松村浩明／オフロキサシン（外耳炎用点耳薬について）／27（2005） 45

オフロキサシン
（外耳炎用点耳薬について）
松村浩明
明治製菓株式会社（〒 104-8002 東京都中央区京橋二丁目 4 番 16 号）

ド ® 粒 10％

オフロキサシン（OFLX）は，1977 年第一製薬の承認を取得した。

株式会社の研究所にて合成された純国産のフルオ

１．開発経緯ロキノロン系抗菌剤である（図 1）。

H3C

多摩獣医臨床研究会によるイヌ・ネコの疾病動

CH3
O

N
N向調査によれば，犬外耳炎の疾病発生順位は常にH上位に位置する最多発疾病である。

N

犬外耳炎を起こす原因は複数あり，外耳道に蓄積した耳垢に細菌や真菌が繁殖し，耳道粘膜に感F染が成立したもの，異物によるもの，耳疥癬（ダCO2Hニ）の感染によるものなどに大きく分類される。

O
図1

疾患になりやすい素因として，耳道の構造，耳道構造式の湿潤，全身疾患などがあり，犬外耳炎の初発原因としては，細菌，真菌，寄生虫，異物，アレルOFLX の 特 徴 と し て は，細 菌 の DNA ジ ャ イ

ギー，自己免疫疾患，角化異常などがあり，細菌，レースを阻害するいわゆる核酸合成阻害により殺真菌，治療の失敗，中耳炎などが悪化因子として菌的に，偏性嫌気性菌を含むグラム陽性菌，グラ上げられる。

ム陰性菌，さらにマイコプラズマに対して広い抗原因あるいは悪化因子の一つである細菌では菌スペクトルを有します。また適度の脂溶性，適Staphylococcus intermedius, Proteus mirabilis, コ ア

度の水溶性により優れた組織移行性を示す。

グラーゼ陰性ブドウ球菌，β-hemolytic streptococci,

OFLX の歴史は古く 1985 年に人用が承認され，Pseudomonas aeruginosa, Corynebacterium spp., 大

その後，動物用として 1992 年に鶏の呼吸器性マ腸菌などが原因菌として分離され，最も多く分離

イコプラズマ病，大腸菌症の治療薬として飲水添される細菌は S. intermedius である。これらの細加剤であるの承認を取得し，

菌 の 分 離 率 は 外 耳 炎 の 状 態 に よ っ て 違 い，S.

その後 2001 年および翌 2002 年に犬および猫の細intermedius は発赤性耳垢性外耳炎で，P. aeruginosa

菌性尿路感染症の治療薬として錠剤タイプのオキサルジン液

動は化膿性外耳炎で検出率が高くなる。また，真菌物用タリビッド ® 錠 の承認を取得し，2003 年にでは，Malassezia pachydermatis が最も一般的であは同じく犬および猫用に粒剤のり，外耳炎の犬からの検出率は 80％にもなると動物用タリビッ

本稿は 2005 年 4 月 23 日に開催された第 32 回シンポジウム「新規に開発された伴侶動物用抗菌剤の基礎と応用」での講演の要旨である。

45

46 動物抗菌会報 27（2005）

言われている。
そこで，抗菌剤として OFLX，抗真菌剤として国内初の動物用医薬品に転用されるケトコナゾール（KCZ），および抗炎症剤としてトリアムシノロンアセトニド（TCA）を配合したローションタイ
プの外耳炎治療薬

動物用タリビッド ®L3 を開発した。
図2

臨床試験時の Staphylococcus 属（95 株）の MIC
分布図3

臨床試験時の Pseudomonas 属（24 株）の MIC
分布

２．安全性
動物用タリビッド ®L3 （以下，被検薬）による犬における安全性を検討するために，本剤を片耳当たり 100μL および 500μL をそれぞれ 1 日 1回，4 〜 5 カ月齢の雄雌の犬の両耳孔内に 14 日間連続して滴下・塗布し，投薬期間中および投薬終了後 14 日までの期間における一般状態観察，投与部位観察，体重測定，血液学および血液生化学的検査を実施した。
その結果，いずれの観察および検査項目においは 0.2 〜＞ 100μg/mL に分布し（図 3），MIC50 はても本剤の投与に起因すると思われる変化は認められず，本剤は犬への臨床応用上その安全性に問

1.56μg/mL，MIC90 は 12.5μg/mL を示したこと題はないものと結論された。

から，良好な抗菌活性を有することが確認された
（表 1）
。

３．有効性
２）抗真菌力（KCZ）
１）抗菌活性（OFLX）

野外における犬の外耳炎の炎症部位から分離さ野外における犬の外耳炎の炎症部位から分離された M. pachydermatis（81 株）に対し KCZ の MIC

れ た，Staphylococcus 属（95 株）に 対 し て OFLX

は 0.05 〜 0.78μg/mL に分布し（図 4），MIC50 はの MIC は 0.2 〜 100μg/mL に分布し（図 2），MIC50，0.2μg/mL，MIC90 は 0.39μg/mL を示し（表 2）

は 0.39μg/mL，MIC90 は 3.13μg/mL を示し，ま良好な抗真菌活性を有することが確認された。

た Pseudomonas 属（24 株）に対して OFLX の MIC
表1属

臨床試験時の犬の外耳炎由来主要細菌に対する抗菌力薬剤

MIC（μg/mL）
MIC50

MIC90

範囲

Staphylococcus 属
95 株

OFLX
OBFX
FMTS

0.39
0.78
0.20.1

3.1312.5
25
250.2 〜 100
0.39 〜 >100
<0.025 〜 >100
<0.025 〜 >100

Pseudomonas 属
24 株

OFLX
OBFX
FMTS

1.56
6.25
12.5>10012.550
100>1000.2 〜 >1000.2 〜 >100
<0.025 〜 >100
<0.025 〜 >100松村浩明／オフロキサシン（外耳炎用点耳薬について）／27（2005） 47

表3

有効性評価項目
スコア

図4

臨床試験時の Malassezia pachydermatis（81 株）の MIC 分布表2

薬臨 床 試 験 時 の 犬 の 外 耳 炎 由 来 Malassezia
pachydermatis（81 株）に対する抗真菌力剤

KCZ
MCZ
NYS
PMC

MIC（μg/mL）
MIC50

MIC90

0.2
3.13
50
12.5

0.39
6.25
50
50

範

0124掻

痒無し

軽度

−

重度

疼痛無し

軽度

−

重度

臭気無し

軽度

−

重度

耳垢量無し

軽度−

重度

発赤の程度

耳介無し

軽度

中度

重度

耳道無し

軽度

中度

重度

発赤の範囲

耳介無し

一部

中度

広範

耳道無し

一部

中度

広範化

膿無し

軽度

中度

重度紅斑無し

軽度

中度

重度

囲

0.05 〜 0.78
0.78 〜 50
12.5 〜 >50
6.25 〜 25３）臨床試験
被検薬による治療効果を代替薬と考える既承認

表4判定基準

効果判定

判定基準

著効
有効やや有効
無効

スコア改善率 85％以上
スコア改善率 70％以上 85％未満
スコア改善率 50％以上 70％未満
スコア改善率 50％未満

製剤の対照薬と比較・調査する目的で，細菌および真菌が関与している外耳炎と診断された犬を対等以上の有効率が得られた。さらに治療期間が 14象とした臨床試験を 2001 年 6 月〜 2001 年 11 月に日以内では，被験薬群で 87.0％の高い有効率が得かけて国内の 7 治験実施機関において実施した。

られた（表 5）。

各治験実施機関別に作成した無作為抽出法によるまた，被験薬群の初発症例と再発症例の有効率

割付け表を用いて，被験薬群と対照薬群に割付について比較した結果，投与期間 7 日以内では有け，被験薬は患部に 3 〜 5 滴（約 90 〜 150 μL）

効率は初発症例のほうが，14 日以内では有効率はを 1 回量として，1 日 1 回，投与開始から 14 日間再発症例のほうが高かったが，統計学的有意差はを上限として継続滴下または塗布した。有効性評認められなかった（図 5）。従い，第二次選択薬と価項目については，表 3 のとおり，外耳炎の主病して使用されても初発と同等の効果があると推察

態である発赤を病変発現部位別にその程度と範囲された。

を評価することとし，これらに，掻痒，疼痛，臭犬の外耳炎の炎症部位から，分離された細菌

気，耳垢量，化膿，紅斑を加え計 10 項目を有効性（30 菌属 72 菌種 265 株），Malassezia 属（1 菌種

評価項目として設定し試験開始時と最終投与後 181 株）お よ び 糸 状 菌（9 株）に 対 す る OFLX と日目に観察し，スコア化し，その改善率から表 4

KCZ の MIC90 値は表 6 と表 7 に示すとおりであり，に基づき判定した。

良好な抗菌および抗真菌活性を有することが確認

本臨床試験において，被検薬の投薬が起因したと考えられる重篤な有害事象は認められなかった。
対照薬の既承認治療期間 7 日以内では，有効率は，被験薬群で 50.0％であり，対照薬の 40％と同された。
また，被検薬の投薬前後に分離された 4 菌属のOFLX に対する感受性の比較をした結果，表 8 に示すとおり投与前後における薬剤感受性の変動はなかった。

48 動物抗菌会報 27（2005）
表5
治療期間群別14 日以内7 日以内

投与期間別有効性評価
判定（症例数）

症例数

有効率％

2−

69*−87.0−

9860
35*

50.040.0

著効

有効やや有効

無効

被験薬群
対照薬群

44−16−

7−

被験薬群
対照薬群

1491652113* 効果判定不能症例および効果判定未実施症例は除外

適応症：犬；細菌性および真菌性外耳炎
６）用法・用量
1 日 1 回，患部に 3 〜 5 滴（約 90 〜 150μL）を原則として 7 日間滴下・塗布し，耳根部を軽くマッサージする。尚，本剤投与後 7 日目の時
点で投与開始時より臨床症状が改善されており，かつ発赤等の炎症反応が残存し継続的投与が必要と判断した場合は，投与開始から 14 日間を上限として適切な期間，本剤の投与を継続する。
７）使用上の注意【一般的注意】（1）本剤は要指示医薬品であるので獣医師の処方せん・指示により使用すること。
図5

被験薬群における有効性判定（2）本剤は第一次選択薬が無効の症例に限り使用すること。

４．製剤名および承認事項（3）本剤は効能・効果で定められた適応症の治療にのみ使用すること。
®

１）製剤名：動物用タリビッド L3（4）本剤は定められた用法・用量を厳守するこ

２）製造販売元：大洋薬品工業株式会社と。

３）発売元：明治製菓株式会社（5）本剤の使用にあたっては耐性菌の発現等を

４）成分及び分量：防ぐ為，原則として本剤投与前に起因菌のオ1mL 中

フロキサシンに対する感受性を確認し，適応有効成分

オフロキサシン…………………… 10mg
ケトコナゾール…………………… 10mg
トリアムシノロンアセトニド……

1mg５）効能または効果
有効菌種：本剤に感受性の次の菌種 スタ症の治療上必要な最低限の期間，慎重な投与を行い，15 日以上の投与は行わないこと。
（6）本剤投与後 7 日目の診断で症状の改善徴候が認められない場合は処方を再検討すること。

フィロコッカス属，コリネバクテ【使用者に対する注意】

リウム属，ストレプトコッカス（1）本剤は動物用医薬品であるため，人体用に属，シュードモナス属，プロテウ
ス ミラビリス，マラセチア パチデルマチス，皮膚糸状菌

使用しないこと。
（2） 誤って本剤を人に点眼，点耳，服用した場合は，直ちに医師の診察を受けること。

松村浩明／オフロキサシン（外耳炎用点耳薬について）／27（2005） 49

表6外耳炎由来細菌に対する MIC90

OFLX

OBFX

ERFX

ABPCAMPC

CEX

S/TTS

GM

Staphylococcus 属（95）3.13*Micrococcus 属（19）12.5Bacillus 属（20）0.39Corynebacterium 属（23） 100
Enterococcus 属（17）25Streptococcus 属（14）50Pseudomonas 属（24）12.5Escherichia coli（5）100Proteus 属（16）3.1312.550
1.56
100
100
10050
100
50

3.13
6.25
0.78
12.5503.13
12.55012.5

3.13
3.1312.5>1003.131.56>100>100>1006.256.2512.55012.50.78>100>100>10025100100>100>100100>100>100>100>100>100>100>100>100>100>100>100>10025>1003.13>1000.7812.5>100>100>1006.2512.50.391.56>1002512.5>100100菌属（株数）*（μg/mL）

表7菌

外耳炎由来真菌に対する MIC90KCZ

MCZ

NYS

PMC

0.39*
12.56.2512.550>10025
100属（株数）

Malassezia 属（81 株）
糸状菌（9 株）*（μg/mL）

表8菌属

投薬前後に分離された 4 菌属 OFLX に対する感受性MIC（μg/mL）

菌株数

範囲

MIC50MIC906.251.56

Staphylococcus 属

投薬前
投薬後

1990.2 〜 25
0.2 〜 6.250.390.39

Corynebacterium 属

投薬前
投薬後

430.78 〜 100
0.39 〜 25

1.56
−

10025

Micrococcus 属

投薬前
投薬後

24

3.13 〜 12.5
1.56 〜 12.5

−
−

12.5
12.5

Bacillus 属

投薬前
投薬後

3
40.2 〜 0.39
0.2 〜 0.39−−

0.390.39（3）本剤の有効成分トリアムシノロンアセトニ

場合には，慎重に投与すること。

ドには，実験動物で催奇形性を有するとの文（4）本剤の使用により症状が改善されない場

献報告があるので，妊娠又は妊娠している可合は投与を中止し他の薬剤を使用するこ能性のある使用者は注意し，慎重に使用すると。

こと。

（5）本剤の有効成分トリアムシノロンアセト【対象動物に対する注意】
１

ニドには，実験動物で催奇形性を有すると制限事項の文献報告があるので，妊娠又は妊娠して（1）鼓膜に穿孔のある場合や炎症が鼓膜周辺いる可能性のある動物での使用は注意するまで及ぶ場合には投与しないこと。
（2）安全性が確認されていない妊娠中，授乳中の動物には投与しないこと。

こと。
２

副作用

（1）本剤を投与すると，ときにグロブリン，（3）本剤成分およびその類似化合物に対し，アルブミンの減少および ALT（GPT），ALP

過去に過敏症の認められた動物に投与するの上昇が見られることがあるので，投薬前50 動物抗菌会報 27（2005）に血液生化学的検査を実施し，検査値に異【保管上の注意】常が認められた動物には投与しないこと。

（1）小児の手の届かないところに保管すること。

また，投与期間中は定期的に血液生化学的（2）直射日光や高温を避け，涼しい場所に保管検査を実施し，検査値に異常が認められた場合は投与を中止し適切な処置をするこすること。
（3）誤用を避け，品質を保持するため，他の容と。

器に入れかえないこと。

（2）本剤の投与により，ときに耳痛がみられることがある。

要約（3）本剤の主成分であるケトコナゾールの変３

異原性については，細菌を用いた復帰変異

オフロキサシン（OFLX）は 1977 年に第一製薬

原性試験，マウスを用いた小核試験では共株式会社で合成されたフルオロキノロン系の抗菌に陰性であったが，培養細胞を用いた染色剤である。日本では 1985 年に人用医薬品として体異常試験で陽性の結果が得られている。

承認され，その後 1992 年に鶏向け動物用医薬品

適用上の注意として承認された。現在では，犬と猫の細菌性尿（1）本剤は点耳のみに使用すること。点眼，点鼻，服用は避けること。
（2）他の薬剤との混合は避けること。
【取扱い上の注意】（1）本剤を投与する際に，外耳道を傷つける恐れがあるので，容器の先端が直接耳に触れないように注意すること。
（2）本剤の使用後に，容器の先端から漏れた内路感染症の治療薬としても承認されている。
犬の細菌性外耳炎の主な起因菌の Staphylococcus属に対し，OFLX の MIC50 は 0.39μg/mL であった。
また真菌性外耳炎の主な起因菌の Malassezia 属に対してケトコナゾール（KCZ）の MIC50 は 0.39μg/mLであった。
そこで，明治製菓株式会社は，OFLX，KCZ と抗炎症作用を示す Triamcinolone Acetonide（TCA）

容液をそのまま放置すると変色することがあを配合した外耳炎治療の水様性点耳薬るので，漏れた場合はよく拭き取ること。

リビッド ®L3 を開発した。

（3）使用済みの空容器等は医療廃棄物として処分すること。

動物用タ松村浩明／オフロキサシン（外耳炎用点耳薬について）／27（2005） 51

Ofloxacin
Hiroaki MATSUMURA
MEIJI SEIKA KAISHA, Ltd. 4-16, Kyobashi 2-chome, Chuo-ku, Tokyo 104-8002, Japan
Ofloxacin (OFLX) is an antibacterial agent of the fluoroquinolone class synthesized by Daiichi Pharmaceutical Co.,
Ltd. in 1977. In Japan, this agent was approved as a medicine for human use in 1985 and as a veterinary medicine forchickens in 1992. The agent has been approved also as a therapeutic medicine for bacterial urinary tract infection indogs and cats. The MIC50 of OFLX in Staphylococcus species, the chief causative organism of bacterial otitis externa indogs, was estimated at 0.39 μg/mL. The MIC50 of ketoconazole (KCZ) in Malassezia species, the chief causative
organism of fungal otitis externa in dogs, was estimated at 0.39μg/mL. Thus MEIJI SEIKA KAISHA, Ltd. developed
watery eardrops for the treatment of otitis externa that are compounded of OFLX, KCZ, and Triamcinolone Acetonide(TCA), an agent having an antiinflammatory effect.

討論（座長：片岡 康，日獣大）

質問（浅井鉄矢，動薬検）
販売状況はどうですか。
答（松村浩明）
犬の外耳炎の好発時期はこれからであり，現時点
ではよくわかりません。
質問（小久江栄一，農工大）
ケトコナゾールの申請で調査会にて指摘された事項は何ですか。
答（松村浩明）
ケトコナゾールは，国内では人用としては既に承認されていますが，動物用としては新規の医薬品でした。そのため，毒性の試験資料のうち，in vitro 染色体異常試験の実施するよう指摘を受けました。