特集穐吉：不安障害の病態と診断

1063

不安障害の病態と診断穐吉條太郎

不安障害の病態に関連する重要な因子として，遺伝子的要因，環境要因に加え，エピジェネティックな要因が注目されている．ストレスが負荷されると，視床下部‑下垂体‑副腎皮質系（HPA 系）が活性化されコルチゾールが分泌される．この応答には CRHR 遺伝子が関係している．うつ病およびパニック障害における CRHR 遺伝子のハプロタイプ分析の結果，この両者には CRHR 1および CRHR 2の遺伝子多型が関係することが見いだされた．被虐待児は成長後，うつ病や不安障害を来たしやすいとされるが，これらの障害を来たさないこともある背景にはこれらの遺伝子多型の存在がある．一方，エピジェネティックスの概念では，クロマチン（ヒストンなどのタンパクと DNA の複合体）にメチル基が結合したり（遺伝子オフ），アセチル基が結合する（遺伝子オン）ことによって，遺伝子配列の変化を伴わずにクロマチン構造が修飾され，表現型に影響を及ぼすと考えられている．たとえば，同じ環境で育った一卵性双生児がともに統合失調症を発症することは約 50％であるが，この差については遺伝子多型のみで説明することができない．副腎髄質系（SAM 系）のストレス指標である唾液アミラーゼ，HPA 系の指標であるコルチゾール反応を，電気刺激や TSST の施行後に評価する実験では，Selye の学説とは異なり，ストレスや系の違いによってコルチゾール反応が異なる可能性が示唆された．また，パニック障害における感覚運動統合の機能不全とストレスの関連を検討する実験では，パニック障害では感覚情報を利用できない状況において動揺パターンの矯正が困難になること，感覚運動系の統合に障害がみられること，状態不安や特性不安は重心動揺計の各因子と関係があることなども示唆された．
索引用語：不安障害，ストレス，遺伝子，重心動揺計，fMRI，自律神経は じ め に果を中心にして論述した．

昨年我々のグループは，不安障害についての最近の診断および治療について書籍を出版したが ，．不安障害と新しい診断基準（DSM ‑5）

本稿はさらに専門性を高めて我々のグループの成

DSM の新しい診断基準である DSM ‑5は，そ果を中心として記載した．不安障害は，パニックの特徴として，① 30年以上にわたる精神科診断障害・強迫性障害・全般性不安障害・社交不安障の根本的な変化をもたらす可能性があること，②

害・PTSD・特定の恐怖症など様々な疾患を含ん2010年にアメリカ精神医学会は，WEB 上に新しでいる．不安障害は約 20％の国民が罹患していいマニュアルのドラフトをアップした．50万人ると言われている．また米国では労働現場においがアクセスし，様々に議論されてきた，③アスペて最も不適応を起こす疾患と報告されている．そルガー症候群や妄想性パーソナリティ障害のようの病態については不明な点が多く様々なアプローな精神科診断を廃棄する方針である，④小児の顕チが試みられている．本稿では不安障害の診断を著な感情の爆発性に関する病気や性的依存のよう含めた病態の最近の流れについて当科における成な成人に関する病気が追加された

著者所属：大分大学医学部精神神経医学講座．

精神経誌（2012）114 巻 9 号

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図 1 DSM ‑5（ドラフト）の不安障害分類

DSM ‑5の多軸評定は，Ⅰ軸は臨床疾患（clini-

従来からうつ病においては，不安を伴うことが多cal disorders）から臨床症候群（clinical syn-

くかつその症状も顕著な場合が多いことが，このdromes）に変更された．Ⅱ軸もパーソナリティ疾患概念に反映されたものと考える．

障 害 と 知 的 障 害（personality disorders andintellectual disabilities）から発達障害とパーソ．ストレスと不安ナリティ障害（development disorders and per-Selye はストレスと身体反応について汎適応症sonality disorders）に変更された．すなわちⅡ候群という概念を提案した ．その中で Selye は軸に新たに発達障害が追加されたことになる．Ⅲ

様々なストレスを受けても基本的には生体反応が軸の急性身体状態と身体疾患（acute medical同様であることを示した．この考えが長く信じらconditions and physical disorders）は身体疾患れてきた．最近我々はストレスと精神疾患の関連（physical disorders）と変わるが大きな変更はなについてストレスの生体内反応の指標である唾液

さそうである．Ⅳ軸の心理社会的および環境的問

コルチゾールと唾液アミラーゼを測定してきた．

題（psychosocial and environmental factors）

唾液コルチゾールは視床‑下垂体‑副腎皮質系であは社会心理的ストレ ス の 重 症 度（severity ofり，唾液アミラーゼは交感神経系であり副腎髄質psychosocial stressors）に変更されている．Ⅴとの関連がある．最近，Maruyama らは物理的軸の機能の全体的評価（global assessment of

ストレスとして電気刺激，心理的ストレスとしてfunctioning）は機能の最も高いレベル（highest

Trier Social Stress Tests（TSST）という 2種

level of functioning）に変更されている．

類の異なるストレスを同一被験者に与え，その際不安障害は，図 1のように新たに分類されている．の唾液コルチゾールと唾液アミラーゼ反応を測定した ．異なるストレスに対して唾液アミラーゼ

また新しい概念として混合不安うつ病（mixed反応には差はなかった．しかし唾液コルチゾール

anxiety depression）が提案されている．これは反応では TSST の方が電気刺激に対して有意に特集

穐吉：不安障害の病態と診断

1065

図 3 パニック障害における電気刺激による
唾液アミラーゼ反応
治療反応群は，非反応群に比べて有意に増加していた

表 1 不安障害の遺伝率

図 2 TSST と電気刺激の間の唾液アミラーゼとコルチゾールの反応唾液アミラーゼ反応（A）は，TSST と電気刺激の間では有意な差はなかった．しかし唾液コルチゾール反応（B）は，TSST は電気刺激に比 して有意に増加していた

診断

遺伝率（％）

PTSD
全般性不安障害
パニック障害社交不安障害注射恐怖
空間恐怖

303248515967

増加していた（図 2）．唾液アミラーゼは急性反この際，うつ状態にある患者が治療によって唾液応，唾液コルチゾールは遅延反応と言われてきた．

アミラーゼ系の反応系が健常人のレベルに戻るか今回の結果は，Selye の仮説と異なりストレスの否かが今後の興味あるところである（図 3）．

違いにより内部反応が異なることを示した（図2）．

．児童虐待，遺伝と不安障害

また我々は最近これらのストレス反応系を用い不安障害における遺伝子の役割は重要であり，て，大うつ病性障害・双極性障害・パニック障30〜67％に遺伝性が認められると報告されてい害・社交不安障害・強迫性障害・回避性パーソナる（表 1）．

リティ障害について調べてきた．Tanaka らによ

最近児童虐待を受けた児童が，成人に達するとれば，大うつ病性障害の中でうつ病患者は電気刺

大うつ病性障害や不安障害になりやすいことが指激で唾液アミラーゼが健常人と比 して有意に増摘されている．虐待を受けた患者でも，大うつ病

加 し，唾 液 コ ル チ ゾ ー ル は 有 意 な 差 は な か っ性障害や不安障害になりやすいグループとなりにた．これらの結果は物理的刺激に対して，くいグループがあることがあり，これらの差を生うつ病患者は反応性が強いことを示唆している．

む要因として CRH を受け取る CRH レセプター

精神経誌（2012）114 巻 9 号1066

表 2 うつ病およびパニック障害における CRHR 遺伝子における 6個の SNP の遺伝子型と表現型
Genedb SNP ID［M m］

CRHR2

rs4722999 ［C T］

rs3779250［T C］

rs2267710［C T］

rs1076292［C G］

rs2284217［A G］

rs226771［C T］

Chromosome
Phenotypeposition［bp］
30693775

30694260

30696190

30712701

30713608

30716643

Control
Depression
Panic
Control
Depression
Panic
Control
Depression
Panic
Control
Depression
Panic
Control
Depression
Panic
Control
Depression
PanicNMAF

285173
180285173
180285173
180
285
173
180
285
173
180
285
173
180

0.444
0.384
0.433
0.426
0.208
0.394
0.398
0.398
0.406
0.370
0.315
0.381
0.574
0.569
0.600
0.798
0.740
0.797

p‑value

0.077
0.745
1.75 e11
0.320
0.056
0.890
0.090
0.799
0.892
0.474
0.040
0.981

Genotype distribution
M M

M mmm

87
70
60
92
101
66
99
81
65
113
86
73
46
36
32
10
10
5

143
73
84
143
72
86
145
68
84
133
65
77
151
77
80
95
70
63

55
30
36
50
0
28
41
24
31
39
22
30
88
60
68
180
93
112

p‑value

0.090
0.748
2.08 e110.603
0.029
0.598
0.098
0.591
0.188
0.186
0.112
0.866

Statistical analysis was performed using χ test.
M , major allele, m, minor allele.
M AF, minor allele frequency.
有意差のある数字を太字に表記した．

（CRHR）に遺伝子多型の存在がある．CRHR は，で遺伝子の活性を阻害する（遺伝子オフ），アセCRHR1 および CRHR2 に分類される．この中でチル基などの標識は，クロマチン構造をゆるめる

CRHR1 の遺伝子多型の存在が指摘されている．

ことで遺伝子の活性を促進する（遺伝子オン）がIshitobi らは，CRHR1 および CRHR2 と大うつ指摘されてきた．この概念と併せて最近「遺伝子病性障害・パニック障害のケースコントロール研移動」という考えが注目されている．

究 を 行 っ た．こ の 中 で 我々は CRHR1 お よ び
CRHR2 はいずれも大うつ病性障害・パニック障害と関連があることを報告した（表 2） ．

．重心動揺と不安障害
最近「重心動揺計」を用いた研究において双極最近双子研究およびがん研究において，エピジ性障害では，脳の構造・神経化学・機能的異常姿ェネティクスという概念が注目されるようになっ勢コントロールと，小脳・脳幹・基底核との関連てきた．遺伝子配列が同じであるにもかかわらず，も指摘されている ．そこで我々は，パニック障

一卵性双生児の統合失調症の罹患率は 50％とい害の姿勢コントロール検査を用いて，感覚運動統われている．その要因としてエピジェネティクス合の機能不全とストレスの関連研究を行った．パという概念がこの 50％を説明するのではないか

ニック障害患者は健常人と比 して有意に外周面と考えられている．エピジェネティクスは，メチ積の増加や Y 方向中心変位の増加が認められた

ル基などの標識はクロマチン（ヒストンなどのタ（図 4）．またパニック障害では STAI による特性

ンパク質と DNA の複合体）を凝集させ，DNA

不安・状態不安検査では明らかにパニック障害患を読む酵素が遺伝子に近づけないようにすること者が健常人と比 して有意に不安が増加していた．

特集

穐吉：不安障害の病態と診断

1067

長期化しかつ寛解率も高くないことが判明している．今後は長期戦略に立って，不安障害の病態をさらに明らかにするために脳画像・遺伝・ストレス反応などを含めた広範囲な研究が待たれる．これらの成果は必ずや不安障害の診断への応用および新しい治療法の確立に大いに貢献するものと考える．
文献1）穐吉條太郎，五十川浩一，河野伸子：不安障害の臨床．新興医学出版社，東京，20112）Bolbecker, A.R., Hong, S.L., Kent, J.S., et al.:Postural control in bipolar disorder: increased sway
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2012［Epub ahead of print］
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area and decreased dynamical complexity（in preparation）
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polymorphism and panic disorder, and depressive disorder. Psychiatr Genet, 19 ; 159, 2009
図 4 重心動揺計での閉眼・開眼におけるパニック障害患者とコントロールの外周面積比p＜0.016）Ishitobi, Y., Akiyoshi, J., Ando, T., et al.:Elevated salivaryα‑amylase and cortisol levels in
unremitted and remitted depressed patients. International Journal of Psychiatry in Clinical Practice, 14;
268‑273, 2010

これと同じパターンを我々は双極性障害で見いだ

7）Ishitobi, Y., Kohno, K., Kanehisa, M ., et al.:

している．これらの結果は，パニック障害では，

Serum Ghrelin Levels and the Eﬀects of Antidepres-

視覚情報が利用できない時に動揺パターンを矯正することが困難である．動揺面積の拡大と姿勢コントロールの複雑系の機能低下は，感覚運動系の統合の障害を示唆している．

sants in M ajor Depressive Disorder and Panic Disorder.
Neuropsychobiology, 66; 185‑192, 20128）Ishitobi, Y., Nakayama, S., Yamaguchi, K., etal.: Association of CRHR1 and CRHR2 with major
depressive disorder and panic disorder in a Japanese
population. Am J M ed Genet B Neuropsychiatr Genet,ま とめ

不安障害は，治療として精神療法に加えて薬物療法の進歩で治療自体に幅ができてきた．しかし不安障害の予後は従来考えられてきたものより，

159B ; 429 ‑436, 20129）Jabr, F.: Psychiatryʼ
s “Bible”Gets an Overhaul. Scientiﬁc American M ind, May, 201210）貝谷久宣，兼子 唯，巣山晴栄：不安障害．特集

精神経誌（2012）114 巻 9 号1068
精神科診断分類の改訂にむけて⎜DSM ‑5の動向⎜．臨床精神医学，41；577‑587，2012200815）Selye,H.,McKeown,T.: Studies on the physi-11）Kanehisa, M., Ishitobi, Y., Ando, T., et al.:Serum hepatocyte growth factor levels and the eﬀects
of antidepressants in panic disorder.Neuropeptides,44;
431‑435, 2010

ology of the maternal placenta in the rat.Proc Roy Soc
Lond, 119 ; 1‑31, 1935
16）Tanaka,Y.,Akiyoshi,J.,Kawahara,Y.,et al.:Infrared radiation has potential antidepressant and12）Maruyama, Y., Kawano, A., Okamoto, S., etal.: Diﬀerences in salivary alpha‑amylase and cortisol

anxiolytic eﬀects in animal model of depression andanxiety. Brain Stimul, 4; 71‑76, 2011

responsiveness following exposure to electrical stimula-17）Tanaka,Y.,Ishitobi,Y.,M aruyama,Y.,et al.:tion versus the Trier Social Stress Tests. PLoS one,

Salivary alpha‑amylase and cortisol responsiveness

7je39375, 2012

following electrical stimulation stress in major depres-13）Mizuta, N., Akiyoshi, J., Sato, A., et al.: Serotonin receptor 3A（HTR3A）gene is associated withpersonality traits, but not panic disorder. Psychiatr

sive disorder patients. Prog NeuropsychopharmacolBiol Psychiatry, 36; 220‑224, 201218）Tanaka,Y.,Ishitobi,Y.,M aruyama,Y.,et al.:Salivary alpha‑amylase and cortisol responsiveness

Genet, 18; 44, 2008
14）Nakashima,K.,Akiyoshi,J.,Hatano,K.,et al.:Ghrelin gene polymorphism is associated with depres-following electrical stimulation stress in panic disorderpatients. Neurosci Res, 73; 80‑84, 2012

sion, but not panic disorder. Psychiatr Genet, 18; 257,

The Pathophysiology and Diagnosis of Anxiety Disorder

Jotaro AKIYOSHI
Departement of Neuropsychiatry, Oita University Faculty of Medicine

In addition to genetic factors, the role of epigenetic and other environmental factors in
the promotion of anxietydisorder has attracted much attention in psychiatric research.Whenstress is encountered in the environment,the hypothalamus‑pituitary‑adrenal system（HPAsystem）is activated and cortisol is secreted. CRHR gene function is closely related to thisresponse. As a result of haplotype analysis of CRHR genes in depression and panic disorderpatients,it was found that genetic polymorphism of CRHR1 and CRHR2 was related to bothdisorders. It is reported that abused children are more susceptible to developing depression
and anxiety disorder upon reaching adulthood, but there also exist genetic polymorphismsthat may moderate this relationship.
Direct methylation of DNA（typically repressing gene expression）and modiﬁcation ofchromatin structure（complexes of histone proteins and DNA）via acetylation（typicallyfacilitating gene expression）represent epigenetic modiﬁcations that are thought to inﬂuencePowered by TCPDF (www.tcpdf.org)

特集

穐吉：不安障害の病態と診断

1069

behavioral phenotypes.For example,it is rare that schizophrenia develops in identical twins
brought up together in the same environment, and thus phenotypic diﬀerences cannot beexplained simply by genetic polymorphism.
We also evaluated salivary cortisol and amylase reactivity（indices of the HPA systemand sympathoadrenal medullary system, respectfully）after electrical stimulation stress andTrier Social Stress Test（TSST）administration. Here we found diﬀerences in the cortisol
stress response between electrical stimulation and TSST stressors,in contrast to the theoryof Selye. In addition, we found alterations in activity patterns and diﬃculties integrating
sensorimotor information in panic disorder patients, suggesting links between sensorimotor
integration and stress in panic disorder.M oreover,state and trait anxiety may be associatedwith stabilograph factors.
Authorʼs abstract

Key words: anxiety disorder, stress, gene, stabilograph, fMRI, autonomic nerve