順天堂大学 健康総合科学先端研究機構 免疫治療研究センター 第一巻（2022）

巻頭言

研 究 者にとって理 想的な環境のもと、世 界に誇れる研 究を続けています順天堂大学 免疫治療研究センター
センター長

奥村 康

順天堂大学免疫治療研究センターは2021年6月、本郷・お茶の水キャンパスの新研究棟にある健康総合科
学先端研究機構内に設立されました。同種のセンターは各地の国立大学などでも立ち上がっておりますが、
当センターは他に勝るとも劣らぬ組織であると自負しています。
そもそも私は臨床医を目指して千葉大学医学部に進みましたが、院生時代に免疫学の研究に出会い、その後免疫学上の大発見の現場に立ち会ったことで基礎研究の道を歩むことになりました。東京大学医学部講師
を経て順天堂大学に移る際、当時皮膚科・アレルギー科の主任教授でいらした小川秀興 現・理事長に移植免疫についてお話をし、「大変夢のある研究だ」と受け入れていただいた経緯があります。最初にいただいた研究室は今は解体された元9号館にあり、私は「世界一狭い研究室」と呼んでいたのですが、ここに全国から優秀な院生が集まりました。狭いがゆえの利点で、他の研究室や臨床の先生方との距離も近く、多くの示唆や刺激をいただけて非常に有難い環境だったと、今も振り返っています。研究室から生まれた論文は発表数もクオリティも素晴らしく、世界的科学誌である『Nature』に10編掲載されるなど、高い評価をいた
だきました。その系譜を受け継ぐ当センターにはさらに優秀なスタッフが集まり、移植患者さんを免疫抑制剤から解放する誘導型抑制性 T 細胞（JB-101）の医師主導治験をはじめ、臨床プロジェクトや国際共同研
究をスタートさせています。
順天堂は当時も今も変わらず診療科の数が多く、各科に優秀な臨床医が揃っており、研究や治験を行うにあたり多くの有用な助言やサポートをいただくことができます。さらに小川理事長・新井一学長の研究へのご理解が深いこと。出身校・国籍・性別による差別がない「三無主義」を学風とし、自由に研究ができる雰
囲気があることは、私などもその恩恵にあずかっているひとりです。研究室や診療科の枠を超えて情報交換
やアイデア提供もしやすく、研究者にとって得難い環境といえるでしょう。その中で多額の研究費をいただ
き、世界が注目する研究に携わっていることを、スタッフの皆さんには誇りを持っていただきたいと思います。
どの研究分野でもいえることですが、ひとりの研究者ができる研究量はたかだか知れています。その研究を次から次へと引き継いで積み重ねていくことが重要で、優秀な研究者や院生を育てることも我々の重要なミッションです。院生の皆さんは、できる限り大きな疑問を抱いてください。そして海外も含めて多くの人に接し、自らも学びつつ人を指導できる人材へと成長していただきたいと願っています。

3順天堂大学 健康総合科学先端研究機構 免疫治療研究センター 第一巻（2022）

目次

巻頭言
研究者にとって理想的な環境のもと、世界に誇れる研究を

センター長

奥村

康

3

当センターの特徴
多職種が力を結集することで、産官学連携を推進するノウハウを確立 副センター長 内田 浩一郎

5

免疫寛容誘導への挑戦
臓器移植後の免疫寛容を目指す画期的な細胞治療「JB-101」

7

治験実績
9

治験の実績＆活動報告

研究実績
公的研究費等の採択実績（センター設立時点）

12

論文発表（2021年6月〜2022年3月）

14

学会発表

16

シンポジウム29

活動報告
講演・セミナー

30

寄稿

34

その他
36

臨床研究・共同研究

巻末言
巻末に添えて4

副センター長竹田和由38

順天堂大学 健康総合科学先端研究機構 免疫治療研究センター 第一巻（2022）

当センターの特徴

多職種が力を結 集することで、産官学連携を推進するノウハウを確立
副センター長
患者さんに直接貢献ができる
基礎医学研究を目指して

内田浩一郎
例えば、副センター長の竹田和由先生は歯学部出身で免疫学のエキスパートであり、臨床も理解

順天堂大学免疫治療研究センターの礎をつくらできる基礎研究者です。一方、私は現在基礎研究れたセンター長の奥村康先生はもともと外科医でに携わっていますが、米国医師免許を取得し、外いらっしゃったご経歴もあり、長年の研究生活に科医として米国で移植医療の症例数を積み重ねておいて、「基礎医学研究者の立場から臨床や患者きた経歴があり、基礎研究を理解できる臨床医とさんに直接関わりたい」という志を持ち続けてこいえます。さらに、当センターには看護師出身のられました。例えば希少疾患のためなかなか治療

プロジェクトマネージャーが在籍し、治験・創薬薬が開発されないとき、臨床医はその状況に疑問におけるさまざまな規制を理解したうえで、倫理を感じるものです。奥村先生はそんな臨床医の想委員会、産学連携などを担当していますし、ほか

いに沿い、患者さんに直接関わる臨床研究や治験に薬学部出身の研究者もおり、非常にバランスのを次々に生み出していくことを目指して、当セン

よいスタッフ構成となっています。

ターを設立されました。それは「サイエンスのた

私たちが現在進行している誘導型抑制性 T 細胞

めのサイエンスではなく、患者さんのためのサイ（JB-101）のプロジェクトは順天堂大学の中だけエンスを」という時代の流れとも合致したものでで進められるものではなく、他大学や医療機関、した。

民間企業などの協力が必須です。学外でも理解していただけるルールに沿って進めなくてはなりま
せんし、さまざまな分野で活躍されている学外のプロフェッショナルをとりまとめていかねばなりません。そのためには医師だけでも、研究者だけでもない、多職種による多角的な視点が必要です。プロジェクトを通して多職種が連携することで、当センター内にはそのノウハウが確立されてきましたし、同時に免疫学と移植医療をベースに多職種のスペシャリストが集まり、した橋渡し研究の実績も多数あり、当センターのかつてないプロジェクトに挑む

強みとなっています。

当センターの特長は奥村先生の志に加えて、多職種のスタッフが集まり、それぞれの専門知識や順天堂大学の免疫細胞培養技術が評価され、経験を活かして、誰も成し遂げたことがないゴー

次々に共同研究・共同治験が進む

ルに向かって力を結集しているところでしょう。

2020年7月にスタートした JB-101プロジェクト
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は、現在5症例（2022年6月時点）を積み重ね、世界中の移植患者さんへ安全性を評価する第Ⅰ相を無事に終了し、今は有「免疫寛容」を届けるために効性を評価する第Ⅱ相の段階にあります。世の中

免疫寛容プロジェクトは世界を見据えており、にない新しい試みのため、プロジェクトの進行と日本発のこの画期的な治療法を日本よりもはるか

共にさまざまな課題が明らかになりましたが、メに臓器移植症例の多い海外へ提供することは、多ンバーの努力により一つひとつクリアし、今日に大な国際協力になると考えます。コロナ禍により至っています。私をはじめメンバーは多忙を極め一時停滞しましたが、当センターでも米国カリフォていますが、「再生医療等製品として患者さんに

ルニア大学デービス校と腎臓移植による第Ⅰ相ト

お届けする」というゴールに向かって、JB-101

ライアルを進めています。また、日本よりも肝移の製品化のみならず、安全に移植医療を提供する

植の症例が多い韓国ソウル大学との共同研究も進ための仕組みづくりを鋭意推進中です。

めていく予定で、2022年11月には移植学会におまた、免疫寛容プロジェクトをきっかけに、順ける日韓共同シンポジウムが予定されています。

天堂大学や株式会社 JUNTEN BIO（本学発ベン

着実に前進する免疫寛容プロジェクトですが、チャー）の免疫細胞培養技術がより広く認知され今後はより多くの医療関係者や患者さんに治療価るようになり、多くの大学・医療施設から免疫細値をご理解いただき、製品化の暁にはこの細胞治

胞治療や免疫診断方法の共同研究の要請をいただ

療法を世界中の患者さんへお届けしなくてはなりけるようになりました。具体的なところでは、広ません。私も当センターの優秀なスタッフととも

島大学との間で肝移植におけるナチュラルキラーに、移植医療の未来に向けて努力を続けていく所

細胞治療および血液検査により拒絶反応を早期に存です。

診断する免疫診断法の共同研究が進んでいます。
他にも、肝移植で免疫寛容プロジェクトが順調に進んでいることから、順天堂大学の腎臓移植グ
ループとともに腎移植での免疫寛容を目指すプロ
ジェクトも発足間近です。さらに、拒絶反応診断
方法の開発を目指す医療系企業との連携も進んでおり、当センターが得た知見を臓器移植だけでな
く、がん治療チームや自己免疫疾患治療チームなどへ広げていくことも可能になりつつあります。

6順天堂大学 健康総合科学先端研究機構 免疫治療研究センター 第一巻（2022）

免疫寛容誘導への挑戦

臓器移植後の免疫寛容を目指す
画 期 的な細 胞治 療「 J B- 1 0 1 」
基礎医学研究者の発想から生まれた

指し、患者の免疫系が移植臓器に対して応答しな「免疫抑制剤フリー」

い状態（免疫寛容）に誘導できる細胞（誘導型抑免疫学最大の疑問に、「自身のリンパ球がなぜ自分自身を攻撃しないのか」というものがある。

制性 T 細胞）を用いた治療法の確立を目指して研究を進めてきた。

リンパ球は外部から侵入する細菌や組織には反応するも、自分自身の組織には反応しない。ところ

産官学が連携した医師主導治験が、時に自身の組織にも反応してしまうことがあ「JB-101プロジェクト」

り、これが関節リウマチや全身性エリテマトーデ

人における最初のトライアルは東京女子医科大ス（SLE）などの自己免疫疾患にあたり、いずれ

学における生体腎臓移植16例で、同時期に同科も難病に指定されている。なぜリンパ球が自分自で標準的免疫抑制療法を施行された患者28例と身を攻撃したりしなかったりするのか、順天堂大

比較して免疫抑制剤を3分の1程度まで減薬する学の研究グループでは伴となる分子の研究を続け、ことに成功したが、免疫寛容には至らなかった。

T 細胞を活性化する CD80/86という共刺激分子

次に北海道大学で生体肝臓移植10例に実施したが非常に重要な役割を果たしていることを発見しところ、うち7例が免疫抑制剤を完全にゼロにすた。ち な み に CD80は 米 国 で 発 見 さ れ た が、る免疫寛容を達成した。北海道大学でのトライア

CD86は順天堂の研究グループが発見。『Nature』

ルでは、米国留学から帰国して間もない副センターに論文掲載され、世界の免疫学者を驚かせること

長の内田浩一郎も臨床に携わり、「移植手術後8年に な っ た。さ ら に 順 天 堂 の 研 究 グ ル ー プ は間、免疫抑制剤を全く服用していない」患者を診

CD80/86を不応答化する抗体を作製し、大部分察する機会を得て、「外来で薬を処方しなくてもの免疫反応を止めることに成功。免疫学の教科書いいという “ 不思議な感覚 ” が忘れられない」とを書き換えることになった。

語っている。臓器移植の外来では、免疫抑制剤はでは、もっとも強い免疫反応とは何か？̶̶いもちろん、糖尿病薬や血圧降下剤や抗ウイルス薬

うまでもなく、移植片拒絶反応である。拒絶反応など、予防的に大量の薬を処方される患者が多いを抑制するために、世界中で多くの免疫抑制剤がが、薬フリーの状態が患者の生活の質をどれほど投与され、多くの患者が副作用に苦しみ、臓器移改善させるのか、目の当たりにしたという。

植の歴史が長い欧米では副作用による死者も報告

北海道大学での成功を受けて、2020年7月、順されている。「免疫抑制剤を減薬したい」という

天堂大学を中心とした研究グループは、日本移植

考えは世界の移植医療の共通認識である一方、日学会の後援のもと国立研究開発法人 AMED、株常臨床では不可逆的な拒絶反応を回避するため、

式会社 JUNTEN BIO と産官学連携し、「生体肝移

高用量の免疫抑制剤を使用する傾向にある。

植における誘導型抑制性 T 細胞（JB-101）によ順天堂の研究グループは、移植臓器の生着を目る免疫寛容誘導能及び安全性を評価する第 I/II 相
7

順天堂大学 健康総合科学先端研究機構 免疫治療研究センター 第一巻（2022）

臨床試験」の治験届を独立行政法人医薬品医療機器総合機構（PMDA）に提出。医師主導治験を開始することとなった。

治験実施施設については、これまでの移植実績と新たな再生医療へのアフィニティが高い医療機治験では、患者・ドナーともに参加基準をクリ関を選定し、長崎大学、広島大学、東京女子医科アしていることを確認後、両者からアフェレーシ

大学、京都大学（京都大学は2022年度より参画）

ス法により免疫細胞を採取。治験薬 GMP に準拠の4施設で実施。合計10例を実施する計画だ。本して、治験製品の製造及び品質管理ができる実施

治験の結果は厚生労働省に提出され、効果と安全体制の下、順天堂大学 CPC にて CD80/86抗体と性が確認されれば再生医療等製品として承認され共培養し、誘導型抑制性 T 細胞（JB-101）を製る予定で、研究グループは2026年度中の実用化造する。肝移植手術後は通常通り免疫抑制剤を服を目指している。

用し、手術数日後にもともと体内に存在している治験に参加した患者は約3年間、拒絶反応の有免疫細胞を一時的に減少させるため、シクロホス

無をモニタリングしながら免疫抑制剤の減量・中ファミドを投与する。その後、JB-101を投与。

断へと進むことになり、患者の安全性を担保して約1年半かけて拒絶反応がないことを確認しながいくことが最大の課題となる。今後は肝臓以外のら段階的に免疫抑制剤を減量し、最終的に投与を移植手術へのトライアルなども計画されており、中止する計画だ（免疫抑制剤からの離脱）。免疫

世界の移植医療に大きなインパクトを与える治験

抑制剤離脱後、約1年間診察や検査を継続し、拒となっている。

絶反応がないことを確認できれば、これを「免疫8寛容」と定義し、JB-101の効果を評価する。

順天堂大学 健康総合科学先端研究機構 免疫治療研究センター 第一巻（2022）

治験実績

治 験の実績＆活動 報告
１.

免疫抑制剤の要らない肝移植の普及にを行う計画である。また、本製品は新たな免疫抑向けて〜免疫学者と移植外科医の誘導制療法として免疫抑制剤を必要としないところが型抑制性 T 細胞による移植片に対する画期的な治療コンセプトとなるが、本治療法の実

免疫寛容誘導への挑戦〜

用化及び普及に向けては、本治療法の適正使用方

１. １）概要

法（前処置療法、感染症予防措置等）を確立し、臓器移植は、機能不全に陥った臓器に代わり、新本製品の有効性、安全性を長期的に評価できる体

しい臓器を植え込み、その機能を再生させる医療制整備が必要である。2022年度以降は、医師主である。本邦における臓器移植には、国内最大の導治験（治験製品の製造を含む）及び関連する臨感染症であるウイルス性肝炎を背景とした肝硬床研究の実施に加え、申請予定企業とともに製造

変・肝細胞癌 ( 本邦死因5位 ) に対する肝移植、総販売後臨床試験又は調査計画書の作成及び適正使

医療費の4〜5％をしめる慢性透析を受けている用ガイドライン等整備の検討を進め、産学連携し、腎不全患者に対しての腎臓移植、さらには1型糖

本製品の実用化を促進していく計画である。

尿病や拡張型心筋症などの希少疾患難病に対して実施される治療の3つがある。外科学と免疫治療学の発展により、臓器移植の成績は安定し長期予後が十分に期待できる時代になったが、移植後も生涯継続して免疫抑制剤を内服しなくてはならな
いことによる重篤な感染症や発癌などの致死的な副作用にさらされるリスク、また医療経済的にも高価な薬剤費用負担の問題があり、新規治療法の１. ２）治験実施に係る規制当局（PMDA）対応

開発が課題である。

2019年7月に事前面談を実施し、相談事項及び対当センターを中心とした研究グループは、日本移面助言資料として治験実施計画書等の整備を行

植学会の後援のもと、本学発ベンチャーの ( 株 )い、2020年2月に医師主導治験のプロトコル等にJUNTEN BIO と産学連携し、国立研究開発法人

関する対面助言を実施した。本治験は、非盲検非日本医療研究開発機構（AMED) の支援を受け、対照試験で実施されることより、本製品の投与に「生体肝移植における誘導型抑制性 T 細胞（JB-

より免疫抑制剤による副作用を実際に軽減可能で

101) による免疫寛容誘導能及び安全性を評価すあることを示すために、本邦における肝移植患者

る第 I/II 相臨床試験」（以下、本治験）を2020年7の日常診療下における免疫抑制剤副作用情報の収月より開始した。

集が必要であると PMDA より指摘を受けた。こ本製品は、2020年に先駆け審査指定制度の対象れを受け、臨床研究を計画し、研究計画の妥当性

品目に指定されており、本治験の結果をもとに、について PMDA 事前面談において合意に至った。

先駆け審査指定制度を利用して製造販売承認申請

被験製品の安全性・品質については、2020年1月
9順天堂大学 健康総合科学先端研究機構 免疫治療研究センター 第一巻（2022）に再生医療等製品の品質及び安全性に係る相談を行い、使用する原材料、製造工程及び品質試験ス

１. ４）医師主導治験の実施（2022年4月時点）
進捗状況

実施日

キーム、並びに治験開始に必要な非臨床安全性
データパッケージの充足性等について相談し、PMDA と合意に至った。
１. ３）治験実施体制

治験審査委員会の初回承認日
治験計画届出日2020年6月16日
2020年7月3日

治験実施医療機関は、生体肝移植の実施数、本治

最初の被験者の験に関する先行臨床研究への参画、免疫寛容や免

投与
（処置）
開始日

疫モニタリングに関連するテーマの臨床研究実施

試験（予定）期間2020年7月 〜 2025年12月目標とする症例数

10例 ( 実薬群10例 )

登録例数

4例

経験等を施設要件に定め、長崎大学、広島大学、
東京女子医科大学、京都大学（京都大学は2022
年度より参画）の4施設を選定した。治験調整事
務局は、順天堂大学医学部附属順天堂医院 臨床研究・治験センター内に設置し、当センターとハ

投与
（処置）
実施
症例数

2021年2月13日

3例

イブリッドの体制を構築した（一部 CRO へ委託）。

・登録状況：

また、本学 CPC において治験製品の製造・品質

各施設の候補症例情報収集を開始した2020年8月

管理を実施するため、生物由来原料基準を満たす

から現在までの登録状況は同意説明をした8名の原材料の選定を行い、ベリフィケーションや原料、うち、登録4例であった（未登録の新規候補1名

製 品 の 輸 送 に 係 る ド ラ イ ラ ン を 実 施 し、本 学あり）。肝移植の対象となった患者は、41名であっ

CPC での製造・品質体制を構築した。3例の治験た。そのうち、本治験の対象とならなかった36

製品はすべて出荷規格を満たし、計画通り治験製

名の主な理由は、除外基準に抵触が10名であり、品の製造・輸送を行うことができた。

高齢や緊急性が高いなどの治験責任医師等の判断によるものが14名であった。

医療機関名 (コード)

移植患者数

同意取得例数

登録症例数

長崎大学病院 (01)

18

1

1

広島大学病院 (02)

13

2

1

東京女子医科大学病院 (03)

10

2

2

計
（候補1例含む）

41

5

4※治験調整事務局で把握できた範囲の情報に限る。京都大学は2022年度より参画のため未反映。

10

順天堂大学 健康総合科学先端研究機構 免疫治療研究センター 第一巻（2022）

・症例進捗サマリー：

１. ５）本邦の生体肝移植後免疫抑制剤の副作用

1、2例目は、肝移植後52週に到達しており、免データの収集（2022年4月時点）

疫抑制剤を週2回内服まで減量されている。登録2021年10月19日に京都大学の倫理審査委員会（一された４例のうち1例でステロイド投与期間、及括審査）にて承認を得た。現時点で5例（京大）

び徐放性製剤への切り替え時期の延長があった。

登録されている。また、データ収集を加速するたまた、同症例は免疫抑制剤による重篤な有害事象

めトレーニングを受けた eCRF 作成担当者が各施（サイトメガロウイルス感染）の発現により、肝設との契約等に基づき、研究者のデータ入力を支移植後26週より前にプロトコル減量と同程度に援する体制を整備した。

減量されている。現在までに、移植片に対する拒絶反応、及びその他重要と考えられる有害事象は発現していない。第 I/II 相試験であることを踏まえ、本治験では治験継続の可否、治験実施計画書
等の改訂要否等を評価する安全性評価委員会を第三者機関として設置している。治験薬及び治験製品が投与された最初の3例において、3例目の被験者の肝移植後4週の観察・検査終了後までに収集された有害事象発現状況（有害事象の発現頻度、重症度、及び重篤性）等の情報に基づき審議（2022年4月4日）され、第 I 相から第Ⅱ相への移行可と判断された。

11順天堂大学 健康総合科学先端研究機構 免疫治療研究センター 第一巻（2022）

研究実績

公的研 究 費 等の採 択 実績（センター設 立時 点）
研究開発課題名等

資金制度・研究費名

採択期間（研究開発代表者）

役割

配分額※

代表

6,500万 / 年

代表

3,560万代表

6,500万 / 年

分担

−

分担

−

AMED 再生医療実用
化研究事業
１.

移植免疫寛容を誘導する再生医療等製品「企業の協力を得ながら 「誘導型抑制性 T 細胞」の医師主導治験と 令和元年度〜
プロトコールを組む再生承認申請に向けた取り組み

医療・細胞治療の医師

順天堂大学

准教授

内田

令和3年度
浩一郎

主導治験」
免疫寛容の本質的解明に向けた
２.

基盤研究 (A)

順天堂大学
AMED 再生医療実用化研究事業「企業の協力を得ながら
３.

プロトコールを組む再生医療・細胞治療の医師主導治験」

令和2年度〜

多次元解析
特任教授

奥村

康

令和6年度

移植免疫寛容を誘導する再生医療等製品「誘導型抑制性 T 細胞」の医師主導治験と承認申請に向けた取り組み
順天堂大学

免疫治療研究センター

副センター長内田

令和4年度〜
令和6年度

浩一郎

AMED 肝炎等克服緊急対策研究事業
４. 「免疫学的手法を用いたＣ型肝炎治療の新た分化制御 NK 細胞を用いた免疫療法による新規肝炎 / 肝癌治療の開発研究
広島大学

教授

大段

秀樹

令和4年度〜
令和6年度

な展開に関する研究」
AMED 医療研究開発
５.

革新基盤創成事業(CiCLE)

臓器移植において免疫寛容を誘導する誘導型抑制性 T 細胞製剤の安定供給及び普令和3年度〜

及のための技術開発

令和7年度㈱ JUNTEN BIO

河南雅成※代表機関の場合のみ記載：研究開発課題の直接経費総額

12順天堂大学 健康総合科学先端研究機構 免疫治療研究センター 第一巻（2022）

６.

令和2年度の厚生労働省の先駆け審査指定制度対象品目に指定

６. １）品目名（申請者）
誘導型抑制性 T 細胞（株式会社 JUNTEN BIO）
６. ２）予定効能
肝移植後の免疫抑制剤の減量・中断
６. ３）指定理由
本品は、肝移植患者由来の末梢血単核球を臓器ドナー由来の末梢血単核球等と共培養して誘導されるCD4+CD25+Foxp3+T 細胞及び CD8+CD45RA-T 細胞であ治療法の画期性る。ドナー抗原反応性エフェクター T 細胞の活性化阻害、生体内での新規の抑制性
T 細胞の誘導によりドナー抗原特異的に拒絶反応を減弱すると考えられており、新規作用機序を有し、画期性が高い。
肝移植を受けた患者では、移植臓器への拒絶反応の抑制のため免疫抑制剤の投与

対象疾患の重篤性を生涯にわたり継続する必要があるが、免疫反応全般を抑制することによる易感染性、悪性腫瘍の発現、代謝疾患（高血圧、糖尿病等）への影響等の問題が知られており、肝移植後の主な死因とも関連している。
・国内臨床研究（10例）において、生体肝移植後３年後の時点で７例（70％）で免疫既存治療法との優位性

抑制剤の中断が可能となっている。
・国内での臨床試験を計画しており、世界に先駆けて日本で承認申請予定。

６. ４）引用元 URL
・引用①
https://www.mhlw.go.jp/stf/newpage̲11859.html
・引用②
https://www.mhlw.go.jp/content/11123000/000639911.pdf

13

順天堂大学 健康総合科学先端研究機構 免疫治療研究センター 第一巻（2022）

研究実績

論 文発 表（ 2 0 21年6月〜2022年3月）
ここに掲載する研究論文は、健康総合科学先端研究機構 免疫治療研究センター所属の研究者が発表したもののうち、2021年6月のセンター設立時より2022年3月までの期間に学術雑誌等で発表したものである。

タイトル

1.

Anti-CD80/86 antibodies inhibit inﬂammatory reaction and improve graft survival in a high-risk murine corneal transplantation rejection model
Jun Zhu, Takenori Inomata, Masahiro Nakamura, Keiichi Fujimoto, Yasutsugu

著者

Akasaki, Kenta Fujio, Ai Yanagawa, Koichiro Uchida, Jaemyoung Sung, Naoko
Negishi, Ken Nagino, Yuichi Okumura, Maria Miura, Hurramhon Shokirova,
Mizu Kuwahara, Kunihiko Hirosawa, Akie Midorikawa-Inomata, Atsuko Eguchi,
Tianxiang Huang, Hideo Yagita, Sonoko Habu, Ko Okumura & Akira Murakami

掲載情報等

タイトル

Sci Rep 2022 Vol. 12 Issue 1 Pages 4853

2.

Analysis of therapeutic potential of monocytic myeloid-derived suppressor cells
in cardiac allotransplantation

著者

Keiichi Fujimoto, Koichiro Uchida, Enzhi Yin, Jun Zhu , Yuko Kojima, Masateru
Uchiyama, Yasuto Yamamoto, Hisashi Bashuda, Ryu Matsumoto, Koji Tokushige,
Masaki Harada, Takenori Inomata, Jiro Kitaura, Akira Murakami, Ko Okumura,Kazuyoshi Takeda

掲載情報等

14

Transpl Immunol 2021 Vol. 67 Pages 101405

順天堂大学 健康総合科学先端研究機構 免疫治療研究センター 第一巻（2022）

タイトル

3.

Anti-CD321 antibody immunotherapy protects liver against ischemia and reperfusion-induced injury
Enzhi Yin, Takeshi Fukuhara, Kazuyoshi Takeda, Yuko Kojima, Kyoko Fukuhara,

著者

Kenichi Ikejima, Hisashi Bashuda, Jiro Kitaura, Hideo Yagita, Ko Okumura &Koichiro Uchida
掲載情報等

タイトル

Sci Rep 2021 Vol. 11 Issue 1 Pages 6312

4.

Anti-Donor Regulatory T-Cell Therapy in Adult-to-Adult Living Donor Liver
Transplantation: A Case Report

著者

Susumu Eguchi, Koichiro Uchida, Mitsuhisa Takatsuki, Satomi Okada, Masaaki
Hidaka, Akihiko Soyama, Takanobu Hara, Hajime Matsushima, Tomohiko
Adachi, Kazuhiro Nagai, Masaaki Watanabe, Akinobu Taketomi, Ko Okumura,
Kenichiro Yamashita, Satoru Todo

掲載情報等

TransplantProc202153,2570-2575

15順天堂大学 健康総合科学先端研究機構 免疫治療研究センター 第一巻（2022）

研究実績

学 会発 表１.

・PMN は腫瘍の転移巣で増加し、腫瘍増殖を促

第57回日本移植学会総会・東京進する。

（２０２１.９.１９（日））・Mo は GVHD マウスへの MDSC 移入において

１. １）題目
マウス心臓移植における単球系骨髄由来免疫抑制

高い免疫抑制作用を示すという報告があり、環細胞の治療有効性の検討（ポスター）

境や誘導条件によりサブセットの働きは大きく

１. ２）著者異なる。

原田 昌樹1) 2)、内田 浩一郎1)、藤本 啓一1)、松本

1）T.A. Dietlin, et al. Biol. 2007.

龍1)、徳重 宏二1)、奥村 康1)、竹田 和由1)

2）Y.M. Mahmoud, et al. Front. Med 2021.

１）順天堂大学

健康総合科学先端研究機構

免疫治療

研究センター

3）S.L. Highﬁll, et al. Bood. 2010.

１. ４）目的

２）九州大学大学院医学研究院 臨床・腫瘍外科

マウス心臓移植の induction phase における Mo-

１. ３）背景

MDSC、PMN-MDSC の免疫抑制作用とその機序について探索する。
１. ５）方法・結果

・骨 髄 由 来 免 疫 抑 制 細 胞（MDSCs：Myeloidderived suppressor cells) は、癌・感染症・炎症などの状況下で骨髄より誘導される免疫抑制作用をもつ heterogenous な細胞集団である1)。
・heterogenous で未分化な細胞集団であるため、

・vivo で BM-MDSC のグラフト生着を評価した。

分画や分化度が多様で、免疫抑制作用やその機・GM-CSF と IL-6を inducer としてレシピエント

序は多彩である2)。

由来の骨髄細胞から BM-MDSC を誘導した。
・アロ心臓移植を行ったマウスに移植日同日、
BM-MDSC を単回、静脈投与した。
・結果、MDSC 治療群においてグラフト生着延長を認めた。

・マ ウ ス で は CD11b, Gr1+ を マ ー カ ー と す る
BM-MDSC があり、そのサブセットは大きく、多核球系（PMN）の MDSC と、単球系（Mo）の MDSC の2つに分類される。
16

順天堂大学 健康総合科学先端研究機構 免疫治療研究センター 第一巻（2022）

一つとして考えられているiNOSの検証を行った。
・Responder の脾細胞を CFSE でラベリングし、先の実験と同様の共培養をし、分裂能をフロー
サイトメトリー（FCM）で評価した。
・結果、CD4T 細胞において CD3刺激により T 細胞が分裂したのに対し、Mo 共培養においてのみ、分裂が抑制された。
・BM-MDSC 2つのサブセットのグラフト生着を評価した。

・iNOS の阻害薬である L-NMMA を培養液に添加すると、Mo において免疫抑制が解除された。

・誘 導 し た BM-MDSC か ら Mo/PMN の MDSC

CD8T 細胞についても同様の結果であった。

を sorting し、それぞれ移植後マウスに静脈投・Mo-MDSC は iNOS を介して T 細胞の分裂を抑与した。

制することが示された。

・結果、Mo 治療群において長期のグラフト生着を認めた。

・さらなる抑制メカニズムに関して、MDSC による Treg の発現変化に注目した。
・in vitro において、2つの MDSC の抑制機能を評価した。
・B6の脾細胞を responder として CD3刺激抗体、
MDSC を共培養し、3H と IFN- γを測定した。
・結果、PMN と比較し、Mo は3H、IFN- γとも・B6バックの FoxP3のレポーターマウスを用いて、先ほどと同じ共培養を行い、Treg の発現を FCMで評価した。
・CD3単独刺激群、PMN 共培養群と比較して Mo
共培養群で有意な Treg の増殖を認めた。

に強く抑制した。

・Mo/PMN MDSC を静脈投与したマウスの、移・抑制メカニズムについて、MDSC の抑制機序の植後9日目のグラフトの病理画像で評価した。
17

順天堂大学 健康総合科学先端研究機構 免疫治療研究センター 第一巻（2022）

・免疫染色では、Mo 治療群で Treg が増加していることが判明した。
・Mo はグラフトに浸潤する Treg を増やし、グラ
フト生着を延長させると考えられた。

(Benitez et al. Hepatology 2013)
小児：60%(12例/40例)(Feng et al. JAMA 2012)
・Treg を中心とした免疫制御１. ６）まとめ成人：70% (7例 /10例 )・BM-MDSC の サ ブ セ ッ ト の 中 で、Mo-MDSC(Todo et al. Hepatology 2016)のみがアロ心臓移植のグラフト生着を延長させた。
・Mo-MDSC は iNOS の合成を介した直接的な免「誘導型抑制性 T 細胞療法 (JB-101) による免疫寛容誘導
能及び安全性を評価する第 I/II 相臨床試験」

疫抑制作用を示した。
・Mo-MDSC はグラフト内の Treg を増加させる
間接的な免疫抑制作用を示した。

２.

第57回日本移植学会総会・東京（２０２１.９.１９（日））２. １）題目
肝移植後の免疫抑制剤使用、および免疫寛容樹立

２. ４）方法

に関する全国アンケート調査（ポスター）

全国の医療機関を対象とした肝移植後の免疫寛容２. ２）著者

樹立に関する本邦初の大規模調査を行った。

松本 龍1) 2)、原田 昌樹1)、徳重 宏二1)、竹田 和由1)、

・施設：肝移植の実施経験がある医療機関65施設。

奥村 康1)、内田 浩一郎1)

・対象：本邦で2019年末までに肝移植術を施行さ

１）順天堂大学 健康総合科学先端研究機構 免疫治療研究センター２）鹿児島大学 消化器乳腺甲状腺外科学

２. ３）背景れた全症例。
・方法：日本肝移植学会と連携し、医療従事者に対して WEB アンケート調査を実施。
・免疫寛容：免疫抑制剤を1年以上服用していな

・近年、欧米や本邦を中心に免疫寛容 ( トレラン

い患者。

ス ) を目指した様々なトライアルが行われ、限

２. ５）結果られた症例において免疫寛容樹立が可能な時代

本邦の肝移植術の実態を適切に反映した結果が得となっている。

られた。

・今後より多くの患者が免疫寛容の恩恵を享受するためには、免疫寛容を予測するバイオマーカーの発見が必要不可欠である。
・免疫抑制剤の中断 ( 免疫寛容 )、または最低量化
は解決策として大きく期待される。
・長期間肝機能安定症例
成人：41%(41例 /98例 )18１）High volume center: 肝移植経験50例以上の医療機関
２）2019年末までに本邦で実施された肝移植症例数は9,242例 [5]順天堂大学 健康総合科学先端研究機構 免疫治療研究センター 第一巻（2022）

２. ６）まとめI. 免疫寛容患者の背景
・本邦に肝移植後免疫寛容患者は158名 ( 成人：
25名、小児：131名 ) 存在し、全肝移植症例のわずか1.9% であった。
・さらに、早期 (2年以内 ) に免疫寛容を樹立した
症例は16% と稀であった。一方で誘導型抑制性
T 細胞療法による免疫寛容樹立患者は70%( ７/10例 ) であった。
II. 免疫寛容を目指した減量法、およびモニタリ
ング法
・免疫抑制剤を減量可能と判断できる基準として、
多くの施設が「安定した肝機能 (34施設 )」と回・免疫抑制剤の減量は、安定した肝機能、移植か答したが、その他の回答は分散していた。

らの経過時間を基準にした施設が多かった。

・減量・中断後の次回外来時期は、「４週間以内」でコンセンサスが得られた。

19

順天堂大学 健康総合科学先端研究機構 免疫治療研究センター 第一巻（2022）

３.

れている。

第57回日本移植学会総会・東京・組織障害の過程において、白血球が血管より組（２０２１.９.１９（日））３. １）題目

織 部 位 に 血 管 外 遊 走 す る trans-endothelial

肝臓虚血再灌流障害における抗 CD321抗体投与

migration (TEM) が、予後や病状に影響を与えの有用性（ポスター）

るメカニズムについては未だ不明な点も多く検討が必要であると考えられている。

３. ２）著者
1)

1)

1)

1)

1)

1)

徳重 宏二 、殷 恩智 、松本 龍 、原田 昌樹 、
竹田 和由 、奥村 康 、内田 浩一郎

３. ４）目的

1)１）順天堂大学 健康総合科学先端研究機構 免疫治療研究センター

３. ３）背景

trans-endothelial migration(TEM)
・肝臓における IR 後の白血球の TEM に関わる因子を明らかにする。
・因子阻害による肝臓 IRI の治療効果について検
肝臓の虚血再灌流障害 (IRI)・虚血期と再灌流期の2つの段階で構成され主に再灌流期に発生する。
・白血球の組織浸潤が IRI 増悪に関わることが報告されている1)。
・trans-endothelial migration (TEM) の IRI への影
響の検討が必要1) である。

20

討する。
・肝臓 IRI における白血球の組織浸潤、特に transendothelial migration に関わる因子に着目し、その因子を明らかにすることと、そこで明らかになった因子阻害の肝臓 IRI に対する治療効果について検討する。
・低酸素環境や炎症環境下に血管内皮に発現し、

1) Oliveira THC et al. Lab Invest. 2018.

白血球に発現しているリンパ球機能関連抗原

・肝臓の虚血再灌流障害は虚血期と再灌流期の21(LFA-1) との相互作用により、炎症組織へのつの段階で構成され主に再灌流期に発生する。

白血球遊走に関わる CD321に着目した。CD321

機序としては①活性酸素種 (ROS) によるクッは F11 receptor (F11R), JAM-A, JAM1としてもパー細胞の活性化、フリーラジカル、サイトカ

知られているイムノグロブリンのスーパーファ

イン、ケモカインの産生とそれに追随する白血

ミリーであり、CD321/LFA-1による炎症細胞球の活性化や②細胞死で放出された DAMPs な

遊走は腹膜炎、皮膚炎、髄膜炎、心筋伷塞などのどによるものなどが挙げられるが、中でも好中治療標的としても注目されている。しかし、肝臓球の組織浸潤が IRI 増悪に関わることが報告さの IRI においてこの CD321/LFA-1との関わりは

順天堂大学 健康総合科学先端研究機構 免疫治療研究センター 第一巻（2022）

不明。そこで、CD321/LFA-1に着目し、CD321

endothelial migration に関わる因子を検討した阻害剤による肝臓の IRI 予防における効果を評ところ、IR 後の肝組織における免疫染色では2価する事を目的とした。

時間後、6時間後いずれにおいても肝臓の類洞・炎症環境で血管内皮に発現し、白血球上のリン内皮細胞に白血球上のリンパ球機能関連抗原

パ球機能関連抗原1(LFA-1) と相互作用し炎症

1(LFA-1) と相互作用し炎症細胞の組織への血細胞の組織への血管外遊走を促進する。CD321

管外遊走を促進する因子である CD321が発現

KO マウスモデルにおける心筋伷塞（心臓 IRI）

していることが分かった。

への抗炎症効果が報告されている。
３. ５）方法・結果・虚 血 再 灌 流 後 の 偽 手 術30分 後 と の 相 対 的 な
CD321の発現を比較したところ、IR 後直後より CD321は発現し45分を peak として維持される事が分かった。

・門脈クランプにより肝臓の70% を1時間虚血にし、その後のクランプ解除により再灌流を起こすマウスの肝臓虚血再灌流障害 (IRI) モデルにお・虚血再灌流後の肝臓における好中球の浸潤をフいてIR後に肝臓に浸潤している白血球を調査した。

ローサイトメトリーにて定量化したものだが、・結果、肝臓内に浸潤する好中球の割合は他の白抗 CD321抗体 (90G4) を投与したものでは、再血球種よりも有意に高い結果が得られた。

灌流後2時間で肝臓に浸潤している好中球の数

・虚血再灌流障害モデル手術時に前もって好中球が有意に減少し好中球の早期浸潤を抑制する事の deletion をすることで IRI が再灌流後2時間〜が分かった。

24時間においてどのタイミングでも抑制されている事を明らかにした。

・血清学的検査では、抗 CD321抗体 (90G4) を投与すると、再灌流後2〜24時間のいずれにおいても、血清 GOT および GPT レベルが IgG 投与
・肝臓の70% 虚血再灌流障害モデルにおいて再灌マウスに比べて有意に低下した。この事より抗流 後 の2時 間 後、6時 間 後 に 白 血 球 の trans-

CD321抗体 (90G4) が虚血再灌流後の肝臓への21順天堂大学 健康総合科学先端研究機構 免疫治療研究センター 第一巻（2022）

組織障害を抑制する事が分かった。

４. ３）目的
再生医療等治験※製品の原料、及び治験製品の輸送について、調整に係る課題を実態に基づき抽出
し、リスク低減措置につなげる。
※「生体肝移植における誘導型抑制性 T 細胞（JB-101）
による免疫寛容誘導能及び安全性を評価する第 I/II 相臨床試験」( jRCT2073200067

NCT04950842 )本治験の一部は、国立研究開発法人日本医療研究・同様に組織学的評価を行った。HE 染色にて破開発機構（AMED）再生医療実用化研究事業【課

線内は壊死細胞を表すが、抗 CD321抗体 (90G4)

題番号 21bk0104085h0003】の支援を受けた。

投与群にて有意に壊死細胞範囲が減少しており、

４. ４）治験の実施体制

スズキスコアも抗 CD321抗体 (90G4) 投与群にて有意に低い事が分かり、組織評価においても、
抗 CD321抗体 (90G4) 投与により肝臓 IRI が軽減された事が分かった。
３. ６）結果
・CD321は IR 後45分を peak とし肝臓類洞内皮周囲に発現した。
・抗 CD321抗体は IR 後早期での肝臓への好中球

４. ５）治験と関連する臨床研究の概要

浸潤を抑制し、肝臓 IRI の抗炎症作用を示した。
・抗 CD321抗体は、肝臓 IRI への新たな有効な治療法となることが期待される。

４.

第21回 CRC と臨床試験のあり方を考える会 in 横浜（２０２１.１０.２（土））４. １）題目
再生医療等製品の医師主導治験における原料及び４. ６）方法

治験製品輸送の治験事務局による調整に関する課

以下のドライラン及び実製造・輸送の結果に基づ

題（第1報）（ポスター）

き、①〜③の課題を抽出した。① 輸送条件（温度、４. ２）著者

振動）② 輸送計画（日程調整、輸送経路）③ 実

広田 沙織1)、藤村 操1)、大村 美幸2)、内田 浩一郎1)

施体制（院内動線、役割分担、手順）。

１）順天堂大学 健康総合科学先端研究機構 免疫治療研究センター２）順天堂大学医学部附属順天堂医院 臨床研究・治験センター 研究開発企画室

22

順天堂大学 健康総合科学先端研究機構 免疫治療研究センター 第一巻（2022）

対象

実施時期

Step3

ドライラン

製造者・

2020年6月〜

治験における主な役割・実施体制（Step1)

輸送業者のみ7月

ドライラン＋実施3施設(Step2)
実製造・輸送実施医療機関2020年9月〜

治験責任医師：被験者の安全確保、製品投与。

12月

CRC：関連部署間の動線・役割分担確認、原料・＋実施2施設

2021年1月〜

（各1例）

3月

製品輸送スケジュー ル調整。
輸血部等：原料採取（アフェレーシス実施）。
輸送業者

治験製品製造者：順天堂大学 CPC センター
治験実施施設：東京女子医科大学、広島大学、長崎大学

原料・製品の輸送：輸送スケジュールの立案、輸送経路の確定・手配、輸送。

４. ７）原料採取〜製品製造・投与の流れ

順天堂大学
治験調整医師（調整事務局）：各種 SOP の整備、関連機関間の疑義事項等調整、原料・製品輸送
スケジュー ル調整、使用資材の調達・提供。
治験製品製造：製品製造、品質試験、製品の発送。
ドライラン時の確認事項
実施医療機関４. ８）ドライラン計画
Step1
目的：健康成人検体を用いて輸送による①細胞製造及び②製剤安定性への影響を評価。
対象：順天堂大学・輸送業者
実施時期：2020年6月〜7月
実施結果：計画していた輸送方法による製品の製造・品質への影響なし。

・輸送スケジュール調整
・役割分担
・院内動線
・手順
（原料採取・梱包・発送、製品受領・保管・投与）
・院内工程の所要時間
輸送業者
・輸送スケジュール調整
・手順（受領・輸送・提供）
・輸送条件（温度 ･ 振動）
順天堂大学

Step2

・輸送スケジュール調整

目的：模擬検体等を用いた輸送条件、輸送計画、・手順（原料受領・製品発送、各種 SOP 等の改訂実施手順・体制の実施状況を評価。

要否、必要文書（メール報告含む）の流れ）

対象：実施医療機関・順天堂大学・輸送業者

・輸送条件（温度 ･ 振動）

実施時期：2020年9月〜12月

・全体工程の所要時間

23

順天堂大学 健康総合科学先端研究機構 免疫治療研究センター 第一巻（2022）

４. ９）原料採取・製造・投与に向けたアプローチ

４. １１）原料採取・実製造・輸送の実施結果：
日程変更要因の調整

４. １０）ドライラン計画：Step2の実施結果
４. １２）COVID-19規制による治験への影響

実施医療機関・手順書からの大きな逸脱は認められなかった。
・院内動線確認により役割分担を明確にし、関連部署への協力要請、オーダー方法など具体的な院内調整につながった。
順天堂大学
・輸送時の手順、温度 ･ 振動等の条件等ドライラ
ン計画書からの逸脱は認められなかった。
・手順書からの大きな逸脱は認められなかったものの一部改訂に加え、輸送フロー、チェックリスト、梱包時の注意事項等サポートツールの補強が必要と判断した。

24

順天堂大学 健康総合科学先端研究機構 免疫治療研究センター 第一巻（2022）

４. １３）輸送計画立案方法などの見直し結果：

４. １４）変更情報の共有：

輸送業者との調整

Slack と Google カレンダーの運用導入①〜④の日程変更要因により計画立案時から当日まで頻繁なスケジュール変更が発生した。
変更前

変更後

輸送計画の立案方法① 初回計画は、主計画① 利用可能性のある全とバックアップ（1計

経路のスケジュール画）
を立案。

を輸送業者より提示。
▼② 輸 送 計 画の調 整をメールベースで実施

変更の都度の調査・（事務局輸送業者）。

相談を削減。

③ 双 方が 運 用のため

② 輸送計画立案時ののスケジュール表を

フォーム共有化。
▼

作成または更新。
④ 変更の都度、双方で航空便を調べ、実施可否等を相談。

双方同一のツールで

４. １５）考察
自家細胞を原料とする再生医療等製品の特性により、原料採取と輸送の過程は製品の品質への影響が大きい。輸送計画の変更が必要な場合に、迅速に対応できる関係者間共有ツールの有用性は高いと考える。引き続き、治験製品等の輸送実績に基づき今回実施した措置の効果等検討を継続する。

共有することでスケ
ジュール表の更新管理を軽減。

計画変更時の対応

５.

日本臨床試験学会第13回学術集会総会（２０２２.２.４（金）― ２.５（土））

５. １）題目
順天堂大学免疫寛容プロジェクトにおけるアカデ① 原則、土日祝日の輸① 変更後の計画が土送受入れは想定して日祝日になる場合、ミアと CRO のワークマネジメントツールを活用いないため事 前 協

対応は許容。

したチームビルディングの取組みについて。（ポ② 早朝・深夜の対応にスター）② 医療機関への事前

ついては、現状、契５. ２）著者調査の結果等より、

約 事 項 の 見 直しは

広 田 沙 織 1)、藤 村 操 1)、大 村 美 幸 2)、木 本 千 恵

早朝・深夜の輸送想不要。事例に応じて

子 3)、神道 幹代 3)、藤原 久子 3)、北林 佳奈 3)、北定はなし。

適宜協議とする。

島 隆行3)、小林 俊光3)、多田 好3)、内田 浩一郎1)

議が必要。

※変更後の対応は、本治験の契約に基づく対応可能範囲内で実施。

１）順天堂大学 健康総合科学先端研究機構 免疫治療研究センター２）順天堂大学医学部附属順天堂医院 臨床研究・治験センター 研究開発企画室
３）株式会社エスアールディ

25

順天堂大学 健康総合科学先端研究機構 免疫治療研究センター 第一巻（2022）

５. ３）免疫寛容プロジェクト

５. ６）方法（肝移植の１治験３研究）調整事務局業務の範囲を対象に、従来手法（メー５. ４）実施体制

ル・エクセル）における課題を抽出、従来の事務
局内の情報共有等における課題解決策としてワー
クマネジメントツールを導入し、従来の方法と比較して導入後の運用方法とその効果について検討した。
５. ７）マネジメントツール利用概要

５. ５）目的順天堂大学が主幹となり実施する免疫寛容プロ
ジェクトは、1件の医師主導治験（再生医療等製品）と3件の臨床研究を同時に進めている。
アカデミアと CRO で構成される事務局体制において、発生する膨大なタスクの役割分担や課題・スケジュール設定の不明瞭化はプロジェクト遅延のリスクとなっていた。
リスクを回避し、プロジェクトを推進するため、調整事務局内にワークマネジメントツール を導入することとした。
従来手法（メール・エクセル）との比較を通して、導入後の運用方法と、調整事務局業務への効果について検討する。

26

順天堂大学 健康総合科学先端研究機構 免疫治療研究センター 第一巻（2022）

複数メールにわたると情報が分散され、集約す

５. ８）運用の比較

項目

従来手法

ワーク

（メール・

マネジメントエクセル）

ツール

るための手間が新たに発生、集約時の見落としのリスクにもつながる。
送信漏れ・誤送信のリスクがある上、さらに、メール作成の手間から時間も要していた。

各種協議

メ ー ル、TEL、会議など
メールに添付でファイルの送信（パスワー

送信

ド必要、クラウド
でシェア）

タスク管理：

メール・TEL 等で相談してエク

期日

セルに反映

タスク管理：

メール・TEL 等で相談してエク

役割分担

セルに反映

ツール上のチャット、TEL、会議など
ツール上に添付（パスワード不要）

・従来の課題 ②
1件のメールで複数タスクの協議をすると、タ
スク漏れが発生していた。業務の割り振りがあ
いまいなままプロジェクトを進行することがあった。
・従来の課題 ③
タスクの進捗をエクセルベースで管理する場合、ツール上で相談
して入力

メールで情報を入手してからエクセルに反映するため手間がかかる。また、変更理由・履歴がタイムリーに追跡できず、タスクを別の担当者が把握・引き継ぎ時に労力を要していた。

ツール上で相談５. １０）導入結果 ①

して入力

メール・TEL 等

ガント
チャート

で相談してエク

自動作成

セルに反映

５. ９）マネジメントツールを導入していない試
験での困った事例
タスクに紐づく情報（相談・協議事項・資料）が時系列に集約・一元化できた。
５. １１）導入結果 ②

課題を以下に分類し、マネジメントツールを使用することで改善したかを検討した。
・従来の課題 ①
膨大な情報量をやり取りしなければならない中、役割（担当者割付）、期間設定が明確になった。
27

順天堂大学 健康総合科学先端研究機構 免疫治療研究センター 第一巻（2022）

５. １２）導入結果 ③なる手法と比較して、以下の改善が期待できることがわかった。
・情報の集約方法の一元化
タスクに付随する協議情報も併せて集約することでプロジェクト全体のタスク・進捗状況が把握可能となる。
・役割（担当者割付）、期間設定の明確化
意識的な役割分担、期間設定を行い共有するこ

可視化により共通認識の形成が進んだ。

とで双方の認識のズレから生じるタスク漏れや

５. １３）導入結果 ④

重複を防ぐことができる。

新たな課題も浮かび上がってきた。
・重要なやり取りの記録の残し方

上記①・②からワークフロー、テーマ・タスク

従来であれば、メールをそのまま保存すること間の関連性、役割分担、タイムライン、進捗状

で「重要なやりとりの記録」とできた。現在は

況が視覚的に把握しやすくなることで双方共同メールを使用しないため、記録を残すように別で考え、行動するコラボレーションの促進につ

途会議の議事録やメールで協議し保存する必要

ながることが期待できる。

がある。

一方で、従来のやり方が優れている点もあり、・全てを一元化できない
マネジメントツールで対応しきれない管理表は、
別途作成、管理する必要がある。特に、エクセルの特性（計算）を生かした管理表は、置き換えが難しい。
【例】工数管理表：手順書作成にどのくらいの時間がかかったかを計算させる。
【例】スケジュールの変遷：当初の計画に対してどの程度スケジュールが変更したか（前倒し・後ろ倒し）。
・新たなシステム導入へのハードル
組織のセキュリティポリシーにより利用できな
い場合もある。有料版の場合、費用がかかる。
メンバーの積極的な利用がないと効果的な運用はできない。
５. １４）考察
調整事務局業務を行う上で、マネジメントツールを導入した。従来のメールやエクセルがメインと
28

・可視化による共通認識の形成

引き続き検証を続けていきながら、より活用できる方策を考えたい。

順天堂大学 健康総合科学先端研究機構 免疫治療研究センター 第一巻（2022）

研究実績

シンポジウム

名称／会期

題目

世界に先駆けて日本での早期開発・薬事

AMED 再 生・細 胞 医 療・遺 伝
１.

子治療プロジェクト研究開発交

発表概要

AMED 事業における研究成果

流会／２０２１.９.８（水）

申請を行う体制、及び世界に向けての “ 新たな移植医療 ”として発信するための海外との連携体制について。

JB-101という細胞製剤の特性を考慮した
２.

第28回日本輸血・細胞治療学

移植免疫寛容を目指した新規品質管理戦略、その戦略に基づく原料採会 . 秋季シンポジウム／２０２１.

再 生 医 療 治 験 〜 輸 血・アフェ

取手順の標準化への取り組みなど、アフェ

１０.８
（金）
〜９
（土）

レーシス部門との連携〜

レーシス部門との連携体制構築の重要性について。

中日友好医院創立37周年記念
３.

幹細胞関与による

私たちが取り組んできた免疫寛容について

臓器移植術後の拒絶反応抑制の研究の歴史と成果および現在実施中のについての研究

治験のデザイン。

A New Normal in Transplant

誘導型抑制性 T 細胞を用いた

免疫寛容誘導に関する先行臨床研究では、移植患者の長期成績向上・副

臓器移植における免疫寛容誘移植患者の長期的な免疫寛容状態を得ら

作用軽減を目指した個別化医導を目指した第1/2相多施設共れていることなど、誘導型抑制性 T 細胞と療／２０２１.１１.２７（土）

同医師主導治験

いう革新的免疫治療薬について。

シリーズイベント第二回日中臓器 提 供・移 植 学 術 会 議 ／２０２１.１０.１５（金）

４.

再生医学 .

臓器移植患者さんが直面する免疫抑制薬
５.

第21回日本再生医療学会総会

再生医療（細胞療法）と臓器移の生涯服用に伴う課題の解決策として、誘／２０２２.３.１７
（木）
〜１９
（土）

植のクロストーク導型抑制性 T 細胞を用いた免疫寛容の誘導という細胞療法の有用性について。

29

順天堂大学 健康総合科学先端研究機構 免疫治療研究センター 第一巻（2022）

活動報告

講演・セミナー１. 「第１回

免疫治療研究センター主催セミ ナー」（２０２１.９.３０（木））使用推進など、一緒に取り組んでいく課題について整理する貴重な機会となりました。

２. 「第２回

免疫治療研究センター主催セミナー」（２０２１.１０.２６（火））１. １）題目
医薬品等の開発の全体像をとらえる！〜製品が患者さんに届くまでの道のりと課題〜

30

１. ２）講師

２. １）題目

アプサーライフサイエンス、取締役会シニアアド

免疫寛容誘導の探索〜 Peripheral tolerance からバイザー、京都薬科大学客員教授

捉える中枢性移植免疫寛容〜

芹生 卓 先生

１. ３）概要

２. ２）講師

製薬企業の医薬品開発と育薬に関する最近のト

東京女子医科大学 八千代医療センター 泌尿器科

ピックにはじまり、医薬品開発のプロセスに沿っ

講師てコンセプトの立案から承認申請、製造販売後の２. ３）概要

対策まで企業の具体的な取り組み事例を交えなが「Invariant natural killer T 細胞の活性化を利用しら、幅広いご講演をいただきました。臨床試験のた新規免疫制御プロトコールの開発」、「細胞レセ

実施に加え、企業と共同開発を進めるにあたり、

プター工学を用いた Treg 細胞特異的増殖と移植

適切な知的財産の管理、製品を安定供給できる生免疫寛容」のテーマを中心にこれまでの基礎研究

産体制の構築、海外展開の可能性、市販後の適正の成果に関してご講演いただきました。講師の平平井 敏仁 先生

順天堂大学 健康総合科学先端研究機構 免疫治療研究センター 第一巻（2022）

井先生は、東京女子医大学、理化学研究所、スタ験センター

ンフォード大学と様々な研究機関において、免疫

３. ３）概要

寛容誘導法のアプローチの改良を続けられており、本学主催の臨床研究研修会において、免疫治療研

当センターとは異なる免疫寛容誘導のアプローチ

究センターが主体となって実施している医師主導を拝聴でき、今後の研究活動の参考となる貴重な治験「生体肝移植における誘導型抑制性 T 細胞

講演会となりました。

（JB-101) による免疫寛容誘導能及び安全性を評

大村 美幸

価する第 I/II 相臨床試験」を題材に治験デザイン・

臨

製品コンセプトの立案〜製品の品質・非臨床安全

床研究・治験センター主催 ２０２１年度

性に関する戦略〜治験製品の製造〜治験調整事務

臨床研究研修会」（２０２１.１２.２２（水））局の支援体制〜資金調達・企業連携など一筋縄で３. 「順天堂大学医学部附属順天堂医院は進んでいかない治験の実態について研究チームのメンバーによる講演を行いました。

４. 「第３回

免疫治療研究センター主催セミナー」（２０２２.１.１３（木））３. １）題目
順天堂大学における医師主導治験の実際〜くすりの要らない肝移植を目指して〜
３. ２）講師
順天堂大学 健康総合科学先端研究機構 免疫治療

４. １）題目

研究センター「原発性肝細胞癌に対する生体肝移植術後の癌再内田 浩一郎・広田 沙織

株式会社 JUNTEN BIO

前原 由依・河合 文隆

順天堂大学医学部附属順天堂医院 臨床研究・治発予防を目的とした肝由来 NK 細胞を用いた術後免疫療法」について31

順天堂大学 健康総合科学先端研究機構 免疫治療研究センター 第一巻（2022）

５. 「第４回

４. ２）講師
広島大学病院 未来医療センター 助教

大平 真裕

免疫治療研究センター主催セミナー」（２０２２.３.９（火））先生
４. ３）概要
広島大学が主機関となり、国立研究開発法人日本医療研究開発機構（AMED）の「多機能幹細胞を用いた免疫賦活化療法による新規肝炎 / 肝癌治療の開発研究」事業を実施しています。
セミナーでは、この事業の一環として実施する「原発性肝細胞癌に対する生体肝移植術後の癌再発予防を目的とした肝由来 NK 細胞を用いた術後免疫療法」の臨床研究計画についてご講演いただきました。当センターは、細胞加工物製造機関として研究に参画する予定で、製造や輸送方法、米国で実施した先行臨床研究に関する規制当局とのやり取りなど活発な質疑応答が行われ、単施設で実施してきた研究を多施設へ展開する際の課題について議論する貴重な機会となりました。
５. １）題目
臨床アレルギー疾患に関する免疫寛容の誘導・維持メカニズムの up to date５. ２）講師
順天堂大学医学部附属順天堂医院 耳鼻咽喉・頭
頸科 助教

中村 真浩 先生

順天堂大学医学部附属浦安病院 小児科 助教

米山 俊之 先生
５. ３）概要
臨床アレルギー疾患に関する免疫寛容の誘導・維持メカニズムの最新の知見について、ご講演いた
だきました。アレルギー疾患である花粉症及び食物アレルギーに対する診療の現状、免疫療法の位置づけ及びその想定される機序について、ご説明いただきました。質疑応答では、舌下免疫療法や経口免疫療法の使用方法や臨床データ、想定されるメカニズムに関する活発な議論が行われまし32

順天堂大学 健康総合科学先端研究機構 免疫治療研究センター 第一巻（2022）

た。移植分野以外の疾患において、臨床で実施さ疫抑制剤を可能な限り術後早期の段階から減量コれている免疫寛容戦略から、当センターで実施しントロールすることの臨床的意義について理解をている移植分野の研究の意義や臨床実装に向けた深めることができました。また、当センターが実対応等を考える機会になりました。

施する「生体肝移植における誘導型抑制性 T 細胞
（JB-101）による免疫寛容誘導能及び安全性を評

６. 「第５回

免疫治療研究センター主催セミナー」（２０２２.３.２４（木））価する第 I/II 相臨床試験」に参加されている被験者の臨床経過、臨床医としての所見について拝聴することができました。

６. １）題目
生体肝移植の現状：〜長崎大学の臓器移植多職種チームで実施している臨床・基礎研究について〜
６. ２）講師
長崎大学大学院医歯薬学総合研究科 移植・消化器外科 准教授

日髙 匡章 先生

６. ３）概要
本邦のみならず世界の移植医療の実際について、幅広くご講演頂きました。脳死移植では本邦におけるドナー不足の課題、生体移植では術後早期の感染症予防、術後後期の悪性腫瘍再発、胆管不全、慢性腎障害（CKD）の発症予防に関して免33

順天堂大学 健康総合科学先端研究機構 免疫治療研究センター 第一巻（2022）

活動報告

寄稿

科学評論社『臨床免疫・アレルギー科』第76巻 第1号（2021年7月発行）―「臓器意欲と免疫寛容」松本 龍、徳重 宏二、原田 昌樹、奥村 康、内田 浩一郎 ―※科学評論社より許諾を得て転載

概要
臓器移植は、免疫抑制療法や外科手術および周術期管理の発展により、非代償性臓器機能不全に対する標準的治療として確立している。臓器移植後は、複数の免疫抑制剤を組み合わせて投与することで、移植片に対する拒絶反応を抑え、臓器移植後の短期成績は著しく改善した。
一方で、免疫抑制剤の生涯内服に伴う副作用の問題が顕在化している。近年、肝移植後の長期成績に関する大規模な報告があり、驚くべきことに長期成績は過去30年でほぼ改善しておらず、長期生存例の死因として発がん（16.4%）や感染症（10%）など、長期化の免疫抑制状態に関連した死因が多数を占めていた。
臓器移植の長期成績向上、および患者の生活を少しでも改善させるためには、免疫抑制剤の最定量化、そして究極的には免疫抑制剤の中断（免疫寛容の樹立）が必要である。
（本文より一部抜粋）

34順天堂大学 健康総合科学先端研究機構 免疫治療研究センター 第一巻（2022）

医歯薬出版株式会社『週刊 医学のあゆみ』第279巻 第7号（2021年11月13日発行）―「免疫寛容誘導への挑戦」徳重 宏二、内田 浩一郎 ―※医歯薬出版より許諾を得て転載

概要
免疫抑制剤の開発により、臓器移植は標準医療としての位置を確立した。しかし拒絶反応発症予防のための免疫抑制剤の生涯内服による合併症リスクは避けられず、移植後の長期予後・QOL の改善は現在の臓器移植の最大の課題である。生体の維持に必要な免疫反応は維持しながら、ドナー抗原に対する免疫応答を抑える免疫寛容の誘導は理想的な治療となりうる。臓器移植における免疫寛容誘導のアプローチは、造血幹細胞移植を併用するキメリズム誘導と生体内でドナー抗原に選択的な制御性 T 細胞（Treg）を増幅させる方法
で実現されているものの、寛容の誘導と維持に関わるメカニズムや診断のバイオマーカーなど普及に向けて解決すべき課題は多い。わが国発の臨床研究にてドナー抗原選択的な抑制性 T 細胞を用いることで肝移植では免疫寛容を誘導することが可能となった。この免疫寛容誘導法のさらなる普及に向けて多施設共同の医師主導治験が実施中である。
（本文より一部抜粋）

35順天堂大学 健康総合科学先端研究機構 免疫治療研究センター 第一巻（2022）

その他

臨 床 研 究・共同 研究
１.

概説

続している患者を対象とした臨床研究において、慢性拒絶を起こすことなく安全に免疫抑制剤を減肝組織及びリンパ球における炎症制御機構の推量・中止するためには、客観的な免疫モニタリン

移、遺伝子発現変動を解析することで移植片に対グ指標（バイオマーカー）が必要となる。肝生検する免疫寛容の誘導・維持及び拒絶反応の分子メ

は、拒絶反応を確定診断できる唯一の方法である

カニズム、バイオマーカーを検討するとともに、も、その医療行為の侵襲性の高さと合併症から、リンパ球混合試験と肝生検との相関性、基準値の拒絶反応が疑われる際、若しくはその可能性が否検討を進めている。これらの研究結果より拒絶反定できない場合以外には通常実施されない。その応や免疫寛容の状態を定量化し、診断の閾値を指ため、より低侵襲かつ簡便に実施できる検査法が数化する目的でデータの収集・解析を進めている。

課題となっている。
【肝生検における課題】
1. 侵襲性及び合併症リスクが高い
2. 移植片生検の組織学的診断（組織破壊像・リンパ球浸潤・線維化）が経時的にないという除外診断が困難
3. グラフト機能が維持されている、拒絶反応がない等の臨床所見による総合判断が困難
4. 抗体・細胞関連の慢性拒絶反応につながる同種異形反応の検出が困難

36２.

免疫モニタリング法の研究

２. １）B cell-MLR

当センターでは、ドナー抗原特異的な免疫抑制療

B cell-MLR は、B 細胞を用いてドナーアロ HLA法の開発と並行し、治験の附随研究として、外来抗原クラス I とクラス II に対するレシピエント

診療時の採血で実施できる抗ドナー免疫応答性のCD4 T 細胞および CD8 T 細胞の増殖・分裂能を新しい定量評価法となるドナー B 細胞を用いた定量化し、免疫応答性を評価する方法である。免CFSE リンパ球混合試験（B cell-MLR）をはじめ、

疫抑制剤を減量・中断する免疫寛容が誘導される

肝生検検体を用いた多重蛍光免疫染色法、RNA過程において、抗ドナー免疫応答性を経時的に評シークエンス等の指標候補の測定・推移の検討を価し、拒絶反応や免疫寛容を予測する免疫モニタ行っている。また、全国調査において本邦に150リングを安定して実施する必要があるが、アロ抗人程度（全肝移植患者8,401例（小児：2,997例、原としてドナーのリンパ球を長期的かつ十分量確

成人：5,404例）中の約0.2％）で肝移植後の自然保することは困難である。当センターは、ドナー免疫寛容の患者が経過観察されていることが明らの末梢血単核球から B 細胞を抽出し、フィーダー

か に な っ た。こ れ ら 生 体 肝 移 植 後 operational

細胞及びサイトカインと共培養することで、活性tolerance の状態にある患者及び免疫抑制剤を継化したドナー B 細胞の大量培養に成功し、MLR順天堂大学 健康総合科学先端研究機構 免疫治療研究センター 第一巻（2022）

10回分以上のアロ抗原の確保を可能とした。ま誘導もしくは維持の新たな指標が明らかになるこ

た、活性化した B 細胞は、リンパ球よりも強いアとが期待される。

ロ抗原刺激が入るため、抗ドナー免疫応答性の評
価が安定する。この B cell-MLR の免疫モニタリ
ング法としての価値を検証し、安定的な手法として普及を目指している。

２. ３）シングルセル RNA 解析(Single-cell RNA sequencing)
ひとつの細胞に含まれる全てのメッセンジャー
RNA か ら 逆 転 写 反 応 に よ り cDNA を 作 成 し てPCR により増幅した産物を次世代シークエンサー
により読み取ることで、ひとつの細胞に含まれる
全遺伝子の発現量を定量解析する手法である。
「免疫抑制剤を中止しても臓器機能が維持されている患者（operational tolerance）」及び「今後免疫寛容を目指して免疫抑制剤を減量、中断していく患者」の肝臓移植片内に存在する白血球細胞
２. ２）多重蛍光免疫染色法( 肝移植片組織での RNA 解析も同時に実施 ) の遺

多重蛍光免疫組織染色法は、蛍光標識された複数

伝子発現プロファイルを経時的かつ網羅的に解析の抗体を用いて生検組織を染色し、標的分子の発することで、免疫寛容が誘導・維持される過程に現分布・強度の解析を可能にする新たな診断法とおける遺伝子の発現変化や特徴的遺伝子を明らかして期待される。今回、この診断法を用いて、免にする事が期待される。

疫寛容との関係性が示唆されている制御性 T 細胞などの標的分子の発現分布及び強度を網羅的に解析することで、臨床的数値（肝機能など）では判別できない軽度の拒絶反応や、免疫寛容の傾向を示すような特徴的なターゲットの発現分布や強度を明らかにしていく。さらに、「免疫抑制剤を中止しても臓器機能が維持されている患者（operational tolerance）」及び「今後免疫寛容を目指して免疫抑制剤を減量、中断していく患者」のサンプルを評価・解析することで、免疫寛容の37

順天堂大学 健康総合科学先端研究機構 免疫治療研究センター 第一巻（2022）

巻末言

巻 末に添えて副センター長竹田

和由

2021年6月に順天堂大学お茶の水キャンパスの新研究棟内にある健康総合科学先端研究機構の中に当センターが設立され、早1年が過ぎました。これまでに、2020年7月頃から免疫寛容プロジェクトとしてスタートしていた生体肝移植における誘導型抑制性 T 細胞（JB-101）の医師主導治験は第Ⅰ相を無事に終了し、現在は有効性を評価する第Ⅱ相の段階に入っています。基礎研究者と臨床医の連携を必須とするこのプロジェ
クトは、当初の我々の想像を超え、本学のみならず、他大学や複数の医療機関、民間企業などの協力のもとで進められており、感謝の念に堪えません。
免疫抑制細胞は、本邦での基礎研究の多大な功績により明らかにされた細胞ではありますが、本邦内での臨床応用の開発研究は少なく、免疫寛容プロジェクトは画期的なものと自負しています。一方世界では、多様な免疫抑制細胞を用いて腎移植における拒絶反応の制御力を比較するコンテストの様な初期第 I/ Ⅱ相試
験が ONE-Study として行われ、効果の認められた細胞治療は次のステップへ進もうとしています。
2010年からの順天堂大学と北海道大学の共同研究において、生体肝移植で10例中7例に Operational
tolerance を誘導したことで世界中の注目を浴びた誘導型抑制性 T 細胞ですが、残念ながら世界的には後塵を拝する様相となっており、これは私達の力不足と反省至極です。
巻き返しを狙い、本邦内での治験の計画と並行して、米国カリフォルニア大学デービス校と腎臓移植による第Ⅰ相トライアルを進めており、また本邦よりも肝移植の症例が多い韓国ソウル大学との共同研究も計画中です。この様な国際共同研究を今後はより積極的に進め、当センターが基礎研究とその成果をいち早く臨床応用する世界をリードする施設となる様、スタッフ一同努力を続けて行く所存です。今後とも、ご指導、
ご佃撻、ご協力の程、よろしくお願い致します。

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