TRENDS AND COUNTERMEASURES OF ANTIMICROBIAL RESISTANT BACTERIAThe Journal of Farm Animal in Infectious Disease
Vol.8 No.4 2019

総IN DOMESTIC ANIMALS AND ENVIRONMENTS説

獣医療や環境における薬剤耐性問題の実態とその対策
臼井
酪農学園大学獣医学群

優衛生・環境教育群

食品衛生学ユニット〒 069-8501 北海道江別市文教台緑町 582
連絡責任者：臼井優

E-mail address: usuima@rakuno.ac.jp
Tel. 011-388-4723［要約］

食用動物における抗菌薬の使用量は、ヒトで使用される量の約 2 倍と多いものの、日本においては近年、減少傾向が認められている。食用動物由来耐性菌は減少傾向にあるが、医療で重要視される耐性菌がしばしば検出されている。抗菌薬の使用と薬剤耐性菌の出現・拡散は明確な関連があり、公衆衛生上
および動物に対する抗菌薬の有効性の確保のため、獣医師が抗菌薬を慎重使用することは重要である。
そのための一助として、我々は抗菌薬の使用に関する獣医師向けのガイドブックを作成している。また、
薬剤耐性菌は、環境を介して生態系で循環していることが示唆される。そのため、2016 年に公表された薬剤耐性（AMR）対策アクションプランに基づいた One Health による耐性菌対策を推進することが重要である。また、多くの動物における細菌感染症と薬剤耐性は関連していることから、獣医師は、動物の細菌感染症を知るだけでなく、薬剤耐性についての理解を深めることが抗菌薬の慎重使用のために重要となる。今後、薬剤耐性に関する課題に対して、より有効な対策が求められる。
キーワード：抗菌薬、動物由来細菌、ワンヘルス

近年、薬剤耐性菌が世界中で蔓延しており、プラン（2016-2020）」を制定し公表された［7］。

このままでは人類が壊滅的な被害を受けるとの食用動物における薬剤耐性の問題は、食用動警鐘を世界保健機構（WHO）は鳴らした［25］。

物に使用する抗菌薬の効果を減弱させる現象と2016 年には、英国政府の委託をうけた O’Neill

しか捉えられていなかったが、1969 年に英国委員会は、耐性菌に対する有効ななんらかの対議会に提出された“Swann Report”［18］によ

策を取らなければ、2050 年までに薬剤耐性をり食用動物由来薬剤耐性菌のヒトの健康に対す原因とする死亡者数が 1,000 万人となり、現在る影響が初めて公的に指摘された。以後、食用の死因の第一位であるガンを超えるとの試算を動物における耐性菌とヒトの健康に関する問題

公表しており、耐性菌への対応は国際的な喫緊の 議 論 が 本 格 化 し、1990 年 代 に 入 り WHO、の課題である［5］。WHO の第 68 回総会にお国連食料農業機関（FAO）、国際獣疫事務局

い て、「Global Action Plan on Antimicrobial（OIE）などの国際機関が食用動物由来耐性菌

Resistance」（国際行動計画）が採択された［26］。

対策に関する会議を度々開催しており、日本をまた、日本では WHO 国際行動計画を踏まえ、含む各国の畜産分野では、調査や研究が行われ2016 年に「薬剤耐性（AMR）対策アクションてきた。
一方、ヒトおよび動物のおける薬剤耐性問題と関わることが推定される環境に関しては、耐受理：2019年8月26日－ 89 －

家畜感染症学会誌
8 巻 4 号 2019

獣医療や環境における薬剤耐性問題の実態とその対策性菌に関する研究や調査が極めて不十分であトラサイクリン系薬が最も多く使用されており、その実態は明らかにされていない。このより、次いでサルファ薬、マクロライド系薬が使うな事態を受け 2011 年には、ヒト、動物、環用されている［21］。テトラサイクリン系薬に

境 を 包 含 し た 地 球 規 模 で の 取 り 組 み（One

ついては、日本のアクションプランの中で、家Health Approach）が WHO により提言され、畜における大腸菌の耐性率を 2014 年の 45％か

その対応が求められている。

ら 2020 年には 33％いかに提言するという指標

このような背景から、我々は日本の動物におも設定されており、使用量の低減が強く求めらける薬剤耐性菌の実態解明、加えて、ヒトや環れている［17］。医療で重要視されるフルオロ

境を含めた One Health Approach を行ってきキノロン系薬とセファロスポリン系薬は、動物た。今回、日本の動物における薬剤耐性菌の現では限定的な使用量であった。一方、医療にお状、薬剤耐性菌伝播における環境の役割、新たいて最も使用量が多い経口抗菌薬は、マクロラ

な薬剤耐性菌対策について、我々の成績を交えイド系薬とセファロスポリン系薬でありフルオて紹介する。

ロキノロン系薬が続いており、動物における使用実態と全く異なっている［10］。2018 年には、Ⅰ．抗菌薬の使用量

医療での重要性から飼料添加物としてのコリス

国レベルの抗菌薬の使用量と耐性菌の出現率

チンが禁止され、治療用については二次選択薬には、正の相関関係があることが明らかにされとされた。アクションプランを受けた抗菌薬のている［27］。そのため、抗菌薬の使用量を減

使用量を低減させるためのヒト医療分野の取りらすことは、耐性菌対策につながるため、抗菌組みとして、小児抗菌薬適正使用支援加算等の薬の使用量を減らす必要がる。そのためには、

具体的な対策が取られており、獣医療分野でもまず抗菌薬の使用量を正確に把握することが重より具体的な対策が求められる。

要である。2011 年の日本における抗菌薬の販

Ⅱ．動物由来耐性菌の現状

売量を見ると、動物には人体用の約 2 倍の抗菌薬が使われていることになる［17］（図 1）。た

農林水産省は 1999 年から動物医薬品検査所

だし、動物用医薬品については農林水産省を中を中心に全国の家畜保健衛生所とネットワーク

心とした耐性菌対策の推進により 2001 年からを構築し、家畜衛生分野における全国的な薬剤2013 年にかけて使用量が約 25% 削減されてい耐性モニタリング調査を開始した。本モニタリる。

ン グ 体 制 は、 国 内 外 に JVARM（Japanese

抗菌薬の系統別販売量を見ると、動物ではテVeterinary Antimicrobial Resistance

148t
(9%)
ヒト⽤医薬品
飼料添加物
動物⽤医薬品

578t
(33%)

農薬

787t
(45%)

総計 1,747ｔ

234t
(13%)
平成28年度感染症危機管理研修会資料を改変

図1

我が国における抗菌薬の販売量（2011年）

図１, 我が国における抗菌薬の販売量(2011年）－ 90 －

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Vol.8 No.4 2019

TRENDS AND COUNTERMEASURES OF ANTIMICROBIAL RESISTANT BACTERIAIN DOMESTIC ANIMALS AND ENVIRONMENTS

Monitoring System）として広く認知されてい合の、耐性菌の出現状況を明らかにした動物でる［12］。JVARM が継続的に実施されているの試験成績を紹介したい。

ことによって、食用動物における耐性菌の検出

SPF 鶏の 18 日齢と 23 日齢時に Campylobacter

状況とその変遷が明らかになっている。また、

jejuni の 107 及び 108CFU/ml を 2 回経口接種さ2018 年より伴侶動物における薬剤耐性モニタ

せ、32 日齢時にエンロフロキサシンを用法用リングも開始された。モニタリング成績の詳細

量に準拠して餌に 50ppm 混和し 3 日間連続投は web 上で公表されているので参考にしてい与したところ、投薬終了直後から gyrA 遺伝子

ただきたい［12］。

の Asp-90-Asn の点変異を伴ったエンロフロキ
サシン耐性 C. jejuni が急速かつ高頻度に出現し1．食用動物由来大腸菌に対するフルオロキノ

た［20］。

ロン系薬および第 3 世代セファロスポリン

次にフルオロキノロン感受性 Campylobacter

系薬の耐性状況

属菌を保菌する 18 日齢の豚にフルオロキノロ

牛、豚、産卵鶏、肉用鶏の糞便から分離したン剤を用法用量に従い投与したところ、フルオ

大腸菌に対する動物用フルオロキノロン系薬

ロキノロン耐性 Campylobacter 属菌は、投与 3（エンロフロキサシン）の耐性率は、牛、豚、～ 4 日後に検出され、観察を続けた投与終了

レイヤー由来株で 3 ～ 5％であり、ブロイラー

26 日後まで検出され続けた［23］（図 2）。

でも 5 ～ 7％と使用量が反映され低値に抑えら

一方、牛に動物用第三世代セファロスポリン

れている［21］。一方、最初に動物由来大腸菌

系薬のセフチオフルを投与し、セファロスポリ

で基質特異性拡張型 β- ラクタマーゼ（extended-

ン耐性菌の分離状況を調べた。セフチオフル投

spectrum β-lactamase; ESBL）産生大腸菌が検与歴のない難治性肺炎や産褥熱の牛 20 頭にセ出されたのは 1999 年から 2002 年に健康なブロ

フチオフルを 3 日間投与したところ、2 頭からイラーの糞便からの分離株であった［6］。鶏用

blaCTX-M-2 または blaCTX-M-14 を保有するセフチオ

セファロスポリン系薬は承認されておらず、ブフル耐性大腸菌が検出された［16］。

ロイラーからセファロスポリン耐性大腸菌が分以上の結果は、用法用量に従ったフルオロキ

離された理由は明らかでなかった。しかし、ブノロン系薬や第三世代セファロスポリン系薬のロイラー由来大腸菌における第三世代セファロ投与でも、早期に耐性菌を選択していることをスポリン系薬に対する耐性率は、2002 年より示し、抗菌薬の使用は薬剤耐性菌の出現・拡散

急激に増加し 2011 年には約 20% に達していたと明確に関連することが実証された。そのため、［4］。そこで、耐性菌増加の原因を調査したと薬剤耐性菌の出現・拡散を防ぐためには、獣医ころ、諸外国と同様に利便性と効率性から汎用師が抗菌薬を慎重使用する必要がある。そこで、されているワクチンの卵内自動接種システムに我々は、抗菌薬の慎重使用のための一助とする

おいて、ヒナの大腸菌感染症を予防する目的でため、抗菌剤治療ガイドブック（牛呼吸器病、ワクチン液にセフチオフルを混入している実態

牛乳房炎、豚呼吸器病）を作成し公開しているが明らかにされた［4, 19］。そこで 2012 年 3 月［13］［図 3］。

に養鶏団体が自主的にセフチオフルの使用を制

Ⅲ．環境における耐性菌の現況

限したところ、2013 年には 4.6% まで耐性率が1．環境における抗菌薬と耐性菌低下し［4］、2015 年度では 2.7% まで低下した［12］。これは、モニタリングデータを活かした、環境に生息する細菌が産生する抗生物質に対する耐性遺伝子は、自らを守るために備わった対応の一例である。

抗生物質産生菌の染色体に由来するといわれて
2．抗菌薬使用による耐性菌の出現と伝播いる。環境の変化などによって抗生物質産生菌

抗菌薬を使用することにより耐性菌を選択すから放出された耐性遺伝子は、近隣の環境細菌ることは知識として理解されているものの、科に導入・維持され、抗菌薬の選択圧により病原学的に証明されたデータは多くない。そこで抗細菌への伝達が促進する。このような耐性遺伝菌薬を日本で承認された用法用量で使用した場

子の重要な環境中のリザーバーを Antibiotic－ 91 －

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獣医療や環境における薬剤耐性問題の実態とその対策

カンピロバクターの菌数

カンピロバクターの菌数
9
カンピロバクターの菌数
Campylobacter
Campylobacter(logCFU/g)(logCFU/g)

98
87
76

*****
*****

65
54

◇ Not-treated● Not-treatedEnrofloxacin 5.0mg/kg/day-i.m.
◇■
Norfloxacin 5.0mg/kg/day-p.o.
● Enrofloxacin
5.0mg/kg/day-i.m.

34
23
12
01

-4

0

-4

■ Norfloxacin 5.0mg/kg/day-p.o.

1
1

6

11

16

21

26

6

Days
11

16

21

26

フルオロキノロン耐性カンピロバクターの菌数
Days9
フルオロキノロン耐性カンピロバクターの菌数
フルオロキノロン耐性カンピロバクターの菌数
8Fluoroquinolone-resistantFluoroquinolone-resistantCampylobacter(logCFU/g)
Campylobacter(logCFU/g)

9
87
76

*****
*****

65
45

◇ Not-treated● Not-treatedEnrofloxacin 5.0mg/kg/day-i.m.
◇■
Norfloxacin 5.0mg/kg/day-p.o.
● Enrofloxacin
5.0mg/kg/day-i.m.

34
23
12
10

-4

0

-4

■ Norfloxacin 5.0mg/kg/day-p.o.

1

6

11

16

21

26

1

6

Days
11

16

21

26

図2, 豚糞便由来カンピロバクターにおけるフルオロキノロンの投与と耐性出現の推移.
Days＊:フルオロキノロン投与.Usui et al, Vet Microbiol, 170:438-441, 2014を改変
図2,
豚糞便由来カンピロバクターにおけるフルオロキノロンの投与と耐性出現の推移.
図2
豚糞便由来カンピロバクターにおけるフルオロキノロンの投与と耐性出現の推移.
＊:フルオロキノロン投与
al, Vet 170:438-441,
Microbiol,2014を改変
170:438-441, 2014を改変＊:フルオロキノロン投与.Usui et.Usuial, Vetet
Microbiol,

図3

抗菌剤治療ガイドブック（農林⽔産省HPで公開）

図3, 抗菌剤治療ガイドブック（農林⽔産省HPで公開）－ 92 －

TRENDS AND COUNTERMEASURES OF ANTIMICROBIAL RESISTANT BACTERIAThe Journal of Farm Animal in Infectious Disease
Vol.8 No.4 2019

IN DOMESTIC ANIMALS AND ENVIRONMENTS

resistome と呼んでいる［15］。実際にヒトの重要である。ハエは畜舎環境で多数飛翔してお病原細菌と同一の耐性遺伝子が環境細菌からもり、風などの条件が整えば十キロ以上も移動す検出されている［1］。

ることが知られている。我々の結果より、農場

ヒトや動物に使用される抗菌薬の一部は、環で飼育される牛の糞便と飛翔するイエバエから境へ放出している。事実、環境材料からも低濃

blaCTX-M-15 を保有する ESBL 産生大腸菌が分離度ながら抗菌薬成分が検出されている［11］。

された［22］。また、実験的にイエバエの腸管

都市部ではマクロライド薬が優勢で、郊外では内で blaCTX-M-15 が大腸菌間で接合伝達され、同

サルファ薬が優勢であったことから、都市部で時にハエの腸内常在細菌にも伝達された［2］。

は病院からの排水が、郊外では農場排水が影響以上のことから農場に生息するハエは体表に付したものと考えられた。また、排水のテトラサ

着した耐性菌を運ぶ機械的ベクター（運び屋）

イクリン濃度と Aeromonas 属菌のテトラサイク

であるばかりでなく、腸管内で耐性遺伝子の水リン耐性率は正の相関関係があり、環境の低濃平伝達により新たな耐性菌を生み出すなどのハ度の抗菌薬が選択圧として作用することを示唆

エ体内で増殖する生物学的ベクターであることした［24］。さらに医療上重要な ESBL 産生大を示唆した（図 4）。したがって、耐性菌対策

腸菌が下水処理水［14］や野生動物［3］からとして農場等においてハエを制御することによも検出されており、環境中に広く耐性菌が拡散り薬剤耐性菌の伝播経路を遮断することが重要していることが示されている。家畜飼育環境をであることが示唆された。

考えると、堆肥や畜産排水も薬剤耐性菌 / 耐性

IV．家畜における細菌感染症と遺伝子のレゼルボアになっている可能性があ

薬剤耐性の関連と新たな対策る。

1．家畜における細菌感染症と薬剤耐性
2．ハエによる耐性菌の拡散

家畜の細菌感染症の多くも薬剤耐性が関わっ環境、特に農場で飼育される食用動物に由来ている。特に牛における乳房炎や呼吸器感染症

する耐性菌の多くは糞便から排出されている。

は抗菌薬が効かないことも多く、問題となってこのような耐性菌が、どのようなルートでヒトいる。細菌感染症の治療の際に、獣医師は薬剤に到達するのかは、耐性菌対策を策定する上で感受性試験の結果をもとに抗菌剤を選択するこ

⾷品の汚染

農場内、農場間伝播、耐性遺伝⼦維持

腸管内での耐性遺伝⼦の伝達
図4

薬剤耐性菌伝播におけるハエの役割

図4, 薬剤耐性菌伝播におけるハエの役割－ 93 －

家畜感染症学会誌
8 巻 4 号 2019

獣医療や環境における薬剤耐性問題の実態とその対策とは臨床的有用性が高い。しかし、薬剤感受性用とは、抗菌薬を使用するべきかを十分に検討と臨床効果は必ずしも一致しない。これは、宿した上で、適正使用により最大の治療効果を上

主側の要因も考えられるが、細菌が作るバイオげ、耐性菌の選択を最小限に抑えるように使用フィルムが影響している可能性も示唆されていすることである。現在の耐性菌の検出状況からる。ヒトの細菌感染症の 80％程度でバイオフィ

動物における抗菌薬の使用者である獣医師や農ルムが関係していることが示唆されていること

家を含めた動物の飼い主に対して、抗菌薬の慎から［9］、細菌感染症を制御するためにはバイ

重使用の励行をさらに普及 ･ 啓発する必要があ

オフィルムに対する対策も必要である。

る。また今回、One Health の一角を占める環
境における抗菌薬の存在や耐性菌の出現状況に

2．新たな耐性菌対策も言及した。実際、我々のデータなどを解析す

近年、新規抗菌薬の開発は停滞しており、特ると、ヒトー動物―環境の間で薬剤耐性遺伝子に動物分野においては、新規抗菌薬の使用が難は循環していることが示唆される［図 5］。ししい状況となっている。そのため、抗菌薬に頼かし、環境を対象とした薬剤耐性モニタリング

らない新たな耐性菌対策が求められている。新に関しては国際的にもサンプルの種類や指標菌

たな対策としては、ファージ療法、バクテリオに関する見解が統一していない。今後、環境をシンによる対策、プロバイオティクス、各種阻対象とした AMR 動向調査を実施するに当たり

害物質［8］、迅速診断法が主に提唱されている。

方法論を確立していく必要がある。加えて、家

我々もファージ療法や接合伝達阻害物質、迅速畜における細菌感染症と薬剤耐性をよく理解

診断法等についての開発・研究を進めている。

し、薬剤耐性問題に対して新たな対策を打ち出し、実践していく必要がある。

おわりに

引用文献

今回、抗菌薬の使用に伴い耐性菌が選択され［1］ Forsberg, KJ., Reyes, A., Wang, B., Selleck, EM.,
Sommer, MOA. and Dantas, G. 2012. The shared

る こ と を 示 し、 抗 菌 薬 の 慎 重 使 用（prudentuse）が如何に重要であるかを示した。慎重使

接触

河川水
家畜

家畜排水

野生動物

スラリー

鳥

糞便

食品

水圏環境

衛生昆虫

魚
生活排水

海水

魚

接触
接触
図5

食品

ヒト-動物-環境での薬剤耐性菌/耐性遺伝子の循環

図5, ヒト-動物-環境での薬剤耐性菌/耐性遺伝⼦の循環－ 94 －

ヒト

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The Journal of Farm Animal in Infectious Disease
Vol.8 No.4 2019

TRENDS AND COUNTERMEASURES OF ANTIMICROBIAL RESISTANT BACTERIAIN DOMESTIC ANIMALS AND ENVIRONMENTS

Trends and countermeasures of antimicrobial resistant bacteria
in domestic animals and environments
Masaru Usui
Laboratory of Food Microbiology and Food Safety,
Department of Health and Environmental Sciences,
School of Veterinary Medicine, Rakuno Gakuen University,
582 Midorimachi, Bunkyodai, Ebetsu, Hokkaido 069-8501, Japan.

【Abstract】
Although the usage amounts of antimicrobials in livestock is about twice as high as those in humans, adecreasing trend has recently been observed in Japan. Although the resistance rate of antimicrobials in bacteria
derived from livestock are decreased, some of important antimicrobial-resistant bacteria in human medicine areoften detected in livestock. There is a clear link between the usage of antimicrobials and the emergence and spreadof antimicrobial-resistant bacteria. It is important for veterinarians to use antimicrobials carefully to ensure publichealth and the effectiveness of antimicrobials for livestock. To support using antimicrobials carefully, we havepublished some guidebooks for veterinarians about how to use antimicrobials. It is also suggested that
antimicrobial-resistant bacteria are circulating in the ecosystem through the environment. Therefore, it is importantto promote countermeasures against antimicrobial-resistant bacteria by One Health Approach. In the future, more
effective countermeasures are required for solve the problem of antimicrobial resistance.
Keywords: antibiotics, antibiotic-resistant bacteria, one health－ 97 －