御得意様各位

2012年11月－医薬品の適正使用に欠かせない情報です。必ずお読み下さい。－

使用上の注意改訂のお知らせ
不整脈治療剤・糖尿病性神経障害治療剤

アイロム製薬株式会社
神奈川県厚木市旭町四丁目 18 番 29 号

謹啓、時下益々ご清祥のこととお慶び申し上げます。
平素は格別のご高配を賜り厚くお礼申し上げます。
さて、この度、不整脈治療剤・糖尿病性神経障害治療剤 メキシレチン塩酸塩錠｢メキシレート錠50、メキシレート錠100」につきまして、下記のとおり【使用上の注意】を改訂致しますのでご案内申し上げます。
今後のご使用に際しましては、下記内容をご参照下さいますようお願い申し上げます。
今後とも、一層のご愛顧を賜りますようお願い申し上げます。
謹白●改訂箇所（部改訂箇所、部削除箇所 ）改 訂 後【使用上の注意】
2．重要な基本的注意(1)～(3)省略(4)本剤は心臓ペーシング閾値を上昇させる場合がある
ので、恒久的ペースメーカー使用中、あるいは一時的ペーシング中の患者に対しては十分注意して投与すること。また、ペースメーカー使用中の患者に投与する場合は適当な間隔でペーシング閾値を測定すること。異常が認められた場合には直ちに減量又は投与を中止すること。
また、本剤は植え込み型除細動器（ICD）の除細動閾値を上昇させる場合があるので、ICDを使用している患者に本剤を追加投与した場合又は本剤の投与量の変更を行った場合には、十分に注意して経過観察を行うこと。
(5)糖尿病性神経障害の患者に投与する場合
1)本剤による治療は原因療法ではなく対症療法であるので、漫然と投与しないこと。
2)糖尿病性神経障害の患者に対し1日300mgを超える投与での安全性は確立していない。(使用経験が少ない。)
3)2週間投与しても症状の改善が認められない場合は投与を中止し、血糖コントロールや食事療法等の適切な治療を継続すること。
4)糖尿病性神経障害の患者では、下肢の状態を十分に観察すること。(本剤の投与により疼痛が緩解され、末梢血管障害性の下肢の潰瘍や壊疽の進行を看過するおそれがある。)

改 訂 前【使用上の注意】
2．重要な基本的注意(1)～(3)省略(4)糖尿病性神経障害の患者に投与する場合
1)本剤による治療は原因療法ではなく対症療法であるので、漫然と投与しないこと。
2)糖尿病性神経障害の患者に対し1日300mgを超える投与での安全性は確立していない。(使用経験が少ない。)
3)2週間投与しても症状の改善が認められない場合は投与を中止し、血糖コントロールや食事療法等の適切な治療を継続すること。
4)糖尿病性神経障害の患者では、下肢の状態を十分に観察すること。(本剤の投与により疼痛が緩解され、末梢血管障害性の下肢の潰瘍や壊疽の進行を看過するおそれがある。)

改 訂 後

改 訂 前

4．副作用
4．副作用
(1)重大な副作用(頻度不明)(1)重大な副作用(頻度不明)
1)省略
1)省略
2)過敏症症候群：初期症状として発疹、発熱がみら
2)過敏症症候群：初期症状として発疹、発熱がみられ、さらにリンパ節腫脹、肝機能障害、白血球増れ、さらにリンパ節腫脹、肝機能障害、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発
加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがあるの性の重篤な過敏症状があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわで、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行う
れた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。なお、発疹、発熱、肝機能障害等の症状がこと。なお、発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意する
再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること。
こと。
また、過敏症症候群に伴い、1型糖尿病を発症しケトアシドーシスに至った例も報告されているので、このような場合には、適切な処置を行うこと。
3)心室頻拍、房室ブロック：心室頻拍（torsades de3)心室頻拍：心室頻拍（Torsades de pointesを含む）
pointesを含む）、房室ブロックがあらわれることがあらわれることがあるので、観察を十分に行い、があるので、観察を十分に行い、異常が認められ異常が認められた場合には、投与を中止し、適切た場合には、投与を中止するなど、適切な処置をな処置を行うこと。
行うこと。
4)～7)省略
4)～7)省略(2)重大な副作用(類薬)
心停止、心室細動、失神、洞房ブロック、徐脈：本剤と類似のNaチャネル阻害作用を有する薬剤でこのような症状があらわれることがあるので、定期的かつ必要に応じて心電図検査を実施し、異常が観察された場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

(2)重大な副作用(類薬)
心停止、心室細動、失神、洞房ブロック、房室ブロッ
ク、徐脈：本剤と類似のNaチャネル阻害作用を有する薬剤でこのような症状があらわれることがあるので、定期的かつ必要に応じて心電図検査を実施し、異常が観察された場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。

【改訂理由】
１．2012年10月30日付厚生労働省医薬食品局安全対策課長通知（指示事項）に基づく改訂
本剤と同一成分である製品において、企業中核データシート（CCDS※）改訂に基づき「使用上の注意」が改訂されたことに伴い、本剤「使用上の注意」の「2.重要な基本的注意」および「4.副作用(1)重大な副作用」の項を改訂致します。
２．自主改訂上記１の改訂に伴い、本剤「使用上の注意」の「4.副作用(2)重大な副作用（類薬）」の項を改訂致します。
※ CCDS（Core Company Data Sheet）： 医薬品市販承認取得者によって作成され、各国の添付文書を作成する際に基準となる文書。安全性情報、適応症、効能・効果、用法・用量、薬学的情報などの製品情報が記載されている。

○改訂部分は、DSU（医薬品安全対策情報）No.214（2012年11月）に掲載されます。

●改訂後の【使用上の注意】全文を記載しておりますので、併せてご参照下さい。

●メキシレート錠50、メキシレート錠100
改訂後の使用上の注意(部改訂箇所 )【禁忌(次の患者には投与しないこと)】(1)本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者(2)重篤な刺激伝導障害(ペースメーカー未使用のⅡ～Ⅲ度房室ブロック等)のある患者[刺激伝導障害の悪化、心停止を来すことがある。]【原則禁忌（次の患者には投与しないことを原則とするが、特に必要とする場合には慎重に投与すること）】
糖尿病性神経障害に伴う自覚症状（自発痛、しびれ感）の改善を目的として投与する場合
重篤な心不全を合併している患者［心不全を合併している
糖尿病性神経障害患者に対する安全性は確立していない（使用経験がない）ので、重篤な心不全を合併している患者には、自覚症状（自発痛、しびれ感）に対する本剤の有益性が危険性（心不全の悪化、不整脈の誘発等）を上回ると判断される場合にのみ投与すること。］〈用法及び用量に関連する使用上の注意〉
1.頻脈性不整脈（心室性）に投与する場合
１日用量450mgを超えて投与する場合､副作用発現の可能性が増大するので注意すること｡（｢8.過量投与｣の項参照）
2.糖尿病性神経障害に伴う自覚症状（自発痛、しびれ感）の改善を目的として投与する場合(1)2週間投与しても効果が認められない場合には、投与を中止すること。
（「2.重要な基本的注意」の項(5)の1）、3)参照）(2)１日300mgの用量を超えて投与しないこと。（「2.重要な基本的注意」の項(5)の2）参照）【使用上の注意】
1．慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）(1)基礎心疾患（心筋梗塞、弁膜症、心筋症等）のある患者[心機能抑制や催不整脈作用が出現することがある。](2)軽度の刺激伝導障害（不完全房室ブロック、脚ブロック等）のある患者[刺激伝導障害を悪化させることがある。](3)著明な洞性徐脈のある患者[徐脈を悪化させることがある。](4)重篤な肝・腎障害のある患者[本剤の血中濃度が上昇することがある。](5)心不全のある患者[心不全を悪化、不整脈を悪化・誘発させることがあり、また、本剤の血中濃度が上昇することがある。](6)低血圧の患者[循環状態を悪化させることがある。](7)パーキンソン症候群の患者[振戦を増強させることがある。](8)高齢者（｢2.重要な基本的注意｣及び｢5.高齢者への投与｣の項参照）(9)血清カリウム低下のある患者[不整脈を誘発させることがある。](10)他の抗不整脈薬による治療を受けている患者[有効性、安全性が確立していない。（｢2.重要な基本的注意｣の項(1)の3)及び｢3.相互作用｣の項参照）]
2．重要な基本的注意(1)本剤の投与に際しては、頻回に患者の状態を観察し、心電図、脈拍、血圧、心胸比を定期的に調べること。ＰＱの延長、ＱＲＳ幅の増大、ＱＴの延長、徐脈、血圧低下等の異常所見が認められた場合には、直ちに減量又は投与を中止すること。
特に、次の患者又は場合には、少量から開始するなど投与量に十分注意するとともに、頻回に心電図検査を実施すること。
1)心不全のある患者又は基礎心疾患（心筋梗塞、弁膜症、心筋症等）があり、心不全を来すおそれのある患者（心室頻拍、心室細動等が発現するおそれが高いので、開始後１～２週間は入院させること。）

2012年11月改訂

2)高齢者（入院させて開始することが望ましい。）｢5．高齢者への投与｣の項参照
3)他の抗不整脈薬との併用（有効性、安全性が確立していない。）(2)紅斑、水疱・びらん、結膜炎、口内炎、発熱等があらわれた場合には中毒性表皮壊死症（Lyell症候群）、皮膚粘膜眼症候群（Stevens-Johnson症候群）、紅皮症の前駆症状である可能性があるため、投与を中止し、直ちに皮膚科専門医を受診させるなど適切な処置を行うこと。
(3)頭がボーとする、めまい、しびれ等の精神神経系症状が発現し、増悪する傾向がある場合には、直ちに減量又は投与を中止すること。また、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。
(4)本剤は心臓ペーシング閾値を上昇させる場合があるので、恒久的ペースメーカー使用中、あるいは一時的ペーシング中の患者に対しては十分注意して投与すること。また、ペースメーカー使用中の患者に投与する場合は適当な間隔でペーシング閾値を測定すること。異常が認められた場合には直ちに減量又は投与を中止すること。
また、本剤は植え込み型除細動器（ICD）の除細動閾値を上昇させる場合があるので、ICDを使用している患者に本剤を追加投与した場合又は本剤の投与量の変更を行った場合には、十分に注意して経過観察を行うこと。
(5)糖尿病性神経障害の患者に投与する場合
1)本剤による治療は原因療法ではなく対症療法であるので、漫然と投与しないこと。
2)糖尿病性神経障害の患者に対し1日300mgを超える投与での安全性は確立していない｡（使用経験が少ない｡）
3)2週間投与しても症状の改善が認められない場合は投与を中止し、血糖コントロールや食事療法等の適切な治療を継続すること。
4)糖尿病性神経障害の患者では、下肢の状態を十分に観察すること。（本剤の投与により疼痛が緩解され、末梢血管障害性の下肢の潰瘍や壊疽の進行を看過するおそれがある。）
3．相互作用
本剤は、主として薬物代謝酵素CYP1A2及びCYP2D6で代謝される。
併用注意（併用に注意すること）
薬剤名等
臨床症状・措置方法
機序・危険因子
本剤の作用が増強する 両剤の陰性変力作用と変リドカイン
伝導作用が相加的またはプロカインアミド ことがある。
相乗的に増強することがキニジンある。
アプリンジンカルシウム拮抗剤
β受容体遮断剤
アミオダロン
torsades de pointesを 機序不明。
発現したとの報告がある。
胃排出能を抑制する 本剤の吸収が遅延する モルヒネ等により胃の運薬剤ことがある。
動が低下し､胃内容排出モルヒネ等時間が延長すると､本剤の吸収が遅延することがある｡
肝薬物代謝酵素機能 本剤の血中濃度に影響 チトクロームP-450(特にチトクローム を与えるおそれがあ （CYP1A2､2D6）による本剤の代謝が影響を受ける
P-450系のCYP1A2及 る。
おそれがある。
び2D6)に影響を与える薬剤

薬剤名等
シメチジン

臨床症状・措置方法
機序・危険因子本剤の血中濃度が上昇 シメチジンによりチトクすることがある。
ロームP-450の薬物代謝が阻害され本剤の血中濃度が上昇することがある。
リファンピシン
本剤の血中濃度が低下 本剤の代謝が促進される
フェニトインすることがある。
ことがある。
テオフィリンテオフィリンの血中濃 本剤はテオフィリンに比度が上昇することがあ べ、チトクロームP-450への親和性が強く、テオる。
フィリンの代謝が抑制される。
尿のpHをアルカリ化 本剤の血中濃度が上昇 アルカリ性尿は、本剤の腎することがある。
排泄を抑制する。
させる薬剤
炭酸水素ナトリウ
ム等
尿のpHを酸性化させ 本剤の血中濃度が低下 酸性尿は、本剤の腎排泄することがある。
を促進する。
る薬剤
塩化アンモニウム
等
4．副作用
承認前の調査56例中８例（14.3％）に副作用が認められ、それらの副作用は、消化器系７例（12.5％）、筋肉痛・関節痛１例（1.8％）であった。また本剤に関連する臨床検査値の異常変動は認められなかった。本調査は、症例数が少ないた
め、副作用については同一成分薬を参考に記載した。
(1)重大な副作用（頻度不明）
1) 中 毒 性 表 皮 壊 死 症 （ Lyell 症 候 群 ） 、 皮 膚 粘 膜 眼 症 候 群（Stevens-Johnson症候群）、紅皮症：中毒性表皮壊死症、皮膚粘膜眼症候群、紅皮症があらわれることがあるので、観察を十分に行い、紅斑、水疱・びらん、結膜炎、口内炎、発熱等があらわれた場合には、中毒性表皮壊死症、皮膚粘膜眼症候群、紅皮症の前駆症状である可能性があるため、投与を中止し、適切な処置を行うこと。
2)過敏症症候群：初期症状として発疹、発熱がみられ、さらにリンパ節腫脹、肝機能障害、白血球増加、好酸球増多、異型リンパ球出現等を伴う遅発性の重篤な過敏症状があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような症状があらわれた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。なお、発疹、発熱、肝機能障害等の症状が再燃あるいは遷延化することがあるので注意すること。
また、過敏症症候群に伴い、1型糖尿病を発症しケトアシドーシスに至った例も報告されているので、このような場
合には、適切な処置を行うこと。
3)心室頻拍、房室ブロック：心室頻拍(torsades de pointesを含む)、房室ブロックがあらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止するなど、適切な処置を行うこと。
4)腎不全：腎不全があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。
5)幻覚、錯乱：幻覚、錯乱があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。
6)肝機能障害、黄疸：AST(GOT)、ALT(GPT)、γ-GTPの上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。
7)間質性肺炎、好酸球性肺炎：間質性肺炎、好酸球性肺炎があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
(2)重大な副作用(類薬)
心停止、心室細動、失神、洞房ブロック、徐脈：本剤と類似のNaチャネル阻害作用を有する薬剤でこのような症状があらわれることがあるので、定期的かつ必要に応じて心電図検査を実施し、異常が観察された場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。
(3)その他の副作用
以下のような副作用があらわれた場合には、症状に応じて適切な処置を行うこと。
頻 度 不 明動悸、徐脈、起立時めまい、ＱＲＳ延長、血圧上循 環 器
昇、浮腫、胸部圧迫感、心房細動、低血圧
悪心・嘔吐、食欲不振、胸やけ、胃・腹部不快感、口消 化 器 渇、便秘、下痢、腹部膨満感、消化不良、腹痛、嚥下障害、口唇炎、舌炎、胃痛、食道炎、食道潰瘍
振戦、めまい、しびれ感、眠気、頭痛、不眠、耳鳴、
精神神経系 眼振、いらいら感、複視、発汗、意識障害、痙攣、譫
妄、構音障害瘙痒感、全身発疹、発熱、蕁麻疹、紅斑、多形（滲出注1)過敏症性）紅斑
肝臓 尿ウロビリノゲンの上昇
腎臓 ＢＵＮ、クレアチニンの上昇、腎機能障害
白血球数異常、赤血球減少、血色素量減少、ヘ血 液注2) マトクリット減少、血小板数異常、好酸球増多、リンパ球減少、好中球増多、顆粒球減少
泌 尿 器 排尿困難・尿閉、尿失禁
咽頭異和感、にがみ、倦怠感、咳、足のこわばり、血そ の 他 清カリウム、総コレステロールの上昇、脱力感、ほてり、味覚異常
注1)このような症状があらわれた場合には、投与を中止すること。
注2)観察を十分に行い、異常が認められた場合には、投与を中止すること。
5．高齢者への投与
高齢者では、肝・腎機能が低下していることが多く、また、体重が少ない傾向があるなど副作用が発現しやすいので、慎重に投与すること（｢2．重要な基本的注意｣の項参照）。
6．妊婦、産婦、授乳婦等への投与(1)妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。[妊娠中の投与に関する安全性は確立していない。](2)授乳中の婦人に投与することを避け、やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること。[母乳中へ移行することが報告されている。]
7．小児等への投与
低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない。
8．過量投与(1)症状：過量服用の結果、副作用の項に記載した悪心、眠気、徐脈、低血圧、痙攣、錯乱等の症状の他に、知覚異常及び心停止があらわれたとの報告があるので注意すること。また、症状に応じて適切な処置を行うこと。
(2)処置方法：
1)一般的な対症療法が望ましいが、過量服用の可能性のある場合は必要に応じて胃洗浄を行うこと。
2)徐脈、低血圧が重篤な場合、必要に応じてアトロピンを使用するなど適切な処置を行うこと。
3)痙攣等があらわれた場合には、直ちに投与を中止し、ベンゾジアゼピン系薬剤等の投与、人工呼吸、酸素吸入等必要に応じて適切な処置を行うこと。
9．適用上の注意(1)薬剤交付時：ＰＴＰ包装の薬剤はＰＴＰシートから取り出して服用するよう指導すること。
（ＰＴＰシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている）(2)服用時：食道に停留し、崩壊すると食道潰瘍を起こすことがあるので、多めの水で服用させ、特に就寝直前の服用等には注意すること。
10．その他の注意
本剤とリドカインとの交叉過敏性（交叉アレルギー）についての証明はされていないが、本剤の投与により発現した副作用症状（過敏症状等）が、本剤の投与中止後、リドカイン投与により再発したとの報告がある。