98 号（2021 年 11 月発行）の記事要旨と参考文献
参考文献はアクセスが容易になるように、できる限りネットへのリンクをつけたものにしています（特に PubMed アブストラクトへリンクできるよう）

表紙のことば：静かに聖夜を祝う素朴な木のオーナメント。ローマの路地裏で見つけました。
1

p123 Editorial

Free https://www.npojip.org/chk_tip/98-Editorial.pdf

COVID-19用ワクチン：基本に立ち返ろう
p124-129

総説
2021 年の年間テーマ：治療ガイドライン批判シリーズ（22）

急性・慢性心不全ガイドラインは玉石混淆
利尿剤軽視は間違い、ACE阻害剤とβ遮断剤重視は適切
薬のチェック 編集委員会

まとめ●心不全診療ガイドラインには 2017 年版（2017 版）と 2021 年版（2021 版）があります。
●心不全では心臓のポンプ機能が低下しているために血液を全身に送れず、肺や全身に血液が溜まり（体液2貯留）、横になるより座ると呼吸が楽（起坐呼吸）になります。心不全の 90％超がこうした「うっ血性心不全」です。その治療の基本中の基本が体から水とナトリウム（体液）を排泄させる利尿剤です。
●「心不全の大部分がうっ血性であり、基本的治療はループ利尿剤」ということが、欧州の 2019 年ガイドラインで強調されています。急性心不全にループ利尿剤を二次選択薬剤とする 2017 版は間違いです。
●慢性心不全の治療で、うっ血改善に必須の利尿剤（ループ剤）を排斥していること、ACE 阻害剤の代替剤として ARB を推奨していること、ジギタリス剤を軽視していること、この３点も重大な間違いです。
●しかし、ACE 阻害剤と β（ベータ）遮断剤、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤の利尿剤（MRA）を推奨し、各種強心剤やカルシウム拮抗剤は推奨しないとしているのは、適切です。
●2021 版で解説している新規製剤のイバブラジン、サクビトリルバルサルタンについては、必ずしも使用を推奨しているわけではないものの、効力を過大評価し、害は過少評価です。SGLT2 阻害剤の解説では、尿生殖器感染症や末梢動脈性疾患悪化などの害への警戒が希薄です。
結論：急性・慢性心不全とも利尿剤を軽視しすぎている。慢性心不全の基本に ACE 阻害剤と β 遮断剤としている点は評価できるが、新規製剤の評価は信頼できない。
キーワード：ループ利尿剤、ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤（MRA）、イバブラジン、サクビトリルバルサルタン、SGLT2阻害剤、ジギタ
リス、カルシウム拮抗剤、欧州心臓病学会

参考文献
1) 日本循環器学会、慢性心不全治療ガイドライン（2010年版）、中村一文、伊藤洽、慢性心不全治療ガイドライン、 岡山医学会雑誌、
2012:124: 71-73 を引用.
2) 日本循環器学会、急性心不全診療ガイドライン（2011年版）、松下健一、急性心不全、杏林医会誌2014:45(4)：165-169 を引用
3) 日本循環器学会/日本心不全学会、急性・慢性心不全診療ガイドライン（2017年改訂版）、
https://www.j-circ.or.jp/cms/wp-content/uploads/2017/06/JCS2017_tsutsui_h.pdf4) 日本循環器学会/日本心不全学会、2021年JCS/JHFS ガイドライン フォーカスアップデート版「急性・慢性心不全診療」
https://www.j-circ.or.jp/cms/wp-content/uploads/2021/03/JCS2021_Tsutsui.pdf5) Mullens W, Damman K, Harjola VP et al. The use of diuretics in heart failure with congestion - a position statement from the Heart Failure Associationof the European Society of Cardiology. J.Eur J Heart Fail. 2019 Feb;21(2):137-155. PMID: 30600580
6) Ponikowski P, Voors AA, Anker SD et al 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force forthe diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC)Developed with the special contribution of theHeart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J. 2016 Jul 14;37(27):2129-2200. PMID: 27206819
7) Faris R, Flather M, Purcell H, et al. Current evidence supporting the role of diuretics in heart failure: a meta analysis of randomised controlled trials. Int JCardiol 2002; 82: 149-158. PMID: 118539018) Ahmed A, Husain A, Love TE, et al. Heart failure, chronic diuretic use, and increase in mortality and hospitalization: an observational study usingpropensity score methods. Eur Heart J 2006; 27: 1431-1439. PMID: 16709595
9) Domanski M, Norman J, Pitt B, et al. Diuretic use, progressive heart failure, and death in patients in the Studies Of Left Ventricular Dysfunction(SOLVD). J Am Coll Cardiol 2003; 42: 705-708. PMID: 12932605
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PMID: 16765130
11) Bangalore S, Fakheri R, Toklu B, Ogedegbe G, Weintraub H, et al. Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors or Angiotensin Receptor Blockers inPatients Without Heart Failure? Insights From 254,301 Patients From Randomized Trials. Mayo Clin Proc. 2016;91:51-60. PMID: 26763511
12) 浜六郎、ACE阻害剤は肺がんを増やすか？むしろARBの方が発症しやすいが、薬のチェック、2019：19(85）：111-112、12013) 薬のチェック編集委員会、アンジオテンシン受容体遮断剤による自殺のリスク、薬のチェック、2020：20（88)：39-41
14) 浜六郎アンジオテンシン受容体拮抗剤（ARB）と癌・敗血症増加 TIP「正しい治療と薬の情報」2010：25(7)：97-101.
15) Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J Med 1997; 336: 525-533. PMID:903630616) Rathore SS, Curtis JP, Wang Y, et al. Association of serum digoxin concentration and outcomes in patients with heart failure. JAMA 2003; 289:871-878. PMID: 12588271
17) Ziff OJ, Lane DA, Samra M et al, Safety and efficacy of digoxin: systematic review and meta-analysis of observational and controlled trial data. BMJ
2015;351:h4451. PMID: 26321114
18) Prescrire誌より翻訳、心不全：イバブラジンにβ遮断剤を上回る益なし、薬のチェック、2021：21(93)：9-１１.

319) McMurray JJ, Packer M, Desai AS et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014 Sep
11;371(11):993-1004. PMID: 25176015
20) Tsutsui H, Momomura S, Saito Y, et al Efficacy and Safety of Sacubitril/Valsartan in Japanese Patients With Chronic Heart Failure Reduced Ejection
Fraction - Results From the PARALLEL-HF Study Circ J. 2021 Apr 23;85(5):584-594 PMID: 28024961
21) Solomon SD, McMurray JJV, Anand IS et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction N Engl J Med. 2019Oct 24;381(17):1609-1620 PMID: 31475794
22) Solomon SD, Vaduganathan M, L Claggett B, Sacubitril/Valsartan Across the Spectrum of Ejection Fraction in Heart Failure. Circulation.
2020;141:352?361 PMID: 3173634223) Velazquez EJ, Morrow DA, DeVore AD et al, Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Acute Decompensated Heart Failure. N Engl J Med. 2019 Feb
7;380(6):539-548 PMID: 30415601

p130-133

トルバプタン：心不全とSIADHにエビデンスは？
欧州は心不全・肝硬変への使用を承認せず
Prescrire International 2010 Vol.19 No.109 p197-199を参考に本誌がまとめと解説●抗利尿ホルモン（ADH、アルギニン・バソプレシン、または単にバゾプレッシンとも言い、すべて同義）は脳から分泌され、腎臓で水の再吸収を促進し、血中ナトリウム値を調整します。
●トルバプタン（商品名サムスカ、大塚製薬）はこの ADH の受容体に拮抗する物質で、日本では心不全と、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）、肝硬変などへの使用が承認されています。
●欧州で、心不全への適応は承認されませんでした。非代償性心不全患者を対象としたランダム化比較試験（RCT）で総死亡や再入院などを改善しなかったためです。
●SIADH には、低ナトリウム血症患者を対象とした RCT 中 SIADH 患者だけを対象とした部分集団で、プラセボ群（P 群）に比しトルバプタン群（T 群）で有意に改善し、欧州でも承認されました。
●有害事象は、低ナトリウム血症を対象とした４件の RCT 合計で、T 群で脱水のほか、吐血など消化器系の害、心不全など心臓への害、糖尿病/高血糖が有意に多く、死亡も T 群に多い傾向がみられました。
●低ナトリウム血症の症状、特に精神神経系の障害の改善については不明です。
●トルバプタンは CYP3A4 で代謝されるため、薬物相互作用のリスクが大きいです。

結論：心不全の長期予後改善に効果なし。SIADH患者に用いて血中ナトリウム濃度を上昇させるが、出血や心不全、糖尿病/高血糖が有意に増え、死亡も逆に増える傾向がある。使ってはいけない。
キーワード：ADH、非代償性心不全、低ナトリウム血症、総死亡、口渇、消化器障害、心障害、糖尿病、高血糖、CYP3A4

参考文献
心不全関係（プレスクリル誌）
1) European Medicines Agency - CHMP “European Public Assessment Report - Samsca – Scientific discussion” 49 pages. Posted on EMA website 18
August 2009.
2) Gheorghiade M et al. “Rationale and design of the multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy ofvasopressin antagonism in heart failure: outcome study with tolvaptan (Everest)” J Cardiac Failure 2005; 11 (4): 260-269.
3) Gheorghiade M et al. “Short-term clinical effects of tolvaptan, an oral vasopressin antagonist, in patients hospitalized for heart failure: the Everest clinicalstatus trials” JAMA 2007; 297 (12): 1332-1343.
4) Gheorgiade M “Effect of oral tolvaptan in patients hospitalized for worsening heart failure: the Everest outcome trial” JAMA 2007; 297 (12):1319-1331.

4SIADH関係（プレスクリル誌）
5) Singer GG et al. “Fluids and electrolyte disturbances”. In: Kasper DL et coll. “Harrison’s Principles of Internal Medicine” 16th ed., Mc Graw-Hill NewYork 2005: 252-263.
6) European Public Assessment Report - Samsca – Scientific discussion” 49 pages. Posted on EMA website 18 August 2009.
7) Otsuka Pharmaceuticals “Treatment of hyponatremia: medical utility of vasopressin V2-receptor antagonism - Briefing document” 25 June 2008 : 131pages.
8) U.S. Food and Drug Administration - Center for Drug Evaluation and Research” Combined clinical and statistical review - NDA 22275” 23 August
2008: 120 pages.
9) U.S. Food and Drug Administration “NDA 22-275: tolvaptan for the treatment of hypervolemic and euvolemic hyponatremia and for prevention ofworsening hyponatremia”, 7 pages.
10) Schrier RW et al. “Tolvaptan, a selective and vasopressin V2-receptor antagonist, for hyponatremia” N Engl J Med 2006; 355: 2099-2112.
11) Gheorgiade M et al. “Effects of oral tolvaptan in patients hospitalized for worsening heart failure: the Everest outcome trial” JAMA 2007; 297 (12):1319-1331.

本誌参考文献12) 添付文書の検索：
https://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuSearch/の項目内検索1に副作用、SIADHを入力し検索した結果351件がヒットした。
13) 高折修二ほか（監訳）. グッドマン・ギルマン薬理書・薬物治療の基礎と臨床、第10版〔上〕、廣川書店、2003年（原著2001年）p1023-24.
14) MSDマニュアル、https://www.msdmanuals.com/ja-jp/プロフェッショナル/低ナトリウム血症
15) バゾプレシン分泌過剰症（SIADH）の診断と治療の手引き（2011.3.31改訂）https://square.umin.ac.jp/kasuitai/guidance/SIADH.pdf
16) 医薬・生活衛生局医薬品審査管理課、トルバプタン、審査報告書、2020年6月
17) 大塚製薬、サムスカ2020年申請資料概要、臨床概要(合計365頁) https://www.pmda.go.jp/drugs/2010/P201000054/index.html
18) 大塚製薬、サムスカ2010年申請資料概要、毒性試験（合計144頁）https://www.pmda.go.jp/drugs/2010/P201000054/index.html

p134p1355各病態で使用する医薬品と投与経路の組み合せ の問題
p136-137

メマンチンで解離症状が起こるPrescrire International 2021 Vol.30 No.227 p159 翻訳と解説は本誌

参考文献（プレスクリル誌）
1) NatterJ and Michel B "Memantine misuse and social networks: a content analysis of internet self-reports" Pharmacoepidemiol Drug Saf 2020; 29 (9):1189-1193.
2) Prescrire Editorial Staff "Memantine, an amantadine derivative" Prescrire Int 2006; 15 (83): 105.
3) European Commission "SPC-Ebixa" 17 February 2020: 88 pages.
4) Prescrire Editorial Staff " Esketamine - Spravato. "Treatment-resistant" depression: huge risks for uncertain efficacy'' Prescrire Int 2021; 30(222): 5-9.

本誌解説の参考文献
1) 薬のチェック編集委員会、メマンチン（商品名メマリー）：認知症に対して価値なし、2016:16(63): 3-6.
2) 薬のチェック編集委員会、認知症用剤が保険対象外に：フランス政府、薬のチェック、2018:18(80) :146
3) 薬のチェック編集委員会、アルツハイマー病の治療薬剤を格下げ、2016:16(63): 74）Balu DT. The NMDA Receptor and Schizophrenia: From Pathophysiology to Treatment. Adv Pharmacol. 2016;76:351-82. PMID: 27288082
5) 心的外傷後ストレス障害の治療におけるメマンチンの有効性-オープンラベル臨床試験による実証
https://www.ncnp.go.jp/topics/2021/20210122%EF%BD%90.html.

p138-139 Free https://www.npojip.org/chk_tip/No98-f05.pdf

抗体カクテル療法：入院を減らすが非常に高価
キーワード：モノクローナル抗体、ロナプリーブ、NNTB、アナフィラキシー、呼吸困難、infusion reaction

COVID-19 情報の参考文献
参考文献

1) 薬のチェック編集委員会、ステロイド剤デキサメタゾンが重症者に効果？ 薬のチェック、2020：20(91)：114-115
2) 薬のチェック編集委員会、ステロイド補充：重症例の救命効果あり、薬のチェック、2021：21(93)：13-14
3) 中西剛明 浜六郎、ファビピラビル（商品名アビガン錠）、2020：20(90)：80-81
4) 薬のチェック編集委員会、レムデシビル（商品名ベクルリー）、2020：20(90)：76-79
5) 薬のチェック編集委員会、COVID-19の治療用剤バリシチニブ（商品名オルミエント）、薬のチェック、2021：21(96)：82-85
6) 医薬・生活衛生局医薬品審査管理課、独立行政法人医薬品医療機器総合機構、ロナプリーブ審査報告書
7) NHK、「抗体カクテル療法」 往診での使用は慎重に検討 厚生労働省（2021/9/16）
https://www3.nhk.or.jp/news/special/coronavirus/medicine/detail/remedies.html
8) RECOVERY Collaborative Group. Casirivimab and imdevimab in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised,controlled, open-label, platform trial.
https://doi.org/10.1101/2021.06.15.21258542 doi:

6

p140

・RevMate の改定
・ニボルマブ：発熱性好中球減少症
・COVID-19 用 RNA ワクチン：心筋炎・心膜炎
・骨粗しょう症用剤：大腿骨以外の非定型骨折

P141

P141-144

7

p142 Free https://www.npojip.org/chk_tip/No98-f06.pdf

p143 Free https://www.npojip.org/chk_tip/No98-f06.pdf

8編集後記★ある日の朝、ラジオから耳を疑うニュースが飛び込んできた。そろそろ起きようとしていた私は、びっくりしてすっかり目が覚めた★米国テキサス州で妊娠６週目以降の中絶を禁止する州法が９月 1 日に施行されたが、権利擁護団体などが差し止めを求めている、までは知っていた★それが、なんと、連邦地裁が同法の一時差し止めを命じていたものの、10 月８日、連邦控訴裁判所は一時差し止め命令を無効とする判断を下した、という★妊娠６週目は胎児の心拍が検知できる。
それを理由に中絶を禁じるもので、「ハートビート（心臓音）法」ともいうらしい。妊娠を待ち望んでいたり、妊娠したくなくて注意深く体調を観察していたりする場合はまだしも、妊娠６週目だなんて、多くの女性は自覚しないと思う★みんなのやさしい生命倫理「生老病死」では「中絶する、しないは女性自身が判断すること」としている。本誌が出る頃には、この州法が覆されていることを切に願う。
（さ）9