あすか製薬株式会社
勉強会（2016/7/6）in 広島

ARTにおける黄体ホルモン補充～「黄体ホルモン」の基礎から臨床～医療法人 絹谷産婦人科
院長 絹谷 正之

本日の講演内容

1. 「黄体ホルモン」とは？
2. 「黄体ホルモン製剤」とは？
3. 「黄体機能不全」とは？

4. ART(新鮮胚移植および凍結融解胚移植周期)の変遷
5. ARTにおける黄体ホルモン補充療法
6. 当院の黄体ホルモン補充法スケジュール＋「臨床研究」

1. 「黄体ホルモン」とは？
黄体から分泌：黄体ホルモン（プロゲステロン、P4）

妊娠成立に不可欠
機能的黄体化卵ー卵丘細胞複合体の膨化
顆粒膜細胞の黄体化
卵胞破裂
P4→プロゲステロン受容体（progesterone receptor, PR）を介して作用を発現

2.「黄体ホルモン製剤」とは？
黄体ホルモン製剤
天然型：①筋注：プロゲステロン負荷試験
ARTにおける黄体賦活（luteal support）②経口投与：初回通過効果（first pass effect ）ほとんどが腸管から吸収され、門脈を介して肝臓で速やかに代謝され不活化される→微粒子化（micronized）し、経口投与しても肝通過量を抑制し、血中濃度を高めて不活化されにくい工夫もされている？（日本では未認可）
合成型：肝臓で代謝されない①単剤②エストロゲンとの合剤（低用量経口避妊薬：OC, 低用量エスト
ロゲン・プロゲスチン配合薬：LEP）
用途：無月経、機能性子宮出血、黄体機能不全、経口避妊薬、ホルモン補充療法、月経困難症治療薬

プロゲスチンの種類

プロゲスチン

C-21プロゲスチン

プレグナン

C-19ノルテストステロン

エストラン

17ａ-スピノロクラトン

ゴナン
ドロスピレノンヤーズ®

酢酸メドロキシプロゲステロン

プロベラ®
酢酸メゲストレル
酢酸シプロテロン

ドロスピレノンデュファストン®

ノルエチステロン

ノルゲストレル

ソフィアＡ®, ルナベルLD/ULD®
酢酸ノルエチステロン
2酢酸エチノジオール
リネストレノール
ノルエチノドレル

レボノルゲストレル

プラノバール®

アンジュ® ／ トリキュラー®,ミレーナ®

ノルゲスチメート
デゾゲストレル

マーベロン®

ジエノゲスト

ディナゲスト®

ゲストデン「産科と婦人科」第82巻7号, 734頁

各種黄体ホルモンの作用スペクトル

プロゲスチン

黄体ホルモン作用

抗ゴナ
ドトロ
ピン作
用

プロゲステロン（ルテウム、プロゲホルモン）

＋＋＋－

－

±

＋＋

ドロスピレノン（ヤーズが含有）

＋＋＋

－

－＋－

＋ジドロゲステロン（デュファストン）

＋－＋－

－

±

－

±

酢酸クロルマジノン（ルトラール、プロスタール）＋＋＋－－＋＋－

酢酸メドロキシプロゲステロン（MPA, プロべラ、ヒスロン）

＋＋＋－

±

－＋－

ノルエチステロン（ノアルテン）＋＋＋＋＋－－－

レボノルゲストレル（ノルレボ、ミレーナ）＋＋＋－＋－－

3-ケトデソゲストレル＋＋＋－＋ジエノゲスト（ディナゲスト）

＋＋±

±－

－＋－
－

＋：作用あり，±：弱い作用あり，－：作用なし

抗エストロゲン作用

エストロ
ゲン作用

アンドロ
ゲン
作用

抗アンドロゲン作
用

グルココ
ルチコイ
ド作用

抗ミネラ
ルコルチ
コイド作
用

－－－

「産科と婦人科」第82巻7号, 735頁

プロゲスチン製剤の種類

一般名

商品名剤形（㎎）

ルテウム

注

10，25

プロゲホルモン

注10，25

カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン

ルテウムデポー

注

125

プロゲデポー

注

65，125

ジドロゲステロン

デュファストン錠

5錠

2

プロゲステロン

ルトラール
酢酸クロルマジノン

プロスタールプロスタット

酢酸メドロキシプロゲステロン（ＭＰＡ）

プロベラ

錠

2.5，5

ヒスロン

錠

5

ノルエチステロン（ノルエシンドロン）

ノアルテン

錠

5プリモルトＮ錠5ノルレボ錠

0.75

ミレーナ

子宮内システム

ディナゲスト錠

レボノルゲストレル
ジエノゲスト1「産科と婦人科」第82巻7号, 735頁

プロゲスチン・エストロゲン合剤

プロゲスチン剤(㎎)

エストロゲン剤(㎎)

商品名剤形

カプロン酸ヒドロキシプロゲステ
ロン50

ジプロピオン酸エストラジ
オール1

Ｅ．Ｐ．ホルモンデ
ポー

注

カプロン酸ヒドロキシプロゲステ
ロン125

安息香酸エストラジオール
10

ルテスデポー

注

酢酸クロルマジノン2

メストラノール0.05

ルテジオン

錠

ノルエチステロン2

メストラノール0.1

ソフィアＣ錠ノルエチステロン1

メストラノール0.05

ソフィアＡ錠

ノルゲストレル0.5

エチニルエストラジオール
0.05

プラノバール錠

レボノルゲストレル0.04

エストラジオール1

ウエールナラ錠

酢酸ノルエチステロン2.7

エストラジオール0.62

メノエイドコンビパッ
チ貼付剤「産科と婦人科」第82巻7号, 736頁

3.「黄体機能不全」とは？
黄体機能不全定義：「黄体からのプロゲステロンとエストロゲンの分泌不全により、子宮内膜の分泌性変化が完全に起こらないもの」

日本産科婦人科学会用語集：「黄体機能不全とは子宮内膜の分泌期変化が正常に起こらないもので、基礎体温、黄体期の性ステロイドホルモンの測定および子宮内膜組織診により診断される」「ステロイドホルモンの分泌は保たれているが、子宮内膜の応答不全がある場合は本症と区別して考えるべきである」
英語名：
luteal insufficiency, luteal phase defect, luteal phase deficiency,
inadequate corpus luteum, luteal phase inadequancy

頻度：不妊症患者の10-30%
反復流産患者の25-60%
原因：（次スライド）

診断：

基礎体温
血中プロゲステロン濃度
子宮内膜日付診（黄体期7日目頃）
その他：基礎体温における高温期面積指数
インヒビンA
子宮内膜厚

黄体機能不全の原因として推定される病態①神経内分泌学的要因

・ＬＨパルスの頻度の異常・卵胞期ＦＳＨの分泌不全
・不十分なＬＨサージ
・卵胞期のＬＨ/ＦＳＨ比の異常・高プロラクチン血症
・黄体期のＬＨ分泌不全②卵巣要因

・原子卵胞の減少
・黄体退行の加速
・卵胞の発育障害・活性酸素の増加
・血流障害

③子宮要因

・不十分な子宮内膜のステロイドレセプター（特にプロゲステロン）の発現
・子宮内膜炎・血流障害
・サイトカイン,接着因子の異常④その他

・生理的要因（初経後，分娩後，閉経前）・慢性的低酸素・薬剤性（クロミフェン，ｈＭＧなど）
・慢性全身性疾患（腎不全，肝不全など）
・甲状腺疾患・肥満ややせ・運動，ストレス・生殖補助医療操作によるもの「産科と婦人科」第82巻7号, 747頁

挙児希望がある場合の黄体機能不全の治療

黄体機能不全高プロラクチン血症

高プロラクチン血症を伴わない場合

原因検索
ドパミン作動薬

排卵誘発

黄体賦活治療法

黄体ホルモン補充療法

ｈＣＧ療法
クロミフェン療法
カベルゴリン（カバサール）
ゴナドトロピン療法
テルグリド（テルロン）（隔日・低用量漸増）
ブロモクリプチン（パーロデル）「産科と婦人科」第82巻7号, 749頁

胚移植の方法
新鮮胚移植
採卵の周期に胚移植を行う方法。排卵誘発剤を使用しているためホルモンのバランスが崩れており、妊娠率がやや低い。卵巣の腫れ、黄体機能不全、卵巣過剰刺激症候群のリスクがある。

凍結融解胚移植（自然周期下、ホルモン補充周期下）
採卵で得られた受精卵（胚）を一旦凍結保存し、子宮環境を整えてから移植する方法。デメリットとしては、凍結、融解のコストがかかる・凍結、融解の過程で胚が変性する恐れがある・妊娠できる時期が遅れるなど。

新鮮胚移植および凍結融解胚移植周期数の年次推移（全国）
200,000
新鮮胚移植
凍結融解胚移植
採卵

背景：・日産婦学会からの移植胚数に関する会告（2008年）
・胚盤胞培養技術の進歩
169,169
・胚凍結技術の進歩
153,788

150,000

136,094
127,081

周期数

202,396

119,089

112,459

100,000

83,284 85,859

95,764

92,102
83,77082,10873,92771,422
67,67260,11563,083 67,714
60,36055,70159,14844,778 53,873
45,47842,822
42,171
38,575 41,619
35,06934,95332,676
31,33430,28724,45915,887
11,653 13,034
73,14350,00002000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 [年]
1. 平成25年度倫理委員会 登録・調査小委員会報告（2012年分の体外受精・胚移植等の臨床実施成績および2014年7月における登録施設名）.
日産婦誌66巻9号: 2445-2481, 2014
2. http://plaza.umin.ac.jp/~jsog-art/2012data.pdf

新鮮胚移植および凍結融解胚移植周期数の年次推移（絹谷産婦人科）
800

周期数新鮮胚移植凍結融解胚移植
採卵700600
周期数790678
583

527471456

500

400300266

260200100614603

96

132

28166

20050

164

211 19666

10120873289
237306265
196108231

416
366 374
334 319
234
223
207

245

221

250

263237157

1160
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 [年]～2014.12 プロゲステロン自家製剤～2015.1
LutinusＡＲＴにおける黄体補充として使用可能な黄体ホルモン製剤の種類と特徴
黄体ホルモン

体内で作用するときの構造

妊娠中の取り扱い(添付文書)

1

Progesterone 筋注剤

progesterone

禁忌（切迫流産早産に適応あり）

2

micronized progesterone 膣剤

progesterone

一部の薬剤は使用が認められている

3

micronized progesterone 経口剤

progesterone

国内にはないので添付文書はない

4

自家製 progesterone

progesterone

実験用試薬なので添付文書はない

5hydroxyprogesterone caproate 筋注剤（ルテウムデポー、プロゲデポー）hydroxyprogesterone
caproate

禁忌（切迫流産早産に適応あり）

6

ｃhlormadinone acetate 経口剤（ルトラール、プロスタール、プロスタット）

chlormadinone

妊娠中の取扱いの記載なし

7dydrogesterone 経口剤（デュファストdydrogesteroneン）

切迫流産に適応あり

8

エステル型 medroxyprogesterone
経口剤（プロベラ、ヒスロン）

medroxyprogesterone

切迫流産に適応あり

norgestrel(ピルの一部)など

禁忌

膣剤

卵胞ホルモン＋黄体ホルモンの合剤
9

避妊用ピル経口剤「産科と婦人科」第82巻7号, 754頁

世界における黄体補充法（2012年 in ART）

5%
17%94％で膣剤使用

77%
膣剤のみ

膣剤＋経口or筋注

筋注のみ経口のみ

hCGのみ

その他

子宮初回通過効果
First uterine pass effect
プロゲステロン製剤の経口、筋肉内投与
プロゲステロンの子宮内膜組織内濃度 ＜ 血中濃度
プロゲステロン経腟投与
プロゲステロンの子宮内膜組織内濃度 ＞ 血中濃度

子宮初回通過効果
First uterine pass effect＊対向流交換
条件：静脈と動脈が隣接・並走静脈の物質濃度が動脈濃度より高い
血流が逆方向Cicinelli et al. Hum reprod
Update 1999;5(4)365-372

膣粘膜から子宮静脈に取り込まれたプロゲステロンは対向流交換により子宮動脈に移行し、全身循環を経由せずに子宮内膜に到達＊リンパ管からの移行
単純拡散（経子宮頸管、経子宮筋層等）

投与経路別の末梢血中濃度と子宮内膜組織内濃度

子
宮内膜組織
内
濃度

血中P4濃度
閉経女性32名にプロゲステロンとして経腟ゲル50ｍｇ or 筋肉注射50ｍｇを投与
Gynecol Endocrinol. 2004 May;18(5):240-3.Ficicioglu

膣剤の特徴①
内膜に効果的にプロゲステロンを届けることが可能

20

膣剤の特徴②• 患者自身で投与できることから、通院回数も減り、注射部位疼痛もない⇒患者の負担軽減
日本では・・・

販売許可がおりておらず、プロゲステロン注射剤（筋肉内投与）を適応外で使用、あるいは院内生成した膣座薬、個人輸入に頼る状況であった。

プロゲステロン自家製剤（200 mg/個）（絹谷産婦人科）
組成

1.ポリエチレングリコール 6,00098 g

2.マクロゴール 400

145 ml3.プロゲステロン

60.75 g
丸石製薬HPより調整法
1. ポリエチレングリコール 98 gをビーカーに入れ、湯せんにかけて完全に溶解する。
2. プロゲステロン 60.75 gとマクロゴール 145 mlをビーカーに入れて撹拌する。
3. 1のポリエチレングリコールに2のプロゲステロン/マクロゴールを加え、60-65℃まで加熱して混和する。
4. 3のビーカーにスターラーを入れ、ホットスターラーで55-65℃に温度を維持しながら、3 mlシリンジで座薬コンテナー1個あたり1 mlを分注する。

5. 室温で放置し、座薬が固まれば、シーラーで座薬コンテナーをシールし、4℃で保管する。

日本でも2014年12月：ルティナス®腟錠
2016年 2月：ウトロゲスタン®腟錠
4月：ルテウム®腟錠
7月？：クリノンゲル®（膣剤）

 いずれの薬剤も海外では使用経験が長く、安全性・有効性（妊娠率）は証明されている
 海外では新鮮胚移植が多く、凍結融解胚移植のデータが少ない 日本でルティナス発売後、凍結融解胚移植の報告が増えてきた

新鮮胚移植における黄体ホルモン補充法（絹谷産婦人科）<新鮮胚移植スケジュール>ピル（プラノバール）

消退出血

GnRHアゴニスト/アンタゴニスト
EHMG/FSH開始

P

プロゲステロン補充
D2/D3 D5

採卵日当日夜～、プロゲステロン膣錠開始①自家製剤： 400 mg/日
②ルティナス： 300 mg/日

～7, 8w

4w2d
妊娠判定

00
新鮮胚移植（D2/D3またはD5）・血中P4濃度測定

凍結融解胚移植における黄体ホルモン補充法（絹谷産婦人科）<凍結融解胚移植(HRT周期）スケジュール>ピル（プラノバール）

消退出血

エストロゲン補充
GnRHアゴニスト

E
エストラーナ貼付開始

P

プロゲステロン補充
D2/D3 D5～10w

4w2d
妊娠判定

プロゲステロン膣錠開始・子宮内膜厚測定①自家製剤： 400 mg/日
②ルティナス： 300 mg/日

融解胚移植（D2/D3またはD5）・血中P4濃度測定①自家製剤群：血中P4濃度測定せず。400 mg/日投与継続。

②ルティナス群：血中P4濃度測定
00
P4濃度<10.0 ng/ml
P4濃度 ≥10.0 ng/ml
ルティナス100 mg/日追加補充

ルティナス追加補充なし

臨床研究「ウトロゲスタン膣錠R（600mg/day）,ルティナス膣錠R（300mg/day）,ルテウム膣錠R（800mg/day）の血中プロゲステロン値と臨床的妊娠率に関する探索的試験」 ウトロゲスタン膣錠（600mg/day），ルティナス膣
（300mg/day），ルテウム膣錠（800mg/day）では、プロゲステロンの１日投与量・投与回数・使用方法が異なる→血中P4濃度、使用感に差がある？
 凍結融解胚移植の黄体補充法として3剤いずれかを妊娠判定日まで使用し，血中P4値（移植日と妊娠判定日）と妊娠率に関連があるかどうかを調べることを目的とした。
 血中P4値に関わらず薬剤の増減はしない。
 検討の結果、P4値と妊娠率に関連がない場合は、今後採血を省略することができ、患者の負担軽減につながる。
 3剤で妊娠率に差が無ければ、使用感（患者満足度）が重要となる。もし差が有れば、その原因（組織内濃度？など）を検討する必要がある。

今回の当院臨床試験プロトコール

月経

エストロゲン補充
D0
GnRHアゴニストで卵胞発育をおさえる
プロゲステロン補充
D2/D3 D5PE

エストロゲンテープ開始

～10w

4w2d
妊娠判定プロゲステロン膣剤 開始①ウトロゲスタン膣錠（600mg/day）②ルティナス膣錠（300mg/day）③ルテウム膣錠（800mg/day）＜測定項目＞
子宮内膜厚
融解胚移植（D2/D3またはD5）

3剤の血中P4値（移植日，妊娠判定日）と臨床的妊娠率の違いを検討

3剤の「患者使用感」（アンケート調査）の違いを検討＜測定項目＞
血中E2、P4
子宮内膜厚＜測定項目＞
血中E2、P4
血中ｈCG