TargetMine：創薬ターゲットのTargetMine：創薬タ
ゲットの絞り込みを支援する統合データ
援す 統
ウェアハウス

水 賢司
水口賢司
http://www.mizuguchilab.org
kenji@nibio.go.jp

医薬基盤研究所

1. 背景2. 基本概念（data
基本概念（model, query builder andtemplate queries）
3. 候補遺伝子（タンパク質）絞り込み手法（lists,widgetsその他の機能）
その他の機能）4. C型肝炎ウィルス関連実験データの解析への型肝炎ウ関連実験デ タの解析 の応用

創薬支援バイオインフォマティクス研究
慢性炎症性疾患、呼吸器疾患…
実験データ
疾患関連遺伝子候補のリスト

統合データウェアハウスによる候補遺伝子
統合デタウェアハウスによる候補遺伝子（タンパク質）の絞り込み

創薬ターゲット候補のバリデーション
立体構造予測相互作用部位予測ターゲット開発の現状
新たな創薬ターゲットの発見が急務であるにも関わらず、ゲノミクスなど新規技術を用いたター
ゲ ト創出が進んでいない
ゲット創出が進んでいない。
（個々のタンパク質に関する分子機能情報の不足と、疾患との関連付けの難しさから、対象を絞りこんで実験的手法を適応できないのが主な原因）

遺伝子の発現変動解析

多数のターゲット候補>P23656 CCMO_SYNP6 Hypothetical protein>P21682 CP79_BP186 Hypothetical 8.8 kDa>P20343 CYSX_ECOLI Very hypothetical>P15017 DNU4_RHORU Hypothetical>P68349 DOF12_ARATH Hypothetical Dof zinc
>P0A3F6 DSDX_ECO57 Hypothetical dsdX-like>P0A3F7 DSDX_SHIFL Hypothetical dsdX-like>P06630 EAG_BACSU Hypothetical protein eag>P30194 EPIY_STAEP Hypothetical 16.7 kDa…

開発ストップTargetMineg
創薬ターゲットの絞り込みを支援する
統合データウェアハウス
統合デタウェアハウス

• 国際的に広く使用されている主要な16個の公共データベースからのデータを統合• 既存の公共ツールでは行なうことができない、タンパク質立体構造や医薬品関係データ、転写因子とク質 体構造や医薬品関係デ タ、転写因子
その作用遺伝子の関係等の情報の統合的検索が可能• 公共データベースに入っていない、独自のアノテーションや実験結果を組み込む仕組みを提供

Data warehouse system

COPYRIGHT IMAGE

AD
Data warehouse
hcompiles
il theh contents off multiple
li l ddatabases
bto fifit a common
data model (Stein 2003, Nat Rev Genetics 4, 337‐345)

遺伝子及びゲノム

タンパク質(配列及び構造)

相互作用

医薬品

生物学的機能文献

進化的関係疾患

Sources: Public databases
Data typeyDatabase nameComprehensive gene data

Entrez GeneComprehensive protein data

UniProt

Protein domain

InterProPathway

KEGG Pathway

Interaction

BIOGRID, PPIview

GO annotation and ontology

Gene Ontology

Protein structure

PDB, SCOP

Drug

DrugBankDi
DiseaseOMIM DiOMIM,
Disease ontologyl(DO)Transcription factor

ORegAnno, AMADEUS

O th lOrthologues/Paralogues/P l

KEGG Orthology
O th lEnzymeThe ENZYME databaseOrganisms in TargetMine• Protein, Gene, GO, Pathway …
– Homo sapiensp– Rattus norvegicus– Mus musculus– Drosophila melanogaster• PDB related data
– All organisms are included

Data Model
A holder for “things” with similar properties
An actual “thing”

Class Gene

Object Eno1
2023

ID

enolasel1

Name

ENO1

SymbolReference
Relationship between classes

Class Protein
ID

lengthClass Organism
ID

Name

Name

Query builder

Data model

Reference toan organism

Reference toa protein

Output properties list
Each box for one property.
The order can be changed.
g

Display of the Results TableA query example• Show all the protein structuresthat contain the targets of agiven set of drugs (defined inDrugBank).

DrugProteinProteinStructure

Complicated queries can be madewithout writing any SQL query.

Template function

Templates are predefine queries

Many kinds of templates are available.

Template function

Modify the query
if necessaryyTemplate query results

Click for detailed information (Summary page)Examples for a summary page
External links

An example of a Drug object

An example of a Gene object

Target selection using TargetMine
INPUT

Biological process ofinterest

Gene 1
Gene 2
Gene 3
Gene 4
Gene 5….
….
….
….
Gene 200

Many Candidates

OUTPUT

Gene 4
Gene 17
Gene 45Gene 87

Selected Targets

List function
Can be accessed from here

Select Type,
Organism if necessary

Paste the gene list here
Create List

List analysis page

Three main sections:
1. List contents: a tablesummarising thecontents of your list.
2. Widgets: provide
functional annotations.
3. Templates: automaticallygenerated for your list.

Enrichment widgets
Can be found on the“List
List analysis page”
pageEnrichment analysis

In the list

Not in the list

All

Associatedwith hsa03320

66369

Not associatedwith hsa03320

2749524979

All3350155048

Enrichment widgets
Click on“view in results table”

Show results in anew results table

Check the checkboxes of the topp5 enriched items (pathways) inthe list

Check the checkbox toselect all genes

Click on “Create List”

Save as a new list

Do the same operation
for GO and OMIM,
and get 3 lists

Organise your list

Manipulate your list using
U iUnion,IIntersect,tt SSubtract
bt tand Copy function

C型肝炎新規ターゲット候補の同定【背景】C型肝炎ウィルス(HCV)コアタンパク質とヒトPA28γとの相互作用が、肝癌の発症に重要な役割を果たしていることが見いだされたが、詳細なメカニズムは不明【本解析以前の状況と問題点】【本解析前問】
酵母２ハイブリッド法
HCVの病原性及び複製機構を解明する目的で、HCVコアタンパク質及び、NS4Bタンパク質と相互作用する宿主のタンパク質を網羅的に同定した。

タンパク質マイクロアレイ
HCVによる癌化のモデルマウス間で、肝臓でのタンパク質発現量に差のあるタンパク質を同定した。

多数の候補遺伝子（タンパク質）は同定されたが、意味付けは難しく、次の実験へ進めなかった【目的】これらの遺伝子リストを解析して絞り込みを行ない、実験的に検証可能な仮説を提唱する

共同研究者： 森石 恆司、松浦 善治（大阪大学微生物病研究所）

C型肝炎新規ターゲット候補の同定

４遺伝子を絞り込んで、実験検証% of Co
ontrol HCV RRNA Producttion

ウィルスタンパク質と宿主の細胞ネットワークを結びつけている４５９ の遺伝子

siRNAによる遺伝子ノックダウンで、HCVの複製が減少
1007550250 Control

*
ENO1

*
PXN

SLC25A5

Tripathi et al., Mol. Biosyst. (2010)

Export function
Export function can befound here

Export function

Data customisation• Integration of in‐house experimental data orpcustomised datasets is possible.
Designa suitable datamodel
if necessaryy

Create a parser

Integrateyour own
in‐house dataまとめ
• 各種生物学的概念がclass間のreferenceという形で結びつけられ、それらをmodel browserでたどる事で、高度な検索が可が能。
• 既存の公共ツールでは行なうことができない、タンパク質立体構造や医薬品関係デ タ、転写因子とその作用遺伝子の関構造や医薬品関係データ、転写因子とその作用遺伝子の関係等の情報の統合的検索。
• 多くの検索例をtemplatesとして提供。
• Enrichment
E i ht widgetsを用いた、対話的な遺伝子絞り込み。
id t を用いた 対話的な遺伝子絞り込み• 公共デ
公共データベースに入っていない
タベ スに入っていない、独自のアノテ
独自のアノテーションや実ションや実験結果を組み込む仕組み。