福岡県保健環境研究所年報第35号、65－70、2008

原著
福岡県で分離されたインフルエンザウイルス株の抗原及び薬剤耐性に関する遺伝子レベルでの解析

世良暢之、江藤良樹、中山志幸、石橋哲也、千々和勝己
福岡県における過去3年間のインフルエンザ流行状況、分離されたインフルエンザウイルス株の抗原変異や薬剤耐性を把握することを目的として遺伝子レベルでの解析を行った。インフルエンザ患者の流行は例年12月中旬に始まり2月初旬に患者報告のピークを迎え、分離されたインフルエンザウイ
ルス株の亜型は平成17年度、18年度はA/H3型が最も多く分離され、平成19年度はA/H1型が優位であった。抗原解析の結果、A/H1型の分離株はワクチン株であるA/Solomon Islands/3/2006(H1N1)株類似株であり、A/H3型の分離株はワクチン株であるA/Hiroshima/52/2005(H3N2)株から変異してきていた。
赤血球凝集素(Hemagglutinin, HA）遺伝子の解析では平成17、18及び19年度に分離されたインフルエ
ンザウイルスA/H1N1型の分離株はワクチン株であるA/Solomon Islands/3/2006(H1N1)株及びA/New Ca
ledonia/20/99(H1N1)株から分岐していること、A/H3N2型の分離株ではワクチン株であるA/Hiroshima/52/2005(H3N2)株と近縁であること、B型の分離株でも同様にワクチン株であるビクトリア系統株のB/Malaysia/2506/2004株と近縁であることが分かった。平成18及び19年度の分離株のノイラミニダー
ゼ遺伝子の解析を行ったところ、塩基配列決定を行った55株の全てにおいて、インフルエンザ治療薬であるリン酸オセルタミビルに対する耐性獲得に必要なアミノ酸変異は見られなかった。しかしヨーロッパ、アメリカおいては、リン酸オセルタミビル耐性株が高頻度に検出されていることから、日本においても耐性株が出現する危険性が考えられるため、今後も継続的な監視の必要があると考えられる。
［キーワード : インフルエンザウイルス、抗原変異、薬剤耐性株］
１

はじめにニダーゼ阻害薬に対する薬剤耐性ウイルスが高頻度で出インフルエンザウイルスは大きくA、B及びC型に分けられ、さらにA型インフルエンザウイルスには赤血球凝現し、インフルエンザ治療を困難にする可能性が指摘されている3,4,5)。

集素(Hemaglutinin, HA, 16亜型)とノイラミニダーゼ(N当県はアジアの玄関口として、新型インフルエンザのeuraminidase, NA, 9亜型)の組み合せにより様々な亜型発生が危惧されている地域に近い地理的条件を抱えておが存在し、ヒト、トリ及びブタ等多くの宿主に広く分布り、毎年流行するインフルエンザの患者情報、インフルする。HAとNAは同一の亜型内で抗原性を毎年変異させてエンザウイルスの抗原性や薬剤耐性を解析してその動向巧みにヒトの免疫機構から逃れ（連続抗原変異、antigeを監視すると同時に、流行時にはマスクの着用や手洗い

nic drift)、さらにA型は10年以上の間隔で、突然別のの励行を促すなどの感染予防対策に有用な情報を迅速に亜型に取って代わり（不連続抗原変異、antigenic shif提供することが要求される。そのため、当所において平t)大流行を引き起こす。1918年にはスペインかぜA/H1N1

成17、18及び19年度の過去3シーズンのインフルエンザ型、1957年にはアジアかぜA/H2N2型、1968年には香港か患者の発生状況及びインフルエンザウイルス株の分離状

ぜA/H3N2型、1977年にはソ連かぜ A/H1N1型が出現、流況、分離されたインフルエンザウイルス株の抗原解析、行している 1)。1997年には香港でトリインフルエンザウ

HA遺伝子及び薬剤耐性に関するNA遺伝子について検討しイルスA/H5N1が初めて人へ感染したことが確認され、東た。

南アジアなどでヒトへの感染例の報告があり、新型インフルエンザウイルスの出現が危惧されている 2)。さらに

２

欧州ではここ数年インフルエンザ治療薬であるノイラミ

２・１

方法
インフルエンザ患者情報及び分離株情報

福岡県保健環境研究所（〒818-0135 福岡県太宰府市大字向佐野39）－65－

インフルエンザの流行状況を把握するためのインフル
エンザ患者発生情報は福岡県内にある198インフルエン

イルス55株（A/H1N1型55株）の合計108株について、HA遺伝子の解析を行った。

ザ定点（感染症発生動向調査事業において患者数等を一まずCPEが観察されたMDCK細胞の培養上清から市販キ定基準に従って報告する指定医療機関）より毎週報告さット（QIAamp Viral RNA Mini Kit、QIAGEN社）を用いれる患者数を集計した福岡県感染症情報（福岡県保健環て抽出したRNAを鋳型に逆転写反応（Reverse Transcrip6)

境研究所ホームページ内）のデータを用いた 。インフtion、RT）を行い、相補的DNA（complimentary DNA、cD

ルエンザウイルスの分離用の検体としては、平成17、18

NA）を生成した。次にcDNAを鋳型にインフルエンザウイ及び19年度の感染症発生動向調査事業に係わる検査で採ルスのHA遺伝子を標的にした特異的プライマーを用いて取されたインフルエンザ患者の咽頭拭い液（平成17年度増幅反応（Polymerase Chain Reaction、PCR）を行い、123検体、平成18年度77検体及び平成19年度79検体の合増幅できたPCR産物はアガロースゲル電気泳動でその分計279検体）及びインフルエンザ集団発生事例に係わる子量を測定した。各インフルエンザウイルスのHA遺伝子検査で採取されたインフルエンザ患者の咽頭ぬぐい液に対するプライマーは、A/H1((+)5'-AGCAAAAGCAGGGGAAA(平成17年度は21検体、平成18年度は20検体及び平成19ATAA-3'、(-)5'-GCTATTTTCTGGGGTGAATCT-3')、A/H3((+)

年度は28検体の合計69検体）を用いた。検体は遠心上清5'-AGCAAAAGCAGGGGATAATTC-3'、(-)5'-TGCCTGAAACCGTAC（3000回転、20分間）した上清をイヌ腎臓由来上皮細胞

CAACC-3')、B((+)5'-AGCAGAAGCGTGCATTTTC-3'、(-)5'-A（Madin-Darby canine kidney細胞, MDCK細胞）に接種

CCAGCAATAGCTCCGAAGA-3')で、最初の変性反応94℃で2分して観察を行い、細胞変性効果(cytopathic effect、CP間、PCR条件として94℃で1分間、45℃で1分間、72℃で3E）が確認された培養上清を材料に、モルモット血球あ分間を30サイクルとして実施し、最後の伸長反応は72℃

るいはニワトリ血球を用いて凝集活性を調べた。凝集活で5分間行った 7)。予想されたPCR産物が得られた場合は性が認められた培養上清は国立感染症研究所（感染研）（A/H1型の場合は729塩基対、A/H3型の場合は1143塩基より分与された2007/08シーズン検査キットの複数のフ対及びB型の場合は1142塩基対）、ダイレクトシークエン

ェレット抗血清を用いた赤血球凝集抑制（Hemagglutini

スにより塩基配列の決定を行った。得られた塩基配列はn Inhibition, HI）試験によりA及びB型の同定を行った

遺伝子配列解析ソフトウェアSeqScape（Applied Biosys7)

tems社）、MegAlign（DNASTAR社）及び日本DNAデータバ。

２・２ンク（DDBJ）を利用したBLAST検索（Basic Local Align

抗原解析

インフルエンザウイルス株の抗原解析は「厚生労働省

ment Seaech Tool、アメリカの国立研究所の1つであるN

感染症発生動向調査に基づくインフルエンザサーベイラ

ational Center of Biotechnology Informationが開発ンス」事業として感染研ウイルス第3部第1室（インフルしたDNAの相同性検索を行うソフトウェア）により解析、エンザウイルス室）と全国78地方衛生研究所の共同研究分子系統樹の作成を行った。比較対象として用いたワクとして行われている。実際には感染研が抗原解析用抗体チン株（A/Solomon Islands3/2006(H1N1)株、A/New Cal

パネル[A/New Caledonia/20/99 (H1N1)、A/Hiroshima（広edonia/20/99(H1N1)株、A/Hiroshima/52/2005(H3N2)株、島）/52/2005 (H3N2)、B/Shanghai（上海）/361/2002（山B/Malaysia/2506/2004株及びB/Shanghai/361/2002株）

形系統）、B/Malaysia/2506/2004（ビクトリア系統）]をのHA遺伝子の塩基配列はDDBJより取得した。

用いた赤血球凝集抑制試験によって、抗原解析を行って

２・４

薬剤耐性

国内で広く使用されているインフルエンザ治療薬であいる。
平成19年度に当所で分離され、感染研からの依頼によるリン酸オセルタミビル（Oseltamivir）（商品名「タミり分与したインフルエンザウイルス株（AH1型2株及びAHフル (Tamiflu)」）に対する薬剤耐性の解析には、薬剤3型1株）は、解析後、感染症サーベイランスシステム（N耐性の獲得に重要であると報告されているNAの耐性変異

ational Epidemiological Surveillance of Infectiousの有無を調べることで行った 3,4,5)。分離されたインフル

Disease, NESID）の病原体検出情報システムにより情エンザウイルス株のうち、平成18年度に分離されたイン報還元された。

フルエンザウイルスA/H1N1型4株及び平成19年度に分離

２・３ HA遺伝子解析されたインフルエンザウイルスA/H1N1型51株の合計55株分離されたインフルエンザウイルス株のうち、平成17について、NAの薬剤耐性変異を検討した。リン酸オセル

年度に分離されたインフルエンザウイルス17株（A/H1N1

タミビルの標的蛋白質であるNAのアミノ酸をコードする型1株、A/H3N2型16株）、平成18年度に分離されたインフ遺伝子領域をRT-PCR法により増幅し、予想されたPCR産ルエンザウイルス36株（A/H1N1型4株、A/H3N2型21株、B物が得られた場合は、ダイレクトシークエンスにより耐型11株）及び平成19年度に分離されたインフルエンザウ性変異（119、198、274、292及び294番目のアミノ酸変－66－

異）の有無を調べ、これら5箇所のアミノ酸変異をリン酸オセルタミビル耐性の指標とした

3,4,5)。PCRに用いたプ

点あたり患者数49.90）、第25週まで続いた。平成19年は流行開始が例年より遅かった分、流行のピークも第11週

ライマーはN1-F671-693(TGAGAACACAAGAGTCTGAATGT)及びと遅く（定点あたり患者数60.8）、第19週まで続いた。

N1-R1079-1057(CCTATCCAAACACCATTACCATA)、反応はRT反

平成20年は第6週にピークとなったもののの（定点あた

応条件50℃で30分間、最初の変性反応94℃で2分間、PCRり患者数19.77）、一旦減少し、第8週に再び増加してピ条件として94℃で2分間、45℃で1分間、72℃で2分間を3ークとなり（定点あたり患者数20.54）、第17週まで続い0サイクルとして実施し、最後の伸長反応は72℃で10分た。

間行った。得られた塩基配列は遺伝子配列解析ソフトウ

当所におけるインフルエンザウイルス株の分離も患者

ェアSeqScape（Applied Biosystems社）及びMegAlign（D報告の多い時期とほぼ一致していた。分離されたインフNASTAR社）により解析、分子系統樹解析を行った。

ルエンザウイルス株の亜型は平成17年度、18年度はA/H3型が最も多く分離され、平成19年度年はA/H1型が優位で３あった。

結果及び考察

３・２

３・１ インフルエンザ流行状況

抗原解析

福岡県における平成18年1月－20年3月までのインフル

当所で分離されたインフルエンザウイルス株について

エンザ患者の流行状況を図１（a）に、平成19年1月－20

感染研より情報還元された結果（表2）によると、A/H1

年3月までのインフルエンザウイルス株の分離状況を図型のA/FUKUOKA/34/2007株はA/Solomon Islands/3/2006

１（b）及び（c）に示した。感染症発生動向調査事業に血清（ホモ価×640）、A/Fukushima141/2006血清（ホモよると、インフルエンザ患者の流行時期・規模は年によ

価×2,560）、A/Brisbane/59/2007(Egg No. 2)血清（ホり異なるものの、例年12月中旬に始まり、2月初旬に患モ価×640）及びA/Brisbane/59/2007(Cell No. 2)血清者報告のピークを迎え、その後3－4月まで患者発生が続（ホモ価×1,280）に対して、320の高いHI価を示し、A/くパターンを示す。平成18年は第3週にピークとなり定New Caledonia/20/99血清、A/St. Petersburg/08/2006
血清に対し80以下の低いHI価を示した。A/FUKUOKA/25/2(a)008株はA/Brisbane/59/2007(Cell No. 2)血清に対して、1,280の最も高いHI価を示し、A/New Caledonia/20/99血福岡県保健環境研究所
感染症情報より清、A/St. Petersburg/08/2006血清に対して160の低いHI価を示した。A/H3型のA/FUKUOKA/19/2008株はA/Lyon/1
331/2006血清に対して、640の最も高いHI価を示し、ワクチン株であるA/Hiroshima/52/2005血清、A/Brisbane/

インフルエンザウイルス分離数10(b)9清に対して160の低いHI価を示した。これらの結果から、87A/H1型の分離株は2007/2008シーズンのワクチン株であ6るA/Solomon Islands/3/2006(H1N1)株類似株であり、20505/2006及び2006/2007シーズンのワクチン株であるA/Ne

4w Caledonia/20/99株から変異しており、A/H3型の分離3株も2006/2007及び2007/2008シーズンのワクチン株であ210109

インフルエンザウイルス分離数

10/2007(X-171A)血清及びA/Brisbane/10/2007(X-171)血るA/Hiroshima/52/2005(H3N2)株から変異していたと考(c)
（C)

8

えられた。
３・３

HA遺伝子解析7

平成17、18及び19年度に分離されたインフルエンザウ

6

イルスA/H1N1型5株、A/H3N2型37株及びB型11株のHA蛋白543210質の遺伝子領域についてHA遺伝子の解析を行い、代表株の分子系統樹解析結果を図2に示した。A/H1N1型では分離株はワクチン株であるA/Solomon Islands3/2006(H1N1)株及びA/New Caledonia/20/99(H1N1)株から分岐して

図１ 福岡県における定点あたりインフルエンザ患者数（a）、平成19年（b）及び平成20年（c）のインフルエンザウイルス分離株の週別推移状況－67－表2

福岡県で分離されたインフルエンザウイルス株と参照抗原の各抗血清に対する赤血球凝集抑制価
各抗原の抗血清に対する赤血球凝集抑制価（HI）
NewCalLot.05St. Petersburg
0806 No.2

Solomon Islands
0306 No.2

Fukushima97
No.1

Fukushima141
No.1

Brisbane5907
Egg No.2

Brisbane5907
Cell No.2

98/99 - 1118 A/New Caledonia/20/99

640

320

160

40

32080

80

06/07 - 154 A/St. Petersburg/08/2006

320160

80

40

32080

40

06/07 - 57

160

640

640

640

1280

1280

640

NIID-ID

ウイルス抗原参照抗原（A/H1株）

A/Solomon Islands/3/2006

05/06 - 287 A/FUKUSHIMA/97/2006

80

640

640

320

2560

640

160

05/06 - 727 A/FUKUSHIMA/141/2006

320640

640

320

2560

1280

320

07/08 - 130 A/Brisbane/59/2007

80

320

320

160

1280

640

320

07/08 - 129 A/Brisbane/59/2007

4080801601603201280

分離抗原
07/08 - 196 A/FUKUOKA/34/2007

8040320160320320

320

07/08 - 330 A/FUKUOKA/25/2008

160160320320

3203201280

Hiroshima520
5 No.2

Nepal92106
No.1

Canada121206
No.2

Brisbane1007
No.2

各抗原の抗血清に対する赤血球凝集抑制価（HI）
NIID-ID

ウイルス抗原

Brisbane1007 X171A CDC

Brisbane1007
X-171 CDC

Uruguay71607
No.1

Hawaii0806 Lyon13310
No.1
6 No.1

参照抗原（A/H3株）
05/06 - 101280

320320

640

640

640

640

640

1280

06/07 - 153 A/Nepal/921/2006

320640640

320640320320640

640

06/07 - 680 A/Canada/1212/2006

40160

32080

40

4080

80

160

06/07 - 628 A/Brisbane/10/2007
A/Brisbane/10/2007 (X07/08 - 2171A)

640

160

320

640

640

640

640

640

640

640

640

640

320

1280

640

640

1280

1280

07/08 - 1

1280

640

1280

640

2560

1280

1280

1280

2560

07/08 - 181 A/Uruguay/716/2007

640

640

640

320

1280

640

1280

640

1280

06/07 - 681 A/Hawaii/08/2006

80

80

160

160

80

80

160

320

320

06/07 - 679 A/Lyon/1331/2006

4080

80

160

40

40

80

160

320

160

320

320

320

160

160

320

320

640

A/HIROSHIMA/52/2005

A/Brisbane/10/2007 (X-171)

分離抗原
07/08 - 331 A/FUKUOKA/19/2008いることが示された。特にA/New Caledonia/20/99(H1N1)た。従って、リン酸オセルタミビルは平成13年にA及びB

株から抗原性が変異していることは抗原解析の結果から型インフルエンザ治療薬として認可、使用されているが、も明らかであった。A/H3N2型ではワクチン株であるA/Hi

福岡県ではリン酸オセルタミビル耐性株の流行は現在まroshima/52/2005(H3N2)株と近縁であった。しかし、抗でのところないと考えられた。しかしながら日本よりは原解析の結果はA/Hiroshima/52/2005(H3N2)株に対してるかに使用量の少ないヨーロッパ、アメリカにおいては、変異していることが示唆され、遺伝子解析の結果とは異ノルウェー251株中167株（67%）、フランス401株中170株なった。このことは抗原性に強い影響を与える抗原決定（42%）、オランダ140株中42株（30%）、ドイツ507株中6510)

基のアミノ酸に変異があった結果かもしれない 。B型株（13%）、イギリス331株中35株（11%）、カナダ454株中1ではワクチン株であるビクトリア系統株のB/Malaysia/207株（24%）、アメリカ838株中87株（10%）と、リン酸オ506/2004株と近縁であった。国立感染症研究所による平セルタミビル耐性株が既に高頻度に検出されている3,4,5)。

成18年度のインフルエンザウイルスの抗原及び遺伝子解

最近、リン酸オセルタミビルで治療を受けたインフルエ

析において、A/H1N1型においては国内分離株の多くはワンザ患者の体内で薬剤耐性を獲得したウイルスが、家族クチン株類似株であったが、抗原変異株も多く見られて内で感染したと推測される事例が関東地区で初めて確認いること、A/H3N2型ではワクチン株から抗原性が変異しされた 11) 。これまでのところ日本ではリン酸オセルタミてきていること、B型ではワクチン株であるビクトリア

ビル耐性株の大規模流行はなく、欧州のような深刻な状系統株と類似株であると報告している

8､9)。遺伝子解析に況にはなっていないと考えられるが、リン酸オセルタミよる抗原性解析はワクチン候補株を選択する上でも貴重ビル使用量の非常に多い日本において、薬剤の使用量がな情報還元となることから、今後とも継続していく必要多くなれば薬剤耐性株の出現が憂慮されている 12)。このがあると考えられる。

ことは当県においても薬剤耐性インフルエンザウイルス

３・４による集団感染事例が発生する危険性を示唆しており、薬剤耐性インフルエンザ治療薬であるリン酸オセルタミビルに対する感受性を調べるため、分離株のNA遺伝子の解析を今後も薬剤耐性株出現の監視を続けていく必要があると考えられる。

行ったところ、塩基配列決定を行った55株の全てにおいて、薬剤耐性獲得に必要なアミノ酸変異は見られなかっ－68－

FS241_0506-AH3
FS242_0506-AH3
FS248_0506-AH3
FS102_0506-AH3
FS105_0506-AH3
FS240_0506-AH3
A Hiroshima 52 2005
FS158_0506-AH3
FS183_0607-AH3
FS202_0607-AH3
FS212_0607-AH3
FS247_0607-AH3
FS224_0708-AH3
FS201_0607-AH3
FS187_0607-AH3
FS221_0708-AH3
FS229_0708-AH3
FS176_0607-AH3
A Solomon Islands 2006
A_New Caledonia_20_99
FS247_0506-AH1
FS207_0607-AH1
FS206_0607-AH1
FS204_0607-AH1
FS2_0708-AH1
FS3_0708-AH1
FS4_0708-AH1
FS5_0708-AH1
FS6_0708-AH1
FS198_0607-AH1
B Shanghai 361 2002
B_Yamanashi_166_98
B_Malaysia_2506_2004
FS188_0607-B
FS184_0607-B
FS256_0607-B
FS224_0607-B
FS225_0607-B
FS177_0607-B
FS203_0607-B
FS222_0607-B
FS223_0607-B

128.4

年、18年はA/H3が最も多く、平成19年はA/H1が優位であった。感染研で実施された抗原解析の結果では当所の分離株はワクチン株と比較し抗原性に変異が認められているが、当所で行ったHA遺伝子解析では大きな変異は見られなかった。またノイラミニダーゼ阻害薬に対する耐性をNA遺伝子の解析により行ったところ、薬剤耐性を獲得するような変異は見られなかった。
文献
1) Robert G Websterr et al.、MicrobiologicalReviews, 56(1):152–179, 1992.
2) Beigel JH et al., New England Journal of
Medicine, 353(13):1374-1385, 2005.
3) Vasiliy P. Mishin, et at., Journal of
Antimicrovial Agents and Chemotherapy, 49(11),4515-4520, 2005.
4) Arnold S. Monto, et al., Journal of
Antimicrovial Agents and Chemotherapy, 50(7), 2395-2402, 2006.
5) Penelope Ward et al., Journal of Antimicrovial
Agents and Chemotherapy, 55, Suppl. S1, i5–i21,2005.
6) 福岡県保健環境研究所ホームページ（http://www.
fihes.pref.fukuoka.jp/）、福岡県感染症情報、定点当
たり報告数（インフルエンザ）
7) 病原体検出マニュアル、インフルエンザ、国立感染症研究所・地方衛生研究所全国協議会、p853-895、平成15年12月9日

120 100 80 60 40 20 0
Nucleotide Substitutions (x100)

8) 病原微生物検出情報、28、313-320、2007．
9) 病原微生物検出情報、28、320-322、2007．

図２ 分離されたA及びB型インフルエンザウイルス株のHA遺伝子領域の分子系統樹

10) Karoline Bragstad et al., Virology Journal, 5塩基配列は「FS」に続く検体番号、流行シーズン並びにA、B型の区別で表記した。分子系統樹は塩基配列をClustalW法で整列後、MEGALIGNにより作成、ブートストラップ法により検定した。

(40)、1-19、2007．
11) 横浜市衛生研究所ホームページ（http://www.city.

４yokohama.jp/me/kenkou/eiken/news.html）、平成20年

まとめ
インフルエンザ流行のピークは平成18年は1月に、平成19年は例年より1ヶ月以上遅く、平成20年は流行その2月29日
12) 病原微生物検出情報、29、155-159、2008．

ものが小さかった。インフルエンザ患者より採取された咽頭拭い液等よりMDCK細胞を用いてウイルス分離を行った結果、分離されたインフルエンザウイルス株は平成17－69－（英文要旨）

Current trends of antigenic and genetic characteristics of influenza viruses
isolated in Fukuoka Prefecture between 2005 and 2008
Nobuyuki SERA, Yoshiki ETOH, Shiko NAKAYAMA, Tetsuya ISHIBASHI and Katsumi CHIJIWAFukuoka Institute of Health and Environmental Sciences,
Mukaizano 39, Dazaifu, Fukuoka 818-0135, JapanThe antigenic and genetic variation, and drug resistance of influenza viruses isolated in Fukuoka Prefecture between
2005 and 2008 were analyzed. Under the Fukuoka Epidemiological Surveillance of Infectious Diseases, clinically diagnosed
influenza cases have first been reported in approximately the middle of December, gradually increase, and continue until April orMarch during the 3 recent seasons. The total number of reported patients, the peak height and severity of cases depend on theyear. Generally, influenza epidemics in Japan have caused by influenza AH3, AH1, and B types. Antigenic analysis showed thatthe hemagglutinin (HA) antigens of AH1 and AH3 isolated in Fukuoka Prefecture were not very closely related to those ofvaccine strains such as A/Solomon Islands/3/2006 or A/New Caledonia/20/99, and A/Hiroshima/52/2005. Phylogenetic analysis ofInfluenza HA gene showed that the HA genes of AH1 isolates were slightly shifted from those of the vaccine strains, but those ofAH3 isolates were genetically similar to that of the vaccine strain. Neuraminidase Inhibitors (NIs) are currently one of the mosteffective drugs against influenza viruses. Recently, resistant mutants have been reported espcially in Europe, and caused aconcern that such viral variants may reduce sensitivity to the treatment with NIs. The result indicated that influenza A isolates inFukuoka prefecture had no resistant mutation in NA gene. However, it is necessery to perform surveillance for the appearance ofthe drugresistant viruses.
[Key words; Influenza virus, antigenic, genetic, drug resistance]－70－