2017 年 6 月 25 日

総田中＝最近の C 型肝炎治療～ C 型肝炎撲滅を目指して

1説

最近の C 型肝炎治療～ C 型肝炎撲滅を目指して
田 中 靖 人 ＊はじめに抵抗性などの宿主側因子の重要性が多数報告されわ が 国 の C 型 肝 炎 ウ イ ル ス（HCV：hepatitisている。一方、ヒトゲノム計画の成功により、ヒC virus）感染者は約 200 万人存在するとされる。

ト遺伝子は個人差として約 300 個に 1 個、全ゲノ

HCV は一旦感染すると 7 ～ 8 割が慢性肝炎に移ムで約 1,000 万カ所の一塩基多型（SNP； single

行し、治療によるウイルスの消失が得られなけ

nucleotide polymorphism）が存在し、この SNP

れば、20 ～ 30 年、あるいはそれ以上の期間を経が個々の疾患の発症、薬剤反応性や副作用に大きて肝硬変、肝癌へと進展することが知られていく関与することが続々と明らかとなってきている。C 型肝炎治療の目標は、HCV 持続感染によっる。2009 年、ゲノムワイド関連分析法（GWAS；て惹起される慢性肝疾患の長期予後の改善、即genome-wide association study）の手法を用いて、ち、肝発癌ならびに肝疾患関連死を抑止すること

わが国および欧米より、genotype 1 の C 型慢性肝にある。この治療目標を達成するため抗ウイル疾患患者に対する PEG-IFN/RBV 治療効果に極めス療法を行い、HCV の排除を目指す。近年、Directて強く関連する予測因子として、IL28B 遺伝子多Acting Antivirals（DAAs）の登場により、HCV に型が報告された 1）2）。Genotype 1 の C 型慢性肝疾

対する治療効果は飛躍的に向上した。本稿では、C患患者における PEG-IFN/RBV 併用療法におい型肝炎撲滅を目指した現状について概説する。て、19 番染色体の IL28B 遺伝子周辺の複数の SNPは治療効果に極めて強く関連し、代表的な SNP

1．インターフェロン治療効果と IL28B 遺伝子多である rs8099917 が、治療反応群（著効群＋再燃型群）ではメジャーホモ接合体（TT）、無効群ではC 型慢性肝疾患の治療は 2004 年に承認された

ヘテロ / マイナーホモ接合体（TG/GG）の割合がペグインターフェロン / リバビリン（PEG-IFN/高く、TG/GG を有する患者では治療抵抗性であるRBV）併用療法によって格段に進歩したが、難ことが示された。2010 年には「IL28B の遺伝子診治例である genotype 1 型、高ウイルス量症例で断によるインターフェロン治療効果の予測評価」

は 50% 程 度 の 著 効（SVR；sustained virologicalとして新規先進医療に認可され、治療前に遺伝子response）しか得られず、約 20% はこの併用療法型を測定することにより高確率に治療効果を予測が無効であることが知られている。このため、治し、治療適応を判断するといった個別化治療が可療効果予測に関連する様々な要因が報告されてき能となった（図 1）。

た。すなわち、HCV genotype、ウイルス量、コア領域や NS5A 領域のアミノ酸変異などのウイル

2．Direct Acting Antivirals（DAAs）の登場

ス側因子に加えて、PEG-IFN/RBV のアドヒアラ

C 型肝炎ウイルスのプラス 1 本鎖 RNA ゲノムはンス、年齢、性差、肝線維化進展度、インスリン

約 9,600 塩基対であるが、このうちウイルス粒子に取り込まれない非構造領域は、NS2 ～ NS5B 領＊名古屋市立大学大学院医学研究科病態医科学ウイルス学分野教授、名古屋市立大学病院中央臨床検査部部長、同院肝疾患センター副センタ―長（たなか やすひと）

域に分けられている。現在、直接型抗ウイルス薬（Direct Acting Antivirals； DAAs）の標的となっ2

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明日の臨床

Vol.29No.1ているのはこのうちNS3/4A、NS5A、
NS5B領域でfree 治療が日常臨床で用いられるようになったあり、それぞれプロテアーゼ活性、ウイルスゲノ（図 2）。2014 年、わが国で最初の IFN-free 治療とム複製複合体形成、RNA 依存性 RNA ポリメラー

して DCV+ASV が承認され、その後、ソホスブゼ活性を有している。わが国では、NS3/4A プロ

ビル /NS5A 阻害薬であるレディパスビル（SOF/テアーゼ阻害薬としてはテラプレビル（TVR）、LDV）、NS5A 阻害薬オムビタスビル / NS3/4A プシメプレビル（SMV）、アスナプレビル（ASV）なロテアーゼ阻害薬パリタプレビル / リトナビル

ど、NS5A 複製複合体阻害薬としてはダクラタス（OBV/PTV/r）が承認された。

ビル（DCV）、レジパスビル（LDV）など、NS5B 阻a）ダクラタスビル / アスナプレビル（DCV+ASV）

害薬としてソホスブビル（SOF）が承認され、作併用療法

用機序の異なる複数の DAA 製剤を併用する IFN-DCV+ASV 併用療法は、2014 年 7 月に IFN 不適

図１

IL28B 遺伝子検査に基づいた個別化治療

図２

DAA の分類と作用機序2017 年 6 月 25 日

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3格・不耐容症例、前治療無効例に対して保険認可

薬剤耐性変異であるが、プロテアーゼ阻害剤され、2015 年 3 月には保険適用制限が撤廃され、であるアスナプレビルの耐性変異として NS3-4A

ゲノタイプ 1 型 C 型慢性肝炎・代償性肝硬変症例

領域 D168A/E/V が、NS5A 阻害剤であるダクラすべてに対して使用が保険認可された。本療法はタスビルの耐性変異として NS5A 領域 L31M/V

IFN フリーの抗ウイルス療法であり、これによっと Y93H が存在する。IFN 不適格・不耐容例、前てIFNの多彩な副作用は回避できる反面、この薬治療無効群を対象とした国内第 3 相試験では、治剤に関しては薬剤耐性変異や肝障害などの副作用療前におけるダイレクトシークエンス法により、の問題があるため、ウイルス性肝疾患の治療に十L31M/V が 全 体 の 3.7%、Y93H が 14.0% に 存 在 し分な知識・経験をもつ医師により、適切な適応判た。IFN（+RBV）不 適 格・ 不 耐 容 群 で は、 治 療断がなされた上で行われることが条件となった。

前の Y93H 変異なし・ありの SVR 率はそれぞれ

図３

DCV+ASV 治療：実臨床 (n=625)～ NS5A 93H 変異の有無による SVR12 ～図４

DCV/ASV failure：多剤耐性4

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明日の臨床

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95.3%・ 47.6% と報告されていたが 3）、我々の多b）ソホスブビル / レディパスビル（SOF/LDV）：

施設共同研究の成績でも、治療前の Y93H 変異

日本国内で行われた第 3 相臨床試験の対象症例

な し・ あ り の SVR 率 は そ れ ぞ れ 88.3%・ 48.0%

は、ゲノタイプ 1 型 C 型慢性肝炎 265 例（77.7%）及と Y93H 変異により治療効果は低下した 4）（図 3）。

び代償性肝硬変 76 例（22.3%）で、初回治療 166 例、さらに重要な点は、DCV+ASV 併用療法の治療不既治療 175 例であった 5）。それぞれの群において、成功例では、図 4 に示す如く、NS5A 領域多重耐リバビリンの有無で 1：1 ランダムに割り付けら性変異ウイルス、あるいは両剤に対する多剤耐性れた。全体の SVR12 は 99% であり、SOF/LDV 群ウイルスが高頻度に出現する 。こうした多重・は初回、既治療群ともに 100% の SVR12 が得られ多剤耐性変異ウイルスは高度耐性能を獲得しておた（図 5）。一方、SOF/LDV/RBV 群では、初回治り、新規治療法の登場が待たれる。

療の96%、既治療の100%でSVR12が達成された。

4）

図５

C 型肝炎治療の変遷

図６

ジェノタイプ 1（GT1）

ウイルス肝炎患者の現状（2011 年）

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また、ベースラインに NS5A 変異を有する症例にが蓄積された。一方、失敗例の NS5B 領域の変異

おいても高い SVR12 が得られており（99%）
、自も検討したが、新たな耐性変異の出現が見られな然界に存在する NS5A 変異に対しては高い奏効率かった。

が期待できる。
c）NS5A 多重変異に対する方策

3. HCV 感染者の拾い上げと陽性者の受診勧奨

DCV+ASV 併用療法の治療不成功例では、前HCV 治療の進歩により、多くの方が恩恵を受

述 の 如 く NS5A 領 域 の Y93/L31V/M 変 異 あ る

けることができる時代となった（図 5）。しかし、いは L31V/Q54H/Y93H 多重耐性変異が出現し、厚労省研究班の発表では、肝炎ウイルスの感染長期にわたり検出される。特に、後者は高度耐を知らない人が約 80 万人、さらに検診で肝炎陽性能に加えてウイルス複製能も高く、LDV など性を指摘されているが専門医療機関を受診できてNS5A 阻害剤の効果は低下する可能性がある。実いない人が同じく約 80 万人に上ると推定されて際、DCV+ASV 併用療法の治療不成功例に対すいる（図 6）。国が定める肝炎対策基本法に基づいる SOF/LDV の SVR12 は 71% と報告されており、て愛知県では、保健所における無料肝炎ウイルス

NS5A多重変異、
IL28Bマイナータイプ、線維化進検査、あるいは医療機関における無料肝炎ウイル展（肝硬変）が治療不成功の因子であった 。我々ス検査を推進している。さらに、肝炎陽性者に対の検討でも DAA 再治療の SVR12 は、65% と限定する専門医療機関への受診勧奨も行っている。す的であり、治療失敗例ではさらに NS5A 多重変異

なわち、フォローアップにより肝炎ウイルス検査

6）

図７

WHO の肝炎撲滅に向けた目標

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明日の臨床文受検後の陽性者を早期治療に繋げるとともに、ウVol.29

No.1

献

イルス性肝炎患者等の重症化予防を図ることを目

1） Ge D, et al： Genetic variation in IL28B predicts hepatitis

的として、一定の条件を満たす「助成の対象者」に

C treatment-induced viral clearance. Nature 461： 399-401,

該当する方を対象に、肝炎ウイルスの初回精密検査又は定期検査を受けた際の医療費の自己負担分を助成している。詳細は、「あいち肝炎ネットワー
ク」のホームページを参照されたい。今後も HCV感染者の拾い上げと陽性者の受診勧奨を啓発していきたい。
おわりにWHO も 2030 年を目途に、C 型肝炎の撲滅を目

2009.
2） Tanaka Y, et al： Genome-wide association of IL28B withresponse to pegylated interferon-alpha and ribavirin
therapy for chronic hepatitis C. Nat Genet 41： 1105-1109,
2009.
3） Chayama K, Suzuki F, Suzuki Y, et al. All-oral dual
combination of daclatasvir plus asunaprevir compared withtelaprevir plus peginterferon alfa/ribavirin in treatmentnaive Japanese patients chronically infected with HCV
genotype 1b： results from a phase 3 study. Hepatology.
2014； 60： 1135A.

標に掲げた（図 7）。インターフェロンフリーの内

4） Iio E, Shimada N, Abe H, et al. Efficacy of daclatasvir/

服治療により、これまで治療することのできなasunaprevir according to resistance-associated variants in

かった多くの患者が治療可能となり、HCV を完全

chronic hepatitis C with genotype 1. J Gastroenterol. 2016に排除することができる時代となった。ただし、現在もなお難治例（unmet needs）が存在するのも事実で、１）非代償性肝硬変（腹水や黄疸）、２）
DAA 失敗に伴う多剤・多重・高度耐性変異例、
３）genotype 3 再治療例が挙げられる。
C 型肝炎は治療の進歩により制御できる時代となったが、今後は HCV 排除よりも背景肝の改善及び肝癌の制御が課題となる。特に、高齢、線維化進展例においては SVR 後も一定の頻度で発癌例が見られる可能性があり、SVR 後の肝発癌予測因子の検討を含めて、効率的なフォローアップ体制の構築が望まれる。
本稿に COI（利益相反）はありません

May 28.
5） Mizokami M, Yokosuka O, Takehara T, et al. Ledipasvir
and sofosbuvir fixed-dose combination with and withoutribavirin for 12 weeks in treatment-naive and previously
treated Japanese patients with genotype 1 hepatitis C：
an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet Infect Dis.
2015 Jun；15（6）：645-53.
6） Akuta N, Sezaki H, Suzuki F, et al. Retreatment efficacy
and predictors of ledipasvir plus sofosbuvir to HCV
genotype 1 in Japan. J Med Virol. 2017 Feb；89（2）：284290.