日本神経治療学会

標準的神経治療：高齢発症重症筋無力症

監修：日本神経治療学会
編集：日本神経治療学会治療指針作成委員会

日本神経治療学会
治療指針作成委員会

緒言

重症筋無力症（myasthenia gravis；MG）の治療は，神経難病治療の中でも進んでいる分野と考えられる．日本においては，2003 年に MG の治療ガイドラインが，神経治療学会と神経免疫学会にて作成され，その治療指針が胸腺摘除術，副腎皮質ステロイド薬投与，血液浄化療法，IVIg，コリンエステラーゼ阻害薬投与，および免疫抑制薬投与等に関して示された．これらの多様な治療法の導入により，MG の治療は一部の難治症例を除き比較的順調に進んできた．MG の治療を考える時，日本においては，胸腺摘除術が長期的な MG 治療の中心的療法になり，その好影響の為か以前経験されていたような重症患者は減少してきたように考えられる．しかしながら，厳密な意味でのこの治療法の評価はまだ定まってはおらず，
現在 MG における胸腺摘除術の有効性のエビデンスを改めて確かめる国際共同研究が行われている．もう一つの MG 治療の知見としては，抗アセチルコリン受容体抗体陰性 MG の一部が抗 MuSK 抗体陽性の筋無力症であることが発見され，この抗 MuSK 抗体陽性 MG に対しては，胸腺摘除術は無効であり，副腎皮質ステロイド薬による治療が中心的に行われている．
このような，MG の病態の理解や治療に関する変遷がある中で，最近になって高齢発症の MG の患者が増えてきている傾向がある．MG の発症は，通常 30 歳代の女性を中心とした患者にピークがあり，その他の一部の報告には小児でのピークや男性では 40 〜 50 歳代にピークがあるのではないかと指摘されている．しかし，近頃は 50 歳代以上，なかには 70 歳代または 80 歳代で発症する患者が増加している傾向があり，その病態の理解や診断，治療に難渋しているケースもしばしば見受けられるようになった．本標準的神経治療では様々な考え方があるが，年齢や呼称の取り決めとして 50 歳以降の発症を late‑onset MG（高齢発症 MG）とし，65 歳以降の発症を elderly‑onset MG（老年発症 MG）として検討を行った．これらの高齢発症の MG 患者の増加は，厚生労働省の免疫性神経疾患調査班の調査においても明らかにされており，その実態の解明と適切な診断法や治療が求められているところである．
日本神経治療学会では，2008 年から治療指針（ガイドライン）のように本格的ではないが，特定の神経疾患や病態に関する診断や治療法について，速やかに標準的な治療情報を提供する試みを行ってきた．
この度，本学会のガイドライン作成委員会より，高齢発症 MG の診断と治療の考え方を示す標準的治療の作定依頼を受けた．高齢発症 MG 治療に関してのエビデンスはほとんどないが，限られたエビデンスと臨床報告や個々の経験から本標準的治療を，①高齢発症の MG の疫学的特徴，②その臨床症状の特徴，さらに，③治療，すなわち胸腺摘出術の適応や副腎皮質ステロイド薬や免疫抑制薬の投与方法等について，各執筆者には現状での標準的治療の考え方を記述していただいた．この標準的治療が高齢発症 MG の患者さんの診断や診療に役立つことを期待する．
2009 年 12 月吉日

日本神経治療学会標準的治療指針作成委員会（高齢発症重症筋無力症の標準的治療）

代表 糸山 泰人
東北大学大学院医学系研究科神経・感覚器病態学講座神経内科学講座 教授
標準的神経治療：高齢発症重症筋無力症

241

執筆担当者一覧
編集責任者
糸山 泰人
東北大学大学院医学系研究科神経・感覚器病態学講座神経内科学講座
緒言

糸山泰人（東北大学大学院医学系研究科神経・感覚器病態学講座神経内
科学講座）

1

高齢発症重症筋無力症─疫学的事項
村井弘之（飯塚病院神経内科）

2

高齢発症重症筋無力症の臨床鈴木靖士（国立病院機構仙台医療センター神経内科）

3

高齢発症重症筋無力症の治療─その 1 ─（胸腺摘除術を中心に）
本村政勝（長崎大学大学院医歯学総合研究科・医療科学専攻神経内科学）

4

高齢発症重症筋無力症の治療─その2 ─（副腎皮質ステロイド薬や免疫抑制薬など）
槍沢公明（総合花巻病院神経内科）

242

神経治療

Vol. 27

No. 2（2010）

標準的神経治療：高齢発症重症筋無力症

目 次
1．高齢発症重症筋無力症─疫学的事項

3．高齢発症 MG の治療─その 1 ─（胸腺摘除術を中心

a．はじめにに）

b．調査の概要と推定患者数・有病率

a．はじめにc．発症年齢の分布とその経時的変遷

b．胸腺腫を伴わない MG 患者に対する胸腺摘除術

d．検査所見および胸腺腫の合併についてのエビデンスe．発症年齢別の特徴

c．高齢発症 MG の胸腺摘除術の文献的考察

f．まとめ

d．本邦での高齢発症 MG における胸腺摘除術の現状

2．高齢発症 MG の臨床

e．まとめ

a．はじめにb．高齢発症の定義

4．高齢発症 MG の治療─その 2 ─（副腎皮質ステロイ

c．発症年齢の男女差

ド薬や免疫抑制薬など）

d．高齢発症例の症状と診断上の問題

a．はじめにe．発症年齢と自己抗体

b．高齢発症 MG の治療概論

f．高齢発症例と胸腺c．高齢発症MG の免疫治療薬と治療法の各論

g．高齢発症例の予後

d．まとめ

h．まとめ

1．高齢発症重症筋無力症─疫学的事項

は現段階ではまだ統一的な見解を確立しにくいのが実情
ではあるが，ある一定の目安が示されると日常診療に役

a. はじめに立つものと思われる．

重症筋無力症（myasthenia gravis : MG）の診療にあ2006 年に免疫性神経疾患に関する調査研究班と特定たっていると，以前はあまり遭遇することのなかった高疾患の疫学に関する調査班との合同で MG 全国臨床疫学

齢発症例が最近多くなっていることに気づかされる．こ調査を行った 1）．これは免疫性神経疾患に関する調査研

れは，MG 発症の高齢化をテーマにとりあげた報告が国究班（1978 年以前は重症筋無力症調査研究班）による 3

内外で散見されることから，洋の東西を問わず共通の認回目の全国調査である．1 回目は 1973 年に平山，宇尾野

識であることがわかる．この MG 発症の高齢化は，治療

ら 2） により調査され，患者把握率は人口 10 万対 1.35 とを行う上で大きな問題を包含している．年齢が高くなる

された．2 回目は高守ら 3）により 1987 年に実施され，有と，高血圧，糖尿病，脂質代謝異常，骨粗鬆症，悪性腫

病率は 10 万人あたり 5.1 人と推測されている．2000 年

瘍などさまざまな病態を合併する頻度が高くなり，またには川口ら 4）による治療効果に関する調査が行われたが，感染症にも罹患しやすくなる．したがって，例えばステ

これは免疫性神経疾患に関する調査研究班班員の所属施ロイド剤や免疫抑制薬の投与方法についても，若年の患設を対象とした調査である．本稿では，「重症筋無力症者と同様に取り扱うわけにはいかない．また，MG では

全国臨床疫学調査 2006」の結果をもとに，わが国の高しばしば胸腺摘除術が行われるが，高齢者に対する適応

齢発症 MG の疫学的側面について述べたい．

については意見の分かれるところである．これらの事項
標準的神経治療：高齢発症重症筋無力症

243

Fig. 1 発症年齢分布
1987 年の調査と今回の調査（2006 年）における発症年齢分布を示す．
中 段 は 1987 年 の 調 査 の 発 症 年 齢 分 布 を2006 年の人口年齢分布で補正したものである．

b. 調査の概要と推定患者数・有病率
MG 患者数と性別のみを問う一次調査では 8,542 人が登録された．集積した一次調査票をもとに，病院抽出率に応じた割り戻し作業を行った．この結果，日本における MG の患者総数は 15,100 人と推定された．男女比は1：1.7 で 女 性 に 多く，人 口 10 万 人 当たりの 有 病 率 は11.8 人と計算された．詳細な臨床情報を問う二次調査票
は 3,156 人分が集積した．このうちの 15 例は重複例と判断され，残りの 3,141 人の解析を行った．
c. 発症年齢の分布とその経時的変遷
1987 年調査における発症年齢分布（年齢補正前および年齢補正後），2006 年調査での発症年齢分布を Fig. 1に示す．2006 年調査で特記すべきことは高齢発症 MGの頻度が 1987 年調査時と比べて増加していることである．本特集では，発症年齢が 50 歳以上の MG 症例を高齢発症 MG と呼ぶことにする．この高齢発症 MG（いわゆる late‑onset MG）の頻度を調べてみると，1987 年には 28.8％（2006 年を基準とした年齢補正後）であったのが，2006 年調査では 41.7％と増加している．次に，さらに高齢の 65 歳以上発症例（本特集では老年発症
244

神経治療

Vol. 27

No. 2（2010）

Fig. 2 50 歳以上の高齢発症 MG が占める割合
50 歳以上発症 MG は 1987 年には全体の約 3 割を占めていたが，2006 年には 4 割以上を占めるに至った．なかでも 65 歳以上の老年発症 MG の増加が著しい．

Table 1
発症年齢（歳）

発症年齢別の臨床的特徴（2006 年の調査）

項目（％）

0〜4

5〜9

10 〜 49

50 〜

家族内発症

2.38

0

0.54

0.48

（0.40）MGFA I 型

80.7

61.5

26.2

37.7

（37.3）

エドロフォニウムテスト陽性率

83.9

86.3

71.5

78.7

（81.0）

誘発筋電図漸減現象陽性率

20.3

36.4

49.2

49.7

（51.8）

抗 AChR 抗体陽性率

50.3

48.1

70.6

83.0

（89.2）

胸腺腫合併率

3.6

10.0

33.8

39.4

（28.4）

MG と呼称）で検証してみると，老年発症 MG は，1987

65 〜と高頻度であった．しかし，65 歳以上になると逆にやや

年には 7.3％（年齢補正後）にすぎなかったが，2006 年

頻度は下がる傾向であった．遺残胸腺の過形成について

調査では 16.8％と特に増加していることが示された．こは，本特集中の「高齢発症 MG の治療―その 1 ―（胸腺の割合の変化を示したのが Fig. 2 である．この図より

摘除術を中心に）」を参照されたい．

50 歳以上の高齢発症 MG，とりわけ 65 歳以上の老年発

f. まとめ症 MG が著明に増加していることが明らかとなった．

重症筋無力症全国臨床疫学調査 2006 の結果より，わd. 検査所見および胸腺腫の合併についてが 国 に お け る MG 患 者 の 概 数 は 15,100 人， 有 病 率 は

高齢発症 MG の臨床症状を述べる前に，まず MG 患者

11.8/10 万と推定され，1987 年の調査時（患者数 6,000

全体の概要を 2006 年の資料に基づいて示す．MGFA 分人，有病率 5.1）に比べると，倍以上に増加していた 1）．

類では I（眼筋型）と II（軽症全身型）で全体の 80％を年齢別に分析してみると，一般人口の高齢化という要素占めた．また，診断時の MG‑ADL スコアは 0 点から 24による修飾を省くために年齢補正を行ってもなお高齢発点まで分布し，中央値は 5 であった．エドロフォニウム症 MG の割合が増加していることが明らかとなった．な

テストの陽性率は 75.6％，誘発筋電図低頻度刺激での漸かでも 65 歳以上発症の老年発症 MG が特に増加してい減現象は 47.3％にみられた．また，抗アセチルコリン受ることは興味深い．今回の調査で胸腺腫合併率が 1987

容体抗体（抗 AChR 抗体）は 73.9％で陽性であった．胸年の調査時よりも増加していることが示されたが，これ腺腫の合併については，合併あり 33.8％，合併なし 59.5は高齢発症 MG の増加と関連している可能性がある．高％，不明 6.7％であった．胸腺腫合併率が 1987 年調査の

齢発症 MG の増加の理由は明らかではないが，高齢者で21.1％に比較して上昇しているという結果であり，特には合併症を有しているケースが多く，薬剤の副作用も出注目される．

現しやすいため，薬剤の選択や投与量など診療上注意すe. 発症年齢別の特徴

べき点が多く，胸腺摘除術を施行するべきかどうかも議Table 1 に，発症年齢別の臨床的特徴をまとめた．わ

論のあるところである．

が国で特徴的で多い新生児〜幼児期発症 MG には，家族MG 発症の高齢化については国内外から報告がある

内発症の割合が高い，眼筋型が多い，誘発筋電図での漸が 5, 6），全国調査でもそれが裏付けられた．今回は本題か減現象が見られる頻度が低い，抗 AChR 抗体陽性例が少ら外れるために詳細には述べなかったが，本邦においてはない，胸腺腫合併率が少ない，などの特徴がみられる．

5 歳未満の新生児〜幼児期発症例（infantile‑onset MG）

眼筋型 MG は新生児〜幼児期発症群，小児期発症群，若が多いことも特徴の一つである．したがって，本邦の MG

年発症群と発症年齢が上がるとともに頻度は低下する

は，infantile‑onset MG，early‑onset MG，late‑onset

が，高齢発症群ではふたたび増加に転じる．また，抗MG，elderly‑onset MG と発症年齢だけからもさまざま

AChR 抗体の陽性率は幼少期には約半数に過ぎないもの

な区分けがなされ，特徴づけられると思われる．これにが，発症年齢が上がるにつれ上昇し，高齢発症群では約胸腺腫の有無や抗体の種類などを加味すれば，MG がい

8 割，老年発症群に至っては約 9 割と極めて高頻度であかに臨床病型として heterogeneous な疾患であるかが理ったのは注目される．胸腺腫合併率は幼少期には稀であ解できよう．それぞれのタイプに応じた適切な治療を選るが，若年発症では約 3 割であり，高齢発症では約 4 割

択することが重要である．
標準的神経治療：高齢発症重症筋無力症

245

文
献
1 ）村井弘之，山下夏美：重症筋無力症の疫学─厚生労働省免疫性神経疾患に関する調査研究班臨床疫学調
査結果から─．脳 21 11：227‑231，2008
2 ）平山宗広，杉下知子，宇尾野公義：重症筋無力症の疫学的研究．昭和 48 年度厚生省特定疾患重症筋無力症調査研究班報告書 50‑66，1974
3 ）高守正治，井形昭弘：重症筋無力症疫学調査報告．
厚生省特定疾患免疫性神経疾患調査研究班昭和 62
年度研究報告書 227‑245，1988
4 ）Kawaguchi N, Kuwabara S, Nemoto Y et al : Treatment and outcome of myasthenia gravis : retrospective multi‑center analysis of 470 Japanese patients, 1999‑2000. J Neurol Sci 224 : 43‑47, 2004
5 ）Matsuda M, Dohi‑Iijima N, Nakamura A et al : Increase in incidence of elderly‑onset patients withmyasthenia gravis in Nagano Prefecture, Japan.
Intern Med 44 : 572‑577, 2005
6 ）Somnier FE : Increasing incidence of late‑onset
anti‑AChR antibody‑seropositive myasthenia
gravis. Neurology 65 : 928‑930, 2005

見があるが，おおむね 40 〜 60 歳の範囲である．これは，この年代を境に，男女比に変化が生じる 6），年代別発症率の若年と高齢の 2 つのピークの谷間がこの年代にあるという事実 7）に基づいている．50 歳を境界とするのが最も一般的であるが，胸腺病態に主眼をおいた場合は 40
歳，HLA プロフィールや自己抗体の面から特徴をとらえようとする場合は 60 〜 70 歳などの考え方があり，境界の定義を明快にするのは困難である 8, 9）．本標準的神経治療では，50 歳以上を高齢発症 MG とし，その中でも65 歳以上を老齢発症 MG と定義している．
c. 発症年齢の男女差
MG の好発年齢に男女差があることは古くから指摘されている 10）．30 歳以下では女性が多く，60 歳以上では男性が若干多い 11）．40 歳未満では，男性：女性＝ 1：3
であるのに対して，40 歳以上発症例では 1.1：1 であるとする報告 12）や，60 歳以上に絞ると男性：女性＝ 1.9：
1 とさらに男性の比率が高いとする報告がある 8）．
MG では古くから年代別発症率が 2 峰性分布をしめすといわれてきた．男性例では 25 〜 35 歳と 60 〜 70 歳に
年代別発症率のピークがあるが，女性例ではこの 2 峰性
分布がないとする報告 13），女性例では 20 歳代と 70 歳代

2．高齢発症 MG の臨床にピークがあるのに対し，男性例では若年層のピークはないとする報告 14），さらには男性例と女性例のいずれに

a. はじめにも 2 峰性分布があり，女性では 20 歳代と 70 歳代に，男

高齢発症の重症筋無力症（myasthenia gravis, MG）

性では 40 歳代と 70 歳代にピークがあるとする報告 15）な患者が増加しているという報告が，近年，各国から相次いでいる 1, 2）．本邦では長野県での MG 患者の発症率が高どがある．
d. 高齢発症例の症状と診断上の問題

齢者において 20 年間で，10 倍から 15 倍程増加している

高齢発症 MG 患者の症状分布には若年発症患者と比べという報告 3）や，村井らの報告（「1．高齢発症 MG―疫て明らかな違いはないとされるが，若年発症例に比べて学的事項」参照）などがある．高齢発症例の増加の原因

眼症状に乏しく球症状を伴う場合が多いとの報告があを明確に示している報告はない．他の自己免疫疾患も，る．また，重症化する症例も多いようである 16）．

人口の高齢化とともに増加しており ，高齢者人口の増

MG の症状には眼瞼下垂，複視，顔面筋の筋力低下お加が一つの原因といえる．しかし，年齢補正を行って一よび構音障害などがあるが，これらの症状は高齢者では

4）

般人口の高齢化を差し引いてもなお，高齢発症の MG 例

評価に苦慮することが多い．一般に，眼瞼皮膚は加齢とが増加しており，高齢者の増加以外にも何らかの原因がともに弛み，眼裂は狭小化する．このため，高齢者ではあると考えられる．今後，いわゆる団塊の世代が 60 歳

眼瞼下垂の評価が若年者に比べて困難である．また，高から 80 歳に向かうことで，高齢発症 MG 患者がさらに齢者では白内障などにより視力障害をきたしているた増加する可能性がある ．一方，アセチルコリン受容体

め，軽度の複視には気づかれない場合も多い．また，高5）抗体価の測定がルーチン化され，診断が容易になった点

齢者では様々な疾患の合併リスクがあり，MG より頻度も一つの要因としてあげられる．MG の診断には専門的の高い他疾患に誤診される場合もまれではない．構音障な知識が必要であり，高齢者では診断が困難となる傾向

害や嚥下障害は脳血管障害と診断されることもあり，「疲がある．本邦では神経内科専門医の増加や，それに伴うれやすい」という訴えや筋力の低下は，加齢による変化

診療レベルの向上も高齢発症 MG 患者の発掘につながっと認識されていたり，既存の糖尿病や高血圧あるいは呼ているものと推定される．

吸器疾患などに起因するものと判断されてしまう場合もb. 高齢発症の定義ある 17）．

高齢発症と若年発症との境界年齢に関しては様々な意
246

神経治療

Vol. 27

No. 2（2010）

Vincent らは一般住民のコホート集団を検討し，75 歳

以上の 1,147 例で血清抗アセチルコリン受容体抗体価を調べたところ，8 例が陽性例であったが，このうち MGと診断されていた例は 1 例のみで，他は MG の診断が見落とされるか脳梗塞や一過性脳虚血発作などと誤診されていたと報告している．高齢発症の MG 患者は，特に 70歳代以降の年齢層で今もなお診断が見落とされている可能性がある 5）．
e. 発症年齢と自己抗体
抗 AChR 抗体と年齢に関していくつかの報告がある．
高齢発症例のほうが抗体価は低値であるという報告 18）があるが，否定的な見解もある 19）．
抗筋特異的チロキシナーゼ抗体（抗 MuSK 抗体）陽性例は抗 AChR 抗体陽性例に比べて，発症年齢が若いと
い う 報 告 が あ る 20）．一 方， 発 症 年 齢 分 布 は 抗 体 陰 性（double‑seronegative） 群， 抗 AChR 抗 体 陽 性 群， 抗
MuSK 抗体陽性群のどれもあまり変わりないとの報告もある 21）．また，抗横紋筋抗体の中では，とくに抗 Titin
抗体が高齢発症 MG では陽性率が高く，病態との関連性が指摘されている 22）．
f. 高齢発症例と胸腺高齢発症例では，胸腺腫を合併している割合が若年例よりも高い 23）．非胸腺腫例では，高年齢になるほど，胸腺組織は退縮し，胚中心は消失するという報告もあるが，退縮胸腺でも脂肪組織のなかに胚中心やリンパ球の浸潤がうもれて存在しているとの報告がある 9）．
g. 高齢発症例の予後
高齢発症例では重症化する例が多いが，免疫治療に対する反応性は比較的良好である．完全寛解率は若年発症例に比べ低い．死亡率は若年発症患者に比べて高く白内障，骨疾患，感染症，呼吸器，循環器疾患などの合併症，
ステロイドなどの治療薬による副作用，胸腺腫などが重症化や死亡率の上昇に関係しているようである 8）．
h. まとめ高齢発症の MG 患者が増加している．高齢発症 MG 患者の症状分布は若年発症患者と比べそれほど違いはない
が，若年発症例に比べて眼症状に乏しく，球症状を伴う場合が多いとの報告もある．MG の症状は高齢では評価が困難であり，診断に苦慮することも多い．症状が見落とされ，治療が遅れてしまうこともあり注意が必要である．死亡率も若年発症患者に比べて高く，合併症，治療薬による副作用もより注意が必要である．
文
献1 ）Somnier FE : Increasing incidence of late‑onset
anti‑AChR antibody‑seropositive myasthenia
gravis. Neurology 65 : 928‑930, 2005

2 ）Robertson NP, Deans J, Compston DA. : Myasthenia gravis : a population based epidemiologicalstudy in Cambridgeshire, England. J Neurol Neurosurg Psychiatry 65 : 492‑496, 1998
3 ）Matsuda M, Dohi‑Iijima N, Nakamura A et al : Increase in incidence of elderly‑onset patients withmyasthenia gravis in Nagano Prefecture, Japan.
Intern Med 44 : 572‑577, 2005
4 ）Jacobson DL, Gange SJ, Rose NR et al : Epidemiology and estimated population burden of selectedautoimmune diseases in the United States. Clin
Immunol Immunopathol 84 : 223‑243, 1997
5 ）Vincent A, Clover L, Buckley C et al : Evidence ofunderdiagnosis of myasthenia gravis in older people. J Neurol Neurosurg Psychiatry 74 : 1105‑
1108, 2003
6 ）Compston DA, Vincent A, Newsom‑Davis J et al :Clinical, pathological, HLA antigen and immunological evidence for disease heterogeneity in myasthenia gravis. Brain 103 : 579‑601, 1980
7 ）Christensen PB, Jensen TS, Tsiropoulos I et al : Incidence and prevalence of myasthenia gravis inwestern Denmark : 1975 to 1989. Neurology 43 :1779‑1783, 1993
8 ）Evoli A, Batocchi AP, Minisci C et al : Clinical characteristics and prognosis of myasthenia gravis inolder people. J Am Geriatr 48 : 1442‑1448, 2000
9 ）Ishii W, Matsuda M, Hanyuda M et al : Comparison of the histological and immunohistochemical
features of the thymus in young‑ and elderly‑onset myasthenia gravis without thymoma. J Clin
Neurosci 14 : 110‑115, 200710）Campbell H, Bramwell E : Myasthenia gravis.
Brain 23 : 277‑366, 1900
11）Schwab RS, Leland CC : Sex and age in myasthenia gravis as critical factors in incidence and remission. J Am Med Assoc 153 : 1270‑1273, 1953
12）Aarli JA, Romi F, Skeie GO et al : Myasthenia
gravis in individuals over 40. Ann N Y Acad Sci
998 : 424‑431, 2003
13）Simpson JF, Westerberg MR, Magee KR : Myasthenia gravis. An analysis of 295 cases. Acta Neurol
Scand 23 : 1‑27, 1966
14）Storm‑Mathisen A : Epidemiology of myasthenia
gravis in Norway. Acta Neurol Scand 70 : 274‑284,
198415）Christensen PB, Jensen TS, Tsiropoulos I et al : Incidence and prevalence of myasthenia gravis inwestern Denmark : 1975 to 1989. Neurology 43 :1779‑1783, 1993
16）Donaldson DH, Ansher M, Horan S et al : The rela標準的神経治療：高齢発症重症筋無力症

247

tionship of age to outcome in myasthenia gravis.
Neurology 40 (5) : 786‑790, 199017）Kleiner‑Fisman G, Kott HS : Myasthenia gravis
mimicking stroke in elderly patients. Mayo Clin
Proc 73 (11) : 1077‑1078, 1998
18）Limburg PC, The TH, Hummel‑Tappel E et al : Anti‑acetylcholine receptor antibodies in myasthenia
gravis. Part 1. Relation to clinical parameters in
250 patients. J Neurol Sci 58 : 357‑370, 1983
19）Mantegazza R, Pareyson D, Baggi F : Anti AChR
antibody : relevance to diagnosis and clinical aspects of myasthenia gravis. Ital J Neurol Sci 9 :141‑145, 1988
20）Evoli A, Tonali PA, Padua L et al : Clinical correlates with anti‑MuSK antibodies in generalized
seronegative myasthenia gravis. Brain 126 : 2304‑
2311, 2003
21）Deymeer F, Gungor‑Tuncer O, Yilmaz V et al :Clinical comparison of anti‑MuSK‑ vs anti‑
AChR‑positive and seronegative myasthenia
gravis. Neurology 68 : 609‑611, 200722）Aarli JA : Late‑onset myasthenia gravis : a changing scene. Arch Neurol 56 : 25‑27, 199923）Aarli JA : Myasthenia gravis in the elderly : Is it
different? Ann N Y Acad Sci 1132 : 238‑243, 2008

る外科的治療は，1939 年に Blalock らが 21 歳女性の胸腺腫合併 MG 患者に対して胸腺摘除術を行った所，MG
症状の改善が得られたと言う報告に始まる 5）．その後，
MG 患者に対して多くの胸腺摘除術に関する報告が為され，MG の病態と胸腺との因果関係が議論されてきた．
特に，胸腺腫を伴わない MG に対する胸腺摘除術について，経験に基づく多くの臨床研究がなされ，その有効性が主張されてきた．しかしながら，これらの研究では無作為化比較試験が行われていなかった．2000 年，Gronseth & Barohn は MG と胸腺摘除術との関係を論ずる
310 文献のうち術後経過・予後を記述した 28 文献から
21 のコホート研究を選びメタアナリシスを行った．その結果，「現時点では，胸腺腫非合併 MG の治療手段として，胸腺摘除術が有効であるというエビデンスは明確ではない．
」と結論した 6）．但し，この解析はその有効性を否定しているのでは無く，「臨床的には，胸腺摘除術はMG の寛解・改善の可能性を高める一つのオプションである」と推奨している 6）．現在，世界 70 施設で，胸腺腫を伴わない MG 患者に対する胸腺摘除術の安全性と有効性を検討する無作為化比較試験（MGTX study）が，前向き研究として実施されている．
c. 高齢発症 MG の胸腺摘除術の文献的考察
1975 年に行われた 60 歳以上発症 MG 20 例の剖検では，患者胸腺の約半数が胸腺組織無し，残りの半数は著明な退縮胸腺であった．そして，病理学的に胚中心を伴3．高齢発症 MG の治療─その1 ─（胸腺摘除術を中心に）

う胸腺組織は全く見当たらなかったため，高齢発症 MGの胸腺摘除術には慎重であるべきとされた 7）．その後，手術侵襲，患者の余命と手術の効果が現れるまでの期間，

a. はじめに

高齢者は薬物療法に良い反応を示すなどの理由から，50

2006 年に行われた重症筋無力症（myasthenia gravis,〜 70 歳以上の例では薬物療法が優先して行われ，そのMG）の臨床疫学調査によって，一般人口の高齢化を差うちの難治例にのみ手術が検討されてきた 8）．本邦ではし引いても，高齢発症 MG 患者が増加していることが明

60 歳以上の高齢発症でも，胸腺摘除術後の予後は若年らかとなった 1）．海外でも同様な報告が散見される 2, 3）．

発症と差がないという報告や 9, 10），寛解率ではやや劣る

さらに，本邦では胸腺腫合併例の割合も増加しており，

ものの十分安全・効果的であるとする報告 11）が為され，高齢発症例の増加との関連が考えられた．高齢発症 MG

医療の進歩と高齢者人口の増加に伴い高齢発症例においの増加の原因は明らかではないが，高齢者では合併症をても胸腺摘除術は治療法の一つとして見なされてきた．

有している症例が多く，ステロイドによる白内障，骨粗海外の論文では有意差を持って高齢発症の胸腺摘除術の鬆症，易感染性などの副作用は特に高齢者に出現しやす

有効性を示す報告は無い 12, 13）．2007 年に川口らは 14） 本

く，治療に際して問題となることが多い ．特に，非胸邦で多施設共同研究を行った．その結果，50 歳以上の腺腫例に胸腺摘除術を施行すべきかどうかは，無作為化

非胸腺腫 MG 患者 34 例中 20 例に胸腺摘除術が施行され比較試験が為されておらず未解決の問題である．ここでた．その予後は胸腺摘除術群と非胸腺摘除の 2 群間では4）はこの点に絞って考察する．
b. 胸腺腫を伴わない MG 患者に対する胸腺摘除術のエビデンス

しかしながら，これらの論文は，すべて後ろ向き研究で結論としては，現時点では胸腺腫を伴わない MG 患者
に対する胸腺摘除術の有効性は不明である．MG に対す
248

神経治療

Vol. 27

有意差はつかなかったが，サブグループ解析で軽度の全身型，MGFA2a 型では有用である可能性が示された．

No. 2（2010）あり，そのエビデンスレベルは高くない．結論的には，
現在進行中の MGTX study の結果が待たれる．

Table 2 高齢発症 MG における胸腺摘除術の現状（MG 臨床疫学調査 2006 の結果から）若年発症群を発症年齢が 20 歳以上 40 歳未満とし，高齢発症群を発症年齢が 60 歳以上 80 歳未満とし，胸腺腫の有無で4 群に分類する．次に，この 4 群で胸腺摘除術を受けた比率を示す．
胸腺摘除術あり

胸腺摘除術なし

合計

若年発症
胸腺腫非合併群

384（例）
76.19（％）

120
23.80

504
100.00

若年発症
胸腺腫合併群

248
95.75

11
4.25

259
100.00

高齢発症
胸腺腫非合併群

195
51.32

185
48.68

380
100.00

高齢発症
胸腺腫合併群

222
95.28

11
4.72

233
100.00

合計

1049
76.24

327
23.76

1376
100.00

Table 3 高齢発症 MG における胸腺病理の現状（MG 臨床疫学調査 2006 の結果から）
若年発症及び高齢発症で，胸腺腫非合併群の胸腺摘除術後の胸腺組織を示す．
過形成

正常
（含退縮）

不明

合計

若年発症
胸腺腫非合併群

171（例）
44.19（％）

123
31.78

93
24.03

387
100.00

高齢発症
胸腺腫非合併群

27
12.86

140
66.67

43
20.48

210
100.00d. 本邦での高齢発症 MG における胸腺摘除術の現状

身型 MG 患者では，発症からできる限り早期に胸腺摘除MG 臨床疫学調査 2006 の結果から ，若年発症群を発術 を 行 う べ き 」 で あ っ た． と こ ろ が，Gronseth &症年齢が 20 歳以上 40 歳未満とし，高齢発症群を発症年

Barohn6）のメタアナリシスと筋特異的チロシンキナーゼ

齢が 60 歳以上 80 歳未満として，それぞれの調査票を抽（muscle specific tyrosine kinase；MuSK） 抗 体 陽 性出し，胸腺腫の有無で 4 群に分類した．次に，この 4 群

MG の発見 15） が，この原則に疑問を投げ掛けた．EBM

1）で胸腺摘除術を受けた比率と，その病理像を解析した．

では，胸腺腫非合併の全身型 MG に対する胸腺摘除術のその結果，胸腺腫合併群では，若年発症群及び高齢発症治療効果のエビデンスは明確では無いと結論された．更

群ともに，95％以上胸腺摘除術を受けていた（Tableには，MuSK 抗体陽性例では，多くの例でその胸腺は正2）．一方，胸腺腫非合併群の胸腺摘除術率は若年発症群

常であり 16, 17），胸腺摘除術の適応にはならない．MuSKで約 75％，高齢発症群で約 50％であった（Table 2）．

抗体測定が出来なかった時には，重症の MuSK 抗体陽さらに，それらの胸腺病理像では，過形成は，若年発症性症例はほとんど胸腺摘除術を受けていたが，その効果

群で約 44％，高齢発症群で約 13％であった（Table 3）．

はほとんど無かったことになる．これらのことを踏まえ，以上より，高齢発症 MG 患者では胸腺異常が非常に少な

以下に，高齢者 MG の標準的治療を提示する．

いにもかかわらず，約半数は胸腺摘除術を受けている現状が明らかとなった．これらの事実は高齢発症で胸腺異常の無い症例に，胸腺摘除術をして主に脂肪を摘除して，MG の病態に変化を与えるかという素朴な疑問が生じ
る．

1）胸腺腫を合併する場合
胸腺腫自体が絶対的手術適応であるので，全例が胸腺摘除術の適応となる．
2）胸腺腫を合併していない場合患者に対する胸腺摘除術のエビデンスは無く，実際のe. まとめ臨床の場では，年齢，罹病期間，病型，重症度，胸腺画従来から MG 治療の基本原則は，「胸腺腫非合併の全像，自己抗体の種類，そして，合併症によって個々の症
標準的神経治療：高齢発症重症筋無力症

249

例で十分に検討されなければならない．
①高齢発症・眼筋型 MG では，自然寛解の可能性もあり，胸腺摘除術は少なくとも発症初期には行わない．少な
くとも 1 年間はコリンエステラーゼ阻害薬や副腎皮質ステロイド薬で内科的に治療し，眼症状の再燃・難治例や全身型へ移行した例に限り胸腺摘除術の適応を検討する．
②高齢発症・全身型の非胸腺腫 MG 症例に対する胸腺摘除術は絶対的適応では無い．特に，MRI/CT 画像上胸腺異常が確認されない場合は十分な検討が必要である．一方，副腎皮質ステロイド薬と免疫抑制薬の免疫治療で十分に治療できるのであれば，胸腺摘除術は第一選択にはならないとの考えもある．一般的に，以下の因子が胸腺摘除術を推奨する．
ア）画像検査で胸腺異常（脂肪のみでは無く，胸腺組
織があると疑われる）がある例
イ）抗アセチルコリン受容体抗体陽性例ウ）進行の速い例③抗 MuSK 抗体陽性例では胸腺には異常無く 16, 17），胸腺摘除術の適応にはならない．
最後に，「高齢発症 MG では，EMB や胸腺病理の立場
から若年発症 MG より胸腺摘除術の適応を慎重にすべきである」ということを強調したい．
文献1 ）村井弘之，山下夏美：重症筋無力症の疫学─厚生労働省免疫性神経疾患に関する調査研究班臨床疫学調
査結果から─．脳 21 11：227‑231，2008
2 ）Vincent A, Clover L, Buckley C et al : Evidence ofunderdiagnosis of myasthenia gravis in older people. J Neurol Neurosurg Psychiatry 74 : 1105‑
1108, 2003
3 ）Somnier FE : Increasing incidence of late‑onset
anti‑AChR antibody‑seropositive myasthenia
gravis. Neurology 65 : 928‑930, 2005
4 ）Donaldson DH : The relationship of age to outcome
in myasthenia gravis. Neurology 40 : 786‑790,
1990
5 ）Blalock A, Mason MF, Morgan HJ et al : Myasthenia gravis and tumors of the thymic region. Reportof a case in which the tumor was removed. Ann
Surg 110 : 544‑561, 1939
6 ）Gronseth GS, Barohn RJ : Practice parameter :thymectomy for autoimmune myasthenia gravis(an evidence‑based review) : report of the Quality
Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 55 : 7‑15, 2000
7 ）Perlo VP, Arnason B, Castleman B : The thymus
250

神経治療

Vol. 27

No. 2（2010）

gland in elderly patients with myasthenia gravis.
Neurology 25 : 194‑295, 1975
8 ）Douglas J : L Indications for thymectomy in myasthenia gravis. Neurology 40 : 1828‑1829, 1990
9 ）内野 誠，原 暁生，笹本奈緒ほか：当科で経験した重症筋無力症 114 例の臨床解析─老齢発症重症筋無力症の増加の実態と拡大胸腺摘手術の有効性の検討を中心に─．神経治療 17 : 355‑359, 2000
10）Matsuzaki Y, Tomita M, Onitsuka T, Shibata K : Influence of age on extend thymectomy as a treatment for myasthenia gravis. Ann Thorac Cardiovasc Surg 4 : 192‑195, 1998
11）Tsuchida M, Yamato Y, Souma T et al : Efficacy andsafety of extended thymectomy for elderly patientswith myasthenia gravis. Ann Thorac Surg 67 :
1563‑1567, 199912）Aarli JA : Late‑onset myasthenia gravis : a changing scene. Arch Neurol 56 : 25‑27, 1999
13）Romi F, Gilhus NE, Varhaug JE et al : Thymectomy
and anti‑muscle autoantibodies in late‑onset myasthenia gravis. Eur J Neurol 9 : 55‑61, 2002
14）Kawaguchi N, Kuwabara S, Nemoto Y et al : Effects of thymectomy on late‑onset myasthenia
gravis without thymoma. Clin Neurol Neurosurg
109 : 858‑861, 200715）Hoch W, McConville J, Helms S et al : Auto‑antibodies to the receptor tyrosine kinase MuSK in patients with myasthenia gravis without acetylcholine receptor antibodies. Nature Med 7 : 365‑368,
200116）Lauriola L, Ranelletti F, Maggiano N et al : Thymus change in anti‑MuSK‑positive and‑negative
myasthenia gravis. Neurology 64 : 536‑538, 200517）Leite MI, Strobel P, Jones M et al : Fewer thymic
changes in MuSK antibody‑positive than in MuSK
antibody‑negative MG. Ann Neurol 57 : 444‑448,
2005

4．高齢発症 MG の治療─その 2 ─（副腎皮質ステロイド薬や免疫抑制薬など）
a. はじめに
重症筋無力症（myasthenia gravis：MG）は主に若い女性に発症するまれな疾患と認識されていた 1, 2）．しかし，1990 年代以降では高齢発症 MG の発症率が若年発症 MG の発症率に比し圧倒的に高いことが明らかになっている 3, 4）（「1．高齢発症 MG―疫学的事項」参照）．また，MG による死亡は激 減し重 症患者も減 少したが，

MG の完全寛解率は高くないため治療中の患者も高齢化

methylprednisolone 静脈内大量投与法である．ただしつつある．高齢患者では経口免疫治療薬（特に副腎皮し，methylprednisolone 静脈内大量投与法は，MG 症

質ステロイド薬）長期投与による副作用や生活クオリテ状の一過性増悪（初期増悪）を多かれ少なかれ伴うの

ィー（quality of life：QOL）低下が問題となる場合がで初期増悪と施行タイミングとの関連，併用治療との多い．

関連に関し経験を要する（本項の methylprednisolone

高齢発症 MG の至適治療に関して，指標となるエビデ

静脈内大量投与法の項参照）．軸となるこれらの治療

ンスは今のところない．本稿では関連論文を参考に高齢に加え，他の免疫治療薬（prednisolone や calcineu-

発症 MG の治療を論じたい．なお本稿の対象は主に全身

rin inhibitors など）を，入院中，比較的高用量で使型 MG である．眼筋型のうち AChR 抗体陽性例について用する場合もある（本項の経口副腎皮質ステロイド ,は全身型に準じる．1 年以上，眼瞼下垂のみを呈するおよび calcineurin inhibitors の項参照）.

（通常は AChR 抗体陰性）例については本稿の対象外である．

②維持療法；外来で行う（以下，外来維持療法とする）．
薬理学的寛解（PR）あるいは最小限の病状（MM）

b. 高齢発症 MG の治療概論で維持されている患者 QOL や合併症コントロールを高齢発症 MG は，病態の活性化様式 5），HLA プロフィ両立できるように治療する．経口免疫治療薬は患者にール 1, 6） に加え，臨床症状 1, 2） や免疫治療へのレスポン

負担の少ない様，なるべく少量とする．10mg/day 以

ス 1, 7, 8）の点で若年発症 MG とは異なると考えられている．

下の経口 prednisolone，calcineurin inhibitors（CNIs，

高齢発症 MG では，ア）軽い症状や症状変化の把握が難

cyclosporine と tacrolimus），azathioprine な ど で あ

しい，1, 2）；イ）十分な症状改善すなわち薬理学的寛解

る．外来維持療法中に，症状の再増悪を見た場合は，（pharmacologic remission，PR12）） や 最 小 限 の 病 状維持療法の強化，薬剤増量よりもなるべく入院積極治（minimal manifestations, MM 12））を，一旦得た後の早期療を行う．入院不可能でやむを得ず，経口免疫治療薬

再増悪は若年発症 MGより少ない，1, 2）；ウ）免疫治療薬にを増量した場合，時期を見て入院積極治療後，薬剤を対するレスポンス（改善）は若年発症 MGより良い，7, 8）；減量する．

エ）完全寛解は得られにくい，1, 13）；オ）職業引退後の

c. 高齢発症 MG の免疫治療薬と治療法の各論

場合，短期入院治療を受け入れやすい，などの特性があり，治療戦略上の参考となる．

各論では以下のそれぞれの薬剤に関して，まず一般のMG の治療の要点（エビデンスレベルがあれば，エビデ

高 齢 発 症 MG に お け る 胸 腺 摘 除 術 の benefit 不足 1, 9, 10, 11）と，既存合併症あるいは合併症リスクによる長ンスも記載した）を述べ，次に高齢発症 MG の治療の注意点に言及した．

期副腎皮質ステロイド薬治療の困難性 の点から，従来，① 経口副腎皮質ステロイド

行われて来た「胸腺摘除術＋経口副腎皮質ステロイド漸MG 治療としての経口副腎皮質ステロイド（ほとんど増・漸減法（本項の経口副腎皮質ステロイドの項参照）」の場合 prednisolone，PSL；米国では prednisone）に関は高齢発症 MG に対し適切とはいえない．また，副腎皮しエビデンスレベルの高い報告は少ない 9, 14）が，数多く

質ステロイド薬以外の経口免疫治療薬についても高用量の有効性報告があり，1970 年代から 80 年代にかけて，での使用は困難な場合が少なくない．

MG に対する免疫治療の柱として普及した 7, 9, 14）．最近で

9）

積極的治療で短期間に症状を改善し，少量経口薬で維は，経口 PSL による副作用 15） が患者に大きな負担を強持する．以下の 2 フェーズにわけて治療戦略を考える．

いていることから，どのように PSL を減量，中止するか①薬理学的寛解導入を目指した積極的治療；入院で行うの議論が盛んである 8, 16）．経口 PSL の副作用は数週から（以下，入院積極治療とする）．

2 ヵ月以内に，7.5 〜 10mg/day 程度で明らかになる 15）．

初期治療あるいは再増悪に際し行う．また，経口免PSL 自体は安価であるが，ビスホスホネート製剤や制酸

疫治療薬減量目的で行う場合もある．高齢者では経口薬の併用，生じた合併症の治療，患者 QOL 阻害を考え

免疫治療薬の長期高用量使用が困難である．低用量のると cost‑to‑benefit 比が常に低いとは限らない 9）．

免疫治療薬のみで MG 症状をコントロールできない場

高用量（60 〜 80mg/day あるいは 1mg/kg/day）の経合，入院積極治療でなるべく早く症状を改善させる点

口 PSL 投与は 50 〜 80％の患者で MG 症状を満足いくレがポイントである．少なくとも生活に支障が生じない

ベルまで改善する 7, 9, 14）．初期増悪をさけるため高用量まレベルを目指す．

で 1 〜 2 ヵ月かけて増量する漸増法 9） が好まれてきた．

治療の軸は血液浄化療法（plasmapheresis），免疫

また，PSL 単独治療では早期減量で症状が再増悪するた

グ ロ ブ リ ン 大 量 静 注 療 法（IVIg， 現 在 治 験 中 ），め，高用量でじっくり 2 〜 3 ヵ月維持後，投与量の 5 〜
標準的神経治療：高齢発症重症筋無力症

251

10％ /month のペースで減量する方法が組み合わされて換あるいは二重膜濾過法に変更する．筋特異的チロシン

きた 9）．しかし，この経口 PSL 漸増・漸減法は，20mg/

キナーゼ（MuSK）抗体陽性例では単純血漿交換あるいday 以上の PSL 投与期間が年単位に及ぶ事が少なくないは二重膜濾過法を用いる．血液浄化療法は単独で行ったため，高齢発症 MG の治療としては不適切である．

場合，長期的な有効性は得られにくく 18, 19），効果持続は高齢発症 MG に対する長期経口 PSL は少量（＜10mg/＿day）で用いる．ただし，重症例の入院積極治療期間に一時的（1 ヵ月未満）のことも少なくない 19）．そのため，クリーゼにたいする緊急対処として位置づけられがちでは，中等量（20 〜 30mg/day）の PSL 併用はやむを得ず，ある．しかし，血液浄化療法と直後の強力な免疫治療を

methylprednisolone 大量静注療法による初期増悪軽減

組み合わせることにより効果は持続する 19）． Methyl-の目的にも有効である（次項②参照）．
② Methylprednisolone 静脈内大量投与法（エビ14）
デンス IIb）

prednisolone 静脈内大量投与法を血液浄化療法直後に併用（500 〜 1000mg/day 1 〜 3 日間）して行うのがよい（エビデンス III）19）．血液浄化療法は繰り返し施行可能

入院積極治療の一環として用いる．我が国ではパルス療法として定着している． MG 症状の初期増悪を伴う．

である点がメリットである．
血液浄化装置の改良，適切な抗凝固剤，前投薬剤の使未治療全身型 MG 患者に対する最初の治療として，単独用，併用注意薬の認知などにより，最近 10 年で，血圧で 行 って はならな い（ 初 期 増 悪 が 強 い た め ）．通 常，低下などのトラブルはかなり減少した．高齢発症 MG 患

methylprednisolone 1,000mg/day，3 日 間 で あ る が，者に対しても血液浄化療法は比較的安全に施行出来る．

MG 治療においては，初期増悪との関連から薬量，投与

クリーゼに対処する場合を除き，MG に対する血液浄化

回数に様々なバリエーションがあってよい．例えば量を療法は併用療法と組み合わせて 1 〜 2 回 / 週の頻度が良減じ，methylprednisolone 500mg 1 回投与のみの場合，い．繰り返し治療をする際，methylprednisolone 静脈

初期増悪は軽く，1 〜 3 日で改善することが多い．既に内大量投与併用は 1 〜 2 回で良い．免疫吸着法であって副腎皮質ステロイド内服治療を行っている患者，血液浄も，TR‑350®（旭化成クラレメディカル）を用いる場合，化療法直後の併用（c‑③血液浄化療法の項参照）では初治療後低下した血漿フィブリノーゲン値が＞ 100mg/dl

期増悪は比較的軽い．投予量，投与回数と初期増悪の程に回復するのを確認しながら次回を行う．上下肢の挙上度，期間の関連について，日頃よく観察し，患者と情報が出来ない例や，物が飲み込めず唾液が口腔内に貯留しを共有しておくことが大事である．初期増悪の程度，期ているような重症例では，一旦，クリーゼに陥る可能性

間は患者により異なる .

を念頭におき対処する．

高齢 MG 患者では，低用量の免疫治療薬でコントロー

20）④ 免疫グロブリン大量静注療法（エビデンス Ib）

ル不十分な場合，入院積極治療による早期改善が望まし

最 近，MG に 対 す る 免 疫 グ ロ ブ リ ン 大 量 静 注 療 法い．Methylprednisolone 静脈内大量投与法は副腎皮質（IVIg）の有効性を示すランダム化比較試験が報告されステロイド長期経口投与（＞ 10mg/day）で生じる満月

た 20）．IVIg の有効性は 2 週後，4 週後と全く同程度に維様顔貌，耐糖能悪化などの副作用は比較的軽く，かつ速持される 20）．安全に，患者に負担を与えずに施行できる

やかな有効性を発揮する点で高齢発症 MG 患者の治療に点で，今後，高齢発症 MG の入院積極治療の軸として期適している．初期増悪に注意を要するが，以下に述べる

待される（現在，治験中）．

血液浄化療法や免疫グロブリン大量静注療法に比し簡便⑤ Calcineurin inhibitors（CNIs）

かつ安価であり選択しやすい．重症例（特に，球症状がCyclosporine と tacrolimus である．両者のターゲット

強く嚥下障害を生じている状態）では，methylpredni-

分子はそれぞれ異なるが，calcineurin 阻害という共通

solone 静脈内大量投与法を単独では行わない．クリーゼの機序で T 細胞活性化転写因子の核内移行を阻止する．

に移行してしまう可能性がある．PSL を 20mg/day 程度

MG は基本的には抗原（AChR）特異的 T 細胞依存性のに増量後，血液浄化療法と併用する．ただし，かなりの病態であり，CNIs の有効性については多数の報告があ重症例の場合，血液浄化療法中にクリーゼに移行してしる． た だ し，MG 患 者 の 3 割 強 が CNI 治 療 に お け る

まう場合もある．

poor‑responder である 8）．発症早期例ほど responder で③ 血液浄化療法（エビデンス IIa）

ある確率が高い 8）．また，responder の発症年齢は poor‑

MG 症状改善効果の発現が早い．入院積極治療の軸とresponder よりも高い 8）．胸腺摘除の有無，経口 PSL 投なる治療である．免疫吸着法による治療が我が国ではポ

与量は CNIs の有効性に全く影響しない 8）．従って，高17）

ピュラーであるが，AChR 抗体陰性例の中にレスポンス

齢発症 MG では初期からの CNI 使用がよい．CNIs の効

不良例が一部存在する．改善が乏しい場合，単純血漿交

果はほとんどが 6 ヵ月以内，通常は 1 ヵ月程度あれば発

252

神経治療

Vol. 27

No. 2（2010）現するので，有効性を確認の上，長期投与を行うのが望ましい．

験でステロイド減量ないし中止効果が証明されている 24）．
欧米では広く用いられ，MG 治療薬としてポピュラーで

21）1）Cyclosporine（CsA）（エビデンス Ib）

あるが，我が国では，保険未適応であるためか，使用頻CsA の MG 症状抑制効果は旧型製剤時代のランダム化

度は高くない．50mg/day で開始，増量，2 〜 3mg/kg で比較試験で証明されているが，この試験では腎毒性によ用いる（100 〜 200mg/day）．効果発現が遅い 24） ため，る脱落が稀ではなく問題であった ．しかし，現在のMG 症状が反応して改善していく実感は少なく，初期治

microemulsion 製剤（CsA MEPC）では，旧型製剤に比療に単独で用いる薬剤ではない．高齢発症 MG で CNIs

し，吸収性，生物学的利用率が高いレベルで安定しているの効果不十分例では経口 PSL と併用する．副作用としてため，血中濃度をモニター（血中濃度トラフ値＜200ng/

骨髄抑制に注意を要するが，実際の発生頻度は低い．

21）

ml，長期的には＜ 100ng/ml が理想）しながら投与量を⑦ コリンエステラーゼ阻害薬

調 節 す る こ と に よ り， 腎 毒 性 は 回 避 で き る ．CsA

対症療法である．有効性に個人差がある．pyridostig-

MEPC を 5mg/kg/day（MG 治療における高用量）で用

mine bromide を 60 〜 180mg/day の範囲で用いる．服用いた場合，その MG 症状抑制効果は強く，効果発現は早タイミングは患者に任せてもよい．

22）い（投与1〜2週） ．しかし，血中濃度トラフ値が 200ng/

d. まとめml を超えることが稀ではなく（特に肥満患者），クレア

高齢発症 MG に対しては，経口免疫治療薬（特に経口

チニンの軽度上昇，高血圧の発生もまれではない 22）．まPSL）を少量にとどめる点に配慮が必要である．ただし，た，のぼせ感，歯肉充血・増生，多毛といった副作用も入院積極治療を，どの程度施行可能かは各施設の状況

まれとはいえない．ただし，高用量使用も 1 〜 2 ヵ月間（入院対応や血液浄化療法がルーチン化されているかな

程度であれば，以後の減量によりクレアチニン上昇，高ど）にもよる．高齢発症 MG 治療の一つの方向性として血圧は改善する 22）．高用量 CsA MEPC 治療は厳密なモ理解いただきたい．

22）

ニター下に行う場合にのみ推奨される ．一般的には，
22）

高齢発症 MG 患者では安全性・安心感の点から，3mg/kg/day で開始するのがよい 23）．
CsA の大きな利点は耐糖能悪化作用がほとんど問題にならない点であり，この点で副腎皮質ステロイド薬や後述の tacrolimus に比し，高齢発症 MG 治療に適している 23）．保険制度上の制約はあるが，CsA MEPC 単独投

［註 1］
（一般名）
（商品名）
azathioprine
イムラン
cyclosporine MEPC
ネオーラル
methylprednisolone
ソル・メドロール
prednisolone
プレドニン
pyridostigmine bromide メスチノン
tacrolimus
プログラフ

与から開始し，不十分な場合，少量経口 PSL（＜＿ 10mg）
を加えてもよい．
2）Tacrolimus（エビデンス Ib）
MG 症状の改善作用は，CsA MEPC と同程度である 8）．
MG に対する投与量が制度上，低用量（3 mg/day）に固定されており，クレアチニン上昇例はほとんどない．血中濃度の頻回なチェックは不要な場合が多い．CsA では，
のぼせ感，歯肉，粘膜の充血などのため，服用困難感を訴える場合があるが，tacrolimus は自覚症状レベルのminor な副作用も少ないため使用しやすい．高齢発症
MG では胸腺摘除術を行わない場合が増えているが，制度上，胸腺非摘除 MG 患者にも適応が拡大された．ただし，高齢発症 MG 治療において，最大の問題点は耐糖能［註 2］
エビデンスレベルIa：複数のランダム化比較試験のメタ分析によるエビデンス
Ib：少なくとも 1 つのランダム化比較試験によるエビデンス
IIa：少なくとも 1 つの良くデザインされた非ランダム化比較試験によるエビデンス
IIb：少なくとも 1 つの他のタイプの良くデザインされた準実験的研究によるエビデンス
III：良くデザインされた非実験的記述的研究（比較研究や相関研究，ケースコントロール研究など）によるエビデンス
IV：専門家委員会の報告や意見，あるいは権威者の臨床経験によるエビデンス

悪化作用である．既に，耐糖能異常や糖尿病を持つ高齢患者に tacrolimus を用いた場合，耐糖能のさらなる悪化は必発と考えてよい．定期的検査と，必要に応じ，糖尿病治療開始あるいは既治療強化を要する．
⑥ 核酸合成阻害薬（プリン拮抗薬）
24）
Azathioprine（エビデンス Ib）
はランダム化比較試文献1 ）Aarli JA : Myasthenia gravis in the elderly : Is it
different? Ann N Y Acad Sci 1132 : 238‑243, 20082 ）Aarli JA : Late‑onset myasthenia gravis : a changing scene. Arch Neurol 56 : 25‑27, 1999
標準的神経治療：高齢発症重症筋無力症

2533 ）Somnier FE : Increasing incidence of late‑onset
anti‑AChR antibody‑seropositive myasthenia
gravis. Neurology 65 : 928‑930, 2005
4 ）Vincent A, Clover L, Buckley C et al : Evidence ofunderdiagnosis of myasthenia gravis in older people. J Neurol Neurosurg Psychiatry 74 : 1105‑
1108, 2003
5 ）Utsugisawa K, Nagane Y, Suzuki S et al : Antigen‑specific T‑cell activation in hyperplastic thymus
in myasthenia gravis. Muscle Nerve 36 : 100‑103,
20076 ）Konoeda F, Suzuki S, Utsugisawa K et al : Immunological and clinical aspects of older Japanese patients with myasthenia gravis. Neurology 70 (suppl 1) : A302, 2008
7 ）Pascuzzi RM, Coslett HB, Johns TR : Long‑term
corticosteroid treatment of myasthenia gravis : report of 116 patients. Ann Neurol 15 : 291‑298, 1984
8 ）Nagane Y, Suzuki S, Suzuki N et al : Factors associated with response to calcineurin inhibitors in myasthenia gravis. Muscle Nerve 41 : 212‑218, 2010
9 ）Richman DP, Agius MA : Treatment of autoimmune myasthenia gravis. Neurology 61 : 1652‑
1661, 2003
10）Romi F, Gilhus NE, Varhaug JE et al : Thymectomy
and anti‑muscle autoantibodies in late‑onset myasthenia gravis. Eur J Neurol 9 : 55‑61, 200211）Gronseth GS, Barohn RJ : Practice parameter :Thymectomy for autoimmune myasthenia gravis(an evidence‑based review)‑Report of the Quality
Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 55 : 7‑15, 2000
12）Task Force of the Medical Scientific Advisory
Board of the Myasthenia Gravis Foundation ofAmerica : Jaretzki A 3rd, Barohn RJ, Ernstoff RM,
Kaminski HJ, Keesey JC, Penn AS, et al. Myasthenia gravis : recommendation for clinical researchstandards. Neurology 55 : 16‑23, 2000
13）Slesak G, Melms A, Gerneth F et al : Late‑onset
myasthenia gravis. Follow‑up of 113 patients diagnosed after age 60. Ann N Y Acad Sci 841 : 777‑
780, 1998

254

神経治療

Vol. 27

No. 2（2010）14）Schneider‑Gold C, Gajdos P, Toyka KV et al : Corticosteroids for myasthenia gravis (Review). Cochrane Database Syst Rev, The Cochrane Library
2009, Issue 215）Truhan AP, Ahmed AR : Corticosteroids : a review
with emphasis on complications of prolonged systemic therapy. Ann Allergy 62 : 375‑391, 198916）Muscle Study Group : A trial of mycophenolate
mofetil with prednisone as initial immunotherapy
in myasthenia gravis. Neurology 71 : 394‑399,
200817）Gajdos P, Chevret S, Toyka K : Plasma exchange
for myasthenia gravis (Review). Cochrane Database Syst Rev, The Cochrane Library 2009, Issue 218）Newsom‑Davis J, Wilson SG, Vincent A et al :Long‑term effects of repeated plasma exchange inmyasthenia gravis. Lancet 1 (8114) : 464‑468,
197919）Munakata R, Utsugisawa K, Nagane Y et al : The
effect of combined therapy with immunoadsorption and high‑dose intravenous methylprednisolone on myasthenia gravis. Eur Neurol 48 : 115‑117,
200220）Zinman L, Ng E, Bril V : IV immunoglobulin in patients with myasthenia gravis : a randomized controlled trial. Neurology 68 : 837‑841, 200721）Tindall RS, Rollins JA, Phillips JT et al : Preliminary results of a double‑blind, randomized, placebo‑controlled trial of cyclosporine in myasthenia
gravis. N Engl J Med 316 : 719‑724, 198722）Utsugisawa K, Nagane Y, Suzuki S et al : Monitoring treatment with cyclosporine microemulsion in
myasthenia gravis. Eur J Neurol 15 : 598‑604,
200823）小西哲郎：重症筋無力症における cyclosporin の使
用経験─特に耐糖能異常患者における使用について─．神経治療 26：179‑187，200924）Palace J, Newsom‑Davis J, Lecky B : A randomized
double‑blind trial of prednisolone alone or withazathioprine in myasthenia gravis. Myasthenia
Gravis Study Group. Neurology 50 : 1778‑1783,
1998