2018 年 8 月 15 日

総1

稲垣＝日常診療で診る血液疾患説

日常診療で診る血液疾患
稲 垣 裕 一 郎 ＊はじめに

骨髄性白血病・多発性骨髄腫は B 群に分類され、日本における悪性腫瘍の死亡率は、高齢化に伴ともに化学療法の有効性が期待される４）。このたい上昇傾向にあり、1990 年代以降は日本人の死因

め、早期に診断し適切な治療を開始することが必の第一位となっている１）。国立がんセンターの統要である。そこで、日常診療で遭遇しうる血液疾計では、悪性リンパ腫・急性白血病・多発性骨髄患として主な血液腫瘍性疾患、また凝固障害に関腫の発症率は 60 歳前後から急速に増加が認めら係する疾患として後天性血友病について述べる。

れる 。悪性腫瘍の 5 年生存率は、治療法の改善
２）により、1970 年代から 2000 年代にかけて大きく

１．血液腫瘍性疾患改善が認められている。血液腫瘍は薬物療法の改

血 液 腫 瘍 は、 起 源 と な る 細 胞 か ら 骨 髄 系 腫

善に伴って、70 年代と比較して 5 年生存率では悪瘍・リンパ系腫瘍に大きく分類され、さらに腫瘍性リンパ腫では約 4 倍、急性白血病でも約 3 倍に化した細胞の分化段階で分類される。すなわち、延長している 。しかし、年齢階級別死亡率では骨髄系の未分化な細胞由来の腫瘍が急性骨髄性白人口の高齢化に伴う発症率の上昇率により死亡率

血病であり、分化が進行した段階で腫瘍化した骨は上昇している。これらから、血液悪性腫瘍を含髄系腫瘍は慢性骨髄性白血病・真性多血症・本態

む悪性腫瘍に対する適切な治療の必要性が大きく性血小板血症などの骨髄増殖性疾患を発症する。

２）

増加していることが示唆される。

未分化なリンパ球系細胞が腫瘍化した場合にはまた、これらの悪性腫瘍に対する抗悪性腫瘍薬

急性リンパ性白血病を発症し、成熟リンパ球由来

は、近年分子標的薬・免疫チェックポイント阻害の腫瘍は悪性リンパ腫・慢性リンパ性白血病を発

薬・放射性同位体を使用した免疫放射療法などの症する。また、リンパ球の分化最終段階である形

治療の高度化が進んでいる。これに伴い、化学療

質細胞が腫瘍化した疾患が多発性骨髄腫である。

法薬の輸入額が他の薬剤を大きく引き離して急速に増加しており、2011 年には 4000 億円に近い金

１－１

額となっている 。このことから、医療経済に与急性白血病を発症する明確な危険因子は明らか

３）

える影響も大きくなっていると考えられる。
悪性腫瘍は、化学療法の有効性により、化学療

急性白血病にはなっていないが、以下の複数の要因が危険因子として報告されている。

法により治癒が期待されうる A 群、有効性・症

・電離放射線：X 線などの電離放射線は悪性腫瘍状の緩和が十分に期待される B 群、延命効果・症を発症させることが確率的影響として報告され状緩和が期待される C 群に分類される。主な血液ており、広島の原爆被爆者においては急性白血腫瘍である急性白血病・ホジキンリンパ腫・高悪病が被爆後 2 年で増加し、6 － 8 年でピークに達性度リンパ腫は A 群、低悪性度リンパ腫・慢性し、白血病の生涯相対危険度は約 1.5 であることが報告されている５）。

＊安城更生病院 血液・腫瘍内科（いながき ゆういちろう）

・感染性因子：複数のウイルスにて血液腫瘍を含
む発がん性が報告されている。特異的ウイルス

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稲垣＝日常診療で診る血液疾患

明日の臨床Vol.30No.1

による血液腫瘍としては、成人 T 細胞白血病

白血病の診断方法は骨髄検査である。血球算定/ リンパ腫ウイルス（Human T-cell Leukemia

数・血液像などで急性白血病が疑われる場合にVirus Type 1：HTLV-1）による成人 T 細胞白は、速やかに骨髄検査を施行する。白血病では末血病 / リンパ腫、EB ウイルスによるバーキット

梢血所見で白血球数が増加する場合も、減少するリンパ腫がある。また、細菌感染では、ヘリコ場合もありうる。また、白血球のみでなく、貧バクター・ピロリ感染が消化管 MALT リンパ血・血小板減少など複数の系統の血球数異常を腫の危険因子であるとされている。

認めることが多い。骨髄塗抹標本は May-Giemsa

・化学物質：アルキル化薬・トポイソメラーゼⅡ染色を行い、骨髄中の芽球が有核細胞の 20 ％以阻害薬などの化学療法薬は遺伝子毒性が認めら上に増加していることが確認されれば、急性白れ、これらの投与により治療関連白血病が発血病と診断される。骨髄内の芽球比率が 20 ％に症する可能性がある。環境中の化学物質として達しない場合には、骨髄異形成症候群と診断さは、ベンゼンなどの有機溶媒、喫煙により発生れる場合がある。また、骨髄所見や染色体・遺するニコチン・タール、廃棄物焼却により生じ伝子関連検査により、骨髄増殖性疾患・再生不るダイオキシンなどによる発がん性が報告され

良性貧血などの血液疾患の診断も行われる。急ている。

性白血病と診断された場合にはさらにペルオキ

・遺伝因子：悪性腫瘍の原因となる遺伝子変異

シダーゼ染色・エステラーゼ染色などの特殊染の多くは後天的に獲得される体細胞性変異で色を追加し、細胞化学的に診断を進める。またあり、遺伝性は認められていない。しかし、これに加えて細胞表面マーカー検査・染色体検

Down 症候群などの染色体異常を伴う疾患は白査・遺伝子検査など分子生物学的検査を追加し、血病の発症率が高い傾向を認める。

詳細な病型を診断する。

急性白血病の発症率は年齢により異なるが、成人の 70 ～ 74 歳代では年間人口 10 万人当り男性

1－1－2

急性骨髄性白血病

23.3 人、女性 9.9 人と報告され、各病型の発症比

急 性 骨 髄 性 白 血 病（Acute Myelogenous

率は骨髄性白血病 70 ％・リンパ性白血病 10 ％のLeukemia：AML）は、骨髄の顕微鏡的所見・細比率となっている。すなわち、成人発症の白血病

胞化学的所見により、再未分化型 /M0、未分化

全体で急性骨髄性白血病 70 ％・急性リンパ性白型 /M1、骨髄系に分化傾向を認める分化型 /M2、

血病 10 ％・慢性骨髄性白血病 18 ％・慢性リンパ前骨髄球性白血病 /M3、骨髄単球性白血病 /M4、性白血病2％前後の発症比率となる。これに対し、単球由来の単球性白血病 /M5、赤芽球由来の赤

小児では 10 万人あたり 3 ～ 4 人程度と小児がんの白血病 /M6、巨核芽球由来の巨核芽球性白血病 /中では最多である。小児では急性リンパ性白血病

M7 の８段階に分類する French-American-British

が約 75%、急性骨髄性白血病が約 25% の比率で発分類（FAB 分類）が一般的に使用されていた ６）。

症する。

2008 年から腫瘍細胞の分子細胞学的特徴に基づ

急性白血病は芽球と呼ばれる未成熟な腫瘍細胞

いて分類される WHO 分類が提唱され、標準的なが増生する。これにより、骨髄所見で芽球のみが分類法となっている７）。しかし FAB 分類は疾患観察され他の分化段階の細胞が顕著に減少するの臨床的特徴を反映し、顕微鏡所見に基づいた分白血病裂孔が認められる。進行は非常に急速であ類であることから、現在でも病型を表記する際にり、無治療の場合には数か月以内に死亡する場合

WHO 分類と併記されることが多い（表 1）。

が多い。これに対し慢性骨髄性白血病は慢性期に急性白血病の診断が得られた場合には、速やかは分化能は保持されるため、各分化段階の骨髄系に治療を開始する。急性白血病の治療の基本は白細胞が増生し白血病裂孔は認められない。

血病細胞を死滅させる“Total cell kill”の概念に基2018 年 8 月 15 日

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づいた多剤併用化学療法である。急性前骨髄球性する（図 1）８）。寛解導入療法後には、顕微鏡的に白 血 病（Acute Promyelocytic Leukemia：APL）

白血病細胞が認められない状態である血液学的寛以外の急性骨髄性白血病に対しては、標準治療と解を目標とする。治療開始前には体内には白血病

してシタラビンとアントラサイクリン系薬剤の二細胞がおよそ約 1 × 1012 個存在すると言われるが、系統の化学療法薬を併用する寛解導入療法を施行

血液学的寛解達成時には 1 × 109 個に減少すると

表１ 急性骨髄性白血病の FAB 分類
６）
Proposals for the classiﬁcation of the acute leukaemias. French-American-British（FAB）cooperative group
Bennett JM, et al :Br J Haematol 33 : 451 ― 458, 1976

・APL：Acute Promyelocytic Leukemia
・CBF：Core Binding factor
・PML-RARA：Promyelocytic Leukemia/Retinoic Acid Receptor Alpha
・DIC：Disseminated Intravascular Coagulation
・ATRA：All Trans Retinoic Acid

図 1 慢性骨髄性白血病の治療薬

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稲垣＝日常診療で診る血液疾患

考えられる。

明日の臨床Vol.30No.1

することが検討される。また、分化症候群を発症

急性白血病の寛解導入療法は、十分な治療効した場合には副腎皮質ステロイド製剤を併用す果を得るために治療強度を高めており、骨髄抑る。さらに、寛解導入療法と並行して DIC が増制・ 粘 膜 障 害 な ど の 有 害 事 象 が 高 度 に 出 現 す

悪する場合があるため、濃厚血小板・新鮮凍結血る。65 歳未満の若年症例には治療効果を重視し漿補充など DIC の治療を行う。血液学的寛解を達て 100% の薬剤量投与を目指すが、65 歳以上の高成した場合には、亜ヒ酸製剤による地固め療法の齢症例には有害事象が高度に出現する可能性が高

有効性が報告されており、PML-RARA 融合遺伝

く、患者の状況に応じて減量が検討される。

子が検出限界以下となる分子生物学的寛解を治療

血液学的寛解時には、まだ顕微鏡的に検出不可目標とする 10）。

能なレベルの白血病細胞が残存しており、治療を終了した場合には高確率で再発することが予想さ

1－1－3

急性リンパ性白血病れる。寛解達成後に地固め化学療法を継続するこ急 性 リ ン パ 性 白 血 病（Acute Lymphoidとでさらに腫瘍細胞を減少させる。微小残存病変

Leukemia:ALL）は、成人における発症頻度は急（Minimal Residual Disease:MRD）といわれる検性骨髄性白血病と比較して低く、成人における頻出可能な遺伝子異常が認められる症例では、MRD

度は白血病全体の約 20% である。成人急性リンパが ポ リ メ ラ ー ゼ 連 鎖 反 応 法（Polymerase Chain性白血病の標準治療は確立しておらず、現在も臨Reaction:PCR）などの分子生物学的手法でも検出床試験が行われている。

限界以下となる分子生物学的寛解を目標として治ALL の予後因子として発症時年齢・発症時白療を継続する。化学療法で非寛解であり治療抵抗

血球数＞ 30000/μL、寛解到達に要する時間など性と判断される症例・染色体検査などで予後不良が報告されている 11）が、大きく治療方針に関連すと予想される症例には同種造血幹細胞移植を検討

る染色体異常が8番・ 22番染色体転座によるフィ

する。

ラデルフィア染色体（Ph 染色体）である。

急性前骨髄球性白血病（APL）は、PML-RARA

Ph 染 色 体 を 有 す る ALL 症 例 に は、Ph 染 色 体

融合遺伝子を標的とした分子標的療法が行われにより活性化するチロシンキナーゼを阻害す

る。PML-RARA 融 合 遺 伝 子 は 15 番・ 17 番 染 色

る チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ 阻 害 薬（Tyrosine Kinase

体の転座により生じ、これにより細胞の分化がInhibitor:TKI）併用の化学療法が計画される 12）。

前骨髄球レベルで停止するため発症する。APL

血液学的寛解達成後、可能な症例には造血幹細胞

は腫瘍細胞から産生される組織因子により播移植を検討する 13）。

種 性 血 管 内 凝 固（Disseminated Intravascular

Ph 染色体を有さない ALL 症例には、従来の多Coagulation:DIC）を高率に合併しており、脳出血剤併用化学療法が計画される 11）。近年には小児などの出血性合併症の危険性が高い。

科領域で開発された強力化学療法による ALL の骨髄検査により、Auer 小体を多量に含有する治療成績の向上に伴い、15 ～ 24 歳の adolescent-

腫瘍細胞を認め APL と診断した場合には、可及

young adult 世代（AYA 世代）と言われる年代の若的早期に全トランスレチノイン酸製剤（All Trans

年成人に対して、小児プロトコールに準じた強力

Retinoic Acid:ATRA）を併用した寛解導入療法を

化学療法を適用する臨床試験が施行され、治療成開始する９）。ATRA 導入後には腫瘍細胞の分化が績の改善が報告されている 14）。

急速に進み、サイトカインが多量に放出されるたALL 症例に対する寛解導入療法として、副腎め、発熱・呼吸障害などを症状とする分化症候群

皮質ステロイド、シクロフォスファミド、アント（ATRA 症候群）を発症する可能性がある。そのラサイクリン系、ビンカアルカロイド系、L- アス

ため、シタラビンなど殺細胞性化学療法薬を併用

パラギナーゼ、メソトレキセートなどの多種類の2018 年 8 月 15 日

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化学療法薬が併用される多剤併用化学療法が計画

る bcr-abl1 融合遺伝子から細胞増殖をもたらすチされる。寛解導入療法後には 2 年間以上の長期的

ロシンキナーゼが恒常的に活性化されて発症するな維持療法が行われるが、再発率が高く、幹細胞疾患である。

ドナーが得られる症例では寛解後早期に同種造血幹細胞移植が計画されることが多い 。
15）

CML は段階的に進行する。発症早期には慢性期であり、自覚症状はほぼ出現しないことが多い。診断契機としては慢性期に、健康診断や他の1－1－4

白血病治療の支持療法

理由で行われた血液検査で偶発的に指摘され、診急性白血病の化学療法はいずれも多量の化学療断されることが約半数程度である。慢性期の所見

法薬を用いるため、多くの重篤な有害事象がほぼとして、白血球・血小板増多、多血症、脾腫が認全例に出現する。そのため、適切に支持療法を行められる。

うことが必要である。
代表的な有害事象として、以下のようなものが慢性期に適切な治療が行われない場合、5 ～ 6
年前後で移行期に進行する。移行期には肝脾腫・挙げられる。

骨痛、また発熱などの消耗症状が出現する。移行・腫瘍崩壊症候群：多量の腫瘍細胞の崩壊によ

期は 6 か月程度継続することが多く、骨髄中に芽り、電解質異常・高尿酸血症・腎機能障害を発球が増加し、治療抵抗性となる。移行期を経て急症する。対策として、適切な輸液による電解質性転化に移行した場合、急性白血病に準じた急速補正・腎保護、尿酸合成阻害薬・尿酸分解酵素

な進行を示し、高度な治療抵抗性となる。このた薬（ラスブリカーゼ）などによる尿酸値の制御をめ、慢性期に診断し、早期に治療を開始すること行う。

が重要である。

・骨髄抑制：腫瘍細胞消失から骨髄回復までの期

CML の治療は、bcr-abl1 遺伝子産物のチロシン

間、無顆粒球症・高度貧血・血小板減少の状態

キナーゼ阻害薬（TKI）が中心である。TKI は現となる。適切な輸血療法を行う。

在日本国内で５種類の製剤が保険承認されてい・血液凝固障害 /DIC：腫瘍崩壊に伴い、またはる。当初は第一世代 TKI であるイマチニブが導入

腫瘍随伴症状として DIC を高率に合併する。新された。イマチニブは好酸球増多症候群（Hyper

鮮凍結血漿による凝固因子補充、濃厚血小板輸

Eosinophilic Syndrome:HES）・消化管間質性腫瘍

血、遺伝子組み換えトロンボモジュリン製剤な（Gastrointestinal Stromal Tumor:GIST）にも有効

どによる抗凝固療法を行う。

である。現在ではチロシンキナーゼ特異性・阻害・日和見感染症：無顆粒球症・高度免疫抑制によ

活性がともに高度な第二世代 TKI であるダサチ

り、敗血症・肺炎などの日和見感染症はほぼ必

ニブ・ニロチニブが初回治療から処方可能である発であり、早期に重症化する。発熱時には早期

16）に広域抗菌薬・抗真菌薬を投与する。

。
TKI はそれぞれ特徴的な有害事象があるため、

・悪心 / 嘔吐：化学療法に伴う悪心 / 嘔吐に対し、併存疾患・合併症に注意し処方することが必要で

5-HT3 受容体拮抗薬・NK1 受容体拮抗薬・ドパある。ダサチニブは体液貯留傾向を示すため、処ミン受容体拮抗薬など制吐薬を適切に使用す

方後には胸水貯留・QT 延長症候群に注意が必要る。

である。また、ニロチニブは血糖値上昇傾向があり、糖尿病・耐糖能異常を示す患者には注意が

1－1－5

慢性骨髄性白血病必要である。これらの初回治療として処方される

慢 性 骨 髄 性 白 血 病（Chronic Myelogenous

TKI 以外に、再発・難治性症例に対してボスチニ

Leukemia:CML）
は、9番・ 22番染色体転座によっ

ブ・第三世代 TKI であるポナチニブが承認されてフィラデルフィア染色体が形成され、これによている。ボスチニブは下痢がほぼ必発であり、下6

稲垣＝日常診療で診る血液疾患

明日の臨床Vol.30No.1

痢に対する治療/予防対策が必要である 17）。また、する白血病類縁疾患である。高齢者に多く発症

ポナチニブは治療抵抗性付加的突然変異である

し、高齢化に伴い発症頻度は上昇している。高齢

T315I 変異に有効性が期待される （表 2）。

者に発症する明確な原因を認めない貧血・血球減18）

いずれの TKI も、確実な内服の継続が不可欠

少、血液像異常で発見されることが多い。

である。内服の中断がある場合には十分な治療効

骨髄異形成症候群は骨髄中の芽球比率・異常を果が得られないだけでなく、治療抵抗性変異を示来す血球系統数・染色体異常などにより、WHO

す腫瘍クローンが選択される可能性があり、服薬分類に基づいて詳細診断する 19）
（表 3）
。また、国

アドヒアランスの確認が必要である。

内の診断基準も参考にされる 20）
（表 4）
。ここで、
FAB 分 類 に 存 在 す る 骨 髄 芽 球 比 率 20 ～ 30% の1－1－6

骨髄異形成症候群

RAEB-t は WHO 分類では急性骨髄性白血病に分骨 髄 異 形 成 症 候 群（Myelodysplastic

類されている。さらに、染色体核型・血球数によSyndrome:MDS）は、急性白血病と同様に造血幹りリスク分類され、国際予後スコアリングシステ

細胞の遺伝子異常による分化 / 増殖障害を原因とム（IPSS-R）により予後が推定される 21）。スコアが表2

慢性骨髄性白血病の治療薬

表 3 骨髄異形成症候群の WHO 分類・FAB 分類
19）The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms
and acute leukemia. Arber DA et al. Blood 127 (20) :2391-2405 ;20162018 年 8 月 15 日

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5.0 以上で high ～ very high に分類されるハイリ

7は適宜輸血を行う。

スク群は、25% の症例が急性白血病移行までの期・高リスク群：年齢に応じて治療方針が検討され間中央値が 1.4 年以下、生存期間中央値は 1.6 年未る。65 歳未満で同種造血幹細胞移植の適応と満と予後不良であり、急性白血病の前病変と考えなりうる症例は、同種移植を検討する。ドナー

られる（表 5）。

が得られない場合、または高齢で同種移植の対骨髄異形成症候群の治療方針は上記のリスク分

象とならない症例はアザシチジンまたは急性白類に応じて決定される。

血病に準じた多剤併用化学療法を行う。

・低リスク群：輸血依存性を認めない場合には経アザシチジンは高リスク群骨髄異形成症候群に過観察が基本となる。輸血依存性を伴う場合に対して生命予後延長を示した DNA メチル化阻害

表 4 骨髄異形成症候群の診断基準
20）造血器腫瘍取扱い規約 2010 年 3 月（第 1 版）;2010

表 5 骨髄異形成症候群のリスク分類：IPSS-R
21）Greenberg PL et al. Blood 120 (12) :2454-2465 ;20128

稲垣＝日常診療で診る血液疾患薬である 22）。DNA の異常メチル化を解除し、細明日の臨床Vol.30

No.1

（表 6）
。

胞の分化停止の解除・異常増殖を抑制することで病期決定目的には、骨髄検査による骨髄浸潤の治療効果を示す。有害事象として骨髄抑制・代謝確認・CT/PET-CT（ Positron Emission-CT ）な性アシドーシスに注意が必要である。

どによる画像検査が行われ、また必要に応じ内視鏡検査などが行われる。病期としては病変の進展

1－2

悪性リンパ腫

悪性リンパ腫は分化が進行したリンパ球由来の悪性腫瘍である。代表的な症状としてはリンパ節が横隔膜を境界に全身の 1/2 を越えない段階をⅠ
期 / Ⅱ期の早期、胸部・腹部の双方に病変を認める段階をⅢ / Ⅳ期の進行期と考える。

腫大があるが、リンパ節腫大をきたす疾患は非常

悪性リンパ腫にはリンパ腫腫大 / 腫瘤性病変をに多彩であり、確実な鑑別診断が重要である。リ

形成しない特殊な病型として血管内リンパ腫が存

ンパ節腫大をきたす最も頻度の高い疾患はウイル在する。血管内リンパ腫は、血管内にリンパ腫細ス・細菌感染症であり、また慢性炎症性疾患・胞が浸潤し、腫瘤性病変を形成しない高悪性度リ

自己免疫性疾患などもある。Castleman 病・組織

ンパ腫の亜型である。皮膚生検 / 経気管支肺生検

球性壊死性リンパ節炎（菊池病）
・サルコイドーシなどで、血管内の CD20 抗原陽性の腫瘍細胞浸潤

ス・IgG4 関連疾患などの慢性炎症関連疾患などとを確認することで診断される。PET-CT では骨髄の鑑別には組織学的診断が必要となる。

などにびまん性に FDG（Fluoro-Deoxy-Glucose）

特に悪性リンパ腫と鑑別が重要な疾患として、集 積 が 認 め ら れ る こ と が る。 こ の 病 型 は、 病

伝染性単核球症が挙げられる。伝染性単核球症は状・他の検査所見から悪性リンパ腫が疑われるが思春期以降の EB ウイルスの初感染による疾患でリンパ節腫大を認めない状況で、本疾患を念頭にある。生活環境が清潔化している今日では EB ウ

置いて積極的に診断を試みることが必要である

イルス初感染の年齢が高齢化しており、これに23）。

伴って発症率が増加傾向である。発熱・リンパ節

悪性リンパ腫の治療方針は多剤併用化学療法が腫大・肝機能障害・脾腫・咽頭痛などを主な症状主となる。B 細胞性非ホジキンリンパ腫の標準治とし、末梢血中に異型リンパ球が出現することか療としては抗 CD20 抗体薬であるリツキシマブとら血液疾患との鑑別が重要である。

ともに、シクロフォスファミド・ビンクリスチ

確定診断には、IgM 型 VCA 抗体価を測定し、EB

ン・アドリアマイシン・プレドニゾロンを併用しウイルス初感染であることを確認する。基本的にた R-CHOP 療法（Rituximab-Cyclophosphamide・は自然改善する疾患であり、解熱・脱水症予防な

Hydroxydaunorubicin・Oncovin・Prednisone）

どの対症療法を行う。

が適用される 24）。

悪性リンパ腫に対する検査は、大きく病理組織
診断・病期決定の目的で行われる。

リツキシマブは B 細胞に発現する CD20 に特異的なモノクローナル抗体薬である。腫瘍細胞の病理組織診断目的にはリンパ節・腫瘍生検が行

CD20 抗原に結合し、補体依存性細胞傷害・マク

われる。非ホジキンリンパ腫の組織型は、進行のロファージによる細胞障害の双方の機序により抗速度から濾胞性リンパ腫・MALT リンパ腫など腫瘍効果を示す。

の低悪性度リンパ腫、びまん性大細胞型 B 細胞リ

ま た、 近 年 に は 低 悪 性 度 リ ン パ 腫・ マ ン ト

ンパ腫・マントル細胞リンパ腫などの高悪性度リル 細 胞 リ ン パ 腫 に 対 す る R-Bendamstine 療 法、ンパ腫、バーキットリンパ腫・リンパ芽球性リ

Burkitt リンパ腫などの高悪性度リンパ腫に対す

ンパ腫などの高度高悪性度リンパ腫に大きく分類

る Hyper-CVAD 療法、再発 / 難治性リンパ腫にされ、高悪性度リンパ腫以上に分類されるリンパ対する CHASE/DeVIC/EPOCH 療法などの救援腫の場合には可及的早期の治療開始が必要である

化学療法が施行されており、病理組織型に応じて2018 年 8 月 15 日

稲垣＝日常診療で診る血液疾患

9選択されている。さらに、再発・難治性悪性リンの臨床症状は、以下の3つの原因により発症する。

パ腫に対して、可能な症例には自家末梢血幹細胞①

移植併用大量化学療法を検討する （表 7）。

腫瘍化した骨髄腫細胞が骨髄内で増生することによる造血不全

25）

・貧血症状

ホジキンリンパ腫は、Reed-Sternberg 細胞（ホ・好中球減少による易感染性

ジキン細胞）を特徴とする悪性リンパ腫で、日本・血小板減少による易出血性 / 出血傾向における悪性リンパ腫の 10% 程度を占める。20
歳代・ 50 ～ 60 歳代の二峰性の好発年齢を示す。

②

異常な抗体である M タンパクの増加による標準治療としてはアドリアマイシン・ブレオマ

症状

イシン・ビンブラスチン・ダカルバジンを併用

・腎臓に沈着することによる腎障害：骨髄腫
腎・ネフローゼ症候群

した ABVD（d）療法（Adriamycin・Bleomycin・・血中タンパク濃度が上昇することによる過粘Vinblastine・Dacarbazine）
が行われる 26）。

稠度症候群：血栓傾向・網膜出血など
1－3

多発性骨髄腫③

多発性骨髄腫は、分化した抗体産生細胞である
形質細胞が腫瘍化した疾患である。多発性骨髄腫
表6骨髄腫細胞が産生する破骨細胞活性化因
子：RANK Ligand による溶骨病変・高カルシウム血症

悪性リンパ腫の進行速度による分類

表7

多発性骨髄腫の新規治療薬

10

稲垣＝日常診療で診る血液疾患

明日の臨床Vol.30

No.1

・病的骨折

サリドマイド誘導体のポマリドミド、新規プロテ以上の臨床症状が出現するため、各症状に対す

アソーム阻害薬であるカルフィルゾミブ・イキサ

る支持療法を原疾患の治療と並行して行うことがゾミブ、抗ヒト SLAMF7 モノクローナル抗体の必要である。発症時に病的骨折を伴っていること

エロツズマブ、HDAC 阻害薬のパノビノスタットが多く、病的骨折が疑われる部位には局所放射線などが承認されており、症例に応じて選択される照射を検討する。

（表 7）。

多 発 性 骨 髄 腫 の 臨 床 病 期 は、Internationalscoring system（ISS）により、血清アルブミン・
β 2 ミクログロブリン値により、Ⅰ～Ⅲ期に分類

２．血小板 / 血液凝固機能の異常と治療
血液の凝固障害は、血液疾患・悪性腫瘍・重症
感染症に伴う随伴症状として発症することが多

される 。
27）

多発性骨髄腫は、現時点では治癒は困難である。このため、多発性骨髄腫の治療目標は、臨床い。出血性合併症など重篤な症状を発症する可能性があり、早期の診断・治療が必要である。

症状の改善・進行 / 再発の抑制である。病期Ⅰ期

血液凝固機能の一般的なスクリーニング検で臨床症状を伴わない場合、経過観察とする場合

査 と し て、 血 小 板 数・ プ ロ ト ロ ン ビ ン 時 間もある。Ⅱ～Ⅲ期の進行期で、臨床症状が出現し（Prothrombin Time:PT）、活性化部分トロンボプている場合、化学療法の適応となる。

ラスチン時間（activated Partial Thromboplastin

多 発 性 骨 髄 腫 に 対 す る 治 療 は、 近 年 大 き く

Time:aPTT）、凝固因子であるフィブリノゲン

変化している。化学療法薬としては副腎皮質ス

値、凝固 / 線溶系のマーカーである D-dimer/ 可

テ ロ イ ド、 ボ ル テ ゾ ミ ブ な ど の プ ロ テ ア ソ ー

溶性フィブリンモノマー複合体（Fibrin Monomer

ム 阻 害 薬、 レ ナ リ ド ミ ド な ど の 免 疫 調 節 薬 がComplex:FMC）、 ア ン チ ト ロ ン ビ ン Ⅲ（Anti

中 心 と な る が、 近 年 で は 新 規 薬 剤 と し て、 抗

Thrombin Ⅲ :AT Ⅲ）などが検査される。

SLAMF7抗体薬、ヒストン脱アセチル化（Histone
Deacetylase:HDAC）阻害薬などが承認されてい成人に発症する血液凝固障害として特徴的な後天性血友病について概説する。

る。
これらの薬剤を使用した症候性多発性骨髄腫に

2－1

後天性血友病

対する寛解導入療法としてボルテゾミブ＋レナリ

先天性血友病は伴性遺伝による第Ⅷ / Ⅸ凝固因

ドミド＋デキサメタゾンを併用した三剤併用療法

子欠損 / 産生低下を原因として発症する男子に多の VRd 療法で全奏効率 80 ～ 100 ％と良好な治療

い先天性疾患だが、後天性血友病は第Ⅷ / Ⅸ凝固効果が報告されている 28）。

因子に対する自己抗体（凝固因子インヒビター）に寛解導入療法により良好な部分寛解（very good

よる自己免疫疾患である 31）。発症率は 100 万人あPR VGPR）以上の効果が得られた場合、65 歳以下

たり 1 ～ 4 人とされ 32）、好発年齢は 20 ～ 30 歳代・の若年者の場合には自家末梢血幹細胞移植併用大70 歳代の二峰性のピークを認める。20 ～ 30 歳代

量化学療法を計画する 。自家移植施行後には治は分娩後の女性に発症することが多い 33）。

29）

療効果・リスク要因に応じてレナリドミドなどによる維持療法を検討する 。

臨床症状としては、先天性血友病とは異なり、

30）

関節出血は少なく皮下・筋肉内 / 軟部組織出血で自家移植が適応とならない高齢者の場合には、発症することが多い。皮下出血 24%、筋肉内出血治療効果が得られている間には多剤併用化学療法

22%、消化管出血 8%、創傷出血 8% などの初発症を継続する。

状が報告されている。

再燃を認めた場合には、救援治療として新規薬

後 天 性 血 友 病 の 基 礎 疾 患 と し て は、 特 発 性剤が選択されることが多い。近年新規薬剤として31%、悪性腫瘍 20%、自己免疫性疾患 17%、妊娠2018 年 8 月 15 日

稲垣＝日常診療で診る血液疾患

118% と報告されており、後天性血友病の診断時に解後にも再燃・再度の出血性合併症を発症する場

は基礎疾患の検索が必要である（図 2） 。また、合があり、インヒビター定量値が減少している場

診断時に明確な基礎疾患を認めない場合にも、経合にも検出される場合には治療継続が必要である

過中に基礎疾患が顕在化する場合もあり、常に注

37）

31）

。

意を継続する必要がある。
後天性血友病の治療は、先天性血友病と異なり

３．まとめ

凝固因子補充療法は凝固因子インヒビターにより血液疾患は腫瘍性疾患・血小板 / 凝固異常症と阻害されるため無効である。遺伝子組み換え活性もに早期の診断・治療を必要とする疾患が多い。

型第Ⅶ因子製剤 、活性型プロトロンビン複合体

また、高齢化に伴い発症率の上昇傾向にある。そ製剤（第Ⅶ・Ⅸ・Ⅹ因子を含有） により、インヒのため、今後はプライマリーケアの一端としてのビターにより阻害される第Ⅷ・Ⅸ因子が関与する

早期発見・診断がさらに重要になると考えられ経路をバイパスするバイパス療法を行う。

る。

34）

35）

止血治療と並行して、自己抗体である凝固因子

また、血液疾患は従来は総合病院での入院治療

インヒビターを抑制する原因治療を行う。プレドが主だったが、治療方法の改善・多様化、また地

ニゾロン全身投与を行い、aPTT・凝固因子イン域医療連携の推進に伴い、腫瘍性疾患が寛解とヒビター力価で治療効果を評価する。プレドニゾ

なった後の経過観察・低リスク症例の定期的受診

ロン単剤で有効性に乏しい場合には、シクロフォなど、地域医療の中で診療が継続される症例が多スファミド・シクロスポリンなどを併用すること

くなることが予想される。

も考慮される 。
36）

血液疾患の診療において、地域医療・プライマ

治療抵抗性であることが多く、長期的に治療継リーケアを担うクリニック・医院と、高度・集約続を要する症例が多い。これに伴い、長期的な免的医療を担当する総合病院との緊密な連携・協力

疫抑制療法に伴う感染症が死因の約半数であり、が重要である。

感染症の予防・早期治療が必要である。また、寛図 2 後天性血友病の基礎疾患
31）Acquired hemophilia A in the United Kingdom: a 2-year national surveillance study by the United Kingdom
Haemophilia Centre Doctors' Organisation.
Collins PW, et al. Blood 109 :1870-1877 ;200712

稲垣＝日常診療で診る血液疾患[COI] 本稿に関連し、開示すべき COI 関係にある企業などはありません。

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稲垣＝日常診療で診る血液疾患

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