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再発・転移唾液腺癌に対して薬物療法は有効か？
再発・転移唾液腺癌に対する薬物療法の有効性は確立していないが， AR 陽性，HER2 陽推 奨性，NTRK 融合遺伝子陽性唾液腺癌に対しては適用となる薬物療法を行うことを考慮する。
推奨の強さ：弱く推奨する

エビデンスの確実性：C（今回は投票を行わず）

解 説
唾液腺癌は症例数が少なく病理組織型も多彩であることから，多数例での臨床試験が困難であるため，再発・転移唾液腺癌に対する薬物療法の報告は少数例での第Ⅱ相試験やレトロスペクティブな解析のみである。
殺細胞性抗がん薬に関してはさまざまな薬物の単剤または併用療法が報告されているが，客観的奏効割合（ORR：CR＋PR）が 30％以上の報告として，シクロホスファミド＋ドキソル
ビシン＋シスプラチン（レトロスペクティブ，n＝15，ORR 60％） 1），カルボプラチン＋パ
クリタキセル（レトロスペクティブ，n＝38，ORR 39％） 2），シスプラチン＋ビノレルビン（第Ⅱ相試験，n＝40，ORR 35％） 3），カルボプラチン＋ドセタキセル（レトロスペクティ
ブ，n＝24，ORR 42％） 4），シスプラチン＋ドセタキセル（第Ⅱ相試験，n＝23，ORR 45％）5）がある。これらの報告の無増悪生存期間中央値（mPFS）は 6.3～8.4 カ月，全生存期間中央値（mOS）は 15.1～26.5 カ月であった。
病理組織型別では，腺様囊胞癌を主な対象としたイマチニブ，ソラフェニブ，レンバチニ
ブなどのマルチターゲットキナーゼ阻害薬を用いた第Ⅱ相試験が多数報告されている 6-17）。
しかし，いずれの試験においても ORR が 0～16％にとどまっている。マルチターゲットキナーゼ阻害薬であるアキシチニブの経過観察群を対照とした非盲検ランダム化第Ⅱ相試験の報告 25）では、ORR は両群ともに 0％であったものの病勢制御割合はアキシチニブ群で良好（100% vs. 51.9%）であり、主要評価項目である mPFS において優越性が示されている（10.8vs. 2.8 カ月, HR: 0.25 [95%信頼区間: 0.14-0.48], p<0.0001）。
一方，
唾液腺導管癌，多形腺腫由来癌，腺癌 NOS などはヒト上皮増殖因子受容体 2 型（HER2）の過剰発現を示すため，HER2 陽性唾液腺癌に対して抗 HER2 薬であるトラスツズマブとドセタキセルの併用第Ⅱ相試験が報告された 18）。57 症例が登録され，ORR 70.2％，臨床的有効割合（CBR：CR＋PR＋24 週以上の SD の割合）84.2％，mPFS 8.9 カ月，mOS 39.7 カ月と良好な結果であった。また，これらの組織型はアンドロゲン受容体（AR）の過剰発現も示すことから，AR に対する内分泌療法も報告されている。Fushimi らは，AR 陽性唾液腺癌に対して
LH-RH アゴニストであるリュープロレリンと抗アンドロゲン剤であるビカルタミドを併用した CAB（combined androgen blockade）療法による第Ⅱ相試験を行い，36 例が登録され，ORR 41.7％，CBR 75.0％，mPFS 8.8 カ月，mOS 30.5 カ月と報告した 19）。これらの治療薬はHER2 や AR といったバイオマーカーにより症例を選択することで高い有効性が期待できる。
2021 年 11 月に HER2 陽性の根治切除不能な進行・再発の唾液腺癌に対してトラスツズマブ

（ハーセプチン ®）の保険適用が承認された。2024 年 2 月に、アンドロゲン受容体陽性の唾液腺癌に対するリュープロレリンとビカルタミドが保険審査上認められた（ https://www.ssk.or.jp/pressrelease/pressrelease_r05/press_060226_1.html）。添 付
文書には、リュープロレリン：妊婦又は妊娠している可能性のある女性には禁忌、ビカルタ
ミド：小児・女性には禁忌、と記載されているので留意が必要である。なお、適応外使用に関し、日本医学会からの留意事項として、「情報提供する審査の一般的な取扱いについては、療養担当規則等に照らし、当該診療行為の必要性、用法・用量の妥当性などに係る医学的・歯科医学的判断に基づいた審査が行われることを前提としておりますので、本提供事例に示された適否が、すべての個別診療内容に係る審査において、画一的あるいは一律的に適用されるものではないことにご留意ください。
」の記載がある。
さらに，神経栄養因子受容体チロシンキナーゼ（NTRK）融合遺伝子が高頻度に認められる分泌癌に関しては，TRK 阻害剤であるラロトレクチニブ，およびエヌトレクチニブを用いた臓器横断的な第Ⅱ相試験がそれぞれ行われ，唾液腺癌のサブ解析において ORR 90％（n＝20），85.7％（n＝7）と良好な効果が報告されている 20,21）。現在 TRK 阻害剤はがん遺伝子パネル検査の一つである FoundationOne CDx と FoundationOne Liquid がコンパニオン診断薬となっており，NTRK 融合遺伝子を確認することで使用可能である。また、個別のコンパニオン診断を行わずに遺伝子パネル検査を実施し、エキスパートパネルで推奨された場合にも TRK 阻害剤は保険診療上使用可能となる。
そのほか，頭頸部癌に使用可能な薬剤に関する報告として，抗 EGFR 抗体であるセツキシマブを用いた第Ⅱ相試験では 30 症例が登録され，ORR 0％，CBR 50％であった 22）。また，免疫チェックポイント阻害薬であるニボルマブを使用したレトロスペクティブな解析では，24 例が登録され，ORR 4.2％，CBR 12.5％であった 23）。同じく免疫チェックポイント阻害薬であるペムブロリズマブを用いた PD-L1≧1％の進行固形がんを対象とした第Ⅰb 相試験
では，26 例の唾液腺癌が登録され，ORR 12％，CBR 23％であった 24）。
以上のように，再発・転移唾液腺癌に対する薬物療法については多くのレジメンが検討されているが，これまでに第Ⅲ相試験が実施されたことがなく，標準的なレジメンの確立に至っていない。しかし、AR 陽性、HER2 陽性、NTRK 融合遺伝子陽性唾液腺癌に対してはそれぞれに対する薬物療法の有効性が報告されているため、適用となる薬物療法を考慮する。その一方で、唾液腺癌全般に使用可能な薬剤のなかではカルボプラチン＋パクリタキセル，カルボプラチン＋ドセタキセル，シスプラチン＋ドセタキセルといったプラチナ製剤とタキサン系抗がん剤の併用が比較的良好な成績であるため，十分な科学的根拠に乏しいが，明らかな病勢進行が認められる，あるいは臨床症状を有する場合には考慮してもよい。ただし，腺様囊胞癌のように年単位で緩徐に進行する組織型の場合は，無症状例に対する薬物療法の適用は慎重を期すべきである。

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