梶原敬太／バルネムリンについて／26（2004） 37

バルネムリンについて
梶原敬太
ノバルティス アニマルヘルス株式会社（〒 105-6137 東京都港区浜松町二丁目 4 番 1 号

世界貿易センタービル 37 階）

は白色〜淡黄色の非結晶性の粉末で，においはな

１．開発の経緯

いか又はわずかに特異なにおいがある。また，やや吸湿性がみられる。水，メタノール，エタノー

塩酸バルネムリン（以下，VML）は，ノバルティ

ルによく溶け，エーテルにはほとんど溶けないス社の前身であるサンド社で 1989 年に創製された（社内資料：未発表）。

ジテルペン系抗生物質で，プレウロムチリン環側鎖のアミノ基に D– バリンを修飾させた構造を有

一般名：塩酸バルネムリン（valnemulin hydrochloride）する半合成抗生物質である。本剤は Mycoplasma

号：VMLhyopneumoniae，Brachyspira hyodysenteriae，Brachyspira略pilosicoli，Lawnosia intracellularis に対して強い抗化学名：（1S,2R,3S,4S,6R,7R,8R,14R）-4-ethenyl-

菌力を有し，豚の呼吸器および腸管疾患治療薬と3-hydroxy-2,4,7,14- tetramethyltricyclo

して開発が行われた。現在のところ飼料添加剤以[6.3.0.31,7]tetradecan-9-oxo-6-yl[2-(2R)-外の剤形は開発されていない。わが国では 2003

2-amino-3-methylbutyrylamino]-1,年 4 月に「エコノア 1％プレミックス」および

1-dimethylethylthio]acetate monohydrochloride「エコノア 10％プレミックス」として承認さ

分子式：C31H52N2O5S・HCl

れ，その効能は豚マイコプラズマ肺炎（MPS）およ

分子量：601.29

び豚赤痢である。なお，本剤は動物用専門薬で，３．安定性

人の医療分野では類似した構造を有する抗生物質は存在しない。なお，と畜場法施行規則の一部改正が 2004 年 2 月 27 日に施行され，家畜伝染病予VML 原体，エコノア 1％プレミックスおよび防法に規定されている法定・届出伝染病がすべてエコノア 10％プレミックスの安定性に関して検査対象に含まれることになった。したがって，は，長期保存試験，苛酷試験および加速試験の結豚赤痢も今後は検査の対象となり，検査時に発症または異常が認められるものについては，と畜・解体禁止または全廃棄となることから，使用禁止期間が短く（2 日間），B. hyodysenteriae に対する抗菌力に優れる本剤の有用性が期待されるところである。

２．物理化学的性質
VML の構造は図 1 に示したとおりである。VML

図137

VML の構造式

38 動物抗菌会報 26（2004）

果から 3 年間の安定性が保証されている。但し，た。ま た，5 週 齢 の 子 豚 を 用 い た 安 全 性 試 験

光苛酷試験において類縁物質のわずかな増加が認（VML として 10mg/kg，14 日間強制経口投与）にめられたため，遮光性の容器に保存することが必

おいても VML に起因する異常を認めなかった（社

要であると判断された（社内資料：未発表）。

内資料：未発表）。

４．毒６．薬理作用性１）単回および反復投与毒性
急性毒性試験では，マウス（雄，雌：経口投与）

１）作用機序および抗菌スペクトラム
VML の作用機序は，細菌のタンパク合成阻害の 50％致死量は雄 1,675 mg/kg，雌 1,943 mg/kg，作用であり，同系統であるフマル酸チアムリンラット（雄，雌：経口投与）では雌雄ともに 2,000（TML）と同様にグラム陽性菌，一部のグラム陰mg/kg 以上であった。ラットを用いた 13 週間投性菌，Brachyspira 属および Mycoplasma 属に対し与試験（0，8，16，32，64mg/kg/ 日：混餌投与）て抗菌力を有する。VML の抗菌スペクトラムをの 無 毒 性 量（以 下，NOAEL）は，雌 ラ ッ ト で表 1 に示した。

8mg/kg/ 日，雄ラットで 16mg/kg/ 日であった。

２）M. hyopneumoniae および B. hyodysenteriae

また，ビーグル犬を用いた 13 週間投与試験（0，10，30，100mg/kg/ 日：強制投与）の NOAEL は，に対する抗菌力
我が国の野外分離株である B. hyodysenteriae（40雌雄ともに 30mg/kg/ 日であった。

株）および M. hyopneumoniae（40 株）の VML お

２）生殖毒性よび対照薬剤（TML，リン酸タイロシン（TS），塩マウスおよびラットにおける催奇形性試験なら酸リンコマイシン（LCM））に対する感受性分布をびにラット 2 世代繁殖毒性試験において生殖能お表 2 に示した。測定方法は B. hyodysenteriae につよび次世代の発生に影響を認めなかった。

いては動物用抗菌剤研究会報に準ずる寒天培地希

３）その他の毒性釈法〔1 − 3〕によって，また M. hyopneumoniae に細菌を用いる復帰突然変異試験，哺乳動物の培

ついては同研究会報による試験管ブイヨン希釈法

養細胞を用いる染色体異常試験，マウスを用いる〔4〕によりマイクロプレートを用いて実施した。

小核試験の結果，VML は変異原性を有しないこi）B. hyodysenteriaeとが確認された。ウサギの眼刺激性試験では軽度

VML の MIC は 0.0125 〜 0.10μg/mL，TMLな刺激性がみられた。ウサギの皮膚刺激性試験おは 0.025 〜 0.20μg/mL に分布した。一方，TS はよびモルモットの皮膚感作性試験ではいずれも皮≧ 100μg/mL が 24 株，LCM は 12.5 〜 50μg/mL

膚刺激性および皮膚感作性を認めなかった（社内が 24 株あり，薬剤耐性が示唆された菌株が認資料：未発表）。

められた。
ii）M. hyopneumoniae

５．安全性

VML の MIC は全株が≦ 0.00625μg/mL であり，TML は 0.0125 〜 0.20μg/mL，TS は 0.25

9 〜 10 週 齢 の 豚 に VML を そ れ ぞ れ 429ppm（15mg/kg），1,286ppm（45mg/kg）および 2,143ppm（75mg/kg）を 4 週間飼料添加投与し安全性を検〜 0.39μg/mL，LCM は 0.10 〜 0.78μg/mL の範囲にあった。
３）豚赤痢菌実験感染豚における治療効果討した。その結果，1,286ppm および 2,143ppm を豚赤痢菌実験感染豚に対する VML の有効性試験投与した豚には，血液生化学的所見に軽度な変化

は，欧州で 6 週齢の豚 45 頭（5 群；無投与対照群，がみられたが，429ppm を投与した豚では，一般VML 投与群（20ppm，30ppm，40ppm），TML30ppm

状態，血液および血液生化学的所見ならびに病理投与群）を用いて実施された。B. hyodysenteriae

所見において VML に起因する異常を認めなかっ

P18A 株を全供試豚に経口接種し，その翌日から

梶原敬太／バルネムリンについて／26（2004） 39

表1

抗菌スペクトラム（μg/mL）

VMLTMLTS

Mycoplasma hyopneumoniae HL 8/77
Mycoplasma hyopneumoniae HL 55/77
Mycoplasma hyosynoviae AMRC/104
Mycoplasma gallisepticum S6 USA
Brachyspira hyodysenteriae 34
Brachyspira hyodysenteriae 65

0.00780.00780.03120.0156
0.06250.06250.03120.03120.25
0.0156––144
1––Escherichia coli 5b/03
Pasteurella multocida 1297
Salmonella Cholerasuis 4466
Salmonella Typhimurium 4465
Salmonella Gallinarum 4462
Mannheimia haemolytica 63/1
Bordetella bronchiseptica BB1
Actinobacillus pleuropneumoniae 2
Actinobacillus pleuropneumoniae 3
Straphylococcus aureus
Streptococcus agalactiae
Streptococcus disgalactiae
Streptococcus uberis
Enterococcus faecalis 2428/1

80.25
162
80.0312
0.25
0.125
0.25
0.25
0.25
0.03120.03120.0312> 32
0.5> 32
480.125
0.5
2.0
4.0
0.25
0.5
0.25
0.25
0.25

> 324> 322161.01.01.01.016.04.0
32.01.01.0

菌株

接種菌量：106CFU/mL

表2（社内資料：未発表）

野外分離株の薬剤感受性分布i）B. hyodysenteriae（豚由来 40 株，1988 〜 1999 年）
MIC（μg/mL）≦ 0.00625 0.0125 0.025 0.05 0.10 0.20 0.39 0.78 1.56 3.13 6.25 12.5
VML2TML

9227312112550

100 >10014TS

6106144≦ 0.00625 0.0125 0.025 0.05 0.10 0.20 0.39 0.78 1.56 3.13 6.25 12.52550

LCM510124

接種菌量：106CFU/mLii）M. hyopneumoniae（豚由来 40 株，1996 〜 1999 年）
MIC（μg/mL）
VML

100 >10040TML1TSLCM6

接種菌量：10 CFU/mL

919746711151151771（日本獣医畜産大学：未発表）

40 動物抗菌会報 26（2004）

所定の薬剤を 20 日間飼料添加投与し，その間の投与群で 3.4％，同 200ppm 投与群で 2.6％，TML

臨床症状の観察，B. hyodysenteriae の糞中への排無投与対照群を 100300ppm 投与群で 3.1％であり，菌および病理学的検査により治療効果を評価しとした場合の指数は，それぞれ 63，23，18，22 でた。無投与対照群では，88％の供試豚に豚赤痢のあり，VML を 50ppm 以上飼料添加投与（7 日間）症状が発現し，全頭に糞便中から B. hyodysenteriae

することで MPS に対して治療効果を示すと判断が検出され，病理検査でも病変部位が確認されされた。

た。また，TML30ppm 投与群では 22％の供試豚に５）豚由来腸内細菌に対する交差耐性確認試験

豚赤痢の症状がみられ，2 頭の供試豚の糞中から豚由来の腸内細菌（Escherichia coli 2 株，Enterococcus

B. hyodysenteriae が確認された。一方，VML30ppm

faecalis 2 株 お よ び Enterococcus faecium 2 株）に投与群では供試豚の 1 頭に豚赤痢の症状がみられ対する VML，オキシテトラサイクリン（OTC），たが翌日には正常に復した。それ以外の VML 投

エンロフロキサシン（ERFX），エリスロマイシン

与群では，豚赤痢の症状はみられず，また糞便中（EM），セファゾリン（CEZ）およびセフトリアキソン（CTRX）の MIC を測定した。次に，当該に B. hyodysenteriae は検出されなかった。
以上の結果から，VML を 20ppm 以上飼料添加菌に対する VML の最高耐性濃度を求め，その 1投与することにより豚赤痢に対して治療効果が認段階下の濃度で当該菌株を 20 代継代して VML 耐められた。

性獲得株を作成した。VML の耐性獲得株に対す

４）実験的 MPS に対する治療効果

る OTC，ERFX，EM，CEZ および CTRX の MIC

M. hyopneumoniae を離乳子豚 25 頭に経鼻接種を測定し交叉耐性について検討した。

し，実験的に MPS を発症させた。無作為に 1 群

そ の 結 果，表 4 に 示 し た よ う に，わ ず か に

5 頭に分け，そのうち 3 群には菌接種 1 日目よりERFX の E.coli 野外分離株 No. 2 に MIC の上昇が

VML を所定量（25，50，200ppm）7 日間飼料添加みられたが，他薬剤においては，MIC の変動を示投与した。他の 2 群は TML 投与群（300ppm，7 日さず交差耐性は認められなかった。

間）および無投与対照群とした。菌接種 35 日後に７．吸収・分布・排泄剖検に伏して，MPS 肺病変面積率（背側面・腹側面の平均値）を算出した。その結果，表 3 に示１）ラット

すように，MPS 肺病変面積率では無投与対照群

放射能標識 VML を静脈内（6mg/kg）および経で 14.3％，VML25ppm 投与群で 8.9％，同 50ppm
表3薬剤

実験的豚マイコプラズマ肺炎に対する治療効果−菌接種後 35 日目の MPS 肺病変平均面積率−
肺表面積（cm2） 病変面積（cm2） 面積率（％）

投与量（ppm）

指数

無投与対照群

0平均
標準偏差361.1
33.8

49.3
37.6

14.3
11.7

100VML25平均
標準偏差376.354.3

29.6
34.6

8.912.063VML50平均
標準偏差440.055.4

14.8
9.8

3.42.223VML

200

平均
標準偏差326.0
57.3

8.4
6.7

2.62.2

18TML

300

平均
標準偏差3971
43.4

12.3
7.0

3.1
1.822

（（株）京動検：未発表）

梶原敬太／バルネムリンについて／26（2004） 41

表4

豚由来の腸内細菌におけるバルネムリン耐性獲得株の MIC 測定結果
薬

菌株名剤（μg/mL）

名VML

OTC

ERFX

EMCEZ

CTRX

E. coli
野外分離株 No. 1

耐性獲得前
耐性獲得時

12.5
100>100>100

0.10
0.10>100>1003.13
3.13

0.05
0.05

E. coli
野外分離株 No. 2

耐性獲得前
耐性獲得時

6.25
50>100>1000.05
0.10>100>1003.133.130.100.10E. faecalis
NVAL-Efs-1

耐性獲得前
耐性獲得時

12.5
200

50500.78
0.78>100>1002525>100>100

E. faecalis
NVAL-Efs-2

耐性獲得前
耐性獲得時

25400

50
500.78
0.78

0.78
0.78

5050>100>100

E. faecium
NVAL-Efm-1

耐性獲得前
耐性獲得時

6.25
200

0.78
0.78

0.78
0.78

0.05
0.05

100
100

6.25
6.25

E. faecium
NVAL-Efm-3

耐性獲得前
耐性獲得時

0.05
0.10

2525

0.39
0.39

0.05
0.05

25
25

0.78
0.78

接種菌量：106CFU/mL（日本獣医畜産大学：未発表）

表5

口投与（20mg/kg）した場合の薬物動態パラメー

ラットにおける 3H-VML の薬物動態タを表 5 に示した。いずれの投与経路においても，VML の吸収および排泄は速やかで，排泄経路は表 6 に示したように大部分が胆汁排泄であり，尿排泄はわずかであった。
２）豚8 〜 12 週齢の豚に VML15mg/kg を単回強制投与し，投与後 1，2，4，6，9，12 および 24 時間目に採血し，血清中の VML 濃度を HPLC 法で分析

静脈内投与

経口投与

3.02
5分
2.1
6.15

3.47
3 時間
2.119.6a)maxC(mg/mL)
Tmaxb)
T1/2c)(h)AUCd) (mg・h/mL)a)

最高血中濃度
最高血中濃度到達時間c)
半減期d)
血中濃度時間曲線下面積b)（社内資料：未発表）

した。投与 4 時間後に最高血中濃度（0.97μg/mL）に達した後，消失過程に入り，投与後 24 時間では検出限界未満（<0.05μg/mL）となった。主要表6ラットにおける 3H-VML の排泄

排泄経路はラットと同様に胆汁排泄であった。

８．臨床試験１）豚赤痢

総投与量に対する回収率（％）
投与経路

尿静脈内投与経口投与

2.441.33中

糞中

92.995.0

残留0.470.31

合計

96.2100.5（社内資料：未発表）

愛知県内 2 農場において豚赤痢と診断された豚90 頭を対象に 60 頭には VML を 30ppm，残りの目には 60 頭中 49 頭で豚赤痢の臨床症状が消失し，30 頭には陽性対照薬として TML を 50ppm をそれ

7 日目（投与最終日）には全頭が正常となった。

ぞれ 7 日間飼料添加投与した。なお，投与開始前

また，投与期間終了後 7 日間に再発はみられなに分離された B. hyodysenteriae に対する VML とかった。TML50ppm 投与群では，7 日目（投与最TML の MIC はそれぞれ 0.0125 〜 0.20μg/mL お終日）までに 30 頭中 27 頭は豚赤痢の臨床症状がよび 0.025 〜 1.56μg/mL であり，VML の方が低消失したが，3 頭は投与期間終了 2 日目に軽度のい値を示した。VML30ppm 試験群は投与開始 4 日

軟便や泥状便がみられた。投与開始日および投与

42 動物抗菌会報 26（2004）

期間終了 2 日目の糞便中の B. hyodysenteriae 検査

９．残留性結果は表 7 に示したとおりであった。
以上のことから，野外における豚赤痢発症症例に対して VML（30ppm，7 日間飼料添加投与）は国内 2 試験施設において，8 〜 9 週齢の豚におTML（50ppm，7 日間飼料添加投与）と同等以上ける残留性試験を実施した。VML の常用量最高投の治療効果を示すことが確認された。

与量（200ppm）およびその 2 倍量を投与する群を２）MPS設定し，VML を 7 日間飼料添加投与した。被検臓

京都府および愛知県内の各 1 農場において，あ器組織として，血清，脂肪，筋肉，肝臓，腎臓おらかじめ鑑定殺を行い肺に MPS 病変が確認されよ び 小 腸 を 採 材 し た。濃 度 測 定 は Micrococcus

た豚群を対象に，VML50ppm および 200ppm を 7luteus ATCC 9341 を試験菌とするマイクロバイオ

日間飼料添加投与したところ，表 8 に示したようアッセイ法によった。本法による検出限界は 0.05に，出荷時の MPS 肺病変面積および肺病変スコμg（力価）/g であった。試験の結果，全ての供試アの改善がみられた。なお，投薬を開始する前に動物における被検臓器組織中に VML が検出され

鑑 定 殺 で 肺 病 変 部 位 か ら 分 離 同 定 さ れ た M.

なくなった投与終了後の時点は，1 日目であった。

hyopneumoniae に対する VML，TML，TS，LCM お

なお，使用禁止期間は食用に供するためにと殺す

よび ERFX の MIC は表 9 に示したとおりであった。

る前 2 日間に設定された（（財）畜安研，（株）京

表7

糞便中の B. hyodysenteriae 検査結果（陽性率）
直接鏡検 a）

治験群（％）

菌分離 b）

投与開始日

投与終了 2 日目

投与開始日

投与終了 2 日目

VML30ppm 投与群

10001000TML50ppm 投与群

10031003a）

新鮮便 1g に生理食塩水を 9mL を加え 10 倍希釈し，この液 0.03mL をスライドグラスに取り 400 倍で鏡検した。
b）
新鮮便 1g に生理食塩水を 9mL を加えて希釈し，この液 0.1mL を分離培地に塗抹し，42℃ で 5 日間嫌気培養した。
（（株）京動検：未発表）

表8MPS の臨床試験成績

投与終了 2 日目 a）

出荷時

肺病変

試験群

肺病変

面積率（％）

指数

スコア

M. hyopneumoniaeの分離率（％）

面積率（％）

指数

スコア

M. hyopneumoniaeの分離率（％）

無投与対照群20.8

1002.850

18.4

1002.267

VML50ppm
投与群

8.7

421.0*

172.0**

110.9**

17VML200ppm
投与群

2.8

130.8*

01.1*

60.8**0a）

投与最終日（7 日目）からの日数* P<0.05 で無投与対照群との間に有意差あり** P<0.01 で無投与対照群との間に有意差あり（（株）京動検：未発表）

梶原敬太／バルネムリンについて／26（2004） 43

表9M. hyopneumoniae に対する MIC 測定結果（μg/mL）

動物番号VMLTMLTSLCM

ERFX

A-2A-3U-1U-3≦ 0.00625≦ 0.00625≦ 0.00625≦ 0.00625

0.10
0.10
0.05
0.05

0.20
0.10
0.05
0.05

0.10
0.39
0.10
0.39

0.025
0.025
0.01250.025（（株）京動検：未発表）

表 10 製剤名，成分・分量，効能・効果および使用禁止期間
製剤名エコノア 1% プレミックス

成分・分量

本剤 100g 中にバルネムリン 1g（力価）含有する

効能・効果

有効菌種：本剤感受性のブラキスピラ ハイオディセンテリー，マイコプラズマ ハイオニューモニエ
適 応 症：豚；豚赤痢，豚マイコプラズマ肺炎

使用禁止期間豚：食用に供するためにと殺する前 2 日間

動検：未発表）。

会報，6，24-28（1985）
２）山崎俊幸：Treponema hyodysenteriae に対する抗１０．参考菌剤の MIC 測定法に関する検討−特に接種菌液調整における考察−．家畜抗菌剤研究会報，6，「エコノア 1％プレミックス」の成分・分量，効能・効果および使用禁止期間を表 10 に示した。

29-33（1985）
３）足立吉数：Treponema hyodysenteriae の薬剤感受性試験方法の検討（追加発言）．家畜抗菌剤研究

参考文献

会報，6，34-35（1985）
４）山本孝史，跡部ヒサエ：豚由来マイコプラズマの

１）内田幸治，原田良昭，杉村雄二：抗菌性物質に対する Treponema hyodysenteriae の試験管内感受性試験方法についての若干の検討．家畜抗菌剤研究

MIC 測定法に関する検討．家畜抗菌剤研究会報，
6，9-13（1985）

44 動物抗菌会報 26（2004）

Valnemulin
Keita KAJIWARA
Novartis Animal Health K.K., World Trade Center Bldg. 37F, 2-4-1, Hamamatsu-cho, Minato-ku, Tokyo 105-6137, Japan
Valnemulin is a new active substance for exclusive use in veterinary medicine. This is an antibiotic belonging to thepleuromutilin group,which acts by inhibition of initiation of protein synthesis at the level of the bacterial ribosome.
Valnemulin has activity against a wide range of bacteria including those responsible for enteric and respiratory
diseases in pigs. It shows high activity particularly against Mycoplasma hyoneumoniae, Brachyspira hyodysenteriae,
Brachyspira pilosicoli and Lawnosia intracellularis. The MIC (range) data for the organism M. hyoneumoniae and B.
hyodysenteriae isolated in Japan were <0.00625 μg/mL and 0.0125-0.10 μg/mL, respectively. In pigs, after oral single
dose of radio-labeled valnemulin, >90% absorption was demonstrated. After repeated dosing, slight accumulation
occurred and a steady state was achieved within 5 days. It was also demonstrated in pigs that valnemulin wasextensively metabolized, and excretion of parent molecule and metabolites occurred mainly via bile.
ECONOR® 1% and 10% premix, antibiotic premix presented in microgranules containing 1 g and 10 g valnemulin
respectively per 100 g as the active ingredient for oral administration to pigs, were registered in Japan on April 28th,
2003 for the treatment of swine mycoplasma pneumonia and swine dysentery.
A local clinical trial against pigs affected with swine dysentery has confirmed that ECONOR® 1% premix at a levelof 3 kg/tone feed almost improved clinical signs within 4 days of treatment, and all pigs returned normal after 7 daysof treatment. Similarly, the trial feeding of ECONOR® 1% premix at a level of 5 kg/tone feed for 7 days demonstrated
remarkable reductions of clinical signs for the pigs affected with swine mycoplasmal pneumonia. No additional
medication was required afterwards with the significantly low lung lesions area at the slaughter when compared tothe placebo group. A withdrawal period of 2 days was justified based on the residue trials conducted in Japan.

討論（座長：澤田拓士，日獣大）

質問（渡辺典夫，三鷹製薬）

るが，MG についてどうか。

ポリエーテル系薬剤との併用は。

答（梶原敬太）

答（梶原敬太）

鶏由来株についての薬剤感受性試験は実施していチアムリンと同様にポリエーテル系薬剤との相互作用による副作用がでることがある。
質問（中村修，日本配合飼料）

国内でローソニアの試験を実施されているか。海外での成績があれば提示願いたい。
答（梶原敬太）
ローソニアの国内試験の実施はこれから検討する。
欧米ではなされている。
質問（佐藤静夫，全農家衛研）
豚のマイコプラズマには極めて有効とのことであるが，本剤の鶏への適用は現在検討していない。
発言（金井久，群馬県）

全ての演者へのお願いであるが，フィルドでの指導の参考にしたいので，開発時のみでなく，使用 3 年，5 年後と経時的に感受性の状況を示していただきたい。
答（梶原敬太）
発売後の再審査用としても調査を行うので活用したい。