2015 年 6 月 25 日

総29

石川＝ C 型肝炎治療の現状について説

C 型肝炎治療の現状について
石 川 哲 也 ＊はじめに1988 年、輸血後非 A 非 B 型肝炎の原因ウイル

1

C 型肝炎の自然経過
HCV 感染では、急性期の肝障害を自覚しない

ス遺伝子がクローニングされ、1989 年に論文とし例が 70 － 80% を占め、持続感染の成立する割合ての報告後、このウイルスは C 型肝炎ウイルス（慢性化率）が 75 － 85% と高率であることが特徴（HCV）と名付けられた１）。1989 年、我が国では、である。慢性活動性肝炎となったものは 20 年以上

世界に先駆けて献血時の抗体（HCV 抗体）のスクの経過で 10 － 20% が肝硬変に移行し、肝硬変とリーニングシステムが導入され、これにより輸血なったものは年率 7 － 8% で肝細胞癌を合併するによる C 型肝炎の発生は激減した。さらにその後（図１）。肝硬変の成因として HCV 感染は 60% 程の抗体スクリーニング系の改良、HCV の核酸検出度を占め、肝細胞癌の成因としては約 70% を占システムの導入により、輸血後 C 型肝炎の発生率めるとされている（図２）。

は極めて低いものとなった２ , ３）。しかし、それ以渡辺久剛ほか前の感染拡大により、現在でも、我が国には 150

C 型肝炎の診療を極める p30, 2014 より改変

HCV感染

万人以上の HCV 持続感染者が存在すると推定さ
急性肝炎（症候性は20-30%）

れている。
HCV に感染すると高率に持続感染が成立する。

HCV排除（15-25%）

そして、持続感染者においては、長期間をかけて慢性肝炎から肝硬変へと進展し、肝硬変に至った

持続感染（75-85%）

劇症肝炎（稀）

慢性活動性肝炎

肝外病変

例からは肝細胞癌の合併が高率に認められる。我肝硬変（20年以上で10-20%）

が国では肝癌（肝および肝内胆管の悪性新生物）による死亡者数は年間３万人超で推移し癌種別死亡者数でも４番目となっているが、そのうちのほと

非代償性肝硬変
5年生存率50%んどを占める肝細胞癌の多くは HCV 感染が原因

図1とされている。このように、肝細胞癌発症のリスクを有する HCV 持続感染者が数多く存在するこ
肝硬変

一方で、HCV の発見以来、C 型肝炎に対する治撲滅も視野に入る状況となっている。本稿では、

13.6％

この C 型肝炎に対する治療法の変遷と現状、今後の見通しに焦点を当て、その概要を解説する。
＊名古屋大学大学院医学系研究科医療技術学専攻（いしかわ てつや）

HCV 感染の自然経過
八橋弘とは、国民の健康上の大きな問題となっている。
療法は長足の進歩を遂げ、最近では HCV 感染の

肝細胞癌
年率7-8%（本邦）

13.9
％

60.9％
1.2％

肝硬変成因別実態調査
2008年

図2

肝胆膵 63: 869-76, 2011 より改変

1.4％
B
C
B+C
アルコール

PBC
AIH
NASH
その他

肝癌
15.6
14.8％
％

68.1％

九州地区における
肝癌診断例の実態調査
1996－2008年

肝硬変・肝癌の成因

B
C
B+C
nonBC

30

石川＝ C 型肝炎治療の現状について

また、一旦、HCV の持続感染が成立すれば、多くは持続感染状態が継続され、自然経過でのウ

明日の臨床Vol.27No.1

日本肝臓学会編：慢性肝炎診療マニュアル：62, 2001 より改変

HIV の型HCV 高浸淫地域におけるコホート研究では、0 . 4

セロタイプ
（血清型）
Serotype

ジェノタイプ
日本人患者（遺伝子型）IFN の効果の割合
Genotype－ 0 . 6% ／年（人年法）の頻度で自然排除が起こり保険適用あり保険適用なしイルス排除は稀な現象と考えられている。近年の得るとの結果が報告されているが 、やはり自然
４）

経過での治癒が稀であることに変わりはない。

グループ 1

このように、高率に慢性化し、肝硬変、肝細胞癌などの致死的な病態への進展がみられること、自然経過での治癒がほとんど見込めないこと、さらには国内に多くの感染者が存在することが、治療法の確立が急務とされてきた大きな理由である。

グループ 2

図3

1a

－

－

1b

約 70 ％

効きにくい

2a

約 20 ％

非常に
効きやすい

2b

約 10 ％

効きやすい

HCV の型と IFN 治療効果

IFN 治療の効果は、ウイルス側因子のみでなく、
2

C 型肝炎に対する治療法の変遷

肝線維化の進展度（「軽度」で「高度」より感受性がHCV 発見以前より、非 A 非 B 型肝炎に対する高い）、肥満の有無（「非肥満」で「肥満」より感受インターフェロン（IFN）の肝機能改善効果が報告

性が高い）なども関連することが明らかとなったされていたが 、HCV の発見により C 型肝炎に対が、ウイルス側因子から見た場合に、最も難治でする IFN 治療についての研究、臨床応用が本格あり、本邦で最も高頻度に認められる genotype化した。本邦では、従来型 IFN による治療が 1992

1b、高ウイルス量の感染者（genotype 1b 感染者

年に認可されている。ただし、当初の治療成績はの多くが高ウイルス量）を主たる対象として治療

決して芳しいものではなく、HCV 研究の進展と相法の開発が進められた。

５）

まって、治療効果規定因子の検討も広くなされるようになった。

1992 年から行われてきた従来型 IFN による単独療法では、24 週の治療により genotype 1b 高ウ

現 在、HCV に は genotype1 ～ 11 ま で と 多 く の

イルス量例に対する治癒（以下 SVR：sustained

genotypeが存在することが報告されているが、欧virologic response）率は数 % に止まるなど、その米及び本邦では genotype 1a、1b、2a、2b が主要な治療効果の限界が明らかとなり、治療効果改善を

genotype であり、当初報告された genotype もこ

目的として、2001 年より IFN にリバビリン（RBV）の４種類であった。このうち、本邦での HCV 感を併用する治療法が開始された。RBV は核酸誘導

染のほとんどはgenotype 1b、2a、2bによるもので体であり、黄熱病やデング熱などに用いられてきあり、genotype 1b による感染が約 70% と最も多くた内服薬であるが、IFN との併用により C 型肝炎を占めていることも明らかとなった 。Yoshioka

に対する SVR 率が向上することが明らかにされらは、この HCV genotype と IFN 治療効果との関た８）。実際、IFN+RBV 併用療法での 24 週の治療に連について検討を行い、genotype 2a、2b の HCVより、genotype 1b 高ウイルス量例に対する SVR

感染においては IFN 治療への反応性が比較的高率は約 20% にまで上昇した。

６）いのに対し、本邦で最も感染者の多い genotype

次の大きな変化は、2003 年 IFN にポリエチレン

1b の感染においては、IFN 治療への感受性が低い

グリコール（PEG）を結合させた PEG-IFN の実用ことを明らかにした（図３）７）。また、ウイルス量化である。PEG 化による分子量の増大により、徐の多寡についても、IFN 治療効果と関連すること放化がなされ、血中半減期の遅延により生物学的が明らかにされた（「低ウイルス量」で「高ウイル活性の持続時間も長くなり、従来の IFN が週３ス量」より、IFN 治療への感受性が高い）。その後、回の投与を標準としたのに対し、週１回の投与で2015 年 6 月 25 日

31

石川＝ C 型肝炎治療の現状について

3

HCV の構造と DAAs

1992年

IFN

2001年

IFN＋リバビリン

2003年

PEG-IFN

2004年

PEG-IFN＋リバビリン

ク質が翻訳され、その前駆タンパク質の N 末端側2011年

PEG-IFN＋リバビリン＋テラプレビルのおよそ 1 ／ 3 にウイルス粒子を構成する構造タ

2013年

PEG-IFN＋リバビリン＋シメプレビル

2014年

ダクラタスビル＋アスナプレビル
図4

HCV は フ ラ ビ ウ イ ル ス 科 に 属 し、 １ 本 の 約
9 . 6kb の長さを持つプラス鎖 RNA をゲノムとして保有するウイルスである。このゲノムからは約3000 アミノ酸残基からなるウイルス前駆タンパ

ンパク質、残りの 2 ／ 3 にウイルスの複製、粒子形成をもたらす機能を持った非構造タンパク質が含まれている。構造タンパク質は宿主プロテアー
ゼにより、非構造タンパク質はウイルスプロテ

C 型肝炎治療の変遷

アーゼである NS2 と NS3 ／ 4A により切断され、の治療が可能となった。さらに、従来型 IFN とそれぞれが機能を持ったタンパク質としてウイル

比較し、発熱、関節痛などのインフルエンザ様症

スの粒子形成、ゲノム複製に関わっている 14）。

状や倦怠感、食欲低下などの副作用症状は軽減さ

現在用いられている DAAs は、この非構造領域

れ、これにより治療コンプライアンスが向上すのタンパク質を標的としたものであり、前述のウるとともに、治療効果も向上した。特に、2004 年

イルスプロテアーゼである NS3 ／ 4A、ウイルス

PEG-IFN と RBV の併用療法が認可されると、48の複製複合体形成に関与する NS5A、ウイルスの週の治療による genotype 1b 高ウイルス量例に対ポリメラーゼである NS5B の作用を阻害する薬剤

する SVR 率は 50% 程度にまで達した 。

がそれぞれ開発されている 14）。前項で述べたテラ９）

この PEG-IFN+RBV 併用療法はしばらく標準治

プレビル、シメプレビル、アスナプレビルは NS3療として用いられたが、HCV の生活環に直接作用／ 4A 阻害剤であり、ダクラタスビルは NS5A 阻害

する抗ウイルス薬（direct-acting antiviral agents:剤である。さらに、2014 年には PEG-IFN+RBV 療

DAAs）の登場により、さらに大きな変化がもた

法と併用で用いられる NS3 ／ 4A 阻害剤のバニプ

らされることとなる。すなわち、2011 年に最初のレビル、2015 年 3 月には NS5B 阻害剤であるソフォ

DAA であるテラプレビル、2013 年にシメプレビ

スブビルが認可されている。その他、開発中の薬ルが認可され、これらはともに PEG-IFN+RBV 療剤も含め、主な薬剤を図 5 に表記する。

法との併用で用いられることにより、24 週の治療期間で genotype 1b 高ウイルス量例に対する SVR
率を 80 － 90% 程度までと劇的に向上した

p7。

10，11）

C

E1

E2

NS2

NS3

NS4
A B

A

NS5

B

さ ら に、2014 年 に は 作 用 の 異 な る ２ 種 類 のDAAs の組合せ、ダクラタスビルとアスナプレ
ビルの併用により IFN フリーの治療が実現した。
24 週の治療期間で genotype 1b 高ウイルス量例に対する SVR 率は 80% 程度であり、さらに、IFN の併用が必要ないことにより、高齢や合併症などの理由で IFN 使用が制限されていた例にも選択肢となり得る治療法となった 12，13）。以下に、DAAsの作用機序について概説する。

NS3/4A
プロテアーゼ
Direct-Acting 阻害薬
DAAs

Antiviral
Agents

テラプレビル
シメプレビルアスナプレビルバニプレビル
リトナビル
ファルダプレビル

図5

NS5A
増殖複合体
の阻害薬

NS5B
ポリメラーゼ阻害薬

ダクラタスビル
レディパスビル
オムビタスビル

ソフォスブビル
ダサブビル

HCV の構造と DAAs

32
4

石川＝ C 型肝炎治療の現状について

明日の臨床

Vol.27

No.1

DAAs による治療効果、副作用差を認めず、IL － 28B SNP の影響もほとんど受け

第一世代の NS3 ／ 4A プロテアーゼ阻害剤であなかった。さらに、性別、年齢（65 歳未満、65 歳以るテラプレビル、第二世代のプロテアーゼ阻害剤

上）、HCV RNA 量、肝硬変の有無などで SVR 率をであるシメプレビルの併用は、PEG-IFN+RBV 治

検討したところ、ほとんど差を認めないこともわ

療の効果を劇的に向上させたが、一方で治療効果かった。IFN フリーの治療であることより、もちには背景因子による治療効果の差も認めた。すろん IFN に関連した副作用は認めず、全般の副作

なわち、前治療無効例（IFN を含む治療レジメン

用も軽度である。肝機能障害、黄疸などの副作用で一度も HCV RNA が陰性化しなかった例）でのを認める例もあるが、多くは薬剤の中止により改SVR 率が 50% 未満と低いこと、また、宿主側の善されることも報告されている 13）。ただし、スタ

IFN 治療効果規定因子である IL-28B の遺伝子多チン系製剤を始めとして併用に注意が必要な薬剤

型（SNP）の影響を受けること（minor allele で SVRが多く、この点には留意する必要がある。また、率が低い）などである

11，15）。さらに、テラプレビ

肝硬変進展例（Child-Pugh分類 grade B、C）では薬ルにおいては、Stevens-Johnson 症候群などを含剤の血中濃度が高値で遷延し、重篤な副作用に繋む重篤な皮疹、吐気などの消化器症状が高度であがる可能性もあるため、禁忌とされている。

ることなど、副作用の強さ、頻度の高さも問題となった 10，16）。第二世代であるシメプレビル、バニ

5

DAAs と耐性変異

ヘップにおいては、副作用は軽減されたものの、

DAAs は 強 力 な 抗 ウ イ ル ス 効 果 を 発 揮 す る

IFN ベースの治療であることより、やはり、背景

が、単独で用いた場合には容易に耐性変異が出現

因子による SVR 率への影響という問題は完全にし、高率に viral breakthrough を生じる。よっては解消されていない。

DAAs を治療に用いる場合には、IFN との併用か、

ところが、IFNフリー治療であるダクラタスビル

複数の DAAs を組合わせて用いることが必要と（NS5A 阻害剤）+ アスナプレビル（NS3 ／4A プロ

されている。図６－８に、それぞれ、NS3 ／ 4A 領

テアーゼ阻害剤）
併用療法では、従来のIFN を含む

域、NS5A 領域、NS5B 領域で報告されている薬剤

治療で問題となっていた背景因子による影響をほ

耐性変異を示す 17 － 19）。

とんど受けないことが明らかとなった。まず、前NS3 ／ 4A 領域では D168V（168 番目のアミノ酸治療無効例でも、それ以外の例との間に SVR 率にがアスパラギン酸からバリンに変異したもの）、

Definite*Suzuki F, et, al J Clin Virol 2012；54：352-354
Verneheren J, et al. Best Prac Res Clin Gatroentero l 2012；26：487-503
Halfon P, et al. J Hepatol 2011； 55：192-206

Controversial

V36A/M

T54S/A

Q80R/K

0.3 ％

1.5 ％

4.0 ％

R155K/T/Q

A156S/D

A156T/V

D168A/V/T/H

V170A/T

0.3 ％

0.5 ％

0.5 ％

Telaprevir
Faldaprevir
Vaniprevir
Simeprevir
Asnaprevir
ABT-450
MK-5172* 自然変異率

図６

NS3/4A プロテアーゼ領域変異と薬剤耐性2015 年 6 月 25 日

33

石川＝ C 型肝炎治療の現状について*Suzuki F, et, al J Clin Virol 2012；54：352-354
Verneheren J, et al. Best Prac Res Clin Gatroentero l 2012；26：487-503

M28T

Q30E/R

L31F/M/V

Y93C/H/N

3.0 ％

8.5 ％

Definite

Daclatasvir
GS-5885
ABT-267* 自然変異率

図7

NS5A 領域変異と薬剤耐性

DefiniteControversial

S282T

C316Y
/N

S368T

M414T
/I/V/L

Verneheren J, et al. Best Prac Res Clin Gatroenterol 2012；26：487-503
Sarrazin C, et al. Gastroenterology 2010；138：447-462

A421V

Y448C P495S/ P496A/H
Q/L/A/T
/S

V499A

G554D
/S

D559G

Sofosbuvir
BI207127
BMS791325
ABT-333

図８

NS5B ポリメラーゼ領域変異と薬剤耐性

R155K ／ T ／ Q、A156T ／ V などが多くの NS3 ／た上で、なるべくよい効果の得られる治療法を選4A 阻害剤に共通の耐性変異となっている。

択すること、交叉耐性、多剤耐性を生じさせない

NS5A 領域では、Y93C ／ H ／ N、L31F ／ M ／ V

治療法を選択することが重要と考えられる。

などが複数の NS5A 阻害剤に共通の耐性変異である。ダクラタスビル（NS5A 阻害剤）とアスナプレ

おわりにビル（NS3 ／ 4A プロテアーゼ阻害剤）との併用療

HCV の発見から約 25 年間、C 型肝炎の治療は長法では、NS5A 領域の Y93H の変異の有無が治療効

足の進歩を遂げ、初期の IFN 治療を経て DAAs

果に影響を与えることが明らかにされており、治による治療の時代へと移ってきた。さらに治療効

療前に Y93H 変異のない症例での SVR 率が 80 －果の高い DAAs が次々と認可される現状を鑑み90% であるのに対し、Y93H 変異のある症例でのれば、HCV の撲滅さえも視野に入ってきたと考え

SVR 率は 40% 程度に止まると報告されている 20）。

られる。しかし、本邦には未認知の HCV キャリ

NS5B 阻害剤では多剤に共通の耐性変異は少な

アが約 80 万人いると推定され 21）、依然として潜いものの、それぞれの薬剤に対する耐性変異が存

在的な肝硬変、肝細胞癌発症のリスクグループと在することは明らかにされている。

なっている。これらの症例の掘り起こしは急務でこのように同種の複数の薬剤に共通の耐性変異あり、現存の肝炎検診のさらなる普及、感染者をが存在することは、一つの薬剤で生じた耐性変異治療へと導く効率よいシステムの確立が必要と考により他の薬剤にも交叉耐性となることを意味しえられる。

ている。現時点では、薬剤耐性となったウイルスに対する治療法は確立されていない。前治療があ（2014 年 11 月１日に行われた愛知県保険医協会内る場合は、その治療経過や耐性変異出現の有無、科臨床研究会の内容をまとめていただきました。

初回治療例でも自然変異による耐性の有無などに編集部）

ついて検討し、IFN を含む治療レジメンも考慮し

34

石川＝ C 型肝炎治療の現状について文

献

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