抗がん薬創製技術の系統化調査
Systematized Survey on the History of Anticancer Drug Discovery with Technical Development

鶴藤

真 Makoto Tsurufuji■ 要旨
本「抗がん薬創製技術の系統化調査」は 2016 年に行われた「医薬品創製技術の系統化調査」を受けて、抗がん薬の歴史およびその創製技術についてまとめたものである。
がんが歴史の舞台に登場したのは大変に古く、紀元前 2600 年にさかのぼる。その後も数百年から 1000 年ほどの間にがんに対する様々な記述が残されているが、当時はがん（悪性腫瘍）と良性腫瘍の区別はあいまいだった。体に出現する腫物が次第に大きくなり、それに比例して体は衰弱していくことで、人々はがんの存在を大きく意識していた。紀元 160 年頃には、様々な疾病は血液、黄胆汁、粘液、黒胆汁の 4 つの体液の異常によって生じ、がんはその中で一番理解しがたい黒胆汁が原因と考えられていたのである。そしてその後千数百年もの間、人々はこの黒胆汁が何者であるかを人体の隅々まで探し続け、結局のところ発見することができなかった。
しかし、その過程で人々はヒトの体の詳細な解剖図を入手し、そのことはその後、手術によるがん治療に大きく貢献した。1800 年代の後半には麻酔技術と消毒技術の進歩によって、がんを手術によって取り除くことが盛んに実施され、その後 1950 年頃まで、手術によるがん治療の世紀を実現したのである。ところが、手術によってどこまでもがんを切除しても、それから何年も後にがんは必ず再発した。また、19 世紀の末に発見された X線を用いた治療法もがん治療の強力な手段となっていったが、全身に散らばったがんの治療には無力であった。
この様な状況のなかで、1940 年代から、薬によるがんの治療が少しずつ成功をおさめ始めたのである。
第 1 章では、抗がん薬について理解するために、がんについての基本的な事項について記述した。がんによる死亡率がこの数十年間にどのように変化してきたのか、またがんとはどのようなもので、どう発生してくるのか、さらに患者数の多いがんや死亡率の高いがんなどについてまとめた。
第 2 章では、歴史の中でがんはどのように研究され、治療されてきたのかについて記述した。前述したように、がん（および腫瘍）に関する記述は紀元前から存在するが、がんに対する理解がその後どのように変化してきたのか、そして、現在においてどう理解されているかについてまとめた。また、それらの研究成果から生み出された抗がん薬の輝かしい成果（とその敗北）について記述した。
第 3 章では、抗がん薬をその作用メカニズムから分類し、ヒトが手にした最初の抗がん薬であるアルキル化
薬から、近年注目を集めている免疫チェックポイント阻害薬創製の流れまで、個々の薬の研究・開発の経緯も交えながら記述した。最初の抗がん薬は毒物から発展したもので、副作用も大きかった。第二次世界大戦前後か
ら、抗生物質の研究が盛んになったことから抗がん性抗生物質も開発された。その後、科学技術の進歩とともに抗がん薬の創製技術も進歩し、抗がん薬の薬効を評価する技術も変化し、それに伴って新しい抗がん薬が誕生してきた。その中には生体にとって重要な代謝の過程を阻害する薬、植物由来の薬、ホルモンの研究から新しい抗がん薬が出現し、また分子生物学、遺伝子工学の出現と進歩によりがん発生のメカニズムが分子のレベルで解明されるようになると、がんの原因になると思われる分子に対する分子標的薬と呼ばれる薬が出現してきた。そして、がんによる免疫抑制状態を解除し生体のがんに対する防御機能を回復させることで注目を集めている免疫チェックポイント阻害薬が登場したのである。
最後に、第 4 章で、現時点、あるいは今後数年で世の中に登場してくるであろう薬の候補について述べた。
一つは遺伝子治療とも細胞療法ともいえる治療薬でありもう一方は医療機器と抗体医薬に属する治療薬 のコン
ビネーションによる治療法である。

2

■ Abstract
This Systematized Survey on the History of Anticancer Drug Discovery with Technical Development builds
on the Systematized Survey on the History of Drug Discovery with Technical Development reported in 2016
and provides a view of the history of anticancer drugs along with the technologies used to discover them.
Cancer appeared on the scene very early in history, as far back as 2600 B.C. In the several hundred tothousand years that followed, many descriptions of cancer exist. However, at the time, cancer (malignant
tumors) and benign tumors were not well differentiated. As a lump which emerges in the body and gradually
grows, conversely causing the body to weaken, cancer loomed in the consciousness of people. By around
160 A.D., various illnesses were thought to be caused by abnormalities in the four humors—blood, yellow
bile, phlegm, and black bile—and black bile, the least comprehensible among them, was thought to be
responsible for cancer. In the thousand and several hundred years that followed, scientists continued tosearch the human body thoroughly to ascertain what this black bile was but were unable to find it.
However, in the process, they were able to obtain detailed knowledge of the human anatomy, and thisplayed a large role in what followed: cancer treatment through surgery. By the latter half of the 1800s, owing
to the technological advancement in anesthesia and disinfection, surgical removal of cancer was widelypracticed, building a century of cancer treatment through surgery until around 1950. However, no matter how
much cancer was surgically removed, it always reappeared many years later. The treatment using X-rays,
discovered at the end of the 19th century, had also become a strong player in cancer treatment, but it was
powerless against cancer dispersed throughout the body. Against such a backdrop, cancer treatment using
drugs started to have success starting in the 1940s.
Chapter 1 describes basic matters about cancer in order to understand anticancer drugs. How the mortality
rate of cancer has changed over the last several decades, what cancer is and how it forms, which cancers
are common, and which cancers have high mortality rates are all covered.
Chapter 2 describes how cancer was investigated and treated throughout history. As described above,
descriptions of cancers (and tumors) have existed since before our common era. This chapter covers how
human understanding of cancer has changed over time and how it is understood today. The outstandingachievements (and defeats) of anticancer drugs arising from such research findings are also described.
Chapter 3 categorizes anticancer drugs by the mechanisms of their function and explores the first
anticancer drugs available to humans, alkylating agents, continuing down to the creation of immune
checkpoint inhibitors drawing attention in recent years, while discussing the sequence of events in the
research and development of individual drugs. The first anticancer drugs were derived from a poisonous
substances and had strong side effects. Since around the Second World War, anticancer antibiotics weredeveloped as a result of the surge in the research of antibiotic substances. Since then, anticancer drug
discovery technologies have advanced along with the progress of science and technology. Technologies
to evaluate the beneficial effects of anticancer drugs have also changed, and new anticancer drugs havefollowed. Among them are drugs that inhibit metabolic processes vital for an organism, drugs derived fromplants, and new anticancer drugs arising from hormone research. As the mechanism of cancer development
became unraveled at the molecular level due to the emergence and advancement in molecular biology
and genetic engineering, drugs called molecularly targeting drugs have emerged. Thus came the immune
checkpoint inhibitors, the drugs drawing attention for releasing the immunosuppressed state caused by thecancer to restore the organism’s defense mechanisms against cancer.
Chapter 4 concludes with descriptions of drug candidates which now exist or are likely to appear onto theworld scene in the next several years. One is a therapeutic drug which could be considered gene therapy
or cell therapy, and the other is a treatment using a combination of medical instruments and a therapy drug
which is an antibody drug.

■ Profile

鶴藤真

Makoto Tsurufuji

国立科学博物館産業技術史資料情報センター主任調査員
1976 年 東京大学農学部卒業
1978 年 同大学院農学系研究科修士課程修了
三菱化成工業㈱入社
1981 年 ハーバード大学医学部病理学部留学
1983 年 三菱化成㈱総合研究所研究員
1989 年 ㈱サイトシグナル研究所派遣
1999 年 ㈱三菱東京製薬かずさ研究所マネージャー
2000 年 ㈱三菱東京製薬横浜研究所創薬第 4 研究所所長
2005 年 ㈱三菱ウェルファーマ横浜研究所探索研究所所長
2007 年 ㈱田辺三菱製薬横浜事業所担当部長
2008 年 ㈱三菱化学イノベーションセンター部長
2012 年 独立行政法人科学技術振興機構戦略研究推進部
主任調査員■ Contents
1．はじめに………………………………………………   942．がん研究・治療……………………………………… 125
3．各論（抗がん薬）… ………………………………… 138
4．新しいがん治療薬…………………………………… 174
5．むすび・謝辞………………………………………… 177
創薬技術の系統図……………………………………… 179
医薬品産業技術史資料

所在確認…………………… 181

医薬開発年表…………………………………………… 182

1｜はじめにがんという病気は、現在の日本人の死亡原因の第 1てみると、近年は分子生物学、遺伝子工学の発展に負位にあげられており、誰もがなる可能性があり、男うところが大きい。特に、がんを理解するにあたっ

性で約 60%、女性で約半数が生涯にがんになるといて、これらが果たした役割は大変に大きくその技術開われている。誰でもがなる可能性のあるがんによる死発は現在も発展途上にあることから、10 年、20 年後

亡は、がん細胞が異常な増殖を起こすことにより他のには、がんに対する理解はいっそう進展するものと期正常な組織が破壊され、その結果臓器の機能が正常に待される。

維持できなくなり引き起こされる。さらに、一般の細本調査報告書をまとめるにあたって、専門的な用語

胞には寿命があるが、がん細胞は通常の寿命以上に増が多数使われているが、それらについては理解しやす

殖・生存する能力を獲得しており、また、がんは発生いように、用語についての説明文または脚注を付けた

すると新しい血管を自分の周りに誘導・構築し、栄養ので、参照していただきたい。

を血管から吸収して育つだけでなく血管を利用してその周辺組織へ浸潤し、他の離れた臓器へ転移する。こ・用語の説明れらの性質は正常の細胞には認められない、がん細胞

CHOP 療法：

特有の性質である。一方で、近年の予防医学の進展に

悪 性 リ ン パ 腫 の 代 表 的 な 化 学 療 法 で、3 種 類 のより、がんの発生は完全ではないものの予防できるこ

抗 が ん 剤（Cyclophosphamide: シ ク ロ ホ ス フ ァ ミとがわかってきた。禁煙はがんの死亡率を低下させ、ド、Hydroxydaunorubicin: ド キ ソ ル ビ シ ン の 別 名、

適度な運動と食生活はがんにかかる割合を低下させて

Oncovin: ビンクリスチンの商品名）に副腎皮質ホルいるといわれている。また、がんは遺伝子の異常にモン（Prednisolone: プレドニゾロン）を組み合わせ

よって引き起こされることが近年の研究から明らかにた治療。

なってきたが、ヒトからヒトへうつる病気ではないこ

TCA サイクル（tricarboxylic acid cycle）：
細胞のなかで生成されたクエン酸が酵素の働きにとが知られている。
本技術調査では、開発、上市された抗がん薬の開よって二酸化炭素と水に分解され、その過程で細胞の発の変遷について調査したが、調査にあたって、次の活動に必要なエネルギーを発生させる過程・サイクル

ようなことを心掛けた。まず、抗がん薬の数は大変にのこと（注 1）。

多いがそれらを網羅的に調査するのではなく、我が国

RAS（rat sarcoma）：

で研究開発された抗がん薬や、薬の開発のきっかけとRAS タンパク質は分子量が 21KDa の低分子グアノなった科学的な発見に我が国の研究者が貢献した薬にシン三リン酸結合蛋白質で、KRAS、NRAS、HRAS

ついて取り上げることにした。次に、その時代にとっの三種類のアイソフォームが知られている。KRASて、画期的な薬、つまりその後の抗がん薬の研究開発

は カ ー ス テ ン・ ラ ッ ト 肉 腫（Kirsten rat sarcoma）の潮流となるような薬についても取り上げたいと考えウイルスがん遺伝子の proto-oncogene（原がん遺伝

た。さらに、がんの薬による治療を考えた場合に、が子（注 2））で GTPase（加水分解活性）を持ち、EGFR な

んとはどういうものか、がんの治療がどのように行わ

どの上流からの刺激により RAS 分子に GTP が結合れてきたのかなど治療薬を理解する上で助けとなるとすると活性型になり、自身の GTPase により不活型に思われる科学的背景についても記述しようと心掛けた。

なる。RAS 遺伝子に変異が入ると恒常的な活性型にな

また、薬の開発はわが国だけで行われているわけでり、下流の分子にシグナルを送り続けるため、がん細はなく、世界、特に米国における医薬品の開発は過去

胞の増殖に関与している（注 3）。

から現在に至るまで世界をリードしている。抗がん薬

RNA 干渉（RNA interfierance）：

においても新しい概念・タイプの薬は米国から登場し

2 本鎖 RNA が，いくつかのタンパク質と複合体をてくることが多いことから、我が国の研究・開発の成果だけに限定せずに米国でのがん研究の流れについても調べることにした。
薬の研究・開発は生物学・医学の進歩によるところが大きいが、抗がん薬の研究・開発について振り返っ

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国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.26 2019. March（注 1） コトバンク https://kotobank.jp/word/TCA%20%E5%
9B%9E%E8%B7%AF-420001（2018.09.27 検索）より（注 2）「がん原遺伝子」と訳される場合もある（注 3） 日本臨床腫瘍学会「大腸がん患者における RAS 遺伝子
変異の測定に関するガイダンス」第 2 版 2014 年 4 月より

作り，相同な塩基配列をもつメッセンジャーRNA と特異的に対合し，切断することによって遺伝子の発現キナーゼ（kinase）：
リン酸基をターゲット分子（基質）に転移する（リ

（注 4）

。

ン酸化する）酵素で、低分子化合物を基質とするもの

ROS1 融合遺伝子：とタンパク質を基質にするものが存在する。後者はプを抑える現象ROS1（proto-oncogene 1 receptor tyrosine kinase）

ロテインキナーゼと呼ばれ、細胞内のタンパク質を遺 伝 子 と エ フ ア イ ジ ー（Fused in glioblastoma：

リン酸化することによりその酵素活性、細胞内での局FIG）遺伝子が融合してできた遺伝子で、神経膠芽腫

在、他のタンパク質との会合状態を変化させ、リン酸細胞株で発見された。この FIG-ROS1 遺伝子融合に化されたタンパク質は細胞内における様々なシグナル

より ROS1 キナーゼが常時活性化され、悪性細胞へ形

伝達や代謝の調節因子として機能する（注 10）。

質転換される。非小細胞肺がんの患者の 1～2％に認

キメラ（chimera）抗体：

められる

（注 5）

マウス抗体の定常領域の遺伝子をヒト抗体遺伝子に。

TP53（TUMOR PROTEIN p53）：
TP53 遺伝子はがん抑制遺伝子でその遺伝子産物がp53。p53 の別名

（注 6）

。

遺伝子：
親から子へ、細胞から細胞へと伝えられる性質を決定する因子。遺伝子の本体は DNA（一部のウイルス組み換え作製された抗体（注 11）。
形質転換：
正常な細胞ががん化することをいう。分子生物学では細胞の外部から DNA を細胞内に導入して遺伝的性質を変えることをさす（注 12）。
ゲノム（genome）：

では RNA ）で、特定の形質（性質）を発現したり、ある生物のもつ全ての核酸上の遺伝情報で、その種調節したりする情報が伝えられる。ゲノムの一部で、が正常に生き続けていくのに必要なひとそろいの染色タンパク質の設計図、塩基配列にコードされる遺伝情体の一組のこと（注 13）。

報のこと（注 7）。

ケミカルゲノミクス（Chemicalgenomics）：

遺伝子多型：

ある化合物が興味のある表現型や薬効を示す場合、ある生物個体が持つ遺伝子の構成の異なる個体が存

その化合物の標的タンパク質を取得し、遺伝子を明ら在すること、またはその異なる遺伝子・DNA 配列のかにする方法（フォワードケミカルジェネティクス）

こと

（注 8）

。

エピジェネティクス（epigenetics）：

や、あるいは、逆に、興味あるタンパク質に注目して、そのタンパク質に結合する化合物を取得し、そのDNA の塩基配列に変化を起こさない、可逆的な遺化合物の及ぼす表現型、薬効を観察する方法（リバー

伝子発現変化で、遺伝性変化のことであり、がん抑制

スケミカルジェネティクス）により、すべての遺伝

遺伝子などではその発現を制御する領域の過剰なメチ

子、タンパク質の情報をもとに化合物とタンパク質のル化によって不活性化されることが明らかになってき相互作用を網羅的に解析すること（注 14）。ケモゲノミクている（注 9）。

ス（Chemogenomics）ともいう。

化学療法 ：

5 年生存率：

ホルモン療法や分子標的治療薬以外の従来からの抗がんと診断されてから 5 年後に生存している割合のがん薬を用いてがん細胞を殺傷する治療で、がん細胞ことで、治療の効果を判定する最も重要かつ客観的なだけでなく、正常な細胞にも影響が及びやすく、副作用が大きい傾向がある。
（注 4） 東京大学大学院理学系研究科・理学部 https://www.
s.u-tokyo.ac.jp/ja/story/newsletter/keywords/ 04/03.html より（注 5） 日本肺癌学会「肺癌患者における ROS1 融合遺伝子検
査の手引き」（第 1.0 版 2017 年 4 月 6 日）より
（注 6） 老化ゲノム 300 http://www.tmig.or.jp/J_TMIG/gen
ome300/TP53.html （2018.10.07 検索）より（注 7） 国立遺伝学研究所 https://www.ddbj.nig.ac.jp/column/genegenome.html （2018.10.15 検索）より（注 8） ウィキペディア 多型 https://ja.wikipedia.org/wiki/ 多型 （2018.10.24 検索）より（注 9） ロビンス 基礎病理学原書 8 版 豊國伸哉、高橋雅英
監訳、第 6 章、p247、丸善出版、2011（平成 23）（注 10） ウィキペディア キナーゼ https://ja.wikipedia.org/
wiki/ キナーゼ プロテインキナーゼ https://ja.wikipedia.org/
wiki/ プロテインキナーゼ （2018.10.20 検索）より（注 11） 岡山医学会雑誌 第 121 巻 August 2009, pp119-122 より（注 12） ウィキペディア 形質転換 https://ja.wikipedia.org/
wiki/%E5%BD%A2%E8%B3%AA%E8%BB%A2%E6%8F%9B（2018.11.23 検索）（注 13） 国立遺伝学研究所 https://www.ddbj.nig.ac.jp/column/genegenome.html （2018.10.15 検索）、ウィキペディア ゲノ
ム https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%82%B2%E3%83%8E%
E3%83%A0 （2018.10.15 検索）より（注 14） 蛋白質 核酸 酵素 50, 1031（2005）より

抗がん薬創製技術の系統化調査

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指標として用いられる（注 15）。

以外の死亡リスクが異なる集団において、がん患者のサイトカイン（cytokine）：

予後を比較するために、がん患者について計測した生

主に免疫系細胞から分泌されるタンパク質で、標的存率（実測生存率）を、対象者と同じ性・年齢分布を細胞表面に存在する特異的受容体を介して極めて微量もつ日本人の期待生存確率で割ったものを相対生存率（注 16）

で生理作用を示し、細胞間の情報伝達を担う。

細胞接着分子：

年齢調整死亡率：

細胞の表面にあり、細胞どうしあるいは細胞が細胞

年齢構成の異なる地域間で死亡状況の比較ができる

外のコラーゲンなどの物質と接着する際にかかわる分

ように年齢構成を調整しそろえた死亡率（注 21）。

子で、細胞増殖や分化因子に対する応答も直接調節すヒト化抗体：（注 17）

る働きがある

抗体の CDR（相補性決定領域）以外の部分をヒト。

主要組織適合抗原複合体（major histocompatibility

抗体遺伝子に組み換え作製された抗体（注 22）。

complex：MHC）
：

ヒト抗体：

免疫反応に必要な多くのタンパクの遺伝子情報を含完全にヒト由来のタンパク質で構成された抗（注 23）む大きな遺伝子領域で MHC 抗原と呼ばれる。MHC

体

分子は抗原提示を行うことで細菌やウイルスなどの感

標準治療：

染病原体の排除や、がん細胞の拒絶、臓器移植の際の（注 18）

拒絶反応などに関与している。

世界中の専門医たちによるいくつもの臨床研究の結果を整理、分析し、そのうえで学会や専門医のチーム。

が判定した「現時点で最も有効であり、安全性が確認

全生存期間（overall survival：OS）：

された最善の治療」（注 24）。

原因によらず亡くなるまでの期間
奏効率：

無憎悪生存期間（progression-free survival:PFS）：

抗がん薬の効果の判定は、CT 検査などでがんの大きさを測定し、小さくなったかどうかで判定する。もとの大きさの 30% 以下となった場合を PR（partial
response）、それ以上に効いて検査をしてもがんが検がんが進行せず安定した状態である期間のこと。
臨床研究：
ヒトを対象に行うすべての研究。
プロドラッグ（prodrug）：

出できなくなった場合を CR（complete response）と体内あるいは目標部位に到達してから薬理活性をも言う。さらに、病変の 30% 未満の縮小から 20% 未満

つ化合物に変換され、薬理効果を発揮（活性化）するの増大を SD（stable disease）、20％以上の増大を PD

ように化学的に修飾された薬で、消化管吸収性、組織（progressive disease）と呼ぶ。そして、PR が起きる

移行性、組織選択性、化学的安定性などの向上を期待

確率と CR が起きる確率をあわせて奏効率と呼び、こしている（注 25）。

（注 19）

れが抗がん薬の効果の指標となる。

免疫グロブリン（immunoglobulin）：
リンパ球の一種の B 細胞が生産する糖タンパク質

相対生存率：
がん以外の死因で死亡する可能性に強く影響しうる
要因（合併症など）が異なる人口集団で生存率を比較

96という（注 20）。

で、抗体とも呼ばれる。
薬物療法：

する場合には、その影響を補正する必要がある。がん

がん細胞の持つ特徴を調べそれを標的にした分子標（ 注 15） ウ ィ キ ペ デ ィ ア 5 年 生 存 率 https://ja.wikipedia.
org/wiki/5%E5%B9%B4%E7%94%9F%E5%AD%98%E7%8E%87（2018.10.24 検索）より（注 16） 公益財団法人 日本ビフィズス菌センター/ 調内細菌学 会 用 語 集 https://bifidus-fund.jp/keyword/kw048.shtml（2018.10.20 検索）より（注 17） コトバンク https://kotobank.jp/word/%E7%B4%B0%E8%83%9E%E6%8E%A5%E7%9D%80%E5%88%86%E5%
AD%90-1738002（2018.09.27 検索）より（ 注 18） ウ ィ キ ペ デ ィ ア 主 要 組 織 適 合 遺 伝 子 複 合 体
https://ja.wikipedia.org/wiki/ 主 要 組 織 適 合 遺 伝 子 複 合 体（2018.10.24 検索）より（注 19） 名古屋大学医学部附属病院 消化器外科 2 https://www.med.nagoya-u.ac.jp/surgery2/clinical/digestive/anti/
judgment/ （2018.10.15 検索）より（注 20） 全がん協生存率 生存率 Q&A
http://www.zengankyo.ncc.go.jp/etc/seizonritsu/
seizonritsu2009.html（2018.10.26 検索）より（ 注 21） 厚 生 労 働 省 統 計 情 報・ 白 書 https://www.mhlw.
go.jp/toukei/saikin/hw/jinkou/other/05sibou/index.html（2018.10.24 検索）より（注 22） 岡山医学会雑誌 第 121 巻 August 2009, pp119-122 より（注 23） 岡山医学会雑誌 第 121 巻 August 2009, pp119-122 より（注 24） 田村研治：「最先端治療 肺がん」第 2 章「乳がんに対する最新・近未来の治療法」、p77、 国立研究開発法人国立がん研究センター中央病院乳腺外科、乳腺・腫瘍内科、他 編
著 株式会社法研 （2016）より（注 25） 公益社団法人日本薬学会 https://www.pharm.or.jp/
dictionary/wiki.cgi?%E3%83%97%E3%83%AD%E3%83%89%E
3%83%A9%E3%83%83%E3%82%B0 （2018.10.12 検索）より

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.26 2019. March

的薬による治療と化学療法を含めて薬物療法と呼ぶ。

とともに増加し、55 歳から 75 歳の間に多くのがんに予後：よる死亡が発生するが、年齢とともにがん発生頻度が手術や病気、創傷の回復の見込みを意味し、ある病上昇するのは、その間に体細胞変異が蓄積されるた気や状態がそのまま進むと、将来どのようになるか、めである。また、加齢により免疫機能が低下すること（注 26）

生存か死亡かを予測することとも関係がある。我が国では 1981 年以降、がんが成。

人の死亡原因の第 1 位を占めており、成人のがんによ罹患率：
一定期間内に新たに発生した患者の、単位人口に対る死亡は 3 人に 1 人を占める（1）。また、2013 年のがする割合。観察集団内の各個人が単位観察期間内に病んの罹患率は、男性が 805.6、女性が 556.3 で罹患率

（注 27）

気にかかる危険の大きさ（リスク）を示す指標。

が高い部位は男性で胃、肺、大腸、前立腺、肝臓の順、女性で乳房、大腸、胃、肺、子宮の順である（1）。

（注 26） 公益財団法人日本薬学会 薬学用語解説 https://www.pharm.or.jp/dictionary/wiki.cgi?%e6%9c%89%e7%97%
85%e7%8e%87（2018.10.24 検索）より（注 27） 公益財団法人日本薬学会 薬学用語解説 https://www.pharm.or.jp/dictionary/wiki.cgi?%e6%9c%89%e7%97%
85%e7%8e%87（2018.10.24 検索）より

2016 年のがんの死亡率は、人口 10 万人当たり男性が約 361、女性が約 239 となっている。部位別にみると、
男性は肺、胃、大腸、肝臓、膵臓の順で、女性は大腸、肺、膵臓、胃、乳房の順になっている（1）。年齢調整
死亡率の推移をみたのが図 1.1-1（全部位）と図 1.1-2（部位別）である（1）。
我が国では「対がん 10 か年総合戦略」をはじめと1.1 がんの統計

して 10 年ごとにがんに対する施策が実施されてきて、
図 1.1-1 を見ると、人口 10 万人あたりのがんによる死

我が国のがん患者数は、2017 年度には男性約 58 万

亡率（全部位）は、女性では継続的に減少し、男性も人、女性 44 万人、死亡数は男性 22 万人、女性 16 万

1995 年以降減少している。代表的ながんの部位別の（1）

死亡率をみると（図 1.1-2）、胃がんでは大きく減少し人なると予想されている。がんの発生頻度は年齢ているが、肺がん、大腸がん、乳がんではその改善は決して大きくはない。現代の診断技術では以前よりも

図 1.1-1

年齢調整死亡率

年次推移（緑：全部位、青：男性、赤：女性）（1）

抗がん薬創製技術の系統化調査

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早期にがんを発見することが可能になり、その結果、ん の 場 合 15.8%（1997-1999 年 ） が 22.4%（2007-2009

最初にがんと診断を受けてから長期間生存することが年）に増えているだけで（2）、一度がんが浸潤、転移可能になっていると思われる。しかし、より進行したを開始すると種々の治療法が十分な成績を残せないでがんの場合の 5 年相対生存率は、例えば肺がんステーいることを示している。どのがんでも、予後は早期にジ（注 28）

IV の場合 3.1%（1997-1999 年）が 4.5%（2007-

発見さるか否かによって左右される。地域がん登録に2009 年 ） へ、 結 腸 が ん ス テ ー ジ IV の 場 合 17.0%

おける 5 年相対生存率（2006～2008 年診断例）をみ（1997-1999 年 ） が 18.8%（2007-2009 年 ） へ、 直 腸 がると、がん全体では 62.1% であり、生存率が高い部位
は、乳房（女性）、子宮、前立腺、甲状腺で、低い部
位は、食道、肝臓、肺、膵臓、などである（1）。ステー（注 28） 病期のこと

図 1.1-2

年齢調整死亡率

図 1.1-3

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国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.26 2019. March

年次推移（部位別）（1）5 年相対生存率の推移（1）ジ I では胃がん、大腸がん、乳がん、前立せんがんな

否かで区別され、多くの良性、悪性腫瘍は細胞や組織

どはほぼ 100% に近い生存率を示している。

の形態、例えば細胞の異型性や分化度によって識別さがんは臓器、組織、細胞別に、例えば非小細胞がん、れる（1），（2）。

肝細胞がん、さらに、がんの大きさ、進行度によって分類され、それぞれに最適な療法が選択され治療が行3） がんの分類

われる。しかしその治療成績は個人ごとに異なること

がん（悪性腫瘍）は発生臓器や、組織によって分類が多く、すべてのがんに対して有効で、副作用の少なされ、造血器から発生するがん、例えば白血病や悪性い治療方法は現在でも存在しない。

リンパ腫と上皮細胞から発生する癌腫、例えば、肺がん、乳がん、胃がん、大腸がん、子宮がんなどと骨参考・引用文献や筋肉に発生する肉腫、例えば骨肉腫、に分けられ（1）出展：国立がん研究センターがん情報サービスる。腫瘍の名前はそれが由来した細胞や組織にもと「がん登録・統計」

づいて命名され、良性腫瘍ではもとの細胞、組織名に（2）全 が ん 協 生 存 率 http://www.zengankyo.ncc.

「腫（oma）」をつけ、例えば、軟骨由来の良性腫瘍はgo.jp/etc/seizonritsu/seizonritsu2009.html

軟骨腫（chondoroma）、腺組織由来の良性腫瘍は腺（2018.10.11 検索）腫（adenoma）などと呼ばれる。一方で、上皮細胞から発生するがん（悪性腫瘍）は「癌腫（carcinoma）」

1.2 がんについてで、例えば、胃の腺癌は adenocarcinoma、骨や筋肉から発生するがん（悪性腫瘍）は「肉腫（sarcoma）」
で、例えば、骨肉腫は chondrosarcoma と呼ばれる。

この項ではがんとはなにか、がんはどのようにし

ただし例外もあり、肝細胞癌（hepatoma）、悪性黒色て発生してくるのか、また、その多様性についてま腫（malignant melanoma）、 リ ン パ 腫（lymphoma）

とめた。

などは「oma」であるが悪性腫瘍（がん）である（1），（2）。

（1） がんとは
1） 新生物
一般に「がん」というと「悪性腫瘍」のことをさす。腫瘍は自律的な増殖能を有する細胞が塊を形成したもので、正常の既存の組織とは異なり、新生物（Neoplasm）と理解される。新生物は「正常組織より

図 1.2-1

がんの分類（注 29）

増殖速度が速く、そのような変異をもたらした何らかの刺激が消失したのちも増殖を持続する組織の異常

4） がんの増殖な塊」と言われ、時に、腫瘍細胞は「形質転換した

体内のがんは約 1cm3（約 1g）にならないと発見さ（transformed）」と表現される。悪性腫瘍はラテン語れず、その時の細胞数はおよそ 109 個である。それが 1のカニに由来するがん（Cancer）と総称される（1），（2）。

年後には大体こぶし大の大きさにまで成長する。そのため、がんは制御不能な細胞増殖をおこし、正常細胞

2） 良性腫瘍と悪性腫瘍

より早く増殖するために腫瘤を形成すると考えられて腫瘍（新生物）は組織が正常な増殖抑制機構から逸いた。しかし、がんの増殖は、制御不能な増殖だけで脱して増殖したもので、その起源となる細胞に構造的はなく、細胞死の抑制などにより、細胞の増殖と細胞に類似している。また、腫瘍はその腫瘍が発生した部

死のバランスが乱れたことにより、結果的に一定時間

位によって上皮性腫瘍と非上皮性腫瘍に分けられる内に死ぬ細胞より産生される細胞が多いことで生じる。

が、腫瘍の性質からそれぞれ、良性腫瘍と悪性腫瘍

一方で、がん細胞は自律的に増殖を続け、止まること（図 1.2-1）に分けられる。局所にとどまる腫瘍は良性がない。正常な細胞はお互いが接すると細胞の増殖をと考えられ、遠隔部位にひろがる腫瘍は悪性、すなわ

停止するが（接触阻害とよばれる）、がん細胞は増殖をち「がん（悪性腫瘍）」と呼ばれる。悪性腫瘍は宿主停止することなく増え続ける。細胞の接触阻害には細を死亡させるが良性腫瘍では宿主と共存することが多く、良性、悪性、とは腫瘍が宿主を死に至らしめるか（注 29） 著者作成

抗がん薬創製技術の系統化調査

99

胞の接着、運動、増殖がかかわっており、がん細胞でが知られている。循環血やリンパ液中でほとんどのがはこれらの過程が正常細胞とは異なり、増殖にかかわん細胞は死滅するが、ごくわずかに残ったがん細胞る分子に変異が存在する場合がある。正常な細胞ではが、遠隔部位の毛細血管や細静脈に接着し、浸潤と同シグナル分子である細胞増殖因子、例えば、上皮成長様な機構で血管外へ脱出する（1），（2）。

因 子（Epidermal Growth Factor：EGF） の 刺 激 を 受けた時にだけ、EGF の受容体（リセプター：receptor）
が活性化され、それを介して増殖のシグナルがタンパ
ク質のリン酸化を経て細胞内に伝達され核へ伝わり、様々な遺伝子の発現を亢進させ細胞核の分裂などの反応を引き起こすが（図 1.2-2）、がん細胞では受容体に変異が起きている場合、細胞内へ増殖のシグナルが常時伝達されることで異常な増殖が引き起こされる（1），（2）。
図 1.2-3浸潤と転移（注 31）6） 血管新生がんの転移後に腫瘍を形成するためにはその部位で増殖するための血液の供給が必要である。そのために、がん細胞は転移先で周りの正常組織から新たな血管形成を促進する（図 1.2-4）。血管が新生されるには、
図 1.2-2

シグナル伝達の基本的なしくみ（注 30）

様々な増殖因子が関与しているが、血管内皮細胞増殖因子（vascular endothelial growth factor：VEGF）と線維芽細胞増殖因子（fibroblast growth factor：FGF）

5） 浸潤と転移が重要と考えられている。VEGF は正常な血管内皮細浸潤と転移はがん特有の性質で、周囲にしみ出るよ胞の表面に存在する受容体に結合し、新しい血管の増うに広がる（浸潤）とともに、体のあちこちに飛び火

殖シグナルを血管内皮細胞の中へ伝達し、最終的に血（転移）し、次から次へと新しいがん組織を作る。ほ

管を形成する細胞の増殖をひきおこす。栄養をがん細とんどのがん（上皮由来）は発生してからしばらくの胞に供給し老廃物を取り除く血管が存在しないと、が間は上皮の中にとどまっているが、がん細胞表面へ細んはせいぜい 2mm 程度にしか増殖できない。血管新胞接着分子を発現するようになると、上皮の外（基底生を阻害する薬は血管新生阻害薬と呼ばれ、これらの膜の外）へ浸潤できるようになり、がん細胞の接着分薬はがんが必要とする栄養分や酸素の供給を抑制する子が細胞外に存在するコラーゲンなどの細胞外マトリことによりがんを飢餓状態に導き増殖を抑制する（4）。

クスと結合を始める。次に、がん細胞自身が産生するタンパク質分解酵素（コラゲナーゼなど）により細胞
外マトリクスを分解・破壊し、がん細胞は上皮内から基底膜を越えて上皮外へ移動を開始する。上皮外へ移動したがん細胞は血管やリンパ管に同じような機構で移動をはじめ、その中へ移行する。ここまでの過程を浸潤といい、その後血管内、リンパ管内に移行したがん細胞は、血流、リンパ液のながれに乗って遠隔部位へと転移する（3）（図 1.2-3）。細胞接着分子としてインテグリン、免疫グロブリンスーパーファミリー（例えば intercellular adhesion molecule-1:ICAM-1）など）（注 30） 出典：「東京大学生命科学教育用画像集」,「東京大学生
命科学高度化部門」,「LS-EDI UT」,「CSLS UT」,「LS.KOMEX
UT」等 URL： http://csls-db.c.u-tokyo.ac.jp/（2018.09.27 検索）100

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.26 2019. March

図 1.2-4血管新生（注 32）（注 31） 公益財団法人 日本医療機能評価機構 https://minds.
jcqhc.or.jp/n/pub/3/pub0065/G0000624/0009（2019.01.13 検索）を元に著者作成（注 32） 慶応義塾大学病院から許可を得て転載 http://kompas.hosp.keio.ac.jp/contents/medical_info/science/201301.html（2018.09.28 検索）より

7） がんと代謝

アルコールなどが挙げられるが、特に喫煙はがん発生

がん細胞の代謝の特徴は、栄養の乏しい環境から栄の大きな要因であり、喫煙者だけでなくその煙を吸う養素を回収し生存と増殖のために利用する点にある。

周りの者への影響も大きい（2）。紫外線などは普遍的

がん細胞は一般的に低酸素の状態に置かれ、様々なシな要因であるが、都会で多く用いられたアスベストは（5）

グナル伝達系や遺伝子が活性化され、増殖も盛ん

中皮腫の原因物質であり、特定の職業によってがんのなど、細胞内、細胞外の代謝物は遺発生がみられる場合もある（2）。これら以外にも、子伝子発現、細胞分化、に影響を与えることが明らかに宮頸がんは個人的な習慣により発生することが知られなっている。これらの代謝の変化は糖やアミノ酸の取ており、遺伝性のがんでは DNA の修復機構に障害が込みを変化させ、がん細胞は自らの増殖、維持のためみられる場合や、がん抑制遺伝子（後述）の変異と関に解糖系や tricarboxylic acid cycle（TCA）サイク

係のある場合などが知られている。また、がんの発生

ルの中間体を利用するようになる。

率や種類と年齢との間には相関が認められ、加齢とと（6）になっている

もに体細胞の遺伝子変異が増加し、免疫能が低下する
参考・引用文献

ことが関与していると考えられている（2）。

（1）ルービン編集

河原栄

中谷行雄

監訳：
「基礎

近年、がんの分子レベルでの病因についての理解は

病 理 学 第 5 版 」 第 5 章 新 生 物（ 腫 瘍 ） p85-111

飛躍的に進み、散発的ながんの発生は体細胞に変異を西村書店

誘発する環境因子が主な原因と考えられるようになっ2015（平成 27）（2）ロビンス編集

豊國伸哉

高橋雅英

監訳：
「基

礎病理学原書 8 版」第 6 章腫瘍 p205-265
出版

丸善

2011（平成 23）（3）Plaks V et al. : “Circulating Tumor Cells”
Science 341, 1186-1188（2013）てきた。また、多くのがんの発生には、環境因子だけでなく遺伝的な要因が関与していることが示されており、ホルモンが大きな影響を与えていることも明らかである（2）。制御不能ながんの増殖は、細胞の増殖や細胞死を制御・コントロールする遺伝子や、ゲノムの（4）NCI（National Cancer Institute）https://www.

正常な維持にかかわる遺伝子の変異が原因であるといcancer.gov/about-cancer/treatment/types/

うことが明らかになってきており、これらの変異は、

immunotherapy/angiogenesis-inhibitors-fact-

化学発癌物質、放射線、さらには細胞の代謝の過程で

sheet（2018.9.27 検索）生じる活性酸素などによって引き起こされる。そして（5）Kunz M, Ibrahim SM :“Molecular responses to

変異が細胞の増殖をつかさどる遺伝子やゲノムの安定

hypoxia in tumor cells”Mol Cancer 2, 23（2003）

化にかかわる遺伝子に起きると、それらの細胞のうち（6）Harris AL :“Hypoxia-a key regulatory factor

増殖に有利な変異を受けた細胞は周りの細胞よりも増in tumour growth”Nature Rev Cancer 2, 38-47

殖の速度が増加し、塊を形成する。隣接する細胞では（2002）

それぞれ異なる変異を受けることから、大きく見るとヘテロな細胞集団を形成することになる。この過程に（2） がんの発生

は、自律的な細胞分裂シグナルの形成、細胞増殖を感

職業がんを誘発する煙突掃除夫の煤という環境因知してそれを抑制する制御機構の破綻、アポトーシス

子が英国のパーシバル・ポット（Percivall Pott）に（後述）感受性の低下、分化の停止、持続的な血管の（1）よって発見されて以来、がん発生の病因について、新生、周囲への浸潤と遠隔地への転移、などが含まれ、種々の検討がなされてきた。1920 年以降、人種とが

これらは何年もかかっておこるといわれている（2），（3）。

んの罹患率についての調査が実施され、当初は人種によってがんの罹患率が異なると考えられていたが、地

1） 細胞周期

理的、環境的要因に関する研究および遺伝性のがんのある細胞が複製されて 2 個の細胞に分裂するまで研究などから、がんの罹患率の相違は同じ民族でも住の過程を細胞周期と呼び、細胞周期は、休止期（G0

んでいる場所や環境と人々の習慣に密接に結びついて期）、DNA 合成前期（G1 期）、DNA 合成期（S 期）、いることが明らかになってきた。米国では乳がんによ細胞分裂準備期（G2 期）、細胞分裂期（M 期）からる死亡率は日本の数倍高く、逆に胃がんの死亡率は日構成される（図 1.2-5）。細胞周期が進行するには、サ本のほうが高い。一方、肝細胞がんは米国では少ない

イクリン、サイクリン依存性キナーゼ（CDK）など

が、アフリカ、東アジアでは逆に多くみられる。環境のタンパク質が働く必要があり、がんでは S 期、G2中には多くの発がん物質が存在し、放射線、タバコ、期、M 期の細胞が多く存在する。たとえば、サイク

抗がん薬創製技術の系統化調査

101

リン D 遺伝子の過剰発現は乳がん、食道がん、肝で多く認められる。9 番染色体と 22 番染色体の長椀

がん、リンパ腫などで認められ、CDK4 遺伝子の増の終末部分が切れて、9 番染色体に存在する ABL 原

幅は悪性黒色腫で高頻度に認められる。サイクリン

がん遺伝子が 22 番染色体の bcr 領域に結合し、BCR/

は CDK を 活 性 化 す る が、 一 方 で CDK の 阻 害 因 子

ABL 融合遺伝子を持つフィラデルフィア染色体が生であるサイクリン依存性キナーゼ阻害因子（cyclin

ずる。BCR/ABL 遺伝子によって作られる BCR/ABL

dependent kinase inhibitor：CDKI） は CDK の 活タンパク質はチロシンキナーゼ活性をもち、白血病細性を抑制することで細胞周期を制御している。この胞の細胞分裂やアポトーシス（細胞死）を抑制し、細（4）CDKI に抑制がかかると細胞周期が促進される。

胞の増殖を促進する（5）。

正常細胞ではこの細胞周期は厳密にコントロールされているが、がん細胞では細胞増殖期にある細胞が細胞死（アポトーシス）に至る細胞より多く認められ、その結果細胞数が増加する（2）。

図 1.2-6

図 1.2-5ヒト染色体（注 35）

細胞周期（注 33）

2） がん遺伝子
がん遺伝子（ongogene）は、正常な細胞に存在し、増殖、分化を制御する原がん遺伝子（proto-oncogene）の変異型で、細胞増殖を推進するタンパク質である
細胞増殖因子、その受容体、細胞の増殖シグナル伝達
経路にかかわるシグナル伝達因子（例えば、非受容体型チロシンキナーゼ、低分子量 G タンパク質）、核
内転写因子、などをコードしている。原がん遺伝子

図 1.2-7

フィラデルフィア染色体（注 36）

・増殖因子に何らかの点突然変異、欠失、染色体転座と融合な増殖因子が細胞表面の受容体に結合すると、細胞どが生じると、正常な制御機構が働かなくなり、その内部へ増殖のシグナルが入る。原がん遺伝子でれらがコードするタンパク質は活性化され、絶えずある c-sis のタンパク質産物である線維芽細胞増殖（constitutive）産生されることになる。原がん遺伝子

因 子（platelet derived growth factor：PDGF） は（2）の突然変異による活性化は体細胞で認められる。

な増殖因子で、ヒトの肉腫や、悪性神経膠細胞腫

・フィラデルフィア染色体
染色体（図 1.2-6）の転座

線維芽細胞、平滑筋細胞、グリア細胞などの強力（注 34）

はヒトの白血病などの発症原因として知られ、フィラデルフィア染色体（glioblastoma）は PDGF 様タンパク質を産生し、形質転換能を獲得する（3）。

（図 1.2-7）は、慢性骨髄性白血病（1.3（8）項）患者（ 注 33） 出 典：「 東 京 大 学 生 命 科 学 教 育 用 画 像 集 」,「 東 京大 学 生 命 科 学 高 度 化 部 門 」,「LS-EDI UT」,「CSLS UT」,
「LS.KOMEX UT」 等 URL： http://csls-db.c.u-tokyo.ac.jp/（2018.09.28 検索）を元に著者作成（注 34） ある染色体の一部が他の染色体に移動結合すること

102

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.26 2019. March（注 35） ウィキペディア https://ja.wikipedia.org/wiki/%E6%9F%93%E8%89%B2%E4%BD%93（2019.01.04 検索）（ 注 36） 中 国 労 災 病 院 中 央 検 査 部・ 血 液 検 査 http://
www.chugokuh.johas.go.jp/kensa/blood/gene2k/cml.html  
（2018.9.27 検索）を元に著者作成

・増殖因子受容体
増殖因子が細胞表面の受容体に結合すると受容体の細胞内ドメインに存在するチロシンキナーゼが活性化され、その下流に存在するタンパク質のチロシンをリン酸化することにより、増殖のシグナルは細胞の核まで到達し様々な遺伝子の発現を亢進する。正常な細胞ではこの活性化は一過性であり、時間がたつと細胞は定常状態に戻るが、がん細胞では、この受容体の細胞内ドメインや細胞外ドメインの一部分の欠失、突然変異、などにより細胞は常に活性化された状態に置かれる（3）。erbB2（HER2）遺伝子のコピー数の増

図 1.2-9 RAS 遺伝子の異常と遺伝子発現の亢進（注 38）

3） がん抑制遺伝子

加は主にヒトの固形がんで認められる。erbB2 遺伝子

がん遺伝子のようにがんの増殖を正に促進する遺伝は epidermal growth factor（EGF）受容体（図 1.2-8）子のほかに、がん形成に関与する別の機構として、増と類似した構造を示す受容体型チロシンキナーゼタン

殖を負に制御することによりがんの形成を抑制するがパク質をコードしており、乳がん、卵巣がんでコピー

ん抑制遺伝子に変異が生じる場合がある（8）。がんの数の増幅が認められる（6）。

増殖のブレーキに変異が起きることによりブレーキが利かなくなり、がんが異常に増殖するのである（図1.2-10）。このような遺伝子は細胞周期、シグナル伝達
分子、遺伝子発現を負に調節するタンパク質をコードしている。代表的ながん抑制遺伝子は、p53 遺伝子、
retinoblastoma（Rb） 遺 伝 子、adenomatous polyposiscoli（APC）遺伝子などがあげられる（3）。がんが発生するには、原がん遺伝子が活性化されておきる場合と、がん抑制遺伝子が不活性化されておきる場合がある。がん抑制遺伝子の不活性化ではがん抑制遺伝子の二つの対立遺伝子の両方が不活性化される必要があ

図 1.2-8

EGF と EGF 受容体（注 37）

・細胞内シグナル伝達タンパク質
増殖因子受容体からのシグナルが受容体から核まで伝達される過程において、低分子量 G タンパク質が重り、がん抑制遺伝子の片方の対立遺伝子に変異が入ったとしてもがんの形成を抑制できる。ところが、このような場合にもう一方の正常遺伝子に欠失や突然変異が起きると二つの対立遺伝子が機能しないことにな
り、がんが発生しやすくなる。

要な役割を果たしている。ヒトがん細胞では、この低分子量 G タンパク質の一種である RAS 遺伝子に最も頻度の高い変異が認められる（7）。RAS タンパク質は、
グアノシン三リン酸（guanosine triphosphate:GTP）と結合すると、活性化され、細胞内の様々なタンパク質と相互作用をすることにより転写因子を活性化し遺伝子発現を高め、細胞を形質転換へと導く。がん細胞
では RAS タンパク質に変異が入っており、その結果、常に GTP と結合した状態が保たれ活性化された状態になり、細胞は形質転換される（図 1.2-9）。

（ 注 37） © 日 本 蛋 白 質 構 造 デ ー タ バ ン ク（PDBj）licensed
under CC 表 示 4.0 国 際 https://pdbj.org/mom/126（2019.01.13 検索）を元に著者作成（ 注 38） 出 典：「 東 京 大 学 生 命 科 学 教 育 用 画 像 集 」,「 東 京大 学 生 命 科 学 高 度 化 部 門 」,「LS-EDI UT」,「CSLS UT」,
「LS.KOMEX UT」 等 URL： http://csls-db.c.u-tokyo.ac.jp/（2018.09.27 検索）

抗がん薬創製技術の系統化調査

103

図 1.2-11
図 1.2-10がん遺伝子とがん抑制遺伝子の変異による細胞のがん化（注 39）

目の構造（注 40）

・p53 と APC がん抑制遺伝子
p53 遺伝子は細胞増殖の停止、アポトーシスなどに関与しており、その機能が抑制されるとがんが出現する（11）。細胞が DNA 損傷、低酸素などのストレ・retinoblastoma（Rb：網膜芽細胞腫）
目の構造を図 1.2-11 に示した。網膜は目を写真例え

スをうけると p53 遺伝子の発現が亢進し、その結果

るとフィルムの働きをし、光はレンズである水晶体でcyclin dependent kinase（CDK）阻害因子の合成が屈折し網膜に像を結び、その刺激が視神経を通じて脳高まり、CDK が不活性化され細胞周期が G1/S 期のに伝わる。網膜芽細胞腫は網膜に発生する腫瘍で幼児間で停止し、細胞は DNA の損傷が少ない場合はそれ（9）に多く、13 番染色体長腕に位置している Rb 遺伝子を修復し正常な状態にもどる。それが不可能な場合にが原因である。アルフレッド・クヌッドソン（Alfred

細胞はアポトーシスによる細胞死を誘導し、変異を受George Knudson, Jr）は 1971 年に 2 ヒット説を提唱

けた細胞は死滅、除去される（図 1.2-12）。このようしたが（10）、それは、以下のように説明されている。

に p53 は異常な DNA を保有する細胞の増殖を抑制す

網膜芽細胞腫には遺伝性と散発性のものがあり、遺伝る。ヒトのがんの 70% に p53 遺伝子の両方の対立遺性の網膜芽細胞腫はすべて体細胞で Rb 遺伝子の片方伝子に欠損がみつかっており、p53 遺伝子の変異はヒの対立遺伝子が欠失、変異を起こしており、このようトのがんにおいて最も多い遺伝子変異である。P53 遺な場合にもう一方の正常な対立遺伝子に変異が起きる

伝子の片方の対立遺伝子に遺伝的に変異を持つ人がと正常な Rb 遺伝子産物が産生されず網膜芽細胞腫がまれに存在し、Rb 遺伝子と同様にもう片方の遺伝子出現する。一方、散発性の網膜芽細胞腫は生後、網膜に変異が入るとがんを生じる（リ・フラウメニ症候

で 2 つの正常な対立遺伝子がともに変異により不活性

群 :Li-Fraumeni syndrome）。これら以外にも、APC化される必要があるために発生頻度は低い。がんの遺 伝 子 は 大 腸 腺 腫 性 ポ リ ポ ー シ ス（adenomatous

発生にがん抑制遺伝子が関与する場合には、一対のpolyposis coli:APC）と呼ばれる疾患や散発性の大腸

染色体上の両方の対立遺伝子に変異・欠失が生じ、そがんの発生に関与するがん抑制遺伝子で、通常 APCの機能が失われたときのみに細胞増殖抑制因子が働かタンパク質はβカテニン（注 41）と結合してβカテニンをなくなり、がんが出現する。Rb タンパク質は細胞を分解に導く。APC 遺伝子に変異が入るとβカテニン

G1 期から S 期へ移行を制限しているが、その過程がは分解されなくなり細胞は増殖へと導かれる（3）。

抑制されると細胞は制御を受けずに増殖することになる。また、ある DNA ウイルス（ヒトパピローマウイ
ルス：human papilloma virus）は Rb タンパク質と結合して Rb タンパク質の機能を抑制することにより細胞増殖を亢進させ、がんを発生させる。

図 1.2-12（注 39） 公益財団法人放射線影響研究所 https://www.rerf.
or.jp/about/organization/chart/radi/oncog/（2018.09.27 検 索 ）を元に著者作成104

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.26 2019. March

p53 遺伝子の役割（注 42）（注 40） https://www.kango-roo.com/ki/image_1226/ を元に著者作成（注 41） 遺伝子の転写制御因子としての機能を持つ（注 42） かずさ DNA 研究所 https://www.kazusa.or.jp/j/information/pdf/NL57_ans.pdf （2018.09.28 検索）を元に著者作成

4） ドライバー遺伝子
DNA シークエンシング技術の向上により、近年ではがんで変異を生じた遺伝子の配列を一塩基レベルで解析することが可能になってきている。大腸がん、膵
がん、乳がんなどでは平均して数十の遺伝子が変異し、その結果変異したタンパク質が生じているといわれている。がんの種類により変異の多いがんと少ないがんが存在し、例えば肺がんや悪性黒色腫（メラノーマ）では 200 近くの変異を持つが、それはこれらのがんがタバコや紫外線といった変異を誘導する物質と関連があるからである。一方で、白血病などでは変異遺伝子の数は少ない。ある遺伝子に変異が起きると直接

図 1.2-13

アポトーシスの誘導（注 44）

的であれ間接的であれ、細胞を増殖へ移行させる変異

正常な組織は細胞の増殖と細胞死（アポトーシス）のことをドラーバー遺伝子変異と呼び、その遺伝子はのバランスの上で厳密に制御されている。しかしな

ドラーバー遺伝子と呼ばれる。一方で、細胞を増殖にがら、がん細胞ではアポトーシスが抑制されている

導かない変異はパッセンジャー変異と呼ばれ、がん化場合があり、例えば B 細胞リンパ腫では染色体の転の過程には関与していない。また、ドライバー遺伝子座が起こり、その結果、18 番染色体に存在する B-cellがその一部にパッセンジャー遺伝子変異を持つ場合もlymphoma 2（bcl-2）遺伝子が免疫グロブリン軽鎖遺伝知られている。ドライバー遺伝子はがん遺伝子・がん子プロモーターの下流に移動し、Bcl-2 タンパク質の抑制遺伝子といった、がんの発生・進展において直接発現が高まり、その結果アポトーシス（細胞死）が抑的な役割を果たす遺伝子で、ヒトのがんでは約 140 遺制され、細胞は増加する（13）。

伝子存在するといわれている（12）。
6） がんと微生物
5） アポトーシス

ウイルスががん発症と関係することはラウス肉腫

アポトーシスは細胞があらかじめ遺伝子で決められウイルス（14）によるニワトリのがん発症研究の結果かたメカニズムによって，自殺的に脱落死する現象、細らも明らかであるが、ヒトのがん発症と関連がある胞死の一つで、がん細胞の増殖は、がん遺伝子の活性ウイルスは限られている。ヒトにおいてウイルスと化やがん抑制遺伝子の不活性化だけでなく細胞死を誘がんの発症が関連している例は、RNA ウイルスであ導・制御するアポトーシス関連遺伝子の変異によってるヒト T 細胞性白血病ウイルス 1 型（Human T-cell

も引き起こされる。アポトーシスには細胞外からのLeukemia Virus Type 1:HTLV-1）、 お よ び DNA ウ

外因性の経路と DNA 損傷が関与していると考えられイルスであるヒト乳頭ウイルス（Human Pappiloma

る内因性の経路の 2 系統が知られている。外因性の経Virus:HPV）、エプスタインバーウイルス（Epstein-

路では first apoptosis signal receptor（FAS）/CD95

Barr virus:EBV）、B 型 肝 炎 ウ イ ル ス（Hepatitisにリガンドである Fas リガンド（FasL）が結合する

B Virus:HBV）、C 型 肝 炎 ウ イ ル ス（Hepatitis C（注 43）

ことで誘導され、カスパーゼを介した反応シグナ

ルが細胞内に伝達され最終的に DNA が切断され細胞Virus:HCV）などが知られている。
・HTLV-1

死へ誘導される。一方、内因性の経路は細胞に対する

HTLV-1 は ヒ ト の が ん の 原 因 と し て 確 認 さ れ た

ストレス、放射線、化学物質などにより引き起こされ、RNA 腫瘍ウイルスで、T 細胞リンパ腫、白血病の発その結果、細胞内のミトコンドリア外膜の膜透過性が症と関係している。日本の南の地域およびカリブ海

亢進し、チトクローム C 等のアポトーシス誘導因子

諸島で多く発症が認められているが、本ウイルスはが細胞内に放出され、最終的にカスパーゼを活性化す

CD4 陽性の T 細胞に感染し、数十年の潜伏期間を経ることでタンパク質の分解を経てアポトーシスが誘導てがんが発症する。HTLV-1 に感染した人のうち、約される（図 1.2-13）。

（注 43） 細胞にアポトーシスを起こさせるシグナル伝達経路を構成する蛋白分解酵素（ 注 44） 出 典：「 東 京 大 学 生 命 科 学 教 育 用 画 像 集 」,「 東 京大 学 生 命 科 学 高 度 化 部 門 」,「LS-EDI UT」,「CSLS UT」,
「LS.KOMEX UT」 等 URL： http://csls-db.c.u-tokyo.ac.jp/（2018.09.27 検索）

抗がん薬創製技術の系統化調査

105

5% が白血病を発症するが、がん化のメカニズムにつる。バーキットリンパ腫が流行している地域では、マ

いてはよくわかっていない。HTLV-1 のゲノムにはラリアが流行している地域と重複する。これは、バーTAX 遺 伝 子 が 存 在 し、TAX タ ン パ ク 質 は nuclear

キットリンパ腫の発生が、マラリア感染による免疫抑factor kappa B（NF- ｋ B）などの転写因子と相互作制と関連があることを示唆している（17）。

用し、サイトカイン、サイトカイン受容体の遺伝子発・B 型肝炎ウイルス（HBV）、C 型肝炎ウイルス（HCV）

現を亢進する。また、がん抑制遺伝子である p53 遺伝

HBV（図 1.2-15）、HCV（図 1.2-16）の慢性感染と子の機能も抑制する。その結果、T 細胞は増殖し、そ肝がんの発症は強く関係していることが明確だが、の過程で突然変異を起こすことで白血病が発生するとこれらのウイルスによる発がん機構は完全にはわ考えられている（15）

かっていない。おそらく、ウイルス感染に対する宿。

主の免疫機構が働き、慢性炎症が引き起こされるこ・HPVDNA 腫瘍ウイルスである HPV（図 1.2-14）はいくとで細胞増殖因子、サイトカインなどが免疫細胞かつかの型が存在するが、その中で、16 型、18 型は子ら産生され、それによって肝細胞は絶えず増殖しさ宮頸部がん、性器、肛門の扁平上皮癌の発生に関与しらに遺伝子損傷を受ける結果、がんが生じると考えているといわれている。HPV がコードする E6、E7

られている。また、HBV による肝がんの誘発では、

タンパク質はそれぞれ、p53 タンパク質、Rb タンパ

ウイルスにコードされる HBx 遺伝子産物が p53 タ

ク質と結合し、E6 が結合した p53 は分解され、またンパク質を阻害し、肝がんが発症すると考えられてE7 が結合した Rb タンパク質は細胞周期進行の抑制

いる。HCV による肝がんの発症メカニズムはよくわが阻害されることによりがんが発生する

（16）

。

かっていないが、HCV 遺伝子のコードするタンパク質がシグナル伝達経路に関与することでがんを発生させると考えられている（18）。

図 1.2-14

図 1.2-15

HBV 電子顕微鏡画像（注 46）

図 1.2-16

HCV 電子顕微鏡画像（注 47）

ヒトパピローマウイルス（注 45）

・EBV
EBV はバーキットリンパ腫、後天的免疫不全状態
における B 細胞リンパ腫、上咽頭がん、などの原因ウイルスで、上咽頭がん以外ではヒトの B 細胞に感染する。EBV にコードされている Latent membrane protein（LMP-1）遺伝子はがん遺伝子として働き、LMP-1 はNF- ｋ B などのシグナル伝達経路を活性化し、B 細胞の増殖を促進する。また EBV にコードされたウイス・ヘリコバクター・ピロリ

ルス性インターロイキン -10（Interluekin-10：IL-10）

ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）（図はマクロファージや単球が T 細胞を活性化するのを1.2-17）の感染は胃腺がん、胃リンパ腫の発症と関連阻害し B 細胞の形質転換に必要なサイトカインであ（注 45） ウィキペディア https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%92%E3%83%88%E3%83%91%E3%83%94%E3%83%AD%E
3%83%BC%E3%83%9E%E3%82%A6%E3%82%A4%E3%83%AB%E3%82%B9（2019.01.04 検索）より

106

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.26 2019. March（ 注 46） © 日 本 蛋 白 質 構 造 デ ー タ バ ン ク（PDBj）licensed
under CC 表 示 4.0 国 際 https://pdbj.org/emnavi/quick.
php?lang=ja&id=emdb-2059（201809.27 検索）より（注 47） ウィキペディア https://ja.wikipedia.org/wiki/C%E
5%9E%8B%E8%82%9D%E7%82%8E（2018.01.04 検索）よりがある。胃腺がんはピロリ菌感染の結果生じる慢性炎症により、胃上皮細胞が異常に増殖し、最終的にがんになる。胃リンパ腫の形成には宿主の interleukin-1
β（IL-1 β ）、Tumor Necrosis Factor（TNF） な どのサイトカインが関与していると考えられている（19）。

図 1.2-18

抗腫瘍エフェクター細胞（注 49）

がんに対する細胞性免疫は主に T 細胞の一種である 細 胞 傷 害 性 T 細 胞（CTL） に よ っ て 担 わ れ て おり、がん由来の抗原（腫瘍抗原）は主要組織適合抗原
複 合 体（major histocompatibility complex：MHC）
図 1.2-17

ヘリコバクター・ピロリ（注 48）

ClassI 分子によってがん細胞表面に提示され、CD 8
陽性 CTL によって認識され、排除される。担癌動物のリンパ球（T 細胞）を健常動物に移入し、この健

7） がんと免疫常動物に同一のがんを移植すると移植されたがんは拒動物実験の結果から、変異したがん細胞は宿主に絶され、さらに移入したリンパ球（T 細胞）に対す

よって非自己（異物）と認識され破壊され、宿主は変る抗体を同時に投与すると移植がんの拒絶が消失する

異したがん細胞を除去する免疫学的な監視メカニズム

ことから、CTL が移植されたがんを拒絶することがを保持していることが明らかである。では、この抗が証明されている。一方、NK 細胞は、事前にがん抗原んメカニズムがヒトで実際にがんの出現を防いでいるの刺激を必要とせずにがん細胞を攻撃できるリンパ球のだろうか。免疫不全症では、がんの発生率が健常者である。CTL と NK 細胞は互いに補完してがん細胞の発生率よりも高いことが知られていることや、臓器を除去する。MHC ClassI 抗原を発現しないがん細胞

移植後に免疫抑制剤を受けている患者や後天性免疫は CTL によって排除されないが、このようながん細不全症候群（AIDS）の患者ではがんの発症率が高く

胞も NK 細胞は攻撃、排除することができる。T 細なっていることから、ヒトでもがんに対する免疫学的胞や NK 細胞から産生されるサイトカインのインターな監視メカニズムが働き、がんの発生を抑制している

フェロンγはマクロファージを活性化し、活性化されものと思われる。それにもかかわらず、がんが発生す

たマクロファージはがん細胞に対して細胞傷害性を示るということはこの免疫学的監視メカニズムが不完全す（3）。がん細胞がこれらの免疫学的な監視メカニズなものであるということを示唆している。では、なぜムから逃れるためには、いくつかの方法が知られていがんは免疫学的監視メカニズムをすり抜けて発生してる。例えば、がん細胞は大量の Transforming growth

くるのであろうか（3）。

・抗腫瘍エフェクター機構

factor（TGF）βを産生するが、TGF βは免疫を抑制する作用がある。また、がん細胞は、がんを排除する

ヒ ト の 免 疫 システムには抗体や補体を中心 と し

CTL 細胞の抑制性受容体（例えば、CTLA-4）を介した液性免疫とマクロファージ、細胞傷害性 T 細胞て CTL 細胞の機能を抑制し、がんの排除を阻害する。

（Cytotoxic T Lymphocytes：CTL）、ナチュラルキ

さらに、免疫機能を抑制すると考えられている制御性

ラー（Natural Killer：NK）細胞などによる細胞性免T 細胞 （注 50）を活性化させることも知られている。

疫が存在し、がんの除去には細胞性免疫が主要な役割

・がん（腫瘍）抗原を果たしている（図 1.2-18）。一方で、がんに対して

がん特異抗原に関する研究は多いが、ヒトのがんで抗体は産生されるものの、どのような役割を果たして証明されたものは多くない。ウイルス感染によって発いるのかは明確になっていない。

生するがんにおいてはウイルス遺伝子がコードする
タンパク質はがん特異抗原の一つである。このよう（注 48） ウィキペディア Yutaka Tsutsumi, M.D. Professor Departmentof Pathology Fujita Health University School of Medicine
https://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%98%E3%83%AA%E3%82%
B3%E3%83%90%E3%82%AF%E3%82%BF%E3%83%BC%E3%83%
BB%E3%83%94%E3%83%AD%E3%83%AA（2019.01.04 検索）より（注 49） 著者作成
（注 50） キラーT 細胞、ヘルパーT 細胞、B 細胞、マクロ
ファージなどに働きかけて、それらの活性化を抑制する機能を持つ T 細胞抗がん薬創製技術の系統化調査

107

な例として、HPV が産生するタンパク質があげられ、以後、発がん物質の数は増えてきたが、それらの大CTL がこの HPV 抗原を認識し、免疫学的な監視メカ

部分は生体内で薬物代謝酵素による代謝を受けること

ニズムが働くことはよく知られている。また、成人でにより発がん物質へと変化することが明らかになっては少ないが、胎児期に大量に発現するがん胎児性抗原いる。一方、代謝による変換を必要としない発がん物（CEA）、αフェトプロテインが、大腸がんや肝がん

質も知られており、その中には抗がん薬として使用さで発現していることが知られている。これらの胎児性れるものがある。例えば、アルキル化薬などは白血抗原に対して宿主が免疫応答しているというわけでは病、リンパ腫などの治療に用いられるが、最終的にないが、がんを検出する血清中のマーカーとしての役は二次的にがん、白血病を発生させる。また、代謝に割を持っている。また、変異したがん遺伝子またはがよって強力な発がん物質へ変換される化合物として多ん抑制遺伝子のタンパク質が免疫学的なメカニズムに

環性芳香族炭化水素があげられる。多環性芳香族炭化（3）より認識される例も知られている

水素は喫煙中のタバコの燃焼によって発生し、肺がん。

の原因となる。この多環性芳香族炭化水素は薬物代
8） 発がん物質

謝酵素チトクローム P450 依存性モノオキシダーゼにがんは遺伝子の損傷、変異により発生するが、そのより代謝されて反応性に富むエポキシドになり、生体原因の一つとして、化学物質があげられる。化学物質

内の核酸、タンパク質と反応し、最終的には遺伝子にによる発がんの研究は古く、19 世紀には煙突清掃夫

変異を引き起こし、がんを発生させる。チトクロームの陰嚢皮膚がんの原因が煤に暴露されたためであるこ

P450 依存性モノオキシダーゼ遺伝子には多型が存在とが明らかになった。化学物質による実験的発がんし、そのためにモノオキシダーゼ酵素活性には個人差

は、1915 年に日本の研究者の山極勝三郎がウサギのがある。そのため、化学発癌物質に対してがんを発生

皮膚にコールタールを塗布することにより世界で初めする感受性は個々人で異なり、受け継がれた対立遺伝て発生させることに成功した（20）。

子による（22）。アフラトキシン B1 はかびの一種であ（注 51） 上田市マルチメディア情報センター http://museum.
umic.jp/yamagiwa/index.html（201809.27 検索）東京大学医学部病理学教室より許可を得て転載（注 52） 上田市マルチメディア情報センター http://museum.
umic.jp/yamagiwa/index.html（201809.27 検索）を元に著者作
成 東京大学医学部標本室より許可を得て転載

る Aspergillus flavus がピーナッツ、穀物などを汚染する結果産生される物質で、肝がんを発生させる強力な発がん物質である（23）。芳香族アミンとアゾ色素は
通常は投与された部位にがんを発生しないが、職業病として膀胱がんの発生率を通常人より高くすることが山極勝三郎
明治維新前夜、信州上田に生まれた山極勝三郎（注 51） は、東京帝国大学を卒業後ドイツに留学し、病理学者としてペスト、脚気、癌などの研究にその生涯を捧げるとともに、数多くの後進を育てた。1915 年（大正 4 年）には、市川
厚一とともに世界で初めて人工的な癌の発生実験に成功して癌の発生原因の解明に道を拓き、その後の医学の進歩により、今日では山極の研究こそがノーベル賞にふさわしい業績であっ図 1.2-19A

山極勝三郎

図 1.2-19B

ウサギ耳がん標本たことが実証され、世界的ながん分野の教科書（Robert A Weinberg: The Biology of Cancer

Second Edition 2014, p59, Garland Science, Taylor and Francis Group LCC）にその事実が記され、山極の写真と共にウサギ耳がん（矢印）の標本写真（注 52）が掲載されている。東京大学医学部人体病理学・病理診断学分野には当時のウサギ耳人工癌実験の実態写真と組織のスケッチが残っている。当時、顕微鏡写真を撮影できるカメラは、ドイツ製の極めて高価な輸入品しかなく、山極たちの実験ではもっぱら市川がスケッチしていたとのことである（21）。

108

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.26 2019. March知られている。化学物質は反応性の高い求電子群を持

9） がんと放射線

ち、DNA、RNA、タンパク質などと反応し、付加生放射線には発がん性があることが明らかになってい成物を形成する。これらの化学物質のターゲットとしる。例えば、広島、長崎で被爆者の調査により、主にて知られているのが、RAS 遺伝子や p53 遺伝子などで急性白血病および慢性白血病を発症する確率が上昇ある。化学物質による発がんは多段階性の過程をとる

し、それ以外にも甲状腺、乳房、結腸、肺などのがんことが知られている。突然変異を誘発するイニシエーによる死亡率も増加していることが明らかになっていターとイニシエーションによって増殖に有利な変異をる。放射線が発がん性を持つのは、染色体の転座、点受けた細胞がプロモーターの存在によりプロモーショ

突然変異などを誘発するからで、二重鎖 DNA の損傷ンを受け、変異した細胞の増殖性が促進される。そのを引き起こすためである。また、紫外線は皮膚がんの細胞にさらに変異が蓄積され最終的に増殖が自律的に原因になることが知られており、発がんは 290-320nm

起きる、つまり発がん物質やプロモーターに依存しなの紫外線で誘発される。紫外線に断続的に暴露される

いプログレッションの過程を経て、細胞が浸潤能と転と、DNA 中の pyrimidine dimmer（ピリミジン二量移能を獲得した時にがんとなる。プロモーターとして体）が形成され DNA が傷害される。この傷害は通常

は外因性の化学物質であるホルボールエステル、フェはヌクレオチド除去修復により修復されるが、修復機

ノール、内因性の物質としてホルモンなどが知られて構が対応不可能なほどになると皮膚がんが発生する。

いる

（24）

。発がん物質の大部分は in vitro の系で遺伝

遺伝性疾患である色素乾皮症の患者ではこのヌクレオ子の変異を引き起こす変異原性（mutagenicity）を有チド除去修復経路に欠損があるために皮膚がんを発症しており、細菌、動物細胞などを用いて突然変異が検する確率が高くなる（26）。

出される。変異原性とがん原性との間に相関性がある
ことから、in vitro の系でサルモネラ菌を用いて変異原性を調べることにより化学物質の発がん性を調べる（25）

Ames 試験が開発された。表 1.2-1 に主な化学発癌

がんは多様な変異の積み重ねの上に発生するが、時間の経過とともに様々な遺伝子に変異が生じ、異なった形質を持つ細胞が出現し、これらの細胞が細胞分裂

物質をまとめた。
表 1.2-1

10）多段階発がん

主な化学発癌物質（2）し、増殖する。がん細胞は 1 個の正常細胞からモノク
ローナルに発生し、増殖し、その過程で細胞は新たな遺伝子変異を獲得し、その結果新たな形質のがん細胞が出現し、増殖し 2 つの異なった形質のがん細胞が出現する。このように、新たな遺伝子の異常が追加され、細胞増殖を重ねることにより、がんは形態学的および遺伝的に異なった形質を示す多様な細胞で形成されるようになる（図 1.2-20）。この過程は、がん細胞の周りの間質組織やそこで産生されるサイトカインな
どの環境の影響も受けていると考えられる。最終的には細胞増殖能の高いがん細胞ががんの大部分を占めることになる。このような多段階の過程を経てがんが形成される例として、大腸がんモデルがあげられる（27）。
大腸がんの発生には、まず、APC 遺伝子の変異により正常の細胞から低異型を示す腺腫（良性腫瘍）が生
じ、次に、この腺腫に K-ras 遺伝子の変異が生じると高異型度の腺腫に変化し、さらに p53 遺伝子に変異が起きることにより腺がんへ変化すると考えられている。大腸がんでは約 80% がこのような多段階発がんにより発生すると考えられる。

抗がん薬創製技術の系統化調査

109

病 理 学 第 5 版 」 第 5 章 新 生 物（ 腫 瘍 ） p85-111
西村書店

2015（平成 27）（4）Kastan MB1, Bartek J :“Cell-cycle checkpoints
and cancer”Nature 432, 316-23（2004）（5）Goldman JM, Melo JV :“Targeting the BCRABL tyrosine kinase in chronic myeloid
leukemia”N Engl J Med 344, 1084-1086（2001）（6）Coussens L et al. :“Tyrosine kinase receptor
with extensive homology to EGF receptor
shares chromosomal location with neu
oncogene”Science 230, 1132-1139（1985）（7）S h i h C , W e i n b e r g R A : “ I s o l a t i o n o f a
図 1.2-20transforming sequence from a human bladder

多段階発がんの仕組み（注 53）

carcinoma cell line”Cell 29, 161-169（1982）（8）Knudson AG : “The genetics of childhood11）がん幹細胞

cancer”Bull Cancer 75, 135-138（1988）

が ん 幹 細 胞 は 胚 性 幹 細 胞（embryonic stem cell）（9）Friend SH et al. :“A human DNA segment

や体性幹細胞（somatic stem cell）と同様に自己複製

with properties of the gene that predisposes to

能と多分化能を持った細胞で、急性骨髄性白血病で初

retinoblastoma and osteosarcoma”Nature 323,

めて発見され、その後、種々のがんで同定された。が643-646（1986）

ん幹細胞は正常細胞からまたはがん細胞自身が自己複（10）Knudson AG Jr : “Mutation and cancer:

製能と多分化能を獲得して発生する。がん幹細胞はが

statistical study of retinoblastoma”Proc Natl

ん細胞の供給源となり、がん幹細胞とがん前駆細胞にAcad Sci U S A. 68, 820-823（1971）

分裂し、このがん前駆細胞が様々ながん細胞へと分化（11）Yee KS, Vousden KH : “Complicating theする。がん幹細胞の周囲の微小環境がその生存、分化

complexity of p53”Carcinogenesis 26, 1317-1322

制御に重要な役割を果たしており、一般的に化学療法（2005）（28）

や放射線療法に抵抗性を示す。また、仮にがん幹（12）Vogelstein B et al. : “Cancer genome

細胞が薬によって除去されたとしても、増殖しているlandscapes”Science 339, 1546-1558（2013）

がん細胞が脱分化を起こし、その結果新しいがん幹細（13）Vaux DL1 et al. : “Bcl-2 gene promotes胞を形成していると考えられている。従って、がんのhaemopoietic cell survival and cooperates with

再発を防ぐためにはがん細胞とがん幹細胞の両者を取

c-myc to immortalize pre-B”Nature 335, 440-442

り除く必要がある。ところが、がん幹細胞に働く薬の（1988）

評価は、それが薬によって除去されたとしても、その（14）
Rous P :“A Transmiaaible Avian Neoplasm

評価には困難が伴う。がん幹細胞が取り除かれただけ（Sarcoma of the Common Fowl）”J Exp Med

では腫瘍の大きさには変化がなく計測できないからで

12, 696-705（1910）（15）
Grassmann R1 et al. :“Molecular mechanisms

（29）

ある

。

of cellular transformation by HTLV-1 Tax”
参考・引用文献

Oncogene 24, 5976-5985（2005）（1）ピエール・ダルモン：「癌の歴史」第 18 章第 19
章

p361

p366

（2）ロビンス編集

高橋雅英

監訳：
「基

礎病理学原書 8 版」第 6 章腫瘍 p205-265
出版

丸善

河原栄

第 58 巻 ,第 2 号 , p141-154（2008）（17）Kutok JL1, Wang F :“Spectrum of Epstein-Barrvirus-associated diseases”Annu Rev Pathol 1,

2011（平成 23）（3）ルービン編集

透 :「ヒトパピローマウイルスによる発がんの分子機構」ウイルス

株式会社新評論 （1997）
豊國伸哉（16）温川恭至，清野

中谷行雄

監訳：
「基礎

375-404（2006）（18）
Farazi PA1, DePinho RA : “Hepatocellular
carcinoma pathogenesis: from genes to（注 53） 著者作成

110

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.26 2019. Marchenvironment”Nat Rev Cancer 6, 674-687（2006）

的に異なる複数の細胞から構成されていることが明ら（19）
Peek RM Jr1, Crabtree JE : “Helicobacter

かになってきたが（1）、一人の患者のがんが多様性を

infection and gastric neoplasia”J Pathol 208,示すということは、例えばがん細胞の染色体の形が不233-248（2006 ）均一であることなどから、従来知られていた。近年で

（20）
小高

健：「世界で初めて人工発癌に成功」近創史 No.4, p16-25（2007）

は遺伝子、ゲノムは不均一で、大きながんの塊では、塊の反対の端に存在する細胞は異なった性質を示すこ（21）
上 田 市 マ ル チ メ デ ィ ア 情 報 セ ン タ ーhttp://とがあり、ゲノムワイド（ゲノム全体）な遺伝子配列

museum.umic.jp/yamagiwa/index.html

解析の結果、すべてのがん細胞に変異が存在すること（2018.09.27 検索）が明らかになってきている（2），（3）。

（22）Williams GM : “Mechanisms of chemical

肝臓、脳、あるいは肺に転移したがんは、転移が多carcinogenesis and application to human cancer

数の場所にひろがっていることもあり外科手術、放射risk assessment”Toxicology 166, 3-10（2001）

線では治療が難しい。転移したがんは元の場所に発生（23）Miller JA. Miller EC :“Natural and Synthetic

したがんから逃れてきて増殖したもので、遺伝子にChemical Carcinogens in the Etiology of

様々な変異を生じており（4）、元のがんは抗がん薬にCancer”Cancer Res 25, 1292-1304（1965）

よって治療が可能であったとしても、転移したがん（24）
Abel EL et al. : “Multi-stage chemicalは新たな遺伝子変異を獲得しているために抗がん薬に

carcinogenesis in mouse skin: Fundamentals

耐性となっている。臨床で、腎がんの患者の同一のがand applications”Nature Protocols 4, 1350–1362

んの複数個所と転移先の組織の細胞の変異を調べられ（2009）ているが、約 30% の変異が同一で、残りの約 70% は（25）Ames BN et al. :“Carcinogens are mutagens:

一部の組織でしか共通性がないということが報告され

a simple test system combining liverており（5）、元のがんと、転移先のがんの変異の傾向

homogenates for activation and bacteria forは必ずしも一致していない。このことから、がんの診

detection”Proc Natl Acad Sci U S A 70, 2281-

断、治療法を選択する際にがん組織を採取して解析が2285（1973）

行われているが、採取部位によって得られる結果が異（26）
Little JB : “Radiation carcinogenesis”
Carcinogenesis 21, 397-404（2000）

なり、がん細胞の性質が違うということになるとその後の治療方針などにおおきな影響を与える。さらに、（27）
K.R. Cho B. Vogelstein :“Genetic Alterations in

がん幹細胞（1.2.（2）項）やがん細胞のエピジェネティ

the Adenoma- Carcinoma Sequence”Cancer 70,

クスにも多様性が認められ、がん周囲の線維芽細胞、

1727-1731（1992）

血管内皮細胞、免疫細胞などにおいても多様性が認め（28）
Jordan CT et al. :“Cancer stem cells”N Engl J
Med 355, 1253-1261（2006）

ん患者ごとにがんの性質が異なることは治療方法選択（29）
ワインバーグ :「がんの生物学」原書第 2 版
16 章

p844

武藤

誠

青木正博

られることが知られてきている（6）。このように、が訳第の難しさの大きな要因となっている。

南江堂（2017）

参考・引用文献（1）Navin N et al. :“Tumour evolution inferred by（3） がんの多様性

single-cell sequencing”Nature 472, 90-94（2011）

近年の分子生物学の進歩によって、同じ臓器のが（2）Shibata D et al. :“Genetic heterogeneity of theん、例えば肺がんをとっても、患者ごとに遺伝子の変

c-K-ras locus in colorectal adenomas but not in

異やタンパク質の発現量が異なることが明らかにな

adenocarcinomas”J Natl Cancer Inst 85, 1058-

り、一部のがん患者ではがんを部分的に採取し、その1063（1993）

遺伝子変異などのがんプロファイルを明らかにするこ（3）Yachida S et al.:“Distant metastasis occursとにより最適な治療法を選択するという個別化医療がlate during the genetic evolution of pancreatic

進展している。しかしながら、同じ患者の同一の臓器

cancer”Nature 467, 1114-1117（2010）のがんであっても、必ずしも均一なものではないこと（4）Campbell PJ et al.:“The patterns and dynamics

が明らかになりつつある。一個のがん細胞のゲノム解of genomic instability in metastatic pancreatic析によってがん細胞を解析すると、一つのがんが遺伝

cancer”Nature 467, 1109-1113（2010）

抗がん薬創製技術の系統化調査

111

（5）Gerlinger M et al.:“Intratumor heterogeneity

ん、約 20% が扁平上皮がんで大細胞がんは約 5% で

and branched evolution revealed by multiregionある（1）。腺がんはさらに細かく分類されているが肺

sequencing”N Engl J Med. 366, 883-892（2012）

がんの中で最も多く認められ、扁平上皮がんは気管が（6）藤田恭之、佐谷秀行：「がんの heterogeneity」実

肺に入る肺門部分に多く発生しやすく、喫煙との関連

験医学第 31 巻

No.1

p2-7 （2013）性が高い。大細胞がんの発生頻度は低いが、肺の全体に発症することが多く、増殖の速度が速い。小細胞肺
がんは肺がんのうち約 15% を占め、肺門部分、肺全1.3 主要ながん体に発生し、喫煙との関連性が高く、増殖が速く早期に全身に転移することが多い（1），2）。

がんは脳 / 神経から口 / のど、胸部、消化管、肝臓2013 年には年間約 11 万人が新たに肺がんと診断さ/ 膵臓、泌尿器、皮膚、血液などの臓器、組織に発生れ、部位別のがんで肺がんによる死亡数はすべてのがし、男性、女性特有のがんなどもが知られているが、んの中で第 1 位（2017 年）である（3）。

以下に、いくつかのがんについて治療薬の項で関連の
3） 病期ある項目についてまとめた。

がんの進行具合は病期（ステージ）I、II、III、IV（1） 肺がんに分類され、各ステージはがんの大きさ、リンパ節転

1） 肺について移の程度、遠隔転移（他の臓器への転移の有無）など

肺は左右に 1 つずつ存在し、右の肺は 3 つ（上葉、によって、細かく分けられている（4）。小細胞肺がん

中葉、下葉）に分かれていて、左の肺は上葉と下葉のの場合、がんが片側の胸郭内に存在し、放射線治療が2 つに分かれている（図 1.3-1）。肺の中には気管支が可能な限局型とそれを越えて病変が広がる進展型に分

広がっておりその先に肺胞が存在する。肺胞は毛細血類される（5）。

管が網目状に覆われており、呼吸によって肺胞内に取り込まれた空気から酸素を血液中に取り入れ、血液か4） 治療

ら二酸化炭素を排出する。左右の肺の入り口付近には非小細胞肺がんの場合、治療は、手術、放射線治療、気管、肺動脈、肺静脈などが存在し、左右の肺と胸骨

薬物療法などがあり、病期によって標準治療法が決定に囲まれた部分には心臓、大血管、気管、食道など重される。手術が中心の治療になるが、術後に薬による（1）

要な器官が存在する治療を受ける場合もある。薬物療法は一般に遠隔転移。

のある IV 期、放射線治療のできない III 期のがんに対して実施される（6）。
小細胞がんの場合、早期から遠隔転移することが多く病期 I 以外の場合は限局型で全身状態が良好な場合
は放射線療法および化学療法が適用され、進展型の場
合は化学療法のみが適用になる場合が多い（6），（7）。

図 1.3-1

肺の構造（注 54）

5） 薬物療法
非小細胞肺がんでは白金製剤を含む 2 剤の併用療法が一般的で、白金製剤とパクリタキセル、イリノテカ

2） 肺がんとその分類

ン、ゲムシタビンなどが主に用いられる。手術の前に肺がんは気管支や肺胞の細胞ががん化したもので、白金製剤と他の薬剤との組み合わせで治療する場合病期が進むと、がん周囲の組織を破壊し、血液、リンや、手術後にテガフールや白金製剤による治療を実施

パ液に乗って、リンパ節、脳、肝臓、骨などに転移しする場合がある。また、手術が難しい場合には抗がんやすい。肺がんは非小細胞肺がんと小細胞肺がんに分薬（白金製剤＋パクリタキセルなど）と放射線による類されるが、非小細胞肺がんには腺がん、扁平上皮が治療が実施される場合もある（8）。

ん、大細胞がんがあり、肺がんのうち約 60% が腺が近年の非小細胞肺がんの治療には分子標的薬が用いられ、上皮成長因子受容体（Epidermal Growth Factor（注 54） https://www.kango-roo.com/ki/guide/ を元に著者作成

112

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.26 2019. March

Receptor : EGFR）遺伝子に変異のある場にはゲフィチ

ニブの治療が有用である。Anaplastic lymphoma kinasego.jp/etc/seizonritsu/seizonritsu2009.html（ALK）融合遺伝子の有無や ROS1 融合遺伝子の有無に（2018.9.27 検索）

よってクリゾチニブなどの ALK チロシンキナーゼ阻害薬や ROS1 チロシンキナーゼ阻害薬が検討される場

参考

合もある。また、免疫チェックポイント阻害薬による

工藤新三：「入門腫瘍内科学」II 各論 3 肺がん 1

治療では白金製剤などによる治療後に PD-1 阻害薬で非小細胞肺がん

p167-171

あるニボルマブが使用されることがあるが、施設要件学」編集委員会

編集委員長。

小細胞肺がんでは限局型の場合は通常シプラチンやエトポシドが用いられ、進展型の場合はシスプラチンとイリノテカンの併用が標準的に用いられる

田村和夫

篠原出

版新社（2009）（9）など種々の条件が整った場合にのみ用いられる

編集「入門腫瘍内科

（9）

。

木下一郎

秋田弘俊：
「入門腫瘍内科学」II 各論

3 肺がん 2 小細胞肺がん

p173-174

腫瘍内科学」編集委員会

編集委員長

編集「入門
田村和夫

篠原出版新社（2009）
6） 生存率高 橋 和 久：「 講 義 録

我が国の肺がんの病期別の 5 年相対生存率が全がん腫 瘍 学 」 第 II 章 呼 吸 器 腫 瘍

p102-109 編集 高橋和久 Medical View 社（2009）

協から発表されている。それによると 2007-2009 年の肺がんの 5 年相対生存率は、病期 I、II、III、IV でそ（10）

れぞれ、81.8％、48.4%、21.2%、4.5% となっている。

（2） 大腸がん
1） 大腸について
大腸は長さが約 2m で、小腸から続き、盲腸、盲腸

参考・引用文献から上方に向かう上行結腸、横に向かう横行結腸、下（1）国立研究開発法人国立がん研究センター中央病院
呼吸器内科

編著：
「最先端治療章

株式会社法研 （2016）

p18-23（2）渡辺俊一

大江裕一郎

伊丹純

肺がん」第 1

真っすぐな直腸、肛門管からなる（図 1.3-2）。食物は胃と小腸で消化され、栄養素が吸収されるが、そのあ

監修：
「国立が

ん研究センターの肺がんの本」基礎知識 2
11に向かう下行結腸、S 字に曲がる S 状結腸、その後のp10-と大腸に運ばれ、そこで水分とミネラルが吸収される。大腸には大腸菌や乳酸菌などの腸内細菌が在住していて食物繊維を分解し便を作る働きがあり、多くの小学館 （2018）（3）出展 : 国立がん研究センターがん情報サービス

免疫細胞が存在し免疫機能と関係がある（1）。

「がん登録・統計」（4）国立研究開発法人国立がん研究センター中央病院
呼吸器内科

編著：
「最先端治療章

株式会社法研 （2016）

p29-p33（5）渡辺俊一

大江裕一郎

伊丹純

肺がん」第 1
監修：
「国立がん研究センターの肺がんの本」第 1 章

p32-33

小学館 （2018）（6）渡辺俊一

大江裕一郎

伊丹純

監修：
「国立が

ん研究センターの肺がんの本」第 1 章

p40-45

小学館 （2018）

図 1.3-2大腸の構造（注 55）（7）国立研究開発法人国立がん研究センター中央病院
呼吸器内科

編著：
「最先端治療章

株式会社法研 （2016）p51-55肺がん」第 1

大腸がんは、日本人では約 70% が S 状結腸と直腸（8）国立研究開発法人国立がん研究センター中央病院
呼吸器内科

編著：
「最先端治療章

株式会社法研 （2016）p43-50（9）渡辺俊一

大江裕一郎

伊丹純

肺がん」第 1に発生するが、その 90% 以上は腺がんであり、高分化型の腺がんであることから悪性度が低く、比較的治りやすいといわれている。また、転移が起こりや

監修：
「国立が

ん研究センターの肺がんの本」第 2 章

2） 大腸がんとその分類

すい臓器もほぼ決まっており、手術可能であれば完

p72-81

小学館 （2018）（10） 全 が ん 協 生 存 率 http://www.zengankyo.ncc.

（注 55） https://www.kango-roo.com/ki/image_261/ を元に著者作成、% は大腸がんのおよその発生頻度

抗がん薬創製技術の系統化調査

113

治も期待できるといわれている（1）。大腸がんの発生に対する抗体医薬、複数のキナーゼを阻害するマルチ過程において、adenomatous polyposis coli（APC）（1.2

キナーゼ阻害薬が用いられる（6）。手術後に再発予防（2）項）、KRAS および TP53 遺伝子の変異が重要なを目的として抗がん薬による治療を行う場合はフルオ役割を果たしている（2）。また、大腸がんの発症リス

ロウラシルが中心で、副作用を軽減するロイコボリン

クを高める要因として高脂肪、高カロリー、低食物との併用や、テガフール・ギメラシル・オテラシルカ

線維食があげられる。高アルコールの摂取は直腸がリウム配合 S-1 やカペシタビンなど、また、白金製剤

ん、S 状結腸、長期の喫煙は腺腫のリスクを高めるであるオキサリプラチンが用いられている。進行、再といわれている。遺伝的な要因として家族性大腸ポ

発がんに対する抗がん薬による治療では全身状態など

リポーシスは APC 遺伝子の変異が原因で大腸がん発も勘案して、薬物療法が決められ、フルオロウラシ症リスクを高めることや、遺伝性非ポリポーシス大ル、イリノテカン、オキサリプラチンや分子標的薬の腸がんでは DNA 修復遺伝子の変異が原因であるこ一つで血管新生阻害薬とよばれるベバシズマブなどやとなどが知られている（2）。

がん細胞の受容体に結合しがん細胞の増殖を抑える分

2013 年には年間約 13 万人が新たに大腸がんと診断

子標的薬のセツキシマブなどが使用される（5）。レゴ

され、部位別のがんで大腸がんによる死亡数はすべてラフェニブはマルチキナーゼ阻害薬の一つで、それま（3）のがんの中で第 2 位（2017 年）である。

での治療薬が効かなくなった場合の選択肢として用いられる（6）。

3） 病期
大腸がんは粘膜に発生し、大腸の壁の中を進み、そ6） 生存率の 深 達 度 に よ り、 病 期 は 0 期、I 期、II 期、III 期、

我が国の大腸がんの病期別の 5 年相対生存率 が全IV 期に分類される。がんの進行度は腫瘍の大きさでがん協から発表されている。それによると 2007-2009

はなくて深さで決定され、がんがどこまで進展してい年の大腸がんの 5 年相対生存率は、病期 I、II、III、

るか（粘膜内、固有筋層を越えているかなど）と転移IV でそれぞれ、97.6％、90.0%、84.2%、20.2% となっリンパ節の個数、遠隔転移の有無により病期が分類さている（7）。

れる。がんの進達が粘膜下層までにとどまっているものが早期がん、粘膜下層より深いところまで深達しているものが進行がんとされている（4）。

参考・引用文献（1）国立研究開発法人国立がん研究センター中央病院
消化器内科

4） 治療

先端治療

大腸がんの治療は病期 I～III の場合は基本的に手術が行われ、がんの発生した部位を完全に切除することが基本で、リンパ節への転移がおおいことから一般的
（1）

大腸外科

大腸がん」第 1 章

3 結腸・直腸がん

場合は内視鏡によるがんの切除、I 期で粘膜下層の深社 （2009）

手術後の抗がん薬による治療、放射線による治療が行
われ、IV 期では一般的に抗がん薬、放射線による治（4）療が行われる。抗がん薬による治療に分子標的薬

入門腫瘍内科学

田村和夫

篠原出版新

「がん登録・統計」（4）国立研究開発法人国立がん研究センター中央病院
消化器内科

大腸外科

果に大きな影響を与えることから、遺伝子検査も取り

法研 （2018）

内視鏡科他

大腸がん」第 1 章

p42-47

編著：「最株式会社（5）国立研究開発法人国立がん研究センター中央病院

。

消化器内科
5） 薬物療法

先端治療

大腸がんでは、従来から用いられているがん細胞を殺す抗がん薬と、近年開発されてきた分子標的薬の 2

114

編集

（3）出展 : 国立がん研究センターがん情報サービス

先端治療

入れられつつある

p148

編集委員長

が使われ始め、遺伝子解析により変異の有無が治療効
（5）

株式会社

（2）石原千加史：「入門腫瘍内科学」II 各論 1 消化管
編集委員会

くまで達している場合、II 期、III 期では手術およびp12-19

編著：「最法研 （2018）。O 期、I 期のにリンパ節の除去手術が行なわれる

内視鏡科他

大腸外科

内視鏡科他

大腸がん」第 1 章

p58-62

編著：「最株式会社

法研 （2018）（6）金光幸秀

朴成和

斉藤豊

監修：
「国立がん研種類の薬が用いられている。分子標的薬としては、血究センターの大腸がんの本」第 2 章大腸がんの治

管新生を阻害する薬、増殖因子である EGF の受容体

療

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.26 2019. March

p78-80小学館 （2018）

（7）全 が ん 協 生 存 率

http://www.zengankyo.ncc.

ているかで、分化型のがんと未分化型のがんに分けら

go.jp/etc/seizonritsu/seizonritsu2009.html

れる。分化型のがんはゆっくりと増殖し、未分化型の（2018.10.11 検索）

がんは増殖速度が速いといわれている。胃がんは胃の内側の粘膜に発生するが、増殖して大きくなると胃の内側に出てきたり、胃の壁を突き破って近くの大腸や参考
石原千加史：「入門腫瘍内科学」II 各論 1 消化管

膵臓にひろがる。さらに血液に乗って肝臓や肺、リン

3 結腸・直腸がん

p148-152

パ節に転移する場合もあり、また胃の外の腹部にひろ

科学編集委員会

編集委員長

編集

入門腫瘍内

田村和夫

篠原出

版新社（2009）

がる腹膜播種転移なども引き起こされる（2）。
2013 年には年間約 13 万人が新たに胃がんと診断さ

梶山美明：「講義録腫瘍学」第 II 章消化管腫れ、部位別のがんで胃がんによる死亡数はすべてのが瘍

高 橋 和 久、Medical View

んの中で第 3 位（2017 年）である（3）。

p110-115

編集社（2009）3） 病期（3） 胃がん

胃がんの進み具合を肉眼的に分類する場合、胃がん

1） 胃についてが胃壁のどこまで深達しているか、粘膜下層内にとど胃は食道と十二指腸の間に存在する臓器で、食道とまっているか、胃の筋層までか、粘膜下組織にとどの境界部分の噴門、上部の胃底部、胃体部、十二指腸まっているか、漿膜を越えて胃の表面に出ているか、へつながる幽門部で構成されている（図 1.3-3）。食物リンパ節への転移があるか、いくつのリンパ節に転移

は胃の中に入ると噴門が閉まることにより食道への逆しているか、遠くの臓器（肝、肺、腹膜など）への転流を防ぐ。胃で消化され粥状になった食物は幽門か移があるか、などにより病期（ステージ）I 期、II 期、

ら十二指腸へと運ばれる（1）。胃の壁は胃の内側から、

III 期、IV 期に分けられる。ステージ II 期、III 期は表面の粘膜とその下の粘膜下層、その下の筋肉層、ささらに A、B および A、B、C に分けられる。数字が（2）

らに胃全体を包む薄い膜の漿膜に大別される。胃

では食べ物が胃酸という消化液と混ざり合い、粥状に大きいほど、また A より B、B より C の方ががんが進行していることを表している（4）。

なるまで消化され十二指腸へ送り出されるが、食べ物の中には発がん性のあるものも含まれており、胃酸の刺激なども受けるため潰瘍やがんができるといわれて
いる。

4） 治療
胃がんは、手術、内視鏡による治療、抗がん薬によって治療されるが、それぞれの治療法は病期（ステージ）に基づいて決定される。ステージ I で胃の粘膜内にがんがある場合は内視鏡治療、それ以外の I
期、II 期、III 期のがんは手術になり、手術後に補助的に抗がん薬による治療を受ける場合もある。また、IV 期の場合は遠くの臓器にがんが転移しているので、手術でがんをすべて取り除くのは難しいと考えられる
ため、抗がん薬による治療が中心になり、場合により放射線による治療なども行われる（4）。

図 1.3-3胃の構造（注 56）

5） 薬物療法
手術後に再発を防止する目的で抗がん薬による治療

2） 胃がんとその分類が行われ、また手術による治療が難しい進行・再発胃

胃がんのほとんどが腺がんで、もっとも胃がんのでがんに対しては、フルオロウラシル、S-1（テガフール・

きやすいのは幽門部で、十二指腸とつながっている部

ギメラシル・オテラシルカリウム配合）、カペシタビ

（1）

分である

。がん細胞が正常細胞にどの程度類似し

ン、オキサリプラチンなどが標準治療薬として使用される。また、ヒト上皮成長因子受容体タイプ 2（Human（注 56） https://www.kango-roo.com/ki/image_930/ を元に著者作成

epidermal growth factor receptor Type2：HER2）（3.9（1）項）陽性の場合にはトラスツズマブが併用される

抗がん薬創製技術の系統化調査

115

が、場合によってはパクリタキセル、ニボルマブ、イ
リノテカンなどが使用される場合がある（5）。
6） 生存率我が国の胃がんの病期別の 5 年相対生存率 が全がん協から発表されている。それによると 2007-2009 年の胃がんの 5 年相対生存率は、病期 I、II、III、IVで そ れ ぞ れ、97.4 ％、65.0%、47.1%、7.2% と な っ ている（6）。
参考・引用文献（1）片井均朴成和

監修：「国立がん研究センターの胃がんの本」第 1 章（2）片井均

朴成和

p26

小学館

（2018）

2） 乳がんとその分類
乳がんは乳管の上皮細胞が異常増殖した乳管がんや（3）出展 : 国立がん研究センターがん情報サービス「がん登録・統計」
朴成和

監修：「国立がん研究センター

朴成和

小葉の上皮細胞が異常増殖した小葉がんなどが含まれるが、その約 90% が乳腺葉内の乳管の上皮細胞が何の胃がんの本」第 2 章（5）片井均乳房の構造（注 57）

監修：「国立がん研究センターの 胃 が ん の 本 」 基 礎 知 識 3 p12-13（4）片井均図 1.3-4

小学館 （2018）p36-43

らかの遺伝子の異常によって増殖を繰り返すことから

小学館 （2018）

発生する乳管がんである。乳腺は乳房の上外側に多く

監修：「国立がん研究センター

存在することから、乳がんの発生頻度も上外側に多の胃がんの本」第 2 章

小学館 （2018）

く認められる。乳がんの発生には女性ホルモン（エスhttp://www.zengankyo.ncc.

トロゲン）が深くかかわっており、体内のエストロゲ

go.jp/etc/seizonritsu/seizonritsu2009.html

ンの濃度が高く維持されている期間が長いほど、つま（2018.10.11 検索）

り、早い初潮や遅い閉経、30 歳以降の初産、出産歴（6）全 が ん 協 生 存 率

p60-66のない女性、あるいは閉経後のホルモン補充療法など
参考

体外からの女性ホルモンの供給は乳がんの発生リスク
瀧内比呂也：「入門腫瘍内科学」II 各論 1 消化管を高くする可能性があるといわれている。乳がんの約2 胃がん

p144-147

5% が遺伝性で、BRCA1、BRCA2 遺伝子の変異を持つ

集委員会

編集委員長

編集「入門腫瘍内科学」編
田村和夫、 篠原出版新社（2009）と、約 80% が発症するといわれている。乳がんは一
般的に 10 年以上かけて非浸潤がんから浸潤がん、転

梶山美明：
「講義録

腫瘍学」第 II 章消化管腫

移がんへと進行していく。乳がんの特徴として、発生

瘍

高橋和久

の早い段階から目に見えない転移が存在することか

p110-115

編集

Medical View

社（2009）ら、局所の治療ではなく全身を対象とした治療が求められるようになってきている（1），（2）。

（4） 乳がん2013 年には年間約 8 万人の女性が新たに乳がんと

1） 乳房について診断され、女性の部位別のがんで乳がんによる死亡数

乳房の中には乳汁を分泌する乳腺があり、乳腺は乳はすべてのがんの中で第 5 位（2017 年）である（3）。

頭から放射状に張り巡らされた乳腺葉という小さな単位に分けられる。腺葉は多数の小葉と乳管で構成さ

3） 病期

れ、小葉でつくられた乳汁が乳管を伝わって運ばれ、乳がんの病期（ステージ）はがんの大きさ、リンパ乳頭から分泌される（図 1.3-4）。これらの組織の隙間

節への転移の状況、他の臓器に転移しているか、なは脂肪で包まれており、乳房全体の丸みや大きさなど

どをもとに、0 期（非浸潤がん）、I 期（浸潤癌 / 早の形を作っている（1）。
（注 57） https://www.kango-roo.com/ki/image_288/ を元に著
者作成

116

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.26 2019. March

期）、II 期（浸潤癌 / 早期）、III 期（浸潤癌 / 局所進（2）杉 江 知 治：「 入 門 腫 瘍 内 科 学 」II 各 論 6 乳 が ん行）、IV 期（転移・再発）に分類される。II 期、III

p179-182

期は、がんの大きさとリンパ節転移の状態によってさ

編集委員長

らに IIA、IIB、IIIA、IIIB、IIIC に分けられる。また、
HER2 タンパク質、ホルモン受容体などの情報もその（4）後の治療方針の決定にとって重要である。

り、病期によりそれらを組み合わせて治療が行われ

田村和夫

篠原出版新社 （2009）（3）出展 : 国立がん研究センターがん情報サービス「がん登録・統計」（4）国立研究開発法人国立がん研究センター中央病院乳腺外科、乳腺・腫瘍内科、他

編著 「最先端治療

株式会社法研4） 治療
乳がんの治療は、手術、放射線治療、薬物療法があ編集「入門腫瘍内科学」編集委員会

乳がん」第 1 章

p30-33（2016）（5）国立研究開発法人国立がん研究センター中央病る。0 期の場合は乳房切除、I 期、II 期の場合は乳房院乳腺外科、乳腺・腫瘍内科、他

編著 「最先切除と手術前に薬物療法を実施する場合があり、III

端治療

株式会社法研期では手術の前に薬物療法を行い、その後乳房切除リ（2016）

ンパ節の切除が行われ、IV 期は主に薬物療法により乳がん」第 1 章

p34-35（6）国立研究開発法人国立がん研究センター中央病院乳腺外科、乳腺・腫瘍内科、他

編著 「最先。乳がんは初期の段階

端治療

株式会社法研から一部は既に全身に広がっているという考えが一般（2016）

治療される。0 期から III 期では手術後に放射線治療、
（2）
，
（5）

薬物療法がおこなわれる的になり、必要な部分を切除し、放射線療法、薬物療法が併用される

乳がん」第 1 章

（7）全 が ん 協 生 存 率（6）

p55-67

http://www.zengankyo.ncc.

go.jp/etc/seizonritsu/seizonritsu2009.html。

（2018.10.11 検索）
5） 薬物療法
HER2（3.9（1）項）陰性の乳がんの場合は、ホルモ

参考

ン療法と化学療法（ホルモン療法や分子標的治療薬以外

斉 藤 光 江：「 講 義 録の従来からの抗がん薬による治療）が選択され、HER2

p96-101 編集 高橋和久 Medical View 社（2009）

腫 瘍 学 」 第 II 章 乳 腺 腫 瘍

陽性乳がんの場合にはそれに合わせて分子標的治療薬が用いられる。また、HER2 陰性で、ホルモン受容体陰性（5） 前立腺がんの場合には化学療法が選択される。化学療法薬としては

1） 前立腺について

アントラサイクリン系の薬（ドキソルビシンなど）、タ

前立腺は膀胱の下にあり、尿道を囲んでおり、尿道

キサン（パクリタキセルなど）、およびそれらの併用、周囲が移行域（内腺）、その周りの中心域、辺縁域（外ホルモン療法としてはタモキシフェン、アロマターゼ腺）の 3 つにわかれ、大きさは 4cm 程度のクルミの阻害薬（アナストロゾールなど）、LH-RH アゴニスト

ような形をした臓器で精液の一部に含まれる前立腺液（リュープロレリンなど）などが用いられる。分子標的を作っている（図 1.3-5）。前立腺液には前立腺上皮な薬ではトラスツズマブ、ラパチニブ（HER1/HER2 チロ

どで産生される PSA という糖タンパク質が含まれてシンキナーゼ阻害薬）なども用いられる

（2），
（6）

。

おり、PSA は健常人や前立腺の良性疾患でも検出されるが、前立腺がんの患者血清中では高濃度に検出さ

6） 生存率れる（1）。

我が国の乳がんの病期別の 5 年相対生存率 が全がん協から発表されている。それによると 2007-2009 年

2） 前立腺がんについての乳がんの 5 年相対生存率は、病期 I、II、III、IV

前立腺がんはほとんどが辺縁域に発生し進行がで そ れ ぞ れ、100.0 ％、96.0%、80.8%、37.1% と な っゆっくりしており、60 歳以後、加齢とともに増加すている（7）。

る。人種によって発症率が異なり、また家族性の発生が認められることから遺伝的要因の関与がうかが

参考・引用文献

える（2）。肥満はリスク因子と考えられており、食生（1）国立研究開発法人国立がん研究センター中央病院乳

活でも脂肪やタンパク質の取りすぎはリスクを高め

腺外科、乳腺・腫瘍内科、他 編著 「最先端治療るとされている。一方で、トマトや大豆製品との負乳がん」第 1 章 p14-20 株式会社法研 （2016）の相関も言われている。前立腺がんはアンドロゲン

抗がん薬創製技術の系統化調査117

（男性ホルモン）依存性のがんであり大部分が腺がんで、比較的早期の段階から、骨、リンパ節に転移し
やすい

（1）

5） 薬物療法
内分泌療法は手術、放射線治療が難しい場合に行わ。なお、前立腺肥大症とは全く異なる病気

れ、前立腺がんは精巣、副腎から産生されるアンドロ

で、尿の出方が悪い、トイレが近いなどの症状は類ゲン（男性ホルモン）の刺激によって増殖することか似している。

ら、アンドロゲンの分泌や作用を抑える LH-RH アゴ
ニスト、抗アンドロゲン薬などが使用され、約 80%以上の症例で薬に反応しがんが抑制されるが、数年のうちに一度抑えられたがんが再び増殖することが多い。化学療法は内分泌療法が効かなくなったがんに対して行われ、ドセタキセル（タキサン系の薬）などが治療に用いられる（2）、（6）。
6） 生存率我が国の前立腺がんの病期別の 5 年相対生存率 が

図 1.3-5

前立腺とその周辺臓器（注 58）

2013 年には年間約 7.5 万人の男性が新たに前立腺がんと診断され、男性の部位別のがんで前立腺がんによ

全がん協から発表されている。それによると 20072009 年 の 前 立 腺 が ん の 5 年 相 対 生 存 率 は、 病 期 I、
II、III、IV で そ れ ぞ れ、100.0 ％、100.0%、100.0%、
63.7% となっている（7）。

る死亡数はすべてのがんの中で第 6 位（2017 年）で参考・引用文献ある（3）。

（1）赤倉功一郎：「よくわかる最新医学
3） 病期

第1章

前立腺がんの病期は、がんの大きさ、リンパ節への主婦の友社 （2015）（2）赤座英之：「入門腫瘍内科学」II 各論 9 泌尿器 3

転移の有無、遠隔転移の有無によって分類される。が前立腺がん

ｐ 201-205

編集「入門腫瘍内科学」

んが前立腺の中にとどまっている場合、がんが前立腺

編集委員会

編集委員長

田村和夫

の被膜を破って周辺の組織・臓器にまで及んでいる場

社 （2009）合、膀胱、尿道、直腸などにまで広がっているかどう
かや、リンパ節への転移の有無や離れた臓器への転移がある場合、などにより分類される。また、通常体のくずれていることから、がんの悪性度の指標としてが「がん登録・統計」（4）赤倉功一郎：「よくわかる最新医学
第2章て分類される

第3章

p54-55

第3章4） 治療

p92-113

前立腺がん」

主婦の友社 （2015）
前立腺がん」

主婦の友社 （2015）（7）全 が ん 協 生 存 率 http://www.zengankyo.ncc.
go.jp/etc/seizonritsu/seizonritsu2009.html

前立腺がんの治療はがんが余命に大きな影響がない場
合は経過観察を行う場合があり、それ以外は、手術、放（2018.9.27 検索）（注 59）などが用いられる。

前立腺がんは男性ホルモン依存的に増殖するので、内分

参考

泌療法が有用で、また放射線による治療も効果が高い一

和久本芳彰：「講義録

方で、化学療法は効きにくいといわれている（2），（5）。

器 系 腫 瘍、 編 集（注 58） ウィキペディア https://ja.wikipedia.org/wiki/%E7%B2%BE%E5%B7%A3#/media/File:Male_reproductive_system_
lateral_ja.png 作成者 : Nesnad（2019.02.21 検索）を元に著者作
成、赤丸部分が前立腺（注 59） ホルモン療法や分子標的治療薬以外の従来からの抗がん薬による治療

国立科学博物館技術の系統化調査報告

前立腺がん」

主婦の友社 （2015）（6）赤倉功一郎：「よくわかる最新医学。

射線療法、内分泌療法、化学療法

p40-43（5）赤倉功一郎：「よくわかる最新医学

ん組織の構造が正常な組織とどの程度異なるかによっ
（4）

篠原出版新

（3）出展 : 国立がん研究センターがん情報サービス

細胞はきれいな配列を描くが、がん細胞は組織構造が118

p10-19前立腺がん」

Vol.26 2019. March

腫瘍学」第 II 章乳泌尿

高 橋 和 久、Medical View 社（2009）（6） 膵がん1） 膵臓について
膵臓は大きさが 15cm ほどの臓器で、体に向かって

みた場合、左側が大きく右側が細い形をしており、左4） 治療側の大きい部分は膵頭部と呼ばれ十二指腸に囲まれて

膵がんの治療は造影 CT、造影 MRI などを用いており、右側の細い部分は膵尾部と呼ばれ脾臓に接して膵がんの範囲が調べられ、手術で切除可能か否かが決いる。膵臓は膵液と呼ばれる消化酵素を含む液を産められる。切除不可能の場合は抗がん剤による治療と生し、膵臓の中にはそれらを十二指腸まで運ぶ膵管

放射線による治療が行われる（4）。膵がんを手術で取が走っている。膵管は十二指腸に合流する前に、胆のり除いたのちも術後の補助化学療法を受けることにようから流れてくる胆汁を運ぶ胆管と合流し、十二指腸り効果が認められている（5）。

へ至る（図 1.3-6）。また、膵臓の中にはランゲルハン
ス島と呼ばれる小さな組織が散在しており、インスリン、グルカゴンを産生し、それらは血中へ放出され、血糖値が制御される（1）5） 薬物療法
術後の補助化学療法としては、テガフール・ギメラ
シル・オテラシルカリウム配合剤（S-1）や手術がで。

きない場合にはフルオロウラシル＋ロイコボリン、オ
キサリプラチンやゲムシタビン、タキサン系薬物が使用される（5）。
6） 生存率我が国の膵がんの病期別の 5 年相対生存率 が全がん協から発表されている。それによると 2007-2009 年
図 1.3-6の膵がんの 5 年相対生存率は、病期 I、II、III、IV で膵臓の構造（注 60）

それぞれ、41.9％、18.3%、5.9%、1.2% となっている（6）。

2） 膵がんとその分類

参考・引用文献

膵がんのほとんどは膵液を流す膵管に発生し浸潤性（1）島田和明

奥坂拓志

池田公史

監修：
「国立が

の膵管がんであり、胃の裏側の部分に存在することかん研究センターの肝・胆・膵がんの本」基礎知識

らがんが発生しても症状が出にくく早期の発見は難し5いといわれている。部位別のがん死亡率は男性で第 5（2）佐藤

p16-18小学館 （2018）

温：「入門腫瘍内科学」II 各論 1 消化管 2位、女性で 3 位（2016 年）で、罹患数と死亡数がほ肝・胆・膵 3 膵がん

p163-166

ぼ等しく膵がんの生存率が低いことを反映している。

内科学」編集委員会

編集委員長

病因となる環境因子、遺伝因子などは不明な部分が多原出版新社 （2009）

いが、喫煙は膵がんの重要な危険因子である

（1）
，
（2）

。

2013 年には年間約 3.5 万人が新たに膵がんと診断され、部位別のがんで膵がんによる死亡数はすべてのが（4）島田和明

奥坂拓志

池田公史

監修：
「国立が

ん研究センターの肝・胆・膵がんの本」第 4 章
p86-89小学館 （2018）（5）島田和明

奥坂拓志

池田公史

監修：
「国立が

ん研究センターの肝・胆・膵がんの本」第 4 章

膵がんの病期はがんの大きさと、リンパ節、およp100-103

び他の臓器への転移があるかどうかによって決定され、0 期、IA 期、IB 期、IIA 期、IIB 期、III 期、IV

篠

「がん登録・統計」

。

3） 病期

田村和夫

（3）「出展」国立がん研究センターがん情報サービス（3）

んの中で第 4 位（2017 年）である

編集「入門腫瘍小学館 （2018）（6）全 が ん 協 生 存 率

http://www.zengankyo.ncc.

期に分類される。膵がんの診断には超音波内視鏡、

go.jp/etc/seizonritsu/seizonritsu2009.html

造影剤を用いた造影 CT、造影 MRI や PET が用いら

（2018.10.11 検索）

れる（4）。
参考
阪 本 良 弘、 小 菅 智 男：
「講義録
（ 注 60） オ リ ン パ ス 株 式 会 社 https://www.onaka-kenko.
com/various-illnesses/pancreas/function.html （2018.10.08 検索）より

章肝・胆・膵腫瘍

p116-123腫 瘍 学 」 第 II

編集

高橋和久、

Medical View 社 （2009）

抗がん薬創製技術の系統化調査

119（7） 肝がん

流れてきて、肝臓だけに転移することも多い。一方、

1） 肝臓の形

乳がん、肺がんなどはいったんがん細胞が全身に移行

肝臓は腹部の右、上方にあり、左右に分かれていて、右が大きく左が小さい三角形の形をした臓器で、成人したのちに、肝臓に転移する場合が多く、転移性の肝がんの場合は治療方法が異なることがある（2）。

の場合 1200g ほどの大きさがある。肝臓は血液を大2013 年には年間約 13 万人が新たに肝がんと診断さ量に蓄えた臓器で、胃、腸からの血管である門脈と大れ、部位別のがんで肝がんによる死亡数はすべてのが動脈から枝分かれした肝動脈で血液が運ばれてくる。

んの中で第 5 位（2017 年）である（3）。

これらの血液は肝臓の細胞に栄養素や酸素を供給し、肝静脈という血管を通じて肝臓から送り出される。ま3） 病期

た、肝臓には血管のほかに、胆管という管があり、胆肝がんの病期（ステージ）はがんの大きさ、がんの管は肝臓の細胞が作る胆汁という消化液が流れ、十二数、血管への浸潤とリンパ節への転移およびがんが肝

指腸へ胆汁を流す。その途中に胆のうがあり、胆汁を臓内にとどまっているのかまたは他の臓器まで広がっ

一時的に貯蔵し、食物が十二指腸を通過する際に胆汁ているのかにより、ステージ I、II、III、IVA、IVB（1）を分泌し消化を助ける働きがある （図 1.3-7）。

の 5 段階に分類される（4）。
4） 治療
肝細胞がんの治療は、肝臓の障害の程度、がんの数、大きさによって、手術によりがんを切除する、あるいは体外から針を刺してがんを局所的に壊死させる、あるいはがんに栄養を運んでいる肝動脈の血管をふさぐことでがん細胞への栄養を断つ、などの方法が用いられる。がんの数が 4 個以上存在する場合には抗がん薬
による治療も実施される（2），（4）。
5） 薬物療法

図 1.3-7

肝臓と周辺臓器の構造（注 61）

経口薬であるソラフェニブはがん細胞の増殖に関するシグナル伝達を抑制し、がん増殖にかかわる血管新生を阻害することによりがんの増殖を抑える。最近で

2） 肝がんとその分類はマルチキナーゼ阻害作用のあるレンバチニブなども肝臓のがんは肝臓に発生した原発性肝がんと、他の登場している（5）。

臓器のがんが転移した転移性の肝がんに分けられる。
このうち、原発性肝がんは約 90% が肝臓の細胞ががん

6） 生存率になった肝細胞がんで、約 5% が肝内の胆管がんであ

我が国の肝がんの病期別の 5 年相対生存率 が全がる。肝細胞がんはほとんどが肝硬変や、B 型肝炎や Cん協から発表されている。それによると 2007-2009 年

型肝炎などの慢性肝疾患に合わせて発症することが多の肝がんの 5 年相対生存率は、病期 I、II、III、IVい。ウイルスが持続感染することで肝臓に炎症が持続で そ れ ぞ れ、59.6 ％、35.6%、14.0%、1.9% と な っ てし、その間に遺伝子の突然変異が生じることが肝がんいる（6）。

の発生に重要であると考えられている（1）。日本では、
肝細胞がんの約 60% が C 型肝炎ウイルス、また約 15%

参考・引用文献が B 型肝炎ウイルスの持続感染による。肝細胞がんは（1）島田和明

奥坂拓志

池田公史

ん研究センターの肝・胆・膵がんの本」基礎知識に浸潤する。肝臓は他の臓器のがんが転移してくる転1

移性の肝がんが多く、特に元のがんが消化器系のがんの場合は、それらの臓器からがん細胞が血液に乗って

p8-11

小学館 （2018）（2）古瀬純司：「入門腫瘍内科学」II 各論 1 消化管 2
肝・ 胆・ 膵 1 原 発 性 肝 が ん
門腫瘍内科学」編集委員会（注 61） https://www.kango-roo.com/ki/image_264/ を元に著者作成

120

監修：
「国立が

肝細胞に類似した形を持ち、しばしば、門脈や肝静脈

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.26 2019. March

夫

篠原出版新社 （2009）p155-158 編 集「 入
編集委員長

田村和

（3）「出展」国立がん研究センターがん情報サービス「がん登録・統計」（4）島田和明2） 白血病とは
白血病は、遺伝子の変異により骨髄中の未熟な白血

奥坂拓志

池田公史

監修：
「国立が

球が自律的に増殖するようになったがんであるが、急性ん研究センターの肝・胆・膵がんの本」第 2 章

白血病では、がん化は造血幹細胞で起こり、分化 （注 64）、

p36-39

成熟が停止した白血病細胞が骨髄中で急速に増加して

小学館 （2018）（5）島田和明

奥坂拓志

池田公史

監修：
「国立が

いく。慢性白血病では分化、成熟機能は保持している

ん研究センターの肝・胆・膵がんの本」第 2 章

もののゆっくりと自律的に増殖する（1）。急性白血病、

p50-51

慢性白血病は細胞の由来によって、リンパ性と骨髄小学館 （2018）（6）全 が ん 協 生 存 率

http://www.zengankyo.ncc.

性に分類され、急性リンパ性白血病が全体の約 20%、go.jp/etc/seizonritsu/seizonritsu2009.html

急性骨髄性白血病が約 70%、慢性骨髄性白血病が約（2018.10.11 検索）

10% を占め慢性リンパ性白血病は少ない（2）。
急性リンパ性白血病はリンパ球が成熟する前に何ら参考かの原因で細胞の受容体、遺伝子発現にかかわる因阪 本 良 弘、 小 菅 智 男：
「講義録章 肝・ 胆・ 膵 腫 瘍

p116-123腫 瘍 学 」 第 II

編集

高橋和久

Medical View 社 （2009）

子、細胞死にかかわる分子に異常が生じ、増殖を始めることで発症する。主に、6 歳以下の小児に発症し、成人では急性白血病の約 20% を占め病状の進行が早い。10 歳以下の小児では約 80% が治癒するが、成人（8） 白血病の長期生存は約 40% で、年齢が高くなると治療成績

1） 血液細胞については低下する。フィラデルフィア染色体（1.2（2）項）

血液の中には、赤血球、血小板、白血球などの血液がみられるのは急性リンパ性白血病の約 25% を占め細胞が存在し、そのうち、白血球は体内に侵入した細ている（3）。急性骨髄性白血病は好中球などの顆粒球菌、ウィルスなどを除去し、赤血球は酸素を運び、血に分化する前の未熟な血液細胞の骨髄芽球 （注 65）に何

小板は傷を負った時の出血を止める働きがある。これ

らかの遺伝子異常が起きて発症するが、原因は明らか（注 62）になっていない。急性骨髄性白血病は病状の進行が速と呼ばれる細胞から作られる。造血幹細胞のうち骨髄く、急激に悪化する。40 歳を過ぎると発症の頻度が系幹細胞からは赤血球、血小板や好中球、好酸球など

上がり、男性の方が女性より若干多い（4）。慢性リンの顆粒球、単球などが作られ、リンパ系幹細胞からは

パ性白血病は成熟した異常リンパ球がゆっくりと増加リンパ球が作られる（図 1.3-8）。白血球にはリンパ球、してゆき、増殖の場は主に骨髄で末梢血にがん細胞が単球、顆粒球などが含まれ、リンパ球にはさらに T 細出現し、正常な白血球が低下する（5）。慢性骨髄性白（1）

血病は造血幹細胞に異常が起こり、主に好中球系のらの血球は骨の中の骨髄という部分で造血幹細胞

胞、B 細胞などが存在する。

細胞が増加することで発症し、ゆっくりと進行し、初期にはほとんど症状がない。発症原因は、フィラデル
フィア染色体が生じた結果チロシンキナーゼの活性が高まり細胞が異常増殖することによる（6）。
3） 病期
急性白血病のばあいには全身に白血病細胞が広がっているため、病期による分類は行われない。治療の方針を決定するためにはどういう白血病細胞がどの程度存在しているのか、またどういう染色体異常が存在するのかが重要になる（7）。慢性白血病の場合、病状は
図 1.3-8血液細胞のできる仕組み（注 63）（注 62） すべての血液細胞のもとになる細胞（注 63） 日本新薬株式会社 http://www.nippon-shinyaku.co.jp/healthy/mds/about.html（2018.10.18 検索）より

ゆっくり進むことが多く、病期は血液中のリンパ球（注 64） 生物の細胞が分裂増殖し，成長する間に互いに特殊な構造や機能に変化する現象（注 65） 造血幹細胞から白血球の顆粒球（大多数は好中球）への分化の過程の 1 段階にある細胞

抗がん薬創製技術の系統化調査

121

数、リンパ節の腫れ、肝臓、脾臓の腫れ、ヘモグロビ

6） 病気の経過と見通し

ン濃度、血小板数などによって分類される（8）。慢性

急性リンパ性白血病の治癒は、10 歳以下の小児の骨髄性白血病では、病期は慢性期、移行期、急性転化

場合は 80% 以上で得られているが、成人の場合は期の 3 つに分けられる。慢性期では白血球数と血小板40% 程度で、年齢が高くなるにつれて治療成績は低数が増加してゆき、移行期では白血病細胞の増殖が盛下する（3）。急性骨髄性白血病の場合、65 歳未満の場

んになり、芽球と呼ばれる未成熟な細胞が増加する。

合は 5 年生存率が 30～40％と高く、治癒が期待され

急性転化期では、骨髄、血液中で芽球が急速に増加し、るがんであるが、高齢者の場合は病気の経過は良くな（6）

急性白血病に類似した状態になるいといわれている（4）。慢性リンパ性白血病は完全に。

治癒することは難しいものの、病状がゆっくり進行す4） 治療

ることが多く、長期生存が可能であるといわれてい急性リンパ性白血病の治療は化学療法が中心となる。慢性骨髄性白血病の場合、イマチニブの出現によるが、フィラデルフィア染色体の有無と、年齢によりり、5 年生存率が 89% にまで引き上げられたが、イ異なる。フィラデルフィア染色体陽性の場合は化学療

マチニブ耐性への対応が課題になっている（6）。

法＋分子標的薬のイマチニブ、陰性の場合は年齢により異なるが、化学療法による治療が行われる。急性骨参考・引用文献

髄性白血病の治療は年齢（65 歳未満）、および全身状（1）小澤敬也、翁態により治療法が異なる。化学療法による治療が中心

ら ･･･」 第 1 章

で、まず、白血病細胞の減少をはかるために行う治療（2014）（9）と、白血病細胞の根絶をはかる治療とに分けられる。

腫瘍

生存期間は伸びず、完全に治癒することは難しい。化

（2009）

p162

編集

株式会社保険同人社

腫瘍学」第 II 章造血器悪性高橋和久

Medical View 社（3）大西一功：「入門腫瘍内科学」II 各論 13 造血器 1療法がおこなわれる。また、場合によっては造血幹細リンパ系腫瘍 C 急性リンパ性白血病

胞移植も行われる。慢性骨髄性白血病の治療は分子標

編集「入門腫瘍内科学」編集委員会

的薬による治療が中心となる。イマチニブ、第 2 世代

田村和夫

p233-235

編集委員長

篠原出版新社 （2009）のチロシンキナーゼ阻害薬（ダサチニブなど）が用い（4）直江知樹：「入門腫瘍内科学」II 各論 13 造血器 2られる。病期が進行した場合には造血幹細胞移植など

骨髄系腫瘍 C 急性骨髄性白血病 p240-243（10）も実施されることがある

集「入門腫瘍内科学」編集委員会。

田村和夫
5） 薬物療法編

編集委員長

篠原出版新社 （2009）（5）青木完夫：「入門腫瘍内科学」II 各論 13 造血器 1

急性リンパ性白血病の治療は化学療法による治療がリンパ系腫瘍 A 悪性リンパ腫 慢性リンパ性白血

一般的で、ビンクリスチン、ダウノルビシン、シクロ病 p225-228 編集「入門腫瘍内科学」編集委員会、

ホスファミド、プレドニゾロンなどの多剤併用が一般

編集委員長 田村和夫 篠原出版新社 （2009）

的でフィラデルフィア染色体陽性の場合はイマチニブ（3）が併用される。急性骨髄性白血病の治療はアント（6）水木満佐央、金倉
p244-245

り、その後、シタラビンによる治療が行われる。また、編集委員長

CD33 分子が陽性の場合はそれを標的とした分子標的（7）小澤敬也、翁

治療薬による治療も行われる。慢性リンパ性白血編集「入門腫瘍内科学」編集委員会
田村和夫

ら ･･･」 第 2 章病の治療は化学療法が中心で、抗がん薬のフルダラビ（2014）

ン＋シクロホスファミド、分子標的薬のリツキシマ（8）小澤敬也、翁（5）ブなどが使用される。慢性骨髄性白血病の治療は、ら ･･･」 第 4 章

慢性期の場合、イマチニブなどの分子標的薬による治（2014）療が行われ、移行期にはさらに異なる分子標的薬によ（9）小澤敬也、翁る治療が行われる。また、急性転化期には分子標的薬

ら ･･･」 第 2 章と化学療法による治療も行われる

国立科学博物館技術の系統化調査報告（6）。

Vol.26 2019. March

譲：「入門腫瘍内科学」II 各

論 13 造血器 2 骨髄系腫瘍 D 慢性骨髄性白血病

ラサイクリン＋シタラビンにより白血球の減少をはか

（4）

122

p12-17（2）杉本耕一：「講義録

慢性リンパ性白血病の治療は、初期に治療を行っても学療法が中心で、分子標的薬を使用するか、多剤併用

家国：「血液のがんといわれた（2014）

篠原出版新社 （2009）

家国：「血液のがんといわれた
p37-41

株式会社保険同人社

家国：「血液のがんといわれた
p75-85

株式会社保険同人社

家国：「血液のがんといわれた
p42-53

株式会社保険同人社

（10）小澤敬也、翁家国：「血液のがんといわれたら ･･･」 第 4 章

p85-93

株式会社保険同人社（2014）

4） 薬物療法
ホジキンリンパ腫ではドキソルビシン、ブレオマイ
シン、ビンブラスチン、ダカルバジンが併用され、合わせて放射線療法も行われる（1），（2）。非ホジキンリン（9） 悪性リンパ腫

パ腫ではシクロフォスファミド、ドキソルビシン、ビ1） 悪性リンパ腫とはンクリスチン、ステロイドによる治療（CHOP 療法）

白血球の一種である成熟したリンパ球（B リンパと場合によりリツキシマブも併用される（1），（2）。その球、T リンパ球、NK 細胞）がリンパ節等でがん化し内、B 細胞性リンパ腫は悪性リンパ腫全体の 30～40%

増殖するものが悪性リンパ腫で、ホジキンリンパ腫とを占め、中悪性度リンパ腫の代表的なもので、CD20

非ホジキンリンパ腫に大きく分けられ、後者はさらにというタンパク質が細胞表面に存在することからリツ

細かく分類されている。発症の原因は明らかになってキシマブと CHOP 療法を併用した治療法が標準治療

いないが、細胞の遺伝子に何らかの変異が生ずることになっている（4）。濾胞性リンパ腫は B 細胞性リンパによりがん遺伝子が活性化して発症すると考えられて腫についで頻度が高いが、増殖がゆっくりで抗がん薬いる。悪性リンパ腫の進行の速さは様々で、一般に進の効果は得られにくく、治療後 10 年を経て再発する

行が速い場合は悪性度が高く、1 年間かけて腫瘍が大例もある。病期 I、II 期の場合は放射線単独治療またきくなり自然に小さくなる場合や、数週間で死亡に至はリツキシマブ＋ CHOP 療法と放射線療法の併用で、るような進行の速いものもある。我が国ではホジキン

病期 III、IV 期の場合はリツキシマブ＋ CHOP 療法

リンパ腫は約 10% で非ホジキンリンパ腫が大多数をなどが行われる（4）。T 細胞 /NK 細胞腫瘍では CHOP占めている。非ホジキンリンパ腫は細胞の成熟度と B療法により治療されるが効果は限定的である（4）。

細胞由来、T 細胞 /NK 細胞由来などによりさらに細かく分類されおり、病気の進行の速いバーキットリン

参考・引用文献

パ腫、急性リンパ性白血病 / リンパ芽球性リンパ腫な（1）杉本耕一：「講義録

どの疾患から進行が遅く年単位ですすむ濾胞性リンパ性腫瘍

腫、慢性リンパ性白血病などの疾患まで多様で、治療

View 社 （2009）

（1）
，
（2）

の方法も異なる。

p166-168

腫瘍学」第 II 章造血器悪編集

高 橋 和 久、Medical（2）青木完夫：「入門腫瘍内科学」II 各論 13 造血器 1リンパ系腫瘍 A 悪性リンパ腫

2） 病期

血病

p225-230

悪性リンパ腫の病期はⅠ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期に分委員会

類され、I 期はリンパ腫が 1 か所に限定されている場（2009）合、II 期は 2 か所以上のリンパ節にリンパ腫がある場（3）小澤敬也、翁合、III 期は横隔膜の両側にある場合、IV 期は広範囲

ら ･･･」 第 5 章に浸潤している場合で進行具合によって治療方法やそ（2014）の後の状況が変わってくるので病期を正確に把握する（4）小澤敬也、翁

（1）
，
（3）

ことは重要である。

慢性リンパ性白編集「入門腫瘍内科学」編集

編集委員長

田村和夫

篠原出版新社家国：「血液のがんといわれた
p106

株式会社保険同人社

家国：「血液のがんといわれたら ･･･」第 5 章

p96-125

株式会社保険同人社（2014）
3） 治療
悪性リンパ腫の治療は主に、複数の抗がん薬の併用と放射線治療が行われる。ホジキンリンパ腫と非（10） 多発性骨髄腫
1） 多発性骨髄腫とはホジキンリンパ腫で治療法が異なるが、ホジキンリ

白血球の一種で抗体を産生する形質細胞が悪性化しンパ腫は主にリンパ節に発生し、治療後の経過が良たがんで、モノクローン性の免疫グロブリン（M タン

好で、抗がん薬による治療と放射線療法の効果が高パク）が大量に産生される。発症の原因ははっきりしい悪性リンパ腫である。非ホジキンリンパ腫のうちていないが、染色体の異常などが知られている。骨髄B 細胞性リンパ腫は約半数で治癒が期待でき、T 細腫細胞は骨髄で増殖し、破骨細胞 （注 66）や間質の細胞と胞、NK 細胞リンパ腫の場合は治療が難しく治癒は20% 程度である（4）。
（注 66） 古くなった骨を壊す働きをもつ細胞

抗がん薬創製技術の系統化調査

123

相互作用することによりがんの増殖、骨吸収 （注 67） をで治療が行われるが、骨変化と痛みなどがある場合に引き起こす。正常な血液細胞の産生が妨げられるためは病期 I から治療が行われる（2）。

に、貧血や感染症にかかりやすくなり、M タンパクが大量に作られるために腎障害や、骨吸収の促進によって血中にカルシウムがとけ出すことから高カルシウム
（1），
（2）

血漿や骨折などが引き起こされる。

4） 薬物療法
病期によらずに長期生存ができるが治癒は期待できないと考えられており、治療は薬物療法が中心で、メルファランとプレドニゾロンとの併用、ビンクリスチ

2） 病期

ン＋ドキソルビシン＋デキサメタゾンの併用と自家末

血清中のアルブミン濃度とβ 2 ミクログロブリンの梢血幹細胞移植が行われてきた（1），（3）。近年ではプロ濃度により I～III 期に分けられ、血清アルブミンの値

テアソーム阻害薬のボルテゾミブや免疫調節薬のサリが低い場合や、β 2 ミクログロブリンの値が高い場合ドマイドなどの治療薬も用いられ、自家末梢血幹細胞

は、経過が良くないと考えられている。International

移植を行わない場合はメルファランとプレドニゾロン

Staging System（ISS）による分類は表 1.3-1 の通りでにボルテゾミブの併用、行う場合にはボルテゾミブに

（1）
，
（2）

ある

デキサメタゾンの併用が行われることが多い（2）。

。
表 1.3-1

病期Ⅰ
病期Ⅱ
病期Ⅲ

ISS による病期の分類

血清β 2 ミクログロブリン＜ 3.5mg/L
血清アルブミン≧ 3.5g/dL
ⅠでもⅢでもないもの
血清β 2 ミクログロブリン≧ 5.5mg/L

参考・引用文献（1）矢野寛樹、飯田真介：「入門腫瘍内科学」II 各論
13 造血器 1 リンパ系腫瘍 B 多発性骨髄腫

p229-

232

編集

編集「入門腫瘍内科学」編集委員会

委員長

田村和夫

（2）小澤敬也、翁3） 治療ら ･･･」第 6 章

病期の分類を行ったうえで、治療せずに経過観察す
るか治療を行うかが決められる。一般的には病期の II（注 67） 骨は常に一部が壊され同時に形成されているが、この壊されることをいう

124

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.26 2019. March

篠原出版新社 （2009）

家国：「血液のがんといわれた
p130-142

株式会社保険同人社（2014）（3）杉本耕一：
「講義録
腫瘍

p168

（2009）

編集

腫瘍学」第 II 章造血器悪性高橋和久

Medical View 社

2｜がん研究・治療

が、X 線照射によって照射部位のがんは小さくなった

2.1 がん研究・治療の変遷にもかかわらず患者は転移したがんの増殖により死亡
し、結局のところ X 線治療は局所のがんには有効でがんはいつごろから出現したのだろうか？エジプトではミイラから骨肉腫が発見され、古代にガンが存在あるもののすでに転移したがんにはほとんど効果がな
いということが明らかになってきた。

（1）したといわれているが、同じエジプトで、紀元前2600 年頃、エジプトのインホテプによる乳房に存在す（2） 科学的知見の集積（2）。

紀元前 5 世紀のヒポクラテスの時代から 19 世紀のまた、ペルーでは 1000 年前のミイラから悪性腫瘍（が初めころまで、がんの原因は体液説で説明され、メん）が発見されたという報告がある（3）。紀元前 1715

ラ ン コ リ ー に つ い て の ク ラ ウ デ ィ ウ ス・ ガ レ ノ ス

年には発疹チフスが猛威を振るい、紀元前 12 世紀には（Claudius Galen）の学説が受け入れられていた（7）。

天然痘が流行し、がんは歴史の中から消えてしまうが1775 年にがんの発症に関して、パーシバル・ポット

約 2000 年後の紀元 440 年頃になってギリシャの歴史（Percivall Pott）により煙突の煤と陰嚢の扁平上皮が家ヘロドトスによってがん / 腫瘍の記述が復活したとんの関連性が発見されたが、これは環境因子ががん発るしこりについての記録があると報告されている。ところが、最近、南アフリカのスワー

生に関与していることを示した最初の報告である（4）。

トクランズ洞窟で発掘された約 170 万年前のヒトの骨また、ルドルフ・ウィルヒョウ（Rudolph Virchow）のマイクロ CT 画像から骨肉腫の存在が確認された。

は 1863 年にがん組織に白血球が浸潤していることを

がん発症は人類進化の歴史の中で極早い段階からヒト最初に報告し、炎症とがんの関連を指摘している（6）。

の体内にプログラムされていると報告されている（3）。

さらに、19 世紀の終わりから 20 世紀にかけて、多く

されている

（4）

の科学的な知見が集積していった。ブラジル人のヒラ（1） 手術と X 線

リオ・ジ・ゴーバイヤ（Hilario de Gouvea）は、1886

がん治療の歴史を振り返ってみると、1846 年に麻年にがんに罹患する可能性が親から子へ遺伝的に伝わ酔技術が確立され、1900 年ころまでには石炭酸によることを、網膜芽細胞腫の家系の調査で初めて報告しる消毒と、エーテルによる麻酔を使用することによている。それによると、父親が網膜芽細胞腫であった

り、がんを外科手術で切除することが盛んに実施され7 人の子供のうち 2 人が同じがんに罹患した（6）。しかるようになってきた 5）。たとえば、乳がんでは、脇のしながら、この原因が解明されるまでにはさらに 80

下のリンパ節をすべて取り除く手術によりがんを根治年ほど待たねばならなかった（1.2（2）項）。また、させようとする治療法が 1882 年にウイリアム・ハル

ペイトン・ラウス（Peyton Rous）はトリにがんを発ステッド（William Stewart Halsted）によりおこな生させるウイルス（ラウス肉腫ウイルス）を発見しわれたが、がんは必ずと言ってよいほど再発した。そ（1911 年）
、ある種のがんは感染によって発生するとの原因は、手術ではもはや取り除けない目に見えないいうことを提唱した（8）。一方、1915 年には日本人研

微小ながん転移が生じているためであった。ハルス究者の山極勝三郎と市川厚一はコールタールをウサギ

テッドの手術方法は 20 世紀の半ばまで、乳がんの最の耳に塗布することによって化学物質ががんを発生さ（6）、今日ではこせることを実験的に世界で初めて示したのである（9）のような手術は実施されておらず、乳がん患者は最小（1.2（2）項）。時代は少し進んで、1928 年、米国のゲ

限の乳がんの除去の後に放射線療法を受けるのが一般

ルギオス・パパニコロウ（George Papanicolaou）は適な治療法として採用されてきたが（5）的になってきている

膣の細胞を顕微鏡で観察することにより、将来子宮頸。

同じころ（1895 年）、ウイルヘルム・レントゲン

がんに罹患する可能性を予測できることに気がつい（Whilhelm Roentgen）により X 線が発見され、1898

た。この方法は、子宮頚管部の異常な細胞を検出する

年にはマリー（Marie）とピエール・キュリー（Pierre

ことによりがん（子宮頸部がん）の発生前にその部分

Curie）夫妻はラジウムを発見し、数年後にゴールドを手術により取り除くことでがんの発生を未然に防バーグ（S.W. Goldderg）らによってラジウムを用いぐことが可能になった現在のパップテストに発展し6）

たがんの治療が世界で初めて実施された 。ところている（10）。そして 1950 年ころ、喫煙と肺がんに関し

抗がん薬創製技術の系統化調査

125

て、エルンスト・ヴィンダー（Ernst Wynder）、エに大きな影響を与えた（6）。さらに、エールリッヒは、

バーツ・グラハム（Evarts Graham）、リチャード・

当時ドイツで盛んになっていた染色技術に用いられてドール（Richard Doll）はタバコの喫煙が肺がん発生いたアニリン化合物から梅毒の原因菌に特異的に結合（6）にとって重要な因子であることを報告している

する化合物サルバルサンを発見した。これらの化合物。

はエールリッヒにより「魔法の弾丸」（17）と呼ばれた（3） ホルモンとがんが、エールリッヒは細菌を標的とした研究から最終的

1896 年にジョージ・ビートソン（George Beatson）にはがんを標的にした研究にシフトして行き、がんには、卵巣を摘出することにより乳がんが消失すること効く化合物を動物モデルを用いて探索し、化学療法とを発見したが、この現象は一部の乳がんでは再現さ呼ばれる治療方法を初めて開始したのである。その中れるものの必ずしもすべての乳がんの治療法にはなりには初期のアルキル化薬と呼ばれる化合物も検討され

えなかった

（11）

。当時はその理由がよくわからなかったが、がんに効くようなものは得られなかった。

たが、エストロゲンが発見されたのはそれから 30 年

ナイトロジェンマスタードによって非ホジキンリン

ほど後の 1929 年、ドイツのアドルフ・ブーテナント

パ腫（non-Hodgkin Lymphoma）が治療されたのが第

（12）

と米国のエ

二次世界大戦のさなかで（1943 年）あったが、その

（13）

によってで

後米国のジョシア・グッドマン（Joshua L Goodman）

ある。そして、それからさらに 30 年ほど後の 1958 年とアルフレッド・ギルマン（Alfred Gilman）によりに米国のエルウッド・ジェンセン（Elwood Jensen）

ナイトロジェンマスタードに代表されるアルキル化薬

によってエストロゲン受容体が同定され、乳がんにはがホジキンリンパ腫（Hodgkin Lymphoma）、白血病

エストロゲン受容体が発現している乳がんと、していなどのがんの治療に使用された。その結果、これらの（Adolf Friedrich Johann Butenandt）

ドワード・ドイジー（Edward Doisy）

（14）

。し

化合物でがんを治療すると効果は認められ症状が軽減

かし、ビートソンが発見した卵巣摘出による乳がんのまたはほぼ消失したが、臨床的にコントロールされた消失にエストロゲンが関与しているか否かについては状態は短い期間しか得られなかった（18）。

ない乳がんが存在することが明らかにされた調べることができず、この現象の原因について明確な1947 年に、米国のシドニー・ファーバー（Sidney

答えを得ることができなかった。一方で、1960 年代

Farber）とアメリカン・サイアナミッド社のイエラに入るとエストロゲンと同様の作用を示す化合物が多プラガダ・スパラオ（Yellapragada Subbarao）、ハリ

数合成され、その中にエストロゲンの作用を抑える化

エット・キルティ（Harriett Kiltie）は代謝拮抗薬であ合物が含まれていた。それらの化合物を用いることにる葉酸類縁体のアミノプテリンを小児白血病治療に用より、ビートソンが発見した現象の謎の答えが得られ

いて、症状がほぼ消失し臨床的にコントロールされるたのである（3.7（1）項）。

状態を達成した。葉酸は細胞の DNA 合成に必要な物

ホルモンに応答して増殖するがんとして次に挙げら質で、がん細胞は特に葉酸依存性が高くその過程を葉れるのが前立腺がんである。1939 年に米国のチャール酸拮抗薬により阻害されるとがん細胞は死に至る。しズ・ハギンズ（Charles Huggins）は、前立腺がん患者

かしながらこの臨床的にコントロールされた状態も長の男性に女性ホルモンのエストロゲンを投与し男性ホ

くは続かず、白血病は再び悪化する結果になった（19）。

ルモンの作用を抑制することで、去勢した場合と同様

ほぼ同じころ、ペニシリンの発見により微生物の培

（15），
（16）

。

養ロ液から多様な抗菌薬のスクリーニングが行われてこの発見は、男性ホルモンの抑制による前立腺がんのいた。その中で、放線菌の産生する抗生物質の一つで治療の道を開いたというだけでなく化学物質でがんがあるアクチノマイシンに抗がん活性があることが米コントロールできることを示した点について大きな意

国のセルマン・ワックスマン（Selman A. Waksman）

味があり、この発見以降、ある種のがんにたいするホにより発見された。アクチノマイシンには数種類の類に前立腺がんが縮小することを明らかにした（6）

ルモン療法の潮流が形成された。

似化合物が存在するが、その中でアクチノマイシン
D（20）が全合成され、副作用は強かったものの X 線と

（4） 化学療法の始まりの併用により白血病以外の固形がんで初めて長期にわ

一 方、1909 年、 ポ ー ル・ エ ー ル リ ッ ヒ（Paul126

たって抗がん効果を示した（21）。

Ehrlich）はからだの免疫システムががんの発生を抑1953 年には米国のロイ・ハーツ（Roy Hertz）とミ制するという「Immune Surveillance」という概念をン・チュウ・リ（Min Chiu Li）により、絨毛がんと仮説として提唱し、その後の免疫によるがん治療研究

いう胎盤のがん患者に葉酸拮抗薬が投与され、症状は

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.26 2019. Marchほぼ消失し臨床的にコントロールされる状態が達成さビンクリスチン（vincristine）が 1960 年頃に発見された。それにもかかわらず彼らはさらに副作用の強いれ、vincristine、amethopterin、6-mercaptopurine、

メトトレキサートを患者に投与し続けたのである。一prednisone（それぞれの薬剤の頭文字から VAMP と剤でも副作用の強い薬を二重に投与することにより重呼ばれた）併用療法により、猛烈な副作用にもかか

篤な副作用が出現したが、その後がんは再発しないとわらず小児白血病の緩解率は 60% にも達し、1 年以いう画期的な成果が得られ、成人の固形がんが完治す

上生存する例も認められるようになった（29）。また成るという最初の例となったのである（26）。

人のがんであるホジキンリンパ腫でも同様に多剤併用療法（MOMP（30）：nitrogen mustard、vincristine、（5） 米 国 の 国 立 が ん 化 学 療 法 サ ー ビ ス セ ン タ ー

methotrexate、prednisone、MOPP （31）：nitrogen（Cancer Chemotherapy National Service

mustard、vincristine、procarbazine、prednisone）がCenter : CCNSC）

実施され、著しい効果を示した（30），（32）。こうして、

米 国 で は 1937 年 に 国 立 が ん 研 究 所 法 が ル ー ズ
ベ ル ト 大 統 領 によって署名され、国立がん研 究 所

1970 年ころまでには、進行性のホジキンリンパ腫は薬剤で治療可能ながんになっていった（33）。

（National Cancer Institute : NCI）が設立され（6）、が

しかしながら、外科療法と放射線療法のがんの治癒ん研究を国策として推進していくという体制が固まり率は 30% 程度で、いわゆる微小ながん転移による再（22）。1950 年代に入ると、米国では国立が発は防ぐことができない、という考え方が 1960 年代

ん研究所に国立がん化学療法サービスセンターが設立から一般的になってきた。その中で副作用を低減し抗

つつあった

（23）

。そ

がん効果を最大にするために、抗がん薬と当時実施

こでは百万もの化学物質がスクリーニグされたが、そされていた外科療法や放射線療法との併用療法、アの基礎となる薬の開発プロトコール、すなわち、統計ジュバント療法、が注目を集めるようになった。こ分析、臨床試験のデザインから臨床試験の実施方法まのころまでに局所の初期乳がん、大腸がんなどではでが検討され、抗がん薬の探索研究に大きな影響を及90% もの治癒率を示すようになったが、単独の治療

ぼした。そこで確立された考え方は現在においても有では大部分が再発することから、外科療法、放射線療

され、抗がん薬探索プログラムが開始された

（24）
，
（25）

用である

法に加えて化学療法の併用療法が検討されたのであ。

る。さらに、病期の進んだ進行がんでも同様に併用（6） 多剤併用療法とアジュバント療法

療法により微小な転移を抑えることによりがんの治

1950 年頃には、マウスの L1210（2.2 項）白血病シ癒が期待された（34）。当時の外科療法は広範囲の乳房

ステムを用いた薬剤のスクリーニングが頻繁に実施

切除や術後の X 線療法が主で、患者に大きな負担とされていたが、L1210 細胞は薬剤の探索に用いられなっていたが、その中で、米国の NCI のバーナード・

るだけでなく、急性白血病のモデルとして白血病治

フィッシャー（Bernard Fisher）とイタリア・ミラ

療のためのプロトコール開発にも重要な役割を果し

ノの国立がんセンターのギアーニ・ボナドナ（Gianni

た。L1210 細胞を移植されたマウスはたった 1 個のBonadonna）が共同で、外科療法と L-phenylalanine

白血病細胞で白血病を発症し死に至るということがmustard（L-PAM）化学療法との併用療法を確立する（27）、白血病治療の成否は治療開始時のことによりアジュバント化学療法の道を切り開き、著

白血病細胞数に依存するということがわかってきた。

しい成果を上げた（35）。1978 年にはシスプラチン、ビ

この知見から、白血病には多種類の抗がん薬を大量

ンクリスチン、ブレオマイシンの併用により転移性のに投与するという治療法が一つの治療薬を投与する

前立腺がんの治癒率が 10% から 60% までに高まり、という方法より優れた治療効果を示すであろうとい乳がん以外の固形がんでの治癒率の向上に貢献したのうことが米国のハワード・スキッパー（Howard E.

である（36）。

明らかになり（28）

Skippe）らによって明らかにされたのである。こ

れらの結果を受けて、エミル・フライ（Emil Frei）、（7） 新しい薬物評価方法

エ ミ ル・ フ ラ イ ラ イ ク（Emil Freireich） ら の NCI

米国では 1971 年に「がん対策法」が施行されて以研究者は 6- メルカプトプリンとメトトレキサート

来、がん戦争が宣言され（37）、1972 年にわずか 9 百万との併用により小児白血病、成人の急性白血病の治ドルの予算が 1980 年には 112 百万ドルまで増加し、

（6）

療に成功し

、多剤併用療法の発展に結びつくこと

がん化学療法に対して大きな影響を与えた。予算のになった。そして、植物アルカロイドの一つである

大部分は「がんの治療」を目的としたものに限局さ抗がん薬創製技術の系統化調査

127

れ、併用療法の検討など大型の臨床試験が実行されてパク質はキナーゼ（kinase；リン酸化酵素）と名付けいた。その中で、薬剤のスクリーニングも強化され、られた（43）。キナーゼによってリン酸化されたタンパ

1975 年には L1210 モデルに代わって、新たにヌード

ク質は次々と細胞内の別のタンパク質をリン酸化する

マウス（2.2 項）にヒトのがん細胞を移植したモデルことにより、シグナル伝達のカスケードが拡大し、細が使用されるようになった。その結果、従来の方法に胞の分裂、分化など様々な反応を引き起こす。では、比べスクリーニングの効率は劣るものの、新しいタキ

ラウス肉腫ウイルスはなぜ、どのように、src を持つサン類の抗がん薬が発見された。

ようになったのだろうか？
1970 年代のなかごろから、この src 遺伝子の起源（8） がん遺伝子とがん抑制遺伝子の発見に 関 す る 研 究 が 始 ま り、1976 年 に J マ イ ケ ル・ ビ

米国のピーター・ノーウェル（Peter Nowell）とショップ（J. Michael Bishop）とハロルド・ヴァーマ

デヴィッド・ハンガーフォード（David Hungerford）

ス（Harold E. Varmus）はウイルスの src 遺伝子と似は 1960 年に慢性骨髄性白血病患者の染色体に異常なた遺伝子が様々な種の正常な細胞に存在することをド染色体が存在することを発見した（38）。この染色体異ミニク・ステーリン（Dominique Stehelin）と共に突常はフィラデルフィア染色体と呼ばれ、慢性骨髄性白き止めた。つまり、正常なトリ細胞の DNA にトリ肉血病（CLL）患者の 95% に認められた。その後、1973

腫ウイルスの src と関連のある遺伝子が含まれている

年に、ジャネット・ローリー（Janet Rowley）によっことを発見したのである（44）。このことがヒトがん遺てこの異常な形をした染色体は、染色体の一部が切断

伝子の発見につながり、正常な細胞に存在するがん遺された後にその切れ端に融合することによって生じる

伝子のプロトタイプは原がん遺伝子（proto-oncogene）

ことが明らかにされた（39）（3.9（4）項）。がんに染色と呼ばれるようになった。ところが、当時米国のロッ体異常があることは 19 世紀の終わりから 20 世紀の初クフェラー大学にいた花房秀三郎はトリ肉腫ウイルス

めのころから知られていたが、ローリーによってはじの src は正常細胞の src とはわずかに、しかし、決定

めて、がんの異常は不規則なものではなくて、ある種的な違いがあることを明らかにした。トリ肉腫ウイルのがんでは決まった変異（異常）が存在している、とスの src は変異を持ち、キナーゼ活性が異常に更新し、いうことが明らかになったのである。

正常の src と比較するとタンパク質リン酸化能が大きラウスによるラウス肉腫ウイルスがとりにがんを発く増加していることを発見したのである（45）。つまり、生させることはすでに述べたが、このラウス肉腫ウイウイルスは、がん細胞に存在する、タンパク質のリン

ルスは RNA ウイルスであり、当時どのようにしてウイ

酸化能が異常に亢進した変異 src 遺伝子を自分自身にルスが増殖していくのかが大きな謎であった。この謎は取り込み、他の正常細胞に感染することによりそれら

1970 年に、RNA から DNA が合成されることを米国のの正常細胞を異常に増殖するがん細胞へと変化させ、

ハワード・テミン（Howard Martin Temin）およびテがんを発生させることが明らかになったのである。

ミンの配下の日本人のポストドクターの水谷哲とデビッ

ヴァーマスとビッショップはレトロウイルスのがん遺ド・ボルチモア（David Baltimore）が各々独立して逆伝子が正常細胞に由来することを発見した功績により

（40），
（41）

転写酵素を発見することで解明された。それま1989 年にノーベル生理学・医学賞を受賞した。このでに信じられていた DNA → RNA →タンパク質、とヴァーマスとビッショップの原がん遺伝子の発見は、いうセントラルドグマに反して、ウイルス RNA からウイルスがなぜがんを発生させるのかを説明している

DNA が合成され、その DNA は宿主の DNA に組みだけでなく、タバコがなぜがんを発生させるのか、あ込まれウイルス自らの増殖に利用されていたわけである種の化学物質がなぜがんを発生させるのか、放射線る。しかしながら、テミンとボルティモアは逆転写酵

がなぜがんを発生させるのか、を説明している。つま素を発見したが、ラウス肉腫ウイルスががんを発生さり、正常細胞の中に存在する原がん遺伝子が、これらせる原因の解明にまでは至らなかった。のちに、そのの要因によって傷つき、変異を起こすことによって活原因遺伝子として src（sarcoma）が変異ラウス腫瘍

性化され、がんを発生させるということが分かったのウイルスの研究から解明され、src を持たないラウスである。

腫瘍ウイルスは細胞増殖を引き起こさないことが明ら
（42）

かにされた

128

実際のがん細胞から変異・活性化したがん遺伝子が。さらに、1977 年、レイ・エリクソン

取得されたのは 1982 年であった。米国のロバート・ワ（Ray Erikson）はこの src が他のタンパク質をリン酸

インバーグ（Robert Weinberg）、マイケル・ウィグラー

化する活性があることを発見し、この活性を担うタン（Michael Weigler）、マリアノ・バルバシッド（Mariano

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.26 2019. MarchBarbacid）らは独立して正常なヒト細胞をがん細胞へ薬剤のスクリーニングシステムが確立されてきた。そ変化させる遺伝子、RAS、を発見した（46），（47），（48）。正常

れらは、科学の発達、とりわけ、がん遺伝子、がん抑な細胞では、RAS タンパク質の機能は厳密に制御され制遺伝子、シグナル伝達経路の研究成果など基礎的なているが、がん細胞では変異のため正常な制御機構から生物学の発展によるところが大きい（50），（51），（52）。この逸脱し細胞の分裂を引き起こすシグナルを絶えず送り続

様な背景のもとでキナーゼ阻害薬の開発が盛んにおけ、細胞に異常な増殖を引き起こすことが明らかになっこなわれ、BCR-ABL チロシンキナーゼの阻害薬（3.9た。また、1984 年にラットの neu という新しいがん遺（4）項）は慢性骨髄性白血病（Chronic Myelogenous

伝子が発見され、ヒトの neu 遺伝子は HER2 と呼ばれ、Leukemia:   CML）の治療薬として登場し、劇的な成乳がんの約 20% で高発現し、HER2 陽性乳がんは増殖果を上げ（53），（54）、分子標的薬という概念の構築に大が激しく、予後が悪いことで知られている（3.9（2）項）。

きく貢献した。さらにヒトゲノム配列の解明はがんの同じころ、子宮頸がんの多くで認められるヒトパピロー

多様性についての理解を深め、免疫学の進歩はがん

マウイルス 16 型と 18 型の DNA が同定され、ウイルス

免疫について新たな知見を提供し、新しい抗がん薬

感染と子宮頸がんとの関連性が明らかになった（6）。

（3.10 項）の発見につながっている。

がん遺伝子が取得された次には、がん抑制遺伝子である Rb 遺伝子が 1986 年にタデウス・ドライジャ

参考・引用文献（Thaddeus Dryja）とワインバーグ研究室のスティー（1）ピエール・ダルモン：「癌の歴史」第 1 章

ブ・フレンド（Steve Friend）により正常細胞から

p29

株式会社新評論 （1997）

単離され、網膜芽細胞腫の細胞の Rb 遺伝子は二つと（2）Mukherjee S:“The Emperor of All Maladies:も（父方由来、母方由来）不活性化されていることがA Biography of Cancer” The Part I, p40,（49）

明らかになった。クヌッドソンがかつて提唱した

2 ヒット説（1.2（2）項）を立証する遺伝子が取得され、これにより、RAS と Rb というがん遺伝子とがんSCRIBNER New York, NY 10020（2010）（3）ナショナル ジオグラフィック ニュース 2016 年 7月 29 日付

抑制遺伝子がともに明らかにされ、ヴァーマスとビッ（4）Mukherjee S:“The Emperor of All Maladies:

ショップが発見したがん遺伝子とは細胞の遺伝子が活

A Biography of Cancer” The Part I, p41,

性化したものであるという理論と、がん抑制遺伝子は

SCRIBNER New York, NY 10020（2010）

両方の染色体で不活性化されるとがん発生の可能性が（5）Evolution of Cancer Treatments: Surgery |高まるという説は、がんに関して一般的にあてはまる

American Cancer Society https://www.cancer.

ということが明らかになった。

org/cancer/cancer-basics/history-of-cancer/

ヒトのがんで変異している遺伝子で最も一般的に認cancer-treatment-surgery.html（2018.9.30 検索）

められる p53 遺伝子は 1979 年に発見され、その後が（6）Milestones in Cancer Research and Discovery -ん抑制遺伝子としての機能が明らかになった（6）。P53

National Cancer Instituteタンパク質は細胞分裂の制御に関係するタンパク質で

gov/research/progress/250-years-milestones

がんの増殖を抑制する機能を持つ。

（2018.9.30 検索）

https://www.cancer.

（7）Mukherjee S :“The Emperor of All Maladies:（9） 培養技術の進歩と創薬標的を絞った薬剤スクリーニング

A Biography of Cancer” The Part I, p48,
SCRIBNER New York, NY 10020（2010）

1990 年代に入ると、がん細胞の培養技術が向上し、（8）Rous P :“A Transmiaaible Avian Neoplasm

培養されたがん細胞を用いた薬剤のスクリーニングが（Sarcoma of the Common Fowl）”J Exp Med

頻繁に用いられるようになり、さらに分子レベルでの

12, 696-705（1910）

研究技術の発展にともなって、それまでに行われていた、ランダムに化合物をスクリーニングするという手法から、創薬の標的を定めてスクリーニングを行うと（9）小高健：「世界で初めて人工発癌に成功」近創史 No.4, p16-25（2007）（10）温川恭至，清野透 :「ヒトパピローマウイルス

いう方向性が確立されてきた。例えば、細胞の中に存による発がんの分子機構 ウイルス」第 58 巻 , 第在するキナーゼを標的として、その機能を阻害する薬

2 号 , p141-154（2008）

剤、あるいは、がん細胞の表面に存在する種々の受容（11）Beatson GT :“On the Treatment of Inoperable

体の機能を阻害する薬剤、など、ある仮説に基づいたCases of Carcinoma of the Mamma: Suggestions

抗がん薬創製技術の系統化調査

129for a New Method of Treatment, with（26）M.C.Li et al. :“Therapy of choriocarcinoma andIllustrative Cases”Trans Med Chir Soc Edinb

related trophoblastic tumors with folic acid and15, 153-179（1896）

purine antagonists”N Engl J Med 259, 66（1958）（12）h t t p s : / / w w w . n o b e l p r i z e . o r g / p r i z e s /（27）Furth J, Kahn MC : “The transmission ofchemistry/1939/butenandt/biographical/

leukemia of mice with a single cell” Am J

（2018.9.30 検索）

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Pinkel D :“Actinomycin D in childhood cancer;（34）Canellos GP et al. : “Cyclical combinationa preliminary report”Pediatrics 23, 342（1959）

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inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in

226, 1209–1211（1970）

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Martin GS :“The hunting of the Src”Nat Rev
Mol Cell Biol 2, 467-475（2001）（43）Brugge JS, Erikson RL :“Identification of aand acute lymphoblastic leukemia with thePhiladelphia chromosome”N Engl J Med 344,
1038–1042（2001）

transformation-specific antigen induced byan avian sarcoma virus”Nature 269, 346–348（1977）（44）Stehelin D et al. : “DNA related to the

2.2 抗がん薬開発技術

transforming gene（s）of avian sarcoma viruses

近年の分子生物学、遺伝子工学の発展はがんや医療is present in normal avian DNA”Nature 260,分野だけでなく、幅広く生物学の分野で利用されてい170-173（1976）

るが、この項では抗がん薬の開発に用いられる技術に（45）Takeya T, Hanafusa H “Structure:and sequence

ついて取り上げてみた。

of the cellular gene homologous to the RSV src
gene and the mechanism for generating the（1） マウス L1210

transforming virus”Cell 32, 881-890（1983）

自 然 発 生 す る 動 物 の が ん は 1900 年 代 の 初 め こ ろ（46）S h i h C , W e i n b e r g R A : “ I s o l a t i o n o f aより抗がん薬のスクリーニングに長く用いられてきtransforming sequence from a human bladder

た（1）。1920 年代には近交系のマウスが開発され、incarcinoma cell line”Cell 29, 161-169（1982）

vivo でマウスのがんを移植し、維持することが可能（47）Goldfarb M et al. :“Isolation and preliminaryになり、様々なマウスがん移植モデルが開発されてきcharacterization of a human transforming geneた（2）。1940 年代に、米国ではがんを薬物で治療できfrom T24 bladder carcinoma”Nature 296, 404-

るかもしれないという機運が高まり（2.1 項）、議会を409（1982）

中心に抗がん薬の探索研究に注目が集まった。当時は（48）Pulciani S et al. :“Oncogenes in human tumor

マウス肉腫 SA-180 を用いた化合物のスクリーニング

cell lines: molecular cloning of a transformingが行われていたが、さらに効率の良い化合物スクリー

gene from human bladder carcinoma cells”

ニング方法が求められていた。マウス白血病モデルとProc Natl Acad Sci U S A 79, 2845–2849（1982）

なる L1210（図 2.2-1）は 1949 年に開発され（3）、増殖（49）Friend SH et al. :“A human DNA segmentの速い白血病細胞であることから、多くの抗がん薬のwith properties of the gene that predisposes to

スクリーニングに用いられてきた。1955 年に米国議会

retinoblastoma and osteosarcoma”Nature 323,

が NCI に新たな抗がん薬探索の使命を与え（Cancer

643-646（1986）

Chemotherapy National Service Center（CCNSC））（50）Fischinger P, DeVita VT :“Perceptions andそれ以降 1975 年ころまでに、L1210 スクリーニグモデ

opportunities in oncogene research”Cancer Res

ルを用いて、ヒト白血病や悪性リンパ腫の治療薬が開44, 4693–4696（1984）発された。初期の化合物スクリーニングでは L1210、（51）
DeVita VT :“The governance of science at

SA-180、などが用いられたが、その後、P388 白血病

the National Cancer Institute: a perspective

細胞や、B16 悪性黒色腫細胞、ルイス肺がん（Lewisof misperceptions”Cancer Res 43, 3969–3973

lung carcinoma : LLC）などを用いたスクリーニング（1983）

へと移り変わっていった（4）。L1210 は均一な細胞で、（52）
DeVita VT :“On special initiatives, critics and

増殖速度も速く薬剤のスクリーニングには適していた

抗がん薬創製技術の系統化調査

131

が、ヒト固形がんは不均一（heterogeneous）で、その（3） ヒトがん細胞株によるスクリーニング

増殖はゆっくりしており、L1210 を用いて探索された

1990 年代になると、米国 NCI では 60 種類のヒト

化合物の多くは白血病や悪性リンパ腫には効果を示し

がん細胞株を用いた化合物スクリーニングシステムが（5）構築された。白血病細胞から、非小細胞肺がん、大腸たものの、多くのヒト固形がんでは効果が低かった。

がん、悪性黒色腫、子宮がん、腎がん、乳がんなど様々
ながん細胞パネルを用いた化合物スクリーニングシス
テムを用いて化合物をスクリーニングし、効果を示した化合物の作用機序の予測まで可能になってきた（7）。
（4） ハイブリドーマ（Hybridoma）
図 2.2-1

モ ノ ク ロ ー ナ ル 抗 体 を 産 生 す る ハ イ ブ リ ドー マ

L1210 白血病細胞（注 68）

は 1975 年 に、 ケ ラ ー（Kohler） と ミ ル ス テ ィ ン（Milstein）によって確立された画期的な方法であっ（2） ヌードマウス

た（8）。それ以前は、ポリクローナル抗体が一般に使1970 年代後半になると、ヌードマウス（図 2.2-2）

用されていたが、ポリクローナル抗体を作成するにはを用いたヒトがんの移植モデルが抗がん薬の評価に多数の動物を抗原で免疫し血清を取得せねばならず、用いられるようになってきた。ヌードマウスはマウ

また抗体産生細胞の単離、不死化も不可能であった。

ス染色体 11 番に存在する nu 遺伝子（Foxn1nu）に本方法では（図 2.2-3）、まず、マウスを抗原で免疫し変異のあるマウスで、1962 年にイギリスのグラスた後、脾臓細胞を単離して、ミエローマ細胞（がん細ゴーで発見された。このマウスは胸腺を欠損してい胞の一種）と細胞融合を行わせ、融合細胞が目的とするために成熟した T 細胞を形成することができず、る抗体を産生しているか否かを調べ、産生細胞を単離

同種、異種の移植片を拒絶することができない。こする。この産生細胞は無限に増殖する性質を保持しての性質を用いて、1969 年に初めてヒトのがん移植

おり、ハイブリドーマ法が開発されたことによって、（6）。

高純度でかつ抗原の単一の部位（エピトープ）に特異

1975 年には L1210 によるスクリーニングから、ヒト性を持つ抗体が大量に入手できるようになった。その片を保持したヒトがん移植モデルが作製された（注 69）

移植片（Xenograft）

結果、例えば、がん細胞をだけを攻撃する単一の（モ移植モデルが作製され、初期の化合物スクリーニン

ノクローナル）抗体を手に入れることが可能になり、グに用いられるようになってきた。それまでのスク

医薬品開発への道が開かれた。

がんを移植した一連の異種リーニングでは年間 4 万化合物のスクリーニングが可能であったが、本モデルではコストと評価方法が複雑だったため 1 万化合物 / 年の効率まで低下してしまったが、新しいリード化合物が取得され、その中でタキサン類が発見された。

図 2.2-2

ヌードマウス（注 70）
図 2.2-3（注 68） 東北大加齢研医用細胞資源センター http://www2.
idac.tohoku.ac.jp/dep/ccr/alphabet.html（2019.01.04 検索）より（注 69） マウスにとってヒトは異種（注 70） Photographer: Armin Kübelbeck, CC-BY-SA, Wikimedia Commons
https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Nacktmaus_01.jpg（2019.01.05 検索）より

132

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.26 2019. March

ハイブリドーマの作製方法（注 71）（ 注 71） 出 典：「 東 京 大 学 生 命 科 学 教 育 用 画 像 集 」,「 東 京大 学 生 命 科 学 高 度 化 部 門 」,「LS-EDI UT」,「CSLS UT」,
「LS.KOMEX UT」 等 URL： http://csls-db.c.u-tokyo.ac.jp/（2018.09.27 検索）

（5） 分子標的スクリーニング
分子生物学の発展により、がんの原因究明のための研究が進展し、1990 年代ころからそれまでのがん細胞の増殖や遺伝子の複製や転写ミスの増加やアポトー
シス（1.2（2）項）の回避などに結び付き、最終的にはがんの発生へと結びつく（11）。

胞の増殖抑制に焦点を当てた網羅的な化合物スクリー

近年、核酸シークエンサー技術の進展により個々

ニングから、がんの増殖にとって必要な分子に創薬ののがん細胞の遺伝情報が多数集積できるようになっ

標的を定めた化合物の探索（分子標的スクリーニンてきた。特に、一細胞を用いた DNA シークエンス、グ）が行われ始めた。そのために活躍した手法が、ケRNA シークエンス、さらにはタンパク質解析などで、ミカルゲノミクス（chemical genomics）と RNA 干渉

様々な技術開発がなされ（12）、それにより、個々の細（RNA interfierance）による創薬標的探索である。例胞の遺伝子やタンパク質の変異、発現量などの大量のえば、がんの増殖に関係しそうなある遺伝子・タンパ

データが得られている。また、一細胞を用いて得られク質に注目した場合、その遺伝子の機能を RNA 干渉にたデータを、コンピューターを用いた解析にかけるこより阻害し、がん増殖に関する影響を観察することで、とで定量的にデータを扱うことが可能になり、データ

抗がん薬の標的としての可能性を探ることが可能になの解釈も可能になりつつある。その結果、がんの多様る。また、そのタンパク質に結合する化合物を取得し、性、がんの進化、そして最終的には治療への適用の可その中から、望ましい薬効（がん細胞の増殖抑制）を能性が開きつつある（13）。これらの新しい技術は示す化合物を抽出することで、創薬標的タンパク質・①一細胞を単離する技術、遺伝子と化合物に関する情報を得ることができる。

②単離された細胞から核酸を抽出し、増幅する技術、

我々の体の中にがんが発生してから、臨床でがんと③ゲノム蛋白質のプロファイリング、診断されるまでには、個々のがんによって、様々な変などで代表される。たとえば、マイクロ流路を用異が生じている。それらの変異について大きく分類しいた一細胞の分離技術、高能率の定量 PCR（qPCR）、てみると次のようなカテゴリーに分類される（9）。

質量分析器を基本としたプロテオミクス解析とその①細胞分裂過程制御の異常

データ解析技術はがん細胞やがん幹細胞の変化の過程②がん抑制遺伝子の機能喪失を解析するのに有用な手段になりつつある。

③アポトーシスの喪失④無制限な細胞増殖能の獲得

参考・引用文献⑤宿主の血管新生活性化（1）Griswold DP Jr, Harrison SD Jr“Tumor models⑥正常組織への浸潤能の獲得

in drug development”Cancer Metastasis Rev⑦宿主免疫機能の抑制

10, 255–261（1991）⑧ DNA 修復能の異常（2）Zubrod CG “Historic milestone in curative

これらにかかわる分子またはその過程ががんの発生

chemotherapy”Semin Oncol 6, 490–505（1979）に重要な役割を果たしており、抗がん薬探索・開発研（3）Law LW et al.“Observations on the effect of a

究の創薬の標的として重要と考えらえる。

folic-acid antagonist on transplantable lymphoidleukemias in mice”J Natl Cancer Inst 10, 179–（6） がんゲノム研究

192（1949）

遺伝子の研究は言うまでもなくがんに限ったことで（4）Carter S. “Anticancer drug development

はなく、その歴史は、1860 年のメンデルの法則の発progress: a comparison of approaches in the

見、1910 年のモーガンによる遺伝子は染色体に存在

United States, the Soviet Union, Japan, andするという発見、1944 年のアベリーによる遺伝子はWestern Europe”Natl Cancer Inst Monogr 40,

DNA により運ばれることの発見、など多くの発見、

31–42（1974）

発明に支えられている。1990 年にはヒトゲノムプロ（5）The cancer handbook / editor in chief, Malcolm R.

ジェクト（Human Genome Project: HGP）が開始さ

Alison -2nd ed. John Wiley & Sons Ltd, 67, 928（2007）

れ、2003 年にはヒトゲノムのほぼ完全な配列解析が（6）Rygaard J, Povlsen CO“Heterotransplantation

（10）

達成された

。

ゲノムは一般的には忠実にかつ正確に複製されるが、先天的な変異、環境の影響や複製時のエラーなどの蓄積やドライバー遺伝子（1.2（2）項）の変異は細of a human malignant tumour to "Nude" mice”
Acta Pathol Microbiol Scand 77, 758-60（1969）（7） 米 国 NCI

https://dtp.cancer.gov/discovery_

development/nci-60/（2018.9.21 検索）

抗がん薬創製技術の系統化調査

133

（8）Kohler G, Milstein C“Continuous cultures of
fused cells secreting antibody of predefined
specificity”Nature 256, 495–497（1975）（9）Hanahan D, Robert AW,“The Hallmarks ofCancer”Cell 100, 57-70（2000）（10）
International Human Genome Sequencing
Consortium. “Finishing the euchromaticsequence of the human genome”Nature 431,
931-945（2004）（11）V o g e l s t e i n B e t a l . : “ C a n c e r g e n o m e

図 2.3-1 免疫グロブリン G（Immunoglobulin G: IgG）の構造（注 72）

landscapes”Science 339, 1546-1558（2013）（12）de Vargas Roditi L, Claassen M :“Computational

L 鎖と H 鎖の半分ほどから構成される Fab ドメイ

and experimental single cell biology techniques

ンは抗原結合領域を形成し Fab ドメインはそれぞれ

for the definition of cell type heterogeneity,

抗原と結合する相補性決定領域（Complementarity

interplay and intracellular dynamics” Curr

Determining Domain: CDR） を 含 む 可 変 領 域（VL、Opin Biotechnol 34, 9-15（2015）

VH）と、定常領域（CL、CH1）に分けられる。抗体の（13）Dalerba P et al. : “Single-cell dissection of

可変領域以外の Fab 領域と Fc 領域は変化の少ない領

transcriptional heterogeneity in human colon域で、定常領域（C 領域：図 2.3-1 のグレー部分））とtumors”Nat Biotechnol 29, 1120-1127（2011）呼ばれる。免疫グロブリンは IgG、IgA、IgM、IgD、IgE の 5 種類のクラス（アイソタイプ）に分類され分泌型の IgA は二量体で、IgM は五量体である。異な

2.3 抗体医薬るアイソタイプの抗体は H 鎖の定常領域 CH2、CH3 で構成される Fc ドメインにより機能が決定される（4）。

抗体を用いたがんの治療は 1980 年代以降多く実施されてきたが、第一世代のマウスのモノクローナル（2） 抗体のネーミング

抗体の効果は限られていた。このモノクローナル抗世界保健機関（World Health Organization: WHO）

体を投与された患者ではヒト抗マウス抗体（HAA、の International Nonproprietary Names に よ る 抗 体

Human Antimouse Antibody）が誘導され、治療のの命名法は、抗体の由来、特異性、修飾によって規定ために投与されたマウスモノクローナル抗体は拒絶さされている。さらに、抗体の標的となる疾患、例えれてしまい複数回投与することが不可能となり、治療

ば、がんなら［-t（u）-］、抗体の由来の種、例えば、効果は限定的であった（1）。その後、これらの欠点をマウス抗体ならば［-o-］、キメラ抗体ならば［-xi-］、

回避したキメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体などが開ヒト化抗体ならば［-zu-］、ヒト抗体ならば［-u-］、が発され、抗体によるがん治療に大きく貢献してきてい用いられ、免疫グロブリンの可変領域を含む場合は、る。抗体は様々な抗原に反応して白血球の一種であ［-mab-］、を含む語が用いられる（5）。

る B 細胞から産生される。ハイブリドーマ作製技術
が 1975 年に Kohler と Milstein によって創製され（2）（3） 臨床で用いられている抗体（2.2 項）、単一の抗原認識部位を持つ抗体を大量に作抗体開発技術の進歩によりがん分野では 32 件の抗製することが可能になった結果、その後の遺伝子組み

体が FDA または EMA の承認を得ている（2017 年現換え技術の進歩とともに臨床で使用される様々な抗体

在）（表 2.3-1）。

医薬品が開発されている（3）

これらの抗体はヒト - マウスのキメラ抗体（6）、マウ。

スの抗原結合部位を持つ CDR 領域をヒト IgG に融合（1） 抗体の構造させたヒト化抗体（7）、さらにヒトハイブリドーマや、抗体の構造の代表例として免疫グロブリン G（IgG）の構造を図 2.3-1 に示したが、同一の二本の重鎖（Hヒトの抗体を産生するマウスから作製される（8）完全ヒト抗体（9），（10）などである（図 2.3-2）。

鎖）と軽鎖（L 鎖）から構成され、それぞれの重鎖は二本の S-S 結合で結ばれている。

134

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.26 2019. March（注 72） 著者作成

表 2.3-1

EMA および FDA によりがん治療のために承認されたモノクローナル抗体（2017）

抗がん薬創製技術の系統化調査

135

表 2.3-1 EMA および FDA によりがん治療のために承認されたモノクローナル抗体（2017）

わゆる分子標的薬に分類され、リツキシマブは血液がんの CHOP 療法の併用薬として用いられ、高い奏効率を示し、悪性リンパ腫治療の治療体系を変えた薬剤の一つと言われている（4）。また、トラスツズマブは上皮増殖因子（epidermal growth factor:EGF）受容体（図 2.3-3）ファミリーの一つである HER2 受容体に作用し、HER2 から細胞内へのシグナル伝達を阻害する薬剤で、HER2 過剰発現の乳がんの治療に用いられている（4）。本薬は HER2 抗原の発現に基づく個別
図 2.3-2 マウス抗体、キメラ抗体、
ヒト化抗体、完全ヒト抗体（注 73）

化医療が実現された最初の分子標的治療薬になった。

（4） 抗体医薬品の特徴
図 2.3-1 に示されたように、抗体の可変領域のアミノ酸配列の多様性によって抗体は多くの抗原に高い親和性を持って結合することができる。抗体自体はもと
もとヒトの体内に存在することから、高い安全性が期待でき、さらに抗体の Fc 領域はその受容体を介して様々な組織、細胞に結合し効果を発揮する。またその特徴から血中の半減期が長く、長時間にわたる薬効が期待できる、など様々な特徴を持つことから、製造コ

図 2.3-3

EGF と EGF 受容体（注 74）

ストが低分子医薬品と比較して高価であること、動物

ベバシズマブは血管新生を促進する血管内皮増殖因を用いた薬効試験が実施しずらい、などの欠点はある子（vascular endothelial growth factor:VGEF）に対

ものの、現在では多くの製薬企業、ベンチャー企業がする抗体で、がん組織への血管新生を阻害すること

開発に参入している。2016 年の世界の大型医薬品のにより栄養補給を阻害し抗がん作用を示す薬剤であ（11）

売上ランキングの 10 以内に抗体医薬品は 6 品目る。進行した直腸・結腸がん、非小細胞肺がん、卵巣

はいっており、そのうちがん関連の抗体医薬品は、リ

がん、再発乳がん、などに対して承認されている（4）。

ツキシマブ（商品名：リツキサン）、ベバシズマブ（商また近年、免疫チェックポイント阻害薬（3.10 項）が

品名：アバスチン）、トラスツズマブ（商品名：ハー

がんの治療に目覚ましい効果を上げている。詳細につセプチン）の 3 種類である。これらの抗体医薬品はいいては、第 3 章の各論で述べるが、がんによる宿主の免疫機能抑制を解除する機能を保持し、抗腫瘍効果を発揮する。また、改良型抗体医薬品として細胞傷害活（注 73） 著者作成

136

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.26 2019. March

性を示す薬剤をがん特異的抗体に結合させることで副Rosenberg’s Cancer Principles and Practice

作用の軽減と抗がん作用の増強を狙った抗体が開発中

of Oncology 10th Edition, Chapter 29, p300-307,

で、がん細胞に特異的に薬剤をターゲッティングする

2015, Wolters Kluwer Health

ことができる。さらに 2 種類の抗原結合部位へ同時に結合させることで、がんへのターゲッティングと T
細胞への結合能を保持した Bi-specific T-cell engager（注 75）（BiTE）抗体も開発されている。

（5）WHO

http://www.who.int/medicines/

services/inn/en/（2018.9.26 検索）（6）Morrison S et al. :  “Chimeric human antibody
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human antibody with those from a mouse”（2）Köhler G, Milstein C.:“Continuous cultures of
fused cells secreting antibody of predefined
specificity”Nature 256, 495-497（1975）（3）ACTIP Monoclonal Antibodies Approved

Nature 321, 522–525（1986）（8）Kudo T et al. :“A simple and improved method
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by the EMA and FDA for Therapeutic Use（9）Lonberg N et al. ：“Antigen-specific human（status 2017）http://www.actip.org/products/

antibodies from mice comprising four distinct

monoclonal-antibodies-approved-by-the-ema-and-genetic modifications” Nature 368, 856–859

fda-for-therapeutic-use/（2018.9.26 検索）（4）Borghaei H et al. : DeVita, Hellman and（注 74） EGF（赤色）が結合すると受容体（水色）はもう一つの同じ受容体（青色）と結合して二量体を形成し、細胞質側にあるキナーゼ領域から細胞内にシグナルが伝達される© 日本蛋白質構造データバンク（PDBj）licensed under CC 表
示 4.0 国際 https://pdbj.org/mom/126 を元に著者作成（注 75） 非ホジキンリンパ腫の CD19 を標的にした Blinatumomabなど（1994）（10）
Green LL et al. : “Antigen-specific humanmonoclonal antibodies from mice engineered
with human Ig heavy and light chain YACs”
Nat Genet 7, 13–21（1994）（11）World Pharmaceutical Sales Ranking 2016
Release_ KEN Pharma Brain 2017/07

抗がん薬創製技術の系統化調査

137

3｜各論（抗がん薬）
3.1 がんの薬物療法

し、がん細胞の増殖を抑制する 6- メルカプトプリンや、細胞内でリン酸化を受け、DNA ポリメラーゼを阻害し、あるいは誤って DNA 鎖に取り込まれ不完全（1） 抗がん薬の分類

な DNA 鎖を合成することでがん細胞の増殖を抑制す

まず、抗がん薬はどのようにがんに作用するか、に基づいて大きく分類し

1）2）

その概略についてまとめた。

に重要な働きをしているが、メトトレキサートは核酸合成に必要な活性葉酸を産生させるジヒドロ葉酸還・アルキル化薬
抗がん薬が登場したのは 20 世紀の半ばころからで、

元酵素（DHFR）の 働きを阻止し、チミジル酸合成

アルキル化薬は第二次世界大戦中にイタリアで猛毒な及びプリン合成系を阻害して、細胞増殖を抑制する。

毒ガスであるイペリットを浴びた兵士の血中の白血球

一方、がん細胞内に 取り込まれたフルオロウラシが消失したことから、研究が開始され、イペリットかル（5-fluorouracil:5-FU）は修飾を受け F-deoxy UMP

ら派生した水溶性の高いナイトロジェンマスタードの（FdUMP）に変わり FdUMP は deoxy UMP（dUMP）

白血病治療薬への可能性が調べられ、悪性リンパ腫やと拮抗してチミジル酸の合成を抑制しその結果 DNA

白血病の治療に使用されるようになったのである。その合成を阻害し、がん細胞の増殖を抑える。

の後、抗がん効果を持つ化合物の探索が盛んにおこな・天然物由来物質

われ、様々な化合物が発見された。それらの多くは、植物アルカロイドとは窒素を含む塩基でニコチンやがん細胞の DNA をアルキル化することにより DNA

カフェインなどヒトや動物に毒性や生理・薬理作用をの複製を阻害し、がん細胞の分裂・増殖を抑制する。

示す天然物の総称である。過去に研究・開発されてき・抗がん性抗生物質

た抗がん薬は約 1/3 が天然物由来で、植物はその重要

抗生物質は微生物が産生する二次代謝産物で、1928

な供給源になっている。臨床で使用されている植物ア

年のペニシリンの発見、1942 年の実用化以降、抗菌

ルカロイドは細胞が分裂するときに形成される微小剤として培養菌由来の化学物質の探索研究が行われ管の重合を阻害するビンカアルカロイド（ニチニチソ。このウから抽出されるアルカロイドでビンクリスチンな抗生物質の中にはがん細胞を死滅させる作用を持つもど）、同じく微小管の重合を促進し脱重合を阻害するのがあり、抗がん性抗生物質と呼ばれる。我が国におタキサン（イチイ属の植物から抽出される天然物）誘

ける抗がん性抗生物質の開発研究は梅沢浜夫によって導体、DNA の高次構造を変換する酵素であるトポイ発見されたザルコマイシンをはじめとして、1950 年

ソメラーゼを阻害するカンプトテシン（カンレンボク～1960 年代以降様々な報告がある（4）。代表的なものから抽出される天然物）誘導体などがある。

を挙げると、1955 年に奏藤樹により発見されたマイ

・白金製剤

（3）

様々な細菌感染症の治療に用いられている

トマイシン C、1966 年に梅沢浜夫により発見された重金属である白金を含む抗がん薬で、白金製剤は偶ブレオマイシン、また、海外で発見された薬剤として

然から細胞増殖抑制作用があることが発見された。そは 1967 年にイタリアで発見されたドキソルビシンやの一つであるシスプラチンはがん細胞の DNA と架橋

DNA の複製、RNA 合成に携わるポリメラーゼを阻を形成することで DNA 合成を阻害し、その結果がん

害し、がん細胞の増殖抑制作用をもつアクチノマイシ

細胞は分裂が抑制され、死滅する。白金製剤は固形がン D などが知られている。これらは一般にがん細胞んの治療成績に大きく貢献しており、胃がん、肺がん、の DNA の複製を阻害する。

大腸がんなどの治療に用いられており、がんの摘出手・代謝拮抗薬術の術前術後補助療法にも用いられている。また、新代謝拮抗薬は核酸の塩基（プリン・ピリミジン）と138るシタラビンなどがある。葉酸は DNA 前駆体の合成

しい抗がん薬の併用療法を検討する際の第一候補にも構造が類似した化合物で、それらの合成過程で働くなっている。

酵素を阻害するもの、あるいは 2 種類のプリン、ピ・ホルモン療法薬

リミジン塩基のかわりに DNA 分子に取り込まれるある種のがん細胞はホルモン依存的に増殖が活性化

ことにより DNA、RNA の合成を阻害するものなどされ、体内の女性ホルモンの作用を阻害する抗エストがある。増殖の盛んながん細胞のプリン合成を阻害

ロジェン薬であるタモキシフェンはエストロジェンが

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.26 2019. Marchその受容体に結合することを阻害することでがん細胞者では、EGF 受容体のキナーゼを阻害することで、の増殖を抑制する。女性ホルモンであるエストロゲン受容体から細胞の核へ至る刺激伝達経路を遮断するこは閉経の前と後では作られ方が異なり、閉経前には卵とでがん細胞の増殖を抑制する薬が開発されている。

巣でつくられ、閉経後には副腎皮質から産生される男

分子標的とはがん細胞の増殖に関係する生体内の分子性ホルモンからアロマターゼという酵素により作られを標的として、その作用を阻害することでがん細胞増る。アロマターゼ阻害薬であるレトロゾールなどは副殖を抑制することから命名された。

腎皮質由来のアンドロジェンからエストロジェンが生・免疫チェックポイント阻害薬

成されることを阻害し、閉経後の乳がんの治療に用いられる。

一方、がんの免疫療法は従来から種々試みられてきたが、最近、がん細胞が体内の免疫系を抑制すること

また、男性ホルモンであるテストステロンや閉経前で免疫細胞の一種であるキラーT 細胞の攻撃を逃れ、の女性ホルモンであるエストロゲンは性腺刺激ホルモ

増殖することが明らかになってきた。がん細胞はキンの作用により作られることから、リュープロレリン

ラーT 細胞の免疫抑制分子（PD-1）と結合しキラーT

は下垂体の LH-RH 受容体にアゴニストとして働き、細胞を無力化するが、ニボルマブは PD-1 と結合し、その受容体をダウンレギュレーションさせることによ

このステップを阻害しがん細胞を排除する抗体医薬とり下垂体からの性腺刺激ホルモンの産生・放出を低下して開発された。

させ、男性ホルモンであるテストステロンの分泌を抑制し、男性ホルモン依存性の前立腺がんの増殖を抑え

参考・引用文献る。本アナログは同時に女性ホルモンのエストロジェ（1）中村

ン分泌も抑制することから、閉経前乳がんの治療にも用いられる。
・生物学的応答調節薬

腫瘍薬

一基：「最新薬理学」第 9 版第 17 章抗悪性

（2）塚越

広川書店

茂：
「抗がん剤開発の軌跡」第 1 章抗がん剤開発の歴史生 物 学 的 応 答 調 節 薬（Biological response

10）

modifiers:BRMs）は宿主のがんに対する免疫応答性（3）草間p540 （2013）

p11-25

先端医学社

1998（平成健：「技術の系統化調査報告書」3 抗生物を増強するもので、いわゆるがんの免疫療法として質・抗菌薬創製技術の系統化調査

様々な試みがなされ、これまでの研究で多くの化合物

物館

国立科学博

2018（平成 30）

が取り上げられてきたが、その中でインターロイキン（4）塚越 茂：
「抗がん剤開発の軌跡」第 3 章各種抗が2（interleukin2）、インターフェロン（interferon）なん剤の特徴 p71-81 先端医学社 1998（平成 10）

どは抗がん効果が確認され、我が国などで承認を得ている。インターフェロンは細胞が産生するサイトカイ（2） 薬剤耐性機構

ンの一種で、抗がん作用以外にも抗ウイルス作用ながんの薬物による治療では、いずれ必ず薬に対してどがあることで知られている。詳細な作用メカニズム

耐性のがんが生じてくることが以前より認識されていはよく解明されていないが、免疫系に作用し、マクロた。この耐性は、細菌に対する抗生物質治療におけるファージ、Natural Killer（NK）細胞などを活性化す

耐性獲得メカニズムと同様のメカニズム、つまり、薬ることで、抗腫瘍効果を示す。

の治療によりその治療の前から存在する突然変異株の・分子標的治療薬

選択的な増殖で説明できると考えられている。臨床で従来の抗がん薬はがん細胞だけでなく正常な細胞に検出される 1cm3 のがんには、がん細胞が 109 個存在も作用し、それが大きな副作用として治療の障害にし、耐性がん細胞が 100 万個に 1 個出現すると考えるなってきた。近年、がん細胞の増殖などにかかわってと、薬剤耐性細胞の出現は必ず起こることであり避けいる分子に照準を絞り、それらの分子の機能を阻害すられない。がん細胞をある化学療法で治療する場合、ることによりがん細胞に特異的に作用する薬が開発さ

例えば 3 つの薬剤を併用するとその耐性がん細胞のれてきている。これらの薬は大きく分けて、がん細胞出現確率は 106 × 106 × 106 ＝ 1018 分の 1 となり、生の表面に存在する分子を標的にした抗体医薬とがん細き残った耐性がん細胞が出現する確率はかなり低くな胞の増殖にかかわる分子の機能を阻害する薬に分類さる。このような考えのもとに 1970 年代には化学療法れる。前者ではがん細胞の増殖因子である Epidermalの多剤併用量が実施され、小児の急性リンパ性白血病

Growth Factor（EGF）の受容体に結合して、細胞増や、進行した非ホジキンリンパ腫の治療では高い治癒殖シグナル伝達を阻害する薬が開発された。また、後率が得られた（1）。

抗がん薬創製技術の系統化調査

139造血系のがん治療とは対照的に、固形がんの場合は、（3） 抗がん薬の市場

多剤併用療法によっても満足な治療成績が得られてい抗がん薬の売上規模はどのくらいあるのだろうか？

ない。その原因としていくつかが挙げられるが、抗がIQVIA の調査によると、2017 年の全世界の医療用医

（2）

として、

薬品市場は $1.135（trillion）といわれている（1）。そ①抗がん薬を細胞外へくみ出す細胞膜の排出ポンプのの内、米国の市場規模は $466.6（billion）、ヨーロッ

ん薬の治療に対する抵抗性獲得のメカニズム

パ（EU）の市場規模は＄154.4billion で（1）、我が国の存在②抗がん薬を分解する酵素の誘導と抗がん薬の分解と解毒作用の獲得

市場規模は約 10.5 兆円である（2）。その中で、抗腫瘍剤の市場は第 1 位で約 1.1 兆円、第 2 位が糖尿病治療③プロドラッグが体内で活性をもった抗がん薬に変換されなくなること

剤で約 5500 億円、第 3 位がレニン - アンジオテンシ
ン系作用薬（高血圧治療薬）で約 4400 億円、第 4 位④薬物にたいする親和性の高い結合の回避、変異したが抗血栓生薬で約 4400 億円、となっている（2）。全世

標的タンパク質を発現するがん細胞の出現、例え界では、がんの治療薬と支持療法の市場は 2017 年にば、イマチニブに対してその標的である BCR-ABL$133（billion）となっている（3）。

タンパク質が変化して薬が結合しにくくなるようながん細胞の出現個別の医薬品売上（2016 年）を見ると、全世界で売上第 1 位は抗リウマチ薬のアダリムマブ（商品名：⑤薬物の標的経路をバイパスするタンパク質の活性ヒュミラ）の $16（billion）でがん分野では第 4 位に化、標的が阻害されてもシグナルが伝達される場合、リツキシマブ（商品名：リツキサン）が $7.4（billion）

例えば、EGFR 阻害薬に対する RAS 遺伝子の活性化

入っている。売上上位 10 品目までにがん関係の治療⑥がん細胞のアポトーシス誘導作用を弱めるような変異薬はリツキシマブも含めて 4 製品が入っている（表⑦がん細胞の薬にさらされる場所からの逃避、例え

3.1-1）（4）。

ば、がん細胞が脳内に逃避すると抗がん薬は血液 -また、我が国における抗がん薬の売上を見ると（表脳関門によって脳内に入ることができないためその

3.1-2）、通算売上順位 100 位までに 17 品目入ってお部位で増殖する

り、その内、9 品目が分子標的薬で、免疫チェックポ⑧膵がんなどにおいて間質形成が生じ、薬物が血中か
らがん細胞へ届きにくくなること

イント阻害薬も含まれている（5）。また、この中にはがんの骨転移による骨吸収を抑えるデノスマブも含まなどが挙げられる。

れている。

参考・引用文献（1）ワインバーグ：「がんの生物学」 原著第 2 版 第 16章がんの合理的な治療 p811-812 2017（平成 28）（2）坂井 隆之：「化学療法薬からのがん細胞のサバイバ
ルメカニズム」 日薬理誌 127 巻

p342-347 （2006）

表 3.1-1

140

国立科学博物館技術の系統化調査報告（注 76） 株式会社メディサーチ http://www.medisearch.co.jp/
doukou_worldrank.html （2018.11.06 検索）を元に著者作成

医薬品売上トップ 10（全世界：2016）（注 76）

Vol.26 2019. March表 3.1-2

医療用医薬品（抗がん薬） 国内売上高（2017）（注 77）

参考・引用文献（1）Global drug spending was $1.135 trillion in

3.2 アルキル化薬

2017, says IQVIA, March 14, 2018, http://
pharmaceuticalcommerce.com/business-and-（1） ナイトロジェンマスタード ‐ N ‐ オキシド

finance/global-drug-spending-was-1-135-trillionin-2017-says-iqvia/（2018.11.27 検索）（2）IQVIA 医 薬 品 市 場 統 計 https://www.iqvia.
com/ja-jp/locations/japan/thought-leadership/
topline-market-data（2018.11.27 検索）（3）Global oncology market to reach $200bn by

図 3.2-1

ナイトロジェンマスタード ‐ N ‐ オキシド
構造式（注 78）2022: Iqvia report 29-May-2018 By Melissa
Fassbender https://www.outsourcing-pharma.

第一次世界大戦で毒ガスとして使用されたマス

com/Article/2018/05/29/Global-oncology-

タードガスの硫黄を窒素に変換し合成されたナイト

market-to-reach-200bn-by-2022-Iqvia-report

ロジェンマスタードは 3.1 項で述べたように、第二次（2018.11.27 検索）

世界大戦時の兵士への副作用の解明から考案された（4）株 式 会 社

http://www.

抗がん薬で、白血病治療などに用いられたが、毒性

medisearch.co.jp/doukou_worldrank.html

が大変に強いものであった。この毒性を軽減する目（2018.11.06 検索）

的で、石館守三、吉田富三らはナイトロジェンマス（5）株 式 会 社

メ デ ィ サ ー チ

クイック

https://answers.ten-navi.

com/pharmanews/14378/（2018.11.06 検索）

タードの塩酸塩を炭酸水素ナトリウム水溶液に溶かし、過酸化水素で酸化することによりナイトロジェ
ンマスタード N- オキシド（商品名：ナイトロミン）を合成した（図 3.2-1）。

（注 77） 株式会社 クイック https://answers.ten-navi.com/
pharmanews/14378/（2018.11.06 検索）を元に著者作成
一般名のグレー網掛けは第 3 章各論で取り上げた（ 注 78） 出 典： 厚 生 労 働 省 職 場 の 安 全 サ イ ト http://
anzeninfo.mhlw.go.jp/anzen/gmsds/0902.html （2018.12.11 検索）より

抗がん薬創製技術の系統化調査

141細胞分裂を阻害すると考えられる。慢性リンパ性⽩⾎病，慢性骨髄性⽩⾎病，悪性リンパ腫（ホジキン病，
リンパ⾁腫，細網⾁腫），胃癌，肺癌，睾丸腫瘍などに用いられた（2）。
参考・引用文献（1）ナイトロミン添付文書（2）Yoshida T :“A memorandum of experiences instudies on chemotherapy of cancer with HN2
図 3.2-2

吉田肉腫（注 79）

N-oxide”Acta Unio Int Contra Cancrum 13, 413416（1957）

ナイトロジェンマスタード N- オキシドは動物実験（3）Yoshida T :“Studies on chemotherapy of cancer

で、ラット腫瘍の吉田肉腫（図 3.2-2）、AH13 肝がん、

using ascites tumors of animals”Acta Unio Int

マウス腫瘍のエールリッヒ Carcinoma、Sarcoma180

Contra Cancrum 11, 260-273（1955）などに対して抗腫瘍活性を示し、毒性はナイトロジェ
（1）
，
（2）

ンマスタードより軽減された。ナイトロジェン（4）菅野晴夫 :「日本の科学者

吉田富三年記念」がん化学療法の曙 p35-55

マスタード N- オキシドの塩酸塩は、吉富製薬株式会

川知之社（当時、現在の田辺三菱製薬株式会社）により抗悪（2003）

樋野興雄

生誕 100
編者

北株メディカルトリビューン社

性腫瘍剤として販売されたが、その後ドイツで開発されたシクロフォスファミド（商品名：エンドキサン）に市場を奪われ、現在は市販されていない。
ナイトロジェンマスタード N- オキシドはがん細胞の分裂中間期に作用し、巨細胞を形成させがん細胞の（ 注 79） 国 立 研 究 開 発 法 人 医 薬 基 盤・ 健 康・ 栄 養 研 究 所
http://cellbank.nibiohn.go.jp/legacy/information/history/
takaoka/tpict/rat04.htm （2015.10.12 検索）高岡聡子博士提供（注 80） 福島県教育委員会 http://www.gimu.fks.ed.jp/shidou/
jiten/cgi-bin/index.cgi?sheet=detail&name=%A4%E8%A4%B
7%A4%C0%A4%C8%A4%DF%A4%BE%A4%A6&area=%C0%
F5%C0%EE%C4%AE&hen=jn （2018.10.12 検索）より

吉田富三
ナイトロジェンマスタード -N= オキシド（ナイトロミン）はわが国で開発された誘導体で、我が国の抗がん薬の第 1 号であった。この背景には、吉田富三が確立した吉田肉腫（図 3.2-2）が薬剤スクリーニングで重要な役割を果たした。当時、吉田は佐々木研究所に所属しており、その上司である佐々木隆興からオルトアミ
ドアゾトルオールを用いた発がん研究をまかされた。吉田はオルトアミドアゾト
ルオールをラットに長期間食べさせると、ラット肝臓ガンが発生することを発見し（1934 年）、世界で最初に化学物質を経口投与することにより、がんを形成させるのに成功した。さらに、1943 年、肝がんを砕いてラットの腹腔に注入したと
図 3.2-3ころ腹水腫瘍が形成され、のちに、吉田肉腫と呼ばれる複数系統のがんが樹立さ吉田富三（注 80）

れ、それらは、性質がそれぞれことなることから、がんには個性があることが明になった。吉田肉腫の発見は、その後、化学発がんの過程の解析、がんの生化学（3）

的研究へと発展した。この系を用いて、抗がん剤の探索が開始され、化合物 47 種のうち、7 化合物が、がん細胞を殺すことができたが、ごくわずかな細胞が残り、1 化合物ではがん細胞を全て死滅させることはできなかった（1949 年）と報告されている。その後、1952 年に石館守三（当時、東京大学）はナイトロジェ
ンマスタードの毒性を軽減した化合物を合成し、吉田らと共同研究することによりナイトロミンが発見され、吉田肉腫を用いた薬剤スクリーニング方法が確立された（1956 年）（4）。

142

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.26 2019. March（2） シクロフォスファミド

図 3.2-4

表 3.2-1

シクロファスファミドの臨床成績

シクロフォスファミド構造式（注 81）

図 3.2-5 注射用エンドキサン（シクロフォスファミド）100mg（注 82）

シクロフォスファミド（図 3.2-4）はナイトロジェ
ンマスタードの毒性を低減させ、がん選択制を向上させる目的で、1958 年、ドイツでアーノルド（ArnoldH）らにより合成された（1）。本薬はプロドラグで、invitro では細胞毒性を示さず、がん細胞の中では活性化されず肝臓の薬物代謝酵素 P-450 によって代謝されて活性化される。生体内で活性化されたのちがん細胞の DNA 合成を阻害し、細胞分裂 G2 期に作用して M 期への移行を遅延させることで抗がん作用を発揮する（2）。アルキル化剤の中ではシクロフォスファ

参考・引用文献

ミド（商品名：エンドキサン）の使用実績は大き（1）Arnold H et al. ：“Chemotherapeutic action of a

く、プロドラッグ化がその要因と思われる。マウス

cyclic nitrogen mustard phosphamide ester（Bのエールリッヒ肉腫（Ehrlich Carcinoma）、ラット

518-ASTA）in experimental tumours of the rat”の吉田肉腫、などに対してがん増殖抑制効果を示し、Nature 181, 931（1958）

マウス L1210、ラット腹水肝がん AH13 などで宿主を延命させる効果が認められた

（3）
，
（4）
，
（5）

（2）H u a n g Z e t a l . ：“ R o l e o f h u m a n l i v e r。臨床ではmicrosomal CYP3A4 and CYP2B6 in catalyzing

多発性骨髄腫、悪性リンパ腫、神経腫瘍、などに対N-dechloroethylation of cyclophosphamide and（6）

して表 3.2-1 のような成績が報告されている。

ifosfamide” Biochem Pharmacol 59, 961-972（2000）（3）B o d d y A V e t a l . ：“ M e t a b o l i s m a n dpharmacokinetics of oxazaphosphorines”Clin
Pharmacokinet 38, 291-304（2000）（4）Bagley CM et al. ：“Clinical Pharmacology of
Cyclophosphamides”Cancer Res 33, 226-233（注 81） PMDA http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/4211401
D1033_1_17/ （2018.06.07 検索）より（注 82） 本製剤写真は医療関係者向けの資料であり最新情報の確認が必要 塩野義製薬株式会社 https://www.shionogi.co.jp/
med/zaikei/drug_a/g0l2sg0000007dve.html （2018.06.07 検索）より（1973）（5）注射用エンドキサン 100mg/ 注射用エンドキサン
500mg インタビューフォーム（6）エンドキサン添付文書

抗がん薬創製技術の系統化調査

143

を阻害し、また、細胞内でフリーラジカルを生成して3.3 抗がん性抗生物質

DNA 鎖を切断し複製を阻害することにより抗がん活性を示すと考えられ、がん細胞の細胞周期のなかで、（1） マイトマイシン

DNA 合成前期（G1 期）後半から DNA 合成期（S 期）前半にある細胞は特に高い感受性を示した（5），（6）。
臨床においても、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、胃がん、結腸・直腸がん、肺がん、膵がん、肝がん、子宮頸がん、子宮体がん、乳がんなど、幅広い抗がん効果があることが報告されている（7）。国内 49 施設で行われた 2,680 例のマイトマイシン C の臨床成績は、有図 3.3-1

マイトマイシン構造式（注 83）

効率 39.1%（1,049/2,680）であった（（医薬品再評価資料、
1982 年）。マイトマイシン C 単独使用例の有効率は 39.4%（488/1,239）で、がん種別には表 3.3-1 のとおりである。
表 3.3-1

図 3.3-2

マイトマイシン C の臨床成績

マイトマイシン注用 2mg（注 84）

マイトマイシン（図 3.3-1）は 1955 年、北里研究所の秦藤樹らにより放線菌 Streptomyces caespitosusの培養ロ液から発見された抗がん性抗生物質で、A、B、C などの一連の化合物群である（1）。赤紫色のマ
イトマイシンは強い抗菌作用と細胞毒性を示したが、様々な実験動物のがんに対して抗がん作用を示し、安定性が高く最も強い抗がん作用を示す物質としてマイ

ま た、 他 治 療 と の 併 用 例 の 有 効 率 は 38.9%

トマイシン C が協和発酵工業株式会社（当時、現在（561/1,441）であった。なお、マイトマイシン C の注の協発酵キリン株式会社）の若木重敏らにより単離さ

入経路別の有効率は静脈内投与例 35.8%（867/2,419）
、

（2）

れた

。協和発酵工業株式会社は 1956 年、抗がん薬

マイトマイシン C を分離精製し工業化に成功した。
マウス、ラットの動物モデルでは幅広いがんに対動脈内投与例 66.5%（129/194）、膀胱内注入等の局所注入例 79.1%（53/67）で、白血球の減少、血小板の減少、悪心嘔吐などの副作用が報告されている（8）。

して優れた抗がん効果が認められ、マイトマイシン

今までに、数多くのマイトマイシン誘導体が合成さC を 1mg から 2mg を腹腔内に投与することにより、れ、その活性が調べられたが、マイトマイシン C より

エールリッヒ肉腫（Ehrlich carcinoma） サルコーマ

優れた抗がん活性を示す誘導体は発見されていない。

（Sarcoma）180、P388 白血病細胞、吉田肉腫等に対して強い抗腫瘍効果が認められた（3），（4）。抗がん薬の多参考・引用文献

くは細胞分裂が盛んで、増殖速度の速い細胞に働き、（1）Hata T et al. ：“Mitomycin, a new antibiotic from

細胞が分裂する際には DNA の合成を必要とする。マ

Streptomyces. I.”J Antibiotics Ser A 9, 141（1956）

イトマイシン C は、細胞内で還元され、その還元体（2）Wakaki S et al. :“Isolation of new fractions ofが DNA のグアニンに結合することにより DNA 合成

antitumor mitomycins”Antibiot Chemother（注 83） PMDA http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/423140
0D1031_1_11/ （2018.05.31 検索）より（注 84） 本製剤写真は医療関係者向けの資料であり最新情報の確認が必要 出展：協和発酵キリン株式会社ホームページ https://www.kksmile.com/druginfo/table/detail/559/all/#photo（2015.05.31 検索）より

144

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.26 2019. March（Northfield）8, 228（1958）（3）Sugiura K :“Studies in a tumor spectrum. VIII.
The effect of mitomycin C on the growth ofa variety of mouse, rat, and hamster tumors”
Cancer Res 4, 438（1959）

（4）Kanamori H et al. ：“Studies on antitumor

ペ ニ シ リ ン の 発 見 以 降、1943 年 に ワ ッ ク ス マ ン

activity of mitomycin”J Antibiotics 10, 120（1957）（Waksman）が放線菌の培養ロ液からストレプトマイ（5）Iyer VN et al. ：“A MOLECULAR MECHANISM

シンを発見し、第二次世界大戦を経て抗生物質は大きOF MITOMYCIN ACTION: LINKING OF

く発展したことから、1951 年に梅沢浜夫（国立予防衛COMPLEMENTARY DNA STRANDS” Proc

生研究所）は新たに抗がん性抗生物質の研究に着手し、Natl Acad Sci U S A 50, 355（1963）

1966 年、Streptomyces Verticillus からブレオマイシ（6）Ohara H et al. ：“Lethal effect of mitomycin-C on
cultured mammalian cells”GANN 63, 317（1972）（7）マイトマイシン注用 2mg マイトマイシン注用ン（図 3.3-3）を発見した。臨床ではブレオマイシンは扁平上皮癌に有効であることが明らかになった（1）。
in vitro では HeLaS3 細胞、エールリッヒ腹水肝が10mg インタビューフォームん、吉田肉腫細胞などで、DNA 合成阻害、タンパク（8）マイトマイシン C 添付文書

質合成阻害を示し、in vivo では犬のリンパ腫に対して効果を示しがんが消失した（2），（3），（4）。ブレオマイシ（2） ブレオマイシン

ンの作用機序は、細胞中で鉄等に結合することで活性酸素を発生させ、がん細胞の DNA 合成阻害、DNA
鎖切断作用を示すと考えられている（2），（3），（4）。
国内臨床試験では表 3.3-2 の通りの成績が得られている（6）。海外において、小児悪性リンパ腫などに対して、併用化学療法が実施されており、その有効率は、
89.9%（161/179）であった（5）。副作用としては、骨髄抑制はほとんど生じず、吐き気や嘔吐も比較的軽い
一方で、間質性肺炎、肺線維症、などが起きやすく重篤な副作用として報告されている（6）。
表 3.3-2

図 3.3-3

図 3.3-4

ブレオマイシンの国内臨床試験成績

ブレオマイシン構造式（注 85）

ブレオ（ブレオマイシン）注射用 5mg（注 86）（注 85） PMDA http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/4234400
D4032_1_08/ （2018.07.26 検索）より（注 86） 本製剤写真は医療関係者向けの資料であり最新情報の確認が必要 日本化薬株式会社 https://mink.nipponkayaku.
co.jp /product/?action_product_detail=true&sid=blei（2018.07.26 検索）より

抗がん薬創製技術の系統化調査

145

梅沢浜夫
微生物の培養ロ液中に抗菌物質が存在することはペニシリンの発見により、第二次世界大戦以前から注目を集めていたが、戦中、梅沢はペニシリンの単離に成功し、その後、1955 年には放線菌 Streptomyces
kanamyceticus から当時課題となっていた耐性ブドウ球菌、耐性グラム陰性菌、耐性結核菌等に効果を発揮し有効なカナマイシンを発見した。カナマイシンの収益を元に 1958 年に（財）微生物研究会が設立され、1962 年に微生物研究所へと発展している。
一方、1951 年頃には、ペニシリン、ストレプトマイシン、クロラムフェニコール、クロルオキシテトラサ
イクリンなどが発見されており、結核にはまだ不十分であったが細菌による病気は治るようになっていた。
当時の微生物学者は細菌より小さいウイルスの治療薬の探索を試みており、梅沢も細胞のなかで増える日本
脳炎ウイルスの増殖を抑制する薬の研究に着手していた。しかしウイルスの増殖を抑制する物質を見つけるのは難しく細胞の増殖を抑えることでウイルスの増殖を抑える物質がしばしば見つかっていたことから、梅沢は吉田肉腫を用いてがん細胞の増殖を抑制する物質の研究に着手した（7）。
米国では、1945 年ころからマスタードガスから発展したナイトロジェンマスタードが白血病治療に使われており、このころまでには研究はさらに発展していた（2.1 項）。1953 年頃に梅沢がザルコマイシンを発見し報告すると米国のメルク社の研究者が梅沢を訪問している（8）。米国の製薬企業も抗生物質の中から抗がん薬を探す研究に注目していたわけである。
1956 年には抗がん薬として毒性の低いフレオマイシンが発見されたが、腎毒性のため開発は中止され、その後、1966 年に腎毒性の少ないブレオマイシンが発見された。この物質は東京国立第一病院の市川篤二により扁平上皮がんに強い治療効果があることが明らかにされた（9）。その後、リンパ腫に対する効果が観察され、ホジキンリンパ腫の 80% 以上がブレオマイシンの注射で縮小し、その注射量は扁平上皮がんに対する注射量よりも少ないことが明らかになった。ブレオマイシンの構造は 1978 年に決定され、その後ブレオマイシンの作用メカニズ
ムが明らかになり、それによると、ブレオマイシンは DNA との反応後分解されず、酸素を活性化して DNA を破壊する。昭和 41 年に最初の論文が投稿されてから 12 年も苦労した研究であった、と梅沢は記している（10）。

参考・引用文献（8）梅沢浜夫：「抗生物質をもとめて」第 3 章

1） 梅沢浜夫、滝田智久：「ブレオマイシンの科学と生物学的作用」、化学と生物、11、354-368、1973（2）Kunimoto T, et al. :“Modes of action of phleomycin,
bleomycin and formycin on HeLa S3 cells insynchronized culture”J Antibiotics 20, 277-281（1967）（3）Suzuki H et al. :“Mechanism of action of bleomycin.
Studies with the growing culture of bacterial andtumor cells”J Antibiotics 21, 379-386（1968）（4）Ishizuka M et al. :“Activity and toxicity of
bleomycin”J Antibiotics 20, 15（1967）（5）Weiner M.A et al. : “Randomized study ofintensive MOPP-ABVD with or without low-dose
total-nodal radiation therapy in the treatment ofstages IIB, IIIA2, IIIB, and IV Hodgkin's disease
in pediatric patients.: a Pediatric Oncology
Group study”J Clin Oncol 15, 2769-2779（1997）（6）ブレオマイシン添付文書（7）梅沢浜夫：「抗生物質をもとめて」第 3 章
文芸春秋社

146

1987（昭和 62）

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.26 2019. March

p85

文芸春秋社

1987（昭和 62）（9）梅沢浜夫：「抗生物質をもとめて」第 3 章
文芸春秋社

p99

1987（昭和 62）

（10）
梅沢浜夫：
「抗生物質をもとめて」第 3 章
文芸春秋社

p91

1987（昭和 62）

p103

カーである血中の絨毛性ゴナドトロピン量はゼロには

3.4 代謝拮抗薬

ならなかった （注 89）ことから、リーらは、患者の体内にがん細胞がまだ残っているに違いないと考え、重大（1） メトトレキサート

な副作用が予想される程の大量の薬剤を患者に与え続けた。その結果、血中の絨毛性ゴナドトロピンは消失
し、最終的に何か月もの期間、がんの再発は抑えられるという驚くべき結果が得られた（4）。このことから、薬によるがんの治療においては、がんの肉眼所見が消図 3.4-1 メトトレキサート構造式（注 87）
アミノプテリンは N-CH3 が N-H

えたのちも長期にわたって大量に薬を与えればがんが治癒する、という後の抗がん薬によるがん治療における重要な知見が得られ、メトトレキサートによる絨毛
がん治療は成人のがんが完治した最初の例となったのである。
白血病細胞やがん細胞では細胞の分裂に必要な核酸合成が亢進しており、メトトレキサートは核酸合成に必須の酵素である dihydrofolate reductase（DHFR）の活性を抑制し、還元型葉酸を枯渇させることによりがん細胞の増殖を抑制する（3）。国内で実施された臨床試験では奏効率が 36.1% と報告されている（5）。な

図 3.4-2 注射用メトトレキセート（注 88）（メトトレキサート）5mg

お、メトトレキサートは今日、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、絨毛がんの治療に用いられるが（3）、合わせて、自己免疫疾患の重要な治

葉酸は悪性の貧血治療薬として 1940 年頃に発見さ療薬として使用されている。

れたが、当時小児白血病の治療に関心を持っていた米国のシドニー・ファーバー（Sidney Farber）は、葉

参考・引用文献

酸を治療に用いたところ小児白血病は治癒するどころ（1）Farber S :“Some observations on the effect（1）

か逆に悪化するという結果を招いた。そこで、葉

of folicacid antagonists on acute leukemia and酸が白血病を悪化させるなら葉酸の作用をブロックすother forms ofincurable cancer”Blood 4, 160–

る化合物が白血病治療に効果があるかもしれないと考167（1949）

え、米国アメリカン・サイアナミッド社のレダリー研（2）Farber S et al. : “Temporary remissions in

究所で合成された葉酸拮抗薬（アミノプテリン）を用

acute leukemia in children produced byfolic

いて小児白血病患者に投与したところ、白血病細胞

acid antagonist, 4-aminopteroyl-glutamic acid（2）は消失し、しばらく治療効果が得られた。その後、（aminopterin）”  N Engl J Med 238, 787–793（1948）

葉酸拮抗薬は種々合成され、その中でメトトレキサー（3）メトトレキサートインタビューフォーム

ト（図 3.4-1）がより優れた効果を示すことが明らか（4）L I M C , H E R T Z R , B E R G E N S T A L D M :

（3）

になった

。

一方、米国のミン・チュー・リー（Min Chiu Li）“Therapy of choriocarcinoma and related
trophoblastic tumors with folic acid and purineとロイ・ハーツ（Roy Hertz）らは絨毛がん（胎盤のantagonists”N Engl J Med 259, 66-74（1958）

がん）の患者に対してメトトレキサートを使用したと（5）野村 雍夫ほか：「原発進行・再発乳癌に対する

ころ、がんがほとんど消失するという劇的な成果がCyclophosphamide, Methotrexate, 5-fluorouracil

得られた（4）。ところが、がんが産生するバイオマー（CMF）併用療法の臨床的検討」癌と化学療法（注 87） PMDA http://www.info.pmda.go.jp/go/interview/2/671450_4222400A1036_2_1F （2018.07.26 検索）より（注 88） 本製剤写真は医療関係者向けの資料であり最新情報の確認が必要 ファイザー株式会社 https://pfizerpro.jp/cs/
sv/pfizerpro/di/Page/1259675500449/1259672459385#det_c（2018.07.26 検索）より

21, p1949-1956（1994）（注 89） ゴナドトロピンの値がゼロにならないということはがんが残っていることを示しており、実際、そのような患者はがんが再発した抗がん薬創製技術の系統化調査

147

（2） フルオロウラシル

的に抗がん効果が高まることが示され、転移性の大腸がんの治療や初期の大腸がんのアジュバント療法に用いられている（3）。1982 年の医薬品再評価資料における国内での臨床成績の概要によると、胃がん、肝がん、結腸・直腸がん、乳がん、水がん、子宮がん、卵巣が図 3.4-3フルオロウラシル構造式（注 90）

ん、食道がん、肺がん、頭頚部がんで有効であると報告されている（1）。
フルオロウラシルが長年使用されている理由は、効果の増強や有害反応の軽減をはかることができるようになってきたからであり、さらにプロドラッグ化する
ことにより飲み薬として利用可能になり副作用も低減できるようになったことがあげられる（2）。

図 3.4-4

5-FU（フルオロウラシル）注 250mg（注 91）

フルオロウラシル（図 3.4-3）はロバート・ダシン
スキー（Robert Duschinsky）らにより 1956 年に合参考・引用文献（1）5-Fu インタビューフォーム（2）塚越茂：「抗がん剤開発の軌跡」第 3 章

p58

先端医学社 （1998）

成 さ れ、1957 年 に チ ャ ー ル ス・ ハ イ デ ル ベ ル ガ ー（3）Grem JL : “5-Fluorouracil: forty-plus and still（Charles Heidelberger）らにより抗がん活性がある

ticking. A review of its preclinical and clinical

ことが示されたピリミジン（注 92）

類縁体で、がん細胞

development”Invest New Drugs 18, 299–313（2000）

は正常細胞より感受性が高いという予測のもとに創製（3） S-1（Tegafur・Gimeracil・Oteracil potassium）

された（1）。
フルオロウラシルは米国国立がん研究所（NCI）抗
がんスクリーニングモデルの L1210 白血病細胞、P388
白血病細胞、B16 メラノーマ、Colon38 などの固形腫
瘍で抗がん活性を示し、またサルコーマ（Sarcoma）
180、吉田肉腫を用いた in vivo 試験においても腫瘍増
殖抑制効果を示したと報告されている（1）。フルオロウ
ラシルはチミジル酸合成酵素の阻害、RNA への挿入、
DNA への挿入、を介して DNA の断片化を引き起こ

図 3.4-5

テガフール構造式（注 93）

図 3.4-6

ギメラシル構造式（注 94）

し細胞死を誘導する（1）。
臨床において、フルオロウラシルおよびその誘導体
は 40 年以上にわたって、食道がん、胃がん、膵がん、大腸がん、肝がんなどの消化器系がんから乳がん、皮膚がんなど幅広いがんに対して効果を示してきた（2）。
フルオロウラシルの代謝研究や作用機序研究の進歩により、ロイコボリン、メトトレキサートとの併用によりその効果が強く発揮されることが明らかになった。
また、シスプラチン、放射線療法との併用により相乗（注 90） PMDA http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/422340
1A3022_1_09/ （2018.08.16 検索）より（注 91） 本製剤写真は医療関係者向けの資料であり最新情報の確認が必要 出展：協和発酵キリン株式会社ホームページ https://www.kksmile.com /druginfo/table/search/ha/ （2018.08.16 検索）より（注 92） DNA、RNA を構成する核酸塩基である、チミン、シトシン、ウラシルはピリミジンを母骨格としている

148

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.26 2019. March

図 3.4-7 オテラシルカリウム構造式（注 95）（注 93） PMDA http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/422910
1F1026_1_04/ （2018.10.12 検索）より（注 94） PMDA http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/422910
1F1026_1_04/ （2018.10.12 検索）より（注 95） PMDA http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/422910
1F1026_1_04/ （2018.10.12 検索）より

参考・引用文献（1）白坂哲彦：「S-1 誕生」, 第 4 章 , p166, エビデンス
社 （2006）（2）TS-1 インタビューフォーム（3）大 鵬 薬 品 工 業 株 式 会 社

https://www.taiho.

co.jp/medical/brand/ts-1/outline/cnt02.html（2018.8.16 検索）
図 3.4-8

ティーエスワン（S-1）OD 錠（注 96）（4） カペシタビン

S-1 は世界中で使用されているフルオロウラシルの抗がん作用を高め、副作用を軽減するために開発された（1）。フルオロウラシルのプロドラッグであるテガ
フール（図 3.4-5）とフルオロウラシルの分解酵素の阻害剤であるギメラシル（図 3.4-6）とフルオロウラシルの消化管毒性を阻害するオテラシルカリウム（図 3.47）をモル比で 1:0.4:1 に配合された経口の抗がん薬で、テガフールとその阻害薬のギメラシルとの配合比は吉

図 3.4-9

カペシタビン構造式（注 97）

田肉腫を用いた抗がん作用を測定することにより決定された（2）。1991 年から基礎検討が開始され、1993 年に国内臨床試験が開始され、胃がんに対する有効性と安全性が確認され、1999 年に我が国で承認が得られた（2）。その後、頭頚部がん、結腸・直腸がん、非小細胞肺がん、再発乳がん、膵がん、胆道がんで承認を得たと報告されている（2）。本薬の中のテガフールは肝臓の代謝酵素により代謝を受けてフルオロウラシルに変換されるが、ギメラシルは肝臓に分布するフルオ
ロウラシルの代謝酵素であるジヒドロピリジンデヒド

図 3.4-10

ゼローダ（カペシタビン）300 （注 98）

ロゲナーゼを選択的に阻害し、テガフールより生成さカペシタビン（図 3.4-9）は日本ロッシュ研究所（当れるフルオロウラシルの分解を抑え、濃度を上昇させ時、現在の中外製薬株式会社鎌倉研究所）で創製される。その結果、がん組織内でフルオロウラシルの濃度

た経口のフルオロピリミジンで、経口投与された場合（3）が高まり抗がん活性が増強される。またオテラシ

そのままの形で消化管で吸収され、肝臓において代謝

ルカリウムは主に消化管組織に分布しているオロテーを受け、数段階の化合物を経てがん組織内においてフトホスホリボシルトランスフェラーゼを選択的に阻害ルオロウラシルに変換され抗がん作用を発揮する（1）。

し、消化管毒性を低減する（3）。本薬は、テガフール

骨髄や消化管では活性体になりにくくデザインされたとギメラシルにより血中およびがん組織内のフルオロ化合物で、骨髄あるいは消化管毒性が軽減されたとウラシル濃度を高濃度で長時間持続させ、オテラシル

ころに特徴がある（1）。カペシタビンはヒト結腸がん

カリウムによって消化管障害を軽減する作用を一つのHCT116 を移植された担癌マウスのがん組織内でフル（2）薬剤で達成しているところに特徴がある。

オロウラシルあるいはその活性体であるフルオロデオ
キシ UMP が検出され、カペシタビンが活性本体に変換されることが明らかになったと報告されている（1）。

（ 注 96） 本 製 剤 写 真 は 医 療 関 係 者 向 け の 資 料 で あ り 最 新情 報 の 確 認 が 必 要 大 鵬 薬 品 工 業 株 式 会 社 https://www.
taiho.co.jp/medical/product/detail/download/index.html?_
pspCode=62&_pspSubCode=8&_packGroupId=1297&_
productGroupId=882（2018.10.12 検索）より（注 97） PMDA http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/422300
5F1022_1_22/ （2018.10.12 検索）より（注 98） 本製剤写真は医療関係者向けの資料であり最新情報の確認が必要 中外製薬株式会社 https://chugai-pharm.jp/hc/
ss/pr/drug/xel_fil0300/img/index.html（2018.10.12 検索）より

抗がん薬創製技術の系統化調査

149

カペシタビンはヒトがん（乳がん MX-1、大腸がん
HCT116 など）を移植したヌードマウスでがんの増殖を抑制し（2）またヒト乳がん細胞あるいはヒト大腸がん細胞を移植したヌードマウスで、他の抗がん剤（オキサリプラチンなど）との併用でがんの増殖抑制を示した（3）。
臨床では、手術不能または再発乳がんを対象として
アントラサイクリンおよびタキサン耐性の乳がん（4）、およびトラスツズマブ投与歴のある乳がん患者を対象

図 3.4-12 ロイケリン（6 －メルカプトプリン）散 10% （注 100）としてラパチニブとの併用で承認されている（5）。ま6- メルカプトプリン（図 3.4-11）は一連のチオプリ

た、結腸がんの術後補助化学療法でも米国で承認を得

ン誘導体と共に英国バロウス・ウェルカム社（当時、ている（6）。

現在の英国グラクソ・スミスクライン社）のガート
ルード・エリオン（Gertrude B. Elion）と ジョージ・

参考・引用文献

ハッチングス（George H. Hitchings）により 1952 年（1）ゼローダ錠 300 インタビューフォームに合成され、抗がん活性があることが確認された（1）。

（2）Ishikawa T et al. :“Antitumor activities of a

米国のジョセフ・バーチェナル（Joseph Burchenal）

novel fluoropyrimidine, N4-pentyloxycarbonyl-

らにより小児急性リンパ性白血病の臨床試験が行わ

5'-deoxy-5-fluorocytidine（capecitabine）”Biol

れ、白血病細胞は治療開始から数日後には急速に血Pharm Bull 21, 713-717（1998）

中、骨髄から消失し、しばらくは治療効果が得られ（3）Yanagisawa M et al. :“Antitumor activity ofた（2）。その後、メトトレキサートと 6- メルカプトプ

bevacizumab in combination with capecitabine

リンの併用療法が実施された。白血病の治療は当時まand oxaliplatin in human colorectal cancer

だ手探りの状態の中で、それまでは施設によって治療

xenograft models”Oncol Rep 22, 241-247（2009）

方法のばらつきがあった臨床試験が、複数の施設にお（4）B l u m J L : “ X e l o d a i n t h e t r e a t m e n t o f

いてはじめて同一のプロトコールを用いて実施された

metastatic breast cancer”Oncology 57 Suppl 1,

例となった（3）。メトトレキサートと 6- メルカプトプ

16-20（1999）

リンの併用療法の後に、多剤の併用療法も実施され、（5）Geyer CE et al. :“Lapatinib plus capecitabine

重大な副作用にもかかわらず、より長期間にわたってfor HER2-positive advanced breast cancer”N

徹底的に治療することにより長期間にわたって抗がん

Engl J Med 355, 2733-2743（2006）

薬の効果が持続するということがわかってきた（4）。6-（6）Twelves C et al. :“Capecitabine as adjuvant

メルカプトプリンは DNA、RNA 合成に必要な核酸のtreatment for stage III colon cancer”N Engl J

生合成、代謝を阻害することにより DNA、RNA のMed 352, 2696-2704（2005）

合成を阻害し細胞の増殖を抑制する（1）が、これらのチオプリンを含む一連の化合物は急性白血病だけでな（5） 6 －メルカプトプリン

く痛風、ウイルス感染および臓器移植後の免疫抑制剤として用いられた。エリオンとハッチングスは 1988
年に薬物研究の分野でノーベル生理学・医学賞を受賞している。New York Times 誌によると「エリオンはサイエンスで仕事を続けることがまれであった不況

図 3.4-11

6 －メルカプトプリン構造式（注 99）の時代を耐えて、女性であるということと学位を持っていないというハンディキャップとに打ち勝ち、製薬会社の社員にノーベル賞が贈られたということは非常にまれなことである」と記している（5）。

（注 99） PMDA http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/422100
1B1052_1_06/ （2018.10.12 検索）より

150

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.26 2019. March（ 注 100） 本 製 剤 写 真 は 医 療 関 係 者 向 け の 資 料 で あ り 最 新情 報 の 確 認 が 必 要 大 原 薬 品 工 業 株 式 会 社 https://www.
ohara-ch.co.jp/staff/photo.php?code=121&photo=shape_02_01（2018.10.12 検索）より

参考・引用文献

ビ ン ク リ ス チ ン（ 図 3.5-1） は マ ダ ガ ス カ ル 原 産（1）ロイケリンインタビューフォームの ニ チ ニ チ ソ ウ（ 図 3.5-3） か ら 抽 出 さ れ た 非 常 に（2）Burchenal JH et al. :“Clinical evaluation of a

毒性の強い植物性のアルカロイドで（1）、カナダの

new antimetabolite, 6-mercaptopurine, in the

ウエスタンオンタリオ大学と米国の製薬会社イーラ

treatment of leukemia and allied diseases”

イ リリー・リサーチラボラトリ（Eli Lilly ResearchBlood 8, 965-999（1953）

Laboratories）の研究者によって独立して研究されて（3）Frei E et al. :“A comparative study of two

いた（2）。もともとは抗糖尿病薬として研究されていregimens of combination chemotherapy in acute

たが、1959 年にイーライリリー社の研究グループに

leukemia”Blood 13, 1126-1148（1958）

よって、ごく少量で白血病細胞を殺傷する作用があ（4）DeVita VT Jr, Chu E :“A history of cancer

り、P-1534 白血病細胞を移植されたマウスの生存期

chemotherapy”Cancer Res 68, 8643-8653（2008）

間を延長させる活性があることが発見された（3）。さ（5）Katherline Bouton ：“THE NOBEL PAIR”

らに S-180 腹水腫瘍が移植されたマウスに対しても生Archives 1989, The New York Times Magazine,

存を延長させ、マウスの Ridgeway 骨肉腫にたいしてhttps://www.nytimes.com/1989/01/29/

も腫瘍増殖抑制効果を示すことが明らかになった（4）。

magazine/the-nobel-pair.html?pagewanted=all

がん細胞は絶えず細胞分裂を繰り返し増殖するが、細（2018.10.12 検索）胞が増殖する際には複製された DNA が新しい細胞に分配される。ビンクリスチンはその過程で働く微小管

3.5 天然物由来物質の集合を阻害することにより細胞分裂を抑え、細胞死を誘導する（5）。臨床では急性白血病、悪性リンパ腫や小児腫瘍に用いられ、他剤との併用で多発性骨髄腫などに効果があると報告されている（4）。

（1） ビンクリスチン

図 3.5-1

ビンクリスチン構造式（注 101）

図 3.5-3

ニチニチソウ （注 103）

1960 年頃、米国のハワード・スキッパー（Howard
E. Skipper）により、抗がん薬はがん細胞を一定の割合で死滅させる、つまり、抗がん薬を投与する回数が多くなればなるほどがん細胞は減少し最終的には 1 個以下になる、という重要な法則が発見され、さらに、複数の薬を併用するほうが高い抗がん効果が得られるということも明らかにされたのである（6）。この報告
図 3.5-2 オンコビン（ビンクリスチン）注射用 1mg （注 102）を受けて、1961 年、米国 NCI のエミル・フライ（EmilFrei）とエミル・フライライク（Emil Frereich）らにより、ビンクリスチン、メトトレキサート、メルカ（注 101） PMDA http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/42404
00D1030_2_11/ （2018.08.02 検索）より（注 102） 本製剤写真は医療関係者向けの資料であり最新情報の確認が必要 日本化薬株式会社 https://mink.nipponkayaku.
co.jp/product/?action_product_detail=true&sid=onci（2018.08.02 検索）より

プトプリン、プレドニゾンの 4 剤併用療法が開始された（2.1 項）。
（注 103） 日本大学薬学部 http://mpgarden.pha.nihon-u.ac.jp/
archives/medical/%E3%83%8B%E3%83%81%E3%83%8B%E3%
83%81%E3%82%BD%E3%82%A6/ （2018.08.02 検索）より

抗がん薬創製技術の系統化調査

151

参考・引用文献

図 3.5-6）由来の循環系の薬として使用されていた。

（1）Svoboda GH :“A note on several new alkaloids

1966 年、米国国立がん化学療養サービスセンターfrom Vinca rosea Linn. I. Leurosine, virosine,（Cancer Chemotherapy National Service Center、

perivine”J Am Pharm Assoc Am Pharm Assoc

CCNSC、前述）において 35000 もの植物抽出物のス

47, 834（1958）

クリーニングで、マウス L1210 白血病細胞、P388 白（2）Johnson IS et al. :“The Vinca Alkaloids: A New

血病細胞、ルイス肺がん（Lewis Lung Carcinoma）

Class of Oncolytic Agents”Cancer Resarch 23,などに対して抗がん活性があることが発見され、1971

1390-1427（1963）

年にその構造（図 3.5-4）が決定された（1）。

（3）Johnson IS et al. : “Experimental Basis forClinical Evaluation of Anti-Tumor Principles
Derived from Vinca rosea Linn”J Lab Clin Med
54, 880（1959）（4）オンコビンインタビューフォーム（5）Kavallaris M:“Microtubules and resistance totubulin-binding agents”Nat Rev Cancer 10, 194204（2010）（6）Linda Simpson-Herren and Glynn P. Wheeler:“Howard Earle Skipper: In Memoriam（1915-

図 3.5-6

2006）”Cancer Res 66, 12035-12036（2006）

イチイ （注 106）

その後、パクリタキセルには白血病マウスに対して（2） パクリタキセル

抗がん活性があることが発見され（2）、また、1979 年にはパクリタキセルは細胞分裂時の微小管に結合して重合を促進し、脱重合を阻害することによって細胞分裂の M 期において細胞分裂を阻害する作用があることが明らかになった（3）。米国国立がん研究所（NCI）
は 1984 年に臨床試験を開始し、1991 年には米国ブ
リストル・マイヤーズ スクイブ株式会社が臨床開発を継承し、1992 年に米国およびカナダにおいて卵図 3.5-4

パクリタキセル構造式（注 104）

巣がんに対して承認が得られた（4）。我が国においては、1997 年に卵巣がんに対して有効であることが明らかになり承認され（4）、その後、1999 年に非小細胞肺がん、乳がんに対して、2001 年には胃がんに対して承認を得ている。非小細胞肺がんに対する奏効率は35.0%、乳がんでは 33.9%、進行性・再発胃がんでは23.4% あったと報告されている（4）。
参考・引用文献

図 3.5-5 タキソール（パクリタキセル）注射液 30mg （注 105）

The isolation and structure of taxol, a novel

パクリタキセルはタキサンと総称される植物アルカ

antileukemic and antitumor agent from Taxus

ロイドの一つで、昔からイチイ（Taxus brevifolia：

brevifolia”J Am Chem Soc 93, 2325-2327（1971）（注 104） PMDA http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/42404
06A1031_1_21/（2018.08.02 検索）より（注 105） 本製剤写真は医療関係者向けの資料であり最新情報の確認が必要 ブリストル・マイヤーズ スクイブ株式会
社 https://www.bmshealthcare.jp/medical/basic/phtx/index（2018.08.02 検索）より

152（1）Wani MC et al. :“Plant antitumor agents. VI.

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.26 2019. March（2）Fuchs DA, Johnson RK.:“Cytologic evidence（ 注 106） つ く ば 実 験 植 物 園 http://www.tbg.kahaku.go.jp/
recommend/ illustrated/result.php?pn=1&p=5&name=%E3%82%A4%E3%83%81%E3%82%A4&mode=easy&order=staff（2018.08.02 検索）より

that taxol, an antineoplastic agent from Taxus

床第 2 相試験で化学療法歴のある乳がん患者に対して

brevifolia, acts as a mitotic spindle poison”

エリブリンは 21.3% の奏効率を示し、有効性が確認さCancer Treat Rep 62, 1219-1222（1978）

れ、海外の臨床第 3 相試験（EMBRACE 試験）では（3）Schiff PB et al. :“Promotion of microtubule

既存の薬剤からなる治療群との比較において全生存

assembly in vitro by taxol”Nature 277, 665-667

期間の有意な延長が確認されたと報告されている（2）。

（1979）

2010 年 3 月に我が国、米国、ヨーロッパにおいて、（4）タキソールインタビューフォーム

手術不能または再発乳がんに対する治療薬として同日申請され、同年 11 月にアメリカ、2011 年 3 月にヨー

（3） エリブリン

ロッパ、2011 年 4 月に我が国においても承認され、海外に何年も遅れることなくドラッグラグを生ぜずに承認されたことの意義は大きい（2）。
参考・引用文献（1）ハラヴェンインタビューフォーム（2）小山則行ら：「新規乳がん治療薬エリブリン（ハラヴェン静注 1mg）の抗腫瘍メカニズムと臨床図 .3.5-7

エリブリンメシル酸塩構造式 （注 107）

効 果 」 日 薬 理 誌（Folia Pharmacol Jpn）138，
209-217（2011）（4） イリノテカン

図 3.5-9
図 3.5-8

イリノテカン塩酸塩水和物構造式（注 109）

ハラヴェン（エリブリン）静注 1mg （注 108）

エリブリンメシル酸塩（図 3.5-7）は 1980 年代に上村大輔、平田義正ら（名古屋大学）により海洋生物であるクロイソカイメンから単離・構造決定されたハリコンドリン（Halichondrin B）をもとに、エーザイ株
式会社によって誘導体が合成され、新規抗がん薬の開発が開始された（1）。エリブリンは細胞が分裂する際

図 3.5-10 カンプト（イリノテカン）点滴静注 40mg （注 110）に必要な細胞構成成分の微小管に作用し、それを構成

イリノテカンのもとになるカンプトテシン（CPT）

しているチュブリンタンパク質の重合を阻害すること

は天然物から抗がん薬の探索を進めていた米国立がんによりがん細胞の増殖を抑制しアポトーシスを誘導す

研究所（NCI）が 1966 年、中国原産の喜樹（キジュ）（1）る。in vitro ではヒト乳がん細胞株 MDA-MB-435の根・果実から抽出・単離に成功した。NCI では抗に対して強い増殖阻害活性を示し、in vivo ではヒトがん薬としての開発がすすめられたが、臨床第 2 相臨

乳がん細胞 MDA-435、ヒト黒色腫 LOX、ヒト卵巣床試験で白血球の減少、出血性膀胱炎などの副作用に

がん OVCAR-3、ヒト大腸がん COLO205 を移植した

より開発は中止された。その後、株式会社ヤクルト

ヌードマウスでがんの増殖を抑制した（2）。国内の臨においてカンプトテシンの活性を向上させ毒性を軽減（注 107） PMDA http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/42914
20A1022_1_07/ （2018.10.10 検索）より（注 108） 本製剤写真は医療関係者向けの資料であり最新情報の 確 認 が 必 要 エ ー ザ イ 株 式 会 社 https://medical.eisai.jp/
products/HAL_V1/ （2018.10.10 検索）より（注 109） PMDA http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/42404
04A1040_1_10/（2018.08.02 検索）より（注 110） 本製剤写真は医療関係者向けの資料であり最新情報の確認が必要 ヤクルト株式会社 https://www.yakult.co.jp/
ph/products/detail.php?product=1#2（2019.02.19 検索）より

抗がん薬創製技術の系統化調査

153カンプトテシン
民間薬や薬草などの天然物から抗がん薬候補化合物の探索を行っていた米国立がん研究所（NCI）は中国南部を原産地とするヌマミズキ科の喜樹という木に含まれている植物アルカロイド、カンプトテシンにがん細胞の増殖を抑制する効果があること発見し、臨床開発に乗り出した。日本
でも複数の製薬会社が同様にカンプトテシンから抗がん薬を創製しようと研究を開始したが、毒性および原料入手が困難なことから次から次へと開発を断念していった。ヤク
図 3.5-11：クサミズキ（注 111）

ルトは 1978 年からカンプトテシンの欠点を克服すべく、
カンプトテシンの誘導体の合成に取り掛かかった。ヤクルトの研究者はカンプトテシン誘導体の合成のためにインド産のクサミズキ（図 3.5-11）を栽培し、そこから
カンプトテシンを抽出し原料として使用し様々な誘導体を合成することに成功した。製薬会社として規模の小さなヤクルトは他の候補物質に移行することもできず、基本的なこともすべ手探りで進め、開発は第一製薬（当時）と共に行うことになったとされている（4）。

させたイリノテカン塩酸塩水和物（CPT-11）（図 3.5（1）9）が 1983 年に合成された

たは再発大腸がんで承認された。さらに日本では手術。イリノテカンはいわゆ

不能または再発大腸がんで、1995 年に製造承認を得るプロドラッグで、体内に取り込まれると肝臓等で分ており人種差は認められずまたその奏効率は 13% か

解、活性化され、抗がん作用を発揮する。イリノテカ

ら 24% を示したと報告されている（2）。

ンの活性代謝物はマウスの白血病細胞である L1210、DNA トポイソメラーゼは DNA 鎖の複製時の切断

P388 お よ び ヒ ト の 白 血 病 細 胞 株 の K562、HL-60、と再結合を触媒する酵素で、イリノテカンは I 型ト

MOLT-3、Raji な ど や、 胃 が ん 細 胞 株 で あ る MKN-

ポイソメラーゼという酵素と複合体を形成し、安定

45、MKN28、大腸がん細胞株の Colo201、膵がん細胞化させることにより DNA の再結合が阻害され DNA

株の PANC-1 などの増殖を強く抑制した。また、ヒ合成を阻害し、細胞分裂を抑制することが明らかに

ト悪性黒色腫瘍細胞株などを用いてパクリタキセル、なった（3）。

ビンクリスチン、ドキソルビシンとの細胞増殖阻害活性を比較したところ、それらと同等の活性を示し、さ参考・引用文献らにマウスの L1210 白血病細胞、P388 白血病細胞、（1）カンプト点滴静注インタビューフォーム

S180 肉腫、Lewis 肺がん、B16 メラノーマを移植し（2）寺田清：「欧米における抗がん剤の臨床開発 -CPT-たマウス動物モデルにおいて抗がん作用を示し、ヌー

11 の経験から」癌と化学療法 27, 1109-1116（2000）

ドマウスに移植されたヒト腫瘍（大腸がん Co-4、乳（3）Hsiang YH et al. :“Arrest of DNA replication by

がん MX-1、肺がん QG-56、胃がん SC-6 など悪性黒drug-stabilized topoisomerase I-DNA cleavable

色腫 SK-14）の増殖も抑制する効果があることが報告

complexes as a mechanism of cell killing by

されている

（1）

camptothecin”Cancer Res 49, 5077-5082（1989）。

1986 年に株式会社ヤクルトと第一製薬株式会社（当（4）塩崎朝子：「新薬に挑んだ日本人科学者たち - 世

時、現在の第一三共株式会社）は共同で臨床試験を開

界の患者を救った創薬の物語」第 4 章

始し、1991 年に非小細胞肺がん、小細胞肺がん、子

談社 BlueBacks

p104

講

2013

宮頸がん、卵巣がんの適応について製造承認申請が行われ、1994 年 1 月に承認を得た。その後、1995 年には胃がん、大腸がん、乳がん、悪性リンパ腫などについても効能追加が承認されている。海外では、フランス、米国に展開されて臨床試験が実施され、フランス、米国ではフルオロウラシルに耐性になった転移ま154

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.26 2019. March（注 111） 筑波実験植物園 http://www.tbg.kahaku.go.jp/recommend/
illustrated/result.php?pn=2&p=24&name=%E3%82%AF%E3%82%B5%E3%83%9F%E3%82%BA%E3%82%AD&mode=easy&season=all&order=ruby（2019.01.06 検索）より

3.6 白金製剤（1） シスプラチン（シス - ジアミンジクロロ白金）

チンはカナダ、米国、次いでイギリス、フランス、
ドイツで承認されている（2）。
国内の臨床試験ではシスプラチン単独投与で睾丸腫
瘍、膀胱がん、卵巣がんで 50% 以上の奏効率が得られ（2）、今日では、精巣がんは完治可能で、卵巣がん、肺がん、膀胱がんなどでも有効であることが報告されている（2）。

図 3.6-1

シスプラチン構造式 （注 112）

参考・引用文献（1）Rosenberg B et al. : “INHIBITION OF CELLDIVISION IN ESCHERICHIA COLI BY
ELECTROLYSIS PRODUCTS FROM A PLATINUM
ELECTRODE”Nature 205, 698-699（1965）（2）ブリプラチンインタビューフォーム（3）Hayes D et al. :“High dose cis-platinum diamine
dichloride: amelioration of renal toxicity by

図 3.6-2 ブリプラチン（シスプラチン）注 10mg （注 113）

シスプラチン（図 3.6-1）が大腸菌の細胞分裂を阻害する作用があることが 1965 年にバーネット・ロー

mannitol diuresis”Cancer 39, 1372–1381（1977）（4）Einhorn LH :“Testicular cancer as a model fora curable neoplasm: The Richard and Hinda
Rosenthal”Cancer Res 41, 3275-3280（1981）

ゼンバーグ（Barnet Rosenberg）により発見された。
当初、ローゼンバーグは白金電極を用いて細菌に対（2） オキサリプラチンする電流の影響を調べており、偶然にその増殖が抑制されることを発見しその原因が電流にあるのではなくてプラチナ電極が溶液中で化学物質に変換され白金の cis 配位体が大腸菌の DNA に作用して細胞分裂を抑えるということを明らかにした（1）。1969 年
頃には、シスプラチンは L1210 マウス白血病細胞、

図 3.6-3オキサリプラチン構造式 （注 114）

P388 マウス白血病細胞の in vitro での増殖を抑制することが明らかにされ、1972 年に米国 NCI の主導で精巣がんの治療に用いられたが腎毒性などの副作用が強く開発は断念された（2）。その後、シプラチン投
与時に大量に水分を補給し利尿剤を用いることで腎障害が軽減されることが明らかになり開発が再開され、急性白血病、リンパ腫、乳がんの併用療法で成功を収めた（3）。これに引き続いて、1978 年に進行性の精巣がんにおいてシスプラチン、ビンブラスチン、

図 3.6-4 エルプラット（オキサリプラチン）
点滴静注 50mg （注 115）

ブレオマイシンの併用療法が実施され、治癒率は大きく改善され乳がんに続いて成人の固形がんに併用

1970 年代に白金製剤であるシスプラチンが抗がん療法が有効であることが示され、精巣がんの大部分

薬として広く使われ始めたが、腎毒性のために使い難の患者で治癒が可能になった（4）。1978 年、シスプラ

く、さらにシスプラチンは耐性を生じ易いという欠点（注 112） PMDA http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/42914
01A1089_1_09/ （2018.08.16 検索）より（注 113） 本製剤写真は医療関係者向けの資料であり最新情報の確認が必要 ブリストル・マイヤーズ スクイブ株式会社
https://www.bmshealthcare.jp/medical/basic/phbp/index（2018.08.16 検索）より（注 114） PMDA http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/42914
10A1029_1_12/（2018.08.16 検索）より（注 115） 本製剤写真は医療関係者向けの資料であり最新情報の確認が必要 ヤクルト株式会社 http://www.yakult.co.jp/
ph/news/files/?type=news&id=145015555391.pdf（2018.08.16
検索）より

抗がん薬創製技術の系統化調査

155

を抱えていた。そのため、より腎毒性が少なくかつ耐

1,2-diaminocyclohexaneplatinum complexes

性の生じにくい化合物の探索が続けられた。オキサリ

against Sarcoma-180 ascites form”J Med Chem

プラチン（図 3.6-3）は 1976 年に喜谷喜徳（名古屋市

21, 1315–1318（1978）（1）立大学）らによって合成され、1980 年初めにはマ（2）Kidani Y et al. :“Antitumor activity of platinum

ウス L1210 白血病細胞にたいする優れた抗がん作用（II） complexes of 1,2-diamino-cyclohexane

が 報 告 さ れ た 2）。 ヒ ト 膵 が ん 細 胞（PANC-1、MIA

isomers”Gann 71, 637-643（1980）

Paca-2 など）、胃がん細胞（AGS、MKN1、MKN74、（3）エルプラット点滴静注インタビューフォームなど）に対しても細胞増殖抑制が認められ、その作用（4）医薬ジャーナル 2004 年 4 月号、p1175

機序として、オキサリプラチンは生体内で変換され、（5）寺田清：「L-OHP（商品名：エルプラット）の開

がん細胞の DNA 鎖と共有結合することにより、DNA

発の経緯」癌と化学療法 32,1203-1208（2005）

鎖および DNA 鎖間に架橋を形成し、その結果、DNAの複製、転写を阻害することにより細胞増殖抑制を示すと報告されている（3）。さらに、ヌードマウスにヒト
大腸がん細胞株 H-29、ヒト胃がん細胞株 MKN45 を移植した in vivo 試験でもオキサリプラチンは腫瘍増

3.7 ホルモン療法薬（1） タモキシフェン（3）

殖抑制効果のあることが報告されている。しかしながら、イヌの安全性試験で心毒性が認められたために国内では臨床開発に入ることなく研究開発は中止された。その後、臨床開発はスイスのデビオファーム（Debiopharm）社によりフランスで行われ、1996 年、治療歴のある結腸・直腸がんに対してフランス（ヨー図 3.7-1

タモキシフェンクエン酸塩構造式（注 116）ロッパ）で承認を受け、米国では 2002 年、進行・再発の直腸・結腸がんの治療薬として承認された。
国内では、1990 年頃に臨床開発が開始されその後中止に追い込まれたが、デビオファーム社とヤクルト株
式会社は 1997 年に国内でのライセンス契約を締結し、1999 年にヤクルト株式会社により臨床開発が再開された。フッ化ピリミジン治療抵抗性の進行・再発結腸・直腸がん症例を対象として検討され、奏効率は 8.8%、部
分的に効果が得られた（Partial Response）割合とがタモキシフェン（図 3.7-1）は英国のインペリアルケミんが進行しなかった（Stable Disease）割合の合計は

カ ル イ ン ダ ス ト リ ー 社（Imperial Chemical Industries

56.1% とういう良好な成績が得られ（4）、2005 年にフル（ICI）） の ウ ォ ル ポ ー ル（Walpole AL） と ハ ー パ ー

オロウラシルとロイコボリンとの併用で治癒切除不能な（Michael J Harper）らによって合成された（1）。当初は避進行・再発した結腸・直腸がんに対して承認を得た（3）。

妊薬としての開発が計画され、その当時発見されていたエ

この間、我が国での開発は二回中断されたもののヤ

ストロゲン （注 118）受容体にピタリと結合する化合物としてクルトの研究・開発陣の努力の結果、喜谷が化合物を合成された（図 3.7-3）。ところが、エストロゲンとしての創製して以来、約 30 年後に我が国のがん治療に使用す作用は示さず、むしろエストロゲンの作用を阻害する活性。オキサリプラチンは白金系を示したことから（2）、避妊薬としての開発は断念された。

化合物で、大腸がんに対して単剤とともに 5- フルオロ

当時、前立腺がん細胞の増殖には男性ホルモン（テウラシル、ロイコボリンと併用される。ヤクルト株式

ストステロン）が関与しており、去勢によりテストス

ることが可能になった（5）

会社は塩酸イリノテカン（商品名：カンプト注）を持っており、欧米ではオキサリプラチンとカンプト注は大腸がんに対する代表的な治療薬として使用されている。
参考・引用文献（1）Kidani Y et al. : “Antitumor activity of156

図 3.7-2 ノルバデックス（タモキシフェン）錠 10mg （注 117）

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.26 2019. March（注 116） PMDA http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/42910
03F1163_1_17/（2018.07.19 検索）より（ 注 117） 本 製 剤 写 真 は 医 療 関 係 者 向 け の 資 料 で あ り 最 新情 報 の 確 認 が 必 要 ア ス ト ラ ゼ ネ カ 株 式 会 社 http://med.
astrazeneca.co.jp/product/NOL.html# （2018.07.19 検索）より（注 118） エストロゲンはエストロン、エストラジオール、エストリオールの 3 種類からなる

テロンの供給を遮断するかあるいは男性ホルモンに拮（2）Klopper A, Hall M ：“New synthetic agent for

抗する女性ホルモンを投与すると前立腺がん細胞のthe induction of ovulation: preliminary trials in増殖が抑制されることがハギンズ（Charles Huggins）

women”Br Med J 1, 152-154（1971）（3）

によって明らかにされていた。また、女性ホルモ（3）Huggins C :“Endocrine Induced Regression of

ンのエストロゲンは正常な乳腺細胞を増殖させること

Cancers”Science 156, 1050-1054（1967）も知られており、さらにエストロゲン受容体が 1958

（4）Jensen EV :“Estrogen receptor: ambiguities in

年に発見され、乳がんはエストロゲン受容体陽性と陰the use of this term”Science 159, 1261（1968）

性に分かれることも明らかにされていた（4）。

（5）Cole MP et al. :“A new anti-oestrogenic agent
in late breast cancer. An early clinical appraisalof ICI46474”Br J Cancer 25, 270-275（1971）（6）Jordan VC: “Fourteenth Gaddum Memorial
Lecture. A current view of tamoxifen for thetreatment and prevention”Br J Pharmacol 110,
507–517（1993）（2） アナストロゾール

図 3.7-3 エストロゲン（エストラジオール）、
タモキシフェンとエストロゲン受容体 （注 119）

この様な背景から、男性ホルモンであるテストステロンを阻害すると前立腺がんの増殖が抑制されるように、
エストロゲンを阻害すると乳がん細胞の増殖が抑えられ

図 3.7-4

アナストロゾール構造式（注 120）

ることが期待されたことからタモキシフェンの臨床試験が開始された。その結果、タモキシフェンが投与された乳がん患者 46 名のうち 10 名でがんが縮小するという画期的な成果が得られた（5）。当初、避妊薬を目指して開発されていたタモキシフェンは、乳がんの増殖を抑制しその後の研究からタモキシフェンンが有効である乳がんはエストロゲン受容体を発現しているということが明らかにされた（6）。タモキシフェンによる乳がんの増殖抑図 3.7-5 アリミデックス（アナストロゾール）錠 1mg （注 121）

制は長くは続かずがんは再発することになるのだが、タ

女性ホルモンであるエストロゲンは、閉経後には卵モキシフェンはがんの増殖に関与する特定の分子（エス巣からの産生が終了するが引き続き副腎から産生されトロゲン受容体）を標的として作用し、がんの増殖を抑る男性ホルモンであるアンドロゲンからアロマター

制するという分子標的薬のさきがけとなった。

ゼ（代謝酵素）によって作られる。アロマターゼを阻害する薬は閉経後のエストロゲン受容体陽性乳がん治

参考・引用文献

療で最初に使用された。当初はアミノグルテチミドが（1）Harper MJ, Walpole AL :“Mode of Action of

アロマターゼ阻害薬として用いられたが、特異性に乏

I.C.I.46474 in Preventing Implantation in Rats”J

しく、副腎からのアルドステロンやコーチゾルの産生

Endocrinology 37, 83-92（1967）

も抑制し、その結果副作用が認められた。1985 年に、（注 119） 図右上はエストラジオールが結合したエストロゲン受容体で、緑色部分は DNA との結合部位、図右下はタモキシ
フェンが結合したエストロゲン受容体で、緑色部分のタンパク質構造が変化し不活性化されている。図左上：エストラジオー
ル、図左下：タモキシフェン© 日本蛋白質構造データバンク（PDBj）licensed under CC 表
示 4.0 国際 https://pdbj.org/mom/45 より

英国ゼネカ社（当時、現在のアストラゼネカ社）が探（注 120） PMDA http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/42910
10F1031_1_12/（2018.07.19 検索）より（ 注 121） 本 製 剤 写 真 は 医 療 関 係 者 向 け の 資 料 で あ り 最 新情 報 の 確 認 が 必 要 ア ス ト ラ ゼ ネ カ 株 式 会 社 http://med.
astrazeneca.co.jp/product/ADX.html#（2018.07.19 検索）より

抗がん薬創製技術の系統化調査

157

索研究を開始し、アロマターゼを特異的に阻害し、選（3） リュープロレリン

択性が高い化合物であるアナストロゾール（図 3.7-4）を創製した。アナストロゾールは第 3 世代のアロマ
ターゼ阻害薬で第 1 世代のアミノグルテチミドより200 倍もアロマターゼ酵素阻害活性が高い非ステロイ

図 3.7-6

リュープロレリン酢酸塩構造式（注 122）

ド系薬物で（1）、アロマターゼの天然の基質と競合して酵素の活性部位に可逆的結合する。そのため、薬が除かれるとアロマターゼ酵素活性は回復するが、薬が存在する限り酵素活性を阻害する（2）。
臨床においてアナストロゾールはタモキシフェン
より奏効率が高く治療中および治療後にがんが悪化することなく生存する期間が長いことが示された（3）。
一方で、骨折のリスクがタモキシフェンより高いこ

図 3.7-7 リュープリン（リュープロレリン）注射用 1.88mg（注 123）とが報告されている（4）。アナストロゾールは閉経後前立腺がんは近年急激に増加しているが、その多くの女性でエストロゲン受容体陽性乳がんの治療で承は精巣および副腎から分泌される男性ホルモンによ認され、アロマターゼを阻害する最初のがん治療薬

り増殖する。男性では脳の視床下部から性腺刺激ホ

になった

（5）

ルモン放出ホルモン（luteinizing hormone-releasing。

hormone：LH-RH）（注 124）が分泌され、脳の下垂体に作
参考・引用文献

用して黄体形成ホルモン（luteinizing hormone：LH）（1）Dukes M et al. :“The preclinical pharmacologyという性腺刺激ホルモンが分泌される。このホルモンof “Arimidex”（anastrozole; ZD1033）

が精巣に作用することにより男性ホルモン（テストス—apotent, selective aromatase inhibitor”J Steroid

テロン）が産生される（図 3.7-8）。

Biochem Mol Biol 58, 439–445（1996）（2）Buzdar A et al. :“Comprehensive side-effectprofile of anastrozole and tamoxifen as adjuvant
treatment for early-stage breast cancer: longterm safety analysis of the ATAC trial”Lancet
Oncol 7, 633–643（2006）（3）Howell A et al. : “Results of the ATAC
（Arimidex, Tamoxifen, Alone or in
Combination）trial after completion of 5 years’
adjuvant treatment for breast cancer”Lancet
365, 60–62（2005）（4）B a u m M e t a l . : “ A n a s t r o z o l e a l o n e o r
in combination with tamoxifen versus

図 3.7-8

前立腺がん細胞とホルモン制御（注 125）

tamoxifen alone for adjuvant treatment of

リュープロレリンは武田薬品工業株式会社の藤野

postmenopausalwomen with early breast

政彦らによって創製され、LH-RH の 6 位のグリシン

cancer: first results of the ATAC randomizedと 10 位のグリシン - アミド基（Giy-NH2）がそれぞ

trial”Lancet 359, 2131–2139（2002）（5）Milestones in Cancer Research and Discovery National Cancer Institute https://www.cancer.
gov/research/progress/250-years-milestones（2018.10.16 検索）

158

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.26 2019. March（注 122） PMDA http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/24994
07G3030_1_07/（2018.07.19 検索）より（注 123） 本製剤写真は医療関係者向けの資料であり製品の外観は予告なく変更され、製品は予告なく販売中止される可能性があり最新情報の確認が必要 武田薬品工業株式会
社 https://www.takedamed.com/medicine/detail/?medicine_
id=163（2018.07.19 検索）より（注 124） GnRH（Gonadotropin releasing hormone）とも呼ばれる（注 125） 著者作成

藤野政彦
LH-RH は 1971 年にアンドリュー・スカリー（Andrew W. Schally）らによって構造決定されたペプチドホルモンで、構造決定には大阪大学たんぱく質研究所の松尾壽之が大きく貢献した。この LH-RH は 10 個のアミノ酸からなるペプチドで、当初、武田薬品工業株式会社の藤野政彦らは LH-RH が脳下垂体に作用して FSH（Follicle stimulating hormone：濾胞刺激ホルモン）を放出し、それが生殖腺に働いて女性ホルモンを放出させることに注目して、不妊治療薬の創製に挑戦していた。ところが LH-RH の 80 倍もの活性を示す誘導体であるリュープロレリンを合成し、動物に投与すると、逆に性腺機能が低下してしまうことを発見した。一方、前立腺がんの治療には男性ホルモンの分泌を抑制する治療法がハギンズ（Charles B. Huggins）
らにより確立されていたことが知られていた。前立腺がんの場合は、男性ホルモンの分泌を抑制するためには精巣を除去する手術を行うか、または女性ホルモンを投与するなどの方法が用いられていたが、藤野らはリュープロレリンが性ホルモンの産生を長期にわたって抑制するということに注目して、前立腺がんの治療薬としての開発に舵を切り成功した（3）。

れ D- ロイシンと NH-CH2-CH3 に置換された構造を

泌を減らし、乳がん細胞の増殖を抑制することが明持つ（図 3.7-6）。リュープロレリンは天然の LH-RH

らかになり、1996 年に閉経前の乳がん治療薬としてより 80 倍もの高い活性を持つために、脳下垂体の承認された（2）。

LH-RH 受容体のダウンレギュレーションを引き起こ
して LH-RH 受容体数を減少させ、その結果、精巣か

参考・引用文献

らの男性ホルモンの産生を抑制する（1）。前立腺がん（1）Plosker GL, Brogden RN : “Leuprorelin. A

移植ラットのがんの増殖はリュープロレリン酢酸塩徐review of its pharmacology and therapeutic use

放製剤の皮下投与により、去勢した場合と同程度に抑in prostatic cancer, endometriosis and other sex

（2）

制される

hormone-related disorders”Drugs 48, 930-967。

臨 床 で は 前 立 腺 が ん 患 者 を 対 象 に 12 週 に 1 回（1994）リ ュ ー プ ロ レ リ ン 酢 酸 塩 と し て 11.25mg が 皮 下 投（2）リュープリンインタビューフォーム

与され、奏効率は未治療の患者では 10 例中 10 例で（3）塩崎朝子：「新薬に挑んだ日本人科学者たち - 世（注 126）

CRる

または PR（注 127）

界の患者を救った創薬の物語」第 6 章を示した、と報告されてい

（2）

p152

講

談社 BlueBacks （2013）。世界で初めての前立腺がん用の注射用治療薬

リュープロレリンは米国のアボット社と武田薬品工業株式会社の合弁会社である TAP 社より、1985 年に米国で Lupron Inj.（連日投与製剤）として発売さ
れた

（3）

参考
須藤勝一、他：「高活性 LH-RH アゴニストの徐放。その後、連日投与による患者、医療従事者

性製剤 , TAP-144-SR の雄性ラットにおける薬理への負担軽減のため DDS（Drug Delivery System）

作用」薬理と治療 , 18（Suppl.3）, 5515-5520（1990）

による徐放製剤が開発され、1989 年に 4 週に 1 回投前多敬一郎、他：「TAP-144 の徐放性製剤（TAP-

与の Lupron depot（徐放製剤）が開発され米国で発144-SR）の性腺機能抑制効果に関する検討」薬理売され、1992 年には日本でも前立腺がん治療薬としと治療 , 18, 2615-2629（1990）（2）て発売された。また、乳がんの約 60% は女性ホル

須藤勝一、他：「高活性 LH-RH アゴニストの徐モン（エストロゲン）によって増殖するが、リュー放性製剤 , TAP-144-SR 投与後の雌性ラットにおプロレリンは前述のように脳下垂体の LH-RH 受容体

ける内分泌機能変化とその回復」薬理と治療 , 18

数を減らし、その結果、卵巣を刺激する脳下垂体か（Suppl.3）, 5521-5528（1990）

らの性腺刺激ホルモン FSH（濾胞刺激ホルモン）の分泌を抑制することで卵巣からのエストロゲンの分（注 126） CR:Complete Response（注 127） PR:Partial Response

抗がん薬創製技術の系統化調査

1593.8 生物学的応答調節薬（1） インターフェロンンλ）などに分類されている。各インターフェロンはそれぞれの型の受容体と結合すると、細胞内にシグナルを伝え、最終的に、抗ウイルス、増殖抑制、抗がん活性を示すタンパク質の発現を誘導する（3），（4）。
インターフェロンα（図 3.8-1）はウイルス肝炎、腎がん、多発性骨髄腫などに、インターフェロンβ（図 3.8-3）は自己免疫疾患である多発性硬化症に、インターフェロンγ（図 3.8-2）は腎がん、などの治療薬として使われている（5）。また 1980 年、インター
フェロンα（6） およびβ（7） 遺伝子が日本人研究者に

図 3.8-1

スミフェロン（インターフェロンα）
バイアル 300 万 IU （注 128）より取得され、遺伝子組み換えインターフェロンα2b（イントロン A：シェーリングプラウ社）と遺伝子組み換えインターフェロン - α 2a（ロフェロン-A：ホフマン・ラ・ロッシュ社）は米国でヘアリー白血病を対象として承認され、バイオ医薬品ががんの治療薬として承認された最初の製品となった。また、遺伝子組み換えのインターフェロンα 2b は 1995
年に悪性黒色腫、1997 年に濾胞性リンパ腫の治療薬として米国で承認され、また、インターフェロン - α
2a は 1995 年に慢性骨髄性白血病の治療薬として承図 3.8-2 イムノマックスγ（インターフェロンγ）注 50 （注 129）

認されている（8）。わが国では天然型のインターフェ
ロンβが東レ株式会社基礎研究所において正常二倍
体線維芽細胞から製造され、東レ株式会社と第一製薬株式会社（当時、現在の第一三共株式会社）との共同開発により、1985 年に国内初のインターフェロン製剤で、細胞の大量培養技術を駆使して製造された生物学的製剤として膠芽腫（脳腫瘍の一種）、悪性黒色腫の治療薬として承認された（9）。またインター

図 3.8-3 フェロン（インターフェロンβ）注射用 300 万 （注 130）

インターフェロンは 1954 年に伝染病研究所の長野（1）

フェロンα（天然型）が大日本住友製薬株式会社により 1987 年に腎がん、多発性骨髄腫、1991 年にヘア
リー細胞白血病、慢性骨髄性白血病の治療薬としておよび 1957 年に英国のアリック・アイザッ

製造承認を得ている（10）。さらに、インターフェロン

クス（Alick Isaacs）、ジーン・リンデンマン（Jeanγ（インターフェロンγ 1a：遺伝子組み換え）は塩

Lindenmann）により、ウイルスの干渉現象に関係す

野義製薬株式会社により 1989 年に腎がんの治療に有

泰一ら

（2）

る物質として発見された。インターフェロンには用であることが明らかにされ、製造承認されている

いくつものタイプがあることがこれまでの研究からわ（11）

かってきており、I 型（インターフェロンα、β、ω）、が肝炎（B 型、C 型）の治療薬として使用されている。

。なお、現在では、インターフェロン製剤は多く

II 型（インターフェロンγ）、III 型（インターフェロ（注 128） 本製剤写真は医療関係者向けの資料であり最新情報の確認が必要 大日本住友製薬株式会社 https://ds-pharma.
jp/product/sumiferon/photodl.html?id=3&tab=1&status=old（2018.08.23 検索）より（注 129） 本製剤写真は医療関係者向けの資料であり最新情報の確認が必要 共和薬品工業株式会社 http://kyowacriticare.
co.jp/seihin-info/info/imuno50.html （2018.08.23 検索）より（注 130） 本製剤写真は医療関係者向けの資料であり最新情報の確認が必要 第一三共株式会社 https://www.medicallibrarydsc. info/di/feron_300.php （2018.08.23 検索）より

160

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.26 2019. March

参考・引用文献（1）N A G A N O Y , K O J I M A Y : “ I m m u n i z i n gproperty of vaccinia virus inactivated byultraviolets rays”C R Seances Soc Biol Fil 148（19-20）, 1700-1702（1954）（2）I S A A C S A , L I N D E N M A N N J : “ V i r u sinterference. I. The interferon.”Proc R Soc
Lond B Biol Sci 147, 258-267（1957）

（3）Schroder K et al. : “Interferon-gamma: an

に対するマウスモノクローナル抗体 IDEC-2B8 を作製

overview of signals, mechanisms and functions”

しその可変部領域とヒト免疫グロブリン IgG1 の定常

J Leukoc Biol 75, 163-189（2004）

部領域を用いて本抗体を作製した（1）。CD20 抗原はほ（4）Uddin S, Platanias LC :“Mechanisms of type-I

とんどの B リンパ球に発現しており、B リンパ球以外

interferon signal transduction”J Biochem Molの細胞には発現していないが（1）、リツキシマブはそBiol 37, 635-641（2004）の CD20 抗原に特異的に結合し、補体依存性細胞傷害（5）塩崎朝子：「新薬に挑んだ日本人科学者たち - 世

作 用（complement-dependent cytotoxicity:    CDC）

界の患者を救った創薬の物語」第 4 章 p177

及び抗体依存性細胞介在性細胞傷害作用（antibody-

講

談社 BlueBacks （2013）

dependent cell-mediated cytotoxicity: ADCC） に よ（6）Nagata S et al :“The structure of one of the

り標的細胞を溶解、破壊する。in vitro でリツキシマ

eight or more distinct chromosomal genes for

ブは CD20 陽性細胞をヒト補体存在下で溶解させ、まhuman interferon-alpha”Nature 287, 401-408

た CD20 陽性細胞にヒト末梢血リンパ球と IDEC-2B8（1980）

抗体を共存させると、標的である CD20 陽性細胞は破（7）Taniguchi T et al. : “Molecular cloning of
human interferon cDNA.”Proc Natl Acad Sci U
S A 77, 4003-4006（1980）

壊され、ADCC を示した（2）。
臨床では低悪性度の非ホジキンリンパ腫において46% の奏効率を示し（3）、1997 年に米国 FDA の承認（8）Bekisz J et al. :“Immunomodulatory effectsを得て上市された。また欧州では 1998 年に欧州医薬

of interferons in malignancies”J Interferon

品庁（EMA）により承認され上市された。リツキシ

Cytokine Res 33, 154-161（2013）

マブと CHOP 療法との併用で低悪性度の B 細胞性濾

（9）フェロン注射用 100 万インタビューフォーム

胞性非ホジキンリンパ腫において 95% の奏効率が得（10）スミフェロン注バイアル 300 万 IU インタビューられたと報告されており（4）、さらに、免疫モデュレー

フォーム
（11）
イムノマックス - γ注 50 インタビューフォーム

ターであるサリドマイドとの併用でマントル細胞リンパ腫（B 細胞性悪性リンパ腫の一種）で相乗効果が得られたと報告されている（5）。

3.9 分子標的治療薬（1） リツキシマブ

参考・引用文献（1）リツキサンインタビューフォーム（2）Reff ME et al. :“Depletion of B cells in vivo bya chimeric mouse human monoclonal antibody
to CD20”Blood 83, 435-445（1994）（3）Maloney D, Grillo-López A, White C, et al. :“IDEC-C2B8（Rituximab）anti-CD20 monoclonal
antibody therapy in patients with relapsed lowgrade non-Hodgkin’s lymphoma”Blood 90,
2188–2195（1997）

図 3.9-1 リツキサン（リツキシマブ）点滴静注 100mg （注 131）（4）Czuczman MS, Grillo-López AJ, White CA, et al.
:“Treatment of patients with low-grade B-cell

リツキシマブ（図 3.9-1）は米国のアイデックファー

lymphoma with the combination of chimeric

マシューティカル（IDEC Pharmaceuticals）社（当anti-CD20 monoclonal antibody and CHOP

時、現在のバイオジェン（Biogen）社）により創製さchemotherapy”J Clin Oncol 17, 268–276（1999）

れたヒトキメラ抗 CD20 モノクローナル抗体である。

（5）Kaufmann H, Raderer M, Wohrer S, et al.

アイデック社は B 細胞の分化抗原である CD20 分子: “Antitumor activity of rituximab plus
thalidomide in patients with relapsed/refractory（注 131） 本製剤写真は医療関係者向けの資料であり最新情報 の 確 認 が 必 要 中 外 製 薬 株 式 会 社 https://chugai-pharm.
jp/hc/ss/pr/drug/rit_via0100/sp/ppi/index.html?_back=1（2018.11.09 検索）よりmantle cell lymphoma”Blood 104, 2269–2271（2004）

抗がん薬創製技術の系統化調査

161

（2） トラスツズマブのアミノ酸配列をヒト IgG1 の相当する部分に置換して作られたヒト化モノクローナル抗体で、CD 領域はマウスの配列を持ち、それ以外の約 95% はヒト IgG1に由来する（1）。トラスツズマブは乳がん細胞表面のHER2 受容体に特異的に結合すると免疫細胞がそれを認識して乳がん細胞を攻撃し排除する（2）。またトラ
スツズマブが、がん細胞表面の HER2 受容体に結合することで受容体の減少を引き起こし、その結果、細図 3.9-2 ハーセプチン（トラスツズマブ）注射用 150 （注 132）

胞内への増殖シグナルを減少させがん細胞の増殖を抑えると考えられている（1）。

トラスツズマブ（図 3.9-2）は米国のジェネンテッ

in vivo で、HER2 遺 伝 子 を 導 入 し た ヒ ト 乳 が ん

ク社により創製されたヒト化モノクローナル抗体であMCF7-HER2 細胞や HER2 受容体を高発現しているる。1990 年、HER2 受容体に結合し HER2 受容体をヒト乳がん BT-474 細胞を移植したヌードマウスにト過剰発現しているヒトがん細胞の増殖を抑制するマウラスツズマブを与えると、がん細胞の増殖が抑制されスモノクローナル抗体（4D5）が作製された。トラスたことからトラスツズマブには抗がん活性があること

ツズマブはこのマウス抗体の抗原結合部位（CD 領域）が明らかになった（3），（4）。一方、トラスツズマブの invitro のがん細胞の増殖抑制作用について、HER2 受（注 132） 本製剤写真は医療関係者向けの資料であり最新情報 の 確 認 が 必 要 中 外 製 薬 株 式 会 社 https://chugai-pharm.
jp/hc/ss/pr/onco/onco/drug/her_via0150_01/popup/img/
external.html（2018.08.23 検索）より容体の発現度の異なる乳がん細胞を用いて検討された
結果、HER2 受容体の発現が高いほど抗 HER2 抗体
4D5 による細胞増殖抑制が強く認められた（2）。

ハーゼプチンの創製
1980 年代の初めころ、米国マサチューセッツ工科大学（MIT）のロバート・ワインバーグ（Robert Allan
Weinberg）らはがん細胞からがん遺伝子を分離することに成功し、その中から、ラットの神経芽細胞腫か
ら新たながん遺伝子、neu、を分離した。それまでに発見されたがん遺伝子 RAS や mic は細胞内のタンパク質であったが、この nue 遺伝子は細胞膜に結合し、細胞の外に顔を出しているタンパク質の遺伝子であった（5）。この時、すでにワインバーグの研究室のパディー（LC Padhy）は neu に対する抗体を用意していたが、ワインバーグの研究室では新たに発見された neu 遺伝子の分子メカニズムの研究に注力していたため、その抗体ががん細胞の増殖を抑制するかどうかが試されることは無かった。1986 年に米国のドレビン（Drebin）とグリーン（Greene）らにより抗 neu 抗体によってがん細胞の増殖が抑制されることが明らかにされたが（6）、薬としての可能性は追及されることがなかった。
一方、1984 年、ジェネンテック社のアクセル・ウーリッヒ（Axel Ullrich）らはヒトのがん遺伝子 HER2/

neu を発見した（7）。ウーリッヒらの報告を聞いた米国カルフォルニア州立大学（UCLA）のデニス・スレイ
モン（Dennis Slamon）らはジェネンテック社との共同研究を開始し、この HER2 遺伝子をプローブとしてスレイモンの保有していたヒト乳がん組織を調べたところ、乳がんは HER2 陽性と陰性に分けられ、その約1/4 が HER2 陽性であった。通常、HER2 受容体の数は細胞あたり 20000 個程度であるのに対して、これらの乳がんでは 200 万個もの受容体が発現しており、しかも HER 2 陽性の乳がんは悪性度が高いことが明らかになった（8）。さらに HER 2 受容体に対するマウスモノクローナル抗体がジェネンテック社の研究者らにより作製され、この抗体が HER2 陽性乳がん細胞が移植されたマウスに投与されたところ、乳がんの増殖が抑制された（9）。しかしながら、マウスの抗体をヒトに投与すると中和抗体が形成され、その作用が阻害されるためにヒトの治療には使えない。そこで、ジェネンテック社の研究者らはこのマウスの抗体から HER 2との結合部位のアミノ酸配列はそのままにし、他の部位をヒト IgG1 に置換したヒト化モノクローナル抗体を作製した（10）。このヒト化モノクローナル抗体を用いた臨床試験が 1992 年より開始され、1998 年に乳がんの治療薬として米国で承認された（1）。

162

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.26 2019. March

1992 年より臨床試験が開始され、HER2 受容体のhuman epidermal growth factor receptor or過剰発現が確認された乳がん患者に対してトラスツズ

HER2/neu gene product”Cancer Res 50, 1550-

マブを単独で用いた時には 11% から 27% の症例で効

1558（1990）

果が認められ、アントラサイクリンとシクロフォス（10）
Carter P et al. : “Humanization of an anti-

ファミド、あるいはパクリタキセルとの併用ではさらp185HER2 Antibody for Human Cancerに高い抗がん効果が得られた（1）

Therapy”Proc Natl Acad Sci U S A 89, 4285-（1）4289（1992）。1998 年に乳がんの治療薬として米国で承認され、我が国においては

1996 年に臨床第 1 相試験が開始され、2001 年 4 月にHER2 過剰発現が確認された転移性乳がんに対する治（3） ベバシズマブ（1）

療薬として承認された。

参考・引用文献（1）ハーセプチン注射用 60、150 インタビューフォーム（2）Lewis GD et al. :“Differential responses ofhuman tumor cell lines to anti-p185HER2
monoclonal antibodies” Cancer Immunol
Immunother 37, 255-63（1993）

図 3.9-3（3）Pietras RJ et al. :“Remission of human breast
cancer xenografts on therapy with humanized

アバスチン（ベバシズマブ）点滴静注
400mg/16mL （注 133）

monoclonal antibody to HER-2 receptor andベバシズマブ（図 3.9-3）は米国のジェネンテック

DNA-reactive drugs”Oncogene 17, 2235-2249

社により創製されたヒト化抗 VEGF モノクローナル（1998）

抗 体 IgG1 で（1）、 血 管 内 皮 細 胞 増 殖 因 子（Vascular（4）Baselga J et al. : “Recombinant humanizedendothelial growth factor A:VEGF）に結合し VEGF

anti-HER2 antibody（Herceptin）enhances theが内皮細胞に存在する VEGF 受容体に結合すること

antitumor activity of paclitaxel and doxorubicinを阻害する。VEGF は血管内皮細胞の増殖、遊走を

against HER2/neu overexpressing human

促進し、内皮細胞の生存を維持する血管新生促進因子

breast cancer xenografts”Cancer Res 58, 2825-である。宿主の血管はがん細胞に栄養を補給し老廃2831（1998）

物を除くなどその増殖、転移にとって必須であるこ（5）P a d h y L C e t a l . : “ I d e n t i f i c a t i o n o f aとが報告されていたが、ユダ・フォークマン（Judah

phosphoprotein specifically induced by the

Folkman）らは血管新生を阻害することによりがんをtransforming DNA of rat neuroblastomas”Cell

冬眠状態に維持することはヒトのがんを攻略する効果

28, 865-871（1982）

的な手段であることを 1971 年に提唱し、その後のが（6）Drebin JA et al. :“Inhibition of tumor growth

んをはじめとした血管新生阻害薬研究の潮流を築いた

by a monoclonal antibody reactive with an（2）

oncogene-encoded tumor antigen”Proc Natl

する薬の場合には、がん細胞の巧みな戦術によって引Acad Sci U S A 83, 9129-9133（1986）

き起こされる薬剤耐性がしばしば治療の障害になる。抗がん薬の創製において、がんそのものを標的に（7）Coussens L et al. :“Tyrosine kinase receptor

が、宿主の血管内皮細胞を標的とする薬剤の場合にはwith extensive homology to EGF receptor

そのような問題は比較的少ない（3）。さらに、がん周shares chromosomal location with neu

辺の微小な血管は 50～100 個のがん細胞の増殖を維持

oncogene”Science 230, 1132-1139（1985）

していることから、その阻害薬の効果は増幅され、さ（8）Slamon DJ et al. : “Human breast cancer:

らに血管新生阻害薬に想定される作用メカニズムも考

correlation of relapse and survival with

えると、他の標的分子に対して優位性を保有している

amplification of the HER-2/neu oncogene”
Science 235, 177-182（1987）（9）Fendly BM, et al. :“Characterization of murine
monoclonal antibodies reactive to either the（注 133） 本製剤写真は医療関係者向けの資料であり最新情報 の 確 認 が 必 要 中 外 製 薬 株 式 会 社 https://chugai-pharm.
jp/hc/ss/pr/drug/ava_via0400/popup/img/external.html（2018.11.08 検索）より

抗がん薬創製技術の系統化調査

163

と考えられる。一方で、薬は血管によって標的である

growth factor receptor 2-negative, locally

がん細胞まで運ばれることから、血管新生阻害薬の論

recurrent or metastatic breast cancer”J Clin

理性が問題にもなる。

Oncol 29, 1252–1260（2011）

臨床では 2004 年に転移性大腸がんを対象として、（8）Brufsky AM et al. :“RIBBON-2: a randomized,

フルオロウラシル系の薬剤との併用で米国 FDA のdoubleblind, placebo-controlled, phase III

（4）

承認を得た

。さらに、2006 年には白金製剤およびtrial evaluating the efficacy and safety of

パクリタキセルとの併用で切除不能の局所進行、再bevacizumab in combination with chemotherapy

発又は転移性非扁平上皮非小細胞肺がんを対象とし

for second-line treatment of human epidermal（5）。2008 年に化学療

growth factor receptor 2-negative metastatic法を受けていない HER2 陰性の乳がん患者に対してbreast cancer”J Clin Oncol 29, 4286–4293（2011）

化学療法との併用で承認を得たが、さらなる臨床試（9）Cohen MH et al. : “FDA drug approval

験の結果、Progression Free Survival（PFS）および

summary: bevacizumab（Avastin）as treatment

Overall Survival（OS）にわずかな効果しか認められof recurrent glioblastoma multiforme”

なかったことから、2011 年には本承認が取り消され

Oncologist 14, 1131–1138（2009）て米国 FDA の承認を得ている

た

（6）
，
（7）
，
（8）

。2009 年に、再発膠芽腫における単剤治療で米国 FDA の承認を得て（9）、2014 年にはパクリ（4） イマチニブ

タキセル、シスプラチン、トポテカンなどの化学療法薬との併用で子宮頸がん、卵巣がんなどで承認を得ている（1）。
図 3.9-4

参考・引用文献

イマチニブ構造式（注 134）

（1）ベバシズマブインタビューフォーム（2）Folkman J et al. :“Isolation of a tumor factor
responsible for angiogenesis”J Exp Med 133,
275–288（1971）（3）Kerbel RS :“Inhibition of tumor angiogenesis
as a strategy to circumvent acquired resistanceto anti-cancer therapeutic agents”Bioessays 13,
31–36（1991）

グリベック（イマチニブ）100mg （注 135）

1980 年代の中ごろ、スイスのチバガイギー社（当（4）Hurwitz H et al. :“Bevacizumab plus irinotecan,

時、現在のノバルティス社）のアレックス・マター

fluorouracil, and leucovorin for metastatic（Alex Matter） と ニ ッ ク・ ラ イ ド ン（Nick Lydon）

colorectal cancer”N Engl J Med 50, 2335–2342

はチロシンキナーゼ阻害薬の研究チームを率いて、当（2004）

時その機能が明らかになりつつあった細胞内のキナー（5）Sandler A et al. :“Paclitaxel-carboplatin alone

ゼを対象としてヒトのゲノムに存在する約 500 種類

or with bevacizumab for non-small-cell lungのキナーゼに対する阻害剤の網羅的探索研究を行ってcancer”N Engl J Med 355, 2542–2550（2006）

いた。1980 年代の末ころまでに、エリザベス・ブッ（6）M i l e s D W e t a l . : “ P h a s e I I I s t u d y o f

フドゥンガー（Elisabeth Buchdunger）とユルグ・ジ

bevacizumab plus docetaxel compared withマーマン（Juerg Zimmerman）らは、マターとライ

placebo plus docetaxel for the first-line

ドンの探索していた化合物をリード化合物として慢性

treatment of human epidermal growth factor

骨髄性白血病（CML）の酵素は阻害するがヒトの体

receptor 2-negative metastatic breast cancer”Jの維持に必要な他の酵素は阻害しないものを求めて数Clin Oncol 28, 3239–3247（2010）（7）Robert NJ et al. : “RIBBON-1: randomized,
double-blind, placebo-controlled, phase III trialof chemotherapy with or without bevacizumab
for first-line treatment of human epidermal164

図 3.9-5

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.26 2019. March（注 134） PMDA http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/42910
11F1028_1_25/ より（注 135） 本製剤写真は医療関係者向けの資料であり最新情報の確認が必要 ノバルティスファーマ株式会社 https://drsnet. novartis.co.jp/dr/products/product/glivec/document/（2018.08.30 検索）より

百の化合物を合成し調べていた。その中には abl（下ある。この流れは、その後、新薬の承認にはコンパニ記）を阻害する化合物が含まれていた（1）。

オン診断薬 （注 136）の開発が必須であるという流れを形

チバガイギー社は 1980 年代の末から米国ボストン成していく。イマチニブの成功は、抗がん薬の開発にのダナファーバーがん研究所（後に、ポートランドのおいて、それまでの細胞毒による薬物から特定の分子

オレゴン健康科学大学）のブライアン・ドラッカーを標的にした薬物の開発の潮流を作ることになった。

（Brian Druker）と共同研究を開始し、ドラッカーがチバガイギー研究所の研究者が合成した化合物を慢性

参考・引用文献

骨髄性白血病細胞の培養皿に添加したところ、白血（1）h t t p : / / w w w . i n n o v a t i o n . o r g / i n d e x . c f m /病細胞の 92% 以上が減少しそれらの化合物に著しい

StoriesofInnovation/InnovatorStories/The_効果があることが明らかになった（7）。2 年後の 1998

Story_of_Gleevec（2018.10.16 検索）

年、その中の一つ、STI1571（後のイマチニブ）、の（2）N o w e l l P , H u n g e r f o r d D : “ A m i n u t e

臨床試験が開始され、治療を受けた慢性骨髄性白血

chromosome in chronic granulocytic leukemia”  

病（CML）の患者 54 名のうち 53 名に、血中およびScience 132, 1497（1960）

骨髄から白血病細胞が消失し、正常な白血球が回復す（8）（3）Rowley JD :“A new consistent chromosomal。イマチニブが出

abnormality in chronic myelogenous leukaemia

現する以前の慢性骨髄性白血病の治療はインターフェ

identified by quinacrine fluorescence andロンか骨髄移植による治療が行われていたが、前者はGiemsa staining”Nature 243, 290-293（1973）

重篤な副作用があり、治癒というより患者の生存期間（4）de Klein A et al. : “A cellular oncogene isを少しだけ延長させるもので、後者は CML 患者のうtranslocated to the Philadelphia chromosome inるという劇的な成果が得られた

ち 20% 程度が治療の対象となるに過ぎず、時に重篤

chronic myelocytic leukaemia”Nature 300, 765-

な副作用を誘発し CML と診断された患者のうち 5 年

767（1982）

後まで生存できるのは 30% 程度であった。ところが、（5）Groffen J et al. : “Philadelphia chromosomal

イマチニブの出現以後、その率は 89% にまで上昇しbreakpoints are clustered within a limited region,（9）

た。2001 年、イマチニブは米国 FDA により慢性

bcr, on chromosome 22”Cell 36, 93-99（1984）

骨髄性白血病の治療薬として承認された。その後、イ（6）Lugo TG et al. :“Tyrosine kinase activity andマチニブが KIT 受容体および PDGF 受容体に変異をtransformation potency of bcr-abl oncogene

持つ gastrointestinal stromal tumor（GIST）に対し

products”Science 247, 1079-1082（1990）ても有効であることが明らかになった

（10）

。

イマチニブの承認が大変に早く行われたという背景には、BCR-ABL 変異や KIT 変異がこれらの疾患の患者のほとんどに存在するという診断が下されたからで（7）Druker BJ et al. : “Effects of a selective
inhibitor of the Abl tyrosine kinase on the（注 136） 医薬品の効果や副作用を投薬前に予測するために行
なわれる臨床検査のための薬剤

イマチニブ（図 3.9-4）とフィラデルフィア染色体1950 年代に染色体異常と疾患の研究が進められ、1960 年にペンシルベニア大学のピーター・ノウェル（Peter Nowell）とダヴィッド・ハンガーフォード（David Hungerford）は慢性骨髄性白血病（CML）患者の染色体に典型的な短い染色体が存在することに気づいた。これがフィラデルフィア 染色体の発見であった（2）。
その後、1973 年にシカゴ大学のジャネット・ローリー（Janet Rowley）は CML 患者では 22 番染色体と 9 番
染色体の長椀の終末部分が切れて互いに入れ替わり、転座を起こしていることを発見した（3）。そして、そのさらに約 10 年後の 1982 年、オランダの研究者が 22 番染色体に移ってきたのは ABL 遺伝子であることを突き止め（4）、1984 年に、同じ研究者らは 22 番染色体の ABL 遺伝子が結合している相手は BCR 遺伝子であることを発見し、BCR-ABL が CML の原因遺伝子であることを明らかにした（5）。1990 年には米国 UCLA の研究者により、BCR-ABL 融合遺伝子は制御不能なチロシンキナーゼの変異体を産生し、その結果白血病細胞を異常に増殖させることが明らかにされた（6）。健常なヒトの血液には 1µL あたり約 4000 から 10000 個の白血球が存在する
が、CML 患者の血液中では 10 万から 25 万個までに増加している。

抗がん薬創製技術の系統化調査

165growth of Bcr-Abl positive cells”Nat Med 2,561-566（1996）

2000 年 10 月、日本、欧州、オーストラリア、南ア
フリカの患者が登録された臨床第 2 相試験が開始さ（8）Druker, BJ et al. “Efficacy and safety of aれ（IDEAL （注 139） 1 試験）、プラチナ製剤を含む化学

specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine療法が無効になった非小細胞肺がんで高い奏効率がkinase in chronic myeloid leukemia”N Engl J

得られ （注 140）（2）、2002 年 7 月に、世界で初めて、我Med 344, 1031–1037（2001）

が国で手術不能または再発非小細胞肺がんの治療薬と（9）By: Leslie A.: “Gleevec: the Breakthrough in

して承認された。一方、米国でも同時期に臨床開発がCancer Treatment”Nature Education 1, 37（2008）

すすめられ（IDEAL 2 試験）、ほぼ同等の奏効率（注 141）

（10）Demetri GD et al. :“Efficacy and safety of imatinib
mesylate in advanced gastrointestinal stromal
tumors”N Engl J Med 347, 472–480（2002）が得られ（3）、2003 年 5 月に FDA の承認を得た。
ところが、ゲフィチニブの臨床開発は、どの患者が最もよく本剤の効果を得られるかについての情報が不足していたため、それまでの細胞毒性を持つ薬の（5） ゲフィチニブ

開発と同じ手法がとられたことから、その後の臨床開発（注 142）は難航した。IDEAL1、2 試験の後に実施された ISEL（注 143）試験（ゲフィチニブと無治療群との比較）
でゲフィチニブは生存期間において有効性を示せず（4）、INTACT（注 144）1 試験（5）（標準的化学療法であるジェ

ムシタビン / シスプラチンにゲフィチニブの上乗せ効果を調べる試験）、INTACT2 試験（6）（同様にカルボプ
図 3.9-6

ラチン / パクリタキセルにゲフィチニブの上乗せ効果

ゲフィチニブ構造式 （注 137）を調べる試験）でゲフィチニブは効果を示せなかった。
2004 年 3 月から INTEREST（注 145）試験（ゲフィチニブとドセタキセルの比較試験）が実施され、この臨床試
験で、ゲフィチニブはドセタキセル（商品名：タキソ
テアー）に劣らない効果がある、という結果が得られ（7）、かろうじて開発が継続されることとなった。一方で、これらの臨床試験が進行している最中の 2004 年 4月に、上皮成長因子受容体（EGFR）遺伝子の変異が
図 3.9-7

ゲフィチニブの真の標的であるという論文が発表されイレッサ（ゲフィチニブ）錠 250 （注 138）

た（8），（9）。この情報を得て、2006 年、IPASS（注 146）試験

ゲフィチニブ（図 3.9-6）は英国のセネカ社（当時、が EGFR 変異率の高い人々（アジア人、腺がん患者、

現在のアストラゼネカ社）が合成した上皮成長因子受非喫煙者など）を対象としてゲフィチニブと未治療非容 体（Epidermal Growth Factor Receptor : EGFR）

小細胞肺がんの標準的治療の 1 つであるカルボプラチ（1）

キ ナ ー ゼ を 阻 害 す る 化 合 物（ZD1839） で あ る。

EGFR は非小細胞肺がんをはじめ多くのがんで過剰に発現し、腫瘍の増殖・維持に関与しており、in vitro

ン + パクリタキセル併用との比較試験が実施され、ゲフィチニブが優れているという結果が得られた（10）。
ゲフィチニブの臨床開発は、当初、患者の選択がさの試験で、ゲフィチニブは EGF により刺激された扁平上皮がん細胞 KB の増殖を抑制し（1）、またヒト非小細胞肺がん細胞 A459 や扁平上皮がん細胞 A431 を移植したヌードマウスの実験でそれらの増殖を抑制することが報告されている（1）。
（注 137） PMDA http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/42910
13F1027_1_30/（2018.08.30 検索）より（ 注 138） 本 製 剤 写 真 は 医 療 関 係 者 向 け の 資 料 で あ り 最 新情 報 の 確 認 が 必 要 ア ス ト ラ ゼ ネ カ 株 式 会 社 http://med.
astrazeneca.co. jp/product/IRE.html （2018.08.30 検索）より

166

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.26 2019. March（注 139） Iressa Dose Evaluation in Advanced Lung Cancer、Iressa
はゲフィチニブの商品名（注 140） 奏効率は日本人で 27.5%、非日本人（欧州、オース
トラリア、南アフリカ）で 10.4%（注 141） 約 10%（注 142） 通常、第 2 相試験の結果を受け、承認を得た後に他剤との比較試験（第 3 相試験）が要求される（注 143） Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer（注 144） Iressa NSCLC trial Assessing Combination Therapy（注 145） IRESSA Non-small cell lung cancer Trial Evaluating Response
and Survival against Taxotere（注 146） Iressa Pan-Asia Study

れないまま開始され他剤との比較試験で有効な結果が（6） クリゾチニブ得られないでいたが、EGFR 遺伝子の変異の発見により患者の選択が行われ、成功を収めたことはその後の抗がん薬の開発にとって重要な示唆を含んでいた。
参考・引用文献（1）Wakeling AE et al. ：“ZD1839（Iressa）: anorally active inhibitor of epidermal growth
factor signaling with potential for cancer

図 3.9-8

クリゾチニブ構造式 （注 147）

therapy”Cancer Res 62, 5749-5754（2002）（2）F u k u o k a M e t a l . : “ M u l t i - i n s t i t u t i o n a lrandomized phase II trial of gefitinib forpreviously treated patients with advanced nonsmall-cell lung cancer（The IDEAL 1 Trial）”J
Clin Oncol 15, 2237-2246（2003）（3）Cohen MH et al. : “FDA drug approvalsummary: gefitinib（ZD1839）（Iressa）tablets”
Oncologist 8, 303-306（2003）

図 3.9-9

ザーコリ（クリゾチニブ）200mg （注 148）

（4）Thatcher N et al. :“Gefitinib plus best supportive

PF-02341066（ ク リ ゾ チ ニ ブ： 図 3.9-8） は 米 国 のcare in previously treated patients with

ファイザー社で合成された c-MET/ 肝細胞増殖因子

refractory advanced non-small-cell lung cancer:

受 容 体（hepatocyte growth factor receptor:HGFR）

results from a randomised, placebo-controlled,

チロシンキナーゼを阻害する化合物で、Anaplastic

multicentre study（Iressa Survival Evaluation in

lymphoma kinase（ALK） チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ 阻 害

Lung Cancer）”Lancet 366, 527-537（2005）

活性も併せて保有していた（1）。キナーゼ阻害化合物（5）Giaccone G et al. :“Gefitinib in combination

は一般に他のキナーゼ阻害活性を持つことから（Off-with gemcitabine and cisplatin in advanced

Target 活性）、キナーゼ酵素阻害活性の強さ、特異性、

non-small-cell lung cancer: a phase III trial--

生体に投与した時の半減期などで開発候補化合物が絞

INTACT 1”J Clin Oncol 22, 777-784（2004）

られ、臨床開発へ進められる。

（6）Herbst RS et al. :“Gefitinib in combination

当初、PF-02341066（クリゾチニブ）は、c-MET チ

with paclitaxel and carboplatin in advanced

ロシンキナーゼの阻害薬として進行がん（大腸がん、

non-small-cell lung cancer: a phase III trial--

膵 が ん、Anaplastic large cell lymphoma（ALCL）、

INTACT 2”J Clin Oncol 22, 785-794（2004）

非小細胞肺がん）を対象として臨床第 1 相試験が（7）Kim ES et al. :“Gefitinib versus docetaxel in2006 年に開始された（2）。ところが 2007 年に曽田 学、

previously treated non-small-cell lung cancer

間野博行（自治医科大学）らにより、非小細胞肺がん（INTEREST）: a randomised phase III trial”

において 2 番染色体の短腕上にある微小管会合蛋白

Lancet 372, 1809-1818（2008）（Echinoderm microtubule-associated protein-like-4：（8）Paez JG et al. :“EGFR mutations in lung cancer:

EML-4）遺伝子と ALK 遺伝子が転座により逆向きに

correlation with clinical response to gefitinib

結合した EML4-ALK 融合遺伝子が肺腺がん患者の 5%

therapy”Science 304, 1497-1500（2004）

ほどに発現していることが明らかにされた 3）。EML4-（9）Lynch TJ et al. :“Activating mutations in the

ALK 融合タンパク質は恒常的に活性化されたチロシ

epidermal growth factor receptor underlying

ンキナーゼ活性を持ち強力な発がん能を有することか

responsiveness of non-small-cell lung cancer togefitinib”N Engl J Med 350, 2129-2139（2004）（10）
Mok TS et al. : “Gefitinib or carboplatinpaclitaxel in pulmonary adenocarcinoma”NEngl J Med 361, 947-957（2009）（注 147） PMDA http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/42910
26M1023_1_14/（2018.08.30 検索）より（注 148） 本製剤写真は医療関係者向けの資料であり最新情報の確認が必要 ファイザー株式会社 https://pfizerpro.jp/cs/
sv/pfizerpro/di/Page/1259675500449/1259716381758#det_c（2018.08.30 検索）より

抗がん薬創製技術の系統化調査

167

ら、ファイザー社は ALK 融合遺伝子陽性の進行非小（5）S h a w A T e t a l . : “ C r i z o t i n i b v e r s u s細胞肺がんを対象とした臨床試験に舵を切り、クリゾ

chemotherapy in advanced ALK-positive lung（4）

チニブは臨床第 2 相試験の結果を受けて、2011 年

cancer”N Engl J Med 368, 2385-2394（2013）に米国 FDA により迅速承認（accelerated approval）（6）Solomon BJ et al. :“First-line crizotinib versusを受けた。非小細胞肺がんにおける ALK 融遺伝子のchemotherapy in ALK-positive lung cancer”  N

発見からクリゾチニブの承認まで 4 年という前例のな

Engl J Med 371, 2167–2177（2014）

い短い期間での承認取得であった。その後、臨床第 3（7）Morris SW et al. :“Fusion of a kinase gene, ALK,

相試験が実施され、クリゾチニブは高い奏効率を達成

to a nucleolar protein gene, NPM, in non-Hodgkin's

した

（5）
，
（6）

lymphoma”Science 263, 1281-1284（1994）。

肺がんは治療後の生存率が悪いごくありふれたがんであるが、クリゾチニブの承認により、ALK 融合タ（7） アレクチニブ

ンパク質を発現している特定の肺がん患者にとっては新しい治療方法が提供されたことになった。

ALK は 1994 年に nucleophosmin-anaplastic

lymphoma kinase（NPM-ALK） 融 合 遺 伝 子 を図 3.9-10

アレクチニブ構造式（注 151）

生ずる未分化大細胞リンパ腫（Anaplastic large
cell lymphoma：ALCL） に 付 随 し た t（2,5） 染
色体転座として発見された（7）。このリンパ腫は大変にまれで、しかも若年者に多いことが知られていた。一般に製薬企業は若年者を対処とした創薬には、用量の設定、副作用の懸念、などから開発に二の足を踏むことが多い。しかし、米国
では創薬企業に開発を促す目的で Creating Hope
ACT（注 149）が施行されており、我が国においても独立行政法人 医薬品医療機器総合機構（PMDA）（注 150）で様々な活動が実施されている。

図 3.9-11 アレセンサカプセル（アレクチニブ）150mg （注 152）

アレクチニブ（図 3.9-10）は中外製薬株式会社で
創 製 さ れ た ALK キ ナ ー ゼ 阻 害 化 合 物 で、 ハ イ ス
ループットスクリーニングにより候補化合物が発見され、構造改変により合成されたベンゾカルバゾー

参考・引用文献

ル骨格をもつ化合物である（1）。非小細胞肺がんの約（1）クリゾチニブインタビューフォーム

5% が EML4-ALK 融合遺伝子を発現しているが、ア（2）Kwak EL et al. :“Clinical activity observed in

レクチニブは ALK 融合遺伝子陽性非小細胞肺がん株

a phase I dose escalation trial of an oral c-MET

NCI-H2228 細胞の増殖を抑制し 、NCI-H2228 細胞をand ALK inhibitor, PF-02341066”Journal of

移植したヌードマウスにアレクチニブを経口投与する

Clinical Oncology 27, no.15S, 3509（2009）

ことでその増殖を抑制することが明らかになった（2）。

（3）Soda M et al. :“Identification of the transforming

またクリゾチニブ耐性の ALK キナーゼ活性を阻害

EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung

し、ALK キナーゼ変異クリゾチニブ耐性細胞株を移

cancer”Nature 448, 561-566（2007）

植した SCID マウスにおいてその増殖を抑制した（2）。

（4）Kim W et al. :“Results of a global Phase II

臨床では 2010 年 9 月に世界で初めて、我が国で臨study with crizotinib in advanced ALK-positive

床第 1 相 / 第 2 相臨床試験が実施され、第 1 相試験

non-small cell lung cancer”J Clin Oncol 30,
no.15S, 7533（2012）（注 149） https://www.kidsvcancer.org/creating-hope-overview/（注 150） PMDA https://www.pmda.go.jp/（2018.08.30 検索）
小児医薬品 WG より

168

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.26 2019. March（注 151） PMDA http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/42910
32M3021_1_04/ （2018.10.04 検索）より（注 152） 本製剤写真は医療関係者向けの資料であり最新情報の確認が必要 中外製薬株式会社 https://chugai-pharm.jp/hc/ss/
pr/drug/alc_cap0150/img/index.html （2018.10.04 検索）より

では 85% が部分奏功、第 2 相試験では完全奏功率が社の研究陣の合成研究により独自の展開がはかられ、

19.4%、部分奏功例が 73.9% で、奏効率は 93.5% と報細胞内の Mitogen-activated protein kinase（MAPK）（2）

告されている。また、海外ではクリゾチニブ耐性

シ グ ナ ル 伝 達 経 路 に お け る Mitogen-activatedの ALK 融合遺伝子陽性の進行・再発非小細胞肺がん

extracellular signal-regulated kinase（MEK）に強く患者で臨床第 1/2 相試験が実施され、全奏効率は約結合し阻害する化合物として創製された（2）。しかし、48%、無憎悪生存期間は約 9 か月という良好な成績がJT 社はトラメチニブの自社開発を断念し 2006 年に独

（3）

得られた

。2013 年に国内第 1 相・第 2 相臨床試験の結果から 2013 年 9 月に希少疾病用医薬品に指定され、その後 2014 年 7 月に、世界に先駆け我が国にお占的開発権を英国のグラクソスミスクライン（GSK）
社に導出した。
GSK 社

は v-raf murine sarcoma viral oncogene

いて、ALK 融合遺伝子陽性の切除不能な進行・再発

homolog B1 (BRAF) 遺伝子に変異のある進行性の悪性の非小細胞肺癌の効能・効果で承認された（1）。

黒色腫患者を対象に臨床第 1 相試験を 2008 年に実施
し（MEK111054 試験）、2010 年には単剤療法の有効

参考・引用文献

性と安全性を検討する臨床第 3 相試験（MEK114267（1）アレクチニブインタビューフォーム

試験）で有効性、安全性が確認され、BRAF V600 遺（2）吉村康史ら：「アレクチニブ塩酸塩（アレセンサカ

伝子変異陽性の悪性黒色腫を適応症として 2013 年 5

プセル 20mg, 同 40mg）の創製とその開発」日薬

月に米国で承認された（3）。

理誌（Folia Pharmacol. Jpn.）145，318-324（2015）

トラメチニブは MAPK シグナル伝達経路の MEK1、（3）Shaw AT, et al. :“Alectinib in ALK-positive,

MEK2 の活性化とキナーゼ活性を阻害する MEK 阻害

crizotinib-resistant, non-small-cell lung cancer: a

薬であるが、そのシグナル伝達経路の上流に存在する

single-group, multicentre, phase 2 trial”Lancet

BRAF の阻害薬と併用するといっそうのがん縮小効果

Oncol 17, 234-242（2016）が予想された。さらに、BRAF 阻害薬の耐性に MAPK
シグナル伝達経路の再活性化が示唆されていたことか（8） トラメチニブ

ら MEK 阻害薬であるトラメチニブと BRAF 阻害薬との併用が期待され、BRAF 阻害薬であるダブラフェニ
ブとの併用療法の臨床開発が開始された（MEK116513
試験）。その結果、同併用療法の有効性と安全性が確認され、2014 年 1 月に米国で、2015 年 8 月に欧州で承認

図 3.9-12 トラメチニブ・ジメチルスルホキシド付加物構造式（注 153）された（4）。我が国では、2016 年 3 月に BRAF 遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫で製造販売承認を得ており、2018 年 3 月に BRAF 遺伝子変異を有する
非小細胞肺がんの治療薬としてダラフェニブとトラメ
チニブの併用療法で承認を得ている（5）。
参考・引用文献（1）Yamaguchi T et al. :“Antitumor activities of

図 3.9-13 メキニスト（トラメチニブ）2mg 製剤とボトル （注 154）

JTP-74057 （GSK1120212）, a novel MEK1/2
inhibitor, on colorectal cancer cell lines in vitro

トラメチニブ（図 3.9-12）は日本たばこ（JT）株式

and in vivo”Int J Oncol 39, 23-31（2011）

会社と酒井敏行（京都府立医大）との共同研究で見い（2）谷田清一：「産学連携から生まれた新しい分子標的だされた化合物で、当初、がん抑制遺伝子の p15 の発薬トラメチニブ」産学連携ジャーナル 2014 年 2 月

現を誘導する化合物として取得された（1）。その後 JT

号 https://sangakukan.jst.go.jp/journal/journal_（注 153） PMDA http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/42910
47F1026_1_06/ （2018.08.30 検索）より（注 154） 本製剤写真は医療関係者向けの資料であり最新情報の確認が必要 ノバルティスファーマ株式会社 https://drsnet.novartis.co.jp/dr/products/product/mekinist/document/（2018.08.30 検索）より

contents/2014/02/articles/1402-06/1402-06_
article.html（2018.10.17 検索）（3）グ ラ ク ソ・ ス ミ ス ク ラ イ ン 株 式 会 社 プ レ ス
リ リ ー ス http://jp.gsk.com/jp/media/pressreleases/2013/01-p1000789/（2018.11.12 検索）

抗がん薬創製技術の系統化調査

169

（4）メキニスト錠 0.5mg インタビューフォーム

性腫瘍患者を対象として国内臨床第 1 相試験（ONO-（5）ノ バ ル テ ィ ス フ ァ ー マ 株 式 会 社 プ レ ス リ リ ー4538-01（注 156））試験を実施し、ニボルマブは 2013 年 6ス https://www.novartis.co.jp/news/media-

月に我が国において、「悪性黒色腫」を予定される効

releases/prkk20180323-2（2018.10.17 検索）

能・効果として希少疾病用医薬品に指定された（2）。国内において臨床第 2 相試験（ONO-4538-02 試験）が化

3.10 免疫チェックポイント阻害薬（1） ニボルマブ

学療法による治療歴のある根治切除不能な進行・再発の悪性黒色腫患者を対象として実施され、有効性、安全性が確認されて、我が国において世界初のヒト型抗ヒト PD-1 モノクローナル抗体として 2014 年 7 月に製ニ ボ ル マ ブは小野薬品工業株式会社と米 国 メ ダ

造販売承認された（2）。また、2014 年 12 月には米国、レックス社（当時、現在のブリストル・マイヤーズ

2015 年 6 月には EU においても承認された 2）。そのスクイブ（BMS）株式会社）により開発されたヒト

後、2015 年に非小細胞肺がん（図 3.10-2）、2016 年にProgrammed cell death 1（PD-1） に 対 す る ヒ ト 型

腎細胞がん、などにおいても承認を得ている（2）。米国

IgG4 モノクローナル抗体である。T 細胞表面の PD-1

における抗 PD-1 抗体としての承認は 2014 年 9 月に承とがん細胞表面の Programmed cell Death ligand 1

認されたペムプロリズマブ（商品名：キイトルーダ、（PD-L1）の結合（図 3.10-1）を阻害することにより、

米メルク社）に次いで 2 番目の抗がん薬となった。

がん細胞によって不応答になっていた T 細胞を回復、活性化させ、悪性黒色腫患者のがん抗原に特異的な T細胞の増殖を促進し、悪性黒色腫細胞（がん）に対す
る細胞傷害作用を増強することにより抗がん効果を発揮する（1），（2）。

図 3.10-2
図 3.10-1

T 細胞の PD-1 とがん細胞の PD-L1 （注 155）

PD-1 は活性化したリンパ球に発現する Cluster of

参考・引用文献

Differentiation 28（CD28）ファミリーに属する受容（1）Wong RM et al. : “Programmed death-1体で（3）、抗原提示細胞に発現する PD-1 リガンド（PD-blockade enhances expansion and functional

L1）と結合して、リンパ球の活性化状態を負に調節すcapacity of human melanoma antigen-specificる（4）。PD-L1 は抗原提示細胞だけでなく、多くのがん細胞にも発現しており、動物モデルや in vitro で
PD-1/PD-L1 の相互作用が調べられ、がん細胞は PD-

CTLs”Int Immunol 19, 1223-1234（2007）（2）オプジーボ点滴静注 20mg・100mg インタビュー
フォーム

L1/PD-1 を介して活性化リンパ球を抑制することに（3）Chen L :“Co-inhibitory molecules of the B7-よりリンパ球からの攻撃を逃れることが明らかとなっCD28 family in the control of T-cell immunity”

（5）
，
（6）

た

。また、がん細胞に PD-L1 が多く発現していると治療後の経過が良くないことが腎細胞がん、悪性黒色腫（メラノーマ）などで知られている（7）。
これらの知見を背景に、小野薬品工業株式会社は悪（注 155） T 細胞はがん細胞の MHC 上のがん抗原を TCR（T
細胞受容体）を介して認識するが、一方で PD-1 を介してがん細胞上の PD-L1 と結合することで、活性化が抑制される。抗 PD-1
抗体は T 細胞上の PD-1 に結合することでがん細胞上の PD-L1との結合を阻害し T 細胞を回復、活性化させる。著者作成。

170

非小細胞肺がん（扁平上皮がん）（注 157）

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.26 2019. MarchNat Rev Immunol 4, 336-347（2004）（ 注 156） PMDA http://www.pmda.go.jp/drugs/2016/P201612
08002/180188000_22600AMX00768_K106_1.pdf （2018.09.06 検索）より（ 注 157） ウ ィ キ ペ デ ィ ア https://commons.wikimedia.org/
wiki/File:Squamous_carcinoma_lung_2_cytology.jpg? uselang=ja（2019.02.21 検索）作者：Nephron より
顕微鏡写真は、悪性腫瘍でみられる核の変化（核の大きさ、染色および形の変化）、および扁平上皮細胞の分化の特徴（中程度の量の細胞質、小さい / 不明瞭な核小体、細胞の中心に核があり、角質化）を有する細胞の 3 次元クラスター

（4）Freeman GJ et al. : “Engagement of the PD-1

T 細胞の鎮静化を阻害することによって、逆に T 細

immunoinhibitory receptor by a novel B7 family

胞の活性化を持続させてがん細胞への攻撃能を維持さ

member leads to negative regulation of lymphocyte

せる（2）。さらに、イピリムマブは制御性 T 細胞の機

activation”J Exp Med 192, 1027-1034（2000）

能を抑制し、がん組織における制御性 T 細胞数を減（5）Blank C et al. : “PD-L1/B7H-1 inhibits the

少させることにより抗がん作用を発揮する（3）。

effector phase of tumor rejection by T cell1999 年、米国のメダレックス（Medarex）社は米

receptor （TCR） transgenic CD8+ T cells”

国のギリアドサイエンシズ（Gileas Siences）社から、Cancer Res 64, 1140-1145（2004）

米カリフォルニア大学バークレー校が保有していた（6）Iwai Y et al. :“Involvement of PD-L1 on tumor

CTLA-4 阻害に関する知的財産権へアクセスする権利

cells in the escape from host immune systemを取得した。メダレックス社は自社の技術を用いて作

and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade”

製したイピリムマブを含む CTLA-4 を阻害する完全ヒ

Proc Natl Acad Sci U S A 99, 12293-12297（2002）

ト抗体（注 159）の開発を進めていった（4）。一方で 2000 年（7）T h o m p s o n R H e t a l . : “ T u m o r B 7 - H 1 i s

頃にはがんワクチンの研究が盛んになり、メダレッ

associated with poor prognosis in renal cell

ク ス 社 も い く つ か の ベ ン チ ャ ー 企 業（Cell Genesys

carcinoma patients with long-term follow-up”

社、IDM Pharma 社）とイピリムマブとがんワクチン

Cancer Res 66, 3381-3385（2006）の併用に関する共同研究を実施していた（4）。2005 年（8）Hino R et al. : “Tumor cell expression ofにメダレックス社とブリストル マイヤーズ・スクイ

programmed cell death-1 ligand 1 is aブ（BMS）株式会社はイピリムマブの悪性黒色腫、前prognostic factor for malignant melanoma”

立腺がん、リンパ腫、肺がんで共同開発を開始した。

Cancer 116, 1757-1766（2010）2009 年にメダレックス社は BMS 社に買収されたが、2011 年 3 月、海外第 3 相試験（MDX010-20）において（2） イピリムマブ

切除不能または転移性悪性黒色腫患者において全生存期間の延長が示され、米国 FDA により承認された（5）。
その後 2011 年 7 月にイピリムマブは欧州においても悪性黒色腫の治療薬として承認された（6）。
参考・引用文献（1）Linsley PS et al. :“Intracellular trafficking of
CTLA-4 and focal localization towards sites of

図 3.10-3 ヤーボイ（イピリムマブ）点滴静注液 50㎎ （注 158）

TCR engagement”Immunity 4, 535-543（1996）（2）Peggs KS et al. : “Principles and use of

イ ピ リ ム マ ブ（ 図 3.10-3） は Clusters ofanti-CTLA4 antibody in human cancer

differentiation（CD）28 ファミリーに属するイムノグ

immunotherapy”Curr Opin Immunol 18, 206-

ロブリン様分子の Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4

213（2006）（CTLA-4）に選択的な IgG1 のヒト型モノクローナル（3）Graziani G et al. : “Ipilimumab: a novel抗体である。CTLA-4 は T 細胞の表面にごくわずか

immunostimulatory monoclonal antibody forに発現しており、T 細胞が刺激を受けると細胞表面のthe treatment of cancer”Pharmacol Res 65, 9-22

CTLA-4 は増加し T 細胞を活性化させる CD28 分子（2012）と競合してそのリガンドである抗原提示細胞（APC）（4）W o l t e r s K l u w e r ’ s A d i s R & D I n s i g h t :表面に存在する B7 分子との結合を阻害し、T 細胞受“Ipilimumab”Drugs R D 10, 97-110（2010）

容体からの刺激を抑え、T 細胞を鎮静化させる働きが（5）BMS 社 プ レ ス リ リ ー ス https://www.bms.com/

ある（1）。イピリムマブは CTLA-4 からの刺激による

jp/media/press-release-listing/press-releaselisting-2011/20110331.html（2018.9.6 検索）（注 158） 本製剤写真は医療関係者向けの資料であり最新情報の 確 認 が 必 要 ブ リ ス ト ル・ マ イ ヤ ー ズ ス ク イ ブ 株 式 会 社
https://www.yervoy.jp/yervoy/product/index（2018.09.06 検索）より（6）⽇経メディカル Oncology ニュース 2011/7/20（注 159） ヒト抗体軽鎖 k 遺伝子を保有するマウス

抗がん薬創製技術の系統化調査

171

（3） ペムブロリズマブ

非小細胞肺がんを対象に国際共同第 3 相試験がステー
ジ IV の患者で標準療法（白金製剤）との比較試験が行われ（KEYNOTE-024 試験）、米国、欧州、およびわが国（6）で PD-L1 を発現した非小細胞肺がんで 2016年 12 月に承認を得ている（1）。

バイオマーカーとしての PD-L1
ニボルマブは PD-L1 の発現の有無にかかわら
図 3.10-4 キイトルーダ（ペムプロリズマブ）点滴静注 100mg （注 160）

ず白金製剤で治療が無効になった非小細胞肺がん患者で承認を得ているが、ペムブロリズマブはペムブロリズマブ（図 3.10-4）は米国メルク社によPD-L1 を発現している非小細胞肺がん患者で承り開発されたヒト Programmed cell death 1（PD-1）

認されている点が異なる。PD-L1 の発現を測定

に対するヒト化 IgG4 モノクローナル抗体で、PD-1 とする 22C3PharmDX（Dako North America, Inc.,

そのリガンドである PD-L1、PD-L2 との結合を阻害

Carpinteria, CA）（7） がペムブロリズマブのコンする（1）。PD-1 は活性化された T 細胞の表面に発現しパニオン診断薬として承認を受けている。ニボルており、がん細胞は自身の表面の PD-L1 を介して活マ ブ の 場 合 は 28-8PharmDx（8） が PD-L1 の 発 現性化 T 細胞の PD-1 に結合し、活性化された T 細胞を調べる診断薬として承認されているが、診断薬

を抑制する

（2）

。PD-L1 は正常組織ではごくわずかにが異なることから、薬剤間の比較が難しくなって発現しているだけであるが、がん細胞表面には PD-L1

いる。そのため、PD-L1 の診断に関するコンソーが 高 発 現 し て お り、PD-1 と PD-L1 は、 が ん 細 胞 が

シアムが製薬企業、診断薬企業、アカデミアと共活性化された細胞傷害性 T 細胞の免疫監視機構からに設立され、共通の診断方法についての検討がな逃れるための免疫チェックポイントとなっており、されている（9）,（注 161） 。

PD-1/PD-L1 阻害薬は細胞傷害性 T 細胞の抗がん作用を再活性化する（3）。腎細胞がん、膵がん、肝細胞がん、卵巣がんなどで PD-L1 の高発現が報告されてお参考・引用文献

り、たとえば、非小細胞肺がんでは約 70% が PD-L1（1）ペムブロリズマブインタビューフォームを発現しており（4）、近年 PD-1 だけでなく、PD-L1 に（4）

対するモノクローナル抗体の開発も行われている。

ペムプロリズマブは 2013 年 4 月に進行性悪性黒色immunoinhibitory receptor by a novel B7 family
member leads to negative regulation of lymphocyte

腫 に 対 す る 画 期 的 治 療 薬（Breakthrough therapy）

activation”J Exp Med 192, 1027-1034（2000）の 指 定 を 米 国 FDA よ り 受 け た。 臨 床 第 1 相 試 験（3）Garon EB et al.：“Pembrolizumab for the（KEYNOTE-001 試験）は固形がん患者を対象として

treatment of non–small-cell lung cancer”N実施され、PD-L1 の発現とペムブロリズマブの効力

Engl J Med 372, 2018–2028（2015）

（5）

との関係

についても調べられ有用な結果が得られ

たことから

（3）

、2014 年 9 月に米国 FDA により世界で最初に、切除不能又は転移性の悪性黒色腫を効能・（1）（4）Bustamante Alvarez JG et al. :“Advances in
immunotherapy for treatment of lung cancer”
Cancer Biol Med 12, 209–222（2015）。その後米国では 2015（5）G a n d h i L e t a l . : “ M K - 3 4 7 5 （ a n t i - P D - 1

年 10 月に FDA に承認された検査で PD-L1 の発現がmonoclonal antibody）for non-small cell lung効果として迅速承認された

確認され、白金製剤による治療後に悪化が認められた

cancer: antitumor activity and association with

非小細胞肺がんで迅速承認された（1）。我が国においtumor PD-L1 expression”Cancer Res 74（19ては 2016 年 9 月に、根治切除不能な悪性黒色腫で承suppl）, Abstract CT105（2014）

認を得ている（1）。さらに、PD-L1 の発現が確認され（注 160） 本製剤写真は医療関係者向けの資料であり最新情報の確認が必要 MSD 株式会社 http://www.rad-ar.or.jp/siori/kekka_ plain.cgi?n=43370（2018.09.06 検索）より

172（2）Freeman GJ et al. : “Engagement of the PD-1

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.26 2019. March（ 注 161） 臨 床 第 1 相 試 験 の 結 果 が 以 下 に 報 告 さ れ て い る。
Journal of Thoracic Oncology Volume 12, Issue 2, February
2017, Pages 208-222 また、臨床第 2 相の試験の結果が J Thor
Oncol. 2017;12（Suppl 2）:S1606. に報告されている。

（6）M e r c k & C o . , I n c . : “ K E Y T R U D A （pembrolizumab） approved as first anti-PD-

approved For In Vitro Diagnostic Use”Dako
Agilent Pathology Solutions（2015）

1therapy in Japan for first-line treatment of（8）“PD-L1 IHC 28–8 pharmDx : Interpretation

patients with advanced non-small cell lung cancer

Manual : Non-squamous non-small cell lung

（NSCLC）whose tumors express high levels ofc a n c e r （ R O W V e r s i o n ）” D a k o A g i l e n t

PD-L1 [press release]”Kenilworth, NJ: Merck

Pathology Solutions（2016）& Co., Inc;（2016）https://www.mrknewsroom.

（9）Averbuch S et al. : “A Blueprint Proposal

com/news-release/prescription-medicine-news/

for Companion Diagnostic Comparability”

keytruda-pembrolizumab-approved-first-anti-pd-1-

https://www.aacr.org/AdvocacyPolicy/

therapy-japa （2018.9.6 検索）

GovernmentAffairs/Documents/FDA-AACR-（7）“PD-L1 IHC 22C3 pharmDx : Interpretation
Manual : PD-L1 IHC 22C3 pharmDx is FDA-

ASCO-Complexities-in-Personalized-MedicineBlueprint-Proposal.pdf （2018.11.12 検索）

抗がん薬創製技術の系統化調査

173

4｜新しいがん治療薬
4.1

chimeric antigen receptor（CAR：キメラ抗原受容体）-T 療法と（5） ノバルティス社のキムリア（6） が 2017 年に米国
FDA に承認された。両薬ともに B 細胞およびその前駆細胞に特異的な CD19 抗原に対する遺伝的に修飾された T 細胞 /NK 細胞受容体を持つ（7）。
また、セルジーン社の JCAR017 も開発中で、これらはいずれも同一の抗原を標的にしている（8）。他のがん抗原としては B 細胞の悪性腫瘍の CD20、CD22、
骨髄性の悪性腫瘍の CD123 なども研究されている（2）。固形がんの抗原についても近年多くの研究が実施されているが（9）、これらの抗原は多くの腫瘍に発現していることから特異性が問題になることと、固形がんの場合は血液がんと異なり CAR-T 細胞ががん
図 4-1

CAR-T の構造（注 162）

キメラ抗原受容体（CAR）-T 細胞の CAR は T 細胞受容体を遺伝子改変したもので、がん細胞抗原をに到達しにくいという問題がある。また、認識される抗原ががん細胞以外に存在することによる副作用（サイトカインが異常に放出される cytokine release
syndrome）（10）があげられる。

認識する抗体の VL および VH からなる scFv 細胞外ドメイン、膜貫通ドメインおよび T 細胞を活性化す

参考・引用文献

るドメインからなる（図 4-1）
。CAR-T 細胞は major（1）Zhang C et al. :“Engineering CAR-T cells”

histocompatibility comlex（MHC: 主要組織適合抗原

Biomark Res 5, 22（2017）複合体）に依存せずにがん抗原を認識し、受容体の細（2）Fesnak AD et al. : “Engineered T cells:

胞内部分がリン酸化を受けることで活性化され、そのthe promise and challenges of cancer

結果様々なサイトカインを分泌し、分裂増殖し、がん

immunotherapy”Nat Rev Cancer 16, 566–581

抗原特異的に活性化される。CAR をコードする遺伝（2016）

子は一般的にウイルスベクターを用いて T 細胞内に
導入される

（1）

（3）Park JH et al. :“Abstract CT078: impact of。細胞内部分はおよそ 2 個の共刺激分

disease burden and transplant on long-term子（4-1BB、OX40 など）を持ち、シグナル伝達領域

survival after CD19 CAR therapy in adults withは T 細胞受容体のζ鎖を持つ（2）。

relapsed B-cell acute lymphoblastic leukemia”

臨 床 で は、 再 発 し た B 細 胞 系 急 性 リ ン パ 性 白 血（注 163）Cancer Res 77, CT078（2017）を対象とした臨床第 1 相試験が行われ（4）Locke FL et al. : “Clinical and biologic（ROCET 試験）、病状によって 2 つのグループに分

covariates of outcomes in ZUMA-1: a pivotal

けられて試験されたが（5% 未満の白血病細胞を持

trial of axicabtagene ciloleucel （axi-cel;つグループと 5% より多い白血病細胞を持つグルー

KTEC19）in patients with refractory aggressiveプ）、完全緩解はそれぞれ 95%、77% という結果が得

non-Hodgkin lymphoma（r-NHL）”J Clin Oncol

病患者

られ

（3）

、また、非ホジキンリンパ腫（non Hodgkin

35, 15_suppl, 7512（2017）

lymphoma：NHL）を対象として臨床試験が実施さ（5）U.S. Food & Drug Administration: YESCARTAれ（ZUMA-1 試験）、全奏効率は 82% という成績が得（axicabtageneciloleucel）; 2017 October 18th.

られた（4）。世界で最初の CAR-T 製品は、B 細胞の悪https://www.fda. gov/BiologicsBloodVaccines/性腫瘍（リンパ腫および白血病）を対象としてカイ

CellularGeneTherapyProducts/ApprovedProducts/

トファーマ / ギリアドサイエンシズ社のヤスカルタ

ucm581222.htm（2018.9.20 検索）（6）U.S. Food & Drug Administration: KYMRIAH（注 162） 著者作成
（注 163） 急性リンパ性白血病患者のうち約 80% は B 細胞系

174

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.26 2019. March（tisagenlecleucel）; 2017 August 30th. https://www.fda.gov/biologicsbloodvaccines/cellulargenetherapyproducts/approvedproducts/
ucm573706.htm（2018.9.20 検索）（7）Maher J :“Clinical immunotherapy of B-cellmalignancy using CD19-targeted CAR T-cells”
Current Gene Therapy 14, 35–43（2014）（8）Abramson JS et al. : “Transcend NHL 001:
im m unothe rap y wit h t h e CD 19-d ire c t e d
CAR T-cell product JCAR017 results in

図 4-3

IR700 構造式 （注 165）high complete response rates in relapsed or

動物を用いた試験で、制御性 T 細胞の細胞表面に

refractory B-cell non-Hodgkin lymphoma”Blood

存在する CD25 抗原に対する IR700 結合抗体を用い、

128, 4192（2016）

同様に近赤外光を照射し制御性 T 細胞を殺傷すると、（9）Wang Y et al. : “New Chimeric Antigen
Receptor Design for Solid Tumors” Front
Immunol 8, 1934（2017）

がん細胞を移植したマウスからがんが消失する（注 166）という結果がえられている（2）。
ま た、 マ ウ ス に 同 一 の が ん を 複 数 個 所 に 移 植 し（10）
Lee DW et al. “Current concepts in the

IR700 結合抗体を投与した後に、そのうちの 1 か所だ

diagnosis and management of cytokine release

けに近赤外光を照射すると移植された他場所のがんはsyndrome”Blood 124, 188–195（2014）

近赤外光を照射されていないにもかかわらず消失したことから、照射部位の死滅したがん細胞から種々のタ

4.2

近 赤 外 線 免 疫 療 法（Near Infrared
Photoimmunotherapy：NIR-PIT）

ンパク質が放出され、それらを免疫細胞が認識し取り込むことで新たにがん細胞を攻撃できるようになったと考えられている。さらに、複数種類のがんを移植

NIR-PIT ではがん細胞に結合する抗体に光（近赤し、ある一種類のがんに近赤外光を照射した場合、照外光）が当たった時だけ反応する光感受性物質を人工射されたがんおよびそれと同一のがんのみが消失し、的に結合させ、血管内にこの抗体を点滴で投与し、が殺傷されるがんにたいする選択性が認められたことかん細胞に抗体を結合させた後に、近赤外光を照射すら転移したがんにも有効である可能性が示された（2）。

ると、光の当たった部分だけ光感受性物質が化学反臨床では抗 EGFR 抗体（セツキシマブ）に光感受応を起こしがん細胞が殺傷される（1）。NIR-PIT で用性物質の IR700 が結合した RM1929 が用いられていいられる抗体はがん細胞に特異的な抗体に、波長がる（3）。必要な抗体量はセツキシマブの 1/10 の低用量

700nm～850nm 程度の近赤外光に反応して細胞を殺で効果が認められ、また体外から近赤外光を照射する

傷する化合物が結合したものである（図 4-2）
。物理・だけでなく、内視鏡や腹腔鏡手術で近赤外光をあてる

化学的な作用で細胞に効率よく化学反応を起こさせる

ことで体内のがんに対しても応用可能である。米国のために、可視光の吸収効率の高いへモグロビンの吸収臨床第 1 相試験では再発頭頚部がん患者 15 人で、14波長を除外して、細胞へのダメージが少ない近赤外光

人のがんが縮小、7 人は画像上でがんを確認できなくの光子を吸収してエネルギーを発生し、抗体の結合しなるほど縮小・消失したと報告されている（3）。米国

た細胞のみを殺傷できる化合物として IRDye700DX

では臨床第 2 相試験を終了しており（3）、2018 年 3 月（IR700）（図 4-3）が選択された（1）。

より、我が国でも臨床第 1 相試験が開始された（4）。
NIR-PIT ではがん細胞に特異的な抗体が必要になるので、最適な抗体が得られることが求められる。また、狙った部位だけのがん細胞を殺傷できるということは、照射部位を特定する必要があり、例えば、全身に転移したがんでは変異している場合もあり、本治療法が有効であるかはさらなる検討が必要と思われる。

図 4-2（注 164） 著者作成

RM1929 の概念図（注 164）

（注 165） ナノメディシン分子科学 平成 27 年度研究成果報告
書 http://www.tmd.ac.jp/nanomedicine/news/160331H27_
kenkyu_seikahoukoku.pdf を元に著者作成（注 166） 制御性 T 細胞はがんの増殖を促進する

抗がん薬創製技術の系統化調査

175

さらにがん細胞内の標的については抗体が結合しにく

infrared photoimmunotherapy”Sci Transl Med

いことから本治療法の適用には何らかの方策が求めら

8, 352ra110（2016）

れる。

（3）Clinical Trials. Gov. https://clinicaltrials.gov/
ct2/show/study/NCT02422979 （2018.9.20 検

参考・引用文献

索）（1）小林久隆：「近赤外光線免疫療法による新規がん治療」薬剤学 Vol.76, No.3, p172-176（2016）

院 https://www.ncc.go.jp/jp/ncce/division/（2）Sato K et al. :“Spatially selective depletion ofclinical_trial/patient/head/20180301144156.html

tumor-associated regulatory T cells with near-

176（4）頭 頸 部 が ん（15） 国 立 が ん 研 究 セ ン タ ー 東 病

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.26 2019. March（2018.9.20 検索）

5｜むすび・謝辞

近年がん治療における薬の貢献度は上昇している

表 5-1 国内医薬品売上（薬効分類別）2017、2015 （3），（5），（注 167）と思われるが、決して満足のいくものではないことは明らかである。製薬協「産業ビジョン 2025 世界に届ける創薬イノベーション」（1） によると、2005 年から 2014 年の薬剤の貢献度と治療の満足度は、関節リウマチではそれぞれ 50% から 90%（薬剤の貢献
度）、40% から 70%（治療の満足度）へ上昇している。骨粗しょう症では 40% → 80%（薬剤の貢献度）、
40% → 70%（治療の満足度）、がんの中では、白血病が 50% → 80%（ 薬 剤 の 貢 献 度 ）、50% → 70%（ 治 療の満足度）へ上昇しているにもかかわらず、肺がんでは 15% → 70%（薬剤の貢献度）、20% → 40%（治療の満足度）のように薬剤の貢献度は上昇しているものの治療の満足度はあまり高くなっていない（1）。この間、肺がんの治療では分子標的薬が出現し、薬の貢献度の上昇に大きく寄与したが、治療の満足度という観点からみると満足のいく状況とは言えない。アンメットメ
ディカルニーズの高い疾患に対する医薬品開発状況をみても、がんにおける開発品の数は 2004 年に約 40 であったものが 2014 年には約 130 へと飛躍的に増加し
（1）

ている

抗がん薬の研究・開発において日本人研究者の貢献ことをみても、社会的なニーズは高い。ワ

も輝かしいものがある。今から 100 ほど前に発がん物

インバーグはその著書の中で「より進行した大腸腫瘍質の研究からウサギに人工的にがんを発生させることによる死亡率はこの何十年間ほとんど変化しておらに世界で初めて成功した。また、抗生物質の研究ではず、このことは、これら悪性腫瘍がいったん浸潤し、日本は世界をリードした時期があったが、そのころ世転移を開始してしまうと化学療法も放射線療法も失敗

界をリードするような抗がん性抗生物質が日本人の研（2）と述べているが、一究者の成果として世の中に出ている。また日本の製薬

度転移を始めたがんの治療はまだ困難な状況であるこ

企業の貢献も大きく、多くの薬を創製しているが、臨とを示唆している。

床開発は海外の企業と共同という例が多い。最近ではに終わることの証拠である」

国内の医療用医薬品の市場は 2005 年に約 7.6 兆円で（3）

免疫チェックポイント阻害薬の標的となった PD-1 は（4）あったものが 、2017 年には 10.5 兆円に達している 。

日本人の研究者が発見し、それをもとに日本の製薬

一方、国内の抗がん薬の市場は 2012 年の約 8000 億円

メーカーが基礎研究を行い、臨床開発は米国企業と共

（5）

IQVIA

同で実施しており、日本の製薬企業が独力で抗がん薬

医薬品市場統計売上データ（2017 年）の上位 10 薬効をを開発するというところまでには至っていない。米国

見ると抗腫瘍剤（抗がん薬）の売上は第 1 位で、前年で葉酸拮抗薬（アミノプテリン）が初めて小児白血病

比でも増加している。2015 年のデータを見ても抗腫瘍の治療に使用された経緯については本文中に記述した剤の売り上げは第 1 位で、近年、抗がん薬は大きな注が、その効果が劇的であったと同時に、その限界をから 2017 年には約 1.1 兆円へ増加しており

（4），
（6）

（表

知った時の衝撃も大変に大きかった。この現象はその5-1）。また、世界的な傾向として、医療用医薬品世界売後、現在に至るまで「薬剤耐性」という大きな壁とし

上上位 50 品目に占めるバイオ医薬品の売上高は 2004てがん治療のまえに立ちふさがっている。イマチニブ

年には約 14% であったものが 2013 年には約 45% にまという画期的な薬が創製されても、時間が経過すると目を集め売り上げが伸びていることがわかる（1）

で増加し続けている。

ともにがんは再び増殖を開始し、その時には治療効果（注 167） △はマイナス

抗がん薬創製技術の系統化調査

177

のあった薬は効かなくなる。肺がんの治療薬であるク

今後それらの研究開発が進み医薬品あるいは新たな治

リゾチニブも、日本人研究者の発見が大きな影響を与療法として創製され、本調査に取り上げられることをえたが、緩解の後にがんは再発する。トラスツズマブ

期待している。

の開発は研究者の熱意と執念によって、研究開発が中最後に、本報告書をまとめるにあたって、多くの資止になりそうな危機を乗り越えて臨床試験にまでたど料を参考にしたが、次の一文を添えておきたい。

り着いているが、そこには証拠に裏付けされた研究者「今日の治療は、過去に最先端治療の開発に参加しの信念とほんのわずかな幸運が研究を前進させた。同てくださった患者さんたちのご協力のおかげで成り

じような状況は、他の薬でも垣間見ることができる。

立っています」（7）。

これらの分子標的薬の出現は、がんの治療を根本から変えつつあるが、一方で、限界も存在する。一つの謝辞

薬が効果を示すがんは限られており、例えばクリゾチ

本報告書をまとめるにあたり元三菱化学株式会社執ニブをとってみても肺がん患者の数％しか恩恵を受け行役員の梅津浩平氏には大変にお世話になりました。

ることができない。しかも、遅かれ早かれ、再発の危

また、多くの方々にご協力をいただき、この場を借り機に直面することになる。がんの発生原因の一つは遺て御礼申し上げます。

伝子の変異であるが、個々のがんはその遺伝子の変異がことなり、患者ごとに異なる遺伝子の変異によって

参考・引用文献

がん細胞が増殖する。がんの遺伝子変異を調べること（1）製薬協「産業ビジョン 2025」世界に届ける創薬

により個々の患者にとって最適の薬が処方されるのであるが、すべてのがんに対して処方できる薬がそろっ（2）ワインバーグ :「がんの生物学」原書第 2 版第 16ているわけではない。この点が、現在の抗がん薬によ章がんの合理的な治療

るがんの治療の限界になるが、いずれヒト免疫不全ウより転載

イルス（Human Immunodeficiency Virus:HIV）の治療のように、がんを完全に排除することは不可能でもそ

p798

南江堂 （2017）（3）新医薬品産業ビジョン _ 平成 19 年 8 月 30 日 / 厚
労省

れと生涯共存するということが可能になるではないか。

（4）IQVIA 医 薬 品 市 場 統 計 https://www.iqvia.

がん研究と治療および抗がん薬創製の歴史を振り

com/ja-jp/locations/japan/thought-leadership/

返ってみると、紀元前のころから敗北の連続であった。しかしながら、個々の敗北の後には、それが何十年、何百年の後であったとしても、新しい発見、発明によって、人々はがん治癒のゴールに向かって確実に

178

イノベーション

topline-market-data（2018.11.27 検索）（5）株式会社富士経済プレスリリース 2017 年 10 月
12 日（6）IQVIA 医 薬 品 市 場 統 計

https://www.iqvia.

前進してきた。近年はがん発生のメカニズムについcom/-/media/iqvia/pdfs/ap-location-site/japan/ての理解が大きく進歩したことから、今後、現在の治

thought-leadership/top-line-market-data/2015/

療方法の限界を乗り越えて新たな抗がん薬の創製に向

toplinedata_cy_2015.pdf?la=ja-jp&hash=C4EA

かって前進していくと思われる。

37463BA9AE9B81047E9D295BF7FEF32C0F5C

本報告書では抗がん薬創製の変遷についてまとめた（2018.11.27 検索）が、バイオ医薬品に属する抗がん薬については一部の（7）清水千佳子「最先端治療

抗体医薬品を除いてほとんど触れていない。また、いの基礎知識 p13

わゆる遺伝子治療、細胞治療や、がんワクチンやウイ

究センター中央病院乳腺外科、乳腺・腫瘍内科、ルスを用いたがん治療についても触れていないので、

他

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.26 2019. March

編著

乳がん」第 1 章乳がん

国立研究開発法人国立がん研

株式会社法研 （2018）より転載

抗がん薬創製技術の系統化調査

179

白
金
製
剤

天
然
物
由
来
物
質

代
謝
拮
抗
薬

抗抗
生が
物ん
質性

ア
ル
キ
ル
化
薬

基
盤
技
術
動
向

1915：化学発がんの発見

1911：腫瘍ウイルスの発見●1940 アクチノマイシン(米)●1969テガフール●1966ブレオマイシン(日本化薬)●1963ビンクリスチン(米)1990：レポター遺伝子の普及●1978シスプラチン(加)●1983ゲムシタビン(米●1976ドキシフルリジン(米)●1997ドセタキセル(仏)●1997パクリタキセル(米)●1995ネダプラチン(塩野義製薬)●1990カルボプラチン(米)●2005オキサリプラチン(ヤクルト/スイス )●2011エブリン(エーザイ)●2003カペシタビン(中外製薬/日本ロッシュ)●1999ティーエスワン(大鵬薬品)

2001：プロテインキナーゼ阻害薬の出現

1997：抗体医薬の出現2010

2005：一細胞DNA・RNAシークエンシング技術の普及

2003：ヒトのゲノム解析
1998：RNA干渉の発見

2000●1994イリノテカン(ヤクルト/第一三共）●1989ビノレルビン(仏)●1987ラニムスチン(田辺三菱)●1983UFT(大鵬薬品)●1979ニムスチン(第一三共)●1975ダカルバジン(米)●1969ドキソルビシン〈伊)●1961ビンブラスチン(米)●1956フルオロウラシル(スイス)●1956マイトマイシン(協和発酵)●1958シクロフォスファミド(独)1990

1980：分子標的スクリーニング技術の普及

1975：ヌードマウスを用いたヒトがん移植モデルの普及

1976：原がん遺伝子の発見

1975：モノクローナル抗体作製技術の開発
1977：DNAシークエンス技術の開発

1972：遺伝子組み換え技術の開発

1968：エストロジェン受容体の発見●1963メルファラン(英)●1952ナイトロジェンマスタードNオキシド(吉富製薬)●1946ナイトロジェンマスタード(米)1985：PCR法の発見
1980：トランスジェニックマウスの作製技術の開発

1980

抗がん薬開発技術の系統図 1
1970：逆転写酵素の発見

1970

1968：制限酵素の発見

1962：ヌードマウスの発見

1956：DNA合成酵素の発見

1953：DNA二重らせんの発見

1961：遺伝コードの解読

1960

1949：マウスL1210による薬剤スクリーニング

1942：抗生物質の実用化

1929：エストロジェンの発見

1920：がんのホルモン療法の発見

1950

1950～：動物細胞培養技術の向上

1944：DNAが遺伝子の本体であることの発見

1940

2020

2030

180

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.26 2019. March

免
疫
療
法
薬

分
子
標
的
薬

ホ
ル
モ
ン
療
法
薬

基
盤
技
術
動
向

1990

1990：レポター遺伝子の普及●1985インターフェロンα(スイス)2010●2004ベバシズマブ(米)●2002ゲフィチニブ(英)2020●2012アフリベルセプト(仏/ヤクルト)●2012アファチニブ(独)●2014アレクチニブ(中外製薬)●2012ペルツズマブ(米 )●2012エンザルタミド(アステラス/メディベーション)●2015イピリムマブ(米)●2014ニボルマブ(小野薬品/米)●2014ペムブロリズマブ(米)●2016トラメチニブ(日本たばこ/米)●2014アレクチニブ(中外製薬)●2011クリゾチニブ(米)●2006ダサチニブ(米)●2001イマチニブ(米)●1998トラスツズマブ(米 )●1997リツキシマブ(米)●1995カソデックス(英)●1996レトロゾール(スイス)●2002フルベストラント(英)2001：プロテインキナーゼ阻害薬の出現

2005：一細胞DNA・RNAシークエンシング技術の普及

2003：ヒトのゲノム解析

1997：抗体医薬の出現●1992インターロイキン2(米)●1985リュープロレリン(武田薬品）●1986ゴセレリン(英)2000

1998：RNA干渉の発見●1990アナストロゾール(英)1980：分子標的スクリーニング技術の普及

1975：ヌードマウスを用いたヒトがん移植モデルの普及

1976：原がん遺伝子の発見

1975：モノクローナル抗体作製技術の開発
1977：DNAシークエンス技術の開発

1972：遺伝子組み換え技術の開発

1968：エストロジェン受容体の発見●1963タモキシフェン(英)1985：PCR法の発見
1980：トランスジェニックマウスの作製技術の開発

1980

抗がん薬開発技術の系統図 2
1970：逆転写酵素の発見

1970

1968：制限酵素の発見

1962：ヌードマウスの発見

1956：DNA合成酵素の発見

1953：DNA二重らせんの発見

1961：遺伝コードの解読

1960

1949：マウスL1210による薬剤スクリーニング

1942：抗生物質の実用化

1929：エストロジェンの発見

1920：がんのホルモン療法の発見

1915：化学発がんの発見

1911：腫瘍ウイルスの発見

1950

1950～：動物細胞培養技術の向上

1944：DNAが遺伝子の本体であることの発見

1940

2030

抗がん薬創製技術の系統化調査

181

182

国立科学博物館技術の系統化調査報告

Vol.26 2019. March

DNAトポイソメラーゼI型阻害

カンプトテシン誘導体

抗アンドロゲン剤

黄体ホルモン製剤

選択的エストロゲン受容体

LH-RHアゴニスト

非ステロイド性アンドロゲン作用抑制
アンドロゲン受容体阻害
アンドロゲン合成阻害

ダウンレギュレーター

モジュレーターステロイド性

非ステロイド性DNAトポイソメラーゼII型阻害

アロマターゼ阻害薬

チュブリン重合促進

ポドフィロトキシン誘導体

チュブリン重合阻害

糖ペプチド

タキサン誘導体

ハリコンドリン誘導体

ビンカアルカロイド

プリン拮抗薬ピリミジン拮抗薬

葉酸代謝拮抗薬

その他
アルキル化による複製阻害
活性酸素によるDNA切断
DNA鎖インターカレートによる合成阻害
RNA合成抑制

クロロエチルニトロウレア型

アルカンスルフォネート型

アジリジン型

構造・作用機序による分類

LH-RHアンタゴニスト
免疫調節薬
生物学的応答調節薬 インターフェロンα
その他
プリンヌクレオシドホスホリラーゼ

ホルモン療法薬

白金製剤

天然物由来物質

代謝拮抗薬

抗がん性抗生物質

アルキル化薬ナイトロジェンマスタード型

医薬品年表（抗がん薬）
分類
発売年※ 一般名
1959米
シクロホスファミド水和物
1963英
メルファラン
1981米
エストラムスチンリン酸エステルナトリウム水和物
1953米
チオテパ
1977欧
イホスファミド
1957日
ブスルファン
1979日
ニムスチン塩酸塩
1987日
ラニムスチン
1975米
ダカルバジン
1963日
マイトマイシンC
1969日
ブレオマイシン塩酸塩
1970欧
ダウノルビシン塩酸塩
1964米
アクチノマイシンD
1950ｓ米 メトトレキサート
2004米
ペメトレキセドナトリウム水和物
2009米
プララトレキサート
1962米
フルオロウラシル
1999日
テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム
1969米
シタラビン
1996米
ゲムシタビン塩酸塩
2003日
カペシタビン
1953米
メルカプトプリン水和物
1991米
フルダラビンリンフルダラビンリン酸エステル
2006米
ネララビン
1961米
ビンブラスチン硫酸塩
1963米
ビンクリスチン硫酸塩
1972米
ビンデシン硫酸塩
1989欧
ビノレルビン酒石酸塩
2010米
エリブリンメシル酸塩
1992米
パクリタキセル1996欧
ドセタキセル水和物
1983米
エトポシド
1994日
イリノテカン塩酸塩水和物
2007米
ノギテカン塩酸塩
1978米
シスプラチン
1986カナダ カルボプラチン
1995日
ネダプラチン
1996欧
オキサリプラチン
1995英
アナストロゾール
1996欧
レトロゾール2000
エキセメスタン1985米
リュープロレリン酢酸塩
1986英
ゴセレリン酢酸塩
1973英
タモキシフェンクエン酸塩
1988欧
トレミフェンクエン酸塩
2002米
フルベストラント
1963
メドロキシプロゲステロン酢酸エステル
1995英
ビカルタミド2012米
エンザルタミド
2011欧
アビラテロン酢酸エステル
2009米/欧 デガレリクス酢酸塩
2005米
レナリドミド水和物
1991
インターフェロン アルファ（NAMALWA）
2017
フォロデシン塩酸塩

研究/開発元*
バクスター
ウェルカム
AB レオ
アメリカンシアナミド
アスタウェルケ(グラクソ・スミスクライン)
三共
東京田辺製薬サザーンリサーチインスティテュート/マイルスラボラトリー
協和発酵
日本化薬
ファミタリアリサーチラボラトリーズ
メルク
アメリカンシアナミド
イライリリー
メモリアル・スローン・ケタリング癌センター/アロスセラピュティクス
ロッシュ
大鵬薬品
アップジョン
イーライリリー
中外製薬
ウェルカム
サザーンリサーチインスティテュート/バイエル/サノフィジェンザイム
ウェルカム
イライリリー
イライリリー
イライリリーピエール ファーブル メディカメン‒CNRS
エーザイ
ブリストルマイヤーズ スクイブ
ローヌプーランサンド
ヤクルト/第一製薬
スミスクラインビーチャム
ブリストルマイヤーズ スクイブ
ブリストルマイヤーズ スクイブ
塩野義製薬
ヤクルト/デビオファーム
ゼネカ
チバガイギー
ファルミタリア カルロエルバ
武田薬品/ブリストルマイヤーズ スクイブ
インペリアル・ケミカル・インダストリーズ
インペリアル・ケミカル・インダストリーズ
ファーマスグループ
インペリアル・ケミカル・インダストリーズ
ファルミタリア カルロエルバ/アップジョン
ゼネカ
アステラス/メディベーション
クーガー/ジョンソンアンドジョンソン
フェリングファーマシューティカルズ
セルジーン
ウェルカム
バイオクリストファーマシューティカルズ

抗がん薬創製技術の系統化調査

183

分子標的薬

分類

注※ 最初に発売された年・国・地域
注＊ 研究/開発のオリジネーター

受容体デコイ抗体

抗CTLA4

抗PD-L1

抗PD-1

抗CD52
抗RANKL4
抗CD30
抗CCR4
抗CD38
抗CD22

抗CD20

抗VEGFR
抗VEGF

抗EGFR

抗HER2

HDAC阻害CDK4/6阻害
CYP17阻害PARP阻害
BTK阻害

プロテオゾーム阻害マルチキナーゼ(VEGFR、EGFR、RET、
KIT、PDGFR、RAF、など)阻害

mTORキナーゼ阻害

HER2キナーゼ阻害
MEKキナーゼ阻害

BRAFキナーゼ阻害

BCR-ABLキナーゼ阻害

EML4-ALKキナーゼ阻害

EGFRキナーゼ阻害

構造・作用機序による分類
発売年※ 一般名
2002日
ゲフィチニブ2004米
エルロチニブ塩酸塩
2013米
アファチニブマレイン酸塩
2015米
オシメルチニブメシル酸塩
2011米
クリゾチニブ2014日
アレクチニブ塩酸塩
2014米
セリチニブ
2001米
イマチニブメシル酸塩
2006米
ダサチニブ水和物
2007欧
ニロチニブ塩酸塩水和物
2011米
ベムラフェニブ
2014米
ダブラフェニブメシル酸塩
2007米
ラパチニブトシル酸塩水和物
2013米
トラメチニブ ジメチルスルホキシド付加物
2009米
エベロリムス
2007米
テムシロリムス
2005米
ソラフェニブトシル酸塩
2006米
スニチニブリンゴ酸塩
2009米
パゾパニブ塩酸塩
2011米
バンデタニブ2012米
アキシチニブ2012米
レゴラフェニブ水和物
2015日
レンバチニブメシル酸塩
2003米
ボルテゾミブ2015米
イキサゾミブクエン酸エステル
2015米
カルフィゾミブ
2011米
ロミデプシン2015米
パルボシクリブ
2011米
アビラテロン酢酸エステル
2014欧
オラパリブ
2013米
イブルチニブ1998米
トラスツズマブ（遺伝子組換え）
2012米
ペルツズマブ（遺伝子組換え）
2013米トラスツズマブ エムタンシン（遺伝子組換え）
2004米
セツキシマブ（遺伝子組換え）
2006米
パニツムマブ（遺伝子組換え）
2014米
ラムシルマブ（遺伝子組換え）
2004米
ベバシズマブ（遺伝子組換え）
1997米
リツキシマブ（遺伝子組換え）
2002米
イブリツモマブ チウキセタン（遺伝子組換え）
2009米オファツムマブ（遺伝子組換え）
2001米アレムツズマブ（遺伝子組換え）
2011米
デノスマブ（遺伝子組換え）
2011米ブレンツキシマブベドチン（遺伝子組換え）
2012日
モガムリズマブ（遺伝子組換え）
2015米
ダラツムマブ（遺伝子組換え）
2017欧/米 イノツズマブ オゾガマイシン（遺伝子組換え）
2014米
ペムブロリズマブ（遺伝子組換え）
2014日
ニボルマブ（遺伝子組換え）
2016米
アテゾリズマブ（遺伝子組換え）
2017欧
アベルマブ（遺伝子組換え）
2011米
イピリムマブ（遺伝子組換え）
2012米
アフリベルセプトベータ(遺伝子組換え)研究/開発元
アストラゼネカ
OSIファーマシューティカルズ/ファイザー
ベーリンガーインゲルハイム
アストラゼネカ
ファイザー
中外製薬
ノバルティス
ノバルティス
ブリストルマイヤーズ スクイブ
ノバルティスロッシュ/プレキシコン
グラクソ・スミスクライン
グラクソ・スミスクライン
日本たばこ産業/グラクソ・スミスクライン
ノバルティスワイス
バイエル/オニキスファーマシューティカルズ
スージェン/ファルマシア
グラクソ・スミスクライン
アストラゼネカ
ファイザー
バイエル
エーザイ
ミレニアムファーマシューティカルズ
ミレニアムファーマシューティカルズ
オニクスファーマシューティカルズ
セルジーン
ファイザー
クーガー/ジョンソンアンドジョンソン
アストラゼネカ
セレラジェノミクス/ファーマサイクリクス/ジョンソンアンドジョンソン
ジェネンテック
ジェネンテック
ジェネンテック
イムクローンシステムズ
アブジェニックス/イミュネックス
イーライリリージェネンテック
アイデック
アイデック
ジェンマブ
ジェンザイムアムジェン
シアトルジェネティクス/ミレニアム
協和キリン
ジェンマブ/ヤンセンバイオテック
セルテック/ワイス
オルガノン/メルク
小野薬品/ブリストルマイヤーズ スクイブ
ジェネンテック
メルクKGaA/ファイザー/イライリリー
メダレックス
リジェネロンファーマシューティカルズ

「抗がん薬創製技術の系統化調査」 正誤表
ページ

段落

行

技術の系統化調査報告 第26集
2019年3月（誤）全文PDF版
2019年8月
（正）

95

左

4

ROS1

ROS1

99

左

10

(1)出展：国立がんセンターがん情報サービス「がん登録・統計」(1)出展：国立がん研究センターがん
情報サービス「がん登録・統計」

102

左

2

CDK4

CDK4

EGF

EGF
EGF受容体（二量体）

EGF受容体103

EGF受容体（二量体）
EGF受容体左

細胞膜
細胞膜

図1.2-9RAS遺伝子の異常と遺伝子発 図1.2-9 RAS 遺伝子の異常と遺伝子発
現の亢進
現の亢進

103

右

105

右

20

105

右

22

HBC

HCV

107

左

3

interleukin βinterleukin-1 β

109

左

6

イニシエータ-イニシエーター

EVB

EBV

EGF

EGF
EGF受容体（二量体）

EGF受容体136

EGF受容体（二量体）
EGF受容体右細胞膜
細胞膜

図3.3-4ブレオ（ブレオマイシン）
注射用５ｍｇ

145

右

1

152

左

下から1

(Taxus brevifolia)(Taxus brevifolia:図3.5-6)

155

左

下から1

シプラチン

シスプラチン

155

右

下から1

シプラチン

シスプラチン

174

右

16

(11)

(10)

178

右

33

(7)清水千佳子「最先端治療ん」第1章乳が大腸が(左カラムの図の下に移動）(7)清水千佳子「最先端治療ん」第1章乳が乳が