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２年１２月２５日

総折戸＝脂肪肝・NASH の最新の話題

２１説

脂肪肝・NASH の最新の話題（NASH : 非アルコール性脂肪性肝炎）
折 戸 悦 朗＊
はじめに名した１）。さらにその後、Powell らが、NASH と

近年、C 型肝炎に対しては、ペグインターフェ診断された患者の長期フォローで、肝硬変や肝癌ロン治療などがさかんに行われ、その結果 C 型に進展した例が報告され２）、通常の脂肪肝とは違肝炎に悩む患者数は以前に比べるとかなり減少しって NASH は注意深い経過観察が必要であるこてきている。しかしそれに替わって、最近特に患とが初めて判ってきた。

者数が増加してきているのが、脂肪肝である。最

しかしその頃１９８
９年に C 型肝炎ウイルスが発近の厚労省指導のメタボ検診の影響もあって、脂見されたため、多くの研究者の目は HCV に向か肪肝と思われる肝障害を検診で指摘され、各医療っ て い た が、２０００年 以 降 に な っ て、ま た こ の機関にもかなりの患者が再検査に訪れていると思NASH の重要性が見直されてきた。そして２００３われる。ただ単純に食べ過ぎによる肝臓への脂肪年のアメリカ肝臓学会（AASLD）で初めて NASH

蓄積が基本なので、ダイエットと運動を指導すれが重要なテーマとして大きく取り上げられ３）、そばそれで終わりかと思われがちである。しかしその後広く世間の注目を集めるようになってきた。の単純な脂肪肝患者の中に、少数ではあるが肝硬そういった意味で、慢性肝炎、肝硬変、肝癌とい変や肝癌へと進行するタイプの非アルコール性脂ったかなり以前から知られている疾患と比べる肪性肝炎、（Non-alcoholic steatohepatitis : NASHと、歴史的には比較的新しい疾患概念であると言が潜んでいることを忘れてはならない。本稿では、える。

通常の脂肪肝および NASH についての、疫学、診断、治療について、最新の話題を紹介する。

２．脂肪肝、NASH の疫学、自然経過
近年の飽食の時代では、肥満、高血圧、糖尿病、１．NASH という概念の歴史高脂血症などとならんで脂肪肝は非常に多く見ら

かなり以前から肥満の患者の肝細胞内に脂肪がれ、いわゆるメタボリック症候群の一つとしてと蓄積し、いわゆる脂肪肝となることは知られていらえられている。最近の厚労省の国民健康栄養調

た。一般に脂肪肝は予後も良好で、特に生命にか査では、４０〜７４才の男性の２人に１人、女性の５かわるようなことはないと考えられていた。しか人に１人がメタボリック症候群の予備軍以上であし、それらの通常の脂肪肝と思われていた患者のる。その中で、脂肪肝の患者数は正確な統計はな

中に、アルコールを飲んでいないのに、まるでアいが、人間ドックなどのデータからは、全成人のルコール性肝炎のような強い炎症反応が見られる

約２０〜３０％の人が脂肪肝であると推計されてい症例があることを、Ludwig らが１９８０年に初めてる。これだけの膨大な患者数の中で、さらに病気報告し、この病態を Nonalcoholic steatohepatitisが進行していく NASH がどれくらいあるのかに（非アルコール性脂肪性肝炎、略して NASH）と命ついても、肝生検が施行されているのはごく一部であるため、正確には不明である。しかし最近の＊名古屋第二赤十字病院消化器内科（おりと・えつろう）

いろいろなデータから、脂肪肝・NASH の自然経過が少しずつ明らかとなっている。通常の非ア

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明日の臨床

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ルコール性脂肪肝（Non-alcoholic fatty liver disease ; NAFLD）患者全体の８０％以上が、そのまま単純性脂肪肝のままで経過し、これらの群の予後はきわめて良好と考えられている。一方、残りの２０％弱の脂肪肝の患者は NASH に移行すると４）考えられている（図１）。NASH に移行すると、基礎疾患であるメタボリック症候群もあるため、心疾患や悪性疾患などでの死亡リスクが高まる。
ま た NASH に 移 行 し た 群 は１５年 で１１％程 度 が

図２ 脂肪肝から NASH への２ヒットセオリー。肥満、高脂血症などでの脂肪肝の発症を 1 st Hit とし、その脂肪肝の状態に更に 2 nd Hit として種々の因子が作用すると NASH が発症する。

NASH 由来肝硬変へと移行する。また NASH からは６．
５年で約７％の頻度で肝癌を発症する。ま

調査したところ、１６例（０．
２５％）に肝発癌がみらた肝硬変に移行した症例は８年で３０％以上が非代れた。年次肝発癌率で計算すると０．
０４３％ときわ償性肝硬変へと移行するため、NASH に進んだ

めて低い発癌率であった６）。C 型肝炎あるいは C症例は、予後不良であり、厳重な検査フォローが型肝硬変からの年間発癌率はそれぞれ約３％、必要となる。

８％なので、７０分の１から１９０分の１といった低また最近報告された２００８年の国内の肝硬変患者
５）頻度である。の成因別全国調査によると 、C 型肝炎が原因の

しかし C 型肝炎よりは低頻度の発癌率ではあものは６１％、B 型肝炎が原因のものは１４％、アルっても、決して０ではないため、忘れた頃に大きコール性は１４％で、NASH が原因と考えられるな肝癌が見つかって、患者も主治医も驚くことに例は２％であった。母数から考えると、脂肪肝患なる危険性があることを忘れてはならない。

者の数はかなり膨大であるので、そこから肝硬変へ進展する例は、C 型や B 型肝炎患者からの頻度と比べれば、非常に少ないと考えられる。

３．NASH 発症のメカニズム
現在までのところ、NASH の詳細な発症メカ

さらに最近報告されたデータでは、腹部エコーニズムは解明されてはいない。しかし今のところ、で脂肪肝と診断された６５０８例を平均５．
６年間追跡いわゆる２ヒットセオリーが一般的に広く信じら
７）れている（図２）。すなわち、初めに肥満などで脂肪肝になった状態が第一ヒットであり、さらに第二ヒットとして、酸化ストレス、ミトコンドリ
ア障害、サイトカイン、インスリン抵抗性などが働くと、初めて NASH へと進展するという概念である。これらの第二ヒットが具体的に、どのように作用しているのかについては、まだ現在研究中であり、明らかとはなっていない。しかし、基本的にまず脂肪肝がなければ、NASH も起きないので、メタボの管理が NASH 予防の原点となる。

図１ 脂肪肝・NASH の自然経過と予後。通常の非アルコール性脂肪肝（NAFLD）の８０％以上は単純性脂肪肝として、予後良好な経過をとるが、２０％弱の脂肪肝は NASH に移行し、肝硬変、肝癌へと進展するため、予後は不良である。

４．脂肪肝・NASH の診断ａ）脂肪肝の臨床診断
初めに診断において最も重要なことは、NASHは病理的に定義された疾患なので、肝生検を行っ２０１２年１２月２５日

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図３ 腹部エコーでの脂肪肝の特徴。肝全体の輝度の上昇（いわゆる Bright liver）が見られ、深部エコーの減衰が見られる。脈管構造も不鮮明化する。

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図４ 腹部エコーでの脂肪肝の特徴。脂肪肝では、肝右葉下面と腎臓が接する部分の観察にて、腎実質部分の輝度よりも肝臓の輝度が高い。て病理的な検査をしないと診断できないということである。肝生検せずに血液検査や画像診断だけで NASH かどうかを診断することは、残念ながら現在のところ不可能である。そこで臨床的に患者をみていく場合、その第一歩として、まず脂肪肝を診断することから始まる。また NASH は非アルコール性脂肪性肝炎という疾患概念であるため、アルコールを多飲している人はアルコール性肝炎と診断されて、NASH からは除外される。
アルコールの量にもよるので、目安としてビール１本以下の場合は非アルコール性として含まれるとされている。
当然脂肪肝であれば、肥満を伴うことが多い。
特に最近１０年以内で５!以上の体重増加がある場合など、短期間で急に太った場合には特に脂肪肝

図５ 脂肪肝の CT 像。脾臓に比較して、肝実質の Low-density 化が見られる。
脂肪肝では CT 値は５０以下となり、脈管の方が High-density となる。になりやすい。脂肪肝はいわゆる内臓性脂肪であり、男性に多くみられる中心性肥満の人に多い。

るマーカーはない。

逆に女性に多い下半身肥満の場合は、内臓脂肪よ脂肪肝と診断するには、肝画像診断も必須でありも皮下脂肪が中心なので、脂肪肝の頻度はややる。腹部エコー検査では、肝全体の輝度の上昇と、少ない。

深部の輝度減衰、また肝腎コントラストなどが決メタボのひとつでもあるので、高血圧、糖尿病め手となる（図３、４）。CT 検査でも肝臓全体の合併が多い。高脂血症も多くみられ、特に中性が low density となり、脈管構造が浮きあがって脂肪の上昇がよくみられる。生化学的検査では、見える（図５）。脾臓とのコントラストも参考に

ALT、AST の上昇、ALP、γGTP の上昇がよくなる。また時々、肝臓内の脂肪化がまだら状あるみられるが、特異的な項目はない。既に述べたよいは、限局性に起きることがある。その場合は、うに血液生化学検査で脂肪肝と NASH を鑑別す

肝内占拠性病変との鑑別が必要となる。逆にごく

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一部だけ正常な肝組織が残り、他のすべての部分

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表１ 脂肪肝・NASH の診療ガイドラインが脂肪沈着すると、その部分のみ低エコー領域と㣗⏕ά䚸㐠ື䛺䛹䛾⏕ά⩦័䛾ᨵၿ䛜䜎䛪➨୍
Pioglitazon䠖᭷ຠ䚸⢾ᒀ⑓䛾䛒䜛NASH䛻౑⏝䛩䜉䛝Vitamin E:᭷ຠStatin䠖䜶䝡䝕䞁䝇䛿䛺䛔䛜㧗⬡⾑⑕䛜䛒䜜䜀౑⏝ྍ

して描出される（focal spared area）。
ｂ）NASH の病理診断
既に述べたように NASH は病理的にのみ診断

Metformin䠖᭷ຠᛶ䛺䛧
Urso䠖᭷ຠᛶ䛺䛧Alcohol䠖ៅ䜐䛣䛸

が可能な疾患である。病理的な特徴としては、当然脂肪肝がベースにあるので、中等度以上の範囲NASH⏤᮶⫢◳ኚᝈ⪅䛻ᑐ䛧௨ୗ䛾ᐃᮇ᳨ᰝ䜢⾜䛖䛣䛸䠖㣗㐨㟼⬦⒗䛾䝏䜵䝑䜽⫢⒴䛾᭷↓䛾䝏䜵䝑䜽で大滴性脂肪化を認め、また線維化や、炎症細胞浸潤、さらに重要な所見は肝細胞の ballooning

アメリカ肝臓学会ガイドライン２０１２である。時にアルコール性肝炎のような Maroly
体 も 認 め る。こ れ ら の 所 見 が あ れ ば、初 め て

一方、ウルソの投与については、randomized

NASH と診断される。またさらには、NASH のstudy が行われたが、有意な治療効果は証明され病期や活動性を示す病理基準なども提唱されていなかった１１）。

る８）。

以上のことを踏まえて、２０１
２年のアメリカ肝臓

当然ながら肝生検検査は、１０００件に数件程度の学会、アメリカ消化器病学会合同で脂肪肝および頻度ではあるが、出血や気胸などの重篤な合併症

NASH の治療ガイドラインが発表されたが（表が見られる場合がある。したがって、脂肪肝と診

１２）１）、それによると、まず第一に食生活、運動断された患者のすべてを肝生検することは、臨床などの生活習慣の改善をすること、Pioglitazon的にも道義的にも困難である。実際には、生活指やビタミン E の投与を行うこと、アルコールは導や薬物治療でも肝機能が改善しない例や、血小慎むことなどが推奨された。もし高脂血症も見ら板が１５万以下など初期の肝硬変への移行が危惧されれば、スタチン系の薬剤の投与も行う。しかしれる例で、患者の同意が得られた症例に限って肝一方で、メトフォルミンやウルソの投与は有用性生検を行っているのが実情である。そのため肝生が証明されていないので、推奨されていない。

検ができていない脂肪肝患者の中には NASH が当然ながら、生活習慣の改善は基本的にもっと潜在していると考えられるので、常に NASH のも重要なことで、Promrat らの報告では、生活習可能性を考えながら脂肪肝の患者をフォローする慣を改善して、体重を７％落とせば、有意に肝機ことが必要となる。

能の改善が見られ、病理的にも脂肪肝の所見の改善が見られたとされている１３）。このデータから、

５．NASH の治療

極端なダイエットを行わなくても、可能な範囲のNASH に対する治療効果が初めて証明された

生活習慣改善で大きな効果が得られることが明確のは、インスリン抵抗性改善薬である Pioglitazonに示された。薬剤投与の前に、まずはダイエット（アクトス）である。Belfort らは、プラセボと Pio-と適度な運動を指導することが、脂肪肝・NASH

glitazon による control study で、Pioglitazon 投の治療の基本である。それでも改善がなければ、与群において、病理的な炎症、ballooning、脂肪上記の薬剤の投与を考慮していけばよいと考えら化、線維化のいずれにおいても有意な改善効果をれる。

示したことを報告した９）。
さらに、Sanyal らは、Pioglitazon とともにビ

おわりにタミン E も ALT や AST の改善やインスリン抵

脂肪肝および NASH についての最新の話題を抗性の改善に有効であった こ と を 報 告 し て い紹介した。まだ NASH の発生メカニズムは十分る１０）。に解明されていないが、脂肪肝からのセカンドヒ

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２年１２月２５日ットが重要と考えられている。NASH は基本的

２５11 : 74―80.には肝生検による病理診断でのみ確定診断となる

３）Neuschwander-Tetri BA, Caldwell SH. : Nonalcoholic steato-

ため、通常の外来診療ではそこまでの確定診断は

hepatitis : summary of an AASLD Single Topic Confer-

つけられない。したがって脂肪肝の患者の中に一部 NASH の患者も存在すると想定して、慎重にフォローを行っていくしかない。ウイルス性肝炎ence. Hepatology 2003 ; 37 : 1202―19.
４）Torres DM, Williams CD, Harrison SA. Features, diagnosis,
and treatment of nonalcoholic fatty liver disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2012 ; 10 : 837―858.と比べれば、発癌率自体は非常に低い。Pioglitazon

５）Michitaka K, Nishiguchi S, Aoyagi Y, et al. : Etiology ofやビタミン E の有効性は示されているが、糖尿liver cirrhosis in Japan : a nationwide survey. J Gastroen-病の合併などがない場合は、保険上の制約がある。

terol 2010 ; 45 : 86―94.
６）Kawamura Y, Arase Y, Ikeda K, et al. : Large-scale long-

脂肪肝の患者は実際には膨大な数であり、検診

term follow-up study of Japanese patients with non-alco-などで肝機能異常を指摘された人を全員総合病院

holic fatty liver disease for the onset of hepatocellular car-などで精査していくことは現実的ではないと考えられる。したがって、できるだけかかりつけの先生方のところでエコーや血液検査などの可能な範

cinoma. Am J Gastroenterol 2012 ; 107 : 253―61.
７）Cave M, Deaciuc I, Mendez C, et al. : Non-alcoholic fatty
liver disease : predisposing factors and the role of nutrition. J Nutr Biochem 2007 ; 18 : 184―195.

囲の検査を行っていただき、明らかな肥満などの８）
Kleiner DE, Brunt EM, Van Natta M, et al. : design and vali-メタボが見られる患者は、まずはダイエットや運

dation of a histological scoring system for non-alcoholic動などの指導を行って、その後の肝機能の推移などをみていただくことも重要であると考える。血小板数の低下などの肝硬変を疑わせる所見に注意
し、年に１〜２回の CT、MR などの画像診断は総合病院で行い、日常の管理はかかりつけの先生方の外来で行っていただければ、多くの患者にとっても有益であると思われる。

fatty liver disease. Hepatology 2005 ; 41 : 1313―21.
９）Belfort R, Harrison SA, Brown K, et al. : A placebo-controlled trial of pioglitazon in subjects with nonalcoholicsteatohepatitis. N Engl J Med 2006 ; 355 : 2297―307.
１０）Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, et al. : Pioglitazon, vitamin E, or placebo for nonalcoholic steatohepatitis. N
Engl J Med 2010 ; 362 : 1675―85.
１１）Lindor KD, Kowdley KV, Heathcote EJ, et al. : Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steatohepatitis :results of a randomized trial. Hepatology 2004 ; 39 : 770―778.

参考文献１）Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, Oh BJ. : Nonalcoholicsteatohepatitis : Mayo Clinic experiences with a hitherto
unnamed disease. Mayo Clinic Proceeding 1980 ; 55 : 434―8.
２）Powell EE, Cooksley WG, Hanson R, et al. : The natural history of nonalcoholic steatohepatitis : a follow-up study of
forty-two patients for up to 21 years. Hepatology 1990 ;１２）Charasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. : The diagnosis
and management of non-alcoholic fatty liver disease : practice guideline by the AASLD, ACG, AGA. Hepatology
2012 ; 55 : 2005―2023.
１３）Promrat K, Kleiner DE, Niemeier HM, et al. : Randomized
controlled trial testing the effects of weight loss on nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2010 ; 51 : 121―129.