古山浩子

Hiroko KOYAMA

専門Research Area

研究課題
代表的な研究Main ResearchProjects

所属 Affiliation
岐阜大学大学院連合創薬医療情報研究科・准教授（創薬科学専攻・生命分子科学研究領域）
岐阜大学工学部・准教授（化学・生命工学科）

United Graduate School of Drug Discovery and Medical Information
Sciences, Gifu University; Associate Professor (Field of Biological
Molecular Sciences, Medicinal Sciences Division)
Faculty of Engineering, Gifu University; Associate Professor(Department of Chemistry and Biomolecular Sciences)

有機化学、創薬化学、放射性元素標識化学
Organic Chemistry, Medicinal Chemistry, Radionuclear Labeling Chemistry① 11C 標識化学プローブの合成のための高速 C-[11C]メチル化反応の一般化
長年の共同研究者である鈴木により開発された有機スズ化合物や有機ホウ素化合物を基質とした[11C]ヨウ化メチルとの高速クロスカップリング反応である「高速 C—[11C]メチル化反応」の基質構造の一般化に向け，達成が困難であったヘテロ芳香環に拡張し，さらには最も困難であったアルキル炭素どうしの高速クロスカップリング反応にも成功し，あらゆる炭素骨格への 11C 標識化を可能にした。一連の研究において，岸らが見いだした Suzuki-Miyaura クロスカップリング反応を大きく加速させるタリウム塩を使用する反応条件は本高速クロスカップリング反応に対しては加速効果がないこと，また，クロスカップリング反応機構のキーステップである還元的脱離反応過程の円滑な進行を目的としたバイトアングルに立脚した二座配位子の使用も本高速反応には効果がないことを明らかにし，開発した高速クロスカップリング反応はこれまでにない新しい条件で温和でかつ高収率で進行する手法であることを示した。この独自に開発した新たな高速 C-メチル化反応を基軸に，生物学および医学的に重要な機能を有する化合物の 11C 含有 PET プローブ合成へと応用展開している（下記②に関連）。
② 中枢神経系疾患の診断と治療薬開発のための脳内移行性を有する PET プローブの創製
アルツハイマー病などの中枢神経系疾患の診断と治療薬の開発を目的として，独自の高速標識法により創薬候補化合物を短寿命放射性核種（11C あるいは 18F）で標識し，PET イメージン
グに基づく血液脳関門透過性と脳内動態の評価を行なっている。これまでにアルツハイマー病に対する効果が期待されている，核内受容体に強力に作用する all-trans-レチノイン酸の 11C 標識化，銀杏葉エキス成分であるギンゴライド B の脂溶性ベンジル化誘導体の 11C 標識化，さらに，脳腫瘍に対するアルキル化抗がん剤治療の感受性をリアルタイムで評価するためのバイオマーカーとして
O6-メチルベンジルグアニンの 11C 標識化に成功した。最近，アルツハイマー病の進行に直結するタウ蛋白質凝集を抑制する(R,S)-イソプロテレノールの 11C 標識化にも成功した。現在，新規 PET
プローブの実験用小・中動物における脳 PET 画像評価および代謝物解析を進めている。また，高い脳内移行性を有する薬物構造の開拓に向けて，化合物の脂溶性を調整したプロドラッグ，あるいは血液脳関門に発現するグルコース輸送体を活用したグルコース連結体の PET プローブの合成研究を行っており，さらに実用性の観点から，18F 放射性核種の導入へと展開している。
① Generalization of the rapid C-[11C]methylation reaction for synthesisof 11C-labeled chemical probes
The aim of this research was to generalize the substrate structure of the rapid
C-[11C]methylation reaction developed by Suzuki, a long-time researchcollaborator, in which a rapid cross-coupling reaction occurs between[11C]methyl iodide and an organotin or organoboron compound as thesubstrate. Toward this end, the reaction was extended to heteroaromatic rings,
which had previously been challenging. Rapid cross-coupling reactions werealso achieved with alkyl carbons, which had previously proven difficult. In otherwords, 11C labeling of the carbon skeleton was made possible. In a series ofstudies, it was clearly demonstrated that reaction conditions using thallium salt
to dramatically accelerate the Suzuki-Miyaura cross-coupling reaction
discovered by Kishi et al. showed no acceleration effects in this rapid crosscoupling reaction. Also, the use of a bidentate ligand based on the bite angle toensure smooth progress of the reductive elimination step, which is the key stepin the developed cross-coupling reaction mechanism, similarly showed no effectin this rapid reaction. The rapid cross-coupling reaction was shown to proceedsmoothly and produce higher yields under the novel conditions used in thisstudy. Technology based on this novel and rapid C-methylation reaction is being

研究業績(過去 5 年)

applied to the synthesis of PET probes containing 11C for compounds that havebiologically and clinically significant functions (related tobelow).
② Creation of PET probes with brain transferability for the diagnosis ofcentral nervous system diseases and development of therapeutics
A unique rapid labeling method has been used for radiolabeling of drug
development candidate compounds with short-lived radionuclides (11C or 18F),
and the blood-brain barrier permeability and kinetics of the compounds within
the brain are being evaluated based on PET imaging to diagnosis central
nervous system diseases such as Alzheimer’s disease as well as to develop
therapeutic drugs for these diseases. To date, 11C has been used to successfullylabel both all-trans-retinoic acid, which has potent activity on nuclear receptors
and is expected to show efficacy against Alzheimer’s disease, and hydrophobic
benzyl derivatives of ginkgolide B, which is a component in ginkgo biloba leaf
extract. Success has also been achieved in the 11C labeling of O6methylbenzylguanine as a biomarker for the real-time evaluation of brain tumor
susceptibility to alkylating anticancer drug. Recently, 11C was also used to label(R, S)-isoproterenol, which inhibits tau protein aggregation, which has been
directly linked to the progression of Alzheimer’s disease. Currently, work isprogressing on the evaluation of brain PET imaging and analysis of metabolites
in small and medium-sized experimental animals, using the novel PET probe.
Furthermore, pioneering research into drug structures that enhance braintransferability is underway with the aim to synthesize prodrugs with adjusted
lipid solubility or glucose-linked PET probes that utilize the glucose transporters
expressed in the blood-brain barrier. Because of its practicality, the technology
is currently being applied to the introduction of 18F radionuclides.
1. Sakai, T., Ogata, A., Ikenuma, H., Yamada, T., Hattori S., Abe J., Imamura,S., Ichise, M., Tada, M., Kakita, A., Koyama, H., Suzuki, M., Kato, T., Ito, K.,Kimura, Y., A novel PET probe to selectively image heat shock protein 90α/β
isoforms in the brain. EJNMMI Radiopharm. Chem. 9, 19 (2024). (IF:4.6,CS:8.2）査読あり
2. Furukawa, S., Kawaguchi, K., Chikama, K., Yamada, R., Kamatari, Y. O.,
Wah, L. L., Koyama, H., Inoshima, Y., Ikemoto, M. J., Yoshida, S., Hirata,Y., Furuta, K., Takemori, H., Simple methods for measuring milk exosomes
using fluorescent compound GIF-2250/2276. Biochem. Biophys. Res.
Commun. 696, 149505 (2024). (IF:3,1, CS:6.1）査読あり
3. Ikenuma, H., Ogata, A., Koyama, H., Ji, B., Ishii, H., Yamada, T., Abe, J.,
Seki, C., Nagai, Y., Ichise, M., Minamimoto, T., Higuchi, M., Zhang, M.-R.,
Kato, T., Ito, K., Suzuki, M., Kimura, Y., Synthesis and evaluation of a novel
PET ligand, a GSK’963 analog, aiming at autoradiography and imaging of thereceptor interacting protein kinase 1 in the brain. EJNMMI Radiopharm.
Chem. 8, 31 (2023). (IF:4.6, CS:8.2）査読あり
4. Komori Nomura, T., Endo, S., Kuwano, T., Fukasawa, K., Takashima, S.,
Todo, T., Furuta, K., Yamamoto, T., Hinoi, E., Koyama, H., and Honda, R.,
ARL-17477 is a dual inhibitor of NOS1 and the autophagic-lysosomal systemthat prevents tumor growth in vitro and in vivo, Sci. Rep. 13, 10757 (2023).
(IF:4.6, CS:7.5）査読あり
5. Nakanishi, S., Kinoshita, K., Kurauchi, Y., Seki, T., Kimura, Y., Suzuki, M.,Suzuki, K., Koyama, H., Kagechika, H., Katsuki, H., Acyclic retinoid peretinoin
reduces hemorrhage-associated brain injury in vitro and in vivo, Eurp. J.
Pharmacol. 954, 175899 (2023). (IF:5.0, CS:9.0）査読あり
6. Suzuki, K., Koyama, H., Nakamura, N., Kimura, Y., Ogata, A., Ikenuma, H.,
Ishii, H., Zhang, M.-R., Kawamura, K., Minamimoto, T., Nagai, Y., Katsuki,H., Kimura, T., Kimura, N., Ichise, M., Kato, T., Ito, K., and Suzuki, M., 11Clabeling of Acyclic Retinoid Peretinoin by Rapid C-[11C]Methylation to Disclose
Novel Brain Permeability and Central Nervous Sysytem Activities Hidden inAntitumor Agent. Bioorg. Med. Chem. Lett. 85, 129212 (2023).（IF:2.94,CS:5.5）査読あり
7. Ogata, A., Ji, B., Yamada, T., Hattori, S., Abe, J., Ikenuma, H., Ichise, M.,
Koyama, H., Suzuki, M., Kato, T., Ito, K., Kimura, Y. [11C]NCGG401, a novel
PET ligand for imaging of colony-stimulating factor 1 receptors. Bioorg. Med.
Chem. Lett. 65, 128704 (2022). (IF:2.823, CS:5.0) 査読あり
8. Isogawa, K., Asano, M., Hyazaki, M., Koga, K., Watanabe, M., Suzuki, K.,
Kobayashi, T., Kawaguchi, K., Ishizuka, A., Kato, S., Ito, H., Hamamoto, A.,Koyama, H., Furuta, K., Takemori, H. Thioxothiazolidin derivative, 4-OST,inhibits melanogenesis by enhancing the specific recruitment of tyrosinase-外部資金(過去 5 年)

containing vesicles to lysosome. J. Cell. Biochem. 1–12, (2021). (IF:4.237,CS:3.90) 査読あり
9. Ogata, A., Kinuma, Y., Ikenuma, H., Yamada, T., Abe, J., Koyama, H.,Suzuki, M., Ichise, M., Kato, T., Ito K. Brain pharmacokinetics andbiodistribution of 11C-labeled isoproterenol in rodents. Nucl. Med. Biol. 86–87, 52–58, (2020). (IF:2.492, CS:2.23) 査読あり
著書
10. 古山 浩子，石井 英樹，加藤 孝一，加藤 隆司，鈴木 正昭：分担執筆：「先端の分析法 第 2 版」，第 9 章，2. 生体トモグラフィー，3. PET，（株）エヌ・ティー・エス，2022;
pp 896–919. ISBN978-4-86043-737-4
1. 令和６年度橋渡し研究プログラム 慶應義塾拠点 異分野融合型研究シーズ（シーズ H）
シーズ番号 H499TR「悪性神経膠腫治療薬の治療耐性因子 MGMT を 3D 可視・定量化する脳透過性分子プローブの創製」代表
2. 令和 6（～8）年度科学研究費補助金（基盤研究（B））課題番号 24K02412 「ミクログリア PET イメージングのアルツハイマー病における有効性評価」分担
3. 2024（～2025）年度豊田理研スカラー共同研究 (Phase2) 「薬物動態・代謝を可視化する高空間分解能質量分析イメージング技術の開発」分担
4. 2023（～2025）年度 科学研究費補助金（基盤研究（C））課題番号 23K04929「悪性脳腫瘍に特異的に発現する酵素類を標的とした機能性 PET プローブの開発」代表
5. 2023 （ ～ 2025 ） 年 度 科 学 研 究 費 補 助 金 （ 基 盤 研 究 （ B ） ） 課 題 番 号 ：23H03020「脳腫瘍のゲノムの高次構造を標的とした転写・翻訳制御の新時代ゲノム医療」
分担
6. 2023（～2024）年度 挑戦的研究（萌芽）課題番号：21K19466「生体直行反応とPET を用いた生体内細胞トラッキング法の開発」 分担
7. 2022 年度共同研究費 一丸ファルコス株式会社「ゴツコラ抽出物に含有されるアラリアジオールの動態解析による作用機序の解明」
8. 2021（～2024）年度 内藤記念女性研究者研究助成金 （内藤記念科学振興財団）「PET イメージングによる非環式レチノイドの高脳移行性の発見と新移行分子機構」
9. 一般財団法人 越山科学技術振興財団（令和 3 年 8 月 31 日）「グリオーマの新たな診断・治療戦略を推進する脳移行性 PET 分子プローブの創製」
10. 令和 3（～令和 5）年度科学研究費補助金（基盤研究（B））課題番号 21H02876「神経変性疾患の創薬バイオマーカーたる脳内免疫系 PET イメージングの開発」分担
11. 令和 2（～令和 4）年度挑戦的研究（萌芽）課題番号 20K21260「特異的発現酵素を標的とした脳腫瘍イメージング PET プローブの斬新化」分担受賞

2004 年 2 月 15 日，日本化学会欧文誌 77 巻 2 号 BCSJ 賞受賞（The BCSJ Award）

特許

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特願 2020-193167 ，出願日：2020 年 11 月 20 日，「[11C]標識非環式レチノイド、中枢神経系活性化剤及びそれらの製造方法」鈴木正昭，伊藤健吾，木村泰之，小懸綾，池沼 宏，木村哲也，木村展之，古山浩子，石井英樹，張 明栄，河村和紀，南本敬史，永井裕司，香月博志
特願 2017-150745，出願日 2017 年 8 月 3 日，「エノン構造を基盤とするグリーン 3 成分連結プロセスによるプロスタグランジン類および有用有機化合物の実用的製造法」鈴木正昭，古山浩子
特願 2016-134184，出願日：2016 年 7 月 6 日，PCT/JP2017/024166，「11C 標
識カテコール誘導体、それを用いたリン酸化タウ凝集阻害剤の PET プローブ、及びそれらの製造方法」鈴木正昭，伊藤健吾，加藤隆司，池沼 宏，古山浩子
特願 2016-134187，出願日：2016 年 7 月 6 日，PCT/JP2017020728，「11C 標
識 O6-ベンジルグアニン、O6-Methyl Guanine Methyl-Transferase 活性を可視化可能な PET プローブ、及びそれらの製造方法」鈴木正昭，伊藤健吾，池沼 宏，夏目敦至，古山浩子
特願 2012-159725, 出願日：2012 年 7 月 18 日，PCT／JP2013／69548，「sp3炭素のメチル化方法」鈴木正昭，伊集院良祐，土居久志，古山浩子
特願 2009-218247，出願日：2009 年 9 月 21 日，「アイソトープ標識化合物及びアイソトープ標識化合物前駆体」桑田一夫，木村 力，武藤淳二，古山浩子，鈴木正昭，渡辺恭良，土居久志，佐古健生
特願 2008-078728， WO 2009–JP52253，「抗 RNA ウイルス作用を有するアニリン誘導体」萩原正敏，小野木博，鈴木正昭，古山浩子，細谷孝充，平松俊行
特願 2008-335250，「ヘテロ芳香環型アリールの高速メチル化法及び PET トレーサー調整用キット」鈴木正昭，土居久志，古山浩子

略歴平成 9 年 3 月
平成 11 年 3 月
平成 14 年 3 月
平成 14 年 4 月
平成 16 年 4 月
平成 17 年 4 月
平成 19 年 4 月
平成 29 年 4 月
平成 30 年 4 月
令和元年 8 月

名古屋大学理学部化学科卒業
名古屋大学大学院理学研究科博士課程（前期課程）修了
名古屋大学大学院薬学理学研究科博士課程（後期課程）単位取得満了（平成 16 年博士（理学）取得）
岐阜大学大学院医学系研究科特定研究補佐員
日本学術振興会特別研究員
岐阜大学大学院医学系研究科助手
岐阜大学大学院医学系研究科助教
岐阜大学工学部助教
岐阜大学工学部准教授
岐阜大学大学院連合創薬医療情報研究科准教授（兼任）