ドライマウスのセルフメディケーションに向けた
口腔内に適用する製剤の開発
名古屋市立大学大学院 薬学研究科 薬物送達学分野
たがみ田上たつあき辰秋

講師

ドライマウスのセルフメディケーションに向けた
口腔内に適用する製剤の開発

名古屋市立大学 大学院薬学研究科

調査・研究者氏名田上辰秋【要旨】
ドライマウス（口渇・口腔乾燥症）はセルフメディケーションが必要な身近な疾患として、主に歯科領域で口腔ケアの研究が行われてきた。しかしながら、ドライマウスに対する市販医薬品や剤形のバリエーションはまだ少なく、製剤研究の余地が存在する。本研究は患者が親しみやすい剤形として、特にグミ剤に着目し、唾液分泌を促すうまみ成分（アミノ酸）などを含有した製剤を調製する。製剤・材料試験の結果を通して、口腔内に適用するドライマウス用製剤の評価法の確立に貢献する。

１、調査・研究目的
ドライマウス（口渇、口腔乾燥症）は唾液分泌が減少している状態のことであり、生活の乱れやストレス、花粉症などのくすりの副作用で生じてしまう身近な疾患である。唾液中の酵素による抗菌作用が得られなくなるため、口腔内細菌が増殖して口臭や歯周病の原因になるだけでなく、高齢者にとっては、嚥下障害や誤嚥性肺炎につながる可能性がある。高齢者においては、ポリファーマシーの副作用として頻繁にみられる副作用である。また口腔乾燥症は、頭頚部がん患者が放射線治療を受けたときによく生じる副作用として知られている。以上より、超高齢化社会である日本では、ドライマウスはセルフメディケーションが重要な疾患の1つとして捉えられている。
ドライマウスに対する口腔ケアに関する研究は、主に歯科領域で研究されてきた。
その一方で、ドライマウスの医薬品においてはシェーグレン症候群に対するピロカルピン錠と口腔ケア用の医薬部外品（保湿剤）などがあるのみであり、製剤学的観点で剤形に関する研究はまだ少ないのが現状である。そこで本研究は、未開拓であるドライマウス用製剤に着目し、患者が親しみやすい剤形としてグミ剤の剤形に焦点を当てて製剤処方に関する研究を行う。グミ剤は咀嚼することにより唾液の分泌を促すタイプの製剤であり、日本薬局方の製剤総則では、口腔内に適用する製剤に相当する。しかし現在、口腔乾燥症で市販されている医薬品の中にグミ剤はない。本計画を遂行してドライマウス用製剤の製剤評価法の確立に貢献するだけでなく、味116

覚受容体を刺激し唾液分泌を促す成分や、虫歯（う蝕）を促進しない方法を模索する。
本研究では、まず①現在市販されているドライマウスに適用される製剤について調査を行った。
ドライマウスに対する製剤の現状を調査することは、ニーズを理解することにつながると考えられる。
次に②ドライマウス用のグミ剤として使用するにあたり、グミの基材とその役割について調査を行った。グミの基材における役割を理解することにより、有用なグミ製剤の開発につながると考えた。
さらに③実際にドライマウス用グミ剤を作製した。グミ剤の作製には、研究室が保有する 3Dバイオプリンターを用いた。3D プリンターを用いた医薬品の製造がこれまでに数多く報告されており、筆者はこれまでに 3D プリンターを用いて、錠剤 [1-5]、坐剤 [6,7]、フィルム剤 [8]、眼科用パッチ剤 [9]、ナノメディシン徐放製剤 [10]、そして今回に関連するグミ剤 [11] について報告を行っている。3D プリンター医薬品に関する英文総説 [12,13]、そして、筆者が最近書いた邦文総説 [14,15] を参考にしていただきたい。今回の検討では、3D プリンターを用いて、ドライマウス用のグミ剤を作製し各種評価を行った。

２、調査・研究方法
2-1

プリンターインク（製剤処方）の作製

グミ剤の基材を水に溶解し、原薬としてグルタミン酸ナトリウムとイノシン酸ナトリウムを溶解した。また糖アルコールの一つである還元水あめを添加した。最後にヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）を加熱したサンプルに攪拌下で混合することによりプリンターインクを作製した。プリンターインクの物性を評価するために回転粘度計を用いて粘度の測定を行った。
2-2

3D バイオプリンターを用いたグミ剤の調製

まず、グミ剤の形状を 3D CAD ソフトを用いて 3D デザインを行った。前項目で作成したプリンターインクを 3D プリンター専用のシリンジに充填し、その後ノズルをシリンジ装着した。
次にインクを充填したシリンジを 3D プリンターにセットした。プリンターのステージの位置合わせを行ったあと、ソフトウェアを用いて 3D プリンターを行い、グミを印刷した。グミを乾燥し、乾燥前後のグミ重量や、グミの強度、薬物放出の測定を行った。
また、咀嚼操作によるグミの旨味を定量するするため、味覚センサー（インテリジェントセンサーテクノロジー社）を用いて旨味の定量を行った。

117

３、調査・研究成果
3-1

ドライマウスに使用されている医薬品の調査（表 1）

ドライマウスに適用される医薬品は大きくわけて、口腔内環境を乾燥させないためのものと、唾液分泌を促すものにわけられる。前者に関しては口のなかを潤すためのものとして、サリベー
トという人工だ液スプレーが市販されている。またヒアルロン酸が含まれた洗口液やスプレー、そしてグリセリンが含まれた保湿ジェルなどが市販されている。
また、後者の唾液分泌を促す医薬品として、サリグレンカプセルやエボザックカプセル（セビメリン塩酸塩水和物）、サラジェン錠（ピロカルピン塩酸塩）が市販されている。また口腔（唾
液腺）マッサージをして唾液量の増加を行う医療機器（サリオーラ）が市販されている。
3-2

グミ剤に使用される基材と添加剤

現在、グミの医薬品は市販されていないため、市販されている菓子としてのグミ剤やゼリー剤の基材について調査を行った。海外のグミでは HARIBO（Starmix や Golden Bears）のよ
うにハードグミがある一方で、日本ではソフトグミも人気である。また、一般的なグミ成分はゼラチンであるが、近年の宗教的理由やトレンドからゼラチンを含まないグミも多く作られている。
ゼリー剤について、アリセプトゼリーなどのゼリー剤が市販されている。まずグミ剤の成分としてゼラチンが挙げられる。ゼラチンは加温すると体温付近で容易に溶解することから、優れた基材として広く利用されている。ゼラチン以外の基材としては、多糖類が汎用されている。例えば、ペクチンは増粘安定剤としての役割を持ち、カルボキシメチルセルロースナトリウムやアルギン酸ナトリウムなども同様の役割を示す。また、増粘剤としてアラビアガムや加工でんぷん、プルランが含まる。その他、キサンタンガムはグアガムやローカストビーンガムと組み合わせるとゲル強度や粘度について相乗効果を示すことが知られている。また多糖類としてカラギーナンが知られている。カラギーナンは複数のタイプが知られており、イオンに依存して凝固することが知られている。上記のアリセプトゼリーにも使用されており、医薬品として使用実績もある。
その他、添加材として糖アルコールがグミに含まれていた。ソルビトールやマンニトールといったもので、これらは低カロリーの甘味料として加えられている。またアセスルファム K のように高甘味度甘味料も含まれている。
3-3

3D バイオプリンターを用いたグミ製剤の調製

本研究では、グミ剤に含む原薬としてグルタミン酸ナトリウムとイノシン酸ナトリウムの合剤に焦点をあてた。これらを混合することで効果的かつ相乗的に旨味が得られることが知られて118おり、このことはカツオと昆布の合わせだしとして経験的にもよく知られている（図 1）。また、昆布茶による旨味により唾液の分泌を促す研究が行われている。
この原薬に加えて、前項目でリサーチしたグミの基 材を加えた。さらに増粘 剤であるHPMC を本研究では添加した。この理由として HPMC を加えることにより、半固形材料押し出し方式 3D プリンターに適した粘度域のプリンターインクが得られることが挙げられる。3D
バイオプリンターは付加製造法といって、プリンターインクを底面から積層することにより目的物を作製する（図 2）。さらに、いくつかの製剤処方を検討することにより、グミ剤を調製することに成功した（図 3 に複数のドライマウス用グミ剤を作製した例を挙げる）。
また、ドライマウス用グミ剤の溶出試験を行った（図 4）。グルタミン酸ナトリウムやイノシン酸ナトリウムは、今回の場合は生体内から吸収されることを目的とはしていないが、参考のために実験を行った。その結果、組成によって溶出挙動が異なることがわかった。また、この結果は、味覚センサーを用いた旨味定量の結果と異なるものであった。

４、考察
これまでの検討では、ゼラチンをベースとした小児用グミ剤の作製を検討してきた [11]。ゼラチンは体内で溶解するため、生体内での吸収性に優れていることが薬物溶出試験により明らかになっている。本検討では、宗教的な理由で牛や豚のゼラチンを服用できない人やヴィーガン志向の人を想定し、ゼラチンを使用しないグミ剤の製造に着手した。調査結果により使用されているグミ剤を用いて 3D プリンターインクを作製し、HPMC を添加して調製することにより、いずれのプリンターインクにおいてもプリンタブルな粘度域を示した。その一方で、3D プリンティング後に乾燥して得られたグミ剤の強度を測定したところ、組成によって大きく異なることが明らかとなった。
また味覚センサーを用いて in vitro の咀嚼操作を行った後、旨味を測定したところ、ほとんどの組成において旨味が得られたため、今回調製したグミ剤は、原薬であるグルタミン酸ナトリウ
ムとイノシン酸ナトリウムが口腔内で十分に放出されることが示唆された。その一方で、pH 変化する物質（特に酸性）を製剤組成に添加した場合、旨味が大きく低下する事例が生じたことから、pH 変化には注意をする必要があることが分かった。製剤組成と実際に得られたグミ剤の物性の関係を調べることが有用であると考えており、現在その関係を統計的手法により調査している。
また、ドライマウス用のグミ剤の溶出試験を行ったところ、処方によって薬物の溶出挙動が異なることがわかった。実際の旨味の値と相関はなかった。この理由として、咀嚼の in vitro 操作が溶出試験器（パドル法）と比較して、強力な連続操作であるため、薬物の放出が早まり、溶119

出試験と差が生まれたのではないかと考察している。

５、まとめ
いくつかの製剤組成で作成したグミ剤は、咀嚼に適した強度を示し、かつ咀嚼により十分な旨味を示すことが示唆された。さらに従来のグミ剤と比較して、3D プリンターによる製造の観点から、検討する必要があったものの、製剤の調製に有用な多くの情報を得ることができた。グミ剤は咀嚼操作があるため、特に咀嚼する強度に関する測定法についてより測定方法を深めて必要があると思われる。またゼリー剤においてもゼリー強度の測定にブルーム値が採用されているが、これはゼラチンゼリーの測定基準であり、さらに食品ベースの基準を取り入れる必要があるものと思われる。そしてグミ剤は、水分状態によって強度が大きく異なる。水分含量によって薬物溶出挙動が異なってくることが予想されるため、グミ剤の保存方法だけでなく、製剤安定性試験を行う必要があると考えられる。また今回は in vitro のみの検討を行ったが、ドライマウスに関する製剤を検討する場合は、唾液分泌量を測定することが必要であり、少なくとも動物実験による定量的な実験が今後必要になるものと思われる。

６、調査・研究発表（口頭叉は誌上発表）
現在、学会発表および英語論文草稿の準備をしています。

７、引用文献1) Tagami T, Fukushige K, Ogawa E, Hayashi N, Ozeki T. 3D Printing Factors
Important for the Fabrication of Polyvinylalcohol Filament-Based Tablets. Biol PharmBull. 2017;40 (3):357-364.
2) Tagami T, Nagata N, Hayashi N, Ogawa E, Fukushige K, Sakai N, Ozeki T.
Defined drug release from 3D-printed composite tablets consisting of drug-loaded
polyvinylalcohol and a water-soluble or water-insoluble polymer filler. Int J Pharm.
2018;543(1-2):361-367.
3) Tagami T, Morimura C, Ozeki T. Effective and simple prediction model of drug
release from "ghost tablets" fabricated using a digital light projection-type 3D printer.

120

Int J Pharm. 2021;604:120721.
4) Tagami T, Ando M, Nagata N, Goto E, Yoshimura N, Takeuchi T, Noda T, Ozeki T.
Fabrication of Naftopidil-Loaded Tablets Using a Semisolid Extrusion-Type 3D Printerand the Characteristics of the Printed Hydrogel and Resulting Tablets. J Pharm Sci.
2019;108 (2):907-913.
5) Tagami T, Kuwata E, Sakai N, Ozeki T. Drug Incorporation into Polymer Filament
Using Simple Soaking Method for Tablet Preparation Using Fused Deposition
Modeling. Biol Pharm Bull. 2019;42(10):1753-1760.
6) Tagami T, Hayashi N, Sakai N, Ozeki T. 3D printing of unique water-soluble polymerbased suppository shell for controlled drug release. Int J Pharm. 2019;568:118494.
7 ) Tagami T, Ito E, Hayashi N, Sakai N, Ozeki T. Application of 3D printing technologyfor generating hollow-type suppository shells. Int J Pharm. 2020;589:119825.
8) Tagami T, Yoshimura N, Goto E, Noda T, Ozeki T. Fabrication of Muco-Adhesive
Oral Films by the 3D Printing of Hydroxypropyl Methylcellulose-Based CatechinLoaded Formulations. Biol Pharm Bull. 2019;42(11):1898-1905.
9) Tagami T, Goto E, Kida R, Hirose K, Noda T, Ozeki T. Lyophilized ophthalmologic
patches as novel corneal drug formulations using a semi-solid extrusion 3D printer.
Int J Pharm. 2022;617:121448.
10) Liu J, Tagami T, Ozeki T. Fabrication of 3D-Printed Fish-Gelatin-Based Polymer
Hydrogel Patches for Local Delivery of PEGylated Liposomal Doxorubicin. MarDrugs. 2020;18 (6):325.
11) Tagami T, Ito E, Kida R, Hirose K, Noda T, Ozeki T. 3D printing of gummy drug
formulations composed of gelatin and an HPMC-based hydrogel for pediatric use. Int
J Pharm. 2021;594:120118.
12) Elkasabgy NA, Mahmoud AA, Maged A. 3D printing: An appealing route forcustomized drug delivery systems. Int J Pharm. 2020;588, 119732.

12113) Pravin, S., Sudhir, A. Integration of 3D printing with dosage forms: A new perspective
for modern healthcare. Biomed Pharmacother. 2018;107, 146–154.
14) 田上 辰秋 , 尾関 哲也 「フロンティア研究シリーズ.
: 3D プリンターを用いた医薬品の製造と患者に合わせたオーダーメイド医薬品への応用」粉体工学会誌 . 2020;57,633-639.

15) 田上 辰秋 , 尾関 哲也 .「研究・技術の開発 : ３Ｄプリンターを用いた錠剤以外の剤形の調製に関する最近の研究～グミ・チュアブル錠・坐剤を例に～」製剤機械技術会誌

2021;30(2), 19-25.
表、図及び写真表、図及び写真表、図及び写真表 1. 口腔乾燥症に対する医薬品例
成分

商品名効果表１．
口腔乾燥症に対する医薬品例表 1.人工だ液スプレー
口腔乾燥症に対する医薬品例サリベート

口腔内環境の保湿

オーラルウェットスプ 口腔内環境の保湿成分洗口液（ヒアルロン酸配合） 商品名
効果
レー、絹水
人工だ液スプレーサリベート
口腔内環境の保湿
口腔用ジェル

洗口液（ヒアルロン酸配合）
セビメリン塩酸塩水和物

うるおいキープ

口腔内環境の保湿

オーラルウェットスプ 口腔内環境の保湿
サリグレンカプセルや 唾液分泌促進

レー、絹水

エボザックカプセル

口腔用ジェル

うるおいキープ

セビメリン塩酸塩水和物

サリグレンカプセルや 唾液分泌促進

ピロカルピン塩酸塩
口腔マッサージ（医療機器）

サラジェン錠口腔内環境の保湿唾液分泌促進サリオーラ

近赤外線・超音波により唾

エボザックカプセル液を促す

ピロカルピン塩酸塩

サラジェン錠唾液分泌促進口腔マッサージ（医療機器）

サリオーラ

近赤外線・超音波により唾液を促す

図１． グルタミン酸ナトリウムとイノシン酸ナトリウムの混合比が旨味に与える相乗効果。

図１． グルタミン酸ナトリウムとイノシン酸ナトリウムの混合比が旨味に与える相乗効果。
図１． グルタミン酸ナトリウムとイノシン酸ナトリウムの混合比が旨味に与える相乗効果。

図２． 3D プリンターによるグミ剤造形の模式図。付加製造法といって底面から順番にノズルからインクが積層されることにより目的物が造形される。

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図２． 3D プリンターによるグミ剤造形の模式図。
図３．実際に 3D プリンターで付加製造法といって底面から順番にノズル作成したグミ剤の例。
からインクが積層されることにより目的物が
図３．実際に 3D プリンターで作成したグミ剤の例。
造形される。

図４．ドライマウスのグミ剤の溶出試験結果の例
図４．ドライマウスのグミ剤の溶出試験結果の例．実際に 3D プリンターで作成したグミ剤の例。

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