抗菌薬の慎重使用
平山紀夫㈶畜産生物科学安全研究所（〒 229-1132

神奈川県相模原市橋本台 3-7-11）

イン」を作成すべく，抗菌性物質薬剤耐性菌評価

1 ．はじめに情報整備事業の一環で当研究所にガイドライン案の作成を委託した。

わが国ではフルオロキノロンが動物用医薬品と本稿では，先ず，なぜ慎重使用のガイドラインして承認されたのは，1991 年からであったので，が必要であるかについてフルオロキノロンを例に既に 18 年を経過したことになる。フルオロキノ

考え，作成したガイドライン案の概要を紹介する。

ロンは，人医療に重要な医薬品であるため，家畜2 ．なぜ慎重使用のガイドラインが必要かに使用されたフルオロキノロンにより発現する耐性菌の人への健康影響について，現在，食品安全（1）フルオロキノロンの規制について委員会でリスク評価が進められている。リスクの程度によりリスク管理手法は異なってくるが，仮フルオロキノロンは，人医療上重要な抗菌薬でにリスクが極めて高いと評価されれば，アメリカあることから，薬事法での製造販売承認の取得なの FDA が行ったような承認取り消しというリスどに特別の規制がかけられている［7］。
ア．承認申請時の規制ク管理が行われる可能性もある。このようなリス
クに対する管理手法の一つとして，抗菌薬の慎重フルオロキノロンは，人体用医薬品の再審査期使用の実践が考えられる。国際的には，2001 年，間終了後でなければ，動物用医薬品としての製造OIE が先駆的な慎重使用のガイドライン［1，3］

販売承認申請を受け付けない。水産用は再審査期を作成したのが契機となり，各機関がガイドライ間終了後であっても受け付けていない。
イ．厳しい審査ン［4，5］を作成している。これらのガイドライ
ンでは，薬剤耐性菌の出現を極力抑え，抗菌薬の承認審査のための資料には，通常添付する資料有効性を最大限に発揮する「責任ある慎重使用」以外に，公衆衛生および家畜衛生に関する追加資という概念が提唱されている。

料の添付が義務付けられている。

わが国では，抗菌性物質は，薬事法，飼料の安公衆衛生に関しては，人での使用実績やその重全性の確保及び品質の改善に関する法律，獣医師要性，耐性メカニズムや耐性菌の分布状況，当該法などにより，承認・指定から製造，販売，使用薬が動物に使用された場合の人に対するリスクなに至る各過程で厳密に管理されており，これまでどの資料が要求されている。

も「適正使用」という概念で，薬剤耐性菌問題に家畜衛生に関しては，当該薬が必要とされる疾対応してきた。慎重使用は，適正使用よりさらに病の重要性，代替薬の有無，当該薬を使用した注意して抗菌薬を使用するもので，臨床現場で重場合の動物に対するリスクなどの資料が要求され要な役割を果たす獣医師が実践・普及することが期待されている。そこで，農林水産省は，「獣医ている。さらに，物理化学的試験資料として，invitro での耐性株出現頻度や in vivo での耐性獲得

師における抗菌薬の責任ある慎重使用のガイドラの資料も求められている。
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平山紀夫／抗菌薬の慎重使用／ 31（2009） 55

このように承認審査段階で相当厳しい審査が行菌である。また，フルオロキノロンは，カンピロ

われ，承認の条件として，第一次選択薬が無効のバクターに対して容易に耐性菌を発現させ，水平症例にのみ使用することとされ，使用上の注意に伝播することが実験的に証明されている。フルオ

その旨を記載しなければならない。

ロキノロン耐性カンピロバクターは，畜産食品をウ．承認後の規制介してヒトに食中毒を起こした場合，人の治療を承認後も再審査期間中（6 年間）はもちろん，困難にするリスクが高いと考えられている。

再審査終了後も使用量や有効菌種および公衆衛生（4）フルオロキノロンに対するリスク管理に係る 4 菌種の薬剤感受性調査結果を国に報告することが義務付けられている。

最も厳しい措置としては FDA が行ったような承認取り消しがあり得る。それより緩い措置とし（2）フルオロキノロンの販売量と耐性菌ては，使用の制限，例えば，一時的な使用禁止，フルオロキノロンの販売量は，1992 年度 1.2 ト投与経路を注射のみに限定する，投与期間を短くンであったが，その後徐々に増加し 2003 年度にするなどが考えられる。しかし，このような措置

は 7.4 ト ン と 6 倍 に 増 加 し た［2］。 こ の 量 は，は，二次的リスクを生じる可能性がある。すなわ

動物用の抗菌性物質製剤の販売量約 850 トンの

ち，切れの良い治療薬がなくなる・使用しづらく0.9％にしか過ぎない。動物種別に 2001 年度からなることから，疾病が増加し，生産性が低下する，

2003 年度の平均販売量を表 1 に示したが，そのあるいは，代替薬の使用が増え，その耐性菌が増

50％はブロイラーに，20％が豚に販売されてい加し，それによる人への影響が出るなどである。

る。

従って，生産現場に携わるものとしては，自ら食中毒起因菌であるサルモネラおよびカンピロの治療薬を確保しつつ，二次的リスクを避けるたバクターについてエンロフロキサシン耐性率をみめの措置を取るべきである。そのような措置の一ると，サルモネラではほとんど耐性菌は出現してつとして，国際的にも推奨されている慎重使用のいないが，カンピロバクターでは 1999 〜 2005 年

推進・徹底を図ることが重要となり，そのための度 20％前後であったものがその後 36％と増加し慎重使用のガイドライン作成が急務となっている。

た［6］。

3 ．獣医師における抗菌薬の責任ある慎重使用のガイドライン（案）（3）フルオロキノロン耐性カンピロバクターのリスク
以上のようにフルオロキノロンは，法的規制が本ガイドライン（案）の構成を表 2 に示す。こ厳しく，大量に使用されていないにもかかわらず，のうち，下線を引いた部分の概要を紹介し，解説耐性カンピロバクターが増加している。カンピロを括弧書きする。

バクターは，動物には病気を起こさず，単に腸管（1）目的に棲息しているだけで，マイコプラズマ病や大腸菌症の治療薬として使用されたフルオロキノロン

ア．家畜での抗菌薬の有効性を維持する。

により耐性化するため，やっかいなリスクを持つ

イ．家畜での薬剤耐性菌の発現・伝播を極力抑表1

動物種別フルオロキノロン製剤の販売量

肉牛

乳牛

豚

ブロイラー

レイヤー

犬猫

合計

2001 〜 2003 年度の平均

0.30.2

1.3

3.5

0.2

1.26.8割合（％）

532051318100（単位：トン）

56 動物抗菌会報 31（2009）
表2

獣医師における抗菌薬の責任ある慎重使用のガイドライン（案）の構成

はじめに
Ⅰ．目的
Ⅱ．定義
Ⅲ．抗菌薬及び薬剤耐性菌の概要
Ⅳ．獣医師の責務
1．飼養衛生管理基準の遵守等に関する指導
2．抗菌薬の使用に関する留意事項
3．薬剤感受性試験
4．臨床現場での抗菌薬使用の実際の手順
5．獣医師間の情報の共有
6．畜種別の留意事項
Ⅴ．参考文献が出されている［8］。）イ．抗菌薬の使用に関する留意事項
ア）抗菌薬の使用又は使用の指示の直前に，対象家畜を診察し，的確な診断に基づき抗菌薬を使用するべきである。現場で直接診断できないような場合には，現在の対象家畜の状態を把握するのに十分な頻度で診察を行っており，過去の経験，農場の疫学的状況に関する知識などに基づき判断する。
（診察することの解説として，「獣医師法第18 条の診察とは，獣医学的見地からみて疾病に対して一応の診断を下しうる程度の行為をいい，獣医師が自ら定期的に巡回すえる。

るなどして常に当該農場の飼育動物の健康ウ．家畜から人への薬剤耐性菌又は耐性決定因状態を把握している場合などにおいて飼育子の伝達を抑え，人医療に使用する抗菌薬の者から病状の聴取などをもって行うものも有効性を維持する。

含まれる」とされているので，比較的柔軟

エ．抗菌薬による畜産食品への残留を防ぎ，消費者を保護する。
（アおよびイは，家畜衛生上，自らの治療薬に対応できるものと思われる。）
イ）飼料添加物，特に抗菌性の飼料添加物の使用状況を把握すること。

を確保・維持する意味で重要であり，イからウ）抗菌薬を選択する場合，対象感染症の病

エは，人に対するリスクを少なくする意味で勢，推定又は確定原因菌に対する有効性，重要である。
）

投与方法，対象となる薬剤の体内動態および残留性などを総合的に考えること。ま（2）獣医師の責務

た，薬剤感受性試験の結果，過去の使用経

ア．飼養衛生管理基準の遵守などに関する指導験，周辺の農場における発生状況にも配慮

良好な飼養衛生管理を促進し，疾病の発生そのすること。以下に，抗菌薬選択時の留意事

ものを予防することは，薬剤耐性菌の発現を制御項を示す。

する上で，罹患家畜への抗菌薬治療を効果的に実・一般的に，抗菌スペクトルの広い抗菌薬施することとならんで最も重要であることから，は，より多くの微生物に対して選択圧を及生産者に対し，家畜伝染病予防法施行規則第 21

ぼすことから，第一次選択薬は，できるだ

条の飼養衛生管理基準［8］を遵守させるよう指け抗菌スペクトルの狭いものを選択するこ導する。また，以下の事項についても実践させると。

よう指導する。
・動物の生体防御システムに影響するストレスの低減
・適切なワクチン，消毒薬などを用いた衛生プ
ログラムの遵守・フルオロキノロン，新規のセフェムなどの人医療で重要な抗菌薬と同系統の薬剤は第一次選択薬が無効の場合にのみ選択すること。
・投与経路は，可能な限り抗菌薬の腸管内細・免疫を抑制する薬物の使用への注意

菌への暴露が少ないものを選択すること（飼養衛生管理基準は，だれでも実行できる（選択順位の例：注射剤 ＞ 経口投与剤）。

基本的な事項が記載されており，農林水産省・個体投与を原則とし，群投与は避けること

から指導指針および畜産農家向けの Q ＆ Aが望ましい。ただし，一群の複数の動物が平山紀夫／抗菌薬の慎重使用／ 31（2009） 57

明らかに感染症の兆候を示しているようないる。しかし，獣医師には裁量権があるこ

場合には，発症している動物の治療と感染とから，本ガイドラインでは抗菌薬の予防症の拡散を抑制し，残りの動物の発症を防的投与に注意喚起を行っている。）

ぐ目的で発症している動物と健康な動物のキ）抗菌薬の予防的治療は，獣医師の責任に両者に治療量の抗菌薬の投与が必要な場合

おいて感染症の特性，飼育されている家畜がある。の生理的健康状態などを総合的に診断し，エ）抗菌薬を使用し又は使用の指示を行う場

最小限の範囲で実施すべきである。また，合，用法・用量，効能・効果，投与間隔，予防的治療は，それを行わない場合に動物投与期間および使用禁止期間／休薬期間を群に感染症が拡大する可能性が高いと判断正確に把握し，対象動物に必要最小限な量される場合に限定されるべきである。

および期間とすること。特に，動物の所有（「予防的治療」とは，一部の家畜に疾病が者／飼育管理者に投薬の一部を行わせる場認められた場合に発症のおそれのある全て

合には，用量，投薬期間，使用禁止期間／の家畜に対して発症前に抗菌薬を投与する休薬期間などを文書に記載して指示するこことをいうと定義付けている。「予防的治と。また，残余の抗菌薬は適切に廃棄する療」という語句は，予防的投与と紛らわしよう指導すること。

いことから「準治療」という語句の使用もオ）適用外使用は，行わないこと。

検討されている。）（「適用外使用」とは，承認されラベルなどク）抗菌薬の併用は，毒性の増強による副作に表示されている用法・用量および効能・用の出現を助長し，有効性を阻害するよう効果以外で使用することをいうと定義づけな薬理学的拮抗をもたらしたり，使用禁止ている。適用外使用は，獣医師の責任に基期間／休薬期間に影響を与える恐れもあるづいて行うことができるが，その際，生産ことから，極力避けること。しかし，感染される畜産物への残留が食品衛生法に違反症の原因菌が特定できず，最初の治療に用しないよう，適切な休薬期間を指示しなけいた抗菌薬が有効でなく，明らかに死亡率，ればならない。しかし，通常，適切な休薬罹患率の増加が認められる，あるいは疾病期間を指示するための根拠となるデータがが重症化する場合には，より広い抗菌スペ皆無であることから，責任を負うことは不クトルをカバーするために抗菌薬の併用が可能である。
）

正しい場合もある。

カ）抗菌薬の予防的投与は，獣医師の責任において極めて限定された条件の下で厳格にケ）日本で動物用医薬品として承認されていない抗菌薬は使用しないこと。

適用されるべきである。また，予防的投与

コ）起因菌に対する動物の抵抗性を高め，抗は，飼養衛生管理に関する事項を含む体系

菌薬の有効性を十分に発揮させるため，体化された疾病制御プログラムの一部として力の消耗の激しい場合や，下痢により重度実施されるべきものであり，予防的投与のの脱水症状を示している場合には，その症必要性については，恒常的にその妥当性が状の改善，緩和をはかるための対症療法（補再検討される必要がある。
（「予防的投与」とは，感染症が常在してい液など）の併用を考慮すること。
ウ．臨床現場での抗菌薬使用の実際の手順

るなどの理由から健康家畜に対し，発生がア）患畜が飼われている農場およびその周辺予測される感染症に有効な抗菌薬を予め投農場における疾病の発生状況・経過，化学与することをいうと定義付けている。抗菌療法の内容・結果，予後などに関する情報

性物質は，治療薬として承認されているのを収集，整理し，記録・保存すること。

で，予防的には使用できないことになってイ）獣医師は，患畜の所有者又は管理者から

58 動物抗菌会報 31（2009）

発病時期，発病後の経過および措置などにが人の健康に及ぼすリスクに対して，リスク管理ついて聞き取りを行い，必要に応じて血液，手法の一助とするために「獣医師における抗菌薬乳汁，糞便などを材料とした臨床病理検査の責任ある慎重使用のガイドライン（案）」を作などを行って感染症の原因病原体の推定／成した。獣医師の責務として規定した主な事項は確定などを行い，病勢を把握すること。

以下のとおりである。

ウ）可能であれば，抗菌薬投与前に，菌分離を行い，分離された原因菌については，薬剤感受性試験を行うことが望ましい。
エ）以上から総合的に判断し，使用する抗菌薬の種類，投与経路，投与量，投与期間などを決定し，治療が必要な動物に対してのみ使用し又は使用を指示すること。

1 ．生産者に飼養衛生管理基準の遵守を指導すること。
2 ．抗菌薬の使用の直前に対象動物を診察すること。
3 ．抗菌性の飼料添加物の使用状況を把握すること。
4 ．抗菌薬の選択に際し，対象感染症の病勢，原オ）抗菌薬投与後の病状の変化から，初診時因菌に対する有効性，残留性等を総合的に考えに使用した抗菌薬の治療効果を勘案し，使ること。特に，第一次選択薬としては抗菌スペ用の継続か，変更かを判断すること。抗菌クトルの狭いものから選択し，フルオロキノロ薬を変更する場合の抗菌薬の選定は，薬剤ン等は第一次選択薬が無効の場合にのみ選択す感受性試験の結果に基づいて行うことが望ること。

ましい。

5 ．用法・用量，効能・効果，休薬期間などを正確に把握し，対象動物に必要最小限な量および4 ．おわりに期間で使用すること。
6 ．適用外使用は，行わないこと。

これまで用いられた適正使用とは，法令，用法・用量を遵守し，使用上の注意を守り正しく使用することであったが，慎重使用とは，使用すべきか否かの判断を含め，抗菌薬の必要な時に適正7 ．抗菌薬の予防的投与は，極めて限定された条件下で厳格に適用すること。
8 ．抗菌薬の予防的治療は，総合的な診断を行い，最小限の範囲で実施すること。に使用し，その効果を最大限に発揮させ，耐性菌

9 ．抗菌薬の併用は，極力避けること。の発現を最小限に抑えるように使用することで，10．日本で承認されていない抗菌薬は，使用しな適正使用より更に注意して使用するという概念である。
慎重使用のガイドライン案が多くの関係者により検討され，正式に決定され，一日も早く実施されることを祈念する。
本稿は，平成 20 年度に農林水産省から当研究

いこと。
11．症状により補液などの併用を考慮すること。
12．可能な限り薬剤感受性試験を行うこと。
13．抗菌薬に関する情報を獣医師間で共有すること。
引用文献

所へ委託された「抗菌性物質薬剤耐性菌評価情報整備事業」の一部として作成中の「獣医師にお1 ）Anthony F, Acar J, Franklin A, Franklin A, Gupta

ける抗菌薬の責任ある慎重使用のガイドライン

R, Nicholls T, Tamura Y, Thompson S, Threlfall EJ,（案）」の概要をまとめたものである。

Vose D, van Vuuren M,White DG: Antimicrobialresistance: responsible and prudent use of antimi-

要約

crobial agent in veterinary medicine. Rev sci tech,
Off int Epiz, 20, 829-839 (2001)

家畜に使用された抗菌薬により発現する耐性菌2 ）平山紀夫，伊藤文世：わが国における抗菌性物

平山紀夫／抗菌薬の慎重使用／ 31（2009） 59

質の使用量の推移．動物抗菌会報，30，10-18（2008）3 ）田村

www.codexalimentarius.net/web/standard_list.

豊：食用動物における耐性菌抑制の方策−抗菌剤の慎重使用の原則−．動物抗菌会報．

do?lang=en
6 ）家畜由来細菌の抗菌剤感受性調査：http://www.

29．11-17（2007）

maff.go.jp/nval/

4 ）Antibiotic resistance and prudent use of antibiot-

7 ）農林水産省畜産局長通知：薬事法関係事務の取ics in veterinary medicine : http://www.fve.org/扱について．平成 12 年 3 月 31 日付け 12 畜 A 第news/publications.php

729 号5 ）Code of practice to minimize and contain anti-8 ）飼 養 衛 生 管 理 基 準：http://www.maff.go.jp/j/microbial resistance CAC/RCP61-2005 : http://syouan/douei/eisei/e_kanri_kizyun/kizyun.html

Prudent Use of Antimicrobials
Norio HIRAYAMA
Research Institute for Animal Science in Biochemistry & Toxicology,
3-7-11, Hashimotodai, Sagamihara-shi, Kanagawa 229-1132, JapanThe Guideline for Prudent and Responsible Use of Antimicrobials for Veterinarians (Draft) has been compiled tohelp veterinarians to minimize the possible human health risk from bacterial resistance that may develop from antimicrobial use in livestock animals.The guideline principles and veterinarian’s responsibilities are:1 . Provide guidance to producers on practicing the standards of rearing hygiene management.
2 . Perform a clinical examination and diagnose immediately before the use of antimicrobials.
3 . Know the current use of antimicrobial feed additives.
4 . Take a comprehensive approach to antimicrobial selection by assessing conditions of the infectious disease
in question,antimicrobial effectiveness against the causative pathogen and the risk of residual drug. The ﬁrstchoice must be the antimicrobial agent with a narrow spectrum of activity.Fluoroquinolones should be used
only for the treatment of infections that are refractory to the ﬁrst-line choices.
5 . Use a minimally required dosage for the required time period based on a thorough review of label directions,dosage, indications and withdrawal period.
6 . Extra-label drug use is not recommended.
7 . Non-therapeutic,prophylactic use of antimicrobials intended for disease prevention should be strictly exercisedunder controlled conditions.
8 . Therapeutic use of antimicrobials intended for prevention of dissemination of an existing infectious disease
should be minimized and exercised only after a comprehensive assessment.
9 . Do not use combination antimicrobial therapy unless absolutely necessary.
10. Do not use antimicrobials that are not approved for use in Japan.
11. Consider ﬂuid replacement or other supportive therapy according to the clinical conditions.
12. Perform antimicrobial susceptibility testing whenever possible.
13. Share information on antimicrobials among veterinarians.

60 動物抗菌会報 31（2009）

討論（座長：田村 豊 酪農大，高橋敏雄 動薬検）

質問（秋庭正人，動物衛生研究所）

人体で起こるであろうアナロジーとして十分説得力

ご説明頂いたガイドラインは家畜生産現場での使があるのではないかと思う。

用を念頭に置いたものを考えられるが，小動物臨床

質問（鷺谷敏一，全農家畜衛生研究所）

現場向けのガイドライン作成や薬剤耐性菌モニタリ

ブロイラーのカンピロの耐性化が人への治療に影ングに関して何か動きがあれば教えて欲しい。

響するとのことで，FDA は FQ の鶏への投与を禁止

答（平山紀夫）

したが，日本では慎重使用のレベルである。この日今のところ動きはありません。小動物臨床の現場

米の差はなぜか。

における適用外使用を規制することは難しいと思わ答（平山紀夫）

れます。

鶏のフルオロキノロン剤についての評価を，今始発言（藤倉孝夫，元家畜衛生試験場）めたところで，予測できません。先程もお示ししまご提示頂きました抗菌薬の慎重使用に関する原則

した通り，一番難しいのは鶏で，ガイドラインをみはそのまま医療現場へも利用できるのではないかとんなでうまく使うことによってリスクが少しでも低思われる。牛，豚，鶏を用いてのフルオロキノロン

くなれば，慎重使用のレベルで済むかもしれません。

投与，耐性菌保菌動物と非保菌動物との同定実験は