発生制御部門

分 子 細 胞 制 御 分 野 Molecular Cell Biology

タンパク質の「世話」をする
分子シャペロンのメカニズムを知る
その出口には、医療への貢献も

准教授

山中邦俊

やまなかくにとし

yamanaka@gpo.kumamoto-u.ac.jp
Proﬁle京都薬科大学卒業、同大学大学院修士課程修了
大阪大学大学院医学研究科博士課程修了、医学博士
1990年熊本大学医学部附属遺伝医学研究施設助手
1995年米国Robert Wood Johnson Medical School
博士研究員
2000年熊本大学発生医学研究センター助手、2002年同センター助教授
2009年より熊本大学発生医学研究所准教授

References●Sugimoto S., Yamanaka K., Niwa T., Terasawa Y., Kinjo Y., Mizunoe
Y. and Ogura T. Hierarchical model for the role of J-domain proteinsin distinct cellular functions. J. Mol. Biol. 433: 166750, 2021.
●Tsuda Y., Yamanaka K., Toyoshima R., Ueda M., Masuda T., Misumi
Y., Ogura T., and Ando Y. Development of transgenic Caenorhabditis
elegans expressing human transthyretin as a model for drug
screening. Sci. Rep. 8: 17884, 2018.
●Sugimoto S., Arita-Morioka K., Terao A., Yamanaka K., Ogura T. andMizunoe Y. Multitasking of Hsp70 chaperone in the biogenesis ofbacterial functional amyloids. Commun. Biol. 1: 52, 2018.
●Murayama Y., Ogura T., and Yamanaka K. Characterization ofC-terminal adaptors, UFD-2 and UFD-3, of CDC-48 on thepolyglutamine aggregation in C. elegans. Biochem. Biophys. Res.
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●Yamanaka K., Sasagawa Y., and Ogura T. Recent advances in
p97/VCP/Cdc48 cellular function. Biochim. Biophys. Acta 1823:
130-137, 2012. (Review)

機 能 するために 、多様な「構 造」となる細 胞 内のタンパク質は 、様 々なストレスで その 形が 変 性したり壊れたりします。
そん なタンパク質の「監視役」が 分 子シャペロン 。
山中 邦俊 准教 授は、その 機 能の原 理を明らかにし 、かつ疾 患の 解 明と予防・治 療 法にもつながる研究を続けています 。

タンパク質を監視し世話をする分子シャペロンが、疾患につながるAAAファミリータンパク質の機すぐれたモデル動物・線虫。
基本原理はヒトと同じ

私たちの細胞内にあるタンパク質は、遺伝情報

能 異 常 の 解 明 で す。
「20数 種 類 あ るAAAファミ山中准教授が研究のモデル動物として活用していに従いアミノ酸がつながって構造を形作ります。しリータンパク質は、基本的には同じ機能を持ち、かるのが、線虫です。
研究を始めた頃は大腸菌を扱ってかし、多くの物質が密集する細胞内での構造形成

つ、例えば細胞の核内やミトコンドリア内、ペルオは簡単ではなく、かつ、細胞が熱などのストレスにさらされると、細胞内のタンパク質はその形を簡単

AAAタンパク質の多彩な細胞機能

AAA/AAA+タンパク質に起因するヒト疾患
AAAタンパク質
p97/VCP

骨パジェット病と前頭側頭葉型認知症を伴う家族性封入体筋炎（IBMPFD）、筋萎縮性側索硬化症（ALS)、
遺伝性痙性対麻痺、肩甲腓骨型筋ジストロフィー、首下がり症候群、
シャルコー・マリー・トゥース病2型

Spastin

遺伝性痙性対麻痺（AD-HSP)、
筋萎縮性側索硬化症
（ALS)

いました。
のちに、分子シャペロンを研究するアメリカ

Paraplegin遺伝性痙性対麻痺（AR-HSP）

AFG3L2

脊髄小脳失調症28型（SCA28)、痙性失調ニューロパチー症候群

キシソーム内などという、それぞれが存在する場所の教授の元で研究を行い帰国。
「大腸菌にはAAAタ

BCS1L

ミトコンドリア複合体III欠損症、GRACILE症候群、Björnstad症候群、細尿管症

によって違う反応をします。そして、ミトコンドリアンパク質は1つしかないので、ちょうどいいタイミング

Pex1p, Pex6p

ペルオキシソーム病（Zellweger症候群、新生児型副腎白質ジストロフィー、乳児型Refsum病）に壊してしまいます。そんなタンパク質の変性を監内でうまく機能しなければミトコンドリアがだめにでもあるし研究対象を真核生物に広げようと。
そこでAAA+タンパク質
CLPXP

ペロー症候群視し、異常な形となったものを修復したり細胞の外なって引き起こされる病 気になるし、ペルオキシ線虫に着目しました」と山中准教授。
小さな生物です

LONP1

大脳眼歯耳介骨格（CODAS)症候群に出す役割を担っているタンパク質の一つが、分子ソーム内でだめになればそれが原因の疾患を引きが、線虫とヒトはほぼ同じ、20数個のAAAタンパク

CLPB

白内障・神経障害・好中球減少を伴う3-メチルグルタコン酸尿症

TorsinA

ジストニア

シャペロンです。
「シャペロン」とはもともとフラン起こします」

質を持っています。
「基本的な生命原理は同じですか

軸糸 dynein

原発性線毛ジスキネジア (PCD)・カルタゲナー症候群

細胞質 dynein

シャルコー・マリー・トゥース病、脊髄性筋萎縮、重度知的障害、窒息性胸郭ジストロフィー、短肋骨多指症候群タイプIII、 大脳皮質発生異常、

山中准教 授が見ているのが、p97やCdc48、そら、何が悪さをしてどんな病気になるか、ヒトの病気してヒトの疾 患にかかわるVCPと呼ばれるAAAのモデルとしても使え、予防、薬や治療法を探ること

Mysterin/RNF213

もやもや病

ORC1, ORC4, CDC6

マイヤー・ゴーリン症候群

分子シャペロンの中で、山中邦俊准教授が解析ファミリータンパク質です。
「これらが機能しなくなもできるだろうと考えました」。
さらに線虫は、寿命がSPATA5小頭症、知的障害しているのが、AAAファミリータンパク質と呼ばれると、本来分解されるべきものが細胞内に残ってゴ1カ月。
細胞だけを見て研究するのではなく、AAAるものです。
「AAAファミリータンパク質は20数種ミがたまり、細胞が耐えられなくなり病気になりまファミリータンパク質を、生物としての表現型で見る類あって、基本的には共通の原理を持っています。

す。そのほかに、タンパク質の形が崩れていまう（変ことが可能。
「一個体の一生を見ることが比較的容易機能するためにある構造となったタンパク質を少性）ことも問題。折りたたまれて中に入っている時であり、そういう点でも研究モデルとして優れている

しほどいて別の場所に持っていくとか、役割が終えは疎水結合で形を維持していますが、形が崩れてのが線虫です」

たものを一旦壊してヒモ状にして、それをもう一度外に出てしまうと、その疎水性部分が集まってしま「研究は、とにかくやってみる、という気持ちが大元に戻す、または分解するなどの機能です」と山中い、塊となって凝集体を作ってしまうんです」。その事」だと山中准教授。
「どんなおもしろいことが出て准教授。いわば、細胞内のエコシステムを担ってい凝集体が主に原因となるのが、アルツハイマーを含くるかは、やってみないと分かりません。予想通りるのがAAAファミリータンパク質です。

む、様々な神経変性疾患です。
「p97などの機能がでは、つまらない。何それ！という想定外こそがおもうまくいっている、あるいは機能が上がれば凝集体しろいので、とにかく挑戦してみることを大事にし通常のシャペロンを処理できるのか、さらに、別な方法でそういう凝てほしいと思います」。出身は薬学であり、「メカニAAAシャペロン集体を処理できないか。AAAファミリータンパク質ズムの解明の先の出口を意 識した研究を続けたのメカニズム解析を通して、疾患の解明と予防や治い。最終的には、医療に貢献することが目標です」

療法の確立に貢献できれば、と考えています」と話してくれました。

人」を意味する言葉です。

医療への貢献にもつながる
AAAタンパク質の解析
同じ「タンパク質」ながら、ほかのタンパク質とは違う機能を持つAAAファミリータンパク質。その基

滑脳症（ミラー・ディッカー症候群）

タンパク質動態と分子シャペロン凝集体を形成する線虫は寿命が短い
凝集体を形成しない線虫

新生タンパク質

中間体
変性タンパク質
凝集体
アミロイド
神経変性疾患100

成熟タンパク質

分解

凝集体を形成する線虫

Survial（％）

ス語で、社交界に出る若い女性を世話する「付添09

本的な機能解析と共に山中准教授が進めているの

75
凝集体形成しない

502500

凝集体形成する10

203010