非破壊・非接触分光学イメージング法による偽 OTC 薬追放の国際協力研究
武蔵野大学薬学部・薬学研究所 教授 大塚 誠
研究分担者 タイ王立コンケン大学薬学部 准教授 Peerapattana, Jomjai
研究分担者レーザー分光有限会社（〒202‐8585

代表取締役

江口欣也

東京都西東京市新町 1－1－20 ＴＥＬ：0424－68－8658）

１．はじめに医薬品は，特定の疾病に対して，有効で，安心・安全を確保しながらも，本質的に適用方法により有害物質にもなることから，種々の公的規制に縛られており，容易に流通商品として，利潤追求の一便法として取り扱っていいものとは言えない．しかし，一方で，医薬品は，民間会社である製薬会社が製造するものであり，当然，営利目的の活動の一環として製造・販売がなされており，通例の商品として性格も有している．即ち，医薬品は，これらの社会的使命と利潤追求のための商品としての性格を併せ持ち，その商品としてのその特異性は，他と比較して，際だった特徴を有している．
日本の薬事法第 2 条で，医薬品は，次のように定義される。
医薬品とは，日本薬局方に収められている物人又は動物の疾病の診断、治療又は予防に使用されることが目的とされている物であって、機械器具、歯科材料、医療用品及び衛生用品でないもの（医薬部外品を除く。
）人又は動物の身体の構造又は機能に影響を及ぼすことが目的とされている物であって機械器具、歯科材料、医療用品及び衛生用品でな
いもの（医薬部外品及び化粧品を除く。
）ここに示すように医薬品は，製造と販売，適用は，
極めて厳密な法律に規定されており，その取扱いは，注意を要する．
医薬品は，その商品としての性格から，少量で非常に高い価値を有する商品が多いことから，大量の偽物医薬品を違法に製造し，莫大な利潤を得ている現状がある．特に，医薬品の偽造が，他の製品に比較して圧倒的に深刻なのは，人の体内に取り込まれ，直接
健康や生命に影響するからである．20 世紀までは，偽造医薬品の問題は，医薬品の供給が不十分な途上国に特有な問題と考えられていたが，最近は，国際化の流れの中，国際犯罪組織が資金源として高価な医薬品の偽造に取り組み，先進国も巻き込んだグローバルな問
題となりつつある．この背景として，偽造医薬品の製造が，少額資本での製造が可能にもかかわらず利益率が高く，貯蔵・輪送が容易なので発見され難く，かつ，医薬品の種類が多いことから贋物かどうか見破られ難い．また，警察などによる取締りは十分とは言えず，
通貨偽造，覚醒剤，麻薬・向精神薬犯罪に比較して罰則が軽いことがあげられる．このため，発展途上国では，町の薬局で多くの偽造医薬品が，販売され問題を発生させるが，一方，インターネットの普及が偽造医薬品の先進国への流通を容易にし，治療上重要な医薬品の偽造品が，製造地から遥かに離れた外国の治療現場に到達している．日本には，特にインターネットを介した個人輸入により偽造医薬品は流入し，一般人が，危険に曝され，

偽造薬被害も，グローバルレベルで被るようになった．このため，偽造医薬品対策に取り組んでいる規制当局，試験研究機関，製薬企業，技術開発企業，発展途上国関係者，国際
刑事警察機構などの第一線の専門家が，日本薬学会などの専門学会に参集し，その対策を抜本的な対策が総合的なされてきている[１]．
ここで，偽造医薬品とは，World Health Organization(WHO)/GDP 2009 年 9 月改訂版
Glossary によると，「製品の識別・供給元について，意図的に悪用するために偽装表示を使用している医薬品であり，ブランド品・ジェネリック品を対象に故意に不正表示した医薬品，正しい成分が入った医薬品，間違った成分が入った医薬品，有効成分が入っていない
医薬品，有効成分が不足している医薬品」と定義されている[2]. また，European
Federation of Pharmaceutical Industries and Associations は，(欧州製薬団体連合会)は，
これらに「密輸入を含む違法流用医薬品」を加えている．
これらの偽造医薬品が，多く流通すると患者だけでなく，製薬企業にとっても大きな脅威
として経済的のみならず企業のブランドイメージが大きく低下するなどの重大な影響をうけることが予測される．
このため，製薬企業ならびに医療機関の偽造医薬品の脅威に対応するために以下の取り組みを進められている [3]．１．偽造医薬品・改ざん・不正流通を未然に防ぐために，
医薬品の包装材料や薬剤を対象とした偽造されない工夫とサプライチェーンでの安全性を確保する取り組み．２．偽造医薬品の発見を目的として，市場調査，インターネット調査を実施し，最終的に当局及び警察に報告するなどして捜査への協力．３．医療関係者や患者に対する偽造医薬品の影響の啓発活動．
このような背景から偽造医薬品の被害を未然に防ぐために基礎薬学的な立場からの支援として，市中に出回る一般用医薬品を迅速・簡易に非破壊・非接触で，正確に識別・発見する分析手法の開発を検討した．これまでに示したように，偽造医薬品には，それぞれ異なるタイプが存在することから，偽造医薬品を以下の 4 種類に分類する．（１）正しい成分を含んでいるが，表示が不当な偽造医薬品，（２）有効成分が不足している偽造医薬品，（３）有効成分が全く入っていない偽造医薬品，（４）有害な成分が入った偽造医
薬品．
本研究では，これらの偽造医薬品のうち，（３）や（４）のような化学的に異なる成分を多量に含むことから比較的判別しやすい偽造医薬品を捜査現場で，迅速・簡易に非破壊・非接触で，正確に識別・発見する方法とし，近赤外スペクトル法を適用した．また，大規模な組織により薬剤原料自体を窃盗して製造する化学的成分がほぼ同等の判別が容易でない（１）や（２）のような偽造医薬品を精密に判別する方法として近赤外イメージング法に着目し適用した．
２．近赤外スペクトル法による簡便な偽造医薬品モデルの判別法
高脂血症薬であるアトルバスタチン 2/3 水和物をモデル薬物として，近赤外スペクトル

法（NIR）による判定例を示す．先発医薬品であるリピトールに対して市販ジェネリック医
薬品を偽造医薬品のモデルとして識別できれば，真贋判定に有効な手法となることから以下の実験を行った．
•

試料には，アトルバスタチン市販錠を市場から購入した．
–

リピトール錠 5mg （Lot No.C046Y01）–

アトルバスタチン錠「サワイ」5mg (Lot No.11Y01)–

アトルバスタチン錠「EE」5mg （Lot No.T1KV07)–

アトルバスタチン錠「サンド」5mg (Lot No.L0002)–

アトルバスタチン錠「DSEP」5mg (Lot No.B1A0001)–

アトルバスタチン錠「トーワ」5mg (Lot No.B006)–

MSG302 錠 5mg (Lot No.ATT-PQ-001-1.5-N)

各錠剤の NIR を以下の条件で測定した．
近赤外分光法（FT-NIR、MPA，ブルカジャパン）を用いて，拡散反射プローブを用いて，拡散反射法により，測定範囲：3600-12500 cm-1，分解能：8 cm-1，積算回数：32 cm-1，測定したデータ数：各 5 回，スペクトルの解析方法は，多変量解析プログラム，ピロエット Ver 4.3を用いて，前処理：Smooth、MSC を用いて，主成分分析(PCA)法、soft independent modelingof class analogy（SIMCA）法により解析した．錠剤判定に用いた定性分析は，主成分分析，
SIMCA 分析を用いた．これらの方法で，分析目的試料群を白紙の状態で複数のグループに分割する方法と，目的に従ってあらかじめ複数にグループ化されている各試料グループに対する分析目的試料の帰属グループの決定を，客観的に精度よく行うことができる．
Fig.1 にアトルバスタチン含有医薬品を包装から取り出した錠剤試料を NIR で測定した結果を示した．それぞれの錠剤は，表１に示したような，含有量の多い医薬品添加剤を含み化学的組成は，それぞれ異なることから，以下の特徴的なスペクトルピークを示した．4300
cm-1，8300 cm-1 は，CH 基の伸縮振動の 2 倍音，5200，6500，7000 cm-1 は，水酸基の伸縮振動，4600 cm-1 は，NH 基の伸縮振動である．これらの 7 種のアトルバスタチン含有医薬品のNIR を主成分解析（PCA）により計算したところ，良好な判別モデルが構築された．Fig.2に，アトルバスタチン含有医薬品の PCA 判別モデルの第一と第二主成分ローディングを示した．5000，7000 cm-1 に特徴的なピークを示した．これは，最も含有量の高い医薬品添加物成分の水酸基に由来する変化であると思われる．Fig.3 に PCA 法による第一主成分スコア
に対する第二主成分スコアのスコアプロットを示した．各錠剤試料は，それぞれに固有の処方成分を持つことから，特徴的に化学成分組成がことなることから容易に識別できること が 示 さ れ た ． こ れ ら の PCA 分 析 を も と に 構 築 さ れ て い る 分 析 方 法 ， SIMCA(SoftIndependent Modeling of Class Analogy)法を適用した．Fig.4 に SIMCA 法による各アトル
バスタチン製剤の判別結果を示した．NIR スペクトルの判定結果は，各製剤に独立の群を形成しており，製剤を判別できることを示している．一方，医薬品判別の科学的根拠として，
主要に含まれる賦形剤の化学情報に依存していると考えられることから，添付文書に記載

されている賦形剤を解析した．Fig. 4 に SIMCA 法により，主要に含まれる賦形剤により分類を示した．主に含まれる賦形剤は，乳糖と結晶セルロースであるが，其々の賦形剤が単独度含まれるものと混在する医薬品とに分類できることが示された．標的となる医薬品ア
トルバスタチンの有効成分が，5 ㎎であり総量 2%以下と微量でありそれ自体の判定は容易ではない，しかし，NIR ケモメトリックス法による医薬品の真贋判定では，必ずしも主薬の同定が必要とは限らず，其々の医薬品の処方パターンが，製品の指紋的な役割を果たして
医薬品の同定を助けていると思われ，その正規の医薬品の処方パターンから化学的組成を同定することにより，比較的容易に真贋判定が可能であることが示された．
3.近赤外スペクトルによる偽造医薬品含有薬物の簡便判定法
前項で指摘したように偽造医薬品には，ターゲットになる薬剤を含む偽造医薬品とその薬剤を全く含まず，賦形剤などの添加剤だけのものや全く異なる医薬品が含まれているものが存在する．薬物含有量の多い医薬品の場合には，比較的その判定は，容易である．しかし，近年，医薬品含有量が極めて微量のものが多くなり，その判別は難しくなりつつある．ここでは，異なる製剤処方に含まれる微量な主薬の化学的情報から，その情報を抽出識別し，真贋判定に利用できるかを検討した．実施医薬品例として以下に示した，主薬含有量 5 ㎎のアトロバスタチン含有ジェネリック医薬品 7 種とアムロジピン含有ジェネリッ
ク医薬品 6 種，ジクロフェナック含有ジェネリック医薬品 5 種に関して，微量の主薬，ア
トロバスタチンの化学的情報により他の薬剤との識別性を評価した．各成分を含むジェネリック医薬品は，成分と添加剤がそれぞれ異なることから，様々な化学成分から構成されていることを反映して，NIR スペクトルは特徴的なピークを示した．
アトルバスタチン含有医薬品
lipitor －リピトール錠 5mg (Lot No.C046Y01)
sawai －アトルバスタチン錠 5mg 「サワイ」 (Lot No. 11Y01)
EE －アトルバスタチン錠 5mg 「EE」 (Lot No. T1KV01)
sandoz －アトルバスタチン錠 5mg 「サンド」 (Lot No.L0002)
DSEP －アトルバスタチン錠 5mg 「DSEP」 (Lot No.B1A0001)
towa －アトルバスタチン錠 5mg 「トーワ」 (Lot No.B006)
meiji －MSG302 錠 5mg (Lot No.ATT-PQ-001-1.5-N)
アムロジピン含有医薬品
amlodine －アムロジン錠 2.5mg (Lot No.1350C)
F －アムロジピン錠 2.5mg「F」 (Lot No.AM10A)
CH －アムロジピン錠 2.5mg 「CH」 (Lot No.VG071)
JG －アムロジピン錠 2.5mg 「JG」 (Lot No.010110)

DSEP－アムロジピン錠 2.5mg 「DSEP」 (Lot No.A1A0001)

YD －アムロジピン錠 2.5mg 「YD」 (Lot No.YEL-1)
ジクロフェナク含有医薬品
voltaren －ボルタレン錠 25mg (Lot No.P0005)
bolabomin －ボラボミン錠 25mg (Lot No.3052)
saffrac －サフラック錠 25mg (Lot No.112503)
sofarin －ソファリン錠 25mg (Lot No.1703)
daispas －ダイスパス錠 25mg (Lot No.SP06311)
Fig. 8 に先発医薬品の SNV と 2 次微分補正したスペクトルを示した．SNV や 2 次
微分スペクトル処理は，各スペクトルに含まれる粒子変動による誤差を除去することができた．
Fig. 9 には，アトロバスタチン含有ジェネリック医薬品 7 種とアムロジピン含有
ジェネリック医薬品 6 種，ジクロフェナック含有ジェネリック医薬品 5 種の NIR スペクト
ルに関して，2 次微分処理し SIMCA により計算した検定モデルのローディングベクトルを示した．第一主成分は，5882，5781 cm-1 に正のピーク，5828 cm-1 に負のピークを示し，5500－6200 cm-1 は，CH の伸縮振動の第一倍音に起因する．第二主成分は，7228，7143 cm-1 に正のピーク，7181 cm-1に負のピークを示し，7000－9000 cm-1 たは，CH の伸縮振動の第二倍音に起因する．この結果は，第一主成分，第二主成分ともに主薬の CH 基に由来する情報を判別していることを示している．
Fig. 10 に，アトロバスタチン，アムロジピン，ジクロフェナック含有ジェネリック医薬品 18 種の NIR スペクトルに関して，前処理に SNV を用いた場合の PC1 スコアと PC2
スコアの関係と外部バリデーションデータにおける SIMCA 判定結果を示した．それぞれの医薬品は，その主薬含有成分により各医薬品グループでそれぞれ 100%の確立でその主成分の同定を可能とする結果となった．
Fig. 11 には，3 種含有ジェネリック医薬品の NIR スペクトルに関して，前処理に
2 次微分を用いた場合の PC1 スコアと PC2 スコアの関係と外部バリデーションデータにおける SIMCA 判定結果を示した．アトロバスタチンの判定が，86%であった以外は，それぞれの医薬品は，その主薬含有成分により各医薬品グループでそれぞれ 100%の確立でその主成分の同定を可能とする結果となった．
ここに示したように，NIR 測定とケモメトリックス SIMCA 法を併用することにより，
簡易で確度の高い方法により，含まれる主成分の判定を迅速に行うことができることが示された．分析手法は，市場に溢れる偽造 OTC 医薬品を判定することを可能とし，比較的安価な分析装置により簡便で迅速な判定を薬局店頭で行うことにより，市場から偽造医薬品を排除するための強力なツールとして利用できることを示している．

３）精巧な偽造医薬品のイメージング法による同定判別法に開発
偽造医薬品の流通は，患者の生命に関係するだけでなく，製薬企業にとっても大きな脅威として経済な被害がもたらし，偽造を行う側にとって莫大な利益をもたらすことを示している．このため，偽造団の規模は，拡大し予め共謀者を標的企業に潜入させ原料や資材を窃盗して本物の資材により偽造医薬品を製造するなどの例も報告されており，偽造医薬品の製造は巧妙化し，真贋の判定自体が極めて難しくなってきていることが報告されている[3]．このような精巧な偽造技術により製造する化学的成分がほぼ同等の判別が容易でない（１）や（２）のような偽造医薬品を精密に判別する方法として近赤外イメージ
ング法を検討した．
アトルバスタチン 2/3 水和物をモデル薬物として，前章で示された先発医薬品リピトールと市販ジェネリック医薬品を偽造医薬品のモデルとして，近赤外イメージング法（NIR）による主薬，アトルバスタチンと主要な添加剤である結晶セルロースと乳糖の分布による判定例を示す．
以下に示す，各成分の特徴的吸収を利用して，化学成分の分布をマッピングした．アト
ルバスタチンは，4270cm-1～4290cm-1，結晶セルロースは，5180cm-1，乳糖一水和物は，4420cm-1～4445cm-1 を基準として，平面方向に切断した表面を NIR 顕微鏡でマッピングを行った．Fig.
12－18 まで，リピトール錠，アトルバスタチン錠「サワイ」，アトルバスタチン錠「EE」，
アトルバスタチン錠「サンド」，アトルバスタチン錠「DSEP」，アトルバスタチン錠「トーワ」，MSG 錠の断面マッピングの結果を示した．それぞれの錠剤における主薬アトルバス
タチン，結晶セルロース，乳糖に関してマッピングを行った．主薬と賦形剤の分布の様子
は，製剤ごとに特徴的に分さしていることが確認された．今後，その分散状態を定量的に検証していく予定である．
４．まとめ
偽造医薬品の脅威が高まっている現在の国際状況を把握し，患者に有効で安全な医薬品を提供するために，偽造医薬品への対策を強化するためには，いつでもどこでも，簡便で，迅速・安全な分析判定方法としての NIR などによる非破壊・非接触な方法を確立する必要がある，また，さらに精密な偽造医薬品に対して，精密高度な分析手法としての
NIR やラマン顕微鏡によるイメージング法による解析法に確立が求められている．本研究では，これら非破壊・非接触な簡便法と精密な偽造医薬品の正確な判定の 2 つの側面から
NIR 分光法の有用性を証明しつつある．今後，これらの手法をさらに改善し，国際協力の側面からもさらに発展させていきたい．

５．調査研究発表○瀬古友里恵，服部祐介，Jomjai Peerapattana，大塚邦子，江口欣也，坂本知昭，大塚誠，

偽造医薬品判別のための近赤外分光法を用いた経口固形医薬品の簡易同定法，第 13 回日本医療薬学会，名古屋国際会議場，発表予定．2014 年 9 月 27－28 日
5．文献
1. 木 村 和 子 ，

偽 造 医 薬 品 の 最 前 線 一 忍 び 寄 る 脅 威 と の 戦 い ，

YAKUGAKU ZASSHl， 134(2)195-196(2014)
2. World Health Organization (WHO), WHO Technical Report Series, No. 57, Annex 5,
''WHO

good

distribution

practicesforpharMACEUticalticalproducts,''2010:

hyittp:/Ywww.who.int/medicines/areas/quality ＿ safety/quality ＿ assurance/

Good

Distribution PracticesTRS 57 Annex5.pdf>, cited 12 August, 2013.
3. 正札研一, 荒金克已，猪狩康孝，松本欣也，伊藤和也, Symposium Review，製薬企業における偽造医薬品対策， YAKUGAKU ZASSHl， 134(2)203-211(2014)

表１．アトルバスタチン含有医薬品の添加剤．
コーティン
主な添加物
グ

試薬

製造業者

ロット番号

リピトール

アステラス製

C046Y01○

乳糖，結晶セルロー
ス

サワイ

沢井製薬

１１Y01

○

結晶セルロースEE

エルメッド エーザイ

T1KV07○

結晶セルロース

サンド

サンド

L0002

○

結晶セルロース

DSEP

第一三共エスファ

B1A0001○

結晶セルロース

トーワ

東和薬品

B006

○

乳糖，結晶セルロース

明治

Meiji Seika ファルマ

ATT-PQ-001-1.5-N○

乳糖

Fig. 1. NIRスペクトル（Smooth+MSC)
Smooth + MSC
0.85

Absorbance

0.75

lipitol
sawai
EE
sando
DSEP
towa
MSG302

0.65

0.55

0.45
9000

8000

7000

6000

Wavenumber (cm-1)

5000

4000

Fig. 2. PCAローディング
Excel データ２
0.15

Loadings

0.1
0.05

Factor1
Factor2

0
-0.05
-0.1

Absorbance

0.85
lipitol
sawai
EE
sando
DSEP
towa
MSG302

0.75
0.65
0.55
0.45
9000

8000

7000

6000

Wavenumber (cm-1)

5000

4000

Fig. 3. PCAスコア
0.6

PCAスコア

0.5

DSEP

0.4

サンド

0.3

PC2

0.2

サワイ

0.1
0

明治

リピトール

トーワ

-0.1

EE

-0.2

-0.3
-0.4
-0.8

-0.6

-0.4

-0.2
PC1

Excel データ１

0

0.2

0.4

0.6

Fig. 4. SIMCA法による製剤ごとの分類
SIMCA投射
0.4

トーワ

EE

0.3
0.2

明治

PC2

0.1

0

リピトール

サンド

-0.1

-0.2

サワイ

-0.3

-0.4

DSEP

-0.5
-0.6
-0.8

-0.6

-0.4

-0.2
PC1

Excel データ１

0

0.2

0.4

0.6

Fig. 6 . SIMCA法による賦形剤の予測
SIMCA距離
0.020

DSEP

乳糖のみ
結晶セルロースのみ

0.015

明治

T2

サンド

EE

0.010

乳糖＋結晶セルロース

サワイ
0.005

トーワ

リピトール

0.000
0

0.002

0.004

0.006
T1

0.008

0.01

0.012

Fig. 7. 全医薬品錠剤のNIRスペクトル0.9
lipitor
sawai

0.8

EE
sandoz
DSEP

0.7

towa

Absorbance

meiji

0.6

amlodine
F
CH

0.5

JG
DSEP

0.4

YD
voltarenbolabomin

0.3

saffracsofarin

0.2

daispas

7500

6500

5500

Wavenumber (cm-1)

4500

Fig. 8. 先発医薬品のNIRスペクトル（Smooth+SNV）(2次微分)
5.0E-04

1.0

lipitor

4.0E-04

amdodin

3.0E-04
Normarized intensity

Normarized intensity

2.0

voltaren

0.0

2.0E-04
1.0E-04
0.0E+00-1.0E-04-2.0E-04-3.0E-04-1.0-4.0E-04-5.0E-04
-2.0
7500

6500
5500
Wavenumber (cm-1)

4500-6.0E-047500

lipitor
amlodinvoltaren
6500
5500
Wavenumber (cm-1)

4500

Fig. 9. Loadingスペクトル
0.3

0.3

Factor 1 (56.4%)

0.2
Loading vector

0.2
Loading vector

Factor 2 (19.0%)

0.1
0

0.1
0

-0.1

-0.1

-0.2

-0.2

-0.3
8500

-0.3
8500

6500
4500
Wavenumber (cm-1)

6500
4500
Wavenumber (cm-1)

Fig. 10. SIMCA法による判定結果（Smooth+SNV）
Best

4

2

0

-10

-5

0

5

10

Atorvastatin
Amlodipine
Diclofenac
Atorvastatin(predicted)
Amlodipine(predicted)
Diclofenac(predicted)

Excel データ６

NextBest1

lipitor

1

0

sawai

1

0

EE

1

0

sandoz

1

0

DSEP

1

0

towa

1

0

meiji

1

0

amlodine

2

1

F

2

1

CH

2

1

JG

2

1

DSEP

2

1

YD

2

1

voltaren

30bolabomin

30saffrac30

sofarin

3

1

daispas30Fig. 11. SIMCA法による判定結果（2nd Derivative）

Best

0.002

0

-0.002-0.004
-0.02

-0.01

0
Atorvastatin
Amlodipine
Diclofenac
Atorvastatin(predicted)
Amlodipine(predicted)
Diclofenac(predicted)

Excel データ６

NextBest1 NextBest2

lipitor

2

1

0

sawai

1

0

0

EE

1

0

0

sandoz

1

0

0

DSEP

1

0

0

towa

1

0

0

meiji

1

2

0

amlodine

2

1

0

F

2

1

0

CH

2

1

0

JG

2

1

0

DSEP

2

1

0

YD

2

0

0

voltaren

3

2

1

bolabomin

32

1

saffrac3

2

1

sofarin

3

2

1

daispas3

10

Fig. 12. Lipitor中の各成分の分布（No.1）
Atorvastatin

Crystalline Cellulose

Lactose.H2O

Fig. 13. Atorvastatin Sawai中の各成分の分布（No.1）
Atorvastatin

Crystalline Cellulose

Fig. 14. Atorvastatin EE中の各成分の分布（No.1）
Atorvastatin

Crystalline Cellulose

Fig. 15. Atorvastatin SA-5中の各成分の分布（No.1）
Atorvastatin

Crystalline Cellulose

Fig. 16. Atorvastatin DSEP中の各成分の分布（No.1）
Atorvastatin

Crystalline Cellulose

Fig. 17.Atorvastatin Towa中の各成分の分布（No.1）
Atorvastatin

Crystalline Cellulose

Lactose.H2O

Fig. 18. Atorvastatin Meiji中の各成分の分布（No.1）
Atorvastatin

Lactose monohydrate