究極の情報ネットワーク＝人体 の探求-20-10るめ
決回を5
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能は、構機のそようにきている。

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たんぱく質の立体構造の決定は困難な問題
80

ITの発展によってバイオの多くの問題が徐々に解かれつつある。そのうちの1つ、RN

たんぱく質の形を求めることは、最新技術

Ca

R

NCしているのか、この立体構造を明らかにす

C

Ca
NRる重要は非常に高い。なぜなら、たんぱく質は立体的な構造を成すことにより、そのO凹凸にちょうどぴったりはまる他のたんぱCCaく質や有機化合物と反応し、それらが相RNO互に働きかけ合うからだ。このようなたんCa
N

CCO
N
R

たんぱく質が3次元的にどのような形をCa

CNRをもってしてもなかなか大変だ。

CaCaなメカニズムが動作しているのである。

Ca

たんぱく質を構成するアミノ酸配列は、O機械で言えば部品とその組み立て順序を表すもので、配列情報だけで最終の機械製品の形を予測するのは困難である。なON R
CCa
O

ぱく質の相互作用により、生命のさまざまぜなら、個々の部品の組み立て角度にはRN
CCaOC

かなりの自由度があり、部品（アミノ酸）同士の位置関係は、部品が持つ静電力やファンデルワールス力（原子間力）、自由水分子との関係（極性・疎水性）などの物理化学的力が全体として釣り合い、もっともポO
3.6 個のアミノ酸を一巻きとする「らせん」構造の「αヘリックス」

218 +++ iNTERNET magazine +++テンシャルエネルギーが小さくなるようにその形が決定されるからだ。しかも、試験

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Bioinformatics

棒状に並んだアミノ酸鎖が平行または逆平行に組み合わさってシート状になった「βシート」
www.finchcms.edu/biochem/mcb/HTMLPresfoldr_Neet_Proteins/sld004.htm
www.finchcms.edu/biochem/mcb/HTMLPresfoldr_Neet_Proteins/sld003.htm

管内でアミノ酸配列を合成して、自然にそには最速のスーパコンピュータを用いてもれらの力が釣り合うのを待っているだけで多大の計算時間が必要になり、非常に困はたんぱく質は正しい立体構造をとらな難な作業である。そこで、通常は「似た配い。細胞内には「シャペロン」という新し列は似た構造を作る」という原理を応用くできたたんぱく質を折り畳んで正しい立し、立体構造が既知の他のたんぱく質と体構造のものに仕上げる補助たんぱく質比較して、2次構造を予測することになる。

が存在し、その作用が必要なのである。

ここでも前回解説した「相同性検索」が役たんぱく質はこのような順序を経て作り立つのだ。

上げられるため、その順序を追って、アミ現在多くの「構造生物学者」と呼ばれるノ酸配列を「1次構造」、物理化学的性質に人たちが、こうした困難な課題に取り組ん

より形成される各部の構造を「2次構造」、でいるが、2次、3次構造の予測は100パー

そうした構造が折り畳まれてできる立体構セントに達してはいない。25パーセント以

造を「3次構造」と呼ぶ。そして複数のたん上の相同性を持ったたんぱく質について、ぱく分子が組み合わさってできる構造を「4せいぜい80パーセント以下の構造一致率次構造」と呼ぶ。2 次構造にはαヘリックしか得られないのが現状だ。

ス、βシート、ループ、コイルという4種の基本構造がある。αヘリックスは 3.6 個の力ずくの立体構造解析

アミノ酸を1巻きとする「らせん」構造をいう（前ページ図）。βシートは棒状にならん

それでは既知のたんぱく質は、どのようだアミノ酸鎖が平行または逆平行に組みにしてその立体構造が解明されたのだろ合わさってシート状になる構造をいう（上うか？ なんと、配列から理論的に形を導画面）。ループはαヘリックスやβシートのき出すのではなく、本物のたんぱく質を機間にあって、折り畳みのちょうつがいにな械で測定して調べているのである。つまる部分だ。コイルはそれらのどれにも分類り、たんぱく質を結晶化し、X線を当ててされない構造のことだ。

その回折像を得たり、NMR（核磁気共鳴）これらの2次構造を明らかにすることですら、原子間の物理化学的力を計算するにより分析したりして、すべての原子の座標を決定しているのだ。

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相似性検索については、本連載の第 4 回（本誌8月号）で詳しく解説している。

たんぱく質……多くのアミノ酸がつながったDNAを主体とする高分子化合物で、動物体の主な成分を成すもの。

アミノ酸……たんぱく質の分解によって生じる有機化合物の総称で、生物の体の維持や成長に必要な成分。

+++ iNTERNET magazine +++219

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究極の情報ネットワーク＝人体 の探求

Bioinformatics

203040

狂牛病（BSE）発症の仕組み
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異常化

脳を冒される70

正常なたんぱく質（プリオン）

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異常プリオンは、正常なプリオンに作用して自分と同じように異常化させてしまう。

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創薬のポイントはたんぱく質の相互作用

現在、1万種以上のたんぱく質がこのような方法で立体構造が決定済みで、Swiss-

130

ProtやPDBのようなデータベースに登録

たんぱく質の立体構造は、薬剤の作用されている。ここから、PDB 形式と呼ばを検討する際にも重要である。たいていれる座標配列を入手して、パソコン上での薬剤は、特定のたんぱく質の凹凸の部「RasMol」や「PDB Viewer」などのソフト分にはまりこみ、それと相互作用することを用いれば私たちでも立体構造を見るこにより効果を発揮するからだ。とができる。3次構造も同じように似てい

たとえば、インフルエンザ病原たんぱくる配列の既知たんぱく質を鋳型として、そ質の凹凸の部分にすっぽりはまって凹凸をれに合わせた構造を推定して、その構造なくしてしまうような薬剤ができれば、特効から逆にもっともポテンシャルエネルギー薬となるだろう。あるいは、そうした相互が小さくなるような構造を決定する（これ作用を引き起こすたんぱく質を製造するをスレッディングという）。

遺伝子を発現させる薬剤を作ればよい。

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具体例として、今話題の狂牛病（BSE：薬剤となる比較的低分子の化合物はコン牛海綿状脳症）の原因たんぱく質の「プリピュータによりほぼ完全に立体構造を予測オン」を挙げよう。プリオンの秘密は実はすることができ、それが構造既知のどのたたんぱく質の3次元構造の変化による。上んぱく質のどの部分に結合するのかを予

画像はRasMolにより表示したプリオンた測することも理論的に可能である。逆に、Swiss-Protんぱく質の立体構造だ。異常プリオンたん好ましい作用を得るために、たんぱく質のPDBぱく質はこの正常なたんぱく質の折り畳み凹凸に合う分子を考える「分子設計」も可が変化することによって原子間力が変化能である。そこではIT技術と数学が大きし、αヘリックスがβシートに変わったもく活躍するだろう。のだ。それだけでは感染性を示さないが、このようにゲノムの解析は、遺伝子の特異常になったプリオンたんぱく質は、なん定、遺伝子機能の解明、たんぱく質の立体と正常なプリオンたんぱく質に対して「に構造の解析と進み、ようやく創薬に結び付せ」シャペロンとして働き、正常な折り畳いてゆく。近未来の医薬品開発は、たんぱみを異常にする作用を持つのだ。つまり、

く質の立体構造のデータベースをフルに活いったん異常なプリオンが体内に入ると、用し、コンピュータによるスクリーニングにそれが正常なプリオンを異常に変えてしまよって劇的に効率を上げるに違いない。

う連鎖が起こり、最終的に異常なプリオン

人類の役に立つ夢の新薬が次々に開発さが脳内に蓄積してBSEが発症する。

れる日に期待したい。

220 +++ iNTERNET magazine +++www.expasy.ch/cgi-bin/sprot-search-ful
www.rcsb.org/pdb/

スレッディング
www.expasy.org/swissmod/SWISS-MODEL.html

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