松本修治／ジフロキサシンについて／26（2004） 31

ジフロキサシンについて
松本修治
大日本製薬株式会社アニマルサイエンス部（〒 541-0045 大阪市中央区道修町 2-6-8）

用法用量：1 日 1 回，
（豚の）体重 1kg 当たり，ジ１．開発の経緯

フロキサシンとして 2.5 〜 5.0mg（本剤として 10 〜 20mg）を飲水に均一に

ジフロキサシン（Difloxacin；DFLX）は 1984 年

溶かして 3 日間経口投与する。

にアボット社（米国）で合成されたニューキノロ

３．飲水添加投与のメリット

ン（NQ）系抗菌剤であり，豚の細菌性肺炎の治療薬としてベテキノン可溶散 25％の製品名で大日本製薬により販売されている。DFLX は，他の①肺炎罹患時には飼料摂取量が低下する場合がNQ 同様に以下に示すような優れた特長を有してあるが，水は通常通り飲むため，病豚にも確いる。

実な投薬ができる。

①グラム陽性菌，グラム陰性菌（アクチノバシ②飼料添加剤と異なり，投与の開始および中止

ラス・プルロニューモニエ，パスツレラ・ム

が容易にできるため，休薬期間遵守の観点からも適している。

ルトシダ），マイコプラズマなどに広い抗菌③注射剤に比べて投薬が簡便であり，豚に対すスペクトルと強い抗菌作用を示し，その作用

るストレス負荷が少なく，注射痕の問題も起は殺菌的である。

きない。

②主要な臓器に血漿中濃度より高い濃度移行する。

４．抗菌活性③豚に対する安全性が高く，休薬期間も動物用
NQ の中で最短（7 日間）である。

１）抗菌スペクトル

本剤は，飲水添加用の製剤として承認を取

DFLX は広い抗菌スペクトルを有し，グラム陽得し 1996 年からわが国で販売されている。

性菌およびグラム陰性菌に対して強い抗菌作用を

２．製剤名，成分及び承認事項示した（表 1，2）。
２）豚呼吸器感染症由来菌の薬剤感受性

製剤名：ベテキノン可溶散 25％（100g × 5：アル

豚呼吸器感染症由来のアクチノバシラス・プル

ミ袋入）成

ロニューモニエ，パスツレラ・ムルトシダおよび分：1g 中 に 塩 酸 ジ フ ロ キ サ シ ン 272.8mg

マイコプラズマ・ハイオニューモニエに対する（DFLX として 250mg 相当量）を含有す

DFLX の MIC は，それぞれ 0.025 〜 0.05，0.013 〜

る。

0.025 および 0.2μg/mL で，概して DFLX の MIC
が他系統の抗菌剤の値より小さい値であった（表

効能効果：有効菌種；アクチノバシラス・プルロ

3）。

ニューモニエ，パスツレラ・ムルトシダ
適応症；豚

細菌性肺炎
31

32 動物抗菌会報 26（2004）
表1
供ジフロキサシンと関連薬剤の抗菌スペクトル（グラム陽性菌）
試菌

Staphylococcus aureus 209P JC-1
Staphylococcus aureus Terajima
Staphylococcus aureus Smith
Staphylococcus aureus 252R
Staphylococcus aureus 199R
Staphylococcus epidermidis Kawamura
Enterococcus faecalis CN-478
Bacillus subtilis ATCC 6633

DFLX

ERFX

OFLX

OA

0.39*
0.78
0.2
0.39
0.2
0.2
3.13
0.1

0.1
0.2
0.1
0.2
0.1
0.1
0.78
0.05

0.39
0.39
0.2
0.39
0.39
0.39
1.56
0.1

3.13
3.13
3.13
3.13
3.13
6.25
25
0.2

DFLX：ジフロキサシン，ERFX：エンロフロキサシン，OFLX：オフロキサシン，
OA：オキソリン酸*MIC：μg/ml

表2
供

ジフロキサシンと関連薬剤の抗菌スペクトル（グラム陰性菌）
試菌

Escherichia coli NIHJ JC-2
Escherichia coli KC-14
Salmonella Typhi T-58
Salmonella Typhimurium S-9
Shigella sonnei EW 33
Klebsiella pneumoniae PCI-602
Klebsiella pneumoniae 5038
Proteus mirabilis TU-1698
Morganella morganii Kono
Citrobacter freundii GN-346
Enterobacter cloacae TU-680
Serratia marcescens OU-29
Pseudomonas aeruginosa TU-408
Pseudomonas aeruginosa 4098

DFLX

ERFX

OFLX

OA

0.39*

0.05
0.025
0.1
0.05
0.05
0.2
0.1
0.1
0.1
0.1
0.1
0.39
0.78
0.78

0.1
0.1
0.1
0.05
0.1
0.2
0.2
0.1
0.1
0.1
0.1
0.39
0.78
0.78

0.39
0.2
0.39
0.2
0.2
0.78
0.78
0.1
0.2
0.39
0.78
0.39
3.13
6.25

0.1
0.39
0.39
0.2
0.78
0.39
0.78
0.78
0.2
0.2
1.56
0.78
0.78

DFLX：ジフロキサシン，ERFX：エンロフロキサシン，OFLX：オフロキサシン，
OA：オキソリン酸*MIC：μg/ml

表3

ジフロキサシンと関連薬剤の抗菌スペクトル（豚呼吸器感染症起因菌）

供

試

菌

Actinobacillus
pleuropneumoniae s-1536（2 型）
Actinobacillus
pleuropneumoniae CH-1（2 型）
Actinobacillus
pleuropneumoniae NB001（1 型）
Actinobacillus
pleuropneumoniae YN (1)Pasteurella multocida Kobe
Pasteurella multocida TS-8
Pasteurella multocida Pm204
Mycoplasma hyopneumoniae J 24

DFLX*

OA

AMPC

OTC

LCM

TS

0.05**

0.1

0.05

0.39

NT

NT

0.025

0.1

0.05

0.39

NT

NT

0.05

0.2

0.1

1.56

NT

NT

0.05
0.013
0.025
0.013
0.2

0.2
0.05
0.05
0.1
6.25

0.1
0.2
0.2
0.2
NT

1.56
0.39
0.39
0.78
0.2

NT
NT
NT
NT
0.2

NT
NT
NT
NT
0.1

*DFLX：ジフロキサシン，OA：オキソリン酸，AMPC：アモキシシリン，

OTC：オキシテトラサイクリン，LCM：リンコマイシン，TS：タイロシン**MIC：μg/mL，NT：not tested

松本修治／ジフロキサシンについて／26（2004） 33

５．吸収・分布・代謝・排泄

果，胆汁が最高濃度（50.7μg/g）を示し，次いで胃，肝臓，小腸，腎臓，脾臓の順であり，その濃度

１）血漿中濃度14C-DFLX の 5 あるいは 10 mg/kg/ 日を 3 日間，はそれぞれ 17.0，15.3，11.3，10.8 および 10.8μg/gであった。脂肪以外の組織では，血漿中濃度より連続飲水投与し，豚における DFLX の血漿中濃度

高濃度の薬剤移行が認められた（図 2）。

の推移を検討した。その結果，DFLX の血漿中濃３）代謝及び排泄度は投与開始直後より徐々に増加し，投与開始 72

14

C-DFLX の 10mg/kg を強制経口投与した犬の時間後にピークに達し，その濃度は 5 および 10

尿および糞における未変化体と各代謝物の放射能

mg/kg/ 日の用量でそれぞれ 0.26，0.53μg/mL で活性を調べ，投与量（投与放射能活性）に占めるあった。

測定値の比率を求め，尿，糞およびその合計（尿主要な起因菌であるアクチノバシラス・プルロ糞計）の値を表 5 に示した。

ニューモニエおよびパスツレラ・ムルトシダに対尿と糞の総放射能活性合計を見た場合，それぞす る MIC（表 3）が 0.013 〜 0.05μg/mL で あ っれ，14.0％および 79.2％であり，糞の値の方が尿たことから，これらの MIC 濃度以上の血漿中濃よりも 5.7 倍大きい値であった。尿糞計を見ると，度が，投与開始より約 80 時間持続している。こ未変化体が 64.5％ で最も多く，次に，グルクロンの高濃度に達した血漿中の薬剤は，休薬後，約 30酸抱合体（12.4％）と N- デスメチルジフロキサシ

時間で血漿から消失した（図 1）。

ン（11.6％）の代謝物が続いた（表 5）。

次に，14C-DFLX の 10mg/kg を 1 回静脈内あるいは経口投与してラットとイヌにおける血漿中濃６．臨床試験

度の薬動力学的パラメーターを算出した。その結果，いずれの動物種においても静脈内および経口

アクチノバシラス・プルロニューモニエによる投与で得られた 半減期（t1/2）および血中濃度時

胸膜肺炎罹患豚 60 頭（一群各 20 頭）に対して間曲線下面積（AUC）に投与ルートの違いによる差は認められなかった（表 4）。

表4

したがって，本剤は，経口投与後の腸管からのラットとイヌに DFLX を投与した時の薬動力学的パラメーター

吸収が非常に良く，また，肝臓における代謝を受け難い事が推察された。

動物種

薬動力学的
パラメーター

静脈内投与

経口投与

２）組織中濃度ラット

t1/2 (hr)

5.2*

4.7

AUC (μg・hr/ml)

21.8

20.1

t1/2 (hr)

8.1

8.3

AUC (μg・hr/ml)

33.7

34.2

DFLX の 10mg/kg を強制経口投与し，その 2 時
間後の豚における組織中濃度を測定した。その結

イヌ＊

平均値（n ＝ 4）

図1

豚にジフロキサシン飲水投与後の血漿中濃度（n = 3）（投与期間：投与開始 0 〜 72 時間）

図2

豚におけるジフロキサシン 1 回経口投与 2 時間
後の組織中濃度（10mg/kg, n = 3）

34 動物抗菌会報 26（2004）
表5

14

C– ジフロキサシンをイヌに経口投与（10mg/kg）した時の尿および糞中の未変化体と代謝物の割合（n ＝ 4）
未変化体及び代謝物の割合（％）

未変化体
N-oxide- ジフロキサシン
未同定代謝物N- デスメチルジフロキサシン
3 -oxo- ジフロキサシン
グルクロン酸抱合体
合 計

尿

糞

尿糞計

2.8 ± 1.1*

61.7 ± 4.7
ND
2.1 ± 1.3
5.7 ± 4.9
0.1 ± 0.2
9.6 ± 3.6
79.2 ± 4.3

64.5
2
2.6
11.6
0.2
12.4
93.2

2.0 ± 0.6
0.5 ± 0.1
5.9 ± 2.3
0.1 ± 0.1
2.8 ± 1.0
14.0 ± 3.5＊ mean ± S.D.

DFLX の 2.5，5.0mg/kg/ 日あるいはアモキシシ

臓および小腸の残留濃度が高い傾向が見られた

リン（AMPC）10mg/kg/ 日を 3 日間飲水投与した。

が，投与終了後 5 日目には，調査した全組織で検その結果，DFLX の 2.5 および 5.0mg/kg/ 日の投出限界以下となった。以上の結果より，休薬期間

与により，いずれも 100％の有効率（全体に占めは 7 日間と設定された。

る著効例と有効例の合計の比率）が得られ，対照薬（AMPC）の有効率 40％との間に有意差（p<0.01）が認められた（図 3，表 6）。
以上の様に，DFLX 投与により AMPC よりも高い臨床効果が得られた。

７．残留性
DFLX の 5 あるいは 10mg/kg/ 日を 3 日間連続飲水投与し，豚における血漿中濃度および組織（筋
肉，肝臓，腎臓，脂肪，小腸，肺）中濃度を測定した。その結果，5mg/kg/ 日投与群では，腎臓の残留濃度が最も高い傾向が見られたが，投与終了
後 5 日目には，調査した全組織（全検体）で検出

図3

臨床スコアによるジフロキサシンの薬効評価（診断名：豚胸膜肺炎））

限界以下となった。10 mg/kg/ 日投与群では，腎表6

臨床試験効果判定のまとめ

試験群

供試頭数

著効

有効

無効

有効率（％）

5mg/kg2.5mg/kg
AMPC 10mg/kg

20 頭
20 頭
20 頭

9（45）*9（45）1（ 5）

11（55）
11（55）
7（35）

0（ 0）
0（ 0）
12（60）

100**
100**
40

* 頭数（割合；％），**AMPC 投与群との間に有意差有り（p<0.01）

有効率（％）＝（著効例＋有効例）/ 供試例数× 100

松本修治／ジフロキサシンについて／26（2004） 35

Difloxacin
Shuji MATSUMOTO
Animal Science Division of Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd., 6-8, Doshomachi 2-chome, Chuo-ku, Osaka, Japan
Difloxacin (DFLX) was synthesized by Abbott Laboratories Inc. in 1984. DFLX is a new quinolone and has been on
the market in Japan under the product name of “Vetequinon”. DFLX is characterized by its broad spectrum and highbioavailability. DFLX is now being developed exclusively for animal use in some countries in the world. In 1996, DFLX
was approved of application for bacterial pneumonia of swine in Japan.
The good pharmacokinetic property of DFLX was proved in swine administered by drinking water at 3-day dose of
5 mg/kg/day. As a result of this test, the Cmax value in the plasma was 0.26 μg/mL. The tissue levels of DFLX wereequal to or higher than the plasma level. In swine, DFLX is excreted 14.0 % in urine and 79.2 % in feces.
In the residual study, the excretory periods were established at 7 days for swine. No drug-related toxicologicaleffect was noted in swine treated with DFLX in 2 to 10 times higher doses than those required for actual therapy.
DFLX has a broad antibacterial spectrum. The good efficacy of DFLX was demonstrated against bacterial
pneumonia in swine.

討
質問（関論（座長：澤田拓士，日獣大）誠，川崎製薬）答（松本修治）

静脈内投与と経口投与で血中濃度がほぼ同等との人工光を直接当てた場合，30 分以内に薬液中の薬ことであるが，これは肝腸循環することによると考え剤の 80％が分解された。他の動物用ニューキノロンてよいか。

（類似 NQ 剤）の水溶液を直射日光に当てたところ，答（松本修治）やはり短期間で，分解した。ただし，実際に，直射日

重要なポイントは，ニューキノロン共通の特徴であ

光の当たらない養豚場の屋根の下あるいは養豚場内

る「腸管（おそらく腸管上部）からの吸収が，非常にに類似 NQ 剤の水溶液を放置した結果，24 時間の放優れていること」加えて「腸管から吸収された場合，

置でもほとんど分解されなかった。よって，ジフロキ

薬剤は大半が肝臓を通過する。その際，本剤はほとん

サシン溶液でも，直射日光に当てないで，養豚場（現ど代謝を受けないこと」この 2 点が，最も関係してい在は薄暗い養豚場が多い）内に薬液を置いておけば直ると考えられる。

射日光や光線による分解等の問題は避けられると考質問（福本一夫，日本イーライリリー）
飲水添加において「苦み」により飲水量の低下はな
いか。

える。
質問（藤倉孝夫，日本シルバーボランティアズ）
豚の肺炎（細菌性，マイコプラズマ性）に対する評答（松本修治）価試験において，臨床所見以外に肺病変についても発売当初心配されていましたが，実際の用量および観察されたか。

濃度では飲水量および飲水欲の低下は認められてい答（松本修治）ません。

確定診断のために，投薬前に病豚の剖検所見，肺の質問（佐藤静夫，全農家衛研）

病変所見の検討および起因菌の分離同定を実施した

光線による失活が早いとのことであるが，開放豚が，投薬開始後における病理解剖は実施しなかった。

舎等での使用に問題がないか。

診断確定後は，細菌性肺炎に特徴的な調査項目（咳，36 動物抗菌会報 26（2004）
鼻汁，体温他）を毎日調査し，投与終了後 4 日目の臨による問題はないか。

床スコアを投薬前のスコア合計と比較して薬効を判答（松本修治）

定した。
質問（金井

重篤発病な豚，飲水の戦いに敗れた豚では飲水量
久，群馬県）

注射による投与では全頭に一律に投与されるが，飲水投与では発病中の豚では飲水量が減少するなどが減少する場合がある。この様な豚には別途投与や隔離などの手当を指導している。