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日本放射線技術学会雑誌

Post-FDGを目指した新規腫瘍診断用
PET製剤の開発動向
金沢大学大学院医学系研究科保健学専攻
川井恵一・吉本光喜
はじめに

Table

従来，PETによる診断は，医療用サイクロトロンがPost-FDG候補化合物

1）腫瘍細胞の代謝機能亢進を利用した標識化合物

院内に設置されている大学病院などの限られた診療施

・アミノ酸代謝イメージング剤：
アミノ酸またはその誘導体
・核酸代謝イメージング剤：
核酸誘導体
・膜脂質代謝イメージング剤：
酢酸，コリンまたはその誘導体
2）腫瘍組織の病態変化を利用した標識化合物
・低酸素細胞イメージング剤：
ニトロイミダゾール誘導体，金属キレート化合物
・アポトーシスイメージング剤：
アポトーシス感受性化合物
・高発現レセプターイメージング剤：
ソマトスタチンレセプターリガンド
エストラジオールレセプターリガンド

設でのみ実施されてきたが，2002年 4 月に2-デオキ
シ-2- 18F-フルオロ-D-グルコース（18F-FDG）
を用いた
PET検査が保険適用されて以来，PET検査数は急激に増加した．さらに，2005年 8 月には，18F-FDGの企業供給が開始されるに至って，PETカメラの導入のみでPET診断が行えるようになり，PET施設は現在も急増している．18F-FDGによるPET検査は，悪性腫瘍をはじめ，虚血性心疾患やてんかんなどの疾患の診断に有用である．このような状況から，FDG-PETはPET診療の代名詞になっている．しかしながら，18F-FDGも万能ではなく，さまざまな問題点も指摘されている1）．
元来，18F-FDGはD-グルコースの誘導体として，グル
コーストランスポーターによって細胞内に取り込まれ，ヘキソキナーゼによりリン酸化を受けて細胞内に待される代謝機能亢進を利用した標識化合物を中心に留まるいわゆる「メタボリックトラッピング」
により組解説する．18F-FDGもエネルギー代謝亢進を利用した織に集積する標識化合物である．したがって，エネル

糖代謝イメージング剤で，これらと同じ分類に属す

ギー産生の盛んな腫瘍に高集積を示すものの，エネルる．また，活発な細胞増殖の結果，多くの腫瘍で低酸

ギー代謝の一つである解糖系が活発な脳や心臓などの素領域が生じるが，これらは放射線治療に抵抗性を示

正常組織にも生理的に集積する．また，尿排泄性が高すことから，放射線治療の効果予測や治療後のモニタ

く，投与後早期から膀胱に移行するため，これらの組

リングへの応用が期待されている低酸素細胞イメージ

織やその周辺に存在する腫瘍の検出は難しい．さら

ング剤にも言及し，post-FDG製剤開発の動向を展望に，炎症組織にも集積することから，腫瘍との鑑別はしたい．

困難である．
また，前述のようにPET施設が急増しているにもか

1．アミノ酸代謝イメージング剤

かわらず，医療用サイクロトロンを有する一部の診療

画像診断への応用を目的とした標識アミノ酸の開発

施設を除けば，診療に使用できる放射性医薬品は唯一

は1960年代にまで遡る．当初は，75Se，131I，123Iのよ18

F-FDGのみである．PET検査のさらなる充実には，

うなSPECT用のシングルフォトン放出核種で標識され上記の18F-FDGの問題点を補うPET製剤，あるいは18F-たアミノ酸誘導体が提唱された．その後，医療用サイ

FDGとは異なった集積機序を有し，新たな診断情報をクロトロンの病院内設置により11C，13N，15Oなどの超もたらすPET製剤の開発が強く望まれている．特に，短半減期ポジトロン放出核種が利用できるようにな

腫瘍診断の観点から，「post-FDG」
を担うPET製剤の候

り，それに伴い1970年代後半よりPET診断に用いる標補として多くの標識化合物が検討されている．
これまでに報告されている「post-FDG」
候補化合物を

識アミノ酸の合成，評価が開始された．11Cあるいは
13

N標識では，天然アミノ酸の化学構造を変化させず

大まかに分類すると，以下のTableのようになる．こに標識できるため，代表的なアミノ酸代謝である蛋白

れらのなかでも，比較的広範な腫瘍診断への応用が期

質合成を画像化し得ることが最大の利点であった．し第 62 卷

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Post-FDGを目指した新規腫瘍診断用PET製剤の開発動向（川井・他）

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Fig. 1 アミノ酸代謝イメージング剤

かしながら，これら核種の半減期は一番長い11Cでもこのように標識アミノ酸の歴史はFDGより長く，ま20分と短く，標識合成に時間的な制約が大きかった．

た，現在でも11C-Metが使用されていることから，また，天然のアミノ酸はグリシンを除いて光学活性で「post-FDG」
腫瘍診断薬の有力候補として，アミノ酸誘あり，生体はL-体のみを利用しているが，光学異性体導体が注目されている．古くから，腫瘍はその増殖にの不斉合成は非常に難しい．このような制約を克服す

必要な蛋白合成が盛んであり，天然のアミノ酸の利用

1111

る化合物として，［S-メチル- C］-L-メチオニン（ C11

Met，Fig. 1）が注目された． C-Metは，自動合成装置
11

率も高いことが知られていたが，先の蛋白合成には利用されない人工アミノ酸も同様に腫瘍に高集積を示から得られる C-ヨウ化メチルを利用して，1 段階反す．これは，蛋白合成の原料であるアミノ酸を輸送す

応で容易に合成でき，加えて標識原料にL-ホモシステ

るアミノ酸トランスポーターが，腫瘍では高発現してインを用いることでL-体のみを得ることができる利点いる結果であろう．アミノ酸トランスポーター機能をを有する．医療用サイクロトロンを設置するPET施設指標とするならば，代謝の影響を受けない人工アミノ

11

では， C-Metの使用経験を有するところも多い．し

酸の応用が有望である．そこで，18F-FDGと同様に半かしながら，本来アミノ酸代謝のなかでも蛋白合成機

減期の長い18F標識人工アミノ酸に開発の視点が遷っ能を反映することが天然アミノ酸の利点であったが，てきている．

11

C-Metの標識部位であるS-メチル基は細胞内でメチ多くの18F標識アミノ酸がこれまでに評価されてきル基転移を起こすことから，他の炭素を標識した場合

たが，当初は，フッ素を安定に導入できるフェニルアと比較して，放射性炭素が蛋白質に組み込まれる割

ラニンやチロシンなどの芳香族アミノ酸を利用し，蛋

2）合，すなわち蛋白合成を反映する割合が低くなる ．

白合成への関与も期待したものであった．しかし，蛋

この問題を解決するためには，カルボン酸か側鎖中心白への組み込みはごくわずかであり，その集積はアミ部の炭素を標識すればよいが，前者は不斉合成が困難

ノ酸トランスポーターによるものであった．そこで，であり，後者は合成に時間を要することから実用的で生体内代謝安定性を加味して，3-18F-フルオロ-움-メチ

ない．このような理由で，11C-Metは現在でも臨床に

ル-L-チロシン（18F-FMT，Fig. 1）が開発された3）．腫瘍

利用され，その集積は蛋白合成を反映しているとされ診断におけるFDG-PET検査との比較から，18F-FMTでているが，前述のメチル基転移により，それは集積量

は脳，心筋，肝，筋肉など，腎以外の主要組織への生の一定の割合であることを考慮する必要がある．

理的集積が18F-FDGより低く，脳腫瘍や脳内転移巣は一方，消化管のアミノ酸吸収に重要な役割を果たす

より明瞭に描出されるなど18F-FDGの欠点を補うもの

アミノ酸トランスポーターを研究する目的で，天然アであること，悪性腫瘍に対する診断能が18F-FDGより

ミノ酸とは異なり代謝による構造変化を受けない種々

高いなど18F-FDGより優れる点もあることなどが報告の人工アミノ酸が1960年代初頭には開発されていたされている．

11

が，70年代にはこれら人工アミノ酸の C標識体の応さらに，前述したアミノ酸トランスポーターに高い用も検討された．なかでも，アラニンの움-炭素にメチ親和性を示す人工アミノ酸のなかで，11 C標識体を用

ル基を導入した움-アミノイソブチル酸
（AIB）
および側

いた実験において最も高い腫瘍選択性を示したACBC

鎖 に 飽 和 環 状 構 造 を 有 す る 움-ア ミ ノ 酸 ， 움-を18Fで標識した18F-FACBC（Fig. 1）がGoodmanのグル

aminocyclobutane-1-carboxylic acid
（ ACBC），움-ープにより開発された4）．18F-FACBCには立体異性体

aminocyclopentane-1-carboxylic acid
（ACPC）などは，が存在し，cis-体よりanti-体が腫瘍選択性が高い．18F-

アミノ酸トランスポーターに高い親和性を有し，そのFACBCの臨床研究の結果でも，FDG-PET像では腫瘍側鎖構造の対称性によって光学活性を示さないことかの存在が明確に識別できない神経膠芽腫の症例で，腫1111ら，カルボン酸を C標識した［1- C］-体が有望視され瘍部位を明瞭に描出している（Fig. 2）．以上から明らた．

かなように，これらの18F標識人工アミノ酸は，FDG-

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PETでは困難な腫瘍診断において有用性を示す「post-FDG」
製剤として期待されている．
中性アミノ酸のアミノ酸トランスポーター
は，比較的短い側鎖のアミノ酸を輸送するア
ラニン系（system A）と，嵩高い側鎖のアミノ酸を輸送するロイシン系（system L）に大別されるが，18F-FMTと18F-FACBCは主に後者により細胞に取り込まれていると考えられている．一方，近年の分子生物学の進歩に伴い，分子ク
ローニングによりアミノ酸分子構造の多様性を反映する30種類を超えるアミノ酸トランスポーターの存在が解明され，特定のアミノ酸の輸送に複数のトランスポーターが介在していることが明らかとなった．加えて，蛋白合Fig. 2 神経膠芽腫患者における18F-FACBC PETイメージング4）成の原料となる20種類の天然アミノ酸のなかでも，高い輸送活性を示すトランスポーターに親和性を有する中性アミノ酸だけでも15種類存在する．今後，アミノ酸の組織集積に重要な役割を果たすアミノ酸トランスポーター
発現の正常組織−腫瘍細胞間での質的・量的相違を解析することは，標識母体構造となるアミノ酸の選択およびアミノ酸代謝イメージ
ング剤の腫瘍選択性の向上に重要な情報を与えることであろう．最近では，画像診断薬のFig. 3 核酸代謝イメージング剤

トランスポーターアイソフォーム選択性も報告されるようになってきている5）．アミノ酸トラ
ンスポーターの発現パターンが薬剤開発における分子は組み込まれず，モノリン酸化体（FLT-5’-P）として細イメージング的戦略に利用されるのもそう遠い未来の胞内にトラップされる（Fig. 4）
．したがって，18F-FLT

話ではないと思われる．

の集積は細胞のTK1活性を反映することになる．静止期細胞ではほとんど TK1活性が認められず，また，細2．核酸代謝イメージング剤

胞周期のG1後期からS期にかけて最大活性を示すこと

生化学などの基礎研究の分野では，DNA合成を評から，18F-FLTは細胞増殖能を評価し，腫瘍の悪性度価する手段として［3H-メチル］-チミジンが古くから使診断や治療効果判定に有用なトレーサーであると期待11われている．1980年頃からPET用薬剤として［ C-メチ11ル］-チミジンや2- C-チミジン（Fig. 3）の合成方法が開されている．
18

F-FLTは肝臓に高い非特異的集積を示す．また，発され，in vivoでの検討が進められた．しかし，これDNA合成が活発な骨髄へも高集積を示す6）（Fig. 5）．

らの天然型の核酸は生体内では不安定であり，11 Cのそのため，肝・骨転移の診断は困難と考えられ，半減期も短いことから，構造の修飾による安定性の改FDG-PETで行われているような全身検索には適して

18

善と Fなどの長半減期核種の使用を目的とした新た

いないと考えられる．しかし，正常脳への集積が低いなイメージング薬剤の開発が求められた．

ことから，脳腫瘍の診断には有用と考えられる．これ

チミジン誘導体である3’-デオキシ-3’-18F-チミジン
18までに，多くの臨床研究が進められており，18F-FLT（ F-FLT，Fig. 3）はチミジンの 3’位にフッ素が導入さの標準摂取率（standard uptake value：SUV値）が細胞れたことにより，チミジンホスフォリレースに対し強増殖マーカー（Ki-67）と相関すること7）や治療の早期効

い抵抗性を有し，生体内で非常に安定である．18 F-

果判定の可能性が報告されており，18F-FLTの細胞増

FLTは核酸輸送担体であるピリミジントランスポータ

殖マーカーとしての有用性が検証されてきた．しかーを介して血液から組織に取り込まれ，チミジンキナ

し，一部の治療では，DNA合成が抑制されるがTK1活

ーゼ-1
（TK1）
により 5’の水酸基がリン酸化されるが，性が高く維持されている場合がある．この場合，18F-

3’位のOH基がフッ素に置換されているため，DNAにFLTはDNAに組み込まれないため，治療効果を正確に第 62 卷

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Post-FDGを目指した新規腫瘍診断用PET製剤の開発動向（川井・他）

Fig. 418

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F-FLTの集積メカニズム

評価することはできない．18F-FLTによる治療効果判
定がどのような治療に関して可能かを見極めるにはさらなる検討が必要である．
3．膜脂質代謝イメージング剤
腫瘍はその特徴として非常に高い増殖能が知られている．増殖時にはDNA合成と同様に膜成分の合成も活性化することから，膜合成が増殖能評価のターゲッ
トになり得ると考えられる．近年，新たな腫瘍診断用
PET薬剤として11C-酢酸や11C-コリン，18F-フルオロコリンが注目され，臨床検討が盛んに行われているが，これはまさに膜合成を反映することを期待した診断である．
もともと11C-酢酸は，心筋のクエン酸回路
（TCAサ
イクル）
による好気性代謝を評価する薬剤として利用
Fig. 5されている．しかし，酢酸代謝の第一段階で生成され18

F-FLTの生理的集積6）

るアセチル-CoAは好気的エネルギー産生のみでな
く，リン脂質などの脂質合成にも利用されることが知られている．吉本らは培養細胞系を用いて，酢酸の腫したがって，酢酸-PETによる腫瘍診断は，まさに脂瘍内代謝に関する検討を行った8）．その結果，正常細質合成を指標として増殖能を評価していると考えられ胞に比べ腫瘍細胞では，14C-酢酸が主にホスファチジる（Fig. 7）．

ルコリンや中性脂質などの脂溶性代謝物として蓄積しコリンはアセチルコリン前駆体として大脳のアセチており，さらに，腫瘍細胞ではその脂溶性代謝物の放ルコリン作動性神経細胞に取り込まれると考えられ，射能が増殖能と相関した（Fig. 6）．腫瘍では解糖系に11よる嫌気的エネルギー産生への依存が大きく，また細マー病の画像診断）を目指してFriedlandらにより合成

胞増殖が活発であることから，酢酸代謝が膜脂質代謝された9）．その後1990年代になって，11C-コリンが腫にシフトしていることが明らかとなった．

瘍診断剤になり得ることに着目し報告したのは，原らC-コリンは神経細胞の代謝機能の画像化（アルツハイ

培養細胞内では，ある程度の放射能が水溶性代謝物

であった10）．彼らは，最初11C-コリンで脳腫瘍や前立として確認されたが，生体内ではこの水溶性代謝物

腺癌の画像診断の研究を開始し，その後，18Fで標識は，最終的に二酸化炭素として排泄されるか，あるいした18F-フルオロコリンの合成および臨床へと研究をは脂質にまで代謝される経路をたどると予想される．

進めてきた．

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Fig. 614C-酢酸の脂溶性代謝物画分と増殖能との相関

Fig. 7 時間放射能曲線から予想される酢酸代謝

コリンは細胞膜の代表的な構成成分であるホスファ
チジルコリンの合成基質であることから，11C-コリン
や18F-フルオロコリンによる腫瘍集積はホスファチジ
ルコリン合成を反映していると予想された．さらに，
ホスファチジルコリン合成は細胞周期と密接に関係していることが報告されており，11C-酢酸と同様に11Cコリンや18F-フルオロコリンも増殖能を反映する放射性医薬品であると考えられていた．しかしながら，吉本らによる培養細胞を用いた検討の結果，投与された
14

C-コリンのほとんどが14C-ホスホコリンとして細胞内に蓄積しており，さらに増殖能と相関を示した11）．
したがって，11C-コリンの集積はホスファチジルコリ
ン生合成の第一段階であるコリンキナーゼ活性を反映

Fig. 8 酢酸とコリンの腫瘍集積メカニズムの比較しており，結果として腫瘍細胞の増殖能を画像化できると考えられる．
培養細胞を用いた検討から推測される酢酸とコリン

4．低酸素細胞イメージング剤の腫瘍集積メカニズムをFig. 8に示す．酢酸は膜脂質

腫瘍には，活発な細胞増殖の過程で血管からの酸素構成成分であるホスファチジルコリンや中性脂質に代の供給が不十分となる低酸素領域が存在することが知謝されることによって，腫瘍細胞の増殖能を反映するられている．そのような腫瘍内の低酸素領域は，抗癌集積を示す．つまり，酢酸は膜脂質合成を直接反映す

剤などの化学療法や放射線治療に対して感受性が低いると考えられる．一方，コリンもまた，酢酸と同様にことが知られている．腫瘍の低酸素状態を把握するこ

増殖能を反映するが，その集積はコリンキナーゼ活性とは，治療効果予測や治療計画において非常に有用でを反映していることから，間接的に膜脂質合成を評価あると考えられ，さまざまな低酸素細胞イメージングできると考えられている．

剤が開発されてきた．1980年代に，低酸素細胞放射線18

これら膜脂質代謝イメージング剤は， F-FDGが苦増感剤の一つであるミソニダゾールの18F標識体，18F-

手とする脳腫瘍や膀胱周辺部の腫瘍の診断に有効であ

フルオロミソニダゾール（18F-FMISO，Fig. 11）
が，低る12，13）が（Fig. 9，10），コリンは肝臓に集積してベタ

酸素細胞イメージング剤として開発された．ミソニダ

インに代謝されるため，上腹部の腫瘍診断には適さな

ゾール誘導体は，低酸素環境下においてニトロ基が代い．酢酸やコリンが放射線治療や抗癌剤による治療効

謝還元されて極性の高いアミンとなり，細胞構成成分

18

果判定に有用であるのか，また， F-FLTなどの核酸と結合することによって細胞内に蓄積する14）．

代謝イメージング剤に比べどのような長所・短所があ低酸素領域は低血流領域であるため，薬剤の初回循

るのかについては，今後臨床研究を含めたさらなる検環での取り込みはあまり期待できないが，18F-FMISO

討が必要である．

のように脂溶性の高い薬剤は，低血流領域でも十分に拡散していくことが期待された．しかし，18F-FMISO
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Fig. 9Fig. 10

11

11

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C-酢酸と18F-FDGによる前立腺癌のイメージング12）

11
18
C-コリンと18F-FDGによる脳腫瘍イメージング13）．
（a）C-コリン，
（b）
F-FDG

a

b

は血液クリアランスが遅いため画像コントラストが悪く，また，適度なコントラストを得るために注射後撮像までに長時間を要するといった欠点を有しており，イメージング剤として適当とはいえない．
このような背景から，脂溶性を低下させ，水溶性を上昇させたイミダゾール誘導体の開発が盛んに進められている．近年，東北大学

Fig. 11

低酸素イメージング剤

において，ポーラ化成工業研究所で開発された放射線感受性増感剤RP-170を18Fで標識した
18

F-FRP-170が新規低酸素細胞イメージング剤としてがmethylthiosemicarbazone）（62/64Cu-ATSM，Fig. 11）

報告された15）（Fig. 11）．18F-FMISOに比べ18F-FRP-170

ある16）．Cu-ATSMは，脂溶性低分子錯体であり血液は非常に高い水溶性を示すことから，画像コントラス

脳関門をはじめとする生体膜を容易に透過できるが，トが良好であり，かつ，短時間での撮像が可能であ正常組織では滞留性を示さない．一方，低酸素組織でる．

はATSMと結合している 2 価のCu
（II）が，ミクロゾー

ニトロイミダゾール誘導体以外の低酸素イメージン
62/64

グ剤として，藤林らが開発した2006 年 6 月

Cu-diacetyl-bis（N4-ムの電子伝達系酵素により 1 価のCu
（I）に還元されて錯体構造が崩れ，遊離したCu +が細胞内に蓄積する

770

日本放射線技術学会雑誌（Fig. 12）
．Cu-ATSMは18 F-FMISOに比べ正常組織や血液からのクリアランスが早いため，良好なコントラストの画像が得られ，短時間での撮像が可能であるという点で優れている．
5．今後の開発動向
以上のように，「post-FDG」
を担う腫瘍診断用PET製剤の開発に関しては，これまでの経緯も含め，現在も間断なく精力的な努力が続けられている．今回紹介した標識化合物も有力な候補であり，今後も使用されていくことで，新たなPET製剤として認知される可能性

Fig. 12低酸素組織における62/64Cu-ATSMの集積機序を有している．
核医学画像診断は，生体に対する分子イメージング

なる． 18 Fなどの生体に異種の元素で標識すること

法として近年脚光を浴びている．分子イメージングがは，それ自体が分子修飾の効果をもたらすが，その導生体内分子を標的とする広義の意味であれば，薬剤開入位置が標識化合物の性質に大きく影響する．その意

発の立場から見ると既に長年にわたって，アプローチ

味で，標的分子に関するさらなる情報の蓄積が，薬剤し続けられていると考えられる．分子標的には，元来開発の鍵を握っているといっても過言ではないだろ

標的分子に結合する基質を利用することがその第一歩

う．

となるが，これまで述べたように，代謝などの影響も当然のことながら，新たな分子を標的とするアプロ

考慮すると必ずしも天然の構造が適しているとはいえーチも今後の課題である．遺伝子異常に深く関係するない．そこで標的分子への親和性を保持した「基質類

分子や血管新生など腫瘍特異的な病態変化を標的とし似体」「擬似基質」
を利用することになるが，天然基質てもよいであろう．今後の薬剤開発戦略の広がりを期の構造にどこを似せてどこを変えるかが大きな問題と

待したい．

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