武山＝敗血症の病態

敗血症の病態―免疫学的考察を中心に―

1―免疫学的考察を中心に―
武山直志＊

近年、敗血症性ショックに対する治療、病態解明は進んでいるが、敗血症は、いまだに、致死率が高い疾患である。敗血症時には、従来から、初期の強い全身性の炎症（systemic inflammatory responsesyndrome: SIRS）が臓器障害を引き起こし、感染症中期以降に認められる代償性抗炎症反応（compensatedanti-inflammatory response syndrome: CARS）が 2 次感染、潜在ウイルス再活性化の原因になるとされてきた。しかしながら最近は、重症敗血症初期から immunoparalysis を認めるとする報告が多く、感染局所において適切かつ十分な炎症の生じない免疫障害が重要視されている。本稿では、敗血症の病態を免疫異常の観点から筆者らのデータを交えながら概説したい。
Sepsis and immunosuppression
Naoshi Takeyama, MD
Chair and Professor, Dept of Emergency & Critical Care Medicine, Aichi Medical University
Nagakute, Aichi, JAPAN 480-1195
Sepsis causes impairment of innate and adaptive immunity by multiple mechanisms, including depletionof immune effector cells and T cell exhaustion. Although lymphocyte dysfunction is associated withincreased mortality and potential reactivation of latent viral infection in patients with septic shock, therelation between viral reactivation and lymphocyte dysfunction is obscure. The objective of this reportis to evaluate recovery of lymphocyte function during septic shock, including T cell receptor diversity
and the expression of programmed death 1. These changes are consistent with the early stage of
immune cell exhaustion and indicate the importance of normal lymphocyte function for recovery fromseptic shock.

学
敗血症

免疫免疫

2

武山＝敗血症の病態―免疫学的考察を中心に―はじめにのえられている。リンパ球抑制性補助分子である敗血症時には、従来から、初期の強い全身性のT 細胞上 PD-1 の過剰発現は、重症敗血症、癌患炎症（systemic inflammatory response syndrome:者に共通している。重症敗血症の治療戦略としてSIRS）が臓器障害を引き起こし、感染症中期以は、適切な抗菌薬投与、感染巣対策と共に、「適切降に認められる代償性抗炎症反応（compensatedな免疫状態に回復させる」ことが挙げられる。現

anti-inflammatory response syndrome: CARS）が在考えられている免疫療法として、PD-1、BTLA、2 次感染、潜在ウイルス再活性化の原因になるとCTLA-4 などのリンパ球抑制性補助分子阻害薬、されてきた （図１）。しかしながら最近は、自然幹細胞移植療法が挙げられる 4）。本稿では敗血症

免疫・獲得免疫障害は、重症敗血症初期から認めと免疫障害に関する最近の話題を概説する。

1）

るとする報告が多い 。敗血症性ショックをはじ2）めとした重症敗血症時は、適切な免疫力を発揮す１

細菌感染局所ることができない。すなわち、局所に感染症を発細菌感染局所では、多数の好中球が遊走し細菌症した宿主が何らかの要因で「自然免疫・獲得免という異物を除去するために、炎症と呼ばれてい疫障害」に陥ると、病原微生物の増殖、拡散を制る生体防御反応を認める 5）。適切な炎症は生体に御できず、全身性の重症敗血症病態を呈する。好とって極めて重要で欠かすことのできない防御反中球機能としては、重症敗血症初期から貪食、遊応である一方、自己の構成細胞にも障害を及ぼす走能が亢進し、neutrophil extracellular traps も亢二面性を有している。

進している 3）。一方、リンパ球は、アポートシス
亢進による量的減少と、lymphocyte exhaustion

２SIRS と CARSで知られる質的変化を敗血症初期から認める。リ

敗血症は、その初期に炎症の過剰状態である

ンパ球抑制性補助分子過剰発現、サイトカイン

SIRS に 陥 っ て い る と さ れ、 従 来 か ら、 炎 症 に放出能の低下、T 細胞受容体遺伝子再構成障害、よって引き起こされる組織障害が、病態形成上

制 御 性 T 細 胞 の 増 加 は、 可 逆 性 の lymphocyte

重要視されていた 1）。そのため、副腎皮質ステ

exhaustion として報告されており、T 細胞受容体ロイドをはじめ種々の抗炎症作用を発揮する薬を介した抗原情報の伝達障害を引き起こすと考剤が、治療に応用された。しかしながら、抗炎

Death
SIRS

Death

SIRS

CARS
CARS
Nature Medicine 15, 496 - 497 (2009)

図１

敗血症の経過Nature （古典的）Medicine 15, 496 - 497 (2009)

武山＝敗血症の病態

3―免疫学的考察を中心に―症性サイトカイン療法をはじめ多くのの治験がると、十分な炎症を惹起する事ができず、その結失敗に終わっている。その後、SIRS に引き続い果、感染を局所に留めることができないため全身て生じる CARS が注目され、この時期に認める感染に陥り、死に至ることが多いと推察される。

immunoparalysis と称される免疫不全が、敗血症の病態形成に重要であるとする概念に変遷してい４る 。ただし SIRS と CARS が、いかなる時間経４－１過で顕性化するかについてはいまだに議論され自然免疫は、好中球、マクロファージが感染局ており結論に至っていない。筆者らは、敗血症時所に遊走し主に貪食により異物を処理する。図３の免疫障害は SIRS と CARS に分けるのではなく、に示すマクロファージ、好中球、NK（ナチュラル

自然免疫障害と獲得免疫障害に分け、さらに敗血キラー）細胞、マスト細胞、さらに樹状細胞など症発症時に両免疫障害が同時に認められるとするの白血球が自然免疫にかかわっている。自然免疫説を提唱している（後述）。

が働き、病原体に対し初期攻撃を行うとともに、

6）

敗血症患者に認める免疫障害
自然免疫と獲得免疫

貪食した異物の情報が、抗原提示細胞からヘル３

敗血症患者の死因

パー T 細胞に提示され、次いで B 細胞により抗体

従 来 か ら 敗 血 症 初 期に認める過剰な SIRS にが産生され、病原体に対し再攻撃を行う。B 細胞よって引き起こされた組織障害が、臓器不全、ひが中心となる抗体産生系を獲得免疫と呼ぶ。リン

いては敗血症患者の死因であると推察されていパ球は、過去に遭遇したあらゆる異物を記憶してた。しかしながら敗血症で亡くなった 235 名の剖いるため 2 回目以降に侵入した異物に対しては、検結果によると、死亡患者の 8 割に感染が持続短時間で効率よく、かつ強く反応できる能力を有していると報告されている （図２）
。この結果よしている。

7）

り、死因は、過剰炎症ではなく、病原菌排除に失４－２ リンパ球絶対数と抗原提示細胞 HLA-敗した日和見感染の持続が重要であると推察され

DR 発現率る。もともと敗血症に陥る患者は糖尿病、慢性腎不全、高齢者など免疫能が不十分である場合が多のい。免疫不全状態の患者に大量の病原体が侵入すの抗原提示細胞からヘルパー T 細胞への抗原情報

感染 の活 性、数の提示は、抗原提示細胞側のHLA-DRとヘルパー

235

感染 の活 性、数235

8の Septic shock

感染

不8数の感染感染
多感染、数の感染
感染
多のARDS
Septic shock
不化数の、数ARDSICU滞在の化

ICU滞在68  1383%
5  1.1

68  1324.3%
83%
5 72%
1.1
24.3%

14  15日

72%

14  15日

Torgersen C et al., Anesth Analg 2009; 108: 1841
図２

Torgersen C et al., Anesth Analg 2009; 108: 1841

Macroscopicpostmortemfindingsin235surgicalintensivecarepatientswithsepsis

4

武山＝敗血症の病態の自然免疫と獲得免疫

リンパ球

HLA-DR球

図３―免疫学的考察を中心に―Shock. 2014 November ; 42(5): 383–391
図４

敗血症患者のリンパ球数とHLA-DR 陽性率

T 細胞側の T 細胞受容体の相互作用で行われていれている 8）（図４）。このことは、抗原情報のリンる。敗血症においては総リンパ球数の減少とマクパ球への提示能力の低下を意味する。逆に自然免ロファージにおける HLA-DR 発現低下が報告さ

疫の中心を担っている好中球数は通常増加する。

武山＝敗血症の病態

図５―免疫学的考察を中心に―

5T 細胞受容体遺伝子再編

4 － 3 T 細 胞 受 容 体 遺 伝 子 再 編 成（T cellreceptorrearrangement）

セグメント遺伝子候補群（TCRA では V αと J α遺伝子から、TCRB では V βと D βと J β遺伝子）

T 細胞は、獲得免疫において中心的な役割を果から無作為にセグメント遺伝子が選ばれる。このたす細胞集団で、体内に侵入する異物を、T 細胞

T 細胞受容体遺伝子α鎖と T 細胞受容体遺伝子β受容体経由で認識している。ヒトは、T 細胞受容鎖の組合わせによって抗原特異性が決定される。

体を構成する遺伝子を、単一遺伝子として染色体上に準備せず、それらをいくつかの遺伝子断片として染色体上に配置し、それら遺伝子断片を無作為に組み合わせることにより T 細胞受容体遺伝子を作っている（図５）。例えば 500 種類の異なる T細胞受容体を作るために、500 種類の異なる遺伝子を染色体上に準備しておく場合に比べ、この遺伝子再編成は、効率がいい。T 細胞は成熟化の過程で T 細胞受容体遺伝子の再編成を胸腺において受ける。遺伝子再編成の完了した成熟 T 細胞は、α鎖とβ鎖の二種類の遺伝子産物を細胞表面に発現している（図６）。遺伝子再編成の結果、108 種類にもおよぶ抗原特異性を獲得する。具体的には
T 細胞受容体遺伝子α鎖と T 細胞受容体遺伝子β鎖をコードする遺伝子を作るために、それぞれの

図６

TCR 抗原結合部位（可変部）の多様性

6

武山＝敗血症の病態―免疫学的考察を中心に―の多種多様な病原体に対して特異的に反応するため

梢血単核球を採取し抽出したゲノム DNA を用いに、ヒトの体はすべての抗原に対して反応できるて、multiplex PCR にて TCR β V-J 領域の遺伝子異なる種類の T 細胞受容体を準備している。

解析を行った 9）。V 断片 23 個、J 断片 13 個の 2 種類の遺伝子の組み合わせからなる、計 23x13 個の遺４－４

敗血症患者における T 細胞レパトア形成

伝子再編成の解析を試みた。その結果、敗血症性ショック患者における T 細胞受容体遺伝子再編

この T 細胞受容体の多様性を特徴とした T 細成は、初期から低下を認め、その後経過と共に回胞レパトア形成は獲得免疫に必須である。近年 T復する事を明らかにした。発症１週間後には、ほ細胞機能評価の一環として T 細胞受容体の多様ぼ健常者水準まで回復している（図７）。敗血症性性解析が様々な病態で解析され注目を浴びていショック患者は、その病初期から T 細胞機能障害る。我々のグループは敗血症性ショック患者の末に陥っている事が推察される。

図７

T 細胞受容体遺伝子再編成解析(Programmed death)(Programmed death)

Keir ME et al., Annu Rev Immunol 2008; 26: 677
Keir ME et al., Annu
Rev Immunol 2008; 26: 677

図８

抗原提示細胞とリンパ球武山＝敗血症の病態

7―免疫学的考察を中心に―

Trends Mol Med.
2014
Apr;
224–233
TrendsMol Med.
201420(4):Apr; 20(4):224–233
図９４－５PD-1 の作用

抗原提示細胞からヘルパー T 細胞へのし、最終的に疲弊リンパ球（exhausted T cell）と情報伝達、ヘルパー T 細胞における PD-1称される機能不全状態に陥る 11）（図９）。慢性ウイの役割

ルス感染もしくは重症細菌感染症では、ウイルス

抗原提示細胞からヘルパー T 細胞への抗原情報や細菌による持続的な刺激の繰り返しが引き金の伝達は、T 細胞受容体からの抗原特異的なシグとなって、T 細胞の“疲弊”が生じる。この過程で、ナルと、副刺激受容体からの非特異的なシグナルT 細胞が次第に機能を失い、最終的にはアポトーによって制御されている （図８）
。副刺激受容体

シスに陥る。重要なことは、この T 細胞の“疲弊”には、補助刺激分子と補助抑制分子と作用の相反は可逆的であるという点である。すなわち、抗する 2 種類の受容体があり、T 細胞の活性化状態

PD-1 抗体、抗 BTLA 抗体、抗 CTLA-4 抗体などにより発現が変わり、また、抗原提示細胞や末梢の免疫チェックポイント阻害抗体を用いること組織にあるリガンドも、状況に応じて種類と発現により補助抑制分子を遮断し、T 細胞の免疫シス量を変化させている。T 細胞は、微小環境によっテムを正常に戻すことが可能である 4）（図 10）。近て T 細胞受容体や副刺激受容体からのシグナルを年、腫瘍免疫、感染免疫をはじめとしたさまざま10）受け、活性化、抑制、ヘルパーサブセットへの分化、エフェクター機能の発現、アポトーシス、生存など、その環境に適切で多様な応答を示す。代表的な補助分子として、正の副刺激受容体 CD28CD4と負の副刺激受容体 CTLA-4、PD-1、BTLA 等が知Regained

られている。リンパ球に発現した PD-1 は、T リンパ球の過剰な活性化を抑制する機能を担っている。
PD-1 の発現が増加したリンパ球は、分化、増殖が抑制され、その結果、IL-10 をはじめとした抗炎症性サイトカインを分泌する Th2 細胞に分化

図10

補助抑制
（免疫チェックポイント）
分子の遮断

8

武山＝敗血症の病態―免疫学的考察を中心に―のな疾患の治療に、免疫チェックポイント阻害抗体加を示しており、病初期から T 細胞活性化の抑制が応用され大きな成果を発揮している。

が示唆された。単球における HLA-DR 発現の著明な低下、リンパ球数の絶対的な低下、T 細胞受容4－6

敗血症時のリンパ球免疫チェックポイン

ト異常

体多様性障害、リンパ球 PD-1+ 発現増加の結果
より、敗血症性ショック患者では発症早期より T

敗血症性ショック患者の末梢血リンパ球 PD-1+細胞、単球間における抗原情報受け渡しシステムを、フローサイトメトリーで測定した結果を示に障害を来している事が明らかになった（図 12）。

す （図 11）。PD-1+ リンパ球は、健常人に比し敗リンパ球は数の減少のみならず質的障害も生じて血症性ショック患者において第 1 病日にすでに増いる。以上の結果より Immunoparalysis は、敗血9）

図11

CD4+ リンパ球におけるPD-1 発現

In bench

Bed-side
リンパ球数<1000/mm3

単球HLA-DRICU滞在日数 ＞14日

単球サイトカイン産生能

不顕性ウイルスの再活性化

リンパ球PD-1

日和見感染（真菌、弱毒菌感染）

T細胞受容体多様性

図12

敗血症患者の免疫能武山＝敗血症の病態―免疫学的考察を中心に―9症末期の合併症でなく、敗血症発症早期から認め原因とする持続性の臓器障害を惹起し遅発性敗られ、重症化の要因である可能性が示唆された。

血症死の原因となる。また、年余にわたる病原微生物の潜伏に起因する慢性炎症は、慢性的に

5

敗血症患者の経過異 化 を 亢 進 さ せ PICS（persistent inflammation,好中球を主体とした自然免疫は敗血症においてimmunosuppression, and catabolism syndrome）賦活化されるのに反し、リンパ球を主体とした獲を引き起こし慢性期死亡の原因となる 2）。敗血症

得免疫は敗血症の初期から障害されていると推の経過は、１ヶ月前後の急性期のみでなく、年余測される。自然免疫の賦活化、獲得免疫の障害はに及ぶ獲得免疫障害を主体とする慢性炎症、異化同時に生じていると考えられ、その程度が強い亢進状態であると認識し対処する必要がある（図ほど、その持続期間が長いほど予後不良となる

14）
。

6）

（図 13）。獲得免疫障害の遷延は immunoparalysisを引き起こし、真菌、弱毒菌による二次感染を本論文に関わる利益相反はありません。

Delano MJ, J Clin Invest 2016;126:23–31
図13

長時間持続する免疫障害

Delano MJ, J Clin Invest 2016;126:23–31

10

武山＝敗血症の病態―免疫学的考察を中心に―の性性性 性性 性化 化

PICS
PICS性性性性生不生不感染の感染の感染（真菌、弱毒菌）感染（真菌、弱毒菌）
性 性性性 不不毒毒（TSST-1,alpha-toxin）（TSST-1,alpha-toxin）

日 日

DelanoMJ, MJ,
J ClinJ Clin
Invest2016;126:23–31
DelanoInvest2016;126:23–31
図14

敗血症の経過（最新）

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―免疫学的考察を中心に―11