 九州大学 片山研究室より、資料をＤＬして下さい。
リンク⇒講義資料より

 小テストは以下のメアドに提出
moriken37yuta@gmail.com
件名：小テスト1

Why we’d better think based on evolution?
なぜ進化で考えると良いのか？

Life is complicated. But evolution explains whylife is shaped in the present form.
枝葉に振り回されず、そもそもなぜ生命が今の形になったかを知ることができる。
Life is designed rationally (survival of the fittest)
生命は合理的に設計されている（過酷な淘汰圧を乗り越えた結果）。
2

Evolutionary medicine-based therapy and diagnosis(進化医学に基づいて治療・診断を考える)

Content:
1. Darwinian medicine ダーウィン医学、進化医学
2. Diabetes 糖尿病
3. Defense for pathogens vs. autoimmunity/allergy
病原体からの防御 vs. アレルギー、自己免疫疾患

3

1. Darwinian medicine (evolutionary medicine)
ダーウイン医学（進化医学）
 How people get sick => Why people get sick
 Why evolution has shaped these mechanisms

in ways that may leave us susceptible todisease.
 It works well to explain diseases including

1962
James Neelcancer, infection, autoimmunity, anatomy,
mental illness (がん、感染症、自己免疫疾患、解剖学、精神疾患）
4How to make question based on Darwinian
medicine
Q1: Why scurvy occurs?

壊血病という病気はなぜ起こるのか？
A1: Lack of vitamin C causes scurvyVitamin Cが欠乏すると壊血病になる。

Q2: Why lack of vitamin C causes scurvy?
vitamin Cが欠乏するとなぜ壊血病になるのか？
A2: vitamin C is needed for blood coagulation.

血液凝固にvitamin Cが必要だから
Q3: Why human does not biosynthesize important vitamin C? (Darwinian)
なぜ大事なvitamin Cを生合成しないのか？

A3: Up to rodent synthesize vitamin C. Change in metabolism and food.
げっ歯類までは生合成する。代謝系における変化。食物の変化。
5

References

6Cause of death in Japan

Death ratio (per 105 people)

Cancer悪性新生物（がん）Cerebral infarction
脳血管疾患（脳卒中etc）

Heart disease心疾患（心筋梗塞etc）

Pneumonia 肺炎
Accidental death
不慮の事故
Suicide 自殺
Lever disease 肝疾患
Tuberculosis 結核

194755ストレプトマイシン発見
194465

7585

9505

117

Natural selection (Darwin, 1858)

The giraffe ancestor who has longer neck (the fittest) survives,then long necks become common in population.
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Change in life style
200k years ago(hunting, sampling)

10k years ago(farming)

present

grain (carbohydrate)
Livestock (milk)satisfaction (fat, carbohydrate,salt), lack of exercise
work at midnight
longevity, stressful, hygiene,
9reading

Much exerciseEfficient energy absorption
Miscellaneous food
Small groupMismatch diseases
Acid reflux 胃酸の逆 流

Flat foot偏 平足Alzheimer's disease アルツ ハ イマー 病

Hemorrhoid痔Apnea無 呼吸

Hypertension高 血圧
Insomnia不 眠症
Irritable bowel syndrome 過
敏 性 腸 症候群

Cancer がん

Lactose intolerance 乳糖 不 耐性

Cirrhosis of the liver肝 硬変

Metabolic syndrome メタ ボリッ クシン
ド ロ ームMultiple sclerosis多 発性 硬 化症

Coronary heart disease冠 状動脈性心疾患
Crohn’s disease クロ ーン病

Osteoporosis骨 粗 ょ
し う症

Depression うつ病

Scurvy壊 血病

Diabetes type 2ニ 型糖尿病

Ref: “The story of the human body”

10Person who overcomes mismatch diseases will appear bygenetic mutation. Is this genotype spread in homo sapience?

今後、Mismatch diseasesを進化で克服した個人が出てきたとして、その子孫がやがて人類のマジョリティーを占めるようになるか？

NO. Because mismatch diseases usually appear after reproductive
age, such genotype does not spread.
生殖年齢を終えた後の疾患は子孫を残す確率に無関係。

We should live with diseases.
病気と付き合っていく方法を考えねばならない。
Modern therapy utilizes life system for therapy and diagnosis.
僕たちができるのは、生命の仕組みを少々拝借して、治療や診断を行うこと。
11

2. Diabetes
血糖値が高いと何が問題か？

12

Which one does include more glucose?

Total amount of blood ５Ｌ

Coke 350 mＬ

1 g/L x 5 L = 5 g

110 g/L x 0.35 L = 39 g
13Diabetic complications 糖尿病合併症

How dose high BGL cause these diseases?

14

Diabetes mellitus
 High glucose conc. in blood. (≥ 126 mg/dL, HbA1c ≥ 6.5%)
 Type I: destruction of pancreatic b cell, leading to depletion of insulin.
Then become high glucose conc. 膵臓β細胞が破壊され、インシュリンが枯渇し、その結果、高血糖になる。
 Type II: decrease in secretion of and response to insulin. 90% ofdiabetes patients.

 5% of the world’s adult population. 7.4 million in Japan.
 Causing diabetic complications （合併症）：diabetic neuropathy 糖尿病性神経障害

diabetic retinopathy 糖尿病性網膜症

Microvascular disease 微小血管障害

diabetic nephropathy 糖尿病性腎症
myocardial infarction 心筋梗塞

peripheral vascular disease 末梢血管障害

Macrovascular disease 大血管障害
15

Mechanism of diabetic retinopathy
1. Endothelial cell (血管内皮細胞) and basement membrane (基底膜) exposed to highblood glucose conc.
2. Glycation of endothelial
membrane protein and basement
membrane protein.
3. Thickening and weakening ofbasement membrane.
4. Loss of pericyte (周皮細胞)
5. Leakage of plasma ⇒ Retinal
edema （浮腫）、exudate （滲出）6. microaneurysm（微小動脈瘤）⇒
hemorrhage（出血）16Diabetic retinopathy 糖尿病性網膜症

黄斑視神経

17

AGE (advanced glycation end product) 終末糖化産物
 Obtained by glycation of protein (Mailard reaction)
 Inducing protein denaturation leading to diabetic complications~100%0.001%

hours

days

18

AGE (advanced glycation end product) 終末糖化産物

weeks, months, years (Mailard reaction)

19

BGL is not constantAffected by meal taking and daily stress. How can we remove such
short-term effects?

Blood glucose level

diabetic patient

potential diabetics

healthy
3 AM

7 AM
breakfast

12 pmlunch

8 pm
dinner

3 AM
20

Monitoring blood glucose conc. by using hemoglobin (Hb) Half-life of red blood cell (RBC) is 2 months.
 Easy to sample enough amount of Hbs (20x1012 RBCs/person, 2.7x108 Hbs/RBC)
 Blood glucose conc. of more than a months can be monitored by checking Hb’s
glycation incorporated in RBC.
 HbA1c (one of b chains’ N-terminus is glycated) is used.
 Diabetes: HbA1c ≥ 6.5%

N-terminal
Vala chainb chain10 um
Green: RBC’s GLUT1 21

Project by Google x22

Why do we choose troublesome glucose as energy source?
なぜ厄介なグルコースを栄養に選んだのか？

• Ｃ６の糖の中で、もっとも安全ではある。
The most stable C6 saccharide.
• エステルのように、加水分解しても酸が生じない。
Hydrolysis of glucose polymer does not generate acid likepolyester.

• アルデヒドの反応性を利用して、代謝反応が行える。
Reactivity of aldehyde can be used for metabolic reaction.
23

There’s no repulsion in glucose
グルコースは安定D-glucose

D-mannose24

animaltrehalose
虫昆bacteriaglucose棘皮動 物～哺乳類
plantsSucrose
植物
fungiarchaea
algae

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Energy media in vessels of multicellular organisms
多細胞生物のエネルギーメディア
Non-reducing sugars were chosen !

26

Please propose therapeutic method to treat diabetes
Ｑ：糖尿病の治し方を提案せよ。
Blue: already done
• インシュリンを投与して血糖値を下げる。
Black: not yet
Insulin application.
• 食物からの糖の取り込みを阻害する。
Suppress the glucose intake from food.
• 糖の合成を阻害する。
Inhibiting glucogenesis in liver (metoformin).
• 糖を尿排泄させる。
Clear blood glucose as urine (SGLT inhibitors).
• 生成した糖アルデヒドをアミノ基でつぶす。
Neutralize aldehyde group with amine (AGE inhibitors).
• グリケーションしたタンパク質を除去する。
Remove glycated protein.
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3. Defense for pathogens

vs. autoimmunity/allergy
なぜ免疫は間違えるのか？
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Rapid increase of autoimmune disease & allergy
自己免疫疾患、アレルギーが急増中
Chron’s disease
ロ ーン
ク病

患者数の伸び（%）

Multiple sclerosis
type I diabetes型 糖 尿病
１Asthma2002 New England J Med 91129

ヒトは死ぬと、微生物の苗床になる30

Skin surface

31Pathogens 病原体
0.1 um

1 um

10 um

virus

bacteria

mammalian
cell

HIV

tuberculosis
結核

100 umfungi

Leprosy

1000 um

parasites

Tapeworm
サナダム シ32

How to fight with pathogens
病原体に抗う方法

1. Secreting anti-pathogen molecules (enzymes, pore-formingpeptides)
受容体による認識なしに分泌分子で抗う（分解酵素、抗菌ペプチド、粘膜）

2. Recognizing pathogen via receptors…
to phagocytose
to secret anti-pathogen molecules (ROS, pore-forming peptides)
to secret cytokine to call other helping immune cells
受容体で認識して、食べる
抗病原体分子を分泌する（ROS、細胞膜に孔を開ける）
サイトカインを分泌し、援軍の細胞（Mo, N, Ba, E）を呼ぶ
33

Immune system: 3 lines of defense

34

Killing by anti-microbial molecules• Lysozyme• Anti-microbial peptides

35Effect of lysozyme on s.aureus (黄色ブドウ球菌)

36

Killing by phagocytosis

Recognizing microbial unique molecules with receptors to eat.
バクテリアに固有の分子を受容体で認識して食べる
37

How to recognize pathogen
病原体をどうやって認識する
Case 1: pathogens exist outside of cells
病原体が細胞の外にいる場合
Utilizing receptors for pathogen’s unique molecules, which are acquired via
evolution or in situ synthesis (PRR and BCR).
特徴的な分子に対する受容体を、進化で獲得したり、その場で作製する。

Case 2: pathogens exist inside of cells (infection)
病原体が細胞内にいる場合（感染した場合）
Preparing receptors inside of cells (PRR).
Presenting pathogens unique molecules to be recognized by helping cells(MHC).
特徴的な分子に対する受容体を細胞内に用意して認識する
特徴的な分子を細胞の表面に提示して、援軍に認識してもらう
38

Recognizing microbial uniquemolecules:
pattern recognition receptors (PRR)

Plants have more PRRs because they do nothave acquired immunity.
植物はPRRの種類がもっと豊富。獲得免疫を持たないから。
39

PRR-deficient fly dies by fungi infection

1996 Cell 97840

How to call helping cells
Sensing unique molecules ofpathogens by receptors, thensecreting cytokines
病原体の特徴を認識し、伝言分子を分泌

Presenting peptides originated from
pathogens’ proteins to T cells
して、T細胞に伝える41

Calling for helping cells by cytokines
サイトカインで援軍を呼ぶ

42

Without adaptive immunity, we cannot alive
適応免疫がなければヒトは生存できない

Omenn症候群

43

S. Tonegawa
利根川 進

44

Adaptive immunity: B cell receptor
適応免疫：B細胞受容体
300

H

H

104

H-chain:
300x10x4 = 10^4
H x L > 10^945

Adaptive immunity is risky
適応免疫は危険な選択

Neonatal jaundice
新生児黄疸

Autoimmune disease
自己免疫疾患Attacking neonatal RBC
by mother’s antibody

Attacking self proteinsby self-immune system
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Mammals 哺乳類

Reason why adaptiveimmunity was necessary

有顎類適応免疫

Predators who have small number ofoffspring may acquired adaptive
immunity to raise the survival ratio ofoffspring.
食物連鎖の上位にいる生物（捕食者）が、数少ない子孫の生存率を上げるために獲得した。

2010 Nat Rev Genet 47; 2006 Cell 815

無顎類

自然免疫

ホヤ
ニウ47

MHC presents microbial unique molecules on the cell surface

細胞内感染を外部に伝えるMHC
・Microbial glycolipids
微生物由来の糖脂質
・Bacterial vitamin B derivatives
バクテリア由来のVitamin B誘導体
・Microbial peptides (~10 mer)
微生物由来のペプチド（10量体）

48

What is the advantage of peptides torecognize microbes?
Although it is only 10-mer peptides, the combination is enormous(20^10). There should be many unique peptides for pathogens
which are not included in host.
たった10量体のペプチドだが組み合わせは膨大（10^20）。
自分自身にはなくて、病原体にだけあるものが多く存在するはず。
However, we need to acquire receptors for unique peptides.
These are T cell receptors, which are another adaptive immunity.
病原体に固有のペプチド配列を認識する受容体を作り出す必要がある。それがＴＣＲであり、もうひとつの適応免疫。
49

T cell receptor

522132b-chain:
50x2x13x2 = 2704
a x b ~ 10^1650

Killer T cells find and kill infected cells via TCR
キラーＴ細胞は感染細胞をTCRで認識して殺す！
killer Tattack

infectedcellTCR
12375468

pathogen’speptide
9MHC

To avoid autoimmunity, killer T cells require activation by helperT cells.自己免疫を避けるために、キラーＴ細胞はヘルパーＴ細胞により活性化される必要がある。

51

Dendritic cell (DC) delivers pathogen’s peptides to closest
lymph node where T and B cells exist
樹状細胞は病原体のペプチドをリンパ節に運び、T、B細胞に見せる
lymph vessel
lymph node (LN)

DC

pathogen52
The DC-mediated system is effective for large animals.

In lymph node！

Prolife-ration

DC helper Thelper T！

B cell helper T！

DCkiller T

B cells and killer T cells can be activated only when approved by helper T cells.
ヘルパーＴ細胞に承認されたときのみ、B細胞とキラーＴ細胞は活性化できる。
53

Why self-antigens are misidentified as foreign antigens?
なぜ自己抗原を敵と誤認するのか？
1. Molecular mimicry with foreign antigens
抗原と自己抗原の配列が似ているから。
2. Recognizing self-antigens in inflammatory condition
炎症の環境で自己抗原を認識したから。
3. Amino acid residues in selfantigens are changed(eg. citrullinated peptide)
自己抗原の配列が変わったから（例：シトルリン化ペプチド）

peptide arginine
deaminase (PAD)

arginine

citrulline
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朝日新聞 19/1/14• ウイルス由来DNAは、ウイルスタンパクの不良品を作ることで、ウイルス感染を阻害（例：ボルナ病）• このタンパクが原因で、自己免疫疾患になる可能性⇒molecular mimicry

Final report レポート課題
In addition to the diseases covered this time (diabetes, allergy,autoimmunity), choose what seems to be a mismatch disease andexplain where the disease is caused by mismatching with themodern environment. (more than 120 words)
今回取り上げた疾患以外で、ミスマッチ病と思われるものを選び、どこが現代の環境とミスマッチしていて疾患が起るのか説明せよ。
（400字以上）
Deadline: May 28th
Submit via e-mail to me (moriken37yuta@gmail.com)
Title: final report
ネットの受け売りではなく、自分で調べたことをまとめたり、自分の考えを入れたりして、一工夫すること。
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