CQ 10-1

CQ

ダイジェスト版–

10 1

薬剤抵抗性てんかんにおいて迷走神経刺激療法（VNS）を
薬物療法に加えて行うべきか
推奨
薬剤抵抗性てんかんにおいて迷走神経刺激を薬物療法に加えて行うことを提案する．
（GRADE 2C，推奨の強さ「弱い推奨」/エビデンスの確実性「低」）●付帯事項：迷走神経刺激は，原則的に根治的開頭手術の適応がない症例に考慮される．迷走神経刺激装置の植え込みは，植え込み実施施設で全身麻酔での手術が必要である．植え込み後は，植え込み実施施設ないし指導管理施設でのフォロー・アップが必要となる．

1．背景，この問題の優先度

適切な 2 種類の抗てんかん薬を使用しても発作が抑制できない薬剤抵抗性てんかんでは，

さらに薬剤を追加しても，効果は限定的である．迷走神経刺激は，抗てんかん薬に上乗せして，発作頻度を低下させる効果が期待されている．開頭での脳外科手術と比較すると発作抑制効果は低いが，低侵襲であり，根治的開頭手術の適応がない場合の治療オプションの 1 つとして選択されることがある．

2．解説

エビデンスの要約

薬剤抵抗性てんかんを対象として迷走神経刺激の有効性を検討したランダム化比較試験）（randomized controlled trial：RCT）は，1 件 1 のみであった．そのため観察研究を用いることも検討したが，発作頻度低下や気分の変化といったアウトカムがプラセボ効果を受けやすいものであったため，1 件の RCT を優先することとした．
効果について，発作頻度 50%低下に対する相対リスクは 1.34（95%信頼区間 0.59〜3.04）であり，NNT（number needed to treat の略で，1 人のアウトカムを達成するために何人が治療を受ける必要があるかという指標）は 25 であった．気分の変化については，評価スケール QOLIE‑89（89‑item Quality of Life in Epilepsy Inventory），CES‑D（Centre for Epidemiologic studies Depression

scale），NDDI‑E（Neurological Disorders Depression Inventory in Epilepsy scale）において，介入群と対照群で有意差はなかった．気分の変化に関して CGI‑I（Clinical Global Impression of Impression
Important scale）という 7 段階の評価スケールでは唯一統計学的な有意差があったものの，その差は 0.5（95%信頼区間 0.99〜0.01）と効果は小さかった．重篤な有害事象について，介入群でのみみられた声帯麻痺，短時間の呼吸停止は一過性であり，後遺症を残さなかった．発声障害の有害事象は，介入群と対照群で有意差はなかった．

188

CQ 10–1 ダイジェスト版

注意点として，選択された RCT は，割り付けに対する患者の強い希望を反映して参加者が集まらず，スポンサーの意向により早期打ち切りとなったものであった．そのため，アウトカ
ムの検出力が不足している可能性がある．

3．パネル会議

3‑1. アウトカム全般に関するエビデンスの質はどうか集まった研究はバイアスのリスクが全体的に高く，すべてのアウトカムにおいて serious と判定して 1 段階グレードダウンした．結果の非一貫性は研究が 1 件しかなかったのでグレー
ドダウンしなかった．非直接性も問題なく not serious とした．不精確さはいずれの検討においても信頼区間が臨床判断閾値をまたぐものが多く，1 段階または 2 段階グレードダウンすることにした．出版バイアスについては，研究が 1 件しかなかったため，グレードダウンしな
かった．このため，各アウトカムのエビデンスの確実性は，発作頻度 50%以下，重篤な有害事象，発声障害が「非常に低」，それ以外のアウトカムが「低」であり，全体的なエビデンスの確実性は，「非常に低」とした．

3‑2. 利益と害のバランスはどうか
RCT が 1 件しかなかったため，効果推定値の確実性が低く，利益と害のバランスを考えるのが困難であった．

3‑3. 患者の価値観や好みはどうか

個人個人で，アウトカムの重要度のおき方に違いがあり，おそらく多様性がある．発作頻度の低下を重視する患者もいれば，副作用のリスクを重視する患者もいることに留意する必要がある．

3‑4. 正味の利益とコストや資源のバランスはどうか

植え込み実施施設で，全身麻酔での手術となる．迷走神経刺激は保険適用となっており，植え込み術は 24,350 点，交換術は 4,800 点である（2018 年 1 月 11 日現在）．また，バッテリー消費に伴うジェネレーターの交換が数年に一度必要であり，再手術を要する．難治性てんかんに対する効果とこれらを勘案し，中等度のコストと判断した．

3‑5. 推奨のグレーディング
パネル会議での話し合いでは，負担，コストについては中等度であり，ほかに治療の選択肢が多くないことを考えると，害や負担，コストを負っても効果を期待して行うことは妥当ということで，「薬剤抵抗性てんかんに対して，迷走神経刺激を行うことを提案する」とすることに全会一致で決定した．なお付加的な考慮事項として，パネル会議において，患者家族から「社会的な制約の克服の望みがある．何か方法があれば選択肢の 1 つにしてほしい」という意見が出された．

本邦では，2012 年に日本てんかん学会から「てんかんに対する迷走神経刺激療法の実施ガ

イドライン」2）が公表され，「VNS は薬剤抵抗性てんかん発作に対して緩和効果がある．【推奨度 A】」とされている．また，2013 年には米国神経学会から「てんかん治療のための迷走神経

CQ 10–1

189

ダイジェスト版

4．関連する他の診療ガイドラインの記載

刺激」3）と題されたガイドライン・アップデートが公開され，迷走神経刺激が数年の時間経過とともに効果的になってくる可能性があることや，小児における効果〔50%を超える発作減少の
アウトカム達成が 55%（95%信頼区間 50〜59%）〕，小児では成人に比べて感染リスクが増すこと〔オッズ比 3.4（95%信頼区間 1.0〜11.2）〕などが記載されている．

迷走神経刺激の適応は，国内外のガイドラインならびに国際てんかん連盟からの推奨において，原則的に根治的開頭手術の非適応例とされている 2‑4）．

5．治療のモニタリングと評価

迷走神経刺激の実施に際しては，刺激条件の調整，合併症への対応，機器トラブルへの対処ができる態勢が必要である．モニタリングと評価は，専門の医師ないしはその指導を受けた医師が専門的知識にもとづき行う．

6．今後の研究の可能性

本 CQ で対象とした RCT は，バイアスのリスクが高く，より質の高い RCT が望まれる．

また，どのような患者に効果があるのかといった good responder（反応良好者）の抽出や発作重積への効果に着目した研究も今後の研究課題である．

7．本 CQ で対象とした RCT 論文
Ryvlin 2014 1）

8．資料一覧 後出

資料 CQ10‑1‑01 フローダイアグラムと文献検索式
資料 CQ10‑1‑02 Risk of bias サマリー
資料 CQ10‑1‑03 Risk of bias グラフ
資料 CQ10‑1‑04 Forest plot
資料 CQ10‑1‑05 Summary of findings（SoF）テーブル
資料 CQ10‑1‑06 Evidence‑to‑Decision テーブル

■ 文献
1）Ryvlin P, Gilliam FG, Nguyen DK, et al. The long‑term effect of vagus nerve stimulation on quality of life in patients withpharmacoresistant focal epilepsy：the PuLsE（Open Prospective Randomized Long‑term Effectiveness）trial. Epilepsia.
2014；55（6）：893‑900.
2）川合謙介，須貝研司，赤松直樹，他．てんかんに対する迷走神経刺激療法の実施ガイドライン．てんかん研．2012；30（1）：68‑72．
3）Morris GL 3rd, Gloss D, Buchhalter J, et al. Evidence‑based guideline update：vagus nerve stimulation for the treatmentof epilepsy：report of the Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology.
2013；81（16）：1453‑1459.
4）Cross JH, Jayakar P, Nordli D, et al. Proposed criteria for referral and evaluation of children for epilepsy surgery：recommendations of the Subcommission for Pediatric Epilepsy Surgery. Epilepsia. 2006；47（6）：952‑959.

190

CQ 10–1 ダイジェスト版

資料 CQ 10‑1‑01 ｜フローダイアグラムと文献検索式
CQ 10‑1 文献検索
PICO
P ： 薬剤抵抗性てんかん患者（subgroup として小児）に
I ： 迷走神経刺激を行うとC ： 薬物療法のみの場合に比べてO： 発作は抑制されるか（25，50，75%）
治療継続率は低下するか
発声障害・嗄声は増えるか
咳は増えるか疼痛は増えるか

Mood は改善するか（＝mood change）■ 検索式
PubMed 検索：2016 年 9 月 28 日
#1 Search （（"drug resistant epilepsy" ［mesh］ OR （（epilepsy OR seizures OR convulsions） AND （intractable OR
refractory））））#2 Search（"vagus nerve stimulation"［mesh］OR（"vagal nerve" AND stimulation）OR（"vagus nerve" AND "electric
stimulation therapy"））#3 Search（randomized controlled trial［pt］OR meta-analysis［pt］OR randomized OR blind OR observation* OR cohort
OR "follow-up" OR cross OR case OR series OR prospective OR retrospective OR placebo OR trial）#4 （#1 AND #2 AND #3）
Cochrane CENTRAL 検索：2016 年 9 月 28 日
（epilepsy OR seizures）AND vagus nerve stimulation

ダイジェスト版

CQ 10–1

191

CQ 10‑1 文献検索フローダイアグラム（PRISMA 2009 改変）

同定

データベース検索で同定された研究

Medline（PubMed）
Cochrane CENTRAL

361 件
83 件

検索で同定された研究スクリーニング

n＝444
重複研究

n＝35
重複研究を除外した研究

n＝409
タイトル・アブストラクトスクリー
ニングで除外基準に該当した研究

n＝378
適格性

フルテキストで適格性を評価した研究

n＝31
除外基準に該当した研究

n＝30
対象患者（疾患）が異なる
介入が異なる
対照が異なる
研究デザインが異なる
組み入れ

192

メタアナリシスに組み入れた研究

n＝1
発作頻度 50% 以下
1件：QOLIE―89 mental health score の変化 1 件
気分（mood）：CES―D の変化
気分（mood）
1件：NDDI―E の変化
気分（mood）
1件：CGI―I の変化
気分（mood）
1件
重篤な有害事象
1件
発声障害
1件

CQ 10–1 ダイジェスト版

1件
3件
7件
19 件

資料 CQ 10‑1‑02，03 ｜ Risk of bias サマリー・

Risk of bias グラフ

Allocation concealment（selection bias）

Blinding of outcome assessment（detection bias）

Incomplete outcome data（attrition bias）

Selective reporting（reporting bias）

Other bias＋

Blinding of participants and personnel（performance bias）

Ryvlin 2014

Random sequence generation（selection bias）

12 か月の発作 50%減少

＋

-

-

-

＋

-

Random sequence generation（selection bias）
Allocation concealment（selection bias）
Blinding of participants and personnel（performance bias）
Blinding of outcome assessment（detection bias）
Incomplete outcome data（attrition bias）
Selective reporting（reporting bias）
Other bias
0％
Low risk of bias

25％

Unclear risk of bias

50％

75％

100％

High risk of bias

：ランダム割り付け順番の生成（選択バイアス）
Random sequence generation（selection bias）：割り付けの隠蔽化（選択バイアス）
Allocation concealment（selection bias）：研究参加者と治療提供者のマスキング（施行バイアス）
Blinding of participants and personnel（performance bias）：アウトカム評価者のマスキング（検出バイアス）
Blinding of outcome assessment（detection bias）：不完全なアウトカムデータ（症例減少バイアス）
Incomplete outcome data（attrition bias）：選択されたアウトカムの報告（報告バイアス）
Selective reporting（reporting bias）
Other bias：その他のバイアス

Allocation concealment（selection bias）

Blinding of participants and personnel（performance bias）

Blinding of outcome assessment（detection bias）

Incomplete outcome data（attrition bias）

Selective reporting（reporting bias）

Other bias

Ryvlin 2014

Random sequence generation（selection bias）

12 か月後の気分（mood）：QOLIE‑89（89‑item Quality of Life in Epilepsy Inventory）
mental health score の変化

＋

＋

-

-

-

＋

-

Random sequence generation（selection bias）
Allocation concealment（selection bias）
Blinding of participants and personnel（performance bias）
Blinding of outcome assessment（detection bias）
Incomplete outcome data（attrition bias）
Selective reporting（reporting bias）
Other bias
0％
Low risk of bias

Unclear risk of bias

25％

50％

75％

100％

High risk of bias

ダイジェスト版

CQ 10–1

193

Allocation concealment（selection bias）

Blinding of outcome assessment（detection bias）

Incomplete outcome data（attrition bias）

Selective reporting（reporting bias）

Other bias＋

Blinding of participants and personnel（performance bias）

Ryvlin 2014

Random sequence generation（selection bias）

12 か月後の気分（mood）：CES‑D（Centre for Epidemiologic studies Depression scale）
の変化

＋

-

-

-

＋

-

Random sequence generation（selection bias）
Allocation concealment（selection bias）
Blinding of participants and personnel（performance bias）
Blinding of outcome assessment（detection bias）
Incomplete outcome data（attrition bias）
Selective reporting（reporting bias）
Other bias
0％
Low risk of bias

25％

Unclear risk of bias

50％

75％

100％

High risk of bias

：ランダム割り付け順番の生成（選択バイアス）
Random sequence generation（selection bias）：割り付けの隠蔽化（選択バイアス）
Allocation concealment（selection bias）：研究参加者と治療提供者のマスキング（施行バイアス）
Blinding of participants and personnel（performance bias）：アウトカム評価者のマスキング（検出バイアス）
Blinding of outcome assessment（detection bias）：不完全なアウトカムデータ（症例減少バイアス）
Incomplete outcome data（attrition bias）：選択されたアウトカムの報告（報告バイアス）
Selective reporting（reporting bias）
Other bias：その他のバイアス

194

Allocation concealment（selection bias）

Blinding of outcome assessment（detection bias）

Incomplete outcome data（attrition bias）

Selective reporting（reporting bias）

Other bias＋

Blinding of participants and personnel（performance bias）

Ryvlin 2014

Random sequence generation（selection bias）

12 か月後の気分（mood）：NDDI‑E（Neurological Disorders Depression Inventory in
Epilepsy scale）
の変化

＋

-

-

-

＋

-

CQ 10–1 ダイジェスト版

Random sequence generation（selection bias）
Allocation concealment（selection bias）
Blinding of participants and personnel（performance bias）
Blinding of outcome assessment（detection bias）
Incomplete outcome data（attrition bias）
Selective reporting（reporting bias）
Other bias
0％
Low risk of bias

Unclear risk of bias

25％

50％

75％

High risk of bias

100％

Other bias-

Selective reporting（reporting bias）＋

Incomplete outcome data（attrition bias）＋

Blinding of outcome assessment（detection bias）

Allocation concealment（selection bias）

Blinding of participants and personnel（performance bias）

Ryvlin 2014

Random sequence generation（selection bias）

12 か月後の気分（mood）：CGI‑（I Clinical Global Impression of Improvement scale）
の
変化

-

-

＋

-

Random sequence generation（selection bias）
Allocation concealment（selection bias）
Blinding of participants and personnel（performance bias）
Blinding of outcome assessment (detection bias)
Incomplete outcome data（attrition bias）
Selective reporting（reporting bias）
Other bias
0％
Low risk of bias

25％

Unclear risk of bias

50％

75％

100％

High risk of bias

Allocation concealment（selection bias）

Blinding of participants and personnel（performance bias）

Blinding of outcome assessment（detection bias）

Incomplete outcome data（attrition bias）

Selective reporting（reporting bias）

Other bias

Ryvlin 2014

Random sequence generation（selection bias）

重篤な有害事象

＋

＋

-

-

-

?

-

Random sequence generation（selection bias）
Allocation concealment（selection bias）
Blinding of participants and personnel（performance bias）
Blinding of outcome assessment (detection bias)
Incomplete outcome data（attrition bias）
Selective reporting（reporting bias）
Other bias
0％
Low risk of bias

Unclear risk of bias

25％

50％

75％

100％

High risk of bias

ダイジェスト版

CQ 10–1

195

Allocation concealment（selection bias）

Blinding of outcome assessment（detection bias）

Incomplete outcome data（attrition bias）

Selective reporting（reporting bias）

Other bias＋

Blinding of participants and personnel（performance bias）

Ryvlin 2014

Random sequence generation（selection bias）

発声障害

＋

-

-

-

?

-

Random sequence generation（selection bias）
Allocation concealment（selection bias）
Blinding of participants and personnel（performance bias）
Blinding of outcome assessment（detection bias）
Incomplete outcome data（attrition bias）
Selective reporting（reporting bias）
Other bias
0％
Low risk of bias

Unclear risk of bias

：ランダム割り付け順番の生成（選択バイアス）
Random sequence generation（selection bias）：割り付けの隠蔽化（選択バイアス）
Allocation concealment（selection bias）：研究参加者と治療提供者のマスキング（施行バイアス）
Blinding of participants and personnel（performance bias）：アウトカム評価者のマスキング（検出バイアス）
Blinding of outcome assessment（detection bias）：不完全なアウトカムデータ（症例減少バイアス）
Incomplete outcome data（attrition bias）：選択されたアウトカムの報告（報告バイアス）
Selective reporting（reporting bias）
Other bias：その他のバイアス

196

CQ 10–1 ダイジェスト版

25％

50％

75％

High risk of bias

100％

資料 CQ 10‑1‑04 ｜ Forest plot
アウトカム 10‑1‑1：12 か月の発作頻度 50%以下（ベースラインと比較）
迷走神経刺激法＋抗てんかん薬 抗てんかん薬

Study or Subgroup
Ryvlin 2014（PuLsE）

Events
10

Total
31

Risk Ratio
Events Total Weight M―H, Fixed, 95％ Cl
729 100.0％
1.34［0.59, 3.04］

Total（95％ Cl）
31
10
Total events
Heterogeneity. Not applicable
Test for overall effect；Z＝0.69（P＝0.49）

7

29 100.0％

Risk Ratio
M―H, Fixed, 95％ Cl

Risk of BiasA B C D E F G
＋ ＋ -

-

- ＋ -

1.34［0.59, 3.04］
0.01

0.1

1

10

100

抗てんかん薬が優れる 迷走神経刺激法＋抗てんかん薬が優れる

Risk of bias leqend（A）Random sequence generation（selection bias）（ B ）Allocation concealment（selection bias）（C）Blinding of participants and personnel（performance bias）（D）Blinding of outcome assessment（detection bias）（ E ）Incomplete outcome data（attrition bias）（ F ）Selective reporting（reporting bias）（G）Other bias

アウトカム 10‑1‑2：12 か月後の気分（mood）：QOLIE‑89（89‑item Quality of Life in

Epilepsy Inventory）mental health score の変化

迷走神経刺激法＋抗てんかん薬

Study or Subgroup Mean
Ryvlin 2014（PuLsE）
2.2

SD Total
5.8 31

抗てんかん薬Mean Difference
Mean SD Total Weight IV, Fixed, 95％ Cl
0.9 5.5 29 100.0％ 1.30［-1.56, 4.16］

Total（95％ Cl）
31
Heterogeneity. Not applicable
Test for overall effect；Z＝0.89（P＝0.37）

Mean Difference
IV, Fixed, 95％ Cl

Risk of BiasA B C D E F G
＋ ＋ -

-

- ＋ -

29 100.0％ 1.30［-1.56, 4.16］
-100
-50
0
50
100
抗てんかん薬が優れる 迷走神経刺激法＋抗てんかん薬が優れる

アウトカム 10‑1‑3：12 か月後の気分（mood）：CES‑D（Centre for Epidemiologic

studies Depression scale）の変化

迷走神経刺激法＋抗てんかん薬

Study or Subgroup Mean
Ryvlin 2014（PuLsE） -2.2

SD Total
7 31

抗てんかん薬Mean Difference
Mean SD Total Weight IV, Fixed, 95％ Cl
0.5 8.1 29 100.0％ -2.70［-6.54, 1.14］

Mean Difference
IV, Fixed, 95％ Cl

Risk of BiasA B C D E F G
＋ ＋ -

-

- ＋ -

29 100.0％ -2.70［-6.54, 1.14］

Total（95％ Cl）
31
Heterogeneity. Not applicable
Test for overall effect；Z＝1.38（P＝0.17）

-50
-25
0
25
50
迷走神経刺激法＋抗てんかん薬が優れる 抗てんかん薬が優れる

アウトカム 10‑1‑4：12 か月後の気分（mood）：NDDI‑E（Neurological Disorders DepresStudy or Subgroup Mean
-1
Ryvlin 2014（PuLsE）

SD Total
2.2 31

Total（95％ Cl）
31
Heterogeneity. Not applicable
Test for overall effect；Z＝1.07（P＝0.28）

抗てんかん薬Mean Difference
Mean SD Total Weight IV, Fixed, 95％ Cl-0.2 3.4 29 100.0％ -0.80［-2.26, 0.66］

Mean Difference
IV, Fixed, 95％ Cl

Risk of BiasA B C D E F G
＋ ＋ -

-

- ＋ -

29 100.0％ -0.80［-2.26, 0.66］
-20
-10
0
10
20
迷走神経刺激法＋抗てんかん薬が優れる 抗てんかん薬が優れる

CQ 10–1

197

ダイジェスト版

sion Inventory in Epilepsy scale）の変化

迷走神経刺激法＋抗てんかん薬

アウトカム 10‑1‑5：12 か月後の気分（mood）：CGI‑（I Clinical Global Impression of

Improvement scale）の変化

迷走神経刺激法＋抗てんかん薬

Study or Subgroup Mean
Ryvlin 2014（PuLsE） -0.8

SD Total
0.8 31

抗てんかん薬Mean Difference
Mean SD Total Weight IV, Fixed, 95％ Cl-0.3 1.1 29 100.0％ -0.50［-0.99, -0.01］

Mean Difference
IV, Fixed, 95％ Cl

Risk of BiasA B C D E F G
＋ ＋ -

-

- ＋ -

29 100.0％ -0.50［-0.99, -0.01］

Total（95％ Cl）

31
Heterogeneity. Not applicable
Test for overall effect；Z＝2.00（P＝0.05）

Risk of bias leqend（A）Random sequence generation（selection bias）（ B ）Allocation concealment（selection bias）（C）Blinding of participants and personnel（performance bias）（D）Blinding of outcome assessment（detection bias）（ E ）Incomplete outcome data（attrition bias）（ F ）Selective reporting（reporting bias）（G）Other bias

-10
-5
0
50
10
迷走神経刺激法＋抗てんかん薬が優れる 抗てんかん薬が優れる

アウトカム 10‑1‑6：重篤な有害事象
迷走神経刺激法＋抗てんかん薬 抗てんかん薬

Study or Subgroup
Ryvlin 2014（PuLsE）

Events
5

Total
54

54
Total（95％ Cl）
5
Total events
Heterogeneity. Not applicable
Test for overall effect；Z＝0.83（P＝0.41）

Risk Ratio
Events Total Weight M―H, Fixed, 95％ Cl
358 100.0％
1.79［0.45, 7.13］
3

58 100.0％

Risk of BiasA B C D E F G

Risk Ratio
M―H, Fixed, 95％ Cl

＋ ＋ -

-

-

? -

1.79［0.45, 7.13］
0.1

0.2

0.5

1

2

5

迷走神経刺激法＋抗てんかん薬が優れる 抗てんかん薬が優れる

10

アウトカム 10‑1‑7：発声障害
迷走神経刺激法＋抗てんかん薬 抗てんかん薬

Study or Subgroup
Ryvlin 2014（PuLsE）

Events
2

Total
31

31
Total（95％ Cl）
2
Total events
Heterogeneity. Not applicable
Test for overall effect；Z＝1.01（P＝0.31）

198

CQ 10–1 ダイジェスト版

Risk Ratio
Events Total Weight M―H, Fixed, 95％ Cl
029 100.0％
4.69［0.23, 93.70］
029 100.0％

Risk of BiasA B C D E F G

Risk Ratio
M―H, Fixed, 95％ Cl＋ ＋ -4.69［0.23, 93.70］
0.01

0.1

1

10

迷走神経刺激法＋抗てんかん薬が優れる 抗てんかん薬が優れる

100

-

-

? -

資料 CQ 10‑1‑05 ｜ Summary of findings（SoF）
テーブル
患者：薬剤抵抗性てんかん
介入：迷走神経刺激
（VNS）
＋薬物療法
比較：薬物療法
アウトカム（95%信頼区間）期待される絶対効果 ＊
薬物療法のリスク 迷走神経刺激＋
薬物療法のリスク

相対効果：
患者数 エビデンスの質
コメント
リスク比 RR（研究数） （GRADE）（95%信頼区間）

研究対象母集団
RR 1.3460
241（1,000 人中）
323（1,000 人中） （0.59〜3.04） （1 RCT）
（142〜734）
リスクの低い母集団
120（1,000 人中）
161（1,000 人中）（71〜365）
リスクの高い母集団
480（1,000 人中）
643（1,000 人中）（283〜1,000）： 気分（QOLIE‑89） 迷 走 神 経 刺 激＋ 薬物―
12 か月後の気分（mood）
60（1 RCT）の変化 0
療法における気分
QOLIE‑89（89‑item（QOLIE‑89）の変化のQuality of Life in Epilepsy
平均は薬物療法群よInventory）mental health
り 1.3 高いscore の変化
（1.56 低 い〜4.16 高（QOLIE‑89 の範囲：0〜
い）
100）
： 気分
迷 走 神 経 刺 激＋ 薬物（CES‑D）―
12 か月後の気分（mood）
60の変化 0（1 RCT）
療法における気分
CES‑D（Centre for（CES‑D）の変化の平
Epidemiologic studies
均は薬物療法群よりDepression scale）の変化（CES‑D の範囲：0〜60）
2.7 低い（6.54 低い〜1.14 高い）： 気分
迷 走 神 経 刺 激＋ 薬物（NDDI‑E）―
12 か月後の気分（mood）
60
療法における気分の変化 0（1 RCT）
NDDI‑E（Neurological（NDDI‑E）の変化の平Disorders Depression
均は薬物療法群より
Inventory in Epilepsy
0.8 低いscale）の変化（NDDI‑E の範囲：6〜24）（2.26 低い〜0.66 高い）： 気分
迷 走 神 経 刺 激＋ 薬物（CGI‑I）―
12 か月後の気分（mood）
60の変化 0（1 RCT）
療法における気分CGI‑（
I Clinical Global（NDDI‑E）の変化の平Impression of Improve均は薬物療法群よりment scale）の変化（CGI‑I の範囲：1〜7）
0.5 低い（0.99 低 い〜0.01 低い）
重篤な有害事象
研究対象母集団
RR 1.79
112
52（1,000 人中）
93（1,000 人中） （0.45〜7.13） （1 RCT）
（23〜369）
リスクの低い母集団
25（1,000 人中）
45（1,000 人中）（11〜178）
リスクの高い母集団
100（1,000 人中）
179（1,000 人中）（45〜713）
発声障害
0 per 1,000
0 per 1,000
RR 4.6960（0 to 0） （0.23〜93.70） （1 RCT）

12 か月の発作頻度 50%
以下

＊

⊕◯◯◯
非常に低 a,b

⊕⊕◯◯
a,c
低

⊕⊕◯◯
a,d
低

⊕⊕◯◯
a,c
低

⊕⊕◯◯
a,c
低

⊕◯◯◯
非常に低 a,b⊕◯◯◯
非常に低 a,b

介入群のリスク（およびその 95%信頼区間）
は，コントロール群におけるリスクと介入による効果（およびその 95%信頼区間）にもとづいて推定した．

a ：マスキングがされておらず，アウトカムの評価に影響が及ぶため
b：効果推定値の信頼区間が相当な利益と相当な害の双方の臨床決断閾値をまたぐため
c ：効果推定値の信頼区間が相当な利益と相当な害の双方の臨床決断閾値をまたがないが，最小情報量（OIS）基準を満たしていないため
d：効果推定値の信頼区間が相当な利益の臨床決断閾値をまたぐが，相当な害の離床決断閾値はまたがないため

CQ 10–1

199

ダイジェスト版

GRADE ワーキンググループによるエビデンスの質のグレード
高：効果推定値の確信性が高く，真の効果は効果推定値の近くにある．
中：効果推定値の確信性が中程度である．効果推定値は真の効果に近いと思われるが，今後の研究によって効果推定値が変わる可能性がある．
低：効果推定値の確信性には限界がある．効果推定値は真の効果に近いが，今後の研究によって効果推定値が変わる可能性が非常に高い．
非常に低：効果推定値の確信性は非常に低い．真の効果は効果推定値と異なる可能性が高い．

資料 CQ 10‑1‑06 ｜ Evidence‑to‑Dicision テーブル
推奨判断基準の評価テーブル
集団：薬剤抵抗性てんかん
介入：迷走神経刺激法
基準

CRITERIA

Is the problem apriority?

問題

PROBLEM

その問題は優先順
位が高いですか？

望ましい効果追加事項
ADDITIONALCONSIDERATIONS

リサーチエビデンス

RESEARCH EVIDENCE

適切な 2 種類の抗てんかん薬を使用しても発作が抑制できない薬剤抵抗性て◯いいえ◯おそらくい んかんでは，さらに薬剤を追加しても，効果は限定的である．迷走神経刺激（VNS）
いえは，抗てんかん薬に上乗せして，発作頻度を低下させる効果が期待さ●おそらくは れている．開頭での脳外科手術と比較すると低侵襲であり，治療オプションの一つとして選択されることがある．
い○はいより重篤な問題や ◯一概には言緊急性のある問題
えないは，より優先順位 ◯わからないが高くなる予想される望ましい効果はどれくらい意義がありますか？

DESIRABLE EFFECTS

判定
JUDGEMENTS

How substantial are
the desirable
anticipated eﬀects?

予想される望ましくない効果はどれくらいですか？

◯一概には言えない◯わからない

◯大きい
○中程度
●小さい
◯ささいな
◯一概には言えない◯わからない望ましくない効果

UNDESIRABLE EFFECTS

How substantial are
the undesirable
anticipated eﬀects?

◯ささいな
◯小さい
●中程度
◯大きい

関心のある主要アウトカムの相対的な重要性や価値（The relative
importance or values of the main outcomes of interest）：
Relative
importance

Certainty of the（GRADE）
evidence

発作頻度 50%以下

CRITICAL

気分（mood）：QOLIE‑89（89‑item
Quality of Life in Epilepsy Inventory）
mental health score の変化
気分（mood）：CES‑D（Centre for
Epidemiologic studies Depression
scale）の変化
気分（mood）：NDDI‑E（Neurological Disorders Depression Inventory
in Epilepsy scale）の変化
気分（mood）：CGI‑（I Clinical Global
Impression of Improvement scale）の変化
重篤な有害事象

CRITICAL⊕◯◯◯
VERY LOW⊕⊕◯◯
LOW

OutcomeCRITICAL⊕⊕◯◯LOWCRITICAL⊕⊕◯◯LOWCRITICAL

⊕⊕◯◯
LOW

介入群
（31 人）での重篤な有害事
象の 5 人中 2 人
発声障害
CRITICAL（40%）は 一 過 性の声帯麻痺であSummary of ﬁndings：
り， 1 人（ 20% ）は短時間の呼吸迷走神
停 止 で あ っ た．
経刺激
Relative
いずれも完全に
薬物 （VNS）
DiﬀerenceeﬀectOutcome
回 復 し た． そ の＋療法（95% CI）（RR）
た め， 実 際 の 臨
薬物（95% CI）
床現場で問題視療法
される望ましく
発作頻度 50%以下
241 per 323 per 82 more per
RR 1.34
な い 効 果 は，（0.59 to
1,000
1,000
1,000
RCT に よ り 得 ら（142 to （from 99 fewer
3.04）
れた相対リスク734） to 492 more）
1. 7 9（ 0. 4 5 〜
120 per 161 per 41 more per7.13）よりも小さ
1,000
1,000
1,000
いと推定される．
（71 to （from 49 fewer365） to 245 more）

CRITICAL⊕◯◯◯
VERY LOW⊕◯◯◯VERY LOW

480 per 643 per 163 more per
1,000
1,000
1,000
（283 to （from 197
1,000） fewer to 979
more）

200

CQ 10–1 ダイジェスト版

介入による発作
頻度 50%以下への相対リスクは
1. 3 4（ 0. 5 9 〜
3. 0 4 ）で ， N N T
は 25 で あ る．
気 分（mood）の
変 化 は， い ず れのスケールでも，効果が小さかった．

価値

VALUES

エビデンスの確実性

CERTAINTY OF THE EVIDENCE

基準
全体的なエビデンスの確実性はどれですか？

What is the overallcertainty of theevidence of eﬀects?

主要なアウトカムにどれだけの人が価値を置くか，大きな不確実性や多様性がありますか？

判定

リサーチエビデンス

●非常に低
◯低
◯中
◯高

気分
（mood）：QOLIE‑89（89‑item Quality of Lifein Epilepsy Inventory）
mental health score の変◯研究がない 化気分（mood）：CES‑D（Centre for Epidemio-

logic studies Depression
scale）の変化：NDDI‑E気分（mood）（Neurological Disorders◯重要な不確 Depression Inventory inの変化
実性や多様 Epilepsy scale）：CGI‑I気分（mood）性がある●たぶん重要 （Clinical Global Impresな不確実性 sion of Improvementの変化や多様性が scale）
重篤な有害事象
あるIs there important
uncertainty about◯たぶん重要or variability in how
な不確実性
much people value
や多様性が
the main outcomes?
ない◯重要な不確実性や多様性がない

効果のバランス

BALANCE OF EFFECTS

望ましい効果と望ましくない効果のバランスは介入と対照のどちらで優れますか？
Does the balance
between desirable
and undesirable
eﬀects favor theintervention or thecomparison?

◯対照のほうが優れる◯たぶん対照のほうが優れる◯介入と対照
のどちらも
優れていな
い
○たぶん介入の方が優れる◯介入のほうが優れる

FEASIBILITY必要とされるリ
ソースやコストはどれくらい大きいですか？
How large are theresource requirements（cost）?

◯大きなコスト●中程度のコスト◯無視できる程度◯中程度の節約◯大きな節約○一概には言えない◯わからないその選択肢は主要なステークホルダーに受け入れられますか？

◯いいえ○たぶんいいえ◯たぶんはい◯はいIs the option
acceptable to key
stakeholders?

●一概には言えない◯わからないその選択肢をとる
ことは現実的に可
能ですか？

◯いいえ
○たぶんいいえ●たぶんはい◯はいIs the option
feasible toimplement?

○一概には言えない◯わからない―MD 2.7 lower―

MD 0.8 lower―（6.54 lower to
1.14 higher）（2.26 lower to0.66 higher）

MD 0.5 lower（0.99 lower to0.01 lower）

個 人 個 人 で， ア
ウトカムの重要度の置き方に違い が あ る． 発 作
頻度の減少を重視する患者もいれ ば， 副 作 用 のリスクを重視する患者もいる．

―52 per
1,000

93 per
41 more per
RR 1.79（0.45 to
1,000
1,000
（23 to （from 28 fewer
7.13）369） to 317 more）
25 per 45 per
20 more per
1,000
1,000
1,000
（11 to （from 14 fewer178） to 153 more）
100 per 179 per 79 more per
1,000
1,000
1,000
（45 to （from 55 fewer
713） to 613 more）
0 per
0 per
0 fewer per
RR 4.69（0.23 to
1,000
1,000
1,000
（0 to 0）（from 0 fewer
93.70）
to 0 fewer）

要約：RCT は 1 件が該当したが，割り付けに対する患者の強い希望を反映して参加者が集まらず，スポンサーの意向により早期打ち切りとなった．そのため，アウトカムの検出力が不足している可能性がある．発
作頻度 50%低下については相対リスク 1.34
（0.59〜3.04）であった．
気分（mood）の変化については，それぞれ QOLIE‑89 1.3（−1.56〜
4.16），CES‑D−2.7（−6.54〜1.14），NDDI‑E−0.8（−2.26〜0.66），
CGI‑I−0.5（−0.99〜0.01）であった．
重篤な有害事象は相対リスク 1.79
（0.45〜7.13）と有意差は見られな
いものの増える可能性が示唆された．ただし，介入群でのみみられた
声帯麻痺，短時間の呼吸停止は，一過性であった．
全身麻酔での手術となる．迷走神経刺激法は保険適用となっており，植え込
み術は 24,350 点，交換術は 4,800 点である
（2018 年 1 月 11 日現在）．また，バッテリー消費に伴うジェネレーターの交換が数年に一度必要であり，再手術を要する．交換に要するコストは約 200 万円（保険適用）である

かつては迷走神経刺激装置の植え込み実施施設や指導管理施設がない都道府 施行可能な施設
県が複数あり，地域によってはアクセスが不良であった．しかし現在では， の一覧を学会サ
調節医の基準が緩和され，アクセスは改善されている．
イトに掲載する．
迷走神経刺激装置の植え込み実施施設や指導管理施設へのアクセスが容易な環境であれば，刺激条件の調整は可能である．

CQ 10–1

201

ダイジェスト版

実現可能性

受け入れ

ACCEPTABILITY

コストとリソース

COST AND RESOURCE○一概には言えない●わからない発声障害

追加事項

MD 1.3 higher（1.56 lower to
4.16 higher）

推奨の結論テーブル
推奨のタイプType of recommendation

介入をしないことを強く推奨する
Strong recommendation against theintervention◯

判定欄

条件付きで介入をしないことを推奨する

条件付きで介入も対照も推奨する

Conditional
recommendation
against theintervention

Conditional
recommendationfor either theintervention or thecomparison○○

条件付きで介入をすることを推奨する

介入をすることを強く推奨する●◯

Conditional
recommendation
for the intervention

Strong recommendation for theintervention

推奨文草案

薬剤抵抗性てんかんにおいて迷走神経刺激を薬物療法に加えて行うことを提案する（GRADE 2D，推奨の強さ「弱い推奨」/エビデンスの確実性「非常に低」）

理由

疑問
（CQ）
：薬剤抵抗性てんかんに迷走神経刺激を行うべきか：薬剤抵抗性てんかん
患者（P）：迷走神経刺激（薬物療法への上乗せ）
介入
（I）
対照
（C）
：薬物療法
：発作頻度 50%以下，Mood の改善（QOLIE‑89，CES‑D，NDDI‑E，CGI‑I），重
アウトカム（O）
篤な有害事象，発声障害（96 人）の RCT が見つかった．発作頻エビデンスの要約：システマティックレビューの結果，1 件
度 50%以下をアウトカムとした場合，介入による相対リスクは 1.34
（95%信頼区間 0.59〜3.04）であった．気分の変化については，評価スケールにより異なるものの，効果は小さかった．
エビデンスの確実性：集まった研究はバイアスのリスクが全体的に高く，すべてのアウトカムにおいて serious と判定して 1 段階グレードダウンした．結果の非一貫性は研究が 1 件しかなかったのでグレードダウンしなかった．非直接性も問題なく not serious とした．不精確さはいずれの検討においても信頼区間が臨床判断閾値をまたぐものが多く，1 段階または 2 段階グレードダウンすることにした．出版バイアスについては，研究が 1 件しかなかったため，グレードダウンしなかった．このため，各アウトカムのエビデンスの確実性は，発作頻度 50%以下，重篤な有害事象，発声障害が「非常に低」，それ以外のアウトカムが「低」であり，全体的なエビデンスの確実性は，「非常に低」とした．
利益と害，負担，コストの判定：
1 件の RCT しかなかったため，効果推定値の確実性が低く，利益と害のバランスを考えるのが困難だった．重篤な有害事象のうち，介入群でのみみられた声帯麻痺，短時間の呼吸停止は一過性であり，後遺症を残さなかった．負担，コストについては，中等度であり，他に治療の選択肢が多くないことを考えると，害や負担，コストを負っても効果を期待して行うことは妥当である．
推奨：
薬剤抵抗性てんかんにおいて迷走神経刺激を薬物療法に加えて行うことを提案する（推奨の強さ「弱い推奨」/エビデンスの確実性「非常に低」）．
付加的な考慮事項：
パネル会議では，患者家族から「社会的な制約の克服の望みがある．何か方法があれば選択肢の一
つにしてほしい」という意見が出された．

サブグループの検討事項

小児において，迷走神経刺激の有無を比較した RCT は見つからなかった．なお，米国神経学会のRecommendation
Justiﬁcation

Subgroup considerations
2013 年 ガ イ ド ラ イ ン・ ア ッ プ デ ー ト〔Morris GL 3rd, Gloss D, Buchhalter J, et al. Evidence‑
患 者 集 団 や 介 入 の 内 容 に based guideline update：vagus nerve stimulation for the treatment of epilepsy：report of the
よって推奨文が変わる場合 Guideline Development Subcommittee of the American Academy of Neurology. 2013；81には，どのように条件を設 （16）：1453‑1459〕では，非 RCT 14 研究（481 人）の解析を行い，発作 50%以上減少の割合が定するか検討する
55%（95%信頼区間 51〜59%），発作消失率は 7%（95%信頼区間 5〜10%）としている．ただし，研究間ごとの異質性は非常に大きかった．同ガイドライン・アップデートにおいては，小児では成人と比較して創感染のリスクが高い（オッズ比 3.4，95%信頼区間 1.0〜11.2）ことが示唆されている．

実施上の考慮事項

迷走神経刺激装置の植え込み実施施設や指導管理施設へのアクセスが，導入のうえで問題となりうる．
実施前に手術が必要である，誰に効くのか事前に予想する方法がない，ということを説明するべきである．
適応判断と刺激装置植込術は，日本てんかん学会専門医ならびに日本脳神経外科学会専門医の両資格を有するてんかん外科治療を専門的に行っている医師によって，またはその指導の下に行われる．
本療法の開始後の刺激条件の調整や，治療効果および有害事象の追跡調査は，日本てんかん学会専門医，ないし日本小児神経学会，日本神経学会，日本精神神経学会，日本脳神経外科学会のいずれかの学会専門医によって，またはその指導の下に行われるべきとされている〔日本てんかん学会
VNS 資格認定基準（2010 年 1 月 8 日施行，2014 年 7 月 1 日，2016 年 6 月 26 日改定）〕．

モニタリングと評価

迷走神経刺激の実施に際しては，刺激条件の調整，合併症への対応，機器トラブルへの対処ができる態勢が必要である．モニタリングと評価は，専門の医師ないしはその指導を受けた医師が専門的知識にもとづき行う．

研究の可能性

質の高い RCT が望まれる．また，どのような患者に効果があるのかといった good responder の抽出や発作重積への効果に着目した研究も今後の研究課題である．

Implementation considerations
実際に実施する場合に問題となる実行可能性，忍容性などに問題が生じる

Monitoring and evaluation
実施する際に必要なモニタ
リングは何か．事前に，もしくは公開後に効果についての評価が必要か
Research possibilities
判断に必要な不明確な点
で，将来の研究が必要なも
のは何か

202

CQ 10–1 ダイジェスト版