市販点鼻薬のヒト鼻腔内における分布が薬物の標的部位以外への送達性に及ぼす影響
日本大学薬学部 薬剤学研究室
すずき

鈴木なおと直人

助教

市販点鼻薬のヒト鼻腔内における分布が薬物の標的部位以外への送達性に及ぼす影響

日本大学薬学部薬学研究室

助教

鈴木直人

【要旨】
経鼻投与により投与された薬物は，鼻腔局所のみならず鼻粘膜下に存在する血管を介した全身循環あるいは神経経路を介して脳へ送達される．本研究では，経鼻投与した薬物の到達部位に影響を及ぼす製剤特性の鼻腔内滞留性について，評価法を新たに構築した．また，一般的に広く汎用されるアレルギー性鼻炎治療薬の鼻腔局所以外への送達を予測するため，市販点鼻薬の鼻腔内滞留性について評価した．検討の結果，ヒトの鼻腔構造を模した鼻腔モデル内における製剤の経時的な付着率から時間 - 付着率曲線下面積（AUCadh）を算出することで，ヒト鼻腔における製剤挙動を反映した鼻腔内滞留性を評価できることを見出した．また，市販点鼻薬のうち，粘膜付着剤を含有する製品かつ 20 mPa・s 以上の粘度を示す製品群は，対照である水と比較して約 3 倍の AUCadh を示したため，高い鼻腔内滞留性を有すると考えられた．薬物の鼻腔内滞留性の向上は，鼻腔局所のみならず全身循環や中枢への移行性が増加するため，市販点鼻薬に含まれる薬物の到達部位における影響に配慮する必要性が示唆された．

１、調査研究目的
経鼻投与した薬物は，鼻腔局所のほかに，全身循環あるいは中枢に送達できる投与法である 1, 2)．
近年では，低分子薬物のみならず，新たな創薬モダリティであるペプチドや核酸医薬品などの中枢への送達が困難な水溶性中分子を脳へ送達できる投与方法としても報告されている 3, 4)．一般用医薬品として市販される点鼻剤の多くは，アレルギー性鼻炎など局所症状の治療を目的とするため，通常は鼻腔前方に位置する鼻前庭へ薬物を送達する．しかしながら，服用方法について十分に薬剤師が介入しない一般用医薬品では，患者の使用法によっては局所のみならず全身循環や中枢へ薬物が移行することによる副作用の発現が懸念される．また，鼻腔の表面には生体防御機構として粘膜繊毛クリアランスが存在し，薬物などの外来性異物を咽頭側に除去する 5)．
このため，経鼻投与した薬物の送達部位を把握する上で，薬物の鼻腔における滞留性を把握することは極めて重要である．これまでに，一般用医薬品に分類される点鼻薬について，薬物の鼻腔における滞留性を評価した報告は皆無である．そこで，患者や薬剤師による点鼻薬の適正使用に必要なエビデンスを構築することを目的に，投与後における薬物の送達部位に影響を及ぼ28

す市販点鼻薬の物性評価，鼻腔内付着部位，鼻腔内滞留性および鼻粘膜透過性を網羅的に解析し，点鼻薬中の薬物の送達部位を系統化すべく本調査研究を実施する．本報告では，主に鼻腔内滞留性評価法の構築ならびに市販点鼻薬の鼻腔内滞留性を評価した結果について報告する．

２、調査研究方法
2-1

材料

代表的な粘膜付着剤として，ヒドロキシプロピルセルロース（HPC，NISSO HPC M，日本曹達）および Pluronic®F-127（Sigma-Aldrich Japan）を用いた．また，市販点鼻薬として，独立行政法人 医薬品医療機器総合機構の一般用医薬品・要指導医薬品情報検索を用いて「効果・効能（適応症・症状）：アレルギー性鼻炎」，「剤形：噴霧剤」で検索した結果から，今回評価が可能であった市販点鼻薬について表 1 にまとめた．さらに，鼻腔内滞留性の評価には，
3 次元ヒト鼻腔透明モデル（3D モデル，高研株式会社），汎用経鼻投与デバイス VP-7（AptarPharm）および水検知剤 Sar-Gel®（フナコシ株式会社）を用いた．
2-2

鼻腔内滞留性評価に用いる粘性溶液の調製

HPC および Pluronic®F-127 を精製水に溶解し，粘性溶液を得た．なお，Pluronic®F-127 については，冷水中に徐々に添加した後，4℃で一晩保管する冷却法により粘性溶液を調製した．
2-3

粘性溶液および市販点鼻薬の物性評価

2-2 において調製した粘性溶液および表 1 に示した市販点鼻薬について，射出時の様子を撮影した後，得られた画像を Image J（NIH）を用いて解析し射出角度を測定した．なお，
HPC は室温保管した粘性溶液，Pluronic®F-127 は冷蔵（4℃）保管した粘性溶液について評価した．また，調製した粘性溶液の粘度をストレス制御式レオメーター（HAAKE RS600,Thermo Fisher Scientific Inc.），投与デバイスから内容物が可能な市販点鼻薬の粘度を音叉
振動式粘度計 SV-100A により評価した．さらに，温度感受性ゲルである Pluronic®F-127 について，ゲル化温度を測定した．
2-4

3D モデルを用いた鼻腔内滞留性評価法の検討

鼻腔内滞留性については，図 1 に示す一式を用いて評価した．まず，Sar-Gel® を塗布した
3D モデルをヒトの鼻腔環境を想定した恒温恒湿槽（34℃，40％ RH）に設置した．汎用経鼻投与デバイスに充填した粘性溶液あるいは市販点鼻薬を水平面から 60°に傾けた状態で鼻孔部分から鼻腔内に向けて射出し，規定時間後に試料が付着した 3D モデルを撮影した．得られた画像を Image J により解析し，試料の付着により着色した部分の面積（付着面積）を鼻29

腔領域の面積（鼻腔面積）で除することにより付着率を算出した．さらに，射出後 20 分まで経時的に付着率をプロットし，得られた曲線から時間 - 付着率曲線下面積（AUCadh）を求めて，鼻腔内滞留性の指標とした．

３、調査研究成果および考察
3-1

粘性溶液の物性評価

HPC をはじめとするセルロース誘導体や Pluronic®F-127 は，鼻腔内滞留性を付与する粘膜付着剤として利用され，使用実績としてリノコート®パウダーが挙げられる．粘膜付着剤を経鼻投与製剤に添加することで，鼻腔表面における製剤の鼻腔内滞留性が向上し，薬物の脳移行性を向上することが報告されている．そこで，これら粘膜付着剤から調製した粘性溶液の基本的な物性として，射出角度ならびに粘度を評価した（表 2）．HPC により調製した粘性溶液
では，添加量の増加に伴う粘度の増加が認められた．また，射出角度を評価したところ，0.8%までは 40°以上と良好な射出性であったのに対して，1.0% では射出角度が減少した．これは，HPC の添加量が噴霧した粘性溶液の鼻腔における付着率に影響を及ぼすことが考えられた．
一方で，Pluronic® F-127 では，添加量および温度の上昇に伴う増粘が認められ，特に 18%では顕著に粘度が増加した．これは Pluronic®F-127 が温度感受性ゲルであり，ゲル化温度が 16% では 40℃以上なのに対して，18% では 32℃であるため 34℃における粘度測定では粘性溶液がゲル化したためと考えられた．なお，室温保管した粘性溶液の射出角度は測定が困難であったが，4℃保存した粘性溶液の射出角度は，40°以上の良好な射出角度を示した．以
上より，今回試験した添加濃度において HPC および Pluronic® F-127 を用いて調製した粘性溶液のレオロジー特性は，粘膜付着剤の添加濃度および温度において異なることを確認した．
3-2レオロジー特性の異なる粘性溶液の 3D モデルによる鼻腔内滞留性3-1 で評価したレオロジー特性の異なる粘性溶液について，AUCadh を算出し鼻腔内滞留性を評価した（図 2）．なお，対照として粘膜付着剤を添加しない水についても評価した．HPC
では，いずれの添加量においても水と比べて，AUCadh の増加が認められ，0.8% まで一定値を示した．ただし，1.0% では，HPC 0.8% 以下よりも低い AUCadh を示した．これは，粘度の増加による射出角度が減少し，鼻腔内における付着率が低下したためと考えられた．このことは，今回用いた汎用経鼻投与デバイスによる適正な射出には適正な粘度が存在することを示唆し，HPC を粘性溶液として用いた場合，その適正粘度は 20mPa・s 未満であると考えられる．
また，Pluronic®F-127 の粘性溶液についても同様に，各添加量における AUCadh は水よりも高かった．特に，32℃のゲル化温度をもつ 18% の AUCadh は，水よりも約 5 倍高かった．以上の結果から，3D モデルを用いた本評価方法は，ヒト鼻腔構造と同等の構造中で鼻腔環境中での粘性溶液の挙動を反映した鼻腔内滞留性の評価が可能であることが示唆された．

30

3-3

市販点鼻薬の 3D モデルを用いた鼻腔内滞留性3-2 で構築した方法により，表 1に示した市販点鼻薬の鼻腔内滞留性を評価した
（図 3）
．なお，
表 1 において，粘膜付着剤と考えられる添加剤は太字で示した．また，対照として，鼻腔表面における滞留性を向上させた医薬品フロラーズの AUCadh は，水より 3 倍高かった．市販点
鼻薬の鼻腔内滞留性を評価するため AUCadh を測定した結果，今回評価した製品群は大きく2 つに大別された．一方は粘度が 10 mPa・s 未満あるいは粘膜付着剤を含まない市販点鼻薬は水より僅かに高い AUCadh を示したのに対して，もう一方は溶液粘度が 10 mPa・s 以上で粘膜付着剤が含有する製剤はいずれもフロラーズに近い AUCadh であった．経鼻投与デバイスの構造上，粘度測定ができない市販点鼻薬もあったが，本検討の結果よりデバイス中の試料溶液の粘度と鼻腔内滞留性には相関あることが示唆された．また，クロルフェニラミンマレイン酸塩を含有する製品間でも，AUCadh の差が認められたことから，一般用市販点鼻薬においても，経鼻投与後，鼻腔内滞留性の違いにより薬物の送達部位に影響を及ぼす可能性があると考えられた．これら製剤については，今後，気道上皮モデル細胞である Calu-3 細胞を用いて，鼻粘膜透過性を評価することにより，鼻腔局所以外への送達に及ぼす影響について評価する予定である．

４、まとめ
本検討の結果，経鼻投与後の薬物送達部位に影響を及ぼすと考えられる鼻腔内滞留性を，3次元ヒト鼻腔透明モデルを用いることでヒト鼻腔構造かつ鼻腔環境に近い条件で評価する方法を構築した．また，本法により一般用として市販される点鼻薬を評価した結果，同一成分を含有する製剤間でも鼻腔内滞留性に違いがあることが示唆された．以上より，市販点鼻薬においても，製品間で同一薬物の送達性に違いが生じる可能性に配慮し適切な使用方法の徹底が必要性と考えられる．

５、調査研究発表（口頭叉は誌上発表）
本研究の一部について，第 65 回日本薬学会関東支部大会での発表を予定している．また，検討を追加したうえで，学術雑誌に投稿する予定である．

６、引用文献1) R. G. Torne, C. R. Emory, T. A. Ala, W. H. Frey II, Brain Res., 692, 278-282 (1995).

312) R. G. Torne, G. J. Pronk, V. Padmanabhan, W. H. Frey II, Neuroscience, 127 (2), 481-496(2004).
3) A. Lalatsa, A. G. Schatzlein, I. F. Uchegbu, Mol. Pharm., 11, 1081-1093 (2014).
4) T. Kanazawa, F. Akiyama, S. Kakizaki, Y. Takashima, Y. Seta, Biomaterials, 34, 92209226 (2013).
5) N. Jones, Adv. Drug Deliv. Rev., 51, 5-19 (2001).

32

33

表 2 粘性溶液のキャラクタリゼーション
HPC

水添加量 (w/v%)

表 2 粘性溶液のキャラクタリゼーション-1.016HPC
43.11
0.8±1.74

32.78
1.0±1.9

Pluronic F-127
47.74
47.69
16
18±2.43±2.96

0.9

2.6
52.59
±1.52
1.430
43.11±1.74
1452
32.78
±1.9
2219
47.74
±2.43
33

23
47.69±2.96
3,923

1.40.7

2.6
1.130
1052
17196,9332399,8080.9-

1.414-

2233
40<3,923
32

0.7

1.110176,933

99,80840<32

水射出角度 (°)
添加量 (w/v%)

55-

4℃
射出角度 (°)
粘度 (mPas・s)
25℃(γ = 1.0 (1/s))
4℃
34℃
粘度 (mPas・s)
25℃
ゲル化温度
(γ = 1.0(1/s))
34℃

1.455

ゲル化温度

0.1

0.8

52.59
0.1
±1.52

Pluronic®F-127-18®

-

図 1 汎用経鼻投与デバイスおよび 3 次元ヒト鼻腔透明モデルを用いた
ヒト鼻腔内滞留性の評価方法
図 1 汎用経鼻投与デバイスおよび 3 次元ヒト鼻腔透明モデルを用いた
ヒト鼻腔内滞留性の評価方法

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