2019年度年次報告書

FBRI
Foundation for Biomedical Researchand Innovation at Kobe

ANNUAL REPORT 2019

公益財団法人神戸医療産業都市推進機構〒650-0047 兵庫県神戸市中央区港島南町2丁目2番 先端医療センター内
Tel：078-306-1700 Fax：078-306-1708
FBRIホームページはこちら

https://www.fbri-kobe.org
Copyright 2020 Foundation for Biomedical Research and Innovation at Kobe. 2020.09

公益財団法人

神戸医療産業都市推進機構

Contents

目次

CONTENTS
年次報告書

公益財団法人

神戸医療産業都市推進機構

Annual Report 2019理事長挨拶 ............................................................................. 02

Foundation for Biomedical Research and Innovation at Kobe

■機構について.........................................................

03

概要 ........................................................................................... 04
沿革 ........................................................................................... 06
公益財団法人先端医療振興財団は2018 年 4月1日に発展的に改組し、新組織図....................................................................................... 08

たな法人名称を「公益財団法人神戸医療産業都市推進機構」
として、神戸医職員数 ....................................................................................... 09

療産業都市における研究開発およびクラスターの連携・融合機能などを強化する新たな推進体制を発足いたしました。

役員 ........................................................................................... 10
財務諸表 ................................................................................... 11神戸医療産業都市推進機構は、神戸医療産業都市を推進するための中核

実績・報告................................................................................ 13

的支援機関として2000 年 3月に神戸市・兵庫県の出捐で設立されました。
当機構は、産学官医の連携・融合を促進する総合調整機能を担うととも15に、先端医療の実現に資する研究開発および臨床応用の支援、次世代の医■先端医療研究センター .................................

療システムの構築を通じて、革新的医療技術の創出と医療関連産業の集積

1. 免疫機構研究部................................................................16形成に寄与することで、神戸経済の活性化や市民の福祉の向上、さらに国際社会へ貢献することを基本的なミッションとしています。

2. 老化機構研究部............................................................... 19
3. 神経変性疾患研究部 ..................................................... 26
4. 脳循環代謝研究部 .......................................................... 29
5. 血液・腫瘍研究部 ............................................................ 32■細胞療法研究開発センター........................

■クラスター推進センター ..............................

神戸医療産業都市

37

45■再生医療製品開発室 ......................................

65

神戸医療産業都市は、阪神・淡路大震災で大きな被害を受けた神戸の経済を立て直すことと、震災でいのちの大切さを改めて知った神戸が「未来のいのち」を守る場所となることを目指して1998 年に始まりました。
※FBRIのロゴは、公益財団法人神戸医療産業都市推進機構の登録商標です。

別冊

医療イノベーション推進センター

FBRI Annual Report 201901

Message

理事長挨拶
当機構の前身である公益財団法人先端医療振興財団は、神戸医療産業都市を推進するための中核拠点として2000 年 3月に発足し、本年で21 年目を迎えました。
この間、トランスレーショナル・リサーチ（橋渡し研究）を核として、神戸臨床研究
情報センターをはじめ、さまざまな研究開発基盤を順次整備し、我が国を代表する公益財団法人神戸医療産業都市推進機構

バイオメディカルクラスターの成長に寄与してきました。
一方で、2017 年 11月には、先端医療センター病院を神戸市立医療センター中央
市民病院へ統合し、また、神戸医療産業都市の取り組みが始まって21 年を迎え、高度専門医療機関や約 370の企業・団体が集積するなど、ポートアイランドにおける当機構を取り巻く環境なども大きく変化しております。

Foundation for
Biomedical Research andInnovation at Kobe

また、世界全体を見渡してみると、技術革新が進む一方で、先進国の人口減少という人類がこれまでに遭遇して来なかった課題に直面しており、少子高齢化社会の課題解決に医学・医療が担う役割が極めて重要であることは論を待ちません。
これらの状況の中で、2019 年度は、ノーベル賞受賞と機構 20 周年を契機として、「神戸医療産業都市推進機構 20 周年記念 次世代医療開発センター」の整備を決定

機 構 に つ いてしました。共同研究ラボを整備し現在分散している機構の研究部を集約するとともに、共用研究機器室、動物実験施設を整備し進出企業の研究環境の充実をはかることで、研究開発を加速させ、医療産業都市のさらなる発展に結びつけてまいります。
また、当機構の第 4 期経営計画の2 年目として先端医療研究センターでは、免疫、老化、再生医療を中心とした健康長寿社会を目指す新たな医療シーズの創出を、医療イノベーション推進センターでは、疾病征圧・健康寿命延伸を目指した新たな医療
シーズの早期実用化支援を、細胞療法研究開発センターでは、次世代細胞培養シス
テムの開発等を通じた細胞治療の実用化に資する世界基準の細胞製造技術開発
を、クラスター推進センターでは、集積する企業・団体間のイノベーション創出や事業化支援を行うなど各センターでさまざまな取り組みを進めてまいりました。
今後もこれまで以上に革新的医療技術の早期実現やイノベーション創出に向けた異分野・異業種の連携・融合を図る取り組みを進めるとともに、神戸医療産業都市において多くの人や情報、さまざまな知恵が集まる産学官医の橋渡しとなる知の拠点を構築し、健康長寿社会の実現に向けた課題解決策を神戸から世界へ発信していく役割を担ってまいりたいと考えております。今後とも皆様方の一層のご支援、ご協力をお願い申し上げます。

公益財団法人神戸医療産業都市推進機構
理事長

本庶 佑

H O N J O Ta
T suku02

FBRI Annual Report 2019

FBRI Annual Report 201903

About FBRI

概要

概要
名

称

公益財団法人神戸医療産業都市推進機構

住所〒650-0047

長

本庶

理

事

神戸市中央区港島南町 2-2

事 業 内 容 （2019年度）
先端医療センター内

先 端 医 療 研 究 センター

佑Institute of Biomedical Research and Innovation

設立

基 本 財 産2000年3月17日

健康長寿社会に向けた新しい医療シーズの創出を目指しています。

12 億 3,728 万円（ 2019 年度末）

健康長寿社会を実現するため、人間の免疫力をコントロールする技術に関する研究開発及びその技術を応用した炎症性疾患の早期診断システム開発、老化メカニズムの解明研究及び老化・加齢性疾患の新たな治療法開発に必要な情報の集積、アルツハイ
マー病などの神経変性疾患に対する診断・創薬研究、脳血管の再生・活性化による脳梗塞などに対する再生医療開発及び脳血管性認知症の予防・治療法開発、造血器腫瘍などの悪性腫瘍のメカニズム解明研究及び腫瘍根治療法を目指す開発研究、などを通じて
新しい医療技術の創出に向けた研究活動に取り組んでいます。

出捐団体
神戸市

株式会社島津製作所

兵庫県

シーメンスヘルスケア株式会社

公益財団法人兵庫県健康財団

日本製鉄株式会社

公益財団法人ひょうご科学技術協会

住友重機械工業株式会社

神戸商工会議所

株式会社ダイエー

P.15
医 療 イノベ ー ション 推 進 セ ン タ ーTranslational Research Center for Medical Innovation

新たな医療シーズの早期実用化支援により疾病征圧・健康寿命延伸を目指しています。
これまでは治療方法がなかった難病等を克服するため、当機構や大学、医療機関が開発した有望な医療シーズについて、治験や臨床研究の計画を立て、データの収集・分析を行うとともに、大学・研究機関や病院、医療関連企業を橋渡ししながら新たな医療技

アステラス製薬株式会社

武田薬品工業株式会社

大阪ガス株式会社

東京海上日動火災保険株式会社

オリックス株式会社

あいおいニッセイ同和損害保険株式会社

オリンパス株式会社

双日株式会社

川崎重工業株式会社

日本イーライリリー株式会社

関西電力株式会社

株式会社日立製作所

IQVIAサービシーズ ジャパン株式会社

パナソニック株式会社

株式会社神戸製鋼所

株式会社三井住友銀行

第一三共株式会社

三井物産株式会社

GE ヘルスケア・ジャパン株式会社

三菱重工業株式会社

JFEスチール株式会社

三菱商事株式会社

塩野義製薬株式会社

三菱電機株式会社術の実用化を進めています。

別冊

細 胞 療 法 研 究 開 発 センター
Research & Development Center for Cell Therapy

細胞治療をより安全、確実で身近な医療にするために、日々取り組んでいます。
細胞治療をより安全、確実に実施するための試験方法の策定や細胞培養法の規格化などの研究開発を行っています。また、細胞治療を身近な医療とするため、安全性を確保しつつ細胞製剤をより多く、より早く製造できるシステムの開発に取り組んでいます。

P.37
クラス タ ー 推 進 セ ン タ ーCenter for Cluster Development and Coordination

未来の健康・医療を育む神戸医療産業都市のコンシェルジュとして活動しています。
シスメックス株式会社

株式会社みなと銀行

医療機器、創薬など各分野の専門家が様々な企業や大学・研究機関、医療機関などの融合・連携を促進し、集積による相乗効果を生み出します。また、地元中小企業・神戸医療産業都市進出企業への一貫した支援体制の構築やさらなる国際展開の推進、研究・操業環境の充実と戦略的な情報発信に取り組んでいます。

P.45
04

FBRI Annual Report 2019

FBRI Annual Report 201905

About Us

沿革

沿革
2000年（平成12年）

3月

財団法人先端医療振興財団設立

2013年（平成25年）

NEDO医学・工学連携型研究事業開始

2001年（平成13年）

2002年（平成14年）

先端医療センター着工

9月

科学技術庁地域結集型共同研究事業の実施地域に選定

10月

先端医療センター診療所を中央市民病院6階に開設、治験事業開始

第一症例目の移植手術実施

3月

治験コーディネータ研修の開始

4月

先端医療センター医療機器棟開設（仮称）神戸アイセンターの病院部門にかかる病床規制の特例を含む「関西圏国家戦略特区特別区域会議」
が内閣総理大臣により認定

9月

生命倫理審議会の設置

1月

先端医療センター

4月

放射線治療事業開始

2014年（平成26年）

6月

細胞療法研究開発センター 設置

9月 「滲出型加齢黄斑変性に対する自家iPS 細胞由来網膜色素上皮（RPE）シート移植に関する臨床研究」で2015年（平成27年）

PET診断サービス事業開始

4月

ICR・臨床開発戦略室を設置

7月

本庶 佑 理事長 就任
アルツハイマー病で起こる神経細胞死の新たなターゲット分子の発見

3月

神戸医療産業都市における認知症にやさしいまちづくり推進のための連携と協力に関する協定の締結（神戸市・先端医療振興財団・日本イーライリリー株式会社）「細胞組織工学利用医療支援システム」の研究開発事業受託
経済産業省（NEDO）

4月

自己免疫疾患と癌の創薬研究に関する共同研究の開始（創薬イノベーションプログラム 第一号）

11月

神戸市医師会共同治験セミナーの開始

10月

1月

ME（医学・工学）連携講座開講

8月（RR2002）」受託
文部科学省「21世紀型革新的ライフサイエンス技術開発プロジェクト

9月

3月

2005年（平成17年）

第3期経営計画 策定

8月 「滲出型加齢黄斑変性に対する自家iPS細胞由来網膜色素上皮（RPE）シート移植に関する臨床研究」の研究開始

7月

文部科学省「知的クラスター創成事業」の実施地域に選定

2003年（平成15年）

4月

先端医療センター全面開業

2016年（平成28年）

新たな網膜疾患治療薬開発のための共同研究の開始（創薬イノベーションプログラム 第二号）
米国・サンディエゴとの連携に関する覚書の締結

2017年（平成29年）

1月 「免疫多様性とがん治療」国際シンポジウムおよび市民公開講座の開催

がん情報サイト配信開始

2月

再生医療製品開発室を設置

4月

文部科学省「再生医療の実現化プロジェクト」
に参画

10月

先端医療センター病院 閉院

6月

文部科学省「がんトランスレーショナルリサーチ事業」受託

4月

法人名称を
「公益財団法人神戸医療産業都市推進機構」
に変更

7月

が本格稼働
神戸臨床研究情報センター（TRI）

11月

再生医療の臨床研究開始（下肢血管再生）4月

クラスター推進センターを設置

2018年（平成30年）

第4期経営計画 策定

5月

神戸市民病院機構との臨床医学研究の推進に関する連携協定の締結
神戸医療産業都市推進機構発足記念講演会・祝賀会の開催

第1期経営計画 策定

10月

8月 「医療機器サポートプラザ」の運営開始

米国・カリフォルニア大学サンディエゴ校とのMOU締結
神戸医療産業都市20周年記念事業

2006年（平成18年）

7月

先端医療センターにおける固形がんに対する強度変調放射線治療が先進医療に認定

2007年（平成19年）

6月

文部科学省「知的クラスター創成事業（第Ⅱ期）」に選定

2019年（平成31年）

3月

7月

文部科学省「橋渡し研究支援推進プログラム」の研究支援拠点およびサポート機関に選定

2019年（令和元年）9月

1月

京都大学、三菱重工業株式会社と共同で開発した高精度放射線治療装置が薬事法に基づく製造販売承認を取得

6月

第7回産学官連携推進会議において高精度放射線治療装置が経済産業大臣賞を受賞

11月

2019日米医療機器イノベーションフォーラム神戸の開催

先端医療開発特区（スーパー特区）に先端医療振興財団の研究者を代表とする提案2件が採択（①統合化迅速研究（ICR）の推進による再生医療の実現 ②消化器内視鏡先端医療開発プロジェクト）

1月

長崎大学、神戸医療産業都市推進機構による包括連携に関する協定締結

2008年（平成20年）

10月
2009年（平成21年）

6月

本庶佑先生ノーベル生理学・医学賞受賞記念

神戸国際創薬シンポジウムの開催

バイエル薬品株式会社・神戸市とのベンチャー企業の育成・支援に関する協定の締結
ノーベル賞受賞と機構20周年を契機としての整備決定「神戸医療産業都市推進機構20周年記念 次世代医療開発センター」

2020年（令和2年）

文部科学省・経済産業省「産学官連携拠点（グローバル産学官連携拠点）」に選定（大阪府等との連携拠点）
脳血管内治療ブラッシュアップセミナー（国内ライブ中継）開催

2010年（平成22年）

2011年（平成23年）

2012年（平成24年）

4月

第2期経営計画 策定

6月

神戸ハイブリッドビジネスセンター着工

9月

脳血管内治療国際ライブ中継開催（Live Interventional Neuroradiology Conference, Houston, USA ）4月

神戸ハイブリッドビジネスセンター供用開始

10月

先端医療センター病院耳鼻科「鼓膜再生療法の臨床試験」開始

12月

放射治療装置によるがんの動体追尾の開始

2月とMOU締結中国医薬城（CMC）

4月

公益財団法人へ移行
先端医療センター病院「脳梗塞細胞治療の臨床研究」開始

6月

国際医療開発センター（IMDA）事業 譲受
厚生労働省「日本主導型グローバル臨床研究体制整備事業」採択

06

FBRI Annual Report 2019

FBRI Annual Report 201907

About Us

組織図
理事長
専務理事
専務理事

本庶
村上

（2020年3月31日現在）

職 員 数（常勤）
経営企画部

佑
雅義

総務人事課

職名

人材派遣

合計

施設管理課

経 営 企 画 部・監 査 室

（2）

9

（2）

25

9

（4）

43

総務人事課

（1）

3

（1）

6

2

（2）

11

企画財務課

（1）

3

（1）

（2）

13

開発事業推進課
常務理事

事務職

専門職、他

企画財務課

研究事業推進課

長谷川 達也

研究職

所属

永田 章彦
再生医療製品開発事業推進課

課長級以上

係長級以下

7

3

施設管理課

1

2

1

4

研究事業推進課

1

3

2

6

開発事業推進課

1

4

1

6

（五十音順）

顧

問

顧

問

顧

問

井戸

敏三

監査室

倫理安全監査課（兵庫県知事）寺田 雅昭

先端医療研究センター（国立がん研究センター名誉総長）

久元喜造（神戸市長）

1

倫理安全監査課

2

2

29

15

免疫機構研究部

免疫機構研究部

52

7

老化機構研究部

老化機構研究部

13

922

神経変性疾患研究部

213

脳循環代謝研究部

325

血液・腫瘍研究部

2

1

3

臨床研究部

1

産学連携研究部

3

脳循環代謝研究部
血液・腫瘍研究部
臨床研究部
産学連携研究部
専務理事
常務理事
理
事

1

先 端 医 療 研 究センター

神経変性疾患研究部

理事長

再生医療製品開発事業推進課

メディカルイノベーション ディビジョン

ヘルスデータサイエンス ディビジョン

TRＩ経営部

細胞療法研究開発センター

97

特務担当プロモーター

2

医療開発研究グループ

18

1

19

プロジェクトマネジメントグループ

7

1

8

2

モニタリンググループ

5

5

プロジェクトマネジメントグループ

データサイエンスグループ

11

11

モニタリンググループ

医学統計グループ

6

eクリニカルソリューショングループ

99

研修・文書管理室

2

2

医学統計グループ

企画・広報グループ4

4

eクリニカルソリューショングループ

事業開発グループ10

10

企画・広報グループ

TRI業務グループ

8

8

データサイエンスグループ

ＴＲＩ業務グループ

再生医療製品開発室

6

5

11

63

28

91

プロジェクトマネジメントグループ

7

2

9

CMOグループ

42

21

63

CPC管理グループ

4

1

5

研究・細胞評価グループ

10

プロジェクトマネジメントグループ

ＣＰＣ管理グループ

クラスター 推 進センター

研究・細胞評価グループ

事業推進課

都市運営・広報課

82

細 胞 療 法 研 究 開 発センター

ＣＭＯグループクラスター推進センター

39

医療開発研究グループ

事業開発グループ

再生医療製品開発室

1

88

医 療イノベーション推 進センター

医療イノベーション推進センター

44

2

（4）

16

7

（6）

50

事業推進課

（1）

1

（1）

7

3

（2）

11

都市運営・広報課

（1）

1

（3）

9

4

（4）

14

連携・事業化推進グループ
合

14

4
（2）

25

計

25

25
29

191

（4）

11

（6）

41

53

（10） 325

連携・事業化推進グループ
将来構想・組織改革推進室

08

FBRI Annual Report 2019

※兼務を除く。 ※役員を除く。 ※（）内は市派遣職員で内数を示す。 ※市ＯＢ職員1 名を含む。

FBRI Annual Report 201909

組織図／職員数（2020年3月31日現在）

About Us

役員／財務諸表（2020年3月31日現在）

役員

財務諸表

評議員

正 味 財 産 増 減 計 算 書 （2019年4月1日〜2020年3月31日まで）
氏名

芦田

備考

JCRファーマ代表取締役会長兼社長

信

家次

恒

小川

久雄

置塩

隆

選定理由

地元企業の代表科 目

金田

シスメックス株式会社代表取締役会長兼社長

地元商工団体の代表

1,147,920

792,9093,225,237,263

2,273,796,598

951,440,665

2,021,225,676

2,067,615,097△46,389,421

42,347,876

─42,347,876

受取寄付金

700,153,883

622,457,443

77,696,440

雑収益

139,598,187

146,565,220△6,967,033

6,129,710,805

5,111,227,267

1,018,483,538

神戸医療産業都市関係機関の代表

神戸市医師会会長

地元医師会の代表受取補助金等

兵庫県副知事

行政機関の有識者

受取負担金

神戸医療産業都市関係機関の代表

事業収益

355,011重夫

理化学研究所理事

神戸医療産業都市関係機関の代表

杉村和朗

神戸大学理事・副学長

神戸医療産業都市関係機関の代表

谷口真澄

神戸市企画調整局長

行政機関の有識者

事業費

5,983,282,163

5,213,452,173

769,829,990

管理費

297,160,267

284,836,357

12,323,910

寺﨑秀俊

神戸市副市長

行政機関の有識者

橋本信夫

神戸市民病院機構理事長

地元医療機関の代表

京都大学プロボスト 理事・副学長

長博

神戸医療産業都市関係機関の代表

経常収益計（2）経常費用

経常費用計6,280,442,430

5,498,288,530

782,153,900

評価損益等調整前当期経常増減額△150,731,625△387,061,263

236,329,638

評価損益等計
当期経常増減額

役員等事─

△145,763

145,763△150,731,625△387,207,026

236,475,401

185,858,946

596,186,888△410,327,942

1,961,695

71,313,280△69,351,585

2. 経常外増減の部
氏名

役職名

備考

長

本庶

佑

専 務 理 事村上

選定理由

（1）経常外収益
経常外収益計京都大学高等研究院副院長／特別教授

当機構事業に精通している者

雅義

専務理事

当機構事業に精通している者

専 務 理 事

長谷川達也

専務理事

設立者(市)から派遣

経常外費用計常 務 理 事永田

経営企画部長設立者(市)から派遣

当期経常外増減額

183,897,251

524,873,608△340,976,357

当期一般正味財産増減額

33,165,626

137,666,582△104,500,956

一般正味財産期首残高△1,969,755,255△2,107,421,837

137,666,582

一般正味財産期末残高△1,936,589,629△1,969,755,255

33,165,626

受取補助金等

518,512,826

437,551,875

80,960,951

受取寄付金

118,899,468

238,849,844△119,950,376

8,484,520

2,078,502

6,406,018

基本財産運用益1,147,920

792,909355,011

雑収益

34,461,539

─34,461,539

基本財産評価益─

5,406,400△5,406,400

基本財産評価損

615,500

─

615,500

章彦

理

事

浅野

薫

理

事

今西

正男

理

事

川真田

伸

理

事

佐藤

理

事

鍋島

理

事

西田

シスメックス株式会社取締役専務執行役員

地元企業の代表

神戸市理事（企画調整局医療・新産業本部長兼都市局長）

行政機関の有識者

細胞療法研究開発センター長

当機構事業に精通している者

岳幸

神戸市企画調整局医療・新産業本部医療政策担当部長（クラスター推進センター長）

行政機関の有識者陽一

先端医療研究センター長

当機構事業に精通している者

栄介

理化学研究所生命機能科学研究センター長

神戸医療産業都市関係機関の代表

理

事

福島

雅典

医療イノベーション推進センター長

当機構事業に精通している者

理

事

藤澤

正人

神戸大学大学院医学研究科長・医学部長

神戸医療産業都市関係機関の代表

理

事

細谷

亮

神戸市立医療センター中央市民病院長

神戸医療産業都市関係機関の代表

理

事

松岡

聡

理化学研究所計算科学研究センター長

神戸医療産業都市関係機関の代表

理

事

藪本

訓弘

兵庫県健康福祉部長兼病院事業副管理者

行政機関の有識者

監

事

河上

哲也

株式会社三井住友銀行公共・金融法人部（神戸）部長

会計制度に知見を有する者

監

10

減

小安

湊

理

増

（1）経常収益

国立循環器病研究センター理事長

大阪大学大学院医学系研究科教授・副学長

安史

前年度

1. 経常増減の部

神戸商工会議所会頭

和夫

当年度

Ⅰ 一般正味財産増減の部

基本財産運用収益金澤（単位：円）

事

松山

康二

公認会計士

名誉理事長

井村

裕夫

神戸医療産業都市推進協議会会長

顧

問

井戸

敏三

兵庫県知事

顧

問

寺田

雅昭

国立がん研究センター名誉総長

顧

問

久元

喜造

神戸市長

FBRI Annual Report 2019

会計制度に知見を有する者（2）経常外費用

Ⅱ 指定正味財産増減の部

固定資産受贈益

一般正味財産への振替額△460,455,385△853,992,711

393,537,326

当期指定正味財産増減額

220,435,388△169,313,181

389,748,569

指定正味財産期首残高

4,821,280,413

4,990,593,594△169,313,181

指定正味財産期末残高

5,041,715,801

4,821,280,413

220,435,388

3,105,126,172

2,851,525,158

253,601,014

Ⅲ 正味財産期末残高

FBRI Annual Report 201911

About Us
貸 借 対 照 表 （2020年3月31日現在）
Ⅰ

1.

増

減

流動資産
現金預金

433,069,518

231,877,419

未収入金

972,577,742

952,642,265

19,935,477

前払金

2,360,678

15,503,656△13,142,978

貯蔵品

1,250,435

1,302,032△51,597

立替金

22,989157,401△134,412

29,704,768

4,471,450

25,233,318

201,192,099

（2）
特定資産

12回

開催回数

─

233,031,907

9,208,500

9,208,500

─

投資有価証券

1,228,066,700

1,228,682,200△615,500

基本財産合計

1,237,275,200

1,237,890,700△615,500

施設整備積立預金356,592,450

335,032,450

21,560,000

人権研修（8月〜 3月実施）

研究開発支援基金

421,933,454

418,933,454

3,000,000

情報セキュリティ教育 e-Learning研修（9月〜 10月実施）

受取寄付金

381,702,849

385,020,465△3,317,616

受取補助金等

963,323,782

842,833,716

120,490,066

土地

910,479,275

910,479,275

─

定期預金

建物

1,151,295,132

1,147,973,702

3,321,430

建物減価償却累計額△287,228,317△249,624,579△37,603,738

什器備品

1,922,725,088

1,740,882,592

181,842,496△1,414,750,012△1,194,175,458△220,574,554

4,582,838,201

4,337,355,617

245,482,584

建物

391,532,183

391,532,183

─

建物減価償却累計額△64,407,038△56,184,863△8,222,175

建物附属設備

370,706,397

369,723,597

982,800△217,652,851△188,039,676△29,613,175

特定資産合計建物附属設備減価償却累計額
構築物
構築物減価償却累計額
什器備品
什器備品減価償却累計額

95,715,253

95,715,253

─

△25,847,651△22,461,994△3,385,657

888,588,393

860,428,821

28,159,572△828,885,979△793,304,821△35,581,158

リース資産

131,233,584

121,176,864

10,056,720

リース資産減価償却累計額△54,379,417△51,846,093△2,533,324

1,254,540

1,254,540

─

電話加入権

140,690

163,923△23,233

敷金

20,230,560

15,511,587

4,718,973

長期前払費用

3,555,104

3,255,784

299,320

施設利用権

全職員を対象とした研修の実施（8月実施）

メンタルヘルス研修

新規入職者研修（毎月実働5日目実施）

コミュニケーション研修（11月実施）コンプライアンスに係る教育研修 e-ラーニング（6月〜 3月実施）

コンプライアンスに係る教育研修 動物実験に関する研修会（2月開催）

臨床研究等の倫理性・安全性の確保のための各種審査委員会の開催
10回

研究推進委員会

7回

遺伝子組換え実験安全委員会

0回

ＴＲＩ研究・事業推進委員会

8回

動物実験審査委員会

3回

研究倫理審査委員会

内部監査の実施
内部統制の緊急再点検 （第1回）
公的研究費に関する会計監査、文部科学省による科学研究費助成事業実地検査の指摘事項と対応の確認 （第2回）

主な公的プロジェクト

711,783,768

746,925,105△35,141,337

老化メカニズムの解明・制御プロジェクト（AMED）

固定資産合計

6,531,897,169

6,322,171,422

209,725,747

7,960,583,299

7,517,825,645

442,757,654

次世代がん医療創生研究事業（AMED）

資産合計

短期借入金

3,540,000,000

3,660,000,000△120,000,000

未払金

1,086,351,813

799,924,167

286,427,646

未払費用

28,413,991

39,564,267△11,150,276

前受金

3,386,680

2,184,314

1,202,366

預り金

61,967,712

44,807,567

17,160,145

賞与引当金

31,883,134

23,106,363

8,776,771

短期リース債務

24,415,331

20,875,302

3,540,029

流動負債合計4,776,418,661

4,590,461,980

185,956,681

その他固定資産合計

Ⅱ

負債の部

1.

流動負債

2.

固定負債

再生医療実用化研究事業（AMED）

指定管理者としての神戸臨床研究情報センターの管理運営
研修室・会議室利用状況

2019年度実績
利用率

種別

入居室数

総室数

第1研修室（定員200人）

75

344

21.8％

ドライラボ・ウェットラボ

20

20

第2研修室（定員 45人）

131

344

38.1％

研究用居室

8

8

第3研修室（定員 30人）

106

344

30.8％

合計

28

28

155

344

45.1％

25,617,800

26,391,800△774,000

長期リース債務

53,420,666

49,446,707

3,973,959

会議室2 （定員 18人）

172

344

50.0％

固定負債合計79,038,466

75,838,507

3,199,959

合計

639

1，720

37.2％

4,855,457,127

4,666,300,487

189,156,640

5,041,715,801

4,821,280,413

220,435,388△1,936,589,629△1,969,755,255

33,165,626

レンタルラボ入居状況

正味財産合計

3,105,126,172

2,851,525,158

253,601,014

種別

入居室数

総室数

負債及び正味財産合計

7,960,583,299

7,517,825,645

442,757,654

ウェットラボ37371.

正味財産の部

神戸ハイブリッドビジネスセンターの管理運営

指定正味財産指定正味財産合計

2.

2020年3月31日現在

利用可能日数

預り保証金

負債合計

レンタルラボ入居状況

1日1回でも利用した室数

種別

会議室1 （定員 12人）

Ⅲ

41件

審議決定件数△10,300,000

1,195,654,223

什器備品減価償却累計額（3）
その他固定資産経営企画会議の開催△10,300,000

固定資産
（1）
基本財産

実績･報告

1,428,686,130

貸倒引当金
流動資産合計

12

前年度

資産の部

前払費用

2.

（単位：円）
当年度

財務諸表／実績 報･告科 目

一般正味財産FBRI Annual Report 20192020年３月31日現在

FBRI Annual Report 201913

2019年度

年次報告書

Institute of
Biomedical Research andInnovation

先 端 医 療 研 究 センター

14

FBRI Annual Report 2019

FBRI Annual Report 201915

Institute of Biomedical Research and Innovation

免疫機構研究部

1

研究の内容・成果
アレルギー疾患、自己免疫疾患のような炎症性疾患は、過度に活性化してすることが知られており、このことは生体内の免疫機能の制御におい

我々は C57BL/6 マウスの脾臓の細胞を BDF1マウスに移入している免疫機能を抑制的に調節することが治療に結びつくはずである。当研究てPD-1が重要な役割を果たしている一つの証拠となっている。同様

GVHDを誘導したが、この場合は MHCとして H-2b, H-2dの両方を部では、これを実現することを目的として、病気の原因となっている免疫反応に、PD-1 欠損マウスの T細胞を野生型マウスに移入すると、免疫反発現するBDF1の細胞に対し、C57BL/6のT細胞はH-2bのみを発現を人為的に抑制するアプローチの探索を行っている。数あるアプローチの中応の顕著な増強が観察される。実際に、複数の炎症モデルにおいて、しており、H-2d を異種 MHCとして認識した免疫反応が起きる。

で、生体内に備わっている免疫調節メカニズムの一つであるPD-1を標的としPD-1 欠損マウスの T 細胞の移入が早期の発症、病態の悪化が起こ

PD-1を欠損する C57BL/6マウスの細胞を移入した場合、この免疫て免疫抑制活性を誘導する方法は、PD-1の免疫システム内における重要度

すことを確認しているが、graft-versus-host disease（GVHD）は

反 応 が 著しく亢 進して B D F 1 由 来 の 細 胞 は 早 々に駆 逐されての高さから判断するに有力な候補である。PD-1の活性化を誘導して免疫抑その代表的な例である。GVHDは、臓器移植時にドナー側リンパ球

C57BL/6由来の T細胞だらけとなり、体重減少を伴う重症度の高い制作用を発揮する抗体の取得、その抗体の免疫系に対する作用の特色を把と宿主側の MHC のミスマッチによって誘導され、そこでは異種GVHD が起こる（図 2 ）。この結果は、PD-1を介した免疫制御が握すること、そして炎症性疾患に対する有用性、が当面の目標である。

MHCを認識する T 細胞の宿主側細胞に対する攻撃が起きている。

GVHD誘導において強い影響力を有していることを意味している。

また、診断においても、炎症性疾患の兆候を早い段階で把握することができれば治療、予防的措置を講ずるにおいて大きなメリットがある。当研究部

図1

PD-1に対するブロッキング抗体とアゴニスト抗体の違い

では、炎症性の変化を早期に検知するのに役立つマーカーの探索を行っている。これらのマーカーが確立されれば、自然発症的な自己免疫疾患のみなら

Anti-PD-1 mAb

Immune response

Application

Blocking Ab = Blocking PD-1 activation

Enhance

Cancer treatment

Agonist Ab = Stimulating PD-1

DiminishInflammatory diseases

ず、免疫チェックポイント阻害によるがん治療後に誘発される炎症性の有害反応を防止、低減する場合にも有用であると期待できる。炎症性疾患の危険性につながる素因を事前に把握できれば、治療方針の決定において重要な情報となるであろう。

1. 免疫抑制性の抗PD-1アゴニスト抗体
生体内に備わっている免疫制御機構には様々なものが存在しており、これらをブロックすることによって免疫増強を促し、がん治療に結びつける試みが

部長

太田 明夫

数多く行われてきた。これらの中でも、抗 PD-1抗体は著効を示して実際に臨床応用が行われているが、このことは PD-1依存的な免疫抑制機構が生体内

但馬 正樹

PD-1抗体は PD-1の活性を遮断するブロッキング抗体であるが、アゴニスト
抗体はこれらとは逆に細胞内シグナルを増強する抗体である（図1）。
そのような目的にかなう抗体を探索するために、我々は抗体添加によって李鵬

誘導される生物活性を検出する実験システムを樹立し、抗 PD-1モノクロー

鈴木 健介（Meiji Seika Pharma社より出向）

ナル抗体のスクリーニングを行った。その結果、ブロッキング抗体に混じって、

徳丸 陽介（Meiji Seika Pharma社より出向）

免疫抑制活性を刺激できる抗体が幾つか見出された。これらアゴニスト抗体

技術員

B

Cell transfer

Donor（B6）cells

Recipient（BDF1）cells

H-2Kb

反応をコントロールするために、PD-1 結合時に抑制的な細胞内シグナルを誘導できるアゴニスト抗体の開発を行う。がん治療に用いられている抗

生田 直子

A

で重要な意味を持っていることを示している。我々は、過剰に亢進した免疫

主任研究員

研究員

GVHDにおけるPD-1依存的な免疫調節機構の重要性の活性の強度は様々であり、弱いものではスクリーニングシステムで 50% 阻

岡田 美和

害に至らないものもあるが、強いものでは低濃度で十分な抑制活性を達成し

米崎 久美子ていた。これらのうちから活性の良好なものを選択し、以後の検討に進める

上田 友佳子こととした。

WT or PD-1KO B6（H-2b）

C

B6 cells in PBMC（%）

member

図2

WT B6

BDF1（H-2b,d）100

PD-1KO B6 to BDF1
50

PD-1KO B6
WT B6 to BDF1

0
0

7

Days

14

H-2Kd

［A］C57BL/6（B6）
マウスの脾細胞をBDF1マウスに移入することによってGVHDを誘導する。
bd ）［B］GVHDが起きたマウスにおいて、ドナー由来の細胞が増殖する。H-2（+）H-2（- で示されるB6由来の細胞の割合を比較すると、野生型B6に対してPD-1ノックアウトB6マウスのT細胞を移入した場合の方がGVH反応の増強が起きている。
研究生

Ashoori Matindokht
王 冠䑳

16

FBRI Annual Report 2019

2. 抗PD-1アゴニスト抗体による炎症の抑制
PD-1を欠損するマウスは自己免疫疾患に類似する炎症性疾患を自然発症［C］末梢血中におけるドナー由来細胞の割合を経時的な変化として示す。野生型B6の細胞が過半数を占めるようになるまで二週間かかるのに対し、PD-1ノックアウトB6の場合では一週間以内である。

FBRI Annual Report 201917

先 端 医 療 研 究 センタ ー

免疫機構研究部

Institute of Biomedical Research and Innovation

研究の内容・成果用しなかった群では断続的な GVHD 症状の悪化が観察され、PD-1

アゴニスト抗体のコンセプトを確認するために適したモデルであるとアゴニスト抗体が強くGVHDを抑制したことが示された（図 3）。以上考えられる。そこで、この実験系を利用して、PD-1アゴニスト抗体のより、我々の取得した PD-1アゴニスト抗体は生体内において強力な生体内における有効性を検証した。C57BL/6マウス細胞の移入に際抗炎症作用を発揮するポテンシャルを有していることが示唆された。

して PD-1アゴニスト抗体またはコントロール抗体を一週間に二度の今後は、この PD-1アゴニスト抗体の免疫抑制作用の特徴を把握し、頻度で投与した。その結果、PD-1アゴニスト抗体を使用すると、末梢この抗体が薬剤として有効性を示すと考えられる疾患について検討

血中のドナー（ C57BL/6 ）由来の細胞の割合はほとんど増加せず、を進める予定である。

体重の減少も起きなかった。それに対して、PD-1アゴニスト抗体を使PD-1アゴニスト抗体によるGVHDの抑制

A

B
Cell transfer

B6（H-2b）PD-1
agonist Ab

BDF1（H-2

b,d）

100

50

のメカニズムを解明し、老化を制御する方法を開発することは加齢関連疾患克服の根本的な課題と言える。
当研究部では、
α-Klotho 変異マウスを用いた加齢関連疾患の解析、加齢疾患に関連する代謝の恒常性維持機構の研究、
β-Klothoの解析による脂質代謝の制御機構の研究、サーチュイン、NAD/NMNの機能解析を中心とする老化の分子機構の研究、細胞生物学的手法を駆使した神経細胞の成熟機構の研究を行っている。また、これらの老化研究の基盤となる分子・細胞生物学に関連する研究についても進めており、以下のそれぞれの研究成果について記載する。

PD-1agonist Ab
0
7

Days

14

［A］B6マウスの細胞移入と同時にPD-1アゴニスト抗体の投与を開始し、週二回の投与を継続した。

これまでにα-klothoは電解質代謝制御を、
α-klothoのホモログであるβmember-klothoは脂質代謝制御を司ることを明らかにしてきた。α-klotho変異マウ

部長

スで観察される多彩な老化疾患類似症状は電解質を中心とする変容だけで鍋島 陽一＊（先端医療研究センター長、老化機構研究部 部長）は説明できず、その要因として脂質代謝の変容の重要性が浮かび上がってきた。そこでα-klotho 変異マウスの脂質代謝の変容の分子メカニズム、特に特任部長

変容をもたらすシグナル機構の解明に取り組んだ。

今井 眞一郎＊［B］
その結果、PD-1アゴニスト抗体投与群ではドナー由来細胞の抑制が顕著であり、このPD-1アゴニスト抗体が生体内においても炎症

上席研究員

性疾患の抑制に有効である可能性が示された。

川内健史
稲田 明理
若菜 茂晴

血中 TG低下、脂質代謝の変容をもたらすシグナル分子を突き止めるために、血中濃度がα-klotho KOマウスで顕著に増加している分子の解析を進αめた。ついで、当該シグナル分子を野生型マウス（ C57BL/6J ）に投与し、-klotho KOマウスで観察される脂質代謝変容を再現するかを評価した。更
に、マウスにおけるシグナル分子の加齢変化を評価した。

研究員

α-klotho KOマウスにおける血中濃度を参考にシグナル分子の投与量を安倍 千秋
小林 加奈子＊
鍋島 曜子＊
伊藤 志帆＊

決定し、C57BL/6Jマウスへの単回投与をおこなった。単回投与では、
αYoussouf Cisse
Sean Johnson

子発現に変化は見られなかった。そこで、複数回投与を行ったところ、α

西口 優吾＊
伊藤 尚基＊-klotho KOマウスで観察された血中脂質量・脂質 profileや臓器での遺伝-klotho KOマウスで観察された血中 TG値の低下や肝臓での脂質代謝変化を再現したことから（図 1）、当該シグナル分子がα-klotho欠損により起こる
脂質代謝変容に関与することが示唆された。

技術員
＊

廣井 智子
桜井 美和＊
丸山 由美
栗原 博司
小池 悠華

野生型の老齢マウスや高齢者において、脂質代謝変容の一つである血中TG 値の低下は良く観察される。そこで次に、老化モデルマウスα-klotho
KOマウスの解析から明らかになったシグナル分子が、野生型老齢マウスの脂質代謝変容に関与するかを評価した。各月齢の野生型マウス（3ヵ月齢〜

事務員

25ヵ月齢）の血中シグナル分子濃度を測定したところ、加齢の進行と共に血新谷 佐智子＊浅野 智子

中シグナル分子が増加し、25ヶ月齢でのシグナル分子の濃度はα-klotho KO＊AMED CiCLE事業兼任

FBRI Annual Report 2019

病、認知症、脳血管障害などの死に至る病と深く関連している。よって老化

脂質代謝変容解析
Ctrl Ab018

老化は加齢に伴う疾患の共通、かつ最大のリスク因子であり、癌や心臓

（KO）
マウスの
1. α-klothoノックアウト
B6 cells in PBMC（%）

図3

老化機構研究部

2
GVHDにおいて PD-1刺激が大きな影響を及ぼすことから、PD-1

先 端 医 療 研 究 センタ ー

免疫機構研究部

マウスと同程度であることを確認した。さらに、血中 TG 値は血中シグナル分

FBRI Annual Report 201919

Institute of Biomedical Research and Innovation

図1

Liver
子の同定とその機能解析に取り組んだ。
KetonebodiesAcetyl-CoA

Fatty acid

Triglyceride

Lipoprotein

糖尿病マウスにおいて、性ステロイドホルモンを亢進させるとβ細図3

β-Klotho/FGF15システムによる代謝制御

胞量が急激に増加し、血糖値が正常化することを見出した。次に、

Lipid catabolism

胎生期（仮説）

遺伝子発現プロファイルの分析により、この現象に大きく関わる新
Lipoprotein

母体由来栄養分

β-Klotho規遺伝子の探索を行なった。糖尿病マウスにおいては血糖値の変動

FGFR4 ？

に伴って膵島内の細胞量と比率が大きく変わるため、群間で比較しMolecular X

Lipoprotein metabolism

卵黄嚢への取込みづらく困難を極めたが、治療群でのみこの現象依存的に発現量が大

卵黄嚢

FGF15

きく変動した遺伝子に着目し、β細胞を増殖誘導すると推測される

輸送?

因子を突き止めた。実際にこの遺伝子の発現タイミングや発現の変動を定量 PCR 法により詳細に検討したところ、life stageの変化や

Blood

胚の発育

?

胚

栄養

β細胞量の変動と一致することを見出した。現在、欠損マウスを新たに作製して、この遺伝子の欠損が膵島およびβ細胞量にどのような影響を与えるか、検証中である。
以上より、新しいβ細胞の増殖機構の仕組みが解明されることが子の増加と共に減少する傾向がみられたことから、老化モデルマウ

機構の解明を目指した。

期待され、従来の血糖値改善システムとは大きく異なる、糖尿病発抑制を呈することに着目し、胎児の発育に関わる分子メカニズムの症の予防と回復方法の開発に繋がる可能性が高いと考えられる。

解明を目指した。

スであるα-klotho KOマウスから得られたシグナル分子が加齢にCre-LoxPシステムを用いて小腸 L,K 細胞、膵α細胞の GLP-1 、伴う脂質代謝の変容に関与する事が明らかになりつつある。現在、

GIP細胞特異的ビタミン D受容体欠損マウスを新たに作製した。欠シグナル分子がどのように老齢における脂質代謝変容を引き起こす損マウスの小腸 L,K 細胞を単離して解析を行ったところ、インクレチ

かの詳細な分子メカニズムの解明に取り組んでいる。

の生産が減少していることが判明した。これに対し、ン（GLP-1,GIP）

低出生体重児は成人後に肥満、糖尿病、脂質異常症などを発症て全身レベルの脂 質・糖 代 謝やエネルギー 代 謝を制 御する。β

1,25（ OH ）2Dが過剰に亢進しているα-Klotho KOマウスでは、イするリスクが高いことが知られているが、出生時低体重の原因には-klotho欠損マウス胚は形態に異常はないものの、胎生 9.5日の時点

ンクレチンが過剰生産され、慢性的に血中 GLP-1、GIP濃度が高値

未だ不明な点が多い。本研究では、
β-klotho 欠損マウス胚が発育で、すでに同 胞 野 生 型マウス胚よりも小さい。 胎 生 期 特 有のβ2. α-Klotho KO マウスにおける糖代謝異常に関する研究

β-Klothoは肝臓、脂肪組織、膵臓および脳に発現する膜タンパ

4. 胎児の発育制御の分子メカニズムの研究

ク質で、各発現臓器においてFGF15またはFGF21のシグナルを介しを示しており、インスリンは少量でも血糖値の急低下が起こり、慢性-Klotho発現臓器が卵黄嚢である。卵黄嚢は胚由来の膜状器官で、複数のコホート研究により、ヒトの糖代謝異常と血中の活性型ビタ

的に低血糖で糖代謝が障害されていることが判明した。以上の結果

胎生10日目頃まで胎盤の代わりに母体からの栄養を胚へ供給する。

ミンD
（1,25
（OH）2D）濃度に関連があることが報告されてきた。糖尿から、1,25（ OH ）2 Dシグナルが小腸と膵臓においてインクレチンの病の発症リスクと加齢に伴って低下したビタミン D濃度は有意に相関

発現、分泌等の調節に関与していることが示唆された。

これまでの解析により、
β-klotho欠損マウスの卵黄嚢では栄養代

図2

謝・輸送に関わる分子群の遺伝子発現が変化することが分かった。

することや、実際に糖尿病が進んだ状態では 1,25（OH）2D量が減少

現在、骨格筋細胞において 1,25（OH）2Dシグナルが遮断されたモ

β-Klothoは肝臓では小腸から分泌される FGF15と協調して胆汁していることも示された。これらの事実は、老化や糖尿病の発症・進展

デルも作製し、併せて解析を行っており、その病態を詳細に解析する

酸・脂質代謝を制御するが、同時期のマウス胚では神経管を中心に

に1,25
（OH）
2Dが重要な役割を果たしている可能性を示している。

ことにより、複数の組織の相互作用による糖代謝制御における VDシ

我々は、1,25（ OH ）2 D が過剰に亢進した老化モデルマウス（α-Klotho KOマウス）を研究する過程で、1,25（OH）2Dシグナルがイ

グナルの新しい役割を明らかにしたいと考えている（図 2）。老化や糖Fgf15も発現している。そこで、Fgf15欠損マウス胚についても解析

1,25（OH）2Dしたところ、
β-klotho欠損マウス胚と共通する代謝異常の表現型がSTOMACH

尿病の予防・治療戦略の新たな創薬標的を切り開く意義がある。

Insulin

ンクレチン（GLP-1, GIP）の調節に影響を及ぼす可能性を見出した。
インクレチンは、摂食時の栄養素（糖質や脂質）の刺激によって腸管
内分泌細胞から分泌される液性因子で、膵臓のβ細胞に発現する受観 察された。これらの結 果は、胎 生 期においてもβ- K l o t h oとFGF15が機能的連関を有することを示すものである。本年度は、安

3. 糖尿病モデルマウスを用いた
PANCREAS

膵臓β細胞の増殖を制御する因子

容体に結合してインスリンの追加分泌を促して、食後の血糖値の上

世界の糖尿病人口は爆発的に増え続けており、深刻な問題となっ昇を抑制する重要な役割を担っている。そのため、臨床応用され糖ている。2型糖尿病は、膵臓のβ細胞が徐々に減少していく進行性の尿病治療薬として用いられているが、生体内におけるGLP-1、GIPの慢性疾患で、根本的治療が望まれているが未だ確立されていない。

産生や分泌の制御機構については不明である。

本研究では、β細胞を増やして糖尿病を根本的に回復させることを

定同位体を用いたトレーサー実験により母体から胚への栄養供給の効率を評価した。妊娠マウスに安定同位体標識した栄養素を投与しGLP-1
SMALL INTESTIN

GLP-1 GIPたところ、
β-klotho欠損マウス胚から検出された安定同位体標識栄
養素量はコントロールと比較して有意に少なかった。以上より、
β-Klothoの欠損に起因する卵黄嚢の機能異常によって、実際に胚への母体由来栄養素の供給低下が生じることが確認された。

本研究では、生体内において1,25（OH）2Dが GLP-1、GIPの産生目指して、高血糖の糖尿病モデルマウス（ ICER（ inducible cAMP

本研究により、卵黄嚢のβ-Klothoと胚の FGF15のクロストークにや分泌の制御に関与しているのではないかと仮説を立て、その分子β細胞の増殖を制御する因
early repressor）-Tgマウス）を用いて、よる母体-胚間の栄養供給の制御メカニズムが明らかになった
（図3）
。

20

FBRI Annual Report 2019

FBRI Annual Report 201921

先 端 医 療 研 究 センタ ー

老化機構研究部

Institute of Biomedical Research and Innovation

図4

NMN投与による心臓再生促進
メス
（n=3）

ン依存的な骨格筋内のシグナル伝達系の抑制が観察された。これら

胎生期前半までの栄養代謝によって生涯の体格がプログラムされるの結果は、交感神経機能の低下が、骨格筋におけるシグナル伝達系

可能性を示唆している。本研究の成果を基に、胎児の発育制御に留の減退を引き起こす要因であることを示唆している。引き続き in

まらず、胎児プログラミング仮説の分子メカニズムの解明にも取り組

vivoでの解析を行い、視床下部 - 交感神経 - 骨格筋の連関とフレイ
ル・サルコペニアの関係性を明らかにする。

6. NMNの心臓再生に及ぼす影響の研究

5. サーチュイン1、NAD/NMNの機能解析による老化の分子機構の研究

ゼブラフィッシュの心臓再生能力は成体でも維持される。ゼブラ

AMED「老化メカニズムの解明・制御プロジェクト」において、視床フィッシュの心臓再生研究の知見を基に、哺乳類で心臓再生が可能

下部特定神経細胞群による臓器連関および老化・寿命制御機構のになると期待されている。また、ゼブラフィッシュをモデルとし、心臓解明、およびその薬理学的制御を目指して研究を進めている。

再生を促進する物質を開発できるとも考えられている。

2019 年度は、NAD

nicotinamide

NMN（NAD+の前駆体）
投与は細胞内のは初期エンドソーム、後期エンドソーム、リサイクリングエンドソームのマーカーとは共局在しなかった。しかし、p27（kip1）はゴルジ体を
メス
（n=3）

オス
（n=3）

とから、本研究はゼブラフィッシュを用いて NMNが心臓再生に及ぼ

electroencepharogram（EEG）および single neuron recording

す影響を明らかにすることを目的とした。

らかになった。NMN 投与後約 10分で、視床下部の特定の領域に、

1）ゼブラフィッシュ心臓再生過程の初期でのNAD量の低下

c-Fos陽性のニューロンが出現することが予備的に示されており、現8ヶ月齢〜14ヶ月齢のゼブラフィッシュ成魚を用いた。2mm程の大きさの心室の下端 0.3mm 程をハサミで切除した。切除後１、3 、

パク質とも共局在することが分かった 2）。これらより、p27（kip1）はリソソーム系ではなく、ゴルジ体を介した新規合成経路において機（kip1）の新たな役割について、引き続き解析を行う予定である。
ゼブラフィッシュ心臓の切方の免疫染色像である。NMN投与群で、障害部位の再生促進が観察された。
（マゼンタ色の非細胞性のシグ
ナルは繊維質である。）

1）Nature Cell Biol 2006, Development 20142）Front Cell Dev Biol 2019

8. AMED老化研究プロジェクトの統括と推進、研究・技術支援についての取り組み
活性化し、その影響でどの細胞種が増殖し、心臓再生を促すのかを明らかにする。

によって解析した結果、睡眠を顕著に促進する作用があることが明取り囲むような興味深い局在を示し、さらに一部は微小管結合タン能している可能性が示唆された。今後、増殖停止細胞における p27

NAD量を上昇させるこ

mononucleotide（ NMN ）の視床下部ニューロン群への影響を、

在それらのニューロンに解析を集中している。

p27（kip1）と他のエンドソームとの関連を解析したが、p27（kip1）

マウス（哺乳類）の心臓再生能力は生後 1週間で失われる。一方、老化機構研究部の今井グループでは、2017 年度にスタートした+ の主要合成中間体である

遮断しても、p27（kip1）のタンパク質量に変化はなかった。そこで、

ＮＭＮ投与群んでいきたい。

心筋細胞 Ｓ期あり、高脂肪餌を与えてもキャッチアップが起こらない。このことは、

p27（ kip1 ）はリソソームには局在せず、リソソームへの輸送経路を

細胞核における神経伝達物質であるノルエピネフリンにより、アセチルコリ

対照群

β-klotho 欠損マウスは出生後も体重・吻臀長が抑制されたままで

オス
（n=3）

④NMNをどう使えば心臓再生医療に役立つのかを検証する。

老化機構研究部は AMED 老化研究プロジェクトの研究推進・支
援拠点（拠点長：鍋島陽一）を担っており、本拠点では老化研究の困難性を組織的、体系的な取り組みにより克服し、我が国の老化研究の速やかな発展をもたらすことを目標としており、２つの課題、すな

7. 神経成熟機構の細胞生物学的研究

わち、［課題Ⅰ］老化プロジェクトの統括、連携促進、老化研究の拡充、一方、加齢過程において視床下部のミクログリアでは、突起全長

7、14、30日で、タンパク質量あたりのNAD量を測定した。切除なし

多細胞生物の発生過程において、受精卵は活発に細胞分裂を起この短縮、分岐数の減少といった、いわゆる「サーベイランス機能」のの心臓に比べ、1 〜 7日目で NAD 量が有意に減少していた。一方、し胎仔個体が形作られる。一方、成体になると多くの細胞は細胞周組んだ。

減退をうかがわせる形態的所見が得られた。現在、三重大学の溝口

NMNトランスポーター遺伝子の発現量が増加していた。

期から離脱し、細胞の分裂活性は低くなる。特に神経細胞と心筋細1）“老化メカニズムの解明・制御プロジェクト”全体を統括し、胞は、分化後に増殖停止状態になることが知られている。これまでに研究者間、老化研究推進会議、研究推進・支援会議を開

我々は、細胞周期の制御に関わる分子の一部が、増殖停止した神経催し、達成状況を確認し、推進・支援計画を策定した。
●研究者全員参加によるリトリートを実施した。（ 2020 年 1月 27

明先生との共同研究により、ミクログリア形態の微細構造の加齢に伴う変化を解析中である。さらに、視床下部のそれぞれの領域にお2）NMNによる再生部位での細胞増殖の活性化

成果の発信、［課題Ⅱ］老化研究推進の為の解析技術の支援に取りける NAD 量の変化を laser-captured microdissectionと HPLCNMNトランスポーターの発現量が増えていたことから、傷害を与細胞でも機能していることを明らかにした。さらに我々を含むいくつを組み合わせた方法で測定し、NAD 量の減少が起こっていること

えた 1日後から、飼育水にNMN（0.5mm）を加えた。7日後でサンプかの研究グループにより、老化関連疾患において、細胞周期関連分を明らかにしつつある。

リングし、免疫染色で形態を調べた。その結果、NMN投与群で、心子が異常な活性をもち、これが神経細胞死などに関与する可能性も●AMEDと共に市民講座を開催した。
（2020年1月26日：熊本）

昨年よりスタートした AMEDの CiCLEプロジェクトでは、骨格筋

臓再生部位に多くの細胞が存在し、対照群よりも組織の再生が進ん示唆された。このように、細胞周期制御因子は、発生・成体・老化とい●AMED-CREST/PRIMEキックオフ会議に参加し、技術支援内機能の低下（サルコペニア）の予防・治療法の確立を目指した研究をだ像が観察された（図 4）。再生部位での増殖中の細胞（S期の細胞）

う生命の時間軸において機能を変換させ、それぞれの生命時間に応進めている。特に我々は、視床下部の機能低下がフレイル・サルコペの数を定量すると、NMN投与で有意に増加していた。

じた役割を果たしていることが明らかになりつつある。

＋＋

ニアを引き起こす要因であるという仮説のもと、視床下部における上記の結果から以下の研究が展望される。

これまでに我々は、細胞周期から離脱した神経細胞において、細胞Sirtuinの活性化を基本概念とした抗老化法の開発を目指している。

①組織再生は複雑で、不明な点が多い。NMN投与でどのように心周期制御因子のp27（kip1）は核だけではなく細胞質にも局在し、アク2019 年度は Sirtuinおよび NMN transporterである Slc12a8を、臓再生が促進されるのかを解明すれば、新しい心臓再生メカニズ

チン細胞骨格の制御など、細胞周期制御とは全く異なる機能を獲得

視床下部において過剰発現・ノックダウンさせる実験系を樹立した。

ムが明らかになる。

することを報告している1）。

日〜 28日）容を説明した。
（2020年1月20日〜21日：東京）●ホームページの記載を充実し、２つの研究・開発拠点における研究の紹介、研究推進・支援拠点の取り組みについて発信した。

2）全国の老化研究機関・組織の連携促進、企業との連携促
進、広報

引き続き、過剰発現・ノックダウン個体における骨格筋機能を解析②本研究は、ゼブラフィッシュをモデルとし、NMNを、心臓再生を

しかし、アクチン細胞骨格と共局在しない p27（ kip1 ）も多く観察●全国の老化研究機関、組織に呼びかけ、連携推進会議を開催

し、視床下部の機能低下とフレイル・サルコペニアとの関連性を明ら促進する物質として同定した。NMNの安全性を考えると、心臓再されたことから、p27（ kip1 ）の未知の機能について検討を行った。

し、“All Japan体制による老化研究の推進施策” に関する意見かにする。また視床下部が骨格筋を制御する分子メカニズムの解明

生医療の確立への貢献が期待できる。

他の研究グループから、p27（kip1）がリソソームに局在し、そこで分交換を行った。

を目指し、単離筋線維を用いた解析を行った。その結果、交感神経

22

FBRI Annual Report 2019

③ NMN 投与系で、心臓再生に参加するどの細胞種が NMNにより解されることが報告されていたが、少なくとも神経細胞においては、●産業界との連携、コンソーシアムを計画した。

FBRI Annual Report 201923

先 端 医 療 研 究 センタ ー

老化機構研究部

Institute of Biomedical Research and Innovation

3）加齢マウスの供給体制の整備●加齢マウスの飼育・供給システムにより、公平な加齢マウスの供給を実施した（33件、計2,738匹供給）。
●老化・寿命研究のためのスタンダードなマウス飼育システムの検討として同一飼料の滅菌方法の違いにおける加齢マウスの表の滅菌方法が加齢マウスの各表現型に大きく影響することが示唆された。

18）西村 嘉晃、*川内 健史 「薬理学的アプローチによる大脳皮質形成における神経細胞移動の分子機構の解明」日本薬理学雑誌（2019）Vol.153（4）167-171.

4 ）テレメトリーシステムを検証し、センサータグがマウス実験において安定的動作することが確認され、実装の準備■学会発表等を始めた。

1） 稲田 明理 「膵β細胞の新生・増殖誘導とその制御因子」

現型解析を行い、1年齢のマウスでは放射線滅菌済飼料で飼育したマウスではオートクレーブ滅菌済み飼料で飼育したマウス17）Yoshida M, Satoh A, Lin JB, Mills KF, Sasaki Y, Rensing N, Wong M, Apte RS, Imai SI. Extracellular vesicle-contained eNAMPT delays aging and extends
lifespan in mice. Cell Metabolism 2019 Jun 7. pii: S1550-4131（19）30255-4. doi: 10.1016/j（2019）5）解析技術支援の実施

内分泌・代謝学共同利用・共同研究拠点セミナー

生活習慣病解析プロジェクト共催 （2019年4月1日、前橋）

2） 稲田 明理 「骨格筋の糖取り込みにおける性ステロイドホルモンの役割」
分子骨格筋代謝研究会 （2019年7月14日、京都）
3） 鍋島 陽一 「老化研究の最近の進歩─健康長寿は実現可能な目標となっている─」
津和野シンポジウム （2019年7月27日、津和野）

よりも体重が重く、血清生化学でも 21 項目中 15 項目で両者に31件の技術支援の新規申請（4件の病理・病態解析、2件の老化マ有意差が認められた。剖検では放射線滅菌済飼料を用いたマ

ウス生理・生化学的指標の解析、5 件のメタボローム解析、4 件の超

4） 若菜 茂晴 「マウスの表現型解析情報を正しく得るためには ワークショップ3 データサイエンスと行動解析技術の融合と展望」
第46回日本毒性学会 （2019年7月25 〜27日、徳島）

ウスでは肝臓に退色は認められ､肥大が見られた。加齢マウス

微形態解析、11件の遺伝子改変マウスの作製、5件の生物情報解析の生産には長期間要するため、環境要因を強く受け、特に飼料

コンサルティング）があり、実施した。

5） 鍋島 陽一 「老化研究の最近の進歩─健康長寿は実現可能な目標となっている─」
オリエンタル酵母シンポジウム特別講演 （2019年7月12日、東京）

研究業績リスト■論文等
1） Tanaka S., Ishii T., Sato F., Toi M., Itou J. Eribulin mesylate-induced c-Fos upregulation enhances cell survival in breast cancer cell lines. Biochemical andBiophysical Research Communications in press https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2020.03.042（2020）
2） Itou J., Takahashi R., Sasanuma H., Tsuda M., Morimoto S., Matsumoto Y., Ishii T., Sato F., Takeda S., Toi M. Estrogen induces mammary ductal dysplasia
via the upregulation of Myc expression in a DNA-repair deficient condition. iScience 23100821（2020）
3） Matsumura K1, Seiriki K, Okada S, Nagase M, Ayabe S, Yamada I, Furuse T, Shibuya H, Yasuda Y, Yamamori H, Fujimoto M, Nagayasu K, Yamamoto K,
Kitagawa K, Miura H, Gotoda-Nishimura N, Igarashi H, Hayashida M, Baba M, Kondo M, Hasebe S, Ueshima K, Kasai A, Ago Y, Hayata-Takano A, Shintani
N, Iguchi T, Sato M, Yamaguchi S, Tamura M, Wakana S, Yoshiki A, Watabe A, Okano H, Takuma K, Hashimoto R, Hashimoto H, Nakazawa T. Pathogenic
POGZ mutation causes impaired cortical development and reversible autism-like phenotypes. Nat Commun. Feb 26;11（1）:859（2020）

6） 稲田 明理 「骨格筋の糖取り込みにおける性ステロイドホルモンの役割」
分子骨格筋代謝研究会 （2019年7月、京都）
7） 若菜 茂晴 「老化・寿命研究の推進と加齢マウス」
第66回日本実験動物学会総会 ランチョンセミナー （2019年5月16日）
8） 川内 健史 「脳構築と老化における細胞周期関連分子の細胞周期非依存的な役割」
第10回Gタンパク質Meeting （2019年4月20〜21日、山形大学医学部）
9） 稲田 明理 「膵β細胞の新生・増殖誘導とその制御因子内分泌」
代謝学共同利用・共同研究拠点セミナー

生活習慣病解析プロジェクト共催群馬大学生体調節研究所 （2019年4月、前橋）研究費の獲得状況●伊東 潤二科学研究費補助金 基盤研究（C）

4） Josephrajan, A., Hertzel, A. V., Bohm, E. K., McBurney, M. W., Imai, S., Mashek, D. G., Kim, D.-H., and Bernlohr, D. A. Unconventional secretion of
adipocyte fatty acid binding protein 4 is mediated by autophagic proteins in a sirtuin-1-dependent manner. Diabetes 68: 1767-1777.（2019）●川内 健史

科学研究費補助金

5） Irie J., Inagaki E. Fujita M., Nakaya H., Mitsuishi M., Yamaguchi S., Yamashita K., Shigaki S.e, Ono T., Yukioka H., Okano H., Nabeshima Y. Imaii S-i. Yasui
M. Tsubota K., Itoh H. Effect of oral administration of nicotinamide mononucleotide on clinical parameters and nicotinamide metabolite levels in healthy
Japanese men. Endocrine Journal（2019）●稲田 明理6） Komura H, Kakio S, Sasahara T, Arai Y, Takino N, Sato M, Satomura K, Ohnishi T, Nabeshima Y, Muramatsu SI, Kii I, Hoshi M. Alzheimer Aβ Assemblies
Accumulate in Excitatory Neurons upon Proteasome Inhibition and Kill Nearby NAKα3 Neurons by Secretion. iScience. 13:452-477（2019）●伊藤 尚基7） Uto Y., Abe C., Futawaka M., Yamada H., Tominaga M., Endo Y. In vivo drug screening method of radiosensitizers using tumor-bearing chick embryo. The
Enzymes 46:113-127.（2019）●鍋島 陽一■競争的資金

科学研究費

挑戦的萌芽研究 （2016 〜 2019年度）「膵臓β細胞に作用する新たな増殖機構の解明」（課題番号16K15241）
科学研究費助成事業 科研費 研究活動スタート支援 （2019 〜 2020年度）「負荷依存的なCa2+シグナルが骨格筋肥大・サルコペニアに与える影響」

AMED 老化メカニズムの解明・制御プロジェクト （2017年10月〜2022年3月）「老化研究プロジェクトの統括と推進、ならびに動物実験を中心とする研究・技術支援」（拠点長：鍋島 陽一）

8） Terumitsu-Tsujita M, Kitaura H, Miura I, Kiyama Y, Goto F, Muraki Y, Ominato S, Hara N, Simankova A, Bizen N, Kashiwagi K, Ito T, Toyoshima Y, Kakita A,
Manabe T, Wakana S, Takebayashi H, Igarashi H. Glial pathology in a novel spontaneous mutant mouse of the Eif2b5 gene: a vanishing white matter
disease model. J. Neurochem.（2019）Oct 6. doi: 10.1111/jnc.14887.

●川内 健史AMED 老化メカニズムの解明・制御プロジェクト （2017年10月〜2022年3月）

研究開発拠点「個体・臓器老化研究拠点」（拠点長：片桐 秀樹 教授）

9） Kawauchi T, Nabeshima YI. Growth Arrest Triggers Extra-Cell Cycle Regulatory Function in Neurons: Possible Involvement of p27（kip1）in Membrane
Trafficking as Well as Cytoskeletal Regulation. Front Cell Dev Biol. Vol.7, 64. doi:10.3389/fcell.2019.00064.（2019）「α-クロトー変異マウスをモデルとした多彩な臓器老化症状の発症要因の解明と制御方法開発への展開」（研究開発分担者）●今井 眞一郎

10）Channabasavaiah B. Gurumurthy CB. et. al. Reproducibility of CRISPR-Cas9 methods for generation of conditional mouse alleles: a multi-center
evaluation. Genome Biology 20, Article number: 171（2019）

AMED 老化メカニズムの解明・制御プロジェクト （2017年10月〜2022年3月）

研究開発拠点「個体・臓器老化研究拠点」（拠点長：片桐 秀樹 教授）「視床下部特定神経細胞群による臓器連関及び老化・寿命制御機構の解明と、その薬理学的制御」

11）Tanaka S., Senda N., Iida A., Sehara-Fujisawa A., Ishii T., Sato F., Toi M., Itou J. In silico analysis-based identification of the target residue of integrin α6
for metastasis inhibition of basal-like breast cancer. Genes to Cells 24（9）: 596-607, 2019 doi: 10.1111/gtc.12714●鍋島 陽一、今井 眞一郎

AMED-CiCLEプロジェクト （2019年4月1日〜2029年3月31日）「フレイルの予防薬・治療薬の研究開発」

12）Furuse T, Mizuma H, Hirose Y, Kushida T, Yamada I, Miura I, Masuya H, Funato H, Yanagisawa M, Onoe H, Wakana S. A new mouse model of
GLUT1-deficiency syndrome exhibits abnormal sleep-wake patterns and alterations of glucose kinetics in the brain. Dis Model Mech.（2019）Aug 9. pii:
dmm.038828. doi: 10.1242/dmm.038828.
13）Kanatsu-Shinohara M, Yamamoto T, Toh H, Kazuki Y, Kazuki K, Imoto J, Ikeo K, Oshima M, Shirahige K, Iwama A, Nabeshima Y, Sasaki H, Shinohara T.
Aging of spermatogonial stem cells by Jnk-mediated glycolysis activation. Proc Natl Acad Sci USA. 2019 Jul 29.doi:10.1073/pnas.1904980116.（2019）

新学術領域 （2017〜2019年度）「細胞外環境に応答した段階的スクラップ＆ビルドによる樹状突起形成機構の解明」（研究代表者）■その他●稲田 明理田辺三菱製薬株式会社

共同研究 （2016年9月〜 2019年8月）「ICER−TgマウスにおけるSGLT2阻害薬カナグリフロジンの腎臓および膵臓機能に及ぼす影響に関する研究」

14）Miyoshi C, Kim SJ, Ezaki T, Ikkyu A, Hotta-Hirashima N, Kanno S, Kakizaki M, Yamada M, Wakana S, Yanagisawa M, Funato H. Methodology andtheoretical basis of forward genetic screening for sleep/wakefulness in mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2019 Jul 23. pii: 201906774. doi:
10.1073/pnas.1906774116.（2019）15）Kitaura F, Yuno M, Fujita T, Wakana S, Ueda J, Yamagata K, Fujii H. Normal B cell development and Pax5 expression in Thy28/ThyN1-deficient mice.
PLoS One. 2019 Jul 22;14（7）:e0220199.（2019）16）Grozio A., Mills KF., Yoshino J., Bruzzone S., Sociali G., Tokizane K., Lei HC., Cunningham R., Sasaki Y., Marie E. Migaud ME., Imai S. Slc12a8 is anicotinamide mononucleotide transporter. Nature Metabolism 1: 7–57（2019）24

FBRI Annual Report 2019

FBRI Annual Report 201925

先 端 医 療 研 究 センタ ー

老化機構研究部

Institute of Biomedical Research and Innovation

神経変性疾患研究部

3

研究の内容・成果
世界の認知症患者は、2050 年には 1.5 億人を突破するとされているが 1）、脱落が起きることが報告されており、神経炎症が発症に何らかの影には適切な既存抗体がないため、各アイソフォーム選択的抗体の確

根本的な治療の道筋は見えていない。我々は、重症度に相関してアルツハイ

響を及ぼしている可能性が示唆されている。今年度の 5xFADの解析立を進めた。各アイソフォームは、アミノ酸配列としては、アイソ

マー病（AD）患者脳に蓄積し、神経細胞死の原因となる ASPDを発見し、神からは、これまで主に成熟初代培養神経細胞で見てきた神経細胞をフォーム間及び種間で高度に保存されており、選択的抗体を得るこ

経細胞死機構を解明してきた 2）。我々が見出した、｢ナトリウムポンプ NAKα中心とした病態に加えて、上記の報告にあるようなグリア細胞を含むとは配列だけを見ていても難しいと考えた。そこで、
α3サブユニット3の活性阻害による神経細胞死機構｣は、神経変性疾患に共通である可能性

免疫細胞など他の細胞種の病態も起きていることが解った。以上よとβ1サブユニットの結晶構造解析に基づく三次元構造モデルから、もある（図）。上記発見を基に研究開発を進め、今年度、以下の成果を得た。

り、ASPDの蓄積を 1つの時間軸として使うことで、神経系と免疫系とある程度しっかりした構造を取っている部位で、なおかつサブユニッ

具体的には、アクションプランに従い以下の 7つの課題を実施し、予定通りのクロストークも含め、統合的な視点に立って、アルツハイマー病発ト間に違いがある部位を選択し、抗原として用いた。免疫動物として症の時間変化を追える可能性が見えてきた。

は、マウスとラビットを用いた。目的とする、NAKα3については、細順調に成果を得ることができた。

胞染色で免疫染色に使用できる選択的抗体を得ることができた。そ1. 体外診断薬（血液・脳脊髄液）開発の試み
0.47pMからASPDを選択的に検出する高感度サンドイッチCLEIAを構築

3. ASPDによる
NAKα3活性阻害メカニズムの解明

れ以外については、現在、継続中である。

5. 老化に伴うタンパク質のした。正常血漿とAD血漿の各 10例を検証し、AD4例でのみASPDを検出し構造解析用試料（ Cryo-EMから始め最終的には X 線結晶構造解た。今年度、さらに測定条件の至適化を進めた。今後、この条件で測定する析を目指す）を得るため、タグ付き NAKα3をブタ脳で発現させる。

症例数を増やす予定である。

10 回膜貫通である NAKα3に付けるタグの配列や挿入位置の決定

ASPDは、調べた限り、全ての AD患者脳内に蓄積し、蓄積量は重に難航し、ようやく活性を阻害しない配列と挿入位置を決めた。組症度と相関する。しかし、ASPDが脳内のどこでいかにして形成される

換ブタを構築し、組織回収を行い、発現を確認した。ただし、発現効かは不明であった。それを明らかにするため、まず海馬由来の培養成率が良くないため、改めてタグの位置から見直したコンストラクトを

熟神経細胞を用いた観察系を構築することで、ASPDの形成が興奮構築する予定である。

性神経細胞の内部でのみ認められることを見出した。神経細胞内で形2. ASPD蓄積マウスを使った評価系構築
今年度、2通りの遺伝子組換えマウスの検証を行った。1つには、我々が新たに見出した、ASPDのみを分泌する新規 APP突然変異体マウスである。ア

成されたASPDは最終的には分泌され、周囲にあるNAKα3発現神経

ルツハイマー病の原因とされるアミロイドβタンパク質（Aβ）は、前駆体である前駆体 APP から切り出され、その多くは細胞外に分泌される。我々はヒト

APPのあるアミノ酸残基を異なるアミノ酸に置換すると、Aβが殆ど分泌さ

異常凝集メカニズムの解明

4. 神経特異的NAKα3の生理的・病理的機能の解明

細胞に細胞死を誘導する4）。しかしながら、神経細胞内での物質輸送
は一般細胞よりも複雑であり、通常の免疫染色による方法では、本当れなくなり、ASPDの分泌量が圧倒的に増えることを見出した。この新規ヒト

神経のナトリウムポンプは、
α1/α3とβ1/β2のヘテロダイマーでにASPD形成がどこで起きているかは明らかにすることは難しい。そこ

APP 突然変異を、タモキシフェン誘導型にして組み込んだマウスを作成し、主に構成される。 NAKα1と NAKα3の分布が、脳の領域により大で、ASPD 形成機構についての理解をさらに深めるため、生きた細胞

部長

病態との相関を調べることを計画した。目的のマウスが今年度ようやく得ら

きく異なることをin situにより発見した3）。組織染色で解析するため

内で ASPD形成をリアルタイムにモニタリングする実験系の構築に着星 美奈子

れたので、タモキシフェン投与による誘導実験を始めたが、タモキシフェンに手した。今年度、ASPD選択的抗体の可変領域断よりマウスが死亡してしまった。そこで、投与量、投与回数、投与期間、投与片である VH及び VFをリンカーで連結させた一本鎖経路等の条件を様々に検討したが、マウスの死亡率が高く、解析するにはFv（scFV）を作成し、ASPDに強く結合することを示至っていない。タモキシフェンに対する感受性は、マウスの系統や固体によりした。これに蛍光タンパク質を付加し、実際に大腸大きな差があることから、変異 APPマウスのタモキシフェンに対する感受性

菌細胞内で光ることを確認した。引き続き、神経細が関係していると考えられる。これについては、コンストラクトを含め、実験

胞内での ASPD 形成・分泌過程を観察出来る評価

計画の見直しが必要と考えている。もう1つは、家族性 ADの原因となる変異系の構築に取り組む予定である。

member
研究員

笹原 智也
客員研究員

久保 厚子
技術員

堀口 亮

を 5 種組み込んだ 5xFADと呼ばれるマウス系統である。病態の再現性が極
客員技術員

里村 香織
和田 智加（9月より）
相宗 亮子
荒井 由江（11月末まで）

めて良いこと、また、神経病理学的にヒト脳の病態を極めて良く再現していることから、昨今、多くの基礎研究や開発研究に用いられるようになった。この
マウスについては、ASPDの脳内蓄積と神経細胞死が相関していることがわかったため、今後、中分子治療薬（後述）などの Proof of Mechanism（POM）試験などに活用する予定である。そのために必要な、ASPD蓄積と研究員

垣尾 翔大（9月末まで）
高場 圭章（７月末まで）

26

FBRI Annual Report 2019

神経細胞数の定量的評価系構築は今年度目処が立った。興味深いことに、AD脳では、病態の進行に伴って、神経細胞以外にもグリア細胞の活性化や

1）World Alzheimer Report 2018
2）JACS2015; PNAS2015；iScience2019など
3）J Comp Neurol, 2020, in press
4）iScience. 2019 Mar 29;13:452-477.

FBRI Annual Report 201927

先 端 医 療 研 究 センタ ー

神経変性疾患研究部

Institute of Biomedical Research and Innovation

6. ASPDの新たな機能1：
脳と血管のクロストーク解明

7. ASPDの新たな機能2：神経細胞の同調機能の調節

AD 病態は、例えば脳梗塞などの血管病変があると悪化すること

神経細胞は、シナプス結合に加え、GAPジャンクションを介し同は以前より報告されていたが、そのメカニズムは不明であった。上記

調している。ラット海馬由来の成熟神経初代培養を用いた解析から、のとおり、ASPDは AD患者の血漿でも検出されているため、ASPD

ASPDはこの GAPジャンクションを介する同調にも影響することがが血管病変に関わる可能性が考えられた。今年度、ラット血管リン

解った（カロリンスカとの共同研究）。

グを用いた ex vivoでの解析と、ヒト脳微小血管由来内皮初代培養を用いた解析から、ASPDは NAKα3を介し脳微小血管の内皮依存的血管弛緩反応を抑制することが解った。その抑制機構は、これまで報告されてきた生理的な血管弛緩反応とは異なる機構であることも解り、論文として纏めて投稿した。新たな血管モデル実験系の準備も進め、これは次年度も継続する予定である。

脳循環代謝研究部

4

先 端 医 療 研 究 センタ ー

神経変性疾患研究部

研究の内容・成果
1. 脳梗塞患者に対する骨髄造血幹細胞を用いた脳血管再生による神経機能再生医療の開発
要介護者／要支援者の合計は 600 万人を超えているだけでなく、介護費
用総額も毎年 2,000億円以上増加し、既に年間総額で 10兆円を超えている。
脳血管障害は我が国における寝たきり者の原因疾患の第一位であるが、脳血管障害に対する血栓溶解治療や血栓除去術の治療可能時間は発症後数時間以内であり、以後の治療法はリハビリテーション以外には全く存在していないため、新しい治療方法が切望されている（図1）。
脳梗塞患者を対象として、骨髄由来間葉系細胞、胎児由来神経幹細胞様細胞、MUSE細胞、歯髄由来間葉系幹細胞および遺伝子導入神経幹細胞様細胞移植による、脳梗塞患者を対象にした臨床試験が国内外で実施されている。これらの細胞治療製品はすべて細胞培養を経て製造されており、極めて高額の薬価が想定される。一方、我々が研究開発を行なっている自家骨髄
造血幹細胞による脳梗塞治療では細胞培養が不要であり、1症例あたりのコ

研究業績リスト

ストが圧倒的に小さい。脳梗塞は日本での年間発症者数は約 30万人、世界
では 1,700 万人とされており、一般医療としての普及には、造血幹細胞を用いた神経機能再生医療が圧倒的に有利である。

■論文等
1） NMR-based site-resolved profiling of β-amyloid misfolding reveals structural transitions from pathologically relevant spherical oligomer to fibril. J. Biol.
Chem. 2020 Jan 10; 295(2):458-467.

しかし、造血幹細胞を用いた再生医療では著効症例が存在する一方、全く

2） Tracking down a missing trigger for Alzheimer's disease by mass spectrometric imaging based on brain network analysis. Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. 2019
Jul 27; 168:25-55.

の無効症例も多く発生してきた。そこで我々は、造血幹細胞移植による再生治療の無効症例の原因解明に関する研究を行ってきた。その原因が投与細member■学会発表等1） 星 美奈子 「ナトリウムポンプと神経変性疾患の新たな関係」（座長：鍋島 陽一）（2019年4月28日、名古屋）（招待講演）
第30回日本医学会総会2019ヒトの老化は制御できるか─抗老化研究の最前線
2） 星 美奈子 「生化学者が進めてきたアルツハイマー病研究の道のり：基礎から応用また基礎へ」（招待講演）
生化学若い研究者の会 近畿支部 2019年初夏のセミナー（2019年6月29日、大阪）
3） 星 美奈子 「ナトリウムポンプとアルツハイマー病」（招待講演）
東北大学加齢医学研究所セミナー （2019年7月4日、仙台）
4） 笹原 智也 里村 香織 他田 真理 柿田 明美 星 美奈子 「Highly neurotoxic amyloid-b assemblies from Alzheimer's disease brain, amylospheroids, inhibit endothelial
Na+, K+-ATPase α3 activity, resulting in the inhibition of eNOS activity in human brain microvascular endothelial cells.」（2019年3月16日〜19日、神奈川）第93会日本薬理学会年会（日本薬理学会）

胞に混入する凝血塊由来の変性白血球や変性赤血球、血小板、フィブリンなどのゴミ成分であることを発見した。骨髄造血幹細胞は採取時や精製時に

部長

田口 明彦

図1
研究員

既存の治療法では脳梗塞／認知症の脳神経機能
回復は困難

田浦 映恵
小川 優子

全く新しい再生医療技術を用いた治療法開発の必要性

技術員

沖中 由佳

研究費の獲得状況

寝たきりの原因竹内 由紀子

要介護の原因

客員研究員■競争的資金●星 美奈子

科学研究費 基盤研究（B） （2017〜2019年度）「異常凝集体の細胞内形成と分泌によるアルツハイマー病神経細胞死の伝播」

松山 知弘
その他

相馬 俊裕
猪原 匡史
辻 雅弘

安野 史彦
土江 伸誉

脳卒中

認知症

心疾患
心疾患
関節

認知症
関節

山原 研一
前田 光代

その他

脳卒中

骨折
骨折

老衰

老衰

国民生活基礎調査（2016年）

Johannes Boltze

28

FBRI Annual Report 2019

FBRI Annual Report 201929

Institute of Biomedical Research and Innovation

凝血塊を形成しやすく、凝血塊由来赤血球の多くは変性／溶血してペースで増加すれば世界の認知症患者は 2050 年には 1 億 5,200 万おり、また凝血塊由来白血球細胞には細胞表面に血小板が大量に人に達する恐れがあるとしている。

付着しているものも多い。実際、脳梗塞患者での無効症例では、目多くの高齢認知症患者で、脳血流量の低下および脳グルコース代

的白血球以外に、変形赤血球や血小板、フィブリンなど多くのゴミ成

謝の低下が観察される。認知機能低下が、脳血流量／脳グルコース分が大量に含まれていた。一方、脳梗塞細胞治療の著効症例には、代謝低下を引き起こすのか？ あるいは、脳血流量／脳グルコース代目的とする骨髄単核球以外の細胞成分はほとんど含まれていなかっ謝低下が認知機能低下を引き起こすのか？ に関しては未だに明確た。脳梗塞モデルマウスを用いた検討でも、簡易的な骨髄幹細胞分な結論は得られていないが、認知機能低下と脳血流量／脳グルコー

離機器で分離したゴミ成分を多く含む骨髄細胞は治療効果がなく、ス代謝低下が、負のスパイラルを形成し、認知症が進行すると我々手作業で分離したゴミ成分を含有しない細胞には治療効果があるこは考えている。その根拠として、高齢認知症患者の約 10％は治療可と、さらに凝血塊由来の変性細胞の投与により、脳梗塞周囲のマイク能な疾患であるが、その代表的疾患である慢性硬膜下血腫や正常ログリアが活性化され、神経機能回復を抑制することなどを、明らか

圧水頭症では、脳血流量／脳グルコース代謝の低下とともに認知機にした1）。

能低下が進行する。これらの患者は外科的治療により脳血流量／

研究業績リスト■論文等
1） Cilostazol, a Phosphodiesterase 3 Inhibitor, Moderately Attenuates Behaviors Depending on Sex in the Ts65Dn Mouse Model of Down Syndrome. Tsuji
M, Ohshima M, Yamamoto Y, Saito S, Hattori Y, Tanaka E, Taguchi A, Ihara M, Ogawa Y. Front Aging Neurosci. 2020; Apr;21;12:106.
2） Bone Marrow Mononuclear Cells Activate Angiogenesis via Gap Junction-Mediated Cell-Cell Interaction. Kikuchi-Taura A, Okinaka Y, Takeuchi Y, Ogawa
Y, Maeda M, Kataoka Y, Yasui T, Kimura T, Gul S, Claussen C, Boltze J, Taguchi A. Stroke. 2020; Apr;51(4):1279-1289.
3） Stem Cells as an Emerging Paradigm in Stroke 4: Advancing and Accelerating Preclinical Research. Boltze J, Modo MM, Mays RW, Taguchi A, Jolkkonen
J, Savitz SI; STEPS 4 Consortium. Stroke. 2019 Nov;50(11):3299-3306.
4） Clot-Derived Contaminants in Transplanted Bone Marrow Mononuclear Cells Impair the Therapeutic Effect in Stroke. Okinaka Y, Kikuchi-Taura A,
Takeuchi Y, Ogawa Y, Boltze J, Gul S, Claussen C, Taguchi A. Stroke. 2019 Oct;50(10):2883-2891.
5） Amyloid β deposition in subcortical stroke patients and effects of educational achievement: A pilot study. Yasuno F, Kajimoto K, Ihara M, Taguchi A,
Yamamoto A, Fukuda T, Kazui H, Iida H, Nagatsuka K. Int J Geriatr Psychiatry. 2019 Jul 21. doi: 10.1002/gps.5178. [Epub ahead of print]■学会発表等

さらに骨髄造血幹細胞の血管再生メカニズム解明に関する研究

脳グルコース代謝が改善すると認知機能も正常化することが多く、を行ない、その結果、造血幹細胞がギャップ結合を介して血管内皮

これらの事実より、脳血流量／脳グルコース代謝低下を改善するこ

1） Akie Kikuchi-Taura, et al.「Clot derived contaminants in transplanted cells enhance inflammation at peri-stroke area after bone marrow mononuclear celltransplantation in murine stroke model」
BRAIN & BRAIN PET 2019 （2019年7月4日、横浜)細胞にグルコースなどのエネルギー源を与えることで、血管内皮細とにより、慢性硬膜下血腫や正常圧水頭症患者だけではなく、少な

2） 田浦 映恵 「作用機序に基づく次世代幹細胞治療開発」
第19回再生医療学会総会 （2020年5月18〜29日、ウェブ開催）

胞の低酸素誘導因子（ Hif1-α）を活性化し、血管再生を促している

くとも一定割合の高齢認知症患者の認知症進行抑制や機能回復がことを発見した 2）。現在グルコース以外のエネルギー源の移動も血期待できると我々は考えている（図2）。

3） 田口 明彦 「慢性期脳梗塞を対象にした治療法開発」
第62回脳循環代謝学会 （2019年11月30、仙台）
4） 田口 明彦 第5回淡路島早期認知症研究会 （2019年10月13日、洲本）管内皮細胞の活性化に重要であると考え、作用メカニズムの全容解

今年度は、高齢マウスにおいて認知機能低下および、脳組織にお明に向けた研究を行っており、これらの知見を用いることにより、血ける代謝遺伝子の発現低下を確認し、それらに脳梗塞患者に対する管再生促進に関する骨髄造血幹細胞の機能向上や細胞の規格化が造血幹細胞の知見を応用すべく、高齢認知機能低下マウスに造血幹可能になると考えている。現在、作用メカニズムを応用した次世代細胞移植したところ、高齢マウスの認知機能が個体レベル、脳組織の幹細胞治療開発を行っている。

における代謝関連遺伝子発現レベルで改善が見られた。このことから、代謝関連遺伝子が神経機能を反映するサロゲートマーカーとな

2. 造血幹細胞による脳血管再生作用を活用した

5） 田口 明彦 「幹細胞移植による脳梗塞患者治療」
サイトカイン研究会 （2019年7月20日、神戸）研究費の獲得状況■競争的資金

再生医療実用化研究事業 （2018年度〜2021年度）「低酸素性虚血性脳症に対する自己臍帯血幹細胞治療に関する研究」

りうる可能性を示した3）。

●田口 明彦（代表） 文部科学省・橋渡し研究戦略的推進プログラム （シーズA）（2019年）

認知症治療薬開発「再生医療技術を用いた認知症治療薬の創薬開発」

WHO（世界保健機関）による報告では、認知症患者は世界に推
計 5千万人おり、毎年約 1千万人が新たに発症しており、このままの図2●田口 明彦（分担） AMED

1）Okinaka et al. Stroke. 20192）Kikuchi-Taura et al. Stroke. 2020
3）Takeuchi et al. Front Aging Neurosci in press■その他

造血幹細胞がギャップ結合を介してグルコース等の低分子を供与

企業からの共同研究開発費：3件

産業財産権

低酸素

重症虚血

重症虚血

酸素供給の低下

酸素+グルコース
供給の低下

酸素+グルコース
供給の低下

造血
幹細胞

（特許等の出願･取得状況）●発明の名称：羊膜間葉系細胞組成物の製造方法及び凍結保存方法、並びに治療剤
低分子

登録番号：JP6512759 （登録日：2019年4月19日）
登録番号：US10398738 （登録日：2019年9月3日）

30

血管内皮細胞

血管内皮細胞

血管内皮細胞

酸素欠乏

酸素+グルコース欠乏

酸素+グルコース欠乏+造血幹細胞からの低分子物質

低酸素誘導因子（Hif1-α）
の活性化
→血管再生

オートファジー

低酸素誘導因子（Hif1-α）
の活性化
→血管再生

FBRI Annual Report 2019

ギャップ
結合

FBRI Annual Report 201931

先 端 医 療 研 究 センタ ー

脳循環代謝研究部

Institute of Biomedical Research and Innovation

先 端 医 療 研 究 センタ ー

図1
発がん

血 液・腫 瘍 研 究 部

5

研究の内容・成果
当研究部では、白血病などの血液がんを中心に、がんの発症や進展に重要な未知のメカニズムを解き明かし、それに基づいた治療を提唱することを目的としている。とりわけ、スプライシングなど転写後制御の異常による発がん機構の解析、難治性急性骨髄性白血病の病態解析と治療応用、骨髄微小環
境を介した発がん・造血調節機構について研究を遂行している。主にヒト疾患を反映したマウスモデルを作成し、ヒト由来のデータ、細胞株によるスクリー
ニングを駆使して血液悪性腫瘍の研究を行なっている。以下に主な研究成果について概説する。

1. 転写後制御異常による発がん機構の解析
DNA 配列の中でコーディング領域の塩基配列の異常が発がんに重要であることは言うまでもないが、近年 RNAプロセッシングと発がんとの関連が
注 目されている 。これ にはスプライシング、R N A 修 飾 、R N A 編 集 、Nonsense- mediated mRNA decay（NMD）などが含まれる。転写の過（ncBAF）の特異的な構成因子であり、SF3B1変異は BRD9のスプらかにした。さらに興味深いことに、この遺伝子内のマイナーイント

程で、pre-mRNAからスプライシングと呼ばれる機構でイントロンが除かれ

ライシング異常を介して ncBAFの機能低下を導く事を明らかとした

ロンの保存配列に変異を有する白血病症例や先天性異常を同定し両側に 5'cap、poly-A tailが付与され mRNAとなる。このスプライシングの（図 1 ）。興味深いことに、ncBAF の特異的構成分子においては

ZRSR2 変異を有する場合と同様のスプライシング異常をきたすこと

過程に必須であるタンパク群に血液悪性腫瘍の患者において変異が高頻度

BRD9も含めて変異が検出されておらず、転写後制御を介して機能喪を明らかにした 2））。これまではエキソン上の遺伝情報がコードされに認められることが報告された。中でもSF3B1, SRSF2, U2AF1, ZRSR2変

失をきたす点で遺伝学の新たな現象を突き止めることができた。さらている領域ばかりが注目されてきたが、イントロン配列の変異がどの異は合計すると骨髄異形成症候群（ MDS ）の 50％程度に認められ、それぞに、BRD9のスプライシング異常はアンチセンスオリゴ（核酸医薬）やように発がんに寄与するかを示した研究であり、今後の非コード領れ異なる機構で数百個の下流標的において異常なスプライシングを引き起CRISPR技術を用いた手法で正常化することが可能であり、マウス悪域変異の研究において解析手法をさらに発展させていく予定である。

こす。我々は、SF3B1変異の下流標的としてbromodomain containing 9性黒色腫モデルにより治療手法を確立することができた。今後は造（BRD9）に着眼して、スプライシング異常のメカニズムや発がん機構、スプラ

血器腫瘍における BRD9や新規 SWI/SNF 複合体の役割について、イシングを標的とした治療応用について研究成果をあげてきた 1 ）。まず、Brd9ノックアウトマウスを用いて解析を行なっていく予定である。

SF3B1 変異による重要な NMD 標的遺伝子はあらゆる癌種において共通して標的となると仮説を立てた。MDSを含むあらゆる SF3B1変異サンプル計

MDSなどの腫瘍性造血幹細胞がどのように残存する造血幹細胞の機能を抑制するのかはこれまでに十分に解明されていなかった。

2. マイナーイントロンの異常による発がん機構の解明

MDS患者では骨の菲薄化が顕著であり、骨粗鬆症と MDSの相関も報告されている。そこで、我々は骨芽細胞に分化可能な間葉系幹細member

し、疾患横断的な共通標的と疾患特異的な標的に分類した。前者の中から

ヒトゲノムに含まれるイントロンのうち、わずか 700 個程度はマイ胞に注目し、MDSマウスモデルとヒトMDS検体を用いて、MDS造血

グループリーダー（上席研究員）

NMD標的となることが予想される 235遺伝子に対する sgRNA libraryを作

ナーイントロンと呼ばれ通常とは異なる機序でスプライシングを受幹細胞・間葉系幹細胞・正常造血幹細胞の新たなクロストークを明井上 大地

成し、CRISPR enrichment screeningを行った。具体的には Cas9を発現ける。数は少ないものの、進化的に不可欠な遺伝子に多く、種間でらかにしつつある。すなわち、MDS造血幹細胞由来の細胞外小胞が客員部長した IL-3依存性の Ba/F3細胞に sgRNA libraryを導入し、その後 IL-3を除

高度に保存されている。ZRSR2はマイナーイントロンのスプライシン

骨髄ニッチとして機能する間葉系幹細胞に取り込まれて、骨細胞分北村 俊雄

去することでサイトカイン非依存性に寄与する NMD標的遺伝子の同定を試

グに必須の分子であり、骨髄異形成症候群（ MDS ）の 5% 程度で機化が抑制される。間葉系幹細胞から骨細胞への分化は正常造血のみ、もっとも有望な標的分子として BRD9を同定した。塩基レベルでの解析

能喪失型の変異が認められる。そこで、Zrsr2ノックアウトマウスをサポートに不可欠であるため、この分化障害は正常造血幹細胞の機により、SF3B1変異を有する細胞では BRD9の exon14と exon15の間のイ

世界に先駆けて作成し、ZRSR2 変異 MDSサンプルも含めた解析か能低下を招く3）。このことは、MDS細胞を標的とする従来の治療にントロン配列の一部がまるでエキソンであるかのように転写され、この配列にら、どのマイナーイントロンが腫瘍化に不可欠であるかを明らかとし加えて、細胞外小胞を介する MDS造血幹細胞・間葉系幹細胞・正常

含まれる終止コドンによりNMD機序で分解されることを実証した。BRD9のた。具体的には上述のCRISPR enrichment screeningを行い、得造血幹細胞のクロストークを標的とする治療の可能性を示唆してお

生物学的な機能は当初全く解明されていなかったが、BRD9が腫瘍の発症られた結果の妥当性を生体モデルで評価した。これにより、近年がり、新たな治療戦略を構築中である。

進展と維持の双方において、ブロモドメイン依存的に癌抑制遺伝子として機ん抑制遺伝子であることが報告された遺伝子上に含まれるマイナー

能していることを悪性黒色腫モデルを用いて解明した。その分子機構として、

イントロンはZRSR2変異を有する時のみ除去されずに転写産物内にB R D 9 が 新 規 S W I / S N F 複 合 体である n o n c a n o n i c a l B A F 複 合 体

残存し、早期終止コドンを介したNMDの機序で分解されることを明

研究員

林 康貴
技術員

福井 智恵
大学院生

田中 淳
小林 漸
肖 慕然

32

249 例と SF3B1 変異体をノックインした細胞株の転写産物を網羅的に解析

3. 骨髄微小環境を介した造血調節機構

FBRI Annual Report 20191）Inoue et al. Nature 20192）Inoue et al. 論文投稿中
3）Hayashi et al. 論文投稿中

FBRI Annual Report 201933

Institute of Biomedical Research and Innovation

研究業績リスト■論文等

研究費の獲得状況■競争的資金1） Inoue D, Chew GL, Liu B, Michel BC, Pangallo J, Dʼ Avino AR, Hitchman T, North K, Lee SC, Bitner L, Ariele B, Moore AR, Yoshimi A, Hoyos LE, Cho H,
Penson A, Lu SX, Taylor J, Chen Y, Kadoch C, Abdel-Wahab O, Bradley RK. Spliceosomal disruption of the non-canonical BAF complex in cancer. Nature,2019 Oct;574(7778):432-436.

●井上 大地 AMED次世代がん医療創生研究事業（若手）（2019〜2020年度）「マイナーイントロンのスプライシング異常による発癌機構と治療応用に関する研究」●井上 大地 Leukemia Lymphoma Society, Career Development Program（2017〜2020年度）「Understanding the Effects of Leukemia-Associated Mutations in Spliceosomal Proteins on Chromatin State 」●井上 大地 MDS foundation, Young Investigator Grant （2019〜2020年度）「Understanding and Targeting ZRSR2-mutated MDS/AML 」

2） Yoshimi A, Lin KT, Wiseman DH, Rahman MA, Pastore1 A, Intlekofer AM, Wang B, Lee SCW, Micol JB, Zhang XJ, Inoue D, Thompson CB, Levine RL,
Bradley RK, Abdel-Wahab O. Coordinated Alterations in RNA Splicing and Epigenetic Regulation Drive Leukemogenesis. Nature, 2019 Oct;574(7777):273-277.

●井上 大地、Leukemia Research Foundation （2019〜2020年度）「Understanding and Targeting ZRSR2-mutated myeloid malignancies 」

3） Trivedi G, Inoue D, Chen C, Bitner L, Chung YR, Justin T, Gönen M, Wess J, Abdel-Wahab O, and Zhang L. Muscarinic acetylcholine receptor regulates
self-renewal of early erythroid progenitors. Sci Transl Med. 2019 Sep 25;11(511).

●井上 大地 ゴールドリボンネットワーク研究助成 （2019〜2020年度）「小児骨髄異形成症候群の発症機構の解明と治療応用」

4） Taylor J, Sendino M, Gorelick AN, Pastore A, Chang MT, Penson AV, Gavrila EI, Stewart C, Melnik EM, Herrejon Chavez F, Bitner L, Yoshimi A, Lee SC,
Inoue D, Liu B, Zhang XJ, Mato AR, Dogan A, Kharas MG, Chen Y, Wang D, Soni RK, Hendrickson RC, Prieto G, Rodriguez JA, Taylor BS, Abdel-Wahab O.
Altered nuclear export signal recognition as a driver of oncogenesis. Cancer Discov. 2019 Oct;9(10):1452-1467●井上 大地 リディアオリリー記念ピアス皮膚科学振興財団 （2019年度）「スプライシング異常による悪性黒色腫発症機構の解明と治療応用」

5） Hayashi Y, Goyama S, Liu X, Tamura M, Asada S, Tanaka Y, Fukuyama T, Wunderlich M, O'Brien E, Mizukawa B, Yamazaki S, Matsumoto A, Yamasaki S,
Shibata T, Matsuda K, Sashida G, Takizawa H, Kitamura T. Antitumor immunity augments the therapeutic effects of p53 activation on acute myeloid
leukemia. Nat Commun. 2019 Oct 25;10(1):4869.

●井上 大地 小林がん学術振興会 （2019〜2020年度）「スプライシング遺伝子変異を伴う悪性腫瘍に対する特異的治療法の開発」●井上 大地 公益財団法人武田科学振興財団医学系研究助成 （2019〜2020年度）「スプライシング異常が惹起する発癌機構の解明」

6） Fukushima T, Tanaka Y, Hamey FK, Chang CH, Oki T, Asada S, Hayashi Y, Fujino T, Yonezawa T, Takeda R, Kawabata KC, Fukuyama T, Umemoto T, Takubo
K, Takizawa H, Goyama S, Ishihama Y, Honda H, Göttgens B, Kitamura T. Discrimination of Dormant and Active Hematopoietic Stem Cells by G0 Marker
Reveals Dormancy Regulation by Cytoplasmic Calcium. Cell Rep. 2019 Dec 17;29(12):4144-4158●井上 大地 ブリストル・マイヤーズ スクイブ株式会社研究助成 （2019〜2020年度）「スプライシング異常によるNeoantigenを標的とした治療応用」●井上 大地 日本血液学会研究助成事業 （2019年度）「新規SWI/SNF複合体の機能喪失に基づくMDS発症機構の解明と治療応用」■学会発表等●井上 大地 持田記念医学薬学振興財団研究助成 （2019〜2020年度）「造血器腫瘍における新規SWI/SNF複合体の機能解析と治療応用」（招待講演）
1）井上 大地 京都大学免疫ゲノム医学学術講演会 （2019年9月6日、京都大学）●井上 大地 SGHがん研究助成 （2019〜2020年度）「SETBP1変異を有する難治性白血病の病態解析と治療応用」

2）井上 大地 The 6th Cancer Epigenomics Symposium & Seminar in Hematologic（招待講演）
3）井上 大地 Malignancies and Epigenetics （2019年9月12日、千葉大学）●井上 大地 上原記念生命科学財団 （2019〜2020年度）「難治性白血病の病態解析と治療応用」

4）井上 大地 日本癌学会学術総会 （2019年9月27日、京都国際会議場）（招待講演）
5）井上 大地 日本血液学会学術集会シンポジウム （2019年10月11日、東京国際フォーラム）●井上 大地 日本白血病研究基金研究助成事業・萩村孝特別研究賞 （2019年度）「新規SWI/SNF複合体によるクロマチン三次元構造の制御とMDS発症機構の解明」

6）井上 大地 日本血液学会学術集会 （2019年10月12日、東京国際フォーラム）（招待講演）
7）井上 大地 第8回Cancer Stem Cell Symposium （2019年11月29日、ホテル日航福岡）●井上 大地 大和証券ヘルス財団研究助成 （2019〜2020年度）「高齢者における造血・骨の機能回復に向けた新規治療法の探索」

8）井上 大地 米国血液学会 （2019年12月9日、米国･オーランド）●井上 大地 金原財団基礎医学研究助成 （2019〜2020年度）「スプライシング異常と発癌機構の解明」（2演題目）
9）井上 大地 米国血液学会 （2019年12月9日、米国･オーランド）

10）林 康貴 第48回日本免疫学会学術集会 （2019年12月13日、アクトシティ浜松）●井上 大地 アステラス病態代謝研究会研究助成 （2019〜2020年度）「スプライシングによるクロマチン３次元構造の制御機構の解明」●井上 大地 公益財団法人 住友財団研究助成 （2019〜2020年度）「クロマチン立体三次元構造が制御する悪性化プログラムの解明」●井上 大地 安田記念医学財団研究助成 （2019〜2020年度）「LZTR1イントロン変異による急性白血病発症機構の解明」●井上 大地 公益財団法人かなえ医薬振興財団 （2019〜2020年度）「イントロン変異による急性白血病発症機構の解明」●井上 大地 公益財団法人千里ライフサイエンス振興財団 （2019〜2020年度）「イントロン変異による急性白血病発症機構の解明」●井上 大地、公益財団法人 テルモ生命科学振興財団 （2019〜2020年度）「造血と骨のクロストークの解明と治療応用」●井上 大地、公益財団法人内藤記念科学振興財団 （2019〜2021年度）「難治性白血病に対する統合的解析技術を用いた治療応用」●井上 大地、MSD生命科学財団 （2019〜2020年度）「スプライシング異常による発癌機構の解明」

■その他

34

FBRI Annual Report 2019

●企業との共同研究 （2019〜2020年度）「血液腫瘍における新規治療法の開発」

FBRI Annual Report 201935

先 端 医 療 研 究 センタ ー

血液・腫瘍研究部

2019年度

年次報告書

Research &Development Center for
Cell Therapy

細胞療法研究開発センター

36

FBRI Annual Report 2019

FBRI Annual Report 201937

Research & Development Center for Cell Therapy

細 胞 療 法 研 究 開 発 センタ ー

構成

概要

member
CMOグループ
センター長

川真田 伸

副センター長橋本 尚子

グループリーダー

CPC管理グループ

橋本 尚子（兼務）（QAチーム）プロジェクトマネジメントグループ

グループリーダー

川真田 伸（兼務）

1．活動理念（CPC管理チーム）（製造チーム）センターの活動理念

細胞製剤を用いた医療開発・実用化に向けて、再生医療等製品の安全性試験、薬事開発、サブグループリーダー

小林 一幸

チームリーダー

久保 雄昭（兼務）

チームリーダー為広 隆

技術員

狩森 かえで受託製造などの活動を行う。当機構の他のセンターと連携しながら、細胞治療技術の提供・支援で医療福祉の拡充と医療産業の育成に貢献することを目指す。

グループリーダー肱岡 孝篤

チームリーダー山崎 籍子

サブチームリーダー

筒井 要

サブグループリーダー

本田 信彦

サブチームリーダー

仲野 司

技術員

村上 真史

篠田 憲明

担当

金子 美枝

技術員

岸本 尚子（派遣）

笹尾 真理

直原 一徳

本田 貴史

田原 寛美

谷本 雅史

南 奈永子

川原 修

後瀬 伸大

（CPC支援サービスチーム）

松本 英男

草合 千嘉子大神 優祐

チームリーダー

西濱 利之（出向）

提中 裕子

安井 美加

黒上 義文（非常勤）横山 憲一

阿知波 庸子

甲矢 純子（非常勤）

早崎 泰志

河野 広朗

伊奈 胤仁（派遣）西浦 玲子（派遣）樋川 洋子

小室 可能子（派遣）中村 純子（派遣）林 達成
秋山 雄大（派遣）

2. 活動内容

研究・細胞評価グループ
グループリーダー

チームリーダー仲野 司（兼務）

布平 竜也（派遣）

技術員

松島 健太郎

三木 翔太（派遣）藤本 聡

林田 優毅（派遣）黒木 利知

吉井 梨紗（派遣）

眞鍋 智恵子

中田 竜太郎（派遣）長谷川 洋子

栗田 一輝（派遣）石踊 由佳

兵頭 勇輝（派遣）（SDチーム）安堵城 悟

サブグループリーダー

技術員

田村 尚
山本 貴子

2）細胞製造施設（以下、CPC）の維持管理業務
3）臨床試験実施に向けた研究基盤整備事業の受託
4）細胞培養・加工に関する共同研究・委託研究

6）治験用細胞加工物等の受託検査
7）細胞の安全性や品質の規格に関する研究（自主研究）竹中 ちえみ
日根 翼
有田 真緒
斎藤 美穂
山本 精美
喜多 翼（派遣）

事業内容および研究内容と実績

1．再生医療等製品の治験薬の受託製造（CMO）
ノバルティス ファーマ株式会社のキメラ抗原受容体 T細胞（CAR-T細胞）である「CTL019」

川口 耕平（派遣）（国際一般名：tisagenlecleucel、海外における製品名：「Kymriah®」）の治験薬の製造・出木下 美佑希（派遣）

荷を実施した。さらに、既設の CPCに加えて、神戸アイセンター内においてもPIC/S（医薬品査察協定・医薬品査察協同スキーム）GMP（医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管

上田 保通（サプライチェーン）（細胞評価サービスチーム）

村上 絵津

肱岡 孝篤（ファシリティ）（兼務）

チームリーダー

鹿村 真之

清水 洋志

本田 信彦（予算・契約）
（兼務）

技術員

中村 美有紀堤 大志（派遣）

深津 考司（HR）

田中 幸恵（派遣）

馬場 正弥（IT）

戸川 好美

理の基準）に対応した CPCを新設した。製品品質の担保をより確実なものにするための仕組みや、より良い作業環境を実現するための設計などを取り入れた施設を構築した。この活動に伴い、CPC内での作業衣も製品品質に重要な要素と位置づけ、快適性と防塵性を兼ね備えたウエアを開発し、運用を続けている。

中村 圭太（派遣）

チームリーダー

久保 雄昭（Scientific Lead）（ウイルス検査チーム）

大谷 浩美（派遣）

サブチームリーダー

松田 誠（IT）

技術員

村上 和寛（派遣）

技術員

上島 啓嗣

東海 彰太（派遣）

1）再生医療等製品の治験薬の受託製造（CMO）

5）細胞治療の薬事、CPCに関するコンサルテーション

池田 麻由
木原 真央

川真田 伸（兼務）（共同研究・前臨床試験チーム）

河合 翔太（派遣）（QC・衛生チーム）

近藤 恵子

和田 裕子（派遣）

塩見 和久
荒木 康弘
冨山 絵理
西中 夕貴（派遣）寺田 まり（派遣）伊藤 由美子（派遣）荒瀬 夏美 （派遣）

神戸アイセンター内

38

FBRI Annual Report 2019CPC
FBRI Annual Report 201939

Research & Development Center for Cell Therapy

細 胞 療 法 研 究 開 発 センタ ー

In process monitoring細胞製造装置開発による製造工程と品質Dataの統合
In-process data
集積
CPC内作業衣の開発

捜査室内の広い空間と明るい照明

Data Trend

ICP

解析

機能性液晶フィルム採用操作室壁ガラス（オフ） 機能性液晶フィルム採用操舵室壁ガラス（オン）

人員配置計画 &教育システム2. 細胞製造施設の維持管理業務● 先端医療センター（IBRI）4階 および神戸医療イノベーションセンター（KCMI）CPCエリアの共用部分の管理業務を神戸都市

倉庫管理

Supply chain

環境
モニターリング製造 & 検査機器
IOQ 記録 使用記録

から受注
振興サービス株式会社（KUPS）● 神戸医療産業都市に進出企業に対するCPC保守サービスの構築と実施の業務を、
KUPSと共同で実施（業務の一部を受託）

3. 臨床試験実施に向けた研究基盤整備事業の受託
1）細胞加工物の腫瘍形成能を評価する非臨床パッケージの在り方の研究（代表者）

原材料と物品
管理 システム

製造工程記録 & batch record
規格外/逸脱 CAPA

QC検査記録

出荷管理
製品保管

日本医療研究開発機構（AMED）の委託研究事業。2016〜2018年度「多能性幹細胞の安全性ガイドライン案策定」に関する委託事業を引継ぐ形で、国立医薬品食品衛生研究所（NIHS）、京都大学 iPS細胞研究財団（CiRA）と共同で実施している。安全性試験の標準化と規格化によって細胞治療の実用化を加速させることを目的としており、東京医科歯科大学、慶應義塾大学、京都大学、理化学研究所 生命機能科学研究センター（BDR）の協力のもと、遺伝子異常と腫瘍能獲得に関する研究、遺伝子の不安定性を軽減する培養法の提案と遺伝子不安定性を評価する手法の開発、細胞の分化能と腫瘍形成能を評価する検査法の開発を進めている。最終的には、これらをパッケージ化したものを国際展開していく。

5. 細胞治療の薬事、CPCに関するコンサルテーション● CPCの施設設計、
構造設備、施設管理・運営に関するコンサルテーション（医療機関1件）● GMP対応自動培養装置の培養protocol策定、薬事開発に関するコンサルテーション（企業1件）

2）視機能再生のための複合組織形成技術開発および臨床応用推進拠点（分担者）
理化学研究所 BDRと共同で、CiRA提供の iPS細胞を出発材料にした網膜色素細胞 Retina Pigment Epithelium（RPE）の造腫瘍性試験● 全国のアカデミア CPC13 施設を構成員とする ARO 協議会 CPC 専門家会議の議長施設として、アカデミア CPCの課題についてコンサルテーション実施

及び安全性試験を実施し、臨床試験の実施に向けた前臨床試験報告書を作成するAMED の委託研究事業。

３）臨床研究用細胞の安全性評価（再委託）慶応義塾大学がAMEDの委託事業で実施している「脊髄再生治療に付随するリハビリテーション治療の構築に関する研究」の一部を分担（再委託）した。亜急性期脊髄損傷治療の臨床試験に用いられる iPS細胞由来神経前駆細胞を免疫不全マウスに移植し、安全性（造腫瘍性）

6. 治験用細胞加工物等の受託検査● 無菌・マイコプラズマ・エンドトキシン検査業務の実施（企業1件、アカデミア1件）を試験する。

7. 細胞の安全性や品質の規格に関する研究（自主研究）
4. 細胞培養・加工に関する共同研究・委託研究
細胞の自動培養システムの共同開発
プロセスバリデーションによる細胞製剤の品質の担保を可能にする in process monitoring systemの開発と、これを搭載した次世代自動細胞培養システムである Intelligent Cell Processing（ ICP ）を複数企業と共同で開発している。また、英国 Cell Gene Therapy Catapult,

Scotland National Blood Transfusion Services など安全な細胞の量産化を目指す機関とも連携し、細胞製剤の品質規格と品質管理 /保証
システムの国際規格化を目的とした活動を継続している。

40

FBRI Annual Report 2019

テーマ：多能性幹細胞の規格と分化の研究

1）多能性幹細胞の分化を調節する因子の研究

奇形腫と呼ばれる腫瘍を形成するため移植治療に用いることができ

iPS 細胞や ES 細胞は多能性幹細胞と呼ばれ、未分化の状態を維ない。したがって、安全な細胞治療の実現には多能性幹細胞の分化

持しながら無限に増殖する能力と、色々な細胞や組織に分化する能

能を事前に評価する仕組みが必要となる。しかし、これまで分化能力を併せ持っている。しかし、一部の細胞では培養・継代の過程で正を確認するためには細胞に分化を誘導し一定期間培養・観察する必常な分化能を持たない（＝分化抵抗性を示す）細胞が混入すること要があり、未分化状態のままでの事前評価はできなかった。

がある。このような細胞を特定の細胞や組織に分化誘導した場合、

そこで、未分化状態の多能性幹細胞で分化能の有／無で分子のFBRI Annual Report 201941

Research & Development Center for Cell Therapy

細 胞 療 法 研 究 開 発 センタ ー

Scientific Reports 8(1):241（2018）に掲載された。
さらに、さまざまな培養条件で検証した結果、CHD7の発現量はば細胞は分化能を保持し、それ以下であれば分化能を失うことが分培地の組成によっても変化することが判明しており、分化能をもつ細かった。CHD7は胎児の臓器形成に必要な分子として知られており、胞を維持するためには、細胞そのものだけでなく、培地を含む培養

多能性幹細胞でも分化開始のスイッチのような役割を果たしている

条件の規格化が重要であることが分かった。今後、この成果を新規と考えられた。つまり、CHD7 の発現量を測定することで細胞の分の培地や培養条件の開発に結びつけていく予定であり、安全な細胞化 能を未 分 化 の 状 態でも評 価できることが 示された。 成 果 は治療の実施に貢献すると考えている。

ES細胞/iPS細胞 未分化維持状態
未分化状態の細胞の遺伝子発現

ES細胞/iPS細胞 分化開始状態■未分化遺伝子群■外胚葉遺伝子群■中胚葉遺伝子群■内胚葉遺伝子群

Tryptophan

未分化状態の細胞の遺伝子発現

Tryptophan

Score

DNA binding domain 7（ CHD7 ）の発現量がある値以上であれ

Score

発現の差異を比較・検討したところ、Chromodomain Helicase

IDO1

細胞質

Kynurenine

細胞核
IDO1

Kynurenine

Kynurenine

異化経路の活性化

2-AAA

Helicase機能を有するCHD7の異常は発達異常を示すCHARGE症候群の原因となる。
CHD7の発現低下はES細胞やiPS細胞の分化抵抗性を示す原因になる。

Kynurenine
異化経路
の抑制

choanal atresia

未分化因子の転写

中胚葉

内胚葉

分化関連因子自己複製因子

Suz12

P300

Ezh2

H3K27ac H3K4me

H3K4me3

Euchromatin

Nanog
CHD7

H3K27me3

H3K27ac

Heterochromatin

HDAC

HDAC

Diff keyfactor

P300

Suz12

CH
D7

Euchromatin

転写
開始

ACMSD

HAAO
Quinolinate

2-AAA

Tryptophan
未培養の培養液
未分化細胞の培養液

日数

未培養の培養液
外胚葉分化細胞の培養液

H3K4me

HDAC

HDAC

P300

られた。一方で、分化が始まる（通常は外胚葉分化から始まる）とKynurenine異化回路の最終代謝物である 2-Aminoadiic acidの

多能性幹細胞は未分化状態から一度分化を開始すると元の未分蓄積が確認された。つまり、これらをバイオマーカとしてモニターす化状態には戻れない。したがって、ES 細胞や iPS 細胞の未分化状態

ることで、培養中の ES 細胞や iPS 細胞の分化状態を把握できることを維持することは、細胞製造の工程において重要な管理項目であが分かった。成果は Science Signaling 12（ 587 ）: eaaw3306

る。未分化状態を担保するためには、培養中の細胞の分化／未分（2019）に掲載された。

H3K27me3

がら、これまでの評価は培養中の細胞を抜き取り、遺伝子の発現を管理システムとこれを搭載する自動培養装置の開発を企業と共同で網羅的に調べる off line検査のみであり、リアルタイムでの評価はで進めており、細胞治療の安全性の向上と産業化の促進に寄与できるきなかった。さらに、こうした検査の多くが破壊的な試験によるため、と考えている。

Diff key BRG1
転写不能factor
CHD7
KDM6

Heterochromatin

日数

現在、この成果を応用した細胞品質のリアルタイムモニタリング／

分化関連因子KDM2A/5

2-AAA

化のステータスをリアルタイムで常に把握する必要がある。しかしな

Heterochromatin

P300
Nanog
POU5F1

Kynurenine

CHD7

Ezh2

自己複製因子BRG1KDM6Heterochromatin

転写

分化培地

P300
KDM2A/5

分化関連因子Euchromatin

分化関連因子P300
Nanog
POU5F1

Kynurenine

2）多能性幹細胞の分化／未分化状態におけるPOU5F1

分化培地
自己複製因子Tryptophan

胎児の分化過程を踏襲する。

未分化培地

POU5F1

KYNU

(AKA)

代謝産物の解析とマーカ分子の探索

CH
D7

KMO

3-hydroxy
Kynurenate

L-Glu
xanthurenic acid

α-ketoadipic acid

POU5F1NANOG
EP300Area ratio

Embryoid body 形成時の分化は、

CH
D7

未分化培地

P300

分化誘導

OGDH

CHD7の発現量が閾値以下なら細胞は分化しない

転写

Kynurenate

KAT2

AHR
IDO1

Acetyl-coA

生殖器形成異常
成長障害

CH
D7

Kynurenine

細胞質

眼球形成異常心臓形成不全

P300
Nanog

α-KG

外胚葉

colobomaCH
D7

AhR/kynurenine

ES細胞/ iPS細胞
口唇裂・口蓋裂
耳介形成異常虹彩形成異常自己複製因子

細胞核

2-AAA

AhR

Area ratio

Chromodomain-helicase
DNA-binding protein 7 (CHD7)

Kynurenine/AhR

Euchromatin

分化刺激

分化刺激

CHD7の発現が閾値以上あると細胞は分化する。

CHD7の発現量が低いと細胞は分化培地で死滅する。

生産コストの押上要因にもなり生産性の面でも課題であった。そこで、培地中の代謝物の解析で細胞の分化／未分化のステータスを判定できれば、非破壊的にリアルタイムで細胞の品質管理ができると考えた。
未 分 化 および 分 化 を 開 始した 状 態 で 培 養 液 中 の 代 謝 物 をLC-MS/MSで解析し、両者の差異を比較・検討した。その結果、未分化状態ではTryptophanの代謝物であるKynurenineの蓄積が見

42

FBRI Annual Report 2019

FBRI Annual Report 201943

Research & Development Center for Cell Therapy

研究業績リスト■論文等
1） Kynurenine signaling through the aryl hydrocarbon receptor maintains the undifferentiated state of human embryonic stem cells. Takako Yamamoto,
Kunitada Hatabayashi, Mao Arita, Nobuyuki Yajima, Chiemi Takenaka, Takashi Suzuki, Masatoshi Takahashi, Yasuhiro Oshima, Keisuke Hara, Kenichi
Kagawa and Shin Kawamata. Science Signaling 12(587): eaaw3306 (2019)2） A report from a workshop of the International Stem Cell Banking Initiative, held in collaboration GAiT and the Harvard Stem Cell Institute, Boston 2017.
Jung-Hyun Kim, Alex Alderton, Nissim Benvenisty, Catharina Brandsten, Meri Firpo, Peter W Harrison, Shin Kawamata, Eihachiro Kawase, Andreas Kurtz,
Jeanne F. Loring, Tenneille Ludwig, Jennifer Man, Joanne C Mountford, Marc L Turner, Steve Oh, Lygia da Veiga Pereira, Patricia Pranke, Micheal
Sheldon、Rachel Steeg, Stephen Sullivan, Mike Yaffe, Qi Zhou Glyn N Stacey. Stem Cells 37(9):1130-1135 (2019)3） Generation and Molecular Characterization of Human Ring Sideroblasts: A Key Role of Ferrous Iron in Terminal Erythroid Differentiation and Ring
Sideroblast Formation. Kei Saito, Tohru Fujiwara, Shunsuke Hatta, Masanobu Morita, Koya Ono, Chie Suzuki Noriko Fukuhara, Yasushi Onishi Yukio
Nakamura, Shin Kawamata, Ritsuko Shimizu, Masayuki Yamamoto, and Hideo Harigae, Mol Cell Biol, 39(7): e00387-18 (2019)4） Outcome of patients receiving consolidative autologous peripheral blood stem cell transplantation in the frontline treatment of intravascular large B-cell
lymphoma: Adult Lymphoma Working Group of the Japan Society for Hematopoietic Cell Transplantation. Kato K, Mori T, Kim SW, Sawa M, Sakai T,
Hashimoto H, Taguchi J, Oyake T, Kurahashi S, Imada K, Ohno H, Tanaka J, Ichinohe T, Atsuta Y, Suzuki R, Suzumiya J., Bone Marrow Transplant 54(9):1515–1517 (2019)5） Clinical Implications of t(11;14) in Patients with Multiple Myeloma Undergoing Autologous Stem Cell Transplantation. Takamatsu H, Yamashita T,
Kurahashi S, Saitoh T, Kondo T, Maeda T, Nakazawa H, Murata M, Narita T, Kuroda J, Hashimoto H, Kawamura K, Miyamoto T, Honda S, Ichinohe T, Atsuta
Y, Sunami K., Biol Blood Marrow Transplant. 25(3):474-479 (2019)2019年度

年次報告書

Center for
Cluster Development andCoordination■学会発表等
1) Shin Kawamata, 4th DIA Cell and Gene Therapy Products Symposium in Japan Comparability Test for Cellular Products in the Case of Addition of
Manufacturing Site.（2019年12月16日 KFCホール、東京）
2）Shin Kawamata, SCSS-ISCT Joint Symposium 2019 In process monitoring for mass production of pluripotent stem cells.（2019年 11月 13日、ingapore
General Hospital（SGH）Campus、シンガポール）
3）橋本 尚子 「CAR-T製造を目指した、細胞調整施設に求められる要件と課題」 ARO協議会 第7回学術集会 （2019年9月26日、仙台：東北大学）
4）Shin Kawamata, ISCBI International Symposium & Workshop Proposal for new QC items for pluripotent stem cell lines for clinical applications. （2019年9月24日、CHA Bio Complex, Pangyo、韓国）

クラスター推進センター

5）Shin Kawamata, The 9th Annual Meeting of Chinese Society for Stem Cell Research Genetic mutation and occurrence of tumors from iPSC derivates - A
lesion from tumorigenicity test in Japan -.（2019年9月21日、InterContinental Tianjin Yujiapu, Tianjin、中国）
6）Shin Kawamata, Global Conference on Industrialization Trend and Practice Exchanges of Regenerative Medicine How a biomedical cluster will beformed in Taiwan? -Share the experience in Kobe-.（2019年9月11日、National Taiwan University, Taipei、台湾,）
7）Hisako Hashimoto, Global Health Forum of Boao Forum for Asia Establishment of Innovative Cluster for Regenerative medicine and Gene/Cellular
Therapy in KOBE〜Innovative technical development and management of big data~.（2019年 6月 12日、Qingdao Cosmopolitan Exposition International
Exhibition Center, Qingdao、中国）
8）Shin Kawamata,2nd Global Summit on Stem Cell Biology & Regenerative Medicine The factor to determine the differentiation potential ofpluripotent stem cell. （2019年6月7日、NH Collection Berlin Mitte, Berlin、ドイツ）■ポスター
1） 黒田 博隆、山本 貴子、有田 真緒、〇鈴木 崇、豊田 健一、高橋 雅俊、川真田 伸（連名、発表者は〇）「LC-MS/MSを用いた培養上清成分分析による多能性幹細胞の未分化マー
カ探索とその作用機序の解明」 第42回日本分子生物学会年会 （2019年12月4日、福岡：福岡国際会議場・福岡サンパレス ホテル＆ホール・マリンメッセ福岡）

研究費の獲得状況■競争的資金●AMED

再生医療実用化研究事業（代表）「細胞加工物の腫瘍形成能を評価する非臨床パッケージの在り方の研究」●AMED

再生医療の実現拠点ネットワークプログラム（分担）「視機能再生のための複合組織形成技術開発および臨床応用推進拠」

44

FBRI Annual Report 2019

FBRI Annual Report 201945

Center for Cluster Development and Coordination

ク ラスタ ー 推 進 センタ ー事業内容および業績
クラスター推進センターは、地元中小企業や進出企業に対する様々な事業化支援を通じて、神戸医療産業都市におけるクラスター形成を加速することを目的として、2005年度に設置された。
「都市運営・広報課」を新設するとともに、一貫した支援体制の構築や産学官連携、国際展開等に取り組むため、専門的な知
2018年 4月には、

3クラスター内の企業・研究者の交流促進

クラスター内の企業や研究者の交流の場となる「オープンイノベーションカフェ」
を5回（のべ参加人数235名）開催した。

見を有する専任コーディネーターを増員するなど組織体制の強化を図り、①産学官医連携の促進によるオープンイノベーションの推進、②国際展

2019年7月18日（木）12:00〜14:00 IIB 6Fサロン：15名

2020年1月23日（木）12:00〜14:00 IIB 6F サロン：63名

開の推進、③地元中小企業・神戸医療産業都市進出企業に対する事業化支援、④研究・操業環境の充実と戦略的な情報発信を４つの柱に位置

2019年9月19日（木）12:00〜14:00 IIB 6F サロン：20名

2020年2月 7日（金）12:30〜16:00 KBICリエゾンオフィス：65名

付け、以下の取り組みを進めた。

2019年12月5日（木）12:00〜14:00 IIB 6F サロン：72名

IIB：理化学研究所融合連携イノベーション推進棟

1
1

産学官医連携の促進によるオープンイノベーションの推進
創薬イノベーションプログラム

神戸医療産業都市に集積する研究機関や基盤施設などの研究開発機能を結集・連携させたプログラムを国内外の製薬会社などへ提案するとともに、共同研究契約の進捗管理を行った。

2

2

国際展開の推進1

海外クラスターとの連携

神戸医療産業都市の国際展開および共同研究事業の促進や新規事業・販路拡大の機会の創出などを目的として、米国・サンディエゴ、ドイツ北部地域、英国・ロンドンなど海外クラスターとの連携を進めた。また、海外で開催される展示会への出展などにより、神戸医療産業都市の認知度の向上を図った。
「The Rise of Life Science Ecosystem
2019年度は、2019年 2月に連携協定を締結したバイエル薬品との共催により、初の連携イベントとなる

神戸再生医療勉強会

in Japan 〜Kobe-Bayer Partnership〜」を、米国・ボストンにて開催した。

神戸医療産業都市に進出している再生医療関連企業が参加し、再生医療の事業化に向けた最新情報の収集や情報交換、産業化に向けた課題などを中心に議論する「神戸再生医療勉強会」を運営した。2019年度は、本会を 5回開催したほか、再生医療の産業化に向けた取り組み等を発を開催した。
信する「再生医療産業化フォーラム2020 in 日本橋」

また、フラウンホーファー研究機構（IME）と先端医療研究センター（脳循環代謝研究部）との共同研究を契機に、ドイツの企業・研究機関や神戸を代表する研究者を招聘した「Stem Cell Symposium 〜再生医療技術による認知症治療薬への挑戦〜」を開催し、国際的な共同研究の促進とドイツ北部地域との連携強化を図った。
「 Bio International Convention 2019」（米国・フィラデルフィア）や「 Medical
さらに、新たに海外向け PR 冊子、PR 動画を作成したほか、（タイ・バンコク）、「MEDICA 2019」（ドイツ・デュッセルドルフ）など海外の学会・展示会などに参加し、進出企業の海外展
Fair Thailand 2019」■再生医療産業化フォーラム2020 in 日本橋［日時］ 2020年1月16日（木） 13：00〜18：30［場所］ 日本橋ライフサイエンスハブ

開の支援及び神戸医療産業都市のプレゼンス向上に取り組んだ。

■The Rise of Life Science Ecosystem in Japan 〜KOBE - Bayer Partnership〜［参加人数］ 206名
プログラム
京都大学 iPS 細胞研究所
シンポジウム①

准教授

増殖分化機構研究部門

金子 新 氏

国立研究法人理化学研究所［日時］ 2019年6月1日（土） 14:30〜19:00（現地時間）［場

所］ CIC Boston（米国・ボストン）［参加人数］ 現地企業関係者、研究者、ベンチャーキャピタル等プログラム

生命機能科学研究センター

器官誘導研究チーム チームリーダー「神戸・日本におけるライフサイエンスベンチャーエコシステム」

辻 孝氏

神戸市 医療・新産業本部 医療産業都市部長

Karen Christman, PhD,
アフタヌーンセミナー

Professor of Bioengineering, Sanford Consortium for Regenerative Medicine,
Associate Dean Faculty, Jacobs School of Engineering, University of California, San Diego
ノバルティス ファーマ株式会社
取締役 開発本部長

シンポジウム②

廣瀬 徹 氏株式会社ジャパン・ティッシュ・エンジニアリング
代表取締役 会長執行役員
一般社団法人再生医療イノベーションフォーラム代表理事（会長） 畠 賢一郎 氏

パネルディスカッション

46

FBRI Annual Report 2019

80名

三重野 雅文 氏「神戸ライフサイエンスエコシステムを起点としたバイエルのオープンイノベーション」
基調講演

バイエル薬品株式会社 オープンイノベーションセンター長

高橋 俊一 氏「新しい検査・診断技術の創出に向けたシスメックスの取り組み」
Sysmex America, Inc. プロジェクト・ディレクター

グレース・ヒロコ・ヤマザキ 氏「BioLabs: a cluster within a cluster. Promoting high growth for biotech companies 」
BioLabs 国際戦略担当 Jean-Jacques Yarmoff 氏
神戸のスタートアップ企業によるショートプレゼンテーション
ネットワーキングレセプション

FBRI Annual Report 201947

Center for Cluster Development and Coordination

ク ラスタ ー 推 進 センタ ー■神戸医療産業都市

国際ビジネスセミナー「健康長寿への挑戦〜日米欧の最先端技術〜」［日時］ 2019年10月1日（火） 14:30〜18:30［場所］ 神戸ポートピアホテル［参加人数］ 159名
プログラム

「日本の未来を支える医療技術イノベーション」
厚生労働省 医務技監

鈴木 康裕 氏「Precision Medicine for Oncology Drug Development」

Kimberly L. Blackwell, MD

講演

Vice President, Early Phase and Immuno-oncology, Eli Lilly and Company
Medical Fair Thailand 2019

MEDICA2019「細胞製剤の製造が牽引する神戸医療産業都市構想」
公益財団法人神戸医療産業都市推進機構 細胞療法研究開発センター長

川真田 伸

レセプション3

地元中小企業・神戸医療産業都市進出企業に対する事業化支援■日米医療機器イノベーションフォーラム神戸［日時］ 2019年11月8日（金） 10:00〜19:30［場所］ 神戸ポートピアホテル

1［参加人数］ 527名
プログラム

「A thirty year perspective on medical robotics: yesterday, today, and tomorrow 」
基調講演

Russell H. Taylor

医療機器分野における支援

地元中小企業や進出企業などを対象に、「医療機器等事業化促進プラット

相談類型

件数

フォーム」の運営を通じて、薬事申請など医療機器開発に関する相談、補助

薬事戦略

金の紹介・申請、マーケティング調査などの支援を行った。

開発戦略

48件
28件
5件
22件
10件
17件
27件
21件
12件
106件

また、101件の具体的な開発案件に対して継続的な支援を行ったほか、外部アドバイザーの活用を図り、47件の相談に対応した。
ラットフォームセミナー」を3回開催した。なお、2月25日に予定していた第 29

パネルディスカッション「ロボット技術による医療革新」

セミナーセッション「米国の注目領域と医療機器イノベーション」「超高齢社会における医療とヘルスケア」「日米コラボレーションの成功事例」

パネルディスカッション

特別講演

販路開拓
業許可体制

さらに、医療機器等の事業化を促進するため、「医療機器等事業化促進プ

Professor, Johns Hopkins University

臨床評価

ニーズ探索
医療ニーズ
ニーズマッチング回セミナーは、新型コロナウイルスの感染拡大防止のため中止した。

研究シーズ
その他

高度な医療技術の普及に必要なトレーニング環境を備えた神戸医療機器開発センター（ MEDDEC ）において、高度な専門技術を有する医療従事者「日米医療機器開発の違い」の育成と、大学や企業の医療機器開発支援に取り組んだ。

スタンフォード大学循環器科主任研究員 池野文昭 氏

利用数

件数

24件
229件
34件
51件

学会・トレーニングの利用件数
企業、大学等の利用件数

MRI室利用数
研修室利用数

海外展示会参加実績

48

開催期間

国・都市

2019 Design of Medical Devices Conference

2019年 4月15日〜20日

アメリカ・ミネアポリス

BIO International Convention 20192019年 6月 3日〜 6日

アメリカ・フィラデルフィア

Medical Fair Thailand 20192019年 9月11日〜13日

タイ・バンコックBIO EUROPE 20192019年11月11日〜13日

ドイツ・ハンブルク

MEDICA 20192019年11月18日〜21日

ドイツ・デュッセルドルフ

FBRI Annual Report 2019

296件

神戸医療機器開発センター（MEDDEC）の運営「医療現場ニーズに基づく医療機器開発の課題」「医療機器創出を担う人材育成」「投資家の判断基準」

名称

計

トレーニング風景

研修室

MRI室

FBRI Annual Report 201949

Center for Cluster Development and Coordination

ク ラスタ ー 推 進 センタ ー■第26回医療機器等事業化促進プラットフォームセミナー■医療現場ニーズ発表会「第3回薬機法勉強会・デジタルヘルスと法規制」［日時］ 2020年2月5日（水） 17:00〜19:30［日時］ 2019年6月26日（水） 14：00 〜18：00［場所］ 神戸市立医療センター中央市民病院 1F 講堂［場

所］ 神戸臨床研究情報センター（TRI） 2階 第1研修室［参加人数］ 79名［参加人数］ 76名
プログラム
講演①

講演②

講演③

「医療現場から見たITベンチャー」
社会医療法人愛仁会 明石医療センター 心臓血管低侵襲治療センター長

岡本 一真 氏2

創薬・再生医療分野における支援「JIS T 2304評価の要点解説」
株式会社コスモス・コーポレイション 技術部技術課

稲垣 有人 氏

近年の新薬の開発においては、コスト低減や開発期間の短縮を図るため、スーパーコンピュータを活用した「インシリコ創薬」の重要性が高まっているこ「デジタルヘルスと法規制」
独立行政法人 医薬品医療機器総合機構 医療機器審査第一部長

高江 慎一 氏とから、2015年度より、GUI（グラフィック・ユーザー・インターフェイス）環境下で実行可能な創薬アプリケーションソフト
「Ｋ4」の開発を行っている。

2019 年度は、これまでの動作検証で得られた課題を踏まえた既存機能の■第27回医療機器等事業化促進プラットフォームセミナー「第4回 薬機法勉強会 〜医療機器開発と医療保険制度〜」［日時］ 2019年12月9日（火） 14：00 〜17：00［場所］ 神戸国際ビジネスセンター（KIBC） 4階 会議室Ｂ・Ｃ改良を行うとともに、研究機関やアカデミア、製薬企業、IT系企業等が参画する「ライフインテリジェンスコンソーシアム（LINC）」と連携を図り、AIに関連した機能の実装開発を行った。
また、関連する展示会・学会への出展や出張講習会を実施するなど、「K4」の利用促進に取り組んだ。

創薬アプリケーション「 K 4」のインターフェース［参加人数］ 63名
プログラム
講演①

講演②

「医療機器の保険償還について」
厚生労働省 医政局 経済課 医療機器政策室長

前田 彰久 氏

「診療報酬制度と診療材料の算定事例を中心に」

横田 勝弘 氏神戸アイセンター病院 経営管理課 総務担当係長

3

ヘルスケア分野における支援

1）ヘルスケアサービス開発支援事業
休養・栄養・運動など市民生活に近いヘルスケア分野における製品・サービスの研究開発シーズの事
業化に向けて、企業と研究者のマッチングや開発・改良に関するアドバイスなどの各種サポートを行った。
また、製品・サービスの開発に際して広く市民の参画を促すため、アンケートやモニター調査に参加い■第28回医療機器等事業化促進プラットフォームセミナー

ただく「ヘルスケア開発市民サポーター」の運営を行ったほか、ニュースレター「KOBE健康情報局」の発信や「ヘルスケア健康セミナー」の開催を通じて市民の健康意識の向上を図るとともに、産学民協同によ「医療機器開発セミナー 〜心血管カテーテル治療の最前線より〜」［日時］ 2020年2月10日（月） 14：00 〜17：00［場所］ 神戸医療機器開発センター（MEDDEC）［参加人数］ 32名①市民への発信と市民への還元「ヘルスケア開 発 市 民サポーター 」の運営

プログラム
講演

手術手技体験

50

FBRI Annual Report 2019

る事業化支援を展開した。

「3次元プリンターを用いた心血管カテーテル治療シミュレーターの開発について」
京都大学医学部附属病院 循環器内科 特定講師

齋藤 成達 氏①機器・手術内容説明、デモンストレーション②参加者による手術手技体験

登録者数（2020年3月31日現在）

2,284名ニュースレター「 KOBE 健 康 情 報局」の発 行

12号

の成果報告
支援案件（10件）

13号「第7回ヘルスケア健康セミナー」開催報告

14号

ピンクリボン特集（乳がん啓発月間）

15号

ファストウォーキング

ニュースレターFBRI Annual Report 201951

Center for Cluster Development and Coordination

ク ラスタ ー 推 進 センタ ー2）神戸トライアル「日常的な健康度を指標とした都市コホート研究」の支援
神戸市内の一般健常者を対象とした都市コホート研究「神戸トライアル」を実施している。市民1,134名を対象として2010〜2011年度にベースライ■第7回ヘルスケア健康セミナー

ン調査を実施し、2012年度から追跡調査を実施している。2019年度は、第 4回追跡調査の後期として計 8回の追跡調査を実施したほか、第 5回追跡

「元気の要は「頭・口・足」の健康から」〜ヘルスケアサービス開発支援事業 第2回成果報告〜［日時］ 2019年4月7日（土） 13：00〜16：00［場所］ 神戸海洋博物館

調査（2020年1月〜2021年3月予定）を開始し、2019年度は2回の追跡調査を実施した。

4［参加人数］ 190名
（うちウォーキングイベント参加者：60名）

1）事業化支援ワンストップサービス（KBICリエゾンオフィスの運営）
進出企業や研究機関等の様々な支援ニーズに一元的に対応するとともに、事業化支援と情報発信のワンストップサービス「KBICリエゾンオフィス」

プログラム
講演①

分野横断

を運営した。

「脳活バランサーの有用性の検証と神戸市モデルの開発について」
関西医科大学 健康科学科長

木村 穣 氏・ 進出・地元企業等からの相談件数

81件

・ KBICリエゾンオフィス来所者数

1,781名「神戸から発信しよう！
「くちビルディング選手権」
でオーラルフレイル予防」
講演②

講演③

原 久美子 氏児島 満理奈 氏

2）PMDA戦略相談連携センター

神戸常盤大学短期大学部 口腔保健学科 教授
一般社団法人グッドネイバーズカンパニー「PMDA戦略相談連携センター」
では、毎月第3水曜日にPMDA関西支部職員が来訪し、革新的医薬品・医療機器の実用化に向けて開発初期から「フットケアインソールの効果検証と認知拡大支援」
神戸山手大学 観光文化学科 教授を行った。
必要な試験・治験に関する指導・助言などを行う「RS総合相談」

西村 典芳 氏

また、利用者が RS戦略相談・総合相談を円滑に利用できるよう「相談支援アドバイス」を実施しており、2019年度は 81件の利用があった。さらに、PMDA戦略相談連携センターの機能・役割を広く周知するため「PMDA戦略相談連携センター セミナー」を開催するとともに、アカデミアに対する※2020年2月29日（土）に予定していた第8回ヘルスケア健康セミナーは、新型コロナウイルス感染拡大防止のため中止した。

■「078（ゼロ・ナナ・ハチ）」
出展

PMDA説明会を3回実施した。

■第８回ＰＭＤＡ戦略相談連携センター セミナー［日時］ 2019年4月28日（日）〜 4月29日（月）［日時］ 2019年7月19日（金） 13：30〜［場所］ デザイン・クリエイティブセンター（ＫＩＩＴＯ）［場

所］ 神戸臨床研究情報センター（TRI） 2階

要］ クロスメディアイベント「078」に出展し、ヘルスケアサービス開発事業の紹介及び展示・体験イベントを実施した。

［参加人数］ 88名

［概

第1研修室

プログラム
講演①

「脊髄損傷の新たな幹細胞製品」
札幌医科大学■「神戸医療産業都市 一般公開」
出展［日時］ 2019年11月9日（土） 10：00〜16：30［場所］ 神戸臨床研究情報センター
（TRI）

［内

容］ 支援案件の紹介及び「ヘルスケア開発市民サポーター」募集等

講演②

1.「 みなと温 泉 蓮」 神戸山手大学

相談案件

57件

マッチング件数

18件

支援案件採択件数

2件「PMDAの最近の話題、PMDA関西支部の活動」
独立行政法人医薬品医療機器総合機構 関西支部 支部長

岸 達生 氏

市民モニターを活用した宿泊型健康増進プ
ログラムの実証を2018年度に実施。
現在、同施設のプログラムとして展開中。

2. 株式会社イガクリ 兵庫県立大学

神戸野菜を使った朝食スープの事業において、モニター調査により健康経営を意識したサービスの改良を行い、“大人の食育プログラム”として事業化された。

■アカデミアに対するＰＭＤＡ説明会
岡山大学

兵庫県立大学兵庫医科大学［日時］ 2019年9月20日（金）［日時］ 2019年11月11日（月）［日時］ 2019年11月28日（木）［場所］ 岡山大学病院［場

所］ 兵庫県立大学［場

所］ 兵庫医科大学［参加人数］ 21名

FBRI Annual Report 2019

丈達 泰史 氏③事業化案件

相 談・支 援 案 件

52

本望 修 氏「再生医療等製品をとりまく現状について〜条件及び期限付き承認や先駆け審査指定制度を中心として〜」
独立行政法人医薬品医療機器総合機構 再生医療製品等審査部長

講演③②事業化支援医学部附属フロンティア医学研究所 神経再生医療学部門 教授［参加人数］ 21名［参加人数］ 19名

FBRI Annual Report 201953

Center for Cluster Development and Coordination

ク ラスタ ー 推 進 センタ ー3）ベンチャー企業育成・支援事業
ライフサイエンス分野を対象としたベンチャー企業の集積の促進とベンチャーエコシステムの構築に向けた取組みを進めた。

■神戸グローバル創薬開発ワークショップ
バイエル薬品株式会社との共催により、創薬系スタートアップ企業の経営者や起業を検討している研究者等を対象に、グローバル製薬企業
における治療薬開発のプロセスを学ぶワークショップを開催した。

■神戸医療産業都市ベンチャーサポーター会議
ベンチャー企業の発掘・育成に向けた施策を展開するにあたり、高い知見、経験を有する有識者を招聘し、［日時］ 2019年11月29日（水） 10：00〜17：30［場所］ 神戸臨床研究情報センター（TRI）

2019年11月30日（木） 10：00〜13：00「神戸医療産業都市ベンチャーサポーター会議」
を2回開催した。

［出 席 者］ 22名（うち3名は30日のみ参加）

第1回神戸医療産業都市ベンチャーサポーター会議［日時］ 2019年6月27日（木） 15：30〜17：30［場所］ 先端医療センター3階

大会議室［出 席 者］ ベンチャーサポーター９名■The Rise of Life Science Ecosystem in Japan〜KOBE - Bayer Partnership〜（再掲）

第2回神戸医療産業都市ベンチャーサポーター会議［日時］ 2020年2月13日（木） 16：00〜17：30［場所］ 神戸臨床研究情報センター（TRI） 2階

第2、3研修室［出 席 者］ ベンチャーサポーター7名■バイエル薬品 シスメックス ─Pitch Your Dreams in KOBE 2019─
バイエル薬品株式会社、シスメックス株式会社との共催によりベンチャー企業とベンチャーキャピタルとのマッチングイベントを開催した。

■第2回メドテックグランプリKOBEを開催した。
ベンチャーエコシステムの構築に向けて、株式会社リバネスと連携を図り、「第2回メドテックグランプリKOBE」［日時］ 2019年12月15日（日） 13：00〜19：00（懇親会19:00〜20:30）［場所］ 神戸臨床研究情報センター
（TRI）

［日

時］ 2019年7月8日（月） 13:00〜19:00［場所］ 理化学研究所 融合連携イノベーション推進棟（IIB）［参加人数］ 145名

［参加人数］ 132名
［プログラム］ ファイナリスト12チームによるプレゼンテーション（エントリー数61チーム）■Bio Japan 2019 スポンサーセミナー「ベンチャーエコシステム構築に向けた挑戦 〜神戸から世界へ〜」
において、スポンサーセミナーを開催。神戸医療産業都市におけるベンチャーエ
アジア最大級のバイオ関連イベント「BioJapan2019」
コシステム構築に向けた戦略を紹介した。
［日時］ 2019年10月11日（金） 15:00〜17:00［場所］ パシフィコ横浜

アネックスホール

F205-F206（2階）［参加人数］ 200名
最優秀賞

神戸医療産業都市賞

4）インキュベーション施設における支援■経営人材育成カリキュラム「LIFE SCIENCE STARTUP Management Training Course」
ライフサイエンス分野における研究開発シーズの事業化を担う経営人材を発掘・育成するため、知財戦略や資本政策、実シーズを用いた補助金申請書作成指導等、起業に際しての様々な課題解決を図るための実践的なカリキュラムを提供した。

起業家育成を目的として、インキュベーション施設「神戸医療機器開発センター（MEDDEC）」「神戸健康産業開発センター（HI-DEC）」にインキュ
ベーション・マネージャーを配置し、入居企業のサポートやベンチャー企業などの事業化支援を行った。
両施設では、企業間交流の促進と新規事業機会の創出を図るため、「MEDDEC・HI-DEC交流会」「HI-DEC café」を開催したほか、インキュベー
ション施設の活動内容や入居企業の開発製品などについて広く情報発信を図るため、広報誌「KOBE BI Me-Hi JOURNAL」を発行した。

［日時］ 2019年10月9日（水）〜2020年1月22日（水） 19：00〜21：00［場所］ ①iKAfE

全 9回②神戸大学梅田インテリジェントラボラトリ［参加人数］ 12名

54

FBRI Annual Report 2019

FBRI Annual Report 201955

Center for Cluster Development and Coordination

ク ラスタ ー 推 進 センタ ー5）その他●「2019-20■第30回MEDDEC・HI-DEC交流会［日時］ 2019年9月17日（火） 14：30〜19：00［場所］ 神戸臨床研究情報センター（TRI） 2階

ビジネス・マッチングの基礎データおよび展示会などにおいて進出企業をＰＲするため、進出企業を業務内容別で分類した冊子を発行した。
（日本語版2,000部、英語版1,000部）●「先端技術データブック」の改訂・増刷

第1研修室

神戸市内のものづくり中小企業の保有技術と医療分野での実績をＰＲするため、神戸市機械金属工業会医療機器等開発研究会参加企業 88社の［参加人数］ 72名

事業概要と医療分野への取り組みをまとめた冊子を作成した。
（1,000部）

プログラム
講演①

神戸医療産業都市進出企業・団体リスト」の発行●メールマガジン「しまもよう」の配信「iPS細胞の医療応用：現状と展望」
京都大学 iPS細胞研究所副所長 兼 ウイルス・再生医科学研究所 教授

進出企業を対象に、神戸医療産業都市の関連情報をはじめ、セミナーや補助金の公募など進出企業にとって有用な情報、個々の進出企業の取り

戸口田 淳也 氏

組みなどについて紹介するメールマガジンを36回発信した。

「再生医療とロボットリハビリテーション−無重力培養とロボットの活用−」
講演②

広島大学大学院 医系科学研究科 生体環境適応科学 教授
株式会社スペース・バイオ・ラボラトリーズ 取締役

企業紹介①

企業紹介②

弓削 類 氏4

オンコリスバイオファーマ株式会社
代表取締役社長

浦田 泰生氏

エア・ウォーター・バイオデザイン株式会社
事業企画部 医療事業グループ

研究・操業環境の充実と戦略的な情報発信

世界的クラスターにふさわしい研究・創業環境を構築するため、神戸医療産業都市を構成する様々なステークホルダーのニーズを踏まえた環境

今井 美由紀 氏整備を進めるとともに、国内外における神戸医療産業都市の認知度の向上に向けて、積極的な情報発信の取り組みを進めた。

1※2020年3月24日に予定していた「第31回 MEDDEC・HI-DEC交流会」
は、新型コロナウイルス感染拡大防止のため中止した。

都市運営委員会・部会の開催

神戸医療産業都市の主要な企業・団体の代表者による委員会と、付属する広報・都市環境・産学連携の 3部会において、意見・要望の集約や共■HI-DEC café
4月18日（木）12:00〜14:30 HI-DEC 多目的室 29名
6月27日（木）12:00〜14:30 HI-DEC 多目的室 35名● 2019年 8月22日（木）12:00〜14:30 HI-DEC 多目的室 38名

通課題の解決に向けた検討を実施した。

● 2019年● 2019年10月17日（木）12:00〜14:30● 2019年● 2019年12月20日（木）12:00〜14:30

HI-DEC 多目的室 29名
HI-DEC 多目的室 45名● 2020年 2月20日（木）12:00〜14:30 HI-DEC 多目的室 43名のべ参加者数■都市運営委員会
目 的： 神戸医療産業都市におけるイノベーションの創出促進をはかるため、構成団体間の連携・融合を推進するとともに、都市環境の向上を目指すこと

219名
第1回 ［日時］ 2019年7月5日（金） 15:00〜17:00［出 席 者］ 神戸医療産業都市の進出企業・団体の代表者［議

24名

題］ ● 神戸医療産業都市運営委員会の委員長について● 研究・操業環境の向上及び交流促進に向けて部会における検討

報告（広報部会・都市環境部会・産学連携部会）● 部会報告を踏まえ取り組むべき方向性ついて

第2回 ［日時］ 2020年2月18日（火） 13:00〜15:15［出 席 者］ 神戸医療産業都市の進出企業・団体の代表者［議

23名

題］ ● 研究・操業環境の向上及び交流促進に向けて部会における検討

報告（広報部会・都市環境部会・産学連携部会）● 部会報告を踏まえ取り組むべき方向性ついて

KOBE BI Me-Hi JOURNAL Vol.24（2020年3月発行）

56

FBRI Annual Report 2019

FBRI Annual Report 201957

Center for Cluster Development and Coordination

ク ラスタ ー 推 進 センタ ー■広報部会■産学連携部会

目 的： 神戸医療産業都市の効果的な情報発信による国内外での認知度向上及び市民の理解促進、

目 的： 神戸医療産業都市進出企業・団体間の連携強化による並びに神戸医療産業都市進出企業・団体間の情報交流によるイノベーション創出促進を図ること

イノベーション創出促進を図ること
第1回 ［日

第1回 ［日時］ 2019年6月12日（水） 14:00〜15:20［出 席 者］ 広報部会員［議13名

題］ ● 人材エコシステムについて

第3回 ［日時］ 2020年１月29日（水） 16:00〜17:35［出 席 者］ 広報部会員［議● 広報部会実施事項の進捗について

時］ 2019年5月21日（火） 16:00〜17:30［出 席 者］ 産学連携部会員

11名

［議

17名

題］ ● 前回部会を踏まえた課題整理

題］ ● 広報部会員ヒアリングの結果について● 産学官医連携の現状について● 広報部会実施事項の進捗について● 産学連携活動に関するアンケートの実施について● 都市運営委員会での報告について

第2回 ［日［議第2回 ［日時］ 2019年10月18日（金） 14:00〜15:45［出 席 者］ 広報部会員

時］ 2019年10月21日（水） 16:00〜17:30［出 席 者］ 産学連携部会員

9名［議題］ ● 広報部会実施事項の進捗について

17名

題］ ● 産学連携活動に関するアンケート結果について● 各部会の取組み状況について● ワーキンググループ活動報告● 翌年度取組むべき事項について● 各部会の取組み状況について● 今後の部会運営について■都市環境部会
目 的： 神戸医療産業都市の研究・操業環境の向上によるイノベーション創出及び人材集積の促進を図ること
第1回 ［日時］ 2019年5月30日（木） 15:30〜17:30［出 席 者］ 都市環境部会員［議8名

題］ ● 前回議論となった事項に対する報告について● 重点的に取組むべき課題整理について● 短期的に取組むテーマの選定

2

支援制度

神戸医療産業都市に集積した企業や研究機関・大学、医療機関等の連携融合を一層強化し、新たなイノベーション創出を促進するため、これら企業等を対象とした「①神戸医療産業都市研究開発助成金」「②神戸医療産業都市クラスター活動助成金」を実施。
申請受付期間交付決定

2019年5月13日（月）〜6月3日（月）追加募集（クラスター活動助成金）8月30日（金）〜9月13日（金）● 神戸医療産業都市研究開発助成金 ................................. 11件...................................................
（うち追加募集交付決定

説明会
第2回 ［日時］ 2019年９月18日（水） 15:00〜17:00［出 席 者］ 都市環境部会員［議10名● 令和2年度予算要求について

時］ 2019年12月10日（水） 15:00〜17:30［出 席 者］ 都市環境部会員
［議

1件含む）

2019年5月13日開催 39団体参加

題］ ● 短期的課題について● 中長期的課題について（部会として方向性（ビジョン案）の検討）

第3回 ［日● 神戸医療産業都市クラスター活動助成金 ........................ 3件

8名

3

メディカルクラスター連携推進委員会の運営

中央市民病院やその周辺に集積する高度専門医療機関（メディカルクラスター）が相互及び企業等との連携を推進することを目的として委員会
および部会を開催した。

題］ ● 短期的課題について● 中長期的課題について（部会として方向性（ビジョン案）の検討）

第4回 ［日時］ 2020年2月5日（水）14:30〜16:00［出 席 者］ 都市環境部会員［議8名

題］ ● 短期的課題について● 中長期的課題について（部会として方向性（ビジョン案）の検討に向けて認識合わせ）■メディカルクラスター連携推進委員会の開催［日時］ 2019年6月17日（月） 17:30〜18:40［出 席 者］ メディカルクラスター連携推進委員［議13名

題］ ● あんしん病院の追加および委員の追加について● 各部会の活動報告（システム連携部会・臨床研究（治験）部会・国際医療交流部会）● 災害時の連携について

58

FBRI Annual Report 2019

FBRI Annual Report 201959

Center for Cluster Development and Coordination

ク ラスタ ー 推 進 センタ ー■臨床研究部会の開催［日時］ 2019年10月4日（金） 16:00〜17:10［出 席 者］ 臨床研究部会員［議■人材流入の促進に繋がるイベントの企画・運営

8名

題］ ● 企業等が医療機関と連携するための名］【ジョブフェス】
神戸医療産業都市で働く人との交流会［日時］ 2019年12月14日（土） 13:00〜18:30［出 席 者］ 京阪神大学・ライフサイエンス系学部の学部生・大学院生等

ワンストップ相談窓口の設置について● 企業/研究機関のための「臨床現場見学・研修」
について

［題

［内
実務者交流会

約30名

容］ グループワーク（学生対象）、企業紹介（社会人対象）、ブース巡りなどを通じて、企業の人事担当者・研究者との交流をはかり業界・仕事・街を知り就職に繋げた● 臨床研究（治験）部会実務者交流会について相談窓口チラシポスター■メディカルクラスターの広報活動● 2019年11月の一般公開で日本医師会による治験紹介のブース出展および市民向け治験セミナーを開催。
● フリーペーパー2紙にメディカルクラスターに関する記事を掲載。
（計30万部）［題名］【ジョブフェス】
神戸医療産業都市で働く人との個別面談会● HPに相談窓口のページを開設。ポスター、チラシでも周知。

［日時］ 2020年2月7日（金） 11:00〜15:00● HPのメディカルクラスターに関するページの中国語版を作成。

［出 席 者］ 京阪神大学・ライフサイエンス系学部の学部生・大学院生等● メディカルクラスターパンフレットを刷新。英語版・中国語版も作成。

［内

約30名

容］ 新卒学生を対象とし、企業説明、ブース巡り、さらに面接対策・

履歴書添削指導ブースを設け就職を支援した

ポスター
ブース出展

市民向けセミナー

フリーペーパー

■人材確保対策セミナー

4

人材エコシステム構築事業

当事業は
「働く場」
としての神戸医療産業都市の魅力を、既卒を含めた若年層を対象にお伝えすることを目的としている。求職者が iPS細胞をはじめとした先端的な研究を行っている企業で活躍する研究者・技術者から直接話を聞ける企画に加え、注目度の高い再生医療分野の［題

名］【ジョブフェス】
神戸医療産業都市で働く人との交流会［日時］ 2019年11月15日（金）
・2020年1月30日（木） 14:00〜17:00［出 席 者］ 12企業・団体［内容］ 人事担当者に限らず、企業の採用に携わる方向けに採用ノウハウや求人票の書き方、イベントや面談会におけるPR力を高める方法などをワークショップを交え研修実施

今後の展望や、クラスターならではのコラボレーションなど、企業だけでなく地域単位で働くイ
メージを体感することができる他、地域にはない事業構築を目指す。

● 進出企業・団体に対する求人ニーズ調査● 求職者向けのウェブサイト運用

ポスター

60

FBRI Annual Report 2019

FBRI Annual Report 201961

Center for Cluster Development and Coordination

広報活動の展開

神戸医療産業都市及び、当機構の活動をより多くの人に知ってもらうため、ウェブサイトやメールマガジン、Facebook、パンフレットなどの媒体

ク ラスタ ー 推 進 センタ ー

5

（日・英）
3）神戸医療産業都市 関連パンフレット
神戸医療産業都市及び当機構の取り組みを PRするためのパンフレットを制作。神戸医療産業都市の国際的プレゼンス向上のため、海外向けのPR冊子を新たに作成。

を活用し、市民、企業、研究者、海外など、それぞれの対象に応じた的確な情報発信に努めた。

主な実施事業

1）神戸医療産業都市情報誌（2018年10月創刊）
神戸医療産業都市で活躍する方々のインタビューや、進出企業・団体の取り組み、イベント案内等、神戸医療産業都市に関する情報を掲載する
市民向け情報誌。年4回の定期刊行。市内医療機関等に約6500部を配架。

神戸医療産業都市
海外向けPR冊子

公益財団法人神戸医療産業都市推進機構
パンフレット

神戸医療産業都市
パンフレット4）神戸医療産業都市 PR動画（日・英・中）
神戸医療産業都市及び当機構の取り組みを PRするためのパンフレットを制作。神戸医療産業都市の国際的プレゼンス向上のため、海外向けの神戸
医療産業都市の第一線で活躍される方のインタビューを中心とし、これまでの成果や神戸の強みを発信。

2）神戸医療産業都市関連ウェブサイト[日・英]5）神戸医療産業都市メールマガジンの配信（定期号：12報）

神戸医療産業都市及び、当機構の活動内容や開催されるイベントなどについてそれぞれのウェブサイトを通して情報発信。
神戸医療産業都市ウェブサイトの英語ページを大幅にリニューアル。
「神戸医療産業都市のグローバルプロモーション」をテーマとし、これまで以上にビジネス目線でウェブサイトを構築。

及び神戸医療産業都市フェイスブックの発信（147報）

神戸医療産業都市 PR動画

神戸医療産業都市推進協議会会員、神戸医療産業都市の関係者、関心のある市民等を対象に最新の情報を発信。

6）神戸医療産業都市 一般公開
神戸医療産業都市内の研究機関や大学等の関係施設を一斉に公開する（幅広い年齢層に向けた）市民向けイベントを開催。
［日時］ 2019年11月9日（土） 10：00〜16：30［場所］ ポートライナー「医療センター駅」「京コンピュータ前駅」周辺各施設［参加者数］ 延べ約12,000名［参加団体］ 理化学研究所、甲南大学フロンティアサイエンス学部、

兵庫県立大学情報科学キャンパス、神戸大学、計算科学振興財団、
高度情報科学技術研究機構、日本ベーリンガーインゲルハイム㈱、神戸市、神戸医療産業都市推進機構

62

FBRI Annual Report 2019

FBRI Annual Report 201963

6

プレスリリース（42件）（主なプレスリリース内容）

2019年 5月14日
2019年 5月28日

2019年 6月14日

2019年 6月19日

2019年 6月27日

世界初の予防薬・治療薬創出に向けたフレイル創薬の委託研究開発への参画
バイエル薬品株式会社との共同プロモーションイベントの開催「The Rise of Life Science Ecosystem in Japan 〜 KOBE - Bayer Partnership 〜」【老化・寿命研究の進展】神戸医療産業都市推進機構の今井 眞一郎博士らの研究により、血液中を巡っているNAD合成系酵素eNAMPTが、哺乳類の老化と寿命を制御していることを解明

年次報告書

Division for Regenerative
Medical ProductDevelopment

創業期の医療スタートアップ支援に取り組む神戸市が、科学技術ベンチャー発掘・育成プログラム「メドテックグランプリKOBE」
を開催!〜参加チームの募集について〜
ヒトiPS細胞やES細胞の分化状態を培養液の解析だけで判断が可能に!

iPS細胞の大量培養に向けた細胞の品質管理検査にも応用可能

2019年 7月 1日

令和元年度 第1回 神戸医療産業都市運営委員会の開催

2019年 8月 6日「Stem Cell Symposium 〜再生医療技術による認知症治療薬への挑戦〜」の開催

2019年 8月30日

2019年度

再生医療製品開発室

革新的な医療機器の開発、事業化支援に取り組む神戸医療産業都市にてを開催!
「2019日米医療機器イノベーションフォーラム神戸」

2019年 9月 3日「第2回メドテックグランプリKOBE」
デモデイを開催! 〜ファイナリスト、審査員決定〜

2019年 9月11日

本庶佑ノーベル賞受賞記念「次世代医療開発センター（仮称）」の整備2019年 9月25日「神戸医療産業都市 国際ビジネスセミナー 」の開催

2019年10月 8日

企業等が神戸医療産業都市に立地する医療機関と連携するための相談窓口の設置

2019年10月10日

がんの新しい発症メカニズムを発見!スプライシングとクロマチンをつなぐ新規発癌機構と治療応用

2020年 1月16日

長崎大学、神戸医療産業都市推進機構による包括連携に関する協定締結〜再生医療における新しいパラダイム〜

2020年 2月21日

64

幹細胞治療による血管再生メカニズムを解明

FBRI Annual Report 2019

FBRI Annual Report 201965

Division for Regenerative Medical Product Development

研究内容および業績

member
再生医療製品開発室は、主として、軟骨再生医療製品（ IK-01 ）と角膜再生医療製品
室長

郷 正博

（TR9）
の開発を、橋渡し推進プロジェクトなどの国事業と企業との共同開発により、主体的

CMCマネージャー

朝田 晃一に推進してきた。現在、承認申請予定企業と共同開発を進めている。軟骨再生製品は神戸

技術員

明前 信子
大段 友実
佐藤 綾香
塩田 典子

寺本 真一（派遣）

1. 難治性角結膜疾患に対する再生医療製品である「羊膜を基質として用いる口腔粘膜上皮シートTR9」の開発と治験製品製造

2. 羊膜基質の研究開発
口腔粘膜上皮シート及び羊膜基質単独の臨床開発を視野に入れ、原料羊膜の感染症検査方法（定量的 PCR法）の評価を実施・終大学医学部附属病院と共同で医師主導治験実施済みであり、現在検証的企業治験を実施

京都府立医科大学（外園千恵教授）（以下、京都府立医大）との共了していたが、PMDAからの指摘を踏まえて、シート作製を性能試中である。角結膜再生製品は京都府立医科大学（以下、京都府立医大）附属病院と共同で同で、羊膜を基質として用いる口腔粘膜上皮シートに関する検証的験として利用することで羊膜の滅菌条件（ガンマ線照射）を最終化し先進医療Bを実施後、2018年から検証的医師主導治験を実施し、本年度終了した。

な医師主導治験を実施した。再生医療製品開発室は、先進医療 Bにた。その結果、臨床開発を進めるために十分な羊膜基質の安全性を引き続き、治験製品の製造・品質管理を担当した。本年度は、最後の担保できることが確認できた。

玉田 杏菜
池田 博

再生医療製品開発室

事業内容および実績

1. 軟骨損傷に対する再生医療製品である「自己軟骨細胞加工製品IK-01」の開発と治験実施

症例の治験製品製造・試験検査を終了し、医師主導治験において予また、羊膜基質の創傷治癒等に関する性能の探索的試験として、定されていた全7例の製造・移植を実施・終了した。全例においてシー

ラットの腹腔内癒着防止モデルを用いた試験を非臨床 CROにて実

三浦 玲奈（派遣）

現在実施中の企業治験においては、医師主導治験で IK-01 治験製品を製造した先端医トは生着し、癒着解除等の有効性が確認され、重篤な有害事象は認施した結果、現在の標準的癒着防止フィルムと比較して、同等以上の

森井 綾音（派遣）療センター4Fの細胞製造施設（以下、CPC）において、再生医療製品開発室が治験製品をめられていない。治験終了届は3月25日付でPMDAに受理された。

癒着防止効果を確認することができた。そのため、羊膜基質移植時製造している。治験開始前には、製造・品質・衛生管理体制と各種文書の整備を行うととも

医薬品医療機器総合機構（PMDA）から、製造販売承認申請までのフィブリン糊使用有無の比較をする追加の探索的試験を実施した。

に、概要書および治験製品等の輸送・管理関連書類を作成し、治験届提出に協力した。治に医薬品ガイドラインに基づく毒性試験等の実施を要求されたた

験届提出後は、治験製品の輸送・管理、加工・移植方法等の説明会に参加・協力した。そのめ、試験実施スキームを京都府立医大及び非臨床 CRO( 試験受託

結果、2019 年度は、8 例の IK-01 治験製品の製造・移植を実施することができた。また、

機関 )と協議・決定し、京都府立医大と共同で角膜上皮欠損モデルのIK-01の主要原料であるコラーゲン -MSの新規ロット 1例の製造・試験検査も実施・終了しウサギ眼表面への TR9シート移植の条件設定のための予備検討をた。さらに、軟骨細胞の分化状態を確認するための遺伝子発現検出検査方法について、現行った。その後、非臨床 CRO施設にて予備試験を実施し、その結果在の定性的方法から定量的方法に変更するための評価試験を実施した。

に基づいて本試験（計 3回）を実施した。試験は無事に終了すること

前田 元喜（派遣）甘崎 沙織（派遣）小林 由季（派遣）
光定 雄介（民間）
田中 修二（民間）ができ、最終報告書を受理した（TR9シートによる顕著な毒性は認め

2. 難治性角結膜疾患に対する再生医療製品である「羊膜を基質として用いる口腔粘膜上皮シートTR9」の製造体制整備医師主導治験においては、先進医療 Bで特定細胞加工物 TR9を製造した先端医療セン
ター5Fの CPCにおいて、再生医療製品開発室が治験製品製造を実施した。その過程におられなかった）。
また、PMDAからの指摘を踏まえて、承認申請に向けた製造・品
質管理工程に関する評価を進めているが、マイコプラズマ否定試験の評価試験を実施したところ、試験感度と精度等の結果から試験条
件を設定することができた。

いて、製造・品質管理工程の改善を進めるとともに、引継予定企業（製造販売承認申請予定企業）への技術移管を行った。また、引継予定企業からの受託製造実施に向けて、施設のハード及びソフトに関する GCTP（再生医療等製品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令）（再生医療 GMP）対応に関するギャップ分析を医薬品 GMPコンサルティング会社に委託して実施した。その結果、多くの課題が検出されたため、改修工事や文書作成等を含めた運用改善を進めた。

事業費の獲得状況■その他

ウサギ眼表面へのTR9シート移植時の写真（左：シートを眼表面に広げているところ、右：シートを縫合しているところ）●「自己軟骨細胞加工製品（IK-01）
に関する共同開発契約」（2019年、2015〜2020年）●「羊膜を基質として用いる口腔粘膜上皮シートに関する共同開発契約」（2019年、2016〜2020年）

66

FBRI Annual Report 2019

FBRI Annual Report 201967

Division for Regenerative Medical Product Development

研究業績リスト■医師主導治験（PMDA報告）1）「難治性眼表面疾患患者における粘膜上皮供給を目的とした培養自家口腔粘膜上皮シート移植の多施設共同単群第3相試験」（京都府立医大眼科による医師主導治験）治験終了届提出・受理（2020年3月25日）■臨床研究（2016 〜 2020年）（京都府立医大との共同研究）
1）「口腔粘膜上皮シートの製造バリデーションと品質特性データの取得」（2019 〜 2020年）（神戸市立医療センター中央市民病院との共同研究）
2）「癒着防止および創傷治癒等を目的とした羊膜基質の研究開発」■学会発表等
1） 駒井 清太郎、石田 学、中村 隆宏、稲富 勉、上田 真由美、郷 正博、木村 泰子、福島 雅典、木下 茂、外園 千恵「培養自家口腔粘膜上皮シート移植術による結膜嚢再建の前向き研究」
角膜カンファレンス2020（WEB開催）

研究費の獲得状況■競争的資金●AMED 橋渡し研究戦略的推進プログラム（2019年、2017〜2019年）「難治性眼表面疾患に対する培養口腔粘膜上皮シート移植」
代表機関：京都府立医大（外園 千恵） 分担機関：神戸医療産業都市推進機構（郷 正博）

68

FBRI Annual Report 2019