豚増殖性腸炎（PPE）とリン酸タイロシン（効能追加）
福本一夫
日本イーライリリー株式会社エランコアニマルヘルス事業（〒 651-0086 兵庫県神戸市中央区磯上通 7-1-5 三宮プラザビル）

状況にある。

１ ．はじめに本病は大きく急性型と慢性型の二つの臨床型に区分される。急性型では一部の個体が急性に発症

養豚生産現場では様々な疾病が生産性悪化に関し，出血性下痢を主徴として死亡する。一方，慢与しているが，近年その中心は強病原性病原体の性型では豚群中の多くの個体が罹患し，軟便など単独感染から，PCVAD（豚サーコウイルス関連わずかな症状～全く症状を示さないにもかかわら疾病）や PRRS（豚繁殖・呼吸障害症候群）のよず，生産性が悪化する［1］（表 1）。すなわち，うに，豚の免疫系を阻害する感染症がベースとな

慢性型は明らかな症状を示さず生産者や獣医師がり，比較的病原性の弱い病原体がそれに加わるこ

十分認識できない状況で，大きな経済被害をもたとで顕性化する複合感染症に移行しつつある。そのような中，へい死などの形で目に見える損耗以らす疾病と言える。
L. intracellularis は離乳豚（6 ～ 7 週齢以後）か外に，明らかな臨床症状は示さないものの増体

ら成豚に至るどのステージの豚にも感染するが，重の低下や飼料要求率の悪化といった形で養豚経

急性型は肥育の末期や繁殖豚群組み入れ前の候補営を圧迫する疾病として，豚増殖性腸炎（PPE：豚の段階で発症することが多く，慢性型はそれよPorcine Proliferative Enteropathy， 以 下「PPE」

りやや若い段階の肥育豚に広範に存在する［1］。という）が注目されてきた。本稿では PPE につ

また，PRRS や PCVAD などの免疫系を侵す基礎いて概説するとともに，この感染症の治療薬とし疾患により，より若齢での発生もみられるようでて世界的に使用されているリン酸タイロシン製剤ある。の有効性について紹介する。

３ ．PPE の発生機序と疫学

２ ．PPE の原因菌と臨床疾病

本病に罹患した豚では，回腸粘膜上皮細胞の過本感染症は従前から豚の慢性下痢性疾病や出血剰増殖が起こる。これは，L. intracellularis の感性腸炎として知られていたが，その病原体が何で染により腸陰窩からせりあがった回腸粘膜上皮細あるか特定されてこなかった。しかし，1993 年

胞の正常な成熟が阻害され，未熟な状態で粘膜上に McOrist らの研究グループにより，罹患豚の皮として留まることで引き起こされる。このよう回腸粘膜上皮細胞内に生息する湾曲桿菌が発見さな未熟な細胞が集積することで栄養成分の吸収がれ，発見グループの研究者の 1 人 Lawson の名前を取って，Lawsonia intracellularis と命名された。

阻害され，さらに粘膜表面の物理的なバリアが弱

しかし，本菌は回腸などの腸管粘膜上皮細胞内でまり他の病原体の感染が起こりやすくなる［1］。
こうして L. intracellularis の感染により生産性ののみ増殖するという特殊な性質を持つため，未だ悪化が起こるが，その程度は増殖性病変に侵されにルーチン検査での菌分離や感受性測定は困難なた腸管の長さと，病変の持続時間によって大きく50

福本一夫／豚増殖性腸炎（PPE）とリン酸タイロシン（効能追加）／ 32（2010） 51

表1病

PPE の病型と臨床症状型症

状慢性・不顕性型●離乳後，6 週齢～ 4 ヵ月齢程度までの肉豚●軟便～下痢便の排泄（10 ～ 50％の豚）●未消化物を含む，血液を認めない軟便●症状の発現は一過性●生産性の低下：出荷体重の低下・飼料効率悪化，発育不良豚の出現，斉一性の低下

急性型● 4 ヵ月齢以後の肥育豚，繁殖候補豚●一部の豚の急性発症●発症個体は高い斃死率●耐過した豚は速やかに回復●血液を含む，黒色，タール様便

図1

PPE の農場単位の陽性率（社内資料および［2］）異なる［1］。また，感染した回腸粘膜上皮細胞がでは世界各国で高い感染状況が報告されている

剥がれ落ち，糞便中に排泄されたものが感染源と［2］（図 1）。日本の状況をみても，検査したほぼなり同居豚で感染が広がるため，連続生産の農場100％の農場に存在が認められているが［3］，感では感染の遮断が困難で，同一豚舎・豚房に収容染ステージや感染割合は農場の衛生状態，その他される次のロットの子豚へと感染が引き継がれての要因で大きく異なる。しかし，多くの場合，母いく。
L. intracellularis は豚に感染するほか，マウス，豚の感染率が高く，子豚では 3 ～ 4 ヵ月齢で豚群ラット，ウサギ，その他さまざまな哺乳類に感染（図 2）。

することが知られている［1］。豚に関する調査全体に感染が広がるというパターンである［3］52 動物抗菌会報 32（2010）

切な対策につなげるといった形での使用が可能になってきている［5］。表 2 に PPE の各種診断法とその特徴ならびに欠点を示した。
豚群の感染状態を知るためには血清診断法が最善であるが，感染から抗体陽転までのタイムラグの存在が一つのネックであった。その点でみると新規に開発された ELISA 法による排菌確認は，簡便かつリアルタイムで豚群診断を行うツールとして，今後の活用が進むものと期待される。
図2

日本におけるステージ毎の陽性率調査（重度および軽度汚染農場での比較）（社内資料）

４ ．診

断

５ ．PPE の対策
上述のとおり，PPE の病原体である L. intracellularis は養豚生産現場に普遍的に存在し，それを完全に排除することは相当に困難である。一方で，臨床観察で本疾病の発生時期を特定し，最善のタ

本病の診断は，急性型以外は特徴的な所見を示

イミングでの投薬により本疾病を制御するというさず，菌分離も困難なため，これまで比較的困難ことも難しい。そのため，総合的な衛生対策を講であった。しかし，最近は腸管病変の確認とともずるとともに，各種診断手法を用いて，その農場に PCR 法や間接蛍光抗体（IFA）法，酵素標識抗の発生パターンを特定し，その農場にあった適切体（ELISA）法により比較的簡便に診断ができるな投薬を考えることが重要である［1］。

ようになってきた［1,4］。

まず，飼養管理面では，オールイン・オールア

また諸外国では，ポリクローナル抗体を用い直ウト（AOAI）の励行，オールアウト後の完全な接糞便中の菌を捕捉する迅速診断法（ELISA 法）

洗浄による糞便の除去とその後の消毒，すのこ床も確立され，農場検査で感染ステージを特定し適にすることによる床面の糞便排除，導入候補豚に

表2
診

断法

徴欠点

肉眼検査

典型的病変で診断容易
実験感染で極期病変と生産性への影響相関

典型的病変は必ずしもみられないと場サーベイには向かない

組織検査

肉眼検査と併用で確定診断
肉眼病変なくとも病変確認

生前診断不可手間の割に情報少ない

PCR 法

生前診断可能糞便・腸切片とも使用可能
菌を直接捉え特異性高い間欠排菌と低感度のため見過ごすことあり比較的高価

ELISA 法糞便での生前診断
排菌をリアルタイムで捕捉投薬戦略策定に最適
比較的安価

PCR よりも高い感度
多量の処理は若干手間

IFA 法又は
ELISA 法生前診断可能検出感度高く，特異性も十分
比較的安価
豚群診断，投薬戦略策定に向く

典型的病変で診断容易
極期病変と生産性への影響相関

病理診断

糞便検査

血清診断

特PPE の診断法

福本一夫／豚増殖性腸炎（PPE）とリン酸タイロシン（効能追加）／ 32（2010） 53

図3

PPE の発症，排菌，抗体産生の関係と投薬開始のタイミング

対する感染状況の確認と，それに合わせた馴致のこの限られた情報からみると，MIC や MBC と実施，さらには，気温の急変や蜜飼いなどのストいった点では，L. intracellularis はマクロライドレス要因の軽減などを行う必要がある。

系，リンコサミド系，プレウロムチリン系，そのまた，抗菌薬の投与については発症を抑える一

他に成長促進剤として用いられるいくつかの系統方で，適切な免疫獲得をさせることが必要で，その物質に比較的高い感受性を示す。一方，臨床効れを達成するための投薬開始タイミングの特定や果に影響する要因には，薬剤感受性の他に，腸管適正薬剤の選択と投与量，投与期間の設定などを内への薬剤到達濃度や腸管上皮細胞内への移行性総合的に考えることが重要である。図 3 に PPEなどの薬物動態特性があげられる。の発症，排菌，抗体産生の関係を示したが，投薬この点では，タイロシンをはじめとするマクロは生産性悪化と感染拡大を抑える一方で，免疫獲ライド系薬剤は最も優れた細胞内移行性を有し，得を促す目的で感染成立後，臨床発症と排菌の起かつ，腸管循環などにより回腸への到達が比較こる前に開始することが重要である。
これは通常，的良好である。図 4 には細胞内移行性について，血中抗体が陽転する 3 週間前程度を目安に投薬をマクロファージを用いた試験結果を示したが［社開始することで達成される。

内資料，7］，タイロシンは細胞外に比べ細胞内の６ ．リン酸タイロシンの PPE に対する効果濃度が 20 倍も高くなっている。また，図 5 にはリン酸タイロシンの PPE 効能取得に関する作
業は 1990 年代前半から開始されたが，そのきっかけは，米国における養豚生産現場での経験的使用からのフィードバックによる。野外での経験に基づく効果を，データを持って裏付ける作業が米国を中心に進められ，その後，世界各国で承認に向けた開発が行われた。
効果を確認するために実験感染試験や臨床試験などが行われたが，通常の抗菌薬開発に必須ともいえる薬剤感受性に関しては，野外からの菌分離が非常に困難という理由から，現在までの情報では数株の MIC しか得られていない［6］。

図4タイロシンその他の薬剤の細胞内移行性（マクロファージを用いた比較）（［7］および社内資料）

54 動物抗菌会報 32（2010）

図6
図5

リン酸タイロシン 50mg/kg 単回投与後の回腸・結腸中濃度［8］リン酸タイロシン 110ppm 飼料添加投与による臨床効果

前述のとおり，L. intracellularis に対する感受性測定は，薬剤選択のルーチン試験として実施す

タイロシン投与後の回腸組織内濃度を示したがるには至っていないため，感受性を確認せずに投［8］，50mg/kg 単回投与では，投与 2 時間後には薬を決断しなくてはならない。しかし，他の菌と最高濃度（Cmax）29μg/g に到達した後，徐々比較して細胞内寄生菌という特性上，マクロライに減衰している。この情報から，本剤の飼料添ド系薬剤やテトラサイクリン系薬剤などに対し，加濃度 110ppm で換算した場合の回腸粘膜内の濃遺伝子学的にみても耐性獲得性は低いとの見解が度を推定すると，朝夕の飼料添加投与後には 1 ～ある［9］。さらに，タイロシンを用いて検討した

2 μ g/g 程度の濃度に達し，細胞内濃度はこれ以耐性獲得試験では，10 代継代後でも MIC に何ら上に達するものと推察され，これが臨床効果につの変化もみられない［社内資料］という点から，ながると考えられる。

タイロシンは感受性測定なしに比較的安心して選

日本では承認取得に際し，複数回の臨床試験が択できる薬剤と考えられる。

行われたが，連続投与又は間欠投与で臨床所見や増体重，飼料要求率といった部分で有意な改善

７ ．最後に効果が認められている。また，投与量としては110ppm が治療的には最適な用量であることが判明している［社内資料］。

PPE は古くから知られているものの，衛生管理の進んだ近代的養豚農場においても生産性を圧

日本では承認取得後の薬剤について，広範な野迫する重要疾病と捉えられており，ワクチンの応外使用によるデータを集積して再審査申請をする用も含めて様々な取り組みがなされている。しかことが求められている。タイロシンの場合，承認前

し，これまでのところ各種の衛生対策と，関連すの臨床試験と再審査における野外試験でともにほる基礎疾患や二次感染症対策を考慮したうえで，ぼ同等の効果が得られ，7 日間の投与終了後には無適切な投薬プログラムを策定し，総合的な対応を投薬対照と比べて症状は有意に軽減し，その 1 週行うという形が一般的で，一手段に頼った簡単な間後でも再発傾向はみられなかった［社内資料］。

解決は困難ということを念頭におき，取り組むべ

実際の投薬は，各豚群での流行に合わせ早めに開始することで，早期の回復と免疫付与を両立することが可能である。そのためには，適切な診断き疾病と考える。
本稿の内容が今後の取り組みの一助となれば幸いである。と投与タイミングの特定，それに必要十分な用量で必要期間投薬するプログラムの策定が重要にな

８ ．参考ると考える。
以下に，参考としてリン酸タイロシン製剤の承福本一夫／豚増殖性腸炎（PPE）とリン酸タイロシン（効能追加）／ 32（2010） 55

表3

参考－リン酸タイロシン製剤（タイランプレミックス -20，-100，-200）の承認内容

製品名

タイランプレミックス -20，-100，-200

製造販売元

日本イーライリリー株式会社

成分・分量

リン酸タイロシンをタイランプレミックス -20 は 20g（力価）/kg（2％），同 -100 は100g（力価）/kg（10％），同 -200 は 200g（力価）/kg（20％）含有する。

用法・用量

飼料 1t 当たりタイロシンとして下記の量を均一に混ぜて経口投与する。ただし豚増殖性腸炎には 7 日間連続投与する。
豚： 44 ～ 110g（力価）：110 g（力価）［増殖性腸炎］
鶏（産卵鶏を除く）：330 ～ 550g（力価）

効能・効果

有効菌種 マイコプラズマ・ハイオニューモニエ，ブラキスピラ・ハイオダイセンテ
リア，ローソニア・イントラセルラーリス，マイコプラズマ・ガリセプチカム，マイコプラズマ・シノビエ
本剤感性の次の菌種；ブドウ球菌，レンサ球菌
適応症

豚：マイコプラズマ性肺炎，豚赤痢，増殖性腸炎
鶏：呼吸器性マイコプラズマ病

使用上の注意（抜粋）• 要指示薬。
• 薬剤摂取に支障のある食欲低下の認められる豚では十分な効果が期待できないた
め，なるべく早期に治療すること。
• 起炎性があるとの文献報告があることから，作業時には，防護メガネ，マスク，手袋等の防護具を着用し，眼，鼻，口等に入らないよう，また，皮膚に付着しないよう注意すること。

包装・貯法・有効期間20kg ポリエチレン内装クラフト紙袋，室温，密閉容器で保存有効期間 24 ヵ月

認内容を表 3 にまとめる。

5 ）Instructions for Use Lawsonia FIRSTtest. Microcoat 社 (2008)

引用文献6 ）McOrist S, Mackie RA, Lawson GHK: Antimicrobial susceptibility of ileal symbiont intracellulatis

1 ）McOrist S, Gebhar t CJ: Porcine proliterative
enteropathies, Diseases of swine, 8th ed. 521-534,
Iowa state univ press (1999)
2 ）Survey uncovers spread of ileitis. International Pig
Topics, 21, 19-21 (2006)
3 ）Yahara Y., Seropreavalence of Lawsonia intracellu-isolated from pigs with proliferative enteropathy. JClinical Microbiol, 33, 1314-1317 (1995)
7 ）Butts JD: Intracellular concentrations of antibacterial agents and related clinical implications. Clin
Pharmacokinet, 27, 63-84. (1994)
8 ）中村久， 畦 地 速 見， 米 沢 昭 一， 佐 藤 修 司，laris in Japan during 1990-2007, Proc 4th Congress

二宮幾代治，リン酸タイロシンの経口投与によof APVS, WS6-P@016 (2009)

る豚体内分布と消長について．動薬検年報，9,4 ）Untersperger M, Dunser M, Schweighardt H:65-71（1972）

Evaluation of different methods for detection of9 ）McOrist S., Antimicrobial activity against Lawso-Lawsonia intracellularis. Proc 2002 IPVS, 236nia intracellularis – an obligate intracellular bacte-(2002)

rium. Am Assc. Swine Practitioners, 251-252 (2000)

56 動物抗菌会報 32（2010）

Efﬁcacy of Tylosin Phosphate against Porcine Proliferative Enteropathy
Kazuo Fukumoto
Eli Lilly Japan K.K. 7-1-5, Isogamidori, Chuoku, Kobe, 651-0086, Japan

討論（座長：片岡 康，日獣大）

質問（藤本修平，東海大）

諸外国でいうと，オールインオールアウトを徹底

日本の養豚場では 100％の抗体保有率であり，実際し，母豚を清浄化すればある程度感染を防げ，急性に免疫による菌の排除が難しいということの様であ型が起こる可能性はあるが，肥育豚の正常化があるるが，それであれば日本の豚のほとんどが慢性感染程度までできる。

をしているということになるか。

質問（藤本修平，東海大）

答（福本一夫）

ワクチン開発は進んでいるか。

そうである。一般的な農場では慢性経過をとって答（福本一夫）いると聞いている。
質問（藤本修平，東海大）
そうだとすれば，投薬の目的は生産性の向上のためということになるか。

進んでいるということである。
質問（高橋敏雄，日獣大）
演者からも，本病は免疫獲得が困難であるとの説明があった。本病の起因菌は細胞内寄生菌であるこ答（福本一夫）とから，弱毒生ワクチンの有用性が期待され，欧米生産性の向上というより，生産性の正常化である。

では既に実用化されている。これらの事態を勘案す

質問（藤本修平，東海大）

ると，当該ワクチンの有効性は低いと理解して良い

今症状が悪い状態かどうなのかという判断が必要のか。

であり，特に悪い豚を探してそれを治療するという答（福本一夫）

ことか。

生ワクチンは生きた菌なので，その菌が野外株と答（福本一夫）置き換わることによってコントロールすると捉えて感染して，発症する時期があるので，この時期のいる。

症状を投薬により抑えるということが重要である。

ワクチンではない野外株の場合には，投薬すると質問（藤本修平，東海大）

一瞬は効き，感染をしてある程度その感染の抗体が完全な清浄化は困難とのことだが，未来永劫にわできるが，1 ～ 2 ヵ月しかもたないという状況であり，たって投薬を行うということか。
答（福本一夫）

そのため，肥育の最初に一回投薬して，肥育の末期に再び投薬する。