調査・研究報告書
高齢者のコンプライアンス改善に寄与する経口徐放性液剤の設計	 
北海道医療大学薬学部	  伊藤 邦彦（〒061-0293 北海道石狩郡当別町金沢 1757	  TEL 0133-23-1211）
要旨	  高齢者や脳疾患後遺症による嚥下障害を有する患者にとって、錠剤やカプセル剤などの固形製剤の服用は容易ではない。そこで、患者のコンプライアンスの改善とＱＯＬの向上に寄与する製剤の設計、服用すると胃内でゲル化して薬物徐放性を示す経口液剤として、メチルセルロースとアルギン酸の混合液剤を設計した。	  混合液剤の組成をゲル形成性（温度、イオン応答性）およびレオロジー的性質（粘度、ゲル強度）より検討したところ、2.0%メチルセルロース／0.5%アルギン酸が最適組成であった。そこで、in vitro 条件における薬物放出試験を行ったところ、混合液剤から形成されるゲルからの薬物（アセトアミノフェン）放出は十分に抑制されることが示された。さらに、ラットに混合液剤を経口投与したところ、持続的な血中濃度推移を示すとともに、バイオアベイラビリティが改善されたことから、メチルセルロース／アルギン酸液剤は経口徐放性液剤として有用で、高齢者に適した経口製剤になりうることが明らかになった。
１、調査・研究目的	  錠剤やカプセル剤は取扱いが容易で、かつ安全性が高いことから、一般用医薬品にも汎用されている。しかし、高齢者や脳疾患後遺症を有する患者などの嚥下機能が低下した患者にとっては、医薬品の服用は困難な場合が少なくなく、ときに誤嚥性肺炎や窒息の危険を伴う。また、唾液分泌能が低下した高齢者では、錠剤やカプセル剤が食道で滞留、付着することがある。そのため、医療現場では錠剤やカプセル剤を粉砕、あるいは簡易懸濁法により投与することがあるが、腸溶性や徐放性といった製剤機能を失うことから、好ましい方法とは言えない。	 	  近年、嚥下困難患者のコンプライアンスの改善と QOL(Quality of Life)の向上を目指した、易服用性製剤の開発、実用化が活発に行われており、口腔内速崩壊錠やフィルム製剤といった、水なしで服用できる一般用医薬品が上市されている。経口液剤もまた、嚥下しやす
い適切な粘性を付与することで、高齢者や嚥下困難患者に適した剤形として期待できる。
しかし、液剤は消化管吸収性が高く、服用すると血中濃度が急激に上昇しするため、有効域に維持することは容易ではない。	 	  そこで本研究では、高分子化合物のゲル化能に着目し、服用すると胃内でゲル化して薬1

物放出を制御する経口徐放性液剤の設計を試みることとした。胃内におけるゲル化因子には、熱（体温）とイオン（胃酸、胃液中の金属イオン）が挙げられる。熱応答性高分子とイオン応答性高分子を混合することで、個々の患者で異なる多様な胃内環境に対応してゲル化するとともに、服用性と薬物徐放性を兼ね備えた経口徐放性液剤の創製が期待できる。	 	  今回、熱応答性高分子のメチルセルロースとイオン応答性高分子のアルギン酸を混合した経口液剤を設計し、経口徐放性液剤としての有用性を検討したので報告する。	 	 
２、調査・研究方法
２−１	  試薬	  メチルセルロース（MCE-400、粘度グレード 400 mPa·s）は、信越化学工業㈱より供与されたものを使用した。アルギン酸ナトリウム（Duck Algin® 350M、M/G 比 0.8）はキッコー
マンバイオケミファ㈱より、ソルビトールは和光純薬工業㈱より、アセトアミノフェン（ピリナジン®末）は長生堂製薬㈱より購入した。その他の試薬は全て特級試薬を用いた。
２−２	  メチルセルロース／アルギン酸液剤の調製	  70–80°C に加温した超純水中にメチルセルロース、アルギン酸、20%ソルビトールを加えて撹拌して均一に分散後、50°C に冷却して 1.0% アセトアミノフェンを加えて１時間撹拌、さらに 5°C に氷冷して１時間撹拌し、透明な混合液剤を得た。
２−３	  ゲル化温度の測定	  音叉型振動式粘度計（SV-10、㈱エーアンドディー）を用いて測定した。5°C に冷却した液剤 10 mL を測定用セルに入れ、恒温循環装置を用いて加温した。温度上昇により変化する粘度を経時的に測定し、粘度が減少から増加に転じる変曲点の温度をゲル化温度とした。
２−４	  粘度の測定	  E 型粘度計（TV−20H、model E、東機産業㈱）にコーン・ロータ（1°34’R24）を取り付けて測定した。試料 1 mL をロータ内に注入し、5°C で 30 分放置後、回転速度 6、12、30、60 rpm（ずり速度 22.9、46.0、115、229 s-1）の粘度を測定した。
２−５	  破断強度解析	  レオメーター（CR-500DX、サン科学㈱）を用いて応力‒ひずみ曲線を測定した。液剤 8 mLをシャーレ（容量 10 mL）に入れ、37°C で一日静置してゲル化させた。これを試料台の上に載せ、直径 2.0 cm のアダプターを用いて、試料台の上昇速度 60 mm/min でゲルを圧縮したときの応力–ひずみ曲線を得た。

2２−６	  In vitro 薬物放出実験	  宮崎らの方法 1) に従い、セルロース膜（Viskase Co., Inc.）によって２つのセルに区切られた拡散セルを用いて行った｡ドナー側、レセプター側の容積はそれぞれ 4 mL、セルロース膜の表面積は 2.67 cm2 である。ドナー側に液剤 4 mL を、レセプター側には同量の試験液を入れ、37°C の恒温槽中、60 strokes/min で振とうし、経時的にレセプター側の試験液を採取した。試験液中のアセトアミノフェン濃度は 244 nm における吸光度より算出した。なお、試験液は経口投与時を想定し、最初の 1 時間は第 15 改正日本薬局方崩壊試験第 1 液（pH 1.2）を、以降は第 2 液（pH 6.8）を用いた。また、ゲル内における薬物の拡散定数は半固形製剤からの薬物放出に関する Higuchi の拡散モデル 2)（Eq.1）により解析した。
1Dt 2
Q = 2C0π( )	  	 （Eq. 1）

ここで Q は単位面積当たりの累積薬物放出量、C0 はゲルマトリックス中の薬物初濃度、tは時間、D は拡散定数である。
€２−８	  In vivo 経口投与実験	  本動物実験は北海道医療大学動物実験センターの実験指針に従い、24 時間絶食させた（但し、水は自由に与える）体重 270–360 g の Wistar 系雄性ラット（ホクドー、札幌）を用いた。ラットをウレタン麻酔（1 g/kg、i.p.）し、気道カテーテルを挿入した後、液剤 1.0 mLをラット用胃ゾンデ（KN-349D、夏目製作所）を用いて経口投与した。経時的に頚静脈から 0.5 mL を採血し、遠心分離により血漿を得た。血漿中アセトアミノフェン濃度は Ameerの方法 3) に準じ、HPLC を用いて定量した。	  薬物動態パラメータは、血中濃度–時間曲線下面積(AUC)を投与後 6 時間までの血中濃度から台形公式により、平均滞留時間(MRT)をモーメント解析 4) によりそれぞれ算出した。
３、調査・研究成果
３−１	  メチルセルロース／アルギン酸混合液剤のゲル形成性	  メチルセルロース水溶液のゲル化温度は約 50°C であるが、我々は先に、2.0%メチルセ
ルロースに 20%以上のソルビトールを添加すると、ゲル化温度は体温以下に低下することを報告している｡5)	  そこで、2.0%メチルセルロース(20%ソルビトールを含有)に各種濃度のアルギン酸を添加した時のゲル化温度を測定した。結果、2.0%メチルセルロースのゲル化温度は 34.5°C であったが、アルギン酸を添加すると、アルギン酸の濃度依存的にゲル化温度は低下し、1.0%アルギン酸の添加で 32.0°C となった(Fig. 1)。このことから、アルギン酸はメチルセルロースの熱ゲル化を阻害することなく、メチルセルロース／アルギン酸混合液剤はヒト体温(37°C)で確実にゲル化することが明らかになった｡メチルセルロースの3ゲル化は、加熱によってメチルセルロース分子に結合している水和水が脱離することでメチルセルロース分子間の疎水的相互作用が生じ、これによって凝集が促進されることで起こる｡6) ソルビトールは水和力が強く、メチルセルロース分子から水和水を除去することでゲル化温度を体温以下まで低下させるが、アルギン酸の添加によって同様の効果を示すことが示唆された。	 	  アルギン酸水溶液は低 pH 条件下でゲル化する。そこで各液剤を 37°C に加温した酸性溶液(pH 1.2)に滴下した。結果、2.0%メチルセルロースに 0.25%アルギン酸を添加した液剤から形成したゲルは柔らかいものであったが、0.5–1.0%アルギン酸を添加した液剤では強固なゲルを瞬時に形成した。なお、2.0%メチルセルロースは滴下すると試験液内で拡散して希釈されたため、0.25–1.0%アルギン酸はゲル化するには濃度が低かったため、いずれもゲル化は認められず、混合することではじめて良好なゲル形成性が得られることが判った。	  以上より、2.0%メチルセルロースに 0.5–1.0%アルギン酸を混合した液剤は、温度／イオン両応答性を示すことで、患者によって多様である胃内環境に対応してゲル化することが示唆された。
３−３	  メチルセルロース／アルギン酸混合液剤のレオロジー的性質	  Fig. 2 は、2.0%メチルセルロース及び 2.0%メチルセルロース／アルギン酸(0.25, 0.5,1.0%)を 37°C に加温して調製したゲルの応力–ひずみ曲線である。ゲル強度はそれぞれ 6.07,5.38, 8.34, 10.59 kN/m2 で、0.25%アルギン酸を添加するとゲル強度は低下したが、0.5 及び1.0%アルギン酸の添加によりゲル強度は増大し、服用後、胃内で形成したゲルがより安定に形状を保持できることが期待された。	  液剤の流動性は、服用性ならびに服用後の薬物放出性と密接に関連する。そこで、メチルセルロース／アルギン酸液剤の粘度に及ぼすアルギン酸の影響を検討した(Fig. 2)。2.0%
メチルセルロース、1.0%アルギン酸、及び 2.0%メチルセルロース／0.25–1.0%アルギン酸の各液剤はいずれも、ずり速度の増加に伴い粘度が減少する、非ニュートン流動性を示した。また、メチルセルロース／アルギン酸液剤の粘度は、アルギン酸濃度の増大に伴って飛躍的に増大した。	  高齢者や嚥下障害患者にとって、水のような低粘度の液体は誤嚥を起こしやすいことが知られている。米国の American Diabetic Association で組織された The National Dysphagic
Diet Task Force(NDD Task Force)は液体の粘性を thin(1–50mPa·s)、nectar-thick(51–350mPa·s)、honey-thick(351–1750mPa·s)、spoon-thick(>1750mPa·s)と定義している｡7) また、嚥下時における咽頭部のずり速度は 50 s-1 と推測されている｡そこで、Fig. 3 における 50 s-1 の粘度を
NDD Task Force の定義に照らし合わせると、0.25%アルギン酸を添加した液剤は honey-thick、0.5%以上のアルギン酸を添加した液剤は spoon-thick に該当すると考えられる。しかし、アルギン酸濃度が 0.25%では、前述の通り酸性溶液中におけるゲル形成性は良好とは言えな4かった。また、アルギン酸濃度が 0.75%以上になると非常に粘稠な液体となり、経口液剤として扱うのは困難なことが予想された。以上より、混合液剤の最適組成を 2.0%メチルセルロース／0.5%アルギン酸として、以下の実験を行なった。
３−４	  メチルセルロース／アルギン酸混合液剤の in vitro 薬物放出性	  Fig. 4A は、2.0%メチルセルロース、0.5%アルギン酸、2.0%メチルセルロース／0.5%アルギン酸の各液剤、及びアセトアミノフェン(1.0%)水溶液の in vitro 薬物放出試験の結果である。2.0%メチルセルロース及び 2.0%メチルセルロース／0.5%アルギン酸は、測定開始30 分後にはゲル化が認められ、1 時間後に試験液の pH を 6.8 に変えた後も測定終了時までそのゲル形状をほぼ完全に保持していた。一方、0.5% アルギン酸は測定開始後にゲル化が認められ、薬物放出はある程度抑制されたものの、試験液の pH を 6.8 に変えた際にゲルからゾルへ再転移し、測定開始 4 時間後には薬物放出速度が増大した。	  Fig. 4A のデータより作成した Higuchi プロット(Fig. 4B)より、2.0%メチルセルロースおよび 2.0%メチルセルロース／0.5%アルギン酸はいずれも、短時間のラグタイムの後に直線性を示したことから、これらの液剤から形成するゲルからの薬物放出は、ゲルマトリックス中における拡散が律速段階になることが示された。また、2.0%メチルセルロースおよび2.0%メチルセルロース／0.5%アルギン酸の拡散定数を Fig. 4B の直線の勾配から求めたところ、それぞれ 5.42 10-6 及び 5.47 10-6 cm2/s で同程度の値を示し、アルギン酸の添加はゲル内の薬物拡散速度に影響を与えないことが示唆された。
３−５	  メチルセルロース／アルギン酸混合液剤の in vivo 薬物吸収性	  Fig. 5 は 2.0%メチルセルロース、0.5%アルギン酸、2.0%メチルセルロース／0.5%アルギン酸の各液剤、及びアセトアミノフェン(1.0%)水溶液 1.0 mL をラットに経口投与したときの血中薬物濃度推移である。また、この結果より算出した薬物動態パラメータを Table 1に示す。	  アセトアミノフェン水溶液をラットに経口投与したところ、0.5 時間で最高血中濃度(10.68 µg/mL)に達した後、血中濃度は急激に低下し、投与後に薬物が消化管から速やかに吸収される、経口液剤の典型的な血中濃度推移を示した。対して各液剤を投与したところ、
2.0%メチルセルロースと 2.0%メチルセルロース／0.5%アルギン酸において、投与直後の血中薬物濃度の急激な上昇は有意に抑制されたとともに、より長時間にわたって有意に高い血中濃度を維持した。また、Fig. 5 の血中濃度データより算出した薬物動態パラメータ(Table 1)より、2.0%メチルセルロース／0.5%アルギン酸は水溶液に比べて Cmax の低下、ならびに tmax と MRT の遅延が認められた。さらに、AUC(0–6h)の値が水溶液に比べて 130%と高く、メチルセルロース／アルギン酸液剤はアセトアミノフェンのバイオアベイラビリティを改善することが明らかになった。
5４	  まとめ	  本研究では、高齢者や嚥下障害患者の服用に適した経口液剤として、メチルセルロースとアルギン酸を混合した液剤を設計し、ゲル形成性、レオロジー的性質、ならびに薬物放出性について検討を行った。その結果、本液剤は胃内環境で良好なゲル形成性を有し、ゲルからの薬物放出は制御されることで血中濃度をより長時間保つことができる、経口徐放性液剤となり得ることが明らかになった。	  メチルセルロースとアルギン酸は製剤材料や食品添加物に、ソルビトールは甘味料として薬物の苦味を軽減する矯味剤として用いられており、いずれも体内でほどんと吸収されず、服用時の安全性が高いことから、将来的な実用化が期待できる。一方で、高齢者や嚥下障害患者が服用する際の粘性や矯味といった服用性の改善や、アセトアミノフェン以外の薬物への適用、より徐放的な薬物放出を可能とするゲルの組成の検討が今後の課題であると考える。
５	  研究成果発表（学会発表）
1.

伊藤邦彦、畠山智明、下山哲哉、宮崎正三、メチルセルロースを利用した経口液剤の設計、第 17 回セルロース学会年次大会、さぬき市、2010 年 7 月。

2.

下山哲哉、伊藤邦彦、木村朝基、宮崎正三、メチルセルロース／アルギン酸混合系を用いた新規経口徐放性液剤の設計、第 20 回日本医療薬学会年会、幕張、2010 年 11 月。

3.

下山哲哉、伊藤邦彦、宮崎正三、メチルセルロース／アルギン酸混合液剤の薬物放出性に及ぼす胃酸度の影響、日本薬学会第 131 年会、静岡、2011 年 3 月。

（学術論文）	 
1.

Shimoyama T., Itoh K., Miyazaki S., D’Emanuele A., Attwood D., Oral liquid in situ gelling
methylcellulose/alginate formulations for sustained drug delivery to dysphagic patients, Drug
Dev. Ind. Pharm., submitted.	 
６	  引用文献
1.

Miyazaki S., Takeuchi S., Yokouchi C., Takada M., Pluronic F-127 gels as a vehicle for
topical administration of anticancer agents, Chem. Pharm. Bull., 32, 4205–4208 (1984).

2.

Higuchi W. I., Analysis of data on the medicament release from ointments, J. Pharm. Sci., 51,802–804 (1962).

3.

Ameer B., Greenblatt D. J., Divoll M., Abernethy D. R., Shargel L., High-performance liquid
chromatographic determination of acetaminophen in plasma: single-dose pharmacokinetic
studies, J. Chromatogr., 226, 224–230 (1981).

4.

Yamaoka K., Nagawara T., Uno T., Statistical moments in pharmacokinetics, J. Pharmacokinet.
6Pharmacodyn., 6, 547–558 (1978).
5.

Itoh K., Hatakeyama T., Kimura T., Shimoyama T., Miyazaki S., D’Emanuele A., Attwood D.,
Effect of D-sorbitol on the thermal gelation of methylcellulose formulations for drug delivery,
Chem. Pharm. Bull., 58, 247–249 (2010).

6.

Haque A., Jones A. K., Richardson R. K., Morris E. R., Thermal gelation of methylcellulose:mechanism and structures, Carbohydr. Polym., 22, 291–300 (1993).

7.

National Dysphagia Diet Task Force, “National Dysphagia Diet: Standardization for OptimalCare,” ed. by Clayton J., American Dieteric Association, Chicago, 2002.

7

Fig. 1. Effect of alginate concentration on the gelation temperature of 2.0% methylcellulose
solution containing 20% sorbitol.
Each value is the mean ± S.E. of three determinations.

Fig. 2. Shear rate dependence viscosity at 20°C of (□) 1.0% alginate, (○) 2.0% methylcellulose,and 2.0% methylcellulose/alginate solutions containing (■) 0.25% alginate, (●) 0.5% alginate,(▲) 0.75% alginate, and (▼) 1.0% alginate.
Each value is the mean ± S.E. of three determinations.

8Fig. 3. Stress-strain curves of gels of (a) 2.0% methylcellulose, (b) 2.0% methylcellulose/0.25%
alginate, (c) 2.0% methylcellulose/0.5% alginate, and (d) 2.0% methylcellulose/1.0% alginate,
prepared at 37°C for 24 h.

Fig. 4. (A) Cumulative in vitro release of acetaminophen as a function of time and (B) Cumulativein vitro release of paracetamol per unit area, Q, as a function of square root of time from (○)
acetaminophen aqueous solution, (▲) 2.0% methylcellulose, (■) 0.5% alginate, and (●) 2.0%
methylcellulose/0.5% alginate.
Release was into simulated gastric fluid at pH 1.2, for a period of 1 h and subsequently into simulated intestinal fluid at
pH 6.8, 37°C. Each value is the mean ± S.E. of four determinations.

9Fig. 5. Plasma concentrations of acetaminophen in rats after oral administration of from (○)
aqueous solution, (▲) 2.0% methylcellulose, (■) 0.5% alginate, and (●) 2.0% methylcellulose/0.5% alginate.
Each value is the mean ± S.E. of five determinations.
*p<0.05, **p<0.01, 2.0% methylcellulose/0.5% alginate is compared with aqueous solution.

†p<0.05, ††p<0.01, 2.0% methylcellulose is compared with aqueous solution.

Table 1. Pharmacokinetic parameters of acetaminophen administrated from aqueous solution,
methylcellulose gel, alginate gel and methylcellulose/alginate gel formed in situ in rat stomach.
Cmax(µg/mL)tmax(h)

AUC (0-6 h)(µg·h/mL)

MRT(h)

AUC formulation
AUCaqueous solution

Aqueous solution

10.68 ± 1.27

0.50 ± 0.00

15.33 ± 1.17

1.40 ± 0.13–––––––––

2.0% Methylcellulose

4.98 ± 0.94** 0.90 ± 0.29

13.59 ± 2.13

2.10 ± 0.13**

0.89 ± 0.15

0.5% Alginate

7.18 ± 0.71*

15.22 ± 1.28

1.86 ± 0.25

0.99 ± 0.11

2.0% Methylcellulose/0.5% alginate

5.30 ± 0.39** 1.60 ± 0.24** 19.90 ± 1.30** 2.51 ± 0.11**

1.30 ± 0.13

Formulation

0.70 ± 0.12

Each value is the mean ± S.E. of five determinations.
*p<0.05, **p<0.01, compared with aqueous solution.

10€