九州大学大学院総合理工学報告第32巻 第3号 19-22頁 平成22年11月

Engineering Sciences Reports, Kyushu University
Vol. 32, No. 3, pp. 19-22, NOV, 2010trans-シクロノネン骨格を有するケトエステル誘導体の合成とその立体化学的挙動
井上 寛子*1・井川 和宣*2・友岡 克彦*2,(平成22年10月31日 受理)

Synthesis and Stereochemical Behavi or of Ketoester D erivatives
having trans -Cyclononene Skeleton
Hiroko INOUE, Kazunobu IGAWA and Katsuhiko TOMOOKA
E-mail of corresponding author: ktomooka@cm.kyushu-u.ac.jp
It has been found that the enolate formation followed by the alkylation of cyclic ketoester 2provides (pR*, S*)-1 predominantly as a kinetic product. Planar chirality of 1 is labile at ambient
temperature, hence (pR*, S*)-1 easily isomerizes to thermodynamically more favorable (pS*, S*)-1.
Key wor ds : Ketoester, Alkylation, Dynamic Chirality, Planar Chirality

1. 緒言
trans-シクロオクテンや trans-シクロノネンなどの中員環trans-アルケンは，室温もしくは低温において

2. 結果と 考察
2.1 ケトエ ステル 誘導 体 1 の合 成

面不斉を有する特異なキラル分子であり，従来その構目的のケトエステル誘導体1 は，先に当研究室でそ造化学的研究が活発になされてきた1)．しかしながら，の調製に成功しているケトエステル2 のアルキル化にそれらの面不斉分子は官能基に乏しく，有機合成化学

より合成した3)．アルキル化反応の代表例として，求の分野において活用されることはほぼ皆無であった．

電子剤に臭化ベンジルを用いた例を式1に示す．THF

これに対して当研究室では，有機合成化学的に価値あ中，–78 °Cにおいて2 にlithium bis(trimethylsilyl)-る面不斉分子の創出とそれを基盤とする新しいキラルazanide（LHMDS）を作用させた後に，臭化ベンジル分子化学の開発を目指して，系統的な研究を行ってきとtetrabutylammonium iodide (TBAI)を組み合わせた2)．その一環として，本研究ではケトエステル誘導作用させ，その後，室温に昇温することで対応する1a体1 （R = アルキルもしくはハロゲン）の合成を検討

を収率81%で得た4)．その1H NMR分析およびtlc分析した．1は，そのtrans-アルケンに由来する面不斉とケの結果から，1aは２つのジアステレオマー（以下，dr1,トンα位の不斉炭素に由来する中心性不斉を併せ持つdr2と称す）の混合物であることが，また，そのジアス特徴あるキラル分子であるとともに，有機合成化学的テレオマー比は時間とともに変化することが分かったに有用な官能基を複数有していることから，構造化学

5)．

的研究対象としてのみならず，有機合成化学的な観点
1) LHMDSからも興味深いものである．

(1)
COOMe 2) BnBr, TBAIO
21OR

THF, –78 °C ! rt

OCOOMePh

1a81%

COOMe
そこで1a の立体化学的挙動を精査するために，同様の反応を0 °Cで停止し，粗精製後，直ちに1H NMR分析を行うとともに，その後，室温下，溶液状態にて継*1 物質理工学専攻博士課程*2 先導物質化学研究所分子集積化学部門

続的に分析することで，ジアステレオマー比の経時変2trans-シクロノネン骨格を有するケトエステル誘導体の合成とその立体化学的挙動化を観測した．その結果，反応終了直後はdr1:dr2 =間接的に立体化学を決定することを試みた7)．ジアス78:22であったものが，時間経過とともにその比が逆転テレオマー混合物の1a（dr1:dr2 = 30:70）に塩化メチし，dr2が主ジアステレオマー（約65%）となることが

レ ン 中 ， 室 温 下 で PtCl2(2,4,6-trimethylpyridine)-

分かった（図１）．さらに，1a をシリカゲルカラムク(CH2=CH2)を作用させたところ，対応する白金錯体3ロマトグラフィーで単離精製した後に，1H NMR分析を収率91%で得ることに成功した（式２）．なお，得を行った結果，dr1:dr2 = 30:70であることが明らかとられた3 はその1H NMR分析の結果から，ジアステレなった．

オマー混合物（dr比18:82）であることが分かった．

NClPt
1a(dr1:dr2 = 30:70)

NCl PtClCl(2)CH2Cl2, rtOCOOMePh3
91% (dr = 18:82)

1aから3 への変換においてジアステレオマー比が変化したことは，錯体形成過程が，1aの面不斉異性化を伴う動的速度的，もしくは動的熱力学的分割を伴い進行
Fig. 1: Time-dependent change of diastereomer ratio of 1a(at ca. 27 °C).
これらの結果から以下の事柄が示唆された．
１）1aには trans-アルケン部位の面不斉と中心性不斉の二つのキラル要素が含まれており，これに由来するジアステレオマーが存在する．
２）1aの面不斉は室温下で徐々に異性化する動的不斉である．これにより1a のジアステレオマー比が変化する．
３）ジアステレオマーdr1は速度支配生成物，dr2は熱していることを意味している．この様にして得られた3 の両ジアステレオマーを分離し，単結晶として得られた主ジアステレオマーについてX-線結晶構造解析を行うことで，その立体化学を(pS*, S*)と決定した（図２）8)．次に，(pS*, S*)-3 に低温下，PPh3を作用させることでその白金部位を除去したところ，1a-dr2が得られた．この変換段階で1a の面不斉は変化しないと考えられることから，1a-dr2の立体化学を(pS*, S*)と決定するとともに，そのジアステレオマーである1a-dr1の立体化学を(pR*, S*)と決定した9)．

力学支配生成物と考えられる．
なお，2 と他の求電子剤との反応を，先と同様な手法で行うことで，メチル化体1b，アリル化体1c，および塩素化体1 d を合成することにも成功した6)．なお，
これらの生成物はいずれもジアステレオマー混合物と

PPh3

1a-dr2benzene, 5 °Cして得られた．

COOMeO
1b56%(dr = 71:29)

COOMeO
1c68%(dr = 56:44)

COOMeClO
1d19%(dr = 64:36)2.2 ケトエ ステル 誘導 体 1a の立 体化 学 決定
1aの立体化学をNMR等のスペクトル分析で直接決定することは困難であった．そこで，1a を結晶性に優れた白金錯体に誘導し，そのX-線結晶構造解析により(pS*, S*)-3Fig. 2: Structure of (pS*, S*)-3（ellipsoids set at 50%
probability level）and transformation of 3 to 1a.
2.3 ア ルキル 化 反応 の立 体化 学 経路 と 1a の立体化 学的 挙動 に関す る考 察
前述の実験 結果から ，1a のアルキ ル化では (pR*,S*)-1a が優先して生成し，その後，面不斉の異性化（エピメリ化）により(pS*, S*)-1 a が主生成物となっていることが明らかになった．これらの立体選択性，立体平成22年度

九州大学大学院総合理工学報告 第32巻 第3号

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化学的挙動を理解するために，2 のリチウムエノレー性化するために，特異な動的立体化学的挙動を示した

ト2-Liおよび，1aの両ジアステレオマーについて，そと考えられる．

れらの最安定配座とエネルギーを計算化学的手法により算出した10)．その結果，2-Liの最安定配座はiの様に

E+base2i(pR*, S*)-1a (= dr1)

求まった（図３）．そのアルキル化において，求電子剤が環外から接近し，炭素̶炭素結合が立体選択的に形(pR*, S*)-3
Cl

isomerization(3)

Pt NCl

成されることで(pR*, S*)-1 aが主生成物として得られ(pS*, S*)-1a (= dr2)

(pS*, S*)-3
PPh3

たと理解できる．

3. 結語
本研究では，動的な面不斉と炭素の中心性不斉を併せ持つ複合キラルな環状ケトエステル誘導体1 を合成(pR*, S*)-1aするとともに，その立体化学的挙動を精査した．炭素の中心性不斉のみを有するキラル分子はごく一般的に見受けられ，それらの構造や反応は広範に研究されているのに対して，1 の様な複合キラルかつ動的キラル

iE+な分子の例は少なく，その研究はごく限られている．

Fig. 3: Most stable conformer of 2-Li and plausible
stereochemical course of its alkylation reaction.
一方，(pR*, S*)-1aと(pS*, S*)-1aの最安定配座はそれぞれ，図４に示すii , iiiの様に求まり，これら両者のエネルギーを比較するとiii が0.55 kcal/mol安定であることが示された（図４）． この値から両ジアステレオマーの27 ℃における存在比（Boltzmann分布）を算出すると28:72となり，前述の実測値（約27 ℃における収束値）30:70と近い値を示した．

その観点から，本研究はキラル分子の構造化学に関する新知見を提供するものと考えられる．また，本研究の結果に基づき，適切な複合キラル分子の設計とその反応設計を行えば，従来にない不斉合成法の開発が可能になるものと期待される．

謝 辞
本研究は，科学研究費補助金

基盤B No. 22350019

および，九州大学G-COE「新炭素資源学」による支援のもと行った．また，各種分析に関しては，九州大学
先導物質化学研究所・物質機能評価センターの出田圭子氏，松本泰昌氏，田中康子氏にご尽力を賜りました．
ここに感謝申し上げます．
参考 文献 および 注釈

iiiii

Fig. 4: Most stable conformers of (pR*, S*)-1a (ii) and(pS*, S*)-1a (iii).
よって，先に2.1項で述べた様に2のアルキル化では，まず，速度支配生成物である(pR*, S*)-1a (前述のdr1)が主として生成し，その後，室温下での面不斉異性化が進行して熱力学支配生成物である(pS*, S*)-1a (前述のdr2)が主生成物になったと合理的に理解することが出来る．また，白金錯体の形成は1 aもしくは3 のジアステレオマー間の異性化を伴い進行し，(pS*, S*)-3を主ジアステレオマーとして与えたと考えられる．これらの関係を式３にまとめた．この様に，1aは，面不斉と中心性不斉を併せ持つ，言わば「複合キラル」な分子であるとともに，その面不斉は室温下で容易に異1) For reviews, see: (a) Marshall, J. A. Acc. Chem. Res.
1980 , 13, 213-218. (b) Nakazaki, M.; Yamamoto, K.;
Naemura, K. Top. Curr. Chem. 19 84, 125, 1-25. (c)Schlögl, K. Top. Curr. Chem. 19 84, 125, 27-62. (d)Eliel, E. L.; Wilen, S. H.; Mander, L. N.; In
Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley: NewYork, 1994; pp 1172-1175.
2) (a) Tomooka, K.; Komine, N.; Fujiki, D.; Nakai, T.;
Yanagitsuru, S. J. Am. Chem. Soc. 20 05, 127,12182-12183. (b) Tomooka, K.; Suzuki, M.; Shimada,M.; Yanagitsuru, S.; Uehara, K. Org. Lett. 2 006, 8,963-965. (c) Tomooka, K.; Suzuki, M.; Uehara, K.;
Shimada, M.; Akiyama, T. Synlett 200 8, 2518-2522.
(d) Tomooka, K.; Akiyama, T.; Man, P.; Suzuki, M.
Tetrahedron Lett. 2 008 , 49, 6327-6329. (e) Uehara,K.; Tomooka, K. Chem. Lett. 2 009 , 38, 1028-1029. (f)Tomooka, K.; Uehara, K.; Nishikawa, R.; Suzuki, M.;
Igawa, K. J. Am. Chem. Soc. 2 010, 132, 9232-9233.
3) ケトエステル 2 の合成とその立体化学挙動について：K.
Tomooka; H. Inoue; K. Igawa, 投稿準備中．

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trans-シクロノネン骨格を有するケトエステル誘導体の合成とその立体化学的挙動

4) 1a の各種スペクトルデーター： 1H NMR (300 MHz, C6D6 ,# denotes dr1 [(pR*, S*)-1a] signals, * denotes dr2 [(pS*,S*)-1a] signals, dr1:dr2 = 30:70) δ 1.25-1.48 (m, 2H),
1.49-2.42 (m, 8H), 2.87* (d, J = 13.4 Hz, 0.70H; CHPh), 3.08#(d, J = 13.4 Hz, 0.30H; CHPh), 3.25* (s, 2.10H; OCH3), 3.31#(s, 0.90H; OCH3), 3.39# (d, J = 13.4 Hz, 0.30H; CHPh), 3.48*(d, J = 13.4 Hz, 0.70H; CHPh), 4.98-5.22 (m, 2H; vinyl),6.88-7.14 (m, 5H; Ph); 13C NMR (75 MHz, C6D 6, # denotes
dr1 [(pR*, S*)-1a] signals, * denotes dr2 [(pS*, S*)-1a]signals) δ (25.2, 26.3, 32.6, 36.6, 38.9, 42.5; CH2), 51.4(OCH3), 65.1* [CBn(CO 2Me)], 65.6# [CBn(CO2 Me)], 127.0
and 127.1 (para-Ph), 128.4 and 128.5 (ortho-Ph), 130.2 and130.5 (meta-Ph), 133.0 (C=C), 135.2 (C=C), 137.0 and 137.6(Cipso), 172.6 and 172.7 (CO2Me), 208.7 and 210.8 (C=O). IR(film, cm-1) 2950, 1741, 1682, 1494, 1453, 1441, 1431, 1346,1340, 1254, 1188, 1151, 1140, 1087, 1000, 801, 740, 702;
HRMS (EI) calcd for C18H22O3 286.1569, found 286.1561.
5) 1 a のジアステレオマー比は，1H NMR 分析においてその Me シグナルの積分比から求めた．3.31 (s) for dr1, 3.25(s) for dr2: 注釈 4)を参照．
6) 1 b-d の各種スペクトルデーター：
1b (71: 29 mixture of diastereomers): 1H NMR (300 MHz,C6D6) δ 1.20 (s, 3H, CH 3), 1.26-1.60 (m, 3H), 1.72-1.94(m, 3H), 1.96-2.20 (m, 2H), 2.32-2.49 (m, 2H), 3.22 (s,0.87H; OCH3), 3.33 (s, 2.13H; OCH3), 4.95-5.18 (m, 2H;vinyl); 13C NMR (75 MHz, C6D 6,) for major: δ 20.9 (CH3),(25.2, 26.6, 31.4, 36.1, 41.1, CH 2), 51.8 (OCH3), 60.0
[CMe(CO 2Me)], 133.4 (C=C), 135.0 (C=C), 174.0(CO2Me), 211.2 (C=O); minor: 55.8 (CMe(CO2 Me)), 208.5(C=O).
1c (56:64 mixture of diastereomers): 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 1.58-1.85 (m, 2H), 1.85-2.81 (m, 10H), 3.68 (s,1.68H; OCH3), 3.73 (s, 1.32H; OCH3), 4.92-5.24 (m, 3H;C=CH), 5.24-5.48 (m, 1H; C=CH), 5.52-5.70 (m, 1H;
13C=CH);C
NMR(150MHz,CDCl3)
δ(24.9, 25.7, 32.1, 37.0, 39.0, 40.9, CH 2), 52.9 (OCH3), 63.5
and 64.0 [C(allyl)(CO2Me)], 118.8 and 118.9 (CH=CH2),(132.7, 132.9, 133.3 135.1; CH=C), 172.9 and 173.2(CO2Me), 210.2 and 212.3 (C=O).
1d (64:36 mixture of diastereomers): 1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ 1.68-1.82 (m, 1H), 1.92-2.53 (m, 6H), 2.63-2.71 (m,1H), 2.74-2.92 (m, 1H), 3.09-3.18 (m, 1H), 3.72 (s, 1.92H;
OCH3), 3.74 (s, 1.08H; OCH 3), 4.96-5.09 (m, 0.36H; vinyl),5.12 (ddd, J = 4.5, 11.7, 16.2 Hz, 0.64H; vinyl), 5.80 (ddd, J =7.5, 7.5, 16.2 H, 0.64H; vinyl), 5.75-5.85 (m, 0.36H H; vinyl).
7）面不斉を有する中員環アルケンに対するPtCl2(2,4,6-trimethylpyridine)(CH2=CH2) の 反 応 と 対応する Pt 錯体の調製，その分析について：K. Tomooka;

8)

M. Shimada; K. Uehara; M. Ito, 投稿中．
(pS*, S*)-3 の各種スペクトルデーターおよび X-線結晶構造解析データー：
1H NMR (600 MHz, C6D 6) δ 1.25-1.35 (m, 1H), 1.55 (s, 3H;
collidine-4-CH3), 1.80 (dd, J = 5.9 Hz, 17.5, 1H), 1.88 (dd, J= 12.0, 17.6 Hz, 1H), 1.95-2.14 (m, 1H), 2.17-2.27(m, 2H), 2.45-2.65 (m, 4H), 3.03 (bs, 6H;
collidine-2,6-CH3), 3.20 (s, 3H; OCH3), 3.21 (d, J = 14.4 Hz,1H; CHPh), 3.54 (d, J = 14.4 Hz, 1H; CHPh), 5.04 (m, 1H;vinyl), 5.22 (m, 1H; vinyl), 6.09 (s, 2H; collidine-3,5-H),
6.89-6.93 (m, 2H; Ph), 7.00-7.07 (m, 3H; Ph); 13C NMR (150MHz,C6D 6)
δ20.1
and20.9(collidine-2,6-CH3), 25.8, 28.2, 30.2, 31.1, 33.6, 36.2, 38.4, 51.5 (OCH3),
64.3 [CBn(CO2 Me)], 92.8 (C=C, The 195 Pt satellite were notdetectable due to the low intensity), 124.8 (collidine-C3,5),
126.9 (para-Ph), 128.5 (ortho-Ph), 130.5 (meta-Ph), 137.5(collidine-C4), 157.3 and 157.7 (collidine-C2,6), 171.7(CO2Me), 205.7 (C=O); IR (KBr, cm-1) 2925, 1742, 1706,1626, 1453, 1433, 1267, 1194, 1175, 703.
Crystal data: C26H33Cl2NO3 Pt, triclinic, space group P1 (#2),
a = 9.463(2), b = 10.323(3), c = 14.297(3) Å, α = 94.372(2),β = 93.838(3), γ = 112.660(4)°, V = 1277.9(5) Å3, Dcalcd =1.750 g•cm-3, Z = 2, µ = 57.046 cm-1. The intensity data (2θ <55.0°) were collected on a Rigaku Saturn CCD area detector
with graphite monochromated Mo-Kα radiation (λ = 0.71070Å) and the structure was solved by direct methods (SIR92).
The final cycle of refinement was based on 5839 observedreflections (I >2σ(I)) and 299 variable parameters andconverged with R = 0.0427 and Rw = 0.1156. The selectedbond distances (Å) and angles (deg): Pt(1)-Cl(1) 2.3145(14),Pt(1)-Cl(2)2.3023(14),Pt(1)-N(1)2.078(3),Pt(1)-C(6) 2.161(4), Pt(1)-C(7) 2.153(4), C(6)-C(7) 1.400(7),Cl(1)-Pt(1)-Cl(2) 175.21(4), Cl(1)-Pt(1)-N(1) 85.48(13),Cl(2)-Pt(1)-N(1) 89.97(13), C(5)-C(6)-C(7)-C(8) 140.2(5).
9) 先に当研究室では，面不斉を有する中員環アルケン由来の Pt 錯体に低温下，PPh3 を作用させると面不斉部位の異性化を伴うことなく Pt 部位を除去出来ることを明らかにしている：注釈 7)を参照．
10) リチウムエノレート 2 -Li の最安定配座 i は分子軌道計
算プログラム Gaussian 03 (revision E.01)を用いた密度汎関数計算[計算手法：B3LYP/6-311G(d,p)]によって算出した．また，ケトエステル誘導体 1a の配座解析は，配座探索プログラム MacroModel (version 5.0)を用いた分子力場計算（力場：MMFFs，配座発生法：MixedMCMM/LowMode，初期配座発生回数：5,000）を用いて行い，得られた配座の気相中でのポテンシャルエネルギー差を算出した．