【研究報告】（自然科学部門）

ビタミン K の新たな生理機能としてのフェロトーシス抑制作用の同定

三島

ヘルムホルツセンターミュンヘン
東北大学大学院医学系研究科
緒言

腎膠原病内分泌学分野

英換

上級研究員
非常勤講師

る脂質ラジカルによって細胞膜が破裂することで細胞死

ビタミン K は、デンマークの生化学者のヘンリク・ダに至る。また、生体は細胞をこのフェロトーシスを防ぐ

ムが、ニワトリに脂肪成分が少ない餌を与え続けると、仕組みを有しており、過酸化脂質を還元する酵素グルタ出血が止まらなくなることをきっかけにして 1929 年にチオンペルオキシダーゼ 4（GPX4）や、コエンザイム発見された血液凝固作用を有する脂溶性ビタミンであQ10（ユビキノン，CoQ10）を還元型に変換して脂質ラる。ドイツ語で血液凝固を意味する “Koagulation” の頭ジカルを消去する酵素であるフェロトーシスサプレッ

文字の K に由来してビタミン K と命名された。ビタミ

サ ー プ ロ テ イ ン 1（FSP1） が 知 ら れ て い る4）。 も し、ン K は、食事成分でもあり、ビタミン K1 はほうれん草

フェロトーシスを有効に防ぐことが出来れば、上述したなどの緑色野菜に、ビタミン K2 は肉や卵の他、納豆やようなフェロトーシスが関連する病気の治療や予防薬にチーズなどに豊富に含まれている。以後の研究で、ビタなることが期待されている。

ミン K には血液凝固作用以外にも骨形成など多様な生目的、方法および結果理作用に関わることが分かり、また、それらの作用に必要な生体内におけるビタミン K の代謝サイクルも明ら

今回我々は、フェロトーシス細胞死の抑制作用を有すかとなってきた。さらに、ビタミン K の拮抗薬であるワる戦隊内の代謝物の探索を目的として、フェロトーシス

ルファリンは抗凝固薬として長きにわたり世界中で血栓を誘導するモデル細胞（GPX4 欠損した培養細胞）を用症の治療や予防のために広く利用されている。ビタミン

いてスクリーニングを行った。その結果、フェロトーシ

K の発見から約 100 年を経て、今回我々は、フェロトースを抑制する作用がよく知られている抗酸化物質である

シスという細胞死の研究を通じて、ビタミン K のフェロ

ビタミン E 以外にも、フィロキノン（ビタミン K1）やトーシス抑制作用という新たな生理作用を明らかにしメナキノン-4（ビタミン K2）などのビタミン K も強力た。さらにこの研究は、生体内での存在自体は知られてにフェロトーシスを抑制する作用があることを見出しいるものの 50 年以上その分子正体が同定されていなた。また、高用量のメナキノン-4（ビタミン K2）の投かったワルファリン非依存性のビタミン K 還元酵素の与はマウスにおけるフェロトーシスが関連する肝障害や1）同定にも至った 。

腎障害（GPX4 の欠損や虚血再灌流障害）による臓器障

フェロトーシス（Ferroptosis）は、鉄を介在して生害を軽減する効果があることも認めた。次に、ビタミンじた細胞内の過剰な脂質酸化を特徴とする非アポトーシ

K がどのようにしてフェロトーシスを抑制するのかの機

ス性の制御性細胞死の一種であり、2012 年に Stockwell序について検討した。大事な点は、通常の酸化型ビタミらによって、その概念が提唱された細胞死概念であン K は、ビタミン E のような直接的な抗酸化作用を有さ2）る 。近年、フェロトーシスは腎臓や肝臓などの急性臓ないことである。そこで、我々はビタミン K と CoQ10器障害や、アルツハイマー病をはじめとする神経変性疾の 構 造 類 似 性 に 着 目 し た。 上 述 し た よ う に 酸 化 型患の病態などに関与することが知られ創薬標的として世CoQ10 はミトコンドリア外の CoQ10 を還元する酵素で3）ある FSP1 によって還元され、還元型 CoQ10 が悪玉の脂界的に注目を浴びている生命事象である 。
フェロトーシスの細胞死過程において、細胞膜のリン質ラジカルを消去することでフェロトーシスを抑制す脂質の酸化をきっかけとして生じた、酸化脂質に由来する。我々は、i）CoQ10 と同じキノン化合物であるビタ1三島英換

ミン K も FSP1 によって還元されること、ii）還元型ビ
タミン K が強い脂質ラジカル消去能をもつこと、そしてiii）ビタミン K のフェロトーシス抑制作用には FSP1 が必要であることを明らかにした。
さらに、我々は血液凝固作用に必要なビタミン K サ
イクルにおける FSP1 の役割も検討した。ビタミン K は通常は安定型である酸化型として存在しているが、細胞内で、「酸化型→還元型→エポキシド型→再び酸化型」へと変換される回路をまわることで生体内の微量のビタ

図1

ミン K が再利用され、その過程で血液の凝固に必要なタFSP1 を介したビタミン K の二つの作用（右）ビタミン K によるフェロトーシスの抑制作用。酸化型ビ
タミン K は FSP1 の働きによって還元型ビタミン K に変換される。還元型ビタミン K は脂質ラジカルを消去することでフェロトーシスを抑えるとともに、酸化型ビタミン K に戻り再びFSP1 によって還元される。
（左）血液凝固に関わるビタミン K の作用。ビタミン K は、「酸化型ビタミン K→還元型ビタミン K→ビタミン K エポキシド→再び酸化型」へと変換される回路をまわることで、血液の凝固に必要なタンパク質である凝固因子が活性化され、出血した際に血を止める役割を果たす。ワルファリンはこのビタミン K サイクルをとめることで凝固因子が作られなくなるため血を固まりにくくする。ワルファリンが効いている状態でも、ビタミンK は FSP1 の働きによって還元型ビタミン K へと変換する経路があるため、ワルファリン中毒になった時でもビタミン K を投与することで凝固因子がつくられ止血可能な状態にできる。
（図：東北大学プレスリリース 2022 年 8 月 4 日より引用）。

ンパク質である凝固因子等が活性化され、出血した際に血を止める血液凝固の役割を果たす。このビタミン Kサイクルの中で酸化型から還元型ビタミン K への変換には、i）ワルファリンで阻害される経路と ii）ワルファリンでは阻害されないワルファリン非存性経路の二つの経路があることが知られているが、後者のワルファリン
非依存性ビタミン K 還元酵素の分子正体は不明であった。ちなみに、このワルファリン非依存性ビタミン K 還元酵素による経路は、抗凝固薬ワルファリンの中毒時の治療として行われるビタミン K による解毒作用に必要な経路である。抗凝固薬としてひろく使用されるビタミ

考察、要約ン K エポキシド還元酵素の阻害薬であるワルファリン
は、薬物相互作用等で過剰投与の中毒になりやすい薬で以上から、我々は FSP1 を介したビタミン K の二つのはあるが、このワルファリン中毒時にはビタミン K の高作用を明らかにした。一つは、FSP1 によって還元され用量投与が解毒薬となる。その解毒機序はビタミン K

た還元型ビタミン K が脂質ラジカルを消去し、フェロがこの “ ワルファリン非依存性ビタミン K 還元酵素 ” にトーシスを抑制する作用。また、FSP1 によるビタミンよって還元されることでワルファリン中毒下でも凝固因K の還元は、血液凝固に必要なビタミン K サイクルにも子が作られるためであるが、その責任酵素はこれまで同重要な役割を担っていたのである1）。フェロトーシス

定されていなかった。

は、各種臓器障害や、神経変性疾患など様々な病気に関そこで我々は、この血液凝固に必要なビタミン K サイわることが近年報告されているため、今後、このビタミクルにおける FSP1 の役割を検討した。その結果、FSP1

ン K のフェロトーシス抑制作用の基づいた、フェロトーはビタミン K サイクルにおいてこれまで正体が未知でシス関連疾患の治療や予防のための介入法の開発につなあったワルファリン非依存性のビタミン K 還元酵素でがることが期待される。

もあることを同定した。実際に、FSP1 を欠損したノッ謝

クアウトマウスでは、いくらビタミン K を投与してもワ辞

ルファリン中毒による抗凝固効果をレスキューすること

この度、名誉ある三島海雲学術賞をいただきましたこができなくなった。つまり、この発見は、ビタミン K サとに厚い感謝・御礼を申し上げます。また、研究遂行にイクルに残された最後の謎を解き明かすとともに、ワルあたりサポートしていただいた共同研究者の先生方に感ファリン中毒時において、なぜビタミン K がワルファリ謝申し上げます。本研究は、科研費（20KK0363）の助ン中毒の解毒剤としての役割を果たすのかその分子メカ成を受けたものである。

4）

ニズムの解明にもつながったものである （図 1）。

2ビタミン K の新たな生理機能としてのフェロトーシス抑制作用の同定

文

献

cell death. Cell. 2012; 149: 1060–1072
3） Mishima E, Conrad M. Nutritional and MetabolicControl of Ferroptosis. Annu Rev Nutr. 2022 Aug 22;
42: 275–309
4） Mishima E, Wahida A, Seibt T, Conrad M. Diverse
biological functions of vitamin K: from coagulation toferroptosis. Nat Metab. 2023; 5: 924–932

1） Mishima E et al. A non-canonical vitamin K cycle is apotent ferroptosis suppressor. Nature. 2022; 608: 7782） Dixon SJ, Lemberg KM, Lamprecht MR, Skouta R,Zaitsev EM, Gleason CE, Patel DN, Bauer AJ, Cantley
AM, Yang WS, Morrison B 3rd, Stockwell BR.
Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic

著者紹介
三島英換（ミシマエイカン）

神奈川県生れ2006 年 東北大学医学部 卒業
2013 年 東北大学大学院医学系研究科 博士課程修了（医学博士）
2020 年から ヘルムホルツセンターミュンヘン（ドイツ）研究員
論文著作等
Mishima et al, Nature 2022, 608: 778–783
Mishima et al, Nature 2023, 619: E9–E18など

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