総説

回避学習を指標に選抜育成された
Hatano 高および低回避ラット
太田亮

Hatano rats selectively bred for high- and low-avoidance learning
Ryo OHTAThis review compiles the results of a series of studies on Hatano high- and low-avoidance animals(HAA and LAA, respectively) established at the Hatano Research Institute, Food and Drug Safety
Center, Japan. The HAA and LAA lines were selected and bred from Sprague-Dawley rats for highand low avoidance learning, respectively, in a shuttle-box task since 1985. Although Hatano rats
were selected only based on their behavioral traits in the active avoidance task, strain differences
between the HAA and LAA lines were also observed in their stress responses and reproductivefunctions. However, the most noticeable finding of Hatano rats is a matched result in bothactive and passive avoidance tasks. The HAA and LAA lines are also useful for trans-generation
toxicological studies, because the variations within lines in the next generation are small.

はじめにの一つで，条件づけの例としては「パブロフの犬」

動物の行動を評価する方法の一つに回避学習とが有名である．シャトル箱回避学習では，動物がいう検査がある．しかし，ネズミを使って検査を別の部屋に移動することにより，嫌悪刺激から逃行ってみると，すぐに学習できるネズミとなかなれることができる．検査動物は，まず 2 つの部屋

か学習できないネズミがいる．本稿では，そんなのいずれかに置かれる（図 1）．動物を十分に馴化

ネズミに関する研究内容を紹介する．例えば，回させた後，条件刺激のブザー音と照明を数秒間提避学習で成績の良いネズミと悪いネズミに水迷路

示する．次にごく弱い電気ショック（嫌悪刺激）をという別の学習をやらせてみると，回避学習で成動物に数秒間与えると，動物は電気ショックから績の良いネズミは，迷路学習でも良い成績を示す．

逃れるために別の部屋に移動する．これらの訓練

しかし，それは成績の良いネズミが速く泳ぐ性を繰り返し行うと，動物はブザー音と照明のみで質を持つためかもしれない．なぜなら，活動量を部屋を移動するようになる．シャトル箱回避学習

測定してみると，回避学習で成績の良いネズミはでは，嫌悪刺激を受けてから部屋を移動する反応悪いネズミより活発に動き回ることがわかった．

を「逃避」，条件刺激のみで移動する反応を「回避」

本稿では，このような回避学習能力が異なるネズと定義し，それぞれの反応数をカウントする．

ミ（具体的には実験動物のラット）が示す行動や生

訓練回数に対して回避反応の割合が高いほど，回

体調節の特徴を解析し，それらを基にした新たな避学習能は高いと判定される．

安全性の評価方法を紹介する．
2．回避学習を指標にした選抜交配
1．シャトル箱回避学習とはシャトル箱回避学習の実験は，主にマウス・回避学習とは，動物が嫌悪刺激から逃れるため

ラットを用いて行われるが，個体間のばらつきの行動を別の手がかりから習得する条件づけ学習が大きく，評価が難しくなることが少なくない．
シャトル箱回避学習でばらつきが生じにくい動安全性事業部物 モ デ ル を 作 る た め に，1985 年 よ り Sprague7

秦野研究所年報 Vol. 43. 2020

図1

回避学習に使用されたシャトル箱研究に使用されたシャトル箱（T401L，Unicm Inc.）は，中央のハードル（高さ，1.8 cm）
で分離された 2 つの50 L × 20 W × 25 H cm 部屋で構成されている．電気ショックは床グリッドから与えられ，ブザー音と照明は，各部屋の後方の天井にあるスピーカーと電球から発せられる．電気ショック後の移動は「逃避」としてカウントされ，電気ショック前の移動は「回避」
としてカウントされる．（イラスト提供者：野口早苗氏）

図2

高回避系および低回避系の選抜交配

高回避系（HAA）は回避率の高い動物が選抜され，低回避系（LAA）は回避率の低い動物が選抜された．
HAA および LAA の兄妹交配は 20 世代以上継続し，回避率の異なる 2 つの近交系が樹立された．

Dawley 系（SD 系）ラットから回避反応の割合が3．Roman ラットと Syracuse ラット

高い高回避系（HAA）と回避反応の割合が低い低Hatano ラットと同じように，シャトル箱の回

回避系（LAA）の選抜交配を開始した ．HAA お

避学習を指標に選抜交配されたラットの系統によび LAA の兄妹交配を 20 世代以上継続した結は，Roman ラット 2）や Syracuse ラット 3）などがあ果，近交系が樹立された（図 2）．これら 2 つの近る．Roman ラットの高回避系（RHA）と Syracuse

交系は「Hatano ラット」と命名され，秦野研究所

ラットの高回避系（SHA）
は，すみやかに回避反応

で 30 年以上飼育されている．現在，Hatano ラッを学習するが，Roman ラットの低回避系（RLA）

トは，National BioResource Project-Rat（http://と Syracuse ラットの低回避系（SLA）は，回避反

www.anim.med.kyoto-u.ac.jp/NBR/）からも入手

応を学習できない．しかし，高回避系と低回避可能となっている．

系の違いは，学習（learning）だけでなく情動性

1）

8

総

説

（emotionality）が強く関与していると言われてい回避学習中の血中 ACTH 濃度は，明らかに HAAる． 例 え ば，RLA は RHA よ り も 新 奇 環 境 での方が高かった 16）．さらに，回避学習前後の視床の探索行動が少なく，排便量が多い 6,7）．さらに，下部における副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン

ストレスに対する高い神経内分泌反応は，RHA（CRH）濃度を測定した結果，HAA は LAA よりもよりも RLA で観察される

CRH-ACTH の反応性が高いことが示された 18）．

4,5）

．SHA と SLA の間

7-12）でも同様の報告がある 13,14）．

HAAとLAAの系統差は，拘束ストレス時の内RLA や SLA は， 回 避 学 習 中 に す く み 行 動

分泌学的反応でも報告されている 19）．ストレス（freezing）を 起 こ し や す い が， す く み 行 動 は

負荷時の血中ACTH濃度のピークはLAAよりも防御反応の一つと考えられていることから，

HAAで高く，ACTHと同じくストレス時に下垂体

Hatano ラットの LAA はすくみ行動を起こしにく

前葉から放出されるプロラクチン（PRL）の血中濃い動物を選抜した

度は，HAAよりもLAAで高い．これらのストレ

15）

．

16）

スに対する内分泌学的反応の違いは，シャトル箱
4．Hatano ラットの行動特性

回避反応に強く関与していると考えられている 19）．

HAAとLAAの間には，回避学習以外の行動に

HAA と LAA のストレス誘発性胃潰瘍を比較しも違いがみられる．回転ケージにおいてHAAはた実験では，LAA よりも HAA の胃潰瘍指数が高LAAより多動性を示し，水迷路においてHAAはかった 20）．この結果は，HAA が LAA よりもスト

LAAより泳ぎが速い 1）．さらに両系の間には，児レスに弱いことを示している．さらに，胃潰瘍

ラットの身体発達や行動発達にも違いがみられ，誘発時の血中 PRL 濃度のピークは HAA よりも

HAAはLAAより早い時期に開眼，ピボッティン

LAA で高く，ストレス負荷後の視床下部室傍核

グ，背地走性が観察される ．これらの系統差は養の PRL 受容体陽性細胞数も LAA の方が HAA よ

母交換によっても消失しないことから ，遺伝的要りも増加していた 20）．PRL の脳室内および腹腔因が強く関与しているものと推測されている 17）．

内投与は，ストレス下の胃潰瘍を抑制することが

17）

17）

知られていることから 21），LAA は HAA よりもス
トレス耐性が高いと言える（図 3）．

5．副腎とストレス
著者らは系統選抜の途中で，HAA は LAA より大きな副腎を有することを発見した 18）．そこで，

6．性成熟と性行動

シャトル箱回避学習中に HAA と LAA から血液をHAA と LAA の間では児ラットの身体発達に差採取し，下垂体前葉から分泌される副腎皮質刺激のあることは知られていたが，雄児の性成熟の指ホルモン（ACTH）の濃度測定を試みた．その結果，

標となる包皮分離も HAA の方が LAA よりも 7 日

図3

HAA と LAA のストレス耐性の違いを描いたイラスト（田谷一善教授提供）9

秦野研究所年報 Vol. 43. 2020

早く観察され，血中テストステロン濃度の上昇も，

Hatano ラットにみられる性周期の差が，性腺刺

HAA の方が早期に観察された激ホルモン分泌に関わる視床下部 - 下垂体軸の調．

22）

雌児の性成熟については，膣開口の時期と初回

節の違いによることを示している．

排卵数が調べられ，HAA は LAA よりも早期に膣開口が観察され，排卵数も多いことが確認されている．

8．母性行動と泌乳量児ラットの成長は母ラットの影響を強く受け

23）

両系の精子の運動性は CASA システム（HTM-

る．HAA の 児 ラ ッ ト は LAA よ り も 大 き い が，IVOS）によって調べられ，HAA の精子は LAA よLAA の児ラットを HAA の母ラットに育てさせる

り高い運動性を有し，その差は精子のアデノシンと HAA よりも大きくなる 17）．そこで著者らは，三リン酸（ATP）の含有量に依存すると考察され両系の母ラットを用いて営巣状況，
ケージ内行動，ている児の回収テスト，および泌乳量テストを含む一連．また，LAA の精子には HAA より多く

24）の形態異常が観察されている．

の観察を実施した 31）．その結果，両系の営巣状

25）

雄の性行動について調べた最近の研究では，

況およびケージ内行動に差はなかったが，LAA

LAA の方が HAA よりも性行動は活発なもののは HAA に比べて児の回収に要する時間が長く，

血中テストステロン濃度は低いと報告された

泌乳量も少なかった．これらの結果は，LAA の．

26）

この性行動の差は，両系の情動性の違い，すなわ

母性行動が低下していることを明確に示した．

ち HAA は LAA より警戒心が強いためと考えられ

HAA と LAA の泌乳量に差がみられたことかている．また，雄に関する別の研究では，HAA

ら，
吸乳刺激に対する反応を調べるために，母ラッに過食，高血圧，体脂肪の増加，血中トリグリセ

トの内分泌学的検査が実施された 32）．その結果，リドの上昇がみられることから，ストレスとメタ

授乳中のオキシトシン，PRL，ACTH の血中濃ボリックシンドロームの関連性を調べるモデルと度は，LAA よりも HAA の方が高く，吸乳刺激にしての可能性が示された

対する視床下部 - 下垂体軸の反応性も LAA より．

27）

HAA の方が高いことが示された．
7．性周期の内分泌機構
雌ラットの性周期は，通常 4 日または 5 日間隔

9．副腎の初代培養細胞の反応で発情を繰り返すが，HAA は全て 4 日周期を示す

HAA と LAA の副腎皮質の調節の違いを特定すのに対し，LAA は 70.8% が 5 日周期，6.3% が 4 日るために，in vitro 実験が実施された．HAA およ

周期，22.9% が不規則周期であった．そこで，び LAA の雄ラットから得た副腎の初代培養細胞性周期の各ステージにおける血中ホルモン濃度をは，PRL または ACTH の添加により，コルチコ

比較したところ，5 日性周期を示す LAA では，

ステロンおよびプロゲステロン放出が用量依存的

高プロゲステロンと高い PRL サージを示すことがに増加したが，その応答は HAA と比較して LAA確認された．また，LAA の黄体形成ホルモン（LH）が著しく増加した．この発見は，LAA の副腎がと卵胞刺激ホルモン（FSH）のサージが HAA に比HAA の副腎よりも PRL および ACTH に対する感

べて低かった．その後の研究で，LAA にみられる受性が高いことを示している 33）．

28）

28,29）

LH 分泌の低下は，視索前野のゴナドトロピン放ストレス時にLAAで分泌されるPRLの副腎に対出ホルモン（GnRH）ニューロンおよび前腹側脳室する役割を調べるために，両系の雄からストレス負周囲核のキスペプチンニューロンにおけるエスト

荷の0，15，および30分後に副腎を採取し，リン酸

ロゲン応答の低下が原因と推察されている

化STAT5のタンパクレベル，メラノコルチン受容．

30）

両系の雌ラットから採取した下垂体前葉の初代

体2（MC2R）
およびPRL受容体（PRLR）のmRNAレ

培養細胞においても，LH および FSH の放出量

ベルを分析した 34）．さらに，両系にブロモクリプチ

は LAA 由来の細 胞 の 方 が HAA よ り 低 く，LAA

ンを投与し，PRL分泌を抑制した状態でのストレ由来の細胞は GnRH の添加に対する FSH 放出

ス反応を調べた 34）．ストレス負荷15分後のMC2R量の増加がみられなかった 29）．これらの結果は，

mRNA発現はHAAで高かったが，PRLR mRNA発

10

総

図4

説

Hatano ラットの副腎皮質におけるコルチコステロン合成の分子生物学的特徴

HAA でのコルチコステロン合成は，cAMP/ プロテインキナーゼ A（PKA）シグナル伝達経路を仲介して行われるが，LAA でのコルチコステロン合成は，JAK2/STAT5 シグナル伝達経路を仲介して行われる．ストレス時に下垂体は PRL を分泌し，PRL は PRLR に結合する．PRL/PRLR は JAK2 を活性化し，活性化された
JAK2 は，STAT5 のリン酸化を介してコルチコステロン合成を誘導する．

現は低かった．ブロモクリプチン投与は，両系と的に沿ったものである．しかし，小頭症児は多動もストレス負荷時の血中PRL濃度を減少させたが，を示すことから，シャトル箱回避学習では見かけストレスに応答したコルチコステロンの減少は，ブ

上の成績が良くなることがある．そこで著者らはロモクリプチン投与したLAAでのみ観察された．

HAA，LAAおよびSD系の妊娠ラットを用いて，これらのデータは，LAAにおいてのみPRLはスト

妊娠13日にMNUを単回腹腔内投与し，MNUで誘

レス時のコルチコステロン放出の調節に重要な役割

発された小頭症児のシャトル箱回避学習を実施しを果たしていることを示している（図4）．

た 35）．その結果，HAAの小頭症児のみで回避学習の消去抵抗が増強していることを発見した．

10．行動奇形学

別の実験では，HAAおよびLAAの妊娠ラット

シャトル箱回避学習のデータは個体間のばらつを用いて，妊娠14日に低用量のMAMを腹腔内投きが大きく，次世代の回避学習を評価すること

与し，軽度な小頭症を誘発した児ラットの行動解は非常に難しい．安全性試験で使用される SD 系

析を実施した 36）．その結果，LAAの小頭症児で，ラットは，大型で繁殖性や発育が良好な系統としオープンフィールド活動が顕著に減少し，軽度なて確立されているが，行動特性は遺伝的に制御さ小頭症でも情動性に影響を及ぼす可能性を示した．

れていない．Hatano ラットはシャトル箱回避学
習でばらつきが生じにくいため，行動奇形学のリスク評価に適したモデルといえる．

11．免疫学
神経系，内分泌系および免疫系には密接な関脳の特定部位の発育を抑制した動物の行動を研係 が あ る た め，HAA と LAA の 間 で 免 疫 機 能 に究することは，学習障害を解明するうえで有用な手も違いのあることが予測された．そこで，5 週段であり，妊娠動物にメチルニトロソ尿素（MNU）

齢と 24 週齢の雄ラットから採取した血液を用いやメチルアゾキシメタノール（MAM）を投与してて，両系の免疫学的指標を比較した 37）．その結得られる小頭症児の行動奇形学的研究は，その目

果，5 週 齢 で は LAA の IgG と CH50 が HAA よ り
11

秦野研究所年報 Vol. 43. 2020

低値を示したが，24 週齢ではその差は消失してび生殖機能の遺伝様式を調べた 41）．実験 1 では，いた．さらに雄の HAA と LAA を用いてヒツジ赤HAA と LAA の正逆交配によって生まれた 2 つの血球
（SRBC）に対する抗体産生能とリンパ球幼若F1 交雑種について，シャトル箱回避学習，回転ケー

化反応を比較した．その結果，抗 SRBC-IgM

ジ運動量および副腎重量を調べた．その結果，F1

は HAA よりも LAA の方が高値を示し，リンパ球

雑種の回避率は HAA と同程度であったが，F1 雑幼若化反応も LAA の方が高かった．これらの結種の運動量と副腎重量は，HAA と LAA の中間値

果から，LAA は HAA に比べて免疫機能の発達はを示し，正逆効果はなかった．実験 2 では，雌の遅いが，抗原に対する免疫反応は LAA の方が高SD と雄の HAA または LAA との交配によって生

いと考えられる．

まれた F1 雑種について調べた．その結果，F1 雑37）種における回避率，運動量および副腎重量は，親12．内分泌かく乱から得られた値の中間値を示した．実験 3 では，

内分泌かく乱化学物質に関する動物実験では，

HAA と LAA の正逆交配によって生まれた 2 つの特に次世代への影響について，結果にばらつきがF1 雑種について，性成熟，性周期，排卵数およびみられる．HAA と LAA には内分泌学的および免生殖器重量を調べた．その結果，性成熟，性周期，

疫学的にも特徴的な差があり，ばらつきが小さい

排卵数，卵巣重量は，HAA と LAA から得られたため，両系を用いて内分泌かく乱化学物質の影響

値の中間値となったが，F1 雑種の性周期のタイプを調べてみた．

は LAA のそれと似ていた．また，F1 雑種の精巣

イソフラボンの一つであるゲニステインを妊娠

重量は，正逆効果がみられた．これらの結果から，

17 日から授乳 21 日まで強制経口投与した SD 系

Hatano ラットの回避学習と性周期の遺伝様式は雌ラットに HAA または LAA の新生児を哺育させ優性であるが，運動量，副腎重量，性周期，排卵た数および卵巣重量の遺伝様式は不完全優性である．ゲニステインは，子宮肥大試験でエスト38）

ロゲン活性を示す植物性エストロゲンである．

39）

実験の結果，IgM 抗体の生産は，ゲニステイン投と考えられ，精巣重量に関しては，それを決定する遺伝子が性染色体に存在すると推察された．

与雌に育てられた HAA 児で減少した．ストレス時の血中コルチコステロン濃度は，ゲニステイン

14．受動的回避学習

投与雌に育てられた LAA 児で低下した．これらの回避学習には，シャトル箱に代表されるように結果は，ゲニステインへの経母体曝露が潜在的に動物が動くことで嫌悪刺激を避ける能動的回避学

免疫応答およびストレス反応に影響を与えること

習と，動物が動かないことで嫌悪刺激を避ける受を示しており，Hatano ラットが内分泌かく乱化

動的回避学習の 2 つがある．受動的回避学習の一

学物質の実験に有用であることを示唆している．

つであるステップスルー型回避学習の装置は 2 つ

さらに，合成女性ホルモンであるジエチルスチの部屋（明るい箱と暗い箱）で構成される．動物はルベストロール（DES）の低用量の影響を調べる

明るい箱に置かれると暗い環境を好むため，すぐために，HAA および LAA の雌の新生児に，出生に暗い箱に移動する．暗箱では，動物に弱い電気

後 1 日から 5 日間，DES を強制経口投与した40）．

ショックが与えられる．数分後，24 時間後，数実験の結果，性成熟の早期化と過度の体重増加が日後，またはそれ以上経過した後に同じ手順が繰

DES を投与された LAA 児のみで観察され，新生り返され，暗箱に入るまでの待ち時間が記憶保持

児 DES 投与の影響は，動物の持つ遺伝的背景に期間として記録される．明箱内に留まることで，よって異なることが示唆された．

動物は嫌悪刺激を回避できるため，抑制性回避学
習とも呼ばれる．受動的回避の時間は，LAA よ13．遺伝的解析

りも HAA の方が長かった 42）．さらに，HAA は，Hatano ラットで観察された生物学的特性が，オープンフィールドおよび高架式十字迷路で，回避学習とともに選抜された遺伝形質か否かを判

LAA より高い不安様行動を示した 42）．これらの定するために，回避学習，運動量，副腎重量およ

結果は，能動的回避学習により選抜した HAA と

12

総

説

LAA が，受動的回避学習においてもそれぞれ高を用いた侵入者テストでは攻撃性の差は観察されい回避学習能と低い回避学習能を示し，HAA はなかったが，哺育雌を用いた侵入者テストでは，

LAA より不安状態になりやすいことを示していHAA は LAA よりも強い母性攻撃行動を示した．

る．Hatano ラットと同じように，シャトル箱でこれらのデータは，HAA が高い攻撃性を潜在的の回避学習を指標に選抜された SLA は，SHA よに有することを示している．

り受動的回避学習能が高く ，RHA と RLA は受4）

動的回避学習能に差のないことがわかっている 5）．

16．寿命
HAA と LAA の 雌 に つ い て，8 か 月 か ら 11 か15．脱毛

月齢まで性周期を観察して生殖老化を比較し 44），

背部の脱毛はげっ歯類でしばしば観察され，ス

24 か月齢まで継続飼育して生存日数を調べた 44）．

トレス，ホルモン異常，闘争などによって引き起

その結果，8 か月齢で，35 例中 2 例の HAA と 35

こされる．背部の脱毛は HAA ではしばしば観察

例中 20 例の LAA が異常な性周期を示した． しかされるが，LAA では観察されない．背部の脱毛

し，HAA の平均寿命（673 日）は，LAA の平均寿の頻度は，離乳後に 1 匹飼育または 2 匹飼育の動命（733 日）よりも短かった．下垂体腫瘍の発生率

物で調べられた．2 匹飼育では，HAA の 90%

は，LAA よりも HAA で高く，乳腺腫瘍は HAA

以上の雄と 11% の雌に脱毛が見つかった．1 匹飼

よりも LAA で頻繁に観察された．これらの結果

育では，HAA の約 30% の雄に脱毛がみられたが，は，HAA の雌は LAA の雌よりも寿命が短く，下HAA の雌ではみられなかった．LAA では，飼育

垂体腫瘍を発症し易いことを示していた．また，条件に関係なく，脱毛はみられなかった．HAA

す べ て の LAA の 雌 に 慢 性 進 行 性 腎 症（CPN）がで観察された背部の脱毛は，主に生後 8 週～10

みられ，すべての HAA の雌に腎盂の拡張が認め週の間に発症していた．脱毛と攻撃性との関係られた 44）．NBRP-Rat から提供を受けた LAA にを評価するために，遊び行動の観察と侵入者テ

自発性膜性糸球体腎症 45）も発見されているため，ストを行った 43）．その結果，HAA は LAA に比較

CPN との区別が必要である．

43）

して 5～6 週齢時の攻撃的な遊び行動の頻度が高かった．したがって，攻撃的な遊び行動の増加
が HAA にみられる脱毛の原因と考えられた．雄

図5

17．結論
HAA と LAA の 特 性 を 図 5 と 表 1 に ま と め た．

Hatano ラットの特性のまとめ

Hatano ラットは回避学習のみに基づいて選抜された系統であるが，HAA と LAA の間には運動量，ストレス反応，不安様行動，母性行動，交尾行動，性周期，抗体産生，生殖老化，腫瘍発生，寿命などにも違いがみられる．

13

秦野研究所年報 Vol. 43. 2020
表1

シャトル箱の回避学習を指標に選抜された高回避系
（HAA）
と低回避系
（LAA）
ラットの比較

Category

Subjects

Parameters

OutcomeRef.

lifespan

HAA < LAA

44）

growth (infant）

body weight gain

HAA > LAA

17）

clinical sign (juvenile）

fur loss on the back

HAA > LAA

43）

adrenal size

adrenal weight

HAA > LAA

18）

ovarian size

ovarian weight

HAA < LAA

28）

shuttlebox (active）avoidance

avoidance rate

HAA > LAA

1）

running wheel activity

locomotor activity

HAA > LAA

1）

water mazeswimming speed

HAA > LAA

1）

step-through (passive）avoidance step-through latency

HAA > LAA

42）

open-fieldanxiety-related behavior

HAA > LAA

42）

elevated plus mazeanxiety-related behavior

HAA > LAA

42）

social play behavior

play fighting

HAA > LAA

43）

resident-intruder

maternal aggression

HAA > LAA

43）

physical development (infant）

age at eye opening

HAA < LAA

17）

motor development (infant）
sensory development (infant）

latency pivoting
latency to negative geotaxis

HAA < LAAHAA < LAA

17）
17）

feeding behavior

food consumption

HAA > LAA

27）

heart function

blood pressure

HAA > LAA

27）

computed tomography

abdominal fat

HAA > LAA

27）

blood biochemistry
immunological development

triglyceride
IgG, CH50

HAA > LAAHAA > LAA

27）
37）

antibody production

anti-SRBC IgM

HAA < LAA

37）

lymphoproliferation

LPS-induced proliferation

HAA < LAA

37）

shuttlebox avoidanceplasma ACTHHAA > LAA

16）

hypothalamic CRH

HAA > LAA

18）

plasma ACTHHAA > LAA

19）

plasma PRL

HAA < LAA

19）

gastric erosion index

HAA > LAA

20）

plasma PRL

HAA < LAA

20）

prolactin receptor in PVN

HAA < LAA

20）

length of estrous cycle

HAA < LAA

28）

plasma progesterone

HAA < LAA

28,29）

PRL surge

HAA < LAA

28,29）

LH surge

HAA > LAA

28,29）

FSH surge

HAA > LAA

28,29）

plasma oxytocin

HAA > LAA

32）

plasma PRL

HAA > LAA

32）

plasma ACTHHAA > LAA

32）

male puberty

age at preputial separation

HAA < LAA

22）

female puberty

plasma testosterone
age at vaginal opening

HAA > LAAHAA < LAA

22）
23）

General feature aging

AnatomyBehavior

Physiology

Immunology

Endocrinology

restraint stressrestraint stress in water

ovarian cycle

suckling stimulus

Reproduction

Pathogenesis

number of ovulation

HAA > LAA

23）

sperm motion

frequency of motile sperm

HAA > LAA

24）

sperm morphology

frequency of abnormal sperm

HAA < LAA

25）

sexual behavior

number of mounts

HAA < LAA

26）

maternal behavior

latency to pup-retrieval

HAA < LAA

31）

milk ejection

amount of milk

HAA > LAA

31）

reproductive senescenceage at ovarian senescence

HAA > LAA

44）

spontaneous tumorigenesis

frequency of pituitary tumor

HAA > LAA

44）

frequency of mammary tumor

HAA < LAA

44）

frequency of CPN

HAA < LAA

44）

frequency of pyelectasis

HAA > LAA

44）

non-neoplastic lesion

14

総Hatano ラットは受動的回避学習においても能動5)for extreme differences in active, two-way

い回避率を示す．また，両系の違いはストレス反avoidance performance. In: Genetics of the Brain.

応性や生殖パラメータなどでも特徴づけられる．
体­副腎
（HPA）
軸と視床下部­下垂体­生殖腺軸のAmsterdam. Elsevier, 1982. 95-123
6)immune differences between the Roman rat lines.

軸に関連する神経内分泌系の研究は，最も活発な

Physiol Behav. 1992; 51: 1235-1241
7)differences between the Roman rat lines. Physiol

進歩しているこの分野に貢献すると考えられる．
物学的メカニズムの解明には成功していないが，

Castanon N, Dulluc J, Le Moal M, Mormède P:
Maturation of the behavioral and neuroendocrine

メカニズムに基づく分子生物学的研究は，急速に残念ながら，両系の HPA 軸の違いの根底にある生Castanon N, Dulluc J, Le Moal M, Mormède
P: Prolactin as a link between behavioral and違いに起因すると推察される．視床下部­下垂体研究分野の一つであり，Hatano ラットを用いた

Driscoll P, Bättig K: Behavioral, emotionaland neurochemical profiles of rats selected

的回避学習と同じように HAA の方が LAA より高HAA と LAA の系統差は，おそらく視床下部­下垂説

Behav. 1994; 55: 775-782
8)

Aubry JM, Bartanusz V, Driscoll P, Schulz P,
Steimer T, Kiss JZ: Corticotropin-releasing factor

これらの研究を進めることは，神経内分泌学およand vasopressin mRNA levels in roman high-び生殖生物学に大きな影響を与えるであろう．

and low-avoidance rats: response to open-field

18．謝辞
Hatano ラットの研究にあたりご指導を賜った
田谷一善先生（東京農工大学），代田眞理子先生（麻布大学），川口真以子先生（明治大学）に厚く
御 礼 申 し 上 げ る． ま た，Hatano ラ ッ ト（HAA/
FDSC，LAA/ FDSC）の系統維持にご協力下さったナショナルバイオリソースプロジェクト「ラット」（http://www.anim.med.kyoto-u.ac.jp/NBR/）に感謝する．最後に HAA と LAA を考案した水谷
正寛氏（元秦野研究所副所長）に敬意を表します．

exposure. Neuroendocrinology. 1995; 61: 89-97
9)

Gentsch C, Lichtsteiner M, Feer H: Locomotor
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Physiol Behav. 1982; 28: 259-263
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1)

2)

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15

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16) Ohta R, Shirota M, Adachi T, Tohei A, Taya27) Isobe A, Shimada T, Aburada M, Yanagisawa

K: Plasma ACTH levels during early, two-way

R, Sakawa T, Nakamura T, Himi T, Ohta

avoidance acquisition in high- and low-avoidance

R, Kawaguchi M: Hatano rats are a suitablerats. Behav Genet. 1999; 29: 137-144

metabolic syndrome model for studying feeding17) Ohta R, Matsumoto A, Nagao T, Mizutani M:
Comparative study of behavioral development
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behavior, blood pressure levels, and percent bodyfat. J Vet Med Sci. 2019; 81: 147-154
28) Asai S, Ohta R, Shirota M, Sato M, Watanabe G,
Taya K: Reproductive endocrinology in Hatano
high- and low-avoidance rats during the estrus
cycle. Endocrine. 2002; 18: 161-166

between Hatano high- and low-avoidance rats29) Jaroenporn S, Horii Y, Akieda-Asai S, Wang

during early two-way avoidance acquisition. Exp

K, Nagaoka K, Ohta R, Shirota M, Watanabe

Anim. 2011; 60: 509-516

G, Taya K: Endocrine mechanisms responsible19) Asai S, Ohta R, Shirota M, Watanabe G, Tayafor different follicular development during the

K: Differential responses of the hypothalamo-

estrous cycle in Hatano high- and low-avoidance

pituitary-adrenocortical axis to acute restraint
stress in Hatano high- and low-avoidance rats. J
Endocrinol. 2004; 181: 515-520
20) Asai S, Ohta R, Fujikawa T, Sakai, RR. Shirota
M, Ogata M, Watanabe G, Taya K: Gastricrats. J Reprod Dev. 2011; 57: 690-69930) Horii Y, Dalpatadu SL, Soga T, Ohta R, Watanabe
G, Taya K, Parhar IS: Estrogenic regulation of
Kiss1 mRNA variants in Hatano rats. Gen Comp
Endocrinol. 2013; 181: 246-253

ulceration and expression of prolactin receptor in31) Ohta R, Shirota M, Tohei A, Taya K: Maternal

the brain in Hatano high- and low-avoidance rats.

behavior, milk ejection, and plasma hormones

Endocrine. 2006; 30: 161-166

in Hatano high- and low-avoidance rats. Horm21) Drago F, Continella G, Conforto G, Scapagnini U:
Prolactin inhibits the development of stress-induced
ulcers in the rat. Life Sci. 1985; 36: 191-197
22) Sato M, Ohta R, Kojima K, Shirota M, Koibuchi
H, Asai S, Watanabe G, Taya K: A comparative

Behav. 2002; 42: 116-125
32) Asai S, Ohta R, Shirota M, Tohei A, Watanabe
G, Taya K: Endocrinological responses during
suckling in Hatano high- and low-avoidance rats.
J Endocrinol. 2004; 182: 267-272

study of puberty, and plasma gonadotropin and33) Jaroenporn S, Nagaoka K, Ohta R, Shirota

testicular hormone levels in two inbred strains ofM, Watanabe G, Taya K: Differences in

Hatano rats. J Reprod Dev. 2002; 48, 111-119

adrenocortical secretory and gene expression23) Shirota M, Sato M, Kojima K, Ohta R: Minor

responses to stimulation in vitro by ACTH or

involvement of somatic growth in the onset ofprolactin between high- and low-avoidance

puberty of Hatano high- and low-avoidance rats.
Reproduction. 2004; 127: 389-395

Hatano rats. Stress. 2009. 12: 22-29
34) Jaroenporn S, Nagaoka K, Ohta R, Watanabe G,24) Sato M, Ohta R, Kojima K, Shirota M: Differences

Taya K: Prolactin induces phosphorylation of thein sperm motion between high- and low-

STAT5 in adrenal glands of Hatano rats. Life Sci.

shuttlebox avoidance rats (Hatano strains). J
Androl. 2002; 23: 250-258

2009; 85: 172-177
35) Ohta R, Matsumoto A, Hashimoto Y, Nagao

25) Sato M, Ohta R, Kojima K, Shirota M: Strain

T, Mizutani M: Behavioral characteristics ofdifferences in the spontaneous incidence of sperm

micrencephalic rats in high and low shuttlebox

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Vet Med Sci. 2002; 64: 389-390

36) Ohta R, Matsumoto A, Sato M, Shirota M, Nagao

26) N a k a y a m a A , O k a w a H , Z h e n g M , P u S ,T, Tohei A, Taya K: Postnatal behavior in Hatano

Watanabe G, Ohta R, Kawaguchi M. Malehigh- and low- avoidance rats following prenatal

Hatano low-avoidance rats show more active

exposure to low-dose methylazoxymethanol.

sexual behavior with lower plasma testosterone

Neurotoxicol Teratol. 2000; 22: 405-413

16

総

説

37) O h t a R , K a n a z a w a Y , S h i n d o T , F u r u y a42) Horii Y, Kawaguchi M, Ohta R, Hirano A,

M, Shirota M, Kojima K: Immunological

Watanabe G, Kato N, Himi T, Taya K: Male

characteristics of Hatano high-and low-avoidance

Hatano high-avoidance rats show high avoidance

rats. Exp Anim. 2006; 55: 369-374

and high anxiety-like behaviors as compared with38) Ohta R, Shirota M, Kanazawa Y, Shindo T,
Furuya M, Seki T, Ono H: Effects of transmaternal
exposure to genistein in Hatano high- and lowavoidance rats. Exp Anim. 2009; 58: 471-479

male low-avoidance rats. Exp Anim. 2012; 61:
517-52443) 太田 亮，堀内伸二 : Hatano ラットにみられる背部の脱毛と攻撃性 . 秦野研究所年報 , 2009; 32: 22-27

39) Ohta R, Takagi A, Ohmukai H, Marumo H, Ono44) Ohta R, Kumagai F, Marumo H, Usumi K, Saito Y,

A, Matsushima Y, Inoue T, Ono H, Kanno J:

Kuwagata M: Stress-reactive rats (high-avoidance

Ovariectomized mouse uterotrophic assay of 36

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glomerulonephropathy in a Hatano low-avoidance41) 太田 亮，代田眞理子 : Hatano 高および低回避ラット

rat. J Toxicol Pathol. 2013; 26: 203-208の遺伝学的解析 . 秦野研究所年報 , 2006; 29: 17-22

17