2018 年 8 月 15 日

総1

清水＝薬疹（最近の傾向）説

薬疹（最近の傾向）
清 水 正 之 ＊

はじめに

図１

生体の異常な反応に対して各種の薬物が投与される｡ この時生体にとって好ましくない、更に予期しない変化を見る時に有害事象あるいはadverse reaction と呼ぶ。皮膚に見られる変化を総称して薬疹と呼ぶ１）。体内の各臓器に変化が起こっていることは予想できる（図１）｡ 薬疹は古くから頻用されてきた漢方薬の中でも麻黄から抽出されたエフェドリンは廣く使用されているが、寒冷に使用すると、時に皮膚壊死をみる。しかし中国の伝説上の薬祖神「神農」は『百草をなめ、一日にして七十毒に合う』と云う如く、経験的に選択された薬剤で作用が穏やかであるとされるが重篤な肝障害の報告も見られる｡ 一方薬剤のプロドラッグ、あるいは代謝過程での物質による薬疹もあり、診断は困難な事が多く､ 使用薬の詳細な投与期間、薬疹発生までの期間等を記録するが、決定的な判断を示す検査方法は乏しく､ 少量の薬剤再投与で再現を計ることも行われる（表１）。他方新薬の開発、投与方法の違いから、薬疹が発生することも稀でない。薬剤使用と薬疹の流れの関係を見ることが出来る（表２）。この場合研究者の速やかな報告で短期間にその発生が減少することも知られている。
皮疹からみた薬疹
薬疹は皮膚科疾患の形態的分類に当てられた形で行われるが、その統計的な観察は 1999 年以降なされていないが、その統計をみると､ ニューキ
ノロンとしての新薬使用と薬疹の発生が良く読み＊三重大学名誉教授・清水皮膚科クリニック院長（しみず まさゆき）
E-mail:shimizu@katch.ne.jp
キーワード：drug reactions, collected reportskin eruptions

表１
問 診

特に皮疹発現時期の確認（チャートの作成）

皮疹形態の分類

組織学的検査

臨床検査

皮膚科検査法の決定

血 液 顆 粒 球、好酸球の変動
ASLO、CRP
ウイルス検査肝機能検査
臨床経過図の作成
皮膚科的検査
皮内テスト
スクラッチテスト
皮膚窓法
パッチテスト
光照射試験
内服テスト
薬疹カードの作成

リンパ球幼若化試験（DLST）

2

清水＝薬疹（最近の傾向）

表２

明日の臨床

図３

薬疹の原因薬剤の流れ
1945 － 1960
鎮痛解熱剤（アミノピリン、スルピリン）、サルファ剤、睡眠、鎮静剤（バルビツール）、抗生剤（ペニシリン系）、砒素剤
1961 ー 1970
鎮痛解熱剤（アミノピリン、スルピリン）、サルファ剤、抗生剤（ペニシリン系）、抗結核薬（PAS）、抗糖尿病薬（スルフォニル尿素）、降圧利尿剤（チアジド系）
1971 ー 1980
抗生剤、抗精神薬（カルマバゼピン）、鎮静剤（バルビツール）、消炎剤（金製剤）、脳血管拡張、代謝改善剤（シンナリジン、塩酸ピリチオキシン）、抗生剤（セフェム系）、ビタミン K1 －注射部位、抗結核薬、NASID（オキシブタゾン、インドメサシンメフェナム酸）、フトラフール、クロレラ
1981 － 1990
抗生剤化学療法剤（キノロン系）、抗精神薬、鎮静剤（バルビツール）、抗不安薬（ベンゾジアゼピン系）、消炎剤（金製剤、D －ペニシラミン、NASID）、総合感冒薬、チオブロニン、降圧剤（サイアザイド系、βーブロッカー、ACE 阻害剤、Ca 拮抗剤）、嫌酒薬（シアナマイド）、抗腫瘍剤（プレイマイシン、ペプレオマイシン 5 ー FU）、抗ヒスタミン剤（メキタジン）
1991 ー
抗生剤、化学療法剤（サルファ剤、ニューキノロン系）、抗精神薬総合感冒薬、チオブロニン、降圧剤（サイアザイド系、βーブロッカー、ACE 阻害剤、Ca 拮抗剤）、アロプリ
ノル、NSAID（ピロキシカム、メフェナム酸）、抗アレルギー剤（オキサトミド）、イン
ターフェロンーα•

表３薬疹臨床形態と頻度 1989 ー 1997
薬疹の臨床形態と頻度
臨床型

横浜市大

三重大

年度

1980-1985
1976-1986
1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1989-1997（確定例）

紅斑、丘疹型、中毒疹型2252548

3837383231223126

多型紅斑型

62

45

113157649313303
71

紅皮症型

40

335242013222湿疹型

3713812811811144480

蕁麻疹型

27334111511680664

苔癬型22

13

12325211118

固定薬疹型

18335334447235

紫斑型

16020

101

5000

9

光線過敏型

15

44521197

106660

色素沈着型

0011120201210

粘膜皮膚眼症候群730000410128

ジベルばら色粃糠疹30300000003

その他

212272843635117858085 100 8481736070718

合計

図２469

薬疹の発生機序と時間的相違点
図４

ARB・利尿薬配合剤服用例

アレルギー機序による薬疹の出現

Vol.30No.1

2018 年 8 月 15 日

図５

清水＝薬疹（最近の傾向）

大腿部の紫紅色斑取れる（表３）。

図６3

表皮下の浮腫が強いが多発することがあり、ちなみに自験例では鎮痛すなわち 1960 年代に広く使用されたサイアザイド系降圧利尿薬が日光過敏性の性質を有する剤の服用を強く否定した後明らかにされるなど、服薬歴の質問は必須である（図５，６）。

こ と か ら 使 用 が 減 少 し た が、2010 年 代 に 入 り、膨疹の形を取り､ 短時間で消失、再発を繰り返

angiotensin Ⅱ receptor brodev（ARB）と利尿薬

すじんま疹は様々な原因により発生するため、原としてのヒドロクロロチアジド合剤が経済的効果因の究明は困難である。しかしアスピリンが生体の元に発売された。多くの、ARB ＋利尿薬は後者内で代謝され、サルチル化蛋白質が抗原性を獲得を 1 錠中に 6.25mg から 12.5mg を含有していたたする事実とともに、アラキドン酸カスケードを介めに､ これら薬剤（エカード ®、コディオ ®、プレして細胞内アラキドン酸を遊離させることで､ 膨ミネント 、ミコンビ ）の使用例で日光過敏反応疹を生むことがあり､ じんま疹患者の問診に生理が出現した（図２）｡ しかしこれらは学会報告など

痛、頭痛の時に内服薬の服用の有無を問うことはで存在が明らかにされると終焉する傾向がみられ忘れてはならない。もちろん、ペニシリン系薬剤た。

や、セフェム系薬剤は紅斑丘疹型皮疹を取ること®

®

が多いが､ じんま疹の形態も存在する。実験的に薬疹の原因薬剤と作用機序

ペニシリンのアルカリ代謝物と蛋白との結合物で薬疹の作用機序からの分類で見ると、薬剤使ある penicilloyl-protein conjugate が原因となる可用時の特異な条件下でその生理作用が adverse

能性は 1960 年代の実験的に確かめられている｡ 依

reaction を生むこともある。アレルギー機序､ 光然として多く使用されるペニシリン系、セフェムアレルギー反応の場合使用する薬剤と生体の特殊系薬剤は薬疹を生むことは現在も存在している。

条件下で感作が成立するため､ 薬剤使用後反応が皮内テストの必要性があるが、セフェム系薬剤の出るのが異なり､ 診断は困難なことがある（図３，

皮内テスト液は廃止されているが、問診の重要性４）。

は変わらない｡ 古くからの問診と皮膚テストの関古くから頻用されている、非ステロイド系鎮痛係と症状発生の関連性は注目されてきたが、忘れ薬でアセトアミノフェン、アセトアミノフェン配てはならない事象である。ペニシリン系とセフェ合剤の固定薬疹は依然として見ることがあるが、ム系と抗生薬は交差反応を示すことがあるので､これに関しての知識が乏しいと､ 口唇ヘルペス、特にセフェム系薬剤使用で見られる薬疹はペニシ陰部ヘルペスと診断され､ いずれも再発性のためリン系との交差感作は高いので注意が必要である

発見されない事がある｡ しかし固定薬疹でも､ ミ（図７，表４）。ミノサイクリンでは固定薬疹、膠ノサイクリン、ニューキノロン系薬剤の固定薬疹

原病症状を見ることや肝障害を見ることなどがあ4

清水＝薬疹（最近の傾向）

明日の臨床Vol.30No.1る（図８）。Helicobacter pylori 除菌療法はアモキ

図７

シシリンなど 3 種の薬剤が組み合わされ使用される事が保険適用になり､ 簡便な方法として日常診療に実地医家が使用している。ここで使用される薬剤中アモキシシリンは広範囲ペニシリン系薬剤であり､ 過去にペニシリン系薬剤の感作が成立しているときは､ 早期に紅斑丘疹型薬疹を発生させるし､ 内服治療中、その直後に薬疹を見ることがある。注意すべき点として､ 内科や耳鼻科で抗生薬とともに投与される蛋白分解酵素の紅斑丘疹型
薬疹はしばしば見られ､ これら薬剤の使用にも目を向ける事が必要である。
中毒性表皮壊死症、あるいは Stevens-Johnson症候群はその傷害される表皮、真皮の病変の異同が問題とされる。1993 年に Roujeau らの薬疹研究グループが臨床的形態から表皮剥離の面積が 10% 以下を Stevens-Johnson 症候群、30% 以上

表４benzylpenicilloyl- 蛋白結合物による皮膚反応とペニシリン過敏症の関係
histories of penicillin-allergy＋－＋
skin test

640/1,470（43.5%）

946/16,973（5.6%）

バーラップとして一連の疾患とする分類を提唱しているが、あくまで臨床形態から予後、治療薬を必要とし、急速な病勢の進行をみる例が多く、臨床形態より、薬剤の内服、注射の種類、投与の時間的関係を詳細に問診することが最重要である。

ーallergic response topenicillinを中毒性表皮壊死症とし、10%-30% を両者のオー

古くピリン系、非ステロイド系消炎鎮痛剤､ バル
5%

0.25%

31.4%

堀内淑彦：薬剤アレルギー入門．金原出版，東京，1971

図８
ミノサイクリンは肝障害、膠原病類似病状の他固定薬疹を見る
ミノサイクリンは肝障害、膠原病類似病状の他固定薬疹を見る

ビタール系など多くの原因薬剤が見られるが､ いずれも感作が成立している場合は急速に全身の皮膚の水疱、びらん、壊死がおこり皮膚粘膜まで及ぶ｡ 速やかな組織学的検査、組織の広汎な壊死を見ながら少数のリンパ球浸潤であり、免疫組織学的な特徴から、その主役が cytotoxic T cell の存在を確認する事である。先に記した固定薬疹の組織学的特徴と本症は類似の所見を有するが、前者では皮疹部でのみ原因薬剤のパッチテストが陽性となるがこの機構の cytotoxic T cell と抑制的なregulatory T cell の役割については明確でない。
人口構成から見て、老齢者の増加は高血圧患者の増加をもたらしたが、同時に降圧剤の使用に繫がった。しかし同一薬剤でも､ 薬剤特異性の反応を示すことはない。先に記した ARB- 利尿剤は別にして、治療を開始してから長期間を経て、Ca2018 年 8 月 15 日

清水＝薬疹（最近の傾向）

5

イン、メキシレチンがあげられている｡ 現在、新表５
カルバマゼピンによる薬疹、文献報告例のまとめ
リンパ節腫大型全 症 例＊１世代薬とされる抗てんかん薬のラモトリギンは、DIHS を始め多くの薬疹発生の報告がみられる。

40 例

92 例

これら薬剤は通常の紅斑丘疹型薬疹で経過するこ

＊２

誘発期間

32.9 日31.7 日消褪期間＊３30.2 日24.0 日ともある｡ しかし発熱を伴い、軽快と再燃を繰り

症例数

返す長い経過をとるときにヒトヘルペスウイルス

発熱

37 例

92.5 ％57 例

62.0 ％

浮腫

17 例

42.5 ％

30 例

32.6 ％

6 の再活性化し、肝障害や発熱が見られる。そしてサイトメガロウイルスが再活性化し感染症を引

リンパ節腫大40 例 100.0％

40 例

43.5 ％

肝脾腫15 例37.5 ％

16 例

17.4 ％

白血球増加

16 例

40.0 ％

28 例

30.4 ％

白血球減少

10 例

25.0 ％

15 例

16.3 ％

き起こす経過を辿る 2005 年に診断機銃が作成され過去の症例の再検討につながった 2）｡ したがっ異型リンパ球17 例

42.5 ％

18 例

19.6 ％て、しばしば急速に重症化するため、早期の皮膚好酸球増加

25 例

62.5 ％

39 例

42.4 ％

免疫グロブリン増加

6例

15.0 ％

8例

8.7 ％

病理組織診断と組織の免疫学的検討が必要であ

免疫グロブリン減少

11 例

27.5 ％

17 例

18.5 ％る。他方サイトメガロウイルス感染は従来アンピ肝障害

16 例

40.0 ％

34 例

37.0 ％

シリンと伝染性単核球症の関係で知られている｡

間質性肺炎

6例

15.0 ％

7例

7.6 ％LTT 陽性率

12/13

92.3%

17/2180.9%

すなわちペニシリン系薬剤の中でアンピシリンのパッチテスト陽性率

13/14

92.9%

21/31

67.7%

＊１
＊２＊３

カルバマゼピン誘発 SLE（5 例）を除く全症例（リンパ節腫大型を含む）
カルバマゼピン投与開始より皮疹出現までの平均日数
カルバマゼピン投与中止より皮疹消失までの平均日数（上出康二・他，1995 より引用）

使用例で全身の紅斑を見る伝染性単核球症があったが、現在は使用頻度が減少したため見ることが少ない。
抗癌剤の薬疹はその性質上古くから知られるが､ 同一薬剤の 5-FU をみると、静脈内投与では高濃度の薬品の組織内注入で浸潤性紅斑、組織壊死拮抗薬、ARB は皮疹を発生し､ 更に原因薬と推定をもたらし､ 経口的投与で組織内に薬剤が蓄積しし、薬剤投与を中止しても皮疹は長く存在する。て､ 手掌、足底の皮膚の角化性増殖､ 色素沈着をその理由は代謝経路など考えられるが､ 長く効果見る。この状態は投与中止で軽快するが再投与でを発揮するよう生体内の貯留時間も考えることが再び悪化する。さらに生体内で代謝され、感作ができる。皮疹の形態は湿疹反応の他、手背の苔癬成立すれば日光皮膚炎型薬疹となる｡ 多くの薬剤と口腔粘膜の白苔を見る扁平苔癬型を呈することは性質上細胞毒性を有すると考えて良いが、多くがある｡ この頻度は 22/251 例かなり高い統計がの抗癌剤で副作用が出現する。かつて TNF-αを見られており、この成因は薬剤に対する GVH 反Ｃ型肝炎治療に用い乾癬様皮疹が出現したり､ 乾応と理解している。

癬治療中、それの使用で皮疹の増悪が見られるこ抗てんかん薬と抗精神病薬の中でカルバマゼピとがあった｡ 更に炎症性サイトカインの作用を軽ンは使用 30 日以降発熱、肝腫大、リンパ腺肥大、減するために分子標的治療薬として TNF-α阻害

白血球の増加あるいは白血球減少、更には異型薬が乾癬、掌せき膿疱症様症状を見せることがあリンパ球の出現など特異な臨床像を示すことが知る｡ これらの作用機序の解明はなく、TNF-αの持られていた（表５）。本症にヒトヘルペスウイルス

つ特徴の炎症作用と抗炎症作用の状態のなかで出6 の関与が指摘され、薬剤性過敏症症候群（drug-現するとする考えがある。

induced hypersensitivity syndrome・DIHS）の 概念が集約された。その特徴は限られた少数の薬薬疹の最新のトピックス

剤で原因薬は上記の抗痙攣薬のカルバマゼピン、分子標的治療薬が腫瘍細胞の標的分子に対してフェノバルビタール、アロプリノール、フェニト特異的作用を持って腫瘍細胞の増殖､ 分化更には6

清水＝薬疹（最近の傾向）

図９

DPP-4 阻害剤により水疱形成

図 10

明日の臨床

Vol.30No.1表皮下水疱以外表皮内水疱様所見も加える

転移の制御を阻害することで治療効果を発揮する

組織学所見で好酸球を認める表皮内水疱を見る例が、有害事象は避けて通れない問題となる｡ このもある（図 14，15）｡ しかし臨床的特徴から､ 知

詳細は NCI-CTCAE Ver4.0（2013 年 4 月参照） に識を持てば､ 遭遇する機会は多い｡ しかし同時によるが、浮腫、紅斑を見る皮膚病変と共に下痢､DPP-4 阻害剤の有害事象が廣く認識されれば､ 本

嘔気 , 嘔吐など重篤な症状は薬剤使用時に既に明薬剤による薬疹は幻となる可能性がある。

2）

らかになっていることが多く、いかに早く危機を脱することが望まれる。

最後に様々な非特異的な皮膚症状も見せる
AIDS では抗 HIV 薬の多剤併用が行われてから本

DPP-4 阻害剤による抗 BP-180 抗体陰性の類天

来免疫不全状態であるため薬疹が派生する頻度も疱瘡様の水疱を見る症例が 2012 年より登場した。

高く､ かつ重症化する傾向を有する為に､ 逆に薬DPP-4 阻害剤はインクレチン関連薬に分類され疹を考えたら、AIDS が基礎にないか考えること､ 膵臓のβ細胞に作用してインシュリンの分泌をが必要である。

促すインクレチンを血中で分解する DPP-4 の機

薬疹の発生は薬剤使用により起こりうること能を阻害してインシュリンの分泌機能を正常化すで、中毒性表皮壊死症やStevens-Johnson症候群、る役割を担っている。フランスの医薬品ビジラン

薬物性肝障害など全身症状で入院し、高額医療とス（監視）センターからの症例対照研究結果を見るなる治療の費用については ｢医薬品等被害救済制と、2008 年から 2014 年の期間に集約された薬物度｣ が昭和 55 年に制定されて、日本皮膚科学会の有害事象の 217331 例中 1279 例が DPP-4 阻害剤関ホームページや独立行政法人医薬品等副作用被害連事象であり､ その内 42 例が類天疱瘡であった救済制度をインターネットで検索が可能でありことし、この関連性は非常に高く、因果関係を示唆れを利用するのがよい。

する結果としている４）。更なる西江の研究によると類天疱瘡で通常検出される抗 BP-180 抗体が陰本稿に COI（利益相反）はありません

性であるだけでなく BP180 の NC16A 以外の BP180ELISA 法で観察すると､ DPP-4 阻害剤による追記：私は 1999 年に薬疹｛診断とその対策｝を薬剤性類天疱瘡での陽性例が高いことを報告して金原出版から出版した｡ しかし改定することなくいる５）｡ 従って従来の健保での検査では BP-180 抗現在に至っているが､ 内容は現在でも文献を含め体は検出されないと考えて良い。短期間に私も数て参考となることは可能であるが、薬疹について例の症例を経験したが､ 水疱形成を見るが､ 病理の疑問点があれば、お問い合わせいただくようお2018 年 8 月 15 日願い致します。

7

清水＝薬疹（最近の傾向）〔文献〕
1） 清水正之：薬疹｛診断とその対策｝､ 金原出版、東京 1999
2） 藤山幹子 : 皮膚臨床、54,1447,2012
3） NCI-CTCAE Ver4.0

日本語訳― JCOG,2013

4） Be'ne' Jet al:Br JDermat,175,296,20165） 西江

渉：西日皮膚、76,583,2016