The Journal of Farm Animal in Infectious Disease
Vol.4 No.4 2015

HOST DEFENSE AND SYMBOSIS WITH INTERNAL MICROBIOTA

総 説

腸における排除と共生―抗菌ペプチドと腸内細菌―
綾部時芳、櫻木直也、中村公則
北海道大学大学院先端生命科学研究院〒 001-0021

細胞生物科学分野

札幌市北区北 21 条西 11 丁目
Tel: 011-706-9049，Fax: 011-706-9053
E-mail: ayabe@sci.hokudai.ac.jp［要約］

消化管は、成長と生存に必要な栄養を消化と吸収によって取り入れる場であると同時に、経口的に侵入する様々な病原体を排除する場である。腸管自然免疫は病原体に対してすばやく強力に応答して感染防御に貢献している。一方で腸は、腸内細菌叢を構成する莫大な数の常在菌と共生する場でもある。この、腸における排除と共生が腸内環境の恒常性を維持し、延いては疾病の発症や進展に関与することがわかってきた。腸内細菌叢の構成異常“dysbiosis”と、感染症はもちろん、炎症性腸疾患、生活習慣病や癌など様々な疾病との関係が報告されており、機序の解明が待たれている。粘膜免疫と共生の両方において、腸上皮細胞の 1 系統である Paneth 細胞が関与している。Paneth 細胞は小腸陰窩の最基底部に位置し、細胞内顆粒の抗菌ペプチド α ディフェンシン（α-defensin）を感染刺激にすばやく反応し分泌する。Paneth 細胞 α-defensin は病原菌を強く殺菌する一方、常在菌にはほとんど殺菌活性を示さず、腸における排除と共生に直接関与し、腸内細菌叢を制御している。腸炎モデル IL10 欠損
マウスは糞便中 α-defensin が有意に低下し、移植片対宿主病モデルマウスでは、Paneth 細胞が傷害されて α-defensin が消失し、著しい dysbiosis を生じて感染死に至る。寄生体である腸内細菌叢と宿主のPaneth 細胞が担う自然免疫が形成する“腸内環境”から疾病を論じる。
キーワード：自然免疫、抗菌ペプチド、Paneth 細胞、α-defensin、腸内細菌の免疫臓器であるとともに、神経細胞が豊富で［はじめに］

密な脳腸相関があることなど、多くの種類の細腸管粘膜を覆っている一層の上皮細胞は、宿胞群が多彩かつ重要な機能を果たしている場で主と外界を隔てる物理的バリアであると同時あることが知られている。

に、経口的に侵入しようとする様々な病原体にヒトをはじめ脊椎動物の免疫系は自然免疫と対して最初に免疫系が作用する場である。すな

獲得免疫の 2 つから成っている。自然免疫の重

わち、腸の上皮細胞は、微生物の侵入を認識し、要性は腸管についても例外ではなく、自然免疫

それにすばやく応答する強力な自然免疫を有しではたらく Toll 様受容体や Nod 様受容体などている。同時に、腸は生きるために必要な栄養の微生物認識分子と、自然免疫の作用因子であを食事から消化、吸収するという重要な機能をる抗菌ペプチド（antimicrobial peptide）や活果たしている。さらに、腸は生体において最大性酸素などについての最新知見が明らかになるに従って、腸管感染防御における自然免疫の貢献がますます注目されている［2, 6］。腸受理：2015 年 11 月 16 日

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４巻 4 号 2015

腸における排除と共生上皮細胞が自然免疫機能を果たしていること

ファージなどの貪食細胞や、皮膚上皮および歯が明らかとなった。すなわち、小腸上皮を構

肉粘膜、消化管粘膜、呼吸器粘膜、泌尿器粘成する上皮細胞の一系統である Paneth 細胞膜、生殖器粘膜などの上皮細胞に抗菌ペプチ

は、α-defensin という抗菌ペプチドを産生・分ドが発現している［54］。また、抗菌ペプチド

泌する［4, 34］。一方、腸には莫大な数の腸内は、細菌、真菌、原虫、ウイルスなどに対して細菌が常在しており、正常腸内細菌叢を形成

殺微生物作用を示し、臨床的には耐性菌を生じして、宿主と共生していることがわかっていにくいことが知られている。抗菌ペプチドの殺る［12, 28, 42］。 本 稿 で は 主 に、Paneth 細 胞

微生物作用機序はまだ十分に解明されていない

α-defensin と腸内細菌が関与する“腸におけるが、微生物の細胞膜を構成する脂質そのものや排除と共生”を理解し、腸管感染症、クローン

細胞膜の電荷などをターゲットにしているこ病をはじめとする炎症性腸疾患、生活習慣病なとが分かっている。哺乳類の抗菌ペプチドは、

どの疾病との関わりについて現状をまとめる。

ディフェンシン（defensin）・ファミリーとカ

特に、腸上皮細胞である Paneth 細胞が産生・セリシジン（cathelicidin）・ファミリーに分け分泌する α ディフェンシンという抗菌ペプチドられる。哺乳類の defensin は 3 つのサブファの機能と、その異常と疾病の関係について概説

ミリー（α-defensin, β-defensin, θ-defensin）かする。

らなる。α-defensin は貪食細胞の他に、腸上皮細胞である Paneth 細胞に発現が認められてお［哺乳類の自然免疫ではたらく抗菌ペプチド］

り、6 個のシステイン残基が 3 つのジスルフィ

多細胞性生物は微生物の感染から身を守るた

ド結合を形成する複雑な高次構造を持つ。ヒ

めに防御機構を持っている。粘膜上皮細胞は粘ト、サル、ウマ、ウサギ、マウス、ラットをは液によって覆われており、細胞同士は強固な細じめとする哺乳類の消化管粘膜上皮において胞間結合によって微生物の侵入を防ぐ物理的バ

α-defensin は Paneth 細胞の顆粒のみに発現し、リアとなっている。このようなバリアに加えマウスでは 6 個以上の isoform（cryptdin-1 〜て、宿主は免疫系を駆使して生体防御を行ってcryptdin-6）が、ヒトでは HD5 と HD6 の 2 ついる。微生物がバリアを突破して体内に侵入しがある［13, 19, 33, 44］。β-defensin はヒト、ウようとした場合には、自然免疫が最前線ですば

シ、ブタ、ウマ、ヒツジ、マウス、ラットなど

やく応答する。自然免疫を担当する細胞は、貪

多くの哺乳類やニワトリなどの貪食細胞や呼吸

食細胞、NK 細胞および気道や消化管など外界器、消化管、腎臓、眼、生殖器、歯肉、皮膚に接する部位の様々な上皮細胞である。からだなどの上皮細胞に広く存在しており、感染刺における微生物と抗菌ペプチドの分布を図 1 に激によって産生が誘導されることが知られて示した。外界と接する部分には正常細菌（微生いる［10］。β-defensin は自然免疫以外の機能物）叢が存在しており、その同じ部位にはほぼも広く知られており、例えば、CDB103 という

必ず抗菌ペプチドが発現していることがわかっ

β-defensin はイヌの毛の色を決定していることている。そしてまた、様々な病原菌はこれらのが報告された［9］。θ-defensin はサル（old-world

部位から侵入して感染症を起こすのである。

monkey）の単球だけに発現する動物界で唯一

抗菌ペプチドは、感染防御の最前線に位置すの環状ペプチドであり、ヒトには存在しない。

る自然免疫の主要な作用因子である［46, 54］。

カセリシジン・ファミリーはプロドメインがカ

30 個ほど（15 ～ 45 個）のアミノ酸からなる殺セリン様ドメインとして哺乳類の種を越えてよ

微生物作用を持つペプチドで、植物、昆虫からく保存されている［48, 52］。cathelicidin の活哺乳類まで広く存在しており、全生物界で 1,000

性基は defensin と異なりシステインを欠き、α種類以上がこれまでに報告されている。全てのへリックス構造をとる。ヒトとマウスにはそれ

抗菌ペプチドに共通の特徴として、塩基性アミ

ぞれ一種類ずつカセリシジンがあり、LL37 はノ酸を豊富に含んでいるために陽性電荷を有す

ヒトの好中球、皮膚上皮細胞および大腸上皮細ること、疎水性部分を持つ両親媒性を呈するこ胞に発現し、マウスには CRAMP が発現してとが挙げられる。哺乳類では、好中球、マクロいる。ウシは indolicidin、ブタは protegrin を－ 134 －

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HOST DEFENSE AND SYMBOSIS WITH INTERNAL MICROBIOTA

眼結膜

口腔，咽喉頭Staphylococci
Streptococci
Haemophilus など

Staphilococci
Veillonella
Candida など(β-Defensin)(β-Defensin)

鼻・呼吸器
Staphylococci
Streptococci など

小腸Lactobacillus
Bacteroides
Mycobacterium など(β-Defensin, Cathelicidin)

皮膚(α-Defensin: Cryptdin, HD5, HD6)

Staphylococci
Diphtheroids
Staphylococcus aureus
Bacillus
Candida など

大腸(β-Defensin, Cathelicidin)

泌尿器

生殖器

Staphylococci
Diphtheroids など

Lactobacillus
Peptostreptococcus
C did など
Candida( f(Defensin))

Bacteroides
Fusobacterium
Clostridium
Escherichia coli
Proteus
Lactobacillus など(β-Defensin, Cathelicidin)(Defensin, Cathelicidin)

図 1． からだの微生物叢の分布と抗菌ペプチドが発現する部位は一致している
ヒトのからだで外界と接する部位には微生物が住み着いており、微生物叢を形成している。その部位は抗菌ペプチドが存在する部位と一致している。

好中球に発現している。近年、抗菌ペプチドが野生型マウスに比べて有意に高いことが示され感染防御に極めて重要な役割を果たしているこ

た［51］。さらに、Paneth 細胞が ex vivo 細菌とがわかってきた。

刺激やコリン作働性刺激等にすばやく反応して［Paneth 細胞が産生・分泌する α ディフェンシン］
小腸粘膜の陰窩と絨毛を構成する上皮細胞

α-defensin を腸内腔に分泌して病原体を排除していることが示され、腸管自然免疫への貢献が明らかになった［4, 5, 34, 39］。

は、 円 柱 細 胞（Columnar cell）、 腸 管 内 分 泌

最近になって、α-defensin は 腸 内 細 菌 と の細胞（Enteroendocrine cell）、杯細胞（Goblet

共生にも重要な役割を果たしていることがわcell）と Paneth 細胞（Paneth cell）の 4 系統がかった。ヒトの Paneth 細胞 α-defenisn であるある。これらは全て、陰窩の基底部近傍にある

HD5 遺伝子をマウスの Paneth 細胞に導入する

腸管上皮幹細胞から分化して、Paneth 細胞をと、小腸の腸内細菌叢の構成が大きく変化する除く 3 系統の細胞群は内腔側に移動しながら 3ことが報告された［41］。すなわち、α-defensin～ 4 日で再生と脱落を繰り返している。これにのみの違いが腸内細菌叢に影響することが示

対して、Paneth 細胞は小腸陰窩の最基底部でされた。また、小腸にある Paneth 細胞から分幹細胞と隣り合わせに位置し、そこで 25 日ほ

泌された α-defensin が、盲腸から直腸までのど生存することが知られている［35］。Paneth

大腸内腔に殺菌活性を保ったまま存在するこ細胞 α-defensin は腸管における感染防御を担っとがわかり、α-defensin が大腸の細菌叢にも影ていることが明らかになった［54］。すなわち、響することが明らかとなった［26］。われわれ

cryptdin を活性化する酵素である Matrilysin

は、cryptdin の病原菌と常在菌に対する殺菌（Matrix Metalloproteinase-7）遺伝子のノック活性を比較解析した。正常な高次構造を持つ酸

アウトマウスは、活性型 cryptdin を完全に欠化 型 cryptdin は、Salmonella Typhimurium、

如し、in vivo サルモネラ経口感染の致死率がEscherichia coli、Yersinia enterocolitica や－ 135 －

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腸における排除と共生

Listeria monocytogenes な ど 検 討 し た 11 菌能性が示されていた［40］。また、炎症性腸疾

種の病原菌全てに対して強い殺菌活性を示患の一つであるクローン病の患者では、病変部し た［27］。 こ れ に 対 し て、Bifodobacterium

小腸組織の HD5 発現が健常対照者に比べて低bifidum、Bacteroides thetaiotaomicron や

下していることが示されたが、これらの報告でLactobacillus casei など検討した常在菌 12 菌は炎症による二次的な現象を捉えている可能種のうち 8 菌種に対しては殺菌活性をほとん

性も否定できず、さらなる検討が待たれていど示さなかった。Cryptdin が殺菌活性を示した［45］。Maemoto は cryptdin の 構 造 と 殺 菌

た常在菌は日和見感染を起こすことが知られ活性相関を解析し、SS 結合を形成する 6 個のている菌であった。また、高次構造が異常な

システインは殺菌活性そのものではなく、分解

還元型 cryptdin は検討した菌全てに殺菌活性酵素によるペプチド高次構造の破壊を防ぐ作用を示したことから、cryptdin の殺菌活性に高に関与していることを示した［24］。また、還次構造が関与することがわかった［27］。すな

元型の HD5 は酵素による分解を受けやすいこ

わち、α-defenisn は腸内細菌に対して選択的なとが示され、実際のクローン病患者において殺菌活性を持つことがはじめて明らかとなり、

高次構造異常のために HD5 が活性化酵素であ

α-defenisn が病原体排除と常在菌との共生の両る trypsin の作用によって分解を受けたと考方に寄与していることがわかった（図 2）。小えられる症例が報告された［47］。すなわち、腸陰窩には Paneth 細胞に隣接して幹細胞が存

Paneth 細胞における HD5 高次構造の異常がク在し、幹細胞ニッシェ（stem cell niche）を形

ローン病の病態に関与する可能性が示された。

成して腸上皮細胞の再生と分化を支配すること

さらに、小胞体ストレス応答の転写因子 XBP1も示されている［29, 43］。

が ク ロ ー ン 病 に 関 与 す る こ と が、Paneth 細胞との関係で明らかになった。腸上皮細胞で［α ディフェンシンと腸内細菌と疾病の関係］

XBP1 を欠損するマウスでは、Paneth 細胞の疾病と Paneth 細胞および α-defensin の関係

形態異常を伴う腸炎が高率に生じること、また、が注目されている。壊死性腸炎は、新生児の終クローン病患者の XBP1 遺伝子に SNPs が存

末回腸に出血、浮腫を伴う壊死などが起こる重在することが報告された［20］。さらに、オー篤な疾病である。低出生体重児に好発することト フ ァ ジ ー 関 連 遺 伝 子 で あ る Atg16L1 は ク

から腸管における未発達な自然免疫が原因の一

ローン病感受性に関与し、Atg16L1 を欠損す

つとして考えられている。壊死性腸炎では小腸るマウスでは Paneth 細胞の顆粒形成や分泌に組織中の HD5 発現量の低下が報告されたこと異常が生じることが示された［7, 8］。欧米のクから、腸管自然免疫の破綻が発症に関与する可ローン病患者においてグラム陽性細菌抗原の認

小腸

大腸

αディフェンシン

常在菌
病原菌
αディフェンシン
ディフ ンシン
図 2． Paneth 細胞αディフェンシンは腸内細菌叢を制御している
αディフェンシンは病原菌を強く殺菌する一方，常在菌はほとんど殺菌しないことで、腸内細菌を制御して腸内環境の恒常性維持に貢献している。

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HOST DEFENSE AND SYMBOSIS WITH INTERNAL MICROBIOTA識に関わる NOD2 遺伝子変異が疾患感受性に飼育すると腸炎が発生しない。また、無菌環境

関わることが報告され、クローン病の病態に腸で飼育されたこれらのマウスを通常の飼育環境

内細菌の認識および自然免疫応答が関与する可に置くと腸炎を発症することから、腸内細菌が能性が示されている［32］。また、cryptdin は腸炎発症のトリガーとなっていることがわかっ

segmented filamentous bacteria という腸内細ている［21, 38］。Dysbiosis は腸内環境の恒常菌に作用し、小腸粘膜固有層の Th17 細胞数を性を破綻することが知られている。腸内細菌が変化させて、自然免疫から獲得免疫にまで影響変化して多様性が消失することや病原菌が増えが及ぶ可能性が示された［3, 14, 16］。このようることは、多くの疾病のトリガーとなり、病に、炎症性腸疾患において Paneth 細胞および態の増悪因子となる。一方、前述したように、

α-defensin が重要な役割を果たしていることがdysbiosis が炎症性腸疾患、生活習慣病、癌な示唆されている。

ど様々な疾病に関与することが急速に知られて一方、腸内細菌と疾病の関係が近年大きなきたが、未だその詳細な機序はほとんど不明でトピックスとなっている。2006 年に、肥満者ある。

の腸内細菌叢は非肥満者に比べて Firmicutes

Nakamura は、α-defensin と dysbiosis

が多く Bacteroidetes が少ないことが、細菌のさ ら に は 疾 病 と の 関 係 を 解 明 す る た め に、

16S rRNA メタゲノム解析を行って報告された

sandwich ELISA を 樹 立 し て、 分 泌 さ れ た［49］。現在までに、腸内細菌叢の構成が異常でcryptdin をはじめて定量した［30］。そして、あること（dysbiosis）と、肥満症、炎症性腸疾

マウス消化管内腔および糞便中の cryptdin 濃

患、II 型糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、自度を測定して、十二指腸、空腸から回腸末端閉症、肝硬変症、肝癌、大腸癌など多くの疾病に向かって cryptdin 分泌量が著しく増加するの関係が報告されている［1, 17, 18, 22, 23, 25,

ことを明らかにした。また、大腸内腔にも酸36, 37, 50, 53］。潰瘍性大腸炎では大腸の細菌化型 cryptdin が存在することを示した。また、感染や炎症が進んでしまうと、治療に抵抗する腸炎を発症した IL10 欠損マウスでは糞便中の感染がしばしば臨床的に大きな問題となる。大cryptdin 量が有意に低下していることを示し腸炎モデルである IL2 欠損マウスや IL10 欠損

た。Eriguchi は、移植片対宿主病（GVHD）モ

マウスは大腸炎を自然発症するが、無菌環境でデルマウスを用いて、GVHD では Paneth 細胞

腸内環境
自然免疫
腸内細菌
外来物質
図 3． 腸内環境を構築する 3 つの因子（仮説）
抗菌ペプチドαディフェンシンをはじめとする自然免疫の作用分子、正常腸内細菌叢を形成する
常在菌（共生菌）、および食品など経口摂取される外来物質の 3 つの因子は、影響を受け合いながら腸内環境を規定している。

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腸における排除と共生が傷害されて cryptdin が欠如することによって、dysbiosis が生じて感染死に至ることを明らかにした［11, 12］。この他にも、腸管の虚血
再潅流障害や Toxoplasma 原虫感染症においても Paneth 細胞の障害が dysbiosis に繋がることがわかっている［15］。すなわち、α-defensinの異常が dysbiosis を引き起こすことで、様々な疾病の発症や病態に直接関与することが明らかになった。以上のことから、図 3 に示したよ
うに、Paneth 細胞とその α-defensin による腸内細菌の制御という視点から腸内環境と疾病の関係を理解することによって、疾病の予防、治療に貢献することが期待される［31］。
［おわりに］
Paneth 細胞と α-defensin がどのように健康維持と疾病に関わっているのかについてはまだ解析が始まったばかりであり、その解明は今後の課題である。また、疾病と腸内細菌が関与する詳細な機序の解明もこれからである。それらの機序の一つとして、寄生体である腸内細菌叢、経口摂取する食品、宿主の Paneth 細胞が担う
自然免疫によって形成される“腸内環境”という視点から、α-defensin と消化管疾患をはじめとする様々な疾病との関係を検討することには大きな意義があると考える。
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腸における排除と共生

Host defense and symbiosis with the intestinal microbiota–Antimicrobial peptides in enteric innate immunity
Tokiyoshi Ayabe M.D., Ph.D.
Naoya Sakuragi Ph.D., Kiminori Nakamura D.D.S., Ph.D.
Department of Cell Biological Science, Graduate School of Life Science, Faculty of Advanced Life Science, Hokkaido University［Abstract］
The intestine absorbs nutrients necessary for life, and it also prevents invasion of pathogens,thus contributing to mucosal immunity. The intestinal microbiota comprised of a huge number ofsymbiotic microorganisms lives in the intestinal lumen. Recently, relationships between intestinal
microbiota and various diseases such as infectious diseases, inflammatory bowel disease（IBD）,
obesity, lifestyle disease and certain cancers have become evident. Paneth cells at the base of small
intestinal crypts contribute to enteric innate immunity by secreting microbicidal α-defensins in
response to bacteria and colinergic stimuli. The α-defensins have selective activities against bacteria,
eliciting potent microbicidal activities against pathogenic bacteria, but minimal or no bactericidal
activity against commensal bacteria. Therefore, α-defensins regulate the composition of the intestinal
microbiota in vivo and play a critical role in homeostasis of the entire intestine. Decreased cryptdin
secretions of IL10-null, IBD-model, mice and lethal dysbiosis due to Paneth cell α -defensin deficiency
in acute graft-versus-host-disease（GVHD）model mice have been reported. Because Paneth cells
contribute to enteric innate immunity, symbiosis with the intestinal microbiota, and epithelial
regeneration in the small intestine, roles of α-defensin in the “intestinal environment” may be
extremely important for health and related with various diseases including infectious diseases andlifestyle disease.
Key words: α-defensin, antimicrobial peptide, innate immunity, Paneth cell, intestinal microbiota－ 142 －