2017年9月30日 於 ニッショーホール（東京都）
第41回不妊カウンセラー・体外受精コーディネーター養成講座

ARTにおける自然周期と刺激周期
ー その比較と選択
絹谷産婦人科 院長 絹谷 正之

沿 革（絹谷産婦人科）
1981.1

広島市中区大手町に絹谷一雄（現理事長）が不妊診療専門クリニックとして「絹谷産婦人科」を開設

2000.4

絹谷正之（現院長）が副院長に就任し、ARTを開始

2002.3

医療法人化

2002.5

絹谷正之が院長に就任

2007.9広島市中区本通へ移転

2010.10 ISO9001認証取得
2011.2

JISART認証取得

2011.4

日本生殖医学会生殖医療専門医制度研修施設認定（2017.9現在：医師 3名、看護部 14名、事務部 7名、培養部 7名、その他 5名）

本日の内容1.生殖補助医療
体外受精-胚移植の流れ
2.卵巣刺激の基本(1)卵巣刺激と卵胞発育(2)排卵の仕組み(3)視床下部-下垂体-卵巣系のホルモン調節機構と卵巣刺激
3.不妊治療に用いられる薬剤(1)GnRHアナログ製剤(2)抗エストロゲン薬(3)アロマターゼ阻害剤(4)ゴナドトロピン製剤(5)hCG製剤
4.ARTにおける調節卵巣刺激法(1)完全自然周期法(2)低刺激排卵誘発法(3)GnRHアゴニスト法(4)GnRHアンタゴニスト法(5)ランダムスタート法・遅延スタート法

5.卵巣過剰刺激症候群（OHSS）(1)OHSSの発生機序(2)OHSSのリスク因子(3)OHSSのハイリスク因子(4)OHSS重症度分類(5)OHSS予防のための推奨方針（ASRM 2016）6.卵巣刺激法の選択(1)ARTを目的とする調節卵巣刺激法の変遷(2)体外受精成績の比較～GnRHアゴニスト vs GnRHアンタゴニスト(3)ARTにおける卵巣刺激法の種類と特徴(4)卵巣刺激法別妊娠率（2009年、日産婦）(5)至適な卵巣刺激法選択のための指標(6)卵巣予備能の指標と特徴(7)卵巣予備能評価法の信頼性(8)抗ミュラー管ホルモン(AMH)(9)卵巣予備能の評価と卵巣刺激法の選択(10)新鮮胚移植データに基づく決定木(11)加齢による妊孕性低下の原因と卵巣の「若返り」

1.生殖補助医療
Assisted reproductive technology (ART)

2.卵巣刺激の基本

1個

卵巣刺激と卵胞発育

複数の卵子を
排卵
採取

成熟卵胞

胞状卵胞

約20 mm

約0.20 mm

数10個

主席卵胞の選択主席卵胞の選択一次卵胞
原始卵胞
約0.03 mm

約0.06 mm

約2 mm

数100個

二次卵胞

約500個

hCG

前胞状卵胞

外因性FSHによる複数の卵胞発育促進

約0.12 mm

LH/FSH分泌抑制

FSH依存性
150日

120日

65日
6か月

月経

20日

目的
成熟した良好な卵子を複数育てること

3.不妊治療に用いられる薬剤

(1)GnRHアナログ製剤
GnRHアゴニスト/GnRHアンタゴニスト

GnRHアナログ製剤の作用機序
非投与時（脳下垂体）
内因性GnRH

1.GnRHアゴニスト（スプレキュア® 、ブセレキュア® 、ナサニール® など）
投与初期

GnRHアゴニスト

反復投与

GnRH受容体

受容体数減少LH/FSH分泌

LH/FSH分泌の一過性亢進
LH/FSH分泌抑制(flare up現象)
2.GnRHアンタゴニスト（セトロタイド®、ガニレスト® ）GnRHアンタゴニスト

LH/FSH分泌の速やかな抑制セトロタイド® とガニレスト®の比較
セトロタイド

販売名

セトロタイド注射用 0.25 mg
セトロタイド注射用 3 mg

ガニレスト
ガニレスト皮下注0.25 mgシリンジ

国内承認

2006年4月（1999年 欧州で承認）

2008年7月（1999年 米国で承認）

有効成分

セトロレリクスガニレリクス

性状・剤形

凍結乾燥粉末＊注射用水に溶解して使用（用事調整）

針付きシリンジに注射液を封入したプレフィルド

用法・用量①0.25 mg反復投与法
卵巣刺激開始6日目から排卵誘発当日まで1回/日②3 mg単回投与法
卵巣刺激開始6～7日目に1回投与

卵巣刺激開始6日目から1回/日＊本剤投与間隔ならびに本剤の最終投与とhCG製投与との間隔は30時間を超えないようにするこ
発LHサージ防止のため）。

最高血清中濃度(ng/mL)0.25 mg反復投与時: 9.25 ± 5.04
最高濃度到達時間 (h): 1.1 ± 0.6

8.61±2.39 （投与5日目で定常値到達）
最高濃度到達時間 (h): 1.62±0.80

半減期 (h)5.9 ± 1.4

24.1±6.3
mean ± SD

セトロタイド® とガニレスト®の体外受精成績比較

Enrico C et al., U IJ 2010; 3(5)GnRHアンタゴニスト

GnRHアゴニスト

セトロレリクス0.25 mg

ガニレリクス
0.25 mg

リュープロレリン酢
酸塩

p値

48.8% (84/146)
41.9% (72/146)

37.7% (55/146)
35.6% (52/146)

48.1% (117/243)
42.8% (104/243)

.080
.349

融解胚移植
47.2% (51/108)
30.8% (40/130)
臨床的妊娠率
36.1% (39/108)
28.5% (37/130)
生産率criteria: age<40 yrs, 5 oocytes-retrieved IVF cycles.
Inclusion

42.0% (95/226)
35.4% (80/226)

.025
.338

新鮮胚移植
臨床的妊娠率
生産率*着床率：刺激周期あたり
臨床的妊娠率、生産率：移植周期あたり

Check JH et al., Clin Exp Obstet Gynecol. 2010;37(2):105-7

(2)抗エストロゲン薬
クエン酸クロミフェン

(3)アロマターゼ阻害剤

排卵誘発剤としての特徴
クロミフェン

アロマターゼ阻害剤

月経3日目 or 5日目

月経3日目 or 5日目

1T-2T/日 (50-100 mg)

1T-2T/日 (2.5-5.0 mg)

5-14日（長い）

2-3日（短い）

遅延

迅速

過排卵（1-5個程度）

単一排卵

LHサージの抑制ありなし

血中エストラジオール（E2）

上昇

低下

内膜厚

菲薄

正常

黄体期血中プロゲステロン上昇上昇

投与開始時期投与方法（内服）
半減期

Negative feedback機構の回復
排卵

(4)ゴナドトロピン製剤
FSH製剤/hMG製剤

ゴナドトロピン製剤の種類
特徴

hMG

Pure FSH

作用

1970年代から広く使用
閉経後女性の尿由来

FSHとLH

1980年代に開発
hMGからLH活性を低下させたもの

FSH:LH=1 : 0.0053以

2005年より日本で使用可能
遺伝子組み換え技術により合成
Recombinan
病原体やタンパク不純物を含まない FSH
FSH
安定した力価
ペン型注射器での自己注射可能

考慮すべき点
ロット間のばらつき
供給量の不安定性
他のヒトタンパク質の混入によるアレル
反応（注射部位の局所的な発赤、腫脹など）。
卵巣過剰刺激症候群を起こす可能性

生物活性あたりの価格が尿由来製剤の2以上

hMG/FSH製剤と単位数、LH活性
FSH製剤

単位

FSH:LH比hMG（尿由来）
HMG「フェリング」
HMG「TYK」
HMG「テイゾー」
HMG筋注用「F」

75, 150100
75, 15075, 150

1:1
1:1
1:1
1 : 0.33

Purified hMG（尿由来）
HMG「TYK」

75, 150

1 : 0.005

Pure FSH（尿由来）ゴナピュール®
フォリルモン®P75, 15075, 150

1 : 0.000023
1 : 0.00027

75, 150
300, 450, 900
50, 75, 150
300, 600, 900

FSHのみ
FSHのみ
FSHのみ
FSHのみ

Recombinant FSH
ゴナールエフ®
ゴナールエフ®皮下注ペン
フォリスチム®
フォリスチム®注カートリッジ*HMG「TYK」は現在すべて販売中止

(5)hCG製剤

hCG製剤（プレグニール®、ゴナトロピン®、HCGモチダ、オビドレル®）
hCG

LH

a

a

hCG b

排卵

(LH peak)
hCG

排
卵

LH b

P4

36-42時間

E2
LH

作用機序
LH, FSH, TSHと同一のaサブユニットと独自のbサブユニッ
トからなる。LH類似作用をもつことから、排卵を促すための排卵調節に使用される。成熟した卵胞が存在する場合、hCG投
与から36-42時間のうちに排卵が起こる。黄体補充として使用されることもある。

4.ARTにおける調節卵巣刺激法

(1)完全自然周期法

完全自然周期
特徴 〇主に卵巣機能が低下した症例で適用〇排卵誘発剤を使用しないため、身体的負担が少ない〇採卵前に排卵する場合や、採卵しても卵子を採取できない場合がある。
主席卵胞径18 mm以上

hCG 5000 IU～10000 IU
or/and GnRHアゴニスト

基
礎
体
温

35-36 hr

D11～
採卵
月経

非ステロイド性消炎鎮痛薬（NSAIDs）投与による排卵時間の調整
トリガー投与日のホルモン値*

トリガー投与NSAID投与**

採卵

LH < 10 IU/mL, プロゲステロン < 1.0

夜間（採卵約34時間前）

なし

2日後の朝

LH 10-30 IU/mL, プロゲステロン < 1.0

直ちに

6時間ごと

翌日午後か2日後の朝LH 30-110 IU/mL, プロゲステロン < 1.0

直ちに

任意

翌日朝

LH 110- IU/mL, プロゲステロン > 1.0

なし

なし

ホルモン値測定日（同日）* LH 10-30 IU/mL: LHサージ開始初期
Kawachiya S et al., Reprod Biomed Online. 2012 Mar;24(3):308-13.
LH 10-110 IU/mL: LHサージ開始～ピーク前** NSAID: ジクロフェナクナトリウム 25 mg（ボルタレンサポ：ノバルティス）

(2)低刺激排卵誘発法

クロミフェンまたはフェマーラ周期
特徴〇卵巣機能が低下した症例で適用（自然生理周期では卵胞発育が不良な場合）〇クロミフェン法では子宮内膜菲薄化が認められる場合があるため、受精卵は凍結し、次周期以降に移植する
主席卵胞径18 mm以上

月経開始
3日目
クロミフェン (50 mg)
1T～2T/day or
フェマーラ (2.5 mg)
1T～2T/day

基礎体温hCG 5000 IU～10000 IU
or/and GnRHアゴニスト

hMG/FSH150～300 IU/day

連日～隔日

35-36 hr

D3
GnRHアンタゴニスト
0.25 mg/day

採卵
月経

(3)GnRHアゴニスト法
ショート法/ロング法/ウルトラロング法

①ショート法特徴〇卵巣機能が軽度低下した症例で適用（ロング法で卵巣の反応性が低かった症例に適用されることが多い）〇GnRHアゴニスト投与初期のflare up効果により卵胞発育を促進〇早発LHサージ抑制効果が弱い
主席卵胞径18 mm以上

月経開始
初日~2日目GnRHアゴニスト
600-900 mg/day

基
礎
体
温

hMG/FSH150～300 IU/day連日
D3

hCG 5000 IU～10000 IU

35-36 hr

採卵
月経

②ロング法

特徴 〇GnRHアゴニスト法で最も汎用されている方法〇卵巣予備能が保たれている症例で適用〇早発LHサージを確実に抑制できる〇hMG製剤の必要量が多い〇OHSSのリスクはショート法より低い〇下垂体の抑制解除に時間がかかり、黄体機能不全を引き起こすことがある
主席卵胞径18 mm以上

高温相中期

GnRHアゴニスト 600-900 mg/day

基
礎
体
温

hMG/FSH150～300 IU/day連日
D3

hCG 5000 IU～10000 IU

35-36 hr

採卵
月経

③ウルトラロング法
特徴〇長期にGnRHアゴニストを投与することにより子宮内膜症の病勢を抑えて調節卵巣刺激を行う方法〇少なくとも1ヶ月程度、GnRHアゴニストを投与〇体外受精反復不成功、高齢不妊（40歳以上）、胚質不良症例に適応（絹谷産婦人科）

主席卵胞径18 mm以上

GnRHアゴニスト 600-900 mg/day or 1.88 mg/4W
hCG 5000 IU～10000 IU

基礎
体温HMG注射（絹谷産婦人科）① 最終GnRHアゴニスト投与から 2～3週間後② HMG投与量：150～225 IU/day、連日③ 約1週間で反応があれば維持、反応がなければ 300 IU/day へ 増量
④ 約1週間で反応があれば維持、反応がなければ 450 IU/day へ増量
月経⑤ 約1週間で反応があれば維持、反応がなければ中止

hMG/FSH150～450 IU/day 連日
D335-36 hr

採卵
月経

(4)GnRHアンタゴニスト法

GnRHアンタゴニスト法
特徴 〇GnRHアンタゴニスト投与後、数時間でLH放出を抑制し、投与中止後2-4日で下垂体機能が回復する→GnRHアゴニストのflare up、作用発現の迅速性・調節性に欠けるという点を克服〇内因性ゴナドトロピンを活用したい卵巣予備能低下症例での適用が多い〇内因性エストロゲンを低下させる作用があるため、OHSSが重症化しにくい
主席卵胞径18 mm以上

hMG/FSH投与開始後6-7日
または主席卵胞径14-16 mm以上
GnRHアンタゴニ
スト
0.25 mg/day

基
礎
体
温

hMG/FSH150～300 IU/day連日
D3

hCG 5000 IU～10000 IU
or/and GnRHアゴニスト

35-36 hr

採卵
月経

(5)新しい調節卵巣刺激法
ランダムスタート法/遅延スタート法

①ランダムスタート法
特徴 〇月経周期に関係なく排卵誘発を行うことができる〇早発LHサージの抑制にはMPA（酢酸メドロキシプロゲステロン）が有効〇新鮮胚移植を行うことができない
主席卵胞径18 mm以上

卵胞期前期スタート（従来法）

黄体期スタートhMG/FSH150～300 IU/day、連日

hMG/FSH150～300 IU/day、連日
クロミフェン (50 mg)
1T～2T/day

経口黄体ホルモン剤(プロベラ 10 mg/day）

基
礎
体
温

クロミフェン (50 mg)
1T～2T/day

D3

hCG+GnRHアゴニスト
卵胞期後期スタート
GnRHアゴニスト
採卵
hMG/FSH

35-36IU/day、連日
hr
150～300
経口黄体ホルモン剤(プロベラ 10 mg/day）

月経

クロミフェン (50 mg)
1T～2T/day

D10

卵巣刺激開始時期の違いによる体外受精成績の比較
刺激開始時期

卵胞期前期（50周期）

卵胞期後期（50周期）

黄体期（50周期）p

卵巣刺激日数8.9±1.4

11.4±3.1

10.9±3.4< .001

hMG投与日数

9.0±1.4

10.1±2.7

10.6±3.4< .05

hMG投与量（IU/day）

149.2±14.6155.9±11.9169.4±28.1< .001

採卵数

6.6±3.8

5.9±4.3

5.9±4.2

ns

成熟率

87.2

87.8

88.1(259/294

ns

受精率

85.7

78.8

78.8(204/259

ns

分割率

97.6

97.1

98.0

ns

37.9

38.5

43.6

ns

10.0 (5/50)

22.0 (11/50)

16.0 (8/50)

ns

1.8

1.7

1.7

-

臨床的妊娠率（移植あたり）

41.5 (17/41)

45.5 (15/33)

38.9 (14/36)

ns

妊娠継続率

39.0 (16/41)

39.4 (13/33)

33.3 (12/36)

ns

良好胚率
（採卵数あたり）

キャンセル率移植胚数

Qin N. et al., Fertil Steril. 2016 Aug;106(2):334-341

②遅延スタート法
特徴〇E2製剤に加えてGnRHアンタゴニスト製剤を使用することにより、FSH増加をより抑制する〇E2製剤単独使用より多くの卵胞の発育を同期させる（不十分なFSH抑制による卵胞発育抑制を防ぐ効果）〇卵巣機能が低下した症例で適応
主席卵胞径12 mm以上

エストロゲン貼付

主席卵胞径18 mm以上

（1週間）
D23

基
礎
体
温

D2

D9

GnRHアンタゴニスト

0.25 mg/day(卵胞 ≤10 mmを確認)

GnRHアンタゴニスト

0.25 mg/day

hCG 10000 IU

FSH 300 IU and/or
hMG 150 IU
連日

35-36 hr

採卵
月経
Cakmak H et al., Fertil Steril. 2014 May;101(5):1308-14

遅延スタート法の体外受精成績
従来法 * (n=9)

遅延スタート法(n=9)

群間差 (95% CI）

p値

卵巣刺激日数11.1±2.0

9.4±1.4-1.7 (-3.1, -0.3)

0.024

ゴナドトロピン投与量5000±884

4250±641-750 (-1374, -0.024

子宮内膜厚 (mm)9.5±2.2

10.9±2.5

1.4 (-0.2, 3.1)0.082

卵胞数 (≥13 mm)

3.9±1.3

6.7±2.2

2.8 (1.3, 4.3)

0.002

採卵数

4.3±1.8

6.6±2.6

2.3 (0.13, 4.3)

0.04

成熟卵(MII)数

2.2±1.1

4.9±2.0

2.7 (1.1, 4.2)

0.004

MII数/採卵数

0.53±0.20

0.73±0.10

0.20 (0.01, 0.4)

0.041

採卵数/胞状卵胞数

0.76±0.36

1.13±0.21

0.37 (0.06, 0.68)

0.024

MII数/胞状卵胞数

0.38±0.19

0.86±0.21

0.48 (0.24, 0.72)

0.003

受精率**（対MII）

0.69±0.21

0.86±0.17

0.17 (-0.10, 0.44)

0.17

移植日 Day 2
Day 3

8 (100%)***
0

6 (67%)
3 (33%)

移植胚数

1.6±1.2

3.4±1.6

1.8 (0.5, 3.0)

0.013

着床率

0

6.5%

**顕微授精法による臨床的妊娠率0*従来法:
E2+antagonist+FSH･hMG***1例：採卵時変性卵のみ

2 (22.2%)

Cakmak H et al., Fertil Steril. 2014

5.卵巣過剰刺激症候群（OHSS）

OHSSのリスク因子
・多嚢胞性卵巣症候群（PCOS)・中枢性第2度無月経
・OHSS既往・若年・やせ・ゴナドトロピン製剤投与量の増加
・血中エストラジオール値の急速な増加
・多数の発育卵胞、生殖補助医療における多数の採卵数
・hCG投与量の増加、hCGの反復投与・妊娠例
日産婦誌 2009; 61: 1138-1145
重篤副作用疾患別対応マニュアル OHSS 平成23年3月 厚生労働省より引用

OHSSのハイリスク因子○若年者、BMI 低値、排卵障害症例、PCOS症例○抗ミュラー管ホルモン(AMH)高値: ＞3.4 ng/mL (B)*
○胞状卵胞数: >24個 (B)○発育卵胞: ≧ 25個 (B)○ peak E2 level: ＞ 3,500 pg/mL(B)○採卵数: ≧ 24個 (B)*Grade B: There is a fair evidence to support the recommendations, either for or against.

Practice Committee of the ASRM, 2016より引用

OHSS重症度分類
軽症

中等症

重症

自覚症状

腹部膨満感

腹部膨満感、嘔気・嘔吐

腹部膨満感、嘔気・嘔吐、腹痛、困難

胸腹水

小骨盤腔内の腹水

上腹部に及ぶ腹水

腹部緊満を伴う腹部全体の腹水、るいは胸水を伴う場合

*
卵巣腫大

≧6 cm

≧8 cm

≧12 cm

血液所見

血算・生化学検査がべて正常血算・生化学検査が憎悪傾向

Ht≧45 %
WBC≧15,000/mm3
TP< 6.0 g/dLまたはAlb< 3.5*左右いずれかの卵巣の最大径を示す。

日産婦誌 2009; 61: 1138-1145
重篤副作用疾患別対応マニュアル OHSS 2011年3月**ひとつでも該当する所見があれば、より重症な方に分類する。

厚生労働省より引用

OHSS予防のための推奨方針（ASRM 2016）
1. AMH高値でAFC多数のPCOS患者にはOHSSリスクを低減する卵巣刺激法を選択する(B)2. OHSSリスクが高い患者にはGnRHアンタゴニスト法による卵巣刺激法が有用である(A)→HCG投与が不要
3. Peak E2値が高い、または多数の卵胞発育が認められる場合には、卵子成熟のtriggerとしてGnRHアゴニストを使用する(A)
4. hCG trigger投与と同時にDopamine agonist（カバサール®）を数日間投与する(A)
5. PCOS患者に対してはmetforminを使用する(A)6. Aspirin投与(A)や胚の凍結保存（新鮮胚を用いた移植を行わない）(B)も有効である
Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine., Fertil Steril. 2016 Dec;106(7):1634-1647.より引用して作成

OHSS予防のための方針（絹谷産婦人科）○Antagonist法（A）もしくは低刺激法で排卵誘発し、トリガーはアゴニスト（両鼻1回ずつ点鼻）を用いる（A）(+hCG 3,000 IU)○全胚凍結をすすめる（B）○ Metformin (500 mg): 3T/日内服（誘発開始～採卵日）※PCO症例（A）○ Cabergoline (0.5 mg): 1T/日内服（トリガーから1週間）（A）○ Letrozole (2.5 mg): 1～ 2T/日内服（トリガーから1週間）（C）○ Antagonist 1A 1回（採卵日）（C）○ Aspirin (100 mg): 1T /日内服（採卵日から1週間）（B）○重症度に応じて適宜、血液検査、点滴等を行う

6.卵巣刺激法の選択

ARTを目的とする調節卵巣刺激法の変遷
卵巣刺激法の変遷

年

1978

自然周期での採卵が始まる

1981

クエン酸クロミフェンあるいはHMGによる卵巣刺激周期での採卵

1988

GnRHアゴニスト併用法の応用開始（ロング法・ショート法）

1992

Recombinant FSH製剤の導入

1994

GnRHアンタゴニスト併用法の応用開始

1999

Recombinant LH製剤の導入
Recombinant HCG製剤の導入
柴原浩章、クリニカルカンファレンス3 生殖医療のup-to-date 3)調節卵巣刺激法、日産婦誌62巻9号：N141-144, 2010

体外受精成績の比較～GnRHアゴニスト vs GnRHアンタゴニスト
GnRHアゴニスト（ロング法）

GnRH
アンタゴニスト

卵巣刺激日数長

短-0.80 [-1.36, -0.23]

0.006

ゴナドトロピン投与量

多少-3.52 [-5.56, -1.48]

0.0007-0.06 [-0.22, 0.11]

0.50

子宮内膜厚（hCG投与日）

同等

Mean Difference/Odds Ratio[95% CI]p

E2値（hCG投与日）

高

低-365.49 [-532.93, -<0.0001

採卵数

多少-1.41 [-1.84, -0.99]<0.00001

分割胚数

多

少

-0.99 [-1.38, -0.59]<0.00001

0.86 [0.52, 1.44]

0.57

0.86 [0.75, 1.00] *0.04

キャンセル周期率
臨床的妊娠率*1

同等
高低

妊娠継続率（12 wks～）

同等

0.87 [0.74, 1.03] *

0.11

流産率

同等

0.98 [0.69, 1.40]

0.93

生産率

同等

0.89 [0.64, 1.24] *0.50

0.69 [0.57, 0.83]<0.0001

OHSS発症率*1 : not concluded

高低Wang R. et al., PLoS One. 2017 Apr 24;12(4):e0175985 (normal ovarian responders, exclusion criteria: low or high ovarian
responders, endometriosis)*Xiao JS. et al., PLoS One. 2014 Sep 12;9(9):e106854(normal ovarian responders, exclusion criteria: more than 3 IVF cycles, low or high ovarian responders, PCOS, severe endometriosis,
oocyte donation cycles)ARTにおける卵巣刺激法の種類と特徴
刺激法

卵巣刺激スケジュール例

自然周期

D3

クロミッド

CC単独

D3

Triggerまでの平均来院日数

採卵数(個)

費用(円)*

3日

1

-

4日

1～3

欠点

妊娠率

副作用が少ない

採卵中止、移植
中止が多い

6%

1,050

副作用が少ない
自然周期より管理が簡単

内膜菲薄化
移植中止が多い5%内膜菲薄化
採卵中止が多い
OHSSのリスク8%

GnRHアンタゴニスト

CC+FSH

5日

2～7

27,040

CCより妊娠率(対刺激周期)が高い

FSH,HMG注射

10日

10～

33,300CCより採卵数が多い

採卵中止
OHSSのリスク

10%

10～

ショート法
39,150ロング法
45,000固定日採卵が容易
最も妊娠率が高い

点鼻が煩雑
治療期間が長いOHSSのリスク18%

点鼻しなくてよい
治療期間が短く単純妊娠率が高いOHSSのリスク回避（トガーとしてGnRHアゴニ
を使用)

通院回数が多い
OHSSのリスク

13%

D3

D3

ショート法

FSH+GnRH
アゴニスト

FSH,HMG注射
GnRHアゴニスト
ロング法
FSH,HMG注射
GnRHアゴニスト

10日～

D3

FSH+GnRH
アンタゴニスト

利点

HMG注射

クロミッド

FSH単独

その他の特徴GnRHアンタゴニス
FSH,HMG注射
ト

10日

10～

49,300D3

hCG/GnRHアゴニスト

採卵*費用：GnRHアナログ、CC、FSH製剤のみ**刺激周期あたり妊娠率

卵巣刺激法別妊娠率（2009年、全国）
自然周期
妊
娠
率
（
採
卵
あ
た
り
）

クエン酸クロミフェン

30

30

25

妊
娠 20
率
（
採 15

20
15

卵
あ 10
た
り 5
）

10
5
0

0

26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50

26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50

年齢

年齢

クエン酸クロミフェン+hMG/FSH

hMG or FSH

30

妊
娠
率
（
採
卵
あ
た
り
）

通常体外受精法
顕微授精法

25

30

妊
娠 25
率 20
（
採
卵 15
あ
た 10
り 5
）

25
20
15
10
5
0

0
26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50

年齢

26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50

年齢
日本産婦人科学会：新鮮胚治療における排卵刺激法の種類別・胚移植数別・年齢別妊娠率（2009年）
http://plaza.umin.ac.jp/~jsog-art/2009date201111.pdfをもとに作成

卵巣刺激法別妊娠率（2009年）
GnRH agonist + hMG or FSH

GnRH antagonist + hMG or FSH

30

30

妊 25
娠 20
率
（
採 15
卵
あ 10
た
り 5
）

妊 25
娠 20
率
（
採 15
卵
あ 10
た
り 5
）

0

0

26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50

年齢

その他
30

26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50

年齢
通常体外受精法
顕微授精法

妊 25
娠
率 20
（
採
卵 15
あ 10
た
り 5
）
0
26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50

年齢
日本産婦人科学会：新鮮胚治療における排卵刺激法の種類別・胚移植数別・年齢別妊娠率（2009年）
http://plaza.umin.ac.jp/~jsog-art/2009date201111.pdfをもとに作成

至適な卵巣刺激法選択のための指標
Key word: 卵巣予備能（ovarian reserve)＋安全性(OHSSリスク)、有効性（妊娠率）、費用

卵巣が有する潜在的な卵巣機能の予備力＝

卵巣に残存する卵胞（卵子）数

卵巣予備能を反映する数的指標①FSH基礎値②抗ミュラー管ホルモン（AMH）③インヒビンB値④胞状卵胞数⑤卵巣容積⑥薬剤負荷試験⑦年齢

卵巣予備能の指標と特徴
卵巣予備能
評価法

評価指標

FSH基礎値
血清マーカー

抗ミュラー管ホルモン（AMH）
インヒビンB値
超音波検査

保険
収載

利点・欠点

あり

月経周期内変動・周期間変動あり。前周期ホルモン
環境の影響を受け、不安定。卵巣予備能がある程度低下しないと上昇しない。

0.2-0.7 ng/mL

なし

測定時期による影響が少なく、調節卵巣刺激で採取できる卵子数（採卵数）との相関性が高い。

40-45 pg/mL

なし

評価精度について不確定。

Poor response予測ののカットオフ値

10-20 IU/L
（具体的数値は不確定）

3-10

胞状卵胞数

月経周期3日目頃の直径
約2-10 mmの胞状卵胞数

卵巣容積

2-8.3 mL

検査施行者により卵胞の識別やカウントに差を生じることがあるが、指標としての信頼性は高い。
臨床ではあまり実施されていない。

負荷試験

クロミフェン負荷試験（CCCT)GnRH アゴニスト刺激試験（GAST）

煩雑。有用性のエビデンスが少ない。臨床ではあまり実施されていない。

その他

年齢

加齢にともない卵子数が減少することが知られているが、必ずしも年齢と採卵数は相関しない。
Broekmans FJ et al., Hum Reprod Update. 2006 Nov-Dec;12(6):685-718
Practice Committee of ASRM. Fertil Steril. 2012 Dec;98(6):1407-15.
岩瀬 明ら 臨床産婦人科 卵巣予備能の評価法 70(4): 56-61
久具宏司 Acta Obst Gynaec Jpn 2015 67(9): 1934-46

卵巣予備能評価法の信頼性
Poor response （採卵数 ≤4個）

High response （採卵数 ≥15個）

Riggs RM et al., Am J Obstet Gynecol. 2008 Aug;199(2):202.e1-8.

卵巣予備能の評価～ 抗ミュラー管ホルモン(AMH)
FSH依存的Paracrine control

Endocrine control
ゴナドトロピン感受性

ゴナドトロピン非依存的

ゴナドトロピン依存的

インヒビンB

排卵
20 mm

主席卵胞

AMH

小胞状卵胞

10 mm

2-5 mm

二次卵胞
一次卵胞

閉鎖卵胞
エストラジオール

原始卵胞
卵胞群の発育 (I)

卵胞群の発育 (II)

>120日

85日

主席卵胞の 主席卵胞の
選別
発育
14日

Broer SL et al., Hum Reprod Update. 2014 Sep-Oct; 20(5):688-701.

卵巣予備能と排卵誘発法別の採卵数
数値：平均採卵数

20

15
10
5

0

GnRH

ク ク シ
ク ク シ
ク ク シ
ク ク シ
ク ク シ
ロ
ロ ョ
ロ ロ ョ
ロ ロ ョ
ロ ロ ョ
ロ ロ ョ
ミ ミ ー
ミ ミ ー
ミ ミ ー
ミ ミ ー
ミ ミ ー
フ フ ト ア フ フ ト ア フ フ ト ア フ フ ト ア フ フ ト アェ ェ 法 ン ェ ェ 法 ン ェ ェ 法 ン ェ ェ 法 ン ェ ェ 法 ン
ン ン
タ ン ン
タ ン ン
タ
タ ン ン
タ ン ン
法
法
法
法
法
ゴ
ゴ
ゴ
ゴ
ゴ
ニ
ニ
ニ
ニ
ニ
ス
ス
ス
ス
ス
ト
ト
ト
ト
ト
法
法
法
法
法
法
法
法
法
法

GnRH

-hMG/FSH-hMG/FSH-hMG/FSH

4 ng/mL以上

GnRH

1～2 ng/mL未満 2～3 ng/mL未満 3～4 ng/mL未満-hMG/FSH-hMG/FSH

AMH 1 ng/mL未満

GnRH

GnRH

0

2011年1月～2016年7月 1289周期 ウィメンズ・クリニック大泉学園データ
竹田 省ら 「データから考える 不妊症・不育症治療」 排卵誘発 2017.3, 142-147

新鮮胚移植データに基づく決定木
<38

年齢

≧38
誘発法

FSH
(mIU/mL)

<7.6

≧7.6
誘発前
胞状卵胞数

E2 (pg/mL)

A
20/63
32%

<20

≧20

≧13

<13

誘発法

誘発法

誘発法

誘発法

L, 低
*11/14
79%

S, NS, A
14/25
56%

S, NS, A
110/262
42%

L, 低
7/31
23%

L, NS
6/8
75%

S, A, 低13/34
38%

L, S, A, 低79/252
31%

NS
19/96
20%

セントマザー産婦人科医院により作成*説明因子：妊娠数/n数、妊娠率
L: ロング法、S: ショート法、NS: New short II、A:アンタゴニスト法、低 : 低刺激法（クロミッド法、クロミッド+HMG(FSH)、自然周期法を含む）
New short II: GnRHアゴニストを月経周期1または3日目から使用し、月経周期3日目からの2日間FSH製剤を注射。
その後HMG製剤を注射し、通常のショート法と同様に進める。
＊＊男性因子、ホルモン値異常（月経3日目）の症例は対象外

L, S, NS
42/21819%

結論
卵巣予備能を正しく評価し、各種卵巣刺激法の安全性（＝OHSSリスク）
有効性（＝妊娠率）
費用を十分検討して個々の患者さんの状態に合う方法を選択