ポリアミン
ポリアミン Vol.4 No.2
Polyamine
PolyamineNov. 2017

巻頭言
草野 友延
シリーズ ポリアミン研究
早田 邦康
松本 光晴
学会レビュー石井 友理
太田 宏一
最新の研究紹介
石井 友理
中嶋 美沙
秀瀬 涼太
最新の論文紹介
太田 宏一
佐原 潤平
志村 麻衣
福井 太郎

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Researchポリアミン Vol. 4 No. 2
Polyamine
巻頭言・ポリアミン鉱山に眠る鉱脈

Nov. 2017

草野 友延

シリーズ ポリアミン研究

・ポリアミンとアンチエイジング

33

早田 邦康

35

・腸内細菌由来ポリアミンのアンチエイジング機能学会レビュー

松本 光晴

・2017年ポリアミンに関するゴードン会議に参加して・2017年

ゴードン会議「ポリアミン」に参加して

48

石井 友理
太田 宏一

61
66

最新の研究紹介・ 酢酸菌の転写因子Lrpはメチオニン代謝とポリアミン恒常性維持に重要である
石井 友理、赤坂 直紀、佐古田 久雄、秀瀬 涼太、藤原 伸介

68・Thermus thermophilusの長鎖・分岐鎖ポリアミンは、高温環境下でのリボソーム、tRNAHis、tRNATyrの維持に必要である
中嶋 美沙、山上 龍太、冨川 千恵、越智 裕貴、森屋 利幸、朝原 治一、Dominique Fourmy、吉澤聡子、大島 泰郎、堀 弘幸

68・分岐鎖ポリアミン合成酵素の構造機能相関

秀瀬涼太、藤原伸介

69

・超好熱菌Thermococcus kodakarensisの新規アセチルポリアミンの同定
秀瀬 涼太、藤原 伸介

69

最新の論文紹介・スペルミジンは、シナプス前活動領域の面積の増加とシナプス前細胞のシナプス小胞の放出を抑制することによって、加齢による記憶障害を抑制する

太田 宏一

70

・ペプチド合成においてアミノ酸基質がポリアミン、eIF5A、ハイプシン要求性に与える影響
佐原 潤平

70

・放線菌におけるポリアミン分解利用経路の初発反応酵素GlnA3 志村 麻衣，根本 直樹
・ スペルミジンによるマクロファージを介した自己免疫性疾患に対する抗炎症作用
事務連絡

福井 太郎

71

72

役員・事務局・委員会・賛助会員
編集後記

71

73

74

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research巻頭言

ポリアミン（2017）4:33-34

ポリアミン鉱山に眠る鉱脈
草野 友延（東北大学名誉教授）

今年1月の千葉工業大学におけるポリアミン学会第８回年会で私の興味を引いた研究発表の一つは、石井友理さん（関西学院大学の藤原先生のグループ）のものであった。改めて、要旨集の一般講演８を見てみると「食酢は汎用調味料であると同時に、ショウジョウバエの誘引作用を有することから、捕虫器原料としても用いられている。(中略)ミバエはプトレスシンに強く誘引される。」と記されている。
2016年5月号のPLOS BiologyにMax-Planck研のHussain et alらは、果物の熟度とショウジョウバエ誘引性の関係、その誘引物質がポリアミンであること、そしてショウジョウバエにおけるポリアミン嗅覚・味覚受容体を同定したことを報告しているが、石井さんらの発表はこの論文の発表内容とも合致するものであった。2013年、Hussain et alら（この時点での所属はUniv. of Koeln）は、ゼブラフィッシ
ュが死んだ仲間から忌避行動を示すこと、その原因物質は死んだゼブラフィシュから発せられるカダベリンであること、さらにはカダベリン受容に関わるポリアミンセンサーについてPNASに報告している。こうした生物種間あるいは生物種内におけるコミュニケーションツールとしてのポリアミンとその受容体に関する研究は、ポリアミン鉱山の新たな鉱脈となるのではないだろうか。我々も、植物のポリアミン受容あるいはシグナル伝達が異常になっている個体を得ようとシロイヌナズナのLoss-offunctionおよびGain-of-function種子プールからスペルミン耐性株の選抜を行ってきたが、残念ながら再現性のある良い結果を得ることが出来なかった。しかし、岡山大学の高橋先生のグループはポリアミン耐性シロイヌナズナ個体を単離して原因遺伝子を特定している（Frontiers in Plant Sciences 2016に公表）。今後の研究の進展に期待したい。各種生物におけるポリアミン受容体の同定等も新たな、そして有望なポリアミン鉱山の鉱脈ではないだろうか。
植物のポリアミンの異化反応にかかわる酵素の一つであるポリアミン酸化酵素（Polyamine oxidase,
PAO）遺伝子にも埋もれた鉱脈が存在する。シロイヌナズナとイネ植物には、５つと７つのPAO遺伝子
がそれぞれ存在する。前者のAtPAO2、AtPAO3そしてAtPAO4、後者のOsPAO3、OsPAO4そしてOsPAO5遺伝子がコードするPAO酵素はいずれもパーオキシゾームに局在することが明らかにされている。興味深
いことに、これらのパーオキシゾーム局在型酵素遺伝子のmRNAには5ʼ-leader領域に進化的に保存された上流ORF (upstream ORF、uORF)が存在する。ポリアミン代謝系酵素遺伝子におけるuORFの役割に関してはSAMDC mRNAの研究がよく知られている。すなわち、上述のuORF とポリアミン内在量によってSAMDC mRNAからの主ORFの翻訳が調節される。その結果、ポリアミンの細胞内濃度が一定範囲

33

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research巻頭言

ポリアミン（2017）4:33-34に保たれるのである。メキシコのグループがAtPAO2の系を用いて、上述のuORFがAtPAO2主ORFの翻訳を負に制御していると結論付けている（Plant Physiol Biochem 2016）。我々が数年間行った解析結果は、彼らの結果を支持するものではなかった。すなわち、AtPAO3 mRNAのuORF配列はAtPAO2mRNAの当該配列に極めて類似しているが、AtPAO3 mRNA上のuORF部分の開始コドンに変異を導入
しuORF部分での翻訳が起こらないようにした場合、主ORF部分の翻訳量は予測とは異なり低下するのである。従って、我々は植物パーオキシゾーマル型PAO遺伝子におけるuORFの役割は単純な翻訳制御ではないと考察している。このuORFが果たす役割の解明も、期待できる研究鉱脈であると考えている。
テレビのサプリメントのCMを見ていると、しじみの元気パワーの源はオルニチンである、そしてアルギニンには滋養強壮効果がある、と謳っている。植物に目を転じてみると、アフリカ、ボツワナ産の野生スイカは大変乾燥ストレスに耐性を示すが、日本国内の栽培スイカとの比較研究からシトルリンが乾燥耐性の鍵物質であることが、奈良先端大の横田先生のグループによって明らかにされている。こうしたポリアミン前駆体が関与する研究課題にも有望な鉱脈が存在するかもしれない。
改めて、ポリアミン学会の会員の皆さん方には各自の研究領域に立ち返って、もう一度熟慮していた
だきたい。現在取り組んでいる研究課題に匹敵する、あるいはそれらを凌ぐ新たなポリアミン研究の鉱脈が、皆さん方の手によって掘り当てられて日の目をみる日を待っているのではないだろうか。そうした皆さん方の研究成果が、近い将来に研究論文として公表された際には、ポリアミン研究の再びの隆盛が起こり、ポリアミン鉱山は多くの研究者で満ち溢れるのではないだろうか。
イリノイ大学シカゴ校のSimon Silver教授（細菌の重金属耐性研究の第一人者）からの最近のメールによると、Seymour Cohen先生は今年4月に100歳の誕生日を迎えられたそうである。
会員の皆様のご健康とポリアミン研究の隆盛を切に祈って、ペンを置くことにする。

34

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research

シリーズ

ポリアミン研究

ポリアミン（2017）4:35-47

ポリアミンとアンチエイジング
早田 邦康

自治医科大学大学院 教授
自治医科大学附属さいたま医療センター循環器病臨床医学研究所所長（〒330-8503埼玉県さいたま市大宮区天沼町１­８４７）
連絡先 早田邦康、e-mail: soda@jichi.ac.jp

１．はじめに私が最初にポリアミンという名前を知ったのは、

私は自治医大医学部を卒業し、離島の診療所など

そのNYの留学先の研究所である。当初私に与えらの僻地勤務や地域医療に携わった。よって、研究のれたのは開発されたばかりの薬剤に関する研究であ分野に足を踏み入れたのは、医学部卒業後10数年った。しかし、隣のグループで“ポリアミン”というを経過してからであった。研究も目的は、ただ単純聞いたことのない名前を連呼しているのを聞きつけに医学博士という看板がほしいだけで、科学を追求て、無理やりそちらの研究に参加させてもらうことするなどという高い志はどこにもなかったように覚にした。研究所での研究生活は１年間という短い期えている。与えられた学位取得のための研究テーマ間であったが、研究だけの生活（+マンハッタンラ

は癌悪液質であった。癌患者は体脂肪の消失によるイフ）は楽しい思い出しか残っていない。

体重減少や免疫・内分泌・電解質異常が発生する

短い研究留学を終えて帰国すると、私には自治医が、その病態に関する研究であった。しかし、悪液

大卒業医師の本業である僻地医療が茨城で待ってい質という病態はギリシャ時代から認識されていたこた。もともと僻地医療は専門（？）であるので、茨とが分かっているが（言葉の由来がギリシャ語の城県の田舎（？）での勤務はそれほど苦痛ではなかKakos = bad, とHexis = conditionを組み合わせたった。しかし、習慣というのは恐ろしいもので、留もの）、多くの研究者の努力によっても完全には解学中についてしまった“論文を読む癖”で、患者の診き明かされていない。私も例外ではなく、病態の探療とは直接関係のないポリアミンの文献を読み続け

索中に迷子になっていたことを覚えている。その後ていた。ポリアミンは先人たちによる膨大な量の研1996年にニューヨークの研究所に留学する機会が究成果があり、その成果が記載されている論文を読あり、ロックフェラー研究所の教員宿舎に住み、マ

むのに飽きることはなかった。

ンハッタンライフを楽しんだ。毎日無骨な鉄の塊の

日本での研究を再開し始めることができたのは、

クィーンボロー橋（Queensboro Bridge）を眺め

2002年になってからだと記憶している。もともとて、「100年も前にこんな大量の鉄を使った巨大な短期集中型の性格であるために、大学での臨床の間橋を造ることのできる国を相手に戦争を始めようとに昼となく夜となく、土日や盆・正月も関係なく、思ったどこかの国の指導者達は、“百聞は一見にし今まで疑問に思っていたことを解決するために、研かず”という言葉を知らなかったのかな？」と勝手究に取り掛かったことを覚えている。日本ポリアミな感慨に浸っていたのを覚えている。このまま書きン研究会に参加したのは、札幌で開催された第19進めるとマンハッタンライフの楽しい思い出の記事

回の会議が最初であるように覚えている（2004年になりそうなので、研究の話に舵を切ることにす（平成16年））。それまで、医学系の学会にしかる。

参加したことのない私にとって、様々な分野で研究
35

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research

シリーズ

ポリアミン研究

ポリアミン（2017）4:35-47

Long chain Fatty acid
ASC(Asyl-CoA synthetase)
Asyl-CoACarnitine)

CPT-1









Asyl-Carnitine

Malonyl-CoA
Asyl-Carnitine!-Oxidation

ACC

Acetyl-CoA

Acetyl-CoA

Acetyl Spermidine

SSAT
Spermidine
Polyamine Oxidase
Acetyl Spermine
Citric acid

Citric acid

SSAT
Spermine

図１．脂質の!酸化とポリアミンの関係
脂肪酸はエネルギー源として好気的に代謝される（!酸化）。カルニチンは脂肪酸をミトコンドリア内部に運搬する役割を担う。ミトコンドリア内膜はアシルCoAを直接透過しないため、カルニチンが脂肪酸アシル運搬体の役割を果たす（動植物共通）。脂肪酸アシルCoAはカルニチンと一時的に結合し、脂肪酸アシルカルニチンを生成する。この反応はカルニチンアシルト
ランスフェラーゼ１(CPT-1) により触媒される。その後、脂肪酸はミトコンドリア内で!酸化を受け酢酸にまで分解されながら、生成したアセチルCoAはクエン酸回路を通じてエネルギーに転換される。
細胞の外からのポリアミンの供給は、ポリアミン分解酵素であるSSATを活性化する。SSATは補酵素であるアセチル
CoA（Acetyl-CoA）を必要とするので、その活性化はアセチルCoAの消費を促進する。アセチルCoAの減少はマロニル
CoA（Malonyl-CoA）量の減少と関連する。マロニルCoAは脂肪酸合成の原料でもあり、その低下によって脂肪の合成が制限される。また、マロニルCoAはCPT-1の活性を制御しており、マロニルCoAの減少はCPT-1の抑制を解除することになり、CPT-1の作用であるカルニチンとアシルCoAの結合を促進し、脂質の!酸化が生じやすくなる。
SSAT：spermine/spermidine-N1-acetyltransferase、ACC：Acetyl-CoA Carboxylase、CPT-1：carnitine palmitoyltransferase 1する研究者が一同に会し、本当に楽しそうに議論をある。その根拠としては、腫瘍を完全切除すること

交わしているのが新鮮に映ったことを今でも覚えてによって血中濃度が低下して尿中排泄量は減少し、いる。

癌再発によってこれらが再上昇することがあげられる 3） 。ポリアミンは細胞増殖因子であり、ポリア

２．ポリアミンと癌の病態

ミン合成能の高い癌の増殖速度が速いことは推測可

ご存知のように、これまでにもポリアミンと癌の能である。しかし、癌患者の予後は癌細胞の悪性関係に関する多くの研究がある。癌患者の血中では度、すなわち転移・浸潤の能力の高さによって規定

ポリアミン濃度が上昇して尿中排泄量が増加しておされる。ご存知のように、ポリアミンは体内でフリり 1） 、血中ポリアミン濃度が高く尿中ポリアミン

ーな状態で存在する量はわずかである。大半は細胞排泄量が多い癌患者の予後は悪いことが明らかにさに結合して存在し、血中でも赤血球や白血球などのれている2）。癌患者の血中ポリアミン濃度の上昇と細胞成分に結合している4）。

尿中排泄の増加は、癌細胞内で新たに合成されたポ

そこで、ポリアミンが悪性度を増強（すなわち癌

リアミンが血液に移行し、尿中に排泄されるためでの進行を促進）している可能性を検討した。癌患者
36

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research

シリーズ

ポリアミン研究

ポリアミン（2017）4:35-47

では血液細胞内、例えば赤血球と白血球のポリアミ開発しても、いわば対症療法の域を出ることがない

ン濃度が高い。赤血球には癌の進行と関連する細胞ように感じられるようになってきた。

機能はないが、白血球は外敵に対する防御機能であ

これまでの多くの先人たちの研究により、ポリア

る免疫機能を有する。癌患者では腫瘍細胞に対するミンは抗酸化作用や放射線などの有害な刺激から遺免疫細胞の抗腫瘍性免疫機能が低下していることが伝子や細胞を保護する作用などの正常細胞にとって知られている5）。一方、癌の完全摘出や治療を行うも重要な生理活性を有することが数多く報告されてと免疫機能も改善することも分かっている6）。そこいる 10） 。これらの生理活性は、ポリフェノール

で、ポリアミン濃度が免疫細胞内で変化すると、免（イソフラボンやレスベラトロール）などの抗酸化

疫機能にどのような影響が生じるのかを検討した。

物質と呼ばれる食成分も有している。そして、抗酸

その結果、ポリアミン濃度が上昇した免疫細胞で化物質は癌を含めた生活習慣病の発症を抑制するとは、抗腫瘍性サイトカイン産生能が減少し、細胞接考えられてきた。なぜならば、癌を含めた様々な生着能が低下し、抗腫瘍性免疫機能が低下することを

活習慣病は、酸化ストレスにより進行すると考えら見出した7）。また、癌細胞は虚血によって転移が促れているからである 11） 。よって、酸化ストレスや進されるが、虚血に陥った癌細胞が周囲のポリアミ

その原因である炎症を消去もしくは緩和することにンを取り込むことによって、遊走能を獲得すること

よって、癌を含めた生活習慣病が抑制できると期待を見出した 8） 。我々は、ポリアミンの研究においされてきた。

て、 培 養 液 に は ヒ ト 血 清 を 混 じ て い る 。 こ れ は

ポリアミン合成の律速酵素であるODC活性は加齢（仔）ウシ血清に含まれるserum amine oxidaseなとともに低下し、体内の細胞でのポリアミン合成能

どのポリアミン分解酵素による分解産物の影響を排は低下する。すなわち、加齢とともに体内でのポリ除するためである。この結果、ポリアミンが免疫細アミン合成が減少するということは、上記の生活習

胞におよぼす生理活性は、ポリアミンの直接的な作慣病抑制に係る抗酸化作用や抗炎症作用などの生理用であるということがいえる。

活性が低下するということである。加齢とともに癌

当初の私の研究テーマであった癌悪液質に関してを含めた生活習慣病が発症しやすくなるということも、未練があったので検討した。悪液質の主要な病を考慮すると、ポリアミンの合成低下と減少が、癌態の一つである脂肪重量の減少が、ポリアミンの増を含めた生活習慣病の発症に関係している可能性が加と癌の存在によって誘発される炎症によって、!

あり、検討する価値があるように思えた。

酸化が生じやすい環境が生じることを報告した（図4．ポリアミン１） 9） 。随分時間がかかったが、研究の迷路からポリアミン研究者にこのようなサブタイトルは必

少しだけ抜け出し、癌の病態解明に少しだけ役に立てたような気がした。

要ないと思う。しかし、ここでは、私が述べるポリ

3．流れのままにばプトレッシンが含まれる。しかし、我々は、プトる程度分かった。しかし、私が研究してきた癌の病

活性とは大きく異なることを報告してきた。例え

アミンについて定義する。ポリアミンには、しばしレッシンの生理活性はスペルミンとスペルミジンのポリアミンが癌の病態にかかわっていることはあば 、 ス ペ ル ミ ン と ス ペ ル ミ ジ ン は 、態は、癌が存在しなければ発生しない。すなわ

LPS（lipopolysaccharide）による刺激によって免ち、“癌を予防して癌が発生しないようにするか、疫細胞からの炎症性サイトカインの産生を抑制し癌が出来てしまっても完全に治療できれば、考える

12）、 刺 激 の な い 状 態 に お け る 免 疫 細 胞 の必要がないこと”になってしまう。そのため、ポリlymphocyte function-associated antigen 1

アミンの作用をコントロールして癌病態の治療法を(LFA-1)というタンパクを減少させる13）。LFA-1は37

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research

シリーズ

ポリアミン研究

ポリアミン（2017）4:35-47

免疫細胞の活性化に係るタンパクであり、免疫細胞する可能性が低いことも報告された20）。イソフラの活性化の結果、炎症性サイトカインなどの炎症誘ボンも同様で、多くの動物実験やヒトの介入試験な

発物質が分泌されて、炎症が誘発される。よって、

どの結果、大豆イソフラボンのアンチエイジングおポリアミンは強力な抗炎症作用を有する物質であよび寿命延長効果は否定的となっている21）。それる。しかし、このような生理活性はプトレッシンにばかりか、ヒトを対象にした介入試験の結果では、は認められない。さらに、スペルミンとスペルミジ

抗酸化ビタミンは生活習慣病予防に効果がなく、そンは消化管から吸収され、多くの分子がそのまま全の過剰投与は生活習慣病を悪化させ死亡率を増加さ

身の臓器や組織に分布することが判っている14）。

せる可能性を示唆する検討結果が報告されている

一方、プトレッシンは消化管の酵素により分解され22）。

ることなどにより、消化管からの吸収や臓器や組織

しかし、抗酸化物質や抗酸化ビタミンを多く含むの分布はポリアミンとは異なるようである15）。よ食品の摂取や食習慣の励行は、癌を含めた生活習慣って、私がここでいうポリアミンには、アミンが２病の抑制に寄与していることが指摘されている。イ個のジアミンであるプトレッシンは含まず、アミン

ソフラボンの効果を否定的に結論づけた論文の中でが３個以上のスペルミンとスペルミジンを示す。

も、大豆の生活習慣病抑制効果は肯定的に結論づけられている 23） 。イソフラボン研究で興味深いの

5．ポリアミンと抗酸化物質

は、イソフラボンを除去した大豆タンパクが、イソ疫学調査などにより、癌を含めた生活習慣病の抑フラボンに期待される生物活性を発揮することであ制に関連のある食品や食習慣が指摘されてきた。例る24）。これらの科学的事実は、健康長寿と関連のえば大豆などの豆類、緑黄色野菜、魚介類などの食ある食品や食習慣には抗酸化物質とよばれている以品、またこれらの食品を多く含む日本食や地中海食

外の食成分が癌を含めた生活習慣病の抑制に寄与しと呼ばれる食習慣などである。地中海地域の住民はている可能性を示唆していると考えられる。

健康長寿であることが指摘され、コホート研究など

ポリアミンはヒト、動物、植物、微生物を含む、でも地中海食などの健康長寿食の励行により生活習ほとんど全ての生物に共通に存在する。よって、こ慣病の改善が得られ、長寿への寄与が考えられる研

れらの生物やその関連する物質から構成される食品

究成果もある 16） 。また、地中海食の励行によっは当然ポリアミンを含んでいるが、その濃度は食品て、大腸癌や乳癌の発症が少なくなる調査結果も報毎に大きく異なる25）。興味深いのは、前述した抗告されている17）。

酸化物質が多く含まれる大豆などの食品や地中海食

老化および様々な生活習慣病は、体内で生じる酸などの食習慣にはポリアミンも多く含まれるという化ストレスによる遺伝子、細胞、および組織の障害ことである。濃度に関しては各論文を参照いただきが重要な原因であると考えられている。よって、酸たいが、穀物のふすまや胚芽、豆類、野菜類、果実

化ストレスを消去する作用のある抗酸化物質は、数類、きのこ類、魚介類、動物の肉、熟成の進んだヨ

多くの基礎的な実験結果と疫学的な調査結果と相まーロッパの一部のチーズなどが重量あたりのポリアって大きな期待が寄せられた。しかし、レスベラトミンを多く含む食品である。さらに、これらをカロ

ロールやイソフラボンなどの抗酸化物質は、少なく

リーあたりのポリアミン量に換算すると、穀物のふともヒトを含めた哺乳類の老化抑制や寿命延長を達

すまや胚芽、豆類、野菜類、きのこ類、魚介類、熟成できていない。また、当初アンチエイジング効果

成の進んだヨーロッパの一部のチーズがあげられをサポートしてきた基礎的な生理活性の存在までがる。魚介類では、魚の肉のカロリーあたりのポリア

不確かなものになった18）。例えば、レスベラトロ

ミン量は動物の肉と同様に減少するが、内臓にはポールは長寿遺伝子と考えられてきたサーチュインをリアミンが高濃度に含まれており、内臓を含めた小活性化せず19）、サーチュインは動物の寿命を延長さな魚介類のエネルギーあたりのポリアミン量は比38

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research

シリーズ

ポリアミン研究

ポリアミン（2017）4:35-47

較的多いことが推測される。また、野菜類は野菜のン濃度の上昇は認められなかった29）。同様の検討

色に関係なく、根菜でも比較的ポリアミンを多く含は、Brodalらも行っており、通常の５倍程度のポ

むものもある。

リアミン濃度にした餌をラットに２０日間ほど投与

ポリフェノールなどの天然の抗酸化物質は一般的したものの血中での上昇は認められなかったことがに消化管から吸収されにくく体内での濃度上昇が短報告されていた30）。私は、あきらめずに２６週間時間である。このことは容易に消化管から吸収され高ポリアミン餌をマウスに投与し続けたところ、大て全身の臓器や組織に移行するポリアミンとは大ききな個体差を認めたものの、血中スペルミン濃度がな違いである。

上昇することを確認した31）。ごく一部のマウスでは血中スペルミジンも上昇したが、通常の餌を食べ

6．加齢と血中ポリアミン濃度続けたマウスのスペルミジン血中濃度と差を認めな

加齢に伴って細胞内でのポリアミン合成酵素活性かった。

は低下するが、加齢に伴う血中ポリアミン濃度を調次に、ヒトを対象にして、高ポリアミン食の継続

べると、加齢に伴う濃度の低下はあまり顕著ではな

摂取が血中ポリアミン濃度に及ぼす影響を検討しく、大きな個人差が認められる26）。体内ポリアミた。そこで、最も簡単にポリアミン摂取量を増やす

ンの重要な供給源は大きくわけて２つ存在する。一

食品として、調理をせずに簡単に食べることのできつは細胞内でアルギニンから合成されるポリアミン

る納豆を用いることにした。大豆や小豆などの豆類で、もう一つは腸管から供給されるポリアミンであはポリアミン濃度が高いが、納豆は大豆の発酵食品

ることはポリアミン研究者に対しては説明の必要もであり、パックを開ければ簡単にどこでも食べるこないかと思う。また、腸管内からのポリアミン供給とができる。2か月ほどの介入によりわずか１０名には、食物中に含まれるポリアミンと腸内細菌が合ほどのボランティアでの検討であるが、納豆摂取に成するポリアミンが重要な役割を担っていると考え

よって血中スペルミン濃度が１.３倍強に増加する

られている27）。ポリアミン濃度の大きな個人差のボランティアが出現した32）。最近ボランティアの原因は不明な点も多いが、癌のように体内局所でポ数を増やして、１年間の納豆摂取による影響を検討

リアミンが産生された場合に血中ポリアミンが上昇する試験が終了したばかりである。現時点では詳細するということは、体内ポリアミンの重要な供給源を記載することができないが、これまでの介入試験である消化管によるポリアミン供給の違いが、血中やマウスでの検討と同様の結果が得られている。高ポリアミン濃度の大きな個人差に関与していると考

ポリアミン食の継続摂取は哺乳類、特にヒトにおいえられる。

ては血中スペルミン濃度だけが上昇することを学会

腸内から供給されるポリアミンの供給源のなか員の皆様にお知らせしたい。

で、腸内細菌はあまりにも複雑であり、私の専門で一方、in vitroの検討では、スペルミジンの抗炎症はない。せっかく研究の迷路から抜け出しかけてい作用やLFA-1抑制作用は、スペルミンと比較するとるのに、再び別の迷路に入り込むには体力も気力も弱いことがわかっている33）。すなわち、ポリアミ

勇気もない。そこで、食物中のポリアミンに着目しンの生理活性が明確に確認できる500 µMの濃度でた。ポリアミンは消化管から容易に吸収されること

スペルミンを加えた場合には、細胞内スペルミン濃が分かっており、アイソトープを用いた検討では、

度は1.2-1.3倍程度に上昇するが、同じ濃度のスペ局所に投与したポリアミンは全身の組織や臓器に分ルミジンを加えた場合にはスペルミジン濃度は3-4布することが報告されている28）。我々は、合成ポ倍にまで上昇する。すなわち、高ポリアミン食を継リアミンを加えて大豆の２-３倍程度のポリアミン続摂取した際に生じる1.2-1.3倍のスペルミン濃度

濃度に調整した餌をマウスに投与し続けた。しかの上昇は、強い生理活性を発揮できるということでし、投与後８週や１６週の短期間では血中ポリアミある。高ポリアミン食を摂取してもスペルミジンの39

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research

シリーズ

ポリアミン研究350

ポリアミン（2017）4:35-47

350

r = 0.455

r = -0.451

p = 0.022

p = 0.024300

CD11a MFI

CD11a MFI

300

250

200

250

200

(B)

(A)
150
20

30

40

50

60

150

70

2

4

6

8

10

12

14

  (!M)

図２．血中スペルミンとLFA-1（A）年齢とLFA-1（CD11aMFI）の関係を示す。健康な成人男性から採取した末梢血単核球（リンパ球および単球）の細胞表面に存在するCD11aの量と年齢の関係を検討した。加齢に伴ってCD11a量が増加することが判る。LFA-1はフローサイトメ
トリーで測定した。
（B）血中スペルミン濃度と末梢血単核球細胞表面LFA-1量の関係を示す。年齢に関わらず、血中スペルミン濃度とLFA-1量には負の相関が存在する。
血中スペルミン濃度は高速液体クロマトグラフィー (High performance liquid chromatography)で計測した。
MFI: mean ﬂuorescent intensity。

濃度変化がほとんどないことを考えると、3-4倍のれている。一般的に、高齢者の免疫細胞は活性化さ濃度変化で検討したスペルミジンの生理活性が体内れやすく、軽微な刺激に対しても慢性炎症を誘発しで発揮されることは期待できない。このことは、実やすい状態になっている36）。Immuno-senescence

際に私たちが報告したポリアミンによるLFA-1抑制の一つとして、免疫細胞の細胞膜タンパクである作用においても確認できている。すなわち、ボラン

LFA-1が加齢とともに増加する事が挙げられる（図ティアでの検討で、血中スペルミン濃度とLFA-1量２A） 37） 。すなわち高齢者の免疫細胞には多くのは 負 の 相 関 を 示 す が 、 血 中 スペ ル ミ ジ ン 濃 度 とLFA-1が発現しているために、免疫細胞が活性化さ

LFA-1量との間には関係を見出せない34）。

れやすい状態である。その結果、高齢者の体内では微弱な刺激に対しても炎症が誘発されやすくなって

7．ポリアミンと免疫機能いる。そのために、自己の細胞や物質などに変性がLFA-1は免疫細胞の膜タンパクであり、血管内皮生じて蓄積した物質など対する反応が過敏になるこ細胞のICAMs（intercellular adhesionとによって、生活習慣病の発症や老化が進行しやす

molecules）と選択的に結合する。この結合によっ

いと考えられている。

て、免疫細胞は活性化され、炎症性サイトカインな

我々は、ポリアミンがLFA-1のタンパク量を減少

どの細胞障害活性を発揮するメディエーターを産生させ 38） （図２B）、炎症性サイトカインの産生をし、炎症が誘発される。老化の進行や多くの生活習

抑制する39）ことを報告している。免疫細胞の活性

慣病の発症や進行に慢性炎症が関与していることが化に係るLFA-1を減少させ、外敵に対する防御機構

明らかにされ、その密接な関連を表すinﬂamm-

である炎症性サイトカインの産生を抑制すること

agingという造語も作られた35）。ところが、炎症をは、ポリアミンによる免疫機能の抑制を反映してい誘発する免疫細胞の状態が、高齢者と若年者では異る可能性もある。ところが、ポリアミン濃度の上昇なることが挙げられ、immuno-senescenceと呼ばした免疫細胞は、Phytohemagglutininや40

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research

シリーズ

ポリアミン研究

ポリアミン（2017）4:35-47

1.0

0.8
0.6

C
A
B

0.4
A 

0.2

B  

(n = 70)

C(n=69)(n = 70)

0
0

20

40

60

80

100

 ( )
図３．高ポリアミン食によるマウスの寿命延長
大豆の２­３倍程度のポリアミンを含んだ餌を食べ続けたマウス（高ポリアミン餌群）の寿命は低ポリアミン餌群や通常濃度
餌群のマウスより長かった。
低ポリアミン餌：通常のマウスの餌から大豆等のポリアミン含量の多い成分を除去した餌。
通常濃度餌：大豆成分等の除去により減少した低ポリアミン餌のポリアミンを、合成ポリアミンを添加して補った餌。
高ポリアミン餌：低ポリアミン餌に合成ポリアミンを加え、大豆のおよそ３〜４倍程度のポリアミン濃度に調整した餌。

ConcanavalinA (ConA)刺激に対する幼若化反応がウジョウバエなどの原始的な生物やマウスの寿命を亢進していた40）。幼若化反応とは、マイトジェン

延長することを報告した44）。その中で、スペルミと呼ばれる物質に対するリンパ球の反応の能力を検ジンによる寿命延長効果には、オートファジー機構

討する検査である。興味深いことに、LFA-1の増加や抗炎症作用および抗酸化作用が機序として提唱さとPHAやConAに対する反応の低下は加齢とともにれている。同様に、レスベラトロールなどの強力な進行することがしばしば指摘されている41）。ポリ

抗酸化作用を有する物質も、酵母、線虫、ショウジ

アミン合成能が加齢とともに低下し、血中ポリアミ

ョウバエや寿命の短い魚類などの下位の生物の寿命

ン濃度もわずかながら低下傾向にあることを考慮にを延長することが報告されている45）、その機序と入れると興味深い。さらに、他の研究者からはポリ

してはスペルミジンと同様の生物活性、すなわち、アミンが細胞の寿命を延長させることが報告されて抗酸化作用、オートファジー機構の活性化や抗炎症いるが42）。我々もヒトから採取した末梢血中の免作用が提唱されている46）。しかし、抗酸化物質に

疫細胞のNatural killer（NK）活性の変化を調べたは哺乳類に対する明確な寿命延長効果が認められなところ、培養によって急速に低下するヒト末梢血単いことが数多く報告されている47）。また高ポリア

核球のNK活性が、ポリアミンの存在によって長時

ミン食を摂取させた場合には、血中スペルミン濃度

間にわたって維持され、培養した細胞の生存率も高しか上昇せず、スペルミジン水飲用によるスペルミ

い事を観察している43）。

ジン濃度上昇とは大きく異なっている。

これらの生理活性は、ポリアミンが生物の寿命延

大豆の２-３倍程度のポリアミン濃度になる様に長に寄与する可能性を示唆するものである。ヨーロ

調整した餌（高ポリアミン餌）をJc1:ICRマウス

ッパのグループはスペルミジンが酵母、線虫、ショ（オス）に投与し続けると、高齢マウスにおける41

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research

シリーズ

ポリアミン研究

ポリアミン（2017）4:35-47

LFA-1の発現亢進（inﬂamm-aging）が抑制され、せなかった。LFA-1発現の抑制は濃度依存性および老化に伴う病理学的な変化の進行が抑制されてマウ

時間依存性であり、発現抑制が明確になるためにはスの寿命が延長した 48） （図３）。上述したよう７２時間程度の長い時間を必要とした49）。また、に、哺乳類の老化抑制と寿命延長効果は、抗酸化作

LFA-1の発現に関連する細胞内シグナルであるRas-

用、オートファジー機構の活性化や抗炎症作用を有proximate-1（Rap1）の発現は変化しなかったする物質では達成できていない。これらのことか

50）。

ら、高ポリアミン餌によるマウス体内で上昇するス

ポリアミンの代謝と遺伝子のメチル化には密接なペルミンによって誘発された上記以外の生理活性関係がある。すなわち、ポリアミンの合成にはアルが、マウスの寿命延長に寄与したと考えられる。そギ ニ ン と と も に S - ア デノ シ ルメ チ オ ニ ン （ S -こで、スペルミンによるLFA-1抑制の機序を精査

adenosylmethionin：SAM）が必要であるが、し、哺乳類の寿命延長効果の背景を検討することとSAMはメチル基の供与体でもあるある。よって、した。

ポリアミン代謝の変化は遺伝子へのメチル基の付与にも影響を及ぼすことになる。SAMはアデノシルメ

8．ポリアミンと遺伝子のメチル化の関係

チ オニ ン 脱 炭 酸 酵 素 （ A d e n o s y l m e t h i o n i n e

ポリアミンはLFA-1の発現を抑制するが、我々がdecarboxylase: AdoMetDC）の作用をうけて脱炭検討したその他の細胞膜分化抗原はほとんど変化さ酸アデノシルメチオニン（Decarboxylated S-

Arginine

CpG

Arginase
SAM
Ornithine
ODC

AdoMetDC
Dnmt

Putrescine
Spermidine
synthase

抑制

Propylamine

dcSAM
Spermidine
Propylamine

Sperminesynthase
S-adenosyl
homocysteine

Methylated
CpG

Spermine

図４．ポリアミン代謝とメチル化の関係
ポリアミン（spermineとspermidine）はアルギニン（arginine）から合成される。合成の過程で、脱炭酸S-アデノシルメチ
オニン（dc-SAM）からpropylamineを供与される。アデノシルメチオニン脱炭酸酵素（AdoMetDC）はS-アデノシルメチオニン（SAM）をdcSAMに変換する。SAMは体内のメチル基のドナーであり、dcSAMはDNAメチルトランスフェラーゼ（Dnmt）を抑制する様に作用する。Dnmtは遺伝子のシトシンにメチル基を供与し、メチル化（メチルシトシン）させる。
ODC = Ornithine decarboxylase、SAM = S-adenosylmethionine、dcSAM = Decarboxylated S-adenosylmethionine、AdoMetDC = Adenosylmethionine decarboxylase、Dnmt = DNA-methyltransferase。

42

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research

シリーズ

ポリアミン研究

ポリアミン（2017）4:35-47

adenosylmethionine: dcSAM）になるが、プトレク量の増加と一致する所見を得られた 57） 。さら

スシンからスペルミジンおよびスペルミンが合成さに、DFMOで処理した細胞にスペルミンを加える

れる際にはdcSAMからアミノプロピル基が供給さと、細内ポリアミン濃度が上昇する。その結果、ネれる。（図４）。

ガティブフィードバック機構が作用してAdoMetDC

遺伝子のメチル化は、DNAメチルトランスフェの活性が抑制されることが推測されたが58）、実際ラーゼ（DNA methyltransferase：Dnmt）の作用にスペルミンを細胞外から供給するとAdoMetDC

によって、SAMからメチル基が遺伝子を構成する4が抑制された（投稿中）。AdoMetDCの活性抑制

つの塩基のうちのシトシンに付加され、メチルシト

によってSAMからdcSAMへの変換が抑制され、シンに変換されることによる51）。遺伝子発現に係SAMの増加とdcSAMの減少を生じさせることが指るプロモーター領域のメチル化によって遺伝子の発摘されてきたが59）、スペルミンの細胞外からの供現は抑制され、同部位の脱メチル化により遺伝子の給はdcSAM濃度を減少させた（投稿中）。メチル

発現は促進される。

基の供給体であるSAMの増加とDdcSAMの減少に

メチル基のドナーであるSAMは遺伝子へのメチ

よって、数種類存在するDnmtの中でもある種のル基を供与するが、dcSAMの増加とDnmtの活性低

Dnmtのみが著明に活性化された（投稿中）。そこ

下は関連のあることが報告されている 52） 。実際

で、遺伝子全体のメチル化状態をNotIで切断されるに、アンチザイムや"-d,l-diﬂuoromethyl ornithine

遺伝子の部位で検討したところ、DFMOで処理した細胞で認められた異常メチル化の大部分は改善

hydrochloride（DFMO）によってODC活性を抑制

し、通常培養の細胞のメチル化状態に近づいていたした細胞やスペルミン合成酵素活性の欠損した細胞60） 。Dnmtの活性化はメチル化を促進するため

では、ポリアミン合成に利用されなくなったに、LFA-1プロモーター領域のメチル化が進行する

dcSAMが増加するが53）、同時に遺伝子の脱メチルことが推測できるが61）、DFMOで処理したJurkat

化も著明になることが報告されている 54） 。しか細胞にスペルミンを供給すると、LFA-1のプロモー

し、これらのことは、ポリアミン合成阻害などによター領域のメチル化が進行し、LFA-1発現が低下しるODC活性に違いのある細胞間での検討であり、た62）。しかし、LFA-1のプロモーター領域の中でポリアミンが細胞外から供給されることによって生も発現に関与していないと思われる部位では、脱メ

じる変化は不明であった。

チル化が進行する部位も存在した。

そこで、我々はJurkat細胞を用いて細胞外からのポリアミン供給による変化を検討した。Jurkat細胞

9．加齢と食事が遺伝子のメチル化におよぼす影響

をDFMOとともに培養して細胞内ポリアミン合成を一般的に、いったん付けられたゲノム上のメチル

抑制すると、Dnmtの活性が著明に抑制され、化模様は安定的に次世代の細胞に受け継がれるとさ

dcSAM濃度が増加し、Dnmt活性が低下した（投稿れているが63）、メチル化修飾は可逆的に変化する中）。また、DFMOで処理した細胞の遺伝子を取部位のあることも報告されている 64） 。また、サり出し、制限酵素であるNotIで切断される部位のメ

ケ、マウス、ラット、ウシ、ヒトの脳、肝臓、小腸

チル化の状態を検討した。すると、DFMOで処理

粘膜、脾臓やT細胞などで、加齢とともに脱メチルした細胞では、遺伝子全体に異常メチル化と呼ばれ化が進行するが65）、反対に加齢とともにメチル化る状態が出現した55）。すなわち、DFMOで処理しが進行する遺伝子領域のあることも報告されているない細胞と比較すると、多くの遺伝子で脱メチル66） 。このような加齢に伴う脱メチル化の進行とメ化、もしくはメチル化が進行したのである。さらチル化の進行は、異常メチル化とも呼ばれる。一般に、LFA-1のプロモーター領域のメチル化の状態を的に、加齢に伴ってDnmtの活性が低下し67）と異常検討したところ、LFA-1の発現に重要なプロモータ

メチル化68）が進行することが報告されている。さー領域 56） の脱メチル化が進行し、LFA-1のタンパ
43

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research

シリーズ

ポリアミン研究

ポリアミン（2017）4:35-47

らに、加齢とともにODCの活性低下が伴うことはは、哺乳類における生活習慣病抑制や寿命延長効果

ご存知の通りである69）。

を発揮する上での重要な生理活性であると考えてい遺伝子の異常メチル化は発癌を含めた多くの生活る。

習慣病や老化の原因と考えられている70）。すなわ

10．加齢とポリアミン不足の共通点

ち、遺伝子の異常メチル化にともなって、生活習慣病の発症や進行の促進と関連のある遺伝子が脱メチ

加齢によるODCなどのポリアミン合成酵素活性

ル化して関連するタンパクが増加し、生活習慣病やの低下は、Dnmtの活性の低下 78） 、遺伝子の異常癌の発症や進行の抑制と関連のある遺伝子がメチルメチル化の進行 79） 、およびLFA-1のタンパク量の化して関連するタンパクが減少する。この結果、癌増加を伴っている。異常メチル化とは、遺伝子の脱や生活習慣病が発症し進行しやすくなると考えられメチル化の進行と80）、別の部位の遺伝子のメチルている。慢性炎症と生活習慣病や癌の発症とは密接化の進行が生じる81）ことを意味する。加齢に伴うな関係のあることがわかっている71）。また、慢性

これらの変化はポリアミン不足によって生じる変化

炎症の存在する部位では、遺伝子の異常メチル化なと類似する。すなわち、ODC活性を抑制した細胞

どの遺伝子修飾異常が生じていることも知られていでは、Dnmtの活性が低下し、遺伝子全体に異常メる72）。遺伝子修飾は遺伝子発現における重要な機チル化が進行し、LFA-1プロモーター領域の脱メチ

構であり、遺伝子発現の異常が癌を含めた生活習慣

ル化が進行してLFA-1のタンパク量が増加する。加病や老化の進行の直接的な原因であると考えられて齢に伴うLFA-1の増加もLFA-1プロモーター領域のいる73）。

脱メチル化を伴うことが知られている82）。加齢と遺伝子のメチル化の状態は食事内容によっても変ともに生じる異常メチル化は生活習慣病の発症や老化することが報告されている。経口的なメチル基の化の進行と関連していることが知られている83）。

摂取も重要であることが判っており、メチル基の摂さらに、メチル化の状態は老化を把握する一つの指取が欠乏すると、DNAのグローバルな脱メチル化

標であり、寿命と遺伝子のメチル化の状態に密接なを進行させるとともに、遺伝子特異的な脱メチル化

関係のあることも報告されている84)。

とメチル化も生じる。たとえば、メチル基の欠乏食

我々のマウスでの検討では、加齢に伴って遺伝子はc-myc、c-fox、H-ras、p53の脱メチル化を生じの異常メチル化が進行することを確認しているが、ることが報告されている74）。反対に、メチル基を高ポリアミン餌を食べ続けたマウスでは高齢マウス

供給することによって、メチル化に影響がおよび、に認められる異常メチル化の程度が軽減されていた遺伝子発現にも変化を与えることも報告されている85） 。さらに、異常メチル化に伴うLFA-1タンパク75）。

量の増加が高齢マウスで認められたが、高ポリアミ

近年になり、異常メチル化と発癌を含めた生活習

ン餌を食べ続けたマウスではLFA-1タンパク量の増慣病の関係が明らかにされてきた。さらに近年、血加も抑制されていた。現在のところ、加齢により生液細胞のDNAのメチル化状態をもとにepigenetic

じる遺伝子のメチル化の変化とポリアミンによりメageを算出し、その指標が生活習慣病の発症や寿命

チル化が制御される遺伝子の場所が一致するのかどと関連のあることが指摘されている76）。我々は高うかはわかっていない。ポリアミンの供給がおよぼ

ポリアミン餌の影響を検討した実験で、マウスの遺す遺伝子メチル化の変化がどのような遺伝子のプロ

伝子は加齢とともに異常メチル化が進行するが、そモーター領域に生じ、その関連するタンパクの発現の異常メチル化を高ポリアミン餌が抑制することをに影響を今後検討する必要がある。

明らかにした77）。高ポリアミン餌により異常メチ
ル化が抑制されたマウスでは寿命が延長したことを考慮すると、スペルミンによる異常メチル化の抑制
44

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research

シリーズ

ポリアミン研究

ポリアミン（2017）4:35-47

11．ポリアミンと発癌

細胞内ポリアミン濃度を上昇させる方法はポリア

癌細胞ではODCが活性化しており、癌細胞や癌

ミン合成酵素であるODCを活性化させることが最組織内のポリアミン濃度は高い86）。ポリアミンはも一般的である。ODCはc-Mycなどの癌遺伝子の癌の進展を促進するように作用するので、ポリアミ

ターゲットとして、その下流に存在することがわか

ン量を減少させると癌の進展を抑制可能ではないかっているが 94） 、ODCを過剰発現させると細胞のと考えられて検討されてきた。そして、実際に、癌

malignant transformation （悪性転換）が生じる

患者や動物の腫瘍移植モデルにおいて、ODC活性ことが多くの論文で報告されている95）。しかし、を阻害してポリアミン合成を抑制することによって非常に興味深いのは、これらの検討で使用されてい腫瘍の発育抑制や、転移や浸潤能などの悪性度の軽る細胞は、ほとんどすべてがNIH3T3細胞というマ減、さらには生存期間の延長などの抗腫瘍効果が得

ウス の 胎 児 皮 膚 か ら 分 離 し た 培 養 細 胞 で あ る 。

られる事が数多くの研究で確認されてきたのである

NIH3T3細胞は正常の細胞と異なり、癌細胞のよう

87）。

に無限に分裂する性質を併せ持っている。さらに、

一方、ポリアミン濃度上昇と癌の発育促進の密接動物に移植した場合には、新たな転移巣と呼べる病な関係は、ポリアミンそのものが発癌を誘導するの変が生じることも報告されている 96） 。このことではないかという疑問を生じさせた。そこで、ポリは、NIH3T3細胞が明らかに正常細胞とは異なる細アミンと発癌との関係も検討されてきた。細胞内ポ胞であるということを示している 97） 。NIH3T3以リアミン濃度を減少させる方法の一つとして、ポリ外の細胞にODCを過剰発現させる検討も行われてアミン分解酵素であるSSATを活性させることが挙きた。しかし、この場合においても全く正常の細胞

げられる88）。発癌に関連する遺伝子に異常を有すを 用 い る の で は な く 、 例 え ば 7 , 1 2 -る動物にポリアミン分解酵素であるSSATを過剰発

dimethylbenz[a]anthraceneなどの発癌のイニシエ現させると、腫瘍の発生が抑制されることが報告さ

ーターとなる薬剤で処理した細胞98）か、遺伝子変れている89）。一方で、SSATを過剰発現させてポリ異で発癌のリスクを有しているマウスから得た細胞

アミンの分解を促進させても、必ずしも腫瘍の発育99） を用いて検討されている。これらのことから、抑制が達成できるわけではないことも報告されてい腫瘍化に関するリスクを有する何らかの異常のあるる。例えば、小腸に腫瘍が発育する遺伝子異常を有細胞にODCを過剰発現させると腫瘍化が促進されするマウスにSSATを過剰発現させると腫瘍の発生

る、もしくは腫瘍化するということがいえる。そしは、むしろ増加することが報告されている90）。まて、このことは癌遺伝子のターゲットであるODC

た、反対にSSATをノックアウトしてポリアミンの活性と腫瘍化における関係の重要性を示すものであ

分解を抑制すると、腫瘍の発生が抑制されるというる。ところが、遺伝子変化などによる発癌のリスク報告がある91）。この場合、SSATの過剰発現によっを有さない正常細胞にODCを過剰発現させてもて亢進したポリアミンの分解促進によって生じたフMalignant transformation を認めないことが報告ィードバック機構によりODCの活性化が生じ、結されている100）。

果としてスペルミンおよびスペルミジン濃度はあま動物を用いた発癌実験でも、細胞レベルの検討結り低下しない92）。さらに、発癌を誘導した動物に果と同様の結果が報告されている。すなわち、動物

スペルミン合成酵素を過剰発現させても癌の発生はに遺伝子導入を行って、ODCを過剰発現させた場

増加しなかったことが報告されている93）。これら

合 に も 、 腫 瘍 が 発 生 す る こ と が 報 告 さ れて い るの事はポリアミンの生物活性の複雑さとして説明さ101）。しかし、この場合には、動物に何らかの発癌れることが多いが、ポリアミン濃度の上昇による直物質（initiator）の投与などの発癌刺激が加えられ接的な発癌への影響はないものと解釈することもでている。発癌物質を投与した場合には、oncogene

きる。

のターゲットであるODCが活性化されることが報
45

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research

シリーズ

ポリアミン研究

ポリアミン（2017）4:35-47

告されており102）、遺伝子異常により腫瘍発生の高

地球上に存在するヒトの大半は発癌や生活習慣病

リスク状態にある組織でもODC活性が亢進していの発症につながる遺伝子異常を有して生まれてくるることが報告されている103）。すなわち、発癌物質

わけではない。また、一度に大量の発癌物質や刺激などの投与により発癌を誘発した動物や、発癌に関に暴露することも一般的にはあり得ない。すなわ

連する遺伝子異常や遺伝子修飾を有している動物にち、通常に生れて、ポリアミン濃度の異なる食習慣

ODCを過剰発現させると腫瘍発生が加速されるとで育ち、成長して歳をとる。その過程で微弱な発癌いうことになる104）。

刺激や生活習慣病を誘発する刺激を受ける。残念な

このようなODCの活性化と発癌の密接な関係かがら、このようなヒトの生活を想定して経口的なポら、ODCを阻害することによって癌や腫瘍の発生

リアミンの影響を検討した研究は極めて少ない。

そのものを抑制する試みがなされてきた 105 ）。発我々は、ポリアミン濃度の高い餌で飼育したマウス

癌と関連のある遺伝子変異がすでに存在し、ODC（Jc1:ICRおよびBALB/cマウスのオス）においての正常な制御機構が失われて自立的な活性化が生じは、明らかな発癌の増加を認める事なく長寿になっている細胞では、細胞増殖促進物質であるポリアミ

た。さらには、高ポリアミン餌で飼育したBALB/cンの合成酵素であるODCの活性を抑制することにマウス（オス）に1,2-demethylhydrazineを頻回少よって発癌の抑制（もしくは遅延）が期待できるで量投与した場合には、高ポリアミン餌を摂取したマあろう。実際に、遺伝子異常を有する動物や発癌物

ウスの大腸癌発生率は、低ポリアミン濃度の餌を食質を投与された動物では、DFMOの投与などによっ

べたマウスと比較すると低率であったことを報告してODCの活性を抑制すると腫瘍の発生が抑制されている112）。同様の研究は城西大学からも報告される106）。前述した様に、SSATを過剰発現させた動ている。この検討でも正常ラットをポリアミン濃度

物では必ずしも腫瘍の発生が抑制されないことが報の異なる餌で飼育しつつ、微弱な発癌刺激を繰り返

告されているが、SSATの過剰発現と同時にODC活している。その結果、餌の中のポリアミン濃度が高性を抑制すると腫瘍の発育抑制が達成できることがければ発癌が促進されるわけではなく、むしろ抑制報告されている107）。ヒトにおいても、遺伝子異常

される可能性が示唆されている113）。独立した施設などによる発癌のリスクを有する家族性大腸腺腫症で行われた両者の研究成果がポリアミンによる発癌の患者や大腸ポリープの切除後の患者にDFMOを抑制効果を示唆していることは極めて興味深い。ま

投与すると腫瘍発育を抑制できることが示されていた、ポリアミンの代謝を考慮すると、正常な恒常性る108）。しかし、家族性大腸腺腫症では正常粘膜にを維持する細胞ではポリアミンの細胞外からの供給

おいても遺伝子異常がすでに存在しODC活性が亢

はODC活性を抑制する。すなわち、発癌抑制のタ進している。また、多発性大腸ポリープや大腸癌患ーゲットであるODC活性抑制をポリアミンの供給者の大腸粘膜やヘリコバクター感染のある胃粘膜でで達成できることになる。

は、腫瘍に侵されていない正常部位の粘膜においてヒトを対象にした検討では、地中海食の励行によも 遺 伝 子 修 飾 異 常 の あ る こ と が 指 摘 さ れて い るって、大腸癌や乳癌の発症が少なくなるという報告109）。

がある114）。我々が指摘したように、地中海食や伝では、発癌に関連する遺伝子に異常や修飾が生じ統的な日本食は高ポリアミン食である115）。これまていない動物にODCを過剰発現させると、発癌がで、大腸癌発癌高リスク群において、ポリアミン摂増えるのか否かという疑問が生じる。発癌物質を投取が多いと発癌のリスクが高くなるのではないかと与しない場合には、ODCを過剰発現させると腫瘍

思わせる疫学調査の結果が報告されていた116）。し発生を誘発することが報告されているが110）、腫瘍

かし、発癌リスクが高くないヒトを対象にした最近形成には至らないことも報告されており111)、明確の疫学調査の結果では、ポリアミン摂取量の増加はにはされていない。
46

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research

シリーズ

ポリアミン研究

ポリアミン（2017）4:35-47

腫瘍の発症リスクを軽減させているのではないかという調査結果も見かけるようになった117）。
12．おわりに

ポリアミンと癌を含む生活習慣病との関係に関して、勝手な私見を書かせていただいた。これまでの多くの研究者による膨大な研究成果を読み解くと、ポリアミンは我々の体を構成する正常細胞が正常に機能するためには不可欠な存在ということになる。
癌細胞は正常細胞が遺伝子変化によって変化したものである。ということは、細胞である癌細胞にとってもポリアミンは重要な物質であるということにもなる。そして、癌治療の一つとして、癌細胞にとって重要な物質であるポリアミンを減らす試みがなされてきた。ところが、それは同時に正常細胞にとっても不利益が生じることになる。その一例としてポリアミン合成阻害剤による強い副作用があげられる。その副作用を発症させる機序には、我々が指摘したポリアミン不足によるDnmt活性低下による遺伝子修飾異常の誘発も関係している可能性もある。
正常細胞の遺伝子を異常な修飾を受けることなく次の世代の正常細胞に受け渡し、正常細胞を正常細胞の形態と機能のまま受け継いでいくためにはポリア
ミンは必須の物質であると考えることができる。私が“ポリアミン性善説”を唱えていた札幌で開催されたポリアミン研究会からすでに13年が経過した。
若い世代の日本のポリアミン研究者が今後ポリアミンによるヒトの健康長寿研究における世界のトップランナーとして、この分野を引っ張っていくことを念じている。
爺のたわごと

ちなみに、参考文献は文中の番号のみで記載していません。文献の問い合わせは日本ポリアミン学会の会員であることが最低条件といたします。会員の方には、会員になっている年数と同じ回数だけ文献をお教えします。会員でない方で文献を知りたい方
は、今すぐ日本ポリアミン学会に入会してください。

47

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research

シリーズ

ポリアミン研究

ポリアミン（2017）4:48-60

腸内細菌由来ポリアミンのアンチエイジング機能
松本 光晴
協同乳業株式会社 研究所 技術開発グループ（〒190-0182

東京都西多摩郡日の出町平井20-1）

１．はじめに

２．腸内菌叢とその代謝産物を調べていた時に、ほ乳類の新生児（仔）の唯一のを形成している。研究者が認識できる細菌種数は解食料であるミルクにおいて、ポリアミンが出生後の析技術の進歩と共に増加し、現在では、ヒトの場一定期間（動物種および個体により異なるが、一般

合、1,000種類以上、個体あたり160種程度の腸内的には分娩数日後から授乳期間の前半）にポリアミ常在菌が存在するとされている6)。また、その菌数

ン濃度が高まり腸管粘膜組織の成熟に関与しているは、大腸管腔内容物1 gあたり1011個のオーダー、

こと1,2,3)、および、殆どの乳児用人工粉乳のポリア

総菌数としては1014個のオーダーで存在し、宿主のミン含量は低く、その組成も母乳とは異なる1,3,4)こ身体を構成する細胞数より多い7)（腸内菌叢の構成とを示した1980〜90年代の論文である。これらのに関連する知見は短期間でアップデートされる状況

報告は、ポリアミンが新生児（仔）の腸管組織、とのため最新の情報を参照する必要がある）。腸内菌

りわけ腸管粘膜層（粘膜構造、粘液産生、酵素活叢は宿主の健康に強い影響を与え、大腸組織の炎症性、免疫システム等）の成熟に強く関与している物

や大腸ガンにはじまり、腸管免疫系から全身性免疫質であることを示している。既に腸内環境の研究を系への影響、肥満、心疾患、情動行動、寿命にも関始めていた筆者は、糞便中のポリアミン濃度を測定連していることが明らかになってきた。そのメカニし、その個体差の大きさを認識し、同様に個体差のズムは、長年、菌体成分による免疫系への刺激が重大きい腸内菌叢に依存している可能性を考えた。

要視されてきたが、近年はその代謝産物にも注目が2001年に初めて腸内常在菌の“有用な”代謝産物と集まってきている。我々のメタボロミクス（主とししてポリアミンに言及した論文発表5)をして以来、てクロマトグラフィーと質量分析計の組合せで行う

ポリアミンの多岐に渡る機能と健康／疾病との関係

低分子代謝産物の網羅的解析）を用いた研究によに関する研究を腸内環境学的アプローチから進めてり、大腸管腔内の低分子代謝産物は同定できる物質

いる。これまでに、興味深い現象を数多く得ているだけでも200種程度が存在することが明らかになっものの、まだ、それらのメカ二ズムの分子レベルでている8,9)。また、これら大腸管腔内の低分子代謝の解明には至っていないものが多く、課題も多い。

産物の内30-40％は結腸組織に、15％程度は心臓血

本稿では、腸内細菌を利用して大腸管腔内ポリア

液にまで移行し、宿主の細胞に直接的に影響を与えミン濃度を高めアンチエイジング効果を有する食品ている可能性が示唆されている10)。しかしながら、を開発することを目指した我々の一連の研究から得短鎖脂肪酸（酢酸、酪酸、プロピオン酸）の腸管免られたデータを軸に、腸管腔内のポリアミンに関連

疫系への作用が分子レベルで明らかにされている以する既知の情報を絡めて紹介する。

外は、まだ研究が殆ど進んでおらず、ポリアミンの筆者とポリアミンの出会いは、母乳の潜在的価値

大腸管腔内には多種多様の細菌が棲息し腸内菌叢研究も例外ではない。腸内菌叢由来の有用代謝産物

48

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research

シリーズ

ポリアミン研究

ポリアミン（2017）4:48-60'"!#&!'

p＜0.05)"6#&!')"!#&!'

6"!#&!7!"!#$!!

)"'#&!)

p＜0.001("!#&!'%"!#&!'!"!#$!!

*+
図1.

-./012324/5
内部標準との相対面積値5内部標準との相対面積値589:0/;<24/5

#,&*+

*+

#,&*+

無菌マウスと通常菌叢定着マウスの結腸便中ポリアミン濃度の比較

Mean

SEM, GF:無菌マウス(n = 6)，Ex-GF：通常菌叢定着マウス（n = 7）

図!"# 無菌マウスと通常菌叢定着マウスの結腸便中ポリアミン濃度の比較#
無菌マウスの同腹仔を4週齢に2群に分け、片方にSPFマウスの糞便を経口投与で定着させて7週齢の結腸便を比較した。

$%&'# #()$*#+,-無菌マウス.'#/#01，)23+,：通常菌叢定着マウス（'#/#4）#
CE-TOFMSメタボロミクス解析し、内部標準との相対面積値を表示した。
無菌マウスの同腹仔を5週齢に6群に分け、片方に(7,マウスの糞便を経口投与の一つとして糞便中ポリアミンを測定している研究ータ）。すなわち、腸内細菌のポリアミン合成およで定着させて4週齢の結腸便を比較した。#
報告は出てきているが、その機能性の研究を本格的び放出を高める腸内環境をつくることができれば、
8)39:,$(メタボロミクス解析し、内部標準との相対面積値を表示した。#に行っているのは世界中でも我々のグループしか見

生体にポリアミンを安定的に供給できると考えてほ当たらないのが現状である。

ぼ間違いない。筆者らがこれまでの研究で測定してきたヒト糞便試料中のポリアミン濃度を平均する

３．大腸管腔内ポリアミンと、プトレッシン：722 nmol/ g、スペルミジン：

外因性ポリアミンの供給源は食物と腸内細菌であ108 nmol/g、スペルミン：70 nmol/gとなる（年る。食物由来ポリアミンはほぼ全てが小腸で吸収さ

齢、病歴、食事等の被験者背景は無視した180名分れることから11,12)、大腸管腔内ポリアミンは腸内常データの平均値．引き続きデータ蓄積中のため確定

在菌が産生していると推測されてきた。筆者らは、値ではない）。成人大腸内には420〜480 g程度の無菌マウスの同腹仔を無菌マウス群と通常菌叢定着

内容物が滞留していると算出されているため 7) 、マウス群（生後4週目にSPFマウスの糞便カクテル

450 gで計算すると、大腸内にはプトレッシン：を投与）の2グループに分け結腸内容物中のポリア

325 µmol、スペルミジン：48 µmol、スペルミン：

ミン濃度を比較したところ、ヒトおよびマウスの大31 µmolが存在することになる。高ポリアミン食と腸管腔内の主要ポリアミンであるプトレッシンとスされている納豆には、プトレッシン：129 nmol/

ペルミジン（一部のブリーダーのマウスではプトレg、スペルミジン：1,060 nmol/ g（報告に幅があるッシンが少なくスペルミンが高濃度検出されることため最大値を記載）、スペルミン：88 nmol/ gとのがある）の殆どは腸内細菌により産生されているこ報告があり 13) 、1パック50 g中には、プトレッシとを確認した（図1） 8) 。また、安定同位体プトレン：6.5 µmol、スペルミジン：53 µmol、スペルミ

ッシンをin situで大腸管腔内に投与すると、大腸組

ン：4.4 µmolが含有されることになる。この数値

織、血液、肝臓、腎臓から検出され、大腸からプトは、大腸管腔内に食事由来のものと同等あるいはそレッシンが吸収・移行し、少なくとも一部はスペルれを上回る量の腸内菌叢由来ポリアミン（プトレッ

ミジンに変換されることも確認している（未発表デ

シンは約50倍の濃度となる）が存在することを示
49

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research

シリーズ

ポリアミン研究

ポリアミン（2017）4:48-60

しており、腸内細菌が絶えず産生し続けているとい

100歳代まで生存している結果であると推測しておう時間ファクターを加えるとその総量は大幅に増加

り、ヒトにおいてもポリアミンが長寿に関与していする可能性が高く、大腸管腔内ポリアミンが極めてる可能性を強く示唆している。

重要な外因性ポリアミン供給源であることがわか

５．ポリアミンと腸管粘膜関連分子る。

老年病は慢性炎症により誘導される。腸内には慢４．細胞の健全化に関与するポリアミン

性炎症の原因となる異物（腸内細菌を筆頭に、消化ポリアミンの役割を一言で述べると、「細胞の健途中のタンパク質・ペプチド等）が大量に存在し、全化」であろう。ポリアミンは正電荷を持つため、腸は異物の最大の侵入経路の一つである。これらの核酸などの負電荷をもつ成分と結合する。具体的に生体内への侵入を防ぐために腸管バリア機能は重要

は、ポリアミンはDNA、RNA、タンパク質の合成で、健全な腸管バリア機能がアンチエイジングに繋を促進し、細胞の成長、分化、増殖に深く関与してがると考えて間違いない。この主役となる腸管粘膜

いる14,15)。同様に、酸化ストレスや酸に対する耐性

層は、消化や蠕動運動等により日常的に損傷を受け

16) 、フレームシフト型突然変異 17) やDNAアルキレているため、全組織中で最もターンオーバーが早いー シ ョ ン の 抑 制18)に よ る 抗 変 異 原 性 を 有 し 、組織として知られている。健全な腸管粘膜の形成の

DNA、RNAの保護作用を有する。Sodaら19)はポリ

ためにはポリアミンは必須因子であり、それに関連

アミン食によるDNAの異常メチル化の抑制作用をする様々な機能が知られている24)。例えば、細胞系

発見し、アンチエイジングにとって重要な因子と報実験でポリアミンは上皮細胞間のtight-junction接告している。さらに、ポリアミン、特にスペルミジ

着因子であるE-cadherin25)やoccludin26)の合成をン、のオートファジー促進効果20)も注目を浴びてい促進することが確認されている。また、損傷を受ける。オートファジーは細胞内で生じた異常タンパク

た腸管組織の回復は、第一ステップの隣接組織から質等をオートファゴゾームによって取り囲み、リソの修復関連細胞の損傷部位への遊走と、第二ステッ

ソームに運んで分解するシステムで、細胞の健全化

プの細胞分裂による増殖・分化による損傷細胞の置を担っていると表現できる。また、アポトーシスへ

換の2プロセスで行われるが、ポリアミンはこれらの関与も報告されているが、促進する報告と抑制すの両プロセスに関与している27,28,29)。腸管粘膜の損る報告があり専門家による更なる検討が必要である

傷回復に関わる重要因子の一つであるEpidermal

21)。

growth factor（EGF）の受容体（EGF receptor）

では、このポリアミンによる細胞の健全化が損なをターゲットとした細胞（IEC-6）実験系を用いた

われるとどうなるのか？筆者はそれこそが老化のス研究で、"-diﬂuoromethylornithine（DFMO）誘

タートと考えている。事実、マウスにおいて加齢に導性のEGF receptorの活性異常がプトレッシン添伴い組織中のポリアミン濃度やポリアミン合成酵素

加で回復することが報告されている30)。ヒト大腸管の活性が減弱することが知られている13,22)。興味深

腔内で高濃度に存在するプトレッシンは、様々な生いことに、Pucciarelliら23)は、ヒトを年齢別（30

理活性においてスペルミジンやスペルミンと比較し〜50歳代、60〜80歳代、90〜100歳代）に全血中て弱く、活性が認められないケースもあるが、プト

ポリアミン濃度を測定し、30〜50歳代と比較し60

レッシンに腸管粘膜の損傷回復作用と関わる機能が〜80歳代のスペルミジンおよびスペルミンが低値見出されたことは、腸内細菌由来ポリアミンの機能であることと共に、90〜100歳代の長寿者は60〜性を論じる上で興味深い。in vivo系試験でも、新生80歳代より高濃度であることを報告している。筆仔へポリアミンを投与すると腸管粘膜層において構者は、この結果は、60〜80歳代の時に血中ポリア

造的成熟に加え、酵素活性、腸管粘液およびミン濃度が高いヒト（平均値以上のヒト）が90〜

sIgA（secretory IgA）の分泌能の成熟が促される
50

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research

シリーズ

ポリアミン研究

ポリアミン（2017）4:48-60

a

b
100

P < 0.001 (vs control)
P = 0.121 (vs SPM)

70
60
50

60

Weight (g)P = 0.096 (vs SPM)

40
LKM512
20
0

10

10

12

c

15
20
25
30
Experimental weeks
14

LKM512
Spermine

10

Control
530
20Spermine

0

40

35

16
18
Age (month-old)

40

Control

0

45

0

5

10

15

20

25

Upper : LKM512 group
Bottom : Control mice
(ulcer and tumor)dSpermine (ȝM)

Spermidine (ȝM)
1400

p < 0.05

1200

250

200
800

150

600
400

100

Control

HE

40

45

22

1000

LKM51235

Experimental weeks
20

300

f

30

e
Colonic permeability(Lactulose/rhamnose ratio)

Survival curve (%)

80

1.8

p < 0.05

1.6
1.4
1.2
1
0.8
0.6

g

HE
5.0

4.0

PAS

Expression

3.0

PAS

2.0
1.5
1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0

!"#$%"&'()*'+,-./0' /12*"#$32"&4'

図2. 図!"#
加齢マウスへのビフィズス菌LKM512或いはスペルミンの長期経口投与がマウス寿命および結腸に与えた影響
加齢マウスへのビフィズス菌$%&'(!或いはスペルミンの長期経口投与がマウス寿命および結10ヶ月齢から投与を開始し、結腸組織は21ヶ月齢で採取し解析した。
腸に与えた影響#（a)()ヶ月齢から投与を開始し、結腸組織は!(ヶ月齢で採取し解析した。#
生存曲線、(b) 体重変動、(c) 外観：対照群の腫瘍および潰瘍の発症率は共に21％であったのに対しLKM512群はそれぞ（*+#生存曲線、,-+#体重変動、,.+#外観：対照群の腫瘍および潰瘍の発症率は共に!(％であったのに対し$%&'(!群はそれぞれ)％および'％であった。,/+#糞便中のポリアミン濃度．プトレッシン
ース負荷試験．腸管透過性が高い程、バリア機能は脆弱化している。(f)結腸切片．上段：HE染色で赤色バーは500 µm、下は殆ど検出されなかった。#,0+ラクチュロース・ラムノース負荷試験．腸管透過性が高い程、バリ
段：PAS染色で赤色バーは100µm ） (g) 結腸DNAマイクロアレイ結果．LKM512投与で老化に伴う遺伝子発現パターンの変ア機能は脆弱化している。,1+#結腸切片．上段：23染色で赤色バーは500µm、下段：456染色で赤色バーは100 µm ）# #,7+#結腸895マイクロアレイ結果．$%&'(!投与で老化に伴う遺伝子発現パ動(右端の10ヶ月齢から左端のControlへの変化が老化に伴う変動)を抑制した。
ターンの変動,右端の()ヶ月齢から左端の:;<=>;?への変化が老化に伴う変動+を抑制した。##
れ0％および5％であった。(d) 糞便中のポリアミン濃度．プトレッシンは殆ど検出されなかった。 (e)ラクチュロース・ラムノ

51

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research

シリーズ

ポリアミン研究

ポリアミン（2017）4:48-60

ことが報告されている31,32,33)。後述するが、筆者ら与（対照）群（n = 19）に分けて、それぞれ11ヶは、高齢マウスへのビフィズス菌LKM512の長期投月間投与した（3回／週）。その結果、対照群と比与（10ヶ月齢から約1年間）により、糞便中ポリア

較し、LKM512群で有意な寿命伸長、スペルミン投ミンの増加と腸管バリア機能の充実化を確認してい与群で同様の傾向が認められた（図2a）。生存率

る34)。

70％の時点では対照群と比較して約6ヶ月の寿命のCalcium-Sensing Receptor（CaSR）は、大腸を伸びで、これはマウス平均寿命（2〜2.5年）の1/5

含む消化管全体35)、且つ腸管上皮細胞の頂端部およ〜1/4に当たり、ヒト（日本人）に換算すると約16び基底膜側の両方に存在し36)、無機塩類や水分バラ〜20年に相当する。本実験は、自由摂取で実施しンスの恒常性のために腸液の吸収・分泌など重要なたが体重に差はなかったことから（図2b）、カロ

生理作用に関与している。細胞外ポリアミンはこのリー制限時と異なるメカニズムで寿命伸長効果が得

CaSRの活性化を細胞外Ca2+と密接に関連して制御られたことを示している。また、LKM512群の視覚していることが知られている37)。具体的には、ポリ的に確認できる腫瘍および潰瘍の発生頻度が対照群

アミンは細胞外Ca2+により刺激されたCaSRの活性と比較して低かった（図2c）。糞便中ポリアミン制御や上皮細胞内のセカンドメッセンジャーD-

濃度は、LKM512群は対照群と比較しスペルミン濃

myo-inositol 1,4,5-trisphosphate（IP3）の蓄積促度が有意（p < 0.05）に高かったが（図2d）、ス

進に関与しており、一方でこのポリアミンによる

ペルミン投与群の増加は認められず、経口投与されIP3の蓄積は細胞外Ca2+濃度の影響を受けることがたポリアミンが小腸で吸収され大腸内には到達しな報告されている38)。近年、腸管上皮特異的CaSRノ

いことを裏付けている。但し、投与ポリアミンの構ックアウトマウスを用いた研究で、CaSRが腸管免成や量を変更すれば生存曲線が変わる可能性はある

疫系や腸管透過性に関与していることが明らかになため、更なる検討は必要である。

っており、CaSRを創薬ターゲットとする動きもあ

結腸の状態を詳細に調べた結果、Lactulose-り39)、ポリアミンのCaSRを介した機能解析は腸内rhamnose負荷試験でLKM512群は腸管バリア機能

菌叢由来ポリアミンの機能研究として注目に値すが維持されている（腸管透過性が低い）ことが認める。

られた（図2e）。実験開始45週目（21ヶ月齢）の結腸組織は、LKM512群が正常な粘膜組織を形成し６．マウスへのビフィズス菌経口投与による腸内ポていたのに対し、対照群の半数は粘膜層が崩壊してリアミン濃度の上昇と寿命伸長効果34)

いた。また、LKM512群の粘膜は杯細胞（粘液産生メチニコフがヨーグルト不老長寿説 40) を唱えて細胞）が正常に存在する陰窩を形成しているのに対100年以上経過したが、ヨーグルトあるいはプロバ

し、対照群は散在している程度であった（図2f）。

イオティクスの寿命伸長効果を検証し国際的査読ジ

結腸のDNAマイクロアレイ解析の結果、LKM512

ャーナルに発表された例はなかった。筆者らは、既投与マウスと若齢マウスは類似した発現パターンに複数の小規模のヒト試験において7割以上の被験を、対照マウスとスペルミン投与マウスがこれに相者の糞便ポリアミン濃度を上昇させることが認めら

反する発現パターンを示し（図2g）、LKM512投れているBifidobacterium animalis subsp. lactis

与により老化に伴う結腸遺伝子発現の変動が抑制されたことを示している。さらに、LKM512群は対照

LKM512（以下、ビフィズス菌LKM512）5,41)を用群と比較して、尿中および血中炎症マーカーや、結いてマウスの寿命への影響を検討した34)。雌性ICR

腸の炎症系遺伝子Traf6およびTnf発現も有意に低リタイアマウス（繁殖以外は何の実験にも使用されく、抗炎症効果が確認された。また、LKM512群はていない）を購入し10ヶ月齢までの予備飼育後、対照群と比較して、酸化ストレス損傷マーカー尿中

LKM512投与群（n = 20）、スペルミン投与群（n8-OHdG（8-hydroxy-2ʼ-deoxyguanosine）や糞便= 20）および生理的リン酸バッファー（PBS）投52

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Researchポリアミン研究

ポリアミン（2017）4:48-60

ab

Polyamine concentration (ȝM)

2500

-.
2000
1500

0 mg/g body
0.2mg/g body
0.4mg/g body-.

0.6mg/g body
0.8mg/g body

1000
500

--.
--.

0

!"#$%&'(%
図3.
Mean)*%$+','(%

Blood polyamine concentration (ȝM)

シリーズ

Putrescine

45

40

-.

Spermidine

Spermine

-.

35

30
25
20
15
10
5
0
0

)*%$+'(%

アルギニン経口投与による糞便および血中ポリアミン濃度の影響

2

4

6
8
Hours

10

12

14

SEM

(a) 9週齢雄性マウスに3時間の絶食後、アルギニンを各濃度で強制経口投与後、3-4時間後の糞便抽出液を用いて測定した（n =図!"# アルギニン経口投与による糞便および血中ポリアミン濃度の影響#8）。* p < 0.05, **p <$%&'#
0.01 (vs.
#()$#0 mg/body)*&+#,週齢雄性マウスに!時間の絶食後、アルギニンを各濃度で強制経口投与後、!-.時間(b)
頸 動 脈 カ ニュ ー レ 挿 入 ラ ッ ト （ 雄 性 、 9 週 齢 ） に 3 時 間 の 絶 食 後 、 アル ギ ニ ン （ 0 . 9
mg/
後の糞便抽出液を用いて測定した（'#/#0）。1#2#3#4"456##112#3#4"47#*89"#4#:;<=>?@+#body）を強制経口投与し経時的に採血した（n= 5）。* p < 0.05 (vs. pre-treatment: 0 h)*=+#頸動脈カニューレ挿入ラット（雄性、,週齢）に!時間の絶食後、アルギニン（4",#:;<=>?@）を強制経口投与し経時的に採血した（'#/#5）。1#2#3#4"45#*89"#2A%エキスの変異原活性も減少することが認められた。
ルミンの前駆体、且つ、ほぼ全てのヒト腸管内で最BA%&B:%'BC#4#D+##

も濃度が高いポリアミン）と正の相関のある低分子

７．大腸管腔内ポリアミン増強物質の探索

物質を探索した。解析の結果、221成分が検出さ以下に示すポリアミン増強物質を発見するまでれ、プトレッシンと正の相関を示す28種類の物質

は、ビフィズス菌LKM512摂取にてポリアミン濃度が得られた。この中から、安全で安価な成分を選択が増加する被験者は約7割程度であった。特に、糞し、純粋培養系および糞便培養系でスクリーニング

便中ポリアミンが低濃度の被験者で増加しない傾向を行った結果、使用した全てのヒト糞便への添加でがあり謎であった。また、ポリアミン産生菌の探索

プトレッシン濃度の上昇が観察されたアルギニンをとして300株程度のヒト糞便分離菌株を糞便に接種

ポリアミン増強物質として決定した9)。また、安定して培養実験を実施してきたが、複数の被験者由来

同位体化アルギニンを用いて腸内細菌がプトレッシの糞便で安定してポリアミン濃度を上昇させる菌種ンを産生していることも確認した。さらに、マウス（菌株）は存在せずポリアミン濃度が上昇し易い糞およびラットへのアルギニン経口投与でも糞便内プ便と上昇し難い糞便が存在する傾向を掴んだ。筆者

トレッシン濃度が投与量依存的に上昇し（図は、この理由として、腸管腔内に腸内細菌のポリア

3a）、結腸組織や血中のスペルミジン濃度が有意

ミン産生に影響を与える物質が存在すると考え、ヒに上昇することが認められた（図3b）。これは大ト糞便からポリアミン増強物質の探索を試みた。

腸管腔内のプトレッシンが生体内に吸収されるとス

具体的には、食事由来成分のバイアスが無い糞便

ペルミジンやスペルミンに変換されることを示唆し試料を得るために、4日半の厳密な統一食摂取によている。一連の結果は、腸内菌叢の個体差を超越しり得られた糞便（徹底するために4日目の昼食由来て、腸内細菌に狙った生理活性物質を産生させるこの糞便をターゲットとし、難消化性食材である海草とに成功したことを意味している。

「ひじき」をメニューに仕込み、次の日の午前にひアルギニンは腸内細菌ゲノム情報からはポリアミじきが含まれている糞便部位を回収）をメタボロミ

ンの前駆物質と位置づけられる。すなわち、この結クスで解析し、プトレッシン（スペルミジンとスペ

果は当然の結果と捉える事もできる。しかしなが53

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research

シリーズ

ポリアミン研究

ポリアミン（2017）4:48-60

ら、同様に前駆物質であるオルニチンを投与してもプトレッシンは十分に増加しない。また、アルギニ
ン添加合成培地で腸内細菌の単独培養を行っても、プトレッシンが糞便培養時のように増加することは殆どない。筆者らは、この現象は複数の菌種のコラ
ボレーションによりアルギニンからプトレッシンが産生されていると予測し実験を進めてきた。その結果、一部の腸内細菌グループの耐酸性機構によりアルギニンが利用され副産物としてアグマチンを放出し、別の腸内細菌グループがアグマチンを利用してATPを産生し、副産物としてプトレッシンを放出す
る代謝経路が存在することを明らかにしつつある（投稿中のため、詳細は論文掲載後、機会があれば解説したい）42)。

独 投 与 で 炎 症 マ ーカ ー 発 現 （ I L - 1 ! 、 I L - 6 、MIP-2、TNF-"）や老化マーカー（Senescencemarker protein-30）の抑制効果が認められたが、併用することで効果が強化された9)。そこで、14ヶ月齢ICRマウス（日本人平均寿命換算すると50歳程度に相当、n = 140）を用いて、これらの併用経口投与群（Arg & LKM512群）とこれらの溶解・懸濁に使用するPBS投与群（対照群）として、週3回の経口投与試験を実施した。その結果、寿命が伸長
し、腸内ポリアミン濃度の上昇が寿命伸長に有効であることが再確認できた（図4a）9)。本実験系では
Arg & LKM512投与によりポリアミン以外の腸管腔内の変動ファクターが存在すると考えられるため、ポリアミンの効果と断定できない。しかしなが８．アルギニンとビフィズス菌LKM512の長期併用投与によるマウスに対する健康寿命（寿命および学習記憶力）伸長効果

このアルギニンと既にマウスで寿命伸長効果が認められているビフィズス菌LKM512を12ヶ月齢のマウスに半年間投与して比較したところ、それぞれ単aら、ポリアミンの経口投与によるマウス（特定遺伝
子KOマウス含む）の寿命伸長効果は他のグループ
からも報告されており43,44,45)、本研究でも血中スペ
ルミジン濃度の上昇も確認されていることから、ポリアミンにより得られた効果の可能性が高いと考えている。また、どのグループの試験でも生存曲線にb
各エリアを泳いだ時間（％）'!

生存率（％）

100
P < 0.05

80
60
40

LKM + Arg
Control

20
0

*

&!
訓練期間中
プラット
フォームが
あった場所(

%!

$!
#!
"!
!

0
14

図4.



10

20
30
40
Experimental weeks

17
20
23
Age (month-old)

50

60
26

Arg & LKM512

Control

Arg & LKM512

Pre-treatment(12-month-old)

Control

6 month later(20-month-old)

マウスへのアルギニン＆LKM512投与が寿命および空間認識力に及ぼす影響

図!"# マウスへのアルギニン＆$%&'()投与が寿命および空間認識力に及ぼす影響#(a) 生存曲線（n= 140）*+,#生存曲線（-#.#(!/）##(b )モリス水迷路試験でのプローブ試験結果．決まった場所にプラットフォームを置き（水面下に置きマウスからは見えな*0#,モリス水迷路試験でのプローブ試験結果．決まった場所にプラットフォームを置き（水面下に置きマウスからは見えない）、1回／日、2日間の訓練（実際に泳がせて位置を覚えさせる）をき、そのエリアを遊泳した時間を比較する（棒グラフの色は右上の4分割した水迷路内の位置を示す）。
繰り返し、プローブ試験ではプラットフォームを取り除き、そのエリアを遊泳した時間を比較す* p < 0.05（Studentʼst-test）, †p < 0.01 （paired t-test）
る（棒グラフの色は右上の!分割した水迷路内の位置を示す）。#
3#4#5#/"/'（Studentʼs 676896）:# 4#5#/"/(#（4+;<8=#676896）#
日本ポリアミン学会
54
The Japanese Society of Polyamine Researchい）、3回／日、8日間の訓練（実際に泳がせて位置を覚えさせる）を繰り返し、プローブ試験ではプラットフォームを取り除シリーズ

ポリアミン研究

ポリアミン（2017）4:48-60

よる寿命の伸長は対照群の15〜25％と同じ程度でジー誘導に依存すること50)、また加齢に伴う前シナあることは興味深い。

プスのアクティブゾーンの構造的変化の抑制が関連

健康寿命をターゲットとしているため、脳機能のしていること51)が報告されている。ショウジョウバ

維持にも着目し、モリス水迷路試験による空間認識

エとほ乳類のBBBは構造的に異なるが、この結果

学習記憶力の測定を行った。1日3回、8日間の訓練

は、スペルミジンがBBBあるいはBCSFBを通過し期間を終えた後のプローブ試験の結果、投与開始前た可能性、あるいは、経口投与されたスペルミジン

は両群間に差が無かったが、投与6ヶ月後（20ヶ月が迷走神経系や臓器間ネットワークを介した未知の齢）には、Arg & LKM512群が対照群と比較して経路で学習記憶力に影響を与えたことを示しており有意に成績が高く、加齢時の学習記憶力の向上に腸極めて重要な知見である。また、organic cation

管内プトレッシン増強が関与していることが示唆さtranspoter 3（OCT3）はBBBおよびBCSFB上に発れた（図4b）9)。学習記憶や行動と脳内ポリアミン

現しており52)、ポリアミンを輸送することが認めらに関する研究報告はマウスレベルの研究が多数存在れている53)。さらに、ラットを用いたスペルミンのする。スペルミジン或いはスペルミンの脳組織（大経 脳 脊 髄 液 マイク ロ イ ン ジェ ク シ ョ ン に よ る i n

脳血管、線条体、海馬等）への直接注入や腹腔内投vivo試験で、脳脊髄液内の過剰スペルミンがBCSFB

与で脳機能が改善されるケースが多いが、スペルミのOTC3を介して血液側に輸送されることも確認さ

ンの過剰蓄積では機能が低下するケースも報告されれており54)、濃度が逆転した場合に脳組織内への移ている46)。我々と同じモリス水迷路試験において、行する可能性も考えられる。俄かに、腸内細菌の代DFMO投与で脳組織中プトレッシンとスペルミジ

謝産物が腸脳相関のファクターとして注目を浴びてンが減少し、学習記憶力が低下したことが報告されいる中、ポリアミンが腸脳相関の一つのファクターており47)、空間認識記憶にポリアミンが関与していとなる可能性は低くはないと考えられ、更に研究をることは間違いない。ポリアミンが脳機能に影響を進めて行きたい。

与える既知のメカニズムとしては、細胞外スペルミ
ジンとスペルミンは脳内のグルタミン酸受容体であ９．ヒト試験

るN-methyl-D-aspartate (NMDA)レセプターに結合

我々はこの腸内ポリアミン増強技術を用いてヒトし、その活性化および抑制化を介して学習・記憶力

健 康 促 進 へ の 応 用 を 目 指 して い る 。 A r g &に関与していることが知られている48,49)。しかしな

LKM512によるヒト臨床試験は現在実施中であり、がら、過去のポリアミンと脳機能の研究は、培養細まだ言及できないが、ビフィズス菌LKM512単独投胞実験系か脳組織へのポリアミンの直接注入で実施

与による腸管腔内ポリアミン増強による効果を評価されているのが殆どであり、経口投与での学習記憶した小規模なヒト臨床試験は、腸管バリア機能の脆力の維持／向上を示すものではない。筆者が知る限弱化が報告されている高齢者55)とアトピー患者56)をり、ほ乳類において血中ポリアミンが血液脳関門

対象として実施している。

（blood‒brain barrier：BBB）あるいは血液脳脊

臓器や循環器系の疾病ではなく骨折等の理由で長髄液関門（blood-cerebrospinal ﬂuid barrier:

期入院している高齢者（6名、平均年齢78.0歳）をBCSFB）を通過して脳内に移行することが確認さ対象に実施した無作為化二重盲検クロスオーバー試

れた報告は存在しないため、大腸管腔内で増加した

験の結果、ビフィズス菌LKM512含有ヨーグルトのポリアミンが血流を介して脳内に移行して脳内で作2週間摂取により、糞便中ポリアミン濃度が高まり用していると述べることは現時点では不可能であ（スペルミンが有意な増加、プトレッシン、スペル

る。しかしながら、ショウジョウバエの研究では、ミジンも増加傾向）、高齢者の炎症マーカーの低下

スペルミジン含有飼料摂取（経口投与）により、加が認められた5)。また、難治性の成人型アトピー性齢に伴う記憶力低下が抑制され、それがオートファ

皮膚炎患者（10名、平均年齢22.1歳）を対象に実55

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research

シリーズ

ポリアミン研究

ポリアミン（2017）4:48-60

施した無作為化二重盲検クロスオーバー試験の結いる。そもそもガン細胞自体が活発にポリアミンを果、ビフィズス菌LKM512含有ヨーグルトの4週間産生する。一方、筆者が知る限り、過去のポリアミ投与により糞便中スペルミジン濃度が高まり、痒み

ンとガンの研究は、ガン細胞、或いはそれを転移まを感じる被験者数の減少傾向と血清Interferon-#のたは発ガン物質で誘導した動物を用いており、正常細胞や正常動物に対しポリアミンがガン化を誘導し増加が認められた41)。これらのメカニズムとして、た、すなわちイニシエーターの役割を示した報告は上述した腸管腔内ポリアミン増強による腸管バリア

存在しない。従って、健常人が健康寿命を伸ばす目機能の回復による異物の体内移行頻度の減少に加的で腸内ポリアミン濃度を高めるケースは正常細胞

え、ポリアミンの粘膜固有層の免疫担当細胞への作が対象であることから、ガン化のリスクは殆ど無い

用が関与していると推測している。なお、ポリアミと考えている。むしろ、ポリアミンの抗変異原性でンによる全身性免疫を介した抗炎症メカニズムに関

ガン発症予防に役立つ可能性が高い。事実、Soda

しては、本号に掲載されている早田の総説を参考に

ら19)は1,2-dimethylhydrazineによる大腸ガン誘導して頂きたい。

モデルを用いて、高ポリアミン食摂取マウスが低ポ「４．細胞の健全化に関与するポリアミン」のセリアミン食摂取マウスより腫瘍の発生頻度が低かっクションで述べたように、ポリアミンの強い抗変異たと報告している。Yueら45)は、マウスへのスペル

原活性は、食品由来（調理による焦げ等）或いは腸ミジンの長期経口投与が薬剤誘導性の肝線維症や肝内細菌由来（二次胆汁酸等）の変異原物質から腸上細胞ガンを減少させ、寿命を伸ばしたことを報告し皮細胞を保護するのに有効と考えられる。筆者らている。

は、便秘傾向（排便回数が4回／週未満）の健常成人（7名、平均年齢30.5歳）を対象に、糞便中の変１１.

異原性への影響を検証した無作為化二重盲検クロス

おわりに現時点で、筆者が考えている腸内ポリアミン増強

オーバー試験の結果、糞便中ポリアミン濃度の上昇と寿命伸長効果のメカニズムの概略図をまとめたのと共に変異原活性の低下を確認した 57) 。この現象

で参照して頂きたい（図5）。最近は、オートファ

は、プロバイオティクスの抗変異原作用メカニズム

ジーを介した心臓循環器系の健全化や動脈硬化の予として一般的にいわれている菌体表層への変異原物

防・軽減効果など老年病予防に繋がる具体的な疾病

質 の 吸 着 に よ る 生 体 外 へ の 排 除を対象にした報告もあるが、直接的な経口投与によ（desmutagenicity）とは異なり、生成物ポリアミ

る結果であり、腸内細菌由来のポリアミン強化によ

ン に よ る 核 酸 保 護 ・ 修 復 作 用

る試験系ではないため記載していない。今後の検討（Bioantimutagenicity）を示すもので重要である。

課題である。

１０．ポリアミンとガン

性食材との間には、本稿で示した多岐に渡る機能以た試験はガン（特に大腸ガン）予防への応用の可能

品由来機能性食材候補がヒトの体内で合成されない

最後に、ポリアミンと他の多くの食品由来の機能外にも決定的な違いがある。それは、他の殆どの食先に述べたヒトでの腸管腔内の抗変異原性を調べ

物質、例えばポリフェノールなどは植物体内で合成性を予備的に検証したものであるが、ポリアミンはされる、であるのに対し、ポリアミンは我々の細胞

1968年にRussellとSnyder58)がオルニチンデカルボ

内に合成系および分解系を保有し、生体内に普遍的キシラーゼ活性とガンの関連を報告して以来、ガンに存在している極めて稀な物質である点である。す

の原因物質のような扱いを受けてきた。筆者も、腫

なわち、生体への親和性が他の食材と比較して圧倒

瘍がポリアミン合成阻害剤と炎症抑制剤の併用等に的に高い物質であり、一般の機能性食材の実用化により治療される59,60)ことから、ポリアミンがガンのプロモーターとして作用することは十分に理解して56

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research

シリーズ

ポリアミン研究

ポリアミン（2017）4:48-60

ポリアミン
増強物質!

経口投与!

アルギニン!

Probiotics
大腸管腔内!

B. animalis subsp.
lactis LKM512

!!
!
!
!
!
!
中間体!
$%2産生機構!
!
耐酸性機構!
Putrescine
酸性化!

ポリアミン
Spd, Spm%&'()!*+,-)&.,因子/!粘液
産生/!01'$分泌!

一部の主要構成菌の生存戦略が合わさった代謝経路の副産物として生成!

生体内へ吸収*抗変異原作用!
バリア機能の維
持／回復!

食餌・腸内細菌由来の炎症物質の侵入低下!

抗酸化作用!
炎症性サイトカインの産生抑制!

オートファジー!

"#$損傷の減少!
（ガン化予防）!

慢性炎症抑制!

アンチエイジング!
健康寿命伸長!
図"#!大腸管腔内ポリアミン濃度増強と寿命伸長!

図5. 大腸管腔内ポリアミン濃度増強と寿命伸長
ビフィズス菌!"#$%&とアルギニン投与等により腸内ポリアミン濃度が上昇する。そのメカニズムとして
大腸管腔内の酸性化に伴う一部の菌の耐酸性機構の活性化と別の菌グループのエネルギー産生機構が合わ
ビフィズス菌LKM512とアルギニン投与等により腸内ポリアミン濃度が上昇する。そのメカニズムとして大腸管腔内の酸性化
さりプトレッシンが管腔内に放出されることがわかっている（投稿中）。その結果、生体内にポリアミン

供給され、腸上皮細胞に作用し粘液等の防御因子の産生を維持、さらにポリアミンの抗酸化作用で腸管組に伴う一部の菌の耐酸性機構の活性化と別の菌グループのエネルギー産生機構が合わさりプトレッシンが管腔内に放出されるこ織の損傷を抑制し、消化管内に存在する炎症因子の侵入が物理的に減少する。同時に腸管より吸収されたとがわかっている（投稿中）。その結果、生体内にポリアミン供給され、腸上皮細胞に作用し粘液等の防御因子の産生を維持、
ポリアミンは全身性の免疫担当細胞にも作用し抗炎症効果を誘導し、老年病の原因である慢性炎症が抑えられる。また、ポリアミンの抗変異原作用にて'()の損傷が減少する。また、ポリアミンによるオート
さらにポリアミンの抗酸化作用で腸管組織の損傷を抑制し、消化管内に存在する炎症因子の侵入が物理的に減少する。同時に腸ファジー誘導が寿命伸長に関わっていることも明らかになり、これらの効果が総合的に作用し、健康寿命の伸長効果が誘導される。*
管より吸収されたポリアミンは全身性の免疫担当細胞にも作用し抗炎症効果を誘導し、老年病の原因である慢性炎症が抑えられる。また、ポリアミンの抗変異原作用にてDNAの損傷が減少する。また、ポリアミンによるオートファジー誘導が寿命伸長に関わっていることも明らかになり、これらの効果が総合的に作用し、健康寿命の伸長効果が誘導される。

参考文献

おける壁となる吸収や過剰摂取の問題は殆どなく、
高齢化社会対策に極めて有望な物質と考えられる。

1) Romain N, Dandrifosse G, Jeusette F, et al:
Polyamine concentration in rat milk andfood, human milk, and infant formulas. Pediatr Res 32: 58-63 (1992)

謝辞

本研究成果の一部は、生物系特定産業技術研究支援センター・イノベーション創出基礎的研究推進事
業の支援を受けて得られたものである。
57

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research

シリーズ

ポリアミン研究

ポリアミン（2017）4:48-60

2) Dorhout B, van Beusekom CM, Huisman M, et
al: Estimation of 24-hour polyamine intake
from mature human milk. J Pediatr Gastroenterol Nutr 23: 298-302 (1996)
3) Loser C: Polyamines in human and animal milk.
Br J Nutr 84 Suppl 1: S55-58 (2000)
4) Buts JP, De Keyser N, De Raedemaeker L, et al:
Polyamine proﬁles in human milk, infant artiﬁcial formulas, and semi-elemental diets. J Pediatr Gastroenterol Nutr 21: 44-49 (1995)
5) Matsumoto M, Ohishi H, Benno Y: Impact of
LKM512 yogurt on improvement of intestinal
environment of the elderly. FEMS Immunol
Med Microbiol 31: 181-186 (2001)
6) Qin J, Li R, Raes J, et al: A human gut microbial
gene catalogue established by metagenomic
sequencing. Nature 464: 59-65 (2010)7) Sender R, Fuchs S, Milo R: Revised estimates
for the number of human and bacteria cells
in the body. PLoS Biol 14: e1002533 (2016)8) Matsumoto M, Kibe R, Ooga T, et al: Impact ofintestinal microbiota on intestinal luminal metabolome. Sci Rep 2: 233 (2012)
9) Kibe R, Kurihara S, Sakai Y, et al: Upregulationof colonic luminal polyamines produced byintestinal microbiota delays senescence inmice. Sci Rep 4: 4548 (2014)10) Matsumoto M, Ooga T, Kibe R, et al: Colonicabsorption of low-molecular-weight metabolites inﬂuenced by the intestinal microbiome:a pilot study. PLoS One 12: e0169207(2017)
11) Uda K, Tsujikawa T, Fujiyama Y, et al: Rapid
absorption of luminal polyamines in a rat
small intestine ex vivo model. J Gastroenterol
Hepatol 18: 554-559 (2003)
12) Milovic V: Polyamines in the gut lumen: bioavailability and biodistribution. Eur J Gastroenterol Hepatol 13: 1021-1025 (2001)
13) Nishimura K, Shiina R, Kashiwagi K, et al: Decrease in polyamines with aging and their ingestion from food and drink. J. Biochem.
139: 81-90 (2006)

14) Tabor CW, Tabor H: Polyamines. Annu Rev Biochem 53: 749-790 (1984)15) Igarashi K, Kashiwagi K: Polyamines: mysterious modulators of cellular functions. Biochem Biophys Res Commun 271: 559-564(2000)
16) Rhee HJ, Kim EJ, Lee JK: Physiological polyamines: simple primordial stress molecules. J
Cell Mol Med 11: 685-703 (2007)17) Clarke CH, Shankel DM: Antimutagens against
spontaneous and induced reversion of alacZ frameshift mutation in E. coli K-12
strain ND-160. Mutat. Res. 202: 19-23(1988)
18) Della Croce C, Galli A, Minnucci S, et al, Antimutagenic eﬀects of spermine in yeast,
XVII EEMS Meeting, 1991, pp. Abstract P-814.
19) Soda K, Kano Y, Chiba F, et al: Increased polyamine intake inhibits age-associated alterationin global DNA methylation and 1,2dimethylhydrazine-induced tumorigenesis.
PLoS One 8: e64357 (2013)20) Eisenberg T, Knauer H, Schauer A, et al: Induction of autophagy by spermidine promotes
longevity. Nat. Cell Biol. 11: 1305-1314(2009)
21) Seiler N, Raul F: Polyamines and apoptosis. J
Cell Mol Med 9: 623-642 (2005)22) Das R, Kanungo MS: Activity and modulationof ornithine decarboxylase and concentrations of polyamines in various tissues of rats
as a function of age. Exp Gerontol 17: 95103 (1982)
23) Pucciarelli S, Moreschini B, Micozzi D, et al:
Spermidine and spermine are enriched inwhole blood of nona/centenarians. Rejuvenation Res 15: 590-595 (2012)24) Gao JH, Guo LJ, Huang ZY, et al: Roles of cellular polyamines in mucosal healing in the gastrointestinal tract. J Physiol Pharmacol 64:
681-693 (2013)25) Guo X, Rao JN, Liu L, et al: Regulation of adherens junctions and epithelial paracellular58

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research

シリーズ

ポリアミン研究

ポリアミン（2017）4:48-60

permeability: a novel function for polyamines. Am J Physiol Cell Physiol 285: C11741187 (2003)
26) Guo X, Rao JN, Liu L, et al: Polyamines arenecessary for synthesis and stability of occludin protein in intestinal epithelial cells. Am
J Physiol Gastrointest Liver Physiol 288:
G1159-1169 (2005)27) Lux GD, Marton LJ, Baylin SB: Ornithine decarboxylase is important in intestinal mucosal
maturation and recovery from injury in rats.
Science 210: 195-198 (1980)
28) Wang JY, Johnson LR: Luminal polyamines
stimulate repair of gastric mucosal stressulcers. Am J Physiol 259: G584-592 (1990)
29) Wang JY, Johnson LR: Luminal polyamines
substitute for tissue polyamines in duodenalmucosal repair after stress in rats. Gastroenterology 102: 1109-1117 (1992)30) McCormack SA, Blanner PM, Zimmerman BJ,
et al: Polyamine deﬁciency alters EGF receptor distribution and signaling eﬀectiveness in
IEC-6 cells. Am J Physiol 274: C192-205(1998)
31) Dufour C, Dandrifosse G, Forget P, et al: Spermine and spermidine induce intestinal maturation in the rat. Gastroenterology 95: 112116 (1988)
32) Buts JP, De Keyser N, Dive C: Intestinal development in the suckling rat: eﬀect of insulinon the maturation of villus and crypt cellfunctions. Eur J Clin Invest 18: 391-398(1988)
33) Buts JP, De Keyser N, Kolanowski J, et al:Maturation of villus and crypt cell functions
in rat small intestine. Role of dietary polyamines. Dig Dis Sci 38: 1091-1098 (1993)34) Matsumoto M, Kurihara S, Kibe R, et al: Longevity in mice is promoted by probioticinduced suppression of colonic senescencedependent on upregulation of gut bacterial
polyamine production. PLoS ONE 6: e23652(2011)

35) Chattopadhyay N, Cheng I, Rogers K, et al:
Identiﬁcation and localization of extracellular
Ca(2+)-sensing receptor in rat intestine. Am
J Physiol 274: G122-130 (1998)
36) Cheng SX, Okuda M, Hall AE, et al: Expressionof calcium-sensing receptor in rat colonicepithelium: evidence for modulation of ﬂuid
secretion. Am J Physiol Gastrointest Liver
Physiol 283: G240-250 (2002)37) Quinn SJ, Ye CP, Diaz R, et al: The Ca2+sensing receptor: a target for polyamines.
Am J Physiol 273: C1315-1323 (1997)
38) Cheng SX, Geibel JP, Hebert SC: Extracellularpolyamines regulate ﬂuid secretion in rat
colonic crypts via the extracellular calciumsensing receptor. Gastroenterology 126:148-158 (2004)
39) Owen JL, Cheng SX, Ge Y, et al: The role ofthe calcium-sensing receptor in gastrointestinal inﬂammation. Semin Cell Dev Biol 49: 4451 (2016)40) Metchnikoﬀ E, The prolongation of life. Optimistic studies., William Heinemann, London,
1907.
41) Matsumoto M, Aranami A, Ishige A, et al:
LKM512 yogurt consumption improves theintestinal environment and induces the Th1type cytokine in adult patients with intractable atopic dermatitis. Clin Exp Allergy 37:
358-370 (2007)42) 北田雄祐, 栗原新, 村松幸治, et al: 腸内環境の酸性化は腸内細菌由来の生理活性物質であるポリアミンを増加させる. 日本農芸化学会2016年度大会ト
ピ ッ ク ス 賞 リ ス ト
https://jsbba.bioweb.ne.jp/jsbba2016/index.
php?btn2̲move=on&topics=1
43) Soda K, Dobashi Y, Kano Y, et al: Polyaminerich food decreases age-associated pathology and mortality in aged mice. Exp. Gerontol. 44: 727-732 (2009)44) Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, et al:
Cardioprotection and lifespan extension by
the natural polyamine spermidine. Nat Med
22: 1428-1438 (2016)59

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research

シリーズ

ポリアミン研究

ポリアミン（2017）4:48-60

45) Yue F, Li W, Zou J, et al: Spermidine Prolongs
Lifespan and Prevents Liver Fibrosis and Hepatocellular Carcinoma by Activating
MAP1S-Mediated Autophagy. Cancer Res
77: 2938-2951 (2017)46) Guerra GP, Rubin MA, Mello CF: Modulation oflearning and memory by natural polyamines.
Pharmacol Res 112: 99-118 (2016)47) Gupta N, Zhang H, Liu P: Chronic diﬂuoromethylornithine treatment impairs spatial
learning and memory in rats. Pharmacol Biochem Behav 100: 464-473 (2012)48) Williams K, Zappia AM, Pritchett DB, et al: Sensitivity of the N-methyl-D-aspartate receptor
to polyamines is controlled by NR2 subunits.
Mol Pharmacol 45: 803-809 (1994)49) Masuko T, Kashiwagi K, Kuno T, et al: A regulatory domain (R1-R2) in the amino terminusof the N-methyl-D-aspartate receptor: effects of spermine, protons, and ifenprodil,
and structural similarity to bacterial leucine/isoleucine/valine binding protein. Mol Pharmacol 55: 957-969 (1999)
50) Gupta VK, Scheunemann L, Eisenberg T, et al:
Restoring polyamines protects from ageinduced memory impairment in an
autophagy-dependent manner. Nat Neurosci
16: 1453-1460 (2013)
51) Gupta VK, Pech U, Bhukel A, et al: Spermidine
suppresses age-associated memory impairment by preventing adverse increase of presynaptic active zone size and release. PLoS
Biol 14: e1002563 (2016)52) Okura T, Kato S, Takano Y, et al: Functional
characterization of rat plasma membranemonoamine transporter in the blood-brain
and blood-cerebrospinal ﬂuid barriers. J
Pharm Sci 100: 3924-3938 (2011)53) Sala-Rabanal M, Li DC, Dake GR, et al: Polyamine transport by the polyspeciﬁc organic
cation transporters OCT1, OCT2, and OCT3.
Mol Pharm 10: 1450-1458 (2013)54) Akanuma SI, Shimada H, Kubo Y, et al: Involvement of Carrier-Mediated Transport at the

Blood-Cerebrospinal Fluid Barrier in Spermine Clearance from Rat Brain. Biol Pharm
Bull 40: 1599-1603 (2017)55) Ma TY, Hollander D, Dadufalza V, et al: Eﬀect
of aging and caloric restriction on intestinal
permeability. Exp Gerontol 27: 321-333(1992)
56) Majamaa H, Isolauri E: Evaluation of the gut
mucosal barrier: evidence for increased antigen transfer in children with atopic eczema.
J Allergy Clin Immunol 97: 985-990 (1996)
57) Matsumoto M, Benno Y: Consumption of Bifidobacterium lactis LKM512 yogurt reduces

gut mutagenicity by increasing gut polyamine contents in healthy adult subjects. Mutat Res 568: 147-153 (2004)
58) Russell D, Snyder SH: Amine synthesis in rapidly growing tissues: ornithine decarboxylase
activity in regenerating rat liver, chick embryo, and various tumors. Proc Natl Acad Sci
U S A 60: 1420-1427 (1968)59) Gerner EW, Meyskens FL, Jr.: Polyamines andcancer: old molecules, new understanding.
Nat Rev Cancer 4: 781-792 (2004)
60) Gerner EW, Meyskens FL, Jr.: Combination
chemoprevention for colon cancer targeting
polyamine synthesis and inﬂammation. Clin
Cancer Res 15: 758-761 (2009)60

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research

学会レビュー

ポリアミン（2017）4:61-65

2017年ポリアミンに関するゴードン会議に参加して関西学院大学大学院

石井 友理

理工学研究科

博士課程後期課程2年

私は2017年6月24日から30日まで、米国ニューハンプシャー州のウォータービル・バレーで行われたポリアミンに関するゴードン会議(Gordon Research Seminar, GRSおよびGordon Research Conference, GRC)に参加してきました。丸一週間、海外で研究成果を発表し、最新の知見を聴くだけでなく、世界中から集まった研究者と交流したことは、初めての経験で、とても刺激を受けた学会でした。
参加に至ったきっかけから、学会中の出来事について報告させていただきたいと思います。
ゴードン会議参加のきっかけ

海外でも臆することなく行動し、自分自身を発信・アピールできる研究者になりたい！というのが私の目標です。2017年1月に参加した日本ポリアミン学会で、6月にポリアミンに関するゴードン会議が開催されることを知り、ゴードン会議で研究成果を発表し、国際学会の経験を積みたいと思ったのが参加のきっかけでした。ポリアミン学会でお会いした先生方からは、2015年のゴードン会議の雰囲気やエピソードをお聞きすることができました。英語漬けになれる貴重な機会だと思い、参加するのが楽しみでした。しかし、指導教官の先生が都合により参加できず、単独での参加になることから、一人で海外に行くこと自体初めてだった私は、出発前から不安で一杯でした。
学会に向けて

私はGRSでは口頭発表とポスター発表、GRCではポスター発表をする予定となっていました。これまでに国際学会での発表経験はあったものの、覚えた原稿を読むのではなく、自分が話せる英語で伝えることや、聴衆の方に研究内容をアピールすることを意識した発表は、練習の段階では上手くできず、このままじゃ行く意味が無いし、情けないと焦りました。出発前の一週間前はひたすら、寝る間も惜しみながら資料の作成と発表練習をしました。研究室の先生に指導していただき、また外国人研究員の方には質問対策をしていただいたことで、発表資料をなんとか完成させることができました。出発の前日には、海外で生活していた後輩から、外国での振る舞い方や注意すべきことを教えてもらえたおかげで、気持ちを整えることができました。また、学会の手続き方法や持ち物などのアドバイスをしてくださった東京慈恵会医科大学の田島彩沙先生は、不安だった私にとって救世主でした。
学会会場に着くまで

出発の日は、日本の食べ物が恋しくなるかもしれないと思い、気合いを入れるためにも、空港で好物のたこ焼きを食べて、飛行機に乗りました。成田から約12時間でボストン空港に着きました。到着した
翌日に学会会場に向かうバスに乗るため、その日は空港近くのホテルに宿泊しました。翌日、ホテルのロビーで学会スタッフの方に名前を告げると、行き先(ウォータービル・バレー)が書かれた色付きのカ61

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research

学会レビュー

ポリアミン（2017）4:61-65

ードを貰いました。同じ時期に異なる場
所で複数のゴードン会議が開催されるため、スタッフの方が今どこ行きのバスが到着したかを知らせてくださるのです
が、早口のため集中して耳を傾けていな
いと間違いそうでした。行きのバスでは、GRSで口頭発表の座長をされる
NIH(アメリカ国立衛生研究所)のMyung-Hee Park先生(写真1左)の隣に座ることができました。参加は今回が初めて？どんな研究をしているの？と優しく話しかけてくださり、張りつめていた
心の緊張が少しずつほぐれていきました。

写真1. 最終日の夕食にて（1）

GRSでの発表

6月24、25日に行われたGRSでは主に大学院生を中心とした30名程度の参加者が集い、最新の研究成果を発表し、意見交換をしました。会場に着き、荷物を部屋(海外の学生4人と相部屋でした)に預けるといよいよ15分間の口頭発表です。本番では、緊張で身体が震えながらも、自分の言葉ではっきりと研究背景・興味深い点を聴衆の表情(反応)を見ながら伝えることができました。質疑応答では、3名ほどの先生から質問がありました。なんとしてでも答えなければ！と早口の英語に集中し、質問内容はこういうことですか？と確認しながら答えました。発表後は汗だくになっていました。他の学生や研究員の方の口頭発表では、英語自体聞き取れないことや意味が分からない単語が多く、理解するのに苦労しました。それでも、それぞれの演者が自信をもって、そしてユーモアたっぷりに発表している姿はとても印象に残りました。
また、発表後は先生からだけではなく、学生からも質問が飛び交い、非常に活発な議論が行われていました。
ほっとしたのも束の間、翌日はポスター発表です。多くの学生と、口頭発表では伝えきれなかった考え、実験手法の詳細など、密な議論ができました。また、石川県立大学の太田宏一さんとは、国際学会は緊張の連続です
ね…！と素の気持ちを話すことができました。午後からはキーノートセッションがありました。初日は自分の発表で精一杯でしたが、セントラルフロリダ大学のOtto

写真2. 最終日の夕食にて（2）Phanstiel先生(写真2左)が発表された際に、
62

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research

学会レビュー

ポリアミン（2017）4:61-65

緊張しながらも気になった点を質問しました。つたない英語がちゃんと伝わるのか不安でしたが、ジェスチャーを交えて表現したことで意思疎通が取れ、少し自信が付きました。
GRCでの発表

6月25〜30日に行われたGRCでは、参加者が100名程度に増え、若手から著名な研究者までが一堂に会しました。日本ポリアミン学会でお会いした先生方も参加されていました。GRC2日目の朝食の際には、千葉大学の東恭平先生が気さくに声をかけてくださり、ほっとしたのを覚えています。
GRCは、招待講演・ポスター発表・ショートトークの3つのセッションから成り、このうちのショー
トトークは学会期間中にGRS参加者から2名、GRC参加者から3名選ばれるようでした。幸運なことに、GRS参加者全員による投票で、ショートトークスピーカーとして選出して頂きました。研究内容に興味を持って貰えて嬉しい気持ちと、GRSよりも大きな会場で発表する緊張が同時にやってきました。
講演では、5日間「ポリアミン」をキーワードに医学・植物学・微生物学などの最新の研究動向を勉強することができました。招待講演では、東京慈恵会医科大学の村井法之先生と千葉科学大学の柏木敬子先生もご発表されており、先生方の膨大な研究データと存在感のあるプレゼンテーションに感銘を受けました。私もいつか招待されるような研究をしたいと強く思いました。GRSに増して、GRCの講演では活発な議論がなされ、また興味を引く面白いプレゼンテーションが多く、ジェットコースターに乗っているような気分でした。
GRCのポスター発表は、2つのグループに分かれ、それぞれ2日間発表する機会がありました。また、それぞれの発表の初日には、発表者が研究のエッセンスを30秒間で話す時間が設けられました。このような発表があることは当日まで知らなかったので、焦りました。それまでの講演を聞いていて、印象に残るような面白いことを言わないと、自分のポスター発表にはきっと足を運んでもらえないと感じました。研究室からファルコンに入れて持参していた、研究に用いた2種の食酢サンプルをプレゼンで実際に披露し、この香りの違いに興味のある方は是非来て欲しいとアピールしました。この成果もあり、ポスター発表中は途絶えることなく人が集まり、GRS以上に活発な議論を行うことができました。
中には私のことをVinegar ladyとあだ名をつけてくれた方もいました。また、ポスター発表では日本から来られていた先生方とも研究についてお話しすることができました。特に千葉科学大学の照井祐介先
生からは研究の進め方のアドバイスを頂き、勉強になりました。
最終日前日の午後は、10分間のショートトークです。発表日の前日までは、ディナーと懇親会が終わってから部屋に戻り、夜中から資料の作成や原稿を考え、質問対策をする毎日でした。発表直前は、人生で一番緊張していたと思います。このままじゃ喋れないかも、と何を思ったのか会場にあった白ワイ
ンを一気に飲みほしてから発表に挑みました。せっかく発表する機会を頂いたのだから、日本人学生として存在感のある発表をする！という気持ちで、勇気を振り絞って発表冒頭はジョークを交えながら(私の発表する内容が、会議の中ではマイナーな研究分野であることを皮肉った)精一杯プレゼンをしました。質疑応答では結果に対する解釈の仕方や実験手法の妥当性など、様々な視点からの指摘を頂くことができました。発表後、株式会社アミンファーマ研究所の植村武史先生から「感動したよ！」、千葉大学の五十嵐一衛先生からは「お疲れさん！英語しゃべれるね！」と声をかけて頂き、ちゃんと内容が伝わったんだ！ととても嬉しくなりました。

63

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research

学会レビュー

ポリアミン（2017）4:61-65

学会中の楽しみここまでの内容を読んでいると、朝から晩までひたすら講演を聴いていると思われるかもしれませんが、GRCの期間
中は毎日午後に自由時間と、夕食の後に懇親会がありました。自由時間は、自転車を借りてサイクリングをしました(写真3)。大自然の中の山道を走り抜けるのは、気持ちがよかったです。懇親会では、同年代の学生だけではなく、国籍や年齢も様々な研究者や先生方と交流することができました。毎日お酒を飲みながら、今後の進路について相談できたこと
や、いろんな方々から研究に対する熱い写真3. 自由時間のサイクリング

思いを聴くことができたことは、貴重なことだと思っています。初対面の方に話しかけるのは緊張しましたが、勇気を振り絞ってよかったです。一人でお酒を飲もうとしていると、ちょっとでも多くの人と交流するのが大事やで！と背中を押してくださった石川県立大学の栗原新先生の言葉は、今でも覚えています。
最終日前日の夕食では学会名物のロブスターが振る舞われました(写真4)。この席では、これまでの学会期間中で喋れなかった方ともお話しできました。中でも、Research Center of Biotechnology
RAS(ロシア科学アカデミー)のAlexanderさん(写真4)とは研究テーマが似ていたこともあり、仲良くなりました。会話の中で、彼の趣味は水泳で、学会期間中の自由時間は、会場近くの湖で毎日泳いでいたと聞きました。そういう楽しみ方もあったのか、水着を持っていけばよかったとびっくりしました。また、セントラルフロリダ大学のOtto Phanstiel先生(写真2左)とLaurence von Kalm先生(写真2右)から
は、「日本のポリアミン研究はとてもユ
ニーク、色んな視点からのアプローチが多くて、GRCで会うたびに勉強になるよ」というコメントを頂きました。GRCに参加することで、日本のポリアミン研
究のレベルを認識することができたのも良かったと思っています。
最終日は、名残惜しい気持ちで会場を後にしました。帰りのバスでは、学年が1つ上のウィスコンシン大学のTiﬀanyさんと隣になり、今後の進路やプライベートな話をして楽しい時間を過ごせました。
ゴードン会議に参加した一週間は、振り返ると充実した毎日でした。単独で参写真4. 最終日の夕食、ロブスター

64

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research

学会レビュー

ポリアミン（2017）4:61-65

加したため、何事もひとりで乗り越えなければならなかった状況は、不安と緊張の連続でしたが、それ以上の楽しさと喜びを得た日々でした。今回の学会を通して得た刺激を大事にして、今後も前向きに研究に取り組むことに加え、積極的に学会などの場に参加し、活発に研究者と交流し研究の輪をつくることを大切にしていきたいです。
学会期間を通して、ポリアミン学会でお会いした先生方は、一人で不安だった私を暖かく迎えてくださいました。この場を借りて厚く御礼申し上げます。また、最後になりましたが、今回の渡航にあたり若手会員補助をいただきました日本ポリアミン学会に、深く感謝申し上げます。

65

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research

学会レビュー

2017年

ポリアミン（2017）4:66-67

ゴードン会議「ポリアミン」に参加して
太田 宏一

石川県立大学 生物資源環境学研究科 応用生命科学専攻 修士課程1年
私は日本ポリアミン学会より若手会員補助を頂き、2017年6月23日と24日に開催された (Gordon
Research Seminar, GRS) と24日から30日にかけて開催された (Gordon Research Conference, GRC)に参加しました。このゴードン会議は私にとって初めての経験ばかりでした。学会参加、ポスター発表
はもちろん、海外渡航も初めてで、準備の段階から緊張の日々が続いていました。実際にアメリカに渡り、日本との気候や文化の違いに気づく度に「一人でアメリカに来たんだ」という感覚が自信につな
がり、大きなアクシデントもなく会場のWaterville Valleyに到着することができました。会場は静かな山の中にある落ち着いた雰囲気のリゾートで、リラックスして過ごす
ことができました。また、私は山の中を歩いたり、動植物を観察したりすることが好きなので、自由時間の会場周辺の散策に飽きるこ

図1 Waterville Valleyの風景。
自然が豊かで非常に気持ちが良かったです。

とがありませんでした。（図1）
GRSは学生や若手研究者を対象に、GRCに先駆けて開催されるセミナーで、ポリアミンの研究で世界を代表する先生方とディスカッションをしながら口頭発表やポスター発表を行うことができます。口頭発表は当然英語で、発表者が発する英単語を理解しようとするのに精一杯で内容に全くついていくことができず、英語でのコミュニケーションの大切さを痛感しました。また、本当に楽しそうに発表し、ディスカッションを行う発表者を見て、私もディスカッションに参加できるような語学力と知識を身に付けたいと感じました。ポスター発表はお酒を飲みながらゆっくりとディスカッションを行うことができる会場で、私も発表者として参加しました。メモを片手に、ジェスチャーを交えながら説明を行い、質問を何度も聞き返しながら回答しました。自分の研究について語ることと、会場の良い雰囲気もあって
ポスター発表は非常に楽しかったです。

66

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research

学会レビュー

ポリアミン（2017）4:66-67

GRCからは参加者が一気に増え、日本の大学の先生方とも合流しました。ポリアミン研究の最前線に立つ研究者が集ったGRCの口頭発表はGRSよりもさらに活発なディスカッションが行われました。私はGRCでもポスター発表を行い、多くの参加者の先生方から質問やアドバイスを頂きました。（図2）それらに対して
GRSよりも落ち着いて質問に答えたり、ディスカッシ
ョンをしたりでき、自分の研究や実験を伝える楽しさを感じることができました。
ゴードン会議の期間中は自由時間が設定されており、Waterville Valleyのアクティビティを体験することができました。私は日本の先生方とカヌーやサイク
リングを行い、アメリカの自然を楽しみました。（図3）また、期間中は参加者全員が三食を共にし、ここ

図2 ポスター発表でのディスカッションの様子

でも研究に関するディスカッションが盛んに行われました。ゴードン会議の最後の晩御飯は会場を移動し、ロブスターを1人1匹ずつ頂きました。
今回参加したGRSとGRCで、私は海外を知り、世界のポリアミン研究者と彼らの研究内容を知ることができました。これはポリアミンに関する研究の視野を広げる非常に良い機会になりました。また、ポスター発
表を通して自分自身の研究をさらに深く知り、自分の周りの研究を知り、勉強したいと強く思うきっかけになりました。今後はこの経験を研究に生かしたいと思います。
最後に、このような体験を支援して頂きました日本
ポリアミン学会に深く感謝申し上げます。

図3 Waterville Valley 内の湖で初めてのカヌーに挑戦する私。

67

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research最新の研究紹介
酢酸菌の転写因子Lrpはメチオニン代謝とポリアミン恒常性維持に重要である
石井友理1、赤坂直紀2、佐古田久雄2、秀瀬涼太1、藤原伸介11関西学院大学大学院理工学研究科、2マルカン酢株式会社

Leucine responsive regulatory protein is involved in methionine metabolism and polyamines
homeostasis in acetic acid bacterium Komagataeibacter europaeus.
Yuri Ishii, Naoki Akasaka, Hisao Sakoda, Ryota Hidese, and Shinsuke Fujiwara.
Journal of Bioscience and Bioengineering, 2017, doi: 10.1016/j.jbiosc.2017.07.017.
バクテリアが持つ転写因子、Lrpは主にアミノ酸代謝を制御している。食酢製造に用いられる酢酸菌
K. europaeusにおいてもオルソログ(KeLrp)が存在し、KeLrp完全欠損株は最少培地で生育遅延を示し、その回復には20種のアミノ酸が必要であった。本研究では、完全欠損株のアミノ酸要求性を基にKeLrpが制御するアミノ酸代謝を特定した。その結果、メチオニン代謝遺伝子の転写制御に関与することを見出した。また、完全欠損株とC末端側リガンド結合部位欠損株におけるポリアミン関連遺伝子の発現動態及びポリアミン分析を通じ、KeLrpは酢酸菌の細胞内のポリアミン恒常性維持に重要であることが示唆された。
Thermus thermophilusの長鎖・分岐鎖ポリアミンは、高温環境下でのリボソーム、tRNAHis、tRNATyrの維持に必要である中嶋美沙1、山上龍太1、冨川千恵1、越智裕貴1、森屋利幸2、朝原治一3、Dominique Fourmy4、吉澤聡子
4、大島泰郎2、堀 弘幸11愛媛大院理工、2共和化工・環境微生物学研究所、3New England Biolabs 4フランス国立科学研究所（CNRS）・統合細胞生物学研究所（I2BC）Long and branched polyamines are required for maintenance of the ribosome, tRNAHis, and tRNATyr in
Thermus thermophilus cells at high temperatures
Misa Nakashima, Ryota Yamagami, Chie Tomikawa, Yuki Ochi, Toshiyuki Moriya, Haruichi Asahara,
Dominique Fourmy, Satoko Yoshizawa, Tairo Oshima and Hiroyuki Hori
Genes to Cells 2017, 22(7): 628-645.
高度好熱菌Thermus thermophilusは50〜85℃で生育する真正細菌で、長鎖・分岐鎖ポリアミンを含む多様なポリアミンを生産する。そのポリアミン合成経路は他の生物と異なり、アルギニンからスペルミジンの合成ではア
ミノプロピル・ウレオヒドロラーゼ（SpeB）とSAMデカルボキシラーゼ様タンパク質1（SpeD1）を必要とする。すなわち、speBもしくはspeD1遺伝子を破壊すると、本菌は長鎖・分岐鎖ポリアミンを合成できない。本研
究では、高度好熱菌の長鎖・分岐鎖ポリアミンの生理機能を探る目的で、speBおよびspeD1遺伝子破壊株の解析を行なった。両遺伝子破壊株ともに、ポリアミンを含まない合成培地中では75℃以上で生育できなかったが、対数増殖期の途中まで70℃で培養し80℃に温度をシフトすれば、10時間、生存することを見出した。この培養方法を用い、ポリアミン分子種、tRNA修飾、tRNA分子種の比率、rRNA量、70Sリボソーム量の変動を追跡した。その結果、speBおよびspeD1遺伝子破壊株では、80℃で70Sリボソーム、tRNAHis、tRNATyrの量が顕著に減
少し、タンパク質合成ができなくなることが判った。すなわち、高度好熱菌の長鎖・分岐鎖ポリアミンは、高温環境下で、少なくとも70Sリボソーム、tRNAHis、tRNATyrの維持に必須である。

68

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research最新の研究紹介
分岐鎖ポリアミン合成酵素の構造機能相関
秀瀬涼太、藤原伸介
関学大院理工Active site geometry of a novel aminopropyltransferase for biosynthesis of hyperthermophile-specificbranched-chain polyamine
Ryota Hidese, Ka Man Tse, Seigo Kimura, Eiichi Mizohata, Junso Fujita, Yuhei Horai, Naoki
Umezawa, Tsunehiko Higuchi, Masaru Niitsu, Tairo Oshima, Tadayuki Imanaka, Tsuyoshi Inoue, andShinsuke Fujiwara. FEBS J. 2017, 284(21):3684-3701.
分岐鎖ポリアミンN 4 -ビス（アミノプロピル） スペルミジンは、新規アミノプロピル基転移酵素
BpsA（Branched-chain Polyamine Synthase A）の二段階の触媒作用により、脱炭酸S-アデノシルメ
チオニン（dcSAM）をアミノプロピル基供与体としてスペルミジン（SPD）からN4-アミノプロピルス
ペルミジン（ApSPD）を経て生成される。超好熱菌Thermococcus kodakarensis由来BpsA-基質複合体のX
線結晶構造解析や速度論的解析により、本酵素はAsp159を活性部位残基とし、ピンポンBi Bi機構で反応が進行すると予想された。つまり、Asp159のカルボキシル基がdcSAMのアミノプロピル基のメチレン炭素を求核攻撃することで、Asp159がアミノプロピル化される。そして、SPDまたはApSPDのN4位のアミノ基がアミノプロピル化されたAsp159を求核攻撃することで反応が進行すると考えられた。これは既知のスペルミジン/スペルミン合成酵素の反応機構とは異なるもので、新規なアミノプロピル基
転移反応機構を提唱した。
超好熱菌Thermococcus kodakarensisの新規アセチルポリアミンの同定
秀瀬涼太、藤原伸介
関学大院理工Identification of a novel acetylated form of branched-chain polyamine from a hyperthermophilicarchaeon Thermococcus kodakarensis.
Ryota Hidese, Ki-Hwan Im, Masaki Kobayashi, Takemitsu Furuchi, Masaru Niitsu, Shinsuke Fujiwara.
Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry, 2017, 81(9):1845-1849.
55℃以上を生育至適温度にもつ好熱菌は、スペルミジンなど一般的なポリアミンに加えて長鎖や分岐鎖ポリアミンは有する。超好熱菌Thermococcus kodakarensisは、主要なポリアミンとしてスペルミジン
や分岐鎖ポリアミンN4-ビス（アミノプロピル）スペルミジン（Bis-ApSPD）をもつ。Bis-ApSPDは特に高温ストレス下（93℃）で著量蓄積し、本菌の生育に必須である。一方、その代謝は全く不明である。T. kodakarensisの細胞内ポリアミン粗抽出液からガスクロマトグラフィーおよび高速液体クロマトグ
ラフィー質量分析法で、Bis-ApSPDの1つのアミノプロピル基にアセチル基が付加したN4-ビス(アミノプロピル)-N1-アセチルスペルミジン（Bis-ApAcSPD）を同定した。これは他に報告例のない構造をもつポリアミンであった。Bis-ApAcSPDは85℃（生育至適温度）に比べ93℃（高温ストレス）で多く蓄積したことから、Bis-ApSPDの代謝動態と連動していると思われる。
69

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research最新の論文紹介
スペルミジンは、シナプス前活性領域の面積の増加とシナプス前細胞のシナプス小胞の放出を抑制することによって、加齢による記憶障害を抑制する(紹介者) 太田宏一
石川県立大学

腸内細菌共生機構学講座 (IFO)

Spermidine Suppresses Age-Associated Memory Impairment by Preventing Adverse Increase of
Presynaptic Active Zone Size and Release
Varun K. Gupta, Ulrike Pech, Anuradha Bhukel, Andreas Fulterer, Anatoli Ender et al.
PLoS Biology, 2016, 14:e1002563
Sigristらの研究グループはキイロショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）の加齢に伴う記憶障害の直接的な原因のひとつを突き止めた。シナプスは、複数の神経細胞のつなぎ目であり、新たな記憶の形成時にはシナプスが構造的、機能的に変化し、新たな回路を生成することが知られている。このため、シナプスは私たちの脳における「記憶」の場であると考えられている。この論文では、キイロショ
ウジョウバエの加齢に伴って記憶障害が起こるとき、シナプスタンパク質BruchpilotとRim結合タンパ
ク質の濃度が上昇することでシナプス前活性領域の面積が増加し、シナプス前細胞が若年時より多くのシナプス小胞を放出することを明らかにした。また、これらの加齢に起因するシナプス前活性領域の変化が、キイロショウジョウバエにスペルミジンを経口摂取させることによって抑制されることを証明した。「高齢者の記憶機能を保つ」という最終目標に向けて、この研究は加齢に伴う記憶障害のメカニズ
ムの一端を分子レベルで解明し、ポリアミン摂取によって記憶障害を抑制できる可能性を示した。
ペプチド合成においてアミノ酸基質がポリアミン、eIF5A、ハイプシン要求性に与える影響(紹介者) 佐原潤平

千葉工業大学工学研究科構造生物学研究室
Amino acid substrates impose polyamine, eIF5A, or hypusine requirement for peptide synthesis.
Byung-Sik Shin, Takayuki Katoh, Erik Gutierrez, Joo-Ran Kim, Hiroaki Suga and Thomas E. Dever
Nucleic Acids Research, 2017, 45: 8392-8402
eIF5Aは、スペルミジンを基質とする翻訳後修飾によってハイプシン化される翻訳因子であり、ハイ
プシン化eIF5Aはポリプロリン配列を含むタンパク質合成の促進に寄与することが示されている。本論
文ではまず、多様なプロリン類似体を用いた解析から、ポリプロリン合成におけるハイプシン化eIF5A
依存性は、イミノの性質ではなくプロリンの構造剛性が関与していることを提案している。また、ポリアミンを欠損させたin vitro再構成翻訳解析から、eIF5Aのハイプシン修飾はポリプロリン合成において必須であるが、一般的な翻訳伸長（ポリフェニルアラニン合成）ではハイプシン修飾の有無にかかわらず、eIF5Aまたはポリアミンが合成を促進することを報告している。この結果は、タンパク質合成においてeIF5Aおよびポリアミンが重要な働きを持つことを支持する注目の研究である。

70

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research最新の論文紹介
放線菌におけるポリアミン分解利用経路の初発反応酵素GlnA3(紹介者) 志村麻衣，根本直樹

千葉工業大学工学部生命環境科学科
Gamma-glutamylpolyamine synthetase GlnA3 is involved in the first step of polyamine degradation
pathway in Streptomyces coelicolor M145
Sergii Krysenko, Nicole Okoniewski, Andreas Kulik, Arne Matthews, Jan Grimpo, Wolfgang Wohlleben
and Agnieszka Bera.
Frontiers in Microbiology, 2017, 8: 726.
放線菌の一種であるStreptomyces coelicolorは，抗菌性を示す青色色素アクチノロージンを産生することで知られ，遺伝学的な研究材料ともなっている。この菌は高濃度のプトレッシン，カダベリン，スペ
ルミジン，スペルミンの存在下では，これらのポリアミンを唯一の窒素源として生育可能である。しかしながら，これまでこの菌のポリアミン分解利用経路についての研究はなかった。
著者らはこの菌のゲノム配列から３種のグルタミン合成酵素ホモログ遺伝子を見つけた。そのうちのGlnA3とよぶタンパク質の遺伝子欠損株では，ポリアミンを唯一の窒素源とした場合に生育できなくなることを示し，GlnA3がポリアミンの分解利用経路に関わることを明らかにした。GlnA3の反応産物の解析から，大腸菌と同様にプトレッシンを#-グルタミル化してから分解利用する経路をこの菌ももつことが示唆された。
スペルミジンによるマクロファージを介した自己免疫性疾患に対する抗炎症作用(紹介者) 福井太郎

自治医科大学附属さいたま医療センター
Spermidine alleviates experimental autoimmune encephalomyelitis through inducing inhibitory
macrophages.
Yang Q, Zheng C, Cao J, Cao G, Shou P, Lin L, Velletri T, Jiang M, Chen Q, Han Y, Li F, Wang Y, Cao
W, Shi Y.
Cell Death and Differentiation (2016) 23, 1850–1861
多発性硬化症（MS）は難治性脱髄疾患である。マクロファージ（Mφ）により抗原提示されたT細胞がミエリン鞘に対して自己免疫反応を引き起こし、その部位に相当する麻痺や炎症が発現する。Yang
らは、Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein皮下投与により誘発されるMSモデルマウスへのスペル
ミジン（Spd）投与（腹腔内注射）が、症状緩和および発症抑制をもたらすことを見いだした。Ｍφには抗原提示や炎症サイトカイン産生能を有するM1型と、組織修復や抗炎症性サイトカイン産生能を有するM2型と存在するが、SpdはＭφのM2型への分化を誘導し、T細胞の活性化を間接的に抑制することで、免疫を調節していることを示した。副作用の多い現行の対症療法に代わって、病因の根本治療の可能性を秘めたポリアミンの早期臨床応用が期待される。

71

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research

事務連絡
日本ポリアミン学会第9回年会のご案内
会期：2018年1月19日（金）13:00〜20日（土）15:00（予定）会

場：関西学院大学

住所：兵庫県西宮市上ヶ原一番町１番１５５号

西宮上ヶ原キャンパス（）

関学会館

HP（http://member.kwangaku.net/kwangakukaikan/）
交通案内（http://member.kwangaku.net/kwangakukaikan/access.html）
懇親会：2018年1月19日（金）17:30頃から

関学会館にて問い合わせ先：日本ポリアミン学会 第９回年会事務局〒669-1337 兵庫県三田市学園２­１
関西学院大学理工学部

藤原 伸介

Tel：079-565-8300（代表）
第9回年会専用メールアドレス：polyamine@kwansei.ac.jp
第9回年会案内：http://pa.umin.jp/nenkai.html
演題＆参加登録締切：2017年12月5日（火）事務局よりご案内
学会費の納入をお願いします
今年度の学会費の納入をお願いいたします。会計年度は４月から翌年３月までとなっております。研究室でまとめて納入される場合は、事務局（polyamine@jikei.ac.jp、TEL:03-3433-1111(内)2275、
FAX:03-3436-3897）まで納入者全員のお名前をお知らせください。これまでの未納分のある方は合わせてご納入ください。よろしくお願いいたします。
1.会費（年額）

正会員

一般 4,000円

賛助会員
2.振込先

三菱東京UFJ銀行
普通口座

学生 2,000

30,000円
虎ノ門支店（支店番号：041）

0084363

日本ポリアミン学会

72

事務局

松藤千弥

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research

事務連絡
評議員

五十嵐 一衛（アミンファーマ研、千葉大）
大島 泰郎（共和化工）
大澤 仲昭（藍野大学）
岡 孝己（湧永製薬）
柏木 敬子（千葉科学大）
河合 剛太（千葉工大）
川喜田 正夫（都医学研）
草野 友延（東北大学）
塩川 光一郎（帝京大）
白幡 晶（城西大）
鈴木 秀之（京都工繊大）
早田 邦康（自治医大）
松藤 千弥（慈恵医大）
村井 法之（慈恵医大）

事務局

事務局長 松藤千弥（慈恵医大）総務担当 村井法之（慈恵医大）

会計担当 大城戸
広報担当 小黒真喜子（慈恵医大）
明広（慈恵医大）企画・運営委員会

植村 武史（アミンファーマ研）
大城戸 真喜子（慈恵医大）
小黒 明広（慈恵医大）栗原 新（石川県立大）照井 祐介（千葉科学大）西村 和洋（千葉大）
根本 直樹（千葉工大）
東 恭平（千葉大）
松本 光晴（協同乳業）
松本 靖彦（帝京大学）
南澤 麿優覽（千葉工大）
村井 法之（慈恵医大）
森屋 利幸（共和化工）

日本ポリアミン学会賛助会員
コンビ株式会社73

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research

役員・事務局・委員会・賛助会員
評議員

五十嵐 一衛（アミンファーマ研、千葉大）
大島 泰郎（共和化工）
大澤 仲昭（藍野大学）
岡 孝己（湧永製薬）
柏木 敬子（千葉科学大）
河合 剛太（千葉工大）
川喜田 正夫（都医学研）
草野 友延（東北大学）
塩川 光一郎（帝京大）
白幡 晶（城西大）
鈴木 秀之（京都工繊大）
早田 邦康（自治医大）
松藤 千弥（慈恵医大）
村井 法之（慈恵医大）

事務局

事務局長 松藤 千弥（慈恵医大）
総務担当 村井 法之（慈恵医大）
会計担当 大城戸 真喜子（慈恵医大）
広報担当 小黒 明広（慈恵医大）

企画・運営委員会

植村 武史（アミンファーマ研）
大城戸 真喜子（慈恵医大）
小黒 明広（慈恵医大）栗原 新（石川県立大）照井 祐介（千葉科学大）西村 和洋（千葉大）
根本 直樹（千葉工大）
東 恭平（千葉大）
松本 光晴（協同乳業）
松本 靖彦（帝京大学）
南澤 麿優覽（千葉工大）
村井 法之（慈恵医大）
森屋 利幸（共和化工）

日本ポリアミン学会賛助会員

コンビ株式会社74

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research編集後記
肌寒い季節になってまいりました。通勤で電車を利用していますが、マスクをかけた人を多く見かけるようになりました。体調にはご留意していただきたいと思います。
さて、前号でも紹介されましたが、2017年1月の総会で、広報委員会から企画・運営委員会への組織変更が承認され、活動が始まりました。学会誌は、企画・運営委員会の中の編集委員により編集されています。私も、今年から編集委員を仰せつかりました。私が参加して、誌面の質が下がってしまう事のないよう、読みやすい紙面づくりを目指して頑張りたいと思います。編集委員会では、学会員読者の皆様の役に立つようなホットな内容を議論し、諸先生方へ執筆のお願いをしています。執筆された先生方には、重要な事柄を解りやすく執筆していただき、心から御礼申し上げます。
また、企画・運営員会では、今後のポリアミン学会の発展に向けて、どのようなことができるか話し合っています。その一環として、ホームページがリニューアルされました。青を基調とした爽やかな配色で、かつ、必要な情報がすぐに取り出せ、機能的にも素晴らしいホームページです。
今後も、様々な企画を打ち出していきたいと考えております。皆様からも、是非、お気軽にご意見をお寄せいただければと思います。
（ポリアミン学会誌編集委員会 委員 森屋利幸）＜ポリアミン学会誌編集委員会＞
委員長

小黒明広（慈恵医大）

委員

大城戸真喜子（慈恵医大）
植村武史（アミンファーマ研）
照井祐介（千葉科学大）松本靖彦（帝京大）
森屋利幸（共和化工）

日本ポリアミン学会 学会誌「ポリアミン」
第4巻2号(2017年11月)
発行:日本ポリアミン学会

http://pa.umin.jp/

polyamine@jikei.ac.jp

製作:日本ポリアミン学会 企画・運営委員会

75

日本ポリアミン学会

The Japanese Society of Polyamine Research

＜広告＞