家畜におけるフルオロキノロン耐性菌の疫学
浅井鉄夫
農林水産省動物医薬品検査所（〒 185-8511

東京都国分寺市戸倉 1-15-1）酸，オキソリン酸など）とフルオロキノロンに分

1 ．はじめにけられている。フルオロキノロンは，キノロンの構造の中にフッ素が導入されたもので，緑膿菌を現在，フルオロキノロンを含む抗菌性物質を食含むグラム陰性菌からグラム陽性菌に及ぶ広い抗用動物で使用することによって食中毒菌などが薬菌スペクトルを有し，良好な経口吸収性と組織移剤耐性化し，食品や畜産物を介して人の健康に及行性から，全身性細菌感性症の治療に使用されてぼすリスクに関する食品健康影響評価が，内閣府いる。

食品安全委員会により実施されている［17］。

わが国では，フルオロキノロンは，1991 年 11

わが国では，半世紀以上にわたり，畜産現場に月に鶏および牛用のエンロフロキサシン製剤が承おいて法的規制の下で抗菌性物質が使用され，安認されて以来，動物の細菌感染症の治療に使用さ全な畜産物の安定した供給に貢献してきた。しかれている。現在までに動物用フルオロキノロンとし，薬剤耐性菌の出現によって，医療や獣医療のして，エンロフロキサシン，オフロキサシン，オ現場で「抗菌薬が効かない・効きが悪い」といっルビフロキサシン，ジフロキサシン，ダノフロキた問題が生じている。食用動物用のフルオロキノサシンおよびノルフロキサシンの計 6 成分が動物

ロンは，1991 年に日本でも承認されて以来，家の細菌感染症の治療に使用されている（表 1）。

畜の細菌感染症の治療に使用されてきた。本稿で牛では肺炎および大腸菌性下痢を適応症とした強は，わが国の食用動物におけるフルオロキノロン制経口投与薬および注射薬が，豚では細菌性下耐性菌の現状を概説する。

痢，マイコプラズマ肺炎および胸膜肺炎を適応症とした飲水添加薬および注射薬が，鶏では大腸菌

2 ．フルオロキノロン症および呼吸器性マイコプラズマ病を適応症とした飲水添加薬が流通している。動物におけるフキノロンはナリジクス酸から始まる一連の合成ルオロキノロン剤の使用量は，2000 〜 2003 年で抗菌薬で，大きくオールドキノロン（ナリジクス

全抗菌薬の使用量の 1％未満（純末換算で 6.3~7.4

表 1 食用動物で使用されるフルオロキノロン製剤
成Ⅰ
ⅡⅢⅣⅤⅥ

分名

エンロフロキサシン（ERFX）
オフロキサシン（OFLX）
メシル酸ダノフロキサシン（DNFX）
オルビフロキサシン（OBFX）
塩酸ジフロキサシン（DFLX）
ノルフロキサシン（NFLX）

剤形

対象動物

承認年月

液剤，注射剤
液剤
散剤，注射剤
注射剤
散剤
散剤，液剤

牛，豚，鶏
鶏
牛，豚，鶏牛，豚
豚
豚，鶏1991 年 11 月
1992 年 7 月
1992 年 7 月
1993 年 11 月
1996 年 2 月
1998 年 4 月

25

26 動物抗菌会報 31（2009）

トン）と極めて少ない［7］。

Antimicrobial Resistance Monitoring System（JVARM）による 2000 〜 2003 年度の成績では，3 ．作用機序と耐性機構

フルオロキノロン耐性は，ブロイラー由来株で4.5％と最も高率であるが，牛由来株で 0.3％，豚キノロン剤のターゲットは，DNA ジャイレー

由来株で 2.0％および採卵鶏由来株で 2.6％であっス（DNA gyrase） と ト ポ イ ソ メ ラ ー ゼ IV で あた［12］。また，2004 〜 2007 年度においても同る。これらは，DNA の複製に要するスーパーコ様である［3］。

イル構造の形成（DNA ジャイレース）と複製終

牛や豚の呼吸器病の起因菌である Mannheimia
haemolytica や Actinobacillus pleuropneumoniae におい

了後の DNA 鎖の分離（トポイソメラーゼ IV）にト（DNA ジャイレースおよびトポイソメラーゼてフルオロキノロン耐性が報告されている［10, 13,14］。 ま た，Pasteurella multocida や MycoplasmaIV）の変異と薬剤のターゲットへの到着阻止（外bovis においてもフルオロキノロンに対して感受膜透過の阻害と排出の亢進）が知られている。詳性の低下した株が認められている［16］。

作用する。主なキノロン耐性化機構は，ターゲッ

細については，本誌の小澤の報告を参考にされた

このように，有効菌種におけるフルオロキノロン耐性の発現および増加は，避けられない問題でい。

ある。また，フルオロキノロン耐性の発現状況は，4 ．国内におけるフルオロキノロン耐性菌の分布菌種により異なっていることから，治療薬剤の選定は慎重に実施する必要がある。家畜の臨床現場での薬剤の使用状況および効果，抗菌薬の慎重使（1）有効菌種における耐性菌の発現用の考え方については，本誌の加藤および平山の国内で飼育されている家畜・家禽由来細菌の薬報告を参考にされたい。

剤感受性が調査され，耐性菌の分布が明らかにされてきた。前述したようにフルオロキノロンは，（2）食中毒菌における耐性菌の発現

家畜の呼吸器病と大腸菌性下痢の治療薬として使健康な家畜から分離されたサルモネラでは，われている。フルオロキノロン耐性は，鶏の大腸フルオロキノロン耐性株は認められていない。

菌症由来株では高率に認められるが，その他の有しかし，2001 年に豚から分離された Salmonella

効菌種において現状では比較的低率である。

Choleraesuis［4］，2001 年 お よ び 2005 年 に 牛 か

家畜の大腸菌症由来株では，フルオロキノロン

ら 分 離 さ れ た S. Typhimurium

DT12［9,11］ に耐性は 2001 〜 2004 年には牛由来株で 10.3％，豚

お い て，DNA ジ ャ イ レ ー ス と ト ポ イ ソ メ ラ ー

由来株で 11.9％［6］，2001 〜 2006 年には鶏由来

ゼ IV に変異があるフルオロキノロン耐性株が株で 21.7％［15］に認められている。しかし，健認められている。近年，島本らの研究グループ
2 株と鶏由来 S.

康な家畜から分離された大腸菌では，フルオロキにより牛由来 S. Typhimurium

ノロン耐性は，低率である。Japanese Veterinary

Thompson でプラスミド性キノロン耐性遺伝子

表2菌

フルオロキノロン製剤の有効菌種における耐性菌の出現状況
種

大腸菌

A. pleuropneumoniae
M. haemolytica

耐性率（耐性株数／供試株数）

調査年度

引用文献

牛 : 10.3％（6/57）
豚 : 11.9％（14/118）
鶏 : 21.7％（18/83）
豚 : 1.6％ （2/125）
牛 : 10.5％（11/105）

2001-2004
2001-2004
2001-2006
1999-2000
2002-2006

［6］
［6］
［15］
［13］
［10］

浅井鉄夫／家畜におけるフルオロキノロン耐性菌の疫学／ 31（2009） 27（qnr） が 報 告 さ れ，Typhimurium

DT104 が 含まれていた［1］。qnr 保有株ではフルオロキノロ

5 ．食用動物由来薬剤耐性菌のリスク管理の現状および課題ンに対する高度耐性株の出現につながる可能性も示唆されていることから，qnr の動向については継続的なモニタリングが必要である。

これまで述べてきたように，フルオロキノロンは，医療および獣医療上極めて重要な抗菌薬であ

カンピロバクターは，DNA ジャイレースにおり，第一次選択薬が無効な症例への使用（第二次ける 1 か所の変異で，フルオロキノロン耐性を獲選択薬），薬剤感受性試験を行った上での使用お得する。カンピロバクターは，サルモネラや大腸よび必要最小限の使用にとどめるなどの内容が添菌に比べて，容易にフルオロキノロン耐性を獲得

付文書の使用上の注意に記載されている。そのするため，健康動物由来にもかかわらず，カンピ他，動物用医薬品製造販売業者への製造販売後のロバクターにおけるフルオロキノロン耐性は他の販売量や耐性菌の発現状況の詳細な調査が義務付細菌に比べて高率である。カンピロバクター保菌

けられている。通常，全ての動物用の抗菌薬は，動物へのフルオロキノロン投薬による耐性獲得試

薬剤耐性の発現に留意した承認審査，製造販売後験の成績については，本誌の江嵜の報告を参考に調査における安全性の評価，薬事法および獣医師されたい。

法に基づいた薬を含む動物用医薬品の適正使用の家畜由来カンピロバクターでは，1999 〜 2003
年度に行われた全国調査では牛由来 C. jejuni で8.8~25.0％，ブロイラー由来 C. jejuni で 5.7~40.5％，徹底などが図られている。

6 ．おわりに採卵鶏由来 C. jejuni で 2.6~4.2％および豚由来 C.
coli で 21.3~34.9 ％ で あ っ た［18］。2004 〜 2007

フルオロキノロンが家畜の細菌性疾病の治療

年度の調査では，牛由来 C. jejuni で 0~27.3％，ブロイラー由来 C. jejuni で 10.8~62.5％，採卵鶏の間，多くの動物の生命が救われ，国際的にも獣に使用されるようになって 18 年が経過した。そ由来 C. jejuni で 0~18.9％および豚由来 C. coli で医療上極めて重要な薬剤の一つに挙げられている

27.0~56.3％であり［3］，調査年度により若干の違いが認められるが，ブロイラー由来 C. jejuni と［5］。獣医師は，細菌感染症に対する

豚由来 C. coli で耐性率の増加が懸念される。ていく上で，抗菌薬の慎重使用に努めていかなけ

農場レベルで使用状況とフルオロキノロン耐性特効薬の一つであるフルオロキノロンの有効性を維持しればならない。

株の分布を解析すると，必ずしも一致しないことがある。農場内の薬剤耐性カンピロバクターの動向を明らかにするため，フルオロキノロン耐性 C.
jejuni が分離された 2 農場で経時的な調査が行わ

7 ．謝

辞

家畜由来細菌の抗菌性物質感受性実態調査は，れた［8］。一方の農場ではフルオロキノロンが使

全国の家畜保健衛生所，（独）農林水産消費安全技

用されていないにも関わらず，1 年半後にも同一の薬剤耐性型および遺伝子型の C. jejuni が分離術センターと動物医薬品検査所との共同研究にされ，他方の農場では，フルオロキノロン耐性株いただいた畜産関係各位に深謝いたします。

よって行われたものである。また，本調査に協力を含め多様な株の侵入が繰り返された。また，フルオロキノロン耐性カンピロバクターが分離され

要

約

た農場での，現状のフルオロキノロンの使用率はきわめて低い［2］。このように，フルオロキノロ

食用動物のフルオロキノロン剤は，1991 年にン耐性カンピロバクターの分布は，様々な要因が日本でも承認されて以来，家畜の細菌感染症の関与している可能性が示唆されている。

治療に広く使用されてきた。家畜の適応症の起因菌におけるフルオロキノロンに対する耐性の出現

28 動物抗菌会報 31（2009）

は，家畜衛生上の問題に繋がり，家畜に分布する

crobial-resistant Campylobacter jejuni on Japanese

食中毒菌におけるフルオロキノロン耐性の出現

broiler farms. J Vet Med Sci, 68: 515-518 (2006)

は，公衆衛生上の問題となる。獣医師は，フルオ9 ）Izumiya H, Mori K, Kurazono T,Yamaguchi M, Hi-

ロキノロン耐性薬の出現を防止するため，獣医療

gashide M, Konishi N, Kai A, Morita K, Terajima

上極めて重要な抗菌薬の一つであるフルオロキノ

J, Watanabe H: Characterization of isolates of Sal-ロンの慎重使用に努めていかなければならない。

monella enterica serovar Typhimurium displaying
high-level fluoroquinolone resistance in Japan. J

引用文献

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Honda E, Tamura Y, Takahashi T, Sameshima T:2 ）Asai T, Harada K, Ishihara K, Kojima A, Sameshi-

Changes of multi-drug resistance pattern in Sal-ma T, Tamura Y, Takahashi T: Association ofmonella enterica subspecies enterica serovar Ty-antimicrobial resistance in Campylobacter isolated

phimurium isolates from food-producing animals

from food-producing animals with antimicrobial

in Japan. J Vet Med Sci, 69, 1211-1213 (2007)use on farms. Jpn J Infect Dis, 60, 290-294 (2007)12）Kojima A, Asai T, Ishihara K, Morioka A, Akimoto3 ）浅井鉄夫，小池良治，小島明美，小澤真名緒，原田和記，鮫島俊哉，石川K, Sugimoto Y, Sato T, Tamura Y, Takahashi T:整，高橋敏雄：家National monitoring for antimicrobial resistance

畜衛生分野における薬剤耐性に関する実態調査

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1301-1308 (2009)

Tamura Y, Takahashi T: Comparison of ﬂuoroqui-13）守岡綾子，浅井鉄夫，高橋敏雄：1999 〜 2000 年

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菌性物質の使用により選択される薬剤耐性菌のTakahashi T, Tamura Y: The dynamics of antimi-

食品健康影響に関する評価指針．（2004）

浅井鉄夫／家畜におけるフルオロキノロン耐性菌の疫学／ 31（2009） 2918）高橋敏雄，浅井鉄夫，小島明美，石原加奈子，
木島まゆみ，守岡綾子，江嵜英剛，田村41，63-67（2004）

豊：

家畜由来薬剤耐性菌の実態調査．動薬検年報，

Epidemiology of Fluoroquinolone-resistant Bacteria in Food-producing Animals in Japan
Tetsuo ASAI
National Veterinary Assay Laboratory, Ministry of Agriculture, Forestry and Fisheries,
1-15-1 Tokura, Kokubunji, Tokyo 185-8511, Japan
In Japan, since the first approval of fluoroquinolones of food-producing animals in 1991, fluoroquinolones havebeen used for treatment of bacterial diseases in the animals. Emergence of ﬂuoroquinolone resistance in pathogenic
bacteria, for which ﬂuoroquinolones is indicated to be used, leads to animal health concerns. In addition, emergenceof ﬂuoroquinolone resistance in foodborne bacteria can lead to a public health issue. Veterinarians should prudently
use ﬂuoroquinolones, a critically important antimicrobial, to prevent emergence of the antimicrobial resistance in foodproducing animals.

討論（座長：田村 豊 酪農大，高橋敏雄 動薬検）

質問（佐藤静夫，科飼研）
キノロン耐性菌の発現が，農場における同薬剤の使用歴と関係ない場合がある。大腸菌における耐性菌移行経路として孵化場を指摘した論文があります
ので，耐性菌の垂直伝播も検討を要するのでは。（牛，豚での導入も含めて）
答（浅井鉄夫，動薬検）検討すべき課題と考えています。あとの発表者の方が専門的でわかると思います。