ピカルブトラゾクスへの道
日本曹達株式会社小田原研究所（元） 日本曹達株式会社農業化学品事業部
普及部マーケティング課

小堀武夫

瓜原

Takeo Kobori一郎

Ichiro Urihara

有する（図１）。ここではピカルブトラゾクス創製

１．はじめにの経緯について紹介したい。

ピカルブトラゾクスは日本曹達株式会社が開発し２．１, ２, ３- チアジアゾール化合物への着目た新規殺菌剤である。野菜分野のべと病・疫病の原因となる卵菌類に優れた効力を示し、イネのピシウ

ピカルブトラゾクスの芽生はどこからか。1 9 8 9

ム性病害、西洋芝のピシウム病・赤焼病にも卓効を年頃に於ける１, ２, ３-チアジアゾール化合物の合成示す。新規の作用機構と推定しており、既存剤の耐研究に発端がある。チアジアゾールは窒素原子２ケ性菌に対しても効果がある。とイオウ原子１ケと炭素原子２ケからなる５員環の化学構造的には、へテロ環部位に４ヶの窒素原子へテロ環化合物であり、４種の異性体、１, ２, ３-タからなるテトラゾール環を有するテトラゾリルオキ

イプ、１, ２, ５-タイプ、１, ３, ４-タイプ、１, ２, ４-シムであり、ハロゲンフリー（フッ素（F）、塩素（C l）タイプがある（図２）。

等のハロゲン元素を含まない）のユニークな構造を

図1．
ピカルブトラゾクスの化学構造

図2．
チアジアゾールの異性体の構造

─14─

当時の１, ２, ３-チアジアゾールに関した化学情報

Hurd＆Mori反応により種々の置換基を有する１,として、ヘテロ環化合物の学術書（Katrina and２, ３-チアジアゾール化合物の合成を検討した。こRees, Comprehemnsive Heterocyclic Chemistry:の合成反応の検討を通じて、H u r d＆M o r i反応のThe structure, reaction, synthesis and uses of

新たな知見を得た 2 ）3 ）。この知見を学会に発表した

heterocyclic compounds ）に、チアジアゾールの際に農薬メーカーの人から発表内容のコピーを頂け各異性体化合物（図２）の論文が掲載されているがないかとの話があった。話を聞くと、１, ２, ３-チア１, ２, ３-チアジアゾールを扱っているページ数は少ジアゾール化合物に興味を持っているとのことでな か っ た（1 9 8 9 年 頃 の 論 文 調 査 は 学 術 書 及 びあった。後に、１, ２, ３-チアジアゾール化合物を抵

C h e m i c a l . A b s t r a c t s .等の書籍によって調査し抗性誘導型の殺菌剤として着目していたことが分ていた）。

かった。

１, ２, ３-チアジアゾールに何故注目したのかは、種々のケトン体から得られた約5 0 種の１, ２, ３-

上述した様に１, ２, ３-チアジアゾール化合物に係るチアジアゾール化合物は、医薬および農薬等として化学的な報告が少ないことから更なる研究の余地をの基礎的な活性が検討された。これらの中の幾つか残していると考えた。また、１, ２, ３-チアジアゾーの化合物は農薬スクリーニングにおいて殺菌活性がル化合物は入手容易かつ安価な材料から合成でき認められた（図４）。例えば、オキシム構造を有する。これは、化合物を製造する際にコスト面で有利る化合物（A）はトマト疫病、キュウリべと病に低に働くと考えた。これらの観点から着目した。

いながら活性を示した。そこで、この誘導体の合成

１, ２, ３-チアジアゾールの合成法はヒドラジン化を検討し、メチル基（C H 3 ）部位を様々な置換基合物とケトン又はアルデヒド化合物そして塩化チオに変換した化合物を得た。合成した多くのオキシムニルを原料として用いるH u r d＆M o r i反応が一般誘導体には活性が認められなかった。しかしながら、

1）的な方法である（図３） 。

活性が確認された唯一の化合物として、２-ピリジルメチレン導入体（ B）がトマト疫病・キュウリべと病に高い防除効果を示した。この発見が次の展開につながった。

図3．
１,２,３-チアジアゾールの合成法：Hurd＆Mori 反応

図4．
最初に見つかった高活性化合物
（B）

─15─

農薬時代

第199号 （2018）

この様な弱点に留意した化合物としてN - S - N結

３．１, ２, ３- チアジアゾールから１, ２, ５チアジアゾールへの展開合を有するヘテロ環である１, ２, ５-チアジアゾール（C）に着目し、数種の化合物を合成した。合成化

１, ２, ３-チアジアゾールのピリジン導入体（ B）合物の評価を行った結果、疫病・べと病に対し１, ２,には２種の幾何異性体がある。ピリジン環がチアジ３-チアジアゾールタイプより抗菌活性の向上が認

アゾール環と同じ方向の（Z）体、フェニル環と同められ、また、耐光性が改善する傾向も認められた。

じ方向に位置する（ E）体である。 各々の化合物

更に高い防除効果を有する化合物の探索を目指し、の抗菌活性をリーフディスク試験により検討した結Q部位の合成展開を行い、様々な合成化合物を得た果、（Z）体は活性を示し、（ E）体では活性を示さ（図７）。

ないことが判った（図５）。

これらの合成化合物の中からポット試験により高更に、（ Z）- １, ２, ３-チアジアゾイルオキシム（図

活性な化合物として数種の１, ２, ５-チアジアゾール5のB）はガラス温室内でのキュウリべと病・トマト化合物が選抜された。選抜化合物は圃場試験により疫病のポット試験において高い防除効果を示したが、評価された。結果、キュウリべと病試験やブドウべ圃場試験ではその効果は低いことが判った。これは、と病試験で防除効果が認められた。しかしながら、

１, ２, ３-チアジアゾール環の光分解（光分解を詳細

病気の取りこぼし等が観察され、浸達性（殺菌剤がに検討の結果、光によりN - N - S結合のN - S間が切断葉の表面から裏面に移行する作用）が十分でないこされて分解する）によるものと判明した（図６）。とが推察された。

図５．
（Z）タイプが活性体

図６．
１,２,３-チアジアゾールの光分解パターン

図７．
１,２,５-チアジアゾールのQ部位の展開

─16─

４.

F導入体が高い活性を示し、Q部位ではピリジン置テトラゾール化合物への展開換体が高い活性を示した。また、テトラゾール環の高活性及び良好な浸達性を有する新たな化合物

窒素原子にオキシム部位が位置した（ E）タイプのの探索を目標として、１, ２, ５-チアジアゾール環部化合物よりテトラゾール環の炭素原子にオキシムが位の展開を行った。浸達性の獲得には分子の親水位置したテトラゾール化合物（ F）がより優れた活性・疎水性のバランスが必要となる。そこで、複数性を示す傾向が明らかになった（図９）。の窒素原子を有する５員環・６員環のヘテロ環化合物に着目した。まず、各タイプの含窒素ヘテロ環か更なる高活性な化合物を探索するため、アミノピリジン環のR部位の合成展開を行った（図10 ）。

らなるオキシム化合物の合成を行った。合成したヘこの合成展開化合物の中から疫病・べと病に高いテロ環化合物の活性評価の結果、テトラゾール環を活性を有するテトラゾリルオキシム化合物（ F - １,有するオキシム化合物（D）はべと病・疫病に高い

図11）を選抜し、生物評価を行った。
（F - １）はポッ活性を示すことが判った。更に、浸達性は１, ２, ５-ト試験において高い予防活性を示し、藻菌類、卵菌チアジアゾール化合物（C）に比べ優れていること類に対し、高い抗菌活性を示した。また、ジャガイを確認した。そこで、テトラゾリルオキシム化合物

モ疫病・ブドウべと病等の圃場試験では、一定の効（D）のQ及びX部位の構造・活性相関を検討するた力を示したが、競合剤に比べ浸達性が低いため、総めに更なる合成を行った（図８）。

合的な圃場効果では劣ることが確認された。一方、合成したテトラゾリルオキシム化合物（D）のべ

テトラゾリルオキシム化合物は卵菌類の中で特にピと病・疫病に対する構造・活性相関の検討結果からシウム属菌に対して非常に高い抗菌活性を有するこ次のことが明らかになった。Xの置換基はH或いはとが明らかになった。

図８．
テトラゾール化合物の置換基 Q,Xの検討

図９．
テトラゾール化合物のより高い活性化合物は

R :アルキル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アラルキル基、アルキルアミノ基等

図11．
これまでの検討から選抜したテトラゾール化合物

図10．
テトラゾール化合物（F）のRパーツの最適化

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農薬時代

第199号 （2018）

したが残効効果は低いことが判明した（表２）。

５. ピカルブトラゾクスの発見

この結果から浸達性や治療活性がテトラゾリルオテトラゾリルオキシム化合物（ F -１）は、べと病・キシム化合物に付与できる可能性が示唆され、既合疫病に高い活性を有するが、浸達性は十分に伴なっ成化合物の中から残効性、浸達活性及び治療活性ていないことが判明し、保護効果と浸達活性をバラを有する化合物の探索を進めた。前述したコンセプンス良く併せ持つ化合物の探索が必要になった。そトをもと、R部位に様々な置換基を有するテトラゾこで、オキシム化合物（ F）のR部位の物性変化にリルオキシム化合物を選び、次の様な評価系に供しより浸達性や治療活性の付与が可能であるかについた。評価項目は、①ポット試験による予防・生物希て検証を行った。まず、アミドタイプのテトラゾリ釈（未展開葉に散布し、葉が展開・成長後に病原菌ルオキシム化合物（ F -１）及びアミノタイプのF - ２を接種）・治療効果の評価（キュウリべと病、トマを選び、物性、浸達性、治療性を検討した。
（図12 ）。

ト疫病）②残効（耐光性）の評価

物性評価では、テトラゾリルオキシム化合物（ F -１）③光安定性・溶解度等の物性評価等である。の溶解度は低く、（F -２）は高いことが判った（表１）。

これらの評価系により、合成したテトラゾリルオ（ F -１）及び（ F -２）のキュウリべと病のポットキシム化合物を網羅的に再評価した結果、キュウリ試験による生物評価では、（ F -１）の化合物では治べと病での評価で高い浸達活性と生物希釈活性及療効果が認められなかったが、未展開葉での残効効び残効性を併せ持つN F -171（ピカルブトラゾクス）

果は良好であった。一方、（ F -２）は治療効果を示が開発剤として選抜された（表３）。

表１．
テトラゾリルオキシム化合物F-１・F-２の溶解度

図12．
評価試験に供したテトラゾール化合物

表２．
テトラゾリルオキシム化合物F-１・F-２のキュウリべと病のポット試験の効果

─18─

６. マーケットの創造

７. 終わりに

ピカルブトラゾクスは圃場評価、特に野菜類のべ最初に合成したヘテロ環化合物の農薬としてのイと病分野で高い効力が確認された。しかしながら、ンフォメーションが、開発剤に至る発端となった。

疫病べと剤の大きなマーケットであるバレイショ疫

そして、合成化合物の中から高いべと病・疫病活性病・ブドウべと病では競合剤を凌駕するような結果を有する化合物を幸運にも見出したことがその後のは得られなかった。そこで突破口となったのが、ピ展開に大きな弾みとなった。この展開において様々

シウム属菌に対する活性である。これまで注目度のな困難に遭遇したが事象の解析を通じ対応すべく化

低いマーケットであったが、国内のイネ苗立枯病（箱合物が見いだされた。そして、ピシウム属菌に対し育苗）および芝分野でのマーケット精査がなされた。て高い抗菌活性を有するという特徴からマーケット

特にイネ分野は競合剤の数が極めて少なく、本分野を見出し、最終的にはピカルブトラゾクスの上市ににおけるピカルブトラゾクスの活性評価（処理条件や結びついた。展開は幾つかの研究の場にて継続して製剤検討・競合剤との差別化）が精力的に行われた。

行われ、そして、夫々の場での関係者の知識・努力

一方、ピシウム属菌に対する抗菌活性の評価から、をもとに行った仕事がピカルブトラゾクスの発見に

ピカルブトラゾクスは他のテトラゾリルオキシム化合物の中で最も優れたピシウム活性を有することが判明した。これはピカルブトラゾクスが、イネ、野菜類、芝、種子処理等の分野に於ける好適な剤として適応されることに繋がった。

結びついた。

参考文献
１）C
 . D. Hurd and Mori: J. Am. Chem. Soc.,
19 5 5 , 7 7 , 5 3 5 9 - 5 3 6 4 .
２）M
 . Fujita, T. Kobori*, T. Hiyama, and K.
Kondo: Heterocycles, 1993, Vol.36, No1,33.
３）M . Fujita,K. Nimura,T.Kobori*,T.
Hiyama, and K. Kondo: Heterocycles,
19 9 5 , V o l . 41, N o11, 2 413 .

表３．
テトラゾリルオキシム化合物F-１・F-２及びNF-171（ピカルブトラゾクス）のキュウリべと病のポット試験の効果

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