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解片岡＝消化器癌に対する光線力学療法の現状と展望

４１説

消化器癌に対する光線力学療法の現状と展望
片 岡 洋 望＊１．はじめに行中である第２世代のレザフィリン PDT の臨床

光線力学療法（Photodynamic therapy ; PDT）とは，ポルフィリンなどの癌細胞に親和性のある試験，治験の紹介，当研究室で共同開発中の第３世代 PDT の展望などにつき概説する．

光感受性物質を癌組織やその周囲の腫瘍血管に特異的に集積させ，光感受性物質に固有の特定波長２．PDT の抗腫瘍効果メカニズムの光線（多くは可視光線）を照射して癌組織を選PDT の概略を図１に示す．担癌患者に光感受択的に破壊する治療法である．癌病巣周囲の正常性物質を経静脈的に投与し，癌細胞に光感受性物組織へのダメージが少なく安全な治療法で，かつ質が最も集積する時点，あるいは癌細胞と正常細局所における癌の根治が得られる可能性のある低胞の濃度差が最大になる時点で，光感受性物質固侵襲性治療であることから，高齢化社会を迎える

有の波長の可視光線を癌病巣に照射する．LASER

わが国で今後発展が期待されている．

機器から発せられる特定波長の照射光線を機器に

本稿では，PDT の癌細胞破壊のメカニズム，接続したプローブで内視鏡鉗子孔を経由し病巣局

我が国の保険診療としての PDT の現状，現在進所に誘導し，１〜２!の距離から内視鏡で観察しな

図１ 光線力学的療法（Photodynamic therapy : PDT）
＊名古屋市立大学大学院医学研究科
消化器・代謝内科学，内視鏡部（かたおか ひろみ）

４
２

片岡＝消化器癌に対する光線力学療法の現状と展望

明日の臨床Vol.２
５ No.１

より癌細胞死を誘導するため，我々の基礎的検討

がら病変部に照射する．
光感受性物質を取り込んだ癌細胞内では，光線では抗がん剤耐性能を獲得した胃癌細胞株に対し照射により活性酸素が惹起され，アポトーシスもても PDT は全く効果を減弱することなく細胞死

しくはネクローシスが誘導され癌病巣が破壊されを誘導する．

る．PDT は全身に転移した癌に対しては無力であるが，癌の局所治療の観点からは低侵襲で根治
１）２）も可能な治療法である

３．我が国における PDT の現状．

現在我が国では，第１世代のフォトフリン注（フ癌細胞破壊のメカニズムを図２に示す．特定波ァイザー）と第２世代のレザフィリン（Meiji Seika

長の光線が照射されると，光感受性物質は励起状ファルマ）の２種類の光感受性物質が保険適用に態となり，癌細胞に存在する三重項酸素を一重項なっている（表１）．フォトフリン PDT はエキ酸素に変換する．産生された一重項酸素は細胞毒

シマダイレーザー（色素レーザー）からの６３０!

３）性が強く細胞死が誘導される ．PDT は既存の抗の赤色光線照射との組み合わせで施行し，早期肺がん剤や放射線治療とは全く異なるメカニズムに癌，表在性食道癌，表在性胃癌，子宮頚部初期癌および異形成が対象疾患となっている．一方，第２世代のレザフィリンは PD レーザー（半導体レーザー）からの６６４!の赤色光線照射との組み合わせで施行されるが，保険適用になっているのは病期０期または I 期の肺癌のみである４）５）．レザ
フィリン PDT に使用する PD レーザーはコンパクトな半導体レーザーで，エキシマレーザーに比べて軽量，小型，安価，機器性能も安定しており今後の普及が期待される．レザフィリンは体外へ

図２ PDT の腫瘍細胞破壊機序の排出に優れ，光過敏症対策の暗所滞在も基準が

表１ 本邦で保険適用となっている PDT

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緩く，大部屋であっても廊下側であれば PDT の４．化学放射線療法後再発食道癌に対する PDT術前後の管理が可能である．至適波長も６６４!と手術不可能な進行食道癌に対しては抗癌剤治療

フォトフリンの６３０!に比して長いため，組織のと放射線治療を併用した化学放射線療法（Chemoより深部への到達が可能である．

-radiation therapy : CRT）が施行されている．
CRT

図３に治験審査委員会（IRB）の承認を得て名の奏効率は高いが，その後の経過における遠隔再古屋市立大学病院で施行した食道癌に対するレザ発が約１０％であるのに対して，食道局所の遺残・

２）

フィリン PDT の内視鏡画像を示す ．レザフィ

再発率が約４０％と高く，CRT 後の食道局所コン

リンには腫瘍血管 shutdown 効果があることが知トロールの悪さが問題になっている７）８）．局所再られており６），照射翌日の図３C では病巣部を中発をきたした場合，放射線の追加照射は不可能で，心に虚血性変化が認められる．照射後約１週間にサルベージの外科的手術または抗癌剤治療のどちわたって光線照射により惹起される光感受性物質らかの選択となる．しかし，CRT 後再発食道癌（レザフィリン）との光化学反応が癌細胞内で進に対するサルベージ手術は術後合併症の頻度が高行し，照射後１週間目には図３D に示す如く照射

く，在院死亡が７−２２％にのぼり，その侵襲の大部位に深い潰瘍が形成される．その後潰瘍は徐々きさから適応が困難な症例や治療拒否例も少なくに治癒傾向を示す（図３E, F）．これまで我々のない９）１０）．また CRT 後再発食道癌に対する，２nd施設で施行した症例においても，深達度が固有筋

line 抗癌剤の奏効率も著しく低く，CRT 後食道層に達した食道癌に対しても完全消失が得られたに再発した食道癌の１年生存率は２０％前後と極め症例が確認されており，レザフィリン PDT は固て不良である１１）．

有筋層まで浸潤した食道癌を治療させる能力を有すると考えられる．

矢野らは CRT 後遺残再発食道癌１３例（サルベージ手術拒否例）に対し第１世代のフォトフリン
PDT を施行し，完全寛解６２％，１年生存率６８．
４％（文献２より許可を得て転写、引用）

ABCDE

F

図３ 食道癌に対するレザフィリン PDT
名古屋市立大学病院 IRB の承認を得て施行．A : PDT 前，B : PD レーザー照射中，C : PDT 直後．Vascular shutdown 効果で照射部位は赤褐色に変色し，軽度の浮腫をきたしている．D：１週間後の下掘れ潰瘍，E：３週間後，F：６週間後．

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片岡＝消化器癌に対する光線力学療法の現状と展望が得られたと報告している１２）．

明日の臨床

Vol.２
５ No.１/pressrelease/2012/detail/121226̲01.html）．

さらに矢野らは固有筋層浸潤進行食道癌１７例を胆道がんに対する PDT の報告は近年世界的に含む３７例に対してフォトフリン PDT を施行．局増加傾向にあり，その多くは非切除胆管癌におけ所の完全寛解５９％，５年生存率３６．
１％に達し，固有る生存期間の延長効果が報告されている．本邦で筋層に達した進行食道癌症例においても４
１．
２％には七島らが精力的に胆管癌に対するフォトフリン

１３）局所の完全寛解が得られている ．

PDT を施行しており，肝臓側胆管の断端癌浸潤

これらの結果を踏まえ，さらに矢野らは CRT陽性例（HM２）における局所再発に対する優れ後遺残再発食道癌（粘膜下層症例）の第２相試験

た制御能につき報告している１８）１９）．最近，七島らを行った．
２
５例中１９例（７６％）で完全寛解が得らは胆管癌に対するレザフィリン PDT を開始して１４）れ，極めて良好な成績が得られた ．

おり２０），今後，食道癌，悪性脳腫瘍に引き続き保険適用を目指した臨床治験によるエビデンスの構

５．第２世代レザフィリン PDT の臨床試験，築が望まれる．

医師主導臨床治験の現状
第２世代のレザフィリン PDT は，第１世代の６．第３世代 PDT の開発

フォトフリン PDT に比して，薬剤投与後の光線第２世代のレザフィリン PDT は，第１世代の過敏に対する暗所滞在が短期間ですみ，照度制限

フォトフリン PDT に比べ，体外への薬剤排出効も軽く管理がしやすいこと，レーザー機器がコン率が良好なことから，薬剤投与後の光線過敏予防

パクトで安価，安定していること，理論的には照のための暗所滞在が短縮され滞在場所の照度制限

射波長も６６４!とフォトフリン PDT の６３０!に比も緩くなり患者への負担が軽減している．レザフ

べて長く，より組織深部までの治療が可能なこと

ィリンよりもさらに癌細胞選択性，特異性が高く，

１５）など利点が多い ．これらの背景から現在様々な体外排出効率の良好な光感受性物質の開発によ

レザフィリン PDT の臨床試験，治験が施行されり，さらに抗腫瘍効果が高く，副作用の少ない超ている．

低侵襲性癌治療としての PDT 開発が期待され

前述のごとく CRT 後遺残再発食道癌に対してる．

は第１世代のフォトフリン PDT が食道再発病変

我々は，癌細胞がミトコンドリアの TCA サイの局所コントロールにきわめて有用であることか

クルを使用せず，嫌気的解糖系を主に使用してら，武藤，矢野らを中心に CRT 後遺残再発食道ATP を産生する性質，すなわち Warburg 効果２１）

癌に対するレザフィリン PDT の第 I/II 相臨床試を利用した第３世代の PDT の開発研究を行って験（UMIN ０００００３９７０）が施行された．動物 をいる２）３）２２）２３）．癌細胞が Warburg 効果により正常使用した前臨床試験と第 I 相試験の結果，PD レ細胞よりも多くの糖を細胞内に取り込む現象は，ーザーの推奨照射エネルギーは１００J/"に決定さ現在，癌の高感度診断法として普及している 18

１６１７）

れた．
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２年１０月から保険適用を目的に全国多F-fluoro-2-deoxy-D-glucose-Positron Emission To-

施 設 医 師 主 導 治 験 が 開 始 さ れ て い る（UMINmography(18 F-FDG-PET)検 査 に 応 用 さ れ て い

０００００９１８４）．分担施設である名古屋市立大学病院

る２４）．究極の生体適合性分子である糖を，光感受においても非常に良好な成績を得ており，治験終性蛍光物質クロリンに連結させたグルコース連結

了後のレザフィリン PDT の食道癌に対する保険

クロリンは，クロリン単体やガラクトース連結ク適用拡大が望まれる．

ロリンよりも優れた腫瘍集積性，殺細胞効果を示

悪性脳腫瘍に対するレザフィリン PDT は医師２５）した（図４）．

主導治験が終了し，保険適用が承認されるものと我々はヒト胃癌，大腸癌細胞を用いてグルコー思われる（http : //www.meiji-seika-pharma.co.jp

ス連結クロリンの抗腫瘍効果を第２世代のレザフ

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片岡＝消化器癌に対する光線力学療法の現状と展望

文献８より引用、改変

光感受性物質糖鎖連結光感受性物質
糖糖糖
糖

糖鎖連結の効果(1)毒性の軽減(2)癌細胞選択性，特性の向上(3)水溶性の向上
糖鎖を連結することにより癌細胞選択的かつ特異的な集積能力を付与する

図４ 糖鎖連結光感受性物質による第３世代 PDT の開発（文献２３より許可を得て転写、引用）

糖鎖連結光感受性物質を尾静脈から投与。
紫色光線照射によりヌードマウスに皮下移植されたヒト癌細胞が赤色の蛍光を発し明瞭化する。

図５ 癌の高感度蛍光内視鏡診断への応用

ィリンと in vitro で比較したところ約２０倍から５０に強力な抗腫瘍効果を発揮する結果を得ている

倍の効果を示し，ヌードマウスの皮下移植腫瘍（特許出願：特願２０１３−１６１５１８）．

xenograft モデルにおいても優れた効果を示し
２２）

また，光感受性物質が選択的に集積した癌病巣

た ．最近，癌間質に存在し腫瘍の増殖や進展をに，紫色光線を照射しフィルター下で観察すると，促進する腫瘍会合性マクロファージを標的とした癌細胞が赤色の蛍光を発しているのが明瞭に観察

新規の光感受性物質による PDT を開発し，さらされる（図５）．この現象は超早期微小癌の高感４６

片岡＝消化器癌に対する光線力学療法の現状と展望

明日の臨床Vol.２５ No.１

度診断，すなわち光線力学診断法（Photodynamic８）Hironaka S, Ohtsu A, Boku N, et al. Nonrandomized com-diagnosis : PDD）に応用可能と考えられ共同研究

parison between definitive chemoradiotherapy and radicalを進めている．

surgery in patients with T(2-3)N(any) M(0) squamous cell

今後の PDT の展望として，照射光線をさらにcarcinoma of the esophagus. Int J Radiat Oncol Biol
Phys.57(2) : 425-33, 2003.

長波長とし，人体を透過する赤外線，遠赤外線の９）Chao YK, Chan SC, Chang HK, et al. Salvage surgery af-レベルにすれば，現在行われている内視鏡下の局

ter failed chemoradiotherapy in squamous cell carcinoma

所治療にとどまらず，whole body の癌治療への２６）応用が期待される ．放射線治療と異なり正常細胞に悪影響を及ぼさず，何度でも照射治療が可能でかつ抗癌剤耐性癌細胞にも有力な治療法と考えられ，今後のこの分野の発展が期待される．

of the esophagus. Eur J Surg Oncol. 35(3) : 289-94, 2009.
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おわりに１２）Yano T, Muto M, Minashi K, et al. Photodynamic therapy

消化器癌を中心に PDT の保険医療での現状，

as salvage treatment for local failures after definitive

現在進行中の臨床治験，さらに次世代の開発研究

chemoradiotherapy for esophageal cancer. Gastrointestにつき概説した．既存の抗癌剤治療や放射線治療とは異なる機序による癌治療で，かつ低侵襲，低コストな治療であることから，臨床応用を目指した今後の展開が期待される．

Endosc. 62(1) : 31-6, 2005.
１３）Yano T, Muto M, Minashi K, et al. Long-term results ofsalvage photodynamic therapy for patients with local failure after chemoradiotherapy for esophageal squamous cellcarcinoma. Endoscopy. 43(8) : 657-63, 2011.
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片岡＝消化器癌に対する光線力学療法の現状と展望

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