セフォベシン（効能追加）
野谷あずさ
ファイザー株式会社アニマルヘルス事業部門（〒 151-8589

東京都渋谷区代々木 3 丁目 22-7）についての調査［8］では，尿から分離された微生

1．開発の経緯物の割合は主要 7 菌種で約 90％（Escherichia coli

セ フ ォ ベ シ ン ナ ト リ ウ ム（ 以 下， セ フ ォ ベ

44.1％，Staphylococcus 属 11.6％，Proteus 属 9.3％，
Klebsiella 属 9.1％，腸球菌属 8.0％，Streptococcus

シ ン；CFV） は， β - ラ ク タ マ ー ゼ に 安 定 で，属 5.4％，Pseudomonas 属 3.0％）を占めていた。

広い抗菌スペクトルを有する動物専用セフェ犬ではその一生の間におよそ 14％が UTI に罹

ム 系 抗 生 物 質 で あ る。CFV を 主 成 分 と す る コ

患すると推定されている［2, 6-7］
。犬の UTI におン ベ ニ ア 注 は，2007 年 5 月 18 日 付 で， 適 応 症

ける抗菌性物質を用いた治療期間は急性，慢性あとして「犬，猫：細菌性皮膚感染症」，有効菌

るいは再発等により異なるが，一般に初発の場合

種 と し て Staphylococcus aureus，Staphylococcus
intermedius，Staphylococcus simulans，Proteus

は 10 〜 14 日間，慢性の場合は少なくとも 4 〜 6mirabilis，Pasteurella multocida に つ い て 日 本 にる［1, 5, 9, 10］。

週間，それぞれ治療を続けることが推奨されていおいて承認を取得，同年 8 月より販売されている。

3．抗菌活性

本稿では，2009 年 7 月 7 日付で新たに追加承認された「犬：細菌性尿路感染症」の適応症についての成績を紹介する。

（1）欧州での犬猫由来臨床分離株に対する抗菌2．追加適応症の概要

イギリス，フランス及びドイツの犬・猫の UTI

活性症 例 か ら の分 離 株に つ い て，NCCLS（National
細菌性尿路感染症（UTI）は，細菌の尿中あるCommittee for Clinical Laborator y Standards, 現

いは尿路組織中への侵入・増殖に起因して起こる

CLSI）ガイドライン［11］の微量液体希釈法に尿路系の炎症であり，臨床症状としては頻尿，血準拠し，CFV の最小発育阻止濃度（MIC）を測尿もしくは不適切な排尿がみられ，排尿痛が認め定した。

られることもある［1, 4, 9, 10］。原因菌として，犬その結果，最も高頻度に分離された原因菌はEscherichia coli であり，この 133 株に対する CFV

では Escherichia coli，Staphylococcus 属，Proteus 属，
Klebsiella 属及び Streptococcus 属があげられ，中での MIC90 は 1 mg/L であった（表 1）。その他の細も最も高い頻度で分離されるのは Escherichia coli で菌に対する MIC90 は，Staphylococcus intermediusあるとされている［1, 9, 10］。また，カリフォルニア

29 株に対しては 8 mg/L，Proteus 属 24 株に対し大学デイビス校付属動物病院において 1969 年からては 0.5 mg/L，コアグラーゼ陽性ブドウ球菌 101995 年にかけて UTI と診断された 8,354 頭のイヌ株に対しては 0.5 mg/L であった。S. intermedius

本稿は平成 23 年 11 月 19 日に開催された第 38 回動物用抗菌剤研究会シンポジウムにおける講演の概要である。

47

48 動物抗菌会報 33（2011）

に対する MIC90 は 8 mg/L とやや高かったものの，に対して 2 mg/L，レンサ球菌属 18 株に対してMIC 値 の 分 布 は 0.12 mg/L が 16 株，0.25 mg/L

は 1 mg/L，Proteus mirabilis12 株に対しては 0.25が 8 株，1 mg/L が 1 株，8 mg/L が 4 株であり，mg/L，腸球菌属 16 株及び S. intermedius15 株に最頻値は 0.12 mg/L であった。また，10 株未満対しては >512 mg/L であった。S. intermedius での分離菌において，溶血性レンサ球菌 9 株での最は耐性菌と考えられる 3 株を除いた 12 株の MIC，Klebsiella 属 5 株 に お
頻 値 は 0.06 mg/L（8 株 ）値の分布は≦ 0.125 mg/L が 2 株，0.25 mg/L が 6いては 0.25 mg/L（3 株）と低く，どちらの菌種株，0.5 mg/L，1 mg/L が 1 株，4 mg/L が 2 株で，。
も全ての株で 1 mg/L 以下を示した（表 1）

最頻値は 0.25 mg/L（6 株）と低かった。また，10 株未満の分離菌において，シュードモナス属（2）国内での犬由来臨床分離株に対する抗菌活性8 株の最頻値は >512 mg/L（4 株）と高かった。

国内における UTI の臨床試験（後述）で犬 83

耐性率は S. intermedius では 20％，レンサ球菌で症例から分離された UTI 原因菌 143 株（1 検体か6％，またシュードモナス属では 75％であった。

について，
動物用抗菌剤研究会報「動ら各菌種 1 株）

4．用量設定物由来細菌に対する抗菌性物質の最小発育阻止濃度（MIC）測定法」の寒天平板希釈法［3］に準拠し，CFV の MIC を測定し，10 株以上分離されたもの

CFV として 8 mg/kg（製品名は表 7 参照）をについては MIC90 を求めた。また MIC が二峰性皮下投与したときの犬の尿中 CFV 濃度を液体クを示した場合，感受性菌と耐性菌のピークの中間ロマトグラフ / タンデム質量分析装置（LC-MS/値を微生物学的耐性限界値として設定した。

MS，定量限界値 0.05 mg/L）を用いて測定した

この結果を表 2 に示す。最も高頻度に分離され結果，尿中の CFV 濃度は投与後 2 日で最大（32.6た原因菌は Escherichia coli であり，この 46 株にmg/L）に達し，徐々に減少するものの，投与後対する CFV の MIC90 は 2 mg/L であった。その14 日の時点でも 2.88 mg/L であった（表 3）。

他の菌に対する MIC90 は，Staphylococcus 属 28 株

また，［14C］-CFV の 8 mg/kg を単回皮下投与

表 1 欧州野外分離株に対する CFV の発育阻止濃度（MIC）
菌種

株数

Escherichia coliMIC（mg/L）≦ 0.06 0.12 0.250.512481632＞321331176839311111

Staphylococcus intermedius

29168Proteus 属 2）24119腸球菌属 3）23

コアグラーゼ陽性ブドウ球菌 4）10溶血性レンサ球菌

1198非溶血性レンサ球菌 6）

62Klebsiella 属57）

5）17MIC901）
11482

110.512122113>32

10.51NC
43111）MIC90 は 10 株未満の菌については算出しなかった（NC）。
2）Proteus mirabilis（22 株）及び Proteus spp.（2 株）
3）菌種名まで同定せず。
4）Staphylococcus simulans（5 株），S. xylosus（3 株）及び Staphylococcus spp.（2 株）5）α - 溶血性レンサ球菌（1 株）及びβ - 溶血性レンサ球菌（8 株）
6）菌種名まで同定せず。
7）Klebsiella pneumoniae,（3 株）及び Klebsiella spp.（2 株）

NCNC（ファイザー社

社内成績（2002））

野谷あずさ／セフォベシン（効能追加）／ 33（2011） 49

表 2 国内野外分離株に対する CFV の発育阻止濃度（MIC）
菌 種

株数

Escherichia coli

46

Staphylococcus
intermedius

15Proteus mirabilis

MIC（mg/L）≦0.125 0.25 0.512483261231126111239Staphylococcus 属 2） 28

3757Streptococcus 属122123）

腸球菌属 4）
Pseudomonas 属

181664 128 256 512 ＞51232241311165）

81111MIC901）

耐性限界値

耐性率（％）

2--＞ 512

32200.25--2--

126114＞ 512--

14NC8751）MIC90 は 10 株未満の菌については算出しなかった（NC）。
，S. sciuri（6 株），S. simulans（6 株），S. choromogenes（4 株），S. epidermidis（2 株）及び
2）Staphylococcus xylosus（8 株）
S. warneri（2 株）
3）Streptococcus canis（14 株），S. mitis（3 株）及び S. bovis（1 株）
4）Enterococcus faecalis（12 株）及び E. faecium（4 株），P. ﬂuorescens（2 株）及び P. luteola（1 株）
5）Pseudomonas aeruginosa（5 株）（ファイザー社 社内成績（2008））

表3

CFV 8 mg/kg を単回皮下投与後のイヌにおけるセフォベシンの尿中濃度
投与後日数尿中濃度 a)投与前0.05 b)±0

1日

19.7±13.4

2日

32.6±14.3

3日

25.3±20.1

4日

24.8±14.5

5日

21.1±9.42

10 日

2.70±5.02

14 日

2.88±1.55

22 日

0.818

±0.992

32 日

0.247

±0.36146 日

0.0678±0.10760 日0.05 b)±074 日0.05 b)±0a）尿中濃度：幾何平均± SD，mg/Lb）定量限界値未満，SD：標準偏差（ファイザー社 社内成績（2002））

したときの犬の臓器・組織内放射能濃度を，液体シンチレーションカウンタを用いて測定したとこ
ろ，［ C］-CFV は全身に広く分布していたが，14

膀胱で 3.52 μg eq./g，腎臓皮質で 3.29 μg eq./g，髄質でも 2.81 μg eq./g と高い濃度を示し，CFV。
は尿路組織への移行が高い傾向を示した（表 4）

表 4 ［14C］-CFV の 8 mg/kg を単回皮下投与後の犬における臓器・組織中濃度（μg eq./g）
臓器・組織投与後 6 時間の平均値

投与後 14 日の平均値

血漿48.93

8.58

膀胱

20.11

3.52

腎臓：髄質15.89

2.81：皮質15.76

3.29

皮膚33.621.58

胆汁16.730.81

肺：気管7.54

1.22：肺胞10.71

3.11眼：右5.271.71：左5.931.79

骨：大腿骨2.650.74

脳2.410.11

骨格筋

2.87

0.46

心臓

6.35

1.32

肝臓

8.37

1.82

唾液腺

53.57

19.25

子宮11.28

1.61

歯肉組織

8.57

2.08

前立腺

9.20

1.18

空腸

7.63

1.55

（ファイザー社

社内成績（2004））

50 動物抗菌会報 33（2011）

一方，表 2 で示したように，国内で UTI と診

臨床症状として頻尿，血尿もしくは不適切な排断された犬由来原因菌に対する CFV の MIC90 は，Escherichia coli 及び Staphylococcus 属で 2 mg/L，尿があり，尿検査で膿尿が認められ，かつ尿の細Streptococcus 属 で は 1 mg/L で あ り， 投 与 後 14が検出された症例 83 頭を供試した。供試症例は日における尿中 CFV 濃度はこれらを上回る値をCFV 群及び対照群に無作為に割り付け，CFV 群菌培養検査で一定数（103 CFU/mL）以上の細菌示した。S. intermedius についても耐性菌と考えには試験 0 日に CFV 8 mg/kg（製品名は表 7 参られる 3 株（＞ 512 mg/L）を除く 12 株に対する照）を単回皮下投与し，対照群には試験 0 日にオ

MIC はほとんどが尿中 CFV 濃度を下回っていた。

ルビフロキサシン（OBFX）5.0 mg/kg を単回皮また，P. mirabilis の全株に対して CFV の MIC は下投与した後，1 日 1 回 6 日間経口投与して，試験 0，7，14 及び 21 日に臨床評価を，また試験 00.25 mg/L 以下であった。
したがって，CFV として 8 mg/kg の用量は犬及び 14 日に尿試料を採取し，膿尿スコア評価を，での UTI の治療に有効であると考えられ，臨床それぞれ実施した（表 5）。有効性の評価は，各試験ではこの用量を選択した。

個体についてスコア改善率（臨床スコア及び膿尿スコアの合計スコア）を求め，著効例数と有効例

5．有効性数の合算である有効率について，CFV 群で 70％以上であって，かつ CFV 群が対照群に比べ同等

2007 年 11 月 か ら 2008 年 6 月 に か け て 国 内以上である場合は有効と判定した（表 6）。

22 の動物病院において犬での UTI を対象とした

その結果，有効性評価可能であった 78 頭（CFVCFV の臨床試験を実施した。本試験は，動物用群 50 頭，対照群 28 頭）における薬剤の有効率は，抗菌剤研究会作成の「イヌの細菌性尿路感染症を試 験 14 日 で CFV 群 80.0 ％， 対 照 群 60.7 ％ で あ適応とする動物用抗菌性物質製剤の臨床試験実施

り，試験 21 日は CFV 群 93.8％，対照群 81.5％，基準［4］」に準拠し，動物病院への来院犬のうちと CFV 群の有効率は 70％以上かつ対照群と同等

表 5 臨床及び膿尿スコア項目
頻尿（1 日当たり）
不適切な排尿＊
排尿痛
血尿検査紙

スコア
0

1

2

3

4

3 回未満

3回

4〜6回

7〜9回

10 回以上なし

あり＋＋＋＋＋＋＋＋

なし

あり

陰性

±〜＋

肉眼

陰性

陰性

陰性

薄ピンク色

鮮血色

膿尿（WBCs/hpf）

0〜2

3〜4

5〜9

10 〜 15≧ 16：通常トイレとして使用している場所以外の不適切な場所での排尿＊

表 6 有効性評価基準
スコア改善率（％）＝

開始時の合計スコア−終了時の合計スコア
開始時の合計スコア

× 100

スコア改善率が 85％以上となった場合を「著効」，85％未満 70％以上となった場合を「有効」，70％未満となった場合を「無効」とした。
有効率（％）＝（著効例数＋有効例数）/（判定可能な例数）× 100

野谷あずさ／セフォベシン（効能追加）／ 33（2011） 51以上であった。したがって，犬の UTI に対する

３）動物用抗菌剤研究会 MIC 測定法標準化委員会：

CFV 8 mg/kg の投与は有効であると判定された。

動物由来細菌に対する抗菌性物質の最小発育阻止濃度（MIC）測定法．動物抗菌剤会報，26，6．要約

52-61（2004）
４）動物用抗菌剤研究会：犬の細菌性尿路感染症をCFV はグラム陽性菌・陰性菌に対して強い抗適応症とする動物用抗菌性物質製剤の臨床試験

菌力を有し，β - ラクタマーゼに安定な動物用の実施基準．動物抗菌剤会報，29（増刊号），9-13

セフェム系抗生物質であり，犬及び猫用の注射剤として日本，欧州及び米国で使用されている。
わが国では，これまで犬・猫の細菌性皮膚感染症の適応症について 2007 年 5 月 18 日付で承認を（2008）
５）Dunning M, Stonehewer J: Urinary tract infections
in small animals: pathophysiology and diagnosis.
In Practice, 24, 418-432 (2002)

取得していたが，2009 年 7 月 7 日付で犬の細菌

６）Dunning M, Stonehewer J: Urinary tract infections

性尿路感染症（UTI）について追加承認された。

in small animals: therapeutic options and

国内で分離された UTI 原因菌である Escherichia
coli 及び Staphylococcus 属に対する CFV の MIC90

management of problem cases. In Practice, 24,

は 2 mg/L，Streptococcus 属では 1 mg/L であった

７）Ling GV: Therapeutic strategies involving

が，CFV 8 mg/kg（表 7 参照）投与後 14 日におantimicrobial treatment of the canine urinary tract.

ける尿中 CFV 濃度はこれを上回る値を示した。

J Am Vet Med Assoc., 185, 1162-1164 (1984)

国 内 臨 床 試 験 に お け る CFV 8 mg/kg（ 製 品518-527 (2002)

８）Ling GV, Norris CR, Franti CE, Franti CE, Eisele

名 は 表 7 参 照 ） 投 与 の 有 効 率 は 試 験 14 日 でPH, Johnson DL, Ruby AL, Jang SS：Interrelations

80.0％，
試験 21 日で 93.8％といずれも 70％以上で，of organism prevalence, specimen collection

また対照群（それぞれ 60.7％，81.5％）と比較しmethod, and host age, sex, and breed amongて同等以上であり，CFV の有効性が認められた。

8, 354 canine urinary tract infections (1969-1995). J
Vet Intern Med, 15, 341-347 (2001)

7．参考９）Lulich JP, Osborne CA: Bacterial infections of theurinary tract. In: Textbook of veterinary internal

CFV の製剤名と承認事項等は表 7 の通りである。

medicine, Ettinger SJ, Feldman EC(ed), the 4thedition, 1775-1788, WB Saunders, Philadelphia(1999)

参考文献

10） 武 藤眞， 渡 辺 俊 文， 小 林 吉 幸 訳： 尿 路 感 染症．小動物の腎･泌尿器疾患マニュアル 第 1 版，
１）Barsanti JA: Genitourinar y infections. In:129-153，文永堂出版，東京（1994）

Infectious Diseases of the Dog and Cat, Greene11）National Committee for Clinical Laborator yCE (ed), 626-646, WB Saunders, Philadelphia

Standards: Per formance standards for(1998)

antimicrobial disk and dilution susceptibility tests２）Bartges JW: Diagnosis of urinary tract infections.
Vet Clin Small Anim, 34, 923-933 (2004)

for bacteria isolated from animals; Approvedstandard. Document M31-A, (2002)

52 動物抗菌会報 33（2011）
表 7 CFV の製剤名と承認事項及び使用上の注意
製 剤 名：コンベニア注
製造所名：ファイザー株式会社
成分分量：1 バイアル（20 mL 容器）中にセフォベシンナトリウム 852.0 mg（力価）を含有する。
効能効果：
適応症：犬：細菌性皮膚感染症，細菌性尿路感染症
猫：細菌性皮膚感染症
有効菌種：スタフィロコッカス･アウレウス，スタフィロコッカス・インターメディウス，スタフィロコッカス・シムランス，プロテウス・ミラビリス，パスツレラ・ムルトシダ，大腸菌，本剤感受性のその他のブドウ球菌属およびレンサ球菌属
用法用量：本剤は，表示力価に従い 1 mL 当たり 80 mg（力価）となるように注射用水で溶解して用いる。
体重 1 kg 当たりセフォベシンとして下記のとおり皮下に 1 回注射する。
犬：8 mg（力価）
猫：8 mg（力価）
使用上の注意：【一般的注意】（1）本剤は要指示医薬品であるので獣医師等の処方せん・指示により使用すること。
（2）本剤は，第一次選択薬が無効の症例のみに限り使用すること。
（3）本剤は，効能・効果において定められた適応症の治療にのみ使用すること。
（4）本剤は定められた用法・用量を厳守し，反復投与は避けること。
（5）本剤の使用に当たっては，耐性菌の発現等を防ぐため，原則として感受性を確認し，適応症の治療上必要な場合のみ投与すること。
【使用者に対する注意】（1）誤って注射された者は，直ちに医師の診察を受けること。
（2）ペニシリン系及びセファロスポリン系薬剤に過敏反応を示したことのある人は，皮膚炎等のアレルギー症状を起こすことがあるため，皮膚に付着した場合は直ちに洗い流すこと。
【犬及び猫に対する注意】
1 ．制限事項（1）犬及び猫以外の動物には投与しないこと。
（2）ペニシリン系及びセファロスポリン系薬剤に過敏反応を示したことのある犬及び猫には投与しないこと。
（3）8 週齢未満の犬及び猫には，安全性が確認されていないため，投与しないこと。
（4）本剤の繁殖に及ぼす影響は確認されていないため，妊娠中及び授乳中の動物には投与しないこと。
2 ．副作用ペニシリン系及びセファロスポリン系薬剤では，まれに過敏症を起こすことが知られているので，観察を十分に行い，症状があらわれた場合には適切な処置を行うこと。
3 ．相互作用
本剤は血漿蛋白結合能が高く，他の蛋白結合能の高い薬物を併用すると血漿蛋白との結合において競合し，他の薬物の血漿中遊離体の濃度が変化して単独投与の場合より高くあるいは低くなることがある。したがって，他の薬物の有効性及び安全性に変化が起きる可能性があるので，他の蛋白結合能の高い薬物との併用には十分注意すること。

野谷あずさ／セフォベシン（効能追加）／ 33（2011） 53

4 ．適用上の注意（1）注射器具は滅菌されたものを使用すること。
（2）本剤は１回皮下投与により感受性菌に対して有効な血中・組織内濃度が約 14 日間持続するため，本剤投与後 14 日間は再投与する必要はない。
【取扱い上の注意】（1）本剤は１容器当たり 10 mL の注射用水で溶解（80 mg（力価）/mL）して用いること。
（2）本剤の溶解後はバイアルの入っていた箱に戻し，しゃ光して 2 〜 8℃で保存し，4 週間以内に使用すること。
また，バイアルおよび箱の所定の場所に溶解日を記載すること。
（3）本剤を複数回使用する場合は，汚染菌の混入を防止するよう細心の注意を払うこと。
（4）使用済みの容器は，地方公共団体条例等に従い処分すること。
（5）本剤を廃棄する際は，環境や水系を汚染しないように注意し，地方公共団体条例等に従い処分すること。
（6）使用済みの注射針は，針回収用の専用容器に入れること。針回収用の容器の廃棄は，産業廃棄物収集運搬業者及び産業廃棄物処分業の許可を有した業者に委託すること。
【保管上の注意】（1）小児の手の届かないところに保管すること。
（2）2 〜 8℃に保存すること。
【その他の注意】（1）本剤の溶解液は時間の経過と共に，帯黄色〜帯赤色に変化する。
（2）本剤を，室温・散光条件下で 4 週間保存した場合に，力価は溶解時に比べ約 20％低下し，また，in vitro の試験系において細胞毒性がみられたという成績がある。

Cefovecin
Azusa NOTANI
Pﬁzer Animal Health, Pﬁzer Japan Inc., 3-22-7 Yoyogi, Shibuya-ku Tokyo 151-8589, Japan
Cefovecin (CFV) is cephalosporin antibiotic, which has broad spectrum with resistance to β-lactamase. CFV isregistered as an injectable solution for dogs and cats in Japan, Europe and United States.
In Japan,this drug was approved for the treatment of skin infections in dogs and cats on May 18th, 2007 and for thetreatment of urinary tract infections in dogs on July 7th, 2009.
The MIC90 for E. coli and Staphylococci isolated from dogs enrolled in a Japanese clinical study were 2 mg/L both,and the MIC90 for Streptococci was 1 mg/L. Compared to these MIC90, the concentration of CFV in urine at 14 days
after the treatment of CFV, the dose of 8 mg/kg, showed higher value.
In the clinical study, dogs were administered with CFV at the dose of 8 mg/kg as a single subcutaneous injection.
The efficacy rates of this drug were over 70% (80.0% at 14 days after the treatment and 93.8% at 21 days after thetreatment, respectively). Compared to the efﬁcacy rates in positive control group (60.7% and 81.5%, respectively),administered with OBFX at the dose of 5.0 mg/kg for seven days, the efﬁcacy was not inferior. In conclusion, CFV isan efﬁcacious antibiotic for the treatment of urinary tract infections in dogs.

54 動物抗菌会報 33（2011）

討論（座長：片岡 康，日本獣医生命科学大学）

質問（藤本修平，東海大学）ているということはない。また，他の菌種について示されたデータを見るとグラム陽性，陰性菌でもは調べていない。

腸内細菌科，ブドウ糖非発酵菌など非常にスペクト質問（浅井鉄夫，動物医薬品検査所）

ラムが広いので、環境に対する影響が心配されるがS. intermedius の陰性化率が良くなかった理由は？

どうなのか。

答（野谷あずさ）

また，実際にスペクトラムは広いのか，他の菌種についてはどうか。
答（野谷あずさ）
動物用医薬品として発売後の調査で耐性菌が増え

S. intermedius の検体数が少なく，MIC が高いものがあり，その影響が疑える。
また，再同定したところ 95％以上が S. pseudointermedius に該当するものでした。