2023 年 2 月 15 日

総谷田＝炎症性腸疾患の診断と潰瘍性大腸炎・クローン病難治例克服のための治療の工夫

1説

炎症性腸疾患の診断と潰瘍性大腸炎・クローン病難治例克服のための治療の工夫
谷田諭史＊

抄

録
炎症性腸疾患（IBD）の診断は、持続性または反復性の腹痛、下痢、粘血便・血性下痢などがあり IBD が疑われるときには、理学的検査や血液検査を行い、さらに放射線照射歴、抗菌薬服用歴、海外渡航歴などを聴取する。次に細菌学的・寄生虫やウィルス学的検査を行い感染性腸炎や他の炎症性腸疾患などを除外
し、大腸内視鏡検査や生検を行い、IBD に特徴的な腸病変を確認し診断する。
炎症性腸疾患治療には、非免疫統御療法として、5- アミノサリチル酸。免疫統御治療として、ステロイ
ド、免疫調節剤（アザチオプリン、６－ MP）、抗 TNF- α抗体、抗 IL-12/23 p40 抗体、抗α4β 7 インテグ
リン抗体、JAK 阻害剤がある。しかし、単独治療では、効果が限定的である。本稿では、潰瘍性大腸炎の診断法および難治性潰瘍性大腸炎およびクローン病に対して、生物学的製剤および JAK 阻害剤・顆粒球除去強化療法併用療法について概説する。
Abstract
Inflammatory bowel diseases（IBD）involve chronic and progressive transmural inflammation of thebowel characterized by repeated periods of remission and deterioration. And, the final diagnosis of IBD
can be made by differentiating from infectious colitis and other colon diseases based on the outcomesof bacterial, viral and blood examinations and endoscopic findings. Pharmacologic management of IBD
currently consists of 5-aminosalicylic acid（5-ASA）, corticosteroids, purine analogues azathioprine（AZA）and 6-mercaptopurine （MP）
, antibodies against anti-tumor necrosis factor （TNF）-α,interleukin 12/23 and α4β7 integrin and Janus kinase（JAK）inhibitors. The efficacies of thesedrugs have limitations that make this treatment not always satisfactory. Accordingly, additional
treatments that can induce clinical remission in these refractory IBD patients, such as granulocyte andmonocyte adsorptive apheresis（GMA）are needed. The present review focuses on the advantages ofmanagement of refractory IBD（ulcerative colitis and Crohn's disease）patients with the combination
therapy of biologics（antibodies against TNF-α and interleukin 12/23）or JAK inhibitor plus intensive
GMA.

＊名古屋市立大学大学院医学研究科 地域医療教育研究センター 蒲郡市民病院 消化器内科（たにだ さとし）
キーワード：発症性腸疾患、combination therapy、顆粒球除去療法

特別診療科

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谷田＝炎症性腸疾患の診断と潰瘍性大腸炎・クローン病難治例克服のための治療の工夫

１．炎症性腸疾患の診断

明日の臨床Vol.35No.1

季に多い。2500 人程度 / 年、有症状として発症。

炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎、クローン病）は、

半数は、15 歳以下、感染源は、主に牛肉。3 日程

原因不明の難治性疾患であり、近年、病因および度の潜伏期のあと、腹痛、下痢、血性下痢。溶血

病態解明の研究が進められているが、まだ解明は性尿毒症症候群（hemolytic uremic syndrome）の十分でない。そのため、潰瘍性大腸炎、クローン合併をきたすことあり。溶血性貧血、血小板減病の確定診断に特異的で有用な分子マーカーや検少、急性腎機能障害。脳症を伴い死亡率 3 － 5%

査所見は見つかっていない。

見られる。

炎症性腸疾患の診断は、持続性または反復性の、腹痛、下痢、粘血便・血性下痢などがあり本症が疑われるときには、理学的検査や血液検査

症例；キャンピロバクタ―腸炎
40 代女性。数日前から頻回下痢、血便あり。近医受診。大腸内視鏡検査からを行い、さらに放射線照射歴、抗菌薬服用歴、海潰 瘍 性 大 腸 炎 疑 い に て 紹 介。便 培 養：

外渡航歴などを聴取する。次に大腸内視鏡検査、Campylobacter jejuni（3+）。大腸内視鏡検査：回上部消化管内視鏡、小腸内視鏡検査や生検を行盲弁に発赤、潰瘍を認め（図２）、S 状結腸あたり

い、潰瘍性大腸炎やクローン病に特徴的な腸病変に発赤、潰瘍、粘液の付着がみられた。キャンピを確認する。また、細菌学的・寄生虫やウィル

ロバクタ―腸炎は、細菌性食中毒の原因として頻ス学的検査を行い感染性腸炎や他の炎症性腸疾患度が高い。感染源は、主に鶏肉、野鳥、野生動物などを除外する。以下に、潰瘍性大腸炎およびク

排泄物の汚染された食品や水。2 － 5 日程度の潜ローン病の診断方法、厚労省難治性炎症性腸管障

伏期のあと、嘔吐、腹痛、下痢。ギランバレー

害に関する調査研究班の診断基準に基づいた診断

症候群を合併することあり注意必要。原因菌：

基準を示す。次に頻繁に出くわす感染性腸炎につCampylobacter jejuni が 95 ％以上。

いて症例提示概説する。
症例；病原性大腸菌 O-157 腸炎
40 代女性。数日前から吐き気、腹痛あり当院受診。体温 37.8 ℃、腹部全体に圧痛あり。便培養：
病原性大腸菌 O-157 VToxin（+）
。大腸内視鏡検
査：大腸全体に発赤、浮腫、潰瘍、出血、管腔の狭小化がみられた（図１）。O-157 腸炎の発症は夏

図２ キャンピロバクタ―腸炎大腸内視鏡写真：
回盲弁に発赤、潰瘍を認めた。自験例。

図 １ 病 原 性 大 腸 菌 O-157 腸 炎 大 腸 内 視 鏡 写 真：
大腸全体に発赤、浮腫、潰瘍、出血を認めた。自験例。

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谷田＝炎症性腸疾患の診断と潰瘍性大腸炎・クローン病難治例克服のための治療の工夫

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症例；ディフィシル腸炎面のびまん性変化、ⅱ）多発性のびらん、潰瘍、

20 代男性。数ヶ月前から 1 日 7 － 8 回の下痢あⅲ）偽ポリポーシスを認める。その他、ハウスト

り、他院受診、クローン病初期と言われ治療開始

ラの消失（鉛管像）や腸管の狭小・短縮が認めらするも、症状の改善なく当院紹介受診となった。

れる。C．生検組織学的検査：活動期では粘膜全便培養：Clostridium difficile 陽性。大腸内視鏡検層にびまん性炎症性細胞浸潤、陰窩膿瘍、高度な査：大腸に散在性発赤隆起を認めた。偽膜を認め

杯細胞減少が認められる。いずれも非特異的所見ず。回腸末端は異常なし（図３）。ディフィシル腸であるので、総合的に判断する。寛解期では腺の炎は、ディフィシル腸炎 Toxin A，Toxin B 毒素

配列異常（蛇行・ 分岐）、萎縮が残存する。上記変を産生する。Toxin A：腸管内に体液貯留を促進

化は通常直腸から 連続性に口側にみられる。 確する作用をもつ。Toxin B：強い細胞傷害作用を診例：［1］A のほか B の①または②、および C をもつ。ヒトの腸管に常在し、抗生物質随伴性大腸満たすもの。
［2］B の①または②、および C を複炎（偽膜性腸炎）の起炎菌である。

数回にわたって満たすもの。
［3］切除手術または以上により、炎症性腸疾患の診断時、感染性腸剖検により、肉眼的および組織学的 に本症に特炎を鑑別する際、便培養検査は必須である。感染

徴的な所見を認めるもの。鑑別困難例クローン病性腸炎および放射線性腸炎等を鑑別でき、下記のと潰瘍性大腸炎の鑑別困難例に対しては経過観察診断基準を満たせば、潰瘍性大腸炎もしくはクを行う。その際、内視鏡や生検所見を含めた臨床

ローン病と診断できる。

像で確定診断が得られない症例は inflammatory

潰瘍性大腸炎診断基準１）

bowel disease unclassified（IBDU）とする。また、

A．臨床症状：持続性または反復性の粘血・切除術後標本の病理組織学的な検索を行っても確

血便、あるいはその既往がある。B．①内視鏡検定診断が得られない症例は indeterminate colitis

査：ⅰ）粘膜はびまん性におかされ、血管透見像（IC）とする。経過観察により、いずれかの疾患のは消失し、粗ぞうまたは細顆粒状を呈する。さらより特徴的な所見が出現する場合がある。

に、もろくて易出血性（接触出血）を伴い、粘血膿クローン病診断基準１）性の分泌物が付着しているか、ⅱ）多発性のびら

主要所見 A．縦走潰瘍 B．敷石像 C．非乾酪性ん、潰瘍あるいは偽ポリポーシスを認める。ⅲ）

類上皮細胞肉芽腫。副所見 a．消化管の広範囲に原則として病変は直腸から連続して認める。②注

認める不整形～類円形潰瘍またはアフタ b．特徴

腸 X 線検査：ⅰ）粗ぞうまたは細顆粒状の粘膜表的な肛門病変（裂肛、
cavitating ulcer、痔瘻、肛門周囲膿瘍、浮腫状皮垂など）c．特徴的な胃・十二指腸病変（竹の節状外観、ノッチ様陥凹など）。確
診例：［1］主要所見のAまたはBを有するもの。
［2］
主要所見の C と副所見の a または b を有するもの。
［3］副所見の a、b、c すべてを有するもの。
疑診例：［1］主要所見の C と副所見の c を有するもの。
［2］主要所見の A または B を有するが潰瘍性大腸炎や腸管型ベーチェット病、単純性潰瘍、
虚血性腸病変と鑑別ができないもの。
［3］主要所見の C のみを有するもの。
［4］副所見のいずれか
2 つまたは 1 つのみを有するもの。

図３ . ディフィシル腸炎大腸内視鏡写真：大腸に散在性発赤隆起を認めた。偽膜を認めず。自験例。

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２．難治性潰瘍性大腸炎に対する治療の工夫定的である。また、活動性潰瘍性大腸炎に対して

潰瘍性大腸炎治療は顆粒球除去強化療法が有用である。ステロイド

厚労省難治性炎症性腸管障害に関する調査研究

依存性・抵抗性、タクロリムス効果減弱を示した

班の治療指針に準じた治療法が望ましい。非免疫

難治性活動性潰瘍性大腸炎に対して ADA・顆粒

統御療法として、5- アミノサリチル酸。免疫統御

球除去強化併用療法行い、長期（52 週）の治療成治療として、ステロイド、免疫調節剤（アザチオ績（寛解率、ステロイド離脱の有無、安全性）を後

プリン、６－ MP）、抗 TNF- α抗体、抗 IL-12/23

ろ向きに検討した３）。

p40 抗体、抗α 4 β 7 インテグリン抗体、JAK 阻害剤がある 。
１）

以下に、最新版令和 3 年度内科治療指針を示す（図４）１）。

連続 10 症例において、ADA・顆粒球除去強化
療法併用により、Full Mayo score（平均）は、治療
前 9.4 から 10 週後 4.0 となり（図５）、大腸内視鏡所見（平均）は、治療前 2.4 から 10 週後 1.2。完全

難治性潰瘍性大腸炎に対するアダリムマブ・顆

粘膜治癒率は、（subscore 0）11.1 ％だった。10 週

粒球除去強化併用療法

での寛解は、9 例中 5 例（55.6 ％）で認められた。1

ア ダ リ ム マ ブ（ADA）の 有 効 性 を 検 討 し た

例無効で外科的治療となった。残り 4 例はアザチ

ULTRA2 試験では、ステロイドや既存治療に対オプリンを追加し、1 年後寛解維持は 77.8 ％（7/9

して抵抗性や効果減弱を示す難治性潰瘍性大腸例）であった。治療 10 週でのステロイド離脱は、炎に対して行われた ADA の 8 週での寛解率は、88 ％（8/9 例）で可能であった。有害事象は 3 例に16.5% であり２）、有効性示すが単剤での効果は限認められた。肺炎、脳梗塞（後遺症なし）、頭痛

図４

潰瘍性大腸炎治療指針（厚労省難治性炎症性腸管障害に関する調査研究班）。

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5により 10 週での寛解は、７例中 5 例（71.4 ％）で認められた。TOF 継続 1 年後ステロイドフリー寛解
維持は 85.7 ％（6/7 例）であった。治療 10 週でのステロイド離脱は、100 ％（7/7 例）で可能であった。長期での有害事象は 6 例に認められた。トリ
グリセライド（TG）、総コレステロール（T-CHO）
上昇（4 例）、クレアチニンフォスフォキナーゼ
（CPK）上昇（2 例）、口唇ヘルペス、インフルエン
ザ（各 1 例）を認めた。
活動性難治性潰瘍性大腸炎に対する TOF・顆
粒球除去強化療法併用での短期および長期においても有用と考えられた。
クローン病治療
厚労省難治性炎症性腸管障害に関する調査研究
図５ 潰瘍性大腸炎に対する ADA・顆粒球除去強化
療法併用により、Full Mayo score の変化。Mean ±standard error of the mean (SEM)、＊ P<0.05 VS
Baseline。文献３より引用、改変。

班の治療指針に準じた治療法が望ましい。非免疫統御療法として、5- アミノサリチル酸。免疫統御治療として、ステロイド、免疫調節剤（アザチオ
プリン、６－ MP）、抗 TNF- α抗体、抗 IL-12/23
p40 抗体、抗α 4 β 7 インテグリン抗体がある。以下に、最新版令和 3 年度内科治療指針を示す（図（各 1 例）
であり重篤なものはなかった。
ADA・顆粒球除去強化併用療法は、アダリム

１）
６）
。

マブの腸管炎症の鎮静化と GMA の体循環中の顆

難治性活動性クローン病対する ADA・顆粒球除粒球・単球除去による抗炎症効果の相加効果によ去強化併用療法るものと考えられ、良好な治療成績であった。

日 本 人 活 動 性 ク ロ ー ン 病 に 対 し て ADA（ 抗

難治性潰瘍性大腸炎に対するトファシチニブ・

TNF- α抗体）寛解導入効果および長期効果検証

顆粒球除去強化併用療法

した前向き臨床試験では、4 週での寛解率 33.3%、

トファシチニブ（ JAK 阻害剤：TOF）の有効性を検討した OCTAVE 試験では、ステロイド、免52 週では 38.1% と示された６，７）。しかし、単剤効
果は、限定的である。

疫調節薬や生物学的製剤に対して抵抗性や効果減

長期経過観察（10 － 52 週）できた連続 15 症例

弱を示す活動性潰瘍性大腸炎治療に対する TOF（男女比 12：3）において、治療前と 10 週およびの 8 週での寛解率は、18.5% であり 、有効性示す

52 週のクローン病疾患活動性（CDAI）による寛が単剤での効果は限定的である。

解率（CDAI<150）およびステロイド離脱率つい４）ステロイド依存性・抵抗性または、抗 TNF αてレトロスペクティブに検討した連続症例 15 例

抗体薬に効果減弱を示す中等症・重症難治性潰瘍

において、小腸炎型、小腸大腸炎型、大腸炎型性大腸炎患者に対して TOF・顆粒球除去強化療は各々 2、7、6 例であり、インフリキシマブ 2 次

法併用を行い、長期（52 週）の治療成績（寛解率、無効 2 例、ADA 2 次無効 4 例であった。ADA・顆

ステロイド離脱の有無、安全性）を検討した 。

粒球除去強化療法併用開始後 10 週での寛解率は、連続７症例において、ステロイド依存・抵抗症例

80 ％（12/15）であった。52 週まで経過観察できたは、各々 5 例、2 例、抗 TNF α抗体薬効果減弱は、12 例において、CDAI 平均値は、治療前 284.6 から4 例であった。TOF・顆粒球除去強化療法併用療

10 週 93.8 であった。追加治療を必要とせず ADA

５）

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図６

明日の臨床

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クローン病治療指針（厚労省難治性炎症性腸管障害に関する調査研究班）。

単剤での累積寛解率は、75 ％（9/12）であった。無る た め 実 施 し た UST・ 顆 粒 球 除 去 強 化 療 法 併

効、再燃時 AZA 追加し、52 週での CDAI 平均値用を行った難治性クローン病連続 3 症例（男女は、70.1。累積寛解率は、91.6% であった。10 週お比 1：2）について、10 週での CDAI による寛解率

よび 52 週までの CS 離脱率 66.7 ％（6/9）であった。

（CDAI<150）およびステロイド離脱率、罹患粘膜

有害事象は 1 例で白血球減少がみられ、ADA を中所見の変化（SES-CD）についてレトロスペクティ

止した 。

ブに検討した 11）。

７）

活動性難治性クローン病に対する ADA・顆粒

小腸炎：大腸炎型：2：1 例であり、ステロイ球除去強化療法併用は短期および長期においてもド依存（バイオナイーブ）症例は１例、インフリ

有用と考えられた 。

キシマブ（IFX）2 次無効 1 例、ADA 2 次無効 1 例

難治性活動性クローン病に対するウステキヌマだった。UST・顆粒球除去強化療法併用開始後 8

ブ・顆粒球除去強化併用療法

週での寛解率は、66.6 ％（2/3）であった。10 週で９）

活動性クローン病に対してウステキヌマブ（抗の寛解率は、100 ％（3/3）であった。CDAI 平均値

IL-12/23 p40 抗 体：UST）の 寛 解 導 入 効 果 を 検は、治療前 286.7 から 10 週 50.6 に低下した（図７）。

証した UNITI-1 試験では、8 週での寛解率 37.8%

CRP 平均値は、治療前 1.8 から 10 週 0.39mg/dLと示された 。難治症例に対して、効果を高めに低下した。SES-CD は変化なかった。10 週まで

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われている。今後さらなる発展が期待される分野である。

COI は下記の通り。
田辺三菱製薬株式会社：講演料アッヴィ合同会社 ： 講演料、research grants

図７ クローン病に対する UST・顆粒球除去強化療法併用による CDAI の変化。
Mean ± standard error of the mean (SEM)、＊ P<0.05 VS 0 week。文献 11 より引用、改変。

のステロイド離脱率 66.7 ％（2/3）であった。１例
ブデゾニドを再開した。以上より、活動性難治性
クローン病に対する UST・顆粒球除去強化療法
併用での短期おいて有用と考えられた。
３．まとめ
顆粒球除去療法は、末梢血白血球をアダカラム ® に吸着させることにより、接着分子の発現抑制、炎症性サイトカイン産生能の抑制、抗炎症性
メディエーター放出による免疫調節サイトカイン
バランスの是正効果を発揮する５）。上記の結果から、難治性潰瘍性大腸炎およびクローン病に対して、生物学的製剤や JAK 阻害剤に顆粒球除去強化療法を加えることにより生物学的製剤や JAK
阻害剤の腸管炎症の鎮静化と GMA の体循環中の
顆粒球・単球除去による抗炎症効果の相加効果があると考える。有害事象も少なく、これら併用療法は、有効で安全な治療法と考える。
現在、難治性潰瘍性大腸炎およびクローン病に対する新規治療薬（抗 IL-23 抗体薬、選択的 JAK1阻害薬）12）の臨床応用に向け、新規薬剤開発が行8

谷田＝炎症性腸疾患の診断と潰瘍性大腸炎・クローン病難治例克服のための治療の工夫

明日の臨床Vol.35

No.1

文献

induction and maintenance therapy for moderately to1） 厚生労働科学研究費補助金 難治性疾患政策研究事業「難治severely active ulcerative colitis：results from three phase

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