【三島海雲学術賞】（自然科学部門）

味覚の脳内伝達とその調節に寄与する神経機構の解明

中島自然科学研究機構生理学研究所
緒言健一朗
准教授

された（以降、SatB2 神経と記載する）。

食欲はヒトを含め動物にとって最も重要な本能の 1 つ

そこで SatB2 が味神経の分子マーカーであると仮定である。この摂食の調節は脳でなされ、栄養素の摂取にし、この神経特異的に Cre リコンビナーゼを発現する遺よるエネルギー恒常性と味・匂いなど感覚成分の摂取に伝子改変マウス（SatB2-Cre マウス）の橋結合腕傍核による嗜好性（美味しさ）のバランスにより規定される。

様々な分子ツールを搭載した組換えアデノ随伴ウイルス

また、このバランスが何らかの原因で破綻することで過（AAV）を微量導入することで、その味覚受容における食やそれに伴う肥満・糖尿病が誘導される。その一方、役割を検証した。

高齢者においては食欲不振の原因にもなると考えられてはじめに、Cre 依存的に神経を除去することのできるおり、その詳細なメカニズムの解明は社会的に非常に注

AAV を SatB2-Cre マウスの橋結合腕傍核に導入するこ目されている。とで、SatB2 神経を選択的に除去したマウスを作出し、摂食を規定する因子の中で味覚は、食物の価値の判断その味覚感受性をリック評価試験（10 秒間の間に味溶基準としてはたらくことから、「食と健康」の関係の中液を舐める回数を計測し、その味に対する嗜好性を評価で重要な役割を担うと考えられている。

する方法）により解析したところ、旨味・苦味・酸味・塩味など他の味の感受性は正常なのに対し、甘味感受性

味覚情報は舌を起点として脳内の複数の中継点をリだけが大きく欠損していた。

レーして認識されるが、近年、舌の上で味覚受容体が同そこで、AAV を用いて SatB2 神経に蛍光カルシウム定され、末梢における味覚受容のメカニズムがわかりつつある

1–5）

センサーを導入したマウスにおいて、味溶液摂取中の。一方、脳内で味を伝える神経の特性や実体

SatB2 神経の活動を頭蓋装着型微小顕微鏡によるは不明な点が多いままとなっていた。
また、西洋に「空腹は最高のスパイス」という諺があカルシウムイメージングで計測したところ、大部分の神るように、味覚は常に一定ではなく、空腹や満腹など生経は甘味にだけ応答し、他の味に対してはほとんど反応理状態に応じて変化することが経験的に知られている。

しないことがわかった。
次に、オプトジェネティクス（光応答性イオンチャネ

しかし、その原因は不明であった。
そこで、本研究ではヒトと同じく味を感じられるマウ

ルを AAV により導入し、光ファイバーを通して光を照スをモデルとして、脳内で味覚の伝達・調節を担う神経射することで神経を興奮させる方法）により、SatB2 神メカニズムの解明を目的に実験を実施した。

経を人工的に活性化させたところ、マウスは無味の純水実験の方法と結果
1：甘味とそれに伴う心地良さ（美味しさ）を選択的に伝える神経の発見
ヒト同様、マウスにおいても味覚情報は舌→脳幹→視床→大脳皮質の順に脳後部から前部に向かって伝達される（図 1）。そこで、その中の重要な中継点の 1 つである脳幹において味神経を探索した。その結果、橋結合腕傍核の一部に味覚に応答する神経が偏在しており、その部位の神経が転写因子 SatB2 を発現している可能性が示唆

図11

マウス脳内で味覚情報を伝える経路

中

図2

島健一朗

甘味およびそれに伴う心地良さを選択的に伝える神経
図3

でも、まるで甘味溶液のように好んで摂取するように空腹に伴い味覚を変化させる神経ネットワークなった。
最後に、行動実験を行ったところ、マウスはこの神経ところ、空腹時と同様の味覚の変化が生じた。この変化が光刺激で人工的に活性化している状態を心地よいと感は、AgRP 神経の多くの投射先のうち、外側視床下部にじていることが判明した。

投射する AgRP 神経を活性化した場合にのみ生じた。

以上より、図 2 に示すように、脳幹の SatB2 神経は甘最後に、AgRP 神経の投射先である外側視床下部の神味の「味」としての情報に加えて、味わった際に生じる経も AgRP 神経同様、脳内の様々な部位に投射している6）「心地よさ」（快情動）を伝える事が判明した 。本研究ことに注目し、DREADD 法（人工薬剤依存的に神経活により脳内の味覚伝達神経が初めて特定され、その活動動を制御できる GPCR7, 8）を用いて各投射経路の活動を測定により甘味の「美味しさ」を定量的に計測する新た人工的に抑制して、その役割を調べた。その結果、不安な方法を構築できた。

中枢として知られる外側中隔核へ投射する神経を抑制す
ると、空腹時と同様に甘味嗜好性が高まったが、苦味に2：空腹の際に食物を普段より美味しく感じさせる神経関しては変化がなかった。一方、嫌悪情報の応答部位でネットワークの発見ある外側手綱核に投射する神経を抑制すると、苦味の感「空腹は最高のスパイス」という西洋の諺があるよう度は低下したが、甘味は変化がなかった。に、空腹時に食物を普段より美味しく感じる現象は古来以上より、図 3 のように空腹時の味覚の変化は視床下より知られている。また、この現象はヒトに限らず、マ部弓状核 AgRP 神経を起点に好きな味と嫌いな味とで別ウスやショウジョウバエなど異なる種で見られることが経路を介して制御されることが示された9）。AgRP 神経

報告されていた。しかし、その原因はよくわかっていなを起点とした味覚調節システムは、飢餓が身近な野生環かった。

境において、糖など栄養価の高い食物を普段より好むよ近年、筆者らを含む多くのグループの研究により、脳うに嗜好を変化させ、多少悪くなった食物でも妥協して基底部の視床下部弓状核に局在するアグーチ関連ペプチ食べられるようにはたらくと考えられる。また、現代のド産生神経（AgRP 神経）が空腹時に活性化することでヒトにおいては空腹時に食物を美味しく感じる現象の神

7）食欲が生み出されることが明らかになった 。また、こ経基盤と言える。の神経は様々な脳部位と接続（投射）しており、これら考の部位の活動を制御することで摂食行動を誘導すること察
過去約 20 年間にわたり、味覚研究は味覚受容体の同が知られている。

定など舌における味覚受容機構の解析を中心に行われそこで、本研究では AgRP 神経の活動が空腹時の味覚た。一方、電気生理学実験により橋結合腕傍核の味覚神の変化に寄与するかどうかを検証した。
はじめに、空腹状態のマウスの味覚をリック行動試験

経の存在が最初に報告されてから 40 年以上経過するが、により評価したところ、甘味は通常時よりも嗜好するよ哺乳類脳内で味覚伝達神経の特定に成功したのは筆者らうになるのに対し、苦味や酸味など不快な味に対する感が初である6）。この成果は、脳における味覚伝達機構の度が低下した。

解析が進展するとして味覚研究分野で大きく注目され次に、オプトジェネティクスにより AgRP 神経を活性た。

化させ、脳内を人工的に空腹状態にして味覚を評価した

また、AgRP 神経は飢餓時に活性化しエネルギー摂取2

味覚の脳内伝達とその調節に寄与する神経機構の解明を促す神経としてよく知られている。しかし、本研究できるマウスをモデルとして、脳内で味覚の伝達・調節をは、この神経はエネルギー恒常性の調節に加え、図 3 に担う神経メカニズムを解明すべく研究を行った。その結示すように外側視床下部を中継点として味覚の調節を行

果、甘味とその美味しさを選択的に伝える神経細胞を発9）うことを明らかにした 。また、味の種類によって嗜見した。また、食欲を生み出すはたらきのある視床下部

好・忌避でそれぞれ異なる神経ネットワークが存在するの神経を起点として、空腹時に味覚を調節する神経ネッことを示した。摂食中枢の研究と味覚の脳内メカニズムトワークを見出した。これらの成果は美味しさの神経基の研究はこれまで独立に実施されてきたが、本研究の両盤の解明を通して「食と脳」の関係の理解を深め、食の者を融合する新たな取り組みにより、生理状態と感覚受科学の進展に大きく貢献することが期待される。

容の間の新たな調節機構が見出された。このような成果
謝は世界的にも独創的なものであり両方の研究分野に大き辞本研究を第 10 回三島海雲学術賞に選出いただいた選なインパクトを与えた。
本研究では最新の分子ツールとマウス行動実験を駆使

考委員の先生方および同財団の関係者の皆様に御礼申しすることで、脳内の味覚伝達・調節の仕組みの一端を解上げます。また、本賞に推薦してくださいました生理学明した。肥満や老化に伴う味覚の変化は過食や食欲不振研究所長鍋倉淳一先生に感謝いたします。本研究は東京を引き起こす可能性があるがその原因はわかっていな

大学大学院農学生命科学研究科生物機能開発化学研究室い。本研究はこのような疾患や体調不良時の摂食・味覚（三坂研究室）および自然科学研究機構生理学研究所生中枢の機能を解明していく上でも重要な知見であり、今殖・内分泌系発達機構研究部門（箕越研究室）において後、「味覚と健康」の関係を解明していく上で役立つと実施されたものです。三坂巧准教授・箕越靖彦教授をは思われる。

じめとする共同研究者の皆様に深く感謝いたします。

要文

約
味覚は糖（甘味）やアミノ酸（旨味）などの栄養素を

献

1） K. Masuda, et al.:, 7, e35380, 2012.
2） A. Koizumi, et al.:, 108,16819–16824, 2011.
3） K. Nakajima, et al.:
, 6, e19448, 2011.
4） K. Nakajima, et al.:., 22, 2323–2330, 2008.
5） D. A. Yarmolinsky, et al.:139, 234–244, 2009.
6） O. Fu, et al.:, 27, 1650–1656, 2019.
7） K. Nakajima, et al.:7, 10268, 2016.
8） M. Rossi, et al.:1335, 205–221, 2015.
9） O. Fu, et al.:
, 8, 4560, 2019.
10） O. Fu, et al.:
, 15, 609824, 2021.

豊富に含む食物の積極的な摂取を促進する一方、腐敗物や有毒成分（苦味・酸味）の摂取の拒絶を引き起こし、食物の価値の判断基準としてはたらく。味覚情報は舌を起点に高次中枢まで伝達されるが、舌に比べて脳内の味受容機構は不明な点が多かった。また、味の感じ方は一定ではなく空腹時に変化するが、その原因はわかっていなかった。そこで、本研究ではヒトと同じく味を識別で著者紹介
中島健一朗（ナカジマケンイチロウ）

東京都出身
2003 年 3 月 東京大学 農学部卒
2008 年 3 月 東京大学大学院 農学生命科学研究科 博士課程修了
2008 年 3 月 博士（農学）の学位取得（東京大学）
2009 年 3 月 東京大学大学院 農学生命科学研究科 特任助教
2011 年 3 月 アメリカ国立衛生研究所 日本学術振興会海外特別研究員
2014 年 7 月 東京大学大学院 農学生命科学研究科 特任助教
2017 年 6 月 生理学研究所 生殖・内分泌系発達機構研究部門 准教授
趣味：読書、子供と虫捕りに行くこと3