【三島海雲学術賞】（自然科学部門）

食環境によるアディポサイトカイン産生調節を介したメタボリックシンドロームの予防・改善に関する研究

永尾

佐賀大学農学部生命機能科学科

晃治

准教授

能を活用する試みが盛んに行われており、本研究は、メはじめに食生活や生活スタイルの変化が原因となって発症する

タボリックシンドロームの発症・予防・改善におけるア生活習慣病（癌・高脂血症・動脈硬化・糖尿病・高血圧）

ディポサイトカインプロファイル変化と食環境による影は日本を含め先進工業国における死亡原因の半数以上を響について明らかにすることを目的とした。

占めている。現在のような高齢化社会においては、それ機能性脂質の栄養生理作用らの治療費用が国民医療費の約 3 割に達し、社会経済的にも最も重要な課題となっている。
「メタボリックシ

我々は、リノール酸の構造異性体で共役 2 重結合をンドローム」は、内臓脂肪型肥満を中心病態として致死有する「共役リノール酸（CLA、図 1）」に内臓脂肪減的な動脈硬化性疾患（脳梗塞や心筋梗塞）の危険因子が少作用と高脂血症改善作用を見い出し、その作用機序と重積した状態を示し、その予備群も含めると 40 歳以して、脂肪酸β酸化系の亢進と脂肪酸合成系の抑制が関上の日本人に占める割合は、男性で二人に一人、女性で与することを明らかにした 3）。また CLA 異性体精製物

五人に一人と概算されている。

を用いた研究から、ヒト肝臓由来細胞からの脂質分泌抑1,2）

メタボリックシンドロームの発症病理に関する詳細な制作用や肥満ラットにおける抗肥満作用やエネルギー代理解には未だ不明な点が多く残されているが、脂肪細胞謝亢進作用が、10t,12c-CLA によるものであることを明から分泌されるアディポサイトカインの発見とその生理らかにした 3,4）。さらに我々は、病態ラット（肥満モデ作用の解明が重要な役割を果たしている 1）。即ち、従来ルおよび本態性高血圧発症モデル）の高血圧発症に対しは余剰エネルギーの貯蔵体としてのみ捉えられていた脂て CLA（もしくは 10t,12c-CLA）が抑制作用を示すこ肪組織が、能動的に生理活性物質を分泌して全身の代謝とを見い出した 5–7）。その作用機序としては、昇圧性アを調節しうる臓器であることが明らかになったことで、ディポサイトカインであるアンジオテンシノーゲン及び肥満とメタボリックシンドローム発症との関連性を説明レプチンの産生抑制（図 2）や、高血圧の危険因子であするエビデンスがもたらされた。肥満は脂肪細胞に慢るインスリン抵抗性を改善するアディポネクチンの産生性炎症を生じさせ、誘導された Tumor necrosis factor-亢進（図 3）を介することを明らかにした。また我々は、α（TNF α ） や Monocyte chemoattractant protein-1

メタボリックシンドロームの主要病態の一つである非ア（MCP1）のような炎症性アディポサイトカインは、肥ルコール性脂肪性肝臓障害（NAFLD）に対して、CLA満度の上昇に伴って血中濃度が上昇し、その結果、2 型投与が、アディポネクチンの血中濃度上昇による肝臓へ糖尿病の主要病態である末梢組織におけるインスリン感の取込み亢進をもたらし、炎症性因子 TNF αの発現を1）受性低下などを引き起こす 。その一方でアディポネク抑制して NAFLD 発症を抑制できること、骨格筋中の糖・チンは、その血中濃度が肥満度と逆相関する唯一のア脂質代謝関連遺伝子の発現調節を介して糖代謝改善をもディポサイトカインであり、全身の糖・脂質代謝を正常たらすことを示した 8,9）。またこれらの作用は CLA によ化する作用が明らかにされている 1）。従って、血中アディる核内転写調節因子：ペルオキシソーム増殖剤活性化因

ポサイトカインのプロファイル変動が、メタボリックシ子受容体（PPARs）の活性化を介している事も示唆さ

ンドロームの発症と改善に重要な因子であると考えられれた 1,3）。
食事中のトリグリセリドやリン脂質に主成分としてている。

含まれる種々の脂肪酸にそれぞれ異なった栄養生理機

近年、生活習慣病の発症予防に食品成分の生体調節機
1

永図1

尾晃治

機能性脂質の構造

図2

10t,12c-CLA 異性体摂取は、肥満モデル OLETF ラットの内臓脂肪組織における昇圧性アディポサイトカイン mRNA 発現を抑制する
ab P<0.05

図3

CLA 摂取は、肥満モデル Zucker ラットの血漿アディポネクチン濃度の上昇を介して高インスリン血症を改善し、血圧上昇を抑制する* P<0.05

能が明らかとなっているが、中でもエイコサペンタエンる 1）。またこれまでのリン脂質研究では、細胞膜リン脂酸（EPA）やドコサヘキサエン酸（DHA）などの n-3質の生理学的意義に関する研究が主流であったが、我々多価不飽和脂肪酸（n-3 PUFA, 図 1）は、海産物に豊は食事として与えたホスファチジルコリン（PC）の、脂富に含まれ、脂質低下作用を有することが報告されてい肪肝モデル動物における病態発症予防・改善作用を報告
2食環境によるアディポサイトカイン産生調節を介したメタボリックシンドロームの予防・改善に関する研究

図4

PI 摂取による肥満モデル Zucker ラットの肝臓障害改善には、炎症性因子の遺伝子発現抑制が関与している* P<0.05

してきた 10）。本研究で我々は、魚卵から PC を調製す

肥満誘発性肝臓障害の予防・改善作用を見いだし、炎ることで n-3 PUFA、特に DHA を脂肪酸組成に含む症性アディポサイトカイン：MCP-1 の転写レベルでのn-3 PUFA-PC（図 1）を得て、その栄養生理作用につ産生抑制作用が寄与していることを見出した（図 5） 14-

いて検討した16）。その結果、肥満モデルラットへの n-3。炎症性因子である MCP-1 mRNA 発現は、核内転写

11）PUFA -PC 投与は、血清および肝臓脂質濃度の低下な調節因子 nuclear factor kappa B（NF κ B）の活性化にらびに血糖値の低下をもたらした。その作用機序としてよって誘導されることが知られている。NF κ B は通常

は、血中アディポネクチン濃度の上昇ならびに肝臓に於inhibitor κ B（I κ -B）と結合して不活性な状態で存在ける脂質代謝関連酵素の活性および遺伝子発現の調節がしているが、I κ-B kinase（I κ BK）が活性化されて I κ寄与しているものと考えられた。さらに我々は、食品中-B をリン酸化すると、I κ-B がユビキチン化されて分解に微量に存在するリン脂質であるホスファチジルイノシされ、NF κ B が活性化される（図 5）。IKK βは I κトール（PI、図 1）についても、肥満・糖尿病ラットにBK をリン酸化して活性化するため、IKK β活性阻害作

おいて、アディポネクチン濃度の上昇・炎症性因子（TNF

用は、炎症性遺伝子の発現抑制を目指した創薬ターゲッαや MCP1）の発現抑制などを介して、NAFLD 改善作トになっている。本研究において、ムキタケ熱水抽出物用やコレステロール濃度低下作用をもたらすことを報告に in vitro で IKK β阻害活性が認められたため、ムキした（図 4）12,13）。

タケ粉末摂取は IKK β -NF κ B シグナル経路の阻害を以上のことから、機能性脂肪酸の生理作用をより効果介して MCP-1 低下をもたらし、このことが肥満モデル的に発揮させるために、各種リン脂質との組み合わせをマウスの病態改善に寄与したものと考えられた 14）。な検討することが重要であると考えられた。

おムキタケ抽出物中の生理活性本体の検索と同定については、今後の検討課題である。

キノコ由来成分の栄養生理作用

おわりにムキタケ（Panellus serotinus）は、シイタケ（Lentinusedodes）やハタケシメジ（Lyophyllum decastes）と同本研究では、食事成分によるメタボリックシンドロー

じキシメジ科に属し、その中のワサビタケ属に分類されムの予防・改善における生理作用機序や遺伝子転写制御るキノコである。佐賀県林業試験場では、無加温・無加機構について解析し、食品由来機能性成分が核内転写調湿のビニールハウス（簡易ハウス）を用いた菌床栽培

節因子（特に脂肪細胞の PPAR γや NF κ B）への作用技術の確立と簡易ハウス栽培に適した優良菌株の選抜を介して、アディポサイトカイン産生を調節することがなどにより、ムキタケの市場への安定的な供給を可能示された（図 6）。食品由来機能性成分の持つアディポにした。筆者らはムキタケの栄養生理作用評価を行う

ネクチン上昇剤もしくは炎症性アディポサイトカイン産中で、ムキタケおよびムキタケ由来抽出物摂取による生抑制剤としての機能は、食環境によるメタボリックシ
3

永

図5

尾晃治

ムキタケ粉末摂取による脂肪組織中 MCP-1 mRNA 発現抑制と炎症性遺伝子の発現制御様式* P<0.05 vs Normal,** P<0.05 vs Control.

図6

食事成分によるアディポサイトカイン産生制御を介したメタボリックシンドロームの予防・改善様式

ンドロームの予防・改善というアプローチにおいて極めおけるアディポサイトカインプロファイルの調節などがて有望であり、今後より広範で精力的な開発・応用研究関与することを示した。なかでも、機能性脂質摂取によが望まれる。

るアディポネクチンの産生亢進は、非アルコール性肝臓障害の発症を抑制できること、骨格筋中の糖・脂質代謝

要約

関連遺伝子の発現調節を介して糖代謝改善をもたらすこメタボリックシンドロームに対する食環境の影響につとも明らかにした。また、キノコ由来抽出物摂取によるいて検討を行う中で、核内転写調節因子に対する活性調

肥満誘発性肝臓障害の予防・改善に、炎症応答経路の抑節能を持つ機能性脂質・食品由来の粗抽出物・ペプチド制作用が寄与していることを見出し、メタボリックシンやポリフェノール等が病態モデル動物の肥満・脂質代謝ドロームにおけるアディポサイトカインプロファイル改異常・糖代謝異常・高血圧の発症を抑制することを見い善への抗炎症性成分活用の有効性を示した。

だした。その作用機序として、脂肪酸β酸化およびエネ以上の研究により、メタボリックシンドロームの予ルギー代謝の亢進、脂質合成の抑制、および脂肪組織に防・改善において、食環境によるアディポサイトカイン

4食環境によるアディポサイトカイン産生調節を介したメタボリックシンドロームの予防・改善に関する研究

産生制御の有効性を示し、栄養薬理学研究における新た文な標的組織として脂肪組織の重要性を提示することがで

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16） N. Inoue, et al,: Lipids Health Dis., 12,18, 2013.

きた。
謝辞
この度は、栄誉ある第二回三島海雲学術賞を授与頂きましたことに対し、財団関係者の方々をはじめ、選考委員の先生方、また本学術賞にご推薦頂きました日本栄養・食糧学会に厚く御礼申し上げます。本研究は、佐賀大学農学部生命機能科学科食品栄養化学分野で行われたものです。ご指導頂いた柳田晃良先生（佐賀大学名誉教授）ならびに研究に協力して下さった歴代の研究室員ならびに共同研究者の方々に深く感謝致します。また
学生時代・ポスドク時代から今日に至るまで、変わらぬご指導ご鞭撻を賜りました今泉勝己先生（九州大学副学長）、池田郁男先生（東北大学教授）、窄野昌信先生（宮崎大学教授）、佐藤匡央先生（九州大学准教授）、
Dr. Christopher J. Fielding & Dr. Phoebe E. Fielding（Emeritus Professors at University of California, SanFrancisco）にこの場をお借りして深謝申し上げます。

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