2023 年 2 月 15 日

総稲熊＝リンとエイジング

1説

リンとエイジング
稲熊大城＊抄録
慢性腎臓病（CKD）は、高血圧、糖尿病とならび common disease の一つである。CKD は末期腎不全（透析あるいは腎移植）への移行の可能性に加え、心血管病発症のリスクが高くなることが問題である。リンは生体にとって不可欠のミネラルであるが、過剰になると様々な病態を引き起こす。腎臓はリンの主要排泄臓器であるため、CKD においては、体内へのリン貯留が起こる。リンの貯留に続く血清リン濃度の上昇は、血管石灰化ならびに心臓弁膜の石灰化を引き起こす。血管石灰化は心血管病のハイリスクとなる。一
般的に血管石灰化は加齢が大きく関連しているが、CKD を発症すると拍車がかかることになる。さらにリン貯留は、リン利尿因子である線維芽細胞増殖因子 23（FGF23）と副甲状腺ホルモンの分泌を促す。これらの因子、特に FGF23 はそれ自体が心肥大などをもたらすことが知られている。CKD に限らず食物からの過剰なリン摂取を避けることで、血管石灰化の予防につながる可能性があり、アンチエイジングの観点から注目されている。
AbstractRelationship between phosphorus and aging
Daijo Inaguma
Department of internal medicine, Fujita Health University Bantane Hospital
Kidney has various functions including excretion of phosphorus. Phosphorus retention progresses
in patients with chronic kidney disease（CKD）, and that leads to ectopic calcifications. Among them,vascular and cardiac valve calcification are closely associated with incidence of cardiovascular diseases.
Elderly people have more vascular calcification. In addition, vascular calcification is accelerated byexcess phosphorus in patients with CKD. Klotho protein was discovered more than 10 years ago. The
protein has a crucial role to excrete phosphorus in kidney. Klotho knockout mice are model with early
aging. Cataract, osteoporosis, and severe vascular calcification progress rapidly in the mice. In addition,
lifespan of the mice is extremely short. Phosphorus restriction has possibility of inhibiting ageing.

＊藤田医科大学ばんたね病院 副院長・内科学講座主任教授（いなぐま だいじょう）
キーワード：慢性腎臓病、リン、血管石灰化、エイジング、ビタミン D

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１．
「はじめに」

明日の臨床Vol.35No.1

大部分は受動輸送とされている。リンは、消化管

リンは、ミネラルの一種で、ヒトの体内ではカで吸収される一方で、消化管液としても分泌されルシウムに次いで多く、成人の体重の約 1 ％を占るため、見かけの吸収率は成人で 60 〜 70 ％であめている。リンはカルシウムとともにハイドロキる。吸収されたリンは主に骨におけるハイドロキシアパタイトとして骨格ならびに歯の形成、ATPシアパタイトの形成に利用される。骨には常にリやその他の核酸の合成、細胞膜リン脂質の合成なモデリングが起こっており、骨吸収に伴う骨形成

らびに細胞内リン酸化を必要とするエネルギー代によるカップリングによって、骨代謝は維持され謝に必須であり、重要な役割を果たしている。リている。通常は骨吸収と骨形成は同じ速度である

ンは様々な食材に含まれており、通常の食生活でため、ハイドロキシアパタイト形成に利用されは不足することはなく、むしろ過剰なリンが人体た分だけ、骨吸収によってリンが血液中にもどへの悪影響をもたらすことが、わかってきた。腎る。リンの排泄の主要臓器は腎臓であり、全体の臓がリン排泄の主要臓器であるため、慢性腎臓病

約 60 ％を担っている。リン排泄には、非常に興（CKD）ではリンの体内への貯留が起こりやすく、味深い機構が知られている。食物中のリンが小腸様々な病態を招き、生命予後にも関連することがから吸収されると、骨細胞から線維芽細胞成長因知られている。今回、リンと臓器、特に腎臓との子 23（FGF23）が分泌される。腎近位尿細管細胞関連を概説する。には、FGF 受容体が存在し klotho（ギリシア神話に登場する生命の糸を紡ぐ女神にちなんだ名称）２．
「慢性腎臓病」

蛋白を co-factor とすることで、FGF23 への特異的CKD は、①尿異常を含む種々の腎障害を示唆結合部位となっている。FGF23 が腎近位尿細管に2する所見②糸球体濾過量（GFR）60ml/min/1.73m

作用すると、Na リン酸共輸送体を抑制する。す未満のいずれかあるいは両方が 3 か月以上持続しなわち、リン再吸収を抑制することでリン利尿がた状態と定義されている 。日本には約 1,300 万人増加する（図１）２）。リンの尿中への排泄に関しての CKD 患者が存在すると推定されており、高血は、副甲状腺ホルモン（PTH）もリン利尿を促進

圧および糖尿病と並ぶ common disease として位する。FGF23 は腎臓におけるビタミン D の活性化置づけられている。慢性腎臓病の問題点は、透析を抑制する一方で、PTH はビタミン D の活性化をあるいは腎移植を必要とする末期腎不全に至る可促進する。

１）能性があること、また心血管病のハイリスク群であることが挙げられる。CKD のほとんどは自覚

４．
「食物中のリン」

症状がなく、尿検査や血液検査をしない限り、わ多くの食物にリンは含まれているが、その形態からないことが多い。そのため、早期発見の時期により有機リンと無機リンに大別される。蛋白質を逸することがあることから、日本では広報活動に含まれるリンは有機リンであり、飲料水あるいが盛んに行われるようになった。しかしながら、は食品添加物に含まれるリンは無機リンである。

未だ年間 4 万人弱の透析患者が新たに発生してい穀物や種子中のリンはフィチン酸という形態で含る状況である。

まれている。ヒトのような非反芻動物はフィチン酸を分解するフィターゼを持っていないため、リ３．
「リン代謝」

ンが吸収しにくくなっている。一方、無機リンはリンは、受動輸送によるものとビタミン D 依90 ％以上が吸収される。食物中のリンを減らすた

存性のナトリウム依存性リン酸トランスポーター

めには、調理前に煮こぼすことが有効とされていを介した二次性能動輸送により、主に小腸から吸る３）。

収される。通常の食事からの摂取量では、呼吸の2023 年 2 月 15 日

稲熊＝リンとエイジング3

図１５．
「慢性腎臓病に伴う骨ミネラル代謝異常６．
「血管石灰化」（CKD-MBD）」

血管（動脈）石灰化は、様々な原因で発生するこ腎機能が低下することにより、骨折のリスクがとが報告されている（表）４）。動脈は 3 層構造を呈高くなることは半世紀以上前から知られており、しており、加齢、脂質異常、糖尿病ならびに高腎性骨異栄養症（renal osteodystrophy：ROD）と血圧による石灰化は、主に内膜に生じる。一方、呼ばれてきた。この主たる病態は、二次性副甲状CKD-MBD に関連する血管石灰化は動脈中膜に発腺機能亢進症であり、過剰な副甲状腺ホルモンに生する。中膜には血管平滑筋が存在し、動脈の収よって、著明な骨吸収が引き起こされ、骨量減少縮ならびに拡張を担っている。CKD により細胞ならびに線維化が進行し、病理学的には線維性骨周囲環境のリン過剰は、血管平滑筋細胞の骨芽細炎とされる。21 世紀に入り、ROD の病態解明が進み、またいくつかの治療薬が使用できるようになると、臨床上の表現形が変化してきた。これには、CKD 患者の高齢化も深く関わっている。RODから CKD-MBD へとパラダイムシフトが起こった理由としては、CKD 患者では、確かに骨折などの骨病変は高率に存在するものの、心血管疾患発生が多く、さらには生命予後が不良であることが、わかってきたためである。骨と生命予後をつなぐものとして、血管石灰化や心臓弁膜の石灰化など、いわゆる異所性石灰化が重要な役割を果たしている。

表4稲熊＝リンとエイジング

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胞様細胞への形質転換を促進することがわかってに類似し、間質細胞が骨芽細胞様に形質転換を起いる（図２） 。血管石灰化の促進因子は、リンのこすことで、石灰化が生じることがわかってい他、過剰なカルシウム、過剰な PTH などが挙げる。透析を含む CKD 患者において、近年大動脈られる。一方、血管石灰化の抑制因子は、Klotho、弁石灰化による大動脈弁狭窄症が増加している。

アディポネクチン、フェチュイン A ならびにマ

我々は、慢性維持透析患者を対象とした大動脈弁５）グネシウムなどが挙げられる。透析を含む CKD狭窄症のコホート研究を実施している。東海 4 県においては、促進因子が抑制因子を大きく上回っ（愛知・岐阜・三重・静岡）の約 40 施設から、2000ていて、血管石灰化が加速度的に進行することを例を超える透析患者が登録されているが、そのう示唆している。血管石灰化は血管の弾力性を低下

ち約 20 ％に大動脈弁狭窄症を合併していることさせることで、心血管疾患発症のリスクを高め、がわかった。血管石灰化とともに心臓弁膜の石灰死亡率上昇にも大きく関与する。

化は、臨床上の大きな課題と認識させられた６）。
腫瘍状石灰沈着症は、筋肉などの軟部組織に塊状７．
「その他の異所性石灰化」の石灰化が生じる病態であり、腎障害に伴う高度CKD に関与する血管以外の異所性石灰化としな二次性副甲状腺機能亢進症患者に発生する。して、心臓弁膜石灰化、腫瘍状石灰沈着症ならびかしながら、近年カルシウム受容体作動薬の出現にカルシフィラキシスがある。心臓弁膜の石灰化で、著しく PTH レベルの高い症例は激減しておは、弁の可動制限をきたすことで、狭窄症や閉鎖り、臨床現場で腫瘍状石灰沈着症に遭遇する機不全症などの機能障害をもたらす。心臓弁膜は内会は、非常に少なくなった。カルシフィラキシス

皮細胞と間質細胞から構成されるが、血管石灰化

は、主に透析患者に発生する細小動脈の石灰化

図２2023 年 2 月 15 日

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5で、皮膚潰瘍などを特徴とする血行障害で、生命マウスと比べ、血管石灰化が著明で、白内障、骨予後が極めて不良である。一部の症例で高度な二粗鬆症を早期から発症し、特筆すべきは寿命が極次性副甲状腺機能亢進症を認める。

めて短く、早期老化現象モデルマウスとされている。このマウスの基本病態は、著明な高リン血症

８．
「リンの貯留とエイジング」
動物は種類によって、血清リン濃度が異なってであり、リンと加齢とを繋ぐ様々なエビデンスの元になっている。

いるが、そのレベルと寿命との間には負の相関があるとの報告がある。例えば、ネズミの血清リン

９．
「活性型ビタミン D の多面的作用」

濃度は 9mg/dl で寿命は 2 〜 3 年、ウサギの血清リ

ビタミン D は紫外線の作用により皮下でされン濃度は 7mg/dl で寿命は 10 年前後、クマの血清る場合と魚類などの食物から摂取される場合とがリン濃度は 4mg/dl で寿命は 30 年前後、ヒトの血あり、天然型ビタミン D と呼ばれている。天然型

清リン濃度は 3 〜 4mg/dl で寿命は 80 年、さらにビタミン D には生理活性はなく、肝臓で 25 位の100 歳を超える長寿のヒトでは、血清リン濃度は水酸化に続き、腎で 1 α位の水酸化が行われるこ

3mg/dl 以下とされている（図３）７）。リンの貯留とで、活性型ビタミン D となる。腎機能障害によは、異所性石灰化をもたらす他、血管内皮障害、り、腎での活性化が阻害されると活性型ビタミンPTH ならびに FGF23 を介した心肥大が引き起こ

D レベルが低下し、小腸からのカルシウム吸収がされることで老化につながる。リン排泄に重要低下することで、血清カルシウム濃度が低下すな役割を果たしている Klotho をコードする遺伝る。血清カルシウム濃度の低下は、副甲状腺を刺子の変異を起こしたマウスは、ワイルドタイプの激し PTH 分泌が亢進する。PTH は骨吸収を促進

図３6稲熊＝リンとエイジング

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させ、カルシウムを骨から動員することで、血清＜文献＞

カルシウム濃度を是正するが、骨量は減少するこ

1） 社団法人 日本腎臓学会 編 CKD 診療ガイド 2012ととなる。このような活性型ビタミン D の骨カ

2） Erben RG．Update on FGF23 and Klotho signaling．Mol

ルシウム代謝に対する作用の他に、非古典的作用として、レニン分泌抑制、心肥大抑制、抗菌ペプチド産生を介する感染症予防ならびに転倒抑制など、様々な作用があることが知られている。先述
したようにリンの貯留は FGF23 の分泌を促すが、FGF23 は腎における 1 α水酸化酵素活性を抑制するため、活性型ビタミン D レベル低下に拍車をかけることになる。
10．
「おわりに」最近のめざましい研究により、腎はリン代謝を通じてエイジングに深く関わっていることが示された。なかでも Klotho 遺伝子の発見は、この領域に大きな影響を与えた。わが国の CKD 患者は、成人の 8 人に 1 人と推測され国民病の一つである。
腎を守ることはアンチエイジングにつながり、ひいては生命予後の改善をもたらす可能性がある。
食習慣を含む生活習慣の改善は、地味ではあるが、再考するべき時を向かえている。

本稿に利益相反（COI）はありません。

Cell Endocrinol．2016 Sep 5；432：56-65．
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16：9．
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5） Moe SM, Chen NX．Mechanisms of vascular calcification inchronic kidney disease．J Am Soc Nephrol．2008 Feb；19（2）：213-6．
6） Sasakawa Y，Okamoto N，Fijii M，Kato J，et al．Factors
associated with aortic valve stenosis in Japanese patientswith end-stage kidney disease．BMC Nephrol．2022 Apr2；23（1）：1297） Kuro-o M．A potential link between phosphate and aging-lessons from Klotho-deficient mice
Mech Ageing Dev．2010 Apr；131（4）：270-5．