス
トにとって誇らしい大会となりました。
メルボルンという土地柄か、あるいは過ごしやすい気候のためか、街行く人々も夕方には川沿いの芝生でゆったりした時間を過ごしている光景を目にしました。そんな雰囲気の中で開かれた懇親会は堅苦しくなく、誰もがフレンドリーに自然と話せる空間が作られ、和気あいあいといった感じで会場内での時間はながれておりました。また海外学会ならではでしょうか、並木会長の粋なはからいで日本の各施設の先生方と話ができる食事会にも同席させていただき、おいしい食事と共に有意義な時間を過ごすことができました。
次回は 4 年後 2017 年 5 月にデンマークのコペンハーゲンにおいて日本アンドロロジー学会ニュースレター No.7 (2013.7.1)

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第 11 回大会が予定されております。今回同様に多くに日本人が世界で活躍し、またお互いが切磋琢磨しながら 4 年後を迎えられコペンハーゲンの地で再会できることを願っております。

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日本アンドロロジー学会
第 32 回学術大会の概要
山田源

この度、日本アンドロロジー学会

第３２回学術大会ならびに総会を

和歌山県立医大平成２５年７月２６日（金）、２７日（土）をグランキューブ大阪にて開遺伝子制御学研究部催させて頂く事になりました。例年同様、精子形成、精巣毒性研究会（代表奥羽大学 押尾茂教授）との共同開催となります。これまでの金沢大学会本部や皆様の力強いご指導、ご援助に厚くお礼もうしあげます。

アンドロロジー学は、広義において性に関連する研究分野であります。
性差を扱う医学は生殖腺や転写制御、ヒトの性差を示す疾患(DSD など)多岐の分野を含みます。こうした分野はアンドロロジー学を考える上で重要な分野と存じます。本年度に関してはまず講演として、このような分野から諸橋先生（九州大医）、緒方先生（浜松医大）をお迎え致します。
また精子、精巣毒性分野においては精子学の稲葉先生（筑波大）及び近年話題の環境汚染と精巣毒性分野で吉田先生、更に女性院長の御立場から ART、IVF の治療をなさっている宇都宮先生（宇都宮レディースクリニック）にもご講演して頂く予定です。また本年度は更に教育講演として深見先生（ヒト疾患ゲノム研究；成育医療センター）、金井先生（生殖腺研究；東大農）にご講演して頂きます。
今回多くの御演題を皆様のご支援で頂きました。一般演題の中からホットトピックとしてのセッションも設定しております。更に、前立腺疾患やアンドロロジーでは、前立腺癌に関しての大型シンポジウムを野々村先生（阪大）、市川先生（千葉大）にお願いし、ランチョンセミナーでは三宅先生（神戸大）（司会、藤澤先生）、及び堀江先生（順天堂）（司会、岡田先生）にホルモン治療法、テストステロンの御講演をして頂きます。このように皆さんのご協力、ご高配を持ちまして盛り沢山なプログラムを編成する事が出来ました。本当に感謝申しております。
グランキューブ大阪は大阪中心部にあり、お越しになる利便性があると思います。どうか奮ってご参加して頂きますようお願い申し上げます。
懇親会も、若干の和歌山色を出すようにいたす所存です。なお、７月末の大阪は暑い盛りでございます。皆様、ノータイで参加して頂きますよ
うどうかお願いする所存です。学会 web は、３２回アンドロロジーで御検索いただけます。更に全力を尽くしますので、どうか何卒ご指導くださいますようお願い申します。
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