２
０
１
３年１
２月２
５日

総

佐藤＝降圧薬の使い方

１
１

説

降圧薬の使い方佐 藤 孝 一＊はじめに除くことが大切である。原因が不明な場合、安静

我が国は超高齢化社会に突入し、高血圧患者は１）後繰り返し血圧を測定し、患者には依然高値の場

４０００万人を超えると推定される 。また、６０歳以合は短期作用型ではなく、中間型 CCB か、アン

上の高齢者のうち６割以上が高血圧である２）ともジオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）を内服さ言われている。実際に治療を受けている患者の約せるべきである。

１）

半数が降圧目標を達成できていない ことをしっ―長時間作用型 CCB―

かり認識しておくべきである。
日本高血圧学会から高血圧治療ガイドライン
１）

血中の半減期が３４〜３６時間と長いアムロジピ
５）

（JSH）
２
０
０
９ が発行されて４年が過ぎようとしてン がよく用いられている。作用発現まで長いのいる。このガイドラインは２０
１
４年に新しく改訂さで、反射性交感神経刺激が少ない。

れる予定である。２００
９年から現在に至るまでに高最近、L 型カルシウムチャネルに作用するだけ

血圧分野にも大きな変化が起こっている。主な項

ではなく、L 型＋T 型（エホニジピン）、L 型＋N目としては、高齢者高血圧の治療、糖尿病合併高型（シルニジピン）カルシウムチャネルに作用す

血圧の治療、第一選択薬、家庭血圧などが挙げらる CCB が登場している。また、交感神経抑制作れる。したがって、これらについてガイドライン用を有するアゼルニジピンも新しい CCB であの変更がなされる可能性がある。これらの点も踏る。新しくはないが、ベニジピンも L 型＋T 型

まえて高血圧治療の新しい展開について述べる。

＋N 型 CCB である。
果たして、これらの CCB は長時間作用型より

１

カルシウム拮抗薬（CCB）
は新世代のものに優れているのか検証することは重要である。心拍変更されていくか？

数と腎輸出細動脈拡張作用において検討する必要−短時間作用型 CCB（ニフェジピン）−がある。

急速な降圧に伴う反射性交感神経刺激により頻
３）４）

a）心拍数

。

米国のフラミンガムスタディ６）によると、未治

したがって短時間作用型 CCB は降圧薬として推療の高血圧患者（１４
０／９
０!Hg 以上）では心拍奨されていない。しかし、カルテを見ると、いま数の増加に伴い、総死亡、心血管系疾患死の大幅

だに収縮期血圧２００!Hg 以上の場合、短時間作な上昇が認められている。したがって、CCB で用型であるニフェジピンを投与することと指示さも反射性交感神経刺激による心拍数が少ないほう

れていることがある。血圧値のレベルだけでなく、がよいわけである。確かに L+T 型、L+N 型 CCB

なぜ血圧が上昇したのかを考えることが先であが L 型 CCB よりも心拍数のコントロールにはよる。疼痛や尿閉などはないかを調べ、原因を取りいと言われている７）。

脈を来し、虚血性心疾患への悪影響を来すb）腎輸出細動脈拡張作用＊名古屋市立東部医療センター（さとう こういち）

L 型 Ca チャネルは、糸球体の輸入細動脈にのみ分布するのに対し、N 型や T 型の Ca チャネル１
２

佐藤＝降圧薬の使い方

は、輸入細動脈のみならず輸出細動脈にも分布し
８）

明日の臨床

Vol.２
５ No.１

ACEI は後発薬品があり、薬価もかなり安価であている 。したがって、L 型 CCB は輸入細動脈をる。一方 ARB はロサルタンのみ後発品が出てお拡張させるが、輸出細動脈の拡張は弱いために腎り、薬価は高い。

保護効果は少ないと指摘されている。L 型 CCB

ACEI は咳嗽（空咳）があるため、使用していより L+T、L+N 型 CCB の方が腎保護効果におない場合が多い。咳嗽については次のように報告

８−１
２）

いて優っている。アンジオテンシン II 受容体

されている。

拮抗薬（ARB）との併用においてもアムロジピ
ンよりベニジピンが腎保護効果から優っていると
１
３）
、
１
４）

の報告もある１．中年の女性に多い。
２．数％〜３
０％を超える。

。

３．投与１週間から数か月で出現する。

処方例!ベニジピン（４%）
１T

朝食後"エホニジピン（４
０%）
１T

朝食後

#シルニジピン（１
０%）
１T

朝食後

$アゼルニジピン（８%）
１T

朝食後

４．投与を中止すれば速やかに消失する。
一方で、高齢者の誤嚥性肺炎を予防するために
ACEI を内服している場合も多くなっている１８）。
咳の誘発が高齢者の誤嚥性肺炎を防止する。JSH２００９１）でも不顕性を含め誤嚥性肺炎を繰り返す患上記のいずれかを選択する。

者での ACEI の使用を推奨している。
２

ARB は本当に ACEI を超えたのか？

ACE はブラジキニンのみならず嚥下反射およ

大規模臨 床 試 験 を み て も、ARB に つ い て はび咳反射のメッセンジャーであるサブスタンス P

ACEI に対しての非劣性は示されているが、優っも分解する。
高齢者では脳梗塞により、咽頭や喉頭ている報告はない。その一方、ACEI と ARB の・器官に放出されるサブスタンス P が減少してい冠動脈イベントに対する効果を比較し、ARB もる。
ACEI によりブラジキニンによって遊離した

ACEI も降圧につれてイベントの抑制（オッズ比プロスタグランジンの増強効果とサブスタンス Pの低下）が観察されているが、ACEI の直線はの効果により、嚥下・咳反射の改善がみられる１９）。

ARB より下側に位置し、降圧以上のイベント抑したがって、
すべて ARB にすることはない。

１５）

制効果が示されたと報告されている 。すなわち、高血圧患者１５８，９９８人の解析では、ACEI は全ACEI には降圧を超えて冠動脈イベントリスクを死亡率を ARB より有意に減少させていると示し減少する作用が証明されている。これを受けて日ている報告もある２０）。

本循環器学会は心筋梗塞二次予防に関するガイド
１
６）

ライン（２
０
１
１年改訂） で、ACEI を心筋梗塞における二次予防には最上級のクラス I（手技・治療が有用と証明されているか、あるいは見解が広く一致して い る）と し た。一 方 ARB の 使 用 は
ACEI に対する忍容性がない場合に限られるとした。したがって、ACEI は心筋梗塞の二次予防に
対しては特に有用と考えられている。慢性心不全
１
７）

エビデンス、安価等を考えて、是非 ACEI を見直してほしい。
処方例①イミダプリル（５%）
１T

朝食後１X１②エナラプリル（５%）
１T

朝食後１X１③リシノプリル（１０%）
１T

朝食後１X１

咳の問題に絞って考えれば、イミダプリルはエ治療ガイドライン（２０
１０年改訂版） でも心不全

ナラプリルやベナゼプリルよりも頻度が低いとのの早期ステージ A から ACEI を内服することが報告がある２１）。

示されている。しかし、ARB の販売は右上がりであるが、ACEI の販売は下降状態である。また

２
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３

佐藤＝降圧薬の使い方

３ ２
０１４JSH ガイドラインで何が変わるか？

４）家庭血圧

１）高齢者高血圧の治療

家庭血圧の測定回数が JSH２００９の「１機会１回

誤嚥性肺炎合併例では ACEI、骨粗鬆症合併例

以上」から JSH２０
１
４では「１機会原則２回でそのではサイアザイド系利尿薬や ARB が考慮される

平均値を用い、１回だけの場合は１回のみの値を

１）
、
２
２）
、
２
３）

と言われている採用する」と変更される予定のようだ。降圧目標。

値については、JSH２００９では診察室血圧値から５２）糖尿病合併高血圧の治療$Hg を引いた値であったが、１
３０$Hg が適切な

厳格降圧群（目標：収縮期血圧１２０$Hg 未満）値との報告２７）が示されたので、どうなるかが注目と標準降圧群（同１４０$Hg 未満）の一次エンドされる。

ポイント発生に有意差がなかった the Action toControl Cardiovascular Risk in Diabetes Blood

４

２
４）

はどうなのか？

Pressure Trial（ACCORD BP 試験） や Banga２
５）

本態性高血圧の成因として考えられているのは

lore S らの２
０
１
１年のメタ解析 から、米国糖尿病
２６）

本態性高血圧の成因として交感神経系の関与

学会（ADA）の診療ガイドライン では２
０
１
３年

神経ホルモン因子（交感神経の活性の亢進、レニン

１月から糖尿病合併高血圧患者の降圧目標値を・アンジオテンシン・アルドステロン系亢進、
ナト

１
３
０／８
０$Hg か ら１
４
０／８
０$Hg に 引 き 上 げ た。

リウム維持ホルモンの増加、血管収縮物質の産生

しかし、脳卒中においては厳格降圧群で有意に発過剰、血管拡張物質の発現低下、
カリクレイン・キ

症抑制が認められたことより、欧米人に比べ脳卒

ニン系活性の低下）、
食事因子（食塩摂取量増加、カ

中発症が多い日本人では糖尿病合併高血圧患者のリウム・カルシウム摂取低下）、
血管因子（末梢血管

降圧目標値は１３０／８
０$Hg のままであろう。

抵抗の増加、血管の硬化度の亢進、内皮機能の減弱）、
細胞レベルでの異常、そして酸化ストレス、炎

３）第一選択薬症、ストレスなどが挙げられる。
もちろん交感神経JSH２０１４における第一選択薬（JSH２
０
０
９）から

活性の亢進も一つの因子である。
降圧薬として交は、β 遮断薬が除かれ、CCB、Renin-Angiotensin

感神経系に作用する薬剤があること、
最近では腎System（RAS）阻害薬、利尿薬に絞られるであ動脈内アブレーション２８−３０）により長期にわたり降ろう。まず利尿薬については、一部の臨床試験で圧効果が維持できることなどが挙げられる。
しか糖尿病新規発症などのリスクが懸念されていた

し、交感神経系の亢進だけで本態性高血圧症の成が、!近年の臨床試験成績で払拭されたこと、"因を説明することは難しい。

すでに日本人の高齢者などでのエビデンスが存在すること、#RAS 阻害薬や CCB への併用により優れた効果を発揮することなどが考慮され、少量の利尿薬が JSH２０１
４では第一選択薬として推奨される予定である。一方、β 遮断薬については、糖５高血圧の成因に酸化ストレスは関係しているのか？

１）本態性高血圧患者では血漿中の活性酸素種
濃度が上昇しているか？

尿病惹起作用、高齢者での降圧作用や脳心血管疾ヒトを対象とした研究で高血圧患者のほうが正患抑制作用で他薬に劣るエビデンス（アテノロー

常圧健常者より、酸化ストレスが亢進している３１）。

ルが多いが）があるなどを理由に、第一選択薬に含めない可能性が高い。ACEI、ARB または CCB、

２）抗酸化物質で血圧が下がるのか？

その併用か、その追加薬として利尿薬が少量使用

高血圧自然発症ラットではヘパリン結合スーパ

されているのが現状である。

ーオキサイドデスムターゼで有意な降圧を示したが、対象となる正常圧ラットの血圧を降圧しなか１４

佐藤＝降圧薬の使い方

った３２）。

明日の臨床

Vol.２
５ No.１

日本の臨床研究が再び世界から注目されることを期待する。

３）活性酸素種で血圧は上昇するのか？
文献

実験動物に内因性抗酸化物質である還元型グルタチオンの合成酵素を抑制する ButhionineSul-１）日本高血圧学会高血圧治療ガイドライン作成委員会編集、
高血圧治療ガイドライン２００９、日本高血圧学会、２
０
０
９．

３
３）

phoximine を投与すると血圧が上昇した 。
我々も酸化ストレスが自然発症高血圧ラットの２）日本高血圧学会編集、高血圧専門医ガイドブック

改訂第２版、診断と治療社、２０１１．

血圧上昇に関与していることを示した３４）。高血圧

３）Psaty, B.M., Heckbert, S.R., Koepsell, T.D., et al : The risk of

患者において抗酸化物質の降圧効果は認められてmyocardial infarction associated with antihypertensive

１）

いない が、我々は血圧の上昇に酸化ストレスが関与している度合いが大きいと考えられる高齢者
治療抵抗性高血圧において、ビタミン C の内服
は降圧効果（２４時間血圧）があることを示した３５）。

drug therapies. JAMA., 274 : 620-625, 1995.
４）Furberg, C.D., Psaty, B.M., and Meyer, J.V. Nifedipine. :Dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation., 92 : 1326-1331, 1995.
５）Faulkner, J.K., McGibney, D., Chasseaud, L.F., et al : The
pharmacokinetics of amlodipine in healthy volunteers af-

６

ter single intravenous and oral doses and after 14 re-

新しい治療

peated oral doses given once daily. Br. J. Clin. Pharmacol.,高血圧ワクチン治療

22 : 21-5, 1986.

高血圧の先制医療として注目され、２
０
０
８年には

６）Gillman, R.F., Kannel, W.B., Belanger, A., et al : Influence ofPhaseII の臨床試験で効果が示された３６）。副作用

heart rate on mortality among persons with hypertension :として注射部位の刺激症状が挙げられる。したがって、現在経口または経鼻投与も検討されている。

Framingham study. Am. Heart. J., 125 : 1148-1154, 1993.
７）Ogura, C., Ono, K., Miyamoto, S., et al : L/T-type and L/Ntype calcium-channel blockers attenuate cardiac sympathetic nerve activity in patients with hypertension. Blood.

腎動脈内アブレーション

Press., 21 : 367-71, 2012.

腎動脈内に挿入した電極カテーテルを介して高周波通電を行うことで治療抵抗性高血圧（利尿薬８）Hayashi, K., Wakino, S., Sugano, N., et al : Ca 2+ channel
subtypes and pharmacology in the kidney. Circ. Res., 16 :100 : 342-53, 2007

を含む三種類以上の降圧薬を使用しても降圧目標

９）Ishimitsu, T., Kameda, T., Akashiba, A., et al : Efonidipineに達しない高血圧）において、長期間にわたって

reduces proteinuria and plasma aldosterone in patients

２
８−３
０）

降圧が維持されることが報告されている。術中に腎交感神経が十分に焼灼されているかが同定できないことに問題がある。

with chronic glomerulonephritis. Hypertens. Res., 30 : 621626, 2007.
１０）Ogawa, S., Mori, T., and Ito, S. : Combination therapy withrenin-angiotensin system inhibitors and the calcium channel blocker azelnidipine decreases plasma inflammatory

おわりに
２
０
１
３年８月には日本高血圧学会が公式サイト上
で JSH２０
１４の改訂途上の「原案」
を公開し、
その後
意見募集を行った。
最終版は２
０
１
４年１月以降に発行が予定されている。
日本人による日本人のためのガイドラインの登場を待ちたいものである。

markers and urinary oxidative stress markers in patientswith diabetic nephropathy. Hypertens. Res., 31 : 1147-1155,
2008.
１１）Tsuchihashi, T., Ueno, M., Tominaga, M., et al : Anti-proteinuric effect of an N-type calcium channel blocker, cilnidipine. Clin. Exp. Hypertens., 27 : 583-591, 2005.
12）Fujita, T., Ando, K., Nishimura, H., et al : Cilnidipine versus

日本人による降圧薬に関する臨床研究に多くのAmlodipine Randomised Trial for Evaluation in Renal Dis-

問題が浮かび上がってきている。外来の患者さん

ease (CARTER)Study Investigators : Kidney. Int., 772 :からも「この降圧薬、大丈夫ですか？」との声を耳にする。非常に残念である。時間はかかるが、

1543-1549, 2007.
１３）Abe, M., Okada, K., Maruyama, T., et al : Comparison of the

２
０
１
３年１
２月２
５日

佐藤＝降圧薬の使い方

１５

antiproteinuric effects of the calcium channel blockers be-fasting glucose : observations from traditional and baye-

nidipine and amlodipine administered in combination withsian random-effects meta-analyses of randomized trials.

angiotensin receptor blockers to hypertensive patientswith stage 3-5 chronic kidney disease. Hypertens. Res., 32 :270-275, 2009.
１４）Miyagawa, K., Dohi, Y., Nakazawa, A., et al : Renoprotective

Circulation. 123 : 2799-810, 2011.
２６）American Diabetes Association. Standards of Medical Carein Diabetes 2013. Diabetes. Care. 36 (Supplement 1)S 11-S
66, 2013

effect of calcium channel blockers in combination with an

２７）HOMED-BP investigators. Cardiovascular outcomes in theangiotensin receptor blocker in elderly patients with hy-

first trial of antihypertensive therapy guided by self-meas-

pertension. A randomized crossover trial between beni-

ured home blood pressure. Hypertens. Res., 35 : 1102-1110,

dipine and amlodipine. Clin. Exp. Hypertens., 32 : 1-7, 2010.

2012.

１
５）Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collabora-

２８）Krum, H., Schlaich, M., Whitbourn, R., et al. Catheter-basedtion : Blood pressure-dependent and independent effects ofrenal sympathetic denervation for resistant hypertension :agents that inhibit the renin-angiotensin system. J. Hyper-

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tens., 25 : 951-958, 2007.

Lancet. 373 : 1275-1281,2009.

１６）循環器病の診断と治療に関するガイドライン（２
０
１
０年度合

２
９）Schlaich, M.P., Sobotka, P.A., Krum, H., et al. Renal sympa-

同研究班報告）、心筋梗塞二次予防に関するガイドライン

thetic nerve ablation for the treatment of uncontrolled hy-（２０１
１年改訂版）、２０
１
１pertension. N. Engl. J. Med. 361 : 932-934, 2009.

１７）循環器病の診断と治療に関するガイドライン（２
０
１
０年度合

３
０）Symplicity HTN-1 Investigators. Catheter-based renal sym-

同研究班報告）、慢性心不全治療ガイドライン（２
０
１
０年改訂

pathetic denervation for resistant hypertension : durability

版）
、２
０
１
０．

of blood pressure reduction out to 24 months. Hyperten-

１８）Okaiahi, K., Morimoto. S., Fukuo, K., et al : Reduction of risksion. 57 : 911-917, 2011.

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３１）Lacy, F., O'Connor, D.T., and Schmid-Schönbein, G.W.

ing enzyme inhibitors in elderly patients. Am. J. Hyper-

Plasma hydrogen peroxide production in hypertensives

tens., 12 : 778-783, 1999.

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19）Nakayama, K., Sekizawa, K., and Sasaki, H., ACE inhibitorand swallowing reflex. Chest. 113 : 1425, 1998２０）van. Vark, L.C., Bertrand, M., Akkerhuis, M. et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitor reduce mortality in

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３２）Nakazono, K., Watanabe, N., Matsuno, K., et al. Does superoxide underlie the pathogenesis of hypertension? Proc
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３３）Nosratola, D. Vaziri., Xiu, Q., Wang, and Fariba, Oveisi, In-of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors involv-

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２１）Robinson DM, Curran MP, Lyseng-Williamson KA. Imi-sion. 36 : 142-146, 2000.

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67 : 1359-78, 2007

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