2023 年 2 月 15 日

総今泉＝成人気管支喘息の診断と治療

最近の動向

1

説

成人気管支喘息の診断と治療 最近の動向 ―重症喘息に対する治療を含めて―
今泉和良＊

抄

録
気管支喘息はその病態の中心である気道炎症の理解が進み、特に重症喘息を中心に病態の多様性が注目されている。治療面では吸入ステロイド（ICS）の重要性がますます強調されると共に、短時間作動型β 2作動型気管支拡張剤（LABA）の単独使用は軽症の病態においても推奨されない。ICS-LABA に加えて長時間作動型坑コリン薬（LAMA）の喘息治療への応用も進んでいる。重症例の治療として IgE やサイトカインに対する抗体（生物学的製剤）が臨床導入され大きな臨床効果を示すと共に、その適応や使い分けについて
未解明の事項が浮き彫りになっている。さらに気管支サーモプラスティは欧米のガイドラインでは研究途上のものとして扱われているが、すでに日常臨床に導入され改善例も経験される中、有効例に対する機序の解明や正しい患者選択に今後の臨床課題を残している。
Abstract
Recent advances in understanding the pathophysiology of severe bronchial asthma have brought a
new type of therapy，so-called“biologics，”including anti-IgE，anti-IL-5，anti-IL-5R，anti-IL4R α，and
anti-TSLP． Although Inhaled corticosteroid（with long-acting beta-agonist）is an unchanged essential
treatment for asthma，inhaled long-acting muscarinic receptor antagonists and biologics should beconsidered for further treatment steps． Bronchial thermoplasty is another promising therapeuticstrategy for severe asthma with non-Th2 phenotype or biologics refractory symptoms．

＊藤田医科大学 呼吸器内科学（いまいずみ かずよし）キーワード：気管支喘息、重症喘息、難治性喘息、生物学的製剤、気管支サーモプラスティ

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今泉＝成人気管支喘息の診断と治療

１．はじめに 気管支喘息の病態理解と治療の変遷

最近の動向

明日の臨床

Vol.35No.1

２．喘息の診断と治療効果の評価

この 30 − 40 年で気管支喘息の病態研究や治療

最近では、気管支喘息の病態は単一ではなく、は長足の進歩を遂げた。筆者が研修を始めた 1980

様々なバリエーションがあり、いわば一つの症候

年代には呼吸器病棟の入院の多くを喘息重積発作群であるという考え方が一般的である。個々の症症例が占めており、重積発作の治療管理は呼吸例に対する治療もワンパターンの治療で全て fit

器内科医の腕の見せ所であった。当時は喘息重積するものではなく、常にアセスメントと見直しを発作で救急外来に搬送され、気管挿管されるも繰り返しながら治療目標を達成することが重要と窒息死されてしまう症例も時に遭遇した。ちょうされる。気管支喘息には確立した診断基準というど、その頃から気管支喘息病態の本態が好酸球のものがない。病態の根本は気道炎症であり、多く気道炎症であることが報告されるようになり、吸の場合、気道過敏性があるが、これを証明するの入ステロイド薬（inhaled corticosteroid； ICS）がは簡単ではないし、炎症と気道過敏性が証明され市場には登場していたが、吸入を効率よく気道にないからと言って喘息を否定することもできな到達させる方法が未熟であったこともあり、現在い。結局、現在でも喘息の診断は、特徴的な症状のような治療の主役には、まだなっていなかっ（夜間から明け方に起きやすい呼吸困難と喘鳴発た。ステロイドの局所使用ということの理解が進

作、無症状期をはさんで反復する症状）及び可逆

んでいなかったこともあると思うが、全身ステロ

性のある気道閉塞（β２刺激薬で有意に改善する一

イドは今よりも頻繁に使用されており、筆者の感

秒量、大きく変動するピークフロー値、ICS 治療

覚では吸入ステロイドの有効な使用法がわからなを続けることで改善する一秒量）の 2 点を重要視かったという実感である。その後、現在も時に使して、気道狭窄を来たす他疾患を除外しながら用する“スペーサー”という吸入補助具が臨床現場

総合的に診断するしかない。喘息の診断は特に初に登場し、喘息治療は一変した。吸入ステロイド診時が重要であり、さまざまな治療が入った後でを効率よく吸入することで、それまで入院していは診断は難しくなる。初診時聴診での wheezes のた喘息患者は外来でコントロールできるようにな

聴取は喘息を想起させる重要な所見だが、発作り、気づいた時には病棟患者の多くは肺癌症例が間欠期には聴取できないこともある。昨夜、喘鳴

占めるようになっていた。その後、ICS の製剤も発作があったと患者が訴える時にさえ、異常呼吸

定量噴霧式（pMDI）に加えてドライパウダー吸入音が聴取されないこともあるが、このような時にが登場し、レギュラー使用を前提として長時間作は背部聴診で強制呼気を行わせると咳嗽を誘発

動型β 2 作動薬吸入薬（long acting beta-agonist；

し wheezes あるいは rhonchi が聴取できることがLABA），ICS と LABA の合剤吸入（ICS-LABA）
があり、診断のヒントとなる。また 2013 年に保険登場し喘息の根幹は吸入療法になっていった。し適用となった呼気一酸化窒素濃度測定（fractional

かし、このように高い治療効果を示す ICS-LABA

exhaled nitric oxide（FENO）；呼気 NO）は好酸球の定期吸入が普及してきた現在でも、我が国の気道炎症やアトピー性炎症で高値（22ppb 以上）に喘息死はゼロになっておらず、様々な治療を行っなり、喘息の有力な診断ツールである。しかしても日常生活の遂行が困難な状態に置かれている

COPD 合併などで上昇しない喘息症例もあり、他

難治性（重症）喘息症例が存在している。喘息治療のアトピー疾患でも上昇するので必要十分の検査は現在、そのような残された重症患者群に対するではないことには注意が必要である。

病態と治療を見直すことによって、喘息あるいは喘息の治療の目標は、症状が消失し支障なく日

気道アレルギーに対する病態の理解が深まると共常生活ができること、慢性の気流障害を残さないに、新規の薬剤や治療法が導入されている過程にこと、及び急性増悪を防ぐことであり、その達成ある。

のため治療遂行の上で 2 つの重要な視点が提唱さ

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最近の動向

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れている。一つは症状のコントロールの程度を正う強く推奨することである。これは短時間作動型

確に評価すべき点である。
「まあまあです」、とか

β 2 作動薬（SABA）の単独使用は、いかなる状況「いいですよ」 などの患者の適当な返答にはコンでも推奨しないということでもある。この方針にトロール不良な症状残存があると考えるべきで、沿って ICS と formoterol の合剤（ICS-formoterol）

喘 息 コ ン ト ロ ー ル テ ス ト（Asthma control test

吸入を初期から頓用（As-needed）使用することがACT） 、Asthma Control Questionnaire（ACQ）

第一の推奨となっている。formoterol は LABA で２）などの問診リストが有用である。これらの問診あるが、作動発現時間が早く、β受容体に対す表の特長は喘息による仕事や日常生活に及ぼす支る full agonist であり一部の受容体を占拠するだ

障度や症状出現の頻度を具体的に尋ねている点にけで 100% 効果を発揮するため繰り返し投与してある。もう一つの重要な視点は喘息の増悪（いわも脱感作されない。このため ICS-formoterol １剤

ゆる発作）を起こしやすいリスク因子を評価する型で、発作寛解のための頓用（reliever）としても、ことである。喘息コントロールの悪い症例が増悪

定期維持療法としての controller としても使用すを起こしやすいことは当然だが、症状が安定してる Maintenance and reliever therapy（MART）

いる症例でも重症増悪を引き起こすこともある。

が可能となる（図１）。ただし、我が国で MART

特に過去 1 年間に増悪があった症例、短時間作動（Single-inhaler maintenance and reliever型β２刺激薬（short acting beta-agonist；SABA）

therapy；SMART とも呼ばれる）が認められてを頻回に使用する症例、ICS のコンプライアンス

いるのは Budesonide-formoterol の剤型のみであが悪い症例、末梢血好酸球数増多や呼気 NO 高値

る。GINA では代替法として頓用では SABA を使が見られる症例、一秒量が低い症例、経済的ある

用し、他の ICS-LABA 製剤の定期吸入を中心に

いは精神的に問題を抱えている症例、肥満・胃食治療する方法も第 2 推奨としているがその場合も

道逆流・慢性副鼻腔炎・食物アレルギーを合併す

SABA 使用時には必ず ICS を併用することを必須る症例

で増悪リスクが高い。これらの症例では条件としている（図１）。また、我が国の喘息ガイ

ICS を基本とする治療薬を適切に継続使用し、症

ドライン（喘息予防・管理ガイドライン JGL2021）

状、増悪リスクに応じて下記に述べる治療強度では比較的早い段階からの LAMA の導入が推（治療 step）
を上げることも考慮する。

奨されている（我が国のガイドラインは全体のス

１）

テップが 4 段階でそのステップ 2 から）ことが特徴
３．GINA ガイドライン（2022）
における基本的な喘息治療戦略的である４）。特に近年 ICS-LABA-LAMA の 3 剤配合剤が市場導入され、比較的早いステップから使喘 息 の 国 際 的 ガ イ ド ラ イ ン で あ る Global

用しやすい状況になったと思われるが、3 剤配合

Initiative for Asthma（GINA）2022 では、従来剤の最適な導入のタイミングについては今後の課からのガイドラインと同様に毎日の症状、夜間の題である。そして、これらの治療を行なっても発作を参考に治療ステップを決定して ICS を低容

難治性の重症喘息については（GINA の STEP5、量から中等量〜高容量に増量しつつ、ICS-LABA

JGL2021 のステップ 4）、次項で述べる重症喘息とを基本薬として、ロイコトリエン受容体拮抗薬、しての評価と生物学的製剤などの新規治療戦略を長時間作動型坑コリン薬（long acting muscarinic

考慮する。

３）

receptor antagonist；LAMA）の追加を考慮してゆくことが基本方針となっている。最近の GINA

４．重症喘息（難治性喘息）で強調されているのは、軽症喘息で気管支拡張

重症喘息と決めつける前に剤吸入の頓用使用で症状コントロールできる症

重症喘息の診療で、最初に再評価すべき事は本例（Step 1）においても、必ず ICS を併用するよ当に喘息で診断は正しいのかという事と、治療の4

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図１

最近の動向

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Global Initiative for Asthma（GINA）2022 の推奨する喘息治療戦略

軽症喘息であっても吸入ステロイド（ICS）の重要性が強調され発作寛解頓用に SABA を使用するときも ICS の併用を必須としている。ICS-formoterol を頓用にも定期吸入にも使用する
Maintenance and reliever therapy with ICS-formoterol（MART）
が推奨第一になっている。
ICS：inhaled corticosteroid，SABA：short-acting beta-agonist，LABA；long-acting betaagonist，LAMA；long-acting muscarinic receptor antagonist，SMART；Single-inhaler
maintenance and reliever therapy．
（文献 3 より著者改変）根幹である吸入療法が正しく行われているかのの合併、睡眠時無呼吸症候群、胃食道逆流症など

2 点である。診断の見直しにおいては、喘息症状も難治化に関連する合併症として注意が必要であを呈する特殊病態であるアスピリン不耐症（アスる。さらに、忘れてならないのは、気道を閉塞す

ピリン喘息、aspirin（NSAIDs；nonsteroidal anti-

る腫瘍性疾患である。気管に発生する低悪性度腫

inflammatory drugs）exacerbated respiratory

瘍（腺様嚢胞がん、カルチノイドなど）は比較的若disease：A（N）
ERD）
、アレルギー性気管支肺年者に発生することもあって、長期間難治性の喘

ア ス ペ ル ギ ル ス 症（allergic bronchopulmonary

息と誤診されていることもある。難治性喘息症例

aspergillosis：ABPA）、好酸球性肉芽腫性血管では少なくとも一度は、胸部 CT で腫瘍を含む物

炎（eosinophilic granulomatous polyangiitis；

理的な気道閉塞をきたす疾患を除外しておく必要

EGPA）の鑑別診断は重要である。これらの病態がある。

の詳細は本稿では紙面の制限上触れないが、A

もう一つの重要な点は、喘息治療の根幹である（N）
ERD は NSAIDs 使用で誘発される喘息発作を吸入療法が正しく行われているかを再度確認する特徴とし、中年女性に多く副鼻腔炎の合併が多ことである。吸入療法は内服と違って一般的に難い。ABPA はアスペルギルスに対する IgE，IgG

しい治療法であり、特に高齢者にとっては理解が抗体の陽性と好酸球増多があり胸部 CT で高い陰難しい。一度、理解したと思い込んでいても、長影濃度を呈する高粘稠度の好酸球性粘液栓を認め期間、第三者のチェックを受けずに吸入を続行しる。EGPA では好酸球増多を伴う血管炎症状（神ている間に、すっかり自己流となり、驚愕するよ経症状）の存在が診断のきっかけになり得る。いうな誤った吸入方法に陥ってしまっていることもずれも喘息難治化の背景として注意すべき疾患である。さらに製剤によって吸入デバイスが異なっある。その他にも好酸球性副鼻腔炎、喫煙 COPDており、医療者でさえ、その操作を覚えるのが大2023 年 2 月 15 日

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図２

最近の動向

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吸入指導の重要性（ホー吸入）

吸入を行う際の舌の形の指導が重要で“ホー”と発声するような形（舌を下げた形）で吸入を行うことが重要である。
（藤田医科大学名誉教授 堀口高彦先生から供与）変である。このような多様な吸入療法を指導する

対して全身ステロイドを使用することは、その副上で、重要なことの一つと考えられるのが吸入時作用の大きさから極力避けたいというニーズがあの舌の形である（図２）。舌を下げて丸い形を作りり、喘息病態に関与する IgE やサイトカインに対“ホー”と発声するような形を作ったまま吸い込む

する抗体（生物学的製剤）の開発・市場導入が進ん

いわゆる“ホー吸入”
は簡単で指導しやすい吸入法

でいる。それと共に喘息病態を気道炎症のタイプの一つである 。

別に理解し、最適な治療を模索しようとする方５）向にあり、多くの知見が報告されている。喘息病
重症喘息の病態と治療（生物学的製剤）態の中心は従来から Th2 細胞が産生することが喘息患者の内、5 − 10% が重症喘息であるとさ知られている IL4，IL5 などのサイトカインの働れており 、我が国の喘息患者数は約 1000 万人

きを代表とする Type 2 炎症であるが、これには、と推計されているので重症喘息患者は 50 万人以

Th2 リンパ球、好酸球、マスト細胞、自然リンパ上いることとなり、少なく見積もっても 10 万人

球 ILC2 などが相互に作用し合い、IgE の関与する以上の重症喘息が臨床現場で問題になっている

炎症と好酸球による炎症が様々なバランスで関と考えられる。重症喘息は難治性喘息と同義であ与している。特に好酸球性炎症においては、多量り、高容量吸入ステロイドを含む複数の長期管の IL-5 を産生しステロイドによる制御を受けにく理薬を用いてもコントロール困難な喘息と定義

い ILC2 の存在が近年注目されている。また、非される。具体的には GINA のガイドラインの治療

Type2 炎症として Th17 細胞の関与する好中球性

Step5，JGL ガイドラインの治療 Step4 に合致する

炎症や、炎症の遷延と関連した構造変化も関与し症例（症状・増悪コントロールのため全身ステロて、重症喘息の病態をさらに複雑にしている（図イド治療を必要とし、生物学的製剤の適応を考

３）。これらのいずれの炎症にも気道上皮から、慮する症例）と考えることができる。重症喘息でアレルゲン、感染、刺激物質などのトリガーで産は、重症化の背景にある病態を考慮したフェノ生される thymic stromal lymphopoietin（TSLP），

タイプが提唱されているが（若年発症アレルギー

IL-25，IL-33 が重症喘息の炎症病態形成に重要で型重症喘息、肥満合併型重症喘息、成人発症好酸あることも知られている８）。こうした重症喘息の球優位型重症喘息など）、臨床像と背景にある炎病態に関与する因子を直接阻害して炎症を改善さ症像の関連は複雑である。実臨床では重症喘息にせるのが生物学的製剤であり、現在まで抗 IgE 抗６）6

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図３

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重症喘息における気道炎症の病態

重症喘息の炎症病態には、Th2 リンパ球、好酸球、マスト細胞、自然リンパ球 ILC2 などが相互に作用し合い、IgE の関連する炎症と好酸球炎症が様々なバランスで関与している Type2 炎症とTh17 細胞の関与する好中球性炎症で代表される非 Type2 炎症、平滑筋増生による構造変化も関与して、複雑な病態を形成する。気道上皮から、アレルゲン、感染、刺激物質などのトリガーで産生される thymic stromal lymphopoietin（TSLP），IL-25，IL-33 も病態形成に重要である。現在
あるいは近日中に使用可能な生物学的製剤が阻害する抗体・サイトカインを赤枠で囲んで示した。（Brusselle G，etal．Ann Am Thorac Soc．2014；11 Suppl 5：S322．から著者改変）

図4

JGL 2021 における重症（難治性）喘息の治療戦略

JGL2021 では Type2 炎症に起因する例と非 Type2 炎症に起因する例に分け、対応する薬剤が示されている。Type2 炎症主体の重症喘息に対する各種生物学的製剤は効果が認められない場合は適応に応じて他の生物学的製剤に切り替えることも考慮される。また非 Type2 炎症に起因する重症喘息の治療あるいは Type2 炎症症例でも生物学的製剤の無効例などに気管支サーモプラスティの適応の可能性も示唆されている。（喘息予防・管理ガイドライン 2021，P116 から著者改変）

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体（オマリズマブ）、抗 IL-5 抗体（メポリズマブ）
、

最近の動向

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考慮するとされている。

抗 IL5 受容体α抗体（ベンラリズマブ）、抗 IL4 受容体α抗体（デュピルマブ）が我が国でも臨床導重症喘息の治療としての気管支サーモプラス

入され、さらに最近になり、抗 TSLP 抗体も市場ティ導入された。臨床的に気道炎症が Type2 炎症で

気 管 支 サ ー モ プ ラ ス テ ィ（Bronchial

あることを示すバイオマーカーには、血清 IgE 濃

thermoplasty：BT）は気管支鏡下に気管支壁に高度、血中好酸球数、呼気 NO（FENO）、喀痰中好酸周波カテーテルを押し当てて加熱し、肥厚・肥大球などが挙げられるが、残念ながら、これらのした気管支平滑筋を減少させ、喘息増悪による気バイオマーカーのみで炎症病態の主役（Type2 の管支収縮を抑制する内視鏡的治療手技である。上炎症のみが強いのか、あるいは Type2 炎症の内述の GINA のガイドラインでは非 2 型炎症の難治で IgE の関与が中心なのか好酸球性炎症が中心な例に対して、考慮しても良いが長期の予後や安のか）を単純に決定することは難しいことが知ら

全性についてエビデンスが未だ十分でないので、れており、重症喘息の半数でバイオマーカーに基あくまでも registry の中で考慮すべきとされていづいたフェノタイプが経過中に変化することも報る。しかし、2007 年に最初の無作為化比較試験が告されている 。個々の症例の気道炎症像は、バ報告されてから、国内外で多くの報告がなされ、イオマーカーに加えて上述の臨床フェノタイプや我が国でも 2015 年から保険適用となり施行症例

治療反応性などを統合して判断する必要がある。

が増加している。JGL2021 では上述のように、非JGL2021 では重症喘息の治療戦略を考慮するにあ2 型炎症の重症喘息への適応だけでなく Type2 炎

たって、病態をよりシンプルに Type2 炎症と非症でも生物学的製剤の効果が見られない症例に対Type2 炎症に分け、Type2 炎症主体と考えられる

しての適応の可能性も示されている。具体的には

重症喘息では生物学的製剤の使用を考慮し、効果

気管支鏡で視認できる気管支（およそ 3 − 10mmに応じて各製剤の変更も考慮する戦略を示してお径の気管支）に対してバスケット型のカテーテル

り、臨床に即したガイドラインになっている（図を気管支壁の 3 点に接触させて、位置を少しずつ

４）。一方で非 2 型炎症が重症化の主因と考えられずらしながら、10 秒間の通電を繰り返す比較的る症例についてはマクロライド抗菌薬の少量長期

簡単な手技である（図５）。右下葉気管支、左下葉

使用や後述する気管支サーモプラスティの適応を気管支、両側上葉気管支の 3 回のセッションに分７）

図5気管支サーモプラスティの実際

当院では深鎮静で気管挿管下に施行している。バスケット型の 3 脚鉗子を開き気管支壁に軽く押し当て 10 秒間通電することで 65 度の ablation が行われる。

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けて行い、右の中葉気管支には手技を行わない。

途上のものとして扱われているが、すでに日常臨2010 年に発表された AIR2 試験ではコントロール

床に導入され改善例も経験される中、有効例に対として同じカテーテルを用いながら通電をしないする機序の解明や正しい患者選択に今後の臨床課“sham control”を用いた二重盲検下に BT の効果

題を残している。

を検証しており、BT 後 52 週までの観察で、救急外来受診頻度を 82%、喘息悪化による日常生活の支障を 62%、全身ステロイド投与を 32% 減少する
ことが示されている９）。さらに AIR2 試験はその後のフォローアップデータも報告されており、これらの効果が 5 年後も維持されていることが示されている 10）。BT が臨床効果を表す機序について
は、いくつかの説があり十分に解明されているとは言い難いが、BTを施行した気管支の平滑筋量の減少、神経終末の数の減少（いわゆる denervation効果）などの機序が考えられている。BT は上述のように症状改善や増悪抑制については多くのエビデンスがあるが、一秒量などの肺機能や気道過敏性、呼気 NO などの指標は改善しないことが多くの報告で一致した知見である。こうした客観的指標の改善データが乏しいところから、現在でも BT の効果について placebo 効果が否定できないとする議論もある。安全性については、BT を施行した気管支の一過性の炎症、喘鳴の悪化、無気肺などが発現するが、呼吸器内視鏡専門医であれば、概ね安全に施行できる手技である。今後も、生物学的製剤の非適応症例あるいは無効症例を中心に施行されてゆくと思われる。
結語
気管支喘息はその病態の中心である気道炎症の理解が進み、特に重症喘息を中心に病態の多様性が注目されている。治療面では吸入ステロイドの重要性がますます強調されると共に、短時間作動型β 2 作動型気管支拡張剤の単独使用は軽症の病態においても、もはや推奨されなくなった。重症例の治療として IgE やサイトカインに対する抗体（生物学的製剤）が臨床導入され大きな臨床効果を示すと共に、その適応や使い分けについて未解明の事項が浮き彫りになっている。さらに気管支サーモプラスティは欧米のガイドラインでは研究

本稿に利益相反（COI）はありません。

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最近の動向9