ボルチオキセチン（トリンテリックス®）に関する費用対効果評価 [第 1.1 版]
武田薬品工業株式会社
2021 年 5 月 12 日
［2020 年 8 月 11 日（第 1.0 版提出）］

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1

【目次】

略語一覧 .................................................................................................5
0. 要旨 ...................................................................................................7
1. 対象となる医薬品･医療機器の性質 ............................................................. 12
1.1 名称 ............................................................................................ 12
1.2 保険償還価格 ................................................................................. 12
1.3 治療効果のメカニズム ........................................................................ 12
1.4 対象疾患 ....................................................................................... 12
1.4.1 保険適用となる疾患 ..................................................................... 12
1.4.2 疾患の疫学的性質 ...................................................................... 12
1.5 使用方法等 .................................................................................... 15
1.6 対象疾患の治療における当該医薬品･医療機器の位置づけ ............................. 16
1.6.1 治療に対するアプローチ：主要な治療選択肢／治療内容............................ 16
1.6.2 代替治療選択肢 ......................................................................... 17
1.6.3 治療におけるトリンテリックスの位置付け及び想定される使用法 .................... 17
1.6.4 期待される治療効果 ..................................................................... 18
1.7 主な有害事象 .................................................................................. 21
1.8 他国の医療技術評価機関における評価結果 ............................................... 22
1.8.1 主要国の医療技術評価機関における評価結果の概要 .............................. 22
1.8.2 主要国の医療技術評価機関における評価結果の詳細 .............................. 23
1.8.3 その他の医療技術評価機関における評価結果の概要 .............................. 28
2. 費用効果分析における分析条件の設定......................................................... 30
2.1 分析対象とする集団 .......................................................................... 30
2.2 比較対照 ....................................................................................... 30
2.3 分析の立場と費用の範囲 .................................................................... 31
2.4 効果指標 ....................................................................................... 31
2.5 分析期間 ....................................................................................... 31
2.6 割引率.......................................................................................... 32
2.7 分析条件の設定の要約 ...................................................................... 32
3. 追加的有用性 ...................................................................................... 34
3.1 クリニカルクエスチョン ........................................................................ 34
3.1.a 軽度のうつ病・うつ状態の患者 ......................................................... 34
3.1.b 中等度以上のうつ病・うつ状態の患者 ................................................. 342

3.2 システマティックレビュー ...................................................................... 36
3.2.a 軽度のうつ病・うつ状態の患者 ......................................................... 36
3.2.b 中等度以上のうつ病・うつ状態の患者 ................................................. 41
3.3 クリニカルクエスチョン(異なる比較対照あるいは単群試験) .............................. 55
3.4 システマティックレビュー(異なる比較対照あるいは単群試験) ............................ 55
3.5 既存データの再解析 .......................................................................... 55
3.6 メタアナリシスの詳細.......................................................................... 55
3.7 間接比較やネットワークメタアナリシスの結果 .............................................. 55
3.7.a 軽度のうつ病・うつ状態の患者 ......................................................... 55
3.7.b 中等度以上のうつ病・うつ状態の患者 ................................................. 55
3.7.b.1 組み入れる研究に関する取扱い..................................................... 56
3.7.b.2 統計手法 ............................................................................... 67
3.7.b.3 結果 .................................................................................... 69
3.7.b.4 考察 .................................................................................. 105
3.8 追加的有用性の有無に関する評価 ....................................................... 106
4. 分析方法の詳細 ................................................................................. 108
4.1 分析方法 ..................................................................................... 108
4.1.1 費用対効果の算出方法 ............................................................... 108
4.1.2 モデルで使用した仮定 ................................................................ 112
4.2 分析で使用したパラメータ .................................................................. 113
4.2.1 有効性･安全性等のパラメータの詳細 ............................................... 118
4.2.2 QOL 値の詳細 ......................................................................... 119
4.2.3 費用のパラメータの詳細 .............................................................. 120
5. 分析結果 ......................................................................................... 124
5.1 基本分析(費用対効果評価専門組織で決定された分析枠組みによる分析)の結果 .. 124
5.1.1 基本分析の増分費用、増分効果、増分費用効果比 ................................ 124
5.1.2 感度分析 ............................................................................... 125
5.1.3 分析の妥当性の検討 .................................................................. 129
5.1.4 分析結果の解釈 ....................................................................... 130
5.1.5 価格調整率の重み .................................................................... 131
5.1.6 価格の引き上げ ........................................................................ 131
5.2 公的介護費用や生産性損失を含めた分析 ............................................... 131
5.3 その他の分析................................................................................ 131
6. 再分析用のデータ ............................................................................... 132
7. 実施体制 ......................................................................................... 133
3

8. 参考文献 ......................................................................................... 134
9. 付録 ............................................................................................... 161

41. 対象となる医薬品･医療機器の性質
1.1 名称
販売名： トリンテリックス錠 10mg
トリンテリックス錠 20mg
一般名： ボルチオキセチン臭化水素酸塩
1.2 保険償還価格
保険償還価格：10mg 1 錠 168.90 円 （1 日薬価：168.90 円）
20mg 1 錠 253.40 円

算定方式：

類似薬効比較方式（I）

算定上の最類似技術：

販売名： レクサプロ錠 10mg
レクサプロ錠 20mg
一般名： エスシタロプラムシュウ酸塩

有用性系加算：有（有用性加算 II）

加算率：

5%

1.3 治療効果のメカニズム
トリンテリックス錠（ボルチオキセチン臭化水素酸塩）（以下、本剤）は H. Lundbeck A/S により創製された bis-aryl-sulfonyl amine 骨格を有する抗うつ薬である。本剤は新規の作用機序を有するセロトニン再取り込み阻害・セロトニン受容体調節剤であり、セロトニン 3（5-ヒドロキシト
リプタミン［5-HT］3）、5-HT7 及び 5-HT1D 受容体アンタゴニスト作用、5-HT1B 受容体部分アゴニ
スト作用、5-HT1A 受容体アゴニスト作用及びセロトニントランスポーター（SERT）阻害作用を有することが示唆されている。複数の 5-HT 受容体への作用及び SERT 阻害作用を有することから、本剤は選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）、セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（SNRI）及びノルアドレナリン作動性・特異的セロトニン作動性抗うつ薬（NaSSA）とは異なる新
たな抗うつ薬であり、海外でも上記の抗うつ薬とは異なる分類に属する [1]。

1.4 対象疾患
1.4.1 保険適用となる疾患
うつ病・うつ状態

1.4.2 疾患の疫学的性質（1） 臨床的・病態的側面
うつ病は、抑うつ気分や興味・喜びの喪失等の症状により、強い苦痛を感じ、日常の生活に支12

障が出るまでに至った状態をいう。うつ病の中核症状には、抑うつ気分、興味・喜びの喪失のみならず、体重の減少又は増加、食欲の減退又は増加、睡眠障害、精神運動性の焦燥又は制止、疲
労感又は気力の減退、無価値観又は罪責感、思考力や集中力の減退及び自殺思考が含まれる。
その他に不安症状や様々な身体的症状を訴える患者も多く、さらに妄想や幻覚等の精神病症状が認められることもある [2, 3]。
うつ病患者のうち、約 80%は慢性的な経過又は再発を繰り返し、社会機能障害や Quality oflife（QOL）低下につながっている [4]。この背景には、記憶・注意・遂行機能といった認知機能障害との関連が想定されており、うつ病の認知機能障害に関する論文の報告件数は年々増加している [5]。認知機能障害の症状（例えば、思考力、集中力又は決断力の低下）はうつ病患者によく認められ、精神疾患の診断・統計マニュアル（DSM）-5 の診断基準に含まれている [2]。遂行機能、処理速度、注意又は学習・記憶等に関連する認知機能の低下は急性期及び寛解期に認められ、これらの機能低下がうつ病の経過及び予後に悪影響を及ぼすと考えられている [6, 7]。
うつ病の病因は明らかになっていないが、代表的な仮説として、脳内モノアミン〔5-HT、ドパミン（DA）、ノルアドレナリン（NA）〕の欠乏によりシナプス伝達が低下し、うつ病を発症するとのモノアミン仮説が提唱されている [8]。

（2） 有病率等
世界保健機関の報告によれば、2015 年時点で世界中のうつ病患者数は 3 億 2,200 万人と推定されている [9]。この人数は世界人口の 4.4%にあたり、2005 年から 18.4%増加している。また、障害を有することによって失われた年数を表す障害生存年数に関して、うつ病は、全疾
患中最も高い [9]。厚生労働省の疾患調査では、国内のうつ病総患者数は平成 11 年までは約24 万人であったが、その後急激に増加し、平成 26 年の調査では約 73 万人と報告されている[10]。また、国内で実施された疫学調査によれば、DSM-IV の診断基準による大うつ病（MDD）
性障害の 12 ヵ月有病率は 2.1%、生涯有病率は 6.3%であった [11]。一方、米国においては、
うつ病の生涯有病率は 19.2%と報告されている [12]。米国疾病対策センター（CDC）は、Healthy People 2020 イニシアチブにおいて、先進国では、精神疾患が、心疾患や癌などのその他の疾患グループよりも、障害の大きな割合を占めていると報告している。また、CDC は2009～2012 年の National Health and Nutrition Examination Survey（NHANES）において、成人の 7.6%が中等度から重度のうつ病に罹患していたことが報告されている [13]。このように、うつ病は全世界で重大な問題となっており、うつ病は一般的な気分障害の１つであると認識されている [14]。
うつ病発症のリスク因子として、うつ病の有病率が集団によって異なることが報告されている
[15]。
13

•

女性のうつ病の生涯リスクは男性の約 2 倍である [12]。

•非ヒスパニック系白人は、非ヒスパニック系黒人よりも MDD を発症する可能性が高い [13]。

•低学歴かつ低収入で、農村地域に居住する未婚者は、それ以外の人よりも MDD の罹患率が高い [12, 13]。
また、うつ病エピソードを経験した人は次のエピソードを経験する可能性が高い [12]。

Kessler は、うつ病のレビューで、うつ病エピソードが 2 回発生した後は、その患者で再発する確率は 70%であり、エピソードが 3 回以上発生した後では、そのリスクは 90%を上回ることを示した [12]。うつ病患者の 15～20%でうつ病が慢性化し、2 年以上持続する可能性があることが示唆されている [16]。
一方、以前の抗うつ薬の単剤療法が不成功であった患者や、認知症状、不安、又は治療に起因する性機能障害（TESD）を発現しているうつ病患者などでは、うつ病の治療はより困難となる[17]。
•

メタアナリシスにおいて、初回うつ病エピソードが発生した患者の認知機能は、精神運動速度作業、注意力、視覚・学習記憶、遂行機能（注意の切り替え、言語流暢性、及び認知の柔軟性）などで有意な低下が認められた [18]。また、未治療の患者の 90%及び既治療の患者の 71%で集中困難などの認知機能の低下が生じ、未治療の患者の 64%で精神運動遅滞が発現した [19]。うつ病に伴う認知機能障害のリスク因子は、高齢、低学歴、入院状態などがあげられる。認知機能障害は残存し（適切に治療されない）、うつ病エピソード間で持続することが多い [18]。

•うつ病患者の 57.4%～67.8%において、DSM-IV の基準に基づく、パニック障害、全般性
不安障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害などを含む不安障害を並存している [20]。
Hamilton Depression Rating Scale（HAMD）スコアに基づく不安症状の発現頻度が高いうつ病と定義される不安うつ病は、うつ病患者 1,500 例を対象とする試験で患者全体の46%を占めた [21]。不安を併発するうつ病のリスク因子は、高齢、失業状態、低学歴などが上げられる。

•

抗うつ薬の初回治療に対して反応が不十分であった患者には、抗うつ薬治療の切り替えが勧められることが多い [22]。抗うつ薬治療に対する反応が得られない頻度は高く、4,000
例を超えるうつ病患者を対象とした臨床試験では、うつ病の第一選択薬治療に対して患者の51.4%、第二選択薬の治療に対して患者の 71.5%が反応を示さなかった [23]。

•抗うつ薬治療下で発現した TESD の発現頻度は臨床試験で厳密に検討されていないが、患者の 18%～65%と推定されている [24]。TESD の発現頻度は抗うつ薬分類によって異なるが、TESD の発現リスクの低い治療選択肢は限られている。TESD を発現した患者では、治療が中止されるか、アドヒアランスの問題が生じる可能性が高い [17, 25]。
14

1.6 対象疾患の治療における当該医薬品･医療機器の位置づけ
1.6.1 治療に対するアプローチ：主要な治療選択肢／治療内容
うつ病は、1）患者ごとに多様な精神病症状及び身体的症状を呈すること、2）通常、長期の経過をたどり、寛解しても再燃、再発の可能性があること、3）一部の患者は難治性の経過をたどることがあること、4）躁転の可能性があることから、個々の患者に応じた適切な治療を選択することが重要である。うつ病の治療法には、薬物療法、精神療法、修正型電気痙攣療法、経頭蓋磁気刺激療法及び高照度光療法等の様々な種類がある。「日本うつ病学会治療ガイドライン II. うつ病（DSM－5）／うつ病 2016」では、うつ病の治療には、まず患者に対する十分な心理教育を基本とし、軽度うつ病の患者では、初診時には支持的精神療法を行い、その後、薬物療法又は認知行動療法を単独又は組み合わせて用いることが検討される。一方、中等度及び重度うつ病の患者では薬物療法が積極的に推奨されている。また、自殺リスクの高い患者又は精神病症状を伴ううつ病等、抗うつ薬による治療が困難な患者に対しては、修正型電気痙攣療法の施行が検討される（図表 3） [28]。
図表 3. うつ病治療の手順

ECT, 電気痙攣療法.

うつ病の薬物治療は抑うつ症状から寛解に至る急性期治療、寛解から半年ほど治療を継続して回復に至る持続療法、回復してからも再発予防のために治療を継続する維持療法及び治療を終了する終了期の段階を経る（図表 4） [29]。抗うつ薬は通常少量から漸増するが、用量不足
又は投与期間の不足によるみかけの無反応例又は不完全寛解例があるため、十分な量を十分な期間服用することが重要である。治療期間の目安として、初発例では少なくとも寛解後 4～9 ヵ
月、再発例では 2 年以上の期間、急性期と同量で維持すべきとされている [16, 28, 30]。
16

図表 4. うつ病治療の各期（急性・持続・維持）における 5 つの転帰（反応・寛解・再燃・回復・再発）

国内で販売されている既存の抗うつ薬は三環系抗うつ薬、四環系抗うつ薬、SSRI、SNRI 及びNaSSA 等に分類される。SSRI、SNRI 及び NaSSA は、三環系抗うつ薬に比べて抗コリン作用及び心・循環器系の副作用の発現頻度が低く、概ね忍容性に優れている。一方、SSRI 及びSNRI を処方する際には、自殺関連行動、アクチべーション症候群又は中止後症状に注意して使用するよう注意喚起されている [31]。四環系抗うつ薬は、鎮静作用による眠気が三環系抗うつ薬と同程度にみられる [32]。
治療には 1 種類の抗うつ薬を使用し、合理性のない多剤併用は行わないことが基本とされている。抗うつ薬の第一選択薬として、中等度のうつ病に対しては SSRI、SNRI 又は NaSSA がよく用いられ、重度のうつ病に対しては全ての抗うつ薬が第一選択薬の候補となり得る。第一選択薬を十分な量かつ十分な期間使用しても反応が得られなかった場合は、抗うつ薬の変更を考慮する。また、第一選択薬を十分な量かつ十分な期間使用しても部分的な反応にとどまる場合は、抗うつ効果増強療法の実施を考慮する [28]。

1.6.2 代替治療選択肢
うつ病患者は、薬物療法以外に、精神療法、薬物療法と精神療法の併用、又は身体療法により治療することができる。詳細な情報については、「1.6.1 治療に対するアプローチ：主要な治療
選択肢／治療内容」を参照のこと。

1.6.3 治療におけるトリンテリックスの位置付け及び想定される使用法
トリンテリックスは 5-HT3、5-HT7 及び 5-HT1D 受容体アンタゴニスト作用、5-HT1B 受容体部
分アゴニスト作用、5-HT1A 受容体アゴニスト作用及び SERT 阻害作用を有する。複数の 5-HT17受容体への作用と SERT 阻害作用を介して、5-HT 系、NA 系及び DA 系等複数の神経伝達系
において神経伝達物質を調節することが示唆されている。抑うつ症状が消失していく順序として、5-HT 神経伝達系が関与する「不安」、NA 神経伝達系が関与する「意欲」、DA 神経伝達系が関与する「快楽」と報告されている [33]。トリンテリックスは上記の神経伝達系に関与することが示
唆されていることから、幅広い抑うつ症状に効果があると期待される。また、トリンテリックスの複数の 5-HT 受容体及び SERT への作用から複数の神経伝達系において神経伝達物質が調節されることにより既存の抗うつ薬で発現頻度が高い副作用が起こりにくいことが期待され、新たな治療選択肢の一つになると考えられる。
また、同じ作用機序の抗うつ薬で治療しても個々の患者により薬剤の反応性が異なることが報
告されており、第一選択薬による治療で十分な反応が得られなかった場合、抗うつ薬の変更を考慮することが「日本うつ病学会治療ガイドライン II. うつ病（DSM－5）／うつ病 2016」で推奨されている [34]。さらに、副作用の発現により服薬を中止する患者は少なくなく、第一選択薬の副作用により投与困難な場合、他の抗うつ薬に切り替えることにより、治療の継続が可能になることもある [35, 36]。
これらにより、治療の選択肢を増やすことは重要であると考えられ、トリンテリックスは有効性及び安全性／忍容性の観点から新たな治療選択肢の一つになると考えられる。また、第一選択薬
による治療で十分な治療効果が得られなかった患者や投与困難になる副作用が現れた患者に対する切り替え治療の選択肢にもなると考えられる。特に、不安、TESD、認知機能障害を伴ううつ病患者に対しては有効な治療選択肢となろう。

1.6.4 期待される治療効果
うつ病において期待される治療効果を以下に示す。
•

症状の消失及びエピソードの寛解の達成•

機能障害の軽減•QOL の改善•

うつ病エピソードが再発するまでの期間の延長
成人うつ病の治療に対するトリンテリックス（国内では 10、20mg、海外では 5～20mg 1 日 1回投与）の有効性及び安全／忍容性に関する主要成績は、13 件の短期（6 又は 8 週間）無作為化比較臨床試験（高齢者を対象とする試験を 1 件含む）、うつ病エピソードの再発までの期間について評価した 1 件の長期プラセボ対照維持試験、及び 6 件の長期非盲検継続試験に基づいている。
10 件の短期試験（高齢者のみを対象とする試験を 1 件含む）中 8 件（7 件で肯定的結果、118

件で支持的結果が得られた）において、不安を伴ううつ病の患者を含む中等度から重度のうつ病患者に対してトリンテリックスを投与した結果、ベースラインからの Montgomery-Åsberg
Depression Rating Scale（MADRS）又は HAMD 24 合計スコアの平均変化量（主要評価項
目）は、プラセボと比較して有意に改善した [37-44]。また、反応割合、寛解割合、全般印象度
尺度-改善度（CGI-I）及び全般印象度尺度-重症度（CGI-S）も有意に改善することが確認された。
（1） 有効性
1） 抗うつ作用
5-HT 受容体及び SERT への作用は複数の神経伝達系において神経伝達物質を調節することにより、うつ病の中核症状を改善すると報告されている。トリンテリックスは、SERT 占有率が約60%となる用量以上で抗うつ効果がみられた。これに対し、SSRI 及び SNRI の治療用量における SERT 占有率は約 80%又はこれを上回ると報告されている [45]。トリンテリックスが既存の抗うつ薬と比較して低い SERT 占有率においても抗うつ作用を示す理由として、トリンテリックスのSERT 阻害作用と複数の 5-HT 受容体への作用が協調することが寄与していると考えられる。尾懸垂試験や強制水泳試験等の動物モデルを用いた非臨床行動薬理試験の結果からも抗うつ作用は認められている [46]。
さらに、海外で実施された REVIVE 試験及び ReMIND Switch 試験の結果から、現在の治療で治療効果が得られなかった患者集団においてトリンテリックスの抗うつ効果が示唆されている[46]。
•

REVIVE 試験から、SSRI 又は SNRI の単剤療法から十分な反応が得られなかったあとに抗うつ薬治療を切り替えた患者では、トリンテリックス 10～20mg/日によって、アゴメラチン
25～50mg/日と比較して、投与 8 週後の MADRS 合計スコアで評価した抑うつ症状が大きく改善したことが示された [47]。

•

ReMIND Switch 試験から、トリンテリックスの 10～20mg/日は、SSRI/SNRI による治療
で十分な治療効果の得られなかった患者の切り替え治療薬として、良好な忍容性を示す有効な抗うつ薬であることが確認された [48]。

2） 抗不安作用
不安症状はうつ病患者によくみられる症状である。トリンテリックスは、5-HT1A 受容体アゴニス
ト作用及び 5-HT3 受容体アンタゴニスト作用を有することから不安症状を改善すると考えられている [49-51]。社会性相互作用試験等の動物モデルを用いた非臨床行動薬理試験の結果から、
トリンテリックスは抗不安作用を有することが示唆されている。
3） うつ病に伴う認知機能障害の改善作用
うつ病に伴う認知機能障害は抑うつ症状が寛解したあとにおいても残存していることがあり、う19

つ病患者の社会機能の回復に影響を与えている。トリンテリックスが作用する 5-HT 受容体（5HT3、5-HT1A、5-HT7、5-HT1B 及び 5-HT1D）それぞれは認知機能に関与すると考えられており、それぞれに対する作用により認知機能を改善させると考えられている [51, 52]。ラットを用いて評価した非臨床試験において、トリンテリックスは記憶力や学習、注意及び遂行機能等に関連する認知機能改善作用を有することが示唆されている。さらに、非臨床試験の結果から、海馬のシ
ナプス可塑性及び細胞増殖に対する効果が認められている [50, 52]。
•

うつ病の認知機能障害に対するトリンテリックスの効果について、2 件のプラセボ対照臨床試
験（FOCUS 及び CONNECT 試験）で評価された。これらの試験から、トリンテリックスの遂
行機能、処理速度、注意力、記憶、及び言語学習に対する有益な効果が示された。パス解析から、これらの効果は主に直接作用に基づくもので、抑うつ症状の改善による間接作用ではないことが示唆された [53, 54]。
（2） 安全性／忍容性
トリンテリックスの薬理学及び薬物動態学的観点から、既存の抗うつ薬で発現頻度が高い副作用が起こりにくいと考えられる。
1） TESDTESD は特に SSRI のような 5-HT への作用を有する既存の抗うつ薬において、5-HT2 受容体の刺激により、脳内 5-HT 濃度が上昇し、脳内 DA 及び NA 濃度が減少することで発現する副作用である。一方、トリンテリックスでは、5-HT1A 受容体アゴニスト作用、5-HT1B 受容体部分ア
ゴニスト作用及び 5-HT7 受容体アンタゴニスト作用により、DA や NA、ヒスタミンの放出が調節され、性機能への影響が少ないと考えられる [55]。
•全てのトリンテリックスの試験で、TESD について自発的な有害事象（AE）報告に基づいて評価され、6 件の短期検証試験では前向きの Arizona Sexual Experiences Scale （ASEX
Scale）に基づいて評価された。これらの試験では、AE 報告又は ASEX のいずれかで評価した場合、TESD の発現頻度に関して、トリンテリックス投与群とプラセボ投与群の間に有意差は認められなかった（開始用量 10mg/日）。さらに、単剤療法が奏効していたが MDD とTESD を有する患者を、8 週間にわたるエスシタロプラム 10～20mg/日又はトリンテリックス
10～20mg/日による治療のいずれかに切り替えて直接比較した試験では、Changes in
Sexual Functioning Questionnaire Short-Form（CSFQ-14）に基づいて、トリンテリックスにより、エスシタロプラムと比較して性機能が統計学的に有意に改善し、有効性は低下しなかった [56]。

2） 中止後症状
中止後症状は全ての既存の抗うつ薬の投与を急に中止することで発現する可能性がある症状
20である。これは薬剤の薬物動態が関連していると考えられ、半減期の短い抗うつ薬で発現頻度が高い傾向がみられている。一方、トリンテリックスは見かけの半減期が 66 時間と長く、緩やかに体内から消失することにより中止後症状が起こりにくいと考えられる [57]。
3） 体重増加
体重増加は特に NaSSA でよくみられる副作用であり、5-HT2C 受容体の遮断やヒスタミン 1 受
容体の遮断により発現する。一方、トリンテリックスは 5-HT2C 受容体への作用を有さず、また DA及びヒスタミンの放出を調節することから、体重増加を引き起こしにくいと考えられる [58, 59]。
4） 他の既存の抗うつ薬で発現頻度が高い副作用
既存の抗うつ薬において、睡眠障害、頭痛、口渇又は疲労等の AE がよくみられると報告されている [60]。トリンテリックスは複数の 5-HT 受容体及び SERT への作用から複数の神経伝達系において神経伝達物質が調節されることにより上記の AE は起こりにくいと考えられる。

1.7 主な有害事象
トリンテリックスは、広範な成人患者において、試験で検討された全ての用量で、概ね安全で忍容性は良好であった [60]。
国内の短期プラセボ対照試験（CCT-004 試験）で、5%以上の頻度で発現した AE は、悪心、嘔吐、上咽頭炎及び傾眠であった。AE の発現頻度は、プラセボ群では 46.6%（75/161 例）、ト
リンテリックス 10mg 群では 50.3%（83/165 例）及び 20mg 群では 54.6%（89/163 例）であった。また、因果関係が否定できない AE の発現頻度は、プラセボ群では 16.8%（27/161 例）、
トリンテリックス 10mg 群では 35.2%（58/165 例）及び 20mg 群では 36.2%（59/163 例）であった。なお、AE の程度はほとんどが軽度又は中等度であった [46]。
一方、海外の短期プラセボ対照試験で、発現頻度が 5%以上かつプラセボの 2 倍以上の特に報告頻度の高かった AE は、悪心、便秘、及び嘔吐であった。AE による投与中止割合は、トリン
テリックスの 5～20mg が投与された患者ではそれぞれ 5%～8%であったのに対し、プラセボが投与された患者では 4%であった。重篤な有害事象（SAE）の発現頻度は低く、トリンテリックスとプラセボの間で同程度であった [60]。短期（6／8 週間）検証うつ病試験では、ベースライン及び試験期間中のコロンビア自殺評価スケール（C-SSRS）に基づく自殺念慮及び自殺行為の発現頻度は、プラセボ群と併合したトリンテリックス投与群で同程度であった。
短期及び長期プラセボ対照試験における AE 報告を総括すると、トリンテリックスによって不眠症や傾眠などの睡眠関連障害の発現頻度は有意に上昇しなかった [60]。さらに、短期及び長期プラセボ対照試験において、トリンテリックスは、ベースラインからの平均変化量で評価した体21台湾Bureau of
National Health
Insurance＜主な結果＞•
推奨＜評価の枠組み＞•
対象集団：MDD 患者•
比較対照：アゴメラチン、ベンラファキシン

NCPE, National Centre for Pharmacoeconomics; FinCCTHAn, Finnish
Coordinating Center for Health Technology Assessment; NECA, National
Evidence-based healthcare Collaborating Agency.

29

2. 費用効果分析における分析条件の設定
費用対効果評価専門組織において決定された分析枠組みに基づく内容について示す。

2.1 分析対象とする集団
以下の対象患者（a）（b）それぞれについて分析を実施する。
（a） 軽度のうつ病・うつ状態の患者（b） 中等度以上のうつ病・うつ状態の患者（「うつ病・うつ状態」の患者は、原則として DSM に基づく MDD 患者を指す）

2.2 比較対照
対象患者（a）（b）について、以下のそれぞれを比較対照技術とする。
（a）経過観察（「経過観察」は、医療機関を受診している積極的な治療・介入を行っていない状況を指す）
選定理由：
我が国におけるうつ病治療ガイドライン [28] に基づけば、軽度のうつ病・うつ状態患者に対する治療法として、抗うつ薬は主に推奨される治療として位置づけられていない。したがって、軽度のうつ病・うつ状態の患者においては、抗うつ薬によらない経過観察と比較して追加的有用性を検討する必要があると考えられる。
（b）新規抗うつ薬（SSRI、SNRI、NaSSA）のうち最も安価なもの（ミルナシプラン）
SSRI：フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、エスシタロプラム
SNRI：ミルナシプラン、デュロキセチン、ベンラファキシン
NaSSA：ミルタザピン
選定理由：
我が国におけるうつ病治療ガイドラインに基づけば、中等度以上のうつ病・うつ状態に対する治療法として、抗うつ薬は推奨される治療として位置づけられている。抗うつ薬の中でも、SSRI、SNRI 又は NaSSA を含む新規抗うつ薬については、忍容性の観点から第一選択薬として使用されており、主に有効性の観点においてそれらの薬剤間に優劣は示されていない。よって、これらの薬剤の中から最も安価なものを比較対照技術として設定することが適切であると考えられる。
なお、平均処方量に基づく 1 日薬価から、新規抗うつ薬（SSRI、SNRI、NaSSA）のうち最30なお、平均処方量に基づく 1 日薬価から、新規抗うつ薬（SSRI、
SNRI、NaSSA）のうち最も安価なものはミルナシプランであると考える。
分析の立場と費用の公的医療の立場

範囲

公的医療費のみ

効果指標

該当せず

分析期間

1年

割引率

該当せず

33

バイアスリスクの評価は、各項目について上記基準を満たしていれば「低リスク」、基準を満たしていると判断できる記載が文献中にない場合は「不明」、明らかに基準を満たしていなければ「高リスク」とし、実行バイアス及び検出バイアスについては、「低リスク」「不明」「高リスク」の 3 段
階に加え「記載はあるが未検証（Stated not tested）」の 4 段階で評価した。2 名のレビュアーが実施し、両者の評価が不一致の場合は協議により最終判定を行った。
評価結果は、Cochrane のバイアスリスク評価基準に基づき、4 色のシグナル（赤：高リスク、
黄：不明、緑：低リスク、薄緑：記載はあるが未検証）で表示した [65, 66]。したがって、緑が多い、
すなわちバイアスリスクが低い項目が多いほど、バイアスリスクの少ない良質な臨床試験等であると考える。バイアスリスクの評価は、システマティックレビューの組み入れ基準に則り収集した各臨床試験等の質を把握するために実施した。

3.2.a.5 システマティックレビューの結果（1） システマティックレビューのフローチャート
Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses（PRISMA）
声明の推奨 [68] に準じて、システマティックレビューのフローチャートを図表 21 に示す。

39

アウトカム•

エスシタロプラム•

ミルナシプラン•デュロキセチン•

ベンラファキシン•

ミルタザピン•プラセボ•

うつ状態改善（寛解割合、反応割合）•

忍容性（投与中止割合）-

3.2.b.2 使用したデータベース（1） 2016 年 1 月 8 日以前の文献を対象としたシステマティックレビュー（Cipriani2018を活用したシステマティックレビュー）
2016 年 1 月 8 日以前の文献については、Cipriani2018 で使用されたデータベースに医中誌 Web を追加し、以下のデータベースを対象とした。
•

CENTRAL•

Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature（CINAHL）•

EMBASE•

Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde（LILACS）
database•

MEDLINE•

MEDLINE In-Process•

PsycINFO•

Allied and Complementary Medicine Database（AMED）•

The UK National Research Register•

PSYNDEX•医中誌 Web（2） 20

年月以降の文献を対象としたシステマティックレビュー（追加的システマティック

レビュー）
20

年

月以降 20•MEDLINE•EMBASE•CENTRAL

年月までの文献については、以下のデータベースを対象とした。

42

「 3.2.b.2 （ 1） 2016 年 1 月 8 日 以 前 の文 献 を対 象 とした シ ステ マテ ィック レ ビュー（ Cipriani2018 を 活 用 し た シ ス テ マ テ ィ ッ ク レ ビ ュ ー ） 」 の フ ロ ー チ ャ ー ト に つ い て は 、Cipriani2018 からの抜粋とし、ボルチオキセチン及び比較対照の国内で承認されている新規抗うつ薬（SSRI、SNRI、NaSSA）8 剤を含む 21 剤を対象に、2016 年 1 月 8 日以前の文献に関して「特定」、「スクリーニング」及び「適格性」の結果について記載した。「3.2.b.2（2） 2016 年 1
月以降の文献を対象としたシステマティックレビュー（追加的システマティックレビュー）」のフローチャートについては、組み入れ基準により該当した文献は MEDLINE 654 報、EMBASE 1,278
報、CENTRAL 1,977 報、医中誌 Web 166 報であり、アブストラクトレビュー対象文献は計4,075 報であった。「3.2.b.2（1） 2016 年 1 月 8 日以前の文献を対象としたシステマティックレ
ビュー（Cipriani2018 を活用したシステマティックレビュー）」及び「3.2.b.2（2） 2016 年 1 月以降の文献を対象としたシステマティックレビュー（追加的システマティックレビュー）」により対象となった文献を統合したうえで、質的統合に組み入れた臨床試験等 179 件（167 報）に関してデータ抽出を行った。なお、Cipriani2018 を基に収集した臨床試験等 161 件（149 報）のうち 2 報[70, 71] については、Cipriani2018 では非公表文献とされているが、原著を確認した結果、公表文献と判断し、今回のシステマティックレビューのデータ抽出対象とした。また、質的統合に組み入れられた臨床試験等の中には、日本におけるボルチオキセチンの臨床試験（CCT-002 試
験、CCT-003 試験及び CCT-004 試験）の結果を報告した文献 [72-74] が含まれていた。

（2） バイアスリスクの評価結果
質的統合に組み入れられた 179 件（167 報）を評価対象とした。
「3.2.b.2（2） 20

年月以降の文献を対象としたシステマティックレビュー（追加的システ

マティックレビュー）」について、対象試験 18 件（18 報）のバイアスリスクの評価結果を図表 25 に示す。なお、「3.2.b.2（1） 2016 年 1 月 8 日以前の文献を対象としたシステマティックレビュー（Cipriani2018 を活用したシステマティックレビュー）」における対象試験 161 件（149 報）につ
いては、Cipriani2018 の「Supplementary appendix 3. Risk of bias table of included
studies」を参照のこと。

46

（3） システマティックレビューの組み入れ対象となった臨床試験等の詳細
システマティックレビューの組み入れ対象となった臨床試験等 179 件（167 報）のうち、「3.2.b.2（2） 20

年月以降の文献を対象としたシステマティックレビュー（追加的システマティックレビュー）」の対象試験 18 件（18 報）について、一覧及び詳細を図表 26, 27 に示す。なお、「 3.2.b.2 （ 1 ） 2016 年 1 月 8 日 以 前 の 文 献 を 対 象 と し た シ ス テ マ テ ィ ッ ク レ ビ ュ ー（Cipriani2018 を活用したシステマティックレビュー）」における対象試験 161 件（149 報）につ
いては、Cipriani2018 の「Supplementary appendix 2 Characteristics of included
studies」、及び Data sharing の項目よりダウンロード可能な xlsx ファイル「Cipriani et
al_GRISELDA_Lancet 2018_Open data」を参照のこと。

48さらに、「3.7 間接比較やネットワークメタアナリシスの結果」で記載する NMA で使用した臨床試 験 等 153 件 （ 144 報 ） に つ い て 、 Consolidated Standards Of Reporting Trials（CONSORT）声明の推奨するフローチャート [90] に則り、各試験の対象患者の組み入れから解析までの人数をそれぞれフローチャートに示した。さらに、主な情報として、対象患者のベースライン時の背景情報、うつ病評価尺度（MADRS、HAMD、CGI）の経時的変化（反応割合、寛解割合）及び投与中止割合（全体、AE）についても、それぞれ表に示した（「9.2 ネットワークメタア
ナリシスで使用した臨床試験等」参照）。表記及び値の桁数は各文献に則り、記載がないものに関しては、「-」と記した。記載は特記がない限り平均値で示した。ただし、対象患者数及び発生患者数より算出した割合の値については小数第一位までの表記とした。

3.3 クリニカルクエスチョン(異なる比較対照あるいは単群試験)
該当せず

3.4 システマティックレビュー(異なる比較対照あるいは単群試験)
該当せず

3.5 既存データの再解析
該当せず

3.6 メタアナリシスの詳細
該当せず

3.7 間接比較やネットワークメタアナリシスの結果
3.7.a 軽度のうつ病・うつ状態の患者「3.2 システマティックレビュー」の結果を踏まえ、NMA を含む間接比較は実施しなかった。

3.7.b 中等度以上のうつ病・うつ状態の患者「3.2 システマティックレビュー」の結果を踏まえ、ベイズ理論に基づく NMA を実施した。詳細を以下に示す。

55

を考慮し、4～12 週の試験を対象とした。複数の評価時点での報告がある場合は 8 週に最も近い時点の結果を採用し、基準とする 8 週からのずれが同じ時点の結果がある場合（例えば、6 週と 10 週）は、期間がより短い結果を採用した。
アウトカムのうち寛解割合及び反応割合については、評価尺度（MADRS, HAMD, CGI）及び各アウトカムの定義を問わず対象としたが、複数の評価尺度の結果がある場合は国内臨床試験で多く用いられている尺度の結果を優先し、①MADRS、②HAMD、③CGI の順に優先的に採用した。
上述の内容を踏まえ、組み入れた研究は 153 件（144 報）であった。NMA に組み入れる研究の概要を図表 29 に示す。

573.7.b.2 統計手法
（1） アウトカム
以下のアウトカムについて NMA を実施した。
有効性①：反応割合
有効性②：寛解割合
安全性①：投与中止割合（全体）
安全性②：投与中止割合（AE）（2） 統計モデル
各治療群のイベント発生が二項分布に従うと仮定し、ロジスティックモデルに基づき、プラセ
ボ群に対する各治療群の対数オッズ比（対数 OR）を推定した。詳細は以下のとおり。
•

試験 j の治療群 k において、njk 人の患者のうち rjk 人が少なくとも 1 つのイベントを発生し、その分布は二項分布に従う
rjk ~ Binomial（pjk, njk）
pjk：試験 j の治療群 k におけるイベント発生確率•

プラセボ群及び他の治療群におけるイベント発生確率について、それぞれ以下とする
logit（pjk） = μj
logit（pjk） = μjk +δjk
δjk：試験 j における、プラセボ群に対する治療群 k の対数 OR
ただし、δjk～Normal（d（tjk）-d（tj1）,σ2）、d（tjk）：各治療群の効果、固定効果モデ
ルの場合：σ2 = 0（試験間での異質性なしと仮定）、変量効果モデルの場合：σ2 ≠0（試験によらずσ2 の値は一定）[225]。

分析は WinBUGS（version 1.4）を用いたマルコフモンテカルロシミュレーションにより実施した。治療効果の事前分布は回とした。Burn-in の後、は分布とし、マルコフチェーンの数は 、burn-in は回のシミュレーションを実施した。モデルの収束判断した。

（3） 未報告の結果に関する取扱い
対象例数及びイベント数のいずれかのみが未報告の場合、報告されているイベント発生割合を用いて未報告の値を算出した。全ての治療群でイベント数が 0 の場合は解析から除外し67た。なお、いずれかの治療群でのみイベント数が 0 である試験については、解析に組み入れた。

（4） 基本分析
NMA に組み入れる研究を対象に、4 つのアウトカムそれぞれについて変量効果モデル[225] 及び固定効果モデル [225] を用いて分析を実施した。治療効果は OR 及びその両側 95%信用区間（95%CrI）として示した。

（5） 副次解析
有効性のアウトカムである反応割合、寛解割合について、以下のサブグループそれぞれを対象に変量効果モデルを用いて分析を実施した。
①

試験の組み入れ基準が MADRS≧26*又は CGI-S≧4*である試験のみ②

MADRS に基づく反応割合及び寛解割合を用いた試験のみ③

再発患者のみを対象とした試験のみ* ボルチオキセチンの臨床試験の選択基準と同様（6） 結果の頑健性についての検討
1） 異質性の検討
試験間の異質性について、基本分析における固定効果モデル及び変量効果モデルによる分析の結果を比較することにより検討した。それぞれのモデルのあてはまりの良さの指標として逸脱度情報量規準（DIC）（値が小さいほどあてはまりがよい）を算出した。また、変量効果
モデルについては研究間のばらつきの大きさの指標としてσ（値が小さいほどばらつきが小さい）を算出し、検討の参考とした。
また、各試験における対象集団等を同一にするため、プラセボ比較試験を除外した場合、研究実施国を日本に限定した場合のサブグループについても分析を実施し、基本分析の結果と比較することにより検討した。
2） 一致性の検討
結果の一致性について、ボルチオキセチンと他の新規抗うつ薬の直接比較試験のメタアナ
リシスを実施し、基本分析の結果と比較することにより検討した。

68

3.7.b.3 結果（1） 基本分析結果① 反応割合
反応割合の NMA は 112 試験を対象とし、10 薬剤について実施した。対象薬剤のネットワ
ーク図及び直接比較試験の一覧を図表 30, 29 に示す。変量効果モデルにおいて、ボルチオ
キセチンのプラセボに対する OR は

（95%CrI:,）であった（図表 31）。

また、ボルチオキセチンの各薬剤に対する OR を図表 32 に示した。ボルチオキセチンの他の新規抗うつ薬に対する OR の点推定値はいずれも 1 を下回った。ミルタザピンについては反応割合にやや違いがみられたものの、ボルチオキセチンと他の新規抗うつ薬の反応割合に明らかな違いはみられず概ね同程度であった。固定効果モデルにおいても同様の結果であった。

図表 30. 反応割合におけるネットワーク図※薬剤間のライン上の数字は直接比較の試験数を示し、ラインの太さは試験数に比例する。
69② 寛解割合
寛解割合の NMA は 75 試験を対象とし、9 薬剤（フルボキサミン除く）について実施した。
対象薬剤のネットワーク図及び直接比較試験の一覧を図表 33, 29 に示す。変量効果モデル
においてボルチオキセチンのプラセボに対する OR は

（95%CrI:,）であった（図表 34）。またボルチオキセチンの各薬剤に対する OR を図表 35 に示した。各薬剤に対するボルチオキセチンの OR の点推定値はいずれも 1 を下回った。ボルチオキセチンと他の新規抗うつ薬の寛解割合に明らかな違いはみられず同程度であった。固定効果モデルにおいても同様の結果であった。

図表 33. 寛解割合におけるネットワーク図※薬剤間のライン上の数字は直接比較の試験数を示し、ラインの太さは試験数に比例する。

74③ 投与中止割合（全体）
投与中止割合（全体）の NMA は 133 試験を対象とし、10 薬剤について実施した。対象薬
剤のネットワーク図及び直接比較試験の一覧を図表 36, 29 に示す。変量効果モデルにおいてボルチオキセチンのプラセボに対する OR は

（95%CrI:,）であった（図表 37）。またボルチオキセチンの各薬剤に対する OR を図表 38 に示した。ミルナシプラン
を除く各薬剤に対するボルチオキセチンの OR の点推定値は 1 を上回った。エスシタロプラム
については投与中止割合（全体）にやや違いがみられたものの、ボルチオキセチンと他の新規抗うつ薬の投与中止割合（全体）に明らかな違いはみられず概ね同程度であった。固定効果
モデルにおいても概ね同様の結果であった。

図表 36. 投与中止割合（全体）におけるネットワーク図※薬剤間のライン上の数字は直接比較の試験数を示し、ラインの太さは試験数に比例する。
79④ 投与中止割合（AE）
投与中止割合（AE）の NMA は 129 試験を対象とし、10 薬剤について実施した。対象薬剤のネットワーク図及び直接比較試験の一覧を図表 39, 29 に示す。変量効果モデルにおいてボルチオキセチンのプラセボに対する OR は

（95%CrI:,）であった（図表 40）。また、ボルチオキセチンの各薬剤に対する OR を図表 41 に示した。エスシタロプラム
を除く他の新規抗うつ薬に対するボルチオキセチンの OR の点推定値は 1 を下回った。フル
ボキサミン及びベンラファキシンについては投与中止割合（AE）にやや違いがみられたものの、ボルチオキセチンと他の新規抗うつ薬の投与中止割合（AE）に明らかな違いはみられず概ね同程度であった。固定効果モデルにおいても概ね同様の結果であった。

図表 39. 投与中止割合（AE）におけるネットワーク図※薬剤間のライン上の数字は直接比較の試験数を示し、ラインの太さは試験数に比例する。

84（2） 副次解析結果① 試験の組み入れ基準が MADRS≧26 又は CGI-S≧4 の試験に限定した分析
反応割合については 36 試験 8 薬剤（ミルタザピン、ミルナシプラン除く）、寛解割合については 31 試験 7 薬剤（フルボキサミン、ミルタザピン、ミルナシプラン除く）が対象となった。それ
ぞれのネットワーク図及び結果を図表 42～44 に示す。ボルチオキセチンのプラセボに対する
OR は反応割合について（95%CrI:.

（95%CrI:,）、寛解割合について）であり、基本分析の結果と概ね同様であった。

図表 42. 副次解析①：ネットワーク図a) 反応割合※薬剤間のライン上の数字は直接比較の試験数を示し、ラインの太さは試験数に比例する。
89b) 寛解割合※薬剤間のライン上の数字は直接比較の試験数を示し、ラインの太さは試験数に比例する。

90

② 評価指標を MADRS に限定した分析
反応割合については 42 試験 8 薬剤（フルボキサミン、ミルタザピン除く）、寛解割合については 33 試験 9 薬剤（フルボキサミン除く）が対象となった。それぞれのネットワーク図及び結果を図表 45～47 に示す。ボルチオキセチンのプラセボに対する OR は反応割合について（95%CrI:,）、寛解割合について（95%CrI：,）であり、基本分析の結果と概ね同様であった。

図表 45. 副次解析②：ネットワーク図a) 反応割合※薬剤間のライン上の数字は直接比較の試験数を示し、ラインの太さは試験数に比例する。

94b) 寛解割合※薬剤間のライン上の数字は直接比較の試験数を示し、ラインの太さは試験数に比例する。

95

③ 再発患者のみを対象とした試験に限定した分析
反応割合については 6 試験 4 薬剤、寛解割合については 4 試験 4 薬剤が対象となった（いずれもプラセボ、セルトラリン、デュロキセチン、ボルチオキセチンが対象）。それぞれのネット
ワーク図及び結果を図表 48～50 に示す。試験数が少なく変量効果モデルでの推定は収束しなかったため、固定効果モデルでの結果を示す。ボルチオキセチンのプラセボに対する OR は反応割合について,（95%CrI：,）、寛解割合について（95%CrI：）であり、基本分析の結果と概ね同様であった。

図表 48. 副次解析③：ネットワーク図a) 反応割合※薬剤間のライン上の数字は直接比較の試験数を示し、ラインの太さは試験数に比例する。

99b) 寛解割合※薬剤間のライン上の数字は直接比較の試験数を示し、ラインの太さは試験数に比例する。

100

（3） 結果の頑健性についての検討
1） 異質性の検討
原則として、変量効果モデルに基づくサブグループ解析結果の概要を以下に示す。詳細については「9.3 間接比較等の結果の頑健性についての検討結果（別添）」に示す。
① プラセボ比較試験を除外した分析a) 反応割合
21 試験 9 薬剤（プラセボ除く）が対象となった。ボルチオキセチンの他の新規抗うつ薬に対する OR の点推定値は～の範囲であり、基本分析における OR の点推定値とはやや異なる傾向がみられたが、基本分析と同様、ボルチオキセチンと他の新規抗うつ薬の反応割合に明らかな違いはみられず概ね同程度であった（「9.3 間接比較等の結果の頑健性についての検討結果（別添）」 図表 74）。
b) 寛解割合
23 試験 8 薬剤（プラセボ、フルボキサミン除く）が対象となった。ボルチオキセチンの他の新規抗うつ薬に対する OR の点推定値は～の範囲であり、基本分析における ORの点推定値とはやや異なる傾向がみられたが、基本分析と同様、ボルチオキセチンと他の新規抗うつ薬の寛解割合に明らかな違いはみられず概ね同程度であった（「9.3 間接比較等の結果の頑健性についての検討結果（別添）」 図表 74）。
c) 投与中止割合（全体）27 試験 9 薬剤（プラセボ除く）が対象となった。ボルチオキセチンの他の新規抗うつ薬に対する OR の点推定値は～の範囲であり、基本分析における OR の点推定値と同様の傾向がみられ、ボルチオキセチンと他の新規抗うつ薬の投与中止割合（全体）に明らかな違いはみられず概ね同程度であった（「9.3 間接比較等の結果の頑健性についての検討結果（別添）」 図表 74）。
d) 投与中止割合（AE）
25 試験 9 薬剤（プラセボ除く）が対象となった。ボルチオキセチンの他の新規抗うつ薬に対する OR の点推定値は～の範囲であり、基本分析における OR の点推定値とはやや異なる傾向がみられたが、基本分析と同様、ボルチオキセチンと他の新規抗うつ薬の投与中止割合（AE）に明らかな違いはみられず概ね同程度であった（「9.3 間接比較等の結果の頑健性についての検討結果（別添）」 図表 74）。
② 研究実施国を日本に限定した分析
変量効果モデルでの推定が収束しなかったため、固定効果モデルに基づく結果を示す。
103a) 反応割合
7 試験 7 薬剤（セルトラリン、ベンラファキシン、ミルナシプラン除く）が対象となった。ボルチ
オキセチンのプラセボに対する OR は

（95%CrI：

キセチンの他の新規抗うつ薬に対する OR の点推定値は,）であった。ボルチオ～の範囲であり、基本分析における OR の点推定値とはやや異なる傾向がみられたが、基本分析と同様、ボルチ
オキセチンと他の新規抗うつ薬の反応割合に明らかな違いはみられず概ね同程度であった（「9.3 間接比較等の結果の頑健性についての検討結果（別添）」 図表 75, 76）。
b) 寛解割合
4 試験 5 薬剤（エスシタロプラム、セルトラリン、フルボキサミン、ミルタザピン、ミルナシプラン除く）が対象となった。ボルチオキセチンのプラセボに対する OR は

（95%CrI：,）であった。ボルチオキセチンの他の新規抗うつ薬に対する OR の点推定値は～の範囲であり、基本分析における OR の点推定値と同様の傾向がみられ、ボルチオキセチンと他の新規抗うつ薬の寛解割合に明らかな違いはみられず概ね同程度であった（「9.3 間接比較等の結果の頑健性についての検討結果（別添）」 図表 75, 76）。
c) 投与中止割合（全体）7 試験 8 薬剤（セルトラリン、ミルナシプラン除く）が対象となった。ボルチオキセチンのプラセボに対する OR は

（95%CrI：,）であった。ボルチオキセチンの他の新規抗うつ薬に対する OR の点推定値は～の範囲であり、基本分析における ORの点推定値と同様の傾向がみられ、ボルチオキセチンと他の新規抗うつ薬の投与中止割合（全体）に明らかな違いはみられず概ね同程度であった（「9.3 間接比較等の結果の頑健性についての検討結果（別添）」 図表 75, 76）。
d) 投与中止割合（AE）
8 試験 8 薬剤（セルトラリン、ミルナシプラン除く）が対象となった。ボルチオキセチンのプラセボに対する OR は

（95%CrI：,）であった。ボルチオキセチンの他の新規抗うつ薬に対する OR の点推定値は～の範囲であり、基本分析における ORの点推定値とはやや異なる傾向がみられたが、基本分析と同様、ボルチオキセチンと他の新規抗うつ薬の投与中止割合（AE）に明らかな違いはみられず概ね同程度であった（「9.3 間接
比較等の結果の頑健性についての検討結果（別添）」 図表 75, 76）。
2） 一致性の検討
ボルチオキセチンとプラセボの直接比較試験は反応割合について 10 試験、寛解割合について 10 試験、投与中止割合（全体）について 13 試験、投与中止割合（AE）について 14 試験が対象となった。ボルチオキセチンのプラセボに対する OR は反応割合、寛解割合、投与中止割合（全体）、投与中止割合（AE）でそれぞれ（95%CrI：

,

）、
104

（95%CrI：,）、（95%CrI：,）、,（95%CrI:）であり、基本分析と同様であった。ボルチオキセチンとデュロキセチン、パロキセチン、
ベンラファキシンとの直接比較試験数は少なかったため統合は実施しなかった（「9.3 間接比較等の結果の頑健性についての検討結果（別添）」 図表 77）。

3.7.b.4 考察
基本分析の結果、投与中止割合（全体、AE）については、ボルチオキセチンは他の新規抗うつ薬と比較して小さい傾向にあるものの明らかな違いはみられず、概ね同程度であった。反
応割合及び寛解割合についてもボルチオキセチンは他の新規抗うつ薬と概ね同程度であった。
なお、基本分析においては、対象試験を二重盲検 RCT のみとすること等により、異質性の軽減に努めた。
副次解析の結果、対象試験数の減少、対象薬剤の限定等により、基本分析と比較して信用区間の幅が広くなる傾向にあったものの、いずれのアウトカムについてもボルチオキセチンと他の新規抗うつ薬との間に明らかな違いはみられず、基本分析と概ね同様の結果であった。
結果の頑健性について、異質性及び一致性の検討を行った結果、一部の検討において基本分析とはやや異なる推定結果が得られたものの、いずれのアウトカムについてもボルチオ
キセチンと他の新規抗うつ薬との間に明らかな違いはみられず、基本分析と概ね同様の結果
であり、大きな問題にはならないと考える。
以上の結果を総合的に考慮すると、ボルチオキセチンはプラセボに対する追加的有用性がみられ、また、ボルチオキセチンと他の新規抗うつ薬の間で効果は同等であると考える。

105

4. 分析方法の詳細
前述のとおり、「（a）軽度のうつ病・うつ状態の患者」を対象とした費用対効果の検討のための分析（感度分析を含む）は実施しなかった。以下、「（b）中等度以上のうつ病・うつ状態の患者」を対象とした分析方法の詳細について示す。

4.1 分析方法
4.1.1 費用対効果の算出方法「3.8 追加的有用性の有無に関する評価」に記載のとおり、ボルチオキセチンと他の新規抗うつ薬の間で効果は同等であると考えたため、分析対象技術と比較対照技術の費用を比較する、費用最小化分析を実施した。
分析対象集団の治療費用は、一次治療又は二次治療の患者それぞれを対象とした急性期、維持期及び回復期の治療推移を示したモデルに基づき算出した（図表 52, 53）。本分析モデ
ルは、次治療への切り替えまでの推移に関するモデル（決定樹モデル）と次治療への切り替え
後の推移に関するモデル（マルコフモデル：2 ヵ月サイクル）から構成される。
本分析モデルの構造は、NICE [63] 、Tandvårds-och läkemedelsförmånsverket（TLV） [226] 及び NECA [64] による MDD 領域及びボルチオキセチンの費用対効果の評価で用いられた分析モデルに基づくものである。
詳細を以下に示す。

108

図表 52. 次治療への切り替えまでの推移に関するモデル（決定樹モデル）※ 「長期的な AE なし」から「治療中止」への移行は、移行確率のパラメータを 0%としたため、分析結果に影響しない。
※ 「長期的な AE あり」の後の「治療調整」については、長期的な AE の治療費用やその後の再燃リスクを「治療継続」と同様とした。
※ 「長期的な AE あり」の後の「治療中止」については、1 ヵ月間のみ治療薬による治療が考慮され、再燃がない場合、以降を無治療とした。

図表 53. 次治療への切り替え後の推移に関するモデル（マルコフモデル：2 ヵ月サイクル）109

本分析モデルは、一次治療患者と抗うつ薬治療効果不十分による二次治療患者それぞれの分析に対応したモデル構造であり、その構造は一次治療、二次治療の患者で共通である。
決定樹モデルは 8 週間（0～2 ヵ月）の急性期、6 ヵ月（2～8 ヵ月）の維持期、及び回復期（8～12 ヵ月）からなり、一次治療又は二次治療開始後の分析対象の患者がたどる可能性のある推移を示している（図表 52）。患者が決定樹モデルに留まる期間の長さは各治療期において分析対象技術、比較対照技術による治療が成功に至るか、すなわち治療により寛解が達成されるか、寛解が維持されるかによって異なる。治療が成功し、寛解達成され、12 ヵ月の分
析期間で回復するまで持続した場合、決定樹モデルでの分析が完了する。一方で、決定樹モ
デルでは治療が成功せず、寛解達成しない場合が考慮されており、治療薬の切り替えが行われる。急性期において、治療の切り替えにつながる状態は、短期的な AE による中断と非寛解であり、これらの状態に該当した患者はマルコフモデルに移行する。維持期でも同様に、特定の状態によりマルコフモデルへの移行が考慮される。
決定樹モデルでは治療開始から 8 週間後に症状の寛解が評価され、有効性の欠如又は耐えられない AE により寛解達成できなかった場合、次治療法へ切り替えられ、マルコフモデルに移行する。寛解を達成した場合、維持期に移行し、6 ヵ月間の再燃リスクが考慮される。維持期において、寛解を維持できない（すなわち、再燃）患者は、寛解なし状態となり、次治療のマルコフモデルへ移行する。維持期の患者は、急性期の寛解が達成されてから 6 ヵ月間（分析開始時の治療により寛解し、その後の切り替えなしで回復する場合は合計 8 ヵ月）治療を続けると想定した。また、維持期では長期的な AE による次治療への切り替えを考慮した。寛解の状態において次治療へ切り替えられる患者は、マルコフモデルの寛解の状態へ移行する。
分析モデルでは長期的な AE 後の治療調整及び治療中止を考慮している。治療調整では治療費用やその後の再燃リスクは治療継続と同様に扱っており、治療中止では 1 ヵ月間のみ治療薬による治療が考慮され、以降は再燃が起きなければ無治療のまま決定樹モデルに留まる（再燃が起きた場合はマルコフモデルに移行する）。
治療が切り替えられ、マルコフモデルの非寛解の状態に移行した患者は急性期、維持期からの移行に関わらず、治療切り替えによる寛解達成、未達成が評価される。切り替えにより寛解を達成した患者は寛解の状態に移行し、最大 6 ヵ月間、寛解の維持もしくは、再燃が考慮される。6 ヵ月間、寛解を維持すると、治療切り替え後 8 ヵ月目から回復の状態に移行する。
決定樹モデルからマルコフモデルへ移行する際、決定樹モデルの治療期の途中でマルコフモデルへ移行するものとした。急性期において治療の切り替えが行われる場合、決定樹モデ
ルの急性期において 1 ヵ月間評価され、残りの 11 ヵ月がマルコフモデルで評価される。維持
期において治療切り替えが行われる場合は、長期的な AE による切り替えの場合は、急性期の 2 ヵ月と維持期の 1 ヵ月が決定樹モデルで評価され、再燃の場合は急性期の 2 ヵ月と維持
110

NICE での評価及び韓国での分析に用いられたモデルでは、決定樹モデルの急性期（治療開始 8 週間）において、抗うつ薬で頻繁に報告される短期的な AE として下痢、めまい、口渇、頭痛、不眠症、吐き気、TESD、傾眠、発汗が考慮されている。これらは短期的な AE による治療の中断とは別に考慮されており、AE 発生による QOL 値の減少、治療費用が算定されている（短期的な AE による治療の中断では、治療薬の中断のみ考慮し、費用、減少 QOL 値は考慮されていない）。しかし、本分析は費用最小化分析であり、QOL 値の減少は分析上考慮されないこと、これら AE に対する治療費用は少額であること、比較対照技術と分析対象技術それぞれの AE 発生率について直接比較した報告がないことから、短期的な AE は本分析モデル
では考慮せず、短期的な AE による治療中断のみ考慮した。また、長期的な AE について、
NICE での評価及び韓国での分析では不眠症、TESD、体重増加を考慮しているが、短期的な AE と同様の理由で、モデルでの推移のみを考慮し、当該 AE に対する治療費用は考慮しないこととした。

4.1.2 モデルで使用した仮定•

韓国の分析モデルにおいては自殺企図が考慮されているが、本分析モデルでは考慮しない。分析対象技術と比較対照技術の自殺企図の発生リスクは同程度と想定する。

•

投与量の漸増は考慮しない。ただし、薬剤費の設定においては平均処方量を考慮する。

•

先行研究を踏まえ、抗うつ薬治療において寛解達成する期間は 8 週間とする。

•

寛解維持を 6 ヵ月達成した場合、回復の状態になり、以降（分析期間中最大 4 ヵ月）は再燃しないものとする。

•

次治療への切り替えは中断理由を問わず、実臨床的観点から検討した標準的治療を用いるものとする。

112

NMA において統合対象となったボルチオキセ
比較対照技術のチン、ベンラファキシンの研究で報告されてい寛解割合

る寛解割合を統合
一次治療患者と二次治療患者で同じ値を設定

分析対象技術のNMA において分析対象技術と比較対照技術

投与中止割合の効果が同等であると考えられたため、両群（AE）%
比較対照技術の%%同じ値を設定NMA において統合対象となったボルチオキセ
チン、ベンラファキシンの研究で報告されてい投与中止割合る投与中止割合（AE）を統合（AE）

一次治療患者と二次治療患者で同じ値を設定（3）比較対照技術をエスシタロプラムとした場合
NMA において分析対象技術と比較対照技術
分析対象技術のの効果が同等であると考えられたため、両群

寛解割合
%

%%

同じ値を設定NMA において統合対象となったボルチオキセ

比較対照技術のチン、エスシタロプラムの研究で報告されてい寛解割合

る寛解割合を統合
一次治療患者と二次治療患者で同じ値を設定

分析対象技術のNMA において分析対象技術と比較対照技術

投与中止割合の効果が同等であると考えられたため、両群

（AE）

%%

比較対照技術の同じ値を設定NMA において統合対象となったボルチオキセ
チン、エスシタロプラムの研究で報告されてい投与中止割合る投与中止割合（AE）を統合（AE）

一次治療患者と二次治療患者で同じ値を設定（4）比較対照技術をデュロキセチンとした場合
NMA において分析対象技術と比較対照技術
分析対象技術のの効果が同等であると考えられたため、両群

寛解割合
%

%%

同じ値を設定NMA において統合対象となったボルチオキセ

比較対照技術のチン、デュロキセチンの研究で報告されている

寛解割合

寛解割合を統合
一次治療患者と二次治療患者で同じ値を設定

114

4.2.1 有効性･安全性等のパラメータの詳細（1） 一次治療及び二次治療患者の割合
分析対象集団における一治療及び二次治療患者の割合は、日本での MDD の機能的アウ
トカムに関する前向き観察研究（PERFORM-J）を基に設定した [227]。PERFORM-J では、全体：518 例に対して、一次治療の患者が例、二次治療の患者が例（内、）であった。
本分析における二次治療については、として算出した。

（2） 寛解割合及び投与中止割合「3.8 追加的有用性の有無に関する評価」に記載のとおり、ボルチオキセチンと他の新規抗うつ薬の間で効果は同等であると考え、分析対象技術と比較対照技術の費用を比較する、
費用最小化分析を実施することとしたため、本分析においては分析対象技術と比較対照技術
で同じ値を設定した。
設定する値は、NMA に組み入れた研究に基づき、分析対象技術と比較対照技術の研究で報告されている値を DerSimonian Laird（D-L）法に基づき、試験内のばらつきと試験間のばらつきを想定して統合した点推定値を用いた[229]。D-L 法による統合方法の手順を「9.4DerSimonian Laird 法（D-L 法）によるアウトカム統合方法の手順」に示す。なお、本分析においては、一次治療患者と二次治療患者それぞれに対応する試験成績が十分に得られなかったため、いずれも同じ値を設定した。
各新規抗うつ薬の薬価を考慮した感度分析においては、比較対照技術に応じて統合する研究を変更し、各比較対照技術に応じた寛解割合及び投与中止割合を設定した。メタアナリシスの対象となった研究と統合対象となった寛解割合及び投与中止割合を「9.5 費用対効果の検討における基本分析（感度分析を含む）における寛解割合及び投与中止割合（AE）の統合結果」に示す。

（3） 治療切り替え後の寛解割合
治療切り替え後の寛解割合は、NICE の評価における企業提出資料 [63] 及び NECA で評価された Choi らの韓国での分析 [64] で用いられた STAR*D の報告 [23] を基に設定した。STAR*D では治療切り替え数別に治療効果を評価しており、寛解割合及び反応割合は118

治療切り替えにより減少することを示している。本分析では STAR*D で報告された治療切り
替え数別の寛解割合を設定した。STAR*D では五次治療における寛解割合は報告していな
いため四次治療と同等とした。

（4） 寛解後（維持期）の再燃割合
寛解後の再燃割合は、NICE の評価における企業提出資料 [63] 及び NECA で評価された Choi らの韓国での分析 [64] で用いられた値を基に設定した。
抗うつ薬による寛解後の再燃割合は 、抑うつ状態の外来患者 476 例 を対象 としたLimosin2004 [228] を引用した。Limosin らの研究では 51 例（14.21%）が再燃し、308
例が 4～6 ヵ月間維持療法を達成したことを報告している。治療特異的な再燃割合についてのデータはないため、分析対象技術と比較対照技術で同じ値を設定した。
治 療 切 り 替 え後 の 再 燃割 合 は 治 療 切 り 替 え数に 応 じた 再 燃 割 合 が 報告 され てい る
STAR*D をもとに設定した [23]。STAR*D では、二次治療において 4.5 ヵ月で 47.4%の患者が再燃したとしており、本分析では 2 ヵ月あたりの再燃割合として 24.48%［1-EXP（-（（LN（1-47.4%）/（4.5 ヵ月/2 ヵ月）））］を設定した。三次治療、四次治療も同様に設定し、それぞれ 24.98%（3.9 ヵ月で 42.9%）、42.57%（2.5 ヵ月で 40%）とした。五次治療の値は、STAR*D では調査されていたため四次治療と同等と仮定した。

（5） 長期的な AE の発生率及び発生後の対応の内訳
分析対象技術と比較対照技術の長期的な AE の発生リスクについて直接比較したエビデン
スはないため、分析対象技術と比較対照技術で同じ値を設定した。各長期的な AE の発生率
は Choi らのボルチオキセチンの分析において用いられたボルチオキセチンの長期的な AE
発生率を設定した。Choi らの分析ではボルチオキセチンの 4 つの長期継続試験の結果を統合した値を設定している[64, 230]。
長期的な AE 発生後の対応（治療継続、治療調整、治療中止、次治療への切り替え）の内
訳は Choi らの分析を引用した。Choi らは韓国の医師 28 名に対して調査を行っており、その結果をもとに長期的な AE 発生後の対応の内訳を設定している。

4.2.2 QOL 値の詳細
該当せず（本分析は費用最小化分析であるため）119なお、臨床現場等において幅広く使用されている新規抗うつ薬（ベンラファキ
シン、エスシタロプラム、デュロキセチン）それぞれを比較対照とした場合においては、いずれの場合もボルチオキセチンによる費用削減がみられた。

5.1.5 価格調整率の重み
本分析は、（a）軽度のうつ病・うつ状態の患者、（b）中等度以上のうつ病・うつ状態の患者それぞれについて実施した。各患者の割合は以下のとおり。
（a） 軽度のうつ病・うつ状態の患者：

21.1%（b） 中等度以上のうつ病・うつ状態の患者：

78.9%

患者割合の根拠：
分析対象集団における、軽度のうつ病・うつ状態の患者及び中等度以上のうつ病・うつ状態の患者の割合は、日本での MDD の機能的アウトカムに関する前向き観察研究（PERFORM-J）を基に設定した [227]。PERFORM-J では、MADRS に基づく重症度[69] について、全体：518 例に対して、軽度の患者が 109 例、中等度の患者が 312
例、重度の患者が 95 例、該当なしが 2 例であった。
このうち、該当なしの 2 例を除き、軽度の割合を 109/（109+312+95）=0.211（21.1%）、中等度以上の割合を（312+95）/（109+312+95）=0.789（78.9%）として算出した。

5.1.6 価格の引き上げ
該当せず

5.2 公的介護費用や生産性損失を含めた分析
該当せず

5.3 その他の分析
該当せず

131

7. 実施体制
該当せず

133

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