2019 年 6 月 25 日

総角田＝ NAFLD/NASH 診療戦略 2020 ～ガイドラインからパイプラインまで～

1

説

NAFLD/NASH 診療戦略 2020

～ガイドラインからパイプラインまで～
角田圭雄＊

非アルコール性脂肪性肝疾患 (Nonalcoholic fatty liver disease: NAFLD) は成人の 4 人に 1 人が罹患し、肝癌・肝硬変の主因となりつつある。特に肝線維化の進展が予後や発癌に寄与することから、FIB-4 index,
4 型コラーゲン 7S, エラストグラフィなどの線維化評価法によって高度線維化例を拾い上げることが重要である。治療としては生活習慣の改善が最重要であるが、ビタミン E, 抗糖尿病薬、減量手術などの有用性が報告されている。現在種々の薬剤の開発が進んでおり、本稿ではその現状を概説する。最近、グロバー
ルⅢ相治験で farnesoid X 受容体活性化剤であるオベチコール酸がプラセボに比して肝線維化を有意に改善させた。これら薬剤の登場によって NAFLD 患者死亡率の低下に繋がることを期待したい。
The strategy of diagnosis and treatment for NASH/NAFLD in 2020: from guidelines to drug pipelines
Yoshio Sumida
Associate Professor, Division of Hepatology and Pancreatology, Department of Internal Medicine, Aichi
Medical University
President of Japan Strategic Medical Administration Research Center (J-SMARC)
Abstract: One fourth of adult population is now suffering from nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD)
which is becoming the leading cause of hepatocellular carcinoma or liver cirrhosis. Since advanced
fibrosis is the most significant predictor of prognosis or carcinogenesis, it is important to pick uppatients with advanced fibrosis by using fibrosis markers such as FIB-4 index, type IV collagen 7S,
and elastography. Life-style modification is the most important therapy. Vitamin E, anti-diabetic drugs,
and bariatric surgery were reported to be useful for NAFLD. We review a variety of drug pipelines
in the treatment of NAFLD under development. In the global phase 3 trial, obeticholic acid , a ligandof farnesoid X receptor, significantly improved hepatic fibrosis compared to placebo. These agents are
expected to reduce the mortality rate of NAFLD patients.

＊愛知医科大学内科学講座 肝胆膵内科学 准教授
一般社団法人日本医療戦略研究センター（J-SMARC）
代表理事（すみだよしお）キーワード：肝線維化、糖尿病、PNPLA3, FIB-4 index,
パイプライン2

角田＝ NAFLD/NASH 診療戦略 2020 ～ガイドラインからパイプラインまで～

はじめに

明日の臨床

Vol.31

No.1

AASLD からプラクティスガイダンスが発表され

非 ア ル コ ー ル 性 脂 肪 性 肝 疾 患（Nonalcoholic

た。現在、国内ではガイドラインの改訂作業が開度始されており、2020 年に発表される予定である。

に 非 ア ル コ ー ル 性 脂 肪 肝 炎（Nonalcoholic

本稿では NAFLD/NASH に関するガイドライン

steatohepatitis: NASH）が存在し、NASH の一部のからパイプライン（現在開発中の新薬）までを概説

症例が肝硬変、肝細胞癌（HCC）へ至る。一方、する。

fatty liver disease: NAFLD） の 10-20% 程

NAFLD の死因は心血管イベント、他臓器癌、肝疾患の順であり、NAFLD 診療では非肝疾患関連

１．NAFLD/NASH の予後死にも注意を払う。米国のメタ解析では、NAFLD

ウイルス肝炎の制御に伴い、非 B 非 C 型 HCCの予後に寄与する要因として、肝線維化が最重（NBNC-HCC）の増加が著しく、2015 年には HCC

要であることが示された 1）。侵襲のある肝生検のの 内 NBNB-HCC の 占 め る 割 合 は 32.5% に 達 し代替となる血清マーカー、スコアリングシステている（図 1）3）。その要因として飲酒に加えて、

ム（NAFLD fibrosis score [NFS], fibrosis-4 [FIB-

NASH や糖尿病など生活習慣が関わっており、

4] index）、エラストグラフィなどの画像診断の東京大学の小池教授らは Metabolism-Associated

開発が進歩し、本稿では高度線維化例の拾い上げ

Liver Cancer（MALC）と命名し , いわゆる“メタを目的とした NAFLD の診断アルゴリズムを提案

ボ肝がん”と呼ばれる。糖尿病患者約 45,000 人のしたい。2027 年には EU5 か国と日米で NASH 治

死因を検討した報告では HCC が 6.0%, 肝硬変が療薬の市場は約 5 兆円に達するとの試算もあり、

3.3% と肝疾患関連死は糖尿病患者の 9.3% を占め

現在多くの NASH 治療薬パイプラインの開発競る 4）。

争が熾烈を極めているが 2）、中でも肝線維化を標

最近の 5 つの試験のプール解析では NAFLD の的にした薬剤の開発が活況である。2012 年に米全死亡に影響する因子としてステージ 1 以上の肝国肝臓病学会（AASLD）が、2014 年に日本消化器線維化が、肝疾患関連死亡にはステージ 2 以上の病学会からガイドラインが発表され、2018 年には肝線維化が重要で、肝線維化の進展とともに指数

図1

図1

国内における肝細胞癌の背景肝疾患の変遷3)

2019 年 6 月 25 日

角田＝ NAFLD/NASH 診療戦略 2020 ～ガイドラインからパイプラインまで～

3

関数的に肝疾患関連死が増加した 1）。 同様に、国唆され、我々は日本人において PNPLA3 GG ホモ

内からは大垣市民病院の Tada らが NAFLD 患者

接合体が HCC のリスクとなることを報告した 7）。

において肝疾患死亡リスクは低く（約 4000 例の内

国内では PNPLA3 については確認されているが、わずか 9 例）
、非肝疾患死（他臓器癌や脳心血管イ

TM6SF2 は有意差が検出されてない 9）。二卵性双ベント）が多いと報告した 5）。しかし、肝線維化子に比較して一卵性双子では肝線維化が良好に相が進行すると動脈硬化性疾患や他臓器癌が増え関し、NASH 肝硬変例で 1 親等以内に高度線維化る機序は明確でなく、今後の研究課題である。実例を 18% に認めたとの報告から、肝線維化の拾い際、われわれの肝生検で診断した NAFLD コホー

上げに家族歴の聴取は簡便、かつ重要である。

トでも、死因としては膵臓癌などの他臓器癌が多３．NASH 線維化の血清学的評価方法（図 3）

かった 6）。
世界中で成人の 4 人に 1 人（25%）が罹患する

近 年、 国 内 か ら は 4 型 コ ラ ー ゲ ン 7S、Mac-2と さ れ る NAFLD の 約 25% が NASH に 罹 患 し、

結 合 蛋 白（M2BP）、M2BP 糖 鎖 異 性 体（M2BPGi）

そのうち 25% 程度が肝硬変に進行する。さらにの有用性が報告され、M2bpGi は発癌予測に有用

NASH 肝硬変は 10 年で 25% 前後に発癌を認める。

との報告もある。また近年、Pro-C3 の有用性が以上より NAFLD100 人のうち肝硬変に至るのは示され、グローバル開発治験でも用いられてい6-7 人で、最終的に HCC に至るのは 1-2 人程度とる。肝線維化マーカーは健診施設での測定ができ推定できる（25% の法則，図 2）。国内には現在約ない、高コストなどの課題がある。そこで、FIB-

2,200 万人の NAFLD が存在すると推定されるが、4 index8）, NFS など日常の検査値から導く計算式

その中から高リスク例をいかに mining するかとが推奨される。単一では血小板数が有用だが、19いう視点が必要である。

万未満となるとステージ 3 以上の可能性があり、
15 万未満ではステージ 4（肝硬変）の可能性が高２．肝線維化と遺伝子多型

くなるため、正常値の設定には十分に注意した

肝線維化に寄与する遺伝子多型としてはい。FIB-4 index が発癌リスクに関連するとの報

PNPLA3、TM6SF2 などの遺伝子多型の関与が示告などから、2018 年 2 月から肝臓学会ホームペー

図2
一般成人
25%

NAFLD
(100人）

25%(6.7-59%)

NAFLD
25%

NAFL

No NAFLD
75%

NASH (25人)

NASH (25人)
肝硬変(6~7人)
25%/10年

肝癌(1~2人)
図2

NAFLD は成人の4 人に1 人と高頻度だが肝癌に至る例は100 人に1 ～2 人程度 (25% の法則)
肝疾患関連死は多くなく、むしろ他臓器癌と心血管イベントに注意を払う

4

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明日の臨床

Vol.31

No.1

ジに FIB-4 index の自動計算システムが掲載され除して補正すると、偽陽性率が低下することを見ているので是非ご利用頂きたい（https://www.

出した（LSM/PLT ratio index: LPR index）。近eapharma.co.jp/medicalexpert/product/livact/

年の国際共同研究では LSM 8.8kPa 以上が推奨さ

fib-4/calculator.html）。同様に NFS に関しても計れ、すでにフィブロスキャンは予後予測にも有用

算式 が活用できる（http://nafldscore.com/）。

性が確立されている。さらに、MR エラストグラ

そ こ で、 国 内 の 健 診 で 診 断 さ れ た NAFLD

フィはフィブロスキャンよりも正確な診断がで5410 例の FIB-4 index の分布を検討すると、87%き、高度肥満者であっても測定可能であり、観察

9）が低値、12% が中間値 , 1% が高値を示しており 、者による variability も低く再現性が高い 11）。国内

FIB-4 index 低値を低リスクとすれば、肝臓専門で導入されている施設が限定される点が課題であ医の診療対象となる NAFLD 例は 8 人に 1 人程度る。

（13%）で，国内 2200 万人の NAFLD の内で 250 万人程度と考えられ、FIB-4 index によって現実的に

５．NAFLD 診断アルゴリズム（図 4）

診療可能な患者数に絞りこむことができる。ただ国 内 の 医 療 費 の 増 大 を 考 慮 す る と、 莫 大 な

し、FIB-4 index に関しては年齢を含むため、高齢

NAFLD 患者全例を精査することは非合理的であ者での偽陽性が課題となっている。Japan Studyる。そこで、医療経済的合理性を念頭においたGroup of NAFLD（JSG-NAFLD）で年齢別にカッ

NAFLD 肝線維化診断アルゴリズムを構築したい

トオフ値の再設定を試みると、70 歳以上では FIB-と考えた。まずは簡便で低コストの FIB-4 index

4 index 2.0 未満であれば高度線維化を否定できるを計算し、低値例（1.3未満、ただし高齢者では2.0

ことを明らかにした 。同様に欧米でも 65 歳以上未満）は経過観察し、中間値～高値例は肝臓専門

では FIB-4 index 2.0 未満であれば高度線維化は医へ紹介し、肝線維化マーカー、エラストグラ

否定的とされている。

フィなど画像診断を行い、症例に応じて肝生検を10）考慮する。高度線維化が疑われれば食道静脈瘤や４．NASH 線維化の画像診断方法（図 3）

HCC のサーベイランスを行う。

フィブロスキャンの肝硬度（LSM）は国内の 3試験の結果から、10.0kPa 以上で stage3/4 の高度

６．NASH の治療

線維化を疑うが、実際には LSM は偽陽性率が高

肝脂肪化の改善は体重の 3-5% 程度の減少でもいため、われわれは LSM を血小板数（PLT）で達成可能だが、肝線維化を改善させるには 10 ％図3Scoring systems

Imaging studies

FIB-4 index

Fibroscan

NAFLD fibrosis
score (NFS)

MR elastography

図3 NAFLD における肝線維化の評価法
Chalasani N et al. Hepatology 2018米国肝臓病学会(AASLD) ガイダンスが推奨する４つのモダリティ23）

3

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5

以上の体重減少が必要となる。実際には減量達成

例ではピオグリタゾン（PIO）、糖尿病非合併例で困難な例が存在し、薬物療法や減量手術を要す

はビタミン E（PIVENS 試験）がある。PIO に関る。現在薬物療法の適応に関しては議論がある

しては長期経過で組織所見の改善が得られるとのが、AASLD の最新のガイダンスでは現在のとこ報告もあるが、肝疾患死亡率の改善や発癌抑制のろ肝生検で診断された肝線維化を伴う NASH とエビデンスはなく、副作用に対する懸念もある。

されている（表 1）。薬物療法では、エビデンスに

脂質異常症合併例に期待されるω 3 脂肪酸製剤

基づき推奨されているものとしては、糖尿病合併（WELCOME 試験）やエゼチミブ（MOZART 試

図4

NAFLD
FIB4低値(<1.3)

FIB4中間値(1.3~2.67)

87%

FIB4高値(>2.67)
1%

12%
肝臓専門医

経過観察

肝生検
肝癌や静脈瘤のサーベイランス

4型コラーゲン7S
エラストグラフィ(VCTE, MRE)

図4 NAFLD の診断アルゴリズム*70 歳以上では2.0 未満で経過観察可能

表1 米国肝臓病学会 (AASLD) ガイダンスにおける薬物療法
NAFLD患者のマネジメント
19. 一般的に、肝の改善を目的とした薬物療法は肝線維化を合併するNASHに限定するべきである.
インスリン抵抗性改善薬
23. メトホルミンはNASHでは推奨されない
24. ピオグリタゾンは2型糖尿病の有無に関わらず、肝生検で診断した成人NASHの肝組織を改善するので、これらの患者に投投与してもよい。治療前にリスクとベネフィットを個々の患者と議論する。
25. ピオグリタゾンのさらなる安全性と有効性が示されるまでは、肝生検でNASHと診断していないNAFLD患者にピオグリタ
タゾンを投与するべきでない。
26.

NASH/NAFLDの患者に肝特異的な治療としてGLP-1受容体作動薬を考慮するのは早計である。

ビタミンE
27.ビタミンE（800IU/日）は2型糖尿病の合併のない肝生検で診断した成人NASHの肝組織を改善するので、これらの患者に考考慮する。治療前にリスクとベネフィットを個々の患者と議論する。
28.さらなる有効性が示されるまでは、糖尿病を合併するNASH患者、肝生検を施行してないNAFLD患者、NASH肝硬変あるいいは原因不明肝硬変例にビタミンEを投与することは推奨されない。
ウルソデオキシコール酸、ω3脂肪酸
32.ウルソデオキシコール酸はNAFLD/NASHでは推奨されない
33. ω3脂肪酸はNAFLD/NASHに対する特異的治療としては投与すべきではないが、高中性脂肪血症合併例では投与を考慮しててもよい。

Chalasani N et al. Hepatogy2018

6角田＝ NAFLD/NASH 診療戦略 2020 ～ガイドラインからパイプラインまで～

明日の臨床

Vol.31No.1験）に関しては現在のところ NASH に推奨できるて有意に肝線維化を改善させた。国内第Ⅱ相治験

エビデンスはない。NASH の病態にはインスリンでは OCA 40mg/d 日群でプラセボ群に比して有抵抗性、脂肪毒性、酸化ストレス、免疫・サイト

意に組織学的改善を認めたが、肝線維化に関し

カインシステム、ミトコンドリア障害、アポトーては有意な改善なく、本邦および韓国での本薬

シスなど多くのパスウェイが関与しており、種々剤の開発は断念された。副作用としては掻痒感、のメカニズムの薬剤の開発が進行しており 、そLDL コレステロール値上昇があり、非胆汁酸型

れらについて概説したい。

の FXR アゴニスト（GS-9674, LMB763, tropifexor

2）（LJN452））の第Ⅱ相試験が進行中である。
6.1

第Ⅲ相試験中の薬剤（表 2）

6.1.1 オベチコール酸（obeticholic acid: OCA）

6.1.2

OCA はケノデオキシコール酸の誘導体で、核ペルオキシゾーム増殖因子活性化受容体

内受容体 fanesoid X receptor（FXR）のアゴニス（PPAR）α / δ活性化剤の elafibranor は 120mg/

トである。FXR の活性化は胆汁酸代謝のみなら

日の 1 年投与でプラセボに比して有意に NASH

ず、糖脂質代謝、インスリン感受性の調節に関の 組 織 お よ び 脂 質・ 糖 代 謝 マ ー カ ー を 改 善 し与している。米国における第Ⅱ相試験においてた（GOLDEN-505 試験）。現在、EU 諸国を中心に

OCA 25mg/ 日の NASH 改善、肝線維化改善作用

1800 例 の エ ン ト リ ー を 目 標 と し た 第 Ⅲ 相 治 験が報告された（FLNT 試験）。インスリン感受性を（RESOLVE-IT）が 進 行 中 で あ る。PPAR に 関 し高めて糖代謝への良い影響も報告され、現在グて は PPAR α / γ（saroglitazar）、Pan PPAR α

ローバル第Ⅲ相治験（REGENERATE 試験）が進/ δ / γアゴニスト（IVA337）などの開発が進ん行中である。中間解析で OCA がプラセボに比しで い る。104 例 を 目 標 に saroglitazar 1mg, 2mg,

表2Elafibranor

第Ⅲ相試験中のNASH治療薬パイプライン

試験名
試験名

薬剤名
薬剤名

REGENERATEOCA
REGENERATE
OCA

作用機序
作用機序
投与法投与法量FXR

FXR活性化
経口
活性化剤
剤

量

対象

対象

期間

NASH Stage2/3
経口25mg 25mgNASH Stage2/3
18か月
10mg 10mg(n= 2,370)(n= 2,370)
プラセボ
プラセボ
7年

RESOLVE-IT

RESOLVE-IT

Elafibranor(GFT-505)

PPAR α/δ
活性化剤

Elafibranor(GFT-505)

PPAR α/δ
活性化剤

120mg
プラセボ

経口

NASH Stage 1-2(n= 2,000)

72週

120mg
NASH Stage 1-2
NAS > 4(n= 2,000) ４年
プラセボ(各コンポーネント

STELLARprogram
AURORA

AURORA

Selonsertib(GS-4997)

ASK1 阻害薬

Selonsertib(GS-4997)
Cenicriviroc

ASK1
阻害薬

CCR2/5
拮抗剤

Cenicriviroc

経口

経口

CCR2/5
拮抗剤

18 mg
6 mg
プラセボ

(各コンポーネ
ント1点以上）NASH stage 3/4
48週(n= 800)

経口

18 mg
NASH stage
3/4
240週
6 mg
(n= 800)
150 mg プラセボ
NASH stage 2/3
12か月
プラセボ

経口

(n= 2,000)

150 mg
プラセボ

60か月
NASH stage
2/3(n= 2,000)

NCT
NCT

18か月
・NASHの悪化なしか NCT02548351
NCT02548351
・NASHの悪化なしかつ1ステージ以上の肝維化改善 つ1ステージ以上の肝・肝線維化の悪化なしかつNASHの改善
線維化改善
・肝線維化の悪化なし
全死亡および肝疾患関連イベント
かつNASHの改善
7年

経口点以上）NAS > 4

STELLARprogram

期間
一次評価項目
一次評価項目

全死亡および肝疾患関肝線維悪化なしかつNASHの改善
連イベント

NCT02704403

NCT02704403
肝線維悪化なしかつ全死亡、肝硬変への進行および肝疾患関連
NASHの改善

72週

ベント

４年

全死亡、肝硬変への進行および肝疾患関連イ
NASHの悪化なしかつ1ステージ以上の肝線化改善
ベント

NCT03053050
NCT03053063

48週
NASHの悪化なしかつ NCT03053050
イベントフリー生存率
NCT03053063
1ステージ以上の肝線
維化改善
NCT03028740
12か月：NASHの悪化なしかつ1ステージ以の線維化改善240週

イベントフリー生存率

全死亡、肝硬変への進行および肝疾患関連
12か月
12か月：NASHの悪化 NCT03028740
ベントなしかつ1ステージ以上の線維化改善60か月

全死亡、肝硬変への進行および肝疾患関連イベント2019 年 6 月 25 日

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7

進行中である（STELLAR3/4 試験）。

4mg, プラセボの 16 週間の 4 群比較の第Ⅱ相試
験が現在進行中である（EVIDENCES Ⅱ：NCT
03061721）。IVA337 は 欧 州 12 か 国 で 225 例 を 目

6.1.4

標に IVA337 800mg/ 日あるいは 1200mg/ 日 とプ

NASH で は CCL2（MCP1） お よ び CCL5

Cencriviroc（CVC）

ラセボの 3 群間で 24 週投与の有効性が第Ⅱ b 相治

（RANTES）を含む炎症性ケモカインが過剰に発現しており、C-C ケモカイン受容体 2 型および 5 型

験が進行中である（NCT 03008070）。

（CCR2/CCR5）の拮抗剤である CVC の有用性が
6.1.3

Selonsertib（SEL）

期待されている。CVCは第IIb相試験（CENTAUR

Apoptosis signaling kinase 1（ASK1） は酸化

study） に お い て、 第 一 次 評 価 項 目 で あ っ た

ストレスにより活性化され、p38/JNK 経路のイ

NAFLD activity score（NAS）の 2 ポイント以上

ニシエーターとなる。P38, JNK は肝細胞のアポの改善かつ肝線維化の悪化に関してはプラセボとトーシス、クッパ―細胞や肝細胞の活性化を媒介

有意差はなかったが、20 ％に肝線維化の改善を認する。ASK1 阻害薬である SEL はステージ 2/3 のめ、プラセボの 10% に比して有意であった。こNASH を対象とした第Ⅱ相試験において、肝線のように CVC は抗肝線維化作用が期待され、肝維化改善作用が示され 、さらに SEL は患者報

線維化ステージ 2/3 の NASH を対象とした第Ⅲ相

告アウトカム（patient reported outcome: PRO）

治験（AURORA 試験）が進行中である。

12）も有意に改善した。現在肝線維化ステージ 3/4 のNASH 例を対象としたグローバル第Ⅲ相治験 が

表3

第Ⅱ相試験中のNASH治療薬パイプライン

種類

作用機序

薬剤名

企業

SCD阻害薬Aramchol

Galmed代謝改善非胆汁酸型
SCD阻害薬

GS-9674

ギリアードサイエンシズ

Aramchol

Galmed

種類
代謝改善

作用機序

薬剤名

FXRアゴニスト

非胆汁酸型
FXRアゴニスト

Tropifexor (LJN452)

ノバルティス

GS-9674

ギリアドサイエンシズ

LMB8763

ノバルティス

ノバルティス

ACC阻害薬GS-0976

ギリアードサイエンシズ

選択的PPARαモデュレーター

Pemafibrate

興和創薬

LMB8763

ノバルティス

SaroglitazarGS-0976
Zydus
Discovery DMCC

ギリアドサイエンシズ

IVA337

Inventiva

Pemafibrate

興和創薬

FGF-21アゴニスト

Pegbelfermin

ブリストルマイヤーズスクイーブ

FGF-19アゴニスト

NGM282NGM

IVA337

Inventiva

甲状腺受容βアゴニスト

MGL-3196

Madrigal

ブリストルマイヤーズスクイーブ

SGLT2 阻害薬

Empagliflozin

ベーリンガーインゲルハイム

LIK-066

NGM282
ノバルティス

NGM

ACC阻害薬PPARα/γ活性化薬
選択的PPARαモデュレーターPPARα/δ/γ活性化薬

PPARα/γ活性化薬
PPARα/δ/γ活性化薬
FGF-21アゴニスト

FGF-19アゴニスト
SGLT1/2 阻害薬
抗炎症

抗線維化

Pegbelfermin

Zydus Discovery DMCC

Emiricasan

コナタス

MGL-3196

Madrigal

JKB-121

TAIWAN J

Empagliflozin

ベーリンガーインゲルハイム

マクロライド系抗生物質

SGLT1/2 阻害薬

Solithromycin

CempraLIK-066

ノバルティス

SSAO/VAP-1阻害薬

BI1467335

ベーリンガーインゲルハイム

コナタス

ウシ初乳抽出物IMM-124e

Immuron

パン・カスパーゼ阻害

Toll-like receptor 4 (TLR4) 受容体拮抗剤
ND-L02-s0201
HSP47含有SiRNA含有ビタミンＡ修飾リポゾーム

Emiricasan

JKB-121ブリストルマイヤーズスクイーブ

TAIWAN J

Galectin-3阻害薬

GR-MD-02

Galectin

Therapeutics
Solithromycin

Cempraミネラルコルチコイド受容体拮抗剤

Aparerenone (MT-3995)

田辺三菱製薬BI1467335

ベーリンガーインゲルハイム

抗線維化
その他

Saroglitazar

SGLT2 阻害薬

マクロライド系抗生物質

その他

Tropifexor (LJN452)

甲状腺受容βアゴニスト

パン・カスパーゼ阻害

Toll-like receptor 4 (TLR4) 受容体拮抗剤

抗炎症

企業

SSAO/VAP-1阻害薬
ウシ初乳抽出物IMM-124e

Immuron

HSP47含有SiRNA含有ビタミンＡ修飾リポゾーム

ND-L02-s0201

ブリストルマイヤーズスクイーブ

Galectin-3阻害薬

GR-MD-02

Galectin Therapeutics

ミネラルコルチコイド受容体拮抗剤

Aparerenone (MT-3995)

田辺三菱製薬8

角田＝ NAFLD/NASH 診療戦略 2020 ～ガイドラインからパイプラインまで～

6.2

第Ⅱ相試験中の薬剤（表 3）

6.2.1

明日の臨床

Vol.31

No.1

セボと差がなく、肝線維化マーカーの TIMP-1 がFibroblast growth factor（FGF）-21

20mg/ 日の高容量群でプラセボに比して有意にFGF-21 は 181 のアミノ酸からなるペプチド蛋低下した。血中の中性脂肪上昇が副作用として課

白で、体重減少、脂質レベルの改善、インスリ

題になる 13）。

ン抵抗性の改善作用が知られていた。最近、第Ⅱa 相試験結果が発表され、16 週間のペグ化された

6.2.4

FGF-21（Pegbelfermin） 投与は、肝機能に加えFGF-21 と同様のペプチドホルモンで、組織学

FGF19 （NGM-282）て、脂質異常症や MRI での肝脂肪化や肝線維化的に診断された NASH stage1-3 の 82 例に対してを 改 善 し た（NCT02413372）。Pegbelfermin は 副

第Ⅱ相試験が終了し、プラセボ群に比して肝脂肪作用も軽度の消化器症状のみであり、肝線維化高化を有意に減少させた（NCT02443116）14）。

度（ステージ 3/4）の NASH を対象にグローバル第Ⅱ b 相治験が進行中である。

6.2.5

ぺマフィブラート

6.2.2

で 認 可 さ れ た 選 択 的 PPAR α モ ジ ュ レ ー タ ー2018 年 高 中 性 脂 肪 血 症 の 治 療 薬 と し て 国 内
Aramchol

Aramchol は脂肪酸 - 胆汁酸複合体で、stearoyl（SPPARM α）であるペマフィブラートは国内治CoA desaturate（SCD） を 阻 害 し、de novo

験のサブ解析では肝機能改善効果を認めており、

lipogenesis を 抑 制 す る。 も と も と 胆 石 溶 解 剤

NAFLD に対する国内第Ⅱ相治験もエントリーがと し て 開 発 さ れ て い た が、 イ ス ラ エ ル の 60 例完了した。SPPARM αであることから副作用がの NAFLD 患 者 に 対 す る 第 Ⅱ 相 試 験 に お い て、少なく、スタチンとの併用も可能であり、極めて

aramchol 300mg/day を 3 か 月 投 与 し た と こ ろ、

有望な薬剤である。

肝脂肪化改善作用 （平均で12.57%の脂肪化減少）を認めた。作用機序として SCD1 阻害作用に加え

6.2.6

Emricasanて、細胞内のレドックス制御を介して抗炎症、抗Emricasan（ID-6556）はアポトーシスを誘導す

線維化作用を併せ持つことが、最近動物モデルでるカスパーゼ阻害薬で、NASH 動物モデルで炎症示された。248例に対する第Ⅱb相試験（ARREST

および線維化を抑制することが示され、NASH 線試験）が終了し、脂肪化の有意な改善が得られ維化例に対する第Ⅱ b 相試験として ENOCORE －た。

NF 試験（NCT02686762）はすでに終了し、NASH
肝硬変に対する ENCORE-LF 試験 , ENCORE-PH

6.2.3 ACC（acetyl-CoA carboxylase） 阻害薬試験（NCT02960204）が進行中である。

（GS-0976）
ACC 阻害薬はアセチル CoA からマロニル CoAへの変換を抑制する。マロニル CoA は脂肪酸を

6.2.7

Toll-like receptor 4（TLR4） 拮 抗 剤（JKB-21）

ミトコンドリア内に郵送するカルニチンパルミト

腸管での透過性亢進や、小腸内細菌異常増殖な

イルトランスフェラーゼを阻害する。ACC 阻害

どによって NASH では高エンドトキシン血症を薬によってマロニル CoA が低下すると、脂肪酸

来たし、クッパ―細胞や星細胞の TLR4 シグナルのミトコンドリアへの移送が促進され、β酸化にを活性化し、肝線維化進展に繋がることが示唆さ

よって脂肪酸は低下する。ACC 阻害薬 20mg/ 日

れている。現在、TLR4 拮抗剤の第Ⅱ相試験が進んの高容量群でプラセボに比して有意に肝脂肪化でいる（NCT02442687）。

を低下させた。MR エラストグラフィやフィブロ
スキャンなどの画像検査による肝硬度ではプラ2019 年 6 月 25 日

6.2.8

角田＝ NAFLD/NASH 診療戦略 2020 ～ガイドラインからパイプラインまで～

ソリスロマイシン

9も存在し、肝線維化促進的に作用する。Galectin3

ソリスロマイシンは新世代のマクロライド系抗阻害薬は肝星細胞の活性化を抑制して肝線維化を生物質であり、ソリスロマイシンを 6 例の NASH

改善することが示された。ヒトでは安全性確認検患者に 90 日間投与した結果 , 平均で組織学的に証試験（第Ⅱ a 相試験）で問題がないことが確認さ

NAS が 1.3 ポイント、ALT 値が 17.8IU/L 低下したれ、162 例の NASH 肝硬変を対象に第Ⅱ b 相試験（NCT02510599）が、明確な効果が得られないとが行われ（NASH-CX 試験 , NCT02462967）、門脈

して、本薬剤の開発は中止された。

圧亢進の改善をアウトカムとするとプラセボ群が15% に比して GR-MD-02 群では 44% が改善し、組

6.2.9

非ステロイド系ミネラルコルチコイド受

織学的にも肝細胞の風船様変性を改善した。

容体拮抗剤（MT3995）
非ステロイド系ミネラルコルチコイド受容体

6.2.13熱 シ ョ ッ ク 蛋 白（heat shock protein:

HSP）47 阻害（ND-LO2-s0201）

拮抗剤である Aparerenone（MT3995）は糖尿病性腎症に対する試験と同時に、現在国内で 40 例

HSP47 はコラーゲンの生合成や分泌に関わるの NASH に 対 し て 第 Ⅱ 相 試 験 が 進 行 中 で あ る

分子シャペロンで、HSP47 阻害によって肝線維化（NCT02923154）。

を改善することが期待されている。現在 HSP47 に対する SiRNA を用いた治療薬の開発が進行中で

6.2.10

SSAO/VAP-1 阻害薬（BI 1467335）ある。siRNA をビタミンＡと結合したリポソーム

セミカルバジド感受性アミンオキシダー

製剤で、肝星細胞がビタミンＡを取り込む特徴を

ゼ（SSAO：Semicarbazide- sensitive amine

利用して選択的に肝星細胞に取り込まれる機序を

oxidase）は血管接着蛋白質 -1（VAP-1：Vascular利用する。肝線維化のみならず、全身の線維症のadhesion protein-1）とも称され、同一の構造を有治療薬としての開発が進行している。

し、VAP-1/SSAO とも記載される。SSAO/VAP-1
は、2 つの生理学的活性を有する。1 つめは生体内6.3

糖尿病治療薬のアミンを解毒するアミンオキシダーゼ活性であ

NASH の治療として確立された薬物療法はな

り、2 つめは白血球との接着分子を示す細胞接着

いが、糖尿病合併例では糖尿病薬の有用性が期待活性であり、これら 2 つの活性はいずれも炎症プされている 15）。一方、従来使われてきたインスリ

ロセスと関連している。NASH 患者に対する 12 週

ンや SU 剤などの糖尿病薬は肝発癌を増加させる投与による安全性プロファイルを検証する第Ⅱ a

懸念がある。欧米の糖尿病学会のガイドラインで相試験が行われている（NCT03166735）。

第一選択であるメトホルミンは NASH/NAFLD
におけるエビデンスが乏しく、現在のところ肝特6.2.11

IMM-124e

異的治療としては推奨されていない
（表１）
。メタ

ウシ初乳の抽出物で制御性Ｔ細胞誘導性を有解析ではメトホルミンの肝発癌抑制効果が立証さする IMM-124e は第Ⅱ相試験において肝生検で診れている。DPP4 阻害薬の有用性に関しては少数断 し た 133 例 の NASH を エ ン ト リ ー し、28 週 の例での検討が多く、相反した結果が蓄積されておIMM-24e 投与にて AST, ALT は改善傾向も、プり、DPP4 阻害薬に関しては今後の大規模臨床試

ラセボと比べて有意差がなかったと報告された。

験の結果に期待したい。新規の DPP4 阻害薬エボ
グリプチンは NASH 動物モデルでインスリン抵

6.2.12

Galectin3 阻害薬 （GR-MD-02）

抗性の改善や、脂質合成抑制効果が示されていGalectin3 はレクチンファミリーに属する糖結る。DPP4 阻害薬に関しては最近炎症性腸疾患の合蛋白質で活性化マクロファージや線維芽細胞に発症を 75% 増加させるとの報告もある。

10

角田＝ NAFLD/NASH 診療戦略 2020 ～ガイドラインからパイプラインまで～

欧 州 か ら GLP-1 受 容 体 作 動 薬（GLP-1RA）のリ ラ グ ル チ ド の NASH へ の 有 効 性 が 示 さ れ た

明日の臨床

Vol.31No.1

肝保護作用を有すると考えられ、NASH 合併糖尿病における第一選択薬となり得る。

（LEAN 試 験 ）。JSG-NAFLD に よ る パ イ ロ ッ

さらに腸管での糖吸収に関わる SGLT1 を阻害ト試験でも日本人における有用性が示された

する作用を併せ持つ SGLT1/2 阻害薬の開発が糖（LEAN-J 試験）。しかし、長期に亘って連日注射

尿病患者を対象に進行しているが、NASH におを施行することは困難であり、週 1 回製剤のデュ

いては肥満合併 NASH（ステージ 1-3）を対象にラグルチドが注射手技が簡便で、患者満足度もLIK066 の 12 週投与の第Ⅱ相試験が進行中である

高く、非専門医でも容易に注射手技を指導でき（NCT03205150）。他の SGLT1/2 阻害薬としてはる。われわれは NAFLD 合併糖尿病において 12

sotagliflozin の開発が糖尿病患者を対象に進行し週のデュラグルチド投与により肝機能や体脂肪がているが、NASH に対する開発は未定である。新改善し、フィブロスキャンによる肝硬度低下も規作用機序の薬剤としては G タンパク質共役型認めた 。デュラグルチドの AWARD 統合解析

受容体 119（GPR119）活性化剤はグルコース反応

において、デュラグルチドが AST, ALT 値を有性にインスリンやインクレチン分泌を促進して血意に改善させることが示された 17） 。さらにデュ糖降下作用を有し、NASH 動物モデルで脂肪肝のラグルチドの心血管イベント抑制効果を検証す

改善を認めており、新たな NAFLD の治療候補とる REWIND 試験の結果が報告された。NASH のして今後の開発に期待したい。さらにミトコンド

治療薬には心血管イベント抑制効果や腎保護効果

リアの酸化的リン酸化阻害薬である imeglimin はも求められることから、インクレチン関連薬と膵臓、肝臓、筋肉に作用する糖尿病薬で、HbA1c

しては DPP4 阻害薬よりも GLP-1RA への期待がに対する効果に加えて、肝機能改善作用を示し

16）

大きい 。現在我が国を含め新規 GLP-1RA（セマた。国内では 1100 例の糖尿病患者を対象に第Ⅲ相グルチド）の NASH に対するグローバル開発治験試験が予定されている。現在のところ、糖尿病薬（NASH-SEMA 治験、NCT02970942）が進行中でにおいては心臓、腎臓、肝臓の三臓器保護作用をある。

有する SGLT2 阻害薬や GLP-1RA が NASH 治療の15）

尿中に糖を排泄して血糖を低下させる SGLT2

中核を担う 15）。

阻害薬は血糖低下作用に加えて、体重・内臓脂肪減少、血圧低下などの多面的効果が期待され、大6.4

NASH 治療の展望

規模臨床試験において心・腎などの臓器保護作

NAFLD において発癌・予後に寄与する因子と用が立証された（EMPA-REG アウトカム , CVD-

して肝線維化の重要性が示されたことから、今後

REAL 試験 , CANVAS プログラム , DECLARE 試

も肝線維化を標的とした薬剤開発が中心となる。

験）、NASH 合併糖尿病において SGLT2 阻害薬のまたNASHの発症要因が多岐に亘ることから種々

肝機能改善効果が集積されつつある。SGLT2 阻害の薬剤の組み合わせによる治療も開始されてお薬（カナグリフロジン 18）、ルセオグリフロジン）

り、非胆汁酸 FXR 作動薬（GS-9674）+ACC 阻害の国内治験のサブ解析においても、2 型糖尿病患薬（GS-0976）併用などがある。さらに NASH 患者者における肝機能改善効果が証明された。我々はの死亡要因として心血管イベントも重要であり、MRI を用いた肝脂肪化の評価によって 24 週間の多臓器への保護作用を持ち、予後を改善できる薬

ルセオグリフロジンが肝脂肪化を減少させること剤の開発が期待される。

を報告した（LEAD 試験） 。インドからも他剤で19）の治療に比してエンパグリフロジンが有意に肝脂おわりに肪化を減少させた（E-LIFT 試験）20）。以上のこと

NAFLD において肝線維化が NASH の最強の予から、SGLT2 阻害薬は心・腎保護作用に加えて、後決定因子となることが明らかになり、潜在化す2019 年 6 月 25 日

角田＝ NAFLD/NASH 診療戦略 2020 ～ガイドラインからパイプラインまで～

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る高度線維化例をどう拾い上げるかという視点が〔文献〕重要になってきた。NAFLD 患者は 2030 年までに1） Dulai PS, Singh S, Patel J, et al: Increased risk of mortality

中国、米国で著しい増加を認めるが、日本は人口

by fibrosis stage in nonalcoholic fatty liver disease:

減少の影響もあり、NAFLD 患者数そのものは横ばいと推定されているが、高齢化に伴い、肝線維化進行例の割合が増加する 21）。したがって発癌および肝不全症例の増加も危惧されるところであり、これら線維化進行例を肝臓専門医受診に繋げることが重要である。将来は新規治療薬によって肝線維化が改善し、NASH からの死亡率減少に繋がることを期待したい 22）。

COI：

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the Committee on Causes of Death in Diabetes Mellitus. J

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Diabetes Investig 8:397-410, 2017

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12

角田＝ NAFLD/NASH 診療戦略 2020 ～ガイドラインからパイプラインまで～

明日の臨床

Vol.31

No.1

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