The Journal of Farm Animal in Infectious Disease
Vol.6 No.4 2017

総CHRONIC ENDOMETRITIS IS MYSTERIOUS

説

慢性子宮内膜炎の現状と今後の課題
竹林明枝、木村文則、花田哲郎、森宗愛菜、高島明子、村上
滋賀医科大学［要節

産婦人科学講座

約］

慢性子宮内膜炎は持続的なごく軽度の炎症と考えられ、細菌感染やその他の要因による反応性過程と考えられる。症状が乏しいことから、これまで臨床ではあまり意識されていなかった。しかし、近年、慢性子宮内膜炎は原因不明の不妊症や習慣流産と関連し、体外受精の成績を下げる因子であるとの報告され始めており、近年世界的に注目されている。頻度は不妊症患者の約 2.8-46％に及ぶことが明らかになっており、われわれは本疾患に着目して研究を行ってきた。
慢性子宮内膜炎の妊孕能に関する報告では反復着床障害の患者の 14-31%、原因不明不妊症の 28%、
反復流産の 9-13％に慢性子宮内膜炎を認めると報告されている。この原因の一つとして、我々は子宮内膜組織を用いた研究を行い、慢性子宮内膜炎を有する子宮内膜では間質細胞の脱落膜化障害があるのではないかと推測している。さらに、婦人科領域において近年増加傾向にある子宮内膜症と慢性子宮内膜炎について、子宮摘出標本を用いて調べた結果、両疾患に関連性があることをつきとめた。
慢性子宮内膜炎の治療方法については、現在のところ、抗生剤加療が主流となっている。国内外で複数の報告がなされているが、抗生剤の種類、投与量について統一されていないのが現状である。このよ
うに、慢性子宮内膜炎は、多くの難治性不妊症の患者を苦しめているにも関わらず、根本的な原因、治療法を含め、まだ明らかになっていないことが多く、今後も基礎的な研究が必要である。
キーワード：慢性子宮内膜炎、不妊症、習慣流産、脱落膜化、子宮内膜症

床症状に乏しい。このことから、産婦人科医の1．慢性子宮内膜炎とは間でもあまり認知されることがなく、これまでヒトの子宮内膜炎は、一般に急性子宮内膜炎

長い間、臨床的意義は不明であった。しかし、と慢性子宮内膜炎に分類される。急性子宮内膜

近年、慢性子宮内膜炎は原因不明の不妊症や習炎は一般に下腹部痛や発熱などの臨床症状を伴慣流産と関連し、体外受精の成績を下げる因子

う激しい炎症であり、組織学的には好中球の機であるとの報告され始めており［3-4］、世界的能層への浸潤を認める。原因は細菌感染などにに注目されている。頻度は不妊症患者の約 2.8-

よることが多いとされ、古くから認識されてい46% に及ぶとされる［5-9］。組織学的には、正る病態である［1］。これに対し、慢性子宮内膜

常の子宮内膜では認められない形質細胞の子宮炎は持続的なごく軽度の炎症と考えられ、細菌

内膜間質への浸潤を免疫組織染色にて確認する

感染やその他の要因による反応性過程と考えらことで診断される［10］。子宮鏡で子宮内腔をれる［2］。症状として性器出血や慢性骨盤痛、観察すると有茎性、血管新生を伴う 1mm 以下

持続する帯下等をみることもあるが、一般に臨のポリープや、充血した内膜や複数の赤点斑を認めることが多い（図 1）。

受理：2017年10月14日－ 103 －

家畜感染症学会誌
6 巻 4 号 2017

慢性子宮内膜炎の現状と今後の課題

図1
(A)
（A）

(B)
（B）

図1

子宮鏡による子宮内腔の観察(B) （A）内子宮口付近より子宮腔を観察（B）子宮底付近の子宮内膜を観察 ともに多数の赤点斑を認める。
ように変化することである［16-19］。ヒトの正2．慢性子宮内膜炎の妊娠への影響

常の子宮内膜間質細胞は着床にむけて脱落膜化

慢性子宮内膜炎の妊孕能に関する報告では反をおこすことが知られており、われわれは慢性

復着床障害の患者の 14-31%、原因不明不妊症

子宮内膜炎患者における脱落膜化への影響を調の 28%、反復流産の 9-13% に慢性子宮内膜炎

べた。17 人の患者（慢性子宮内膜炎陽性 9 名、を認めるという［3, 10-12］。さらに慢性子宮内陰性 8 名）より排卵後 7-8 日目の子宮内膜組織膜炎を加療することで体外受精の成績を改善すを採取し、子宮内膜間質細胞を単離、培養（13るという報告がある［13］。これらのことから

日間）した後、エストロゲン、プロゲスチンを

慢性子宮内膜炎患者では子宮内膜の胚受容能が添加後、培養液を解析し脱落膜化の指標である

低下している可能性があると推察される。そのプロラクチン（以下 PRL）、インスリン様成長

原因として、慢性子宮内膜炎では、排卵期に認因子結合タンパク質 ‐ 1（IGFBP-1）の濃度をめられる、汲み上げるような子宮内膜の動きを測定した。また、6well dish 中の細胞総数につ呈する症例が有意に少なく、このことが着床をいても、慢性子宮内膜炎の有無で比較、検討し阻害している可能性があるという報告［14］や、た。その結果、PRL、IGFBP-1 の濃度は慢性子

子宮内膜のリンパ球の subpopulation をフロー

宮内膜炎群で有意に低く（p<0.01）、細胞総数

サイトメトリーで解析し慢性子宮内膜炎の有無は慢性子宮内膜炎群で有意に高かった（p<0.05）

でその分布が異なることから何らかの免疫学的（図 2）。このことから、慢性子宮内膜炎におい異常がおきている可能性を示唆した報告［15］て脱落膜化が障害されている一方で細胞の増殖がある。しかしこれまでのところ、子宮内膜組能が亢進していることが推測された。さらに、織への直接的影響は明らかになっていない。

エストロゲン受容体（ERα、ERβ）、プロゲス

そこでわれわれは慢性子宮内膜炎における脱テロン受容体（PRA、PRB）について免疫組

落膜化について調べることとした。脱落膜化と織染色を行い H-score を慢性子宮内膜炎群と非は間質細胞がエストロゲンとプロゲステロンの

慢性子宮内膜炎群で比較した。その結果、ERα、影響で変化し、母胎間の栄養、ガス、排泄物のERβ の H-score は子宮内膜間質、上皮とも慢性交換に寄与し、プロラクチン、インスリン様成

子宮内膜炎群で有意に高く、PRA、PRB につ長因子結合タンパク質、interleukin-15 などをいても間質細胞では慢性子宮内膜炎群において産生し、着床と妊娠の維持に重要な機能をもつ

有意に高かった。PRB は上皮細胞では慢性子－ 104 －

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図２

図2

CHRONIC ENDOMETRITIS IS MYSTERIOUS

子宮内膜間質細胞を培養しエストロゲン、プロゲステロン添加後の脱落膜化の解析。
PRL、IGFBP-1の濃度は慢性子宮内膜炎群で有意に低く (p<0.01)、細胞総数は慢性子宮内膜炎群で有意に高かった(p<0.05)。子宮内膜症患者のみ抽出し、慢性子宮内膜炎の有無で比較検討した結果、
PRL濃度は慢性子宮内膜炎群で低い傾向があり（ｐ＝0.09）、IGFBP-1の濃度は慢性子宮内膜炎群
で有意に低く（p<0.05）、細胞総数は有意差を認めなかった。

宮内膜炎において高い傾向がみられ、PRA は

一方、慢性子宮内膜炎の治療は抗生剤投与が上皮細胞においては同等であった（図 3）。つ主流となっている。Cicinelli らは、慢性子宮内まり、通常であれば分泌期には発現量が減少す

膜炎陽性の子宮内膜組織を培養し培養結果に基るはずの ERs と PRs が、慢性子宮内膜炎ではづいて抗生剤を投与している。投与された抗生子宮内膜間質細胞の ERs と PRs および上皮細剤は、グラム陰性菌に対しニューキノロン系、胞の ERs の発現が高く維持されていることがグラム陽性菌に対しアモキシシリン / クラブラ

示唆された。これは、エストロゲンとプロゲス

ン酸、マイコプラズマ、ウレアプラズマに対しトーゲンに対する月経周期本来の反応性が阻害

ジョサマイシン、難治症例に対しミノマイシン

されていると考えられ、このことが脱落膜化障が経口投与されている。培養結果が陰性症例に害に関わり胚受容能を低下させている可能性が対してもセフェム系 + テトラサイクリン系 +あると推察した［20］。

メトロニダゾールが経口投与されている。抗生剤投与後に慢性子宮内膜炎の有無を再確認し3．慢性子宮内膜炎の原因と治療て、まだ慢性子宮内膜炎が認められた場合には

現 在、 慢 性 子 宮 内 膜 炎 の 主 た る 原 因 は抗生剤を繰り返し最大 3 クールまで投与されてEscherichia Coli, Enterococcus faecalis,

いる。その結果、慢性子宮内膜炎が治癒された

Streptococcus, and Staphylococcus）and/or

群が 75.4%、治癒しなかった群が 24.6% であっ

Mycoplasma/Ureaplasma などの感染と考えらた。両群の体外受精の成績を比較すると治癒されている。この細菌の子宮内腔への侵入経路にれた群が妊娠率、生児獲得率が有意に高く、着ついて Cicinelli らは 438 人の慢性子宮内膜炎患床率も有意差はないものの高い傾向があると報者について腟分泌物と子宮内膜組織の培養を行告している［22］。また、Kitaya らは 1st line

い、同一菌が検出された症例は 32.6% に過ぎず、

ド キ シ サ イ ク リ ン 200 mg 14 日 間、 そ の 後、異なる菌が検出された割合は 67.4% に及んだと

慢性子宮内膜炎が持続している患者は 2nd line

報告している［21］。つまり、慢性子宮内膜炎

メトロニダゾール 500 mg 14 日間とシプロフの細菌感染の経路については必ずしも腟内細菌

ロキサシンヒドロクロリド 400 mg 14 日間内の上行性感染とは限らない可能性があり、今後服加療している。その結果、1st line 内服にての研究を積み重ねていく必要がある。

92.3% が治癒され、2nd line にて 99.1% が治癒－ 105 －

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慢性子宮内膜炎の現状と今後の課題

図3

図3

エストロゲン受容体（ERα、ERβ）、プロゲステロン受容体（PRA、PRB）について免疫染色を行いH-scoreを慢性子宮内膜炎群と非慢性子宮内膜炎群で比較した。その結果、ERα、ERβのH-scoreは子宮内膜間質、上皮とも慢性子宮内膜炎群で有意に高く、PRA、PRBについても間質細胞では慢性子宮内膜炎群において有意に高かった。PRBは上皮細胞では慢性子宮内膜炎において高い傾向がみられ、PRAは上皮細胞においては同等であった。

したとしている。さらに治癒した群は慢性子宮クラス窩・S 状結腸・直腸・仙骨子宮靱帯・腟・内膜炎陰性群と比較して生児獲得率が有意に高外陰部・膀胱・腹壁・肺・臍など）に生着し徐々くなると報告している［23］。以上のように国に進行し、月経困難症や性交痛、不妊症を伴い、内外で抗生剤の有効性を示す複数の報告がなさ

長期にわたって女性の quality of life を脅かすれているが、抗生剤の種類、投与量について統慢性疾患であり［24］、生殖世代の女性の約 10-

一されていないのが現状である。

15% に 認 め ら れ る［25-26］。 発 生 原 因 はSampson により 1927 年に提唱された、月経時

4．慢性子宮内膜炎と子宮内膜症に剥がれ落ちた子宮内膜の一部が卵管を逆走しところで、ヒト特有の疾患として、子宮内膜て卵巣や腹部臓器に達して増殖する、月経血逆症という病態が知られている。子宮内膜症とは流説が最も有力視されているが［27］、今日に子宮内腔にしか存在しないはずの子宮内膜や子至るまで確固たる原因は明らかになっていな

宮内膜様の組織が、子宮以外の場所（卵巣・ダい。

－ 106 －

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CHRONIC ENDOMETRITIS IS MYSTERIOUS

こうした状況を背景として、子宮内膜症組織

ろ（陽性群 28 名、陰性群 43 名）、慢性子宮内において、B 細胞が存在しないのに形質細胞が膜炎陽性群では 64.3% の患者が子宮内膜症を有存在しているとの報告［28］があること、また、したにも関わらず、慢性子宮内膜症陰性群では

慢性子宮内膜炎と子宮内膜症ともに子宮内膜に37.2% のみであった。（p=0.026）。そこで慢性関連する疾患で慢性炎症が存在することから慢

子宮内膜炎に関わる因子について調べるために性子宮内膜炎と子宮内膜症の関連性について調

多変量解析を施行した結果、慢性子宮内膜炎にべることとした。

図4

影響のある因子は子宮内膜症のみであった（表図42）。その他、子宮内膜症進行期別の慢性子宮内(A)
膜炎陽性率を比較したが有意差は見られなかった（表 3）。以上の結果より、統計学的に慢性
子宮内膜炎と子宮内膜症の関連性が示唆されることを報告した。しかし、子宮内膜症と慢性子宮内膜炎の因果関係は不明であり、腹腔内の子
宮内膜症組織から分泌される何らかの因子が経卵管的に子宮内に流入することにより慢性子宮内膜炎が発症している可能性も推測された［29］。
さて、子宮内膜症患者が不妊にいたるメカニズムとしては骨盤内癒着による卵管機能低下、腹腔内の炎症物質の卵母細胞、精子、胚への影
(B)

(A)
（A）

（B）

良性の婦人科疾患にて子宮摘出を行った 71
症例について子宮内膜症の有無で分類し（子宮内膜症群 34 名、非子宮内膜症群 37 名）、慢性
子宮内膜炎の陽性率を比較した。子宮内膜を含むパラフィン切片を CD138（形質細胞の特異的マーカー）で免疫組織染色を行い、子宮内膜間質に 2 個以上の形質細胞が認められるものを
慢性子宮内膜炎と診断した（図 4）。その結果、子宮内膜症を有する患者の 52.9% に慢性子宮内膜炎を認めたのに対し、子宮内膜症を持たない
患 者 で は 27.0% に し か 認 め ら れ な か っ た（p=0.031）（表 1）。さらに、慢性子宮内膜炎陽性群と陰性群に分けて患者背景を検討したとこ

図4(B)

子宮内膜を含むパラフィン切片をCD138（形質細胞の特異的マーカー）で免疫組織染色を施行。
慢性子宮内膜炎陽性症例では形質細胞は子宮内膜の広範囲に認められた。
（A）× 40（B）×400 Bar = 100μm

表1子宮内膜症を有する患者の52.9％に慢性子宮内膜炎を認めたのに対し、子宮内膜症を持たない患者では27.0％にしか認められなかった。
慢性子宮内膜炎発生率 (%)

子宮内膜症群

n=34

非子宮内膜症群

表2p-value

52.94（18/34）

n=37

0.031

27.02（10/37）

慢性子宮内膜炎に関わる因子について調べるために多変量解析を施行した。結果、慢性子宮内膜炎に影響のある因子は子宮内膜症のみであった。
変数

回帰係数

P

オッズ比

95%CI

子宮内膜症

1.111

0.028

3.037

1.129-8.174－ 107 －

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表3

慢性子宮内膜炎の現状と今後の課題

子宮内膜症進行期別の慢性子宮内膜炎陽性率を比較した。結果、有意差は見られなかった。
r-AFS 分類

慢性子宮内膜炎発生率（%）

Stage I （n=5）

40.0（2/5）

Stage II （n=4）

50.0（2/4）

Stage III（n=10）70.0（7/10）

Stage IV （n=15）

46.7（7/15）

Stage
I+II vs. III+IV

p-value44.4（4/9）
P=0.702756.0（14/25）

響、黄体機能の低下、卵母細胞の質の低下、子いことから［35］、われわれは子宮内膜症と慢

宮内膜の胚受容能の低下などが推測されている性子宮内膜炎は関連性があるのではないかと推［30］。胚受容能に関する報告では、Simon らが測するに至った。

子宮内膜症を有さない donor の卵子を子宮内そこで、子宮内膜症患者の正所性子宮内膜間膜症を有する recipient に移植した場合、妊娠質細胞のエストロゲン、プロゲスチン添加培養率、生産率は低下しないが、子宮内膜症を有す

実験においても前述したような脱落膜化障害がる donor の卵子を子宮内膜症のない recipient

おきていることが報告されている［36-37］こに移植した場合、妊娠率、生産率は低下するととから、先に記した研究において、対象から子いう報告がなされ、子宮内膜症は卵の質に影響

宮内膜症患者のみ抽出し、慢性子宮内膜炎の有するが子宮内膜には影響しないのではないかと無に分類した上で同様の解析を行った。その結推 測 さ れ た［31］。 し か し、 こ の 報 告 は果、PRL 濃度は慢性子宮内膜炎群で低い傾向

recipient 側が移植の際にホルモン剤等の影響があり（p=0.09）、IGFBP-1 の濃度は慢性子宮により、子宮内膜が適切な環境に変わった可能内膜炎群で有意に低く（p<0.05）、細胞総数は性も考えられる［32］。一方で、最近の報告では、

有 意 差 を 認 め な か っ た。 ま た、Western

子宮内膜症を有する患者の自然流産率が高いこblotting も 施 行 し、 慢 性 子 宮 内 膜 炎 患 者 のとや［33］、体外受精において着床率や妊娠率

IGFBP-1 のタンパク発現は減少していることが低いことが報告されており［34］、子宮内膜が示唆された（図 5）。さらに PRL と IGFBP-1症患者の子宮内膜の胚受容能に関してはいまだの mRNA は定量的 real time PCR においても未解明と思われる。子宮内膜症の正所性子宮内減少していた（図 6）。このことから、慢性子膜は遺伝子発現の異常や免疫学的異常を認める

宮内膜炎は子宮内膜症とは独立して脱落膜化をこと、また骨盤内子宮内膜症病巣の再発率が高障害している因子であることが示唆された。

図8

図5

図2の実験の続き Western blottingも施行し、慢性子宮内膜炎患者のIGFBP-1のタンパク発現は減少していることが示唆された。

－ 108 －

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図9

図6

図 2の実験の続き PRLとIGFBP-1のmRNAは定量的real time PCRにおいても減少していた。

5．まとめ
慢性子宮内膜炎は、多くの難治性不妊症の患者を苦しめているにも関わらず、根本的な原因、治療法を含め、まだ明らかになっていないことが多く、今後も基礎的な研究が必要である。い
まだ謎の多い、着床不全、習慣流産との関連を紐解いていきたい。
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CHRONIC ENDOMETRITIS IS MYSTERIOUS

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家畜感染症学会誌
6 巻 4 号 2017

慢性子宮内膜炎の現状と今後の課題

Present Status and Future Subject of Chronic Endometritis

Authors
Akie Takebayashi
Fuminori Kimura
Tetsuro Hanada
Aina Morimune
Akiko Takashima
Takashi Murakami
Department of Obstetrics and Gynecology,
Shiga University of Medical Science【Abstract】
Chronic endometritis is a persistent inflammation of uterine endometrium and it is diagnosed
histopathologically as plasmacyte infiltration within the endometrial stromal compartment. It is usuallyasymptomatic or presents only with subtle symptoms such as abnormal uterine bleeding, pelvic pain, dyspareunia,
and leucorrhea. Recent studies have reported that chronic endometritis is associated with infertility and recurrent
abortion. It occurs 2.8-46% in infertile women.
It has been identified in 14-31% of repeated implantation failures after in vitro fertilization-embryo transfer,
28% of unexplained infertility, and 9-13% of unexplained recurrent miscarriages. We investigated about
decidualization of eutopic endometrium with chronic endometritis and suggests that chronic endometritis modifies
decidualization of human endometrial stromal cells through untuning the function of sex steroid hormone receptor.
Moreover, we recruited endometriosis and non endometriosis women who underwent hysterectomy for
gynecological disease. Their specimens of eutopic endometrium were investigated about chronic endometritis. The
data suggests the association between endometriosis and chronic endometritis.
A number of investigators reported major treatment is a course of antibiotics. However, the type or dose ofantibiotics are not standardized in the world. As described above, cause and treatment of chronic endometritis areless well understood, although a lot of women are disordered. Analysis of the disease is required as soon as
possible.
Keywords: Chronic endometritis, Infertility, Recurrent abortion, Decidualization, Endometriosis－ 112 －