田村豊／食用動物における耐性菌抑制の方策−抗菌剤の慎重使用の原則−／29（2007） 11

食用動物における耐性菌抑制の方策−抗菌剤の慎重使用の原則−
田村豊

酪農学園大学獣医学部衛生・環境部門獣医公衆衛生学教室（〒 069-8501 北海道江別市文京台緑町 582）

20 世紀のヒト医療あるいは獣医療の革新的な進との理由で，バージニアマイシン，スピラマイシ

歩が，抗菌剤（抗生物質や合成抗菌剤）の登場と利ン，リン酸タイロシン，亜鉛バシトラシンの成長用に大きく依存してきたことは疑う余地が無い。

促進目的での使用を EU 全域で禁止した。また，また，同時に耐性菌の出現と蔓延という負の遺産

2006 年には，残りのフラボフォスフォリポール，を 21 世紀に引き継いだことも紛れもない事実であアビラマイシン，サリノマイシン，モネンシンる。このことは人類より遥かに長く生きてきた微の成長促進剤（Antimicrobial Growth Promoter；生物の生存本能を過小評価し，人類の知恵が下等AGP）としての継続使用を支持する根拠がないとな微生物を駆逐するという幻想に陥った結果ともの理由で禁止した。したがって，半世紀にわたっ考えられる。今や人類の知恵が微生物の進化に追て EU の畜産を支えてきた AGP の歴史が閉じられいつけないのではないかとの懸念すら抱かせる。

ることになった。
このような EU の動きに呼応するように世界保しかし，抗菌剤は今なおヒト医療や獣医療で重要な医薬品であり，感染症の現状を見ても今後も健機関（WHO）は，ヒト医療における耐性菌問題その必要性が消滅するとは考えにくい。では，耐が食用動物における抗菌剤の使用に主な原因があ性菌蔓延時代を迎えて，獣医師としてどんなことるとの観点から，食用動物における抗菌剤の使用に注意して抗菌剤を使用していかなければならなを抑制もしくは禁止しようとする一大キャンペーいのであろうか。耐性菌出現の最大の原因は，抗ンを展開している。

菌剤の過剰使用と誤用といわれている。耐性菌の最近，WHO は国連食糧農業機関（FAO）および出現を極力抑え，抗菌剤の有効性を最大限に発揮

国際獣疫事務局（OIE）と連携の下，「ヒト以外でする抗菌剤の慎重使用の重要性が国際的にも指摘の 抗 菌 剤 の 使 用 と 薬 剤 耐 性」に 関 す る ワ ー クされている［1］。

ショップを開催した（2003 年）。この会議では，純

そこで今回は，食用動物における耐性菌抑制の粋に科学に基づいた検討がなされ，菌種は限定さ方策のうち，特に慎重使用の原則について改めてれているものの，ヒト以外での抗菌剤（AGP を含考えてみたい。また，ヒト医療で最近進められてむ）の使用がヒトの健康に影響している明らかないる耐性菌抑制を目的とした抗菌剤の使用法に関証拠が蓄積されていると結論づけた。さらに翌する新たな考え方についても紹介し，食用動物由2004 年に，この会議に引き続いて WHO/FAO/OIE

来耐性菌におけるリスク管理対策を構築する上では連携して，「ヒト以外での抗菌剤使用による耐性の一助としたい。

菌に対するリスク管理オプション」に関するワークショップを開催した。この会議では世界各国が１．動物用抗菌剤をめぐる最近の国際情勢［2］

協調して耐性菌を回避するための具体的な方策の検討が活発に進められた。また，2004 年から 2005

1999 年にヒトの治療用抗菌剤と同系統である年にかけて OIE と WHO は，獣医療上または医療11

12 動物抗菌会報 29（2007）

上の重要性に基づく抗菌剤のランク付け作業が行

かえってヒトへのリスクが増大する場合があるこ

われ，リスク管理オプションの選択に向けた実質とを考慮すべきである。事実，EU では AGP 禁止的な動きが加速している。したがって，国際機関

後に，食用動物由来細菌の耐性率が低下したもの

では既に食用動物由来耐性菌のヒトの健康への影の，ヒトと同系統の治療用抗菌剤や飼料添加物で響が明らかであるとの共通認識に至っており，そある酸化亜鉛の使用量が増大し，豚における下痢のリスクを低減化するためのリスク管理オプショの増加が報告されている［4］。したがって，リスンを検討する時代に突入した。

ク管理オプションの選択に当たっては，選択後の一方，米国食品医薬品局は，米国獣医師会の科様々な影響を多面的に検討し，抗菌剤使用による学的反論の中，2005 年に主な動物用フルオロキノリスクとベネフィットのバランスを配慮して決定ロン系抗菌剤であるエンロフロキサシン（ERFX）すべきものと考える。の家禽における承認の取り消しを発表し，獣医界リスク管理オプションには国家が対応しなけれに衝撃を与えた。集約的に飼育される家禽はマイばならないものの他，臨床現場における獣医師のコプラズマ症や大腸菌症を起こしやすく，その治対応が求められるものがある。耐性菌抑制との観療に用いられるのが ERFX である。鶏の腸管にフ点からみれば，むしろ現場の獣医師の役割が大きローラ的に生息するカンピロバクターを耐性化さいと考えられる。その中心的なものが抗菌剤の慎せ，食肉を介してヒトに伝播し，カンピロバク重使用の原則の励行である。最近，「抗菌剤の慎重ター腸炎の治療を困難にさせるという理由からで使用」は，家畜衛生分野におけるキーワードとしあった。リスク管理オプションの中で最も厳しいて，盛んに使用されるようになった。従来，化学米国における ERFX の規制強化措置の発動は，日療法においては「抗菌剤の用法・用量を遵守し，本を含む多くの国の規制に少なからず影響を与え使用上の注意を良く読んで正しく使用する」といた。

う意味で，「適正使用」という言葉が汎用されてきた。
「慎重使用」とは，使用すべきかどうかの判断

２．リスク管理オプションと慎重使用を含めて抗菌剤の必要な時に適正使用により最大の治療効果を上げ，耐性菌の出現を最小限に抑え先に述べたように国際機関では，食用動物由来耐性菌のヒトの健康に対するリスク評価が終了ることである。つまり，「適正使用」よりさらに注意して抗菌剤を使用することである。

し，リスク管理についての検討が開始されてい元来，WHO が提唱して普及した言葉であるが，る。では食用動物由来耐性菌のリスクを下げるた

獣医療における抗菌剤の慎重使用については，各めのリスク管理オプションにはどのようなものが種団体が様々なガイドラインを発出している。そあるのだろうか。OIE は薬剤耐性に関するリスクれぞれが特徴あるガイドラインであるが，基本的分析方法論のガイドラインの中で，リスク管理オな記載内容は類似している。例えば，OIE のガイプションについて例示しているので紹介したい

ドライン［5］では，耐性菌からヒトと動物の健康［3］。①新規の抗菌剤に承認を与えない，あるいを保護することを目的として臨床獣医師の責任には既存承認の取り消し，②動物種や投与経路など言及している。以下に OIE のガイドラインに準拠の使用制限，③慎重使用のガイドラインの制定，して内容を詳しく説明したい。

④ラベル表示の見直し，⑤薬剤耐性モニタリングの設立，⑥治療ガイドラインの改訂である。この（1）獣医師は抗菌剤の必要性を最小限にするた中で①は過剰使用や誤用を招く余地がないものでめの良好な飼養管理を促進する責務がある。

耐性菌対策として最も有効である反面，現実的な抗菌剤は，必要な時にのみ使用することを基本対応として疑問が残る。つまり，畜産農家の置かとし，できる限り使用量を減少させることによれた状況を改善せずに安易に①を選択すると，他り，耐性菌の選択圧を下げることが大切である。

系統の代替抗菌剤の過剰使用や誤用につながり，我が国では，原則として抗菌剤の効能は細菌感染

田村豊／食用動物における耐性菌抑制の方策−抗菌剤の慎重使用の原則−／29（2007） 13症の治療のみを承認しており，予防を効能とするべきである。これが今医学界において声高に叫ば抗菌剤は承認されていない。これは，予防目的でれている Evidence-based medicine（EBM） での投与は，治療目的での投与に比べ長期間にわたある。獣医師は，起因菌の分離は勿論のこと，薬り多数の食用動物に投与することとなることか剤感受性試験結果をもとに，必要なときに適切なら，それだけ耐性菌を選択する機会が増えること抗菌剤を選択して使用することを励行すべきであに配慮したものである。また，抗菌剤の承認にある。

たっては，予防効果を得るための用法・用量およびその場合の安全性に関する資料を求めていない（5）抗菌剤を選択する判断は，対象菌種への抗菌ことから，予防目的での使用方法の科学的な裏付力，適切な投与経路，組織分布等に依存する。

けはない。

抗菌剤の選択は，対象菌種への抗菌力は当然なしたがって，獣医師は第一に抗菌剤に頼らない

がら，適切な投与経路や組織分布などの基本的な細菌感染症の予防や制御するための対策を立て，情報を熟知の上で行う必要がある。薬剤感受性試

食用動物の飼育者を指導する責任がある。具体的

験は，極めて重要な情報を提供するものであり抗には飼育環境や飼育管理の改善（初乳の摂取，異菌剤の選択時に必ず実施する。

常動物の淘汰，ストレスの緩和，プロバイオティ

なお，抗菌剤の選択に当たっては，抗菌スペク

クスの応用など）と適切なワクチンの接種プログトルの狭い抗菌剤を選択すべきである。抗菌スペラムの設定があげられる。

クトルの広い抗菌剤は，どのような原因菌にも対応できる万能薬と考えられがちであるが，耐性菌（2）抗菌剤は獣医師自身が診察している動物にの選択圧を高める。

のみ処方すべきで，処方直前に自ら診察しなければならない。
感染症は宿主と病原細菌の食うか食われるかの（6）医療や獣医療で重要な抗菌剤は，他の治療法がない場合にのみ使用すべきである。

戦いであり，宿主や細菌の状況により刻々と病態獣医師が重症の感染症に遭遇した場合，文献なが変化するものである。したがって，抗菌剤を使どで報告された，所謂切れ味の良い抗菌剤を使用用するに当たっては，処方直前に診察することがしたくなるものである。特に，最近認可されたフ求められる。また，抗菌剤の使用は高度の獣医学ルオロキノロン系抗菌剤や第 3 世代セフェム系抗上の知識を必要とし，獣医師でしか成し得ないも菌剤である。このような抗菌剤は，ヒトの医療ののである。

みならず獣医療でも重要な抗菌剤であることから，他に使用する抗菌剤が無い場合にのみ第二次（3）獣医師は動物の健康状態を把握する個々の選択薬として使用することとされている。

動物の臨床記録を保管すべきである。
獣医師は，獣医師法の規定により診療簿への記（7）抗菌剤の併用は，薬剤耐性菌の選択圧が高載義務がある。抗菌剤の使用量を減少させるためまることがあり，残留にも注意を要する。には，常日頃の動物の健康状態を把握する必要が難治性の細菌感染の場合，既存の抗菌剤の組みある。また，過去の感染症発生記録や抗菌剤の使合わせによる併用療法が想定される。抗菌剤の併用歴は，有効な治療薬の選定の基礎的な情報とな

用は，抗菌スペクトルを拡大する効果が期待されり得る。

るが，反面，広範囲の感受性菌を排除し，薬剤耐性菌の選択圧を高めてしまう可能性がある。ま（4）抗菌剤は，正確な診断に基づき必要なときに適切に使用すべきである。
感染症の診断や治療法の選択は経験的に行うべきでなく，あくまで科学的な根拠をもとに実施すた，併用に伴う抗菌剤の残留に関する基礎試験成績が皆無であることから，適切な休薬期間が設定できないおそれがある。したがって，安易な抗菌剤の併用療法は慎むべきである。

14 動物抗菌会報 29（2007）

れは慎重使用の原則に則っても程度の差はあるが（8）処方せんには，診断名，治療法，用法，投基本的に同じで耐性菌の出現を遅延させるだけで与間隔，治療期間，使用禁止期間および交付ある。抗菌剤を使用することを前提に，より積極する薬剤の量を正確に記載しなければなら的な耐性菌抑制対策はないのであろうか。そこでない。

ヒト医療で最近考えられている新しい抗菌剤の投我が国では処方せん又は指示書には，（ア）対象与法について紹介する。となった動物の種類および頭数，（イ）名前，性，年齢又は特徴，（ウ）薬剤名，（エ）用法・用量，（1）サイクリング療法（オ）使用禁止期間，（カ）発行年月日，（キ）動臨床材料から原因菌を分離し，薬剤感受性試験物の所有者の氏名，名称および住所，（ク）発行しを基に抗菌剤を選択しても，連用による耐性菌のた診療施設の名称および住所を正確に記載すると出現は避けて通ることができない。そこでヒト医

ともに，獣医師法に規定された診療簿を正確に記

療においては耐性菌抑制対策としてサイクリング載して保存しなければならない。

療法が注目されている［6］。これは抗菌剤ローテーションとも言われ，異なった作用機序，抗菌（9）抗菌剤の使用にあたっては，承認された用スペクトルの抗菌剤をローテーションしながら使法・用量，効能・効果に準拠しなければなら用することにより，治療を継続しながら耐性菌のない。

選択圧を下げようとするものである。ヒト医療で抗菌剤は，感染起因菌を完全に駆逐するもので様々な応用例が報告されているが，問題点もあるなく，一定限度に局所の菌数を減少させて宿主のことが指摘されている。例えば，耐性菌の伝播能生体防御機構と共同で排除するものである。抗菌力から考えて適応範囲を診療所単位にするのか地剤を過剰投与しても有効性をあげる根拠はなく，域単位にするのか明らかではない。また，医師の過少投与では有効性が損なわれる可能性が高い。

間での意志統一も重要で，個別の判断で実施する

また，過剰投与では耐性菌の選択圧が高まるとと医師がいれば効果が半減する。抗菌剤の使用優先

もに，安全性や残留性にも影響する可能性があり順位をどうするか，また使用期間についても成績厳に慎むべきである。加えて，投与期間も我が国の集積がない。さらに教育体制や検査体制の構築

では最大 1 週間を基本としており，週余にわたるや経済効果など，実用化に向けての検討課題も多使用は認めていない。さらに効能・効果では，先い。獣医療におけるサイクリング療法の応用は全にも述べたように細菌感染症の治療目的でしか承く検討されておらず，これからの課題である。

認していないことから，予防目的の使用は避けるべきである。

（2）PK/PD 理論を応用した用法・用量の設定
これまでに承認された動物用抗菌剤の用法・用（10）獣医師は抗菌剤の承認外使用の全責任がある。

量は，対象動物の有効性を指標とした用量設定試
験から設定されている。一般には 2 〜 4 倍刻みの獣医師には抗菌剤の特例使用が認められてお用量で 3 群以上の対象動物に投与し，攻撃試験等り，承認外使用のみならず人体薬の利用も可能でで有効性が確実に認められ安全性に問題ないとさある。しかし，この場合，ほとんどが科学的な根れる用量で設定される。したがって，不連続な用拠がないということを前提に，自らの責任で使用量設定であるため過剰投与に陥っている可能性はしなければならない。

否定できない。より厳密な用法・用量を設定することにより，抗菌剤の全体的な使用量を大幅に下３．耐性菌抑制対策の新たな考え方げることも可能である。
最近，ヒト医療において科学的な抗菌剤の使用抗菌剤を使用すれば必ず耐性菌が出現する。そが課題とされ，PK/PD 理論の重要性が指摘され田村

豊／食用動物における耐性菌抑制の方策−抗菌剤の慎重使用の原則−／29（2007） 15ている［7］。動物用抗菌剤の用法・用量の設定に投与であれば AUC は Cmax と相関するため，1 回応用されてはいないものの，最大の有効性を保持の投与量を高くすることにより Cmax/MIC ととし，できる限り使用量を減らすためには，今後大もに AUC/MIC も高くなる。

いに研究する余地があると考えられる。そこでPK/PD 理論について若干の説明を行いたい。

最近，耐性菌の出現を防ぐ抗菌剤の使用法を考える上で，抗菌活性の指標として MIC の他に，PK/PD と は，抗 菌 剤 の 効 果 を 薬 物 動 態MPC（mutant prevention concentration）という概（pharmacokinetics；PK）と薬力学（pharmacodynamics；

念が提唱されて注目されている［8］。一般に，抗PD）の関係から検討するものである。PK とは抗菌剤の血中濃度が MIC に到達すると細菌の発育菌剤の用法・用量と生体での濃度推移の関係を明を阻止すると考えるが，低頻度ながら突然変異株らかにするもので，PD とは生体での濃度と作用（mutant）が出現する可能性がある。mutant が混の関係を明らかにするものである。したがって，入すると，抗菌剤を使用しても mutant だけが生PK/PD 理論により，ある用法・用量で抗菌剤を投き残ることになる。しかし，抗菌剤の濃度を MIC

与したときに，どうような作用を示すかを予想すよりさらに高めていくと，細菌は mutant を含めることができるため，抗菌剤の最大の有効性を引て死滅することになる。この濃度を MPC と呼んき出し，最小の副作用で，耐性菌の発現も防止すでいる。実際には，mutant も含まれると考えらる適切な用法・用量の設定が可能となる。

れる被検菌の 1010CFU/spot で MIC と同様の方法

PK/PD パラメーターを，図 1 に示した。％T>MICで測定する。MPC と MIC の間で mutant が選択（time above MIC）は，24 時間の中で血中濃度がされることから耐性菌選択域（mutant selection

MIC を越えている時間の割合をいい，時間依存性

window；MSW）と い う（図 2）。現 在，MPC と作用を示すβ−ラクタム系抗菌剤は有効性と相関

MSW を PK/PD 理論と組み合わせることにより，する。Cmax/MIC は，Cmax と MIC の比を示し，Cmax/MPC，AUC/MPC や Time above MPC の濃度依存性作用で PAE（post-antibiotics effect）パラメーターが考えられている。これまでフルオを示すフルオロキノロン系抗菌剤やアミノグリコロキノロン系抗菌剤についての報告がなされておシ ド 系 抗 菌 剤 の 有 効 性 と 相 関 す る。AUC/MICり，MCP 以上のレベルになる投与法が検討されては，AUC（area under the curve）と MIC の 比 をいる。しかし，β−ラクタム系，アミノグリコシ示し，濃度依存性作用で PAE を示すフルオロキ

ド系，マクロライド系抗菌剤に適応できるか不明

ノロン系抗菌剤やアミノグリコシド系抗菌剤の有である。また，本理論は突然変異に適応できるも効性と相関する。したがって，％T>MIC を延長さので，プラスミドやトランスポゾンなどの外来性せるには，1 回投与量を増やすのではなく 1 日量の耐性遺伝子により耐性化する細菌には応用できを分割して投与回数を増やすことが重要となる。

ない。ただし，フルオロキノロン系抗菌剤ではプAUC/MIC は 1 日の投与量に相関する。1 日 1 回ラスミド性の耐性機構［9］が知られているもの

図1

PK/PD パラメーター

図2

耐性化に関与すると考えられるパラメーター

16 動物抗菌会報 29（2007）の，主たる耐性機構は染色体の変異であり，MSW介した OIE の慎重使用のガイドラインをみても，の考え方を応用できる可能性が高い。今後，さらどれもが獣医師として当たり前の原則である。こなる研究により，本理論の有効性が評価されるもの当たり前の原則を遵守することにより，既存ののと考えられる。

抗菌剤をできる限り長く使用し，その恩恵を享受していきたいものである。

４．おわりになお，今回，耐性菌抑制対策の新た考え方として，現在，ヒト医療で活発に研究あるいは実践さ食用動物に使用される抗菌剤によって耐性菌がれている方策を紹介した。未だ獣医療での応用は選択されることは，多くの調査成績より既に明ら見当たらないものの，抗菌剤の慎重使用の原則をかにされている。しかし，動物由来耐性菌や耐性踏まえつつ今後の方向として考慮すべきものと考

遺伝子の食物連鎖によるヒトの健康への影響につえている。特に，フルオロキノロン系抗菌剤はヒ

いては，これまで多くの学術団体による公表論文

ト医療で重要な抗菌剤といわれ，獣医療でも貴重のレビューにより，可能性が否定できないもののな抗菌剤である。フルオロキノロン系抗菌剤を今科学的根拠は十分に明らかではないとされてきた後も使用するためにも，喫緊の研究課題として取［10］。ところが，今回紹介したように菌種は限り組むことが望まれる。

定されるものの WHO/FAO/OIE 共催による国際会議で食品を介してヒトの健康に影響していると

文

献のリスク評価が行われた。特に，耐性菌問題に関連する国際機関が連携して開催した会議という意味で，非常に影響力のある結論となった。さらに国際機関内では，先のリスク評価結果を受け，ヒトの健康へのリスクを低減化するリスク管理を検討する次の段階に移行している。一方，わが国でもフルオロキノロン系抗菌剤を初め，抗菌性飼料添加物の食品媒介性のヒトの健康影響評価が内閣府食品安全委員会で開始されている。

１）田村豊：動物用抗菌剤の使用動向と薬剤耐性菌対策−特に診療獣医師の果たす役割．日獣会誌，
56，685-691（2003）２）田村豊：動物用抗菌薬の使用状況と耐性菌の現状−ヒトにいたる耐性菌の伝播経路−．小児科，
48，437-444（2007）
３）Vose D, Acar J, Anthony F, et al: Antimicrobial
resistance: risk analysis methodology for the

このように国内外で活発に食用動物由来耐性菌

potential impact on public health of antimicrobialのリスク評価がなされており，近々にリスク管理

resistant bacteria of animal origin. Rev. sci. tech.の時代が想定される。先に述べたように食用動物

Off. int. Epiz., 20, 811-827 (2001)

において耐性菌が選択されていることは，紛れも４）福本一夫：ヨーロッパにおける抗菌性飼料添加物ない事実であることから，各分野が協力すること禁止後の影響．動物抗菌会報，25，23-32（2003）

により，できるだけ耐性菌を生み出さない努力が

５）Anthony F, Acar J, Franklin A, Gupta R, et al:求められる。特に，問題となっている耐性菌のほAntimicrobial resistance: responsible and prudent

とんどが多剤耐性菌であり，関連する耐性形質のuse of antimicrobial agents in veterinary medicine.

抗菌剤のどれを使用しても選択圧が高まることがRev. sci. tech. Off. int. Epiz., 20, 829-839 (2001)

知られている［11］。つまり，種類に関わらず抗菌６）賀来満夫編：サイクリング療法の基礎と臨床．医剤の使用を総体的に減少させることが求められる。効果的に抗菌剤の使用量を減少させるには，臨床現場における獣医師の役割が極めて大きい。

薬ジャーナル社（2004）
７）戸 塚 恭 一 監 修：日 常 診 療 に 役 立 つ 抗 菌 薬 のPK/PD．（株）ユニオンエース（2006）

抗菌剤の効果を最大限に発揮し，耐性菌の出現を

８）Drlica K: The mutant selection window and

最小化する抗菌剤の慎重使用の原則について，今antimicrobial resistance. J. Antimicrob. Chemother.,

一度確認する時期に来ていると思われる。今回紹52, 11-17 (2003)

田村

豊／食用動物における耐性菌抑制の方策−抗菌剤の慎重使用の原則−／29（2007） 17９）Tran JH, Jacoby GA: Mechanism of plasmid-１１）Harada K, Asai T, Kojima A, et al: Contribution ofmediated quinolone resistance. PNAS 99, 5638-

multi-antimicrobial resistance to the population of5642 (2002)

antimicrobial resistant Escherichia coli isolated１０）田村豊：抗菌性飼料添加物に対する世界の規制

from apparently healthy pigs in Japan. Microbiol.
Immunol., 51, 493-499 (2007)

動向．動物抗菌会報，25，15-22（2003）

Practical Measures to Reduce the Selection of Antimicrobial Resistant Bacteria in
Food-producing Animals: Responsible and Prudent Use of
Antimicrobial Agents in Veterinary Medicine
Yutaka TAMURA
Laboratory of Veterinary Public Health, Department of Health and Environmental Science,
School of Veterinary Medicine, Rakuno Gakuen University,
582 Bunkyodai-midorimachi, Ebetsu, Hokkaido, 069-8501 Japan
This paper provides guidance for the responsible and prudent use of antimicrobial agents in veterinary medicine,with the aim of protecting both animal and human health．Antimicrobial agents are very important tools forcontrolling a great number of bacterial diseases in both animals and humans．The continued availability of veterinary
medicines，which are essential for animal welfare and health，and consequently for human health，will ultimately
depend on the responsible use of these products．