10 動物抗菌会報 27（2005）

JVARM における抗菌剤の使用と耐性との関係解析について
浅井鉄夫
農林水産省動物医薬品検査所（〒 185-8511 東京都国分寺市戸倉 1-15-1）

１．緒言

２．全国レベルにおける各種抗菌性物質の販売量と耐性率との関係

家畜の感染症の治療に使用されている抗菌剤
は，動物の健康を維持し，安全な畜産物を安定し

動物用医薬品の取扱数量は，「動物用医薬品等取て食卓へ運ぶ上で，重要な生産資材となってい締規則」（昭和 36 年 2 月 1 日農林省令第 3 号）第る。一方，抗菌剤を使用することが選択圧とな18 条（平 成 17 年 4 月 1 日 以 降 は，平 成 16 年 12

り，抗菌剤耐性菌の出現につながっている。抗菌月 24 日農林水産省令第 107 号の第 81 条）の規定

剤耐性菌は，獣医臨床現場での抗菌剤による治療に基づく報告を元に集計されていたが，その集計効果を低下させると共に，食物連鎖を介して人のは，販売高を中心としたものであった。

細菌感染症の治療を困難にするという危険性をは

OIE 抗菌剤耐性ガイドライン（2001 年 12 月）

らんでいる。このような点から，抗菌剤耐性菌などで勧告された国際的なモニタリング手法の調は，動物の健康や福祉に関わる問題であり，公衆和を図ると共に，世界各国の抗菌剤の使用量との衛生上の問題としてとらえられている。

比較を行う上でも，動物種ごとの有効成分の使用JVARM（Japanese Veterinary Antimicrobial Resistance量についての調査成績が必要となってきた。そこ

Monitoring System）は，家畜衛生分野における抗で，国内においても，2000 年から有効成分および菌剤耐性に関する調査システムである［12］。こ

系統ごとの製造量または輸入量，また，その動物の調査は，1999 年から開始され，食中毒菌（サル種ごとの推定使用量，投与経路および剤型ごとのモネラ［2，3］，カンピロバクター［6］），指標細使用量に関する調査が始まった［11］。

菌（腸球菌，大腸菌［8］）および動物病原菌（ブ抗菌剤の使用は，耐性菌の選択圧となるため，ドウ球菌［9］，レンサ球菌［9］，マンヘミア・ヘ

その使用量は，抗菌剤耐性菌の出現状況を反映す

モリティカ［1］，アクチノバチラス・プルロニューることが予想される。抗菌剤耐性菌のモニタリン

モニエなど）を対象として抗菌剤感受性を調査しグにおいて指標細菌として抗菌剤耐性動向が調査ている。また，2001 年からは調査農場におけるされている大腸菌は，動物の腸管内に広く分布す

抗菌剤の使用状況に関して，使用した抗菌剤の種るため，様々な細菌感染症の治療に利用されてい類や投与経路などについての情報蓄積がなされてる抗菌剤に暴露される機会が最も多い。そこで，いる。今回，この調査で得られた成績に基づい動物種ごとの各有効成分の推定使用量と大腸菌のて，抗菌剤耐性菌の出現と抗菌剤の使用状況との耐性菌の分布を比較した。

関係について紹介する。

各種抗菌性物質の使用量は，「各種抗生物質・

本稿は 2005 年 4 月 23 日に開催された第 32 回シンポジウム「抗菌剤の使用と耐性菌の出現との関係 −慎重使用に向けて−」での講演の要旨である。

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合成抗菌剤・駆虫剤・抗原虫剤の販売高と販売量

豚では抗菌剤耐性菌の出現状況を強く反映するこ

平成 13 年（2001）」から得られた数値を利用した。とが示唆された。

すなわち，各区分の原末換算量と対象動物別推定

次に，使用量の多いペニシリン系，テトラサイ販売割合から動物別の販売（使用）量を積算し，クリン系およびストレプトマイシン系抗菌剤のそ動物別の 1 年間の使用量とし，大腸菌の抗菌剤耐れぞれの成績が，相関係数に与える影響を検討し性 率 は，平 成 13 年 度 の 全 国 調 査 成 績 を 用 い たた。ペニシリン系抗菌剤の成績を除外しても，全［10］。これらの使用量と耐性率は，直線回帰にての動物種で，相関係数はほとんど変化しなかっより統計学的に解析した。

た。しかし，ストレプトマイシン系抗菌剤の成績

図 1 に示すように，国内で使用量の多い抗菌剤を除外したところ，全ての動物種で相関係数の増に対して，耐性菌が高頻度に出現している傾向が加が認められた。このことは，ストレプトマイシ

認められ，抗菌性物質の使用量と耐性率は，動物ンの使用量と耐性率は，他の抗菌剤における関係種間で相関係数のバラツキが認められたが，全てから乖離していると考えられた。また，テトラサの動物種で相関していた。また，使用量が多く，イクリン系抗菌剤の成績を除外したところ，相関耐性率の高い系統であるペニシリン系，テトラサ係数は，牛と採卵鶏では，相関係数の低下が見ら

イクリン系およびストレプトマイシン系の抗菌剤れたが，豚とブロイラーでは上昇した。このようの成績を除外すると，この相関は，ブロイラーとに，抗菌剤の使用量は，抗菌剤の種類や動物種に採卵鶏では認められなくなったが，牛（r=0.800）

よって耐性率に与える影響が異なっていることがおよび豚（r=0.832）では認められた。したがって，示された。今後，全体的な使用量だけではなく，国内の全体的な各系統の抗菌剤の使用量は，牛や耐性機構，使用状況（投与経路や投与期間）およ

図1

家畜における薬剤使用量と耐性率a）肉牛；b）豚；c）ブロイラー；d）採卵鶏

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び畜種間の生産状況の違いなども含めた多面的な検討を進めていく予定である。

３．農場レベルにおける抗菌剤の使用歴と抗菌剤耐性菌の出現
JVARM では，抗菌剤耐性菌の実態調査を行っている農場において，過去 6 か月間の動物用抗菌剤の使用状況について聞き取り調査が行われている。そこで，抗菌剤耐性菌が分離された農場における抗菌剤の使用状況を解析した。
１）大腸菌
2001 〜 2003 年度の実態調査における調査報告
書の抗菌剤の使用記録と抗菌剤耐性菌の分布デー
タを利用し，国内で使用量の多いペニシリン系，テトラサイクリン系，ストレプトマイシン系およ図2

抗菌剤耐性大腸菌分離農場における抗菌性物質の使用状況（2001-2003）

びトリメトプリム系抗菌剤を対象に行った。4 系
統の抗菌剤の代表として，アンピシリン（ABPC），剤に関連した出現率は，健康動物に分布する抗菌オキシテトラサイクリン（OTC），ジヒドロスト剤耐性大腸菌の約 20％であると考えられた。

レプトマイシン（DSM）およびトリメトプリム（TMP）に関する抗菌剤感受性試験の成績を使用

２）カンピロバクターした。抗菌剤耐性菌が分離された農場で使用され2001 〜 2003 年度の実態調査において同様に収た抗菌剤は，採材時点から半年前までの期間内に集したデータを利用し，公衆衛生上，注目されて使用した抗菌性物質を「同系統抗菌剤を使用」といるエリスロマイシン（EM）およびフルオロキ「他の抗菌剤（同系統抗菌剤以外）を使用」とノロン剤（ニューキノロン剤）であるエンロフロ「未使用」に分類して集計した（図 2）。

キサシン（ERFX）耐性カンピロバクターについ4 抗菌剤に対する耐性菌が分離された農場におて，大腸菌と同様の解析を行った（図 3）。

いて，抗菌剤は 50 〜 70％の農場で使用されていEM 耐性株が分離された農場のうち，交差耐性た。抗菌剤の系統別では，ABPC または OTC 耐を示すマクロライド系抗菌剤（主にタイロシン）性株のうち，同系統抗菌剤（ペニシリンまたはテを使用した農場は，10％であった。また，ERFX

トラサイクリン系抗菌剤）を使用した農場と耐性耐性が分離された農場の 2％程度でフルオロキノを示した同系統以外の抗菌剤を使用した農場からロン剤が使用されていた。カンピロバクターの分離された株は，それぞれ 10％程度であった。まEM や ERFX に対する耐性株の多くは，抗菌剤のた，DSM 耐性株と TMP 耐性株では，同系統抗菌結合部位をコードする遺伝子のポイントミュー剤を使用した農場から分離された株は 5％程度でテーションによって活性部位の立体構造が変化すあった。また，それぞれの株の耐性パターンに含ることで耐性を獲得している。したがって，EMまれる同系統以外の抗菌剤を使用した農場から分や ERFX の存在下でのみ，それぞれの耐性が選択離された株は，ABPC，DSM および TMP 耐性株されると考えられる。しかし，今回の成績のようの 10％程度，OTC 耐性株では 3％であった。このに，ほとんど関係が見られないことから，採材時ことから，抗菌剤の系統による差はあるが，飼育から半年以内に使用した同系統抗菌剤が EM 耐性

中に発生する様々な疾病の治療に使用される抗菌や ERFX 耐性の出現に関与するケースは少なく，

浅井鉄夫／ JVARM における抗菌剤の使用と耐性との関係解析について／27（2005） 13（図 2）。また，EM あるいは ERFX に対する耐性
カンピロバクターが分離された農場のうち，半年以内の抗菌剤を使用していない農場は，20％程度であった（図 3）。これらの成績から，抗菌剤の使用と関係のない耐性菌の農場内循環（継続的な感染）や外部から農場への侵入・定着の可能性も考えられ，単に抗菌剤の使用をコントロールするだ
けではなく， 家畜衛生 面の対策も強化していく必要がある。

４．使用中止抗菌剤における耐性菌の分布−クロラムフェニコール耐性を例に−
抗菌剤耐性菌の割合が増加する要因として，抗菌性物質の使用による選択圧が知られている。実
図3

抗菌剤耐性カンピロバクター分離農場における抗菌性物質の使用状況（2001-2003）

際，病畜から分離された大腸菌の各種抗菌剤に対する耐性率は，健康家畜のものに比べて高い。しかし，前述のようにある抗菌剤に対する耐性菌

過去の使用時に出現した耐性菌が，農場内で継続は，その抗菌剤を使用していなくても，ある程度的な感染環を形成している可能性が考えられる。

は分布する。また，その抗菌剤の使用を中止してしかしながら，EM や ERFX 耐性株の中にも，も，継続して分布している。そこで，1998 年以耐性を示した同系統以外の抗菌剤を使用した農

降，食用動物で使用されていないクロラムフェニ場から分離された株は，EM 耐性では約 25％とコール（CP）に対する耐性菌の現状を紹介する。

ERFX 耐性では約 10％に認められた。このことか

健康動物から分離された大腸菌の CP 耐性は，ら，大腸菌と同様，EM や ERFX を含む多剤耐性1999 年では牛由来株の 3.1％で，豚由来株の 22.3％株が飼育中に治療に使用された抗菌剤によって選であった［7］。1970 年代に行われた成績と比べ択される可能性もあるため注意が必要である。て，牛では明らかな減少が見られるが，豚では大きな変動は見られていない。一方，2001 〜 2003

３）抗菌剤未使用農場における抗菌剤耐性菌の分布

年に病畜から分離された大腸菌では，牛由来株の近年，テトラサイクリン系とストレプトマイシ43.2％および豚由来株の 36.1％で CP 耐性株が認ンに耐性を示す Salmonella Infantis がブロイラー

められた［5］。CP 耐性株が分布する要因として，農場から分離されるが，S. Infantis の分離された同系統の抗菌剤であるチアンフェニコール（TP）

24 農場における抗菌性物質の使用状況を調査しやフロルフェニコール（FFC）の影響が考えられたところ，3 農場で抗菌剤が使用され，耐性パるが，TP に比べて FFC の流通量は少なく，TPターンに含まれるトリメトプリムが使用されていは，豚で約 10t（牛では約 0.03t）とされている。

た の は，1 農 場 の み で あ っ た。TC-SM 耐 性 S.

これらのことから，交差耐性（cross-resistance）

Infantis は，1997 年以降鶏肉から分離されるサルによる影響は，豚に比べて牛では少ないものと推

モネラで優勢になり，長期間分離され続けてい察される。

る。前 述 の よ う に 抗 菌 剤 の 使 用 実 態 調 査 で，病畜由来株を対象に CP 耐性遺伝子の同定をABPC，OTC，DSM あるいは TMP に対する耐性行ったところ，牛（cat1 が中心）と豚（cat1 と cmlA大腸菌が分離された農場のうち，半年以内に抗菌が半々）では CP 耐性遺伝子の分布に違いが認め剤を使用していない農場は，30 〜 40％であった

られた（Harada K. et al, 投稿中）
。これらの株で

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は，牛由来株は ABPC，DSM，OTC および TMPに対する耐性率が高く，豚由来株は DSM および要約TMP に対する耐性率が高かった。これらの系統の抗菌剤は，治療用抗菌剤として使用量の多いも動物用抗菌剤は動物の健康を維持する上で重要のであることから，病畜における CP 耐性の増加な生産資材であるが，抗菌剤耐性菌を誘発する選は，共耐性（co-resistance）による CP，TP およ択圧として働く場合がある。耐性菌の出現は，獣び FFC 以外の抗菌剤の使用によって引き起こさ

医臨床現場での抗菌剤による治療効果を低下させれていると考えられる。仮に，CP 耐性をコントると共に，食物連鎖を介して，人の細菌感染症のロールする場合には，CP，TP および FFC だけで治療を困難にするという危険性をはらんでいる。

はなく，他系統の抗菌剤による影響も念頭に置く

このような点から，食用動物における抗菌剤耐性必要があると考えられる。

は，動物の健康や福祉に関わる問題であり，公衆衛生上の問題としてとらえられている。JVARM

５．最後に（Japanese Veterinary Antimicrobial Resistance
Monitoring System）は 1999 年から開始され，動家畜由来の抗菌剤耐性菌において重要なものの代表としては，フルオロキノロン耐性カンピロバ

物病原菌，指標細菌および食中毒菌を調査対象として抗菌剤感受性を調べている。

クター，多剤耐性 Salmonella Typhimurium DT104，全国レベルにおける各種抗菌性物質の販売量とバンコマイシン耐性腸球菌（VRE）などが挙げら耐性率との関係について解析を試みた。国内で使れている［7］。また，これまでの全国調査で，こ用量の多い抗菌剤に対して，抗菌剤耐性大腸菌がれらの耐性菌は低率ではあるが，国内に分布して高頻度に出現している傾向が認められ，抗菌性物いることが明らかとなっている［4，6，10］。耐性質の使用量と耐性率は，全ての動物種で相関して菌を農場から排除することは，畜種，飼養形態やいた。一方，農場レベルにおける薬剤の使用歴と規模，細菌の種類によって非常に難しい課題とな薬剤耐性菌の出現との関係では，薬剤耐性大腸菌る。一方，これらの耐性菌が国内に出現し，定着およびカンピロバクターが分離された農場で，耐する過程で抗菌剤が関与した可能性は，否定でき性に関係する薬剤が必ずしも使用されているわけない。そのため，耐性菌の出現や分布をコントではなかった。

ロールしていく上で，抗菌剤耐性菌や抗菌剤使用今後も JVARM による抗菌剤耐性菌の動向や抗に関するモニタリングを継続していくと共に，抗菌剤の使用状況のモニタリングを継続し，耐性菌菌剤の慎重使用が重要となる［11］。そのためにの出現や伝播の防止に向けた取り組みに繋げていは，生産者などへの啓蒙活動や各種臨床分野の獣く必要がある。

医師との情報の共有化を積極的に進めることが重要である。また，抗菌性物質の慎重使用だけで参考文献

は，耐性菌のコントロールは困難であるため，防疫対策を含めた家畜衛生的な飼養管理技術面での啓蒙も併せて行わなければならない。

１）Esaki H, Asai T, Kojima A, Ishihara K, Morioka A,Tamura Y, Takahashi T: Antimicrobial susceptibilityof Mannheimia haemolytica isolates from cattle in

抗菌剤耐性菌や抗菌剤使用に関するモニタリン
グは，全国の家畜保健衛生所との共同研究によっJapan from 2001 to 2002. J Vet Med Sci. 67, 75-77(2005)て行われたものである。また，データの解析は，動２）Esaki H, Chiu CH, Kojima A, Ishihara K, Asai T,

物医薬品検査所において，高橋敏雄，小島明美，原Tamura Y, Takahashi T: Comparison of fluoroquinolone

田和記，石原加奈子（現 農水省・消費・安全局），resistance genes of Salmonella enterica serovar

田村 豊（現 酪農学園大）と共同で実施した。

Choleraesuis isolates in Japan and Taiwan. Jpn J

浅井鉄夫／ JVARM における抗菌剤の使用と耐性との関係解析について／27（2005） 15

Infect Dis. 57, 287-288 (2004)３）Esaki H, Morioka A, Ishihara K, Kojima A,Shiroki S, Tamura Y, Takahashi T: Antimicrobial

Int J Antimicrob Agents. 24, 261-267 (2004)
７）泉谷秀昌，渡辺治雄：耐性菌の現状と問題点，獣医畜産新報．56，828-832（2003）

susceptibility of Salmonella isolated from cattle,８）Kijima-Tanaka M, Ishihara K, Morioka A, Kojima

swine and poultry (2001-2002): report from theA, Ohzono T, Ogikubo K, Takahashi T, Tamura Y:

Japanese Veterinary Antimicrobial ResistanceA national surveillance of antimicrobial resistance

Monitoring Program. J Antimicrob Chemother.

in Escherichia coli isolated from food-producing

53, 266-270 (2004)

animals in Japan. J Antimicrob Chemother. 51,４）Esaki H, Morioka A, Kojima A, Ishihara K, Asai T,

447-51 (2003)Tamura Y, Izumiya H, Terajima J, Watanabe H,

９）Morioka A, Asai T, Ishihara K, Kojima A, Tamura

Takahashi T: Epidemiological characterization ofY, Takahashi T: In vitro activity of 24 antimicrobial

Salmonella Typhimurium DT104 prevalent amongagents against Staphylococcus and Streptococcus

food-producing animals in the Japanese veterinary

isolated from diseased animals in Japan. J Vet

antimicrobial resistance monitoring program (1999-Med Sci. 67, 207-210 (2005)

2001). Microbiol Immunol. 48, 553-556 (2004)
５）Harada K, Asai T, Kojima A, Oda C, Ishihara K,１０）高橋敏雄，浅井鉄夫，小島明美，石原加奈子，木島まゆみ，守岡綾子，江嵜英剛，田村豊：家畜Takahashi T: Antimicrobial susceptibility of

由来細菌の抗菌剤感受性実態調査，動薬検年報．

pathogenic Escherichia coli isolated from sick

41，63-67（2004）

cattle and pigs in Japan. J Vet Med Sci. 67, 9971001 (2005)
６）Ishihara K, Kira T, Ogikubo K, Morioka A, Kojima１１）田村豊：動物用抗菌剤の使用動向と薬剤耐性菌対策−特に臨床獣医師の果たす役割について−，
日獣会誌．56，685-691（2003）

A, Kijima-Tanaka M, Takahashi T, Tamura Y:

１２）Tamura Y: The Japanese veterinary antimicrobialAntimicrobial susceptibilities of Campylobacter

resistance monitoring system (JVARM). OIE

isolated from food-producing animals on farms

international standards on antimicrobial resistance,(1999-2001) results from the Japanese Veterinary

2003. 206-210 (2003)

Antimicrobial Resistance Monitoring Program.

16 動物抗菌会報 27（2005）

Trial Analyses of Relationships between Therapeutic Use of Antimicrobials andEmergence of Resistance in Zoonotic and Indicator Bacteria in Japan
Tetsuo ASAI
National Veterinary Assay Laboratory, 1-15-1, Tokura, Kokubunji, Tokyo, 185-8511, Japan
Veterinary antimicrobial agents are essential for treatment of sick animals, but its use may lead to antimicrobial
resistance. While this involved in the reducing efficiency of antimicrobial therapy, this represents a potential hazard
to human medicine through food-borne infection. Emergence of antimicrobial resistances in food-producing animals
is a great concern of public health throughout the world. Japanese Veterinary Antimicrobial Resistance Monitoring
System (JVARM) was formed in 1999 in order to monitor antimicrobial susceptibility of animal pathogens, indicatorand zoonotic bacteria. Since 2001, veterinary use of antimicrobials has been monitored in JVARM.
We compared the overall usage of veterinary therapeutic antimicrobials in Japan, to the resistance profile ofEscherichia coli isolated from the feces of apparently healthy food-producing animals. The antimicrobial resistance
rates of the isolates are significantly correlated to the usage of antimicrobial agents in cattle, pig, broiler and layer
production. On the other hand, in the investigation of the relationship between antimicrobial use on farms andantimicrobial resistance in E. coli and Campylobacter jejuni/coli in food-producing animals, antimicrobial usage is not
closely related to the prevalence of antimicrobial-resistant bacteria.
We will continue to monitor antimicrobial resistance in targeted bacteria and usage of antimicrobials in foodproducing animals in order to prevent emergence and dissemination of antimicrobial-resistant bacteria.

討論（座長：澤田拓士 日獣大，高橋敏雄 動薬検）

質問（藤倉孝夫，日本シルバーボランティアズ）の傾向が見られている。耐性菌の種類によっては，そ家畜集団での抗菌剤耐性菌は，直接使われた抗菌剤の分布状況は，抗菌剤の選択圧による影響だけで単純によるもの以外にも，人間を介して抗菌剤を全く使われたことのない開発途上国の家畜集団へも伝播されに説明できない。
質問（佐藤静夫，科学飼料研究所）ているのではないかと思われる研究資料もあるので耐性菌の自然界における消長は，直接・間接的にはないか。また，このような研究も必要ではないか。

人・家畜の耐性菌問題にリンクしていると思われるの

答（浅井鉄夫）
非常に重要な点である。現実的に，国内にもセファで，この面の検討も必要ではないか。
答（浅井鉄夫）

ロスポリン耐性 Salmonella Newport が家畜から分離

自然界における耐性菌の実態調査は，非常に重要なされているが，米国などで分離されているものと酷似問題と考えている。しかし，JVARM は，食用動物にしているものである。どのようなルートで国内に侵入おける抗菌性物質耐性に関するモニタリングシステしたかは不明であるが，国内の抗菌剤使用とは関連がムであるため，現状の JVARM の枠組で取り上げる課低いのではと考えられる。また，英国では，多剤耐性題となっていない。本研究会や大学などで，その分野サルモネラとして知られる Salmonella Typhimuriumの調査・研究が進展することを期待したい。

DT104 の比率が減少しているが，国内においても同様