非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド2023

aHUS の 診断・治療・検査 のポイントと解説※p12に aHUS の診療フローチャートを掲載しております。

【監 修】丸山 彰一 先生（名古屋大学大学院医学系研究科 病態内科学講座 腎臓内科学 教授）
加藤 規利 先生（名古屋大学医学部附属病院 腎臓内科 講師）

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ソリリス .jp

非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）
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aHUS 診療ガイド2023 の改定ポイント
ここが改定されました
本診療ガイドの改定において、
aHUSが「補体介在性TMA」と定義され、原因不明の TMA は「その他の TMA」として「二次性 TMA」とは別に新たに定義されました。
ｐ3 図1 参照
急性期に臨床的診断で aHUS と判断しても、その後の検査や経過によって二次性 TMA であることが判明する場合もあり、逆に二次性 TMA やその他の TMA と診断した症例が各病因に応じた治療を行っても軽快しない場合には、aHUS の可能性を再検討する必要があることから、従来の診療ガイドのアルゴリズムに診断の見直しを促す交差線が、aHUSと二次性 TMA・その他の TMA の間に追加されました。

ｐ3 図2 参照aHUSの寛解導入治療について抗C5抗体薬治療に関するCQ「aHUSに対し抗C5抗体薬は推奨されるか」が設けられ、「抗C5抗体薬（エクリズマブ／

ラブリズマブ）は一般にaHUS 患者の病態（TMA）の寛解に有効であり、使用は推奨されるが（推奨グレード：１C）、aHUSは原因や病態が多岐にわたるため、実際の使用に関しては個別に判断する必要がある（推奨グレード：なし）。
」と記載されました。

p5 参照

二次性 TMA のうち妊娠、腎移植、高血圧緊急症については、aHUS と診断される症例が存在するため、特別な注意が必要であり、本診療ガイド
第2章に鑑別診断、第6章に診断・治療に関する解説内容が追加されました。

p9 〜11 参照

妊娠関連 aHUS が強く疑われる場合には、補体関連遺伝子の遺伝学的検査の結果を待たずに、非妊娠関連 aHUS と同様に血漿交換もしくは抗 C5抗体薬による治療を考慮するよう記載されています。

p9 参照

抗体関連型拒絶反応に関連する腎移植後TMAや免疫抑制薬に関連する腎移植後TMAにおいて、原因に対する治療に不応な症例では aHUS（補体
介在性TMA）を強く疑い、抗C5抗体薬による治療への変更を検討することが記載されています。

p10参照

aHUSの診療フローチャートが掲載され、診断・治療・検査の流れと関係性が視覚的に確認できるようになりました。

p12参照

名古屋大学大学院医学系研究科 病態内科学講座 腎臓内科学 教授 丸山 彰一 先生、名古屋大学医学部附属病院 腎臓内科 講師 加藤 規利 先生 ご監修

2

aHUS 診療ガイド2023 の改定ポイント
図1 aHUS定義の変遷

TMA

本邦診断基準（2013年）STEC-HUS

TTP

本邦診療ガイド（2015年）STEC-HUS

TTP

KDIGO
（2016年）STEC-HUS

TTP

本診療ガイド（2023年）

aHUS
補体制御異常

代謝関連

薬剤

aHUS

TTP

妊娠

自己免疫疾患移植

二次性TMA（その他のTMA）

補体関連 HUS

代謝関連

薬剤

感染

妊娠

自己免疫疾患移植

二次性aHUS

一次性aHUS
補体介在性 aHUS

妊娠

移植

aHUS
STEC-HUS

感染

悪性腫瘍

感染

薬剤

二次性TMA

補体介在性 TMA

妊娠
薬剤

移植
感染

高血圧緊急症
自己免疫疾患

自己免疫疾患その他のTMA
代謝関連
悪性腫瘍

原因不明

厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）「血液凝固異常症等に関する研究班」非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド改定委員会 編. 非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド2023. 東京医学社 . p2. より一部改変［利益相反：本書籍の著者にアレクシオンファーマ合同会社より講演料、研究助成金を受領している者が含まれる。
］

図2 診断のアルゴリズム

TMA

志賀毒素関連STEC-HUS

ADAMTS13 活性著明低下（10% 未満）

aHUS#1(補体介在性TMA)

TTP

二次性TMA
その他のTMA#3※下線のステロイドは TTPおよび aHUSに保険適用外、免疫抑制療法は aHUSに保険適用外

再検討

支持療法

血漿療法
抗C５抗体薬ステロイド #2
免疫抑制療法 #2

血漿療法
カプラシズマブ
リツキシマブ
ステロイド

病因に
応じた治療

#1
、
異常によるものを含む#2 抗 H 因子抗体陽性例では考慮される#3 原因不明の TMA を指す

TMA の徴候を認めた場合は、STEC-HUS、TTP、二次性 TMA を除外し、aHUS の臨床的診断に至る。
ただし、aHUS と二次性 TMA の鑑別はしばしば困難であり、治療の経過によって診断の再検討が必要となることがある。
厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）「血液凝固異常症等に関する研究班」非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド改定委員会 編. 非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド2023. 東京医学社. p11. より一部改変［利益相反：本書籍の著者にアレクシオンファーマ合同会社より講演料、研究助成金を受領している者が含まれる。
］

3

aHUS 診療ガイド2023 における aHUS の定義
本診療ガイドにおいては aHUS は、以下のように定義されています。
1. 先天性の補体関連遺伝子として

、

、

、

、

、

、

※

の7遺伝子における病的バリアント保有例※

2. 後天性のaHUSとして抗H因子抗体陽性例
3. TMAを呈し、STEC-HUS、TTP、二次性 TMAが否定的で、上記既知の遺伝子異常は認められないが臨床的にaHUSが疑われる例※、

における病的バリアント保有例は厳密には凝固関連 TMA とされるが、補体活性化にかかわる可能性が 示唆されているため、aHUSのなかに含めている。
厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）「血液凝固異常症等に関する研究班」非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド改定委員会 編. 非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド2023. 東京医学社. p4.
［利益相反：本書籍の著者にアレクシオンファーマ合同会社より講演料、研究助成金を受領している者が含まれる。］

非典型溶血性尿毒症症候群 (aHUS) 診療ガイド 2023
執筆者一覧
非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド改定委員会
委員長
香美 祥二
徳島大学病院 病院長
副委員長
丸山 彰一
名古屋大学大学院医学系研究科 腎臓内科
日本腎臓学会

岡田 浩一
南学 正臣
要 伸也
池田 洋一郎加藤 規利
立枩 良崇

埼玉医科大学 腎臓内科
東京大学大学院医学系研究科 腎臓・内分泌内科
杏林大学 腎臓・リウマチ膠原病内科
東京大学医学部附属病院 腎臓・内分泌内科
名古屋大学医学部附属病院 腎臓内科
藤田医科大学 ばんたね病院 腎臓内科

日本小児科学会 芦田 明
服部 元史
伊藤 秀一
澤井 俊宏
日髙 義彦
山本 かずな松村 英樹
日本血液学会松本 雅則
宮川 義隆
日本補体学会井上 徳光
日本移植学会
奥見 雅由

大阪医科薬科大学 小児科
東京女子医科大学 腎臓小児科
横浜市立大学大学院医学研究科 発生成育小児医療学
滋賀医科大学医学部附属病院 小児科
南長野医療センター篠ノ井総合病院 小児科
滋賀医科大学医学部附属病院 小児科
大阪医科薬科大学 小児科
奈良県立医科大学 輸血部・血液内科
埼玉医科大学 血液内科
和歌山県立医科大学 分子遺伝学
京都府立医科大学 泌尿器科

厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）「血液凝固異常症等に関する研究班」非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド改定委員会 編. 非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド2023. 東京医学社. p.iii.
［利益相反：本書籍の著者にアレクシオンファーマ合同会社より講演料、研究助成金を受領している者が含まれる。］

4

抗 C５抗体薬に関する Clinical Question
CQ

aHUSに対し抗C5抗体薬は推奨されるか
抗 C5 抗体薬（エクリズマブ／ラブリズマブ）は一般に aHUS患者の病態（TMA）の寛解に有効であり、使用は推奨されるが（推奨グレード：１C）、aHUS は 原 因 や 病 態 が 多 岐 に わ た る た め 、実 際 の 使 用 に 関 し て は 個 別 に 判 断 す る 必 要 が あ る（推奨グレード：なし）。
要約
本ガイド作成時において、抗C5抗体薬投与（エクリズマブ／ラブリズマブ）に関する二重盲検ランダム化比較試験（RCT）は存在せず、企業主導の治験（単群介入試験）
や市販後調査、前向き観察研究、後ろ向き観察研究の情報にとどまる。
抗C５抗体薬の使用の有無で益と害の比較検討を試みたが、研究が行われた時期、期間、患者のベースラインデータが異なり、潜在的なバイアスの高い比較となるため、判定は困難であった。しかし、いずれの報告においても、抗 C5 抗体薬投与後に著明な血小板数上昇が確認され、有効であると判断した。
aHUSは発症頻度がきわめて低く、また重篤な疾患であるため、今後も比較対照試験が行われる可能性は低いと考えられる。以上より、エビデンスレベルは低いが、現時点での判断として aHUS における TMA の寛解導入に抗 C5 抗体薬の投与を推奨すると結論づけた。
一方で、aHUSの予後がおもに補体関連遺伝子の病的バリアントの有無およびその種類、抗H因子抗体の有無によって異なることが報告されている。さらに、同一家系、同一症例において必ずしも経過が類似するとは限らない。以上から「aHUS は原因や病態が多岐にわたるため、実際の使用に関しては個別に判断する必要がある」と記載した。また、抗 C5 抗体薬投与下において髄膜炎菌感染の発症リスクが上がることから、治療方針に関しても総じて述べることは困難であり、益と害のバランスを考慮し、個別に判断する必要があると考えられる。
※ 本CQに関する詳細な解説は、「非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023」をご参照ください。
参考：エビデンスレベルの評価、推奨グレードのつけ方
Mindsガイドライン作成マニュアル2020に準じて、アウトカム全般に関する推奨の強さ、および全体的なエビデンスの強さの提示を行った。
推奨の強さの記載方法

エビデンス総体のエビデンスの確実性（強さ）

推奨の強さ：「1」強く推奨する
推奨の強さ：「2」弱く推奨する（提案する、条件付きで推奨する）（推奨の強さ「なし」：明確な推奨ができない）

A（強）：効果の推定値が推奨を支持する適切さに強く確信がある
B（中）：効果の推定値が推奨を支持する適切さに中程度の確信がある
C（弱）：効果の推定値が推奨を支持する適切さに対する確信は限定的である
D（とても弱い）：効果の推定値が推奨を支持する適切さにほとんど確信できない
推奨の強さと、エビデンスレベルの確実性は、Grade Grid法で投票を行い決定した。

厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）「血液凝固異常症等に関する研究班」非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド改定委員会 編. 非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド2023. 東京医学社. p.x, 45.
［利益相反：本書籍の著者にアレクシオンファーマ合同会社より講演料、研究助成金を受領している者が含まれる。］

5

aHUS の診療フローチャート：診断について
診
TMA
診断

1

2
3

血清 LDH 増加を伴う血小板減少を認めた場合、TMAを鑑別診断に挙げる

TMA の３徴

1. 微小血管症性溶血性貧血
2. 血小板減少
3. 臓器障害（早期には伴わないこともある）

鑑別疾患

TMA
鑑別
診断

断

STEC-HUS除外
TTP除外

二次性TMA

＊1、
＊2

の除外

＊1：二次性TMAの原因としては、妊娠、移植、高血圧緊
急症、代謝関連、薬剤、感染、自己免疫疾患、悪性腫
瘍がある＊2：二次性TMAのうち妊娠、腎移植後、高血圧緊急症については、aHUSと診断される症例が存在するため、特別な注意が必要である

1 TMA鑑別診断
TMA の３徴（溶血性貧血、血小板減少、臓器障害）を認めるTMA のうち、STEC-HUS、TTP、二次性TMAが否定的であれば、臨床的にaHUSと診断① STEC-HUS除外：STEC感染の否定② TTP除外：ADAMTS13活性が10%以上の場合はTTP除外③ 二次性TMA＊1、＊2 の除外：基礎疾患が無い
基礎疾患治療後も急性腎障害が進行＊1：二次性TMAの原因としては、妊娠、移植、高血圧緊急症、代謝関連、薬剤、感染、自己免疫疾患、悪性腫瘍がある＊2：二次性TMAのうち妊娠、腎移植後、高血圧緊急症については、aHUSと診断される症例が存在するため、特別な注意が必要であるの3徴
2 aHUS① 微小血管症性溶血性貧血：ヘモグロビン（Hb）10 g/dL未満＊3微小血管症性溶血性貧血は、血清 LDH の上昇および血清ハプトグロビンの著減に加えて末梢血塗抹標本での破砕赤血球の存在によって診断される。なお、破砕赤血球を検出しない場合もある＊3：Hb10 g/dL 未満を満たさない場合においても、微小血管症性溶血性貧血が存在すれば当該徴候を満たすものとする

aHUS 臨床診断② 血小板減少：血小板15万/μL未満③ 急性腎障害（AKI）

小児例では年齢・性別による血清クレアチニン基準値の 1.5倍以上（血清クレアチニンは、日本小児腎臓病学会の基準値を用いる）
成人例ではKDIGO の AKI の診断基準を用いる

aHUS
確定
診断

・原因遺伝子の病的バリアントの証明
・抗 H 因子抗体の存在・病的バリアントを認めるのはaHUS の40〜60%であり、認めなくてもaHUSを否定できないaHUS：非典型溶血性尿毒症症候群、LDH：乳酸脱水素酵素、
STEC-HUS：志賀毒素産生性大腸菌感染による溶血性尿毒症症候群、
TMA：血栓性微小血管症、TTP：血栓性血小板減少性紫斑病※ 基礎疾患のない小児および若年症例や、TMA の既往歴や家族歴がある症例では、aHUS の可能性が高まる

確定診断
3 aHUS● 遺伝学的検査は、その結果を得るのに時間を要すること、aHUS の 40 〜 60% 程度には既知遺伝子に原因

バリアントが同定されないことなどから、aHUS の臨床診断には必須ではないが、確定診断や治療方針のために原因遺伝子の探索は重要である。

● 原因遺伝子の違いによって、aHUS の再発リスクや腎・生命予後が異なり、また抗 C5 抗体薬継続の要否の判断にも影響する。
※ 抗 C5 抗体薬が著効する症例は、既知の原因遺伝子変異が認められなくても補体系異常によるaHUS が示唆される※ aHUSは特発的もしくは感染症（季節性インフルエンザウイルスなど）、分娩、手術、新型コロナウイルスワクチン接種などが契機となって発症する場合があり、本邦のレジストリ調査においても75% の症例でなんらかの契機が確認されている。
Fujisawa M, et al.
2018; 22: 1088-1099.
厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）「血液凝固異常症等に関する研究班」非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド改定委員会 編 . 非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023. 東京医学社 . p9-32, 42-43. に基づき作成［利益相反：本書籍の著者にアレクシオンファーマ合同会社より講演料、研究助成金を受領している者が含まれる。
］
名古屋大学大学院医学系研究科 病態内科学講座 腎臓内科学 教授 丸山 彰一 先生、名古屋大学医学部附属病院 腎臓内科 講師 加藤 規利 先生 ご監修

6

aHUS の診療フローチャート：治療について
治療

抗 C５抗体薬の治療導入を検討するためのポイント

トリガーとなる病態の治療（支持療法）
二次性 TMA の可能性がある場合その治療● aHUS の寛解導入治療について抗 C5抗体薬治療に関するCQ「aHUSに対し抗 C5 抗体薬は推奨されるか」が設けられ、「抗C5抗体薬（エクリズマブ／ラブリズマブ）は一般にaHUS患者の病態（TMA）の寛解に有効であり、使用は推奨されるが（推奨グレード：１C）、aHUSは原因や病態が多岐にわたるため、実際の使用に
p5参照

関しては個別に判断する必要がある（推奨グレード：なし）。
」と記載された。

● 臨床的にSTEC-HUSが除外されて二次性TMAが否定的な時点で、血漿療法を開始する。さらにADAMTS13
活性が10%以上あり、TTPが除外された場合、臨床的にaHUSと診断し、抗C５抗体薬の投与を検討する。
● 血漿療法のみで十分な効果が得られない場合、あるいは効果が得られたあとに治療を中断し、再燃徴候が血漿療法みられる場合は、抗C５抗体薬の投与を積極的に検討する。

（血漿交換／血漿輸注）
肺炎球菌関連 TMAでは血漿療法は禁忌● 基礎疾患のない小児および若年症例や、TMA の既往歴や家族歴がある症例では、aHUS の可能性が高く、血漿療法を経ずに抗C５抗体薬を開始することもある。

1
抗C5抗体薬＊1

血漿療法 ・継続の要否判断
・抗C5抗体薬への
効果判定
スイッチ

2

・血小板数、血清LDHなどの推移より、効果が認められない場合

抗 C5 抗体薬 は、抗C5抗体薬の投与を中止し、二次性TMAの鑑別に戻る
効果判定 ・CH50値が低下していない場合は 多型の可能性を検討。ラブ1

抗 C5 抗体薬＊1＊1：aHUSと臨床診断したら投与開始を検討
・遺伝学的検査，抗 H 因子抗体価の結果を待つ必要はない
・血漿療法を行わずに投与開始することも可能

抗 C5 抗体薬使用時の注意
・髄膜炎菌ワクチン接種
・髄膜炎をターゲットとした抗菌薬投与
・発熱時には早期に抗菌薬治療を開始

2 抗● 抗C５抗体薬効果判定
C5抗体薬の効果が認められない場合は、aHUS以外の疾患を考え、二次性TMA の鑑別に戻る。

リズマブ投与時はCH50値低下が明確でないことがある

3

抗 C5 抗体薬の継続要否の判断
・継続・中止によるリスク、ベネフィットを説明の上、患者とともに決定する

注）抗H因子抗体陽性例に対しても抗C5抗体薬は有用である。免疫抑制療法の位置
づけについては一定の見解がないため、フローチャート図には含めていない

aHUS：非典型溶血性尿毒症症候群、LDH：乳酸脱水素酵素、
STEC-HUS：志賀毒素産生性大腸菌感染による溶血性尿毒症症候群、
TMA：血栓性微小血管症、TTP：血栓性血小板減少性紫斑病

p3図2参照C５抗体薬の継続要否の判断
3 抗● 継続あるいは中止については、
遺伝学的検査の結果や症例ごとの臨床経過をもとに、リスクとベネフィットがあることを説明し、患者と相談のうえshared decision making（SDM）に基づいて決定する。

● 中止した際には、定期的な外来での採血や、外来・自宅での尿検査といった再発に対するモニタリングが必須である。

※ aHUSは特発的もしくは感染症（季節性インフルエンザウイルスなど）、分娩、手術、新型コロナウイルスワクチン接種などが契機となって発症する場合があり、Fujisawa M, et al.
2018; 22: 1088-1099.
本邦のレジストリ調査においても75% の症例でなんらかの契機が確認されている。
厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）「血液凝固異常症等に関する研究班」非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド改定委員会 編 . 非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023. 東京医学社 . p39-56. に基づき作成［利益相反：本書籍の著者にアレクシオンファーマ合同会社より講演料、研究助成金を受領している者が含まれる。
］
名古屋大学大学院医学系研究科 病態内科学講座 腎臓内科学 教授 丸山 彰一 先生、名古屋大学医学部附属病院 腎臓内科 講師 加藤 規利 先生 ご監修

7

aHUS の診療フローチャート：検査・その他について検査・その他

1血漿療法の開始前の検体採取・保存
血液検査（血小板数、Hb、血清LDH、破砕赤血球、ハプトグロビン など）臓器症状の確認

2 鑑別疾患のための検査
便培養、便中志賀毒素検出、血清O157 LPS-IgM抗体測定

1 血漿療法開始前の検体採取・保存（ヒツジ赤血球溶血試験、抗H因子抗体検査【保険適用外の検査】）【 必 要 な 検 体 】クエン酸血漿、EDTA 血漿、血清 各3 mL 程度。
【検体採取時期】血漿療法などの治療前が望ましい。治療後であっても早い時期に保存。
【検体保管方法】遠心分離（3,000 rpm、15分、4℃：もしくは施設の遠心法）後、上清を密閉型スピッツに移し-80℃で保管。

2 TMA鑑別診断
TMA の３徴（溶血性貧血、血小板減少、臓器障害）を認めるTMA のうち、STEC-HUS、TTP、二次性 TMA が否定的であれば、臨床的にaHUSと診断① STEC-HUS除外：STEC感染の否定② TTP 除外：ADAMTS13活性が 10%以上の場合はTTP除外③ 二次性 TMA＊1、＊2 の除外：基礎疾患が無い
基礎疾患治療後も急性腎障害が進行

ADAMTS13 活性検査、インヒビターの測定
二次性 TMA の除外に必要な検査
補体関連検査＊3＊1：二次性 TMA の原因としては、妊娠、移植、高血圧緊急症、代謝関連、薬剤、感染、自己免疫疾患、悪性腫瘍がある＊2：二次性 TMA のうち妊娠、腎移植後、高血圧緊急症については、aHUSと診断される症例が存在するため、特別な注意が必要である

補体関連検査（補助検査）

血漿療法／抗C5抗体薬の効果判定

3

血液検査（血小板数、Hb、血清LDH、破砕赤血球、血清Cr、

4

遺伝学的検査の検討＊4
遺伝カウンセリングの検討【保険適用内の検査】
・C3、C4の補体因子検査：C3低値かつC4正常値は補体第二経路の活性化が示唆されるものの、aHUS患者におけるC3低値かつC4正常値例は約半数程度であり、C3が正常値であってもaHUSを否定することはできない。

ハプトグロビン、C3、C4、CH50）【保険適用外の検査】
・ヒツジ赤血球溶血試験＊3、抗 H 因子抗体検査＊3＊3：名古屋大学aHUS 事務局にて症例相談、検査応需
連絡先：ahus-oﬃce@med.nagoya-u.ac.jp
HP：https://www.med.nagoya-u.ac.jp/kidney/aHUS-registry/index.html（2023 年６月アクセス）aHUS：非典型溶血性尿毒症症候群、Hb：ヘモグロビン、
LDH：乳酸脱水素酵素、血清 Cr：血清クレアチニン値、
TTP：血栓性血小板減少性紫斑病

3 血液検査抗 C5 抗体薬の治療効果確認
血漿療法の治療効果確認や治療中断後の再燃確認

4

遺伝学的検査＊4【保険適用内の検査】※詳細についてはかずさDNA 研究所ホームページ遺伝学的検査リストを参照のこと＊4：検査依頼先：公益財団法人かずさDNA 研究所
HP：https://www.kazusa.or.jp/genetest/test̲insured.html（2023 年６月アクセス）

厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）「血液凝固異常症等に関する研究班」非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド改定委員会 編 . 非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023. 東京医学社 . p12, 23-25, 29-32, 42-43. に基づき作成［利益相反：本書籍の著者にアレクシオンファーマ合同会社より講演料、研究助成金を受領している者が含まれる。
］
名古屋大学大学院医学系研究科 病態内科学講座 腎臓内科学 教授 丸山 彰一 先生、名古屋大学医学部附属病院 腎臓内科 講師 加藤 規利 先生 ご監修

8

妊娠に関する注意点
本診療ガイドの第 6 章では、妊娠における aHUSの診療に関して以下のように記載されています。
すでに aHUS の診断歴がある女性の妊娠に関しては、世界的レジストリデータを用いた報告を参考にすると、生存出生（中絶を除く）は 85.3％、流産は 9.1％、後期胎児死亡は 2.3％の割合で生じていた。また、妊娠前からエクリズマブで治療を受けていた症例と受けていなかった症例の比較において、胎児の生存出生割合に顕著な差はなかったが（88.2％ vs 82.3％、検定なし）、妊娠中の母体に TMA が発生した割合は解離があった（4.2％ vs 15.0％、検定なし）4）。
以上から、aHUS 症例の妊娠は、母体・胎児ともに一定のリスクはあるが、原病の疾患活動性が落ち着き、注意深いモニタリングが受けられる環境があり、医師・患者・家族と十分な話し合いを行ったうえであれば、妊娠・出産は可能と考えられる。

周産期の女性に血小板減少や貧血を認めた場合は、妊娠関連 TMA を想起する必要があり、血清
LDH、ハプトグロビン、破砕赤血球などで溶血の確認を行う。妊娠関連 TMA の原因として、妊娠
高血圧症候群に合併する HELLP 症候群の頻度が高いが、TTP や aHUS の可能性も考慮すべきである。産科 DIC においても血小板減少や腎不全を呈しうるが、DIC では著しい凝固異常を呈すること
や常位胎盤早期剝離、羊水塞栓症などの基礎疾患が多いことは、TMA との鑑別の参考になる。その他に抗リン脂質抗体症候群、急性妊娠脂肪肝なども TMA と類似した採血結果を認めることがあり鑑別を要する。
非妊娠関連 TMA と同様に、妊娠関連 TMA においても原疾患の鑑別が必要である。TMA の発症
時期、さらに分娩によって TMA が速やかに改善するかが鑑別のポイントとなる（図）。HELLP 症候
群は、妊娠末期から分娩時までに多く認められる。また、TTP も妊娠中・妊娠末期に多く認められる。一般的に妊娠中に発症した HELLP 症候群や TTP は、妊娠終了（分娩・中絶）により病態が改善することが多いが、出産直後に TMA を発症し、24 〜 48 時間以上 TMA の病態が改善しない場合には
aHUS を疑うべきである 1、2）。
合併する臓器障害も鑑別のポイントとなる。HELLP 症候群では肝障害が特徴であり、子癇ではけいれんなどの中枢神経障害が顕著となる。さらに、aHUS では透析を要するような重度の急性腎障害の合併が多い。
上述の鑑別ポイントから妊娠関連 aHUS が強く疑われる場合には、補体関連遺伝子の遺伝学的検査の結果を待たず、非妊娠関連 aHUS と同様に血漿交換もしくは抗 C5 抗体薬による治療を考慮する。
妊娠関連 aHUS に関するシステマティックレビューを参考にすると、集計された論文の観察期間は統一されていないが、初発の妊娠関連 aHUS 症例における腎不全・透析・死亡の複合アウトカムの発生は 16.7％であった。また、初発の妊娠関連 aHUS を発症し、エクリズマブで治療された症例
は、エクリズマブで治療を受けなかった症例と比較して、寛解達成の割合が有意に高かったと報告されている（88.2％ vs 56.8％、P=0.02）3）。
図

0

4

8

12

妊娠・周産期におけるaHUS、TTP の好発時期

16

妊娠を契機として発症する aHUS
妊娠関連 TTP

20

24

28

32

36 Delivery

抗 C5 抗体薬の胎盤移行性について
aHUS 合併妊娠症例に抗 C5 抗体薬を使用し、胎盤や乳汁移行性に関して調査されたデータは少な
いため、発作性夜間ヘモグロビン尿症（PNH）症例が対象となった研究を参照して記載する。
ヒト IgG はヒト胎盤関門を通過するため、抗 C5 抗体薬は胎児循環で補体終末経路を引き起こすと懸念されている 5）。実際に、妊娠 PNH 症例にエクリズマブを使用し、臍帯血中濃度を測定した報告のなかでは、エクリズマブが検出され、なおかつ溶血阻害が認められたという報告がある 6）。一方
で、エクリズマブは未検出もしくは補体活性が阻害されない低濃度であったという報告もあり 7）、一定の見解はない。胎児への影響に関しては、本邦で PNH 合併妊娠症例にエクリズマブを投与した 23
例において先天奇形は報告されておらず、1 例のみ発育不全が報告されているもののエクリズマブとの因果関係は明らかではない 5）。ほかの報告においても、児の先天奇形の頻度は一般人口と差がなかったとされている 8）。添付文書では「妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上まわると判断される場合にのみ投与すること」とされている 9、10）。しかし、妊娠や分娩は TMA のトリガーとなるため、aHUS 症例の妊娠が判明した時点で、抗 C5 抗体薬の投与を検討すべきである。妊娠中にエクリズマブを使用するか、ラブリズマブを使用するかに関して定説はないが、薬剤の半減期、胎児への移行性、使用報告例が多いことをもとに考慮すると、現段階ではエ
クリズマブのほうが安全に使用できる可能性がある。

分娩後

4

8

12

母乳からの胎児移行の可能性について
免疫グロブリンはヒト乳汁に移行することが知られているが、添付文書では「治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること」とされている 9、10）。しかし、産後PNH症例において、乳汁中のエクリズマブ移行が認められなかった報告も散見される 11、12）。実際は産後にエクリズマブの投与を継続している症例も少なくない。

16【参考文献・資料】
Fakhouri F, et al.

※p11 参照. 2010;21:859-867．

厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）「血液凝固異常症等に関する研究班」非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド改定委員会 編. 非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド2023. 東京医学社. p63-65. より一部改変［利益相反：本書籍の著者にアレクシオンファーマ合同会社より講演料、研究助成金を受領している者が含まれる。］
名古屋大学大学院医学系研究科 病態内科学講座 腎臓内科学 教授 丸山 彰一 先生、名古屋大学医学部附属病院 腎臓内科 講師 加藤 規利 先生 ご監修

9

腎移植時の注意点
本診療ガイドの第6章では、腎移植におけるaHUSの診療に関して以下のように記載されています。
腎移植後に発症する TMA は、①腎不全の原疾患が aHUS である症例の腎移植後 aHUS

したがって、腎移植後に破砕赤血球を伴う溶血性貧血・血小板減少・移植腎機能悪化、な再発、②腎移植後に新規発症する aHUS、③臓器移植に伴う移植後 TMA（二次性 TMA）にいしは移植腎生検による病理組織学的な TMA を確認した場合は、TMA の原因探索として分けられる。

腎不全に至った原疾患、TMAを疑う家族歴、さらには適切な術前免疫学的リスク評価をもと

aHUSによる腎不全症例に腎移植を行った場合の再発率は高く、移植腎の生着率も低いこにした脱感作療法の有無 8）を再確認する。抗ドナー特異的HLA抗体の測定、カルシニューリンとから、aHUS が原疾患として疑われる腎不全症例に腎移植を検討する場合は、再発リスク阻害薬や mTOR 阻害薬の血中濃度測定、サイトメガロウイルスやパルボウイルスなどのを評価するため、移植術に先立って遺伝学的検査を行うことが推奨される。また、aHUS を

ウイルス感染の検索を行い、それぞれの原因に応じた適切な治療を検討する 5）。

原因とした腎不全症例に対して血縁者をドナーとした生体腎移植を検討する場合は、術後に特に、抗体関連型拒絶反応に関連する腎移植後 TMAや免疫抑制薬に関連する腎移植後ドナーがaHUSを発症するリスクを避けるため、レシピエントに続いてドナーの遺伝学的検査

TMAにおいて、原因に対する治療に不応な症例では臨床的にaHUS（補体介在性TMA）を強を実施し、レシピエントと同じaHUSの原因遺伝子変異がなければ腎移植を検討してもよい

く疑い抗 C5 抗体薬による治療への変更を検討する 4）。この場合は補体関連遺伝子の病的と考えられる。腎移植後のaHUS再発リスクに関しては、補体関連遺伝子の病的バリアント

バリアントの同定は、時間を要するため結果を待つ必要はない 9）。髄膜炎菌感染予防の観点別に、高リスク、中リスク、低リスクと分類され、から、抗C5抗体薬投与前に髄膜炎菌ワクチン接種が推奨されているが、腎移植をトリガーとの病的バリアントでは 80〜 90％、の病的バリアントでは 40〜 50％と高い傾向にあるが、低力価抗 H因子抗体陽性例やする初発のaHUSの症例では困難である。また、髄膜炎菌ワクチンの抗体獲得能の低さ 10）、の病的バリアントでは低いとされている 1）。近年、海外では再発率が高い病的バリアント

ミコフェノール酸モフェチル内服での液性免疫能の低下 11）の点からも、エクリズマブ投与開始

保有例でも周術期の血漿交換やエクリズマブを投与することで移植後再発を防げたとの報告

時から投与終了後 2〜 3か月までは抗菌薬予防投与を継続し、TMAの病態が安定した時点でがあり 2）、aHUS症例にエクリズマブを予防投与することによる移植腎生着率の改善も報告

髄膜炎菌ワクチンの接種を行う 1、9）。

されている 。しかし、本邦では抗C5抗体薬のaHUSに対する予防投与は未承認であるた腎移植後aHUS に対して予防的もしくは発症後にエクリズマブで治療を行った場合に問題3）となるのは治療期間である。腎移植後 aHUS 症例における明確なプロトコールはないが、め、予防投与時には各施設での未承認薬の使用申請が必要である。

原疾患をaHUSとして末期腎不全に至った症例におけるエクリズマブの中止は、より慎重な臓器移植に伴う移植後 TMA（二次性 TMA) の原因として、免疫抑制薬（カルシニューリン

判断を要する。

阻害薬、mTOR阻害薬）、抗体関連型拒絶反応、虚血再灌流障害、ウイルス感染症などがあげられる。しかし、これらを起因とする血管内皮傷害や補体活性により補体増幅状態とな

4、5）

り新規発症のaHUSが顕在化する可能性もある 6）。腎移植後のTMAでは、最大30％で補体【参考文献・資料】

関連の病的遺伝子バリアントが同定されている 。

※p11参照7）

厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）「血液凝固異常症等に関する研究班」非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド改定委員会 編. 非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド2023. 東京医学社. p61-62.
［利益相反：本書籍の著者にアレクシオンファーマ合同会社より講演料、研究助成金を受領している者が含まれる。］
名古屋大学大学院医学系研究科 病態内科学講座 腎臓内科学 教授 丸山 彰一 先生、名古屋大学医学部附属病院 腎臓内科 講師 加藤 規利 先生 ご監修

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鑑別診断

高血圧緊急症／悪性高血圧

本診療ガイドの第 2 章では、高血圧緊急症を合併した TMA の原疾患の鑑別について以下のように記載されています。
aHUSは発症時に重篤な高血圧を伴うことがあるため、他の原因に起因する高血圧緊急症／

左室肥大を認めない、腎代替療法を要する、血清C3の低値や aHUS の家族歴がある、これら

悪性高血圧との鑑別を要する。aHUSの約半数の症例において発症時に重篤な高血圧症、は他の要因よりaHUSを疑うポイントであるとして提唱されている 5、6）。

（>200/120 mmHg）を伴うと報告されている 1、2）。一方で、高血圧緊急症症例からみると、
aHUSに起因するものは3％未満とごく少数である 3）。高血圧緊急症のなかにはTMAを合【参考文献・資料】

併する症例が一定数存在するが、TMAの原因としては aHUS のほかに、薬剤性、慢性腎炎

1）El Karoui K, et al.

（特にIgA 腎症）、全身性強皮症などが報告されている 4）。高血圧緊急症の原因が aHUS であった場合は、降圧療法のみでは改善が見込めないため、原因となる疾患の鑑別診断が重要. 2019;104:2501-2511.

2）Cavero T, et al.

. 2019;96:995-1004.

3）Rubin S, et al.

. 2019;37:316-324.

4）Cavero T, et al.

である。

. 2023;38:1217-1226.

5）Fakhouri F,et al.

高血圧緊急症を合併した TMA の原疾患の鑑別として、aHUS を他の要因と鑑別するた

6）Fakhouri F, et al.

. 2021;17:543-553.
. 2023;141:984-995.

めの臨床的特徴があげられている。具体的には、女性、45 歳未満、高血圧の既往歴がない、
血圧のコントロールのみでは早期に TMA が軽快しない、腎生検で糸球体血栓が存在する、

p9 掲載の「妊娠に関する注意点」の【参考文献・資料】

p10 掲載の「腎移植時の注意点」の【参考文献・資料】

1） Dobyne A, et al.

. 2015;3:1064．

1） Goodship TH, et al.

. 2017;91:539-551.

2） Fakhouri F, et al.

. 2010;21:859-867．

2） Zuber J, et al.

. 2012;12:3337-3354.

3） Gupta M, et al.

. 2020;135:46-58.

4） Rondeau E, et al.

3） Glover EK, et al.

. 2022;146:1-10.

5） PNH 妊娠の参照ガイド（付記） 改訂版作成のためのワーキンググループ：PNH 妊娠の参照ガイド（付記）令和 1年改訂版. 2023;107:994-1003.

4） Garg N, et al.
5） Ávila A, et al.

http://zoketsushogaihan.umin.jp/ﬁle/2020/08.pdf（2023 年 6 月アクセス）

6） Zuber J, et al.

6） 安藤弥生, 他 . 臨血 . 2014;55:2288-2293．

7） Le Quintrec M, et al.

7） Kelly R, et al.

. 2010;149:446-450.

8） Tait BD, et al.

8） Socié G, et al.

. 2019;185:297-310.

（（. 2018;32:58-68.
. 2021;8:642864.
. 2011;7:23-35.
. 2008;8:1694-1701.

. 2013;95:19-47.

9） 奥見 雅由 . 日臨腎移植会誌 . 2021;9:164-171.

9） アレクシオンファーマ合同会社．エクリズマブ ソリリス点滴静注 300 mg https://www.pmda.go.jp/

10） Gackler A, et al.

drugs/2018/P20180110001/870056000̲22200AMX00316̲B100̲1.pdf（2023 年 6 月アクセス）

11） Rentenaar RJ, et al.

. 2020;35:298-303.
. 2002;62:319-328.

10） アレクシオンファーマ合同会社．ラブリズマブ ユルトミリス点滴静注 300 mg https://www.pmda.go.jp/
drugs/2020/P20200914001/870056000̲30100AMX00022̲B100̲1.pdf（2023 年 6 月アクセス）
11） Miyasaka N, et al.
12） Kelly RJ, et al.

. 2016;103:703-712.
. 2015;373:1032-1039.

厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）「血液凝固異常症等に関する研究班」非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド改定委員会 編. 非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド2023. 東京医学社. p22.
［利益相反：本書籍の著者にアレクシオンファーマ合同会社より講演料、研究助成金を受領している者が含まれる。］
名古屋大学大学院医学系研究科 病態内科学講座 腎臓内科学 教授 丸山 彰一 先生、名古屋大学医学部附属病院 腎臓内科 講師 加藤 規利 先生 ご監修

11aHUS の診療フローチャート
診
TMA
診断

治

詳細はp6参照

TMA の３徴

1. 微小血管症性溶血性貧血
2. 血小板減少
3. 臓器障害（早期には伴わないこともある）

鑑別疾患

TMA
鑑別
診断

断

療

詳細はp7参照

トリガーとなる病態の治療（支持療法）
二次性TMA の可能性がある場合その治療

二次性TMA

＊1、
＊2

否定的

＊1：二次性TMAの原因としては、妊娠、移植、高血圧緊
急症、代謝関連、薬剤、感染、自己免疫疾患、悪性腫
瘍がある＊2：二次性TMAのうち妊娠、腎移植後、高血圧緊急症については、aHUSと診断される症例が存在するため、特別な注意が必要である

aHUS臨床診断

・原因遺伝子の病的バリアントの証明を否定できない

詳細はp8参照

血漿療法の開始前の検体採取・保存＊3
血液検査（血小板数、Hb、血清LDH、破砕赤血球、ハプトグロビン など）臓器症状の確認

便培養、便中志賀毒素検出、血清O157 LPS-IgM抗体測定

ADAMTS13 活性検査、インヒビターの測定

血漿療法

二次性TMA の除外に必要な検査（血漿交換／血漿輸注）

抗 C5 抗体薬

肺炎球菌関連 TMAでは血漿療法は禁忌

aHUSと臨床診断したら投与開始を検討
・遺伝学的検査、抗H因子抗体価の結果を待つ必要はない
・血漿療法を行わずに投与開始することも可能
抗C5抗体薬使用時の注意
・髄膜炎菌ワクチン接種
・髄膜炎をターゲットとした抗菌薬投与 ・発熱時には早期に抗菌薬治療を開始

血漿療法 ・継続の要否判断
・抗 C5 抗体薬への
効果判定
スイッチ

・血小板数、血清LDHなどの推移より、効果が認められない場合

aHUS ・抗H 因子抗体の存在確定 ・病的バリアントを認めるのはaHUS の40〜60%であり、認めなくてもaHUS
診断

検査・その他鑑別疾患のための検査

STEC-HUS 除外
TTP除外※ 本フローチャートは、「非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）
診療ガイド2023」に基づき作成しています

抗 C5 抗体薬 は、抗C5抗体薬の投与を中止し、二次性TMAの鑑別に戻る
効果判定 ・CH50値が低下していない場合は 多型の可能性を検討。ラブリズマブ投与時はCH50値低下が明確でないことがある

抗 C5 抗体薬の継続要否の判断
・継続・中止によるリスク、ベネフィットを説明の上、患者とともに決定する

注）抗H因子抗体陽性例に対しても抗C5抗体薬は有用である。免疫抑制療法の位置
づけについては一定の見解がないため、フローチャート図には含めていない

補体関連検査＊4
血漿療法／抗C5抗体薬の効果判定

血液検査（血小板数、Hb、血清LDH、破砕赤血球、血清Cr、
ハプトグロビン、C3、C4、CH50）

遺伝学的検査の検討＊5
遺伝カウンセリングの検討＊3：血漿療法の開始前の検体採取・保存（ヒツジ赤血球溶血試験、抗H因子抗体検査）
必要な検体 クエン酸血漿、EDTA 血漿、血清 各 3mL 程度
検体採取時期 血漿療法などの治療前が望ましい
治療後であっても早い時期に保存
検体保管方法 遠心分離（3,000rpm、15分、4℃；もしくは施設の遠心法）後、上清を密閉型スピッツに移し−80℃で保管＊4：名古屋大学 aHUS 事務局にて症例相談、検査応需
連絡先：ahus-oﬃce@med.nagoya-u.ac.jp、
HP：https://www.med.nagoya-u.ac.jp/kidney/aHUS-registry/index.html（2023年６月アクセス）＊5：検査依頼先 公益財団法人かずさ DNA 研究所
HP：https://www.kazusa.or.jp/genetest/test̲insured.html（2023 年６月アクセス）aHUS：非典型溶血性尿毒症症候群、Hb：ヘモグロビン、LDH：乳酸脱水素酵素、血清Cr：血清クレアチニン値、STEC-HUS：志賀毒素産生性大腸菌感染による溶血性尿毒症症候群、TMA：血栓性微小血管症、TTP：血栓性血小板減少性紫斑病［文献請求先及び問い合わせ先］

メディカル インフォメーション センター
〒108-0023 東京都港区芝浦 3 丁目 1 番1 号 田町ステーションタワー N
フリーダイヤル：0120-577-657
受付時間：9：00 〜 17：30（土、日、祝日及び当社休業日を除く）

厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患政策研究事業）「血液凝固異常症等に関する研究班」非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド改定委員会 編 .
非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）診療ガイド 2023. 東京医学社 . p42-43. に基づき作成［利益相反：本書籍の著者にアレクシオンファーマ合同会社より講演料、研究助成金を受領している者が含まれる。
］
名古屋大学大学院医学系研究科 病態内科学講座 腎臓内科学 教授 丸山 彰一 先生、名古屋大学医学部附属病院 腎臓内科 講師 加藤 規利 先生 ご監修

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HUS053-2307
2023年7月作成