2021 年 4 月 25 日

解能勢＝漢方エキス製剤の安全使用について～甘草配合処方について考える～1

説

漢方エキス製剤の安全使用について～甘草配合処方について考える～

能勢充彦＊

抄

録
漢方エキス製剤の安全使用を目的として、副作用報告の多い甘草配合処方について、配合生薬量と原因化合物であるグリチルリチン（GL）含量および副作用報告件数との比較を行った。その結果、代表的な甘草配合漢方処方における GL 含量は甘草配合量に対して概ね直線性を示すことが明らかとなった。一方、
小青竜湯は、その相関を大きく下回ることが明らかとなり、それは五味子の配合による煎じ液の pH の低
下が GL の抽出効率を低下させたことによることが判明した。そこで、煎じ液の pH と GL の抽出効率について詳細に検討したところ、よい相関を示すことが明らかとなった。また、これら甘草配合漢方処方の副作用報告件数との相関性を検証したところ、配合甘草量よりも GL 含量の方がより強い相関を示し、甘草に起因する副作用の予測には各処方の GL 含量を推定することが重要であり、エキス製剤においてはインタビューフォームの利用が可能であることを示した。
Abstract
In order to establish the safe use of Kampo extract formulations especially containing Glycyrrhizae
Radix, we compared the glycyrrhizin（GL）contents in 25 major kinds of Kampo extracts containing
Glycyrrhizae Radix. We found that the GL content per daily dosage in all Kampo extracts are generally
proportional to the compounding amount of Glycyrrhizae Radix, except in the case of Shoseiryuto.
We also found that Schizandrae Fructus in Shoseiryuto decoction caused a lowered pH condition anddrastically decreased the extraction efficacy of GL from crude drug. The extraction efficacy of GL
in 25 kinds of Kampo extracts was not constant but it correlates significantly with the pH value ofthe decoction. Furthermore, the GL contents are well correlated with pseudoaldosteronism incidence
data obtained from the Japanese Adverse Drug Event Report（JADER）database on the 25 kinds ofKampo extracts. These results suggested that the GL content in Glycyrrhizae Radix-containing Kampo
products can be estimated from both the compounding amounts of Glycyrrhizae Radix and pH value
documented in their interview forms. Knowledge of GL content will help avoid adverse reactions due
to Glycyrrhizae Radix.

＊名城大学薬学部生薬学研究室教授（のせ みつひこ）
キーワード：漢方方剤、甘草、グリチルリチン、偽アルドステロン症、安全使用
Kampo extract formulation, Glycyrrhizae Radix, glycyrrhizin, pseudoaldosteronism, safe use

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能勢＝漢方エキス製剤の安全使用について～甘草配合処方について考える～

明日の臨床

Vol.33

No.1

はじめにしたことによる３）。また、2006 年第十五改正日本「漢方」という用語は、ときに漢方医学を指し、薬局方の医薬品各条に漢方処方エキス 6 品目が収またときに漢方薬を指す。
「漢方」
の
「漢」
は中国を

載され、漢方エキス製剤がわが国の保健衛生上重意味し、「方」は方術、すなわち医術を指す。いく

要な医薬品であることが法令上に示されることとつかの公定書において、漢方医学は「中国伝統医なり、現在の第十八改正日本薬局方では 37 品目

学に端を発し、日本に伝わった後、独自の発展をを数える。

遂げた医療体系である」と定義される。また、「日

高齢化社会を迎えている日本社会において、ポ本漢方」とも称されるように、中国伝統医学の現リファーマシーの是正や薬の適正使用が問題とな在形である中医学や同じ流れを汲む韓医学とは区る昨今、患者サイドだけでなく、医療従事者、さ別されることも多い。

らには行政からも漢方医学への期待は依然として明治政府の西欧化政策により、医師免許は西洋高い。日常診療における漢方エキス製剤の有効活

医学を修めた者のみに付与されることとなり、漢用が求められると同時に、その安全使用は重要な

方医学は衰退を余儀なくされたものの、一部の医課題である。

師、薬剤師などにより一定の役割を果たし続けて

一般に、漢方薬の作用は緩徐であり、副作用はきた。日経メディカルや日本漢方生薬製剤協会がほとんどないと考えられがちであるが、西洋医薬実施してきたアンケート調査 によれば、漢方薬品ほどではないものの、偽アルドステロン症や間を日常診療の中で使用する医師の割合は回を重ね

質性肺炎などの重篤な副作用や薬剤性肝障害、食るごとに増加を示し、今ではほぼ 9 割の医師がエ

欲不振や消化器系症状などが発生することが報告

キス製剤など漢方薬の使用経験をもつまでに至っされている。実際、漢方エキス製剤の添付文書や１）ている。また、2015 年に厚生労働省が策定したパッケージには、留意すべき基礎疾患や西洋医薬「医薬品産業強化総合戦略」２）の中で、「漢方薬につ品との併用などについての注意事項が記されていいては、西洋薬にはない効果・効能、自然素材のる。また、高齢者の服用に際しては、一般に生理安心感などから、年々需要が増加しており、我が機能が低下していることを考慮し、減量するなど国の医療において重要な役割を担っている」と言の注意を要するとされ、さらに妊婦、産婦、授乳及されるなど、漢方医学はわが国の正規医療の一婦や小児などへの投与についての安全性は確立さ部として重要な役割を果たしている。

れていないことも明記されている。

現在、広く臨床応用されている漢方エキス製剤

本稿では、漢方エキス製剤の安全使用を目的とは、1955 年に小太郎製薬による一般用エキス製剤

して、代表的な副作用として知られる偽アルドスの販売開始が起点となり、1967 年に 4 処方（十味テロン症とその原因生薬とされる甘草について考

敗毒湯、葛根湯、五苓散、当帰芍薬散）の薬価収

えてみたい。

載がなされ、さらに 1986 年には 148 処方が保険診療可能な医療用医薬品として承認された。その１．甘草およびその副作用としての偽アルドステ

間、1975 年に「一般用漢方処方の手引き」が発表さロン症

れて 210 処方が一般用医薬品として活用可能とな

甘草は、マメ科のウラルカンゾウ（Glycyrrhiza

り、2006 年には「新一般用漢方処方の手引き」とし

uralensis）あるいはスペインカンゾウ（G. glabra）て 294 処方へと発展的に改訂された。この処方数の根およびストロン（ほふく茎）を用いる生薬で、の拡大は、厚生労働省によるセルフメディケー

医療用および一般用漢方製剤の約 7 割に配合されション振興のための具体的な方策の一つとして漢る繁用生薬である。主成分であるトリテルペンサ

方薬や生薬を活用しようと、一般用医薬品承認審

ポニンのグリチルリチン（glycyrrhizin、GL）は、査合理化検討会が一般用漢方処方の見直しを提案

抗アレルギー作用や抗炎症作用など多彩な薬理作

2021 年 4 月 25 日

能勢＝漢方エキス製剤の安全使用について用を示す一方で、偽アルドステロン症などの副作用発現にも関わることが知られている

。

４－８）

～甘草配合処方について考える～3

漢方薬は、複数の生薬を配合して調製されるものであり、配合される生薬の組合せが含有成分の経口投与された GL は、腸内細菌叢による加水

エキス中への溶出挙動に影響することも十分考え分解を受け、アグリコンであるグリチルレチン酸られること 17）から、われわれは同一ロットの生薬（glycyrrhetinic acid、GA）として吸収され、種々を用い、汎用される甘草配合漢方処方をいくつかの薬理作用を示すと考えられているが、一方でス作製し、処方間で GL 含量に違いがあるのかどう

テロイドホルモンの不活性化を阻害して低カリ

か高速液体クロマトグラフィー（HPLC）を用いてウム血症を引き起こすことが知られている。す比較定量した 18，19）。

なわち、GA はコルチゾールからコルチゾンへの代謝を司る 11β －水酸化ステロイド脱水素酵素

２．代表的な甘草配合漢方エキスの作製と GL 含（11β-hydroxysteroid dehydrogenase, 11β-HSD）

量の測定を阻害する作用をもつ。この酵素には 2 種類の

２ . １．使用した甘草の GL 含量について

アイソフォームがあり、腎尿細管にはその 2 型

まず、本研究に用いた甘草の切断生薬（刻み生（11β-HSD2）が存在し、この酵素が GL の大量摂取

薬）がどの程度GLを含有するのか、日本薬局方に時に障害され、増加したコルチゾールが鉱質コル

則り定量した。すなわち、甘草の粉末 0.5 g を精

チコイド受容体に作用して、ナトリウムの再吸収

密に量り、希エタノールにて抽出し、その抽出液を促進させ、その一方でカリウムの排泄を増加さを HPLC 分析に供した。その結果、使用したロッせることにより、低カリウム血症を生じやすくな

トの甘草は生薬の乾燥物 1g あたり 54.5 mg の GLると理解されている 。

を含有することが明らかとなり、日本薬局方の基９）

近年、脂肪性肝障害モデルなどを用いた検討により、何らかの肝機能障害をもつ患者において準である 2.0% を超えた適合品であることが確認
された
（図１）
。

は肝臓でグルクロン酸抱合を受けた GA の代謝物

一般に、生薬などの材料から目的成分を抽出す

で あ る 3-O-monogurucronyl glycyrrhetinic acid

る場合、材料の比表面積が大きいほど抽出効率が（3MGA）が腸管循環には乗らず、腎排泄されるこ高いとされる。そこで、漢方方剤を煎じる際に、とにより低カリウム血症を引き起こす可能性があ

刻み生薬の大きさによって GL の煎じ液への抽出るとの報告やその他の代謝物が関わるのではない

率が変化するかどうか検証した。

、教科書的には

刻みの甘草および粉末化した甘草をそれぞれGA がその原因化合物であると考えられている。

2g ずつ、600mL の精製水を用いて、漢方方剤を偽アルドステロン症の発現頻度は、甘草の摂取調製する場合と同様に煎じ、得られたエキスを凍過多、長期服用、高齢者、女性で高くなると報告

結乾燥した後、収量ならびにGL含量を測定した。

かとする報告はあるものの10 － 13）、甘草配合漢方処方においては甘その結果、刻み生薬あるいは粉末生薬を用いて草の配合量に応じた使用上の注意が示されていもエキス収量は変わらず、また GL 含量も同程度る。添付文書においても、甘草の含有量が 1 日 2.5

で、このロットが含有する GL は本条件下で煎じ

g 以上のエキス製剤と 2.5g 未満のエキス製剤ではた場合、ほぼ 100% 煎じ液中に抽出されることが記載事項が異なっており、偽アルドステロン症の明らかとなった
（図１）
。

されており

14，15）

発症が甘草の使用量に影響されることが認知されGL の抽出率が材料の比表面積に依存しなかっている。その一方で、甘草配合処方に含有されるた理由として、GL が水に溶けやすい高極性の化合GL 量は、配合された甘草量とは相関しないとす物であるためではないかと考えられる。以上の結る報告 16）もあり、処方間での GL 含量の違いに興果から、漢方方剤を煎じる際に、用いる甘草の大味が持たれた。

きさに依存した GL 含量の違いは生じないことが4

能勢＝漢方エキス製剤の安全使用について～甘草配合処方について考える～

明日の臨床

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グリチルリチン含量 (mg/g 甘草)

粉末煎じ
刻み煎じ

50% EtOH抽出（局方）
0

図１

10

20

30

40

50

60

70

使用した甘草のグリチルリチン含量と形状による抽出効率の違い

図1 使用した甘草のグリチルリチン含量と形状による抽出効率の違い

日本薬局方に則り、
50 ％エタノールを用いて抽出を行い、そのグリチルリチン（GL) 含量を高速液体クロマトグラ
日本薬局方に則り、50％エタノールを用いて抽出を行い、そのグリチルリチン（GL)含量を高速液体クロマトグラフィー
フィー（HPLC）により測定した。また、生薬の形状の違いによる抽出効率を比較するため、切断生薬（日本薬局方適合（HPLC）により測定した。また、生薬の形状の違いによる抽出効率を比較するため、切断生薬（日本薬局方適合品）とそれをミルで粉末にしたものとを熱水抽出し、得られたエキス中のGL含量を測定して、それぞれ甘草単位重量当たりの品）とそれをミルで粉末にしたものとを熱水抽出し、得られたエキス中のGL 含量を測定して、それぞれ甘草単位重量
GL量（mg/g）として示した。HPLCの測定条件は以下のとおりである。分析カラム : Inertosil-ODS-3 (5 mm, 4.6
当たりのGL量（mg/g）として示した。HPLC の測定条件は以下のとおりである。分析カラム : Inertosil-ODS-3 (5 mm,
mm I.D. x 150 mm)、移動相： 2% acetic acid-CH3CN = 60 : 40、検出波長： 254 nm、流速： 1.0 ml/min、カラ
4.6
mm
I.D.
x
移動相： 2% acetic acid-CH3CN = 60 : 40、検出波長： 254 nm、流速： 1.0 ml/min、カラム温
ム温度： 40℃。 150 mm)、
（文献18より改変） （文献18 より改変）
度： 40 ℃。


中に含有される GL 量は概して配合甘草量に応じ担保された。

た量を示した。甘草の配合量とエキス一日量中の２ . ２．甘草配合漢方エキスの GL 含量について

GL 含量をプロットしてみると、比較的良好な直今回の検討では、2011 年に報告された医療用線性を示した（図 3（Ａ））
。その一方で、芍薬甘草

漢方製剤上位 40 処方から上位 20 処方を、また同

湯は直線より上方に、小青竜湯では下方に外れて様にして一般用漢方製剤の上位 30 処方から 10 処いるように観察されたが、より相関性が高い状方を選び出し、重複したものを除いた 24 処方を態をと比較検討したところ、図 3（Ｃ）に示すようベースに、桂枝加竜骨牡蛎湯を加えた 25 処方をに、小青竜湯が外れ値となっていることが示唆さ

被験甘草配合処方とした。すなわち、甘草 4g がれた。次いで、エキス一日量中に含まれる GL 量配合される芍薬甘草湯、3g が配合される小青竜を配合甘草量で除した結果を、GL の抽出効率と考湯、2.5g が配合される半夏瀉心湯、2g が配合されえ、各漢方エキスを比較したところ、小青竜湯はる五淋散、温経湯、麦門冬湯、防已黄耆湯、防顕著に低値を示す結果となった。

20）

風通聖散、柴苓湯、小柴胡湯、柴朴湯、葛根湯、そこで、小青竜湯について、構成生薬による甘桂枝加竜骨牡蛎湯、1.5g 配合の麻黄湯、柴胡桂枝

草からの GL 抽出効率に与える影響を検討するこ湯、清心蓮子飲、抑肝散加陳皮半夏、補中益気とにした。

湯、加味逍遙散、十全大補湯、抑肝散、そして1g 配合の釣藤散、加味帰脾湯、人参養栄湯、六２ . ３．小青竜湯構成生薬による GL 抽出効率に

君子湯である。

与える影響

それぞれの処方については、漢方業務指針（日

予備実験的に、小青竜湯の各構成生薬（半夏、本薬剤師会編）に基づき、それぞれ構成生薬を麻黄、桂皮、五味子、芍薬、細辛、乾姜）と二味600mL の精製水を加えて、マイコン煎じ器を用のエキスを作製し、GL 含量を測定したところ、五いて 1 時間、約半量になるまで煎じた。煎じ液

味子との組み合わせにおいて、顕著な GL 含量のは、残渣をろ過後、凍結乾燥して収量を測定し、低下を認めた。

HPLC 分析に供した。
その結果、図２に示すように、エキス一日量

そこで、小青竜湯に配合される甘草 3g の単味
エキスと甘草＋五味子の二味エキス、小青竜湯か2021 年 4 月 25 日

能勢＝漢方エキス製剤の安全使用について

5～甘草配合処方について考える～

GL含量 (mg/エキス一日量)

GL含量 (mg/g 甘草)
芍薬甘草湯
小青竜湯
半夏瀉心湯
五苓散
温経湯
麦門冬湯
防已黄耆湯
防風通聖散
柴苓湯
小柴胡湯
柴朴湯
葛根湯
桂枝加竜骨牡蛎湯
麻黄湯
柴胡桂枝湯
清心蓮子飲
抑肝散加陳皮半夏
補中益気湯
加味逍遥散
十全大補湯
抑肝散
釣藤散
加味帰脾湯
人参養栄湯
六君子湯

300

200

100

0

0

10

20

30

40

50

60

図2 甘草配合漢方エキス25種のエキス一日量のグリチルリチン（GL）含量
図２左のグラフは、それぞれの漢方エキス一日量におけるGL含量を示し、右のフラフはその値を甘草配合漢方エキス25
種のエキス一日量のグリチルリチン（GL）含量

配合甘草量で除して算出し、各処方におけるGLの抽出効率とした。
（文献18より改変）
左のグラフは、それぞれの漢方エキス一日量におけるGL含量を示し、右のフラフはその値を配合甘草量で除して算出し、各処方におけるGL の抽出効率とした。
（文献18 より改変）

グリチルリチン含量（mg/エキス一日量）

250

250

(A)

200

芍薬甘草湯
R² = 0.7752

150

150

50

50

小青竜湯
0

250

1

2

3

4

5

0

芍薬甘草湯

100

50

50

2

3

配合甘草量（g）

図３

2

150

100

1

1

4

5

0

3

4

5

(D)

200

R² = 0.9235

150

0

0

250

(C)

200

0

R² = 0.8236

100

100

0

(B)

200

R² = 0.5776

小青竜湯

0

1

2

3

4

配合甘草量（g）

甘草配合漢方エキス25 種のエキス一日量のグリチルリチン含量と配合甘草量との相関
図3 甘草配合漢方エキス25種のエキス一日量のグリチルリチン含量と配合甘草量との相関▲、芍薬甘草湯；△、
小青竜湯；●、
その他23 処方
（文献18 より改変）▲、芍薬甘草湯；△、小青竜湯；●、その他23処方（文献18より改変）

5

6

能勢＝漢方エキス製剤の安全使用について～甘草配合処方について考える～

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ら五味子を除いた小青竜湯去五味子エキスを調製

六君子湯や加味逍遙散、釣藤散の GL 含量とは大して GL 含量を測定したところ、甘草単味エキス

きな差異はなかったのではないかと考えられる。

に比較し、二味エキスでは約 50% 程度にまで GL

また、五味子のように、有機酸を含む生薬がエ

含量は低下し、小青竜湯に近い値を示した。まキスの pH に影響を与えるのであれば、他の果実

た、小青竜湯から五味子を除いたエキスでは、GL生薬も影響すると考え、代表的な果実生薬を選び含量がかなり回復し、小青竜湯での GL 含量の低出して検討を加えたところ、山茱萸や山梔子、呉

さは主に五味子によるものであることが判明した

茱萸、大棗でも pH の低下は示すものの、五味子（図４）。

ほどではなく、その結果 GL の抽出率を有意に低五 味 子 は、 マ ツ ブ サ 科 の チ ョ ウ セ ン ゴ ミ シ

下させることはなかった（data not shown）。中で（Schisandra chinensis）の果実を用いる生薬で、も、山茱萸との配合がゴミシに次いで pH を低下成分として schizandrin や gomisin 類等のリグナ

させ、GL の抽出効率を低下させる傾向はあるもの

ン化合物を含有することが知られ、また citricの、現行の 294 処方の中には甘草との配合処方はacid や malic acid、tartalic acid などの有機酸を含なく、実際には問題とはならないと考えられる。

有する。煎じ液中に多量の有機酸が存在すれば、さらに、小青竜湯去五味子エキスにおいて、甘煎じ液の pH は低下し、分子内にカルボキシル基

草単味エキスほどに GL 含量が到達していないのを 3 つ有する酸性化合物である GL は抽出されては、やはり他の構成生薬による影響、例えば半夏

こないのではないかと推定した。

や生姜などの生薬残渣への再吸着が生じる可能性

そこで、甘草単味エキス、五味子単味エキス、
甘草＋五味子の二味エキス、小青竜湯ならびに小が考えられ、それらの要因については別途検証しなければならない。

青竜湯去五味子エキスの pH を測定したところ、
甘草単味エキスの pH が 5.44 を示すのに対し、小２ . ４．GL の抽出効率に与える pH の影響につい青竜湯では pH=3.83 であり、甘草と五味子の二味てエキスでは pH=3.31、さらには小青竜湯去五味子

つぎに、甘草からの GL の抽出液への移行率にでは pH=4.98 とそれぞれ GL 含量と相関した結果

関して、pH がどれほど影響するのかを検証した。

となった（図４）。

すなわち、甘草粉末を用いて、pH=2.1 と pH=6.8

先行研究において、麻黄湯、麻杏薏甘湯、麻杏の 100mM リン酸緩衝液を抽出溶媒とし、局方収

甘石湯、薏苡仁湯、小青竜湯、桂麻各半湯、葛根載の定量法と同様の条件で抽出して溶液中の GL

湯及び葛根湯加川芎辛夷の 8 種の処方中の GL 含含量を定量した。

量を比較し、8 種の処方のうち小青竜湯で低い GL

そ の 結 果、pH=6.8 の 場 合 に 比 べ て、pH=2.1 で含量を認めたとする報告がなされており 、そのは著しくエキス中の GL 含量が低下しており（図報告によると、本研究と同様に五味子に含有され５）、GL が酸性化合物であることから、pH の低いる有機酸による煎じ液の pH の低下が GL の煎じ

条件では抽出され難いことが確認された。また、液への抽出効率を低下させたのではないかと考察

pH=2.1 で抽出した残渣を pH=6.8 の条件で再度抽されており、本研究の結果と一致するものであっ

出したところ、生薬中に残存すると考えられるた。

GL がほぼ定量的に回収できたことから、酸性条21）

今回検討した漢方方剤の中では、五味子配合処

件下で GL が分解したなどの理由ではなく、単純方として、他にも人参養栄湯が存在するが、小青に抽出されないことが明らかとなった。以上の結竜湯では五味子が 3g 配合されるのに対して、人果から、生薬からの GL の抽出に際しては溶媒の参養栄湯では 1g であるため、小青竜湯ほど煎じ

液性が重要であることが判明した。

液の pH を低下させず、同様に甘草を 1g 配合する

そこで、種々の pH を示す 100mM クエン酸緩2021 年 4 月 25 日

能勢＝漢方エキス製剤の安全使用について

7～甘草配合処方について考える～

グリチルリチン含量（mg/g 甘草）
0

10

20

30

40

50

60

70

5

6

カンゾウ３g
カンゾウ＋ゴミシ
小青竜湯
小青竜湯－ゴミシ

pH
0

1

2

3

4

カンゾウ3g
ゴミシ3g
カンゾウ+ゴミシ
小青竜湯
小青竜湯-ゴミシ
小青竜湯および去五味子エキスのグリチルリチン含量およびpH
図４ 図4
小青竜湯および去五味子エキスのグリチルリチン含量およびpH（文献18 より改変）（文献18より改変）

グリチルリチン含量 (mg/g 甘草）
0

10

20

30

40

50

60

カンゾウ末（pH=6.8)
カンゾウ末（pH=2.1)
カンゾウ末（pH=2.1→6.8)

図５

甘草からのグリチルリチン抽出効率に与えるpH の影響（文献18 より改変）

図5 甘草からのグリチルリチン抽出効率に与えるpHの影響（文献18より改変）

衝液、酢酸緩衝液およびリン酸緩衝液を用いて、た甘草（g））との関係を検証した。その結果を、甘草粉末を室温下で抽出し、抽出液中の GL 含量

先ほどの pH による GL の抽出効率のグラフに加を測定した。

えた（図７）。多くの処方は pH=5 前後に分布し、

図 ６ に 示 す よ う に、 抽 出 液 中 の GL 含 量 は
pH=3 ～ 4 の間で急激に上昇するシグモイド曲線

pH だけで考えた場合よりは含量としては低い値を示すことが明らかとなった。

を 示 し た。GL の pKa に つ い て は、pKa1 = 3.98、また、竜骨と牡蛎の配合により煎じ液の液性が

pKa2 = 4.62、pKa3 = 5.17 であるという報告があ中性域に留まること 23）が推定された桂枝加竜骨牡り 22）、今回観察された GL の生薬からの抽出効率

蛎湯では、検討した処方で最も高い pH を示し、は pKa で理解できる。

エキス一日量に含有される GL 量を配合甘草量でつぎに、今回検討した 25 種の漢方方剤を調製除した結果でも最も高い値を示した。この結果し、放冷後 pH を測定して、各処方の pH と GL 含

は、GL の煎じ液への移行率には、煎じ液の pH が量（エキス一日量当たりの GL 含量（mg）／配合し基本的な要因となっていることを示唆するものと

8

能勢＝漢方エキス製剤の安全使用について～甘草配合処方について考える～

明日の臨床

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グリチルリチン含量 (mg/g 甘草)

60
50
40
30
20
10
0
1

2

3

4

5

6

7

8

9

pH

図６

甘草からのグリチルリチン抽出効率に与えるpH の影響
図6 甘草からのグリチルリチン抽出効率に与えるpHの影響（文献18 より改変）（文献18より改変）

グリチルリチン含量 (mg/g 甘草)

60
50
桂枝加竜骨牡蛎湯

40

芍薬甘草湯

30
20

小青竜湯

10

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

pH

図７

甘草配合漢方エキス25
種のグリチルリチン抽出効率とpH の相関図7 甘草配合漢方エキス25種のグリチルリチン抽出効率とpHの相関（文献18 より改変）（文献18より改変）考えている。

2004 ～ 2015 年）から拾い出した。

２ . ５．被験漢方方剤 25 種の甘草関連副作用報に起因すると考えられる副作用（偽アルドステロ告との比較

ン症、低カリウム血症、ミオパチー、横紋筋融解

エキス一日量における GL 含量が低かった小青症）を右に示す（図８）。

それぞれの副作用全体の報告件数を左に、甘草竜湯について、偽アルドステロン症など甘草に起

今回検討した処方の中で、エキス一日量あたり因する副作用報告件数は少ないかどうかを確認

最も多くの GL を含有する芍薬甘草湯では、副作するため、今回検討した甘草配合漢方処方の副用報告のほとんどが偽アルドステロン症関連副作作用報告件数を、医薬品医療機器総合機構が提供用であり、その他では抑肝散が同様の傾向を示しする日本の医薬品副作用データベース（Japaneseていた。小青竜湯については、偽アルドステロン

Adverse Drug Event Report database；JADER、症関連副作用が特に少ないというわけではなく、

2021 年 4 月 25 日

能勢＝漢方エキス製剤の安全使用について

副作用報告（件数）
芍薬甘草湯
小青竜湯
半夏瀉心湯
五淋散
温経湯
麦門冬湯
防已黄耆湯
防風通聖散
柴苓湯
小柴胡湯
柴朴湯
葛根湯
桂枝加竜骨牡蛎湯
麻黄湯
柴胡桂枝湯
清心蓮子飲
抑肝散加陳皮半夏
補中益気湯
加味逍遥散
十全大補湯
抑肝散
釣藤散
加味帰脾湯
人参養栄湯
六君子湯

偽アルドステロン症関連副作用報告（件数）
芍薬甘草湯
小青竜湯
半夏瀉心湯
五淋散
温経湯
麦門冬湯
防已黄耆湯
防風通聖散
柴苓湯
小柴胡湯
柴朴湯
葛根湯
桂枝加竜骨牡蛎湯
麻黄湯
柴胡桂枝湯
清心蓮子飲
抑肝散加陳皮半夏
補中益気湯
加味逍遥散
十全大補湯
抑肝散
釣藤散
加味帰脾湯
人参養栄湯
六君子湯

0

50 100 150 200 250

医療用製剤

一般用製剤

9

～甘草配合処方について考える～

小青竜湯
半夏瀉心湯
五淋散
温経湯
麦門冬湯
防已黄耆湯
防風通聖散
柴苓湯
小柴胡湯
柴朴湯
葛根湯
桂枝加竜骨牡蛎湯
麻黄湯
柴胡桂枝湯
清心蓮子飲
抑肝散加陳皮半夏
補中益気湯
加味逍遥散
十全大補湯

0

5

10

15

釣藤散
加味帰脾湯
人参養栄湯
六君子湯

0

50

医療用製剤

100

150

200

一般用製剤

図8 甘草配合漢方エキス25
甘草配合漢方エキス25種の副作用報告について
図８
種の副作用報告について

医薬品副作用データベース（Japanese Adverse Drug Event Report database, JADER）から拾い出し
医薬品副作用データベース（Japanese Adverse Drug Event Report database, JADER）から拾い出した甘草配合漢
た甘草配合漢方エキス25種の副作用報告件数を示した。左図はすべての副作用報告件数であり、右図は偽アルドステロン関連副作用報告件数を示している。
（文献18より改変）
方エキス25 種の副作用報告件数を示した。
左図はすべての副作用報告件数であり、右図は偽アルドステロン関連副作用報告件数を示している。

今回の定量値とはあまり相関性は認められなかっ（文献18 より改変）を支持するものであると考えている。

た。
検討した 25 処方の中では、芍薬甘草湯、抑肝おわりに散についで補中益気湯や十全大補湯に偽アルドス

現代医療において、漢方薬を活用することは、

テロン症関連副作用の報告件数が多く、その内容

西洋医薬品を補完する上でも、セルフメディケーを検証してみると、長期間投与や高齢者への投与

ションの推進の上でも有益なことと考えられる。

という実態を窺い知ることができた。

そのためには、漢方薬自体の薬理学的基盤の整備

最近、漢方エキス製剤の年間生産高と薬価、さは言うまでもなく、安全性の担保は必要なことでらに推定投与期間を用いて使用者数を算出し、ある。これまでの長い使用経験に基づく安全性に

JADER の報告件数から副作用の発生率を概算し加え、科学的根拠に基づく安全性を確立することた報告がなされた 。その報告によれば、漢方エが今もなお求められている。

24）

キス製剤における偽アルドステロン症の発生に本研究では、甘草配合漢方エキス製剤についは、リスク生薬として甘草が関わっていることがて、その副作用の原因成分として考えられてい再確認された一方で、その発現に影響を及ぼす構る GL について、基本的には配合される甘草量に

成生薬についてのオッズ比分析により、五味子は依存した含量となること、さらにエキスの pH に

偽アルドステロン症の発生を下げる可能性がある

よっては、pH が小さく、酸性側に傾いたむのであ

生薬として報告されており、われわれの研究成果

れば、甘草量により推定されるよりも少ない量と10

能勢＝漢方エキス製剤の安全使用について～甘草配合処方について考える～

明日の臨床

Vol.33

No.1

なることを見出した。甘草に起因する副作用が生

参考論文

薬配合量よりも成分量とより強く相関すること

1） 日本漢方生薬製剤協会：漢方薬処方実態調査（定量）, 2011から、GL 含量を推定することは副作用を防止する

年 10 月 18 日 , https://www.nikkankyo.org/serv/pdf/

上でも、一つの情報となり得ると考えている。漢
方エキス製剤の pH は、メーカーが作成している
インタビューフォーム（IF）にも記載されており、その値は本研究で実験的に調製し、測定した甘草

jittaichousa2011.pdf
2） 厚生労働省：医薬品産業強化総合戦略 ～グローバル展開を見据えた創薬～ , 2015 年 9 月 4 日 ,https://www.mhlw.go.jp/file/04-Houdouhappyou-10807000Iseikyoku-Keizaika/0000096426.pdf

配合漢方エキスの pH と良好な相関性を示したこ

3） 一 般 用 医 薬 品 承 認 審 査 合 理 化 等 検 討 会： セ ル フ メ デ ィとから、IF をその情報源として活用できると考えケーションにおける一般用医薬品のあり方について～求ている。
本稿でご紹介した研究成果は、厚生労働行政推進調査事業（研究代表者：国立医薬品食品衛生研
究所

袴塚高志）
の中で
「漢方製剤の安全性確保に関する研究」として実施したものであり、関係各
また、最後に、厚生労働科学研究「一般用医薬品における、化学合成品などのリスク区分の見直しと漢方製剤の安全性確保に関する研究（研究国立医薬品食品衛生研究所

あ る た め に ～ , 2002 年 11 月 8 日 , http://www.mhlw.go.jp/
shingi/2002/11/s1108-4.html
4） 高木敬次郎：カンゾウ（甘草）の薬理作用 , 現代東洋医学 ,1981, 2 : 34 – 375） 日合

奨 , 長澤哲郎：甘草の作用の薬理・生化学 , 現代東洋

医学 , 1993, 14 : 90 – 100

位に感謝申し上げる。

代表者

められ、信頼され、安心して使用できる一般用医薬品で

6） Takahashi K, Shibata S, Yano S, et al. : Chemical
modification of glycyrrhetinic acid in relation to the
biological activities, Chem. Pharm. BULL., 1980, 28 : 3449 –
3452

合田幸広）
」

7） Conn JW, Rovner DR, Cohen EL : Licorice-inducedの中で作成した「安全に使うための漢方処方の確

pseudoaldosteronism. Hypertension, hypokalemia,

認票」をご紹介したい。この「安全確認票」は、漢aldosteronopenia, and suppressed plasma renin activity,

方エキス製剤を安全に使うための補助ツールとして、今では日本漢方生薬製剤協会のホームページ
内に「漢方セルフメディケーション」
として公開さJAMA, 1968, 205 : 492 – 496
8） Pinder RM, Brogden RN, Sawyer PR, et al. : Carbenoxolone:a review of its pharmacological properties and therapeutic
efficacy in peptic ulcer disease, Drugs, 1976, 11 : 245 – 307

れており（https://www.kampo-self.jp/）、風邪や9） Tanahashi T, Mune T, Morita H, et al. : Glycyrrhizic acid

頭痛、胃腸のトラブルや婦人科疾患などに汎用さ

suppresses type 2 11 beta-hydroxysteroid dehydrogenase

れる漢方薬を使用する際の処方選択や安全性に関

expression in vivo, J. Steroid Biochem Mol Biol, 2002, 80 :するセルフチェックができるものとして、有用であると評価を頂いている。是非ご活用いただきたい。

441 – 447
10）K a t o H , K a n a o k a M , Y a n o M , K o b a y a s h i J ;3-Monoglucuronyl-glycyrrhetinic acid is a major metabolitethat causes licorice-induced pseudoaldosteronism, J. Clin.
Endocrinol. Metab., 1995, 80 : 1929 – 1933

本稿に利益相反（COI）はありません。

11）Ohtake N, Kido A, Kubota N, et al. : A possible involvementof 3-monoglucuronyl-glycyrrhetinic acid, a metabolite ofglycyrrhizin（GL）, in GL-induced pseudoaldosteronism,
Life Sci, 2007, 80 : 1545 – 1552
12）M a k i n o T , O k a j i m a K , U e b a y a s h i N , e t a l . :3-Monoglucuronyl-glycyrrhretinic acid is a substrate oforganic anion transporters expressed in tubular epithelial
cells and plays important roles in licorice-induced
pseudoaldosteronism by inhibiting 11 β -hydroxysteroid
dehydrogenase 2, J. Phar. Exp. Therap., 2012, 342 : 297 –2021 年 4 月 25 日

能勢＝漢方エキス製剤の安全使用について

30413）Ishiuchi K, Morinaga O, Ohkita T, et al. : 18β-glycyrrhetyl3-O-sulfate would be a causative agent of licorice-induced
pseudoaldosteronism, Sci Rep, 2019, 9 : 1587
14）本間真人 , 石原三也 , 千

文ら：芍薬甘草湯と小柴胡湯の連用が血清カリウム値に及ぼす影響 , 薬学雑誌 , 2006, 126 : 973– 97815）塚本晶子 , 本間真人 , 神林康行ら：艶薬甘草湯誘因起票カリ
ウム血症発現に及ぼす種々の併用薬の影響 , 医療薬学 , 2007,
33 : 687 – 69216）本間真人：甘草含有漢方薬における偽アルドステロン症のリスク因子 , 第 31 回和漢医薬学会学術大会要旨集 , 2014 : p6117）富森

毅 , 吉本摩智子：甘草煎液中のグリチルリチン量におよぼす各種配合生薬の影響 , 生薬学雑誌 , 1980, 34 : 138 – 14418）Nose M, Tada M, Kojima R, et al. : Comparison ofglycyrrhizin content in 25 major kinds of Kampo extracts
containing Glycyrrhizae Radix used clinically in Japan, J
Nat Med, 2017, 71 : 711 – 722
19）Nose M, Tada M, Kato A, et al. : Effect of Schisandrae
Fructus on glycyrrhizin content in Kampo extracts
containing Glycyrrhizae Radix used clinically in Japan, J
Nat Med, 2019, 73 : 834 – 840
20）横浜薬科大学漢方和漢薬調査センター：漢方薬繁用処方実態調査 , 201321）Okamura N, Miki H, Orii H, et al.: Simultaneous highperformance liquid chromatographic determination ofpuerarin, daidzin, paeoniflorin, liquiritin, cinnamic acid,cinnamaldehyde and glycyrrhizin in Kampo medicines, J
Pharm Biomed Anal, 1999, 19 : 603 – 61222）Zeng CX, Qin H : Determination of the polyacid dissociation
constants of glycyrrhizic acid, Indian J Chem, 2008, 47A :71 – 74
23）有地

滋, 谿

忠人 , 久保道徳：近大医誌 , 1979, 4 : 59 – 6524）Arai I, Harada Y, Koda H, et al.: Estimated incidence per
population of adverse drug reactions to Kampo medicinesfrom the Japanese adverse drug event report database（JADER）, Trad Kampo Med, 2019, https://doi.org/10.1002/
tkm2.1234～甘草配合処方について考える～

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