口腔内崩壊バブルフイルムOTC製剤の開発
岐阜薬科大学
たはら

田原教授

こうへい耕平口腔内崩壊バブルフィルム OTC 製剤の開発

岐阜薬科大学教授

田原耕平

【要旨】
腔内崩壊フィルム製剤 (ODF) は、水溶性高分子に薬物を含有させた薄片状の製剤であり、口腔内で速やかに崩壊し、水なしで容易に服用可能であること、携帯性に優れることなどを特長としている。一方、ODF 処方設計における課題として、主薬や添加剤含量が多いとフィルム物性に影響を及ぼすこと、崩壊剤など添加剤が最適化されていないことなどが挙げられる。これらの問題点を解決するためには、崩壊剤を使用することなく速崩壊性を達成できるフィルム設計技術が求められる。そこで本研究では、フィルム中に気泡を含有させた低密度 ODF の設計を試みた。
ODF に気泡を含有させ高分子多孔質体とすることで、液体（水）の透過性向上に起因する崩壊速度の向上が期待できる。さらに、気泡含有 ODF は基剤溶液の脱気工程を必要としないため、調製時間の大幅な短縮も期待される。本研究では、気泡含有低密度 ODF の崩壊特性、機械的特性ならびに保存安定性を、気泡を含有していない ODF（脱気 ODF）と比較検討することで、気泡の有無がフィルム特性に及ぼす影響を評価した。プラセボ ODF で気泡の影響を評価した
後に、モデル薬物としてイブプロフェン (IBP) を含有した低密度 ODF についても評価を行った。
HPMC 及び HPC を高分子基剤として用いることで、気泡含有フィルムを成形することができ、見かけ厚さが同一の場合、脱気 ODF と比較し低密度 ODF の崩壊時間は短縮した。
低密度 ODF の場合、疎な構造によりフィルムの比表面積が増大し、水との接触面積が増大したことで崩壊時間が短縮したと考えられる。基剤の種類や濃度、気泡含有方法がフィルム中の気泡含有量や均一性に影響を及ぼすことを確認した。フィルムの機械的特性については、気泡含有によりフィルムの引張強度および耐屈折性はどちらも低下したが、製品としての許容範囲内であった。モデル薬物として IBP を含有した低密度 ODF を調製した。
IBP 粒子が懸濁した基剤溶液をハンドミキサーにより攪拌することで低密度 ODF を調製でき、IBP 含量均一性が担保されていることを確認した。40% の IBP を含む脱気 ODF は崩壊時間が大幅に遅延したが、低密度 ODF は優れた崩壊特性を示したことから、薬物高含有 ODF 設計の可能性を明らかにした。

１、調査研究目的
齢口腔内崩壊フィルム製剤 (ODF) は第十七改正日本薬局方第一追補において、OD 錠と同様74

に「口腔内で速やかに溶解又は崩壊させて服用」するフィルム状の製剤であると定義されている。
薄く、嵩張らないため、錠剤と比較して携帯しやすいというさらなる利点を有する。また、嚥下困難な患者さんや嚥下能力の低い高齢者、幼児にも飲み込みやすく、咽喉に詰まりにくいという OD 錠と同様の利点に加え、服用後吐き出しにくいという利点も有する。このことから介護者や看護師などの医療従事者にとっても服用させやすい剤形であると言え、服薬アドヒアランスの向上にもつながると考えられる 1)。
一方、OD フィルムは処方設計において、含有できる主薬成分量、添加剤量が限定されること、錠剤に使用される崩壊剤を処方しても必ずしも有効ではないことなど、OD 錠とは異なる課題点がいくつか挙げられる。サイズが小さく薄いことは、OD フィルムの利点であるが、この製剤中に基剤高分子、薬物、添加剤が含有されなければいけないため、薬物含有量を少しでも多くするためにも添加剤の割合は少ないことが望まれる。また、崩壊剤を処方中に加えたとしても、錠剤などの乾式固形製剤とは製造工程が異なるため、OD錠に処方される崩壊剤が有効ではない場合もある。
本研究ではこれらの問題点を解決し崩壊時間を短縮することを目的に、気泡を含有した低密度 OD フィルム製剤の設計を試みた。OD フィルムに気泡を含有させ高分子多孔質体とすることで、液体 ( 水 ) の透過性向上に起因する崩壊速度の向上が期待できる。また通常、OD フィルム調製時には強度・外観の問題から基剤溶液の脱気を行うが、脱気には数時間から一日程度の時間を要する。低密度フィルムは脱気の工程を必要としないため、調製時間の大幅な短縮も期待される。基剤として、国内外で用いられているヒプロメロース(HPMC) およびヒドロキシプロピルセルロース (HPC) を選択し、気泡を含有させる方法、基剤の種類および分子量、添加する界面活性剤の種類及び濃度がフィルム中の気泡の含有量および均一性に及ぼす影響について検討を行った。また、調製した種々のフィルムの崩壊特性、機械的特性ならびに保存安定性を評価することで、気泡の有無がフィルム特性に及ぼす影響を評価した。

２、調査研究方法
高分子基剤として、ヒプロメロース (HPMC) およびヒドロキシプロピルセルロース (HPC)を用いた。蒸留水とエタノールの混合溶液または蒸留水を用いて、基剤溶液を調製した。
得られた基剤溶液をハンドミキサーまたはホモジナイザーを用いて攪拌することで基剤溶液中に気泡を含有させた。脱気 ODF 調製時には、基剤溶液の攪拌の代わりに脱気を行った。
基剤溶液を平面上に塗布、乾燥、切断し実製剤サイズ ( 20 mm × 30 mm ) のフィルムを得た。
なお崩壊時間は、シャーレ法またはトリコープテスタ法により測定した。機械的特性は引張試験、耐屈折試験により評価した。IBP 含有フィルムについては、HPLC を用いて含量均一性の評価を行った。

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３、調査研究成果・考察
3-1

基剤及び調製法がフィルム物性に及ぼす影響

気泡を含有させるための基剤溶液に対する泡立て方法が気泡およびフィルムの特性に及ぼす影響について検討を行った。①コンプレッサーにより基剤溶液に直接気泡を注入する方法、②ホモジナイザーおよび ③ ハンドミキサーを用い、基剤溶液を攪拌し泡立てる方法の 3 種類の方法により同程度の質量の低密度フィルムを調製した（表 1）。ホモジナイザー法により調製した気泡が最も均一であり、気泡の円形度も高かった。コンプレッサー法により調製した気泡は大きさにばらつきがみられ、円形度も低かった。簡便なハンドミキサー法により調製した気泡は大きく、複数個集まって存在していた。いずれの調製法を用いた際も、気泡の含有により崩壊時間の短縮が認められ、気泡の大きい低密度フィルムほど、崩壊時間は短縮することが明らかとなった。気泡が大きいフィルムはみかけ厚さが厚くなること、低密度化されている部分が多くなることが原因ではないかと推察される。低密度化により強度、柔軟性の低下も認められたが、取り扱いには耐えうる機械的特性を有しており、気泡含有による低密度化がフィルムの崩壊特性改善に有用である可能性が示された。
HPMC 及び HPC を高分子基剤として用いることで、気泡含有フィルムを成形することができ、同一質量の脱気 ODF と比較して見かけ厚さは増大し、低密度であることが分かった。
見かけ厚さが同一の場合、脱気 ODF と比較し低密度 ODF の崩壊時間は短縮した。
OD フィルムの実用化において、保存安定性の問題は重要であるため、フィルムの保存安定性試験を行い、低密度フィルムの有用性について検討を行った。低密度フィルムを高湿度条件下で保存することで、水分含有率がわずかに増加する傾向を明らかにした。これに伴い崩壊時間の短縮、耐屈折回数の増加がみられたが、いずれもわずかな変化であり、低密度フィルムは保存安定性に優れていることが確認された。
3-2

モデル薬物を含有した低密度口腔内崩壊フィルム製剤の設計

モデル薬物として IBP を使用し、製造法や処方の検討を行なった。また薬物の添加が気泡特性またはフィルム特性に及ぼす影響について検討を行った。HPC を基剤とする処方において、IBP を 10%~40% 含有する低密度フィルムの調製が可能であり、薬物含有率は気泡の大きさや量に影響を及ぼさないことが明らかとなった（表 2）。IBP 含有低密度フィルムは、厚さが増大しても比較的速やかな崩壊性を示し、脱気フィルムと比較して崩壊時間は大幅に短縮した（図 1）。
IBP を含む低密度フィルムの調製が可能であることが示されたが、気泡があることでサンプル間の薬物含量に偏りが生じることが考えられる。そこで含量均一性試験を行った。気泡の有無に関わらず、IBP 20% 含有フィルム、40% 含有フィルムはどちらも含量均一性が示された。
以上より、気泡を含有しても理論値と同程度の薬物を含有したフィルムの調製が可能であり、含量均一性が示されることが明らかとなった。

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４、まとめフィルム中に気泡を含有させることで見かけ厚さは増大し、低密度フィルムの調製が可能であった。気泡含有方法や基剤が気泡およびフィルムの特性に影響を及ぼすことを確認した。フィルムを低密度化することで、崩壊時間の短縮が可能であった。IBP 高含有低密度フィルムの調製が可能であり、含量均一性が担保されていることを確認した。速やかな崩壊特性を示す薬物高含有 OD フィルム設計の可能性を明らかにした。

５、調査研究発表
原著論文執筆中

６、引用文献1) 竹内淑子 , 医薬品口腔内速崩壊フィルム製剤 , 製剤機械技術学会誌 ., 2012, 21(4), 304–12.

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表、図及び写真ŕ1
表1čĒýöđX?d^Ģá)/ÛƉ (mean  S.D., n=6)
気泡含有方法がフィルム物性に及ぼす影響 (mean ± S.D., n=6)77

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表2IBPý ODF *ö&X?d^·ś

IBP 含有 ODF の処方とフィルム外観図1«1
IBP 含有気泡含有（低密度）ODF と脱気フィルムの崩壊時間比較 (mean ± S.D., n=3-10)
IBP ýčĒ ýƐxÂÔƑODF &ōčX?d^*ÊµûƁČů (mean ± S.D.,n=3-10)

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