22 動物抗菌会報 25・増刊（2004）

ヒト医療と畜産領域における抗菌剤の功罪
八木澤守正（日本抗生物質学術協議会）

国内の有力紙が 21 世紀を迎えるに当って実施

スでは 95％以上の減少となっている。

したアンケート調査によると，20 世紀に人類が享受した最大の恩恵は抗生物質の発見

このような古い統計を引合いに出した理由は，であっその時代には免疫不全患者とか院内感染というよたとされている。もし，同じ調査で最悪の事柄をうな複雑な背景を考慮に入れずに，抗生物質の質問していたとすれば， 原子爆弾の発明 となっ功ていたのではないかと思う次第である。文頭から然のことながら，衛生環境とか医療体制というよ結論を述べることになるが，抗菌剤には大きなうな社会基盤の改善を考慮しなければならない

功 こそあれ， 罪 は極めて軽微なものである。

が，それを差し引いても，抗生物質のもし，大きなきいと言えよう。

罪を論じるのであれば，それはを数字で見ることができるからである。当功は大抗菌剤自体の問題ではなく，抗菌剤を使用する人

特に当時は，肺炎，髄膜炎，チフスなどの感染間側の問題であると考えなければならない。原子症による新生児・乳児・小児の死亡率が高く，爆弾には大きな 罪 こそあれ， 功 は全くない

1947 年の新生児 1,000 人当りの肺炎および感染性はずであるが，「原子爆弾の投下が無ければ戦争腸炎による死亡数は 60 人を越えていたが，1970が終結せず，膨大な戦死・戦傷者が出た」などと年頃には 10 人以下となっており，現在では 5 人以いう詭弁で 原子爆弾の功 を唱える人達がいる。

下となっていて正確な統計資料が得られないまでその辺りを混同して，抗菌剤のを論じように改善されている。小さい子供達の死亡率が下がとすると，「抗菌剤の 罪 を隠蔽するのか」と咎るならば，国民の平均寿命が延長するのは当然で功める人達が居るので，困惑することが多い昨今であり，1970 年頃には女性が 74 歳，男性が 70 歳にある。

達したのである。その後の平均寿命の延長は感染症の治療とは関係なく，高血圧や糖尿病などの生１．20 世紀のヒト医療における抗菌剤の功

活習慣病が適切にコントロールされるようになっ

1950 年代の後半には，国内でもペニシリン，ク２．21 世紀のヒト医療における抗菌剤の功たことに起因しているのであろう。

ロラムフェニコール，テトラサイクリン，エリスロマイシン，ストレプトマイシンなど，原型ともそれでは，21 世紀を迎えた今日の感染症の制言える抗生物質が勢揃いし，人々は致命的な感染症の脅威から解き放たれたと喜んでいた。それら

御における抗菌剤のの抗生物質の適応症である肺炎，気管支炎，髄膜あろうか。高齢者，生活習慣病患者，癌治療中の炎，腸チフス・パラチフスおよび結核による死亡患者，長期臥床患者，集中治療中の患者，エイズ率（人口 10 万人当り）の推移を 1947 年と 5 年後患者などの免疫不全状態に発症する感染症は，半の 1952 年と比較してみると，死亡者数が多かっ

世紀前とは全く様相が異なり， 強毒菌 と呼ばれた肺炎や気管支炎および結核では半分以下になる真性病原菌が起炎する場合よりも， 弱毒菌 とり，髄膜炎では 74％の減少，腸チフス・パラチフ

か22

日和見感染菌功は，どの程度のものでと呼ばれるような外因性・内ヒト医療と畜産領域における抗菌剤の功罪／25・増刊（2004） 23

因性の細菌が起炎する場合が多くなってきてい例の少なさに驚かされる。医療訴訟の問題や医療る。

機関の評判という問題があり，MRSA 死亡例数を外因性のの典型は緑膿菌や類縁の環言明するのが憚られるのかも知れないが，実際に境由来の細菌であり，免疫不全患者のお見舞いのは，強力な抗菌剤療法を含めての集中的治療を施

生花に付着していたり，病室内の水回りに棲息しさなければならないような背景の悪い患者が死亡ていたりして，患者の状態が悪化すると感染しての転帰となった時に，残存している細菌は MRSA肺炎や敗血症を起炎する。医療行為による外因性だけであったという場合が多いのであろう。の弱毒菌

弱毒菌

感染として問題になるのは，セラチ

このように記述すると，21 世紀の細菌感染症

ア属やアシネトバクター属などのグラム陰性桿菌の問題点は院内感染だけであり，その対応は既存による敗血症であるが，診断が遅れたり抗菌剤のの抗菌剤だけで十分であると誤解されるかも知れ

選択を誤ったりすると不幸な転帰になる。そのよないが，上述したようにグラム陰性桿菌感染症にうな院内発症型のグラム陰性桿菌感染症に対して対しては 15％ほど対応が不十分であるし，少数は，耐性菌感染症例を含めて，既存の注射用抗菌ながらも MRSA 死亡例があることも事実であり，剤のうちの第 3 世代セフェム系 13 品目，第 4 世代有効な新規抗菌剤の開発が強く望まれているのでセフェム系 4 品目，カルバペネム系 4 品目，モノある。

バクタム系 2 品目，β−ラクタマーゼ阻害剤配合剤 3 品目，アミノグリコシド系 8 品目，テトラサ

３．市中感染における抗菌剤の功

イクリン系 1 品目およびフルオロキノロン系 2 品
目を，単独または併用で適応することにより，少時代を 50 年前に戻すと，小学校の教室では青なくとも 85％以上の有効な治療が行える状況で鼻を垂らした子供が何人か居たし，耳の裏に鼓膜ある。

切開の傷痕のある子供が居た。赤痢の発生で町中の典型は，院内感染が消毒臭に包まれているとか，猩紅熱で学級閉鎖の主要な起炎菌であるメチシリン・セフェム耐性というニュースも珍しくはなかった。咽頭・喉頭の黄色ブドウ球菌（MRSA）であるが，その院内炎の後は，注意していないと腎臓が悪くなるとい伝播は主として医療従事者の白衣の袖口や手掌にうことも言われていた。泥んこ遊びで切り傷を付着した菌体が免疫不全患者に移行することであ負ったら破傷風やガス壊疽が怖いということも耳り，定着した MRSA は患者の状況次第で予期しが痛いほど聞かされたし，顔面の鼻を中心とするないような重症感染を起炎する。国内の医療機関

手掌の範囲に化膿性の腫れ物ができると大騒ぎしで分離される黄色ブドウ球菌の 6 割は MRSA であたものである。風邪をこじらせての肺炎は時としるとされているが，その分離源は感染症患者であて致命的なものであったし，悪い遊びで貰った淋り，何らかの抗菌剤治療を受けていれば感受性の疾や梅毒も困りものであった。

一方，外因性の強毒菌

そのような様相が一変した全ての要因が抗菌剤

黄色ブドウ球菌は除菌されており，残存する黄色ブドウ球菌の半分以上が MRSA であることは驚の功とは言えないにせよ，既存の抗菌剤の品くにはあたらない。MRSA が定着（コロニゼー揃えからすれば，何れも十分に対応することがでション）しているだけの状態では，抗 MRSA 薬にきる市中感染症である。1996 年の夏場に全国を恐よる除菌は行わないことが常識になっており，感怖に陥れた腸管出血性大腸菌 O157 による集団感染症状が確実であればバンコマイシンやテイコプ染では，見識不足でセファクロルが処方された症

ラニンによる治療が有効であるし，日本にはアル例の予後は極めて悪く，適切なホスホマイシン経ベカシンという治療薬もある。鼻腔に定着してい口剤が早期に処方された症例の予後は極めて良る MRSA は，必要に応じてムピロシンにより除かったことを知る必要がある。昨今のペニシリン

菌すれば良い。実際の医療の現場に問合せてみる

耐性肺炎球菌（PRSP）による幼児の中耳炎に対しと，確実に MRSA 感染によると診断される死亡ては，安心して投与できる経口抗菌剤は限られて

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いる。見識不足により不適切な抗菌剤を処方するうという，選択毒性に基づく療法なのである。例

ならば，難治化・慢性化して頻繁に再発するようえば， β−ラクタム系は細菌の細胞壁合成のみになり，入院してカルバペネム系注射剤による治に働くので安全である療を施さなければならなくなる。経口用のβ−ラり，昨今の同系の抗菌剤ではマウスやラットにおクタム系にはセフェム系 15 品目，ペニシリン系 8

ける急性毒性（単回投与毒性）試験で有意な値が品目，ペネム系 1 品目，β−ラクタマーゼ阻害剤

得 ら れ る の で あ る。近 年 の 細 菌 感 染 症 治 療 での配合剤とエステル化合物が各々 1 品目あるが，20％以上と言われるほど繁用されているフルオロ

それらの中で PRSP に有効性が期待できるのは 3

キノロン系抗菌剤は， 副作用のデパート と酷評〜 4 品目しかないのである。

されるほど多種多様な人体反応を引き起こす。そということは迷信であれ自体でも皮膚症状，神経症状，光線過敏症など

４．ヒト医療における抗菌剤の罪を誘起するものがあるが，各種の医薬品との併用による相互作用として心悸異常，横紋筋融解，血を考える時，第一に挙げられる糖値異常などの発生が報告されている。使用されことは 抗菌剤への過信 であろう。その過信が，抗菌剤の罪ている対象が数十万〜数百万という膨大な症例数

初期のウイルス性感冒に対する不必要な抗菌剤投であるので，発生率は極めて低いのであるが，本与になったり，医療従事者の手洗いの不履行に質的に安全であると考えるならば，予期しない副なったりするのであろう。抗菌剤は適切な症例に作用で困窮することとなる。安易な投与を慎み，対して処方するならば確実に功を奏するものであ

適切な症例に対してのみ適切な期間の処方が必要

るが，不適切な症例に対して見識不足で乱用されである。

るならば，無効であるばかりではなく，副作用と第三には，抗菌剤の本来の作用が罪となるか耐性菌の顕在化というような，厄介な問題を起ことが挙げられる。初期のペニシリンの時代からすことになるのである。細菌感染症は時代と共に菌交代症 と呼ばれていたが，当該抗菌剤に感受変貌しており，疾患や患者により起炎菌の種類や性の病原菌が死滅した後に，本来は二次的・三次薬剤感受性が異なるので，急性症状の場合には経的な病原細菌やカビが繁殖して感染症状を呈する

験に基づく（エンペリック）抗菌剤の選択が決め場合がある。それ故，抗菌剤の開発の主要な目的手になるし，慢性症状の場合には細菌学的検査のとして，広範囲な菌種に対して強力な活性を示す結果に従った適切な抗菌剤選択が必要になるので物質が探求されてきた。いわゆる第 3 世代セフェある。 最近の抗菌剤は，どれもが同じように効ム系やカルバペネム系，フルオロキノロン系など

くが広域抗菌剤の典型であるが，それらの抗菌剤はというような抗菌剤への過信が，昨今の細菌感染症の治療を困難にしている第一要因であ

人体にとって有益とされている腸管内の常在細菌ると思われる。

（正常フローラ）をも殺滅してしまい，その結果とを考えなければして，本来の人体に備わっている腸管免疫系が崩ならない。抗菌剤は，天然の抗生物質であっても第二には，抗菌剤自体の罪壊すると言われている。MRSA 腸管感染症や，バ全合成による化学療法剤であっても，本来は人体ンコマイシン耐性腸球菌（VRE）感染症の主な要には異物の化合物である。そのような化合物を，因は，広域抗菌剤による腸管免疫系崩壊であると1 日に数百ミリグラムから数グラムも服用したりいう学説もある。

血管中に直接注入されたりするのであるから，人第四には，抗菌剤による耐性菌の顕在化が挙げ体が反応しない訳はないのである。血中蛋白とのられる。細菌は短時間のうちに分裂を繰り返し，結合は起こるし，肝臓では異物代謝機能が動員さ対数期から定常期に入ると 1mL 当り 10 億個のれることになる。抗菌剤が人体にとって安全であオーダーに達する。そして分裂を繰り返すうちにるということは全くなく，人体反応が比較的起き100 万分の 1 の頻度で突然変異が生じると言われにくい用法・用量で対象とする病原菌を抑制しよている。その突然変異が，たまたま特定の抗菌剤

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に対する感受性を低下させるような変異であれた桶から残飯を争って食べている汚れた豚を見るば，そこで自然耐性菌が生じることになる。このことは全くなくなった。金網の囲いの片隅に薄暗段階までは細菌の本来の性質であり抗菌剤には何いコーナーを設けて産卵させ，時には広い草むららに放って地中のミミズなどを啄ませるような養鶏罪はないが，そのような自然耐性菌の混在するような感染症例に対して当該抗菌剤を投与す

場は， 〇〇地鶏

るならば感受性菌は死滅するが，僅かに存在するの生産地にしか存続していないのであろう。50

自然耐性菌のみが生存することとなる。通常の自年前の牛・豚・鶏は，今ほど数は多くなく肥えて然耐性菌は，その耐性機序が自身の増殖には不利はいなかったが，自然環境の中で健全に育っていである場合が多く，感染症の起炎性も低いとされたと思われる。牛・豚・鶏の何れもが厳重に管理ているが，たまたま起炎性が保持されている自然された畜舎に閉じ込められ，飼育面積（体積）当耐性菌が残存するならば，それらは耐性菌感染症りの飼育数や畜産物換算での効率で語られるようの起炎菌となってしまう。その典型が MRSA やになってから何年が経過したのであろうか。そのPRSP であると考えられている。最近の抗菌化学間に，日本人の平均身長はどれほど伸び平均体重療法においては，耐性菌を残存させないような薬はどれほど増えたのであろうか。そして， 飽食力学的考慮に基づく投与法が提唱されており，の時代変異抑制濃度（mutant preventive concentration）な推移を辿ったのであろうか。少なくとも，今日や 変異選択域（mutant selective window） といの日本においてはう考え方が一般的になりつつある。抗菌化学療法になったことは間違いがない。そして，効率良くを施す以上は，薬力学に基づく用法・用量により飼育されている牛・豚・鶏は環境の変化や疾病に短期間に確実に起炎菌を死滅させ，耐性菌の顕在対してひ弱になったのである。

序文に述べた罪と呼ばれるような食べ残しは，どのよう栄養失調という言葉は死語

今日の日本には通年で乳牛 170 万頭，肉牛 280化を防ぐというアプローチである。
このように抗菌剤のというような銘柄鶏肉・鶏卵を列挙してみると，万頭，豚 1800 万頭，産卵鶏 1 億 3700 万羽，ブロイラー 6 億羽が飼育されていると伝えられてい抗菌剤を使用する人間側の問題が大きいことに納得されると思われる。従来の日る。それでも不足している牛肉は，6 割近くを輸本の大学医学部には感染症を専門とする講座がな入に頼っていることが米国における BSE 発生のく，感染症と抗菌化学療法に関する教育は内科学ニュースに伴って報道されたので，国民の多くがの一端として短時間の講義しか実施されてこな驚いたことと思われる。狭い国土で，汚物処理やかったことが反省され，最近では感染症学や感染環境への異臭の排出に留意しながら，安全な国産症制御を標榜する講座が増加している。人間側の畜産物の供給に腐心している畜産家にとっては，問題が解決されるならば，抗菌剤の患畜の発生と感染症の蔓延は致命的なものであ

罪は軽減されて，医薬品一般に考えられているような危る。健全に飼育された家畜から生産される畜産物険／利益（risk-benefit） として論じられるようにこそ国民が求めるものであり，それには飼育の全なるのであろうと思われる。ての段階を検分可能である国内の畜産家による生産に頼らなければならないのである。感染症の予５．畜産における抗菌剤の功と罪防にはワクチンが有効ではあるが，多くの細菌感染症に対するワクチンは未開発であったり効果が動物用抗菌剤と抗菌性飼料添加物の歴史と未来不十分であったりする。必然的に，今日の国内の的な夢については，ご専門の先生方による論説に畜産における細菌感染症のコントロールには動物譲るが，本節では昨今の世界的な耐性菌論議に関用抗菌剤と抗菌性飼料添加物の使用が不可欠にする私見を述べてみたい。

なっている。

放牧場で飼育されている乳牛や肉牛を見る機会

抗菌剤や抗菌性飼料添加物が本来の適応から外が少なくなり，丸太製の囲いの中で地面に置かれれて使用されたり，規定されている用法・用量を

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逸脱して使用されたりすることは論外であり，そる抗菌剤を用いることが必要であり，当該感染症のような違反例には断固とした処罰が与えられるが蔓延することも併せて考えるならば，単位当りべきであるが，規定に従って適切に使用されていの価格が高価であったとしても，総体的な経済効る現状に対してまで家畜由来の耐性菌がヒトの果としては，活性の高い新型の抗菌剤の使用が好という論旨で攻撃を加えてくる人ましいことになると思われる。耐性菌の機序から達には困惑を禁じ得ないのである。 原発の要ら考えるならば，旧型の抗菌剤の使用によって顕在ない人々

は真夏の冷房を我慢して省エネに努め化する耐性菌の多くは，新型の抗菌剤にも交差耐ているのであれば， 動物抗菌剤の要らない人々性を示すことになり， 変異抑制濃度 が高く 変はベジタリアン生活に努めなければ言動の不一致異選択域になるし，仮に抗菌剤抜きで飼育された家畜由来ないことになるのである。

医療を脅かすが広い旧型の抗菌剤の使用は好ましくの畜産物のみを食するのであれば，エンゲル係数の急上昇に耐えねばならず，一切の外食は不可能になると思われる。

以上，ヒト医療と畜産における抗菌剤のと罪功を述べてきたが，ヒト医療における緑膿

動物用抗菌剤と抗菌性飼料添加物が我々日本人菌や畜産領域におけるサルモネラなど，21 世紀に与えてくれた恩恵は計り知れないものであり，を迎えた今日でも手ごわい病原菌が存在している

乳幼児の死亡率が著しく改善された大きな要因にし，新顔の耐性菌も世界の各地で顕在化していなっている。畜産物中への抗菌性物質の残留は厳る。一方，世界における新規抗菌剤の開発状況をしい規制の下に厳重に監視されており，畜産物にみると，一時ほどの活発な展開はなく，限定され残留する抗菌剤が人体内で耐性菌を顕在化させるた今日的な耐性菌に有効な特異的な抗菌剤の研究ことなどあり得ないし，畜舎環境における細菌の開発に注力されているように見受けられる。国内耐性化も監視されており，耐性菌が畜産従業員にの製薬企業で，新規抗菌剤の開発を積極的に進め定着しているという事実もない。今後，家畜へのているのは 5 社程度であるとも言われており，か抗菌性物質の投与による耐性菌の顕在化と，そのつて，β−ラクタム系やフルオロキノロン系の抗ような耐性菌がヒト医療へ及ぼす影響に関するリ菌剤開発で世界をリードした勢いはなくなったよ

スクアナリシス法が確立するならば，上述したうに思われる。畜産領域においても，新規抗菌剤risk-benefit という概念が畜産領域でも適用されの開発研究は一時ほど活発ではなくなっているよることになると思われる。

うに見受けられる。
を敢えて挙げるな

今日の時点で克服されたと信じられている細菌

らば，対象が経済動物であるという理由から廉価

畜産における抗菌剤の罪感染症が，近い将来にどのように変貌して，再びでなければならず，必然的に活性の低い旧型の薬

人類の脅威となるかも知れないことを考えると，剤が依然として使用されていることであろう。家

抗菌剤には これで満足 という終局はあり得ず，畜はヒトのように免疫不全な状態にはないと言わ常に一定の進歩を保っていなければ，ヒト医療にれるが，限られた空間に効率良く飼育されているおいても畜産領域においても， 病原菌と抗菌剤

状況は，常にストレスが架されており，一種の免のイタチゴッコ疫不全状態と見做すこともできるとも言われてい大きいのである。人類の僅かな油断で新規抗菌剤る。耐性菌の顕在化を防ぐために，ヒト用に重要の開発研究を怠るならば， 抗菌剤への過信な抗菌剤とは異なる系統を使用しなければならないう

いという制限はあるが，細菌感染症である限り第である。

は，短時日の投与により確実に起炎菌を死滅させ罪は病原菌の勝利となる可能性はとを重ねることになると懸念している次