Web資料２

Part 1 降圧剤の予後への影響（RCT,観察研究）
Part 2 ARB使用とがん増加、敗血症死亡増加
２０１９．９．１
薬のチェック編集委員会

Part １
降圧剤使用の予後への影響（RCT,観察研究）

（国際基準の根拠となったデータ）

図 HOT研究

100

総死亡（total mortality) 11%増（確率70％）

90

心筋梗塞罹患が10％減れば、総死亡が11％増えても意味ありか？

80
70
60
5040
30
20

心筋梗塞罹患10％減（確率95％）

100105→81 105→83105→85
170→140 170→141 170→144

目標： 80未満

85未満 90未満

16

JATE研究（日本で実施された、唯一のプラセボ対照長期ランダム化比較試験）
降圧剤
プラセボ

プラセボ
降圧剤（カルシウム拮抗剤）
3か 月

1年

2年

3年

3年目ではプラセボ群が降圧剤群より低下

21

１６４１５０＞有意5.5%vs1.3%オッズ比4.30（P=0.0455 ）22

収縮期血圧値と14年後の自立割合
90

よいNIPPON研究より

80（降圧剤服用者＋非服用者の合計、全年齢）

自 70
立者60の割合 50

これだけをみると,（収縮期血圧が高いほど危険との印象が残る?-----）

％ 40

悪い

30女

男女

20

男
10-119120-139 140-159 160-179
拡張期血圧値(mmHg）

180-

裏はないのかな？----

収縮期血圧値と14年後の自立割合（２）NIPPON研究より（降圧剤非服用者 VS合計、全年齢）

90
80

よい

降圧剤なし あれれ？

70（

自立者の割合）％降圧剤なしが全体よりもよいぞ？

6050

全体
悪い40ということは、服用した方が悪いのでは？？

30
降圧剤非服用20全体

10-119120-139 140-159 160-179
拡張期血圧値(mmHg）

180-

計算してみようNIPPON 研究14年後の降圧剤有無別自立度まとめ
全年齢

拡張期

収縮期

年齢別

370人を厳格治療すると、緩和治療より年間１人余計死亡の可能性： JATOSより
JATOS Study Group. Hypertens Res. 2008 Dec;31(12):2115-27.

• 対象：収縮期圧160mmHg以上の高齢者（65～85歳）4418人• 介入：Ca拮抗剤 厳格介入群 ｖｓ 緩和介入群
厳格群140未満を目標 緩和群：140～160未満目標
追跡期間：2年間、判定PROBE法（prospective, randomized,open-label study with blinded assessment of endpoints）

厳格群 171.6±9.7（89.1±9.5） ⇒ 135.9（74.8） mmHg，緩和群 171.5±9.8（89.1±9.5） ⇒ 145.6（78.1） mmHg
# 脳血管疾患罹患者数（厳格群52人vs緩和群49人）
心筋梗塞など心および血管疾患罹患者数（26人vs28人）
主エンドポイント（脳血管疾患/心・血管疾患，腎不全の罹患およびそれらによる死亡と突然死：86人vs86人）差なし# 総死亡: 厳格群54人，緩和群42人（p=0.22）
死亡のNNTH（Number Needed to treat to Harm）は年間約370⇒370人に厳格療法で毎年1人がよけい死亡する可能性

降圧剤使用者と不使用者の循環器疾患死亡率の比較
循
環器
疾
患
死
亡
危
険
度

3.5
3.0

3.0

2.5

降圧剤使用者
降圧剤不使用者
2.2

2.0

2.0
1.3

1.5
1.0
0.5

0.48

0.55

0.62

0.74

<120
<80

120-12980-84

130-13985-89

140-159
90-99

2.1

1.0

Yamagishi K et al.
J Hypertens. 2019;37(7):1366-1371のデータより作図

0.0

収縮期血圧
拡張期血圧

≧160
≧100

追跡開始前の血圧値 (ｍｍHg）
降圧剤使用群で最も危険度の低い群（130-139/80-85）の危険度が、降圧剤不使用者で最も高い血圧群（160/100以上）の危険度よりも30％高く(1.3倍）、降圧剤を使用して130/85未満だった人は2.2倍、120/80未満の人は３倍、危険である可能性がある。
降圧剤不使用群の循環器疾患死亡危険度は、130-139/85-89群を基準として、性・年齢など7項目の危険因子を調整したハザード比を、血圧が最高値群を１とした危険度に計算し直したもの。薬剤使用群の危険度は、不使用群と同様に計算した調整ハザード比に、基準血圧群の粗死亡率の比（降圧剤使用者群/不使用者群）を乗じたもの。

Part 2
ARB使用とがん増加、敗血症死亡増加

4年間143人を治療すると、1人がんができる、１０万人当たり2240人がん発症

ARBと発がんリスク-メタアナリシス
Angiotensin-receptor blockade and risk of cancer: meta-analysis of randomised
controlled trials. Sipahi I et al Lancet Oncol. 2010 Jul;11(7):627-36. Epub Jun 11.

全試験をメタ解析

ACE-Iが対照⇒不適切

プロトコールで癌をendpointとしていた試験をメタ解析

１：ARBと がん発症リスク：メタ解析の再分析結果
がん発症をプロトコールでエンドポイントとあらかじめ設定し,プラセボ（相当）の対照と比較したRCTのメタ解析。TRANSCENDはプラセボとテルミサルタン比較、ONTARGETは“ テルミサルタン+ ランピリル” と“ ランピリル”の比較。LIFEはロサルタンとアテノロール(βブロッカー）との比較。この3件をRandomOddsEffectでメタ解析して得たリスク比(RR)。
ratio meta-analysis plot [random effects]
リスク比(95%信頼区間)
1.18 (0.97, 1.44)
1.18(0.97-1.44）

TRANSCEND
TRANSCEND 236/2954
204/2972

1.14(1.03-1.27）
1.14 (1.03, 1.27)

ONTARGETONTARGET 824/8502
735/8576

LIFE358/4605 LIFE
320/4588

1.12(0.96-1.32）
1.12 (0.96, 1.32)

統合リスク比1.14(1.06-1.24）
1.14 (1.06, 1.24)
P=0.0009

combined [random]

0.5

0.5

11

2odds ratio (95% confidence interval)

原出典：TIP誌2010年7月号を参照

2OR

I² = 0% (95% CI = 0%-72.9%)

2： ARBとがん発症リスク：メタ解析の再分析結果
がん発症をプロトコールでエンドポイントとあらかじめ設定し,プラセボ（相当）の対照と比較したRCTを用いた場合。プラセボ(相当)をより厳密に解釈し、βブロッカーが対照のLIFEを除きTRANSCENDとONTARGETの2件をRandomEffectでメタ解析して得たリスク比(RR)。
Odds ratio meta-analysis
plot [random effects]

TRANSCENDTRANSCEND
236/2954 204/2972

オッズ比(95%信頼区間)
1.18 (0.97, 1.44)
1.18(0.97-1.44)

ONTARGET ONTARGET
824/8502 735/8576

1.14(1.03-1.27）
1.14 (1.03, 1.27)

1.15(1.05-1.26）
1.15 (1.05, 1.26)
P=0.0025

combined [random]
統合オッズ比0.50.511

odds ratio (95% confidence interval)

原出典：TIP誌2010年7月号を参照22OR

3： ARBの敗血症感染リスク：プラセボ(相当)を対照としたRCTのメタ解析結果

PRoFEESはプラセボを対照としたテルミサルタンのRCT。TRANSCENDとONTARGETについては附録1参照。Random Odds
effectsによるリスク比のメタ解析結果。
ratio meta-analysis plot [random effects]
オッズ比(95%信頼区間)
TRANSCEND
TRANSCEND 25/2954
17/2972

1.48 (0.77, 2.93)
1.48(0.77-2.93）

ONTARGETONTARGET 73/8502
60/8576

1.23 (0.86, 1.76)
1.23(0.86-1.76）

ProFESS

1.44(0.98-2.12）
1.44 (0.98, 2.12)

PRoFESS
70/10019
49/10053

1.34(1.07-1.69）

combined [random]
統合オッズ比I² = 0%(95% CI = 0%-72.9%)

0.50.5

P=0.012612

1odds ratio (95% confidence2interval)

原出典：TIP誌2010年7月号を参照

51.34 (1.07, 1.69)

5OR

4： ARBと敗血症死亡リスク：
プラセボ(相当)を対照としたRCTのメタ解析結果
PRoFEESはプラセボを対照としたテルミサルタンのRCT。TRANSCENDとONTARGET
Odds ratio meta-analysis plot [random effects]
については附録1参照。Randomeffectsによるリスク比のメタ解析結果。
オッズ比(95%信頼区間)
TRANSCEND 15/2954
2954 9/2972

1.68 (0.69, 4.36)
1.68(0.69-4.36）

ONTARGET 31/8502850227/8576

1.16(0.67-2.02）
1.16 (0.67, 2.02)

PRoFESS 33/10019
1001916/10053

2.07(1.11-4.04）
2.07 (1.11, 4.04)

1.53(1.05-2.21）
1.53 (1.05, 2.21)

combined [random]
統合リスク比0.5

I² = 7.1%(95% CI = 0%74.8%)

0.5

P=0.0249
1212
odds ratio (95% confidence interval)
原出典：TIP誌2010年7月号を参照

55OR

アンジオテンシンII は血圧上昇に加え、末梢動脈に炎症・血管新生
ーARBは、それを抑制するー• In addition to regulating blood pressure,angiotensin II (Ang II) exerts powerful proinflammatory effects in hypertension throughstimulation of its AT(1) receptors, most clearly
demonstrated in peripheral arteries and in thecerebral vasculature. Administration of Ang II
receptor blockers (ARBs) decreases
hypertension-related vascular inflammation inperipheral organs.
•Benicky J, Sánchez-Lemus E, Pavel J, Saavedra JM. Anti-inflammatory
effects of angiotensin receptor blockers in the brain and the periphery. Cell
Mol Neurobiol. 2009 Sep;29(6-7):781-92. Epub 2009 Mar 4. Review.

これら、降圧剤が不要で害を示すデータが、すべてガイドラインでは考慮されていない。

なぜこのようなことが起きるのか？