機械学習による口腔内崩壊フィルム製剤開発のモデルの構築
明治薬科大学 分子製剤学
いのうえ井上もとき元基専任講師

機械学習による口腔内崩壊フィルム製剤開発のモデルの構築

明治薬科大学薬学部

井上元基

【要旨】
口腔内崩壊フィルム（ODF）は、服用が容易であるため有用な剤形である。ODF は医療用医薬品だけでなく、ライフサイクルの延長の観点から一般用医薬品の剤形として有用である。本剤は製造工程が簡便という利点のみならず、水溶性高分子を基剤として利用することで、口腔内崩壊性も付与できるという利点を有する。日本薬局方 17 局第一追補より収載された口腔内崩壊性フィルム（ODF）は口腔内の唾液のみで崩壊するため、患者の受容性が高く、今後 OTC としての高い需要が見込まれる。本研究では割線による分割が困難な割線錠についてデザインスペー
スを活用してフィルム化するとともに、ケモメトリックスを活用した分光モニタリングにより製剤中原薬含量の予測を行った。

１、調査・研究目的
わが国の多くの OTC は剤形として錠剤・カプセル剤が半数以上を占めている。これらの剤形
は一定量を服用しやすく、携帯性に優れる等のメリットがあるが、用量調節が難しく、小児や高齢者など嚥下困難患者にとって服用が困難である。錠剤やカプセル剤に代わる新しい剤形として、口腔内崩壊フィルム製剤（ODF）が注目されている。1,2 ODF は服用後口腔内で速やかに溶解または崩壊する製剤であり日本薬局方 17 局第一追補から口腔内崩壊フィルム剤として収載されている。薄くて軽いためかさばらず、携行性に優れるため高齢者のみならず幅広い世代から支持されている。3,4 ODF は一般的にフィルム基剤、可塑剤、主薬から構成されており、必要に応じてその他の添加剤が使用される。フィルム基剤には親水性ポリマーの HPMC，HPC 等セルロー
ス誘導体、PVA、PVP 等合成高分子、ゼラチン、ペクチン等の天然由来高分子などが用いられている。5 可塑剤は製造時の収縮防止、剥離抑制、保水機能の維持、柔軟性の付与などの役割があり、グリセリン、ポリエチレングリコールなどが用いられる。ODF の製造方法にはフィルム原料の分散液を塗工、乾燥させる溶媒キャスト法、混錬したフィルム原料をロール間で圧延しながら薄膜化するカレンダー法、フィルム原料を加熱融解し押し出すホットメルト法などが挙げられる。6 医薬品の ODF を製造する際にはフィルムの均一性・表面状態の平滑さなどより、溶媒キャスト法が最も適しているといわれる。本研究では割線による分割が困難な割線錠についてデザインスペースを活用してフィルム化するとともに、ケモメトリックスを活用した分光モニタリングにより111

製剤中原薬含量の予測を行った。

２、調査・研究方法
流通している剤型が錠剤で、用量調整を目的に粉砕して投与されるデキサメタゾンならびにエナラプリル塩酸塩を主薬として選択した。ヒプロメロース（HPMC、信越化学工業製、TC5R）をベース、グリセリン ( 富士フィルム和光純薬製、特級 ) を可塑剤として用いた。HPMC が17.5% (w/w) となるようにした 50% エタノール水溶液に主薬およびグリセリンを加えて均一に混合した溶液をフィルムアプリケータで任意の厚さで塗工し、加熱しながら巻き取ることで所望のフィルムを得た。フィルムを 2 × 3 cm に切断し ODF とした。デキサメタゾンを主薬とする市販錠にはデカドロン錠 ( 0.5 mg および 4 mg、いずれも日医工株式会社製 ) を用いた。なお、オンラインモニタリングにはラマン分光を用い、励起波長 532 nm における後方散乱を取得し、Grams AI( Thermo Fisher Scientific) によりケモメトリックス解析することで製剤中原薬濃度を予測した。

３、調査・研究成果と考察
３、１

デキサメタゾン錠の分割

ODF 調製に先立ち、錠剤の分割均一性を評価した。なお、分割には汎用の錠剤カッターを使用した。いずれの錠剤も割線からずれて割断される傾向がみられた ( Figure 1(a))。な
かには 2 分割ではなくカッター付近でいくつかの断片に粉砕されるケースもあった。10 錠の分割後に得られた断片のうち、大きいもの 2 つの質量を (n = 20) を測定し、平均値を 100%としてその誤差を求めた ( Figure 1(a))。その結果、0.5 mg 錠では 10% 程度、4 mg 錠では15％程度の誤差を確認した。
３、２

デキサメタゾン ODF 組成の最適化

デキサメタゾン ( 0.35-0.7% (w/w))、グリセリン ( 2.04-5.26% (w/w))、塗工厚さ (500-1000μm )の 3 因子を Box-Behnken デザインで割り付けて ODF を調製した。なお、膜厚は 700μm、ODF 質量および厚さのばらつきは 2% 以下、崩壊時間 20 秒以下の白色領域内をデザインスペース ( DS ) とした。応答局面による予測からこれらの目標値を満たすと考えられる F1 からF4 ( Figure 2 ) において DS の妥当性を評価したところ、いずれの ODF も目標値を満たしており本 DS の妥当性が見出された。
３、３

デキサメタゾン ODF の製剤特性

前項で最適化された組成 (0.53% デキサメタゾン、4.2% グリセリン ) の HPMC エタノー

112

ル水溶液が厚さ 700 µm となるように塗工後、乾燥させることで ODF 製剤とした。デキサメタゾンの含量測定には 2 ×1.5、2 × 2、2 × 3、および 2 × 6 cm にカットした ODF を用い、ODF 中のデキサメタゾンを HPLC により定量した。Figure 3 はサイズの異なる ODF中のデキサメタゾン含量を示す。それぞれ 0.52 ± 0.01 mg、0.68 ± 0.02 mg、1.14 ± 0.05mg、2.18 ± 0.04 mg のデキサメタゾンを含有しており、面積に応じて変化した。このことはフィルム長さを変えるだけで、市販錠剤と比較して正確に用量調整ができることを示唆する。デキサメタゾンを 2.2 mg 含有する ODF ( 12 cm2 ) と市販錠との溶出挙動を比較したと
ころ、90 分後の溶出率は ODF では 86.4%、市販錠では 85.1%(0.5 mg 錠 ) と 89.4%(4 mg錠 ) とほぼ同様の結果であった。なお、本剤の溶出率は、デキサメタゾン錠の溶出 (90 分後、70% 以上 ) に適合した。
３、４

エナラプリル塩酸塩 ODF の連続生産とラマン分析

ODF を少量多品種、連続生産するには生産面だけでなく品質保証との両立が不可欠である。これまでに NIR や光の回折を利用したセンサーが品質保証に利用されているが、動いた状態でのモニタリングは達成されていない。7 本研究ではエナラプリル塩酸塩 ( EM ) をAPI とし、その ODF の連続生産ならびにオンラインモニタリングを試みた。ODF のオンラインモニタリングに先立ち、原料のラマンスペクトルを取得した ( Figure 4)。いずれも特徴的なピークが確認され、ラマン分析の可能性が示唆された。HPMC のスペクトルにはセルロースに起因した蛍光によるベースラインのシフトが起こった。前述のデキサメタゾン ODF と類似した組成 ( Figure 5(a)) を数種類用意し、各成分の混合比がラマンスペクトルにおよぼす影響を検討した。いずれも ODF が調製できることに加えて、Figure 5 (b) に示す、ラマンスペクトルが取得できた。1000 cm-1 付近および 1600-1750 cm-1 のシグナル強度はエナラプ
リル塩酸塩の割合 5%( F1-F3)、15%( F4-F6)、25%( F7-F9) に大きく影響を受けた。一方、
1400-1500 cm-1 付近に特徴的なピークをもつ HPMC は濃度の影響を受けにくかった。得られたスペクトルのうち特徴的なピーク強度を用いて単変量解析を行ったが、ベースラインのシフトの影響を受け、定量は困難であった。各成分の濃度情報を与えずにスペクトルのみを用いて主成分解析 ( PCA) を行ったところ、Figure 6 (a) のようなローディングスコアが得られ、主成分 1( PC-1) はエナラプリル塩酸塩のスペクトル形状と類似していた。PC-1 と PC-2 の寄与率はそれぞれ 96.3% と 2.7% であり、それらの関係をプロットすると Figure 6 (b) のようになった。PC-1 はエナラプリル塩酸塩の濃度と関係していた。動いた状態の ODF についてラマンモニタリングを行った。濃度情報とスペクトルを用いて PLS 解析し、エナラプリル塩酸塩の実測値とスペクトルから求められる予測値との関係を求めた。その結果 Figure 7(a) のようになり、いずれも 95% 信頼区間内にプロットされた。Figure 6 (a) の組成のうち中心の組成である F5 をバリデーションサンプルとし毎秒 3 mm で移動させながらラマンモニタリングを行った。HPLC での含量を 100% とすると、ラマン分光による分析では 95-105%の間となり、ODF 中薬物のモニタリングの可能性が示唆された Figure 7 (b)。

113

４、まとめ用量調整が困難な固形剤を ODF 化することで、用量調節可能な製剤とすることができた。本法は ODF の連続製造とオンラインモニタリングを小さな装置でできるので、少量多品種の生産に有用である。

５、調査・研究発表（口頭叉は誌上発表）
論文作成中

６、引用文献(1) Gupta, M. S.; Kumar, T. P.; Gowda, D. V.; Rosenholm, J. M. Advanced Drug Delivery
Reviews 2021, 178, 113983.
(2) He, M.; Zhu, L.; Yang, N.; Li, H.; Yang, Q. Int. J. Pharm. 2021, 604, 120759.
(3) Morath, B.; Sauer, S.; Zaradzki, M.; Wagner, A. H. Biochem. Pharmacol. 2022, 200,115036.
(4) Visser, J. C.; Woerdenbag, H. J.; Hanff, L. M.; Frijlink, H. W. AAPS PharmSciTech
2017, 18, 267-272.
(5) Musazzi, U. M.; Khalid, G. M.; Selmin, F.; Minghetti, P.; Cilurzo, F. Int. J. Pharm. 2020,576, 118963.
(6) Speer, I.; Preis, M.; Breitkreutz, J. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2018, 129, 66-73.
(7 ) Edinger, M.; Jacobsen, J.; Bar-Shalom, D.; Rantanen, J.; Genina, N. Int. J. Pharm. 2018,553, 97-108.

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表、図及び写真表、図及び写真表、図及び写真表、図及び写真Figure
1 デカドロン錠の割線による分割(a)分割後の錠剤(b)質量の平均を100%とした際Figure1 Figure
デカドロン錠の割線による分割(a)分割後の錠剤(b)質量の平均を100%とした際
1 デカドロン錠の割線による分割 (a) 分割後の錠剤 (b) 質量の平均をの誤差(n20)の誤差(n20)(n = 20=) =100% とした際の誤差
Figure 1 デカドロン錠の割線による分割(a)分割後の錠剤(b)質量の平均を100%とした際の誤差(n = 20)

Figureデキサメタゾン、グリセリンの添加割合を変えた際のデザインスペース(F1Figure
2 2デキサメタゾン、グリセリンの添加割合を変えた際のデザインスペース(F1F4)
F4)
Figure2 デキサメタゾン、グリセリンの添加割合を変えた際のデザインスペース(F1Figure
2 デキサメタゾン、グリセリンの添加割合を変えた際のデザインスペース ( F1-F4)
F4)

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サイズの異なるODF
中デキサメタゾン含量(nFigure
333サイズの異なる中デキサメタゾン含量(n(n==3)
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サイズの異なるODF
ODF
中デキサメタゾン含量3)3)
Figure 3 サイズの異なる ODF 中デキサメタゾン含量 (n = 3)115

FigureFigure4 4原料のラマンスペクトル
原料のラマンスペクトル

Figure 4 原料のラマンスペクトル

Figure 5 ODF の(a)組成(F1-F9)と(b)そのラマンスペクトル

Figure5 ODFの(a)組成(F1-F9)と(b)そのラマンスペクトル
Figure5 ODFの (a) 組成 (F1-F9) と (b) そのラマンスペクトル116

Figure 6 ODF
PC-2の関係
Figureの6 PCA
ODF 解析(a)ローディングスコアと(b)PC-1の PCA 解析 (a) ローディングスコアと (b)PC-1 と とPC-2の関係
Figure 6 ODF の PCA 解析(a)ローディングスコアと(b)PC-1 と PC-2 の関係

Figure 7 ODF の PLS 解析(a)ローディングスコアと(b)PC-1 と PC-2 の関係

Figure 7 ODF の PLS 解析(a)ローディングスコアと(b)PC-1 と PC-2 の関係
Figure 7

ODF の PLS 解析 (a) ローディングスコアと (b)PC-1 と PC-2 の関係

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