【研究報告】（自然科学部門）

アンドロゲンを基軸とした栄養代謝制御に関する研究原田

大阪公立大学大学院農学研究科
緒直樹准教授言
食事は 2 型糖尿病やメタボリックシンドロームなどの代謝疾患と密接に関連し、その発症を正にも負にも調節する。高カロリー摂取が代謝疾患発症の一因となることは自明であるが、代謝異常は 1 つの要因だけでなく加齢や老化に関係した様々な要因の複合的な影響によって顕在化すると考えられる。
Y 染色体に存在する性決定遺伝子 SRY が存在すると、胎児期に性腺原基から精巣が形成されてテストステロン

図1を中心とする男性ホルモン（アンドロゲン）を一過的にラット膵 β 細胞におけるアンドロゲンの役割

雄性ラットの膵 β 細胞に発現する AR は膵 β 細胞量を維持・増加 さ せ、 耐 糖 能 を 正 常 に 保 つ。 胎 児 期 の 雄 性 ラ ッ ト 膵 臓NKX6.1 陽性細胞に AR が発現して膵 β 細胞形成を促進する。
胎児期アンドロゲンの作用低下と生後高脂肪食摂取により耐糖能異常を呈すことは、DOHaD への関与を示す。

産生・分泌することで、男性への性分化が生じる。思春期にはアンドロゲンの増加により第二次性徴が促進されて 20 代にピークを迎えるが、その後、加齢とともに次第に減少する1）。近年、このアンドロゲンの減少に伴って生じる心身の不調が、加齢男性性腺機能低下（late-onset

下と肝臓・脂肪組織・骨格筋におけるインスリン感受性hypogonadism: LOH）症候群、いわゆる男性の更年期障のバランスが崩壊することによって発症する。我々は、害として知られるようになった。LOH 症候群は、性機免疫組織化学染色によりラット膵 β 細胞にアンドロゲン能障害・抑うつ・認知機能低下・睡眠障害・筋力低下・受容体（AR）が発現すること2）、去勢（精巣摘出）に皮膚の変化・骨密度低下に加えて内臓脂肪増加・インス

よって膵 β 細胞量が 7 割減少して耐糖能異常が生じるこ

リン抵抗性・耐糖能異常といった代謝異常を認める。と、去勢による影響はテストステロンの補充によって完寿命に関する疫学調査の結果から、男性の血中テスト全に回復することを見出した3）。即ち、膵 β 細胞におけステロンの低下は糖尿病やメタボリックシンドロームをるアンドロゲンシグナリングの低下が、2 型糖尿病を誘介して、心疾患や脳血管疾患のリスクを高め、寿命を縮発する一因となることが判明した（図 1）。血糖値が上1）めることが明らかとなった 。しかし、一連のメカニズ

昇するとテストステロン産生が減少するが、膵 β 細胞でムについては不明な点が多い。我々は、膵 β 細胞機能、は AR の発現も低下させたことから、膵 β 細胞における腸内細菌叢や褐色脂肪組織に注目してアンドロゲンとアンドロゲン作用の低下は糖毒性のメカニズムの一端を糖・脂質代謝の関係を明らかにしてきた。その中で、男説明するものと考えられる。

性ホルモン低下と高カロリー（高脂肪食）摂取との相互Developmental Origin of Health and Disease（DOHaD）作用が代謝異常を誘発する鍵になることを見出した。さ説は、胎児期の環境が後の生活習慣病発症に影響するとらに、代謝疾患を予防する食品成分に関する知見も得ていう概念であるが、オランダ飢饉の研究などから男性の方おり、これらの研究成果を以下に紹介する。

が影響を受けやすいことが知られる。胎児期のテストステ
ロンシャワーが生じる時期の膵臓において、ARはインス結1.

果リン陽性細胞（膵β細胞）へと分化する直前の NKX6.1陽性細胞に発現が認められた4）。そこで、ARアンタゴニス

膵 β 細胞機能に対する作用
2 型糖尿病は、膵 β 細胞におけるインスリン分泌の低トを母ラットに投与して検討したところ、胎児期に適切な
1

原

田

直樹

図3

食品成分による膵 β 細胞機能補助-エクオールは、膵 β 細胞の GPCR を介してインクレチン模倣作用を発揮する。羅漢果モグロールは GPCR 型胆汁酸受容体
TGR5 の活性化によりインスリン分泌促進作用を持つ。クルクミンは GPR55 の活性化により腸管 L 細胞でインクレチンホルモン分泌促進を介して、膵 β 細胞の機能を補助する。

図2いる。我々は、去勢マウスやARノックアウトマウスを用

アンドロゲン作用低下マウスにおける代謝疾患・寿命についていて、褐色脂肪組織においてアンドロゲンがノルアドレナリンシグナリングと拮抗して、体温を負に調節する作用が去勢や ARKO によるアンドロゲン作用の抑制は、腸内細菌異常を引き起こし、腹部肥満・高血糖・肝脂肪症・サルコペニ
ア・血中アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）増加を引き起こし、早死にのリスクになる。抗生物質投与は、アンドロゲン作用不足による代謝異常を消失させる。N. Harada,
et al.:, 12, 1817719, 2020 より改変。

あることを見出した10）。これは、アンドロゲンの寿命への影響に体温低下作用の関与を示唆する結果である。
食品成分などを利用した代謝改善作用

3.

代謝疾患の予防法の確立を目的として、特に膵 β 細胞アンドロゲン作用がもたらされえなかった雄仔では、十分機能に焦点を当て、2 型糖尿病を予防する機能性食品成な膵β細胞が発達せずに出生し、生後の高脂肪食の影響下

分や食品テクスチャーについて明らかにしてきたでインスリン分泌が低下して耐糖能異常を生じることが判（図 3）。①大豆イソフラボンのダイゼインから腸内細菌明した（図1）。

によって産生される -エクオールが、直接膵 β 細胞に作用して G タンパク質共役型受容体（GPCR）を介して2.

腸内細菌叢や褐色脂肪組織に対する作用

cAMP/PKA シグナルを活性化してインクレチン模倣作

腸内細菌叢の乱れ（ディスバイオーシス）は、宿主に用を持つことを見出した 11,12）。②ウコンに含まれるクル肥満を中心とした代謝異常を引き起こす。我々はエネル

クミンが GPR55 を活性化させてインクレチン分泌促進

ギー代謝に及ぼすアンドロゲン作用低下と高カロリー摂作用を持つことを明らかにした13）。③羅漢果モグロール取の影響について検討した。その結果、去勢マウスやが脂肪細胞分化抑制作用を持つこと14）、GPCR 型胆汁酸

AR ノックアウト雄性マウスでは、高脂肪食摂取時での受容体 TGR5 を介してインスリン分泌を促進して耐糖能み、食餌効率が上昇して肥満・内臓脂肪蓄積・血糖上異常を改善させることを見出した。④食品硬度が高いと昇・大腿筋重量減少・脂肪肝が発症し、寿命まで短縮さ膵 β 細胞機能が亢進しうるという知見も得た15）。

せることを見出した。高脂肪食摂取時にアンドロゲン作用 低 下 は 腸 内 細 菌 叢（考属と察の増加）を変化させており、抗生物質により腸アンドロゲンは、雄の胎児期や思春期に増加して性分内細菌叢を撹乱すると上記の症状はすべて消失すること化や性成熟を促すが、加齢に伴って減少することで心身を見出した。これらの結果から、アンドロゲン作用低下の不調を生じさせる。我々は、動物モデルを用いて、アと高脂肪食の相互作用によって腸内細菌叢を変化させてンドロゲン作用低下と現代食である高カロリー食（高脂5–9）代謝異常を生じさせることが明らかになった （図 2）。

肪食）が組み合わさることで、エネルギー代謝への影響

カロリー制限を行ったアカゲザルやボルチモア長寿研究に相乗作用が生まれて代謝疾患の発症を加速的に増大さから、長寿命と体温には負の相関性があることが示されてせる可能性とそのメカニズムを示した。これらの研究成2

アンドロゲンを基軸とした栄養代謝制御に関する研究

果は、LOH 症候群の概念を裏付けるとともに、メカニ

GPCR 型胆汁酸受容体 TGR5 を活性化すること、食品硬ズムの一端を説明するものである。さらに、DOHaD 説度の違いが膵 β 細胞機能への影響することを明らかにし、に対して胎児期のアンドロゲンの作用低下と生後高脂肪食による代謝疾患予防に関する知見を得た。

食のクロストークが影響するという概念を提唱した。こ謝

れまでの研究成果は、アンドロゲンの生理作用を明らか辞にするとともに、プレシジョン栄養学を実現するためのこの度は、第 12 回三島海雲学術賞の栄誉を賜り、公土壌となる性差理解にも繋がっている。また、我々の研益財団法人三島海雲記念財団関係者の皆様、財団学術委

究成果は代謝疾患の予防における食事や食品成分の役割員の先生方、本賞に推薦して頂きました日本農芸化学会に関する知見を広げてきた。食品成分については生理作の松山旭会長ならびにご支援を頂きました学会の諸先生用と直接的な標的分子を明らかにして、科学的エビデン方に厚く御礼申し上げます。本研究は、大阪公立大学大スを持った情報を発信してきた。特に、GPCR の一部が学院農学研究科生命機能化学専攻、大阪府立大学大学院食品成分の標的となることを見出したことは研究分野に生命環境科学研究科応用生命科学専攻において行われたインパクトを与えるものである。

もので、一部は平成 22 年度（第 48 回）三島海雲記念財団学術研究助成を受けて遂行したものです。本研究を行要約う機会を与えて頂きご指導いただきました大阪府立大学

食事の影響を受ける代謝疾患の発症機構の解明とその名誉教授乾博先生、大阪公立大学教授山地亮一先生、激予防を目指し、その調節因子としてアンドロゲンシグナ励くださいました大阪府立大学名誉教授中野長久先生にリングを捉え、生化学・生理学・分子生物学・栄養学的心より感謝申し上げます。そして、共に研究を行った在見地から研究を行なってきた。膵 β 細胞に AR が発現して学生、卒業・修了生、共同研究者の方々に感謝の意を表アンドロゲンの直接の標的となること、性成熟期にはアします。

ンドロゲンが膵 β 細胞量を増加させて耐糖能を正常に維持することを見出した。胎児期におけるアンドロゲン作

文

用不全は雄の膵 β 細胞発達を抑制し、生後の高脂肪食負1） N. Harada:
2018.
2） N. Harada, et al.:
3） N. Harada, et al.:314, E274–E286, 2018.
4） N. Harada, et al.:317, E731–E741, 2019.
5） N. Harada, et al.:
6） N. Harada, et al.:
7） N. Harada, et al.:318, E525–E537, 2020.
8） N. Harada, et al.:
9） N. Harada, et al.:498, 105–110, 2018.
10） N. Harada, et al.:11） H. Horiuchi, et al.:2014.
12） H. Horiuchi, et al.:13） N. Harada, et al.:
14） N. Harada, et al.:
15） N. Harada, et al.:荷が加わることによってインスリン分泌が抑制されて耐糖能異常を生じさせることを明らかにした。去勢や ARノックアウトによるアンドロゲン作用抑制は、高脂肪食摂取時に腸内細菌叢を変化させ、食餌効率を上昇させて 2型糖尿病やメタボリックシンドロームを生じさせるとともに、寿命にまで影響することを明らかにした。これらの代謝異常はすべて抗生物質投与時には消失したことから、腸内細菌叢の変化が代謝異常の上流に位置すると考えられる。さらに、アンドロゲンは、褐色脂肪組織で熱産生を抑制する作用を持つことを見出した。また、 -エクオー
ルが膵 β 細胞の GPCR を活性化してインクレチン様作用を発揮すること、クルクミンが GPR55 を活性化させイン
クレ チン 分 泌 を 促 進 す ること、 羅 漢 果 モ グ ロ ー ル が3

献, 82, 1667–1682,, 116, 998–1006, 2015.

,,, 6, 23001, 2016.
, 7, 533–539, 2016.
, 12, 1817719, 2020.

,,, 298, 102619, 2022.
, 60, 291–296,, 147, 1631–1639, 2017.
, 6, 4, 2022.
, 11, e0162252, 2016.
, 15, e0233797, 2020.

原田直樹

著者紹介
原田直樹（ハラダナオキ）

1980 年
岡山県生まれ2002 年 3 月 大阪府立大学農学部卒業
2007 年 4 月 日本学術振興会特別研究員（DC2）2007 年 9 月 大阪府立大学大学院農学生命科学研究科博士課程修了
2007 年 9 月 博士（農学）の学位取得（大阪府立大学）2008 年 10 月 大阪府立大学大学院生命環境科学研究科 助教
2015 年 4 月 大阪府立大学大学院生命環境科学研究科 講師
2019 年 4 月 大阪府立大学大学院生命環境科学研究科 准教授
2022 年 4 月 大阪公立大学大学院農学研究科 准教授

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