【エフガルチギモド アルファ(ウィフガート点滴静注)】に関する公的分析の結果[第 1.1 版 2023 年

10 月

5 日]

1

【目次】

[略語表] ..................................................................................................4
0. 分析枠組み...........................................................................................5
1. 諸外国の医療技術評価機関における評価結果..................................................7
1.1 評価結果の概要 .................................................................................7
1.2 製造販売業者による諸外国の医療技術評価機関における評価報告のレビュー ..... 13
1.3 公的分析における参考事項 ................................................................. 14
1.4 その他の海外医療技術評価機関の報告における参考事項 ............................. 15
2. 追加的有用性の評価 .............................................................................. 16
2.1 公的分析におけるシステマティックレビュー ........................................... 16
2.1.1 公的分析が設定したリサーチクエスチョン ........................................ 16
2.1.2 実施の流れ ............................................................................... 16
2.1.3 臨床研究の組み入れ基準や除外基準................................................. 17
2.1.4 使用したデータベース ................................................................. 17
2.1.5 使用した検索式 ......................................................................... 18
2.1.6 検索結果 ................................................................................. 20
2.1.7 臨床試験の概要 ......................................................................... 21
2.2 製造販売業者によるシステマティックレビューと公的分析におけるレビュー結果の概要 ............................................................................................... 24【製造販売業者の提出資料(システマティックレビュー)に対するレビュー結果】 ........ 25
2.3 製造販売業者による追加的有用性評価と公的分析におけるレビュー結果の概要 .. 26
2.3.1 製造販売業者による追加的有用性評価 .............................................. 26
2.3.2 公的分析におけるレビュー結果 ...................................................... 27
2.3.3 公的分析による再分析 ................................................................. 28
2.4 追加的有用性の有無に関する評価 ......................................................... 30【製造販売業者の提出資料(追加的有用性)に対するレビュー結果】......................... 32
3. 費用対効果の評価 ................................................................................ 33
3.1 製造販売業者による費用対効果評価と公的分析におけるレビュー結果の概要 ..... 33
3.1.1 製造販売業者の実施した費用効果分析の概要 ...................................... 33
3.1.2 費用対効果評価の結果 ................................................................. 36
3.1.3 製造販売業者の実施した費用効果分析に対する見解 ............................. 37
3.2 レビュー結果による再分析の必要な箇所の有無 ........................................ 40
3.3 実施が必要な再分析の概要 ................................................................. 41
3.3.1 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(主要な[結果への影響が大きい]も2

の) ................................................................................................. 41
3.3.2 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(3.3.1 以外のもの) ................ 41
3.4 主要な点(結果に与える影響が大きい点)についての再分析の内容 ................... 42
3.4.1 モデル構造と遷移確率 .................................................................. 42【具体的な再分析の内容】 .................................................................... 44
3.4.2 エフガルチギモドの薬剤費用 ......................................................... 51【具体的な再分析の内容】 .................................................................... 52
3.5 3.4 以外に検討が必要な点における再分析の内容 ...................................... 53
3.5.1 薬剤費以外の医療費 .................................................................... 53【具体的な再分析の内容】 .................................................................... 53
3.5.2 生産性損失の扱い ....................................................................... 55【具体的な再分析の内容】 .................................................................... 55
3.5.3 抗アセチルコリン受容体抗体の陰性集団の費用最小化分析 ..................... 56【具体的な再分析の内容】 .................................................................... 56
4. 分析結果 ........................................................................................... 57
4.1 再分析における基本分析の結果 ........................................................... 57
4.1.1 再分析における基本分析の増分効果、増分費用、増分費用効果比 ............. 58
4.1.2 再分析における増分効果、増分費用、増分費用効果比の推移 .................. 60
4.1.3 再分析には反映していないが、定性的に増分費用効果比に影響を与えうる要因..................................................................................................... 62
4.2 再分析における感度分析の結果 ........................................................... 63
4.3 再分析におけるシナリオ分析の結果 ...................................................... 65
4.3.1 3 次治療の実施割合に関するシナリオ分析 ........................................ 65
4.3.2 費用対効果評価専門組織の指示に基づくシナリオ分析 .......................... 66
4.3.2.1 製造販売業者によるシナリオ分析の概要 ........................................ 66
4.3.2.2 公的分析によるレビュー結果 ........................................................ 70
4.4 分析結果の解釈 ............................................................................... 73
4.5 価格調整率の重み ............................................................................ 75
5. 参考文献 ........................................................................................... 76
6. 参考資料 ........................................................................................... 78
6.1 NDB 解析 ...................................................................................... 78
6.1.1 NDB による統計解析のプロトコル (基本分析) .................................. 78
6.1.2 NDB 解析の結果： ....................................................................... 84
6.2 モデル上の単純ミス等の修正 .............................................................. 853

[略語表]
略語

正式表記

ASMR

Amelioration du Service Médical Rendu

BSCBest Supportive Care

CADTH

Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health

EMA

European Medicines Agency

FDA

U.S. Food and Drug Administration

HAS

Haute Autorité de Santé

ICER

Incremental Cost-Effectiveness Ratio

IgG

Immunoglobulin G

IQWiG

Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im
Gesundheitswesen

IVIg

Intravenous Immunoglobulin

MG

Myasthenia Gravis

MG-ADL

Myasthenia Gravis-Activities of Daily Living

MSAC

Medical Services Advisory Committee

NDB

National Data Base(レセプト情報・特定健診等情報データベース)

NICE

National Institute for Health and Care ExcellenceOR

Odds Ratio

PBAC

Pharmaceutical Benefits Advisory Committee

PLEX

Plasma Exchange

QALY

Quality-Adjusted Life Year

RCT

Randomized Controlled Trial

SE

Standard Error

QMG

Quantitative Myasthenia Gravis

QOL

Quality of life

SMC

Scottish Medicines Agency

SMR

Service Médical Rendu

SR

Systematic Review

95% CI

95% Confidence Interval(米国の)ICER

Institute for Clinical and Economic Review

40. 分析枠組み本公的分析における対象品目名は、「エフガルチギモド アルファ (遺伝子組み換え)」(ウィフガート点滴静注 400 mg)で、製造販売業者名はアルジェニクスジャパン株式会社である。エフガルチギモドは「全身型重症筋無力症(ステロイド剤又はステロイド剤以外の免疫抑制剤が十分に奏効しない場合に限る)」について保険適用となっており、2022 年 4 月 13日の中央社会保険医療協議会総会において、費用対効果評価の対象品目に指定された。収載
当初の市場規模は 377 億円で、費用対効果評価の区分は H1(市場規模が 100 億円以上)に該当する。エフガルチギモドに係る分析枠組みは、2022 年 8 月 26 日の費用対効果評価専
門組織を経て、表 0-1 の通り設定された。

5

表 0-1 評価対象技術に関する分析枠組みの概要
ステロイド剤又はステロイド剤以外の免疫抑制剤が十分に奏効し分析対象集団 (複数ない以下の集団可)(a) 抗アセチルコリン受容体抗体陽性の全身型重症筋無力症(b) 抗アセチルコリン受容体抗体陰性の全身型重症筋無力症

分析対象集団を選定した理由(適宜記載)

エフガルチギモドの Pivotal 試験から、抗アセチルコリン受容体抗体の陽性及び陰性に応じて、エフガルチギモドの治療成績が異なる可能性があるため。分析対象集団を分割する必要があると想定される。
分析対象集団(a)及び(b)それぞれに対して、以下を比較対照技術と比較対照技術名する。
プレドニゾロン±免疫抑制剤±アセチルコリンエステラーゼ阻害薬⚫

重症筋無力症の診療ガイドライン2022 (日本神経学会)の記載
等及び臨床専門家への質問を踏まえると、エフガルチギモドは
上記の比較対照技術へ上乗せ、あるいは免疫グロブリン療法や比較対照技術を選定した理由

血漿交換の代替として用いられることが想定される。
⚫

Pivotal試験における比較対照技術を考慮すると、上記のプレドニゾロン±免疫抑制剤±アセチルコリンエステラーゼ阻害薬
をエフガルチギモドの比較対照技術とすることが適当と考える。

「公的医療の立場」

有(その詳細:介護費用、生産性損失、介護者の生産性損失)以外の分析の有無

無効果指標として
QALY 以外を使用する場合、その指標と(該当せず)

理由
感度分析として以下の分析を実施する。
その他(a) 免疫グロブリン療法・血漿交換等、(b)エクリズマブをそれぞれ比較対照とする感度分析について分析可能性に関する検討も含めて実施する。

6

1. 諸外国の医療技術評価機関における評価結果
1.1 評価結果の概要
諸外国の医療技術評価機関におけるエフガルチギモドの評価状況を調査し、製造販売業者による報告と比較した[1]。諸外国における評価の概要は表 1-1-1~1-1-5 に要約される。

表 1-1-1 主要国における評価の一覧表
国名

機関名

評価結果
製造販売業者

イギリス

NICE･ 推奨/非推奨/条件つき推奨(具体的に:
他 (

公的分析
)/その

左記に同じ

)

･ 評価ステータス: 最終ガイダンス/ドラフト/その他(評価中:(2022 年 3 月 3 日に Efgartigimod Alfa の臨
床的及び費用対効果評価に向けたスコープ検討のためのワークショップが開催された))
SMC･ 推奨/非推奨/条件つき推奨(具体的に:

)/その

左記に同じ

他(評価中)
フランス

HAS･ SMR:･ SMR:･ ASMR: I/II/III/IV/V

Important･ 効率性評価: あり(主な ICER の値:
未実施)/評価中/➢

抗アセチルコリン受容体抗体陽性患者に対する、第一選択の免疫抑制剤を含む標準療法に上乗せし

ての使用
Insufficient➢ 販売承認された適応症に該当する上記以外の患者･ ASMR: I/II/III/IV/V･ 効率性評価: あり(主な ICER の値:

)/評価中

/未実施
[2022 年 12 月]
ドイツ

IQWiG

･Major/Considerable/Minor/Unquantifiable/No

左記に同じ

additional benefit/未実施
カナダ

CADTH

･ 推奨/非推奨/条件つき推奨(具体的に:

)/その

評価中

)/その

左記に同じ

他(2023 年 5 月に書類提出予定)
オーストラリア

PBAC･ 推奨/非推奨/条件つき推奨(具体的に:
他(未実施)

8

表 1-1-2 各国における費用対効果評価実施の有無
国名

機関名

評価結果の有無
製造販売業者

公的分析

NICEあり/ なし/ 評価中(ドラフトあり/なし)/不明

左記に同じ

SMC

あり/ なし/ 評価中/不明

左記に同じ

フランス

HAS

あり/ なし/ 評価中/不明

左記に同じ

カナダ

CADTH

あり/ なし/ 評価中/不明

評価中

オーストラリPBACあり/ なし/ 評価中/不明

左記に同じ

イギリス

ア

9

表 1-1-3 イギリス(NICE)における費用対効果評価結果の詳細

製造販売業者
国名

イギリス

機関名

NICE

評価結果の URL など
評価対象技術評価結果

公的分析

https://www.nice.org.uk/guidance/indevelopment/gid-ta10986
エフガルチギモド アルファ

左記に同じ

評価中(2022 年 3 月 3 日に Efgartigimod Alfa の臨床的及左記に同じ

び費用対効果評価に向けたスコープ検討のためのワークショ
ップが開催された)
条件付き推奨の場合

該当なし

左記に同じ

報告なし

Final scope では、抗アセチルコリン受容体抗体陽は、その条件の詳細評価対象疾患性の成人全身型 MG 患者とされている。
使用方法(※)

報告なし

左記に同じ

比較対照

報告なし

Final scope では、ステロイドや免疫抑制療法を含む、エフガルチギモドを使用しない確立された臨床管理(免疫グロブリンの静注や血漿交換の有無は問わない)とされている。

主要な

該当なし

左記に同じ

増分費用効果比の値10表 1-1-4 イギリス(SMC)における費用対効果評価結果の詳細

製造販売業者
国名

イギリス

機関名

SMC

評価結果の URL など
評価対象技術公的分析

https://www.scottishmedicines.org.uk/medicines-advice/efgartigimod-alfa-vyvgart-full-smc2561/
エフガルチギモド アルファ

左記に同じ

評価結果

評価中

左記に同じ

条件付き推奨の場合

報告なし

左記に同じ

報告なし

抗アセチルコリン受容体抗体陽性の成人重症筋無力症患は、その条件の詳細評価対象疾患者に対する標準治療への追加治療としての評価が想定されている。
使用方法(※)

報告なし

左記に同じ

比較対照

報告なし

左記に同じ

主要な

報告なし

左記に同じ

増分費用効果比の値11表 1-1-5 カナダ(CADTH)における費用対効果評価結果の詳細

製造販売業者
国名

カナダ

機関名

CADTH

評価結果の URL など
評価対象技術公的分析

https://www.cadth.ca/efgartigimod-alfa
エフガルチギモド アルファ
(2023 年 5 月に書類提出予定)

左記に同じ
評価中

(2023 年 5 月 10 日に提出書類が受理された)

評価結果

報告なし

条件付き推奨の場合

報告なし

左記に同じ

報告なし

製造販売業者は、抗アセチルコリン受容体抗体陽性の成は、その条件の詳細評価対象疾患

人全身型 MG 患者の治療薬としてエフガルチギモドの償還を要求している。
使用方法(※)

報告なし

左記に同じ

比較対照

報告なし

左記に同じ

主要な

報告なし

左記に同じ

増分費用効果比の値

121.2 製造販売業者による諸外国の医療技術評価機関における評価報告のレビュー
諸外国の医療技術評価機関の評価報告について、公的分析におけるレビューの結果、製造販売業者による報告書の提出後である 2022 年 12 月に HAS による評価結果が公表されていたため、公的分析ではこの情報を追加した[2]。

1.3 公的分析における参考事項
諸外国の医療技術評価機関の報告において、公的分析の参考となりうる項目を下記に列挙した。
<NICE>⚫

評価進行中のため詳細な結果は公表されていないが、Final scope における評価対象
集団は、抗アセチルコリン受容体抗体陽性の成人全身型 MG 患者に限定されており、抗アセチルコリン受容体抗体陰性の患者は評価対象集団に含まれていない。

<SMC>
⚫

評価進行中のため詳細な結果は公表されていないが、対象は抗アセチルコリン受容体
抗体陽性の成人全身型 MG 患者に限定されており、抗アセチルコリン受容体抗体陰性の患者は含まれていない。

<CADTH>⚫

評価進行中のため詳細な結果は公表されていないが、対象は抗アセチルコリン受容体
抗体陽性の成人全身型 MG 患者とされており、抗アセチルコリン受容体抗体陰性の患者は含まれていない。

<HAS[2]>⚫

症状が残存する抗アセチルコリン受容体抗体陽性の成人全身型重症筋無力症患者において、第一選択の免疫抑制剤を含む標準治療に上乗せして使用する場合にのみ償還される。

⚫

現在のデータでは、リツキシマブや抗 C5 治療薬(エクリズマブ、ラブリズマブ)との比較データがないため、これらと比較したエフガルチギモドの順位付けは不可能である。

⚫

製造販売業者のエビデンスに対して、以下の事項が指摘された。
➢

MG-ADL スコアの減少に対する長期的な効果の継続については頑健なデータがな
いため、エビデンスが不足している。

➢

短期的な安全性プロファイル(追跡期間中央値 21 週間)において、上気道感染や尿路感染症といった感染症系の有害事象が見られた。

➢

長期安全性データが限定的である。(延長試験において 24 カ月以上追跡された患者は 28%のみ)

14

1.4 その他の海外医療技術評価機関の報告における参考事項<EMA[3]>⚫

(1)サンプルサイズの不足や定義された主要評価項目を考慮すると、抗アセチルコリン
受容体抗体陰性集団における有効性を評価するための検出力が不足していること、(2)
陰性集団が多様な患者を包含しているため異質性が大きいこと、および(3)MG-ADL ス
コアにおいてプラセボと比較して有益であるという明確なエビデンスが無いことから、適応症は抗アセチルコリン受容体抗体陽性の患者に限定されている。

<FDA[4]>⚫

ADAPT 試験の結果から抗アセチルコリン受容体抗体陽性集団については有効性が確立していると解釈され、陽性集団については適応が付与されているものの、陰性集団については適応がない。

15

2. 追加的有用性の評価
2.1 公的分析におけるシステマティックレビュー
全身型 MG におけるエフガルチギモドの追加的有用性を検討するために、RCT を対象とした SR を実施した。
2.1.1 公的分析が設定したリサーチクエスチョン
公的分析が設定したリサーチクエスチョンを、表 2-1-1-1 に示す。

表 2-1-1-1 公的分析によるシステマティックレビューのリサーチクエスチョン
項目

内容

対象集団

全身型重症筋無力症

介入

エフガルチギモド

比較対照

プレドニゾロン±免疫抑制剤±アセチルコリンエステラーゼ阻
害薬

アウトカム

有効性(MG-ADL、QMG スコアに関連したアウトカム)・安全性

研究デザイン

RCT

文献検索期間2023 年 2 月 3 日まで

2.1.2 実施の流れ
SR の文献検索作業においては、医学情報サービス・文献検索の専門家が、疾患名や薬剤
名、研究デザイン、検索対象期間等の条件を組み合わせることにより、検索式を構築した。
論文のアブストラクトに基づくスクリーニングと、それに続く追加的有用性評価のための臨床研究を特定する作業は、2 名の独立したレビューアーが盲検下にて実施した。論文の採否は事前に設定した組み入れ基準、除外基準に従い判定され、これらの作業過程において生じたレビューアー間の不一致等は、両者の協議により解消された。

16

2.1.3 臨床研究の組み入れ基準や除外基準
SR の主な組み入れ基準と除外基準を以下に示す。

表 2-1-3-1 適格基準

組み入れ基準除外基準

対象集団

全身型重症筋無力症―

介入

エフガルチギモド アルファ

―

比較対照

プレドニゾロン±免疫抑制剤±アセ―

チルコリンエステラーゼ阻害薬
アウトカム

有効性(MG-ADL、QMG スコアに関―連したアウトカム)・安全性
研究デザイン

RCT

左記以外

文献の種類

原著論文

左記以外

言語

英語・日本語

左記以外

2.1.4 使用したデータベース
対象研究の収集には、PubMed、Embase/Embase Preprints、Cochrane Central
Register of Controlled Trials (CENTRAL)、医中誌 web を用いた。

17

2.1.5 使用した検索式
SR の検索式を以下の表 2-1-5-1~2-1-5-4 に示す。

表 2-1-5-1 PubMed に対して用いた検索式
通番

検索式

結果数

#1

"Myasthenia Gravis"[MH] OR "myasthenia gravis"[TIAB]

20,477

OR "muscle gravis"[TIAB:~6] OR "goldflam"[TIAB]#2"efgartigimod alfa"[NM] OR "efgartigimod"[TIAB] OR

47"vyvgart"[TIAB] OR "argx 113"[TIAB]#3#1 AND #2

32

表 2-1-5-2 Embase/ Embase Preprints に対して用いた検索式
通番

検索式

結果数

#1

(EMB.EXACT.EXPLODE("myasthenia gravis"))30724

OR ab("myasthenia gravis") OR ab(goldflam)#2(EMB.EXACT.EXPLODE("efgartigimod alfa"))161

OR ab(efgartigimod) OR ab(vyvgart) OR ab("argx 113")
OR ab("argx-113")#3

S2 AND S1

111

18

表 2-1-5-3 CENTRAL に対して用いた検索式

通番

検索式

結果数

#1

MeSH descriptor: [Myasthenia Gravis] explode all trees

273

#2

("myasthenia

780

gravis"):ti,ab,kw

OR(musclenear/6

gravis):ti,ab,kw OR (goldflam):ti,ab,kw#3#1 OR #2

793

#4

(efgartigimod):ti,ab,kw OR (vyvgart):ti,ab,kw OR ("argx82113"):ti,ab,kw OR ("argx-113"):ti,ab,kw#5#3 AND #445

表 2-1-5-4 医中誌に対して用いた検索式

通番

検索式

結果数

#1

重症筋無力症/TH or 筋無力/TA or "myasthenia gravis"/TA or

13,343

goldflam/TA or ゴルドフラム/TA#2

Efgartigimod Alfa/TH or "efgartigimod"/TA or ウィフガート

14/TA or エフガルチギモド/TA#3#1 and #2

8

19

2.1.6 検索結果
SR の結果、全身型重症筋無力症を対象とした RCT の原著論文は 3 件特定された。うち、1 件は第 2 相試験[5]で、残り 2 件は第 3 相試験である ADAPT 試験に関連するもの (ADAPT試験 1 件[6]、ADAPT 試験における QOL データの報告 1 件[7]であった (図 2-1-6-1)。

Identification

データベース検索から特定した記録件数 (n=196)[PubMed (n=32), Embase/ Embase Preprints (n=111), CENTRAL(n=45),医中誌 (n=8)]↓
Screening

重複除外後の件数 (n=133)↓
スクリーニング件数 (n=133)→

除外件数 (n=103)↓
除外件数 (n=27)
Eligibility[除外理由：会議録
適格性評価の対象件数 (n=30)→(n=14), 研究デザイン(n=7), 臨床試験
登録情報(n=6)]↓
Included

RCT 論文の件数 (n=3)[第Ⅱ相試験(n=1), 第Ⅲ相試験(ADAPT 試験)(n=2)]

図 2-1-6-1 フローチャート

20

2.1.7 臨床試験の概要
SR で特定された臨床試験のうち主要エビデンスである ADAPT 試験について、試験概要を表 2-1-7-1 に要約する[6]。

表 2-1-7-1 臨床試験 (ADAPT) の概要
試験名

ADAPT
Howard JF Jr, Bril V, Vu T, Karam C, Peric S, Margania
T, Murai H, Bilinska M, Shakarishvili R, Smilowski M,
Guglietta A, Ulrichts P, Vangeneugden T, Utsugisawa
K, Verschuuren J, Mantegazza R; ADAPT Investigator

書誌情報

Study Group. Safety, efficacy, and tolerability ofefgartigimod in patients with generalised myasthenia
gravis (ADAPT): a multicentre, randomised, placebocontrolled, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2021
Jul;20(7):526-536.

臨床試験登録情報

NCT03669588

試験を実施した場所

15 カ国:日本、ヨーロッパ、北アメリカ

試験の登録期間2018 年 8 月〜2020 年 4 月

対象集団

18 歳以上の全身型重症筋無力症患者(1) Myasthenia Gravis Foundation of America class II
to IV

適格基準

(2) MG-ADL が 5 点以上(>50%が眼症状以外)(3) スクリーニング前と試験期間中に、プレドニゾロン、その他の免疫抑制剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬のうち少なくとも 1 種類を使用し、用量が安定している(1) スクリーニングの前 6 ヶ月間にリツキシマブまたはエクリズマブで治療を行った

主な除外基準(2) スクリーニングの 1 ヶ月以内に胸腺摘出術を受けた(3) スクリーニングの 1 ヶ月以内に IVIg または PLEX を受けた(4) IgG の値が 6g/L 未満

21

(5) 妊婦など
エフガルチギモド 10mg/kg を 1 週間ごとに 4 回使用(1 サイクル) 。サイクル後 5 週間はフォローアップ期として、次
介入方法の詳細のサイクルのウィフガートの投与はできない。次のサイクル
投与は定義した臨床症状に合致した場合に開始することとされた。

比較対照の詳細

プラセボ

試験デザイン

第Ⅲ相、多施設共同、無作為化比較試験

盲検化法

二重盲検
抗アセチルコリン受容体抗体陽性患者における初回サイクル

主要評価項目での MG-ADL スコアのレスポンダー(1 サイクルの最終投与
後 1 週間以内に少なくとも 2 点の減少、かつそれが少なくとも 4 週持続)の割合•

抗アセチルコリン受容体抗体陽性患者における QMG ス
コアのレスポンダー割合(1 サイクルの最終投与後 1 週間以内に少なくとも 3 点の減少、かつそれが少なくとも4 週持続する)•全体集団(抗アセチルコリン受容体抗体陽性と陰性)における 1 サイクル目での MG-ADL レスポンダー•

抗アセチルコリン受容体抗体陽性患者において、126 日
までに MG-ADL スコアにおいて臨床的に意味のある改

主な副次的評価項目

善を示した患者の時間の割合•

抗アセチルコリン受容体抗体陽性患者において、28 日目(サイクル 1 における最終投与の 1 週間後)から、臨床的に意味のある改善がなくなるまでの時間•

抗アセチルコリン受容体抗体陽性患者において、1 サイ
クル目において早期に MG-ADL レスポンダー(2 週目までに 2 点以上減少)となった患者の割合•

抗アセチルコリン受容体抗体陽性患者において、エフガ
ルチギモド群(68%)はプラセボ群(30%)と比較して有意に MG-ADL レスポンダーが多かった (OR 4.95、

有効性

95%CI 2.11–11.53, p<0.0001)。
•

抗アセチルコリン受容体抗体陽性患者において、エフガ

22

ルチギモド群(63%)はプラセボ群(14%)と比較して有意に QMG レスポンダーが多かった(OR 10.84、95%CI
4.18–31.20, p<0.0001)。
•

試験期間中に両群において死亡はなし•

有害事象はエフガルチギモド群で 77%、プラセボ群で84%であった。

安全性•

重篤な有害事象は、エフガルチギモド群で 5%、プラセ
ボ群で 8%であった。

日本人集団における有効性

該当なし

日本人集団における安全性

該当なし

23

2.2 製造販売業者によるシステマティックレビューと公的分析におけるレビュー結果の概
要＜製造販売業者によるシステマティックレビューについて＞製造販売業者は、クリニカルクエスチョンに合致する試験は第Ⅲ相臨床試験である
ADAPT 試験しか存在しないため、SR を実施しなかったと報告した。しかしながら、分析
ガイドラインに従えば、SR を実施しなかったことは妥当とはみなせない。一方で、製造販売業者は感度分析においては、間接比較等を実施するためにエフガルチギモド、IVIg、PLEX、およびエクリズマブを包括的に検索式に含めた SR を実施したことを報告している。
＜製造販売業者の実施したシステマティックレビューとの結果の差異について＞製造販売業者が感度分析のために実施した SR の結果、エフガルチギモドの臨床試験は第Ⅱ相試験および第Ⅲ相である ADAPT 試験の 2 件が特定された。公的分析による SR においても、これら 2 件の臨床試験が特定された[5, 6]。加えて、ADAPT 試験における健康関連
QOL の結果に関する論文が特定された[7]。製造販売業者は基本分析で SR を実施しておらず検討プロセスとしては妥当ではないが、結果としてクリニカルクエスチョンに合致する RCT は
ADAPT 試験のみであったため、追加的有用性の評価に重要な論文は特定されていると考えられた。

24

【製造販売業者の提出資料(システマティックレビュー)に対するレビュー結果】

システマティックレビューの結果は、製造販売業者の提出したものと□ 完全に一致している。
□ おおむね一致し、追加的有用性の評価に重要な論文はすべて含まれている。
□ 結果に解離があり、追加的有用性評価に重要な文献が欠けている。
■ その他(製造販売業者は基本分析において SR を実施しておらず検討プロセスとしては
妥当ではないが、追加的有用性の評価に重要な論文は特定されている)

25

2.3 製造販売業者による追加的有用性評価と公的分析におけるレビュー結果の概要
2.3.1 製造販売業者による追加的有用性評価
製造販売業者は、追加的有用性評価を専門組織で決定された 2 つの分析対象集団(抗アセチルコリン受容体抗体陽性と陰性)に対して実施せず、全体集団として評価を行った。その理由として、ADAPT 試験に含まれた抗アセチルコリン受容体抗体陰性患者のサンプルサ
イズが非常に限定的で、群間の差を検出するための検出力が十分でないため、全体集団として評価することが妥当であると報告した。
製造販売業者は、対象集団を抗アセチルコリン受容体抗体陽性と陰性をともに含む全体
集団、介入をエフガルチギモド、比較対照を経口ステロイド±免疫抑制剤±アセチルコリン
エステラーゼ阻害薬、アウトカムをベースラインからの MG-ADL あるいは QMG スコアの改善と設定し、全体集団においてエフガルチギモドが追加的有用性を有すると主張した。その根拠はアウトカムについて統計的に有意な差が認められたこととされている。しかし、製造販売業者の報告書中には、製造販売業者がアウトカムとして設定した全体集団における「QMG スコアの改善」に関する記載はなく、なにをもって追加的有用性の判断を行ったのかが把握できなかった。

26

2.3.2 公的分析におけるレビュー結果(1)分析枠組みとして設定された分析対象集団における評価
製造販売業者は、抗アセチルコリン受容体抗体陽性と陰性をともに含む全体集団のみについて追加的有用性の評価を行った。しかしながら、これらの結果は専門組織で決定された分析枠組みと合致しないことから、同陽性と陰性の各集団におけるデータをもとに追加的有用性の評価を行うことが必要である。
(2)追加的有用性評価のアウトカム
製造販売業者は、追加的有用性の有無に関する評価において、アウトカムをベースライン
からの MG-ADL あるいは QMG スコアの改善と設定しているが、追加的有用性の根拠となった統計量等について具体的な記載がなされていないため、この点について精査する必要
がある。

27

2.3.3 公的分析による再分析
公的分析では分析対象集団(a)(b)についての追加的有用性評価にあたり、ADAPT 試験の抗アセチルコリン受容体抗体陽性集団と陰性集団のそれぞれのデータを用いることとした。
また、アウトカムはそれぞれの集団について初回サイクルにおける MG-ADL レスポンダーの割合または QMG レスポンダーの割合を中心に評価を行うこととした。これらのアウトカムに着目した理由は、以下の通りである。
(1)

ADAPT 試験の主要評価項目が、抗アセチルコリン受容体抗体陽性集団における初回サイクルの MG-ADL レスポンダーの割合であること(2)

ADAPT 試験の副次評価項目として抗アセチルコリン受容体抗体陽性集団における初回サイクルの QMG レスポンダーの割合が含まれていること(3)

ADAPT 試験の陰性集団においては、初回サイクルの MG-ADL レスポンダーの割合と初回サイクルの QMG レスポンダーの割合が探索的な評価項目として設定されていること

分析対象集団 (a) 抗アセチルコリン受容体抗体陽性患者
ADAPT 試験の抗アセチルコリン受容体抗体陽性の試験結果によると、初回サイクルのMG-ADL レスポンダーの割合はエフガルチギモド群がプラセボに対して統計学的に有意に高 か っ た [ エ フ ガ ル チ ギ モ ド 群 44/65(68%) 、 プ ラ セ ボ 群 19/64(30%) 、
OR=4.95(95%CI :2.21–11.53)][6]。また、同集団において、初回サイクルの QMG レ
スポンダーの割合はエフガルチギモド アルファ群がプラセボ群に対して統計学的に有意に 高 か っ た [ エ フ ガ ル チ ギ モ ド 群 41/65(63%) 、 プ ラ セ ボ 群 9/64(14%) 、OR=10.84(95%CI 4.18–31.20)] [6]。
公的分析は、上記の結果をもって分析対象集団 (a)について、エフガルチギモドは比較対
照技術に対して追加的有用性を有すると判断した。
分析対象集団 (b) 抗アセチルコリン受容体抗体陰性患者
ADAPT 試験の抗アセチルコリン受容体抗体陰性の試験結果によると、初回サイクルのMG-ADL レスポンダーの割合はエフガルチギモド群で 13/19(68.4%)、プラセボ群で12/19(63.2%)であった[6]。また、初回サイクルの QMG レスポンダーの割合はエフガル
チギモド群 10/19(53%)、プラセボ群 7/19(36.8%)であった。
この結果について公的分析は、ADAPT 試験における主要評価項目は抗アセチルコリン受容体抗体陽性集団におけるものであり、陰性集団は評価対象に含まれていないこと、陰性集団のサンプル数は限られており、得られた結果が不確実性の大きなものであること、当該試験に基づ
き米・欧においてはそもそも陰性集団に対して薬事承認を得ていないこと(※)、製造販売業者が28

陰性集団に対する追加的有用性評価に関する見解を提出していないことなどから、現時点ではエフガルチギモドが比較対照技術に対して追加的有用性を有すると判断することは困難である。今後のエビデンスの集積等により治療成績等がさらに明確になれば、必要に応じて再評価等を検討しうるかもしれない。
(※) 1.3 や 1.4 に記載した通り、諸外国における審査機関あるいは医療技術評価機関において、本剤の適応症や償還は分析対象集団 (a)に相当する抗アセチルコリン受容体抗体
陽性の患者に限定されている。

29

2.4 追加的有用性の有無に関する評価
公的分析による追加的有用性評価の結果を、表 2-4-1 および 2-4-2 に要約する。

表 2-4-1 エフガルチギモド アルファの追加的有用性に関する評価(分析対象集団 (a)抗アセチルコリン受容体抗体陽性集団)

対象集団

ステロイド剤又はステロイド剤以外の免疫抑制剤が十分に奏効しない抗アセチルコリン受容体抗体陽性の全身型重症筋無力症

介入

エフガルチギモド

比較対照

プレドニゾロン±免疫抑制剤±アセチルコリンエステラーゼ阻害薬

アウトカム

初回サイクルにおける MG-ADL レスポンダーの割合
初回サイクルにおける QMG レスポンダーの割合■ 追加的有用性あり

追加的有用性の有無□ 「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断できない」)□ その他(□ RCT のメタアナリシス■ 単一の RCT判断の根拠となった□ 前向きの比較観察研究□ RCT の間接比較

データ□ 単群試験の比較)□ その他(⚫

製造販売業者は、抗アセチルコリン受容体抗体陽性と陰性を含む全体集団についてのみ評価を行っており、分析枠組みに従っていない。

⚫

ADAPT 試験の抗アセチルコリン受容体抗体陽性の試験結果によると、初回サイクルの MG-ADL レスポンダーの割合はエフガルチギモ
ド群がプラセボに対して統計学的に有意に高かった[エフガルチギ
モ ド 群

追加的有用性の有無

44/65(68%) 、 プ ラ セ ボ 群

19/64(30%) 、

OR=4.95(95%CI :2.21–11.53)]。また、初回サイクルの QMG レを判断した理由

スポンダーの割合はエフガルチギモド群がプラセボに対して統計学的に有意に高かった[エフガルチギモド群 41/65(63%)、プラセボ
群 9/64(14%)、OR=10.84(95%CI 4.18–31.20)]。
⚫

公的分析は、上記の結果をもって分析対象集団 (a)について、エフ
ガルチギモドは比較対照技術に対して追加的有用性を有すると判断した。

30

表 2-4-2 エフガルチギモドの追加的有用性に関する評価 (分析対象集団(b) 抗アセチル
コリン受容体抗体陰性集団)

対象集団

ステロイド剤又はステロイド剤以外の免疫抑制剤が十分に奏効しない抗アセチルコリン受容体抗体陰性の全身型重症筋無力症

介入

エフガルチギモド

比較対照

プレドニゾロン±免疫抑制剤±アセチルコリンエステラーゼ阻害薬

アウトカム

初回サイクルにおける MG-ADL レスポンダーの割合
初回サイクルにおける QMG レスポンダーの割合□ 追加的有用性あり

追加的有用性の有無■ 「追加的有用性なし」あるいは「ありとは判断できない」□ その他()□ RCT のメタアナリシス■ 単一の RCT判断の根拠となった□ 前向きの比較観察研究□ RCT の間接比較

データ□ 単群試験の比較□ その他(•)

製造販売業者は、抗アセチルコリン受容体抗体陽性と陰性を含む全体集団について評価を行っており、分析枠組みに従っていない。

•

ADAPT 試験の抗アセチルコリン受容体抗体陰性の試験結果によると、初回サイクルの MG-ADL レスポンダーの割合はエフガルチギモ
ド群で 13/19(68.4%)、プラセボ群で 12/19(63.2%)であった。
また、初回サイクルの QMG レスポンダーの割合はエフガルチギモ
ド群 10/19(53%)、プラセボ群 7/19(36.8%)であった。

追加的有用性の有無•

ADAPT 試験における主要評価項目は抗アセチルコリン受容体抗体陽性集団におけるものであり、陰性集団は評価対象に含まれていないこを判断した理由と、陰性集団のサンプル数は限られており、得られた結果が不確実性の大きなものであること、当該試験に基づき米・欧においてはそもそも陰性集団に対して薬事承認を得ていないこと、製造販売業者が陰性集団に対する追加的有用性評価に関する見解を提出していないことなどを鑑みて、現時点ではエフガルチギモドが比較対照技術に対して追加的有用性を有すると判断することは困難である。

•

今後のエビデンスの集積等により治療成績等がさらに明確になれ
ば、必要に応じて再評価等を検討しうるかもしれない。

31

【製造販売業者の提出資料(追加的有用性)に対するレビュー結果】

分析対象集団(a) 抗アセチルコリン受容体抗体陽性集団■ 追加的有用性を有すると考えられたため、費用効果分析が妥当である。
□ 追加的有用性を有すると判断できないため、費用最小化分析が妥当である。
□ その他()

分析対象集団(b) 抗アセチルコリン受容体抗体陰性集団□ 追加的有用性を有すると考えられため、費用効果分析が妥当である。
□ 追加的有用性を有すると判断できないため、費用最小化分析が妥当である。
■ その他(現時点で、追加的有用性を有すると判断することは困難であり、費用最小化分析を実施することが妥当であるが、意思決定の参考として費用効果分析も実施する)

32

3. 費用対効果の評価
3.1 製造販売業者による費用対効果評価と公的分析におけるレビュー結果の概要
3.1.1 製造販売業者の実施した費用効果分析の概要
製造販売業者は、追加的有用性の評価とは異なり、費用対効果の評価においては陽性集団と陰性集団それぞれについて費用効果分析を実施した。費用効果分析で使用されたモデル
は図 3-1-1-1 に示される。

図 3-1-1-1 費用効果分析のモデル構造(製造販売業者の報告書より)
1st treatment: 評価対象技術群ではエフガルチギモド、比較対照技術群では経口治療
2nd treatment: IVIg/PLEX
3rd treatment: 分子標的薬 (エクリズマブ)

製造販売業者の分析では
デルはの状態から構成されるマルコフモデルが使用された。本モ
米国 ICER の分析

モデルでは、1 次治療で奏効しなかった患者は治療を中止して BSC に移行するとされたが、日本の診療ガイドラインでは経口治療が奏効しなかった場合には IVIg/PLEX 等による治療、その後に分子標的薬を選択するフローが示されており(図 3-1-1-2)、本モデルでは 2 次治療としての IVIg/PLEX、及び 3 次治療としてのエクリズマブを考慮できるように健康状態が拡張されている。

33

図 3-1-1-2 全身型重症筋無力症の治療アルゴリズム (「重症筋無力症／ランバート・イ
ートン筋無力症候群診療ガイドライン 2022」を基に製造販売業者が作成)

仮想コホート患者はの状態からシミュレーションを開始し、臨床試験で報告された QMG スコアベースの奏効の判定(後述)に従って 28 日を 1 サイクルとして状態間を遷移することとされた

奏効は、治療開始サイクルにおける QMG スコアの 3 ポイント以上の改善をもって定義された。その場合は奏効状態であるの状態に遷移し、3 ポイント未満の場合、非奏効として 1 次治療を中止しの状態に遷移することとされた。
2 次治療以降も同様に遷移し、3 次治療で治療効果が得られなかった場合は BSC に移行することとなっている。各治療における奏効率は、ADAPT 試験等の各次治療の臨床試験で報告された QMG スコアの分布や QMG スコア変化量の集計値をもとに QMG スコア変化量を推計し、QMG スコアの変化量が 3.0 以上の者を奏効、3.0 未満の者を非奏効とすることで設定されたが、本手法については研究結果を正確に再現しないといった限界点を製造販
34

売業者は認めている。
各健康状態の QOL 値は、QMG スコアから EQ-5D-5L で測定された効用値へのマッピン
グアルゴリズムを用いて推定され、治療ラインや受けている治療の状態に応じて異なる値が設定された。なお、米国 ICER の評価でも QOL 値の推定にあたり、同様のアプローチが採用されていた[8]。医療費については標準的な治療シナリオを設定し、薬価基準と診療報
酬点数表等のソースを用いて推定された。

製造販売業者が用いたモデル分析における主な仮定は以下の通りである。

⚫

治療の奏効と非奏効は当該治療の初サイクルにおいて判定される⚫

各治療が奏効しない患者は当該治療を中止して、次サイクルからは非奏効の患者全員が次のラインの治療を開始する⚫

各治療が奏効と判定された場合でも、サイクルごとに一定の割合の患者が当該治療を中止し、次サイクルからは中止した患者全員が次のラインの治療を開始する⚫

各治療の有効性と安全性は一定であり、時間経過とともに減弱しない⚫

治療間で死亡率に差はない

35

3.1.2 費用対効果評価の結果
製造販売業者による基本分析の結果は以下の表 3-1-2-1 および 3-1-2-2 の通りであった。
表 3-1-2-1 製造販売業者による対象集団(a) 抗アセチルコリン受容体抗体陽性集団における費用効果分析の基本分析の結果

効果

増分効果

(QALY)(QALY)

エフガルチギモド群

1.194

0.147

経口治療群

1.047

費用(円)

増分費用(円)

42,309,374−13,589,964

ICER(円/QALY)
Dominant

55,899,338

表 3-1-2-2 製造販売業者による対象集団(b) 抗アセチルコリン受容体抗体陰性集団における費用効果分析の基本分析の結果

効果

増分効果

(QALY)(QALY)

エフガルチギモド群

1.113

0.137

経口治療群

0.976

費用(円)

増分費用(円)

23,054,064

14,633,890

ICER(円/QALY)
106,686,798

8,420,17436

3.1.3 製造販売業者の実施した費用効果分析に対する見解<分析モデルの構造>分析モデルの健康状態の定義⚫

製造販売業者の分析モデル(図 3-1-1-1) では、各治療について奏効および非奏効の健康状態が設定され、それぞれに対応する QOL 値等のパラメータが仮定されている。同モデル
では、各治療の初サイクル

では全員が非奏効である設定となっている。しかしながら、これらの健康状態の患者、つまり初サイクルの治療を受けた患者には奏効者と非奏効者が混在するため、これらの健康状態の QOL
値等パラメータについて非奏効者のものを用いた製造販売業者の設定は妥当ではない。

治療に関する臨床実態とモデルでの推計値の乖離⚫ 製造販売業者のモデルでは、各ラインの治療を開始して非奏効(すなわち QMG スコアの改善が 3.0 未満)であった場合、次のサイクルからは非奏効の患者全員が当該治療を中止し、次のラインの治療を開始する仮定を採用している(図 3-1-1-1)。そのため製造販売業者のモデルによる推計では、経口治療群の約 74%の患者が第 2 サイクル(≒2 か月目)に IVIg/PLEX による治療を開始し、さらに約 34%の患者は、IVIg/PLEX に非奏効と判定され、第 3 サイクル(≒3 か月目)にエクリズマブによる 3 次治療を開始することになる(図 3-1-3-1 の紫色および緑色部分の最終サイクル (26 サイクル目) を参照)。
結果として製造販売業者の分析では、分析期間の 2 年間において経口治療群の約 90%
が 3 次治療であるエクリズマブの投与を受ける設定となっている。
⚫ なお、ADAPT 試験で組み入れ対象となったのは「スクリーニング前からベースライン
治療を一定の用量で安定して継続している」患者である。
⚫ この点について臨床専門家の意見聴取により、IVIg/PLEX の治療効果が不十分な場合、患者の重症度や治療目標の設定等によってはエクリズマブの使用が検討されるが、その頻度は必ずしも高くないとのことであった。また、仮に奏効しなくても、治療により状態が安定している患者(例えば変化量がゼロなど)の治療を即時に打ち切るという設定は、非現実的であるとの指摘も受けた。
⚫ 実際に、NDB を用いた公的分析による検討によると、エクリズマブの使用頻度は製造販売業者の仮定と比べて非常に少ない可能性が示唆された。これらのことから 2 次治療に対して奏効しない患者の全てが、次サイクルにエクリズマブによる 3 次治療を受けるという製造販売業者の設定した仮定は不適切であり、より実態に即した設定を行う必要がある。
⚫ なお、エクリズマブは非常に高額な治療法であることから、製造販売業者がエクリズマブ治療
37

を受ける患者を過剰に推計していることが、費用対効果の結果を過大推計している大きな原因(キードライバー)となっている。

100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26
1st-UI

1st-I

2nd-UI

2nd-I

3rd-UI

3rd-I

BSC

Death

図 3-1-3-1 製造販売業者モデルの経口治療群のコホートトレース<エフガルチギモドの薬剤費>⚫

製造販売業者の分析においてエフガルチギモドの薬剤費用は、臨床試験のデータをもとに
患者 1 人当たりの年間平均投与サイクル数がサイクル分の費用を本分析の 1 年(≒あるサイクル)に相当するで除した値でが、1 サイクルごとに発生するように設定されていた。

⚫ 上 記 の 仮 定 に 基 づ く と、 1 年 間に15,160,081 円(=

回であるという仮定を置き、同薬剤のサイク ル 実 施 し た 場 合 の 年間 薬 剤 費 は) であり、この額のエフガルチギモドの薬剤費が発生している必要があるが、製造販売業者のモデルによる 1 年目のエフガルチギモド治療の薬剤費の発生額は 10,994,669 円であった。
⚫ この点について、製造販売業者のモデルによれば非奏効と判断された場合エフガルチギ
モド治療は即時に中止されるが、それらの患者が考慮されていないため、エフガルチギ
モドの薬剤費は単純に過少推計されている。 (同データは ADAPT およびその延長試験38である ADAPT+試験においてエフガルチギモドが投与された集団を対象としたものであり、同集団には中止者が存在する。設定されたサイクル数は中止患者も含めた平均のサイクル数である必要がある)<薬剤費以外の治療費用>⚫

評価対象技術の投与方法は点滴静注である一方で比較対照技術は経口投与される薬剤であるが、製造販売業者のモデルではエフガルチギモドおよび経口薬の治療の実施に伴う薬剤費以外の医療費が考慮されていなかった。

⚫

このことは単純な誤りである。分析ガイドラインの 10.2 より、原則として評価対象技術の関連医療費を含める必要があること[10]から、関連の費用項目を精査する必要がある。

<生産性損失の扱い>⚫

製造販売業者は、基本分析において生産性損失を含めた分析を実施した。製造販売業
者モデルでは、奏効状態および非奏効状態においてそれぞれ一定の確率で入院イベン
トあるいはクリーゼイベントが発生すると仮定している。そして各イベントでは、それぞれ

日、日の入院が発生すると仮定し、それらの日数と賃金構造基本統

計調査から算出した日給との積をとって、各治療群の生産性損失を計上した。
⚫

費用対効果評価のガイドラインの 11.4 によると「生産性損失を含めた分析を行う場
合、基本分析に加え、追加的分析として実施することができる。
」 とされており、基本分析に生産性損失を含めることは適切ではない[10]。

⚫

加えて、同ガイドラインによると、生産性の損失の範囲としては、「アウトカムの改善(病態の改善や生存期間の延長等)を通じて間接的に生じるもの」は含めないこととし、入院期間の短縮など医療技術に直接起因するもののみを含めることを原則としている[10]。

⚫

製造販売業者が推計した生産性損失は、病態の改善を介した間接的な生産性損失に該当するものと考えられ、必ずしも妥当ではない。そのため、基本分析以外においても当該費用項目を含めないことが適切である。

39

3.2 レビュー結果による再分析の必要な箇所の有無□ 特になし →

本節で終了

■ あり

以下に続く

□ その他(→)

40

3.3 実施が必要な再分析の概要
3.3.1 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(主要な[結果への影響が大きい]もの)a) モデルの構造と遷移確率
a-1: 健康状態の定義
a-2: 2 次治療中止後の 3 次治療への遷移 (分析対象集団 (a) 抗アセチルコリン受容体
抗体陽性集団)b) エフガルチギモドの薬剤費用
3.3.2 再検討が必要な分析手法やパラメータなど(3.3.1 以外のもの)
c) 1 次治療における薬剤費以外の医療費d) 生産性損失の扱い
e) 抗アセチルコリン受容体抗体陰性集団の費用最小化分析 (分析対象集団 (b) 抗アセチ
ルコリン受容体抗体陰性集団)

41

3.4 主要な点(結果に与える影響が大きい点)についての再分析の内容
3.4.1 モデル構造と遷移確率

表 3-4-1-1 製造販売業者による報告書の該当部分

製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

4.1.1 費用対効果の算出方法

P20

図表 11

4.2 分析で使用したパラメータP23-24

図表 13 遷移確率(AChR+)P28

図表 20. 1 サイクルあたりのイ

4.2.1 有効性･安全性等のパラメー
タの詳細

ベント発生率製造販売業者分析モデル「(C2H 向分析ファイルシー

製造販売業者分析モデル B44～

け)_MG_CEA_model_v1.3_保護ト

C45 および B70～I71

解除版 2」「Parameter」【報告書等の記述】
本分析に用いた費用対効果評価モデル構造は、図表 11 に示す通り、8 つの状態を持つマルコフ
モデルである。
このモデルは我々の知る限りにおいて最も新しい、重症筋無力症の分子標的薬治療の費用対効果を評価するモデルである。
1 次治療で奏効しなかった患者は治療を中止して BSC に移行すると仮定されていたが、図表 3 に示すようにガイドラインでは経口治療が奏功しなかった場合には 2 次治療として速効性治療(IVIg/PLEX)を行い、最後に分子標的薬を選択することが示されている。
そこで、本分析のモデルでは 2 次治療及び 3 次治療を考慮できるようモデルを拡張した。

42

※2 次治療から 3 次治療への移行確率は、表中の IVIg と PLEX の値をの比で加重平均した値が設定された

43

製造販売業者モデルの AE 発生確率の設定
Event Rate
Hospitalization

Emergency Care

UnImproved
Improved

製造販売業者モデルの QOL 値の設定
Utilityvariability

Baseline

1st

1st

2nd

2nd

3rd

3rd

BSC

Control
Efgartigimod【具体的な再分析の内容】
公的分析では、分析対象集団 (a)(b)についてそれぞれ図 3-4-1-1、図 3-4-1-2 に示すモデ
ル構造を用いた再分析を実施した。同モデルの構造は簡略化して記載しているが、製造販売業者の設定と同様に、各治療の 1 サイクル目では奏効および非奏効の判定を行い、同 2 サイクル
目以降では一定の確率で治療を中止する構造である。モデル構造については、患者の遷移に関しては下記の a-1 および a-2 に記載した点を除いては製造販売業者の設定と異ならず、遷移確率に関しても a-1 および a-2 に記載した点を除いては異ならない。
a-1: 健康状態の定義⚫ 製造販売業者の分析モデルでは、各治療の初サイクル(モデル上ではそれぞれが相当」について、非奏効者の QOL 値および入院イ
ベント発生率が設定されていた。しかしながら、各治療の初サイクルの患者は全員が非奏効者であるわけではなく、奏効者と非奏効者が混在する。
⚫ したがって公的分析では、これらの健康状態の QOL 値および入院イベントリスク、緊急クリーゼイベントリスクの発生率について、製造販売業者の設定に基づき各治療における奏効と非奏効患者の値をそれぞれの割合で重みづけしたものを用いた (表 3-4-11 および表 3-4-1-2)。
⚫ なお、上記の健康状態は奏効と非奏効者の双方を含むため、非奏効状態と呼ぶことは適44

切でない。したがって、公的分析のモデルにおいては、奏効や非奏効という言葉を健康状態の定義に用いず、図 3-4-1-1 および図 3-4-1-2 の通りに健康状態の名前を使用した。

図 3-4-1-1 公的分析による再分析のモデル構造( (a) 抗アセチルコリン抗体陽性集団)#=(1-その他の確率の和)であり、かつ製造販売業者の設定から変更なし※図中の (2)~(5)は、表 3-4-1-3 に対応

45

図 3-4-1-2 公的分析による再分析のモデル構造( (b) 抗アセチルコリン抗体陰性集団)(費用効果分析を実施する場合)#=(1-その他の確率の和)であり、かつ製造販売業者の設定から変更なし

46

表 3-4-1-1 QOL 値とイベントリスク(分析対象集団 (a) 抗アセチルコリン受容体抗体陽性集団)
健康状態
パラメータ

治療

1st line

1st line

2nd line

2nd line

3rd line

3rd line

InitialSubsequent

InitialSubsequent

InitialSubsequent

エフガルチギモド群

0.607

0.521

0.521

経口治療群

0.480

0.516

0.516

入院イベントリエフガルチギモド群

2.58%

3.69%

3.78%

スク

経口治療群

5.53%

3.69%

3.78%

緊急クリーゼイ

エフガルチギモド群

1.56%

2.35%

2.42%

ベントリスク

経口治療群

3.67%

2.35%

2.42%

QOL 値

BSC

表 3-4-1-2 QOL 値とイベントリスク(分析対象集団 (b) 抗アセチルコリン受容体抗体陰性集団) (費用効果分析を実施する場合)
健康状態
1st line

治療

1st line Initial

エフガルチギモド群

0.571

0.521

経口治療群

0.485

0.516

エフガルチギモド群

3.79%

3.69%

経口治療群

4.83%

3.69%

緊急クリーゼイベン

エフガルチギモド群

2.43%

2.35%

トリスク

経口治療群

3.17%

2.35%

パラメータ
QOL 値

入院イベントリスク

Subsequent

2nd line Initial

2nd line
Subsequent

BSC

48

a-2: 2 次治療中止後の 3 次治療への遷移(分析対象集団 (a) 抗アセチルコリン受容体抗体陽性集団)⚫ 製造販売業者のモデルでは、各ラインの治療を開始して非奏効であった場合、次のサイクルからは非奏効の患者全員が当該治療を中止して次ラインの治療を開始すると仮定している。3.1.2 に記載した通り、結果として製造販売業者の分析では、分析期間の 2年間において経口治療群の約 90%が 3 次治療であるエクリズマブの治療を受けることになっている。実診療では IVIg/PLEX の治療効果が不十分な場合、患者の重症度や治療目標の設定等に依存してエクリズマブの使用が検討されるが、その頻度は必ずしも高くないことが臨床専門家の意見聴取により確認されている(仮に奏効(改善)しなくても悪化しなければ当該治療を継続するなど)。
⚫ また、NDB を用いた公的分析による検討によると、その頻度は企業のモデルによる推計結果に比べてはるかに少なかった。よって、2 次治療に対して奏効しない患者の全てが、次サイクルにエクリズマブによる 3 次治療を受けるという製造販売業者のモデル上の設定は適切ではない。
⚫ 公的分析では、製造販売業者の分析では 3 次治療を受ける患者数が過大に設定されていると考えたことから、3 次治療への遷移確率の推計にエクリズマブの使用実態を反映させるため、NDB による推計値を利用した。2 次治療である IVIg/PLEX の治療を受けた
患者数、およびそれらの患者のうち 2 年間(分析期間)のうちに 3 次治療であるエクリ
ズマブの治療を受けた患者数を推計した。これらの集計結果を基に 2 次治療中止患者の3 次治療への遷移確率を設定した。NDB を用いた分析の方法等は「6.参考資料」に記載した。
⚫ また、上記の推計により、エクリズマブを使用する患者割合は限られるため、公的分析
では、病状の進展とともに全ての患者にエクリズマブが投与されるという仮定を用いなかった。すなわち、分析対象集団 (a) 抗アセチルコリン受容体抗体陽性集団のモデル
においては 2 次治療の終了後に、3 次治療であるエクリズマブの治療だけでなく BSCにも遷移するようにモデル構造を変更した (図 3-4-1-1)。
「2 次治療から 3 次治療へ移行する確率」と「2 次治療から BSC へ移行する確率」には、NDB による推計値を用いた。一方で、2 次治療の中止率としては、企業が採用した値をそのまま用いて表 3-4-13 の通り設定した。
⚫ 公的分析のモデルでは、費用効果分析におけるキードライバーである、3 次治療の推移
確率のみを変化させている。しかし、1 次治療･2 次治療ともに非奏効の場合(QMG ス
コアの改善が 3.0 未満)は、即時に治療を打ち切り次サイクルに推移するという設定は製造販売業者による分析のままとなっている。これは、費用対効果に与える影響がエク
リズマブほど大きくないことに由来するものであるが、エビデンス等の不足等による公的分析の限界でもある。

表 3-4-1-3

2 次治療からの移行確率(分析対象集団 (a) 抗アセチルコリン受容体抗体

陽性集団)

パラメータ
(1)2 次治療を受ける患者のうち 3 次治療を受けた患者の割合(2)2 次治療・1 サイクル目から 3 次治療・1 サイクル目へ移行する確率(3)2 次治療・1 サイクル目から BSC へ移行する確率 (再分析でフローを追加)(4)2 次治療・2 サイクル目以降から 3
次治療・1 サイクル目へ移行する確率

値

備考

5.60%

NDB 推計2.54%

42.85%

0.42%(5)2 次治療・2 サイクル目以降から
BSC へ移行する確率 (再分析でフロー
を追加)

7.07%

(1)[5.60%]×2 次治療の非奏効割合[製造販売業者設定の 45.39%](1-(1)[5.60%])×2 次治療の非奏効割合[製造販売業者設定の 45.39%](1)[5.60%]×2 次治療の中止確率[製造販売業者設定の 7.48%](1-(1)[5.60%])×2 次治療の中止確率[製造販売業者設定の 7.48%]※図 3-4-1-1 に対応するパラメータ番号((2)~(5))を記載

50

3.4.2 エフガルチギモドの薬剤費用
表 3-4-2 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

報告書 P30

P30

図表 23

製造販売業者分析モデル

シート

B93

「Parameter」【報告書等の記述】

Treatment Cost
Efgartigimod
Control
Efgartigimod

Control
Efgartigimod※上記の¥は治療 1 サイクル当たりのエフガルチギモド費用を、¥は製造販売業者分析モデルにおける 1 サイクルあたりのエフガルチギモド費用を意味する。

51

【具体的な再分析の内容】⚫ 製造販売業者の分析におけるエフガルチギモドの薬剤費用については、臨床試験のデータをもとに患者 1 人当たりの年間平均投与サイクル数が 4.49 回であるという仮定の下で、同薬剤サイクル分の費用を本分析の 1 年(≒モデルでの除した値に相当するサイクル)に相当する

で円が、モデルの 1 サイクルごとに発生するように設定されていた。
⚫ この仮定に基づくと、年間薬剤費は治療

サ イ ク ル 分 の 15,160,081 円となるが、製造販売業者のモデルによる 1 年目のエフガルチギ
モド治療の薬剤費の発生額は 10,994,669 円であり、エフガルチギモドの薬剤費は過少に推計されていると考えられた。
⚫

この点について、製造販売業者のモデルによれば非奏効と判断された場合、エフガルチ
ギモド治療は即時に中止されるが、それらの患者が考慮されていないためエフガルチ
ギモドの薬剤費は単純に過少推計されている。

⚫

したがって、公的分析では治療中止患者も含めた上で患者 1 人当たりの最初の 1 年間
におけるエフガルチギモドの薬剤費用の発生額がサイクル分と一致するように、

モデル 1 サイクル当たりのエフガルチギモドの治療費用を 1,607,969 円と修正した。
なお、陰性集団においても同様の一連の補正を施した。

52

3.5 3.4 以外に検討が必要な点における再分析の内容
3.5.1 薬剤費以外の医療費表 3-5-1-1 製造販売業者による報告書の該当部分
製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

4.2.3 費用パラメータの詳細

P30~32

NA【報告書等の記述】
NA (本項目は製造販売業者の分析では含まれていなかった)【具体的な再分析の内容】⚫

3.1.2 に記載した通り、評価対象技術の投与は点滴静注である一方で比較対照技術は経口投与される薬剤であるが、製造販売業者のモデルではエフガルチギモド治療の実施に伴う薬剤費以外の医療費が考慮されなかった。

⚫

分析ガイドラインの 10.2 より、原則として評価対象技術の関連医療費を含める必要があることから、少なくとも以下の表 3-5-1-1 に記載する費用項目を分析において追加
し、表 3-5-1-2 に記載する費用が各群で発生すると仮定した[10]。

53表 3-5-1-2 再分析で含めた診療項目

項目
再診料 73 点

点滴注射(1 日につき)[その他の場合(入院中の患者以外の患者に限る。)]50 点
大塚生食注 100mL

単価(円)
730

500
145

備考
通院、点滴注射実施毎に発生すると仮定
点滴注射実施毎に発生すると仮定

点滴注射実施毎に発生すると仮定

表 3-5-1-2 再分析で含めた薬剤費以外の費用

費用パラメータ
点滴注射等の費用[円/月](1 次治療エフ
ガルチギモド実施時)
その他の医療費[円/月](治療群・治療ラインで共通)

費用(円)
4,770

730

備考
月 4 回点滴実施(1 回分の再診料は経口治療費用で参入)
月 1 回通院、経口治療のその他医
療費に算入

54

3.5.2 生産性損失の扱い
表 3-5-2-1 製造販売業者による報告書の該当部分

製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

4.2.3 費用のパラメータの詳細

P31~32

図表 24【報告書等の記述】
変数名

値・単位

設定根拠

【具体的な再分析の内容】⚫

費用対効果評価のガイドラインの 11.4 によると「生産性損失を含めた分析を行う場
合、基本分析に加え、追加的分析として実施することができる。
」 とされており、基本分析に生産性損失を含めることは適切ではない[10]。

⚫

同ガイドラインによると、生産性の損失の範囲としては、「アウトカムの改善(病態の改善や生存期間の延長等)を通じて間接的に生じるもの」は含めないこととし、入院期間の短縮など医療技術に直接起因するもののみを含めることを原則としている
[10]。

⚫

生産性損失として製造販売業者が推計した項目は、病態の改善を介した間接的な生産性損失に該当するものであるため、分析に含めることは妥当ではない。よって、基本分析以外においてもこれらの費用を含めないことが適切である。

⚫

このため公的分析では、生産性損失を含めない再分析を行った。

55

3.5.3 抗アセチルコリン受容体抗体の陰性集団の費用最小化分析
表 3-5-3-1 製造販売業者による報告書の該当部分

製造販売業者の提出した報告書等における
セクション

ページ数

開始行番号(あるいは図表番号)

5.1.1.2 AChR−の患者

P34

図表 27

【報告書等の記述】【具体的な再分析の内容】⚫

抗アセチルコリン受容体抗体の陰性集団における追加的有用性評価の結果、現時点において公的分析は追加的有用性を有するとは判断できないとしたため、基本分析においては費用最小化分析を行う。ただし、意思決定における参考のために費用効果分析と費用最小化分析の両方を実施する。

⚫

費用最小化分析においては、エフガルチギモド群と経口治療群で、治療効果および当該治療関連費用以外の医療資源消費が同程度と考え、1 カ月間の評価対象技術および比較対照技術の治療に関わる費用の比較を行った。

56

4. 分析結果
4.1 再分析における基本分析の結果

分析対象集団(a) 抗アセチルコリン受容体抗体陽性集団■ 費用効果分析(増分費用効果比を算出する)□ 費用最小化分析(効果は同等として費用を比較する)□ その他()

分析対象集団(b) 抗アセチルコリン受容体抗体陰性集団□ 費用効果分析(増分費用効果比を算出する)□ 費用最小化分析(効果は同等として費用を比較する)■ その他(費用効果分析および費用最小化分析を実施する)

57

4.1.1 再分析における基本分析の増分効果、増分費用、増分費用効果比
表 4-1-1-1 製造販売業者による基本分析の結果(費用効果分析)

分析対象集団 (a) 抗アセチルコリン受容体抗体陽性集団

効果

増分効果

(QALY)(QALY)

エフガルチギモド群

1.194

0.147

経口治療群

1.047

費用(円)

増分費用(円)

42,309,374−13,589,964

ICER(円/QALY)
Dominant

55,899,338

表 4-1-1-2 再分析における基本分析の結果(費用効果分析)

分析対象集団 (a) 抗アセ

チルコリン受容体抗体陽性集団

効果

増分効果

(QALY)(QALY)

エフガルチギモド群

1.187

0.238

経口治療群

0.949

費用(円)

増分費用(円)

35,983,940

26,531,123

ICER(円/QALY)
111,660,260

9,452,81758

表 4-1-1-3 製造販売業者による基本分析の結果(費用効果分析)

分析対象集団 (b) 抗アセチルコリン受容体抗体陰性集団

効果

増分効果

(QALY)(QALY)

エフガルチギモド群

1.113

0.137

経口治療群

0.976

費用(円)

増分費用(円)

23,054,064

14,633,890

ICER(円/QALY)
106,686,798

8,420,174

表 4-1-1-5 再分析における基本分析の結果(費用最小化分析)

分析対象集団 (b) 抗ア

セチルコリン受容体抗体陰性集団

エフガルチギモド群
経口治療群

薬剤費

その他の治療費

総医療費

増分費用

(円/月)

用(円/月)(円/月)(円)

1,289,328

5,500

1,294,828

1,268,110

25,988730

26,718※1 カ月 (30 日間) 当たりの治療関連費用の推計

表 4-1-1-4 再分析における基本分析の結果(費用効果分析)

分析対象集団 (b) 抗アセ

チルコリン受容体抗体陰性集団

効果

増分効果

(QALY)(QALY)

エフガルチギモド群

1.125

0.178

経口治療群

0.947

費用(円)
34,823,186

増分費用

ICER

(円)

(円/QALY)

27,960,427

157,465,387

6,862,759

59

4.1.2 再分析における増分効果、増分費用、増分費用効果比の推移
表 4-1-2-1 再分析における増分効果、増分費用、増分費用効果比の推移 分析対象集団(a) 抗アセチルコリン受容体抗体陽性集団

再分析の内容製造販売業者の基本分析の結果

増分効果

増分費用

ICER

(QALY)(円)(円/QALY)

0.147−13,589,964

Dominant

0.186－11,174,834

Dominant

0.190−11,126,235

Dominant

0.238

1,7949,116

75,541,579

0.238

25,796,244

108,567,410

0.238

26,494,155

111,504,674

0.238

26,531,123

111,660,260

モデル上の単純ミス等を修正した
結果(内容は「6. 参考資料」に記載)
a-1

健康状態の定義等

モデル構造

を変更

と遷移確率
a-2

2 次治療から 3 次

モデル構造

治療、BSC への遷と遷移確率

移確率等を変更a+b

薬剤費の過小推計

エフガルチ

を修正

ギモドの薬
剤費
a+b+c

生産性損失を削除

生産性の損
失a+b+c+d

評価対象技術の関

薬剤費以外連する費用を追加の医療費60

表 4-1-2-2 再分析における増分効果、増分費用、増分費用効果比の推移
分析対象集団 (b) 抗アセチルコリン受容体抗体陰性集団 (費用効果分析)

再分析の内容増分効果(QALY)

増分費用(円)

ICER(円/QALY)

製造販売業者の基本分析の結果
0.137

14,633,890

106,868,798

0.173

14,937,533

86,350,049

0.178

14,960,480

84,253,285

0.178

27,420,058

154,422,179

0.178

27,923,213

157,255,808

0.178

27,960,427

157,465,387

モデル上の単純ミス等を修正した結果(内容は「6. 参考資料」に記載)
a構造の定義等をモデル構造と遷移

変更

確率
a+b

薬剤費の過小推

エフガルチギモド

計を修正

の薬剤費
a+b+c

生産性損失を削

生産性の損失除a+b+c+d

評価対象技術の薬剤費以外の医療関連する費用を費追加

61

4.1.3 再分析には反映していないが、定性的に増分費用効果比に影響を与えうる要因a) QOL 値の設定方法⚫

製造販売業者は QOL 値の推定に際して、QMG スコアから EQ-5D に変換する海外のマッピングアルゴリズムを使用し、治療法や奏効の有無で差をつけた解析を実施した[11]。奏効の有無別の QOL 値は、臨床試験における奏効の有無別の測定値を用いるのではなく、文献での QMG スコアから一定の仮定の下で算出した。その結果、エフガル
チギモド群と経口治療群の奏効状態はそれぞれ態と 2 次・3 次治療の奏効状態は、それぞれと設定され、非奏効状
と設定

された。
⚫

一方、ADAPT 試験では EQ-5D-5L の調査が行われており、エフガルチギモド群と経口治療群の QOL 値の経時的変化が報告されていた。また、報告された QOL 値は、例
えば Week 4 ではエフガルチギモドで 0.821、プラセボ群で 0.651 であり、上記の方法で製造販売業者が設定したものとは乖離が認められた。しかしながら、ADAPT 試験において奏効の有無別の QOL 値の報告がないことや、モデル中の 2 次・3 次治療について利用可能な EQ-5D のデータがないことから ADAPT 試験の報告値について費用効
果分析へのデータの利用は困難であると考えられた[7]。

⚫

仮に、ADAPT 試験の結果を用いることにより、例えば治療群間や奏効の有無での QOL
値の差が縮小する場合、増分 QALY の推計値は小さくなり、ICER はより大きくなる可能性がある。

b) 各治療における奏効と非奏効の判定
公的分析のモデルでは、費用効果分析におけるキードライバーである、3 次治療の推移
確率のみを変化させている。しかし、1 次治療･2 次治療ともに非奏効の場合(QMG ス
コアの改善が 3.0 未満)は、即時に治療を打ち切り次サイクルに推移するという設定は製造販売業者による分析のままとなっている。これは、費用対効果に与える影響がエク
リズマブほど大きくないことに由来するものであるが、エビデンス等の不足等による公的分析の限界でもある。

62

4.2 再分析における感度分析の結果
主要なパラメータに関する一元感度分析を実施した(表 4-2-1)。変動範囲は主に製造販売業者が設定したものに準じた。
表 4-2-1 一次元感度分析の結果 分析対象集団(a) 抗アセチルコリン受容体抗体陽性集団

パラメータ

パラメータの範囲

上限

製造販売業者の設定

91,835,725

142,400,105+20%

製造販売業者の設定

92,665,921

139,287,391

-20%

+20%

製造販売業者の設定

93,050,217

139,575,326

-20%

+20%

製造販売業者の設定

106,265,318

117,626,216

AE 重篤な感染症 1 件当たりの費用

-20%

+20%

製造販売業者の設定

108,729,998

114,590,523

QMG スコア変化 非改善(経口治療)

-20%

+20%

製造販売業者の設定

113,935,331

109,474,269

-20%

+20%

製造販売業者の設定

109,502,142

113,906,709

-20%

+20%

製造販売業者の設定

113,714,843

109,678,604

遷移確率 1 次治療 1 サイクル目→1 次治療 2 サイ
クル目以降(Efgartigimod)
QMG スコア 1 点あたりの効用値増加
遷移確率 2 次治療 1 サイクル目→2 次治療 2 サイ
クル目以降(経口治療)

遷移確率 2 次治療 1 サイクル目→2 次治療 2 サイ
クル目以降(Efgartigimod)
QMG スコア変化 改善(PLEX)

上限

-20%

+20%

-20%

ICER の範囲
下限

QMG スコア変化 改善(Efgartigimod)

下限

設定の根拠

表 4-2-2 一次元感度分析の結果 分析対象集団(b) 抗アセチルコリン受容体抗体陰性集団

パラメータ

パラメータの範囲
下限

上限

QMG スコア変化 改善(Efgartigimod)

-20%

+20%

QMG スコア 1 点あたりの効用値増加

-20%

設定の根拠

ICER の範囲
下限

上限

製造販売業者の設定

129,756,343

200,222,181+20%

製造販売業者の設定

196,831,734

131,221,156

-20%

+20%

製造販売業者の設定

192,977,242

132,911,228

-20%

+20%

製造販売業者の設定

147,706,120

168,737,716

-20%

+20%

製造販売業者の設定

163,840,357

151,603,489

-20%

+20%

製造販売業者の設定

163,113,120

153,102,447

QMG スコア変化 非改善(経口治療)

-20%

+20%

製造販売業者の設定

161,381,275

153,735,034

QMG スコア変化 改善(PLEX)

-20%

+20%

製造販売業者の設定

154,598,550

160,332,224

遷移確率 1 次治療 1 サイクル目→1 次治療 2 サイ
クル目以降(Efgartigimod)
遷移確率 2 次治療 1 サイクル目→2 次治療 2 サイ
クル目以降(経口治療)
遷移確率 2 次治療 1 サイクル目→2 次治療 2 サイ
クル目以降(Efgartigimod)
遷移確率 2 次治療 2 サイクル目以降→BSC(経口治療)

644.3 再分析におけるシナリオ分析の結果
4.3.1 3 次治療の実施割合に関するシナリオ分析
抗アセチルコリン受容体抗体陽性集団 (分析対象集団 (a))において、2 次治療から 3 次治療へ移行する患者割合はエフガルチギモドの費用対効果を評価する上で重要なパラメータである。このため、NDB を用いた複数の推計方法 (「6.参考資料」を参照) についてシ
ナリオ分析を実施し、結果の頑健性を評価した(表 4-3-1-1)。
その結果、仮に 2 年間で 20%以上の患者が新規にエクリズマブの治療を受けると推計された結果を用いても、ICER の値は大きくは変わらなかった。

表 4-3-1-1 3 次治療の実施割合に関するシナリオ分析 分析対象集団(a) 抗アセチルコ
リン受容体抗体陽性集団
2 次治療を受けた患者のうち、2 年間で 3 次治療を受ICER(円/QALY)

けた患者の割合
再分析における基本分析
シナリオ 1: IVIg/PLEX 適応の他の疾患を有する患者を除外する場合
シナリオ 2: IVIg/PLEX が年に 3 セット以上行われていた患者に対象を限定する場合

5.6%

111,660,260

6.8%

110,322,519

22.5%

92,963,936

4.3.2 費用対効果評価専門組織の指示に基づくシナリオ分析
費用対効果専門組織では下記を比較対照技術とするシナリオ分析について、分析可能性に関する検討も含めて実施することが決定されている。

⚫

免疫グロブリン療法・血漿交換(IVIg/PLEX)⚫

エクリズマブ

4.3.2.1 製造販売業者によるシナリオ分析の概要
製造販売業者は、抗アセチルコリン受容体抗体の陽性集団と陰性集団の両方を含む集団
における、IVIg/PLEX とエフガルチギモドとの間接比較、および、抗アセチルコリン受容体抗体の陽性集団におけるエクリズマブとエフガルチギモドとの間接比較を実施した。製造販売業者による分析の結果は表 4-3-2-1 および表 4-3-2-2 の通りである。分析実施に際して、製造販売業者はシナリオ分析のための SR を実施し、統合解析に使用した臨床試験を
図 4-3-2-1 の通り特定した。それぞれの間接比較におけるネットワーク図と使用した臨床試験の対応をあわせて図 4-3-2-2、図 4-3-2-3 に示す。

66

表 4-3-2-1 IVIg/PLEX との比較についての製造販売業者の分析結果

効果

増分効果

(QALY)(QALY)

エフガルチギモド群

1.097

0.074

IVIg/PLEX 群

1.024

費用(円)
53,577,272

増分費用

ICER

(円)

(円/QALY)

7,783,513

105,581,383

45,793,759

表 4-3-2-2 エクリズマブとの比較についての製造販売業者の分析結果

効果

増分効果

(QALY)(QALY)

エフガルチギモド群

1.021

0.055

エクリズマブ群

0.966

費用(円)

増分費用(円)

22,416,486-46,383,742

ICER(円/QALY)
Dominant

68,800,22867

図 4-3-2-1 シナリオ分析検討のための臨床試験情報 (製造販売業者報告書を基に作成)※赤字は IVIg/PLEX、青字はエクリズマブとの間接比較に使用した臨床試験

68

図 4-3-2-2 IVIg/PLEX との間接比較のネットワーク図

図 4-3-2-3 エクリズマブとの間接比較のネットワーク図

69

4.3.2.2 公的分析によるレビュー結果
公的分析による間接比較のレビューの結果、以下の理由から、これらのシナリオ分析についてはいずれも分析不能と判断した。
IVIg/PLEX との間接比較(1) IVIg/PLEX の用法用量の違い⚫

試験#23[13]では、18 歳以上の MG と診断され、症状が増悪した患者を対象に介入群では 2g/kg の IVIg 投与、プラセボ群では同量の水中ブドウ糖 5%の点滴静注投与が 2 日間にわたって分割して実施された。

⚫

試験#5[14]では、18 歳以上の中等度から重度の MG と診断され、専門家の判断により治療方法の変更を必要とする症状が増悪した患者を対象として、介入群では 1g/kg/day のIVIg が 2 日間連続で投与され、IVIg の潜在的な副作用を軽減するため、患者には輸液前に Benadryl 50 mg PO と Tylenol ES 2 錠が投与された。比較対照群では 5%アルブミ
ン補充液で 1.0 回の血漿交換を受けた。血漿交換は 2 日おきに 5 回行われ、週末に休止日を設けることを可能とされた。

⚫

試験#1290[15]では、既存治療で症状のコントロールに難渋しており、日常生活に支障をきたすため血液浄化療法の実施が必要な全身型 MG 患者を対象に、介入群では 400
mg/kg の IVIg を 1 日 1 回 5 日間点滴静注された。比較対照である PLEX 群では血液浄化療法を 1 週間に 2~3 回を目処に、初回治療から 14 日以内に計 3 回実施し、改善が得られない場合は最大 5 回まで実施することとされた。

(2) 対象集団の違い⚫

エフガルチギモドの試験#1[6]では、18 歳以上の MG 患者で、スクリーニング前および試
験期間中、少なくとも 1 つの重症筋無力症治療薬(アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、コルチコステロイド、非ステロイド免疫抑制剤)を安定的に投与されていることが要求された。これに対して、前述の IVIg/PLEX を対象とした試験#5[14]、#23[13]、#1290[15]では、症状が増悪し治療法の変更が必要な MG 患者が組み入れられていることから、試験#1[6]とは異なる集団を対象としている。

⚫

試験#1[6]では、全身型の MG 患者を対象としており、患者全体の約 76%がベースライン
においてステロイドを使用していた。これに対して、試験#23[13]ではベースラインにおいてステロイドを使用している患者は約 23.5%にとどまっているなど、これらの試験間には治療歴に差異がある。

⚫

さらに、試験#1[6]は全身型重症筋無力症の患者を対象とする一方で、試験#23[13]では全体の約 33.3%が本分析の対象集団ではない眼筋型の MG 患者であるため、試験間で対象集団に異質性がある。

70

⚫

したがって、#1[6]と#5[14]、#23[13]、および#1290[15]の対象患者を比較可能なものとして扱い、統合解析を実施することは課題がある。

(3)分析枠組みとの乖離⚫

専門組織で決定された枠組みでは抗アセチルコリン受容体抗体の陽性集団と陰性集団を分けた評価が求められているが、IVIg/PLEX を対象とした試験にはこれらの集団に分けたデータは存在しない。

以上から、製造販売業者が統合に用いた試験における IVIg および PLEX の用法用量や、対象患者が異なるなど研究の異質性が大きいため、ネットワークメタアナリシス等の手法により結果を統合することは不適切である。また、仮に統合したとしても、抗アセチルコリン受容体抗体の陽性
集団と陰性集団を分けたデータは存在しない。

71

エクリズマブとの間接比較(1)試験対象集団の違い⚫

エフガルチギモドについて、試験#1[6]では、18 歳以上の MG 患者で、スクリーニング前および試験期間中、少なくとも 1 つの重症筋無力症治療薬(アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、コルチコステロイド、非ステロイド免疫抑制剤)を安定的に投与されていることが要求された。また、試験#2[5]では、18 歳以上の MG 患者で、無作為化前に標準的な MG 治療薬
を安定的に投与されていることが必要とされた。

⚫

その一方で、エクリズマブの試験#3[16]では、18 歳以上の MG 患者で少なくとも 2 種類の免疫抑制療法による治療歴、または 1 種類の免疫抑制療法と IVIg または PLEX の少なくとも 4 回の実施による 12 ヵ月の治療歴があるが、症状コントロールができない患者とされた。

⚫

試験#3[16]の結果などから、エクリズマブの効能・効果は「全身型重症筋無力症(免疫グロブリン大量静注療法又は血液浄化療法による症状の管理が困難な場合に限る)」とされている。その一方で、エフガルチギモドの試験#1[6]では治療歴に関して明確な組み入れ基準
は設定しておらず、文献にも対象患者の治療歴についての記載がほとんどないため、これらの試験の患者を比較可能な同一治療ラインの者として扱うことには懸念がある。

(2) 治療内容の違い⚫

試験#1[6]では、試験期間中に IVIg や PLEX 等のレスキュー治療を受けた患者は介入が中止とされ、試験から脱落することになる。#1 試験[6]では評価期間の 26 週間において、エフガルチギモド群で 1/84 例、プラセボ群で 2/83 例のみでレスキュー治療が実施されている。

⚫

一方で、試験#3[16]ではプロトコルで規定された症状を有する患者に対して IVIg や PLEX
等のレスキュー治療の実施が認められた (評価期間の 26 週間においてエクリズマブ群の10%、プラセボ群の 19%で実施された)。したがって、これらの試験では介入以外の治療内容にも差異がある。

上記より、患者の症状等の状態や治療ラインの違い等からエフガルチギモドの臨床試験である#1[6],#2[5]とエクリズマブの臨床試験である#3[16]では、治療ラインが異なる患者集団と判断することが自然であり、これらを同様の集団として扱い、統合解析を実施することはできない。

72

4.4 分析結果の解釈
エフガルチギモド(遺伝子組換え)の費用対効果評価に関する分析結果の解釈を、表 4-4-1
および 4-4-2 の通り要約する。

表 4-4-1 分析対象集団 (a) 抗アセチルコリン受容体抗体陽性集団の分析結果の解釈
分析対象集団

ステロイド剤又はステロイド剤以外の免疫抑制剤が十分に奏効しない、
抗アセチルコリン受容体抗体陽性の全身型重症筋無力症

比較対照技術

プレドニゾロン±免疫抑制剤±アセチルコリンエステラーゼ阻害薬

ICER の基準値□ 通常の品目■配慮が必要な品目□ 費用削減あるいはドミナント□ 500 万円/QALY 以下(750 万円/QALY 以下)□ 500 万円/QALY 超(750 万円/QALY 超)かつ 750 万円/QALY 以下
ICER の所属する確率が最も高いと考える区間(1125 万円/QALY 以下)□ 750 万円/QALY 超(1125 万円/QALY 超)かつ 1000 万円/QALY 以
下(1500 万円/QALY 以下)■ 1000 万円/QALY 超(1500 万円/QALY 超)□ 効果が同等(あるいは劣り)、かつ費用が高い□ その他(

そのように判断した
理由)

費用効果分析による再分析の結果、エフガルチギモドは比較対照技術と比較して ICER が 111,660,260 円/QALY であった。

表 4-4-2 分析対象集団 (b) 抗アセチルコリン受容体抗体陰性集団の分析結果の解釈

分析対象集団
比較対照技術ICER の基準値

ステロイド剤又はステロイド剤以外の免疫抑制剤が十分に奏効しない、
抗アセチルコリン受容体抗体陰性の全身型重症筋無力症
プレドニゾロン±免疫抑制剤±アセチルコリンエステラーゼ阻害薬□ 通常の品目■配慮が必要な品目□ 費用削減あるいはドミナント□ 500 万円/QALY 以下(750 万円/QALY 以下)□ 500 万円/QALY 超(750 万円/QALY 超)かつ 750 万円/QALY 以下
ICER の所属する確率が最も高いと考える区間(1125 万円/QALY 以下)□ 750 万円/QALY 超(1125 万円/QALY 超)かつ 1000 万円/QALY 以
下(1500 万円/QALY 以下)□ 1000 万円/QALY 超(1500 万円/QALY 超)■ 効果が同等(あるいは劣り)、かつ費用が高い□ その他()

費用最小化分析による再分析の結果、エフガルチギモドは比較対照技
そのように判断した理由

術と比較して 1,268,110 円の費用増加であった。仮に費用効果分析を実施したとしてもエフガルチギモドの ICER が 157,465,387 円/QALY (1000 万円/QALY 超(1500 万円/QALY 超)) となり、結果の頑健性が確かめられている。

74

4.5 価格調整率の重み
製造販売業者は、最新の診療ガイドラインを引用し、患者割合をそれぞれ 分析対象集団(a)で 80-85%、分析対象集団(b)で 15-20%と報告した。さらに、公的分析による照会の結果、製造販売業者は一意な患者割合として先行文献等を基に分析対象集団(a)の患者割合
を 85%、分析対象集団(b)を 15%とすることが妥当であるとした。公的分析は製造販売業
者の設定は妥当であると判断し、この設定を受け入れた。

75

5. 参考文献
1.

アルジェニクスジャパン株式会社, ウィフガート点滴静注 400 ㎎(エフガルチギモド(遺伝子組換え)ウィフガート®に関する費用対効果評価 [第 1.0 版]. 2023.

2.

Haute Autorité de Santé. VYVGART (efgartigimod alfa) - Myasthénie.
https://www.has-sante.fr/jcms/p_3402357/en/vyvgart-efgartigimod-alfamyasthenie, 2022.

3.

European Medicines Agency. Assessment report

Vyvgart.

https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/vyvgartepar-public-assessment-report_en.pdf, 2022.
4.

Food and Drug Administration. VYVGART ™ (efgartigimod alfa-fcab)
injection, for intravenous use
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/761195s000lbl.pdf, 2021.

5.

Howard, J.F., Jr., et al., Randomized phase 2 study of FcRn antagonist
efgartigimod in generalized myasthenia gravis. Neurology, 2019. 92(23): p.
e2661-e2673.

6.

Howard, J.F., Jr., et al., Safety, efficacy, and tolerability of efgartigimod inpatients with generalised myasthenia gravis (ADAPT): a multicentre,
randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol, 2021. 20(7):p. 526-536.

7.

Sacca, F., et al., Efgartigimod improved health-related quality of life ingeneralized myasthenia gravis: results from a randomized, double-blind,placebo-controlled, phase 3 study (ADAPT). J Neurol, 2023. 270(4): p.
2096-2105.

8.

Institute for Clinical and Economic Review. Eculizumab and Efgartigimod for
the Treatment of Myasthenia Gravis: Effectiveness and Value Final Report.
https://icer.org/wp-content/uploads/2021/03/ICER_MyastheniaGravis_Final-Report_102021-1.pdf, 2022.

9.

日本神経学会, 重症筋無力症／ランバート・イートン筋無力症候群診療ガイドライン. 2022.

10.

保健医療経済評価研究センター, 中央社会保険医療協議会における費用対効果評価の分析ガイドライン第 3 版. 2022.

11.

Barnett, C., et al., Myasthenia Gravis Impairment Index: Responsiveness,meaningful change, and relative efficiency. Neurology, 2017. 89(23): p.
2357-2364.

76

12.

Howard, J., et al., Long-term Safety, Tolerability, and Efficacy of Efgartigimodin Patients With Generalized Myasthenia Gravis: Interim Results of the
ADAPT+ Study (S25.004). Neurology, 2022. 98(18 Supplement): p. 2770.

13.

Zinman, L., E. Ng, and V. Bril, IV immunoglobulin in patients withmyasthenia gravis: a randomized controlled trial. Neurology, 2007. 68(11):p. 837-41.

14.

Barth, D., et al., Comparison of IVIg and PLEX in patients with myasthenia
gravis. Neurology, 2011. 76(23): p. 2017-23.

15.

医薬食品局審査管理課. 審査報告書：ポリエチレングリコール処理人免疫グロブリン.
https://www.pmda.go.jp/drugs/2011/P201100157/700158000_22100AMX01046000_A100_1.pdf, 2011.

16.

Howard, J.F., Jr., et al., Safety and efficacy of eculizumab in antiacetylcholine receptor antibody-positive refractory generalised myasthenia
gravis (REGAIN): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled,
multicentre study. Lancet Neurol, 2017. 16(12): p. 976-986.

77

6. 参考資料
6.1 NDB 解析
6.1.1 NDB による統計解析のプロトコル (基本分析)
目的：
本分析は、NDB を用いて、分析モデルにおける 2 次治療に相当する IVIG/PLEX の治療を受けた患者数および 3 次治療に相当するエクリズマブの治療を受けた患者数を推計し、再分析モデルの 3 次治療への遷移確率の設定に使用することを目的とした。
分析方法 (基本分析)
分析対象期間 (2021 年 7 月-2022 年 6 月) の医科、DPC レセプトにおいて以下の条件
で抽出を行う。

対象患者
1) 分析対象期間で重症筋無力症の傷病名(ICD-10: G700)を有する (疑い病名は除く)
2) 同期間で IVIg/PLEX の治療が行われている•

表 6-1-1 に記載する項目が 5 日連続で算定されていた場合は IVIg の治療が行われたと判定し、血漿交換療法の診療行為 (診療行為コード：140008210) が最初の同項目の算定から 2 週間以内に 3 回行われていた場合は PLEX の治療が行われたと判定した。

3) 同期間で最初に IVIg または PLEX の治療が行われた日 (以下、index date)の時点で18 歳以上
抽出項目
1) 対象患者数 (分析対象期間で IVIg/PLEX の治療を受けた患者数)
2) 対象患者のうち、index date から 2 年以内にエクリズマブの治療を受けた患者数•「ソリリス点滴静注 300mg 30mL」 (医薬品コード：621984301) の算定が 1 回以上あった場合にエクリズマブの治療を受けたと判定した

分析方法 (シナリオ分析)
シナリオ分析においては、上述の基本分析の解析方法に準じ、以下の点を変更した分析を行った。
1) 対象を IVIg/PLEX が反復して行われている患者に限定した分析

78

•

基本分析で定義した IVIg/PLEX の治療が 1 年間に 3 回 (クール) 以上行われている
患者を対象

2) 他の疾患で IVIG、PLEX、およびエクリズマブの治療を受けた可能性のある患者を除外するため、表 6-1-2 に記載した傷病名等を index date の同月あるいは前月に有する患者を除外する (疑い病名は除く)

79

表 6-1-1: IVIg の治療判定に用いた医薬品マスタ

名称

医薬品コード

献血ヴェノグロブリン IH5％静注 0.5g／10mL

621159901

献血ヴェノグロブリン IH5％静注 1g／20mL

621160501

献血ヴェノグロブリン IH5％静注 2.5g／50mL

621160201

献血ヴェノグロブリン IH5％静注 5g／100mL

621490001

献血ヴェノグロブリン IH5％静注 10g／200mL

622235601

献血ヴェノグロブリン IH10％静注 0.5g／5mL

622534401

献血ヴェノグロブリン IH10％静注 2.5g／25mL

622534501

献血ヴェノグロブリン IH10％静注 5g／50mL

622534601

献血ヴェノグロブリン IH10％静注 10g／100mL

622534701

献血ヴェノグロブリン IH10％静注 20g／200mL

622534801

献血グロベニン−I 静注用 500mg

621152901

献血グロベニン−I 静注用 2500mg

621153301

献血グロベニン−I 静注用 2500mg

621450001

80

表 6-1-2: シナリオ分析で用いた各治療の適応となる他傷病名等のマスタ
ICD-10 コード

ICD-10 での名称

B182

慢性 C 型ウイルス性肝炎

C880

ワルデンシュトレーム＜Waldenström＞マクログロブリン血症

C900

多発性骨髄腫D593

溶血性尿毒症症候群

D595

発作性夜間ヘモグロビン尿症

D693

特発性血小板減少性紫斑病

D800

遺伝性低ガンマグロブリン血症

D801

非家族性低ガンマグロブリン血症

E102

1 型＜インスリン依存性＞糖尿病＜IDDM＞，腎合併症を伴うもの

E112

2 型＜インスリン非依存性＞糖尿病＜NIDDM＞，腎合併症を伴うもの

E132

その他の明示された糖尿病，腎合併症を伴うもの

E142

詳細不明の糖尿病，腎合併症を伴うもの

G35

多発性硬化症

G360

視神経脊髄炎、視神経脊髄炎スペクトラム障害

G610

ギラン・バレー＜Guillain-Barré＞症候群

K720

急性及び亜急性肝不全

L10

天疱瘡

L12

類天疱瘡

L120

水疱性類天疱瘡

L512

中毒性表皮え＜壊＞死剥離症［ライエル＜ライル＞＜Lyell＞病］

M303

皮膚粘膜リンパ節症候群［川崎病］

M32

全身性エリテマトーデス＜紅斑性狼瘡＞＜SLE＞

M33

皮膚(多発性)筋炎

M332

多発性筋炎

傷病コード

傷病名

2720001

家族性高コレステロール血症

2860001

血友病

2860002

血友病Ａ

2861002

血友病Ｂ

2878001

血管性血友病81

4466002

血栓性血小板減少性紫斑病

5700002

劇症肝炎

6562001

血液型不適合6951003

スティーブンス・ジョンソン症候群

7132002

血友病関節炎7148003

悪性関節リウマチ

7732002

胎児血液型不適合

8830063

Ｂ型劇症肝炎

8831163

角膜移植拒絶反応

8831478

肝移植拒絶反応

8832470

急速進行性糸球体腎炎

8832470

急速進行性糸球体腎炎

8833200

血友病性出血8833791

骨移植拒絶反応

8833803

骨髄移植拒絶反応

8835083

心臓移植拒絶反応

8835123

心肺移植拒絶反応

8835575

腎移植拒絶反応8835647

膵移植拒絶反応

8837671

腸移植拒絶反応

8838788

肺移植拒絶反応

8839357

皮膚移植拒絶反応

8839948

閉塞性動脈硬化症

8840722

薬物中毒症

8841670

慢性炎症性脱髄性多発神経炎

8841670

慢性炎症性脱髄性多発神経炎

8843666

下肢閉塞性動脈硬化症

8845523

家族性高コレステロール血症・ヘテロ接合体

8845524

家族性高コレステロール血症・ホモ接合体

8845658

後天性血友病Ａ

8845659

後天性血友病Ｂ

8845702

第ＶＩＩＩ因子インヒビター陽性先天性血友病

8845703

第ＩＸ因子インヒビター陽性先天性血友病

8846073

Ａ型劇症肝炎82

8846074

Ｃ型劇症肝炎8846075

Ｅ型劇症肝炎

8846233

薬剤性劇症肝炎8846302

腎移植急性拒絶反応

8846303

腎移植慢性拒絶反応

8847881

先天性血栓性血小板減少性紫斑病

8849063

Ｔ細胞関連型拒絶反応

8849084

下肢閉塞性動脈硬化症・壊疽あり

8849106

抗体関連型拒絶反応

8849965

後天性血栓性血小板減少性紫斑病

8850032

巣状分節性糸球体硬化症

8850255

巣状分節性糸球体硬化症ネフローゼ症候群

8851176

閉塞性動脈硬化症・壊疽あり

9779003

急性薬物中毒9779004

慢性薬物中毒診療行為コード

診療行為名称150196310

同種死体腎移植術

150338610

生体腎移植術150324810

同種死体膵腎移植術

150284810

生体部分肝移植術

150324410

同種死体肝移植術83

6.1.2 NDB 解析の結果：
上記の分析結果を表 6-1-2-1 に示す。基本分析では、対象患者が 2,520 例、そのうちエ
クリズマブの治療を受けた患者が 141 例であった。

表 6-1-2-1 NDB 解析の結果

対象患者
対象患者のうちエクリズマブの治療を受けた患者数

基本分析

シナリオ分析 1

シナリオ分析 2

141

121

20

2,520

1,769

89

84

6.2 モデル上の単純ミス等の修正
表 4-1-2-1 および表 4-1-2-2 で言及した通り、製造販売業者の分析モデルには以下のモ
デル上の単純ミスが認められたため、公的分析において修正した。
<群間でのサイクル数の不一致>
製造販売業者のモデルでは、エフガルチギモド群は 26 サイクル(1 サイクル=4 週間として 104 週間、約 2 年間)の費用やアウトカム等の推計が行われたのに対して、経口治療群
では 27 サイクル(1 サイクル=4 週間として 108 週間、約 2.077 年間)と 1 サイクル分多
く推計されていたため、公的分析による再分析では両群とも 26 サイクルに修正した。
<年齢の計算方法>
製造販売業者の分析では、仮想コホート患者の各サイクルにおける年齢を計算する際に、
1 年＝12 サイクルと想定した計算を行っているが、製造販売業者のモデルでは 1 サイクルは 28 日間を想定しているため、1 年=13 サイクル(28 日×13 サイクル=364 日≒1 年)とする必要がある。再分析ではこの点について、1 年を 13 サイクルとした修正を行った。
<割引率の設定>
製造販売業者の分析では、上記の年齢の計算と同様に 1 年＝12 サイクルと想定した計算が行われていた。したがって、同じく 1 年を 13 サイクルとして修正を行った。

85