精神医学講義
児童思春期その4

ASD

福田西病院
森 則夫

Key people in the history of ASD
19271937
1943
1944
1979
1981

ロシアの神経内科医 Grunya Sukhareva が自閉症に相当する症例を記載。
Hans Asperger のもとにいたGeorg Frankl 渡米してKanner に雇用された。
Kannerが「Early Infantile Autism 早期乳幼児自閉症」の症例を記載。
Aspergerが「小児期の自閉的精神病質」を記載。
Lorna Wingが「Triad of Impairments」や「孤立型、受動型、積極奇異型、誇張型」を抽出。
WingがAspergerの論文を再評価。

Grunya Sukhareva
891 〜 1981

Leo Kanner1894 〜 1981

Hans Asperger
1906 〜 1980

Lorna Wing
1928 〜 2014

The history of the changes & the definition of ASD (1)1943

Kanner が Autistic Disturbance of Affect Contactを発表。
• 11例の症例(3例が女児)を記載。Case 1 がDonald Triplett (ネットで彼の生涯をみることができる)。
• 他者との関係性を築けない、著しい自閉的孤立、言語発達の遅延、コミュニケーションのための言葉でない、同じものへのこだり、などの特徴を明らかにした。
1944 AspergerがAutistic Psychopathology in Childhoodを発表(ドイツ語)。4症例を記載。
• 言葉の発達に遅れはなく、文法にあった話しかたができた。しかし、話の内容は常にふうがわりで、自分の関心のあることを冗長に、勿体ぶって物知り顔に話した。
• 1979 これら症例は知能が高く、優れた創造的な仕事をしたことを公表した。
• 1981 Aspergerの論文は英訳され、Wingによって紹介された(アスペルガー障害/症候群)。
1952 DSM-I が Schizophrenic reaction, childhood typeを収載。
1956 Eisenberg & Kannerが Early Infantile Autism 1943-1955 を Childhood Schizophrenia
SYMPOSIUMで発表。
• 極端な孤立(self-isolation)と同じものへのこだり(preservation of sameness)が必須。言葉の問題は二次的に起こる、とした。
• 2歳までに発症。
1968 DSM-II が“295.8 Schizophrenia、 childhood type”を収載。以下はDSM-IIの解説。
This category is for cases in which schizophrenic symptoms appear before puberty. The
condition may be manifested by autistic, atypical, and withdrawn behavior;・・・・・ Thesedevelopmental defects may result in mental retardation, which should also be diagnosed.
(This category is for use in the United States and does not appear in ICD-8. It isequivalent to "Schizophrenic reaction, childhood type" in DSM-I.)

The history of the changes & the definition of ASD (2)1978 Rutterが Diagnosis and Definition of Childhood Autism を発表。
• Autismは統合失調症ではない。また、50%が知的障害をもつが、知的障害とは異なる。
• Infantile Autismの4つの特徴を記載。①生後30か月以前の発症、② 社会的機能の障害(impaired social development that has a number of special characteristics)、③ 言語発達の遅延と異常(delayed and deviant language development that also has certain
defined features)、④ こだわり(insistence on sameness)。
1979 Wing & Gouldが Severe impairments of social interaction and associated abnormalities inchildren: epidemiology and classification を発表。
• Autismの多くで、impairment of interaction (対人関係の障害) 、language abnormalities (言語の発達と使用に関する異常)、 repetitive stereotyped behaviors (反復する常同的行動)、
abnormalities of symbolic activity (想像力の障害)が一緒に出現する。
• 対人関係の障害、言語の発達と使用に関する異常(コミュニケーションの障害) 反復する常同的行動はDSM-IVの診断基準となり、“Triad of impairments”と呼ばれることになった。
1980 DSM-IIIは、umbrella ｔｅrmとしてPervasive Developmental Disorder (PDD)を用い、その下にInfantile Autism、Childhood Onset PDD、Atypical PDDを置いた。
• Infantile Autismの診断基準：① 生後30か月までに発症、② 他者に対する反応の広範な欠如、③ 言葉の発達の全般的遅延、③ 奇妙な言葉づかい(エコラリア、代名詞や比喩がおかしい)、④ 周囲のものへの奇妙な反応(変化を嫌う、動くものや無機質なものへの異常なこだわり)、⑤ 統合失調症の症状（幻覚妄想や思考障害）がない。
• Childhood Onset PDDの診断基準：① Infantile Autismの基準のすべてをみたさない。②
30か月〜12歳の発症。
• この当時はKolvinやRutterなどによって発症年齢が重要視されていた。また、統合失調症との異同については凡そ決着がついていた。

The history of the changes & the definition of ASD (3)1984 DSM-III-Rに向けたWork Group(13名、RutterやWingも参加)が設けられた。次の議論があった(Waterhouse、Wing、Spitzer、Siegel、1993)• Wing & Gould (1979)の Triad of Impairmentsに基づき、3つの主領域(domains)を設定し、それぞれについて具体的な症状をあげた(合計16症状)。
• 3歳以降に発症する例もあるので発症年齢を削除。
• Infantile Autism (発症年齢を考慮した診断名) をAutistic Disorderに変更。
• 知的障害を持つ場合には、知的障害とAutistic Disorderの二重診断とする、とした。
1987 DSM-III-Rは、PDDの下にAutistic Disorder、PDD Not Otherwise Specifiedを置いた。
• Autistic Disorderの診断基準：① Qualitative impairment in reciprocal social interaction、② Qualitative impairment in verbal and nonverbal communication, and in imaginativeactivity、③ Markedly restricted repertoire of activity and interests。青字はDSM-IVとの違い。
1994 DSM-IV(及び、2000 DSM-IV-TR)は、PDDの下にAutistic Disorder、Rett’s Disorder、Childhood Disintegrative Disorder、Asperger’s Disorder、PDD Not Otherwise Specifiedを置いた。
• Autistic Disorderの診断基準：① Qualitative impairment in social interaction、②Qualitative impairments in communication、③ Restricted, repetitive, and stereotyped
patterns of behavior。青字はDSM-III-Rとの違い。
2013 DSM-5はAutism Spectrum Disorder (ASD) に統合した。
• PDDからASDへの変更が行われた。
• CDC studyでChildhood Disintegrative Disorderは稀とされ、除外された。
• Asperger DisorderはASDとの明確な線引きが困難として除外された。
• Rett’s Disorderは遺伝性新患なので除外された。

DSM-IVからDSM-5へ：診断学上の大きな変更があった Autism spectrumは、DSM-5 以前は明らかに症状がある人から一般人へと連続している、という意味で使用されていた。 Autism spectrum conditions と呼んでいた。DSM-5は(アメリカは)、これをAutism spectrum disorder（ASD）として、一般人との境界を明確にした。

従来の考え方

狭義の自閉症
言葉の遅れ＋知的障害＋てんかん
高機能自閉症
言葉の遅れ＋知的障害なし
アスペルガー障害
言葉の遅れなし＋知的障害なし
自閉症スペクトラム「こころの理論の障害」と「こだわり(強迫症状)」が特徴

DSM-IVからDSM-5へ：Triadの定義を変えた
DSM-IV の Triad of Impairments⓵⓶⓶ Impairments in communication
コミュニケーションの障害⓵ Impairments in social interaction
社会関係の障害⓷ Restricted, repetitive &stereotyped behavior (RRSB)
同じもの(こと)を反復する常同行動⓷

DSM-5 の Dyad of Impairments
 Social-communication domain とRRSB domainの障害、と定義⓵⓶⓸ 想像力の障害⓸

Social-communicationdomain⓷
RRSB domain

DSM-IVからDSM-5へ：Triadの内容
 DSM-III-R、DSM-IV、DSM-5の診断基準には、Wing & Gouldの次の研究成果が反映されている。
Wing & Gouldが明らかにした特徴は、• Impairment of interaction (対人関係の障害)• Language abnormalities (言語の発達と使用に関する異常)• Repetitive stereotyped behaviors (反復する常同的行動)• Abnormalities of symbolic, imaginative activity (想像力の障害)(a) Complete absence of symbolic, imaginative activities, including pretend play(b) Repetitive, stereotyped symbolic activities DSM-IVでは、4主徴のうち3主徴が採用され、「Triad of Impairments」と呼ばれてきた。
• 対人関係の障害：4項目の症状のうち2つ以上• 言語の発達と使用に関する異常(コミュニケーションの質的な障害)：4項目の症状のうち1つ以上• 反復する常同的行動：4項目の症状のうち1つ以上
 DSM-5では、DSM-IVの考えを捨て、次の2つの領域の障害と定義した(Dyad of Impairments)。
• 対人関係の障害• 言語の発達と使用に関する異常Social-communication domain(コミュニケーションの質的な障害)• 想像力の障害• 反復する常同的行動 Restricted Repetitive Stereotyped Behavior (RRSB) domain

DSM-IVからDSM-5へ：その他の重要な変更点
 Asperger Disorder、Rett’s Disorder、 Childhood Disintegrative DisorderがDSM-IVで診断されている場合にはASDとする(DSM-5の診断基準の「注」)。
 Field studyの結果に基づき、DSM-5のASDの定義から、言葉の発達の障害が除外され、Specifier の項目に移された。
 診断基準Cは発症年齢の明確な定義を外した。 3歳までに発症(DSM-IV)から発達早期に発症、と変更。Asperger Disorder、Childhood Disintegrative Disorder の除外に伴う変更であって、Kanner以来の定義を変更したものではない。
 診断の特異性が向上した。感受性は低下した。

Maenner et al, 2014

ASDの診断基準：DSM-5(要約)A(中核症状)のすべて、B(主な随伴症状)を2つ以上A 社会的なコミュニケーションと関係性にかかわる領域（以下の3点で示される）
1 社会的、情緒的な相互関係の障害
Wingの社会性の障害(こころの理論の障害)• 対人関係上のやりとりが普通でない• 相手の言葉を受けて返すという普通の会話ができない• 観かた、感じ方、考え方を分かち合うことができない• 社会的関係性のつくり方がまったくわからない
2 非言語的コミュニケーションの障害
Wingのコミュニケーションの障害• 言語的コミュニケーションと非言語的コミュニケーションがチグハグ• アイコンタクトやボディーランゲージの使い方が異常• 非言語的コミュニケーションの意味を理解したうえでの使用ができない• 表情やジェスチャーによる表現の仕方がまったくわからない
3 社会的状況にあった行動の調節や想像上の遊びを共有できない
Wingのイマジネーションの障害• 友達をつくれない• 人というものに関心がない• その場にあった対応がとれない
Khalifeh et al, 2016

ASDの診断基準：DSM-5(要約)A(中核症状)のすべて、B(主な随伴症状)を2つ以上B 限定された行動をくり返す領域
1 話し方、動作、道具の使用が同義反復的• 単純な常同行動• エコラリア• 同じものを使う• 奇妙な言い回し
2 儀式化された過剰な執着(こだわり)• いつもの行動様式の変更に対する激しい抵抗• 同じ通路や食べ物への固執• 同じことを何度も質問し、僅かな変化に強い苦痛を覚える
3 狭い領域への固定化された関心事に異常なほど集中して取り組む• 一般的とはいえない対象への強い愛着と没頭• 関心事が極度に狭い、あるいは、その関心事が変わらずに続く4 感覚に対して敏感あるいは鈍感• 周囲から受ける感覚反応が普通と違う• 痛覚、温感、冷感に無関心• 特定の音や感触を不快に感じる• 嗅覚や触覚に敏感• 光るものや回るものに興味を奪われる

Khalifeh et al, 2016

診断基準A（中核症状）の考え方:大人の場合
対人関係： ①受けとめて(相手の考えや感情を理解し)、➁応える(言葉や身振りや表情で)。

①①

➁

➁

A-1：①の障害（➁によって判断する）
社会生活：多くの対人関係で成立

A-3：①、➁の原因であり結果(相互に関係する)

A-2：➁の障害

参考：Lorna Wing の4つのカテゴリー
 Aloof (孤立型)
高機能自閉症に多い。言葉が少ない。自立は困難。強い孤独感。Rain Manが典型例(1988年アカデミー賞)。
ASDの典型例
 Passive (受動型)
優しい、丁寧、誘いに応じやすい。自閉症に多い自己中心的な特徴は目立たない。思いがけない場面で突然怒ることがある。従順で素朴なので仕事上の信頼をえることができる。
しかし、長続きしない。女性に多い。
日本の女性にも多いかもしれない
 Active-but-odd (積極奇異型)
Kanner型のこともあればAspergerのこともある。空間認識が優れている、記憶力が優れている例がある。一方で、学習障害を持つ例がある。人との接触方法は単純で変わっっている。興味のないことはやらない。狭い領域へのに異常な関心を示す。
ADHDの併存例かもしれない
 Stilted (誇張型)
Aspergerに多い。話しかたや行動は正常。仕事も普通にできる。しかし、尊大で話が長い。
家族間で問題が起こりやすく、自分の主張を押し通し、時にカンシャクを起こす。これらの問題は家族間以外では起きない。
ODDの併存例かもしれない
Asperger‘s & Autism Forum (autismforums.com)より

ASDの有病率（人口1万対）
population-based studies
250200150100500

CDC：US Centers for Disease Control and Prevention(アメリカ疾病予防管理センター)

知的障害は増えていないのにASDは増えている
人口10000対80

知的障害
7060

ASD50
403020100
1997-1999

2000-2002

2003-2005

2006-2008
Boyle et al, 2011 in Pediatrics

ADDM study にみるアメリカにおける発症率の推移
 2000年、CDCはAutism and Developmental Disabilities Monitoring (ADDM)ネットワー
クを構築し、アメリカ各地の8歳児時のASDの発症率を公表 Data & Statistics on
Autism Spectrum Disorder | CDC
Surveillance
Year
2000
2002
2004
2006
2008
2010
2012
2014
2016

BirthYear
1992
1994
1996
1998
2000
2002
2004
2006
2008

Number of
ADDM Sites
614
81114
11111111

Combined Prevalenceper 1,000 Children
6.7 ( 4.5 - 9.9)
6.6 ( 3.3 - 10.6)
8.0 ( 4.6 - 9.8)
9.0 ( 4.2 - 12.1)
11.3 ( 4.8 - 21.2)
14.7 ( 5.7 - 21.9)
14.5 ( 8.2 - 24.6)
16.8 (13.1 - 29.3)
18.5 (18.0 - 19.1)

This is about 1
per X children
1/150
1/150
1/125
1/110
1 / 88
1 / 68
1 / 691 / 591 / 54(Range Across ADDM Sites)

Report by ADDM network, 2020

ASDの臨床的特徴 (1) 一般的特徴• 3歳までに出現するが、多くは学齢期またはそれ以降に明らかになる。
• 重症例ほど早期に症状が顕現する。
• 男子の割合は女子の約4倍。しかし、重症例では男女比は小さい。
 随伴症(Co-occurring conditions/symptoms) (1)• 約30%が知的障害を伴う(＜ IQ=70)を伴う(ADDM study)。以前は50%以上といわれていた。
⇒高機能自閉症やアスペルガー障害という診断が意味をもたなくなった。
また、この現象から次の仮説(可能性)が考えられる。
仮説1：知的障害者数には変化がない。しかし、ASDの数が増加したため知的障害を伴うASDが減少した。実地臨床では、70＜IQ ＜100が多いという印象がある。
仮説2：仮説1が正しいとすると、今後は100＜IQのASDが増えてくるのではないか。
仮説3：仮説2が誤りなら、高IQはASDの防御因子として働いている可能性がある。
• てんかん発作
ASDを持つ子どもがてんかん発作を発症する割合は6%で、ASDを持たない子供の5倍とされている。 てんかん発作のリスクはASDの中核症状の重症度とは関係しない。知的障害の重症度と関係している。ほとんどが部分発作で難治性。
• 消化器症状
便秘、下痢、急にトイレに行くなど。これらの症状は(ASDにみられやすい)不安と関連している可能性がある。
• 摂食の障害
偏食、食物の色や温度や舌ざわりにこだわる。偏った食餌によるビタミンやミネラル成分の不足、また、何度も食餌をとる。

Review by Hyman et al in Pediatrics, 2000

ASDの臨床的特徴 (2) 随伴症(Co-occurring conditions/symptoms) (2)• 睡眠障害ASDの半数以上に睡眠障害がある。睡眠時間が短い。日中に眠くなり、夜間はなかな眠くならない。睡眠時遊行(睡眠導入剤を服用してる場合にはせん妄との区別が困難)、ムズムズ脚症候群。睡眠リズムの障害にはメラトニンの異常が、睡眠時遊行やムズムズ脚症候群にはフェリチンの異常(高値)が関係しているようだ。⇒ 欧米ではメラトニンが使用される。日ではラメルテオンが使用されている (ラメルテオンは日本で日本とアメリカでしか使われていない) (Kawabe et al、2014；福永他、2014)。
• 体重増加・肥満
ASDを持つ子どもは体重増加・肥満になりやすい(33.9% vs 18.2%) (Vinck-Baroody et al、2015)。
• 放浪/家出
危険性を認識できずに道路や水の中に入っていく、行方不明になり警察に捜索願いをだす、など。Andersonら(2012)の調査(親への聞き取り調査)によれば、ASDの子ども(4〜10歳)の約半数が家をでて放浪し、交通事故などに遭遇した。
• ADHD
ASDの22%〜83%(大雑把には約半数、臨床の感触だと80%以上)がADHDの診断基準を満たす。この場合、ADHDの症状が見立つので、ASDの診断が遅れることがある。ADHDの併存れいでは、衝動性が高まり、社会性の障害がより顕著になる。 ODD/CDなどの外在化行動障害他の障害の併存(7%〜37%)も多くなる。

Review by Hyman et al in Pediatrics, 2000

ASDの臨床的特徴 (3) 随伴症(Co-occurring conditions/symptoms) (3)• 不安障害、OCDASDの40%〜80%に不安障害が併存する(Leyfer et al、2006)。Social Anxiety Disorder (8%〜29%)、Generalized Anxiety Disorder (〜35%)、OCD(37%)、Separation Anxiety Disorder(37%)(Nadeau et al、2011)。
• うつ病
ASDの12〜33%がOCDを併存する(Nadeau et al、2011)。
• 易怒性・攻撃性・自傷行為
ASDの8%〜68%に易怒性や攻撃性が出現し、40%〜50%に自傷行為がみられる。自傷行為がみられる例では、易怒性や攻撃性、睡眠障害が多い。自分の頭をうちつける、自分を叩くはカンシャクを起こしたときに多い。
◼ ASDやADHDでは多様な疾患・症状を伴う。しかし、その捉え方に大きな違いがある。
ASDは小児科領域での研究が多く、ADHDは精神科領域で多い。ASDに他の症状や障害や症候群があるとき、これをCo-occurring conditions/symptomsと言うことが多く、comorbidconditions/symptomsという表現はほとんど使われない。
ADHDに易怒性・攻撃性・自傷行為があると、ODD、CD、うつ病、その他の併存障害を具体的に同定して治療する。しかし、経験的には、ASDで易怒性・攻撃性・自傷行為があっても、併存障害の診断基準を満たすとは限らない(AHHDでも同じだが)。ASDは脳にも血液にも多くの異常所見があり(すべての精神疾患の中で際立って多い)、ASDでは同時にみられる症状は全身に及んでいる。併存という用語は、精神障害を「併存」する場合に使用するのが原則なので、「併存」という用語をASDに使用するのは不向きとされているのだろう。

ASDの中核症状に対する薬物療法の試み
 SSRI
セロトニン仮説に基づいて行われた。FluoxetineとFluvoxamineの治験が行われた。中核症状には効果はないが、OCD様症状、怒りや攻撃性などに有効。Sertraline、Paroxetine、Escitalopram、Venlafaxineにも同様の効果がある。
 グルタミン酸系薬物• AFQ056(mGluR5の拮抗薬）
ASDモデル(脆弱X症候群(知的障害に加え、1/3にASD)の原因遺伝子のひとつを不活化)ではmGluR5 受容体が増加している。そこで、脆弱X症候群の患者に対してAFQ056の効果をみが、効果はなかった。
• Memantine(NMDA受容体拮抗薬)
小規模のASDサンプルで中核症状に有効だったが、大規模サンプルでは効果なし。
• D-cycloserine(グリシンの部分作動薬)
小規模のASDサンプルでは中核症状に効果があったが、大規模サンプルで効果なし。
 その他• Arbaclofen(GABAB受容体作動薬、グルタミン酸の遊離を抑制)
中核症状に効果なし。
• Oxytocin
中核症状に効果なし。OCD様症状に効果あり。
• Omega-3 fatty acids
中核症状に効果なし。
◼ 結論：中核症状に対する有効な薬物療法はなく、今後も開発の目途がたっていない。
したがって、随伴症状の薬物療法と心理療法を行うのが鉄則。

ASDとADHDの併存例
 DSM-IVとICD-10は、ASDとADHDとの同時診断を認めていなかった。すなわち、ADHDの症状はASDの症状の一部と考えられていた。
 ASDの22-83%がADHDを、ADHDの30-65%がASDを併せ持つ。しかし、併存例が下の左の絵のように、原疾患の特徴を維持しているのか、あるいは、右の絵のように別の病態と考えるのか、今のところ不明(報告がない)。しかし、ASDとADHDはそれぞれ独立した疾患とすることへの疑問はない。

ASD

ADHD
22-83%ASD
ADHD 30-65%

ASD

ASD+ADHD ADHD

 併存例は症状が複雑かつ重度。
 併存例では、ADHD単独例に比し、その効果が現れにくい。むしろ、アトモキセチンやインチュニブが有効(Colombi & Ghaziuddin、2017)。
 併存例では、衝動性のコントロールが困難でworking memoryが障害される(Konst et al、2014)。

Thank You