CLINICAL APPROACH USING THE ANTIMICROBIAL TREATMENT GUIDEBOOKThe Journal of Farm Animal in Infectious Disease
Vol.8 No.4 2019

総FOR BOVINE RESPIRATORY DISEASE

説

牛呼吸器病（BRDC）における抗菌剤治療の実際～抗菌剤治療ガイドブックを読み解く～加藤敏英
酪農学園大学獣医学群獣医学類〒 069-8501

北海道江別市文京台緑町 582 番地

Tel: 011-388-4786, Fax: 011-388-4169,
Email:ktoshi@rakuno.ac.jp［要約］

牛呼吸器病（BRDC）は若齢期に多発する疾患であり、その多くが細菌あるいはマイコプラズマ感染によるため、治療には抗菌剤が汎用されている。そのなかで、近年は薬剤耐性菌増加が問題視されていることから、BRDC 治療に対しても抗菌剤の慎重使用が求められている。これは、獣医療だけではなく、広く公衆衛生上の問題として考えなければならないことを意味する。農水省では、臨床獣医師の適正で効率的および効果的な BRDC 治療をサポートすることを目的に、ガイドブックを作成した（第 2 版、2018 年）。内容は、主に抗菌剤選択時の留意事項と薬剤耐性菌を抑制するための使用法であり、それらの根拠となる薬剤感受性や PK/PD 理論について簡潔にまとめられている。加えて、各種抗菌剤の抗菌スペクトルや PK/PD パラメータも記載されていることから、臨床獣医師の薬剤選択に役立つことが期待される。抗菌剤治療は、原因菌の薬剤感受性に基づくことが基本だが、症例によっては empirictherapy（経験的治療）を行わざるを得ない。フィールドでデータを集積することは極めて困難だが、効率的で効果的な抗菌剤治療のためには、治療履歴や薬剤効果、農場の原因菌の傾向など、様々な情報を整理することが重要である。それが、薬剤耐性菌出現抑制および慎重使用につながるものと考えられる。
キーワード：抗菌剤、牛呼吸器病、薬剤耐性、ガイドブック、慎重使用

薬剤耐性菌に対する世界的な注目が集まるられた。これを受け、我が国においても 2016（平中、2015（ 平 成 27） 年 5 月 に 世 界 保 健 機 関成 28）年 4 月に、厚生労働省を中心とした関（WHO）の総会において Global action plan on

係 省 庁 に よ り、 全 71 頁 に わ た る 薬 剤 耐 性

antimicrobial resistance（薬剤耐性に関するグ（AMR）対策アクションプランが取りまとめらローバルアクションプラン）が採択された［14］

れた［11, 15］（ガイドブック 38 ～ 39 頁）。こが、これにより各国における薬剤耐性に対応すれにより、2020 年までの目標と戦略が明示さるための行動計画の枠組みが示された。このれたが、この作戦も間もなく仕上げの段階に入WHO 総会では、医療や獣医療等の関連部門のろうとしている。社会の目は、以前にも増して、一体的な取り組み（ワンヘルス・アプローチ）

薬剤耐性の監視や抗菌剤適正使用の推進などのの重要性が示され、各国は 2 年以内にナショ強化に注がれている。

ナル・アクションプランを策定することを求め

ところで、生産動物臨床獣医師にとって、抗菌剤は家畜の細菌感染症治療薬としてなくてはならないものであるが、抗菌剤を『上手に使う』

受理：2019年9月13日－ 99 －

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牛呼吸器病に対する抗菌剤治療ガイドブックを用いた臨床的アプローチ

ことは、薬剤耐性と対峙する意味において重要

簡単な読み方は 21 頁に記載したが、要は数値なことである。このような状況の中で、平成の大小と菌株の分布域を見ることである。菌株

28 年 3 月、農林水産省は『平成 27 年度食の安全・が広範囲に分布したとき、特に低値域と高値域消費者の信頼確保対策事業、抗菌性物質薬剤耐に分かれて分布した場合にこれを二峰性分布と性菌評価情報整備事業』の一環として、『牛呼呼び、菌の耐性化が進行していると理解する。

吸器病（BRDC）における抗菌剤治療ガイドブッ

検査株数が数十～ 100 を超えるのであれば、ク』を作成した。内容は牛呼吸器病を中心に、MIC50 や MIC90 を参考にする。MIC50 と MIC90

抗菌剤治療に必要かつ重要な内容が解かりやすの値が離れているとき、感受性が低下した株がくコンパクトにまとめられている。また、小さ存在すると判断する。MIC に関して、23 ～ 24

くて薄い、いわゆる手のひらサイズなので、文頁に平成 26 年度に農林水産省の事業として実字通り、臨床獣医師が現場に携行できるものと施した薬剤感受性試験成績［4］が、25 ～ 27なっている。2 年後には、15 員環マクロライド頁にディスク検査成績と MIC の関係が掲載さ系薬剤や PK/PD に関する情報等を追加した改れている。23 ～ 24 頁の表に示されたブレイク訂版（http://www.maff.go.jp/j/syouan/tikusui/ポイント（BP）は、感受性と耐性の境界であり、pdf/BRDC_2nd.pdf）が出されたが、本稿では、例えば、23 頁のアンピシリンであれば、MIC

この改訂版について、臨床獣医師の方々が効率（µg/ml） の 範 囲 が ≦ 0.06 ～ 256 ＜、BP が 8的で適正な抗菌剤治療（一次診療）を行うためなので、供試菌株のうち 13.3% が 8 よりも大きのヒントを交えながら、内容に沿って臨床的ない MIC だった（耐性率 13.3%）、ということで観点から読み解いてみたい。

ある。一方、28 頁には米国の臨床検査標準協会（CLSI）が策定した BP と阻止円径の対照1．抗菌剤の選択における留意事項（4 ～ 5 頁）表が掲載されているが、29 頁の表で分かるよ
うに、CLSI が策定した（微生物学的な）BP考慮すべき点として、以下の 7 項目を挙げては臨床的 BP と一致しないことが多い。現在は、いる。

医学領域では CLSI のデータが広く用いられて（1）病勢いる［5, 6］が、対象菌種や使用薬剤が異なることから獣医療で使える BP の策定が望まれ緊急性の有無や抗菌剤が真に必要か否かも含る。

め、呼吸器のみならず全身症状を診て総合的に薬剤感受性試験成績は、あくまでも in vitro診断すること。併用薬の必要性や同居牛の様子のものであることから、必ずしも生体内での効などにも留意することが大切である。

果を保証するものではない。また、低い MIC（2）薬剤感受性試験の結果ほど、阻止円が大きいほど効果が高いというわ

薬剤に対し原因菌が感受性を示すか否か、あけでもない。ただ、これを押さえておくことはるいはその程度を検査することは、薬剤選択に臨床的意義としてかなり大きいことに間違いな重要な情報を提供する。この試験には、MICい。

（Minimum inhibitory concentration: 最小発育（3）原因菌に対する薬剤の有効性阻止濃度）を調べる方法（定量的試験）のほかに感受性ディスクを用いる方法（定性的試験）

前述の（2）が菌側の問題とすれば、これはがあり、後者が簡易検査として一般的である。

薬剤側の問題ということができる。抗菌剤はそ

現在は主に人用のディスクが用いられているたれぞれに抗菌スペクトル（有効範囲）を有してめ、阻止円直径の評価が難しいという欠点はあいる。したがって、薬剤選択において原因菌をるが、得られた成績は臨床的に十分活用できる推察することは極めて重要である。初診時に症検査法である。一次診療では、第一次選択薬剤状や発生状況から、細菌感染か否か、マイコプは推測あるいは経験的に決定されるが、できるラズマ感染か否か、あるいはウイルスが主因な限り原因菌を特定し、薬剤感受性試験を実施しのかなど、病原体の種類はもちろんのこと、細たうえで決定することが推奨される。MIC の菌であればグラム陽性菌か陰性菌かなどの判断－ 100 －

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を迅速に下す必要がある。そして、抗菌剤治療

経過とともに効果が低下するので、複数回投与の適応症であると診断された場合には、病原体により MIC よりも高い濃度をできるだけ長いに有効な抗菌剤を第一次選択薬として使用しな時間維持した方が効果的である。14 頁のグラければならない。例えば、一般的に β- ラクタ

フに示した通り、アンピシリン投与シミュレー

ム系は、呼吸器病などの原因菌となるマンヘミ

ションでも、必要な血中濃度を上回る時間は投アやパスツレラには有効であるが、構造体に細与後数時間であり、24 時間維持するためには 1胞壁を持たないマイコプラズマには無効であ日数回の投与が必要ということになる。現在のる。同じ系統の抗菌剤であっても、セファロス

ところ、時間依存性抗菌剤であっても、獣医療ポリン系のように世代により抗菌スペクトルが領域において基準として定められている投与回異なるものもある。

数は 1 日 1 回であるが、PK/PD 理論からすれある種の菌に有効な薬剤であっても、総使用ば動物でも 1 回量を半量ずつ 2 回の方が効果的量が増すにつれ薬剤選択圧は上昇し、耐性菌出かもしれない。一方、同じく時間依存性に分類現を助長することは周知の事実である。見方をされるフロルフェニコールだが、グラフのよう変えれば薬剤の選択圧がない状況を意図的に作に 10mg/kg（基準量）を 1 回投与すれば生体る、すなわち抗菌力が低下した薬剤の使用を一内で必要濃度は 24 時間維持されると考えられ定期間休止することは、感受性をコントロールる。これは、アンピシリンと比べて半減期が長（耐性を緩和）するひとつの方策となる可能性いためである。半減期は薬剤により差があり、がある［10］。そして、それは臨床獣医師だけ例えばマクロライド系とテトラサイクリン系もが成し得る戦略である。したがって、農場の過長く、最大基準量を用いれば回数を増やす必要

去の抗菌剤使用歴や治療効果を調べるとともはない。これは、PAE（Post antibiotic effect：に、分離菌の薬剤感受性を定期的に検査するな

血中濃度が MIC よりも低くなった後も抗菌剤どの対策は、今後ますます重要になってくる。の作用が持続する効果）が大きく、効果持続時

なお、8 ～ 9 頁には各種抗菌剤の標準的な有間が長いことと関連する。

効菌種一覧が掲載されている。

逆に濃度依存性抗菌剤は最高血中濃度を高くする、すなわち 1 回で十分量投与するのが効果（4）投与方法および（5）組織移行性的とされている。今世紀に入り、FQ 系に属す

前述したとおり、生体における抗菌剤の有効性

る エ ン ロ フ ロ キ サ シ ン で は、MPC（Mutantは、菌の薬剤感受性だけで決定されるものではな

Prevention Concentration: 耐性変異株出現阻止い。実際には、
薬物動態学（Pharmacokinetics:PK、濃度）と MSW（Mutant Selection Window: 耐薬剤が体内で吸収されてから代謝されるまでの性変異株選択濃度域）というパラメータが提唱動きに関する学問）と薬力学（Pharmacodynamicsされてきた［3］が、近年ではこの考え方がフ:PD、薬理作用や作用部位、機序など薬物の生ロルフェニコールやツラスロマイシンなどにお物活性に関する学問）を併せた理論、即ち 10いても当てはまることが報告された［1, 2］。

～ 14 頁に記載した PK/PD 理論で説明される

MSW は MIC と MPC に挟まれた領域であり、ことが多い［12］。抗菌剤の有効性を PK/PD最高血中濃度（Cmax）がこの領域に入ると、パラメータで評価すると、抗菌剤は時間依存性耐性菌だけが選択的に生き残るので、それを防（薬剤効果が投与後の経過時間に依存する）とぐために Cmax が MPC を超えるように投与量濃度依存性（薬剤の血中濃度に依存する）の 2を設定すべきと考えられている（30 ～ 33 頁）。

つに大きく分けられる。選択した薬剤がどちらこの考え方に基づけば、FQ 系のみならず、時に依存するかによって、投与回数や投与量を決間依存性のいくつかの薬剤も、最大投与基準量定しなければならない。一般に、β- ラクタム系

を 1 日 1 回確実に投与するのが適切と言うこと（ペニシリン系とセファロスポリン系）は時間ができる。

依存性であり、フルオロキノロン系（FQ）やアミノグリコシド系は濃度依存性である。

（6）適正な使用禁止期間・休薬期間

時間依存性抗菌剤は濃度を高くしても時間の抗菌剤に限らず、生産動物は Food animal で－ 101 －

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あるという観点において、出荷時に薬剤成分が第 3 世代セファロスポリン系や 15 員環マクロ体内あるいは生産物に残留することが無いようライド系が含まれる。これらは、第一次選択薬に、家畜用医薬品には使用禁止期間（休薬期間）が無効の場合に限り、第二次選択以降で使用しが設定されている。同種または同一薬物であっなければならない。この規定は、獣医領域でこても、使用禁止期間が異なる場合があるので注れらの使用量が著しく増大して耐性菌が出現意が必要である。例えば、同じサルファ剤でも、し、人に感染した場合、人の治療を困難にする

スルファジメトキシン製剤は牛で 14 日間であ危険性がある、という理由からである。したがっるのに対し、スルファモノメトキシン製剤はて、この制約は公衆衛生上の問題として考える

28 日間と大きな差がある。したがって、製品べきことであり、臨床獣医師であっても単に症添付書をよく読んで確認することが大切であ例が治癒すれば良いというような問題ではないる。数種類の薬剤が投与されている場合には、ことを認識する必要がある。もちろん、この規それぞれの使用禁止期間が明ける日が最も遅い

定から外れる例もあるだろうが、その場合は例日を基準にすることは言うまでもない。平成外とするハードルを低くしてはならない。

18 年に施行された『ポジティブリスト制度』は、家畜にどの薬剤を投与したかを証明する制度だ

2．呼吸器病治療における抗菌剤治療の考え方（6 ～ 7 頁）

が、薬剤投与後、規定の期間を経過したことを確認するためのものでもある。また、15 ～ 16

一次診療で呼吸器病を治療するにあたり、実頁には家畜用抗菌剤に関する法的規制について際の薬剤選択順序の具体例を示した。症例の主掲載された。生産動物臨床獣医師は、畜産生産因菌を推定し第一次選択薬を選択投与し、それ物の安全な流通を側面から支える役割も担ってで治癒しなければ第二、三次選択薬を投与するいることを忘れてはならない。

ことになる。その場合、効果がみられなかった理由を考えなければならない。細菌性呼吸器病（7）過 去の使用経験、周辺の地域における感は、通常、マンヘミアなどの一般細菌とマイコ染症の発生状況

プラズマ、どちらか一方または両方を標的とし

こ れ を 薬 剤 選 択 に 活 か す こ と は、empiricて抗菌剤を投与するが、①標的とした菌が原因therapy（経験的治療）の核心とも言える。自菌ではなかった、②原因菌を標的としたものの、身の治療経験のみならず、複数の獣医師が関投与した抗菌剤に感受性がなかった（低かっわっている場合にはそれぞれの経験が薬剤選択た）、③混合感染を想定しなかった、④薬剤がを助けてくれる。組織であれば情報共有は必須肺に到達しなかった、⑤免疫が極端に低下してであり、統一性のある抗菌剤治療、すなわちいた、などが理由として挙げられる。このうち「チーム獣医療」の鍵と言っても過言ではない。

④については、肺に分布しやすい薬剤かどうか過去の使用経験は、抗菌剤の効果を記録しておということだけでなく、脱水により循環血漿量くことで活きる。記録ノートは、症例の薬剤使が低下している可能性もある。また、①～③の用歴や再発の有無なども同時に確認できるよう問題を解決するための、いくつかの薬剤選択パに記入すべきであり、大規模農場でなくても備ターンが 7 頁に示したフローチャートである。

えるべきと考えられる。また、農場や周辺地域

ここに示したもの以外の選択パターンもあるだの発生状況調査は、いわゆる疫学的調査のひとろうが、多くの臨床獣医師はいくつかの治療プつとして非常に重要な情報を提供する。

ログラムで対応可能であることを経験的に知っている。仮にそうだとしても、時折、薬剤感受以上のほか、5 頁には薬剤耐性菌の出現を抑性試験を実施することにより、治療プログラムえるための注意点として、第一次選択が制限さの有効性の裏付けを取ることができるし、耐性れている薬剤について記載されている（このこ菌出現の前兆を察知できれば、使用を休止するとは 6 ～ 7 頁とも関連する）。人医療で重要なことも可能となる。科学的根拠に基づいた抗菌抗菌剤は原則的に第一次選択で使用してはなら剤治療を目指し、5 頁の内容を踏まえたなかで、ない、という規定がある。この薬剤には FQ 系、農場における薬剤選択パターンを構築するため－ 102 －

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FOR BOVINE RESPIRATORY DISEASEにも地道な検査が必要だろう。

これは、『抗菌剤が本当に必要かどうかを十分に検討したうえで、本当に必要と判断されたと

3．抗菌剤の併用（19 ～ 20 頁）

き、必要最小限の薬剤で最大の効果を上げる』

基本的に、生産動物獣医療では認められてい使い方を意味する。これが目標とする事柄につない［13］。農水省の調査［4］においても、治いては、ガイドブックを参照願いたい。この頁

療日数ならびに有効率ともに単剤治療に比べの意味付けは、慎重使用を『獣医学領域と公衆勝ってはいなかった。医療分野では、抗菌剤併衛生学領域の双方に共通する責任の重いテー用の目的として、抗菌力の増強や抗菌スペクトマ』と捉えたことにある。

ルの拡大に加え、耐性菌出現防止などが挙げら6．おわりにれている。併用する薬剤の組み合わせもさまざまであり、臨床医のための呼吸器感染症治療ガ

ガイドブックとは別に、家畜に対する抗菌剤イドライン［7］においては、いろいろな疾病治療指針としては、『家畜共済における抗菌性に対して併用療法が推奨されている（もちろん、物質の使用指針』（農林水産省経営局、平成 26

検 査 成 績 に 基 づ い て の 併 用 で あ り、empiric年）が出されており、ホームページ上で閲覧でtherapy でのことではない）。これに対して、きる。併せて参考にしていただきたい。

家畜診療領域で認められない最大の要因は、食参考文献および資料の安全を守る観点から、併用した場合の休薬期間が設定できないことであると推察される。また、併用療法の有効性を科学的に明らかにした報告はほとんどない。著者ら［8, 9］は 1996 年、ある種の 2 剤併用が in vitro で抗菌力増強と抗菌スペクトル拡大を可能にし、in vivo で高い臨床効果を示すことを報告した。ただし、それ以後も休薬期間の問題は解決できておらず、一般的な治療法とはなっていない。休薬期間だけではなく、どのような併用が医療分野で掲げられた目的を真に果たすことができるのか、一方の薬剤の有効性を阻害しないのか、なぜ併用が必要か等について、獣医学領域で科学的に解明されない限り、わが国では推奨される治療法にはならないと考えられる。
4．牛の月齢別標準体重（34 ～ 37 頁）
薬剤投与量は、体重によって決められることが多い。たとえ推定尺だとしても、症例ごとに毎回体重を測定するわけにはいかないので、通常は目視で体重を推定する。月齢ごとの標準体重は十分参考にしたい。
5．抗菌剤の慎重使用（17 ～ 18 頁）
最後に、慎重使用（Prudent use）について触れる。抗菌剤については、以前は『適正使用』が提言・推進されていたが、平成 25 年にそれよりも一歩踏み込んだ形で『慎重使用に関する基本的な考え方』が農林水産省から発出された。

［1］ B l o n d e a u , J M . , B o r s o s , S . , B l o n d e a u ,LD., Blondeau, BJ.and Hesje, CE. 2012.
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haemolytica. Am. J. Vet. Res. 76: 860-868［3］ Drlica, K. 2003. The mutant selection window andantimicrobial resistance. J. Antimicrob. Chemother.
52: 11-17［4］ 平成 26 年度抗菌性物質薬剤耐性菌評価情報整備事業報告書［5］ 猪川和朗．2010．抗菌薬の薬物動態 - 薬力学にもとづく MIC ブレイクポイント（PK-PD ブレイクポイント）：概念と意義．モダンメディア．
56（8）：187-193［6］ 石井良和．2011．薬剤感受性試験とブレイクポ
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成委員会，呼吸器感染症ワーキンググループ．
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第 2 刷．（一社）日本感染症学会・（公社）日本化学療法学会．東京［8］ Katoh, T.,Sakai, J.,Itagaki, M.,Watanabe, E.,Watanabe,D. and Ogata, Y. 1996.The fractional inhibitory
concentration index of antimicrobial agents for－ 103 －家畜感染症学会誌
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牛呼吸器病に対する抗菌剤治療ガイドブックを用いた臨床的アプローチ

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ログラムの臨床効果．動物用抗菌会報．35:3339［11］国際的に脅威となる感染症対策関係閣僚会議．
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Actual antimicrobial treatment for bovine respiratory disease complex (BRDC)- Reading the Antimicrobial Treatment Guidebook Toshihide Kato
School of Veterinary Medecine, Rakuno Gakuen University582-1 Bunkyodaimidorimachi, Ebetsu, Hokkaido 069-8501, Japan
Tel:011-388-4786, Fax.011-388-4169,
E-mail.ktoshi@rakuno.ac.jp【Abstract】
Bovine respiratory disease (BRDC) is a disease that occurs frequently in young age, many of which due tobacterial or mycoplasma infection, antimicrobial agent treatment is performed. Current drug-resistant bacteria
increase is a problem, prudent use of antimicrobial agents are required for BRDC treatment. This means that itshould be considered not only as a veterinary medicine but also as a public health problem widely. The Ministry ofAgriculture and Fisheries has created a guidebook to support proper, efficient and effective BRDC treatment forclinical veterinarians in the second edition, 2018. The content is mainly a usage for suppressing the attention anddrug-resistant bacteria during antimicrobial agent selection, it is summarized briefly for drug sensitivity and PK /PD theory to be their basis. In addition, since the antimicrobial spectrum and PK / PD parameters of various
antimicrobial agents are also described, it is expected to facilitate the drug selection of clinical veterinarians.
Antimicrobial treatment is basically based on the drug sensitivity of the causative bacteria, but in some cases it isforced to perform empiric therapy. Although it is extremely difficult to accumulate data in the field, for efficientand effective antimicrobial treatment, it is important to organize a variety of information, such as treatment history,
drug effects, and trends in farm-causing bacteria. It is believed that it leads to drug-resistant bacteria appearanceinhibition and prudent use.
Keywords: antimicrobial agent, BRDC, drug resistance, guidebook, prudent use－ 105 －