The Journal of Farm Animal in Infectious Disease
Vol.4 No.4 2015

CLINICAL APPROACH FOR ACUTE COLIFORM MASTITIS

総 説

大腸菌性乳房炎にどう対峙するか
篠塚康典
麻布大学獣医学部獣医学科衛生学第一研究室〒 252-5201

神奈川県相模原市中央区淵野辺 1-17-71
TELE-mail［要042-754-7111

FAX

042-769-1641

shinozuka@azabu-u.ac.jp

約］

グラム陰性桿菌の中でも大腸菌やクレブシエラによる大腸菌性乳房炎は、甚急性の経過をとって症状が重篤となることが多く死亡・廃用となるリスクが高いだけでなく、本症罹患後の乳量・乳質の低下による生産寿命の短縮など酪農家に与える被害は甚大である。本症と他の乳房炎が異なる点は、発病病理が異なることと病態の進展が早いことであり、早期の診断と発病病理に応じた治療が重要となる。
早期の診断においては、本症初期の特異的症状が乏しいため、見逃しの誤診リスクを見込んだ診断法が必要である。また、基本病態は菌体内成分に対する自己の防御反応が過剰となり自己傷害的に働くことによって形作られているが、病態ステージの進展に伴いその臨床的意義も変化するので、病態ステージの的確な診断と相応の治療が臨床獣医師にはもとめられる。中でも早期発見した場合の初期治療は酪農家とともに取り組むことが重要で、そのための酪農家の理解と協力が不可欠である。また、予防に関しては、環境性乳房炎に分類される大腸菌やクレブシエラは、環境中からの曝露菌量制御と乳頭口からの侵入防止を目的とした搾乳衛生が基本となるが、慢性感染牛からの伝染性感染の可能性も報告されており、牛群に応じた予防策を講じる必要がある。本稿では、乳生産性の回復という視点から本症を俯瞰し、診断・治療・予防について著者らの知見も含めて紹介したい。
キーワード：甚急性大腸菌性乳房炎、診断、乳生産性、予防、治療した調査結果では、乳房炎の原因菌として大［はじめに］腸菌が最も多く（21.6％）、クレブシエラはそ酪農家に甚大な被害をもたらしている乳のおよそ 3 分の 1 であったと報告されている

房 炎 の 中 で も、Streptococcus agalactiae や［10］。また、この報告の中で、大腸菌性乳房炎

Staphylococcus aureus といった伝染性細菌にの症状は強い全身症状を伴うシビアなものからよる乳房炎は適正な牛群管理を行うことによっ乳汁の異常所見のみをしめすマイルドなものて減少する傾向にある一方、グラム陰性桿菌にまで幅広いが、臨床症状の強さによって mild,よる乳房炎（大腸菌性乳房炎）は増加傾向にあmoderate, severe の三段階に分けたところ、こる［2］。大腸菌性乳房炎の原因菌として最もれら 3 つのタイプの発生割合はそれぞれ同程度

一般的なグラム陰性桿菌は Escherichia coli とであり、飼養形態の変化にともなって軽症のタ

Klebsiella spp. で あ る が、2013 年 に 米 国 ウ ィイプが増加傾向にあることが示されている。今スコンシン州で行われた大規模牛群を対象と後、日本においても牛群の大規模化が進むにつれて、症状の軽いタイプの大腸菌性乳房炎の割合が増えてくることが考えられるが、現在の日

受理：2015 年 9 月 25 日

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大腸菌性乳房炎にどう対峙するか

本では甚急性のシビアなタイプが問題となって［診断］いることや、甚急性時の治療がその後の慢性化と関連していることが考えられることから、甚本症は強い全身症状を伴うため、その時点で急性大腸菌性乳房炎に対しての対応が重要だとの診断は容易である。しかし、病態の進行が極考えられる。甚急性大腸菌性乳房炎は、他の乳めて早い本症で重要となる早期診断は難しい。

房炎とは発病病理が異なるため、相応の診断・その理由として、極めて初期では乳房炎として治療技術の修得が臨床獣医師には不可欠であの典型的な症状（乳汁異常、乳房の腫脹・硬結る。すなわち、本症の特徴である「生体の本来など）が軽いことが多く、PL テストの反応も持っている純粋な防御反応が自己傷害的に働く弱いことが挙げられる。注意深い畜主の観察にという強い炎症反応」を「時間軸に沿った動的よって「何となくボーっとしている」といったな現象」としてとらえることが重要で、この理乳房炎所見以外の稟告から診断されることもめ解に基づいて病態に応じた治療を行うことが臨ずらしくない。この時点での一般臨床症状に特床獣医師には求められている。本稿では、臨床異的な所見はないが、著者の臨床経験では第一現場で遭遇する可能性が高いと思われる病態ス胃運動の消失がもっとも特徴的であると考えてテージの診断と治療について述べるとともに、いる［11］。一般に、食欲や生体の観察などの農家とともに取り組む意義と重要性について紹個体管理がしやすいタイストールでは早く発見介する。

される傾向にあり、乳量等で個体の状態を把握しているフリーバーンでは発見が遅れがちで、［大腸菌とクレブシエラ］

この診断時期の違いは予後に少なからず影響しクレブシエラによる甚急性乳房炎の症状はていると考えている。確定診断は乳汁の細菌培大腸菌によるケースとくらべ一般に重篤であ養検査によるが、迅速な対応を求められる本症り、治癒率も低い。また、全身症状消失後のではその場での仮診断と処置が必要である。診乳生産性も低い［4］ことが示されている。甚

断に際し重要なことは、「あてる」ことではな

急性大腸菌性乳房炎の病態を形作っている宿く「見逃さないこと」である。すなわち、見逃主免疫反応の活性化におけるエンドトキシンすと重大な結果をもたらす本症の診断には十分（Lipopolysaccharide: LPS）の役割は用量依存なマージンをとった高感度な診断法が必要で、的である。その LPS の生物活性は細胞外膜中見逃しという誤診のリスクを見込むことによっの LPS を固定するリピド A 部分に由来するが、て酪農家の損害は防止される。

このリピド A 部分の構造による生物活性の違甚急性大腸菌性乳房炎と診断したら、治療方いが示唆されており［13］、大腸菌とクレブシ針を決定するために病態ステージ（図 1）の診

エラではその構造の違いによって、免疫反応パ断を行う。現場でできる診断法としては、全ターンや臨床症状の違いが生じていると考えら

身性炎症反応症候群（Systemic Inflammatory

れている［1］。また、クレブシエラによる乳房

Response Syndrome: SIRS）の診断基準（体温・炎の臨床症状が発現するころには、菌はすでに脈拍・呼吸数）（表 1）や全身循環状態の指標

組織の奥深く侵入し乳腺細胞にダメージを与えとして皮温・眼球陥没などがある。重篤度の評ていて、慢性化する要因の一つとされている。

価法として全身症状（体温、脱水の程度、第一これは厚い莢膜の存在によって食細胞から認識胃運動、沈鬱度）や局所症状（分房の硬結、腫されにくいことなどの理由が考えられているが脹、疼痛、乳汁性状）をスコア化し指標とする

詳しいことはわかっていない。このように、ク報告［17］や、臨床症状と一般的な血液学的検

レブシエラは大腸菌にくらべ罹患後長期間の乳査値と組み合わせて重篤度の推定や予後判定を量・乳質低下のリスクが高いため、これを回避可能とした報告［5］がある。これらの指標をするために菌コントロールの重要性は高いが、利用しながら臨床獣医師は現場で病態ステージ

科学的な抗菌剤の使い方（何をどのように、どを診断と応じた治療をすることになるのだが、のくらいの期間使うべきか）はわかっていない。

各病態ステージに明確な境はない。病態ステー
ジの評価が難しい場合は、次のステージに準じ－ 180 －

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CLINICAL APPROACH FOR ACUTE COLIFORM MASTITISた治療を行うべきで、半日後の再診によって病て治療の基本方針は① SIRS からの脱却、②態の流れをつかむことができる。

SIRS の原因である LPS コントロール、③ LPS

臨床現場で獣医師が現実的に遭遇し、治療すの由来である原因菌コントロール、の三点である機会が多いと思われる病態は「局所感染の存る。病態の進展が極めて早いため、治療はこれ在する SIRS」から「敗血症性ショック」だとらの方針に従ってできるだけ早期に行うべきで思われるので、それぞれの治療法について述べあるが、ここで問題となるのは、③の治療としる。て抗菌剤を用いた場合の菌の大量死滅に伴う一過性の LPS 遊離（以下医原性 LPS）の存在で［治療］ある。SIRS 状態である生体に抗菌剤を用いた

1）「局所感染の存在する SIRS」の場合治療を行うことは、医原性 LPS によってさら局所で感染が成立し、原因菌であるグラム陰なる炎症反応の誘発が危惧され、病態を悪化さ性桿菌の細胞壁に由来する LPS に対する純粋せる可能性がある。医原性 LPS が臨床例におな生体反応が自己傷害的に働き、全身的に高サいてどの程度の役割を演じているかを示した直イトカイン血症となっている状態である。高サ接的なデータはないが、初診時の抗菌剤投与はイトカイン血症は、その持続により全身循環に有害であったとの臨床評価の報告もある［14］。

支障を生じ不可逆的な病態へ進展する初期段階

感染の制御は生体の炎症反応の制御と同列に重であり、非常に危険な状態である。したがっ要であるが、この病態ステージにおける原因菌多臓器不全
多臓器障害

死敗血症性ショック

高サイトカイン血症(SIRS)

症状

好中球の動員・活性化
血管透過性亢進
ＥＴ遊離・認識・免疫応答
ＥＴ遊離
認識 免疫応答

SIRS：Systemic Inflammatory Response Syndrome
全身性炎症反応症候群

感染の成立

時間
図1

表甚急性大腸菌性乳房炎の病態の進展

全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）の診断基準 （ウシの場合）
項目

基準値

体温

＜ 38℃または 40℃＜

脈拍90/min 以上

呼吸数20/min 以上

WBC（mm³）＜ 4000 または 12000 ＜少なくとも 2 項目を満たした場合－ 181 －

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大腸菌性乳房炎にどう対峙するかコントロールには生体の炎症反応とのバランスであらかじめ準備をしておく必要があり、私のを考慮した治療が必要だと考えられる。生体の治療症例の臨床反応観察によるとその準備に要炎症反応は時間軸に沿った動的現象であり、しする時間的目安はおよそ 2 ～ 6 時間であった。

たがってこのステージの甚急性大腸菌性乳房炎

ヒトでは、SIRS 状態では局所および重要臓器治療には優先順位が存在する。に活性化した好中球が集積しており、この状態

多くの甚急性大腸菌性乳房炎症例では抗菌剤で何らかの理由によってサイトカインの再誘導による原因菌コントロールを要するので、医原が起きると活性化している好中球は著しい反応

性 LPS による影響を最小にする工夫を治療にを示し生体に悪影響を及ぼすことが報告［9］組み込む必要がある。医原性 LPS への対応法されている（セカンドアタックセオリー）。ウは、①乳房内の原因菌絶対量を減らし殺菌に伴シにおいてはこのことに関する報告はまだない

う LPS 総遊離量を抑える、②医原性 LPS に対が、医原性 LPS がサイトカイン再誘導のトリする生体反応をあらかじめ抑制する、の 2 点がガーとなっている可能性も考えられる。

考えられる。①の方法として、オキシトシンを
2）「敗血症性ショック」の場合用いた頻回搾乳や乳房内洗浄療法があげられる。抗菌剤による殺菌を行う前に、乳房内の原ショック（生体が必要とする心拍出量が得因菌を物理的に除去することによって菌量を減られない状態）に陥っている病態では、医原らし、抗菌剤を投与した場合の菌の死滅に伴性 LPS の問題よりも菌血症のリスクが高まる

う LPS 総遊離量の減少が期待できる。頻回搾ため［16］抗菌剤投与による原因菌コントロー

乳・乳房内洗浄療法は、同時に乳房内に充満しルも同時に行う必要がある。基本的には、前述ている LPS や大量の活性化した好中球も除去の SIRS 治療に加え、全身循環・体液管理を組可能であり、安価で安全で特別な技術を要しなみ合わせて行う。エンドトキシンによる敗血症い治療法である。抗菌剤の投与前に乳房内洗浄性ショックは血管拡張による血液分布異常性療法を実施すれば予後に悪影響がないとの報

ショックに分類されるが、末梢血管透過性亢進

告［15］もされており、本法の臨床的意義は大による循環血液量減少性ショックの側面も併せきいと考えている。抗菌剤の殺菌機序の違いに持つことが特徴的であるため、病態理解のたより LPS 放出量が異なるという報告は複数さめ 2 つのステージに分けて考える。すなわち、れているが、いずれの抗菌剤でも少なからず心拍出量が増大し、末梢血管が拡張している

LPS が放出されることからその存在を認識す

hyperdynamic state な状態で、末梢血管拡張ることが重要であり、抗菌剤の選択基準は薬剤に伴う血圧低下を補うため末梢循環量が増加す感受性を基本とすることが推奨される。②につるので高熱と皮温が高いことが特徴的な warm

いては、LPS チャレンジモデルを用いた試験

shock とも呼ばれる状態と、この状態の持続にでグルココルチコイド投与による LPS に対す

よる心機能の低下と末梢血管透過性亢進にともる生体反応抑制が報告［6］されている。このなう third space への漏出による hypodynamic

中でグルココルチコイドの局所投与は全身投与

state な状態で、皮温が低下する cold shock でに比べ 2 時間程度効果の発現が早いことが示さある。ショック時の循環血液量改善には高張食れている。臨床例では多くの場合細菌感染が持塩液や膠質輸液剤、輸血に加え、消炎剤などに続しており、同時に細菌の分裂・増殖の過程でよって血管透過性に対する処置とともに細胞外の LPS 遊離も持続していることを考慮すれば、液補充として生食・リンゲル・乳酸リンゲルなグルココルチコイドは局所および全身投与が合どが勧められる。特に高張食塩液はサイトカイ理的である。ヒトでは髄膜炎の抗菌剤治療によン産生抑制作用も併せ持つ［12］ことから本症る LPS 放出がサイトカインカスケードのトリに対する意義は大きいものと考えられる。エンガーとなりうることから、抗菌剤投与 30 分前

ドトキシンショック時の低カルシウム血症はよのデキサメサゾン投与が試みられている。

く見られる所見で、その原因としては、播種性

この病態においては、原因菌コントロールと血管内凝固症候群での消費、サイトカイン血症しての抗菌剤使用に際しては以上のような方法による上皮小体機能低下、血中濃度維持機能を－ 182 －

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超えた組織への流入、下痢にともなう体外へのなどの情報からクレブシエラが潜在化している喪失などが考えられるが、本症における詳しい可能性を探り、淘汰や搾乳順序の見直しなどのメカニズムはわかっていない。カルシウムの体対応をとることが必要となる。

外への流出が明らかな合併症などが認められな

現在、日本国内でグラム陰性桿菌による乳房い場合、積極的なカルシウム投与の理由はない。

炎に関して市販されているワクチンはないが、子牛の大腸菌下痢症予防の大腸菌不活化ワクチ［予防］ン（イモコリボブ）を応用して、乳房炎の重篤グラム陰性桿菌による乳房炎は、環境からの度軽減とその経済効果が報告されている［7］。

感染が主であるので環境の原因菌コントロール［臨床獣医師としてできること］と乳頭口からの侵入防止が基本である。感染

1）農家と一緒に取り組む源としてオガクズ等の敷料が重要視されており、消石灰による使用前の敷料殺菌や菌量測定

早期発見・早期治療が大原則である甚急性大などが取り組まれている。一方、健常牛の糞の腸菌性乳房炎の治療の成否は、どのように治療67％からはクレブシエラが分離されること［18］するかだけでなく、いつ治療を開始するかが重が報告されており、牛床で使用中の敷料の菌量要なポイントである。できるだけ早く発見・診もチェックする必要がある。これはフリーバー断し、一刻も早い対応が必要で、そのためにはンなど環境を共有する飼養形態では特に重要と農家とともに取り組む必要がある。病態が「局なる。また、乳頭口からの菌の侵入を防止する所感染の存在する SIRS」である場合の具体的ための対策として、乳頭口を傷めないような搾な治療方針を図 2 に示した。治療優先順位を考

乳衛生管理やミルキングシステム点検、推奨さ慮すると、第一病日の治療を一次治療と二次治れる搾乳手順の順守など、一般的な環境性乳房療に分けることが勧められる。病態の進展が早炎防除に則した対応が求められる。また、慢性

い甚急性大腸菌性乳房炎は、可及的早期の段階化したクレブシエラ乳房炎牛からミルカーを介で想起し治療を開始することが望ましいが、診した感染の流行［8］が報告されており、その療依頼を受けた獣医師が往診・診断し治療を開場合は甚急性大腸菌性乳房炎経験牛の搾乳順を始するまでは相応の時間を要する。したがって、最後にするなど伝染性乳房炎の予防に準じた対一次治療は第一発見者である農家が実施するの応が必要となる。クレブシエラ保菌牛からの伝が合理的である。そのためには、農家に甚急性染性感染が疑われる場合は、保菌牛を特定しな大腸菌性乳房炎の病態理解と一次治療の必要性ければならない。短期的には、保菌しているこを伝える必要がある。とが疑わしい牛の病歴や過去の体細胞数の推移

図2

酪農家実施

獣医師実施

抗生剤は使わない
乳房冷却（灌水・湿布）
頻回搾乳
乳房内洗浄
乳房内ステロイド投与

ステロイド投与
頻回搾乳
乳房内洗浄
循環管理
抗菌剤投与

一次治療

二次治療

局所感染の存在する SIRS の治療方針－ 183 －

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2）酪農家の利益を考える要である。そのために、出荷可能な乳量・乳質乳房炎を治療する目的は、酪農家の利益確保回復と生産寿命を延ばすことによる酪農家の利である。すなわち、当該牛の生命を救うことだ

益確保を可能とする治療を模索していくこと

けではなく、治癒後に出荷できる乳量を確保しが、甚急性大腸菌性乳房炎に対峙するために必ウシの生産寿命を延ばすことが重要で、そのた要な態度であり、科学者としての産業動物獣医めには罹患後の乳量や乳質の回復を考慮した治師のありようだと考える。

療が必要である。甚急性大腸菌性乳房炎罹患後の乳量回復に影響する要因については、原因菌、治療方法やウシの年齢・産次など複数の報告がされているが、筆者の臨床治癒症例 53 例をこれらの要因についてロジスティック解析したところ、フルオロキノロン全身投与のみが罹患後の乳量回復と有意に関連していた（投稿中）。
因果関係については不明であるが、この分野のさらなる研究が期待される。
また、治癒した後も間欠的に乳房炎を再発し、乳汁検査によりクレブシエラが分離されることがある。このような乳房炎はクレブシエラが乳房内で慢性化している可能性が高いと考えられ、乳質悪化の原因となっている。大腸菌と比較してクレブシエラは強いサイトカイン誘導性があるため自己傷害による組織損傷の程度が強く、乳腺上皮細胞に深く侵入する傾向があり、甚急性乳房炎発症時の菌コントロールがより重要と考えられる。また、慢性化する要因の一つとして感染部位でのバイオフィルム形成が考えられており、高いバイオフィルム形成能を有する莢膜抗原型の存在という微生物的要因が報告されているほか、低濃度のエンロフロキサ
シン感作による大腸菌のバイオフィルム形成促
進［3］など人為的な介入要因も報告されている。
しかし、不明な部分が多く、慢性化の実態やその莢膜抗原型等の微生物的要因、治療という介入要因との関連など今後の研究が期待される。
［おわりに］
経済的損害の大きい甚急性大腸菌性乳房炎
は、治療よりも予防に重点をおくべき疾病であることは明白である。しかし、徹底した予防策を講じたとしても、乳熱や第四胃変位といった他の疾病と同様に、牛群管理のモニタリング項目レベルでの発生はあると思われる。本症の治療にあたっては、獣医師の立場から見る「治癒」を目的とするだけでなく、酪農家から見た「生産性の回復」という視点をもって臨むことが重［引用文献］［1］ Bannerman, D. D. 2009. Pathogen-dependentinduction of cytokines and other soluble
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大腸菌性乳房炎にどう対峙するか

Clinical approach for acute coliform mastitis
Yasunori Shinozuka
School of Veterinary Medicine, Azabu University, Sagamihara, Kanagawa 252–5201
e-mail: shinozuka@azabu-u.ac.jp［Abstract］
Acute coliform mastitis, caused by gram-negative bacteria such as Escherichia coli and Klebsiellaspp., is one of the major sources of economic loss in dairy farms because its effects tend to be fatal.
The milk yield of infected cows decreases sharply; occasionally, complete loss of milk production in a
mammary quarter occurs. Infected cows are often culled because of low milk yield, causing greater
economic damage to dairy farmers. Early diagnosis and suitable treatment are of great importanceto acute coliform mastitis because its pathogenesis and development are vastly different from othermastitis.
In forming a timely diagnosis, high sensitivity diagnostics in view of potential misdiagnoses
arising from overlooking are necessary since acute coliform mastitis displays few distinct syndromesat an early stage. In addition, although the basic pathological condition is characterized by a selfdamage mechanism as a result of excessive reactions of self-defense in response to bacteria
constituents, since the clinical significance varies as the pathological stage progresses, an accurate
diagnosis of the pathological stage with the corresponding treatment are required of clinicalveterinarians. In the case where the disease has been identified at an early stage, initial treatment incollaboration with dairy farmers is especially important.
As for prevention, coliform mastitis are categorized as environmental transmission. Althoughcontrol of the amount of bacteria exposed in the environment and milking hygienic in order toprevent infection from the teats are the basics, the possibility of contagious transmission fromchronically infected cows has been reported recently. For this reason, specific preventive measures
to herds are required.
This paper seeks to provide a comprehensive overview of acute coliform mastitis with aperspective on milk production recovery, while presenting the author’s knowledge about diagnosis,treatment and prevention of the disease.
Key words: Acute Coliform Mastitis, Diagnosis, Milk Production, Prevention, Treatment－ 186 －