【三島海雲学術賞】（自然科学部門）

食品ポリフェノールの生体感知機構と機能性増強技術に関する研究

藤村由紀

九州大学大学院農学研究院生命機能科学部門
食料化学工学講座食糧化学分野
要

約

准教授

（Toll 様受容体）等のセンサー分子で感知し応答するこ

本研究では、疾病予防・改善効果が期待されている非とで恒常性を保持しているが、生体異物としてのポリ栄養素の食品因子であるポリフェノールの多面的な挙動フェノールを生体がどのように感知しその機能性発現にを捉え、特に、緑茶ポリフェノールの機能性を特異的に結びつくのかという観点で、本研究では機能性食品ポリ感知・評価・増強できる新たな概念・技術を見出した。

フェノールの代表格である緑茶カテキンのセンシングメすなわち、緑茶の主要カテキンである Epigallocatechin-カニズムについて検討した。

3- -gallate（EGCG） お よ び そ の メ チ ル 化 体 で あ る

また、一般的に食品の機能性は個々の成分の協調的作- ″- -methyl）gallate（EGCG3″
Epigallocatechin-3- （3用で成り立つと考えられているが、その具体的成分間相互Me）を特異的に感知し機能性発現を担う細胞膜上のセ関係は未だ不明瞭であるため、機能性を複数の共存成分ンサー分子 67-kDa ラミニン受容体（67LR）の発見と共で理論的に解釈することが困難であると共に、特定の機に、そのシグナル伝達経路（緑茶カテキンセンシング経能性成分の効果を高めたり弱めたりする科学的根拠も極路）を世界に先駆けて明らかにした。一方、このようなめて乏しい。このような食機能の根幹となす課題を克服す

生体が食品因子を感知する仕組み（食品因子センシンることは質の高い科学的根拠の提示と共に、効能を高めグ）を含めた食機能評価に資する質量分析ベースの代謝た機能性食品の開発や機能性を享受できる食べ合わせの物総体解析技術「フードメタボロミクス」の開発を試み、提示につながる。そこで本研究では、多種成分同時分析

緑茶ポリフェノールの生体組織内代謝・分布を非標識で法の一種であるメタボロミクス技術を駆使して、ポリフェ感知・可視化できる質量分析イメージング法を確立しノールが豊富な緑茶の多種成分情報から機能性を読み解た。また、ポリフェノールを豊富に含む緑茶抽出物の機き、ポリフェノールの機能を高める技術の構築を試みた。

能性を「共存する多種成分の量比バランス」で簡便に評
食品因子センシング

1.

価できるメタボリック・プロファイリング法の開発にも成功した。本法は機能性関与成分の同定と共に、緑茶カ緑茶カテキン EGCG の細胞膜受容体（センサー分子）テキンセンシング経路を増強することで EGCG の機能性として、細胞膜マイクロドメインの脂質ラフトに局在すを高める成分の同定や機能性を示す成分の組合せ提示にる 67LR の同定1）と共に、その特異的シグナル伝達経路も有効であった。

（緑茶カテキンセンシング経路）2 6）および細胞膜・セン–サー分子上での相互作用機序／ EGCG センシングモチー
フ 7 9）を世界に先駆けて明らかにしてきた（図 1）。ポリ–はじめに食品の生体調節機能に関与する成分にはポリフェノー

フェノールとしては世界初となる細胞膜受容体の同定とルに代表される非栄養素があり、いわば生体異物が少ななり、多くの注目を集めた。また、通常の緑茶カテキン

くない。非栄養素は生体にとって異物であるが、急増すよりも生体利用性が高く、ヒトでの抗アレルギー効果なる生活習慣病などの疾病予防・改善効果が期待されていどが知られている「べにふうき緑茶」に豊富に含まれるる。一方、こうしたポリフェノールの生体調節機能の解機能性成分であるメチル化カテキン EGCG3″Me の作用明に関する進展に比べ、そのメカニズムは必ずしも明確機序の解明を試み、67LR を介して抗アレルギー作用（脱でない場合が多い。生体は様々な異物の侵入を TLR

顆粒抑制作用）を示すことを見出した10）。現在、本成果
1

藤

図1

図2

村由

紀

センサー分子 67LR を介した緑茶カテキンセンシング経路

質量分析イメージング法による緑茶カテキン EGCG とその代謝物の生体組織内分布の非標識可視化

1,5-DAN を用いた MALDI-MS による EGCG を投与したマウス各組織切片における EGCG イオンの可視化を行った。2,000 mg/kg
body weight となるように EGCG を経口投与したマウス肝臓と腎臓組織切片へ 1,5-DAN 溶液（10 mg/mL acetone）を塗布し、MALDI-MS の negative ion mode で測定した。得られたデータの Biomap 解析により、各種イオンイメージング画像を取得した。

2.

を科学的根拠の一つとして、メチル化カテキンを関与成分とする機能性表示食品が十数社から上市されている。

フードメタボロミクス
食機能評価に資する質量分析ベースの代謝物総体解析技術「フードメタボロミクス」の開発に挑み、緑茶ポリ2

食品ポリフェノールの生体感知機構と機能性増強技術に関する研究

図3

メタボリック・プロファイリング法による緑茶の機能性評価と緑茶カテキン EGG の機能性増強成分の同定

直行型部分最小二乗法（OPLS）回帰分析で抗がん作用と成分プロファイル間に相関のある機能性予測回帰モデルを構築し、本モデルの形成に高く寄与する成分を複数抽出可能であった。その中でも緑茶中で低含量であり、カテキン生合成の中間代謝物である
Eriodictyol は、単独処理では抗がん作用を示さなかったが、67LR 依存的な細胞致死誘導経路（アポトーシス）を担う Akt の活性化促
進により EGCG の抗がん作用を増強した。なお、EGCG は 67LR/Akt/内皮型一酸化窒素合成酵素（eNOS）/一酸化窒素（NO）産生/可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）/環状グアノシン一リン酸（cGMP）/プロテインキナーゼ Cδ（PKCδ）/酸性スフィンゴミエリナーゼ（aSMase）から構成される経路を活性化する。

フェノールの組織内代謝・分布の可視化法を新たに見出画像化に成功した15）。本成果は、ポリフェノールの精密した。すなわち、独自のマトリックス支援レーザー脱離イな生体調節作用メカニズムを理解する上で極めて重要な

11）

オン化質量分析法（MALDI-MS） を駆使したメタボロミ知見であった。
一方、ポリフェノールを豊富に含む緑茶抽出物の機能クス技術を先鋭化し、世界に先駆けて生体組織微小領域
12）における代謝動態の可視化に成功すると共に 、経口摂性を従来着目されていなかった「共存する多種成分の量取した緑茶カテキンEGCGの未変化体およびその第二相比バランス」で簡便に評価できる液体クロマトグラフ質

代謝物の組織内分布を非標識で同時に感知・可視化でき–メタボリック・プロファイリング法を量分析（LC-MS）

13）

るMALDI-MSイメージング法を確立した （図 2）。本法開発した16）（図 3）。本法は機能性関与成分の同定を可能の実現にはポリフェノール類を高感度に検出可能なマトとし、例えば、緑茶中の食後血糖上昇抑制作用に資するリックス（イオン化助剤）である1,5-Diaminonaphthalene

新たな α-グルコシダーゼ活性阻害成分としてメチル化カ（1,5-DAN）の発見が不可欠であった。緑茶中のエラグタ- ″- -methyl）
テ キ ン EGCG3″Me お よ び Epicatechin-3（3ンニンの一種であるStrictininはEGCGとは異なり、脂質

gallate（ECG3″Me）を見出した17）。また、本法は単独ラフトに局在する 67LR を介さずに非ラフト領域との相では活性を示さないが同様に活性を示さない緑茶抽出物

互作用を介して強い抗アレルギー作用（IgE 産生抑制作に加えることで新たに機能性を付与できる成分を提示で14）用）を示すが 、生体における動態は未解明であった。

きる画期的手法であった16）。さらに、本法は緑茶カテキ

これに対して、独自の 1,5-DAN-MALDI-MS イメージン

ンセンシングを増強することで EGCG の抗ガン作用を高グ法を改良することで、Strictinin の生体組織内分布のめ る 成 分（Eriodyictyol） の 同 定 に も 有 効 で あ っ た18）
3

藤

村

由紀（図 3）。このような Eriodyictyol やそのアナログはメチ方に厚く御礼申し上げます。また、本学術賞にご推薦いル化カテキン EGCG3″Me の抗ガン作用を増強することただきました、九州大学大学院農学研究院長の福田晋教も明らかとなった。本研究を端緒として、緑茶カテキン授に厚く御礼申し上げます。本研究は、九州大学で行わセンシングに着目した機能性増強研究がさらに進展しつれたものであり、格別のご指導とご高配を賜りました、

19）

同農学研究院の立花宏文主幹教授に心から感謝申し上げ

つある 。
1,5-DAN-MALDI-MS 技術により、ポリフェノールをます。また、本研究に多大なるご助言、ご協力をいただ

多く含む食品の多検体迅速分析に基づくメタボリック・きました農業・食品産業技術総合研究機構の山本万里博

プロファイリングが初めて可能となり、一連の緑茶抽出士、産業技術総合研究所の三浦大典主任研究員に心より物パネルの抗酸化活性を成分量比バランスに基づいて高御礼申し上げます。本研究の実施にあたり、ご指導とご精度に判別・評価できることを見出した20）。さらに、本協力をいただきました諸先生方と研究に従事していただ

技法により、複数の含有成分の中から抗酸化活性を高精いたスタッフや学生の皆様に深く感謝申し上げます。

度に予測できる成分組合せの簡便な抽出・同定が可能と文なることが示された。

1） H. Tachibana, et al.:
2004.
2） Y. Fujimura, et al.:
3） Y. Fujimura, et al.:336, 674–681, 2005.
4） Y. Fujimura, et al.:348, 524–531, 2006.
5） E. H. Byun, et al.:
6） S. Tsukamoto, et al.:2015.
7） Y. Fujimura, et al.:138, 2008.
8） Y. Fujimura, et al.:
9） Y. Hang, et al.:10） Y. Fujimura, et al.:364, 79–85, 2007.
11） D. Miura, et al.:
12） D. Miura, et al.:13） Y. H. Kim, et al.:
14） Y. H. Kim, et al.:824–830, 2014.
15） Y. H. Kim, et al.:2014.
16） Y. Fujimura, et al.:17） M. Wasai, et al.:18） M. Kumazoe, et al.:19） J. Bae, et al.:20） Y. Fujimura, et al.:

おわりに
現在、緑茶カテキンセンシングの増強により EGCG の機能性を高める研究を幅広くて展開しており、前述の抗ガン作用以外にも、抗肥満作用、抗炎症作用、抗アレルギー作用など多様な機能にも適用できることが明らかになりつつある。今後、ポリフェノールセンシング機構に基づいた食機能の増強戦略が他の食品因子にも活用され、適切な食品因子を組合せることで機能性を高めるよう設計した食品など新しいタイプの機能性食品の開発にもつながることを期待したい。本研究の両輪をなす食品
因子センシングとフードメタボロミクス研究のさらなる発展は、疾病予防・健康寿命の延伸効果を狙った食を通じた健康システムの確立に大きく寄与できるものと考えている。
謝献

辞
この度は、栄誉ある三島海雲学術賞を賜り、公益財団法人三島海雲記念財団の関係者の皆様、選考委員の先生

4., 11, 380–381,., 556, 204–210, 2004.

.,.,., 185, 33–45, 2010.
, 14, 2303–2312,., 476, 133–, 7, e37942, 2012.
., 53, 1941–1944, 2017.
., 82, 498–504, 2010.
., 82, 9789–9796, 2010.
., 3, 2805, 2013.

.,., 450,., 62, 9279–9285,, 6, e23426, 2011.
., 8, 16041, 2018.
., 5, 9474, 2015.
., 64, 152–161, 2019.
., 7, 2257, 2017.

食品ポリフェノールの生体感知機構と機能性増強技術に関する研究

著者紹介
藤村由紀（フジムラヨシノリ）

1975 年 福岡県出身
1998 年 3 月 九州大学 農学部 卒
2003 年 3 月 九州大学大学院 生物資源環境科学府 博士課程修了
2003 年 3 月 博士（農学）の学位取得（九州大学）
2003 年 4 月 日本学術振興会 特別研究員 (PD)（九州大学）
2005 年 4 月 九州大学大学院 農学研究院 特任助手
2010 年 4 月 九州大学先端融合医療レドックスナビ研究拠点 准教授
2018 年 9 月 九州大学大学院 農学研究院 生命機能科学部門 准教授
研究テーマ
フードケミカルバイオロジーとフードメタボロミクス的アプローチで、生体がポリフェノールなどの食品因子を感知するしくみを解明するとともに、機能性を顕在化させる食品・食べ合わせにおける成分同士の協調的ふるまいを可視化することを目指しています。
趣味など
映画鑑賞、食べ歩き、サイクリング

5