時間薬理学的アプローチによる鼻炎症状の日内変動に同調させた経鼻製剤の用法最適化
富山大学 学術研究部 薬学・和漢系医療薬学研究室
いのうえ井上だいすけ大輔

助教

時間薬理学的アプローチによる鼻炎症状の日内変動に同調させた経鼻製剤の用法最適化

富山大学 学術研究部 薬学・和漢系

井上大輔

【要旨】
アレルギー性鼻炎に汎用される一般用点鼻薬は、適切な投与時間に関する提供情報はなく、患者の判断で使用される。しかし、炎症症状には夜間に増悪する日内変動があり、症状に同調させた点鼻薬投与がアレルギー性鼻炎の日常的な症状管理に有効と思われる。そこで本研究では、アレルギー性鼻炎モデルラットを用いて、経鼻投与型一般用医薬品の鼻炎症状抑制効果に対する投薬時刻の影響を解明し、日内変動を考慮した経鼻投薬時刻の最適化を試みた。TDI
誘発アレルギー性鼻炎モデルラットに対して一般用医薬品を経鼻投薬した後の 10 分間くしゃみ回数を観察した結果、アレルギー性鼻炎の症状に同調させた経鼻投薬を行うことで、より有効な症状抑制効果が得られることが示された。本研究成果は、アレルギー性鼻炎に対する適切なセルフメディケーションの確立及び向上に繋がる重要な基礎的知見と考えられる。

１、調査・研究目的

アレルギー性鼻炎に対して汎用される一般用点鼻薬は様々な処方検討がなされており、液滴点鼻投与やミスト状噴霧、スプレー噴霧などの剤形的工夫に加え、製剤中に水溶性高分子などの増粘剤を添加することで高い鼻腔内滞留性を付加させるなどの製剤学的工夫が行われている。従って、製剤毎に適した投与回数が設定されているが、適切な投与時間に関する提供情報はほとんどなく、患者の判断により使用されているのが現状である。
しかしながら、アレルギー性鼻炎の場合、実際にはその症状の程度は一日を通して変動することが知られている 1。一般的に、炎症症状は夜間に増悪する日内変動があるため、一般用医薬品としての経鼻投与型製剤の使用時においても、症状の程度に同調させた点鼻薬投与がアレルギー性鼻炎の日常的な症状管理に有効と考えられる。そこで本研究では、アレルギー性鼻炎症状の日内変動に同調させた点鼻薬適用時の症状改善効果を評価し、投与タイミングの最適化に関する検討を行うことで、アレルギー性鼻炎薬のより適切なセルフメディケーションの確立に資する用法最適化を試みる。

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２、調査・研究方法
本研究では、tolylene 2,4-diisocyanate（TDI）により誘発したアレルギー性鼻炎モデルラットに対して、一般用医薬品 A 製剤を点鼻投与した際の症状改善効果を検討する。本調査では、鼻炎症状の日内変動を考慮した投与タイミングを設定し、投与時間の違いによる症状改善効果の差異を評価した。
2-1

TDI 誘発アレルギー性鼻炎モデルの作製
ラットは一定飼育環境下（室温 24±1℃、湿度 55±5%、自由摂食摂水下、12 時間明暗周期 :7 : 00 ～ 19 : 00 明期）にて 1 週間馴化後、試験に用いた。過去の報告に基づき 2-4、アレルギー性鼻炎を誘発するために、Wistar 系雄性ラット（6 週齢、体重 150 ～ 210 g）に対して、酢酸エチルに溶解した 10% TDI 溶液を両鼻腔に計 10μL（5μL/nostril）点鼻投与した。また、対照群として、酢酸エチル 10μL (5μL/nostril) を両鼻腔に点鼻投与した。投与時には、isoflurane 吸入麻酔（導入濃度 4%、維持濃度 2%）下、ラット両鼻腔内に試験溶液を点鼻投与した。鼻炎症状誘発のため、TDI 溶液を 1 日 1 回 5 日間継続して、時刻 19 : 00 に点鼻投与した。その後 2 日間の休薬期間を置き、再度同様に 1 日 1 回 5 日間 ( 時刻 19 : 00）のTDI 溶液点鼻投与及び 2 日間の休薬を行った。さらに 7 日間経過後、アレルギー症状の評価試験を行った。
2-2アレルギー性鼻炎に対する点鼻製剤の症状改善効果
TDI 誘発アレルギー性鼻炎モデルラットに対して、一般用医薬品 A 製剤を点鼻投与した後のアレルギー症状改善効果を評価した。A 製剤は 1 日 1 回、時刻 9 : 00 において、両鼻腔に 100μ L (50μL/nostril) 点鼻投与した。その後、時刻 19 : 00 において、10%TDI 溶液を両鼻腔に点鼻投与 (10μL; 5μL/nostril) することで鼻炎症状を誘発し、アレルギー症状の指標として 10 分間のくしゃみ回数を測定した。A 製剤治療の対照群として、saline 投与を行った。本検討を 5 日間継続して行い、A 製剤によるアレルギー症状の改善効果を観察した。
2-3

投与時間による症状改善効果への影響
点鼻薬の投与時間の違いによる症状改善効果の変動を評価するため、時刻 9 : 00 及び

21 : 00 に A 製剤を点鼻投薬した際のアレルギー症状の時刻間の違いを比較検討した。上記 2-2 と同様に、TDI 誘発アレルギー性鼻炎モデルラットに対して、1 日 1 回、時刻 9 : 00
あるいは 21 : 00 において、A 製剤を点鼻投薬 (100μL; 50μL/nostril) した。その後、時刻19 : 00 において、10%TDI 溶液を点鼻投与 (10μL; 5μL/nostril) することで鼻炎症状を誘発後、10 分間のくしゃみ回数を測定した。

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３、調査・研究成果
3-1アレルギー性鼻炎モデルに対する症状改善効果
TDI 誘発アレルギー性鼻炎モデルラットに対する一般用医薬品 A 製剤を点鼻投与した際の症状改善効果を評価した。時刻 9:00 において A 製剤を経鼻投薬し、時刻 19 : 00 において TDI によりアレルギー性鼻炎症状を誘発した後のくしゃみ回数を測定した。5 日間の繰り返し試験の結果を図 1 に示した。A 製剤を経鼻投薬した群（Treated）においては、saline投与群（Control）と比較して、1 日目よりくしゃみ症状の抑制効果が認められた。さらに、
TDI を 5日間繰り返し感作した場合、Control 群では経日的な症状悪化が観察された一方で、A 製剤を 1 日 1 回経鼻投薬することによって、持続的にアレルギー症状を抑制できることが示された。
3-2

投薬時刻の違いによる症状抑制効果の変動
次に、TDI 誘発アレルギー性鼻炎の症状抑制効果に対する投薬時刻の影響を評価した。

本検討では、A 製剤を 1 日 1 回経鼻投与した際のアレルギー症状抑制効果を観察した。時
刻 9:00 あるいは 21 : 00 において A 製剤を経鼻投薬し、時刻 19 : 00 において TDI によりアレルギー性鼻炎を誘発した際のくしゃみ回数を測定した。時刻 9 : 00 及び 19:00 に経鼻投薬
後、TDI 感作した際の10 分間くしゃみ回数を図 2 に示した。いずれの投薬時刻群においても、対照群（saline 投薬群 ; Control）と比較して、くしゃみ症状が抑制されることが示された。
また、投与時刻間では、21 : 00 投薬群と比較して、9 : 00 投薬群ではアレルギー症状の抑制効果が高い結果が得られた。

４、考察
本研究では、TDI により誘発したアレルギー性鼻炎モデルラットを用いて、一般用医薬品を経鼻投薬した際の鼻炎症状に対する症状抑制効果に関する時間薬理学的アプローチの有用性を検証するための基礎的検討を行った。アレルギー性鼻炎の症状の程度には日内変動が存在し、通常、夜間から早朝にかけて増悪することが知られている 2。そこで、鼻炎症状の程度に同調させた適切な投薬タイミングを設定することで、一般用医薬品使用時のアレルギー症状抑制効果を高めることが可能か否か評価した。
本研究では、日常生活におけるスギ花粉などのアレルゲン暴露時刻を想定し、ラットへ 1 日 1 回、時刻 19 : 00 に TDI 感作を行った。夜行性であるラット等のげっ歯類では、ヒトと昼夜反転した概日リズムを示すため、ヒトにおける日常生活での早朝外出時刻 7: 00 をアレルゲン暴露時刻とした。さらに、本検討では、経鼻投薬時刻として 9 : 00 及び 21 : 00 を設定したが、ヒトにおける投薬時刻として 9 : 00 は夜間（就寝前）、21 :00 は午前（外出時のアレルゲン暴露後）を想定した。まず、47

1 日 1 回、時刻 9 : 00 における経鼻投薬の有効性を評価した。一般用医薬品 A 製剤を時刻 9 : 00に経鼻適用後、時刻 19 : 00 に TDI でアレルギー感作を行った後の鼻炎症状を観察した（図 1）。
1 日目における 10 分間くしゃみ回数は、A 製剤経鼻投与群においては 6.0 回であったのに対して、未治療群では 31.3 回と 1 日 1 回夜間での経鼻投薬が有効である可能性が示された。さらに、
5 日間継続して繰り返しTDI 感作を行った際においても、1 日 1 回の経鼻投薬によってアレルギー症状を抑制できることが示された。以上の結果から、TDI 誘発アレルギー性鼻炎モデルラットに対して 1 日 1 回、時刻 9 : 00 での経鼻投薬の有用性が得られたことから、ヒトにおける夜間1 日 1 回の経鼻投薬管理によってアレルギー性鼻炎の症状を継続的に抑制できる可能性が示唆された。
次に、一般用医薬品 A 製剤の投薬時刻の差異がアレルギー性鼻炎に対する症状抑制効果に与える影響を評価した。本検討では、時刻 9 : 00 における経鼻投薬と比較して、時刻 21 : 00 における経鼻投薬を行った。時刻 9 : 00 あるいは 21 : 00 に製剤 A を経鼻投薬した後、時刻 19 : 00に TDI 感作を行ったラットの 10 分間くしゃみ回数を比較した（図 2）。時刻 9 : 00 及び 21 : 00 のいずれの経鼻投薬群においても未治療群と比較して、くしゃみ症状を抑制できることが示された。
その症状抑制効果の程度は、時刻 21 : 00 投薬群と比較して、9 : 00 投薬群でより高いことが明らかとなった。これらの結果から、一般用医薬品 A 製剤を 1 日 1 回経鼻投薬する場合、アレルゲン暴露後に投薬するよりも、夜間のうちに経鼻投薬しておくことで、鼻炎症状を抑制できる可能性が示唆された。
以上の結果から、アレルギー性鼻炎に対する一般用医薬品を経鼻投与する際には、アレルギー症状が増悪する夜間から早朝にかけて治療効果が得られるように、就寝前に定期的に経鼻投薬することで鼻炎症状を効果的に抑制できる可能性が示された。

５、まとめ
本研究では、アレルギー性鼻炎に対する一般用医薬品を利用したセルフメディケーションの促進を目指して、経鼻投与型製剤のより効果的な利用法に関する基礎的検討を試みた。特に、アレルギー性鼻炎では、その症状の程度に日内変動があることが知られているため、症状の程度に同調させた投薬タイミング法が有用と考えられた。本研究の成果から、適した投薬時刻を設定することで、アレルギー性鼻炎の症状をより有効に抑制できる可能性が示された。本検討は未だ基礎的知見に過ぎず、今後の詳細な検証が必須ではあるが、本研究で得られた知見は、症状の継続的な抑制及び管理が困難なアレルギー性鼻炎に対する新たな治療戦略を提供できる可能性がある。特に、一般用医薬品を利用したセルフメディケーションにおいては、患者個々の判断で症状に合わせて投薬する投薬管理では治療効果を十分に得られない可能性があり、効果的な投薬管理法を具体的かつ明確に示すことが、セルフメディケーションの向上及び発展に繋がるものと考えられる。

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６、調査・研究発表（口頭叉は誌上発表）
特記事項なし

７、引用文献1. Aya Honma, Allergic rhinitis and clock gene, Japan Society of Immunology &Allergology in Otolaryngology, 38（1）,13-16, 2020.
2. Manabu Kitano, Seiya Fukuoka, Naoki Adachi, Tadashi Hisamitsu and Masataka
Sunagawa, Shoseiryuto Ameliorated TDI-Induced Allergic Rhinitis by Suppressing
IL-33 Release from Nasal Epithelial Cells, Pharmaceutics, 14, 2083, 2022.
3. 山﨑永理 , 砂川正隆 , 沼口佳世 , 時田江里香 , 池谷洋一 , 北村敦子 , 世良田紀幸 , 石川慎
太郎 , 中西孝子 , 久光正 , 日本補完代替医療学会誌 , 9（2）,107-113, 2012.
4. 田中健一 , 岡本豊 , 竹岡明美 , 井野隆光 , 河野茂勝 , 大幡勝也 , 川合満 , 前川暢夫 ,Toluene Diisocyanate（TDI）による喘息モデルに観察された鼻アレルギー , アレルギー ,33(4), 199-206, 1984.

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図

図 図
図１
図１
図１
図
図１

図 1 図一用般
医用
薬医品薬A品製A
剤製を剤
点を鼻点
投鼻
薬投
後薬の後
アの
レア
ルレ
ギル
ーギ症ー状症の状経の日経的日変的化変化
1 般一
時刻時刻9:009:00に点鼻投薬し、時刻19:00に TDI
10 分間くしゃみ回数．に点鼻投薬し、時刻19:00に 感作した後のTDI 感作した後の10 分間くしゃみ回数．
o: A o:製剤の経鼻投薬群 (Treated),
x: Salineの経鼻投薬群 (Control)(Control)
図 A1 製剤の経鼻投薬群
一般用医薬品 A 製(Treated),剤を点鼻投x:薬Saline
後のアの経鼻投薬群
レルギー症状の経日的変化
時刻 9:00 に点鼻投薬し、時刻 19:00 に TDI 感作した後の 10 分間くしゃみ回数．
o: A 製剤の経鼻投薬群 (Treated), x: Saline の経鼻投薬群 (Control)

図２
図２
図２
図２

図 2 図一
用般
医用
薬医
品薬
A品
製A
剤製を剤
点を鼻点
投鼻
薬投
後薬の後
アのレア
ルレ
ギル
ーギ症ー状症に状対にす対るす
投る
与投時与刻時の刻
影の響影響
2 般一
時刻時刻
9:009:00
あるいは21:00に点鼻投薬し、時刻19:00に TDI感作した後の10 分間くあるいは21:00に点鼻投薬し、時刻19:00に TDI感作した後の10 分間くしゃみ回数．■:
9:00 経鼻投薬群,□: 19:00
経鼻投薬群,□: Saline
経鼻投薬群
しゃみ回数．■:□:経鼻投薬群,□:
図2 一般用医薬9:00
品 A 経鼻投薬群,
製剤を点鼻投薬後19:00のアレ
ルギー症状に対Saline
する投経鼻投薬群
与時刻の影響
時刻 9:00 あるいは 21:00 に点鼻投薬し、時刻 19:00 に TDI 感作した後の 10 分間く
しゃみ回数．■: 9:00 経鼻投薬群, □: 19:00 経鼻投薬群, □: Saline 経鼻投薬群50