The Journal of Farm Animal in Infectious Disease
Vol.10 No.2 2021

総DOHAD DEVELOPMENTAL ORIGINS OF HEATH AND DISEASE（DOHAD）

説

DOHaD 概念の紹介と畜産学分野への応用の可能性
伊東宏晃
浜松医科大学産婦人科〒 431-3192

静岡県浜松市東区半田山 1-20-1

Tel: 053-435-2309/Fax: 053-435-2308
E-mail: ihiroaki@hama-med.ac.jp［要約］

ヒトの疫学研究により「胎生期・発達期」における環境要因が、成人期や老年期の健康あるいは生活習慣病などの慢性疾患の発症リスクに関連することが指摘され、Developmental Origins of Health andDiseases（DOHaD）学説が提唱された。胎生期の低栄養環境、逆に高栄養環境にされされた場合、児は成長後に生活習慣病を罹患するハイリスク群となる。前者の胎生期低栄養環境に曝され出生後に急速な成長（catch-up growth）を経験すると省エネルギー体質である Thrifty phenotype（倹約型表現型）を獲得し、出生後に栄養摂取が過剰な生活環境を生きた場合にその環境と Mismatch をきたし、肥満や2 型糖尿病などのメタボロームに罹患するハイリスク群となると考えられる（Mismatch 仮説）。近年、黒毛和牛畜の飼養において、強化哺乳により catch-up growth を促すことで Thrifty phenotype（倹約型表現型）へ誘導することにより脂肪交雑や肉量のさらなる向上に利用しうる可能性が注目されている。環境要因と遺伝素因の相互作用がどのように記憶されて個体の表現型を決定するのかという視点から、単に医学の観点のみならず動物学や広く生物学という視点から、DOHaD 学説を踏まえて「特定の形質へ誘導する」方法論が探索されることを期待したい。
キーワード：妊娠、疫学研究、エピゲノム、低出生体重児、胎児れている。本稿では DOHaD 学説の概念ならびはじめにに著者等の研究グループのマウス動物実験の成ヒトの疫学研究により、胎芽期、胎生期、新績を紹介し、DOHaD 学説を畜産学の振興に応生児期、乳幼児期などの「胎生期・発達期」に用する可能性について若干の考察を行いたい。

おける環境要因が、成人期や老年期の健康ある

DOHaD 学説の紹介

いは生活習慣病などの慢性疾患の発症リスクに
関 連 す る こ と が 指 摘 さ れ、Developmental

DOHaD 学説の由来は後方視的なヒトの疫学

Origins of Health and Diseases（DOHaD） 学研究に源流を遡る。1980 年代後半から 1990 年説が提唱された［1, 2］。妊娠動物モデルを用い代にかけて DOHaD 学説の成立に結集した代表た基礎研究による解析が進み、DOHaD 学説の的な 3 つのヒト疫学研究が知られている。すな

分子機構が徐々に解明されるようになり、医学

わち、低出生体重児として生まれた人々に注目領域にとどまらず哺乳類、ひいては生物学全体した英国の Barker 博士による解析［3］、第二における新しい研究領域となる可能性が注目さ次世界大戦中独軍の経済封鎖によるオランダの冬の飢饉（Dutch famine）を妊娠中に経験した女性から生まれた人々を対象にした解析［4］、受理：2021年3月30日－ 27 －

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DOHaD 概念の紹介と畜産学分野への応用の可能性

ヘルシンキ大学の分娩記録による出生コホート

DOHaD 学説から紐解く発展途上国と先進国の研究［5］である。これらの疫学研究から、異両者において生活習慣病リスクが上昇する背景なる生活習慣を背景とする異なる人種を対象と上述したように DOHaD 学説の視点から胎生して「出生体重に代表される子宮内など環境因期の低栄養環境、高栄養環境いずれに曝された子が成人期・老年期における 2 型糖尿病など生場合であっても成長後に発症のハイリスク群と活習慣病のリスクに関連する」という共通の結なる可能性が想定されており、‘Ｕ字型カーブ’論が得られたことは衝撃的であり、DOHaD のの概念が提案されている（2）（図 1A）。この概念が注目されるようになった。一方、ヒトのDOHaD 学説の‘Ｕ字型カーブ’（図 1A）の概疫学研究で得られたさまざまな知見が、ヒツジ念こそが発展途上国、先進国のいずれにおいてや齧歯類などの哺乳類を用いた妊娠動物モデルも生活習慣病の罹患率が上昇している背景に関を用いて再現されたことは［6, 7］、疫学によるわっている可能性が推測されている。すなわち、観察研究の成果に科学的裏打ちを与えるととも多くの発展途上国では過去の貧困や政治の混乱に、哺乳類における普遍的な生命現象の探索ににより胎生期に低栄養環境を経験した世代が、むけて研究が展開する可能性が期待される。

時間経過を経て急速に経済が急速に発展し、農DOHaD 学説の主たるコンセプトの一つとし村から都市部への人口流入、ファースフードなて、妊婦を取り巻く環境が胎児の成育や臓器発ど食生活の急速な欧米化を経験し、飽食の環境達などに影響を及ぼし、結果としてその外界のを 生 き て い る。 胎 生 期 の 低 栄 養 環 境 と の環境に適応すべく出生後の児のプロトタイプをMismatch が、成人期、老年期に肥満・メタボ

誘 導 す る と い う 概 念 が あ り、Predictive

リックシンドロームに関連した生活習慣病が急

adaptive responses：（PARs）仮説と称されて増している背景因子となり、「胎生期低栄養にいる［2, 8］。例えば妊婦が飢餓環境に曝されたよる負の世代連鎖」となっている可能性が推測場合、胎児は栄養摂取が不足がちな出生後の栄される（2）（図 1B）。

養環境を生きること予測し、いわば省エネル

一方、肥満が蔓延する先進国では肥満妊婦のギー体質として Thrifty phenotype（倹約型表

比率が高く、胎生期に高栄養環境を経験した世現 型 ） を 獲 得 す る と 想 定 さ れ て い る［9］。

代が、出生後さらに飽食の生活を送り、成人期、Thrifty phenotype（倹約型表現型）の人々が、老年期に生活習慣病のハイリスクとなり「胎生飽食の社会環境を生きた場合に栄養摂取が過剰期高栄養による負の世代連鎖」なっている可能な生活環境と Mismatch をきたし、肥満や 2 型性が推測される（2）（図 1B）。

糖尿病などの生活習慣病に罹患するハイリスク

先進国にくらべて発展途上国における生活習群となると考えられる（Mismatch 仮説）［10］。

慣病の増加率が著しいことから、胎生期の低栄興味深いことに、妊娠糖尿病あるいは糖尿病養環境から出生以後のエネルギー供給過剰環境のコントロールが不良である妊婦において胎児への‘Mismatch’は、先進国における胎生期が比較的高血糖に曝された場合、児は成長後にから一貫した過剰なエネルギー供給環境比べ肥満や 2 型糖尿病など生活習慣病に罹患するハて、より重篤な代謝障害を惹起していて生活習イリスク群となると報告されている［1, 2, 11］。

慣病の罹患率を増悪させている可能性が示唆さ

全身の臓器が形成される胎児期において比較的れる（2）。

高血糖かつ高インスリン血症に曝されること我が国の妊孕性代女性の健康とで、潜在的にインスリン感受性が低下する可能

DOHaD 学説の関わり性が想定されている。しかし、Mismatch 仮説
では、胎生期の高血糖被曝が肥満や 2 型糖尿病

我が国の妊孕世代女性において、強いやせ願を発症するリスクを形成する現象を充分に説明

望から摂取エネルギーの不足が指摘されておできない。さらに、胎生期に低栄養環境に曝さり、妊娠中のエネルギー摂取の不足から、看過れた場合と胎生期に高栄養環境に曝された場合しがたい数の胎児が、比較的低栄養環境に曝さのいずれも類似した生活習慣病リスクを形成すれていることが危惧されている［12, 13］。実際、ることは、生物学的に極めて興味深い。

我が国の 1980 年代から我が国における平均出－ 28 －The Journal of Farm Animal in Infectious Disease
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DOHAD DEVELOPMENTAL ORIGINS OF HEATH AND DISEASE（DOHAD）

生体重は低下し、現在 3kg を下回っている。

る取材に重大な誤りがある点で問題があるもの

低出生体重児時の比率も増加し先進国では最もの［16］、我が国将来世代の健康や疾患リスク高い値となっている［12, 13］。実際、著者等はには看過しがたいリスクが危惧され早急な対応

浜松市における妊婦の食事調査を行い、妊娠期が求められる点を看破している。これを契機と間を通じて摂取エネルギーは約 1,600 キロカロ

して、日本産科婦人科学会の周産期委員会ではリーであり、厚生労働省の推奨より大幅に少な1999 年に推奨した妊娠高血圧症候群（当時はいことを明らかにした［14］。

妊娠中毒症）の予防を目的とした妊婦への比較

2018 年 8 月 Science 誌に、DOHaD 学説の視的厳しい体重増加制限［17］を正式に撤回し点から「日本における出生時体重の減少が、糖［18］、2021 年 4 月に新たな妊婦の体重増加の尿病や高血圧など長期的な健康障害のリスクと目安を発表した。

なることが危惧され、この課題には国をあげて胎生期低栄養マウスモデル関心を高める努力と早急な対応が必要である」

著者等は妊娠マウスにエネルギー摂取制限をは我が国における妊婦の栄養指導の歴史に関す行う事で胎生期低栄養マウスモデルを開発し、成長生活習慣病の発症リスクと指摘する記事が掲載された［15］。この記事

(A)

（低）

胎生期のエネルギー供給

(B)

（高）

胎生期高栄養による負の世代連鎖の可能性

生活習慣病の蔓延

胎生期低栄養による負の世代連鎖の可能性

発展途上国 （日本も含まれる）先進国（とりわけ肥満社会）

経済的発展
低エネルギー摂取

時間経過

高エネルギー摂取

貧困・饑餓
図1

飽食

発展途上国から先進国に至る生活習慣病の蔓延と胎生期の栄養環境の関わり（著者の推測による）

図1：発展途上国から先進国に至る生活習慣病の蔓延と胎生期の栄養環境の関わり（著者の推測による）－ 29 －

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10 巻 2 号 2021DOHaD 概念の紹介と畜産学分野への応用の可能性

産生仔に視床下部性の易肥満性［19］、血圧上て制御されるクロマチン構造に変化が観察され昇や心肥大・冠動脈周囲の線維化亢進［20］、ず（図 2D）、産生仔に高脂肪餌を給餌すること

脂肪組織における脂肪蓄積の増大と炎症性リモで初めて Cidea 遺伝子周辺の H3K27 の脱メチ

デリング［21］、肝脂肪変性の増悪（図 2A, B）

ル化が亢進し（図 2E）、遺伝子発現が亢進した［22］などの表現型が観察されることを明らか（図 3C）［23］。この研究成績から、胎生期に低にし、ヒト疫学研究の成果に近似した表現型を栄養環境を経験することで、未同定のヒストン示す事から、DOHaD 学説の具体的なメカニズ脱メチル化制御メカニズムが潜在的にプログラ

ムを解析に応用しうる有用な動物モデルである

ムされ、出生後における高脂肪餌の給餌ということを報告してきた。胎生期低栄養マウス産生栄養環境の変化により、そのメカニズムが起動仔の肝臓組織由来の RNA を用いてマイクロアして Cidea 遺伝子周辺のクロマチン構造の変容

レイによる網羅的な遺伝子解析を行い、脂肪滴をダイナミックに惹起する可能性が推測され大の サ イ ズ を 増 加 さ せ て 脂 肪 蓄 積 を 促 す Cell

変興味深い。

Death-Inducing DNA Fragmentation Factor-DOHaD 学説の畜産学・水産学への

Like Effectors A（Cidea）and C（Cidec）の制応用への期待御か中心的な役割を果たす可能性が明らかとなった［23］。次に、クロマチン免疫沈降法に著者は畜産学・水産学の素人であり、以下のより解析を進めたところ、Cidea と Cidec 遺伝考察は学術的な誤りが有るかも知れ無い点をお子周辺 H3K4, H3K27, H3K36 の di-methylation

詫び申し上げる。畜産業、水産業において商品のダイナミックな可塑性が両遺伝子発現制御に化される主要な組織は骨格筋である。例えば霜おいて重要な役割を果たす可能性が明らかと降り肉あるいはトロなどの脂肪交雑ならびに肉なった［23］。本稿ではそれらに中で Cidea 遺量を向上させることが畜産業、水産業振興の重伝子周辺の H3K27 の di-methylation について要な課題となる。上述したように DOHaD 学説紹介する。通常餌を給餌した 9 週齢の産生仔のの重要なコンセプトの一つに胎生期の低栄養環

肝臓において Cidea 遺伝発現は胎生期低栄養環

境 や 授 乳 期 の 急 激 な 成 長 で あ る catch-up

境の経験の有無に関わらず低値を示した（図growth により誘導される省エネルギー体質と2C）。実際、9 週齢の時点で肝脂肪変性に明らして Thrifty phenotype（倹約型表現型）があかな変化は認められない（図 2C）。Cidea 遺伝る［2, 9］。Thrifty phenotype（倹約型表現型）

子周辺の H3K27 の di-methylation は胎生期低を獲得したヒトは、飽食の生活環境では肥満や栄養環境の影響を受けていない（図 2D）。とこ

2 型糖尿病を発症するハイリスク群となるが、ろが、10 週齢より高脂肪餌を給餌したところ、この形質への誘導を逆に脂肪交雑や肉量のさら胎生期低栄養群の産生仔の肝臓でのみ Cidea 遺なる向上に利用しうる可能性が期待される。

伝発現が有意に上昇した（17 週齢 : 図 2C）。同

例えば、黒毛和牛は筋肉内での脂肪蓄積能力

時期に Cidea 周辺の遺伝子において、H3K27が 高 い こ と が 知 ら れ て い る が、Thriftyの di-methylation が有意に抑制されて、脱メチphenotype（倹約型表現型）を誘導することで、ル化ともいうべき現象が観察された（図 3E）。

さらに肉質や肉量を向上させる可能性、あるいH3K27 が脱メチル化を受けると、当該 DNAは輸入穀物飼料の多給でなく粗飼料（牧草等の周辺のクロマチンの構造はよりユークロマチン本来の植物資源）を基盤とした肥育システムへの構造の傾向となり転写活性や転写伸長が促進移管する可能性が期待される［24］。後藤らは、される。すなわち、Cidea 遺伝子周辺の H3K27

黒 毛 和 牛 種 子 牛 を 強 化 哺 乳 に よ り catch-upの脱メチル化の亢進は Cidea 遺伝子発現を促進

growth を促すことで、離乳後に粗飼料を用いし脂肪蓄積の増加に寄与したと考えられたて肥育しても、黒毛和牛の飼育標準に示された［23］。同様の現象は Cidec 周辺のクロマチン構最大限に近い増体パフォーマンスを示し、脂肪造の変容でも観察された。興味深いことに、胎交雑度が向上し、かつ廃棄される無駄な脂肪量生期の低栄養を経験した産生仔は通常餌を給餌は減少する事を報告している［24, 25］。後藤らされていた期間、Cidea 周辺の H3K27 によっはこの一連の現象を「代謝インプリンティング－ 30 －The Journal of Farm Animal in Infectious Disease
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A

DOHAD DEVELOPMENTAL ORIGINS OF HEATH AND DISEASE（DOHAD）

B

肝臓HE染色像-9週齢

C

胎生期低栄養群

Cidea遺伝子発現

正常群

正常群

胎生期低栄養群300
250200150
100500

9週齢

17週齢

通常餌

高脂肪餌

D

22週齢

E

週齢

週齢
正常群
胎生期低栄養群

正常群
胎生期低栄養群

図2

肝臓HE染色像-17週齢

マウス産生仔における肝臓のHE染色像（A,B）、Cidea遺伝子発現（C）、およびCidea遺伝子周辺のH3K4 di-methyklation：正常群と胎生期低栄養群の比較（文献23 のSupplementary datasetよ

図2：マウス産生仔における肝臓のHE染色像(A,B)、Cidea遺伝子発現(C)、およびCidea遺伝子周辺のH3K4 di-methyklation： 正常群と胎生期低栄養群の比較（文献23 のSupplementary datasetより引用）り引用）効果」と名付け、わが国の家畜飼養システムにのであり、遺伝学・生物学の本質的な課題であ革新的な改革をもたらす可能性を報告しているる。環境要因と遺伝素因の相互作用がどのよう［24］。に記憶されて個体の表現型を決定するのか、単に医学の観点のみならず動物学や広く生物学とおわりにいう視点から、DOHaD 学説を踏まえて「特定DOHaD 学説は 19 世紀初頭にラマルクが提の形質へ誘導する」方法論が探索されることを唱した「獲得形質の遺伝」の再評価に通じるも期待したい。

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DOHaD 概念の紹介と畜産学分野への応用の可能性

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－ 33 －家畜感染症学会誌
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DOHaD 概念の紹介と畜産学分野への応用の可能性

DOHaD Developmental Origins of Heath and Disease (DOHaD)
Hiroaki Itoh
Department of Obstetrics and Gynecology,
Hamamatsu University School of Medicine【Abstract】
Human epidemiological studies have revealed that environmental factors in the “embryonic and developmentalstages” are related to the risk of developing chronic diseases such as health in adulthood and old age or lifestylerelated diseases; thus, Developmental Origins of Health and Diseases (DOHaD) was proposed. If the child isplaced in a low-nutrition environment during the embryonic period, or conversely in a high-nutrition environment,
the infant becomes a high-risk group that develops lifestyle-related diseases after growth. If you are exposed to theformer low nutritional environment during the fetal period and experience rapid growth after birth, you will
acquire the energy-saving constitution. i.e. ‘Thrifty phenotype’. In the case of ‘Thrifty phenotype’, if you live in aliving environment with excessive nutrition after birth, it will cause a mismatch with that environment, and you
will be in a high-risk group suffering from metabolome such as obesity and type 2 diabetes (Mismatch hypothesis).
In recent years, in the breeding of Japanese Black cattle, attention has been paid to the possibility that it can beused for further improvement of crossbreeding and meat mass by inducing a ‘Thrifty phenotype’ by promoting
catch-up growth by fortified feeding. Based on the DOHaD theory, from the perspective of how the interaction
between environmental factors and genetic predisposition is memorized to determine the phenotype of anindividual, we hope that a methodology that “induces specific traits” will be explored, not only from theperspective of medicine but also from the perspective of zoology and broad biology.
Keywords: Pregnancy, fetus, epidemiology, epigenetics, low birthweight－ 34 －