【カボザンチニブ(カボメティクス錠)】に関する
公的分析の結果
二次治療
別添[第 1.0 版 2021 年 9 月 17 日][第 2.0 版 2022 年 3 月 23 日]

【目次】[略語表] ..................................................................................................3
A.

公的分析のシステマティックレビューで特定された 24 件の文献リスト .....................4

B. 間接比較の手法の検討 .............................................................................6
C. ネットワークメタアナリシス ..........................................................................9D. 参考文献 ........................................................................................... 132

[略語表]
略語

正式表記

DICDeviance information criterion

MCMC

Markov chain Monte CarloNMA

Network meta-analysis

OS

Overall survival

PFS

Progression-free survival

3

A. 公的分析のシステマティックレビューで特定された 24 件の文献リスト＜製造販売業者と公的分析がともに特定した 12 件の文献リスト＞
1.

Choueiri TK, Escudier B, Powles T, Tannir NM, Mainwaring PN, Rini BI, et al.
Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR):
final results from a randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet
Oncology. 2016;17(7):917-27.

2.

Choueiri TK, Escudier B, Powles T, Mainwaring PN, Rini BI, Donskov F, et al.
Cabozantinib versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J
Med. 2015;373(19):1814-23.

3.

Motzer RJ, Escudier B, Powles T, Scheffold C, Choueiri TK. Long-term followup of overall survival for cabozantinib versus everolimus in advanced renal
cell carcinoma. Br J Cancer. 2018;118(9):1176-8.

4.

Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, George S, Hammers HJ, Srinivas S, etal. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J
Med. 2015;373(19):1803-13.

5.

Tomita Y, Fukasawa S, Shinohara N, Kitamura H, Oya M, Eto M, et al.
Nivolumab versus everolimus in advanced renal cell carcinoma: Japanesesubgroup 3-year follow-up analysis from the Phase III CheckMate 025 study.
Jpn J Clin Oncol. 2019;49(6):506-14.

6.

Fukasawa S, Shinohara N, Kitamura H, Oya M, Eto M, Tanabe K, et al.
Nivolumab (NIVO) v everolimus (EVE) in advanced renal cell carcinoma(aRCC): 3-year follow-up in Japanese patients (pts) from Check-Mate 025.
INTERNATIONAL JOURNAL OF UROLOGY. 2018;25:257.

7.

Sharma P, Tykodi SS, Escudier B, Carducci M, Oudard S, Hammers HJ, et al.
Three-year efficacy and safety update from the phase III checkmate 025
study of nivolumab (NIVO) v everolimus (EVE) in patients with advanced
renal cell carcinoma (aRCC). ONCOLOGY RESEARCH AND TREATMENT.
2018;41:78.

8.

Tomita Y, Fukasawa S, Shinohara N, Kitamura H, Oya M, Eto M, et al.
Nivolumab versus everolimus in advanced renal cell carcinoma: Japanese
subgroup analysis from the CheckMate 025 study. Jpn J Clin Oncol.
2017;47(7):639-46.

9.

Cella D, Grünwald V, Nathan P, Doan J, Dastani H, Taylor F, et al. Quality oflife in patients with advanced renal cell carcinoma given nivolumab versus
everolimus in CheckMate 025: a randomised, open-label, phase 3 trial. The
4

Lancet Oncology. 2016;17(7):994-1003.
10. Motzer R, Tykodi S, Escudier B, Carducci M, Oudard S, Hammers H, et al.
Long-Term Follow-Up of Nivolumab Versus Everolimus in Patients With
Advanced Renal Cell Carcinoma (aRCC): The Phase 3 CheckMate 025 Trial.
Kidney Cancer. 2020;4:S31-2.
11. Motzer RJ, Escudier B, George S, Hammers HJ, Srinivas S, Tykodi SS, et al.
Nivolumab versus everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma:
Updated results with long-term follow-up of the randomized, open-label,phase 3 CheckMate 025 trial. Cancer. 2020;126(18):4156-67.
12. Motzer RJ, Tykodi SS, Escudier B, Oudard S, Hammers HJ, McDermott DF, etal. Final analysis of the CheckMate 025 trial comparing nivolumab (NIVO)
versus everolimus (EVE) with >5 years of follow-up in patients with advanced
renal cell carcinoma (aRCC). Journal of Clinical Oncology. 2020;38:617.
＜製造販売業者が特定した文献以外で、公的分析が特定した 12 件の文献リスト＞
13. Tannir N, Powles T, Motzer RJ, Rolland F, Gravis G, Staehler M, et al. Analysisof regional differences in the phase 3 METEOR study of cabozantinib (cabo)
versus everolimus (eve) in advanced renal cell carcinoma (RCC). Annals ofOncology. 2016;27.
14. Mainwaring P, Powles T, Escudier BJ, Tannir NM, Rini BI, Hammers HJ, et al.
Overall survival (OS) in meteor, a randomised phase III trial of cabozantinib
versus everolimus in patients with advanced renal cell carcinoma (RCC).
Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology. 2017;13:109.
15. Powles T, Escudier B, Mainwaring PN, Rini BI, Donskov F, Hammers HJ, et al.
METEOR: results from the randomized phase 3 trial of cabozantinib versus
everolimus in pts with advanced renal cell carcinoma (RCC). BJU international
Conference: 14th international kidney cancer symposium 2015;116:19.
16. Schmidinger M, Motzer RJ, Powles T, Escudier B, Tannir NM, Mainwaring PN,et al. Overall survival results from the phase 3 trial of cabozantinib vseverolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR). European Journal ofCancer. 2017;72:S187-S8.
17. Choueiri T, Escudier B, Powles T, Mainwaring P, Rini B, Donskov F, et al.
Cabozantinib versus everolimus in patients with advanced renal cellcarcinoma: Results of the randomized phase 3 METEOR trial. EuropeanJournal of Cancer. 2015;51:S708-S9.
5

18. Choueiri TK, Powles T, Escudier BJ, Tannir NM, Mainwaring P, Rini BI, et al.
Overall survival (OS) in METEOR, a randomized phase 3 trial of cabozantinib(Cabo) versus everolimus (Eve) in patients (pts) with advanced renal cell
carcinoma (RCC). Journal of Clinical Oncology. 2016;34:4506.
19. Plimack ER, Motzer RJ, Escudier B, Sharma P, Mcdermott DF, George S, et al.
Two-year efficacy and safety update from the phase III CheckMate 025 studyof nivolumab versus everolimus in patients with advanced renal cell
carcinoma (aRCC). BJU INTERNATIONAL. 2016;118:11-2.
20. Motzer RJ, Escudier B, Mcdermott DF, George S, Hammers HJ, Srinivas S, etal. CheckMate 025: a randomized, open-label, phase Ill study of nivolumabversus everolimus in advanced renal cell carcinoma (RCC). BJU international.
2015;116(S5):17.
21. Shah R, Botteman M, Solem CT, Luo L, Doan J, Cella D, et al. A Qualityadjusted Time Without Symptoms or Toxicity (Q-TWiST) Analysis ofNivolumab Versus Everolimus in Advanced Renal Cell Carcinoma (aRCC). Clin
Genitourin Cancer. 2019;17(5):356-65 e1.
22. Sharma P, Escudier B, McDermott DF, George S, Hammers HJ, Srinivas S, etal. 3LBA CheckMate 025: a randomized, open-label, phase III study ofnivolumab (NIVO) versus everolimus (EVE) in advanced renal cell carcinoma(RCC). European Journal of Cancer. 2015;51:S708.
23. Sharma P, Tykodi SS, Escudier B, Carducci M, Oudard S, Hammers HJ, et al.
Three-Year Efficacy and Safety Update From the Phase III CheckMate 025
Study of Nivolumab Versus Everolimus in Patients With Advanced Renal CellCarcinoma (aRCC). Kidney Cancer. 2018;2:S41-S2.
24. Grunwald V, Cella D, Nathan P, Doan J, Dastani H, Taylor F, et al.
Improvements in quality of life and overall survival in patients with advanced
renal cell carcinoma treated with nivolumab vs everolimus in the phase III
CheckMate 025 study. Oncology Research and Treatment. 2016;39:265.

B. 間接比較の手法の検討
製造販売業者が行った間接比較は、ハザード比が時間に依存せず一定であることを仮定していることから、間接比較の手法の妥当性を検討するために、2 つの試験の OS 及び PFS について比例ハザード性を検討した。比例ハザード性の検討には、各時点のイベント発生と打ち切りの推定が必要となる。METEOR 試験に関しては、製造販売業者の報告書に記載の生存率の推定
6

(製造販売業者の報告書の別添, F 生存率の推定, p. 44-49)を用いた。CheckMate025 試
験に関しては、報告されている Kaplan-Meier 曲線を WebPlotDigitizer[1]で読み込み、Guyot らの方法[2]でイベント発生と打ち切りを推定した。
比例ハザード性は、二重対数プロット、Schoenfeld 残差による検定、介入を共変量とした場合の時間変動型共変量について Stata16[3]を用いて検討し、これら 3 つの結果に基づき判断した。二重対数プロットでは、比例ハザード性が成立している場合、2 つのプロットは平行になるので、プロットの交差の有無について検討した。Schoenfeld 残差による検定では、帰無仮説は「比例ハザード性が成立している」となっており、Prob>chi2 値が 5%未満で帰無仮説を棄却できるとした。時間変動型共変量の検討では、Stata16 の tvc()オプションを用いて介入(METEOR 試験ではカボザンチニブ、CheckMate025 試験ではニボルマブ)が時間とともに変動する共変量かどうか確認した。具体的には対象とする共変量のハザード比の推定値に対するP>|z|値が 5%未満の場合、時間依存項は有意で、比例ハザード性は否定されるとした。
OS の二重対数プロットを図 B-1 に示す。METEOR 試験及び CheckMate025 試験で二重対数プロットはほぼ平行になるため、比例ハザード性は支持された。

(B)

(A)

(A) METEOR 試験(赤丸：カボザンチニブ、青丸：エベロリムス)、(B) CheckMate025 試験(赤丸：ニボルマブ、青丸：エベロリムス)
図 B-1 OS の二重対数プロット
OS の Schoenfeld 残差による検定と時間変動型共変量について表 B-1 に示す。いずれの検討でも p 値が 5%未満にならなかったので、比例ハザード性が成立していることが示された。以上の検討から、OS における比例ハザード性は支持されると考えられる。
表 B-1 METEOR 試験と CheckMate025 試験の OS の Schoenfeld 残差による検定と時間変動型共変量について検討の結果METEOR 試験

CheckMate025 試験
7

Schoenfeld 残差による検0.6683

0.8488

0.381

0.214

定の Prob＞chi2 値
介入を共変量とした場合の時間変動型共変量のP>|z|値

PFS の二重対数プロットを図 B-2 に示す。METEOR 試験及び CheckMate025 試験で PFS の二重対数プロットは平行にならないため比例ハザード性を支持できなかった。

(A)

(B)

(A) METEOR 試験(赤丸：カボザンチニブ、青丸：エベロリムス)、(B) CheckMate025 試験(赤丸：ニボルマブ、青丸：エベロリムス)
図 B-2 PFS の二重対数プロット

PFS の Schoenfeld 残差による検定と時間変動型共変量について表 B-2 に示す。いずれの検討でも p 値が 5%未満となり、比例ハザード性が成立しないことが示された。2 つの試験では二重対数プロットも平行ではないので、以上の 3 種の検討から、2 つの試験の PFS では比例ハザード性が成立していないと考えられる。
表 B-2

METEOR 試験と CheckMate025 試験の PFS の Schoenfeld 残差による検定と時間変動型共変量について検討の結果
Schoenfeld 残差による検METEOR 試験

CheckMate025 試験

0.00280.0088

0.002

0.002

定の Prob＞chi2 値
介入を共変量とした場合の8時間変動型共変量のP>|z|値

C. ネットワークメタアナリシス
比 例 ハ ザ ー ド性 を仮 定 しな い 間 接 比 較 と して 、 パ ラ メト リ ッ ク なモ デ ル 及 び Fractional
polynomial モデルを用いたネットワークメタアナリシス (NMA)を検討した。再分析に用いた
NMA の WinBUGS のコード[4]及び各モデルの MCMC の収束(Gelman-Rubin 統計量)について下記に示す。検討した NMA は、固定効果モデルのパラメトリックなモデル及び Fractionalpolynomial モデルで、パラメトリックなモデルは指数分布、対数正規分布、対数ロジスティック分布、ワイブル分布、ゴンペルツ分布の 5 つ、First-order fractional polynomial モデルは
P1=-2, -1, -0.5, 0.5, 2, 3 の 6 つ、計 11 のモデルを検討した。なお fractional polynomial
モデルの P1＝0 は Weibull、P1＝1 は Gompertz を表し、指数分布、対数正規、対数ロジステ
ィックの 3 つに関しては、下記のコードに示す対数ハザード（log(h[j])）を書き換えて分析を行った。分析は WinBUGS ver 1.4.3 を用いて、burn-in は 50,000 回、サンプリング回数は50,000 回とし、2 つの Chain を検討した。Gelman-Rubin 統計量は Chain 内と Chain 間の分散の大きさの違いで統計量が 1.1 から 1.05 程度になれば、MCMC が収束したものとみなせる[5]。再分析では、下記に示す WinBUGS のコード内の Alpha0 及び Alpha1 の GelmanRubin 統計量を検討し、Gelman-Rubin 統計量が 1 から大幅に変動するモデルはなく、検討した 11 のモデルすべてで収束していると判定した(表 C-1)。また、モデルは逸脱度情報量規準(DIC)で評価し、DIC が最も低値なった P1=0.5 モデルを採用した(表 C-2)。
**************************#Fixed effects 1st order fractional polynomial model (e.g. Weibull (P1=0)
and Gompertz (P1=1))
model{# *** PROGRAM STARTS

for (j in 1:N){# LOOP THROUGH EVENTS# time in months transformed according to power P1
timen[j]<-(time[j])timen1[j]<-(equals(P1,0)*log(timen[j])+(1equals(P1,0))*pow(timen[j],P1) )r[j]~dbin(p[j], z[j])# likelihood according to eq.

p[j]<-1-exp(-h[j]*dt[j])# hazard rate in each interval
9standardized by unit of time
#Fixed effects model# hazard over time according to FPlog(h[j])<-Alpha[s[j],a[j],1]+Alpha[s[j],a[j],2]*timen1[j]}for (i in 1:ns){for (k in 1:na[i]){# LOOP THROUGH STUDIES# LOOP THROUGH ARMS

Alpha[i,k,1]<-mu[i,1]+d[t[i,k],1]-d[t[i,1],1] # model for linear
predictor of alpha_0
Alpha[i,k,2]<-mu[i,2]+d[t[i,k],2]-d[t[i,1],2] # model for linear
predictor of alpha_1}}#priorsfor (i in 1:ns){# LOOP THROUGH STUDIES

mu[i,1:2] ~ dmnorm(mean[1:2],prec[,])# vague priors for all trialbaselines}
d[1,1]<-0#alpha_0treatment effect is zero for reference treatmentd[1,2]<-0#

alpha_1 treatment effect is zero for reference treatment
for (k in 2:nt){#LOOP

THROUGH

TREATMENTSd[k,1:2] ~ dmnorm(mean[1:2],prec[,]) # vague priors for treatment
effects}#Outputfor (m in 1:maxt){#createtime

points for output
10

time1[m]<-(equals(P1,0)*log(m) + (1-equals(P1,0))*pow(m,P1))}#Hazard ratios over time for all possible contrastsfor (c in 1:(nt-1)){
for (k in (c+1):nt){
for (m in 1:maxt){log(HR[c,k,m])<-(d[k,1]-d[c,1])+(d[k,2]-d[c,2])*time1[m]}}}# Provide estimates of survival probabilities over time by treatment
for (k in 1:nt){alpha0[k]<-mu[2,1]+d[k,1]# alpha_0 by treatment using

baseline from study2alpha1[k]<-mu[2,2]+d[k,2]# alpha_1 by treatment using

baseline from study2for (m in 1:maxt){log(HAZARD[k,m])<-alpha0[k]+alpha1[k]*time1[m] #hazard overtime by treatment
CUM_H[k,m]<-sum(HAZARD[k,1:m]) # cumulative hazard
over time by treatment
T[k,m]<-1-exp(-CUM_H[k,m])#mortality

overtimebytreatment
S[k,m]<-1-T[k,m]# survival over time bytreatment}}}#指数分布は上記 log(HR[c,k,m])式の中の Alpha[i,k,2]を 0 に書き換え#対数正規の場合、上記 log(HR[c,k,m])の式を下記に書き換え11h[j]<-pow(2*3.1415926,-0.5)*exp(-pow((log(time[j])Alpha[s[j],a[j],1])/exp(Alpha[s[j],a[j],2]),2)*0.5)/(exp(Alpha[s[j],a[j],2])*time[j]*phi(-(log(time[j])Alpha[s[j],a[j],1])/exp(Alpha[s[j],a[j],2])))#対数ロジスティックの場合、上記 log(HR[c,k,m])の式を下記に書き換え
h[j]<(exp(Alpha[s[j],a[j],1])/exp(Alpha[s[j],a[j],2]))*pow(time[j]/exp(Alpha[s[j],a[j],2]),exp(Alpha[s[j],a[j],1])-

1)/(1+pow(time[j]/exp(Alpha[s[j],a[j],2]), exp(Alpha[s[j],a[j],1])))**************************

表 C-1

各モデルの Gelman-Rubin 統計量の変動幅
Alpha0Alpha1

カボザン

スニチニ

IPI＋

カボザン

スニチニ

IPI＋

チニブ

ブ

NIVO

チニブブ

NIVO

0.9907-0.9786-

0.9729-0.9759-0.9851-0.9759-

1.031

1.023

1.05

1.045

1.025

1.011

0.9799-0.9879-0.6137-0.921-

0.9713-0.8924-

1.041

1.017

1.116

1.014

1.05

1.37

0.9726-

0.9531-

0.972-

0.9806-

0.9682-0.9844-

1.012

1.043

1.041

1.055

1.047

1.066

0.979-

0.9858-0.9758-0.9869-0.9857-0.9605-

1.015

1.029

1.036

1.031

1.065

1.066

0.9875-0.9661-0.9215-0.9666-0.9784-0.9885-

1.075

1.012

1.016

1.051

1.008

1.026

0.9864-0.9804-0.9078-0.9679-

0.9888-0.9895-

1.022

1.065

1.059

1.031

1.159

1.041

Weibull

0.9901-

0.9738-0.8957-0.9883-0.9711-

0.9833-(P1=0)

1.03

1.039

1.01

1.085

1.037

1.041

0.9729-0.9784-0.9852-

0.9769-0.9368-0.8834-

1.037

1.183

1.023

1.027

1.015

1.034

モデル
Exponential
Log-normal
Log-logistic
P1=-2
P1=-1
P1=-0.5

P1=0.512

Gompertz

0.9557-0.956-

0.9816-

0.9733-0.9953-0.9758-(P1=1)

1.012

1.073

1.041

1.008

1.095

1.022

0.9827-0.9092-0.982-

0.9925-0.9925-0.964-

1.035

1.014

1.07

1.025

1.025

1.063

0.9754-0.9698-0.9839-0.8999-0.9841-0.9374-

1.056

1.011

1.148

1.019

1.018

1.044

P1=2
P1=3

表 C-2 パラメトリック及び First-order fractional polynomial モデルの DIC
Dbar

Dhat

pD

DIC

Exponential

391.563387.558

4.005

395.569

Log-normal

227.606

221.7165.89

233.496

Log-logistic

228.305220.484

7.822

236.127

P1=-2273.317

265.3277.991

281.308P1=-1

248.54240.555

7.985

256.526

P1=-0.5

232.628224.6327.995

240.623

Weibull

217.856209.8747.982

225.839

P1=0.5209.494201.5137.981

217.475

Gompertz

211.368203.378

7.990

219.358

P1=2

1.683E+138.660E+128.171E+122.500E+13

P1=3

1.939E+13

1.282E+136.568E+122.596E+13(P1=0)(P1=1)

Dbar: the posterior mean of the deviance, Dhat: a point estimate of thedeviance, pD=Dbar-Dhat, DIC = Dbar + pD = Dhat + 2 ∗ pD.

D. 参考文献
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3.

StataCorp. Stata Statistical Software. Release 16 ed: College Station, TX:
StataCorp LLC.; 2019.

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Decision-Making, First Edition.: John Wiley & Sons Ltd.; 2018.
5.

伊庭幸人, 種村正美, 大森裕浩, 和合肇, 佐藤整尚, 高橋明彦. 統計科学のフロンティア
12 計算統計 II マルコフ連鎖モンテカルロ法とその周辺: 岩波書店; 2005.

14