ＤＩニュース～片頭痛～2022 年 9 月

片頭痛は、日常生活に支障を来すレベルの頭痛発作を繰り返し起こし、悪心・嘔吐、光過敏、音過敏などの随伴症状を伴う慢性神経疾患です。日本での有病率は、8.4％とされており、中でも 20～40 代の女性に多く、症状により個々の患者さんの生活の質は大きく障害されます。
片頭痛の病態は未だ不明点が多いですが、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（以下、ＣＧＲＰ）が片頭痛の病態に深く関与することが明らかとなり、近年ＣＧＲＰを標的とした関連薬剤による片頭痛予防療法の開発、臨床応用が進められています。そこで、今回は治療方法を中心に片頭痛についてまとめました。

☆片頭痛とは頭痛は、国際頭痛学会分類第３版（ＩＣＨＤ-３）に基づき、くも膜下出血などの原因疾患によっておこる二次性頭痛、それ以外の一次性頭痛に大きく分類される。片頭痛は、緊張型頭痛、三叉神経・自律神経性頭痛、その他の一次性頭痛疾患（一次性咳嗽性頭痛など）と共に、一次性頭痛に分類される。
また、片頭痛の約 30％で通常 50～60 分の前兆を伴う。前兆の有無により、さらに二つに分類される。（表１．２）
表 2． 「典型的前兆を伴う片頭痛」の診断基準（ＩＣＨＤ-３）

表 1． 「前兆のない片頭痛」の診断基準（ＩＣＨＤ-３）

Ａ ＢおよびＣを満たす頭痛発作が２回以上ある

Ａ

Ｂ～Ｄを満たす頭痛発作が５回以上ある

Ｂ

頭痛発作の持続時間は４～７２時間（未治療もしくは治療が無効の場合）

Ｂ

Ｃ

頭痛は以下の４つの特徴の少なくとも２項目を満たす①片側性 ②拍動性 ③中等度～重度の頭痛④日常的な動作（歩行や階段昇降など）により頭痛が増悪する、あるいは頭痛のために日常的な動作を避ける

Ｄ

頭痛発作中に少なくとも以下の１項目を満たす①悪心または嘔吐（あるいはその両方） ②光過敏および音過敏

以下の６つの特徴の少なくとも３項目を満たす①少なくとも１つの前兆症状は５分以上かけて徐々に進展する②２つ以上の前兆症状が引き続き生じる
Ｃ ③それぞれの前兆症状は５～６０分持続する④少なくとも１つの前兆症状は片側性である⑤少なくとも１つの前兆症状は陽性症状である⑥前兆に伴って、あるいは前兆発現後６０分以内に頭痛が発現する

Ｅ

他に最適なＩＣＨＤ-３の診断がない

前兆は完全可逆性の視覚症状、感覚症状、言語症状からなる。運動麻痺（脱力）、脳幹症状、網膜症状は含まれない

Ｄ ほかに最適なＩＣＨＤ-３の診断がない

月に 15 日以上かつ、このうち少なくとも 8 日は片頭痛の特徴をもつ頭痛が 3 か月を超えて起こる場合を「慢性片頭痛」という。

☆片頭痛の急性期薬物療法
急性期治療の目的は、片頭痛発作を確実に速やかに消失させることである。「頭痛の診療ガイドライン 2021」に示されている急性期治療薬を表３に示す。
表 3．急性期治療薬（頭痛の診療ガイドライン 2021）
分類

一般名

主な商品名

推奨の エビデ
強さ ンス

薬効のgroup
（※）

用法・用量

最大1日服用量（＊院内採用薬）
追加投与間隔(1日服用回数）

備考

イミグラ ン錠5 0 ＊イミグラ ン点鼻2 0
スマトリプタンイミグラ ンキ ッ ト皮下注３ｍｇ
ゾー ミッ グ錠2 .5 ㎎
ゾルミトリプタン＊
トリプタン/ ＲＭ錠2 .5 ㎎
レルパッ クス錠2 0エレトリプタン㎎
マクサルト錠1 0 ㎎/リザトリプタン＊
ＲＰＤ錠1 0 ㎎
ナラ トリプタン
アマー ジ錠2 .5 ㎎＊
カロナー ル錠＊
アセトアミノフェン

強いＡ

50㎎/回200㎎/日

2時間以上

強い

Ａ

20㎎/回40㎎/日

2時間以上

強い

Ａ

3㎎/回6㎎/日

1時間以上

強い

Ａ

12.5㎎/回10㎎/日

2時間以上

強い

Ａ

120㎎/回40㎎/日

2時間以上

強い

Ａ

110㎎/回20㎎/日

2時間以上

強い

Ａ

12.5㎎/回5㎎/日

4時間以上

アセリオ注＊

強い
強いＡ
Ａ

2300～1000㎎/回300～1000㎎/回4000㎎/日
4000㎎/日

4～6時間以上

アセトアミ
ノフェン・NSAIDｓ

アスピリン

バファリンＡ3 3 0

強いＡ

20.5～1.5ｇ/回

1～4.5ｇ/日

1日2～3回

イブプロフェン

ブルフェン＊

強いＡ

2200㎎/回600㎎/日

1日2～3回

手術前の投与に注意、出産予定12週以内の妊婦に禁忌、予防効果も示されている
レトロビルと併用禁忌、妊娠後期に禁忌

ジクロフェナクボルタレン＊

強いＡ

225～50㎎/回75～100㎎/日

1日2～3回

トリテレンと併用禁忌、妊婦に禁忌

ナプロキセン

ナイキサン＊

強いＡ

2200～300㎎/回300～600㎎/日

1日2～3回妊娠後期に禁忌、予防効果も示されている

1

血管収縮作用があり、心筋梗塞、虚血性心疾患、脳血管障害、一過性脳虚血性発作のある患者、コントロールされていない高血圧症患者には禁忌。
永続的な神経障害を来すおそれのある特殊な片頭痛患者（片麻痺性片頭痛、脳幹性前兆を伴う片頭痛など）に禁忌。

制吐薬との併用が推奨表 3．急性期治療薬（頭痛の診療ガイドライン 2021）
分類

一般名
インドメタシン坐薬

アセトアミ
ノフェン・
NSAIDｓステロイド

その他

推奨の エビデ
強さ ンス

薬効のgroup
用法・用量（※）
225～50㎎/回

最大1日服用量

追加投与間隔(1日服用回数）

50～100㎎/日

1日1～2回

インデバン

強いＢ

強いＢ

2200㎎/回400㎎/日

1日2～3回ランツジールコーワ

弱いＣ

230㎎/回90～180㎎/日

1日2～4回セレコックス＊

強いＢ

2100～200㎎/回400㎎/日

6時間以上

ハイペン

強いＢ

2100～200㎎/回400㎎/日

1日2回

妊娠後期に禁忌

アセメタシン
セレコキシブエトドラク

心機能不全の重篤に禁忌、妊娠末期に禁忌

メフェナム酸ポンター ル＊

強いＢ

2250～500㎎/回1500㎎/日

6時間以上

妊娠末期に禁忌

ロキソニン＊

強いＣ

260～120㎎/回240㎎/日

1日2～3回妊娠後期に禁忌

プラノプロフェン

プラノプロフェン

弱いＣ

275～150㎎/回225㎎/日

1日2～3回

妊娠末期に禁忌

ザルトプロフェン

ペオン
ロルカム

弱い
弱いＣ
Ｃ

2
280～160㎎/回4～8㎎/回240㎎/日24㎎/日

1日3回
1日3回

妊娠後期に禁忌弱いＢ

41錠/回3錠/日・週10錠
まで-

エルゴ タミン・ カ
クリアミン配合錠Ａ
フェイン・ ピリン系
1 .0
配合剤

トリプタンとの併用禁忌、妊娠・授乳中に禁忌、末梢血管障害・閉塞性血管障害・狭心症・冠動脈硬化症の患者に禁忌

デキサメタゾン
点滴静注

デキサート＊

弱いＣ

32～8㎎/回-

1日1～2回長時間作用型

ヒドロコルチゾン
点滴静注

ソル・コーテフ＊

弱いＣ

3200～500㎎/回-

1日1～4回短時間作用型

弱いＣ

340～125㎎/回--中時間作用型

弱いＣ

弱いＣ

弱いＣ

4

硫酸マグネシウム＊

弱い

Ｃ

2

プリンペラン錠

強いＡ

プリンペラン注＊

強いＡ

ナウゼリン錠＊

強いＢ

ナウゼリン坐薬＊

弱いノバミン錠＊

メチルプレドニゾロン
ソル・メドロール＊
点滴静注
トラマール＊/ワントラムトラマドールトラマール筋注
トラマドール・アセトア
トラムセット＊ミノフェン配合錠

4100㎎/回

300㎎/日

1回100～150mg
1錠/回

4錠/日

--

4～6時間毎（トラマール）
12歳未満の小児に禁忌
4～5時間毎ＭＡＯ阻害薬・ナルメフェンと併用禁忌
4時間以上-静注：ＮＭＤＡ受容体・Ｃａチャネルブロック作
用を介した鎮痛作用
鎮痛薬と併用することで片頭痛を穏やかに緩和。褐色細胞腫の疑いのある患者、消化管に出血・穿孔又は器質的閉塞のある患者に禁忌。内分泌機能異常（プロラクチン値上昇）、錐体外路症状等の副作用に注意

5㎎/回

30㎎/日

1日2～3回10㎎/回

20㎎/日

1日1～2回

210㎎/回30㎎/日

1日3回

Ｂ

460㎎/回

-

1日2回

弱い

Ａ

45㎎/回

-

-

ノバミン筋注＊弱いＡ

45㎎/回--ドロペリドール

ドロベリドン＊

弱い

Ｂ

4---

制吐作用が強い。
痙攣発作の既往歴・外来・重篤な心疾患を有する患者・QT延長症候群のある患者、新生児・乳児及び2歳以下の幼児に禁忌

プロボフォール

ディプリバン注＊

弱い

Ｃ

4---

鎮痛作用と共に悪心・嘔吐などを抑制する効果がある。翼口蓋神経節ブロックが発作重積に有効。小児に禁忌

ホリゾン注＊

弱いＣ

4-3～4時間

急性閉塞隅角緑内障の患者、重症筋無力症のある患者に禁忌

メトクロプラミド

2制吐薬

ドンペリドン

プロクロルペラジン

麻酔薬

抗不安薬

トリテレンと併用禁忌、妊婦に禁忌

ロキソプロフェンマグネシウム製剤

抗精神病薬

備考

インドメタシン ファルインフリーネシル

ロルノキシカム

エルゴタミン

主な商品名（＊院内採用薬） つづき

ジアゼパム

5～10㎎/回鎮痛薬と併用することで片頭痛を穏やかに緩和。消化管出血・機械的イレウス・消化管穿孔の患者、プロラクチン分泌性の下垂体腫瘍（プロラクチノーマ）の患者、妊婦に禁忌。間脳の内分泌機能調節異常、錐体外路症状等に注意
悪心・嘔吐に対して有効。
皮質下部の脳障害（脳炎，脳腫瘍，頭部外傷後遺症等）の疑いのある患者には原則禁忌※薬効のｇｒｏｕｐ➡１；有効 ２；ある程度有効 ３；経験的に有効 ４；有効、副作用に注意
・ 太字 ：保険適応が認められている ・下線：保険診療における片頭痛に対する適応外使用が認められている ・その他：保険適応外である

これらの薬剤の選択基準として、①軽度～中等度の片頭痛にはアセトアミノフェンや NSAIDｓ、②中等度～重度の片頭痛または NSAIDｓで効果がみられなかった軽度～中等度の片頭痛にはトリプタン製剤、③トリプタン単独で効果がなければ、トリプタンと NSAIDｓの併用、④片頭痛の随伴症状としての悪心・嘔吐には制吐薬の併用 が推奨されている。
また、急性期治療薬の乱用（NSAIDｓでは 15 日/月以上、トリプタンでは 10 日/月以上の３ヵ月を超える定期的過剰服用）は薬剤の使用過多による頭痛（以下、ＭＯＨ）を誘発する可能性があるので注意が必要である。
～トリプタン製剤の特徴～
トリプタン製剤は、硬膜の血管周囲と三叉神経（痛みを伝える神経）終末に存在するセロトニンの 5-ＨＴ1Ｂおよび 5-ＨＴ1Ｄ受容体に働いて（5-ＨＴ作動薬）、サブスタンスＰやＣＧＲＰなどの血管作動性物質の放出を抑制することで血管の拡張を抑え効果を発揮する。頭痛が軽度か、もしくは片頭痛発作早期（発症より 1 時間くらいまで）が効果的であり、予兆・前兆期や頭痛がピークになってから服用すると効果は少ない。
表３のうち、トリプタン製剤の急性期治療薬としての臨床効果は明らかであるが、剤形はもちろん先発・後発品でも特性についてはわずかながら違いがある。現在、使用可能な主なトリプタン製剤の特徴を表 4 に示す。

表 4．現在使用可能な主なトリプタン製剤の特徴
一般名

錠

用量（㎎）
50

Ｔmax
（時間）
1.8±0.9

Ｔ1/2（時間）
2.2±0.3

点鼻薬
キット

20
3

1.3±0.73
0.18±0.04

1.87±0.53
1.71±0.26

スマトリプタン（サンドファーマ） 錠

50

1.8±0.9

2.2±0.3

スマトリプタン（日医工）

錠
錠

50
2.5

1.43±0.04
3.00

2.27±1.08
2.40

ゾルミトリプタン（トーワ）＊

口腔内速溶錠口腔内崩壊錠

2.5
2.5

2.98
2.98±1.19

2.90
2.58±0.31

レルパックス（ファイザー）錠

20

1.0±0.32

3.2

エレトリプタン（ファイザー）エレトリプタン（日医工）

錠
錠

20
20

1.0±0.32
0.85±0.31

3.24.96±0.79

エレトリプタン（アメル）

口腔内崩壊錠
錠

2010

1.71±0.79
1.0

4.44±0.73
1.6

口腔内崩壊錠

101.3

1.7

リザトリプタン（トーワ）＊
アマージ（ＧＳＫ）＊

口腔内崩壊錠錠

102.5

1.75±1.16
2.68±1.34

ナラトリプタン（寿）錠

2.5

2.3±1.3

商品名（メーカー）

剤形

イミグラン（ＧＳＫ）＊
スマトリプタン

ゾルミトリプタン

エレトリプタン

リザトリプタンナラトリプタン

ゾーミッグ（沢井）マクサルト（エーザイ）（＊院内採用薬）
代謝経路

備考

内服困難例に有効
モノアミン酸化酵素Ａ
在宅自己注射可能（ＭＡＯ－Ａ）

チトクロームＰ450（ＣＹＰ）1Ａ2、ＭＡＯ－Ａ

中時間作用型

ＣＹＰ3Ａ4

中時間作用型

授乳

12時間後

24時間後

ＭＡＯ-Ａ

透析患者、プロプラノロー
ル投与中は禁忌

2.04±0.24
5.05±1.71 ＣＹＰ1Ａ2，2Ｃ9，2Ｄ6， 長時間作用型。再燃時、月2Ｅ1，3Ａ4/5など
経時片頭痛に使用
7.8±1.2※Ｔmax:最高血中濃度到達時間

Ｔ1/2:消失半減期

それぞれの薬剤の特性を理解し、患者さんの嗜好や、頭痛への反応性をみながら、よりよい効果が得られるようにトリプタン製剤を変更していくことが望まれる。

☆片頭痛の予防療法
ガイドラインでは、片頭痛発作が月に２回以上あるいは生活に支障を来す頭痛が月に３日以上ある患者では予防療法の実施について検討してみることが勧められており、急性期治療薬が使用できない場合、永続的な神経障害を来すおそれのある特殊な片頭痛、急性期治療薬の過剰な使用がある場合も予防療法が該当する。
ガイドラインに示されている予防療法治療薬を表 5 に示す。
表 5．予防療法治療薬（頭痛の診療ガイドライン 2021）
分類

抗ＣＧＲＰ抗体
抗ＣＧＲＰ受容体抗体

抗てんかん薬

抗うつ薬

β遮断薬

推奨の エビデ 薬効の強さ
ンス group（※）（＊院内採用薬）

一般名

主な商品名

ガルカネズ マブ

エムガルテ ィ強いＡ

1120㎎/月（初回のみ240㎎）

フレマネズ マブ

アジョビ

強いＡ

1225㎎/4週または675㎎/12週

エレヌマブ

アイモビー グ

強いＡ

170㎎/4週

完全ヒト抗体、 皮下投与

バルプロ酸

デ パケン＊

強いＡ

1400～600㎎/日

妊婦又は妊娠している可能性のある女性に禁忌、発作予防のための至適血中濃度は21～50μｇ/ｍｌ

トピラマートガバペンチン
レベチラセタムトピナ
ガバペン＊
イーケプラ＊

強い
弱い
弱いＡＢ
Ｂ

12
250～200㎎/日
1200～1600㎎/日-

アミトリプチリン

トリプタノール＊

強いＡ

110～60㎎/日

ノルトリプチリン
イミプラミン
トラゾドン
ミアンセリン
フルボキサミン
パロキセチン
スルピリド
デュロキセチン

ノリトレン
トフラニール＊
レスリン＊
テトラミド
ルボックス＊
パキシル＊
ドグマチール＊
サインバルタ＊

弱い
弱い
弱い
弱い
弱い
弱い
弱い
弱い

Ｃ
Ｃ
Ｃ
Ｃ
Ｃ
ＣＣＣ

33333333

プロプラ ノロー ル

インデ ラ ル＊強いＡ

120～60㎎/日

チモロール

チモプトールＡ

120～30㎎/日（1）メトプロロール（β１選択性）

セロケン＊

強い

Ｂ

240～120㎎/日

テノーミン＊

弱いＢ

2100㎎/日（1）

ナディック

弱い

Ｂ

2

アテノロール（β１選択性）
ナドロール

推奨用量

--

備考

ヒト化抗体、 皮下投与

三環系抗うつ薬/抗コリン作用（口渇、便秘、排尿障害、眼圧上昇など）に注意

四環系抗うつ薬
ＳＳＲＩ
トリプタンとの併用時はセロトニン症候群に注意
ベンズアミド系抗精神病薬
ＳＮＲＩ、トリプタンとの併用時はセロトニン症候群に注意

・プロプラノロールはリザトリプタンと併用禁忌
・喘息患者ではβ１選択性の薬剤を使用する

表 5．予防療法治療薬（頭痛の診療ガイドライン 2021）
一般名

主な商品名

推奨の エビデ 薬効の強さ
ンス group（※）

ロメリジン

ミグシス＊

弱い

Ｂ

210～20㎎/日

うつ、錐体外路症状に注意

ベラパミル
ジルチアゼムワソラン＊
ヘルベッサー＊

弱い
弱い

Ｂ
Ｂ

2380～240㎎/日-

徐脈、心抑制、重度便秘、イレウスに注意

ニカルジピンカンデサルタン

ペルジピン＊
ブロプレス＊

弱い
弱い

Ｂ
Ｂ

328～12㎎/日

リシノプリル
エナラプリルロンゲス
レニベース＊

弱い
弱い

Ｂ
Ｃ

2
35～20㎎/日-

オルメサルタン
Ａ型ボツリヌス毒素

オルメテック＊ボトックス＊

弱い
強いＣ
Ａ

3110～40㎎/日-

ジメトチアジン

ミグリステ ン

弱いＣ2-

強力な抗セロトニン、抗ヒスタミン作用を持つ

弱い

Ｃ2-

ハーブの一種。多くの試験で有効性が示されている

弱いＣ

2600㎎/日400㎎/日

分類

Ｃａ拮抗薬

ＡＲＢ/ＡＣＥ阻
害薬

ナツシロギク
その他（＊院内採用薬） つづき

酸化マグネシウムマグネシウム製剤
＊

推奨用量

備考

脳血管における抗炎症作用と脳血管安定作用などにより効果を示すとの報告がある
ACE阻害薬(リシノプリル、エナラプリル）は咳嗽の副作用に注意
慢性片頭痛に対する症状軽減効果が証明されている

片頭痛患者では、血中や脳内のＭｇ濃度、血中のビタミンB₂濃度が低下しているとの報告がある

ビタミンＢ₂

ハイボン＊

弱い

Ｃ

2チザニジン

テルネリン＊

弱いＣ

2-オランザピン

ジプレキサ

弱い

Ｃ

4

5～10㎎/日

体重増加の副作用に注意。意識障害や糖尿病患者に禁忌※薬効のｇｒｏｕｐ➡１；有効 ２；ある程度有効 ３；経験的に有効 ４；有効、副作用に注意
・ 太字 ：保険適応が認められている ・下線：保険診療における片頭痛に対する適応外使用が認められている ・その他：保険適応外である

予防療法の選択は、有効性に関して科学的なエビデンスがあり、有害事象が少ない薬剤を低用量から開始することが勧められる。効果判定は少なくとも２～３ヵ月程度の期間をかけ、頭痛頻度または日数の 50％以上の減少で判断する。
近年、ＣＧＲＰおよびＣＧＲＰ受容体を標的としたモノクローナル抗体による予防療法が日本でも承認され、難治症例やＭＯＨにも効果が期待されているが、投与できる病院が限られており、また薬価が非常に高価である。
既存予防薬としてはＣａ拮抗薬、抗てんかん薬、β遮断薬、抗うつ薬などの有効性が高く、一部では保険適応も認められている。（表５参照）
・Ｃａ拮抗薬：ＣＳＤ（皮質拡延性抑制：これが脳に起きると三叉神経に炎症が起き、痛みとして伝わる）を抑制し、ＣＧＲＰの放出も抑制すると考えられている。
ロメリジンは、特に前兆のある片頭痛には第一選択薬になりうる。また、ロメリジンは全身の末梢血管に対する作用は少なく、血圧の過度な低下によるめまいなどの副作用が少ない。その次の選択肢としては、保険診療における適応外使用が認められている
ベラパミルが推奨される。
・抗てんかん薬：国内外で片頭痛予防効果の良質なエビデンスがある。保険適応が認められているのはバルプロ酸のみ。
バルプロ酸は発作頻度を減少させるとともに、頭痛強度を軽減させ、発作持続時間を短縮させるとの報告がある。催奇形性が報告されており、妊娠可能年齢の患者への使用には注意が必要。
・β遮断薬：プロプラノロールは第一選択薬のひとつとして推奨されており、保険適応が認められている。β遮断薬の抗片頭痛作用は末梢血管のみでなく自律神経へのβ遮断作用も関与するとされている。動物実験ではＣＳＤを抑制することも知られている。喘息などの禁忌となる共存症がない限り積極的に使用でき、妊婦にも比較的安全に使用できる。ＩＳＡ（内因性交換神経刺激作用）を有するβ遮断薬には片頭痛予防効果はない。
・抗うつ薬：中枢神経系でセロトニンなどの神経伝達物質の濃度を高めることにより、鎮痛作用を発揮する。抑うつ状態の有無にかかわらず有効である。アミトリプチリンは片頭痛予防効果が確立しており、保険診療における適応外使用が認められている。低用量（5～10mg/日）から開始し、効果を確認しながら漸増する。

片頭痛予防薬の選択において gold standard は存在しないため、患者さんの身体的状況（妊娠可能年齢など）や頭痛の性状、共存症（脳卒中、心筋梗塞、てんかん、高血圧、うつ病など）や禁忌、効果と副作用などを総合的に勘案し薬剤選択を行うことが勧められます。以上、片頭痛の急性期・予防療法治療薬についてまとめましたので、参考にしてください。

参考文献：頭痛の診療ガイドライン 2021、月刊薬事 2021.8、日経ＤＩ2022.7、ポケット医薬品集 2020 年版、各医薬品添付文書