2019.11.4 於グランフロント大阪
Ferring ART conference

ホルモン補充周期下凍結融解胚移植の黄体ホルモン補充としての4つのプロゲステロン腟剤の臨床成績: 前向き無作為化試験

医療法人

院長

絹谷産婦人科

絹谷

正之

免責事項
症例の提示
本講演内容には一部、症例報告に関する情報を紹介しています。紹介した症
例は臨床症例の一部を紹介したもので、全ての症例が同様な結果を示すわけではなく、処方を推奨する意図はありません。

使用にあたっては、効能・効果、用法・用量、使用上の注意について当該製品の最新添付文書をご参照ください。
適応外情報
本講演内容には一部、他社医薬品を含む医薬品に関する適応外情報等がありますが、処方を推奨する意図はありません。

使用にあたっては、効能・効果、用法・用量、使用上の注意について当該製品の最新添付文書をご参照ください。
フェリング・ファーマ株式会社

本日の内容① 新鮮胚移植と凍結融解胚移植② 凍結融解胚移植の内膜管理方法（排卵周期とホルモン補充周期）③ 黄体ホルモン補充方法（内服と膣剤）④ 4つのプロゲステロン腟剤の臨床成績（前向き無作為化試験）⑤ 黄体ホルモンの周産期転帰に及ぼす影響

約3倍

約40%

10年間

ART出生児における治療周期の割合
凍結融解胚移植周期の割合 “82.6%”
60,000

FET出生児ICSI出生児

IVF出生児50,000Total 54,110 babies were born through ART in 2016

凍結融解胚移植は、日本のARTの中心的治療法。
40,000

Number of birth症
例30,000数

44,67820,00010,000

5,166
4,266
0
1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016

5
ART Registry 2018, Japan Society of Obstetrics & Gynecology (JSOG)

82.6%

国内ARTにおける臨床成績40%

妊娠率（/ET、新鮮)
35%

Pregnancy rate

30%

33.3%

妊娠率（/ET、凍結)生産率（/採卵）*
多胎率

25%

20.5%
20%

15%

10%

6.2%

5%

3.2%
0%
西暦
Year

6

ART Registry 2018, Japan Society of Obsterics & Gynecology (JSOG)2015年、海外データ

新鮮胚移植と比較し、凍結融解胚移植の方が良好な成績。

凍結融解胚移植の内膜管理方法• 「排卵周期」
長所：ホルモン補充を必要としない
短所：排卵日を特定する必要あり、患者来院頻度↑、日程調整が困難（患者さん、スタッフの負担↑）• 「ホルモン補充周期」
長所：日程調整が可能、卵巣機能に影響されない
短所：ホルモン剤の使用が必須→使用方法、薬剤選択が重要（特に黄体ホルモン）「排卵周期」と「ホルモン補充周期下」の成績比較 （FET周期）
2013年、メタ解析

n.s

排卵周期とホルモン補充周期で成績は変わらない。
Groenewoud ER. et al. Hum Reprod Update. 2013;19(5):458-70.

n.s

n.s
HR better

Natural better

（FET周期）et al.,

2016年、ヨーロッパ
凍結胚融解移植
自然周期
HRT周期

OR (95%CI)

p値

臨床的妊娠/ET

94/394 (23.9%)

75/340 (22.1%)

0.8 (0.64– 1.27)

0.6

継続妊娠/ET

57/394 (14.5%)

45/340 (13.2%)

0.8 (0.52– 1.22)

0.3

生産/ET

57/394 (14.5%)

41/340 (12.1%)

0.8 (0.53– 1.25)

0.3

HRT: oral estrogen (progynova 2 mgx3/d), vaginal P (Lutinus or Utrogestan 200 mgx3/d)
FET: Emb or BL

排卵周期とホルモン補充周期で成績は変わらない。

（FET周期）2018年、アメリカ
HRT周期

排卵周期

排卵周期とホルモン補充周期で成績は変わらない。
Group A: HRT; GnRH agonist, oral E2 (2-6 mg/d), intramuscular P (50 mg)
40歳以上では排卵周期よりホルモン補充周期で成績が良い。
Group B: Natural ET

ＡＲＴにおける黄体補充として使用されている黄体ホルモン製剤の種類と特徴
投与経路

適応症

妊娠中の取り扱い

筋注

無月経、月経困難症、機能性子宮出血、黄体機能不全による不妊症、切迫
流早産、習慣性流早産

禁忌（切迫流産早産に適応）経腟

生殖補助医療における黄体補充

使用可

経口

国内未発売のため添付文書がない

添付文書がない

経腟

医薬品ではないので、添付文書がない

添付文書がない

クロルマジノン経口

無月経、月経周期異常(稀発月経、多発月経)、月経量異常(過少月経、過多
月経)、月経困難症、機能性子宮出血、卵巣機能不全症、黄体機能不全による不妊症

妊娠中の取扱いの記載なし

ジドロゲステロン

経口

切迫流早産、習慣性流早産、無月経、月経周期異常(稀発月経、多発月経)、
月経困難症、機能性子宮出血、黄体機能不全による不妊症、子宮内膜症

切迫流産に適応あり

エステル型
ヒドロキシプロゲステロン

筋注

無月経、機能性子宮出血、黄体機能不全による不妊症、切迫流早産、習慣性流早産

禁忌（切迫流産早産に適応）

エステル型
メドロキシプロゲステロン

経口

無月経、月経周期異常（稀発月経、多発月経）、月経量異常（過少月経、
過多月経）、機能性子宮出血、黄体機能不全による不妊症、切迫流早産、
習慣性流早産切迫流産に適応あり

レボノルゲストレル

経口

緊急避妊

黄体ホルモン

プロゲステロン

自家製プロゲステロン

禁忌
引用先：各製剤の添付文書と「産科と婦人科」第82巻7号, 754頁 より作成

世界における黄体補充法（2012年 in ART、新鮮胚移植）
0.5%
0.0%

プロゲステロン経腟投与

17.3%

プロゲステロン筋注投与
プロゲステロン経口投与

0.5%
4.6%

プロゲステロン併用投与
hCG投与
その他

77.1%

世界408施設、284,600周期の調査では77.1%がプロゲステロン経腟投与を選択していた。
対象 ：世界82ヶ国のART施設（408施設）1)
方法 ：IVF-worldwide.comよりART施設へ新鮮胚移植の黄体補充療法に関するウェブアンケートを実施した。

Vaisbuch E et al. Reprod Biomed Online. 2014 28(3) 330-5

ART施設における薬剤採用の変化
プ
ロ
ゲ
ス
テ
ロ
ン
製
剤

18%

製薬会社のプロゲステロン腟剤
自家製のプロゲステロン腟剤

91%
47%

6%

プロゲステロン筋注剤

55%

26%

2014年以降、日本の多くのART施設がプロゲステロン膣剤を採用した。
プロゲステロン経口剤

2%

0.4%

合成黄体ホルモン筋注剤

合
成
黄
体
ホ
ル
モ
ン
製
剤

39%

49%

48%

ジドロゲステロン経口剤

47%

クロルマジノン経口剤

26%

メドロキシプロゲステロン経口剤

4%

40%

2013年次調査

11%

一方で、合成黄体ホルモン製剤も依然として多く採用されている。
ノルゲストレル経口剤
8%
2017年次調査

14%

回答なし

1%
0%

8%

25%

50%

75%

100%

対象 ：日本産科婦人科学会ART登録施設：212施設（2013年）、267施設（2017年）
方法 ：2017年12月に日本IVF学会から黄体ホルモンの使用実態について質問票を郵送し、無記名での返信を依頼した。
アンケート回収後に2013年2月時に実施したアンケート調査結果からの変化を評価した。
東口 篤司. 日本IVF学会雑誌. 2018; 21(2): 14-19.より一部改変

日本で使用される黄体ホルモン剤の種類の変化- 凍結胚移植周期 -

未回答
0.7%

ピル
5%

未回答
0.5%

42%

50%

ピル
3%

腟剤
22%

腟剤
40%

経口
30%

世界と比較して、日本では依然として合成黄体ホルモン製剤の使用頻度が高い。
経口
36%

筋注
19%

筋注
17%

筋注
16%

経口
0.7%

筋注
10%
経口
0.2%

プロゲステロン製剤

2013年2月（197施設）

合成黄体ホルモン製剤、ピル

2017年12月（254施設）対象 ：日本産科婦人科学会ART登録施設：212施設（2013年）、267施設（2017年）
方法 ：2017年12月に日本IVF学会から黄体ホルモンの使用実態について質問票を郵送し、無記名での返信を依頼した。
アンケート回収後に2013年2月時に実施したアンケート調査結果からの変化を評価した。
東口 篤司. 日本IVF学会雑誌. 2018; 21(2): 14-19.より作図

ホルモン補充周期下凍結融解胚移植「ホルモン補充周期下」の黄体ホルモンの経口投与（合成黄体
ホルモン製剤）と経腟投与（プロゲステロン製剤）の成績

どちらが優れている？変わらない？

ホルモン補充周期凍結融解胚移植‐クロルマジノン経口剤とプロゲステロン腟剤の妊娠成績‐
期間：2014年1月～2015年6月
クロルマジノン経口剤 単剤投与
12mg/day

期間：2015年2月～2016年2月
ルティナス®腟錠 単剤投与
300mg/day①年齢、②移植胚のステージ（初期胚、胚盤胞）、③過去のET歴の３つの患者背景因子をもとに、1対1のマッチング抽出クロルマジノン経口剤注12mg/dayルティナス®腟錠
300mg/day（n=158周期）（n=158周期）

香川珠紀ら. 日本受精着床学会雑誌 2018;35(1):112-115.より作図
注. クロルマジノン経口錠の適応症：無月経、月経周期異常（稀発月経、多発月経）、月経量異常（過少月経、過多月経）、月経困難症、機能性子宮出血、卵巣機能不全症、黄体機能不全による不妊症

患者背景
クロルマジノン経口剤
12mg/day群注（ｎ=158 ）ルティナス®腟錠
300mg/day群（n=158 ）P value

36.7

36.7

1.00

（Mean ）

年齢†

胚移植歴†
（ET歴）
移植胚の†
ステージ
受精法

移植胚数

< 35歳

（n, ％）

45

28.5%

45

28.5%

35-39歳（n, ％）

69

43.7%

69

43.7%

≥ 40歳

（n, ％）

44

27.8%

44

27.8%

初回

（n, ％）

104

65.8%

104

65.8%

2回目以降

（n, ％）

54

34.2%

54

34.2%

初期分割胚

（n, ％）

52

32.9%

52

32.9%

胚盤胞

（n, ％）

106

67.1%

106

67.1%

c-IVF

（n, ％）

35

22.1%

42

26.6%

ICSI

（n, ％）

123

77.9%

116

73.4%

SET

（n, ％）

155

98.1%

156

98.7%

DET

（n, ％）

3

1.9%

2

1.3%

（Mean ）
子宮内膜厚†：マッチング変数

11.7

11.6

1.00

1.00
1.00
0.359

1.00
0.851

7.0-9.0mm（n, ％）

18

11.4%

11

7.0%

9.0-11.0mm（n, ％）

55

34.8%

56

35.4%

≥11.0mm（n, ％）

85

53.8%

91

57.6%

0.386

* P value: Student t-test or Fisherの正確検定
香川珠紀ら. 日本受精着床学会雑誌 2018;35(1):112-115.

注. クロルマジノン経口錠の適応症：無月経、月経周期異常（稀発月経、多発月経）、月経量異常（過少月経、過多月経）、月経困難症、機能性子宮出血、卵巣機能不全症、黄体機能不全による不妊症

臨床成績
60%

クロルマジノン経口剤12mg/day

P=0.299

45%

42.4%
36.1%

ルティナス®腟錠300mg/day

P=0.809
P=0.902

67/15857/158

31.0%

32.9%
28.5% 29.8%

ホルモン補充周期下融解胚移植での黄体ホルモン補充は、経口投与（合成型）と経腟投与（天然型）で臨床成績は変わらない。
30%

52/15849/15845/15847/15815%0%

臨床的妊娠率妊娠5-6wks(GS+)

胎児心拍陽性率

妊娠継続率

妊娠6-7wks(FHB)

妊娠9wks(GS+FHB)P value; Fisherの正確検定◆ 安全性： 論文内に各々の治療群に関する該当データの記載なし
注. クロルマジノン経口錠の適応症：無月経、月経周期異常（稀発月経、多発月経）、月経量異常（過少月経、過多月経）、月経困難症、機能性子宮出血、卵巣機能不全症、黄体機能不全による不妊症

香川珠紀ら. 日本受精着床学会雑誌 2018;35(1):112-115.

プロゲステロン腟剤 vs ジドロゲステロン経口剤：海外データ- メタアナリシス結果, Barbosa MWP et al. JBRA Assist Reprod 2018 プロゲステロン
腟剤ジドロゲステロン
経口

Absolute chance %出生率／継続妊娠

24%

25%

RR
(95%CI)

Sample size
（試験数）

エビデンス
レベル

1.08
(0.92-1.26)

3,386
(8)

High

4.061
(9)

28%

31%

1.10
(0.95-1.27)

17%

16%

0.92
(0.68-1.26)

Highホルモン補充周期下融解胚移植での黄体ホルモン補充は、経口投
988
与（合成型）と経腟投与（天然型）で臨床成績は変わらない。
流産率／臨床妊娠
Moderate(8)
臨床的妊娠率All outcomes, except miscarriage, were analyzed per randomized women.
CI = confidence interval; RR = relative risk; 95% CI was determined using the RR and its 95% CI;

1. Chakravarty et al. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005a;97:416-20. ⇒新鮮胚ET
2. Ganesh A et al. Fertil Steril. 2011;95:1961-5. ⇒新鮮胚ET
3. Patki A et al. Gynecol Endocrinol. 2007;23:68-72. ⇒新鮮胚ET
4. Rashidi BH et al. Asian Pac J Reprod . 2016; 5: 490-4. ⇒凍結胚ET (in Persian language)
5. Saharkhiz N et al. Gynecol Endocrinol. 2016;32:213-7. ⇒新鮮胚ET
6. Salehpour S et al. Iran J Reprod Med. 2013;11:913-8. ⇒新鮮胚ET
7. Tournaye H et al. Hum Reprod. 2017;32:1019-27. ⇒新鮮胚ET
8. Zarei A et al. Arch Gynecol Obstet. 2017;295:239-46. ⇒凍結胚ET
9. Zargar M et al. Int J Pharm Res Allied Sci. 2016;5:229-36. ⇒新鮮胚ET

新鮮胚RCT論文数

7/9 報
凍結胚RCT論文数

2/9 報

国内で使用可能なプロゲステロン腟剤
ルティナス腟錠
100 mg

プロゲステロン腟用カプセル
200 mg

プロゲステロン
腟用坐剤
400 mg

プロゲステロン
腟用ゲル
90 mg

国内販売開始2014年12月

2016年2月

2016年4月

2016年9月

国際誕生

2002年7月

1980年1月

1977年2月

1995年6月

剤形

発泡性の腟錠腟用カプセル剤

腟用坐剤

腟用ゲル剤

投与回数・用量（1日あたり）

100 mg x 2-3回

200 mg x 3回

400 mg x 2回

90 mg x 1回

採卵日から最長10週間(または妊娠12週まで)

胚移植2-7日前より経腟投与。妊娠時は、胚移植後9週(妊娠11週)まで

採卵日から最長10週間(または妊娠12週まで)

採卵日から最長10週間(または妊娠12週ま
で)

投与期間

凍結融解胚移植における黄体ホルモン補充法（絹谷産婦人科）
8枚
ピル（プラノバール、ルナベル等）

6枚
4枚

エストラーナ貼付開始

エストラーナテープ 0.72 mg

4枚 4枚 4枚 4枚 4枚 4枚 4枚 4枚

2枚 2枚 2枚 2枚
GnRHアゴニスト
消退出血

1

3 5 7

プロゲステロン補充（～10
w） D5
D2/D3

9 11 13 15 17 19 21 23 25 27 29
融解胚移植（D2/D3 or D5）
血中P4濃度測定

プロゲステロン腟剤開始・子宮内膜厚測定①ルティナス腟錠 100 mg： 300 mg/日
②プロゲステロン腟用カプセル 200 mg： 600 mg/日
③プロゲステロン腟用坐剤 400 mg： 800 mg/日
④プロゲステロン腟用ゲル 90 mg/日

4w2d
妊娠判定

方法
• 試験実施期間：2016年12月1日～2017年12月30日• 試験方法：ランダム化割付による前向き探索的試験• 解析対象：28-47歳のHRT-FET予定の患者183名、235周期• 倫理委員会承認の下、担当医より患者へインフォームド・コンセントを行い、同意が得られた患者のみ試験登録した。
• 移植前に、ルティナス腟錠（100 mg,、3回/日投与）、プロゲステロン
腟用カプセル（200 mg,、3回/日投与）、プロゲステロン腟用坐剤（400 mg,、2回/日投与）、プロゲステロン腟用ゲル（90 mg, 1回/日）のいずれかにランダム化割付を行った。
• 初期胚あるいは胚盤胞を１個のみ移植。試験期間中の黄体ホルモンの増量・併用は一切行わない。
• 妊娠4週目に血中hCGで陽性が確認できた場合は、以降1週間ごとに胎児発育を確認し、最長で妊娠10週まで腟剤の投与を継続した。
Siba R, Kinutani M et al. Reprod Med Biol 2019;18(4) In press.

評価項目
1. 4剤の臨床成績について以下を比較検討した。
• 臨床的妊娠率：妊娠5週での胎嚢確認• 胎児心拍陽性率：妊娠7週での胎児心拍確認• 流産率：臨床的妊娠（＋）における妊娠8週までの流産

2. 有意水準を5%未満（p<0.05）と定義した。

Siba R, Kinutani M et al. Reprod Med Biol 2019;18(4) In press.

対象患者内訳
1: ルティナス腟錠 300mg/day (n=63)• 自己卵子での初期胚または胚盤胞を凍結保存した患者• ホルモン補充周期にて凍結融解単一胚移植を予定している患者(n=67)

無作為
化割付
IC取得

2: プロゲステロン腟用カプセル 600mg/day (n=60)

3: プロゲステロン腟用坐剤 800mg/day (n=56)（n=235）（n=254）

4: プロゲステロン腟用ゲル 90mg/day (n=56)

GnRH agonist

E2 priming
by transdermal
patchor
E2 gelEM≥7mmInformed consent

Cleaved stageorBlastocyst stage
Siba R, Kinutani M et al. Reprod Med Biol 2019;18(4) In press.

患者背景
年齢

胚移植歴
（回）

P4腟用ゲル
90mg/day(n=56)

37.0

35.0

37.5

36.0

(33.0‐41.0)(33.0‐38.0)

20.8(18.9‐22.2)

20.2(18.7‐21.7)

20.2(18.8‐21.8)

19.9(18.5‐21.0)

なし

30 (47.6)

31 (51.6)

26 (46.4)

23 (41.0)あり

33 (52.3)

29 (48.3)

30 (53.5)

33 (58.9)

0

21 (33.3)

24 (40.0)

15 (26.7)

15 (26.7)

1

16 (25.4)

17 (28.3)

16 (28.5)

16 (28.5)≧2

26 (41.2)

19 (31.6)

25 (44.6)

25 (44.6)

11.2

10.8

10.5

11.0

（mm）

胚盤胞Quality

P4腟用坐剤
800mg/day(n=56)(32.0‐39.0)

移植日内膜厚移植胚ステージP4腟用カプセル
600mg/day(n=60)(33.0‐40.0)

BMI
妊娠既往

ルティナス腟錠
300mg/day(n=63)

初期胚(10.2‐12.8)(9.9‐12.1)(9.9‐11.7)(9.75‐12.0)

31 (49.2)

30 (50.0)25 (44.6)

25 (44.6)

32 (50.7)30 (50.0)31 (55.3)

31 (55.3)

High

23 (71.8)

25 (83.3)

21 (67.7)

20 (64.5)

Poor

9 (28.1)

5 (16.6)

10 (32.2)

11 (35.4)

胚盤胞

Data are presented as a median (IQR) or count (%). The IQR represents the 25thand 75th percentiles. *p value: Kruskal Wallis test, Chi-square test

p value

0.169
0.384

0.732

0.679

0.132

0.909

0.384

Siba R, Kinutani M et al. Reprod Med Biol 2019;18(4) In press.

臨床成績（全体）- 単変量解析-全体

ルティナス腟錠
300mg/day(n=63)

P4腟用カプセル
600mg/day(n=60)

P4腟用坐剤
800mg/day(n=56)

P4腟用ゲル
90mg/day(n=56)

p value

臨床的妊娠率22 (34.9)

20 (33.3)

21 (37.5)

20 (35.7)0.976

胎児心拍陽性率

17 (26.9)

19 (31.6)

17 (30.3)

14 (25.7)

0.858

流産率

7 (31.8)

2 (10.0)

4 (19.0)

6 (30.0)0.306

４剤で臨床成績に統計学的有意差は認めなかった。
*p value: Kruskal Wallis test, Chi-square test

Siba R, Kinutani M et al. Reprod Med Biol 2019;18(4) In press.

臨床成績（全体）- 多変量ロジスティック回帰分析単変量解析
OutcomeGroup

OR (95%CI)

臨床的妊娠率

ルティナス腟錠

1.0

P4腟用カプセル

胎児心拍陽性率

多変量解析
P-value

AOR (95%CI)

P-Value

0.93 (0.44‐1.97)

0.853

0.42 (0.13‐1.30)

0.131

P4腟用坐剤

1.12 (0.53‐2.37)

0.770

0.60 (0.21‐1.75)

0.351

P4腟用ゲル1.04 (0.49‐2.20)

0.927

0.76 (0.27‐2.18)

0.611

ルティナス腟錠

1.0

P4腟用カプセル

1.25 (0.58‐2.73)

0.569

0.61 (0.19‐1.92)

0.394

P4腟用坐剤

1.18 (0.53‐2.62)

0.685

0.53 (0.17‐1.67)

0.279

P4腟用ゲル

0.90 (0.40‐2.05)

0.806

0.61 (0.20‐1.88)

0.390

ルティナス腟錠

1.0

P4腟用カプセル

0.24 (0.04‐1.32)

0.101

0.17 (0.02‐1.83)

0.146

P4腟用坐剤

0.50 (0.12‐2.07)

0.342

0.55 (0.10‐3.14)

0.503

P4腟用ゲル

0.92 (0.25‐3.41)

0.899

0.82 (0.17‐3.92)

0.807

1.0

４剤で臨床成績に統計学的有意差は認めなかっ
た。
流産率

1.0

 安全性：本試験に組み入れられた各群の被験者にて重篤な副作用は認められなかった。
AOR: Adjusted Odds Ratio, CI: Confidential Interval
p value: Multivariate logistic regression analysis (n=235)
調整因子：年齢、BMI、過去の移植回数

Siba R, Kinutani M et al. Reprod Med Biol 2019;18(4) In press.

胚移植日血中P4値と妊娠率の関係‐腟剤形別の検討‐
1. 3剤の臨床成績（臨床的妊娠率、胎児心拍陽性率）
を前向き無作為化割付により検討した。
2. 移植日の血中P4値を、9.0 ng/ml未満（Low）、9.012.0 ng/ml（Control）、12 ng/ml以上（High）の3群に分けて、Control群に対するLow、High群の臨床成績を検討した。
3. 有意水準を5%未満（p<0.05）と定義した。

芝 令子、絹谷正之 他. 日本受精着床学会雑誌 2018；35（1）：33-40.

患者背景
ルティナス®腟錠
300mg/day(n=67)

mean±SD
年齢 (歳)

既往移植回数 (回)妊娠既往

移植時内膜厚(mm)

移植日E2 (pg/ml)

移植胚37.6±3.8(%)

36.9±4.3

プロゲステロン
腟用坐剤
800mg/day(n=57)

p value(%)

37.5±4.8

0.642

<35

15

(22.4)

17(28.8)

14(24.6)

35-39

28(41.8)

24(40.7)

18(31.6)≥40

24(35.8)

18(30.5)

25(43.9)

mean±SD

BMI (kg/m2)(%)

プロゲステロン腟用カプセル
600mg/day(n=59)

21.1±3.1

21.1±2.3

21.2±3.0

0.978

<20

25

(37.3)

21(35.6)

23(40.4)

20-23

33(49.3)

31(52.5)

23(40.4)≥239(13.4)

7(11.9)

11(19.3)<335(52.2)

31(52.5)

31(54.4)≥332(47.8)

28(47.5)

26(45.6)なし

29(43.3)

26(44.1)

22(38.6)

あり

38(56.7)

33(55.9)

35(61.4)

mean±SD<11.0≥11.0
mean±SD
<300
≥300
分割胚
胚盤胞
不良
良好

11.2±1.92839406.7±274.4
30
37
32
35
8
27

(41.8)(58.2)(44.8)(55.2)(47.8)(52.2)(22.9)(77.1)*P<0.05, t検定、χ2検定 or Fisherの正確検定

11.2±2.3
26
33
378.9±227.0
24
35
28
31
10
21

(44.1)(55.9)(40.7)(59.3)(47.5)(52.5)(32.3)(67.7)

10.7±1.7
33
24
490.0±318.7
20
37
19
38
14
24

0.570

0.670

0.968

0.811
0.238

(57.9)(42.1)

0.163
0.080

(35.1)(64.9)(33.3)(66.7)(36.8)(63.2)

0.548
0.195
0.758

芝 令子, 絹谷 正之 他. 日本受精着床学会雑誌 2018；35（1）：33-40.

胚移植日血中プロゲステロン値と臨床成績の関係- 腟剤形別の検討 Odds ratio †P4値 (n)
ng/ml
< 9.0

臨床的妊娠率2.38(18)

9.0-12.0 (20)
≥ 12.0

(29)

< 9.0

(18)

95%CI, p value(n)0.51-12.4, p=0.273

(38)

1.0
Control
3.42

Odds ratio †(10)0.30-7.88, p=0.614(38)

Control(11)0.50-11.2, p=0.311

(10)

(n)

0.04-1.70, p=0.167

(6)

0.29
1.0

(11)

0.86-16.1, p=0.082

95%CI, p value

0.40

Odds ratio †95%CI, p value

1.73
0.21-15.0, p=0.603

Control(19)

0.05-3.06, p=0.379(32)

0.01-0.92, p=0.041*(6)

Control(19)

0.04-3.54, p=0.415

(32)

1.0

Control

0.31

0.07-1.22, p=0.093

胚移植日血中P4値の臨床的意義は腟剤形によって異なる可能性が示唆された。

胎児心拍陽性率

9.0-12.0 (20)

≥ 12.0

1.51

0.13

1.0

2.16

(29)
0.01

1

妊娠率低い

100
妊娠率高い

ルティナス®腟錠
300mg/day

1.0

0.41

0.01
妊娠率低い

1

100
妊娠率高い

プロゲステロン腟用カプセル600mg/day

5.61

0.68-56.2, p=0.109

1.0

Control

0.32

0.01
妊娠率低い

0.05-1.73, p=0.183
1

100
妊娠率高い

プロゲステロン
腟用坐剤800mg/day

 安全性：本試験に組み入れられた各群の安全性情報に関する該当情報はない。

†: 胚移植日血中P4値: 9.0-12.0ng/ml群の妊娠率を1.0（Control)とした場合のLow群（<9.0ng/ml）とHigh群（≥12.0ng/ml)のオッズ比
Odds ration, 95%CI, p value：多変量ロジスティック回帰分析（n=183） *p< 0.05
調整因子：移植胚ステージ、移植日内膜厚、移植日E2値 ※流産率（AR）は症例数不足により推定不可芝 令子ら. 日本受精着床学会雑誌 2018；35（1）：33-40. より一部改変

考察• プロゲステロン腟剤の4剤形（発泡性腟錠、腟用カプセル、腟用坐剤、腟用ゲル）において、新鮮移植においては，臨床成績，安全面ともに4剤は同等との報告がある1)。一方で、凍結胚移植においては4剤の評価は報告によって一定でない。
• 当院の検討にて4剤の臨床成績に統計学的有意差は認めなかった2)。

 NejatらのNCSを指標とした検討にて、胚受容能を得る必要最低血中P4値は4.0ng/mlと低値であることが報告されている3)。4剤形の承認用量にて着床期における必要P4量は補えていた可能性がある。

• 当院の検討（中間解析:受着誌2018）において、胚移植日血中P4値の臨床的意
義は腟剤形によって異なる可能性が示唆された4)。サンプルサイズが小さく、探索的検討であるため、さらなる症例集積により詳細を検討する必要がある。

• 近年において海外より報告されている報告（腟用ゲル、腟用カプセル、腟用坐剤）
においては、HR-FETの胚移植日血中P4値の低値症例では臨床成績が低いとの報告がある5~10)。人種差等、体型の違いを考慮する必要があるのかもしれな
い。
1. Child T et al. Reprod Biomed Online. 2018 Jun;36(6):630-645.
6. Labarta E et al. Hum Reprod. 2017 Dec 1;32(12):2437-2442.
2.
3.
4.
5.

Siba R, Kinutani M et al. Reprod Med Biol 2019;18(4) In press.
Nejat EJ et al. Reprod Sci. 2014 Jul;21(7):915-920.
芝 令子, 絹谷 正之 他. 日本受精着床学会雑誌 2018;35(1):33-40.
Yovich JL et al. Reprod Biomed Online. 2015 Aug;31(2):180-91.

7. Alsbjerg B et al. Reprod Biomed Online. 2018 Nov;37(5):641-647.
8. Gaggiotti-Marre S et al. Gynecol Endocrinol. 2018 Dec 26:1-4.
9. Cédrin-Durnerin I et al. Gynecol Endocrinol. 2018 Dec 26:1-4.
10. Cédrin-Durnerin I et al. Reprod Biomed Online. 2019 Jan 5. pii: S1472-6483(19)30004-5.

結語• HRT-FETにおいて、各製薬会社が提示している用法・用量でP4腟剤を使用した場合、臨床成績に統計学的有意差は認めなかった。
• 胚移植日血中P値と妊娠率については各々の剤形との関連がある可能性があるため、更なる症例集積により、詳細を検討する必要がある。

今後の取り組むべき課題
凍結融解胚移植周期における胎児・母体の周産期転帰1~3)- 我が国の黄体ホルモン剤の歴史的変遷を踏まえた考察 -1. The practice committee of ASRM. Fertil Steril 2008;89:789-92.
2. Ishihara O et al. Fertil Steril. 2014;101(1):128-33.
3. Saito K et al. Hum Reprod. 2019 Jul 12. pii: dez079.

凍結融解胚移植が母体および胎児の周産期転帰に及ぼす影響(vs 新鮮胚移植周期)（2008年～2010年、日本）- 胎児 Outcome

AOR

95%CI

P value0.02
凍結融解胚移植は新鮮胚移植に比べ胎児の周産期転帰< 0.001を改善させている。
< 0.001
37 wks未満の早産

0.90

0.82-0.98

2,500 g未満の低出生体重児

0.71

0.66-0.77

出生時体重標準値10パーセンタイル未満の
超低出生体重児

0.67

0.60-0.75

出生時体重標準値90パーセンタイル以上の巨大児

1.48

1.38-1.58< 0.001

AOR

95%CI

P value

前置胎盤

0.91

0.70-1.19

0.48

常位胎盤早期剥離

0.65

0.41-1.04

癒着胎盤

3.16

1.71-6.23

妊娠高血圧症候群1.58

1.35-1.86- 母体 Outcome

一方で、 母体の胎盤関連合併症（癒着胎盤、妊娠高血圧0.07症）の頻度が新鮮胚移植に比べて有意に高い。< 0.001
対象：2008年から2010年に単一胚移植にて単胎妊娠に至った症例 （n=277,042、日本）
AOR: 調整オッズ比 CI：信頼区間 P value: 多変量ロジスティック回帰分析 （n=277,042）
調整因子 ： 母親の年齢、移植胚ステージ（初期胚 or 胚盤胞）、胎児の性別

Ishihara O et al. Fertil Steril. 2014;101(1):128-33. より作成

< 0.001凍結融解胚移植における内膜管理方法別の検討
自然排卵周期移植（NC-FET） vs ホルモン補充周期移植（HR-FET）（2014年、日本）ホルモン補充周期FETでは自然排卵周期に比べ「癒着胎盤」の発生頻度が高い。

 対象と方法2014年の日本産婦人科学会ART登録レジストリにおいて、凍結融解胚移植を施行後に単胎出生児を得た105,234周期（NC:29,760周期、HR: 75,474周期）を対象に移植方法の違いと周産期アウトカムの関係を検討した。

Saito K et al. Hum Reprod. 2019;34(8):1567-1575.

癒着胎盤の関連因子1~4)
1. 胚関連の因子••

形態学的不良：（栄養外胚葉；TE）
染色体異常の関与：（栄養外胚葉；TEのモザイク）etc

2. 内膜関連の因子1～3)•••

移植周期ピーク血中E2低値：（E2製剤）
移植時における薄い子宮内膜：（E2製剤、成長因子）
子宮内膜脱落膜化の分化不全：（黄体ホルモン）etc

3. その他の因子4)
•
•
•

年齢
帝王切開既往
前置胎盤

etc

1.
2.
3.
4.

Kaser DJ et al. Fertil Steril. 2015 May;103(5):1176-84.
de Ziegler D et al. J Clin Endocrinol Metab. 1992 Feb;74(2):322-31.
Tantbirojn P et al. Placenta. 2008 Jul;29(7):639-45.
Miller DA et al. Am J Obstet Gynecol. 1997 Jul;177(1):210-4

黄体ホルモン剤の化学構造式
プロゲステロン
COCH3

O

COCH3

O

COCH3

COCH3

OCOCH3

OCOCH3O

O

ジドロゲステロン

COCH3
OCO(CH2)4CH3

O

CH3

Cl

メドロキシプロゲステロン ac.

クロルマジノン ac.

ヒドロキシプロゲステロン caproate

Schindler et al. / Maturitas 46S1 (2003) S7–S16

黄体ホルモン剤のステロイド受容体親和性の違い

合
成
黄
体
ホ
ル
モ
ン
剤

PR

AR

ER

GR

MR

SHBG

CBG

プロゲステロン

50

0

0

10

100

0

36

ジドロゲステロン

75

0

-

-

-

-

-

クロルマジノン

67

5

0

8

0

0

0

メドロキシプロゲス
プロゲステロンと合成黄体ホルモン剤でステロイド受容体
115
5
0
29
160
0
0
テロン
ノルエチステロン
75
15
0
0
0
16
0
への親和性が大きく異なる。
(19-Nortestosterone derivatives)

PR: プロゲステロン受容体 (promegestone = 100%).
AR: アンドロゲン受容体 (metribolone = 100%).
ER: エストロゲン受容体 (estradiol-17 = 100%).
GR: グルココルチコイド受容体 (dexamethason = 100%).
MR: ミネラルコルチコイド受容体 (aldosterone = 100%).
SHGB: 性ホルモン結合グロブリン(dihydrotestosterone = 100%).
CBG: コルチコステロイド結合グロブリン (cortisol = 100%).

Schindler et al. Maturitas 46S1 (2003) S7–S16.

子宮内膜脱落膜化におけるコルチコステロイドシグナル経路

子宮内膜脱落膜化にコルチコステロイドシグナルが重要な役割を担っている。
GR: グルココルチコイド受容体 MR: ミネラルコルチコイド受容体

 子宮NK細胞の制御：脱落膜化マーカー、内膜の炎症、血管新生 等
 レチノイド代謝経路 ：免疫寛容（液性免疫コントロール：Th2⇧）
着床前後の受精卵の分化をコントロール
Kuroda K et al. Mol Endocrinol. 2013 ;27（2）:192-202.より作成

プロゲステロンおよび合成黄体ホルモン剤の作用する核内受容体

ジドロゲステロン
クロルマジノン

コルチコステロイドシグナルに関与しているGR、MRにプロ
ゲステロンは親和性を有している。
メドロキシプロゲステロン

GR: グルココルチコイド受容体 MR: ミネラルコルチコイド受容体• Quenby S et al. Hum Reprod. 1999;14（9）:2386-91.
• Kuroda K et al. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98（11）:4429-37.
• Lachapelle MH et al. J Immunol. 1996;156（10）:4027-34.

• Lash GE et al. Angiogenesis. 2011;14（4）:523-32.
• Salker M et al. PLoS One. 2010;5（4）:e10287.
上記論文を元に作成

プロゲステロンおよび合成黄体ホルモン剤の子宮内膜脱落膜化へ及ぼす影響：海外データ
対象

投与薬剤（用量/日）
ジドロゲステロン経口 20mg

早発卵巣機能不全
プロゲステロン腟剤 600mg

内膜生検日
（周期日）

n

6

21

（クロスオーバー法）

子宮内膜組織所見

遅延なし
被験者数

全被験者数

1

/

6

5

/

6

プロゲステロンは合成黄体ホルモン剤と比較し、子宮内膜
脱落膜化を促進する作用を有している？
プロゲステロン腟剤600mg/day

ジドロゲステロン経口20mg/day

投与7日目の内膜組織所見
対象 ：閉経後女性 6例 クロスオーバー試験（ウォッシュアウト期間：8週間）
方法 ：HRT周期1日目より26日目までエストラジオール、15日目より26日目まで黄体ホルモン剤を投与した。 黄体ホルモン剤の投与期間はクロスオーバー法にて、天然型プロゲステロン腟剤または合成黄体ホルモン経口剤を投与した。
エストロゲン製剤l:：22mg (day1-7) → 32mg/day (day8-15) → 22mg/day (day16-26) 黄体ホルモン剤：ジドロゲステロン 210mg/dayまたは、プロゲステロン腟剤3200mg/day (day15-26)

注1. 外国人を対象としたホルモン補充周期下移植における両剤の臨床成績を比較検討したデータは限定的であり、本試験結果は臨床使用時の成績と直接関係するものではない
注2. スライド内容には一部、症例報告に関する情報を紹介しています。紹介した症例は臨床症例の一部を紹介したもので、全ての症例が同様な結果を示すわけではない。
使用にあたっては、効能・効果、用法・用量、使用上の注意について当該製品の最新添付文書をご参照すること。

Fatemi HM et al. Hum Reproduction 22 (5): 1260-1263, 2007

栄養膜細胞の子宮内膜浸潤とプロゲステロンの関係
プロゲステロンは細胞外マトリックスを分解する作用を有するMMP-9（マトリックス
メタロプロテアーゼ9：Matrix
metalloproteinase）のダウンレギュレーションを介して栄養膜浸潤性に影響を及ぼすことが知られている。
プロゲステロンは、MMPs（細胞外マト
リックス分解酵素）を阻害することにより、子宮内膜分解を抑制することが知られている。
この抑制効果は、プロゲステロンが栄養膜
E Staun-Ram, et al. Reprod Biol Endocrinol. 2005; 3: 56.
細胞の子宮内膜組織への浸潤を妨げることを意味する。

プロゲステロンの作用が不十分である場合、脱落膜化不全により、栄養膜細胞の過剰な浸潤が起こり、“癒着胎盤”を引き起こす可能性？

まとめＡＲＴにおいてホルモン補充周期下凍結融解胚移植は有効性の高い治療法である。
ホルモン補充周期下凍結融解胚移植における黄体ホルモン補充として腟剤の使用は有用である。
現在、日本で市販されている4つのプロゲステロン腟剤に臨床成績に差はない。
凍結融解胚移植は胎児の周産期転帰を改善させている一方で、母体の胎盤関連合併症（癒着胎盤、妊娠高血圧症）の頻度が新鮮胚移植に比べて有意に高く、今後の検討が必要である。

謝

辞

ご清聴、誠にありがとうございました。
この度は、「Ferring ART conference ～Lutinus 5th
anniversary～」にて講演する機会をお与えいただきました、
フェリング・ファーマ株式会社、並びに座長の労をお取りいただきました後藤 栄 先生に心より深く感謝を申し上げます。