「 あすか生殖医療Web講演会」（2024/8/28 19:00～、Web開催）

反復着床不全の対策を考える
医療法人 絹谷産婦人科
理事長/院長 絹谷 正之

「あすか生殖医療Web講演会」
利益相反状態の開示
絹谷産婦人科絹谷 正之

私の今回の発表に関連して、開示すべき利益相反状態はありません。

体外受精-胚移植の流れ
胚移植

胚凍結

子宮

通常体外受精法

顕微授精法

高温

胚凍結

基礎体温

胚移植

体外受精

前準備
卵巣刺激
（排卵誘発）

黄体ホルモン補充

胚培養

着床

妊娠判定

「着床」はARTの最終ステップ（総仕上げ)⇒ARTの各ステップ全ての影響が及ぶ
低温
採卵・採精

「医師」が関わる部分「胚培養士」が関わる部分

「着床」のメカニズム

ヒト胚の着床過程

9.男性因子
3.内分泌要因

7.遺伝的要因

4.子宮内膜要因

8.胚要因

6.解剖学的要因
10.生活習慣5.微生物叢･慢性子宮内膜炎

2.血栓性素因

1.免疫学的要因

Muter J. et al., Development.

2023 May 15,150,10,dev201507.

ヒト胚の着床過程
1.免疫学的要因
6.解剖学的要因
2.血栓性素因
7.遺伝的要因
3.内分泌要因
8.胚要因
4.子宮内膜要因
9.男性因子5.微生物叢･慢性子宮内膜炎 10.生活習慣ｴｽﾄﾛｹﾞﾝ
hCG

LIF↑

TNF-α↓
胚対位

胚接着

IL-11
IL-6

ﾌﾟﾛｹﾞｽﾃﾛﾝ

LIF

子宮内膜腺

ｸﾞﾘｺﾃﾞﾘﾝ-A

子宮内膜増殖↑

胚浸潤
IL-8

着床

ｸﾞﾘｺﾃﾞﾘﾝ-A
IL-1β
IL-1RaIL-6IL-1β 脱落膜化
IL-1Ra
IL-11

NK細胞↓

Th1(↓)<Th2(↑)

ﾌﾟﾛｹﾞｽﾃﾛﾝ

LIF: Leukemia inhibitory factor (白血病阻止因子)

2023 Dec 18;24(24):17616.
Ma J. et al., Front Endocrinol (Lausanne). 2023 Jan 5;13:1061766.より作成

Günther V. et al., Int J Mol Sci.

反復着床不全（ recurrent implantation failure 、RIF）「定義・頻度・要因」

RIFの定義
Coughlan C. et al., Reprod Biomed Online. 2014
“The term ‘recurrent implantation failure’ is a subgroup of recurrent IVF failure andshould not be used to replace the latter.””「反復着床不全」という用語は,反復IVF失敗のサブグループであり,後者の代わりに使用されるべきではない.”“this review proposes that RIF be defined as the failure to achieve a clinical pregnancy
after transfer of at least 4 good-quality embryos in a minimum of three fresh or frozen
cycles in a woman under the age of 40 years.””40歳未満の女性において,少なくとも3回の新鮮または凍結胚移植
周期で4つ以上の良好胚を移植した後に臨床妊娠を達成できなかった
場合を反復着床不全（RIF）と定義することを提案”⇒現在の日本産婦人科医会の定義
Coughlan C. et al., Reprod Biomed Online.

2014 Jan;28(1):14-38.

RIFの定義
ESHRE Working Group on Recurrent Implantation Failure, 2023
“The ESHRE Working Group on Recurrent Implantation Failure recommends considering RIF
as a secondary phenomenon of ART as it can only be observed in patients undergoing IVF.”“RIFはIVFを受けている患者にのみ みられる現象であるため, RIFをARTの二次現象と見なすことを推奨”“RIF describes the scenario in which the transfer of embryos considered to be viable has
failed to result in a positive pregnancy test sufficiently often in a specific patient to warrant
consideration of further investigations and/or interventions.”“RIFは特定の患者で,発育可能な胚を胚移植したが妊娠検査が陽性とならない頻度が十分に高く,さらなる検査や介入の検討が必要な状況”“The recommended threshold for the cumulative predicted chance of implantation to
identify RIF for the purposes of initiating further investigation is 60%.”“RIFと判断して さらに検査を行うための推奨累積予測着床率は60％”
ESHRE Working Group on Recurrent Implantation Failure. Hum Reprod Open. 2023 Jun 15;2023(3):hoad023.

ESHRE

ESHRE Working Group on Recurrent Implantation Failure.

<35

31.5

31.5

53.1

67.9

78.0

84.9

89.7

RIF (累積着床率>60%)として介
入する胚移
植回数
3回実施後

35-39

25.9

25.9

45.1

59.3

69.9

77.7

83.4

4回実施後

≧40

15.0

15.0

27.8

38.6

47.8

55.6

62.3

6回実施後

<35

68.4

68.4

90.0

96.8

99.0

99.7

99.9

2回実施後**

35-40

64.1

64.1

87.1

95.4

98.3

99.4

99.8

2回実施後**

>40

58.0

58.0

82.4

92.6

96.9

98.7

99.5

2回実施後

女性
年齢

PGT未実施胚

正倍数性胚

2023

各胚移植の累積着床率

着床率*
妊娠率
1回目

2回目

3回目

4回目

5回目

6回目

*PGT未実施胚: The European IVF Monitoring Programme data (Wyns C. et al., Hum Reprod Open. 2021
Aug 5;2021(3):hoab026.)
正倍数性胚: published data (Reig A. et al., J Assist Reprod Genet. 2020 Mar;37(3):595-602.)**最小回数は2回 (“recurrent”)
ESHRE Working Group on Recurrent Implantation Failure. Hum Reprod Open. 2023 Jun 15;2023(3):hoad023.

Retrospective study

累積生産率

累積生産率

98.1%

真のRIF有病率<2%

95%CI
正倍数性胚盤胞移植回数
対象: 連続した3個の正倍数性胚盤胞移植 (移植周期数に関わらず) で妊娠検査が陰性で, その後本研究参加施設で少なくとも1回の正倍数性胚盤胞移植を受けた患者, 18-45歳, 正倍数性胚盤胞のSET (HRT, NC, mNC).
除外: 研究参加施設外で胚移植歴がある, PGT非実施胚の移植歴がある, 核型異常, 提供卵子/代理母の利用, 子宮内病変, 先天性子宮奇形, 子宮腔に影響する筋層内筋腫, 腺筋症, 連絡性のある卵管留水腫, プロゲステロン開始前に内膜厚<6mm, 非閉塞性無精子症のTESE精子使用, モザ
イク胚/染色体構造異常胚の胚移植, DET
PGT: NGS法 or qPCR法.
Gill P. et al., Hum Reprod.
May 2;39(5):974-980.

2024

RIF/RPLの要因
免疫学的要因
血栓性素因
内分泌要因
子宮内膜厚

ESHRE recommendation: RECOMMENDED, CAN BE CONSIDERED, NOT RECOMMENDED

子宮NK細胞 (KIR提示, PIGF, VEGF-A,アンジオポエチン産生)
KIR機能(母体側), HLA-C適合性
Th1/Th2不均衡, Th17細胞, Treg細胞機能低下,樹状細胞減少 (子宮内膜/末梢血）
子宮マクロファージ増加 (慢性子宮内膜炎, 子宮腺筋症を伴うRIF)

子宮内/末梢NK細胞検査
HLA-C適合性評価
子宮内Tリンパ球評価
血中サイトカイン値評価
APA, APS*検査

遺伝性(遺伝子変異:プロトロンビン, MTHFR, 第XIII因子,第V因子ライデン)
後天性 (ﾌﾟﾛﾃｲﾝS/C, 抗ﾘﾝ脂質抗体症候群, ｱﾝﾁﾄﾛﾝﾋﾞﾝIII欠乏症, 薬物誘発) *血栓形成傾向のリスク因子がない場合は”can be considered”.
甲状腺機能評価
甲状腺機能
早期プロゲステロン上昇, 黄体期中期プロゲステロン値
プロゲステロン値 (卵胞期後期/黄体期中期)

子宮内膜厚/菲薄, PRP, G-CSF, ｴｽﾄﾛｹﾞﾝ補充

WOI変位
子宮内膜
プロスタグランジン合成抑制
機能/受容能CD138, 子宮/膣内ラクトバチルス減少, 腸内微生物叢異常
微生物叢
慢性子宮内膜炎 非ラクトバチルス優勢微生物叢

子宮内膜厚の再評価
子宮内膜機能検査

細菌叢プロファイリング
慢性子宮内膜炎検査

遺伝的要因

粘膜下筋腫,子宮内膜ポリープ, 子宮内膜症, 子宮腺筋症
子宮内癒着,ミュラー管異常 (中隔子宮, 双角子宮)
卵管水腫
染色体異常
胚の染色体異常または特定の遺伝子多型性

胚要因

ミトコンドリアDNA含有量

mtDNA含量評価

男性因子

精子ﾌﾟﾛﾀﾐﾝ1/ﾌﾟﾛﾀﾐﾝ2比, 精子染色体異常, DNAﾌﾗｸﾞﾒﾝﾃｰｼｮﾝ, 濃度, 運動性, 形態

精子DNAﾌﾗｸﾞﾒﾝﾃｰｼｮﾝ/FISH解析

生活習慣因子肥満/低体重 (BMI), 食事, ビタミンD
ストレス増加アルコール摂取, 喫煙, カフェイン大量摂取,

生活習慣要因の再評価 (男女とも)
ビタミンD検査

解剖学的要因3D US / 子宮鏡検査
核型分析 (男女とも)
PGT

Ma J. et al., Front Endocrinol (Lausanne). 2023 Jan 5;13:1061766. Günther V. et al., Int J Mol Sci. 2023 Dec 18;24(24):17616.
ESHRE Working Group on Recurrent Implantation Failure. Hum Reprod Open. 2023 Jun 15;2023(3):hoad023.

（太字：ESHRE）

RIF/RPLの要因
免疫学的要因
血栓性素因
内分泌要因
子宮内膜厚

ESHRE recommendation: RECOMMENDED, CAN BE CONSIDERED, NOT RECOMMENDED

子宮NK細胞 (KIR提示, PIGF, VEGF-A,アンジオポエチン産生)
KIR機能(母体側), HLA-C適合性
Th1/Th2不均衡, Th17細胞, Treg細胞機能低下,樹状細胞減少 (子宮内膜/末梢血）
子宮マクロファージ増加 (慢性子宮内膜炎, 子宮腺筋症を伴うRIF)

子宮内/末梢NK細胞検査
HLA-C適合性評価
子宮内Tリンパ球評価
血中サイトカイン値評価
APA, APS*検査

遺伝性(遺伝子変異:プロトロンビン, MTHFR, 第XIII因子,第V因子ライデン)
後天性 (ﾌﾟﾛﾃｲﾝS/C, 抗ﾘﾝ脂質抗体症候群, ｱﾝﾁﾄﾛﾝﾋﾞﾝIII欠乏症, 薬物誘発) *血栓形成傾向のリスク因子がない場合は”can be considered”.
甲状腺機能評価
甲状腺機能
早期プロゲステロン上昇, 黄体期中期プロゲステロン値
プロゲステロン値 (卵胞期後期/黄体期中期)
子宮内膜厚/菲薄, PRP, G-CSF, ｴｽﾄﾛｹﾞﾝ補充

WOI変位
子宮内膜
プロスタグランジン合成抑制
機能/受容能CD138, 子宮/膣内ラクトバチルス減少, 腸内微生物叢異常
微生物叢
慢性子宮内膜炎 非ラクトバチルス優勢微生物叢

子宮内膜厚の再評価
子宮内膜機能検査

細菌叢プロファイリング
慢性子宮内膜炎検査

遺伝的要因

粘膜下筋腫,子宮内膜ポリープ, 子宮内膜症, 子宮腺筋症
子宮内癒着,ミュラー管異常 (中隔子宮, 双角子宮)
卵管水腫
染色体異常
胚の染色体異常または特定の遺伝子多型性

胚要因

ミトコンドリアDNA含有量

mtDNA含量評価

男性因子

精子ﾌﾟﾛﾀﾐﾝ1/ﾌﾟﾛﾀﾐﾝ2比, 精子染色体異常, DNAﾌﾗｸﾞﾒﾝﾃｰｼｮﾝ, 濃度, 運動性, 形態

精子DNAﾌﾗｸﾞﾒﾝﾃｰｼｮﾝ/FISH解析

生活習慣因子肥満/低体重 (BMI), 食事, ビタミンD
ストレス増加アルコール摂取, 喫煙, カフェイン大量摂取,

生活習慣要因の再評価 (男女とも)
ビタミンD検査

解剖学的要因3D US / 子宮鏡検査
核型分析 (男女とも)
PGT

Ma J. et al., Front Endocrinol (Lausanne). 2023 Jan 5;13:1061766. Günther V. et al., Int J Mol Sci. 2023 Dec 18;24(24):17616.
ESHRE Working Group on Recurrent Implantation Failure. Hum Reprod Open. 2023 Jun 15;2023(3):hoad023.

（太字：ESHRE）

RIF/RPLの要因
Ⅷ 免疫学的要因
Ⅶ 血栓性素因
Ⅳ 内分泌要因
Ⅸ 子宮内膜厚子宮内膜

Ⅹ機能/受容能

ESHRE recommendation: RECOMMENDED, CAN BE CONSIDERED, NOT RECOMMENDED

子宮NK細胞 (KIR提示, PIGF, VEGF-A,アンジオポエチン産生)
KIR機能(母体側), HLA-C適合性
Th1/Th2不均衡, Th17細胞, Treg細胞機能低下,樹状細胞減少 (子宮内膜/末梢血）
子宮マクロファージ増加 (慢性子宮内膜炎, 子宮腺筋症を伴うRIF)

子宮内/末梢NK細胞検査
HLA-C適合性評価
子宮内Tリンパ球評価
血中サイトカイン値評価
APA, APS*検査

遺伝性(遺伝子変異:プロトロンビン, MTHFR, 第XIII因子,第V因子ライデン)
後天性 (ﾌﾟﾛﾃｲﾝS/C, 抗ﾘﾝ脂質抗体症候群, ｱﾝﾁﾄﾛﾝﾋﾞﾝIII欠乏症, 薬物誘発) *血栓形成傾向のリスク因子がない場合は”can be considered”.
甲状腺機能評価
甲状腺機能
早期プロゲステロン上昇, 黄体期中期プロゲステロン値
プロゲステロン値 (卵胞期後期/黄体期中期)
子宮内膜厚/菲薄, PRP, G-CSF, ｴｽﾄﾛｹﾞﾝ補充
WOI変位
プロスタグランジン合成抑制

子宮内膜厚の再評価
子宮内膜機能検査

Ⅵ 微生物叢
慢性子宮内膜炎 非ラクトバチルス優勢微生物叢

細菌叢プロファイリング
慢性子宮内膜炎検査

Ⅲ 解剖学的要因

3D US / 子宮鏡検査

Ⅰ 遺伝的要因
Ⅺ 胚要因
Ⅱ 男性因子Ⅴ 生活習慣因子

CD138, 子宮/膣内ラクトバチルス減少, 腸内微生物叢異常

粘膜下筋腫,子宮内膜ポリープ, 子宮内膜症, 子宮腺筋症
子宮内癒着,ミュラー管異常 (中隔子宮, 双角子宮)
卵管水腫
染色体異常
胚の染色体異常または特定の遺伝子多型性

核型分析 (男女とも)
PGT

ミトコンドリアDNA含有量

mtDNA含量評価

精子ﾌﾟﾛﾀﾐﾝ1/ﾌﾟﾛﾀﾐﾝ2比, 精子染色体異常, DNAﾌﾗｸﾞﾒﾝﾃｰｼｮﾝ, 濃度, 運動性, 形態

精子DNAﾌﾗｸﾞﾒﾝﾃｰｼｮﾝ/FISH解析

肥満/低体重 (BMI), 食事, ビタミンD
ストレス増加アルコール摂取, 喫煙, カフェイン大量摂取,

生活習慣要因の再評価 (男女とも)
ビタミンD検査

Ma J. et al., Front Endocrinol (Lausanne). 2023 Jan 5;13:1061766. Günther V. et al., Int J Mol Sci. 2023 Dec 18;24(24):17616.
ESHRE Working Group on Recurrent Implantation Failure. Hum Reprod Open. 2023 Jun 15;2023(3):hoad023.

（太字：ESHRE）

Ⅰ：遺伝的要因

着床前胚染色体異数性検査 (PGT-A) RECOMMENDED
・胚盤胞の栄養外胚葉細胞 (TE) の一部の細胞を採取し、次世代シーケンサーで解析することで、胚の染色体の本数を評価する技術
・本数に異常を示す胚盤胞を移植候補から除くことにより、流産のリスクを減らし、着床の確率を上げる効果が期待できる
次世代シーケンサー

栄養外胚葉細胞 (TE) の一部を採取

Ⅱ：男性因子

精子DNANOT RECOMMENDED

Meta-analysis

精子DNAフラグメンテーションの妊娠転帰への影響(High DFI vs. Low DFI)
臨床的妊娠率

流産率

精子DNAフラグメンテーション増加⇒臨床的妊娠率↓、流産率↑
精子DNAフラグメンテーションは, IVF/ICSI後の臨床転帰(妊娠/流産)に有害な影響を与える.
DNAフラグメンテーション検査とフラグメンテーションのない精子の選択を考慮すべき.
Zhao J. et al., Fertil Steril.

2014 Oct;102(4):998-1005.e8.

受精法の違いによる精子DNAフラグメンテーションの妊娠転帰への影響(High DFI vs. Low DFI)IVF/臨床的妊娠率

IVF/流産率

精子DNAフラグメンテーションの影響↓⇒ICSIが有用
ICSI/臨床的妊娠率

ICSI/流産率

精子DNAフラグメンテーションは、精子形態異常や運動性の低下と関連あり.
ICSIでは, 正常形態の精子を選択して注入するため理論的には受精卵に対する DNA 損傷の影響が軽減する.
Zhao J. et al., Fertil Steril.

2014 Oct;102(4):998-1005.e8.

Meta-Analysis

抗酸化物質の精子DNAフラグメンテーションへの影響(抗酸化剤投与 vs. プラセボまたは無治療)

抗酸化物質（ビタミンC, E）摂取
⇒精子DNAフラグメンテーション↓
ビタミンC+ビタミンE

de Ligny W. et al., Cochrane Database Syst Rev.

2022 May 4;5(5):CD007411.

Ⅲ：解剖学的要因

子宮筋腫（粘膜下筋腫、筋層内筋腫）

Review

子宮筋腫が妊孕性を低下させる仕組み
厚いカプセル

内膜受容能及び遺伝子発現の不良

分子レベルの変化

子宮内腔の歪み

内膜及び子宮筋層の血流不良子宮収縮の増加

Donnez J. et al., Fertil Steril.

2024 Jul;122(1):31-39.

Randomized controlled trial

子宮筋腫発生部位と切除後の妊娠率

子宮筋腫発生部位と切除後の流産率「粘膜下筋腫」は40mm未満でも摘出すべき
切除手術

流産数*
/妊娠数

流産率
(%)

実施

5/13

38.5

実施せず

3/6

50.0

実施

4/13

30.8

実施せず

3/9

33.3

漿膜下*2 (n=11)

実施せず

0/7

0.0

筋層内-漿膜下複合

実施

2/6

33.3

(n=31)

実施せず

2/3

66.6

「筋層内筋腫」は摘出不要

子宮筋腫発生部位

切除手術

症例数

臨床的 臨床的
妊娠数 妊娠率 (%)

実施

30

13

43.3

実施せず

22

6

27.2

実施

23

13

56.5

実施せず

22

9

40.9

漿膜下*1 (n=11)

実施せず

11

7

63.6

筋層内-漿膜下複合

実施

17

6

35.3

(n=31)

実施せず

14

3

21.4

粘膜下 (n=52)

p

<0.05
ns

子宮筋腫発生部位
粘膜下 (n=52)「粘膜下-筋層内複合筋腫」は摘出すべき

筋層内 (n=45)

粘膜下-筋層内複合(n=42)

実施

22

8

36.4

実施せず

20

3

15.0

ns

<0.05

筋層内 (n=45)

粘膜下-筋層内複合

実施

4/8

50.0

(n=42)

実施せず

2/3

66.6

対象: 35歳以下, 少なくとも1年間の不妊, 直径≦40 mmの結節および/または筋腫が1つある, 他の不妊原因がない患者 (n=181).
除外: 直径>40 mmの結節および/または筋腫が2つ以上ある, 正常体重より>20%重い, 8週間以内にエストロゲン, プロゲスチンまたはア
ンドロゲンを含む薬剤を使用している.
子宮筋腫の発生部位別, および切除術 (開腹または子宮鏡下)実施群 (n=92)と非実施群 (n=89) で妊娠転帰 (タイミング法)を比較, 12か月
追跡.＊1: 漿膜下筋腫: 手術適応がなく手術実施せず. ＊2: 流産: 妊娠7週～12週の臨床的喪失
Casini ML. et al., Gynecol Endocrinol.

2006 Feb;22(2):106-9.

妊孕性に対する子宮筋腫の影響: 子宮腔に影響しない筋腫
妊娠転帰

95% CIp

報告数

RR

臨床的妊娠率
着床率
継続妊娠率/生産率
自然流産率

24
14
16
16

0.897
0.792
0.780
1.891

0.800-1.004
ns
0.696-0.901 <0.001
0.690-0.883 <0.001
1.473-2.428 <0.001

早産率

2

2.767

0.797-9.608

ns＊コントロール: 子宮筋腫がない不妊女性

妊孕性に対する子宮筋腫の影響(筋層内筋腫*)「子宮腔に影響しない筋腫」も摘出すべき
妊娠転帰

報告数

Prospective studiesのみ
臨床的妊娠率
3
着床率
2
継続妊娠率/生産率
2
自然流産率
2

RR

95% CIp「筋層内筋腫」も摘出すべき

早産率

0

0.708
0.552
0.465
2.384

0.437-1.146
0.391-0.781
0.291-0.744
1.110-5.122

ns
0.001
0.019
0.002

-

-

-

0.666-1.071
0.547-0.931
0.383-1.405
0.391-3.774

ns
0.013
ns
ns

0.309-116.606

ns

子宮鏡により全例診断した報告のみ
臨床的妊娠率
2
0.845
着床率
1
0.714
継続妊娠率/生産率
2
0.733
自然流産率
2
1.215
早産率

1

6.000

粘膜下: 子宮内膜腔内に腫瘍がある, または腔内の歪みを引き起こしている筋腫,
筋層内: 内腔を歪めないが, 子宮筋層内に存在する病変,漿膜下: 主に子宮筋層の外側に突出する筋腫.
粘膜下筋腫と筋層内筋腫がある: 粘膜下として解析.
＊筋層内筋腫と漿膜下筋腫がある: 筋層内として解析.
筋層内と漿膜下のいずれかを有する女性は, どちらのグループにも割り当てず, 粘膜下と「その他」(=子宮腔内を変形させない子宮筋腫)の解析をした場合にのみ含めた.

Pritts EA. et al., Fertil Steril.

2009 Apr;91(4):1215-23.

Review

FIGO 子宮筋腫 亜分類
粘膜下
(SM)

その他
(O)

複合型

0

有茎性-子宮腔内

1

筋層内部分<50%

2

筋層内部分≧50%

3

筋層内 (内膜に接する)

4

筋層内

5

漿膜下 (筋層内部分≧50%)

6

漿膜下 (筋層内部分<50%)7有茎性-漿膜下8その他 (頸部筋腫, 寄生筋腫など)

内膜と漿膜に対する関係で上記の複数に該当
2-5

子宮内腔および腹腔内の双方に50%未満の突出がある場合
Favilli A. et al., Int J Gynaecol Obstet.

2024 Jun;165(3):975-987.

Munro MG. et al., Int J Gynaecol Obstet. 2011 Apr;113(1):3-13.

筋層内筋腫 (FIGO分類type3)体外受精治療転帰への負の影響
対象者(cases-controls)

生産率
OR (95% CI)

臨床的妊娠率OR (95% CI)

流産率
OR (95% CI)

着床率
OR (95% CI)

Bai et al.
2020

291 (97; 194)2.21 (1.194.10)

1.98 (1.143.44)

0.58 (0.201.67)

1.75 (1.112.75)

Han et al.
2022

96 (47; 49)

3.15 (1.287.76)

2.52 (0.996.42)

0.17 (0.021.58)

ー

Yan et al.
2018

604 (151; 453)

1.95 (1.263.02)

2.03 (1.363.04)

0.88 (0.401.94)

1.78 (1.272.49)

Total

991 (295; 696)

2.16 (1.553.01)

2.06 (1.522.81)

0.68 (0.371.25)

1.77 (1.352.32)

内膜に接する「筋層内筋腫」も摘出を考慮＊コントロール: 子宮筋腫がない不妊女性

Favilli A. et al., Int J Gynaecol Obstet.

2024 Jun;165(3):975-987.

41歳、G3 P0、子宮内膜症、子宮筋腫
2019/5 結婚
2021/4（38歳）～ 不妊治療開始
2022/7（39歳）～ ART開始（他院にて採卵4回、胚移植4回、流産1回）

筋腫

内膜

筋層内筋腫 (FIGO分類type3)

子宮内膜症・腺筋症

子宮腺筋症

腺筋症の有無とART転帰

Meta-analysis

臨床的妊娠率26% 低下子宮腺筋症：臨床妊娠率↓↓
流産率↑↑
流産率
1.9倍
生産率↓↓↓
増加

生産率
35% 低下
対象: MUSA (子宮形態学的超音波検査) 基準に従って経膣超音波または MRI で子宮腺筋症と診断, 腺筋症の典型的な超音波所
見がなければ非腺筋症と診断. 新鮮胚移植/凍結融解胚移植含む.
除外: PGT実施周期, 手術効果についての文献.
Ge L. et al., BMJ Open.

2024 Jul 18;14(7):e077025.

子宮腺筋症がある患者には、腺筋症に対するGnRHa投与のART転帰への効果
事前GnRHアゴニスト療法＋凍結融解胚移植
臨床的妊娠率
流産率
生産率
腺筋症を有する患者がベスト

全周期*1: Long acting GnRHa vs. non GnRHa*2

OR 1.44 [1.07, 1.94]

OR 0.96 [0.70, 1.32]

RD 0.08 [0.03, 0.12]

新鮮胚: Long acting GnRHa vs. long/antagonist

OR 1.33 [1.06, 1.66]

OR 1.06 [0.71, 1.58]

OR 1.40 [1.06, 1.86]

凍結胚: Long acting GnRHa+HRT vs. HRT

OR 1.57 [0.81, 3.06]

OR 0.87 [0.49, 1.52]

OR 1.25 [0.86, 1.82]

凍結胚: GnRHa pretreatment vs. 新鮮胚: ultralong

OR 1.04 [0.61, 1.76]

OR 0.77 [0.47, 1.26]

OR 0.98 [0.39, 2.45]

凍結胚: GnRHa pretreatment vs. 新鮮胚: long/antagonist

OR 1.91 [1.30, 2.80]

OR 0.79 [0.39, 1.59]

OR 2.02 [1.26, 3.23]

GnRHa: GnRH agonist＊1 全周期＝新鮮胚移植+凍結融解胚移植＊2 long acting GnRHa: ultralong+Fresh ETとlong acting GnRHa pretreatment+HRTを含む, non-GnRHa: non-ultralong (long/antagonist)+Fresh ETとHRT単独を含む

新鮮胚移植: ultralong protocolで臨床的妊娠率と生産率が改善する
治療期間が長く、費用負担が増えることがデメリット→凍結融解胚移植でGnRHa pretreatmentを組み合わせる方法がより良い治療法

Ge L. et al., BMJ Open.

2024 Jul 18;14(7):e077025.

子宮腺筋症合併不妊症の治療成績
50.0

48.0

妊娠率

43.8

43.0

42.9

39.1

40.0

37.0

流産率

39.3

子宮腺筋症：
腫瘤形成型では手術療法で流産率が低下
32.4

30.0

32.3

29.1

20.0

15.4

10.0

0.0

0.0

先行治療なし(n=114)

薬物療法(n=25)

腫瘤形成型

手術療法(n=23)

先行治療なし(n=219)

薬物療法(n=56)

びまん性型

手術療法(n=61)

日本産科婦人科学会の専攻医指導施設725施設,
生殖補助医療登録施設582施設を対象とし, ア
ンケート調査を施行. 190施設 (16.5%)より回答あり.

2013, 65, 1355-1373より作成

峰岸 敬 他. 生殖・内分泌委員会報告. 日産婦誌

子宮内膜症Meta-Analysis

子宮内膜症の各治療法の効果(臨床的妊娠率)

外科的腹腔鏡検査単独または子宮内膜症は外科的手術単独またはGnRHアゴニスト単独:
臨床的妊娠のオッズ比増加
GnRHアゴニスト単独が有用

COCP: 経口避妊薬の併用
Hodgson RM. et al., Fertil Steril.

2020 Feb;113(2):374-382.e2.

子宮内膜症性嚢胞の片側/両側発生と嚢胞径の影響

子宮内膜症性嚢胞は、両側、40mm以上は予後不良⇒手術考慮
 両側発生である方が, あるいは40 mm以上である方が卵巣予備能が低下する.
(嚢胞径と片側/両側の2因子に交互作用あり)

子宮内膜症性嚢胞は、片側、40mm未満は手術しない方がよい
 嚢胞摘出術後の卵巣予備能および妊孕能を低下させるリスクが大きいことを念頭におくべき.
 小さい嚢胞では摘出によるデメリットの方が大きいと考えられる.

2013, 65, 1355-1373より作成

峰岸 敬 他. 生殖・内分泌委員会報告. 日産婦誌

子宮内膜ポリープ

Randomized Controlled Trial

不妊症女性の子宮腔異常(無症状) 有病率
子宮内膜ポリープ 5.8%
粘膜下子宮筋腫 0.7%
途中脱落
子宮内癒着 2.2%
1.2%
子宮中隔 1.9%
複数の異常
0.3%

子宮腔異常（無症状）で、子宮内膜ポリープは最多
異常なし
87.9%

対象: 初回のIVF/ICSI治療予定の患者, <43歳, 無症状, 子宮鏡検査歴なし, 月経周期3-15日 (卵胞期)に子宮鏡検査を実施.

Fatemi HM. et al., Hum Reprod.

2010 Aug;25(8):1959-65.

Retrospective study
臨床的妊娠率: 31.7%
ポリープ切除から妊娠まで: 平均 4.5±2.8 [月]

不妊症患者における子宮内膜ポリープの位置

ポリープ位置と切除後の妊娠率
p<0.05p<0.05[%]p<0.0560.0

子宮側壁(n=21)

子宮前壁

50.0

子宮内膜ポリープの位置によって、着床阻害の程度が異なる
子宮-卵管接合部は、より注意が必要(n=35)

40.0

多発性*

子宮後壁

(n=82)(n=73)

子宮-卵管接合部壁(n=19)

30.0

57.1

40.3

20.0

28.5

10.0

0.0
＊Multiple: 2か所以上に3個以上のポリープがあると定義.

18.8

14.8

子宮前壁
(n=35)

子宮後壁(n=73)

子宮-卵管接合部(n=19)

多発性(n=82)

対象: 不妊症の女性 (n=230, 黄体機能不全, 男性因子, 原因不明不妊), 子宮鏡検査を実施, 子宮内膜ポリープ切除(鉗子 and/or 掻把) 後は患者それぞれの術前の治療法と同じ治療を実施, 6か月間追跡.
Yanaihara A. et al., Fertil Steril.

子宮側壁(n=21)

2008 Jul;90(1):180-2.

当院での「TruClear 」実施方法
TM

9:30～11:00

来院

・必要に応じて頸管拡張を行う（ラミケンR を使用）
12:30～14:00 「 TruClear 」実施
・静脈麻酔を用い手術室で実施
・スムーズに手術を行うため、当院では膣部鉗子、加圧バッグを使用
TM

15:30～17:00

術後診察（説明）

16:00～18:00

帰宅へミュラー管異常（先天性子宮奇形、子宮形態異常）

子宮形態異常の分類

The American Fertility Society. Fertil Steril.

1988 Jun;49(6):944-55.

Observational Study

子宮形態異常と体外受精転帰「弓状子宮」は大丈夫 弓状子宮：
子宮底輪郭: 子宮底に陥凹が「大奇形」は要注意 あり、陥凹の中心点が鈍角
n (%) or n/N (%)（>90°）
外側輪郭: 均一に凸状または陥凹が10mm未満

 弓状子宮は, 臨床的妊娠率と出生率に影響しない.
 大奇形は, 対照群よりも統計的に臨床的妊娠率(*p= 0.048)および出生率(†p=0.042)が低い.
対象: 不妊症(避妊なしの定期的な性交で2年間妊娠がない)患者, 2375名, long法, 新鮮胚移植 (D2 or BL). 除外:子宮筋腫, 子宮内避妊器具
または腔を歪めるポリープ, アッシャーマン症候群, 子宮鏡手術既往, 画質の低さのため確定診断ができなかった症例.
診断法:月経周期卵胞期(2-5日目), 超音波検査評価 (Voluson E8, 3D-ultrasound). 子宮形態は, Salim et al.によって提案された修正AFS
分類に基づく.
Prior M. et al., Ultrasound Obstet Gynecol.

2018 Jan;51(1):110-117.

Systematic review

妊孕性に対する子宮形態異常の影響(対 正常形態子宮)
形態異常

妊娠率

弓状子宮

1.03
(0.94–1.12)

1.35(0.81–2.26)

中隔子宮

0.86
(0.77–0.96)*

2.89
2.22
(2.02–4.14)*** (0.74–6.65)

2.14(1.48–3.11)***(0.61–1.21)(1.18–9.76)*(1.57–4.17)***

初期流産

中期流産
2.39
(1.33–4.27)**早産
1.53(0.70–3.34)

中隔子宮は妊娠率↓
0.86
3.40
2.32
2.55
双角子宮
(1.05–5.15)*

子宮形態異常は流産、早産と関連あり
重複子宮

0.9
(0.79–1.04)

1.10(0.21–5.66)

1.39(0.44–4.41)

3.58(2.00–6.40)***

単角子宮

0.74
(0.39–1.41)

2.15(1.03–4.47)*

2.22(0.53–9.19)

3.47(1.94–6.22)***risk ratio (95% CI). *p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001.

 中隔子宮は, 臨床的妊娠の可能性を低下させ, 流産や早産の可能性を高める.
 中隔子宮, 双角子宮, 単角子宮では初期流産の可能性が高く, 弓状子宮は中期流産と関連する。
 弓状子宮以外の子宮形態異常は早産の可能性を高める.
Chan YY. Et al., Ultrasound Obstet Gynecol.

2011 Oct;38(4):371-82.

Review

中隔子宮を有する患者のHysteroscopic metroplasty後の妊娠転帰

中隔子宮は子宮鏡下形成術が有用

A: 不妊症患者を含む, NM: not mentioned.

子宮中隔未処置(無症状)の患者
流産率: 44.3% (221/499) 正期産: 33.1% (165/499)
早産率: 22.4% (112/499)
生産: 50.1% (250/499)
Grimbizis GF. et al., Hum Reprod Update.

2001 Mar-Apr;7(2):161-74.

卵管水腫

Meta-Analysis

卵管留水腫の有無と着床率【vs. 卵管留水腫がない女性】
着床率/胚移植あたり
59% 低下卵管留水腫：着床率を有意に低下させる【vs. 卵管留水腫以外の卵管因子がある女性】
着床率/胚移植あたり58% 低下Capmas P. et al., J Minim Invasive Gynecol.

2021 Mar;28(3):418-441.

卵管留水腫の有無と異所性妊娠率【vs. 卵管留水腫がない女性】
異所性妊娠率/臨床的妊娠あたり
約3.5倍 増加卵管留水腫：異所性妊娠率↑、流産率↑
卵管留水腫の有無と流産率【vs. 卵管留水腫がない女性】
流産率/臨床的妊娠あたり1.6倍 増加

Capmas P. et al., J Minim Invasive Gynecol.

2021 Mar;28(3):418-441.

Network meta-analysis

臨床的妊娠に対するIVE-ET前の卵管留水腫手術の効果
RR (95% CI) (95% PrI*)
2.12 (1.36, 3.31) (0.54, 8.30)
2.64 (1.51, 4.62) (0.56, 12.49)
1.73 (1.02, 2.95) (0.38, 7.82)

卵管切除術
近位卵管閉塞術 vs. 介入なし
吸引
近位卵管閉塞術 vs. 卵管切除術
吸引
吸引 vs. 近位卵管閉塞術1.24 (0.82, 1.89) (0.33, 4.66)
0.81 (0.50, 1.34) (0.19, 3.45)

何らかの手術的介入が有用

0.65 (0.35, 1.22) (0.12, 3.46)

継続妊娠に対するIVE-ET前の卵管留水腫手術の効果

特に卵管切除、近位卵管閉塞術が有用

卵管切除術
近位卵管閉塞術 vs. 介入なし
吸引
近位卵管閉塞術 vs. 卵管切除術
吸引
吸引 vs. 近位卵管閉塞術

RR (95% CI)
2.24 (1.27, 3.95)
3.22 (1.27, 8.14)
1.84 (0.83, 4.07)
1.44 (0.69, 3.00)
0.82 (0.43, 1.58)

 IVF-ET前の近位卵管閉塞, 卵管切除術, 卵管内貯留液吸引は臨床的妊娠率の改善に有効.
 卵管閉塞術と卵管切除術が継続妊娠の改善に有効.

卵管切除と近位卵管閉塞術の有用性に差はない
0.57 (0.22, 1.49)

対象: 超音波で卵管水腫が確認できる, <40歳, 体外受精予定, IVF-ETに先立って超音波ガイド下卵管内貯留液
吸引, 卵管切除, 近位卵管閉塞を実施, または介入なし.
＊95%Prls (予測区間: 今後の試験で得られるリスク比が95%の確率でこの区間に含まれると予測される): Prls
が広く, 今後の研究で治療効果が有意でない結果が得られる可能性がある.
Tsiami A. et al., Ultrasound Obstet Gynecol.

2016 Oct;48(4):434-445.

卵管切除術 (片側または両側)がAMH値に及ぼす影響

卵管切除術によりAMH値は約1.0 ng/ml低下
近位卵管閉塞術の方がよい
No surgery: MTXおよび卵管結紮術実施例を含む
MTX=Methotrexate, TL= tubal ligation

卵管切除術によりAMH値は低下する
平均 0.99 ng/mL減少*FSH基礎値とAFCへの影響は認められなかった.
Capmas P. et al., J Minim Invasive Gynecol.

2021 Mar;28(3):418-441.

Ⅳ：内分泌要因

甲状腺機能CAN BE CONSIDERED

Guideline

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ガイドライン推奨事項

不妊女性はTSHおよびTPOAbのスクリーニングを受けるべき. TgAbは各国の規定に従って追加する.
TSH >2.5 mIU/LかつTPOAb正常の不妊女性は, TgAbの増加がないか検査する.
不妊男性の甲状腺障害（TSHおよびTPOAb）のスクリーニング検査を推奨しない.
射精および勃起障害や精液所見の変化がある場合には、甲状腺機能障害 (TSH)検査を提案する.
男性が潜在性/顕性甲状腺機能異常 (低下症/亢進症)の場合は, 精液所見に大きな影響がない限り, ART治療を遅らせるべきではない.
すべての不妊男性およびその親族に対する甲状腺癌のスクリーニングを推奨しない.
挙児希望がある男性は, 放射性ヨウ素(RAI)内服をART治療のための精子採取の少なくとも120日前に行うことを提案する.
男性が挙児希望を理由に甲状腺がんのRAI治療を控えることを推奨しない.ただし, RAI治療前に子供や家族計画について話合うべきであり,反復投与 (累積>400 mCi; 15 GBq)が必要な場合は, 精子凍結保存を勧める.
女性が挙児希望を理由に甲状腺がんのRAI治療を遅らせるべきではない. ただし, 女性(特に>35歳)はLBRに与えるRAIの影響について知るべき.
甲状腺自己免疫 (TAI) がある女性のART治療ではICSIを提案する.
顕性甲状腺機能障害の女性はLT4治療を早期に開始すべき.
甲状腺自己免疫があり, TSH>4.0 mIU/L/ULRR*の女性はLT4服用によりTSH<2.5 mIU/Lを維持することを推奨する.
甲状腺自己免疫がなく, TSH>4.0 mIU/L/ULRRの女性はLT4服用によりTSH<2.5 mIU/Lを維持することを推奨する.
卵巣刺激前にすでに(潜在性)甲状腺機能低下症の治療を受けている女性は, TSH<2.5 mIU/Lを維持するために, LT4投与量を調整すべき.
甲状腺自己免疫があり, 2.5<TSH<4.0 mIU/L/ULRRの女性は, 個々のケース(反復流産, >35歳, 不妊原因)に応じて低用量のLT4 (通常25-50 mg/日)を卵巣刺激前に投与することを提案する.
甲状腺自己免疫をもたない甲状腺機能正常の女性に, 卵巣刺激前にLT4治療を行うことを推奨しない.
甲状腺自己免疫がありLT4治療中の女性がART治療で妊娠した場合はTSH値を確認することを推奨する.
甲状腺自己免疫をもたない甲状腺機能正常女性では卵巣刺激開始後のTSHモニタリングは, LT4を服用しない限り推奨しない.
ART治療中で, 甲状腺自己免疫があり甲状腺機能正常の女性に対して一律にLT4治療を行うべきではない.

欧州：潜在性甲状腺機能低下症の不妊症女性⇒TSH<2.5 mIU/L維持（ LT4投与）へ＊ULRR, upper limit of the reference range

Poppe K. et al., Eur Thyroid J.

2021 Feb;9(6):281-295.

Population-based cohort study

TSH↑⇒妊娠までの期間が長くなる

TSH↑⇒自然流産のリスク↑

対象: 妊娠を希望するカップル, 女性年齢 20-49歳, 妊娠前のTSH値を測定し, 妊娠転帰を追跡. TSH値とFecundability (1周期あたりの妊娠確率)および自然流産について解析 (4,678,679名)
Yang Y. et al., JAMA Netw Open.

2022 Aug 1;5(8):e2228892.

TSHカットオフ値についての様々な報告
 Weghofer A. et al., Reprod Biol Endocrinol. 2015 May 15;13:43.
TSH ≤2.5 mIU/mLの甲状腺機能正常女性では, TPO抗体が胚質に影響を及ぼす. TSH >2.5
mIU/mLでは、TSH値上昇が胚質に影響を与え, 加えてTPO抗体が胚質を損なう可能性がある.
 d'Assunção VRN. et al., Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Oct 10;13:1023635.
IVF/ICSI治療中の自己免疫疾患のない甲状腺機能正常の女性において, TSH値<2.5mIU/Lは臨
床的妊娠または出産率の上昇につながらない.
 Reh A. et al., Fertil Steril. 2010 Dec;94(7):2920-2.
TSHカットオフ値2.5 mIU/L または 4.5 mIU/Lのいずれにおいても、初回IVF周期の患者で臨床的妊娠率、出産率、流産率に差はなかった.
TSHカットオフ値を2.5 mIU/Lとすると、甲状腺機能低下症と診断される女性は約5倍増加する。臨
床転帰に差がないことを考慮した上で, TSH 正常上限を下げることのメリットについて考える必要がある.

ASRMガイドライン
不妊女性における潜在性甲状腺機能低下症
 非妊娠患者および妊娠患者（妊娠3か月ごと）の潜在性甲状腺機能低下症の診断には,検査が定めるTSHカットオフ値を使用することを推奨する.
検査室が定めるカットオフ値が利用できない場合は,TSH値の正常値上限を使用する（エビデンスの強さ：B; 推奨の強さ：中程度）.

アメリカ：潜在性甲状腺機能低下症が不妊症と関連している十分なエビデンスはない 潜在性甲状腺機能低下症が流産リスク増加と関連しないことを女性に説明することを推奨する（エビデンスの強さ：B; 推奨度：中程度）.
 TSH値が2.5～4 mIU/Lの場合,流産リスク増加と関連しないことを女性に説明することを推奨する（エビデンスの強さ：B; 推奨度：中程度）.
 潜在性甲状腺機能低下症が不妊症と関連していることを女性に説明するための十分なエビデンスはない（エビデンスの強さ：C; 推奨度：弱）.
 潜在性甲状腺機能低下症が産科リスク増加と関連しないことを女性に説明することを推奨する（エビデンスの強さ：B; 推奨度：中程度）.
 潜在性甲状腺機能低下症が児の神経発達障害と関連しないことを女性に説明することを推奨する（エビデンスの強さ：A; 推奨度：強）.
 妊娠を希望している女性や既に妊娠している女性で潜在性甲状腺機能低下症と診断された場合,レボチロキシン治療は流産を減少させる,または臨床的妊娠や生産転帰を改善することが証明されていないため,レボチロキシン治療は推奨されない（エビデンスの強さ：B; 推奨度：中程度）.

潜在性甲状腺機能低下症と診断された場合、レ
ボチロキシン治療は臨床的妊娠や生産転帰を改善することが証明されていない⇒LT4投与は推奨されない

 妊娠中に診断された潜在性甲状腺機能低下症のレボチロキシン治療は,発育転帰の改善を目的とした場合には推奨されない（エビデンスの強さ：
A; 推奨度：強）.
 無症状の不妊症または妊娠中の女性に対して,甲状腺自己免疫のスクリーニングは推奨されない.反復流産の既往がある女性に対するスクリーニン
グを考慮する（エビデンスの強さ：C; 推奨度：弱）.
 妊娠中の甲状腺機能のスクリーニングは推奨されない（エビデンスの強さ：B; 推奨度：中程度）.

 妊娠中の甲状腺機能のスクリーニングは,リスクが高い患者に対して血清甲状腺刺激ホルモン値を測定することを推奨する（エビデンスの強さ：
B; 推奨度：中程度）.
 甲状腺刺激ホルモンおよびT4値は,全ての不妊症患者ではなく,甲状腺機能低下症の徴候や症状（不規則な月経周期を含む）を示す患者に対して測定すべき（エビデンスの強さ：B; 推奨度：中程度）.
Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Fertil Steril.

2024 May;121(5):765-782.

日本産婦人科医会研修ノートNo.112 「基本から学ぶ不妊治療」1(4)「甲状腺機能と妊娠」：

2024

プロゲステロン
CAN BE CONSIDERED

Retrospective cohort study

HCGトリガー日の血清プロゲステロン値 (四分位数)と生産
新鮮胚移植 vs. 全胚凍結

HCGトリガー日のプロゲステロン濃度による
全胚凍結および新鮮胚移植の予測生産率

早期プロゲステロン上昇⇒全胚凍結へ
早期プロゲステロン上昇の基準値：0.5 ng/mL ？
女性年齢, BMI, PCOS, 採卵数, hCGトリガー日の血清プロゲステロン値を交絡因子として調整済.

プロゲステロン濃度が高いほど,全胚凍結の生産オッズ比が高い.

プロゲステプロゲステロン濃度増加に伴い,全胚凍結がより有用.

対象: 初回IVF/ICSI周期, 自己卵子・精子 (26,661名)
除外: 卵子凍結, 提供卵子周期, PGT, ドナー精子使用, トリガー日の血清プロゲステロン≧ 2.0 または採卵数≧ 20 個で全胚凍結となった周期.
Hunt S. et al., J Assist Reprod Genet.

2024 Jun;41(6):1549-1555.

Prospective cohort study

Quarter (プロゲステロン ng/ml)

着床率 (%)
臨床的妊娠率: n/Na; %Q1 (<9.2)(n=52)

Q2 (9.2-11.7)(n=53)

Q3 (11.8-15.7)(n=53)

Q4 (≧15.8)(n=53)

45

58

61

55

[32.5-57.9][44.8-70.3][49.1-73.2][41.8-67.8]

26/52; 50

35/53; 66

37/53; 70

33/53; 62

9/26; 35

[15.0-54.2]

9/35; 26

[10.5-40.9]

6/37; 16

6/33; 18

17/52; 33

26/53; 49

31/53; 59

27/53; 51[35.9-64.1][52.9-79.2][57.0-82.6][48.8-75.7]

P*
0.083
0.048

胚移植日のプロゲステロン目標値：≧9.2 ng/mL
流産率: n/Na; %継続妊娠率: n/Na; %[ ]: 95%CI＊P: Q1 vs. Q2-Q4[19.5-45.9][35.1-63.0][3.8-28.7][44.8-72.2][4.3-32.1][37.0-64.9]

0.124
0.016

an:イベント数, N:リスク対象数

対象：不妊患者244名, 初回または2回目の卵子提供周期, 良好BL-SETまたは良好BL-DET (D5 BL, 新鮮胚移植および凍結融解胚移植,
HRT: EM > 6.5 mm, E2 > 100 pg/ml, P < 1 ng/ml, ウトロゲスタン 400 mg / 12h, 最終P補充 ET約6時間前), <50歳,
BMI < 30 kg/m2, 全身性疾患なし, 子宮内膜 (三層) > 6.5 mm (HRT).
除外：RPL, RIF, 重度男性因子, 子宮疾患, 卵管留水腫
Labarta E. et al., Hum Reprod.

2017 Dec 1;32(12):2437-2442.

Meta-analysis

血清プロゲステロン値と臨床的妊娠率, 継続妊娠/生産率
臨床的妊娠率

継続妊娠/生産率＊＊

凍結融解胚盤胞移植, 経腟プロゲステロン投与＊のみNC-FET
Melo P. et al., Fertil Steril.

2021 Dec;116(6):1534-1556.

血清プロゲステロン値と流産率
流産率＊

臨床的に重要な黄体期プロゲステロン値 (最低値)

臨床的に重要な黄体期プロゲステロン値 :≧10 ng/mL
10 ng/mLＰ≧ 10 ng/mL: 研究間の異質性, 前方視的データの不足,効果推
定値のCIが幅広く不確定であることから, プロゲステロン値が高いほど治療結果に影響があるかどうかについては不明.
凍結融解胚盤胞移植, 経腟プロゲステロン投与
血清プロゲステロン測定日; NC: 黄体期, HRT: P投与開始後から妊娠判定までの間.
＊のみNC-FET

Melo P. et al., Fertil Steril. 2021 Dec;116(6):1534-1556.

Ⅴ：生活習慣因子

ビタミンDNOT RECOMMENDED

Meta-analysis

ビタミンD濃度と胚移植転帰(ビタミンD充足群 vs. 欠乏・不足群)充足：75 nmol/l (30 ng/ml)以上
不足：50～75 nmol/l (20～30 ng/ml）
欠乏：50 nmol/l (20 ng/ml)未満「 the Endocrine Society classificationof vitamin D」に沿って診断

臨床的妊娠

妊娠判定陽性

34% 増加46%
ビタミンD充足⇒臨床妊娠率↑
増加

流産

生産

33% 増加ビタミンD欠乏症を診断して治療することは有益
対象: IVF, ICSI, 凍結胚移植のいずれかの治療を受けている, ビタミンD検査実施 (血清または卵胞液).

Chu J. et al., Hum Reprod.

2018 Jan 1;33(1):65-80.

血中ビタミン25(OH) D濃度（人）

2021/12/01～2023/12/08
N=1408
中央値：19.1 ng/ml
平均値：16.4 ng/ml
欠乏

不足

充足

（ng/ml）

血中ビタミン25(OH) D濃度

6%
21%
73%
<20（欠乏）≧20～<30（不足）≧30（充足）肥満/喫煙RECOMMENDED

Retrospective cohort study

BMIとART治療転帰
BMI* (kg/m2)

低体重

標準体重

過体重

肥満/クラスI

肥満/クラスII

肥満/クラスIII

肥満（BMI≧30）⇒着床率↓
母年齢, 父年齢, FSH基礎値, 胚質, 卵巣刺激期間, ゴナドトロピン投与量, 血清E2ピーク値, ICSI使用, 胚移植日, 採卵数, 移植胚数を交絡因子として調整.＊WHO BMIカテゴリーに基づいて分類.
対象: 20–47歳, 初回IVF/ICSI, 自己卵子使用. 除外: 提供卵子使用, 代理母, 凍結融解胚移植周期.

肥満患者 (クラスI, II, III) では、標準体重のコホートよりも着床, 臨床的妊娠, 生産が有意に少ない.
Global miscarriage (生化学的妊娠と自然流産の両方を含む) は, 肥満クラス IIIでのみ有意に高かった.
＊これらの結果は、年齢と BMI の相互作用を考慮した後でも変わらず.

Moragianni VA. et al., Fertil Steril.

2012 Jul;98(1):102-8.

Retrospective cohort study

BMIと累積生産率

BMIとART累積生産率：相関

対象: 自己卵子の初回IVF/ICSI周期と同一周期の胚を使用した凍結融解胚移植. 14,213名.
累積妊娠: 初回採卵 (新鮮胚移植および/またはその後の凍結融解胚移植)から最初の生産まで, または全ての胚が使用されるまでと定義.
BMI: 低体重 (<18.5 kg/m2), 標準体重 (18.5〜24.9 kg/m2), 過体重 (25.0〜29.9 kg/m2), 肥満 (30.0 kg/m2)に区分.
Rafael F. et al., Hum Reprod.

2023 May 2;38(5):886-894.

累積妊娠率に対する女性年齢とBMIの関連

年齢に応じた個別の減量アプローチが必要
3.0％↑

3.4％↑
0.3％↑
0.3％↓

3.1%↑

3.3％↑

2.9％↑

2.9％↑

翌年までにBMIカテゴリーを1段階下げることが有益

3.9％↓

翌年までに肥満 (≧30.0)から標準体重4.5％↓ (18.5-24.9)に下げることが有益

5.6％↓

5.5％↓ BMIカテゴリーを下げることは, 治療の1年間の遅延による加齢による低下を補うのに不十分.

年齢に応じた個別の減量アプローチが必要

Rafael F. et al., Hum Reprod.

2023 May 2;38(5):886-894.

Meta-analysis

男性のBMIが胚移植転帰に与える影響
生産率

臨床的妊娠率＊女性のBMIをコントロールした報告のみを対象とした.
＊女性のBMIをコントロールした報告のみを対象とした.

男性の肥満⇒妊娠率↓

BMIが高い男性で, 臨床的妊娠率, 生産率は有意に低下する.

対象: IVFまたはICS治療中, 射出精子使用.
除外: 自然妊娠, 提供卵子使用周期, IUI, 排卵誘発, WHO BMIカテゴリーを使用していない報告
Mushtaq R. et al., Reprod Biomed Online.

2018 Apr;36(4):459-471.

Retrospective analysis

女性の喫煙が胚移植転帰に与える影響
提供卵子周期数
レシピエント年齢 (歳)2

レシピエント BMI (kg/m )内膜調整期間 (日)移植胚数

Non-heavy-smoking(0-10本/日)

Heavy-smoking(>10本/日)

741
39.6 ± 5.0

4438.9 ± 4.9

22.1 ± 5.4
33.3 ± 11.3

22.2 ± 4.9
35.2 ± 11.3

2.1 ± 0.4
2.1 ± 0.4
女性の喫煙⇒妊娠率↓
±
±

ns
ns
ns

0.5
25.8 ± 4.5

ns

臨床的妊娠率 (GS(+)/患者あたり) (%)

52.2 (387/741)

34.1 (15/44)0.02

着床率 (GS数/移植胚数) (%)

33.2 (510/1534)

25.8 (24/93)

ns

流産率 (~20 w/妊娠あたり)(%)

15.5 (60/387)

6.7 (1/15)

ns

多胎妊娠率 (%)

31 (120/387)

60 (9/15)

0.02

双胎 (%)

97.5 (117/120)

100 (9/9)

ns

品胎 (%)

2.5 (3/120)

0 (0/9)ns

ドナー年齢 (歳)

1.8

ns

0.6
25.5 ± 4.3

良好胚移植数1.7pns*mean ± SD.
対象: 提供卵子使用周期, 夫が非喫煙者,ドナーは≦10本/日のnon-heavy smokerのみ, D3ET, HRT周期 (前周期黄体期中期～GnRHag投与),

喫煙が卵巣機能とは独立して子宮の受容性に悪影響を与える可能性あり.

Soares SR. et al., Hum Reprod. 2007 Feb;22(2):543-7.

Cross-sectional study

男性の喫煙が精液所見に与える影響

4,500万/ml
3,900万/ml
4,300万/ml

4,400万/ml

13,900万13,600万

14,700万12,800万

男性の毎日の喫煙⇒精液所見↓
10,300万

3,300万/ml

9,100万3,300万/ml

喫煙だけでなく電子タバコの使用も精子数の減少と関連している
対象: 男性 (デンマーク), 平均年齢19.0歳 (18.4–22.4), アンケートにて一般的な健康状態, 生殖関連, 健康に関する行動などについて回答 (n=1,219).電子タバコDaily use者の大多数は、ニコチンを含んでいると回答しており, ニコチンを含まない電子タバコの影響は調査できなかった.
Holmboe SA. et al., Hum Reprod.

2020 Jul 1;35(7):1693-1701.より作成

Ⅵ：微生物叢/慢性子宮内膜炎

慢性子宮内膜炎検査（CD138/子宮鏡/EMMA・ALICE/子宮内フローラ）
CAN BE CONSIDERED

慢性子宮内膜炎が妊孕性に与える影響

1. 局所的な炎症プロセスの活性化に伴うサイトカインおよびケモカイン分泌の変化
2. 子宮内膜への異常な白血球浸潤
3. 子宮収縮の変化
4. 脱落膜化不全
5. 子宮内膜血管形成不全

Santoro A. et al., Biomedicines.

2023 Jun 15;11(6):1714.

CD138(+)形質細胞数と慢性子宮内膜炎頻度
対象

n

CE頻度

IVF-ET,
RIF

33

30.3%

Zolghadri et al., 2010

原因不明の反復自然流産14242.9%

McQueen et al., 2015

2回以上の
妊娠喪失

107

56%

Johnston
MacAnanny et al., 2009

Chen et al., 2016
Kitaya et al., 2017

CD138閾値

アウトカム評価

1/HPF

妊娠と流産

1/HPF

流産(後方視的)

1/HPF

自然妊娠, 生産, 流産

5/HPF

妊娠, 流産, 生産(後方視的)%(50/10 HPF)
0.25/HPF(2.5/10 HPF)

1/10 HPF

流産(後方視的)

1/HPF

妊娠, 生産, 流産(10/10 HPF)
(10/10 HPF)
(10/10 HPF)

CEの診断基準、頻度は様々
438
33.7
不妊治療

93

27.96%

RIF既往

Song et al., 2018

閉経前,
子宮鏡下生検実施

1551

24.4%

Zhang et al., 2019

RIF既往

298

36.58%

Hirata et al., 2021

組織学的検査後,
BL-SET/HRT-FET

53

20.8%
~49.1%

Herlihy et al., 2022

IVF治療中,
不妊症

80

4%
~49%

(10/10 HPF)

1/10 HPF
2/10 HPF
3/10 HPF
5/10 HPF
1/10 HPF
5/10 HPF
10/10 HPF
Santoro A. et al., Biomedicines.

妊娠, 生産, 流産

妊娠, 生産, 流産

妊娠, 生産, 流産

2023 Jun 15;11(6):1714.

Randomized-controlled observer study

子宮鏡による慢性子宮内膜炎の診断基準(Delphi調査による提案)(A)イチゴ状発赤(B)局所的鬱血(C)出血点(D, E)局所または広範囲のマイクロポリープ(F)卵胞期の間質浮腫による子宮内膜の肥厚と淡明な外観
Cicinelli E. et al., Fertil Steril.

2019 Jul;112(1):162-173.e2.

Prospective cohort study

子宮鏡所見と慢性子宮内膜炎および細菌検出率
コントロール群 子宮内膜ポリープ 粘膜下筋腫(n=89)(n=301)(n=29)
CD138(+)形質細胞数 2.9±6.8
30.6±46.8
18.7±25.6
CE有病率
14 (15.7)
258 (85.7)
20 (69.0)

子宮腔癒着 中隔子宮
(n=38)(n=13)
23.6±31.6 41.8±94.8
30 (78.9)
6 (46.2)p< .0001< .0001

内膜ポリープ、粘膜下筋腫、子宮腔癒着、中隔子宮.62
11 (12.4)
43 (14.3)
4 (13.8)
2 (5.3)2 (15.4).009
10 (11.2)
81 (26.9)
10 (34.5)
12 (31.6)
3 (23.1)⇒慢性子宮内膜炎の頻度↑.08
68 (78.7)
184 (61.1)
16 (55.2)
24 (63.2)
8 (61.5)
細菌検出率

Lactobacillus spp. or
Bifidobacterium spp.
その他
検出なし

内膜ポリープ併存ーー

ポリープを認めない
女性のCE有病率

16 (55.2)

17 (44.7)

10 (76.9).14

14 (15.7)ー

4 (30.8)

16 (76.2)

0 (0)< .0001n (%) or mean±SD

対象: 子宮内疾患に対する子宮鏡手術を受けた不妊治療中の女性., コントロール群: 子宮内疾患と慢性子宮内膜炎を認めない患者.
除外: 手術前3か月以内に抗生物質投与を受けた患者, 帝王切開瘢痕症候群のために子宮鏡手術を受けた患者.手術後, CD138免疫組
織戦勝と細菌培養再検査前に抗生物質治療を希望した患者.
方法:慢性子宮内膜炎陽性の診断後, 抗生物質投与はせず, 術後初めての月経周期でCD138と細菌培養検査を再実施. CD138(+)細胞が≦4で不妊治療再開, ≧5で抗生剤投与.慢性子宮内膜炎の診断: CD138陽性細胞 ≧5/10視野(x400)
Kuroda K. et al., Fertil Steril.

2022 Sep;118(3):568-575.

胚移植転帰と子宮内腔液細菌叢
Lactobacillus
患者背景/転帰優勢 (>90%, n=17)

非優勢 (<90%,n=15)

p39.00±5.09
22.45±4.02
1.53±2.32
1.14±1.56
10.20±4.81118/153(77.12%)1.73±0.59
1.80±1.08
5/15 (33.3%)
6/26 (23.1%)
2/15 (13.3%)
3/5 (60.0%)
1b/15 (6.7%)

.49
.30
.84
.58
.28

40.06±3.4724.18±5.18
1.71±2.44
1.53±2.21
11.94±4.27157/203
受精数/周期(77.34%)1.65±0.49
移植胚数/周期
子宮内腔液採取~胚移植 (月) 2.82±2.55
12/17 (70.6%)
妊娠率/周期
17/28 (60.7%)
着床率/移植胚10/17 (58.8%)
継続妊娠率/周期
2/12 (16.7%)
流産率
10/17 (58.8%)
生産率/周期

年齢 (歳)BMI (kg/m2)
妊娠歴
流産歴
MII数/周期

Lactobacillus優勢（>90%）：着床率↑

生産

化学的妊娠 妊娠なし
臨床的流産

.62

.65
.16
.03a
.02a
.02a
.07
.002a

mean±SD, a: χ2検定, Studentのt検定

対象: IVF治療中でERAにより“Receptive”と判定された不妊患者. 25-40歳, 正常核型,
ICSIまたは卵子提供治療中で少なくとも1個の良好胚を移植. 1カ月以内に抗生剤やプロ
バイオティクスを使用した患者は除外.

Moreno I. et al., Am J Obstet Gynecol.

2016 Dec;215(6):684-703.

抗生物質治療後の凍結融解胚移植転帰
被験者群

コントロール群

p

EMMA・ALICE実施 EMMA・ALICE非実施
内膜調整法

介入後の初回ET結果

移植胚数
ホルモン補充周期
自然周期
hCG陽性率
臨床的妊娠率
継続妊娠率
早期流産率
生産率

1.36±0.54
127 (96.9%)
4 (3.1%)1.34±0.48
63 (98.4%)
1 (1.6%)

0.844
1.000

62.6% (82/131)
42.0% (55/131)
33.6% (44/131)
20.0% (11/55)
33.6% (44/131)

14.1% (9/64)
12.5% (8/64)
9.4% (6/64)
25.0% (2/8)
9.4% (6/64)<0.001<0.001<0.001
0.665<0.001

着床率
臨床的妊娠率
継続妊娠率
多胎妊娠率
化学的妊娠率
早期流産率
死産率
生産率
妊娠週数 (単胎)
出生時体重 (単胎)48.3% (87/180)
64.5% (79/131)
48.9% (64/131)
9.4% (6/64)
21.4% (28/131)
13.0% (15/79)
0% (0/64)
48.9% (64/131)38.8±1.71
2995.8±380.7

33.7% (29/86)
33.3% (25/64)
32.8% (21/64)
5.0% (1/20)
10.9% (7/64)
11.8% (4/25)
4.8% (1/21)
31.2% (20/64)
37.6±3.42
2816.8±688.5

0.025
0.005
0.028
0.680
0.111
0.498
0.247
0.020
0.044
0.157

抗生物質治療後、臨床成績改善
ET2周期の累積転帰

mean±SD
Iwami N. et al., J Assist Reprod Genet.

2023 Jan;40(1):125-135.

EMMA・ALICE検査 推奨治療 (抗生物質)の主な例
抗生剤

1回目
の検査
で推奨

再検査
で推奨

投与量

期
間

日本での商品名/１日の投与量

適応菌種 (参考)

メトロニダゾール

メトロニダゾール 500 mg/12 h

フラジール 250 mg 2錠ｘ2回

7日

Gardnellera

アモキシシリン/クラブラン酸(アモキシシリン 500 mg+クラブラン酸 125 mg)/8h(オーグメンチン 250RS 1錠＋サワシリン 250 mg 1錠)ｘ3回

7日

Streptococcus,
Atopobium

トリメトプリム/
スルファメトキサゾール(スルファメトキサゾール 800
mg+トリメトプリム 160 mg)/12h

7日(Enterobacteriaceae)腸内細菌科(Escherichia)

1日
＋
4日

Mycoplasma

バクタ配合錠 2錠ｘ2回
1日目: ジスロマック錠 250 mg 2錠ｘ2

アジスロマイシン

1日目 500 mg/d,
その後250 mg/dｘ4日間

クリンダマイシン

クリンダマイシン 300 mg/12h

ダラシン 150 mg 2錠ｘ2回

7日

Atopobium,
Gardnerella

ジアセチルミデカマイシン

ジアセチルミデカマイシン
600 mg/12h

クラリスロマイシン 200 mg 2錠ｘ2回＊日本では1回400 mgで1日2回を上限としている.

7日

Streptococcus

シプロフロキサシン
500 mg/12h

シプロフロキサシン 200 mg 2錠ｘ2回＊推奨投与量は日本では多すぎるため1日400 mgを目安としている.

シプロフロキサシン

2-4日目:
ジスロマック錠 250 mg 2錠ｘ1

5日

(Enterobacteriaceae)腸内細菌科(Enterococcus)＊複数の菌が検出された場合は, 広域抗生物質をIgenomixの微生物学者が都度菌に合うものを推奨している.
Igenomix提供資料 (2021/6)より作成

Ⅶ：血栓性素因
RECOMMENDED

抗リン脂質抗体症候群合併妊娠の診療ガイドライン

Meta-Analysis

抗リン脂質抗体*が着床不全に及ぼす影響
IVF-ET反復着床不全の女性 vs. IVF-ETで妊娠歴がある女性

抗リン脂質抗体陽性の女性は、反復着床失敗を経験するリスクが約3倍＊抗リン脂質抗体 (抗カルジオリピン, 抗β2グリコプロテインI, 抗ホスファチジルセリン, 抗ホスファチジルコリン, 抗ホスファチジルエタノールアミン, 抗ホスファチジルイ
ノシトール, 抗ホスファチジン酸, 抗ホスファチジルグリセロール抗体)のIgG, IgMまたはIgA isotypesのいずれか.
対象: APSに罹患した女性や血栓症の病歴のある女性を含まない, 既知の自己免疫疾患･内分泌疾患または感染症に罹患していない生殖年齢の健康な女性

Papadimitriou E. et al., PLoS One.

2022 Jul 27;17(7):e0260759.

抗リン脂質抗体の種類と着床不全の関連
反復着床不全の女性 vs. 妊孕性がある女性*
抗カルジオリピンIgG抗体

抗β2グリコプロテインI抗体

反復着床不全患者にも抗体の測定を行い、原因解明と治療提案ができる可能性がある

ループスアンチコアグラント抗体

抗ホスファチジルセリン抗体＊１回以上の自然妊娠がある女性またはIVF治療歴がなく妊孕性がある女性

抗リン脂質症候群 (APS)の診断を受けていない女性において、APSの定義に含まれる抗カルジオリピン抗体, ループス
アンチコアグラント, 抗β2グリコプロテインI抗体は, IVF-ETにおける着床失敗と強く関連している.

Papadimitriou E. et al., PLoS One.

2022 Jul 27;17(7):e0260759.

Double-blind, Randomized, Crossover trial

抗リン脂質抗体または抗核抗体陽性かつ胚移植不成功歴がある女性に対する
ヘパリンおよびアスピリンの併用投与と胚移植転帰(vs. プラセボ)

転帰OR (95%CI)

βhCG陽性率*/(胚)移植

0.65 (0.33–1.29)

生児獲得率/移植(胚)数

0.77 (0.38–1.57)

ヘパリン＋アスピリン投与は、生産-妊娠率**/(胚)移植
0.60 (0.27-1.35)
胎児心拍率/移植(胚)数
0.64 (0.34-1.23)
着床率、妊娠率、生児獲得率を改善しない＊βhCG ≧100 IU, ＊＊移植あたりの, 1児以上の生産につながった妊娠数. 全てp<0.05.

対象: 抗リン脂質抗体, 抗核抗体, β2グリコプロテインI自己抗体のうち1つ以上陽性で, 10個以上の胚を移植して妊娠に至らなかった女性 (n=143).
除外: 子宮鏡で子宮腔内に異常が認められた, 骨粗しょう症, 血栓性素因がある, 血小板機能不全などの血液学的･血栓性疾患を有する女性.
方法: 患者は無作為に割り付けられ, 未分画ヘパリンナトリウム(5000 U/ 0.2 mL, 1日2回皮下投与)およびアスピリン(100 mg経口)(移植胚総数=296,胎児心拍率: 7%, 生児獲得率: 6%), またはプラセボ (NaCl 0.9% in 0.2 mL皮下投与, and sucrose 経口投与)(移植胚総数=259, 胎児心拍率: 8%, 生児獲得率: 7%) を胚移植
(凍結融解胚移植含む)またはGIFT実施日から妊娠判定日まで継続.
Stern C. et al., Fertil Steril.
Aug;80(2):376-83.より作成

2003Review

ART治療中の女性における低用量アスピリンの胚移植転帰への効果
比較リスク (95%CI)

OR(95%CI)

対象者数
(報告数)

エビデンスレベル(GRADE)

347/1000(307-395)

1.03 (0.91-1.17)

2142 (10)moderate

43/1000

47/1000(29-76)

1.1 (0.68-1.77)

1497 (5)225/1000

204/1000(162-258)

0.91 (0.72-1.15)

1053 (3)8/10008/1000(1-58)

1.01 (0.14-7.13)

487 (1)

転帰

仮定リスク

対応リスク

プラセボ又
は治療なし

低用量アス
ピリン

臨床的妊娠

337/1000

流産率/患者数

低用量アスピリン投与は、
lowmoderate
生産
妊娠率↑、流産率↓に寄与しない
性器出血

very lowLow dose aspirin: <150 mg/day, 対象群: プラセボ投与または介入なし

ART治療中の女性では, プラセボまたは無治療と比較して、アスピリンの使用に関連する生産率, 臨床的妊娠率, 流産率, 出血率は差を認めない.

Siristatidis CS. et al., Cochrane Database Syst Rev.

2016 Nov 3;11(11):CD004832.より作成

Meta-analysis

血栓性素因女性におけるLMWH使用の胚移植転帰への効果
着床率
生産率

流産率

血栓性素因女性に低分子ヘパリン投与は有用
出血

臨床的妊娠率低分子ヘパリンの投与は, ART治療を受けている血栓性女性の臨床的妊娠率, 着床妊娠率, 生産率を改善し, 流産率を低下させる. ただし, 出血のリスクを高める.
対象: 診断基準に従って血栓症と診断され(反復着床不全またはIVF不成功に関係なく), IVF/ICSIを受ける患者,
介入: 研究群; LMWH を受ける患者(用量, カテゴリーに関係なく), 対照群; プラセボ投与または治療なし.
全てRCT対象だが、Very-low-certainty evidence(サンプルサイズ, 研究間の異質性などにより)とコメントあり.
Chen J. et al., Acta Obstet Gynecol Scand.

2023 Nov;102(11):1431-1439.

Ⅷ：免疫学的要因

Th1/Th2不均衡

Th1/Th2比の比較

FertileInfertile

RIF

RPL

Th1/Th2比

Th1 cell levels

Th2 cell levels

妊孕性のある女性 (Fertile) , 一般不妊治療患者 (Infertile) ,反復着床不全 (RIF), 反復妊娠喪失 (RPL)の女性

FertileInfertile

RIF

RPL

FertileInfertile

RIF

RPL

Fertile: 不妊治療によらない出産歴があり, 1回未満の妊娠喪失がある. (General) Infertile: IVF治療歴なし, 妊娠喪失
歴1回以下の患者. RIF: 形態学的良好胚を用いた胚移植3周期以上で着床失敗がある患者. RPL: 2回以上の妊娠喪失がある,
化学的妊娠と異所性妊娠は含めず.

RIFでTh2低値、Th1/Th2比高値

a, b: 異なる文字は互いに有意に異なることを示す (p< .05).

Kuroda K. et al., Am J Reprod Immunol.

2021 Sep;86(3):e13429.

RIF

着床不成功
胚移植周期数

Th1/Th2比

Fertile&InfertileTh2 cell levels

Th1 cell levels

Th1/Th2細胞比と着床不成功に至った胚移植周期数の関係

着床不成功
胚移植周期数

着床不成功
胚移植周期数a, b: 異なる文字は互いに有意に異なることを示す (p< .05).

Th1高値とTh1/Th2比高値：
4回以上の着床不成功と関連
Kuroda K. et al., Am J Reprod Immunol.

2021 Sep;86(3):e13429.

Prospective cohort study

RIF患者に対するタクロリムス投与後の胚移植転帰
タクロリムス
投与群
非投与群(n=25)(n=17)

p

胚移植周期数, n

25

17

–

移植胚数/周期1.4 ± 0.5

1.4 ± 0.5ns

凍結融解胚移植 周期数, n

16

11

–

新鮮胚移植 周期数, n

9

6

–

良好胚率 (%)

68.9

70.8

ns

タクロリムスによる免疫抑制療法は、Th1/Th2
比上昇を認めるRIF患者の妊娠転帰を改善する
子宮内膜厚 (mm)10.8 ± 1.4

11.0 ± 1.9

nshCG陽性率 (%)
着床率 (%)

64.0

0<0.0001

45.7

0<0.0001

化学的妊娠率 (%)

0

0

–

GS(+), n
新鮮胚移植-GS (+)率 (%)

16

0

–

44.4

0

ns

凍結融解胚移植-GS (+)率 (%)

75.0

0

<0.0001

移植あたりGS (+)率 (%)

64.0

0

<0.0001

流産率 (%)

6.3

生産, n

15

0

–

新鮮胚移植-生産率 (%)

33.3

0

ns

凍結融解胚移植-生産率 (%)

75.0

0

<0.0001

生産率 (%)

60.0

0<0.0001

平均±SD

ns
Nakagawa K. et al., Am J Reprod Immunol.
Apr;73(4):353-61.

2015

対象: 形態および発生が平均~良好な胚を適切な子宮内膜(内膜厚≥8 mm)にETし, 5回以上のET失敗がある患者. 粘膜下筋腫, 子宮内膜ポリープ, 子宮内癒着, 子宮先天異常,
卵管留水腫なし (経膣超音波検査, HSGおよび子宮鏡検査で評価). 自己免疫疾患の病歴や活動性の自己免疫疾患の病歴なし. D3胚の新鮮胚移植または凍結融解胚移植 (SETまたはDET),
ET2日前から妊娠判定日までタクロリムス投与 (n=25, 非投与群 n=17). 除外: 慢性疾患や炎症性疾患のある女性, 過去ETで流産歴のある女性, 3か月以内にワクチン接種を受けた女性, 後天性または遺伝性の血栓性素因のある女性.

Ⅸ：子宮内膜厚の再評価
RECOMMENDED

Retrospective study

子宮内膜厚と生産周期の分布

内膜厚の閾値は無い
7mmにこだわらなくてもよい【対象】正倍数性胚盤胞 (D5, 6: 3CC以上をBiopsy実施), SET. 子宮因子、卵管水腫は除外【方法】Programmed cycles (n=644): trilaminar pattern (E投与後10-16日目)でP投与開始.
内膜厚でキャンセルしない.P投与の120時間後にET.
tNC (n=315)：LH値上昇後のE値の低下とP値≧1.5 ng/mlで排卵と判断してP開始.
排卵後5日目にET.
Ata B. et al., Fertil Steril.

2023 Jul;120(1):91-98.

（件）ET時の内膜の厚さ （2000/4～2024/7、15,388件）
全体

4.0～21.2mm、平均：10.9mm、中央値：10.9mm「着床あり」子宮内GS(+)

5,380件、臨床的妊娠率：35.0%
5.3～21.2mm、平均：11.1mm、中央値：11.0mm「着床なし」子宮内GS(-)
10,008件
4.0～20.0mm、平均：10.8mm、中央値：10.8mm（mm）（当院、未発表データ）

ET時の内膜の厚さ （2000/4～2024/7、15,388件）
流産, 5, 3%

臨床的妊娠率
22.7%

7mm未満

150/15,388件（1.0%）

継続妊娠, 29, 19%
着床せず, 103, 69%

化学的, 13, 9%

着床せず

化学的

継続妊娠

流産
（当院、未発表データ）

内膜：6.2mm
胚移植実施
GS(+)

PRP

Meta-Analysis

PRP子宮腔注入の着床率に対する効果

PRP注入で1.63倍増加

PRPは有用PRP子宮腔注入の子宮内膜厚に対する効果
子宮内膜厚の変化
PRP注入で平均0.82 mm厚い

対象: IVF/ICSI治療中の不妊女性, PRPまたはプラセボを含まないplatelet-rich plasmaを子宮腔に注入. 投与量は0.5 ml, 0.5-1.0 ml,1.0 ml,≧1.5 ml, 、最も多い投与時期はETの48時間前, その他, 月経周期8-13日の間, ETの3日前.
Shalma NM. et al., BMC Pregnancy Childbirth.

2023 Dec 8;23(1):843.

Ⅹ：子宮内膜機能/受容能
CAN BE CONSIDERED

WOI

Multicentre, open-label randomized controlled trial

初回胚移植治療成績と累積治療成績
PET*
凍結融解胚移植 新鮮胚移植(n=80)(n=92)(n=94)
妊娠率, n (%)
58 (72.5)
50 (54.3)
55 (58.5)
着床率, n (%)
63/110 (57.3) 60/139 (43.2) 58/150 (38.6)
45 (56.2)
39 (42.4)
43 (45.7)
生産率, n (%)
40/45 (88.9) 30/39 (76.9)
33/43 (76.7)
単胎5/45 (11.1)
9/39 (23.1)
10/43 (23.2)
多胎 (全て双胎)
9/58 (15.5)
7/50 (14.0)
3/55 (5.4)
臨床流産, n (%)
4/58 (6.9)
4/50 (8.0)
8/55 (14.5)
化学的妊娠, n (%)
0 (0.0)0 (0.0)1 (1.8)
異所性妊娠, n (%)
19 (23.7)
16 (17.4)
4 (4.2)余剰胚を胚移植した患者, n (%)
3918
余剰胚 胚移植 総数, n
10119
累積胚移植数, n
110
104
18
余剰胚 胚移植による妊娠, n
154
累積妊娠率, n (%)
76/80 (95)
65/92 (70.6)
59/94 (62.8)
累積生産率, n (%)
57 (71.2)
51 (55.4)
46 (48.9)
51/57 (89.5) 41/51 (80.4)
34/46 (73.9)
単胎6/57 (10.5) 10/51 (19.6)
12/46 (26.1)
多胎 (全て双胎)
10/76 (13.2)
8/65 (12.3)
3/59 (5.1)
累積臨床流産, n (%)
9/76 (11.8)
6/65 (9.2)
9/59 (15.3)
累積化学的妊娠, n (%)
0 (0.0)0 (0.0)1/59 (1.7)
累積異所性妊娠, n (%)
患者あたり胚移植数
3.05±1.61
2.13±0.34
3.5±1.29

PET vs. 凍結融解胚移植
p
RR (95%CI)
0.01
1.33 (1.06-1.68)
0.03
1.33 (1.03-1.70)
0.09
1.33 (0.98-1.80)
0.16
1.16 (0.95-1.41)
0.16
0.48 (0.18-1.32)
1
1.11 (0.44-2.76)
10.86 (0.23-3.27)

PET vs. 新鮮胚移植
RR (95%CI)p1.24 (1-1.54)
0.057
1.48 (1.14-1.92)
0.004
1.23 (0.92-1.65)
0.17
1.16 (0.95-1.41)
0.16
0.48 (0.18-1.28)
0.16
2.84 (0.81-9.97)
0.13
0.47 (0.15-1.49)
0.23

ERAの結果に基くpETは有用
1.34 (1.17-1.55)
1.28 (1.02-1.62)
1.11 (0.95-1.31)
0.54 (0.21-1.37)
1.07 (0.45-2.55)
1.28 (0.48-3.41)<0.0001
0.04
0.28
0.28
1
0.78

1.51 (1.28-1.78)
1.46 (1.13-1.87)
1.21 (1-1.47)
0.40 (0.16-0.99)
2.59 (0.75-8.99)
0.78 (0.33-1.83)<0.0001
0.003
0.066
0.066
0.15
0.62

0.92 (-0.11-1.97)

0.09-0.45 (-2.13-1.24)

1

対象: IVFを受ける初診不妊症患者, BL-ET (D5 or D6), 37歳以下, BMI 18.5–30, normal ovarian reserve (antral follicle count ≧8 and FSH <8 IU/ml).
除外: 反復流産 (2回以上の化学的妊娠または自然流産既往がある), 着床不全 (良好胚を胚移植したIVF周期が3回以上の失敗している), または重度男性不妊 (精子<200万/ml). ＊PET群: ERA検査結果から胚移植日を決定した (HRT周期).
Simón C. et al., Reprod Biomed Online.
Sep;41(3):402-415.

2020

Prospective cohort study

胚移植転帰

ERA非実施 vs. ERA実施

228名,
正倍数性胚-SET,
ホルモン補充周期
ERA非実施n=81 (35.5%)
年齢 (y): 34.9±3.8*
正倍数性胚 (n): 4.3±2.4***: p=.0001, **: p< .0001

ERA非実施

ERA実施
n=147

p*

45 (55.6)

83 (56.5).89

臨床的妊娠率 53 (65.4)

99 (67.4).77

117 (79.6).45

化学的妊娠 9/61 (14.8)

18/117 (15.4).91

7/53 (13.2)

15/99 (15.2)

.75

転帰

ERA実施
n=147 (64.5%)
年齢 (y): 36.9±3.8*
正倍数性胚 (n): 2.9±2.0**

生産率

n=81

61 (75.3)
hCG陽性
ERAの結果に基くpETは無効
ERA receptive: 60 (40.8%)

流産率
ERA non-receptive: 87 (59.2%)
 Pre-receptive: 81 (93.1%)+12 hrs: 35/81 (43.2%)+24 hrs: 45/81 (55.6%)+48 hrs: 1/81 (1.2%)
 Post-receptive: 6 (6.9%)-12 hrs: 1/6 (16.7%)-24 hrs: 5/6 (83.3%)*χ2検定
対象: 初回FET, 正倍数性胚 (胚盤胞), programmed cycle.
ERA非実施群, ERA実施群 (pET実施)で治療成績比較

Riestenberg C. et al., Fertil Steril.

2021 Apr;115(4):1001-1006.

Ⅺ：胚要因Review

ヒト胚におけるmtDNA含量の評価と臨床的意義

 mtDNA含有量の増加が異数性と正の相関を示すとの報告が多い.
 mtDNA含有量と胚の形
態, 着床, 生産との関連についての結果は一貫せず.

mtDNA含量評価（ NOT RECOMMENDED）：異数性胚と正の相関

ミトコンドリアゲノム編集
ミトコンドリア置換

N: サンプルサイズ, TE: BL栄養外胚葉, B: 割球

正の相関

負の相関

相関なし

「着床」に関わる「先進医療」

先進医療会議における検討状況（令和５年６月１日時点）○ 先進医療会議（令和３年９月２日、令和３年10月７日、令和３年11月４日、令和３年12月２日、令和４年１月６日、令和４年２月６日、令和４年３月３日及び令和４年４月14日、令和４年５月12日開催、令和４年６月９日、令和４年７月７日、令和４年８月４日、令和４年９月８日、令和４年10月６日、令和４年11月10日、令和４年12月８日、及び令和５年３月２日開催）資料より引用、及び保険局医療課より一部補記し作成。
先進医療Ａ
令和５年
(参考)ガイドラ
令和４年６６月１日
インにおける推
/Ｂの割り
申請技術名
技術の概要
月１日の状
の状況
奨度
振り
況

先進医療13個中9個が「着床」関連
PICSI

ヒアルロン酸を含有する培地を用いて、成熟精子の選択を行う技術。

タイムラプス

培養器に内蔵されたカメラによって、胚培養中の胚を一定間隔で自動撮影し、培養器から取り出すことなく、正確な胚の評価が可能となる技術。

子宮内細菌叢検査（EMMA/ALICE）

子宮内の細菌叢が、正常であるのか、異常であるのか、またその菌の種類の組成を判断する検査。

SEET法

胚培養液を胚移植数日前に子宮に注入し、受精卵の着床に適した環境を作り出す技術。

子宮内膜受容能検査（ERA）

子宮内膜を採取し、次世代シークエンサーを用いて遺伝子の発現を解析し、内膜組織が着床に適した状態であるのかを評価する検査。

子宮内膜スクラッチ

胚移植を行う予定の前周期に子宮内膜のスクラッチ（局所内膜損傷を与える）を行い、翌周期に胚移植を行う技術。

IMSI

適
C
先進医療Ａ

強拡大の顕微鏡を用いて、成熟精子の選択を行う技術。

子宮内フローラ検査

子宮内の細菌叢が、正常であるのか、異常であるのか、またその菌の種類の組成を判断する検査。

条件付き
適子宮内膜受容期検査（ERPeak）

子宮内膜を採取し、RT-qPCRを用いて遺伝子の発現を解析し、内膜組織が着床に適した状態であるのかを評価する検査。

ー

二段階胚移植法

先行して初期胚を移植し、後日、継続培養を行った別の胚盤胞を移植する技術。

適マイクロ流体技術を用いた精子選別

特殊な膜構造を用いて、成熟精子の選択を行う技術。

ー

反復着床不全に対する投薬（タクロリム
ス）

反復着床不全に対して、免疫抑制剤（タクロリムス）の投与を行う技術。

着床前胚異数性検査（PGT-A）

胚から一部の細胞を採取して染色体の量の解析を行い、染色体数が正常な胚を選択する技術。

適

−

審議中

先進医療Ｂ

C
Ｂ

厚生労働省保険局医療課
中田勝己氏提供

SEET法Randomized Controlled Trial

SEET法 vs. 胚盤胞移植 (コントロール群)
胚盤胞移植

SEET
(n=23)(コントロール群)p

臨床的妊娠数単胎妊娠
双胎妊娠
臨床的妊娠率/胚移植 (%)*1
着床率/移植胚 (%)*2
血清b-hCG (IU/mL) on day 30

20
17
3
87.0
71.9 (23/32)
248±184

12
10
2
48.0
37.8 (14/37)
138±163.006

エストラジオール (pg/mL) on day 23
プロゲステロン (ng/mL) on day 23

370±2246.7±3.6

350.5±1957.1±2.8.764.682(n=25)

SEET法は有用

.006
.007
.036

＊1 臨床的妊娠率：GS(+), ＊2 着床率: GS数/移植胚数

Goto S. et al., Fertil Steril.

2007 Nov;88(5):1339-43.

SEET法 vs. 標準胚移植
臨床的妊娠

≦37歳

SEET法は無効＞37歳

Siristatidis CS. et al., Cochrane Database Syst Rev.

2020 Aug 14;8(8):CD013063.

二段階胚移植Retrospective cohort study

二段階胚移植と胚盤胞2個移植の胚移植転帰

二段階胚移植は有用＊p<0.05

対象:3周期以上のET不成功がある患者で, 連続ET (D3初期胚1個+D5/6胚盤胞1個: D3胚を融解・ET後, 他の初期胚はBL培養継続しBLET)
実施周期 (253周期). 凍結融解胚移植 (HRT, NC, Stimulationのいずれかで内膜調整).
コントロール群: D5/6胚盤胞2個ET (493周期).
除外: PGT-A, -SR実施患者, 卵子提供周期, 内膜厚< 6 mm, 自己免疫疾患患者.
Gao J. et al., Front Endocrinol (Lausanne).

2023 Sep 8;14:1238251.

子宮内膜スクラッチ

臨床的妊娠

Meta-analysis

生産
生産

*

内膜スクラッチは有用＊control: placebo/sham or no intervention

Iakovidou MC. et al., Reprod Biol Endocrinol.

2023 Oct 2;21(1):89.

子宮内膜スクラッチ実施時期の生産への影響
*1

*3

*2

ET前周期の「内膜スクラッチ」が有用＊1 ET周期より前の周期で実施: 例) IVF前周期の卵胞期, ETに先だったIVF周期の黄体期, 採卵日(採卵後.
ただし凍結融解胚移植の報告)など.
＊2 Baum et al., 2012: Double scratch, Day 9–12 and 21–24 of the spontaneous cycle
preceding IVF (control: sham procedure).
＊3 Mixed: “Preceding cycle”と”ET cycle”のいずれか
Iakovidou MC. et al., Reprod Biol Endocrinol.

2023 Oct 2;21(1):89.

体外受精不成功回数と子宮内膜スクラッチの生産への影響

実施時期: 体外受精前の月経周期中
対 象 者 : 体外受精失敗歴がある患者(体外受精の失敗がより多い患者)「内膜スクラッチ」は、ET不成功例により有用

Iakovidou MC. et al., Reprod Biol Endocrinol. 2023 Oct 2;21(1):89.

まとめ「反復着床不全」の対策
「着床のメカニズム」は未解明な部分が多く残されている



真の「反復着床不全」は稀（2%程度）



RIFの「要因」を初めから常に考慮（提案）して診療にあたることが重要

「解剖学的要因」（筋腫、内膜症、腺筋症、ポリープ、癒着、子宮奇形、卵管水腫等）、「内分泌的要因」（甲状腺機能等）、「血栓性素因」について再検討！

「生活習慣」（肥満、喫煙等）、「男性因子」も再検討！



PGT-Aも考慮！（「自費」も止む無し）

「慢性子宮内膜炎」、「WOI」、「免疫学的要因」は検査法、診断、治療法は未確立

「二段階胚移植」、「内膜スクラッチ」、「PRP」は有効



続発性の場合は、「帝王切開子宮瘢痕症(Cesarean scar disorder: CSDi)」にも注意！

「反復着床不全」に対する当院の対応
初診時：詳しい問診（治療歴、 BMI、喫煙歴等）内診、US（子宮奇形、卵管水腫、粘膜下筋腫、腺筋症、内膜症等を見逃さない）、血液検査
良好胚移植2～3回不成功⇒PGT-A言及「解剖学的要因」再考：筋腫⇒タイプ？ 摘出検討
内膜症⇒手術又はアルコール固定、薬物療法検討
腺筋症⇒手術又は薬物療法検討
ポリープ⇒子宮鏡下手術実施
癒着⇒癒着剥離術実施
子宮奇形（中隔子宮）⇒手術
卵管水腫⇒腹腔鏡下手術「内分泌要因」（甲状腺機能等）再考⇒加療開始、「生活習慣」（肥満、喫煙等）再確認⇒指導「慢性子宮内膜炎」、「WOI」、「免疫学的要因」を精査：
CD138、HF、ERA/EMMA/ALICE(TRIO)、子宮内フローラ検査、Th1/Th2測定⇒加療「二段階胚移植」、「スクラッチ」、「PFC-FD（PRP）子宮内注入」を考慮

当院「初診」時検査
女性
初診時に行う検査/保険•経腟超音波•尿一般検査•血圧測定•血液一般検査•抗ミュラー管ホルモン(AMH)
必要時に適宜行う検査/保険•フーナーテスト•クラミジアPCR(抗原)希望時に行う検査•子宮頸部細胞診(子宮頸癌検診)•ストレス評価(STAI)

男性
初診時に行う検査/自費•感染症検査(HBs、HCV、HIV、RPR・
TPHA)•風疹抗体検査
希望時に行う検査/自費•精液検査(精子特殊分析検査)•染色体検査(男女お二人で検査)

女性
必須の検査/自費•感染症検査(HBs、HCV、HIV、RPR・
TPHA)•クラミジア抗体IgG、IgA•風疹抗体(ワクチン接種 有・無)(抗体
有・無) 公費有•甲状腺(TSH、抗Tg抗体、抗TPO抗体)•糖尿病検査(HbA1c)
•抗核抗体
•PRL
•ビタミンD•クレアチニン•ホモシステイン

女性
希望時に行う検査/自費•精子不動化抗体(抗精子抗体)•着床障害検査( 推奨 / 選択 ）•染色体検査（男女お二人で実施）

当院「着床障害」時検査
女性
初診時に行う必須の検査/保険□ 経腟超音波□ 尿一般検査□ 血圧測定□ 血液一般検査□ 甲状腺 (TSH、抗Tg抗体、抗ＴＰＯ抗体)□ 糖尿病検査(HbA1c)□ PRL
必要時に適宜行う検査/保険□ フーナーテスト□ クラミジアPCR(抗原)希望時に行う検査/保険□ 不育症検査( 推奨 ）・ ループスアンチコアグラント(蛇毒法)・ 抗CL・β2GPI複合体抗体 ・ 抗CL抗体IgG
・ aPTT・ 第Ⅻ因子活性・ ProteinC活性・ ProteinS抗原• 不育症検査(選択）・ 抗ＤＮＡ抗体
・ 抗ＳＳ‐Ａ抗体
・ 染色体検査(男女お二人で実施)□ 子宮頸部細胞診(子宮頸癌検診)□ ストレス評価(STAI)

女性
必須の検査/自費•感染症検査(HBs、HCV、HIV、RPR・TPHA)•クラミジア抗体IgG、IgA•抗ミュラー管ホルモン(AMH）•風疹抗体(ワクチン接種 有・無)(抗体 有・無) 公費有•抗核抗体•ビタミンD•クレアチニン•ホモシステイン
希望時に行う検査/自費□ 精子不動化抗体(抗精子抗体)□ 不育症検査（推奨）・ ループスアンチコアグラント(リン脂質中和法) [自 / 保]・ 抗CL抗体IgM・ 抗PE抗体IgG/IgM
・ ProteinS活性・ Th1/Th2比•不育症検査（選択）･ β2GPIネオセルフ抗体･ ＮＫ細胞活性

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男性
初診時に行う検査/自費
感染症検査(HBs、HCV、HIV、RPR・TPHA)
風疹抗体検査希望時に行う検査/自費
精液検査(精子特殊分析検査)
希望時に行う検査/保険
染色体検査(男女お二人で検査)謝辞

講演の機会を与えていただきました「あすか製薬株式会社」に深謝いたします。
ご視聴いただきました皆様、ご清聴、誠にありがとうございました。