自然共生システム学講座
環境分析化学分野

Environmentally Benign Systems

Environmental Analytical Chemistry

生物医学系への展開を指向した
新しい化学モチーフの開発
Development of Chemical Motifs for Biomedicine

教授 壹岐 伸彦

助教 唐島田 龍之介

助教 澤村 瞭太Professor

Assistant Professor

Assistant Professor

Nobuhiko Iki

疾病の社会的費用や医療制度の持続可能性を考えたとき、医療技術は診断の精度や治療の有効性に加えて、費用対効果の向上が求められる。我々は病変部位を特異的に認識し、その場で信号を発し、治療効果を発揮する物質系—化学モチーフの設計が重要であると考え、生物医学系へ展開してきた。それらの中から今年は 1) 速度論的に安定な異核 4 核 Ca-Yb-TCAS 錯体 , 2 ) 腫瘍選択的な治療に向けたジラジカ
ル白金錯体内包ナノ粒子 , 3 ) 金属有機構造体に基づく腫瘍の MRI 造影剤，4 ) 安全なキレート療法の薬剤設計指針について述べる。
Considering the societal costs of diseases and the sustainability of healthcare systems, medical technology is required not only to ensure diagnostic
accuracy and treatment effectiveness but also to enhance cost-effectiveness. We believe that the design of material systems—chemical motifs capableof specifically recognizing affected sites, emitting signals on-site, and exerting therapeutic effects—is crucial in this context, and we have extended
our focus to the biomedical field. Among these endeavors, this year’s highlights include: 1) a heteronuclear 4-nuclear Ca-Yb-TCAS complex, 2)
platinum complexes encapsulated within nanoparticles for tumor-selective treatment, 3) a metal-organic framework-based MRI contrast agent fortumors, and 4) guidelines for drug design in safe chelation therapy.

Ryunosuke Karashimada

Ryota Sawamura

腫瘍選択的な治療に向けたジラジカル白金錯体内包ナノ粒子の開発
生体透過性の高い近赤外 (NIR) 光を熱に変える薬剤でがん細胞を殺傷する光熱療法は、従来のがん治療よりも副作用が少ない手法として注目されている。薬剤の腫瘍への選択的送達により、加温領域を患部へ制限し、治療効果を向上できると考えられる。我々は、NIR吸収を示すジラジカル白金錯体に注目し、ナノサイズの物質が腫瘍に集積しやすくなる Enhanced Permeability and Retention 効果に基づいた錯体内包ナノ粒子を開発した。本粒子は水中で NIR 光を吸収して安定的に発熱した。この性質により、本粒子を導入したがん細胞へ NIR 光を照射することで、生存率の低減を確認できた。

速度論的に安定な異核 4 核 Ca-Yb-TCAS 錯体
金属錯体はイメージングプローブとして有用である。しかし、生体中は非平衡場であるため、解離による機能の喪失と遊離の金属イオンによる毒性が懸念される。したがって、速度論的に安定な金属錯体が求められる。我々は、チアカリックス [4] アレーン -p- テトラスルホン酸（TCAS, Fig.1）が Ca, Yb 共存下で速度論的に安定な異加溶媒分解反応速度定数 k d と半減期 t 1/2 からいずれの異核 4 核錯体も速度論的安定性が高いことがわかった（Table in Fig.1）。さらに、これまで報告していた同核 3 核錯体（Yb3TCAS2）と比較すると、異核 4 核錯体は Ca との異核化によって速度論的安定性の向上が見られ、特に Ca2Yb2TCAS2 錯体は半減期 t 1/2 が 148 時間と速度論的安定性が非常に高かった。k d の温度依存性から Eyring のころ、ΔS ‡の符号から Ca1Yb3TCAS2 錯体は解離的交替機構（I d）、Ca2Yb2TCAS2 錯体と Ca3Yb1TCAS2 錯体は会合的交替機構（I a）で解離反応が進行することがわかった（Table in Fig. 1）。以上より、異核 4 核錯体（Ca4-xYbxTCAS2 , x = 1-3）が形成し、高い速度論的Metal complexes are useful for bio-imaging probes. However, the metal
center tends to dissociate to free metal ions and ligands in a biosystem
due to the non-equilibrium conditions, which causes toxicity by freemetal ions and a loss of function in the metal complex. Therefore, metalcomplexes are required to have high kinetic stability. We have found thatthiacalix[4]arene-p-tetrasulfonate (TCAS, Fig. 1) can form kineticallystable heterotetranuclear Ca-Yb-TCAS complexes (Ca 4-xYbxTCAS2 , x =1-3) in the presence of Ca and Yb ions. According to the solvolytic
dissociation rate constant (k d) and half-time (t1/2), the heterotetranuclear
Ca-Yb-TCAS complexes had high kinetic stability compared with thepreviously reported homotrinuclear complex (Yb3TCAS2) due to thecoordination of the Ca ion. Particularly, the Ca 2Yb2TCAS2 complex had
significantly high kinetic stability with a large half-time (t1/2 = 148 h).
The activation parameters were calculated using Eyring’s formula basedon the k d at various temperatures. Based on the sign of ΔS ‡, thedissociation mechanisms could estimate a dissociative interchangemechanism (Id) for the Ca1Yb3TCAS2 complex and an associativeinterchange mechanism (Ia) for the Ca 2Yb2TCAS2 and Ca 3Yb1TCAS2complexes. In conclusion, we have found high kinetically stable
heterotetranuclear complexes (Ca 4-xYbxTCAS2 , x = 1-3).

金属有機構造体（MOF）に基づく腫瘍の MRI 造影剤

Fig. 2 Photothermal conversion and cell-killing ability ofpolymeric nanomicelles loading diradical-platinum complexes.

Fig. 3 Certificate of Poster Award at
the 76th Annual Meeting of Society
for Free Radical Research JAPAN.

体を患部へ送達できる可能性が示唆された（Figs. 2, 3）。

MRI 検査の約 4 割で用いられているガドリニウム (Gd) 造影剤は、Gd の被検者の脳への蓄積や、腎透析患者については腎性全身性線維症を発症するなど、安全性の懸念が生じている。当研究室では安全性に加え、高緩和性および機能付与のしやすさから金属有機構造体 Mn-MOF-74 に基づく造影剤を創出し、Gd 造影剤を上回る緩和能と腫瘍選択的な造影を実現した（Fig. 4, Mol. Imaging. Biol. 誌）。

安全なキレート療法の薬剤設計指針
肝がん発 症につながる鉄 過 剰 症の治療は、デフェラシロクス(DFX) など鉄封鎖剤を投与し、錯体として排泄させるキレート療法で行われる。しかし鉄封鎖剤は亜鉛や銅など生体必須金属をも生体から取り除く。今回 DFX 金属錯体の解離反応速度を調べること
により、速度論的選択性に基づく安全なキレート療法の薬剤設計指針を提示した（Fig. 5, J. Inorg. Biochem. 誌）。

安定性を有することを明らかにした。

Fig. 1 Structure and kinetic parameters ofheterotetranuclear Ca-Yb-TCAS complexes.

52 Coexistence Activity Report 2023

Fig. 4 Mn-MOF-74 and T1-weighted
MRI of tumor.

Photothermal therapy has attracted attention as a cancer treatmentmethod with minimal side effects compared to conventional modalities.
This method uses therapeutic agents that convert bio-penetrable nearinfrared (NIR) light into heat to kill cancer cells. Achieving tumorselective delivery of these agents can restrict the heating area to theaffected sites, enhancing therapeutic efficacy. We focused on thediradical-platinum complexes showing NIR absorption and developed
the complex-loading nanoparticles based on the enhanced permeability
and retention effect, allowing easy accommodation in tumors. Thesenanoparticles absorbed NIR light and generated heat stably. Consequently,
the viability of cancer cells containing these nanoparticles decreased due
to NIR irradiation. In addition, the complex-loading nanoparticles
exhibited minimal cytotoxicity, implying the potential for the safedelivery of platinum complexes (Figs. 2, 3).

Metal-organic framework (MOF)-based MRI
contrast agent for tumors
Approximately 40% of MRI examinations use gadolinium (Gd) contrast
agents. However, concerns about safety have arisen due to the accumulationof Gd in the brains of subjects and the development of nephrogenic systemic
fibrosis in dialysis patients. In addition to safety, our research group has
developed a contrast agent based on the metal-organic framework MnMOF-74, characterized by high relaxivity and ease of functionality. This
has enabled superior relaxivity and tumor-selective imaging compared to
Gd contrast agents (Fig. 4, Mol. Imaging. Biol.).

Guidelines for Drug Design in Safe
Chelation Therapy
The treatment of iron overload leading to the onset of liver cancer involves
the administration of iron chelators such as deferasirox (DFX), employing
chelation therapy to excrete complexes. However, iron chelators also
remove essential metals from the body, including zinc and copper. In thisstudy, we have examined the dissociation reaction rate of the DFX metal
complex to propose guidelines for drug design in safe chelation therapy
based on kinetic selectivity (Fig. 5, J. Inorg. Biochem.).

Department of Frontier Sciences for Advanced Environment式を用いて活性化パラメーターを算出して解離機構を見積もったと加えて、錯体内包ナノ粒子自体は毒性をほとんど示さず、安定して錯Development of nanoparticles loading diradicalplatinum complexes toward tumor-specificcancer therapy

先端環境創成学専攻

核 4 核錯体（Ca4 -xYbxTCAS2 , x = 1-3）が形成することを見出した。

Kinetic stable heterotetranuclear
Ca-Yb-TCAS complexesGroup PhotoFig. 5 Solvolytic dissociation kinetics ofDFX complexes.
Coexistence Activity Report 202353