高島 茂雄
Shigeo TAKASHIMA

専門Research Area

研究課題
代表的な研究Main ResearchProjects

所属 Affiliation
岐阜大学大学院連合創薬医療情報研究科・准教授（医療情報学専攻・生体制御研究領域）
岐阜大学高等研究院・准教授（科学研究基盤センター・ゲノム研究分野）
岐阜大学糖鎖生命コア研究所・准教授（糖鎖分子科学研究センター
岐阜大学高等研究院 One Medicine ﾄﾗﾝｽﾚｰｼｮﾅﾙﾘｻｰﾁｾﾝﾀｰ (COMIT)・准教授（革新的モダリティ創出部門）
United Graduate School of Drug Discovery and MedicalInformation Sciences, Gifu University (Field of Biofunctional
Control, Medical Information Sciences Division)
Division of Genomics Research, Life Science Research Center,Gifu University
Integrated Glyco-Molecular Science Center (iGMol), Institutefor Glyco-core Research (iGCORE), Gifu University
Center for One Medicine Innovative Translational Research(COMIT); Associate Professor (Division of Innovative ModalityDevelopment)

発生遺伝学
Developmental Genetics① 脂肪酸代謝と生物の発生・疾患とのかかわりについて
脂肪酸は重要な生体成分の 1 つであり、生体膜の構成因子となるだけでなくシグナル物質として細胞機能の調節を行ったり、細胞のエネルギー源として使われたりするなど、生理的に重要な役割を果たしています。私達の研究室では個体の発生や疾患における脂肪酸の機能的役割について、脂肪酸代謝が損なわれるヒトの遺伝病を手掛かりに研究しています。
ペルオキシソーム形成異常症は、細胞内小器官であるペルオキシソームの機能異常に起因する先天性の代謝異常疾患です。患者では、ペルオキシソームで行われる脂質関連物質の代謝が損なわれます。極長鎖脂肪酸と呼ばれる非常に長い脂肪酸や、フィタン酸、プリスタン酸などの分枝脂肪酸などが過剰に蓄積し、一方でプラズマローゲンなどのエーテル型リン脂質や胆汁酸が欠乏します。それらの代謝産物の変動により、神経変性や肝障害、骨形成異常などの多様な病態が引き起こされると考えられていますが、その実態はよくわかっていません。
本疾患の原因となる遺伝子を人為的に破壊したゼブラフィッシュを作成し、その影響を調べたところ、ヒト患者と同様の病態が引き起こされることが分かりました。さらに、代謝産物の変動を質量分析装置により解析したところ、組織ごとに特定の脂肪酸種が蓄積していることも判明しました。また、患者さんから提供された細胞や、人為的に原因遺伝子を破壊した培養細胞なども用いて、脂肪酸の変動と細胞機能のかかわりを明らかにする研究も行っています。それらの知見をもとに、ヒト患者における病態発症機構と原因物質を明らかにしたいと考えています。
② 生体内における脂肪酸種の網羅的同定法の開発
脂肪酸は、炭化水素が鎖状に繰り返し連結した単純な構造の物質ですが、炭素鎖長や炭素間の二重結合の数、二重結合の位置が異なる様々な分子種が存在します。さらに、脂肪酸代謝に異常を生じる疾患では、通常では見られない脂肪酸種も現れます。しかしながら、生体サンプルにおける脂肪酸種を網羅的に簡便に同定する方法はありません。私たちは、生体内の脂肪酸の全貌を明らかにすることを目的に、脂肪酸の網羅的同定法について液体クロマトグラフィー質量分析装置を用いて研究しています。これまでに炭素鎖長 14 程度の中鎖脂肪酸から、炭素鎖長 44 もある超極長鎖脂肪酸までの幅広い長さの脂肪酸を一度に測定できる方法を報告してきました。また、簡便に二重結合位置を同定する方法も開発しました。本方法を使うことで、いろいろな病気や生理条件における脂肪酸代謝変動の全体像を明らかにでき、そこからさらに疾患マーカーなどの役に立つ情報を見出したいと考えています。
① Fatty acid metabolism and animal development and diseases
Fatty acid is an important constituent of living organisms. Fatty acids form a lipid
bilayer, serve as signal molecules, and become energy sources of the cells. We
aim to study the function of fatty acids in animal development and health bystudying human diseases with defective fatty acid metabolism.
Peroxisome biogenesis disorder (PBD) is a congenital human disease withdefective peroxisomal function. In patients with PBD, malfunctioned peroxisomes
lead to accumulation of very-long chain fatty acids and branched fatty acid, suchas phytanic acid and pristanic acid, as well as depletion of ether phospholipid
including plasmalogens, and bile acids. Such metabolic fluctuations are thought
to be the direct cause of the symptoms including neuronal dystrophy, liver
dysfunction, and bone defects. However, the pathological detail and responsible
metabolic substances are still unknown.
We established a disease model fish by experimentally mutating one of thedisease-causing genes, and found that the disease model fish recapitulate
important human symptoms. By using liquid chromatography-mass
spectrometry (LC-MS), we also revealed tissue-specific accumulation of distinct
fatty acid species. We also study patient-derived cell resources as well as genemodified cell lines. From these studies we aim to understand the pathologicalmechanisms of PBD and discover the responsible metabolic substances that leadto the development of the symptoms.
② Establishment of a conventional analytical method for a range of fatty acidspecies
Fatty acids are simple molecules composed of a chain of hydrocarbons. They,
however, differ with the chain lengths, the number of double bonds and theposition of the double bonds, consisting a wide variety of molecular species.
Because there is no conventional way to analyze the entire fatty acid species inbiological samples, we are establishing an analytical method using LC-MS. Ourcurrent method can detect a wide range of fatty acid species from hydrocarbon
chain length of 14 (long-chain fatty acid) to of 44 (ultra-very-long-chain fattyacid) in a single assay. We also established a method to determine the doublebond positions of unsaturated fatty acids. By using these analytical techniques,
we aim to discover the disease markers for many clinical applications.

研究業績(過去 5 年)

原著論文
1. Matiur Rahman M, Ishikawa H, Yamauchi M, Takashima S, O Kamatari Y,Shimizu K, Okada A, Inoshima Y. Characterization of mRNA Signature in Milk
Small Extracellular Vesicles from Cattle Infected with Bovine Leukemia Virus.
Pathogens 12(10) 1239-1239, Oct 13, 2023.（IF:3.3,CS:6.4）査読あり
2. Komori Nomura T, Endo S, Kuwano T, Fukasawa K, Takashima S, Todo T,Furuta K, Yamamoto T, Hinoi E, Koyama H, Honda y. ARL-17477 is a dual
inhibitor of NOS1 and the autophagic-lysosomal system that prevents tumor
growth in vitro and in vivo. Scientific reports, 13(1) 10757-10757, Jul 4, 2023.
(IF:3.8, CS:7.5) 査読あり
3. Kawaguchi K, Watanabe M, Furukawa S, Koga K, Kanamori H, Furuta Hiroshi
Takemori Mitsushi J Ikemoto y, Takashima S, Maeda M, Oh-Hashi K, Hirata Y,Furuta y, Takemori i. Intermittent inhibition of FYVE finger-containing
phosphoinositide kinase induces melanosome degradation in B16F10
melanoma cells. Molecular biology reports, 50(7) 5917-5930, Jul, 2023.
(IF:2.6, CS:5.0) 査読あり
4. Matiur Rahman M, Nakanishi R, Tsukada F, Takashima S, Wakihara Y, O
Kamatari Y, Shimizu K, Okada A, Inoshima Y. Identification of Suitable Internal
Control miRNAs in Bovine Milk Small Extracellular Vesicles for Normalization in
Quantitative Real-Time Polymerase Chain Reaction. Membranes, 13(2), Feb2, 2023. (IF:3.3, CS:6.1) 査読あり
5. Kikukawa H, Nagao T, Ota M, Takashima S, Kitaguchi K, Yanase E, Maeda S,Y Hara K. Production of a selective antibacterial fatty acid against
Staphylococcus aureus by Bifidobacterium strains. Microbiome research
reports, 2(1) 4-4, 2023. (IF:-, CS:1.8) 査読あり
6. Kawai H, Takashima S, Ohba A, Toyoshi K, Kubota K, Ohnishi H, Shimozawa.

N. Development of a system adapted for the diagnosis and evaluation ofperoxisomal disorders by measuring bile acid intermediates. Brain &development 45(1) 58-69 2023. (IF: 1.7, CS: 3.8) 査読あり
7. Kakino Y, Doi T, Okada H, Suzuki K, Takada C, Tomita H, Asano H, Kano S,Wakayama Y, Okuda T, Fukuda H, Nishio A, Kawasaki Y, Kuroda A, Shimada
T, Takashima S, Suzuki K, Yoshimura G, Kamidani R, Yasuda R, Fukuta T,Kitagawa Y, Okamoto H, Miyake T, Suzuki A, Yoshida T, Tetsuka N, Yoshida
S, Ogura. S. Recombinant thrombomodulin may protect cardiac capillaryendothelial glycocalyx through promoting Glypican-1 expression underexperimental endotoxemia. Heliyon 8(11) e11262 2022. (IF: 4.0, CS: 5.6) 査
読あり
8. Tsukada F, Takashima S, Wakihara Y, O Kamatari Y, Shimizu K, Okada A,Inoshima. Y. Characterization of miRNAs in Milk Small Extracellular Vesicles
from Enzootic Bovine Leukosis Cattle. International journal of molecularsciences 23(18) 2022. (IF: 5.6, CS: 7.8) 査読あり
9. Takashima S, Fujita H, Toyoshi K, Ohba A, Hirata Y, Shimozawa N, Oh-Hashi
K. Hypomorphic mutation of PEX3 with peroxisomal mosaicism reveals theoscillating nature of peroxisome biogenesis coupled with differential metabolicactivities. Molecular genetics and metabolism 137(1-2) 68-80 2022. (IF: 3.8,CS: 6.5) 査読あり
10. Nakanishi R, Takashima S, Wakihara Y, O Kamatari Y, Kitamura Y, Shimizu K,Okada A, Inoshima Y. Comparing microRNA in milk small extracellular vesicles
among healthy cattle and cattle at high risk for bovine leukemia virustransmission. Journal of dairy science 105(6) 5370-5380 2022. (IF: 3.5, CS:7.4) 査読あり
11. Hiraoka M, Takashima S, Wakihara Y, O Kamatari Y, Shimizu K, Okada A,Inoshima Y. Identification of Potential mRNA Biomarkers in Milk Small
Extracellular Vesicles of Enzootic Bovine Leukosis Cattle. Viruses 14(5) 2022.
(IF: 4.7, CS: 7.1) 査読あり
12. Rahman MM, Takashima S, Kamatari YO, Badr Y, Shimizu K, Okada A,Inoshima Y. Putative Internal Control Genes in Bovine Milk Small Extracellular
Vesicles Suitable for Normalization in Quantitative Real Time-Polymerase
Chain Reaction. Membranes 11(12) Nov 26, 2021. (IF: 4.106, CS: 3.7) 査読あり
13. Yamamoto A, Fukumura S, Habata Y, Miyamoto S, Nakashima M, Takashima
S, Kawasaki Y, Shimozawa N, Saitsu H. Novel HSD17B4 Variants Cause
Progressive Leukodystrophy in Childhood: Case Report and Literature Review.
Child Neurology Open 8 Oct, 2021 査読あり
14. Rahman MM, Takashima S, Kamatari YO, Shimizu K, Okada A, Inoshima Y.
Comprehensive Proteomic Analysis Revealed a Large Number of Newly
Identified Proteins in the Small Extracellular Vesicles of Milk from Late-Stage
Lactating Cows. Animals : an open access journal from MDPI 11(9) Aug 26,2021. (IF: 2.752, CS: 2.7) 査読あり
15. Shimozawa N, Takashima S, Kawai H, Kubota K, Sasai H, Orii K, Ogawa M,Ohnishi H. Advanced Diagnostic System and Introduction of Newborn
Screening of Adrenoleukodystrophy and Peroxisomal Disorders in Japan.
International journal of neonatal screening 7(3) Aug 25, 2021. (CS: 3.2) 査読あり
16. Maeda M, Suzuki M, Takashima S, Sasaki T, Oh-Hashi K, Takemori H. The newlive imagers MitoMM1/2 for mitochondrial visualization. Biochemical andbiophysical research communications 562 50 - 54 2021. (CS:5.5) 査読あり
17. Okamoto H, Muraki I, Okada H, Tomita H, Suzuki K, Takada C, Wakayama Y,Kuroda A, Fukuda H, Kawasaki Y, Nishio A, Matsuo M, Tamaoki Y, Inagawa R,Takashima S, Taniguchi T, Suzuki A, Suzuki K, Miyazaki N, Kakino Y, Yasuda
R, Fukuta T, Kitagawa Y, Miyake T, Doi T, Yoshida T, Yoshida S, Ogura S.
Recombinant antithrombin attenuates acute respiratory distress syndrome inexperimental endotoxemia. The American journal of pathology 2021. (IF:3.491 CS: 6.9) 査読あり
18. Ma P, Takashima S, Fujita C, Yamada S, Oshima Y, Cai H, Yurimoto H, Sakai
Y, Hayakawa T, Shimada M, Ning X, Wei B, Nakagawa T. Fatty acidcomposition of the methylotrophic yeast Komagataella phaffii grown underlow- and high-methanol conditions. Yeast (Chichester, England) 2021. (IF:3.143) 査読あり
19. Takashima S, Takemoto S, Toyoshi K, Ohba A, Shimozawa N. Zebrafish modelof human Zellweger syndrome reveals organ-specific accumulation of distinct
fatty acid species and widespread gene expression changes. Moleculargenetics and metabolism 2021. (IF: 4.170 CS: 7.0) 査読あり
20. Kazuo Kubota 5, Kawai H, Takashima S, Shimohata T, Otsuki M, Ohnishi H,Shimozawa N. Clinical evaluation of childhood cerebral adrenoleukodystrophy
with balint's symptoms. Brain & development 43(3) 396 - 401 2021. (IF:1.504 CS 3.1) 査読あり
21. Rahman MM, Takashima S, Kamatari Y, Badr Y, Kitamura Y, Shimizu K, Okada
A, Inoshima Y. Proteomic profiling of milk small extracellular vesicles frombovine leukemia virus-infected cattle. Scientific reports 11(1) 2951 - 2951
2021. (CS: 7.1) 査読あり
22. Tanabe K, Takashima S, Iida S. Changes in the gene expression in mouse
astrocytes induced by pulsed radiofrequency: A preliminary study.
Neuroscience letters 135536 - 135536 2020. (CS 4.6) 査読あり
23. Atsushi Morita 8, Enokizono T, Ohto T, Tanaka M, Watanabe S, Takada Y,
Iwama K, Mizuguchi T, Matsumoto N, Morita M, Takashima S, Shimozawa N,Takada H. Novel ACOX1 mutations in two siblings with peroxisomal acyl-CoAoxidase deficiency. Brain & development 2020. (IF: 1.504 CS 3.1) 査読あり
24. Takashima S, Toyoshi K, Yamamoto T, Shimozawa N. Positional determinationof the carbon-carbon double bonds in unsaturated fatty acids mediated bysolvent plasmatization using LC-MS. Scientific reports 10(1) 12988 - 12988
2020. (CS: 7.1) 査読あり
25. Ishikawa H, Rahman MM, Yamauchi M, Takashima S, Wakihara Y, KamatariY, Shimizu K, Okada A, Inoshima Y. mRNA Profile in Milk Extracellular Vesicles
from Bovine Leukemia Virus-Infected Cattle. Viruses 12(6) 2020. (CS: 5.7) 査
読あり
26. Suzuki K, Okada H, Takemura G, Takada C, Tomita H, Yano H, Muraki I,
Zaikokuji R, Kuroda A, Fukuda H, Nishio A, Takashima S, Suzuki A, Miyazaki
N, Fukuta T, Yamada N, Watanabe T, Doi T, Yoshida T, Kumada K, Ushikoshi
H, Yoshida S, Ogura S. Recombinant thrombomodulin protects against LPSinduced acute respiratory distress syndrome via preservation of pulmonary
endothelial glycocalyx. British journal of pharmacology 2020. (IF: 7.730) 査読あり
27. Hama K, Fujiwara Y, Takashima S, Hayashi Y, Yamashita A, Shimozawa N,Yokoyama K. Hexacosenoyl-CoA is the most abundant very long-chain acylCoA in ATP binding cassette transporter D1-deficient cells. Journal of lipid
research. 61(4), 523-536 2020. (CS: 8.2) 査読あり
28. Hamamoto A, Isogai R, Maeda M, Hayazaki M, Horiyama E, Takashima S,Koketsu M, Takemori H. The High Content of Ent-11α-hydroxy-15-oxo-kaur16-en-19-oic Acid in Adenostemma lavenia (L.) O. Kuntze Leaf Extract: With
Preliminary in Vivo Assays. Foods (Basel, Switzerland) 9(1), 2020. (CS: 1.3)
査読あり
29. Almunia J, Nakamura K, Murakami M, Takashima S, Mori T, Takasu M. Sexual
precocity in male microminipigs evaluated immunohistologically using
spermatogonial stem cell markers. Theriogenology 130 120 - 124. 2019.
(CS:4.2) 査読あり
著書
1. 高島 茂雄, 下澤 伸行. 「ペルオキシソーム病」. 生体の科学 難病研究の進歩 71(5) 2020.
2. Takashima, S., Shimozawa, N. Model organisms for understanding
peroxisomal disorders. Peroxisomes: Biogenesis, function, and role in humandisease (pp. 137-157) doi:10.1007/978-981-15-1169-1_6.

外部資金

1.

(過去 5 年)2.

略歴

令和元年-3 年度 科学研究費補助金基盤研究（C）(研究代表者) 「疾患モデルを用いたペルオキシソーム形成異常症発症因子の特定」
平成 30-令和元年度 AMED 難治性疾患実用化研究事業（分担）「モデル動物等研究コー
ディネーティングネットワークによる希少・未診断疾患の病因遺伝子変異候補の機能解析研究」

平成 13 年 3 月
平成 13 年 4 月
平成 14 年 4 月
平成 17 年 8 月
平成 24 年 5 月
平成 30 年 4 月
平成 30 年 11 月
令和 2 年 4 月
令和４年４月山口大学大学院理工学研究科 修了
国立遺伝学研究所 初期発生研究部門 博士研究員
東京大学大学院 理学系研究科 動物発生学研究室 博士研究員
University of California, Los Angeles (UCLA)
Department of Molecular, Cell, and Developmental Biology
Post-Doctoral Research fellow
岐阜大学 生命科学総合研究支援センター ゲノム研究分野 助教
岐阜大学 研究推進・社会連携機構 科学研究基盤センター
ゲノム研究分野 助教
岐阜大学大学院連合創薬医療情報研究科・助教（併任）
組織改編により岐阜大学高等研究院 科学研究基盤センター
ゲノム研究分野・助教
岐阜大学高等研究院 科学研究基盤センター
ゲノム研究分野 准教授
岐阜大学大学院連合創薬医療情報研究科・准教授（併任）令和５年１月

岐阜大学高等研究院 One Medicine ﾄﾗﾝｽﾚｰｼｮﾅﾙﾘｻｰﾁｾﾝﾀｰ (COMIT)・准教授（併任）