ISSN 0919−4444
CODEN: KKOKEE

動物用抗菌剤研究会報
PROCEEDINGS OF THE JAPANESESOCIETY OF ANTIMICROBIALSFOR ANIMALS

No. 31
December, 2009

動 物 用 抗 菌 剤 研 究 会
Japanese Society of Antimicrobials
for Animals
http://www.jantianim.jp/

目

次

今回の特別講演・シンポジウム開催にあたって…………………………………澤田拓士………… 1
特別寄稿：
牛と豚由来病原大腸菌の薬剤感受性と毒素産生性について……………………………………………末吉益雄・上村涼子・永友寛司………… 2
サルファ剤による Bordetella bronchiseptica の莢膜合成阻止作用………………………………………………………………………桑野
特

昭…………14

集：

Ⅰ．家畜におけるフルオロキノロンの使用と耐性発現について
１．家畜におけるフルオロキノロン耐性菌の疫学……………………………浅井鉄夫…………25
２．畜産現場におけるフルオロキノロンの使用状況と臨床効果−特に牛呼吸器病に対するエンロフロキサシンの使用と起因菌の薬剤感受性の関係−………………………………………………………………………加藤敏英…………30
３．in vivo におけるフルオロキノロンの耐性獲得試験 ………………………江嵜英剛…………37
４．家畜由来細菌のフルオロキノロン耐性機構………………………………小澤真名緒………45
５．抗菌薬の慎重使用……………………………………………………………平山紀夫…………54
Ⅱ．新効能動物用抗菌性物質製剤
１．セフチオフル（効能追加）……………………岩隈昭裕・野谷あずさ・森

研一 …………61

２．オルビフロキサシン（効能追加）……………………………北代典幸・中井正博…………70
３．ゲンタマイシン（新配合）…………………………………………………鈴田靖幸…………74
資料：
小動物臨床における抗菌薬の使い方−基本的な考え方−……………………片岡康…………80

動物用抗菌剤研究会会則…………………………………………………………………………………83
動物用抗菌剤研究会報投稿規程…………………………………………………………………………85
会務報告……………………………………………………………………………………………………87
動物用抗生物質・合成抗菌薬略語表（系統別およびアルファベット別）…………………………95

目次

今回の特別講演・シンポジウム開催にあたって…………………………………澤田拓士………… 1
特別寄稿：
牛と豚由来病原大腸菌の薬剤感受性と毒素産生性について……………………………………………末吉益雄・上村涼子・永友寛司………… 2
サルファ剤による Bordetella bronchiseptica の莢膜合成阻止作用………………………………………………………………………桑野
特

昭…………14

集：

Ⅰ．家畜におけるフルオロキノロンの使用と耐性発現について
１．家畜におけるフルオロキノロン耐性菌の疫学……………………………浅井鉄夫…………25
２．畜産現場におけるフルオロキノロンの使用状況と臨床効果−特に牛呼吸器病に対するエンロフロキサシンの使用と起因菌の薬剤感受性の関係−………………………………………………………………………加藤敏英…………30
３．in vivo におけるフルオロキノロンの耐性獲得試験 ………………………江嵜英剛…………37
４．家畜由来細菌のフルオロキノロン耐性機構………………………………小澤真名緒………45
５．抗菌薬の慎重使用……………………………………………………………平山紀夫…………54
Ⅱ．新効能動物用抗菌性物質製剤
１．セフチオフル（効能追加）……………………岩隈昭裕・野谷あずさ・森

研一 …………61

２．オルビフロキサシン（効能追加）……………………………北代典幸・中井正博…………70
３．ゲンタマイシン（新配合）…………………………………………………鈴田靖幸…………74
資料：
小動物臨床における抗菌薬の使い方−基本的な考え方−……………………片岡康…………80

動物用抗菌剤研究会会則…………………………………………………………………………………83
動物用抗菌剤研究会報投稿規程…………………………………………………………………………85
会務報告……………………………………………………………………………………………………87
動物用抗生物質・合成抗菌薬略語表（系統別およびアルファベット別）…………………………95

今回の特別講演・シンポジウム開催にあたって
澤田拓士（動物用抗菌剤研究会理事長）

家畜の呼吸器病と下痢は特に集団飼育が盛んにを食品安全委員会で検討中である。
しかしながら，なって以来，畜産における最大の生産性阻害因子

我々がこれらの抗菌薬の使用と耐性菌の発現の実である。これらの疾病を治療するための抗菌薬の態についてどこまで把握しているかは疑問であ

応用はこれまで多大な効果を発揮してきた。しる。そこで，臨床現場における抗菌薬の慎重使用

かしながら，同時に耐性菌の選択的増加をもたらの実践と普及をさらに促進させるために，獣医療すこととなった。その結果，耐性菌にも有効な新においても極めて重要な本抗菌薬に関して実態調薬の開発とともに，既存の抗菌薬をより適切に，査や実験的解析を含む広範囲にわたる事実を認識慎重に使用することによって耐性菌の増加を抑制することを目的として「家畜におけるフルオロキ

し，有効な薬剤をより永く使用可能にする努力がノロン剤の使用と耐性発現について」をテーマに払われている。

シンポジウムＩを企画した。まず，耐性菌の疫学

これら抗菌薬の「適正使用」，「慎重使用」を進について浅井鉄夫先生に，続いて，畜産現場におめるためには家畜の耐性菌保有状況を常に把握しておくことが基本となる。また，それら起因菌のける抗菌薬の使用状況と臨床効果について加藤敏
英先生に，in vivo における耐性獲得試験につい

薬剤耐性と病原性との関係を知ることも疾病対策て小澤真名緒先生にご講演をお願いし，最後に，に重要であり，抗菌薬の新たな効果の発見にも繋抗菌薬の慎重使用について平山紀夫先生にガイドがることがある。そこで今回，特別講演では，依ライン（案）を示して頂いた。

然として発病率や死亡率が高く，大きな経済的損

さらに，シンポジウム II では，新しい企画と失をもたらしている子牛および子豚の大腸菌症にして「新効能動物用抗菌性物質製剤」のテーマで，関して末吉益雄先生に，起因菌が薬剤耐性を獲得

岩隈昭裕先生にはセフチオフルについて，北代典

しても同時に相変異が起こって病原性が弱まり，

幸先生にはオルビフロキサシンについて紹介して治療効果が認められる現象の解明について桑野頂いた。
盛り沢山の企画であったが，何れのご講演も広昭先生にご講演をお願いした。
また，究極の抗菌薬ニューキノロンとして登場

範で豊富な内容の調査や試験を解りやすく纏めてしたフルオロキノロン系抗菌薬が動物用として承話して頂き，大変勉強になった。また，討論も活認されてから約 20 年が経過した。これまで何度発で，内容が興味深いものであったことの証と思か主として効能・効果についてシンポジウムでとわれた。演者の先生方に改めてお礼申し上げるとりあげてきた。最近では，家畜由来細菌の耐性化

ともに，これらの調査・研究がさらに発展するこ傾向が報告され，本耐性菌による人への健康被害とを願っている。

が心配されるようになった。現在このリスク評価

1

牛と豚由来病原大腸菌の薬剤感受性と毒素産生性について
末吉益雄・上村涼子・永友寛司
宮崎大学農学部獣医学科獣医衛生学研究室（〒 889-2192

宮崎県宮崎市学園木花台西 1-1）て，
メチルレッド（MR），
Voges-Proskauer（VP）反応，

1 ．はじめにクエン酸塩利用，硫化水素産生試験を実施した。
stx 遺伝子保有大腸菌あるいは eaeA 遺伝子保有大子牛および子豚の大腸菌症は発病率あるいは死腸菌について血清型別および薬剤感受性試験を実亡率が依然高く，経済的に大きな損失をもたらす施した。stx 遺伝子保有大腸菌については，｢VTEC-

主要な疾病の一つである。
その病原大腸菌の中で，RPLA「生研」｣ で志賀毒素（Stx）産生を確認し志賀毒素産生性大腸菌（STEC）感染は下痢あるた。血清型別には，「病原性大腸菌免疫血清（デンいは死亡にも関与している［2-4，6，8-16］。本研

カ生研 . 東京）」を用いた。薬剤としては ABPC，

究では，下痢発症子牛由来および大腸菌性腸管毒

PCG，AMPC，GM，KM，EM，CL，TC，OTC，血症発症子豚由来 STEC の薬剤感受性およびそのCP，BCM，FOM，SDMX，OXA，NA，ERFX お

毒素産生について検索した。

よび NFLX を供試した。最小発育阻止濃度（MIC）
測定は，NCCLS 寒天平板希釈法［1］に従った。

2 ．子牛由来病原性大腸菌の薬剤感受性（2）結果および考察（1）材料と方法採材された糞便の性状は，水様性便が 149 検体（54.2％），泥状便が 78 検体（28.4％）および軟便が2001 年 7 月〜 2005 年 3 月に搬入された 1 日齢
〜 8 カ月齢までの下痢を呈した 275 頭の黒毛和種

48 検体（17.4％）であった。週齢として，1 週齢以育成子牛について，その糞便あるいは腸管内容

下が全検体の約 25.8％を占め，それらの検体から物から大腸菌の検出を試みた。採取した材料を

160 株の STEC あるいは AEEC が検出された。それ

CT-sMac 寒 天 培 地 に 塗 抹 し，37 ℃，18 〜 24 時

。STEC の中らの血清型は O26 が多かった（表 1）間培養した。発育菌の集落を白金耳で釣菌し，

では，stx1 遺伝子保有株が多かった。薬剤感受性試

滅菌蒸留水に懸濁し，加熱した後，遠心し，上験では，キノロン系薬剤，特に ERFX，NFLX が極

清中の DNA を抽出した。PCR にて，stx1 遺伝子

めて高い感受性を示し，次に CL および GM が高感（stx1-5’-AGCTGAAGCTTTACGTTTTCGG, stx1 - 3’-。PCG，SDMX，EM，TC お
受性であった（表 2）

TTTGCGCACTGAGAAGAAGAGA），stx2 遺 伝 子

よびOTCについては半数以上の株が耐性を示した。

（stx2 - 5’ - TCCATGACAACGGACAGCAGTT，stx

3 ．豚由来病原性大腸菌の薬剤感受性と毒
素産生性

2 - 3’ - ATCCTCATTATACTTGGAAAACTCA）および
eaeA 遺伝子（eae-5’- GCTTAGTGCTGGTTTAGGAT,
eae – 3’ - TCGCCGTTCAGAGATCGC）を検出した。
また，検体を MHB に接種し，37℃，6 〜 8 時間

（1）材料と方法

増菌培養後，前述と同様の方法で分離した。分離
された stx および eaeA 遺伝子保有分離株につい

ア．試験①
九州の養豚場 3 戸において，1997 〜 2003 年に2

末吉益雄・上村涼子・永友寛司／牛・豚由来大腸菌の薬剤感受性と毒素産生性／ 31（2009） 3

表１ 2001 年 7 月〜 2005 年 3 月に分離された子牛由来大腸菌の血清型と病原遺伝子の保有状況
病原遺伝子

血清型

stx1

stx2

stx1+2

stx1+eaeA

stx2+eaeA

stx1+2+eaeA

eaeA

1

O8:HNT
O11:HNT
O15:H45
O26:H11
O26:H27
O26:H41
O26:HNT
O26:HNM
O29:H20
O63:HNM
O111:HNM
O119:H16
O119:H28
O127:HNM
O136:HNT
O157:H7O157:HNT
O168:H16
O168:NNM
O169:H21
その他

31

4

2

合計

51

5

4

1
1

14
1
3
9

1
1

3
11
1

1
4

2

4

1
1
1
1
2
2

1

15

4

0

1
34

52

9

1

38

1
1

表 2 2001 年 7 月〜 2005 年 3 月に分離された子牛由来大腸菌 160 株の薬剤感受性
MIC(mg/L)≦ 0.125
ABPC
PCG
AMPC
GM
KM
EM
CL
TC
OTC
CP
BCM
FOM
SDMT
OXA
NA
ERFX
NFLX

16

30

0.25

101

117

0.5

1
36
8

1

2

4

8

4

15

76

11
7
1
1
2

14

15

68

44

8

2
61
30
1

4
4
119

9

8

15

44

1
11

104

14
21
1

6
1

2

1

6
35

1
125

11

140
127

9
8

9
21

73

1

16

32

36

2
51

1

1
10

4
2
22
35
2
1
1
1

1
2
13
110
20
4

64
13
2
4
8
120
1
12
2
2
11
19
16
1
12

128
1
1

256

512

›512

3
6

25
23
2

24
23
51

10
3

19
2
2

2
22

2

61
13
3
10
16
27

10
59
10
5

1
14
1

11

2

5

3

1
12
1
100
2

4 動物抗菌会報 31（2009）30 〜 80 日齢の子豚が合計約 10,000 頭死亡する大（MVH 269 および MVH 886）について菌増殖性

腸菌性腸管毒血症が集団発生した［17, 21］。集団

および産生毒素量との関係を経時的に測定した。

死亡事故の発生期間は 14 〜 19 ヵ月におよび，月カ．試験⑥

間の子豚死亡率が 43％に達する月もあった。上

薬剤添加培地における ETEEC の増殖性およ記の発生期間のうち，1997 〜 2001 年に発生したび毒素抑制試験を実施した。生菌数を 108cfu/ml

死亡豚の腸管内容物あるいは発症豚の糞便から分に調整し，各薬剤の最終濃度× 16MIC 濃度，×離された豚由来腸管毒血症性大腸菌（ETEEC）

1MIC 濃度，× 1/16MIC 濃度に調整し，37℃，457 株 に つ い て， 好 気 お よ び 嫌 気 条 件 下 で 薬 剤

時間静置培養した。毒素量は培養上清を 0.22μm感受性試験を実施した。薬剤としては ABPC，のメンブランフィルターを用いてろ過し，Vero

PCG，AMPC，CAZ，GM，KM，SM，CL，

細胞傷害性を測定した［5］。

PL，EM，CP，FOM，SDMX，SMX，TMP，OL，LCM，TC，CTC，NB，BCM，IPM，OXA，NA，NFLX，ERFX，OBFX お よ び DFLX

（2）結果および考察
ア．試験①を供試した。

アミノグリコシド系薬剤，ペプチド系薬剤おイ．試験②

よび BCM は比較的高い効力を保持していたが，2001 年 11 月より離乳後子豚の下痢による死亡

β - ラクタム系薬剤，マクロライド系薬剤，テトが急増し，2003 年 6 月に至るまで月間 40 〜 100

ラサイクリン系薬剤，サルファ剤，ST 合剤およ

頭の死亡事故が持続していた母豚 400 頭，一貫経

び一部のキノロン系薬剤に対して感受性の低い

営 A 養豚場の離乳子豚の下痢について病原学的株が 80％以上認められた（表 3-1, 3-2）。さらに，検索を実施した。発症は離乳後 7 日前後から発生培養条件による抗菌剤の感受性の差が認められ，し，急性の経過では 1 〜 3 日で死亡するものもあっ

GM，KM お よ び NFLX は 好 気 条 件 下 で，CL，た。 農 場 で は KM，PCG，ABPC，CL，FM，

CTC，CP，NB，FOM および DFLX は嫌気条件

DOXY，CTF などの抗菌剤，生菌・有機酸製剤，

下でそれぞれ感受性が高かった。

オリゴ糖，ミネラル製剤などの投与が行なわれてイ．試験②いた。また，その後，2003 年 5 月〜 2004 年 2 月

2002 年 6 月 〜 2003 年 1 月 の 間，20 検 体 中 14までの間に分離された ETEEC 株についても性状検体から 18 株の ETEEC が主要な病原因子としを検査した。

て分離された。分離 18 菌株は，血清型，保有す

ウ．試験③

る病原性遺伝子および薬剤感受性について多様な

前述 A 農場由来多剤耐性 3 株（2002 年 6 月〜

性状を示した。分離された 18 菌株には多剤耐性

2003 年 1 月 ）， 薬 剤 感 受 性 3 株（2004 年 1 月 〜

株が存在し（表 4-1），抗菌剤による疾病対策の困2004 年 2 月）
，ETEEC 基準株 ATCC23546，非病難が示唆され，農場の衛生管理，環境管理の徹底

原性大腸菌基準株 ATCC25922 および当該農場由と共に，抗菌剤に依存しない大腸菌対策が必要と

来非病原性野外株 MVH1369-7 の合計 9 株を用い考えられ，実行された。その後，2002 年から CLて生存性について比較・検討を行った。生存性比など 1 年間以上，ほとんど抗菌剤を使用しなかっ較試験はペーパーディスク法［7］で実施した。

た当該農場において，2003 年 6 月までは多剤耐エ．試験④性株が検出されたが，2004 年 1 月および 2004 年

北海道，長崎県，大分県および宮崎県の大腸

2 月の調査では，多くの薬剤に対して感受性を示

菌性腸管毒血症が発生した 9 農場の発症子豚（28す ETEEC が有意に検出された（表 4-2）。

〜 115 日齢）から分離された ETEEC 株について

ウ．試験③

Stx 産生能を比較検査した。

すべての温度条件で，ETEEC 基準株 ATCC23546

オ．試験⑤が実験開始から 1 〜 2 週間で最も早く死滅した。

大 腸 菌 性 腸 管 毒 血 症 罹 患 豚 由 来 ETEEC 2 株

一方，分離された多剤耐性株と薬剤感受性株の間末吉益雄・上村涼子・永友寛司／牛・豚由来大腸菌の薬剤感受性と毒素産生性／ 31（2009） 5

表 3-1 1997 〜 2001 年に分離された子豚由来大腸菌の薬剤感受性薬 剤 名

β - ラクタム系薬剤

アミノグリコシド系
薬剤

好気条件

嫌気条件

MIC の範囲

MIC50

MIC90

MICRa)MIC の範囲

MIC50

MIC90

MICR

Ampicillin

3.13 −＞ 100＞ 100 ＞ 100

1.56

0.78 −＞ 100＞ 100 ＞ 100

0.78

Benzylpenicillin

12.5 −＞ 100＞ 100 ＞ 100

12.5

6.25 −＞ 100＞ 100 ＞ 100

12.5

Amoxicillin

3.13 −＞ 100＞ 100 ＞ 100

3.13

1.56 −＞ 100＞ 100 ＞ 100

1.56

Ceftazidime

12.5 −＞ 100＞ 100 ＞ 100

12.5

25.0 −＞ 100＞ 100 ＞ 100

50

Imipenem＞ 100

Gentamicin≦ 0.05 − 25.0

0.2

25

0.1

0.20 − 50.0

1.56

50

0.78

Kanamycin

0.78 −＞ 100

6.25

＞ 100

1.56

3.13 −＞ 100

12.5

＞ 100

6.25

25

＞ 100 ＞ 100 ＞ 100＞ 100＞ 100 ＞ 100 ＞ 100

Streptomycin

0.78 −＞ 100

25

＞ 100

1.56

0.78 −＞ 100

100

1.56

Erythromycin

3.13 −＞ 100

50

100

50

50.0 −＞ 100＞ 100 ＞ 100

100

Oleandomycin

6.25 −＞ 100＞ 100 ＞ 100 ＞ 100

50 −＞ 100

＞ 100 ＞ 100 ＞ 100

Lincomycin

25.0 −＞ 100＞ 100 ＞ 100 ＞ 100

25.0 −＞ 100＞ 100 ＞ 100 ＞ 100

Colistin≦ 0.05 − 50.0

0.39

25

0.2

0.20 − 50.0

0.39

12.5

0.2

Polymyxin-B≦ 0.05 −＞ 100

1.56

12.5

12.5

0.39 −＞ 100

1.56

25

1.56

テトラサイクリン系

Tetracycline

6.25 −＞ 100＞ 100 ＞ 100

3.13

0.78 −＞ 100＞ 100 ＞ 100

薬剤Chlortetracycline

50.0 −＞ 100

100

100

6.25

0.78 − 100

50

100

1.56

Chloramphenicol

0.78 −＞ 100

12.5

＞ 100

1.56

0.78 −＞ 100

6.25

＞ 100

1.56

Novobiocin

3.13 −＞ 100

100

100

12.5

1.56 −＞ 100

12.5

50

12.5

Bicozamycin

12.5 −＞ 100

25

50

25

12.5 −＞ 100

25

100

50

Fosfomycin

25.0 −＞ 100

100

25

50

50

Sulfadimethoxine

12.5 −＞ 100＞ 100 ＞ 100

Sulfamethoxazole＞ 100

マクロライド系薬剤

ペプチド系薬剤

その他

サルファ剤

キノロン系薬剤a)＞ 100 ＞ 100＞ 100 ＞ 100 ＞ 100

Trimethoprim≦ 0.05 −＞ 100 ＞ 100 ＞ 100

Oxolinic acid0.20 −＞ 100

Nalidixic acid

0.78 −＞ 100

Enroﬂoxacin≦ 0.05 − 6.25

3.13

Orbiﬂoxacin≦ 0.05 − 12.5

12.5

Diﬂoxacin≦ 0.05 − 50.0

Norﬂoxacin≦ 0.05 − 12.5

MICR: E.coli ATCC 23546 の MIC 値 (mg/L)

50

12.5 − 100
12.5 −＞ 100＞ 100＞ 100 ＞ 100

0.78

25

＞ 100 ＞ 100 ＞ 100

0.2

0.1 −＞ 100

＞ 100

0.2

≦ 0.05 −＞ 100

100＞ 100 ≦ 0.05

＞ 100 ＞ 100

0.78

3.13 −＞ 100

50

＞ 100

12.5

6.25

≦ 0.05≦ 0.05 − 12.5

3.13

6.25

≦ 0.0512.5≦ 0.05≦ 0.05 − 12.5

12.5

12.5

≦ 0.0525

25≦ 0.05≦ 0.05 − 50.0

12.5

25

≦ 0.05

3.13

12.5

0.78

0.20 − 50.0

25

25

0.2

50

＞ 100 ＞ 100

0.39

Uemura R, Sueyoshi M, Nagayoshi M, et al.［18］から引用一部和訳に明らかな生存期間の違いは認められなかった

エ．試験④が，5℃温度条件環境で，感受性の MVH1880 株

毒素産生量は，宮崎 A 農場および長崎 A 農場

がやや長い生存性を示した（図 1）。A 養豚場の由来の各 1 株が基準株の ATCC23546 株と同様低発症子豚由来 ETEEC が多剤耐性株から感受性株

産生量であったが，その他の株は ATCC23546 株に推移したことについて，CL などの抗菌剤を使

以上の毒素産生が認められ，特に，宮崎 C 農場

用しない環境で多剤耐性株の生存性が弱いこともで は O139 の 12 株 で 9,129.0 ± 4,504.3（CD50），

一因と示唆された。5℃，15℃および 25℃の温度

ONT の 5 株で 9,609.0 ± 6,213.9（CD50）の産生量

条件では 25℃において最も早く菌が死滅した。

が認められ，宮崎 D の O141 の 9 株では 1,227.9

6 動物抗菌会報 31（2009）
表 3-2 1997 〜 2001 年に分離された子豚由来大腸菌の薬剤感受性
薬 剤 名

MIC：mg/L≦ 0.05 0.10 0.20 0.39 0.78 1.56 3.13 6.25 12.5 25.0 50.0 100

Ampicillin

0/1

a)

0/5

6/2

0/7

8/1

Benzylpenicillin
β - ラクタム系薬剤

Amoxicillin

2/0

0/1

0/1

1/1

Ceftazidime

1/0

1/0
6/6

薬剤

Gentamicin

1/0

49/49 57/57

0/1

1/1 48/47 57/57

6/2 14/8 5/10 31/37 57/57
57/57 57/57

5/0

18/0 6/1

0/7 1/16 0/5

1/1

0/1 20/1 6/9 0/16

Kanamycin

3/0 11/0 4/1 19/15 2/24 1/3

Streptomycin

1/1

2/2

Erythromycin
マクロライド系薬剤

2/2

Oleandomycin

2/0

2/0

Polymyxin-B

1/0

15/23 22/12 5/1

0/2

1/3

0/1 5/13 35/20 5/7
0/1

0/1

Chloramphenicol

1/1 4/17 19/5 4/6

57/57

0/2

0/5 56/49 57/57

2/2

0/3 5/38 0/14 52/0
2/2

3/5

5/4

57/57
57/57

1/1 18/16 57/57

1/0 0/26 5/18 13/5 31/2

6/2

57/57

5/20 39/30 8/1

0/1

5/5

57/57

Fosfomycin

0/10 6/35 26/10 0/2

25/0

57/57

Sulfadimethoxine

1/2

2/0

1/2

Sulfamethoxazole

0/2 53/51 57/57
57/57 57/57

1/0

0/1

2/1

2/4

3/0

5/5

7/9

1/0

0/1

36/36 57/57

2/3

3/3

3/3

8/8

5/5

1/0

3/2

1/4

3/0 1/15 27/14 57/57

2/0

5/0

2/2

7/1

3/3 2/16 1/10 3/5 32/20 57/57

8/6

11/12 1/2

3/1

3/5

2/2 16/9 13/19 0/1

57/57

Orbiﬂoxacin

1/1

8/5

5/4

6/5

2/6

1/0

0/1

1/0 33/35

57/57

Diﬂoxacin

20/20

1/2

1/1

1/2

1/1

1/0

1/2 1/19 25/9 5/1

57/57

Norﬂoxacin

2/0

5/3

7/5

7/8

3/6

1/1

1/5 27/2 0/26 0/1

57/57

Oxolinic acid
Nalidixic acid

a)

1/1

Bicozamycin

Trimethoprim

キノロン系薬剤1/1

51/56 57/57

0/7

Chlortetracycline

0/3

2/0 53/56 57/57

4/0

8/7

薬剤

Novobiocin

1/1

1/0
1/0

7/7

2/1
6/1

0/1

サルファ剤

57/57
57/57

2/9

Tetracycline

その他

6/6

3/5

テトラサイクリン系

57/57
3/0 11/13 57/57

1/0 26/1 26/17 1/39

1/0

Colistin

3/1

2/2 17/17 13/13 7/7

1/0

Lincomycin
ペプチド系薬剤Total

48/48 57/57

Imipenem
アミノグリコシド系>100

Enroﬂoxacin

好気条件 / 嫌気条件

4/0

Uemura R, Sueyoshi M, Nagayoshi M, et al.［18］から引用一部和訳± 236.4（CD50）の産生量が認められた（図 2）。

放出毒素は，菌増殖が定常期に達した後（培養 6

上記 2 農場から大量に志賀毒素を産生する強毒株〜 8 時間後）に検出され始め，20 〜 48 時間後にが 25 株検出された。分離菌の毒素産生能と血清最高値を示した。菌体内毒素は，培養 6 時間後型あるいは浮腫病が長期持続した農場間に関連はに検出され始め，12 〜 36 時間後に最高値を示し認められなかった。

た。供試株は全て菌体内毒素量が放出量よりも多オ．試験⑤かった。ETEEC の産生毒素は，ヒト由来 STECETEEC の増殖曲線は，培養 6 時間後には定常

O157:H7 の産生する志賀毒素 1 と同様に蓄積型で期に達し，全株が同様の増殖曲線を示した（図 3）。

あり，菌の対数増殖期末期から毒素産生･放出量

−

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−

−

−

−

PC-G

ABPC

AMPC

−

−

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−

＋

−

−

−

−

＋

＋

−

−

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＋

−

−

＋＋＋

−

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CL

PL

FOM

NB

ST

BCM

FF

NA

NFLX

OFLX

＋

−

−

−

−

−

＋

−

＋

−

−

＋＋

−

−

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−

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−

−

−

＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋

−

−

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−

＋

−

＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋

＋＋

−

−

−

−

−

− : 耐性，＋ : 感性，＋＋ : 感性（中等度），＋＋＋ : 感性（高度）（ディスク法）

＋＋

＋＋

−

−

OTC

＋＋＋

−

−

TC

CP

−

DOXY

−

−

＋＋＋

＋＋＋

＋

＋＋

＋＋

−

−

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＋＋

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−

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−

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−

−

−

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−

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−

−

＋＋

−

＋＋

−

−

−

−

−

−

＋

−

−

−

GM

−

＋＋

KM

−

＋

−

＋＋

−

−

FRM

＋

＋＋

＋＋

＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋

−

＋＋

＋＋

＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋

＋＋

−

−

−

1370

SM

−

−

−

1368

CFIX

−

−

−

1363

＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋

−

−

−

1362-3＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋

−

−

−

1362-2＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋

＋＋＋

−

−

1362-1＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋

−

−

−

1361-3

CAZ

−

−

−

1361-2

CXM

−

−

−

1361-1＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋

−

−

−

1360

＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋

−

−

−

1314

2002.8.

CEZ

薬剤名

1313

2002.6.

1331

採材時期
菌株名

＋＋

＋＋

−

−

−

1505

＋＋

＋＋

−

−

−

1506

2003.1.

＋＋

＋＋

−

−

−

1507

＋＋

＋＋

−

−

−

1508

＋

＋

−

−

−

−

＋

＋

−

−

−

＋＋

−

−

−

＋＋＋

＋＋＋

＋

＋

＋

−

＋＋＋

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−

＋

＋＋

−

−

＋＋＋

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−

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−

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＋

＋＋

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−

＋＋

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−

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＋

＋

−

＋＋＋

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−

＋＋＋

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−

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＋＋

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−

−

＋

＋

＋

＋

＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋ ＋＋＋

＋＋

＋＋＋

−

−

−

1504

表 4-1 2002 年 6 月〜 2003 年 1 月に A 養豚場において分離された ETEEC の薬剤感受性

末吉益雄・上村涼子・永友寛司／牛・豚由来大腸菌の薬剤感受性と毒素産生性／ 31（2009） 7

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＋＋＋

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−

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−

−

−

−

−

＋＋＋

＋＋

＋＋＋

＋＋＋

＋

−

−

−

−

ABPC

AMPC

CEZ

CXM

CAZ

CFIX

SM

FRM

KM

GM

TC

−
−

＋＋＋

＋＋＋

−

＋

＋＋＋

−

−

＋＋＋

＋

−

−

＋＋＋

−

−

＋＋＋

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−

+

＋＋＋

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−

−

CP

CL

PL

FOM

NB

ST

BCM

FF

NA

NFLX

OFLX

＋＋＋

＋＋＋

＋＋＋

＋＋＋

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＋＋＋

＋＋

＋＋＋

＋＋＋

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＋

1851

2004.1．

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−

1870-1

＋＋＋

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−

−

1870-2−：耐性，＋：感性，＋＋：感性（中等度），＋＋＋：感性（高度）（ディスク法）

−

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−

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DOXY

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−

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＋＋＋

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−

1558

OTC

薬剤名

PC-G

2003.6.

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1871-3

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1872-1

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1872-2

2004.2

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1872-3

表 4-2 2003 年 5 月〜 2004 年 2 月に A 養豚場において分離された ETEEC の薬剤感受性

1557

2003.5.

1514

採材時期
菌株名

＋

＋

−

＋＋＋

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1872-6

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1873

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1880

8 動物抗菌会報 31（2009）

末吉益雄・上村涼子・永友寛司／牛・豚由来大腸菌の薬剤感受性と毒素産生性／ 31（2009） 9

図1

ETEEC 多剤耐性株と感受性株の温度環境での生存性

毒素量（CD50）
300
250
200
150
100
50
46
35

分

C2
AT
C

大

崎
Ａ

崎
Ｃ
宮

崎
Ｃ

宮

長

崎
Ｂ

道

崎
Ｄ

長

宮

宮

海
北

崎
Ａ
宮
崎
Ｂ
宮
崎
Ｃ
長
崎
Ａ
大
分

0

図2

農場由来 ETEEC 株間の Stx 放出量の相違

由地裕之，末吉益雄，永友寛司ら［21］を引用グラフ化が増加した。

濃度で CD50 値が低く，上清中への Stx 放出抑制

カ．試験⑥が認められた薬剤は前述の薬剤に加え，GM，

薬剤添加培地における ETEEC の増殖性およKM，BCM，OXA，NA，DFLX であった。また，

び上清中 Stx 量試験結果（図 4）から，ABPC，

CL，PL-B，BCM，FOM，OXA，NA，ERFX，CL，PL-B，OTC，ERFX，OBFX，NFLX は 対 照

DFX，NFLX は対照と比較して，× 1MIC 濃度でと比較して，× 1MIC 濃度で CD50 値が低く，上菌増殖抑制が認められた。× 16MIC 濃度で菌の清中への Stx 放出抑制が認められた。× 16MIC

増殖抑制が認められた薬剤は前述の薬剤に加え，

10 動物抗菌会報 31（2009）

図3

ETEEC 増殖と Stx 毒素産生量

Uemura R., Sueyoshi M., Taura Y. et al.［19］から引用

図4

抗菌剤添加時の ETEEC の増殖性と Stx 毒素放出量

末吉益雄［15］から引用

末吉益雄・上村涼子・永友寛司／牛・豚由来大腸菌の薬剤感受性と毒素産生性／ 31（2009） 11

GM，KM，OBFX であった。FOM では対照と比5 ）伊藤輝代，秋野恵美，平松啓一：腸管出血性大較して，CD50 値の著明な増加を認め，培養上清

腸菌 O157 に用いる抗生物質の検討．感染症学雑中への Stx 放出促進が認められた。

誌，71，130-135（1997）
6 ）黒木昭浩，山本慎一郎，末吉益雄，大田

4 ．まとめ洋，

恒吉雅治，松田治子，中澤宗生：子牛の腸管接着性微絨毛消滅性大腸菌および Enterobacter cloa-

2001 年 7 月〜 2005 年 3 月の間，下痢発症子牛

cae の混合感染症の一例．日獣会誌，49，
9-12（1996）の糞便あるいは腸管内容物由来 STEC 株について7 ）Nagatomo H, Takegahara Y, Sonoda T, Yamaguchi

性状を検査した結果，血清型は O26 が多く，stx1

A, Uemura R, Hagiwara S, Sueyoshi M: Compara-

遺伝子保有株が多かった。薬剤感受性試験では，

tive studies of the persistence of animal mycoplas-

キノロン系薬剤，特に ERFX および NFLX が極

mas under different environmental conditions. Vet

めて高い感受性を示し，次に CL および GM が高感受性であった。
1997 〜 2001 年の間，大腸菌性腸管毒血症発症
子豚由来 ETEEC 株について薬剤感受性試験を実施したところ，ペプチド系薬剤および BCM は比較的高い感受性を保持していた。また，9 農場中Microbiol, 82, 223-232 (2001)
8 ）中澤宗生：豚の浮腫病とは，動物用抗菌剤研究
会報，21，25-29（2000）
9 ）中澤宗生，末吉益雄：ブタの浮腫病，臨床と微生物，23，843-849（1996）
10）中澤宗生 . 大腸菌病，豚病学，柏崎守 他編，

2 農場から強毒株が 25 株検出された。多剤耐性

第 4 版，328-337，近代出版，東京（2000）

ETEEC 株が分離された農場において，抗菌剤に

11）中澤宗生，鮫島俊哉，秋庭正人，末吉益雄：志依存しない対策をとったところ多くの薬剤に対し

賀毒素産生性大腸菌の家畜大腸菌症における分て感受性を示す ETEEC 株が有意に検出された。

布と下痢原性．獣医畜産新報，50，655-658（1997）ETEEC は人由来 STEC-O157:H7 と同様，毒素蓄12）末 吉 益 雄， 中 澤 宗 生， 大 宅 辰 夫， 伊 藤 博 哉，

積型であり，薬剤の種類あるいは濃度によって毒田 中 省 吾， 佐 藤 邦 彦： ベ ロ 毒 素 産 生 性 大 腸 菌

素放出量が異なっていた。

（VTEC）の動物感染モデルの作出および牛における VTEC・O157:H7 実験感染試験．農林水産

引用文献

省家畜衛生試験場研究報告，104，29-31（1998）
13）Sueyoshi M, Nakazawa M: Experimental infection

1 ）Antimicrobial susceptibility methods: National
Committee for Clinical Laboratory Standards. USA(2002)of young chicks with attaching and effacing Escherichia coli. Infect Immun, 62, 4066-4071 (1994)
14）Sueyoshi M, Fukui H, Tanaka S, Nakazawa M,2 ）Bertschinger HU, Gyle CL: Oedema disease of

Ito K: A new adherent form of an attaching andpigs. Escherichia coli in Domestic Animals andeffacing Escherichia coli (eaeA+, bfp–)to the intes-

Humans, Gyles CL, ed, 193-219, Cab International

tinal epithelial cells of chicks. J Vet Med Sci, 58,

Co., Wallingford, UK (1994)
3 ）Fairbrothe JM, Gyles CL: Postweaning Escherichia

1145-1147 (1996)
15）末吉益雄：動物における VTEC の疫学，病態，

coli diarrhea and edema disease. Diseases of防除対策．日本小児腎不全学会雑誌，24，60-62

Swine, Straw BE, et al eds, 9th ed, 649-662, Black-（2004）

well Publ, Iowa (2006)
4 ）Iijima T, Sueyoshi M, Yamamoto T, Yoshida K, Na-16）Sueyoshi M: Enterotoxaemia by Escherichia coli of
piglets. Proc Jpn Pig Vet Soc, 48, 7-13 (2005)

kazawa M: Diarrhea due to “Attaching and effac-17）上村涼子，末吉益雄，田浦保穂，永友寛司：大ing Escherichia coli (O26)” infection in a calf. Jpn J

腸菌性腸管毒血症による子豚の集団死亡事故の

Vet Sci, 52, 1347-1350 (1990)

長期持続事例．日獣会誌，57，231-234（2004）

12 動物抗菌会報 31（2009）18）Uemura R, Sueyoshi M, Nagayoshi M, Nagatomo
H: Antimicrobial susceptibilities of Shiga toxin-

erichia coli isolates from pigs. J Vet Med Sci, 66,
899-903 (2004)

producing Escherichia coli isolates from pigs with20）由地裕之，末吉益雄，永友寛司，田浦保穂：浮腫

edema disease in Japan. Microbiol Immnol, 47:

病発生農場由来腸管毒血症性大腸菌株の毒素産生能の比較調査．日獣会誌，61，530-532（2008）

57-61 (2003)19）Uemura R, Sueyoshi M, Taura Y, Nagatomo H:21）由地裕之，末吉益雄，永友寛司，田浦保穂：1 養

Effect of antimicrobial agents on the production

豚場における大腸菌性腸管毒血症の大規模再発

and release of shiga toxin by enterotoxaemia Esch-

事例．日獣会誌，62，211-214（2009）

Antimicrobial Susceptibility and Toxin Production of Shiga-toxin Producing Escherichia coli Isolated
from Calves and Piglets
Masuo SUEYOSHI, Ryoko UEMURA and Hiroshi NAGATOMO
Department of Veterinary Hygiene, Faculty of Agriculture, University of Miyazaki,
1-1 Gakuenkibanadai-nishi, Miyazaki, 889-2192
The O serogroup 26 and stx1 gene positive strains were major, on the result of examination of shiga-toxin producing
Escherichia coli (STEC) isolated from the feces or the intestinal content of calves with diarrhea between 2001 and 2005.
Those STEC strains showed extremely high sensitivity against ERFX and NFLX, and were highly sensitive secondly
against CL and GM, in the antimicrobial susceptibility examination. On the other hand, the enterotoxemic Escherichia
coil (ETEEC) isolated from piglets with E. coli-related enterotoxaemia showed high susceptibility to peptides and BCM
as well as the reference strain. In addition, twenty ﬁve virulent strains were detected from 2 farms. On the other farmwhere multiple drug resistant ETEECs were detected, the drug susceptible strains were mainly detected about one year
after treatment without the antimicrobial administrations. These ETEECs were toxin accumulation type same as humanorigin STEC-O157: H7 strain, and the Stx-release dose was different by a drug variety or concentration.

討論（座長：澤田拓士 日獣大）

質問（松本修治，大日本住友製薬）

質問（片岡

浮腫病に対する発表をお聞きし，in vitro の成績でFOM，ST などを投薬すると放出毒素量が増えて症

は CL とか FQ がいいように思ったのですが，現場で状が出るが，CL の場合は放出毒素量が少ないというは投与するタイミングとかが難しいと思います。野ことですが，FOM は細胞壁合成阻害作用，CL は細康，日獣大）

外で効果がみられている抗菌薬と，抗菌薬以外でい胞膜障害作用だと思います。菌に対する抗菌薬の作い治療法がありましたら教えていただきたい。

用点の違いにより放出毒素に差があるならば，どの答（末吉益雄）CL が効かなくなったという話も聞きますが，ERF

作用点が一番出てくるのでしょうか。
答（末吉益雄）がよく効いています。抗菌薬以外では炭酸亜鉛の臨

厚労省では O157 の治療に FOM の使用を決めてい

床効果がみられています。鶏卵蛋白も臨床効果があるが，条件があり，早期発見，早期治療が基本となると聞いています。

ります。CL とか GM，KM あたりを薦めている。

末吉益雄・上村涼子・永友寛司／牛・豚由来大腸菌の薬剤感受性と毒素産生性／ 31（2009） 13

質問（片岡康，日獣大）

中国中南部の安徴省の農村では子牛の肥育，養豚，発症から 3 日目くらいまでは殺菌性の薬を使って養鶏，養鹿が盛んであるが，コクシジウム感染によもよいということになっていますが，4 日目以降は放る下痢症により，大きな被害を受けている。サルファ

出毒素が怖いので静菌性の薬を使うようにとなって剤の大量長期間の投与により効果があるとされていいますが，先生の考えでは浮腫病が発生した場合にるが，より経済的に，省力的に有効な薬剤が開発さどのくらいで殺菌性の薬から静菌性の薬へと切り替れていれば教えていただきたいです。

えていけばよいのでしょうか。
答（末吉益雄）サルモネラでは全身感染の可能性がある場合は筋答（末吉益雄）
サルファ剤はいつまでも有効なところと効きが無くなっているところがあり，静菌剤ではサルトーゼ

注で，保菌している場合は飲水投薬するとかの方法という鶏のコクシジウムのものがあるが，どうなのがあるのですが，浮腫病を発症している状況では菌か。最近ではバイコックスという抗コクシジウム剤

数がかなり増えているので静菌性の抗菌薬を投与すが発売され，まだそれはフィールドでどのくらいのるとか，あまり増えていない状況で殺菌的な抗菌薬効果があるのか聞いていません。欧米の方では効果をというふうにやって，そのリバウンドを経験してがあると期待されていたのですが。日本では 3 ヵ月

いるので怖い。将来的には，殺菌的な抗菌薬を投薬

齢以上しかモルニシンを使用していない。アメリカ

しても GB4 と競合するような吸着剤を投与できればではモルニシンも承認されていますので，日本とはと思う。人で利用できても，高価であり家畜に応用

状況が違うかもしれません。中国の承認の問題は分するにはなかなか難しい。

かりませんが，環境に強いコクシジウムですから，

質問（藤倉孝夫，動衛研 OB）

新しいものを応用するのは難しいと思います。

サルファ剤による Bordetella bronchiseptica の莢膜合成阻止作用
桑野昭

ハムリー株式会社 筑波研究センター（〒 306-0101 茨城県古河市尾崎 2654-3）

胞への付着因子として重要な莢膜の合成を阻止す

1 ．はじめにる作用を SMMX が有することが示唆され，一連の検討を加えた。なお，本研究は著者が第一製薬

豚萎縮性鼻炎（AR）の原因菌である Bordetella
bronchiseptica はⅠ相菌，ⅠからⅢ相菌への移行㈱に所属していた時に実施したものであり，本研型であるⅡ相菌，Ⅰ相菌の形態学的変異型である

動物実験倫理委員会の承認条件である供試頭数のⅢ相菌およびラフ型菌の四つに分類される。Ⅰ相削減および安楽死における全身麻酔薬の使用（苦菌は莢膜抗原（K 抗原），線毛性赤血球凝集抗原

痛の軽減）を遵守して実施した。

究で実施した豚を用いた動物実験は，第一製薬㈱（HA 抗原），鞭毛抗原（H 抗原）および外膜の多2 ．B. bronchiseptica の莢膜合成に及ぼす
SMMX の影響 − in vitro での検討−

糖抗原（O 抗原）を有するが，Ⅲ相菌は K および HA 抗原を欠損する［5］。Ⅰ相菌は病原性と密接な関係があり，赤血球凝集性，溶血性，壊死毒素（DNT）産生および感染防御活性などを持つが，（1）目

Ⅲ相菌はこれらの活性をすべて欠いている。
特に，Ⅰ相菌の莢膜は鼻粘膜上皮細胞への付着因子とし

SMMX の存在下で培養したサルファ剤耐性 B.
bronchiseptica が，莢膜抗血清（K 因子血清）とて，また，感染防御抗原として極めて重要であるの反応性が消失する現象，すなわち，豚の鼻粘膜ことが報告されている［7］。AR の予防対策とし上皮細胞への付着因子として重要な莢膜の合成を阻止する作用を in vitro で調べた［2］。

てⅠ相菌不活化ワクチン，Ⅰ相菌不活化ワクチン

的と抗菌薬の併用などが行われている。抗菌薬とし（2）材料および方法ては主にサルファ剤とテトラサイクリン系が用い

ア．供試菌株られているが，最近，長年の使用によりサルファ

野外において AR の症状を示す 2 〜 3 カ月齢剤に対する耐性菌が多く分離されるようになった。しかし，サルファ剤耐性の B. bronchisepticaが分離されるにもかかわらず，臨床的あるいは病の子豚の鼻腔から分離された SMMX 耐性の B.
bronchiseptica の Ⅰ 相 菌（SM2-4，NS-1，S-11） お

理学的にサルファ剤の効果が認められる現象が多よび SMMX 感受性の 3 株（S1，FB2301，BB-18）

く見受けられる。著者は，サルファ剤の一つであを供試した。Ⅰ相菌の参照株として S1 株を用いた。

るスルファモノメトキシン（SMMX）の存在下で培養したサルファ剤耐性 B. bronchiseptica が，また，Ⅲ相菌の参照株とした SM2-4-CV 株は，ク
リスタルバイレットを用いる Ishikawa と Isayama

莢膜抗血清（K 因子血清）との反応性が消失し，の方法［1］に準じて作製した。各供試菌株の分莢膜が欠如する現象を偶然発見した。このことはB. bronchiseptica のⅠ相菌を病原性のないⅢ相菌

離年，分離地およびサルファ剤に対する薬剤感受性を表１に示した。

に変異させる作用，すなわち，豚の鼻粘膜上皮細14桑野昭／サルファ剤の B. bronchiseptica 莢膜合成阻止／ 31（2009） 15

表１ B. bronchiseptica 供試菌株のサルファ剤に対する感受性
菌相

菌株名

分離年

分離地

Ⅰ
Ⅰ
Ⅰ

SM2-4
NS-1
S-11

1984
1987
1985

Ⅰ
Ⅰ
Ⅰ

S1
FB2301
BB-18

・
1984
1985

Ⅲ

SM2-4-CV（SM2-4 のⅢ相菌）

MIC（mg/L）
SMMXa）

SDMXb）

千葉県
群馬県
新潟県

＞ 400
＞ 400
＞ 400

＞ 400
＞ 400
＞ 400

・
北海道
千葉県

0.4
0.1
0.1

0.8
0.2
0.4

＞ 400

＞ 400

a）スルファモノメトキシン b）スルファジメトキシン
S1 株：農水省家畜衛生試験場より分与
SM2-4-CV 株：クリスタルバイオレットを用いて作製
MIC 測定培地：Mueller-Hinton 寒天培地

イ．使用培地とⅠ相菌の選定
B. bronchiseptica のⅠ相菌の性状を保持するため，7 ％ 馬 脱 線 維 素 血 液 加 Bordet-Gengou 寒 天（BGA）培地を用いた。各菌株を BGA 培地に接種

（3）成

績

ア．SMMX 含有ディスクの周囲に発育した集落の観察

し，コンラージ棒で広げ，37℃，36 時間好気培養

SMMX のディスク（400μg）存在下で SMMX
耐性 B. bronchiseptica のⅠ相菌を培養した結果，した。β溶血を示す正円，灰白色の直径 1mm 以

ディスクを中心とした半径 15mm の円内では，下の集落を形成し，かつ，これらの菌が K 因子血莢膜を欠くⅢ相菌の集落に極めて類似した集落

清と凝集することを確認してⅠ相菌とした。

が，また，ディスクの中心から 15mm 以上離れ

ウ．K 因子血清の作製
ホルマリン不活化Ⅰ相菌で作製した抗血清を，た部分では，
Ⅰ相菌に類似した集落が観察された。
イ．SMMX の最小莢膜合成阻止濃度

同じくホルマリン不活化Ⅲ相菌の菌体で吸収して2 倍希釈系列で 0.1 〜 100 mg/L の SMMX を含作製した。この K 因子血清に対してⅠ相菌の参む BGA 培地に発育した各菌株の全集落について

照株である S1 株は凝集するが，Ⅲ相菌の参照株

K 因子血清に対する凝集性を検査した。その結果，である SM2-4-CV 株は凝集を示さなかった。

SMMX 耐性の SM2-4，NS-1 および S-11 株では，

エ．SMMX の最小莢膜合成阻止濃度の測定

SMMX の 1.56 mg/L 以上の濃度で K 因子血清に2 倍希釈系列の SMMX を含む BGA 培地に各試対する凝集性が消失した。一方，SMMX 感受性

験用菌液を菌接種機で接種し，37℃，36 時間培の S1，FB2301 および BB-18 株の各菌株では，0.4養した。培養後，発育菌の K 因子血清に対するあるいは 0.8 mg/L 以下の濃度で集落が形成され凝集性をスライド凝集反応法で検査し，K 因子血たが，これらの集落は K 因子血清に対して凝集

清に対する凝集性が消失した SMMX の最小濃度した（表 2）。

を最小莢膜合成阻止濃度とした。
オ．K 因子血清に対する凝集性の復帰

ウ．K 因子血清に対する凝集性の復帰
SMMX の 1.56 mg/L 以上の濃度で K 因子血清にK 因子血清に対する凝集性が消失した SMMX

対する凝集性が消失した SMMX 耐性の SM2-4，の各濃度の発育菌を SMMX を含まない BGA 培

NS-1 および S-11 の各菌株の発育集落を SMMX を地に接種し，37℃，36 時間培養した。培養後，含まない BGA 培地に接種し，37℃，36 時間培養

発育した菌の K 因子血清に対する凝集性を検査した。培養後，発育した各菌株の全集落についてした。

K 因子血清に対する凝集性を検査したところ，凝集性の復帰がすべてに認められた（表 2）。

16 動物抗菌会報 31（2009）
表 2 B. bronchiseptica の K 因子血清に対する凝集性
菌株名

SMMX の濃度（mg/L）
0.1

0.2

0.4

0.8

1.56

3.13

6.25

12.5

25

50

100

SM2-4
NS-1 a ）S-11 a ）

＋
＋
＋

＋
＋
＋

＋
＋
＋

＋
＋
＋

−
−
−

−
−
−

−
−
−

−
−
−

−
−
−

−
−
−

−
−
−

S1 b ）
FB2301 b ）BB-18 b ）

＋
＋
＋

＋
＋
＋

＋
＋
＋

＋
・
・

・
・
・

・
・
・

・
・
・

・
・
・

・
・
・

・
・
・

・
・
・

SM2-4-CV c ）

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

−

a）

＋ 陽性，− 陰性，・菌の発育なしa）サルファ剤耐性株b）サルファ剤感受性株
使用培地：Bordet-Gengou 寒天培地c）Ⅲ相菌する目的で SMMX 耐性 B. bronchiseptica の人工（4）考察

感染豚を用いて検討した［4］。

BGA 培地中の SMMX 濃度が 1.56 mg/L 以上の存在下で，供試した SMMX 耐性の 3 株を培養した場合，いずれも K 因子血清に対する凝集性が（2）材料および方法
ア．供試豚

消失した。一方，発育阻止濃度（0.4 あるいは 0.8

16 日齢のランドレース系の SPF 豚（雄）を 4mg/L）以下で発育した SMMX 感受性菌は K 因日間の予備飼育後，20 日齢から試験に供した。

子血清に対して凝集し，K 因子血清に対する凝集

SMMX 投薬群および無投薬対照群の 2 群を設定

性の消失は，選択的に SMMX 耐性菌のみに認めし，各群 4 頭の計 8 頭を用いた。各群は別々の動られることが明らかとなった。莢膜が欠損した菌

物室（室温：23 ± 2℃，湿度：55 ± 10％）で飼はⅢ相菌として定義され，鼻粘膜上皮細胞への育した。飼料および水は自由に摂取させた。飼料

付着能および病原性を欠くことが知られている。
したがって，in vivo においても SMMX は，サル

は抗菌性飼料添加物無添加の後期用人工乳（日本

ファ剤耐性の B. bronchiseptica の莢膜合成を阻止

クレア，SDS No.2）を用いた。

し，鼻甲介組織における本菌の定着を抑制する

イ．供試菌株B. bronchiseptica SM2-4 株を供試した。

可能性が示唆された。また，SMMX によって莢

ウ．Ⅰ相菌の確認

膜が欠損した菌は，SMMX を含まない BGA 培地

BGA 培地で 37℃，36 時間培養後，明瞭なβ溶に継代して培養すると莢膜を有するⅠ相菌の性状血を示す粘稠な小集落で，K 因子血清に対して凝に復帰することも明らかとなった。この成績か集し，莢膜を有するⅠ相菌であることを確認してら，SMMX による本菌の莢膜合成阻止作用は，供試した。
エ．B. bronchiseptica の接種

SMMX の存在下で生じる一時的なものであることが推察された。

3 ．B. bronchiseptica の莢膜合成に及ぼす
SMMX の影響 − in vivo での検討−

BGA 培地で明瞭なβ溶血を示す粘稠なⅠ相菌
集落を釣菌し，
これを PBS（pH 7.0）にマクファー
ランド No.5 の濁度に浮遊させた菌液（3.0 × 108
CFU/mL）の 3mL を各供試豚の鼻腔内（左右それぞれ 1.5mL）に注射器で注入した。

（1）目 的in vitro で認められた SMMX による本菌の莢膜合成阻止作用が in vivo でも生じるか否かを検証

オ．SMMX の投薬
抗菌性飼料添加物無添加の後期用人工乳（SDS
No.2）に SMMX が 500ppm の割合になるよう添

桑野

表3

昭／サルファ剤の B. bronchiseptica 莢膜合成阻止／ 31（2009） 17

SMMX に よ り K 因 子 血 清 に 対 す る 凝 集 性 が 消 失 し た B.
bronchiseptica を SMMX を含まない培地に培養後の K 因子血清に対する凝集性

菌株名

SMMX の濃度 a ）（mg/L）
1.56

3.13

6.25

12.5

25

50

100

＋
＋
＋

＋
＋
＋

＋
＋
＋

＋
＋
＋

＋
＋
＋

＋
＋
＋

＋
＋
＋

SM2-4
NS-1
S-11

＋ 陽性
a）SMMX により K 因子血清に対する凝集性が消失した濃度
使用培地：Bordet-Gengou 寒天培地

加した飼料を菌接種 1 日前から剖検日（菌接種は AR 病変は認められなかった。これに対し，対後 11 日目または 25 日目）まで連続給与した。

照群では菌接種後 11 日目に剖検した 2/2 頭およ

SMMX の 500ppm は 25mg/kg に相当し，これはび菌接種後 25 日目に剖検した 1/2 頭の計 3 頭が臨床での投与量である。

中程度の AR 病変を示し，また，残りの 1 頭が軽カ．鼻甲介の病理学的検査
菌接種後 11 日目または 25 日目に各群それぞれ2 頭ずつペントバルビタール麻酔下で安楽死させた後，AR 病変を肉眼的に観察した。

度の AR 病変を示した（表 4）。
イ．走査型電子顕微鏡による鼻甲介粘膜表面の観察
SMMX 投薬群では，肉眼的に軽度の AR 病変

キ．鼻甲介粘膜の走査型電子顕微鏡学的観察を示した 1 頭のみに，粘膜上皮細胞の変性，剥離と殺後，鼻甲介を PBS（pH 7.4）で洗浄し，3％および粘膜線毛に少数の菌体付着が観察された。

グルタールアルデヒド液で前固定した。この組織AR 病変を認めなかった残りの 3 頭では粘膜上皮を標本用に細切した後，常法に従って標本を処理細胞の異常は認められず，粘膜上皮線毛に付着しし，走査型電子顕微鏡（日立 S-800 型）
で観察した。

た菌体も観察されなかった。対照群では，粘膜上ク．鼻甲介の細菌検査

皮細胞の変性と剥離が全頭に観察された。また，鼻甲介を無菌的に採取し，これを PBS（pH 7.0）

小塊状に残存している粘膜上皮線毛に菌体が多数で軽く洗浄した後，それぞれ 0.5g をガラスホモ
ジナイザー管に秤量，分取した。これに 4.5mL

付着している像も観察された。
ウ．鼻甲介からの B. bronchiseptica の検出の PBS を加えた後，氷冷下でよくホモジナイズ

菌接種後 11 日目における検出菌数は，SMMX

して，10 の組織乳剤を作製した。更に，PBS で投薬群の 2 頭では 104 および 106 CFU/g，対照群

10-2 〜 10-8 の希釈系列を作製した後，それぞれのの 2 頭では 10 ６および 108 CFU/g であった。また，

希釈液 0.1mL を BGA 培地にコンラージ棒で広げ

菌接種後 25 日目におけるそれは，SMMX 投薬群

た。37℃，36 時間培養し，生菌数を測定した。

の 2 頭はいずれも 104 CFU/g，対照群の 2 頭では-1ケ．抗体検査菌接種 1 日前および剖検日に頸静脈から採血し，試験管凝集反応により血清抗体価を測定した。

107 および 109 CFU/g であった（表 5）。
エ．検出された B. bronchiseptica の菌相
SMMX 投薬群および対照群から分離された菌はすべてⅠ相菌であった。

（3）成

績

ア．肉眼的 AR 病変

オ．凝集抗体価の推移
菌接種前 1 日における全供試豚の抗体価は，10

SMMX 投薬群では，菌接種後 11 日目に剖検し倍以下で抗体は陰性であった。SMMX 投薬群でた 1/2 頭に軽度の AR 病変が認められたが，残りは，菌接種後 11 日目または 25 日目に剖検したその 1 頭および菌接種後 25 日目に剖検した 2 頭でれぞれ 2 頭が，いずれも 10 および 20 倍の抗体価

18 動物抗菌会報 31（2009）
表 4 鼻甲介骨萎縮病変の検査成績
群

豚 No.

SMMX
投薬群

対照群

ＡＲ病変の程度
菌接種後 11 日

菌接種後 25 日

1
2
3
4

−
＋
・
・

・
・
−
−

5
6
7
8

＋＋
＋＋
・
・

・
・
＋＋
＋

− 正常，± 疑似，＋ 軽度，＋＋ 中程度

表5
群

SMMX
投薬群

対照群

鼻甲介からの B. bronchiseptica の検出成績
豚 No.
1
2
3
4
5
6
7
8

菌

数（CFU/g）

菌接種後 11 日

菌接種後 25 日

5.0 × 10
1.7 × 10 6・・・（未検査）
・
1.4 × 10 4
1.0 × 10 4

3.3 × 10 6
5.6 × 10 8・・・・
2.7 × 10 7
1.6 × 10 94使用培地：Bordet-Gengou 寒天培地を示し，経過に伴う抗体価の上昇は認められず，

vitro と同様に SMMX の存在下においてのみ生じ低値で推移した。これに対し対照群では，菌接種る一時的な作用と推察された。

後 11 日目に剖検した 2 頭が 20 および 40 倍を，また，25 日目に剖検した 2 頭は 80 および 160 倍の抗体価を示し，経過とともに抗体価の上昇が認

4 ．B. bronchiseptica の莢膜合成に及ぼす
各種サルファ剤の作用められた（表 6）
。
（1）目
（4）考

察

SMMX による SMMX 耐性 B. bronchiseptica の的豚に使用される 9 種のサルファ剤について B.
bronchiseptica の莢膜合成に及ぼす影響について

莢膜合成阻止作用が，in vivo においても生じる比較検討した［3］。

か否かを人工感染豚を用いて検討した結果，invivo においても SMMX の存在下で SMMX 耐性
B. bronchiseptica の莢膜合成が阻止され，本菌の（2）材料および方法
ア．供試菌株

鼻甲介への付着が抑制されることを示唆する成績

北海道，岩手県，千葉県，山梨県，新潟県およが得られた。また，SMMX 投薬群および対照群

び長崎県下の計 10 カ所の AR 発生養豚場から分離された B. bronchiseptica 計 10 株（1 養豚場当たから分離された菌はすべてⅠ相菌であったことから，in vivo における本菌の莢膜合成阻止は in

り 1 株）を供試した。これらの菌株に対する供試桑野昭／サルファ剤の B. bronchiseptica 莢膜合成阻止／ 31（2009） 19

表 6 B. bronchiseptica のⅠ相菌に対する凝集抗体価の推移
群

豚 No.

SMMX
投薬群

1
2
3
4

対照群

5
6
7
8

菌 接 種
1 日前

11 日後

25 日後

＜ 10（倍）
＜ 10
＜ 10
＜ 10

10
20
・
・

・
・
10
20

＜ 10
＜ 10
＜ 10
＜ 10

40
20
・
・

・
・
80
160

・未検査

サルファ剤の MIC は 400 mg/L 以上であった。

一方，MeO 基を有しない SMXZ，STAZ，SMTZ

イ．供試サルファ剤

および SIXA の最小莢膜合成阻止濃度は 100 ある

SMMX に つ い て は， ピ リ ミ ジ ン 環 の 6 位 のいは 100 mg/L 以下であり，莢膜合成阻止活性は

位 置 に 1 個 の -OCH3 基（MeO 基 ） を 有 す る
6-MeO-SMMX（SMMX） お よ び 2 位 の 位 置 に 1個の MeO 基を有する 2-MeO-SMMX の 2 剤を用

極めて弱いことが明らかとなった（表 7）。
イ．供試サルファ剤の抗菌活性と莢膜合成阻止
活性との相関性いた。1 および 2 の試験で用いた SMMX は前者

供試サルファ剤のサルファ剤感受性B. bronchisepticaに属する。SMMX 以外のサルファ剤として豚でに 対 す る 6-MeO-SMMX，2-MeO-SMMX，SMXZ

使用されるスルファジメトキシン（SDMX），ス

および STAZ の MIC は，いずれも≦ 0.1 〜 0.4 mg/L

ルファドキシン（SDX），スルファメトキサゾー

であり，ほぼ同等の強い抗菌活性を示したが，こル（SMXZ），スルファチアゾール（STAZ），ス

れらの 4 薬剤のなかで MeO 基を有する 6-MeO-

ルファメトキシピリダジン（SMPD），スルファ

SMMX お よ び 2-MeO-SMMX の 2 薬 剤 の み が 強メサジン（SMTZ）およびスルフイソキサゾール

い莢膜合成阻止活性を示し，抗菌活性と莢膜合成（SIXA ）の 7 薬剤を供試した。

阻止活性との相関性は認められなかった（表 8）。

ウ．供試サルファ剤の最小莢膜合成阻止濃度
2 倍希釈系列の供試サルファ剤を含む BGA 培

（4）考

察

地に各試験用菌液を菌接種機で接種し，37℃，36

莢膜合成阻止活性が認められたサルファ剤は，時間培養した。培養後，発育菌の K 因子血清に

化学構造的に MeO 基を有する化合物であり，対する凝集性をスライド凝集反応法で検査し，K

MeO 基が莢膜合成阻止活性に深く関与してい因子血清に対する凝集性が消失した供試サルファることが示唆された。また，MeO 基を有するピ剤の最小濃度を最小莢膜合成阻止濃度とした。

リミジン系サルファ剤のなかで SMMX および
2-MeO-SMMX の 2 剤は最も強い莢膜合成阻止活

（3）成

績

性を示した。一方，2 位と 5 位に MeO 基を有す

ア．供試サルファ剤の最小莢膜合成阻止濃度

る SDX は，SMMX および 2-MeO-SMMX と同様

化学構造的にピリミジン環およびピリダジン

な位置に MeO 基を有するにもかかわらず，それ環に MeO 基を有するサルファ剤が 1.56 〜 3.13
mg/L の濃度で B. bronchiseptica の莢膜合成を強らの莢膜合成阻止活性は SMMX および 2-MeO-

く阻止するとともに，SMMX のように MeO 基を

SMMX に比べやや劣ることも明らかとなった。
これらの成績は，サルファ剤が B. bronchiseptica

1 個有するサルファ剤が最も強い活性を示した。

の莢膜合成を阻止するには，ピリダジン環に付く

20 動物抗菌会報 31（2009）表7

サルファ剤耐性 B. bronchiseptica 対する各種サルファ剤の莢膜合成阻止活性
最小莢膜合成阻止濃度（mg/L）

菌株名

6-MeOSMMX

2-MeOSMMX

SDMX

SDX

SMXZ

STAZ

SMPD

SMTZ

SIXA

BB113
SM2-4
K-5
MS-5
MY-931
YM-4
OKM-5
I-11
S-11
SM24-3

3.13
1.56
3.13
1.56
1.56
3.13
3.13
1.56
1.56
1.56

3.13
1.56
3.13
3.13
1.56
3.13
3.13
3.13
3.13
3.13

25
25
12.5
12.5
12.5
12.5
50
25
12.5
12.5

25
12.5
25
12.5
12.5
25
50
25
25
12.5

＞ 100
＞ 100
＞ 100
100
100
＞ 100
＞ 100
100
＞ 100
＞ 100

＞ 100
＞ 100
＞ 100
＞ 100
＞ 100
＞ 100
＞ 100
＞ 100
＞ 100
＞ 100

50
50
50
12.5
12.5
50
100
25
25
50

＞ 100
＞ 100
＞ 100
＞ 100
＞ 100
＞ 100
＞ 100
＞ 100
＞ 100
＞ 100

＞ 100
＞ 100
＞ 100
＞ 100
＞ 100
＞ 100
＞ 100
＞ 100
＞ 100
＞ 100

6-MeO-SMMX：6-MeO- スルファモノメトキシン，2-MeO-SMMX：2-MeO- スルファモノメトキシン，
SDMX：スルファジメトキシン，SDX：スルファドキシン，SMXZ：スルファメトキサゾール，
STAZ：スルファチアゾール，SMPD：スルファメトキシピリダジン，SMTZ：スルファメサジン，
SIXA：スルフイソキサゾール

表 8 サルファ剤感受性 B. bronchiseptica 対する各種サルファ剤の抗菌活性
最小莢膜合成阻止濃度（mg/L）
菌株名

6-MeOSMMX

2-MeOSMMX

SDMX

SDX

SMXZ

STAZ

SMPD

SMTZ

SIXA

Ｓ1
SP-89
IWA9-2

0.4
0.2
≦ 0.1

0.4
0.4
≦ 0.1

0.8
0.8
0.2

0.8
0.4
≦ 0.1

0.4
0.4
≦ 0.1

0.4
0.4
≦ 0.1

0.8
0.8
0.2

3.2
1.6
0.8

0.8
0.8
0.4

参考）最小莢膜合成阻止濃度
・6-MeO-SMMX，2-MeO-SMMX：1.56 〜 3.13mg/L
・SMXZ ，STAZ；100 〜＞ 100mg/L

MeO 基の数が重要であることを示唆している。
この場合，MeO 基の数が 1 個であるサルファ剤
が，2 個であるサルファ剤に比べ，より強い莢膜

5 ．豚における SMMX の体内分布−特に鼻甲介の組織内濃度についてー

合成阻止活性を示すことが明らかとなった（図1）。また，宇田ら［6］は莢膜と同様に鼻甲介粘

（1）目

的

膜上皮細胞の付着因子として推定されているシ

SMMX がサルファ剤耐性本菌の莢膜合成を阻

アル酸特異的赤血球凝集素（HA）の活性発現に止するには 1.56 〜 3.13 mg/L 以上の濃度が必要

対しても，SMMX は 3.13 mg/L 以上の濃度でそである。豚に SMMX を投与した場合の体内分布の活性を消失させること，さらに，その HA 活性については全く明らかにされていない。SMMXによる B. bronchiseptica の莢膜合成阻止作用が，の消失作用は MeO 基の数が 1 個である SMMXが最も強い作用を示すことを報告している。invitro と in vivo が一致しない原因として SMMX

豚の鼻甲介組織で生じるか否かを体内分布の面かの HA 活性の消失作用も関与しているものと考察

濃度および組織内濃度を検討した。

された。

ら明らかにする目的で，SMMX 投与後の血清中

桑野

図1

昭／サルファ剤の B. bronchiseptica 莢膜合成阻止／ 31（2009） 21

供試ピリミジン系サルファ剤の化学構造a）最小莢膜合成阻止濃度（2）材料および方法
ア．供試動物変化体（SMMX）とその代謝物であるアセチル体（Ac-SMMX）を分別定量した。本法による血血清中濃度の測定には SPF 豚の 5 頭（ランド

清中濃度の定量限界は SMMX が 0.05，Ac-SMMX

レース系，雄，46 日齢，体重 12.5 〜 16.1kg）をが 0.1 mg/L である。また，組織内濃度の定量限使用した。また，組織内濃度の測定には SPF 豚

界は SMMX が 0.1，Ac-SMMX が 0.1 mg/L である。

の 5 頭（ランドレース系，雄，40 日齢，体重 9.6〜 10.8kg）を使用した。

オ．薬物動態パラメーターの算出
血 清 中 の SMMX と Ac-SMMX の 最 高 濃 度

イ．SMMX の投薬量および投薬方法（Cmax），最高濃度到達時間（Tmax），生物半減0.5％のカルボキシメチルセルローズナトリウ

期（t1/2）および時間曲線下面積（AUC）を算出した。

ム（CMC）溶液に SMMX を懸濁（50mg/mL）し，
経口カテーテルを用いて 25mg/kg を単回経口投ア．血清中濃度の推移

薬した。
ウ．採

（3）成 績

材

SMMX の濃度は，投与後 1 時間で著明に上昇

血清中濃度の測定では，SMMX 投与後，1，2，3，

し，投与後 3.8 時間に Cmax の 23.1μg/g を示し

4，5，6，8，12 および 24 時間後に頸静脈から採た。その後，SMMX の濃度は 2.2 時間の t1/2 で速血し，4℃，3,000rpm で 10 分間遠心して血清をやかに減衰し，投与後 24 時間には 0.05μg/g 以

分離し，測定時まで -20℃に凍結保存した。組織

下となった。一方，Ac-SMMX の濃度は，投与後 5.6

内濃度では，SMMX の血清中濃度が最高値を示

時間に Cmax の 8.3μg/g を示した。その後，Ac-す投与後 4 時間にペントバルビタール麻酔下で安

SMMX の濃度は 2.8 時間の t1/2 で減衰し，投与後楽死させ，鼻甲介，気管，肺，心臓，肝臓，腎臓，

24 時間には 0.1μg/g 以下となった（表 9）。

小腸，筋肉および脳を採取した。これらの組織はイ．組織内濃度

測定時まで -20℃に凍結保存した。

SMMX の血清中濃度が最高値を示す投与後 4エ．定量法

時間における SMMX の組織内濃度の順位は，腎高速液体クロマトグラフィー法で SMMX の未臓＞気管，心臓＞筋肉＞小腸，肝臓＞鼻甲介骨

22 動物抗菌会報 31（2009）
表9豚における SMMX の経口投与後の血清中未変化体 SMMX とそのアセチル体である Ac-SMMX のファーマコカイネティック・パラメーター（25mg/kg，n=5）
Tmax a ）（時）

Cmax b ）（μg/g）

t1/2 c ）（時）

AUC0-24d ）（μg・時 /mL）

SMMX

3.8 ± 1.1 e ）23.1 ± 4.7

2.2 ± 0.0

144.7 ± 6.4

Ac-SMMX

5.6 ± 1.0

8.3 ± 0.4

2.8 ± 0.3

72.6 ± 12.9a）最高濃度到達時間，b）最高濃度，c）生物学的半減期，d）時間曲線下面積e）平均値±標準偏差

表 10 豚における SMMX の経口投与後 4 時間における組織内濃度（25mg/kg，n=5 ）単位：μg/g
組

織

鼻甲介骨
気
管
肺
心
臓
肝
臓
腎
臓
小
腸
筋
肉
脳

SMMX a ）7.09 ± 2.89
10.40 ± 4.39
6.25 ± 1.99
10.04 ± 3.51
7.44 ± 3.11
26.10 ± 5.75
7.82 ± 3.52
8.01 ± 2.84
6.55 ± 2.34c）

Ac-SMMX b ）アセチル化率（%）

6.98 ± 3.11
6.57 ± 2.09
7.62 ± 3.69
1.93 ± 0.90
4.89 ± 1.78
17.61 ± 6.34
4.83 ± 1.89
1.01 ± 0.58
1.21 ± 0.49

49.6
39.9
54.9
16.1
39.7
40.3
38.2
11.2
15.6

a）SMMX の未変化体，b）SMMX のアセチル体，c）平均値±標準偏差＞脳，肺であった。特に，B.bronchiseptica の感をいただいた当時の酪農学園大学大学院獣医学研

染部位である鼻甲介における SMMX および Ac-

究科平棟孝志教授，梁川SMMX の濃度は，それぞれ 7.09 および 6.98μg/

種池哲朗教授に深甚の謝意を表します。また，御g であった（表 10）。

指導をいただいた当時の第一製薬㈱開発研究所特薬研究センター

（4）考

察

舘

良教授，阿部光雄教授，

裕センター長，第一製薬㈱特薬開発部加藤正博部長，傍士和彦博士に感謝の

本試験の結果から，鼻甲介における SMMX は意を表します。さらに，実験遂行上御協力をいた

7.09μg/g が分布することが明らかとなった。サ

だいた当時の第一製薬㈱開発研究所坂下昭夫氏をルファ剤耐性 B. bronchiseptica の莢膜合成を阻止

はじめ関係各位の皆様に感謝の意を表します。

するには SMMX が 1.56 〜 3.13 mg/L 以上の濃度が必要であるが，それ以上の濃度の SMMX が鼻甲介に分布することが示唆され，薬物動態学的にも SMMX による莢膜合成阻止作用が in vivo でも

要 約
豚萎縮性鼻炎（AR）対策として主にサルファ十分生じることが推察された。

剤とテトラサイクリン系が長年にわたり用いられ

6 ．謝ており，サルファ剤に対する耐性菌が多く分離されるようになった。しかし，サルファ剤耐性の B.

辞bronchiseptica が分離されるにもかかわらず，臨
本研究は，著者が第一製薬㈱開発研究所特薬研

床的あるいは病理的にサルファ剤の効果が認めら究センターに所属していた時に実施したものであれる現象が多く見受けられる。著者は，スルファる。本研究の遂行にあたり御指導と論文の御校閲

モノメトキシン（SMMX）の存在下で培養したサ桑野昭／サルファ剤の B. bronchiseptica 莢膜合成阻止／ 31（2009） 23

ルファ剤耐性 B. bronchiseptica の莢膜が欠損する

引用文献

現象を偶然発見した。このことから，
SMMX は B.
bronchiseptica のⅠ相菌が豚の鼻粘膜上皮細胞へ

1 ）Ishikawa H, Isayama Y: Bordetella bronchisepticaの付着因子として重要な莢膜の合成を阻止する作

phase variation induced by cr ystal violet. J Clin用を有することが示唆され，一連の検討を加えた
ところ，次のことが明らかとなった。in vitro に2 ）Kuwano A: Inhibitor y effect of sulfamonometh-

おいて SMMX の莢膜合成阻止作用は SMMX 耐

oxine on capsule antigen formation of Bordetella性菌のみで生じ，その最小作用濃度は 1.56 〜 3.13

bronchiseptica.Zentralbl Veterinarmed B, 38,

mg/L であった。また，SMMX 耐性菌（Ⅰ相菌）685-688 (1991)

Microbiol, 23, 235-239 (1986)の人工感染豚において，SMMX 投薬群で AR 病3 ）Kuwano A, Ito T, Tachi H: Comparison of the in-

変の抑制がみられ，かつ，鼻甲介粘膜上皮細胞

hibitory effect of sulfamonomethoxine and otherにおける付着菌数の低下をきたしたことから，invivo においても SMMX による莢膜合成阻止が示

sulfonamides on the capsule formation of Borde-

唆された。

tella bronchiseptica. J Vet Med Sci, 54, 1057-1059(1992)

また，豚に使用される 9 種のサルファ剤のなか4 ）桑 野昭， 舘裕， 石 井 良 和， 加 藤 正 博：で，化学構造的にピリミジン環およびピリダジン

Bordetella bronchiseptica の莢膜抗原形成に及ぼす環に -OCH3 基（MeO 基）を有するサルファ剤がB. bronchiseptica の莢膜合成を強く阻止するととスルファモノメトキシンの影響．日本獣医師会

もに，SMMX のように MeO 基を 1 個有するサル5 ）尾形学監修：豚の萎縮性鼻炎，32-34，文永堂，

雑誌，46，463-468（1993）

ファ剤が最も強い活性を示すことが明らかとなっ東京（1979）た。さらに，薬物動態学的な面から SMMX の分

6 ）宇 田 庸 子， 石 川

整： サ ル フ ァ 剤 の Bordetella

布状況を調べた結果，豚の鼻甲介には 3.13 μg/g以上の濃度で分布し，in vivo でも本剤による莢

bronchiseptica 菌体シアル酸特異的赤血球凝集素

膜合成阻止作用が十分惹起されることを示唆する

収録集，21-23（1994）

成績を得た。

に対する影響．滋賀県家畜保健衛生所業績発表
7 ）Yokomizo Y, Shimizu T: Adherence of Bordetella
bronchiseptica to swine nasal epithlial cells and its
possible role in virulence. Res Vet Sci, 27, 15-21(1976)

Inhibitory Effect of Sulfamonomethoxine on Capsule Antigen Formation of Bordetella bronchiseptica
Akira KUWANO
Tukuba Research Center, Hamri Co., Ltd., 2654-3, Osaki, Koga-shi, Ibaraki 306-0101, Japan
Bordetella bronchiseptica phase I organism possesses a capsule and has the ability to agglutinate with K antiserum,
although phase III organism lacks both. The present study examined the effect of sulfamonomethoxine (SMMX) on
capsule formation of B. bronchiseptica. The result are summarized as follows.
1. Three SMMX-resistant strains of B. bronchiseptica phase I organisms showed loss of agglutinability with K antiserum by culturing them at a higher concentration of 1.56 mg/L of SMMX. These results indicated that capsuleformation of SMMX-resistant B. bronchiseptica is inhibited by SMMX.

24 動物抗菌会報 31（2009）
2. SMMX in form of a feed added at the level of 500 ppm was administered consecutively from one day before bacterial
inoculation to the day of autopsy, which was performed 11 and 25 days after bacterial inoculation. The SMMX-administered group showed distinct inhibition of bone atrophy of the concha nasalis (AR lesion) both macroscopicallyand electron microscopically, in contrast to the control group. Decrease in viable cell count of B. bronchiseptica in
the concha nasalis was noted in the former group. The serum agglutination titer in the former group decreased toa low value. The capsule formation of SMMX-resistant B. bronchiseptica would thus appear to be inhibited in thepresence of SMMX on the pigs concha nasalis, leading to inhibition of AR lesions.
3. The inhibitory effect of SMMX and other sulfonamides on the capsule formation of sulfonamide-resistant B. bronchiseptica was investigated. All the sulfonamides having MeO (-OCH3) groups inhibited the capsule formation of
B. bronchiseptica. Strong inhibition was obtained with SMMX. Inhibition was not seen with sulfonamides having no
MeO groups.
4. The turbinate bone concentration of SMMX was about 7 μg/g at Tmax of serum (4 hours after oral administrationof 25mg/kg). On the other hand, the concentration of SMMX in serum continued high level until 6 hours after oral
administration of SMMX. These results show that the concentration of SMMX in turbinate bone of pigs is higher
than minimum inhibition capsule formation on SMMX-resistant B. bronchiseptica.

討論（座長：澤田拓士 日獣大）

質問（原田和記，日獣大）B. bronchiseptica についてサルファ剤が莢膜合成阻
止作用を有するというご発表内容であるが，莢膜を子解析などが行われたという報告等がありますか。
答（桑野

昭）

他の菌で同様の現象（作用）が認められたといった有する他の菌種でも同様の現象が起こりうる可能性

報告は見当たりません。また，本現象の遺伝子解析があるかどうか，お考えがあれば聞きたい。

についても報告はありません。

答（桑野

昭）

もし，多剤耐性菌などが増えてきて，抗菌薬がほまず薬剤については，サルファ剤以外の数種の系

とんど効かない時代がきたとき，病原菌の病原性や統の抗菌性物質でも試したが，特に効果は認められ毒素をなくす方法も対応策の一つとして考えるのがなかった。また，他の菌種についても検討する予定

よいと思われる。

であったが，途中で断念した経緯がある。
質問（澤田拓士，日獣大）①サルファ剤で莢膜形成が阻止された菌の毒素（ＤＮＴ）産生性は，②他の菌で同様の現象（作用）が認められたといった報告があるか，③本現象の遺伝発言（藤倉孝夫，動物衛生研究所 OB）
莢膜を欠如した菌種としては B. bronchiseptica が知られており，現在でも弱毒ワクチン株としてアフリカ各地などで広く使われている。

家畜におけるフルオロキノロン耐性菌の疫学
浅井鉄夫
農林水産省動物医薬品検査所（〒 185-8511

東京都国分寺市戸倉 1-15-1）酸，オキソリン酸など）とフルオロキノロンに分

1 ．はじめにけられている。フルオロキノロンは，キノロンの構造の中にフッ素が導入されたもので，緑膿菌を現在，フルオロキノロンを含む抗菌性物質を食含むグラム陰性菌からグラム陽性菌に及ぶ広い抗用動物で使用することによって食中毒菌などが薬菌スペクトルを有し，良好な経口吸収性と組織移剤耐性化し，食品や畜産物を介して人の健康に及行性から，全身性細菌感性症の治療に使用されてぼすリスクに関する食品健康影響評価が，内閣府いる。

食品安全委員会により実施されている［17］。

わが国では，フルオロキノロンは，1991 年 11

わが国では，半世紀以上にわたり，畜産現場に

月に鶏および牛用のエンロフロキサシン製剤が承おいて法的規制の下で抗菌性物質が使用され，安認されて以来，動物の細菌感染症の治療に使用さ全な畜産物の安定した供給に貢献してきた。しかれている。現在までに動物用フルオロキノロンとし，薬剤耐性菌の出現によって，医療や獣医療のして，エンロフロキサシン，オフロキサシン，オ

現場で「抗菌薬が効かない・効きが悪い」といっ

ルビフロキサシン，ジフロキサシン，ダノフロキ

た問題が生じている。食用動物用のフルオロキノ

サシンおよびノルフロキサシンの計 6 成分が動物

ロンは，1991 年に日本でも承認されて以来，家の細菌感染症の治療に使用されている（表 1）。

畜の細菌感染症の治療に使用されてきた。本稿で牛では肺炎および大腸菌性下痢を適応症とした強は，わが国の食用動物におけるフルオロキノロン

制経口投与薬および注射薬が，豚では細菌性下耐性菌の現状を概説する。

痢，マイコプラズマ肺炎および胸膜肺炎を適応症とした飲水添加薬および注射薬が，鶏では大腸菌

2 ．フルオロキノロン症および呼吸器性マイコプラズマ病を適応症とした飲水添加薬が流通している。動物におけるフキノロンはナリジクス酸から始まる一連の合成

ルオロキノロン剤の使用量は，2000 〜 2003 年で抗菌薬で，大きくオールドキノロン（ナリジクス

全抗菌薬の使用量の 1％未満（純末換算で 6.3~7.4

表 1 食用動物で使用されるフルオロキノロン製剤
成
Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ
Ⅳ
Ⅴ
Ⅵ

分

名

エンロフロキサシン（ERFX）
オフロキサシン（OFLX）
メシル酸ダノフロキサシン（DNFX）
オルビフロキサシン（OBFX）
塩酸ジフロキサシン（DFLX）
ノルフロキサシン（NFLX）

剤形

対象動物

承認年月

液剤，注射剤
液剤
散剤，注射剤
注射剤
散剤
散剤，液剤

牛，豚，鶏
鶏
牛，豚，鶏
牛，豚
豚
豚，鶏

1991 年 11 月
1992 年 7 月
1992 年 7 月
1993 年 11 月
1996 年 2 月
1998 年 4 月

25

26 動物抗菌会報 31（2009）

トン）と極めて少ない［7］。

Antimicrobial Resistance Monitoring System（JVARM）による 2000 〜 2003 年度の成績では，

3 ．作用機序と耐性機構

フルオロキノロン耐性は，ブロイラー由来株で4.5％と最も高率であるが，牛由来株で 0.3％，豚

キノロン剤のターゲットは，DNA ジャイレー

由来株で 2.0％および採卵鶏由来株で 2.6％であっス（DNA gyrase） と ト ポ イ ソ メ ラ ー ゼ IV で あた［12］。また，2004 〜 2007 年度においても同る。これらは，DNA の複製に要するスーパーコ様である［3］。

イル構造の形成（DNA ジャイレース）と複製終

牛や豚の呼吸器病の起因菌である Mannheimia
haemolytica や Actinobacillus pleuropneumoniae におい

了後の DNA 鎖の分離（トポイソメラーゼ IV）にト（DNA ジャイレースおよびトポイソメラーゼてフルオロキノロン耐性が報告されている［10, 13,14］。 ま た，Pasteurella multocida や Mycoplasma

IV）の変異と薬剤のターゲットへの到着阻止（外bovis においてもフルオロキノロンに対して感受膜透過の阻害と排出の亢進）が知られている。詳性の低下した株が認められている［16］。

作用する。主なキノロン耐性化機構は，ターゲッ

細については，本誌の小澤の報告を参考にされた

このように，有効菌種におけるフルオロキノロン耐性の発現および増加は，避けられない問題でい。

ある。また，
フルオロキノロン耐性の発現状況は，4 ．国内におけるフルオロキノロン耐性菌の分布

菌種により異なっていることから，治療薬剤の選定は慎重に実施する必要がある。家畜の臨床現場での薬剤の使用状況および効果，抗菌薬の慎重使（1）有効菌種における耐性菌の発現用の考え方については，本誌の加藤および平山の国内で飼育されている家畜・家禽由来細菌の薬報告を参考にされたい。

剤感受性が調査され，耐性菌の分布が明らかにされてきた。前述したようにフルオロキノロンは，（2）食中毒菌における耐性菌の発現

家畜の呼吸器病と大腸菌性下痢の治療薬として使

健康な家畜から分離されたサルモネラでは，われている。フルオロキノロン耐性は，鶏の大腸

フルオロキノロン耐性株は認められていない。

菌症由来株では高率に認められるが，その他の有

しかし，2001 年に豚から分離された Salmonella

効菌種において現状では比較的低率である。

Choleraesuis［4］，2001 年 お よ び 2005 年 に 牛 か

家畜の大腸菌症由来株では，フルオロキノロン

ら 分 離 さ れ た S. Typhimurium

DT12［9,11］ に耐性は 2001 〜 2004 年には牛由来株で 10.3％，豚

お い て，DNA ジ ャ イ レ ー ス と ト ポ イ ソ メ ラ ー

由来株で 11.9％［6］，2001 〜 2006 年には鶏由来

ゼ IV に変異があるフルオロキノロン耐性株が株で 21.7％［15］に認められている。しかし，健認められている。近年，島本らの研究グループ
2 株と鶏由来 S.

康な家畜から分離された大腸菌では，フルオロキにより牛由来 S. Typhimurium

ノロン耐性は，低率である。Japanese Veterinary

Thompson でプラスミド性キノロン耐性遺伝子

表2菌

フルオロキノロン製剤の有効菌種における耐性菌の出現状況
種

大腸菌

A. pleuropneumoniae
M. haemolytica

耐性率（耐性株数／供試株数）

調査年度

引用文献

牛 : 10.3％（6/57）
豚 : 11.9％（14/118）
鶏 : 21.7％（18/83）
豚 : 1.6％ （2/125）
牛 : 10.5％（11/105）

2001-2004
2001-2004
2001-2006
1999-2000
2002-2006

［6］
［6］
［15］
［13］
［10］

浅井鉄夫／家畜におけるフルオロキノロン耐性菌の疫学／ 31（2009） 27（qnr） が 報 告 さ れ，Typhimurium

DT104 が 含まれていた［1］。qnr 保有株ではフルオロキノロ

5 ．食用動物由来薬剤耐性菌のリスク管理の現状および課題

ンに対する高度耐性株の出現につながる可能性も示唆されていることから，qnr の動向については
継続的なモニタリングが必要である。

これまで述べてきたように，フルオロキノロン
は，医療および獣医療上極めて重要な抗菌薬であ

カンピロバクターは，DNA ジャイレースにおり，第一次選択薬が無効な症例への使用（第二次

ける 1 か所の変異で，フルオロキノロン耐性を獲選択薬），薬剤感受性試験を行った上での使用お得する。カンピロバクターは，サルモネラや大腸よび必要最小限の使用にとどめるなどの内容が添菌に比べて，容易にフルオロキノロン耐性を獲得

付文書の使用上の注意に記載されている。そのするため，健康動物由来にもかかわらず，カンピ

他，動物用医薬品製造販売業者への製造販売後のロバクターにおけるフルオロキノロン耐性は他の販売量や耐性菌の発現状況の詳細な調査が義務付

細菌に比べて高率である。カンピロバクター保菌

けられている。通常，全ての動物用の抗菌薬は，動物へのフルオロキノロン投薬による耐性獲得試

薬剤耐性の発現に留意した承認審査，製造販売後験の成績については，本誌の江嵜の報告を参考に調査における安全性の評価，薬事法および獣医師されたい。

法に基づいた薬を含む動物用医薬品の適正使用の家畜由来カンピロバクターでは，1999 〜 2003
年度に行われた全国調査では牛由来 C. jejuni で8.8~25.0％，
ブロイラー由来 C. jejuni で 5.7~40.5％，

徹底などが図られている。

6 ．おわりに採卵鶏由来 C. jejuni で 2.6~4.2％および豚由来 C.
coli で 21.3~34.9 ％ で あ っ た［18］。2004 〜 2007

フルオロキノロンが家畜の細菌性疾病の治療

年度の調査では，牛由来 C. jejuni で 0~27.3％，
ブロイラー由来 C. jejuni で 10.8~62.5％，採卵鶏の間，多くの動物の生命が救われ，国際的にも獣に使用されるようになって 18 年が経過した。そ由来 C. jejuni で 0~18.9％および豚由来 C. coli で医療上極めて重要な薬剤の一つに挙げられている

27.0~56.3％であり［3］，調査年度により若干の違いが認められるが，ブロイラー由来 C. jejuni と［5］。獣医師は，細菌感染症に対する

豚由来 C. coli で耐性率の増加が懸念される。

ていく上で，抗菌薬の慎重使用に努めていかなけ

農場レベルで使用状況とフルオロキノロン耐性特効薬の一つであるフルオロキノロンの有効性を維持しればならない。

株の分布を解析すると，必ずしも一致しないことがある。農場内の薬剤耐性カンピロバクターの動向を明らかにするため，フルオロキノロン耐性 C.
jejuni が分離された 2 農場で経時的な調査が行わ

7 ．謝

辞

家畜由来細菌の抗菌性物質感受性実態調査は，れた［8］。一方の農場ではフルオロキノロンが使

全国の家畜保健衛生所，（独）農林水産消費安全技

用されていないにも関わらず，1 年半後にも同一の薬剤耐性型および遺伝子型の C. jejuni が分離術センターと動物医薬品検査所との共同研究にされ，他方の農場では，フルオロキノロン耐性株

いただいた畜産関係各位に深謝いたします。

よって行われたものである。また，本調査に協力

を含め多様な株の侵入が繰り返された。また，フルオロキノロン耐性カンピロバクターが分離され

要

約

た農場での，現状のフルオロキノロンの使用率はきわめて低い［2］。このように，フルオロキノロ

食用動物のフルオロキノロン剤は，1991 年にン耐性カンピロバクターの分布は，様々な要因が日本でも承認されて以来，家畜の細菌感染症の関与している可能性が示唆されている。

治療に広く使用されてきた。家畜の適応症の起因菌におけるフルオロキノロンに対する耐性の出現

28 動物抗菌会報 31（2009）

は，家畜衛生上の問題に繋がり，家畜に分布する

crobial-resistant Campylobacter jejuni on Japanese

食中毒菌におけるフルオロキノロン耐性の出現

broiler farms. J Vet Med Sci, 68: 515-518 (2006)

は，公衆衛生上の問題となる。獣医師は，フルオ

9 ）Izumiya H, Mori K, Kurazono T,Yamaguchi M, Hi-

ロキノロン耐性薬の出現を防止するため，獣医療

gashide M, Konishi N, Kai A, Morita K, Terajima

上極めて重要な抗菌薬の一つであるフルオロキノ

J, Watanabe H: Characterization of isolates of Sal-

ロンの慎重使用に努めていかなければならない。

monella enterica serovar Typhimurium displaying
high-level fluoroquinolone resistance in Japan. J

引用文献

Clin Microbiol, 43, 5074-5079 (2005)
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Salmonella isolated from animals in Japan. J Appl

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Honda E, Tamura Y, Takahashi T, Sameshima T:2 ）Asai T, Harada K, Ishihara K, Kojima A, Sameshi-

Changes of multi-drug resistance pattern in Sal-

ma T, Tamura Y, Takahashi T: Association ofmonella enterica subspecies enterica serovar Ty-

antimicrobial resistance in Campylobacter isolated

phimurium isolates from food-producing animals

from food-producing animals with antimicrobial

in Japan. J Vet Med Sci, 69, 1211-1213 (2007)use on farms. Jpn J Infect Dis, 60, 290-294 (2007)12）Kojima A, Asai T, Ishihara K, Morioka A, Akimoto3 ）浅井鉄夫，小池良治，小島明美，小澤真名緒，
原田和記，鮫島俊哉，石川K, Sugimoto Y, Sato T, Tamura Y, Takahashi T:整，高橋敏雄：家National monitoring for antimicrobial resistance

畜衛生分野における薬剤耐性に関する実態調査

among indicator bacteria isolated from food-

及び疫学的研究．動薬検年報（印刷中）

producing animals in Japan. J Vet Med Sci, 71,4 ）Esaki H, Chiu CH, Kojima A, Ishihara K, Asai T,

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Tamura Y, Takahashi T: Comparison of ﬂuoroqui-13）守岡綾子，浅井鉄夫，高橋敏雄：1999 〜 2000 年

nolone resistance genes of Salmonella entericaに国内で分離されたActinobacillus pleuropneumoniae

serovar Choleraesuis isolates in Japan and Taiwan.

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菌性物質の使用により選択される薬剤耐性菌のTakahashi T, Tamura Y: The dynamics of antimi-

食品健康影響に関する評価指針．（2004）

浅井鉄夫／家畜におけるフルオロキノロン耐性菌の疫学／ 31（2009） 29

18）高橋敏雄，浅井鉄夫，小島明美，石原加奈子，
木島まゆみ，守岡綾子，江嵜英剛，田村41，63-67（2004）

豊：

家畜由来薬剤耐性菌の実態調査．動薬検年報，

Epidemiology of Fluoroquinolone-resistant Bacteria in Food-producing Animals in Japan
Tetsuo ASAI
National Veterinary Assay Laboratory, Ministry of Agriculture, Forestry and Fisheries,
1-15-1 Tokura, Kokubunji, Tokyo 185-8511, Japan
In Japan, since the first approval of fluoroquinolones of food-producing animals in 1991, fluoroquinolones havebeen used for treatment of bacterial diseases in the animals. Emergence of ﬂuoroquinolone resistance in pathogenic
bacteria, for which ﬂuoroquinolones is indicated to be used, leads to animal health concerns. In addition, emergenceof ﬂuoroquinolone resistance in foodborne bacteria can lead to a public health issue. Veterinarians should prudently
use ﬂuoroquinolones, a critically important antimicrobial, to prevent emergence of the antimicrobial resistance in foodproducing animals.

討論（座長：田村 豊 酪農大，高橋敏雄 動薬検）

質問（佐藤静夫，科飼研）
キノロン耐性菌の発現が，農場における同薬剤の使用歴と関係ない場合がある。大腸菌における耐性菌移行経路として孵化場を指摘した論文があります
ので，耐性菌の垂直伝播も検討を要するのでは。（牛，豚での導入も含めて）
答（浅井鉄夫，動薬検）検討すべき課題と考えています。あとの発表者の方が専門的でわかると思います。

畜産現場におけるフルオロキノロンの使用状況と臨床効果－特に牛呼吸器病に対するエンロフロキサシンの使用と起因菌の薬剤感受性の関係－
加藤敏英
山形県農業共済組合連合会（NOSAI 山形）中央家畜診療所北村山出張所（〒 995-0201 山形県村山市大字長善寺仲田 266-2）

される状況にある。そこで，本稿では山形県で得1 ．はじめにられた 1986 年から 2008 年までの牛呼吸器病起因菌のエンロフロキサシン（ERFX）に対する薬剤

牛呼吸器病症候群（Bovine Respiratory Disease

感受性試験成績を中心に，同一農場の感受性の変化について考察する。

Complex；BRDC）は，子牛や育成牛などの若齢
牛や輸送直後の肥育素牛に多発する疾病である。

2 ．材料および方法

わが国の肉牛農場では飼養規模の大型化が急速に進んでおり，BRDC 発生率は地域を問わず増加傾（1）牛呼吸器病罹患牛から分離された起因菌の向にある。BRDC は飼養環境の急変や飼育密度

ERFX に対する薬剤感受性の過度な上昇，牛舎内のアンモニアガス，寒冷感
作，栄養不足などが誘因となり，ウイルスや各種

山形県において 1986 年度から 2003 年度に臨

細菌が気道に感染，増殖し発症する。主な起因菌

床症状から呼吸器病と診断された肉用子牛と肥として，各種細菌やマイコプラズマなどが知られ育育成牛（合計 848 頭）について検査した。検ており，治療には各種抗菌性物質が広く用いられ査材料は鼻腔深部拭い液とし，以下の手順で採ている。このような状況の中で，近年，抗菌性物取した。すなわち，検査牛の頭部を保定し，ア質の使用による薬剤耐性菌の出現が問題視されてルコール綿にて鼻腔を可能な限り清拭後，長さ

おり，人医療のみならず獣医療においても看過で30 又は 50cm の滅菌綿棒を深部まで挿入して採きない状況となっている。特に，人医療で重要と取した。採取した拭い液は，細菌用とマイコプ

されているフルオロキノロン（FQ）や第 3 世代

ラズマ用それぞれ専用の輸送培地にて冷蔵状態

セフェム系抗菌薬は，獣医療においても同様に「切で検査機関に搬送した。分離対象起因菌は主にPasteurella multocida，Mannheimia haemolytica，

り札的役割」を担っており，これらに対する病原菌の薬剤感受性維持が最重要課題と言っても過言

Mycoplasma bovis お よ び Ureaplasma diversum とではない。

した。なお，検査は日清製粉㈱検査所，㈱京都動物検査センター，日本全薬工業㈱中央研究所など

FQ は 1990 年代初めから動物用医薬品としてに依頼した。

使用されているが，山形県ではそれに先んじて1986 年より承認申請に係る臨床試験で牛細菌性呼吸器病および下痢症に用いてきた。
したがって，（2）健康牛から分離された起因菌の薬剤感受性

使用量増加による起因菌の薬剤感受性低下が懸念

2004 年度から 2008 年度に，NOSAI 山形の「薬30加藤敏英／畜産現場における FQ 使用状況と臨床効果／ 31（2009） 31

剤耐性モニタリング事業」として，県内の呼吸器（2）健康牛から分離された起因菌の薬剤感受性病多発肉牛農場を中心に延べ 49 農場の非発症牛（健康牛）899 頭について検査した。検査材料の調査年度ごとの起因菌分離成績をみると，P.
multocida は 67.3 〜 88.9％，M. haemolytica は 8.9

採取方法や検査依頼機関などについては，前述と〜 27.3％，M. bovis は 33.5 〜 57.7％，U. diversum

同様であった。農場での ERFX 使用状況と薬剤感受性について調べるため，2004 年度と 2007 年度

は 8.4 〜 35.1％分離された。分離率は農場により差異がみられ，M. haemolytica や M. bovis が分離（8 農場；A 〜 H）
，2005 年度と 2007 年度（1 農場；

されない農場もあった（表 3）。

I）または 2008 年度（7 農場；J 〜 P）の成績を比較した。

年度ごとに起因菌に対する ERFX の感受性をみると，P. multocida および M. haemolytica に対

さらに，M. bovis に対する ERFX の MIC 値のす る MIC90 は 2004 年 か ら 2007 年 ま で 0.031 〜上昇が認められた 2 つの大規模育成農場で FQ 製

0.25 mg/L と低い値を維持したが，2008 年には 2剤の使用を中止または制限し，感受性の推移を調

mg/L と若干上昇していた。2004 年度と 2007 年べた。

度に調査した 8 農場（A 〜 H）由来細菌に対する
ERFX の感受性は調査年度による差はほとんどな（3）肉用牛飼養頭数と FQ 製剤購入量かった。しかし，2005 年度に調査した 8 農場（I

ERFX をはじめ，FQ 製剤のほとんどが肉用牛〜 P）のうち 2 農場（K および M）では 2008 年に用いられることから，県内の家畜共済加入肉度の分離株の多くに対して MIC が 2mg/L とやや用牛頭数（≒飼養頭数）と NOSAI 山形の FQ 製剤の購入量について 1999 年度と 2005 年度および高くなっていた（表 4）。
次に，ERFX の U. diversum 対する MIC90 はほ2008 年度を比較した。

とんど変化なく推移したが，M. bovis に対するそ3 ．成（表 4）。これを農場ごとに分析すると，A 〜 H

績

れは 2005 年度に 32 mg/L と著しく上昇していたならびに K 〜 P 農場分離株では常に低い値で推（1）牛呼吸器病罹患牛から分離された起因菌のERFX に対する薬剤感受性
起因菌の分離率は年度によりバラつきがみられたが，P. multocida が 26.5 〜 66.7％，M. haemolytica
が 5.4 〜 23.1％分離され，M. bovis が 6.8 〜 79.2％，U.
diversum が 0 〜 69.1％分離された（表 1）。このほか，

移したが，2005 年度に I 農場で分離された 37 株のうち 31 株が 32 mg/L，5 株が 16mg/L と高い
MIC を示し，同様に J 農場でも 5 株の MIC が 16
mg/L と高く，明らかな二峰性分布を示した
（表 4，
5）。
この成績に基づき，I 農場では FQ 製剤の使用成績には示さないが，Mycoplasma bovirhinis（10.6〜 82.4％）および Histophilus somni（Haemophilus

2007 年度あるいは 2008 年度の M. bovis に対する

somnus）（0 〜 5.1％）も分離された。

MIC が I 農場では 0.25 〜 8 mg/L，J 農場では 0.39

これら起因菌の ERFX に対する薬剤感受性の推を休止し，J 農場では使用頻度を減じた結果，と 0.78 mg/L に低下した（表 5）。

移は年度により若干差はあるものの，MIC90 は概ね低い値で推移した（P. multocida；0.013 〜 1.56

（3）肉用牛飼養頭数と FQ 系抗菌製剤購入量mg/L，M. haemolytica；0.013 〜 0.78 mg/L，M.
bovis；0.20 〜 1.56 mg/L，U. diversum；0.39 〜 1.56

2005 年度が 103，2008 年度が 119 であった。また，

1999 年度を 100 とした時の肉用牛飼養頭数は，

mg/L）
（表 2）
。一方，ERFX 以外の薬剤では，例
え ば P. multocida，M. haemolytica に 対 す る ア ン

同様に FQ 製剤のうち ERFX の購入量は 2005 年

ピシリン（ABPC）および M. bovis，U. diversumン（DNFX） の そ れ は 2005 年 度 が 122，2008 年

に対するタイロシンの MIC 値分布範囲は年代が度が 155 であった（図 1）。

進むごとに高い方に広がる傾向が認められた。

度および 2008 年度ともに 183，ダノフロキサシ

種

―

0.39
1.56
（0.20~1.56） （0.20~1.56）

0.39（0.10~0.78）

M. bovis―

43（68.3）

015（23.8）27（42.9）

12（19.0）’92~93（n=63）――――’92~’9312（ 6.3）’98~2000（n=192）24（12.1）

53（26.8）
19（ 9.9）13（ 6.8）81（40.9） 114（59.4）

22（11.1）’96~’97（n=198）―0.39（0.39）

0.78
0.39（0.10~0.78） （0.10~0.39）―

1.56（0.10~1.56）

1.56
1.56
0.20
0.78
（0.025~3.13） （0.10~1.56） （0.10~0.20） （0.10~0.78）

0.05
0.025
0.10
1.56
（0.013~0.20） （0.013~0.39） （0.013~0.78） （0.025~1.56）

’03

0.013
（0.013）’01~’02664（78.3）

173（20.4）259（30.5）418（49.3）

86（12.8）

合 計（n=848）

0.20
0.39
0.78
0.39
（0.013~0.20） （0.013~0.39） （0.05~0.78） （0.05~0.39）’96~’97

79（87.8）21（23.3）

42（46.7）

60（66.7）

20（22.2）’03（n=90）

0.013（0.013）’94~’95

33（84.6）

5（12.8）14（35.9）23（59.0）9（23.1）’01~’02（n=39）’98~2000

41（74.5） 140（70.7） 141（73.4）

013（23.6）25（45.5）9（16.4）’94~95（n=55）

呼吸器病罹患牛由来株に対する ERFX の MIC

上段が MIC90，下段が MIC の範囲（単位；mg/L），*；検査せず

U. diversum

―

―

0.025
（0.025）0.78（0.05~0.78）

P. multocida――

M. haemolytica

―*

’91

表2
’88~’90）は供試牛に対する %，*；検査せず

26（70.3）8（21.6）

10（27.0）14（37.8）2（ 5.4）’91（n=37）

呼吸器病罹患牛における年度ごとの起因菌分離成績’86~’87

菌 種

数字は頭数，（

49（46.2）

47（69.1）

66（97.1）

U. diversum

菌分離陽性頭数

95（89.6）

84（79.2）

15（22.1）

56（52.8）

18（26.5）――*

M. bovis’88~’90（n=106）’86~’87（n=68）

P. multocida

M. haemolytica

菌

表1

32 動物抗菌会報 31（2009）

加藤敏英／畜産現場における FQ 使用状況と臨床効果／ 31（2009） 33

表3

健康牛における年度ごとの起因菌分離成績

2004 年（n=202）

2005 年（n=194）2006 年（n=191）

2007 年（n=190）2008 年（n=112）

合計（n=889）M. haemolytica

54（26.7）

53（27.3）

52（27.2）

40（21.1）

10（ 8.9）209（23.5）

P. multocida

136（67.3）

145（74.7）

146（76.4）

169（88.9）79（70.5）

675（75.9）

M. bovis87（43.1）

112（57.7）64（33.5）

71（37.4）45（40.2）

379（42.6）

菌種

U. diversum

71（35.1）

43（22.2）

64（33.5）

16（ 8.4）

28（25.0）222（25.0）

菌分離陽性頭数

179（88.6）180（92.8）

177（92.7）183（96.3）

99（88.4）818（92.0）

数字は頭数，（）は供試牛に対する %

表4
検査農場

健康牛由来株に対する ERFX の MIC

2004 年

2005 年

2006 年

2007 年2008 年

A~H

I~P

Q~Z

A~H,I

J~P

M. haemolytica

0.25
0.25
0.25
0.031
（0.031~0.25） （0.031~0.25） （0.031~0.25） （0.031~0.25）

2（0.125~2）

P. multocida

0.031（0.031~1）

0.031（0.031）

0.063（0.031~1）

0.031（0.031~1）

2（0.125~2）

M. bovis

0.25（0.063~0.5）

32（0.063~32）

0.5（0.25~8）1（0.25~8）0.78（0.20~0.78）

2（0.5~4）

4
（2~4）

―*

―

1.56
（0.10~1.56）

U. diversum

上段が MIC90，下段が MIC の範囲（単位；mg/L），*；検査せず

表 5 I および J 農場における M. bovis の ERFX に対する MIC の比較
I 農場

MIC

2005 年

株数（n=37）

2007 年

株数（n= 8）

J 農場

0.063

0.125

0.25

0.5

1

2

4

8

1
3

MIC

0.063

2005 年

株数（n=18）

2

2008 年

株数（n= 8）

0.125

1

0.25

0.5

1

2

11

16

32

5

31

16

32

4
4

8

5
7（0.39） 1（0.78）

MIC の単位は mg/L，J 農場の 2008 年は MIC 値が 0.39 と 0.78 mg/L

みられなかったが，大規模育成農場由来細菌では

4 ．考

察

ERFX の感受性低下がみられたものもあった。この要因として，小中規模農場では大規模農場に比山形県内の肉用牛から分離された呼吸器病起べ BRDC 発生率が低く，ERFX の使用量が少ない

因菌に対する ERFX の感受性は，多くの農場でことに加え，使用基準に準拠することにより使用

1986 年から現在までほとんど変わっていない。

量がある程度抑制されていることが挙げられる。

また，NOSAI 山形の薬剤耐性モニタリング事業

一方，大規模農場の中でも哺育・育成農場ではとして 2004 年度から 5 年間，健康牛由来起因菌

BRDC の発生率が高く，抗菌性物質使用量が多いの薬剤感受性検査を実施した。その調査対象の大ことから，ERFX など FQ の使用量も増加するこ半を占めた小中規模農場由来細菌では全く変化がとが挙げられる。

34 動物抗菌会報 31（2009）

ない（未発表）。しかし，これらの成績は，抗菌性物質の使用量に加え起因菌自体の変化にも留意する必要性をも示唆している。また，山形県における肉用牛飼養頭数は今後も緩やかながら伸び続けることが予想されることから，FQ 製剤使用量もそれに伴って増加する可能性が考えられる。農場ごとの薬剤感受性試験や治療プログラム検証などを通じ，同系抗菌薬をできるだけ長く使用できる環境を整えなければならない。
図 1 山形県の肉用牛飼養頭数と FQ 製剤購入の推移

成績では触れなかったが，呼吸器病多発農場で分離起因菌に対し ERFX が高い感受性を示してい今回の調査で 2005 年度に大規模な 2 つの育成

るにもかかわらず，臨床効果が認められなかった

農場で ERFX が M. bovis に低感受性を示した。こ

事例に遭遇した。病性鑑定の結果，主因は牛 RS

れは同年度の検査前に当該農場で BRDC が多発ウイルスであることが判明し，その後のワクチン

し，二次感染対策として抗菌性物質を投与する機接種により呼吸器病発生数が激減した（山形県中会が多く，結果的に FQ 製剤の使用量が急増して

央家畜保健衛生所調べ）。この事例から，呼吸器いたことが一因であると推察された。そこで，こ症状と抗菌性物質を短絡的に結ぶことの危険性とれら農場での FQ 製剤の使用を休止または制限したところ，2 年後あるいは 3 年後には ERFX の M.

ともに，疫学的アプローチの重要性を学ぶことがbovis に対する感受性は改善された。

析が科学的根拠を生み出し，臨床現場における抗同様の現象が同時期に ABPC でも認められている。すなわち，BRDC 治療に ABPC を長期間
第一次選択していた農場では，P. multocida に対できた。すなわち，さまざまな検査成績や情報分
菌性物質の慎重使用を可能にすると考えられた。

要

約する ABPC の MIC が上昇し臨床効果が低下した
ものの，3 年間の使用休止により MIC が再び低1986 年度から 2003 年度に，山形県において値を示した（未発表）。これらの成績は，臨床現

呼吸器病罹患牛 848 頭の鼻腔拭い液から分離さ場における使用量制限がその抗菌性物質に対するれた起因菌のエンロフロキサシン（ERFX）に対菌の感受性回復を促し，ひいては臨床効果の回復につながることを示唆している。抗菌力が低下しする薬剤感受性（MIC）を調べた。その結果，
Pasteurella multocida，Mannheimia haemolytica，

たある種の薬剤がそれを回復するまでに要する期

Mycoplasma bovis および Ureaplasma diversum は間は不明であり，薬剤の種類やそれまでの総使用

概ね高い感受性のまま推移していた。一方，2004

量などにより農場ごとでも差があるものと推察さ年度から 2008 年度の間に臨床的に健康な肉用牛れるが，使用制限が有効な手段の一つになり得るの鼻腔拭い液から分離された起因菌の薬剤感受ものと考えられた。
近年，医学および獣医学領域において，ERFX性を調べたところ，2005 年度に 2 つの肥育農場から分離された M. bovis の一部に FQ 低感受性を含む FQ のさまざまな起因菌に対する耐性化に株が認められた。この 2 農場において ERFX の関する報告がみられる［1-6］。畜産現場におけるFQ 耐性に関する報告の多くは M. haemolytica の使用を制限したところ，2 年後または 3 年後には血清型 6 型に対するもの（二階堂と小原；北獣会

た。このことは，使用量と薬剤感受性との密接な関係を示唆している。一方，P. multocida と M.

誌講演要旨，52（8），2008，勝田；年次大会要旨集，
2009）であるが，幸い現時点では山形県で分離された M. haemolytica 6 型に耐性化は確認されていMIC 値が低くなり，二峰性分布はみられなくなっhaemolytica に対する ERFX の MIC90 は 2007 年度
までは 0.031 〜 0.25 mg/L と低値で推移したが，

加藤敏英／畜産現場における FQ 使用状況と臨床効果／ 31（2009） 35

2008 年度には他の 2 農場で分離された菌株の多ン経口抗菌薬の適用と限界．化学療法の領域，

くが 2 mg/L と 2005 年度に比べやや高くなって

18，58-64（2002）

いた。本県の FQ 製剤購入量は現在も増加傾向にあることから，今後農場によっては同系製剤の使用頻度を制御する必要性が示唆された。

3 ）鎌田

寛：小動物における薬剤耐性菌の動向．

動物抗菌会報，23，26-35（2005）
4 ）秋庭正人：動物に対するキノロン系抗菌剤の使用と耐性菌選択との関連．動物抗菌会報，30，

引用文献

29-33（2008）5 ）高橋敏雄 ，守岡綾子，石原加奈子，木島まゆみ，

1 ）Deguchi T, Kawamura T, Yasuda M, Nakano M,

小島明美，大園智子，舟橋かおり，田村豊：

Fukuda H, Kato N, Okano Y, Kawada Y: In vivo

国内における家畜由来耐性菌について．動物抗selection of Klebsiella pneumoniae strains with

菌会報，23，9-16（2001）

enhanced quinolone resistance during fluoroqui-

6 ）小池新平，井上恭一，米山州二，市川優，田nolone treatment of urinary tract infections. Anti-

島和彦：栃木県で過去 16 年間に分離された牛

microb Agents Chemother, 41, 1609-1611 (1997)

呼吸器病原因菌の薬剤感受性調査．日獣会誌，

2 ）國東博之，小林治，河合伸：ニューキノロ

62，533-537（2009）

Current Use and Clinical Efﬁcacy of Fluoroquinolones in Livestock Field:
Use of Enroﬂoxacin for Bovine Respiratory Disseases and Susceptibility of
Causative Bacteria to the Antimicrobials
Toshihide KATOH
Kitamurayama Branch Station, Central Livestock Clinic, Agricultural Mutual Aid Association of Yamagata Prefecture,266-2 Nakata, Ooaza Chozenji, Murayama-shi, Yamagata 995-0201, Japan
In vitro enroﬂoxacin (ERFX) susceptibility was examined in bovine respiratory disease-causing bacteria (Pasteurella
multocida, Mannheimia haemolytica, Mycoplasma bovis and Ureaplasma diversum) that were recovered from nasal
swabs of diseased and apparently healthy cattle in Yamagata prefecture between 1986-2003 and 2004-2008, respectively.
The minimum inhibitory concentrations (MICs) for ERFX in P. multocida and U. diversum isolates from diseased
cattle and M. haemolytica and P. multocida isolates from healthy cattle tended to increase. These findings may be
associated with the increase of the usage of ﬂuoroquinolones (enroﬂoxacin and danoﬂoxacin) for cattle increased in
the prefecture between 1999 and 2008. On the other hand, when the use of ﬂuoroquinolones on farms where ERFXresistant M. bovis isolates were isolated has been disused or regulated for two or three years, MICs for ERFX werelikely to decrease. This result suggests that the regulation of ﬂuoroquinolone usage is effective for decreasing theprevalence of ﬂuroroquinolone-resistant bacteria in cattle.

36 動物抗菌会報 31（2009）

討論（座長：田村 豊 酪農大，高橋敏雄 動薬検）

質問（平山紀夫，畜安研）を図った。化学療法の知識が豊富な獣医師の強いリー

第一次選択薬の治療効果が 70％で，第二次選択薬

ダーシップが必要である。

を使うと 100％になったということですか。

質問（松本修治，大日本住友製薬）

答（加藤敏英）①先生の発表の中に「フロルフェニコール（第一その通りです。

次選択）→ FQ（第二次選択）と，アンピシリン→

質問（川崎武志，人と鳥の健康研究所）

FQ」の二つのパターンが示されていますが，第一次

過去の経験でブロイラー農場では耐性菌が出現し選択薬を FF にするか，ABPC にするかはどこで分けた際，3 カ月使用せずにいると耐性菌が見られなくていますか。

なったことがある。ブロイラーの飼養期間は約 1.5 カ② ABPC は普通の製剤とロングアクティングで「ロ

月ですべての個体が入れ替わる。牛では 2 〜 3 年使

ングアクティングの方が良かった」という経験はお用しないと感受性が戻ってくるとのことだったのだ

持ちですか。

が，その農場において飼養個体が全て入れ替わるの答（加藤敏英）と関係するのか，牛は農場に飼養される期間はどの①簡単に言うと Mycoplasma が混合感染しているか
どうか，している場合にはフロルフェニコール，しくらいか。
答（加藤敏英）ていない，あるいは Mycoplasma 関与の可能性が低け

牛は農場に飼養される期間が 2 年から 3 年である

ればアンピシリンと，大雑把だがそういう風に分けが，農場単位としてはその間にすべての個体が入れている。関与の有無については農場の過去の治療成

替わっている訳ではない。したがって，農場単位で績から推測しているが，それでうまくいかない症例

全個体が入れ替わることで感受性が回復したというについては，また新たに考えることにしている。

ことではない。
質問（田村豊，酪農学園大学）

臨床現場でサイクリング療法を行うにあたり，獣医師の意思統一をどのように行うのか。
答（加藤敏英）獣医師全員で会議を重ねることにより，意思統一② ABPC の濃度をあげる必要はないと思う。したがって，ロングアクティングのものをあえて使おうという選択はしない。むしろ，ABPC 系であれば，基準量の投薬を二回に分けて行った方が効果が上がっているという実例はある。

in vivo におけるフルオロキノロンの耐性獲得試験
江嵜英剛㈶畜産生物科学安全研究所 （〒 229-1132 神奈川県相模原市橋本台 3-7-11）

1 ．はじめに

2 ．FQ 製剤を投与した鶏，牛および豚における耐性カンピロバクターの出現

近年，カンピロバクターは細菌性食中毒におけ（1）目る主原因の一つとなっているが，諸外国および的国内において過去に実施された調査研究の結果，本試験では，被験物質である ERFX およびその本菌はフルオロキノロン（FQ）に耐性を獲得し他の FQ 製剤を，日本国内で承認されている用法・やすい性質を有していることが明らかになった

用量に従い，鶏，豚および牛に投与した際，FQ［1-5］。しかし，これらの試験の多くはエンロフ

耐性カンピロバクターの発生などに被検物質間でロキサシン（ERFX）を供試しており，その他に違いがあるかを調べた。

承認されている FQ 製剤についても同様の傾向が（2）材料と方法認められるかについては，十分な知見が得られてはいない。また，多くは鶏を用いて行われている

ア．各動物試験において共通の検査ため，豚および牛においても同様の結果が得られ鶏，豚および牛について，試験期間中は経時的に糞便の採材を行い，カンピロバクターの検査をるかについても不明である。
家畜において出現した FQ 耐性カンピロバク実施した。カンピロバクターの分離・同定は定法

ターの食品などを介して人の健康へ及ぼす影響がに従い，菌種同定は PCR 法により実施した［6］。

懸念されており，現在，食品安全委員会におい分離したカンピロバクターに対する FQ の最て，そのリスク評価作業が進められている。FQ

小発育阻止濃度測定は，Clinical and Laboratory

が家畜に使用された場合に選択される耐性カンピ

Standard Institute（CLSI） の 方 法［7］ に 準 じ，ロバクターの発生評価には，耐性菌の出現および寒天平板希釈法により測定した。ブレークポイン

伝播の程度を把握する必要がある。

トは文献値［8］を参考に，いずれの FQ についても 2mg/L とした。

以上の不明点を明らかにすることを目的として，カンピロバクターを定着させた家畜（鶏，牛カンピロバクター分離株はパルスフィールドおよび豚）に FQ を投与した際の耐性菌出現に及

ゲル電気泳動（PFGE）法による解析を行った。

ぼす影響，および家畜における FQ 耐性カンピロ

PFGE は PulseNet（http://www.cdc.gov/pulsenet/）

バクターの水平伝播の程度を調べたので，その成の方法に準じた。
FQ 耐性菌株の gyrA 遺伝子解析：FQ 耐性カンピ

績を紹介する。

ロバクター分離株については，gyrA 遺伝子のキノロ。
ン耐性決定領域における変異の有無を調べた［9］イ．鶏を用いた試験
カンピロバクター非保有であることを確認し
37

38 動物抗菌会報 31（2009）

た 3 週齢のブロイラーを各群 8 羽ずつ供試した。

で 37℃，48 時間培養した後，0.1％ペプトン加

カンピロバクターの水平伝播を防ぐため，FQ 製

生理食塩液に懸濁した。本菌液を牛 1 頭に対し剤投与群と対照群は別室で飼育し，また，個体同て 50mL ずつ胃ゾンデを用いて接種した（2.6 ×

士を 73cm（2 ケージ分）以上隔離し，かつケー

109CFU/50mL/ 頭）。なお，本菌株の供試動物へ

ジに仕切り板を入れた環境下で単飼した。飼料はの定着性については，菌投与 3 日後および 7 日後

SPF 鶏用飼料（NFS-4，
日生研㈱）を不断給与した。

に糞便を採取し，糞便中にカンピロバクターが検飲水については水道水を不断給与した。
接種に用いた Campylobacter jejuni PD123 株（鶏出されることを確認した。

由来，FQ 感受性，北里大学 中村政幸教授より分

イトリル 10％注射液」（成分：ERFX，バイエル譲）を，馬血液添加ミューラーヒントン寒天培地

薬品㈱）および「アドボシン注射液」（成分：ダで 37℃，48 時間培養し，0.1％ペプトン加生理食

ノフロキサシン［DNFX］，ファイザー製薬㈱）

塩液に懸濁した菌液を，胃ゾンデを用いて鶏 1 羽を購入して用い，試験群には菌接種後 7 日目からに対して 1.0mL ずつ経口接種した（接種菌量：3.8

3 日間，被験物質である各製剤を用法・用量に従。なお，
本菌株のブロイラー
× 10 CFU/1.0mL/ 羽）い投与した。対照群は無投薬とした。

8への定着性については，試験前に，ブロイラーに被検物質である FQ 製剤は，上市されている「バエ．豚を用いた試験菌を接種し，接種後 2 週間にわたって糞便中にカ

18 日齢の 2nd-SPF 豚（WLD 種）を使用した。

ンピロバクターが検出されることを確認した。

供試動物の糞便について，カンピロバクター検査を実施したところ，いずれの動物からも C. coli

被検物質である FQ 製剤は，上市されている「バイトリル 10％液」（成分：ERFX，バイエル薬品㈱）および「オキサルジン液」（成分：オフロキサシが検出されたが，いずれも FQ 感受性であったことから，これらの C. coli の FQ 耐性化を調べるこン［OFLX］，第一ファインケミカル㈱）を購入とを目的として，FQ 投与試験を実施した。隔離して用いた。菌液接種後 1 週間の馴化期間をおい実験施設内の 3 実験室にて 1 室 5 頭を群飼した。

た後，試験群には，被検物質である各製剤を用法・

飼料はミニブタ用飼料 NSA（日生研㈱）を 1 日 1

用量に従い，3 日間飲水添加により投薬した。対回十分量を自由摂取させ，また，水道水を自由飲

照群は無投薬とした。

水させた。

ウ．牛を用いた試験上市されている「バイトリル 10％液」（成分：FQ 耐性菌を保有しないことを確認した 2 〜 3

ERFX，
バイエル薬品㈱）および「インフェック 2％

カ月齢のホルスタイン種を各群 4 頭ずつ供試し散」（成分：ノルフロキサシン［NFLX］，㈱科学た。供試動物は同一畜舎内において単飼牛房で個飼料研究所）
を購入して用いた。馴化期間（9 日間）

別飼育し，個体間における水平伝播を防ぐため，終了後，試験群には被験物質である各製剤を用法・個体同士を 5.7m（3 牛房）以上隔離した条件下

用量に従い投与した。対照群は無投薬とした。

で飼育した。配合飼料（牛試験用配合飼料「SDC
No.2」，日本配合飼料㈱）を 1 日 1 頭あたり体重

（3）結

果

の 1 〜 2％給与し，乾草（チモシー，明治乳業㈱）ア．鶏を用いた試験を不断給餌し，飼料用ミネラル入り固形塩（ミネ対照群では，菌接種後から試験終了時まで全個ラル入り食塩混合飼料「パワーブロック」，日本

体からカンピロバクターが検出されたが，耐性菌配合飼料㈱）を自由に舐食させた。飲水については検出されなかった。ERFX 投与群においては，

はウォーターカップを用いて水道水を自由摂取さ

投薬開始後 2 日目から耐性菌の出現が認められたせた。

のに対して，OFLX 投与群においては，投与後 4接種に用いた C. jejuni 11-114 株（牛由来，FQ

日目から耐性菌が検出された（表 1）。また，投感受性，農林水産省動物医薬品検査所より分譲）

与後 7 日目の時点で，ERFX 投与群においては，を 5％馬血液添加ミューラーヒントン寒天培地

8 羽中 5 羽から FQ 耐性菌が検出され，OFLX 投江嵜英剛／ in vivo における FQ 耐性獲得試験／ 31（2009） 39

表 1 FQ 投薬による動物腸管内カンピロバクターの耐性化
動物（飼育形態）

投薬 FQ の種類

耐性菌出現日 1）

耐性菌出現頻度 2）

鶏
（単飼）

ERFX
OFLX
− 3）

2 日目
4 日目
非検出

5/8
1/8
0/8

牛
（単飼）

ERFX
DNFX
−

4 日目
4 日目
非検出

3/4
3/4
0/4

豚
（群飼）

ERFX
NLFX
−

4 日目
3 日目
非検出

5/5
5/5
0/5

1）初めて FQ 耐性菌が出現した FQ 剤投与後の日数2）試験期間内に FQ 耐性菌が出現した個体の割合
3）非投薬

与群においては，耐性菌は 8 羽中 1 羽から検出さカンピロバクターが検出されなくなったものの，れた。

翌日以降には再び検出されるようになり，それとイ．牛を用いた試験

同時期に耐性菌が検出されるようになった。
一方，対照群ではカンピロバクターは検出されたもの

NFLX 投与群においては投薬開始後 3 日目から耐の，耐性カンピロバクターは検出されなかった。

性菌の出現が認められた。ERFX および NFLX 投

一方，ERFX および DNFX 投与群においては，

与群のいずれにおいても 5 頭中 5 頭から耐性菌が一部の個体においては，FQ 投薬開始後 3 日目以検出された。

び菌が検出されるようになったが，DNFX 投与群

エ．FQ 耐性株の gyrA 遺伝子の変異
鶏および牛から分離された C. jejuni に対するの中には試験終了時までカンピロバクターが検出

FQ の感受性を調べ，耐性株については gyrA 遺されないままの個体も認められた。ERFX および伝子の変異を調べた。鶏からの分離株に対する降カンピロバクターが検出されなくなった後，再DNFX 投与群のいずれにおいても，FQ 投与後 4

結果を表 2 に示す。感受性菌の MIC 値はいずれ日目から耐性菌の出現が認められ，4 頭中 3 頭かの FQ も≦ 0.25mg/L であり，FQ 耐性株に対すら耐性菌が検出された。

る ERFX，OFLX お よ び CPFX の MIC は そ れ ぞウ．豚を用いた試験

れ 4 〜 8，16 〜 32 および 8 〜 32 mg/L であった。

対照群では，カンピロバクターは検出されたも耐性株に対する ERFX の MIC は，OFLX およびのの，FQ 耐性菌の出現は認められなかった。一

CPFX のそれに比べて 1 〜 2 管低かった。耐性株

方，ERFX 投与群において，投薬開始後 2 日目にについて，gyrA 遺伝子のキノロン耐性決定領域

表2

鶏由来 Campylobacter jejuni に対する薬剤感受性および gyrA 遺伝子の変異菌株

MIC（mg/L）
ERFX

OFLX

CPFX

gyrA 遺伝子変異（Thr86）投与株≦ 0.25≦ 0.25≦ 0.25−感受性分離株（対照群）≦ 0.25≦ 0.25≦ 0.25−耐性分離株（ERFX 群）

8

16-32

16-32

ACA → ATA

耐性分離株（OFLX 群）

8

32

32

ACA → ATA

40 動物抗菌会報 31（2009）について遺伝子配列を調べた（表 2）。いずれのピロバクター保有牛 1 頭（4 カ月齢）を非保有牛

耐性菌株においても 86 位のスレオニン（Thr）

3 頭（3 〜 4 カ月齢）と同居させた。なお，本試がイソロイシン（Ile）に変異していた（ACA →験は同一条件で 2 回実施した。

ATA）。牛についても同様の結果が得られ，ERFX

豚では，FQ 耐性カンピロバクター保菌豚（2お よ び DNFX 投 与 群 か ら 分 離 さ れ た 耐 性 菌 はカ月齢）1 頭を非保有個体（2 カ月齢）5 頭に同

種々の FQ に対して同程度の MIC を示し，gyrA居させた。FQ 投与群には，上市されている「バ遺伝子に同一の変異が確認された。

イトリル 10％液」（鶏用）もしくは「バイトリル

さらに，FQ 感受性株が耐性化したことを確認

10％注射液」（牛，豚用）を購入して用いた。

するため，SmaI および KpnI で制限酵素処理に耐性菌保有個体と非保有個体を同居させた後，よる PFGE 解析を実施したところ，感受性株お経時的に糞便の採材を行い，糞便からの菌分離および耐性株のいずれも同一のバンドパターンを示

よびその解析については，前述の方法により行っ

した。

た。

（4）考

察

（3）結

果

ブ ロ イ ラ ー に 対 し FQ 製 剤 を 投 薬 し た 際，

鶏では，ERFX 非投薬，投薬のいずれの条件に

ERFX，OFLX いずれの投薬群においても，腸管おいても，同居後 4 日目から耐性菌の伝播が認め

内 C. jejuni の耐性化が認められた。投与する FQられた。ERFX 非投薬条件においては，非保有鶏製剤により耐性化に違いが認められ，ERFX を投5 羽のうち 4 羽に，投与条件においては，5 羽全与した際には，群全体に比較的速やかな耐性化がてに耐性菌の伝播が認められた（表 3）。

認められたが，OFLX を投与した場合，耐性菌の牛では，ERFX 非投与条件においては同居後 3

出現は一部の個体に限定されていた。投薬する

日目から伝播が確認されたのに対し，ERFX 投与

FQ 製剤の種類により，腸管内カンピロバクター

条件においては，同居後 2 日目に伝播が確認されの FQ に対する耐性獲得の程度が異なる可能性がた。ERFX 投薬期間中に伝播が確認されたことか考えられた。

ら，投薬による選択圧により伝播しやすくなっている可能性が考えられた。一方，ERFX 非投与，

3 ．FQ 耐性カンピロバクターの水平伝播

投与条件ともに非保有牛 6 頭のうち 3 頭にのみ伝（1）目

よび gyrA 遺伝子の変異を調べたところ，いずれ播が認められた。伝播した菌について，PFGE お
的鶏，牛および豚において FQ 耐性カンピロバクの保有牛がもつ FQ 耐性菌とも同一のパターンを

ター保有個体から非保有個体への耐性菌の水平伝播の程度（頻度，速度など）を調べることを目的として実施した。
（2）材料と方法
各畜種において，下記の同居群を 2 群ずつ設け，

表3

動物
鶏

FQ 製剤投与と非投与の条件で試験した。なお，動物の飼育管理等の条件は，いずれの畜種におい牛ても前述の方法に従った。
鶏では，前述の試験で作出された FQ 耐性カン
ピロバクター保有鶏 1 羽（6 週齢）を非保有鶏（3週齢）5 羽と同居させた。
牛では，前述の試験で作出された FQ 耐性カン

動物間における FQ 耐性カンピロバクターの水平伝播

豚

ERFX 投与

伝播日 1）

伝播頻度 2）

無

4 日目

4/5

有

4 日目

5/5

無

3 日目

4/6

有

2 日目

3/6

無

1 日目

5/5

有

1 日目

5/5

1）同居後初めて非保有個体に耐性菌が出現した日
2）試験期間内に FQ 耐性菌の出現が認められた，耐性菌非保有個体の割合江嵜英剛／ in vivo における FQ 耐性獲得試験／ 31（2009） 41

示したことから，水平伝播したものと考えられる。

いった飼育環境の清掃・消毒を実施し，水は豚では，ERFX 非投薬，投薬条件のいずれにおけを良くするなど飼育環境を乾燥した状態にいても，同居後 2 日目から耐性菌の伝播が認められた。ERFX 非投与条件においては同居後 3 日目に，ERFX 投薬群においては同居後 2 日目に，全

保つ。

5 ．謝

辞

ての非保有個体に対して耐性菌の伝播が認められ本発表における調査・研究に際して，試験協力

た。

いただきました酪農学園大学
（4）考

察

田村

豊教授およ

び村松康和教授に心より感謝いたします。

鶏，牛および豚において，FQ 耐性菌は保有動物から非保有動物へ速やかに伝播された。牛およ

本稿は，平成 18 年度に農林水産省から当研究

び豚の ERFX 投与条件においては，投薬期間中か所へ委託された「抗菌性物質薬剤耐性菌評価情報

ら菌の伝播が認められた。一方，伝播状況につい整備事業」において実施した調査研究結果をまとては，鶏および豚で大半の動物に伝播されたのにめたものである。

対して，牛においては半数の動物にしか伝播されなかった。飼育方法の違いや，鶏では床面を啄ば

6 ．要

約

むなどの動物の習性の違いにより，動物種間で伝播の程度に違いが生じた可能性が考えられる。水（1）フルオロキノロン剤を投与した鶏，牛およ

平伝播が生じる要因として，動物同士の接触以外

び豚における耐性カンピロバクターの出現に，飼育環境の汚染を介した感染が挙げられる。

鶏，牛および豚のいずれの動物に対しても，環境中の汚染源を特定し，除去することが伝播をFQ 製剤を規定量投与した際，腸管内カンピロバ防止する上で有効な手段と考えられる。

クターは速やかに耐性を獲得した。耐性菌出現状

4 ．おわりに
本試験は，カンピロバクター感染鶏，牛および況は，使用した FQ 製剤の種類，動物種，飼育形
態などにより以下のような違いが認められた。
鶏および牛から分離された FQ 耐性 C. jejuni の豚における FQ 耐性カンピロバクターの出現・伝

遺伝子解析を行ったところ，いずれの耐性株においても gyrA 遺伝子のキノロン耐性決定領域の播に関する世界でも初めての総合的な試験であ86 位のスレオニンがイソロイシンに変異している。今回の結果から，動物腸管内に生息するカン
ピロバクターは，FQ の投薬により耐性化するこた（ACA → ATA）。また，鶏および牛から分離された FQ 耐性および感受性 C. jejuni についてパルと，また，生じた耐性菌は動物間で伝播する可能

スフィールド電気泳動法による解析を行ったとこ性が示唆された。このような家畜における FQ 耐

ろ，耐性株および感受性株いずれも同一のバンド

性カンピロバクターに対して，以下のリスク管理法を提案する。

パターンを示した。これらのことから，動物に投与した FQ 製剤により感受性株の gyrA 遺伝子が（1）FQ を使用している農場では，感染制御と変異し，耐性化した可能性が考えられた。

して，畜舎へのより厳しい感染防止策を導入

なお，牛および豚については，カンピロバク

し，併せて，現場の細菌学的なモニタリング

ターと同時に腸管内の大腸菌および腸球菌についを行い，病原細菌自体を持ち込まない対策をても調査したが，FQ 投薬後，これらの菌の耐性講じる。

化は確認されなかった。

（2）カンピロバクターが感染した場合，FQ 投薬の中止や慎重使用を実践する。
（3）飼料槽および給水槽の清掃や床掃除などと（2）フルオロキノロン耐性菌保有個体から非保有個体への耐性カンピロバクターの水平伝播
FQ 耐性カンピロバクター保有個体に非保有個

42 動物抗菌会報 31（2009）

体を同居させたところ，鶏，牛および豚のいずれ

licensed in Japan. J Vet Med B, 52, 460-464 (2005)の動物においても，耐性菌の伝播が認められた。

5 ）Delsol AA, Sunderland J, Woodward MJ, Pumbwe

ERFX 投薬による選択圧が伝播速度および頻度を

L, Piddock LJ, Roe JM: Emergence of fluoroqui-

加速する可能性については，牛では速まる可能性

nolone resistance in the native Campylobacter coliが考えられたものの，他の動物種においては特にpopulation of pigs exposed to enroﬂoxacin. J Anti-

確認できなかった。ERFX 投薬の有無にかかわらmicrob Chmother, 53, 872-874 (2004)

ず，耐性菌は同居している動物間で速やかに伝播

6 ）Linton D, Lawson AJ, Owen RJ, Stanley J: PCR

したことから，FQ 耐性カンピロバクターの水平

detection, identification to species level, and伝播には，動物同士の接触や排泄された糞便が大fingerprinting of Campylobacter coli direct from

きな役割を演じることが考えられたが，エンロフ

diarrheic samples. J Clin Microbiol, 35, 2568-2572

ロキサシン投与による選択圧が伝播速度および頻(1997)

度を加速する可能性については，いずれの動物種においても確認されなかった。

7 ）National Committee for Clinical Laboratory Standards: Performance standards for antimicrobial
disk and dilution susceptibility tests for bacteria

引用文献

isolated from animals; Approved standard̶second
edition M31-A2, NCCLS, Wayne, PA, USA (2002)

1 ）McDermott PF, Bodeis SM, English LL, White8 ）McDermott PF, Bodeis SM, Aarestrup FM, Brown

DG, Walker RD, Zhao S, Simjee S, Wagner DD:

S, Traczewski M, Fedorka-Cray P, Wallace M,

Ciprofloxacin resistance in Campylobacter jejuni

Critchley IA, Thornsberry C, Graff S, Flamm R,

evolves rapidly in chickens treated with ﬂuoroqui-

Beyer J, Shortridge D, Piddock LJ, Ricci V, John-

nolones. J Infect Dis, 185, 837-840 (2002)

son MM, Jones RN, Reller B, Mirrett S, Aldrobi

2 ）Luo N, Sahin O, Lin J, Michel LO, Zhang Q: In vivo

J, Rennie R, Brosnikoff C, Turnbull L, Stein G,

selection of Campylobacter isolates with high levels

Schooley S, Hanson RA, Walker RD: Developmentof ﬂuoroquinolone resistance associated with gyrAof a standardized susceptibility test for campylo-

mutations and the function of the CmeABC efﬂux

bacter with quality-control ranges for ciprofloxa-

pump.Antimicrob Agents Chemother, 47, 390-394

cin, doxycycline, er ythromycin, gentamicin, and(2003)
3 ）van Boven M, Veldman KT, de Jong MC, Mevius

meropenem. Microb Dr ug Resist, 10, 124-131(2004)

DJ: Rapid selection of ﬂuoroquinolone resistance9 ）Griggs DJ, Johnson MM, Frost JA, Humphrey T,

in Campylobacter jejuni but not in Escherichia

Jørgensen F, Piddock LJ: Incidence and mecha-coli in individually housed broilers. J Antimicrob

nism of ciproﬂoxacin resistance in Campylobacter

Chmother, 52, 719-723 (2003)

spp. isolated from commercial poultr y flocks in4 ）Takahashi T, Ishihara K, Kojima A, Asai T, Harada

the United Kingdom before, during,and after

K, Tamura Y: Emergence of ﬂuoroquinolone resis-

fluoroquinolone treatment, Antimicrob Agentstance in Campylobacter jejuni in chickens exposed

Chemother, 49, 699-707 (2005)

to enrofloxacin treatment at the inherent dosage

江嵜英剛／ in vivo における FQ 耐性獲得試験／ 31（2009） 43

in vivo Study of Fluoroquinolone Resistant Campylobater spp. in Food-producing Animals
Hidetake ESAKI
Research Institute for Animal Science in Biochemistry & Toxicology,
3-7-11, Hashimotodai, Sagamihara, Kanagawa 229-1132, Japan
The present experimental studies were performed to determine and compare the emergence of ﬂuoroquinoloneresistant Campylobacter spp. in chicken, cattle and pig during and after treatment with ﬂuoroquinolones at the inherent
dosage licensed in Japan. And the disseminations of ﬂuoroquinolone-resistant Campylobacter spp. in animals were also
evaluated.
To determine the molecular basis of resistant mechanism, mutations in gyrA gene of fluoroquinolone resistantCampylobacter isolates were checked. PFGE analysis were performed to confirm the relatedness of inoculatedCampylobacter strains and resistant isolates.
Treatment with ﬂuoroquinolones rapidly selected for high frequencies of ﬂuoroquinolone-resistant isolates and they
had been detected during and after the withdrawal period of ﬂuoroquinolones. Fluoroquinolone-resistant isolates wereselected in all ﬂuoroquinolone-treated groups. Identical mutation in the gyrA gene was detected in all ﬂuoroquinolone
resistant isolates. Fluoquinolone-resistant Campylobacter isolates were transmitted in animals rapidly after theCampylobacter positive animal was housed in the negative animals.
From these results, three signiﬁcant ﬁndings should be discussed. (1) Licensed dosages of ﬂuoroquinolones are
not always effective in Campylobacter in broiler,cattle and pig. (2) Fluoroquinolone-resistant Campylobacter spp.
would be emerged by the de novo selection of resistance in individual chickens,cattles and pigs after the treatment of
ﬂuroquinolones licensed in Japan. (3) Once ﬂuoroquinolone resistant Campylobacter spp. emerged,the disseminationof the isolates would be occurred rapidly in the herd.

討論（座長：田村 豊 酪農大，高橋敏雄 動薬検）

質問（秋庭正人，動衛研）

顕著な差が認められている。この事象について，更gyrA 遺伝子上の一箇所の変異でフルオノキノロンなる考察をお願いしたい。

耐性になることは，他の菌とは異なると思われる。
gyrA を含むトポイソメラーゼ遺伝子の構造がカンピ
ロバクターでは他の菌と異なっているのか。

答（江嵜英剛）
一回やった試験での結果なので，たまたま OFLX
投薬群の方では 8 頭中 1 頭という出現頻度だったと答（江嵜英剛）

いう可能性と，もう一つは実際にそうである可能性

カンピロバクターはトポイソメラーゼⅣを保有しという風に考えられると思う。私としてはもう少しない。ジャイレースの構造が他の菌と異なるかどう

試験を繰り返してみないと本当に耐性が高いのか，かはわからない。

低いのかはなかなかいえないと思う。高橋先生の方

質問（高橋敏雄，動薬検）で実施された試験のように，耐性菌が確認されない

鶏における FQ 耐性獲得試験においては，ERFX 投ということもあるので投与のタイミングやそのとき薬群と OFLX 投薬群との間では FQ 耐性株出現率にの菌量などが要因としてあると思う。

44 動物抗菌会報 31（2009）
質問（佐藤静夫，科学飼料研究所）

答（江嵜英剛）

牛における実験では子牛だと思いますが，カンピ

今回供試した牛は 2 〜 3 ヵ月齢であり，第一胃のロバクターの感染経過について基礎データがありま機能の発達についてはあまり深く考えておりません

すか。サルモネラでは第一胃の機能が発達していなでした。今回の結果では定着が確認されましたが，

い子牛では易感染性なのか。粗飼料を主にした飼料

これは，カンピロバクターが牛にとって非病原性でを与えていない成牛ではサルモネラの感染は成立しあることが関係しているかも知れません。

ないとの報告もありますが，カンピロバクターの場
合は，この辺のことを考慮する必要はありませんか。

今回の実験は子牛を用いておりますので，成牛とは区別する必要があるかも知れません。

家畜由来細菌のフルオロキノロン耐性機構
小澤真名緒
農林水産省動物医薬品検査所（〒 185-8511

東京都国分寺市戸倉 1-15-1）

スとトポイソメラーゼ IV が知られている。DNA

1 ．はじめにジャイレースは 2 本鎖 DNA を同時に切断・再結合することにより DNA に負のスーパーコイルをフルオロキノロンは人医療と同様に獣医療上導入する。トポイソメラーゼ IV は，2 本鎖 DNA

も極めて重要な抗菌薬であり，1991 年に国内での切断と再結合の反復によって複製終了後のDNA の分離を行う。DNA ジャイレースは gyrA

食用動物への使用が承認されてから 20 年近くがルオロキノロン耐性菌が報告されている。フルオ

遺伝子産物であるサブユニット A（GyrA）2 分子と gyrB 遺伝子産物であるサブユニット B（GyrB）

ロキノロンの耐性機構の研究は人臨床分離株にお2 分子からなる。フルオロキノロンは GyrA に作いて多くの研究者によって進められてきており，

用し DNA ジャイレース活性を阻害することが経過しているが，この間，家畜由来各種細菌でフDNA の複製，転写，組換え，修復などに重要な明らかとなっている。その作用機序としては，役割を果たしている標的酵素（DNA ジャイレー

キノロンは 2 本鎖 DNA が DNA ジャイレースにスとトポイソメラーゼ IV）の変異，薬剤取り込

よって切断された切断面にはまり込み（quinolone

み低下や薬剤排出促進が知られている。また，プpocket），DNA 鎖の再結合を阻害することによっラスミドやインテグロンによるキノロン耐性因子て抗菌作用を示すというモデルが提唱されているの伝達という新たな耐性機構も近年発見されてい（図 1）［30］。

るが，家畜由来細菌での報告は少ない。本稿ではDNA ジャイレース変異株はキノロンに耐性

フルオロキノロンの耐性機構を伝達性因子によるを示すことが各種細菌で報告されているが，そ耐性を含めて概説し，その後家畜由来各種細菌にの変異部位は大腸菌では GyrA タンパクの N 末
端 か ら 67 〜 106 番 目 ま で の比 較 的 狭い 領 域における耐性機構を実際の例に基づいて紹介する。

局在しており，この領域はキノロン耐性決定領

2 ．キノロンに対する耐性機構

域（quinolone resistance-determining region ：QRDR）と呼ばれている［36］。QRDR は，
DNA ジャ

（1）標的酵素（DNA ジャイレースおよびトポイ

イレースの作用により切断された DNA の 5’ 末端

ソメラーゼ IV）の変異による耐性と共有結合する部位である 122 番目のチロシンのト ポ イ ソ メ ラ ー ゼ（topoisomerase） と は，近くに位置しており，この中でも 83 番目のセリ

DNA の複製，転写などの過程で 2 本鎖 DNA をンと 87 番目のアスパラギン酸に変異が集中して切断・再結合する酵素の総称である。このうち 2いる。このことから，83 番目のセリンと 87 番目

本鎖 DNA の一方のみを切断するものを I 型トポのアスパラギン酸の近傍はジャイレース−キノロ

イソメラーゼ，両方を切断するものを II 型トポ

ン− DNA 複合体が相互作用を示す重要な部位でイソメラーゼという。キノロンの標的酵素としてあると推定されており，この近辺におけるアミノ

は，
II 型トポイソメラーゼである DNA ジャイレー酸の変異によって，標的酵素とキノロンの親和性
45

46 動物抗菌会報 31（2009）が低下しキノロンに対して耐性化すると考えられ

DNA ジャイレースとトポイソメラーゼ IV のキている［4］。大腸菌以外の細菌でも QRDR のアミノ酸配列が調べられているが，菌種間で配列がノロンに対する感受性は，菌種によって異なる。
一般的に，大腸菌などのグラム陰性菌では gyrA

よく保存されており，変異部位も似ていることがが，ブドウ球菌などのグラム陽性菌では parC が報告されている［38］。トポイソメラーゼ IV もキ

キノロンのプライマリーターゲットとなる（表 1）［14］。しかし，グラム陽性菌における parC につ

ノロンの標的酵素であり，parC 遺伝子産物であるサブユニット 2 分子と parE 遺伝子産物である

いては，ストレプトコッカス・ニューモニエやサブユニット 2 分子からなる。ParC タンパク質

エンテロコッカス・フェカーリスのように，キは GyrA と，ParE は GyrB と高い相同性を示す。
トポイソメラーゼ IV は，大腸菌では 80 番目のア

ノロンの種類によってプライマリーターゲットが gyrA となる場合があることも報告されている

ミノ酸のセリンと 84 番目のアミノ酸のグルタミ［22，25］。キノロンの作用によりプライマリー

ン酸に変異が多い。

ターゲットにおいて変異が起こるとキノロンの
MIC の上昇が認められるが，その他の部位に変異が起こると耐性度がさらに上昇する。大腸菌においては，gyrA に 1 か所変異が入るとオールド
キノロンであるナリジクス酸に耐性となる。フル
オロキノロンの MIC は野生型と比較して上昇す
るが，まだ耐性とはならない。gyrA または parCにもう一か所変異が入ると MIC がさらに上昇し，フルオロキノロンにも耐性となる。さらに変異が入ると MIC が上昇し，gyrA に 2 カ所，parC に 2
カ所変異が入った株は高度耐性を示す（表 2）
［29，
33］。
（2）膜透過性の変化による耐性
大腸菌の細胞壁の外膜には，菌体内に物質が通過するための通過孔であるポーリンがある。ポーリンを形成する主要なタンパク質には OmpF と

図 1 キノロンの作用モデル（Shen et. al.［30］を改変）

表 1 各菌種における標的酵素（Köhler and Pechère［14］を改変）
プライマリーターゲット

セカンダリーターゲット

グラム陰性菌Escherichia coli
Salmonella Typhimurium
Klebsiella
Pseudomonas aeruginosa
Mannheimia haemolytica

菌

名

GyrA
GyrA
GyrA
GyrA
GyrA

GyrB，ParC，ParE
GyrB
ParC
GyrB
ParC

グラム陽性菌Staphylococcus aureus
Streptococcus pneumoniae
Enterococcus faecalis
Erysipolothrix rhusiopathiea

ParC
GyrA，GyrB
キノロンの種類によって変わる
キノロンの種類によって変わる
ParC
GyrA

小澤真名緒／家畜由来細菌のフルオロキノロン耐性機構／ 31（2009） 47

表2

大腸菌における標的酵素の変異とシプロフロ
キサシンに対する MIC の関係（Webber and Piddock［33］を改変）

レブシェラ・ニューモニエで発見された［18］。
そ の 後 現 在 ま で に QnrB，QnrC，QnrD，QnrSが報告されており，さらに，QnrA には 6 種類，

遺伝子型

MIC（μg/mL）

野生型

QnrB には 19 種類，QnrS には 3 種類の変異型が0.015

GyrA における 1 か所の変異
GyrA における 2 か所の変異
GyrA における 1 か所の変異 +ParC における 1 か所の変異
GyrA における 2 か所の変異 +ParC における 1 か所の変異
GyrA における 2 か所の変異 +ParC における 2 か所の変異報告されている［5，6］。Qnr の作用機序としては，

2-4
4-8

DNA ジャイレースとトポイソメラーゼ IV に直接4-8の作用を受けにくくなり，感受性が低下すると考

8-32
64

結合することによって，これらの酵素がキノロン
えられている［32］。大腸菌の野生株に Qnr を導入すると，ナリジクス酸に対する MIC が 2 − 8 倍，
シプロフロキサシンに対する MIC が 4 − 128 倍上昇した［5］。また，Qnr を導入した株は，野生株と比較して 100 倍以上の頻度でキノロン耐性株

OmpC があるが，これらの発現のダウンレギュを選択した［18］。一方，Qnr を導入した株をキレーションは，細菌内のキノロンの取り込みを減

ノロンで選択しても，トポイソメラーゼが変異し少させる［20］。フルオロキノロンを含んだ培地た株を選択する頻度は野生株より低いという報告で選択した株では，膜透過性に関与する遺伝子のもあり［8］，Qnr がキノロン耐性株の選択に与え変異が認められ，OmpF の減少によると考えられる影響は明らかではない。しかし，Qnr は MPC

る感受性の低下が認められた。さらに，これらの（Mutant Prevention Concentration） を 10 倍 以 上上昇させ，in vivo でキノロンに対する高度耐性株では LPS にも変化があり，LPS も膜透過性に関与している可能性が指摘されている［12］。

株の選択を促進する可能性がある［28］。現在ま薬剤排出ポンプによる細菌内からの排出も，でに，人臨床由来株では世界中で，大腸菌，サル

キノロンに対する感受性に関与する。大腸菌でモネラ，エンテロバクター，クレブシェラなどでは RND（Resistance Nodulation Division）型の排Qnr の存在が確認されている［5］。家畜では，中出システムである AcrA-AcrB-TolC がキノロンの国の豚，家禽由来株で［15，17，37］，エジプト排出に関与している［21］。緑膿菌においては，の子牛由来株で［3］，イタリアの家禽由来株で［7］，

キノロン耐性変異株ではキノロンの菌体内蓄積

Qnr の存在が報告されている。日本においても，が野生株と比較して低下していた。この取り込み

牛と鶏由来のサルモネラで QnrS1 の存在が最近量の低下はポンプ阻害剤によって回復するため，報告された［1］。

菌体内蓄積量の低下は透過性の低下ではなく菌体違うタイプの伝達性キノロン耐性因子である
aac(6’)-Ib-cr が 2006 年に人臨床分離株の大腸菌で外への排出によることが確認されている［13］。
緑膿菌では大腸菌と同じ RND 型の MexA-MexB-

報告された［27］。aac(6’)-Ib 遺伝子は，アミノグ

OprM 排出システムがキノロンの排出に関与してリコシド系抗菌性物質耐性に関与するアミノグリ

いるが［10］，これは大腸菌の AcrA-AcrB-TolC とコシドアセチルトランスフェラーゼの一種であるの相同性が高い。

が，AAC(6’)-Ib-cr はその変異型である。作用機序
としては，キノロンをアセチル化して活性を低下（3）伝達性因子による耐性
長い間キノロン耐性には伝達性のものはないとさせることにより耐性化すると考えられている。
aac(6’)-Ib-cr を導入した株では，シプロフロキサ

考えられていたが，近年何種類か伝達性のキノロ

シンとノルフロキサシンで MIC が 2-4 倍上昇しン耐性因子が報告されている。Qnr（後に QnrAとなる）は初めて報告された伝達性のキノロン耐

た［27］。また，MPC も 10 倍以上上昇するため，
in vivo でキノロンに対する高度耐性株の選択を性因子であり，1998 年に米国で人臨床由来のク促進する可能性がある［27］。AAC(6’)-Ib-cr につ

48 動物抗菌会報 31（2009）

いても，人臨床分離株では多数の報告があるが，て標的酵素の変異を中心とした耐性機構と関連情

家畜では中国の豚，鶏由来株とエジプトの子牛由報を紹介する。

来株での報告がある。日本では家畜由来株での報告はないが，動物園の飼育動物から分離されてい（1）鶏大腸菌症由来大腸菌のフルオロキノロン
耐性

る［2］
。
QepA は最近発見された伝達性のキノロン耐性

2001 年から 2006 年にかけて分離された鶏大腸因子であり，2007 年に日本とベルギーにおいて菌症由来大腸菌の 21.7％がフルオロキノロン耐性大腸菌の人臨床分離株で報告された［26，34］。
qepA 遺伝子は，14 回膜貫通型の薬剤排出ポンプ

であり，フルオロキノロン耐性株の 50％が血清
群 O78 に属していた。パルスフィールドゲル電と類似したタンパク質をコードしており，作用機気泳動による解析では，血清群 O78 のフルオロ序としては能動的な薬剤排出によりキノロンに対キノロン耐性株 9 株中 8 株が同じクラスターに属する感受性が低下する。qepA を導入した株は，していた。標的酵素のタンパク質の変異を調べた

野生型と比べて親水性のキノロン（ノルフロキ

ところ，中等度の耐性を示すフルオロキノロン耐

サシン，シプロフロキサシン，エンロフロキサシ

性株は GyrA に 2 カ所と ParC に 1 か所の同一のン）に対する MIC が 8 から 32 倍上昇した［26］。
qepA は他の伝達性キノロン耐性因子と比較して，変異が認められた。また，GyrA に 2 カ所，ParCに 2 カ所の変異を持つ株は，MIC が 256-512μg/人臨床分離株での保有率が低く（0.3％）［34］，mL という高度耐性を示した（表 3）。以上の結果

家畜での報告も中国の豚由来株のみである［15，から，国内でフルオロキノロン耐性を示す O78

17］。

株の特定の PFGE 型が広く分布していることが示唆された［24］。

3 ．家畜由来細菌におけるフルオロキノロン
耐性（2）マンヘミア・ヘモリティカのフルオロキノ

現在，国内では家畜由来の大腸菌，サルモネ

マンヘミア・ヘモリティカについて，2001 年

ロン耐性
ラ，カンピロバクター，アクチノバチルス・プル

から 2002 年に分離された株ではフルオロキノロ

ロニューモニエ，マンヘミア・ヘモリティカ，豚

ン耐性はなかったが［9］，2004 年に分離された丹毒菌でフルオロキノロン耐性株が報告されてい株でフルオロキノロン耐性株が認められた。感受る。これらの菌種におけるキノロン耐性機構につ性株と耐性株について標的酵素の変異を調べたといて，標的酵素の変異に関する調査はほとんどのころ，GyrA に変異が 1 カ所入るとエンロフロキ

菌種で行われている。しかし，それ以外の耐性機

サシンとナリジクス酸に対する MIC が上昇し，構，特に伝達性因子についての調査はほとんど行

ナリジクス酸耐性となった。GyrA に変異が 2 カ

われていない。ここでは，いくつかの菌種につい所入ると MIC はさらに上昇した。さらに ParC

表 3 鶏大腸菌症由来大腸菌における標的酵素の変異と MIC（Ozawa et. al.［24］
）
株数
16
2

変
GyrA
Ser83-Leu
Asp87-Asn
Ser83-Leu
Asp87-Asn

異

GyrB

ParC

-

Ser80-Ile-

Ser80-Ile
Glu84-Gly

MIC for enroﬂoxacin(mg/L)
8-32
256-512

Ser，セリン；Asp，アスパラギン酸；Leu，ロイシン；Asn，アスパラギン；
Ile，イソロイシン；Glu，グルタミン酸；Gly，グリシン

小澤真名緒／家畜由来細菌のフルオロキノロン耐性機構／ 31（2009） 49に変異が 1 カ所入るとエンロフロキサシンに耐性の投与により鶏の生体内で容易に耐性株が選択さを示した（表 4）。このように，標的酵素の変異れるという報告もあるが，これは GyrA の変異のに応じて様々な耐性度を示す株が認められ，これみで耐性化するということと，カンピロバクター

は野外におけるフルオロキノロンの使用状況を反の変異性の高さによると考えられる［16，31］。

映している可能性が考えられた。また，マンヘミ
アにおいてはキノロンのプライマリーターゲット
は GyrA であると考えられた［23］。

（4）豚丹毒菌のフルオロキノロン耐性
豚丹毒菌においては長い間フルオロキノロン耐性は認められなかったが，2006 年にと畜場由来（3）カンピロバクターのフルオロキノロン耐性株で初めてフルオロキノロン耐性株が報告された国内における健康家畜由来カンピロバクター［19］。この耐性株について標的酵素の変異を調べの 2004 年の薬剤感受性調査成績では，キノロン
耐性率は牛由来カンピロバクター・ジェジュニでた結果，GyrA と ParC にアミノ酸の変異が認められた。in vitro でフルオロキノロン耐性株を選

16.2％，ブロイラー由来カンピロバクター・ジェ

択し，標的酵素の変異を調べたところ，軽度にジュニで 10.8％，
レイヤー由来カンピロバクター・感受性が低下した変異株で ParC に変異が生じ，

ジェジュニで 10.2％，豚由来カンピロバクター・

さらに感受性が低下した変異株では GyrA に変異

コリで 26.4％であった［11］。カンピロバクターが認められた。以上の結果から，豚丹毒菌においにおいても標的酵素の変異によってキノロン耐性ては他のグラム陽性菌と同様に，プライマリターとなるが，カンピロバクターではトポイソメラー

ゲットは ParC であると考えられた［39］。わがゼ IV が存在せず，GyrA の変異のみでキノロン耐

国では豚丹毒菌を効能として承認されているフル性となる［16］。C.jejuni でもっとも頻度の高い

オロキノロン製剤はなく，この耐性株がどのよう

GyrA の 86 位のスレオニンからイソロイシンの変な機序で発生したかは不明である。

異は高度耐性を示すが，同じ 86 位の変異でもス
レオニンからリジンの変異は中度耐性を示す。ま4 ．おわりにた，90 位のアスパラギンからアスパラギン酸への変異でも中度耐性を示す［16］。カンピロバクキノロンの耐性機構としては，以上説明したよ

ターのキノロン耐性においては，多剤耐性に関係

うに標的酵素の変異，膜透過性の変化，伝達性因するポンプである CmeABC の関与も知られてい子が関与しており，これらの相互作用により全体る。ポンプを不活化した株では，野生株と比較して in vitro でキノロン耐性変異株の出現頻度が著的な耐性度が決定されると考えられるがその詳細

しく減少したが，ポンプを過剰発現させた株では，因子については，いずれも単独で高度耐性を示す

キノロン耐性株の出現頻度は 10 倍以上になった

わけではないが，標的酵素の変異など他の耐性機［35］。さらに，カンピロバクターでは，キノロン

構と共同して高度耐性化する可能性や，MPC のは明らかではない。特に，伝達性のキノロン耐性

表 4 マンヘミア・ヘモリティカにおける標的酵素の変異と MIC（Ozawa et. al.［23］）MIC forenroﬂoxacin (mg/L)

MIC fornalidixic acid (mg/L)≦ 0.03
0.125

1-2
64

0.25-0.5

64-1288

128

GyrA 変異
83
80
Ser
Ser
Ser
Ser
Ser → PheSer
Ser → Tyr
Ser → Phe
Ser → Ile

ParC 変異87
Asp
Asp → GlyAsp
Asp
Asp → Gly

Ser，セリン；Asp，アスパラギン酸；Gly，グリシン；Phe，フェニルアラニン；Tyr，チロシン；
Ile，イソロイシン

50 動物抗菌会報 31（2009）

上昇により生体内で高度耐性株を選択する可能性されている。

が示唆されており，臨床上の重要性については今

キノロンに対する耐性機構としては，いくつか後検討が必要である。家畜由来細菌のキノロン耐の要因の相互作用により全体的な耐性度が決定さ性については，伝達性因子の分布状況の調査，キれると考えられるがその詳細は明らかではない。

ノロン耐性のリスクファクターの検討等が今後の

特に，伝達性のキノロン耐性因子の臨床上の重要課題と考えられる。いずれにしても，家畜にキノ性については今後検討が必要である。家畜由来細ロンを使用する場合は，キノロンの耐性動向だけ

菌のキノロン耐性については，伝達性因子の分布

でなく，耐性機構も理解した上で慎重に使用する状況の調査が今後の課題と考えられる。

ことが望まれる。
引用文献

要約1 ）Ahmed AM, Ishida Y, Shimamoto T: Molecular

フルオロキノロンに対する耐性機構としては，

characterization of antimicrobial resistance in

DNA の複製・転写・組換え・修復などに重要な

Salmonella isolated from animals in Japan. J Appl

役割を果たしている標的酵素（DNA ジャイレー

Microbiol, 106, 402-409 (2009)

スとトポイソメラーゼ IV）の変異，薬剤取り込2 ）Ahmed AM, Motoi Y, Sato M, Maruyama A, Wata-

み低下や薬剤排出促進，プラスミドやインテグ

nabe H, Fukumoto Y, Shimamoto T: Zoo animals

ロンによるキノロン耐性因子の伝達があげられ

as reservoirs of gram-negative bacteria harboring

る。主要な耐性機構である標的酵素の変化においintegrons and antimicrobial resistance genes. Applては，キノロンに暴露されることによりキノロン

Environ Microbiol, 73, 6686-6690 (2007)

耐性決定領域に点変異が起こり，耐性が生じる。

3 ）Ahmed AM, Younis EE, Osman SA, Ishida Y, El-

大腸菌，サルモネラ，マンヘミアなどのグラム陰Khoder y SA, Shimamoto T: Genetic analysis of性菌については，FQ のプライマリーターゲット

antimicrobial resistance in Escherichia coli isolated

は DNA ジャイレースであるが，ブドウ球菌や豚from diarrheic neonatal calves. Vet Microbiol, 136,

丹毒菌などのグラム陽性菌についてはトポイソメ

397-402 (2009)

ラーゼ IV である。カンピロバクターについては，

4 ）Barnard FM, Maxwell A: Interaction between

トポイソメラーゼ IV が存在せず，DNA ジャイ

DNA gyrase and quinolones: ef fects of alanine

レースの変異のみで耐性となる。伝達性のキノロ

mutations at GyrA subunit residues Ser(83) and

ン耐性因子である Qnr，AAC(6’)-Ibc-cr，QepA にAsp(87). Antimicrob Agents Chemother, 45,

ついては，それぞれ標的酵素の保護，キノロンの1994-2000 (2001)

アセチル化による活性の低下，能動的な薬剤排出によりキノロンに対する感受性が低下する。

5 ）Cattoir V, Nordmann P: Plasmid-mediated quinolone resistance in gram-negative bacterial species:

現在までに国内において，家畜由来の大腸菌，

an update. Curr Med Chem, 16, 1028-1046 (2009)

腸球菌，カンピロバクター，サルモネラ，アクチ

6 ）Cavaco LM, Hasman H, Xia S, Aarestrup FM:

ノバチルス・プルロニューモニエ，マンヘミア・

qnrD, a novel gene conferring transferable qui-

ヘモリティカおよび豚丹毒菌で耐性菌が報告さ

nolone resistance in Salmonella enterica serovar

れている。国内の家畜由来株を用いた動物医薬品

Kentucky and Bovismorbiﬁcans strains of human

検査所の調査では，鶏大腸菌症由来大腸菌においorigin. Antimicrob Agents Chemother, 53, 603-608て，血清群 O78 で標的酵素に同じ変異を持つ FQ(2009)

耐性株が国内に広く分布していることが示されて7 ）Cerquetti M, Garcia-Fer nandez A, Giufre M,いる。また，マンヘミアでは，耐性株は少ないが，Fortini D, Accogli M, Graziani C, Luzzi I, Caprioli

キノロンの耐性度に応じた標的酵素の変異が確認

A, Carattoli A: First report of plasmid-mediated小澤真名緒／家畜由来細菌のフルオロキノロン耐性機構／ 31（2009） 51

quinolone resistance determinant qnrS1 in an16）Luo N, Sahin O, Lin J, Michel LO, Zhang Q: In vivo

Escherichia coli strain of animal origin in Italy. An-

selection of Campylobacter isolates with high levels

timicrob Agents Chemother, 53, 3112-3114 (2009)of ﬂuoroquinolone resistance associated with gyrA8 ）Cesaro A, Bettoni RR, Lascols C, Merens A,

mutations and the function of the CmeABC efﬂux

Soussy CJ, Cambau E: Low selection of topoi-

pump. Antimicrob Agents Chemother, 47, 390-394

somerase mutants from strains of Escherichia coli

(2003)

harbouring plasmid-borne qnr genes. J Antimicrob
Chemother, 61, 1007-1015 (2008)9 ）Esaki H, Asai T, Kojima A, Ishihara K, Morioka A,17）Ma J, Zeng Z, Chen Z, Xu X, Wang X, Deng Y, Lu
D, Huang L, Zhang Y, Liu J, Wang M: High prevalence of plasmid-mediated quinolone resistance

Tamura Y, Takahashi T: Antimicrobial susceptibil-

determinants qnr, aac(6’)-Ib-cr, and qepA among

ity of Mannheimia haemolytica isolates from cattle

ceftiofur-resistant Enterobacteriaceae isolates fromin Japan from 2001 to 2002. J Vet Med Sci, 67, 75-77

companion and food-producing animals. Antimi-(2005)

crob Agents Chemother, 53, 519-524 (2009)10）Gotoh N, Tsujimoto H, Poole K, Yamagishi J,18）Martinez-Martinez L, Pascual A, Jacoby GA: Qui-

Nishino T: The outer membrane protein OprM ofnolone resistance from a transferable plasmid.

Pseudomonas aeruginosa is encoded by oprK of theLancet, 351, 797-799 (1998)

mexA-mexB-oprK multidrug resistance operon. An-

19）Miyao Y, Funakoshi Y, Takagi Y, Kanzaki M, IIda T,

timicrob Agents Chemother, 39, 2567-2569 (1995)

Uchiyama M, Takagi M, Imada Y: Characteristics

11）Harada K, Asai T, Kojima A, Sameshima T, Taka-of Er ysipelas occurring in slaughter pigs at thehashi T: Characterization of macrolide-resistant

Shibaura Meat Inspection Center over the past ten

Campylobacter coli isolates from food-producing

years and serotypes and antimicrobial susceptibil-

animals on farms across Japan during 2004. J Vet

ity of the isolates. J Jpn Vet Med Assoc, 59, 409-415

Med Sci, 68, 1109-1111 (2006)(2006)

12）Hirai K, Aoyama H, Suzue S, Irikura T, Iyobe S,20）Mortimer PG, Piddock LJ: The accumulation of

Mitsuhashi S: Isolation and characterization ofﬁve antibacterial agents in porin-deﬁcient mutants

norfloxacin-resistant mutants of Escherichia coliof Escherichia coli. J Antimicrob Chemother, 32,

K-12. Antimicrob Agents Chemother, 30, 248-253(1986)

195-213 (1993)21）Okusu H, Ma D, Nikaido H: AcrAB efflux pump13）Hirai K, Suzue S, Irikura T, Iyobe S, Mitsuhashi S:

plays a major role in the antibiotic resistance

Mutations producing resistance to norfloxacin inphenotype of Escherichia coli multiple-antibiotic-

Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Che-

resistance (Mar) mutants. J Bacteriol, 178, 306-308

mother, 31, 582-586 (1987)(1996)

14）Köhler T, Pechère J-C: Bacterial Resistance to Qui-

22）Oyamada Y, Ito H, Inoue M, Yamagishi J: Topoi-

nolones: Mechanisms and Clinical Implications. In:

somerase mutations and efﬂux are associated withThe Quinolones. V. Andriole, ed. Academic Press,

ﬂuoroquinolone resistance in Enterococcus faecalis.

San Diego, CA. (2000).

J Med Microbiol, 55, 1395-1401 (2006)15）Liu JH, Deng YT, Zeng ZL, Gao JH, Chen L, Araka-23）Ozawa M, Asai T, Sameshima T: Mutations in

wa Y, Chen ZL: Coprevalence of plasmid-mediated

GyrA and ParC in fluoroquinolone-resistantquinolone resistance determinants QepA, Qnr, andMannheimia haemolytica isolates from cattle in

AAC(6’)-Ib-cr among 16S rRNA methylase RmtBproducing Escherichia coli isolates from pigs. Antimicrob Agents Chemother, 52, 2992-2993 (2008)

Japan. J Vet Med Sci, 71, 493-494 (2009)24）Ozawa M, Harada K, Kojima A, Asai T, Sameshima
T: Antimicrobial susceptibilities, serogroups, and52 動物抗菌会報 31（2009）
molecular characterization of avian pathogenic

tance in Campylobacter jejuni in chickens exposed

Escherichia coli isolates in Japan. Avian Dis, 52,

to enroﬂoxacin treatment at the inherent dosage li-

392-397 (2008)

censed in Japan. J Vet Med B Infect Dis Vet Public25）Pan XS, Fisher LM: Targeting of DNA gyrase in

Health, 52, 460-464 (2005)

Streptococcus pneumoniae by sparfloxacin: selec-32）Tran JH, Jacoby GA: Mechanism of plasmid-

tive targeting of gyrase or topoisomerase IV bymediated quinolone resistance. Proc Natl Acad Sci

quinolones. Antimicrob Agents Chemother, 41,

U S A, 99, 5638-5642 (2002)

471-474 (1997)26）Perichon B, Courvalin P, Galimand M: Transfer-33）Webber M, Piddock LJ: Quinolone resistance in
Escherichia coli. Vet Res, 32, 275-284 (2001)

able resistance to aminoglycosides by methylation34）Yamane K, Wachino J, Suzuki S, Kimura K, Shi-of G1405 in 16S rRNA and to hydrophilic fluoro-

bata N, Kato H, Shibayama K, Konda T, Arakawa

quinolones by QepA-mediated efﬂux in Escherichia

Y: New plasmid-mediated fluoroquinolone efflux

coli. Antimicrob Agents Chemother, 51, 2464-2469

pump, QepA, found in an Escherichia coli clini-(2007)
27）Robicsek A, Strahilevitz J, Jacoby GA, Macielag M,

cal isolate. Antimicrob Agents Chemother, 51,3354-3360 (2007)

Abbanat D, Park CH, Bush K, Hooper DC: Fluoro-35）Yan M, Sahin O, Lin J, Zhang Q: Role of the Cme-quinolone-modifying enzyme: a new adaptation of

ABC efflux pump in the emergence of fluoroqui-a common aminoglycoside acetyltransferase. Nat

nolone-resistant Campylobacter under selection

Med, 12, 83-88 (2006)
28）Rodriguez-Martinez JM, Velasco C, Garcia I, Canopressure. J Antimicrob Chemother, 58, 1154-1159(2006)ME, Mar tinez-Mar tinez L, Pascual A: Mutant36）Yoshida H, Bogaki M, Nakamura M, Nakamura S:

prevention concentrations of ﬂuoroquinolones for

Quinolone resistance-determining region in theEnterobacteriaceae expressing the plasmid-carried

DNA gyrase gyrA gene of Escherichia coli. Antimi-quinolone resistance determinant qnrA1. Antimi-

crob Agents Chemother, 34, 1271-1272 (1990)

crob Agents Chemother, 51, 2236-2239 (2007)37）Yue L, Jiang HX, Liao XP, Liu JH, Li SJ, Chen XY,29）Saenz Y, Zarazaga M, Brinas L, Ruiz-Larrea F,

Chen CX, Lu DH, Liu YH: Prevalence of plasmid-

Torres C: Mutations in gyrA and parC genes in na-

mediated quinolone resistance qnr genes in poul-lidixic acid-resistant Escherichia coli strains fromtry and swine clinical isolates of Escherichia coli.

food products, humans and animals. J Antimicrob
Chemother, 51, 1001-1005 (2003)30）Shen LL, Mitscher LA, Sharma PN, O’Donnell TJ,

Vet Microbiol, 132, 414-420 (2008)38）吉田博明 : 細菌におけるキノロン耐性メカニズ
ム．日本細菌学雑誌，51, 973-992（1996）

Chu DW, Cooper CS, Rosen T, Pernet AG: Mecha-

39）山本欣也，内山万利子，新田早人，守岡綾子，

nism of inhibition of DNA gyrase by quinolone

高木昌美，高橋敏雄：フルオロキノロン耐性豚

antibacterials: a cooperative drug-DNA binding

丹毒菌における DNA ジャイレース及びトポイソ

model. Biochemistry, 28, 3886-3894 (1989)

メラーゼ IV 変異の解析．第 142 回日本獣医学会

31）Takahashi T, Ishihara K, Kojima A, Asai T, Harada
K, Tamura Y: Emergence of ﬂuoroquinolone resis-

学術集会講演要旨集，101（2006）

小澤真名緒／家畜由来細菌のフルオロキノロン耐性機構／ 31（2009） 53

Mechanisms of Fluoroquinolone Resistance in Bacteria Isolated from Food Producing Animals
Manao OZAWA
National Veterinary Assay Laboratory, Ministry of Agriculture, Forestry and Fisheries,
1-15-1, Tokura, Kokubunji, Tokyo 185-8511, Japan
In Japan, ﬂuoroquinolone was ﬁrst approved for food producing animals in1991 and there have been many reports about
ﬂuoroquinolone-resistant isolates from food producing animals. The mechanisms of resistance to ﬂuoroquinolones are mutations in the bacterial enzymes (DNA gyrase and DNA topoisomerase IV), decreased outer-membrane permeability, overexpression of efﬂux systems and plasmid-mediated quinolone resistance (Qnr, AAC(6’)-Ib-cr and QepA). Quinolone-resistantisolates from food producing animals have been reported in Escherichia coli, Enterococcus, Campylobacter, Salmonella,Actinobacillus pleuropneumoniae, Mannheimia haemolytica and Erysipelothrix rhusiopathiae in Japan. The study using avian
pathogenic E. coli (APEC) isolates showed that the ﬂuoroquinolone-resistant APEC isolates belonging to serogroup O78 had
the same point mutations in gyrA and parC and most of these isolates were classiﬁed into an identical cluster in PFGE analysis. In M. haemolytica, the increased number of mutations in gyrA and parC was correlated to the elevated level of quinolone
resistance same as E.coli. Since wide-ranging study regarding dissemination of plasmid-mediated quinolone resistance determinants in food producing animals has not yet been carried out, the investigation of these determinants may be needed.

討
質問（田村

論（座長：田村 豊 酪農大，高橋敏雄 動薬検）豊，酪農大）

FQ 耐性の増殖性や病原性に対しての影響について
どこまで理解されているか。
答（小澤真名緒）一般に耐性菌は感受性菌に比べて増殖性が悪いといわれている。病原性に関しては，耐性菌の方が強いと報告されているが，逆に低下するとの報告もある。
質問（川崎武志，人と鳥の健康研究所）
要旨中に「鶏大腸菌症由来大腸菌において，血清群 O78 で標的酵素に同じ変異を持つ FQ 耐性株が国内に広く分布していることが示されている」とあるが，その分布に地域性や薬剤使用歴との関係はあるか。
答（小澤真名緒）中部地方から西に分布する傾向にありますが，使用履歴との関係ははっきりしなかった。

（耐性獲得）は主にどの耐性機構が働いていると考えられるのか。
答（小澤真名緒）今回お話しした FQ については，使用することでgyrA や parC に変異が入っていって耐性が起こる。
質問（高橋敏雄，動薬検）
qnr などによる FQ 耐性の伝達頻度（in vitro）について，公表文献などに基づき，最新の知見を伺いたい。
答（小澤真名緒）
伝達頻度についてはまだあまり報告がないと思います。
qnr に関しては，急に耐性にはならないと言うか，
それほど MIC は高くならないと思いますが，標的酵素の変異と共同して活性化させるという話があって，それについては，そういう作用は無いという報告もあるん

質問（加藤敏英，NOSAI 山形）

ですけれども，実際どうなのかっていうのはまだ分かっ

FQ 製剤の使用量増加による病原菌の感受性低下ていないということです。

抗菌薬の慎重使用
平山紀夫㈶畜産生物科学安全研究所（〒 229-1132

神奈川県相模原市橋本台 3-7-11）

イン」を作成すべく，抗菌性物質薬剤耐性菌評価

1 ．はじめに

情報整備事業の一環で当研究所にガイドライン案の作成を委託した。

わが国ではフルオロキノロンが動物用医薬品と本稿では，先ず，なぜ慎重使用のガイドライン

して承認されたのは，1991 年からであったので，が必要であるかについてフルオロキノロンを例に

既に 18 年を経過したことになる。フルオロキノ

考え，作成したガイドライン案の概要を紹介する。

ロンは，人医療に重要な医薬品であるため，家畜2 ．なぜ慎重使用のガイドラインが必要かに使用されたフルオロキノロンにより発現する耐性菌の人への健康影響について，現在，食品安全（1）フルオロキノロンの規制について委員会でリスク評価が進められている。リスクの程度によりリスク管理手法は異なってくるが，仮フルオロキノロンは，人医療上重要な抗菌薬でにリスクが極めて高いと評価されれば，アメリカ

あることから，薬事法での製造販売承認の取得なの FDA が行ったような承認取り消しというリス

どに特別の規制がかけられている［7］。
ア．承認申請時の規制

ク管理が行われる可能性もある。このようなリス
クに対する管理手法の一つとして，抗菌薬の慎重フルオロキノロンは，人体用医薬品の再審査期

使用の実践が考えられる。国際的には，2001 年，間終了後でなければ，動物用医薬品としての製造

OIE が先駆的な慎重使用のガイドライン［1，3］

販売承認申請を受け付けない。水産用は再審査期を作成したのが契機となり，各機関がガイドライ

間終了後であっても受け付けていない。
イ．厳しい審査ン［4，5］を作成している。これらのガイドライ
ンでは，薬剤耐性菌の出現を極力抑え，抗菌薬の承認審査のための資料には，通常添付する資料

有効性を最大限に発揮する「責任ある慎重使用」

以外に，公衆衛生および家畜衛生に関する追加資という概念が提唱されている。

料の添付が義務付けられている。

わが国では，抗菌性物質は，薬事法，飼料の安

公衆衛生に関しては，人での使用実績やその重全性の確保及び品質の改善に関する法律，獣医師

要性，耐性メカニズムや耐性菌の分布状況，当該法などにより，承認・指定から製造，販売，使用薬が動物に使用された場合の人に対するリスクなに至る各過程で厳密に管理されており，これまで

どの資料が要求されている。

も「適正使用」という概念で，薬剤耐性菌問題に

家畜衛生に関しては，当該薬が必要とされる疾対応してきた。慎重使用は，適正使用よりさらに病の重要性，代替薬の有無，当該薬を使用した

注意して抗菌薬を使用するもので，臨床現場で重場合の動物に対するリスクなどの資料が要求され要な役割を果たす獣医師が実践・普及することが期待されている。そこで，農林水産省は，「獣医ている。さらに，物理化学的試験資料として，invitro での耐性株出現頻度や in vivo での耐性獲得

師における抗菌薬の責任ある慎重使用のガイドラの資料も求められている。
54

平山紀夫／抗菌薬の慎重使用／ 31（2009） 55

このように承認審査段階で相当厳しい審査が行菌である。また，フルオロキノロンは，カンピロ

われ，承認の条件として，第一次選択薬が無効のバクターに対して容易に耐性菌を発現させ，水平症例にのみ使用することとされ，使用上の注意に伝播することが実験的に証明されている。フルオ

その旨を記載しなければならない。

ロキノロン耐性カンピロバクターは，畜産食品をウ．承認後の規制介してヒトに食中毒を起こした場合，人の治療を承認後も再審査期間中（6 年間）はもちろん，困難にするリスクが高いと考えられている。

再審査終了後も使用量や有効菌種および公衆衛生（4）フルオロキノロンに対するリスク管理に係る 4 菌種の薬剤感受性調査結果を国に報告することが義務付けられている。

最も厳しい措置としては FDA が行ったような承認取り消しがあり得る。それより緩い措置とし（2）フルオロキノロンの販売量と耐性菌ては，使用の制限，例えば，一時的な使用禁止，

フルオロキノロンの販売量は，1992 年度 1.2 ト

投与経路を注射のみに限定する，投与期間を短くンであったが，その後徐々に増加し 2003 年度にするなどが考えられる。しかし，このような措置

は 7.4 ト ン と 6 倍 に 増 加 し た［2］
。 こ の 量 は，は，二次的リスクを生じる可能性がある。すなわ

動物用の抗菌性物質製剤の販売量約 850 トンの

ち，切れの良い治療薬がなくなる・使用しづらく

0.9％にしか過ぎない。動物種別に 2001 年度からなることから，疾病が増加し，生産性が低下する，

2003 年度の平均販売量を表 1 に示したが，そのあるいは，代替薬の使用が増え，その耐性菌が増

50％はブロイラーに，20％が豚に販売されてい加し，それによる人への影響が出るなどである。

る。

従って，生産現場に携わるものとしては，自ら

食中毒起因菌であるサルモネラおよびカンピロの治療薬を確保しつつ，二次的リスクを避けるた

バクターについてエンロフロキサシン耐性率をみめの措置を取るべきである。そのような措置の一ると，サルモネラではほとんど耐性菌は出現してつとして，国際的にも推奨されている慎重使用のいないが，カンピロバクターでは 1999 〜 2005 年

推進・徹底を図ることが重要となり，そのための度 20％前後であったものがその後 36％と増加し慎重使用のガイドライン作成が急務となっている。

た［6］。

3 ．獣医師における抗菌薬の責任ある慎重
使用のガイドライン（案）（3）フルオロキノロン耐性カンピロバクターのリスク
以上のようにフルオロキノロンは，法的規制が本ガイドライン（案）の構成を表 2 に示す。こ厳しく，
大量に使用されていないにもかかわらず，のうち，下線を引いた部分の概要を紹介し，解説

耐性カンピロバクターが増加している。カンピロを括弧書きする。

バクターは，動物には病気を起こさず，単に腸管（1）目的に棲息しているだけで，マイコプラズマ病や大腸菌症の治療薬として使用されたフルオロキノロン

ア．家畜での抗菌薬の有効性を維持する。

により耐性化するため，やっかいなリスクを持つ

イ．家畜での薬剤耐性菌の発現・伝播を極力抑表1

動物種別フルオロキノロン製剤の販売量

肉牛

乳牛

豚

ブロイラー

レイヤー

犬猫

合計

2001 〜 2003 年度
の平均

0.3

0.2

1.3

3.5

0.2

1.2

6.8

割合（％）

5

3

20

51

3

18

100

（単位：トン）

56 動物抗菌会報 31（2009）
表2

獣医師における抗菌薬の責任ある慎重使用のガイドライン（案）の構成

はじめに
Ⅰ．目的
Ⅱ．定義
Ⅲ．抗菌薬及び薬剤耐性菌の概要
Ⅳ．獣医師の責務
1．飼養衛生管理基準の遵守等に関する指導
2．抗菌薬の使用に関する留意事項
3．薬剤感受性試験
4．臨床現場での抗菌薬使用の実際の手順
5．獣医師間の情報の共有
6．畜種別の留意事項
Ⅴ．参考文献が出されている［8］。）イ．抗菌薬の使用に関する留意事項
ア）抗菌薬の使用又は使用の指示の直前に，対象家畜を診察し，的確な診断に基づき抗菌薬を使用するべきである。現場で直接診断できないような場合には，現在の対象家畜の状態を把握するのに十分な頻度で診察を行っており，過去の経験，農場の疫学的状況に関する知識などに基づき判断する。
（診察することの解説として，「獣医師法第18 条の診察とは，獣医学的見地からみて疾病に対して一応の診断を下しうる程度の行為をいい，獣医師が自ら定期的に巡回すえる。

るなどして常に当該農場の飼育動物の健康

ウ．家畜から人への薬剤耐性菌又は耐性決定因

状態を把握している場合などにおいて飼育子の伝達を抑え，人医療に使用する抗菌薬の者から病状の聴取などをもって行うものも有効性を維持する。

含まれる」とされているので，比較的柔軟

エ．抗菌薬による畜産食品への残留を防ぎ，消費者を保護する。
（アおよびイは，家畜衛生上，自らの治療薬に対応できるものと思われる。）
イ）飼料添加物，特に抗菌性の飼料添加物の使用状況を把握すること。

を確保・維持する意味で重要であり，イからウ）抗菌薬を選択する場合，対象感染症の病

エは，人に対するリスクを少なくする意味で

勢，推定又は確定原因菌に対する有効性，重要である。
）

投与方法，対象となる薬剤の体内動態および残留性などを総合的に考えること。ま（2）獣医師の責務

た，薬剤感受性試験の結果，過去の使用経

ア．飼養衛生管理基準の遵守などに関する指導験，周辺の農場における発生状況にも配慮

良好な飼養衛生管理を促進し，疾病の発生そのすること。以下に，抗菌薬選択時の留意事

ものを予防することは，薬剤耐性菌の発現を制御項を示す。

する上で，罹患家畜への抗菌薬治療を効果的に実・一般的に，抗菌スペクトルの広い抗菌薬

施することとならんで最も重要であることから，は，より多くの微生物に対して選択圧を及生産者に対し，家畜伝染病予防法施行規則第 21

ぼすことから，第一次選択薬は，できるだ

条の飼養衛生管理基準［8］を遵守させるよう指け抗菌スペクトルの狭いものを選択するこ導する。また，以下の事項についても実践させると。

よう指導する。
・動物の生体防御システムに影響するストレスの低減
・適切なワクチン，消毒薬などを用いた衛生プ
ログラムの遵守・フルオロキノロン，新規のセフェムなどの人医療で重要な抗菌薬と同系統の薬剤は第一次選択薬が無効の場合にのみ選択すること。
・投与経路は，可能な限り抗菌薬の腸管内細・免疫を抑制する薬物の使用への注意

菌への暴露が少ないものを選択すること（飼養衛生管理基準は，だれでも実行できる（選択順位の例：注射剤 ＞ 経口投与剤）。

基本的な事項が記載されており，農林水産省

・個体投与を原則とし，群投与は避けること

から指導指針および畜産農家向けの Q ＆ A

が望ましい。ただし，一群の複数の動物が平山紀夫／抗菌薬の慎重使用／ 31（2009） 57

明らかに感染症の兆候を示しているようないる。しかし，獣医師には裁量権があるこ

場合には，発症している動物の治療と感染とから，本ガイドラインでは抗菌薬の予防症の拡散を抑制し，残りの動物の発症を防的投与に注意喚起を行っている。）

ぐ目的で発症している動物と健康な動物のキ）抗菌薬の予防的治療は，獣医師の責任に両者に治療量の抗菌薬の投与が必要な場合

おいて感染症の特性，飼育されている家畜がある。

の生理的健康状態などを総合的に診断し，エ）抗菌薬を使用し又は使用の指示を行う場

最小限の範囲で実施すべきである。また，

合，用法・用量，効能・効果，投与間隔，

予防的治療は，それを行わない場合に動物投与期間および使用禁止期間／休薬期間を群に感染症が拡大する可能性が高いと判断

正確に把握し，対象動物に必要最小限な量される場合に限定されるべきである。

および期間とすること。特に，動物の所有（「予防的治療」とは，一部の家畜に疾病が者／飼育管理者に投薬の一部を行わせる場認められた場合に発症のおそれのある全て

合には，用量，投薬期間，使用禁止期間／の家畜に対して発症前に抗菌薬を投与する

休薬期間などを文書に記載して指示するこことをいうと定義付けている。「予防的治と。また，残余の抗菌薬は適切に廃棄する療」という語句は，予防的投与と紛らわしよう指導すること。

いことから「準治療」という語句の使用もオ）適用外使用は，行わないこと。

検討されている。）（「適用外使用」とは，承認されラベルなど

ク）抗菌薬の併用は，毒性の増強による副作に表示されている用法・用量および効能・用の出現を助長し，有効性を阻害するよう効果以外で使用することをいうと定義づけな薬理学的拮抗をもたらしたり，使用禁止ている。適用外使用は，獣医師の責任に基期間／休薬期間に影響を与える恐れもある

づいて行うことができるが，その際，生産ことから，極力避けること。しかし，感染される畜産物への残留が食品衛生法に違反症の原因菌が特定できず，最初の治療に用しないよう，適切な休薬期間を指示しなけいた抗菌薬が有効でなく，明らかに死亡率，ればならない。しかし，通常，適切な休薬

罹患率の増加が認められる，あるいは疾病期間を指示するための根拠となるデータがが重症化する場合には，より広い抗菌スペ皆無であることから，責任を負うことは不クトルをカバーするために抗菌薬の併用が可能である。
）

正しい場合もある。

カ）抗菌薬の予防的投与は，獣医師の責任において極めて限定された条件の下で厳格にケ）日本で動物用医薬品として承認されていない抗菌薬は使用しないこと。

適用されるべきである。また，予防的投与

コ）起因菌に対する動物の抵抗性を高め，抗は，飼養衛生管理に関する事項を含む体系

菌薬の有効性を十分に発揮させるため，体化された疾病制御プログラムの一部として力の消耗の激しい場合や，下痢により重度実施されるべきものであり，予防的投与のの脱水症状を示している場合には，その症必要性については，恒常的にその妥当性が状の改善，緩和をはかるための対症療法（補再検討される必要がある。
（「予防的投与」とは，感染症が常在してい液など）の併用を考慮すること。
ウ．臨床現場での抗菌薬使用の実際の手順

るなどの理由から健康家畜に対し，発生がア）患畜が飼われている農場およびその周辺予測される感染症に有効な抗菌薬を予め投農場における疾病の発生状況・経過，化学

与することをいうと定義付けている。抗菌療法の内容・結果，予後などに関する情報

性物質は，治療薬として承認されているのを収集，整理し，記録・保存すること。

で，予防的には使用できないことになって

イ）獣医師は，患畜の所有者又は管理者から

58 動物抗菌会報 31（2009）

発病時期，発病後の経過および措置などにが人の健康に及ぼすリスクに対して，リスク管理

ついて聞き取りを行い，必要に応じて血液，手法の一助とするために「獣医師における抗菌薬

乳汁，糞便などを材料とした臨床病理検査の責任ある慎重使用のガイドライン（案）」を作などを行って感染症の原因病原体の推定／成した。獣医師の責務として規定した主な事項は確定などを行い，病勢を把握すること。

以下のとおりである。

ウ）可能であれば，抗菌薬投与前に，菌分離を行い，分離された原因菌については，薬剤感受性試験を行うことが望ましい。
エ）以上から総合的に判断し，使用する抗菌薬の種類，投与経路，投与量，投与期間などを決定し，治療が必要な動物に対してのみ使用し又は使用を指示すること。

1 ．生産者に飼養衛生管理基準の遵守を指導すること。
2 ．抗菌薬の使用の直前に対象動物を診察すること。
3 ．抗菌性の飼料添加物の使用状況を把握すること。
4 ．抗菌薬の選択に際し，対象感染症の病勢，原オ）抗菌薬投与後の病状の変化から，初診時因菌に対する有効性，残留性等を総合的に考えに使用した抗菌薬の治療効果を勘案し，使ること。特に，第一次選択薬としては抗菌スペ用の継続か，変更かを判断すること。抗菌

クトルの狭いものから選択し，フルオロキノロ薬を変更する場合の抗菌薬の選定は，薬剤

ン等は第一次選択薬が無効の場合にのみ選択す

感受性試験の結果に基づいて行うことが望

ること。

ましい。

5 ．用法・用量，効能・効果，休薬期間などを正確に把握し，対象動物に必要最小限な量および4 ．おわりに

期間で使用すること。
6 ．適用外使用は，行わないこと。

これまで用いられた適正使用とは，法令，用法・用量を遵守し，使用上の注意を守り正しく使用することであったが，慎重使用とは，使用すべきか否かの判断を含め，抗菌薬の必要な時に適正7 ．抗菌薬の予防的投与は，極めて限定された条件下で厳格に適用すること。
8 ．抗菌薬の予防的治療は，総合的な診断を行い，最小限の範囲で実施すること。

に使用し，その効果を最大限に発揮させ，耐性菌

9 ．抗菌薬の併用は，極力避けること。

の発現を最小限に抑えるように使用することで，10．日本で承認されていない抗菌薬は，使用しな

適正使用より更に注意して使用するという概念である。
慎重使用のガイドライン案が多くの関係者により検討され，正式に決定され，一日も早く実施されることを祈念する。
本稿は，平成 20 年度に農林水産省から当研究

いこと。
11．症状により補液などの併用を考慮すること。
12．可能な限り薬剤感受性試験を行うこと。
13．抗菌薬に関する情報を獣医師間で共有すること。
引用文献所へ委託された「抗菌性物質薬剤耐性菌評価情報整備事業」の一部として作成中の「獣医師にお1 ）Anthony F, Acar J, Franklin A, Franklin A, Gupta

ける抗菌薬の責任ある慎重使用のガイドライン

R, Nicholls T, Tamura Y, Thompson S, Threlfall EJ,（案）」の概要をまとめたものである。

Vose D, van Vuuren M,White DG: Antimicrobial
resistance: responsible and prudent use of antimi-

要約

crobial agent in veterinary medicine. Rev sci tech,
Off int Epiz, 20, 829-839 (2001)

家畜に使用された抗菌薬により発現する耐性菌2 ）平山紀夫，伊藤文世：わが国における抗菌性物

平山紀夫／抗菌薬の慎重使用／ 31（2009） 59

質の使用量の推移．動物抗菌会報，30，10-18（2008）3 ）田村

www.codexalimentarius.net/web/standard_list.

豊：食用動物における耐性菌抑制の方策−抗菌剤の慎重使用の原則−．動物抗菌会報．

do?lang=en
6 ）家畜由来細菌の抗菌剤感受性調査：http://www.

29．11-17（2007）

maff.go.jp/nval/

4 ）Antibiotic resistance and prudent use of antibiot-

7 ）農林水産省畜産局長通知：薬事法関係事務の取ics in veterinary medicine : http://www.fve.org/

扱について．平成 12 年 3 月 31 日付け 12 畜 A 第news/publications.php

729 号5 ）Code of practice to minimize and contain anti-

8 ）飼 養 衛 生 管 理 基 準：http://www.maff.go.jp/j/microbial resistance CAC/RCP61-2005 : http://syouan/douei/eisei/e_kanri_kizyun/kizyun.html

Prudent Use of Antimicrobials
Norio HIRAYAMA
Research Institute for Animal Science in Biochemistry & Toxicology,
3-7-11, Hashimotodai, Sagamihara-shi, Kanagawa 229-1132, JapanThe Guideline for Prudent and Responsible Use of Antimicrobials for Veterinarians (Draft) has been compiled tohelp veterinarians to minimize the possible human health risk from bacterial resistance that may develop from antimicrobial use in livestock animals.The guideline principles and veterinarian’s responsibilities are:1 . Provide guidance to producers on practicing the standards of rearing hygiene management.
2 . Perform a clinical examination and diagnose immediately before the use of antimicrobials.
3 . Know the current use of antimicrobial feed additives.
4 . Take a comprehensive approach to antimicrobial selection by assessing conditions of the infectious disease
in question,antimicrobial effectiveness against the causative pathogen and the risk of residual drug. The ﬁrst
choice must be the antimicrobial agent with a narrow spectrum of activity.Fluoroquinolones should be used
only for the treatment of infections that are refractory to the ﬁrst-line choices.
5 . Use a minimally required dosage for the required time period based on a thorough review of label directions,dosage, indications and withdrawal period.
6 . Extra-label drug use is not recommended.
7 . Non-therapeutic,prophylactic use of antimicrobials intended for disease prevention should be strictly exercisedunder controlled conditions.
8 . Therapeutic use of antimicrobials intended for prevention of dissemination of an existing infectious disease
should be minimized and exercised only after a comprehensive assessment.
9 . Do not use combination antimicrobial therapy unless absolutely necessary.
10. Do not use antimicrobials that are not approved for use in Japan.
11. Consider ﬂuid replacement or other supportive therapy according to the clinical conditions.
12. Perform antimicrobial susceptibility testing whenever possible.
13. Share information on antimicrobials among veterinarians.

60 動物抗菌会報 31（2009）

討論（座長：田村 豊 酪農大，高橋敏雄 動薬検）

質問（秋庭正人，動物衛生研究所）

人体で起こるであろうアナロジーとして十分説得力

ご説明頂いたガイドラインは家畜生産現場での使があるのではないかと思う。

用を念頭に置いたものを考えられるが，小動物臨床

質問（鷺谷敏一，全農家畜衛生研究所）

現場向けのガイドライン作成や薬剤耐性菌モニタリ

ブロイラーのカンピロの耐性化が人への治療に影ングに関して何か動きがあれば教えて欲しい。

響するとのことで，FDA は FQ の鶏への投与を禁止

答（平山紀夫）

したが，日本では慎重使用のレベルである。この日

今のところ動きはありません。小動物臨床の現場

米の差はなぜか。

における適用外使用を規制することは難しいと思わ答（平山紀夫）れます。

鶏のフルオロキノロン剤についての評価を，今始発言（藤倉孝夫，元家畜衛生試験場）

めたところで，予測できません。先程もお示ししま

ご提示頂きました抗菌薬の慎重使用に関する原則

した通り，一番難しいのは鶏で，ガイドラインをみはそのまま医療現場へも利用できるのではないかとんなでうまく使うことによってリスクが少しでも低思われる。牛，豚，鶏を用いてのフルオロキノロン

くなれば，慎重使用のレベルで済むかもしれません。

投与，耐性菌保菌動物と非保菌動物との同定実験は

セフチオフル（効能追加）
岩隈昭裕・野谷あずさ・森
ファイザー株式会社

アニマルヘルス事業部（〒 151-8589

研一

東京都渋谷区代々木 3 丁目 22-7）間について豚：3 日，牛：7 日へ短縮が認められ

1 ．開発の経緯たことにより，生産者の利益確保および疾病対策
はもとより，獣医師の効率良い診療に一層の貢献

セフチオフル（ceftiofur，以下 CTF と略）はが可能となった。

米国アップジョン社（現ファイザー社）により，本稿では新たに追加承認された適応症である，

動物専用薬として製剤化に着手したセファロスポ

趾間フレグモーネおよび産褥熱についての成績概

リン系抗生物質であり，その抗菌範囲は広く，グ要を紹介する。なお，製剤の詳細については既報

ラム陽性菌・陰性菌に対して強い抗菌力を有し，［6］を参照されたい。

β - ラクタマーゼにほぼ安定である。当初，ナト

2 ．追加適応症概要

リウム塩の製剤化に着手し，同剤は注射用蒸留
水にて用時溶解して用いる凍結乾燥製剤として，（1）趾間フレグモーネ

1988 年米国，カナダなどにて上市された。現在，CTF はナトリウム塩，溶解済み剤型である塩酸

ア．疾病概要塩および Crystalline Free Acid（結晶 CTF）の注

趾間フレグモーネは趾間隙の炎症と壊死を特徴

射剤および乳房炎用注入剤（塩酸塩）が世界数十とする細菌感染症であり，発熱，疼痛による跛行，

カ国にて牛，豚，馬，羊，山羊，鶏，七面鳥，犬泌乳量の低下や空胎期間の延長などの繁殖成績のなどへ応用されている。本剤は米国においては市低下を引き起こし，経営に多大な損失を与える

販開始後，既に 20 年を超えた製品であるが，ターことが知られている［1，3，4，7，17，24，28，

ゲットとする細菌の耐性化傾向は現在のところ報29］。原因は趾間隙皮膚の微小損傷や外傷から侵入した Fusobacterium necrophorum がエンドトキ

告されていない。
一方，国内においては 1996 年に CTF のナトリ

シンとともに，白血球を殺滅する外毒素ロイコト

ウム塩が牛の肺炎および豚胸膜肺炎の適応症にてれた。その後，2004 年には乳における使用禁止

キシンを産生することによる［16，31］。また，F.
necrophorum は，膿瘍形成や白血球の貪食阻止などに働く Porphyromonas asaccharolytica と共力関期間がそれまでの出荷前 36 時間から 24 時間への係にあり，双方が発病に関わっていると考えられ短縮が認められ，国内における動物用抗菌性物。
ている［16，31］

承認され，翌年には搾乳牛における使用が承認さ

質注射剤の中において最短の使用禁止期間（2009

一方，本剤の開発段階において，趾間フレグ

年 4 月現在）を有する製剤となった。さらに，趾

モーネの適応症を有する抗菌注射剤は持続型オキ（本稿では以下，
間フレグモーネ（趾間ふらん）

シテトラサイクリン製剤しか存在せず，当該製剤）および産褥熱の適「趾間フレグモーネ」という。

は搾乳牛には使用できないことから，事実上，趾

応症がそれぞれ 2006 年および 2007 年に追加承認

間フレグモーネを発症した搾乳牛に対しては承認され，また，2008 年には肉における使用禁止期の範囲内で使用できる抗菌剤は存在しなかった。
61

62 動物抗菌会報 31（2009）

このことからも，CTF の趾間フレグモーネへの以上のことから，CTF は趾間フレグモーネに開発および適応症取得の意義は大きいといえる。

対して有効であることが認められた。ただし，臨イ．抗菌活性

床現場において，治療効果は牛床の状態や蹄の管国内臨床試験および 2008 年に終了した製造販
売後使用成績調査において分離された F. necroph-

理などに左右されると考えられる。上記因子は細orum および P. asaccharolytica に対する CTF の最期待される治療効果を得るためにはこれらの充分

小発育阻止濃度は，それぞれ≦ 0.063 〜 4 mg/L

な衛生管理が望まれるため，使用上の注意に追記

および≦ 0.063 〜 16mg/L の範囲にあり，MIC90した（表 5）。

菌感染以外の二次的な誘引因子ではあるものの，はそれぞれ，0.5 〜 2 mg/L および 1 〜 4 mg/L のまた，本試験の詳細は佐野ら［19］により報告範囲にあった（表 1）。

されているので参照されたい。

ウ．有効性（2）産褥熱国内 15 施設にて計 94 頭の趾間フレグモーネ
罹患牛を供試し，セフチオフルとして 1mg/kg あア．疾病概要るいは 2mg/kg の用量にて 1 日 1 回 3 日間筋肉内産褥熱は産褥期の子宮および腟などの産道損傷

注射する野外臨床試験を実施し，有効性を評価し部位への細菌感染を原因とする熱性疾患の総称

た。評価は跛行，腫脹および病変の程度を表 2 にで，発熱，食欲不振〜廃絶，泌乳量低下，頻脈，示した基準に基づきスコアリングし，試験開始当呼吸促迫，結膜充血，鼻鏡乾燥を呈する［20-21，日（0 日目）に対する試験開始 6 日目の総臨床ス26］。産褥熱の原因疾患として，産褥性子宮炎おコアの改善率が 85％以上であった症例を著効，

よび産褥性腟炎があるが，臨床現場にて遭遇する

70％以上 85％未満を有効，70％未満を無効とし産褥熱は産褥性子宮炎を原因疾患とする場合が一た。その結果，CTF 1mg/kg の有効率は 72.1％，

般的である。一方で，産褥熱は食欲不振〜食欲廃2mg/kg では 76.3％となり，投与群間で有意差は絶の一因となることから，二次的に泌乳量低下を検出できなかったが，いずれも有効率は高く，引き起こすことになる［11，22］。また，産褥性

CTF が奏功したことが認められた。試験開始時の子宮炎は，より重篤な子宮内膜炎および子宮蓄膿臨床スコアが 10 以上の重症例のみの跛行スコア症へ病態移行することが報告されている［11］。

を図 1 に示した。重症例においては，試験開始翌

すなわち，加療により解熱はしても，悪露性状の日より 2mg/kg 投与群が無投与群に比べて有意に回復ないし正常化には時間がかかる。細菌の子

スコアを改善したことから，1mg/kg 投与群より

宮内感染は黄体形成ホルモンの分泌低下，卵胞の早期に跛行を改善させていることが認められた。

発育阻害および排卵障害の原因となり［13-15，

表1追加有効菌種に対するセフチオフルの最小発育阻止濃度（MIC：mg/L）
菌

種

Fusobacterium necrophorum
Fusobacterium necrophorum
Fusobacterium necrophorum
Porphyromonas asaccharolytica

試験の種類

株数

範囲

MIC90

臨

20

≦ 0.063 – 4

2.0

床 1)

製造販売後

9

≦ 0.063 – 0.5

0.5

臨

床

3)

29

≦ 0.06 – 0.125≦ 0.06

臨

床 1)

33

≦ 0.063 –8

製造販売後

2)

4.0

21

≦ 0.063 –16

1.0

Arcanobacterium pyogenes

臨

床 3)

151

≦ 0.06 − 0.25

≦ 0.06Escherichia coli

臨

床 3)

168

≦ 0.06 − >128

1.0

Porphyromonas asaccharolytica

2)1）趾間フレグモーネ適応症申請のための臨床試験
2）趾間フレグモーネ製造販売後使用成績調査
3）産褥熱適応症申請のための臨床試験（社内成績）

岩隈昭裕・野谷あずさ・森

表2

研一／セフチオフル／ 31（2009） 63

趾間フレグモーネ野外臨床試験に用いた評価項目および基準

跛行スコア :
0 = 正常 :1 = 軽度の跛行 :起立時，歩行時とも背は水平で，歩様に異常は認められない。
起立時に異常はみられないが，歩行時に背弯姿勢をとることがある。
歩様に異常は認められない。
2 = 中等度の跛行 : 起立時及び歩行時に明瞭な背弯姿勢をとる。歩様には若干の影響がみられ，患肢の歩幅が短縮する。
3 = 明瞭な跛行 : 常に明瞭な背弯姿勢をとり，一歩を踏み出すのに時間がかかる。
患肢あるいは他の肢を気にするが，部分的な負重は可能である。
4 = 重度の跛行 : 患肢への負重を全くしない，あるいは極端に嫌がる。起立動作に困難を生じており，自発的な歩行は認められない。
腫脹スコア :
0 = 腫脹はみられない
1 = 趾間隙の開放（内外蹄の離開）はないが，趾間部から繋に軽度の腫脹が認められる。
2 = 内外蹄の軽度の離開があり，趾間部から繋に軽度の腫脹が認められる。
3 = 内外蹄の軽度の離開があり，趾間部から繋に軽度から中等度の腫脹が認められる。
4 = 内外蹄の明らかな離開があり，趾間部から繋に中等度の腫脹が認められる。
5 = 内外蹄の明らかな離開があり，蹄冠，趾間部から繋に重度の腫脹が認められる。
病変スコア :
0 = 病変はない。または痂皮あるいは治癒した病変がある。
1 = 趾間隙に小さな亀裂がある。
2 = 趾間隙に浅い亀裂があり，滲出液を排する。
3 = 趾間隙に浅い亀裂と壊死があり，滲出液を排する。
4 = 趾間隙に深い亀裂と壊死があり，滲出液を排し，壊死臭がある。
5 = 趾間隙に深い亀裂と壊死があり，過剰な肉芽組織が形成される。
臨床スコア改善率算出式：
合計臨床スコア改善率＝

投薬前スコア合計点−投薬後スコア合計点
投薬前スコア合計点

× 10023］，空胎期間の延長，受胎率の低下，不受胎など繁殖成績の低下となることも報告されており［2，5，10，25］，飼養者への経済的影響は病名から受ける印象以上にはるかに大きいといえる。
産褥期における子宮感染症の主要原因菌はEscherichia coli，F. necrophorum，Arcanobacterium pyogenes および Prevotella melaninogenica の4 菌種と考えられていることから［30］，産褥期における産褥性子宮炎による産褥熱の主要原因菌

図1

趾間フレグモーネ重症例 １）におけるセフチオ
フルナトリウム投与後の跛行スコアの推移
合計臨床スコアが 10 以上の症例（社内成績）もこれら 4 菌種とみなすことができる。また産褥
性腟炎の原因菌としては E.coli，A. pyogenes が知。
られている［8-9，27］以上のことから，産褥熱発症牛の早期発見は，分娩後の母牛管理として極めて重要であるにも関わらず，その一番の方法と思われる体温測定がそれほど実施されていない状況があるのも事実であ64 動物抗菌会報 31（2009）

る。分娩後 10 日間体温をモニターした我々の複し，啓蒙すべきであると考える。

数の調査成績では，20 〜 30％の牛が分娩後 10 日間の間に 39.5℃以上の発熱を呈した（社内資料，

イ．抗菌活性1999，2000，2001）。また，産道を損傷あるいは感国内臨床試験において分離された F. necrophorum，A. pyogenes お よ び E.coli に 対 す る CTF の染を助長する事例，すなわち，難産や分娩介助，

最小発育阻止濃度は，それぞれ≦ 0.063 〜 0.125

双子や死産，胎盤停滞，子宮脱の修復などの分娩

mg/L， ≦ 0.06 〜 0.25 mg/L お よ び ≦ 0.06 〜

時あるいは事後経過があると，産褥熱の発生リス>128 mg/L の範囲にあり，
MIC90 はそれぞれ≦ 0.06

クが高くなることが報告されている［18，32］。

mg/L，≦ 0.06 mg/L および 1.0 mg/L の範囲にあった（ 表 1）。 な お，P. melaninogenica は 本 試 験 に

さらには，我々の調査において，これらの分娩時
あるいは分娩後に何らかの経過を伴った牛のう

おいては分離されなかった。また，上記菌種にち，10 日間の体温モニタリング中に 39.5℃以上

対する MIC50 および MIC90 についてセファゾリの発熱が観察された牛は，特に搾乳牛では乳量のンおよびアンピシリンとの比較を表 3 に示した。

。し大幅な減少が観察された（社内資料，図 2）

CTF はこれら 2 種の抗生物質と同等かそれ以上たがって，分娩後の母牛管理においてはハイリスの強い抗菌力を有していることが認められた。
ウ．子宮粘膜，悪露などへの移行

ク牛のモニターと早期発見のために，基本管理の

CTF の 塩 酸 塩 製 剤 を 用 い， 牛 に CTF と し て一つである体温測定の重要性をあらためて認識

1mg/kg を単回皮下注射した後の血漿，子宮粘膜，
子宮小宮および悪露中の CTF 濃度推移の成績が報告されている（図 3）［12］。CTF は子宮粘膜において，F. necrophorum ，A. pyogenes および E.coliに対する MIC90 以上の濃度を 24 時間維持可能であることが認められた。
エ．有効性
国 内 25 施 設 の 175 頭 を 供 試 し，CTF と し て
1mg/kg あるいは 2mg/kg の用量にて 1 日 1 回 5
日間筋肉内注射する野外臨床試験を実施して有効性を評価した。供試牛の臨床評価は初回投与日
図2

分娩後 10 日間の体温モニターにおいて 39.5℃
以上の体温が計測された牛（正常分娩牛あるいは分娩時問題牛 1））における翌日（発熱日＝ 0）からの乳量変化（細線はそれぞれの近似曲線）
1）分娩時 / 分娩後に難産，介助，胎盤停滞，双子，（社内成績）
死産等の経過があった牛

表3（投薬前，試験 0 日目）および試験 1，2，3，4，
5 および 14 ± 1 日目の計 7 回実施した。なお，
供試牛は悪露スコアが 3 以上，且つ，直腸体温が 39.5℃以上の牛とした。評価および有効率の算
定方法は表 4 に示したとおりであり，試験開始 5

産褥熱罹患牛の子宮から分離された 3 種類の細菌に対する各種抗生物質の抗菌力（MIC50 および MIC90）
菌種

Arcanobacterium pyogenes

株数
薬

物

Fusobacterium necrophorum

151

Eschelichia coli

29

168

MIC50

MIC90

MIC50

MIC90

MIC50

MIC90

セフチオフル≦ 0.06≦ 0.06≦ 0.06≦ 0.060.5

1.0

セファゾリン

0.25

1.0≦ 0.06≦ 0.125

2.0

4.0

アンピシリン≦ 0.06≦ 0.06≦ 0.06≦ 0.1252.0

単位：mg/L

64.0（社内成績）

岩隈昭裕・野谷あずさ・森

図3

牛に塩酸セフチオフルをセフチオフルとして1mg/kg 単回皮下投与した後の血漿，子宮粘膜，
子宮小宮および悪露中におけるセフチオフル
濃度推移（Okker ら，2002）

表4

図4

研一／セフチオフル／ 31（2009） 65

産褥熱発症牛におけるセフチオフルナトリウ
ム投与後の体温推移（社内成績）

産褥熱野外臨床試験に用いた評価項目および有効率算定方法

悪露スコア :
0 = 悪露はない，または悪臭を伴わない悪露（粘性あり）
1 = 悪臭を伴わない悪露：粘液性2 = 悪臭を伴わない悪露：膿性または粘液膿性。
3 = 悪臭を伴う悪露：漿液または水様で壊死組織を含む場合あり。
（1）試験 5 日目の有効率
試験 5 日目における有効率 =直腸体温が 39.5℃未満へ低下した症例数
× 100
試験 5 日目における評価可能症例数（治療無効症例数を含む）（2）試験 14 日目の有効率
試験 14 ± 1 日目における有効率 =直腸体温が 39.5℃未満へ低下かつ悪露スコアが 1 以上減少した症例数
試験 14 ± 1 日目における評価可能症例数（治療無効症例数を含む）

× 100

日目および試験 14 ± 1 日目において，有効率が性を調査したところ，試験 5 日目および 14 日目

70％以上の場合に CTF は産褥熱に対して有効での両日とも有効率 100％であった。

あると判定した。その結果，試験 5 日目に体温が39.5℃未満へ下降した牛は 1mg/kg 群で 90.0％，。また，悪露2mg/kg 群で 89.6％であった（図 6），試験 14 ±性状の回復は徐々に認められ（図 5）以上のことから，CTF は産褥熱発症牛に対して有効であることが認められた。

3 ．要 約

1 日目に体温が 39.5℃未満へ下降し，悪露の悪臭が消失した牛は 1mg/kg 群で 81.3％，2mg/kg 群
で 91.2％であった（図 6）。

セフチオフル（ceftiofur；CTF）はグラム陽性菌・陰性菌に対して強い抗菌力を有し，
β - ラクタマー

また，他剤無効例に対する効果を確認するため，

ゼにほぼ安定な動物専用のセファロスポリン系抗本臨床試験と同一の判定基準を用いてアンピシリ

生物質である。現在，CTF は注射剤および乳房ンあるいはアンピシリンとクロキサシリンナトリ

炎用注入剤として世界数十カ国にて使用されていウムの合剤による治療にて無効と判断された症例る。本剤は米国では市販開始後，既に 20 年を超

11 例に対し，CTF 2mg/kg 5 日間投与による有効えた製品であるが，ターゲットとする細菌の耐性

66 動物抗菌会報 31（2009）

した野外臨床試験において，CTF は 1mg/kg あ
るいは 2mg/kg 1 日 1 回 3 日間筋肉内注射することで，それぞれ 72.1％および 76.3％の有効率が得
られ，CTF の有効性が認められた。
産褥熱の原因菌である F. necrophorum ，A.
一方，
pyogenes お よ び E.coli に 対 す る CTF の MIC90 はそれぞれ≦ 0.06 mg/L，≦ 0.06 mg/L および 1.0
mg/L の 範 囲 に あ っ た。 国 内 25 施 設 に て 実 施
図5

産褥熱発症牛におけるセフチオフルナトリウ
ム投与後の悪露性状の変化（社内資料）

した野外臨床試験では，CTF 1mg/kg あるいは2mg/kg の用量にて 1 日 1 回 5 日間筋肉内注射することにより，試験 5 日目に，体温が 39.5℃未満へ下降した牛は，それぞれ 90.0％および 89.6％となった。悪露性状の回復は徐々に認められ，試験 14 ± 1 日目に体温が 39.5℃未満へ下降し，悪露の悪臭が消失した牛はそれぞれ 81.3％および91.2％であった。また，他剤無効例 11 例に対し，
CTF 2mg/kg 5 日間投与による有効性を調査したところ，試験 5 日目および 14 日目共に有効率100％であった。以上のことから，CTF は産褥熱
発症牛に対しても有効であることが認められた。

4 ．参

考

CTF の製剤名と承認事項および使用上の注意
図6

産褥熱発症牛にセフチオフルナトリウム 1mg/kg あるいは 2mg/kg を５日間投与した試験成績

化傾向は現在のところ報告されていない。

は表 5 の通りである。
参考文献
1 ）Berg JN, Loan RW: Fusobacterium necrophorum

国内においては牛の肺炎および豚胸膜肺炎の適and Bacteroides melaninogenicus as etiological

応症にて 1996 年に承認を得，その後，搾乳牛へ

agents of foot rot in cattle. Am J Vet Res, 36,の適応拡大が認められている。CTF は乳におけ

1115-1122 (1975)

る使用禁止期間が国内における動物用抗菌性物質2 ）Borsberry S, Dobson H: Periparturient diseases

注射剤の中で最短（2009 年 4 月現在）である 24

and their effect on reproductive performance in

時間を有する製剤であり，肉においても使用禁止

ﬁve dairy herds. Vet Rec, 124, 217-219 (1989)

期間は豚で 3 日，牛で 7 日と短い。2006 年に牛3 ）Hernandez J, Shearer JK, Webb DW: Ef fect ofの趾間フレグモーネ（趾間ふらん）および 2007

lameness on the calving-to-conception in dair y

年に産褥熱の適応症が追加承認された。
趾間フレグモーネ（趾間ふらん）の原因菌である F. necrophorum および P. asaccharolytica に対す
る CTF の MIC90 はそれぞれ 0.5 〜 2 mg/L および
1 〜 4 mg/L の範囲にあり，国内 15 施設にて実施

cows. J Am Vet Med Assoc, 218, 1611-1614 (2001)
4 ）Hernandez J, Shearer JK, Webb DW: Ef fect oflameness on milk yield in dair y cows. J Am Vet
Med Assoc, 220, 640-644 (2002)
5 ）Hir vonen J, Huszenicza G, Kulcsàr M, Pyörälä

岩隈昭裕・野谷あずさ・森

表5

研一／セフチオフル／ 31（2009） 67

セフチオフルナトリウムの製剤名と承認事項および使用上の注意

製 剤 名： エクセネル注
製造所名： ファイザー株式会社
成分分量： 1 バイアル（20 mL 容器）中にセフチオフルナトリウム 1 g（力価）を含有する。
1 バイアル（80 mL 容器）中にセフチオフルナトリウム 4 g（力価）を含有する。
効能効果：
適 応 症：牛：肺炎，趾間フレグモーネ（趾間ふらん），産褥熱
豚：豚胸膜肺炎
有効菌種：マンヘミア（パスツレラ）ヘモリチカ，パスツレラ ムルトシダ，アクチノバチルス プルロニュー
モニエ，フソバクテリウム ネクロフォーラム，ポルフィロモナス アサッカロリチカ（バクテロイ
デス メラニノジェニカス），アルカノバクテリウム ピオゲネス，本剤感受性の大腸菌
用法用量：本剤は，表示力価に従い 1 mL 当たり 50 mg（力価）となるよう注射用水で溶解して用いる。
1 日 1 回体重 1 kg 当たりセフチオフルとして下記のとおり筋肉内に注射する。
牛：肺炎：1 〜 2 mg（力価），3 〜 5 日間
趾間フレグモーネ（趾間ふらん）：1 〜 2 mg（力価），3 日間
産褥熱：1 〜 2 mg（力価），5 日間
豚：1 〜 3 mg（力価），3 日間
使用上の注意：（特に今回の追加適応症に関係する項目のみ記載する）［牛及び豚に対する注意］
3 ．適応上の注意（ 3 ）趾間フレグモーネの治療に際しては，治療効果を上げるため牛床の衛生管理とともに，敷料の使用等
により牛蹄の負担を和らげること，患部を乾燥した状態に保つこと等の牛蹄の衛生管理についても留意すること。
（ 4 ）趾間フレグモーネの治療に際しては，患部の汚物除去及び洗浄を行うこと。必要な場合には，局所治療を併用すること。
その他：
注意：獣医師の処方せん・指示により使用すること
注意：使用基準の定めるところにより使用すること
注意：本剤は薬事法第 83 条の 4 の規定に基づき上記の用法及び用量を含めて使用者が遵守すべき基準が定められた医薬品ですので，使用対象動物（牛，豚）について上記の用法及び用量並びに次の使用禁止期間を遵守して下さい。
牛：食用に供するためにと殺する前 7 日間，又は食用に供するために搾乳する前 24 時間
豚：食用に供するためにと殺する前 3 日間

S: Acute-phase response in dair y cows with

10）Leblanc SJ, Dufﬁeld TF, Leslie KE, Bateman KG,

acute postpartum metritis. Theriogenology, 51,

Keefe GP, Walton JS, Johnson WH: Defining and1071-1083 (1999)

diagnosing postpartum clinical endometritis and6 ）岩隈昭裕：セフチオフルについて．動物抗菌会報，7 ）Johnson DW, Dommert AR, Kinger DG: Clinicalinvestigations of infectious foot rot of cattle. J Am
Vet Med Assoc, 155, 1886-1891 (1969)8 ）加茂前秀夫：雌の繁殖障害．獣医繁殖学，森 純
一，金川弘司，浜名克己

編，第 2 版，274, 文英堂出版 , 東京（1995）
9 ）金田義宏，小笠

its impact on reproductive performance in dairy
cows. J Dairy Sci, 85, 2223-2236 (2002)

26, 21-30（2004）

書店，東京（1998）

亮

療，48，717-725（2001）12）Okker H, Shmitt EJ, Vos PL, Scherpenisse P, Bergwerff AA, Jonker FH: Pharmacokinetics of ceftiofur in plasma and uterine secretions and tissues
after subcutaneous postpartum administration in

晃：雌畜の繁殖障害．最新家

畜臨床繁殖学，山内

11）中尾敏彦 ：牛子宮内膜炎の診断と治療．家畜診監修，231-232，朝倉

lactating dairy cows. J Vet Pharmacol Therap, 25,
33-38 (2002)13）Opsomer G, Grsomer, Hertl J, Coryn M, Deluyker

68 動物抗菌会報 31（2009）
H, de Kruif A: Risk factors for post partum ovarian23）Sheldon IM, Noakes DE, Rycroft AN, Pfeiffer DU,

dysfunction in high producing dairy cows in Bel-

Dobson H: Inﬂuence of uterine bacterial contami-

gium. Theriogenology, 53, 841-857 (2000)

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14）Peter AT, Bosu WTK: Relationship of uterine infections and folliculogenesis in dair y cows during
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Reproduction, 123, 837-845 (2002)24）Sparrow DGS, Gard S, Buret A, Ceri H, Olson M,
Morck DW: Expression of tumor necrosis factor-al-(1988)
15）Peter AT, Bosu WTK, DeDecker RJ: Suppressionpha (TNFα) and granulocyte macrophage colonyof preovulator y luteinizing hormone surges instimulation factor (GM-CSF) by bovine endothelial

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監修：新繁殖学辞典（家畜繁殖学会編），165-166，文英堂出版，東京（1992）
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デーリーマン社，札幌（2003）
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豊，中尾敏彦：周産期の異常．獣医繁殖
純一，金川弘司，浜名克己

編，第 2 版，

380-384, 文英堂出版，東京（1995）

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tion trial of ceftiofur for treatment of postpartum

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riogenology, 65, 1516-1530 (2006)(2001)

岩隈昭裕・野谷あずさ・森研一／セフチオフル／ 31（2009） 69

Ceftiofur (New indication)
Akihiro IWAKUMA, Azusa NOTANI and Kenichi MORI
Pﬁzer Animal Health, Pﬁzer Japan Inc., 3-22-7 Yoyogi, Shibuya-ku, Tokyo 151-8589, Japan
Ceftiofur (CTF) is an animal-speciﬁc broad spectrum cephalosporin with resistance for β-lactamase. Over 20 years
have been passed from the first launch in the world; however, there is no official report on tendency of resistantagainst targeted bacteria. In 1996, the product was approved for treatment of bovine pneumonia and pleuropneumoniaof swine in Japan. Then, claim extensions i.e., usage in lactating cow in 1997, the shortest withholding period in milkin the antimicrobial injectable products in Japan at 24 hours in 2004, foot rot in 2006, puerperal fever in 2007 andshortened withholding period in meat in 2008 were approved in turn.
MIC90 of CTF against causative bacteria of foot rot in cattle, Fusobacterium necrophorum and Porphylomonas
asaccharolytica were ranged 0.5-2 mg/L and 1-4 mg/L, respectively. In the clinical studies using 94 cows at 15
locations, CTF 1 mg/kg or 2 mg/kg once per day for 3 days of intramuscular injection against cattle with foot rot
resulted in 72.1% and 76.3% of efﬁcacy rate, respectively.
On the other hand, MIC 90 of CTF against causative bacteria of puerperal fever in cattle, F. necrophorum,
Arcanobacterium pyogenes and Escherichia coli were ≦ 0.06 mg/L, ≦ 0.06 mg/L and 1.0 mg/L, respectively. From
the results of the clinical studies that were conducted using 175 cows at 25 locations, CTF 1 mg/kg or 2 mg/kg once
per day for 5 days of intramuscular injection showed 90.0% and 89.6% of efﬁcacy rate on day 6 when evaluating fever,respectively. The efﬁcacy rate on day 14 ± 1 when evaluating both fever and disappeared bad smell of lochia were
81.3% and 91.2%, respectively. In addition, efﬁcacy rate of CTF 2mg/kg for 5 days administration for 11 cows whichwere not cured by ampicillin alone or combined with cloxacillin treatment, were 100%.
In conclusion, CTF is an efﬁcacious antimicrobial agent against not only respiratory disease but also foot rot andpuerperal fever in cattle.

討
質問（大西

論（座長：片岡康

日獣大）守，根室地区 NOSAI）

日米で分離された第 3 世代セファロスポリン耐性上市された後は臨床獣医師の使い方次第ですが，エ大腸菌の型が異なっており，セフチオフル使用とのクセネルが多用されすぎると，CTX-M2，CTX-M9，

因果関係がはっきりしていません。また，本剤は米

CMY-2 型耐性大腸菌を拡散させる可能性が高いと思国においては第一次選択薬として使用できますが，われるがいかがでしょうか 。

日本においては第二次選択薬として規制されており答（岩隈昭裕）

ますので，ご留意願いたい。

オルビフロキサシン（効能追加）
北代典幸・中井正博
大日本住友製薬株式会社

アニマルサイエンス部企画開発グループ（〒 553-0001 大阪府大阪市福島区海老江 1-5-51）

発赤および腫脹などの炎症症状を速やかにしずめ

1 ．開発の経緯

ることにより，優れた治療効果を発揮する。
外用剤については，犬を対象動物として承認をオルビフロキサシン（orbiﬂoxacin，OBFX）は取得した後，猫への応用について検討を開始し

大日本住友製薬株式会社が創製したフルオロキノ

た。外耳炎および皮膚炎に罹患した猫について患ロンである（図 1）。OBFX は細菌の DNA ジャイ

部から菌分離を行ったところ，次のことが明らか

レースおよびトポイソメラーゼⅣの作用を阻害となった。

し，殺菌的な作用を示す。

・約 60％の症例から複数の細菌が分離される。

OBFX は動物専用のフルオロキノロンとして開・30％以上の症例から細菌と真菌の両方が分離

発され，これまで牛・豚用の注射剤（承認：1993

される。

年），犬・猫用としては注射剤（承認：1995 年），

・分離菌には抗生物質耐性菌が認められる。

錠剤（承認：1997 年）および外用剤（承認：1998 年，

以上の結果より，猫の外耳炎および皮膚感染症

対象動物は犬のみ）が販売されている。また，注の起因菌の分離状況は犬と同様な傾向であり，射剤は韓国，錠剤は欧米でも販売されている。

犬用として開発された外用剤（商品名：ビクタス
SMT クリーム）の有用性が猫においても期待さ外用剤は，東興薬品工業株式会社が特許を有する親水性軟膏を使用したクリーム剤であり，れることから，本剤を猫用として開発した。

OBFX，ミコナゾール硝酸塩およびトリアムシノ

2 ．安全性ロンアセトニドの合剤である。そのため，細菌および真菌の単独あるいは混合感染による外耳炎やかゆみ，
皮膚感染症に対して効果を示すとともに，猫の背部皮膚に，本剤を 7 日間連続塗布して猫に対する安全性を確認した。その結果，投与部
位局所，一般状態，飼料摂取量，増体重，体温，
血液学的検査および血液生化学的検査の全試験項目において特に問題となる所見は認められなかった。

3 ．薬物動態（1）皮膚内移行
背部皮膚 1cm2 当たり本剤 0.02g を 1 日 1 回 7
図1

日間連続で塗布したところ，OBFX とトリアムシ

オルビフロキサシンの化学構造式70

北代典幸・中井正博／オルビフロキサシン／ 31（2009） 71

表1

猫由来菌株に対する OBFX の MIC range，MIC50 および MIC90
菌種名（株数）スタフィロコッカス属菌（79）
シュードモナス属菌（22）
大腸菌（9）

表2

MIC range（mg/L）≦ 0.05 〜 100

MIC50
MIC90
（mg/L） （mg/L）
0.39
6.25

0.05 〜 12.5
0.1 〜 100

0.78
0.1

表 3 効果判定基準

臨床観察項目の評価とスコア

臨床観察項目
痒み
発赤
腫脹
化膿
糜爛
潰瘍
皮膚の落屑
痂皮形成
被毛の状態
体表面の状態
臭い
リンパ節の腫脹
色素沈着

スコア

6.25
100

0

1

2

無
無
無
無
無
無

弱
弱
軽
軽
軽
軽

強
強
重
重
重
重

無
無
正常
乾燥
無
無

少
少
粗剛
湿潤
弱
軽

多
多
−
−
強
重

無

低

高

スコア改善率（％）＝
投与前スコア合計−最終投与終了後翌日スコア合計
× 100
投与前スコア合計

効果判定

判定基準

著効

スコア改善率が 90％以上

有効
効果少ない
効果なし

スコア改善率が 70％〜 90％未満
スコア改善率が 50％〜 70％未満
スコア改善率が 50％未満

有効率（％）＝

著効例数＋有効例数× 100
有効性解析症例数

スタフィロコッカス属菌に対する OBFX の MIC
range は≦ 0.05 〜 100mg/L で，MIC50 および MIC90はそれぞれ，0.39mg/L および 6.25mg/L であった。シュードモナス属菌に対する OBFX の MIC
range は 0.05 〜 12.5mg/L で，MIC50 および MIC90
は そ れ ぞ れ，0.78mg/L お よ び 6.25mg/L で あ った。大腸菌に対する OBFX の MIC range は 0.05
〜 100mg/L で，MIC50 および MIC90 はそれぞれ，0.1mg/L および 100mg/L であった。

ノロンアセトニドは投与 3 日目まで皮膚内濃度のイ．臨床試験

上昇が認められ，それ以降は同等の濃度で推移し

外耳炎（全国 25 施設）および皮膚感染症（全た。一方，ミコナゾール硝酸塩は，投与期間中は国 23 施設）と診断された猫を対象に実施した。

一定の皮膚内濃度を示した。

本剤の投与期間は 7 日間を上限とし，1 日 1 回，（2）消失示す臨床観察項目を本剤の投与前後に観察してス

適量を患部に塗布した。有効性の評価は，表 2 に
皮膚からの消失は，上記の皮膚内移行と同様にコア化し，下式によりスコア改善率を求めること

試験を実施したところ，3 薬剤ともに休薬後 5 日により実施した。効果判定は表 3 に示す基準によ目までは急速に減少し，それ以降は緩やかに減少

り行い，有効率を算出した。

した。皮膚に浸透した薬剤は，代謝や分解によらそ の 結 果， 外 耳 炎 に 対 す る 有 効 率 は 75.0 ％ず皮膚の新陳代謝等で減少するものと考えられた。

（51/68）， 皮 膚 感 染 症 に 対 す る 有 効 率 は 71.7 ％（43/60）であった。なお，臨床試験における有害（3）有効性ア．抗菌作用事象は認められず，犬と同様に猫に対しても安全性が高い薬剤であることが確認された。

猫の外耳および皮膚の患部から分離された，スタフィロコッカス属菌，シュードモナス属菌および大腸菌に対する OBFX の MIC を表 1 に示す。

（参考）本剤の製剤名と承認事項および使用上の注意は表 4 のとおりである。

72 動物抗菌会報 31（2009）
表 4 製剤名と承認事項および使用上の注意
製剤名ビクタス SMT クリーム

製造販売元

東興薬品工業株式会社

販売

大日本住友製薬株式会社

成分・分量

本剤 1g 中，オルビフロキサシン 10mg，ミコナゾール硝酸塩 10mg，トリアムシノロンアセト
ニド 1mg 含有する。

用法・用量

1 日 1 回，患部に適量を塗布する。

効能・効果

有効菌種
犬 ：有効菌種：スタフィロコッカス属菌，ストレプトコッカス属菌，シュードモナス属菌，大腸菌，マラセチア・パチデルマチス，皮膚糸状菌
猫：有効菌種：スタフィロコッカス属菌，シュードモナス属菌，大腸菌，マラセチア・パチデ
ルマチス，皮膚糸状菌
適応症
犬・猫：細菌性および真菌性外耳炎，細菌性および真菌性皮膚感染症【一般的注意】（1）本剤は要指示医薬品であるので獣医師等の処方せん・指示により使用すること。
（2）本剤は第一次選択薬が無効の症例のみに限り使用すること。
（3）本剤は効能・効果において定められた適応症の治療のみに使用すること。
（4）連続 8 日以上の塗布は行わないこと。
（5）本剤は定められた用法・用量を厳守すること。
（6）本剤の使用に当たっては，耐性菌の発現等を防ぐため，原則として感受性を確認し，適応症の治療上必要な最小限の期間の投与に止めること。
（7）本剤は重症例においては有効性が低いため使用を避けること。
（8）本剤は塗布後患畜が患部を舐めないような処置を講ずること。

【使用者に対する注意】（1）誤って薬剤を飲み込んだ場合は，直ちに医師の診察を受けること。
（2）本剤の有効成分トリアムシノロンアセトニドには，実験動物で催奇形性を有するとの文献報告があるので，妊娠又は妊娠している可能性のある使用者は注意し，慎重に使用すること。
（3）本剤は副腎皮質ホルモン系薬剤に対する過敏症の既往歴がある人は，直接素手で取り扱わないこと。
使用上の注意 （4）使用した後あるいは，直接皮膚に付着した場合は，直ちに石けん等で洗浄すること。
【犬及び猫に対する注意】
1 ．制限事項（1）本剤の有効成分トリアムシノロンアセトニドには，実験動物で催奇形性を有するとの文献報告があるので，妊娠又は妊娠している可能性のある動物での使用は注意すること。
2 ．副作用（1）副作用が認められた場合には，速やかに獣医師の診察を受けること。
3 ．適用上の注意（1）本剤は外用以外に使用しないこと。
【取扱い上の注意】（1）使用済みの容器は，地方公共団体条例等に従い処分すること。
【保管上の注意】（1）小児の手の届かないところに保管すること。
（2）直射日光や高温を避け，涼しいところに密栓して保管すること。
（3）誤用を避け，薬の品質を保つために，他の容器に入れかえないこと。
包装

5g，20g

貯法

室温保存

リアムシノロンアセトニド（TA）を含有する製要

約剤（ビクタス SMT クリーム，以下本剤という）を猫用に開発した。本剤は猫の細菌性および真菌

OBFX，ミコナゾール硝酸塩（MCZ）およびト性の外耳炎あるいは皮膚感染症の治療剤として，

北代典幸・中井正博／オルビフロキサシン／ 31（2009） 73

2005 年に新効能追加が承認され，販売されている。

分離菌株に対する OBFX の MIC90 は，スタフィ

猫に本剤を 7 日間塗布して安全性試験を実施しロコッカス属菌：6.25mg/L，
シュードモナス属菌：た結果，特に問題となる所見は認められなかっ6.25mg/L，大腸菌：100mg/L であった。

た。

臨床試験における猫の外耳炎および皮膚感染症

猫に本剤を 7 日間塗布し皮膚内濃度の推移およに対する本剤の有効率は，外耳炎：75.0％，皮膚

び皮膚からの消失を検討した。その結果，OBFX

感染症：71.7％を示した。また，試験期間中に有と TA が 3 日間投与まで皮膚内濃度は上昇し，害事象は認められなかった。これらのことから，

MCZ は，投与期間中一定の濃度を示した。また，

猫においても犬と同様に本剤の有用性が確認され休薬後 3 薬剤ともに 5 日目まで急速に減少した。

た。

Orbiﬂoxacin
Noriyuki KITADAI and Masahiro NAKAI
Animal Health Products, Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.,
5-51, Ebie 1-chome, Fukushima-ku, Osaka 553-0001, JapanDSP developed VICTAS Ⓡ S MT Cream (VMTC) containing the three active pharmaceutical ingredients (APIs) of
orbiﬂoxacin (OBFX), miconazole nitrate (MCZ) and triamcinolone acetonide (TA). The additional marketing approvalof VMTC was given to include the indications for cats of topical treatment of bacterial and/or fungal otitis externa anddermal infection in 2005 and VMTC has been marketed.
In a cat safety study that VMTC was applied to the dorsal skin once a day for 7 days, no drug-related toxicologicaleffects were observed.
Intradermal pharmacokinetics of VMTC was observed by intradermal concentration measurement of APIs andtheir disappearance from skin. As a result, the intradermal concentrations of OBFX and TA increased for three days
after application, while MCZ concentration was maintained at a constant level throughout drug application period. All
APIs concentrations decreased rapidly by the ﬁfth day after withdrawal.
MIC90 of OBFX against clinical isolates of Staphylococcus spp., Pseudomonas spp. and Escherichia coli were 6.25mg/L,
6.25mg/L and 100mg/L, respectively.
The clinical efﬁcacy rates of VMTC were 75.0% and 71.7% for otitis externa and dermal infection in cats, respectively.
No adverse events related to VMTC were observed during study.
These ﬁndings demonstrate the efﬁcacy and safety of VMTC in cats as well as in dogs.

討
質問（片岡

論（座長：片岡 康 日獣大）康，日獣大）

オルビフロキサシンというフルオロキノロン剤を使用したクリームであるが，投与期間に制限はないのか。
答（北代典幸）8 日以上使用しない注意書きがある。

ゲンタマイシン（新配合）鈴田靖幸
日本全薬工業株式会社

研究開発事業本部

開発部（〒 963-0196

福島県郡山市安積町笹川字平の上 1-1）

本稿では，日本において 2006 年に承認され，

1 ．はじめに現在，日本全薬工業が輸入販売を行っている GM（以下，配合犬用外耳炎治療剤「オトマックス ®」硫 酸 ゲ ン タ マ イ シ ン（gentamicin；GM） は本剤）についてその製品概要を抗菌剤 GM の抗1963 年にアメリカ合衆国のシェリング社により菌活性を中心に紹介する。

発見され，医薬品として開発されたグラム陽性菌

2 ．開発の経緯

およびグラム陰性菌に対して広範な抗菌活性を示すアミノグリコシド系の抗生物質である。動物用
医薬品としての歴史も古く，日本国内においては

米国シェリング・プラウアニマルヘルス社では，

シェリング・プラウ株式会社が犬用点眼剤として，犬の各種皮膚疾患起因菌に対し優れた抗菌力をまた，住化エンビロサイエンス株式会社が牛・豚

示す抗菌剤 GM と，強い抗炎症作用を有する抗用製剤として，日本全薬工業株式会社が犬用注射

炎症剤吉草酸ベタメタゾンは，特に難治性である剤としての動物用医薬品の製造販売承認をそれぞ

犬の外耳炎の治療薬として有用と考え，外耳炎専

れ取得している（表 1）。

用の 2 剤配合剤を開発した。しかし，犬の外耳炎
表 1 日本国内における GM を配合した動物用医薬品

商品名称

製造販売
業者名

投与経路

対象動物

効能効果 / 有効菌種

適応症

本剤感受性のブドウ球菌

犬・猫：結膜炎，角膜炎，眼瞼炎

動物用ゲントシン シェリング・
点眼液
プラウ

点眼

犬，猫

動物用ゲンタリン
細粒

住化エンビロ
サイエンス

飲水添加
飼料添加

牛 /3 月齢以下
豚 /4 月齢以下

動物用ゲンタリン
ピッグポンプ

住化エンビロ
サイエンス

強制経口
投与

豚 /10 日齢以下 大腸菌

日本全薬工業

筋肉内注射

動物用ゲンタミン
注射液

オトマックス

日本全薬工業

滴下

大腸菌，サルモネラ

子牛の細菌性下痢症
子豚の細菌性下痢症
子豚の細菌性下痢症

犬

ゲンタマイシン感受性の緑膿菌，プロテウス，
ブドウ球菌，大腸菌，
クレブシエラ犬

本剤感受性のStaphylococcus intermedius,
Pseudomonas aeruginosa, 犬の感染性外耳炎
Escherichia coli,
Malassezia pachydermatis

犬の細菌性泌尿器感染症（動物用医薬品等データベース；動物用医薬品検査所

74

より抜粋）

鈴田靖幸／ゲンタマイシン／ 31（2009） 75にはマラセチアの混合感染が頻繁に見られ，特に難治例では抗真菌剤の配合が強く望まれたため，

効能・効果は，本剤感受性の Staphylcoccus intermedius，Pseudomonas aeruginosa，Escherichia coli，

シェリング・プラウアニマルヘルス社はさらに抗な ら び に Malassezia pachydermatis を 有 効 菌 種 と真菌剤クロトリマゾール（CTZ）を加えた 3 剤配し，適応症としては，犬の感染性外耳炎である。

合の本剤を開発した。1989 年にカナダでの承認

包装規格は，7.5g チューブならびに 215g プラ

取得を皮切りに，以後世界 30 カ国以上で 20 年のスチックボトルの 2 つの規格があり，用法・用量

長きにわたり，本剤は犬の外耳炎の治療に広く用としては，規格毎に表 2 記載の量を，犬の外耳内いられている。

に，片耳当たり 1 日 1 〜 2 回滴下することとされ2006 年に漸く日本国内においても本剤の承認ている。

が取得された。

なお，投薬するにあたり，①外耳内の異物，汚物，痂皮化した滲出物等は非刺激性の洗浄液で取3 ．製品概要

り去り，治療部位に生えている余分な毛は引き抜
くこと，②外耳道内における薬液の拡散を図るた

本剤は 1g 中にアミノグリコシド系の抗生物質

め，本剤の投薬後は耳を軽くマッサージすること

GM 3mg（力価），ステロイド系抗炎症剤吉草酸とされている。

ベタメタゾン 1.214mg（ベタメゾンとして 1mg）

4 ．抗菌活性（有効性）

および抗真菌剤 CTZ 10mg を配合する犬の外耳炎
治療薬である。

（1）犬の外耳道より分離された菌株に対する各
表2種抗生物質の感受性犬への投与量犬の体重7.5g チューブ

215g ボトル

15kg 未満4滴

2滴15 〜 24kg 未満

6滴

3滴

24kg 以上

8滴

4滴

表3
菌

種

外耳炎の症状を呈した犬から分離された菌株について，各種抗生物質に感受性のある菌株数を調。その結果，
検出頻度が最も多かっ
べた［1］
（表 3）
た Staphylococcus 属分離株 130 株に対して GM と犬の外耳道より分離した菌株の感受性細菌数（％）
抗

生

物

AMPC

Cf

GM

TC

TMZ +SDZ

PCG

CP

52

130

130

95

124

52

118

0

0

32

0

0

0

0

32

32

32

0

33

0

29

4

0

14

26

0

29

29

11

8

28

28

29

供試数

BC

PL-B

FRM

CNS

130

99

74

99

Peudomonas aeruginosa

44

0

44

6

Proteus

33

0

0

32

Enterococcus

30

6

0

0

30

β -Streptococcus

29

28

0

0

29

質

Escherichia coli

22

0

20

22

18

13

22

20

21

0

21

Diphtheroid

14

14

8

14

13

14

14

13

9

13

9

Pseudomonas 属

9

0

7

2

2

2

7

2

2

0

1

Klebsiella

5

0

5

2

0

2

2

2

2

0

2

Providencia

2

0

0

1

1

1

1

0

1

0

0

Group-D Non-Enterococcus

1

1

0

0

1

1

1

1

1

1

1

BC：bacitracin，PL-B：polymyxin-b，FRM：fradiomycin，AMPC：ampicillin，Cf：cephalosporin，GM：gentamicin，
TC：tetracycline，TMP+SDZ：trimethoprime+sulfadiazine，PCG：benzylpenicillin，CP：chloramphenicol［Kowalski JJ et al. (1988)［1］］76 動物抗菌会報 31（2009）

セファロスポリン系薬剤（Cf）は，分離株全て

属 219 株に対して 29％，Proteus 属 184 株に対し（130/130；100％）に対して感受性が認められた。
次に検出頻度が高い P. aeruginosa 分離株 44 株にて 13％でありそれぞれの外耳炎由来野外分離株に。
対して GM の有効性は維持されていた［2］（表 5）

対して Cf はすべてが耐性株であったのに対し，
GM は 32 株（32/44；73％）に感受性が認められた。また 3 番目に多かった Proteus 属に対しても（4）GM 以外の有効成分の抗菌活性：抗真菌剤

すべての分離株にて感受性が確認された（33/33；
100％）。このことから犬の外耳炎起因菌に対し国内で実施された臨床試験で分離された M.
pachydermatis 40 株に対する CTZ の薬剤感受性を

GM は有効であると考えられた。

寒天平板希釈法で測定した結果，MIC は 1.56 〜（2）国内臨床試験において分離された犬外耳炎

（表 6）
。

クロトリマゾール（CTZ）の効果

25mg/L に分布し，ピークは 6.25mg/L であった
由来分離株に対する薬剤感受性成績

また，臨床試験で分離された M. pachydermatis

国内で実施された臨床試験で分離された菌株のの薬剤投薬後の減少率は，ナイスタチン配合の対

GM に対する薬剤感受性試験において，最も検出照薬が 33.3％であったのに対し，本剤 1 回投薬群で頻度の高かった S. intermedius に対する MIC50 が（表 7）。
67.7％，2 回投薬群で 55.6％と有効であった

0.10 mg/L，2 番目に多く分離されたコアグラー（5）GM 以外の有効成分の抗菌活性：抗真菌剤

ゼ陰性ブドウ球菌（CNS）に対する MIC50 が 0.05

クロトリマゾール（CTZ）の効果

mg/L であるなど，犬外耳炎由来の国内分離株に。
対しても GM の有効性は確認された（表 4）

国内で実施された臨床試験で分離された M.
pachydermatis 40 株に対する CTZ の薬剤感受性を（3）長期使用国（カナダ）において分離された

寒天平板希釈法で測定した結果，MIC は 1.56 〜

犬外耳炎由来分離株に対する薬剤感受性成績

25mg/L に分布し，ピークは 6.25mg/L であった

カナダにおいて市販後 10 〜 15 年目にあたる

（表 6）
。

1999 〜 2003 年に採取した犬の外耳炎分離菌 1,819

また，臨床試験で分離された M. pachydermatis の株について，ディスク拡散法による各種抗生物質 の 感 受 性 試 験 を 行 っ た 結 果，GM は S. inter-

薬が 33.3％であったのに対し，本剤 1 回投薬群で薬剤投薬後の減少率は，ナイスタチン配合の対照

medius 660 株に対して耐性株の割合は 2％，P.
aeruginosa は 319 株 に 対 し て 15 ％，Streptcoccus
表4

（表 7）
。
67.7％，2 回投薬群で 55.6％と有効であった

国内臨床分離株の GM に対する薬剤感受性試験
MIC（mg/L）

供試
株数≦ 0.025 0.05

0.1

0.2

0.39 0.78 1.56 3.13 6.25 12.5

Staphylococcus intermedius

42

151)

19

32)

1

CNS

40

8

12

2

1

菌

種

Staphylococcus canis

11

Peudomonas aeruginosa

13

Pseudomonas 属

6Escherichia coli

9

12

3

3

1
3

63)

25

MIC50

1

2

0.10

2

3

0.05

5

0.78

3

1

6

2

1

3

2

1

6.25
6.25
0.78

1）参照株 S. intermedius ATCC29663 を含む
2）参照株 S. aureus 209P を含む
3）参照株 E. coli NIHJ を含む［㈱京都動物検査センター］

鈴田靖幸／ゲンタマイシン／ 31（2009） 77

表5
抗生物質

長期使用国（カナダ）において分離された犬外耳炎由来分離株に対する薬剤感受性成績
検査株数と（耐性株の割合 ％）Streptococcus 属

Proteus 属

E. coliEnterococcus 属319（ 11）219（72）

184（ 5）178（ 1）44（59）

660（ 0）306（ 94）

220（ 0）184（ 3）178（ 6）44（ 0）

660（64）306（ 94）

219（ 0）184（ 14）178（21）44（ 0）

CEX

651（ 1）285（100）

219（ 3）176（ 19）

171（13）44（91）

CP

651（ 0）289（ 99）

217（ 0）175（ 15）170（ 3）44（11）

CLDM

659（ 4）290（100）

219（ 2）

176（100）

171（99）44（89）

DOXY

651（ 7）285（ 98）

219（12）176（ 98）

171（16）44（16）ERFX

651（ 1）290（ 38）219（ 6）

176（ 2）171（ 2）44（11）

S. intermedius P. aeruginosa

AMK

660（ 2）

AMPC
ABPC

EM

660（ 5）290（100）

220（ 2）176（ 99）

171（97）44（18）

FA

651（ 3）285（100）

219（22）176（ 95）

171（99）44（52）

GM

660（ 2）319（ 15）219（29）184（ 13）178（ 1）43（30）

PCG

651（65）290（100）

219（ 0）176（ 36）

171（99）44（ 2）

TMP +SDZ

660（18）309（ 95）

219（ 3）

184（ 17）178（ 6）44（ 7）

AMK：amikacin，AMPC：amoxicillin，ABPC：ampicillin，CEX：cephalexin，CP：chloramphenicol，
CLDM：clindamycin，DOXY：doxycycline，ERFX：enroﬂoxacin，EM：erythromycin，FA：fusidic acid，GM：gentamicin，PCG：benzylpenicillin，TMP +SDZ：trimethoprime+sulfadiazine［Hariharan H et al. (2006)［2］］

表6菌

国内臨床分離 Malassezia pachydermatis の CTZ に対する感受性種

Malassezia pachydermatis

MIC（mg/L）

供試
株数

1.56

3.13

6.25

12.5

25

40

1

7

18

12

2

5 ．安全性て 5 倍用量 7 日間の連続投薬により追加試験を実
嘔吐は観察されなかった（シェリング・
施したが，GM は耳毒性を有することは良く知られているため，シェリング・プラウアニマルヘルス社。
プラウアニマルヘルス社，1986）
以上より，本剤の通常量投薬の安全性は高いと研究所において，GM を本剤の 2 倍にあたる製考えられるが，長期，大量投薬は避けるべきであ剤 1g あ た り 6.17mg を 含 有 す る GBC 製 剤（1gると考えられた。

中，GM6.17mg， 吉 草 酸 ベ タ メ ゾ ン 1.25mg，また，国内臨床試験において本剤を投薬した

CTZ10.30mg を含有）を耳に傷害を与えた上で細145 頭のうち 1 頭（0.7％）において配合成分に対菌を感染させた犬に，通常臨床用量の 5 倍までのする過敏症が要因と思われる挙動不審が認めら

投薬量を 3 倍の投薬期間（21 日間）連続投薬す

れたが，それ以外の重篤な有害事象は認められなるという苛酷な条件での試験を実施した。その結かった。

果，臨床用量の 3 倍，あるいは 5 倍投薬によっても，耳毒性の所見は認められなかった。しかし，6 ．おわりに

5 倍用量群においてステロイドに由来すると思われる嘔吐が観察された。そのため，健常犬を用い

以上のように抗生物質 GM，ステロイド系抗炎

78 動物抗菌会報 31（2009）
表7
投与国内臨床試験においての CTZ による Malassezia pachydermatis の減少率

群

症例数

投与前

投与後

分離数

分離率（％）

分離数

分離率
（％）

減少率（％）1）

オトマックス ® 1 回投与群

31

31

100

67.7 a)32.3

67.7 a)オトマックス 2 回投与群

27

27

100

55.6

a)

44.4

55.6 a)ナイスタチン配合対照薬群

15

15

100

33.3 b)66.7

33.3 b)®

1）：減少率（％）＝（投与前の分離数−投与後の分離数）/ 投与前の分離数× 100a), b)：異なる文字間で優位差あり（p<0.05，χ2 検定）［㈱京都動物検査センター，㈶鳥取県動物臨床医学研究所］

症剤吉草酸ベタメタゾンおよび抗真菌剤 CTZ を配合する本剤は，犬の外耳炎の起因菌として知られている細菌 S. intermedius や真菌 M. pachyder-

試験にて分離された外耳炎起因の真菌 Malassezia
pachydermatis の減少率は，1 回投薬群で 67.7％，
2 回投薬群で 55.6％と有効であった。

matis が関与する複雑な犬外耳の炎治療の第一次

本剤の耳毒性の有無を確認するため，GM を 2選択薬として有効な治療剤であると考えられた。

倍含有する製剤を耳に傷害を与えた上で細菌を感要約染させた犬に，通常臨床用量の 5 倍の投薬量を 3倍の投薬期間連続投薬するという苛酷な条件での試験を実施したが，耳毒性の所見は認められな

本剤は抗生物質 GM，ステロイド系抗炎症剤吉かった。また，国内臨床試験においても副反応が草酸ベタメタゾンおよび抗真菌剤 CTZ を主剤と認められたのは 145 頭中 1 頭（0.7％）のみであっする犬の外耳炎治療薬で，日本においては 2006

た。

年に承認された。

以上のように本剤は，犬の外耳炎の起因菌として知られている細菌 S. intermedius や真菌 M.

GM は他の抗生剤と比較して，外耳炎の症状をpachydermatis が関与する複雑な犬外耳炎治療の呈した犬から分離された菌株のうち検出頻度が多い Staphylococcus 属分離株，Pseudomonas aerugi-

第一次選択薬として有効な治療剤であると考えら

nosa 分離株に対し，それぞれ 100％，73％と高いれた。

感受性が確認された。
また，国内の臨床試験においても最も検出頻度の高かった Staphylococcus intermedius に対する引用文献

MIC50 は 0.10 mg/L であり，有効であることが確

1 ）Kowalski JJ: The microbial environment of the ear

認された。
市販後 10 年以上経過しているカナダにおいて，
犬外耳炎に由来して分離された S. intermedius にcanal in health and disease. Vet Clin North Am
Small Anim Pract, 18, 743-754 (1988)
2 ）Hariharan H, Coles M, Poole D, Lund L, Page R:

対しての耐性株の割合は 2％であり GM の有効性

Update on antimicrobial susceptibilities of bacte-が維持されていた。

rial isolates from canine and feline otitis externa.

CTZ を配合している本剤投薬による国内臨床

Can Vet J, 47, 253-255 (2006)

鈴田靖幸／ゲンタマイシン／ 31（2009） 79

Gentamicin (New combination)
Yasuyuki SUZUTA
Development Division, Research and Development Division, Nippon Zenyaku Kogyo Co., LTD.
1-1 Tairanoue Sasagawa, Asakamachi, Koriyama, Fukushima 963-0196, Japan
Otomax® was approved as a veterinary pharmaceutical for the treatment of canine otitis externa by JMAFF at 2006
in Japan. Its active ingredients are betamethasone valerate, gentamicin sulfate (GM), and clotrimazole (CTZ).
The MIC50 of GM was 0.10 mg/L for 42 strains of Staphylococcus intermedius isolated in clinical studies in Japanand 0.05 mg/L for 40 CNS (coagulase-negative staphylococcus) strains. These results suggested that GM is effective
against bacteria causing canine otitis externa.
Otomax® has been used for over 10 years in Canada,and GM-resistant strains were found to be only 2 percent of theinvestigated 660 strains of S. intermedius, isolated from the dogs’ ears suffering otitis externa between 1999 and 2003,
after 10 to 15 years from launch in Canada. These data shows that MIC of GM was kept at a low level and there waslittle emergence of drug-resistant strains of S. intermedius for over 10 years from launch.
The MIC50 of CTZ was 6.25 mg/L for 40 strains of Malassezia pachydermatis isolated in clinical studies in Japan.
These results suggested that CTZ is effective against the yeast causing canine otitis externa.
In the tolerance study under excessive condition, samples that consist of double GM content compared to Otomax®
was conﬁrmed to be safe when administrated at 5 times the recommended dose and for 3 times the usual treatment
period to model dogs with injured ears infected with bacteria. Also, in the ﬁeld studies in Japan, the side effects were
only 0.7 percents (1/145 dogs).
These data suggested that Otomax® is a very effective and appropriate treatment against canine otitis externa in Japan, identical to the clinical experiences in other countries.

討
質問（片岡

論（座長：片岡 康 日獣大）康，日獣大）

質問（大西守，根室地区 NOSAI）

点耳薬で犬の大きさに投薬量の違いがありますか。

緑膿菌性乳房炎に対する GM 軟膏上市の予定は。

答（鈴田靖幸）答（鈴田靖幸）犬のみの提供としており，体重別となっている。

今のところ考えておりません。

小動物臨床における抗菌薬の使い方－基本的な考え方－片岡康

日本獣医生命科学大学獣医微生物学教室（〒 180-8602 東京都武蔵野市境南町 1-7-1）

択することを考えれば，塗抹標本のグラム染色を

1 ．はじめに行い，グラム染色性，細菌の形態を観察し，症例の臨床症状と感染部位から，考えられる原因菌を小動物臨床の中で細菌感染症の症例に遭遇する

推定することが重要となる。未染色標本（生標本）

ことは日常茶飯事と考えられるが，いったいどのや単染色（デフクイック，ギムザなど）では，細ように細菌感染症であるのかを確定診断し，原因菌の形態や判別ができるが，原因菌の推定が全く菌に対して感受性のある抗菌薬を治療薬として処できないことを理解してほしい。

方しているのであろうか。

例えば，細菌性下痢の症例の場合，多くに臨床

ここでは，細菌感染症をいかに的確に診断し，の先生方は下痢便または直腸便の生標本でカバー

かつ感受性のある抗菌薬を選択でき，治療薬としグラスを載せ 400 倍の倍率で標本を観察し，運動て抗菌薬を投与できるのか，ということを基本に性の活発ならせん状の細菌が見えるとカンピロバ

戻って考えてみたい。

クター腸炎であると診断する場合が多いと考えられる。しかしながら，未染色標本で，かつ 400 倍

2 ．細菌感染症の確定診断という倍率ではたして細菌が観察できるのであろうか？答えは簡単で，400 倍の倍率では細菌の形

細菌感染症の確定診断は，どのように行ってい態など判定できないのである。つまり，細菌を観るのだろうか？症例に対して抗菌薬を処方すると察するためには 1,000 倍の倍率で観察しなければきに一番大事なことは，その症例が本当に細菌がならないのである。

感染した感染症であることを確定診断しなければ病変部の塗抹標本を作製しても，適切な顕微鏡

ならないことである。抗菌薬というのは「細菌」

検査をしなければ細菌感染症を的確に診断できなに対して選択的に働く治療薬であるから，ウイいことを知ってほしい。

ルス感染や真菌感染には全く無効である。そのた3 ．抗菌薬の選択

め，これらの感染症に対して抗菌薬を処方することは，過剰な獣医療行為と判断されてしまう。
症例が細菌感染症であることを確定診断するた病変部の塗抹標本のグラム染色を行うことで，めに最も重要なことは，病変部に原因となる細菌

抗菌薬の選択が「経験に基づく抗菌薬の選択」かが存在するか否かである。これを確認するために

ら「科学的根拠に基づく抗菌薬の選択」に近づく

は，病変部の塗抹標本の顕微鏡検査が必要となる。

ことができる。抗菌薬の中には，グラム陽性菌に

単純に病変部の塗抹標本といっても，抗菌薬を選特に効果が認められる抗菌薬とグラム陰性菌に対

本稿は第 5 回日本獣医内科学アカデミーにおける教育講演の要旨である。

80

片岡

康／小動物臨床における抗菌薬の使い方／ 31（2009） 81

して効果の認められる抗菌薬が存在することは，性抗菌薬（ペニシリン系，セファロスポリン系，

周知の事実である。したがって，グラム染色を行

カルバペネム系，モノバクタム系，アミノグリコうだけでも，科学的根拠に基づいた効果的な抗菌

シド系，フルオロキノロン系，ホスホマイシン）薬治療が行えるのである。

と静菌性抗菌薬（マクロライド系，リンコマイシ

抗菌薬は，細菌に対する作用点により以下のよン系，テトラサイクリン系，クロラムフェニコー

うに分類されている。

ル系，サルファ剤，トリメトプリム）に分けられ（1）細胞壁合成阻害薬ている。どちらを治療薬として用いるかは，症例

ペニシリン系，セファロスポリン系，カルの臨床症状により判断することになる。

バペネム系，モノバクタム系，ホスホマイシ

もし第一次選択薬を投与したにもかかわらず効ン，バンコマイシン，バシトラシン

果が認められなかった場合には，抗菌薬を変更す（2）蛋白合成阻害薬

ることになるが，この時，同じ作用点を持つ抗菌

テトラサイクリン系，クロラムフェニコー薬に変えても，作用点が同じであるため効果は

ル系，マクロライド系，アミノグリコシド系，同じであると判断すべきである。例えば，初期治

リンコマイシン系療としてペニシリン系のアンピシリンを投与した（3）核酸合成阻害薬

が効果が現れないためにセファロスポリン系のセフルオロキノロン系

ファレキシンに抗菌薬を変更した。これは正しい（4）葉酸合成阻害薬のか？と考えると，
間違った抗菌薬の変更である。

サルファ剤，トリメトプリム

いずれの薬剤もβ - ラクタム薬であるため，原因（5）細胞膜合成阻害薬

細菌の細胞壁合成阻害に働くのである。最初に投ペプチド系与したアンピシリンが効果がなければ，作用点のさらに抗菌薬は，細菌に対する作用により殺菌
表1

異なる抗菌薬に変更するべきである。
したがって，

塗抹標本による臨床的判別点

塗抹標本の処理

細菌の存在

感染の有無

原因菌の推定抗菌薬の選択

無染色標本

ある程度
判定可能

判定できず

判定できず

判定できず

単染色標本

判定可能

判定可能

判定できず

判定できず

グラム染色標本

判定可能

判定可能

判定可能

判定可能

表2

細菌に対する作用点の違いによる抗菌薬の分類

作用点

系

統

代表的抗菌薬細胞壁合成阻害

ペニシリン系
セフェム系
ホスホマイシン系

PCG，ABPC，AMPC
CEZ，CEX
FOM

蛋白合成阻害アミノグリコシド系
クロラムフェニコール系
テトラサイクリン系
マクロライド系
リンコマイシン系

SM，KM，GM，AMK
CP，TP
TC，MINO，DOXY
EM，CAM
LCM

核酸合成阻害フルオロキノロン系

ERFX，OTLX，OBFX

補酵素阻害剤

サルファ剤
その他

SDMX
TMP

細胞膜阻害剤

ペプチド系

CL，PL-B

82 動物抗菌会報 31（2009）
表 3 PK/PD パラメーターによる抗菌薬の分類
PK/PD パラメーター

抗菌効果

抗菌薬

濃度依存性殺菌作用

フルオロキノロン系
アミノグリコシド系

Time above MIC タイプ

時間依存性殺菌作用

ペニシリン系
セフェム系
カルバペネム系
マクロライド系

AUC/MIC タイプ

時間依存性殺菌作用と長い持続効果

テトラサイクリン系
フルオロキノロン系
グリコペプチド系

Cmax/MIC タイプ

抗菌薬療法に一定の効果が見られない，あるいはリン系，セファロスポリン系，カルバペネム系，長期間の抗菌薬治療を試みる場合には，原因菌へグリコペプチド系などで，これらの抗菌薬は投与の作用点をよく考えて抗菌薬を選択するべきであ

間隔を短くすることで最大効果が得られるのである。

る。
その他，抗菌薬の分布容により感染部位に分布

4 ．PK/PD パラメーター

するのかを考慮し，さらに排泄経路や代謝臓器，副作用などを考慮し，その症例に最も効果的な抗抗菌薬を投与する場合には，薬物動態（PK）

菌薬を選択し投与しなければならない。

と薬力学（PD）を考えることにより，抗菌薬の最大効果を得るための適切な用量・用法の設定が5 ．おわりに可能となる。
抗菌薬は PK/PD パラメーターを考えたとき

小動物臨床における抗菌薬の使用には，ヒトのに，血中濃度のピークが高いほど効果的なもの

医療や食用動物に対する抗菌薬の使用と同様に，，MIC 濃度を超える薬物暴（CMAX/MIC タイプ）

今後は「科学的根拠に基づいた抗菌薬の処方」が露量を確保すると効果的なもの（AUC/MIC タイ

望まれるであろう。その理由は，薬剤耐性菌の問プ），MIC を超える血中薬物濃度の時間を長くす題である。現状では難治性細菌感染症以外に，薬るほど効果的なもの（Time above MIC タイプ）剤耐性菌による感染症は問題になっていないと考の 3 種類に分類される。

えられる。しかしながら，薬剤耐性菌による難治

CMAX/MIC タイプの抗菌薬は，アミノグリコシ性細菌感染症の治療の難しさを経験すれば，近未ド系，フルオロキノロン系であり，これらのタイ

来にはヒトの医療と同様に薬剤耐性菌の問題が大

プの抗菌薬は，1 回の投与量を増やすことで最大きな社会問題となることが理解できると思う。抗の効果を得ることができる。AUC/ MIC タイプ

菌薬は，有効な細菌感染症の治療薬である。そのに分類される抗菌薬は，フルオロキノロン系，唯一の特効薬が使えなくならないためにも，「薬テトラサイクリン系，ペプチド系などで，これら剤耐性菌」のことを是非考え，抗菌薬の適正使のタイプの抗菌薬は 1 回投与量を増やすとともに用ということを一人一人の獣医師が目指してほし投与総量を増やすことで最大効果が得られる。一い。

方，Time above MIC タイプの抗菌薬は，ペニシ

動物用抗菌剤研究会会則

第1章
（名

総

則

第2章

称）

第1条
（目

（会

本会は「動物用抗菌剤研究会」と称する。

本会会員は次の者で構成する。

1 ．個人会員

本会は動物用抗菌剤（抗菌性物質）の基

家畜衛生，臨床，魚病，畜・水産，飼料

礎面と応用面並びに薬剤耐性菌（以下耐

および動物医薬品等に関する技術者その性菌と略称）に関する研究調査，知識お他本会の趣旨に賛同する者。
2 ．賛助会員

よび技術の普及を行い，動物の衛生ならびに公衆衛生上の問題点を検討し，もっ法人もしくは団体であって，本会の趣旨て薬剤使用の適正化をはかり，畜・水産に賛同する者。
3 ．名誉会員

振興に寄与することを目的とする。
（事

業）

第3条

員

員）

第4条

的）

第2条

会

本会の発展に顕著な功績があった者は総本会は前条の目的を達成するため次号の会において名誉会員に推挙することがで事業を行う。

きる。
（入1 ．動物の抗菌剤の基礎的並びに応用上の問

会）

第5条

題点に関する検討および文献，情報の収本会に入会しようとする者は入会申込書によって申し込むものとする。

集。
（会

2 ．家畜・家禽・魚類等の耐性菌の実態調査

費）

第6条

ならびに耐性菌出現機序およびその防止

個人会員および賛助会員は総会で定められた個人会費あるいは賛助会費を納入し策の検討。
3 ．細菌の薬剤感受性および耐性菌に関するなければならない。但し名誉会員は会費

文献，情報および菌株の収集。

を免除する。
（会員の資格の喪失）

4 ．細菌の薬剤感受性および耐性菌に関する第7条

検査技術基準の作成。

会員は次の事項に該当するときは会員の5 ．抗菌剤の畜・水産物への残留に関する文資格を失うものとする。
1 ．会員の意思による退会。

献，情報の収集。
6 ．関連学会および専門家との交流。

2 ．会員の死亡または解散。

7 ．上記各号における事業の成果については

3 ．会費未納の場合。
4 ．理事会が会員として不適当と認めた場合。

講演会，研究発表会の開催および参考資料の配布等を行い，その知識技術の普及

第3章

をはかる。
（役

8 ．その他本会の目的を達成するために必要

本会に次の役員をおく。
理 事 長

83

員

員）

第8条

な事業。

役

1名

84 動物抗菌会報 31（2009）

副理事長

1名

理

事

30名以内

監

事

2名

任期は 3 年とし，再任を妨げない。

きに開催する。
3 ．総会の議決は出席者の過半数できめる。
（組

織）

第12条

本会に理事会，専門部会，事務局をおく。

1 ．（理事会）

なお，若干名の顧問をおくことができる。
（役員の選出）理事会は理事長が招集し，本会の目的達

第9条

成のために必要な運営方針の決定，事業役員の選任は次の各号による。

1 ．理事長，副理事長は理事の互選により決計画の立案およびその実施にあたる。
2 ．（専門部会）定する。
2 ．理事，監事は会員の中から選出する。

専門部会は理事長が委嘱する研究者およ（役員の任務）

びこれに準ずる者若干名で構成し，専門

第10条

事項に関し，理事会に意見を具申し，理役員の任務は次の各号による。

1 ．理事長は本会を代表し，会務を統合す

事会の指示にもとづき，調査研究をおこなう。

る。
2 ．副理事長は理事長を補佐し，事故あると3 ．（事務局）
事務局は理事会の指定する場所におき，きはその職務を代行する。
3 ．理事は理事会を組織して会務を審議す

理事会の指示にもとづき本会の庶務を担当する。

る。
4 ．監事は本会の会計監査にあたる。

第4章
（総

会の運営

会）

第11条

第5章
（経

いて議決する。

理

費）

第13条

本会の経費は会費，賛助会費，補助金お総会は通常総会および臨時総会とする。

1 ．通常総会は年１回開催し，次の次項につ経よびその他の収入をもってあてる。
（会計年度）
第14条

本会の会計年度は毎年 4 月 1 日に始まア．事業計画および収支予算の決定。

り翌年 3 月31日をもって終わるものとす

イ．事業報告および収支決算の承認。

る。

ウ．会費および賛助会費等の経費の決定。

附エ．会則の変更。
オ．理事および監事の選出。
2 ．臨時総会は理事会が特に必要と認めたと

（附

則

則）

本会則は平成 4 年 4 月 1 日より実施する。

「動物用抗菌剤研究会報」投稿規程

平成20年 9 月13日改定
1 ．投稿区分成し， A 4 版に印刷し，1 部とフロッピー⑴

ディスクなどを提出する。

解説・総説
すでに認められた業績・技術あるいは情報な

イ．記述要領は原則として「日本産業動物獣医どについての解説・総説で，編集委員会が依頼

学会誌投稿規程」に従うが，下記についてしたもの。

は本規定による。

⑵

研究論文ア）原稿は本文，図表等を含め原則として

当研究会の趣旨に沿った内容で他の学術誌に刷り上がり10頁以内とする。10頁を超

未発表な知見を含む学術論文として投稿された

えた場合，超過分の印刷費などを著者

原著論文。
⑶

負担とする場合がある。
イ）第 1 頁目は表紙とし，標題，著者名

特別寄稿（全員），所属機関名および所在地（郵

当該年度のシンポジウムに合わせて実施した

便番号を含む）を和文で記述する。

特別講演内容について記述された論文。
⑷

特集

下 段 に 連 絡 責 任 者 の 電 話，FAX，E

当該年度のシンポジウム内容について記述さメールアドレスを記載する。なお，表題が20字を超える場合は20字以内のラ

れた論文。
⑸

ンニングヘッドを記載する。

参考資料ウ）第 2 頁目以降は本文とし，はじめに，

ア．当研究会の事業として検討した課題に関す材料および方法，成績，考察，謝辞る報告。
イ．当研究会の趣旨に沿う，学術情報，技術資（必要な場合のみ），和文要約，引用文

料，調査資料，統計資料，通達などで理事

献，英文 SUMMARY（英文の標題，

会又は編集委員会において掲載が望ましい

著者名，所属機関名および所在地をと判断されたもの。

含む）の順に記述する。その後に図，表，写真などを添付する。

ウ．新薬などについての学術的総説などで編集エ）図，写真などは可能な限り白黒とす

委員会から依頼，又は投稿されたもの。

る。カラーでの印刷の場合は下記の費エ．編集委員会において掲載が望ましいと判断

用負担に従う。

された解説など。

オ）タイトル番号は， 1 ．⑴
2 ．執筆要領
⑴

著

ア．ア）の

順とする。

者

カ）ヒト，動物種名は可能な限り「漢字」「特別寄稿」および「特集」の著者は原則とで記述する。ただし，難解な漢字はカタカナとし，ひらがなは使用しない。
キ）抗菌剤は可能な限り抗菌薬と記述する。

きる。

ク）抗菌薬名は成分名とし，商品名は使用⑵

して特別講演・シンポジウムでの演者とするが，必要により若干の共著者を加えることがで原稿は可能な限り次の要領で執筆する。

しない（主成分およびその含有濃度な

ア．原稿は原則としてワードプロセッサーで作どで記載）。
85

86 動物抗菌会報 31（2009）

ケ）抗菌剤名および系統名およびその略語が委嘱した査読委員により確認し，用語，構成

は本会制定に従う。なお，本文中に初などで不都合な事項について修正を求める。

出の名称はフルネームに併せて略語を⑵ 「研究論文」については編集委員を含む２名

括弧内に記述し，以降，略語で記述す

以上が審査し，編集委員長が採否を決定する。

る。図表のみに記述される抗菌剤名は⑶

略語のみを記述し，脚注に「本会制動物の取扱いに倫理上の問題がある場合は採用しない。

定の略号」に従った旨を記述してもよい。

4 ．費用負担原則として無料とするが，下記のものについて

コ）MIC の単位は可能な限り mg/L を用いる。
サ）「ペット」の用語は可能な限り使用せは著者負担とする。
⑴

別冊の実費。但し，50部以下の場合は無料とする。

ず，「伴侶動物」「コンパニオンアニマ
ル」とする。
⑶

その他⑵

カラー印刷など，印刷に高額な費用を要するものについてはその実費。

新規承認薬剤の紹介において，使用上の注意事項のうち，特に注意すべき事項については，

5 ．原稿の送付先表などのみではなく本文中にも分かりやすく記

投稿先は本会事務局とする。

述する。

〒180 8602

東京都武蔵野市境南町 1 − 7 − 1

日本獣医生命科学大学獣医微生物学教室内
3 ．審査等

動物用抗菌剤研究会⑴ 「特別寄稿」，「特集」，「解説・総説」，「参考☎資料」については編集委員会および編集委員会

0422 31 4151（内線253〜255）

FAX 0422 31 4560

会

務１．平成21年度総会

報

告後下痢症由来大腸菌の薬剤感受性」という演

平成21年度定期総会は平成21年 4 月25日（土）題で埼玉県中央家畜保健衛生所の荒井理恵先

午前10時から日本獣医生命科学大学 D 棟 D- 211

生にそれぞれ講演いただいた。

講義室にて，後述の第36回シンポジウムに先立っシンポジウムⅡでは，「新規に開発されたて行われた。

伴侶動物用抗菌剤の基礎と臨床」
をテーマに，

最初に澤田理事長から挨拶があり，その後，恒「注射用セフォベジンナトリウム」という演例に従って同氏が議長となり，執行部から提案さ題でファイザー㈱の香川尚德先生に講演いた

れた以下の議案について審議が行われた。

だいた。

⑴ 平成20年度事業報告

エ．事業報告年度内に次の事業が実施されたことが報告さ

ア）魚類用抗菌剤耐性菌と公衆衛生の検討事
業

れた。

委員会（青木委員長，畑井，廣野各委員）

ア．会報第30号（82頁）を発行・配布した。
会報第30号には，特別寄稿として，「抗菌既報（DNA データバンク）の塩基配列性物質の使用と耐性発現」および「新規に開を基に70mer のオリゴをデザインし，特異発された伴侶動物用抗菌剤の基礎と臨床」を的オリゴ DNA を１枚のスライドグラスに掲載した。

スポットし，薬剤耐性遺伝子オリゴ DNA

イ．平成20年度定期総会の開催

マイクロアレイを作製し，薬剤耐性遺伝子

平成20年 4 月26日（土）に開催した。

の迅速検出法と薬剤耐性遺伝子のクラス分

ウ．第35回シンポジウムの開催（上記定期総会

けを行った。

に引き続き開催）イ）家畜における臨床試験評価基準の検討事
業

特別講演として，「欧米における飼料添加剤・添加物規制後の比較」という演題で日本委員会（左向委員長，内田，米竹，岡野，

イーライリリー㈱の福本一夫先生に講演いた

廣瀬，加藤，板垣，杉山，渡辺，山田，小だいた。

澤，澤田，片岡各委員）

続いてシンポジウムⅠでは，「抗菌性物質平成20年 5 月30日（金）に第 3 回委員会の使用と耐性発現」をテーマに，「わが国にを，平成20年 8 月22日（金）に第 4 回委員

おける抗菌性物質の使用量の推移」という演会を，平成20年12月12日（金）に第 5 回委

題で㈶畜産生物科学安全研究所の平山紀夫先

員会をそれぞれ開催した。
ウ）新規事業検討委員会

生に，「抗菌剤使用による家畜由来大腸菌の交差耐性および共耐性の農場レベルでの影響委員会（澤田委員長，青木，内田，五十について」という演題で農林水産省動物医薬

君，岩崎，鎌田，阪野，桜井，高橋，田村，品検査所の原田和記先生に，「動物における

中村，濱本，平山，広瀬，片岡各委員）
平成20年 9 月20日（土）に新規事業検討

キノロン系抗菌薬の使用と耐性菌選択との関連」という演題で（独）動物衛生研究所の秋庭委員会を開催し，そして平成21年 4 月11日

正人先生に，「埼玉県内で分離された豚離乳（土）に理事会にて新規事業に関し検討し87

88 動物抗菌会報 31（2009）た。それらを受け，まずは動物用抗菌薬のう。併せて，会の事業拡大と会員の増加を図る

臨床試験における適応症ごとの有効性評価

ことが提案された。

のための重要項目の検討を新規事業とすることとした。
エ）第 5 回日本獣医内科学アカデミーにおけ
る教育講演
「小動物に
平成21年 2 月14日（土）に，おける抗菌剤の使い方」をテーマに，日本大学の鎌田 寛先生，日本獣医生命科学大平成21年度の事業計画として，上記の平成20
年度の事業をほぼ承継・発展させ，また新規事業にも取り組む観点から，下記の事業が提案された。
ア．抗菌性物質および耐性菌に対する技術・知識の普及
会報第31号を発行・配布する。

学の片岡 康先生に教育講演をしていただ

イ．魚類用抗菌剤耐性菌と公衆衛生の検討事業いた。

ウ．家畜における臨床試験評価基準の検討事業

オ）平成20年度理事会
平成20年度理事会が，平成21年 4 月11日
（土）に，日本獣医生命科学大学教育棟 B331教室で開催され，平成20年度事業報告

本年度は，臨床試験評価基準改訂（案）を用いた試験的臨床評価を継続的に行い，最終取りまとめを会報に掲載する予定である。
エ．新規事業および決算報告内容，平成21年度事業計画

動物用抗菌薬の臨床試験における適応症ご（案）および予算（案）内容，
役員改選（案），との有効性評価のための重要項目について検新規事業，第36回シンポジウムの内容につ討する。

いて検討した。
カ）その他

オ．第 6 回日本獣医内科学アカデミーにおける教育講演

平成20年 9 月13日（土）に編集委員会（阪平成21年度に開催予定の日本獣医内科学ア野委員長，鎌田，金子，桜井，高橋各委員

カデミーにおいて教育講演を予定している。

および澤田，片岡査読委員）を開催し，動物用抗菌剤研究会報 No. 30の編集作業を行った。
平成21年 1 月31日（土）にシンポジウム

カ．平成21年度定期総会の開催
平成21年 4 月25日（土）に開催する予定。
キ．第36回シンポジウムの開催
定期総会と同日に開催し，特別講演とし委員会（澤田委員長，平山，高橋，鎌田，て，「牛と豚由来病原大腸菌の薬剤感受性と金子，内田，佐藤，阪野，桜井，桑野各委
員および事務局）を開催し，第36回シンポ

毒素産生性について」を末吉益雄先生（宮崎大学）に，「サルファ剤による Bordetella

ジウムの内容および演者について検討し，

bronchiseptica の莢膜合成阻止作用について」草案を作成した。

を桑野 昭先生（ハムリー㈱）に講演してい⑵ 平成20年度決算報告
別表 1 のとおり決算報告があり，引き続き監査報告が行われた。
以上 2 議案が一括審議され，可決・承認された。
⑶ 平成21年度事業計画

ただく予定である。
シンポジウムⅠでは，「家畜におけるフル
オロキノロン剤の使用と耐性発現について」をテーマに，浅井鉄夫先生（農林水産省動物医薬品検査所），
加藤敏英先生（NOSAI 山形），江嵜英剛先生（㈶畜産生物科学安全研究所），

基本方針として，動物（魚類を含む）におけ

小澤真名緒先生（農林水産省動物医薬品検査る化学療法の基礎および応用面に関する問題点

所）および平山紀夫先生（㈶畜産生物科学安ならびに動物の耐性菌に関する問題点を取り上全研究所）の講演を予定している。

げるとともに，薬剤感受性試験方法の国際標準シンポジウムⅡでは，「新効能動物用抗菌化ならびに抗菌剤ごとの耐性限界値の制定を行性物質製剤」をテーマに，
岩隈昭裕先生（ファ会務報告／ 31（2009） 89

イザー㈱），北代典幸先生（大日本住友製薬

ルオロキノロン剤の使用と耐性発現について」を㈱），鈴田靖幸先生（日本全薬工業（㈱）のテーマに，「家畜におけるフルオロキノロン耐性

講演を予定している。

菌の疫学」との演題で農林水産省動物医薬品検査

ク．その他本会の目的達成に必要な事項⑷ 平成21年度予算
別表 2 のとおり予算案が執行部から提案され，補足説明が行われた。
以上 2 議案が一括審議され，可決・承認された。

所の浅井鉄夫先生に，「 畜産現場におけるフルオ
ロキノロン剤の使用状況と臨床効果」との演題でNOSAI 山形の加藤敏英先生に，「in vivo におけるフルオロキノロンの耐性獲得試験」との演題で㈶畜産生物科学安全研究所の江嵜英剛先生に，「家畜由来細菌のフルオロキノロン耐性機構」との演⑸ 役員改選

題での農林水産省動物医薬品検査所の小澤真名緒

役員の任期（ 3 年）は本年 3 月で満了となったので，改選が行われた。

先生に，「抗菌薬の慎重使用」との演題で㈶畜産生物科学安全研究所の平山紀夫先生にそれぞれ講執行部から理事候補29名（前期役員のうち退演いただいた。これらはいずれも現在世界的に問任 2 名，新任 2 名，留任27名）および監事候補

題となっているフルオロキノロン剤の耐性に係わ2 名（留任）が提案され，承認された。

る貴重な内容であり，討論も終始活発であり大変有意義であった。

2 ．第36回シンポジウム

続いて，シンポジウムⅡでは，「新効能動物用

特別講演として「牛と豚由来病原大腸菌の薬剤

抗菌性物質製剤」をテーマに，「セフチオフル」

感受性と毒素産生性について」との演題で宮崎についてファイザー㈱の岩隈昭裕先生に，「オル大学の末吉益雄先生に，また「サルファ剤による
Bordetella bronchiseptica の莢膜合成阻止作用」とビフロキサシン」について大日本住友製薬㈱北代の演題でハムリー㈱の桑野薬工業㈱の鈴田靖幸先生に講演いただいた。

昭先生に講演をいただいた。
続いてシンポジウムⅠでは，「家畜におけるフ

典幸先生に，「ゲンタマイシン」について日本全シンポジウムの内容は本号に特別寄稿，特集として掲載されている。

90 動物抗菌会報 31（2009）

平 成 20 年 度 収 支 決 算 書（別表 1）［収入の部］
科（単位：円）

目

個 人 会 費賛 助 会 費
繰
越
金
雑
収
入
合

計

予算額

決算額

435,000
300,000
848,149
200,000

435,000
390,000
848,149
194,912

1,783,149 1,868,061

比較増減
増

備

減

考

3,000 × 145 名分
10,000 × 39 口分

90,0005,328 ｼﾝﾎﾟｼﾞｳﾑ , 抗菌剤ﾏﾆｭｱﾙ販売・印税
84,672［支出の部］
科（単位：円）

目

比較増減

予算額

決算額

事 務 費
事 務 手 当印
刷費
通信費
消 耗 品 費交通費Ｈ Ｐ 維 持 費
雑費

235,000
50,00030,00010,00025,00060,00050,00010,000104,536
24,40023,52011,7804,321
2,400
38,115
0

会 議 費
総
会
費
役 員 会 議 費
専 門 部 会会
議
費225,000
50,00075,000137,900
9,900
30,90087,10040,100 総会資料印刷代
44,100 交通費等

100,000

97,100

2,900

事 業 費
資 料 配 布 費
講 演 会 費会 報 発 行 費
資 料 収 集 費
調 査 事 業 費
雑費

1,120,000
40,000300,000
400,000
20,000350,000
10,000771,4190
175,459
403,360
9,800
182,800
0

3,149

0

200,000

200,000

予 備 費
特別事業費等積立金
小
計
次年度繰越
合
繰越金

増

備

減

考

130,484
25,600
6,480
1,780

3,360

切手代，はがき代
20,679 事務用品
57,600 通勤費，都内交通費
11,885 プロバイダー料金
10,000348,581
40,000124,541 謝礼，要旨印刷等
編集・印刷費，送料等
10,200 文献・資料収集費
167,200 印刷費
10,0003,149
特別事業費等

1,213,855
654,206

計

1,783,149 1,868,061

654,206

378,019

三菱東京 UFJ 銀行普通預金
95,046郵便振替
0
郵 便 貯 金525,670
現
金33,490
特別事業費等積立金 三菱東京 UFJ 銀行普通預金 1,202,804
監査の結果，以上の通り相違ありません
平成 21 年 4 月 11 日
監事 佐 藤 静 夫 ㊞
監事 小久江 栄 一 ㊞

会務報告／ 31（2009） 91

平 成 21 年 度 予 算（ 案 ）（別表 2）［収入の部］
科（単位：円）

目

個 人 会 費賛 助 会 費
繰
越
金
雑
収
入
合

計

平 成2 1年 度 平 成2 0年 度
予 算 額 予 算 額
435,000
300,00654,206
200,000

比較増減
増

備

減

考

3,000 × 145 名分
10,000 × 30 口分（18 会員＋ 6 社理事）

435,000
300,000
848,149
200,000

193,943
シンポジウム（会員 70 名＋非会員 20 名）

1,589,206 1,783,149

193,943［支出の部］
科（単位：円）

目平 成2 1年 度 平 成2 0年 度
予 算 額 予 算 額

比較増減
増

備

減

考

事 務 費
事 務 手 当印
刷費
通信費
消 耗 品 費交通費Ｈ Ｐ 維 持 費
雑費

186,000
50,00030,00010,00015,00030,00050,0001,000

235,000
50,00030,00010,00025,00060,00050,00010,000

印刷代，コピー代
切手代，はがき代
10,000 事務用品，印鑑30,000 通勤費，都内交通費
プロバイダー料金9,000

会

180,000
30,00050,000100,000

225,000
50,00075,000100,000

45,00020,000 総会資料印刷代
25,000 会場使用料，交通費等
会場使用料，交通費等

議
費
総
会
費
役 員 会 議 費
専門部会会議費

事 業 費
資 料 配 布 費
講 演 会 費会 報 発 行 費
資 料 収 集 費
調 査 事 業 費
雑
費
予

備

費

特別事業等
積立金支出
合

計

1,021,000 1,120,000
10,00040,000300,000
300,000
400,000
400,000
10,00020,000300,000
350,000
1,000
10,000
2,206

3,149

200,000

200,000

1,589,206 1,783,149

49,00099,00030,000 封筒印刷代，タックシール代
謝礼，要旨印刷等
編集・印刷費，送料等
10,000 文献・資料収集費
50,000 事業費等
9,000
943
特別事業費等
193,943

92 動物抗菌会報 31（2009）

役員および所属（平成 21 年 4 月〜平成 24 年 4 月）
顧

問

柴田

重孝

顧

問

高橋

勇

日本獣医生命科学大学名誉教授

顧

問

鈴木

昭

元北里大学

理

事

麻布大学名誉教授

長

澤田

拓士

日本獣医生命科学大学

副理事長

平山

紀夫

㈶畜産生物科学安全研究所

事務局担当

片岡

康

日本獣医生命科学大学

理

青木

宙

東京海洋大学事〃五十君靜信

国立医薬品食品衛生研究所

〃

＊稲毛

幹雄

千葉県中央家畜保健衛生所

〃

岩崎

利郎

東京農工大学〃内田幸治

ファイザー㈱〃岡野圭介㈱インターベット

〃

加地

祥文

厚生労働省食品安全部監視安全課

〃

金井

久

〃

金子

一幸

麻布大学

〃

金子

誠二

東京都健康安全センター

〃

鎌田

寛

日本大学

〃

熊谷

進

東京大学

〃

阪野

哲也

㈱科学飼料研究所

〃

左向

敏紀

日本獣医生命科学大学

〃

田村

豊

〃

高橋

敏雄

〃

中井

正博

大日本住友製薬㈱

〃

中澤

宗生

（独）動物衛生研究所

〃

中村

政幸

北里大学

〃

畑井喜司雄

日本獣医生命科学大学

〃

廣瀬

和彦

明治製菓㈱

〃

＊福本

一夫

日本イーライリリー㈱

〃

宮尾

陽子

東京都市場衛生検査所

〃

福安

嗣昭

麻布大学

〃

矢ヶ崎忠夫

㈳日本動物用医薬品協会

八木澤守正

慶應義塾大学薬学部・大学院薬学研究科

小久江栄一

元東京農工大学

佐藤㈱科学飼料研究所

〃
監

事
〃

静夫

群馬県東部家畜保健衛生所

酪農学園大学
農林水産省動物医薬品検査所＊：新任理事・監事，他は留任（所属は平成 21 年 4 月 25 日時点）

会務報告／ 31（2009） 93

賛

助

会

員

株式会社インターベット キャトル＆スワイン事業部〒163 1033

東京都新宿区西新宿3 7 1

ファイザー株式会社

新宿パークタワーＳ棟33階〒151 8589

アニマルヘルス事業部

東京都渋谷区代々木3 22 7
新宿文化クイントビル

株式会社科学飼料研究所〒101 0047

東京都千代田区内神田2 1 2
第 5 中央ビル

フォート・ダッジ株式会社〒104 0031

東京都中央区京橋1 10 3
服部ビル 9 Ｆ

川崎製薬株式会社〒210 0818

フジタ製薬株式会社

川崎市川崎区中瀬3 19 11〒193 0942
共立製薬株式会社〒102 0073

信頼性保証本部

東京都千代田区九段北1 12 4
徳海屋ビル 1 Ｆ

ベーリンガーインゲルハイム
ベトメディカジャパン株式会社〒141 6017

コーキン化学株式会社〒579 8014

開発部

臨床開発部

東京都品川区大崎2 1 1
ThinkPark Tower 16階

大阪府東大阪市中石切町3 7 49
明治製菓株式会社

千寿製薬株式会社事業開発部〒541 0046

東京研究所臨床センター

東京都八王子市椚田町1211〒104 0031

動薬飼料部開発グループ

東京都中央区京橋2 4 16

大阪市中央区平野町2 4 9
全農飼料畜産中央研究所〒300 4204

日本イーライリリー株式会社

茨城県つくば市作谷1708 2

エランコアニマルヘルス事業部〒651 0086

兵庫県神戸市中央区磯上通7 1 5
三宮プラザビル〒285 0043

日本全薬工業株式会社〒963 0196

アニマルヘルス株式会社〒106 0031

東京都港区西麻布4 12 24

薬事部

興和西麻布ビル 7 階
バイエル薬品株式会社〒100 8265

東京都千代田区丸の内1 6 5
丸の内北口ビル

千葉県佐倉市大蛇町7㈶日本抗生物質学術協議会

福島県郡山市安積町笹川字平ノ上1 1

ノバルティス

全農家畜衛生研究所〒141 0032

東京都品川区上大崎2 20 8㈶日本動物用医薬品協会〒103ｰ0023

東京都中央区日本橋本町4 6 10
サトービル 6 Ｆ

94 動物抗菌会報 31（2009）

会員の拡充・投稿論文募集のお願い
会員の拡充については毎年お願いしているとつあります。

ころであります。これまでのところ本研究会々

そこで，本研究会の活動をより活発なものと員の内訳をみると，家畜衛生や公衆衛生関係のするため，各会員の周囲におられる方々に積極

官公庁，製薬や飼料会社などの勤務獣医師が大的に入会を呼びかけて下さい。

半で，臨床関係者や水産関係者はあまり多くあ
りません。

また，会報のさらなる充実を図るため，本研究会の主旨に合致した研究論文の投稿を広く受

近年，本研究会では薬剤耐性菌問題や抗菌剤

け付けております。投稿規定を本号および本研の慎重使用に係わる内容に重点をおいた運営を究会ホームページ（http://www.jantianim.jp/）

行っています。特に，重要な課題についてはに掲載しておりますので，積極的な投稿をお願

専門家による委員会を設置し，検討を重ねておい致します。

ります。今まで以上に牛，豚，鶏のみならず伴入 会 希 望 者 は， 本 研 究 会 ホ ー ム ペ ー ジ

侶動物の臨床獣医師にも役立つ抗菌剤の適正使（http://www.jantianim.jp/）の入会フォームま用に関する情報の提供ができると考えておりま

たは葉書に住所（会報等の送付先），氏名，年齢，

す。また，水産・魚病関係における抗菌剤の使

勤務先を明記し，本研究会事務局に連絡して下用，残留や耐性菌に対する関心も高まっており，

さい（年会費 3,000 円）。

本研究会もこれら分野への事業の拡充を図りつ

動物用抗生物質・合成抗菌剤略語表／ 31（2009） 95

動物用抗生物質・合成抗菌剤略語表（飼料添加物を含む）
動物用抗菌剤研究会
2008 年 9 月 13 日
ANTIBIOTICS（抗生物質）
GENERICNAMEOTHER NAMEABBREVIATIONPENICILLIN ANTIBIOTICS (PCs)：
ペニシリン系抗生物質
Amoxicillin
Ampicillin
Aspoxicillin
Benzylpenicillin
Cloxacillin
Dicloxacillin
Hetacillin
Mecillinam
Nafcillin
Oxacillin
Ticarcillin
Tobicillin

Aminobenzylpenicillin
Penicillin G
Methylchlorophenylisoxazolylpenicillin
Methyldichlorophenylisoxazolylpenicillin
Isopropylidenaminobenzylpenicillin
Ethoxynaphtylpenicillin
Methylphenylisoxazolylpenicillin

AMPC
ABPC
ASPC
PCG
MCIPC
MDIPC
IPABPC
MPC
NFPC
MPIPC
TIPC
TBPC

動医薬
動医薬
動医薬
動医薬
動医薬
動医薬
動医薬
動医薬

動物薬

CEPHEM ANTIBIOTICS (CEPs)：
セフェム系抗生物質
Cefaclor
Cefadroxil
CeﬁximeCefotaxime
Ceftiofur
Ceﬁvitril
Cefotetan
Cefoxitin
Cefuroxime
Cefovecin
Cefquinome
Cefazolin
Cephacetrile
Cephalexin
Cephalonium
Cephaloridine
Cephalothin
Cephapirin
Cephoxazole
Cephradine
Clavulanic acid
Latamoxef

Cefacetrile
Cefalexin
Cefaloridine
Cefapirin

Moxalactam

CCL
CDX
CFIX
CTX
CTF
CEVR
CTT
CFX
CXM
CFV
CQN
CEZ
CEC
CEX
CEL
CER
CET
CEPR
CXZ
CED
CVA
LMOX

AMINOGLYCOSIDE ANTIBIOTICS (AGs)：
アミノグリコシド系抗生物質
Amikacin
Apramycin

AMK
APM

動医薬

動医薬
動医薬
動医薬
動医薬
動医薬
動医薬

動医薬

96 動物抗菌会報 31（2009）
GENERICNAME

Destomycin A
Dihydrostreptomycin
Fradiomycin
Gentamicin
Hygromycin B
Kanamycin
Paromomycin
Spectinomycin
Streptomycin
Tobramycin

OTHER NAME

Neomycin, Framycetin

Aminocidin

ABBREVIATION
DM-A
DSM
FRM
GM
HM-B
KM
PRM
SPCM
SM
TOB

飼添物
動医薬
動医薬
動医薬

AIV-TS
AZM
CRM
CAM
EM
JM
LM
MRM
OL
RXM
SCM
SPM
TDM
TMS
TUM
TS

動医薬

CLDM
LCM
PLM

動医薬
動医薬

動医薬
動医薬
動医薬

MACROLIDE ANTIBIOTICS (MLs)：
マクロライド系抗生物質
Acetylisovaleryltylosin
Azithromycin
Carbomycin
Clarithromycin
Erythromycin
Josamycin
Kitasamycin
Mirosamicin
Oleandomycin
Roxithromycin
Sedecamycin
Spiramycin
Terdecamycin
Tilmicosin
Turimycin
Tylosin

Magnamycin

Leucomycin
Miporamicin, Mycinamicin

動医薬

動医薬

飼添物

動医薬
飼添物，動医薬LINCOSAMINID ANTIBIOTICS (LCMs) ：リンコマイシン系抗生物質
Clindamycin
Lincomycin
Pirlimycin
PEPTIDE ANTIBIOTICS (PTs)：
ペプチド系抗生物質
Aibellin
Avoparcin
Bacitracin
Colistin
Enramycin
Flavophospholipol
Macarbomycin
Nosiheptide
Orienticin
Polymyxin-B
Quebemycin
Teicoplanin
Thiopeptin
Thiostrepton
Vancomycin
Virginiamycin

Bambermycin, Flavomycin

Sulfomyxin

ABL
AVP
BC
CL
ER
FV
MC
NHT
OET
PL-B
QM
TEIC
TPT
TST
VCM
VGM

飼添物
飼添物，動医薬
飼添物
飼添物
飼添物

動医薬
飼添物

動物用抗生物質・合成抗菌剤略語表／ 31（2009） 97

GENERICNAMEOTHER NAMEABBREVIATIONPOLYETHER ANTIBIOTICS (PEs) ：ポリエーテル系抗生物質
Laidlomycin
Lasalocid
Lonomycin
Lysocellin
Maduramicin
Monensin
Narasin
Salinomycin
Semduramicin
Tetronasin

Methylsalinomycin

LDM
LLC
LNM
LSC
MDRM
MNS
NRS
SNM
SDRM
TNS

飼添物

飼添物
飼添物
飼添物
飼添物

TETRACYCLINE ANTIBIOTICS (TCs)：
テトラサイクリン系抗生物質
Chlortetracycline
Doxycycline
Minocycline
Oxytetracycline
Tetracycline

CTC
DOXY
MINO
OTC
TC

飼添物，動医薬動医薬
飼添物，動医薬ANTIFUNGAL ANTIBIOTICS (AFAs)：
抗真菌性抗生物質
Amphotericin-B
GriseofulvinMiconazole
Nanafrocin
Nystatin
Perimycin
Pimaricin
Siccanin

AMPH-B
GRF
MCZ
NNF
NYS
PRIM
PMR
SCN

動医薬
動医薬
動医薬

OTHER ANTIBIOTICS (Etc)：
その他の抗生物質
Ardacin
Avilamycin
Bicozamycin
Chloramphenicol
Efrotomycin
Fosfomycin
Fusidic acid
Nisin
Novobiocin
Polynactin
Rifampicin
Streptothricin
Tiamulin
Valnemulin

Bicyclomycin

Rifampin
Nourseothricin

ADC
AVM
BCM
CP
EFM
FOM
FA
NS
NB
PNT
RFP
STR
TML
VML

飼添物
飼添物，動医薬
動医薬
飼添物
動医薬

動医薬
動医薬

98 動物抗菌会報 31（2009）

SYNTHETIC ANTIBACTERIAL AGENTS（合成抗菌薬）
GENERICNAMEOTHER NAMEABBREVIATIONSULFA DRUGS (SAs)：
サルファ剤
Acetylsulfamethoxazole
Homosulfamine
Succinylsulfathiazole
Sulfabromomethazine
Sulfachloropyrazine
Sulfachlorpyridazine
Sulfadiazine
Sulfadimethoxine
Sulfadimidine
Sulfadoxine
Sulfaethoxypyridazine
Sulf(a)isomidine
Sulf(a)isoxazole
Sulﬁsozole
Sulfamerazine
Sulfamethizole
Sulfamethoxazole
Sulfamethoxypyridazine
Sulfamethylphenazole
Sulfamoildapsone
Sulfamonomethoxine
Sulfamoxole
Sulfanilamide
SulfanitranSulfaphenazole
Sulfapyrazole
Sulfapyridine
Sulfaquinoxaline
Sulfasalazine
Sulfathiazole
Sulfomyxin

Sulfaclozine
Sulfapyrimidine
Sulfadimethoxypyrimidine
Sulfamethazine, Sulfadimethylpyrimidine
Sulformethoxine

Sulfafurazole
Sulfamethylpyrimidine
Sulfamethiazole, Sulfathiodiazole
Sulﬁsomezole

Sulfamethyloxazole
Sulfamine

Sulfamethylphenylpyrazole

Ac-SMXHS
Sc-STZ
SBM
SCPZ
SCPD
SDZ
SDMX
SDD
SDOX
SEPD
SID
SIX
SIZ
SMR
SMTZ
SMX
SMPD
SMPZ
SMD(SDDS)
SMMX
SMOX
SA
SNT
SPHZ
SPZ
SPD
SQ
SSZ
STZ
SFMX

動医薬

動医薬
動医薬
動医薬
動医薬
動医薬

動医薬
動医薬
動医薬

動医薬
動医薬

動医薬，飼添物

FURAN DERIVATIVES (FDs)：
フラン誘導体Difurazon
Furaltadone
Furazolidone
Nitrofurantoin
Nitrofurazone
Nifurstyrene

Nitrovin, Panazon

Nitrofuracin
Nitrofural

DFZ
FTZ
FZ
NFT
NFZ
NFS

動医薬
動医薬

BFLX
BNFX
CINX
CPFX
DNFX
DFLX
ERFX

動医薬
動医薬
動医薬

PYRIDONECARBOXYLIC ACID (PCAs)：
ピリドンカルボン酸系（ニューキノロン系）
Benoﬂoxacin
Binﬂoxacin
Cinoxacin
Ciproﬂoxacin
Danoﬂoxacin
Diﬂoxacin
Enroﬂoxacin

Vebuﬂoxacin

動物用抗生物質・合成抗菌剤略語表／ 31（2009） 99

GENERIC

NAME

Enoxacin
Esaﬂoxacin
Fleroxacin
Ibaﬂoxacin
Lomeﬂoxacin
Marboﬂoxacin
Miloxacin
Nalidixic acid
Norﬂoxacin
Oﬂoxacin
Orbiﬂoxacin
Oxolinic acidPeﬂoxacin
Pipemidic acid
Piromidic acid
Rosoxacin
Saraﬂoxacin
Sparﬂoxacin
Tosuﬂoxacin
ANTIPROTOZOAN AGENTS
Amprolium
Arprinocid
Beclothiamine
Buparvaquone
Clopidol
Decoquinate
Diclazuril
Diminazene
Dinitolmide
Ethopabate
Glycarbylamide
Halofuginone
Imidocarb
Isometamidium
Nicarbazin
Obioactin
Pamaquine
Parvaquone
Primaquine
Pyrimethamine
Quinapyramine
Robenidine
Ronidazole
Toltrazuril

OTHER NAME

Apiroxacin

Zoalene

ABBREVIATION
ENX
ESFX
FLRX
IBFX
LFLX
MBFX
MLX(MXC)
NA
NFLX
OFLX
OBFX
OXA
PFLX
PPA
PA
RSX
SRFX
SPFX
TFLX

APL
APC
BT
BPVQ
CLP
DEC
DLZ
DNZ
DTM
ETB
GCA
HFN
IDC
ITD
NCZ
OAT
PMQ
PVQ
PRQ
PYR
QPM
RBD
RDZ
TTZ

動医薬
動医薬
動医薬
動医薬
動医薬
動医薬
動医薬
動医薬

飼添物

飼添物
動医薬
飼添物
飼添物

飼添物，動医薬動医薬OTHERS (Etc)：
その他の合成抗菌薬
Baquiloprim
Carbadox
Dimetridazole
Florfenicol
Flumequine
Halquinol
Ipronidazole

BLP
CDX
DTZ
FFC
FMQ
HQN
INZ

動医薬

100 動物抗菌会報 31（2009）
GENERICNAMEABBREVIATIONOTHER NAME

Metronidazole

MNZ

Morantel

MRT

Olaquindox

ODX

Ormetoprim
Quindoxin
Thiamphenicol
Trimethoprim

OMP
QDX
TP
TMP

飼添物
動医薬
動医薬
動医薬

飼添物：わが国において飼料添加物（飼料添加物配合成分）として指定されているもの。
動医薬：わが国において動物用行医薬品（単剤・合剤）として販売されているもの（動物用医薬品医療機器要覧 2008 年版に掲載）。

Antibiotics (alphabetical order)
GENERIC NAMEABBREVIATIONOTHER NAME

Acetylisovaleryltylosin(MLs)
Aibellin(PTs)
Amikacin(AGs)
Amoxicillin(PCs)
Amphotericin-B(AFAs)
Ampicillin(PCs)
Apramycin(AGs)
Ardacin(Etc)
Aspoxicillin(PCs)
Avilamycin(Etc)
Avoparcin(PTs)Azithromycin(MLs)
Bacitracin(PTs)
Benzylpenicillin(PCs)

AIV-TS
ABL
AMK
AMPC
AMPH
ABPC
APM
ADC
ASPC
AVM
AVP
AZM
BC
PCG

Bicozamycin(Etc)

BCM

Bicyclomycin

Carbomycin(MLs)
Cefaclor(CEPs)
Cefadroxil(CEPs)
Cefazolin(CEPs)
Ceﬁvitril(CEPs)
Ceﬁxime(CEPs)
Cefotaxime(CEPs)
Cefotetan(CEPs)
Cefovecn(CEPs)
Cefoxitin(CEPs)
Cefquinome(CEPs)
Cefuroxime(CEPs)
Ceftiofur(CEPs)
Cephacetrile(CEPs)
Cephalexin(CEPs)
Cephalonium(CEPs)
Cephalothin(CEPs)
Cephaloridine(CEPs)
Cephapirin(CEPs)

CRM
CCL
CDX
CEZ
CEVR
CFIX
CTX
CTT
CFV
CFX
CQN
CXM
CTF
CEC
CEX
CEL
CET
CER
CEPR

Magnamycin

Aminobenzylpenicillin

Penicillin G

Cefacetrile
Cefalexin

Cefaloridine
Cefapirin

動物用抗生物質・合成抗菌剤略語表／ 31（2009） 101

GENERIC NAME
Cephoxazole(CEPs)
Cephradine(CEPs)
Chloramphenicol(Etc)
Chlortetracycline(TCs)Clarithromycin(MLs)
Clavulanic acid(PCs)
Clindamycin(LCMs)
Cloxacillin(PCs)
Colistin(PTs)Destomycin A(AGs)
Dicloxacillin(PCs)
Dihydrostreptomycin (AGs)
Doxycycline(TCs)
Efrotomycin(Etc)
Enramycin(PTs)
Erythromycin(MLs)
Flavophospholipol(PTs)
Fosfomycin(Etc)
Fradiomycin(AGs)
Framycetin(AGs)
Fusidic acid(Etc)
Gentamicin (AGs)
Griseofulvin (AFAs)
Hetacillin(PCs)Hygromycin B(AGs)
Josamycin(MLs)
Kanamycin(AGs)
Kitasamycin(MLs)
Laidlomycin(PEs)
Lasalocid(PEs)
Latamoxef(CEPs)
Lincomycin(LCMs)
Lonomycin(PEs)
Lysocellin(PEs)
Macarbomycin(PTs)
Maduramicin(PEs)
Mecillinam(PCs)Miconazole(AFAs)
Minocycline(TCs)Mirosamicin(MLs)
Monensin(PEs)
Nafcillin(PCs)
Nanafrocin(AFAs)
Narasin(PEs)
Nisin(Etc)
Nosiheptide(PTs)
Novobiocin(Etc)
Nystatin(AFAs)
Oleandomycin(MLs)
Orienticin(PTs)
Oxacillin(PCs)
Oxytetracycline(TCs)
Paromomycin(AGs)
Perimycin(AFAs)
Pimaricin

ABBREVIATION
CXZ
CED
CP
CTC
CAM
CVA
CLDM
MCIPC
CL
DM-A
MDIPC
DSM
DOXY
EFM
ER
EM
FV
FOM
FRM
FA
GM
GRF
IPABPC
HM-B
JM
KM
LM
LDM
LLC
LMOX
LCM
LNM
LSC
MC
MDRM
MPC
MCZ
MINO
MRM
MNS
NFPC
NNF
NRS
NS
NHT
NB
NYS
OL
OET
MPIPC
OTC
PRM
PRIM
PMR

OTHER NAME

Methylchlorophenylisoxazolylpenicillin

Methyldichlorophenylisoxazolylpenicillin

Bambermycin, Flavomycin, Moenomycin
Neomycin, Framycetin, Moenomycin
Neomycin-B

Isopropylidenaminobenzylpenicillin

Leucomycin

Moxalactam

Miporamicin, Mycinamicin
Ethoxynaphtylpenicillin
Nanaomycin
Methylsalinomycin

Methylphenylisoxazolylpenicillin
Aminocidin

102 動物抗菌会報 31（2009）
GENERIC NAME
Pirlimycin(LCMs)
Polymyxin-B(PTs)
Polynactin(Etc)
Quebemycin(PTs)
Rifampicin(Etc)
Roxithromycin(MLs)
Salinomycin(PEs)
Sedecamycin(MLs)
Semduramicin(PEs)
Siccanin(AFAs)
Spectinomycin(AGs)
Spiramycin(MLs)
Streptomycin(AGs)
Streptothricin(Etc)
Teicoplanin(PTs)
Terdecamycin(MLs)
Tetracycline(TCs)
Tetronasin(PEs)
Thiopeptin(PTs)
Thiostrepton(PTs)
Tiamulin(Etc)
Ticarcillin(PCs)
Tilmicosin(MLs)
Tobicillin(PCs)
Tobramycin(AGs)
Turimycin(MLs)
Tylosin(MLs)
Valnemulin(Etc)
Vancomycin(Pts)
Virginiamycin(PTs)

ABBREVIATION
PLM
PL-B
PNT
QM
RFP
RXM
SNM
SCM
SDRM
SCN
SPCM
SPM
SM
STR
TEIC
TDM
TC
TNS
TPT
TST
TML
TIPC
TMS
TBPC
TOB
TUM
TS
VML
VCM
VGM

OTHER NAME

Sulfomyxin

Rifampin

Nouseothricin

Synthetic antibacterial agents (alphabetical order)
GENERIC NAME
Acetylsulfamethoxazole(SAs)
Amprolium(APAts)
Arprinocid(APAts)
Baquiloprim(Etc)
Beclothiamine(APAts)
Benoﬂoxacin(PCAs)
Binﬂoxacin(PCAs)
Buparvaquone(APAts)
Carbadox(Etc)
Cinoxacin(PCAs)
Ciproﬂoxacin(PCAs)
Clopidol(APAts)
Danoﬂoxacin(PCAs)
Decoquinate(APAts)
Diclazuril(APAts)
Diﬂoxacin(PCAs)

ABBREVIATION
Ac-SMX
APL
APC
BLP
BT
BFLX
BNFX
BPVQ
CDX(CBD)
CINX
CPFX
CLP
DNFX
DEC
DLZ
DFLX

OTHER NAME

Vebuﬂoxacin

動物用抗生物質・合成抗菌剤略語表／ 31（2009） 103

GENERIC NAME
Difurazon(FDs)
Dimetridazole(Etc)
Diminazene(APAts)
Dinitolmide(APAts)
Enoxacin(PCAs)
Enroﬂoxacin(PCAs)
Esaﬂoxacin(PCAs)
Ethopabate(APAts)
Fleroxacin(PCAs)
Florfenicol(Etc)
Flumequine(Etc)
Furaltadone(FDs)
Furazolidone(FDs)
Glycarbylamide(APAts)
Halquinol(Etc)
Halofuginone(APAts)
Homosulfamine(SAs)
Ibaﬂoxacin(PCAs)
Imidocarb(APAts)
Ipronidazole(Etc)
Isometamidium(APAts)
Lomeﬂoxacin(PCAs)
Marboﬂoxacin(PCAs)
Metronidazole(Etc)
Miloxacin(PCAs)
Morantel(Etc)
Nalidixic acid(PCAs)
Nicarbazin(APAts)
Nifurstyrene(FDs)
Nitrofurantoin(FDs)
Nitrofurazone(FDs)
Norﬂoxacin(PCAs)
Obioactin(APAts)
Oﬂoxacin(PCAs)
Olaquindox(Etc)
Orbiﬂoxacin(PCAs)
Ormetoprim(Etc)
Oxolinic acid(PCAs)
Pamaquine(APAts)
Parvaquone(APAts)
Peﬂoxacin(PCAs)
Pipemidic acid(PCAs)
Piromidic acid(PCAs)
Primaquine(APAts)
Pyrimethamine(APAts)
Quinapyramine(APAts)
Quindoxin(Etc)
Robenidine(APAts)
Ronidazole(APAts)
Rosoxacin(PCAs)
Saraﬂoxacin(PCAs)
Sparﬂoxacin(PCAs)
Succinylsulfathiazole(SAs)
Sulfabromomethazine(SAs)ABBREVIATION
DFZ
DTZ
DNZ
DTM
ENX
ERFX
ESFX
ETB
FLRX
FFC
FMQ
FTZ
FZ
GCA
HQN
HFN
HS
IBFX
IDC
INZ
ITD
LFLX
MBFX
MNZ
MLX
MRT
NA
NCZ
NFS
NFT
NFZ
NFLX
OAT
OFLX
ODX
OBFX
OMP
OXA
PMQ
PVQ
PFLX
PPA
PA
PRQ
PYR
QPM
QDX
RBD
RDZ
RSX
SRFX
SPFX
Sc-STZSBM

OTHER NAME
Nitrovin, Panazon

ZoaleneApiroxacin

Nitrofuracin
Nitrofural104 動物抗菌会報 31（2009）
GENERIC NAMEABBREVIATION

Sulfachloropyrazine(SAs)
Sulfachlorpyridazine(SAs)
Sulfadiazine(SAs)
Sulfadimethoxine(SAs)
Sulfadimidine(SAs)
Sulfadoxine(SAs)
Sulfaethoxypyridazine(SAs)
Sulfamerazine(SAs)
Sulfamethizole(SAs)
Sulfamethoxazole(SAs)
Sulfamethoxypyridazine(SAs)
Sulfamethylphenazole(SAs)
Sulfamoildapsone(SAs)
Sulfamonomethoxine(SAs)
Sulfamoxole(SAs)
Sulfanilamide(SAs)
Sulfanitran(SAs)
Sulfaphenazole(SAs)
Sulfapyrazole(SAs)
Sulfapyridine(SAs)
Sulfaquinoxaline(SAs)
Sulfasalazine(SAs)
Sulfathiazole(SAs)
Sulﬁsomidine, Sulf(a)isomidine(SAs)
Sulﬁsoxazole, Sulf(a)isoxazole(SAs)
Sulﬁsozole(SAs)
Sulfomyxin(SAs)Thiamphenicol(Etc)

SCPZ
SCPD
SDZ
SDMX
SDD
SDOX
SEPD
SMR
SMTZ
SMX
SMPD
SMPZ
SMD
SMMX
SMOX
SA
SNT
SPHZ
SPZ
SPD
SQ
SSZ
STZ
SID
SIX
SIZ
SFMX
TP

Toltrazuril(APAts)

TTZ

Tosuﬂoxacin(PCAs)
Trimethoprim(Etc)

TFLX
TMP

OTHER NAME
Sulfaclozine
Sulfapyrimidine
Sulfadimethoxypyrimidine
Sulfamethazine, Sulfadimethylpyrimidine
Sulformethoxine
Sulfamethylpyrimidine
Sulfamethiazole, Sulfathiodiazole
Sulﬁsomezole

Sulfamethyloxazole
Sulfamine

Sulfamethylphenylpyrazole

Sulfafurazole

動物用抗菌剤研究会報2009 年 12 月 3 日

発 行

発行所

用

動

物

抗

〒180-8602

菌

剤

第３１号

研

究

会

東京都武蔵野市境南町1 − 7 − 1

日本獣医生命科学大学獣医微生物教室
電話0422-31-4151（内線253〜255）

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