目次

今回の特別講演，シンポジウム開催にあたって……………………澤田拓士……………………

1

特別寄稿：
ヒト臨床現場で監視すべき薬剤耐性菌の動向と対策……………荒川宜親……………………
特2

集：畜水産分野における薬剤耐性菌の動向と対策
１．食用動物における耐性菌抑制の方策−抗菌剤の慎重使用の原則−………………………………田村豊……………………

11

２．乳房炎起因菌の薬剤耐性化の現状とバンコマイシン耐性腸球菌（VRE），
基質拡張型β-lactamases（ESBLs）産生菌，Metallo- β-lactamase（MBL）
守……………………

18

３．水産用医薬品を巡る最近の動向………………………………大石浩平……………………

29

産生菌，多剤耐性緑膿菌（MDRP）の分離状況…………… 大西
４．α溶血性レンサ球菌症および類結節症の薬剤耐性とその疫学−各種α溶血性レンサ球菌症由来株の性状解析も含めて−……………………………………………………………川西路子……………………

35

動物用抗菌剤研究会会則………………………………………………………………………………

44

動物用抗菌剤研究会報投稿規程………………………………………………………………………

46

会務報告…………………………………………………………………………………………………

48

動物用抗生物質・合成抗菌剤略語表（系統別およびアルファベット別）………………………

56

□□□／28（2006） 1

今回の特別講演・シンポジウム開催にあたって
澤田拓士（動物用抗菌剤研究会

最近の動物用抗菌剤をめぐる主な話題は耐性菌の原則−」と題して酪農学園大学の田村

理事長）

豊先生

と残留である。新薬の開発が含まれていないのはにお願いし，続いて「乳房炎起因菌の薬剤耐性化

いささか淋しい気がする。新薬の開発研究は営々の現状とバンコマイシン耐性腸球菌（VRE），基質と継続されているわけだが，今は前 2 者の問題を拡 張 型 β-lactamases（ESBLs）産 生 菌，Metallo-

克服することが命題であり，それによって新薬開β-lactamase（MBL）産 生 菌，多 剤 耐 性 緑 膿 菌

発の新たな展望が開けることを願っている。耐性（MDRP）の分離状況」について北海道根室地区

菌の増加を抑制するために「抗菌剤の適正かつ慎NOSAI 検査室の大西

重な使用」が叫ばれており，これを広く啓蒙し，を巡る最近の動向」について農林水産省水産安全

実行しなければならない。その一端を担っている室の大石浩平先生に，さらに，「α溶血性レンサ球

本研究会の活動は重要と思われる。本年度の特別菌症および類結節症の薬剤耐性とその疫学−各種

講演・シンポジウムの課題選定においても検討委

α溶血性レンサ球菌症由来株の性状解析も含めて員から多様な提案を出して頂き，討論した結果，−」について農林水産省動物医薬品検査所の川西

やはり，耐性菌の問題が採りあげられることに路子先生にご講演頂いた。

守先生に，「水産用医薬品なった。今回は人医療分野と畜水産分野という立

荒川先生には人医療の現場で大きな問題となっ場から変化の激しい耐性菌の現状を眺め，それぞている耐性菌について詳細に紹介して頂いた。シれの問題点と対策をクローズアップさせてもらう

ンポジウムでは田村先生から食用動物における抗こととした。

菌剤使用の基本を教示頂いた後，畜産と水産におそこで，特別講演は「ヒト臨床現場で監視すべ

ける耐性菌の現状と対策をそれぞれ現場でご活躍

き新しい耐性菌の動向と対策」と題して国立感染の先生方に紹介して頂いた。今回のご講演によ症研究所の荒川宣親先生にお願いした。シンポジ

り，耐性菌の現状について理解を新たにしたわけ

ウムは「畜水産分野における薬剤耐性菌の動向とであるが，これらの知識を大いに利用しなければ対策」をテーマとして，まず，総論的に「食用動ならないと思う。

物における耐性菌抑制の方策−抗菌剤の慎重使用

1

2 動物抗菌会報 29（2007）

ヒト臨床現場で監視すべき薬剤耐性菌の動向と対策
荒川宜親
国立感染症研究所細菌第二部（〒 162-8640 東京都新宿区戸山 1-23-1）示すため，バンコマイシン耐性大腸菌やバンコマ

はじめにイシン耐性緑膿菌は，臨床上は「耐性菌」と呼ばれないし，臨床的にそれらが問題となることもな

病院などの臨床現場では，メチシリン耐性黄色い。同様に，ペニシリンに耐性を示す肺炎桿菌

ブドウ球菌（MRSA）のみならず，最近では，バ［1］やセファロチンなどの初期のセファロスポリ

ンコマイシン耐性腸球菌（VRE），さらに多剤耐性

ンに生来耐性を示す緑膿菌やセラチアは「耐性菌」

緑膿菌（MDRP）など，様々な薬剤耐性菌が広がとは呼ばない。

り，あるいは，それらによる感染症の患者の発生

薬剤耐性菌が問題となる背景が現実的な問題となっている。また，国内では，多種類のアミノ配糖体に超高度耐性を獲得した緑膿菌やセラチアなどのグラム陰性桿菌，さらに，

近年，薬剤耐性菌が臨床現場で問題となっていプラスミド依存性にシプロフロキサシンやエンロる背景としては，①癌治療，臓器移植などの高度

フロキサシンを排出するポンプを獲得した大腸菌

医療，先端医療の発達で，感染防御能力が低下しなども出現している。一方，北米地域を中心に，た患者が多くなっている。②高齢者や糖尿病など

シプロフロキサシンのみならず，最近開発されたの慢性疾患を患うなどにより感染防御能力が低下

ガチフロキサシンやモキシフロキサシンなどの新した人口が多くなっている。③細菌の旺盛な増殖

キノロン薬に耐性を獲得し，かつ毒素産生量が増

力と環境への適応能力。④新規抗菌薬開発の停加した強毒型の Clostridium difficile が広がりを見

滞，など様々な要因が関与している。つまり，抗せており，これらの今後の動向が懸念されてい菌薬は使用する期間も限られ，耐性菌出現の問題

る。

もあり，多額の投資をし，年月をかけて開発してもそれに見合う収益が期待できないため，内外の薬剤耐性菌とは製薬メーカーも新規開発を手控える傾向が強く［2］，その意味では，近年，抗菌薬は「オーファMRSA や VRE，MDRP などの薬剤耐性菌は，そン・ドラッグ」の一種とみなされている。

れらの発生母地となった黄色ブドウ球菌や腸球

広域β - ラクタム薬耐性菌菌，緑膿菌といった細菌に対し，元来，有効性が期待できるメチシリンやバンコマイシン，カルバ
ペネムなどの抗菌薬が効かない点において臨床的

広域セファロスポリンやカルバペネムに耐性をに問題となっている。つまり，効くはずの抗菌薬

獲得した肺炎桿菌や大腸菌などのグラム陰性桿菌

が無効となり，感染症を治療する際に困難が生じは 1980 年代より出現し，それらは，オキシイミノるという点で問題となっている。逆に言えば，大β- ラクタム薬（我が国では，第三世代セファロス

腸菌や緑膿菌は，生来，バンコマイシンに耐性をポリンと呼ばれる事も多い）を分解不活化する2

荒川宜親／ヒト臨床現場で監視すべき薬剤耐性菌の動向と対策／29（2007） 3

ESBL（基質拡張型β- ラクタマーゼ）［3］やセファに，Acinetobacter 属では，MBL を産生しないにも

マイシン分解する CMY- 型と呼ばれる酵素を産生かかわらずイミペネムなどのカルバペネム系抗生している［4，5］。さらに，1990 年代より亜鉛原物質に耐性を示す株が欧米や中国などで問題と子 を 活 性 中 心 に 持 つ メ タ ロ- β- ラ ク タ マ ー ゼ

なっているが，それらは，OXA-23 型のβ- ラクタ（MBL）も Serratia 属などの腸内細菌科［6］，さマーゼを産生しており，それらの一部は，後述す

らに緑膿菌［7］や Acinetobacter 属［8］などのブる，ArmA 型の 16S rRNA メチラーゼを産生してドウ糖非発酵菌から広く検出されるようになっており，警戒されている。一方，セフォタキシム

来た。これらの広域β- ラクタマーゼはプラスミド（CTX）やセフトリアキソンなどのオキシイミノ依存性に産生されることが多く，同種，異種菌間

β- ラクタム薬を効率良く分解する CTX-M- 型β-で遺伝子が伝達するため，臨床上問題となっていラクタマーゼを産生する肺炎桿菌や大腸菌などがる。さらに，これらの遺伝子は，IS 配列やトラン

国内外の医療現場で広がっており［14］，また，国スポゾンにより媒介されているが，インテグロン

内と海外の双方で，牛や鶏などの家畜からも同様

構造により各種の耐性遺伝子の集積と再配列，発な酵素産生耐性株が確認［15-18］されるなど，畜現調節が巧妙に行なわれ［9，10］，病原細菌は必産現場でもこの種の耐性菌の監視が必要となって要な耐性遺伝子を至適な状態で発現させる能力といる。実際に，CTX-M- 型β- ラクタマーゼを産生機構を獲得し，多種多様な抗菌薬が多用されていする株は，家畜用のセフチオフルにも同様に耐性る臨床現場に適応しつつ生息，拡散しつつある。

（>32 μ g/ml）を示し，畜産現場における CTX-

例えば，MBL の遺伝子は，クラス 1 インテグロン

M- 型β- ラクタマーゼ産生株の出現を考える上と呼ばれる構造に担われていることが多く，アミで，興味深い。さらに，セフミノクスなどのセ

カシンやゲンタマイシンに耐性を付与する遺伝子フ ァ マ イ シ ン に 耐 性 を 付 与 す る CMY-2 な ど のである aac（6’）-Ib などと共存しつつ異なる菌種間CMY- 型β- ラクタマーゼも，ヒトの医療環境［19］に伝播・拡散しつつある［11］。

のみならず家畜分離菌からも多数報告［20］されさらに，MBL の遺伝子としては筆者らが世界ており，CTX-M- 型β- ラクタマーゼ産生株と同様

で最初に発見し，IMP-1 と命名［6，12］した酵素に，今後，ヒトの医療環境と畜産環境の両方でのの変種やイタリアで最初に発見された VIM-1 型酵拡散が懸念されている。表 1 に，これまでに発見

素［13］の変種が，既に多くの菌種に拡散し，臨されている主なプラスミド媒介性の広域β- ラク

床現場では，大きな懸念事項となっている。さらタマーゼを示す。

表 1 広域β- ラクタム薬を分解不活化する主なプラスミド媒介性β- ラクタマーゼ
クラス

酵素型

特
TEM-，SHV- 由来 ESBL

A

セリン型

徴

セフタジジムを効率良く分解するものが多い。

CTX-M- 型

セフォタキシム，セフトリアキソン，セフチオフルを効率良く分解する。
セファマイシンはあまり分解できない。

GES- 型

セフタジジムを効率良く分解する。セファマイシンを分解する
変異型も出現。

B

メタロ型

IMP- 型，VIM- 型
GIM- 型
SPM- 型，SIM- 型

ピペラシリンやモノバクタムを分解する活性はやや弱いが，ペニシリン系からカルバペネム系まで広範に分解不活化する。

C

セリン型

MOX- 型，CMY- 型
DHA- 型

ペニシリン，セファロスポリン，セファマイシンを分解するが，カルバペネムはあまり分解しない。

D

セリン型

OXA- 型

オキサシリンを分解するものが多いが，OXA-23 や OXA-58 など
は，カルバペネムを分解する。

4 動物抗菌会報 29（2007）

ロ- β- ラクタマーゼを産生する緑膿菌から RmtD

MBL 産生株の危険性

型のメチル化酵素が新たに発見［26］されている。
RmtA~RmtD と ArmA は，細菌の 16S rRNA の 1405

酵素の活性中心にセリン残基を持つ CTX-M- 型

番目の G をメチル化し，臨床現場で利用されていや CMY- 型のβ- ラクタマーゼと異なり，メタロ-

る，ゲンタマイシン系およびカナマイシン系のほβ- ラクタマーゼ（MBL）は，活性中心に亜鉛原

ぼ全てのアミノ配糖体に超高度耐性（MIC； >512

子を 1 つないし 2 つ保持し，それに配位結合した

μ g/ml）を付与する。しかし，それらと構造が異活性型の水分子により，β- ラクタム環を加水分なるネオマイシンやストレプトマイシン，家畜用

解する酵素であり，ペニシリンからセファロスポのアプラマイシンなどには耐性を付与しないといリン，セファマイシン，カルバペネムに至る広範

う特徴を示す。一方，同様に，我が国の臨床分離

囲のβ- ラクタム薬を分解不活化するため，多剤株より，ヒトには使用しない家畜用のアプラマイ

耐性に関与する危険な酵素である。MBL を産生

シンに高度耐性を示す大腸菌が発見されたため，する緑膿菌には，アミカシンやシプロフロキサシ

その耐性機序について詳しく解析した結果，細菌ンなどにも同時に耐性を獲得している株が多く，の 16S rRNA の 1408 番目の A をメチル化する新規

多剤耐性緑膿菌（MDRP）と判定されることも多のメチル化酵素を産生する株であることが確認さい。特に MBL を産生する MDRP は，国内で注射れ，我々はこれらを NpmA と命名した［27］。図

薬として認可されている全ての抗菌薬に耐性を示

1 にこれまでに発見されている 6 種類のプラスミ

す傾向が強いため，敗血症や肺炎などの起因菌とド媒介性 16S rRNA メチレースのメチル化部位となった場合，死亡率が著しく上昇する傾向があり，遺伝的系統樹を示す。

我が国の臨床現場では特に警戒されている耐性菌

ArmA はスペインで豚から分離された大腸菌なである。 MBL 産生株を簡便に検出する方法としどで確認［28］されており，RmtB も中国の豚分て，我々はメルカプト酢酸などを利用する試験法

離大腸菌から検出［29］されるなど，畜産現場でを考案［21］したが，メルカプト酢酸 Na を含有すのアミノ配糖体の使用が，この種の汎アミノ配糖

るディスクが`栄研化学より市販され広く使われ体超耐性菌の出現の一因になっている可能性も示ている。

唆されるため，我が国においても家畜分離株における 16S rRNA メチラーゼの調査とモニタリング

汎アミノ配糖体超高度耐性菌
アミノ配糖体を産生する放線菌などは自ら産生を実施する必要があろう。

プラスミド依存性キノロン耐性株

したアミノ配糖体で自殺しないように，その標的部位であるリボゾームの rRNA をメチル化し，自ナリジクス酸やその後相次いで開発されたフル己防衛している。しかし，2003 年まで病原細菌でオロキノロン（我が国ではニューキノロンと呼ば

rRNA のメチル化によるアミノ配糖体耐性は確認れることも多い）に対する耐性は，染色体上に存されていなかった。我々は，アルベカシンに高度在する DNA ジャイレースの遺伝子（gyrA）やト耐性（MIC；>512μg/ml）を示す緑膿菌から 16S

ポイソメラーゼ IV の遺伝子（parC）が変異し，rRNA をメチル化する RmtA を発見した［22］が，それらの DNA 複製に関与する酵素の QRDR 領域

類似のメチル化酵素は，欧州では Citrobacter 属やのアミノ酸の置換が発生する事により出現する

Klebsiella 属菌からも発見され，それらは RmtA とが，その他，染色体上にコードされている薬剤排アミノ酸配列が異なるため，ArmA と命名された

出ポンプ（MexAB-OprM）の機能亢進なども関与［23］。その後，我々は，Serratia marcescens からしている。しかし，1990 年代までは，プラスミド

RmtB［24］，Proteus mirabilis から RmtC［25］を依存性のキノロン耐性は知られていなかった。

続けて発見したが，ブラジルでは，SPM-1 型メタ2002 年に Jacoby らは，プラスミドに媒介される

荒川宜親／ヒト臨床現場で監視すべき薬剤耐性菌の動向と対策／29（2007） 5

図 1 16S rRNA メチラーゼによるメチル化部位と系統樹

図 2 QepA の予想される膜貫通構造
Yamane et al., AAC51:3354-3360, 2007 より

Qnr と命名されたペプタイドが，キノロン耐性に全く構造が異なるフルオロキノロンの N をメチ

関与する事を報告した［30］のが契機となり，そ

ル化し，その抗菌活性を若干ではあるものの，低の後類似のペプタイドとして QnrA, QnrB, QnrS

下させるということで，学術的にも高い関心が持の三グループが報告され，これまでに，それぞれたれている。Qnr ペプタイドや AAC（6’）-Ib-cr は，のグループにも QnrA1 や QnrB8 など多くの変種

欧米やアジア，アフリカなど多くの地域で分離さの存在が確認されている。一方，2006 年には，同れた株からも確認されており，今後の動向が注目

様に Jacoby らにより，シプロフロキサシンやノされている。

ルフロキサシンのピペラジニル置換基の N をア

一方，我々も，伝達性のキノロン耐性を研究す

セチル化する酵素として AAC（6’）-Ib-cr が報告さる過程で，Qnr や AAC（6’）-Ib-cr とは別に，QepA

れた［31］。この種の酵素は，本来はアミノ配糖体と命名した新規の耐性分子を発見した。QepA は，の（6’）のアミノ基の N をメチル化する酵素とし

図 2 に示すように細菌の細胞膜を 14 回貫通するドて知られているが，その変種がアミノ配糖体とはメインを持つ MFS 型の膜輸送蛋白の一種であり，

6 動物抗菌会報 29（2007）

これまでに知られている輸送蛋白としては，消毒

強毒型 Clostridium difficile

薬を排出する QacA に機能的に近いが，構造的には，各種の抗菌性物質や毒素等を産生する放線菌

Clostridium difficile は，抗菌薬の投与後の腸炎がそれらを菌体外に放出する排出ポンプと類似しや偽膜性大腸炎の起因菌として 1980 年代より認ている（図 3）。ノルフロキサシンの排出活性は，知されてきた菌種であり，主に入院中の患者にお細胞膜の H+ 濃度勾配を解消する CCCP により実いて問題となって来た。北米地域では，2000 年代

際に阻害されることから，QepA は H+ のポテンに入るとそれ以前と比べ，C. difficile による巨大

シャルを利用してキノロンを排出していること

結腸症や腸壊死などの重症例や死亡事例が増加すが，確認された［32］。興味深い事には，QepA は，る傾向が報告されはじめたため，詳しい調査や解ノルフロキサシンやシプロフロキサシンに加え，析が行なわれた。その結果，特定の遺伝子型の株

家畜用のエンロフロキサシンへの耐性度を上昇さの流行が示唆され，それらの株は，図 5 に示すよせる特徴を有し，しかも，qepA は，中国で豚からうに，毒素遺伝子の発現を抑制する，tcdC と呼ば多数検出されている 16S rRNA メチラーゼ（RmtB）れる遺伝子に変異を獲得しており，毒素の産生量の遺伝子 rmtB と同じトランスポゾン様構造に担が，従来の株と比べ数十倍に増加し，その結果，われており（図 4），その由来を考える上で示唆を毒性が強化した一因と現時点では考えられている与える。我が国においても家畜分離株における［33］。この遺伝子型の株は C. difficile を研究してqepA と rmtB の保有状況の調査を進める必要があ

来た複数のグループにより，北米パルスフィールろう。

ド電気泳動型が NAP1 型，制限酵素の切断パター
ンで BI 型，PCR リボタイピングで 027 型などと，

図 3 MFS スパーファミリーに属する 14 回膜貫通型の薬剤排出ポンプの系統樹
Yamane et al., AAC51:3354-3360, 2007 より

図 4 qepA と rmtB を同時に媒介するコンポシット・トランスポゾン
Yamane et al., AAC51:3354-3360, 2007 より

荒川宜親／ヒト臨床現場で監視すべき薬剤耐性菌の動向と対策／29（2007） 7

図 5 トキシノタイプ III の pathogenic locus (PaLoc)

表 2 主要な抗菌薬に対する主な耐性機序

カルバペネム

アミノ配糖体キノロン
フルオロキノロン

染色体性

プラスミド媒介性

外膜蛋白 OprD（D2 ポーリン）の欠損（緑膿菌）IMP- 型，VIM- 型，SPM- 型などの MBL の産
生

AmpC の過剰産生

OXA-23 などの産生

16S rRNA の変異（抗酸菌のストマイ耐性等） AAC，APH，AAD などの修飾不活化酵素の産生
MexXY-OprM（緑膿菌）

16S rRNA メチレースの産生

DNA ジャイレース，トポイソメラーゼ IV な
どの QRDR 領域のアミノ酸置換

QnrA，QnrB，QnrS などの産生AAC（6’）-Ib-cr の産生

NorA（黄色ブドウ球菌）MexAB-OprM（緑膿菌）などの排出ポンプの機能亢進

QepA の産生

各々独自に命名されて来たが，本質的には同一の

プ III に属する株の芽胞も検出［34］されており，遺伝子型のため，現時点では，「epidemic strain」

今後は，C. difficile は食品媒介性の病原体としてとか「BI/NAP1/027 株」と呼ばれている。このの認識を持つ必要があることが指摘されている。

「BI/NAP1/027 株」は，多くの臨床分離 C. difficile
株が獲得しているシプロフロキサシン耐性に加

最後にえ，モキシフロキサシンやガチフロキサシンなどの新しく開発されたフルオロキノロン薬にも耐性各種の抗菌薬に多剤耐性を獲得した多剤耐性菌を獲得しており，それらの投与が BI/NAP1/027

や新型の耐性機構を獲得した新たな耐性菌が続々株の流行やそれによる腸炎，重症感染症の増加のと出現しつつある一方で，新しい抗菌薬の開発は一因となっている可能性が指摘されている。強毒

著しく滞っている。耐性菌の拡散や蔓延を防止すの「BI/NAP1/027 株」は，最近，欧州でも検出さる為には，それらの出現や広がりを監視するモニ

れ，大きな関心事となっている。

タリングシステムやサーベイランス体制を整備，一方，C. difficile は，畜産領域では，乳飲豚な充実させる必要があり，医療環境とともに畜産環

どの腸炎を引き起こす病原菌として古くから知ら境における監視体制の強化が，行政的にも重点なれ て い る が，ヒ ト や 病 院 環 境 で 分 離 さ れ る C.

課題となっている。

difficile との関連性はこれまであまり検討されて来なかった。しかし，最近のカナダの市販挽肉の参考文献

調査では，挽肉から C. difficile の芽胞が高頻度に分離され，BI/NAP1/027 株を含むトキシノタイ

１）Arakawa Y, Ohta M, Kido N, Fujii Y, Komatsu T,

8 動物抗菌会報 29（2007）
Kato N: Close evolutionary relationship between
the chromosomally encoded β-lactamase gene of

duplication in the integron of plasmid pDGO100.
Plasmid, 23, 76-79 (1990)

Klebsiella pneumoniae and the TEM β-lactamase

１０）Hall RM, Brookes DE, Stokes HW: Site-specificgene mediated by R plasmids.FEBS Lett, 207, 69-

insertion of genes into integrons: role of the 59-base74 (1986)

element and determination of the recombination２）Nathan C: Antibiotics at thecrossroads. Nature,

cross-over point. Mol Microbiol, 5, 1941-1959(1991)

431, 899-902 (2004)３）Knothe H, Shah P, Krcmery V, Antal M, Mitsuhashi１１）Laraki N, Galleni M, Thamm I, Riccio ML,

S: Transferable resistance to cefotaxime, cefoxitin,

Amicosante G, Frere JM, Rossolini GM: Structure

cefamandole and cefuroxime in clinical isolates ofof In31, a blaIMP-containing Pseudomonas aeruginosa

Klebsiella pneumoniae and Serratia marcescens.

integron phyletically related to In5, which carries

Infection. 11, 315-317 (1983)

an unusual array of gene cassettes. Antimicrob

４）Horii T, Arakawa Y, Ohta M, Ichiyama S,

Agents Chemother, 43, 890-901 (1999)

Wacharotayankun R, Kato N: Plasmid-mediated１２）Arakawa Y, Murakami M, Suzuki K, Ito H,

AmpC-type β-lactamase isolated from Klebsiella

Wacharotayankun R, Ohsuka S, Kato N, Ohta M:

pneumoniae confers resistance to broad-spectrum

A novel integron-like element carrying theβ-lactams, including moxalactam. Antimicrob

metallo- β-lactamase gene

Agents Chemother, 37, 984-990 (1993)

Agents Chemother, 39, 1612-1615 (1995)

５）Bauernfeind A, Chong Y, Schweighart S: Extended
broad

spectruminblaIMP . Antimicrob

１３）Lauretti L, Riccio ML, Mazzariol A, Cornaglia G,

Klebsiella

Amicosante G, Fontana R, Rossolini GM: Cloning

pneumoniae including resistance to cephamycins.

and characterization of blaVIM, a new integron-borne

Infection. 17, 316-321 (1989)

metallo- β-lactamase gene from a Pseudomonas

β-lactamase６）Osano E, Arakawa Y, Wacharotayankun R, Ohta
M, Horii T, Ito H, Yoshimura F, Kato N: Molecularaeruginosa clinical isolate. Antimicrob Agents
Chemother, 43, 1584-1590 (1999)

characterization of an enterobacterial metallo β-１４）Yagi T, Kurokawa H, Shibata N, Shibayama K,

lactamase found in a clinical isolate of Serratia

Arakawa Y: A preliminary survey of extended-marcescens

that

shows

imipenemresistance.

Antimicrob Agents Chemother, 38, 71-78 (1994)
７）Senda K, Arakawa Y, Nakashima K, Ito H,

spectrum β-lactamases (ESBLs) in clinical isolatesof Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli inJapan. FEMS Microbiol Lett, 184, 53-56 (2000)

Ichiyama S, Shimokata K, Kato N, Ohta M:

１５）Shiraki Y, Shibata N, Doi Y, Arakawa Y:

Multifocal outbreaks of metallo- β-lactamase-

Escherichia coli producing CTX-M-2 β-lactamase

producing Pseudomonas aeruginosa resistant toin cattle, Japan. Emerg Infect Dis, 10, 69-75 (2004)

broad-spectrum β-lactams, including carbapenems.

１６）Kojima A, Ishii Y, Ishihara K, Esaki H, Asai T, Oda

Antimicrob Agents Chemother, 40, 349-353 (1996)

C, Tamura Y, Takahashi T, Yamaguchi K: Extended-８）Yum JH, Yi K, Lee H, Yong D, Lee K, Kim JM,

spectrum- β-lactamase-producing Escherichia coli

Rossolini GM, Chong Y: Molecular characterization

strains isolated from farm animals from 1999 toof metallo- β-lactamase-producing Acinetobacter

2002: report from the Japanese Veterinarybaumannii and Acinetobacter genomospecies 3

Antimicrobial Resistance Monitoring Program.

from Korea: identification of two new integrons

Antimicrob Agents Chemother, 49, 3533-3537

carrying the blaVIM-2 gene cassettes. J Antimicrob(2005)

Chemother, 49, 837-840 (2002)
９）Hall RM, Stokes HW: The structure of a partial

１７）Liebana E, Batchelor M, Hopkins KL, CliftonHadley FA, Teale CJ, Foster A, Barker L, Threlfall荒川宜親／ヒト臨床現場で監視すべき薬剤耐性菌の動向と対策／29（2007） 9

EJ, Davies RH: Longitudinal farm study of extended-

H, Shibata N, Suzuki S, Doi Y, Kimura K, Ike Y,

spectrum β-lactamase-mediated resistance. J Clin

Arakawa Y: Novel plasmid-mediated 16S rRNA

Microbiol, 44, 1630-1634 (2006)

methylase, RmtC, found in a proteus mirabilis isolate

１８）Meunier D, Jouy E, Lazizzera C, Kobisch M, Madec

demonstrating extraordinary high-level resistance

JY: CTX-M-1- and CTX-M-15-type β-lactamases inagainst various aminoglycosides. Antimicrob Agentsclinical Escherichia coli isolates recovered fromfood-producing animals in France. Int J Antimicrob
Agents, 28, 402-407 (2006)

Chemother, 50, 178-184 (2006)
２６）Doi Y, de Oliveira Garcia D, Adams J, Paterson
DL: Coproduction of novel 16S rRNA methylase

１９）Doi Y, Shibata N, Shibayama K, Kamachi K,

RmtD and metallo- β-lactamase SPM-1 in a

Kurokawa H, Yokoyama K, Yagi T, Arakawa Y:

panresistant Pseudomonas aeruginosa isolate from

Characterization of a novel plasmid-mediatedBrazil. Antimicrob Agents Chemother, 51, 852-856

cephalosporinase(2007)(CMY-9)andits

genetic

environment in an Escherichia coli clinical isolate.

２７）Wachino J, Shibayama K, Kurokawa H, Kimura K,

Antimicrob Agents Chemother, 46, 2427-2434

Yamane K, Suzuki S, Shibata N, Ike Y, Arakawa Y:(2002)

Plasmid-mediated novel m1A1408 methyltransferase,２０）Winokur PL, Vonstein DL, Hoffman LJ, Uhlenhopp

NpmA, for 16S rRNA found in clinically isolated

EK, Doern GV: Evidence for transfer of CMY-2

Escherichia coli resistant to structurally diverse

AmpC β-lactamase plasmids between Escherichia

aminoglycosides. Antimicrob Agents Chemother,coli and Salmonella isolates from food animals
and humans.Antimicrob Agents Chemother, 45,2716-2722 (2001)
２１）Arakawa Y, Shibata N, Shibayama K, Kurokawa

51, 4401-4409 (2007)２８）González-Zorn B, Catalan A, Escudero JA,
Domínguez L, Teshager T, Porrero C, Moreno
MA: Genetic basis for dissemination of armA. J

H, Yagi T, Fujiwara H, Goto M: Convenient test for

Antimicrob Chemother, 56, 583-585 (2005)

screening metallo- β-lactamase-producing gram-２９）Chen L, Chen ZL, Liu JH, Zeng ZL, Ma JY, Jiang

negative bacteria by using thiol compounds. J

HX: Emergence of RmtB methylase-producing

Clin Microbiol, 38, 40-43 (2000)

Escherichia coli and Enterobacter cloacae isolates

２２）Yokoyama K, Doi Y, Yamane K, Kurokawa H,
Shibata N, Shibayama K, Yagi T, Kato H, Arakawa

from pigs in China. J Antimicrob Chemother, 59,
880-885 (2007)

Y: Acquisition of 16S rRNA methylase gene in３０）Tran JH, Jacoby GA: Mechanism of plasmid-

Pseudomonas aeruginosa. Lancet, 362, 1888-1893

mediated quinolone resistance. Proc Natl Acad

(2003)

Sci U S A, 99, 5638-5642 (2002)

２３）Galimand M, Courvalin P, Lambert T: Plasmid-

３１）Robicsek A, Strahilevitz J, Jacoby GA, Macielag

mediated high-level resistance to aminoglycosides

M, Abbanat D, Park CH, Bush K, Hooper DC:

in Enterobacteriaceae due to 16S rRNA methylation.

Fluoroquinolone-modifying enzyme: a new adaptation

Antimicrob Agents Chemother, 47, 2565-2571 (2003)

of a common aminoglycoside acetyltransferase.

２４）Doi Y, Yokoyama K, Yamane K, Wachino J,

Nat Med, 12, 83-88 (2006)

Shibata N, Yagi T, Shibayama K, Kato H, Arakawa

３２）Yamane K, Wachino J, Suzuki S, Kimura K,

Y: Plasmid-mediated 16S rRNA methylase in

Shibata N, Kato H, Shibayama K, Konda T, Arakawa

Serratia marcescens conferring high-level resistance

Y: New plasmid-mediated fluoroquinolone efflux

to aminoglycosides.Antimicrob Agents Chemother,pump, QepA, found in an Escherichia coli clinical48, 491-496 (2004)

isolate. Antimicrob Agents Chemother, 51, 3354-

２５）Wachino J, Yamane K, Shibayama K, Kurokawa

3360 (2007)

10 動物抗菌会報 29（2007）
３３）McDonald LC, Killgore GE, Thompson A, Owens

３４）Rodriguez-Palacios A, Staempfli HR, Duffield T,

RC Jr, Kazakova SV, Sambol SP, Johnson S,

Weese JS: Clostridium difficile in retail ground

Gerding DN: An epidemic,toxin gene-variant

meat, Canada. Emerg Infect Dis, 13, 485-487

strain of Clostridium difficile. N Engl J Med, 353,

(2007)

2433-2441 (2005)

Trend and Control of Antimicrobial Resistant Bacteria Necessary to be Monitored in
the Field of Human Clinical Medicine
Yoshichika ARAKAWA
Department of Bacterial Pathogenesis and Infectious Control, National Institute of Infectious Diseases
Toyama 1-23-1, Shinjyuku-ku, Tokyo 162-8640, Japan討論（座長：澤田拓士 日獣大）発言（高橋敏雄，動薬検）にあり，畜産分野においてもスペインで健康豚の糞便

本日のご講演において，① ESBL 産生能がプラスミ

1 検体からの検出が初めて報告（JAC, 2005）され，更ド上にコードされた遺伝子によってクレブシエラやにその後，中国では同様の遺伝子を有する大腸菌が健セラチアなど腸内細菌科の異菌種間へ伝播され，耐性

康豚の糞便検体の約 32％から分離されたとの報告

化が広がっていること，②メタロβラクタマーゼ（JAC, 2007）があったこと，④プラスミド性 FQ 耐性（MBLs）産生能もプラスミドを介して緑膿菌，大腸

遺伝子の検出が特に一般大腸菌などで増加している菌およびセラチアなどにその耐性遺伝子が伝播され，ことおよび⑤耐性化した Clostridium difficile の感染に

特に緑膿菌ではカルバペネム系だけではなく，広範なよる致死性の高い集団発生腸炎がカナダ（ケベック

βラクタム薬，レブフロキサシンおよびアミカシン

州）や米国で報告されていること等々，ヒト医療上，（MRSA 感染症の第二次選択薬）に対しても耐性とな

注目すべき事象について，詳細かつ教育的視点から長る多剤耐性緑膿菌（MDRP）が医療上の大きな問題と時間お話しを頂き，我々研究会会員一同，大変に勉強なっていること，③それら主要な耐性遺伝子であるになりました。改めて，感謝申し上げます。

armA 又は armB 遺伝子の検出率は国内外で増加傾向

田村

豊／食用動物における耐性菌抑制の方策−抗菌剤の慎重使用の原則−／29（2007） 11

食用動物における耐性菌抑制の方策−抗菌剤の慎重使用の原則−
田村豊

酪農学園大学獣医学部衛生・環境部門獣医公衆衛生学教室（〒 069-8501 北海道江別市文京台緑町 582）

20 世紀のヒト医療あるいは獣医療の革新的な進との理由で，バージニアマイシン，スピラマイシ

歩が，抗菌剤（抗生物質や合成抗菌剤）の登場と利ン，リン酸タイロシン，亜鉛バシトラシンの成長用に大きく依存してきたことは疑う余地が無い。

促進目的での使用を EU 全域で禁止した。また，また，同時に耐性菌の出現と蔓延という負の遺産

2006 年には，残りのフラボフォスフォリポール，

を 21 世紀に引き継いだことも紛れもない事実であアビラマイシン，サリノマイシン，モネンシン

る。このことは人類より遥かに長く生きてきた微の成長促進剤（Antimicrobial Growth Promoter；

生物の生存本能を過小評価し，人類の知恵が下等AGP）としての継続使用を支持する根拠がないとな微生物を駆逐するという幻想に陥った結果ともの理由で禁止した。したがって，半世紀にわたっ考えられる。今や人類の知恵が微生物の進化に追て EU の畜産を支えてきた AGP の歴史が閉じられいつけないのではないかとの懸念すら抱かせる。

ることになった。
このような EU の動きに呼応するように世界保しかし，抗菌剤は今なおヒト医療や獣医療で重要な医薬品であり，感染症の現状を見ても今後も

健機関（WHO）は，ヒト医療における耐性菌問題

その必要性が消滅するとは考えにくい。では，耐が食用動物における抗菌剤の使用に主な原因があ

性菌蔓延時代を迎えて，獣医師としてどんなことるとの観点から，食用動物における抗菌剤の使用に注意して抗菌剤を使用していかなければならなを抑制もしくは禁止しようとする一大キャンペーいのであろうか。耐性菌出現の最大の原因は，抗ンを展開している。

菌剤の過剰使用と誤用といわれている。耐性菌の最近，WHO は国連食糧農業機関（FAO）および出現を極力抑え，抗菌剤の有効性を最大限に発揮

国際獣疫事務局（OIE）と連携の下，「ヒト以外でする抗菌剤の慎重使用の重要性が国際的にも指摘の 抗 菌 剤 の 使 用 と 薬 剤 耐 性」に 関 す る ワ ー ク

されている［1］。

ショップを開催した（2003 年）。この会議では，純

そこで今回は，食用動物における耐性菌抑制の粋に科学に基づいた検討がなされ，菌種は限定さ方策のうち，特に慎重使用の原則について改めてれているものの，ヒト以外での抗菌剤（AGP を含考えてみたい。また，ヒト医療で最近進められてむ）の使用がヒトの健康に影響している明らかないる耐性菌抑制を目的とした抗菌剤の使用法に関証拠が蓄積されていると結論づけた。さらに翌する新たな考え方についても紹介し，食用動物由2004 年に，この会議に引き続いて WHO/FAO/OIE

来耐性菌におけるリスク管理対策を構築する上では連携して，「ヒト以外での抗菌剤使用による耐性の一助としたい。

菌に対するリスク管理オプション」に関するワー
クショップを開催した。この会議では世界各国が

１．動物用抗菌剤をめぐる最近の国際情勢［2］

協調して耐性菌を回避するための具体的な方策の検討が活発に進められた。また，2004 年から 2005

1999 年にヒトの治療用抗菌剤と同系統である

年にかけて OIE と WHO は，獣医療上または医療11

12 動物抗菌会報 29（2007）

上の重要性に基づく抗菌剤のランク付け作業が行

かえってヒトへのリスクが増大する場合があるこ

われ，リスク管理オプションの選択に向けた実質とを考慮すべきである。事実，EU では AGP 禁止的な動きが加速している。したがって，国際機関

後に，食用動物由来細菌の耐性率が低下したもの

では既に食用動物由来耐性菌のヒトの健康への影の，ヒトと同系統の治療用抗菌剤や飼料添加物で響が明らかであるとの共通認識に至っており，そある酸化亜鉛の使用量が増大し，豚における下痢のリスクを低減化するためのリスク管理オプショの増加が報告されている［4］。したがって，リスンを検討する時代に突入した。

ク管理オプションの選択に当たっては，選択後の一方，米国食品医薬品局は，米国獣医師会の科

様々な影響を多面的に検討し，抗菌剤使用による学的反論の中，2005 年に主な動物用フルオロキノ

リスクとベネフィットのバランスを配慮して決定

ロン系抗菌剤であるエンロフロキサシン（ERFX）

すべきものと考える。

の家禽における承認の取り消しを発表し，獣医界

リスク管理オプションには国家が対応しなけれに衝撃を与えた。集約的に飼育される家禽はマイばならないものの他，臨床現場における獣医師のコプラズマ症や大腸菌症を起こしやすく，その治対応が求められるものがある。耐性菌抑制との観療に用いられるのが ERFX である。鶏の腸管にフ点からみれば，むしろ現場の獣医師の役割が大きローラ的に生息するカンピロバクターを耐性化さいと考えられる。その中心的なものが抗菌剤の慎

せ，食肉を介してヒトに伝播し，カンピロバク

重使用の原則の励行である。最近，「抗菌剤の慎重

ター腸炎の治療を困難にさせるという理由からで使用」は，家畜衛生分野におけるキーワードとしあった。リスク管理オプションの中で最も厳しいて，盛んに使用されるようになった。従来，化学米国における ERFX の規制強化措置の発動は，日療法においては「抗菌剤の用法・用量を遵守し，本を含む多くの国の規制に少なからず影響を与え

使用上の注意を良く読んで正しく使用する」とい

た。

う意味で，
「適正使用」という言葉が汎用されてきた。
「慎重使用」とは，使用すべきかどうかの判断

２．リスク管理オプションと慎重使用を含めて抗菌剤の必要な時に適正使用により最大の治療効果を上げ，耐性菌の出現を最小限に抑え先に述べたように国際機関では，食用動物由来
耐性菌のヒトの健康に対するリスク評価が終了

ることである。つまり，「適正使用」よりさらに注
意して抗菌剤を使用することである。

し，リスク管理についての検討が開始されてい元来，WHO が提唱して普及した言葉であるが，る。では食用動物由来耐性菌のリスクを下げるた

獣医療における抗菌剤の慎重使用については，各めのリスク管理オプションにはどのようなものが種団体が様々なガイドラインを発出している。そあるのだろうか。OIE は薬剤耐性に関するリスク

れぞれが特徴あるガイドラインであるが，基本的分析方法論のガイドラインの中で，リスク管理オ

な記載内容は類似している。例えば，OIE のガイ

プションについて例示しているので紹介したい

ドライン［5］では，耐性菌からヒトと動物の健康［3］。①新規の抗菌剤に承認を与えない，あるいを保護することを目的として臨床獣医師の責任には既存承認の取り消し，②動物種や投与経路など言及している。以下に OIE のガイドラインに準拠の使用制限，③慎重使用のガイドラインの制定，して内容を詳しく説明したい。

④ラベル表示の見直し，⑤薬剤耐性モニタリングの設立，⑥治療ガイドラインの改訂である。この（1）獣医師は抗菌剤の必要性を最小限にするた

中で①は過剰使用や誤用を招く余地がないものでめの良好な飼養管理を促進する責務がある。

耐性菌対策として最も有効である反面，現実的な抗菌剤は，必要な時にのみ使用することを基本対応として疑問が残る。つまり，畜産農家の置かとし，できる限り使用量を減少させることによれた状況を改善せずに安易に①を選択すると，他り，耐性菌の選択圧を下げることが大切である。

系統の代替抗菌剤の過剰使用や誤用につながり，

我が国では，原則として抗菌剤の効能は細菌感染

田村豊／食用動物における耐性菌抑制の方策−抗菌剤の慎重使用の原則−／29（2007） 13症の治療のみを承認しており，予防を効能とするべきである。これが今医学界において声高に叫ば

抗菌剤は承認されていない。これは，予防目的でれている Evidence-based medicine（EBM） での投与は，治療目的での投与に比べ長期間にわたある。獣医師は，起因菌の分離は勿論のこと，薬り多数の食用動物に投与することとなることか

剤感受性試験結果をもとに，必要なときに適切なら，それだけ耐性菌を選択する機会が増えること

抗菌剤を選択して使用することを励行すべきであに配慮したものである。また，抗菌剤の承認にある。

たっては，予防効果を得るための用法・用量およびその場合の安全性に関する資料を求めていない（5）抗菌剤を選択する判断は，対象菌種への抗菌ことから，予防目的での使用方法の科学的な裏付力，適切な投与経路，組織分布等に依存する。

けはない。

抗菌剤の選択は，対象菌種への抗菌力は当然なしたがって，獣医師は第一に抗菌剤に頼らない

がら，適切な投与経路や組織分布などの基本的な細菌感染症の予防や制御するための対策を立て，情報を熟知の上で行う必要がある。薬剤感受性試

食用動物の飼育者を指導する責任がある。具体的

験は，極めて重要な情報を提供するものであり抗には飼育環境や飼育管理の改善（初乳の摂取，異菌剤の選択時に必ず実施する。

常動物の淘汰，ストレスの緩和，プロバイオティ

なお，抗菌剤の選択に当たっては，抗菌スペク

クスの応用など）と適切なワクチンの接種プログ

トルの狭い抗菌剤を選択すべきである。抗菌スペラムの設定があげられる。

クトルの広い抗菌剤は，どのような原因菌にも対応できる万能薬と考えられがちであるが，耐性菌（2）抗菌剤は獣医師自身が診察している動物にの選択圧を高める。

のみ処方すべきで，処方直前に自ら診察しなければならない。
感染症は宿主と病原細菌の食うか食われるかの（6）医療や獣医療で重要な抗菌剤は，他の治療法がない場合にのみ使用すべきである。

戦いであり，宿主や細菌の状況により刻々と病態

獣医師が重症の感染症に遭遇した場合，文献なが変化するものである。したがって，抗菌剤を使どで報告された，所謂切れ味の良い抗菌剤を使用用するに当たっては，処方直前に診察することがしたくなるものである。特に，最近認可されたフ求められる。また，抗菌剤の使用は高度の獣医学

ルオロキノロン系抗菌剤や第 3 世代セフェム系抗上の知識を必要とし，獣医師でしか成し得ないも菌剤である。このような抗菌剤は，ヒトの医療ののである。

みならず獣医療でも重要な抗菌剤であることから，他に使用する抗菌剤が無い場合にのみ第二次（3）獣医師は動物の健康状態を把握する個々の選択薬として使用することとされている。

動物の臨床記録を保管すべきである。
獣医師は，獣医師法の規定により診療簿への記（7）抗菌剤の併用は，薬剤耐性菌の選択圧が高載義務がある。抗菌剤の使用量を減少させるためまることがあり，残留にも注意を要する。

には，常日頃の動物の健康状態を把握する必要が

難治性の細菌感染の場合，既存の抗菌剤の組みある。また，過去の感染症発生記録や抗菌剤の使合わせによる併用療法が想定される。抗菌剤の併用歴は，有効な治療薬の選定の基礎的な情報とな

用は，抗菌スペクトルを拡大する効果が期待されり得る。

るが，反面，広範囲の感受性菌を排除し，薬剤耐性菌の選択圧を高めてしまう可能性がある。ま（4）抗菌剤は，正確な診断に基づき必要なときに適切に使用すべきである。
感染症の診断や治療法の選択は経験的に行うべきでなく，あくまで科学的な根拠をもとに実施す

た，併用に伴う抗菌剤の残留に関する基礎試験成績が皆無であることから，適切な休薬期間が設定できないおそれがある。したがって，安易な抗菌剤の併用療法は慎むべきである。

14 動物抗菌会報 29（2007）

れは慎重使用の原則に則っても程度の差はあるが（8）処方せんには，診断名，治療法，用法，投

基本的に同じで耐性菌の出現を遅延させるだけで与間隔，治療期間，使用禁止期間および交付ある。抗菌剤を使用することを前提に，より積極する薬剤の量を正確に記載しなければなら的な耐性菌抑制対策はないのであろうか。そこでない。

ヒト医療で最近考えられている新しい抗菌剤の投我が国では処方せん又は指示書には，（ア）対象

与法について紹介する。

となった動物の種類および頭数，（イ）名前，性，年齢又は特徴，（ウ）薬剤名，（エ）用法・用量，（1）サイクリング療法（オ）使用禁止期間，（カ）発行年月日，（キ）動

臨床材料から原因菌を分離し，薬剤感受性試験

物の所有者の氏名，名称および住所，（ク）発行しを基に抗菌剤を選択しても，連用による耐性菌のた診療施設の名称および住所を正確に記載すると出現は避けて通ることができない。そこでヒト医

ともに，獣医師法に規定された診療簿を正確に記

療においては耐性菌抑制対策としてサイクリング

載して保存しなければならない。

療法が注目されている［6］。これは抗菌剤ローテーションとも言われ，異なった作用機序，抗菌（9）抗菌剤の使用にあたっては，承認された用スペクトルの抗菌剤をローテーションしながら使法・用量，効能・効果に準拠しなければなら用することにより，治療を継続しながら耐性菌のない。

選択圧を下げようとするものである。ヒト医療で抗菌剤は，感染起因菌を完全に駆逐するもので様々な応用例が報告されているが，問題点もある

なく，一定限度に局所の菌数を減少させて宿主のことが指摘されている。例えば，耐性菌の伝播能

生体防御機構と共同で排除するものである。抗菌力から考えて適応範囲を診療所単位にするのか地剤を過剰投与しても有効性をあげる根拠はなく，域単位にするのか明らかではない。また，医師の過少投与では有効性が損なわれる可能性が高い。

間での意志統一も重要で，個別の判断で実施する

また，過剰投与では耐性菌の選択圧が高まるとと医師がいれば効果が半減する。抗菌剤の使用優先

もに，安全性や残留性にも影響する可能性があり順位をどうするか，また使用期間についても成績厳に慎むべきである。加えて，投与期間も我が国の集積がない。さらに教育体制や検査体制の構築

では最大 1 週間を基本としており，週余にわたるや経済効果など，実用化に向けての検討課題も多使用は認めていない。さらに効能・効果では，先い。獣医療におけるサイクリング療法の応用は全にも述べたように細菌感染症の治療目的でしか承く検討されておらず，これからの課題である。

認していないことから，予防目的の使用は避けるべきである。

（2）PK/PD 理論を応用した用法・用量の設定
これまでに承認された動物用抗菌剤の用法・用（10）獣医師は抗菌剤の承認外使用の全責任がある。

量は，対象動物の有効性を指標とした用量設定試
験から設定されている。一般には 2 〜 4 倍刻みの獣医師には抗菌剤の特例使用が認められてお用量で 3 群以上の対象動物に投与し，攻撃試験等

り，承認外使用のみならず人体薬の利用も可能でで有効性が確実に認められ安全性に問題ないとさある。しかし，この場合，ほとんどが科学的な根れる用量で設定される。したがって，不連続な用

拠がないということを前提に，自らの責任で使用量設定であるため過剰投与に陥っている可能性はしなければならない。

否定できない。より厳密な用法・用量を設定する
ことにより，抗菌剤の全体的な使用量を大幅に下３．耐性菌抑制対策の新たな考え方

げることも可能である。
最近，ヒト医療において科学的な抗菌剤の使用

抗菌剤を使用すれば必ず耐性菌が出現する。そが課題とされ，PK/PD 理論の重要性が指摘され田村

豊／食用動物における耐性菌抑制の方策−抗菌剤の慎重使用の原則−／29（2007） 15ている［7］。動物用抗菌剤の用法・用量の設定に投与であれば AUC は Cmax と相関するため，1 回応用されてはいないものの，最大の有効性を保持の投与量を高くすることにより Cmax/MIC ととし，できる限り使用量を減らすためには，今後大もに AUC/MIC も高くなる。

いに研究する余地があると考えられる。そこでPK/PD 理論について若干の説明を行いたい。

最近，耐性菌の出現を防ぐ抗菌剤の使用法を考える上で，抗菌活性の指標として MIC の他に，

PK/PD と は，抗 菌 剤 の 効 果 を 薬 物 動 態

MPC（mutant prevention concentration）という概（pharmacokinetics；PK）と薬力学（pharmacodynamics；

念が提唱されて注目されている［8］。一般に，抗PD）の関係から検討するものである。PK とは抗菌剤の血中濃度が MIC に到達すると細菌の発育菌剤の用法・用量と生体での濃度推移の関係を明を阻止すると考えるが，低頻度ながら突然変異株

らかにするもので，PD とは生体での濃度と作用（mutant）が出現する可能性がある。mutant が混の関係を明らかにするものである。したがって，入すると，抗菌剤を使用しても mutant だけが生

PK/PD 理論により，ある用法・用量で抗菌剤を投き残ることになる。しかし，抗菌剤の濃度を MIC

与したときに，どうような作用を示すかを予想すよりさらに高めていくと，細菌は mutant を含めることができるため，抗菌剤の最大の有効性を引て死滅することになる。この濃度を MPC と呼ん

き出し，最小の副作用で，耐性菌の発現も防止すでいる。実際には，mutant も含まれると考えらる適切な用法・用量の設定が可能となる。

れる被検菌の 1010CFU/spot で MIC と同様の方法

PK/PD パラメーターを，図 1 に示した。％T>MIC

で測定する。MPC と MIC の間で mutant が選択（time above MIC）は，24 時間の中で血中濃度がされることから耐性菌選択域（mutant selection

MIC を越えている時間の割合をいい，時間依存性

window；MSW）と い う（図 2）。現 在，MPC と作用を示すβ−ラクタム系抗菌剤は有効性と相関

MSW を PK/PD 理論と組み合わせることにより，する。Cmax/MIC は，Cmax と MIC の比を示し，

Cmax/MPC，AUC/MPC や Time above MPC の

濃度依存性作用で PAE（post-antibiotics effect）

パラメーターが考えられている。これまでフルオを示すフルオロキノロン系抗菌剤やアミノグリコ

ロキノロン系抗菌剤についての報告がなされておシ ド 系 抗 菌 剤 の 有 効 性 と 相 関 す る。AUC/MIC

り，MCP 以上のレベルになる投与法が検討されては，AUC（area under the curve）と MIC の 比 をいる。しかし，β−ラクタム系，アミノグリコシ

示し，濃度依存性作用で PAE を示すフルオロキ

ド系，マクロライド系抗菌剤に適応できるか不明

ノロン系抗菌剤やアミノグリコシド系抗菌剤の有である。また，本理論は突然変異に適応できるも効性と相関する。したがって，％T>MIC を延長さので，プラスミドやトランスポゾンなどの外来性せるには，1 回投与量を増やすのではなく 1 日量の耐性遺伝子により耐性化する細菌には応用でき

を分割して投与回数を増やすことが重要となる。

ない。ただし，フルオロキノロン系抗菌剤ではプ

AUC/MIC は 1 日の投与量に相関する。1 日 1 回

ラスミド性の耐性機構［9］が知られているもの

図1

PK/PD パラメーター

図2

耐性化に関与すると考えられるパラメーター

16 動物抗菌会報 29（2007）の，主たる耐性機構は染色体の変異であり，MSW

介した OIE の慎重使用のガイドラインをみても，の考え方を応用できる可能性が高い。今後，さらどれもが獣医師として当たり前の原則である。こなる研究により，本理論の有効性が評価されるもの当たり前の原則を遵守することにより，既存ののと考えられる。

抗菌剤をできる限り長く使用し，その恩恵を享受していきたいものである。

４．おわりになお，今回，耐性菌抑制対策の新た考え方として，現在，ヒト医療で活発に研究あるいは実践さ

食用動物に使用される抗菌剤によって耐性菌がれている方策を紹介した。未だ獣医療での応用は選択されることは，多くの調査成績より既に明ら見当たらないものの，抗菌剤の慎重使用の原則をかにされている。しかし，動物由来耐性菌や耐性踏まえつつ今後の方向として考慮すべきものと考

遺伝子の食物連鎖によるヒトの健康への影響につえている。特に，フルオロキノロン系抗菌剤はヒ

いては，これまで多くの学術団体による公表論文

ト医療で重要な抗菌剤といわれ，獣医療でも貴重のレビューにより，可能性が否定できないもののな抗菌剤である。フルオロキノロン系抗菌剤を今

科学的根拠は十分に明らかではないとされてきた後も使用するためにも，喫緊の研究課題として取［10］。ところが，今回紹介したように菌種は限り組むことが望まれる。

定されるものの WHO/FAO/OIE 共催による国際会議で食品を介してヒトの健康に影響していると

文

献のリスク評価が行われた。特に，耐性菌問題に関連する国際機関が連携して開催した会議という意
味で，非常に影響力のある結論となった。さらに
国際機関内では，先のリスク評価結果を受け，ヒトの健康へのリスクを低減化するリスク管理を検討する次の段階に移行している。一方，わが国でもフルオロキノロン系抗菌剤を初め，抗菌性飼料
添加物の食品媒介性のヒトの健康影響評価が内閣
府食品安全委員会で開始されている。

１）田村豊：動物用抗菌剤の使用動向と薬剤耐性菌対策−特に診療獣医師の果たす役割．日獣会誌，
56，685-691（2003）２）田村豊：動物用抗菌薬の使用状況と耐性菌の現状−ヒトにいたる耐性菌の伝播経路−．小児科，
48，437-444（2007）
３）Vose D, Acar J, Anthony F, et al: Antimicrobial
resistance: risk analysis methodology for the

このように国内外で活発に食用動物由来耐性菌

potential impact on public health of antimicrobialのリスク評価がなされており，近々にリスク管理

resistant bacteria of animal origin. Rev. sci. tech.

の時代が想定される。先に述べたように食用動物

Off. int. Epiz., 20, 811-827 (2001)

において耐性菌が選択されていることは，紛れも４）福本一夫：ヨーロッパにおける抗菌性飼料添加物

ない事実であることから，各分野が協力すること

禁止後の影響．動物抗菌会報，25，23-32（2003）

により，できるだけ耐性菌を生み出さない努力が

５）Anthony F, Acar J, Franklin A, Gupta R, et al:求められる。特に，問題となっている耐性菌のほAntimicrobial resistance: responsible and prudent

とんどが多剤耐性菌であり，関連する耐性形質のuse of antimicrobial agents in veterinary medicine.

抗菌剤のどれを使用しても選択圧が高まることがRev. sci. tech. Off. int. Epiz., 20, 829-839 (2001)

知られている［11］。つまり，種類に関わらず抗菌６）賀来満夫編：サイクリング療法の基礎と臨床．医剤の使用を総体的に減少させることが求められる。効果的に抗菌剤の使用量を減少させるには，臨床現場における獣医師の役割が極めて大きい。

薬ジャーナル社（2004）
７）戸 塚 恭 一 監 修：日 常 診 療 に 役 立 つ 抗 菌 薬 のPK/PD．（株）ユニオンエース（2006）

抗菌剤の効果を最大限に発揮し，耐性菌の出現を

８）Drlica K: The mutant selection window and

最小化する抗菌剤の慎重使用の原則について，今

antimicrobial resistance. J. Antimicrob. Chemother.,

一度確認する時期に来ていると思われる。今回紹52, 11-17 (2003)

田村

豊／食用動物における耐性菌抑制の方策−抗菌剤の慎重使用の原則−／29（2007） 17

９）Tran JH, Jacoby GA: Mechanism of plasmid-１１）Harada K, Asai T, Kojima A, et al: Contribution ofmediated quinolone resistance. PNAS 99, 5638-

multi-antimicrobial resistance to the population of

5642 (2002)

antimicrobial resistant Escherichia coli isolated１０）田村

豊：抗菌性飼料添加物に対する世界の規制

from apparently healthy pigs in Japan. Microbiol.
Immunol., 51, 493-499 (2007)

動向．動物抗菌会報，25，15-22（2003）

Practical Measures to Reduce the Selection of Antimicrobial Resistant Bacteria in
Food-producing Animals: Responsible and Prudent Use of
Antimicrobial Agents in Veterinary Medicine
Yutaka TAMURA
Laboratory of Veterinary Public Health, Department of Health and Environmental Science,
School of Veterinary Medicine, Rakuno Gakuen University,
582 Bunkyodai-midorimachi, Ebetsu, Hokkaido, 069-8501 Japan
This paper provides guidance for the responsible and prudent use of antimicrobial agents in veterinary medicine,with the aim of protecting both animal and human health．Antimicrobial agents are very important tools forcontrolling a great number of bacterial diseases in both animals and humans．The continued availability of veterinary
medicines，which are essential for animal welfare and health，and consequently for human health，will ultimately
depend on the responsible use of these products．

18 動物抗菌会報 29（2007）

乳房炎起因菌の薬剤耐性化の現状とバンコマイシン耐性腸球菌（VRE），基質拡張型β-lactamases（ESBLs）産生菌，
Metallo- β-lactamase（MBL）産生菌，
多剤耐性緑膿菌（MDRP）の分離状況
大西守

根室地区 NOSAI 検査室（〒 086-1105 北海道標津郡中標津町西 5 条南 11 丁目 5 番地）

近年，根室地方における乳牛の乳房炎起因菌のの薬剤耐性と，これらの菌種での MBL 産生菌，

うち，腸球菌や腸内細菌群で薬剤耐性化が進行し

MDRP，extended spectrum β-lactamases（ESBLs）

つつある。また，国内のヒトやニワトリ，ウシな産生菌，VRE の分離状況に関する著者らの研究

どの家畜から，欧州でのアボパルシンの飼料添と，乳牛における多剤耐性菌の今後の展望を述べ

加が原因となり鶏由来とされるバンコマイシン

る。

耐性腸球菌（VRE）［9，12］や，日本，極東，欧１．供試菌株と細菌検査法

州，南米で広まっている CTX-M 型のβ-lactamase（BL）を 産 生 す る Escherichia coli，Klebsiella

１）供試菌株pneumoniae が分離されている［15，16，21］。この型の BL は Kluyvera 属菌が保有する染色体性ク2005 年 9 月〜 2007 年 8 月に根室支庁全域の乳牛

ラス A の BL に酷似していて，
セフタジジム（CAZ）の 主 に 臨 床 型 乳 房 炎 乳 汁 か ら 分 離 さ れ た P.

よ り セ フ ォ タ キ シ ム（CTX），セ フ ポ ド キ シ ム

aeruginosa 200 株，S. marcescens 64 株，耐性 E.coli（CPDX）を効率よく分解する。

（アンピシリン（ABPC），オキシテトラサイク

ま た，新 た な 院 内 感 染 菌 と し て Pseudomonas

リン（OTC），スルファメトキサゾール・トリ

aeruginosa，Serratia marcescens などで，イミペネ

メトプリム（ST）の 3 剤以上に耐性）28 株，K.

ム（IMP）などのカルバペネム系（CAPMs）を分

pneumoniae 14 株，Klebsiella ozaenae 1 株 お よ び

解する IMP-1 型の metallo- β-lactamase（MBL）

耐性 E. faecium（ベンジルペニシリン（PCG），

産生菌［1，2］や，CAPMs に加え，アミノグリ

ABPC の 2 剤以上に耐性）9 株を供試した。

コシド系（AGs），フルオロキノロン系（FQs）のまた，診療カルテから臨床症状と予後を調査し

3 系 統 の 抗 菌 剤 に 耐 性 を 示 す Multiple-drug-

た。

resistant Pseudomonas aeruginosa（MDRP）が 出
現し問題化している［2，6］。これらの多剤耐性菌

２）採材と細菌培養
消毒液に浸したタオルとアルコール綿で乳頭，はプラスミド媒介性に耐性遺伝子を接合伝達する

乳頭口を清拭し，雑菌が入らないように乳汁を採と共に，動物にも感染する可能性がある。
本稿では乳房炎起因菌のうち多剤耐性傾向が取 し た。乳 汁 25 μl を 5％ 羊 血 液 加 寒 天 培 地

み ら れ る P. aeruginosa，S. marcescens，E. coli，K.

（BBL）の 1/4 区画に，10 μl をマンニット食塩

pneumoniae および Enterococcus faecium の 5 菌種培地（栄研化学）の 1/8 区画に綿棒を用いて塗布18大西守／乳房炎起因菌の薬剤耐性と多剤耐性菌の分離状況／29（2007） 19

し，35 ± 2℃ で 18 〜 42 時間，好気培養した。

度に生理食塩液を用いて調整した菌液 50 μl を３）起因菌の有意菌数種・撹拌し，オプトパネル（極東製薬）に 100 μl

12ml の Mueller-Hinton ブ ロ ス（極 東 製 薬）に 接
乳汁約 25 μl 中の P. aeruginosa と E. faecium はず つ 分 注 し，20 時 間 培 養 後 に 判 定 し た［7］。P.

菌数が≧ 30 個なら 2 菌種発育しても有意，≧ 10 〜

aeruginosa，S. marcescens，E. coli，K. pneumoniae

30 個なら純培養的に発育したものを有意とした。

および K. ozaenae には 12 剤 8 濃度で MIC を測定

S. marcescens，E. coli および K. pneumoniae は≧ 10

し，E. faecium には自家製 MIC パネル（15 剤 12

個で純培養的に発育したものを有意と判定した濃度）を用いた。判定は両方法とも CLSI の動物［19］。

用 M31-A2 と M100-S16 のブレイクポイントに準
拠した。

４）同定法
腸球菌はカタラーゼ陰性，食塩抵抗性（弱＋），７）高度耐性菌のスクリーニング検査・確認検査

ピロロリドニルアリルアミダーゼ（PYR）試験（1）MBL：IMP の MIC が≧ 8 μ g/ml をスクリー（関東化学）陽性株から，胆汁エスクリン寒天培

ニング陽性とした。

地（BBL）でエスクリン加水分解陽性集落を分離（2）ダブルディスクシナジーテスト（DDST）：2

し，ラピッド ID32 ストレップアピ（日本ビオメ

枚の CAZ ディスクを 3cm 以上離して置き， 一方リュー）を用いて同定した。

のディスクの中心から中心までの間隔が 1.5 〜

E. coli は灰色集落，K. pneumoniae は灰白粘調

2cm になるように置かれたメルカプト酢酸ナトリ

性の集落，S. marcescens は桃色〜赤褐色の集落でウム（SMA）ディスク（栄研化学）とを結ぶ軸とオキシダーゼ陰性の株を ID テスト EB20（日水製

垂直方向に CAZ の阻止円が 5mm 以上拡大したも薬）を用いて同定した。

のを IMP-1 型 MBL 陽性と判定した［2，3］。

P. aeruginosa はβ溶血緑灰色集落でオキシダー（3）MDRP：MIC が IMP ≧ 16 μg/ml，ア ミ カ

ゼ陽性株を ID テスト NF18（日水製薬）を用いてシン（AMK）≧ 32 μg/ml，シプロフロキサシン

同定した。

（CPFX）≧ 4 μg/ml の全条件を満たすものを
MDRP と判定した［2］。

５）O 抗原血清型別試験
P. aeruginosa と S. marcescens については，それ（4）ESBLs 検査：E. coli および K. pneumoniae について，CLSI 基準に従い阻止円直径が CAZ ≦ぞれの O 群型別免疫血清（デンカ生研）を用いて22mm，CTX ≦ 27mm，CPDX ≦ 17mm の 場 合型別した。

ESBLs 産生を疑い，確認検査において CAZ，CTX，
CPDX ディスクのいずれかの阻止円直径よりも，

６）薬剤感受性検査

クラブラン酸（CVA）添加ディスク（栄研化学）（1）ディスク拡散法（CLSI 標準法）
：McFarlandの直径が 5mm 以上拡大したものを陽性とした［7，

No.0.5 の標準液（栄研化学）と同じ濁度に生理食

24］。また，発色性 cephalosporin・HMRZ-86 を基塩液を用いて調整した菌液を綿棒に適量採取し，質とするシカβⅠテスト（関東化学）で試験紙がMueller-Hinton Ⅱ寒天培地（BBL）に 3 重に全面

黄色から赤褐色に変化した株を ESBLs，MBL，プ

塗布し，SN ディスク（日水製薬）を置き，18 時間

ラスミド性 AmpC β-lactamase（AmpC BL）のい

培養後に判定した［7］。なお，E. faecium には羊血

ずれかが陽性と判定した［10］。

液加 Mueller-Hinton Ⅱ寒天培地（極東製薬）を用（5）VRE：PCR 法により Kariyama ら［13］のプいた。グラム陰性の 4 菌種は 19 剤（表 1，2，4，

ライマーを用い，VanA，B，C，C2/C3 を検査し5），E. faecium は 21 剤（表 3）について検査した。

た。

（2）微量液体希釈法（CLSI 標準法）
：McFarland
No.0.5（吸 光 度 波 長 530nm）：0.08 〜 0.1）の 濁

20 動物抗菌会報 29（2007）

２．P. aeruginosa の薬剤耐性

し て い た。PCs，第 一，第 二 世 代 セ フ ェ ム 系（CEPs），グリコペプチド系（GPs）に対する自本菌は発熱を伴う（甚）急性乳房炎を起こし，然耐性である。第一，第二世代 CEPs に対する耐症状はしばしば重症であり，慢性化しやすく，予性は，シカβⅠテストを行った 200 株は全て陰性

後は必ずしも良くなかった。発生は散発的であっであり，染色体性の誘導型 AmpC BL の産生によた が，特 定 の 農 場 で 多 発 し た。検 査 頭 数 中 のるものと考えられた。ESBLs 確認検査では 200 株

0.5％から分離された。

中 188 株で CTX の阻止円直径が CVA 添加により

P. aeruginosa の耐性菌の出現率を表 1 に示した。

9mm 以上縮小した。これは，CVA は AmpC BL を

MIC を測定した全株とも IMP が＜ 8 μg/ml であ誘導しやすく，AmpC BL が CVA などの BL 阻害

り，ディスク検査を行った全株も IMP に対し感受薬に耐性であるためであることが知られている性であったことから，全株がスクリーニング検査［24］。またクロラムフェニコール（CP），ST，カ

で MBL 陰性と判定された。また，全株が DDST

ナマイ（KM）および OTC に対しても耐性率が高で MBL 陰性であった。

く，これは能動排出ポンプなどの耐性機構による

また，AMK，CPFX に対して，MIC を測定したと考えられた［2］。

全株とも MDRP の基準値以下であり，ディスク

抗緑膿菌薬剤である AGs，CAPMs，FQs におい検査を行った 100 株中 99 株が感受性，1 株が中間てゲンタマイシン（GM）耐性が 1 株みられたのであり，全株とも MDRP ではないと判定された。

みであり，これらの薬剤に対する獲得耐性化がみ

P. aeruginosa の薬剤感受性は一定の耐性型を示られなかった。これは農業共済制度では抗緑膿菌

表 1 Pseudomonas aeruginosa における耐性菌の出現状況
薬剤
ABPC
CEZ
CEPR
CXM
KM
OTC
CP
ST
GM
ABK
AMK
IMP
ERFX
CPFX
LVFX
VCM
TEIC
CAZ
CTX
CPDX

微量液体希釈法

ディスク拡散法

供試株数

耐性株数（％）

供試株数

耐性株数（％）

100
100
0
100
100
100
100
100
100
0
100
100
100
100
0
0
0
0
0
0

100（100）
100（100）

100
100
200
100
100
100
100
100
100
200
100
100
0
100
200
200
200
200
200
200

100（100）
100（100）
200（100）
100（100）
99（ 99）99（ 99）98（ 98）96（ 96）01（ 0.5）00100（100）
91（ 91）88（ 88）100（100）
97（ 97）
1（ 1）
0
0
4（
0

4）

0
0
200（100）
200（100）
0
11（ 5.5）200（100）

ABPC：アンピシリン，CEZ：セファゾリン，CEPR：セファピリン，CXM：セフロキシム，KM：カナマ
イシン，OTC：オキシテトラサイクリン，CP：クロラムフェニコール，ST：スルファメトキサゾール・
トリメトプリム，GM：ゲンタマイシン，ABK：アルベカシン，AMK：アミカシン，IMP：イミペネム，
ERFX：エンロフロキサシン，CPFX：シプロフロキサシン，LVFX：レボフロキサシン，VCM：バンコマ
イシン，TEIC：テイコプラニン，CAZ：セフタジジム，CTX：セフォタキシム，CPDX：セフポドキシム

大西守／乳房炎起因菌の薬剤耐性と多剤耐性菌の分離状況／29（2007） 21

薬剤として AGs，CAPMs および FQs の使用が認

試験期間中に，根室地区で初めて P. aeruginosa

可されておらず，P. aeruginosa 性乳房炎で使用さ性乳房炎の集団感染が 1 農場で発生し，搾乳パーれたのは GM の適応外使用だけであることによる

ラー内の環境材料，飲水槽，治療後の慢性感染牛と考えられる。

を搾乳後のミルカーおよび非臨床型乳房炎乳汁かO 血清型は 200 株中，OG：77 株（38.5％），OA：

ら同じ血清型の P. aeruginosa が分離された。この35 株（17.5％）OB：20 株（10％），OI：16 株

事例は治療後の多数の慢性感染分房が感染源と，OE：8 株（4％），OK（8％），OF：9 株（4.5％）

なって牛群内の保菌圧が高まり，ミルカーを介し，と OC 各 7 株（各 3.5％），OD：1 株（0.5％）て伝染したもので，粗飼料の品質の低下による免，型別不能：19 株
OE・OF 複合型：1 株（0.5％）

疫能の低下も宿主側の危険因子となった。米国で（9.5％）であった。このうち後述の 1 農場からも搾乳パーラー内の乳房洗浄用の水，ホース類のOG：51 株，OA と OC 各 5 株，OI：3 株，その他

P. aeruginosa 汚染によるアウトブレイクが起きてOB，OK など計 73 株が分離された。1972 年に全いる［8，14］。

国の牛乳房炎乳汁から分離された P. aeruginosa

３．Serratia marcescens，Enterococcus
faecium の薬剤耐性

144 株の O 血清型は，Honma の分類の O6（現在の OF に相当する），O8(OG)，O1(OA) が多く，次
いで O10(OI)，O4(OD)，O5(OE)，O2(OB)，O3(OC)が多かった［20］。今回の成績では OF が少なかっ

S. marcescens による乳房炎は軽症であったが，たが，OG，OA が多い点や分離株の O 血清型の種慢性化し再発しやすく，予後は必ずしも良くな類はほぼ一致していたことから，牛由来分離株のかった。発生は散発的で，本菌の分離率は検査頭

O 血清型の種類は比較的決まっているものと推測

数の 0.13％と低率であった。感染源は汚染した水された。ヒトでも OE，OG，OA，OI が多く［18］，や敷料のオガ屑であるとされている［4］。
S. marcescens の耐性菌の出現率を表 2 に示し

牛分離株と似ている。

表 2 Serratia marcescens における耐性菌の出現状況
薬剤
ABPC
CEZ
CEP Ｒ
CXM
KM
OTC
CP
ST
GM
ABK
AMK
IMP
ERFX
CPFX
LVFX
VCM
TEIC
CAZ
CTX
CPDX

微量液体希釈法
供試株数
50
50
0
50
50
50
50
50
50
0
50
50
50
50
0
0
0
0
0
0

ディスク拡散法

耐性株数（％）48（ 96）50（100）50（100）1（ 2）50（100）5（ 10）
0
0
0
0
0
0

供試株数

耐性株数（％）

14
14
62
14
6
14
14
14
14
64
14
14
0
14
64
59
59
64
64
64

14（100）14（100）62（100）10（71.4）
014（100）01（7.1）
02（3.1）000
059（100）59（100）0
00

22 動物抗菌会報 29（2007）

た。MIC を測定した 50 株とディスク検査を行っ

O16，O6・O16 複合型が各 2 株（3.1％），O1，O3，た 14 株の全 64 株とも MBL 陰性であった。そのO8，O10 が各 1 株（1.6％），型別不能：5 株（7.8％）

うち 44 株について DDST を行ったが，MBL 陰性であった。乳牛では O6，O5 型が多く，ヒトではであった。

施設間で差があるものの O2，O14 が優勢で，O6，

S. marcescens の薬剤感受性は一定の耐性型を示していた。特にセファゾリン（CEZ）に高度耐性

O5 は少ないことが，疫学的関連性が低いものと考えられるとの報告もある［17］。

であった。第一，第二世代 CEPs や ABPC に耐性

耐性 E. faecium による乳房炎は軽症で予後も良を示したが，第三世代 CEPs に耐性を示した株は好であった。分離率は 0.03％と非常に低率であっほとんどなく，シカβⅠテストを行った 45 株もた。乳房炎症例での腸球菌の分離率は 2 〜 3％と全て陰性であったことから，染色体性の誘導型推定されている［25］。乳牛における腸球菌はヒAmpC BL の産生によるものと考えられた。ESBLs

トと同じく日和見感染で，組織侵襲性や外毒素は確認検査では 45 株中 2 株で CPDX の阻止円が CVA

明らかでなく病原性は低いと考えられている［9］。

により 18mm 以上縮小した。また CAPMs，AGs，FQs，ST に対する耐性化はみられなかった。

E. faecium の耐性菌の出現率を表 3 に示した。
PCG，ABPC，OTC に耐性株が存在し，PCs 耐性

O 血清型は 64 株中 O6：32 株（50.0％），O5：

E. faecium は PC 結合蛋白の変化による耐性であ14 株（21.9％)，次いで O14：3 株（4.7％），O2，

る［12］。供試した 9 株のうち PCR を行った 6 株

表 3 Enterococcus faecium における耐性菌の出現状況
薬剤
PCG
ABPC
CEZ
CEPR
CXM
NFPC
MDIPC
MPIPC
CFX
KM
OTC
EM
CP
ST
GM
ABK
VCM
TEIC
TP
TMS
OBFX
NFLX
CAZ
CTX
CPDX

微量液体希釈法

ディスク拡散法

供試株数

耐性株数（％）

供試株数

耐性株数（％）

6
6
6
6
0
6
6
0
0
6
6
6
0
6
0
0
6
0
6
6
6
6
0
0
0

5（83.3）6（100）
6（100）
6（100）

3
3
3
3
9
3
2
9
9
3
3
3
9
3
9
9
3
7
0
0
0
0
7
7
6

3（100）
3（100）
3（100）
3（100）
9（100）
3（100）
2（100）
9（100）
9（100）
3（100）
3（100）
2（66.7）3（33.3）1（33.3）4（44.4）4（44.4）006（100）
6（100）

5（83.3）5（83.3）2（33.3）2（33.3）04（66.7）2（33.3）5（83.3）
判定不能

7（100）
7（100）
6（100）

PCG：ベンジルペニシリン，NFPC：ナフシリン，MDIPC：ジクロキサシリン，MPIPC：オキサシリン，
CFX：セフォキシチン，EM：エリスロマイシン，TP：チアンフェニコール，TMS：チルミコシン，
OBFX：オルビフロキサシン，NFLX：ノルフロキサシン

大西守／乳房炎起因菌の薬剤耐性と多剤耐性菌の分離状況／29（2007） 23

は全て VanA，B，C，C2/C3 遺伝子を保有せず，を測定した 22 株とディスク検査を行った 6 株の全

また他の 3 株もバンコマイシン（VCM），テイコ

28 株が MBL 陰性であった。そのうち 24 株についプラニン（TEIC）に対して感受性であり，9 株とて DDST を行なったが，全て MBL 陰性であり，も VRE ではないと考えられた。

27 株について ESBLs 確認検査を行なったが，全以上の成績は，国内各地のブタ，ニワトリ，肥て陰性であった。供試菌株は ABPC，OTC，ST，育牛の E. faecium，E. faecalis やヒトの腸球菌の耐KM の 4 剤に高度の獲得耐性であった。
さらに CP，性率と同様の傾向であった［12，22］。今回の耐性GM に加え，一部の株で第一，二世代 CEPs に対

腸球菌は全て E. faecium であった。ウシでは E.

して耐性であった。E. coli は染色体性の構成型

faecium が E. faecalis より優勢であるためと考えら

AmpC BL を産生するが，誘導され難く CEPs に感れた。腸球菌はグラム陽性菌のなかでも最も多剤受性である。今回の CEPs 耐性は，全株が ESBLs

耐性菌が多く，VCM 耐性遺伝子を含むプラスミ

陰性であり，シカβⅠテストを行った 14 株が全てドのほか，数種の高頻度水平伝達性プラスミドが陰性であったことから，第一，第二世代 CEPs の存在する。

選択圧の上昇により，染色体性 AmpC 遺伝子の過剰発現株が選択されたものと推定された。

４．Escherichia coli，Klebsiella pneumoniae
および Klebsiella ozaenae の薬剤耐性

米国では子牛の下痢症から第三世代 CEPs，テ
トラサイクリン (TC)，AGs，FQs などに対する多剤耐性 E. coli が分離され，この第三世代 CEPs 耐耐性 E. coli は甚急性の重症乳房炎を起こし，予性は染色体性 AmpC BL の過剰発現によるか，

後は悪かった。分離率は推定で検査頭数の 0.5 〜

TEM 型のクラス A - BL との共働によるもので，第1％であった。乳房炎症例での E. coli の分離率は三世代 CEPs の使用が過剰発現株を選択させたと

5 〜 10％と推定された。

推測されている［5］。今回，第三世代 CEPs 耐性

E. coli の耐性菌の出現率を表 4 に示した。MIC

E. coli は CPDX にみられた 3 株だけであった。以

表 4 耐性 Escherichia coli における耐性菌の出現状況
薬剤
ABPC
CEZ
CEPR
CXM
KM
OTC
CP
ST
GM
ABK
AMK
IMP
ERFX
CPFX
LVFX
VCM
TEIC
CAZ
CTX
CPDX

微量液体希釈法

ディスク拡散法

供試株数

耐性株数（％）

供試株数

耐性株数（％）

22
22
0
22
22
22
22
22
22
0
22
22
22
22
0
0
0
0
0
0

22（100）5（22.7）

6
6
27
6
6
6
6
6
6
28
6
6
0
6
28
28
24
27
27
27

6（100）
1（16.7）14（51.9）1（16.7）2（33.3）6（100）
4（66.7）6（100）
2（33.3）0002（9.1）
19（86.4）22（100）11（50）
22（100）5（22.7）
0
0
0
0

0
0
28（100）24（100）003（11.1）

24 動物抗菌会報 29（2007）

上の成績は国内各地の病牛から分離された E. coliに耐性化していた。K. pneumoniae は染色体性のの耐性化の傾向とほぼ一致したが［11］，今回の成誘導型 AmpC BL がなく，CEPs に感受性である

績ではエンロフロキサシン（ERFX）耐性株は分が，一部の株で CEPs 耐性がみられ，うち 1 株は離されていない。これは ABPC，KM，OTC，ST

Klebsiella ozaenae であった。全株で第三世代 CEPs

はウシの臨床で多用され選択圧を高めてきたが，には耐性がみられず，シカβⅠテストは 8 株で陰ERFX はサルモネラ症以外では使用頻度が低いた性であり，Klebsiella oxytoca でみられる染色体性めと思われた。

クラス A-BL による CEPs 耐性かもしれない。

K. pneumoniae は急性乳房炎を起こすが，全身症状は E. coli より軽く，予後は耐性 E. coli ほど悪５．乳牛の獣医臨床と多剤耐性菌の展望くなかった。敷料にオガ屑を使用している農場で近年，国内のと殺牛の糞便中やと体から CTX-の発生が多かった。分離率は推定で 0.5 〜 1％でM-2 型（従来の Toho 型-1）の BL 産生性 E. coli があった。
Klebsiella sp. の耐性菌の出現率を表 5 に示した。

分離されている［21］。ヒトでは同型の菌が抗菌

MIC を測定した 6 株とディスク検査を行った 9 株

剤を未投与の尿路感染症などの外来患者から散発の 計 15 株 が MBL 陰 性 で あ っ た。ま た 15 株 は的に分離される傾向にあり，第三世代広域スペク

DDST で MBL 陰性であった。ESBLs 確認検査をトラムの CEPs に高度耐性であるため，健康キャ行なった 14 株は全て陰性であった。

リアーの存在が推測され，ウシ由来説が提唱されK. pneumoniae の ABPC 耐性率は高かった。こている［21］。また，同型の BL 産生プラスミド

れは K. pneumoniae が染色体性のクラス A-BL を

は KM，TC にも耐性であり，同型の BL 産生 E.

産生するためである［24］。また一部の株で OTC

coli は国内の河川の水からも分離されている。英をはじめ，CP，ST，KM，第一，第二世代 CEPs

国でも同一農場の子牛下痢と成牛から CTX-M 型

表 5 Klebsiella pneumoniae および Klebsiella ozaenae における耐性菌の出現状況
薬剤
ABPC
CEZ
CEPR
CXM
KM
OTC
CP
ST
GM
ABK
AMK
IMP
ERFX
CPFX
LVFX
VCM
TEIC
CAZ
CTX
CPDX

微量液体希釈法

ディスク拡散法

供試株数

耐性株数（％）

供試株数

耐性株数（％）

6
6
0
6
6
6
6
6
6
0
6
6
6
6
0
0
0
0
0
0

5（83.3）1（16.7）

9
9
15
9
9
9
9
9
9
15
9
9
0
9
15
15
10
15
14
14

9（100）
1（11.1）2（13.3）01（11.1）1（11.1）1（11.1）1（11.1）001（11.1）01（16.7）02（33.3）1（16.7）1（16.7）
0
0
0
0
0

0
0
15（100）10（100）0
00

大西守／乳房炎起因菌の薬剤耐性と多剤耐性菌の分離状況／29（2007） 25

BL を産性し，染色体性 AmpC のプロモーター領のメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）や域に変異をもつ第三世代 CEPs 耐性の E. coli が分

CTX-M-2 型，CMY-2 型 BL 産 生 菌 の 分 離 状 況 か離された［16］。また米国では CMY-2 型のプラス

ら，今後これらの監視を強化する必要がある［6，

ミド性 AmpC BL を産生する第三世代 CEPs 耐性21］。多剤耐性菌の防除対策としてはサルモネラ

Salmonella がウシ，ブタ，ヒトから分離され，CAZ，症や黄色ブドウ球菌性乳房炎の対策を参考に，農セフトリアクソンに交差耐性であったと報告され場の早期清浄化と周辺農場への感染蔓延を阻止すている［26］。国内のブロイラーから CTX-M 型

ることに重点を置き対応したい。

BL や CMY-2 型 BL の遺伝子を有し，AmpC のプ
ロモータ領域に変異をもつ E. coli が分離された

謝

辞が，広域 CPEs 使用との直接的関係はなく，環境要因との関係が推測されている［15］。米国では終わりに，P. aeruginosa に関する貴重なご助言

獣医領域の抗菌薬の規制が緩やかで，第三世代を頂いた国立感染症研究所荒川宜親細菌第二部

CEPs の使用と腸内細菌群の第三世代 CEPs 耐性

長，また乳房炎起因菌検査について永年ご助言をの関係が疑われながら，CTX-M-2 型 BL は優勢で頂いた元北海道 NOSAI 家畜臨床講習所長安里章はない。日本の獣医療における CEPs の年間使用

博士に深謝致します。

量 は 約 2,000kg で あ り，大 半 が 乳 牛 用 で あ る［23］。1990 年代前半にウシで第一，二世代 CEPs

要約が認可され，大半は乳房注入薬としての使用である。また第三世代 CEPs も 2006 年に認可されてい2005 年 9 月〜 2007 年 8 月に根室支庁全域の乳牛

るが乳牛での適応は主に趾間腐爛で，現在までのの乳房炎乳汁から，Pseudomonas aeruginosa 200

使用量は僅かである。CTX-M 型 BL の生成に最初

株，Serratia marcescens 64 株，耐 性 Enterococcusに選択圧をかけたのは，ヒト医療なのか獣医療な

faecium 9 株，耐性 Escherichia coli 28 株，Klebsiellaのか不明であるが，国内のウシにすでに浸潤してpneumoniae 14 株，Klebsiella ozaenae 1 株を分離しいる可能性がある。ウシの腸管内は耐性プラスミ

た。それらについて CLSI 標準法の微量液体希釈

ド の 水 平 伝 達 に 好 適 で，多 剤 耐 性 E. coli や法と Disk 法により薬剤感受性検査を行い，各菌

Salmonella の保菌場所であることが指摘されてい種の耐性化の状況と，VRE，ESBLs 産生菌，MBLる［16，21，26］。

産生菌，MDRP の分離状況を調査した。

今回報告した，各菌種の薬剤耐性の成績から，

P. aeruginosa では ABPC，CEZ，CXM に全株が乳房炎の抗菌薬治療では，感受性のある抗菌スペ耐性で，CP，ST，KM，OTC などで高率に耐性でクトラムの狭い旧来型抗菌薬を第一選択薬とし，あったが，IMP，アミノグリコシド系（AGs），フ特定の抗菌薬に偏らない使用法を心懸けても十分

ルオロキノロン系（FQs），CAZ，CTX などでは低治療可能であると考えている。今後も乳牛の獣医率であった。PC 系，第一，第二世代セフェム系療においては食品媒介性感染症を予防するうえ（CEPs）に対する自然耐性と考えられた。全株がで，第一，第二，第三世代 CEPs や FQs などの選

MBL（基 準；MIC が IMP ≧ 8μg/ml）陰 性，ま択圧を高めることにより，多剤耐性菌の起源となた全株が DDST でも MBL 陰性であった。また全らないよう留意したい。農業共済において乳牛で株 が MDRP（基 準；MIC が IMP ≧ 16μg/ml，は，CAPMs，ERFX 以外の FQs，ストレプトマイ

AMK ≧ 32μg/ml，CPFX ≧ 4μg/ml）ではなかっシン，KM 以外の AGs，GPs は認められていない。

た。O 抗原血清型は G，A，B，I，F，E 型が多く，今回の成績においても，これらの抗菌薬に対するヒトでの分布と近似していた。

耐性菌は出現しておらず，今後 MBL，MDRP，VREが分離される可能性は低いと思われた。
一方，国内のヒトやイヌ，ウシ，ニワトリから

S. marcescens 64 株 の 耐 性 率 は ABPC，CEZ，
CXM，OTC で高く，IMP，AGs，FQs，第三世代
CEPs，ST，CP などで低かった。第一世代 CEPs

26 動物抗菌会報 29（2007）

に対する自然耐性と考えられた。
全株が MBL 陰性

６）CDC（満田年宏訳）: CDC Guideline, Managementであった。O 血清型は 6，5，14 型が多く，ヒトof Multidrug-Resisatant Organisms In Healthcare

での分布と異なっていた。

Settings, 2006, 11-71, 74-87, ヴァンメディカル，東

耐性 E．faecium 9 株の耐性率は PCG，ABPC や京（2006）他のβ- ラクタム系，KM，
OTC で高く，
VCM，TEIC

７）Clinical and Laboratory Standards Institute:

で 0％であった。PCG，ABPC に獲得耐性と考え

Performance Standards for Antimicrobial Diskられた。PCR 検査を行った 6 株は VanA，B，C，and Dilution Susceptibility Tests for Bacteria

C2/C3 を保有しなかった。耐性 E. coli は ABPC，

Isolated from Animals; Approved Standard––

OTC，ST，KM に高度の獲得耐性と考えられた。

Second Edition, 13-72 (2002)

IMP，AGs，FQ，第三世代 CEPs で耐性率が低かった。しかし，CP，GM，第一，第二世代 CEPs，
CPDX で耐性化が進みつつあった。全株が ESBLs（CLSI の基準；CAZ，CTX，CPDX の阻止円直径がクラブラン酸添加により 5mm 以上拡大）陰性
で，MBL 陰性であった。
K. pneumoniae と Klebsiella ozaenae で は ABPCの耐性率が高く，IMP，AGs，FQs，第三世代 CEPs

８）Erskine RJ, Unflat JG, Eberhart RJ, et al.: J Am
Vet Med Assoc, 191, 811-816 (1987)
９）藤田直久，小森敏明：臨床病理，特集 111，132141（2000）
１０）Hanaki H, Kubo R, Nakano T, et al.: J Antimicrob
Chemother, 53, 888-889 (2004)
１１）Harada K, Asai T, Kojima A, et al.: J Vet Med Sci.
67, 999-1002 (2005)

で低かった．一部の株で OTC をはじめ CP，ST，

１２）池

第一，第二世代 CEPs に耐性化していた。ESBLs

１３）Kariyama R, Mitsuhata R, Chow JW, et al.: J Clin

確認検査では 14 株が陰性で，全株が MBL 陰性であった。
S. marcescens，耐 性 E. faecium は 分 離 率 が 低
く，また乳房炎の症状も軽症で，臨床上大きな問
題点は見られなかった。緑膿菌性乳房炎は症状が重症であり，フリーストール牛群での集団発生例が見られた。
今回の供試菌株から VRE，ESBLs 産生菌，MBL
産生菌および MDRP の多剤耐性菌は分離されな

康嘉：臨床病理，特集 111，26-35 (2000)

Microbiol, 38, 3092-3095 (2000)
１４）Kirk JH, Bartlett, P.C.: J Am Vet Med Assoc, 184,671-671 (1984)
１５）Kojima A, Ishii Y, et al.: Antimicrob Agents
Chemother, 49, 3533-3537 (2005)
１６）Leibana E, Batchelor M, Hopkins KL, et al.: J Clin
Microbiol, 44, 1630-1634 (2006)
１７）丸 茂 健 治，田 口 和 三：臨 床 病 理．45，787-791（1997）

かったが，今後も監視を強化したい。

１８）中埜茂子，他：日本化学療法学会雑誌．43，525-

引用文献１９）National Mastitis Council: Labolatory and Field

１）荒川宜親：日本臨床微生物学雑誌，13，150-159２０）清水530（1995）
Handbook on Bovine Mastitis (1987)（2000）
２）荒川宜親：柴田尚宏：臨床病理，特集 111，100116（2000）
３）Arakawa Y, Shibata N, Shibayama K, et al.: J Clin
Microbiol, 38, 40-43 (2000)
４）Bowman GL, Hueston WD, Boner GJ, et al.: J Am
Vet Med Assoc, 189, 913-915 (1986)
５）Bradford PA, Petersen PJ, et al.: J Antimicrob
Chemother, 44, 607-610 (1999)

健：家畜衛生週報，1257，254-255（1973）

２１）Shiraki Y, Shibata N, Doi Y, et al.: Emerg InfectDis. 10, 69-75 (2006)
２２）高橋敏雄，他：感染症学雑誌，80，185-195（2006）２３）田村豊：日獣会誌，56，685-691（2003）

２４）Thomson K S: Emerg Infect Dis, 7, 333-336 (2001)
２５）Todhunter DA, Smith KL, et al.: J Dairy Sci. 78,
2366-2374 (1995)
２６）Winokur P. L, et al.: Antimicrob Agents Chemother,44, 2777-2783 (2000)

大西守／乳房炎起因菌の薬剤耐性と多剤耐性菌の分離状況／29（2007） 27

Anitmicrobial Resistance of Bacterial Isolates from Bovine Mastitic Milk and Surveillance for
Vancomycin Resistant Enterococci, Extended Spectrum β-Lactamases Producers,
Metallo- β-Lactamase Producers and Multiple-Drug -Resistant Pseudomonas aeruginosa in
Nemuro District, Japan
Mamoru OHNISHI
Clinical Laboratory, Nemuro District Agricultural Mutual Aid Association,
11-5 Minami, 5-Joh Nishi, Nakashibetsu-cho, Shibetsu-gun, Hokkaido 086-1105, JapanThe susceptibility of 200 Pseudomonas aeruginosa isolates, 67 Serratia marcescens isolates, 9 Enterococcus faecium
isolates, 28 Escherichia coli isolates, 14 Klebsiella pneumoniae isolates and 1 Klebsiella ozaenae isolate from bovine
mastitic milk in Nemuro district from September 2005 to August 2007 was determined against over 20 antimicrobials
by broth microdilution method and disk diffusion method, and multi-drug-resistant isolates of them were surveyed.
All P. aeruginosa isolates were highly resistant to ampicillin (ABPC), cefazolin (CEZ) and cefuroxime (CXM). The
antimicrobial resistance rates of the isolates to chloramphenicol (CP), sulfamethoxazole・trimethoprim (ST),kanamycin (KM) and oxytetracyclin (OTC) were very high, whereas those to imipenem (IMP), aminoglycocides(AGs), fluoroquinolones (FQs), ceftazidime (CAZ) and cefotaxime (CTX) were very low. All the isolates were
negative for metallo- β- lactamase (MBL) screening test (criterion MIC for IMP: 8 μ g/ml) and for double disk
synergy test (DDST) with CAZ and sodium mercaptoacetate. Moreover, these isolates were not multiple -drugresistant (criterion MIC for IMP: 16μg/ml, for amikacin: 32μg/ml, for ciprofloxacin: 4μg/ml). The serotypes of the
200 isolates were O-G (38.5%), O-A (17.5%), O-B (10%), O-I (8%), O-F (4.5%), O-E (4%) and others.
The resistance rates of 64 S. marcescens isolates to ABPC, CEZ, CXM and OTC were very high, but those to IMP,
AGs, FQs, 3rd-generation cephalosporins (CEPs), ST and CP were very low. All the isolates were negative for MBL
screening. The serotypes of the isolates were O6 (50.0%), O5 (21.9%), O14 (4.7%) and others. The resistance rates of
9 E. faecium isolates to benzylpenicillin (PCG), ABPC, the other β-lactam antibiotics, KM and OTC were very high.
These isolates were thought to be acquired resistant to PCG and ABPC. However, these isolates were susceptible toglycopeptides. PCR analysis demonstrated that 6 E. faecium isolates did not carry VanA, VanB, VanC and VanC2/C3
genes.
Twenty-eight E. coli isolates were highly resistant to ABPC, OTC, ST and KM. The resistance rates of the isolates
to IMP, AGs, FQs, 3rd-generation CEPs were low. However, those to CP, gentamicin, 1st- ・2nd-generation CEPs andcefpodoxime (CPDX) have been increasing. All the isolates were negative for extended spectrum β-lactamases(ESBLs) comfirmatory tests (5mm increase in a zone diameter for either CAZ, CTX, CPDX by testing in combination
with clavulanic acid), and negative for MBL screening. Fifteen Klebsiella sp. isolates were negative for MBL
screening, and negative for ESBLs confirmatory tests.
The isolation rates of S. marcescens and E. faecium from bovine mastitic milk were low, and the clinical symptom in
mastitis due to those bacteria were mild. Hence there were no major problems clinically. The clinical symptom in P.
aeruginosa mastitis were severe. The major outbreak of P. aeruginosa mastitis occurred in a large free-stall herd. The
multi-drug-resitant organisms were not isolated in this study. However, the surveillance of them must be strengthen.

28 動物抗菌会報 29（2007）

討
質問（大西

論（座長：阪野哲也 科飼研，青木 宙 東京海洋大）守，根室地区 NOSAI）

高度耐性菌の病院内・患者・医療従事者⇔健康人⇔
愛玩動物⇔産業動物間の生態，疫学にお詳しい荒川先Aspergillus，酵母また Klebsiella による乳房炎についてはいかがですか。
答（大西守）

生にお聞きしたいのですが，今後高度耐性菌が産業動

Aspergillus はあまり分離した経験がありません。そ物の間で伝播・定着し，増加してくることはあるのでの原因の一つに培養を 18 〜 42 時間しか行っていない

しょうか。

ことがあるのかも知れません。また牛の粗飼料がサイ

答（荒川宣親，国立感染研）

レ−ジ主体になり，以前のようにあまりかびた乾草を

そういうことはあまり考えられない．例えば腸球菌

給与しなくなったからではないでしょうか。

はヒトと動物では型が違い，ヒトの耐性菌が動物に感染し動物体内に定着するとは考えにくい。

酵 母 性 乳 房 炎 は か な り 発 生 率 が 高 く（数 ％），Candida によるものが主体である。症状は軽く微熱は

質問（藤倉孝夫）

あるが，食欲はあまり落ちないのが特徴です。大腸菌

私が JICA から派遣されたある国では，Staphylococcus

性乳房炎とともに症状に特徴があり，経験を積んだ獣

aureus（SA）性乳房炎は多剤耐性で困っていた。また医師は初診時にほぼ診断可能です。ナイスタチンは副デッピングが乳房炎予防上非常に効果であったので作用が強く，イソジンの靜注や乳房内注入，頻回搾乳

すが。

で治療し，予後は良好です。

答（大西

守）

最近，Klebsiella による乳房炎が 1 農場で多発し，敷根室地方でも SA 性乳房炎は農場単位で 7 〜 8 割，

料のオガ屑を廃棄し新しいものにしたらその後 1 頭も頭数で 10％前後感染しており，起因菌のうちで，伝染発生しなくなりました。検査室は感染制御の役割を性，治療抵抗性，清浄化困難性から最も重要である。

担っているので，診療獣医師と緊密に感染症の情報交

農家や農協は熱心に防除対策に努力しているが，あま換を行っている。平成になり再興・新興感染症が増加

り効果は上がっていない。その大きな要因は潜在性感しており，産業動物獣医師は感染症に対する力量が問

染牛が非感染牛に混ざり搾乳され，SA がミルカーをわれている。

介して伝播されていくからである。乳房清拭の一頭一質問（大西

布やデッピングは効果が大きいが，ミルカーを介した

以前，乳房炎乳から S.agalactiae とは異なった，見SA の伝播にはあまり効果はない。また SA の耐性化は慣れないβ溶血性連鎖球菌を純培で分離したことが守）

PCG や ABPC に対するβ-lactamase による耐性ぐらいあります。菌名は忘れたが，同定を依頼した先生によであまり進んでいない。その一つの要因として，SAると魚の連鎖球菌であると言われました。どの様な菌感染牛は 3 〜 4 産ぐらいで淘汰され，長期間牛群にいが考えられますか。35℃ で培養しました。

ないこと，抗生剤の種類が制限されていること，治療期間があまり長期にわたらないことなどが考えられる。
質問（岡野圭介，シェリングプラウアニマルヘルス）答（片岡康，日獣大）

おそらく，Streptococcus dysgalactiae D だと考えられます。

大石浩平／水産用医薬品を巡る最近の動向／29（2007） 29

水産用医薬品を巡る最近の動向
大石浩平
農林水産省消費・安全局（〒 100-8950 千代田区霞が関 1 丁目 2 番 1 号）

我が国漁業の中で，養殖業は水産物の安定供給

養殖業に対する施策としては，薬事法を初めとを図る上で重要な役割を担っているが，その安定する各種法制度や予算措置により，養殖水産物の的生産を確保する上で，魚病の診断・予防・治療

安全・安心の確保，養殖漁場環境保全の推進，経に使用される水産用医薬品は，欠かすことのでき

営対策の推進，養殖技術の改善などが図られていない資材となっている。

る（図 2）。

一方，「食の安全・安心」への関心が高まる中，
表 1 海面養殖業の位置付け
養殖業の地位（平成 17 年）

消費者の信頼性の確保のために，養殖現場における適正な水産用医薬品の使用は不可欠な課題と

生産量
（千トン）

生産額
（億円）

5,669
548
2,444
1,456

14,986
1,620
3,876
5,094

養殖業（計）
うち魚類
貝類
海藻類
その他

1,212
269
425
508
11

4,392
1,918
771
1,213
490

養殖業／総生産

21.4％

29.3％

なっている。
本稿では，水産用医薬品を巡る動向として，養
海面全体
遠洋漁業
沖合漁業
沿岸漁業

殖業などの現状，魚病の発生状況，その使用状況などを紹介する。
なお，魚病関係の資料，記述については，（独）
水産総合研究センター養殖研究所病害防除部飯田部長に御協力いただいた。

１．養殖業等の現状（1）養殖業の現状
海面漁業に占める養殖業の割合は，生産量の約2 割，生産金額の約 3 割を占めているが，水産用

表 2 内水面養殖業の位置付け
養殖業の地位（平成 17 年）

医薬品を使用するのは，魚類（ブリ，マダイ，ヒラメなど）とその他（エビ）の養殖である（表 1）。

生産量
（千トン）

生産額
（億円）

96
54

1,022
499

いるが，生産量は，近年，横ばいで推移している養殖業（計）
うちマス類
アユ
コイ
ウナギ
その他

42
12
6
4
20
−

522
100
95
20
275
32

（図 1）
。

養殖業／総生産

43.6％

51.1％

また，内水面漁業では，生産量の約 4 割，生産金額の約 5 割を占めている（表 2）。

内水面全体
漁業

海面養殖業では，昭和 40 年代まではブリ養殖が大部分であったが，40 年代半ばより，マダイ養殖が増加し，50 年代後半より，ギンザケ，カンパチ，ヒラメ，フグなど養殖対象種が急速に拡大した。最近，マグロ養殖が開始されて話題となって

29

30 動物抗菌会報 29（2007）
表 3 全国の種苗放流実績
単位：千尾（個）
マグロなど

種

フグ
ヒラメ
マダイ
シマアジ
マアジ
ブリ
カンパチ
ブリ
ギンザケ

類

マ ダ イ
クロダイ
ヒ ラ メ
カレイ類
トラフグ
クルマエビ
ヨシエビ
ガ ザ ミ
ホタテ貝
アワビ類
サ ザ エ
ウ ニ 類

図 1 海面養殖魚種別生産量の推移

平成 15 年度
19,761
4,144
25,4383,245
1,977
153,257
36,12935,441
3,042,864
26,813
4,180
79,557※都道府県からの報告による

２．魚病の発生状況（1）養殖魚の主な魚病
日本の養殖魚の主要な病気については，表 4 のとおりである。
平成 16 年に各魚種で最も被害額が大きかった
魚病は，ギンザケではビブリオ病，ニジマスは伝染性増結器壊死症（IHN），アユは冷水病，コイは
図 2 養殖業に対する施策

コイヘルペスウイルス病（KHVD），ブリはノカルジア症，マダイはイリドウイルス病，ヒラメはエ（2）種苗放流の現状
養殖業とは別に，天然の水産資源を増大させる
ため，人工的に種苗生産を行い，種苗を放流する
取組みが進められている。

ドワージエラ症であるが，過去に遡ると魚病の種類は大きく変化している。
ブリを例にとると，従来，最も被害の大きかった 連 鎖 球 菌（Lactococcus garvieae）感 染 症 は ワ

現在，種苗生産および放流の技術開発は約 80

クチン開発により抑えることができるようになっ種の水産動物を対象に実施されているが，このうた反面，ノカルジア症が改めて猛威をふるいだ

ち 10 種程度は，大量生産・放流が可能となっていし，また，最近は，新型連鎖球菌（Streptococcus

る（表 3）。

dysgalactiae）を原因とする感染症が増加してきて（独）
水産総合研究センター（16 カ所）
，都道府

いる。

県の栽培漁業センター（54 カ所）が技術開発，生魚病の発生動向は，ワクチンや医薬品の開発に

産・放流に当たっているが，近年は，遺伝的多様よる予防・治療技術の進展，外国からの新疾病の性や生態系への影響にも配慮して事業が実施され侵入などに左右されている。

ている。
種苗生産においても，卵や仔魚の疾病に対して，消毒剤や成魚と共通した水産用医薬品が使用されている。

（2）魚病対応の難しさ
魚病対応の難しさとしては，まず宿主の問題がある。家畜と違い，養殖魚は一部の魚種を除き「家魚」化しておらず，飼育密度，水温などによ大石浩平／水産用医薬品を巡る最近の動向／29（2007） 31

表 4 日本における主要な養殖魚介類の病気
魚種

サケ・マス類ウイルス
IPN*（伝染性膵臓壊死症）
IHN*（伝染性造血器壊死症）
EIBS*（赤血球封入体症候群）
ヘルペスウイルス病

アユ

細

菌

真

菌

寄生虫（原虫を含む）

BKD*（細菌性腎臓病） イクチオホヌス症
BGD（細菌性鰓病）
ミズカビ病
せっそう病
細菌性冷水病 *ビブリオ病

イクチオボド症

細菌性冷水病 *細菌性出血性腹水症
ビブリオ病

グルゲア症

真菌性肉芽種症

コイ・キンギョ

KHVD*（コイヘルペス 穴あき病
ウ イ ル ス 病）
（コ イ だ カラムナリス病け）
キンギョ造血器壊死症

筋肉ミクソボルス症
腎種大ダクチロギルス症

ブリ属

ウイルス性腹水症
マダイイリドウイルス病*

ラクトコッカス症
類結節症
ノカルジア症
細菌性溶血性黄疸
連鎖球菌症

筋肉クドア症
ベネデニア症
ネオベネデニア症
へテラアキシネ症
血管内吸虫症

マダイ

マダイイリドウイルス
病*

エドワージエラ症
滑走細菌症

ビバギナ症

ヒラメ

VHS（ウイルス性出血性敗血症）
HIRRVD（ヒラメラブド
ウイルス病）
ウイルス性表皮増生症

エドワジエラ症
β溶血性連鎖球菌症
滑走細菌症
細菌性腸管白濁症
ノカルジア症
連鎖球菌症

スクーチカ症
ネオヘテロボツリウム症 *ネオベネデニア症 *

トラフグ

口白症

ビブリオ病
滑走細菌症

ヘテロボツリウム症
ネオベネデニア症 *その他
VNN（ウイルス性神経 ビブリオ病（甲殻類も含む） 壊死症：海産魚）
PAV*（クルマエビ急性ウイルス血症：クルマ
エビ）フサリウム症（クルマエビ）白点病（海産魚）*：海外から持ち込まれたと考えられる病気

るストレスを受け，使用している餌も最適かどうを変える，様々な培地が必要であるが培地は市販かは不明である。また，魚類，貝類，甲殻類と対されていない，体表，鰓からの菌分離では雑菌の象種が多く，海水魚と淡水魚，冷水魚と中温水魚混入が避けられないなどの問題がある。また，エなど発生する病気は多種多様になる。さらに，同ビ類などでは，ウイルス分離に適した株化細胞が一魚種でもウイルス病，細菌病，寄生虫病などない。

様々な病気に罹患するし，仔稚魚からの飼育では免疫機能が十分に発達していない。
次に，病原体の問題がある。菌の培養では，魚介類が変温動物であるため，季節により培養温度

また，魚特有の問題として，水を介して容易に水平感染する（空気感染と同じ），天然魚に感染拡大すると対策が困難になるなどの問題がある。

32 動物抗菌会報 29（2007）（3）魚病被害の推移

疫対象の拡大（稚魚・幼魚から成魚まで，食用か

近年の魚病被害額（推定）の推移は表 5 のとおら観賞魚まで）したほか，輸出国で防疫対象疾病りである。被害が最も大きかった平成 7 年には約が発生している場合などには，我が国で一定期間

300 億円，被害割合が約 8％あったが，近年は，適の隔離飼育を義務づけるなどの強化が図られた。

正な給餌，養殖密度による漁場環境の改善やワク

また，農林水産省本省で書類審査により行ってチンによる魚病予防の徹底などにより，魚病被害

きた輸入許可業務を本年 10 月から動物検疫所に額，被害割合は減少傾向にある（表 5）。

移管し，水際での現物検査を実施することで防疫特に，平成 9 年からの水産用ワクチン（表 6）

体制を強化する予定である。

の開発・普及は，ブリ，マダイなどでの魚病被害の低減に大きく貢献している。

３．水産用医薬品の使用状況等（4）水産防疫の現状（1）水産用医薬品の使用状況

我が国養殖業に重大な被害をもたらすおそれの

水産用医薬品には，抗菌性物質，駆虫剤，麻酔ある伝染性疾病（表 7）に対しては，国内防疫は，剤，消毒剤，ビタミン剤，生物学的製剤（ワクチ

持続的養殖生産確保法に基づくまん延防止措置がン）があるが，このうち，近年の抗菌・抗生物質

講じられ，輸入防疫は水産資源保護法に基づく農製剤とワクチンの使用額の推移は図 3 のとおりで

林水産大臣の許可制度がとられている。

ある。

防疫制度については，平成 15 年のコイヘルペ

水産用ワクチンの販売額が増加し，魚病の予防

スウイルス病の発生を契機に，平成 17 年度に防が図られたことで，抗菌・抗生物質製剤の使用が

表 5 養殖魚における魚病被害額の推移（推定）
年
（平成）

生産量
（千トン）

生産額
（億円）

魚病被害額
（億円）

魚病被害割合
（％）

11

329

3,390

227

6.3

12

321

3,182

130

3.9

13

321

2,862

134

4.5

14

322

2,694

108

3.8

15

326

2,693

147

5.2

16

310

2,714

115

4.3

表 6 日本で承認されている魚類ワクチン
病

名

ビブリオ病
α溶血性レンサ球菌症

β溶血性レンサ球菌症
イリドウイルス

対象魚種

投与方法

アユ，サケ科魚
ブリ属
ブリ

浸漬
注射
経口
注射
注射
注射
注射
注射
注射

ブリ属
ヒラメ
マダイ
ブリ属
シマアジ

α溶血性レンサ球菌＋ビブリオの 2 価ワクチン有り
α溶血性レンサ球菌＋イリドウイルスの 2 価ワクチン有り
イリドウイルス＋ビブリオ＋α溶血性レンサ球菌の 3 価ワクチン有り

大石浩平／水産用医薬品を巡る最近の動向／29（2007） 33

表 7 水産防疫の対象疾病と水産動物
対象疾病

水産動物

コイ春ウイルス血症

コイ科魚類（コイ，キンギョその他のフナ属魚類，
ハクレン，コクレン，ソウギョ，アオウオ）

コイヘルペスウイルス病

コイ科魚類（コイ）

ウイルス性出血性敗血症
流行性造血器壊死症
ピシリケッチア症
レッドマウス病

サケ科魚類（サケ科魚類の発眼卵および稚魚）

イエローヘッド病
伝染性皮下造血器壊死症
タウラ症候群
バキュロウイルス・ペナエイによる感染症
モノドン型バキュロウイルスによる感染症

クルマエビ類のエビ類（クルマエビ属のエビ類の稚エビ）

カッコ内は輸入許可が必要な水産動物

図 3 水産用抗菌・抗生物質製剤使用額，水産用ワクチン販売額，魚病被害額の経年変化（推定）
注 1：水産用ワクチン販売額は『動物用医薬品，医薬部外品及び医療用具生産（輸入）販売高年報』より。なお，平成 16 年は集計中のため暫定値。
注 2：推定薬剤使用額，推定魚病被害額は消費・安全局調査データより作成。

急減している。

医薬品の開発自体は，製薬会社が行うことが原

このことは，養殖経営コストの改善となり，ま則であるが，こうした状況を踏まえ，農林水産省

た，消費者の「養殖魚は薬漬け」という誤ったイ

では，「先端技術を活用した農林水産研究高度化事

メージを払拭するためにも歓迎すべきことである業」などにより，アユ冷水病やまはたウイルス性が，一方で，治療薬の販売減少により，製薬会社

神経壊死症（VNN）などの水産用ワクチンの基礎がその開発・販売に消極的になるという側面を生研究に取組んでいるところである。

じさせている。

また，（独）
水産総合研究センターを中心に，都
道府県水産試験場等関係者が連携して試験データ（2）水産用医薬品の開発の難しさ
養殖現場では，養殖魚種の多様化に伴い，新薬を収集・提供するなどの協力を行い，新薬の開発や既存薬の効能拡大の円滑化が図られている。

開発や既存薬の効能拡大が要望されているが，ワ

例えば，フグ目魚類へのオキシテトラサイクリ

クチンについては開発が進んでいる反面，販売ンの効能拡大については，製薬会社と関係研究機

シェアが見込みにくい魚種の医薬品の開発・申請

関の協力体制の下に平成 15 年から開発が進めらは着手しにくい状況がある。

れ，昨年 8 月に効能拡大が承認された。

34 動物抗菌会報 29（2007）

ワクチンによる予防などによりその被害は減要約

少傾向にある。
３．ワクチンの開発・普及により，抗菌・抗生物１．我が国漁業において重要な位置を占める養殖質製剤の使用量が急減したため，製薬会社は業や天然資源の増大を図るための種苗生産に治療薬の開発・申請に着手しにくくなってい

おいて，水産用医薬品は欠かすことができなる。そのため，試験研究機関による基礎研究

い資材となっている。

の実施，試験データ提供などを通じ，新薬の２．養殖業における魚病の発生動向は，医薬品の開発・普及，新疾病の発生などに左右されて開発，既存薬の効能拡大の円滑化が図られている。

変化しているが，近年は，漁場環境の改善，

Recent Trends in Medicine for Fish and Aquaculture in Japan
Kouhei OHISHI
Food Safety and Consumer Affairs Bureau, Ministry of Agriculture, Forestry and Fisheries,
1-2-1 Kasumigaseki, Chiyoda-ku, Tokyo 100-8950, Japan川西路子／α溶血性レンサ球菌症および類結節症原因菌の薬剤耐性とその疫学／29（2007） 35

α溶血性レンサ球菌症および類結節症原因菌の薬剤耐性とその疫学−各種動物由来株のα溶血性レンサ球菌症原因菌の性状解析も含めて−
川西路子
農林水産省動物医薬品検査所（〒 185-8511 東京都国分寺市戸倉 1-15-1）

年に諸外国でヒトの心内膜炎および肝膿瘍，ウシ

１．はじめにの乳房炎，その他健康なイヌおよびネコなどの哺乳動物からしばしば分離される菌と同菌種である

抗菌性物質投与による食用動物由来細菌の薬剤ことが明らかにされ，薬剤耐性菌問題と同様，公耐性の出現については，ヒトへの伝播という危惧

衆衛生上の観点から，人・獣・魚共通感染症の起感から公衆衛生や家畜衛生関連の国際機関や欧米

因菌である可能性のある，注意を払うべき菌種とにおいて，その対策が課題となっており，OIE が考えられている［7］。しかし，未だに本菌に関す作成した「動物および動物由来食品の抗菌剤耐性る研究報告は少なく，哺乳動物における病原性のモニタリング／サーベイランスプログラムを調和

有無や，日本のブリ属魚類における感染源およびさせるためのガイドライン」［5］においても，検病原因子などについては不明な点が多く残されて体を採取する動物種として各種家畜の他に養殖魚いる。

が含まれている。

そこで，今回，ブリ属魚類のα溶血性レンサ球

養殖魚においては水産動物由来細菌の薬剤耐性菌症の原因菌について，分類学的変遷を紹介し話について個々の地域的な研究報告があるものの，題を提供したい。また，ヨーロッパで分離された

ここ 10 年以上組織だって全国的に調査した例は

各種動物由来株と日本で分離されたブリ由来株にほとんどない。食用の水産動物においても全国的ついて，ブリおよびマウスにおける病原性，そのな薬剤耐性の発現状況を把握し，抗菌剤のヒトと他各種性状を比較して，その疫学的な関連性を精水産動物の健康に対するリスク分析の基礎資料を査したので，その概要も紹介する。

得る必要性があるため 2002 年に水産動物（養殖２．ブリ属魚類由来α溶血性レンサ球菌症
および類結節症原因菌培養条件における仮の精度管理値の設定

魚）由来の細菌を収集し抗生物質感受性の全国的調査を実施することとした。今回は，魚病細菌用に CLSI（米国臨床検査標準委員会）寒天平板希釈法の培養温度，NaCl 濃度，培養時間などの至適条
件を検討の上，供試薬剤毎の仮の精度管理限界値

水生動物由来細菌の精度管理については，現を設定した試みおよび薬剤感受性調査結果につい

在，Disk 法および Broth 法について薬剤感受性測て紹介する。

定法およびその精度管理が定められているがまた，日本で最も養殖生産量が多いブリ属魚類［１７］，寒天平板希釈法については未だ定められてにおいて発生および被害も多いα溶血性レンサ球いない。今回，水生動物由来細菌として，養殖魚菌症の原因菌である Lactococcus garvieae は，1996の中で最も生産量が多いブリ属魚類（ブリ，カン
35

36 動物抗菌会報 29（2007）

パチ，ヒラマサ）で発症の多いα溶血性レンサ球は適用できないと考えられた。

菌症の原因菌である L. garvieae と類結節症の原因

CLSI の精度管理限界値設定のガイドラインに菌である Photobacterium damselae subsp. piscicida

準拠するには最低 5 試験実施機関における 100 回（P. damselae subsp. piscicida）を選択し，各菌の以上の試験成績に基づき，設定する精度管理値の培養条件における精度管理値をヒトおよび動物由

範囲は 95％信頼限界を含むことが必要である。そ来細菌の CLSI の寒天平板希釈法に準拠した方法のため，今回の精度管理値は動物医薬品検査所の［１６］により定めることとした。

試験成績に基づき設定した暫定的な参考値であ

培養条件は，ブリの生息温度が 25 ± 2℃ であるる。今後 CLSI により，水産動物由来細菌のためことおよび日本での過去の薬剤感受性報告がこのの寒天平板希釈法による薬剤感受性測定法の制定条件であることなどにより，L. garvieae についてが望まれる［9］。

は，培 養 温 度 25℃，培 養 時 間 24 時 間，培 地 は
ミューラーヒントン寒天培地とし，P. damselae
subsp. piscicida については 25℃，48 時間 2％NaCl

３．ブリ属魚類由来α溶血性レンサ球菌症
および類結節症原因菌の薬剤耐性

添加ミューラーヒントン寒天培地とした。各精度
管 理 株 7 株 に つ い て 各 14 薬 剤 の MIC 値 を L.

近年の海面養殖魚由来病原細菌における薬剤感

garvieae の条件で 18 回，P. damselae subsp. piscicida

受性を調査するため，2002 年 6 月〜 11 月に西日の条件で 13 回測定し，MIC の最頻値± 1 log2 を本を中心とした広範な地域からブリ属魚類由来の仮の精度管理値とした。仮の精度管理値について

L. garvieae 170 株と P. damselae subsp. piscicida 74

は，本会報「動物由来細菌に対する抗菌性物質の株を収集した。最小発育阻止濃度（MIC）は，動最小発育阻止濃度（MIC）測定法」［１８］に掲載し物由来細菌における CLSI- 寒天平板希釈法を対象た。

細菌に適合するよう培養温度，培養時間，培地条

これらの結果を，現在標準の培養条件ミュー
ラーヒントン寒天培地で 35℃，16 〜 20 時間培養件を変更し，2．で紹介した仮の精度管理値を用いて実施した。

で規定されている精度管理値と比較したところ，

供試薬剤は 2 疾病の適用薬剤と耐性株が報告さ12 の精度管理株，各薬剤の組み合わせで，CLSIれたことのあるアミノグリコシド系薬剤およびヒの精度管理値より低い値となるものがあり，これトでの薬剤耐性が問題となっているキノロン剤

は，今回検討している培養温度が 25℃ と標準のとし，L. garvieae には ABPC, DSM, KM, GM, EM,

培養条件と 10℃ も低いことによる影響と考えらLCM, OTC, FOM, FMQ, ERFX, CP, FF, SMMX,れた。

TMP を，P. piscicida には ABPC, BCM, DSM, KM,

また，P. damselae subsp. piscicida の培養条件下
ではアミノグリコシド系の KM，GM と各精度管GM, OTC, FOM, OA, FMQ, ERFX, CP, FF,
SMMX, TMP の各 14 薬剤を選択した。

理株の組み合わせで，CLSI の精度管理値より高

L. garvieae で は，調 査 薬 剤 14 薬 剤 中，3 薬 剤

い値となり，過去に Campos ら［2］も塩の添加（EM，LCM，OTC）の MIC 分 布 が 2 峰 性 を 示

によりアミノグリコシド系の MIC 値が上昇する

し，耐性パターンは EM，LCM，OTC の 3 剤耐性ことを報告しているが，培地に塩が添加されていパターンのみで耐性率は 44.1％であった（表 1）。

ることが原因と考えられた。

他の 95 株（55.9％）は感受性であった。3 剤耐性

つまり，測定した MIC 値にはヒトおよび動物を示した菌株はいずれの県でも分離されており，由来細菌の CLSI の寒天平板希釈法で定める精度

分離時期も 2002 年 4 月 11 日から 11 月 8 日と収集

管 理 値 の 範 囲 に 含 ま れ な い も の も あ り，現 在

時期全般にわたっていた。3 剤耐性を示した 75 株

CLSI で定められている標準的な培養条件による

中，EM，LCM，OTC の使用経歴がある養殖場か

精度管理値は，今回の魚病細菌である L. garvieae

ら分離されたのはそれぞれ 24 株，2 株，4 株であおよび P. damselae subsp. piscicida の培養条件でり，使用経歴と薬剤耐性には相関が認められな川西路子／α溶血性レンサ球菌症および類結節症原因菌の薬剤耐性とその疫学／29（2007） 37

表 1 Lactococcus garvieae の薬剤感受性成績
供試
薬剤

MIC（mg/ml)≦ 0.125 0.25 0.5

ABPC
DSM
KM
GM
EM
LCM
OTC
FOM
FMQ
ERFX
CP
FF
SMMX
TMP
※

133

74
59

1

2

4

8

16

32

64

3 116
142 26

40

11

37
2
3 147
5

21

20
1
10

36

10
13

1
50
33

45
19

40 11025

128 256 512 >512

70

1
7

27
44

1 130
20

39

25
10

5
14

75
71
95

99
75
170
17 13023

MIC50 MIC90 BP ※(mg ml-1) (mg ml-1) (mg ml-1)
0125
16
8
2
0.25
32
0.25
128
32
0.25
2
1
>512
4

0.25
32
16
4
512
512
32
256
64
0.5
2
2
>512
8

耐性
株数
（％）

1 75(44.1)
64 75(44.1)
1 75(44.1)

BP：ブレークポイント

かった。

（2.7％）のみであった。水産用医薬品として使用

Aoki ら［1］による愛媛，鹿児島，熊本，高知，されていない TMP，KM にも耐性が認められた。

三重，長崎，徳島，和歌山，山口の 9 県で分離さKim ら［13］による愛媛，鹿児島，長崎，徳島のれた L. garvieae の薬剤感受性成績（1986 〜 1987

4 県で分離された P. damselae subsp. piscicida の薬年）においても EM，LCM，OTC の 3 剤耐性株が剤感受性成績（1989 〜 1991 年）と比較すると，報告されている。L. garvieae の不活化菌液を主剤耐性が認められた 8 剤中 7 剤は同じであった［10］。

とするα溶血性レンサ球菌症に対するワクチンがP. damselae subsp. piscicida は L. garvieae に比較

平成 9 年に承認され，養殖現場で広く使用されてして耐性を示す薬剤が多く，耐性率も高かった。

おり［15］，ワクチンによる疾病予防により抗菌性

α溶血性レンサ球菌症は急性の感染症であるが，物質の使用量が低下していると考えられる［12］

類結節症は長期間持続感染する疾病であり，病原が，今なお約 10 年前と同じ 3 薬剤について高い耐細菌が長期間にわたって薬剤に暴露されるため耐性株（44.1％）が認められ，この 3 剤耐性遺伝子性菌が選択されたものと考えられる。したがってが時間を越えて広い地域に伝播している可能性が

慢性感染症である類結節症においては特に薬剤の考えられた。なお青木らの報告［8］で認められた適正使用が耐性菌の出現を抑制するために重要でCP，EM，LC の 3 剤耐性パターンは今回の調査であると考えられた。平成 2 年に水産用として承認は認められなかった。

されたクロラムフェニコール系の FF に対しては

一 方，P. damselae subsp. piscicida で は 調 査 薬

2 菌種とも耐性株は認められず，現在，水産現場剤 14 剤中，8 剤（ABPC, KM, OTC, OA, FMQ, CP,においても有効であると考えられた。また，近年

SMMX, TMP）の MIC 分布が 2 峰性を示し，耐性

食用動物におけるキノロン剤使用による人の健康

率は KM（63.5％），OTC（77.0％），OA（62％），に及ぼす影響が懸念されているが，今回の調査でFMQ（77.0％），CP（75.7％），SMMX（97.3％）

は，フルオロキノロン（ERFX）耐性株は全く認と高かった（表 2）。耐性パターンは単剤から 7 剤

められなかった。

まで 5 パターンみられ，最も多かったのは CP,

以上のように，今回の調査では 2 菌種とも約 10

KM, OA, OTC, SMMX, FMQ の 6 剤耐性型であっ年前の報告と，ほぼ同じ薬剤にのみ耐性が認めらた。どの薬剤にも感受性を示す株は 74 株中 2 株

れ，危惧されるような新たな薬剤に対する耐性お38 動物抗菌会報 29（2007）
表 2 Photobacterium damsela subsp. piscicida の薬剤感受性成績
供試
薬剤
ABPC
BCM
DSM
KM
GM
OTC
FOM
OA
FMQ
ERFX
CP
FF
SMMX
TMP
※

MIC（mg/ml)>0.125 0.25 0.5
72

1

2

4

71
2

3
38
22
2
1

16

1

3

36

33

1

50
3
12

22
27
13

11
15
20
7
41

11

33
3

24

36

32

24
3
30
1

6

3

1

2
13

11

2

16
32
1

40

2
1

64

1

17
17
2
54

8

耐性菌
MIC50
MIC90
BP ※
1
1
1
- 株 数
128 256 512 >512 (mg ml ) (mg ml ) (mg ml ) （％）

15
1

4
1

3
7

10
2

≦ 0.125 ≦ 0.125
2
2
4
32
>512
>512
47
1
2
8
32
1
2
2
4
2
4
≦ 0.125
0.25
32
64
0.5
0.5
>512
>512
54
1
256

0.25
−
−
64
−
0.5
−
0.5
0.5
−
4
−
32
8

2( 2.8)47(63.5)
57(77.0)46(62.0)57(77.0)56(75.7)
72(97.3)
10(13.5)

BP：ブレークポイント

よび薬剤耐性率の急激な増加は認められなかっ同であること，および 1996 年に Eldar ら［4］がた。

全菌体蛋白の SDS-PAGE 像で L. garvieae と類似しており，DNA ハイブリダイゼーションで 70％以

４．各種動物由来α溶血性レンサ球菌症原
因菌株の性状解析

上の相同性があることを報告した。さらに，1996
年に Teixeira ら［20］は DNA ハイブリダイゼー
ションで 70％以上相同であり，ハイブリッドの安

ブリ属魚類のα溶血性レンサ球菌症は，1974 年

定度（Δ Tm）が 1℃ 以内に収まること，また 10

夏にはじめて西日本の養殖場で発生し，それ以降，℃，42℃，45℃ および 6.5％NaCl 存在下で生育す毎年各地で発生して甚大な被害を与えてきているることから，E. seriolicida は L. garvieae と同一菌疾病である。α溶血性レンサ球菌症を発症したブ種であるとした。

リからグラム陽性のレンサ状球菌が分離され，当ブリ属魚類由来以外の L. garvieae ついては，

時 は Streptococcus faecalis あ る い は Streptococcus

1981 年にはじめて Garvie ら［6］により乳牛の乳

faecium と近似する性状を示すが完全に性状が一房炎から分離され，新菌種 Streptococcus garvieae

致しないために，便宜的に Streptococcus sp. とさと命名された。その後 1985 年に Lactococcus 属がれた。

新たに設定され［19］，S. garvieae は現在 L. garvieae

1991 年に Kusuda ら［１４］は，本菌をその生物と認知されている。ウシや水牛では，その後も乳学的性状（10℃ 〜 45℃，6.5％NaCl，pH9.6，およ房炎，乳汁より分離される細菌として報告がある

び 0.1％メチレンブルーミルクで発育，カタラーゼ

が，その他の感染症での報告はない。ヒトでは人陰性）から Enterococcus 属の菌種とし，Enterococcus

工弁を装着した患者および老人の心内膜炎，免疫属の既知の菌種との DNA ハイブリダイゼーショ

抑制状態の患者の肝膿瘍，骨髄炎から L. garvieae

ンで相同性が 25％以下であったことから，新菌種が分離されている。その他，健康なイヌ，ウシのとして Enterococcus seriolicida を提唱した。

扁桃，ネコの顔，カメの結膜からも本菌が分離さ

そ の 後，E. seriolicida に つ い て は，1993 年 にれている。このように L. garvieae は，哺乳動物か

Domench ら［3］が膜蛋白の SDS-PAGE 像およびら病巣を含め広く分離されているが，感染症の原

16S rRNA 遺伝子の塩基配列から L. garvieae と相因菌であるのか，二次感染菌であるのか明らかに川西路子／α溶血性レンサ球菌症および類結節症原因菌の薬剤耐性とその疫学／29（2007） 39

されていない。

ドゲル電気泳動（PFGE）パターンを調べた。

そこで，日本で分離されたブリ属魚類由来株とその結果，ブリに対してブリ属魚類由来株は強他の動物由来株との疫学的関係および L. garvieae

い病原性を，マス由来株は弱病原性を，一方そのの哺乳動物への病原性について調べることを目的

他の陸生動物由来株は病原性を示さなかった。マに，ヨーロッパ（イギリス，イタリア，スペイン

ウスに対してはいずれの株も病原性を示さなかっおよびベルギー）で分離されたウシ（乳房炎：10た。またブリ属魚類由来株はバクテリオファージ株），イヌ（1 株），ネコ（2 株），ウマ（1 株），ブに対して感受性を示したが，その他動物の由来株

タ（2 株）ならびにマス由来株（病魚：3 株）おは感受性を示さなかった（表 3）。PFGE 解析では，

よび日本で分離されたブリ由来株（病魚：1974 年

ブリ属魚類由来は 1974 年由来株も含め相同性が分離 2 株および 2002 年分離 11 株）の合計 32 株を80％以上と高かったが，由来動物が異なる株間で供試し，ブリおよびマウスにおける病原性，バクは相同性は低かった（図 1）［11］。

テリオファージに対する感受性，パルスフィール

以上のことから日本でブリ属魚類に分布してい表 3 各種動物由来 L. garvieae のブリおよびマウスにおける病原性とファージ感受性
由株

名KG9502
Lg2
Lg6
Lg8
Lg27
Lg38
Lg44
Lg74
Lg96
Lg122
Lg147
ATCC49156T
ATCC49157
CP-1
01/5664
1684
BCCM8501
BCCM9443
BCCM9472
BCCM14413
BCCM14415
BCCM14416
BCCM14419
BCCM14492
G-34
ATCC43921T
1364/02b
170/03a
BCCM13620
BCCM13633
BCCM12175
BCCM14493

動物

来国

Yellowtail
Japan
Yellowtail
Japan
AmberjackJapan
Yellowtail
Japan
Yellowtail
Japan
Yellowtail
Japan
Yellowtail
Japan
Yellowtail
Japan
Yellowtail
Japan
KingfishJapan
Yellowtail
Japan
Yellowtail
Japan
Yellowtail
Japan
Trout
Spain
Trout
Spain
Trout
Italy
Cow
Belgium
Cow
Belgium
Cow
Belgium
Cow
Belgium
Cow
Belgium
Cow
Belgium
Cow
Belgium
Cow
Belgium
Cow
Spain
Cow
United Kingdom
Pig
Spain
Pig
Spain
Cat
BelgiumCat
Belgium
Dog
Belgium
Horse
Belgium
Control PBS

死
分離年
1995
2002
2002
2002
2002
2002
2002
2002
2002
2002
2002
1974
1974
1991
2001
1997
1979
1947
1989
1993
1993
1993
1993
1994
1994
1984
2002
2003
1993
1993
1992
1994

ブリ
10/10
10/10
10/10
10/10
10/10
10/10
10/10
10/10
9/10
10/10
10/10
0/10
2/10
8/10
6/10
2/10
0/10
0/10
0/10
0/10
0/10
0/10
0/10
0/10
0/10
0/10
0/10
0/10
0/10
0/10
0/10
1/10
0/10

亡

率

ファージ感受性

LD50
マウス（CFU/Fish）
<102
<102

5.3 × 107
5.9 × 107

0/10
0/10
1/10
0/10
0/10
1/10
1/10
0/10
0/10
0/10
0/10
0/10
0/10
0/10
0/10
1/10
0/10
0/10
0/10
0/10
0/10
1/10
0/10
0/10
0/10
0/10
0/10
0/10
0/10
0/10
0/10
0/10
0/10

PLgW-1

PLgY-16

PLgY-30

＋
＋
＋
＋
＋
＋
＋
＋
＋
＋
＋
＋
＋
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−

＋
＋
＋
−
＋
＋
＋
＋
＋
＋
＋
＋
＋
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−

＋
＋
−
−
＋
＋
−
＋
＋
−
−
＋
＋
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−
−

40 動物抗菌会報 29（2007）

図 1 各種動物由来 L. garvieae の PFGE パターン

る株は，日本でα溶血性レンサ球菌症の発生が認しているが，今回調査した日本で分布している株められた 1974 年由来の株を含め非常に近似であの近似性からワクチン株と流行株の抗原性が一致

り，1974 年以降ブリへ病原性を獲得した特定の由していることが推察され，高いワクチン効果に繋来株が日本のブリ属魚類において分布している可がっていると考えられる。

能性が示唆された。西日本のような広い地域におまた，今回の調査では，ブリへの病原性をはじいて，30 年以上の長い期間にわたってほぼ同じめとし，ファージ感受性，PFGE パターンなど，

PFGE パターンを示す株が分布しているという現日本のブリ属魚類由来の株は，他の動物由来の株

象は，他の家畜由来の病原細菌では認められることは非常に異なる特徴があることが示された。

とはなく非常に興味深い。その原因の解明は困難

日本では，ブリを生食する文化があるが，ヒトであるが，養殖業に特徴的な，沖合の「もじゃこから分離された例はないこと，Vela ら［21］が調（ブリの稚魚）」を導入し養殖を実施する飼育形

べた PFGE パターンと比較するとヒト由来とブリ式，その「もじゃこ」の流通や，餌なども感染源

属魚類由来株はパターンが異なることなどから，として考えられる。一方，1997 年にブリ用の不活

ブリ属魚類由来株がヒトへ感染する可能性は極め化ワクチンが日本で承認されて以降，現在まで混て低いことが考えられる。日本のブリ属魚類由来

合ワクチンを含め 10 種のワクチンが承認されて株については，今後，分類学上の再整理を視野に，おり，これらのワクチンが使用されたことによりヒト由来株も含めて調査し，感染源，病原性など

本疾病の発生は激減してきている［15］。いずれのを究明する必要がある。

ワクチンも日本のブリ属魚類由来株を製造用株と川西路子／α溶血性レンサ球菌症および類結節症原因菌の薬剤耐性とその疫学／29（2007） 41

５．おわりに理値を設定した。
２．2002 年 の 薬 剤 感 受 性 調 査 の 成 績 は，L.

今回の薬剤感受性調査では L. garvieae およびgarvieae（1986 〜 1987 年），P. damselae subsp.

P. damselae subsp. piscicida の 2 菌種とも約 10 年

piscicida（1989 〜 1991 年）とほぼ同様であり，前の報告と，ほぼ同じ薬剤にのみ耐性が認めら

新たな耐性の出現および耐性率の著しい増加

れ，危惧されるような新たな薬剤に対する耐性おは認められなかった。

よび薬剤耐性率の急激な増加は認められなかっ３．日本でブリ属魚類に分布している L. garvieae

た。薬剤耐性菌対策には，薬剤耐性の動向を把握

株は非常に近似であり，他の魚類および動物

し，抗菌剤の適正使用を指導する必要があり，今由来の株と異なる特徴があることが示され後も魚病細菌の薬剤感受性について周期的にモニた。

タリングを実施することが重要である。
また，薬剤感受性が異なる施設および異なる時

参考文献

期に調査した結果を客観的に比較することができるよう，水産動物由来細菌のための寒天平板希釈１）Aoki T, Takami K, Kitao T: Drug resistance in a

法による精度管理値および薬剤感受性測定法の制

non-hemolytic Streptococcus sp. Isolated from

定が望まれる。

cultured yellowtail, seriola quinqueradiata, a

一方，ブリ属魚類のα溶血性レンサ球菌症の原marine fish. Dis Aquat Org, 8, 171-177 (1990)

因菌である L. garvieae については，ワクチンが市

２）Campos JM, Gill CJ, Hare RS, et al.: Effect of

販されて以降発生が減少しているが，今後，異なNaCl supplementation of Mueller-Hinton broth on

るタイプの株が分布し，ワクチンブレークが生じ

susceptibility of staphylococci to aminoglycosides.

ることがないかモニタリングしておく必要があ

Antimicrob Agents Chemother, 29, 152-154 (1986)

る。また，ヒト，ウシ，魚，環境中での生態，感３）Domenech A, Prieta J, Fernandez-Garayzabal JF,

染経路，病原性など L. garvieae については不明な

et al.: Phenotypic and phylogenetic evidence for a

点が多く，今後分類学上の再整理も視野に入れた

close relationship between Lactococcus garvieae

研究が進むことが望まれる。

and Enterococcus seriolicida. Microbiologia. 9, 6368 (1993)

６．謝辞４）Eldar A, Ghittino C, Asanta L, et al.: Enterococcus
seriolicida is a junior synonym of Lactococcus

薬剤感受性調査の遂行に当たり培養温度などご助言頂きました東京水産大学大学院
廣野先生，養殖研究所

青木先生，

飯田先生に深謝致します。

garvieae, a causative agent of septicemia andmeningoencephalitis in fish. Curr Microbiol, 32,
85-88 (1996)５）Franklin A, Acar J, Authony F, et al.: Antimicrobial

また，魚類防疫業務，研究業務がご多忙の中，

resistance: harmonization of national antimicrobial

菌株の収集にご協力下さいました各県の水産試験

resistance monitoring and surveillance programmes

場，魚病指導センター，漁業指導所，水産研究所，

in animals and animal-derived food. Rev Sci Tech

水産研究部担当者の皆様に心から感謝いたしま

Off Int Epiz, 20, 859-870 (2001)

す。

６）Garvie, E I, Farrow J A E, Phillips B A: A
taxonomic study of some strains of streptococci

要約

which grow at 10 ℃ but not at 45 ℃ including
Streptococcus lactis and Streptococcus cremoris. Zbl

１．ブリ属魚類由来α溶血性レンサ球菌症および類結節症原因菌培養条件における仮の精度管

Bakt Hyg. I Abt Orig. C2, 151-165 (1981)
７）Kawanishi M: Lactococcus garvieae, the pathogen

42 動物抗菌会報 29（2007）
which causes streptococcosis in yellowtail. Japanesedevelopment of fish vaccines in Japan and

J Lactic Acid Bacteria, 14, 2-6 (2003)

overseas. Proceeding of Japan Fisheries Resource８）Kawanishi M, Kojima A, Tamura Y, et al.: Drug
resistance and pulsed-field gel electrophoresis

Conservation Association 9, 7-12 (2003)
１６）National

Committee

forClinicalLaboratory

patterns of Lactococcus garvieae isolates fromStandards: Performance standards for antimicrobial

cultured seriola (yellowtail, amberjack and kingfish)

disk and dilution susceptibility tests for bacteria

in Japan. Lett Appl Microbiol, 40, 322-328 (2005)

isolated from animals. Approved standards M31-

９）Kawanishi M, Kojima A, Tamura Y, et al.: Quality

A2. 22(6) National Committee for Clinical Laboratory

control ranges of minimum inhibitory concentrations
for Lactococcus garivieae and PhotobacteriumStandards, Wayne, Pa (2002)
１７）National

Committee

forClinicalMethodsforantimicrobial

Laboratory

damselae subs. piscicida. Fish Pathol, 39, 111-114

Standards:(2004)

susceptibility testing of bacteria isolated fromdisk

１０）Kawanishi M, Kijima M, Tamura Y. et al.: Drugaquatic animals. Approved report M42-R. National

resistance and random amplified polymorphic

Committee for Clinical Laboratory Standards,

DNA analysis of Photobacterium damselae ssp.

Wayne, Pa (2003)

piscicida isolates from cultured seriola (yellowtail,１８）Japan Society of Antimicrobials for Animals:

amberjack and kingfish) in Japan. Lett Appl

Revision of the Determination Method of the MIC

Microbiol, 42, 648-653 (2006)of Antimicrobials against Bacteria Isolated from

１１）Kawanishi M, Yoshida T, Suzuki S, et al.:Differences between Lactococcus garvieae isolated

Animals. Proceedings of the Japanese Society of
Antimicrobials for Animals, 49-60 (2003)

from the genus Seriola in Japan and those isolated１９）Schleifer KH, Kraus J, Dvorak C, et al:from other animals (trout, terrestrial animals

Streptococcus lactis and related streptococci to thefrom Europe) with regard to pathogenicity, phagegenus Lactococcus gen. nov. Syst Appl Microbiol,

susceptibility and genetic characterization. J Appl
Microbiol, 101, 496-504 (2006)

6, 183-95 (1985)
２０）Teixeira LM, Merquior VL, Vianni MC, et al.:１２）Kijima M, Tamura Y: International trend for

Phenotypic and genotypic characterization ofcontainment of antimicrobial resistance. Proceedings

atypical Lactococcus garvieae strains isolated fromof the Japanese Society of Antimicrobials forwater buffalos with subclinical mastitis andanimals, 22, 1-8 (2000)

confirmation of L. garvieae as a senior subjective

１３）Kim E, Aoki T: Drug resistance and broad
geographical distribution of identical R plasmids

synonym of Enterococcus seriolicida. Int J Syst
Bacteriol, 46, 664-668 (1996)

of Pasteurella piscicida isolated from cultured２１）Vela AI, Vazquez J, Gibello A, et al.: Phenotypicyellowtail in Japan.Microbiol Immunol, 37, 103-

and genetic characterization of Lactococcus garvieae

109 (1993)

isolated in Spain from lactococcosis outbreaks

１４）Kusuda R, Kawai K, Salati F, et al.: Enterococcus

and comparison with isolates of other countries

seriolicida sp. nov., a fish pathogen. Int J Systand sources. J Clin Microbiol, 38, 3791-3795

Bacteriol, 41, 406-409 (1991)(2000)

１５）Nakanishi T: Current status of the use and川西路子／α溶血性レンサ球菌症および類結節症原因菌の薬剤耐性とその疫学／29（2007） 43

Drug Resistance of Lactococcus garvieae and Photobacterium damselae subsp. piscicida Isolates from
Cultured Seriola (Yellowtail, Amberjack and Kingfish) in Japan− Differences between Lactococcus garvieae Isolated from the Genus Seriola in Japan andthose Isolated from the Other Animals −Michiko KAWANISH
National Veterinary Assay Laboratory, Ministry of Agriculture, Forestry and Fisheries,
1-15-1 Tokura, Kokubunji, Tokyo 185-8511, Japan
1. We measured the MICs of 14 drugs for the 4 strains and 5 quality control strains under culture conditions
recommended for L. garvieae and Photobacterium damselae subsp. piscicida and determined tentative quality
control ranges from the model MIC ± 1 log2 dilution step.
2. Antimicrobial resistance pattern of L. garvieae and Photobacterium damselae subsp. piscicida observed in 2002 issimilar to that observed in the latter half of 1990’s.
3. L. garvieae isolated from the seriola in Japan appears to be very different from the isolates obtained from the otheranimals and the isolates prevalent among the genus Seriola in Japan might be homogenous.

44 動物抗菌会報 29（2007）

動物用抗菌剤研究会会則

第１章
（名

総

則

第２章

称）

第１条

（会

本会は「動物用抗菌剤研究会」と称する。

（目

第４条

本会会員は次の者で構成する。

１．個人会員

本会は動物用抗菌剤（抗菌性物質）の基

家畜衛生，臨床，魚病，畜・水産，飼料

礎面と応用面並びに薬剤耐性菌（以下耐

および動物医薬品等に関する技術者その性菌と略称）に関する研究調査，知識お他本会の趣旨に賛同する者。

よび技術の普及を行い，動物の衛生なら

２．賛助会員びに公衆衛生上の問題点を検討し，もっ法人もしくは団体であって，本会の趣旨て薬剤使用の適正化をはかり，畜・水産に賛同する者。

振興に寄与することを目的とする。
（事

３．名誉会員

業）

第３条

員

員）

的）

第２条

会

本会の発展に顕著な功績があった者は総本会は前条の目的を達成するため次号の会において名誉会員に推挙することがで事業を行う。

きる。
（入

１．動物の抗菌剤の基礎的並びに応用上の問
題点に関する検討および文献，情報の収

会）

第５条

本会に入会しようとする者は入会申込書集。

によって申し込むものとする。
（会

２．家畜・家禽・魚類等の耐性菌の実態調査
ならびに耐性菌出現機序およびその防止

費）

第６条

個人会員および賛助会員は総会で定めら策の検討。

れた個人会費あるいは賛助会費を納入し３．細菌の薬剤感受性および耐性菌に関するなければならない。但し名誉会員は会費

文献，情報および菌株の収集。

を免除する。
（会員の資格の喪失）

４．細菌の薬剤感受性および耐性菌に関する検査技術基準の作成。

第７条

５．抗菌剤の畜・水産物への残留に関する文

会員は次の事項に該当するときは会員の資格を失うものとしる。

献，情報の収集。

１．会員の意思による退会。

６．関連学会および専門家との交流。

２．会員の死亡または解散。

７．上記各号における事業の成果については

３．会費未納の場合。

講演会，研究発表会の開催および参考資

４．理事会が会員として不適当と認めた場料の配布等を行い，その知識技術の普及

合。

をはかる。

第３章

８．その他本会の目的を達成するために必要
（役

な事業。

員

員）

第８条

本会に次の役員をおく。
理 事 長

44

役

１名

会務報告／29（2007） 45

副理事長

１名

理

事

３０名以内

（組

監

事

２名

第１２条

３．総会の議決は出席者の過半数できめる。

（役員の選出）織）第９条

本会に理事会，専門部会，事務局をおく。

１．
（理事会）

役員の選任は次の各号による。

理事会は理事長が招集し，本会の目的達

１．理事長，副理事長は理事の互選により決成のために必要な運営方針の決定，事業定する。

計画の立案およびその実施にあたる。

２．理事，監事は会員の中から選出する。

２．
（専門部会）（役員の任務）

専門部会は理事長が委嘱する研究者およ第１０条

びこれに準ずる者若干名で構成し，専門役員の任務は次の各号による。

１．理事長は本会を代表し，会務を統合す

事項に関し，理事会に意見を具申し，理る。

事会の指示にもとづき，調査研究をおこ

２．副理事長は理事長を補佐し，事故あるとなう。

きはその職務を代行する。

３．
（事務局）

３．理事は理事会を組織して会務を審議す

事務局は理事会の指定する場所におき，る。

理事会の指示にもとづき本会の庶務を担

４．監事は本会の会計監査にあたる。

第４章
（総

会の運営

会）

第１
１条

当する。

総会は通常総会および臨時総会とする。

第５章（経

いて議決する。

理

第１３条

費）
本会の経費は会費，賛助会費，補助金お１．通常総会は年１回開催し，次の次項につア．事業計画および収支予算の決定。

経

よびその他の収入をもってあてる。
（会計年度）
第１４条

本会の会計年度は毎年４月１日に始まり

イ．事業報告および収支決算の承認。

翌年３月３１日をもって終わるものとす

ウ．会費および賛助会費等の経費の決定。

る。

エ．会則の変更。

附オ．理事および監事の選出。
２．臨時総会は理事会が特に必要と認めたときに開催する。

（附則則）

本会則は平成４年４月１日より実施する。

46 動物抗菌会報 29（2007）「動物用抗菌剤研究会報」投稿規程

平成１
３年１
１月２
４日制定
１．投稿区分出する。
②原稿は本文，図表等を含め原則として刷り上（1） 解説・総説

がり１０頁以内とする。

すでに認められた業績・技術あるいは情報な③第１頁目は表紙とし，標題，著者名（全員），

どについての総説で，編集委員会が依頼したも所属機関名及び所在地（郵便番号を含む），和の。

文で記載する。
表題が２０字を超える場合は２０（2） 研究論文
当研究会の趣旨に沿った内容で他の学術誌に以内のランニングヘッドを記載する。最下段

未発表な知見を含む学術論文として投稿されたに連絡責任者の電話・ＦＡＸ・Ｅメールアド
レスを記載する。

原著論文。

④第２頁目は和文要約とし，論文内容を 360 字（3） 特別寄稿

以内に要約し明確に述べる。

当該年度のシンポジウムに合わせて実施した⑤第３頁目は英文 SUMMARY とし，英文の標特別講演内容について記述された論文。

題，著者名，筆頭著者の所属機関名および所（4） 特集在地（郵便番号を含む）を記載し，次いで論

当該年度のシンポジウム内容について記述さ文内容を 260 語以内の英文 SUMMARY を記

れた論文。

載する。

（5） 参考資料⑥第４頁以降は本文とし，緒言，材料および方①当研究会の事業として検討した課題に関する法，成績，考察，引用文献，謝辞（必要な場報告。
②当研究会の趣旨に沿う，学術情報，技術資料，

合のみ）の順に記載する。図，表，写真はそ調査資料，統計資料，通達などで理事会又はれぞれ１点ずつ１枚の用紙に作成する。これ

編集委員会において掲載が望ましいと判断さらについての具体的な要領は「日本産業動物
獣医学会誌投稿規程」に従う。

れたもの。

⑦文中の薬剤・抗菌剤名は成分名とし，商品名③新薬等についての学術的総説等で編集委員会

は使用しない（主成分及びその含有濃度等でから依頼，または投稿されたもの。

記載）。抗菌剤の略語は本会制定に従う。な④編集委員会において掲載が望ましいと判断さお，本文中に初出の薬剤名の一般名はフルれた解説など。

ネームに併せて略語を括弧内に記載し，以２．執筆要領降，略語で記述する。図表のみに記述される（1）著 者

抗菌剤名は略語のみを記載し，脚注に「本会「特別寄稿」および「特集」の著者は原則とし制定の略号」に従った旨を記載する。

て特別講演・シンポジウムでの演者とするが，⑧上記以外の執筆要領は「日本産業動物獣医学

必要により若干の共著者を加えることができる。

会誌投稿規程」を準用する。

「研究論文」については，次の要領で執筆する。
（2）（3）
「特別寄稿」，「特集」および「参考資料」①原稿は原則としてワードプロセッサーで作成③の執筆要領は原則として「研究論文」に準し，Ａ４版に印刷し，正と副（写真・図表はずるが，本文の記載方法等について著者の判断コピー可）の２部とフロッピーディスクを提による若干の変更を認める。
46

会務報告／29（2007） 47

３．審査等
（1）
「特別寄稿」，「特集」，「解説・総説」，「参考資料」については編集委員会および編集委員会が委嘱した査読委員により確認し，用語，構成等

ジ当たり５０, ００円。
（2）別冊の実費。
（3）カラー印刷など，印刷に高額な費用を要するものについてはその実費。

で不都合な事項について修正を求める。
（2）「研究論文」については編集委員を含む２名が審査し，編集委員長が採否を決定する。
（3）動物の取扱いに倫理上の問題がある場合は採用しない。

５．原稿の送付先
別途指示する編集委員会宛とする。
但し，「研究論文」の投稿先は本会事務局とする。
〒 180-8602 東京都武蔵野市境南町１−７−１

４．費用負担原則として無料とするが，下記のものについて

日本獣医生命科学大学獣医微生物学教室内
動物用抗菌剤研究会

は著者負担とする。

TEL 0422-31-4151（内線 253 〜 255）

（1）本規定の制限ページを超過したとき，１ペー

FAX 0422-31-4560

48 動物抗菌会報 29（2007）

会

務

報

１．平成 19 年度総会次第

告で，「セファレキシン」についてビルバック

平成 19 年度定期総会は平成 19 年 4 月 28 日（土）ジャパン（株）の伊東由紀子先生に，「ロメフ

午前 10 時から日本獣医生命科学大学 312 講義室にロキサシン」について千寿製薬（株）の守先て，後述の第 34 回シンポジウムに先立って行わ

眞由美先生に講演していただいた。

れた。

４）事業報告最初に澤田理事長から挨拶の後，恒例に従って①魚類用抗菌剤耐性菌と公衆衛生の検討事業

同氏が議長となり，執行部から提案された以下の委員会（青木委員長，廣野，近藤，真木，

議案について審議が行われた。

中澤（東京海洋大），畑井各委員）（1） 平成 18 年度事業報告

ブリのレンサ球菌症の原因菌 Lactococcus
garvieae より得られた MLS，LCM，TC 耐

年度内に次の事業が実施されたことが報告された。

性の伝達性 R プラスミドの構造を明らかに

１）会報第 28 号（64 頁）を発行・配布した。

し た。R プ ラ ス ミ ド pKL0018 の 全 長 は特集として，「薬剤耐性菌の耐性メカニズム

20,034bp で，20 個の ORF が存在し，それの最近の知見」，「ポジティブリスト制に伴うらは薬剤耐性遺伝子，トランスポゾン，プ

動物用医薬品暫定使用禁止期間」および「新ラスミドの複製・伝達に関連する遺伝子お規に開発された伴侶動物用抗菌剤の基礎と応よび機能未知遺伝子であった。薬剤耐性遺用」を掲載した。

伝 子 の 内，MLS（LCM）耐 性 遺 伝 子 は
ermB，TC 耐性遺伝子は tetS にそれぞれ分

２）平成 18 年度定期総会の開催
平成 18 年 4 月 22 日（土）に開催した。

類 さ れ た。次 い で，TILLING（Targeting３）第 33 回シンポジウムの開催（上記定期総会

Induced Local Lesions in Genomes）を用いて魚病細菌のキノロン耐性株の迅速検出法に引き続き開催）を開発した。

特別講演として，「家畜等に由来する薬剤耐②小動物における臨床試験評価基準の検討事性菌に関する食品健康影響評価について」と

業

題して北里大学医学部の井上松久先生に，「抗菌剤耐性菌を巡る国際情勢」について
動物用医薬品協会の大島委員会（岩崎委員長，深田，浅井，澤田，日本

桑野，内田，中田，片岡各委員）

慧先生に講演をい「犬の細菌性膿皮症および尿路感染症をただいた。
続いてシンポジウムⅠでは，「薬剤耐性菌の適応症とする動物用抗菌性物質製剤の臨床

耐性メカニズムの最近の知見」というテーマ

試験実施基準」について，案は既に作成さで東京薬科大学薬学部の野口雅久先生に，シれ，臨床現場でその案が基準として使用可

ンポジウムⅡでは，「ポジティブリスト制に伴能か否かについて，細菌性膿皮症は岩崎委

う動物用医薬品暫定使用禁止期間」という員長が，細菌性尿路感染症は深田委員が検テーマで本研究会理事長の小久江栄一先生に証した。現在その成績をまとめ中で，その講演していただいた。

内容を検討の上，最終的な基準（動物用抗シンポジウムⅢでは，「新規に開発された伴菌剤研究会）として完成予定である。

侶動物用抗菌剤の基礎と応用」というテーマ③家畜における臨床試験評価基準の検討事業
48

会務報告／29（2007） 49

委員会（左向委員長，高橋，内田，廣瀬

平成 19 年度の事業計画として，
上記の平成 18

（明 治 製 菓），加 藤（山 形 NOSAI），杉 山

年度事業をほぼ承継・発展させる観点から，下（愛 媛 NOSAI），渡 辺（開 業 養 豚），山 田記の事項が提案された。

（開業大動物），澤田，片岡各委員）

１）抗菌性物質および耐性菌に対する技術・知1997 年に作成した「動物用抗菌剤の臨床識の普及
会報第 29 号の発行・配布

試験実施基準（試案）」の改訂を検討するために，臨床現場獣医師の意見を聞きながら

２）魚類用抗菌剤耐性菌と公衆衛生の検討事業進めることとした。検討担当は豚の肺炎：

３）小動物における臨床試験評価基準の検討事

渡辺，牛の肺炎：加藤，豚の下痢：渡辺・山田，牛の下痢：山田，乳房炎：杉山とし，上がって来た意見をまとめ，次のステップ
として国，関係機関との調整，意見を聞きながら改訂案作成を目指す。臨床現場での業
４）家畜における臨床試験評価基準改訂の検討
事業５）第 4 回日本獣医内科学アカデミーにおける教育講演

評価が無理なくまた客観的に行われる方法

平成 19 年 8 月 10 日（金）〜 12 日（日）にへ改訂すると共に，社会的に，また国の機開催予定の第 4 回日本獣医内科学アカデミー

関で十分な評価が得られる基準としたい。

において，「小動物における抗菌薬の基礎と④第 3 回日本獣医内科学アカデミーにおける臨床応用」をテーマに 2 コマの教育講演を予

教育講演

定。

平成 18 年 8 月 13 日（日）に，「小動物に

６）平成 19 年度定期総会の開催

おける抗菌剤の使い方」というテーマで，

７）第 34 回シンポジウムの開催

日本大学の鎌田
学大学の片岡寛先生，日本獣医生命科
康先生に教育講演をしていただいた。
⑤シンポジウム委員会の開催
委員会（澤田委員長，平山，高橋，桑野，

８）その他本会の目的達成に必要な事項の検討（4）平成 19 年度予算
別表 2 の予算案が執行部から提案され，補足説明が行われた。
以上 2 議案が一括審議され，可決・承認された。

内田，阪野，桜井，片岡各委員）
平成 19 年 1 月 27 日（土）に委員会を開催し，第 34 回シンポジウムの内容，演者について検討した。
（2）平成 18 年度決算報告
別表 1 のとおり決算報告があり，引き続き監査報告が行われた。
以上 2 議案が一括審議され，可決・承認された。
（3）平成 19 年度事業計画

２．第 34 回シンポジウムの開催特別講演として，「ヒト臨床現場で監視すべき
薬剤耐性菌の動向と対策」という演題で国立感染症研究所の荒川宜親先生に講演をいただいた。
続いてシンポジウムⅠは「畜水産分野における薬剤耐性菌の動向と対策」というテーマで，「食用
動物における耐性菌抑制の方策−抗菌剤の慎重使用の原則−」という演題で酪農学園大学の田村豊先生に，「乳房炎起因菌の薬剤耐性化の現状と基本方針として，動物（魚類を含む）におけ

バンコマイシン耐性腸球菌（VRE），基質拡張型β-る化学療法の基礎および応用面に関する問題点

lactamases（ESBLs）産生菌，Metallo- β-lactamase

並びに動物の耐性菌に関する問題点を取り上げ（MBL）産生菌，多剤耐性緑膿菌（MDRP）の分るとともに，薬剤感受性試験方法の国際標準化

離状況」という演題で北海道根室地区 NOSAI 検

並びに抗菌剤ごとの耐性限界値の制定を行う。

査室の大西

併せて，会の事業拡大と会員の増加を図ることの動向」という演題で農林水産省水産安全室の大が提案された。

石浩平先生に，「α溶血性レンサ球菌症及び類結節

守先生に，「水産用医薬品を巡る最近

50 動物抗菌会報 29（2007）症の薬剤耐性とその疫学−各種α溶血性レンサ球

耐性菌の監視と抗菌剤の慎重使用，わが国の養殖菌症由来株の性状解析も含めて−」という演題で産業における医薬品使用の現状と耐性菌の現状に農林水産省動物医薬品検査所の川西路子先生にそ関するそれぞれ最新の知見・情報で貴重な内容でれぞれ講演していただいた。

あり，討論も終始活発で大変有意義であった。

今回の演題は，人と家畜の双方において注意すべき病原菌の薬剤耐性，乳牛の診療現場におけるシンポジウムの内容は本号に特集として掲載されている。

会務報告／29（2007） 51（別表１）［収入の部］
科目

個 人 会 費賛 助 会 費
繰
越
金
雑
収
入
合

計

平 成 １８ 年 度 収 支 決 算 書（単位：円）
予算額

比較増減

決算額

増

480,000
405,000
410,000
420,000
1,114,578 1,114,578
200,000
150,519

備減考75,00010,0002,204,578 2,090,097

3,000 × 135 名分
10,000 × 42 口分
49,511 シンポジウム，抗菌剤マニュアル販売・印税
114,481［支出の部］
科

目（単位：円）
比較増減

予算額

決算額

務 費
事 務 手 当印
刷費
通信費
消 耗 品 費交通費H P 維 持 費
雑費

260,000
50,00015,00040,00025,00060,00060,00010,000118,236
29,20044,415
2,560
746
3,200
38,115
0

会 議 費
総
会
費
役 員 会 議 費
専門部会会議費

325,000
50,00075,000200,000

42,4899,600
32,8890282,51140,400 総会資料印刷代
42,111 交通費等
200,000

1,220,000
40,000300,000
400,000
20,000450,000
10,000497,5320
202,136282.596
9,500
3,300
0

722,468
40,00097,864
117,404
10,500446,700
10,000

費

199,578

0

199,578

特別事業費等積立金

200,000

200,000

事

事

業 費
資 料 配 布 費
講 演 会 費会 報 発 行 費
資 料 収 集 費
調 査 事 業 費
雑
費

予

備

増

考

141,764
20,80029,41537,44024,25456,80021,885
10,000

印刷代，封筒・コピー代
切手代，はがき代
事務用品
通勤費，都内交通費
プロバイダー料金

謝礼，要旨印刷等
編集・印刷費，送料等
文献・資料収集費
印刷費

特別事業費等小計
次年度繰越

1,090,000
858,257
231,743
1,114,578 1,231,840 117,262

合2,204,578 2,090,097

計

備

減

114,481繰越金 1,231,840

三菱東京 UFJ 銀行普通預金 598,917
郵便振替
3,000
郵 便 貯 金609,612
現
金 20,311
特別事業費等積立金 三菱東京 UFJ 銀行普通預金 800,292
監査の結果，以上の通り相違ありません
平成 19 年 4 月 14 日
監事 佐 藤 静 夫
小久江 栄一印○
印○

52 動物抗菌会報 29（2007）（別表２）［収入の部］
科目

個 人 会 費賛 助 会 費
繰
越
金
雑
収
入
合

計

平 成 １９ 年 度 収 支 決 算 書（単位：円）
平成１９年度 平成１８年度
予 算 額 予 算 額

比較増減
増

474,000
480,000
340,000
410,000
1,231,840 1,114,578 117,262
200000200,000
2,245,840 2,204,578

備

減

考

6,000 3,000 × 158 名分
70,000 10,000 × 34 口分（20 会員＋ 7 社理事）
シンポジウム（70 ＋ 20 名）

41,262［支出の部］

科

目

事（単位：円）
平成１９年度 平成１８年度
予 算 額 予 算 額

務 費
事 務 手 当印
刷費
通信費
消 耗 品 費交通費H P 維 持 費
雑費

295,000
50,00050,00040,00025,00060,00060,00010,000260,000
50,00015,00040,00025,00060,00060,00010,000会 議 費
総会
費役 員 会 議 費
専門部会会議費

325,000
50,00075,000200,000

325,000
50,00075,000200,000

事

業 費
資 料 配 布 費
講 演 会 費会 報 発 行 費
資 料 収 集 費
調 査 事 業 費
雑
費

予

備

費

特別事業等
積立金支出
合

計

比較増減
備
増
35,00035,000199,578

200,000

200,000

2,245,840 2,204,578

印刷代，コピー代
切手代，はがき代
事務用品，印鑑
通勤費，都内交通費
プロバイダー料金

総会資料印刷代
会場使用料，交通費等
会場使用料，交通費等1,220,000 1,220,000
40,00040,000300,000
300,000
400,000
400,000
20,00020,000450,000
450,000
10,00010,000205,840

考減

封筒印刷代，タックシール代
謝礼，要旨印刷等
編集・印刷費，送料等
文献・資料収集費
事業費等
6,262
特別事業費等
41,262

会務報告／29（2007） 53

動物用抗菌剤研究会

左向敏紀

日本獣医生命科学大学

〃

神保

勝彦

町田予防衛生研究所

康 日本獣医生命科学大学

〃

田村

豊

宙 東京海洋大学

〃

高橋

敏雄

理事長

澤田

拓士 日本獣医生命科学大学

副理事長

平山

紀夫 （財）畜産生物科学安全研究所

事務局担当

片岡

理

青木

事

理事・監事名簿
理事

酪農学園大学
農林水産省動物医薬品検〃五十君靜信 国立医薬品食品衛生研究所〃

岩崎利郎 東京農工大学

〃

西沢

耕治

〃

内田

幸治 ファイザー
（株）

〃

中澤

宗生 （独）動物衛生研究所〃

岡野

圭介 シェリングプラウアニマ

〃

中田

勝久

元

ルヘルス
（株）

〃

中村

政幸

北里大学

〃

加地

祥文 厚生労働省食品安全部

〃

畑井喜司雄

日本獣医生命科学大学

〃

宮尾

陽子

東京都市場衛生検査所

〃

金井

〃

福安

嗣昭

麻布大学

〃

金子

一幸 麻布大学〃

矢ヶ崎忠夫 （社）日本動物用医薬品協会〃

鎌田寛 日本大学

〃

八木澤守正

〃

熊谷

進 東京大学

〃

桑野

〃

阪野

哲也 （株）科学飼料研究所〃

桜井健一 埼玉県中央家畜保健衛生所

査所

監視安全課
久 群馬県中部家畜保健衛生所

千寿製薬（株）国際化学療法学会執行役員
以上 29 名

昭 ハムリ
（株）
監

事
〃

小久江栄一

東京農工大学佐藤

全農家畜衛生研究所

静夫（任期 平成 18 年 4 月〜平成 21 年 3 月）

54 動物抗菌会報 29（2007）

賛助株式会社科学飼料研究所〒 101-0047

会員

ファイザー株式会社

東京都千代田区内神田 2-1-2〒 160-0490

第 5 中央ビル
共立製薬株式会社〒 102-0073

新宿三井ビル私書箱 226

信頼性保証本部

フォート・ダッジ株式会社

東京都千代田区九段北 1-12-4〒 104-0031

徳海屋ビル 1F
コーキン化学株式会社〒 579-8014

東京都中央区京橋 1-10-3
服部ビル 9F

開発部

フジタ製薬株式会社

大阪府東大阪市中石切町 3-7-49

シェリング・プラウ

農産事業部

東京都新宿区西新宿 2-1-1

アニマルヘルス株式会社〒 193-0942

東京研究所臨床センター

東京都八王子市椚田町 1211

ベーリンガーインゲルハイム

事業企画本部マーケティング部

ベトメディカジャパン株式会社〒 163-1033〒 666-0193

東京都新宿区西新宿 3-7-1

開発事業部

兵庫県川西市矢問 3-10-1

パークタワーＳ棟 33 階
川崎三鷹製薬株式会社〒 181-0013

千寿製薬株式会社事業開発部〒 541-0046

三鷹市下連雀 4-16-39

大阪市中央区平野町 2-4-9
明治製菓株式会社〒 104-0031

日本イーライリリー株式会社

動薬飼料部開発グループ

東京都中央区京橋 2-4-16

エランコアニマルヘルス事業部〒 651-0086

兵庫県神戸市中央区磯上通 7-1-5〒 300-4204

三宮プラザビル

福島県郡山市安積町笹川字平ノ上 1-1

ノバルティスアニマルヘルス株式会社〒 106-0031

東京都港区西麻布 4-12-24

茨城県つくば市作谷 1708-2

全農家畜衛生研究所

日本全薬工業株式会社〒 963-0196

全農飼料畜産中央研究所

薬事部〒 285-0043

千葉県佐倉市大蛇町 7（財）日本抗生物質学術協議会〒 141-0032

東京都品川区上大崎 2-20-8

興和西麻布ビル 7 階（財）日本動物用医薬品協会
バイエル・メディカル株式会社〒 100-8263

東京都千代田区丸の内 1-6-5〒 103-0023

東京都中央区日本橋本町 4-6-10
サトービル 6F

会務報告／29（2007） 55

会員の拡充・投稿論文募集のお願い
会員の拡充については毎年お願いしているとつあります。

ころであります。これまでのところ本研究会々

そこで，本研究会の活動をより活発なものと員の内訳をみると，家畜衛生や公衆衛生関係のするため，各会員の周囲におられる方々に積極

官公庁，製薬や飼料会社などの勤務獣医師が大的に入会を呼びかけて下さい。

半で，臨床関係者や水産関係者はあまり多くあ
りません。

また，会報のさらなる充実を図るため，本研究会の主旨に合致した研究論文の投稿を広く受

近年，本研究会では薬剤耐性菌問題や抗菌剤

け付けております。投稿規定を本号および本研の慎重使用に係わる内容に重点をおいた運営を究会ホームページ（http://www.jantianim.jp/）

行っています。特に，重要な課題については専に掲載しておりますので，積極的な投稿をお願

門家による委員会を設置し，検討を重ねておりい致します。

ます。今まで以上に牛，豚，鶏のみならず伴侶

入 会 希 望 者 は，本 研 究 会 ホ ー ム ペ ー ジ

動物の臨床獣医師にも役立つ抗菌剤の適正使用（http://www.jantianim.jp/）の入会フォームまに関する情報の提供ができると考えておりま

たは葉書に住所（会報等の送付先），氏名，年す。また，水産・魚病関係における抗菌剤の使

齢，勤務先を明記し，本研究会事務局に連絡し用，残留や耐性菌に対する関心も高まっており，て下さい（年会費 3,000 円）。

本研究会もこれら分野への事業の拡充を図りつ動物用抗菌剤研究会報2007 年 12 月 25 日
発行所

動

物

発
用

〒180-8602

第２９号

行
抗

菌

剤

研

究

会

東京都武蔵野市境南町 1 − 7 − 1

日本獣医生命科学大学獣医微生物教室
電話0422-31-4151（内線253〜255）

FAX

0422-31-4560

HPアドレス（URL）：http://www.jantianim.jp
メールアドレス：info@jantianim.jp
振替発行者

00140-0-145535

澤田拓士

編集委員 阪野哲也，桜井健一，高橋敏雄、鎌田 寛，金子一幸
査読委員 澤田拓士，片岡

製 作

佐藤印刷㈱

康

〒305-0051

茨城県つくば市二の宮4-4-21