The Journal of Farm Animal in Infectious Disease
Vol.1 No.3 2012

総Host defense mechanism against microbial infection in respiratory system

説

呼吸器における感染防御機構
吉開泰信
九州大学生体防御医学研究所感染制御学分野〒 812-8582

福岡市東区馬出 3 丁目 1-1

E-mail address：yoshikai@bioreg.kyushu-u.ac.jp
Tel：092-642-6972［要

Fax：092-642-6973

約］

肺での感染防御機構も自然免疫と獲得免疫に大別される。徴生物の侵入門戸の気道ではまず粘膜上皮細胞が病原体をとらえ、外へと運び出す機能を持つ繊毛をそなえている。マクロファージは気管支、肺胞、肺間質に存在し、サーファクタント等を介して病原体をとらえて消化し、喀痰とともに排出する。
肺胞マクロファージは抑制性サイトカインを産生して過剰な炎症による肺上皮障害を防御する恒常性維持機構としても働く。気管支粘膜にはマスト細胞が多く存在する。感染局所でマスト細胞が活性化されると、顆粒内のヒスタミンやセロトニン等の血管透過性因子が放出され生体防御を担う細胞性因子や液性因子が血管外へと放出される。自然免疫リンパ球（innate lymphocytes）と呼ばれるナチュラルキラー（natural killer；NK）細胞、γδ型 T 細胞や NK マーカーをもった NKT 細胞は細菌の感染細胞の発現する細菌由来または自己細胞由来の成分を認識して活性化され、感染細胞を傷害する。気管支周辺のリンパ組織も粘膜関連リンパ組織の特徴をそなえている。抗原を認識した CD4＋Th 細胞はインターフェ
ロン -γ（IFN-γ）を産生して細胞内寄生病原体の排除に働く Th1 細胞、インターロイキン 4（IL-4）、IL-5 を産生して B 細胞に IgA を産生せる Th2 細胞、IL-17 を産生して好中球を集族する Th17 細胞、さらに TGFβ/IL-10 を産生して肺の恒常性維持にはたらく調節性 Treg 細胞がある。CD8＋T 細胞はそのキラー活性でウィルス感染細胞を排除するが、過剰の応答で肺障害を引き起こす。慢性感染症では
PD-1 などの抑制分子発現して疲弊エフェクター T 細胞となり過剰反応を自ら抑制する。
キーワード：繊毛、肺胞マクロファージ

自然免疫リンパ球。粘膜関連リンパ組織、調節性 Treg 細胞、疲弊 T 細胞

好中球やマクロファージなどの食細胞が挙げら［感染防御機構のあらまし］

れる。これらの細胞は、細菌由来のくり返しパ

細菌が飛沫や食物などを介して宿主の体に侵ターン、病原体関連分子パターン pathogen-as-

入して、さらに組織内で増殖し、宿主に形態のsociated molecular pattern（PAMP）を認識す

変化をひき起こしたとき、感染が成立したといるパターン認識受容体 Pattern recognition re-う。感染の成立は病原体と宿主応答のせめぎ合

ceptor（PRR）で、迅速に貪食、排除を行う。

いであり、感染症の成立を防ぐ防御機構が免疫

自然免疫リンパ球（innate lymphocytes）と呼機構である。細菌の侵入に際して、あらかじめばれるナチュラルキラー（natural killer；NK）

備わった自然免疫とリンパ球の免疫応答によっ細胞、γδ型 T 細胞や NK マーカーをもったて獲得される獲得免疫でこの侵入者を撃退す

NKT 細胞は細菌の感染細胞の発現する細菌由る。自然免疫を担う細胞性因子の代表として、

来または自己細胞由来の成分を認識して活性化－ 105 －

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呼吸器における感染防御機構

図 1　感染防御機構
ILC：自然免疫リンパ球、NKT：ナチュラルキラー T 細胞 Th1：タイプ 1 型ヘルパー T 細胞
Th2：タイプ 2 型ヘルパー T 細胞 iTreg: inducible regulatory T 細胞
IEL：上皮間 T リンパ球 MAIT：mucosal associated invariant T cellnTreg：naturally occurring Treg 細胞 CTL：細胞傷害性 T 細胞

され、感染細胞を傷害する一方で、サイトカイで被覆されており、病原細菌の侵入を阻害してンを産生して獲得免疫を方向づける自然免疫といる。細気管支までにみられる杯細胞や細気管

獲得免疫との橋渡し的役割を担う。獲得免疫を支以降にみられるクララ細胞からはムチンのみ

担う T 細胞および B 細胞は細菌由来の抗原でならず、抗菌ペプチドであるαデフェンシンが活性化され、直接的に細胞傷害活性で感染細胞産生される。粘液中のリゾチームはグラム陽性を排除し、サイトカインや抗体を産生して自然菌の細胞壁の成分であるムコペプチドの N- ア

免疫と共同で、効率よく細菌の排除を行う。細

セ チ ル グ ル コ サ ミ ン（N-acetyl glucosamine）

菌が完全に排除され、戦いが終了するとほとんと N- アセチルムラミン酸（N-acetyl muramic

どの活性化リンパ球はアポトーシスで細胞死をacid）間の結合を切ることによって殺菌する。

起こし、免疫反応が終息する。一部のリンパ球

ラクトフェリンは鉄をキレートして細菌の増殖

は記憶細胞となり、再感染時には迅速に応答しをふせぐ。肺胞の表面張力を減少させる肺サーて感染防御を行う。結核などの慢性感染症ではファクタントは II 型肺胞上皮細胞から産生さ抗原刺激が持続して獲得免疫が疲弊 exhausted

れ、そのタンパク質成分には、肺サーファクタに陥る。これは過剰な免疫応答で正常組織の傷

ントタンパク質（SP）-A ～ D（SP-A ～ D）が害を防ぐためと考えられる［18］。

ある。SPA と SPD は C タイプレクチンのコレ
クチンファミリーに属しており、パターン認識［呼吸器での粘膜によるバリアー］

分子として細菌表面に結合し、また補体のレク細菌の侵入を防ぐ第一線のバリアーとしてまチン経路を活性化して貪食を促進する［12］。

ず皮膚や粘膜の機械的バリアーがある。上皮細常在細菌叢は生物学的バリアーとして感染防

胞間はアドヘレンス・ジャンクション、タイト

御に重要な役割を果たしている。その感染症防ジャンクション、デスモソームといった特殊化止の機序としては、炭素源、エネルギー源の競した接着構造を形成して病原体の侵入を防ぐ。

合、還元電位の著名な低下、pH の低下、乳酸

気管支上皮線毛の運動は細菌を粘液とともに痰

や遊離脂肪酸の産生およびバクテリオシン（コとして体外に追い出す。

リシン）などの抗生物質様産物の産生などが考上皮系から産生される物質は化学的バリアーえられる。鼻咽腔には多数の微生物が存在する。

として防御に働く。気管の粘膜上皮はムチン層

まず鼻前庭部には好気性菌として表皮ブドウ球－ 106 －

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表 1　気道上皮の防御機構
物理的バリアー

上皮細胞同士の密着結合によって侵入防止
上皮の長軸方向への動き（繊毛など）による排除

化学的バリアー
サーファクタント蛋白質 A ～ D
リゾチーム
ラクトフェリン
αデフェンシン（パネート細胞）
βデフェンシン（上皮細胞）

生物学的バリアー
常在細菌叢による結合部位や栄養の競合阻害

白質がレクチン経路を活性化する。種々の活性菌（Staphylococcus epidermidis） の ほ か、 コ
リネバクテリウム属（Corynebacterium）黄色

断片を産生しながら、最終的には C5b-9 複合体

ブドウ球菌（S. aureus）がしばしば見いださ（膜侵襲結合体）となり、ナイセリア（Neisseria）れる。この黄色ブドウ球菌のなかでとくにメチなどの一部の細菌の細胞壁にトンネル構造を作

シリン耐性株（MRSA）の病院内感染におけるり溶菌する。補体の活性化断片（C3a、C5a）は、感染源として重要視される。鼻腔は多くの呼吸組織内のマスト細胞からヒスタミンなどを放出器系感染症の原因微生物の入口であるため、一させて、血管の透過性を亢進させる。その結果、

時 的 に で は あ る が、 肺 炎 球 菌（Streptococcus

血管内の好中球や単球などが血管外に遊出し、

pneumonia）、インフルエンザ桿菌（Haemophi-

さらに走化性因子である C5a によって引き寄

lus influenza）、髄膜炎菌（Neiseria meningiti-

せられて、炎症部位、すなわち異物侵入部位にdes）などの病原微生物が定着する場所でもあ集合する。細菌表面に補体の活性断片（C3b、る。これらの菌が定着しても、必ずしも発病すiC3b）が付着すると、細菌は組織内の好中球やるとはかぎらないが、宿主の免疫不全で発病すマクロファージなどの食細胞の補体レセプター

る危険がある。気管、気管支、肺胞などの下部（CR1、CR3 など）を介して認識される。

気道には菌は少ない。気管や気管支においては自然免疫を担う上皮細胞やマクロファージ、上皮細胞の線毛（繊毛）の運動によって微生物

マスト細胞が Toll 様レセプター（TLR）等のは排出され、肺胞では肺胞マクロファージによ

パターン認識レセプター（PRR）で細菌成分をり処理されるためである。

認識するとサイトカインが産生される。これら
サイトカインには腫瘍壊死因子 tumor necrosis［呼吸器での自然免疫］

factor（TNF）-α、IL-1、IL-6 な ど の 様 々 の 炎症性サイトカインがあり、血管透過性因子とし1）補体、サイトカイン
上皮系によるバリアーを乗り越えて組織内に侵入してきた病原細菌に対して、まず補体が働て働き、さらに食細胞の血中からの放出を促進する。

く。細菌の侵入では細菌表面でまず第 2 経路が感染によって誘導されるサイトカインのなか直接活性化され、つづいてサーファクタント蛋にはケモカインと呼ばれるファミリーに属する－ 107 －

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呼吸器における感染防御機構

ものが、マクロファージのみならず、内皮細胞、が血管透過性や内皮の傷害を引きおこすことが皮膚のケラチノサイト、線維芽細胞や平滑筋等

引き金となる。外来微生物由来に PAMPS とにより産生される。ケモカインは白血球の血管並んで PRR に認識される内因性のリガンドを外移動に重要な役割を担う。ケモカインファミ

DAMP（damage-associated molecular pat-

リーはαとβに分類され、αグループでは IL-8

tern；ダメージ関連分子パターン）とよび、炎が代表で有り、マクロファージ走化因子はβグ症性疾患の増悪因子として注目されている。損ループの代表である。これらケモカインは白血傷された細胞から細胞外へ遊離した自己 DNA

球に対して血流中の細胞の動きを富め、濃度勾が HMGB1（High Mobility GroupBox）、RNPs

配に従って感染局所に細胞を動員させる。

（Ribonucleoprotein）、抗菌ペプチド、自己抗体

ウィルス感染のみならず細菌感染によってもなどの細胞蛋白と結合して DAMPS として認I 型 IFN-αとβが産生される。IFN-αは白血球識される。これらの PRR のリガンドがさらなが、IFN-βはおもに線維芽細胞がその産生細るサイトカインストームを引き起こして組織傷胞である。I 型 IFN はウィルス感染防御機構と害が肺そして全身に広がり、播種性血管内凝固して働く一方で、IL-10 の産生を促進して過剰症候群（DIC）で死亡する［11］。

な炎症による正常組織傷害を防止していると考2）貪食細胞
肺には気管支マクロファージ、肺胞マクロえられる。
グラム陰性菌の敗血症ではエンドトキシン

ファージ、間質マクロファージの 3 つのマクロショックに陥って、肺では成人（急性）呼吸窮

ファージが存在する［9］。起源はすべて血液単迫症候群（ARDS）、全身では播種性血管内凝球由来と考えられる。マクロファージは一般に固症候群（disseminated intravascular coagula-

その機能より、M1 型と M2 型に分類される。

tion：DIC）で死亡する。このときに産生されM1 マクロファージは IFN-γなどの Th1 サイ

る過剰な炎症生サイトカイン、とくに TNF-α

トカインに反応して、細胞内寄生性病原体を排図 2　肺胞と免疫応答－ 108 －

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除し、M2 マクロファージは IL-4 などの Th2が産生され結核菌等が比較的抵抗性の高い細胞に 反 応 し て 死 細 胞 を 貪 食 す る。 肺 胞 マ ク ロ

内寄生性細菌に対して傷害する。結核菌は、ファ

ファージは F4/80 ＋ CD11bintermediateCD11c

ゴゾームの成熟、すなわちリソソームとの融合＋ CD200R のマーカーをもち、病原体排除のを阻害してリソゾーム酵素からの攻撃を免れ、ために感染防御の第 1 線として働く一方で、炎ファゴソーム内で生き残るいわゆる細胞内ニッ症を抑制して肺上皮細胞の再生を促進することチ形成する。さらに、ファゴゾームの酸性化のによって肺の恒常性維持に働く。リポ多糖体

防止をもたらし、ファゴゾームの後期エンド（LPS）への低応答性、MHC クラス II と coac-

ゾームへの成熟を阻害する。また、結核菌は、

cessory molecules（CD80、CD86）の低下によ

過酸化物アルキルヒドロパーオキサイド還元酵る抗原提示不全、さらに抑制サイトカインであ素 C を産生して、NO とスーパーオキシド・ア

る IL-10、TGF-βを産生する［2］。また NO 産

ニオンとの反応で形成された窒素中間介在物

生による炎症性サイトカイン産生を抑制する。

（RNI）から自らを保護する。さらに感染マク

これらマクロファージや血中から遊走してきた

ロファージのアポトーシスを防ぐことで、細胞

好中球は細菌由来高分子多糖体やリポタンパク

内細菌の殺害のみならず、細菌の抗原の源とし等の PAMPs を一群の PRR によって認識するてのエフェクター T 細胞のクロスプライミン［1］。PRR には膜型 C 型レクチン様レセプター

グを阻害する。連鎖球菌などの細胞質内に侵入

C-type lectin receptor family（CLR）、スカベする菌に対して、オートファジィーが菌排除にンジャーレセプター Scavenger receptor fami-

働く。オートファジーは細胞内の蛋白質を分解

ly（SR）、Toll 様レセプター Toll-like receptor

してリサイクルする仕組みである。飢餓などのfamily（TLR）、nucleotide-binding oligomer-

ストレス時に細胞質内の蛋白質がリン脂質によization domain（Nod） 様 レ セ プ タ ー Nod-like

る脂質 2 重膜から取り囲まれてオートファゴ

receptor（NLR） family、retinotic inducible

ソームという細胞内構造を形成する。さらにリ

gene 1（RIG-1）様ヘリカーゼ RIG-1-like heli-

ソソームと融合してオートリソソームとなり、case（RIH）family がある。

取り込まれていた蛋白質が分解される。この仕組を使って細胞質内に侵入した細菌の排除に働貪 食 さ れ た 細 菌 は 食 胞（ フ ァ ゴ ソ ー ム
phagosome）として細胞内にとりこまれる。ファく［7］。

ゴソームは細胞膜が被膜化したもので、その中マスト細胞は、腸管や気道に粘膜下組織や皮では酵素依存性の活性酸素や一酸化窒素（NO）

膚真皮などの上皮組織下の結合識の血管周囲にと酵素非依存性の塩基性蛋白質、ラクトフェリ

多く存在する。TLR などのパターン認識レセ

ン、リゾチームなどが、細胞内殺菌を担っていプター発現しており、細菌に侵入に対してサイる。 異 物 と 食 細 胞 間 の 結 合 に よ っ て 膜 のトカインを産生して第 1 線の防御機構として働

NADPH オキシダーゼが活性化され、O2-（su-く。IgE 抗体存在下では、マスト細胞は高親和peroxide anion）などの活性酸素 reactive oxy-

性 IgE 特異的 FcR（FcεRI）を発現しており、

gen intermediate（ROI）が産生され、強い殺ほとんどの IgE がマスト細胞に結合している。

菌作用を示す。ファゴソームがリソソームと融マスト細胞に結合している IgE は単量体なの合してファゴリソソーム phagolysosome が形

でマスト細胞は活性化されないが、この IgE成されるとミエロペルオキシダーゼ myeloper-に多価抗原が結合すると FcεRI が架橋され、oxidase（MPO）やハロゲンによって次亜塩素

マスト細胞が活性化される。活性化されたマス酸（HOCl-）等が生成される。一方、細菌は活ト細胞からいろいろな化学伝達物質を含む顆粒

性酸素に対してスーパーオキシドジスムターゼが放出される。この顆粒にはヒスタミン、セロsuperoxide dismutase（SOD） や カ タ ラ ー ゼ

トニン等の血管作動性アミンが含まれ、血管透（catalase） を 有 す る こ と に よ っ て 抵 抗 す る。

過性亢進、平滑筋の収縮が起こる（即時型反応）。

LPS や IFN-γで活性化されたマクロファージ

さ ら に マ ス ト 細 胞 は SRS-A（slow reacting

は NO 合成酵素が発現し、NO に代表される活

substance of anaphylaxsis） や PAF（platelet-

性 窒 素 reactive nitrogen intermediate（RNI）

activating factor）が新たに合成放出し、IL-4－ 109 －

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呼吸器における感染防御機構

や TNF-α等の種々のサイトカインを分泌す

potent progenitor type 2 cells、nuocytes、in-る。これらのマスト細胞の反応によって好中球

nate helper type 2 cell と も よ ば れ、IL-25 ややマクロファージなどの防御因子の動員がおこ

IL-33 に反応して IL-5 や IL-13 を産生して寄生る（遅延型反応）。平滑筋の収縮によって病原虫 感 染 防 御 や Th2 細 胞 応 答 を 介 し て ア レ ル

体が外界への排出される。しかし現代社会ではギー誘導に働く。またインフルエンザウィルス

アナフィラキシー反応などの I 型アレルギーの感染では上皮増殖因子（amphiregulin）の産生原因として大きな問題となっている［7］。

して肺上皮での第 1 線のバリアー機構として働

3）自然免疫リンパ球

く［5，17］。

innate lymphocytes

自然免疫リンパ球にはナチュラルキラー nat-4）自然免疫 T 細胞

innate T cellural killer（NK）細胞、RORγt 依存性リンパ球、T 細胞には MHC 分子に結合したペプチドをRORγt 非依存性リンパ球に分類される。これ

認 識 す る 典 型 的 な T 細 胞（conventional T

らは共通の骨髄由来の前駆細胞から転写因子

cells）とは異なる自然免疫 T 細胞（innate T

Id2 依存性に分化する。NK 細胞は感染症でのcells）が存在する。自然 T 細胞は多型性に乏早期の感染防御に重要な役割を担っている。感しい MHC クラス Ib 様分子に提示される核酸

染細胞から産生される IFN-α/βや IL-12 で活代謝物や糖脂質などペプチド以外の微生物抗原性化され、細胞傷害活性と IFN-γを産生する。

や自己抗原とクロスして認識するものが多い。

NK から産生される早期の IFN-γは獲得免疫

NK 関連レセプターやメモリー型の表面形質をの Th1 細胞の活性化を誘導する。NK 細胞のもつことが特徴であり、クローン増殖なしに受容体には活性化受容体と抑制性受容体があTCR 刺激で早期に活性化されエフェクター分り、正常の自己細胞は自己の MHC クラス I 分子を発現する点で自然免疫に近い T 細胞応答子に結合すると NK 活性が抑制されるので自己と考えられている。胸腺での分化に TEC キナー細胞に対しては細胞傷害活性を示さないが、自ゼ非依存性であり、SLAM/SAP 依存性で転写

己の MHC クラス I 分子の発現が消失した感染因子 PLZF の発現が特徴である。通常の T 細細胞に対して細胞傷害活性を示す。NK 細胞の胞の胸腺での正の選択には胸腺上皮細胞のレセプターとして免疫グロブリンスーパーファ

MHC クラス I で行われるが、自然免疫 T 細胞

ミリー受容体 KIR（killer cell immunoglobulinは骨髄由来の細胞で正の選択を受け、負の選択

receptors family とレクチン様受容体 KLR（kill-をのがれるとされる［13，14］。

er lectin receptors family）がある。それぞれ①γδ型 T 細胞

活性化型と抑制化型があり、活性化型レセプ

γδ型 T 細胞はαβ型 T 細胞に比べて多様

ターは細胞質内領域が短く DAP10 などアダプ性の少ない T 細胞レセプターを有しており、

タ ー 蛋 白 質 に あ る ITAM（immunoreceptor

個体発生の早期に出現し、皮膚や腸管等の上皮

tyrosine-based activation motif）に結合してチ間に多く存在する。ヒトγδ型 T 細胞のなかロシンキナーゼ syk が活性化される。抑制型で、末梢で多数を占める Vγ9/Vδ2T 細胞はレセプターは細胞質内領域の ITIM（immunore-

マイコバクテリアなどの細菌由来のアルキルア

ceptor tyrosine-based inhibitory motif）に脱リ

ミンやアルキルリン酸などの非ペプチド抗原をン酸化酵素 SHIP が動員する。抑制型レセプ

認識する。自己抗原として isopentenyl pyro-

ターが自己の MHC クラスⅠ分子に結合するとphosphate や F1-ATPase、apolipoprotein A1

NK 活性が抑制されるので自己細胞に対してはがあげられる。一方、腸管上皮間に多く存在す

細胞傷害活性を示さない［8］。

る Vδ1T 細 胞 は、 ス ト レ ス で 誘 導 さ れ る

一方、NK 細胞でない自然免疫リンパ球（ILC）

MHC クラス I 様分子である MIC-A、MIC-B を

は CD127、c-kit を 発 現 し て い る。RORγt 依認識する。マウスでも MHC クラス I 様分子で存性リンパ球は I 型 ILC ともよばれ、IL-17 とある T10、T22 を認識するγδ型 T 細胞が報IL-22 を産生してリンパ節形成誘導、感染防御

告されている。

や組織修復をおこなう。RORγt 非依存性リンγδ型 T 細胞においてもαβ型 T 細胞同様

パ 球 は II 型 ILC、natural helper cells、multi-に多様な機能を持ち、IFN-γを産生するタイ－ 110 －

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再感染時では活性化されにくいと考えられていプ と IL-17 を 産 生 す る タ イ プ に 分 類 さ れ る。
＋＋＋

CD27 CD122 NK1.1 で PLZF 陽 性 で SLAM/る。

SAP 依存性である IFN-γと IL-4 を早期に産生④ B1 細胞する。IL-15 をその増殖維持因子に使う特徴を

B 細胞のなかで CD5 陽性 B 細胞は B1 細胞－とも呼ばれ、胸腔内、腹腔内や腸管粘膜固有層

CD25 で、肺に多く存在し、肺でのお感染早期など限られた場所に存在し、特定の VH-JH 遺の防禦機構を担う［4］。

伝 子 を 使 用 し て 核 酸、HSP（heat shock pro-

② NKT 細胞tein）多糖体、さらに肺炎球菌等ホスファチジ

も つ。 一 方、IL-17 産 生γδ 型 細 胞 は CD27＋

ルコリンなどのリン脂質に反応して自然 IgM

古典的な NKT 細胞はタイプ I とも呼ばれ、
CD4 CD8 または CD4 CD8 の T 細胞でマウ抗体を産生する。この自然 IgM ノックアウト

スでは N 多様性（結合部）がない単一の Vα

マウスでは、腸内細菌による腹膜炎に対して感14-Jα18 鎖 と Vβ8、Vβ2、Vβ7 鎖 と い う 非

受 性 を 示 す よ う に な る。CD5＋B 細 胞 自 身、

常 に 限 ら れ た TCR を 発 現 し、 ヒ ト で は VαIL-4 を産生し、IL-5 が増殖因子としてはたらく。

24/Vβ11T 細胞がこれに相当する。CD1d 分子

常在細菌叢に対する IgA 抗体はこの B1 細胞がに提示された微生物および自己細胞由来の糖脂T 細胞非依存性に産生される。

－

－

＋

－

質を認識する。リケッチア（αプロテオバクテリア）の Ehrlichia や Sphingomonas はグラム4陰性菌でありながら LPS を含まず、その代わ

1）粘膜関連リンパ組織

りにスピィンゴ糖脂質を外膜に含む菌である。

lymphoid tissue（MALT）

呼吸器での獲得免疫
mucosa -associatedNKT 細胞は CD1 に結合したそのスピィンゴ糖

微生物の侵入門戸である気道には特有な特殊脂質を認識して活性化される。このタイプは I

な粘膜関連リンパ組織 mucosa -associated lym-型とよも呼ばれる。タイプ II は同じ CD1d 分

phoid tissue（MALT） が 存 在 し て い る。

子に結合したスルファチドなどの芳香族の疎水

MALT は非集合性組成と集合性組成から構成

性 の 抗 原 を 認 識 す る。Vα3.2-Jα9 鎖 と Vβ8

され、非集合性組成には粘膜固有層リンパ球が鎖 と い う 非 常 に 限 ら れ た TCR を 発 現 す る。

含まれ、集合性組成にはリンパ濾胞が含まれる。

＋＋

NKT 細 胞 は CD4 CD8 胸 腺 細 胞 の 発 現 す る

胚中心およびそれを囲む小リンパ球よりなる瀘CD1d と SLAM のシグナルによって正の選択胞域とその外側または櫨胞間にある傍瀘胞域かをうけ、転写因子 PLZF を発現するのが特徴

らなる。瀘胞域には B 細胞が、傍瀘胞域にはで あ る。NKT 細 胞 の 成 熟 の 過 程 で 早 期 で は

T 細胞が存在する。管腔側に近い部を円蓋部とIL-4 を産生するが、成熟するにつれて IFN-γ

いい、その上を M 細胞とよばれる貪食細胞がを産生し、細胞傷害活性を示す様になる［6］。

覆っている。粘膜関連リンパ組織のストローマ③ MHC クラス Ib 拘束性 T 細胞

細胞は TGF-βを産生し、IgA の産生を誘導する。

ヒトではグループ 1 の CD-1（CD1a、-b、-c）2）T 細胞に結合した結核菌由来のムコール酸、リポアラ－①ヘルパー T 細胞－

ビ ノ マ ン ア ン を 認 識 す る CD4 CD8 ま た は
CD8 T 細胞が存在する。これらの T 細胞は

免疫応答はまず抗原エピトープが樹状細胞

perforin/granulysin を産生して、細胞内の結核

dendritic cell（DC）などの抗原提示細胞の細菌を直接殺菌する。マウスでも MHC クラス

胞表面へ提示されることから始まる。MHC ク

Ib であるで H2-M3 は TAP 非依存性に細菌由ラス II に結合したペプチドを認識する典型的

来の N-formylated peptides を提示する。マウなヘルパー CD4 ＋ Th 細胞はそのサイトカイ＋

スリステリア感染症やマイコバクテリア感染症

ン産生の特徴によっていくつかに分類される。

で H2-M3 に提示された細菌由来のペプチドを（図 2）Th1 細胞は IFN-γや TNF-α/βを産生認識するキラー T 細胞がみいだされている。

して細胞性免疫に働く。IFN-γはマクロファー

MHC クラス Ib 拘束性 CD8T 細胞は感染の早ジを活性化させ細胞内寄生性病原体の感染防御期に活性化されるが、長続きはしない。さらにに重要な役割を担う。マクロファージや樹状細－ 111 －

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呼吸器における感染防御機構

胞から産生される IL-12 が TH1 細胞の機能分トとして Tfh 細胞がある。これはリンパ節の化に必須であり、NK 細胞や Th 細胞自身からリ ン パ 瀘 胞 に 存 在 し、IL-10、IL-21、CXCR5

産 生 さ れ る IFN-γ も Th1 分 化 を 促 進 す る。

を発現して、高い親和性抗体産生 B 細胞へのTh1 分 化 に 重 要 な 転 写 因 子 は T-bet で あ る。

分化成熟、記憶 B 細胞の産生に関与している。

T-bet は IFN-γで誘導され、IL-12-Rβ2 発現やIL-21 のオートクラインの刺激で誘導される

IFN-γ転写を誘導して安定した Th1 分化が促

Bcl-6 が転写因子である。Th9 細胞は IL-9 のみ

進 さ れ る。Th2 細 胞 は IL-4、IL-5、IL-13、産生する Th 細胞であるが、Th2 細胞を TGF-

IL-10 を産生して液性免疫に働く。これらのサβで in vitro で刺激すると分化すると考えら

イトカインは B 細胞が抗体産生細胞までに分れ、新しいサブセットではなく、Th2 細胞の化増殖をさせる。抗体は細胞外寄生性病原体の亜型とも考えられている［10，15，20］。

防 御 に 重 要 で あ る。II 型 ILC、 好 塩 基 球、②細胞傷害性 T 細胞

NKT 細胞や Th2 細胞自身からの産生される

CD8＋T 細胞は標的細胞の表面に発現される

IL-4 は Th2 細胞分化に必須である。Th2 細胞

自己 MHC クラス I 分子に結合した抗原を認識の分化には GATA3 が重要な転写因子であり、する。感染した樹状細胞で抗原提示を受けた場

IL-4-IL4R-STAT6-GATA3 のシグナル伝達系で合は自ら IL-2 を産生して分化、増殖すること安定した Th2 細胞が産生される。Th17 細胞はができるが、通常 CD4＋Th 細胞から IL-2 を供

IL-17A、IL-17F を産生し、G-CSF やケモカイ

給されて増殖、分化する。活性化されたエフェ

ン CXCL8 の産生を誘導することで好中球を集

クター CD8＋T 細胞は抗原を提示した標的細胞

め、とくに細胞外寄生性病原体の感染早期の防を直接傷害する。標的細胞を障害する機序とし御機構を担う。TGF-βと IL-6 が Th17 細胞のてはパーフォリンやグランザイムなどのセリン分化に必要なサイトカインであり、転写因子はプロテアーゼを介する方法と Fas/Fas-L を介

RORγt と RORαが重要となる。IL-6 代わりする方法がある。これらは標的細胞にアポトーと し て IL-21（IL-2 フ ァ ミ リ ー） や IL-1 もシスを誘導するもので、細胞内に感染している

Th17 細胞分化に関与する。IL-23 が、Th17 細微生物にも直接傷害をあたえる。またアポトー胞の増殖を促進する。Th17 細胞似よる IL-22

スによって活性化されるヌクレアーゼはウイル（IL-10 フ ァ ミ リ ー） の 産 生 は AhR（aryl hy-

ス DNA を分解することによってウイルス粒子

drocarbon receptor）からのシグナルで誘導さに産生をおさえる。壊死による細胞死では細胞れる。ヒトでは IL-22 産生 Th 細胞が Th22 細内に感染している病原微生物をばらまく危険性

胞として独自のサブセットとして提唱されていがあるが、アポトーシスによる細胞死は感染防る。Treg 細胞には胸腺で機能分化する natu-

禦に望ましいと考えられる。

rally occurring Treg（nTreg）細胞と末梢でナ活性化されたエフェクター CD8＋T 細胞は

イ ー ブ T 細 胞 か ら 分 化 す る inducible Treg

パーフォリンやグランザイムを傷害顆粒とよば（iTreg）細胞がある。TGF-beta が Treg 細胞れるリソソームに貯蔵する。抗原認識によって分化に必要あり、FoxP3 がマスター転写因子

カルシウム依存性に傷害顆粒を放出し、速やかである。TGF-βは FoxP3 と Th17 のマスターに殺す。接触部位のみで分泌するので抗原を提転写因子の RORgt の両方を誘導するが、IL-6

示しない細胞には細胞傷害活性を示さない。

が無いときには Foxp3 が優位となる。Retinoic

パーフェリンは標的細胞の細胞膜に小孔を形成

acid は Treg 促進に働く。Treg 細胞は免疫応し、グランザイムはアポトーシスをおこす最終

答を抑制することで自己寛容や過剰な免疫応答のエフェクターであるヌクレアーゼを活性化すを抑制することで病来形成を防ぐ。その機序とるカスペースに作用する。一部の CD8＋T 細胞

して IL-10 や TGF-βの抑制性サイトカインのや CD4＋T 細胞は FasL を発現して Fas 陽性標

産 生 や CTLA-4 の 発 現 が 考 え ら れ て い る。

的細胞にアポトーシスを誘導する。活性化されFoxP3 の発現は iTreg 細胞では不安定で IL-10たリンパ球も Fas を発現するので、病原体の産生 Foxp3-CD4T 細胞は特に Tr1 細胞とも呼排除のみならず、エフェクター細胞自身にアポばれる。最近、新しく提唱されているサブセッ

トーシスを誘導することで免疫反応を終息させ－ 112 －

The Journal of Farm Animal in Infectious Disease
Vol.1 No.3 2012

Host defense mechanism against microbial infection in respiratory system

図 3

ヘルパー T 細胞サブセット

る役割もある。CD8＋T 細胞も IFN-γや TNF-

れる高親和性で、Ⅱ型、Ⅲ型は主に好中球とβなどの Th1 タイプサイトカインを産生して、NK 細胞に発現される低親和性の FcγR であ

細胞傷害活性を増強させるとともに、マクロる。

ファージを活性化して、細胞内寄生性病原体を抗体が FcR のリガントとなって細菌の認識排除する［3］。

貧食を促進する。このような貧食促進作用を、

3）B 細胞と抗体

前述の補体受容体を介する機構と併せてオプソ

細胞外で増殖する細菌感染症に対する防御ニン作用（またはオプソニン効果）と呼ぶ。病は、おもに抗体に依存している。細菌の生物活

原細菌の莢膜に対する抗体による感染防御効果

性は、抗体分子の結合によりその活性が阻害さには、主として抗体や抗体＋補体によるオプソれる。これを抗体による中和（反応）という。

ニン作用が主体となっている。IgG1 や IgG3 の毒素タンパクでは毒素活性が見られなくなり、抗体でおおわれた標的細胞に対して FcγR Ⅲ

細菌の定着因子（adhesin）やウイルスの標的

A を発現した NK 細胞やマクロファージが細細胞結合部に特異抗体が結合すれば、ジフテリ

胞傷害活性を示す。このことを抗体依存性細胞

アや破傷風のトキソイド、インフルエンザワク

傷 害 antibody-dependent cell-mediated cyto-

チンなどによる予防接種は、抗毒素抗体や吸着

toxicity（ADCC）と呼ぶ。

阻害抗体などの中和抗体をつくらせることによ

粘膜上皮細胞の粘膜下組織側の膜表面に、る感染防御効果を期待するものである。抗体のpoly Ig receptor（poly IgR）が配置され、IgA

Fc 部には抗原特異性に関与する構造はないが、に結合する。poly IgR は分泌片 secretory com-抗体が他の生体分子と反応する機能を有してい

ponent（SC）として IgA に結合したまま、粘る。特に H 鎖の定常部にあるドメインにはそ

膜上皮細胞内の小胞に取り込まれる。SC はれぞれ固有の機能が見られる。抗原抗体反応がIgA のタンパク分解酵素作用点を保護する役割

起こると、補体が活性化される。（古典経路）。

を担う。小胞は腸管腔側の細胞膜へと移動し、食細胞の表面には IgG の CH3 ドメインに特融合してエキソサイトーシスの機序によって異的な受容体（Fc 受容体；FcR）が 3 種存在

IgA を粘液中に分泌する。肺炎連鎖球菌、髄膜している。FcR には結合する抗体のアイソタ炎菌、インフルエンザ菌などの細胞外寄生性細イ プ に よ っ て FcγR、FcεR が あ る。FcγR菌は IgA を分解するプロテアーズをもち IgA

はⅠ型、Ⅱ型 A、B1、B2、Ⅲ型 A、B に分けの作用を阻害する。1）られる。Ⅰ型は単球、マクロファージに発現さ4）記憶細胞－ 113 －

家畜感染症学会誌
1 巻 3 号 2012

呼吸器における感染防御機構

図 4　T 細胞の運命

記憶 T 細胞の産生機構と維持機構、再活性胞の機能が抑制される。その抑制機構として化機構の分子基盤は CD8T 細胞での研究が進Treg 細胞の発現する CTLA-4 がエフェクターんでいる。急性感染症では感染 4 日から 7 日目

T 細胞の CD28 の役割を阻害することによっの増殖期にエフェクター CD8T 細胞が増加し、て、また TGF-β等の抑制性サイトカインを産続いて 14 日までの収縮期にアポトーシスで減

生 す る こ と に よ っ て 免 疫 反 応 を 抑 制 す る。

少するが、一部はメモリー T 細胞として長期

CD28 から補助シグナル受け取れないような不＋適切な抗原提示細胞で抗原刺激を受けた T 細

CD62L CD127（IL-7R） で、 末 梢 へ ホ ー ミ ン

胞はアネルギー anergy に陥る。慢性感染症な＋

どで抗原刺激が持続する場合、T 細胞は疲弊

CD62L-CD127（IL-7R） 、リンパ節のとどまる

exhausted に陥る。その機序として CD28 ファ

IL-2 を産生して増殖するセントラルメモリー T

ミリーの programmed death-1（PD-1）、LAG1、

間 生 き 残 る。 エ フ ェ ク タ ー 細 胞 は CD44－－

グするエフェクターメモリー T 細胞は CD44＋

細胞は CD44 CD62L CD127（IL-7R） である。

CTLL-4、TIM2 の発現が考えられている［16，IL-2 と IL-12 の 強 い シ グ ナ ル で T-bet、Eo-

19］。

＋

＋

＋

moes、Blimp-1 の発現がたかい short-lived effector CD8 T 細胞が優位に産生される。一方、
IL-2 と IL-12 の弱いシグナルでは IL-7Ra の高
い 発 現 と T-bet、Enomose、Bimp-1 が 低 い
long-lived memory CD8＋T cells、エフェクター
メモリー CD8＋T 細胞に分類される。メモリー
CD8T 細胞の維持には IL-15、IL-7 などのサイ
トカインが関与している［3］。
細菌を排除した後は大部分のエフェクター細胞はアポトーシス apoptosis で死滅する。アポトーシスの機構として、抗原刺激で誘導される
IL-2 などの増殖因子が産生されなくなっための飢餓死と、Fas 抗原など TNF 受容体ファミリーを介した活性化誘導死がある。
Treg 細胞の出現によってエフェクター T 細－ 114 －

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Host defense mechanism against microbial infection in respiratory system
Yasunobu Yoshikai,

Division of Host Defense, Medical Institute of
Bioregulation, Kyushu University,Fukuoka, 812-8582, Japan.
E-mail address: yoshikai@bioreg.kyushu-u.ac.jp
Tel 81-92-642-6972 Fax 81-92-642-6973

The host defense mechanisms against microbial infection in respiratory system are largely divided
into several phases. Respiratory epithelium protect against microbial invasion as mechanical barrier
by tight junction, chemical barrier by production of mucin and defensing and surfactants. Most of microorganisms are detected and destroyed within hours by innate immunity, which preexist and are
not antigen-specific. Innate immunity is mainly mediated by alveolar macrophages, which recognize
pathogen-associated molecular pattern by pattern recognition receptors such as toll-like receptors andprotect not only from microbial invasion but also maintain lung homeostasis by producing proinflammatory and suppressive cytokines. Adaptive immunity is mediated by antigen-specific T cells and B
cells, which recognize antigen by T cell receptor and immunoglobulin that are generated by rearranged antigen receptors and require several days for clonal expansion and differentiation of naive
lymphocytes into effector cells. CD4T cells can be divided into Th1 cells producing IFN-γ for macrophage activation, Th2 cells producing IL-4 and IL-5 for help for antibody production, Th17 cells producing IL-17 and Treg cells. CD8T cells destroy infected cells via cytotoxic molecules. Innate lymphocytes, NK, NKT cells and γδ T cells, which can be activated by infection but does not generate－ 115 －

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1 巻 3 号 2012

呼吸器における感染防御機構

lasting protective immunity, serve not only to bridge the gap between innate and adaptive immunity
but also to shape subsequent development of adaptive immunity against microbiral infection. Since excessive immune responses often induce fatal lung injury, such responses are suppressed by several
immunoregulatory mechanisms including as suppressive cytokine, Treg cells and exhausted T cells
Key word: Ciliated epithelium alveolar macrophages, surfactant, innate lymphocyte, Treg cells, Exhausted T cells.

－ 116 －