環境感染誌

Vol. 39 no. 2, 2024

〈報 告〉ワルファリン服用患者における抗菌薬投与中の PT-INR 上昇要因の解析
武田龍馬 1）・山田和範 1）・星貴薫 2）

Analysis of Factors Contributing to PT-INR Elevation during Antimicrobial Therapy inPatients Taking Warfarin
Ryoma TAKEDA1）, Kazunori YAMADA1）and Takanobu HOSHI2）
1）Department of Pharmacy, Nakamura Memorial Hospital, 2）
Division of Clinical Pharmacy, Department of Pharmacy,

Faculty of Pharmaceutical Sciences, Hokkaido University of Science（2023 年 8 月 1 日受付・2023 年 11 月 22 日受理）
要旨
ワルファリン服用患者の抗菌薬治療中にプロトロンビン時間国際標準比（prothrombintime-international normalized ratio：PT-INR）が上昇することは少なくない．PT-INR を上昇させやすい抗菌薬として，広域スペクトルの薬剤や N―メチルチオテトラゾール側鎖を有する薬剤などがある．本研究では抗菌薬の種類や抗菌薬投与中の患者背景が PT-INR の変動に及ぼす影響について後方視的に検討した．対象は 2013 年から 2017 年までにワルファリン服用中に抗菌薬が投与された患者で，PT-INR 上昇群 33 名，PT-INR 非上昇群 35 名とした．単変量解析による PT-INR 上昇要因の探索では，欠食，肺炎，抗菌薬使用総数の項目において有意差を認め（p ＜0.05），抗菌薬の種類で有意差を認めなかった．多変量解析においても PT-INR 上昇因子は同様な結果が得られ，そのオッズ比（95% 信頼区間）はそれぞれ，欠食 5.33（1.47-19.30），肺炎 4.17（1.28-13.60），抗菌薬使用総数 3.53（1.32-9.43）であった．これら結果より，特定の種類の抗菌薬が PT-INR 上昇要因となるわ
けではなく，複数の要因が抗菌薬投与中の PT-INR 上昇に関与している可能性が考えられた．
Key words：ワルファリン，PT-INR，抗菌薬序中心とした腸内細菌叢への影響が報告されている５，６）．

文
ワルファリンは古くから血栓塞栓症の予防・治療薬とワルファリンは抗菌薬の他にも薬物相互作用が多く，して使用されており，その凝固能の効果判定にはプロト

さらに肝・腎機能の低下や高齢者，下痢など患者側のロ ン ビ ン 時 間 国 際 標 準 比（prothrombintime-PT-INR 上昇要因も多岐に渡る４）．本研究では，抗菌薬

international normalized ratio：PT-INR）が使用されて治療中における PT-INR 上昇要因を抗菌薬の種類だけでいる１）．PT-INR がそれぞれの疾患で推奨されている値なく，患者背景も含め後方視的に検討・解析した．

より高値を示すことは出血を起こすリスクが高いことを意味する．感染症治療中に PT-INR が上昇することは少材料と方法

なくなく２，３），PT-INR を上昇させやすい抗菌薬として，対 象
調査期間は 2013 年 1 月から 2017 年 12 月とした．対

広域スペクトルの薬剤や胆汁移行率の良い薬剤，N―メ
チルチオテトラ ゾ ー ル（N-methyltetrazole

thiol：

象は中村記念病院（以下，当院）の入院患者でワルファNMTT）側鎖を有する薬剤などが挙げられる４）．抗菌薬

リン服用中に抗菌薬が投与された患者として，PT-INRが PT-INR を上昇させる機序としては，生体内のビタミ上昇群と PT-INR 非上昇群に割付けして比較検討を行っ

ン K 供給に関与する Bacteroides 属などの嫌気性菌をた．
ワルファリン服用患者の選定
PT-INR が安定して推移している患者を対象とするた

1）中村記念病院薬剤部，2）
北海道科学大学薬学部薬学科― 53 ―

環境感染誌

Vol. 39 no. 2, 2024

めに，ワルファリンが 4 週間以上投与され，かつ投与量トニーの U 検定を，質的データは χ2 検定を用いて 2 群が抗菌薬開始前から 1 週間以上不変，かつ抗菌薬開始時間の差を検定した．有意差のある項目を多重 ロ ジ ス

PT-INR が抗菌薬開始前 1 ヶ月以内の PT-INR と比較しティック回帰分析を用いて解析した．いずれも有意水準て±33％ 以内の患者を選定した．ワルファリンの投与5％ 未満を統計学的に有意とした．

が 4 週間以上という条件の理由は，ワルファリン投与開倫理的配慮

始 3〜4 週間後は維持量が決定し血液凝固能が安定する

本研究は当院の臨床研究倫理審査委員会の承認を得てとされており，PT-INR の検査も 1 ヶ月に 1 回が推奨さ実施した（倫理審査番号 2018060801）．

れるためである１）．また，PT-INR が 4.0 以上のとき出血の頻度が極めて高くなるという報告から７），PT-INR 適

結果
患者背景，投与された抗菌薬正域上限である 3.0 の＋33％ は 3.99 となり 4.0 未満にな

全対象例は 68 名，PT-INR 上昇 群 33 名，PT-INR 非るため±33％ を推移の幅の基準とした．
PT-INR 上昇・非上昇の定義

上昇群 35 名であった．PT-INR 上昇群，PT-INR 非上昇

PT-INR 上昇 は，PT-INR が 4.0 以 上，ま た は 抗 菌 薬群における患者背景，投与された抗菌薬を表 1 に示す．

開始時 PT-INR と比較して 2 倍以上になった場合とした．

各群において年齢，性別，体重，抗菌薬開始時 PT-INR，2 倍以上という条件は PT-INR 適正域下限 2.0 が 2 倍以

ワルファリン投与量，ワルファリン使用目的，既往，臨上のとき 4.0 以上となることを基準として追加した．ま床検査値，抗菌薬投与日数に有意差は認められなかった．

た，PT-INR 非上昇を治療終了までワルファリン投与量欠食については，PT-INR 上昇群 16 名（48.5%），PT-INRが不変で，かつ抗菌薬開始時・治療中・治療終了時・治非上昇群 5 名（14.3%）となり有意差を認めた（p ＜0.05）．

療終了から 2 週間以内の PT-INR の変動がそれぞれ抗菌感染症種類においては，肺炎の割合が PT-INR 上昇群 23

薬開始時 PT-INR と比較して±33％ 以内にあるものと名（69.7%），PT-INR 非上昇群 12 名（34.3%）と有意差定義した．

を認めた（p ＜0.05）．肺炎以外の感染症種類は有意差を調査項目認めなかった．

年齢，性別，体重，抗菌薬開始時 PT-INR，ワルファ両群において使用した抗菌薬の種類に有意差は認めら

リン投与量，ワルファリン使用目的，既往，albumin（Alb），れなかった．抗菌薬使用総数については，PT-INR 上昇

aspartate transaminase（AST），alanine transaminase

群 2［1-2］，PT-INR 非上昇群 1［1-1］となり有意差を（ALT），blood urea nitrogen（BUN），serum creatinine

認めた（p ＜0.05）．

（Scr），estimated glomerular filtration rate（eGFR），

PT-INR 上昇要因の多変量解析

C-reactive protein（CRP），白血球数，欠食の有無，感単変量解析で有意差を認めた項目を多変量解析した結染症種類，抗菌薬種類（ペニシリン系，セフェム系，カ果を表 2 に示す．欠食はオッズ比 5.33（95％ 信頼区間

ルバペネム系，ニューキノロン系，アミノグリコシド系，

1.47-19.30），肺炎は オ ッ ズ 比 4.17（95％ 信 頼 区 間 1.28-

胆汁移行性の良好な薬剤，蛋白結合率の高い薬剤，嫌気13.60），抗菌薬使用総数はオッズ比 3.53（95％ 信頼区間性菌カバーのある薬剤，NMTT 基を含む薬剤），抗菌薬

1.32-9.43）となり有意差を認めた（p ＜0.05）．

使用総数，抗菌薬投与日数をカルテより後方視的に調査した．欠食は経口からの食物摂取を中止した経静脈栄養考察の場合とし，胆汁移行性の良好な薬剤は科学的根拠に基抗菌薬による腸内細菌叢への影響が PT-INR 上昇に関づく急性胆管炎・胆嚢炎の診療ガイドライン８）から引用与しており，種類によって腸内細菌叢への影響は異なる

し，蛋白結合率の高い薬剤は 70% 以上のものとした．抗ため９），抗菌薬治療中に特定の抗菌薬が PT-INR 上昇の菌薬使用総数と抗菌薬投与日数は PT-INR 上昇群では主要因になると考えられている．本研究では PT-INR をPT-INR 上昇まで，PT-INR 非上昇群は抗菌薬終了まで上昇させやすいとされる抗菌薬の使用が PT-INR 上昇要のカウントとし，抗菌薬使用総数は切り替えや併用を含因として明らかな結果にはならなかった．また，NMTTむ使用された全ての抗菌薬の総数とした．

基を含む薬剤は他の抗菌薬とは異なり，ビタミン K 依

除外基準

存性凝固因子の合成を阻害し，PT-INR を上昇させるこ

本研究では治療途中の転院症例，死亡症例は除外としとが報告されているものの１０），NMTT 基を含む薬剤もた．

PT-INR 上昇要因として明らかにはならなかった．従っ統計学的処理て，抗菌薬の種類に関係なく全ての抗菌薬において PT-統計解析には EZR ver1.61 を使用して，量的データINR を上昇させる可能性がある．ただし，本研究におは正規分布の有無と両群の母分散が等しいかにより，スける抗菌薬のカウントは，種類，胆汁移行性良好，蛋白チューデントの t 検定，ウェルチの t 検定，マンホイッ結合率が高い，嫌気性菌カバー，NMTT 基を含むといっ― 54 ―

環境感染誌表1Vol. 39 no. 2, 2024

患者背景，投与された抗菌薬
抗菌薬開始時

年齢（歳）
性別（男/女）
体重（kg）
PT-INR
ワルファリン投与量（mg）
ワルファリン使用目的
心原性脳伷塞の予防，n（%）
心房細動，n（%）
弁膜症，n（%）
その他，n（%）
既往
高血圧，n（%）
心房細動，n（%）
心不全，n（%）
糖尿病，n（%）
臨床検査値
アルブミン（g/dL）
AST（U/L）
ALT（U/L）
尿素窒素（mg/dL）
血清クレアチニン（mg/dL）
eGFR（mL/min/1.73m2）
CRP（mg/dL）
白血球数（×102μ/L）
欠食，n（%）
感染症種類
肺炎，n（%）
尿路感染症，n（%）
血流感染症，n（%）
その他，n（%）
抗菌薬a）
ペニシリン系，n（%）b）
セフェム系，n（%）c）
カルバペネム系，n（%）
ニューキノロン系，n（%）d）e）
アミノグリコシド系，n（%）f）
胆汁移行性の良好な薬剤，n（%）g）
蛋白結合率の高い薬剤，n（%）h）
嫌気性菌カバーのある薬剤，n（%）i）
NMTT 基を含む薬剤，n（%）
抗菌薬使用総数 j）
抗菌薬投与日数 k）

PT-INR 上昇群
n＝33

PT-INR 非上昇群
n＝35

p値

80.3±10.8
14/19
61.7±11.4
1.7±0.4
1.8［1.5-2.0］

80.3±12.1
16/19
56.6±10.9
1.7±0.4
1.8［1.3-2.0］

0.961※
0.977※※※※
0.068※
0.496※
0.637※※※

28（84.8）2（6.1）
1（3.0）
2（6.1）

26（74.2）
3（8.6）
2（5.7）
4（11.4）0.440※※※※
1.000※※※※
1.000※※※※
0.725※※※※

25（75.8）25（75.8）8（24.2）8（24.2）23（65.7）21（60.0）9（25.7）11（31.4）

0.521※※※※
0.259※※※※
1.000※※※※
0.697※※※※

3.0±0.4
28.0［21.0-37.0］
22.0［15.0-31.0］
27.2［16.8-70.8］
0.9［0.7-1.2］
60.7±34.0
8.1［4.6-10.8］
112.0［80.0-139.0］
16（48.5）

3.0±0.6
29.0［19.5-41.0］
22.0［16.0-32.0］
22.3［15.6-29.3］
0.8［0.6-1.1］
67.5±35.6
6.6［2.7-11.6］
109.0［87.0-126.5］
5（14.3）0.864※※
0.773※※※
0.951※※※
0.169※※※
0.377※※※
0.426※
0.308※※※
0.844※※※
p ＜0.05※※※※23（69.7）
8（24.2）1（3.0）
1（3.0）

12（34.3）
17（48.6）2（5.7）
4（11.4）

p ＜0.05※※※※0.067※※※※
1.000※※※※
0.390※※※※

20（60.6）
12（36.4）2（6.1）
6（18.2）0（0）33（100.0）8（24.2）25（75.8）2（6.1）
2［1-2］
7.6±3.5

16（45.7）21（60.0）3（8.6）
1（2.9）
1（2.9）
34（97.1）
10（28.6）
20（57.1）
5（14.3）
1［1-1］
8.1±3.90.324※※※※
0.088※※※※
1.000※※※※0.093※※※※1.000※※※※
1.000※※※※
0.897※※※※
0.172※※※※
0.484※※※※
p ＜0.05※※※
0.573※

連続変数は検定により，平均値±標準偏差値もしくは中央値［四分位範囲］で示した．
PT-INR：prothrombin time-international normalized ratio，AST：aspartate transaminase,
ALT：alanine transaminase，eGFR：estimated glomerular filtration rate，CRP：C-reactive protein，
NMTT：N-methyl tetrazole thiola）ampicillin（ABPC），sulbactam/ampicillin（SBT/ABPC），piperacillin（PIPC），tazobactam/piperacillin（TAZ/PIPC）b）cefazolin（CEZ），cefmetazole（CMZ），cefotiam（CTM），cefozopran（CZOP），ceftazidime（CAZ），ceftriaxone（CTRX），flomoxef（FMOX），sulbactam/cefoperazone（SBT/CPZ）c）imipenem/cilastatin（IPM/CS），meropenem（MEPM）
d）ciprofloxacin（CPFX），gatifloxacin（GFLX），levofloxacin（LVFX），pazufloxacin（PZFX）
e）isepamicin（ISP）
f）ABPC，CAZ，CEZ，clindamycin（CLDM），CMZ，CPFX，CTM，CTRX，FMOX，IPM/CS，MEPM，PIPC，PZFX，SBT/ABPC，SBT/CPZ，TAZ/PIPCg）CEZ，CLDM，CMZ，CTRX，minocycline（MINO），SBT/CPZh）CLDM，CMZ，MINO，SBT/ABPC，SBT/CPZ，TAZ/PIPCi）CMZ，SBT/CPZj）PT-INR 上昇群：PT-INR 上昇までの使用総数，PT-INR 非上昇群：治療終了までの使用総数k）PT-INR 上昇群：PT-INR 上昇までの投与日数，PT-INR 非上昇群：治療終了までの投与日数※Studentʼs t-test ※※Weltchʼs t-test ※※※Mann-Whitney U-test ※※※※Chi-squared test― 55 ―

環境感染誌表2

Vol. 39 no. 2, 2024
関係なく，感染症である時点で PT-INR の上昇が起こり

PT-INR 上昇に対する多変量ロジスティック回帰分析
要因

オッズ比（95% 信頼区間）

欠食
肺炎
抗菌薬使用総数

5.33
4.17
3.53

（1.47-19.30）（1.28-13.60）（1.32-9.43）

やすい状況であることが推察される．ただし，抗菌薬自p値体に PT-INR 上昇リスクがあることはこれまでの研究か

p ＜0.05
p ＜0.05
p ＜0.05

らも明らかである１５）．感染症であること，抗菌薬治療をすることは PT-INR 上昇リスク因子が同時多発しやすい

抗菌薬使用総数：抗菌薬開始時から PT-INR 上昇時と抗菌薬開始時から終了時までの抗菌薬の使用総数状況であることが示唆される．
本研究の限界として，PT-INR 値が安定して維持されたと定義するために，抗菌薬開始時とそれ以外の時点のた項目において 1 つの薬剤が重複してカウントされるこ差を±33％ 以内と設定したが，この範囲内で PT-INRとから交絡バイアスとなる可能性もあるため，正確な評が上昇していた可能性はある．しかし，維持量が決定し価は難しいと推察される．また，抗菌薬使用総数は有意て血液凝固能が安定するまでの期間とされているワル差を認め，PT-INR 上昇要因として考えられた．多くのファリン投与開始から 3〜4 週間以上が経過して，さら種類の抗菌薬の使用は腸内細菌をより減少させるなどビに投与量も抗菌薬治療 1 週間以上前から治療終了まで不タミン K の産生を低下させる大きな要因となる可能性変であるという条件も付加して本研究ではその定義の意がある．

味をより強めた．また，本研究では抗菌薬との相互作用ワルファリンは上部消化管から吸収され，血液中にてを調査する目的のため，CYP に関して相互作用のある血漿蛋白アルブミンと結合した 90〜99% が薬理的に不薬剤との関連性については調査しておらず言及はできて活性な結合型として，1〜10% が薬理効果を発揮する遊いない．さらに，本研究の全症例数は 68 名であるため，離型として存在している１）．遊離型は主として肝細胞にこれまでの研究結果などからリスク因子に関して類似しあるチトクローム P450（CYP）により代謝され，不活た結果になると予想されるが，さらに症例数を集積し，性な代謝体に変換された後に尿中および胆汁を介して糞前向き研究にて多岐に渡るリスク因子を考慮した研究方

１）

便中に排泄される ．この代謝機序から腎障害はワルファ法を吟味し，新たな知見が得られることも含め再評価す

リンの体内動態に影響がないと考えられる．しかし，腎る必要がある．

障害による尿中の Alb 排泄増加や尿毒症物質によるAlb の結合阻害が要因となり，ワルファリンの遊離型の結１１，１２）

語．このことか本研究はワルファリン投与中の抗菌薬治療におけるら抗菌薬治療開始後の腎機能や Alb の観察が PT-INR

PT-INR 上昇要因を抗菌薬の種類，患者背景も含め明ら上昇リスクを測る指標となる可能性はある．本研究におかにすることを目的とした．本研究結果より，抗菌薬治割合が増加することが報告されている

いて抗菌薬治療開始後の腎機能や Alb の変化について療開始時に欠食，肺炎を有し，治療中に複数の抗菌薬をの比較が考慮されるが，本研究は後方視的調査のため，使用することは PT-INR 上昇要因となる可能性があると各症例における重症度等を加味した比較時点の設定がで考えられた．ワルファリン投与中の抗菌薬治療においてきず検討は不可能であった．

は抗菌薬種類だけでなく，様々な要因を考慮した上で患欠食が PT-INR 上昇のリスク因子となりうるのは，食者状態を総合的に判断した評価が重要である．

事からのビタミン K 補給不足が原因とされている４）．本
研究の結果からも欠食であることが PT-INR 上昇要因と利益相反自己申告：申告すべきものなし．

考えられる．その一方で，感染症種類が肺炎であることにも有意差を認め，肺炎は PT-INR 上昇要因として考え文られた．肺炎の患者が経口摂取困難となり欠食となる可能性は高く，本研究では PT-INR 上昇群の肺炎患者 12/23（52.2%），PT-INR 非上昇群の肺炎患者 3/12（25.0%）
が欠食であり，この結果からも肺炎と欠食の関連性があることが推察される．さらに，欠食による低栄養や感染症による蛋白異化亢進を原因とする Alb 低下も考えられ，これらは密接に関連していることが示唆されるが，いずれかの項目が PT-INR 上昇の直接的なリスク因子であるかの言及は難しい．
また，感染症による炎症反応や発熱が PT-INR の上昇要因であることも報告されている１３，１４）．抗菌薬の投与に― 56 ―献1）青﨑正彦，岩出和徳，越前宏俊監修：Warfarin 適正使用情報 改訂版〈本編〉，エーザイ，東京，2020.
2）木村 充，亀谷真実，梶丸弘幸，園山裕靖：NMTT 基を有するセフェム系抗生物質の使用後に発生した血液凝固障害の 1 例．医学検査 2019; 68(4): 781-5.
3）中野貴文，中村智美，仲村佳彦，入江圭一，佐藤啓介，松尾宏一，他：テイコプラニン併用がワルファリン服用感染症患者の PT-INR に及ぼす影響．薬誌 2017; 137(7): 909-16.
4）青﨑正彦，岩出和徳，越前宏俊監：Warfarin 適正使用情報
改訂版別冊〈相互作用各論編〉：https://medical.eisai.jp/products/wf/wf̲t1：2023 年 7 月 31 日現在.
5）Shevchuk YM, Conly JM: Antibiotic-associated hypoprothrombinemia: a review of prospective studies, 19661988. Rev Infect Dis 1990; 12: 1109-26.
6）Ramotar K, Conly JM, Chubb H, Louie TJ: Production of環境感染誌
menaquinones by intestinal anaerobes. J Infect Dis 1984;
150: 213-8.
7）Labaf A, Själander A, Stagmo M, Svensson PJ: INR variability and outcomes in patients with mechanical heart
valve prosthesis. Thromb Res 2015; 136: 1211-5.
8）高田忠敬：急性胆道炎の診療ガイドライン作成出版委員会
編，科学的根拠に基づく急性胆管炎・胆嚢炎の診療ガイド
ライン，医学図書出版，東京.
9）Sullivan A, Edlund C, Nord CE: Effect of antimicrobial
agents on the ecological balance of human microflora. Lancet Infect Dis 2001; 1: 101-14.
10）岩田 敏：抗生剤投与中の腸内細菌叢及び血液凝固系の変動に関する検討．感染症誌 1984; 58(9): 903-20.
11）Doi K, Katagiri D, Negishi K, Hasegawa S, Hamasaki Y,Fujita T, et al.: Mild elevation of urinary biomarkers inprerenal acute kidney injury. Kidney Int 2012; 82: 1114-20.
12）齋藤秀之，乾 賢一：腎疾患時における薬物投与計画．臨
薬理 2002; 33(2): 25-36.

Vol. 39 no. 2, 2024

13）Clark NP, Delate T, Riggs CS, Witt DM, Hylek EM, Garcia
DA, et al.: Warfarin interactions with antibiotics in the ambulatory care setting. JAMA Intern Med 2014; 174: 409-16.
14）斉藤竜平，赤尾浩慶，絈野健一，野村祐介，北山道彦，津川博一，他：尿路感染による食欲低下に伴い急激な PT-INRの延長を認めた後期高齢者慢性心房細動の 1 例．日老医誌
2009; 46(6): 541-4.
15）Wang M, Zeraatkar D, Obeda M, Lee M, Garcia C, Nguyen
L, et al.: Drug-drug interactions with warfarin: A systematic review and meta-analysis. Br J Clin Pharmacol 2021;
87: 4051-100.
〔連絡先：〒060-8570 北海道札幌市中央区南 1 条 西 14 丁 目 291
番地 190
社会医療法人医仁会中村記念病院薬剤部 武田龍馬
E-mail: r-takeda@nmh.or.jp〕

Analysis of Factors Contributing to PT-INR Elevation during Antimicrobial Therapy inPatients Taking Warfarin
Ryoma TAKEDA1）, Kazunori YAMADA1）and Takanobu HOSHI2）
1）
Department of Pharmacy, Nakamura Memorial Hospital, 2）Division of Clinical Pharmacy, Department of Pharmacy,

Faculty of Pharmaceutical Sciences, Hokkaido University of Science
Abstract
It is common for the prothrombin time-internationally normalized ratio (PT-INR) to increaseduring antimicrobial therapy in patients taking warfarin. Antimicrobial agents that are likely toincrease PT-INR include broad-spectrum agents and those that contain N-methylthiotetrazoleside chains. In this study, we retrospectively examined the effects of the type of antimicrobial
agent and the background of patients receiving antimicrobial agents on changes in the PT-INR.
The subjects were patients who received antimicrobial agents while taking warfarin from 2013
to 2017. There were 33 patients in the group with elevated PT-INR and 35 patients in the groupwith nonelevated PT-INR. In the univariate analysis for the search for factors contributing toPT-INR elevation, there were significant differences in missed meals, pneumonia, and the total
number of antibacterial agents used (p<0.05), but not in the type of antimicrobial agent. The results for PT-INR elevation factors were similar to those of the univariate analysis in the multivariate analysis. The odds ratios (95% confidence interval) were 5.33 (1.47-19.30) for missed meals,4.17 (1.28-13.60) for pneumonia, and 3.53 (1.32-9.43) for the total number of antibacterial agentsused, respectively. These results suggest that no specific type of antimicrobial agent is responsible for the increase in PT-INR; however, multiple factors may be involved in the increase in PTINR during antimicrobial therapy.
Key words: warfarin, PT-INR, antimicrobial agent― 57 ―