シミュレーションが未来をひらく

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March 2016
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薬剤耐性化の仕組みを「京」で解く生命現象を物理の言葉で説明する

薬剤耐性化の仕組みを「京」で解く生命現象を物理の言葉で説明する
松永康佑 Yasuhiro Matsunaga

計算科学研究機構 粒子系生物物理研究チーム 研究員

AcrBを横から見た図
細胞外へさまざまな薬剤を排出
細胞外細胞外膜
細胞外膜を貫通する
別のタンパク質

結合型

水分子
薬剤

C：結合型から排出型への構造変化のシミュレーション
結合型の下部にプロトン1個が付くことで構造が変化し、その変化が上部へ伝わり、排出型への構造変化が起き、薬剤を排出する。

さまざまな薬剤
結合型

排出型
AcrB
細胞膜

H＋細胞膜
プロトン

別のタンパク質が薬剤を輸送

細胞内
プロトンの結合箇所

A：AcrBの役割
大腸菌などの細菌は細胞膜の外側に細胞外膜を持つ。細胞膜に埋め込まれたAcrBは、さまざまな薬剤を取り込み、細胞外膜を貫通する別のタンパク質を介して、細胞外へ排出する。その駆動力は、AcrBの下部を通って細胞内部へと流れ込む水素イオン（H＋：プロトン）である。

排出型

AcrBを上から見た図

薬剤

取り込み型

結合型

結合型が排出型へと構造変化し、薬剤を排出

排出型

B：機能的回転

結合型

排出型

取り込み型
薬剤

AcrBは、同じタンパク質が3個合体したもので、それぞれが取り込み型→結合型→排出型と構造が変化する。
このような「機能的回転」により、さまざまな薬剤を細胞外へ効率的に排出する。それぞれが異なる構造を取ることで全体として構造が安定している。

病原菌に対して薬が効かなくなる薬剤耐性化が、医療の現場で大きな脅威になっています。
細菌は、細胞膜にある多剤排出トランスポーターというタンパク質によって、さまざまな薬を細胞外に排出することで、薬を効かなくしてしまうのです。
松永さんは、そのタンパク質のシミュレーションを「京」で行い、わずか1個の水素イオン（プロトン）が付くことでタンパク質全体が変形して薬を排出するという過程を明らかにしました。

図1 多剤排出トランスポーター（AcrB）

細胞膜

プラスに偏った領域

プロトンなしプロトンあり図2 AcrBの結合型にプロトン1個が付くことによる静電ポテンシャルの変化
結合型にプロトン1個が付くことで、プラスに偏った領域（青）が大きく広がり、不安定化することが分かった。

運動方程式「F =m a 」を究めたい

当するまでに、AcrBについてどのようなこ度が高い状態で、プロトンは膜タンパク質

1997年、神戸大学理学部地球惑星科学科とが分かっていたのでしょうか。などを通って、細胞内部へ流れ込みます。に入学した松永さんは、さまざまな本を読

AcrBなどのタンパク質は、アミノ酸が連AcrBの構造変化は、細胞膜に埋め込まれたむ中で運命の一冊に出会いました。当時、なった鎖が立体的に折り畳まれたもので下部をプロトンが透過することで引き起こ同学科の教授を務めていた伊東敬祐 博士

す。細胞の中でタンパク質はじっとしていされると考えられます（図1 A）。木寺研究が著した『カオスって何だろう』です。
「私るわけではなく、さまざまに構造を変えな室の池口満徳 准教授は、AcrBの構造変化はこの本でカオスに興味を持ちました。カがら機能を発揮します。そこで、原子間にに最も影響のあるプロトンが付く場所を明オスとは、最初の条件がほんのわずかに違働く力とF = ma を計算することでその動きらかにしました。

うだけで結果が大きく異なる現象です。私を再現します。そのようなシミュレーショ

「では、その場所にプロトンが付くと、どはパソコンでカオスのシミュレーションをンを行うには、そのタンパク質がどのようのように構造が変化して薬を排出するの行い、思いがけない結果が出るのが面白くな形をしていて、どこにどの種類の原子がか。そのシミュレーションを私が担当するて、夢中になりました」

あるのか、原子スケールの構造情報が必要ことになったのです。AcrBは、周りの水分やがて、郡司幸夫 教授・小松崎民樹 准です。それを知るための代表的な手法が、子や細胞膜を含めると約50万の原子から成教授の研究室に入り、シミュレーション研タンパク質の結晶にX線を当てて解析するXる複雑系です。その原子間に働く力を求め、究を本格的に学び始めました。
「ニュートン線結晶構造解析です。

F = ma を計算してAcrBの動きをシミュレーの運動方程式 F（力）= m（質量）× a（加速AcrBのX線結晶構造解析に成功したのションするには、膨大な計算量が必要です」

度）を計算することで、太陽系の惑星の軌が、村上 聡 教授（現 東京工業大学）たち2011年に理研 計算科学研究機構に移っ道からタンパク質の運動まで、さまざまなです。村上教授たちは2002年、大型放射た松永さんは、計算手法を工夫し、「京」シミュレーションができます。太陽系のよ光施設SPring-8により、AcrBのX線結晶構を使ってAcrBのシミュレーションを行うこうな単純な系でもカオスによる予想外の結造解析を行い、まったく同じタンパク質がとを目指しました。そして、プロトンが付く果が現れます。F =ma の奥深さを知り、私3個合体してできているAcrBの構造を明らことでAcrBが結合型から排出型へ構造を変は F = ma を究めたいと思いました」

かにしました。さらに村上教授たちは2006化させて薬剤を排出する過程をシミュレー年、SPring-8により、薬剤がAcrBに結合しションすることに成功しました（図1 C）。

薬剤耐性化を引き起こす多剤排出トランスポーター（AcrB）た状態の構造も明らかにしました。AcrBの博士号を取得した松永さんは、2007年にそれぞれ、薬剤を取り込む構造（取り込みあきのり

3個のタンパク質は少しずつ構造が異なり、足元に付いたアリがゾウの全身を動かす謎

横浜市立大学の木寺詔紀 教授の研究室の型）、内部に薬剤を結合した構造（結合型）、「薬剤を取り込み排出するのはAcrBの上部研究員に。
「そこで、多剤排出トランスポー薬剤を排出する構造（排出型）であることで、プロトンが付く下部とは遠く離れていター（AcrB）のシミュレーションを担当すが分かりました。村上教授たちは、3個のます。50万もの原子から成る巨大なシステることになりました」

タンパク質それぞれが、取り込み型→結合ムにプロトンが1個付くだけで、結合型か型→排出型と構造が順に変化することで薬ら排出型へという大きな構造変化がなぜ起剤を排出すると考えました（図1 B）。

きるのか、それが大きな謎です。ものすご

AcrBは、細菌の細胞膜に埋め込まれた膜タンパク質です（図1 A）。細菌の中に入り込んださまざまな薬剤を、AcrBが取り込み、その構造変化を引き起こす、駆動力は何

く大げさに言うと、ゾウの足元に付いた1匹細胞外へと排出することで、薬が効かなくでしょうか。大腸菌などの細菌は細胞膜ののアリが、ゾウの全身を動かすようなものなる薬剤耐性化が起きます。

外側に細胞外膜を持ちます。細胞外膜とです」

松永さんがAcrBのシミュレーションを担細胞膜の間は水素イオン（プロトン）の濃AcrBのシミュレーションにより、予想外松永康佑  計算科学研究機構 粒子系生物物理研究チーム 研究員

撮影：奥野竹男のことが分かりました。
「プロトンが付か「AcrBの場合、薬剤を結合する上部だけでションデータから似た特徴を見つけ出す機ない状態では、AcrBの結合型にはプラスなく、プロトンが付く下部の変化を上部へ械学習などの技術を利用する必要があるやマイナスの静電ポテンシャルの偏りがほ伝える連結部の動きを止めることでも、薬かもしれません」

とんどありません。ところが、プロトンが剤排出機能を阻害することができるのでは1個付くだけで、プラスに偏った領域が広ないかと考えています」

アロステリーの共通原理が分かれば、創薬にも大いに役立つはずです。

がり、大きく不安定化します。プロトン1タンパク質の機能する仕組みが分かる個により、これほど大きく不安定化するこことで、それを阻害する薬の標的箇所の生命科学の新時代が到来とに驚きました」（図2）

選択肢が広がるのです。従来、阻害するたくさんの原子から成るタンパク質を計算そのプラスに偏った領域を解消するようことが難しかったタンパク質に対しても、するには膨大な計算量が必要なため、従に、AcrBの下部の構造が変化し、その変別の箇所を標的にすることで薬をつくるこ

来のシミュレーションで動きを再現でき化が上部へ伝わり、排出型に構造変化すとができるようになると期待できます。

る時間はマイクロ（100万分の1）秒くらることが分かりました。
「その構造変化に「ある場所のわずかな変化が、遠く離れいまででした。松永さんのAcrBのシミュは、下部にあるいくつかのアミノ酸が重要たほかの場所の変化を引き起こすことを、レーションは、結合型から排出型へのミリなことが分かっています。しかし、これほアロステリーと呼びます。AcrBが機能する（1000分の1）秒に相当する構造変化を再ど大きく不安定化するには、重要な仕組み仕組みもアロステリーの例として興味深い現することに成功しています。

がほかにも隠されているはずです。結合型と思っています」「シミュレーションと実験の結果を直接でプロトン1個が付いていない状態と付いさまざまなタンパク質がアロステリーに比較して生命現象を深く理解することが、た状態を比較することで、その仕組みを解よって機能を発揮します（図3）。
「私は、ようやく可能になってきました。シミュ明していきたいと思います」

アロステリーには共通の原理があると考えレーションによってタンパク質のある箇所ています。さまざまなタンパク質のアロスが機能に重要であることが予測できれば、アロステリーの共通原理を探る

テリーをシミュレーションで再現して、そその箇所を改変することで機能がどう変病気の原因となるタンパク質に結合して、こから共通原理を探りたいと考えていまわるか調べて予測を検証する実験ができその働きを阻害する分子が薬となります。

す。そのために、将来的にはシミュレーます」
実験では、タンパク質の構造変化が起きる前と後を観察することはできても、変化の最中を観察することは難しいという課題があります。
「AcrBでも結合型にプロトATP分子・AMP分子ン1個が付いて不安定化した状態は一瞬なので、観察することはとても難しいでしょう。シミュレーションならば、タンパク質の機能にとって重要な瞬間を原子スケールで見て、生命現象の仕組みを物理の言葉で説明することができます」

図3 タンパク質のアロステリーの例
アデニル酸キナーゼという酵素は、ATP分子とAMP分子が付くことで全体が閉じて、酵素反応を引き起こす。
このように小さな箇所の変化が遠く離れた場所へ及ぶアロステリーにより、タンパク質は機能を発揮することが多い。

シミュレーションが、実験と並ぶ主要な手法となる生命科学の新時代が始まっています。

（取材・執筆：立山 晃／フォトンクリエイト）

が目指すことポスト「京」

第2 回「京」の計算速度を大きく超えるポスト「京」の開発が、2020年の完成を目指して進められています。
ポスト「京」ではいったいどんなシミュレーションが行われるのでしょうか。
9つの重点課題からピックアップして紹介します。

生体分子システムの機能制御による革新的創薬基盤の構築（課題1）
ここ十数年、製薬業界では新薬の創出が低迷し、開発費が増え続け合する薬の候補分子を探し出し、薬効が高く副作用が少なくなるよているという深刻な課題に直面しています。それは、つくりやすいうに改変する実験に大きなコストと時間が掛かっています。ポストタイプの薬はすでに開発され、つくることが難しいタイプが残って「京」により、それらの実験をコンピュータシミュレーションに置きしまったことが大きな原因の一つだといわれています。病気の原因

換え開発プロセスを効率化することで開発費を低減し、薬のつくりとなるタンパク質などに結合して、その機能を制御する分子が薬と方を革新して、薬効が高く副作用の少ない新薬の創出を促進します。

なります。たくさんの分子の中から標的のタンパク質だけに強く結薬

長時間の分子シミュレーション技術の開発
大規模分子システムのシミュレーション技術の開発
ポスト「京」を用いた革新的創薬計算基盤の構築

開発プロセスの効率化
ウイルスなど多数の分子からなる生体システムを長時間シミュレーションして、コンピュータ上で薬の候補分子をデザインする。

阻害から制御へタンパク質
タンパク質の機能を阻害（薬効と副作用を予測することが困難）

構造変化
薬の作用A

薬の作用B

タンパク質の動きを制御（狙った薬効のみを引き出し、副作用を抑える）

薬のつくり方の革新
従来の薬のつくり方では、タンパク質の機能をすべて阻害するものが多く、薬効や副作用を予測できなかった。タンパク質の構造変化と機能の関係を長時間シミュレーションして解析することで、病気に関係する機能だけを制御して、的確な薬効を引き出し、副作用を抑える。

実験をシミュレーションに新薬の創出を促進

観測ビッグデータを活用した気象と地球環境の予測の高度化（課題4）
地球温暖化の進行に伴い、局地的豪雨や竜巻、巨大台風などの極ます。さらに、数週間から数十年スケールの台風の発生や特性の端な気象現象が増加する可能性が指摘されています。ポスト「京」変化を予測するシステムの技術開発を進めます。また、人間活動を駆使して、高精度のシミュレーションと「ひまわり8号」などに伴い大気中に放出されたエアロゾル（微粒子）や温室効果ガス、の観測ビッグデータを最大限に活用することで、局地的豪雨や竜PM2.5などが気象や環境に与える影響を予測・監視するシステム

巻をいち早く予報する技術を開発するとともに、それらの極端なの基盤技術を開発し、環境政策や防災、健康対策へ貢献すること

気象現象が人や建物に及ぼす被害レベルを推定する技術を開発しを目指します。

革新的な数値天気予報と被害レベル推定に基づく高度な気象防災
1カ月から季節スケールでの長期予測の精度向上を目指す、台風発生メカニズムの解明
総合的な地球環境の監視と予測

shinto@bp.uccj.or.jp

竜巻のシミュレーション「ひまわり8号」など、さまざまな観測衛星観測ビッグデータ

格子間隔 350mの数値モデルを用いた、2012年5月6日に発生した「つくば竜巻」の数値実験。灰
色は雲域、赤い領域は竜巻に伴う強い渦を示す。

台風のシミュレーション

いち早く予測水平格子間隔870mの精度で再現した台風

衛星データから森林の増減を予測──荒木田さんはシミュレーションを用いて自然環境の問題に取り組む研究者です。学生時代はフィールド研究、卒業後は日本野鳥の会や、兵庫県立人と自然の博物館で仕事を経験した後、博士号を取得しました。その後、兵庫県立大学や理研で研究を行っています。シミュレーションは、コンピュータが計算を行い、考えられるさまざまな可能性をモデ

データ同化研究チーム
テクニカルスタッフ

ルとして再現できるシステムです。荒木田さんはそのシステムに衛星などの観測データを取り込む

荒木田 葉月「データ同化」という方法を使って、葉の重なり合いや光合成の度合いから森林の増減を予測する研究を進めています。研究者でありお母さんでもある、そんな荒木田さんにお話を伺いました。

第4回

兵庫県立神戸高等学校有志

研究者 に 聞いてみよう！

あ らきだはづ き

山口県立宇部高等学校卒業。東京農工大学農学部卒業後、NGOや博物館にて勤務。30代に入り、子育てをしながら徳島大学大学院先端技術科学教育部博士課程修了。趣味はギター。

もを預ける施設がなかなかなく、悩んだこともありました。子どもが病気になっても、私が忙しいときは両親や夫に任せることもありますし、Q 高校時代、好きな教科は何でしたか？
A やっぱり生物ですね。ほかに数学など理数系て、自分が男性であったらよかったのにと思っ家族のサポートは何より重要だと思います。平

たことはありません。ですが、まだまだ女性研日が忙しい分、休日は家族との時間をつくって科目全般も好きでした。子どものころから自究者は少なく、働きながら子どもを育てられる公園に遊びに行ったりしてゆっくりしています。

然に関わる職業がいいなと思っていたけれど、環境が十分でないために夢を諦めてしまった人

特に研究者を目指していたわけではありませはたくさんいると思います。

Q 高校生の自分に言いたいことは？
A 私が研究者に興味を持ったのは博物館に就職しんでした。

Q 好きな生物は何ですか？
A 水辺にすむ鳥です。特にクロツラヘラサギが好たときで、大学の学部時代には研究者になりた

Q 日ごろ心掛けていることは何ですか？
A とても忙しくなって体が疲れ果てたら、ゆっくりいとは思っていませんでした。ですので、もっする時間をつくるようにしています。パソコンをと早く研究者になりたいという気持ちに気付いきです。私が見た鳥の中で一番衝撃的でした。

使う仕事なので、肩や首が凝るんです。時にはたらよかったです。

しゃもじのようなくちばしで餌の魚を探す姿が夫に子どもを預けてマッサージに行くこともありいいですね。この鳥は朝鮮半島で繁殖しますが、ます。倒れてしまうと大変なので、体や心のメン水鳥の多くは北極圏周辺で繁殖しているので、テナンスをすることが重要ですね。

です。シミュレーションで、水鳥の繁殖地がどQ 女性研究者にとって育児は大変ですか？
A 研究者に限らず、子どもを持つ女性が仕事を続う変化しているのかを明らかにしたいです。

けるのはとても大変なことだと思います。子ど植生の変化など温暖化の影響を受けやすいの

Q 研究者としてのやりがいは？
A 研究者は、誰もやっていないことを見つけて、それに世界で初めて挑戦する。誰もやっていないことを成し遂げたときに、やりがいを感じます。あと、ほかの研究者が自分の論文を引用してくれたときも、うれしいですね。

Q 主婦であり研究者であることについて、どう思いますか？

井之上あかりさんが描いたクロツラヘラサギ

A 子どもがいるからこそ頑張れますし、研究に性別は関係ないと思っています。意識していることとして、家庭の用事と研究をしっかり分けて、できるだけ家に仕事を持ち帰らないようにしています。

Q 研究をしていて、自分が男性だったらよかったなと思うことは？

A 実力があれば認めてもらえるので、研究者としインタビューを終えて今回は家庭を持っている女性の方に取材をしたい、という私たちの希望で、とても貴重な経験ができました。男性研究者が圧倒的に多い中で、育児と研究を両立されている荒木田さんから、総合理学科の私たちにとってためになる話も聞かせていただきました。現在、研究者の職場環境は女性にとって働きやすいものとなってきています。ただ、育児などで研究を断念した女性も少なくありません。今回のインタビューを通して、女性研究者という立場での研究についてあらためて考えることができました。貴重な研究の時間の中、私たちのインタビューのために時間を割いてくださり、ありがとうございました。
（取材・執筆：井之上あかり、上田菜央、奥戸 舞、朱 麗奈、髙木真実、長手千尋、三宅 舞、森 遥香）

発行日

平成28年3月18日「京」のもっと詳しい情報はこちら！

編集発行 理化学研究所 計算科学研究機構 広報国際室〒650-0047

兵庫県神戸市中央区港島南町7-1-26

TEL：078-940-5555（大代表）E-mail：aics-koho@riken.jp

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株式会社デザインコンビビア

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RIKEN 2016-016