KP20 「インテグレーテッド」概念に基づく創薬と、従来手法による創薬とのシミュレーションによる効率性比較研究
富士通（株）○湯田浩太郎（株）富士通九州システムエンジニアリング

はじめにJose Martin Ciloy、北島正人として、今後の創薬の主体となる「並列型」創薬

現在の創薬研究は構造−活性相関が展開されてと、従来まで実施されてきた「逐次型」創薬の実きた過去の時代とは内容的にも質的にも大きく変施効果の比較をシミュレーションにて行った結果化している。しかし、創薬研究全体の流れをみるを発表する。

ならば、この流れは創薬が始まった時代から変化「並列型」創薬していない。即ち、最初に薬理活性を決定し、そ前臨床過程のクリア確率の後にＡＤＭＥや毒性をチエックするというス

条件１； １４．８倍 〜 ２５６．４倍

１

テップバイステップに問題を解決する「逐次型」

条件２； ３２２１倍 〜 １６８５８００５倍１「逐次型」創薬の創薬スタイルを取ってきた。
我々は、現在および今後創薬研究が行われるべきスタイルとして「並列型」の創薬［１］を提唱

本論
１．創薬の特徴と困難性した。これは、実際に化合物を合成する前に薬理前臨床過程から臨床過程に進むためには前臨床活性、ＡＤＭＥ、安全性および物性等の化合物に過程において、薬理活性のみならず、ＡＤＭＥや関する総ての特性を予測により推測し、これらの毒性等が個々の基準を満たすか、クリアすること総合特性がベストとされた化合物群より優先的にが必要である。この場合、化合物の特性を考える

合成およびＡＤＭＥ、毒性試験を行うアプローチ

ならば、薬理活性、ＡＤＭＥおよび毒性は構造式である。従来の創薬アプローチの研究の流れそのが決まった瞬間に総てが決まり、しかもそれぞれものを変える極めて大きな変革の提案である。の特性間に殆ど相関性が無い。この、１構造式対これらの「逐次型」創薬と「並列型」創薬について、前臨床過程をクリアする確率を指標としてシミュレーションによる比較を行った。

多特性という特殊な要因が創薬を極めて難しいものにしている最大の原因である。

化合物と化合物特性との関係：多特性／化合物

このシミュレーション比較の結果、我々が提唱する「並列型」創薬は、従来から実施されてきた「逐次型」創薬と比較して、２桁から６ないし７

薬理活性ADME
N桁以上も高いクリア確率、即ち創薬の開発成功率OOを実現することがわかった。
本ポスターでは、前臨床過程をクリアして、フェーズＩ／Ⅱ／Ⅲへと移行する時の確率を指標

物 性

O「1対多特性」

毒 性

創薬を実施するためには化合物の種々特性に関yuta.koutarou@jp.fujitsu.com

する用件をクリアし、しかも公平且つ同時にクリアすることが絶対的要件となる。開発過程で薬理な特性を段階的に決定しつつ進行するアプローチ

活性を重要視し、その他の要件を軽視すれば、上であり、このような創薬手法を「逐次型」創薬と市後に副作用等の問題が発生する。最近もこの副呼ぶことにする。

作用発現により、歴史と伝統ある超優良企業が一夜にして倒産の危機に瀕した事は記憶に新しい。
２．現在および今後の創薬を取り巻く環境と変化「逐次型」創薬の流れ
活性化合物の探索

現在の創薬を取り巻く環境は、創薬が始まった時代から劇的に変化した。創薬の流れを変える大薬理活性の最適化

きな研究手法として Hansch-Fujita 法を代表とする構造−活性相関が導入されてからも既に４０年経過した。その後、創薬に関する様々な技術が提案され、展開されてきた。
しかし、創薬の歴史が始まって以来変化していＡＤＭＥの最適化
毒性のチェックない本質がある。これが、創薬研究の流れそのものである。この創薬研究自体の流れが、現在およ■現在および今後の創薬、「並列型」創薬の提案

び今後の創薬における時代的な要求事項（大量化

創薬の観点で効率が悪いと知りながらも「逐次合物の高速処理、短期開発、開発費削減、安全性型」創薬の流れを変えられない最大の理由は、薬重視、動物愛護からの動物実験の制限、他）を満

理活性、ＡＤＭＥおよび毒性等の複数の特性を同たせない、構造的な疲労が表面化しつつある。

時に考慮しつつ化合物をデザインすることが極めて困難で、非現実的だったためである。この結果、３．現在までの創薬研究の流れの特徴と欠陥薬として最も大事な薬理活性を最初に決定し、続■従来からの創薬、「逐次型」創薬の特徴いてＡＤＭＥや毒性を段階的にチェックし、不適現在まで行われてきた創薬では、薬理活性、Ａ合が生じた場合は最初の薬理活性最適化過程に戻ＤＭＥおよび安全性の決定は個別、且つ段階的にし、総てのチェックが成功するまでこの手順を繰実施されてきた。これは、薬理活性、ＡＤＭＥおり返すという方法が最も妥当な手法として伝統的よび毒性の研究自体は研究内容、施設および研究に採用されてきた。

者層も互いに異なり、独立性が高く、個別に独立伝統的な「逐次型」創薬が時代の様々な変化やして実施されるのが一般的であるためである。

要求に答えることが困難になりつつあるというこ結果として現在の創薬の基本は、薬理活性最優とは明白である。今後の創薬は、全く新たな考え先のアプローチとなる。この場合、ＡＤＭＥや毒に基づき、創薬自体の流れを変えることが必要で性は臨床過程に進むための単なるチエックとなる。 ある。このような新たな創薬スタイルとして我々このような創薬を実施した場合、開発の後半に位は「並列型」創薬を提案した。

置するチエック段階で不適合が生じると、創薬自■「並列型」創薬とその特徴体が最初の薬理活性最適化過程に戻らされ、再び従来より実施されてきた「逐次型」創薬の最大薬理活性最適化から再スタートすることになる。の欠点は、薬理活性、ＡＤＭＥおよび毒性を順番

この、創薬研究過程における手戻りが頻発すると、に評価／決定するために、ＡＤＭＥや毒性段階で現在の創薬の流れでは創薬効率が急激に落ち込む。 不適合が発生した場合は最初からの繰り返しとな現在まで行われてきた上記のような創薬は、様々ることである。このために、実験の繰り返し回数が増え、開発費用の増大と開発期間がかかるようになる。

４．「並列型」創薬と「逐次型」創薬の開発成功確率を用いたシミュレーションによる比較

湯田らが発表した「並列型」創薬は、創薬初期

今回新たに提案した「並列型」創薬の効果を証の化合物のデザイン過程において、薬理活性およ明するためには実際に従来型の「逐次型」創薬をびＡＤＭＥや毒性等の様々な特性を、実際に合成行った場合の開発成功率と、「並列型」創薬によるする前に予測でチェックする事を特徴とする。こ

開発成功率と比較する事が必要である。しかし、の予測自体は化合物の構造式さえあれば実行できその評価を実際に行う事は様々な理由から困難でる。従って、実際に合成する前の構造式段階でのあり、非現実的である。

様々な特性の予測によるチエックが可能であり、最大の理由は、創薬では多くの研究者が関与し、手戻りの発生しにくい化合物のみを優先したデザ

多くのステップと長期間の開発を経て完了する。

インが可能となる。

従って、創薬の成功原因を今回比較する要因（「並□「並列型」創薬（同時・統合型）列型」創薬と「逐次型」創薬スタイルの違い）だ

「並列型」
創薬

薬理活性ＡＤＭＥ１・・・・・・・
毒性１・・・・・

けに絞り込んで議論することは事実上不可能であ

Phase

ＷＥＴ実験
（確認試験） Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ

薬理活性
ＡＤＭＥ１・・・・・・・
毒性１

月を要し、結果が出て議論する時には既に創薬環境が変化していることも考えられる。
以上のような理由より、今回はコンピュータで□「逐次型」創薬（段階的決定型）
「逐次型」
創薬

る。また、実際に証明するまでには極めて長い年

一般的に行われているシミュレーション実験によ

Phase
Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ

「並列型」創薬では、最初の構造式探索やデザる比較証明を行う事を試みた。
■シミュレーション計算式の設定
比較指標のデータとしては、前臨床過程における創薬の成功（クリア）確率を用いた。

インの段階で実施可能な様々な特性に関する予測「並列型」および「逐次型」創薬の効率比較を行う。この段階で特性の良くない（即ち、手戻指標はそれぞれの成功（クリア）確率の比とした。

りが発生する）化合物群をあらかじめチェックすることが可能である。このように、創薬の初期段

=E

P J
P S

階で特性の良くない化合物群を取り除くことが出来るので、開発手戻り率の減少により全体的な創薬効率は急激に向上する。ADME や毒性試験は不可欠であるが、その実施回数も少なくすることがここで、Ｐ Ｊ は「並列型」創薬の成功確率であり、ＰＳは「逐次型」創薬の成功確率である。
従って、Ｅの値が大きいほど「並列型」創薬の可能である。

効率が高く、Ｅが１以下の値になると「逐次型」「並列型」創薬は、従来から行われてきた「逐次創薬の効率が高いことになる。

型」創薬とは全く異なる創薬プロセスを取るが、前臨床過程における創薬の成功確率（Ｐ Ｊ およ

本アプローチの実行にはＨＴＳのような大きな設びＰ Ｓ ）は各ステップ（種々のADMEおよび毒性備の投資等は必要がない。化合物合成を担う創薬試験）毎の成功確率（ＰＪＵおよびＰＳＵ）の積で示研究者が、実際の化合物合成前にコンピュータ等される。

で予測された結果を見て、合成すべき化合物を選択するだけである。

PJ=n∏U =1

P JU------------ （１）PS=決定後、ＡＤＭＥで５種類の試験が行われ、安全n

∏

P SU

≦

ＰＪ、ＰＳ

U =1

但し、０------------(２)性試験では３種類の試験が行われたものとする。
ＡＤＭＥ関連試験：５種類≦１ｎは創薬におけるステップ（試験項目）の総数である。

ＰＪおよびＰＳ値は、ステップが繰り返される、

ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６、ＢＢＢ、ＨＩＡ
ＰＧ−Ｐトランスポーター
安全性関連試験：３種類
Ａｍｅｓ試験、染色体異常試験、発ガン性試験

即ちチェック項目数が多くなるほどその値は急激に減少する。従って、このステップ数は開発の手戻しが発生するほど多くなるので、結果として前■シミュレーションの実施
以上の条件設定に従って、シミュレーション実臨床過程のクリア率は急激に落ち込む。

験を行った結果を以下に示す。

■成功（クリア）確率の設定◇シミュレーション実験１：

シミュレーション計算に必要となる、個々の試
験におけるクリア確率を決定する。

総て一回の試験で前臨床過程をクリアする確率。
「並 列 型 」創 薬 ： ク リア
リ ア確 率 別①１００％の時
１００％
薬動／毒性全クリ
ア 確 率 ＝ １．
０００リア
１．０００1.00000.0039= 256.4 倍②９０％９０％の 時薬動／毒性全クリ
ア 確 率 ＝ ０．
４３０８
リア
０．４
３０８0.4308
0.0039= 110.5 倍③８０％８０％の 時薬動／毒性全クリ
ア 確 率 ＝ ０．
１６７８
リア
０．１６７８0.16780.0039= 43.0 倍は考慮するが、他の特性に関しての考慮は殆ど行④７０％
７０％の 時薬動／毒性全クリ
ア 確 率 ＝ ０．
０５７６
リア
０．０５７６0.0576
0.0039= 14.8 倍われずに構造式が決定されること。また、化合物◇シミュレーション実験２：①「逐次型」創薬時に実施される個々の試験の成功確率は０．５とする。これは、化合物の最適化過程で薬理活性、ＡＤＭＥ、安全性および物性を最適化する時に、目標とする特性と構造式の相関の種々特性は構造式決定時に総て決まり、これらの特性間に殆ど相関性が無いことから導かれる。

前臨床試験で、前試験を３回繰り返した場合。
この場合に前臨床過程をクリアする確率。

即ち、構造式修正時にある特性にだけ注目して、「並列型」創薬： クリア確率別

他の特性を見ないならば、他の特性が相応しいか、① １００％ の時
薬動／毒性全クリア確率＝１．０００②確率 ９０％ の時
薬動／毒性全クリア確率＝０．４３０８＊＊３＝０．０７９９５③確率 ８０％ の時
薬動／毒性全クリア確率＝０．１６７８＊＊３＝０．００４７２５④確率 ７０％ の時
薬動／毒性全クリア確率＝０．０５７６＊＊３＝０．０００１９１

相応しくないかの確率はサイコロを振るのと変わりなく、５０％と考えることが出来る。従って、「逐次型」創薬における個々のステップのクリア確率ＰＳＵは５０％、即ち、０．５と定義する。
②「並列型」創薬時は、最初に薬理活性、ＡＤＭ

1.000059 E - 9= 16858005 倍

0.07995
59 E -9= 1347824 倍

0.0047359 E -9=79649 倍

0.0001959 E -9=3221 倍◇シミュレーション実験３：

Ｅ、安全性および物性等の予測を行う。従ってこ

実際の創薬では、研究者の学習効果の扱い等がの予測の予測確率がそのまま個々の試験の成功必要である。一般的に同じ薬理活性、ＡＤＭＥ、（クリア）確率となる。本発表では、この予測確安全性および物性を研究することで、研究者がノ率が７０％、８０％、９０％および１００％の場ウハウを蓄える。これにより、試験のクリア確率合を想定し、別々にシミュレーションして、「逐次が向上するはずである。学習効果等に間するシ型」創薬との成功確率の比を取って見る。

ミュレーション結果はポスターにて発表する。

■シミュレーション条件の設定（試験項目数）

Refernces and Notes

薬理活性が決定後、ＡＤＭＥ関連の最適化項目[1] 湯田浩太郎、Jose Martin Ciloy、北島正人、が５種類あると考える。また、引き続く安全性試

第３３回構造活性相関シンポジウム講演要旨集

験では３種類の試験が行われたとする。薬理活性（２００５）．