産業動物用抗菌薬特に抗生物質の発展の歴史と規制問題／25・増刊（2004） 7

産業動物用抗菌薬特に抗生物質の発展の歴史と規制問題
小野浩臣（日本獣医畜産大学，獣医衛生学）

近年，獣医畜産領域における産業動物（または紀以上経っているが，今だかって，庶民に公衆衛畜産）用抗菌薬の進展は，目覚しく，かつ応用領生上の危害が発生した事実は，少なくともわが国

域が，動物の感染症の治療に限定されることなにおいて実証されたことはない。

く，特に産業動物においては，その防除とともに掲題の如く，産業動物用または畜産用抗菌薬と飼料効率および育成率の向上にも役立てられ，集したのは，抗生物質にしろ合成抗菌剤にしろ，薬約畜産に不可欠な存在となっている。

事法および飼料安全法にまたがって取締られ（表医療用では最新型抗菌薬の使用が可能である

1 参照），それぞれ，中でも飼料添加用が需要の大が，一方，獣医師の責任において，生涯にわたり部分を占め，結果的には畜産物の生産性向上に役

投薬の機会を持つ愛玩動物と人との関係におい立っているのである。

て，相互における耐性菌問題が表ざたになっていしかも，基本的には，何れも獣医師の直接またないにもかかわらず，産業動物に関しては，そのは間接な監督・指示を受け，前者の動物用抗菌薬

畜産物中の抗菌薬の残留および関連する耐性菌のは，薬事法による要指示薬として使用範囲と休薬

対人安全性について厳しい批判が多いのは何故で期間が設定され，畜産物中の残留防止のため，畜あろうか。

産業者に対する罰則付きの「使用の規制」があり，それは省力的管理体制の確立から，合理的かつまた，別途に食品衛生法による残留許容基準が示

経済的に使用し得る抗菌薬の飼料添加が，省力的されて万全を期されている。

にも活用できる上，寿命（耐用年数）の短い産業

一方，飼料安全法により指定された，飼料添加

動物における法的にも決められた一定期間に限っ

物用抗菌薬は，発育促進と特定の感染症防止によてはいるが，投与することができる利便があるたる生産性の低下防止のため，一定期間に決められめ，集約畜産とともに量的にはかっては医薬用をた対象飼料への添加量の指定と，出荷前の休薬がしのぐ生産量を示すに至っている。

義務づけられている。しかもこれらの畜産用抗菌

その成果は育成率が悪く，また育成期間が長い

薬（産業動物用抗菌薬を表 1 のように一括呼称すために，放牧を除く舎内・半舎内（フィードロッ

ることとした）の選定には，特に飼料添加用には，ト）における大群飼育を可能とし，今日，高品質・基本的に医薬用と競合しないか，その需要が極め低廉な畜産物供給の飼養体系に組み込まれていて少なくなったものから選定され，とくに抗生物る。しかも抗生物質の飼料添加が開始されて半世

質では動物専用のものが主体となっている。

表 1 産業動物用抗菌薬の区分と関連の法規
・動物用医薬品……注射・経口・外用（注・挿入剤）・飼料添加剤
畜産用抗菌薬＊（薬事法による承認）（抗生物質）
・飼料添加物（合成抗菌剤）（飼料の安全性確保と品質改善に関する法律による指定，以下飼料安全法と略）
畜産物中の残留物質の検査：食品衛生法による残留許容基準値（MRL）の設定（＊産業動物の飼料には動物用医薬品（飼料添加剤）と飼料添加物として，それぞれ抗菌薬が用いられているので，文中には併せて畜産用抗菌薬（同抗生物質，同抗菌剤）と総称した）

7

8 動物抗菌会報 25・増刊（2004）にもかかわらず，畜産用抗菌薬のなかでも，とに，医薬用はセフェム系（CEPs）およびペニシリ

くに飼料添加用の抗生物質に限って，公衆衛生上

ン系（PCs）が中心で，若干のマクロライド系

危惧されるのはなぜであろうか。

（MLs）が使われ，当時飼料添加用の主力であった

本論の概歴と規制問題に入る前に，若干の事情

テトラサイクリン系（TCs）は，ホスホマイシン

を簡単に以下に列挙する。

（FOM）とともに極少量という記録に対して，飼１）乱用と誤解される畜産用抗生物質の生産量

料添加用は TCs が特に多く MLs がこれに次ぎ（現

医薬用抗生物質の生産量（純末換算）を有意に

在は両者の生産量が逆転している），続くポリ

越える，畜産用抗生物質の記録が確かな 1984 年

エーテル系（PEs，抗コクシジウム，牛の第一胃の統計資料を，一応の最盛期として両者を対比す

発酵調整用），アミノグリコシド系（AGs，駆虫

るとき，動物用と飼料添加物用の合計が 1,147t と用）ならびにポリペプチド系（PTs，発育促進用）

記録されている（表 2）。対する同年の医薬用の年と，その殆どが動物専用である。

間生産量は 898.7t と 2 割強も少ないことがわかる。

このように医療用とは殆ど競合しない抗生物質

しかも，飼料安全法の実施（1975 年）後にもかが使用されながら，その生産総量の比較のみで，かわらず，畜産用の大半が飼料添加用で，その合恰も乱用と解されている節がある。

計も 981.6t となり，抗生物質の系統とか，その付

なお，合成抗菌剤の飼料添加についても抗生物加価値や産業動物 1 頭（羽）当りの薬価や使用量

質に劣らず，かなりの使用量に達するために同格を分析するまでもなく，観念的に如何にも大量にに耐性菌・残留問題ともに論議されないことは不何の制約もなく，飼料に安易に添加されていると自然にもとれる。

の印象を持たれることは，常識的な判断と解さざ

２）抗生物質の飼料添加方式と対人安全性

るを得ない。

逃れられない問題点として，飼料添加用の抗菌さらに 10 年後の 1994 年には，飼料添加用が 3

薬が発育促進用，治療用の何れの方式にしろ，腸割も減少をみたのは，畜産物の輸入自由化による内細菌の耐性化が兎にも角にも必然的に起こるの

飼料費の節減によるものと想定され，一方，動物である。

用抗生物質製剤の販売高には変動がみられないと

かつてスワン報告として，治療用抗生物質の低ころから，疾病対策としてのいわゆる準治療的な濃度飼料添加が誘因となって，R 因子（プラスミ

飼料添加方式は，依然として，集約畜産におけるドによる接合伝達性耐性遺伝子）による多剤耐性

衛生管理上欠かせない存在となっている。

サルモネラの増加と人体への波及防止を主体とす

その内容を系統別にみるとき，図 1 に示すようる報告が出され，英国では禁止措置（1971）が早々

表 2 最盛期と 10 年後における動物用および飼料添加物用抗生物質の年間生産量（純末）・販売高の対比（1984 年：1994 年）
1984 年

畜産用抗生物質関連項目
・動物用薬品年間販売高
・動物用抗生物質製剤年間販売高
・畜産用抗生物質年間純末生産量（＊＋＊＊）
動物用抗生物質純末年間生産量＊
動物用飼料添加剤純末年間生産量
飼料添加物用抗生物質純末年間生産量＊＊
・医薬用抗生物質純末（結晶）年間年間生産量
配合飼料年間生産量
牛豚鶏肉年間生産量
牛豚鶏肉年間輸入量

705.94 億円
238.78 億円
1,147.1 t
774.9 t a）
579.4 t402.2 t b）
898.7 t c）

1994 年
754.33 億円
228.85 億円―――
278.8 t b）―

2,347.9 万 t（1985 年度） 2,424.9 万 t（2001 年度）
329.7 万 t
347.8 万 t
58.7 万 t
148.5 万 t

参考資料：a），b）大前憲一（1987），c）藤井良知（1987）

産業動物用抗菌薬特に抗生物質の発展の歴史と規制問題／25・増刊（2004） 9（CTC）では，豚および鶏（産卵鶏除外）の飼料に
100 〜 440g/Kg（ppm）の添加を，オキシテトラ
サイクリン（OTC）では 100 〜 400ppm の飼料添加が認められているが，米国では，準治療的添加（CTC，OTC ともに鶏では 55 〜 220ppm，豚では55 〜 110ppm）と，治療的飼料添加（それぞれ 440，
550［7 〜 14 日間］ppm）が明確に区別され，今日に至っている。この内，5,258t（63.3％）を占
め，最近までその趨勢は変わっていない。
図1

その間，米国（FDA）においては，スワン報告

医薬用および飼料添加用抗生物質の系統別年間生産量（1984 年）の対比による治療的抗生物質（PC，TC 系）の低濃度飼（小野，高橋：1989［1］）

料添加禁止を受けて立つべく，早速 NAS（国立科学アカデミー）に諮問したが，動物由来の耐性サに採られたが，動物由来の R 因子保有の耐性大腸

ルモネラ問題を含む対人安全性に立脚する科学的菌について，その人体消化管内での定着性および理由が見いだされず，現状維持となっている。

耐性の伝達性を否定証明した，Smith（1969）［2］

ちなみに，獣医畜産領域における R 因子に関連の実験（後述）や，米国（FDA）での規制採用のの外国文献数を，Vet. Bull. 誌を中心に拾ってみる実証が得られず，少なくとも 1980 年代は，わが国と，最盛期の 1980 年の耐性菌関連 61 件中 29 件とほぼ同様に，発育促進と治療用の飼料添加が主（47.5％，遺伝子学的研究および対人有害・無害論体で，現在に及んでいる。

を含む）あったものが，2000 年には 42 件中僅か表 3 は先のわが国の最盛期と同時期における米に 1 件と殆ど関心が失われ，今日まで対人安全性

国における抗生物質の飼料添加の実状を示したもに何らの見解もなしに済まされていることは心外ので，1983 年の全米における抗生物質の年間使用である。

量 14,483t に対して，畜産用の抗生物質のそれは，1985 年には 8,316t を示している。

なお，発育促進用の抗生物質の全面禁止を，EC（欧州連合）に先掛けて実施したデンマークでは，

そして，その主力は準治療用でわが国では治療

準治療的飼料添加も併せて禁止したため，詳細はを目的として，例えばクロルテトラサイクリン

後述するように，治療用抗生物質（経口用）が

表 3 米国における畜産用の抗生物質年間（1985 年）使用量（t）（Anim. Pharm. No.175，p17，1989）

牛

豚

鶏

計

治 療 用（TCs）＊

458
（50）＊

250
（30）

304
（187）

1,012
（267）

準治療用（〃）

1,100
（589）

3,578
（950）

580
（33）

5,258
（1,572）

発育促進（〃）

340
（130）

1,391
（701）

315

2,046
（831）

合

1,898
（769）

5,219
（1,651）

1,199
（220）

8,316
（2,640）計（〃）

飼料添加用抗菌剤 乳用子牛 75％，肉用牛 60％，豚 75％，鶏 80％に適用（1951 年 畜産用 16％，1970 年代 42 〜 60％）
（1979 年 全米
PCs・TCs 55 〜 60％）
（1983 年 全米 14,483t 中 PCs・TCs
58％）（1999 年 飼料用 11,168.4t，60 億ドル；この内 70％が発育促進・疾病予防用）

10 動物抗菌会報 25・増刊（2004）

2000 年には 62％，2001 年には 20％と急増し，離Roura et al.（1992）［4］は，サイトカインの生産

乳子豚における発病への影響が大きいと報じてい過剰による免疫ストレスの正常化を証明しているる（Muirhead, 2002）［3］。

ところから，畜産現場における衛生プログラムに

しかしながら，相前後するが，PTs 抗生物質の組み込まれた，ワクチン接種前後の数日間におけ低濃度飼料添加（発育促進）による，バンコマイ

る抗生物質の飼料添加の有意義を理解することがシン耐性腸球菌（VRE）の鶏および豚における保できる。

菌・排出が，実害証明のないままに人の医療面に

この低用量持続的な抗生物質の投与方式は，近及ぼす影響が懸念され，EU（欧州連合）における

年医療分野でも注目され，本来の抗菌活性以外の発育促進用抗生物質の全面禁止に至った事情は後新作用として，とくに 14 員環の構造をもつ抗生物述（表 5）する。

質（エリスロマイシン（EM）および誘導体）に

３）低濃度投与による抗生物質の新作用注目され，慢性・難治性感染症（慢性気管支炎，

効率的な経済生産の上に，大群の飼養を余儀な

副鼻腔炎，中耳炎，子宮蓄膿症など）の治療に役くされる畜産には，わが国に限らず世界中の何れ立てられているが，本来の治療量との対比におけの国においても，必要不可欠となっている抗生物

る耐性菌との関連はどうであろうか。それゆえ，質，しかも地道に医療に悪影響を及ぼすことな

獣医薬理学的にも積極的な実施検討と拡大応用にく，半世紀以上にわたって人畜ともに実害を起こ期待が持たれるところである。

した事例も見られない抗生物質であっても，常に疑いの目で見られてきたのは何故だろうか。

なお，EC を中心に，政治的判断による「予防の原則」から，全面的に禁止となった，低濃度飼

それは，本来人の感染症の重要な治療薬として料添加の抗生物質による発育促進効果も，かって発見され，画期的な成果を挙げてきた PC の登場

は腸管における有害細菌に対する抗菌性，腸管の以来，数え切れない程に臨床に供されてきた抗生希薄正常化による栄養物の吸収促進など諸説がみ物質が，MRSA（メチシリン耐性ブドウ球菌）をられてきたが，近年になって疑問視されることな始め次々と発現してくる耐性菌のために治療不能

く，その作用（飼料添加濃度が高くなってきていとなり，最新の CEPs 抗生物質でさえも反応に陰る が）が 認 め ら れ る と こ ろ か ら，Gaskins et al.

りがみられるまでになってきている。

（2000）［5］は豚の腸管上皮における微生物との免

これに対して，主として規制の対象となっている飼料添加用の抗生物質である PTs に属するアボ

疫反応から，発育促進効果との相関において，分子生態学的究明の必要性を説いている。

パルシン（AVP）やバシトラシン（BC）とは別に，以上の経緯からみて，長期間にわたる獣医畜産

医薬用としては現在は殆ど使われなくなった TCs

領域において，人畜共に有害な影響をおよぼすこ

抗生物質も耐性菌（R 因子）や残留を問題にされとなく，むしろ，安全・高品質な畜産物を安直にながらも，低〜高濃度飼料に今もって使われて実量産する体系造りに役立ってきた，畜産用の抗菌益をもたらしているのである。

薬は，野放図に使われてきたわけでなく，人畜にそれは，対象となる産業動物の育成期や，早期対する安全性確保と厳重な管理の下に，「要指示

離乳時，あるいは移動・輸送直後や汚染環境下の薬」として獣医師の指導下におかれるとともに，多種のストレス条件などにおいて，所定の期間に「使用の規制」も受けている。

集中的に投与されるが，いずれの場合でも常に厳しい経済的制約下におかれている。

したがって，従来から発癌性などの有害性を認められたものは（例：フラゾリドン，FZ），即刻

結果的には，集約畜産における実利的成果が取市販を停止されていることが以下の概歴と規制事り入れられ，いわゆる準治療的な投与方式を省力情からも伺い知ることができる。なお，取材の都性から，その飼料添加に重点がおかれるように

合上，合成抗菌剤の記述は簡略に，また，水産用なったのである。

抗菌薬および配合薬は省略することとした。

近年，低用量特に準治療的投与形式について，

産業動物用抗菌薬特に抗生物質の発展の歴史と規制問題／25・増刊（2004） 11

１．動物用合成抗菌剤の概歴と規制問題が移ってきている。すなわち，経口的治療効果を
発 揮 す る，ピ リ ド ン カ ル ボ ン 酸 系 合 成 抗 菌 薬

表 4 および 5 に示されたように，薬事法の公布（PCAs）は，グラム陰性桿菌により効果的で，すとともに施行された「動物用医薬品等取締規則」

でに合成されていたナリジクシン酸（NA）に始まにより，従来，獣医用医薬品として医薬品に従属る一連の誘導体で，1990 年代前期に登場以来 10していた抗菌薬が，改めて動物用医薬品として取種近くの市販をみているが，ノルフロキサチン

扱われるようになったのが，1948 年で，PC，SM，（NFLX）およびエンロフロキサシン（ERFX）以ジヒドロストレプトマイシン（DSM），カナマイ

降のものはニューキノロン系として抗菌活性がよ

シン（KM），および EM の各注射剤が一斉に承認り強く区別されている。

されている。したがって，1948 年を境に，抗生物

また，一方では，クロラムフェニコール（CP）

質製剤の時代に入る動機づけとはなったが，それの誘導体が，すでにサルファ剤の開発と併行しまではアゾ色素から誘導されたアクリフラビンて，1970 年代の後期から，チアンフェニコール

（AFV），アクリノール（ACN）（各注射剤）や，（TP）に始まり，現代ではフロロフェニコール

初期のサルファ剤として，スルファミン（SA, 注（FFC）に至っている。この FFC は，CP 耐性菌に射剤）やスルファグアニジン（SGD, 経口剤）かも効果的で，グラム陰性桿菌，特にパスッレラおら，スルファチアゾール（ST），スルファジアジ

よびヘモフィルスに抗菌活性が強い特徴をもってン（SDZ），スルファピリジン（SPD），スルファいる。

イ ソ キ サ ゾ ー ル（SIX），ス ル フ ァ イ ソ ミ ジ ン

これらのの合成抗菌薬はその流れの中に，現在（SID），スルファジミジン（SDD, スルファメサ

も手堅く繁用されているものとして，次の 4 群にジン）
，スルファメラジン（SMR）とそれぞれ経大別されるものと思われる（Adams (2001)［5］

口・注射剤が市販され，産業動物の炎症性グラムを参照）。

陽性菌感染症の治療に向けられたが，経口剤の主力は，鶏のコクシジウム症の治療と感染初期の発症防止に向けられていた。

１）サルファ剤（Sulfa Drugs, SAs）
動物用抗菌薬の中で最も古い抗菌性化合物群の

なお，鶏のコクシジウム症予防用飼料添加剤と一つで，獣医臨床領域に最初に用いられ，その発し て，か つ て は 繁 用 さ れ て い た ア ン プ ロ ー ル

見は，アゾ色素の一つであるプロントジルから誘（APL）の市販まで，ナイトロフエナイド（NFN）

導された。

やフラン誘導体の走りとなったニトロフラゾン（NFZ）などが登場している。

50 年以上，広範囲に用いられ，幅広い細菌および原虫類を対象にされてきたが，その拡大した耐ついで，1950 年代に入って抗生物質飼料添加

性（染色体性およびプラスミド介在性）が発現し，方式が，発育促進剤として普及するにつれて，サ

その上，最近の概念では，実験動物における発癌

ルファ剤，ニトロフラン系，キノキサリン系の合の可能性のあるものもみられている。

成抗菌薬が，また，抗トキソプラズマ薬も 1970 年
代前期には動物用に供されている。
また，大腸菌による感染症を主体に，産業動物の幼若期長期間投与が，効果と経済的見地から，したがって，産業動物における広範な応用には批判の眼を向けられる可能性がある。また，畜産物における残留陽性が，わが国における定例検査でも検出件数は少ないが問題になっている。

かつては隆盛を極めたフラン誘導体（代表的なものとして FZ）が，登場したのも 1950 年代後期であった。
1990 年代に入ってからは，慢性疾患の代表とみ

２）フラン誘導体（Furan Derivatives, FDs）
抗菌活性の中心骨格である 5- ニトロフランより誘導された合成化合物で，一連のニトロフラン

られるマイコプラズマや大腸菌などを含めた，広類と FZ はグラム陰・陽性菌と若干のプロトゾア

範囲の抗菌活性をもつ，新型の合成抗菌薬に興味を含む静菌的抗菌活性を持つが，特にグラム陰性

12 動物抗菌会報 25・増刊（2004）
表 4 化学療法の進歩と主な畜産用抗菌薬の歴史
畜 産 用 抗 菌 薬
西暦
化学療法（抗菌薬の開発）の進展（年号）

抗 生 物 質動物用 c）

合 成 抗 菌 剤
飼料添加用 d）

1928
1930
（S5）
プロトジル（アゾ色素）
1935
スルファミン（SAs：サルファ剤） 1938
1940
（S15）
1942
ストレプトマイシン（SM）
1944
ニトロフラゾン（NFZ）
1945
バシトラシン（BC）
1947
クロラムフェニコール（CP）
コリスチン（CL）
ペニシリン（PC）の発見

動 物 用 c）

飼料添加用 d）

・ア ク リ フ ラ ビ ン（AFV）， ・ニ ト ロ フ ラ ン ト イ ン
アクリノール（ACN）（注） （NFN），ニ ト ロ フ ラ ゾ ン
・スルファミン（SA）（注）， （NFZ），フ ラ ゾ リ ド ン
スルファグアニジン
（FZ）
（SGD）
（口）
；ス ル フ ァ チ ・アンプロリウム（APL），ベ
ア ゾ ー ル（STZ），ス ル
クロチアミン（BT），クロファダイアジン（SDZ），ス
ピ ド ー ル（CLP），デ コ キ
ル フ ァ ピ リ ジ ン（SPD），
ネ ー ト（DEC），ゾ ー リ ン
スルファイソキサゾール（DTM），ジ ミ ナ ジ ン（SIX），スルフイソミジン（DNZ），ハ ロ フ ギ ノ ン（AID），スルファジミジン
（HFN），ナ イ ク ラ ジ ン（SDD），ス ル フ ァ メ ラ ジ（NCZ），パマキン（PMQ），
ン（SMR）（口，注）
プリマキン（PRQ），ローベ
ニジン（RBD）
1948 薬事法公布（動物用医薬品取締規則）

クロルテトラサイクリン（CTC）
ストレプトマイシン（SM）

ラサロシッド（LLC）b）
チアムリン（TML）b）
エリスロマイシン（EM）
キタサマイシン（KT，LM）
ハイグロマイシン-B（HM-B）b）
スピラマイシン（SP）
バージニアマイシン（VRM）b）
カナマイシン（KM）
モネンシン（MNS）b）

アビラマイシン（AVM）b）
アンピシリン（ABPC）
スペクチノマイシン（SPCM）
クロキサシリン（MCIPC）
リンコマイシン（LCM）
セファピリン（CEPR）
ゲンタマイシン（GM）
タイロシン（TS）b）

1948

・PC；SM，DSM，KM（注）a）

1950
（S25）
1951

・PC・G（注）

1852
1953

・CTC（乳入）c）

1954
1955
1956
1957
1958

・ア セ ト ス ル フ ァ ミ ン（ASA）（注），スルファキノ
キサリン（SQ）（口）；
・PC・SM（飼添剤）・BC；CTC，OTC（飼添剤）

・CTC（子入，口）c）
・EM（口，注），TC（口，注），CL（口，注），CP（（口），

1960
（S35）
1961

・FM（乳入）1962
1963

・OTC（注），KM・CP（乳入）・SM，CL（口）・HM-B，KT（飼添剤）d）

・SP（飼添剤）d）

1964

ジクロキサシリン（MDIPC）
デストマイシン-A（DM-A）b）
第一世代セフェム系薬の登場
セファロニウム（CEL）b）
ドキシサイクリン（DOXY）
アプラマイシンン（APM）
ジョサマイシン（JM）
ポリナクチン（PNT）b）

1965

1967

・APM（口）・KM，FM，APM（飼添剤）

アボパルシン（AVP）b）
エンラマイシン（ER）b）
セファゾリン（CEZ）

1968

・FM（口）

・DM-A，TS（飼添剤）

・SP，CP（口，注）

1966

1969

・スルファジアジン（SDD） ・NFZ（飼添剤），NFN（口）（口），ス ル フ ァ イ ソ メ
ゾ ー ル（SIM）（口，注），ホモ ス ル フ ァ ミ ン（HS）（口，注）・ス ル フ ァ ジ メ ト キ シ ン（SDMX），スルファモノメ
ト キ シ ン（SMMX），ス ル
フ ァ フ ェ ナ ゾ ー ル（SPHZ），スルファメメト
キシピリダジン（SMPD），
スルファメチルフェナ
ゾール（SMPZ），スルファ
モ イ ダ プ ソ ン（SMD），ス
ル フ ァ メ ラ ジ ン（SMR）， ・AMP，フラゾリドン（FZ），
スルイソゾール（SIZ）
ジ メ チ ア リ ウ ム（DTM）
・SDMX，SID，SMMX，（飼添剤）d）
SPHZ（口，注）；SMX（注）；
アンプロール（AMP）（口）・オ キ ソ リ ン 酸（OXA），カル バ ド ッ ク ス（CDX），オ
ラ キ ン ド ッ ク ス（ODX），
ナリジクス酸（NA），ピロ
ミジン酸（PA），
チアンフェニコール（TP），フロルフェニコール（FFC）

産業動物用抗菌薬特に抗生物質の発展の歴史と規制問題／25・増刊（2004） 13
チオペプチン（TPT）b）
アモキシシリン（AMPC）
酢酸イソ吉草酸タイロシン（AVI-TS）b）
ビゴザマイシン（BCM）b）
サリノマイシン（SNM）b）

1975

1970
（S45）
1971

1972

・LM（KT），TPT（口）・FV（飼添剤）

1974

・ABPC，MCIPC（乳入）・MNS，ER（飼添剤）

エンロフロキサシン（ERFX）
ノシヘプタイド（NHT）b）

テルデカマイシン（TDM）b）

チルミコシン（TMS）b）
ナナフロシン（NNF）b）
セフキノム（CQN）b）

・SMPD，SMPZ，SMD（注），・TP；BT，DEC，PYR，NCZ
SMR（注，口）SIMZ（口）；（飼添剤）
BTM，DTM（口），GFC（口）；PMM，NTZ（口），PMQ（注），フリートミン（注，口）

飼料の安全性および品質改善に関する法律（飼料安全法）の公布；飼料添加物の指定

第二世代セフェム系薬の登場
1975
セフロキシム（CXM）
1976
エフロトマイシン（EFM）b）
メシリナム（MPC）b）
フラボフォスフォリポール
（FV）b）
1977
セフオタキシム（CTX）
ミロサマイシン（MRM）b）
1978
ナラシン（NRS）b）
1979
アスポキシシン（ASPC）
1980
ノルフロキサシン（NFLX）（S55）
第三世代セフェム系薬の登場
1981
セフチオフル（CTF）b）
センジュラマイシン（SDRM）b）
フロルフェニコール（FFC）
1983
セデカマイシン（SCM）b）
オリエンテシン（OET）

・CL，VRM（飼添剤）

・EM（注）
・LCM（注）；ABPC（注）・ABPC；SPCT（口）・MPC（口），NNF（外用）

1986
1987

・GM，MRM，FOM（口）・CEL，CEZ（乳 入）
；AMPC
（注）
・AIV-TS（口）

1994
1996
1998
2000
（H2）
2002
2003

・OXA，CDX，NA，PA，FFC（口）

・CLP，DEC，DTM，NCZ，
HFN；CDX，ODX，SQ（飼添物）

・DOXY，チアムリン（TAM， ・BCM（飼添物）
口）

1985

1989
1990
（S65）
1991
1992
1993

・KM，FM，HM-B，DM-A；
KT，オレアンドマイシン（OM），SP，TS；CTC，OTC；BC，ER，VRM，TPT，
マカルボマイシン（MC），
FV，ケ ベ マ イ シ ン（QV），
CL；MNS，SNN（飼添物）d）

・CXM（乳入）・SPCM（注）；TDM（注）・ASPC（注）；・LLC（飼添物），LCM（飼添剤）
・JM（飼 添 剤），SCM，AVM，AVP（飼添物）・NHT（飼添物）
・AIV-TS（飼添剤）
・PNT（飼添物）
・EFM（飼添物）
・TDM（飼添剤）

・TMS（飼 添 剤）
；SDRM（飼添物）・CTF（注）・CEPR（乳入）・CQN（注）・NRS（飼添物）
・（2003 現在）抗生物質飼添物：DM-A，HM-B；VRM；
TS，KT（LM）；SCM；TPT，
FV，BC，ER，NHT，CL；
SNM，MNS，LLS，SDRM，
NRS；EFM，AVM，PNT，BCM

・ERFX，オ フ ロ キ サ シ ン（OFLX），ダノフロキサシン（DNFX），ベブフロキサ
シン（VFLX）（口）
・OFLX（口）・サ ラ フ ロ キ サ シ ン（SRFX），ノルフロキサシン（NFLX）（口）
・（2003 現 在）合 成 抗 菌 剤：
SQ，AMP，エ ト バ ベ ー ト（ETB），DEC，HFN，NCZ，Morantel（駆虫）（飼添物）a）獣医用を動物用に転用。b）わが国では動物専用，c）動物用製剤：（注）注射剤，（口）経口剤，（乳入，子入）乳房内注入剤，子宮注
入剤，d）飼添剤，飼添物（飼料添加剤，飼料添加物；1975 年以降法的区分を受けた）注）
１．配合剤，水産用は省略。
２．各抗生物質および合成抗菌剤の群別分類と概説は本文参照のこと。
３．
「化学療法の進展」欄の年号は日本動物薬事協会「動物用医薬品用具要覧」（1958 〜 2002）および Merck Index 9th (1976), Merck
Vet． Manual 6th (1986) などを参考にした。従って各抗菌薬製剤の承認・市販年と若干相異あり。
４．参考資料：日本抗生物質学術協議会編「最新抗菌薬一覧」（2003）（小野，2003）

14 動物抗菌会報 25・増刊（2004）
表 5 畜産用抗生物質製剤の発展の歴史と内外の規制事情
抗生物質製剤 a）

年
1948（S23）

薬事・規則関係
・薬事法公布（厚生省）
・動物医薬品の取締開始（同取締規則の施行）（農林省）

1950（S25）
1951
1952
1953
1954
1955
1956

・PC，SM 飼添剤 b）
・PC-G 注・CTC，OTC，BC 飼添剤輸入
・CTC 乳房炎用軟膏（輸入）

1973
1974

・飼料の品質改善法 c）（農林省）
・農林省畜産局薬事課分室設置
・動物用抗生物質製剤の国家検査開始（農林省）

・要指示薬の指定増（55 品目）（家禽専用を除
外削除）

1977

・MNS；ER；ケベマイシン（QM）：飼添剤
・ABPC：注，MCIPC：注入剤
・動物用飼料添加剤と飼料添加物に法的区分
・ロリテトラサイクリン（RTC）：注
・LCM：注・飼料添加物の品目指定：HM-B，DM-A；KT，ER，TS；CTC，OTC；BC，CL，TPT，VRM，FV
・SNM：飼添物

1979

・ABPC；SPCT：経口

1975
1976

1980（S55）
1981
1983
1985

・DOXY，TML：経口
・BCM，LLC：飼添物
・MPC：経口，SCM，APM，JM：飼添剤
NNF：外用，AVP：飼添物，MNS，SLM：牛用・日本動物薬協会（現，日本動物薬事協会）設立
・CTC の発育促進効果の発見（Stockstad & Jukes）
・日本輸入科学飼料協会（現，日本科学飼料協会）
設立

・ SM 注（PC 合剤も同時市販）
・CTC 子宮注入剤，OTC 乳房注入剤，
CTC 経口剤（鶏用）
1958 ・OTC 経口剤，OTC 子宮挿入剤
1960（S35） ・FM 注入剤（CP，SM，CTC などとの合剤）
1961 ・TC，SM，CL 経口剤
・薬事法第 50 条による要指示薬品 44 品目の指・HM-B，KT 飼添剤
定（動薬等取締規則別表 5）d）（農林省）
1962 ・OTC 注，KM 注入剤（PC 合剤）
1963 ・CP，CL・BC 注入剤
1964 ・OM，SP，MKM 飼添剤；TS 経口剤・注1965 ・CL，SP，CP 経口；CP，SP 注
1967 ・PC；DSM，KM；TS，SP；OTC；CP；CL：注
・SM，KM；EM，TS；TC，CTC，OTC；NB；
CP；CL：経口剤
・FM，HM-B；SP，OM；CTC，OTC；ミ カ マイシン（MKM）：飼添剤
・CTC；OTC；CP；CL：外・注入
1968 ・DM-A，TS：飼添剤
・CL，VRM，TPT：飼添剤
1969
1970（S45）
・食品衛生法（食品・食品添加物規格）修正…
抗生物質含有（残留）規制
1971 ・マカルボマイシン（MC）：飼添剤

1972

備考（外国における規則など）

・農林省動物医薬品検査所（動薬検）設置

・WHO 食品添加物専門委員会第 1 次勧告（抗生物質残留問題）・FAO/WHO 勧告（飼添用抗生物質の残留）・スワン委員会の勧告（英国）・飼料添加物の規制（治療用抗生物質の削除）（英国）
・治療用抗生物質の低濃度飼料添加禁止提案（米国 FDA）
・同上規制延期・要指示薬の指定増（85 品目）
・飼料安全法 e） の公布
・動物用医薬品の再評価の実施
・飼料安全法の実施
・動物用抗生物質製剤休薬期間の表示（農林省） ・FDA：PC，TC 系飼添物の削除提案，規制 1 年延期
・EU：TC；PC；SM，FM 飼添物除外
TS，SP；MNS；BC，FM，VGM，AVP 他 2 品
・畜産物中の残留物質検査法の制定（厚生省）
目追加削除。OM，EM（人畜共用）：LCM（豚軟便）削除
・薬事法の一部改正（動物用薬品の使用の規制） ・FDA：NAS（米国立科学アカデミー）に飼添用
抗生物質の危害性究明委託
・食品衛生法（食品添加物規格）一部改正（厚生省）
・動物用医薬品等取締規則の一部改正（使用の ・FDA：NAS の証明不定，要追試のため，規制延期
規制）
・同上規制（使用の規制）の施行
・飼添物取消（OTC・Hcl，KSM・QM，KM） ・動薬検の検定件数：飼添 4,9605 件，注 789 件，
注入 359 件，挿入 45 件
・飼添物取消（MC，Mn-BC）

産業動物用抗菌薬特に抗生物質の発展の歴史と規制問題／25・増刊（2004） 15
1986

・ABPC；GM；MRM，FOM：経口，ABPC：飼添剤
1987 ・CEL，CEZ：注入，NHT：飼添物
1988 ・MRM：飼添物
1989 ・AIV-TS：経口・飼添剤
1990（H2） ・PNT：飼添物
1991 ・CXM：注入，EFM：飼添物
1992 ・TDM：注・飼添剤， AVM：飼添物
1993 ・ASPC：注，SCM：飼添物
1994 ・TMS：飼添剤，SDRM，OET：飼添物
1995
1996 ・CERP：注入・飼料添加剤用抗生物質の検査廃止

・飼添物取消（AVP，OET）

1997

1998 ・CTF：注
1999
2000 ・CQN：注
2002（H14） ・NRS：飼添物

・OTC の MRL（最大残留基準）の設定
・デンマーク：AVP 禁止
・EU：AVP 禁止
・WHO：専門家会議（畜産用抗菌剤：医療に及ぼす影響）・デンマーク：VRM 禁止
・欧州委員会動物栄養科学委員会：VRM 対人危害なし
・EU：コペンハーゲン会議，微生物の脅威
・EU 消費者政策・同健康保護総局： 予防の原則 f） 適用
・EU 農相会議：発育促進用 BC，VRM，SP，TS
禁止（1999 年 7 月実施）a） 配合剤は省略；注：注射剤，経口：経口剤，飼添剤：飼料添加剤，外・注入剤：外用・乳房子宮注入・挿入剤，飼添物：飼料添加物。
b）PC，SM 飼料添加剤はその微量を含む発酵粕。
c） 飼料の品質改善に関する法律。
d）家きん専用の抗生物質製剤は除外。
e）「飼料の安全性確保と品質改善に関する法律」c）の改正。
f） 科学的に不明確な状況下で，重大であるかも知れないリスクに対して科学的探究の結果を待たずに対応する必要を考えて適応されるリ
スク・マネージメントの方法と定義されている。［消費者政策：EU 消費者健康保護総局 大島慧：鶏病研報， 35（3），164-167（1999）］（小野，2003）

菌に対しても殆ど有効である。
FZ は飼料添加で経口吸収され，身体全体へ低濃度ながら広く分布し，その約 50％が活性のまま

４）ピリドンカルボン酸（キノロン・ニューキノロン系）抗菌薬（Pyridone Carboxylic Acid,
PCAs）

排泄される。米国ではマウスへの生涯添加による獣医領域における PCAs の応用は，世界的にも発癌性から，食品生産動物への応用を禁じられて最近 10 年間のすさまじい増加をみ，広範囲の動いるが，わが国でも飼料添加物としての応用は認物について研究が行われている。

められず，その指定はすでに削除されている。た

わが国では，1992 年に，ERFX，オフロキサシン

だし，週余にわたらない動物用（飼料添加）薬品（OFLX），ダノフロキサシン（DNFX），およびベブは認められている。

フロキサシン（ベノフロキサシン）（VBFX またはBNFX）が米国に先掛けて動物用に，注射，経口お３）クロラムフェニコール誘導体（Chloramphenicol
Derivatives, CPDs）

よび飼料添加剤へと承認が拡大されていった。
1998 年の動物用医薬品要覧には，さらにオルビ

CP の人における致命的な副作用（再生不良性貧フロキサシン（OBFX），ジフロキサシン（DFLX），

血）を排除し，その広範囲スペクトルを保持すべ

サラフロキサシン（SRFX）およびノルフロキサシ

く合成された TP および FFC は，ともに合成抗菌

ン（NFLX）が，追加掲載され，これらニューキ剤として取扱われている。

ノロン系の母体は，NA で DFLX に至るキノロ

TP は 1972 年の「動物用医薬品用具要覧」に収

ン系より改良され，医薬用を追うように，一連載，FFC は 1975 年 の 同 要 覧 に 収 載 さ れ 今 日 にの動物用 PCAs 製剤が上市された。OFLX および至っている。

NFLX のほかは動物専用に作られている。しかし，医療面ではその多用による PCAs 耐性の MRSA

16 動物抗菌会報 25・増刊（2004）（メチシリン耐性ブドウ球菌）の増加がみられてい用年数（寿命）が短く，かつ幼若期における対応

るし，獣医領域ではカンピロバクターの耐性がみに重点が置かれ，医薬用とはおのずから異なってられ，とくに EU（欧州連合）では人体への波及いることもあって，古いタイプの抗生物質によるが危惧されている。

疾病防御のために，経済的・省力的な飼料添加方

わが国では，動物用 PCAs 製剤の適用に当たっては，第一次選択薬が無効の症例にのみ使用することが，使用上の注意事項となっている。

式に重点がおかれて現在も高生産性の維持とともに有用性が認められている。
臨床的にはすでに合成 PC 製剤が導入されながらも，耐性菌を作り易いブドウ球菌を始めとし

２．畜産用抗生物質とその規制の歴史て，急・慢性症状を示す乳牛の乳房炎に対する局所応用には，漸く CEPS が 1980 年後半から用いら

動物用として初めて本格的に市販された抗生物質製剤は，薬事法の公布 3 年後に出品された注射

れ，さ ら に 10 年 後 か ら は 動 物 用 の 第 三 世 代 セ
フェム系の製剤化がみられるようになった。

用 PC-G（結晶，用時水溶化）である。しかし，当
初は人の場合と同様に薬価に左右されない，小動１）動物用抗生物質製剤（注射・経口剤）と規制物および競走馬を対象とされ，さらに数年後 SMの歴史

単味，および PC との配合剤（マイシリン）の登場

本来，抗生物質の応用は医薬用に始まり，そのとなった。この配合剤は，医薬の分野では一般に余力が貴重な愛玩動物や競走馬にも適用され，使用時に配合することとなり，全面的に禁止になっいつくされるとともに価格も低廉化してはじめたが，動物用マイシリン（注射剤）は，経済性とて，産業動物に使用されるのである。

省力性を重視され現在も市販を認められている。

¸

ペニシリン系（Penicillin Antibiotics, PCs）

PC，SM に続く，動物用抗生物質製剤の抗菌活1950 年代に，中範囲〜広範囲抗菌活性をもつ性の広域化に向かうのは，医薬用と同傾向ではあMLs 〜 TCs 抗生物質製剤（経口・注射剤）が，るが，衛生費の制約の厳しい獣医畜産領域におい一応市販されるに至り，その対抗手段としてのては，常に後じんを拝するさだめで，おのずから

SM との配合注射剤（マイシリン）ならびに合薬価には限界がある。

成 PC として，1970 年前半にはアンピシリン

広範囲抗生物質が本格的に産業動物の治療剤と（ABPC）（注入剤），クロキサシリン（MCIPC）（注

して導入されたのは，牛の乳房炎治療用の CTC入剤）から，後半に入って ABPC（注射剤，経乳房内注入剤が，1953 年に輸入販売されその卓効口剤）が開発され，1987 にはアモキシシリンに注目を浴びたのである。それは，1 分房当りの（AMPC）（注射剤），さらに，1993 年にアスポ

用量が 500mg 足らずの少量で，経済的にも容易

キシシリン（ASPC）（注射剤）へと，グラム陽に受け入れられた事情があった。そして続く子宮性菌と同陰性球菌に限定され PC の及ばなかっ

注入用もほぼ同様に普及していった。

たグラム陰性桿菌に拡大され，アクチノバシラ

続く中範囲〜広範囲抗生物質の経口剤および注ス（豚胸膜肺炎，気管支肺炎）への適用が可能と射剤が，1950 年後半より 1960 年前半に普及をみ，なっている。

茲後動物専用の抗生物質の多用化もみられるに¹ セフェム系抗生物質（Cephem Antibiotics,

至った。

CEPs）

なお，医薬においてはブドウ球菌を始めとし合成 PC がその母核である 6- アミノペニシラて，臨床治療上の障害が支障となり，PC 以来耐

ン酸（6-APA）の発見（1953）が，その動機と性菌対策のための新抗生物質の開発に迫られてきなったのに対して CEPs は 7- アミノセファロス

たが，獣医畜産領域においては，どちらかという

ポラン酸（7-ACA）が出発点となっている。

と，慢性的な不顕性感染による細菌性疾患の防御

PCs に比べて，CEPs のすぐれた性質は，①対策に重点がおかれるため，併せて産業動物の耐低毒性，②低抗原性，③ペニシリナーゼに安定産業動物用抗菌薬特に抗生物質の発展の歴史と規制問題／25・増刊（2004） 17などの利点が多い。しかしながら，獣医臨床分

なお，1992 年にはテルデカマイシン（TDM）

野では，医療用の CEPs は極力避けるよう，官の経口投与（600ppm14 日間の飼料添加）によ

民の協力下で，1987 年に乳房炎注入剤として漸る卵中移行がないため休薬期間が 2 日間と残留

く セ フ ァ ロ ニ ュ ウ ム（CEL），セ フ ァ ゾ リ ン

性の短い抗生物質として，また，その後は逆に（CEZ）が承認され，セフロキシム（CXM）が91 日間の休薬を必要とするが，薬効の優れたチ加えられ，その後は 1996 年に乳用泌乳牛へのルミコシン（TMS）注射液（肥育用素牛導入時

注 射 剤 と し て，僅 か に 動 物 専 用 の 第 三 世 代用）の登場をみている。

CEPs であるセフチオフル（CTF）およびセフ¼ リンコマイシン系抗生物質（Lincosaminid
Antibiotics, LCMs）

キノム（CQN）が認められている。
（Aminoglycosideº アミノグリコシド系抗生物質
Antibiotics, AGs）
1948 年に早々と PC とともに SM，DSM およ
び KM の注射剤が承認されたが，産業動物には

MLs に似た抗菌活性と，肺移行性が良好なところから，1976 年に注射剤から続いて経口剤が市販されている。
½ ペプチド系抗生物質（Peptide Antibiotics,

PC・SM 配合注射剤へと進展していった。しかPTs）

し，この配合剤は 1950 年代前期に，乳用牛の乳

経口的に吸収されないので，腸管感染症，例

房内および子宮内注入剤としても，広範囲抗生えば牛・豚の細菌性下痢症の治療用に，早く物質（TCs）に対抗して簡便に利用されるに至っ（1958）から注射・経口剤が実用化されている。

ている。

鶏も含めて産業動物に広く適用され，現在にSM のほかに，グラム陰・陽性菌に有効なフラジオマイシン（FM）や KM 注入剤が，1960

至っている。
¾ テトラサイクリン系抗生物質（Tetracycline

年代前期に登場し，後期には FM 経口剤が，さAntibiotics, TCs）
CP とともに，初期広範囲抗生物質の代表的らに 1979 年にはスペクチノマイシン（SPCT）
経口剤が市販されている。

存在である。TCs の製剤としては，生産原価の»マ ク ロ ラ イ ド 系 抗 生 物 質（Macrolide

安い飼料添加剤に次いで，CTC の乳房炎用軟膏

Antibiotics, MLs）

が，1953 年に輸入販売され，続いて 1956 年に巨大ラクトン環（当初の EM は 14 員環構造）

CTC の子宮挿入剤，1958 年に TC の経口・注入を持ち，主にグラム陽性菌に静菌的に働き，剤，そして 1962 年に OTC 注射剤の登場によっ

PCs や AGs 抗生物質の作用の弱いマイコプラズて，TCs 製剤は 1970 年代に全盛を極め，1981 年

マ感染症に有用である。

に入ってドキシサイクリン（DOXY）経口剤が開集約的畜産が発展してきた 1970 〜 80 年代の発されるとともに，次項の飼料添加剤としての産業動物における不顕性感染と，漸減する生産

CTC，OTC 製剤は，その有用性から 2,000 年代

性の低下にマイコプラズマの関与が多いことがも世界的に大きな貢献とともに存続している。

証明されるとともに，とりあえずの対応には，¿

その他の抗生物質

次 項 の TCs 系 の 経 口 投 与 が 採 用 さ れ た が，

前述の CP の他に，1981 年には経口・豚用の1962 〜 65 年には MLs の第一陣となったスピラ

チアムリン（TML）および 1986 年に同じくホスマイシン（SP）の飼料添加・経口剤に続いてタホマイシン（FOM）が牛用に市販され，その後イロシン（TS）が開発された。

それらの注射剤も発売され今日に至っている。

1980 年後半には TS 製剤の需要増大に伴い，前者は動物専用のジテルペン系プリユーロム

ミロサマイシン（MRM）および酒石酸酢酸イ

チリン誘導体で，PCs，AGs，MLs および TCs

ソ吉草酸 TS（AIV-TS）の経口剤の上市をみるが，との交叉耐性が殆ど認められず，豚における重後者はその血中濃度が TS 単独より高いのが特

要な感染症である豚赤痢，マイコプラズマ性な長としてともに国産化されている。

らびにヘモフィルス感染症に有効とされるが，

18 動物抗菌会報 25・増刊（2004）

投与後の休薬期間が飲水投与後 5 日および注射

日本科学飼料協会（旧日本輸入科学飼料協会）設後 21 日となっている。一方，後者の FOM は，立の動機にもなった。

元来放線菌産生物であるが，構造が簡単なため

約 10 年後には，AGs 系のハイグロマイシン-B

化学合成されているので，化学的に安定で，臓（HB-B）の飼料添加で鶏・豚の腸内寄生虫を産卵不器移行が良好で，腸管感染症に有効な特長か能を伴う完全駆虫効果を発揮する，純然たる動物

ら，経口的には牛のパスツレラ肺炎に有効で，専用の抗生物質の出現（輸入）をみ，間もなく配殺菌的に作用する。残留性より，産卵鶏，搾乳

合飼料にも添加されている。さらに 7 年後には，同牛に使用しないことになっている。

系同目的のデストマイシン-A（DM-A）が国産化されている（1990 年に入って合成された動物用イベ

２）動物用抗生物質製剤（注射・経口剤）の規制
事情

ルメクチンが，内外寄生虫駆除にとって代ったが，その発見母体は MLs 抗生物質であった）。

表 5 の冒頭に示す通り，1948 年における薬事法

また，1960 年中頃に開発された MLs 抗生物質の一環としての，動物用医薬品取締規則の実施に

飼料添加剤 SP および TS は，マイコプラズマによ続く，1961 年の要指示薬品品目指定（ただし家きる生産性低下と発症防止に特異な効果を発揮してん専用は 1972 年まで除外）以来，すべての抗生物いる。

質が獣医師の監督下に行われるようになった。

これらの飼料添加用抗生物質の多くは，生産性

そしてその間，1954 年より国家検定が開始されの低下防止のために，後述の飼料添加物として，るとともに，有効期限の表示と品質保持が実施さ

飼料安全法（「飼料の安全性確保と品質改善に関すれた。同時に休薬期間の厳守が義務づけられている法律」）の施行とともに，新めて指定をされるこ

たが，さらには満を持して畜産管理者にも，経口ととなった。

（飲水）投与剤など，畜産物における残留防止徹底

しかしながら，治療目的にも飼料添加ができるのため，1981 年より「使用の規制」（罰則つき）

TCs や MLs および PTs 抗生物質は，米国（FDA）

が施行されている。

では産業動物の慢性呼吸器病，細菌性腸炎，豚赤したがって，動物用抗生物質注射・経口剤はともに適正使用されるため，畜産物における残留防＊痢，萎縮性鼻炎に対して準治療的・治療的な飼料添加が承認されている（表 3 参照）。

止 と耐性菌対策の処置が十分測られ得るものと一方，わが国ではこれらの細菌・マイコプラズ思われる（過去数年の抜取検査で皆無に等しい）。

マ感染症に対して，各抗生物質飼料添加剤ごとに，有効菌種と適応症に対して，飼料への 44 〜

３）動物用抗生物質製剤（飼料添加剤）と規制の歴史
本来，治療用抗生物質は PC，SM 以来，研究に多大の投資と設備を要するために，動物用として550ppm の治療的添加量の承認をうけている。それは基本的には不顕性動物ではしばしば食欲喪失があるため，なるべく食欲の低下しない早期に飼料で投与することが経済的でもある。

製剤化の前に，特に飼料添加用発酵製品は未精製

これらの飼料添加の範囲における一般的なのままで開発されるという経過を取るものが多100ppm 前後の低濃度による発症防止効果は，本い。発酵粕を中心とした PC や SM 飼料添加剤に来の有効血中濃度の到達・維持により発揮されるは，当 初 発 育 促 進 効 果 が み ら れ た が，や が てものと判断できない。従って抗菌作用以外の機序（1952 年）輸入された CTC，OTC および BC にはが考えられねばならない。

及ばず，それらの低濃度飼料添加（5 〜 10ppm）

1990 年に入って，Roura et al.
（1992）［4］の環により確実な効果が，特に鶏雛にはその高い飼料

境（清浄，汚染）条件下の，鶏雛の増体重および効率と育成率を示すことが確認された。その成果

飼料効率に及ぼす，抗生物質の準治療的な飼料添は，当時ぼっ興しつつあった配合飼料にいち早く加（PC ＋ SM 各 100ppm ま た は TC110 ppm）効採用されることとなり，関連産業の振興のため，果と，清浄環境下では差異がみられないことか産業動物用抗菌薬特に抗生物質の発展の歴史と規制問題／25・増刊（2004） 19

ら，汚染環境下では何れにも添加による有意性をしている。

認め，血漿中のインターロイキン-1（IL-1，免疫調1990 年代に入っても，世界的に低濃度〜準治療

整サイトカイン）の過剰産生を清浄下なみに抑制

的な飼料添加が主体となっている TCs 抗生物質することを証明している。Klaising et al.
（1991）［6］に代るものが開発されていないのは，その産業的により，免疫ストレス時に誘導されたサイトカイ

貢献度が高く，その代替抗生物質の開発に困難をン類（IL-1，IL-6 および腫瘍壊死因子（TNF））の示す反面，半世紀以上にわたって普及してきたが放出反応との関連証明において，これら抗生物質

人体への実害もなくその安全性の実証ともなっての低濃度飼料添加による抗ストレス作用の一面といる。

解されている。
この抗生物質の新作用は，医療分野で 14 員環
MLs による，その低濃度長期投与における慢性呼もっとも発育促進としては，英国，EU を中心に取消されているが，TC の飼料添加を全面的に禁止はされていない。

吸器病への改善効果が人体の防御機能を介するとCTC，OTC を中心とする TCs 飼料添加剤の市の展開に対して新しく興味深い情報であると，八販から，その最盛期の 1980 〜 1990 年代以降での木 澤（1997）［7］が 記 述 し て い る。ま た，水 島

新規開発については表 4 に示すように，呼吸器・（2001）［8］も，EM（14 員環 MLs）の少量（600mg/

消化器感染症の防除を中心とした，MLs や LCM，日）長期投与が，びまん性汎細気管支炎（慢性難TML の飼料添加が実用に供されている。

治性）の呼吸機能改善によるその非特異的な防御機構の亢進などによるとされている。

３．飼料添加物用抗生物質とその規制の歴史

表 5 から，外国（WHO，英国，米国（FDA），
EU など）における規制事情を通覧するとき，そ

飼料添加物用抗生物質の端緒は，PC，SM の発の始まりは畜産物における抗生物質の残留問題

酵粕ではあるが，その主体は僅かに残存の抗生物（1962 年）であり，続く英国スワン委員会の勧告

質自身であり，直接的には CTC の微量飼料添加（1969 年）は治療用抗生物質の低濃度飼料添加のによる鶏雛の発育促進効果が，その後 Stockstard

禁止へと進展していった。

& Jukes（1950）［9］によって，わが国においてその基本は，医学臨床におけるサルファ剤汎用も森本（1953）［10］によって報告されている。

からの腸内細菌の多剤耐性化に端を発し，わが国

その後，大型の集約畜産の時代に入っても，まで立証されたプラスミドによる耐性獲得遺伝子（Rた，環境不良化にあっても現在もなおその効果は因子）の接合伝達が，大腸菌からサルモネラへ認め認められてきている。

られて以来である。英国では，当時治療用（医薬）鶏雛に限らず，離乳前後の子豚・子牛にも適用として重宝されていた PC および TCs が，飼料に低されるが，その作用機序については今なお関心を濃度添加（発育促進など）されていたので，その全もたれ，従来の腸管内における有害細菌の抑制お面的な禁止を世界に先掛けて行った。しかし，そよび栄養吸収の健全化などに加えて，最近においの結果時を経ずして治療用抗生物質の全面的な急ても Gaskins et al.（2000）［11］は，豚の腸管上皮増を示し，米国（FDA）でも同様趣旨で翌年およ

表面から分離される腸管微生物と，その二次的にびその後繰返し提案されたが，科学的根拠なしと上皮における免疫反応からみて，微生物と発育有して今日まで規則には至っていない。

効性との相関から，分子生態学的技術による究明

Smith, H. W.（1969）［2］の実験では，鶏・豚・の必要性を記述している。このように，生体防御

牛由来 R 因子保有大腸菌の人体（志願者）への経機構に関与するかのような，抗生物質の微量（低濃口投与試験の結果，人の腸管内での耐性の伝達の度）飼料添加による発育促進効果も，前項にのべ頻度も僅かで，定着性のないことを証明するととた抗生物質の新作用との関連を考慮されるべきでもに，人由来株は別として，動物由来の R 因子耐あろう。

性の伝達が体内で発現することはほとんどないとかっては，この発育促進用抗生物質飼料添加剤

20 動物抗菌会報 25・増刊（2004）

も，当初は家禽専用として除外され，次いで動物

健康人や鶏由来 VRE にない感染病原性の変異遺伝

用薬品（要指示薬の指定）として取扱われる 1972

子（enterococcus surface protain, esp gene）を高率

年以後，飼料添加物として別途指定後間もなく，に保有するとの報告（Willema et al. 2000）［13］

1976 年の「飼料安全法」による規制が行われるにもみられる）から，その禁止に端を発し，続く EU至った。

新加盟国の同様提案により，実害証明のないまま

一方，スワン報告による英国の規制に続いて，に，同様な疑いの許に，他の PTs 系の BC，バーEU（欧州連合）による PC，SM，FM および TC

ジニアマイシン（VRM）ならびに MLs 系の TS，の飼料添加物削除による影響からも，わが国におSP の全面禁止（1999 年）の実施に至ったのである。

いても，1983 年〜 85 年には，マンガン BC を始その実施に当っては，「予防の原則」（表 5 の欄

め OTC を含む主として治療用の抗生物質の指定外参照）による消費者政策として，可能性のみら

取消しが行われた。しかしながら，これらの規制れる重大なリスクに対応できる仕組みとなっていへの流れにあっても，常に医薬品との競合を遮る。なお，実施前における EU の専門委員会（動け，発育促進用にはできるだけ経口吸収がなく，

物栄養科学委員会）の反論は，全く無視されてい腸内細菌になるべく耐性を示さないもの，あるいるとのことである。さらに，EU では追討ちを掛は産業動物への被害の多い原虫（コクシジウム）

けるように，PEs 系の MNS，SNM などの禁止が，や腸内寄生虫を限定対象とした，いわゆる動物専

提案中とのことである。

用の抗生物質の開発も進められてきた。

この EU の政治的な，飼料添加物用抗生物質のわが国における，「飼料安全法」施行までに，す規制強化に対して，米国（FDA）では科学的根拠

でに輸入あるいは国産化の駆虫性抗生物質 HM-Bのないことから，全く反対の姿勢を採り，むしろ（1967 年），DM-A（1968 年）は，当時としては鶏EU が禁止したバージニアマイシン（VRM）と VREは勿論のこと腸管寄生虫フリーの養豚も可能となとの関連を真向から否定しているし，MNS につり，画期的なものであった。

いては問答無用との対応である。

また，鶏雛のコクシジウムの予防用に開発されわが国においては，AVP などの指定取消しをたモネンシン（MNS，1974）は，PEs の純然たる行ったが，VRM については指定継続のままであ

動 物 専 用 抗 生 物 質 で，そ の 後 サ リ ノ マ イ シ ン

るのは，米国の対応次第という意向ともとれる。

（SNM，1977 年），ラサロシド（LLC，1983 年）に続きセンジュラマイシン（SDRM，1994 年）およ４．所感

びナラシン（NRS，2002 年）と続々と，世界的に展開されてきている。しかも，PEs には，成牛のかの有名なスワン報告の根拠となった，治療用

第一胃内の繊維分解菌を助長し，メタンガスを抑抗生物質の低濃度飼料添加による動物由来腸内細止する，発酵調整作用が発見され，わが国では幼菌における，R 因子保有耐性菌に関する対人危害

齢〜肥育期の牛の配合飼料への添加指定を 1985

性は，前述の Smith（1969）［2］による否定以来，年に受けている。

今日に至るも反論および実害もなく，その普及以

ところが，1995 年デンマークにおける PTs 系

来半世紀以上を経過している。

であるアボパルシン（AVP）の飼料添加による鶏21 世紀に入ってからも R 因子関連の獣医領域

や豚の糞便中からの VRE（バンコマイシン耐性腸における研究は退縮の道をたどり，例えば最近の球菌）の検出率の上昇から，世界的にも院内感染

Vet. Bull. 誌をみても皆無に等しく，その対人安全による入院患者の治療上の困難と，高い致死を問性については何の結論もないままに消失の浮目と題視されていた人由来の VRE との相関性によるなってきている。

リスク（宿主特異性のあること（Willema et al.

なお，スワン報告における食用動物への抗生物2000）［12］や動物由来菌の人体における定着性と質の飼料添加が，動物より人へのその耐性を伝発症の証明はなく，院内感染源である VRE には，達し得ることを示す信頼すべき証拠のないこと

産業動物用抗菌薬特に抗生物質の発展の歴史と規制問題／25・増刊（2004） 21

表 6 発育促進用抗生物質の全面禁止前後のデンマークにおける豚用治療用抗生物質の急増（Hayes & Jensen,2003 表 1 から抜粋）15）

抗生物質群

1996 年

1998 年

1999 年

2000 年

2001 年

TCs
PCs ＋狭域性抗生物質
PCs ＋広域性抗生物質
SA ＋トリメトプリム
SAs
MLs ＋ LCMs
AGs
その他
合 計

12,900 Kg
7,200
5,800
4,800
2,100
7,600
7,100
600
48,00012,100 Kg
14,300
6,700
7,700
1,000
7,100
7,800
650
57,30016,200 Kg
14,700
6,600
6,800
1,000
8,700
7,500
350
61,90024,000 Kg
14,800
7,600
7,000
1,000
11,10010,4004,500
80,60027,900 Kg
17,100
9,300
7,400
800
14,30011,9005,200
94,200も認められ，サルモネラ症の発生がこれ以外のの耐性菌の発現は宿命で，その代替ができない限理由によって起こるとの暗示を示したしている

り，正しい使用法を順守することは人畜を問わず（Gersema & Helling , 1986）［14］。そして英国を必要なことは論を待たない。

始め EU におけるそれぞれの規制以後における，産業動物における発病多発，生産性の低下と治療

参考文献

用抗生物質の需要の急増は表 6［15］のとおりで，
例えばデンマークにおける発育促進用抗生物質の全面禁止（1997 年）前後の治療用抗生物質の需要

１）小 野 浩 臣，高 橋

勇：感 染 症，19（5），188-192（1989）

増を示している。その結果は当然，臨床分離株の２）Smith HW: Lancet, 7607, 1174-1176 (1969)

耐性菌の増大と治療後の出荷などによる残留問題

３）Muirhead S: Feedstuffs, 74(31), 1, 5(2002)が伝えられ，その対応も如何かと案じられる。

４）Roura E et al.: J Nutr, 120, 2383-2390 (1992)

なお，「薬剤耐性菌モニタリング体制」については，その進展がわが国の畜産の現状における耐性菌の実情と，人畜に対する実害を含めた安全性の証明まで拡大されることを大いに期待するところであるが，その中で江口（2003）［16］は，人畜由来の抗菌性物質耐性菌両者の因果関係を，現在までに直接科学的に証明するものはないと記述しているが，今後の関連研究において，特に VRE につ５）Adams HR: Vet Pharmacol & Theraps. 8th Ed. 796917 (2001)
６）Klaising KC et al.: Recent Advance in Anim Nutr.
(Harisign & Cole eds), 135-146 (1991)
７）八木澤守正：臨床と微生物，24 巻増刊号，755-794（1997）
８）水島裕編著：今日の治療薬，解説と便覧，抗菌薬，1-84，南江堂（2001）

いては是非実証を願うとともに，産業動物への抗９）Stockstard ELR, Jukes TH: Poult Sci, 29, 611 (1950)

菌薬の適正応用の上動物福祉のためにもその早急

１０）森本な実現を願うものである。

１１）Gaskins HR, Collier CT, Andersen DB: Anim

また，同時に抗生物質の低濃度および治療的な

宏：獣医界，30，13-15（1953）

Biotechnol 13 (1), 29-42 (2000)

飼料添加において発現する腸内耐性菌（とくに１２）Willema RJL et al.: J Infect Dis, 182, 816-823 (2000)

VRE）の耐性の尺度が，治療的投薬の繰返し（医１３）Willema RJL et al.: Lancet, 357, 852-855 (2000)

学臨床）における場合と同じ機序とも考えられな

１４）Gersema LM, Helling DK: Drug Intell Clin Pharm,

いし，また，発現した VRE の耐性遺伝子座や感染能力への影響について対比観察される機会を心待ちしている次第である。
本来，抗菌薬を使用するとき，生体におけるそ

20 (3), 214-218 (1986)
１５）Hayes DJ, Jensen HH: Feedstuffs, 75 (37), 1, 17-18(2003)
１６）江口正志：獣医畜産新報，56（10），842-845（2003）