1

先端放射光分析が拓く
低炭素社会実現のための化学イノベーション

2021/07/09（金） 14:30 〜 15:00
2

第5回SPring-8先端放射光技術による化学イノベーション研究会
＠TKP京都四条烏丸
カンファレンスセンター
2F ホール2A

静岡大学からのお便り：

10年間研究して、ちょっと分かったこと～グリーンものづくり～

静岡大学
グリーン科学技術研究所

教授・間瀬暢之
Nobuyuki MASE

兼 工学部化学バイオ工学科（学士課程）
兼 大学院総合科学技術研究科（修士課程）
兼 創造科学技術大学院（博士課程）

Since 2007

キーワード：
マイクロバブル、ナノバブル、ファインバブル、
ウルトラファインバブル、気相－液相、マイクロウェーブ、フロー合成、プロセス化学、実験計画法、機械学習

静岡大学からのお便り：10年間研究して、ちょっと分かったこと

3

5① 自己紹介 間瀬って誰？どんな人？
② ファインバブル有機合成

自己紹介③ マイクロウェーブフロー合成④ プロセスインフォマティクス

Since 2007

間瀬って誰？
どんな人？

（毎度のことですが）自己紹介：私の経歴

6

7

1971年9月 愛知県常滑市で産まれる
1978年3月 常滑市立西浦南保育園 卒園
1984年3月 常滑市立西浦南小学校 卒業
1987年3月 常滑市立南陵中学校 卒業
1990年3月 愛知県立常滑北高等学校 卒業

私の人生が
変わった
きっかけ
４０代

1994年3月 名古屋工業大学 工学部 応用化学科（融 健研究室）
1996年3月 名古屋工業大学 大学院 工学研究科 物質工学専攻 博士前期課程
1999年3月 名古屋工業大学 大学院 工学研究科 物質工学専攻 博士後期課程
1999年4月 静岡大学 工学部 物質工学科 助手（高部圀彦研究室）
2003年4月 スクリプス研究所（Carlos F. Barbas, III、有機分子触媒）
2007年4月 静岡大学 工学部 物質工学科 准教授
2013年4月 静岡大学 グリーン科学技術研究所 兼任
2014年3月 静岡大学 大学院 工学研究科 化学バイオ工学専攻 教授
2014年4月 静岡大学 創造科学技術大学院（博士課程） 兼任
2016年4月 静岡大学 研究フェロー2019年4月 静岡大学 グリーン科学技術研究所 専任

常滑18年、名古屋9年、浜松22年（米国1年）

私の心を動かした学部３年生の言葉：化学に対して

8

1999年以降に合成した天然物・香料・薬・酵素阻害剤など 9（自己満足の）(R)-Jatropham(S)-Nebracetam(R)-Thiolactomycin

N H(Z)-Pulchellalactam

OH

mgだけ合成してH
N

基礎研究から工業化まで(S)-Vertinolide

キラキラワード化合物をO

virginiae butanolide C

OH(-)-2-epi-lentiginosine(E)-3,7-Dimethyl2-octene-1,8-diol“from mg to ton”

私は世の中に1 ton = 109 mg

貢献しているんだろうか？

10億人を助けることができる
10億倍のChem is try!!
手元に届けるサイエンス!!

Apo-10'-carotenal

PPDC inhibitor[n]-shogaols
R = Cn-1H2(n-1)+1

工学部にいるのに…
(R)-muscone

２０１５年 ノーベル生理学・医学賞

10

理想的な製造法とは？ 工程数を減らす！！

11

後処理（抽出・洗浄など）を必要としないものづくりを研究室レベルから導入「顧みられない熱帯病」＋

大村智先生
アベルメクチン象皮病
化学合成（Avermectin）
放線菌の代謝物

河川盲目症

マラリア

イベルメクチン

室温（Ivermectin）

室温

室温

室温

ワンポット反応、単離操作省略（テレスコーピング）
フロー合成、Continuous Stirred-Tank Reactor（CSTR）

 アフリカなどで無償供与
 世界で年間３億人を失明の恐怖から救出

https://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2015/press.html

グリーンものづくりへのアプローチ：工程数を減らす

12

最小化：E-Factor・エネルギー・コスト
最大化：安全性・再現性・生産性・選択性

静岡大学からのお便り：10年間研究して、ちょっと分かったこと① 自己紹介 間瀬って誰？どんな人？
② ファインバブル有機合成

反応後③ マイクロウェーブフロー合成④ プロセスインフォマティクス

気相－液相反応
クリーン・シンプル

化学量論的反応100%収率ファインバブル有機合成

マイクロウェーブフロー合成

反応条件最適化ツール：実験計画法（DoE） & 機械学習（ML）

13

14

気泡のサイズ：注目されてこなかった領域

ファインバブルとは？

0.1 nm
分子状

100 nm

1 μm

目視不可
（nm）

目視可能
（>μm）

コロイド

バルク

溶解

ファインバブル（FB）とその特性

16

分散

Young-Lapulaceの式：ナノスケール（UFB）
装置概要

イメージ図

（≦100 μm） = マイクロバブル（MB） + ウルトラファインバブル（UFB）① 浮上速度の低下

ボルタンメトリー

ヤング－ラプラスの式を適用できる（<1 µm）② 気泡の帯電（水中）④ 自己加圧効果
ヘンリーの法則浮上③ 比表面積の増大

𝒔
𝑪𝑯
𝒂𝒒
𝟐

収
縮

ラプラス圧力とナノバブル半径

𝑲𝑯 𝑷𝑯𝟐 𝒈(1)

ヤング－ラプラスの式
𝑷𝑯 𝟐 𝒈𝒊

通常の気泡 FB

17

ナノサイズの気泡にもファインバブル（FB）: 直径100 μm以下の気泡（1~100 µm）

15

UFB

Takahashi, M.; Kawamura, T.; Yamamoto, Y.; Ohnari, H.; Himuro, S.; Shakutui, H. J. Phys. Chem. B 2003, 107,2171., Takahashi, M. J. Phys. Chem. B 2005, 109 , 21858.

𝑷𝒆𝒙𝒕

𝟐𝜸
𝑹𝒏𝒃

(2)

𝒔
𝑮 𝜽, 𝒅 𝒏𝑭𝑫𝑯𝟐 𝒂𝑪𝑯
𝒂𝒒 (3)
𝟐

線形モデル
𝒊𝒓𝒏𝒃

𝑷 𝐇𝟐

𝑮 𝜽, 𝒅 𝒏𝑭𝑫𝑯𝟐 𝒂𝑲𝑯 𝑷𝒆𝒙𝒕

𝟐𝜸
𝑹𝒏𝒃

𝟐𝜸
≒ 𝟐𝜸

𝟏
𝑷𝒆𝒙𝒕
𝑹𝒏𝒃
𝟏
𝑷𝒆𝒙𝒕

𝒂

White, H. S. et al., Nano Lett. 2016, 16 (10), 6691.

ファインバブルの気泡内圧力

18

UFB周辺の過飽和領域

19

自己加圧効果 気泡内の圧力ΔP Young-Laplaceの式
ΔP = 4σ/d （σ: 表面張力、d: 気泡直径）
7.0

50 nmのウルトラファインバブルを調製した場合
5.82

ΔP ≧ 1 MPa（10気圧）

6.0

ΔP (MPa)

5.0

4.56

4.0

3.433.48

3.0
2.0

1.57
1.241.43

1.97

2.232.262.38

2.62
1.671.761.77

2.11 2.132.18

1.881.87

2.172.29

1.33

1.0
1 MPa

ファインバブル発生法の分類
 剪断破砕（トップダウン）

⽔

ニトロベンゼンホルムアミドジメチルスルホキシド

酢酸

アセトニトリル

アセトン

酢酸エチル

ジクロロメタン

四塩化炭素

クロロホルム

1,4-ジオキサン

メタノール

ジエチルエーテル

エタノール

2-プロパノール

ベンゼン

o-キシレン

トルエン

ヘプタン

シクロヘキサンヘキサン

n-ペンタン

0.0

UFB

1 atmにおける純O2-ガスのSTXM（走査透過型X線顕微鏡）とUFB周辺の過飽
和酸素領域のスペクトルを比較することで溶存酸素濃度を算出•

過飽和酸素水領域の推定平均O2濃度は30 ~ 40 g/L （1.9 ~ 2.5 M）と算出され、純O2-ガス密度1.42 g/Lの20倍以上、 飽和溶存酸素濃度8.38 mg/L（0.52mM）の3500倍以上
Zhou, L. et al. J. Am. Chem. Soc. 2020, 142 (12), 5583.

20

MB

•

ファインバブル発生方式

溶解

L

L

剪断

剪断

L

G

G

剪断

21

L

G

加圧溶解・減圧方式

気液旋回流方式

ベンチュリ管方式

過飽和溶存気体から減圧発生

旋回流破砕（エジェクター）
衝撃破流破砕

L

減圧

加圧

G

L
G

 加圧溶解・減圧発生（ボトムアップ）
おなじUFBでも発生メカニズムが異なる

L

せん断方式

微細孔方式

超音波方式

せん断破砕

せん断破砕

超音波破砕

 使用目的に応じて選択
 ハイブリッド化

22

ヘンリーの法則（Henry’s Law, 1803年）

23「揮発性の溶質を含む希薄溶液が気相と平衡にファインバブル有機合成：
100年の歴史への挑戦

あるときには、気相内の溶質の分圧pは溶液中の濃度cに比例する」
別の言い方をすると「気体の溶解度は圧力に比例する」
William Henry（1775-1836、英国）

従来法（耐圧容器）

発想の転換による
常圧気相－液相反応

おそらく・・・

高圧

 １世紀以上

気体変わらない反応様式

高温液体

 「発想の転換」が必要
http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/e/ef/William_Henry.jpg

ファインバブルを用いた気相－液相反応
従来法（耐圧容器）

有機化学者なのに、10年も研究すると…

本手法（ファインバブル）

高圧

再回収

気体

高温

25

静岡県の企業との共同研究から発展

常圧

気体

液体

24

常温
液体

ファインバブル発生装置

2009（MA3FS）
2013（LE3FS）（ダイヤフラム）（ダイヤフラム）（120-150 mL/min） （120-150 mL/min）

後付け

耐圧装置から
ファインバブル装置へ １世紀以上変わらない反応様式

 「発想の転換」が必要

1900～（耐圧容器）
研究開始
2006～

2011（LE5S）
2014（BA6S）（ピストン）（ギヤ）（200-300 mL/min) （150-600 mL/min）

リビングエナジーで販売

2019/1/23
FBG-OS Type 1（リニアドライブ）（2-75 mL/min）
PMTより販売中

ウルトラファインバブルの外観

26

ナノトラッキング法（NTA）を用いたUFBの観測

27

水中での空気 UFBの観測

バブルを見てみたい 散乱強度が低い
 個数濃度が高い
 動的にサイズ変化① なにもなしON

NanoSight（Nano Particle Analyzer LM10）
Quantum Design Japan 検出可能粒経： 30 ～ 1000 nm（通常） 10 ～ 1000 nm（高感度型）
 対応粒子数濃度 107 個／mL以上

x, y

マイクロスコープ粒子によるレーザーの散乱光
サンプル③ ナノサイズ？
ウルトラファインバブル？

② マイクロサイズ
マイクロバブル

OFF

金属表面
レーザー
ガラス

気体が関与する反応の分類（実施事項）① 気－液反応（空気酸化）28

ミクロブラウン運動をトラッキング2

K BTt s3πd hストークスアインシュタインの式
x, y : 気泡の移動速度
T : 試料温度 (℃)η : 粘度 (mPa/s)
KB : ボルツマン定数
ts : 測定時間
dh : 気泡径

酸素FBを利用した気相－液相アルコールの酸化② 気－気－液反応（酸化） 2013

2011
OH

CuBr2 (7.5 mol%)
2,2-bipyridyl (7.5 mol%)
TEMPO (10 mol%)
NaOMe (7.5 mol%)Air (Microbubble)

29

Sheldon, R. A. et al. Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 805.

O

O
H

OH

CH3CN/H2O (2:1) (0.66 M)
30oC, 2 h

③ 気－液－固反応（水添） 2013 ④ 気－液－液反応（相間移動）
2015

開放系
(500 rpm)

mm-cm バブリング(500 rpm)(3 mL/min)(3 mL/min)48%

93%（常温・常圧）⑤気－液－固反応 ⇒ 気－液反応（ワンポット過酸化水素合成）
2013⑥ 気－光反応（単位操作としての発展） FB手法の一般化

2014 グリーン製造化学

マイクロバブル
ナノバブル手法+

光（外部刺激）

プロセスの確立

転換率29%

触媒を均一化・微小化のアプローチではなく、気体を微小化
Mase, N. et al. Chem. Commun. 2011, 47 (7), 2086.

水素FBを利用したStyreneの接触水素化30

有機合成への応用：水素FBによる機能性化合物の合成

 耐摩耗性 Pd/C (150 μm)の
1/400の表面積

31

液晶分子

100
MNB
0.6 MPa
Bubbling
BalloonYield (%)

80
60

H2

特許5936027

8倍アラミド繊維モノマー

40
20
0
0

1

2

3

特願2012-140292

Time (h)Mase, N. et al. Synlett 2013, 24 (17), 2225.

気相 – 液相 – 液相反応の従来法
気相 – 液相 – 液相 反応

conventional method「問題点」

Bubbling (バッチ式容器)

「解決策」

32

–

気体の低溶解性–有機相 – 水相間の物質移動

気（空気）－液（Toluene）－液（水）の混合

33

水：メチレンブルーで着色

 高圧条件 激しい機械的攪拌

全てが移動相[気泡塔 (Bubble Column)]

Mase, N. et al. Synlett 2017, 28 (16), 2184.

特殊な反応装置が必要① FB導入前[マイクロフローリアクター ]気 – 液 –液反応用
設備導入
経済性×
SDS = sodium dodecyl sulfate

幡手 泰 et al. 化学工学論文集 1976, 2 (2), 133. Wang, K. et al. Microfluidics and Nanofluidics 2010, 8 (6), 813.

FB発生装置② FB導入③ FB終了① FB導入前④ 10分放置④ 10分放置ファインバブル手法による気 – 液 – 液反応の効率化●MNB■Bubbling100

ナノトラッキング法によりUFBが観測されるということは？ 35

>99%

FB無し

hν

FB有り

hν

Toluene(150 rpm)

80

Conv. (%)

34

2倍

60
40

NaOH aq

起動前

42%

20

Toluene+NaOH aq

0
0

0.5

1

1.5

time (h)22.5

3
特願2015-138175

光気相－液相反応の新規手法：反応単位操作としてのFB

36

1O によるスルフィドの酸化 : 酸素付加
237気相-液相反応 ⇒ 加圧下
 従来法>> 特殊な反応装置
耐圧反応装置

光反応装置
99%

100

+

増感剤非存在下でも70 反応が進行
金田真幸 et al. 高圧力の科学と技術 2001, 11 (3), 227.

光反応装置

Conv. (%)

80

 FB手法>> シンプルな反応装置
FB

FB RB なし

90

FB RB 1 mol%60

Bubbling RB なし

51%

50

Bubbling RB 1 mol%

40
30

+

1.8 倍

Balloon RB なし

20

Balloon RB 1 mol%

100特許6282005

00.5

Determined by GC analysis.
Internal standard ; Decane (10 mM)

1

1.5

Time (h)

2

2.5

3

ファインバブル有機合成：気体と反応の種類

38

アセチレンの分解特性および安定性① Redox
Reaction

Polymerization

Oxidation(Photo oxidation) C2H2
Hydroperoxide

Alkynylation(Sonogashira Coupling)

C2H4

O2

Hydrogenation H
2例）H2の燃焼熱量
H2+1/2O2 = H2O + 2570~3050 kcal/m3

自己分解・爆発の危険性

多孔質物質に含侵させたアセトン・DMFへ加圧溶解

Degas

NH3 Amidation

1) Mase. N.; Mizumori. T.; Yayyemoto, Y. Chem. Commun. 2011, 47, 2086.
2) Mase, N.; Isomura. S.; Toda. M.; Watanabe. N. Synlett 2013, 24, 2225 .
3) Mase, N.; Nishina. Y.; Isomura. S.; Sato. K.; Narumi. T.; Watanabe. N. Synlett, 2017, 28, 2184.

銅触媒薗頭カップリング反応機構

分解発熱量
C2H2 = 2,400 kcal/m3＜保管方法＞N2FB Method

C, H2

C2H2

③ Others

VdF

分解反応式
C2H2 = 2C + H2 + 54.3 kcal/mol

加圧② C-C bond Formation

39

Diluent

Vapor pressure Min. Ignitionenergy (J)(psi)aGas phase

Acetone0.2

Liquid phase

Unstable

0.4

Carbon dioxide 207.0>11Ethylene

>11

270.0

Stablea at 30℃.

Hamlen, R. P., et al., J. Chem. Eng. Data, 1962, 7, 281.

40

銅触媒フリー薗頭カップリング反応機構
H

I
+

H
(0.1 mmol)
1

Pd(PPh3)4 (5 mol%)+piperidine (0.1 M)rt2oxidative
addition

0Rate-limiting step

Sikk, L.; Tammiku-Taul, J.; Burk, B.; Kotschy, A., J. Mol. Model. 2012, 18, 3025.

3

2

II

反応サイクルにHC≡CHが直接関与する反応系が必要

41

ll

2

II
Tougerti, A., et al., Chem. - Eur. J. 2007, 13, 666.

FB手法による銅触媒フリー薗頭カップリング反応

42

FB手法のフロー反応への応用

43

気泡の遷移 パイプフロー（派生：チューブ イン チューブ）スラグフロー（気液交互流）
Entry

C2H2 condition

Reaction time(min)

Yielda(%)

Ratioa(2:3)

1

balloon

120

91

51:49

2

balloon

10

9.8

92:8

3

FB

10

>99

40:60

FB－スラグフロー（提案手法）

バブリングフロー（飽和溶液）

a Determined by GC analysis (column: GL Sciences TC-17)., decane was added as internal standard (0.1 M).

アセチレンのファインバブル化

気体供給量が多いほど気液が分離 ➞ 低気体利用効率

ファインバブルフロー法による反応性の向上：水素化OH

Pd catalyst (0.7 mmol)
H2 (1.0 mL/min, 1.0 eq.)

44

フェノール誘導体のFB-水素化フロー反応（シングルパス） 45OH

MeOH (20.7 mM)
Flow rate 2.0 mL/min
Residence time 60 s

バブリングフロー法

スラグフロー法

FB-スラグフロー法

Bubbling flow

Dissolved H2

0.2 mM

Conv.

Yield

20
0
0

80
60

60
40

副生物

71% 64%

33% 9%

40

Yield (%)

Conv. (%)

80

100

20
0

Iio, T. et al. Synlett 2020, 31 (19), 1919.

80

Conv.
系列1
Ketone
系列2
Alcohol
Alcohol

60

90% 88%1
100.8

Yield (%)

100

3.1 mM
92% 85%Conv. (%)

H2 Conc. 2.6 mM

Slug flow FB-Slug flow

100

62%

0.6

46%
40

19

20

81

0.4
90

0.2

0

H2 consumption

1

50%

2

91%

3

0

Iio, T. et al. Synlett 2020, 31 (19), 1919.

46

Fairy Chemicals (FCs) found in Shizuoka

47

H
N

O

O
N
H

グリーンものづくりに向けて

N

NH
N

AHX

AOH

(2-Azahypoxanthine)(2-Aza-8-oxohypoxanthine)

Growth promoter

Fairy ring（菌輪）

連続合成手法の集積化▶ Fungus forming a ring

Lepista sordida Production of FCs by fungus in soil
 FCs control plant growth Effective on all plants regardless oftaxonomic rank

ICA
(Imidazole-4-carboxamide )Growth inhibitor

Kawagishi, H. et al. ChemBioChem 2010, 11, 1373.
Kawagishi, H. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 1552.

Chemical synthetic method of FCs

48

グリーンものづくり：フェアリー化合物の3段階合成

Flow
FB-spray Flow
Flow
Optimization
Optimization? How to establish a production

method for industrialization?
特開 2004-035529; Kawagishi, H. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 1552.; Kan, T. et al. Tetrahedron Lett. 2018, 59, 3516.

各ステップの後処理工程削減・迅速反応条件最適化

49

静岡大学からのお便り：10年間研究して、ちょっと分かったこと

50

Win－Win－Win ・・・・・

51

一人の力で成し遂げることはできない。

① 自己紹介 間瀬って誰？どんな人？
② ファインバブル有機合成③ マイクロウェーブフロー合成④ プロセスインフォマティクス

まずは共感できるところから一緒に飛び抜けませんか？

「次回のお楽しみ」

Acknowledgements
公的機関
文部科学省科研費（MEXT）
 Grant-in-Aid for Scientific Research on Innovative Areas
日本学術振興会科研費（JSPS）
 Grant-in-Aid for Scientific Research (B) Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research Grant-in-Aid for Young Scientists (A) and (B)
科学技術振興機構（JST）
 A-Step機能検証フェーズ：マッチングプランナープログラム
国立研究開発法人新エネルギー・産業技術総合開発機構（NEDO）

 東京大学 神崎研究室
 静岡県立大学 濱島研究室
 静岡大学 工学部 化学バイオ工学科
 静岡大学 グリーン科学技術研究所

52
産学連携（技術相談 １００件以上（海外企業含む））
装置開発（赤字は静岡関連）
 リビングエナジー（アスプ、Huck UFB）
 （株）サイダ・FDS
 （株）PMT （株）フロム
 （株）ビートセンシング
 （株）Scitem
 （株）ノリタケカンパニーリミテド アイセル（株）
触媒
 （株）キャタラー
 川研ファインケミカル（株）
 高砂香料工業（株）
 ニッポン高度紙工業（株）
反応開発
 帝人（株） JNC（株）
 大阪有機化学工業（株）
 デンカ（株）
 日産化学（株）
 東レ・ファインケミカル（株）
 日本ゼオン（株）
 ダイキン工業（株）
 （株）クレハ
 三菱ケミカル（株）
 （株）高砂ケミカル
 （株）三宝化学研究所
 塩野義製薬（株）
 金剛化学（株）
 福寿製薬（株）
基質提供
 東京化成工業（株）
 塩野香料（株）

ご清聴ありがとうございました。

54

本日の資料や相談が必要でしたら、お気軽にメールを頂戴できると嬉しいです。
武田先生（化学工学）

まずは共感できるところから一緒に飛び抜けませんか？
鳴海先生（創薬化学）

佐藤先生（ペプチド化学）

Since 2007

静岡大学からのお便り：10年間研究して、ちょっと分かったこと 55

連絡先

56

間瀬暢之（ませのぶゆき）① 自己紹介 間瀬って誰？どんな人？

博士（工）、教授
静岡大学 グリーン科学技術研究所グリーンエネルギー研究部門② ファインバブル有機合成

兼 学術院工学領域化学バイオ工学系列
兼 大学院総合科学技術研究科工学専攻化学バイオ工学コース③ マイクロウェーブフロー合成

兼 創造科学技術大学院光ナノ物質機能専攻（博士課程）〒432-8561④ プロセスインフォマティクス

静岡県浜松市中区城北3-5-1 工学部4号館405号室
電話: 053-478-1196
FAX: 053-478-1196
E-mail: mase.nobuyuki@shizuoka.ac.jp
URL: https://wwp.shizuoka.ac.jp/mase/

質問 何でもOK

Since 2007

57

58

おまけ

静岡大学からのお便り：10年間研究して、ちょっと分かったこと 59

60① 自己紹介 間瀬って誰？どんな人？
② ファインバブル有機合成

反応速度を上げる③ マイクロウェーブフロー合成④ プロセスインフォマティクス

もっとも簡単な方法？

難合成を克服するには？：反応速度の温度依存性

61

アレニウスの式

k = A*exp(-E/RT)

一般的な加熱方法：熱伝導 vs. マイクロウェーブ
Heat conduction

Microwave oven

熱伝導外部加熱

μW内部加熱A：頻度因子、E：活性化エネルギー、R：気体定数、T：温度
温度TからT+xになったときのkとk‘の速度比はk'/k=exp(-E/R(T+x))/exp(-E/RT)
Ratio of reaction rate

200
180

難合成

160
140

150

E = 100

120

112

100

102

E = 50

80

68

60
40

44

38

20
0

12
4

4
2

1

0

10

20

11

6
30

40

50

易合成

28

18
60

E = 1070

Increasing Temperature (300+x K)

80

90

100

62

ホットプレートと電子レンジで加熱すると？

水

エタノール

ホットプレート（約150℃、3分）

63

ヘキサン

水

電子レンジ（700 W、10秒）

共振空胴応用型フロー型マイクロ波合成装置

エタノール

ヘキサン

マイクロ波加熱は、熱伝導と異なる急速加熱と選択加熱

65

触媒フリーフローアセチル化反応：デスクトッププラント

 Present study (Microwave + Flow method)
R OH

+

O

O
O

(1.1 eq) Scaling-up restricted by penetration depth

microwave
40~150 W
R OAc
1.0~6.4 mL/min
202~262 °C, 2.5 MPa
1.0~1.6 min+

CH3COOH

反応管：内径 3 mm、内容量 6 mL

 Microwave-assisted continuous synthesis

課題  スケールアップ
反応管：内径 3 mm、内容量 6 mL
 過剰反応の制御
 特定の基質・反応に特化した装置構成 ～280℃、～3.0 MPa

共振空胴応用型フロー型
マイクロ波合成装置

64

ホットプレート（約150℃、3分） 電子レンジ（700 W、10秒）

各溶媒の温度はどうなるだろうか？

 Conventional method (Batch)

ホットプレートと電子レンジで加熱すると？：選択的加熱

Advantages
 高効率・省エネルギー
 均一・急速なマイクロ波加熱
 固体発振素子
 シングルモード共振器
 フィードバック制御
サイダFDS（静岡県）・産業技術総合研究所
静岡県立大学・岐阜薬科大学・静岡大学

 Acetylation of various alcohols in ton/year scale

66静岡大学からのお便り：10年間研究して、ちょっと分かったこと 67

最終ゴール（有機合成化学を身近な学問に）

68

自分の学費は自分で稼ぐ① 自己紹介 間瀬って誰？どんな人？

（レシピを作れるプロセスケミストの育成）② ファインバブル有機合成

ちょっと、薬の原料を作ってくるね。

③ マイクロウェーブフロー合成

おごってくれるかな？

④ プロセスインフォマティクス

ちょっと、試薬合成のバイトしてくるね。

反応条件の一般的な最適化：試行錯誤
A + B

How to optimize
the reaction ?

Ctrial and error

CA
Knowledge-basedFirst condition
First condition

69

r. m.

Batch reaction Processing & Purification

素晴らしいアイデアでも、最適化に時間がかかったら…
学生さんの表情が…

s. m.

r. m.

Batch reaction (Total: N×140 min)Preparation

70

C
A

s. m.

就職有利じゃね？

Analysis & Evaluation

スキルを持った熟練研究者による探索（単純作業を含む）

ケモインフォマティクスが牽引する新しい化学研究の進め方

71

予想を超えるスピードでケモインフォマティクスの導入

人工知能（広義）
Artificial Intelligence （AI）

PI
GOAL作れた？ どう作る？
（kgスケール）
何を作る？ どう作る？

⼈⼯知能・機械学習・ディープラーニング

 人が設計したプログラムで解析

 入力と出力の関係性や規則性を明確化 モデル式の結果の誤差を最小化へ

機械学習（仕組）
Machine Learning （ML）

どう作る？

 機械が自動でデータを解析 深層学習（手法の一つ）（tonスケール）（gスケール）START

Deep Learning（DL）

Materials Informatics ↔ Chemoinformatics ↔ Process Informatics ↔ Plant Engineering

Process Chemist

Chemistフロー＆AI@間瀬研（2014～）

Chemical Engineer（現実）実験化学者・技術者じゃないとわからない感覚がある…ノウハウ

間瀬研究室（有機合成系）でのデータ駆動研究の進め方
Dry実験

データ収集

文献
データベース

変数特定① 変数特定
データ処理
（点情報）

73

Wet実験

未特定変数

① 変数特定••••1980’s 1990’s

第１次2000’s2010’s 2020’s

第２次2030’s 2040’s

2050’s

第３次～ 実用化が進んだ（我々でも使えるようになってきた）

間瀬研究室における実験ノートの変遷：電子ノート化
紙の実験ノート
１９９９年～２００３年

プレ電子実験ノート
２００４年～２０１７年５月

74

電子実験ノート
２０１７年６月～③Wet実験
これまでの課題を解決

応答曲面法（解空間情報）② 統計解析・機械学習
MATLAB（言語・パッケージ）
Python（言語）Anaconda（パッケージ）

1950’s 1960’s 1970’s

電子ノート
実験計画法（DoE）
HTS（バッチ）
1変数グラジエント（フロー）② 回帰モデル

•
•
•

72

予測・検証

終了 or フィードバック

実験③ フロー反応••

1変数グラジエント
2変数グラジエント

物理的

情報的

人為的

 スペース不足
 経年劣化 整理整頓 情報の分散 オフライン 検索非対応 計算ミス・構造ミス 誤字・脱字
 象形文字残る課題：「ノートにすべてを書かない！？」 （あり得ないかもしれませんが…）

機械学習による最適化の流れ：データ収集

1. Collection

Reaction

75

Analysis

機械学習による最適化の流れ：回帰と予測

2. Regression

Batch

3. Prediction76

アルゴリズムOff-line

言語
HTS

コンピューター
In-line96-well, vial

Temperature
Time, pressure
Solvent, Catalyst

Data set Training set
Flow Test set
 Predicted

身近なOff-line

Operator（機械化・自動化）？

？
In-linePythonを使う：Google Colaboratory
ブラウザから Python を記述、実行できるサービス
 環境構築が不要 → お手軽 GPU への無料アクセス
 簡単に共有

77

Pythonを使う：Anaconda
Pythonのディストリビューション
 コンパイルしてある設定済みのソフトウェアの集合体
 内装されるパッケージの例
 NumPy：数値計算を効率的に行うための拡張モジュール
 SciPy：高レベルな科学と工学のモジュール
 Pandas：データ解析を支援 scikit-learn：分類や回帰、クラスタリングアルゴリズム
 Jupyter：ブラウザ上でインタラクティブにプログラムを

Jupyter
Notebook

Spyder78

機械学習における代表的なアルゴリズム

79

One variable at a time (OVAT) optimization

80

表現の精度
表現のわかりやすさ
Design Space200

代表的なアルゴリズム
線形回帰

決定木

深層学習

150

optimum

変数Ｂ

単純ベイズ

μW
100
（W, Temp. （℃））

サポートベクター

False
optimum50

データ量
学生さんへの頼みやすさ

0

2.5

5

7.5

10

変数Ａ：流量（ml/min）
機械学習の先端センシングへの適用と展望 (slideshare.net)

A DoE（Design of Experiments，実験計画法） study

8182

反応条件最適化

Design Space
200

150

Sheppard, T., D. et al. Org. Biomol. Chem. 2016, 14, 2373; Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1979.

optimum

変数Ｂ
μW
100（W, Temp. （℃））

実践編

精度を上げるために応答曲面作成へ

50

0

2.5

5

7.5

10

変数Ａ：流量（ml/min）
Sheppard, T., D. et al. Org. Biomol. Chem. 2016, 14, 2373; Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 1979.

まずは２変数（実用的）83

マイクロ波出力（温度）⇒ 反応性、収率、純度

9+4+1条件最適化手法（In-line分析ができない場合）

最適条件（1st）
最適条件（2nd）
最適条件

max

 流量（反応時間）⇒ 滞留時間、選択性、生産量

84

９＋４＝1３回の反応条件検討

変数Ｂ

1検討：10分μW（W, Temp. （℃））

最低6点必要 合成反応において、最も影響を与える変数
 ある装置で実施できる最適条件を特定
 プロセス研究、工業化を満たす純度と生産量

min

変数Ａ：流量（ml/min）max
Mase, N. et al. Chem. Rec. 2019, 19, 77.

フロー反応条件最適化（9+4+1法）：3級アルコールのアセチル化

85

デスクトッププラント：１ライン当たりの生産量（NON-GMP）

86

最適化に要した合計反応時間＝140分
弱酸性イオン交換樹脂（WK11）

Flow rate [mL/min]
1.6 (4.0 min)3.2 (2.0 min)

反応ごとの最適化だけでなく、
6.4 (1.0 基質ごとの最適化を迅速に
min)Conversion & Yield [%] (Temp. [℃])94, 33 (187)

48, 40 (190)

32, 4 (150)

91, 54 (200)88, 60 (220)42, 26 (205)

97, 18 (210)85, 70 (230)

78, 47 (240)Optimum condition(Limitation of heating)Flow rate [mL/min]

Flow rate [mL/min]
2.6 (2.5 min)

4.3 (1.5 min)

Conversion & Yield [%] (Temp. [℃])

Knowledge based
first condition

93, 46 (216)87, 61 (219)

Optimum condition：4.1 mL/min, 262℃

97, 52 (232)

81, 74 (227)(Conv. 93%, yield 81%)
9+4+1 experiments within 140 min

ラボ＝実機

Mase, N. et al. Chem. Rec. 2019, 19, 77.

87

もっと実験数を減らすにはグラジエント法による反応条件設定：２変数３水準
定常状態方式（9+4+1法）

1

2

3

説明変数

A

A1

A2

A3

マイクロ波出力

B

B1

B2

B3

流量

3

説明変数

変数

水準

水準

擬定常状態方式（グラジエント法）

1

B4・宮下君B

ポスドク・藤本さん

藤本准子「グリーンものづくり：モノリス触媒を用いたフロー有機合成」
金 拓哉「マイクロ波フロー化学：機械学習による反応条件迅速最適化手法の開発」
宮下直己「グリーンものづくり：グラジエント法によるフロー反応条件迅速最適化手法の開発」

擬定常状態とin-lineサンプリング

Temperature [°C]

9 → 3 Exp.
+

(1.00 eq)

220

B2

B3

流量

フロー反応条件迅速最適化： ２変数３水準

OH

240

B1

マイクロ波出力

実験回数（１実験１０分）：
２変数３水準の場合（３n = ３２ = ９ → ３）89

 Off-lineサンプリング

 擬定常状態（Gradient法）

2

A1～A2～A3

A（G）
変数
M2・金君

88

O

W: 50-150 W
in 30 steps

OOO

FR: 2.5, 5.0, 7.5 mL/min

O

90

+

O
OH
co-product(1.05 eq)+
by-product

MLS

PLS

SVR

RF

R2 0.96, Q2 0.96

R2 0.91, Q2 0.90

R2 0.99, Q2 0.99

R2 0.99, Q2 0.99

Shimadzu GC-2010200

 1データ/10 min

180 In-lineサンプリング

Gradient

160

Isocratic
140
50

60

70
80
90
100
Microwave power [W]MethodFlow rate(mL/min)

µW
(W)

Yield
(%) a

Productivity
P/E (g/min) b

Train. Max.
Productivity(g/min)

RSE
(%) c

MLS
PLS
SVR
RF

3.7
5.3
5.5
6.2

150
150
134
128

47.0
40.9
39.9
25.0

1.51 / 1.04
2.46 / 1.30
1.17 / 1.31
1.45 / 0.93

1.17
1.17
1.17
1.17

45.2
89.2
10.7
55.9

110

 マイクロ波の急速加熱効果

BeatSensing co.,ltd. BS-F1000
NIR analyzer

 120データ/10 min[a] Determined by NIR analysis ; [b] P:Predicted Productivity E: Experimental Productivity ; [c] Relative Square Error

 Predicted high productivity condition in 30 min.

フロー反応条件迅速最適化： ３ or ４変数３水準
OH

O

+

W: 50-150 W
in 30 steps

OOO

FR: 2.5, 5.0, 7.5 mL/min
Press.: 0.5, 1.5, 2.5 MPa(1.00 eq) (1.0, 1.05, 1.10 eq)

3 factors optimization
27 → 5 Exp.

OH
co-producteq. 1.05

R2 0.99, Q2 0.99+
by-producteq. 1.10

変数に何を用いるのか?

92

温度

圧⼒

基質

試薬

時間

流量

溶媒

触媒

当量

濃度

順序

容器

撹拌

実験者

R2 0.99, Q2 0.99

No. of No. of Flow rate µW Press.
Factors Exp. (mL/min) (W) (MPa)

57O

4 factors optimization
81 → 7 Exp.
eq. 1.00

3
4

O

+

91

5.4
5.5

137
140

1.5
2.1

eq.

Productivity Train. Max.
RSE
Yield
a P/E (g/min) Productivity
(%) c
(%)
b
(g/min)41.0 1.15 / 1.32
1.05 44.1 1.59 / 1.45

1.17
1.46

12.9
9.7

[a] Determined by NIR analysis ; [b] P:Predicted, Productivity E: Experimental Productivity ; [c] Relative
Square Error

93

連続型変数

離散型変数

（continuous variable）（discrete variable）

機械学習と分子記述子による溶媒最適化

94

溶媒最適化をやってみようM2・金君

これができれば、
基質・触媒の最適化も
見えてくる
金 拓哉
「マイクロ波フロー化学：機械学習による反応条件迅速最適化手法の開発」

手法

Conv. > 90％

d.e. > 60％

Conv. > 90％かつd.e.> 60％

人間

1/34

13/34

1/34

機械学習

12/18

10/18

7/18

 化学の知識・文献データ
 特別な分子記述子

 化学者が選択した溶媒（459→34）
 未経験者では最適化困難

Lapkin, A.* Chem. Sci. 2019, 10, 6697; Nakai, H., Bull. Chem. Soc. Jpn. 2020, 93, 841.

予測プロトコル

95

離散型変数に対する分子記述子（Molecular Descriptor）

96

分子に基づいた化学反応に特有の離散型変数の数値化

データ入力
変数選択

溶媒

条件最適化

触媒

基質

試薬

 分子の特徴を化学構造に基づいて、数値として表わした値。
 理論的アプローチをカバーした5,270の分子記述子

3 data機械学習

c-hexane
AcetoneWater
極性小・中・大実験

Output 原子タイプや官能基・フラグメントのカウント、位相・幾何学的な記
述子、3次元記述子

Input 物性推算（LogPなど）やドラッグライクとリードライクアラート（リピン
スキーアラートなど）
 µW出力、温度、流量に加え、各溶媒の分子記述子で予測 合計7335変数 → 920変数

ゲームの始まりです 同じ溶媒が予測されたらゴールとする（ところでゴールは？）フローアセチル化反応における機械学習溶媒最適化

97

実験データがない253種類の溶媒から最適化溶媒を予測 98

n=5(Random: n = 10)

58 Solvents: experiment data ＆ 920 variables
195 Solvents: 920 variables
 Predicted from 253 solvents（1回の計算で予測）

Substrate
Target
MethodEtOH (50)
NMP
ML
RandomCyclohexane
Training
DMA bsolvent
Water
Ave. of
15.4
21.5
Exp.
SD a

7.91

14.3

i-PrOH (58)
NMP
ML
RandomCyclohexane
AcetoneWater-

t-BuOH (63)γ-Valerolactone
ML
RandomCyclohexane
Acetone
Water
-

16.4

30.4

12.2

30.6

2.73

13.7

0.4

11.7

[a]: SD: Standard deviation, [b]: Acetone and EtOAc could not be separated in GC analysis.

Rank

Predicted solvent

Yield (%)

Training Max.

NMP

68.5

1

2-Methylcyclohexanone

56.8

2

N-Methyl-ε-caprolactam

80.3

3

N-Ethyl-2-pyrrolidone

86.5

プラットフォームができつつある…

自動化に向けて：自動フロー反応条件最適化システム
システム制御99

赤点線：未達成
助けていただけませんか？

X

反応条件
最適条件
設定
予測
フィード
バック

Python独自プログラム

基質A
反応
基質B

手造りフローシステム

Text

Text
独自プログラム

生成物
定量

独自プログラム

in-line
検出器

生成物