2017 年 6 月 25 日

解鈴木＝アレルギー性鼻炎・花粉症に対する新しい治療法

1説アレルギー性鼻炎・花粉症に対する新しい治療法
鈴 木 元 彦 ＊１．アレルギー性鼻炎の発症メカニズム

はじめに花粉症はスギ花粉抗原よって典型的なＩ型アレ

アレルギー性鼻炎の治療を考える上で、そのルギー反応が生じ、鼻腔をはじめ眼、咽頭、皮膚発症メカニズムを理解することは重要である。体等にアレルギー反応や症状を引きおこす疾患であ内に侵入した抗原が肥満細胞上の IgE に結合するる。本邦における最も代表的な花粉症はスギ花粉と、脱顆粒にてヒスタミン等を放出する。ヒスタ症であるが、本邦におけるスギ花粉症の有病率は

ミンは鼻粘膜に存在するヒスタミンＨ１受容体に約 25 ％とも言われている 。アレルギー性鼻炎は結合する。くしゃみ中枢経路を経てくしゃみをお

花粉症の代表的な一病態であるが、アレルギー性

こす。またほぼ同時に副交感神経を刺激し、アセ

鼻炎はくしゃみ、水様性鼻汁、鼻閉を三大主徴とチルコリンを分泌させる。アセチルコリンは鼻腺し、その有病率は本邦において 20% 以上と高い細胞に作用し、水様性鼻汁を引き起こす。また、

1）。そしてその高い有病率よりスギ花粉症やアレ

鼻粘膜の血管透過性の亢進、粘膜浮腫も生じて鼻

ルギー性鼻炎は今や「国民病」とも呼ばれている。

閉が生じる。

1）

労働生産性の低下の見地からもアレルギー性鼻炎・花粉症は重要である。例えば、Lamb らはアレ

２．アレルギー性鼻炎の薬物治療

ルギー性鼻炎の生産性低下は１日あたり 2.3 時間

アレルギー性鼻炎・花粉症に対する治療法としの損失、１年あたりでは年間 3.6 日の欠勤に相当ては、①抗原回避、②薬物療法、③手術療法、④すると報告している。またアレルギー性鼻炎 / 花

免疫療法に大別されるが、実際の診療においては粉症における年間１人当たりの平均生産損失額

薬物療法が中心となる。薬物療法は①内服治療とは 593 米ドルと報告しているが、この金額は高ス②点鼻治療に大別されるが、鼻アレルギー診療ガ

トレス、頭痛、うつ病、関節炎 / リウマチ、不安イドラインによって治療指針が示されている 3）。

障害、呼吸器感染症、高血圧、糖尿病、気管支喘

通年性アレルギー性鼻炎（表１）と花粉症（表２）息、心血管系疾患より高いと報告している 2）。

各々に対して病型と重症度に応じた薬剤の選択がアレルギー性鼻炎・花粉症に対する治療法とし示されている。重症度は軽症、中等症、重症に分ては、①抗原回避、②薬物療法、③手術療法、④類されている。また、中等症、重症はさらにく

免疫療法に大別されるが、上記の如くアレルギー

しゃみ・鼻漏型と鼻閉型もしくは鼻閉を主とした性鼻炎・花粉症は外来診療において頻繁に見かけ

充全型に分けられている。通年性アレルギー性鼻る疾患であり、アレルギー性鼻炎・花粉症に対す炎については上記５つに分類されているが、花粉る治療を正確に理解して実行することが重要とな症に関してはさらに花粉飛散開始前より薬を投与る。以上を踏まえ、本稿ではアレルギー性鼻炎にする初期療法についても記載され、合計６つに分対する新しい治療法について概説する。

類されている。
A．病型と重症度＊名古屋市立大学大学院医学研究科高度医療教育研究セン
ター耳鼻咽喉科教授（すずき もとひこ）

鼻閉型は鼻閉が他の症状と比して特に強い場合であり、またくしゃみ・鼻漏型と鼻閉型がほぼ

2

鈴木＝アレルギー性鼻炎・花粉症に対する新しい治療法

表１

重症度

中等症
くしゃみ・鼻漏型①第 2 世代
抗ヒスタミン薬②遊離抑制薬③ Th2 サイトカイン阻害薬

Vol.29No.1

通年性アレルギー性鼻炎の治療

軽症

病型

治療

明日の臨床

①第 2 世代
抗ヒスタミン薬②遊離抑制薬③鼻噴霧用ステロイド薬重症鼻閉型または鼻閉を主とする充全型①抗 LTs 薬②抗 PGD2・TXA2 薬③ Th2 サイトカイン
阻害薬
④鼻噴霧用
ステロイド薬くしゃみ・鼻漏型

鼻閉型または鼻閉を主とする充全型

鼻噴霧用
ステロイド薬＋第 2 世代抗ヒスタミン薬

鼻噴霧用ステロイド薬＋抗 LTs 薬または抗 PGD2・TXA2 薬①、 ②、 ③ の い ず れ ①、②、③、④のいず
れか 1 つ。
①、 ②、 ③ の い ず れ か 1 つ。
必要に応じて①また 必 要 に 応 じ て ①、 ②、
か 1 つ。
は②に③を併用する。 ③に④を併用する。

必要に応じて点鼻用
血管収縮薬を治療開始時の 1 ～ 2 週間 に限って用いる。
鼻閉型で鼻腔形態異常を伴う症例では手術

アレルゲン免疫療法
抗原除去・回避
症状が改善してもすぐには投薬を中止せず、数ヵ月の安定を確かめて、ステップダウンしていく。
遊離抑制薬：ケミカルメディエーター遊離抑制薬。
抗 LTs 薬：抗ロイコトリエン薬。
抗 PGD2・TXA2 薬：抗プロスタグランジン D2・トロンボキサン A2 薬。

表２

重症度

初期療法

軽症

治療

中等症
くしゃみ・
鼻漏型

病型
①第２世代
抗ヒスタミン
薬②遊離抑制薬③抗 LTs 薬④抗 PGD2・
TXA2 薬⑤ Th2 サイトカイン阻害薬

文献１）より引用

重症度に応じた花粉症に対する治療法の選択①第２世代
抗ヒスタミン薬②鼻噴霧用ステロイド薬①と点眼薬で治療を開始して、
必要に応じて②を追加

鼻閉型または鼻閉を主とする充
全型

重症・最重症
くしゃみ・
鼻漏型

鼻噴霧用
第２世代
抗 LTs 薬ステロイド薬抗ヒスタミン薬
または＋＋
抗 PGD2・TXA2 薬
＋
第２世代
鼻噴霧用
鼻噴霧用
抗ヒスタミン薬
ステロイド薬ステロイド薬＋第２世代
抗ヒスタミン薬

鼻閉型または鼻閉を主とする充全型
鼻噴霧用
ステロイド薬＋抗 LTs 薬または
抗 PGD2・TXA2 薬＋
第２世代
抗ヒスタミン薬
必要に応じて点鼻血管収縮薬を治療開始時の7 ～ 10 日間に限って用いる
鼻閉が特に強い症例では経口ステロイド薬を
4 ～ 7 日間処方で治療開始することもある

くしゃみ・鼻漏型には①、②
鼻閉型には③、④、⑤のいずれか一つ

点眼抗ヒスタミン薬または遊離抑制薬

点眼抗ヒスタミン薬，遊離抑制薬またはステロイド薬
鼻腔形態異常を伴う例では手術

特異的免疫療法
抗原除去・回避
初期療法は本格飛散期の導入のためなので、よほど花粉飛散の少ない年以外は重症度に応じて季節中の治療に早めに切り替える。

2017 年 6 月 25 日

表３ アレルギー性鼻炎の各症状における程度の分類
表３ アレルギー性鼻炎の各症状における程度の分類
程度

＋
＋
＋
＋

種類

くしゃみ発作（1日の平均発作回数）

鼻汁

鼻 閉

日常生活の支障度*

＋
＋
＋

＋
＋

＋

－

21回以上

20～11回

10～6回

5～1回

＋未満

21回以上

20～11回

10～6回

5～1回

＋未満

1日中完全 鼻 閉 が 非 鼻閉が強く， 口 呼 吸 はにつまって 常 に 強 く ， 口 呼 吸 が 全くないがいる
口 呼 吸 が 1 日 の う ち ， 鼻閉あり
1日のうち， ときどきあ
かなりの時 り間あり
全くできない

手につか
ないほど
苦しい

（⧻）と（+）
の中間

あまり差し
支えない

＋未満

表４ アレルギー性鼻炎の重症度と病型分類
表４ アレルギー性鼻炎の重症度と病型分類
程度および
重症度

鼻 閉

（1日の平均擤鼻回数）3

鈴木＝アレルギー性鼻炎・花粉症に対する新しい治療法

くしゃみ発作または鼻漏*

＋
＋
＋
＋

＋
＋
＋

＋
＋

＋

－

＋
＋
＋
＋

最重症

最重症

最重症

最重症

最重症

＋
＋
＋

最重症

重症

重症

重症

重症

＋
＋

最重症

重症

中等症

中等症

中等症

＋

最重症

重症

中等症

軽症

軽症

－

最重症

重症

中等症

軽症

無症状

*くしゃみか鼻漏の強いほうをとる。

＋未満
文献１）より引用

文献１）より引用

同じ場合は充全型と呼ぶ。重症度は表３、４の如

くの施設にて抗ヒスタミン薬初期療法の有効性がく、くしゃみ、鼻漏、鼻閉各症状の程度で決め示されている 5）。

る。

（2）ステロイド

B．内服治療（1）抗ヒスタミン薬

ステロイドは抗炎症作用がありアレルギー性鼻炎に著効する。実際、ステロイド薬は，鼻アレル

鼻アレルギー診療ガイドラインの重症度に応じギーにおいて最も効果が期待できる薬剤で、肥満た花粉症に対する治療法の選択において６つの重細胞、リンパ球、好酸球の浸潤抑制、サイトカイ

症度・病型に抗ヒスタミン薬が記載されているよ

ン抑制、鼻汁分泌抑制など様々な効果が認められ

うに、鼻アレルギーの薬物治療においては抗ヒスている。投与法には局所投与と全身投与がある。

タミン薬が治療の中心となり、最も繫用されてい全身投与では全身性の副作用が起こりやすいためると思われる。

局所投与が一般的であるが、重症な場合に限り時ヒスタミン受容体は H1，H2，H3，H4 の 4 種類には全身投与も行われる。

が存在し、アレルギーにおもに関与するのは H1

C．点鼻薬

受容体である。アレルギー性鼻炎に対する抗ヒスアレルギー性鼻炎に対する点鼻薬はステロイド

タミン薬はヒスタミンがヒスタミン H1 受容体に薬、交感神経刺激薬（血管収縮薬）等が用いられ結合することを阻害することにより、ヒスタミンる。点鼻薬の使用法においては、点鼻薬の使用前に対する拮抗作用を示し、治療効果をもたらす。

に鼻をよくかんで鼻汁を取り除いておくことが大抗ヒスタミン薬は第一世代と第二世代以降に大別される。第一世代抗ヒスタミン薬は中枢におけ切である。
（1）ステロイド点鼻薬

る鎮静等が問題となり、第二世代以降の抗ヒスタステロイドの局所使用において全身的な副作用

ミン薬が推奨されている。また第 1 世代抗ヒスタで問題となることは少なく、内服薬と異なり繁用

ミン薬がレム睡眠の遅延及び減少をもたらし、健される。ステロイドの局所投与はアレルギー性鼻

康な睡眠を導いていない可能性を示唆する報告も炎に対して有効性と安全性に優れた治療手段であ近年認められる 4）。

る。さらに、スギ・ヒノキ花粉症に対して 12 週

初期療法

間にわたる点鼻ステロイドを投与しても、血漿コ

スギ花粉症患者に対して、花粉飛散開始予測

ルチゾール値の低下はみられなかったとの報告も

日・症状発症前より薬物療法を開始する初期療法認められる 6）。

がすすめられており、多くの施設で行われるようまた鼻アレルギー診療ガイドラインには認めらになってきた。実際、私たちの臨床調査も含め多れないが、ステロイド点鼻薬による初期治療が発4

鈴木＝アレルギー性鼻炎・花粉症に対する新しい治療法

明日の臨床Vol.29No.1

症後治療よりも有効であるという報告も認められ

C．下鼻甲介手術、ステロイド点鼻薬も初期治療も選択肢の一つ

下鼻甲介手術では下鼻甲介の縮小が期待され、7）になると思われる。

その結果鼻腔における呼吸スペースの増加、鼻閉（2）血管収縮薬の軽減が期待される。

血管収縮薬は交感神経作動薬で血管を収縮し、鼻閉に対して有効である。また即効性があり、早４．アレルギー性鼻炎に対する免疫療法

期に鼻閉を改善する。しかし長期使用すると、リ

薬物療法や手術療法が対症療法であるのに対しバウンドによる血管拡張が生じ、鼻閉が生じる。

て、免疫療法はアレルギー性鼻炎に対する唯一のいわゆる薬剤性鼻炎となる。

根治療法である。免疫療法と言えば以前より皮下に抗原を投与する皮下免疫療法が行われてきた

３．アレルギー性鼻炎に対する手術療法

が、2014 年よりスギ花粉症を対象として舌下免疫

鼻アレルギー診療ガイドラインにおいて、通年療法（sublingual immune therapy；SLIT）が行わ

性アレルギー性鼻炎に対する手術療法は重症例、れるようになった（表５）。舌下免疫療法は、皮下花粉症に対する手術療法は重症例と最重症例が対免疫療法よりもより安全な治療法であると考えら象になると記載されている。アレルギー性鼻炎にれ期待されている。しかし少数ではあるが全身性対する手術療法は①レーザー鼻腔粘膜焼灼術、②の副作用の報告もみられ、治療時には注意が必要

後鼻神経焼灼切断術、③下鼻甲介手術（下鼻甲介である 10）11）。

粘膜切除術、下鼻甲介粘膜下手術、下鼻甲介骨摘

またダニによって生じるアレルギー疾患に対す出術等）に大別される。

る免疫療法として、現在の臨床ではハウスダスト

A．レーザー鼻腔粘膜焼灼術（House Dust, HD）皮下免疫療法が用いられていレーザー鼻腔粘膜焼灼術はレーザーを用いて下る。しかし HD にはダニ以外の成分が含まれてお鼻甲介を中心とする鼻腔粘膜を焼灼する方法であり、安全性や有効性を考えると HD 抗原でなくダり外来手術で十分可能である。レーザーの種類とニ抗原を用いた免疫療法の必要性が指摘されていしては CO2 レーザー、Nd：YAG（neodymium：

た。そして 2015 年よりダニ抗原を用いた皮下免

yttrium-aluminum-garnet） レ ー ザ ー、KTP

疫療法が使えるようになったが、さらに近い将来（KTiOPO）レーザー、ダイオード等があるが、最舌下免疫療法が臨床診療において使えるようになもよく用いられるのは CO2 レーザーと Nd：YAG

る予定である。またダニ免疫療法はスギ免疫療法

レーザーである。また CO レーザーと Nd：YAG

よりもアナフィラキシーショック等の全身反応にレーザーにおいて、表層の変性を目的とする場

より注意する必要があるが、適切に使用すれば有合には CO2 を、深層を目的とする場合には Nd：用であり、非常に期待できる治療法である。日本

YAG を選択する 。私たちの施設では通年性アレアレルギー学会より「ダニアレルギーにおけるア

ルギー性鼻炎患者を対象に Nd：YAG レーザーを

レルゲン免疫療法の手引き」が発行されている 12）。

2

8）

施行したが、その結果くしゃみ、鼻漏、鼻閉は有意に低下し、著効、有効を合わせた有効率は５．アレルギー性鼻炎に対する将来の免疫療法

75 ％であった 。

現在臨床において使われている免疫療法の効9）

B．後鼻神経焼灼切断術
後鼻神経には Vidian 神経からの副交感神経と三叉神経の知覚神経が含まれていると考えられて
おり、後鼻神経の焼灼切断によりくしゃみ、鼻漏の改善が期待できる。

表５ シダトレンの禁忌
表５

シダトレンの禁忌

１．本剤の投与によりショックを起こしたことのある患者
２．重症の気管支喘息患者〔本剤の投与により喘息発作を誘発するおそれがある。〕
３．悪性腫瘍、または免疫系に影響を及ぼす全身性疾患（例えば自己免疫疾患、免疫複合体疾患、または免疫不全症等）〔免疫系に異常がある場合、本剤の有効性、安全性に影響を与えるおそれがある。また本剤の投与によりこれらの疾患に影響を与えるおそれがある。〕

2017 年 6 月 25 日

5鈴木＝アレルギー性鼻炎・花粉症に対する新しい治療法

果は確実なものでなく、またアナフィラキシー

目指して以前よりペプチド療法、CpG ＊療法、RNAショック等の重篤な副作用が生じえる。以上よ干渉療法についての研究を行い、その有用性を報り、より安全で効果の高い治療法の開発が期待さ告してきた。本稿では新しい RNA 干渉療法につれている。私はより安全で効果の高い免疫療法をいて説明する。

長い二本

RNA
Aによる
るRNA
A干渉

siRNA
Aによる
るRNA
A干渉
siRNA

DICER

2’ 5’ AS

PKR

RISC Complex
mRNA

RISC Complex
mRNA

目的としない遺伝子の抑制目的とする遺伝子の抑制目的とする遺伝子の抑制

図１ 長い二本鎖 RNA と siRNA の作用メカニズム

図１

長い二本鎖RNAとsiRNAの作用メカニズム
cytokine

Th2

CD28

CD86

IgEproducing
plasmacell

TCR MHCII Bcell

CD40L

GATA-3

CD40
Activated
B cellIgE

IL-4

cytokineAg

CD40L Naive

T cell

CD40

TCR

Mast cell
CD28

Ag
CD86
MHCII

アレルゲン

ヒスタミン

樹状細胞
アレルギー反応、症状

図２ 抗原提示細胞-T細胞
抗原提示細胞 -T 細胞 相互作用
図２
相互作用
＊ CpG 療法：CpG（シトシンとグアニンがホスホジエステル結合により結びついた DNA）療法（CpG を用いた治療法で、CpG にはアレルギー反応を抑制する作用がある）

6

鈴木＝アレルギー性鼻炎・花粉症に対する新しい治療法

A．RNA 干渉明日の臨床Vol.29No.1

手段として注目され、研究されてきたが 16）17）、ア

1998 年二本鎖 RNA によって RNA 干渉が可能

レルギー疾患に対する RNA 干渉を用いた治療のであることが発見されたが 、発見者の Anrew

研究はほとんど認められなかった。

Fire と Craig Mello は、この発見を称えられ 2006

B. siRNA を用いたアレルギーに対する新しい治

年ノーベル生理学・医学賞を受賞している 。ま療法 18）

13）

14）

たより安全な RNA 干渉として、長い二本鎖 RNA

抗原提示細胞 -T 細胞相互作用はアレルギー反で な く 21-23 塩 基 対 の 短 い 塩 基 の 二 本 鎖 RNA

応の源流とも言える位置に存在し（図２）、抗原提（small interfering RNA ：siRNA）を用いた RNA

示細胞よりＴ細胞が刺激された際に、共刺激シグ干渉が紹介された （図１）
。長い二本鎖 RNA をナルの CD40 が刺激されないと、Ｔ細胞の免疫寛用いると目的の遺伝子以外にも働きかけ、予期し容が誘導される。従って、CD40-CD154 の阻害はアない副作用が生じる可能性があるが、短いsiRNA

レルギー反応を抑制するアプローチとして魅力的を用いることで特定の遺伝子発現のみの抑制が可

である。

15）

私たちは CD40 siRNA を組み込んだベクター

能となる。
人 工 的 に 作 製 し た siRNA を 直 接 投 与 す る（CD40 siRNA 発現ベクター）をアレルギーモデル

は RISC（RNA-induced silencing

マウスに投与してその効果を評価した。その結complex）と呼ばれる RNA 干渉標的複合体を形果、CD40 siRNA 発現ベクターはアレルギー感作

成し、相同的を持つ mRNA に結合する。そして、前のみならず 19）、アレルギー感作後の投与におRISC ヌクレアーゼ活性により siRNA-mRNA の結

いて 20）、有意にアレルギー性鼻炎症状とアレル合部位を切断して mRNA を分解、破壊する。結

ギー反応を抑制した。以上より siRNA がアレル果として、siRNA は特異的に mRNA を分解し遺ギー性鼻炎感作後の治療薬として有用である可能

伝子発現を抑制する。

性が示された。

と、siRNA

siRNA は癌、ウイルス、移植治療等における

C．siRNA を用いた抗原特異的免疫療法の開発
CD40 siRNA抗原

患者血管・血液

単球

CD40

樹状細胞

樹状細胞

CD40

アレルギーの制御（抗原特異的治療）

患者血管・血液CD40 knockdown
抗原特異的制御性樹状細胞図３ CD40 siRNA を用いた樹状細胞療法によるアレルギーの制御

図３ CD40 siRNAを用いた樹状細胞療法によるアレルギーの制御2017 年 6 月 25 日

7

鈴木＝アレルギー性鼻炎・花粉症に対する新しい治療法

抗原提示細胞には樹状細胞や B 細胞等が含まれ〔文献〕るが、最も強力な抗原提示能をもっているのは樹

1） 馬場 廣太郎 , 中江 公裕：鼻アレルギーの全国疫学調査 2008状細胞である。そして樹状細胞は免疫・炎症を誘（1998 年との比較） 耳鼻咽喉科医およびその家族を対象と導するのみならず、逆に免疫寛容等の免疫の制御にも関与している。また siRNA の直接投与は有用な治療手段であるが、これらの治療法は抗原特異的治療法でなく抗原非特異的治療法である。以上より私は樹状細胞に注目し、樹状細胞を用いたアレルギー疾患に対する抗原特異的免疫療法の開発について研究した。
樹状細胞に CD40 siRNA を導入、卵白アルブ
ミン（Ovalbumin, OVA）抗原をパルスして、OVA
抗原特異的 CD40 ノックダウン樹状細胞（CD40silenced OVA DSs）を作製した。この OVA 抗原
特異的 CD40 ノックダウン樹状細胞をマウスに投与するとアレルギー反応やアレルギー症状を抗原
特異的に抑制できることを証明した（図３）14）。
以上より、将来患者血液より樹状細胞を分離して作製した抗原特異的 siRNA 導入樹状細胞を患者に投与することによってアレルギーを制御できる可能性があると考えている。
おわりに
Quality of life（QOL）の向上を考えるとアレル
ギー性鼻炎の治療は重要である。今後より安全で有効な新しい治療法の開発を期待しつつ、本稿がアレルギー性鼻炎に関する理解に寄与し、今後の診療の一助になることを祈り稿を終えたい。
本稿に COI（利益相反）はありません

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鈴木＝アレルギー性鼻炎・花粉症に対する新しい治療法

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明日の臨床Vol.29No.1