PCN だより

PCN Vol. 78，Issue 2 の紹介

Psychiatry and Clinical Neurosciences
Psychiatry and Clinical Neurosciences，78（2）は，Review

超高感度のアプローチが欠如していることが，効率的なバイオArticle が 1 本，Regular Article が 5 本掲載されている．国内のマーカーの開発を妨げてきた．本総説では，脳疾患に焦点をあ論文は著者による日本語抄録を，海外の論文は精神神経学雑誌て，エクソソームバイオマーカーに関する最近の重要な知見を編集委員会の監修による日本語抄録を紹介する．

紹介する．EV 検出のための高感度センサーと単一の EV を検出するための最先端の方法について要約する．最後に，脳疾患のReview Article

非侵襲的診断のための先進的な EV 分析アプローチの開発の展望を示す．

Brain‒derived extracellular vesicles：Potential diagnostic biomarkers for central nervous system diseases

Regular Article

X. Xu＊, Z. Iqbal, L. Xu, C. Wen, L. Duan, J. Xia, N. Yang, Y. Zhang andY. Liang

Plasma neurofilament light chain in association to late‒life＊

Affiliated Hospital of Jining Medical University, Jining Medi-depression in the general population

cal University, Jining, China

I. K. Schuurmans＊, M. Ghanbari, C. A. M. Cecil, M. A. Ikram and A.
I. Luik

脳由来細胞外小胞：中枢神経疾患の診断バイオマーカーの可能性＊

1. Department of Epidemiology, Erasmus MC University Med-ical Center Rotterdam, Rotterdam, The Netherlands, 2. The Gen細胞外小胞（extracellular vesicle：EV）は細胞によって細胞外空間に分泌される膜に包まれたナノ小胞で，機能的な生体分

eration R Study Group, Erasmus MC University Medical CenterRotterdam, Rotterdam, The Netherlands

子，例えばシグナル伝達受容体，生理活性脂質，核酸，タンパク質などを含み，バイオマーカーとして用いることができる．

一般集団における老年期（高齢者）うつ病との関連性のある血神経細胞やグリア細胞は EV を分泌し，脳疾患のさまざまな生漿ニューロフィラメント軽鎖理学的・病理学的側面に寄与している．EV は，血液脳関門（blood‒brain barrier：BBB）を通過するユニークな能力によ【目的】老年期（高齢者）うつ病の根底に何があるのかを調り，中枢神経系（central nervous system：CNS）と末梢との間べることは，高齢者人口の急速な増加に伴い，ますます重要にの双方向のクロストークにおける役割を担っている．したがっなってきている．しかし，神経軸索障害の血漿バイオマーカーて，血液，脳脊髄液（cerebrospinal fluid：CSF），尿中の EVと老年期（高齢者）うつ病との関連はほとんど明らかにされては，中枢神経系疾患の低侵襲診断を可能にする興味深いバイオいない．そこでわれわれは，中高年者におけるニューロフィラマーカーとなりうる．EV を有望なバイオマーカーとして評価

メント軽鎖（neurofilament light chain：NfL）とうつ病との横することに多大な関心が寄せられているが，脳由来 EV（brain‒

断的・縦断的な関連性，および比較のために総タウタンパク質，derived extracellular vesicle：BDEV）を分離・検出するための

β‒アミロイド 40 およびβ‒アミロイド 42 を測定した．
【方法】

Psychiatry and Clinical Neurosciences 誌の編集委員長の許可により，抄録日本語版を掲載した．
doi：10.57369/pnj.24-078

PCN だより485人口ベースの Rotterdam Study からの 3,895 名〔71.78 歳（stan-ultra‒high risk（UHR）コホート（N＝82）のボクセル単位形

dard deviation：SD＝7.37）， 女 性 53.4％〕 を 対 象 と し た．

態計測を用い，そのうち 27 名が 1 年後に精神症を発症した．

2002～2005 年の間に，血液中の NfL，総タウタンパク質，β‒UHR では，Elastic‒Net‒Total‒Variation（Enet‒TV）法を用いアミロイド 40，β‒アミロイド 42 を測定し，うつ症状を Centerて，5 回の交差検証により 1 年後の精神症を予測し，明確な予測

for Epidemiologic Studies Depression scale（CES‒D）を用い領域の解釈可能なマップを提供した．次に，脳全体と各予測部て測定した．うつ病の事象（臨床的に関連性のある抑うつ症状，位を別々に使用して，1,605 名の対照で脳年齢予測因子を構築

うつ病症候群，大うつ病性障害）を，Center for Epidemiologic

し，検証し，独立したコホートから 419 名の対照で外部検証し，Studies Depression，臨床面接，診療録の追跡調査により前向きUHR に適用した．脳年齢ギャップは，暦年齢と予測年齢の差とに測定し，追跡期間の中央値は 7.0 年（四分位範囲 1.80）でして計算され，全脳および局所脳成熟を代用するものとなった．

あった．線形回帰モデルと Cox 比例ハザード回帰モデルを用い【結果】精神症の予測は，曲線下面積で 80±4％，バランス正解た．
【結果】NfL が 1 log2 pg./mL 増加するごとに，より多くの率で 69±5％と良好であり（P＜0.001），主に腹内側前頭前野で抑うつ症状〔調整済み平均差：0.32，95％ confidence interval

体積が増加し，左中心前回と右眼窩前頭皮質で減少したことに（CI）：0.05～0.58〕，および経時的な抑うつ事象のリスク増加よるものであった．これらの領域はそれぞれ，成熟の遅延パ（ハザード比：1.22，95％CI：1.01～1.47）と横断的に関連しターンと加速パターンをもつと予測された．
【結論】精神症へのた．さらに，β‒アミロイド 40 の増加は，より多くの抑うつ症状転換の解釈可能な教師付きモデルと脳年齢予測因子を組み合わと横断的に関連していた（調整済み平均差：0.70，95％CI：せることにより，領域間の非同期的な脳の成熟が精神症の予測0.15～1.25）．【結論】NfL の高値は，より多くの抑うつ症状と的特徴を強調することを示した．

横断的に関連し，より高い抑うつ事象発生リスクと縦断的に関連していた．この関連性は他の血漿バイオマーカーに比べてRegular Article

NfL でより強く，後期うつ病の発症に神経軸索の損傷が関与している可能性を示唆している．

Adjunctive brexpiprazole 1 mg and 2 mg daily for Japanesepatients with major depressive disorder following inadequate

Regular ArticleAsynchronous neural maturation predicts transition to psychosis＊

response to antidepressants：a phase 2/3, randomized, double‒
blind（BLESS）study
M. Kato＊, M. Shiosakai, K. Kuwahara, K. Iba, Y. Shimada, M. Saito, Y.

A. Iftimovici , J. Bourgin, J. Houenou, O. Gay, A. Grigis, J. Victor, B.

Isogai, D. Sekine, K. Aoki, N. Koga and T. Higuchi

Chaumette, M. O. Krebs and E. Duchesnay＊＊Osaka, Japan

1. NeuroSpin, CEA, Université Paris‒Saclay, Gif‒sur Yvette,

Department of Neuropsychiatry, Kansai Medical University,France, 2. Université Paris Cité, Institute of Psychiatry and Neuroscience of Paris（IPNP）, INSERM U1266, Team“Pathophysi-

抗うつ薬に反応不十分な日本人の大うつ病性障害患者を対象とology of Psychiatric Disorders”, GDR 3557‒Institut de Psychi-

したブレクスピプラゾール 1 mg/日，2 mg/日の補助療法：無atrie, Paris, France, 3. GHU Paris Psychiatrie et Neurosciences,

作為化二重盲検 第Ⅱ/Ⅲ相試験（BLESS 試験）

Pôle hospitalo‒universitaire d’évaluation, prévention, et innovation thérapeutique（PEPIT）, Paris, France【目的】抗うつ薬に反応不十分であることは，大うつ病性障害の有効な治療の妨げになる．BLESS 試験では，抗うつ薬に反応非同期の神経成熟が精神症への移行を予測する

不十分な日本人の大うつ病性障害患者を対象に，ブレクスピプラゾール（以下，BRX）補助療法の用量および有効性，安全性【目的】神経画像に基づく機械学習による精神症発症の予測を検証した．
【方法】このプラセボ対照無作為化多施設共同並行

は，脳の構造的異常が背景にある病態生理を反映しているとい群 間 第Ⅱ/Ⅲ 相 試 験 で は，8 週 間 の 単 盲 検 で 前 向 き に SSRI/う仮説に依拠している．しかし，現在の予測は，脳の構造に照SNRI 治療をしたにもかかわらず，効果不十分な日本人大うつらして解釈することが困難である．ここでは，高度な解釈可能病性障害患者（ハミルトンうつ病評価尺度 17 項目の合計スコな教師付きアルゴリズムと神経解剖学的年齢モデルを組み合わア 14 点以上，過去に 1～3 種類の抗うつ薬治療で効果不十分）せ，精神症発症を最も予測する部位の脳の成熟度を同定した．

を，BRX 1 mg，2 mg またはプラセボによる 6 週間の併用治療【方法】健常対照データセット（N＝2,024）と前向き縦断的に無作為に割り付けた．主要評価項目は，Montgomery‒Åsberg486

精神経誌（2024）第 126 巻 第 7 号

Asynchronous neural maturation predicts transition to psychosis

Figure 4

Regional brain maturation. For each region（left column）and each subject across time, the distribution of thepeak voxel linked to disease signal was illustrated compared to the normal variation modeled through locallyweighted scatterplot smoothing（lowess）in controls（middle figure）. Regional brain maturation was measured as brain age gap in controls（CTRL）, UHR non—converters（UHR—NC）, and UHR converters（UHR—C）in
the five regions predictive of psychosis（right column）.lpCG, left posterior cingulate gyrus；lPG, left precentral
gyrus；rOFC, right orbitofrontal cortex；rP, right putamen；vmPFC, ventromedial prefrontal cortex. Color bars
correspond to z—scores. ＊＊＊＊P —value＜1e—10.

（出典：同論文，p.110）

PCN だより487

う つ 病 評 価 尺 度（Montgomery‒Åsberg depression rating

PGC GWAS データを用いた．RT‒PCR 解析，eQTL データ，おscale：MADRS）総スコアのベースラインからの変化量とし，よび Dual‒Luciferase Reporter 実験を用いて，BNR の基盤と副次的評価項目には，MADRS の反応率/寛解率，Clinical Glob-なっている変異体の潜在的な可能性のある分子機構について調al Impression‒Improvement スコアが含まれていた．安全性は，査した．
【結果】HCAR2 の rs56959712 と HCAR3 の rs2454721

主として抗精神病薬の有害事象について包括的に評価した．
【結の 2 つの一塩基多型（single nucleotide polymorphism：SNP）

果】スクリーニングを受けた 1,194 例のうち，740 例が無作為割がナイアシン反応と有意に関連していた．rs2454721 のリスク付され，736 例（1 mg 群 n＝248；2 mg 群 n＝245；プラセボ群

対立遺伝子 T は，HCAR3 遺伝子の発現レベルの上昇を介して精n＝243）がベースラインまたはベースライン後に MADRS 総神科患者のナイアシン反応に影響を及ぼす可能性があった．こ

スコアが 1 回以上評価できた．MMRM 解析による 6 週目のれら 2 つの遺伝子，特に HCAR3 は，本研究で同定され，公表

MADRS 総スコアのベースラインからの最小二乗平均（標準誤されている GWAS データを用いて検証されたように，統合失調差）の変化量は，BRX 1 mg 群で－8.5（0.47），BRX 2 mg 群で症のリスクと有意に関連していた．【結論】HCAR3 は新規統合－8.2（0.47），プラセボ群で－6.7（0.47）であった〔プラセボ失調症感受性遺伝子であり，統合失調症における BNR と有意に調整最小二乗平均差（95％信頼区間）：1 mg 群－1.7（－3.0，－関連している．HCAR3 の詳細な解析は，精神疾患，特に BNR0.4）；P＝0.0089，2 mg 群－1.4（－2.7，－0.1）；P＝0.0312〕．

サブグループ患者の病態を解明し，新たな治療標的を提案する

副次的有効性の結果は主要評価項目を支持した．BRX の忍容性

うえで非常に重要である．

は概して良好であった．【結論】BRX の 1 mg/日は開始用量として適切であり，1 mg/日および 2 mg/日のいずれも，抗うつ薬

Regular Articleに反応不十分な日本人の大うつ病性障害患者に対する補助療法として有意に改善を示し，忍容性も良好であった．

Clinical outcomes of deep brain stimulation for obsessive‒compulsive disorder：Insight as a predictor of symptom changes

Regular Article

N. Acevedo＊, S. Rossell, D. Castle, C. Groves, M. Cook, P. McNeill, J.
Olver, D. Meyer, T. Perera and P. Bosanac

Altered HCAR3 expression may underlying the blunted niacin＊

responses of the psychiatric disorders and the risk of schizo-ogy, Melbourne, Victoria, Australia, 2. St Vincent’s Hospital,phrenia

Melbourne, Victoria, Australia

1. Centre for Mental Health, Swinburne University of Technol-＊

J. Jiang , D. Wang, Y. Gao, L. Sun, S. Li, X. Hu, Z. Li, J. Zhang, F. Ji,Y. Tian, L. Guan, Z. Li, L. He and C. Wan

強迫性障害に対する脳深部刺激の臨床転帰：症状変化の予測因＊子としての洞察

Bio‒X Institutes, Key Laboratory for the Genetics of Develop-

mental and Neuropsychiatric Disorders, Ministry of Education,Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, China【目的】脳深部刺激療法（deep brain stimulation：DBS）は，難治性の強迫性障害（obsessive‒compulsive disorder：OCD）

HCAR3 発現の変化が精神疾患におけるナイアシン反応の鈍化患者に対する安全で効果的な治療法である．しかし，反応性のと統合失調症リスクの根底にある可能性

予測因子や予後因子に関する理解はまだ乏しく，長期にわたる【目的】ナイアシン反応の鈍化（blunted niacin response：

対する DBS 療法の有効性と臨床的反応の予測因子を検討するこBNR）は統合失調症のエンドフェノタイプ（中間表現型）の 1とを目的とする．
【方法】8 名の OCD 患者が非盲検縦断試験におつであるが，そのメカニズムはいまだ解明されていない．本研

いて側坐核（nucleus accumbens：NAc）への DBS 刺激を受け，究の目的は，BNR 経路に関連する遺伝子が BNR 表現型の精神追跡期間は 9 ヵ月～7 年であった．術後のケアとしては，刺激パ疾患患者の遺伝的基盤および病態機序を構成しているかどうかラメーターの包括的な微調整と集学的補助療法が行われた．
【結を検証することである．
【方法】971 名の被験者からなる 2 つの果】6 名の参加者が 6～9 週間以内に臨床反応〔Yale Brown

独立したサンプルセットを本研究に登録した．発見セットではObsessive Compulsive Scale（YBOCS）における強迫観念と強合計 62 のバリアントがジェノタイピング（遺伝子が決定）さ迫行為の 35％の改善〕を示し，最後の追跡調査でも反応は維持れ，検証セットでは関連するバリアントが検証された．バリア

された．YBOCS は最終追跡調査時に平均 45％改善した．混合ントと精神疾患との関連を検証するために，公表されている

線形モデリングにより，症状の変化の方向性が明らかになった．

包括的な追跡調査も行われていない．われわれは，OCD 患者に

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精神経誌（2024）第 126 巻 第 7 号

症状に対する洞察が，DBS 治療中の症状の重症度の変化を強く

トにおける症状の改善は，柔軟な反復的 DBS プログラミングを予測した（P＝0.008）．これは，おそらく抑うつと不安の初期変用い，意思決定の共有アプローチを組み込んだ心理学的・生物化によるものと考えられる．DBS リードを正確に位置決めする

心理社会的な補助的ケアが行われたという文脈のなかで達成さことにより，反応者は非反応者と比較して，リード（およびアれたことに留意する必要がある．今後の研究では，反応の臨床クティブコンタクト）が NAc に対して背側に配置されることが的相関としての洞察の有用性を探るべきである．本試験は最も多いことが示された．
【結論】OCD に対する DBS の臨床的ANZCTR に前向きに登録された（ACTRN12612001142820）．

有効性が示され，症状変化の媒介因子が提案された．本コホー

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