脳神経内科診断ハンドブック 2改訂版

第 2 版 序文
初版の発行から 2 年が経過しました．この間，本書が多くの皆様に受け入れられ，脳神経内科の診療や研鑽，そして研究に貢献していることを知り，大変嬉しく思っています．
しかし，発行後間もなく，診断基準や病型分類にさまざまな改訂があったことを踏まえ，早急な改訂を行うことにいたしました．初版の序文で触れました通り，脳神経疾患領域はまさに「病態修飾療法の時代」へと突入しており，より早期かつ正確な診断，より適切な分類と評価がますます求められています．改訂を通じて，本領域の急速な変化と進歩を改めて実感いたしました．
第 2 版では，自己免疫性てんかんに関する新しい章を加え，頭痛に関しても国際分類やガイドラインの変更に伴う大幅な改訂を行いました．また，それら以外のいくつかの項目においても全面的な改訂を実施いたしました．改訂作業は短期間で行いましたが，著者の皆様の熱意ある取り組みとご丁寧な対応に厚く御礼申し上げます．さらに改訂作業に尽力いただいた中外医学社のスタッフの皆様に深謝いたします．
2024 年 2 月
岐阜大学大学院医学系研究科脳神経内科学分野

下畑享良

B • 脳血管障害

2. 脳小血管病 （遺伝性を含む）
1 ミニマム・エッセンス
重要な診断基準
孤発性─なし［診断基準▶❶］
遺伝性─ CADASIL： 水田らの基準 1），難病情報センター 2）［診断基準▶❷］CARASIL： 小野寺らの基準 3），難病情報センター 4）［診断基準▶❸］
Fabry 病： 小児慢性特定疾病情報センター 5）

重要な重症度評価
脳小血管病（SVD）スコア

解説
SVD は加齢，環境要因，遺伝的要因を背景とする脳小血管の病理変化によって起こる様々な疾病や症候を包括する概念である．したがって，虚血性脳卒中の約 3 割，出血性脳卒中のほぼすべて，さらには血管性認知症の半数近くが脳小血管病によって引き起こされる．したがって，それらをすべて包括する診断基準は存在しないが，いくつかの遺伝性 SVD については診断基準が策定されている．

2 診断基準基本的事項
SVD は，脳の小血管，すなわち，小動脈，細動脈，細静脈，毛細血管に影響を及ぼす様々な病理変化を包括した概念である．よって，脳小血管病変に由来する様々な疾病や症候，すなわち，脳卒中，認知障害，歩行障害，アパシー，うつ，錐体外路症状などをきたすため，症候学的に本病態を 1 つの診断基準で規定することはきわめて困難である．
一方で，頭部 MRI では，SVD によって生じる脳実質の変化を捉えることが比較的容易である（それでも，脳小血管自体の変化はみていない）ことから，頭部 MRI による SVD スコアが重症度評価に用いられている．
SVD の一角を占める遺伝性 SVD に関しては，診断基準が存在する．遺伝性 SVD の中で最も頻度が高い，皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体顕性（優性）脳動脈症（Cerebral autosomal dominantarteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy： CADASIL）［診断基準▶❶］1），さらには，禿頭と変形性脊椎症を伴う常染色体潜性（劣性）白質脳症（Cerebral autosomal recessive
arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy： CARASIL）［診断基準▶❷］の診断基準を示す 3）．また，X 連鎖性の Fabry 病については，酵素補充療法の有用性が確立されているの24498‑32879

B ● 脳血管障害

診断基準▶❶

皮質下梗塞と白質脳症を伴う常染色体顕性脳動脈症（CADASIL）の診断基準

21．55 歳以下の発症（大脳白質病変もしくは 2 の臨床症状）

脳小血管病 ︵遺伝性を含む︶

2．下記のうち，2 つ以上の臨床症状
a．皮質下性認知症，錐体路徴候または偽性球麻痺
b．神経症状を伴う脳卒中様発作
c．うつ症状d．片頭痛
3．常染色体顕性遺伝形式
4．MRI/CT で，側頭極を含む大脳白質病変
5．白質ジストロフィーを除外できる〔副腎白質ジストロフィー（ALD），異染性白質ジストロフィー（MLD）など〕＜診断のカテゴリー＞

definite
3，4 を満たし，する顆粒）を認める．

遺伝子の変異，または皮膚などの組織における電子顕微鏡所見で GOM（オスミウムに濃染

注：
遺伝子の変異は EGF 様リピートの Cysteine のアミノ酸置換を伴う変異．その他の変異に関しては，原因とするた
1）
めには，家系内での解析をふまえ判断する．
2）凍結切片を用いた，抗 Notch3 抗体による免疫染色法では，血管壁内に陽性の凝集体を認める．本方法は，熟練した施設では有用な方法であり，今後 GOM に代わる可能性もある．

probable

上記の 5 項目をすべて満たすが，遺伝子の変異の解析または電子顕微鏡で GOM の検索が行われていない．

possible
4 を満たし（側頭極病変の有無は問わない．），1 または 2 の臨床症状の最低 1 つを満たし，3 が否定できないもの（両親の病歴が不明など）．
（Mizuta I, et al. J Neurol Sci. 2017； 381： 62‑7 1））

診断基準▶❷

禿頭と変形性脊椎症を伴う常染色体潜性白質脳症（CARASIL）の診断基準

1．55歳以下の発症（大脳白質病変または中枢神経病変に由来する臨床症候）
2．下記のうち，2 つ以上の臨床症候ないし検査所見
a．皮質下性認知症，錐体路障害，偽性球麻痺の 1 つ以上
b．禿頭（アジア系人種 40 歳以下）
c．変形性脊椎症または急性腰痛
3．常染色体潜性遺伝形式または孤発例
4．MRI/CT で，広汎な大脳白質病変（側頭極を含むことがある）
5．白質ジストロフィーを除外できる（副腎白質ジストロフィー，異染性白質ジストロフィーなど）＜診断のカテゴリー＞

definite： 3，4 を満たし，遺伝子変異を認める．

probable： 5 項目をすべて満たすが，遺伝子の変異検索が行われていない．

possible： 3，4 を満たし，1 または 2‑b，2‑c のいずれかを伴うもの．
除外項目
顕性遺伝形式10 歳未満での神経症状の発症（難病情報センター．https://www.nanbyou.or.jp/entry/4550 4））

498‑32879

25B ● 脳血管障害

遺伝性脳小血管病の責任遺伝子と臨床的特徴

表12

CARASIL

HTRA1
ヘテロ接合体（CADASIL2）

遺伝形式

常染色体顕性

常染色体潜性常染色体顕性脳卒中

平 均 45〜50 歳 平均 31 歳で初 平均 52 歳で初 平均，男性 40 歳， 平均 54 歳で初 平均 41 歳で初で初発
発発
女性 46 歳で発症， 発発頻度は男女とも約20％

認知症

50〜60 歳 で 発 平均 35 歳で発 平均 51 歳で発 男性（平均 44 歳） 遅発性に，軽度 認知機能低下は症，約 75％症し，約 70％ 症し，全例の約 30 ％が軽度か の認知機能低下 50 ％ に 見 ら れら中等度の認知機能 が 62％
るも，認知症は障 害， 女 性（平 均5.6％52 歳）に認知機能障害なし

Fabry 病CARASAL

PADMAL常染色体顕性

常染色体顕性脳小血管病 ︵遺伝性を含む︶

CADASIL
責任遺伝子

片 頭 痛（変 異 部 早 発 性 禿 頭 早 発 性 禿 頭
その他の臨 位により頻度が （69 ％）， 早 発 （38 ％）， 早 発
床的特徴
異 な り，5〜77 性変形性脊椎症 性変形性脊椎症％）（100％）（頻度不明）

頭部 MRI所見

ラクナ梗塞，白質 病 変（前 側 頭極，外包が特徴的），微小出血

CADASIL と 同様＋橋〜中小脳脚の弓状白質病変（arc sign）

X 連鎖性

＊

四肢疼痛，被角血管 治療抵抗性の高 特になし腫・低汗症，心機能 血圧障害，蛋白尿・腎障
害

CARASIL よ り ラクナ梗塞，白質病も軽微な変化， 変， 視 床 枕 の 高 信
前側頭極の白質 号，脳底動脈の拡張
病変なし（dolichoectasia），
微小出血（30％）

基底核レベル，橋，中脳赤核周辺に白質病変が顕著だが，前側頭極には見られない．微小出血（50％）

橋梗塞が顕著＋白質病変（前側頭極にも約半数）， 微 小 出 血
まれCADASIL： Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,
CARASIL： Cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,
CARASAL： Cathepsin A‑related arteriopathy with strokes and leukoencephalopathy,
PADMAL： Pontine autosomal dominant microangiopathy with leukoencephalopathy＊（α‑ガラクトシダーゼ）であるが，女性でも発症することがあるため，Fabry 病の責任遺伝子は X 染色体上のX 連鎖潜性ではなく，特に X 連鎖性という．

きたが，最近はヘテロ接合体でも発症することが明らかにされている 8）．すなわち，ホモ接合体のCARASIL と比較して，ヘテロ接合体では症候や画像所見が軽くなる可能性が指摘されている．ヘテロ接合体は常染色体顕性遺伝形式をとることになるので，CARASIL と区別して CADASIL2 と呼ばれることもある．ヘテロ接合体で発症するならば，これまで考えられているよりも有病率が高く，表現型が軽微なために見逃されている可能性がある．
Fabry 病のスクリーニングではαガラクトシダーゼ活性の測定を行うことが多い．しかし，女性ではαガラクトシダーゼ活性が基準値範囲でも Fabry 病が否定できない．その場合は，遺伝子検査が必須となる 9）．女性の保因者が軽症から重症までばらつく理由は，2 本ある X 染色体のうち 1 本が不活化される─ライオニゼーション（lyonization）─現象による．この現象により，細胞によって異なった対立遺伝子が発現するモザイク状態となるため，αガラクトシダーゼ活性は組織によって違いが生じる．
すなわち，血液中の酵素活性が正常であっても，心，腎，脳などの臓器で酵素活性が低ければ，男性同様，多彩な臓器障害を呈することになる．男女別の診断フローチャートを示す 図 2 10）．

診断基準の問題点
上述したように，SVD をすべて包括する診断基準は存在しない．遺伝性 SVD に関しては，表現型
498‑32879

27

A

BCDE

F

図1

脳小血管病の様々な画像所見

A： ラクナ梗塞．MRI‑FLAIR 画像で，内部に低信号を含むラクナ梗塞の多発を認める．
B： 大脳白質病変．MRI‑FLAIR 画像で，脳室周囲および大脳深部に白質病変を認める．
C： 側頭極の白質病変．MRI‑FLAIR 画像で，CADASIL に特徴的とされる側頭極の白質病変を認める．
＊
D： 微小出血．MRI‑T2 強調画像で，基底核領域および視床に多発する深部微小出血を認める．
＊
E： 脳表ヘモジデリン沈着．MRI‑T2 強調画像で，典型的な track‑like appearance（矢印）を認める．

F： 血管周囲腔の拡大．MRI‑T2 強調画像で，整形均質な高信号域（矢印）を認める．

男性

女性

Fabry 病を疑う臨床症状

Fabry 病を疑う臨床症状

白血球中 GLA 活性測定
活性なし
Fabry 病確定
＊活性低下

責任変異あり機能的多型

Fabry 病確定
ヘミ接合体

Fabry 病でない

28

遺伝子解析

活性正常

軽症の Fabry 病 Fabry 病でないまたはFabry 病でない

遺伝子解析

図2

白血球中 GLA
活性測定＊疾患責任変異の確認のために，遺伝子検査を施行する
場合がある

活性低下〜正常活性責任変異あり

責任変異なしFabry 病確定
ヘテロ接合体総合的に判断Fabry 病診断のフローチャート（猪原匡史．神経治療．2019； 36： 140‑4 10））498‑32879

2．Ⅱ型 SVD
中膜平滑筋層を中心にβアミロイドが沈着した病態である，CAA を指す．CAA にも亜分類があり，毛細血管に Aβの沈着がみられるものをⅠ型，細動脈より近位に Aβの沈着がみられるもの（毛細血管に沈着がみられないもの）をⅡ型と分類する．CAA の臨床診断のために，Boston 診断基準が知られている（他項参照）．
3．Ⅲ型 SVD
遺伝性血管性認知症である CADASIL，CARASIL などを含む．CADASIL は NOTCH3 遺伝子の変異に伴う常染色体顕性遺伝病で，血管平滑筋の変性の結果，40 歳から 60 歳に繰り返す皮質下梗塞を起こし，認知機能が悪化する 15）．CADASIL 脳内には毛細血管を含む脳小血管壁に NOTCH3 の細胞外ドメインを含む多数のオスミウム好性顆粒状物質が沈着する．一方，CARASIL は HTRA1 遺伝子変異が原因遺伝子として同定されており，TGF-βシグナルの亢進とその結果起こる血管壁の線維化がその病態の一端を説明し得る 16）．2 疾患の病態研究から得られた知見の共通項を特定することで，広く孤発性 SVD 全体を含む難治性血管障害の治療法開発に与することが期待される．
4．Ⅳ型 SVD
炎症性あるいは免疫介在性の SVD．種々の血管炎（Churg-Strauss syndrome や ANCA 関連血管炎など）や膠原病（SLE や Sjögren 症候群など）に伴う SVD を指す．
5．Ⅴ型 SVD（venous collagenosis）
側脳室周辺，特に側脳室の上側角に接した白質にみられる上衣下の脳内静脈壁の線維化は特にperiventricular venous collagenosis と言われる．高齢者の脳にみられることが多く，この領域の静脈・小静脈壁には線維性肥厚が種々の程度に起こり，炎症性細胞浸潤を伴うことはないが，内腔閉塞に至ることもある．Ⅰ型とは別個のものである．MRI 上の leukoaraiosis がみられる脳にこの静脈変化が出現することが多い 17）．
6．Ⅵ型 SVD（その他の SVD）
放射線照射後の血管症や Alzheimer 病でもアミロイドによらない血管変性などを含む．

4 重症度分類
頭部 MRI により SVD の結果として起こる脳実質の変化を捉えることにより，SVD の重症度を評価することが可能である．すなわち，頭部 MRI に見られる大脳白質病変，ラクナ，微小出血，血管周囲腔拡張の 4 つの所見がそれぞれ中等度以上であった場合に 1 点を付し，その合計 0〜4 点を SVD スコアとする 18）．
a.

大脳白質病変： FLAIR 画像（もしくは T2 強調画像）において，深部白質の Fazekas スケールが2 または 3, もしくは脳室周囲白質の Fazekas スケールが 3b.

ラクナ： T2 強調画像で高信号，FLAIR 画像/T1 強調画像で低信号を示し，脳脊髄液と等信号の，径 15mm 未満の皮質下小病変が 1 個以上c.

微小出血： T2＊強調画像で，小脳，脳幹，基底核，白質，皮質皮質下境界にみられる 5mm 未満の均一で円形の低信号病変が 1 個以上d.

血管周囲腔： T2 強調画像で，基底核（数が多い側）に径が 3mm 未満の点状高信号が 11 個以上
最近発表された SVD の画像指針 STRIVE-2 では，これら 4 つの代表的な SVD 変化に加えて，脳表シデローシス，皮質微小梗塞も並んで重要視されるようになっている 19）．

30498‑32879

2 診断基準
基本的事項
重要な臨床症状は突然の激しい頭痛であり，時に嘔吐を伴い重症例では意識障害を呈する．突発的に生じる（頭痛が生じた時刻が特定できる）ことと，「トンカチやバットで頭を殴られるような痛み」や「人生で最も強い痛み」と表現可能な激烈な頭痛が特徴的である．神経学的には髄膜刺激症状を呈し，瘤の物理的圧迫もしくは脳実質内に血腫を伴う場合 図 2B に巣症状を認める．このような症例で神経画像検査上くも膜下腔に出血を認めた場合に診断は確定する．画像所見に乏しいが臨床的にくも膜下出血を強く疑う場合は，腰椎穿刺で血性髄液の有無を確認する．

診断基準使用のコツ
くも膜下出血の転帰不良に関連する因子は，発症から診断までの時間である．早期診断と適切な再出血予防処置を心がける．神経画像検査では，出血が鞍上槽や Sylvius 裂などに広がる場合は容易である
が，1）出血量が少量である場合や，2）出血から時間が経過して血腫が洗い流されている場合には診断が困難である．頭部 CT のみでは診断が困難な症例は頭部 MRI が有用であり，fluid-attenuated inversion recovery（FLAIR）画像で血腫は高信号域，T2＊強調画像では明瞭な低信号域として描出される

図3．特に T2＊ 強調画像は発症から時間が経過したくも膜下出血症例でも容易に診断可能である 13）．
A

図3

B

くも膜下出血の頭部 MRI

A： fluid‑attenuated inversion recovery（FLAIR）画像，＊
B： T2 強調画像

臨床亜型
くも膜下出血の診断において治療方法の決定のために出血点（動脈瘤の局在）の同定は必要不可欠である．動脈瘤は Willis 動脈輪近傍に生じることが多い．動脈瘤の局在はくも膜下腔の血腫の広がり方から想定可能である．MR angiography よりは CT angiography または脳血管撮影の方が空間分解能に優れる 図 4 ため，これらを用いて動脈瘤の位置，大きさ，形状を評価し適切な再出血予防処置を行う．

36498‑32879

B ● 脳血管障害

B • 脳血管障害

4. 脳アミロイドアンギオパチー
1 ミニマム・エッセンス
重要な診断基準
改訂 Boston 診断基準（CAA 関連脳出血の診断基準）1）［診断基準▶❶］［診断基準▶❷］CAA 関連炎症の診断基準 2）

重要な重症度評価
日本版 modified Rankin Scale［重症度評価▶❶］

解説
アミロイドは，ヘマトキシリン・エオジン染色でエオジン好性の無構造の沈着物として認識され，コンゴーレッドで赤橙色に染色され偏光顕微鏡下では緑色複屈折性を呈する細胞外の沈着物質である．脳アミロイドアンギオパチー（cerebral amyloid angiopathy： CAA）は脳限局性のアミロイドーシスで，脳実質およびくも膜下腔の血管にアミロイドが沈着することにより惹起される．CAA は前駆蛋白により Aβ，ATTR，ACys，AGel，APrP，ABri/ADan，AL の 7 病型が報告されているが，そのほとんどが孤発性の Aβ型 CAA であり，本稿では孤発性 Aβ型 CAA について記載する．脳組織に沈着する
Aβは神経細胞内でアミロイド前駆蛋白（amyloid precursor protein： APP）から切り出されることにより産生される．Aβには Aβ42 と Aβ40 の 2 つの主要な分子種が存在するが，Aβ42 は凝集性が高いため脳内に沈着しやすく老人斑の主要な構成成分となる．一方，Aβ40 は凝集性が低いため脳間質液から動脈周囲に沿って排泄される過程で血管壁の基底膜に沈着し CAA を惹起すると推測されている 3）．
孤発性 Aβ型 CAA の病型としては，CAA 関連脳出血，CAA 関連炎症，一過性局所神経症状（transient focal neurological episodes： TFNEs），CAA 関連脳虚血，CAA 関連認知症が知られており，このうち頻度の高い CAA 関連脳出血［診断基準▶❶］，CAA 関連炎症［診断基準▶❷］について診断基準が提唱されている．

2 診断基準基本的事項
CAA の主要な病型である CAA 関連脳出血の診断基準は，2001 年に Knudsen らにより提唱された（Boston 診断基準）4）．Boston 診断基準では，剖検により病理学的に診断される definite CAA，生検により病理学的に診断される probable CAA with supporting pathology，臨床的に診断される probable および possible CAA に分類されている．臨床診断では，55 歳以上で他の疾患が除外され，脳葉498‑32879

39