ゲンタマイシン（新配合）鈴田靖幸
日本全薬工業株式会社

研究開発事業本部開発部（〒 963-0196

福島県郡山市安積町笹川字平の上 1-1）

本稿では，日本において 2006 年に承認され，1 ．はじめに現在，日本全薬工業が輸入販売を行っている GM（以下，配合犬用外耳炎治療剤「オトマックス ®」硫 酸 ゲ ン タ マ イ シ ン（gentamicin；GM） は本剤）についてその製品概要を抗菌剤 GM の抗1963 年にアメリカ合衆国のシェリング社により菌活性を中心に紹介する。

発見され，医薬品として開発されたグラム陽性菌

2 ．開発の経緯

およびグラム陰性菌に対して広範な抗菌活性を示すアミノグリコシド系の抗生物質である。動物用医薬品としての歴史も古く，日本国内においては米国シェリング・プラウアニマルヘルス社では，シェリング・プラウ株式会社が犬用点眼剤として，犬の各種皮膚疾患起因菌に対し優れた抗菌力をまた，住化エンビロサイエンス株式会社が牛・豚

示す抗菌剤 GM と，強い抗炎症作用を有する抗用製剤として，日本全薬工業株式会社が犬用注射

炎症剤吉草酸ベタメタゾンは，特に難治性である剤としての動物用医薬品の製造販売承認をそれぞ

犬の外耳炎の治療薬として有用と考え，外耳炎専れ取得している（表 1）。

用の 2 剤配合剤を開発した。しかし，犬の外耳炎
表 1 日本国内における GM を配合した動物用医薬品

商品名称

製造販売
業者名

投与経路

対象動物

効能効果 / 有効菌種

適応症

本剤感受性のブドウ球菌

犬・猫：結膜炎，角膜炎，眼瞼炎

動物用ゲントシン シェリング・点眼液
プラウ

点眼

犬，猫

動物用ゲンタリン
細粒

住化エンビロ
サイエンス

飲水添加
飼料添加

牛 /3 月齢以下
豚 /4 月齢以下

動物用ゲンタリン
ピッグポンプ

住化エンビロ
サイエンス

強制経口
投与

豚 /10 日齢以下 大腸菌

日本全薬工業

筋肉内注射

動物用ゲンタミン
注射液

オトマックス

日本全薬工業

滴下大腸菌，サルモネラ

子牛の細菌性下痢症
子豚の細菌性下痢症子豚の細菌性下痢症

犬

ゲンタマイシン感受性の緑膿菌，プロテウス，ブドウ球菌，大腸菌，クレブシエラ

犬

本剤感受性のStaphylococcus intermedius,
Pseudomonas aeruginosa, 犬の感染性外耳炎
Escherichia coli,Malassezia pachydermatis

犬の細菌性泌尿器感染症（動物用医薬品等データベース；動物用医薬品検査所74より抜粋）

鈴田靖幸／ゲンタマイシン／ 31（2009） 75にはマラセチアの混合感染が頻繁に見られ，特に難治例では抗真菌剤の配合が強く望まれたため，効能・効果は，本剤感受性の Staphylcoccus intermedius，Pseudomonas aeruginosa，Escherichia coli，

シェリング・プラウアニマルヘルス社はさらに抗な ら び に Malassezia pachydermatis を 有 効 菌 種 と真菌剤クロトリマゾール（CTZ）を加えた 3 剤配し，適応症としては，犬の感染性外耳炎である。

合の本剤を開発した。1989 年にカナダでの承認

包装規格は，7.5g チューブならびに 215g プラ取得を皮切りに，以後世界 30 カ国以上で 20 年のスチックボトルの 2 つの規格があり，用法・用量長きにわたり，本剤は犬の外耳炎の治療に広く用としては，規格毎に表 2 記載の量を，犬の外耳内いられている。に，片耳当たり 1 日 1 〜 2 回滴下することとされ2006 年に漸く日本国内においても本剤の承認ている。

が取得された。

なお，投薬するにあたり，①外耳内の異物，汚物，痂皮化した滲出物等は非刺激性の洗浄液で取3 ．製品概要

り去り，治療部位に生えている余分な毛は引き抜
くこと，②外耳道内における薬液の拡散を図るた

本剤は 1g 中にアミノグリコシド系の抗生物質

め，本剤の投薬後は耳を軽くマッサージすること

GM 3mg（力価），ステロイド系抗炎症剤吉草酸とされている。

ベタメタゾン 1.214mg（ベタメゾンとして 1mg）

4 ．抗菌活性（有効性）

および抗真菌剤 CTZ 10mg を配合する犬の外耳炎治療薬である。

（1）犬の外耳道より分離された菌株に対する各
表2種抗生物質の感受性犬への投与量犬の体重7.5g チューブ

215g ボトル

15kg 未満4滴

2滴15 〜 24kg 未満

6滴

3滴

24kg 以上

8滴

4滴

表3
菌種

外耳炎の症状を呈した犬から分離された菌株について，各種抗生物質に感受性のある菌株数を調。その結果，検出頻度が最も多かっ
べた［1］（表 3）
た Staphylococcus 属分離株 130 株に対して GM と犬の外耳道より分離した菌株の感受性細菌数（％）
抗生物

AMPC

CfGMTC

TMZ +SDZ

PCG

CP5213013095124521180032000032323203302940142602929118282829

供試数BCPL-B

FRMCNS

130997499

Peudomonas aeruginosa

440446Proteus

330032Enterococcus

30

60030

β -Streptococcus

29280029

質Escherichia coli

220202218132220

21021

Diphtheroid

1414814131414139139

Pseudomonas 属90722272201

Klebsiella50520222202

Providencia

20011110

100

Group-D Non-Enterococcus

11001111111

BC：bacitracin，PL-B：polymyxin-b，FRM：fradiomycin，AMPC：ampicillin，Cf：cephalosporin，GM：gentamicin，
TC：tetracycline，TMP+SDZ：trimethoprime+sulfadiazine，PCG：benzylpenicillin，CP：chloramphenicol［Kowalski JJ et al. (1988)［1］］76 動物抗菌会報 31（2009）

セファロスポリン系薬剤（Cf）は，分離株全て

属 219 株に対して 29％，Proteus 属 184 株に対し（130/130；100％）に対して感受性が認められた。
次に検出頻度が高い P. aeruginosa 分離株 44 株にて 13％でありそれぞれの外耳炎由来野外分離株に。
対して GM の有効性は維持されていた［2］（表 5）

対して Cf はすべてが耐性株であったのに対し，
GM は 32 株（32/44；73％）に感受性が認められた。また 3 番目に多かった Proteus 属に対しても（4）GM 以外の有効成分の抗菌活性：抗真菌剤

すべての分離株にて感受性が確認された（33/33；100％）。このことから犬の外耳炎起因菌に対し国内で実施された臨床試験で分離された M.
pachydermatis 40 株に対する CTZ の薬剤感受性をGM は有効であると考えられた。

寒天平板希釈法で測定した結果，MIC は 1.56 〜（2）国内臨床試験において分離された犬外耳炎

（表 6）
。

クロトリマゾール（CTZ）の効果25mg/L に分布し，ピークは 6.25mg/L であった
由来分離株に対する薬剤感受性成績

また，臨床試験で分離された M. pachydermatis

国内で実施された臨床試験で分離された菌株のの薬剤投薬後の減少率は，ナイスタチン配合の対GM に対する薬剤感受性試験において，最も検出照薬が 33.3％であったのに対し，本剤 1 回投薬群で頻度の高かった S. intermedius に対する MIC50 が（表 7）。
67.7％，2 回投薬群で 55.6％と有効であった

0.10 mg/L，2 番目に多く分離されたコアグラー（5）GM 以外の有効成分の抗菌活性：抗真菌剤

ゼ陰性ブドウ球菌（CNS）に対する MIC50 が 0.05クロトリマゾール（CTZ）の効果mg/L であるなど，犬外耳炎由来の国内分離株に。
対しても GM の有効性は確認された（表 4）

国内で実施された臨床試験で分離された M.
pachydermatis 40 株に対する CTZ の薬剤感受性を（3）長期使用国（カナダ）において分離された

寒天平板希釈法で測定した結果，MIC は 1.56 〜

犬外耳炎由来分離株に対する薬剤感受性成績25mg/L に分布し，ピークは 6.25mg/L であった

カナダにおいて市販後 10 〜 15 年目にあたる

（表 6）
。

1999 〜 2003 年に採取した犬の外耳炎分離菌 1,819

また，臨床試験で分離された M. pachydermatis の株について，ディスク拡散法による各種抗生物質 の 感 受 性 試 験 を 行 っ た 結 果，GM は S. inter-薬が 33.3％であったのに対し，本剤 1 回投薬群で薬剤投薬後の減少率は，ナイスタチン配合の対照

medius 660 株に対して耐性株の割合は 2％，P.
aeruginosa は 319 株 に 対 し て 15 ％，Streptcoccus
表4（表 7）。
67.7％，2 回投薬群で 55.6％と有効であった

国内臨床分離株の GM に対する薬剤感受性試験
MIC（mg/L）

供試
株数≦ 0.025 0.05

0.1

0.2

0.39 0.78 1.56 3.13 6.25 12.5

Staphylococcus intermedius

42151)

1932)

1CNS

4081221

菌種

Staphylococcus canis

11Peudomonas aeruginosa

13Pseudomonas 属

6Escherichia coli

912331363)

25

MIC50

120.10230.05

50.78

316213216.25
6.250.781）参照株 S. intermedius ATCC29663 を含む
2）参照株 S. aureus 209P を含む3）参照株 E. coli NIHJ を含む［㈱京都動物検査センター］

鈴田靖幸／ゲンタマイシン／ 31（2009） 77

表5
抗生物質

長期使用国（カナダ）において分離された犬外耳炎由来分離株に対する薬剤感受性成績
検査株数と（耐性株の割合 ％）Streptococcus 属

Proteus 属

E. coliEnterococcus 属319（ 11）219（72）

184（ 5）178（ 1）44（59）

660（ 0）306（ 94）

220（ 0）184（ 3）178（ 6）44（ 0）

660（64）306（ 94）

219（ 0）184（ 14）

178（21）44（ 0）

CEX

651（ 1）285（100）

219（ 3）176（ 19）

171（13）44（91）

CP

651（ 0）289（ 99）

217（ 0）175（ 15）170（ 3）44（11）

CLDM

659（ 4）290（100）

219（ 2）

176（100）

171（99）44（89）

DOXY

651（ 7）285（ 98）

219（12）176（ 98）

171（16）44（16）ERFX

651（ 1）290（ 38）219（ 6）

176（ 2）171（ 2）44（11）

S. intermedius P. aeruginosa

AMK

660（ 2）

AMPC
ABPC

EM

660（ 5）290（100）

220（ 2）176（ 99）

171（97）44（18）

FA

651（ 3）285（100）

219（22）176（ 95）

171（99）44（52）

GM

660（ 2）319（ 15）219（29）184（ 13）178（ 1）43（30）

PCG

651（65）290（100）

219（ 0）176（ 36）

171（99）44（ 2）

TMP +SDZ

660（18）309（ 95）

219（ 3）

184（ 17）178（ 6）44（ 7）

AMK：amikacin，AMPC：amoxicillin，ABPC：ampicillin，CEX：cephalexin，CP：chloramphenicol，
CLDM：clindamycin，DOXY：doxycycline，ERFX：enroﬂoxacin，EM：erythromycin，FA：fusidic acid，GM：gentamicin，PCG：benzylpenicillin，TMP +SDZ：trimethoprime+sulfadiazine［Hariharan H et al. (2006)［2］］

表6菌

国内臨床分離 Malassezia pachydermatis の CTZ に対する感受性種Malassezia pachydermatis

MIC（mg/L）

供試
株数1.563.136.25

12.5254017181225 ．安全性て 5 倍用量 7 日間の連続投薬により追加試験を実嘔吐は観察されなかった（シェリング・
施したが，GM は耳毒性を有することは良く知られているため，シェリング・プラウアニマルヘルス社。
プラウアニマルヘルス社，1986）
以上より，本剤の通常量投薬の安全性は高いと研究所において，GM を本剤の 2 倍にあたる製考えられるが，長期，大量投薬は避けるべきであ剤 1g あ た り 6.17mg を 含 有 す る GBC 製 剤（1gると考えられた。

中，GM6.17mg， 吉 草 酸 ベ タ メ ゾ ン 1.25mg，また，国内臨床試験において本剤を投薬した

CTZ10.30mg を含有）を耳に傷害を与えた上で細145 頭のうち 1 頭（0.7％）において配合成分に対菌を感染させた犬に，通常臨床用量の 5 倍までのする過敏症が要因と思われる挙動不審が認めら投薬量を 3 倍の投薬期間（21 日間）連続投薬すれたが，それ以外の重篤な有害事象は認められなるという苛酷な条件での試験を実施した。その結かった。

果，臨床用量の 3 倍，あるいは 5 倍投薬によっても，耳毒性の所見は認められなかった。しかし，6 ．おわりに5 倍用量群においてステロイドに由来すると思われる嘔吐が観察された。そのため，健常犬を用い

以上のように抗生物質 GM，ステロイド系抗炎

78 動物抗菌会報 31（2009）
表7投

与国内臨床試験においての CTZ による Malassezia pachydermatis の減少率

群

症例数

投与前投与後分離数

分離率（％）

分離数

分離率（％）

減少率（％）1）

オトマックス ® 1 回投与群

313110067.7 a)

32.367.7 a)

オトマックス 2 回投与群

272710055.6a)44.455.6 a)

ナイスタチン配合対照薬群

151510033.3 b)

66.733.3 b)®

1）：減少率（％）＝（投与前の分離数−投与後の分離数）/ 投与前の分離数× 100a), b)：異なる文字間で優位差あり（p<0.05，χ2 検定）［㈱京都動物検査センター，㈶鳥取県動物臨床医学研究所］

症剤吉草酸ベタメタゾンおよび抗真菌剤 CTZ を配合する本剤は，犬の外耳炎の起因菌として知られている細菌 S. intermedius や真菌 M. pachyder-

試験にて分離された外耳炎起因の真菌 Malassezia
pachydermatis の減少率は，1 回投薬群で 67.7％，2 回投薬群で 55.6％と有効であった。

matis が関与する複雑な犬外耳の炎治療の第一次本剤の耳毒性の有無を確認するため，GM を 2選択薬として有効な治療剤であると考えられた。

倍含有する製剤を耳に傷害を与えた上で細菌を感要約染させた犬に，通常臨床用量の 5 倍の投薬量を 3倍の投薬期間連続投薬するという苛酷な条件での試験を実施したが，耳毒性の所見は認められな本剤は抗生物質 GM，ステロイド系抗炎症剤吉かった。また，国内臨床試験においても副反応が草酸ベタメタゾンおよび抗真菌剤 CTZ を主剤と認められたのは 145 頭中 1 頭（0.7％）のみであっする犬の外耳炎治療薬で，日本においては 2006た。

年に承認された。

以上のように本剤は，犬の外耳炎の起因菌として知られている細菌 S. intermedius や真菌 M.

GM は他の抗生剤と比較して，外耳炎の症状をpachydermatis が関与する複雑な犬外耳炎治療の呈した犬から分離された菌株のうち検出頻度が多い Staphylococcus 属分離株，Pseudomonas aerugi-

第一次選択薬として有効な治療剤であると考えらnosa 分離株に対し，それぞれ 100％，73％と高いれた。

感受性が確認された。
また，国内の臨床試験においても最も検出頻度の高かった Staphylococcus intermedius に対する引用文献

MIC50 は 0.10 mg/L であり，有効であることが確

1 ）Kowalski JJ: The microbial environment of the ear

認された。
市販後 10 年以上経過しているカナダにおいて，犬外耳炎に由来して分離された S. intermedius にcanal in health and disease. Vet Clin North Am
Small Anim Pract, 18, 743-754 (1988)
2 ）Hariharan H, Coles M, Poole D, Lund L, Page R:

対しての耐性株の割合は 2％であり GM の有効性

Update on antimicrobial susceptibilities of bacte-が維持されていた。

rial isolates from canine and feline otitis externa.

CTZ を配合している本剤投薬による国内臨床

Can Vet J, 47, 253-255 (2006)

鈴田靖幸／ゲンタマイシン／ 31（2009） 79Gentamicin (New combination)
Yasuyuki SUZUTADevelopment Division, Research and Development Division, Nippon Zenyaku Kogyo Co., LTD.
1-1 Tairanoue Sasagawa, Asakamachi, Koriyama, Fukushima 963-0196, JapanOtomax® was approved as a veterinary pharmaceutical for the treatment of canine otitis externa by JMAFF at 2006
in Japan. Its active ingredients are betamethasone valerate, gentamicin sulfate (GM), and clotrimazole (CTZ).
The MIC50 of GM was 0.10 mg/L for 42 strains of Staphylococcus intermedius isolated in clinical studies in Japanand 0.05 mg/L for 40 CNS (coagulase-negative staphylococcus) strains. These results suggested that GM is effective
against bacteria causing canine otitis externa.
Otomax® has been used for over 10 years in Canada,and GM-resistant strains were found to be only 2 percent of theinvestigated 660 strains of S. intermedius, isolated from the dogs’ ears suffering otitis externa between 1999 and 2003,
after 10 to 15 years from launch in Canada. These data shows that MIC of GM was kept at a low level and there waslittle emergence of drug-resistant strains of S. intermedius for over 10 years from launch.
The MIC50 of CTZ was 6.25 mg/L for 40 strains of Malassezia pachydermatis isolated in clinical studies in Japan.
These results suggested that CTZ is effective against the yeast causing canine otitis externa.
In the tolerance study under excessive condition, samples that consist of double GM content compared to Otomax®
was conﬁrmed to be safe when administrated at 5 times the recommended dose and for 3 times the usual treatment
period to model dogs with injured ears infected with bacteria. Also, in the ﬁeld studies in Japan, the side effects wereonly 0.7 percents (1/145 dogs).
These data suggested that Otomax® is a very effective and appropriate treatment against canine otitis externa in Japan, identical to the clinical experiences in other countries.

討
質問（片岡論（座長：片岡 康 日獣大）康，日獣大）

質問（大西守，根室地区 NOSAI）

点耳薬で犬の大きさに投薬量の違いがありますか。

緑膿菌性乳房炎に対する GM 軟膏上市の予定は。

答（鈴田靖幸）答（鈴田靖幸）犬のみの提供としており，体重別となっている。

今のところ考えておりません。