課題番号：23指114
研究課題名：疾病の治療方法、保健医療のEBMに資する研究9
主任研究者名 ：潟永博之(ACC)
分担研究者名 ：三原史規(外科)、水島大輔(ACC)、大熊善彰(小児科)、中村美紀(血液内科)、
田中瑞恵(小児科)、南里明子(臨床研究センター疫学予防研究部)
キーワード ：固定具、サイトメガロウイルス、川崎病、多発性骨髄腫、HIV、インフルエンザ
研究成果：疾病の治療方法、保健医療の EBM に資する研究 9 として、以下の六課題について研究を行った。
① 全く新しい、末梢静脈留置カテーテル及び、外科術後ドレーン専用固定具の、臨床的有用性に関する研究（三原史規）
末梢静脈留置カテーテルを予定留置された患者を対象に、従来のテープ固定のみの群と、末梢静脈
留置カテーテル専用固定デバイスを使用した群との、留置中有害事象を比較し有効性を評価した。従来のテープ固定のみ私用した 72 例と、新しい末梢静脈留置カテーテル専用固定具を使用した 30 例の、患者背景（年齢、性別、留置日数、留置部位）に有意差はなかった。留置中の有害事象の発生頻度は、
これまでの報告とほぼ同程度であり、全合併症 48.5%、静脈炎 12.0%、血流感染 0%であった。テープ固定群で 50%、末梢静脈留置カテーテル専用固定デバイス使用群で 45.2%の有害事象の発生率で、両群での有害事象の発生頻度に有意差はなかった。

② 血漿中 CMV-DNA 量を指標とした抗 CMV 早期治療の有効性に関する研究（水島大輔）
抗 HIV 療法の進歩により HIV 感染者は適切な治療を受ければ長期生存が可能となった。一方で、HIV感染の診断が遅れ、QOL を損なうような日和見感染症の発症については、大きな問題となっている。サ
イトメガロウイルス網膜炎は、失明や重大な視力障害に至るなど、HIV 感染者の長期生存時代において
QOL を規定する重要な日和見感染症である。臓器移植領域では、血中サイトメガロウイルスの活性化マーカーを指標とした抗サイトメガロウイルスの早期治療の有効性が認められているが、現在のところ、HIV 感染者に対しては、サイトメガロウイルス感染症の発症前の予防的早期治療は推奨されていない。
そのため、HIV 感染者におけるサイトメガロウイルス臓器病変発症に対する早期治療の有効性について検討した。
当院の HIV 感染症例の診療録を用いた後ろ向きコホート分析を行った。２０００年から２００６年の間に当院を初診したＨＩＶ患者で CD4 陽性細胞数が 100/μL 以下で、サイトメガロウイルス血症のある、HIV およびサイトメガロウイルに対して未治療の患者を組み入れた（初診時に既にサイトメガロ
ウイルス臓器病変を発症している症例、当院で 12 週間以上の経過フォローが観察できなかった症例については除外した）。サイトメガロウイルス臓器病変発症をアウトカムとして、リスク因子を評価した。サイトメガロウイルス先行治療を実施した群と実施しなかった群に分類し、Cox 比例ハザードモデ
ルを用いて、単変量解析、多変量解析を施行した。
サイトメガロウイルス先行治療群と未治療群はそれぞれ、30 名、96 名で、サイトメガロウイルス臓器病変の発症はそれぞれ 3 名、30 名であり、Log-rank test で未治療群で有意に臓器病変の発症率が高かった(p=0.027)。単変量解析で、サイトメガロウイルス先行治療のサイトメガロウイルス臓器病変に対する予防効果を認めた。多変量解析においても、サイトメガロウイルス先行治療が同様に予防効
果を認める(HR:0.172, 95%CI 0.049-0.602)一方、サイトメガロウイルス DNA 量が有意なリスク因子であった(HR:1.941, 95%CI 1.266-2.975)。本研究は 2013 年 5 月 28 日付けで PLOS ONE 誌に掲載された。
12 年度 9 月に ICAAC（米国微生物学会総会）の poster walk およびポスター発表で報告した。
上記研究で、サイトメガロウイルス先行治療の有効性を評価したが、その開始基準は不明であることから、先行治療の開始基準としてサイトメガロウイルス DNA 量の cut off を明らかにするため、後方視的研究を行った。

2003 年から 2012 年までの期間におけるサイトメガロウイルス Viremia を呈した CD4<100 以下の HIV患者で、サイトメガロウイルス治療を受けていない者を対象にし、血漿サイトメガロウイルス DNA 量とサイトメガロウイルス臓器病変発症との関係を後方視的に評価した。
151 名の患者が、criteria を満たし、内 52 名がサイトメガロウイルス臓器病変をきたしていた。単変量解析でサイトメガロウイルス臓器病変と統計学的に有意に関連していたのは、初診時血漿サイト
メガロウイルス量、peak の血漿サイトメガロウイルス量、血漿サイトメガロウイルス量の増加率とス
テロイドの使用で、多変量解析では peak の血漿サイトメガロウイルス量と血漿サイトメガロウイルス
量の増加率が有意に関連していた。ROC 曲線の AUC は、peak の血漿サイトメガロウイルス量と血漿サ
イトメガロウイルス量の増加率が、それぞれで、87.8％、81.3％で、Cut-off 値は、それぞれ 2.87log10/ml、
0.15log10/日で感度 82.6%、82.5%、特異度 76.5%、75.4%であった。2013 年 ICAAC （米国微生物学会総会）でサイトメガロウイルス先行治療の開始基準に関する検討をポスター報告した。同研究は現在、論文投稿の準備中である。

③ 川崎病におけるテネイシン C の有用性に関する研究（大熊善彰）
川崎病において、冠動脈病変の病勢を評価し動脈瘤形成を予知する新しいバイオマーカーとして、
細胞性基質蛋白に属するテネイシンＣの有用性を評価した。
後方視的研究として、１４０症例、４３９検体を収集し解析したところ、免疫グロブリン大量療法
不応例では、免疫グロブリン大量療法反応例に比べて初回治療前のテネイシン C 値が有意差をもって高値を示した。初回治療前テネイシン C 値を用いて免疫グロブリン大量療法不応性を予測すると、感度 67%、特異度 81%、AUC 0.66 となった。上記内容を第 32 回日本川崎病学会、47th Annual meeting of
the Association for European Pediatric Cardiology and Congenital Cardiology で発表し、現在論文作成中である。
16 施設の共同研究として、川崎病症例 211 例と、小児発熱性疾患 35 例を以下の 2 点について、プロ
スペクティブに解析することができた。
① 新たな炎症マーカーとしてのテネイシン C： 初回治療にて炎症が鎮静化した群では、初回治療前
後で WBC, %Neut, CRP, テネイシン C はすべて有意に低下したのに対し、追加治療を必要とした群では後は治療前に比べて有意に低下したが、追加治療を必要とした群では、WBC, %Neut, CRPは低下したが、 テネイシン C は治療前後で有意差を認めなかった。
② 肝動脈瘤形成とテネイシン C： 治療後に血清テネイシン C 値が再上昇した群では、再上昇しなかった群に比べ、有意に肝動脈瘤形成例が少なかった。急性期に炎症に伴って発現したテネイシン
C が、治療後、炎症の鎮静化を反映して減少するが、修復期に再び発現して冠動脈拡大に対し保護的に働いた可能性が考えられた。
川崎秒において、テネイシン C は、急性期には炎症マーカーとして、亜急性期にはリモデリングマ
ーカーとして使用できる可能性がある。

④ 多発性骨髄腫における骨マーカーの測定と新規治療法の開発（中村美紀）

多発性骨髄腫の溶骨病変や腫瘍病勢と骨吸収マーカーおよび骨再生マーカーの相関関係を解析するため、倫理委員会の承認を得た後、１４人の患者から同意を得た。骨病変のある症例では、骨吸収マーカーであるＤＰＤ、ＮＴｘが上昇する傾向にあり、骨再生マーカーであるオステオカルシン、骨型
ＡＬＰが低下する傾向にあることが示唆された。経過観察が可能であった７例については、治療に反応している症例では、オステオカルシンの上昇、ＤＰＤ・ＮＴｘの低下が認められており、上記の所見を更に補強するデータが得られた。FDG-PET は、施設・コスト面で問題があり、また、FDG-PET で感度以下の病勢の変化も骨マーカーで検出できる可能性があり、簡便で鋭敏なマーカーとして、多発性骨髄腫における骨マーカーの有用性を評価することができた。新規治療法開発のための骨髄腫モデル
マウスの作成は極めて困難であった。

⑤ HIV 陽性妊婦から出生した児の長期的予後に関する研究（田中瑞恵）

HIV 感染妊婦から出生した非感染児１２名について健診を行った（１歳半：３名、１歳半～３歳：３
名、３～６歳：６名）。母子感染予防４２例のまとめを行った。感染児の神経学的予後について、非感染児と合わせて比較し、それを元にフォローアップ案を作成した。
HIV 陽性妊婦から出生した、HIV 陰性児、HIV 陽性児の両群の長期予後について基礎データを得ることができた。指針の作成には至らなかったが、本研究の結果を基礎として、長期予後の全国調査が厚生労働省科学研究費によって開始された。これによって、今まで明らかになっていなかった、HIV の胎内での影響や長期投薬、長期ウイルス曝露の影響について検討できる可能性がある。

⑥ 血中ビタミン D 濃度とインフルエンザ発症に関するコホート研究（南里明子）

血中ビタミン D 濃度とインフルエンザ発症との関連、およびインフルエンザ予防に必要なビタミン D
濃度を明らかにする目的で、前向き研究を行った。対象は、関東・東海の 4 事業所に所属する職員約4,600 人で、ベースラインの調査として、健康診断・問診票データ、及び、残血清の提供を得た。追跡調査として、インフルエンザ発症に関する調査票による調査を行った。解析方法は、コホート内症例対照研究として、性別・年齢・事業所でマッチした、インフルエンザ発症症例および対照例について、
ベースライン時に収集した残血清を用いて血中 D 濃度を測定し、インフルエンザ発症との関連を分析した。
ベースライン時の健康診断データ及び血液検体、追跡調査のインフルエンザ調査票データのすべてが揃っていたのは 3,327 名（男性 2,835 名、女性 492 名）であった。そのうち、インフルエンザ発症者は 182 名であった（診断キットを用いた診断では、インフルエンザ A 型 93 名、B 型 26 名）。222 名のワクチン非接種者では、25(OH)D 濃度が 30ng/ml 以上では、30ng/ml 未満に比べて、インフルエンザ
発症が有意に低かった。25(OH)D 濃度がいくら高くても 30ng/ml あたりからインフルエンザ発症低下が頭打ちになった。冬場の 25(OH)D 濃度を 30ng/ml 以上に維持することで、インフルエンザ発症を予防できる可能性が示唆された。

Subject No.

：23 – 114

Title

：Study for methods of disease treatment and EBM of health medicine 9

Researchers ：Hiroyuki Gatanaga (ACC), Fuminori Mihara (Department of Surgery), Daisuke
Mizushima (ACC), Yoshiaki Ohkuma (Department of Pediatrics), Miki Nakamura (Department of
Hematology), Mizue Tanaka (Department of Pediatrics), Akiko Nanri (Department of
Epidemiology and Prevention, Clinical Research Center).
Key word：vitamin D, influenza, Kawasaki diseases, tenascin C, peripheral intravenous

catheter stabilization device, cytomegalovirus, HIV mother-to-child transmission.
Abstract：The following six subjects were studied.

1. ‘The study of clinical efficacy of peripheral intravenous catheter stabilization device andpost-operative drain stabilization device (Fuminori Mihara)’
We evaluated the effectiveness of new peripheral intravenous catheter device by comparing
the incidence of adverse events in usual tape group and in new peripheral intravenous
catheter device group after expected placing peripheral intravenous catheter. There were no
significant difference in patient background (age, gender, catheter placing period, catheter
placing region) between usual tape group and new peripheral intravenous catheter device
group. The incidence rate was as low as previously reported (all adverse event 48.5%,
vasculitis 12.0%, blood stream infection 0%). The incident rate of all adverse events was 50%
in usual tape group and 45.2% in new peripheral intravenous catheter device group, and there
was no statistically significant difference between the two groups.

2. ‘The study of efficacy of early anti-cytomegalovirus (CMV) treatment using plasma CMV-DNA
as a monitoring marker (Daisuke Mizushima)’
Because of the progressive development of antiretroviral treatment, the prognosis of
HIV-infected patients have been improved. On the other hand, the opportunistic infections
which remains life-long damage in QOL in those diagnosed at late stages are still problematic.
Cytomegalovirus retinitis is one of such opportunistic infections, and makes the patient lose
their eyesight and remains severe vision damage. In HIV patients, preemptive therapy ofcytomegalovirus infection is not recommended before the development of organ diseases.
Therefore, we evaluated the effectiveness of preemptive therapy of cytomegalovirus infection
in HIV patients.
We performed retrospective cohort analysis by using medical records in HIV patients in our
hospital. We included the untreated HIV patients with CD4 counts less than 100/micro-L andcytomegalovirus-DNA detected in the blood since 2000 until 2006 (We excluded the patients
Researchers には、分担研究者を記載する。

who already developed organ-disease of cytomegalovirus infection or who could not be followed
at our hospital for 12 weeks). We evaluated the risk factors by defining the development ofcytomegalovirus organ-disease as the outcome. We performed mono-variate and multi-variate
analysis by using cox-proportional hazard model by dividing the patients into preemptive
therapy group and non-preemptive therapy group.
The preemptive therapy group and the non-preemptive therapy group included 30 and 96
patients, respectively. Cytomegalovirus organ-diseases developed in 3 in the preemptive groupand in 30 the non-preemptive group, and log-rank test revealed the significantly increased
incidence of cytomegalovirus organ diseases in the non-preemptive group. Mono-variate andmulti-variate analyses showed the preventative effects of preemptive therapy against
cytomegalovirus organ diseases.

3. ‘The utility of tenascin C in management of Kawasaki disease (Yoshiaki Ohkuma)’
We evaluated the utility of tenascin C, a cellular matrix protein, as a novel biomarker for
disease progression and aneurysm development in Kawasaki disease. Retrospectively, 439
serum samples were collected from 140 patients and analyzed. Non-responders in large-dose
immunoglobulin treatment had higher levels of baseline serum tenascin C. In predicting the
non-response to large-dose immunoglobulin treatment using the baseline tenascin C level, thesensitivity was 67%, the specificity was 81%, and the area under the curve was 0.66. Further,
we evaluated the tenascin C prospectively 211 cases of Kawasaki Disease and 35 cases ofpediatric febrile diseases in 16 institutions cooperative research. In the responders to thelarge-dose immunoglobulin treatment, all of WBC, %Neu, CRP, and tenascin C decreased
significantly. In the non-responders, however, though tenascin C did not change significantly
though WBC, %Neu, and CRP decreased. In the patients whose serum tenascin C rebounded
after the large-dose immunoglobulin treatment, the incidence of aneurysm development was
lower than in those whose serum tenascin C did not rebound, suggesting that tenascin C
increases in acute phase of inflammation and decreased after successful treatment and thattenascin C re-increases to protect against the enlargement of cardiac artery. These results
indicate that tenascin C can be used as an inflammation marker in acute phase and as aremodeling marker in later phase of Kawasaki disease.

4. ‘Bone marker measurement in multiple myeloma and development of novel treatment (MikiNakamura)’
In order to analyze the relation between bone metabolic markers and activity of bone lesion in
multiple myeloma, we obtained informed consent from 14 patients. DPD and NTx were high,and OC and bone-type ALP were low in bone-lesion-positive myeloma patients compared with
Researchers には、分担研究者を記載する。

bone-lesion-negatives. DPD and NTx were decreased in 7 treatment responder patients,suggesting that these markers could be used for monitor the disease status of multiple
myeloma. FDG-PET costs a lot and it is not available in all hospitals, and the bone metabolic
markers may be more sensitive to monitor the activity of multiple myeloma than FDG-PET.
Therefore, the bone metabolic markers can be useful markers in clinical follow-up of multiple
myeloma. The development of model mouse for analysis of multiple myeloma was found to be
too difficult.

5. ‘Long-term prognosis of children born from HIV-positive women (Mizue Tanaka)’
Twelve HIV-uninfected children born from HIV-infected mothers (1.5 year-old: three, 1.5-3.0
year-old: 3, 3-6 year-old: 6) were clinically evaluated. Forty-two cases of prevention of
mother-to-child transmission were summarized. Follow-up scheme of neurological prognosis of
HIV-infected and uninfected children was produced. We collected the basic data of both ofHIV-negative and HIV-positive children born from HIV-infected mothers. We could notestablish the guidelines, but the nation-wide surveillance for long-term prognosis had started
on the basement of this study. This nation-wide surveillance may help the analysis of theeffects of intrauterine HIV and drug-exposure on the children born from HIV-infected mothers.

6. ‘Cohort study on the relation between serum vitamin D concentration and symptomatic
influenza development (Akiko Nanri)’

The concentration of 25-hydroxy vitamin D was measured in stocked serum samples fromaround 330 individuals. The higher group of 25-hydroxy vitamin D had a lower odds ratio of
symptomatic influenza development than the lower group, but the difference was notstatistically significant, probably because of insufficient power. The data on the symptomatic
influenza development, the influenza-like symptom, and the vaccination status were collectedfrom around 4600 individuals. We evaluated the 3,327 of them including 182 individuals who
suffered from influenza. In the analysis of 222 non-vaccinated participants, the incidence of
influenza was lower in the individuals with 25(OH)D > 30ng/ml than in those with 25(OH)D <30ng/ml. These results suggest maintaining 25(OH)D > 30ng/ml may be preventative against
the development of symptomatic influenza.

Researchers には、分担研究者を記載する。

(23指114)疾病の治療方法、保健医療のEBMに資する研究9 主任研究者：潟永博之
HIV陽性妊婦から出生した児の長期的予後に関する研究小児科 田中瑞恵

新しい、末梢静脈留置カテーテル及び、外科術後ドレーン専用固定具の臨床的有用性に関する研究外科

HIV陽性妊婦から出生した、HIV陰性児、HIV陽性児の両群の長期予後について基礎データを得ることができた。
指針の作成には至らなかったが、本研究の結果を基礎として、長期予後の全国調査が厚生労働省科学研究費によって開始された。
これによって、今まで明らかになっていな
かった、HIVの胎内での影響や長期投薬、長期ウイルス曝露の影響について検討できる可能性がある。

三原史規

本研究において、当センターにおける末梢静脈
留置カテーテルの合併症頻度は、これまでの報告とほぼ同等であり、重篤なものはなかった。
（全合併症：48.5% 静脈炎：12% 血流感染：0%）。statrock群での有害事象に関する減少効
果は示せなかった。(50% vs. 45.2% OR 0.8
p=0.652)。

(23指114)疾病の治療方法、保健医療のEBMに資する研究9 主任研究者：潟永博之
血漿中CMV-DNA量を指標とした抗CMV早期治療の有効性に関する研究
ｴｲｽﾞ治療・研究開発ｾﾝﾀｰ 水島大輔

CMV先行治療群と未治療群はそれぞれ、30名、96名で、CMV臓器病変の発症はそれぞれ3名、30名であり、Log‐
rank testで未治療群で有意に臓器病変の発症率が高かった(p=0.027)。単変量解析で、CMV先行治療のCMV臓器病変に対する予防効果を認めた。
多変量解析においても、CMV先行治療
が同様に予防効果を認める(HR:0.172,
95%CI 0.049‐0.602)一方、CMV DNA量が有意なリスク因子であった(HR:1.941,
95%CI 1.266‐2.975)。
本研究は2013年5月28日付けでPLOS
ONE誌に掲載された。2012年9月にICAAC（米国微生物学会総会）のposter
walkおよびポスター発表で報告した。

川崎病におけるテネイシンＣの有用性に関する研究
小児科 大熊善彰① 新たな炎症マーカーとしてのテネイシンC
初回治療にて炎症が鎮静化した群（R group）
では、初回治療前後でWBC・%Neut・CRP・TN‐Cは全て有意に低下したのに対し、追加治療を必要とした群（NR group）ではWBC・%Neut・CRPは低下したが、TN‐Cは治療前後で有意差を認めなかった。
② 冠動脈瘤形成とテネイシンC
治療後に血清TN‐C値が再上昇したReas(+)群では、再上昇のなかったReas(‐)群に比べ、有意に冠動脈瘤形成症例が少なかった。急性期に炎症に伴って発現したTN‐Cが治療後、炎症の沈静化を反映して減少するが、修復期に再び発現して冠動脈拡大に対し保護的に働いた可能性が考えられた。
川崎病においてテネイシンCは、①急性期には炎症マーカーとして、②亜急性期にはリモデリ
ングマーカーとして使用できる可能性がある。

(23指114)疾病の治療方法、保健医療のEBMに資する研究9 主任研究者：潟永博之
血中ビタミンD濃度とインフルエンザ発症に関するコホート研究
臨床研究センター・疫学予防研究部 南里明子
 解析対象者： ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ時の健診ﾃﾞｰﾀ及び血液検体、追跡調査のｲﾝﾌﾙ調査票ﾃﾞｰﾀ全て揃っていたのは3327名（男性2835名、女性492名）。
そのうちインフルエンザ発症者は182名。（A型93名、B型26名）
ワクチン非接種かつ11-12月の健診受診者(n=132)

182名
180名

Lowess smoother50<20 20-<30 ≥30

00.025(OH)D (ng/ml)

10
bandwidth = .8

20

vitd

30

3145名

２件マッチング
失敗のため除外

364名
360名

25(OH)D濃度が30 ng/ml
辺りからインフルエンザ発症は頭打ちになった。

case
100

0.10

インフル発症なし

症例と企業、性、年齢、健診日でマッチ

150

0.69

3327名

182名

ワクチン非接種者では、25(OH)D濃度が30 ng/ml 以上では30 ng/ml未満に比べ、インフルエンザ発症が有意に低かっ
た。
200

1.0

1.00

インフル発症40

まとめ：
冬場の25(OH)D濃度を30ng/ml 以上に維持することでインフルエンザ発症を予防できる可能性が示唆される。

(23指114)疾病の治療方法、保健医療のEBMに資する研究9 主任研究者：潟永博之
多発性骨髄腫における骨マーカーの測定と新規治療法の開発
血液内科 中村美紀
骨病変の有無

症例

年齢

OC

骨型ALP

DPD

NTx

あり

9名

59.9歳

5.778

41.4

59.18

502.1

なし

5名

57.6歳

9.560

76.3

20.8

193.2

0.769

0.045

0.053

0.044

0.068

p値

臨床研究
骨マーカーの測定（溶骨病変評価ガイドライン作成）
骨吸収マーカーにMIP‐1α、CTx、DPD、NTx、骨再生マーカーにbALP、OCを用い、溶骨病変の評価と治療における骨再生について検討した。
治療前、治療後、再燃時、自家末梢血幹細胞移植時の画像所見と血清、尿検査を比較検討し、マーカーの有用性について検討した。

MIP
‐1α

NT
x

治療前
bALP
＞

骨吸収マーカーCTx

骨再生マーカー
OC

DP
D

治療後
bALP

MIP
‐1α

NT
x
骨吸収マーカー
DP
CT
D
x

＜

骨再生マーカーOC

骨病変と骨代謝マーカー

骨病変がある症例では、骨吸収マーカーであるDPDが高値である傾向があり(p<0.05)、骨形成マーカーOCが低値である傾向が(p<0.05)認められた。

骨代謝マーカーの有用性の検討

治療前後の骨マーカーの測定（血清、尿）により骨病変の状態を判定し、臨床で簡便なマーカーを検討した。
治療前骨病変がある症例では、骨吸収マーカーであるDPDが高値である傾向があり(p=0.044)、骨形成マー
カーOCが低値である傾向が(P=0.045)認められた。
 骨代謝マーカーと臨床経過の関連性
骨病変があり、治療に反応している症例では、予測通り、OC上昇、NTxの低下が認められている傾向が認められた。骨マーカーは骨状態のみならず病勢を反映できていると考えられる。
 骨代謝マーカーと画像検査
FDG‐PETと血清、尿のデータは関連していた。FDG‐PET
は施設、コストの面で問題があり、簡便な検査での代用も考えられる。
FDG‐PETでは感度以下の反応も血清、尿所見では改善が認められている症例があり、今後症例を増やして、総合評価が必要であると考えられた。

平成25年度国際医療研究開発費（小規模研究班）
課題番号：23指114

全く新しい、末梢静脈留置カテーテル及び、外科術後ドレーン専用固定具の、臨床的有用性に関する研究

国立国際医療研究センター
外科
三原史規

研究目的：
末梢静脈留置カテーテル専用固定デバイス（Statrock® 図1)の、従来のテープ固定に対する、静脈輸液時の有害事象軽減効果を明らかにする事である。
なお術後ドレーンに関する検討は、合併症の観点から留置そのものがなされなくなる傾向にあり、打ち切りとした。
図1：statrock写真

研究意義：

本邦で、本固定具に関する有用性に関する報告は非常に少なく希少性がある。また最も汎用的な医療行為である末梢静脈注射の、本施設での有害事象発生状況が明らかになり、これらのデータの還元、共有は本施設にとってのみならず他施設の研究者、医療従事者、なにより患者にとって有益であると考えられる。

対象と方法：
2012/1/1～2012/5/31に当院消化器外科病棟において末梢静脈留置カテーテルを予定留置された患者を対象に、初めの期間Aは従来のテープ固定のみを使用、次の期間BはStatrockのみを使用（表1）し、留置中有害事象を専用の評価シート（図2）を用いて評価し、固定具使用による有害事象減少などの有効性の評価を行う。
期間Ａ

期間Ｂ

テープ固定
Statrock
表1

図2：評価シート結果：‐期間中テープ固定72例、statrock31例が集積され解析された。‐

表2：各固定方法の患者背景の比較

表4：固定方法別の有害事象発生頻度の比較

表3：当院における有害事象の発生頻度と過去の報告との比較

表5：有害事象発生に関する各種因子の検討

結論：
本研究において、当センターにおける末梢静脈留置カテーテルの合併症頻度は、これまでの報告とほぼ同等であり、重篤なものはなかった。（全合併症：48.5% 静脈炎：12% 血流感染：0%）（表3）
statrock群での有害事象に関する減少効果は示せなかった。(50% vs. 45.2% OR 0.8 p=0.652)（表5）血漿中CMV-DNA量を指標とした抗CMV早期治療の有効性に関する研究
エイズ治療・研究開発センター 水島大輔
＜背景＞
抗HIV療法の進歩により、長期生存可能となった。一方、サイトメガロウイルス（CMV）網膜炎は失明や重大な視力障害に至るなど，長期生存時代においてQOLを規定する重要な日和見疾患である。
臓器移植領域では血中CMV活性化を指標とした抗CMV早期治療（preemptive therapy）の有効性が認められているが，HIV領域では推奨されていない。
＜目的＞
HIV患者のサイトメガロウィルス(ＣＭＶ)臓器病変に対する早期治療の有効性について検討する。
＜方法＞
当院のHIV症例に対する診療録を用いた後ろ向きコホート分析。対象：2000～2006年に当院初診となったCD4 100/μl以下でCMVウィルス血症のある、HIVおよびCMV未治療のHIV患者。除外基準：初診時にすでにCMV臓器病変を発症している症例、当院で12週間以上フォローできなかった症例。
＜解析方法＞
CMV臓器病変発症をoutcomeとして、リスク因子を評価した。CMV先行治療を実施した群と実施しなかった群に分類し、Cox比例ハザードモデルを用いて、単変量解析、多変量解析を施行した。
＜結果＞
CMV先行治療群と未治療群はそれぞれ、30名、96名で、CMV臓器病変の発症はそれぞれ3名、30名であり、Log-rank testで未治療群で有意に臓器病変の発症率が高かった(p=0.027)。単変量解析で、CMV先行治療のCMV臓器病変に対する予防効果を認めた。多変量解析においても、CMV先行治療が同様に予防効果を認める(HR:0.172, 95%CI 0.049-0.602)一方、CMV DNA量が有意なリスク因子であった(HR:1.941, 95%CI 1.266-2.975)。

＜成果＞
本研究は2013年5月28日付けでPLOS ONE誌に掲載された。12年度9月にICAAC（米国微生物学会総会）のposter walkおよびポスター発表で報告した。
上記で、CMV先行治療の有効性を評価したが、その開始基準は不明であることから、先行治療の開始基準としてCMV DNA量のcut offを明らかにするため、後方視的研究を行った。
＜方法＞ 2003年から2012年までの期間におけるCMV Viremiaを呈したCD4<100以下のHIV患者
で、CMV治療を受けていない者を対象にし、血漿CMV DNA量とCMV臓器病変発症との関係を後方視的に評価した。
＜結果＞151名の患者が、criteriaを満たし、内52名がCMV臓器病変をきたしていた。単変量解析でCMV臓器病変と統計学的に有意に関連していたのは、初診時血漿CMV量、peakの血漿CMV量、血漿CMV量の増加率とステロイドの使用で、多変量解析ではpeakの血漿CMV量と血漿CMV量の増加率が有意に関連していた。ROC曲線のAUCは、peakの血漿CMV量と血漿CMV量の増加率が、それぞれで、87.8％、81.3％で、Cut-off値は、それぞれ2.87log10/ml、0.15log10/日で感度82.6%、82.5%、特異度
76.5%、75.4%であった。
＜成果＞2013年ICAAC （米国微生物学会総会）でCMV先行治療の開始基準に関する検討をポス
ター報告した。同研究は現在、論文投稿の準備中である。

川崎病におけるテネイシンＣの有用性に関する研究
平成25年度研究報告書 大熊善彰
【レトロスペクティブ研究】

免疫グロブリン大量療法(IVIG) 不応例では、IVIG反応例に比べて初回治療前TN‐C値が有意差をもって高値を示した。初回治療前TN‐C値を用いてIVIG不応性を予測すると、感度67%,
特異度81%, AUC 0.66となった。従来より治療反応性の予測に有用と言われているCRPとほぼ変わらないAUCだった。
上記内容を第32回日本川崎病学会、47th Annual meeting of the Association for European
Pediatric Cardiology and Congenital Cardiologyで発表し、現在論文作成中である。

【プロスペクティブ研究】
研究協力施設： 16
登録症例数： 246（川崎病 211, 小児発熱性疾患 35）① 新たな炎症マーカーとしてのテネイシンC
初回治療にて炎症が鎮静化した群（R group）では、初回治療前後でWBC・%Neut・CRP・TN‐Cは全て有意に低下したのに対し、追加治療を必要とした群（NRgroup）ではWBC・%Neut・CRPは低下したが、TN‐Cは治療前後で有意差を認めなかった。
② 冠動脈瘤形成とテネイシンC
治療後に血清TN‐C値が再上昇したReas(+)群では、再上昇のなかったReas(‐)群に比べ、有意に冠動脈瘤形成症例が少なかった。
急性期に炎症に伴って発現したTN‐Cが治療後、炎症の沈静化を反映して減少するが、修復期に再び発現して冠動脈拡大に対し保護的に働いた可能性が考えられた。

Reas (‐)

Reas (+)

p

CALs 7 ( 17.9 )
形成,
n(%)

1 ( 2.9 )0.04

川崎病においてテネイシンCは、①急性期には炎症マーカーとして、②亜急性期にはリモデリングマーカーとして使用できる可能性がある。

課題番号：（23指114）疾病の治療方法、保健医療のEBMに資する研究９
研究課題名 ：多発性骨髄腫における骨マーカーの測定と新規治療法の開発

申請者：血液内科 医師中村美紀
研究協力者：三輪哲義（血液内科 部長）
大河内仁志（細胞組織再生医学研究部

部長）

症例検討
１

年齢/性別

stage

stage ISS

IgG‐K

64/F

DS IA

ISS 1

70/F

DS IIIB

ISS 2

71.2%

61/F

DS IB

ISS 2

9.0% 46,XX

IgG‐K
BJP＋
BJP‐λ
amyloidosis

２
3

骨髄腫
染色体
細胞
18.9% 46,XX

病型

FISH

骨型
ALP

OC

異常なし

DPD
/Cr

DPD

Ntx

溶骨性病変

Ntx/Cr FDG‐PET

90

99

13.2

6

193.4

87.4

なし

－

15.8

20

17

5.1

325.1

96.7

び慢性集積

－

異常なし

12.1

107

12.4

7.8

79.3

49.8

なし

－

complex type
13q‐
1q21

4

BJP‐k

33/M

DS IA

ISS 1

27.5% 46,XY

異常なし

5.3

56

41.7

4.9

295.3

34.4

なし

－

5

IgG‐λ

60/F

DSIIA

ISS 2

12.0% 46,XX

異常なし

5.6

43

19.9

4.9

72.9

17.9

なし

－

6

IgA‐K

61/F

DS IIIAISS 2

68.4% 46,XX

BCL1/IgH

9

30

58.1

6.4

482.7

52.4

2.71

＋

48/M

DS IIIAISS 2

27.2% 46,XY

13q‐IgH/FGFR3

6.6

19

134.9

4.9

1127.1

40.3

2.67

＋

73/M

DS IIIBISS 2

24.0% 46,XY

IgH/FGFR3

5.8

44

51.9

6.2

248.8

29.6

6.48

＋

53/M

DS IIIAISS 3

58.8% t（8；14）

MYC/IｇH

2

29

78.7

6.8

513

43.9

6.98

＋

54/F

DSIIIAISS 2

24.6% N.A

N.A

4.4

N.A

21.4

13.5

163.8 102.8

3.49

＋

37/M

DSIIIAISS 1

7.8% 46,XY

異常なし

5.7

N.A

35.7

4.7

323.8

42.5

2.17

＋

12 IgG‐k

79/M

DS IIAISS 2

18.8% 46,XY

異常なし

6.8

51

88.3

10.1

751.8

85.8

6.7

＋

13 IgG‐λ72/M

DSIIIＢISS 3

95.0% 46,XY

異常なし

6.9

N.A

37.7

6.6

764.8

133

14 IgG‐λ

62/M

DSIIA

ISS 1

38.8% 46,XY

13q‐

4.8

53

25.9

5

143.4

27.5

骨病変の有無

症例

年齢

OC

骨型ALP

DPD

NTx

骨病変と骨代謝マーカー

あり

9名

59.9歳

5.778

41.4

59.18

502.1

なし

5名

57.6歳

9.560

76.3

20.8

193.2

0.769

0.045

0.053

0.044

0.068

骨病変がある症例では、骨吸収マーカーであるDPDが高値である傾向があり(p<0.05)、骨形成マーカーOCが低値である傾向が(p<0.05)認められた。

IgG‐λ
BJP＋
IgG‐k
BJP＋

7
８
９

IgG‐K

IgA‐K
10
BJP＋
11 IgG‐λ

p値
病型

stage

ISS

OC(3.1‐
12.7ng/ml)
前
後

骨髄腫細胞
前

後

DPD/Cr前

Ntx/Cr
後前

２

IgG‐K BJP＋

DS IIIB

ISS 2

71.2

17.4

15.8

6.3

5.1

23.6

96.7

3
6
7
９
12

BJP‐λ amyloidosis
IgA‐K
IgG‐λ BJP＋
IgG‐K
IgG‐k BJP‐DSIBDS IIIADSIIIADSIIIA
DSIIA

ISS 2
ISS 2
ISS 2
ISS 3
ISS 2

9.0
68.4
27.2
58.8
18.8

0.6
2.0
0.2
8.4
2.2

12.1
9
6.6
2
6.8

23.4
8.4
8.9
4.2
7.2

7.8
6.4
4.9
6.8
10.1

10.8
8.1
3.7
8.6
7.8

49.8
52.4
40.3
43.9
85.8

FDG‐PET
後
前
び慢性
38.7
集積
77.3なしなし
16.5
2.71改善26.4
2.67改善
18.1
6.98
1.86
39.5
6.7改善

＋
3.9

＋

溶骨性病変

治療前後経過

後

－
－
＋
＋
＋
＋

FDG-PETで異常な所見のあるものは、ＯＣ，Ｎｔｘで反応が認められた。

臨床研究
骨マーカーの測定（溶骨病変評価ガイドライン作成）

基礎研究
モデルマウスの作製

骨吸収マーカーにMIP‐1α、CTx、DPD、NTx、骨再生マーカーにbALP、OCを用い、溶骨病変の評価と治療における骨再生について検討した。
治療前、治療後、再燃時、自家末梢血幹細胞移植時の画像所見と血清、尿検査を比較検討し、マーカーの有用性について検討した。

MIP
‐1α

NT
x

→5週間後と12週間後にマウスのCTと骨標本作成し、溶骨病変の有無を確認する

治療前
bALP
＞

骨吸収マーカーCTx

ヌードマウスに骨髄腫細胞株を投与し、溶骨モデルマウスを作製骨髄腫細胞株5株をマウスのTibiaに投与。
（KMS‐12PE,KMS‐12BM,KHM‐11,U266,RPMI8226）
右tibiaに1x106,左tibiaにcontrolとしてPBSを投与。
（Clin Cancer Res 2009;15(6)March15）

骨再生マーカー
OC

DP
D

治療後
bALP

MIP
‐1α

NT
x
骨吸収マーカー
DP
CT
D
x







＜

骨再生マーカーOC

左右のtibiaの骨標本を作製し、骨髄腫細胞の有無と溶骨性病変の有無を組織にて確認→骨髄腫細胞は一部認められるものもあったが、左右差はなく溶骨病変は認められなかった。

骨代謝マーカーの有用性の検討
治療前後の骨マーカーの測定（血清、尿）により骨病変の状態を判定し、臨床で簡便なマーカーを検討した。
治療前骨病変がある症例では、骨吸収マーカーであるDPDが高値である傾向があり(p=0.044)、骨形成マーカーOCが低値である傾向が(P=0.045)認められた。
骨代謝マーカーと臨床経過の関連性
骨病変があり、治療に反応している症例では、予測通り、OC上昇、NTxの低下が認められている傾向が認められた。
骨マーカーは骨状態のみならず病勢を反映できていると考えられる。
骨代謝マーカーと画像検査
FDG‐PETと血清、尿のデータは関連していた。
FDG‐PETは施設、コストの面で問題があり、簡便な検査での代用も考えられる
FDG‐PETでは感度以下の反応も血清、尿所見では改善が認められている症例があり、今後症例を増やして、総合評価が必要であると考えられた。

国際医療研究開発費２３指１１４HIV陽性妊婦から出生した児の長期的予後に関する研究
国立国際医療研究センター小児科 田中瑞恵,新生児科 細川真一

研究要約• HIV陽性妊婦から出生した児の長期的予後について研究する。
• 対象は、HIV陽性妊婦から出生した児で、１）HIV陰性（＝非感染）児、
２）HIV陽性（＝感染）児、の２群について調査する。
• １）群については、①長期的感染非成立の確認、②AZT予防投与の児に及ぼす影響、③長期発達発育、を調査する。
• ２）群については、上記①〜③に加え、④生涯にわたる内服に関する問題点、⑤社会生活に関する問題点について検討を行い、チーム医療体制を確立することを目的とする。
• 本研究の結果をもって、HIV陽性妊婦から出生した児に対する総合的なアプローチを考える。
• 本年度は、1）については、２年度目までに蓄積されたデータを元に、長期予後の検討を行い、フォローアップ体制を確立を目標とし、2）については、２年度目までにまとめたデータを元に小児医療に特化した診療体制を確立し、診療指針の作成を目標とした。

成果および今後の課題• 本研究により、ＨＩＶ陽性妊婦から出生した児の長期予後について基礎データを得ることが出来た。
• 本研究を基礎データとし、長期予後の全国調査（厚労科研費）が開始された。
• 指針の作成には至らなかったが、作成に必要なデータの蓄積と検討が開始された。
• 診療体制の構築や長期予後についての検討において3年では、十分な検討は困難であり、継続的な検討が必要と考えられた。
• 今後、本研究を継続・発展させることにより、今まで明らかになっていなかった、ＨＩＶの胎内での影響や長期投薬、長期ウィルス暴露の影響が検討出来る可能性がある。また、成人ＨＩＶ感染症で問題となっているＨＡＮＤの病態解明に寄与する可能性もある。

業績
・大熊香織, 赤平百絵,田中瑞恵, 兼重昌夫, 佐藤典子, 細川真一, 松下竹次
「HIV母子感染予防が無効であった一例」日本小児科学会雑誌, 2013年, 117巻10号, p1625‐1629
・細川真一「HIV母子感染予防対策実施42症例」日本小児科学会雑誌,2014
年,118巻3号,p481‐486

血中ビタミンD濃度とインフルエンザ発症に関するコホート研究
臨床研究センター 疫学予防研究部 南里 明子
 目的： 血中ビタミンD濃度とインフルエンザ発症との関連およびインフルエンザ予防に必要なビタミンD濃度を明らかにする。

 研究デザイン： 前向き研究 調査設定： 関東・東海の４事業所

 対象者： 上記職場に所属する職員（約4600名）

 調査内容： ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ： 健診・問診票データ及び残血清の提供（2011年9～12月）
追跡調査： インフルエンザ発症に関する調査票（2012年5～7月）

 解析方法： コホート内症例対照研究
インフルエンザ発症症例および対照（性・年齢・事業所でマッチ）のみ
ベースライン時に収集した残血清を用いて血中ビタミンD濃度を測定し、インフルエンザ発症との関連を分析する。

 解析対象者

3327名 インフル発症なし： ﾍﾞｰｽﾗｲﾝ時の健診ﾃﾞｰﾀ及びインフル発症
血液検体、追跡調査のｲﾝﾌﾙ調査票ﾃﾞｰﾀ全て揃っていたのは
182名
3145名
症例と企業、性、年齢、3327名（男性2835名、女性492名）。
健診日でマッチ
そのうちインフルエンザ発症者は
364名
182名
２件マッチング
182名。（診断キット用いた診断：
失敗のため除外
A型93名、B型26名）
180名
360名

結
ワクチン非接種者(n=222)

全対象者(n=540)

1.00

1.0

1.08

1.00

1.0

果
ワクチン非接種かつ11-12月の健診受診者(n=132)

1.03
1.0

0.74

ワクチン非接種者では、25(OH)D濃度が30 ng/ml
以上では30 ng/ml未満に比べ、インフルエンザ発症が有意に低かった。

0.69

0.13
0.0

0.0

1.00

0.10
0.0

<20 20-<30 ≥30<20 20-<30 ≥30<20 20-<30 ≥30

25(OH)D (ng/ml)

25(OH)D (ng/ml)

25(OH)D (ng/ml)

調整要因：ワクチン接種（有無）、BMI (kg/m2)、運動（週2回未満、週2回以上）、現在喫煙（有無）、学校に通う子供（有無）、緑茶摂取（飲まない、週
1-6杯、毎日1杯以上）、公共交通機関利用（有無）

case
100

150

200

Lowess smoother

050

25(OH)D濃度が30 ng/ml
辺りからインフルエンザ発症は頭打ちになった。
10
bandwidth = .8

20

vitd

30

40

まとめ：
冬場の25(OH)D濃度を30 ng/ml 以上に維持することでインフルエンザ発症を予防できる可能性が示唆される。
（現在、論文作成中）

研究発表及び特許取得報告について

課題番号：

23指114

研究課題名： 疾病の治療方法、保健医療のEBMに資する研究9
主任研究者名：潟永博之

論文発表
論文タイトルPreemptive therapy prevents
cytomegalovirus end-organ disease intreatment-naïve patients with advanced
HIV-1 infection in the HAART era

HIV母子感染予防が無効であった一例

HIV母子感染予防対策実施42症例

著者

掲載誌

Mizushima D1,
Nishijima T,
Gatanaga H,
PLOS One
Tsukada K,
Teruya K,
Kikuchi Y, Oka S
大熊香織, 赤平百絵,田中瑞恵, 兼
日本小児科学会雑重昌夫,佐藤典子,
誌細川真一, 松下竹次細川 真一,
赤平 百絵,國方日本小児科学会雑徹也,宮澤 廣文
誌
松下 竹次

掲載号

年

2013 May
28;8(5):e65348. doi:
2013年
10.1371/journa
l.pone.0065348. Print 2013.
第117巻10号

第118巻3号

2013年

2014年

学会発表
タイトル
当センターにおけるHIV陽性妊婦より出生し細川た児の神経学的予後について

発表者

学会名

場所

年月

第49回日本周産期
金沢
新生児学会

2013年7月

田中瑞恵、森本奈央、瓜生英子、山よりより小児HIV診療を目指して～治療・ケ 中純子、細川真 第27回日本エイズ
熊本
アにおける問題点と対策の検討
一、池田和子、菊 学会
池嘉、岡慎一、松下竹次

2013年11月

柏直之、田中瑞ＨＩＶ感染女性から出生した児の診療体制構 恵、瓜生英子、山 第45回日本小児感
札幌
築に向けた取り組み
中純子、細川真 染症学会
一、松下竹次2013年10月

川崎病の治療反応性・冠動脈瘤形成を予測する新規バイオマーカー
大熊 喜彰－テネイシンCの有用性について－

第32回日本川崎病
東京
学会学術集会

2012年10月

Tenascin-C as a novel predictor ofunresponsiveness to high-dose
intravenous immunoglobulin and coronary Yoshiaki Okuma
artery lesions in patients with Kawasaki
disease47th Annual
meeting of the
Association for
European
Pediatric

May, 2013

重症川崎病における血清テネイシンC値の推大熊 喜彰
移に関する検討

第31回関東川崎病
東京研究会

2013年6月

血中テネイシンC値は川崎病の活動性炎症の大熊 喜彰
指標になりうる

第49回日本小児循
東京
環器学会学術集会

2013年7月

真一

London, UK

研究発表及び特許取得報告について

ヒト冠動脈病変進行においてテネイシンCは
大熊 喜彰
血管保護的に働く可能性がある

第33回日本川崎病
富山
学会学術集会

2013年9月

川崎病冠動脈瘤形成における テネイシンCの
大熊 喜彰
役割

第117回日本小児科
愛知学会学術集会

2014年4月

Pediatric
Academic Society
Vancouver,
Yoshiaki Okuma and Asian Society
Canadafor PediatricResearch
A report from one
institution. 11th
The results of using the JapaneseInternationalguideline for the prevention of mother- Sinichi hosokawa Congress on AIDS バンコク
to-child transmission of HIV infectionin Asia and thePacific (ICAAP
11)
Mizushima D1,
Nishijima T,
Clinical utility of quantitative
ICAAC(米国微生物
cytomegalovirus DNA and its kinetics for Gatanaga H,
デンバー学会総会)2013
Tsukada K,
predicting cytomegalovirus end-organ
Teruya K,
disease in HIV-infected patients
Kikuchi Y, Oka S
Serum Tenascin-C is a potential marker
for active inflammation in Kawasaki
disease

May, 20142013年11月

2013年9月

その他発表(雑誌、テレビ、ラジオ等)
タイトル

特許取得状況について※出願申請中のものは(

発明名称

発表者

発表先

場所

年月日

)記載のこと。
登録番号（炎症性動脈瘤の診断方法）※該当がない項目の欄には「該当なし」と記載のこと。
※主任研究者が班全員分の内容を記載のこ

特許権者(申請者）
登録日(申請日)（共願は全記載）
大熊喜彰
松下竹次
今中恭子
三谷義英
吉田利通
吉兼由佳子
須田憲治
市田蕗子
清藤勉

（2012/7/30）

出願国（日本）