第49回日本毒性学会学術年会
ランチョンセミナー L3-8

PDXを用いた創薬支援サービス

株式会社LSIM安全科学研究所
熊本研究所 薬理研究部
榎 成憲Ⓒ 2021 LSIM Safety Institute Corporation All rights reserved

本日の内容1. 抗がん剤の開発支援ツール
2. PDXモデル


PDXモデルとは細胞株からPDXへ

ライブラリーの特長
がん種内訳
J-PDXの増殖確認
PDX担癌マウス抗腫瘍試験
標的確認（組織マイクロアレイ）
in vitro 3D培養法
PDCを用いたin vitro（2D）抗腫瘍試験
ヒト化マウスを用いた抗腫瘍試験
利用可能なPDX

3. J-PDXライブラリー

4. 抗がん剤の開発支援～LSSIの技術

2Ⓒ 2021 LSIM Safety Institute Corporation All rights reserved

１．抗がん剤の開発支援ツール
 非臨床で薬効を認めた抗がん剤のうち米国FDAで承認された薬剤は5％程度と報告
 培養細胞株による評価と臨床の結果が一致しない
 培養細胞株を免疫不全マウスに移植したCDX（cell line-derivedxenograft）モデルは、がんの多様性、複雑性が反映されない、臨床試験の結果予測には不向きなモデル

抗がん剤開発の成功確率を向上させるツールの導入が必要

3

 患者由来の細胞・組織を用いた評価技術の活用が期待 患者腫瘍を免疫不全マウスに移植し、がんの微小環境を再現する
PDXモデル（patient-derived xenograft:患者由来異種移植モデル）に着目Ⓒ 2021 LSIM Safety Institute Corporation All rights reserved

２．PDXモデル：PDXモデルとは
 患者由来の腫瘍組織を免疫不全マウスに移植して作成されるモデル

手術生検移植

患者腫瘍

PDX

継代

免疫不全マウス

薬効試験

凍結保存

4

PDXは患者のアバターⒸ 2021 LSIM Safety Institute Corporation All rights reserved

２．PDXモデル：細胞株からPDXへ
欧米の動向：PDXの利用が進む方向へ
2013年：EurOPDXの立ち上げ
アカデミア中心に18施設参加、
PDXコレクションと標準化の取り組み

Nature 530:391,2016

2016年：米国・国立がん研究所が細胞株パネル (NCI-60) からPDXへの切り替えを宣言
2017年：NCI Patient-Derived
Model Repository
海外CRO PDXライブラリーの買収、統合

5

2018年：AMED CiCLE
J-PDXライブラリー整備事業Ⓒ 2021 LSIM Safety Institute Corporation All rights reserved

２．PDXモデル：細胞株からPDXへ
文献報告からPDXモデルの臨床予測性能は80％以上

Annals of Oncology 28: 2595, 20176

Ⓒ 2021 LSIM Safety Institute Corporation All rights reserved

２．PDXモデル：細胞株からPDXへ
欧米の動向：PDXの利用が進む方向へ
2013年：EurOPDXの立ち上げ
アカデミア中心に18施設参加、PDXコレクションと標準化の取り組み

Nature 530:391,2016

2016年：米国・国立がん研究所が細胞株パネル (NCI-60) からPDXへの切り替えを宣言
2017年：NCI Patient-Derived
Model Repository
海外CRO PDXライブラリーの買収、統合

7

2018年：AMED CiCLE
J-PDXライブラリー整備事業Ⓒ 2021 LSIM Safety Institute Corporation All rights reserved

３．J-PDXライブラリー
LSIメディエンスがAMEDの医療研究開発革新基盤創成事業（CiCLE）で国立がん研究センターと協働で基盤整備した
日本人PDX（J-PDX）ライブラリー
国立がん研究センター
病院・研究所8

ＬＳＩＭ安全科学研究所
熊本研究所 GLP施設

倫理審査
IC取得
検体採取

増殖・樹立

移植・生着

J-PDX
ライブラリーⒸ 2021 LSIM Safety Institute Corporation All rights reserved

３．J-PDX：ライブラリーの特長
1. 商用利用に関する患者同意が取得済み
2. 熊本研究所GLP施設で維持・管理
3. 治療歴等の臨床情報が付帯
4. 希少がんを含む多様ながん種のPDX
5. 進行期・再発期、薬剤耐性期のPDXが多数
9Ⓒ 2021 LSIM Safety Institute Corporation All rights reserved３．J-PDX：がん種内訳
Pancreaticcancer
19

Breastcancer
26

10Others
95

Lung cancer
Lung 64
cancer64

Colorectal cancer
107

Rare
Rare cancers,cancers,
Sarcoma
Sarcoma
99
99

400株以上、 30種以上のがん種のPDXが生着
国立がんセンターから熊本研究所に移管
ライブラリー整備中

第80回日本癌学会学術総会（2021年）発表資料を改変Ⓒ 2021 LSIM Safety Institute Corporation All rights reserved

４．抗がん剤の開発支援～LSSIの技術
ヒト腫瘍由来の細胞・組織を用いた評価系
PDXモデル

患者腫瘍

免疫不全マウス培養細胞株

臨床分離株：PDC(Patient-derived Cell)

3D培養

スフェロイドHumanized
PDXモデルPDX 3D培養
ヒト化マウス

11

CDXモデルⒸ 2021 LSIM Safety Institute Corporation All rights reserved

４．抗がん剤の開発支援：J-PDXの増殖確認

12第80回日本癌学会学術総会（2021年）発表資料を改変Ⓒ 2021 LSIM Safety Institute Corporation All rights reserved

４．抗がん剤の開発支援：PDX担がんマウス抗腫瘍試験
膵がんPDXを用いた抗腫瘍試験例

腫瘍体積 (mm3)

2000

溶媒対照

1500

1000

ゲムシタビン（60mg/kg, biw x 4weeks）

500

0130714投与開始後（日）21

第92回日本薬理学会年会（2019年）発表資料を改変

28Ⓒ 2021 LSIM Safety Institute Corporation All rights reserved

４．抗がん剤の開発支援：標的確認（組織マイクロアレイ）
組織マイクロアレイ
HE染色

乳がんPDX

免疫染色（HER2）

候補PDXの選択
がん種
臨床情報
遺伝子変異
遺伝子発現：陽性像Ⓒ 2021 LSIM Safety Institute Corporation All rights reserved

４．抗がん剤の開発支援～LSSIの技術
ヒト腫瘍由来の細胞・組織を用いた評価系
PDXモデル

患者腫瘍

免疫不全マウス培養細胞株

臨床分離株：PDC(Patient-derived Cell)

3D培養

スフェロイドHumanized
PDXモデルPDX 3D培養
ヒト化マウス

15CDXモデルⒸ 2021 LSIM Safety Institute Corporation All rights reserved

４．抗がん剤の開発支援：in vitro 3D培養法
PDX腫瘍のin vitro三次元培養法（特許出願）
PDX腫瘍を摘出
分散・培養

PDX-３D培養

E-cadherin

PDX
培養14日目
HE染色

HE染色

ヒトLamin ヒトKi-67

マウスにスフェロイドを移植

スフェロイド移植PDX

16HE染色Ⓒ 2021 LSIM Safety Institute Corporation All rights reserved

４．抗がん剤の開発支援～LSSIの技術
ヒト腫瘍由来の細胞・組織を用いた評価系
PDXモデル

患者腫瘍

免疫不全マウス培養細胞株

臨床分離株：PDC(Patient-derived Cell)

3D培養

スフェロイドHumanized
PDXモデルPDX 3D培養
ヒト化マウス

17CDXモデルⒸ 2021 LSIM Safety Institute Corporation All rights reserved

４．抗がん剤の開発支援：PDCを用いたin vitro (2D) 抗腫瘍試験
IC50 in cell growth inhibitory activity of Gemcitabine to PMPCC and PCCs細胞株（4株）
腹膜転移性膵臓がん細胞（23株）
1.0
0.90.8(µM)

0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.0

Data represent the mean ± standard deviations. Bars without standard deviation represent duplicate data or singlicate data.
18

PDC：国立がん研究センター・佐々木 博己先生よりご提供Ⓒ 2021 LSIM Safety Institute Corporation All rights reserved
第79回日本癌学会学術総会（2020年）発表資料を改変

４．抗がん剤の開発支援～LSSIの技術
ヒト腫瘍由来の細胞・組織を用いた評価系PDXモデル

患者腫瘍

免疫不全マウス培養細胞株

臨床分離株：PDC(Patient-derived Cell)

3D培養

スフェロイドHumanized
PDXモデルPDX 3D培養
ヒト化マウス

19

CDXモデル

免疫のヒト化免疫チェックポイント阻害薬の評価Ⓒ 2021 LSIM Safety Institute Corporation All rights reserved

４．抗がん剤の開発支援：ヒト化マウスを用いた抗腫瘍試験
Anti-tumor effect of Pembrolizumab in MDA-MB-231 bearing-huNOG mice
% of each cells in hCD3+ cells

Columns, mean for 6 animals; vertical bars, S.E.
Points, mean for 6 animals; vertical bars, S.E.
* p<0.05 vs the control group (Student's t test).
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第79回日本癌学会学術総会（2020年）発表資料を改変Ⓒ 2021 LSIM Safety Institute Corporation All rights reserved

４．抗がん剤の開発支援：利用可能なPDX
ライブラリー

樹立マウス

付帯情報

国立がん研究センター（J-PDXライブラリー）

NOGマウス

臨床情報
遺伝子変異*
発現情報*

実験動物中央研究所（CIEA-PDX®）

ヌードマウス

お問い合わせください

埼玉医科大学（婦人科がん）

NOGマウス

お問い合わせください*遺伝子変異（Whole exome）、発現解析（RNAseq）
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22

ご清聴ありがとうございましたⒸ 2021 LSIM Safety Institute Corporation All rights reserved