犬の細菌性膿皮症を適応症とする動物用抗菌性物質の臨床試験基準 1

犬の細菌性膿皮症および細菌性尿路感染症を適応症とする動物用抗菌性物質製剤の臨床試験実施基準の設定について
2008 年 1 月 28 日

動物用抗菌剤研究会

臨床評価（小動物）検討委員会

委員長

岩崎利郎（東京農工大学）

委

浅井鉄夫（農林水産省動物医薬品検査所）

員

内田幸治（ファイザー株式会社）
片岡康（日本獣医生命科学大学）

桑野昭（ハムリー株式会社）

澤田拓士（日本獣医生命科学大学）
中田勝久（元 千寿製薬株式会社 )深田恒夫（岐阜大学）

験の方法も貴重な情報として活用させていただいまえがきた。そして，最終案の段階で，委員の岩崎農工大教授および深田岐阜大教授が実際の罹患犬に試用

動物用抗菌剤研究会では，これまで牛・豚の細した結果，これらが基準として活用可能であるこ菌性呼吸器病，細菌性下痢症および牛乳房炎に対とを確認した。今後，本基準を参考に，小動物用する抗菌剤の臨床試験実施基準を設定した

抗菌剤の臨床試験を実施いただければ幸いであ（1997,1998. 動物抗菌会報）。その後，小動物用抗る。

菌剤の臨床試験実施基準についても，設定が要望

なお，本基準の設定にあたり，慎重に検討を重されたため，研究会の新規事業として臨床評価（小ね，また臨床現場で活用可能であることを検証し動物）検討委員会を設置し，2003 年 9 月より検討ているが，本基準に沿って臨床試験を実施していを開始した。委員会は 2007 年まで 12 回にわたりく中で，問題点あるいは改善点等があれば，本研開催され，犬の細菌性膿皮症および細菌性尿路感究会にご意見を寄せていただきたい。本会では寄染症における臨床試験実施基準の設定について検せられた意見について，公正な立場から検討の上，討した。その際，牛・豚の臨床試験実施基準と同改訂を要すると判断すれば，機会を捉えて改訂案様，賛助会員の製薬会社から提供されたこれらのを提示したい。

疾病に効能を有する抗菌剤の申請に用いた臨床試

1

2 動物抗菌会報 29・増刊（2008）

犬の細菌性膿皮症を適応症とする動物用抗菌性物質製剤の臨床試験実施基準
2008 年 1 月 28 日

制定

よび飼育方法は問わないが，症例報告書に記目的録する。
2） 臨床徴候に関する基準

この基準は，犬の細菌性膿皮症を適応症とする
動物用抗菌性物質製剤の製造販売承認申請などの

細菌性膿皮症定義：細菌の増殖に起因して起こ目的で実施される臨床試験において，科学的根拠る炎症を膿皮症とし，表皮から真皮中層の表在性に基づく設定が必要とされる有効性評価基準などに起こる疾患を表在性膿皮症，真皮深部までおよに関し，その各論的方法の概略を試行的に示すもぶものを深在性膿皮症とする。のである。

ア．表在性膿皮症：毛包炎（毛包一致性の丘疹

しかし，本来，動物用抗菌性物質製剤の臨床試あるいは膿庖），毛包炎が次第に癒合して発生

験について，一律的な試験方法および有効性評価するいわゆる表皮小環（環状に痂皮を伴いわ基準を定めることは合理的ではなく，学問の進歩ずかに隆起する発赤で中心部は治癒傾向がみおよび世界動向に応じて，その見直しが必要とられ，中心部の色調は正常皮膚色あるいは色なってくる場合も想定される。したがって，得ら素沈着しており，紅斑は環状に周囲へ拡大す

れた成績がその適正評価に資することができるもる），あるいは膿庖，膿痂疹を伴う発赤である。のである限り，ここに示した方法にこだわらない。

痒みおよび脱毛が認められることがある。

なお，基準に基づいた治験を実施するに当たっ

イ．深在性膿皮症：発赤，腫脹がみられ，浸潤ては，動物用医薬品の臨床試験の実施の基準に関を触れることがあり，膿様あるいは血様物質する省令（平成 9 年農林水産省令第 75 号。以下を排出することがある。瘻管形成のみられる「GCP 省令」）および関係ガイドライン（「動物用ことがある。痒み，疼痛がみられることがあ抗菌性物質製剤の臨床試験における有効性の評価る。

指針について」）などの規制要件を遵守しなければ
3） 検査および結果の基準ならない。

1．試験群（対照群を含む）の選定

外部寄生虫および皮膚糸状菌症が陰性であること
外部寄生虫および皮膚糸状菌症の原因を除

1） 背景等に関する基準

被験動物所有者の同意が得られていること



薬剤の投与および臨床検査のための血液採外するためにスクレーピング（皮膚掻爬試験）を行う。
取が可能であること
マラセチアの検査が陰性であること
マラセチア性の疾患を除外するために病変部の細胞診を行なう。
対物 100 倍の油浸レンズ病歴が明らかであること

 動物福祉上，問題のない年齢以上とすることで観察して 1 視野に 5 個以上のマラセチアが選定基準として犬種，性別，年齢，体重お観察されればマラセチアの増殖が疑われる。
2

犬の細菌性膿皮症を適応症とする動物用抗菌性物質の臨床試験基準 3



細菌が認められることボ）又は対照薬投与群を設定し，試験群と対照群

細菌を確認するため細胞診（塗抹細胞診）を用いた盲検試験を原則とするが，妥当な理由がを行う。皮膚患部のぬぐい液をスライドガラある場合はオープン試験でも可とする。対照薬はスに塗抹し，染色し（付記 1），対物 100 倍の日本において承認された薬剤であって，効能・効油浸レンズで観察して 1 視野に少なくとも数果が膿皮症あるいは細菌性皮膚感染症を有するも個以上の細菌が観察される必要があり，個数のとする。入症症例は，試験群および対照群に無を記録する。

作為に割り付ける。

細菌培養が陽性であること病変部の細菌培養を行う。皮膚患部から材料を採取し，適切な培地を用いて培養する（付2） 実施施設
2 施設以上を設定する。

記 1）。表在性膿皮症では Staphylococcus 属あるいは Streptococcus 属が分離されなかった症例は有効性評価を行わない。
4） 除外基準外部寄生虫症，皮膚糸状菌症，マラセチア

3） 被験薬投与群
原則として合計 60 頭以上とする。
4） プラセボ投与群または対照薬投与群（対照群）
原則として合計 20 頭以上とする。

皮膚炎など他の皮膚感染症を有する症例


細菌感染症以外の疾患によると判断される
症例（（社）日本動物用医薬品協会，2000. 犬・猫用ワクチン臨床試験ガイドライン案，動物用ワクチ

 冶験薬投与開始前 7 日以内に剤型，投与経路

ン臨床試験ガイドライン案，動物用医薬品承認基を問わず他の抗菌剤（長期間，体内で有効濃度準国際化対応研究委託事業報告書，日本動物用医が維持される剤を除く）を投与している症例

薬品協会，90 〜 98 に準拠した）



副腎皮質ホルモン剤を 14 日以内，抗炎症剤を 7 日以内に投与していた症例

悪性腫瘍など皮膚感染症の治療効果に重大な影響を及ぼす合併症がある症例

4．併用薬剤の制限事項

妊娠中，授乳中の症例

2．投与期間併用薬剤を使用した場合は薬剤名，投与方法，投与量および投与期間を症例報告書に記録する。
1） 併用可能な薬剤および療法
ノミアレルギー性皮膚炎を合併している症例に表在性および深在性膿皮症とも，被験薬又は対ついては，試験開始前から継続使用している場合

照薬を用法・用量に従い原則として 7 日間投与とに限り，その動物および環境に対するノミ駆除剤する。7 日間の投与後，動物の症状を観察した上の使用，洗浄用シャンプーの継続使用は可とする。

で追加投与による症状の改善が期待されると判断

但し，それらの用法・用量は変更しないこと。

された場合は，投与開始から 14 日を上限として投与を継続するが，可能な限り症状の観察を密に行い最少投与期間を明らかにする。

2） 併用禁止薬剤および療法
以下の併用薬剤および併用療法を禁止する。


3．群の設定方法

剤型，投与経路に拘わらず，殺菌消毒剤，抗菌剤，抗真菌剤および抗炎症剤の使用（シャンプーやローションなどの外用抗菌剤を含む）

1） 試験群の構成
被験薬投与群の他に対照群として偽薬（プラセ

皮膚洗浄剤による患部の洗浄。ただし，深在性膿皮症では投薬前に生理食塩水による洗4 動物抗菌会報 29・増刊（2008）

有効率（％）＝（著効例数 + 有効例数）／

浄は認める。
（判定可能な例数）× 100

その他，試験に影響を及ぼすと考えられる薬剤。
対照薬投与群が設定されている場合

5．臨床徴候の評価方法

被験薬投与群の有効率が 70％以上であって，かつ被験薬投与群が対照薬投与群に比べ

1） 観察と評価同等以上である場合は有効と判定する。

観察は投与開始前（0 日）と投与開始後 7（±

プラセボ投与群が設定されている場合

1），14（± 2）日目あるいは投与終了時に行い，プラセボ投与群との間で統計学的手法を用症状を観察して記録する。臨床観察は皮疹の程度いて検定し，有意差が認められる場合は有効と，その症状の範囲を評価する。と判定する（有意水準は 5％とする）。

皮疹の程度は「発赤」，「膿庖あるいは丘疹」，「痂皮」，「脱毛」，「腫脹，熱感（深在性のみ）」，

なお，上記以外の方法で有効性を評価する「疼痛（深在性のみ）」，「膿汁（深在性のみ）」を場合は，科学的根拠に基づき実証することと観察項目とし，各項目について 0（症状なし）かする。

ら 4（最重度）の間のスコアでその程度を評価す（農林水産省，動物用抗菌性物質製剤の臨床る（付表 1）。また，症状の範囲は皮疹の各観察項

試 験 に お け る 有 効 性 評 価 指 針 に つ い て，目について病変の面積等を計測し，0（なし）から

2002．14 生畜第 2447 号衛生課長通知，平成4（最重度）の間のスコアでその程度を評価する

14 年 7 月 26 日付）（付表 2）。
各症例の有効性判定では各観察項目における（皮疹の程度×病変の範囲）の積値の合計スコア

4） 細菌学的評価
投与開始前および最終評価日に，全個体の患部における細菌の分離・同定（方法，付記 1）を行を用いる。

い，細菌学的評価を行なうとともに，被験薬を含む関連する抗菌剤に対する感受性（方法，付記 2）2）各個体における有効性
個体の有効性は次の式により，スコアの改善率を求め判定する。

を調べる。ただし，症状が消失して臨床スコアが「0」となった場合には，菌消失と判断し，最終評価日の細菌検査は行わない。

臨床スコア改善率（％）＝（Ａ−Ｂ）／Ａ× 100
Ａ：開始時スコアの合計点
Ｂ：終了時あるいは中間時スコアの合計点

細菌学的評価基準
判

定

定

判定基準

著効改善率 85％以上

有効改善率 70％以上，85％未満

無効

改善率 70％未満

定

基

準陰性化

起因菌が検出されなくなった場合
症状が消失（スコア 0）した場合

不変・菌交代

最終評価日においても起因菌が検出された場合（起因菌が複数でもその一部が検出された場合も含む）
新たな菌が出現した場合

個々の症例の有効性判定基準
判

判

下式により，群ごとの陰性化率を算出する。
3） 被験薬の有効性の判定
下式により，群ごとの有効率を算出する。被験薬投与群の最終的な有効性は次の（1）および（2）に示した対照群の設定方法に従って判定する。

陰性化率（％）＝Ａ／（Ａ＋Ｂ）× 100
Ａ：陰性化した例数
Ｂ：不変・菌交代の例数

犬の細菌性膿皮症を適応症とする動物用抗菌性物質の臨床試験基準 55） 中止

剤または処置を併用した症例

途中中止した症例では，最終観察日を試験終了日とする。次の理由のときに中止とする。

規定どおり投薬されなかった症例



臨床効果判定不能の症例

途中中止した場合は症例報告書にその理由を記

6．有害事象の記録と安全性の評価録する。
治癒したとき（治癒中止）



症状が悪化し，他の治療を必要としたとき症状，投与から症状発現までの時間，症状の持（悪化中止）
7 日間投与して症状の改善が認められないとき（無効中止）

1） 試験期間中に異常な症状がみられたときは，続時間をすべて記録し，薬剤との関連性について「関連あり」，「関連なし」，「関連性不明」の有害事象が発生し，冶験薬投与の継続が好いずれかを記録する。

ましくないと判断されたとき（副作用中止）

2） 投与開始前および投与開始終了時に症状の観飼い主の意向により中止したとき（飼い主察，血液学検査および血液化学検査を実施し，意向中止，飼い主同意撤回中止）記録する。
検査項目については別に定めるが（付死亡したとき（死亡中止）

表 3），薬剤の特性によっては検査項目を追加する。
6） 脱落

臨床検査値が投与開始前から終了時に，正常次の症例は脱落症例とし，有効性判定から除外

値範囲から異常値範囲に 120％以上変動した場合，また異常値間で 200％以上値が変動した場する。
検査実施日の規定に反する症例



抗菌薬等の薬効に影響ありと認められる薬合は「臨床検査異常値」として扱う。

付表１０3） 安全性の評価は1回でも投与した場合は行う。

皮疹の程度の基準

１２３４

発赤

通常の色調発赤があるとわずかに認識できる丘疹 / 膿庖

なし

痂皮を付着した膿庖

発赤を伴う丘疹

先端に膿を付着した丘疹

黄色の膿庖

痂皮なし

わずかに痂皮がみられる

痂皮が散発してみられる部分がある

痂皮が集合してみられる部分がある

痂皮が連続的にみられる

脱毛なし

掻破痕がみられるが被毛は抜けていない

近接して観察す
ると脱毛が認識できる

完全な脱毛はない
が近接せずに脱毛が認識できる

完全な脱毛領域
がある

腫脹／熱感

なし

わずかに腫脹がある

触れてわずかに熱感がある

腫脹と熱感はあるが強くはない

腫脹が強く，触れて熱感がある

疼痛

患部に触れても反応がない

患部に触れるとわずかに反応がある

患部を舐める患部に触れると嫌がり，舐める

常に患部を気にして舐める膿汁なし

漿液様の膿汁黄色の膿汁瘻管があり黄色または血様の膿汁がときに排出される

瘻管から血様の膿汁が常に排出される

淡い赤色

明らかな赤色

鮮やかな赤色で熱感がある6 動物抗菌会報 29・増刊（2008）
付表２０

症状の範囲の基準

１２３４

体表面積の 5％
以上，10％未満

体表面積の 10％
以上

発赤なし

1％未満

体表面積 1) の1％以上，5％未満

丘疹 / 膿庖

なし

1，2 個

3，4 個

5 個以上，9 個
以下

10 個以上痂皮なし

帽針頭大まで

拇指頭大まで合計して手掌大まで合計して手掌大以上

脱毛なし

全面的な被毛の再生

体表面積の 1％
以上，5％未満

体表面積の５％
以上，10％未満

体表面積の 10％以上

腫脹 / 熱感なし

帽針頭大まで

拇指頭大まで合計して手掌大まで合計して手掌大以上

疼痛なし

1 箇所

２箇所

3 箇所から
9 箇所

10 箇所以上

膿汁なし

ガーゼにわずかに付着する

3 ｍ L 未満

3 から 10 ｍ L未満

10 ｍ L 以上

1）体表面積は 10kg の犬で約 0.4m2

かすかな色の変化

淡い赤色

明らかな赤色鮮赤色で熱感犬の細菌性膿皮症を適応症とする動物用抗菌性物質の臨床試験基準 7

付表３

血液および血液化学検査項目

血液検査項目赤血球系：赤血球数，ヘマトクリット値，ヘモグロビン量，赤血球恒数（計算による）白血球系：総白血球数，白血球百分比
血液化学検査項目
肝臓：ALT， AST， ALP，Bilirubin，Total cholesterol
腎臓：Creatinine，BUN
蛋白：Total protein，albumin，A/G ratio（計算による）

付記 1

起因菌の分離法

綿棒を培地表面に塗布し，好気性培養，37℃，20から 24 時間培養を行う。材料採取場所と検査場所

主 な 起 因 菌 は Staphylococcus intermedius，が異なっている場合は，輸送用培地を用いる。

Streptococcus 属 で あ る が 時 に は S. aureus, S.

球菌の場合，血液寒天培地を用い，寒天培地上でepidermidis, S. hyicus，Pseudomonus aeruginousa,のコロニー形態とグラム染色から，Staphylococcus

Proteus mirabilis, Escherichia coli が分離されるこ属あるいは Streptococcus 属と思われる菌株が分離とがある。

された場合は，市販同定キットにて同定を行う。

慎重に膿庖，膿痂疹の表面をアルコールなどで桿菌の場合は，DHL 寒天培地を用いて培養し，消毒し，あるいは表皮小環を剥がした後のびらん

Escherichia coli の 判 定 を 行 う。Pseudomonas

面を拭った滅菌綿棒をスライドグラス上で塗布

aeruginousa あるいは Proteus mirabilis と推定されし，ギムザ染色あるいは簡易染色を行い鏡検で菌る場合には，市販同定キットにて同定を行う。

が確認された場合，新たに皮膚患部を拭った滅菌

8 動物抗菌会報 29・増刊（2008）

付記 2

薬剤感受性試験法

見上の流動性など，数値で表せない現象を +++，++，+，±，−とか，著効，有効，無効などのカ分離株のうち各個体あたり 1 菌種 2 〜 3 株ずつ

テゴリー分類でその程度を表す場合，それらはについて薬剤感受性試験を行う。最小発育阻止濃何らかの方法で数値化して平均値や標準偏差を度（MIC）の測定は動物用抗菌剤研究会標準法で出しても，元になる母集団の分布に一定の分布行う。

様式が無いことから，無意味である。このよう（動物用抗菌剤研究会 MIC 測定法標準化委員会，な場合には，ノンパラメトリックな統計検定法

2004．動物由来細菌に対する抗菌性物質の最小発を使う。

育阻止濃度（MIC）測定法（動物用抗菌剤研究会

ノンパラメトリックな統計処理の代表は，2003 年改定標準法），動物抗菌会報，26，52 〜 74）

Wilcoxon 検定と Mann-Whitney 検定である。同一個体で処理前と処理後のデータ（対応のある統計学的検定法（参考）データ）がある場合は，Wilcoxon 検定，動物を試験群と対照群に分けて試験した時のデータの治験成績を統計学的に解析する場合は，検定対象の母集団の分布様式を推定し，適切な統計検定ように，対応のないデータの処理には MannWhitney 検定が適切である。

法を選択しなければならない。
３．分布様式が判断できないデータの統計検定
１． 標準分布が特定できるデータの場合：パラデータによっては分布様式が判断できない場

メトリックな統計検定合がある。このような時にはノンパラメトリッ

1） 正規分布：体重，体温，血清や尿の生化学クな処理法で検定する。
また，
本来パラメトリッ

値，採食量（飼養効率），糞尿排泄量などは正クな標本集団でも，ノンパラメトリックな統計規分布することが分っており，平均と標準偏検定法で検定することは統計学的に間違いでは差というパラメーターで標本の分布を表せないし，試験そのものの価値を損なうものでもる。このような場合には，パラメトリックなない。

統計検定法で検定する。
t 検定，f 検定，ANOVA 検定などが代表的なパラメトリックな検定法である。

４．以上の記載はあくまで指針であって，臨床試
験項目と統計検定法を対にしているのではな

2） 二項分布：疾病の発生，処置による治癒，い。例えば，2 つの群の体温や血清抗体価を比生死など all or nothing なデータは二項分布することが分っているから，χ 2 検定又は直較する場合，単純に集団の体温や抗体価の高低接確率法でする。

抗体価が一定値を越えたことに臨床的な意味を

3） その他特殊な分布が知られている試験デー

を t 検定するのが適当な場合もあるし，体温やタについては，そのための統計検定法があれ見いだし，一定値を越えた個体数の率を比較するためにχ 2 検定するのが適切な場合もある。

ばそれを採用し，知られていない場合には次また，ノンパラメトリックな検定の方がより試のノンパラメトリックな検定法を使う。

験内容を的確に表すと判断できれば，パラメトリックな検定結果とノンパラメトリックな検定

２． 一定の分布様式が無いデータの場合：ノンパ
ラメトリックな統計検定
病状の重篤度，症状の改善の程度，副作用症状の強さ，脱水の程度の臨床判断，下痢便の外結果を併記するのも一考である。
大切なことは，統計検定することによって，データにより客観的な説得力を持たせることである。