HOST DEFENSE MECHANISMS IN THE GASTROINTESTINAL TRACT

The Journal of Farm Animal in Infectious Disease
Vol.5 No.2 2016

総AND PARASITE INFECTION

説

腸管免疫系の制御機構と疾病予防への応用― 寄生虫感染をツールとして ―森本素子
宮城大学食産業学部ファームビジネス学科〒982-0215

宮城県仙台市太白区旗立2丁目2-1
TEL：022-245-1282

FAX：022-245-1534

E-mail：morimoto@myu.ac.jp［要約］

動物は、免疫系による巧みな生体防御機構を持ち、病原体や異物の侵入や増殖を防ぐ。近年、げっ歯類
をモデルにして免疫応答のメカニズムが詳細に明らかにされ、その知見が、感染症の予防治療に応用されるようになってきた。しかし、病原体に対する応答は、種や系統によって大きく異なる場合もあり、家畜についての研究をさらに進める必要がある。にもかかわらず、げっ歯類以外の動物においては、基本的な免疫学的データの蓄積や解析系ツールが十分整っていないのが大きな問題となっている。免疫系の理解が進めば、疾病コントロールに貢献でき、家畜の健康増進や生産性の向上にもつながるため、今後、動物免疫学領域の研究がますます推進されることが望まれる。
消化管は生体防御に重要な器官で、さまざまな免疫系・非免疫系細胞が密接に連携して病原体排除に働いている。消化管内寄生線虫が感染すると、消化管上皮・自然リンパ球の活性化に始まり、獲得免疫系の誘導が起こって虫を排除するため、粘膜の複合的な生体防御の機序を解析するのに適したモデルである。また、消化管は食餌成分や腸内細菌が免疫系の制御に関与することが知られ、その詳細を明らかにすれば、生体の恒常性の維持・疾病の予防・治療にも資するものであると考える。宿主免疫系の人為的制御が可能になれば、感染症コントロールに大きな意義がある。
キーワード：サイトカイン、線虫、腸管免疫、粘膜バリア構については、いまだ不明な部分が多く残され【はじめに】ている。免疫の機序を明らかにするためには感疾病の発生原因は「病因・環境・宿主」に規定

染というツールが欠かせないが、獣医療の分野される。同じ飼育環境で同じ病原体の暴露を受では疾病コントロールの戦略において予防に重けても感染する個体と感染しない個体が現れる点が置かれ、感染体での研究が十分に進められが、それは宿主の健康状態や免疫系の活性に依ていないことが一因であろう。しかし、免疫機存する。したがって、宿主の免疫機構を人為的構の理解が進めば、予防戦略にも大いに貢献すに制御できれば、さまざまな疾病が予防できるることが期待できる。感染症に取り組む臨床獣可能性がある。そのため、これまでに数々の研医師と基礎研究分野の研究者が連携して研究を究を通してヒトやマウスの免疫機構の解明が進進めることにより、動物の免疫機構をより詳細められてきた。一方、愛玩動物や家畜の免疫機に解明できれば、家畜生産の現場での感染症コントロールに新しい戦略を提案できる可能性もある。

受理：2016年4月19日－ 63 －

家畜感染症学会誌
５巻２号 2016

寄生虫感染と腸管免疫系の制御

本稿では、免疫系の中でもユニークな機能を厚いムチン層を形成し、病原体の侵入を阻む物

持ち、最近大きな注目を集めている消化管粘膜理的障壁となる。消化管内寄生線虫の場合、そ免疫系に着目する。特に、寄生虫感染をツールのバリアを超えて侵入すると、宿主側では小腸として、生体防御はもちろん、恒常性維持に多上皮がインターロイキン（IL）-33やIL-25を産生才な機能を発揮する免疫系の役割について整理

して自然リンパ球や 2型ヘルパー T 細胞（Th2）し、今後獣医療分野において研究の進展が望まによる IL-13 の発現を誘導し（後述）、その結果れる諸問題について考察したい。

杯細胞の過形成が起こり、粘液産生が増大して虫を排除しようとする［5, 13］。さらに、小腸陰【消化管における生体防御】

窩に存在するパネート細胞はαディフェンシン

消化管は外部からの異物・病原体の攻撃を直という毒素を産生し、腸陰窩まで侵入した病原接受ける臓器であり、生体防御の最前線かつ最体を殺滅する［7］。

後の防衛線である。したがって、腸間膜リンパこのように、消化管上皮細胞は消化管の恒常節、消化管粘膜の孤立リンパ小節、小腸パイエ性を維持し、感染時には生体防御応答のもっとル板、腸上皮細胞の結合によるバリア機構、腸も早いステージで働いて、病原体排除のカギを陰窩のパネート細胞、と様々な戦隊を備える。

にぎる極めて重要な細胞である。

これらの局所応答は、全身性の免疫機構とは独
2．消化管粘膜下に存在する免疫系細胞

立に、消化管内でネットワークを形成し、独自に機能して生体防御にあたる。

前述の消化管上皮からのシグナルにこたえ、エフェクター機能を発揮する免疫系細胞は消化

1．消化管上皮管粘膜下に集積する。消化管粘膜下には、循環消化管上皮は単層円柱上皮であり、隣接する中に存在するＴ細胞と異なるタイプのレセプ細胞とタイトジャンクションで強固に結ばれ、ターを持つγδＴ細胞が多い。また、非炎症性マ物理的バリアを形成して外部からの異物・病原クロファージ（タイプ 2 マクロファージ＝ M2）体の侵入を防ぐ。また、抗菌ペプチドを分泌すや、免疫系を抑制方向に制御する制御性Ｔ細胞るほか、病原体の攻撃を感知して免疫系細胞を（Treg）も多数存在する。消化管には腸管細菌誘導するためのサイトカインも産生する。タイが共生しており、これらの細菌を排除しないた

トジャンクションの不具合があれば、消化管内めの免疫寛容システムが必要であり、その主役の異物・病原体・未消化のタンパク質（抗原とを担うのは、Tregと考えられている。また、最なりうる）が粘膜下に流れ込み、生体は大きな近自然リンパ球（ILC）が発見され、消化管生体ダメージを受ける。したがって、細胞間接着に防御の初期ステージに働く細胞として注目を集関わる物質の制御は生体の恒常性維持に大きなめている。また、自然リンパ球は、免疫系のみ影響をもつと考えられる。また、消化管上皮にならず、代謝系のさまざまな疾患にもその関与はM細胞という特殊に分化した細胞がありが指摘されている。現在、自然リンパ球は 3 つ［8］、積極的な病原体の取り込みを行っている。の タ イ プ に 分 類 さ れ て お り、ILC1 は Th1、

M 細胞の基底部には樹状細胞が待機し、M 細ILC2はTh2、ILC3はTh17と同様のサイトカイ胞を通して取り込まれた抗原を貪食して T 細胞ンを産生する。しかしこれらの細胞はＴ細胞よに抗原提示を行い、活性化した T 細胞からのシりずっと早く病原体に応答し、感染直後から活グナルを受け、B 細胞は IgA を産生して腸環境性化して大量のサイトカインを産生し、獲得免を守っている。腸管免疫系における M 細胞の役

疫系の活性化を誘導する。特に ILC2 は消化管割については数多くの総説がまとめられており寄生線虫によって容易に強力な誘導が起こるた［4, 11, 14］、M 細胞が病原体を捕捉するときにめ、寄生虫感染をツールとして世界中で研究が重要な働きをなすglycoprotein（GP）2というた進められている。

んぱく質は、経口ワクチンの開発に有用なターゲットとして注目されている［3］。そのほか、消化管上皮に散在する杯細胞は粘液を産生して【粘膜バリア機構を制御する因子】
粘膜バリアは様々な因子により修飾されるこ－ 64 －

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Vol.5 No.2 2016

AND PARASITE INFECTIONとが報告されている。たとえば、腸内細菌由来【寄生虫感染と免疫応答】

分子は粘膜バリア機能維持に必須と考えられており、その機序にはパターン認識受容体のトー

すでに述べたように、消化管には様々な機能ルライクレセプター（TLR）が深く関与するをもつ細胞が集積し、複合的に生体防御にあ［10］。TLR は粘膜下組織に集積する IgA 産生たっており、その全体像をつかむのは簡単なこ細胞からの IgA 産生に寄与しており、TLR のとではない。そこで、筆者は、マウスを用い、寄活性化が粘膜バリアの重要な役割を担う［12］。

生虫（線虫）感染をモデルにしてこれらの細胞腸内細菌による代謝物もバリア機構に関与するのネットワークについて理解を深めようと試みことが知られ、特に短鎖脂肪酸はタイトジャンている。

クションの透過性に関与しバリア機能を高める

宿主に 2 型免疫応答を誘導するツールとして［6］。短鎖脂肪酸のうち、最近特に注目を集めて用 い て い る Nippostrongylus brasiliensis（Nb）いるのは「酪酸」であり、酪酸産生菌による粘は、げっ歯類の消化管内寄生線虫であり、3 期膜バリアへの関与［9, 15］およびTregの誘導に幼虫が経皮的に感染すると肺に移動し、咳と共ついて研究が進められている［1, 2］。短鎖脂肪に飲み込まれて消化管に達する。その際、宿主酸は畜産分野では重要な栄養成分であり、発酵側 で は 強 力 な 2 型 免 疫 応 答 が 起 こ り、IL-4 や消化を主とする動物では、消化管内で日常的にIL-13 などの産生が増大し、杯細胞からの粘液大量に代謝されている。したがって、家畜の生産生・平滑筋の運動性が強化されて、感染後約体防御機構を考えるとき、もっとも注目すべき2週間で虫は排除される（図1）。最近、この応答物質であると考えられるが、免疫学的視点で検に、ILC2 が大きな役割を果たしていることが討された報告はほとんど存在しない。

明らかになった。消化管上皮は線虫の攻撃を受けて IL-33 や IL-25 などのサイトカインを産生し、ILC2 の活性化を誘導する。ILC2 は感染直Mucins

Nippostrongylus brasiliensis

butyrate

M cellTight junction

Epithelium

Goblet cells hyperplasia

IL-25,IL-33
Innate lymphocyte
IL-13

Eosinophils

Dendritic cell
（DC）
Th2

IL-4

IL-4/IL-13

alginase
AAMacs(M2)IL-4/IL-13 receptor

Smooth muscle hypercontractility
図１ 線虫感染時における小腸粘膜下の免疫応答－ 65 －Tissue repair

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５巻２号 2016

寄生虫感染と腸管免疫系の制御

後から大量の IL-13 を産生するが、ILC を欠損育すると 2 型サイトカインの増大が十分に起こするマウスでは虫の排除が遅れる。ILC の存在らず、粘液の産生も増大せず、虫の排除は阻害が明らかになる以前は、感染後 9-10 日後にサイされる。逆に Treg の数は増大して免疫系に抑トカイン産生がピークになり、消化管の生理活制がかかった状態になる。加齢による免疫系の性も連動して増大すること、この時期にCD4に変化の機序の全貌はいまだ明らかではないが、対する抗体を投与すると虫が排除されなかった

一つの要因として酸化ストレスが挙げられる。

り、遅れたりすることが知られ、CD4陽性のＴ

したがって、抗酸化物質の投与や環境エンリッ細胞が虫の排除に関わる免疫応答のメインの役チメントの導入により、免疫系の活性をある程割を果たしていると理解されていた。しかし、度は回復させることができる。抗酸化という今では、感染の初期ステージ（ILC主体）が非常

キーワードは多くの分野で取り上げられ、家畜に重要であり、後期ステージ（T 細胞主体）のの飼料にも応用しようという試みがある。しか誘導に不可欠と考えられている。線虫の感染にし、これまでの多くの報告では、免疫系の評価対する宿主の免疫防御機構としては、他に、好を十分行っているとはいいがたい。血清中の炎酸球やマクロファージの関与も重要である。細症性サイトカインの量や、自然免疫細胞の活性胞の中に感染する小さな病原体と異なり、線虫を調べた結果等が報告されているが、免疫系の類は大きいので貪食や細胞障害性Ｔ細胞のはた適切な活性化は、ひとつの分子・ひとつの細胞らきで排除することはできない。したがって、の活性化を見ただけではとらえられない。食餌

好酸球の顆粒に含まれるたんぱく質の作用によに含まれるある物質は消化管を通過したり吸収り虫を弱らせ、粘液・平滑筋運動増大により物されたりして機能性を発揮し、生体防御に有効理的に排除されやすくすることも駆虫に重要なであるかもしれない。しかし、その評価には消ポイントである。

化管の生理機能を含めた複合的な理解が不可欠

寄生虫感染のしくみをよく知ることで、虫のである。

排除や感染予防に有用な製剤の開発などが進む【感染時の宿主応答の機序と疾病コントロール】と考えられるが、実はそれだけではない。虫の感染によって宿主に誘導される免疫状態は、他動物の分野で免疫機構の解明が進まない、あの疾患の予防に働く可能性が指摘されている。

るいは免疫系に寄与する物質の評価がきちんと一般に、「免疫系の活性化により感染から身を行われない理由の一つに、実験的に感染状態を守る」と考えられているが、免疫系は活性化す作ることがむずかしいということがある。食餌ればするほどよいというものではなく、バランに添加する成分になにか効力があったとしてスが重要である。適切な時期に適切な活性化がも、正常な生体でサイトカインやある種の免疫起こり、適切な時期に収束する、という仕組み

細胞の活性化に差が現れるのはまれだし、逆にが働かないと、慢性炎症病態が引き起こされ、差があっても、そのことの生理学的な意味は定

その結果代謝系や神経系の異常が誘導されるこかではない。つまり、生体に対してなんのアタッとがある。たとえば、炎症性腸疾患のモデルでクもないのに炎症性サイトカインが増大すれある DSS 誘導性大腸炎マウスに上記の線虫をば、慢性炎症性疾患を誘導する下地になる可能感染させると、粘膜下への炎症性細胞の浸潤が性があり、免疫系の恒常性が崩れているという抑制され、炎症が改善する。あるいは、慢性炎解釈も成り立つ。生体に有効な成分を評価する症から生じるとされる 2 型糖尿病は、炎症性マには、異常な状態＝病態が必要である。今後、クロファージが病態悪化に働くが、線虫感染に有効な動物の疾病コントロールを考える上で、より誘導される Treg や非炎症性マクロファー

獣医学領域の臨床と基礎の強力な連携が欠かせジがその活性をコントロールし、病態を改善すないということを真剣に考えるべきだろう。

る可能性がある。
寄生虫に感染する際に誘導される免疫応答が適切に起こって適切に収束しない場合、どうなるか？たとえば、マウスでは、18か月齢まで飼

引用文献［1］ Atarashi, K., Tanoue, T., Shima, T., Imaoka, A.,Kuwahara, T., Momose, Y., Cheng, G., Yamasaki,－ 66 －HOST DEFENSE MECHANISMS IN THE GASTROINTESTINAL TRACT

The Journal of Farm Animal in Infectious Disease
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５巻２号 2016

寄生虫感染と腸管免疫系の制御

Host defense mechanisms in the gastrointestinal tract and approachfor disease control with nematode parasite infection model
Motoko Morimoto
School of Food, Agricultural, and Environmental Sciences, Miyagi University,Sendai City, Miyagi, Japan
TEL：+81-22-245-1282 Fax：+81-22-245-1534
E-mail：morimoto@myu.ac.jp

Abstract
The host defense mechanisms against pathogens are mediated by the immune system. Thus,
knowledge of the immune system is essential for disease prevention. Most of what is known about
the immune response to infectious agents has been derived from murine models. However, theimmune responses in large animals are not the same in minute detail as those in rodents. It istherefore vital to carry on further research on the large animals, but this has been hampered by the
relative lack of defined immunological reagents, technical tools and basic data for livestock.
Collaboration between clinical veterinarians and basic researchers is necessary to strengthenveterinary immunological research to improve animal health and livestock productivity.
The gastrointestinal tract is a unique organ in the host defense mechanism. There the immune
and nonimmune cells work together to expel pathogens. When the host is infected by gastrointestinal
nematodes, the intestinal epithelium and innate lymph cells are activated to induce Th2 immune
responses. This provides us with a suitable model for understanding the complex immune system in
the gut. The gastrointestinal tract is also exposed to nutrient compounds and microbiota which canregulate the immune system. In this report, the barrier system in the gut is discussed based on anematode infection model. The author believes that this approach can contribute to developing
strategies against infectious agents.
Key words: cytokine, epithelial barrier, gastrointestinal immune system, nematode－ 68 －