課題番号：２３指３０２
研究課題名 ：糖尿病・メタボリックシンドロームに関する責任遺伝子座の精密マッピングと病態解析研究
主任研究者名 ：加藤規弘
分担研究者名 ：なし
キーワード
研究成果

：糖尿病、メタボリックシンドローム、GWAS、ゲノム、精密マッピング：

ゲノムワイド関連解析（GWAS）
により見いだされた推定存在領域のサイズは依然として大きく、果たしてそのなかの「どの遺伝子多型が、いかにして病態に結びつくのか」は未解決の命題である。当該領域内には、しばしば複数の遺伝子が含まれており、その何れであるかを決定すること
が、病因・病態解明へ進む前提として不可欠である。そのためには「位置的にみてどの遺伝子の可能性が高いか」という点と、「機能的にみてどの遺伝子の可能性があるのか」という点の二種類の情報を先ず収集する必要がある。そのうえで、最も可能性の高い遺伝子内、あるいはその近傍に存在する原因多型（または低頻度の変異）を re-sequencing 等の手法で詳細に検討していくこととなる。すなわち、仮説を設定しない、ゲノムワイドな網羅的探索である GWAS は、全く新たな生物学的知見をもたらし得るが、それを疾患の予知・診断法の開発や創薬シーズの同定へと展開していくためには、上述した命題の検証が必要と考えられることから、本研究を実施した。本
研究の課題は、大きく３つあり、以下各々の成果を記す。
Ⅰ. 糖尿病・メタボリックシンドロームに関する責任遺伝子座の同定・選出《概要》 欧米人、および現在進行している東アジア人での GWAS メタ解析データを参考にして、主任研究者が保有する GWAS 自験データでの（未同定の）association シグナルを探索した。有望な association シグナルに対しては、replication panel（case 群、control 群とも 5000 名余）において、“糖尿病および関連疾患の責任遺伝子”としての確証（validation）を試みた。
《実施内容》 当施設の単独研究および／ないし多施設共同研究としての GWAS／GWAS メタ解析により、糖尿病・メタボリックシンドローム関連の一連の疾患・病態に関する責任遺伝子座の同定に成功した。その解析対象は、糖尿病、肥満・体格係数（BMI）、高血圧・血圧、脂質、冠動脈疾
患、腎機能、尿酸、アディポネクチン、飲酒行動、などであり、これらの研究成果を、学術誌に論文発表してきた。また更に幾つかの研究成果（高血圧・血圧、空腹時血糖、HbA1c、脂質、
waist-hip-ratio、non-alcoholic fatty liver disease など）について、現在、論文を投稿中、印刷中ないし準備中である。
同定・確証した遺伝子座は以下の表に示す通りであり、その総数は 96 遺伝子座に及ぶ。
疾患・病態

同定・確証した 同定・確証した責任遺伝子座（太字は、表中で複数の疾患・病態
遺伝子座数にまたがるもの）
GLIS3, PEPD, FITM2-R3HDML-HNF4A, KCNK16, MAEA, GCC1-PAX4,

糖尿病

15

PSMD6, ZFAND3, GRB14, ST6GAL1, VPS26A, HMG20A, AP3S2, MC4R,
FTO
CDKAL1, KLF9, SEC16B, BDNF, FTO, MC4R, GIPR, ADCY3-DNAJC27,

肥満・BMI

18

MAP2K5, PCSK1, GP2, GNPDA2, TFAP2B, TMEM18, MTCH2,
BCDIN3D-FAIM2, SH2B1-ATP2A1, KCTD15

高血圧・血圧14

ATP2B1, NT5C2, CYP17A1, FGF5, MAP4, NPR3, CYP11B2, ACE, AGT,
ST7L-CAPZA1, FIGN-GRB14, ENPEP, TBX3, ALDH2

ANGPTL3, SORT1, APOB, AFF1, HMGCR, BAZ1B_MLXIPL, KLF14,
脂質18

ABCA1, ABO, CETP, LDLR, APOE, LPL, LIPC, GCKR,
BUD13-APOA1-A5, LCAT, LIPG

冠動脈疾患

4

腎機能

12

尿酸

6

GCKR, SLC2A9, ABCG2, LRRC16A, SLC17A1-A3, SLC22A12

7

WDR11-FGFR2, CDH13, ADIPOQ, PEPD, CMIP, ZNF664, GPR109A2

ALDH2, ADH1B

アディポネクチン
飲酒行動

BRAP, ALDH2, HLA-DQB1, CDKN2A/B
MTX1-GBA, PAX8, MECOM, UNCX, MPPED2-DCDC5, C12orf51, WDR72,
BCAS3, GNAS, MHC region, ALDH2, MAF

これらの GWAS／GWAS メタ解析を介して、日本人を含む東アジア人のみならず、他人種（南アジア人）の責任遺伝子座をも同定し、更に糖尿病や高血圧に関して、白人を含めた人種横断的な（人種共通の）責任遺伝子座を新規に同定・確証した。
Ⅱ. Trans-ethnic mapping 法による位置的絞り込み《概要》 既に多段階スクリーニングで確証されている 12 の糖尿病遺伝子座に関して、連鎖不平衡（LD）ブロックの構造・大きさを３人種（白人、日本人、Sri Lanka 人）間で比較し、最強のassociation シグナルを示す「人種共通」の染色体断片を、可能な限り狭小化した。さらに一部を
re-sequencing にて詳細に調べ、注目する phenotype との association の強さを参考にして絞り込みを続けた。糖尿病以外のメタボリックシンドローム構成疾患（肥満、高血圧、脂質異常症）に関しても、（糖尿病と）同様に、LD ブロックの構造・大きさを３人種間で比較し、推定染色体断片を可能な限り狭小化した。
《実施内容》LD ブロックと呼ばれる、“一塊”となって世代間で受け継がれる染色体断片は、

HapMap SNP データのみでは十分に細分化できないことが判明している。同一染色体領域であっても、欧米系白人、東アジア人、南アジア人、アフリカ黒人の間で LD ブロックの構造・大きさは相当異なる。この点に我々はいち早く注目し、GWAS で同定された量的形質遺伝子座（QTL）の推定存在範囲を狭小化するための新たな「切り口」として人種間比較精密マッピング〔trans-ethnic
fine mapping〕法の開発に着手した。同様な趣旨で、MANTRA (Oxford 大学)、CAUSAL SEEK (国立シンガポール大学)という２つの trans-ethnic fine mapping 法が開発されたが、我々の手法は、これらと異なる原理に基づいており、「Partition & Filter」法と呼ばれるものである。(1) 注目する
染色体領域の分子系統樹を推定し、「同祖性」を手掛かりとして最小ハプロタイプセットを作成する、(2) この最小ハプロタイプセット上の causative variant 候補同士を、conditional regression
analysis で比較し、その優劣（association シグナルの強弱）を推定して更に候補を絞り込む、という流れである。これは、我々が開発した別の fine mapping 法（Genome Res. 2011）および上述
した２つの trans-ethnic fine mapping 法（MANTRA と CAUSAL SEEK）を補完するものである。
「Partition & Filter」法を用いて、肥満・BMI や糖尿病の主要な責任遺伝子座である FTO に関して、
causative variant の候補を 25 SNPs まで絞り込むことに成功した（PLoS One 2014 に発表）。
他には、糖尿病の 4 つの遺伝子座（CDKAL1, IGF2BP2, KCNQ1, CDKN2A/B）に関しても、FTO と同様に trans-ethnic fine mapping を行って、causative variant 候補を 2〜13 カ所に絞り込むことができた。これは、T2D trans-ethnic fine mapping (T2D-TEFM)として、Oxford 大学、国立シンガポール大学とともに、ゲノムスケールで適用可能な解析アプローチの共同開発を進める中での取り組みである。
Ⅲ. マイクロアレイ解析等による機能的絞り込み

《概要１》

メタボリックシンドロームのモデル動物として、高血圧自然発症ラット（SHR）に

栄養学的負荷実験を行い、生理学的データの収集および total RNA の抽出を行った。さらにラットのゲノムワイド遺伝子発現解析用マイクロアレイ・システム（2.5〜4.4 万トランスクリプトを搭載）を用いて、発現プロファイリングを行い、有意な発現変動を示す遺伝子を機能的候補として、
位置的絞り込みの遺伝子リストとの重複、および GWAS 自験データでの有意性確認へと進めた。
《実施内容１》

ラットでの栄養学的負荷実験として、高脂肪・高コレステロール食（HFC）負荷を行った。ヒトの脂質 GWAS メタ解析で既報の約 100 カ所の QTL に関して、HFC 負荷に伴う、有意な mRNA（肝臓ないし脂肪組織）の発現変動の有無を調べたところ、約５分の１（98 遺伝子
座中 28 遺伝子座）で発現変動が確証できた。遺伝子機能ネットワークとしては、既知の、脂肪酸代謝、コレステロール代謝、脂質・コレステロール輸送などが見いだされたとともに、新規の、生理学的機序が不明な候補分子・ネットワークとして Stac3-Igf related genes が示唆された。
《概要２》 こうして GWAS 後の精密マッピングで絞り込んだ候補遺伝子に関しては、遺伝子改変動物等により、その病態生理学的機序を in vivo 実験系で検証する必要がある。同課題に取り組
むべく、本研究では、２つの候補遺伝子（糖尿病に関わる CDKAL1 と脂質・冠動脈疾患に関わる
CETP）の遺伝子改変動物を作成した。
《実施内容２》

CDKAL1 のノックアウトマウスでは、膵臓β細胞でのインスリン分泌能が低下しており、一方で、全身のインスリン感受性は亢進していた。これらは、一見、逆説的であるが、個体での耐糖能の恒常性を維持すべく「代償性機序」が働いているものと推定される。そして、
CDKAL1 ノックアウトマウスを 5 ヶ月間、高脂肪食負荷したところ、最終的には糖尿病を発症することが確認され、同遺伝子の T2D 責任遺伝子としての意義が確証された。
糖尿病・メタボリックシンドロームは、臨床像からみて一つの“症候群”とされているが、その成因はほぼ不明である。糖尿病・メタボリックシンドローム関連の、一連の疾患・病態に関する
GWAS／GWAS メタ解析の結果、一部の責任遺伝子が複数の疾患・病態にまたがること（多面性：
pleiotropy）が認められた。このことは、候補遺伝子リストからの精密マッピング／病態解析において留意すべき点である。
我々は、脂質制御の主要な遺伝子であり、脂質 QTL の一つでもある CETPに関して、トランスジェニック・ラット（げっ歯類では CETP 遺伝子が欠損）を作成して phenotype解析を行った。その結果、ヒト CETP 遺伝子の高血圧ラットへの導入により、メタボリックシン
ドローム関連形質の多くが顕在化する（pleiotropic effect を示す）ことが判明した。

Subject No.

：23S302

Title：Fine mapping and pathophysiological analysis of loci responsible for diabetes andmetabolic syndrome
Researchers ：Norihiro Kato
Key word：Diabetes, lifestyle-related disease, GWAS, genome, fine mapping

Abstract：

Backgrounds / objectives:
Genome-wide association study (GWAS), which is an exploratory approach without a priori
hypothesis, has succeeded in the identification of a number of loci responsible forphenotypic/disease traits. In most cases, however, the associated loci indicate chromosomal
positions and may not necessarily provide direct evidence for relating to genes. To elucidate
pathohysiological mechanisms, we need to pinpoint the causal genes by linking positional
information to functional information. We therefore performed a combination of approaches, i.e.,“fine mapping” via positional and functional approach in the present study.

Methods / design:
1) Identification of loci responsible for diabetes and metabolic syndrome in humans
In reference to GWAS meta-analysis data for Europeans and east Asians, we performed in-depth
examination of novel and/or reported association signals in our Japanese GWAS data. For thepromising association signals thus picked up, we attempted to validate disease association in alarge-scale replication panel consisting of >5,000 subjects each for cases and controls of Japanese
ancestry.
2) Trans-ethnic fine-mapping
By utilizing the overlapping of linkage disequilibrium information among different ethnic groups(Europeans, east and south Asians, and Africans), we attempted to reduce the size of chromosomal
regions showing significant association.
3) Functional fine-mapping using microarray and other in vivo experiments
In the animal model of metabolic syndrome (SHR: spontaneously hypertensive rat), we performed
dietary intervention and subsequent DNA microarray analysis to investigate genes with mRNA
expression changes. Moreover, we developed know-out and/or transgenic mice for CDKAL1 (acandidate for type 2 diabetes) and CETP (a candidate for lipid metabolism and coronary arterydisease) to clarify the biological relevance of target genes identified in GWAS.

Results / conclusions:
1) Identification of loci responsible for diabetes and metabolic syndrome in humans
A total of ≥96 loci have been identified to be associated with metabolic diseases/ traits in thepresent GWASs and/or GWAS meta-analyses as shown below.
Diseases/ traits

No. of loci

Nearby genes at the loci identified and validated by GWAS
(genes in bold letter overlapped between >1 diseases/ traits)

Researchers には、分担研究者を記載する。

GLIS3, PEPD, FITM2-R3HDML-HNF4A, KCNK16, MAEA,
Type 2 diabetes

15

GCC1-PAX4, PSMD6, ZFAND3, GRB14, ST6GAL1, VPS26A,
HMG20A, AP3S2, MC4R, FTO
CDKAL1, KLF9, SEC16B, BDNF, FTO, MC4R, GIPR,

Obesity • BMI

18

ADCY3-DNAJC27, MAP2K5, PCSK1, GP2, GNPDA2, TFAP2B,
TMEM18, MTCH2, BCDIN3D-FAIM2, SH2B1-ATP2A1,
KCTD15Hypertension •blood pressure

ATP2B1, NT5C2, CYP17A1, FGF5, MAP4, NPR3, CYP11B2,
14

ACE, AGT, ST7L-CAPZA1, FIGN-GRB14, ENPEP, TBX3,ALDH2
ANGPTL3, SORT1, APOB, AFF1, HMGCR, BAZ1B_MLXIPL,

Lipid

18

KLF14, ABCA1, ABO, CETP, LDLR, APOE, LPL, LIPC, GCKR,
BUD13-APOA1-A5, LCAT, LIPG

Coronary arterydisease4

Renal function

12

Uric acid6

Adiponectin

7

Drinking
behavior

2

BRAP, ALDH2, HLA-DQB1, CDKN2A/B
MTX1-GBA, PAX8, MECOM, UNCX, MPPED2-DCDC5,
C12orf51, WDR72, BCAS3, GNAS, MHC region, ALDH2, MAF
GCKR, SLC2A9, ABCG2, LRRC16A, SLC17A1-A3, SLC22A12
WDR11-FGFR2, CDH13, ADIPOQ, PEPD, CMIP, ZNF664,
GPR109A
ALDH2, ADH1B

Through GWASs and/or GWAS meta-analyses, we identified disease/ trait associations not only ineast Asians (including Japanese) but also in other ethnic groups (including south Asians), withsome loci being overlapped across different ethnic groups.
2) Trans-ethnic fine-mapping
For trans-ethnic fine mapping, we developed the “partition & filter” method and madecollaborative efforts with British and Singapore groups, in particular, on fine-mapping ofsusceptibility loci for type 2 diabetes.
Our systematic approach for integrating the results from multiple ethnic groups consists of twoparts—“partitioning” and “filtering”. First, in each population (or ethnic group), we extract a list of
SNPs that individually represent an independent association signal after the process ofpartitioning. We then filter SNPs that have survived the step of partitioning, using trans-ethnic
diversity (or similarity) in association signals among multiple populations (e.g., Japanese, Sri
Lankans and Europeans). We applied this “partition & filter” method for positional fine-mappingof type 2 diabetes and BMI associations at the FTO locus and succeeded in reducing the number ofpotential causal variants to 25, which is the smallest in number among the studies reported todate.
3) Functional fine-mapping using microarray and other in vivo experiments
We found usefulness of transferring findings in rats to humans for functional fine-mapping of lipid
loci identified via human GWAS. For this, we performed high-fat-diet intervention on the
Researchers には、分担研究者を記載する。

spontaneously hypertensive rat (SHR), an animal model of metabolic syndrome, and subjectedmRNA extracted from the liver and adipose tissues of SHR to microarray analysis involving 44K
gene probes. A total of 33 genes (derived from 28 unique loci) were thus detected to bedifferentially expressed after the dietary intervention, which are likely to constitute causal genes
at the lipid-associated loci identified by GWAS. Among such genes differentially expressed in theliver of SHR, there was a novel (and previously-unnoticed) promising candidate gene, Stac3. We
are currently examining its biological relevance to lipid metabolism.
In the knockout (KO) mice for CDKAL1, we observed reduced insulin secretion and increased
insulin sensitivity, both of which appeared to be contradictory from the viewpoint of blood glucose
homeostasis. The CDKAL1 KO-mice turned out to develop prominent diabetes after a 5-month ofhigh fat intervention, confirming that CDKAL1 is among the causal genes at the loci identified by
GWAS for type 2 diabetes. Also, in the transgenic rats developed for CETP, we observed a series ofmetabolic changes including increased triglycerides and decreased cholesterol in the blood, as wellas progression of fatty liver and hypertension. These phenotypic changes are in good agreementwith pleiotropy regarding metabolic syndrome in humans.

Researchers には、分担研究者を記載する。

１．研究成果概要（２３指３０２）「糖尿病・メタボリックシンドロームに関する責任遺伝子座の精密マッピングと病態解析研究 」【研究目的】 ゲノムワイド関連解析（GWAS）等の探索的アプロー
チにより、数多くの染色体領域に疾患の責任遺伝子候補が見いだ
されてきた。 本研究は、位置情報と機能情報とを組み合わせることによる、糖尿病・メタボリックシンドロームに関する責任遺伝子の効率的な絞り込みを目的とする 。

【研究年度】平成２３〜２５年度【実施体制】 主任研究者：加藤規弘
研究協力者：竹内史比古、秋山康一、梁 一強、
磯野正人【研究成果】糖尿病・メタボリックシンドロームに関する責任遺伝子座の同定・選出、trans-ethnic finemapping法による位置的絞り込み、マイクロアレイ解析等による機能的絞り込みの３つのテーマに取り組んだ。（１）AGEN（Asian Genetic Epidemiology Network）のSteering Committeeメンバーとして、２型糖尿病、肥満、高血圧等、メタボリックシンドローム関連の一連の疾患形質のGWAS/GWASメタ解
析（数万人規模での遺伝子探索）を行い、責任遺伝子座（総数は>96遺伝子座）の同定・確証に成功した。（２）trans-ethnic fine mapping法として「partition & filter法」を独自に開発し、同手法を用いて、国際共同研究プロジェクトとして5つの2型糖尿病関連遺伝子座の精密マッピングを行うとともに、その他既報の糖尿病遺伝子座の推定染色体断片を可能な限り狭小化した。（３）メタボリックシンドロー
ムのモデル動物（SHR：高血圧自然発症ラット）を用いて高脂肪食負荷実験を行い、その肝臓と脂肪を摘出してマイクロアレイ解析を行った。脂質のGWASメタ解析で同定された26遺伝子を含む、脂質代謝に関わる遺伝子群リストを作成し、ヒトでのGWASの成果を遺伝子機能と結びつける一手法として、モデル動物でのマイクロアレイ解析の有用性を見出した。また２型糖尿病のGWASで同定されたCDKAL1のin vivo検証として、遺伝子改変動物を作成し、糖尿病との機能的関わりを検証した。
【今後の計画】得られた研究成果を活用して糖尿病・メタボリックシンドロームの、病因・病態に関する
新たな機序の解明と臨床評価（診断精度の改良など）を進める。
１／4

国際医療研究開発費事後報告

（２３指３０２）「糖尿病・メタボリックシンドロームに関する責任遺伝子座の精密マッピングと病態解析研究 」【研究概要】

位置的絞り込み得られた研究成果のうち主なもの

責任遺伝子座の同定・選出
対象病態

東アジア人での
GWAS

２型糖尿病

代謝関連形質の、東アジ
ア人に特有ないし、より顕著な遺伝子座の同定

肥満・インスリン抵抗性

Trans-ethnic mapping法による位置的絞り込み
精密マッピング「partition & filter」
法の独自開発と国際共同研究（右記）
独自開発した手法
を用いた、一連の糖尿病遺伝子座の精密マッピング

高血圧・血圧脂質（コレステロール、TG）
血管合併症（虚血性心疾患、脳梗塞）

Oxford, Sanger, SGIとの
共同研究

人種横断的
GWASメタ解析>10の新規感受性遺伝
子座の同定

マイクロアレイ解析等による機能的絞り込み
遺伝子改変動物の作成

メタボリックシンドロームのモデル動物を用いた食餌負荷・生理学的モニタリング→肝臓・脂肪組織の摘出
マイクロアレイ解析

２つの候補遺伝子（糖尿病に関わるCDKAL1と脂質・冠動脈疾患に関わる
CETP）の遺伝子改変動物の作成→in vivoでの病態機序へ

脂質代謝に関わる遺伝子群
リストの作成機能的絞り込み

新たな候補選出

モデル動物でのマイクロアレイ解析の影響の評価糖尿病・メタボリックシンドロームの臨床評価法の改良
２／４

病院コホート・プロジェクト等
での病態／診断意義の評価

国際医療研究開発費事後報告

大規模association studyにて同定・確証した96遺伝子座一覧
疾患・病態

同定・確証したloci数

同定・確証した責任遺伝子座

15

GLIS3, PEPD, FITM2-R3HDML-HNF4A, KCNK16, MAEA, GCC1PAX4, PSMD6, ZFAND3, GRB14, ST6GAL1, VPS26A, HMG20A,
AP3S2, MC4R, FTO

肥満・BMI18

CDKAL1, KLF9, SEC16B, BDNF, FTO, MC4R, GIPR, ADCY3DNAJC27, MAP2K5, PCSK1, GP2, GNPDA2, TFAP2B, TMEM18,
MTCH2, BCDIN3D-FAIM2, SH2B1-ATP2A1, KCTD15

高血圧・血圧14

ATP2B1, NT5C2, CYP17A1, FGF5, MAP4, NPR3, CYP11B2, ACE,
AGT, ST7L-CAPZA1, FIGN-GRB14, ENPEP, TBX3, ALDH2

脂質18

ANGPTL3, SORT1, APOB, AFF1, HMGCR, BAZ1B_MLXIPL, KLF14,
ABCA1, ABO, CETP, LDLR, APOE, LPL, LIPC, GCKR, BUD13APOA1-A5, LCAT, LIPG

冠動脈疾患

4

BRAP, ALDH2, HLA-DQB1, CDKN2A/B

腎機能

12

MTX1-GBA, PAX8, MECOM, UNCX, MPPED2-DCDC5, C12orf51,
WDR72, BCAS3, GNAS, MHC region, ALDH2, MAF

尿酸

6

GCKR, SLC2A9, ABCG2, LRRC16A, SLC17A1-A3, SLC22A12

アディポネクチン

7

WDR11-FGFR2, CDH13, ADIPOQ, PEPD, CMIP, ZNF664,
GPR109A

飲酒行動

2

ALDH2, ADH1B

糖尿病

３／４

国際医療研究開発費事後報告

独自開発したPartition & Filter法によるFTO遺伝子座の精密マッピング
研究成果は PLoS One誌に発表（Akiyama et al. 2014)
染色体16番上に同定されたassociationシグナル

分子系統樹からの、最小ハプロタイプセット作成

人種間比較による、責任バリアント候補絞り込み

CEU

JPT

Partition & Filter法により、25 SNPsまでの絞り込み
精密マッピングに成功

GWASで、~100のSNPsが殆ど同程度に強い
associationシグナルを示す→当該染色体領域は、強固な連鎖不平衡（LD）ブロックを形成

４／４

国際医療研究開発費事後報告

研究発表及び特許取得報告について

課題番号：

２３指３０２

研究課題名： 糖尿病・メタボリックシンドロームに関する責任遺伝子座の精密マッピングと病態解析研究
主任研究者名：加藤規弘

論文発表
論文タイトルMultiple Non-glycemic Genomic Loci Are
Newly Associated with Blood Level of
Glycated Hemoglobin in East Asians

著者

掲載誌

Chen P, Kato N
Hum Mol Genetet al.

掲載号

年

23(4)

2014

Epub ahead of
print

2014

Identification of a genetic variant at
2q12.1 associated with blood pressure in Kim YK, Kato N
BMC Med Genet
East-Asians by genome-wide scan
et al.
including gene-environment interactions

15(1)

2014

Association of genetic variants with
Kasturiratne
non-alcoholic fatty liver disease in an A, Kato N et
urban Sri Lankan communityal.

Liver Int

Epub ahead of
print

2014

Meta-analysis of genome-wide association
studies in East Asian-ancestry
Wen W, Kato N
populations identifies four new loci for et al.
body mass index

Hum Mol Genet

Epub ahead of
print

2014

Associations of genetic variants in/near
Xi B, Kato N
BMI-associated genes with type 2
et al.
diabetes: A systematic meta-analysis

Clin Endocrinol

Epub ahead of
print

2014

Candidate genes revisited in thegenetics of hypertension and bloodpressure

Hypertens Res

36(12)

2013

Hum Mol Genet

23(4)

2014

Genome-Wide Association Study MetaKelly TN, Kato
Analysis Reveals Transethnic Replication
Hypertension
N et al.
of Mean Arterial and Pulse Pressure Loci

62(5)

2013

J Diabetes Invest 4(3)2013

Systematic Fine-Mapping of Association
with BMI and Type 2 Diabetes at the FTO Akiyama K,
Locus by Integrating Results from
Kato N et al.
Multiple Ethnic Groups

Kato NA meta-analysis of genome-wide
Wu Y, Kato N
association studies for adiponectinlevels in East Asians identifies a novel et al.
locus near WDR11-FGFR2

Insights into the genetic basis of type
Kato N
2 diabetes

PLoS One

Comparing methods for performing transWang X, Kato N
ethnic meta-analysis of genome-wide
Hum Mol Genetet al.
association studies

22(11)

2013

Genetic impacts on uric acidconcentration and hyperuricemia in theJapanese population

J Atheroscler
Thromb

20(4)

2013

PLoS One

7(11)

2012

Takeuchi F,
Kato N et al.

Deletion of CDKAL1 Affects High-Fat Diet
–Induced Fat Accumulation and Glucose- Okamura T,
Stimulated Insulin Secretion in Mice,
Kato N et al.
Indicating Relevance to Diabetes

研究発表及び特許取得報告について

Association of genetic variants
influencing lipid levels with coronary
artery disease in Japanese individuals

Takeuchi F,
Kato N et al.

PLoS One

7(9)

2012

Common polymorphism near the MC4R geneis associated with type 2 diabetes: data Xi B, Kato N
from a meta-analysis of 123,373
et al.
individuals

Diabetologia

55(10)

2012

Reevaluation of blood pressure andhypertension association with seven
Takeuchi F,
candidate genes by replication study and Kato N et al.
meta-analysis with larger sample size

Hypertens Res

35(8)

2012

Meta-analysis identifies multiple lociOkada Y, Kato
associated with kidney function-related
N et al.
traits in east Asian populations

Nature Genet

44(8)

2012

Ethnic diversity in type 2 diabetes
genetics between East Asians andEuropeans

Kato NJ Diabetes Invest 3(4)2012

Ethnic differences in genetic
predisposition to hypertension

Kato N

Hypertens Res

35(6)

2012

Association of genetic variation in FTO
Li H, Kato N
with risk of obesity and type 2 diabetes
et al.
in up to 96,551 East and South Asians

Diabetologia

55(4)

2012

Common variants at CDKAL1 and KLF9 are
Okada Y, Kato
associated with body mass index in east
N et al.
Asian populations

Nature Genet

44(3)

2012

Meta-analysis identifies common variants
Wen W, Kato N
associated with body mass index in east
et al.
AsiansNature Genet

44(3)

2012

学会発表
タイトル

発表者

学会名

場所

年月

高血圧自然発症ラット（SHR）系統での腎臓秋山康一、加藤 第36回日本高血圧
mRNA発現解析を用いた高血圧感受性遺伝子の
大阪
規弘ら
学会総会
探索

2013年10月

ヒトGWASで同定された脂質関連遺伝子のラッ 秋山康一、加藤 第36回日本高血圧
大阪
ト高脂肪食負荷における病態的意義の探究 規弘ら
学会総会

2013年10月

ヒトcholesteryl ester transfer proteinの
梁一強、加藤規 第36回日本高血圧
高血圧ラットへの遺伝子導入と代謝関連形質
大阪
弘ら
学会総会
に対する影響の評価：続報

2013年10月

ラット染色体１番における、血圧とは独立し 梁一強、加藤規 第36回日本高血圧
大阪た心血管合併症遺伝子座の同定
弘ら
学会総会

2013年10月

第49回高血圧関連疾患モデル学会総 東京
会
第49回高血圧関連
デキサメサゾン負荷に伴う遺伝子発現変動に 梁一強、加藤規
疾患モデル学会総 東京
関する、in vivoとin vitroの統合的解析
弘ら会
ゲノムワイドから遺伝子機能解析への展開に
加藤規弘
係る見通し

2013年9月

2013年9月

研究発表及び特許取得報告について

高血圧自然発症ラット（SHR）系統を用い秋山康一、加藤 第35回日本高血圧
た、遺伝的血圧制御における中和的な遺伝子
名古屋
規弘ら
学会総会
間相互作用の同定

2012年9月

高血圧自然発症ラット（SHR）系統を用いた、高脂肪食負荷時の脂質制御におけるヒト 秋山康一、加藤 第35回日本高血圧
名古屋
脂質関連遺伝子群及びメチル化機序の関与の 規弘ら
学会総会
検討

2012年9月

高血圧自然発症ラット（SHR）系統における
梁一強、加藤規 第35回日本高血圧
心肥大遺伝子の探索：Endonuclease G遺伝子
名古屋
弘ら
学会総会
の確証と新規遺伝子座の同定

2012年9月

高血圧自然発症ラット（SHR）系統での、動梁一強、加藤規 第35回日本高血圧
脈硬化の多面的効果に関わる遺伝的機序の探
名古屋
弘ら
学会総会
索：血圧遺伝子座SHR-Bp4-1〜Bp4-3の同定

2012年9月

高血圧自然発症ラット（SHR）系統における高コレステロール血症責任遺伝子の探索：コ 梁一強、加藤規 第35回日本高血圧
名古屋
レステロール遺伝子座TC15-1及びTC15-2の同 弘ら
学会総会
定2012年9月

ヒトcholesteryl ester transfer proteinの
梁一強、加藤規 第35回日本高血圧
高血圧ラットへの遺伝子導入と代謝関連形質
名古屋
弘ら
学会総会
に対する影響の評価：第１報

2012年9月

その他発表(雑誌、テレビ、ラジオ等)
タイトル

発表者

発表先

場所

年月日

該当なし

特許取得状況について※出願申請中のものは(

発明名称)記載のこと。
登録番号該当なし※該当がない項目の欄には「該当なし」と記載のこと。
※主任研究者が班全員分の内容を記載のこと。

特許権者(申請者）
登録日(申請日)（共願は全記載）

出願国