序文

君たちは，いつの時代でもそうであったように，自己を確立せねばならない．
─自分に厳しく，相手にはやさしく．
という自己を．

司馬遼太郎『二十一世紀に生きる君たちへ』1）

この本は，国内で一般的におこなわれてきた切迫早産治療，すなわち入院安静臥床とリトドリン塩酸塩の長期持続投与を批判することを主旨とするものです．切迫早産の適切な治療を考えるためにこれまで報告されてきたエビデンスをとにかく第一にして論じています．
エビデンス，ないしはエビデンスをもとにした医療（evidence-basedmedicine： EBM）という考えかたが日本に導入されてすでに 30 年以上がたちます．もはやこれらの概念を理解していない医療者はほとんどいないと思われますが，しかし実際に EBM は臨床現場にどれだけ根づいているでしょうか？
もちろん EBM は臨床現場における問題解決の一手法であり，その本質は患者さんによりよい医療を提供しようとする基本的姿勢です．エビデンスは医療者が使うためのものですが，もっと正確にいえば個々の患者さんのために利用されるべきものです．多くの医療者に使われて患者さんの利益になったとき，はじめて EBM が医療に根づいたといえるでしょう．
たとえばある治療法がもっとも患者さんの利益になるのは，治療効果が最大で，かつその副作用が最小のときです．そしてメリットが最大でリスv

クが最小ということだけでなく，患者さんの価値観，人生観といった要素を考慮したとき，患者さんの満足度はもっとも高くなることがしばしばです．
切迫早産妊婦にたいする長期安静および長期持続点滴治療の可否が問題となる場合，医療者側のエビデンスの議論に加えて，「患者参加の医療」を積極的に進めることが望まれるのではないでしょうか．患者参加の医療に EBM をはめこむというのは，知りえたエビデンスをもとに妊婦さん自身に望ましい治療を選択してもらうということです．
インターネットによる高度情報化社会では，専門家であろうと一般市民であろうと，産科医療も EBM もそれなりに習得可能かもしれません．ある程度の科学的なものの考えかたを教育で身につけていれば，自分が治療を受ける側であることや，インターネットを介して専門的な知識をひきだす方法も心得ていることでしょう．
この本は，従来の切迫早産治療に疑問をもっているかもしれない若手産科医とか看護師助産師といった医療者を対象にして書かれました．しかしそれ以上に，いま，現在，切迫早産で治療をうけている妊帰さんにも読んでもらえるように，本の記述は可能なかぎり平易となるように心がけました．従来の旧弊な医療を変えていくのは医療関係者のみならず，妊婦さんご自身ではないかと期待しています．
参 考 文 献1） 司馬遼太郎．二十一世紀に生きる君たちへ．東京： 世界文化社； 2001. p.17.

2024 年 1 月vi

室 月淳

8）
機構の早産ガイドライン（NICE guideline 25 Preterm labour and birth）

で，トコライシスの第一選択をカルシウムブロッカーのニフェジピン，第二選択をオキシトシン受容体拮抗薬のアトシバンとし，リトドリン塩酸塩をふくむβ受容体刺激薬の使用を禁止しました．

3 国内でのリトドリン塩酸塩使用の現状
最初にトコライシス薬として開発されたイソクスプリン（ズファジランⓇ ）が，日本で認可されたのは 1963 年と世界的にも早い時期でした．
さらに 1970 年代中ごろから，β受容体刺激作用のあるテルブタリン（ブリカニールⓇ）が子宮収縮抑制のために用いられるようになりました．テ
ルブタリンは喘息治療薬であり，切迫早産には適応外使用になります．このようにβ2 選択性の低いβ受容体刺激薬がひろく使われるようになると，それにあわせて副作用事故もおきるようになって，メーカー側から再三警告がだされていました．
そのような事情もあってわが国でもリトドリン塩酸塩の認可が急がれ，1986 年 8 月よりウテメリンⓇの商品名で発売されることになりました．リ
トドリン塩酸塩が切迫早産治療薬として開発されたころ，米国ではリトドリン塩酸塩を長時間投与するとβ受容体のダウンレギュレーションがおこるという薬物動態理論をもとに，短期間で投与を終了するプロトコールが推奨されていました．しかしそのころ日本国内でおこなわれていたテルブ
タリンは長期持続投与が一般的であり，それにおきかわる形ではいってきたリトドリン塩酸塩もおなじようにロングトコライシスとして使われるようになったようです9, 10）．

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Chapter 2 ● リトドリン塩酸塩の歴史と現状 | 27

1988 年にでた一般向けの医学書11） に，「子宮収縮（陣痛）が頻繁に起こるような症状の著しいときには，注射が効果的です．ウテメリンⓇのはいった液を長時間かけてゆっくり静脈内に点滴注射を行います．（中略）この薬の出現によって，早産の予防や治療が非常に進歩したことは事実です」と書かれていたように，当時はリトドリン塩酸塩に強い期待感があった様子がうかがえます．
リトドリン塩酸塩はその後日本におけるトコライシスの第一選択となったのは周知のとおりです．すこし古い調査になりますが，2004 年に国内での子宮収縮抑制薬の使用状況を調査した結果12）では，1,149 例中でリトドリン塩酸塩が 86％と圧倒的に多く，ついで硫酸マグネシウムが 20％（併用例あり）という結果でした．現在でもおおよその傾向は変わっていないと考えられます．
リトドリン塩酸塩の使用をきびしく制限した 2013 年の EMA 勧告は『医薬品安全性情報 Vol.11 No.21』13） によって国内にすぐに紹介されました．それにたいするメーカーの見解14）が 2014 年にだされましたが，結論として「日本において，注射剤は承認申請時の臨床試験や市販後に実施した使用成績調査等から，48 時間より長い投与期間で，適応疾患に対する有効性が確認されている」および「日本において，経口剤は（中略），同用法の臨床試験や使用成績調査等から，適応疾患に対する有効性が確認されている」というものでした．これは従来からの主張がくりかえされたものにすぎず，国内でのリトドリン塩酸塩使用の現状を変えるものには結局なりませんでした．

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pCha ter3

エビデンスはどうなっているだろう

この章では，「早産の頻度はどのくらいか」，「子宮頚管長の測定の有用性は」，「早産予防用ペッサリーの効果は」，「リトドリン塩酸塩による切迫早産の治療効果は」，「リトドリン塩酸塩以外のトコライシス薬はどうか」，「早産予防のための安静にはエビデンスがあるか」の 6 項目について，おもな 18 の文献を選んで解説し，エビデンスを検討いたします．

1. 早産の頻度はどのくらいか（1）世 界で年間およそ 1,300 万件の早産があり，全出生の 9.6％にあた
る．そのなかで 80 万人の早産児が生後 1 年以内で死亡している1）．
地域別でみると早産率がもっとも高かったのはアフリカと北米で（全出産数のそれぞれ 11.9％と 10.6％），もっとも低かったのはヨーロッパ（6.2％）であった．地域によって異なる早産率はそれぞれのリスク因子による．北米では出産する女性の年齢が高く母体合併症や帝王切開が増加していること，不妊治療の結果多胎妊娠が増加していること，医学的な適応による早産が増えていることなどが関係している．一方，アフリカで早産が多いのは，子宮内感染や栄養498-16056

Chapter 3 ● エビデンスはどうなっているだろう | 41

3 母体安静は不要である
切迫早産のときはあまり動かないほうがいい，ベッドのうえで安静にしておくべきだというのはこれまでの常識であり，早産予防のために病院や自宅での安静が広く推奨されてきました．これは，妊娠中の重労働や活発な身体活動が早産と関連しているという観察と，安静によって子宮筋の活動が低下するという推測に基づいています．しかし第 3 章でも論じたように，ベッド上安静が早産予防に有効であるというエビデンスは存在しません．2015 年のコクランレビューでも「この方法が有益である証拠はない．
むしろベッド上安静が妊婦や家族に及ぼすデメリットや医療コストの増大を引きおこすことを留意すべきである」と明確に否定されています9）．
ベッド上安静が早産予防に有効というエビデンスがないことにくわえて，安静には静脈血栓症や筋萎縮，心血管系の機能低下をひきおこす副作用があることが知られています．こういったデメリットがあきらかになったため，2016 年に米国産婦人科学会（ACOG）は，「いかなる妊婦の合併症であっても，妊娠中の活動制限や安静を日常的に推奨してはいけない」という勧告をだしました10）．切迫早産においても当然のこと安静を「禁忌」としたわけです．
日本産科婦人科学会の姿勢はいまだにあいまいなままです．『診療ガイドライン産科編 2023』にはベッド上安静にかんする記述はなく，それをすすめているわけでも禁忌としているわけでもありません．いまでも多くの産科医は，切迫早産の妊婦さんにたいして入院安静臥床とリトドリン塩酸塩の長期持続投与をおこなうか，外来で診療していく場合もリトドリン塩酸塩の内服と自宅安静を指示しています．おそらくほとんどの産科医が64498-16056

早産を減らすという因果関係が問題となっています．しかしこういった疫学データにはさまざまなバイアスがはいっていますので，因果関係の証明にはまったくならないのはあきらかです．交絡因子をなくすためにランダムに 2 群にわけておこなう RCT が必要なのですし，これまでおこなわれた RCT のほとんどすべてで早産減少効果は否定されています．

6 「産科ガイドライン」に長期持続投与の禁止を明記されないかぎりいまの治療はやめられない
産科ガイドラインをていねいに読めば，けっして長期投与を推奨しているわけではないことがわかります．最新の『産婦人科診療ガイドライン産5）科編 2023』には，切迫早産にたいするリトドリン塩酸塩の使用については以下のような記述になっています．
「急性期を経て 48 時間以上の持続点滴投与，あるいは持続点滴中止後に経口投与を継続する場合には，減量・中止の可否も検討したうえで選択されることが望ましい．48 時間を超えて使用する際には，妊娠期間延長に関しての高いレベルのエビデンスがないことに加え，以下に示すような数多くの副作用が生じることに注意する（後略）」
このガイドラインではエビデンスを正しく認識しており，重篤な副作用の存在を具体的に指摘しながら，48 時間をこえるリトドリン塩酸塩の投与に慎重とあるべきとしています．けっしてガイドラインで長期投与を推奨しているわけではありませんが，長期投与を明確に禁忌とするような文言がないのも確かです．ただし以前の産科ガイドラインでは，切迫早産にたいするリトドリン塩酸塩の使用を無条件に推奨レベル B（勧められる）

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Chapter 5 ● リトドリン長期投与をやめるためのステップ | 93