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63

No.

2011.6

対談

アポトーシスはまだまだわかっていないことが多い。
できるところから攻めるしかない
京都大学大学院医学研究科教授

公益財団法人 千里ライフサイエンス振興財団

長田重一 氏岸本忠三 理事長

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News 細胞に備えられた 死のシステム、アポトーシスの分 子機構の解明に貢献
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千里ライフサイエンス振興財団
ニュース【表紙写真】

死細胞を貪食しているマクロファージ（京都大学大学院医学研究科教授 長田重一氏提供）

自己免疫疾患にも関わる
Fas、Fasリガンドの発見、DNA断片化のメカニズムの解析などを進める

Fas、Fasリガンドによって誘導されるアポトーシスのシグナル伝達（京都大学大学院医学研究科、長田研究室のWeb Siteに掲載の図を改変 ）Fas リガンドFas

私たちの体は約60兆個の細胞で構成

2002年、
アメリカのホロヴィッツらが「器いる細胞が抗体の刺激によって死ぬとき、されていますが、細胞の増殖や分化と同官発生とプログラム細胞死の遺伝制御にDNAの断片化が起こることも発見され、様に、細胞の死もまた生体のホメオスタシ関する発見」でノーベル医学・生理学賞

Fasはアポトーシスを誘導する受容体であス（恒常性）の維持にとってなくてはならを受賞します。体長1㎜ほどの線虫の発生、ると論文で発表されました。

CONTENTSないものです。皮膚細胞は約1カ月ごとに成長における細胞死のメカニズムの研究

長田氏は、異常なTリンパ球が蓄積して1 EYES古い細胞が死んで、新しい細胞に置き換が評価されました。その受賞の前の90年リンパ節や脾臓が腫れあがるなど、自己免わります。肝臓の細胞も1年ですべて新し代は、アポトーシスの研究が一気に盛んに疫疾患のモデル動物とされる自然発生のくなっているといいます。こうした生体の能なった時期でした。その一翼を担ったのが、lprマウスにFas遺伝子の変異があることも動的な細胞死をアポトーシスと呼んでいます。

今回、LF対談にご登場いただいた長田重突き止められ、自己免疫疾患との関係か1972年にイギリスの病理学者カーらによっ一氏（京都大学大学院医学研究科教授）

らFasは世界的に注目されるようになりまして名付けられました。

です。長田氏は、主に免疫系においてアた。1993年にはFasに対するリガンド（結合アポトーシスという言葉は、「離れて、落ポトーシスを誘導するFas、Fasリガンドの発物質）も発見されます。フランスの研究者

ちる」というギリシャ語に由来します。細胞見や、DNA断片化のメカニズムの解析なの協力を得て、キラーTリンパ球が発現しが膨張し、溶解する病的な死、ネクローシ

どによって、アポトーシスの分子機構の研ている、TNFに似た膜タンパク質であるこス（壊死）とは異なり、細胞の縮小、細胞究発展に多大な貢献をされました。とを報告されました。キラーTリンパ球は、ウ細胞に備えられた死のシステム、アポトーシスの分子機構の解明に貢献

3 LF 対談

京都大学大学院医学研究科教授

長田重一 氏岸本忠三 理事長

アポトーシスはまだまだわかっていないことが多い。
できるところから攻めるしかない
解体新書 Report
7 生命科学のフロンティア
５０
その脳をシステムとして理解したい
市民公開講座
9 LF
泌尿器科領域の病気と最新医療

12 LF 市民公開講座

デスドメイン

カスパーゼ 8カスパーゼ活性化の連鎖反応

カスパーゼによるデスサ
ブストレイト（PARP、ラミン、アクチン、など）の分解

DNAの断片化やDNAの断片化などの形態的な特徴が長田氏は、東京大学医科学研究所のイルスに感染した細胞やがん細胞などの見られます。アポトーシスは、プログラム細助手だったとき、東京都臨床医学総合研排除に働きます。免疫系のホメオスタシス

こされて、DNAの断片化などアポトーシスた細胞が免疫細胞のマクロファージにどの胞死とも呼ばれます。オタマジャクシの尻究所にいた米原伸氏とインターフェロン受の維持や、キラーTリンパ球の攻撃におけに特徴的な変化が起こります。長田氏は、ように貪食されるか、などの研究に取り組尾がなくなるなど、多細胞生物の発生、成容体の共同研究をはじめました。米原氏は、るFas、Fasリガンドの役割が次第に明らか

大阪大学に移ってからはDNA断片化のまれています。

長の過程では、特定の細胞が特定の時偶然、細胞に死をもたらす抗体を作られ、にされていきました。

解析にも取り組み、CADというDNA分解アポトーシスは、F a sリガンドの他にも期に死ぬことによって体づくりは行われます。

その抗 体が認 識 する抗 原タンパク質をFasを介して細胞内にどのようにアポトー酵 素と複 合 体を作っている阻 害 因 子

TNFやホルモン、ストレスなどさまざまな外的、発生学では、そうした死をプログラム細胞Fasと名付けられました。そして、長田氏はシスのシグナルが伝達されるか、その分子（ICAD）がカスパーゼによって切断される内的な要因によって引き起こされます。
また、

H２３年度予定、財団予定行事、他死と呼んでいました。現在では、アポトーシ

大阪バイオサイエンス研究所に移った後機構の解明も進みました。Fasリガンドがことで、CADが活性化されることを突き止増殖や成長に関わる因子が止まることによっ

Relay Talk

スとプログラム細胞死は、細胞に備えられの1991年にFasの遺伝子を単離されますが、Fasに結合すると、カスパーゼ8と呼ばれるめられました。その論文は、1998年に発表ても起こります。アポトーシスのさらなる研

東京大学医科学研究所 感染症国際研究センター長
ウイルス感染分野

た死のシステムによる細胞死として区別せそれはTNF（腫瘍壊死因子）の受容体にタンパク質分解酵素が活性化され、さらにされた論文の中で引用回数が世界一にも究発展、その医療応用への展開が期待さ

河岡 義裕 氏ずに使われるようになりました。

よく似たものでした。また、Fasを発現して下流のカスパーゼ3などの活性化が引き起なりました。その後は、アポトーシスを起こしれます。

高齢社会の足腰の健康

15 研究実用化支援
科学の進歩が医療を変える〜科学者が語る科学の楽しさ〜

セミナー
16 LF
極性制御を介する細胞からの組織構築とその異常による病態
免疫応答の生体イメージング

17 Information Box

1

FADD/MORT12

L F 対談

SENRI

アポトーシスはまだまだわかっていないことが多い。
できるところから攻めるしかないFasが受容体としたら、そのリガンド（結合物行っても、いつも人があふれんばかりだったできなくて止まったような患者さんが。
もの質）は何かということになって、それも見つかっのが、だんだん少なくなって。だけど、わかっすごく不思議ですよ。なんでそこで止まるたわけですね。ていないことはまだまだいっぱいある。流行のか。

長田●Fasがとれた次の年から探したけど、を追いかける人たちなんて、そんなの気に岸本●先生は、なんでそういうのをやらななかなか見つからない。何かわからない。

することないじゃないですか。

いんですか。
長田●簡単じゃない。今のテクニックででそれこそオシッコに何かないかと探したりもしました。ところが92年の12月にフランスのゴルシュタイン博士から、「ある種のキラーTリンパ球はFasを発現している細胞は殺す

アポトーシスの研究は病気の治療につながらないか？

きるところから攻めるしかない。今はアポトー
シスのシグナル伝達はこうだってところはよ
くわかってきて、個体の発生でも同じシグナ

けど、Fasに変異のあるlprマウスの細胞は

岸本●アポトーシスというと、木の葉が離れル伝達が動いていることは間違いありませ抗体だけでヒトの細胞を殺していた

そのときにどうするか。受容体に対するモノ

それこそ、まさにインターフェロンの受容体の殺さない。
もしかしたらFasのリガンドを出して落ちるとか、ある時期に胎児の指の間のんけど。

クローナル（単一）な抗体を作ろうということ抗体だと思ったわけです。だけど、コントローているかもしれないけど、興味があるなら送細胞が死んで手ができる、というようなこと

岸本●カスパーゼというタンパク質分解酵になった。

ル実験でインターフェロンもなし、ウイルスもるよ」と連絡が来たんです。すぐさま送ってを説明すると、子供でも大事なことだとわか素が活性化されるところからは一緒…。

岸本●僕が阪大の総長をしていた頃、10

岸本●インターフェロンの受容体の抗体をなしでやるとその抗体だけで殺していた。そもらって、リガンドを1年かけてとりました。

る。生命にとっては作ることも大事やけど、

長田●一緒なんだけど、最初にどうやって月の最初の月曜日に事務の人が「今日はノー作るために抗体を作ったわけ？

れが抗Fas抗体で、Fasというのはこの抗体

岸本●そこから、DNAが断片化されるまで消すことも大事やと。
そのあたりは何がどうなっカスパーゼをオンにしているかがわからない。

ベル賞の発表の日ですけど、資料を用意し長田●米原先生、ヒトの細胞をマウスに入を同定した米原先生が命名された。その頃の先生の一連の研究が進んでいくわけで、ているんですか。

何がトリガー（引き金）になっているのか。ホておかないといけませんか」と聞く。
「なんれて、その細胞の表面抗原に対する抗体は抗体がヒトの細胞を殺すと言っても、なか世界中でもアポトーシスに関する論文が一

長田●全然わかっていない。免疫系では、ルモンがからんでいるんじゃないかという話でや、そんなもんいらんで」と言うと、「先生を何千も作った。
じゃあ、どうやってスクリーなか誰も信じてくれない。それならば、その気に増えてきて盛んになる。アポトーシスの増えたリンパ球がアポトーシスを起こすときとはありますけど。と違います。長田先生です」（笑）。それがニング（選別）するかですけど、受容体の抗抗体が認識している抗原のFasを同定しよ分野に対してノーベル賞が与えられたのはかに、FasやFasのリガンドがからんで、そこ岸本●その後に先生がやっているのはア2000年ぐらい。ところが、2、3年前になると、体であるならばインターフェロンが作用しなくうと。私が東大の医科研から大阪バイオサ何年でしたか。に障害が起きると自己免疫疾患だとかリンポトーシスで死んだ細胞をどのように処理

NHKや朝日新聞が電話をかけてきて、「10なるはずだ。本来ならインターフェロンがそのイエンス研究所に移った1987年ぐらいから

長田●2002年です。

パ節が腫れあがったりするけど、根本的なするかとか、そういうことで、僕はそれはそん

月の最初の月曜日はどこにおられますか。

細胞に作用して、ウイルスを入れても感染始めて、Fasがとれたのは91年でした。

岸本●残念ながら、先生はそこにどうしてところ、指ができてくるところのアポトーシス

なに面白くないのと違うかと、よく先生に言審良（静男）先生が受賞されたら、岸本先しなくて細胞は死なないはずだけれどと。

岸本●Fasの抗体が細胞にくっつくと細胞かはいらなかったわけですけれど、それ以後、がどうなっているかも何もわかっていない。

うんですけれど。

生のお弟子さんですからぜひお話を聞きた

そうすると、インターフェロンでどれだけ処理を殺してしまう。
しかも、DNAを断片化して、だんだんアポトーシスの分野の研究は減っ

岸本●ある時期にある細胞が死なないと

長田●いや面白いですよ。人が亡くなってい」と言う。世の中、変わってきたんや。アしても細胞が死んでしまうものが出てきた。

いわゆるアポトーシスという殺し方をする。ていきましたよね。審良君によく言うんです

体づくりはちゃんとできない。このメカニズも死体が街の中に放り出されていたら、そけれど。自然免疫もノーベル賞が出たら終ムは個体ではまったくわかっていないんでの街は社会にならないですよね。

わりやなと（笑）。

すか。

岸本●なんである時期が来たらアポトーシ

長田●そうですね。それまでは国際会議に長田●患者さんがいますよ。指がちゃんとスで細胞が死ぬかとか、そういうことは面白

ポトーシスから自然免疫、その次はどうなるかわからないですけれど。アポトーシスについては、大阪バイオサイエンス研究所の5周年記念の講演で、Fas（ファス）の抗体を打っ

3News

LF
対談

京都大学大学院医学研究科教授

公益財団法人 千里ライフサイエンス振興財団

長田重一氏

岸 本 忠 三 理事長

いですよね。死んだ細胞を処理するのも大たら肝臓の細胞が全部死んで、マウスが死事なことやけど、それはもうだいたいわかっんだという先生の話を聞いた。この研究にている。

感動し、それでこの人はどうしても阪大に引

長田●全然わかっていない。10年前に我々き抜いてきたいと思いまして、Fasはどこからがやり始めたときにその分野がどれだけ混始まりましたか。先生はもともとインターフェ乱していたか。我々、 eat me シグナルとロン、それからG-CSF（顆粒球コロニー刺激言っていますけど。

因子）というIL6もどきと誰かが言っておりま

岸本●死んだ細胞が貪食されるのは、死したが、それをやられて（笑）、アポトーシスにんだ細胞の上に自分を食べよという信号なってくるわけですけれど。

が出るということですよね。

長田●もともとはインターフェロン。チューリッ

長田●その信号が何なのか。10年前の論

ヒ大学のワイズマン先生のところでインターフェ

文を見ると10も20もの分子が挙げられていロンのクローニング（単離）をして、その続きてもう大混乱ですよ。そのときに我々が思っを日本でするとしたらそのシグナル伝達系たのは、ちゃんと貪食を解析できていないとということになって、米原（伸）先生とインターいうことで、何がどう起こっているかを１つずフェロンの受容体の共同研究を始めました。

つ調べていこうと。

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L F 対談

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ながた仕組みを強固にするからで。

しげかず

長田重一 氏長 田 ●それは今、すごい勢いで臨床研●京都大学大学院医学研究科教授

究が行われています。そういう分子を抑え1949年、石川県生まれ。72年東京大学理学部卒業。77年同大学院理学系研究科博士課程修了後、同大学医科学研究所助手。77〜81年スイス・チューリッヒ大学分子生物学研究所に留学。87年大阪
バイオサイエンス研究所分子生物学研究部部長。95年大阪大学医学部教授、99年同大学院医学系研究科教授、02年同大学院生命機能研究科教授。07年京都大学大学院医学研究科教授。専門分野は生化学、分子生物学。FasやFasリガンド、DNase（DNA分解酵素）の解明など、アポトーシス（細胞死）の分子機構の先駆的研究で世界的に知られる。受賞は、ベーリング賞、コッホ賞、朝日賞、日本学士院賞・恩賜賞、文化功労者。日本学士院会員。

るのにどういう薬剤が開発できるか。ただ、その薬剤を使っていると、また抵抗性のあるものが出てきて追っかけっこなんですけ
どね。あともう１つ、病気ではアポトーシスを抑えるほうならいいだろうという研究も。そNewsいいことです。
岸本●そりゃいいよ。そうじゃなかったらおかしなものがたまってくる、アポトーシスをおこした細胞を掃除するシステムは必要です（笑）。研究室も移転することはいいことだと思いますか。
長田●そうだと思います。今回も、京大からこんな話があって研究室全体で移ろうと思うと言ったとき、みんな一瞬シーンとなっれはまだこれからですけど。

たけど、それだったら移りましょうとなって、研究する場所を変えるのはいいこと

5

秘書の人から技官の人から二十数人引が見つけてきたのは血小板でホスファチているし、けっこう行っています。だけど、き連れて行きました。やっぱり場所を変えジルセリンを露出させる酵素。小児血友

日本の学生さんが外に出ようとするときにたら、少なくとも数年はすごく興奮状態で

岸 本 ● 先 生は2 0 0 7 年に阪 大から京 大病の一種であるスコット症候群にもからん

奨学金があまりないということはあります。

すよね。

へ 移られる。みな言いましたよね。もう最でいる。

岸本●行かないのや、この頃は。

岸本●僕はずっと大阪大学やけど、少な後のほうなのに、なんで今頃移るんやろ

岸本●まだ活発に研究は続いているわけ

長田●だけど、お金をとるのも大変だし、もくともその中では変わっていますから。と（笑）。

ですね。

う１つ帰ってきてもどうなるか、今は大学の長田●今のホスファチジルセリンも、京大

長田●みなさんそう言われるのもわから

長田●当り前です。何言っているんです

ポスト自体がどんどん減っていますから。に変わったから出てきたんだろうと。

ないでもない。だけど、50代後半になってか（笑）。

岸本●それは年寄りが残るからで。

岸本●そんなに面白いの？

くると、自分もそうだし、研究室自体もあと岸本●普通は続いていなくても当り前や

長田●それは言えます（笑）。それから国長 田 ● 面白い。細胞生物学の根本で、何年だねと、ものすごく沈滞しません？と思う。先生は2000年前後に１つのピーの方針で定員削減がありますよね。運営

細胞の融合にも関わっているかもしれない。

岸本●それは移っても同じことでは、歳は。

クを迎えるわけです。みんなピークを過ぎ費交付金も10年近くにわたって毎年1％エンベロープ（被膜）を持つウイルスってあ

長田●そうだけど、場所を変えたらやっぱるとあとはだいたい落ちていく。ところがこずつ下がってきているわけですから、それりますよね。あれって結局、ホスファチジル

岸本●だけど、たとえばマクロファージが食て、Fasのリガンドで殺すことができる。そり違います。これまでだって、東大から大の頃は、歳をとってからでも特任教授だとはやっぱりすごく痛い。

セリンがむき出しになっている。そうすると、べてDNAを壊すというシステムはみなあれで白血病の治療に使えないかとスター

阪バイオサイエンス研究所に移ったときもかいって大学にいる。僕もおるんですけど岸本●前よりもやりにくくなっていますか。

アポトーシスの細胞とウイルスってけっこうるわけで、そのDNAを壊す酵素の活性をトした。ところが…。

エキサイティングだったし、阪大に移った（笑）。もう辞めようと思っているけど、そう長田●大変です。

一緒なんじゃないかと。

失くしたら、マクロファージが異常になって岸本●なんでうまくいかない？

ときもそうでした。動かすことによって研いうのはどう思いますか。やっぱり人によっ岸本●だけど、審良君が京大に移ると言っ岸本●だけど、あまり流行になってこない。

関節炎を起こしたりするというのは実験

長田●Fasは、肝臓の細胞とか普通の細究室を活性化できる。京大は2年間定年てはいつまでもいけるものなのか。

たときは、止めとけと言えた。けれど長田

長田●だって、我々の論文もこの間出た的な遊びではないかと思うんです、そんな胞にも出ているので、白血病の細胞だけを延ばしましたから、65歳までに8年です。

長田●すごく無理がきいて論文を読んだっ先生には言えませんしね。

ばかりですから。アポトーシスだってlprマことはない？

を殺そうとすること自体に無理がある。む8年っていったら、一仕事できないはずがてすぐ頭に入ってきたときとは、今はやっ

長田●それもまたちょっと寂しかったんでウスにぶつかってワーッとなりましたけど、

長田●遺伝子のノックアウト（欠損）というしろ肝臓の細胞のほうがセンシティブなぐない。全然おかしくないじゃないと。

ぱり違います。無理がきかなくなっています。

すよね。おまえは阪大の人間でもないし、それまではパッとしなかった。ですから、ものは、ある意味ですべて実験的な遊びでらいで、たいへん危険だということです。

岸本●それで京大に行ってどうですか。

岸本●この頃の大学のそういうシステムは。

勝手にやれやというのは（笑）。だけど、動うちょっと待ってください。

すよ。そりゃヒトの病気ではありえない。そ岸本●病気の治療につながるようなこと

長 田 ●すごく面白くなってきています 。

長田●それは人によると思います。80になっくというのはいいことです。私にとっては

岸本●今日はどうもありがとうございました。の酵素をマウスで失くしてしまったら生まはないわけですか。

今は死んだ細 胞の自分を食べてくれとてもずっと変わらない人もいますし。

れてきませんから。それほど重要な分子な長田●アポトーシスに関しては、抗がん剤いう信号は、ホスファチジルセリンというリ

岸本●無難な答えですね。若い人はどうんです。だけど、そういう極端な系を作るこに抵抗性があるものに対して。

ン脂質だと言われている。そのリン脂質ですか。今は設備もよくなったし、研究費とでわかってくることもあるわけで。

岸本●そのアポトーシスを進めるということ？

がどうやって細 胞 膜 の内 側から外 側にも十分あってと外国にもあまり出ていかない。

岸本●普通、対談では褒める話をするん

長田●それはすごくよくなってきています。

出てくるのか、まったくわからない。アポトー

長田●今は私がチューリッヒに行ったときですけど（笑）。話をFasやFasのリガンドにアポトーシスを抑制するBcl-2に似た分子シスの過程で残されたパズルの１つなんとは全然、研究環境は違う。だからといっ戻すと、それはがんの治療につながりまが発現してきて、抗がん剤が効かくなくなる。

です。それを一生懸命追いかけていると、て留学は必要ないかというと、とんでもなせんか。キラーTリンパ球ががん細胞を殺それを調整してあげると…。

面白い膜タンパク質がとれてきた。細胞い話です。日本の考え方と向こうの考え方、すのはFas、Fasのリガンドですか。

岸本●抗がん剤がもっと効くようになる。

膜に関する細胞生物学の根本の問題にサイエンスのやり方はやっぱり違います。2

長田●使っているものもあります。
もともと抗がん剤が効かなくなるのは、アポトーシ乗り込んでいけそうで、それがおかしくな

年でも3年でも彼らと一緒にやると全然違う。

白血病の細胞にはFasがいっぱい出ていスを防ぐ仕組み、がん細胞が自分を守るるといろんな病気を起こしている。今、我々うちの人たちにはどんどん行きなさいと言っきし もと ただ みつ

岸本忠三 理事長●公益財団法人 千里ライフサイエンス振興財団
1939年、大阪府生まれ。64年大阪大学医学部卒業後、同大学院医学研究科修了。70〜74年米国ジョンス・ホプキンス大学研究員及び客員助教授。79年大阪大学医学部教授（病理病態学）、83年同大学細胞工学センター教授（免疫細胞研究部門）、91年医学部教授（内科学第三講座）、95年医学部長、97年総長。03年総長退任、04年名誉教授。総長退任後も同大学院生命機能研究科で研究を続ける。内閣府総合科学技術会議常勤議員（04〜06年）などを歴任。
07年４月より（財）千里ライフサイエンス振興財団理事長。専門分野は免疫学。
免疫に関わる多 機 能な分 子、インターロイキン6（ＩＬ６）の発見とその研究で世界的に知られる。
ＩＬ６の受容体を抗体によってブロックする抗体医薬の研究も進め、関節リウマチ治療薬の開発にも貢献する。受賞は朝日賞、日本学士院賞・恩賜賞、ロベルト・コッホゴールドメダル、クラフォード賞、日本国際賞ほか。文化功労者、文化勲章受章。日本学士院会員、米国科学アカデミー外国人会員。

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