第66回日本生殖医学会学術講演会・総会ランチョンセミナー１（LS-1）【開催日時】 2021年11月11日（木）Time to pregnancyを念頭においた個別卵巣刺激法
絹谷正之

絹谷産婦人科

理事長／院長

第66回日本生殖医学会学術講演会・総会
ランチョンセミナー1
利益相反状態の開示
絹谷産婦人科絹谷 正之
私の今回の発表に関連して、開示すべき利益相反状態はありません。

ART治療周期数 201940,000

総治療周期数 458,101
35,00030,000

移植周期数 253,593
妊娠周期数 83,702
生産周期数 58,986

25,000周
期 20,000
数
15,00010,000

5,000

4年
0

年齢（歳）
日本産科婦人科学会令和元年度倫理委員会・登録・調査小委員会報告（2018 年分の体外受精・胚移植等の臨床実施成績および 2020 年 7 月における登録施設名）．
日産婦誌 2021; 73:1089- 1110.

ART妊娠率・生産率・流産率 2019
50%

妊

娠
率

妊娠率/総ET90%

45%

妊娠率/総治療80%40%

生産率/総治療70%

35%

流産率/総妊娠
60%

30%
50%

流

加齢に伴い、妊娠率・生産率は低下し、流産率は上昇する⇒「挙児を目指す事」＝「時間との闘い」
産

・ 25%
生 20%

40%

産

30%

率

15%
10%

20%

5%

10%

0%

0%

26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48

年齢（歳）
日本産科婦人科学会令和元年度倫理委員会・登録・調査小委員会報告（2018 年分の体外受精・胚移植等の臨床実施成績および 2020 年 7 月における登録施設名）．
日産婦誌 2021; 73:1089- 1110.

率

対象と方法：9か国（US、カナダ、UK、フランス、ドイツ、イタリア、スペイン、オーストラリア、中国）における不妊治療カップル（n=1944：女性：
1037人、男性907人、平均35.8歳）に対して、定量調査にて不妊治療施設への受診までの期間、不妊症診断後の治療開始までの期間、治療開始後の妊娠に至るまでの期間について調査した。

Reproductive BioMedicine Online, Articles in press on Sep, 2021

不妊治療の受診患者はどれくらいの期間を経て、治療を開始しているのか？

不妊症カップルの治療開始までの期間／治療開始後-妊娠までの期間
医療機関に受診するまでの期間

平
均
時
間
（
ヵ
月
）

14.0

22.4

19.1

17.7
23.6

23.9

診断後の治療開始までの期間

治療開始後の妊娠までの期間

23.1
16.9

26.7

23.6

21.9

17.2
28.8

22.0

23.9

24.4
24.0

20.2

医療機関に受診～妊娠：約3.5年
41.9

40.2

41.0

37.3

39.6

US

UK

カナ ダ

オーストリアイタ リ アn
医療機関に受診するまでの期間

不妊診断後の治療開始までの期間
治療開始後-妊娠までの期間

1944
591

33.5

ス ペ イン

平均
（ヵ月）

41.6

40.9

フランス

ド イツ

中国

最小

約3年 （ヵ月）

38.6

23.6

32.2

約2年

19.6

最大
（ヵ月）

0

191

0

191

0

145

約1.5年
対象と方法：
9か国（US、カナダ、UK、フランス、ドイツ、イタリア、スペイン、オーストラリア、中国）における不妊治療カップル（n=1944：女性：1037人、男性907人、平均35.8歳）に対して、定量調査にて不妊治療施設への受診までの期間、不妊症診断後の治療実施までの期間、治療開始後の妊娠に至るまでの期間について調査した。

Reproductive BioMedicine Online, Articles in press on Sep, 2021

対象：38歳未満のIVF未経験者またはIVFにより健康な出生児を得た経験のある、卵巣刺激法に関する臨床研究に参加予定の夫婦 384
組。
方法：IVF治療における脱落率及び脱落決定要因を調査した。

対象：18歳から42歳のIVF治療不成功であった前治療周期から1年以上治療再開が確認できなかった被保険者の患者312例。
方法：Eメールによるオンライン調査の協力を依頼し、中止に至った患者のストレスの詳細を調査した。

不妊治療開始以降、体外受精（ART）を実施した患者において、IVF周期の治療失敗後に、治療中止に至った患者の背景は？

IVF治療失敗後に治療中止に至った患者の臨床的背景
95%CI, p value ＊

aOR

脱落率
17%
(65/384)

0.98

採卵数
0.41

胚移植の有無治療継続率
83%

0.93-1.04, p=0.500

0.24-0.72, p=0.002（vs あり）

0.64

ART治療継続には「胚移植の有無」が鍵？
(319/384例）

高品質胚の有無

0.37-1.09, p=0.100（vs あり）

0.1
対象：38歳未満のIVF未経験者またはIVFにより健康な出生児を得た経験のある、卵巣刺激法に関する臨床研究に参加予定の夫婦 384組。
方法：IVF治療における脱落率及び脱落決定要因を調査した。

1

治療中止

10

治療継続

aOR: 調整オッズ比、CI：信頼区間 ＊P値:χ2 検定、多変量ロジスティック回帰分析
調整因子：採卵プロトコール、年齢、不妊期間、治療開始までの遅延期間、妊娠歴、出産歴、前周期の治療方法、うつ・不安の既往症、女性の教育レベル

Verberg, MF. et al.:Hum Reprod. 23(9):2050-2055, (2008)より作成

IVF治療失敗後に治療中止に至った患者の心理的背景
治療不成功による心理的落胆

65%

治療継続への不安治療長期化の不安48%

夫婦関係の悪化36%

薬剤の副作用

30%

頻回通院

28%

ART治療継続には「モチベーション維持」も重要!?
注射の副作用24%

身体への長期的影響

23%

高額な費用

19%

その他

33%
0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

図：IVF治療中止の理由がストレスであった患者の具体的ストレス要因
対象：18歳から42歳のIVF治療不成功であった前治療周期から1年以上治療再開が確認できなかった被保険者の患者312例。
方法：Eメールによるオンライン調査の協力を依頼し、中止に至った患者のストレスの詳細を調査した。

Domar, A. et al.:Fertil Steril. 109(6):1121-1126, (2018)より作成

不妊治療期間と働き方の変更の関係

1年未満 (n=59)

28.8%

71.2%

1-3年未満 (n=55)

29.1%

70.9%

退職などの
変更をした

34.2%
(48/140)*

変更していない

65.7%(92/140)

3年以上 (n=26)

57.7%
0%

20%

退職などの変更をした
左図： 不妊治療中に働き方を変更した患者割合

42.3%
40%

60%

80%

100%

変更していない

右図： 不妊治療期間別の働き方の変更をした患者割合

働く女性にとって、仕事との両立という点からも、治療期間の短縮は重要!?

* p < 0.05, Fisherの直接検定

対象：現在または過去に有職経験があり、職場に不妊治療中であることを伝えた患者140名
方法：同意取得後アンケート調査を依頼し、不妊治療期間と働き方の変更有無について調査を行った。

村上貴美子ら. 日本受精着床学会雑誌 2019; 36(1): 160-165.より作成

小括1/7
 加齢に伴い、妊娠率・生産率は低下し、流産率は上昇する。
 医療機関へ受診するまでの期間と診断後に治療開始までの期間の合計が約5年程度あることを踏まえると、晩婚化の現代において、来院時に既に妊娠が期待できる時間が限定的である患者の割合が今後増加することが考えられる。

 IVF後の「治療中止」に、胚移植に進めなかったことや、治療継続による先行きの不安が関与していることから、患者治療モチベーションの維持においては、
可能な限り早い段階で移植可能胚を獲得し、胚移植に進むことも重要である。
 働く女性にとって、仕事との両立という点からも、治療期間の短縮は重要!?

⇓

時間的因子（Time to pregnancy）を考慮した治療戦略について再考する必要がある。

Time to pregnancyの観点から再考する
1. 新鮮胚移植 vs 凍結融解胚移植
2. 卵巣刺激法（プロトコール）

3. 卵胞発育の予測因子（卵巣予備能の評価）
4. トリガー5. 採卵

Time to pregnancyの観点から再考する
1. 新鮮胚移植 vs 凍結融解胚移植
2. 卵巣刺激法（プロトコール）

3. 卵胞発育の予測因子（卵巣予備能の評価）
4. トリガー
5. 採卵

新鮮胚移植と凍結融解胚移植のスケジュール
新鮮胚移植

約1か月

卵巣刺激

体外受精

妊
娠
判
定

約1～2か月

胚移植

月経

採卵

凍結融解胚移植
卵巣刺激

妊
娠
判
定

約3か月
体外受精

胚凍結

月経
採卵

月経

月経

融解胚移植
黄体ホルモン補充採卵あたりの新鮮ET % vs Freeze all%
(日産婦ARTレジストリ2019)

30000060%

55%25000024471850%47%153788150000127081

136094112459100000

20%

45%

35%

31%

34%
32%

36%
31%

28%

23%

24740252%

239348

48%

42%

39%
16916924520523128520239642%200000採卵
周期
数221975251399

50%

40%

38%

30%

29%
26%

25%

23%

20%

20%

17%

17%

近年、日本では「全胚凍結」が主流
50000

10%

0

0%

Y2007 Y2008 Y2009 Y2010 Y2011 Y2012 Y2013 Y2014 Y2015 Y2016 Y2017 Y2018 Y2019

採卵周期

単一胚移植
会告

Freeza all%

新鮮ET%

日本産科婦人科学会令和元年度倫理委員会・登録・調査小委員会報告（2018 年分の体外受精・胚移植等の臨床実施成績および 2020 年 7 月における登録施設名）．
日産婦誌 2021; 73:1089- 1110.

- EUの報告 -European IVF-Monitoring Consortium (EIM) for the European Society of Human Reproduction and Embryology(ESHRE). Hum Reprod Open. 2021 Aug 5;2021(3):hoab026

EUにおける凍結融解胚移植の割合の推移

European IVF-Monitoring Consortium (EIM) for the European Society of Human Reproduction and Embryology(ESHRE). Hum Reprod Open. 2021 Aug 5;2021(3):hoab026

採卵あたりの妊娠率／出生率
融解あたりの妊娠率／出生率

凍結融解胚移植が妊娠率↑、出生率↑
IVF cycle
妊娠率: 26.8%
出生率: 20.5%

ICSI cycle
妊娠率: 24.0%
出生率: 17.7%

FET cycle
妊娠率: 32.2%
出生率: 23.1%

European IVF-Monitoring Consortium (EIM) for the European Society of Human Reproduction and Embryology(ESHRE). Hum Reprod Open. 2021 Aug 5;2021(3):hoab026

- 中国の報告 -単一胚盤胞移植での妊娠率：
凍結融解胚移植＞新鮮胚移植
中国での21施設でのRCT
初回IVF ：N=1,650
SET胚盤胞移植妊娠率：凍結融解胚移植群50%、新鮮胚移植群40%(416 [50%] vs 329 [40%]; relative risk [RR] 1·26, 95% CI 1·14–1·41, p<0·0001)
p value, 95%CI: 短変量ロジスティックモデル

Wei D, et al. Lancet. 2019 Mar 30;393(10178):1310-1318

- 中国の報告 -多施設RCT
初回IVF N=2,157
Shi Y et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):126-136

Shi Y et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):126-136

Shi Y et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):126-136

好条件のARTでは、臨床成績（出生率、着床率、臨床妊娠率、継続妊娠率）は、「新鮮胚移植」 ≒ 「凍結融解胚移植」
P value: chi-squared test.

新鮮胚ET vs 凍結融解胚ET
出生率、化学妊娠率、着床率、臨床妊娠率、継続妊娠率に有意差なし。
Shi Y et al. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):126-136

- 2021年コクランレビュー -Tjitske Zaat et al. Cochrane Database Syst Rev. 2021

Tjitske Zaat et al. Cochrane Database Syst Rev. 2021

 累積妊娠率
凍結融解胚移植 ≒ 新鮮胚移植: 有意差なし
OR 0.95, 95% CI 0.75 to 1.19;I2 = 31%; 4 RCTs, (n=1245)

累積妊娠率、累積出生率：「新鮮胚移植」≒「凍結融解胚移植」
 累積出生率
OHSS：「新鮮胚移植」>「凍結融解胚移植」
 OHSS
凍結融解胚移植 ≒ 新鮮胚移植: 有意差なし
1.08, 95% CI 0.95 to 1.22; I2 = 0%; 8 RCTs, (n=4712)

凍結融解胚移植 ＜ 新鮮胚移植: 有意差あり
OR: 0.26 95%CI 0.17-0.39; I2 = 0%; 6 RCTs, (n=4478)

Tjitske Zaat et al. Cochrane Database Syst Rev. 2021

 妊娠高血圧症候群
凍結融解胚移植 ＞ 新鮮胚移植: 有意差あり
OR 2.15, 95% CI 1.42 to 3.25; I2 = 29%; 3RCTs, (n=3940)

 LGA(Large for Gestational Age)児
凍結融解胚移植 ＞ 新鮮胚移植: 有意差あり
OR 1.96, 95% CI 1.51 to 2.55; I2 = 0%; 3 RCTs, (n=3940)

凍結融解胚移植が、胎児発育や母体の妊娠合併症へ悪影響を及ぼす可能性あり

CQ.25 新鮮胚移植の有効性は？
1.

2.
3.

全胚凍結後の凍結融解胚移植と比較し、新鮮胚移植は累積妊娠率・出生率は同等である (B）
採卵決定時に血中プロゲステロン値上昇を認める場合に新鮮胚移植を避け凍結融解胚移植を行う(B）
採卵決定時に菲薄な子宮内膜を認める場合に新鮮胚移植を避け
凍結融解胚移植を行う (C)累積妊娠率、累積出生率：
CQ.26 凍結融解胚移植は新鮮胚移植と比較して「新鮮胚移植」≒ 「凍結融解胚移植」
有効か？
1.
2.
3.

High responderでは初回の凍結胚移植において新鮮胚移植に比べて出生率を高める可能性がある (B)
凍結融解胚移植が胎児発育や母体の妊娠合併症の発症率に影響を及ぼす可能性が指摘されている (B)
全胚凍結法は、本法の実施が有益であると 考えられる症例に対して実施する (A)推奨レベル：A「実施することを強く勧められる」、B「勧められる」、C「考慮される」小括2/7

Time to pregnancy

新鮮胚移植 vs 凍結融解胚移植

 近年、「凍結融解胚移植」は世界的に増加傾向にある。
 しかし、「新鮮胚移植」と「凍結融解胚移植」の累積妊娠率、累積出生率は同等である。

 凍結融解胚移植が胎児発育や母体の妊娠合併症の発症率に影響を及ぼす可能性が指摘されている。
 我々の使命（ARTの目標）は不妊患者の希望（挙児）を叶えること：「安全」、 「妊娠率↑」、「着床率↑」、「流産率↓」、「出生率↑」、「コスト↓」、「利便性（通院回数↓）」 、「早期妊娠」⇒「新鮮胚移植」を治療選択肢として残しておくことは重要

Time to pregnancyの観点から再考する
1.新鮮胚移植 vs 凍結融解胚移植
2.卵巣刺激法（プロトコール）

3.卵胞発育の予測因子（卵巣予備能の評価）
4.トリガー
5.採卵

排卵の仕組みE2 peak LH peak 排卵12-18時間

LH, FSH
エストロゲン

排卵

200 pg/ml

P4

子宮内膜

卵胞

卵巣
排卵

24-28時間30-36時間E2

プロゲステロン
黄体

LH

視床下部-下垂体-卵巣系のホルモン調節機構と卵巣刺激
エストロゲン受
容体

Negative feedback
E2濃度が上昇（卵胞が発育）すると、negative
feedbackによりホルモン分泌が抑制される。

選択的エストロゲン受容体
モジュレータ(クロミフェン)

視床下部

GnRH
Positive feedback
GnRHアナログ
下垂体
hCG/LH製剤

エストラジオール

LH

卵巣
エストロゲンアンドロゲン
アロマターゼ阻害剤*＊本邦でのART適応は有していないため、使用においては製品添付文書を参照のこと

FSH

FSH濃度は、E2濃度の上昇・低下によって起こるFeedback作用によって、適正に保たれている。

FSH製剤

GnRHアナログ製剤の作用機序
非投与時（脳下垂体）

内因性GnRH

1.GnRHアゴニスト*
投与初期

GnRHアゴニスト

連続投与

GnRH受容体

受容体数減少LH/FSH分泌

LH/FSH分泌の一過性亢進(flare up現象)
2.GnRHアンタゴニスト
GnRHアンタゴニスト＊本邦でのART適応は有していないため、使用においては製品添付文書を参照のこと

LH/FSH分泌の速やかな抑制

LH/FSH分泌抑制

「調節卵巣刺激」とは？

アクセル（卵巣刺激、卵胞発育）ブレーキ（排卵抑制）

トリガー（排卵誘起、卵子成熟）

FSH
HMG*
CC（間接的）AI（間接的）GnRHアゴニスト*
GnRHアンタゴニスト
プロゲスチンHCG
GnRHアゴニスト*（フレアアップ利用）

HCG＋GnRHアゴニスト*

低刺激

GnRHアゴニスト法*

GnRHアンタゴニスト法

PPOS法*（デュアルトリガー）＊本邦でのART適応は有していないため、使用においては製品添付文書を参照のこと

LH/hCG分子構造の比較
LH

hCG

aサブユニット：同じアミノ酸配列
bサブユニット：アミノ酸配列は約80%相同

LH/hCG 受容体
血中半減期：

約2時間

約24時間
Leão Rde B, Esteves SC. Clinics.2014;69(4):279-93.

①クロミフェン*またはレトロゾール*
特徴〇卵巣機能が低下した症例で適用（自然生理周期では卵胞発育が不良な場合）〇クロミフェン法では子宮内膜菲薄化が認められる場合があるため、受精卵は凍結し、次周期以降に移植する
主席卵胞径18 mm以上

月経開始
3日目
クロミフェン (50 mg)
1T～2T/day or
レトロゾール (2.5 mg) 1T～2T/day

基
礎
体
温

hCG 5000 IU～10000 IU
or/and GnRHアゴニスト*

hMG/FSH150～300 IU/day
連日～隔日

35-37 hr

D3
GnRHアンタゴニス
ト

採卵
月経＊本邦でのART適応は有していないため、使用においては製品添付文書を参照のこと

②ショート法特徴〇卵巣機能が軽度低下した症例で適用（ロング法で卵巣の反応性が低かった症例に適用されることが多い）〇GnRHアゴニスト投与初期のflare up効果により卵胞発育を促進〇早発LHサージ抑制効果が弱い
主席卵胞径18 mm以上

月経開始
初日~2日目GnRHアゴニスト*
600-900 mg/day

基
礎
体
温

hMG*/FSH
150～300 IU/day、連日

D3

hCG 5000 IU～10000 IU

35-37 hr

採卵
月経
＊本邦でのART適応は有していないため、使用においては製品添付文書を参照のこと

③ロング法

特徴 〇GnRHアゴニスト法で最も汎用されている方法〇卵巣予備能が保たれている症例で適用〇早発LHサージを確実に抑制できる〇hMG製剤の必要量が多い〇OHSSのリスクはショート法より低い〇下垂体の抑制解除に時間がかかり、黄体機能不全を引き起こすことがある
主席卵胞径18 mm以上

高温相中期

GnRHアゴニスト* 600-900 mg/day

hCG 5000 IU～10000 IU
基礎体温hMG*/FSH
150～300 IU/day、連日
D3

35-37 hr

採卵
月経

＊本邦でのART適応は有していないため、使用においては製品添付文書を参照のこと

④GnRHアンタゴニスト法
特徴 〇GnRHアンタゴニスト投与後、数時間でLH放出を抑制し、投与中止後2-4日で下垂体機能が回復する→GnRHアゴニストのflare up、作用発現の迅速性・調節性に欠けるという点を克服〇内因性ゴナドトロピンを活用したい卵巣予備能低下症例での適用が多い〇内因性エストロゲンを低下させる作用があるため、OHSSが重症化しにくい
主席卵胞径18 mm以上

hMG*/FSH投与開始後6-7日
または主席卵胞径14-16 mm以上

注射剤0.25mg 1A/day
or 経口剤1T/24-36h*（食前）GnRHアンタゴニスト

hCG 5000 IU～10000 IU
or/and GnRHアゴニスト

基
礎
体
温

hMG*/FSH
150～300 IU/day、連日

D3

35-37 hr

採卵
月経

＊本邦でのART適応は有していないため、使用においては製品添付文書を参照のこと

⑤PPOS（Progestin-primed Ovarian Stimulation)法
特徴 〇黄体ホルモン製剤（D3～ or D7～？トリガーまで、
MPA 4-10mg/day、DYG 20-30mg/day、CMA 2-12mg/day等）を用いて排卵抑制〇安価〇新鮮胚移植を行うことができない

主席卵胞径18 mm以上

MPA: Medroxyprogesterone*
DYG: Dydrogesterone*
CMA: Clormadinone*

hMG/FSH150～300 IU/day、連日
経口黄体ホルモン剤

基礎体
温クロミフェン (50 mg)
1T～2T/day

D2-3

全胚凍結（初期、胚盤胞）
採卵35-36 hrhCG 5000 IU～10000 IU
or/and GnRHアゴニスト

月経＊本邦でのART適応は有していないため、使用においては製品添付文書を参照のこと

ESHRE guideline：ovarian stimulation for IVF/ICSI ローレスポンダー
GnRH antagonist/GnRH agonist*→150-300IU GND*
 ノーマルレスポンダー
GnRH antagonist/GnRH agonist *→150-225IU GND
 ハイレスポンダー
GnRH antagonist→150IU GND
GnRH agonist * →100-150IU GND※注：Low, Normal, High responderの定義については引用された各々の論文における定義を前提としており、AMH、AFC等のマーカーに関する具体的数値については述べられていない。
＊本邦でのART適応は有していないため、使用においては製品添付文書を参照のこと

ESHRE Guideline Group on RPL. Hum Reprod Open. 2018 Apr 6;2018(2):hoy004

ARTにおける卵巣刺激法の種類と特徴
刺激法

1

自然周期
CC*単独

FSH単独

FSH+GnRH
アンタゴニスト◎:適している

利点

10～

欠点

安価
通院が少ない、副作用が少ない

採卵中止、移植中止が多い
周期あたり妊娠率が低い◎

自然周期と同じ利点がある
自然周期より採卵数が多い
自然周期より管理が簡単

内膜への負の作用移植中止が多い
周期あたり妊娠率が低い

CCより採卵数が多い

高価
周期あたり妊娠率が低い
OHSSのリスク○

CCより採卵数が多い
CCより周期あたり妊娠率が高い

内膜への負の作用
採卵中止が多い
通院回数が多い
OHSSのリスク◎

固定日採卵が容易
採卵数が多い最も妊娠率が高い

点鼻が患者にとって煩雑治療期間が長い、通院回数が多い
FSH使用量が多く、より高価
OHSSのリスク◎

点鼻しなくてよい
治療期間が短く単純
FSH使用量がアゴニスト法より少ない
採卵数が多い、妊娠率が高い

アンタゴニストが高価
通院回数が多い
採卵数がアゴニストロング法より少ない
OHSSのリスク◎

治療期間が短く、経口投与で簡便
採卵数が多い、妊娠率が高い
OHSSのリスクが低い

新鮮胚移植ができない○

FSH+GnRH
アゴニスト*

2～7◎○

CC*+FSH

PPOS*

特徴

意図する採卵数(個)

△

○

○

○

○

◎

○

◎

◎

△

〇:可能だが、時に困難を伴う△:困難を伴う＊本邦でのART適応は有していないため、使用においては 製品添付文書を参照のこと

小括3/7

Time to pregnancy

卵巣刺激法（プロトコール）
 プロトコールの選択は患者個々の背景（例：臨床因子、治療歴、OHSS
リスク、希望挙児数、治療環境、経済的因子、等）により選択すべき。
（Ref：生殖医療ガイドライン原案 CQ8-13）=「時間的視点でARTを考える」ことも重要⇒「GnRHアンタゴニスト法」は一定数の採卵が期待できると同時に、LH

サージの抑制が容易である。
治療期間が相対的に短く、新鮮胚移植の治療オプションを考慮できる。

Time to pregnancyの観点から再考する
1.新鮮胚移植 vs 凍結融解胚移植
2.卵巣刺激法（プロトコール）

3.卵胞発育の予測因子（卵巣予備能の評価）
4.トリガー
5.採卵

卵胞発育の予測因子（候補）：年齢
AMH（ Anti-Müllerian hormone ）FSH基礎値
E2基礎値
AFC（胞状卵胞数）（インヒビンB）

卵巣予備能の評価 Anti-Müllerian hormone (AMH)
FSH依存的Paracrine control

Endocrine control

ゴナドトロピン非依存的

ゴナドトロピン ゴナドトロピン
感受性
依存的

排卵

インヒビンB

20 mm

主席卵胞

AMH

小胞状卵胞

10 mm

2-5 mm

二次卵胞
一次卵胞

閉鎖卵胞
エストラジオール

原始卵胞
卵胞群の発育 (I)

卵胞群の発育 (II)

>120日

85日

主席卵胞の 主席卵胞の
選別
発育
14日

Broer SL et al., Hum Reprod Update. 2014 Sep-Oct; 20(5):688-701.

卵巣刺激後の採卵数との関連因子（1）•••Poorレスポンダー群 ≤3個 (n = 5)
Normalレスポンダー群= 4-14個(n = 123)
Highレスポンダー群 ≥15個(n = 108)

AMH：
卵胞発育の予測因子として有用

P value: Student t-test

日本人データ（n=236) 2017年

FSH基礎値、E2基礎値：
AMHはベースラインFSH値、E2値に比べて、採卵数との関連が強い。
卵胞発育の予測因子として有用ではない

Asada Y et al. Reprod Med Biol. 2017 Sep 18;16(4):364-373

卵巣刺激後の採卵数との関連因子（2）プアレスポンダー（採卵数≦3）ハイレスポンダー（採卵数≥15）

1.0

1.0

AMH、AFC：
卵胞発育の予測因子として有用である
0.8

度

0.6

0.4

▬ AMH (AUC=0.897)▬ FSH (AUC=0.719)▬ インヒビンB (AUC=0.637)▬ AFC (AUC=0.741)

0.2

0.0
0.0

0.2

0.4

1-特異度

0.6

0.8

1.0

感

感

度

0.8

0.6

▬ AMH (AUC=0.813)▬ FSH (AUC=0.731)▬ インヒビンB (AUC=0.534)▬ AFC (AUC=0.636)

0.4

0.2

0.0
0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

1-特異度

対象：FSH値が1～12 IU/L及びAFCが10以上で、hphMGまたはrFSH(ホリトロピンベータ）によるGnRH antagonist 法で卵巣刺激を受けた21～34歳のIVF患者749例
方法：大規模多施設臨床試験・MERIT triala)に参加した患者データを用いて、AMHと卵巣刺激に対する反応との関係について評価、他の卵巣予備能に関するマーカーと比較した。
評価項目：主要評価項目は刺激開始時でのAMHと卵巣反応及び治療成績との関連性とした。
安全性：治療期間中の有害事象の発現例数、主な有害事象名、死亡例を含む重篤な有害事象について、本論文に記載無し。
a) Devroey, P. et al.: Fertil Steril. 97(3):561–571,(2012)

Arce, JC. et al.: Fertil Steril. 99(6):1644-1653, (2013)

AFC及びAMHの評価の施設間差
AFC vs 年齢

AMH vs 年齢

1
2
3
4
5
6
7

40

45

50

55

1
2
3
4
5
6
7

15

AMH[ng/mL]

施設 No

60

20

施設 No

30
10

5

15

20

25

10

AFC

35

AMH：血液検査であり、客観的な評価が可能である

1
2
3
4
5
6
7
45

40

35

30

45

40

35

30

25

20

年齢（歳）

25

7
6
5
4
3
2
1

20

0

7
6
5
4
3
2
1

1
2
3
4
5
6
7

0

5

AFC：評価者間のばらつきを考慮する必要がある
年齢（歳）データは各施設（全7施設）ごとに異なる色で表示し、Passing-Bablok法にて解析した。箱ひげ図は各施設におけるAFC及びAMH、年齢の分布を表す。

対象：18～44歳の健康女性ボランティアならびにIVF患者451例
方法：AMHを測定する全自動分析法を評価するため、AFCとの関係についてプロスペクティブ観察研究を行った。月経周期2～4日目にAFC及びAMHを測定した。
安全性：治療期間中の有害事象の発現例数、主な有害事象名、死亡例を含む重篤な有害事象について、本論文に記載無し。

Anderson, RA. et al.: Fertil Steril. 103(4):1074-1080, (2015)

ガイドラインの取り扱い
CQ.6 卵巣予備能の評価は卵巣刺激方法におけるゴナドトロピン製剤の量の選択に有効か？
1. 卵巣刺激時の卵巣の高反応または低反応の予測には胞状卵胞数と抗ミュラー管ホルモン（AMH）測定が有効である（A）。

AMH、AFC：
卵胞発育の予測因子として有用である

小括4/7

Time to pregnancy

卵胞発育の予測因子
 AMH、AFCは卵胞発育の予測因子として有用である。
 AFCは評価者間のばらつきを考慮する必要があるが、AMHは血液検査であり、客観的な評価が可能である。

=「時間的視点でARTを考える」ことも重要⇒客観性の高いAMHを卵胞発育予測の優先的因子として選択すること
で、治療アウトカムのばらつきが最小化できる可能性がある。

Time to pregnancyの観点から再考する
1.新鮮胚移植 vs 凍結融解胚移植
2.卵巣刺激法（プロトコール）

3.卵胞発育の予測因子（卵巣予備能の評価）
4.トリガー5.採卵

継続妊娠率： hCGトリガー vs GnRHアゴニストトリガー

継続妊娠率：「hCGトリガー」 ≒ 「GnRHアゴニストトリガー」
OR: 0.88 (n.s)

hCG トリガー

Youssef MA, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Oct 31;(10):CD008046.

GnRH アゴニストトリガー＊GnRHアゴニスト：本邦でのART適応は有していないため、使用においては 製品添付文書を参照のこと

OHSSリスク： hCGトリガー vs GnRHアゴニストトリガー

OHSS発症率：「hCGトリガー」 ＞ 「GnRHアゴニストトリガー」
OR: 0.05 (p<0.05)

GnRHアゴニストトリガー

hCG トリガー

Youssef MA, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2014 Oct 31;(10):CD008046.
＊GnRHアゴニスト：本邦でのART適応は有していないため、使用においては 製品添付文書を参照のこと

トリガー：ESHREガイドラインの取り扱い（1/2)

 コクランレビューのメタアナリシスでは、rhCG と uhCG は有用性、安全性に違いは無く、卵巣刺激中の最終卵子成熟トリガーとして同等に勧められる（強い推奨）

 GnRHアゴニスト*プロトコールの場合、uhCG 5,000単位は10,000単位
よりもおそらく安全面で勧められる（条件付き推奨）

 一般的な体外受精・顕微授精で、最終卵子成熟トリガーとしてGnRH
アゴニストを使用した場合は、従来の黄体期サポートと新鮮胚移植を行うことは推奨されない（強い推奨）＊本邦でのART適応は有していないため、使用においては 製品添付文書を参照のこと

トリガー：ガイドラインの取り扱い（2/2)

 OHSSのリスクが高い患者に対してはGnRHアゴニストトリガー*での最終成熟が勧められる（強い推奨）

 OHSSのリスクが高い患者に全胚凍結する場合、HCG5,000単位によるトリガーとGnRHアゴニストトリガー*のどちらが好ましいかは明
らかではない。
 GnRHアゴニストトリガー後には、LH活性を含んだ黄体期管理を行う必要がある（条件付き推奨）＊本邦でのART適応は有していないため、使用においては 製品添付文書を参照のこと

採卵数、MII数、受精率： hCGトリガー vs Dual トリガー

採卵数、成熟卵数、採卵数、成熟卵数、受精率：
受精率に両群に有意差なし「hCGトリガー」 ≒ 「Dualトリガー」（n.s）

hCG トリガー
Ding N, et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2017 Nov;218:92-98.

Dual トリガー

着床率、妊娠率： hCGトリガー vs Dual トリガー

着床率は有意差なし。
着床率：「hCGトリガー」 ≒ 「Dualトリガー」

妊娠率はDualトリガーが有意に高い。

妊娠率：「hCGトリガー」＜ Dual「Dualトリガー」
トリガー
hCG トリガー
Ding N, et al. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2017 Nov;218:92-98.

Dualトリガー：ガイドラインの取り扱い

 hCG にGnRHアゴニストを併用するデュアルトリガーは、推定ノーマ
ルレスポンダーに対してはあまり勧められない（条件付き推奨）＊GnRHアゴニスト：本邦でのART適応は有していないため、使用においては 製品添付文書を参照のこと

hCG/GnRH/Dual トリガー：ガイドラインの取り扱い

CQ.14 IVF/ICSI周期における卵子成熟とOHSS回避に
GnRHアゴニストはhCG製剤と比較して有効か？
1. GnRHアンタゴニスト周期において、hCG製剤よりもGnRHアゴニスト
によるトリガーがOHSS発症と重症化の予防に有効である (A)
2. GnRHアゴニスト周期では、hCG製剤のみをトリガーとして用いることができる （A）
3. トリガーとしてhCG製剤とGnRHアゴニストの両方を併用する方法は、受精率が低い、あるいは未熟卵が多い既往がある場合に選択できる（C）

Dualトリガーは適応を慎重に検討すべきである＊GnRHアゴニスト：本邦でのART適応は有していないため、使用においては 製品添付文書を参照のこと

小括5/7

Time to pregnancy

トリガー

 hCGトリガーとGnRHアゴニストトリガーにて、継続妊娠率に差は認めない。
 OHSS発症率はGnRHアゴニストトリガーにて低減が可能。
 Dualトリガーは適応を慎重に検討すべきである。
=「安全性リスク＆時間的視点でARTを考える」ことも重要⇒OHSSリスクの最小化により、新鮮胚移植のオプションも考慮し、可能な限り早期に胚移植に進むことを考慮する。
＊GnRHアゴニスト：本邦でのART適応は有していないため、使用においては製品添付文書を参照のこと

Time to pregnancyの観点から再考する
1.新鮮胚移植 vs 凍結融解胚移植
2.卵巣刺激法（プロトコール）

3.卵胞発育の予測因子（卵巣予備能の評価）
4.トリガー5.採卵

18-35歳
採卵数：15個
⇓
累
積
出
生
率
％

50%

36-39歳

採卵数：15個⇓

40-45歳

採卵数：15個⇓

新鮮胚移植後の余剰胚凍結融解胚移植の累積出生率は採卵数の多い症例ほど高い
凍結胚周期

凍結胚周期

凍結胚周期

新鮮胚周期

新鮮胚周期

新鮮胚周期

対象と方法：
2009年から2014年にIVF,ICSIによる体外受精を受けた女性（n= 14,469）。
初回採卵周期で得た胚は採卵周期にて新鮮胚移植を行い、余剰胚をガラス化法により凍結保存後、次周期以降に融解胚移植を行った。患者の初回採卵周期あたりの凍結融解胚移植での累積出生率について、採卵数別に層別化を行い、新鮮胚周期・凍結胚周期それぞれで検討を行った。
Polyzos et al, Fertil Steril. 2018 Sep;110(4):661-670

システマティックレビュー2021．

1回の新鮮胚移植当たりの出生児を得る上で最も妥当な採卵数は15個 であった。
Law YJ et al. RBMO. 2021; 42(1): 83-104

正倍数胚獲得の確率≧70%

3035歳

3540歳

4045歳

約

約

約

3-8

8-15

15-30

個

個

個

少なくとも1個の正倍数胚獲得に必要な
MII卵子数は35-40歳で8-15個である

POSEIDON: ART calculator推計モデル, 2019
少なくとも1個の正倍数胚を得るために必要なMII卵子数
Esteves SC et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;28:10:99. doi: 10.3389

採卵数と出生率／OHSS発症率の関係
Live birth

50

OHSS
42.7
39.3

40

Live birth rate (%)

43.8

10
41.8
8

6.34

30
20

6

17.0

1.67

10
0

4

3.03

0.10
0–5

0.40

2

0.90

OHSS rate (%)

採卵数が15個を超えると出生率の上昇は認めず、
OHSSリスクのみが上昇する
31.7

0
6–10

11–15

16–20

21–25

>25

Oocyte number

新鮮胚移植周期においては、採卵数15個 を境に出生率の上昇は認めないが、
OHSS発症率は顕著に増加を認める。
1. Steward RG, et al. Fertil Steril 2014;101:967–973.

イタリア報告
単一施設研究1996-2016累積データ：N=23,827cycle
採卵に伴う合併症の要因（入院 or 外来治療が必要な合併症：腹膜血腫: 0.23%, 骨盤痛: 0.06%, 感
染: 0.04%等、OHSSを除外）について検討
Levi-Setti PE et al. Fertil Steril 2018;109:1038–43.

採卵に伴う合併症の要因（※OHSSを除外）
単変量解析

採卵数
採卵時間
医師の熟練度

医師の熟練度に関わらず、採卵数の増加は合併症
多変量ロジスティック解析の結果、採卵における医多変量解析
リスクを上昇させる師の熟練度に関わらず、採卵数の増加、採卵時間の延長に伴い有意に合併症の頻度は増加する.
 採卵数（1個↑）aOR: 1.05, 95%CI: 1.02-1.08
 採卵時間（1min ↑）aOR: 1.13, 95%CI: 1.03-1.24
aOR, 95%CI: 多変量ロジスティック回帰分析
調整因子（年齢、BMI、採卵数、採卵時間、医師の熟練度）
Levi-Setti PE et al. Fertil Steril 2018;109:1038–43.

調節卵巣刺激時におけるゴナドトロピン投与量と出生率の関係

AMH低値の患者では、高用量のゴナドトロピンを要した場
合は、新鮮胚移植の成績が低下する

Group 1: total FSH dose ≤1800 units, Group 2: 1801–2500 units, Group 3: >2500 units) 低AMH患者の調節卵巣刺激期間中の高用量ゴナドトロピン製剤の投与は新鮮胚ETにおける出生率を低下させる。

トリガー時の血中E2値と周産期予後（LBW,PTB) の関係
低出生体重児早産

採卵決定時の血中E2値上昇は周産期予後を悪化させる
hCGトリガー日の血中E2値（pg/mL)

US報告
単胎出産を得た女性 N=4071

 hCGトリガー日における血中E2値の高値は低出生体重児の頻度を増加させる。

トリガー時の血中P4値の上昇と妊娠率の関係

トリガー時P4値上昇↑ ⇒ 妊娠率↓、出生率↓
ブラジル報告ET cycle N=8034 (Cleaved stage: n=7597, Blastocyst stage: n=437)
新鮮胚移植においてはP4値1.0ng/ml未満群に比べて、≧1.5ng/ml群は有意に臨床妊娠率、出生率が低かった。

小括6/7

Time to pregnancy

採卵

 新鮮胚移植後の余剰胚凍結融解胚移植の累積出生率は採卵数の多い症例ほど高い。
 少なくとも1個の正倍数胚獲得に必要なMII卵子数は35-40歳で8-15個である。
 15個以上の採卵により、OHSS発症リスクは上昇する。
 医師の熟練度に関わらず、採卵数の増加は合併症リスクを上昇させる。
 採卵決定時の血中E2値、P4値の上昇は妊娠率低下、および周産期予後を悪化させる。
=「時間的視点で目標採卵数を考える」ことも重要⇒至適採卵数を考慮した卵巣刺激法により、患者の身体的負担を最小化し、可能な限り早期に胚移植に進むことを考慮する。

医薬品リスク管理計画対象製品

世界初のヒト由来細胞株をもとに作成した新規リコンビナントFSH製剤
Time to pregnancyを考慮し、至適目標採卵数（8-14個）を得るための個別化投与量アルゴリズムを開発

レコベル®皮下注 12㎍/36 ㎍ /72 ㎍ペン

 効能又は効果
生殖補助医療における調節卵巣刺激＊本写真は見本用のペンを使用しています

効能又は効果に関連する注意
本剤の投与の適否は、患者及びパートナーの検査を十分に行った上で判断すること。
原発性卵巣不全が認められる場合や妊娠不能な性器奇形又は妊娠に不適切な子宮筋腫の合併等の妊娠に不適当な場合には本剤を投与しないこと。また、甲状腺機能低下、副腎機能低下、高プロラクチン血症及び下垂体又は視床下部腫瘍等が認められた場合、当該疾患の治療を優先すること

遺伝子組み換えFSH製剤の糖鎖構造

Fuc

チャイニーズ
ハムスター卵巣由来細胞
（CHO）

2.3SA

Gal

GlcNAcCHO由来細胞株
遺伝子組み換えFSH製剤

2.3SA

Gal

GlcNAc（ホリトロピン アルファ）

2.3SA

Gal

GlcNAc

2.3SA

Gal

GlcNAc

GlcNA
c
GlcNA
c
ASN

Man

Fuc
ASN

GalNac

GlcNA
c
GlcNA
c

GlcNAc

Gal

Man

2.3SA

Man

FSH受容体GlcNAc GlcNAc

2.6SA

ヒト由来細胞（PER. C6®）

FSHβ鎖

Gal

GlcNAc

デルタ）

2.3SA

Fuc

Man

（ホリトロピンGlcNAc

Man

FSHα鎖

Gal

Man

レコベル®

2.3SA

SA - シアル酸
GlcNAc - N-アセチルグルコサミン、 GalNAc - N-アセチルガラクトサミン （シアル酸転移酵素）
Fuc - フコース、Man -マンノース （糖）ASN-アスパラギン酸（中性極性側鎖アミノ酸）
Koechling, W. et al.:Endocr Connect.6:297-305, (2017)【利益相反】本研究はフェリング・ファーマ株式会社の支援により行われた。

α2.6結合シアル酸をもつ糖タンパク質の肝臓への取り込み
α2.6結合シアル酸を糖鎖末端にもつFSH製剤

肝臓

注: 循環血液中のFSH糖タンパク質のイメージ図

FSH（糖タンパク質）
α2.6シアル酸

アシアロ
糖タンパク質受容体（ASGPR）

α2.6結合シアル酸の循環濃度により、肝臓のASGPRは糖タンパク質の取り込みを調節（促進／抑制）している1,2)アシアロ糖タンパク質：
循環血流中にて糖鎖末端のシアル酸が外れてガラクトースがむき出しの形状となった糖タンパク質

 α2.6結合シアル酸を糖鎖末端に付加する糖タンパク質は、アシアロ糖タンパク質受容体（ASGPR）の生物学的機能に直接的に影響を及ぼすことで、全身循環中の糖タンパク質濃度の恒常性を維持している1-3)。
1. Park, EI. et al.:J Biol Chem.278(7):4597-4602, (2003)
2. Steirer, LM. et al.:J Biol Chem.284(6):3777–3783, (2009)
3. Olsson H et al. J Clin Pharmacol. ;54(11):1299-307 (2014)

レコベル群及びホリトロピン【海外第Ⅰ相試験 】

アルファ群の血清FSH濃度

レコベル(225 IU/day)

FSH (mIU/mL)

20

ホリトロピン アルファ(225 IU/day)

安全性
副作用の発現割合はレコベル群50%（12/24例）、ホリトロピ
ン アルファ群24%（6/25例）であり、主な副作用は緊張性頭痛（それぞれ33%（8/24 例） 、 12%（3/25例） ）、骨盤不快感（レコベル群13%（3/24例） ）等であった。
中止に至った有害事象はホリトロピン アルファ群で尿路感染が4%（1/25例（尿路感染））に発現した。死亡を含む重篤な有害事象は認められなかった。

15

10

6. 用法及び用量

5
評価期間

1

3

5

7

9

11

13

15 （日）

表：反復皮下投与7日目の薬理学的パラメーター
レコベル(n=24)

ホリトロピン
アルファ (n=24)

FSH AUC(mIU*h/mL)

1225±397

804±469

FSH Cmax(mIU/mL)

19.2±4.4

12.4±4.5

FSHクリアランス (L/h）

0.58±0.13

0.99±0.41

幾何平均比(90%信頼区間)

P value

1.74< 0.001 *1.60< 0.001 *通常、ホリトロピン デルタ（遺伝子組換え）として、投与開始前の血清抗ミュラー管ホルモン（AMH）値及び体重に基づき、下表に従い算出した投与量を、月経周期2日目又は3日目から1日1回皮下投与し、卵胞が十分に発育するまで継続する。なお、下表に従い算出した投与量が6μgを下回る場合は6μgを、12μgを上回る場合は12μgを、1日あたりの投与量とする。

(1.37-2.21)(1.38-1.86)

0.61(0.53-0.71)< 0.001 ** P <.05: ANOVA検定

Olsson, H. et al.:J Clin Pharmacol. 54(11):1299-1307, (2014)【利益相反】著者のうち3名はフェリング・ファーマ株式会社の社員である。
［承認時評価資料］社内資料：海外第Ⅰ相試験（CTD 2.7.6.4）

対 象：21～39歳の健康女性49例（レコベル群24例，ホリトロピン アルファ群25例）
方 法：レコベル225 IU又はホリトロピンアルファ225IUを腹部へ7日間反復皮下投与した際の安全性、忍容性及び薬物動態を評価するため、無作為化、二重盲検、実薬対照、反復投与試験を実施した。

AMH層別採卵数【国内第Ⅱ相試験】
16
14
12
採
卵 10
数
（
個 8
数
）
6

mean±SE

全被験者
高AMH層※2※3

P<.001

低AMH層※1
Mean±SEP<.001※3※3

P=.004※1：AMHが5.0～14.9 pmol/L (0.7-2.1ng/mL)※2：AMHが15.0～44.9 pmol/ L(2.1-6.3ng/mL)※3：採卵数を独立（転帰）変数、施設及びAMH層を因子とし、用量を共変量としたANCOVA
6. 用法及び用量
通常、ホリトロピン デルタ（遺伝子組換え）として、投与開始前の血清抗ミュラー管ホルモン（AMH）値及び体重に基づき、下表に従い算出した投与量を、
月経周期2日目又は3日目から1日1回皮下投与し、卵胞が十分に発育するまで継続する。なお、下表に従い算出した投与量が6μgを下回る場合は6μg
を、12μgを上回る場合は12μgを、1日あたりの投与量とする。

42

図：総患者及びAMH層別の採卵数【主要評価項目、FAS、サブグループ解析】

0
6

9

12

レコベル
(μg/day)

安全性

フォリトロピンベータ(150 IU/day)
副作用の発現割合は、レコベル6μg群16.2%（6/37例）、9μg群15.0%（6/40例）、12μg群35.0%（14/40例）、フォリトロピンベータ群34.1%（14/41例）であった。主な副作用は卵巣過剰 刺 激 症 候 群 が 6 μ g 群 1 0 . 8 % （ 4 / 3 7 例 ） 、 9 μ g 群 7 . 5 % （ 3 / 4 0 例 ） 、 1 2 μ g 群 1 7 . 5 % （ 7 / 4 0 例 ） 、
フォリトロピンベータ群22.0%（9/41例）、卵巣腫大がそれぞれ5.4%（2/37例）、7.5%（3/40例）、7.5%（3/40例）及び2.4%（1/40例）であった。死亡例は認められず、重篤な有害事象は9μg群で1例（子宮頚部出血）、フォリトロピンベータ群で2例（異所性妊娠、腹膜炎が各1例）に認められた。中止に至った有害事象は6μg群で4例（いずれも卵巣過剰刺激症候群）、9μg群2例（いずれも卵巣過剰刺激症候群）、12μg群6例（卵巣過剰刺激症候群3例、プロゲステロン増加3例）、フォリト
ロピンベータ群5例（いずれも卵巣過剰刺激症候群）に認められた。

対 象：IVF/ICSIのための調節卵巣刺激を受ける日本人女性158例
方 法：スクリーニング時のAMH値（低AMH層：5.0～14.9pmol/L及び高AMH層15.0～44.9pmol/L）を層別因子として、 月経周期の2～3日目に、レコベル6、9又は12μg/日群あるいは対照薬のフォリトロピンベータ（遺伝子組換え（以下、フォリトロピンベータ））150IU/日群のいずれかに1：1：1：1で均等に無作為割付した（フォリトロピンベータの1日用量150IUは15μgに相当する）。
各群のゴナドトロピンの1日量は刺激期間を通じ固定し、1日1回腹部へ皮下注射した。卵巣反応に応じて最長16日間投与とし、卵胞最終成熟の誘起の基準に達した時点又は周期が中止された時点で投与を終了することとした。

Ishihara, O. et al.:Fertil Steril. 30(20):32631-5,(2020)【利益相反】本研究はフェリング・ファーマ株式会社の支援により行われた。
［承認時評価資料］社内資料：国内第Ⅱ相試験（CTD 2.7.6.5）

血中FSH (µg/L)

レコベル投与時の体重別血中FSH濃度（推定値）（外国人データ）

体重（kg)

安全性

治療期間中の有害事象の発現例数、主な有害事象名、死亡例を含む重篤な有害事象、中止に至った有害事象について、本論文に記載無し。
安全性情報については添付文書を参照のこと。

対 象：21-～35歳の健康な女性40例。
方 法：レコベル37.5、75、150、225または450 IU（各群8例：治療薬群6例、プラセボ群2例）を腹部へ単回皮下投与した際の安全性、忍容性、薬物動態を調査するため、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、用量逐次漸増単回投与試験を実施した。得られたデータをもとに1コンパートメントモデルによって体重別（50, 75, 100kg）の血中FSH値を推定した。

Rose, TH. et al.:Drugs R D. 16(2):173-80, (2016)【利益相反】著者のうち4名はフェリング・ファーマ株式会社の社員又は元社員である。

レコベル個別投与量アルゴリズム（μg/日）
AMH(pmol/L)

<15

15～16

17

18

AMH
(ng/mL)

～2.03

2.04～
2.31

2.32～
2.45

12

0.19

0.18

1日あたりの投与量19～20 21～22 23～24 25～27 28～32 33～39

≥40

2.46～
2.59

2.60～
2.87

2.88～
3.15

3.16～
3.43

3.44～
3.85

3.86～
4.55

4.56～
5.53

5.54～

0.17

0.16

0.15

0.14

0.13

0.12

0.11

0.10

μg

μg / kg（体重）最大用量：12㎍/day

最小用量：6㎍/day

患者体重
(kg)
2.04
~
2.31

2.32
~
2.45

2.46
~
2.59

2.60
~
2.87

2.88
~
3.15

3.16
~
3.43

AMH (ng/ml)

3.44
~
3.85

3.86
~
4.55

4.56
~
5.53

5.54
~

レコベル
1日投与量
（µg）

6. 用法及び用量
通常、ホリトロピン デルタ（遺伝子組換え）として、投与開始前の血清抗ミュラー管ホルモン（AMH）値及び体重に基づき、下表に従い算出した投与量を、月経周期2日目又は3日目から1日1回皮下投与し、卵胞が十分に発育するまで継続する。なお、下表に従い算出した投与量が6μgを下回る場合は6μgを、12μgを上回る場合は12μgを、1日あたりの投与量とする。

Arce, JC. et al.:Nov Science Publishers 2016:83-102.【利益相反】本研究はフェリング・ファーマ株式会社の支援により行われた。
Nyboe Andersen A, et al. Fertil Steril 2017;107:387–396【利益相反】本研究はフェリング・ファーマ株式会社の支援により行われた。

試験デザイン【国内第Ⅲ相試験 （STORK） 】
卵胞評価による用量調節
リクエスト確認n=170
国内第Ⅲ相試験
347例

レコベル
AMHと体重に基づいた個別投与量アルゴリズム

Steps

1

2

3

4

5
Days※

6

7

8

9

1日用量は刺激期間を通して変更しない

n=177

フォリトロピン ベータ
従来の投与レジメン

Steps 試験デザイン• 評価者盲検：無作為化割り付け試験• 新鮮単一胚盤胞移植周期• GnRHアンタゴニストプロトコール（ 0.25mg/day)：Day 6~• 卵胞成熟トリガー（尿由来hCG 5000IU)• 黄体補充はルティナス® 300mg/day単剤投与• ゴナドトロピン製剤の投与期間は最長20日間とした。

1

2

3

4

開始用量
150IU（15µg）

5
Days※

6

7

8

9

卵巣反応に応じて
用量調節［承認時評価資料］社内資料：国内第Ⅲ相試験（CTD 2.7.6.7）

評価者盲検下での投与5日目以降の用量調節リクエスト
レコベル（N=170）フォリトロピンベータ （N=177）

研究医師からの薬剤増量リクエスト（投与6日目以降）あり

77 (45.3%)

80 (45.2%)

なし

93 (54.7%)

97 (54.8%)

研究医師からの薬剤減量リクエスト（投与6日目以降）あり

5 (2.9%)4 (2.3%)なし

165 (97.1%)

173 (97.7%)

0回

93 (54.7%)

97 (54.8%)

1回

46 (27.1%)

55 (31.1%)

2回

20 (11.8%)

18 (10.2%)

3回

11 (6.5%)

7 (4.0%)0回

165 (97.1%)

173 (97.7%)

1回

5 (2.9%)4 (2.3%)0 (0%)

82 (46.3%)

研究医師からの薬剤増量リクエスト回数

研究医師からの薬剤減量リクエスト回数

投与量調節をおこなった被験者数［承認時評価資料］社内資料：国内第Ⅲ相試験（CTD 2.7.6.7）

内分泌ホルモンの変化量【 国内第Ⅲ相試験（STORK）】
表示は平均値±SD

LH（IU/L）

n

刺激1日目

刺激6日目

刺激最終日

レコベル群

170

4.0±1.8

4.8±5.4

2.2±2.9

フォリトロピン ベータ群

177

4.2±2.3

5.0±5.5

1.9±1.6

P4（ng/mL）

n

刺激1日目

刺激6日目

刺激最終日

レコベル群

170

0.5±0.3

0.6±0.3

0.9±0.5

フォリトロピン ベータ群

177

0.6±0.6

0.6±0.4

1.2±1.0

FSH（IU/L）

n

刺激1日目

刺激6日目

刺激最終日

レコベル群

170

8.6±2.6

16.3±5.6

15.8±5.4

フォリトロピン ベータ群

177

8.5±2.515.4±3.7

17.6±5.4E2（pg/mL）

n

刺激1日目

刺激6日目

刺激最終日

レコベル群

170

48±19

752±4832085±1318

フォリトロピン ベータ群

177

47±22

957±7582496±1741［レコベル皮下注ペン承認時評価資料］社内資料：国内第Ⅲ相試験

有効性【 国内第Ⅲ相試験（STORK）：主要評価項目、サブグループ解析含む】
値は平均 ± 標準偏差, 中央値 (四分位範囲) 、又は%で示す。

年齢（歳）

レコベル
（N=170）フォリトロピンベータ（N=177）34.2 ± 3.5

34.0 ± 3.4

<35

51.8%

52.5%

35–37

30.0%

31.1%

38–40

18.2%

16.4%

体重（kg）BMI（kg/m2）

54.5±7.5
21.4±2.754.3±7.5
21.6±2.8

AMH (ng/mL)

2.55 (1.54-3.95)

2.34 (1.58-3.84)

AFC

11.5±6.9

11.4±6.9

刺激期間 (日)レコベル(n = 170)
8.9 ± 1.9

ホリトロピンベータ (n = 177)
8.8 ± 1.7

総投与量 (μg)*

83.5 ± 28.9

149.9±51.4

0.0%

46.3%

投与量を調整した患者

主要評価項目25

フォリトロピンベータ
Difference, 95%CI

20-2.2 (-3.9 to -0.5)

Difference, 95%CI- 1.2 (-2.3 to -0.1)

15

Difference, 95%CI

採
卵
数 10

0.1 (-1.0 to 1.3)（個） 5

P value.694a<.001a<.001b

ホリトロピン ベータ（質量表記）: 10mcg≒100IU
a : 年齢で調整したVan Elteren検定, b : χ2検定
対
方

レコベル

象：IVF/ICSIのための調節卵巣刺激を受ける日本人女性347例
法：実施医療機関及びスクリーニング時の血清AMH値（15pmol/L未満及び15pmol/L以上）を層別因子として、月経周期の2～3日目に、レコベル群又はフォリトロ
ピンベータ群のいずれかに1：1で均等に無作為割付し、卵巣刺激を開始した。
血清AMH値が15pmol/L未満の被験者はレコベルの1日用量を12μg/日とし、15pmol/L以上の被験者は0.19～0.10μg/kgの範囲の連続変数に基づき、血清AMH値及び体重によりレコベルの1日用量を決定した。1日用量は刺激期間を通じて固定し、最高用量は12μg/日、最低用量は6μg/日とした。フォリトロピンベータの1
日用量は投与開始から刺激5日目まで150IUで固定し、以降は卵巣反応に応じて75IU単位で調節可能としたうえで最高1日用量を375IUとした（フォリトロピン
ベータ150IUは15μgに相当する）。レコベル及びフォリトロピンベータの投与期間は最長20日間とした。

0

9.3

10.5

7.2

7.0

10.8 12.9

N=170

N=177

N=69

N=73

N=101

全体

低AMH層 ※1

N=104

高AMH層 ※2

図：採卵数【FAS、サブグループ解析を含む】※1：AMHが5.0～14.9 pmol/L ※2：AMHが15.0～44.9 pmol/L※：投与群及びAMH層を固定効果としたANOVA

95%CIの下限値は、事前に規定した非劣性マージンの－3.0個を上回り、採卵数についてレコベルのフォリトロピンベータに対する非劣性が検証されました。
［承認時評価資料］社内資料：国内第Ⅲ相試験（CTD 2.7.6.7）

有効性【 国内第Ⅲ相試験（STORK）、サブグループ解析含む】
a : AMHで調整したVan Elteren検定

（個）15

（%）
100

P = 0.141a

10

フォリトロピンベータ

MⅡ

80

卵 5
数

6.4
0

レコベル

7.1

N=170

N=177

レコベル
フォリトロピンベータ
図：MII卵数【副次評価項目： FAS】
b : AMHで調整したVan Elteren検定（%）100

臨
床
妊
娠
率

60

Difference, 95%CI

1.9% (-8.9% to 12.8%)40

P = 0.395b

80

20

60
受
精
率 40

0

31.9

29.8

26.8

29.0

35.4

30.4

N=135

N=141

N=56

N=62

N=79

N=79

全体

低AMH層 ※1

高AMH層 ※2

20

54.5
0

N=170

レコベル

57.1
N=177

フォリトロピンベータ

図：採卵した被験者の平均受精率【副次評価項目： FAS】
対
方

図：胚盤胞を移植した被験者の臨床妊娠率【重要な副次評価項目：FAS、サブグループ解析を含む】※1：AMHが5.0～14.9 pmol/l ※2：AMHが15.0～44.9 pmol/l※：AMHを因子としたマンテルヘンツェル検定

象：IVF/ICSIのための調節卵巣刺激を受ける日本人女性347例
法：実施医療機関及びスクリーニング時の血清AMH値（15pmol/L未満及び15pmol/L以上）を層別因子として、月経周期の2～3日目に、レコベル群又はフォリトロピンベータ群のいずれかに1：1で均等に無作為割付し、卵巣刺激を開始した。
血清AMH値が15pmol/L未満の被験者はレコベルの1日用量を12μg/日とし、15pmol/L以上の被験者は0.19～0.10μg/kgの範囲の連続変数に基づき、血清AMH値及び体重によりレコベルの1日用量を決定した。1日用量は刺激期間を通じて固定し、最高用量は12μg/日、最低用量は6μg/日とした。フォリトロピンベータの1日用量は投与開始から刺激5日目まで150IUで固定し、以降は卵巣反応に応じて75IU単位で調節可能としたうえで最高1日用量を375IUとした（フォリトロピンベータ150IUは15μgに相当する）。レコベル及びフォ
リトロピンベータの投与期間は最長20日間とした。

［承認時評価資料］社内資料：国内第Ⅲ相試験（CTD 2.7.6.7）

有害事象の発現割合【国内第Ⅲ相試験（STORK）】
レコベル（N=170）副作用発現割合（全体）フォリトロピンベータ（N=177）

N

%

N

%

32

18.8%

45

25.4%

死亡

18
5
4

10.6%
2.9%
2.4%

34
4
3

19.2%
2.3%
1.7%

0

0%

0

0%

重篤な有害事象※1

0

0%

2

1.1%

中止に至った有害事象※2

13

7.6%

18

10.2%

* p <0.05: Chi-squared test.

グレード1

腹部膨満及び腹部不快感。

グレード2

グレード1の症状に加え、悪心、嘔吐又は下痢を伴う。卵巣が5〜12cmに腫大。

中等度卵巣過剰刺激症候群

グレード3

主な副作用（2%以上）

卵巣過剰刺激症候群 *
卵巣腫大
骨盤液貯留

軽度卵巣過剰刺激症候群

軽度卵巣過剰刺激症候群の症状に加え、超音波検査で腹水を認める。

重度卵巣過剰刺激症候群
グレード4

中等度卵巣過剰刺激症候群の症状に加え、腹水又は胸水症の臨床所見を認める、又は呼吸困難を
伴う。

グレード5

上記の全てに加え、血液量の変化、血液濃縮による血液粘度増加、血液凝固の異常、腎灌流及び
腎機能の低下。

表 Golan分類：軽度、中等度及び重度卵巣過剰刺激症候群の分類※）【参照】※：Golan, A. et al.: Obstet Gynecol Survey.44(6): 430-40, (1989)※1：治験薬との因果関係が否定されなかった重篤な有害事象。フォリトロピンベータ群2例（いずれも卵巣過剰刺激症候群）に認められた。
※2：中止に至った有害事象は、レコベル群13例（卵巣過剰刺激症候群8例、プロゲステロン増加3例、インフルエンザ、ウイルス性上気道感染各1例）に、フォリトロピンベータ群18例（卵巣過剰刺激症候群14例、卵巣腫大2例、プロゲステロン増加、卵管水腫各1例）に認められた。
対 象：IVF/ICSIのための調節卵巣刺激を受ける日本人女性347例［承認時評価資料］社内資料：国内第Ⅲ相試験（CTD 2.7.6.7）

方 法：実施医療機関及びスクリーニング時の血清AMH値（15pmol/L未満及び15pmol/L以上）を層別因子として、月経周期の2～3日目に、レコベル群又はフォリトロピンベータ群のいずれかに1：1で均等に無作為割付し、卵巣刺激を開始した。
血清AMH値が15pmol/L未満の被験者はレコベルの1日用量を12μg/日とし、15pmol/L以上の被験者は0.19～0.10μg/kgの範囲の連続変数に基づき、血清AMH値及び体重によりレコベルの1日用量を決定した。1日用量は刺激期間を通じて固定し、最高用量は12μg/日、最低用量は6μg/日とした。フォリトロピンベータの1日用量は投与開始から刺激5日目まで150IUで固定し、以降は卵巣反応に応じて75IU単位で調節可能としたうえで最高1日用量を375IUとした（フォリトロピンベータ150IUは15μgに相当する）。レコベル及びフォリトロピンベータの投与期間は最長20日間とした。

小括7/7

レコベル皮下注ペン

 主治医の判断による用量調節ではなく、AMHおよび体重の投与量アルゴリズ
ムに基づく個別化用量調節
 採卵数8-14個の獲得を目標とした1日投与量
 投与初日の用量設定後は基本的に用量変更は行わない
 OHSSリスク低減の期待=「Time to pregnancy」を重視した個別卵巣刺激法⇒至適採卵数獲得のためのアルゴリズムにより、患者の身体的負担を最小化し、可能な限り早期に胚移植に進むことに貢献総括1/2Time to pregnancyを念頭においた治療戦略
全胚凍結

メリット

デメリット

新鮮胚移植

OHSS↓

早期の妊娠成立

子宮内環境を整えて胚移植が行える

凍結・融解のリスク（－）、AHA不要(?)

PGT実施可能ホルモン補充周期（薬剤の使用）不要

胚移植時期が遅れる

OHSS↑

凍結・融解のリスク（＋）、AHA必要(?)

子宮内環境が非生理的ホルモン補充周期（薬剤の使用）必要

PGT実施不可能総括2/2

累積妊娠率Time topregnancy

ｖｓ

累積妊娠率

Time topregnancy

累積妊娠率

OR
累積妊娠率

妊娠成立までの時間

Time topregnancy

患者タイプによって治療アプローチを再考する必要性？

謝 辞
座長の労をおとりくださいました、京野ARTクリニック
理事長の京野廣一先生、又、講演の機会を与えていただきましたフェリング・ファーマ社に深謝いたします。

ご清聴、誠にありがとうございました。