【三島海雲学術賞】（自然科学部門）

腸内環境を介した免疫制御による疾患予防と改善に関する研究

國澤純

国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所
ワクチンマテリアルプロジェクト

プロジェクトリーダー

腸管での IgA 抗体の産生におけるビタミン B1 の重要性

はじめに消化器である腸管の主な機能は、食物を消化し吸収すビタミンは生体が合成することができない必須栄養素ることである。この機能は絨毛組織（ひだ）の外壁ともであるため、食事などから摂取する必要がある。様々ななっている上皮細胞が主に担っている。一方、上皮細胞ビタミンが生体の多くの機能に重要であることが知られの下層にあたる絨毛組織の内側を見てみると B 細胞や Tているが、免疫機能の維持においても重要である。我々細胞といった多くの免疫細胞が観察される。実際に生体の研究を始めとする最近の研究から、ビタミンは全ての内の半分以上の免疫細胞は腸管に存在していると言わ免疫機能に必要なのではなく、特定のビタミンが特定のれ、腸管は消化器としてだけではなく免疫組織としても免疫機能の制御に関わっていることが判明してきた3）。

非常に重要であることが一般にも広く認識されるように腸管において多く検出される IgA 抗体は、絨毛組織でなってきている。

形質細胞から産生される。その後、IgA 抗体は腸管組織「疫（感染症）から免れる」という言葉からもわかるに 留 ま る だ け で は な く、 上 皮 細 胞 に 発 現 す る poly

ように、免疫の本来の機能は異物を悪者と認識し、排除immunoglobulin receptor を介して腸管管腔に分泌されすることである。腸管に存在する免疫システムも同様のる。IgA 抗体は腸管管腔において、病原体や毒素に結合機能を発揮し、食中毒の原因となるような病原体に対すすることで感染症の発症を初期に防御できることから、る生体防御バリアとして機能している。さらに腸管の免現在、実用化が進んでいる飲むワクチン（経口ワクチ疫システムには、体内の免疫システムでは観察されないン）における主要な感染防御実効分子だと考えられていユニークな性質もある。腸管に存在する食事成分や腸内る4）。この IgA 抗体は腸管のパイエル板と呼ばれるリン細菌は、生体にとって異物であるが有益な異物である。

パ組織で B 細胞が抗原特異性と IgA 産生細胞への分化をこれら有益な異物に対しては、体内での利用や共存が可教育されることで誘導される5）。著者らは、腸管 IgA 抗能となるように免疫を抑制する機能も腸管免疫には存在体の産生における B 細胞から IgA 抗体産生形質細胞への1）する 。さらに、近年患者数が増加している食物アレル

分化に伴うエネルギー代謝の変化と異なるビタミン B1

ギーや炎症性腸疾患は、腸管免疫の抑制システムが破綻依存性を明らかにした6）。

することが発症の一因であると言われている2）。すなわ

ビタミン B1 を欠乏した餌で飼育したマウスの腸管でち腸管に存在する免疫システムは、単に数が多いというはパイエル板の縮小が観察された。それに伴い、パイエだけではなく、免疫機能としてもユニークな性質を示す

ル板に存在する B 細胞の減少が確認された。一方で、絨こと、さらにその機能は健康や疾患と密接に関わるとい毛組織に観察される IgA 抗体産生形質細胞には大きな変うことで重要なシステムである。

化は認められなかった。ビタミン B1 はエネルギー代謝

これまでの研究から、サイトカインなどの体内で産生に関わると言われているが、生化学的に見ると解糖系とされる因子だけではなく、体外の環境因子である食事やクエン酸回路の ATP 産生系において、クエン酸回路に腸内フローラが腸管免疫の制御に関わっていることが示

必須な 2 種類の酵素に必須の成分である。そのためビタされている。本稿では、最先端の分析技術を駆使するこミン B1 が欠乏した状態では、クエン酸回路の機能不全とで、食事を介した腸管免疫の機能と疾患の制御に関すによるエネルギー産生の不足が起こる。実際に著者らのる最近の我々の知見を紹介したい。

研究においても、ビタミン B1 欠乏餌で飼育したマウスの腸管ではクエン酸回路の不全が認められた6）。さらな1

國図1

澤純

ビタミン B1 欠乏による腸管 B 細胞応答の減弱（A）腸管の経口ワクチンに対する IgA 抗体産生の教育の場としてパイエル板が存在する。パイエル板の B 細胞はクエン酸回路を使用したエネルギー産生の依存性が高いため、ビタミン B1 の欠乏によりパイエル板 B 細胞が減少する。
（B）通常、経口ワクチンを投与す
るワクチンに対する IgA 抗体が腸管において産生されるが、ビタミン B1 を欠乏したマウスではパイエル板 B 細胞が減少するため、教育が行われず、結果としてワクチンに対する腸管 IgA 抗体の産生が減弱する。これにより感染症に罹りやすく等の影響があると予想される。文献 6 の図表を改変。

る解析の結果、パイエル板の B 細胞は絨毛組織に観察さ食事性 ω3 脂肪酸を起点とする抗炎症性脂質メディエー

れる IgA 抗体産生形質細胞に比べ、エネルギー産生におターの産生と抗アレルギー効果
油（脂質）は三大栄養素の一つであり、その主要供給けるクエン酸回路への依存性が高いために、ビタミン6）源は食用油である。食用油を構成する脂肪酸の多くは炭B1 欠乏の影響が強く出ることが判明した 。
上述のようにパイエル板は B 細胞がワクチンなどの抗素鎖が 16 以上の長鎖脂肪酸であるが、そのうちオメガ 3原に対する特異性を獲得し、IgA 産生細胞へと分化する（ω3）脂肪酸と ω6 脂肪酸は生体が作り出すことのでき5）

教育組織である 。ビタミン B1 が欠乏した状態では、ない必須脂肪酸であり、食事から摂取する必要がある。

教育の場となるパイエル板が縮小し、それと共に教育さ摂りすぎが良くないといった「量」で議論されることがれる B 細胞も減少しているため、本来誘導されるべき経多かった油であるが、近年の研究から、体質に応じた口ワクチンに対する腸管 IgA 抗体が著しく減少していた「質」の良い油を摂取することが健康維持には重要であ（図 1）6）。代表的なビタミン B1 欠乏症として脚気が知らる、と認識が変わってきている。著者らも食用油の脂肪れているが、今回の結果を考えると脚気などの症状が出

酸組成の違いにより、生体防御やアレルギー応答が変化る前に、生体防御機能の不全に伴う感染症のリスク増加することを見いだしている 7 9）。
–などもあるのではないかと予想される。またワクチンの特に必須脂肪酸の ω3 脂肪酸と ω6 脂肪酸は食事の影開発において発展途上国などのような栄養環境の良くな響を直接受けることが想定される。食用油に含まれる主い条件においては、ワクチンを投与する前に栄養状況をな ω3 脂肪酸と ω6 脂肪酸はそれぞれ α リノレン酸とリ改善し、宿主の免疫系を十分に機能しうる状況にしておノール酸である。α リノレン酸で体内に取り込まれたくことも重要であると言える。

後、サプリメントなどとしても有名なエイコサペンタエン酸（EPA）やドコサヘキサエン酸（DHA）へと代謝される。これら ω3 脂肪酸は健康に良いことが知られて
2

腸内環境を介した免疫制御による疾患予防と改善に関する研究

図2

亜麻仁油によるアレルギー性下痢の発症抑制（A）各食用油の脂肪酸組成。一般的なマウス用の飼育餌に用いられる大豆油に比べ、亜麻仁油は ω3 脂肪酸である α リノレン酸を多く含むことを特徴とする。（B）大豆油あるいは亜麻仁油を 4％含む餌を 2 ヶ月間与えたマウスに、卵アレルギーモデルを適用した。大豆油を含む餌で飼育したマウスではアレルゲンの経口投与回数が増加するにつれてアレルギー性下痢を呈するマウスの数が増加した。
一方、亜麻仁油を含む餌で飼育したマウスではアレルギー下痢の発症数の減少が認められた。文献 9 の図表を改変。

いるが、近年著しく発達してきたリピドミクス解析かした9）。現在はこれらの知見を基盤に、脂質を用いた新ら、EPA や DHA から産生される脂質代謝物がより強いたな創薬や機能性食品の開発を行っているところであ生理活性を持つことが判明してきた。

る。

著者らは油と免疫機能の関係を解析する目的で、卵由おわりに来のタンパク質を摂取すると下痢を呈する食物アレルギーモデルを用い、アレルギーの発症に関わる食用油の食物アレルギーや炎症性腸疾患に代表される腸の免疫検索を行った。その結果、ω3 脂肪酸である α リノレン

機能の異常を原因とする免疫疾患の患者数が年々増加傾

酸を多く含む亜麻仁油を用いることでアレルギー性下痢向にある。そこでは生体が持つ遺伝的な素因に加え、食9）の発症を抑制できることを見いだした（図 2）。これら事や腸内フローラの影響も大きいと考えられている。近のマウスの腸管組織における脂肪酸組成を検討したとこ

年の解析技術の発達により、食事を起点に産生される各ろ、食用油中の脂肪酸組成と相関し、亜麻仁油を含む餌種代謝物やゲノム情報を用いた腸内フローラの解析が可で飼育したマウスの大腸では α リノレン酸やその代謝物能となり、食事や腸内フローラを介した生体制御システ9）である EPA、DHA が増加していた 。すなわち必須脂ムの実体が分子、細胞、個体レベルで解析できる状況と肪酸である ω3 脂肪酸や ω6 脂肪酸においては、食用油なってきた。字数の関係上、本稿では詳細を述べていなに含まれる比率がそのまま腸管の脂肪酸とその代謝物のいが、著者らはビタミン A やビタミン B9 の認識・代謝組成を決定していることが判明した。と免疫疾患や 10 12）、腸内フローラによる免疫制御と疾–

次にリピドミクス技術を用いた脂質代謝物の網羅的な患 13 15）などの解析も進めている。今後はこれらの研究解析を行い、亜麻仁油で飼育したマウスの腸管で変化しを統合させ、「食–腸内フローラ–宿主」といった三者間ている脂質代謝物の検索を行った。その結果、EPA を相互作用の健康と疾患との関連を明らかにすることで、

基 質 と し て 代 謝・ 産 生 さ れ る 17,18-EpETE の 顕 著 な

健康長寿の実現を可能とする人類の健康増進につながる–

9）増加が認められた 。さらに通常餌で飼育したマウス研究へとさらに発展させたいと考える。に食物アレルギーモデルを適用した際に、合成した
謝

17,18-EpETE を投与したところ、亜麻仁油で飼育した辞場合と同様のアレルギー性下痢の発症抑制が認められた

今回紹介した研究は、多くの先生方のご指導を受けなことから、亜麻仁油で認められた抗アレルギー活性を担

がら国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所と東う脂質代謝物の一つが 17,18-EpETE であることが判明

京大学医科学研究所で主に行った内容です。本研究に関3國澤純

しご指導下さいました多くの先生や研究に従事してくれ

3） J. Kunisawa: Encyc. Immunol.（M. J. H. Ratcliﬀe ed.）,vol. 5, pp. 120–126, Academic Press, 2016.
4） J. Kunisawa, et al.: Mucosal Immune Defense:Immunoglobulin A（C. S. Kaetzel ed.）, pp. 345 –389,
Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2007.
5） J. Kunisawa, et al.:
, 64, 523–530,2012.
6） J. Kunisawa, et al.:., 13, 122–131, 2015.
7） J. Kunisawa, H. Kiyono:, 3, 3, 2016.
8） J. Kunisawa, et al.:, 193, 1666–1671, 2014.
9） J. Kunisawa, et al.:.
, 5, 9750, 2015.
10） Y. Kurashima, et al.:
, 40, 530–541, 2014.
11） J. Kunisawa, et al.:
, 7, e32094, 2012.
12） H. Suzuki, J. Kunisawa:,, 15, 212–215, 2015.
13） J. Kunisawa, et al.:, 4, 1772, 2013.
14） Y. Kotani, et al.:
, 9, e91857, 2014.
15） G. F. Fung, et al.:
, 15, 634–646, 2016.

たスタッフ、学生の皆様、さらに本研究を対象とした支援事業に深謝いたします。さらに私たちの研究を認めて下さり、三島海雲学術賞に選定して下さいました公益財団法人三島海雲記念財団の学術委員の先生を始めとする財団関係者の皆様、ならびに本賞にご推薦下さいました
医薬基盤・健康・栄養研究所、米田悦啓理事長に改めてお礼申し上げます。
文献1） H. Kiyono, et al.: Fundamental Immunology（W. E. Pauled.）,pp. 983–1030, Lippincott-Raven, 2008.
2） A. Lamichhane, et al.:, 28, 18–24, 2013.

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