緒言

アミロイドーシスはアミロイドと呼ばれる線維性の異常蛋白が特定の臓器または組織の細胞外へ沈着して，それら臓器の機能障害を引き起こす病態の総称である．全身性と限局性に大別され，各々がさらにアミロイド構成蛋白の化学的性状と臨床像の組み合わせにより細分類されている．神経系の障害は全身性アミロイドーシス，限局性アミロイドーシスの双方で出現するが，前者では家族性アミロイドポリニューロパチー（FAP）のような末梢神経障
害が，後者では脳アミロイドアンギオパチー（CAA）による脳障害がその典型である．
アミロイドーシスは従来，診断と治療が困難な代表的疾患であったが，現在は微量蛋白または遺伝子解析法の導入により，各病型に対する正確な診断が可能となった．特に最近のlaser micro–dissection法にmass spectrometryを加えた蛋白解析術では，パラッフィン切片上の微小なアミロイド沈着病変から取り出した蛋白のアミノ酸配列を解読することができるようになった．この画期的な診断法により，原因蛋白が未同定のアミロイドーシスは無くなることが予測される．一方，アミロイド沈着病変の局所においては，その構成蛋白が常に代謝回転していることが判明し，生体内において前駆蛋白の供給を阻止すれば，アミロイド沈着病変が消退することも明らかとなった．
以上の様な研究方法の進歩によりアミロイドーシスには新たな知見が次々と加わりつつある．また分子病態の解明を背景として新規治療法が導入されて，FAP 等では根治が望める状況に至っている．
そこで本企画では神経系を障害するアミロイドーシスの症候，病態，最新の治療法について各専門家に概説していただくことにした．本稿が神経内科医の日常診療に役立つことを切に願っている．
2017 年9 月
信州大学医学部附属病院難病診療センター

池田
エビデンスレベルおよび推奨度について
エビデンスレベルと推奨度はMinds に準拠しており，その概要は下記の通り
エビデンス・レベルの分類
I

システマティック・レビュー/RCT のメタアナリシス

II

1 つ以上のランダム化比較試験によるIII

非ランダム化比較試験によるIVa

分析疫学的研究（コホート研究）

IVb

分析疫学的研究（症例対照研究，横断研究）

V

記述研究（症例報告やケース・シリーズ）

VI

患者データに基づかない，専門委員会や専門家個人の意見

推奨度の分類A

強い科学的根拠があり，行うよう強く勧められる

B

科学的根拠があり，行うよう勧められる

C1

科学的根拠はないが，行うよう勧められる

C2

科学的根拠がなく，行うよう勧めらない

D

無効性あるいは害を示す科学的根拠があり，行わないよう勧められる
神経治療

Vol. 35
44

No. 1（2018）

修一

標準的神経治療：アミロイドーシス

執筆担当者一覧緒言I

池田

トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー
関島II

修一（信州大学医学部附属病院難病診療センター）良樹（信州大学医学部脳神経内科，リウマチ・膠原病内科）

トランスサイレチン型脳アミロイド血管症/軟膜アミロイドーシス
山下太郎（熊本大学医学部附属病院神経内科 アミロイドーシス診療体制構築事業）

安東

由喜雄（熊本大学大学院生命科学研究部神経内科学分野）

III AGel 型家族性アミロイドポリニューロパチー
矢﨑IV

免疫グロブリン軽鎖型アミロイドニューロパチー
松田

V

VI

正英（信州大学バイオメディカル研究所）

正之（佐久総合病院内科）

野生型トランスサイレチンアミロイドーシスにおける神経症状植田光晴（熊本大学医学部神経内科）

安東由喜雄（熊本大学大学院生命科学研究部神経内科学分野）

脳アミロイドアンギオパチー
坂井健二（金沢大学大学院医薬保健学総合研究科脳老化・神経病態学（神経内科学）
）

山田

正仁（同

上）

VII 手根管症候群とアミロイドーシス
池田修一（信州大学医学部附属病院難病診療センター）

神経治療

Vol. 35
45

No. 1（2018）

標準的神経治療：アミロイドーシス

標準的神経治療：アミロイドーシス
目 次
I トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー

IV 免疫グロブリン軽鎖型アミロイドニューロパチー

はじめに

はじめに

1. 疾患概念

1. 疾患概念

2. 発症機序と病態

2. 発症機序と病態

3. 臨床症状と診断

3. 臨床症状と診断

4. 治療

4. 治療
1) 自家末梢血幹細胞移植を併用した大量 melphalan 静注療

1) 疾患修飾療法

法（HDM/SCT）2) 対症療法
おわりに

2) Melphalan・dexamethasone療法（M–Dex）
おわりに

II

トランスサイレチン型脳アミロイド血管症/軟膜アミロイドーシス
V 野生型トランスサイレチンアミロイドーシスにおける神経症状

はじめに

はじめに

1. 疾患概念
1) 軟膜アミロイドーシス

1. 疾患概念

2) 中枢神経症候を呈する遺伝性ATTRアミロイドーシス

2. 発症機序と病態

3) ATTR型CAA

3. 臨床症状と診断

2. 発症機序と病態

1) 病態および症候

3. 臨床症候と診断

2) 診断および検査

1) 臨床症候

4. 治療

2) 髄液所見

1) 手根管症候群に対する治療

3) MRI所見

2) 神経因性疼痛に対する治療

4) 本症の分布

3) 心症候に対する治療

5) 診断

4) その他
おわりに

4. 治療
1) 肝移植（その効果と限界）

VI 脳アミロイドアンギオパチー

2) TTR安定化薬

はじめに

3) 水頭症に対するシャント手術

1. 疾患概念

おわりに

2. 発生機序と病態
1) 孤発性Aβ型CAA

III AGel型家族性アミロイドポリニューロパチー2) 遺伝性CAA

はじめに

3. 臨床症状と診断

1. 疾患概念
2. 発症機序と病態

1) 孤発性Aβ型CAA

3. 臨床症状と診断

2) 遺伝性CAA

1) 神経障害

4. 治療

2) 皮膚病変1) 孤発性Aβ型CAA3) 眼病変2) 遺伝性CAA
おわりに4) 心病変5) 消化管症状

VII 手根管症候群とアミロイドーシス

6) 腎障害はじめに

7) その他
4. 治療

1. 疾患概念

おわりに

2. 発症機序と病態
3. 臨床症状と診断
4. 治療
おわりに
神経治療

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No. 1（2018）

標準的神経治療：アミロイドーシス

I トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパ
チー一方，中枢神経（脳血管と軟膜）に沈着するアミロイドは脈絡叢で産生された髄液中の TTRに，眼組織に沈着するアミロイドは網膜上皮細胞が産生したTTRに由来する．

はじめに

3. 臨床症状と診断

トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー

集積地における ATTR–FAP は，20～40 歳代で発症することが多（transthyretin releted familial amyloid polyneuropathy： ATTR–

く，濃厚な常染色体優性の家族歴を有する．典型的な small ﬁber

FAP）は，最も頻度の高い遺伝性アミロイドーシスである．本症はneuropathyの病像を呈し，温痛覚が優位に障害される解離性感覚障

従来，本邦では長野県や熊本県などの集積地のみに存在する稀な疾害と自律神経障害（便秘，下痢，嘔吐発作などの消化管自律神経症

患と考えられていたが，疾患啓発により日本全国に患者が存在する

状，起立性低血圧，排尿障害，陰萎など）が目立つ．神経外症状とことが明らかになり，近年診断例が急増している．本稿ではATTR–

しては，眼組織へのアミロイド沈着による硝子体混濁や緑内障，心FAPの標準的神経治療を概説する．

伝導障害の頻度が高い．一方，非集積地におけるATTR–FAPは，多1. 疾患概念

くが 50 歳以降の高齢発症であり，家族歴が明らかでない場合も多ATTR–FAP は，トランスサイレチン（transthyretin : TTR）遺伝

い．緩徐進行性のポリニューロパチーが主症状であるが，解離性感．本症は全子の変異を原因とする常染色体優性の遺伝性疾患である 1）

覚障害は目立たず，全感覚障害を認めることが多い．また，自律神

身性のアミロイドーシスであり，感覚運動性多発ニューロパチー，

経障害も集積地の若年患者に比べ軽度である．遺伝子変異のタイプ

自律神経障害，手根管症候群，心症状，眼症状，中枢神経症状などにより，アミロイド心筋症，脳血管軟膜アミロイドーシス，手根管．必ずしもニューロの多彩な症状が様々な組み合わせで出現する 2, 3）．
症候群を主症状とする場合がある（Table 1）

パチーが主症状となるとは限らず，最近では「遺伝性 ATTR アミロ

ATTR–FAPの診断には，上述した臨床症状に加え，組織へのアミ

イドーシス（hereditary ATTR amyloidosis）」と呼称することが推

ロイド沈着とTTR遺伝子変異の証明の 3 要件が必要である．TTR遺．
奨されている 4）

伝子には，これまでに 130 種類以上の疾患原因性変異が報告されて2. 発症機序と病態いる．本邦において最も頻度の高い TTR 遺伝子の変異は V30M（p.

TTR遺伝子変異により，TTR四量体構造が不安定化し，四量体かV50M）であり，ATTR–FAP 患者の約 7 割が本変異を有している．

ら解離した単量体が重合することにより ATTR アミロイド線維が形

アミロイド沈着の証明には組織生検が必要であり，腹壁皮下脂肪，．形成されたアミロイド線維が全身に沈着することにより成される 5）消化管粘膜，腓腹神経，心筋などの生検が行われる．この中で，侵臓器障害をきたす．TTR は主に肝臓で産生され，血液中に分泌され襲が少なく繰り返し生検可能な腹壁皮下脂肪と胃十二指腸粘膜が生る．眼と中枢神経以外のアミロイドは，この血中 TTR に由来する．

検部位として特に推奨される．

Table 1 TTR遺伝子型と臨床型の相関
代表的な
TTR遺伝子変異

主な臨床病型

備 考

V30M（p.V50M）

家族性アミロイド
ポリニューロパチー

若年発症：長野県や熊本県の集積地の家系
浸透率はほぼ100%（濃厚な家族歴）
温痛覚が選択的に障害される解離性感覚障害
非常に高度の自律神経障害
高齢発症：集積地以外の家系
浸透率は比較的低い（孤発症例も稀ではない）
解離性感覚障害は目立たない
自律神経症状は比較的軽度

D38A（p.D58A）
S50I（p.S70I）
S50R（p.S70R）
T60A（p.T80A）
V122I（p.V142I）

家族性アミロイド
心筋症

V122I変異は，アフリカ系アメリカ人の3.0%～3.9%が有していると報告されているが，日本では非常に稀である．本邦における心筋症をきたし易い代表的な変異にはD38A,
S50I, S50R, T60Aなどがある．

D18G（p.D38G）
A25T（p. A45T）
Y114C（p.Y134C）

家族性脳血管軟膜
アミロイドーシス

脳アミロイドアンギオパチーによる一過性の中枢神経症状，脳出血，脳梗塞，および髄膜アミロイドーシスによる脳神経麻痺などを主徴とする．中枢神経以外の全身性のアミロ
イドーシスも合併する．

I107V（p.I137V）
Y114H（p.Y134H）

手根管症候群

手根管症候群で発症し，その後多発ニューロパチーなどの全身性のアミロイドーシスを呈する．Y114Hの臨床経過は非常に緩徐で，手根管症候群から全身症状の発現までにかなりの時間を要する例が多い．

注）ほぼ全ての患者で，経過中に多発ニューロパチー，心アミロイドーシス，眼アミロイドーシスが出現する．臨床病型はかなりのオーバーラップがあり，
例えばV30M変異の患者であってもアミロイド心筋症が主症状となる場合もある．

神経治療

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No. 1（2018）

標準的神経治療：アミロイドーシス䑵 㻢㻜ṓᮍ‶䑶 㔜ᗘ䛾ᚰᶵ⬟䛚䜘䜃⭈ᶵ⬟㞀ᐖ䜢ㄆ䜑䛺䛔䑷 Ⓨ⑕䛛䜙ᴫ䛽㻡ᖺᮍ‶䛷᪥ᖖ⏕ά䛜⮬❧䛧䛶䛔䜛䠄ణ䛧Ⓨ⑕䜢ṇ☜䛻≉ᐃ䛷䛝䛺䛔ሙྜ䜒䛒䜚䠈᪥ᖖ⏕ά䛜⮬❧䛧䛶䛔䜜䜀Ⓨ⑕䛛䜙㻡ᖺ௨ୖ⤒㐣䛧䛶䛔䛶䜒ྍ䠅䝗䝭䝜⫢⛣᳜
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Fig. 1 トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパチー（ATTR–FAP）の治療選択
Brain and Nerve 66 : 773–781, 2014に掲載されている図を改変．

4. 治療

べて相対的に低いため，日本臓器移植ネットワークに登録しても実

1) 疾患修飾療法

際の移植までにかなりの時間を必要とし，実質的にATTR–FAPに対a 治療法① 肝移植（生体部分肝移植 または 脳死肝移植）する国内での脳死肝移植は困難な状況が続いている．しかし，平成

血中のTTRはそのほとんどが肝臓で産生されることから，1990年

30年4 月から脳死肝移植希望者適応基準が改定され，ATTR–FAP患に初めてATTR–FAPに対する肝移植が試みられ，肝移植により血中者の脳死肝移植の待期期間が短縮される見込みである．生体部分肝．本邦でもの変異TTR濃度が速やかに減少することが報告された 6, 7）

移植のドナーの条件としては，60 歳以下の健康な成人，6 親等以内

1993 年に ATTR–FAP に対する肝移植が開始され，その臨床的な有の血族または3親等以内の姻族（配偶者の親族），輸血可能な血液型，．Familial Amyloidotic Polyneuropathy
効性が実証されている 8, 9）

ATTR–FAP の原因となる TTR 遺伝子変異を有していないこと，がWorld Transplant Registry and Domino Liver Transplant Regis-

あげられる．

ter in Sweden （FAPWTR：http://www.fapwtr.org/） に よ れ ば，

ATTR–FAP に対する肝移植のランダム化比較試験の報告はない

2016 年末までに全世界で2171 名のATTR–FAP 患者に肝移植が施行が，本邦の後方視的な検討によると，集積地の若年発症の V30M 型

されている．肝移植後の予後はTTR遺伝子の遺伝子型により異なり，

ATTR–FAPにおいて，肝移植を受けない群の発症からの平均生存期

V30M 変異患者の 5 年生存率が 82% であるのに対し，non–V30M 変

間が 10.6 年，10 年生存率が 56.1% であったのに対し，肝移植群を施異の患者では 59% と報告されている ．V30M 変異を有する患者の．ま行した患者の 10 年生存率は 100% であったと報告されている 11）

中でも若年発症例の予後は特に良好であり ，50 歳を超える男性患

た，肝移植患者の長期間の経過観察により，腹壁脂肪組織に沈着し．肝移植の適応お者の予後は相対的に不良であるとされている 12, 13），胃粘膜に沈着したアミロイド構たアミロイド量が減少すること 14）

よびATTR–FAPの治療選択の基準をFig. 1 に示す．

成成分の中で変異TTRの比率が減少し野生型TTRの比率が相対的に

10）

11）

肝移植には，生体部分肝移植と脳死肝移植があり，世界的には脳増加すること 15）が明らかになっている．以上のように自然経過との死肝移植が主流である．一方，本邦では脳死ドナーが相対的に不足比較から ATTR–FAP に対する肝移植の有用性は明らかであり，25

しており，またATTR–FAPに対する肝移植の緊急性が他の疾患に比年以上の経験の蓄積から適応を満たす患者においては肝移植を行う

神経治療

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48

No. 1（2018）

標準的神経治療：アミロイドーシス

ことが勧められる エビデンスレベルIII ， 推奨度B ．但し，網膜上の静注などの鎮静が必要となる場合が多い（保険適応外）

皮細胞および脈絡叢は独自にTTRを産生するため，肝移植後も眼アb 下痢に対する治療．
ミロイドーシスや髄膜・脳血管アミロイドーシスは進行する 16, 17）

下記の薬剤を症状に応じて適宜組み合わせる

また，肝移植後に野生型 TTRが心臓に沈着することにより，心アミ① タンナルビン末 3–6g 分3 食後

ロイドーシスが進行する場合がある 18）ことに注意が必要である．

② ロペミンカプセル（1mg） 2 カプセル 分2b 治療法② ビンダケル® カプセル（20mg） 1カプセル，分1

朝・夕食後③ コロネル（500mg） 3–6 錠 分3 食後（保険適用外）
下痢が非常に高度で，上記薬剤でコントロールが困難な場合には，

TTRは通常四量体として生体内に存在しているが，TTRがアミロ
イド線維を形成するには，四量体から単量体への解離が必要である．

ペンタジン（25mg）を追加する場合もある（保険適用外）

また，ATTR–FAP 患者では TTR 遺伝子変異により四量体構造が不c 起立性低血圧に対する治療安定となっている ．そこで，TTR四量体に結合し安定化する低分子

下記の薬剤を症状に応じて適宜組み合わせる

5）

化合物による ATTR–FAP 治療の研究が進められ，tafamidis（ビン①ドプスカプセル（100mg） 3–9カプセル 分3．海外で行われたランダム化比較試験の結ダケル®）が開発された 19）②メトリジン（2mg） 2錠 分2 朝・夕食後

果から，tafamidis 投与により ATTR–FAP 患者の末梢神経障害の進

食後③リズミック（10mg） 2 錠 分2 朝・夕食後行を抑制すること，および栄養状態の指標であるmodiﬁed BMIを改

上記で処方で十分な効果が認められない場合は，フロリネフなどの．本邦善させることが明らかとなっている エビデンスレベルIb 20, 21）

鉱質コルチコイドを追加する（保険適用外）

におけるtafamidisの適応症は「トランスサイレチン型家族性アミロ

d その他

イドポリニューロパチーの末梢神経障害の進行抑制」となっており，

心伝導障害に対しては人工ペースメーカーの植え込みを行う．心末梢神経障害を有する全てのATTR–FAP患者が投与の対象となりう不全に対しては，必要に応じて利尿剤の投与を行う．眼科的な主なる．しかし，ランダム化比較試験 20, 21）は，比較的軽症の V30M変異合併症としては，涙液分泌低下による乾燥性角結膜炎，硝子体混濁，を有する患者のみを対象に行われており，重症度の高い患者（歩行緑内障がある．これらの眼科的合併症は肝移植後の患者においてもに介助が必要な患者等），non–V30M患者，肝移植後の患者に対する進行するので，定期的な専門医による治療が必要である．手根管症

有効性は確立していない．

候群に対しては，手根管開放術を行う．

以 上 か ら， 肝 移 植 の 適 応 の な い ATTR–FAP 患 者 に お い て は，

おわりにtafamidisを投与することが勧められる 推奨度B ．Tafamidisの心ア

ATTR–FAPは疾患修飾療法が可能な遺伝性疾患であり，治療効果

ミロイドーシス，眼アミロイドーシス，髄膜・脳血管アミロイドーシを最大化するために早期診断が極めて重要である．また，本症の遺スに対する有効性は不明である．また，未発症者に対する発症予防に伝リスクを有する家族に対して適切に情報提供する必要があり，遺関するデータはなく，未発症者への投与は認められていない．

伝カウンセリング外来との連携も重要である．

c 治療法 ③ ドロビット® 錠（250mg） 2 錠，分 2（本邦未承認，保険適用外）【COI情報】

Diﬂunisal（ドロビット®）は，古くから使用されている消炎鎮痛関島良樹 講演料：ファイザー株式会社薬（non–steroidal anti–inﬂammatory drugs：NSAIDs）で，40 カ
国以上で処方薬として使用されている．Diﬂunisal も tafamidis と同文

害し，ATTR–FAP患者の末梢神経障害の進行を抑制すること，および患者のquality of lifeを保つことがランダム化比較試験により証明．Diﬂunisal の長期的な有効性もされている エビデンスレベルIb 22）
報告されているが，シクロオキシゲナーゼ阻害作用による腎障害に注．Diﬂunisal は，本邦でも 1984 年に認可を受け意が必要である 23）
2002年まで製造・販売されていた実績があるが，現在は製造・販売
されておらず，保険適応外である．以上から，肝移植の適応がなく
tafamidisが何らかの理由で投与できない患者にのみ投与を検討する．
2) 対症療法a 食欲不振，悪心・嘔吐に対する治療
下記の処方を症状に応じて適宜組み合わせる① ドグマチール錠（50mg）3–6 錠 分3 食後② ガスモチン（5mg）3錠 分3 食
③ ナウゼリン（10mg）3 錠 分3 食前④ プリンペラン 注（10mg/アンプル）1 回 1 アンプル（10mg）
筋注または静注
ソリタ–T1などの補液中に混合し，点滴静注しても良い
激しい嘔吐発作の場合には，ロヒプノールの持続点滴やセレネース
神経治療

献1）Andrade C : A peculiar form of peripheral neuropathy; familiar atypical generalized amyloidosis with special involvement of the peripheral nerves. Brain 75 : 408–427, 19522）Ando Y, Coelho T, Berk JL et al : Guideline of transthyretin–
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様に TTR四量体に結合し安定化することによりアミロイド形成を阻Vol. 35
49

No. 1（2018）

標準的神経治療：アミロイドーシス

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神経治療

Vol. 3550

No. 1（2018）

標準的神経治療：アミロイドーシス

II

トランスサイレチン型脳アミロイド血管症/軟膜アミロ
イドーシス

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㌾⭷䜰䝭䝻䜲䝗䞊䝅䝇㼀㼀㻾⃰ᗘ䠖
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はじめに
遺伝性トサンスサイレチンアミロイドーシス（hereditary ATTR

⺮ⓑ㻘㻌㻵㼓㻳㻘㻌㻳㼐㻘㻌㼀㼀㻾㻌㻔䜰䝭䝻䜲䝗㻕

amyloidosis）は，常染色体優性遺伝性の末梢神経障害や自律神経障
害を呈し，トランスサイレチン型家族性アミロイドポリニューロパ
チー（familial amyloid polyneuropathy：ATTR–FAP）として知ら⬻⾑⟶．しかし，一部の遺伝子変異型では，急速進行性認知機能れている 1）低下や，脳葉型出血などの中枢神経症候を呈し，病理学的に脳軟膜㼀㼀㻾㻌㻔䜰䝭䝻䜲䝗㻕

⬻や，クモ膜下腔および脳実質内の血管壁に多量のアミロイドの沈着㼀㼀㻾⃰ᗘ䠖
㻞㻜㻌㼙㼓㻛㼐㼘

を認める．このような疾患群は ATTR 型脳アミロイド血管症（cerebral amyloid angiopathy：CAA）/脳軟膜アミロイドーシス（cere-⬻ฟ⾑．
bral leptomeningeal amyloidosis）と呼ばれる 2, 3）
本稿では，病態に不明な点も多い ATTR 型 CAA /軟膜アミロイ
ドーシスについて概説し，現在考えられている治療について述べる．
1. 疾患概念⫢⮚

1) 脳軟膜アミロイドーシス
軟膜アミロイドーシスは1970年代後半より，家族性に様々な中枢神経症候を呈し，脳脊髄軟膜とくも膜下腔の血管に大量のアミロイド䜰䝭䝻䜲䝗䜰䞁䜼䜸䝟䝏䞊

Fig. 1 ATTR Y114C 型 CAA における，CAA と軟膜アミロイドー
シスの発生機序沈着を来す疾患として報告されてきた．さらに 1980 年代後半には，この疾患のアミロイドがTTR由来であることが明らかとなった．
2) 中枢神経症候を呈する遺伝性ATTRアミロイドーシス
遺伝性 ATTR アミロイドーシスは，TTR 遺伝子変異による全身性2. 発症機序と病態

アミロイドーシスとして知られており，世界的にも本邦においてもTTR の 30 番目（プロッセッシング前のプロペプチドでは 50 番目）

遺伝性 ATTR アミロイドーシスは，主として肝臓で産生された異のバリンがメチオニンに置換した ATTRV30M（p.ATTRV50M）型

型TTR が，全身の血管や，脳実質以外の諸臓器に沈着し，臓器障害が最多である．V30M 型は，末梢神経，自律神経，心臓，腎臓，消．異型TTRは少量が脈絡叢から脳脊髄液中をきたす疾患である 21～23）化管，眼などへのアミロイド沈着が主体であり，脳実質へのアミロに産生される．軟膜アミロイドーシスはこの脈絡叢から産生された

イド沈着はないが，軟膜へのアミロイド沈着と，脳血管へのアミロ

異型 TTRが，軟膜に沈着することにより中枢神経症候を来すものと．しかし，認知症などの中神経症候を呈する
イド沈着はみられる 4, 5）

考えられている．Y114C 型においては，脳葉型出血を来すことや，ことは極めてまれである．

血液中の異型TTR を減少させる肝移植にて脳葉型出血が減少するこ

ATTR 型 脳 軟 膜 ア ミ ロ イ ド ー シ ス は， L12P， D18G， A25T，となどから，Aβ型と異なり，肝臓由来の異型TTRによる脳血管へのV30M （ホ モ 接 合 型）
， V30G， A36P， T49P， G53E， G53A，アミロイド沈着が病態に大きく関与していると考えられている

G53R，F64S，T69H，Y114C 型変異などにおいて報告されてい（Fig. 1）．

．網膜から産生される異型 TTR による硝子体混濁など眼アミる 6～17）

脳組織において，くも膜下腔の脳血管，さらに脳実質の血管にロイドーシスを合併することもあるため家族性眼軟膜アミロイドー

ATTR アミロイドの沈着を認め，中膜の破壊による血管壁の二層化

シス（familial oculoleptomeningeal amyloidosis），また，脳血管に（double barreling）や，血管内腔の狭窄及び閉塞，アミロイドが血もアミロイド沈着がみられるため familial meningocerebrovascular

管外腔へ噴出するように見える所見（dysphoric change）もみられ

amyloidosisとも呼ばれてきた．

る （Fig. 2）． 血 管 に 沈 着 し た TTR ア ミ ロ イ ド に 対 す る マ ク ロ3) ATTR型CAA

ファージ浸潤と血管壁の肥厚を呈する ATTR 関連血管炎が，稀にみその後，軟膜アミロイドーシス型に分類されてきたY114C型にお．
られることがある 24）
髄液蛋白濃度の上昇や，MRI における脳表の血管からのガドリニ

いて，家族性に脳葉型脳出血などの中枢神経症候がみられ，CAA の．
病態を呈していることが明らかとなってきた 2, 3）

ウム（Gd）漏出の所見から，脳及び脊髄軟膜の血管や，神経根にお軟膜アミロイドーシスと CAA は，オーバーラップした概念であける血管透過性亢進により，血液成分の髄液中への漏出が生じている．Y114C型のみならず，従来軟膜アミロイドーシス型と報告されると考えられている．血液組織関門の破綻が中枢神経症候発現に深ている病型の中枢神経症候発現にCAAが関与している可能性も考えく関与していることが示唆されている．

られる．ATTR 型軟膜アミロイドーシスの中神経症候は，代表的正常圧水頭症に類似した脳室の拡大と脳溝の狭少化を呈する例も

CAA である Aβ 型 CAA の臨床症候に極めて類似しており，なかにはみられており，原因として，肥厚した軟膜における髄液の灌流障害．
病理学的にCAA が確認されている病型もある 18～20）や，クモ膜顆粒における髄液の吸収障害の存在も推定されている．
脳 葉 型 出 血 以 外 に も， 微 小 脳 出 血 （cerebral microbleeds：
神経治療

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51

No. 1（2018）

標準的神経治療：アミロイドーシス

Fig. 3 頭部Gd増強MRI FLAIR画像
認知症などの中枢神経徴候を呈したした ATTR Y114C 型 CAA 患者（46 歳，男性）．Gd 増強 T1 強調画像で脳の増強効果はみられないが，Gd 増強後経時的に FLAIR 画像を撮影すると，脳表の血管から髄腔へのGd漏出が確認された．

（transient focal neurological episodes： TFNE）， 脳 葉 型 脳 出 血，頭痛，痙攣発作，運動失調，感音性難聴，痙性麻痺など，多彩な中枢神経症候を呈する．脳出血は，比較的若年で，非高血圧性，非外Fig. 2 剖検脳の病理学的所見
急速進行性認知症にて死亡した 43 歳女性の ATTR Y114C 型 CAA 患者．軟膜，軟膜の血管，脳実質の血管（矢印）に，著明なアミロイ
ド沈着を認めた．一部の血管にはアミロイドのしみ出すような変化（dyshoric change）（矢頭）も認められた．

傷性，多発性に，大脳皮質下や小脳などに認められる．
2) 髄液所見
髄液蛋白濃度は，発症早期には正常であるが，罹病期間に伴って上昇する．
3) MRI所見
脳表におけるGd増強効果（Gd T1強調画像）が進行例で認められる．比較的早期の患者でも Gd 増強後経時的に FLAIR 画像を撮影す

CMBs）が，MRI 及び剖検脳の解析で確認されている．Y114C 型で27）．
ると，脳表の血管から髄腔へのGd漏出が確認される（Fig. 3）

アミロイドの沈着のない深部に CMBs がみられることから，軟膜や早期診断には頸髄 Gd 増強 MRI が極めて有用である．発症早期よ2）．
り頚髄を中心に髄膜のGd増強効果が見られる（Fig. 4）皮質における CAA により，血管の自動調節能や緩衝作用が低下し，脳血管への血行力学的負荷が増加することにより，深部血管の細動

MRI–T 2＊強調画像や磁化率強調画像（susceptibility weighted
imaging：SWI）により，CMBs が検出される．本症の CMBs は大脈硬化が生じている可能性が指摘されている．
中枢神経症候を呈する遺伝性 ATTR アミロイドーシスにおいて血脳皮質，皮質下，視床，小脳にみられ，Aβ や高血圧性CMBsの分布

中 TTR 濃度は著しく低いことが知られている．Y114C 型 TTR は，と異なっている．

V30M 型と比較して，アミロイド形成性が高いことが知られてお4) 本症の分布，このことが血管壁に高度なアミロイド沈着を来すとともに，り 25）

ATTR Y114C型は長崎県島原市周辺に集積地を有するが，オラン

TTR が消費されて血中濃度が低下する可能性が考えられている．まダ，上海，韓国，米国などの地域で確認され，その他の変異は宮崎

た，本蛋白質が極めて不安定であり，肝臓からの産生の際に細胞内や，福岡，米国，英国，イタリア，カナダ，ハンガリーにて報告さ蛋白質の品質管理機構によりユビキチン・プロテオソーム系で処理れている．

されてしまい分泌されにくいことも考えられている ．

5) 診断

26）

3. 臨床症候と診断

診断に最も重要なことは，原因不明の中枢神経症候に対して，本1) 臨床症候

疾患を疑うことである．急速進行性認知症や，非高血圧性の脳葉型

成人期に，進行性認知症や，変動する意識，一過性脳局所徴候

出血などの臨床症候に，家族歴や，末梢神経，自律神経系などの他

神経治療

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No. 1（2018）

標準的神経治療：アミロイドーシス

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Fig. 4 頸髄Gd増強MRI T1強調画像
変動する意識，せん妄を呈した ATTR Y114C 型 CAA 患者（44 歳，
男性）．頸髄を主体とした全脊髄から脳幹における髄膜の増強効果（矢印）が認められた．

⬻ฟ⾑䛾ฟ⌧⋡䠄䠂䠅㻜

臓器徴候があれば，積極的に本症を疑う．前述の頸髄におけるGd増
強効果も特徴的で参考になる．
アミロイドーシスの確定診断には病理学的検査が不可欠である．

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病理診断の生検部位として障害臓器が選択されることも多いが，本

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症のような全身性アミロイドーシスの場合，しばしば，消化管（胃，
十二指腸，口唇）粘膜や，腹壁脂肪の生検で検出可能である．沈着

Fig. 5 ATTR Y114C型CAA患者の臨床経過生存率（A）は，肝移植患者（I）において，非肝移植患者（II）と比較して有意に高かった．
脳出血の出現率は，肝移植患者（I）において，非肝移植患者（II）と比較して低い傾向がみられた．

蛋白がTTRであることを確認するには免疫組織化学的検査が行われる．近年，プロテオミクス解析法の発展により，プレパラート上の標本から，レーザーマイクロダイセクション（laser microdissection：LMD）によりアミロイドを採取し，液体クロマトグラフ–タン
デム型質量分析器（LC–MS/ MS）による解析で，沈着蛋白を同定することが可能となってきた．当施設でも本法を実用化し，病型診断に使用している．

ており，肝移植により，生存率の改善（p＜0.05）のみならず，脳葉本症の確定診断は，TTR 遺伝子に対するシークエンス法で行われ型出血の阻止（p＜0.05），脳出血の頻度，血腫体積の減少（p＜る．また，血清診断として遺伝子変異により質量の変化した異型

0.05），進行性認知症などの出現頻度減少を報告している

TTR を検出する matrix assisted laser desorption/ionization time

．その他の変異におけ（ エビデンスレベルIII , 推奨度B ）（Fig. 5）3）of ﬂight mass spectrometry（MALDI–TOF–MS）などの質量分析

る中枢神経症候に対する肝移植の効果については，個々の変異ごとも臨床応用されている．当施設のアミロイドーシス診療センターのエビデンスが待たれるが，Y114C 型のエビデンスからは，肝移植（http://www2.kuh.kumamoto–u.ac.jp/amyloidunit/）や，信州大学の効果が少なからず期待されるため，検討する価値はあると思

第三内科では，全国からの依頼に対し本症を含むアミロイドーシス

われる．また，familial amyloid polyneuropathy world transplant．
の病型診断サービスを行っている 28）

registry（http://www.fapwtr.org）によると軟膜アミロイドーシス

4. 治療を 呈 す る 遺 伝 子 型 に 対 し て 13 例 の 肝 移 植 が 行 わ れ て い る

1) 肝移植（その効果と限界）

エビデンスレベルIV ， 推奨度C1 ．

遺伝性 ATTRアミロイドーシスに対して，TTRは 95% 以上が肝臓

しかし，Y114C型のCAA に対する肝移植の効果は，V30M型の末から産生されるため，肝移植が有効な治療法として確立している

梢神経障害に対するその効果と比較して劣っており，その適応は十，肝移植は脈絡叢から少量産生される異型 TTR による軟膜アミが 29）分な考慮の上に決定されるべきである．また，Y114C 型において，ロイドーシスを抑制できないため，遺伝性 ATTR アミロイドーシス

脈絡叢由来の異型 TTR による肝移植後の緩徐進行性認知機能低下の中枢神経症候を抑制することは困難と考えられてきた．しかし，も問題になっている．ATTR V30M 型においても，肝移植後長期生

Yamashita, Ando らは，本邦に集積地を有する Y114C 型において，存例において，CAA による中枢神経症候を呈することが報告されて中枢神経症候には主として肝臓由来の異型TTRによるCAAが関与し．
いる 30, 31）

神経治療

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53

No. 1（2018）

標準的神経治療：アミロイドーシス

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26）Sekijima Y, Wiseman RL, Matteson J et al : The biological2) TTR安定化薬
Tafamidis（ビンダケル®）は，TTR の四量体構造を安定化し単量体への解離を防止することで，アミロイド形成を抑制する薬剤として，遺伝性 ATTR アミロイドーシスの末梢神経障害に対し，有効性．本邦でも2013年が示されている エビデンスレベルII ， 推奨度B 32）．中枢神経症候に対する効果は明ら
11 月に保険収載となっている 33）
かではないが，今後，血中における TTR の安定化による脳血管へのアミロイド沈着に対する効果の有無や，血中から脳脊髄液に漏出す
るTTR の安定化による軟膜へのアミロイド沈着に対する効果の有無などについての評価が待たれる．Hornstrup らは，TTR 安定化作用を有す非アミロイド原性 TTR T119M と野生型 TTR のヘテロ接合者の長期的観察において，脳血管障害の減少と寿命の延長を報告して．
いる 34）
3) 水頭症に対するシャント手術
前述のごとく，正常圧水頭症に類似した脳室の拡大と脳溝の狭少化を呈する例もみられ，シャント手術（脳室–腹腔短絡術）が報告さ．
れている エビデンスレベルV ， 推奨度C1 35）
おわりに
ATTR型CAA /軟膜アミロイドーシスの病態に関しては，不明な点が多く存在し，肝移植に一定の効果が報告されているもののその効
果は十分ではない．今後，さらなる病態の解明と，治療に関するエビデンスの蓄積，新規治療法の開発が必要と考えられる．
【COI情報】
山下太郎 なし
安東由喜雄 なし
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神経治療

Vol. 35
54

No. 1（2018）

標準的神経治療：アミロイドーシス

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AGel型家族性アミロイドポリニューロパチー

はじめにAGel 型家族性アミロイドポリニューロパチー（familial amyloid
polyneuropathy：FAP）は，アクチン結合蛋白であるゲルソリン
が，アミロイド線維となって諸臓器に沈着することで発症する常染．AGel 型 FAP は，本邦色体優性遺伝性アミロイドーシスである 1, 2）
では今のところ患者数は少なく，疾患認知度も低いため，神経内科
専門医であっても，実際に患者を診察された医師は少ないものと思われる．しかしながら，顔面麻痺や球麻痺症状を呈することから筋
萎縮性側索硬化症などの他の神経疾患と誤認されている可能性が高く，いまだ本邦での患者数の実態は明らかではない．
1. 疾患概念
AGel 型 FAP は，フィンラ ンド南東部に患者が 集積しており，．
1969 年に Meretoja により，最初に患者が同定・報告されている 1）
本疾患の臨床像には，有名なtriasがあり，①眼病変（角膜格子状変性），②皮膚変化（皮膚の弛緩性変化）と，③顔面神経麻痺や球麻痺．本邦，特に熊本県や長を主体とした下位脳神経障害が特徴である 1）
野県に多いFAPは，トランスサイレチン（transthyretin：TTR）がアミロイド線維となるもので，全く異なる病型である．
2. 発生機序と病態
1990年に，本症の病因がゲルソリン遺伝子の一塩基置換に起因していることが明らかにされ，187 番位のアスパラギン酸がアスパラ．これまでギンへ置換する変異（Asp187Asn変異）が同定された 3, 4），他にも187番位以外のアミノ
チェコでAsp187Tyr変異が同定され 5）酸変異も散見はされているが，世界的にはAsp187Asn変異が圧倒的に多い．常染色体優性遺伝性疾患のためヘテロ接合で発症する．
本邦では，砂田らが1992年に，長野県の北部地方（飯山市）に本，次いで我々が 1994 年に，症の一家系を報告したのが最初であり 6, 7）．その後，全国
やはり長野県北部地方に，別の一家系を報告した 8, 9），遺伝子変異はすべて
各地で患者家系が報告されているが 10～16）
Asp187Asn変異のヘテロ接合体のみで，フィンランドで報告されているホモ接合体患者は見つかっていない．本邦における患者数自体
は，TTR型FAPに比べて圧倒的に少なく，現時点では，本邦において稀な遺伝性アミロイドーシスである．ゲルソリン遺伝子とその近傍のハプロタイプ解析では，多くの家系で類似のハプロタイプが明らかにされており，恐らく長野県北部地方に創始者が存在し，全国．また日本人患者と各地へ変異遺伝子が拡がった可能性が高い 15）
フィンランド人患者のハプロタイプは異なっており，Asp187Asn変異は共通であっても，フィンランド人患者からの変異遺伝子の継承．
ではなく，本邦で独自に起こった変異であると考えられている 17）
3. 臨床症状と診断
1) 神経障害
下位脳神経障害が特徴であり，40歳から50歳台に両側の顔面神経麻痺と顔面筋の線維束攣縮で発症する．その後，顔面感覚の低下や8）．
球麻痺症状が加わり，著明な舌萎縮も認めるようになる（Fig. 1）

通常，眼球運動障害は侵されないが，まれに眼球運動障害を呈する．顔面神経障害については，自験例患者で患者も報告されている 12）は味覚障害の合併はみられず，運動枝主体に障害されている可能性が示唆された．四肢の末梢神経も障害され，深部感覚の低下，腱反．
射の減弱・消失が認められたが，表在感覚の低下は軽度であった 8）
神経治療

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55

No. 1（2018）

標準的神経治療：アミロイドーシス

B
B

A
A
Fig. 1 自験例患者の顔面像と舌所見 8）
A：顔面像では，両顔面筋麻痺，頬部・下口唇の垂れ下がりを認める．
B：舌萎縮を認め，線維束性攣縮も認められた．

Fig. 2 角膜格子状変性
遺伝性腎アミロイドーシスで発見された AGel 型 FAP 患者の眼科所
見 16）．
Slit Lampによる観察で，角膜に格子状変性を認める（矢印）．

また，手根管症候群の合併も報告されている 12, 18）．自律神経障害も，TTR 型 FAP に比べると軽度であるが認められる．自験例家系では，
膀胱機能障害と起立性低血圧，食道蠕動障害による嚥下障害を認める患者も存在した．直腸粘膜生検でのカテコールアミン蛍光染
色では，カテコールアミン含有神経の低下を認め，消化管自律神経．中枢神経障害については稀とされている障害を示す所見であった 8），海外では軽度認知機能を呈した患者も報告されている 19）．
が 18, 19）2) 皮膚病変
皮膚所見としては，蠟様（waxy），浮腫状，弛緩様となり，いわ．顔面皮膚に現れやす
ゆる cutis laxa（皮膚弛緩症）が特徴である 1）
く，顔面神経麻痺と会い重なって，頬部や眼瞼，口唇の皮膚が垂れ下がり，頬や口唇の drooping（垂れ下がり）や眼瞼下垂様となる．
（Fig. 1）．また皮膚は乾燥し，痒みを訴える患者もいる 8）3) 眼病変
ほぼ全例に，角膜格子状変性（corneal lattice dystrophy）を認め，（Fig. 2）
．最も早期から診られる徴候として診断的価値が高い．
角膜感覚の低下から角膜反射が障害される．初期には無症状であるが，徐々に乾燥感，かすみなどを訴える．また角膜感覚の低下から
角膜びらんを来すこともある．角膜中心部より周辺部で変性が強い

Fig. 3 発端者の腎生検所見（Congo red 染色）
腎糸球体中心にアミロイド沈着を認めた．（東京慈恵会医科大学腎臓・高血圧内科 山中修一郎先生より御提供）

ので，通常視力低下は来さないが，沈着が高度になると視力が低下
し，隅角へのアミロイド沈着から緑内障を併発する場合もある．
TTR型FAPでアミロイド沈着が認められやすい硝子体は通常侵されない．角膜格子状変性は，slit lamp 下の観察で同定されやすく，本症患者は眼科でまず異常を指摘されることが多い．

．
異栄養状態となりやすいことが明らかにされている 1, 18）4) 心病変6) 腎障害

様々な程度の刺激伝導系障害と大動脈弁閉鎖不全などの弁異常の合併が報告されている．重度の刺激伝導障害を来たし，心臓ペース，遺伝子
多くの患者で軽度の蛋白尿を呈することは知られており 18）

メーカーが必要となった患者も存在し，MIBG 心筋シンチでは，心変異（Asp187Asn）をホモ接合で有する少数の患者では，重度の臓交感神経系の障害が示唆されている ．

．しかし，近年，原因不明の腎アミロ腎障害が報告されている 21, 22）20）5) 消化管症状

イドーシス患者の中に，本症患者が見つかることが経験されておアミロイドの消化管壁への沈着と自律神経障害から，消化管運動，当科で見出したこれらの患者のゲルソリン遺伝子変異は，り 16）．
（Fig. 3）
Asp187Asnのヘテロ接合であった 16）

障害が認められ，海外の報告では，高齢者で，消化吸収不良による神経治療

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56

No. 1（2018）

標準的神経治療：アミロイドーシス

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deﬁcits with carpal tunnel syndrome and orthostatic hypotension. Neurol Res 32 : 472–475, 201013）Sekine H, Obata H, Shirao S et al : A case of familial amyloid
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the GSN gene. Muscle Nerve 33 : 113–119, 200621）Maury CPJ, Kere J, Tolvanen R et al : Homozygosity for the
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13 : 902–903, 199222）Ardalan MR, Shoja MM, Kiuru–Enari S : Amyloidosis–related nephritic syndrome due to a G654A gelsolin mutation :the ﬁrst report from the Middle East. Nephrol Dial Transplant 22 : 272–275, 200723）Juusela P, Tanskanen M, Nieminen A et al : Hereditary gelsolin amyloidosis mimicking Sjögren's syndrome. Clin Rheumatol 28 : 1351–1354, 2009

7) その他
海外では，外分泌腺，特に唾液腺や涙腺の障害で，Sicca症候群様，Sjögren症候群との鑑別がの症状を呈した症例が報告されており 23）
重要である．
4. 治療
本症に対する疾患特異的な治療法は確立されておらず，眼症状や球麻痺症状に対しては対症療法が優先される．また眼瞼下垂症状に対しては，眼瞼挙上術などの形成外科的治療も行われる．本症の進行は緩徐であり，生命予後は比較的良好である．
おわりに
現時点では，まれな遺伝性アミロイドーシスと記述したが，実際には，原因不明の多発脳神経麻痺患者のなかに，診断できていない患者がまだ一定数いるものと予想される．本症の診断を疑う鍵となるのは，顔面筋麻痺や頬，口唇の垂れ下がり，眼瞼下垂などである
が，若年者や軽症者では，顔面麻痺や皮膚の垂れ下がりが目立たない患者もおり注意が必要である．
【COI情報】
矢﨑正英 なし
文献1）Meretoja J : Familial systemic amyloidosis with lattice dystrophy of the cornea, progressive cranial neuropathy, skinchanges and various internal symptoms. A previously unrecognized heritable syndrome. Ann Clin Res 1 : 314–324, 1969
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臨床神経 34 : 431–437, 1994
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10）Akiya S, Nishio Y, Ibi K et al : Lattice corneal dystrophy type
II associated with familial amyloid polyneuropathy type IV.

神経治療

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57

No. 1（2018）

標準的神経治療：アミロイドーシス

IV 免疫グロブリン軽鎖型アミロイドニューロパチー

を中心とした肝胆道系酵素の上昇，腎臓が侵されると浮腫や蛋白尿が見られる．これらの症状・所見は全身性ALアミロイドーシスを疑はじめにう重要な手掛かりとなる．

アミロイドーシスは臓器に沈着しているアミロイドの起源になる

確定診断にはALアミロイドの沈着を組織学的に証明する．腓腹神

蛋白によって分類され，神経症状を起こす病型としてはトランスサ

経からの生検が望ましいが，侵襲が少ない他部位（腎臓，消化管粘イレチンに由来する ATTR アミロイドーシスがよく知られている．

膜，腹壁脂肪，舌，口唇）からの生検が代用される場合も少なくな

免疫グロブリン軽鎖由来の（amyloid light–chain：AL）アミロイ

い．生検組織でアミロイド沈着がみられたら，そのアミロイド構成

ドーシス 1）でも神経症状を呈することがあり，中枢神経系内のアミ蛋白を検査する．アミロイドが免疫グロブリン軽鎖由来かどうかをロイド腫瘍による稀な場合 2）を除けば，大部分は末梢神経障害に起調べるためには，特異抗体を用いた免疫組織化学的染色が最も重要因する．

，専門施設へコンサルトすることが望ましい．従来から用いであり 8）

1. 疾患概念られてきた過マンガン酸による消化試験は偽陽性や偽陰性が多く，

AL アミロイドの沈着に起因する末梢神経障害が AL アミロイド

ALアミロイドの確定診断には不向きである．

ニューロパチーである．ALアミロイドーシスは全身性と限局型に分ALアミロイドニューロパチーであることが確定したら，次に基礎類され，前者ではアミロイド前駆物質である異常免疫グロブリンが疾患となりうる多発性骨髄腫の有無について骨髄検査と全身の骨 X

M蛋白として血中または尿中に検出される．ALアミロイドニューロ

線検査を行う．International Myeloma Working Group から提唱さパチーは全身性の一症状として見られ，その頻度は 10–20% であれた多発性骨髄腫の診断基準では，血中M蛋白が3.0g /dl以上，骨髄．遺伝性はない．1998年に行なわれた全国疫学調査で，全身性る 3, 4）中の全有核細胞数に占める形質細胞の割合が 10% 以上，骨や関連臓．60 歳代AL アミロイドーシス患者数は約 510 人と推計されている 5）．
器の障害が見られることの3 項目が挙げられている 9），30 歳代以下の比較的若い年齢でも発症すの患者が最も多いが 3, 5）

4. 治療．2004 年に行われた臨床調査個人票に基づく調査では，全身性る 3）

骨髄内に存在している異常形質細胞を廃絶して M 蛋白の産生を抑ALアミロイドーシスの有病率は人口100万人あたり6.1人と推定され制し（血液学的寛解），体内への AL アミロイドの蓄積進行を阻止す．
ている 6）

ることが治療目標である．血液学的寛解を維持できれば体内へ沈着

2. 発症機序と病態．治療に用いられる薬剤
したアミロイドが退縮する可能性がある 10）

全身性ALアミロイドーシスは形質細胞の腫瘍性増殖による多発性は多発性骨髄腫に対して適用となっているものと同様であるが，全骨髄腫を基礎疾患とする場合と，そうした異常形質細胞の増殖が顕身性ALアミロイドーシスに対して最近使用される機会が多くなった著でない plasma cell dyscrasia に起因する原発性とに分けられる．

thalidomide や bortezomib は，副作用として末梢神経障害が高頻度，両病態において異常形質細胞から産生された免後者の方が多いが 5），多発神経炎を伴っている本症患者では使用しで出現するため 11, 12）

疫グロブリンの軽鎖が末梢神経組織内でアミロイドに変化して沈着づらい．AL アミロイドニューロパチーでは次の 2 つの化学療法が考する．κ鎖とλ鎖のいずれもALアミロイドの前駆蛋白になりうる．

慮される．

3. 臨床症状と診断

1) 自家末梢血幹細胞移植を併用した大量 melphalan 静注療法

神経症状としては手根管症候群を呈することが多く，時に手袋・（HDM/SCT）

靴下型の感覚障害を主体にした多発神経炎が見られる．ALアミロイ

欧米を中心に1990年代から行なわれている治療法で，その有効性

ドーシスによる多発神経炎の臨床所見は孤発性の ATTR 型家族性ア．HDM/ SCT は生存率を示す数多くのデータが蓄積されている 13, 14）

ミロイドポリニューロパチー（familial amyloid polyneuropathy：に関して標準化学療法より優れていることが症例対照研究で示されFAP）とよく類似している ．四肢（特に両下肢）遠位部優位の左右ており 15） エビデンスレベルIVb ，適応があれば実施が推奨される治7）

対称性のしびれ・疼痛などの感覚障害を主症状として，起立性低血療法である 推奨度C1 ．治療関連死が多いため，対象を一般的には

圧，陰萎，膀胱直腸障害，交代性の下痢・便秘などの自律神経症状

70 歳以下で臓器障害が軽度の患者に限定するとともに，施行にあを高頻度に伴う．高度な起立性低血圧は日常生活動作の低下をきた

たっては本治療法に習熟した血液内科医と緊密に連携をとることがし，しばしば治療の妨げとなる．神経生理学的検索では多くの患者重要である．方法はまず，顆粒球コロニー増殖因子を用いて末梢血で発症早期から軸索障害を示唆するcompound muscle action poten-

中に造血幹細胞を動員し，成分採血装置で採取して凍結保存する．

tial（CMAP）やsensory nerve action potential（SNAP）の低下が

大量 melphalan の投与により骨髄を廃絶後，保存しておいた造血幹．また，自律神経障害を示唆するCVR–R が同時に低下して見られる 7）

細 胞 を 移 植 す る． 前 処 置 に 用 い る melphalan の 通 常 投 与 量 はいることが多い．

200mg/ m2 であるが，年齢や臓器障害の程度に応じて 140mg/m2，

ALアミロイドニューロパチーの診断は，まず本疾患の可能性を疑あるいは 100mg/m2 に減量することで治療関連死や重篤な合併症のい全身をくまなくチェックすることから始まる．巨舌とそれに伴う．報告によって異なるが，本治療による血液軽減が期待できる 13, 16）

口腔内違和感，顎下腺の腫大，眼窩周囲・顔面・頚部の皮下出血や．
学的寛解達成率は40～50%である 13, 16）．巨舌は他の型のアミロイ
紫斑は本症でよく見られる所見である 4）

2) Melphalan・dexamethasone療法（M–Dex）

ドーシスでも見られるが，全身性ALアミロイドーシスで最も頻度が経口 melphalan と dexamethasone（40mg/ day）の 4 日間連日投高い．ALアミロイドの沈着は全身臓器に及び，心臓が侵されると不与を 4 週ごとに繰り返す治療法で，効果発現は 4.5ヶ月以内と早く，整脈や心不全，心エコー上での心室壁・中隔の肥厚，心筋の輝度上．本治療法は忍容性が高い反面，血液学的効果は67%に認められる 17）

昇（granular sparkling pattern），肝臓が侵されると肝腫大や ALP

異常形質細胞に対する殺効果は HDM/SCT よりも劣るため，血液学

神経治療

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58

No. 1（2018）

標準的神経治療：アミロイドーシス

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的効果を得るのに最低でも数クールの繰返し治療を要し，治療期間が長期化するのが難点である．フランスで行われた HDM/SCT とM–Dex の無作為化比較試験では M–Dex の生存期間は 56.9 か月で，累積生 存率に関して HDM /SCT と同等 の臨床効果が 示された 18）
エビデンスレベルII ．臓器障害の進行や高齢などの理由で HDM/
SCTの適応にならない患者では，M–Dexが第一選択の治療法として推奨される 推奨度C1 ．
治療による血液学的効果の判定には血清中や尿中における M 蛋白が指標として用いられる．治療後に M 蛋白が消失すれば血液学的寛解と言える．M 蛋白の検出には蛋白電気泳動と免疫固定法（あるいは免疫電気泳動）が広く用いられているが，それらに加えて最近，
血清中の遊離軽鎖（free light chain, FLC）が血液学的指標として測．FLC の測定で用いられる一次抗体は，免疫グ定可能になった 19, 20）
ロブリン重鎖と結合した状態では発現しないエピトープを標的としているため，単独で存在している軽鎖のみを特異的に検出することができる．FLCの測定感度は5mg /Lと従来のM蛋白検出法と比較して格段に鋭敏で，かつ正確な定量評価が可能である．全身性ALアミ
ロイドーシスでは沈着しているアミロイドに一致した型の血清中
FLC が上昇していて治療後に低下することから，治療効果を判定す．
る指標としての有用性が報告されている 19, 21）
おわりに全身性ALアミロイドーシスは病初期には無症状で経過することが多く，神経症状が出てALアミロイドニューロパチーの診断がついた時にはすでに臓器障害が高度に進行している場合が少なくない．本
疾患の診断がついたら速やかに治療経験のある専門施設にコンサル
トし，治療の時期を逸さないことが重要である．
【COI情報】
松田正之 なし

文献1）Westermark P, Benson MD, Buxbaum JN et al : Amyloid ﬁbril protein nomenclature–2002. Amyloid : J Protein Folding
Disord 9 : 197–200, 2002
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神経治療Vol. 35
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No. 1（2018）

標準的神経治療：アミロイドーシスVsystemic AL amyloidosis in relation to changes in concentration of circulating free immunoglobulin light chains following chemotherapy. Br J Haematol 122 : 78–84, 2003

野生型トランスサイレチンアミロイドーシスにおける神経症状
はじめに野生型トランスサイレチンアミロイドーシス（wild–type trans-

thyretin（TTR）amyloidosis：ATTRwt amyloidosis）は，高齢者．以前を主体に生じる非遺伝性の全身性アミロイドーシスである 1～3）は老人性全身性アミロイドーシス（senile systemic amyloidosis：
SSA）の病名が使用されていたが，比較的若年で発症する場合もあるため，国際アミロイドーシス学会の用語委員会で ATTRwt amyloidosisの使用が現在は推奨されている．本症では，特に心臓や手根管等の腱・靭帯にアミロイド沈着を生じるため，高齢者の心不全や両側手根管症候群の鑑別疾患として常に考慮する必要がある．本症に対する根治療法は未だ確立されておらず対症療法が主体となる．
エビデンスが確立した治療法はないが，遺伝性 TTRアミロイドーシス（ATTRm amyloidosis）に対する治療法として開発されたTTR安定化剤や，現在（2017 年）ATTRm アミロイドーシスを対象に治験が実施されている gene silencing 療法（siRNA 療法やアンチセンス
オリゴ療法）は，野生型TTR の発現抑制効果も有するため，理論的には SSA にも効果が期待できる．将来，これらの新規治療法が臨床応用されれば，本症を早期診断し早期治療する重要性はさらに高くなる．
1. 疾患概念
本症は，以前は老人性心アミロイドーシス（senile cardiac amy，臨床症候も心不全が主体であるが，最loidosis）と呼ばれており 5）
近の研究で全身諸臓器の血管壁や腱・靭帯などにもアミロイド沈着．剖検例を対象にした解析により，80歳以が生じることが判明した 1）
上の 10–25% 程度に心臓への野生型 TTR 由来のアミロイド沈着が検，沈着量には個人差があり無症候性にアミロイ出されているが 1, 3, 5）
ド沈着を生じている患者も多い．本症の正確な有病率は明らかになっていないが，多くの患者が的確に診断されていない可能性がある．これまでに報告されている症例のほとんどは 60 歳後半以上の高，60歳未満で発症する症例もある 6）．
齢男性であるが 1）
2. 発生機序と病態
本症で，野生型 TTRがアミロイドを形成する機序や加齢以外のリ
スクファクターは明らかになっていない．本症の組織に沈着したア
ミロイドを生化学的に解析すると，N 末端側（TTR の 1～48 番目のアミノ酸など）が欠損した TTRの C 末端側フラグメントが常に検出．TTR のフラグメント化がアミロイド形成の原因となるされる 1, 4）か，アミロイド形成後に二次的に生じるかを含めて，本症の病態との関連性は不明な点が多く残されている．
SSA の主たる症候は心障害によるものであり，心室壁の肥厚，拡張障害，心房細動を含めた不整脈などを認める．心電図肢誘導では， 心 エ コ ー 所 見 と し て， 心 筋 の 輝 度 上 昇 を 伴 う
低 電 位 を 認 め 2）
granular sparkling pattern が有名であるが，病初期では認めない
ことも多く，疾患特異性も高くないと考えられる．本症の鑑別としては，AL アミロイドーシスが重要であるが，AL アミロイドーシスと比較して病態の進行は緩徐である．また，高齢発症で家族歴が明らかでない ATTRm アミロイドーシスで心アミロイドーシスが目立
つ患者との鑑別も重要である．

神経治療

Vol. 3560

No. 1（2018）

標準的神経治療：アミロイドーシス

3. 臨床症状と診断着が存在するか確認する．また免疫組織化学染色でアミロイドが抗

1) 病態および症候

TTR 抗体に反応するか解析する．免疫組織化学染色でアミロイドー

ATTRwt アミロイドーシスの初発症候として手根管症候群を呈す

シス病型の判定が困難な場合は，組織切片上のアミロイドをレー．手根管症候群の診断でザーマイクロダイセクション法で分取し，液体クロマトグラフィー

外科的治療を受けた症例の手根横靭帯を病理学的に解析すると，タンデム型質量分析法によるアミロイド原因蛋白質の同定および病．特に高齢者にTTR由来のアミロイド沈着が高頻度に認められる 7～9）

．TTR 陽性のアミロイド沈着が確認さ型診断が近年行われている 15）

る症例があることが近年注目されている

6～9）認める原因不明の両側性手根管症候群では，本病態を鑑別にあげる

れれば，高齢発症の ATTRm アミロイドーシスとの鑑別の為，TTR必要がある．また手根横靭帯以外の腱・靭帯組織（肩腱板，腰椎黄遺伝子検査が必要である．ATTRwt と ATTRm アミロイドーシスで色靭帯，膝半月板など）でも，加齢に伴いTTR 由来のアミロイド沈

は，治療を含めた診療方針や血縁者への影響が異なるため，確定診

着が認められ，TTRアミロイド沈着量と黄色靭帯の肥厚，腰椎断まで実施することが重要である．

7, 10, 11）．さらに，脊椎に野生型 TTR 由の可動域に相関が確認されている 10）

本症の疫学や病態には未だ不明な点が多いため，精度の高い診断．
来のアミロイド沈着を生じ，下肢対麻痺を呈した症例も存在する 12）

基準は国内外ともに確立されていない．厚労省「アミロイドーシス

これらの腱・靭帯組織のTTRアミロイド沈着量は患者による差が大調査研究班」で作成された診断基準やアミロイドーシス診療ガイド

きく，TTR アミロイドが病態とどの様に関連しているか不明な点はラインをもとに改訂した診断基準（案）を Table 1 に示す．本症の多く残されている．また，これらの腱・靭帯組織への沈着は心臓へ

実態が明らとなり，精度の高い診断基準が確立されることが期待さのアミロイド沈着より10～15年早いと考えられている．腱・靭帯組れる．

織に野生型TTR由来のアミロイド沈着を認める患者では，その後に

4. 治療

心アミロイドーシスを含めた全身症状を生じるか否か，慎重な経過

1) 手根管症候群に対する治療

観察が必要となる．

手根管症候群に対しては，日本神経治療学会監修の標準的神経治

変異型 TTR が原因となり生じる ATTRm アミロイドーシスでは

療「手根管症候群」などに準じて，スプリントの使用，ステロイド

ニューロパチーを初発症状として認める症例が多いが，野生型 TTRや非ステロイド系消炎剤の内服，ステロイド手根管内注入などの保が原因となる ATTRwtアミロイドーシスでは末梢神経へのアミロイ

存的治療法や，重症例や進行性の症例に対して外科的治療（手根横ド沈着やニューロパチーは目立たないと考えられてきた．しかし，靭帯切開法）を考慮する 推奨度C1 ．しかし SSA を原因として生じ

ATTRwt アミロイドーシス症例を注意深く診察すると下肢末梢（特た手根管症候群を対象とした臨床試験は報告されていない．
2) 神経因性疼痛に対する治療に足背や第1趾）の小径線維優位の温痛覚障害などを認める症例は少なくない．近年の大規模な国際的な調査（TTR amyloidosis out-

本症の神経因性疼痛に対する治療効果は検証されていないが，日comes survey：THAOS）の結果でも，ATTRwt アミロイドーシス

本神経治療学会監修の「標準的神経治療：慢性疼痛」などに準じた．また，の約20～30%にニューロパチーを認めると報告されている 13）

治療を試みる 推奨度C1 ．

病理学的に末梢神経にアミロイド沈着を認めたとする ATTRwt アミ3) 心症候に対する治療．本症でポリニューロパチーがど
ロイドーシスの症例報告もある 14）

心不全に対しては利尿薬の投与を行う 推奨度C1 ．β ブロッカーの使用は推奨されていない 推奨度D ．除脈や高度の房室ブロックに対の程度生じるのか今後の更なる調査が必要である．
2) 診断および検査

しては，日本循環器学会の「不整脈の非薬物療法ガイドライン」を本症の初発症候は手根管症候群と心不全が多いため，他に基礎疾

もとにペースメーカー受け込みを積極的に考慮する．また，心室頻患のない高齢者（特に男性）の心不全や両側性手根管症候群で，本拍，心室細動が認められた症例では，植え込み型除細動器の使用も症を鑑別にあげることが必要である．手根管症候群は，臨床症候お考慮する．

よび神経伝導検査で診断するが，手根管症候群に対する手術時に，

4) その他

横手根靭帯におけるアミロイド沈着の有無を病理組織学的検査で確肝移植療法：ATTRm アミロイドーシスとは病態が異なり効果が見込めないため，ATTRwt アミロイドーシスに対して肝移植療法を認することが重要である．

実施すべきでない 推奨度D ．

初期の心症候は，左室収縮能が保たれた左室拡張機能障害が主体

おわりにの心不全（heart failure with preserved EF（HFpEF））として生じることが多い．血液検査で BNP，NT–proBNP，トロポニン T の本症は適切に診断されていないケースが多いと想定される．原因

上昇，心電図肢誘導で低電位，心エコー検査，心臓造影 MRIやピロ

不明の両側手根管症候群や小径線維ニューロパチーの鑑別として本リン酸心筋シンチなどの所見が診断の参考となる．特にピロリン酸症を考える必要がある．現在は対症療法が主体であるが，近い将来

心筋シンチは，TTR由来のアミロイドーシス（ATTRwtとATTRm）に各種の治療法が臨床応用される可能性がある．

での陽性率が高く，ALアミロイドーシスでの陽性率が低いため，陽性所見が得られた場合には，ATTRwt もしくは ATTRm アミロイ

【COI情報】

ドーシスの可能性が高いと考えられる．

植田光晴 なし

本症の確定診断には，野生型TTR由来のアミロイド沈着を病理組

安東由喜雄 なし

織学的ならびに蛋白化学的に証明することが必要である．すなわち，生検（皮膚，腹壁脂肪，消化管，口唇粘膜，心筋など）や，手術時に採取した横手根靭帯よりコンゴレッド染色で陽性のアミロイド沈
神経治療

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標準的神経治療：アミロイドーシス

Table 1

野生型TTRアミロイドーシス診断基準（案）文（厚労省「アミロイドーシス調査研究班」診断基準をもとに一部抜
粋および改訂）（1）概念
野生型TTRアミロイドーシスは，主として高齢者の心臓，手根管を代表とする靭帯・腱に沈着し臓器障害を生じる非遺伝性アミロイドーシスである．そのアミロイド原因蛋白質は野性型TTRである．
（2）主要事項
まず野生型TTRアミロイドーシスの可能性を思いつくこと．確定診断は，
病理学的所見，生化学的所見とTTR遺伝子検査の結果に基づいて行うべきである．
① 主要症状及び所見（a）60歳以上でアミロイドーシスの家族歴が無く，症候の原因となる他の疾患を認めない．
（b）心不全，不整脈（心房細動など）（d）手根管症候群（e）多発性ニューロパチー②補助検査（a）心エコー：心筋壁の肥厚，拡張障害（E /e′の上昇，左心房の拡大），エコー輝度の上昇（b）心筋シンチ：99mTc–PYP核種による陽性像（c）心臓MRI：心室壁の肥厚，遅延造影（LGE）（d）神経伝導検査：手根管症候群を示唆する所見（3）生検部位：心筋，皮膚，胃粘膜，手根管部の腱組織（手術時）
所見：TTR陽性のアミロイド沈着（4）TTR遺伝子解析
TTR遺伝子に変異を認めない．
（5）診断の基準① 確実
主要症状及び所見のうち（a）かつ（b）を認め，かつ（3）と（4）を認める．
② 疑い
主要症状及び所見のうち1つ以上，かつ補助検査項目で1つ以上の陽性所見を認める．もしくは，主要症状及び所見のうち1つ以上を認め，生検で陽性所見を認める．
③ 可能性を考慮
主要症状及び所見のうち（a）および他の項目を1つ以上，もしくは，補助検査所見を1つ以上認める場合は，本疾患を鑑別として考慮する．

神経治療

献

1）Westermark P, Bergström J, Solomon A et al : Transthyretin–derived senile systemic amyloidosis : clinicopathologic
and structural considerations. Amyloid 10 : 48–54, 2003
2）Rapezzi C, Quarta CC, Riva L et al : Transthyretin–related
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systemic amyloidosis is derived from normal transthyretin.
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and distribution of senile cardiovascular amyloid. A clinicopathologic correlation. Am J Med 75 : 618–623, 1983
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derived amyloidosis in various ligaments and tendons. Hum
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carpal tunnel ligament is frequently of wildtype transthyretin origin. Amyloid 20 : 1–6, 201310）Yanagisawa A, Ueda M, Sueyoshi T et al : Amyloid deposits
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201314）Lam L, Margeta M, Layzer R : Amyloid polyneuropathy
caused by wild–type transthyretin. Muscle Nerve 52 : 146–
149, 201515）田崎雅義，大林光念，植田光晴ほか：パラフィン包埋ホルマリ
ン固定組織切片を利用した LMD–LC–MS/MS システムによる新たなアミロイドーシス診断法の構築．臨床病理 62 : 291–296,
2014

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標準的神経治療：アミロイドーシス

VI 脳アミロイドアンギオパチー

ApoE）のε4アリルはCAAと，ε2アリルはCAA関連脳出血との相関．
がみられる 1）

はじめに孤発性Aβ 型CAA の原因について，血管壁に沈着するAβ は主に神脳アミロイドアンギオパチー（cerebral amyloid angiopathy：，Aβ が血管壁へ沈着
経細胞より産生されたAβ と考えられているが 1）

CAA）は髄膜および脳内の血管壁（主に中，小型動脈）にアミロイする機序の詳細は不明な点が多い．神経細胞において，Aβ がアミロドの沈着を認める疾患である．CAA は沈着したアミロイド蛋白

イド前駆蛋白（amyloid precursor protein：APP）より切り出されに よ っ て 病 型 分 類 さ れ， 孤 発 性 お よ び 遺 伝 性 の CAA が 含 ま れる時，γセクレターゼによるC末端側のアミノ酸の切断の違いにより，，多彩な症状を引き起こす．CAA に関する治療に焦点（Table 1）1）40 個のアミノ酸からなる Aβ40 と 42 個のアミノ酸より構成されるを当て，概説する．

．Aβ は neprilysin などの酵素による局所での分解，
Aβ42 が生じる 1）

1. 疾患概念

LRP–1といった血管内皮に存在するApoEレセプターを介した血管内脳アミロイドアンギオパチー（cerebral amyloid angiopathy：

への輸送，血管周囲の基底膜周囲からのドレナージ経路によって脳内CAA）は髄膜および脳内の血管壁（主に中，小型動脈）にアミロイ．なお，血管周囲ドレナージ経路
より除去されると考えられている 3）

ドの沈着を認めることで血管に異常を生じる．その結果として脳出．
からの Aβ の排出に ApoE が大きく関与しているとの報告がある 4）

血を引き起こすことが多いが，脳梗塞や白質脳症，一過性神経症状

Aβ42は凝集性が高いために神経細胞周辺に沈着しやすく（老人斑），（transient focal neurological episodes： TFNE ま た は amyloid

一方，Aβ40は凝集性が低いため，脳間質液から動脈周囲経路を経てspells）や炎症・血管炎を生じることも明らかになっている．CAA

血管内へ排泄される過程で，血管壁にアミロイドとして沈着しやすいの病態や症状は沈着したアミロイド蛋白によって異なっており，アと考えられている．CAA の初期では Aβ42 が血管壁に沈着し，そのミロイド β 蛋白（Aβ）の沈着による孤発性 Aβ 型 CAA の頻度が最も．
後，大量のAβ40の沈着が生じることが報告されている 5）
孤発性 Aβ 型 CAA の病理学的所見として，アミロイド沈着は髄膜

高い．
2. 発生機序と病態

および大脳皮質，小脳皮質の血管に生じる．本病変が視床や大脳基1） 孤発性Aβ 型CAA底核，脳幹や大脳白質で見出されることは極めて稀である．大脳皮孤発性Aβ型CAAはAlzheimer病（Alzheimer disease：AD）に関

質では後頭葉において最も高頻度にみられ，前頭葉，側頭葉と続き，連して生じることが多いが，ADを伴わないこともある．加齢により頭頂葉の血管が最も侵されにくい．なお，Aβの沈着は中，小型の動有病率が増加し，60 歳以上では約半数で CAA が認められ，AD では

脈のほかに，静脈や毛細血管にも生じる．

．わが国における CAA 関連脳出血の検討で約 80–90% でみられる 1）

血管平滑筋の外側へのアミロイド沈着で始まり，平滑筋細胞の変は，脳出血の発症は年齢とともに上昇し，女性に多いとされている ．

性を生じ，最終的に中膜全体がアミロイド細線維で置換される．ア

遺伝的な危険因子について，アポリポ蛋白 E（apolipoprotein E：

ミロイドの沈着により障害された血管はdouble barrel appearance，

2）

Table 1

脳アミロイドアンギオパチー（CAA）の分類

アミロイド蛋白臨床的な表現型

1. アミロイドβ 蛋白（Aβ）

1. 孤発性a. 加齢
b. 孤発性Alzheimer 病
c. その他（血管奇形，放射線照射，外傷）
2. 遺伝性a. アミロイド前駆蛋白（APP）の遺伝子異常
オランダ型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（HCHWA–D）など
b. プレセニリン遺伝子の異常
c. ダウン症候群

2. シスタチンC（ACys）

アイスランド型HCHWA（HCHWA–I）

3. プリオン蛋白（PrP）

プリオン蛋白遺伝子の異常

4. ABri/ ADan

BRI2遺伝子の異常
家族性英国型またはデンマーク型認知症（FBD/FDD）

5. トランスサイレチン（ATTR）

トランスサイレチン遺伝子の異常

6. ゲルゾリン（AGel）

ゲルゾリン遺伝子の異常（フィンランド型家族性アミロイドーシス）

7. AL

脳内に限局した形質細胞の増殖による神経治療

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標準的神経治療：アミロイドーシス

d. ABri/ ADan16）

フィブリノイド壊死，微小動脈瘤などを示し 6），微小動脈瘤形成やフィブリノイド壊死は出血の原因となる．皮質血管にこのような病

英 国 型 家 族 性 ア ミ ロ イ ド ア ン ギ オ パ チ ー （familial cerebral

理学的変化が生じることで出血すると考えられている．一方，髄膜

amyloid angiopathy, British type）は 1933 年に初めて報告された，．
血管の破壊を脳内出血の原因とする報告もある 7）

痙性麻痺，認知症，小脳失調を特徴とする常染色体優性遺伝性の遺CAA は単球・マクロファージ系細胞による炎症反応を随伴するこ

伝性 CAA である．家族性英国型認知症（familial British demen-．CAA に伴う肉芽腫性血管炎では，CAA に加えて大脳白とがある 8）

tia：FBD）とも呼ばれる．FBDでは第13番染色体に存在するBRI2質の広範な浮腫とリンパ球，マクロファージや多核巨細胞の浸潤を遺伝子（BRI2）の終止コドンにおけるT から A への一塩基置換によ主体とした炎症性変化と血管壁の破壊，マクロファージや多核巨細りABriと呼ばれるアミロイドが沈着する．

．
胞によるAβ貪食像が認められる 9）

同じBRI2の異なる変異を原因とする疾患が家族性デンマーク型認

アミロイド沈着の確定には Congo Red 染色や Thioﬂavin S 染色が知症（familial Danish dementia：FDD）である．FDD では終止コ必要である．Congo Red 染色では赤染し，偏光顕微鏡下にてアップ

ドン直前のコドン265 と266の間の10 塩基が重複している．FDDでルグリーン色を示す．特異抗体を使用した免疫染色により，沈着しは ADan とよばれるアミロイドの沈着が脳血管壁と脳実質にみらているアミロイド蛋白の同定が可能である．

れる．

2) 遺伝性CAA

3. 臨床症状と診断

これまでに遺伝性 CAA の原因蛋白として 6 種類が知られており，

1) 孤発性Aβ型CAA．ト
各種蛋白をコードする遺伝子の異常と関連している（Table 1）

臨床症状としては，脳出血，脳梗塞，認知機能障害，TFNE や．
CAA関連炎症/脳血管炎・亜急性白質脳症を生じる 1, 17）

ランスサイレチン型やゲルゾリン型については他項で述べられてお

脳出血では皮質・皮質下を含む脳葉型出血，皮質微小出血，限局

り，詳細についてはそちらを参照されたい．
a. アミロイドβ蛋白（Aβ）

性クモ膜下出血（脳表ヘモジデリン沈着）を示す．出血部位に応じ

Aβ 型の遺伝性 CAA には，CAA に伴う再発性の脳出血を特徴とす

た臨床症状を示し，CAA関連の脳出血に特徴的な症状はない．
皮質の小梗塞や，深部白質の循環障害によると考えられる白質脳る病型と，認知症を伴いAD病変を合併する病型とに大別される．前者はアミロイドーシスに伴う遺伝性脳出血（hereditary cerebral症がみられることがあり，AD 病変の影響を除外した場合でも CAA

hemorrhage with amyloidosis：HCHWA）と呼ばれ，APP 遺伝子

は認知機能障害，特に認知スピードの低下に影響することが報告さのコドン 693 の点変異によるオランダ型（HCHWA–D），イタリア．
れている 18）．後者についてはAPPのその他の部位の点変異型が報告されている 1）

TFNE については再発性かつ一過性の異常感覚や筋力低下，視覚によるもの（北極型，アイオワ型，フランダース型），プレセニリン障害がみられ，数秒から数分間持続する．原因としては，大脳皮質の変異に伴うもの，ダウン症に伴うものがある．

のヘモジデリン沈着に伴う部分てんかん発作や大脳皮質の一時的な機能低下，部分的な血管攣縮による虚血が考えられている．一過性

HCHWA–Dは常染色体優性遺伝性を示す再発性の脳出血を特徴とする疾患で，APP 遺伝子のコドン 693 でグアニンからシトシンへの脳虚血発作や片頭痛の前兆症状，てんかんとの鑑別が重要である．

点変異によりグルタミンからグルタミン酸への置換（APP E693Q）

特に一過性脳虚血発作の診断で抗血小板薬等を投与された場合，．この変異は Aβ としてはコドン 22 に相当する（Aβがみられる 10）．
CAA関連脳出血が誘発される可能性があり注意が必要である 17）

E22Q）
．

CAA 関連炎症・脳血管炎による白質脳症を生じた場合は，急性まb. シスタチンC

たは亜急性の認知機能障害や行動異常を認めることが多く，頭痛やシスタチン C は第 20 番染色体短腕上にあり，3 つのエキソンから痙攣発作も比較的高頻度にみられる．発熱は少なく，巣症状も約半なる120アミノ酸で構成される蛋白質で ，中枢神経系の神経細胞を．
数のみである 19）

11）含む多くの細胞や単球で産生される．シスタチン C の遺伝子異常に

CAA 関連脳出血の臨床診断基準としては Boston criteria が最も広伴うCAAは，脳以外の全身臓器にもアミロイドーシスを伴い，遺伝，確定診断には病理組織学的診断が必要であく利用されているが 20）
る．核磁気共鳴画像（magnetic resonance images：MRI）の T2*/性脳出血のアイスランド型（HCHWA–I）と呼ばれている．
HCHWA–I のシスタチン C は N 末端の 10 アミノ酸残基が切断さGE法あるいはsusceptibility–weighted imaging（SWI）法による皮れ，コドン 68 のロイシンがグルタミンに置換された（L68Q）ミス

質微小出血の検出はCAAの臨床診断に非常に有用である．CAAに伴センス変異を有している ．

う過去の軽度のクモ膜下出血を反映した限局性の脳表ヘモジデリン

11）c. プリオン蛋白（prion protein：PrP）

沈着はCAA 関連脳出血のバイオマーカーになり得ると考えられていプリオン病は正常プリオン蛋白（PrPC）が何らかの原因で構造変．また，pittsburg compound–B（PIB）などのアミロイドに結る 17）

換を生じ異常プリオン蛋白（PrPSc）となって中枢神経系に蓄積する合するトレーサーを用いた positron emission tomography（PET）

ことにより生じる感染性の神経変性疾患である．PrP 遺伝子に終止

はCAAを検出するが，CAAアミロイドに特異的ではないため，老人, Q160X13）, Y163X14）, Y226X15））を有する
コドンへの変異（Y145X12）．
斑アミロイドとの区別ができない 21）

症例において CAA を認めることが報告され，PrP–CAA と呼ばれて

2) 遺伝性CAA

いる．これらの変異においては，病理学的に脳血管壁へのPrP の沈

遺伝性CAAの多くの病型では再発性の脳出血を生じ，進行性の認Sc着に加えて，PrP アミロイドの脳実質への沈着や神経細胞内にタウ

知機能障害や精神症状などを呈して死の転帰をとる．

．
蛋白陽性の神経原線維変化を伴うことが特徴である 15）

a. Aβ 型の遺伝性CAA
臨床的には，脳葉型の出血性脳卒中を 39–76 歳（平均 50 歳）で発神経治療

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標準的神経治療：アミロイドーシス

症し，平均で3回の出血を繰り返す 10）．脳卒中の再発に伴い身体機能

脳葉型脳内出血の予後について，わが国における検討では，97.1%

低下と認知機能障害が進行する．画像検査では新旧の脳出血所見にでは脳出血の手術後における再出血を認めなかった．また，脳出血

加え，微小出血や脳表ヘモジデリン沈着といった所見もみられ，大の再発については平均 35.3ヶ月の観察期間内で 31.7% に認められ，脳皮質下の白質変性が無症候性の段階においても観察される．

平均して11.3ヶ月後にみられた．最初の出血から1ヶ月後における死．
亡率は12.2%で，12ヶ月後では19.5%と報告されている 2）b. シスタチンC
患者の大半は 20 歳から 30 歳代にかけて脳出血を発症し，50 歳前2) 遺伝性CAAにほとんどが死亡する ．40 歳代以降に発症した場合は，非常に稀遺伝性CAAに関して，これまでに特異的な治療法が確立されたも11）であるが進行性認知症や精神症状が初発のことがある．基本的に常のはない．

染色体優性遺伝性の疾患であるが，無症候性キャリアは通常の天寿おわりにを全うする ．

孤発性 Aβ 型 CAA や遺伝性 CAA の一部について概説した．Aβ 型

11）c. プリオン蛋白（PrP）

CAA が関連した一部の症候に対しては有効な治療が報告されてきてPrP–CAA では進行性の認知機能障害を認めるが，Y163X の症例

はいるが，CAA の除去といった根本的な治療法については確立されでは難治性下痢といった自律神経障害や感覚性末梢神経障害の症状ていない．有効な治療法の開発が望まれる．

．
が先行し，認知機能障害が加わると報告されている 14）
d. ABri/ ADan16）【COI情報】

FBDもFDDも非常に稀な疾患であり，FBDについては3家系の報

坂井健二 なし

告（その内 2 家系は関連した家系）のみで，FDD については 1 家系

山田正仁 なしの報告がなされているのみである．
FBDは50歳代に記憶障害で発症し，頭痛を伴って，人格変化や睡文

眠障害を認めるようになる．その後，小脳失調や痙性麻痺がみられ，
偽性球麻痺症状が出現する．平均9 年の臨床経過で死の転帰をとる．
FDDの発症の中央値は27歳で，白内障に伴う視覚障害で発症することが多い．その後，硝子体出血などを生じ，10–20 年後に高度な難聴がみられる．40 歳以降より小脳失調が見られるようになり，精神症状や認知機能障害が徐々に増悪する．死亡年齢の中央値は58歳
である．
4. 治療
1) 孤発性Aβ型CAA
CAA に関する治療について，現時点で血管壁へのアミロイドの蓄積を予防したり，蓄積したアミロイドを除去したり，障害された血管壁の破裂や閉塞を予防したりできる治療法はない．現在，Aβ40のC 末端に対する抗体を用いた治験が，CAA 関連脳出血の症例を対象．
として実施されている 22）皮質型の脳出血を生じた場合には，血腫の大きさや部位，症状によって治療法の選択が行われるが，多くの症例では保存的治療で経過をみることが可能である エビデンスレベルIVb ．ただし，高血圧
は CAA 関連脳出血を誘発する可能性があり，適切な降圧療法を行．また，抗うことが推奨される エビデンスレベルIVb ， 推奨度B 1）
血栓療法や抗凝固療法は CAA による脳出血を助長する可能性があ る の で， CAA が 疑 わ れ る 例 で は そ れ ら を 避 け る べ き で あ る
エビデンスレベルV ．
再出血の予防について，実験動物を用いた研究ではミノサイクリ．また，副ンに脳出血の再発予防効果があったとする報告がある 23）
腎皮質ステロイドホルモンの再出血予防効果を報告した症例報告も，有効性は確立されていない．
あるが エビデンスレベルV 24）
TFNE で は 抗 て ん か ん 薬 の 有 効 性 が 報 告 さ れ て い る
エビデンスレベルV 17）．また，Aβ 関連炎症/脳血管炎では副腎皮質ステロイドホルモンや免疫抑制薬の使用により改善したとの報告が，臨床的に疑われた場合には積極的に脳生検等による病多数あり 19）
理組織学的診断を行い，速やかに治療を開始することが推奨されるエビデンスレベルV ， 推奨度C1 ．
神経治療

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標準的神経治療：アミロイドーシス

VII 手根管症候群とアミロイドーシス

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はじめに
手根管症候群（carpal tunnel syndrome：CTS）は同部位を通る
正中神経が局所的に圧迫されて発生する単ニューロパチーであるが，．近年CTSの原因として，アミロイドーシス
その原因は様々である 1）が注目されてきている．重要なことはCTS の段階で全身性アミロイ
ドーシスが発見されれば，その患者さんは全身性アミロイドーシス
に対する有効な治療を受けられるということである．
本稿では CTS の基礎疾患となりうるアミロイドーシスの病型を列挙して，その病態と治療法を概説する．
1. 疾患概念
アミロイドーシスは不溶性の線維状蛋白であるアミロイドが組織内へ沈着する疾患の総称であり，このアミロイドは靭帯や滑膜へ沈．手根管部は組織間隙が少ない構造であり，同部位へ着しやすい 2, 3）アミロイドが沈着すると mass effect を生じて，局所を通る正中神経を圧迫することになる．
CTS を主症状とするアミロイドーシスとしては，透析関連アミロ，その他複数の病型のアミロイドーシス
イドーシスが有名であるが 4）でもCTSを伴うことが知られている．Table 1 にCTS を併発しやすいアミロイドーシスの病型とそのアミロイド構成蛋白を列挙する．
2. 発生機序と病態
アミロイドが靭帯・滑膜へ沈着する機序として想定されているのは，加齢に伴ってこうした組織が変性して，その部位がアミロイド
沈着の足場（nidus）となりうることである．手根管部以外では脊椎．
関節，膝関節周囲の靭帯にアミロイド沈着が起こり易い 5～7）
透析関連アミロイドーシスでは通常の透析膜では除去されない β2
ミクログロブリンが血清中に残存して，その濃度が正常の10～40倍に上昇する．その結果，本蛋白が靭帯・滑膜へ沈着し，アミロイドが形成される過程において組織の酸化ストレスの亢進，サイトカイ
ンの動員などが起こる．さらにこうした要素が複合的に作用して，．他
アミロイド沈着の促進と組織破壊を増強すると考えられている 8）の病型のアミロイドーシスにおいては，アミロイド沈着機序の詳細は不明である．
3. 臨床症状と診断
臨床症状は正中神経の支配領域に一致した手掌のしびれと疼痛が主症状であり，進行例では拇指球筋を中心とする筋萎縮がみられる（Fig. 1–A）
．全身性アミロイドーシスにおいて CTS が出現する時は，この段階では患者はアミロイドーシス
初発症状のことが多く 9～11）
特有の巨舌，心障害，腎障害，多発神経炎等が顕在化していない．
10年以上の長期透析歴があればCTSの原因としてアミロイドーシスを容易に疑がうが，他の患者においてアミロイドーシス関連の CTSを疑うポイントは高齢の男性である．基礎疾患が不明なCTS は中年
女性に好発するが，transthyretin（TTR）由来の家族性アミロイド
ポリニューロパチー（familial amyloid polyneuropathy：FAP）や
老 人 性 全 身 性 ア ミ ロ イ ド ー シ ス （senile systemic amyloidosis：．また，CTS 患者においSSA）は男性優位に起こる疾患である 11, 12）て胸部 X 線写真（Fig. 1–B）
，心電図で心障害の存在が示唆されれば，基礎疾患としてアミロイドーシスを強く疑ってよい．
CTS の診断に際しての Tinel 徴候，Phalen 試験ならびに正中神経の伝導速度検査の重要性は他の原因による CTSと同様である．アミ神経治療

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Table 1 CTSを呈しやすいアミロイドーシス
病型

アミロイド蛋白透析関連アミロイドーシス

β2 microglobulin（Aβ2）

免疫グロブリン関連アミロイドーシス

免疫グロブリン軽鎖（AL）

家族性アミロイドポリニューロパチー（FAP）

変異型transthyretin（variant form of ATTR）

老人性全身性アミロイドーシス（SSA）

野生型transthyretin（wild form of ATTR）

限局性腱滑膜アミロイドーシス*

野生型transthyretin（wild form of ATTR）*本病型（localized form of tenosynovial amyloidosis）は老人性全身性アミロイドーシスの部分所見をみているとの考え方があるが，野生型ATTR由来アミロイドの沈着が腱または滑膜に限局してみられる状態の患者はこの診断になる．

B
A

C
Fig. 1 CTSが初発症状となったSSA患者
A：両手掌所見．同部位の高度な筋萎縮がみられる．B：胸部X線像．CTR56%と軽度の心陰影の拡大がみられる．C：99mTc–PYP心筋シンチグ
ラフィー．心筋への核種の取り込みがみられ，心アミロイドーシスの存在が示唆される．

ロイドーシスに起因するCTSを診断するために，手根管部のMRIがアミロイドーシスの確定診断には生検組織におけるアミロイド沈

役立つことがある．大量に沈着したアミロイドにより同部位の腱鞘着の証明が必須である．全身性アミロイドーシスにおいては胃十二や正中神経が圧迫されている像が得られれば，診断的価値がある

指腸粘膜，口唇，腹壁脂肪等が生検部位として選択される．しかし（Fig. 2）
． ま た technetium–99m–pyrophosphate （99mTc–PYP） を

CTS を呈する患者においては，手根管開放術に際して同部位の組織核種とする心筋シンチグラフィーは心アミロイドーシスの検出に鋭を病理組織学的に検索することが推奨される．Congo red 染色でア敏である（Fig. 1–C）．

ミロイド沈着が証明されれば（Fig. 3–A）
，次にアミロイド蛋白の化
神経治療

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標準的神経治療：アミロイドーシス

䠆

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Fig. 2 手根部のMRI所見
免疫グロブリン関連全身性アミロイドーシ
スで CTS を呈した患者である．A：T1 強
調画像では掌側手根組織の肥厚がみられる（矢印）．B：T2 強調画像では正中神経組織の周囲を中心に浮腫性変化がみられる（矢印）．＊はアミロイド沈着による骨吸収像
を示す．

䠆

A

B
Fig. 3 Fig. 1の患者の手根管開放術の際に得られた靭帯組織へのアミロイド沈着所見
A：Congo red 染色では斑状のアミロイド沈着がみられる．B：免疫組織化学的染色では同アミロイドは抗 TTR 抗体で特異的に染色される．両所見より ATTR アミロイ
ドーシスと診断される．本患者は TTR 遺伝子に変異がなく，SSAと診断された．

A

B

学的性状を免疫組織化学的に検索する（Fig. 3–B）
．最終的にはアミ【COI情報】

ロイド蛋白に基づいた病型診断を下す．CTS を主症状とする ATTR

池田修一 なし型FAP に関しては，その原因となる遺伝子変異が十数種類列挙され．尚，鑑別として ATTR 型 FAP では，上肢から発症する多ている 13）

文，注意を要
発神経炎が CTS に類似した症状を呈することがあり 14, 15）
する．
4. 治療
アミロイドーシスが原因のCTS には薬物療法が無効であり，手根管開放術を施行する（A）．またその際に必ず組織を採取する．昨今，CTSの治療として内視鏡下の手根管開放術が主流の術式 16）となっているが，それに伴い組織生検が省略される傾向にある．手術と組織生検を一体のものとして取り扱うことが，CTS の基礎疾患を検索する上で重要である．
全身性アミロイドーシスの存在が確認されれば，個々の病型に対応する根治療法を行う．透析関連アミロイドーシスでは，透析液の清浄化，透析膜の改良（high performance膜の使用）に加えて，血清中のβ2 ミクログロブリンを選択的に除去するカラムを透析時に使用することがある．免疫グロブリン関連アミロイドーシス，FAP な
らびにSSAに対する薬物療法は個々の疾患の項を参照されたい．
おわりに
CTS の原因となりうるアミロイドーシスについて述べた．両手に手根管開放術の痕がある患者を診たら，基礎疾患として第一にアミロイドーシスを念頭において欲しいことを強調して稿を終える．

神経治療

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