執 筆 者
日本臨床腎移植学会ガイドライン作成委員会サイトメガロウイルス感染症部会
東邦大学医学部腎臓学教室

相川厚

大阪大学大学院医学系研究科器官制御外科学（泌尿器科）

奥見雅由

新潟大学大学院医歯学総合研究科腎泌尿器病態学分野

齋藤和英

東京女子医科大学病院腎臓外科

渕之上昌平

名古屋第二赤十字病院移植外科

渡井至彦（五十音順）

診療ガイド作成委員会開催記録
第 1 回 2010 年 10 月 第 32 回日本小児腎不全学会学術集会開催時
第 2 回 2010 年 11 月 東京
第 3 回 2011 年 6 月
東京
第 46 回日本移植学会総会ランチョンセミナー開催（2010 年 10 月）
第 44 回日本臨床腎移植学会コンセンサスミーティング開催，パブリックオピ
ニオン聴取（2011 年 1 月）

はじめに日本臨床腎移植学会理事長

高 橋 公 太このたび，日本臨床腎移植学会より診療ガイドラインの第 2 弾
イトメガロウイルス感染症の診療ガイドライン 2011

腎移植後サを刊行するにあたり，

一言ご挨拶を申し上げます．
本ガイドラインは，東邦大学医学部腎臓学教室 相川厚教授を委員長として執筆者一覧にのせました 4 名の先生方を委員に選出し，作成を依頼しました．
2011 年の第 44 回日本臨床腎移植学会学術集会にてその骨子を発表していただき，公開討論し，さらにホームベージに公開し，会員のみなさまの貴重な意見を拝聴し，それを参考に委員会でまとめたものであります．ここに改めて，本
ガイドラインの作成に携わって頂きました先生方に心から感謝申し上げます．
サイトメガロウイルス（CMV）感染症は，以前から成書には妊婦が妊娠中に初感染を受けると生まれてくる新生児は，先天性巨細胞封入体症に罹患して死産することがまれに報告されてきましたが，実際にそのような患者を経験した移植医はほとんどいません．しかし，一方では最近，耳鼻科領域においても先
天性難聴の一因として研究・治療の対象になっています．
CMV 感染症の歴史をさかのぼってみますと，二十世紀の後半，移植患者やHIV 患者の増加に伴い，CMV 感染症は日和見感染の一つとしてクローズアッ
プされるようになりました．そして，これら易感染性宿主にとって生命予後を左右する重篤な感染症でした．このような背景のなか，CMV 感染症の診断は
CF titer しかなく，その検査結果が明らかになるのには数ヵ月を要し，その白黒が判明しても結果的に臨床の治療に反映させることはできませんでした．さらに治療薬は皆無といっても過言ではありませんでした．
CMV 感染症の診断・治療が進歩したのはたかだかこの 10〜20 年です．ここに至たるまで，過去に二つの大きな節目の時期がありました．その第一は，診断法の確立で，1990 年に The らの開発した CMV antigenemia 法です．第二番目は CMV の特効薬であるガンシクロビルの臨床応用です．この二つ医療技術の革新，臨床応用により，CMV 感染症は治らない病気から治る病気にに大きく変貌しました．ここに至るまで，移植後に，移植腎は生着するものの，
この感染症，特に間質性肺炎にかかりで無念の涙を浮かべながら亡くなった患者も少なくなく，その治療に従事した先人の研究者や移植医のなみなみならぬ
努力と貢献がありました．将来の移植医療を 担う若い移植医はこのような歴史的背景があったことを教訓として忘れないでほしいと思います．
このように，CMV 感染症は治せる病気になりましたが，ひとたび，判断を誤ると難治性になることがありますので，油断大敵です．そのときこそこのガイドラインが本領を発揮します．さらに多くの会員のみなさまが必読して日常の移植医療に役立たせることを希望します．
2011 年 10 月 1 日

はじめに
日本臨床腎移植学会サイトメガロウイルス感染症ガイドライン委員長

相 川厚

サイトメガロウイルス（CMV）感染症は，腎移植後ウイルス感染症として最も頻度が高いものであり，腎移植の予後を決定する重大な合併症である．最近は，❶ 成人においても抗 CMV 抗体が陰性の患者も多く，そのため初感染になり重症化しやすい，❷ 免疫抑制薬が強力になり，CMV 感染症にならずとも，約半数が CMV 感染を起こす，❸ 治療では経口薬であるバルガンシクロビル（VGCV）が保険適用になった，これらの三つの問題から CMV 感染の対応について新たな指針が必要になった．日本臨床腎移植学会ではこのような現状を把握し，腎移植後の CMV 感染症について日本の現状を反映する診療ガイドラインを新たに作成し，腎移植の臨床において役立てられるように学会員のみならず，広く腎移植に従事する医療者に提言することが決定された．
CMV 感染および感染症の定義から診断に至る検査法と予防を含めた治療法についても言及し，早期診断および早期治療を行い，CMV 感染症を生じても適正な治療を行うことによって，腎移植の成績を向上させ，腎移植患者の福祉に貢献することがこの指針の目的である．
日本における CMV 感染の診断の基本は，抗原血症法（アンチゲネミア法）であり，海外で行われている DNA 血症法（PCR 法）とは異なること，腎移植患者への CMV 感染における予防投与法（prophylactic therapy）は海外では定着しているが，日本では早期投与法（preemptive therapy）が主体であること，抗CMV 抗 体 陰 性 腎 移 植 患 者 へ の 対 応 法，CMV に 対 す る 経 口 治 療 薬 で あ る
VGCV の投与法についても海外と異なる対処が要求されている．また，現段階において日本では保険未収載であるが，海外においては高力価 CMV 抗体免疫グロブリンが予防や治療で使用されており，CMV disease の頻度および重症度の低下を認めるとされている．
以上の理由などから，海外の情報をそのまま日本の CMV 感染症の対策に取り込むことはできない現状がある一方，なるべく EBM に基づく指針にするために，ガイドライン委員の先生方には十分に議論し，熟慮したうえで診療ガイ
ドラインに掲載する論文を可能なかぎりエビデンスレベルの高い論文，日本人の腎移植医療の実情を反映している論文を選択して利用させていただいた．これらの論文の情報を分析して，Minds の診療ガイドラインに従い，［エビデンスレ
ベル］ と［推奨グレード］ を付記した．また，高いエビデンスレベルとはいえないが，日常診療に役立つと思われる管理指標や管理方法についても記載した．
この診療ガイドラインが普及し，少しでも腎移植の成績向上，レシピエントの QOL の改善の一助になることを切望するものである．
2011 年 10 月 1 日

Contents
GUIDE 1 サイトメガロウイルス（CMV）感染症とは
1．CMV について

3

2．CMV 感染の証明

33．CMV 感染の発症様式

34．CMV 感染症の定義

45．CMV 感染症の重症度の分類

4

GUIDE 2 腎移植後CMV感染の診断法Ⅰ
1．CMV 抗原血症法（CMV アンチゲネミア法）

5

2．CMV DNA 血症法（PCR 法）

63．検査時期と頻度64．治療効果判定期間

7

5．治療終了の判断

7

GUIDE 3 腎移植後CMV感染の診断法Ⅱ
1．血清学的診断法

92．胸部 CT 検査

93．気管支肺胞洗浄・経気管支的肺生検・消化器内視鏡下生検104．上部消化管内視鏡検査

105．眼底検査126．耐性 CMV の遺伝子解析

13

GUIDE 4 腎移植後CMV感染症の治療薬
1．VGCV（バルガンシクロビル）について

16

2．高リスク群に対する VGCV の投与

183．小児に対する VGCV の投与

20

4．CMV 感染症の治療

20

GUIDE 5 腎移植CMV D＋/R−症例におけるCMV感染症対策
1．CMV 感染症に対する抗ウイルス薬の使用方法

23

2．予防投与法か早期投与法かの選択

23

3．海外での CMV D＋/R−症例における CMV 感染症対策

244．日本における CMV D＋/R−症例における CMV 感染症対策

24

索

27

引

凡

例
エビデンスレベルおよび推奨グレード
本診療ガイドラインでは下記に示す「Minds 診療ガイドライン作成の手引き 2007」（医学書院，2007 年）
によるエビデンスレベル，推奨グレードを使用している．

〔エビデンスのレベル分類〕
Ⅰ

システマティック・レヴュー／RCT のメタアナリシス

Ⅱ

1 つ以上のランダム化比較試験による．

Ⅲ

非ランダム化比較試験による．

Ⅳa

分析疫学的研究（コホート研究）

Ⅳb 分析疫学的研究（症例対照研究，横断研究）
Ⅴ

記述的研究（症例報告やケース・シリーズ）

Ⅵ

患者データに基づかない，専門委員会や専門家個人の意見〔推奨グレード〕
A

強い科学的根拠があり，行うよう強く勧められる．

B

科学的根拠があり，行うよう勧められる．

C1

科学的根拠はないが，行うよう勧められる．

C2

科学的根拠がなく，行わないよう勧められる．

D

無効性あるいは害を示す科学的根拠があり，行わないよう勧められる．

本書の略語一覧
AST：the american society of transplantation
米国移植学会ATG：anti‑thymocyte globulin
抗ヒト胸腺細胞免疫グロブリン
AUC：area under the curve
血中濃度曲線下面積
Cmax：maximum concentration 最高血中濃度
CMV：cytomegalovirus サイトメガロウイルス
CMV‑IgG：cytomegalovirus‑immunoglobulin G
免疫グロブリン G
CMV‑IgM：cytomegalovirus‑immunoglobulin M
免疫グロブリン M
CT：computed tomography
コンピューター断層撮影
D＋/R−：donor‑positive/recipient‑negative
ドナー陽性/レシピエント陰性

EBM：evidence-based medicine
科学的根拠に基づく医療
ELISA：enzyme-linked immunosorbent assay
酵素結合免疫測定法
f/u：follow‑up 経過観察
GCV：ganciclovir ガンシクロビル
G‑CSF：granulocyte‑colony stimulating
factor 顆粒球コロニー刺激因子
HIV：human immunodeﬁciency virus
エイズウイルス：intravenous injection 静脈注射
MMF：mycophenolate mofetil
ミコフェノール酸モフェチル
PCR：polymerase chain reaction
ポリメラーゼ連鎖反応
QOL：quality of life クオリティ・オブ・ライフ
VGCV：valganciclovir バルガンシクロビル

GUIDE

1

GUIDE
1〜5

2

腎移植後サイトメガロウイルス感染症の診療ガイドライン 2011

GUIDE 1

サイトメガロウイルス（CMV）感染症とは

3

GUIDE 1

サイトメガロウイルス（CMV）感染症とは
1．CMV について
ヒトヘルペスウイルス
HHV5

CMV はヒトヘルペスウイルスの 5 番目に属し，HHV5 ともよばれ，直径 100〜
200nm の球状の形態を呈している．

テグメント

ウイルスの中心部にある DNA はカプシドに囲まれ，さらにその外側にはテグメ

エンベロープントがあり，それを囲む最も外側にあるエンベロープは糖蛋白の突起が存在して
いる
（図 1）
．
糖蛋白の突起エンベロープ

カプシド
テグメント

DNA

ヌクレオカプシド

図 1‑1
テグメントとエンベロープ
テグメント：ヌクレオカプシドを囲む蛋白エンベロープ：脂質と糖蛋白から構成される皮膜

2．CMV 感染の証明
CMV の活動性感染を下記の方法でウイルス学的に証明することが必要である．
❶ CMV の分離・同定❷ CMV の抗原や核酸の検出
封入体細胞
pp65

a．組織の封入体細胞および low matrix ptosphoprotein（pp65）の陽性細

抗原血症法
アンチゲネミア法
DNA 血症法（PCR 法）b．抗原血症法（アンチゲネミア法）

胞の検出
c．DNA 血症法
（PCR 法）❸ 抗体陽転あるいは抗体価の上昇，または IgM の検出
CMV 感染の証明は，❶ ❷ ❸のうちどれか陽性であることが条件である 1）．

3．CMV 感染の発症様式
CMV 抗体陰性レシピエント
CMV 抗体陽性レシピ
エント

初感染：CMV 抗体陰性レシピエント（R−）が CMV 抗体陽性ドナー（D＋）から移植される臓器や CMV 抗体陽性血液によって感染する場合
回帰感染：CMV 抗体陽性レシピエント（R＋）に潜伏感染していた CMV が再活性化して感染する場合
再感染：CMV 抗体陽性ドナー（D＋）から CMV 抗体陽性レシピエント（R−）への4

腎移植後サイトメガロウイルス感染症の診療ガイドライン 2011

移植や CMV 抗体陽性血液の輸血によって再感染を起こす場合
ヒト CMV は，ヒト以外に感染しないため，ヒトが唯一の感染源である．
臓器親和性

CMV は広い臓器親和性をもつことから，さまざまな臓器に持続感染し，慢性的あるいは潜伏感染のかたちで終生，体内に存在する．腎移植の場合は移植腎とともにレシピエントに伝播する場合，またもともとレシピエントの体内に潜伏している CMV がなんらかの誘引によって再活性化する場合がある．

再活性化

腎移植患者では，同種免疫反応と免疫抑制の両方が関与しているため CMV の再活性化が起こりやすい状態にある．

4．CMV 感染症の定義
CMV 感染症は CMV 感染をウイルス学的に証明し，さらに下記❶の臨床症状を加えた❷の 9 項目中 1 項目以上認められることと定義される 1）．
❶ 不明熱❷

白血球減少・血小板減少・異型リンパ球の出現・肝機能異常・間質性肺炎・消化管潰瘍 / 出血・網膜炎・腎炎・膵炎

5．CMV 感染症の重症度の分類
viral syndrome

症候性（viral syndrome）：発熱（37 度以上），全身倦怠感，消化器症状（嘔吐，下痢），白血球減少，血小板減少

tissue invasive
disease

臓器・組織障害（tissue invasive disease）：消化管潰瘍（出血，穿孔，狭窄），肝炎（ALT の上昇），腎炎，膵炎，間質性肺炎・肺炎（発熱，呼吸困難，乾性咳嗽），
網膜炎（視力低下，視野狭窄），脳炎（神経症状），神経炎（下肢の脱力，麻痺）GUIDE 2

腎移植後CMV感染の診断法Ⅰ

5

GUIDE 2

腎移植後CMV感染の診断法Ⅰ
❶

❷

❸

❹

❺

移植後 CMV 感染症の診断において，血清中抗 CMV 抗体価の測定は採血時期の感染症の診断意義はなく，血中ウイルス培養も時間がかかることと感受性が低いことから臨床的に有効性が低い．
一方で，移植前にドナーとレシピエントの血清中抗 CMV 抗体価の測定は移植後 CMV 感染症の発生頻度や時期の予測に有用であることから強く勧められる［推奨グレード A］．
CMV 抗原を検出する CMV 抗原血症法（CMV アンチゲネミア法）や real‑time PCR 法を用いた DNA 血症の検出が，現在のところ，最も CMV 感染症の診断や治療効果の判定にすぐれている 1〜3）．
アメリカ・ヨーロッパでは CMV‑DNA 血症法が診断・治療効果判定の主流となっているが，本邦では保険適用となっておらず抗原血症法が日常臨床で使用可能な診断法であり移植後定期的に行うことを推奨する［推奨グレード A］．
一方で，CMV 腸炎や網膜炎のように血中の CMV 抗原やウイルスゲノムが検出されにくい病態では，CMV 感染細胞の有無を感染していると考えられる臓器の生検を行い免疫組織学的染色やhybridization によって同定することが唯一の診断法となることがある．

1．CMV 抗原血症法（CMV アンチゲネミア法）
抗原血症法

抗原血症法は CMV が感染した末梢血の白血球を検出する検査法である．

pp65

protein 65（pp65）を発現する．この pp65 を認識する抗体は，The4）らによって開C10C11

発されたモノクローナル抗体 C10C11 と，Masuho5）らによって開発されたモノク

C7HRP

ローナル抗体 C7 をペルオキシダーゼ標識した C7HRP があり，抗原血症法に使CMV が感染した白血球はウイルスの初期構造抗原である low matrix phospho-

用されている．
本検査法による検査結果は，C10C11 では白血球 1.5x105 個あたりの CMV 抗原
陽性細胞数を 2 枚のスライド標本で測定し，1 枚あたりの陽性細胞数が別々に報告される．
C7HRP に関しては白血球 5.0x104 個あたりの CMV 抗原陽性細胞数が報告される．
本検査法で得られる結果は，末梢血白血球における CMV 陽性細胞数であり，全身における CMV 感染の程度を定量的に示すものではなく，CMV 感染の評価としては半定量的検査であることを認識する必要がある．
本検査が陽性化することは CMV disease の診断や早期投与法開始の判断，治療効果の判断に有効であるとの報告 1〜3）されているが，CMV 抗原陽性細胞数がい
cut oﬀ 値

くつになったら治療を開始すべきか（cut oﬀ 値）については半定量的検査である

6

腎移植後サイトメガロウイルス感染症の診療ガイドライン 2011

ことから，国際的コンセンサスは得られておらず各施設で判断基準を設定する必要がある．
抗 CMV 抗体

レシピエントの移植前抗 CMV 抗体が陰性でドナーの抗 CMV 抗体が陽性の場合

D＋/R−（D＋/R−）は，CMV 抗原陽性細胞数が一つでも CMV 感染症と診断し治療を開始するべきと考えられる［推奨グレード C1］．
移植前抗 CMV 抗体を認める場合は，治療を開始する分析疫学的研究の報告 3, 6）
では，治療開始の指標として CMV 抗原陽性細胞数を白血球 105 個あたり 4〜10
個を cut oﬀ 値として良好な治療成績が報告されている［推奨グレード C1］．
また，本検査上の注意として検体採取してから検査開始まで 6 から 8 時間以上経った場合には本検査法の感受性が落ちること，末梢血の好中球数が 1,000/l L
以下の場合は検査が困難であることを知っておく必要がある．

2．CMV DNA 血症法（PCR 法）まだ，本邦では保険適応となっていないものの，抗原血症法による CMV 抗原陽CMV DNA 血症法

性細胞数と CMV DNA 血症法の結果（copies/mL）はある程度相関すると報告されている 7）．
一方で抗原血症法との比較では，本検査に基づいて CMV 感染症の治療開始時期

治療頻度を決定した方が，CMV disease を増加させることなく治療頻度を低下させたと報告されている 8）．

CMV 感染症診断法

今後，本邦でも有効な CMV 感染症診断法として保険適応となる必要がある．
診断法

CMV 抗原血症法
CMV アンチゲネミア法
C10C11C7HRP

CMV DNA 血症
QNAT
cut oﬀ 値

1．CMV 抗原血症法（CMV アンチゲネミア法）
・ C10C11（モノクローナル抗体）
報告形式：a/b（＝ a or b：C10C11陽性細胞数 /15x104末梢血
白血球個）
・ C7HRP（モノクローナル抗体）
報告形式：C7HRP 陽性細胞数 /5x104 末梢血白血球個
問 題 点：1．半定量的検査であること
2．治療時期については各施設で検討が必要
3．末梢血の好中球数が 1,000/lL 以下の場合は検査が困難
4．検体採取してから検査開始まで 6〜8 時間以上経った場合，本検査法の感受性が低下する．
2．CMV DNA 血症（quantitative nucleic acid testing：QNAT）
・ Real‑time PCR での測定で定量性あり．
・ Cut oﬀ 値は 2,000〜5,000 copies/mL と考えられている．
・ 現在，本邦では保険適用なし．

3．検査時期と頻度
早期投与法（preemptive therapy）

早期投与法（preemptive therapy）の場合：CMV 感染症の 25％以上は移植後 30
日以内，その他の症例は 3 カ月（90 日）以内に発生していること 9〜11）から，移植

GUIDE 2

腎移植後CMV感染の診断法Ⅰ

7

後 3 カ月間は 1〜2 週間に 1 回の抗原血症法による測定が勧められる［推奨グレード
C1］
．
予防投与法
（prophylactic therapy）
予防投与（prophylaxis）

予防投与法（prophylactic therapy）の場合：予防投与（prophylaxis）の期間にもよるが 90〜100 日間の予防投与を行った症例の CMV disease の発生は，移植後中央値 152 日（114〜312 日）であることから，予防投与終了後 12 週間は 1〜2 週間［推奨グレード C1］に 1 回の抗原血症法による検査が勧められる 9〜11）．

検査時期と頻度
preemptive therapy

Preemptive therapy の場合：
（R＋ or D＋/R−）
・ 移植後 3 カ月（12 週）は 1〜2 週間に１回の測定 ［推奨グレード C1］・ CMV 感染症の 25% 以上は移植後 30 日以内，その他の症例は 3 カ月
（90 日）以内に発生していることから，移植後 3 カ月間は１〜2 週間に 1 回の抗原血症検査が勧められる．

prophylactic therapy

Prophylactic therapy の場合：（D＋/R−）
・ 予防投与終了後 3 カ月
（12 週）は 1〜2 週間に１回の測定 ［推奨グレー
ド C1］・ 90〜100 日間の予防投与を行った症例の CMV disease の発生は移植
後 中 央 値 152 日（114〜312 日 ）で あ る こ と か ら prophylaxis 終 了 後
12 週間は１〜2 週間に 1 回の抗原血症検査が勧められる .

4．治療効果判定期間
valganciclovir（VGCV）
ganciclovir（GCV）

Valganciclovir（VGCV）や

Ganciclovir（GCV）による治療中は週に 1〜2 回の抗原血症法による検査が勧められる［推奨グレード C1］．

5．治療終了の判断
抗ウイルス薬

抗ウイルス薬の治療期間は最短で 2 週間必要とされている 3〜5）．
治療終了の判断は，抗原血症法による検査が 2 回陰性化したことを確認すること，［推奨グレード C1］
もしくは陰性となってから 1 週間治療後の終了が望ましい 3〜5）．

治療効果判定と治療終了

抗ウイルス薬による治療中は週に１〜２回の抗原血症法による検査 ［推奨グレード C1］

抗ウイルス薬の治療期間は最短で２週間，抗原血症検査で 2 回陰性になったことを確認して治療終了 ［推奨グレード C1］
・ 抗ウイルス薬の治療期間は最短で 2 週間必要とされている．
・ 治療終了の判断は，抗原血症検査が 2 回陰性化したことを確認す
ること，もしくは陰性となってから 1 週間後の治療終了が望ましい．

8

腎移植後サイトメガロウイルス感染症の診療ガイドライン 2011

文
1） 大黒

献

徹，武本眞清，白木公康：サイトメガロウイルス感染症の基礎研究．今日の移植

23：180‑189, 2010.［エビデンスレベルⅢ］
2） Rayes N, Seehofer D, Lullius SG et al.：Monitoring of human cytomegalovirus, HHv‑6and HHV‑7 infection in kidney transplant recipients by molecular methods to predict
HCMV disease after transplantation：A prospective study. Ann Transplant 10：23,
2005.［エビデンスレベルⅢ］
3） Schroeder R, Michelon T, Fagundes I et al.：Antigenemia for cytomegalovirus inrenal transplantation：Choosing a cut oﬀ for the diagnosis criteria in cytomegalovirus
disease. Transplant Proc

37：2781‑2783, 2005.［エビデンスレベルⅢ］

4） The TH, Van der Gij W, Van den Berg AP et al.：Cytomegalovirus antigenemia. Rev
inf Dis 12（Suppl 7）：s737‑744, 1990.
5） Masuho Y et al.：Human monoclonal antidodies neutralizing human cytomegalovirus.
J Gen Virol 68：1457‑1461, 1987.
6） 渡井至彦：腎移植における長期生着を目指して ― ウイルス感染．今日の移植
90‑95, 2010.［エビデンスレベルⅣb］

23：1,

7） Piiparinen H, Hockerstedt K, Gronhagen‑Riska et al.：Comparison of two quantitative
CMV PCR tests, Cobas Amplicor CMV Monitor and TaqMan assay, and pp65‑
antigenemia assay in the determination of viral loads from peripheral blood of organtransplant patients. J Clin Virol 30：258, 2004.［エビデンスレベルⅢ］
8） Gerna G, Baldanti F, Torsellini M et al.：Evaluation of cytomegalovirus DNAaemia
versus pp65‑antigenemia cutoff for guiding preemptive therapy in transplant
recipients；A randomizes study. Antivir Ther 12：63, 2007.［エビデンスレベルⅣa］
9） Small LN, Lau J, Snydman DR：Preventing post‑organ transplantation
cytomegalovirus disease with ganciclovir：A Mata‑Analysis Comparing Prophylactic
and preemptive Therapies. Clinical Infectious Disease 43：869‑880, 2006.［エビデンス
レベルⅠ］10）Sun HY, Wagener MM, Singh N：Prevention of posttransplant cytomegalovirus
disease and related outcomes with valganciclovir：A Systemic Review AJT
2111‑2118, 2008.［エビデンスレベルⅠ］

8：11）Preiksaitis JK, Brennan DC, Fishman J, Allen U：Canadian Society of Transplantation
Consensus Workshop on cytomegalovirus management in solid organ tranaplantation
ﬁnal report. AJT 5：218‑227, 2005.

GUIDE 3

腎移植後CMV感染の診断法 Ⅱ

9GUIDE 3

腎移植後CMV感染の診断法 Ⅱ
1．血清学的診断法
❶

❷

❸
❹

CMV 感染状態の検査と把握：腎移植レシピエントとドナーは術前に CMV
感染 status を ELISA 法による抗 CMV‑IgM，抗 CMV‑IgG を用いて評価す［推奨グレード B］
る 1〜4）．
初回検査で，腎移植による初感染と考えられる組み合わせ（ドナー既感染→
レシピエント初感染：D＋/R−）は，再検のうえ，移植後初感染期を経て既［推奨グレード C1］
感染（治癒）に至る過程を定期的に経過観察（f/u）する 1）．
既感染例においても移植後再活性化（再起感染）が起こりうるので定期的に経過観察を行う．
CMV の再活性化の有無は，普段は抗原血症法で経過観察し，ELISA 抗体価［推奨グレード B］．
は 1 カ月ごとに経過観察する 1）

CMV 感染 status
ELISA 法CMV‑IgM 抗体価
抗 CMV‑IgG 抗体価

まず腎移植レシピエントとドナーは，手術前に CMV 感染 status を ELISA 法による抗 CMV‑IgM 抗体価，抗 CMV‑IgG 抗体価を用いて評価する 1〜4）．
CMV 感染 status は抗体価により以下のように分類する．
抗 CMV‑IgM

抗 CMV‑IgG

未感染

（−）

（−）

活動性初感染

（±〜＋）

（−〜±）

既感染（治癒）（−）（＋）

初回検査で腎移植によって CMV の初感染を受けると考えられる組み合わせ（ド
ナー既感染

D＋/R−

レシピエント初感染：D＋/R−）においては，再検のうえ，レシ

ピエントは移植後，初感染期を経て既感染（治癒）に至る過程を定期的に f/u する必要がある．
一方，移植前 CMV 感染 status が既感染の症例においても，免疫抑制療法により，移植後再活性化
再起感染
ELISA 抗体価

移植後再活性化（再起感染）が起こりうるので定期的な経過観察を行うことはやはり必要である．
通常，体内における CMV 感染の activity は抗原血症法で評価し，ELISA 抗体
価は 1ヵ月に 1 回チェックする 1）．

2．胸部 CT 検査❶

胸部 CT 検査は，CMV 間質性肺炎の初期像を最も鋭敏に捉える 5〜8）
（図 3‑1，［推奨グレード B］
‑2）
．

10

腎移植後サイトメガロウイルス感染症の診療ガイドライン 2011

腎移植レシピエントは移植前に他の感染性疾患，悪性疾患の評価も兼ねて，全例
胸部 CT を撮影，評価しておくことが望ましい．

胸部 CT

初感染例では，CMV 抗原血症検査が陽性化した時点，CMV disease 症状が発現（発熱）した時点で胸部 CT を行うことが望ましい．
初感染・既感染を問わず呼吸器症状が発現した場合は 全例で躊躇せずに胸部呼吸器症状

CT を実施する．

3．気管支肺胞洗浄・経気管支的肺生検・消化器内視鏡下生検❶

気管支肺胞洗浄BAL

初感染・既感染を問わず CMV tissue invasive disease においては，組織学的診断を行うことが推奨されており，気管支肺胞洗浄液，消化管内視鏡における組織片の診断は価値がある．［推奨グレード B］
可能な限り気管支肺胞洗浄（Blonc hoalveolar lavage：BAL）を行い，核内封入体
細胞，DNA 血症法による CMV の確認を行うことが望ましい．

4．上部消化管内視鏡検査❶❷

CMV 感染では胃十二指腸潰瘍が比較的高率に起こる．
ヒスタミン H2 受容体拮抗薬やプロトンポンプ阻害薬にても難治性の胃十二指腸潰瘍は CMV 感染による潰瘍を疑う．
❸ レシピエントは移植前に全例上部消化管内視鏡を行っておくことが望ましい［推奨グレード C］．
❹ 初感染・既感染を問わず消化器症状が発現した場合は全例躊躇せず上部消化管内視鏡を実施する 9〜11）．［推奨グレード B］❺ CMV 潰瘍ではしばしば十二指腸潰瘍（露出血管）からの出血性潰瘍による吐下血・ショックをきたす場合があり，クリッピングによる止血を最優先する．
❻ 可能な場合には生検を行う（核内封入体細胞を確認する）（図 3‑3）．
❼ 潰瘍病変では，しばしば抗原血症検査が陰性の場合がある．

図 3‑2
図 3‑1

スリガラス状陰影

網状陰影

GUIDE 3

腎移植後CMV感染の診断法 Ⅱ

a

11

b

図 3‑3
ａ：胃の生検により採取された材料で確認された封入体細胞（Owlʼs eye：矢印）
ｂ：同材料の免疫組織化学染色による pp65 陽性細胞
CMV pp65（65 kDa lower matrix phosphoprotein）
は，CMV のウイルスエンベロープを構成する主要物質であり，CMV 反応性の CD4+ T 細胞，CD8+ T 細胞の免疫標的物質でもある．

CMV による組織侵襲性病変の中でも比較的頻度が高く，生命予後に直結する病CMV 間質性肺炎
胃十二指腸潰瘍
胸部 CT 検査変として CMV 間質性肺炎と胃十二指腸潰瘍がある．
胸部 CT 検査は，CMV 間質性肺炎による初期変化を最も鋭敏に捉えることが可能である．
腎移植レシピエントは移植前に他の感染性疾患，悪性疾患の評価も兼ねて，全例
胸部 CT を撮影，評価しておくことが理想的である．
消化管についても全例術前に上部消化管内視鏡検査を行っておくことが望ましい．

初感染例

初感染例では，CMV 抗原血症検査が陽性化した時点，CMV disease 症状が発現

発熱（発熱）した時点で胸部 CT を行う．また，初感染・既感染を問わず呼吸器症状が発現した場合は，全例で躊躇せずに胸部 CT を実施するべきである．

組織侵襲性臓器病変

初感染・既感染を問わず CMV による組織侵襲性臓器病変（CMV tissue invasive

組織学的診断disease）においては，組織学的診断を行うことが推奨されており，気管支肺胞洗浄液，消化管内視鏡における組織片の診断は価値がある．
CMV 肺炎では可能な限り気管支肺胞洗浄を行い，核内封入体細胞，DNA 血症法による CMV の確認を行うことが望ましい．このことは

真菌性肺炎
上部消化管内視鏡検査

や真菌性肺炎との鑑別診断上も必要である．
同様に，消化器症状発現時には全例躊躇せずに，上部消化管内視鏡検査を行うことが望ましい．
CMV による胃十二指腸潰瘍（露出血管）では，しばしば出血性潰瘍による 吐下クリッピングによる止血

血・ショックをきたす場合があり，クリッピングによる止血を最優先する．

12

腎移植後サイトメガロウイルス感染症の診療ガイドライン 2011

b

a

c
図 3‑4

CMV 陽性の十二指腸生検材料

ａ：H&E 染色ｂ：パラフィンブロック標本における抗 CMVp52 抗体による免疫組織化学染色所見
ｃ：凍結切片標本における pp65matrix protein に対する免疫組織化学染色．矢印で示しているのがCMV 陽性細胞
CMV delayed protein p52 に対するモノクローナル抗体は封入体を特に良く染め分けられるのでパラフィンブロック標本に用いた．
CMV 陽性サンプルの病理組織学的所見は粘膜固有層の非特異的炎症所見，上皮内への白血球浸潤，上皮細胞の変性，上皮細胞・内皮細胞の封入体を伴うことが多い．p52 染色陽性部位では比較的容易にこのような局所的な炎症所見を見つけることが可能である．
（Leminen M et al.：Nephrol. Dial. Transplant

24：3553‑3559, 2009 より引用）

胃十二指腸潰瘍でヒスタミン H2 受容体拮抗薬やプロトンポンプ阻害薬が無効の場合は CMV 感染による潰瘍を疑う．
可能な場合には，生検を行う（核内封入体細胞を確認する）（図 3‑4）．ただし潰瘍

生検病変では，しばしば抗原血症検査が陰性の場合があり，必ずしも抗原血症法による陽性細胞数が病勢を反映しない場合もあるので注意する．

5．眼底検査❶

レシピエントは移植前に全例，眼底検査を行っておくことが望ましい 12, 13）［推奨グレード C］．
❷ 発症部位によっては，初期には自覚症状に乏しく発見が遅れる場合がある．
特に初感染例では CMV 抗原血症検査が陽性化した場合は必ず眼底検査を実［推奨グレード B］
施する 12, 13）．

GUIDE 3

図 3‑5 CMV 網膜炎（ともに Sanghera NK et al.：Clin Exp Optom

❸
❹
❺
❻

腎移植後CMV感染の診断法 Ⅱ

図 3‑6

13

CMV 網膜炎

93（4）261‑263, 2010 より引用）

網膜炎では CMV 抗原血症検査が陽性化しない場合，陽性細胞数と病勢が一致しない場合がある（図 3‑5，6）．
明らかな CMV disease 症状（発熱，他の臓器症状）が発症した際にも必ず眼底検査を行う．
［推奨グレード
移植後 1 年は定期的な検査が必要である 3, 4）（AST ガイドライン）
B］．
発症は移植後 1 カ月〜4 年（平均 1 年）で，1 年以後の発症も報告されてお［推奨グレード C］
り定期経過観察が望ましい 13）．

6．耐性 CMV の遺伝子解析❶❷

長期 GCV 治療継続・不適切な治療による耐性獲得が報告されている 14）．
頻度は数％〜10％である（臓器・地域によりさまざま）．
Ganciclovir 耐性 CMV の代表的な遺伝子変異として以下の変異が報告されている 14,15）（図 3‑7）．

UL97
protein kinase
VGCV❶

UL97（protein kinase）mutations：M460V/I, C592G, A594V, L595S,

VGCV（バルガンシクロビル）の薬剤耐性の治験結果
固形臓器移植患者に移植後 10 日以内から 100 日まで VGCV が経口投与され，移植後 100日目に採血できた 198 名の血液サンプルから分離した多形核白血球について，遺伝子型変異解析を実施した結果，UL97 耐性変異体は検出されなかった．
また，移植後 12ヵ月までに CMV 感染症が疑われた患者 55 名についても，UL97 耐性変異体は検出されなかった．

14

腎移植後サイトメガロウイルス感染症の診療ガイドライン 2011

累積して GCV が 6 週間を超えて投与され，極量を 2 週間投与した後ウイルス量の増加
または病状が進行するなら，薬剤耐性を疑う．

免疫抑制療法の減量
明確な危険因子の存在か
生命や視覚を脅かす感染症

遺伝子型耐性テスト：UL97
主要 UL97 の変異（50％阻害濃度の 5 倍を超える
GCV 投与）非主要な UL97 の変異（50％阻害濃度の 5 倍未満のGCV 投与）フォスカルネットを追加
UL97 の変異なし．

高容量の GCV 投与＋/−補助療法

GCV を導入した投与量で継続GCV 投与量を増量する．
ポル遺伝子型の検査を行う．

フォスカルネットへ変更

はい ポル遺伝子 DNA ポリメラーゼ
GCV-CDV の変異

いいえ
2 週後ウイルス量またはウイルス病の改善がない場合
UL97 とポル遺伝子を含む遺伝子を繰り返しテストする．

変異なし，またはUL97 の変異

アルゴリズムの再開始

ポル遺伝子 DNAポリメラーゼGCV-CDV の変異

フォスカルネットへの変更または維持

ポル遺伝子フォスカルネット，
または GCV の変異

GCV とフォス
カルネット併用

他の治療または実験的治療を考慮する．

図 3‑7 耐性 CMV に対するアルゴリズム（International Consensus Guideline）（Kotton CN et al., 2010 1）から引用）

C603W
UL54
DNA polymerase❷ UL54（DNA polymerase）mutations

cross‑resintance to Foscarnet,

Cidofovir
耐性と判断されれば，Foscarnet, Cidofovir で治療を行うのが一般的である．

文

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GUIDE 3

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333（3）：

16

腎移植後サイトメガロウイルス感染症の診療ガイドライン 2011

GUIDE 4

腎移植後CMV感染症の治療薬❶❷❸❹

D＋/R−，ATG 投与群などの高リスク群では，早期投与だけではな予防投与が行われている［推奨グレード C1］．
高度な顆粒球減少症には，G‑CSF の投与も考慮すべきである［推奨グレード B］．
重症感染症に対しては，最初から免疫抑制薬の減量を考慮すべきである［推奨グレード C1］．
わが国においては，小児における VGCV の安全性は確認されていないので
GCV の静脈内投与を行うべきである［推奨グレード C1］．

1．VGCV（バルガンシクロビル）について■
VGCV，GCV
L‑ バリンエステル
エステラーゼ

経口薬 VGCV の作用機序
VGCV は，GCV（ガンシクロビル）の L‑バリンエステル体（プロドラッグ）であり，経口投与されると，腸管壁および肝臓のエステラーゼにより速やかに GCV に変換される．
GCV は CMV の UL97 遺伝子産物である protein kinase により 1 リン酸化され，さらに宿主細胞由来 kinase により 2 リン酸化，3 リン酸化され CMV の DNA
polymerase を阻害し，抗 CMV 活性を示す．
10

VGCV 経口投与時の VGCV 濃度（n＝32 〜 35）
VGCV 経口投与時の GCV 濃度（n＝32 〜 35）
GCV 点滴静注時の GCV 濃度（n＝27 〜 29）
平均値 ±SD9
血漿中濃度（lg/mL）

protein kinase

8
7
6
5
4
3
2
1
0

0

4

8

12
時間（h）

16

20

24

対象：造血幹細胞移植，腎移植または肝移植後 CMV 感染および感染症患者
方法：維持治療期間中の 6 〜 14 日間，VGCV900mg 1 日 1 回を反復経口投与または GCV5mg/kg を反復静脈内投与したときの血漿中 VGCV および GCV 濃度（推定クレアチニンクリアランスによる補正のため投与量を450mg（VGCV）と 2.5mg/kg（GCV）に調整した腎移植患者を含む）を測定
図 4‑1 血漿中濃度の推移

GUIDE 420

腎移植後CMV感染症の治療薬

17

注：0hr―24hr の AUC の測定できた症例のみを対象とした．

15
青：静注用 GCV 投与後の GCV 血中濃度 n＝10105

赤：VGCV 投与後の GCV 血中濃度 n＝11

0
0

5
図 4‑2

10

15

20

25

VGCV，GCV 投与後 24hr における GCV 血中濃度の推移

80

注：VGCV と GCV の双方を投与した同一個体間で比較

平均：44.2 ±17.2（14.7〜83.1）
60 中央値：41.7 n＝10
平均：28.6±9.0（17.4〜48.4）
中央値：26.2 n ＝104020
p＝0.00934
0

図 4‑3

■

GCV

VGCV

VGCV，GCV 投与後の AUC0―24hr の比較

VGCV の薬物動態
VGCV 投与時の血漿中 VGCV の濃度は非常に低く，AUC0 ―24hr は 0.520lg ･ hr/

AUC0―24hrmL（平均値）と低値であることから経口投与後速やかに GCV へと変換されていた（図 4‑1）．
平均血漿中 GCV 濃度は，本剤投与では投与後 3 時間で，GCV 点滴静注用投与では投与後 1 時間で Cmax に達し，同様の推移で消失した．Cmax の濃度は GCV で高かったが，AUC は VGCV のほうが有意に高かった（図 4‑2，3）．

■

VGCV の有効性（GCV との比較）
わが国で施行された無作為化，非盲検，実薬対照，2 期クロスオーバー，多施設

18

腎移植後サイトメガロウイルス感染症の診療ガイドライン 2011

共同試験によれば，初期治療期間における最終評価日までの CMV 陰性化率は97.2％であった．
VICTOR 試験によれば，固形臓器移植（75％が腎移植患者）において VGCV は固形臓器移植GCV に治療効果で劣っていなかったと報告されている 1）．

■

VGCV の分布，代謝，排泄a．分

布

わが国で施行された無作為化，非盲検，実薬対照，2 期クロスオーバー，多施設共同試験によれば，GCV を静脈内投与したときの定常状態時の分布容積は 0.680

定常状態時± 0.161L/kg であった．
活性代謝物 GCV の血漿蛋白結合率は 0.5〜51lg/mL の濃度範囲において 1〜2％

血漿蛋白結合率

であった．
b．代

謝

VGCV は，血漿中では主に活性代謝物 GCV として存在し，VGCV はわずかに検出されたものの速やかに消失した．血漿中には GCV 以外の代謝物は検出されな
かった．
c．排

泄

健康成人および HIV 陽性 /CMV 陽性患者に VGCV900mg を単回経口投与したとき，主な排泄経路は糸球体濾過および尿細管分泌による尿中排泄であった．
静脈内投与された GCV の全身クリアランスおよび腎クリアランスはそれぞれ

全身クリアランス
腎クリアランス

3.07 ± 0.64mL/min/kg および 2.99 ± 0.67mL/min/kg であり，腎クリアランス
は全身クリアランスの大部分を占めていた．
14

C‑GCV を単回経口投与したときの尿および糞中代謝物量は，いずれも排泄量

14

C‑GCV

の 1〜2％程度であった．

■

VGCV の副作用
わが国で施行された無作為化，非盲検，実薬対照，2 期クロスオーバー，多施設共同試験によれば，発現率の高い副作用としては，肝機能異常 3 例（7.9％），白
血球数減少 2 例
（5.3％），汎血球減少症 2 例（5.3％），倦怠感 2 例（5.3％），上腹部痛，胃不快感，肺真菌症，好中球数減少，低蛋白血症，発疹各 1 例（2.6％）であった．

白血球数減少また，初期治療期間における重篤な有害事象は 3 例 3 件で，白血球数減少 2 件

好中球数減少（5.3％），好中球数減少 1 件（2.6％）であった．

2．高リスク群に対する VGCV の投与（図 4‑4）早期投与，予防投与

CMV D＋/R−，ATG 投与群などでは，早期投与だけではなく予防投与が行わ［推奨グレード C1］
れている 2〜7）．

投与方法（早期投与法か予防投与法）に関する選択基準はなく，各施設でいずれかの方法が選択されている．
早期投与法（preemptive therapy）

早期投与法（preemptive therapy）：抗原血症法による検査を行い，陽性であった場合 VGCV450〜900mg/ 日を投与する（腎機能により投与量，投与GUIDE 4

腎移植後CMV感染症の治療薬

19

腎移植後
CMV 抗原血症検査

陰 性

陽 性
臨床所見

臨床所見：無CMV 抗原血症
検査継続

臨床所見：有（CMV 感染症）

CMV 抗原血症
基準値以下

CMV 抗原血症
基準値以上

CMV 抗原血症
検査継続

早期治療

治 療

・移植後２週目より，定期的（1 ／ 1 〜 2 週）に CMV 抗原血症検査を行う．
・抗原血症の基準値は各施設により異なる．
・VGCV 投与開始したなら，2 回つづけて CMV 抗原血症検査が陰性となるまで継続投与する．
耐性菌出現を予防するため最低でも 2 週間継続して投与する．
・CMV 感染症の進展や経口投与不可能な場合には GCV の静脈内投与に切り替える．
・投与量は 900mg ／日とするが腎機能により減量する．
（造血細胞移植ガイドラインーサイトメガロウイルス感染症より参照一部改変）

図 4‑4

VGCV による CMV 感染症の早期治療法

間隔を決定する）．抗原が 2 回つづけて陰性になるまで投与継続する．耐性化を防ぐため最低でも 2 週間継続する．わが国で広く採用されている方法［推奨グレード B］
である 2〜4）．
予防投与法（prophylactic therapy）

予防投与法（prophylactic therapy）：CMV 感染の有無に関わらず，予防を目的として投与する 2〜7）．100 日間の継続投与が必要となる 2, 3）［推奨グレード
C1］
．

長期投与

VGCV の長期投与により白血球減少，腎機能障害などの副作用には注意する必耐性化
late onset CMV disease

要がある．また，耐性化や CMV の晩期発生（late onset CMV disease）の問題も

D＋/R−

CMV D＋/R−では，高率に CMV 感染症が発症するので予防投与が欧米では推報告されている 5〜7）．
奨されているが，わが国ではあまり行われていない［推奨グレード C1］．

20

腎移植後サイトメガロウイルス感染症の診療ガイドライン 2011

3．小児に対する VGCV の投与
小児

わが国においては小児における VGCV の安全性は確認されていないので，GCV

静脈内投与の静脈内投与を行うべきである［推奨グレード C1］．

4．CMV 感染症の治療
軽症感染症

■

軽症感染症に対して
VGCV450mg1 日 2 回投与する．ウイルスの排除がなされるまで投与継続する．
耐性化を予防するために最低 2 週間の投与が必要となる．
免疫抑制薬減量による拒絶反応の頻度も高くなるため，顆粒球減少症に対しては

顆粒球減少症

免疫抑制薬の減量を最初から行わず，VGCV の減量を優先させる 8）．
高度な顆粒球減少症には G‑CSF の投与も考慮すべきである［推奨グレード B］．

顆粒球減少症
G‑CSF
重症感染症

■

重症感染症に対して最初から免疫抑制薬の減量を考慮すべきである［推奨グレード C1］．

■

免疫抑制薬の減量
CMV syndrome および disease の治療中は抗ウイルス薬の投与とともに免疫抑制量の適正化・減量を考慮する必要がある［推奨グレード C1］．
Calcineurin inhibitor（CNI）の種類は CMV 感染症の治療結果に影響は及ぼさな

CNI 濃度cyclosporine
tacrolimus

い が，CNI 濃 度 の 検 討 で は cyclosporine で ト ラ フ 濃 度 が 150ng/mL 以 下，

MMF 投与量

CMV disease 時に MMF 投与量を減量もしくは中止するべきか，その適切な期

tacrolimus で 5ng/mL 以下で治療効果が良好であったと報告されている 9）．
間についてのエビデンスはないが，CMV 感染症に対して MMF 投与量を 50％
減量もしくは中止とともに抗ウイルス薬による治療を行う事によって CMV 血症の遷延なく治療できると報告されている 10）．
一方で，MMF の長期間の減量・中止によって急性拒絶反応の発症のリスクが高

急性拒絶反応くなることを十分考慮する必要がある 11）．
免疫抑制剤の投与量調整

CNI のトラフ濃度の適正化（cyclosporine ≦ 150ng/mL，tacrolimus ≦ 5ng/mL） ［推奨グレード B］
代謝拮抗剤（azathioprine，mizoribin，mycophenolate mofetile 等）
投与量の調節………半減もしくは休薬（長期間の減量・中止は急性拒絶反応発症のリスクが高くなることを十［推奨グレード C1］
分考慮）

免疫グロブリン製剤
静注用ヒト免疫グロブ
リン■

免疫グロブリン製剤
本邦では重症化した場合に，静注用ヒト免疫グロブリンを投与するケースがある
が，肺炎などの重症感染症には補助療法として考慮すべきである［推奨グレード C1］．

GUIDE 4
高力価 CMV 抗体免疫グロブリン

腎移植後CMV感染症の治療薬

21

高力価 CMV 抗体免疫グロブリンについて，腎移植の CMV D＋/R−症例において高力価 CMV 抗体免疫グロブリン投与の効果を検討した報告では，高力価
CMV 抗体免疫グロブリンの予防投与によって CMV disease の頻度および重症［推奨グレード C1］
度の低下を認めたと報告されている 12〜14）．

投与法は移植後 72 時間以内に 150mg/kg，2, 4, 6, 8 週後に 100mg/kg，12, 16 週
後に 50mg/kg とされている．
現在，本邦では保険適用となっていないが，必要な治療と考えられる．
一方で，最近の GCV/VGCV のような強力な抗ウイルス薬が使用可能になってからの報告は少なく，CMV 肺炎等の重症な臓器浸潤 CMV disease 時の治療や
GCV‑resistant CMV
disease

GCV‑resistant CMV disease の治療において，抗ウイルス薬との併用の効果については不明である．

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14）Snydman DR, Werner BG, Tilney NL et al.：Final analysis of primery
cytomegalovirus disease prevention in renal transplant recipients with acytomegalovirus‑immune globulin：Comparison of the randomized and open‑label
Trials. Transplant Proc

23：1357‑1360, 1991.［エビデンスレベルⅣa］

GUIDE 5

腎移植CMV D＋/R−症例におけるCMV感染症対策

23

GUIDE 5腎移植CMV D＋/R−症例におけるCMV感染症対策❶

移植前にドナー・レシピエント双方の血清中抗 CMV IgG 抗体を測定して，ウイルス保有の有無を確認することが必要である［推奨グレード A］．
❷ 腎移植 CMV D＋/R−症例において，CMV 感染症の予防としては，抗ウイルス薬の予防投与と早期投与はともに有効である［推奨グレード B］．
❸ 予防投与は，急性拒絶反応治療後・血液型不適合症例・抗ドナー抗体陰性症例に対して考慮する．VGCV450mg/ 日で最長で 100 日間の投与継続が可能と考える［推奨グレード C1］．
❹ 早期投与は，CMV 抗原血症検査が陽性であった場合速やかに開始し，2 回つづけて陰性になるまで 2 週間以上継続投与する．CMV 感染の場合，GCV
静脈内投与または VGCV450〜900mg/ 日経口投与する．CMV 感染症の場
合，GCV 静脈内投与を先行させ，症状が軽減すれば VGCV450〜900mg/日経口投与に変更する．これとともに免疫抑制量の適正化・減量を考慮する［推奨グレード C1］．
CMV D＋/R−
CMV IgG 抗体
CMV D＋/R−症例
血清中抗 CMV IgG 抗体

移植後の CMV 感染症の発生頻度・時期の予測に有用であることから，移植前にドナー，レシピエント双方の血清中抗 CMV IgG 抗体を測定して，ウイルス保有の有無を確認することが必要である．
ドナーが CMV 陽性（既感染：D＋），レシピエント陰性（未感染：R−）の場合をCMV D＋/R−

CMV D＋/R−症例とよぶが，レシピエントが初感染となるため定期的なモニタリングが必要である 1）．

1．CMV 感染症に対する抗ウイルス薬の使用方法
移植後の CMV 感染症に対する抗ウイルス薬の使用方法としては以下のものがある．
❶ 予防投与法（prophylactic therapy）❷ 早期投与法（preemptive therapy）❸ 発症後の治療
予防投与法に関しては，CMV D＋/R−症例に対しても腎移植領域では保険適用になっていない．

2．予防投与法か早期投与法かの選択
direct eﬀect

腎移植における CMV 感染症の問題は，感染して臓器障害を起こす direct eﬀectと，慢性炎症や免疫系に影響を及ぼし急性拒絶反応や新たな感染症を引き起こす

indirect eﬀect

indirect eﬀect がある．これらの障害は，CMV 感染症によって引き起こされる

24

腎移植後サイトメガロウイルス感染症の診療ガイドライン 2011

ため，その前の CMV 感染（CMV 血症）の段階で治療を行う早期投与も CMV 感
染症の予防と分類することも出来る．
そのため，CMV 感染症の予防治療としては，予防投与法か早期投与法のどちらが望ましいかを考える必要がある．
これまでに腎移植 CMV D＋/R−症例に対する予防投与と早期投与を比較した
RCT（randomized clinical trial）が欧米から報告されている 2, 3）が，CMV 感染症

RCT（randomized
clinical trial）の予防には予防投与法・早期投与法の両治療戦略ともに有効とされている．

3．海外での CMV D＋/R−症例における CMV 感染症対策
AST（アメリカ移植学会）ガイドラインでは，腎移植における CMV D＋/R−症

AST（アメリカ移植学会）
ガイドライン例に対しては，VGCV 内服，GCV 内服，GCV 静脈内投与のいずれかを 3〜6ヵ月間継続する予防投与法を推奨している．あくまで早期投与法はオプションの一つであり，より低リスク症例に行うべきとしている 1）．
しかし，予防投与法の最大の問題は，抗ウイルス薬中止後に発症する晩期発生の
CMV 感染症（late onset CMV disease）である．

late onset CMV disease

CMV D＋/R−症例において，標準的な 3 カ月間の予防投与法を行ったあとのlate onset CMV disease 発症率は 17〜37％と推定されている 4, 5）．この対策としては，以下の諸点があげられている．
❶ CMV 感染症による症状が出現したら速やかに治療を開始する．
❷ 抗ウイルス薬中止後にはウイルスモニタリングを毎週行う 6）．

ウイルスモニタリング❸ 予防投与の継続期間を 6 カ月まで延長する 5）．

4．日本における CMV D＋/R−症例における CMV 感染症対策
日本においては，米国とは違い，頻回の外来通院によって綿密なウイルスモニタ
リングが可能である．そのため，CMV D＋/R−症例に対しても CMV 感染診断

CMV D＋/R−

後の速やかな治療開始が要求される早期投与を行うことが可能である．
実際には，抗ウイルス薬の投与方法（予防投与法か早期投与法か）に関する選択基
準はなく，各腎移植施設でいずれかの方法が選択されている．

■

予防投与法
急性拒絶反応治療後，血液型不適合症例，抗ドナー抗体陰性症例には予防投与を考慮する．今後，本邦でも保険適用となる必要がある．

白血球減少
腎機能障害
耐性化
late onset CMV disease

しかし，VGCV の長期投与により白血球減少，腎機能障害などの副作用には注意する必要があり，耐性化や late onset CMV disease の問題も報告されている 2, 5, 7）．
海外では 100 日間の予防投与が一般的だが，本邦ではウイルスモニタリングを退院後も綿密に行うことができるため，腎移植後または拒絶反応治療後より

VGCV450mg/ 日

VGCV450mg/ 日で最長で 100 日間の投与継続で可能と考える．

抗原血症検査

ただし，投与終了後 12 週間は 1〜2 週間毎の抗原血症検査が勧められる 7〜9）．

GUIDE 5早期投与法■

腎移植CMV D＋/R−症例におけるCMV感染症対策

25

早期投与法
抗原血症検査を行い，陽性であった場合治療を開始する．抗原が 2 回つづけて陰性になるまで 2 週間以上継続投与する 10〜12）．

GCV 静脈内投与

CMV 感染の場合，GCV 静脈内投与または VGCV450（〜900）mg/ 日経口投与する（腎機能により投与量，投与間隔を決定する）．

CMV tissue invasive
diseaseCMV 感染症（特に CMV tissue invasive disease）の場合，まず GCV 静脈内投与を行い，症状が軽減すれば VGCV450〜900mg/ 日経口投与に変更する．
これとともに免疫抑制量の適正化・減量（特に代謝拮抗薬の減量・休薬）を考慮する必要がある．
（「CMV 感染症の治療」第 4 章の文

免疫抑制薬の減量

p20 参照）

献

1） Humar A, Snydman D：Cytomegalovirus in solid organ transplant recipients. Am J
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3） Reischig T, Jindra P, Hes O, Svecova M, Klaboch J, Treska V：Valacyclovir
prophylaxis versus preemptive valganciclovir therapy to prevent cytomegalovirus
disease after renal transplantation. Am J Transplant （8 1）：69, 2008.［エビデンスレベル
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ganciclovir for prevention of cytomegalovirus disease in solid organ transplant
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5） Humar A, Lebranchu Y, Vincenti F et al.：The efficacy and safety of 200 days
valganciclovir cytomegalovirus prophylaxis in high‑risk kidney transplant recipients.
Am J Transplant 10（5）：1228‑1237, 2010.［エビデンスレベルⅡ］
6） Humar A, Paya C, Pescovitz MD et al.：Clinical utility of cytomegalovirus viral load
testing for predicting CMV disease in D+/R‑ solid organ transplant recipients. Am J
Transplant 4（4）：644, 2004.
7） Sun HY, Wagener MM, Singh N. Prevention of posttransplant cytomegalovirus
disease and related outcomes with valganciclovir：a systematic review. Am J
Transplant 8（10）：2111, 2008.［エビデンスレベルⅠ］
8） Small LN, Lau J, Snydman DR：Preventing post‑organ transplantation
cytomegalovirus disease with ganciclovir：a meta‑analysis comparing prophylactic
and preemptive therapies. Clin Infect Dis 43（7）：869, 2006.［エビデンスレベルⅠ］
9） Preiksaitis JK, Brennan DC, Fishman J, Allen U：Canadian society of transplantationconsensus workshop on cytomegalovirus management in solid organ transplantation
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10）Schroeder R, Michelon T, Fagundes I et al.：Antigenemia for cytomegalovirus inrenal transplantation：choosing a cutoﬀ for the diagnosis criteria in cytomegalovirus
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Infect Dis 12（Suppl 7）：S734, 1990.
12）Masuho Y, Matsumoto Y, Sugano T, Fujinaga S, Minamishima Y：Human monoclonal
antibodies neutralizing human cytomegalovirus. J Gen Virol 68（Pt 5）：1457, 1987.

27

索

A〜Z
AST（アメリカ移植学会）ガイド

引

GCV 静脈内投与 16, 25

クリッピングによる止血 10, 11

HVV5 3経気管支的肺生検 10indirect eﬀect 23

軽症感染症 20

ライン 12, 24

hybridization 5

血漿蛋白結合率 18

ATG 投与群 16

L‑ バリンエステル体 16

検査時期 6

AUC0―24hr 17

late onset CMV disease 19, 24

抗 CMV 抗体 5, 6, 9, 23

BAL 10

MMF 投与量 20

抗ウイルス薬 7, 23

C10C11 5, 611

抗原血症法 3, 5

14

C‑GCV 18

pp65 3, 5抗原血症検査 24

C7HRP 5, 6

preemptive therapy 6, 7, 18

好中球数減少 18

CMV‑DNA 血症法 5prophylactic therapy 7

高リスク群 18

CMV‑IgM 抗体価 9protein kinase 13, 16

高力価 CMV 抗体免疫グロブリン

CMV アンチゲネミア法 3, 5, 6

QNAT 6

CMV 間質性肺炎 9, 11

RCT（randomized clinical trial）

CMV 感染 32421
呼吸器症状 10
固形臓器移植 18

CMV 感染 status 9real‑time PCR 法 5

CMV 感染症診断法 6tacrolimus 20

CMV 感染の発症様式 3

tissue invasive disease 4

CMV 抗原血症検査 12

UL54 14

再活性化 4

CMV 抗原血症法 5, 6

UL97 13

再起感染 9CMV 抗体陰性レシピエント 3

valganciclovir（VGCV） 7, 13, 16

重症感染症 20

CMV 抗体陽性レシピエント 3

VGCV450mg/ 日 24

十二指腸潰瘍（露出血管） 10

CMV 網膜炎 13viral syndrome 4

出血性潰瘍 10

CMV D＋/R− 23, 24
CMV DNA 血症（法） 6

行

消化器内視鏡下生検 10

あ行

CMV IgG 抗体 23
CMV tissue invasive disease

さ

静注用ヒト免疫グロブリン 20
小児 20

アンチゲネミア法 3, 5, 6

上部消化管内視鏡検査 10, 11

胃十二指腸潰瘍 10, 11

静脈内投与 20

CNI 濃度 20

移植後再活性化 9腎機能障害 24cut oﬀ 5, 6

ウイルスモニタリング 24

真菌性肺炎 11

cyclosporine 20

エステラーゼ 16

腎クリアランス 18

D＋/R− 6, 9, 16, 19

エンベロープ 3

診断法（CMV） 5, 9

10, 25

direct eﬀect 23
DNA 血症 5

生検（CMV） 12

か行

DNA 血症法（PCR 法） 3, 6, 13

全身クリアランス 18
臓器親和性 4ELISA 抗体価 9顆粒球減少症 16, 20

早期治療法 19

ELISA 法 9眼底検査 12早期投与 18

G‑CSF 20

気管支肺胞洗浄 10早期投与法（preemptive therapy）

ganciclovir（GCV） 7, 16

急性拒絶反応 20

GCV‑resistant CMV disease 21

胸部 CT 10, 11

6, 7, 18, 25
組織学的診断 11

28

腎移植後サイトメガロウイルス感染症の診療ガイドライン 2011

組織侵襲性臓器病変 11

テグメント 3

プロトンポンプ阻害薬 10

た

は

ま

行

耐性 CMV に対するアルゴリズム
14

行

行

初感染例 11

免疫グロブリン製剤 20

白血球数減少 18, 24

免疫抑制薬の減量 16

耐性化 19, 24

発熱 11

長期投与 19

ヒスタミン H2 受容体拮抗薬 10

治療頻度 6

ヒトヘルペスウイルス 3

治療薬 16頻度 6定常状態時 18封入体細胞 3, 11や行予防投与（prophylaxis）（法） 7,
18, 19腎移植後サイトメガロウイルス感染症の診療ガイドライン 2011
定価（本体1 500円＋税）
2011 年 10 月 1 日 第 1 版第 1 刷
編集 日本臨床腎移植学会
発行者 菊澤俊晶
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