【三島海雲学術賞】（自然科学部門）

脂溶性栄養素の腸管吸収機構に関する研究

高東京大学医学部附属病院薬剤部
はじめに田

龍

平

講師/第一副部長

ミブ（ゼチーア）（図 1）は NPC1L1 を阻害することで生体内の脂質や脂溶性栄養素の恒常性維持における血清コレステロール値の低下をもたらすことなどが次々腸管吸収の重要性は高く、脂質異常症などの生活習慣と明らかになった。しかしながら、コレステロール選択病の病態発症・治療との関連に注目が集まっている。

的なトランスポーターであると考えられていた NPC1L1

近年の研究から、腸管からのコレステロール吸収にはは、実はビタミン E、ビタミン K などの脂溶性ビタミン

Niemann-Pick C1-like 1（NPC1L1）というトランスポーも輸送し、それらのビタミンの体内動態制御において重ターが重要な役割を担うこと、脂質異常症治療薬エゼチ要な役割を果たすことを、種々の

図1

NPC1L1 の輸送基質および阻害薬
1実験、

高田龍

実験および臨床研究により示すことができた。以下に、平意に低下することが明らかとなった。

栄養学・生理学のみならず、薬物治療学的にも注目されヒト NPC1L1 を高発現させた Caco-2 細胞においても、ているこれらの一連の研究について紹介する。

エゼチミブ感受性の α-トコフェロールの細胞内取り込みが見られることから、ヒトにおいても NPC1L1 が α-トコ

1．NPC1L1 によるステロール輸送フェロールの腸管吸収に関与している可能性は高い。ままず、NPC1L1 の詳細な機能解析を目的に、それまでた、その後の検討で、α-トコフェロール以外のビタミン報告例のなかった NPC1L1 の機能評価系の構築を試み

E 同族体（図 1）に関しても NPC1L1 の基質となることが1）明らかとなっている5）。これらの結果は、NPC1L1 が従来た 。腸管由来の培養細胞である Caco-2 細胞にラット
NPC1L1 cDNA を安定導入した NPC1L1 高発現細胞を作考えられていたようなステロール類に選択的なトランス製したところ、生理的局在と一致して、NPC1L1 は頂端ポーターではないことを示す重要な知見であった。

側膜に高発現していた。一般に、腸管間腔内では脂溶性
3．NPC1L1 はビタミン K を輸送するの高い化合物は胆汁酸ミセルによって可溶化されて存在していることが知られているため、胆汁酸（タウロコー

ビタミン K は、肝臓においてビタミン K サイクルをル酸）・リン脂質（ホスファチジルコリン）・コレステ循環することで再利用され、その過程において γ-グルタロールからなる人工胆汁酸ミセルと混合したコレステミルカルボキシラーゼ（GGCX）の補酵素としてビタミ

ロ ー ル お よ び β-シ ト ス テ ロ ー ル（植 物 ス テ ロ ー ル）ン K 依存性血液凝固因子を活性化することにより、血（図 1）を用いて、各ステロールの細胞内取り込み実験液凝固作用を示すことが知られている。近年では、ビタを行った。その結果、NPC1L1 高発現細胞では両ステミン K による骨代謝の制御や血管壁の石灰化抑制など、ロールの顕著な取り込み量の上昇が確認され、この上昇多岐に亘る生理作用が明らかとなり注目を集めている。

はエゼチミブにより濃度依存的に阻害された。すなわ

ビタミン K の腸管吸収機構については、長い間不明

ち、であった。天然のビタミン K には植物体で合成されるで 観 察 さ れ て い た エ ゼ チ ミ ブ 感 受 性・

NPC1L1 依存性のステロール取り込みを、フィロキノン（ビタミン K1）（図 1）と細菌などの微生で再現することに成功した。

物が合成するメナキノン類（ビタミン K2）とがあるが、通常ヒトが食事から摂取するビタミン K の 90％以上は2．NPC1L1 はビタミン E を輸送するビタミン K1 であると言われている。そこで、ビタミンコレステロールや植物ステロール以外にも、さまざまK1 の腸管吸収が NPC1L1 の生理的基質であるコレステな脂質や脂溶性栄養素が胆汁酸ミセルに可溶化されて吸ロールやビタミン E と同様に胆汁依存的であること、ビ収されることが知られている。しかしながら、その吸収

タミン K1 の生理的な吸収部位が NPC1L1 の発現部位と機構に関しては未解明な点が多かった。

同様に小腸上部であることに着目し、ビタミン K1 の腸管吸収を NPC1L1 が担うと考え、研究を進めた6）。

脂溶性ビタミンの一つであり、抗酸化物質として知られる α-トコフェロール（ビタミン E）（図 1）は、コレス

NPC1L1 の機能評価系を用いてビタミン K1 のテロールと同様に胆汁依存的に腸管間腔側膜から取り込取り込み実験を行ったところ、ヒト・ラット・マウスいまれたのち、細胞内でキロミクロンに組み込まれて体内ずれの種の NPC1L1 もエゼチミブ感受性のビタミン K1に吸収されることが知られている。そこで、α-トコフェ取り込み活性を示した。そこで、NPC1L1 が生理的にビロールの腸管吸収に NPC1L1 が関わるという仮説を立

タミン K1 の腸管吸収に関わっているのかを検討するたて、検討を行った

2,3）

めに、NPC1L1 の遺伝子欠損マウスを用いた腸管吸収実。
機能評価系を用いて α-トコフェ

験を行った。その結果、NPC1L1 遺伝子欠損マウスにおロールの輸送について検討を行ったところ、α-トコフェ

けるビタミン K1 吸収量は、野生型マウスの約 30％でロールの細胞内取り込み量はラット NPC1L1 の高発現細あった。また、野生型マウスではビタミン K1 の吸収量胞で上昇しており、その取り込みはエゼチミブにより阻がエゼチミブの投与で NPC1L1 遺伝子欠損マウスと同程害 さ れ た。 つ づ い て、Wistar ラ ッ ト を 用 い た α-ト コ

度にまで低下する一方で、NPC1L1 遺伝子欠損マウスでフェロールの腸管吸収実験4）を行った。その結果、エゼはエゼチミブの効果は認められなかった。これらの結果

チミブの投与により α-トコフェロールの腸管吸収量は有か ら、 ビ タ ミ ン K1 の 腸 管 吸 収 の 大 部 分 を NPC1L1 がまず、上述の2

脂溶性栄養素の腸管吸収機構に関する研究

図2

NPC1L1 によるビタミン K の吸収阻害を介したエゼチミブとワルファリンの薬物間相互作用担っていること、エゼチミブが生理的状況下においてもは、エゼチミブによるビタミン K 吸収阻害に起因した

NPC1L1 依存性のビタミン K1 吸収を阻害することが明

肝臓中ビタミン K 濃度の低下によることが示された

6）

6）
（図 2）
。

らかとなった 。

さらに、ケースレポートの報告例のみであったエゼチ
4．エゼチミブとワルファリンの薬物間相互作用

ミブとワルファリンの薬物間相互作用について、東京大エゼチミブは、ビタミン K アンタゴニストである抗血学医学部附属病院の電子カルテ情報をもとに発生頻度を液凝固薬ワルファリンと併用されると、ワルファリンの調査した。その結果、ワルファリンを以前から服用して作用増強（血液凝固時間の指標であるプロトロンビン時

いた解析対象者 42 名中 37 名において、エゼチミブの服間（PT）の延長）をもたらすことが報告されている。

用開始後に PT-INR 値（PT の国際標準比）の延長が認

しかしながら、この薬物間相互作用の機序は不明であっめられた。この結果は、両薬物間の相互作用がほぼ全てた。そこで、NPC1L1 がビタミン K1 吸収の大部分を担の患者で起こり得ることを示しており、ラットを用いたうという上述の結果から、エゼチミブのビタミン K 吸収薬物投与実験の結果を支持するとともに、治療域が狭く阻害による肝臓中ビタミン K 濃度の低下が、エゼチミブ

細かな薬用量調整が必要なワルファリン療法において重によるワルファリンの作用増強を説明しうると考え、要な知見であった6）。

Wistar ラットへの薬物投与実験を行った。その結果、おわりにワルファリン単独投与群に比べ、エゼチミブとワルファリンの併用群においてより顕著な PT 延長が観察され、これらの一連の研究により、ステロールトランスポー

肝臓中ビタミン K 濃度は併用群において有意に低下しターとして知られていた NPC1L1 は、実はビタミン E やていた。ビタミン K の経口投与により併用群の肝臓中ビタミン K などの脂溶性ビタミンの輸送も担っている

ビタミン K 濃度を回復させると PT 延長が消失したこことが明らかとなった。また、これまでステロール選択とから、エゼチミブとワルファリンの薬物間相互作用的に腸管吸収を阻害すると考えられてきた NPC1L1 阻害
3

高田龍

平

薬エゼチミブは、これらの脂溶性ビタミンの腸管吸収も文阻害することが明らかとなった。今回の発見は、ビタミ

1） Y. Yamanashi, et al.:
, 320, 559–564, 2007.
2） K. Narushima, et al.:
, 74, 42–49, 2008.
3） Y. Yamanashi, et al.:., 19,884–892, 2009.
4） T. Yamamoto, et al.:
, 35, 1455–1458,2007.
5） T. Takada, H. Suzuki:, 54, 616–622,2010.
6） T. Takada, et al.:, 7,275ra23, 2015.
7） Y. Yamanashi, et al.:
, 24, 347–359, 2017.
8） Y. Yamanashi, et al.:
, 41, 1–10, 2018.
9） 高田龍平，鈴木洋史：ビタミン，84, 376–383, 2010.
10） 高田龍平：栄養・食品機能とトランスポーター，167–182, 2011.
11） 山梨義英ほか：機能性食品と薬理栄養，9, 54–60, 2015.
12） 高田龍平ほか：医薬品相互作用研究，39, 1–6, 2016.
13） 高田龍平ほか：ビタミン，90, 348–349, 2016.

ン K の腸管吸収を担うトランスポーターの実体を明らかにした報告として生理学的・栄養学的に重要であるのみならず、ビタミンの体内動態変動を介した新たな薬物
間相互作用メカニズムを提唱する、薬物動態学的・薬物治療学的観点からも重要な成果であった。
謝辞
この度は、大変栄誉ある三島海雲学術賞を授与していただき、理事長をはじめ三島海雲記念財団関係者の方々、学術委員の先生方、また本賞にご推薦いただいた日本薬学会会頭の奥直人先生に厚く御礼申し上げます。
また、本研究は東京大学医学部附属病院薬剤部の鈴木洋史教授/薬剤部長、山梨義英助教をはじめとする教職員、

献大学院生および学部生のみなさんとともに行われたものです。この場をお借りして改めて感謝申し上げます。

著者紹介
高田龍平（タカダ

1995 年 3 月
1995 年 4 月
1999 年 3 月
2001 年 3 月
2001 年 4 月
2004 年 3 月
2004 年 3 月
2004 年 4 月
2007 年 4 月
2012 年 7 月
2013 年 1 月タッペイ）

静岡県立静岡高校 卒業
東京大学 理科 II 類 入学
東京大学 薬学部 卒業
東京大学大学院 薬学系研究科 修士課程 修了
日本学術振興会 特別研究員 DC1（東京大学）
東京大学大学院 薬学系研究科 博士後期課程 修了
博士（薬学）の学位取得（東京大学）
東京大学 医学部附属病院 薬剤部 助手
東京大学 医学部附属病院 薬剤部 助教
東京大学 医学部附属病院 薬剤部 講師
東京大学 医学部附属病院 薬剤部 第一副部長（併任）〈出身地〉
1976 年 生まれ・東京都生まれ静岡県育ち〈研究テーマと抱負等〉
トランスポーターによる栄養素の体内動態制御に関する研究を進めています。
一般の方々にもわかりやすい研究成果を目指し、日々邁進中です。
〈趣味など〉
若い子と遊ぶ（自分の娘と息子）、野球観戦、旅行

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