【三島海雲学術賞】（自然科学部門）

ファイトケミカル感知と生体防御機構の分子基盤鈴木東北大学大学院医学系研究科
緒言隆

史准教授

リガーゼ複合体の基質認識アダプターとして機能するだ

ブロッコリースプラウトに含まれるスルフォラファン

けではなく、外来性ストレスのセンサー分子としても機や、わさびに含まれるイソチオシアネートなど植物中に能する。例えば、Keap1 が酸化ストレス刺激を感知する

含まれる化学物質ファイトケミカル（phytochemical）と、同複合体はユビキチンリガーゼ活性を失い Nrf2 のは、抗酸化作用や免疫向上などの機能強化作用が見つかユビキチン化反応は停止する。その結果、分解を免れてり、病気の予防や健康の維持に役立つと注目されてい安定化した Nrf2 は核内に蓄積して、抗酸化剤応答配列る。ファイトケミカルによる抗がん作用や抗炎症作用は（ARE）に結合し、種々の標的遺伝子の転写を活性化す

古くから知られていたが、その作用メカニズムは長く不る（図 1）。そこで、私たちは、Keap1 がファイトケミ1）

明であった 。一方、これまでに私たちは、酸化ストレカルを感知するセンサー分子であると仮説をたて、そのスや環境毒物（多くは親電子性物質）に対するストレス検証に挑んだ。また、ファイトケミカルによる Nrf2 を応答の中心的役割を担う Keap1-Nrf2 系の解析を進めて介した抗炎症作用など生体防御機構の分子基盤の解明を2）目指した。

いた 。転写因子 Nrf2 は酸化ストレスや異物・毒物代謝に関わる酵素群の遺伝子を統一的に制御しており、生体防御の要として働く転写因子である。Nrf2 遺伝子破壊

実験方法と結果マウスを用いた解析により、スルフォラファンなどファ1: Keap1 による多様なストレス感知機構の発見
私たちは、Nrf2 誘導剤と高反応性の Keap1 のシステ

イトケミカルによる抗酸化作用は Nrf2 によるものであ2–4）。Nrf2 は、非ストレス刺激イン残基に対する系統的なシステイン残基置換実験を実下では Keap1-Cul3 を構成因子とするユビキチン E3 リ施した 6 13）。それらの Keap1 変異体分子やマウスの解析ガーゼ複合体によりユビキチン化され、プロテアソームの結果、Keap1 は複数のセンサーシステイン残基を使いることが明らかになった–5）により迅速に分解されている 。Keap1 は、ユビキチン

図1

分け、多様な刺激に対して、精密な応答をしていること

Keap1-Nrf2 システム

転写因子 Nrf2 は Keap1-Cul3 複合体を介してユビキチン化を受けプロテアソーム依存的に分解抑制される。Keap1 はファイトケミカ
ル、酸化ストレス、炎症刺激など Nrf2 誘導剤（Inducer）を感知し Nrf2 分解を止める。安定化した Nrf2 は核蓄積し sMaf とヘテロ二量体を形成し抗酸化応答配列 ARE を介して抗酸化酵素や異物代謝酵素などの生体防御遺伝子を活性化する。
1

鈴

図2

木隆

史

Keap1 による多様なファイトケミカル・ストレス感知機構 “ システインコード仮説 ”

ファイトケミカル、炎症刺激、酸化ストレスは異なるセンサーシステイン残基によって感知される。

を見出した（図 2）。すなわち、スルフォラファンなど証拠を示しながらこの仮説を提案した 23, 24）。さらに、ファイトケミカルは Keap1 の Cys151 を介して感知されJAXA と協力して、世界に先駆けて Nrf2 欠失マウスのることを明らかにした

7,8,11）。一方、炎症において産生さ宇宙旅行を実現させ、Keap1-Nrf2 制御系が生体の宇宙れるプロスタグランジン 15d-PGJ2 は Keap1-Cys288 を介ストレス応答に重要であること、また、宇宙マウスの解して、過酸化水素は Keap1-Cys226/613/622/624 を介し析が地上における健康長寿実現に貢献することを実証して感知されることを明らかにした

8,13）

た 25 29）。
–。このマルチセン

シング機構は Keap1 分子中のシステイン残基に暗号化考されたメカニズムであることから、このメカニズムを

察9）「システイン・コード」と命名した 。

私たちが発見した Keap1 のマルチセンシングメカニ
ズムは、複数センサー残基を使い分けるモデルメカニズ

2: Keap1-Nrf2 系による生体防御機能の実証ムとしてセンサー研究およびバイオロジー一般に大きなインパクトを与えている。これらの研究成果は、世界中

Keap1-Nrf2 系は、酸化ストレス、発がん剤、異物、14–22）。

で大きく展開中の Nrf2 を標的としたファイトケミカル

Nrf2 活性化による強力な生体防御機能の増強作用は近由来サプリメント・創薬開発に有益な情報を提供するも年大きな注目を浴びており、様々な疾患の予防・治療へのである。また、Nrf2 誘導剤は糖尿病性腎症や多発性の応用を目指して多くの Nrf2 誘導剤の開発が進んでい硬化症などに有効であることが多数報告されており、私る。私たちは、骨髄由来マクロファージを用いた解析かたちがこれまで明らかにしてきた作用メカニズム研究

ら、Nrf2 が IL-6 や IL-1β などの炎症性サイトカインを直は、そのさらなる開発に極めて有益な情報を提供する。

炎症など様々なストレスに対して生体防御に働く15）

接抑制して抗炎症に働くことを明らかにした 。この成Keap1-Nrf2 系の分子基盤の理解を進めることは、食事果は、広く基礎・臨床医学分野に対しても大きな影響をから病気を予防・治療することを目指す「食医同源」の与えている。また、私たちは最近、現代の環境汚染が生推進に寄与できるものと期待される。

体の免疫系を障害するメカニズムに関する考察を進め、要

Nrf2 が環境汚染物質から広く免疫系を保護しているこ

約と、一方、ダイオキシン受容体 AhR が汚染物質によるブロッコリースプラウトに含まれるスルフォラファン

免疫系傷害を促進していることに気がつき、いくつかのなど植物中に含まれる化学物質ファイトケミカルは、抗2ファイトケミカル感知と生体防御機構の分子基盤

酸化作用や免疫向上などの機能強化作用が見つかり、病

2） T. Suzuki, et al.:., 34, 340–346,
2013.
3） Itoh, et al.:., 236, 313–322, 1997.
4） Thimmulappa, et al,., 62, 5196–5203, 2002.
5） T. Suzuki, and Yamamoto M.:.,88, 93–100, 2015.
6） T. Yamamoto, et al.:., 28, 2758–2770, 2008.
7） K. Takaya, et al.:., 53, 817–827,2012.
8） R. Saito, et al.:., 36, 271–284, 2016.
9） T. Suzuki and Yamamoto M.:., 292,16817–16824, 2017.
10） C. Higashi, et al.:., 802, 76–84, 2017.
11） S. Dayalan Naidu, et al.:., 62,e1700908, 2018.
12） S. Dayalan Naidu, et al.:., 8, 8037, 2018.
13） T. Suzuki, et al.
., 28, 746–758, 2019.
14） M. Nezu, et al.
., 91, 387–401, 2016.
15） HE. Kobayashi, et al.
., 7, 11624, 2016.
16） K. Hiramoto, et al.:.
., 7, 835–844, 2014.
17） A. Ohkoshi, et al.:.
., 6, 149–159, 2013.
18） Y. Kawatani, et al.:, 117, 986–996, 2011.
19） H. Satoh, et al.:, 31, 1833–1843, 2010.
20） K. Taguchi, et al.:., 30, 3016–3026, 2010.
21） T. Suzuki, et al.:., 283, 2021–2030, 2008.
22） T. Suzuki, et al.:., 33, 2402–2412, 2013.
23） T. Hidaka, et al.:., 18, 64–73, 2017.
24） T. Suzuki, et al.:., 21, 1486–1495, 2020.
25） T. Suzuki, et al.:., 3, 496, 2020.
26） A. Yumoto, et al.:., 70, 236–244, 2021.
27） T. Hayashi, et al.:., 4, 787, 2021.
28） N. Suzuki, et al.:., 101, 92–105, 2021.
29） A. Uruno, et al.:., 9, 1381, 2021.

気の予防や健康の維持に役立つと注目されている。ファ
イトケミカルによる抗がん作用や抗炎症作用は古くから知られていたが、その作用メカニズムは長く不明であった。私たちは、一連の研究成果によって、Keap1 というタンパク質がこのファイトケミカルを感知することによって、転写因子 Nrf2 を活性化し、一群の生体防御遺伝子群を誘導する分子機構を明らかにした。この研究成果は、ファイトケミカルによる疾患予防効果の作用機序の理解を進め、サプリメント・創薬開発に有益な情報を提供するものである。
謝辞
大変栄誉ある三島海雲学術賞を賜り、選考委員の先生方および同財団の関係者の皆さまに御礼申し上げます。
また、本賞にご推薦くださいました日本生化学会前会長菊池章先生に感謝申し上げます。本研究は東北大学大学
院医学系研究科医化学分野において実施されたものであり、厳しくも温かいご指導賜りました山本雅之教授をはじめとする共同研究者の皆様に深く感謝致します。
文

献., 89, 2399–1） Y. Zhang, et al.:2403, 1992.

著者紹介
鈴木隆史（スズキ2001 年 3 月
2007 年 3 月
2007 年 3 月
2007 年 4 月
2008 年 4 月
2010 年 9 月
2016 年 4 月
2022 年 4 月タカフミ）

愛知県生まれ筑波大学 第二学群生物学類卒
筑波大学大学院 人間総合科学研究科 博士課程修了
博士（医学）の学位取得（筑波大学）
JST-ERATO 山本環境応答プロジェクト技術参事兼研究員
東北大学大学院医学系研究科、助教
Trinity College Dublin, Visiting Researcher
東北大学大学院 医学系研究科、講師
東北大学大学院 医学系研究科、准教授

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