複雑混合物も含めた混合物の国内外における規制と評価手法に関する最近の動向

頭士泰之(国研)産業技術総合研究所 安全科学研究部門研究員博士(工学)(株)技術情報協会

製品含有化学物質のりスク管理、情報伝達の効率化

第 6艮口複雑混合物も含めた混合物の国内外における規制と評価手法に関する最近の動向

はじめに

化学物質のりスケ評価の考えが国内に導入されてから30年程となるが,その考え方や開発された評価手法は徐々に
各種法規制などに導入され始めている。初期には化学物質単体を個別に評価する事に力が注がれてきたが,最近では複数の物質,つまり混合物として評価する事が求められつつぁり,欧米を筆頭にそのような法規制の整備も始まっている。
しかし,物質単体のりスク評価もさることながら混合物のりスク評価では考え方の複雑さや実務場面での煩雑さが増加
し,その対応には混乱が見られる。さらに副生成物や天然物を含み無数の化学物質から成るいわゆる複雑混合物に対しては,その評価方法すら明確に定められておらず状況はさらに混沌としている。そこで本章では,複雑混合物も含めた混合物全体につぃて,りスク評価研究および規制の観点から情報を整理し,国内外の動向を紹介する。混合物評価についてカバーすべき範囲は,有害性・作用機序・相互作用・物性・組成・試験方法・推定手法・含有情報伝達方法など実に広大であり,多数の分野にまたがった研究文献や環境・各製品を対象とした法関連文書が非系統的に存在する。そのためこれら全てを詳述する事は出来ないが,これらの情報を結び付けて整理し,必要に応じて詳細な情報に遡及できるよう記述した。

1.混合物の分類定義と範囲
混合物という言葉は,色々な場面において違う意味合いで用いられることが多く,このことが混合物問題を扱う上での弊害となる事が多い。そこでまずは本節で,この「混合物」という単語を次に示す通り,観点別に分類化しておく。
1.1 化学組成の観点からの混合物の単語分類

化学組成の観点から,混合物は下表のように単純混合物,複雑混合物に大別できる。
表1 化学組成の観点からの混合物分類
定義
2 10個程度の化学物質から構成されるもの
単純混合物(simple 加Xture)
無数の化学物質から構成されるもの
複雑混合物(compleX加Xture)

備考「複数の物質」と呼称される場合もこれを指す事が多い。意図的に混合し調製されるケースが多い。
燃油や煙草などの天然物や,廃棄物が挙げられる。定性的および定量的に化学組成が明確化できていないケースがほとんど。

この分類は米国の有害物質・疾病登録機関(ATSDR)による相亙作用プロファイルガイダンス書において採用されているD
0

12 便宜的観点からの混合物の単語分類

法規制や実務的場面などにおいて,混合物は便宜的に,下表のように製品混合物と環境混合物に分類できる。
表2 便宜的観点からの混合物分類
備考
定義
複数の物質を含む化学工業原料や,衣 郎ACH規制やGHSなどの製品上市に関わる法規制において評
製品混合物(productl、TeC1ⅡⅡCa1 加Xrure) 類・確気製品などの成形品に介まれる 価対象となる。愆図して作られるため単純溢合物であることが多く,製造手力沫且成情報を把握していると考えられ,情幸艮伝達
化学物質群による評価アプローチが採られる(詳細は次節)。
士壌・大気・水圏などの環境媒体や廃 WFDやCWAなど欧米の水質関連法において評価対象となる。
環境混合物
水鬮や排水中の朽染物質を評価するため打冉性試験に基づくア
菜物に介まれる化学物質併(Envirot血ental nlixt1Ⅱe)
プローチが採られることが多い(詳細は次節)。種々雑多の物
質から成り複雑混合物であることがほとんどである。

182

この様な分類を明確に提示して用いているガイダンス書や研究論文などは少ないが,意識的にこの分類を想定して記述されている場面が見受けられ,本章では上記表の通り整理記述した。尚,食品に関しては,製品混合物に分類可能な場合が多いが,飲料水や食品素材など場合によって環境混合物と分類されるものもあり,中間的な位置づけになると言える。

13 化学分析アプローチからの混合物の単語分類
化学物質を評価する際には,化学分析が重要となるため,化学分析アプローチからの分類についても簡単に触れておく。化学物質は有機物,無機物,その中間である錯体の3つに大別できる。無機物はイオンクロマトグラフィー ac)や誘導結合プラズマ(1CP)分析装置などで分析され,有機物はガスクロマトグラフィー(GC)や液体クロマトグラフィー(LC)で分籬分析される。とくに,分子量が低く分子内極性が低いために揮発性の高い物質はGCで分析され,逆に極性が高く揮発性の低い物質は1"Cで分析される。錯体は物性に応じてICP, GC,1、Cなどが用いられるため分類は難しい
が,逆に言えぱ意識して分類して扱う必要がない。錯体はケースによっては詳細な検討が必要となるかもしれないが,それらの点は別書および別の機会に譲る。総じて,1CやICPで分析できる無機混合物, GCで分析できる揮発性混合物,
ιCで分析できる不揮発性混合物に分けられる。混合物を評価する際には,目的に応じてこれらを使い分ける,もしくは併用することが必要となる。現状の混合物りスク評価において化学分析をべースとした評価手法は限られているが,EUの水枠組み指令(WFD)力についての影響指向分析手法(EDA)の活用提案刃に見られるように,複雑混合物の評価に対しては今後必要性が高まる可能性がある。この点については4項で触れる。

2.現状での混合物のりスク評価の概要
2'1 混合物りスク評価とその特徴
化学物質りスク評価において,】ノスケは注目する化学物質自体のもつ有害性(ハザード,毒性とも言われる)に対し,その暴露量を考慮して定量算出され,異なるりスクとの比較・行動選択の材料に用いられる。このりスク評価を混合物に拡張して実施しようとする際に議論されるものの1つに,有害性の相互作用がある。単体の化学物質をりスク評価する場合には,有害性については生物試験によって得られた値を用いる事ができた。しかし2種以上の化学物質の有害性については,お互いの有害性を加算的あるいは相乗的に強める,括抗して弱める,あるいは独立して作用する,といった相互作用のタイプを考える必要が生じる。それらの相互作用のタイプに加え,それら物質の組成比率ごとに相互作用の程度も捉える必要が生じる。また混合物は2種のみから成るものだけでなく,組み合わせ爆発の問題もある ao0種の物質の組み合わせは,Σ豐(印C)*1が゜通り)。
この化学物質の相互作用については, Kortenk卿P,Faust,BaC1寸lauS による科学研究論文レビューで良くまとめられている')。このレビューでは,2種から数十種類

0

001

0.02

0.03

004

0.05

̲̲̲̲ーーπ」一'ーー"^、」̲̲に及ぶ化学物質について毒性試験法の設計や実^^

施結果についてまとめている。例えぱ'2つの物

ー..

質の相互作用を検出する試験法にIsob010g抑Nを用いる事が考えられる(図D。化学物質

0.8

气元

、赴

「相乗作用」
がある場合

'、

0.6

、....゛.

ト'L父訂Ⅱ

の有害性を調ベる際に試験により,無毒性量

吹C

、

、 3.

04
50% isob01(NOAEL)や用量、反応曲線から算出されるべと呼ぱれるンチマークドーズ但MD)を求める。これに対小.体物質のⅡⅡ1

02

一『一.0

し2つの物質の混合組成(各毒性影響が等価

ー/ンノ反応曲
Conc.Bになるように単位濃度を設定)を変えた複数"、' 0.03、、、、、、、、

0.02

desi即, Raydesi即などとも呼ぱれる)。この001、、、、、、、のパターンでこの用量、反応曲線を得たもの
が Isob010匹血である(1Sobole desi即1, surface、、、、ー、、
Conc.A

図1

02物質の毒性相互作用を示す3次元プロツトでの150b010gram"2つの物質の各組成における毒性相互作用のタイプを知ることが出来る。

183'

時,各組成での影響率50%を結んだ線が50%isoboleと呼ぱれる。この線が各単位濃度の単純な足し算で表現される線(図 1中の50%isobole と示された直線)よりも手前(低濃度倶D に描かれる,あるいは曲面が上部に描かれる場合にそれらの組み合わせには相乗作用があると判断できる。枯抗作用の場合はその逆となる。
この様な組成網羅的な用量・反応関係を得る試験系を組めれぱ理想的ではあるが,実際の場面では努力量の観点から,組成を決めてしまって2種の混合物について 1つの用量・反応曲線を得るFⅨed・mti0や,複数種の物質について単位濃度ずつ混ぜあって試験結果をもとめ理論計算値と比較するPomt・deS地nと呼ぱれる方法が多く用いられる。理論値の計算方法には,濃度力n算性に基づく Concen住ationaddition(CA)と独立相互作用に基づく血dependentAction σA)の 2つが比較されることが多い。1AはEffectadditionなどとも呼ぱれることがある。それぞれの計算一般式は下記のとおりである。
CAの場合、{Σ・・司、'a)

ここで, nは物質数,iは各化合物のΦ, ECは注目影響の現れる濃度レベル, piは混合物中のiの組成比である。ある物質のりスク比を求める際にPEC炉NEC比と呼ぱれるものが用いられることがあり,評価したい物質群のPECΦNEC
比の総和を算出して総りスク比として算出するケースがあるが, CAはそれと同様の計算となる。
IAの場合、致死率など,濃度上昇によって影響値が上がる場合

Ξ(0松)・ 1一Π1,,{1一Ξ(0')}(2)*生存率など,濃度上昇によって影響値が下がる場合

E(0加)・Π広^五(0')(2)'

ここで, E(C)は濃度Cにおける影響率である。 CA とIAでは必要となるデータが異なり, CAの場合は各物質にっいて求めたい影響レベル(EC北など)に対する濃度,1Aの場合は各物質についての含有濃度における影粋率が必要である。
IAの利用は,混合物を調製して検証試験を行う場合CAと同程度の実施難度であるが,採取した混合物を評価する場
合では各種濃度での影響率を濃度が明らかになった時点で求める必要があり, CAと比較してその適用には煩雑さが増える。その点でCAはEC抑など情報が豊富な影響指標値を算出対象とすれぱ,既存データベースを利用するだけで済む簡便な計算式である。理想的にはどちらの方法であれ,各物質の用量・反応関係式を得ている事が望ましい。国内でも農薬にっいてIAとCAの有効性にっいて検討がなされておりそちらも参照されたいD。
K0ホnk抑Pらは様々な組み合わせの複合影響試験に関する論文のレビュー分析を通して,相乗効果が見られた研究例は限られてぃる事を見出し,混合物毒性を評価する際には,やや過大評価になるケースもあるものの安全側の評価となる点も踏まえ,1Aに比ベCAの方が有利であると結論付けている')。またK抑0&Yokomセ0は相互作用にっいて,
毒性作用機序の異同を考慮しながらCAが成立するかについて数理的な解析を試みており,環境中濃度のような低濃度域においてはCAが成り立つとしている')。これは,混合する物質が少ない場合には相乗・括抗作用の存在が目立ちCAからの禿離が大きい一方で,物質数が増えるに従ってそれらの作用が互いに打ち消し合って見かけ上CAが成立するというファンネル仮説力とも一致する。以上の点から,化学物質の相互作用は,とくに物質数の多い複雑混合物については, CAをべースとして考えながら,必要に応じてIAや相乗・括抗作用について考慮していく形がより標準的であろうと考える。

混合物の有害性に関する議論が活発化する一方で,混合物の暴露に関する議論は少ない。これは暴露解析において混合物に特有の課題があまりないと考えられている事もあるのかもしれない。すなわち,通常の単体物質に関する暴露評
価部分を混合物中成分数に応じて,増やしていく事でシンプルに対応可能だと考えられることが多い。一方で,環境中
184

には実に多種類の化学物質が存在し,それらを網羅的に把握できるような手法が求められる。例えば新たな分析手法として,網羅的かつ効率的に把握しようとする手法の開発取組みが進められている')。また,分析的アプローチで検出された未知物質の構造解析や同定もしくはりスク評価に用いる事が可能な情報ヘの落とし込みも重要になると考える。こ
れらの点は4項の課題部分でも触れる。現状の実態を見ると,りスクの懸念されるもしくは有害性の高い物質に対し高い優先度を割り振り,物質を絞り込んだうえで,測定あるいは製品含有量情報を利用して暴露量を算出し,毒性作用機序が類似しているものについてCAを仮定して,りスク評価としている形が多い。あるいは,総排水毒性試験(WEI)など生物に対して毒性試験を実施して,直接的に評価する方法が採られることもある(2.2項)。いずれにしても混合物
リスク評価について,有害性評価および暴露評価の部分共に,今後議論を深めていく余地が多く残されている。

22 混合物りスク評価の歴史的流れ
環境汚染の防止に向けた法整備は,米国の水質浄化法(1948年)などにも見られるが,化学物質の評価,特にりス
ク評価の考えが取り入れられたのは,その先駆けとなった米国の食品医薬品局ωSFDA)や環境保護庁(USEPA)においても1970年以降のことである。このりスク評価が始まった当時から現在に至るまで,王道としては単体物質を1つずつ評価する形が採られてきた。一方で複数の物質や複雑混合物によるりスクを評価する方法についても,1970年ごろの米国における大気浄化法や水質浄化法の改正を契機にその必要性が認識され,評価方法の策定に向けた動きが始まっている。

表3に混合物の法規制やりスク評価に関連するトピックについて年代順にまとめた。混合物の評価においては,環境(大気,水,廃棄物など)を対象として評価するのか,製品(食品を含む)を対象とするのかにより,評価アプロー
チが分かれる傾向がある。これは各々の混合物の成り立ちが異なるためで,製品混合物は意図的に混合されたり組み上げられるため,化学組成が単純で済みやすくまた情扱も製造者が有している場合が多く,書類情帳や既存測定情帳

をべースとした評価アプローチを採る事が出来る。このような,物質を個別1こ積み上げていく方法をComponent・b岱ed
叩Proachなどと呼ぶこともある。これは化学品の分類及び表示に関する世界調和システム(GHS),EUの化学品の分類・表示・包装に関するCLP規制などに対応するアプローチで,国内においてもGHSに対応した混合物評価ガイダンスが作成されてぃるの。一方で環境混合物は種々雑多のものが混ざった複雑混合物であることが多く,情報に基づくアプロー
チが取れないあるいは取ったとしても総体を評価したことにならない。この様な環境混合物に対しては,毒性試験を利用し影響をべースとした評価アプローチが採られる。混合状態で評価しようとするこのような方法を冊olemixture
approachなどと呼ぶこともある。これはEU水枠組み指令(WFD)や米国水質浄化法(CWA)など水質保全に関する法律に対応するためのアプローチの 1つで,国内でもぢbkの評価にWETなど利用されることがあり,このアプローチに該当する。また欧州では混合物に対し成分分画と毒性試験を繰り返し徐々にブレークダウンし毒性キー成分に迫っていく
影響指向分析(EDA)が提案されている。 WETと毒性削減評価手法(T郎)あるいは毒性同定評価手法(T正)を組み合わせた方法が用いられることもあるゆ。
最近では網羅的な混合物成分の分析手法も発展しつつぁり,これら2種のアプローチと組み合わせる事もあり,また分析的アプローチとして発展させていく事も考えられ始めている。この点については4項で触れる。
表3中では環境混合物・製品混合物の分類を意識しながら,それぞれのトピックが環境混合物を主眼とするものであ
れば排出イベント,製品混合物であれぱ上市イベントという形で記載した。この歴史的な流れを追ってみると,混合物
リスク評価は 1970年ごろ環境保全の観点から米国で始まり環境混合物の評価法としてWETが試行され始めた。2000

年ごろになると,やはり米国で食品品質保護の目的で累積りスク評価(CRA)手法のガイダンス書が策定され川,製品
混合物の評価法の先駆けとなっている。その後欧州や国際社会において環境保全や食品・製品安全の目的で評価方法策定の動きが拡大しながら波及している。特にEUの化学品の登録・評価・認可・規制に関わる旺ACH規制, GHS埒やそれに対応するEU域内法のCW規制など製品流通における安全性を確保する目的での製品混合物の評価法の策定が活発化している。環境混合物の評価法についても,欧州の大型研究ファンドである政策フレームワークプログラム

FP、7においてEDAを利用した評価手法を中心に据えた大型研究プロジェケトSoluti0那が採択されてぃるD。また欧州や国際的な特徴として,欧州石油連盟(concawe),石鹸・洗剤協会(SDA) B),国際石鹸・洗剤・メンテナンス製品協
185'

会(A.1.S.E) H)といった業界団体が自主的に製品混合物の評価法を策定あるいは実施していこうとする動きが挙げちれる。さらに最近では日本化学工業協会によるGHSの国内対応用の混合物りスク評価法の策定取組みが見られ,また米国ではUSEPAでのスクリーニング用の累積りスク評価法策定愉など再度活性化の気配もあり,2016年にはフロリダで
北米や欧州の行政・研究機関・業界団体が集まって,複雑混合物や構造未知の試験困難物質に対する環境りスク評価手法の策定に向けた国際会合が実施された愉。日本もこのような動きに応答していく必要があるだろう。
表3 国内外における混合物の規制・評価の歴史的流れ
年代
1970
1972
1973

{;1・地域 '打例
1963年からの大気浄化法(CAA)を改正公布
1948年からの水質浄化法(CWA)を改正公布
米国
日本
自動車排出ガス規制での炭化水素等
米国

評価ノ規制などの特徴
排出イベントを対象炭化水素群の総量評価・規制
排出イベントを対象有害物質全般の評価・規制
排出イベントを対象炭化水素群の総量評価・規制
排出イベントを対象毒性成分の総量評価
排出イベントを対象有機物の総量評価・規制

米国
日本

総排水毒性試験(WET)の試行プログラム開始

1988
1996

米国

食品品質保護法(FQPA)で複数暴露経路の考慮を示唆 上市イベントを対象複数暴露経路の考慮示唆

1996

米国

1974

閉鎖性水域の水質総量規制

2000

EU

上市イベントを対象混合物のりスケ評価要求
安全飲料水法(SDWA)で複数物質の評価を要求
米国環境保護庁(USEPA)が農薬の累積りスク評価のガ 上市イベントを対象複数物質のりスク評価法
イダンス・枠組みを策定
排出イベントを対象イi',11物質全般の規制
EU水枠矧み指令(WFD)の公布

2000

日本

ダイオキシン特措法で毒性当量(TEQ)の考えを利用

2002‑2011

米国

1999‑2002 米国

2003

2006

排出イベントを対象ダイオキシン類の規制

USEPAが農薬類の累積りスク評価のケーススタディを 上市イベントを対象複数物質のりスケ評価
実施
分類,ラベル表示により単体物質および混合物の有害 上市イベントを対象 取扱い物質・混合物の有害性
国際機関
情報の表示努力義務
性情報を伝えるGHS分類が決定

EU

化学品の登録・評価・認可・規制に関わる旺ACH規
制にて単体化合物・混合物・成形品が対象

上市イベントを対象有害物質の含有規制

上市イベントを対象 取扱い物質・澀合物のイi冉性
化学品の分類・表示・包装に1刈わる CLP規;例を策定,
情報の表示努力義務
GHSに対応するものとしてDPD+から改訂
上市イベントを対象有害物質の含有規制
2008
EU
旺ACH規制の改正でCLPとの紐付け
排出イベントを対象揮発性の有害物質の規制
2010
EU
産業排出指令(正D)の公布
欧州石油連盟(concawe)の石油中の多成分を対象とし 上市イベントを対象自主的な混合物評価法策定
2012
欧州業界
たりスク評価取り細み
上市イベントを対象殺生物剤の含有規制
2012
EU
バイオサイド製品規制(BPR)の公布
SolutionS プロジェクトがEU枠組みプログラムEU・FP7
排出イベントを対象有機物質全般の評価法
2013‑2018 EU 中心、にて採択[叫際がん研究機1刈(1愈C)が,加工肉(ソーセージなど) 上市イベントを対象 発がん性の単体・混合物のり2015
国際機関 を発がん性グループ1(発がん性力晞忍められる)に混合 ストアップ
物として追加日本化学工業恊会がGHSに対応した泥合物評価ガイダ 上市イベントを対象 取扱い物質・1髭合物のイニ11性
2015
日本業界
情報の表示努力義務
ンスを策定
USEPAが累積りスク評価についてスクリーニング用の上市イベントを対象複数物質のりスケ評価法
2016
米国
ガイダンス・枠組みを策定
2008

2016

EU

EU米国
カナダ

混合物の環境りスク評価法の発展に向けた国際会合の業界団体 開催

両イベントを対象複雑混合物のりスク評価法など

この様に,混合物の評価法については40年以上もその手法の策定取組みが行われてきている。しかしながら,特に基本的に複雑混合物となる環境混合物に対する評価手法の確立は難しく,いまだ研究者間やステークホルダー間で合意の得られる包括的な評価手法は構築されていない。製品混合物の現状の評価アプローチをとっても情報伝達が機能し難い場面もあり,より高精度で実用的な評価手法が望まれる。3および4項では各国・機関における混合物の規制や評価研究をクローズアップして,現段階における問題点や課題に触れる。

3.各国の混合物規制と評価研究の動向
3.1 米国の動向

米国は混合物によるりスクを考慮した法整備を世界に先駆けて行ってきた。水質の保全を目的とするCWAに関連し
186

て, WETの試行プログラムを開始したのが1974年となる。これは環境混合物に対する影響ベースの評価アプローチである。また1980年にスーパーファンド法とも呼ぱれる汚染地浄化実行の担保を目的とした包括的環境対策・補償・責任法(CERCLA)が公布され,これを契機に 1989年にはUSEPAからスーパーファンドサイトのりスク評価ガイダンス(通称RAGS)が策定されておりゆ,この中でCAに基づくりスク算定が提案されてぃる。発がん性物質の場合と非発がん性物質の場合で方法は異なるが,ここでは割愛する。これは環境混合物に対して影響ベースではなぐ情報ベースの評
価アプローチを提案した少ない例である。その後,1996年の食品品質保護法(FQPA)や安全飲料水法(SDWA)において複数暴露経路,複数物質を評価していくべき旨が条文記載され,特にFQPAの公布を受けてUSEPAが累積りスク評

価法のガイダンス書を策定してぃる岡。この中では,まず始めに評価対象の物質群を類似作用機序として分類可能かどうかを決め,その場合にはCAに基づくりスク算定法が採られる。分類できない場合は,この評価フレームワークでは対象外となる。 USEPAの用いる評価法の特徴としてりラティブポテンシーファケター(NF)値の設定が挙げちれる。
RPF値は,注目する物質群から指標物質を選び1とし,その指標物質の毒性指標値に対するその他の物質の毒性指標値
を相対値として変換する。この各物質の暴露量とRPF値の積を合算し,指標物質の毒性指標値との比較を行う。この累積りスケ評価は特にFQPAのカバー範囲となる農薬に対して実施され,有機りン系やピレスロイド系殺虫剤など5つの評価事例が示されている。2014年にはUSEPAから発表された次世代りスク評価の中で混合物の特にヒト健康に関する累積りスク評価法の発展の必要性を述ベてぃる櫛。2016年には,スクリーニング用の累積りスク評価ガイダンスを公表してぃる⑳)。
32 欧州の動向
欧州の特にEU圏では2000年ごろから混合物を対象とした規御上評価が活発化し始めた。 EU域内における法律で特に注目すべきは,加盟国に直接的かつ一元的に適用される強い効力を持つEU規制(Re剖lation)や,加盟国内法に置き換えて履行されるEU指令(D沈Ctive)である。これら法律について特に混合物に関わるものとして証ACH規制,CIP
規制, BPR (規串D, WFD (指令),正D (指令)が挙げられる。ちなみに 2009年のKottenk血P らのレビュー分析で混合物規制の導入が予想された残留農薬基準に関する規制は, EU2017n70として2017年に改訂された段階でまだ明確な記述は見当たらないが,今後の展開を見る必要がある。EUにおける混合物の規制の制定に関して,大きな役割を果たしているのが2008年に公布されたCLP規制である。EUでは上市する単体物質や混合物について,この化学品の分類・表示・包装に関するCLP規制で定められたルールに則って混合物評価を実施し,それにより分類された結果を表示する義務が課されることになっている。旺ACH規制やBPRなど上市に関わる規制は, CLP規制と紐付ける事で混合物に対する規制をその内容に含める形となっている。このCιP規制では,上市したい混合物に対して,カットオフ値 a%や0.1%など)以上の濃度の含有物質のみ評価することになる。このカットオフ値は混合物中の対象物質の性質や有害性分類により異なる。また有害性の高い物質に対してはMuluply血8factor(M・factor)が設定されもしくは製造者や使用者が設定し,カットオフ値をM、factorで割るなどのルールが定められている。詳細はCLP規制の条文と付属書に見つかる。つまり有害性の高い物質に対してはより低いカットオフ値が設定され,評価すべき混合物成分として加えられる。
カットオフ値以上の成分についてはCAに基づくりスク算定法が用いられ,その算定された結果に応じて分類し,マー
クや注意書きなど表示することとなる。末知物質が設定カットオフ値以上の濃度で含まれる場合(未知物質の濃度をどう測定するのか不明だ力り,ラベルに「XX%以上の未知物質を含む」といった記述をする必要がある。 CιP規制はー
部異なる内容を含むがGHSに準拠した作りとなっている。 CLP規制に関する詳細は別の章に譲るが,仕組みを理解するだけでも難しく,これを理解した上で混合物の評価を実施することになり,EUにおける化学物質規制の厳格さが伺える。その一方でカットオフ値を設ける事で,微量の濃度のものがたくさん集まり有害性を示すという加算性の考え方,

いわゆる Somet血g丘omnot1血8の考え方川を踏襲していない。2008年に公布された旺ACH規制は物質や成形品について, MSDSなど必要な情報を提供し,またC工P規制と結び付けられ得られた分類・表示の結果を含め,上市のための認可・登録手続きを行う事を求めるものである。またCLP規制の制定と関連して,2012年に公布されたバイオサイ
ド製品規制佃PR)(バイオサイド製品指令から改正し拡大適用)においても混合物を扱う必要が明記された。この規制においては殺生物剤 q肖毒剤,防腐剤,殺鼠剤,殺虫剤など)やそれで処理された成形品も規制対象となるか。証ACH
187^

規制, CLP規制, BPRは上市イベントに関する混合物規制およびそこで採用されている評価方法であるが,排出イベ
ントに関する指令である正Dや町Dではやや様相が異なる。拘束力の強いEU規制が上市に関するもので,やや拘束力の下がるEU指令が排出や環境に関するもの,と分かれている状況からも,環境混合物についての評価が難しい事が垣間見える。正Dに関しては,特定の事業所等から排出される揮発性かつ有害性の高い混合物(発がん性や変異原性を示すものなど)をより毒性の低いものに置き換える,という国内法の制定を期限内に行う事を要求している。有害性の強さに関する分類についてはCLP規制の参照を行う事で紐付けが行われているが,混合物評価の方法は定められておらず,各EU加盟国での実施方法に委ねられると考えられる。 EU圏の陸水,汽水,沿岸水,地下水などの水質保全を目的とする町Dでも実施方法は各加盟国に委ねられる。ただし本指令の中で大枠として,流域の特徴化憬3響や経済分析),包括的な水質モニタリング手法の形成,水域排出制御プログラムの策定などを行っていく旨が規定されており,
将来的な策定期限が設定されている。最終的には環境目標ヘの適合をめざし,流域マネジメントプランを立案する、実行する・評価する・チェックする,というPDCAサイクルを三次サイケルまで繰り返し実行するタイムフレーム(2027
年終了予定)となっている。 WFDの公布された2000年から実に27年かけて法令尊守の体制を整えようとする仕組みは興味深い。この町Dで設定された包括的な水質モニタリング手法について, EU圈全体でのEDA手法の適用が提案されているめ。 EDAは影響ベースの評価アプローチに分類されるものだが,生物を用いた加νiv0試験ではなく,培養細胞などを用いたmvm0試験で行うのが特徴である。毒性試験・成分分析・成分分画のサイクルを繰り返し,毒性キー
成分に迫っていく評価アプローチである。欧州では現在,40に及ぶ大学・研究機関がネットワークを結びSolutionSプ
ロジェクト(20B・2018)に参画して,包括的な水質モニタリング手法の形成に取り組んでいる。また欧州では業界団体などが,積極的に自らが扱う製品のりスクを評価する手法の開発に取り組む点も特徴的である。 concaweは欧州に籍を置くもしくは事業展開する国際企業44社から成る欧州石油連盟で,混合物である石油製品のりスク評価用ツール

Pe廿OTOX劾やPeⅡ0別諏湘を作成・公開してぃる。これらツールには石油に含まれる物質の毒性データベースが搭載されており,情穀ベースの評価アプローチに分類できる。

33日本の動向

日本国内において混合物の規制・評価に関するトピッケは欧米に比較して少ない。1973年に制定された化学物質の審査及び製造等の規制に関する法律(化審法)は,現在も国内の代表的な化学物質規制法であるが,この化審法においても,基本的には物質個別に有害性,蓄積性,製造量などを評価する仕組みとなっており,天然由来成分を利用することや製造時副反応などにより混合物となるような物質のケースの対応には苦慮が見られる。基本的に化審法は,
証ACHで扱う混合物(調剤)や成形品について,化審法の範囲とする「製造」に含めない為,これらの評価等は現在対象としていない。2000年に公布されたダイオキシ類対策特別措置法では,世界保健機構(WHO)の方法を導入し,最も強毒である2,4,6,8・TCDDの毒性を 1とし,その他のダイオキシン類に相対毒性値である毒性等価係数(TEF)を割り振り,各同族体の濃度に乗じて毒性当量(TEQ)値とする仕組みが用いられている。この様に同族体ごとにTEQ値を算出・総和し,ダイオキシン類総量としてのりスク算定をする仕組みであり,同じ作用機序をもつ複数の物質について
そのりスクを加算性に基づくCAで計算可能であることを前提としている。ダイオキシン類のTEQの仕組みは情報ベースの評価アプローチに分類される。事業所の排水管理については米国からWETが取り入れられ,日本版として自主的取組みが進められている。これは影響ベースの評価アプローチに分類されるが,社会実装に当たって事業者ヘの負担増が課題として挙げちれている。日本化学工業協会ではGHSに対応する混合物のりスク評価ガイダンスを作成し2015年に発表の,普及の取組みを進めているお)。これぱ情報ベースの評価アプローチで,基本的にはGHSやEUのCW規制
ヘ対応するためのもので,りスク評価における課題はGHSやCLP規制で述ベた点と同様のものとなる。

3'4 国際・その他の国の動向
2003年に,化学品の危険有害性を統一基準に従って分類しラベルや安全性データシート(SDS)に記載することで事故やヒト健康・環境りスクの低減を目指す目的でGHSが制定された。薬品外面に毒性や爆発性などの特性を示すマー
クを記載すること自体は古くから仕組みがあり,GHSはそれを世界的に統一する目的で進められ,さらにこの中では188

混合物の評価分類基準も取り入れられている。その内容については前節のCLP規制の部分で触れており,基本的には同じ内容であるため,そちらを参照されたい。 GHSが制定されたことで,各国・地域の分類・ラベル基準も波及的に見直された。 EUではもともとDPD という分類・ラベルのEU指令が存在したが,GHSの制定を受けてC王P規制に改訂.
拡大適用されるようになった。国内でも日本化学工業協会の取組みなど含めGHSヘの対応が進められている。
経済協力開発機構(OECD)でも未知物質の有害性や毒性を推定しようとする定量的構造活性相関(QSAR)のツール
開発,毒性試験法,暴露評価の仕組みなど混合物評価に向けたガイドラインの策定作業が進められている。 OECDは先進国間の意見交換を通じ,経済成長,貿易自由化,途上国支援に貢献することを目的としており,途上国など経済水準の異なる国々も含めた統一化を重視しており,混合物評価についても多くの人や国が利用可能で,検証の重ねられた個
別ツールや技術ガイドライン書の策定が進められている。

まだOECDに提案する段階には至ってぃないが,2016年には,混合物評価の手法を策定しようとする国際的な動き
として,欧州化学物質生態毒性および毒性センター(ECETOC)と香粧品香料原料安全性研究所(RⅡM)が主催する国際ワークショップが開催された。このワークショップには欧外1化学品庁(EcflA), USEPA,カナダ環境・気候変動省(ECCC),石油企業のE惑onMobil,sheⅡ,ヘルスケア製品などのメーカーP&Gなどが集まり 4日間に渡り議論を重ねた。
このワークショップでは試験困難多組成物質,本節の言い方をすれぱ複雑混合物,の環境りスク評価手法の発展戦略につぃて話し合われた。ワークショップの内容は翌日から開催された北米SEIACで発表されており,国際的にも複雑混合物のりスケ評価法議論がいよいよ始まったと見る事が出来る。

4.混合物りスク評価の課題
4.1 リスク評価における課題

前節までに混合物のりスク評価アプローチを紹介してきた。基本的には情報ベースと影響ベースの評価アプローチの2つに大別できる。一部を除けぱ,上市の段階が鍵となる製品混合物に対しては情報ベースの評価アプローチがとられ,
排出や環境評価につぃては環境混合物に対する影粋ベースの評価アプローチが採られる。各々異なる利点と課題を抱えており,情報ベースのアプローチは,実施自体は簡便であるが評価すべき物質の漏れの可能性があることや,使用過程など経て変化するような分解物・変化体は評価しがたい事が挙げられる。また情報過少物質をどのように扱うかについて合意の得られる方法が見つかっておらず複雑混合物に対する対応が難しい。影響ベースのアプローチは,影響に注目して判断がなされるため原因の把握が困難であること,検体ごとに毒性試験を行うためにコストやスピードの短縮が必要となる。また直接的な計測であるために演繹的な方法との組み合わせが難しくりスク予測といった展開が難しい。次節以降ではこれらの点をもう少し掘り下げる。

4.1.1 内容物把握の困難

情報ベースと影響ベースの両アプローチ共に,複雑混合物の内容物把握の方法が課題となる。製品混合物に対する情報ベースのアプローチでは,サプライチェーン間で素材に用いられる物質情報を伝達する方法の発展が進められている。
有力な方法として,アーティケルマネジメント推進協議会(JAW)での取り組みを前身とするChemS珊NAという製品含有化学物質の情報伝達を支援するツールが開発されている狗。この様なツールの開発が進む一方でサプライチェー
ンにおける各企業とくに川上となる物質製造企業では,基本的には自社製品に含まれる物質を自ら知っている必要がある。つまり意図して合成した単体物質については問題ないが,天然由来物質や製造過程で反応制御や精製困難であった
ために複雑混合物となる場合には,化学成分の分析と有害性・物性の調査が必要になると言える。GHSやCW規制が定めるように低濃度の含有物についてはカットオフ値により評価対象外となるが,カットオフ値を超えるか否か,またどのカットオフ値を用いるかは有害性などの強さで異なるため,結局分析等で調ベる必要が生じる。また法規制ヘの対応という点からは離れるが,chemS旺NAなどの仕組みにより作成された最終製品の評価結果が実際の成分組成や有害性など,どの程度合致するのか検証を重ねていくことも重要であると考える。 GHSやCLP規制の取り入れる混合物
リスク算定の方法であるCAの考え方は,そもそも低濃度複数の物質が集まって有害性を示すというものであるから,189'カットオフ値についていずれは議論の対象となり得る。
環境混合物に対する影響ベースのアプローチでは,結果として悪影響が見られた場合に原因の特定が必要になる。
通常はWETと組み合わされるT旺π正やEDAにおいて毒性キー成分の絞り込みが行われることになるが,この際にも効率的かつ網羅的な成分分雜や分析が必要になると言える。soluti0船プロジェクトでは水質モニタリングの手法にEDAの適用を掲げているが同時に,網羅分析手法の研究を重ねる研究グループと連携することで網羅分析の積極的導入を行っている。 solutionSプロジェクトに参画するスィス連邦水科学研究所EawagにはLC・高分解能質量分析計(HRMS)を利用した水質関連物質の網羅分析手法を発展させようとする研究グループUchemがあり,目覚ましい成果を上げている。 uchemが提供する網羅分析ツールはフリーであり,データフォーマットが合えぱ,様々なLC、1恨MS装置に適用可能である功。国内でも国立環境研究所や産業技術総合研究所などで環境混合物といった複雑混合物の網
羅分析手法の開発が進められている。

実際のりスク算定結果の検証や原因把握までを視野に入れるど情報ベースのアプローチと影響ベースのアプローチ共に内容物を把握する必要があり,成分分析ベースのアプローチを考える必要があると考えられる。この分析ベースのア
プローチも独立したものとしての運用を考える場合には課題が残っており,1項でも触れたがLC, GC,1CPなど対象とする物質により,複数の装置による分析が必要である。またスループットの向上,未知物質の同定手法,既知物質および未知物質の有害性や物性との紐付けが必要である。この点が可能となれぱ,両アプローチの課題をクリアする非常に有効な混合物評価法となり得る。現状としては,混合物の評価に関係するところでは,2次元GCを利用した複雑混合物の物性推定法に関する研突が進められてぃる御の。今後,分析から有害性の推定や推定構造からの結び付けが可能になってくるとさらに興味深い。この様な考え方は,従来の計測に付加価値を付けたインテリジェント計測の1つと言える。網羅分析手法は国内ではGCをべースに研究が先行しており抑,川,これらをLCなどヘ展開してぃくことはスムースであると考えられ,逆もまた考えられる。1CP自体については測定項目が少ないために従来的な利用法で良いと考えるが,有機金属錯体などGCや工Cと連結してそこから網羅分析に繋げていく展開も在り得る。ともあれ分析ベースのアプローチは,現時点では最も課題が多いため,情報ベースや影響ベースの評価アプローチとの補完的併用が考えられる。

4.1.2 有害性の寄与分類の困難
複雑混合物については,情報ベースと影響ベースの評価アプローチ共に課題が残されている。情報ベースアプロー
チの場合,多数の物質についての各種有害性をデータベース等で調ベる煩雑さもあるが,未知物質の有害性をどうするかという問題がある。法整備の進むEUにおいても未知物質については,その旨を明記すれぱよいとなっているが,NACH規制の条文ではそれらを明らかにする試験・手法等の取組み努力が要求されている(第10条と付属書VD。この様な試験や手法にはQSARや毒性を予測するRead・acrosS的手法の活用が推奨されている。 QSARについては,対象となる物質構造のカバー範囲や推定結果の不確実性などについて議論されているが, OECDのQS肌ツールボックスなど,使いやすぃ形での開発が進められてぃる功。最近注目を浴びてぃる概念にAOPと呼ばれるものがある鋤。これはAdverse outcomepathways(悪影響発現のルート)の略であり,化学物質に暴露されてから悪影響として現れるまでに至る体内(あるいはエコシステムなど注目する系内)における個別段階の応答現象をルート(パスウェイ)として繋げて表してみようという考え方である。 AOPに則れぱ,生物自体を用いるmviv0試験に対して,細胞片を用いる加W加試験の組み合わせによって生物としての応答を表現できるようになり,ハイスループットなりスク評価が可能となると考えられている。現在AOPに関する知見拡充をめざしTOXC郎tなど有害性試験の知見を集積したデータベースの構築なども行われてぃる御。 AOPは,特に網羅分析と紐付ける事で分析ベースの混合物評価を発展させられる可能性を秘めてぃる。情報ベースのアプローチについても,求められる有害性情報が無く,分散的な毒性情報しかない物質に対し利用できる場面もあるかもしれない。影響ベースのアプローチについては,毒性作業機序を説明する補助的な役割を果たすこと,あるいはりスケ評価を重ねながらAOP構築やそのためのデータベースを拡充していくような連関が考えられる。

190

42 リスク管理における課題

リスク評価は,政策者の意思決定が関わるりスク管理とは切り離されて実行されるべきだと考えられている。りスケ

評価の結果を受けて,現実的にどのような対策が採れるのか,また影響圏(市民や国民,あるいは企業側)に受容されるような施策になるのか,など社会状況も加味した判断はりスク管理の範疇と考えられるからである(図2)。複雑混合物の問題はまさに「複雑」であり,評価過程も複雑であるが,それによる評価結果を受けてのりスケコミュニケーシヨ

ン,対策案の策定(コスト.ベネフィット・トレードオフの評価)の段階でも混乱をきたす可能性があり,りスク管理の段階でもまた対処すべき課題が多くあると考えられる。本章では中心議題ではないが,これらの点に少しだけ触れておく。

問題の可能性・生起

有害性評価

発生源・暴露解析

リスクの算定二

代替案の策定コスト・ベネフィット・トレードオフの評価(Multicdteria decislon analysis)
リスクコミュニケーション

匝Ξ

対策の実施・評価

図2 リスク評価とりスク管理の枠組み

42.1 複雑混合物りスクの理解と受容性

リスクコミュニケーションにおいて化学物質りスクを扱う難しさの1つとして,化学物質のりスクが人々にとって分かりづらい,という事が挙げちれる。幸いなことに近年では労災や事故以外で化学物質暴露による重篤・急性的な被害
影響はあまり見られなくなった。しかし化学物質の慢性的な影響について,普段の生活の中でどういった事.ものがり

スクを高めてぃるのか,限られた知見の中において専門家でも意見が分かれる事がある。このような状況は,例えぱダ
イオキシン,放射性物質,士壌汚染などりスケが過大に捉えられるケースがある一方で,今明らかになっていない潜在的りスクには社会的関心が払われず,適切な取り組みが取られない,といった弊害をもたらし得る。混合物のりスクは評価過程がより複雑となり,またその評価結果は従来的な合意を覆し,混乱をもたらす可能性もある。混合物に関するリスクコミュニケーションにはそのような状況も想定されるが,それらを踏まえ,まずりスケ評価としては科学的知見に寄り添った方法と結果の提示が出来るよう備えていく必要がある。

422 対策のコストそして評価のコスト

混合物のりスクが許容できないあるいは被害が生じてしまった場合,対策コストを受け入れなけれぱならない。どのような対策が在り得るのかはケースごとに異なるが,いずれにしても国内外で汚染者負担原則(PPP)が根付いている事からも,化学物質を取り扱う側にとって転ばぬ先の杖として事前りスク評価を行うことは重要なプロセスと言える。どこまでのりスクを許容するのかはりスクコミュニケーションとして市民,識者,政策者などを含めた社会的な合意であらかじめ決めておくべきものである。評価実施の結果,上市の取り止めや物質代替をしなけれぱならないという判断に至る可能性はあるが,事故など大事に発展する事に比ベれぱコストは抑えられる。韓国の一般家庭で起こってしまった
加湿器による死亡事故のような事象鋤が安全管理の進む日本で起こる事は考えづらいが,こういった事例も心に留め191'

ておく必要がある。また,海外との貿易で相手国が求める評価項目や基準をクリアできない場合には,取引における経済損失もあるため,最低限海外の混合物りスケ評価の動向をキャッチアップしてフォローしておく事は,結局のところコスト減につながる。これら2つの点からも,適切なりスク評価方法を有しておく事とその実施の体制準備は重要であ
る。

5.まとめ
本トピックでは混合物の規制とりスケ評価について概説した。混合物は大別して単純混合物と複雑混合物,異なる角度からは製品混合物と環境混合物に分類できる。混合物のりスケ評価アプローチは,製品混合物と環境混合物に対するものに大別して,それぞれ個別に積み上げて評価する情報ベースのアプローチ,毒性試験などで混合状態として総じて(さらにそこから徐々に分離していき)評価しようとする影響ベースのアプローチが採られる。いずれの場合においても,混合物の有害性の相互作用については相加的な相互作用を前提とするCAをべースとして,必要に応じてIAや相乗・括抗作用について考慮する形が適切と考えられる。混合物の暴露評価については,混合物組成について注目する物質以外や未知物質も含めた網羅的な把握・定量手法の発展など,今後更なる研究が求められる。
環境保全の点から混合物を評価する必要性が認識され始めてから40年以上経ち,そこから最近までの動向を見ると,指標値に基づく規痢上評価にはじまり, USEPAによるWETや累積りスク評価フレームワークの提案実施,国連やEUでの含有物情報に基づく化成品の規制・評価,そして各国機関・業界団体を交えた試験・評価方法立案の取組みの開始,
といった歴史的流れが見られた。複雑混合物についてあらゆる角度から見て適切と言える評価法の確立は難しく,40年経った今でも枠組みの策定と議論が重ねられている。解決していくべき課題とそれに近い道筋は4項でも触れたとおりであるが,国際的な気運と裏腹に国内ではこのような議論に加わっていこうとする気配が少なく消極的になっていると感じる。まずは研究者そして様々なステーケホルダーを交えた更なる研損が求められる課題である。

文

献

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