2020 年 3 月 5 日

解門脇＝胃がん化学療法の臨床開発と展望

1

説

胃がん化学療法の臨床開発と展望
門脇 重憲＊

ゲノム解析技術の進歩に伴い，がんの理解もゲノム情報を中心として格段に進んでいる。胃がんにおいてもゲノム情報に基づく治療に期待が寄せられたが、現時点で特定の分子異常に対して有効な薬剤はHER2 高発現例に対するトラスツズマブのみである。最近になり、免疫チェックポイント阻害剤の有効性が示され、併用療法を中心に臨床開発が活発に進められている。高頻度マイクロサテライト不安定性、EBウイルスや combined positive score などの PD-L1 発現を中心とした有効性バイオマーカーについても報告がされつつある。分子標的治療薬については、クローディン 18.2 などの新たな標的分子に対する薬剤開発とともに、HER2 についても抗体薬物複合体などの製剤改良によりあらためて治療標的として注目されている。
Clinical development and future prospects of chemotherapy for patients with advanced gastric cancer
Author：Shigenori Kadowaki; Department of Clinical Oncology, Aichi Cancer Center Hospital
Abstract：With the progress of understanding of cancer centering on genome information, treatment
based on genomic alterations has also been expected for advanced gastric cancer. However, the only
effective drug for specific molecular abnormalities is trastuzumab for patients with HER2 positive
advanced gastric cancer. Recently, the effectiveness of immune checkpoint inhibitors has been
demonstrated, and clinical development is being actively promoted with a focus on combination
therapies. Efficacy biomarkers such as microsatellite instability high, Epstein-Barr virus and combined
positive score of PD-L1 have been reported. As for molecular targeted therapeutics, along with drug
development for new target molecules such as claudin 18.2, HER2 is also an attracting attention as atherapeutic target again due to formulation improvements such as antibody drug conjugates.

＊愛知県がんセンター 薬物療法部医長（かどわき しげのり）
キーワード：胃がん、免疫チェックポイント阻害剤、分子標的治療薬、クローディン 18.2、HER2

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門脇＝胃がん化学療法の臨床開発と展望

明日の臨床Vol.32

No.1

1．胃がんに対する標準治療

はじめに
近年、次世代シークエンサーなどのゲノム解析

これまでに行われた臨床試験の結果をもとに、技術が急速に進歩し、多くのがん種でゲノム情胃癌治療ガイドライン（2018 年、第 5 版）において報に基づいた治療が可能となりつつある。一方、推奨されている化学療法レジメンを図１に示す

胃 が ん に お い て は 2011 年 に human epidermal

１）

growth factor receptor（HER）ファミリーである療法であり、HER2 陽性の場合、さらにトラスツ

HER2 陽性進行胃がんに対してトラスツズマブがズマブを併用する。immunohistochemistry（IHC）

承認され、受容体型チロシンキナーゼを標的とし

3 ＋ ま た は fluorescence in situ hybridization

た分子標的薬に期待されたが、現時点で有効性（FISH）陽性の進行胃がん（HER2 陽性胃がん）をが証明できた薬剤は vascular endothelial growth

対象に、1 次治療として化学療法に対するトラス

factor receptor-2（VEGFR2）を標的としたラムシ

ツズマブの OS 上乗せ効果を検証する第 3 相試験

ルマブのみである。第 2 相試験の結果から期待さ（ToGA）の結果、トラスツズマブ併用群で有意れ た mesenchymal epithelial transition（MET）に良好（中央値 11.1 ヵ月 vs. 13.8 ヵ月、ハザード

タンパク高発現例に対する抗 HGF 抗体薬リロ

比 0.74、95% 信頼区間 0.60-0.91、P=0.0046）であっツ ム マ ブ、 前 臨 床 試 験 で 期 待 さ れ た fibroblast

た。HER2 高 発 現 例（IHC2+ か つ FISH 陽 性 ま た

growth factor（FGFR）増幅例に対する FGFR 阻は IHC3+）においてさらに OS 延長効果（中央値害剤 AZD4575、HER2 標的薬であるトラスツズマ

11.8 ヶ 月 vs. 16.0 ヶ 月、 ハ ザ ー ド 比 0.65、95% 信

ブ・エムタンシン（T-DM1）やラパチニブなど多頼区間 0.51-0.83）が示されている２）。これらの薬くの薬剤が有効性を示すことができず、分子標的剤の治療に対して不応または不耐となった場合、薬の開発は厳しい状況であった。このような状況

2 次治療としてパクリタキセル＋プラセボ併用療の中、2017 年に免疫チェックポイント阻害剤であ法とパクリタキセル＋ラムシルマブ併用療法を比る抗 programmed cell death 1（PD-1）抗体ニボル

較した第 3 相試験（RAINBOW）の結果、ラムシル

マブの有用性が示され、免疫チェックポイント阻

マブ併用群が無増悪生存期間（PFS：progression-

害剤を中心とした臨床開発が活性化している。そfree survival）お よ び 全 生 存 期 間（OS：overallの他にも細胞間密着結合における膜貫通タンパ

survival）を有意に延長したことからパクリタキ。1 次治療はフッ化ピリミジン＋プラチナ併用

ク claudin-18（CLDN18.2）などが新たな標的分子

セル＋ラムシルマブ併用療法が推奨されているとして注目されており、臨床開発が進められてい３）る。本稿では、胃がんに対する化学療法の臨床開比較した第 3 相試験（ATTRACTION-02）の結果、発状況と今後の展望について概説する。

ニボルマブによる OS 延長効果が検証されており。3 次治療においてはニボルマブとプラセボを、3 次治療以降の標準治療として推奨されてい４）

図１

胃癌ガイドラインで推奨されている化学療法レジメン

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門脇＝胃がん化学療法の臨床開発と展望る。また、2 次治療においてイリノテカンとパク

3

テカンを使用することも推奨されている。

リタキセルを比較した第 3 相試験（WJOG4007）の結果、イリノテカンの OS における優越性は示さ

2．最近の臨床試験データれなかったが、両群の OS は良好であり、3 次治療

上記のガイドラインの根拠となった、もしくは以降割合がパクリタキセル群で 89%（イリノテカ

ガイドライン発出後に報告された主な第 3 相臨床ン使用が 74%）、イリノテカン群で 71%（タキサン

試験の結果を表１（殺細胞薬）および表２（分子標使用が 60%）と高かった５）。この結果から 2 次治療的治療薬）に示す。

でパクリタキセル施行後に 3 次治療以降にイリノa）1 次治療

表１

表２

殺細胞薬の主な第 3 相臨床試験

分子標的薬（免疫チェックポイント阻害剤含む）の主な第 3 相臨床試験

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門脇＝胃がん化学療法の臨床開発と展望

明日の臨床Vol.32No.1

1 次治療に関しては、JCOG1013 試験の結果、S-1

らに 2019 年の欧州臨床腫瘍学会で高頻度マイク＋シスプラチンにドセタキセルを上乗せする意

ロサテライト不安定性（MSI-H）を有するサブグ

義は検証されなかったが 、S-1 とロイコボリンの

ループの結果が報告された。ペムブロリズマブと合剤である TAS118 ＋オキサリプラチン併用療法の比較において CPS 1 以上の OS（中央値 8.5 ヵ月と標準治療のひとつである S-1 ＋シスプラチン併

vs. 未達、ハザード比0.29、95%信頼区間0.11-0.81）

用療法の第 3 相比較試験（SOLAR）の結果、前者

および CPS 10 以上の OS（中央値 13.6 ヵ月 vs. 未の OS おける優越性が検証され、今後標準治療の達、ハザード比 0.21、95% 信頼区間 0.06-0.83）ともひとつとなる可能性がある 。分子標的治療薬ににペムブロリズマブが良好な成績であった 10）。まついても HER ファミリーである HER1（EGFR）

た、標準化学療法＋ペムブロリズマブとの比較にや HER2 を標的とした薬剤開発が行なわれてき

おいても同様に、CPS 1 以上の OS（中央値 8.5 ヵ月

たが、トラスツズマブを除いて OS の上乗せを示

vs. 未達、ハザード比0.37、95%信頼区間0.14-0.97）

すことができなかった（表２）。2 次治療においておよび CPS 10 以上の OS（中央値 13.6 ヵ月 vs. 未OS 延長効果を示しているラムシルマブの有効性

達、ハザード比 0.26、95% 信頼区間 0.07-0.99）ともを検証した第 3 相試験（RAINFALL）においても、にペムブロリズマブで良好な成績であったものの

主要評価項目である PFS は延長したが、OS（中央

上乗せ効果はペムブロリズマブ単独と同等であっ

値 10.7 vs. 11.2 ヵ月、ハザード比 0.962、95% 信頼た。この結果から、MSI-H を有する場合、初回治

区間 0.801-1.156、P=0.6757）の延長は認めなかった療としてペムブロリズマブ単独もしくは併用療法

６）

７）

。

が治療選択肢になりうること、ペムブロリズマブ

一方で免疫チェックポイント阻害剤についてに化学療法を上乗せする意義は乏しいことが示唆

８）は有望な結果が報告されている。2019 年の米国されている。

臨 床 腫 瘍 学 会 お い て、combined positive scoreb）2 次治療（CPS）1 以上の患者を対象に化学療法＋プラセボ

2 次治療において有効性が示されている分子併用療法を対照群としてペムブロリズマブ単剤

標 的 治 療 薬 は 前 述 の 通 り、 ラ ム シ ル マ ブ の みもしくは併用療法の有効性を検証する第 3 相試

で あ る。HER2、Poly（ADP-ribose）polymerase

験（KEYNOTE-062）の結果が報告された 9）。化学（PARP）、PD-1 を標的とする薬剤の臨床試験が行療法＋ペムブロリズマブ併用療法の OS におけるわれたものの有効性を示すことができなかった

優越性は CPS1 以上（中央値 11.1 vs. 12.5 ヵ月、ハ（表２）。PARP は DNA 損傷修復に関わる分子で

ザ ー ド 比 0.85、95% 信 頼 区 間 0.70-1.03、P=0.046）

あり、PARP 阻害薬であるオラパリブは BRCA 変

および CPS10 以上（中央値 11.1 vs. 12.3 ヵ月、ハ異を有する乳がんや卵巣がんに対する有効性が報

ザード比 0.85、95% 信頼区間 0.62-1.17、P=0.158）い

告されている。2 次治療としてパクリタキセルにずれのグループにおいても OS 延長効果を示すこ

対するオラパリブの上乗せ効果を検討するランダとができなかった（図２Ａ）。ペムブロリズマブ

ム化第 2 相試験の結果、主要評価項目の PFS に関

単剤については、OS における非劣性（中央値 11.1

しては有意な差を認めなかったが（中央値 3.55 ヶvs. 10.6 ヵ月、ハザード比 0.91、95% 信頼区間 0.69-

月 vs. 3.91 ヶ月，ハザード比 0.80）、OS は併用群

1.18、非劣性マージン1.2）
が示された
（図２Ｂ）
。し

が有意に良好（中央値 8.3 ヶ月 vs. 13.1 ヶ月、ハかし、カプランマイヤー曲線は途中で交差してザード比 0.56、80% 信頼区間 0.35-0.87、P=0.01）でおり、長期成績についてはペムブロリズマブがあった 11）。さらに ATM は DNA の損傷に反応し良好であるものの短期成績が不良であることか

DNA 損傷応答機構を活性化させる蛋白質である

ら、CPS（1 以上）
はペムブロリズマブのバイオマー

が、ATM 低発現例でさらに OS 上乗せが示唆されカーとしては不完全であることが示唆された。さた（中央値 8.2 ヶ月 vs. 未到達、ハザード比 0.35、

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580% 信頼区間 0.22-0.56、P=0.002）。この結果から

0.66-1.03）ともに改善することができなかった 13）。

治療効果に期待されたが、プラセボ対照第 3 相試

一方、MSI-H を有するサブグループでの奏効割合

験（GOLD）の結果、オラパリブ併用群で有効性が（16.7% vs. 46.7%）と OS（中央値 8.1 ヵ月 vs. 未達、示唆されたものの、統計学的に有意な OS 延長を

ハザード比 0.42、95% 信頼区間 0.13-1.31）、CPS10

認めなかった 。

以上での OS（中央値 8.0 ヵ月 vs. 10.4 ヵ月、ハザー

12）

PD-1 抗体ペムブロリズマブとパクリタキセル

ド比 0.64、95% 信頼区間 0.41-1.02）においてペムブを比較する第 3 相試験（KEYNOTE-061）の結果、ロリズマブが良好な成績を示しており、CPS10 や

CPS1 以上の患者において、主要評価項目である

MSI-Hはペムブロリズマブの有効性のバイオマー

PFS（中央値4.1ヵ月 vs. 1.5ヵ月、ハザード比1.27、カーになり得ることが示唆されている。

95% 信 頼 区 間 1.03-1.57）お よび OS（ 中央 値 8.3 ヵ

VEGF/VEGFR 経 路 は 制 御 性 T 細 胞（Treg）、

月 vs. 9.1 ヵ 月、 ハ ザ ー ド 比 0.82、95% 信 頼 区 間

M2 マ ク ロ フ ァ ー ジ や 骨 髄 由 来 免 疫 抑 制 細 胞

図２

KEYNOTE-062 試験のOS 結果（CPS1 以上）

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明日の臨床Vol.32

No.1（MDSC）などの免疫抑制細胞の誘導や樹状細胞の奏効割合 44% と極めて有望な結果が報告されて成熟阻害や機能抑制に関与することが知られていおり 19）、今後の臨床開発に期待される。

る 14）。同経路を阻害することにより免疫学的に腫瘍微小環境を改善することにより免疫チェックポ

3．今後の期待される治療と展望イント阻害剤の効果を増強することが示唆されて

a）免疫チェックポイント阻害剤

おり、多くのがん種で併用療法の開発が進めら

前 述 の KEYNOTE-062 試 験 の 結 果、1 次 治 療れている。2 次治療においてラムシルマブ＋ニボ

において免疫チェックポイント阻害剤の OS 延

ルマブ併用療法の第 1/2 相試験の結果、奏効割合

長効果は示されなかったが、標準化学療法をオ

26.7%、PFS 中央値 2.89 ヶ月、OS 中央値 17.05 ヶ月

キサリプラチンベースとしてニボルマブの生存と有望な結果が報告されている 。さらにパクリ

延長効果を検証する 2 つの大規模な第 3 相試験

タキセル＋ラムシルマブ＋ニボルマブ併用療法の（ATTRACTION-4/CheckMate-649）は 症 例 集

第 1/2 相試験も報告されており、奏効割合 37.2%、

積 が 終 了 し、 結 果 が 期 待 さ れ る。 ま た、HER2

PFS 中央値 5.1 ヶ月と有望な結果が得られており陽性胃がんを対象に標準化学療法にペムブロ

15）、今後の治療開発に期待される。

リズマブの上乗せ効果を検証する第 3相試験b）3 次治療以降（KEYNOTE-811）も進行中である。

16）

3 次 治 療 以 降 に お い て mammalian target ofb）抗 HER2 ADC

rapamycin（mTOR）阻害剤や VEGFR2 阻害剤ア

前述の通り、ラパチニブ、トラスツズマブ・

パチニブの有効性を検証する臨床試験が行われた

エムタンシン、ペルツズマブなど多くの薬剤がが、いずれも失敗に終わっている（表２）。3 次治

臨床開発されたが、有効性を示すことができな療において初めて OS 延長を証明した薬剤は先述

かった。このような状況の中、製剤改良によりしたニボルマブであり、ATTRACTION-2 試験の有望な薬剤が登場している。HER2 に対する抗体

結果、PFS（中央値 1.45 ヵ月 vs. 1.61 ヵ月、ハザー

薬物複合体であるトラスツズマブ・デルクステ

ド比 0.63、95% 信頼区間 0.51-0.78）および OS（中央カン（DS-8201）はトラスツズマブにペイロードと値 4.14 ヵ月 vs. 5.26 ヵ月、ハザード比 0.60、95%

してトポイソメラーゼ I 阻害剤であるエキサテカ

信頼区間 0.49-0.75）の有意な延長を示している４）。

ン誘導体が安定したリンカーを介して結合した

さらに 2 レジメンの治療歴を有する患者を対象に薬剤で、薬物抗体比が 7 ～ 8 と高く、バイスタン

プラセボ対照のトリフルリジン・チピラシルの第ダー効果により HER2 低発現腫瘍にも有効である

3 相試験（TAGS）の結果、OS 延長（中央値 3.6 ヵ月とされている。第 1 相試験の胃がんコホートの結vs. 5.7 ヵ月、ハザード比 0.69、95% 信頼区間 0.56-

果、治療歴を有する HER2 陽性例おける奏効割合0.85）が検証され 、薬事承認に至っている（表43.2%（19/44）と有望な結果を示した 20）。現在、3

１）。

次治療以降の HER2 陽性胃がんを対象に化学療法

17）

先 述 し た VEGF/VEFGR 経 路 に 加 え て、RETを対照とするランダム化第 2 相試験（DESTINY-や RAF 遺 伝 子 は 下 流 の MAPK 経 路 や JAK1/2–

Gastric01）の登録が終了し、その結果が期待され

STAT1 経路を介して免疫抑制に関与するため、ている。

レゴラフェニブなどのマルチキナーゼ阻害剤c）抗クローディン（CLDN）18.2 抗体（VEGFR、B-RAF、RET、KIT など）も免疫チェックローディン（CLDN）18.2 は細胞間密着結合に

クポイント阻害剤との併用療法は有望と考えられ

関わるたんぱく質である。ゾルベツキシマブはている 。標準治療不能・不耐の胃がん、大腸が

CLDN 18.2 に対する IgG1 キメラモノクローナル

んを対象に行われたレゴラフェニブ＋ニボルマブ

抗体である。1次治療においてCLDN 18.2陽性（腫の第 1b 相試験の結果、胃がんコホートにおいて

瘍細胞の 40% 以上で中～強陽性）進行胃がんを対18）2020 年 3 月 5 日

門脇＝胃がん化学療法の臨床開発と展望

7象として、標準化学療法（エピルビシン＋オキサ〔文献〕

リプラチン＋カペシタビン）と標準化学療法＋ゾ

1） 胃癌治療ガイドライン 医師用 2018 年 1 月改訂 第 5 版、胃癌

ルベツキシマブを比較するランダム化第 2 相試験（FAST）の結果、主要評価項目である PFS（中央値 4.8 ヵ月 vs. 7.9 ヵ月、ハザード比 0.47、95% 信
頼区間 0.31-0.70）は併用群で有意に良好であり、学会編、金原出版
2） B a n g Y J , V a n C u t s e m E , F e y e r e i s l o v a A , e t a l .
Trastuzumab in combination with chemotherapy versus
chemotherapy alone for treatment of HER2-positive
advanced gastric cancer. Lancet 2010; 376 : 687-97.

OS（中央値8.4ヵ月 vs. 13.2ヵ月、ハザード比0.51、

3） Wilke H, Muro K, Van Cutsem E, et al. Ramucirumab plus

95% 信頼区間 0.36-0.73）に関しても良好な成績を

paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with

示 し た 。 こ の 有 望 な 結 果 に よ り、1 次 治 療 のpreviously treated advanced gastric or gastro-oesophageal

21）

CLDN 18.2 陽性（腫瘍細胞の 75% 以上で中～強陽性）進行胃がんを対象に 2 つの第 3 相試験（GLOW、
Spotlight）
が進行中である。

junction adenocarcinoma（RAINBOW）: a double-blind,randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15 : 1224-35.
4） Kang, YK, Boku N, Satoh T, et al. Nivolumab in patientswith advanced gastric or gastro-oesophageal junction
cancer refractory to, or intolerant of, at least two previous

おわりに胃がんにおいてはこれまでに多くの分子標的治療薬の臨床試験が失敗に終わったが、最近になり免疫チェックポイント阻害剤やトリフルリジ
ン・チピラシルの有効性が示され、さらに免疫チェックポイント阻害は併用療法としていくつか

chemotherapy regimens（ONO-4538-12, ATTRACTION-2）:
a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.
Lancet 2017; 390 : 2461-71.
5） Hironaka S, Ueda S, Yasui H, et al. Randomized, openlabel, phase III study comparing irinotecan with paclitaxel
in patients with advanced gastric cancer without severe
peritoneal metastasis after failure of prior combinationの有望な結果が示されつつある。新たな標的分子

chemotherapy using fluoropyrimidine plus platinum: WJOG

CLDN18.2 に対する標的治療薬の開発も進められ

4007 trial. J Clin Oncol 2013; 31 : 4438-44.

ており、今後の治療開発が大いに期待される。
COI disclosure
講演料：日本イーライリリー、中外製薬、小野薬品工業、エーザイ、メルク、ブリストル・マイヤーズ・スク
イブ、バイエル薬品
治験研究費（施設：愛知県がんセンター）：イーライリリー、大鵬薬品工業、小野薬品工業、ブリストル・マイ
ヤーズ・スクイブ

6） Yamada Y, Boku N, Mizusawa J, et al. Docetaxel plus
cisplatin and S-1 versus cisplatin and S-1 in patients withadvanced gastric cancer（JCOG1013）: an open-label, phase3, randomised controlled trial. Lancet Gastroenterol Hepatol
2019; 4 : 501-10.
7） Kang Y, Chin K, Chung H, et al. A phase III study of TAS118 plus oxaliplatin versus S-1 plus cisplatin as first-line
chemotherapy in patients with advanced gastric cancer（SOLAR study）. Ann Oncol 2019; 30（supplt_4）: Abstract
LBA-003.
8） Fuchs CS, Shitara K, Di Bartolomeo M, et al. Ramucirumabwith cisplatin and fluoropyrimidine as first-line therapy
in patients with metastatic gastric or junctional
adenocarcinoma（RAINFALL）: a double-blind, randomised,
placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2019; 20 :420-35.
9） T a b e r n e r o J , V a n C u t s e m E , B a n g Y - J , e t a l .
Pembrolizumab with or without chemotherapy versus
chemotherapy for advanced gastric or gastroesophageal
junction adenocarcinoma: The phase III KEYNOTE-062
study. J Clin Oncol 2019; 37（suppl; abstr LBA4007）.
10）Shitara K，Van Cutsem E，Bang YJ，et al. Pembrolizumab

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門脇＝胃がん化学療法の臨床開発と展望

明日の臨床Vol.32

No.1

with or without chemotherapy vs chemotherapy in patients20）Shitara K, Iwata H, Takahashi S, et al. Trastuzumab

with advanced G/GEJ cancer（GC）including outcomesderuxtecan（DS-8201a）in patients with advanced HER2-

according to microsatellite instability-high（MSI-H）status

positive gastric cancer: a dose-expansion, phase 1 study.

in KEYNOTE-062. Ann Oncol 2019; 30（suppl_5）: Abstract
LBA44.

Lancet Oncol 2019; 20 : 827-36.
21）Al-Batran SE, Schuler MH, Zvirbule Z, et al. FAST: an11）Bang YJ, Im SA, Lee KW, et al. Randomized, double-international, multicenter, randomized, phase II trial ofblind phase II trial with prospective classification by

epirubicin, oxaliplatin, and capecitabine （EOX） with

ATM protein level to evaluate the efficacy and tolerability

or without IMAB362, a first-in-class anti-CLDN18.2

of olaparib plus paclitaxel in patients with recurrent or

antibody, as first-line therapy in patients with advanced

metastatic gastric cancer. J Clin Oncol 2015; 33 : 3858-65.

CLDN18.2+ gastric and gastroesophageal junction（GEJ）

12）Bang YJ, Xu RH, Chin K, et al. Olaparib in combination

adenocarcinoma. J Clin Oncol 2016; 34 （suppl; abstr

with paclitaxel in patients with advanced gastric cancer
who have progressed following first-line therapy（GOLD）:
a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial.
Lancet Oncol 2017; 18 : 1637-51.
13）Shitara K, Özgüroğlu M, Bang YJ, et al. Pembrolizumab
versus paclitaxel for previously treated, advanced gastricor gastro-oesophageal junction cancer（KEYNOTE-061）:
a randomised, open-label, controlled, phase 3 trial. Lancet
2018; 392 : 123-33.
14）Motz GT, Coukos G. The parallel lives of angiogenesis
and immunosuppression: cancer and other tales. Nat Rev
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15）Hara H, Shoji H, Takahari T, et al. Phase I/II study oframucirumab plus nivolumab in patients in second line
treatment for advanced gastric adenocarcinoma（NivoRam
study）. J Clin Oncol 2019; 37（suppl; abstr 129）.
16）Kadowaki S, Izawa N, Minashi K, et al. Multicenter phase
I/II study of nivolumab combined with paclitaxel plus
ramucirumab as the second-line treatment in patients withadvanced gastric cancer. Ann Oncol 2019; 30（suppl_4）:
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17）Shitara K, Doi T, Dvorkin M, et al. Trifluridine/tipiracil
versus placebo in patients with heavily pretreatedmetastatic gastric cancer（TAGS）: a randomised, doubleblind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2018;
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18）Wu RY, Kong PF, Xia LP, et al. Regorafenib promotes
antitumor immunity via inhibiting PD-L1 and IDO1
expression in melanoma. Clin Cancer Res. 2019; 25 : 4530-41.
19）Hara H, Fukuoka S, Takahashi N, et al. Regorafenib plus
nivolumab in patients with advanced colorectal or gastriccancer: an open-label, dose-finding, and dose-expansion
phase 1b trial（REGONIVO, EPOC1603）. Ann Oncol 2019;30（suppl_4）: Abstract SO-007.

LBA4001）.