【メルクバイオファーマ Webinar11/24】（2022/11/24 19:00～ Zoom）「ART保険適用」後の「ART」を考える～文献的考察を中心に～医療法人 絹谷産婦人科
理事長/院長 絹谷 正之

【メルクバイオファーマWebinar11/24】
利益相反状態の開示
絹谷産婦人科絹谷 正之

私の今回の講演に関連して、開示すべき利益相反状態はありません。

略絹谷正之（キヌタニ歴マサユキ、1963年生まれ）

1978年 世界初の体外受精児誕生
学歴 1982/3 修道高校卒業
1989/3 愛媛大学医学部医学科卒業
職歴 1989/4 広島大学医学部附属病院産婦人科研修医
1982年 世界初のICSIによる児が誕生
1995/6 県立広島病院産婦人科
1996年頃 胚盤胞培養が広まる
1997/2 山王病院リプロダクションセンター
1997/6 広島大学医学部産科婦人科学教室助手
1999/8 McGill大学医学部産婦人科（カナダ、モントリオール）
2000/4 絹谷産婦人科副院長
2002/5 絹谷産婦人科院長
2004年頃 胚の超急速ガラス化保存が広まる
2017/12 絹谷産婦人科理事長
2019年 PGT-A臨床研究開始
2022/4 ART保険化開始
資格 2000/6 医学博士（広島大学）
日本産科婦人科学会認定産婦人科専門医、日本生殖医学会認定生殖医療専門医、 日本受精着床学会会員、
日本IVF学会会員、日本卵子学会評議員、アメリカ生殖医学会会員、ヨーロッパ生殖医学会会員、
JISART副理事長

沿
1981/1
2000/4革（絹谷産婦人科）

広島市中区大手町に絹谷一雄（現顧問）が不妊診療専門クリニックとして「絹谷産婦人科」を開設
絹谷正之（現院長/理事長）が副院長に就任し、ARTを開始

2002/3

医療法人化

2007/9広島市中区本通へ移転

2007年9月～

2010/10 ISO9001認証取得
2011/2

JISART認証取得

2011/4

日本生殖医学会生殖医療専門医制度研修施設認定

2016/5

院内倫理委員会設置2017/10

医学的適応による未受精卵子、胚（受精卵）の凍結・保存実施施設認定

2019/3

着床前診断実施施設認定（2022/11現在：医師 4名、看護部 14名、事務部 6名、培養部 6名、その他 5名）

令和４年度診療報酬改定

Ⅲ－４－１

子どもを持ちたいという方々が安心して有効で安全な不妊治療を受けられるようにするための適切な医療の評価

不妊治療の保険適用に係る政府方針
少子化社会対策大綱（令和2年5月29日閣議決定）（抄）（不妊治療等への支援）○ 不妊治療に係る経済的負担の軽減等• 不妊治療の経済的負担の軽減を図るため、高額の医療費がかかる不妊治療（体外受精、顕微授精）に要する費用に対する助成を行うとともに、適応症と効果が明らかな治療には広く医療保険の適用を検討し、支援を拡充する。そのため、まずは2020年度に調査研究等を通じて不妊治療に関する実態把握を行うとともに、効果的な治療に対する医療保険の適用の在り方を含め、不妊治療の経済的負担の軽減を図る方策等についての検討のための調査研究を行う。あわせて、不妊治療における安全管理のための体制の確保が図られるようにする。

不妊治療保険適用拡大の目的：① 患者の経済的負担の軽減② 少子化対策※ 全世代型社会保障検討会議 第２次中間報告（令和２年６月25日 全世代型社会保障検討会議決定）においても同様の記載あり

菅内閣の基本方針（令和２年９月16日閣議決定）（抄）４．少子化に対処し安心の社会保障を構築
喫緊の課題である少子化に対処し、誰もが安心できる社会保障制度を構築するため改革に取り組む。そのため、不妊治療への保険適用を実現し、保育サービスの拡充により、待機児童問題を終わらせて、安心して子どもを生み育てられる環境をつくる。さらに、制度の不公平・非効率を是正し、次世代に制度を引き継いでいく。

全世代型社会保障改革の方針（令和２年12月15日閣議決定）（抄）

子供を持ちたいという方々の気持ちに寄り添い、不妊治療への保険適用を早急に実現する。具体的には、令和３年度（2021年
度）中に詳細を決定し、令和４年度（2022年度）当初から保険適用を実施することとし、工程表に基づき、保険適用までの作業を進める。保険適用までの間、現行の不妊治療の助成制度について、所得制限の撤廃や助成額の増額（１回30万円）等、対象拡大を前提に大幅な拡充を行い、経済的負担の軽減を図る。また、不育症の検査やがん治療に伴う不妊についても、新たな支援を行う。

https://www.mhlw.go.jp/content/
20220801zentai.pdf

4健康保険法（目的）
第一条 この法律は、労働者又はその被扶養者の業務災害（労働者災害補償保険法（昭和二十二年法律第五十号）第七条第一項第一号に規定する業務災害をいう。）
以外の疾病、負傷若しくは死亡又は出産に関して保険給付を行い、もって国民の生活の安定と福祉の向上に寄与することを目的とする。

国民の生活の安定と福祉の向上に寄与することが目的（基本的理念）第二条 健康保険制度については、これが医療保険制度の基本をなすものであることにかんがみ、高齢化の進展、疾病構造の変化、社会経済情勢の変化等に対応し、その他の医療保険制度及び後期高齢者医療制度並びにこれらに密接に関連する制度と併せてその在り方に関して常に検討が加えられ、その結果に基づき、医療保険の運営の効率化、給付の内容及び費用の負担の適正化並びに国民が受ける医療の質の向上を総合的に図りつつ、実施されなければならない。

医療の質の向上を図る

厚生労働省

少子化社会対策大綱
保険適用検討開始「不妊治療の支援拡充を目指す議員連盟」発足
2020.8~2021.3 野村総合研究所「不妊治療の実態に関する調査研究」

安倍内閣

政府

2020.5.29閣議決定 2020.6.16 自民党 野田議員ら
2020.9.16閣議決定
菅内閣の基本方針
保険適用の実現
2020.10.26所信表明

日本生殖医学会

2020.10.14 社会保障審議会医療保険部会
不妊治療と保険適用について

不妊治療への保険適用
助成措置拡大菅内閣

2021.１.13 中医協総会
2020.12.15閣議決定 医療保険部会「議論の整理」の報告
2022年度保険適用開始
2021.3 厚生労働科学研究費補助金に係る研究班
助成制度拡充
不妊治療のガイドライン原案を作成（苛原先生）
2021.1.18施政方針
2021.4.14 中医協総会
保険適用4月開始
2021.4~「不妊治療の実態に関する調査研究」の報告
助成措置拡大生殖医療ガイドライン作成
2021.７.21 中医協総会
2021.６ 総会
不妊治療の保険適用に向けた検討の方向性
生殖医療ガイドライン承認「生殖医療ガイドライン」の報告
2021.11.17 中医協総会
2021.11
関係学会等からのヒアリング
生殖医療ガイドライン
保険適用の対象となる医療技術等の範囲
保険適用の運用に係る課題
刊行
2021.12.15 中医協総会
保険適用の対象となる医療技術等の範囲
保険適用の運用に係る課題等に関する2022.1-2 中医協総会
個別改訂項目整理

岸田内閣

保険適用開始2022.3.23 中医協総会（2022年4月～） 先進医療会議進捗報告

JISART

2021.3 「要望書」
自民党議員連盟へ手渡し
日本生殖医学会 大須賀理事長に提出
厚生労働省へ手渡し
2021.5.12 IVF学会/A-PART/JISART合同要望書
菅内閣総理大臣らへ手渡し
2021.6-7
厚生労働大臣らへ「要望書」提出
2021.7.13 「先進医療希望項目」調査結果
厚生労働省に提出
2021.10
厚生労働省保険局とのWeb会議（蔵本理事長）
JISART保険適用に関する検討会
2021.11.5
厚生労働省保険局とのWeb会議
2021.11.15
厚生労働省保険局とのWeb会議
2021.11.17 中医協総会出席（蔵本理事長）
要望:保険適用について懸念されること
2022.2.1
厚生労働省保険局とのWeb会議
JISART先進医療に関する会議
2022.2.3 先進医療会議出席

2022.2.10 厚生労働省保険局「不妊治療の保険適用について説明会」
2022.2.25 厚生労働省保険局とのWeb会議

中医協（中央社会保険医療協議会）

医療費の大部分は保険に基づく先進医療会議

厚労省

保険局

診断・治療

患 者
一 部 負 担 金 （被保険者）

厚生局

保険料

診療報酬請求者

診療報酬支払/査定

負担金

事業所

険

日本産婦人科医会

（例）７割

国・市町村

保

ガイドライン
作成委員会

（例）３割

税

保険料

審査支払機関内保連

保険医療機関学会（日産婦、生殖等）
外保連

療養の給付・費用の負担の流れ

JISART, A-PART等
https://www.mhlw.go.jp/seisakunitsuite/bunya/kenkou_iryou/iryouhoken/dl/shidou_kansa_09.pdf

2021年11月
生殖医療ガイドライン刊行

一般社団法人 日本生殖医学会編「生殖医療ガイドライン」2021

CQ：1～40

一般社団法人 日本生殖医学会編「生殖医療ガイドライン」2021

令和４年度診療報酬改定

Ⅲ－４－１

子どもを持ちたいという方々が安心して有効で安全な不妊治療を受けられるようにするための適切な医療の評価

不妊治療の診療の流れと保険適用の範囲（令和４年４月以降）
一
般
不
妊
治
療

【新たに保険適用】
ﾀｲﾐﾝｸﾞ法

※管理料で
包括評価

＜「生殖補助医療」の補足＞※評価を新設○下記診療の流れは、生殖医療ガイドラインに記載されている医療技術等について整理したもの。
○ 推奨度ごとの考え方は、以下のとおり。
推奨度Ａ︓実施を強く推奨
推奨度Ｂ︓実施を推奨
推奨度Ｃ︓実施を考慮

１

採卵※ 年齢･回数制限、施設基準等は助成金と概ね同様

Ａ～Ｂ

２

５

【新たに保険適用】【いずれかを実施】○ 調整卵巣刺激法○ 低卵巣刺激法○ 自然周期 推奨度

生
殖
補
助
医
療

人工授精

採精

○男性不妊の手術
・ 精巣内精子採取術（TESE）
推奨度
Ａ～Ｂ

生殖補助医療のイメージ図

６

体外受精
３

４ 受精卵・

顕微授精

胚培養

胚凍結保存

【いずれかの場合に実施】○ 複数の胚が作成できた場合○ 全胚凍結周期である場合【いずれかを実施】○ 初期胚まで 推奨度○ 胚盤胞まで Ａ～Ｂ【いずれかを実施】○ 体外受精○ 顕微授精○ Split insemination※ 複数個採取できた卵子を分けて、体外受精と顕微授精をそれ推奨度
ぞれ実施する手法
Ａ～Ｂ

推奨度
Ａ～Ｂ

追加的に実施される場合があるもの

６

胚移植【いずれかを実施】○ 新鮮胚移植 推奨度○ 凍結胚移植 Ａ～Ｂ
下線部は保険適用
その他は先進医療とする方針※ 先進医療は随時申請が可能【③とセット】【⑥とセット】
推奨度Ｂ○ 卵子活性化○ アシステッドハッチング 推奨度Ｂ
○ IMSI 推奨度Ｃ
○ 高濃度ヒアルロン酸含有培養液 推奨度Ｂ
○ PICSI 推奨度Ｃ
○ 子宮内膜受容能検査 推奨度Ｃ
○ 子宮内細菌叢検査 推奨度Ｃ【④とセット】○ SEET法 推奨度Ｃ
推奨度Ｃ
○ タイムラプス○ 子宮内膜スクラッチ 推奨度Ｃ
推奨度Ｂ
○ PGT
○ 反復着床不全に対する投薬 推奨度Ｃ

https://www.mhlw.go.
jp/content/20220801z
entai.pdf

6令和４年度診療報酬改定

子どもを持ちたいという方々が安心して有効で安全な不妊治療を受けられるようにするための適切な医療の評価

不妊治療の診療の流れと診療報酬点数（令和４年４月以降）

管理料
手術

Ⅲ－４－１

一
般
不
妊
治
療

ﾀｲﾐﾝｸﾞ法

一般不妊治療管理料

人工授精○ 250点（３月に１回）

人工授精

生殖補助医療のイメージ図○ 1,820点

６

生殖補助医療管理料（月に１回）
１︓300点（相談対応の専任者を配置）
２︓250点（上記以外）

１

生
殖
補
助
医
療

採卵

採卵術

○ 3,200点+2,400～7,200点（採卵数に応じ加算）

抗ミュラー管ホルモン（AMH）○ 600点（６月に１回）
２

胚凍結保存管理料

体外受精
３

顕微授精

４ 受精卵・＋卵子活性化処理

採精
体外受精・顕微授精管理料

Ｙ染色体微小欠失検査
https://www.mhlw.go.
jp/content/20220801z
entai.pdf○ 3,770点（患者につき１回）

精巣内精子採取術

１︓単純なもの 12,400点
２︓顕微鏡を用いたもの
24,600点

６

胚培養

受精卵･胚培養管理料○ 4,500～10,500点（個数に応じ評価）＋胚盤胞に向けた管理 1,500～
3,000点（個数に応じ加算）

１︓体外受精 4,200点
２︓顕微授精
4,800～12,800点（個数に応じ評価）

胚凍結保存

１︓胚凍結保存管理料（導入時）
5,000～13,000点（個数に応じ評価）
２︓胚凍結保存維持管理料
3,500点（年に１回）＋採取精子調整加算 5,000点＋卵子調整加算 1,000点

胚移植＋ｱｼｽﾃｯﾄﾞﾊｯﾁﾝｸﾞ＋高濃度ﾋｱﾙﾛﾝ酸
含有培養液

胚移植術

１︓新鮮胚移植 7,500点
２︓凍結･融解胚移植 12,000点＋ｱｼｽﾃｯﾄﾞﾊｯﾁﾝｸﾞ 1,000点＋高濃度ﾋｱﾙﾛﾝ酸含有培養液 1,000点

7

「ART保険適用」の中身からの我々へのメッセージ「治療計画作成」、「カップルの同意」、「計画の定期的な見直し」を必須
年齢制限、回数制限が「移植回数」で設けられた全ての手技（採卵、顕微授精、培養、凍結）で個数MAXが10個～
先進医療が、保険と併用可能な先進医療A（タイムラプス、PICSI, SEET, 2step, 内膜スクラッチ、IMSI、ERA, EMMA/ALICE等）と併用不可の先進医
療B（PGT-A, タクロリムス*）に分けられた
 薬剤はこれまでの添付文書通りの用法・用量しか原則認められず、
CCは5日間しか処方が認められない
GnRHアンタゴニスト（経口）*は排卵抑制やOHSS予防目的で使用できない
PPOS法でCMA製剤*、一部のMPA製剤*が使用できない＊「精子凍結」はその後の「体外受精」「顕微授精」に「包括」＊「管理料」が設定された（心理士、社会福祉士等「医療」以外のケアも重要視）*本邦適応外生殖補助医療
Assisted reproductive technology(ART)体外受精-胚移植の流れ
胚移植

子宮

通常体外受精法

顕微授精法

高温

胚凍結

基礎体温

胚移植

体外受精

前準備
卵巣刺激
（排卵誘発）

採卵・採精

低温

胚凍結

胚培養

黄体ホルモン補充

妊娠判定

「ART」一連の流れ（有効性、安全性の観点からの「再考」）

卵巣予備能評価

卵巣刺激方法の選択

モニタリング

AMH, AFC, 年齢
CQ6

CQ8～13US
LH, FSH, E2, P4CQ9前周期のホルモン剤投与
CQ7：患者の利益、不利益を勘案

GnRHアンタゴニスト（CQ8）GnRHアゴニスト（CQ8）
PPOS（CQ13）
低刺激（CC、LTZ）（CQ12）
自然周期
FSH調整

トリガー

EC

基準：卵胞径、E2値
実施時期：ECの34～40h前？
r-HCG 1A, 2A？
HCG 5000IU, 10000IU？
デュアルトリガー
CQ14

卵胞径Natural cycle IVF
Modified natural cycle IVF
Mild IVF
CQ11

HMG vs r-FSH+LH, +HCG?
CQ10OHSS CQ15
初期胚 vs 胚盤胞培養

移植胚数（多胎） CQ20
新鮮胚移植 vs 凍結融解胚移植
CQ25, 26

至適採卵数
授精方法
ICSI
通常媒精
一般社団法人 日本生殖医学会編「生殖医療ガイドライン」2021

凍結融解胚移植時の内膜調整：
排卵周期 vs HRT周期 CQ27

1. 卵巣予備能評価
2. モニタリング
3. 卵巣刺激法
4. rFSH vs. hMG
5. PPOS法
6. トリガー7. 卵胞径8. Conventional IVF vs. ICSI
9. 至適採卵数
10. 初期胚 VS. 胚盤胞
11. 凍結融解胚移植 VS. 新鮮胚移植
12. 胚盤胞形態的評価、日齢と倍数性
13. データ分析1. 卵巣予備能評価

卵胞発育の予測因子（候補）：年齢
AMH（ Anti-Müllerian hormone ）FSH基礎値
E2基礎値
AFC（胞状卵胞数）（インヒビンB）

ガイドラインの取り扱い
CQ.6 卵巣予備能の評価は卵巣刺激におけるゴナドトロピン製剤の量の選択に有効か？
1. 卵巣刺激時の卵巣の高反応または低反応の予測には胞状卵胞数と抗ミュラー管ホルモン（AMH）測定が有効である（A）。

一般社団法人 日本生殖医学会編「生殖医療ガイドライン」2021

AMH、AFC：
卵胞発育の予測因子として有用である

ESHRE Reproductive Endocrinology Guideline Group. Ovarian Stimulation for IVF/ICSI. 2019

Lan VT. et al., Reprod Biomed Online. 27(4), 2013, 390-9.

AMH cut-off値
対象:348人（ベトナム）
40歳未満
BMI <28 kg/m2
FSH基礎値≦12 IU/L
Long法, rFSH使用
Hypo:採卵数≦3個
Hyper:採卵数>20個

卵巣予備能評価

Hypo-response

1.38 ng/ml

AFC cut-off値

Hypo-response

6個

AMHカットオフ値：≦1.38、3.25 ≦AFCカットオフ値： ≦6個、12個≦
Hyper-response

3.25 ng/ml

Hyper-response

12個

Lan VT. et al., Reprod Biomed Online. 27(4), 2013, 390-9.

2. モニタリングについて一般社団法人 日本生殖医学会編「生殖医療ガイドライン」2021

Kwan I et al., Cochrane Database Syst Rev. 4(4), 2021, CD005289.

卵巣刺激中のモニタリング効果～採卵数（症例あたり）
経腟超音波のみ vs. 経腟超音波＋血清エストラジオール値

採卵数：有意差なし
Kwan I et al., Cochrane Database Syst Rev. 4(4), 2021, CD005289.

卵巣刺激中のモニタリング効果～OHSS（症例あたり）
経腟超音波のみ vs. 経腟超音波＋血清エストラジオール値

OHSS：有意差なし
Kwan I et al., Cochrane Database Syst Rev. 4(4), 2021, CD005289.

卵巣刺激中のモニタリング効果～採卵キャンセル率（症例あたり）
経腟超音波のみ vs. 経腟超音波＋血清エストラジオール値

キャンセル率：有意差なし
有意差なし

通常の卵巣反応の場合は、E2モニタリング：不要
Kwan I et al., Cochrane Database Syst Rev. 4(4), 2021, CD005289.

3. 卵巣刺激法について（Mild vs. 高刺激）

一般社団法人 日本生殖医学会編「生殖医療ガイドライン」2021

ISMAAR 2007による用語の定義（広義の「自然周期採卵」：natural cycle IVF/modified natural cycle/ IVF(mnIVF) mild IVF）
ガイドライン評価

CC

用語
natural cycle
IVF(nIVF)

modified natural
cycle IVF(mnIVF)

低～正常反応患者へ同等の有効性：A
mild IVF
正～高反応患者へ推奨：C

目標とする
採卵数

方法

1

いかなる薬剤も用いずに採卵を実施するIVF

1

１）最終的な卵子成熟（hCG投与）かつ/または ２）内因性LH
サージ抑制（GnRHアンタゴニス
トとadd-backとしての少量のゴ
ナドトロピン)の目的で少量の薬剤投与を行うIVF

2～7

ゴナドトロピンまたはその他の薬剤を用いて卵巣刺激を実施し採取する卵子が7未満となるIVF
一般社団法人 日本生殖医学会編「生殖医療ガイドライン」2021

Datta AK et al., Hum Reprod Update. 27(2), 2021, 229-53.

Mild vs.
Conventional stimulation

刺激開始周期あたりのキャンセル率Poor responder

有意差なし

キャンセル率： Mild ≒ Conventional
有意差なし

有意差なし
有意差なし
Datta AK et al., Hum Reprod Update. 27(2), 2021, 229-53.

刺激開始周期あたりの Mild vs. Conventional stimulation
キャンセル率Normal responder

キャンセル率(CCなし):Mild ≒ Conventional
有意差なし

キャンセル率(CCあり):Mild > Conventional

Datta AK et al., Hum Reprod Update. 27(2), 2021, 229-53.

刺激開始周期あたりのキャンセル率Mild vs. Conventional stimulation
Hyper-responder

キャンセル率： Mild ≒ Conventional
有意差なし

Datta AK et al., Hum Reprod Update. 27(2), 2021, 229-53.

OHSS risk

Mild vs. Conventional stimulation

Normal responder

OHSSリスク：Mild < Conventional

Datta AK et al., Hum Reprod Update. 27(2), 2021, 229-53.

OHSS risk

Mild vs. Conventional stimulation

Hyper-responder

OHSSリスク：Mild < Conventional
Datta AK et al., Hum Reprod Update. 27(2), 2021, 229-53.

累積生産率Mild vs. Conventional stimulation

累積生産率： Mild ≒ Conventional

Hyper-responder

有意差なし

Normal-responder, Mild+CCでNormal responder
キャンセル率⇧
有意差なし

OHSSリスク: Mild < Conventional

Poor responder

Mild、Conventional stimulation
使い分けが重要
有意差なし
有意差なし

Datta AK et al., Hum Reprod Update. 27(2), 2021, 229-53.

4. hMG vs. rFSH

一般社団法人 日本生殖医学会編「生殖医療ガイドライン」2021

Lehert P. et al., Reprod Biol Endocrinol. 16;8:112,2010.

hMG vs. rFSH

総投与量（周期あたり）

総投与量：hMG > rFSH

Fixed dose studyは除外

rFSHの方が総投与量少ない

Lehert P. et al., Reprod Biol Endocrinol. 16;8:112,2010.

hMG vs. rFSH
採卵数

採卵数： hMG < rFSH

rFSHの方が採卵数が多い

Lehert P. et al., Reprod Biol Endocrinol. 16;8:112,2010.

hMG vs. r-FSH
臨床的妊娠率

臨床的妊娠率：hMG ≒ rFSH
rFSH :総投与量⇩、採卵数⇧

有用性 : hMG < rFSH
有意差なし

Lehert P. et al., Reprod Biol Endocrinol. 16;8:112,2010.

Bordewijk EM. et al., Hum Reprod Open. 2019(3), hoz008, 2019.

hMG vs. rFSH
生産あたりの総投与量

総投与量（生産あたり）：hMG ≒ rFSH
有意差なし

臨床的妊娠率

臨床的妊娠率： hMG > rFSH
hMGでやや高い
Bordewijk EM. et al., Hum Reprod Open. 2019(3), hoz008, 2019.

生産率

生産率： hMG > rFSH
累積生産率：hMG≒ rFSHhMGでやや高い

累積生産率

有用性 : hMG > rFSH
有意差なし

hMG, rFSH：使い分けが重要
Bordewijk EM. et al., Hum Reprod Open. 2019(3), hoz008, 2019.

5. PPOS法

一般社団法人 日本生殖医学会編「生殖医療ガイドライン」2021

PPOS（Progestin-primed Ovarian Stimulation)法
特徴〇黄体ホルモン製剤（D3～ or D7～？トリガーまで、
MPA 4-10mg/day、DYG 20-30mg/day）を用いて排卵抑制
〇安価
主席卵胞径
〇新鮮胚移植を行うことができない
18 mm以上
MPA: Medroxyprogesterone*
DYG: Dydrogesterone*
hMG/FSH150～300 IU/day、連日
経口黄体ホルモン剤

基礎体温

クロミフェン (50 mg)
1T～2T/day

D23

採卵

全胚凍結（初期、胚盤胞）

35-36 hrhCG 5000 IU～10000 IU
or/and GnRHアゴニスト

月経＊一部の薬剤は本邦でのART適応は有していないため、使用においては製品添付文書を参照のこと

5.1 PPOS vs. conventional

Guan S et al.,Front Endocrinol (Lausanne). 31(12), 2021, 702558

PPOS vs. Conventional stimulation*Premature LH surge
Diminished ovarian
reserve women*Antagonist, Short, GnRHa long protocol

PPOSで有意に少ない

Normal ovarian
reserve women

早発LHサージ：
有意差なし
卵巣予備能低下群：PPOS<
Conventional
PCOS
有意差なし
Ovarian reserve:
年齢, AFC, FSH, AMH,
またはBologna criteriaにより分類

Guan S et al.,Front Endocrinol (Lausanne). 31(12), 2021, 702558

臨床的妊娠率
（症例あたり）

Diminished ovarian
reserve women

PPOS vs. Conventional stimulation

有意差なし

Normal ovarian
reserve women

臨床的妊娠率：PPOS ≒ Conventional

有意差なし

PCOS
有意差なし

Guan S et al.,Front Endocrinol (Lausanne). 31(12), 2021, 702558

生産/継続妊娠率（症例あたり）
Diminished ovarian
reserve women

PPOS vs. Conventional stimulation

有意差なし

Normal ovarian
reserve women

生産/継続妊娠率：PPOS ≒ Conventional
有意差なし

PCOS
有意差なし

Guan S et al.,Front Endocrinol (Lausanne). 31(12), 2021, 702558

OHSS

PPOS vs. Conventional stimulation

Normal ovarian
reserve women

OHSS(PCOS)：PPOS < Conventional

有意差なし

PCOS

PPOSで有意に少ない

PPOSはARTの卵巣刺激法で有用な方法
Guan S et al.,Front Endocrinol (Lausanne). 31(12), 2021, 702558

5.2 DYG vs. MPA

Yu S. et al., Hum Reprod. 33(2), 2018, 229-37

PPOS: ｼﾞﾄﾞﾛｹﾞｽﾃﾛﾝ (DYG) vs. ﾒﾄﾞﾛｷｼﾌﾟﾛｹﾞｽﾃﾛﾝ酢酸ｴｽﾃﾙ (MPA)
卵巣刺激と採卵・培養結果比較

臨床的有用性：DYG ＞MPA

(ET cancel)

10 mg DYG/日でトライアル実施 (53名)→ 3名で早発LHサージ, 2名でトリガー後早期に排卵あり(34-36 hrs.).
20 mg DYG/日が最少量と考えている。

DYG: 20 mg/d
MPA: 10 mg/d
Yu S. et al., Hum Reprod. 33(2), 2018, 229-37

血中ホルモン動態比較（hMG+DYG vs. hMG+MPA)
DYG: higher

10 mg DYG/日でトライア
ル実施 (53名)→ 3名で早発LHサージ, 2
名でトリガー後早期に排卵あり(34-36 hrs.).
20 mg DYG/日が最少量と考えている。

DYG: higher

LH surge

DYG: 20 mg/d
MPA: 10 mg/d

DYGはMPAと比較してプロゲステロン受容体への結合親和性が低い．

hMG (225 IU)+DYG/MPA
開始

DYGはMPAより
GnRH抑制効果
弱い可能性あり

E2: 有意差なし
DYG: higher

LH surge

排卵抑制効果：DYG < MPA** P < 0.01***P < 0.001
Yu S. et al., Hum Reprod. 33(2), 2018, 229-37

5.3 Fixed vs. Flexible

Kalafat E. et al., Front Endocrinol (Lausanne). 3(12),797227, 2022.

Fixed PPOS法 vs. Flexible PPOS法
卵巣刺激結果mean (SD)またはmean (%)
Fixed PPOS: rFSH 投与開始と同時にMPA 10 mg/daily経口投与(トリガー日まで継続).
Flexible PPOS: 主席卵胞が14 mm以上またはE2 >200 ng/mLのうち,いずれか早い日よりMPA 10 mg/d 経口投与開始(トリガー日まで継続).
*いずれもrFSHをfixed dose (300 IU/daily)で投与.
*採卵キャンセルは各群1名ずつ (Fixed:卵巣刺激18日で16 mmを越える卵胞とE2値上昇なくキャンセル, Flexible:排卵のためキャンセル)PPOS (MPA 10 mg) : Fixed ≒ Flexible

Kalafat E. et al., Front Endocrinol (Lausanne). 3(12),797227, 2022.

一般名

関係する効能・効果

エストラジオール(経口)0.5mg
エストラジオール(貼付)0.72mg
エストラジオール(ゲル)1mg

生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整
凍結融解胚移植におけるホルモン補充周期

エストラジオール(ゲル)0.06%
ジドロゲステロン(経口)5mg

生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整
調節卵巣刺激下における早発排卵の防止
生殖補助医療における黄体補充

メドロキシプロゲステロン酢酸エステル(経口)5mg

生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整
調節卵巣刺激下における早発排卵の防止

クロルマジノン酢酸エステル(経口)2mg

生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整
生殖補助医療における黄体補充

ノルエチステロン(経口)5mg
ノルゲストレルエチニルエストラジオール(経口)レボノルゲストレルエチニルエストラジオール(経口)生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整

ノルエチステロンエチニルエストラジオール(経口)ドロスピレノンエチニルエストラジオール ベータデクス(経口)ブセレリン酢酸塩(点鼻)0.15%

生殖補助医療における早発排卵の防止
生殖補助医療における卵胞成熟

ナファレリン酢酸塩水和物 (点鼻)0.2%

生殖補助医療における早発排卵の防止

https://www.mhlw.go.
jp/content/20220801z
entai.pdfより改変

ジドロゲステロン(経口)5mg

ジドロゲステロン(経口)5mg 添付文書

メドロキシプロゲステロン酢酸エステル(経口)5mg

メドロキシプロゲステロン酢酸エステル(経口)5mg 添付文書

クロルマジノン酢酸エステル(経口)2mg*本邦適応外クロルマジノン酢酸エステル(経口)2mg 添付文書

メドロキシプロゲステロン酢酸エステル(経口)2mg

現在、
日本で「PPOS」で保険適応で使用可能な黄体ホルモン製剤：「ジドロゲステロン(経口)5mg」、「MPA(経口)5mg」のみ

CMA(経口)2mg*、MPA(経口)2mg*は「不可」*本邦適応外メドロキシプロゲステロン酢酸エステル(経口)2mg 添付文書

P4製剤まとめ(2022.11.8)
一般名

合成製剤

使用方法

胚移植
（保険適応）

PPOS（保険適用）

状況

ジドロゲステロン(経口)5ｍｇ(後発）なし１回10ｍｇ1日3回内服〇〇(30mg/day)

〇

供給不安定

クロルマジノン酢酸エステル(経口)２ｍｇ*(後発）前立腺癌での病名適応

1回6ｍｇ1日1-2回内服〇△移植日まで(6mg/day)×

供給安定

内服薬 メドロキシプロゲステロン酢酸エステル(経口)５ｍｇ
１日10ｍｇを1-2回内服（後発） MPA５ｍｇ〇

×(10-15mg/day)

〇

供給安定

〇

×
(10-15mg/day)

×

供給安定

メドロキシプロゲステロン酢酸エステル(経口)2.5 ｍｇ(後発）MPA2.5ｍｇ

１日2.5～15ｍｇ（1-6T）を1-3回内服

〇

×

×

販売中止（在庫分のみ）/販売中止予定（入荷OK）

1日1-3回

×

〇

×

供給不安定

プロゲステロン(筋注)50ｍｇ*

筋肉注射-1回50ｍｇ1日1回

〇

×

×

注射薬 プロゲステロン(筋注)25ｍｇ*

皮下注射-1回25ｍｇ1日1回〇

××

ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル 筋肉注射-1回125ｍｇ
注射薬(筋注)125ｍｇ*
-週に1回

膣剤

天然型

黄体機能不全（保険適応）

プロゲステロン(経腟)100ｍｇ
プロゲステロン(経腟)400ｍｇ
プロゲステロン(経腟)200ｍｇ
ワンクリノン90ｍｇ-メルクバイオファーマ

プロゲステロン(筋注)10mg、25ｍｇ*

１日10-50ｍｇを１～２回に分けて筋肉内注射

販売中止（在庫分のみ）販売中止（在庫分のみ）
筋肉内注射のみに使用
入手不可？
*本邦適応外6. トリガー日本のガイドライン：
OHSS予防でアゴニストトリガー：「A」
デュアルトリガー：「C」＊これ以外に「トリガー」に関する記載なし
一般社団法人 日本生殖医学会編「生殖医療ガイドライン」2021

トリガー：ESHREガイドラインの取り扱い（1/2)

 コクランレビューのメタアナリシスでは、rhCG と
uhCG は有用性、安全性に違いは無く、卵巣刺激中の最終卵子成熟トリガーとして同等に勧められる（強い推奨）

 GnRHアゴニストプロトコールの場合、uhCG
5,000単位は10,000単位よりもおそらく安全面で勧められる（条件付き推奨）
ESHRE Reproductive Endocrinology Guideline Group. Ovarian Stimulation for IVF/ICSI. 2019

トリガー：ESHREガイドラインの取り扱い（2/2)

 OHSSのリスクが高い患者に対してはGnRHアゴニス
トトリガーでの最終成熟が勧められる（強い推奨）

 OHSSのリスクが高い患者に全胚凍結する場合、HCG5,000単位によるトリガーとGnRHアゴニストト
リガーのどちらが好ましいかは明らかではない。
 GnRHアゴニストトリガー後には、LH活性を含んだ黄体期管理を行う必要がある（条件付き推奨）
ESHRE Reproductive Endocrinology Guideline Group. Ovarian Stimulation for IVF/ICSI. 2019

6.1 rhCG vs. uhCG

Youssef MA, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2016 Oct 31;(10):CD008046.

Recombinant hCG versus urinary hCG
OHSS（症例あたり）

中等症～重症

有意差なし

OHSS発症率：中等症
rhCGトリガー ≒ uhCGトリガー
有意差なし

軽症～中等症
有意差なし
Youssef MA. et al., Cochrane Database Syst Rev. 4(4), 2016, CD003719.

Recombinant hCG vs. urinary hCG
継続妊娠率・生産率（症例あたり）

Long法

継続妊娠率・生産率（アンタゴニスト法）：
rhCGトリガー > uhCGトリガー
有意差なし
Antagonist法

有用性 : rhCG > uhCG
rhCGで有意に高い

Footnotes(1)Ongoing pregnancy(2)Live birth(3)Live birth(4)Ongoing pregnancy(5)Ongoing pregnancy(6)Ongoing pregnancy(7)Live birth

Youssef MA. et al., Cochrane Database Syst Rev. 4(4), 2016, CD003719.

6.2 デュアルトリガー

日本のガイドライン：
デュアルトリガー：「C」

一般社団法人 日本生殖医学会編「生殖医療ガイドライン」2021

デュアルトリガー：ガイドラインの取り扱い

 hCG にGnRHアゴニストを併用するデュアルトリガーは、
推定ノーマルレスポンダーに対してはあまり勧められない（条件付き推奨）

ESHRE Reproductive Endocrinology Guideline Group. Ovarian Stimulation for IVF/ICSI. 2019

ESHREガイドライン：
デュアルトリガー：「条件付き推奨」

Zhou C. et al., Hum Reprod. 37(8), 2022, 1795-805.

hCG alone vs. GnRHa alone vs. hCG+GnRHa(RCT, ≧35歳)（デュアルトリガー）

デュアルトリガーは「胚質」⇧
良好胚、Dual triggerで有意に多い

hCG alone: 6,000 IU, Dual trigger; ﾄﾘﾌﾟﾄﾚﾘﾝ酢酸塩＋hCG 2,000 IU
Antagonist法, Mild protocol, Natural protocolのいずれかで卵巣刺激

Zhou C. et al., Hum Reprod. 37(8), 2022, 1795-805.

6.3 トリガーから採卵までの「時間」

Raziel A, et al. Fertil Steril. 86(3),583-7, 2006.

hCG triggerから採卵までの時間と採卵転帰
Group B ＋4時間⇒ Group C
34.5~36時間
38.5~40時間

Group A
（未熟卵子率47%以上）
34.5~36時間

トリガーから採卵までの時間：
38.5～40時間で卵子成熟率⇧
38.5～40時間で採卵時排卵後は「0」Group Aの患者をGroup B (hCG投与時間変更せず）とGroup C (hCG投与時間を早めた）にID順で振り分けて検討.
COH変更せず, hCG 5,000 IU投与.
Data: mean±SE, a: Group B vs. C, カイ二乗検定, b: Student‘s t test, c: カイ二乗検定
Raziel A, et al. Fertil Steril. 86(3),583-7, 2006.より作成

Lee CI, et al. J Clin Med. 9(6),2020,1685.

hCG triggerから採卵までの時間と正倍数性BL率

トリガーから採卵までの時間⇧⇒正倍数性胚率⇧
対象：n=511(胚盤胞1869個）
過去1回以上のART不成功があり,PGT-A, FET予定の患者. PGT-A: BL4以上, AB, BA, BBのみ対象, NGS.
Normal responders: 採卵数5-20個, Excessive responders:採卵数20個以上
Trigger: 250 µg r-hCG, hCG投与後39時間までに排卵した患者はいなかった．

トリガーから採卵までの時間は38～39Hが有用
Lee CI, et al. J Clin Med. 9(6),2020,1685.

7. 卵胞径について

Shapiro BS, et al. Fertil Steril.2022;117:1170-1176
The effect of ovarian follicle size on oocyte and embryology outcomes.

どのくらいの卵胞径から採卵するのがよいか？
卵胞径のサイズと培養成績

2017～2018年 157採卵周期
4539個の卵胞を穿刺
MⅡ率＝MⅡ卵子/採卵数
2PN率＝2PN/MⅡ卵子
良好胚盤胞率=良好胚盤胞/MⅡ卵子

卵胞径(mm)

≧28

穿刺卵胞数

131

239

527

751

895

771

730

495

採卵数

70

124

301

467

510

395

329

152

MⅡ率

83%

82%

89%

85%

81%

71%

56%

45%

2PN率

60%

70%

67%

69%

72%

76%

77%

65%

良好胚盤胞率

60%

54%

51%

52%

43%

43%

32%

24%

16％

16％

18％

19％

15％

12％

6％

2％

53%

67%

40%

52%

59%

57%

53%

41%

穿刺卵胞あたり
良好胚盤胞率
胚盤胞正倍数胚の割合

25-27.5 22-24.5 19-21.5 16-18.5 13-15.5 10-12.5≦9.5

小さな卵胞でも穿刺の価値あり
Shapiro BS, et al. Fertil Steril.2022;117:1170-1176
The effect of ovarian follicle size on oocyte and embryology outcomes.

8. Conventional IVF vs. ICSIDe Munck N. et al., PLoS One. 17(4), 2022, e0267241.
De Munck N. et al., Hum Reprod. 35(2), 2020, 317-27.

IVF vs. ICSI

受精率, 正倍数性胚率
有意差なし

平均正倍数性胚率

正倍数性胚率：IVF ≒ ICSI
採卵30周期, sibling oocytes (ICSI/IVF)

RCT, 対象：18～40歳, 採卵数10個以上, BMI≦30, 新鮮射出精子
sibling oocytes (ICSI/IVF)

PGT-A: BL-TE, NGS

De Munck N. et al., PLoS One. 17(4), 2022, e0267241.
De Munck N. et al., Hum Reprod. 35(2), 2020, 317-27.

Luke B. et al., Hum Reprod. 36(1), 2021, 116-29.

自然妊娠と比較して, ICSI胚で
Major birth defects 30-42%増加

自然妊娠 vs. ART, IVF, ICSI
先天異常率

Cohort study, SART CORS data, 自然妊娠群, 排卵誘発/IUI群, ART群, ART兄弟児(自然妊娠)群で比較（米国）

先天異常率：
自然妊娠 ＜ IUI ＜ ART(IVF) ＜ ICSI ＜ ICSI+MF
Luke B. et al., Hum Reprod. 36(1), 2021, 116-29.

Practice Committees of the ASRM and the SART. Fertil Steril. 114(2), 2020, 239-45.

Non-male factorに対するICSIの効果について
ASRM/SART committee opinion (2020)
 原因不明不妊例のICSIは受精率上昇と未受精リスクを低減させるが,生産に対する改善効果は示されていない.

 質不良の卵子でICSIが生産率を改善するという報告はない．
 卵子回収率が低く,母体年齢が高い症例に対するICSIは,生産に対する改善効果はない.

不必要なICSI実施は控えるべき 過去のconventional inseminationで低受精率,または未受精があった症例に対するICSIで受精率が上昇する．
 男性因子,または過去に受精障害がない場合,すべての卵子に対する日常的なICSIの使用はエビデンスがない.
 凍結卵子の授精方法は,ICSIが好ましい.ただしデータが限定的.
 未受精の発生を減少させるために男性不妊でない症例に対してICSIを考慮する場合,未受精1症例を予防するために30症例以上の不要なICSIが必要.
Practice Committees of the ASRM and the SART. Fertil Steril. 114(2), 2020, 239-45.

9. 至適採卵数について

Polyzos et al, Fertil Steril. 2018 Sep;110(4):661-670

18-35歳

累積出生率％

採卵数：15個⇓

36-39歳
採卵数：15個⇓

40-45歳
採卵数：15個⇓

新鮮胚移植後の余剰胚凍結融解胚移植の累積出生率は採卵数の多い症例ほど高い

50%

凍結胚周期

凍結胚周期

凍結胚周期

新鮮胚周期

新鮮胚周期

新鮮胚周期

対象と方法：
2009年から2014年にIVF,ICSIによる体外受精を受けた女性（n= 14,469）。
初回採卵周期で得た胚は採卵周期にて新鮮胚移植を行い、余剰胚をガラス化法により凍結保存後、次周期以降に融解胚移植を行った。患者の初回採卵周期あたりの凍結融解胚移植での累積出生率について、採卵数別に層別化を行い、新鮮胚周期・凍結胚周期それぞれで検討を行った。
Polyzos et al, Fertil Steril. 2018 Sep;110(4):661-670

Esteves SC et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;28:10:99. doi: 10.3389

正倍数胚獲得の確率≧70%

30-35
歳

3540歳

4045歳

約

約

約

3-8
個

8-15
個

15-30
個

少なくとも1個の正倍数胚獲得に必要な
MII卵子数は35-40歳で8-15個である
POSEIDON: ART calculator推計モデル, 2019
少なくとも1個の正倍数胚を得るために必要なMII卵子数
Esteves SC et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;28:10:99. doi: 10.3389

Steward RG, et al. Fertil Steril. 101(4), 2014, 967–73.

採卵数と出生率／OHSS発症率の関係
Live birth

50

OHSS
39.3

40

42.7

43.8

10
41.8
8

6.34

30
20

17.0

0

0.10
0–5

4

3.03

10

0.40
6–10

0.90
11–15

1.67

16–20

6

2

21–25

>25

OHSS rate (%)

Live birth rate (%)

採卵数が15個を超えると出生率の上昇は認めず、OHSSリスクのみが上昇する
31.7

0

Oocyte number

新鮮胚移植周期においては、採卵数15個 を境に出生率の上昇は認めないが、
OHSS発症率は顕著に増加を認める。

Steward RG, et al. Fertil Steril. 101(4), 2014, 967–73.

10. 初期胚 VS. 胚盤胞

W.P. Martines, et al., Hum Reprod. 31(11), 2016, 2561-9

初期胚移植 vs. 胚盤胞移植

早産
＜37週

早産：初期胚移植 BL＜ETで高い
胚盤胞移植
＜32週

BL ETで高い
W.P. Martines, et al., Hum Reprod. 31(11), 2016, 2561-9

初期胚移植 vs. 胚盤胞移植

先天異常

有意差なし

先天異常：初期胚移植 ≒ 胚盤胞移植
W.P. Martines, et al., Hum Reprod. 31(11), 2016, 2561-9

初期胚移植 vs. 胚盤胞移植
LGA

LGA：初期胚移植 ＜ 胚盤胞移植
BL ETで高い

SGA

SGA：初期胚移植 > 胚盤胞移植
BL ETで低い
今後も継続してフォローしていくことが重要
LGA: 出生時体重＞90パーセンタイルまたは＞＋2SD)
SGA: 出生時体重＜10パーセンタイルまたは<ー2SD)

W.P. Martines, et al., Hum Reprod. 31(11), 2016, 2561-9

Ikemoto Y. et al., Hum reprod, 33(11), 2018, 1984-91.

Zygotic splittingのリスク因子

凍結融解胚移植・胚盤胞培養・AHA

一卵性多胎発生リスク因子：
孵化補助(×1.2) ＜ 凍結融解(×1.3) ＜ 胚盤胞培養(×1.8)
Fresh ET, Frozen-warmed ET, SET後の単胎妊娠と多胎妊娠.
Zygotic splittingは胎児数がGS数を超えた妊娠と定義.

（考察）
胚分裂のリスク因子としてはAHA, ICSI,胚生検などの透明帯操作が考えられ,BL拡大中のヘルニア化の可能性が指摘されている.
特にBL培養がリスク因子として大きい.長時間の培養により,ICMの細胞結合が弱まり,受精卵の分裂につながると考えられている.

Ikemoto Y. et al., Hum reprod, 33(11), 2018, 1984-91.

11. 凍結融解胚移植 VS. 新鮮胚移植一般社団法人 日本生殖医学会編「生殖医療ガイドライン」2021

一般社団法人 日本生殖医学会編「生殖医療ガイドライン」2021

Zaat T, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2021.

OHSS

凍結融解胚移植 vs. 新鮮胚移植（症例あたり）

OHSS発症率：凍結融解胚移植 ＜ 新鮮胚移植
凍結融解胚移植で低い

Zaat T, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2021.

累積生産率

凍結融解胚移植 vs. 新鮮胚移植（症例あたり）

初期胚移植

有意差なし

累積生産率：凍結融解胚移植 ≒ 新鮮胚移植
胚盤胞移植

有意差なし

Zaat T, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2021.

妊娠高血圧症

凍結融解胚移植 vs. 新鮮胚移植（症例あたり）
累積

妊娠高血圧症：凍結融解胚移植> 新鮮胚移植
初回胚移植後凍結融解胚移植で多い

Zaat T, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2021.

出生時体重凍結融解胚移植 vs. 新鮮胚移植（症例あたり）
単胎妊娠

凍結融解胚移植で重い
多胎妊娠

出生時体重：凍結融解胚移植 > 新鮮胚移植

Zaat T, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2021.

Matsuzaki S. et al., Sci Rep. 11(1), 2021, 9205.

癒着胎盤と胚移植法

IVF-ET vs. 自然妊娠

Frozen ET vs. Fresh ET, HRT vs. Natural
ET

癒着胎盤：
自然妊娠
＜
ART
凍結融解胚移植vs. 新鮮胚移植新鮮胚移植 ＜ 凍結融解胚移植
自然周期下 ＜ HRT周期下
IVF-ETで多い

凍結融解胚移植で多い

HRT vs. 自然周期

今後も継続してフォローしていくことが重要
ホルモン補充周期で多い

Matsuzaki S. et al., Sci Rep. 11(1), 2021, 9205.

12. 胚盤胞形態的評価、日齢と倍数性

Cimadomo D. et al., Hum Reprod. 37(6), 1134-47, 2022

胚日齢と胚グレード, 正倍数性, 妊娠転帰
培養期間と培養・妊娠転帰
6日間 vs.7日間

7日目まで培養することで、利益を得るケースは少なからずある

Cimadomo D. et al., Hum Reprod. 37(6), 1134-47, 2022

Minasi MG. et al., Hum Reprod. 31(10),2016,2245-54.

形態学的評価と倍数性の関連

年齢⇧、グレード（ICM, TE, 拡張性）⇩：正倍数性胚率⇩PGT-A: BL (D5~7) TE biopsy, aCGH. D3胚 Grade A: ≧7細胞, ≦20% frag, Grade B: 20-50% frag, Grade C: >50% frag.
Minasi MG. et al., Hum Reprod. 31(10),2016,2245-54.
BL形態評価: Gardner分類, Fresh or Frozen ET.

胚盤胞の形態的評価と異数性の割合（年齢別）

年齢⇧、グレード（ICM, TE, 拡張性）⇩：正倍数性胚率⇩
ただし、低グレードでも正倍数性胚あり
TE
ICM
expansion
Minasi MG. et al., Hum Reprod. 31(10),2016,2245-54.

発育速度と倍数性の関連

胚発育速度⇧ ⇒ 正倍数性胚率⇧
4細胞到達時間

形態的、動態的胚評価である程度は「PGT-Aの代用」も可能

3→4細胞分割時間

胞胚腔形成開始時間
完全胚盤胞到達時間
拡張胚盤胞到達時間
孵化胚盤胞到達時間
Minasi MG. et al., Hum Reprod. 31(10),2016,2245-54.

13. データ分析

「日本のART」
500,000
450,000
400,000
350,000

年別 治療周期数FET周期ICSI周期年間約45万件

IVF周期

300,000

20年前の約8倍、10年前の約2倍症
例
数

250,000

200,000
150,000

年々増加していたが、ここ3～4年はほぼ横ばい
100,000
50,0000

凍結融解胚移植がメイン

2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020

西暦

https://www.jsog.or.jp/activity/art/2020data_202208.pdf

「日本のART」
70,00060,00050,000症
例数

年別 出⽣児数
FET出生児ICSI出生児

IVF出生児

凍結融解胚移植がメイン

40,00030,0002020年、約7%が体外受精による児20,00010,00002000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020

西暦

2020年の総出生児数は840,832人：14人に1人が体外受精によって生まれています。
https://www.jsog.or.jp/activity/art/2020data_202208.pdf

「日本のART」

年齢別 胚移植後 妊娠率/生産率(日本:2019年)
25,000

50.0%
45.0%

20,000

40.0%
35.8%

35.0%

35.3%

35.0%

33.3%

32.0%
30.6% 29.7%

30.0%

15,000

27.4%
24.5%

25.0%

21.5%

20.0%

10,000

17.7%
14.0%

15.0%

10.6%

10.0%

5.2%

5.0%
0.0%

5,000

8.0%

30

31

32

33

34

35

36

37

臨床的妊娠率（移植周期あたり）

38

39

40

41

42

生産率（移植周期あたり）

43

44

3.1%

45

1.8%

46

1.4%

47

1.1%

48

0

胚 移植周期数
Katagiri Y et al., RMB, 21(1), 2021, e12434をもとに作成

「日本のART」

年齢別 胚移植後 妊娠率/生産率(日本:2019年)

50.0%

25,000

30歳：累積妊娠率≧95.0%とするためには移植胚7個必要20,000

30歳：累積妊娠率≧90.0%とするためには移植胚6個必要

45.0%
40.0%

30歳：累積妊娠率≧80.0%とするためには移植胚4個必要

35.8%

35.3%

35.0%

35.0%

33.3%

32.0%
30.6% 29.7%

30.0%

15,000

27.4%
24.5%

25.0%

21.5%

20.0%

10,000

17.7%
14.0%

15.0%

10.6%

10.0%

5.2%

5.0%
0.0%

5,000

8.0%

30

31

32

33

34

35

36

37

臨床的妊娠率（移植周期あたり）

38

39

40

41

42

生産率（移植周期あたり）

43

44

3.1%

45

1.8%

46

1.4%

47

1.1%

48

0

胚 移植周期数
Katagiri Y et al., RMB, 21(1), 2021, e12434をもとに作成

「日本のART」

年齢別 胚移植後 妊娠率/生産率(日本:2019年)

50.0%

35歳：累積妊娠率≧80.0%とするためには移植胚5個必要

25,000

35歳：累積妊娠率≧95.0%とするためには移植胚9個必要

20,000

35歳：累積妊娠率≧90.0%とするためには移植胚7個必要

45.0%
40.0%
35.8%

35.0%

35.3%

35.0%

33.3%

32.0%

30.6%
29.7%

30.0%

15,000

27.4%
24.5%

25.0%

21.5%

20.0%

10,000

17.7%
14.0%

15.0%

10.6%

10.0%

5.2%

5.0%
0.0%

5,000

8.0%

30

31

32

33

34

35

36

37

臨床的妊娠率（移植周期あたり）

38

39

40

41

42

生産率（移植周期あたり）

43

44

3.1%

45

1.8%

46

1.4%

47

1.1%

48

0

胚 移植周期数
Katagiri Y et al., RMB, 21(1), 2021, e12434をもとに作成

「日本のART」

年齢別 胚移植後 妊娠率/生産率(日本:2019年)

50.0%

39歳：累積妊娠率≧80.0%とするためには移植胚7個必要25,000

39歳：累積妊娠率≧95.0%とするためには移植胚13個必要

20,000

39歳：累積妊娠率≧90.0%とするためには移植胚10個必要

45.0%
40.0%
35.8%

35.0%

35.3%

35.0%

33.3%

32.0%
30.6% 29.7%

30.0%

15,000

27.4%
24.5%

25.0%

21.5%

20.0%

10,000

17.7%
14.0%

15.0%

10.6%

10.0%

5.2%

5.0%
0.0%

5,000

8.0%

30

31

32

33

34

35

36

37

臨床的妊娠率（移植周期あたり）

38

39

40

41

42

生産率（移植周期あたり）

43

44

3.1%

45

1.8%

46

1.4%

47

1.1%

48

0

胚 移植周期数
Katagiri Y et al., RMB, 21(1), 2021, e12434をもとに作成

「日本のART」

年齢別 胚移植後 妊娠率/生産率(日本:2019年)

50.0%

43歳：累積妊娠率≧80.0%とするためには移植胚20個必要

25,000

43歳：累積妊娠率≧95.0%とするためには移植胚36個必要

20,000

43歳：累積妊娠率≧90.0%とするためには移植胚28個必要

45.0%
40.0%
35.8%

35.0%

35.3%

35.0%

33.3%

32.0%
30.6% 29.7%

30.0%

15,000

27.4%
24.5%

25.0%

21.5%

20.0%

10,000

17.7%
14.0%

15.0%

10.6%

10.0%

8.0%
5.2%

5.0%
0.0%

5,000

30

31

32

33

34

35

36

37

臨床的妊娠率（移植周期あたり）

38

39

40

41

42

生産率（移植周期あたり）

43

44

3.1%

45

1.8%

46

1.4%

47

1.1%

48

0

胚 移植周期数
Katagiri Y et al., RMB, 21(1), 2021, e12434をもとに作成

「日本のART」

年齢別 胚移植後 妊娠率/生産率(日本:2019年)

50.0%

45歳：累積妊娠率≧80.0%とするためには移植胚52個必要

25,000

45歳：累積妊娠率≧95.0%とするためには移植胚96個必要

20,000

45歳：累積妊娠率≧90.0%とするためには移植胚74個必要

45.0%
40.0%
35.8%

35.0%

35.3%

35.0%

33.3%

「年齢制限」、「回数制限」と「健康保険法」の理念、目的との乖離⇨年齢制限、回数制限の撤廃
32.0%

30.6% 29.7%

30.0%

24.5%

25.0%

21.5%

20.0%

10,000

17.7%

14.0%

15.0%

10.6%

10.0%

5,000

8.0%
5.2%

5.0%
0.0%

15,000

27.4%

30

31

32

33

34

35

36

37

臨床的妊娠率（移植周期あたり）

38

39

40

41

42

生産率（移植周期あたり）

43

44

3.1%
45

1.8%

46

1.4%

47

1.1%

48

0

胚 移植周期数
Katagiri Y et al., RMB, 21(1), 2021, e12434をもとに作成

「日本のART」

年別 妊娠率・⽣産率・多胎率

2020

40%

「凍結融解胚移植」の妊娠率は⇧妊娠率（/ET、新鮮)35%

妊娠率（/ET、凍結)生産率（/採卵）*

30%

多胎率

「新鮮胚移植」の妊娠率は⇨
25%
20%
15%
10%
5%
0%

「多胎率」は⇩「生産率」は徐々に⇩
西暦* 2007年以降は全胚凍結周期を除いて表示
https://www.jsog.or.jp/activity/art/2020data_202208.pdf

Kuroda K. et al., J. Obstet. Gynaecol. Res. 2022, 48(3): 521-32.

日本の卵巣刺激方法、OHSS頻度、採卵数の年次推移（2007～2015年）
卵巣刺激方法

OHSS

5.6個

採卵数
4.8個

日本の卵巣刺激のメインは「低刺激」
Kuroda K. et al., J. Obstet. Gynaecol. Res. 2022, 48(3): 521-32.

アメリカ(2014-2015): 卵巣刺激周期のうちminimalおよびnatural stimulationは約3％
イギリス(1991-2011): 卵巣刺激周期のうちNatural stimulationは約1％
Kushnir VA, et al. BMJ Open. 8(11), 2018, e023124.
Sunkara SK, et al. Hum Reprod. 31(10), 2016, 2261-7.

日本 vs. 世界

ICMARTPRELIMINARYWORLD REPORT 2018
ESHRE, Milan, Italy
July 3 – July 6, 2022
ICMART is a non-State actor in
official relations with theWorld Health Organization.

David Adamson: USA/Canada
Fernando Zegers-Hochschild: Chile
Silke Dyer: South Africa
Georgina Chambers: Australia
Jacques de Mouzon: France
Osamu Ishihara: Japan
Markus Kupka: Germany
Manish Banker: India
Seung Chik Jwa: Japan
Eman Elgindy: Egypt
Valerie Baker: USA

人口：中国14.2億人 ⇨ 76周期/10万人
日本
1.2億人 ⇨ 377周期/10万人
アメリカ 3.4億人 ⇨ 53周期/10万人

ICMART World Registry: Growth by Region
Cycles in thousands

Cycles in hundreds

1800

1800

1500

1500

1200

1200

900

900

600

600

300

300

=

0

EuropeAsia

North America

0Aust-NZ

Latin America

Middle East

Africa

0.01
35.4
11.6

53.0

日本
(2018年)「令和元年度倫理委員会 登録・調査小委員会報告（2018年分の体外受精・胚移植等の臨床実施
成績および2020年7月における登録施設名）」

Split
GIFT
IVF
ICSI

日本は凍結融解胚移植がメイン
20.2

47.8

79.8

日本は「全胚凍結」が世界平均より多く、
約50%
日本(2018年)「令和元年度倫理委員会 登録・調査小委員会報告（2018年分の体外受精・胚移植等の臨床実施
成績および2020年7月における登録施設名）」

日本(2018年)

【2018年】「日本」の採卵当たりの生産率は世界で「最低」レベル「日本」の多胎予防は世界で「最高」レベル
3.0 2.8

0.01

日本**
**

ICMART PRELIMINARY WORLD REPORT 2018をもとに作成

生産あたり多胎率 Ishihara O. et al., Reprod Med Biol. 20, 3–12, 2021.

【2018年】

治療周期の年齢分布 (2018年)
35歳以下

36-39歳

40歳以上

100%

80%

60%

28.0

41.8

35.6

「日本」のART患者の7割以上が36歳超
28.7
40%

20%

0%

36.4
ICMART
全集計国*

29.5

日本**
*採卵周期あたり**治療開始周期あたり

ICMART PRELIMINARY WORLD REPORT 2018
Ishihara O. et al., Reprod Med Biol. 20, 3–12, 2021.

【2018年】「日本」のSET率は世界で「最高」レベル

単一胚移植周期の推移（日本）
新鮮胚移植を用いたSET周期

凍結胚を用いたSET周期

日本のSET率は近年も「最高」レベルで推移

100.0

81.8

82.2

82.6

81.6

40.0
20.0

83.4

83.4

85.1

85.1

80.0

80.0
60.0

100.0

採卵当たりの生産率へ影響する因子：「年齢」、「移植胚数」（「採卵数」）
60.0
40.0

21.7

4.0

21.6

21.4

3.6

3.1

21.1

2.4

0.0

35.2

35.7

36.4

37.0

2017年

2018年

2019年

2020年

20.0
0.0

日本のARTの今後：「卵巣刺激法の選択」、「移植胚数」を再考
2017年

2018年

2019年

単一胚移植での妊娠率（採卵周期あたり）

2020年

単一胚移植での妊娠率(SETあたり）

単一胚移植率（ETあたり）

単一胚移植での妊娠率(SETあたり）
単一胚移植率（ETあたり）

日本産科婦人科学会「倫理委員会 登録・調査小委員会報告」
平成30年度～令和3年度の報告より作成

一般社団法人 日本生殖医学会編「生殖医療ガイドライン」2021

2007年3月

日本生殖医学会：
原則SET(3個以内）
35歳未満、初回：原則1個（良好胚盤胞は必ず1個）
35～40歳未満、35歳未満の2回目～：2個可（良好胚盤胞は必ず2個以下）⇨ 35～40歳未満は初回～： 2個可
40歳以上は初回～ ：3個可
http://www.jsrm.or.jp/guideline

2008年4月
日本産科婦人科学会：

原則SET
35歳～、または3回目～：2個OK

日本生殖医学会：
原則SET(3個以内）
35歳未満、初回：原則1個（良好胚盤胞は必ず1個）
35～40歳未満、35歳未満の2回目～：2個可（良好胚盤胞は必ず2個以下）⇨ 35～40歳未満は初回～： 2個可
40歳以上は初回～ ：3個可IVFFILE201702_28-29

「ガイドライン」、「見解」前後のSET率、多胎率「ガイドライン・見解」遵守で、
多胎率
SET率
日本の「多胎率」は劇的に改善
一方で、「日本」の採卵当たりの生産率は世界で「最低」レベル
52.2
82.6

10.7

「移植胚数」について、二つの学会で異なるルールが4.1
存在⇨生産率、多胎率、SET率等を再検討し、新たな「統
2007年
2012年
2007年
2012年
一された日本の移植胚数ルール」を決める必要「生殖医療ガイドライン」、2021.11.1 P74記載データから作図外国の「移植胚数」に関するルール
イギリス（2013年、NICEガイドライン、推奨）：
37歳未満
SET
37歳以上
SETまたはDET
アメリカ（2017年、ASRMガイドライン、推奨）：
PGT-Aで正数性はSET（全年齢）
37歳以下
SET
38～40歳 初期胚3個以下、胚盤胞2個以下
41～42歳 初期胚4個以下、胚盤胞3個以下
ベルギー（2003年～、法律）：
36歳未満
SET
36～39歳 SETまたはDET
40歳以上
制限なし
「生殖医療ガイドライン」、2021.11.1 P75

健康保険法（目的）
第一条 この法律は、労働者又はその被扶養者の業務災害（労働者災害補償保険法（昭和二十二年法律第五十号）第七条第一項第一号に規定する業務災害をいう。）
以外の疾病、負傷若しくは死亡又は出産に関して保険給付を行い、もって国民の生活の安定と福祉の向上に寄与することを目的とする。

国民の生活の安定と福祉の向上に寄与することが目的（基本的理念）第二条 健康保険制度については、これが医療保険制度の基本をなすものであることにかんがみ、高齢化の進展、疾病構造の変化、社会経済情勢の変化等に対応し、その他の医療保険制度及び後期高齢者医療制度並びにこれらに密接に関連する制度と併せてその在り方に関して常に検討が加えられ、その結果に基づき、医療保険の運営の効率化、給付の内容及び費用の負担の適正化並びに国民が受ける医療の質の向上を総合的に図りつつ、実施されなければならない。

医療の質の向上を図る

まとめ
1. 卵巣予備能評価：AMHカットオフ値：≦1.38、3.25 ≦AFCカットオフ値： ≦ 6個、12個≦⇒反応不良、過剰反応を予測し、適切な卵巣刺激法を選択
2. モニタリング：E2モニタリング不要⇒反応良好な症例では不必要なホルモンモニタリングは控える
3. 卵巣刺激法： Mild >～ ≒ Conventional stimulation⇒「万能な卵巣刺激」はなく、個別化が重要
4. rFSH vs. hMG：rFSH ≒ hMG 、使い分けが重要⇒患者利便性（rFSH=ペン型）を考慮すると、 rFSHがメイン

5. PPOS法：PPOS法はARTの卵巣刺激法として有用⇒新鮮胚移植をしない場合は、「PPOS法」が第一選択
6. トリガー：rhCG 500 μg、デュアルトリガー、トリガーから採卵までの時間は38～39Hが有用⇒次回保険改定ではrhCG 500 μg、デュアルトリガーを保険適用に
7. 卵胞径：小さい卵胞も穿刺する必要性あり⇒可能な限り小さな卵胞も穿刺
8. Conventional IVF vs. ICSI：ICSIの「安全性」？
⇒不要なICSIは避ける
9. 至適採卵数：10-15個⇒基本的には10-15個を目標に卵巣刺激を選択10. 移植方法：初期胚 VS. 胚盤胞：長期培養の「安全性」？（早産、出生時体重、一卵性双胎）⇒「リスク」も踏まえて選択
11. 移植方法：凍結融解胚移植 VS. 新鮮胚移植：凍結・融解の「安全性」？（妊娠高血圧症、出生時体重、癒着胎盤）⇒「リスク」も踏まえて選択
12. 胚盤胞形態的評価、日齢と倍数性：形態的動態的胚評価は胚倍数性と相関（but 低グレード、6-7日目胚でも妊娠の可能性あり ）⇒一律な培養方針（ex:低グレード、6-7日目胚は全て廃棄）は患者の妊娠の可能性を奪う危険性？ ⇒個別の対応が重要
13. データ分析：日本の採卵当たりの生産率は世界的に最低レベル⇒卵巣刺激法、移植時期、移植胚数をより「個別化」すべき

「ART保険化」のメリット、デメリット
患者側
費用⇩⇩⇩

メリット

デメリット

医療者側
広く社会的に認知された治療となった

広く社会的に認知された治療となった（職場、家族、友人等の周囲との関係性が 患者「数」⇧⇧？
よくなった ）
保険適用、先進医療にならなかった治療、技術が原則受けられない
収入⇩⇩？
（受ける場合は「全て自費」となり、助成金がない場合は費用⇧⇧⇧）
回数制限、年齢制限が設けられた「保険」「自費」患者が混在し、事務的仕事が⇧⇧⇧⇒スタッフの負担⇧⇧（ミスが増加？）

認知度が上がったがために、「不妊治療を「医療の原則：全力を尽くす」が行えない？
受けない」との選択がし難くなった？

「ART保険適用」下の「ART治療戦略」（私見） 治療の「有効性」だけでなく「安全性」も重視

 過剰な過排卵は避け、個々で適切な卵巣刺激法を選択（十分な卵子数を確保＋OHSSリスク⇩） 患者の利便性⇧、スタッフの負担⇩も考慮⇒自己注射専用の薬剤を選択？
 通常媒精？ICSI？⇒リスクを十分考慮し、ICした上で決定 初期胚？胚盤胞？⇒リスクを十分考慮し、ICした上で決定 新鮮胚？凍結胚？⇒リスクを十分考慮し、ICした上で決定 良好な胚のみ凍結？⇒不良胚を含めて2～3個ETもあり？
 TRIO（ERA, EMMA, ALICE）、HF等実施し、子宮内環境を十分整えてからET?
 「移植胚数」ルールの見直し謝辞

講演の機会を与えていただきましたメルクバイ
オファーマ株式会社に深謝いたします。
ご清聴、誠にありがとうございました。