オキシテトラサイクリン（効能追加）
渡辺直久 1）・岡村由紀子 2）・久保埜和成 3）・豊田雅典 4）・沼田厚子 5）・元木弘昭 6）1）

共立製薬株式会社（〒 102-0074

東京都千代田区九段南 1-5-10）2）

コーキン化学株式会社（〒 579-8014

3）

あすか製薬株式会社（〒 810-0001

4）大阪府東大阪市中石切町 3 丁目 7 番 49 号）
福岡県福岡市中央区天神 4-1-1）

株式会社インターベット（〒 300-0134

茨城県かすみがうら市深谷 1103）

5）埼玉県狭山市下奥富 883）6）徳島県阿南市那賀川町工地 246-1）

株式会社 トーヨー技術研究所（〒 350-1332
バイオ科学株式会社（〒 779-1292

るために養殖されているすべての水産動物へと拡1．はじめに大された。
当時，規制対象外であったフグ目魚類についてオキシテトラサイクリン（OTC）は 1950 年にも薬事法に基づく規制対象に含まれることとなっ発見され，Streptomyces rimosus の培養液から分たことから，フグ目魚類への効能拡大の申請を行離された抗生物質である。米国では 1951 年に人い，2006 年に承認が取得され，2 年後の 2008 年用医薬品及び動物用医薬品として発売されていに再審査期間が終了した。次に，ニジマス連鎖球る。

菌症に対する効能追加の検討を行った。

日本では 1961 年に動物用医薬品の飼料添加剤として承認され，その後，1981 年に再評価が終

養殖サケ科魚類の連鎖球菌症は Streptococcusiniae（S. iniae）を原因菌とし，1978 年に鹿児島了した。水産用医薬品としては，1971 年にブリ県で発病が確認されてから 1993 年までは数県でなどの数種類を対象魚として承認されている。

散発的に発生する程度で産業上重視すべき疾病で1984 年の再評価の終了後，8 社共同開発によるギはなかった。しかしながら，1994 年の長野県でンザケのビブリオ病，9 社によるヒラメの連鎖球の流行以降，発病が確認された都道府県は 10 県菌症に対する適用拡大が行われ，それぞれ 1988にのぼり，発病件数も急増したため，養鱒業界に年及び 1992 年に承認が取得されている。

とって対策を要する重要な疾病となった。
このような状況において，ニジマスの連鎖球菌

また，2003 年の薬事法改正に伴い使用基準の症に対して効能を持つ薬剤がなかったことから，一部が改正され，使用対象動物に関する規定が全国養鱒技術協議会より水産用 OTC 製剤の本疾「種」から「目」単位に変更されたことにより，病に対する効能追加の要請があり，㈳日本動物用

その当時，スズキ目，ニシン目（ただしアユを除医薬品協会が窓口となって，水産用 OTC 製剤のく），ウナギ目及びカレイ目がその使用対象魚種製造販売会社 6 社が協議し，「ニジマスの連鎖球となった。また，同時に動物用医薬品等取締規則

菌症に対する水産用 OTC 製剤の適応拡大承認申も一部改正になり，それまで代表的な養殖魚のみ請に関する共同開発」を決定して開発を開始し，が薬事法の規制対象であったものが，食用に供す

2009 年に承認が取得された。

本稿は平成 23 年 11 月 19 日に開催された第 38 回動物用抗菌剤研究会シンポジウムにおける講演の概要である。

55

56 動物抗菌会報 33（2011）

投薬区の試験期間中の累積死亡率は 11.8％，対2．試験成績

照区のそれは 19.0％と，投薬区の方が有意に低い（χ2 検定（1）抗菌活性ｐ＜ 0.05）死亡率となった（表 3）。なお，

日間死亡率の推移を図 1 に示した。

2003 年から 2005 年に全国の水産試験研究機関

この結果を基に投薬区，無投薬対照区の日間死により分離された S. iniae 50 株に対する OTC の亡率の推移を 1 次式で回帰すると，それぞれの回最小発育阻止濃度（MIC）測定結果を表１及び表帰式は以下のように示された。

2 に 示 し た。OTC の MIC は ≦ 0.125 〜 0.5mg/L

投薬区：Y ＝− 0.0687X ＋ 1.3832の範囲（MIC50；≦ 0.125 mg/L MIC90；0.25 mg/L）

無投薬対照区：＝− 0.0097X ＋ 1.4737に分布し，50 株中 48 株が≦ 0.25 mg/L を示した。

R2=0.5791
R2=0.0229

Y：日間死亡率（％）（2）臨床試験X：試験開始日を起点としたときの経過日数（日）ニジマス養殖場における連鎖球菌症自然発病

それぞれの回帰直線について有意性を分散分析群を用い，ニジマス（平均体重：約 100g）を投法により検討したところ，投薬区，無投薬対照区

薬区には 20,000 尾，無投薬対照区には 10,000 尾

それぞれの有意水準 5％における分散比は 8.06，を収容した。投薬区には水産用 OTC 製剤を OTC0.49 となり，投薬区における回帰直線は有意でとして 50mg（力価）/kg ･魚体重を，飼料添加にあったが，無投薬対照区では有意ではなかった。

より 1 日 1 回，７日間連続投与した。なお，魚類

すなわち，無投薬対照区の日間死亡率の変動には病原体としてβ溶血連鎖球菌と IHN ウイルスを有意性はないが，投薬区における日間死亡率の減検出したが，外観症状や剖検の結果，死亡の主因少は有意であることが示されたことから，OTCは連鎖球菌症と診断した。

製剤の有効性が確認された。

表 1 各地で分離された S. iniae に対する OTC の MIC 分布
MIC（mg/L）

供試
株数≦ 0.1250.250.550291921248163264128

≧ 256

MIC50

MIC90

≦ 0.1250.25

表 2 S. iniae に対する OTC の分離場所別 MIC
分離場所

MIC（mg/L）

5≦ 0.125（5）2005 年

14≦ 0.125（7）・0.25（5）・0.5（2）

2003 年

2≦ 0.125（1）・0.25（1）2004 年

7≦ 0.125（6）・0.25（1）2003 年

3≦ 0.125（3）2004 年

3≦ 0.125（2）・0.25（1）

滋賀県

2004 年

10.25（1）

鹿児島県

2004 年

2≦ 0.125（1）・0.25（1）

長野県

2004 年

5≦ 0.125（1）・0.25（4）大分県

2004 年

8≦ 0.125（3）・0.25（5）

愛知県
栃木県

（菌株数

2004 年

静岡県＊分離年度）内は菌株数＊渡辺直久・岡村由紀子・久保埜和成・豊田雅典・沼田厚子・元木弘昭／オキシテトラサイクリン（効能追加）／ 33（2011） 57

表 3 ニジマスの連鎖球菌症に対する OTC の臨床試験
区

分

供
尾試
数

投薬区

20,000

無投薬区

10,000OTC 投薬期間（7 日間）

投薬後観察期間（8 日間）

全期間（15 日間）死亡数（尾）

1,5927692361

死亡率（％）

8.0

4.2

11.8

死亡数（尾）

9779251902

死亡率（％）

9.77

10.3

19.0

4．参考
OTC の各社製剤名と承認事項及び使用上の注
意は表 4 の通りである。

要約

養殖サケ科魚類の連鎖球菌症は Streptococcus
iniae を原因菌とし，1994 年の長野県での流行以
図 1 臨床試験における日間死亡率の推移

降，発病が確認された都道府県は 10 県にのぼり，発病件数も急増したため，養鱒業界にとって対策を要する重要な疾病となった。このような状況に

なお，投薬区において，眼球突出などの明らかおいて，ニジマスの連鎖球菌症に対して効能を持な連鎖球菌症の症状を呈しているものを除けば，つ薬剤がなかったことから，水産用オキシテトラ

全期間を通して，遊泳状態や行動，あるいは，体サイクリン製剤の製造販売業者 6 社にて適応拡大

色や摂餌行動についての異常はみられず，対照区承認申請に関する共同開発をすることとなった。との相違はみられなかった。すなわち，全試験期試験は 2004 年から 2006 年にかけて実施し，に間である 15 日間において，投薬に起因すると思じます養殖が行われている岐阜県，静岡県，愛知われる副作用はみられず，安全性が確認された。

県，栃木県，長野県，滋賀県，大分県及び鹿児島県の水産試験場の協力の下で，臨床試験並びに効3．謝辞力を裏付ける試験として薬剤感受性試験を実施した。

本試験を実施するにあたり多大なご協力を頂きその結果，水産用オキシテトラサイクリン製剤

ました，岐阜県，静岡県，愛知県，栃木県，長野に，ニジマスの連鎖球菌症による死亡率を低下さ県，滋賀県，鹿児島県及び大分県の水産試験場，せる有効性が確認され，また，原因菌に対しても社団法人

低い MIC を示し，耐性菌が認められなかったこ

日本動物用医薬品協会の関係各位の皆様に感謝の意を表します。とから，ニシン目魚類（淡水中で養殖されているもの。ただし，アユを除く。）の連鎖球菌症に対する適応拡大の承認申請を行い，承認を取得した。

あすか製薬株式会社

販売

共立製薬株式会社

共立製薬株式会社

セラケム
株式会社
株式会社
インターベット

コーキン化学株式会社
コーキン化学株式会社

株式会社
トーヨー技術研究所

株式会社
トーヨー技術研究所

使用上の注意うなぎ目魚類かれい目魚類
ふぐ目魚類

パラコロ病
連鎖球菌症
ビブリオ病

対象疾病
すずき目魚類
ビブリオ病にしん目魚類（淡水中で養殖されているもの。ただし，あゆを除く。） ビブリオ病，せっそう病，連鎖球菌症にしん目魚類（海水中で養殖されているもの）
ビブリオ病

対象魚種

（特に今回の追加適応症に関して重要な項目のみ記載する。）【一般的注意】（1）本剤は下表に掲げる対象魚種の対象疾病を治療するために使用し，下表に掲げる対象魚種以外の魚又は動物には使用しないこと。

バイオ科学
株式会社

バイオ科学
株式会社

水産用 OTC 散「TG」10％ 水産用 OTC20％
水産用 OTC 散「TG」20％ 「バイオ」NC
水産用 OTC 散「TG」40％

効能・効果 オキシテトラサイクリン感受性菌に起因する下記疾病魚類の死亡率の低下
すずき目魚類：ビブリオ病にしん目魚類（淡水中で養殖されているもの。ただし，あゆを除く。）：せっそう病，ビブリオ病，連鎖球菌症にしん目魚類（海水中で養殖されているもの）：ビブリオ病：パラコロ病うなぎ目魚類：連鎖球菌症
かれい目魚類：ビブリオ病
ふぐ目魚類

用法・用量 魚体重 1kg 当たり 1 日量オキシテトラサイクリンとして下記の量を飼料に添加し投与する。
すずき目魚類：50mg（力価）にしん目魚類（淡水中で養殖されているもの。ただし，あゆを除く。）：50mg（力価）にしん目魚類（海水中で養殖されているもの）：50mg（力価）：50mg（力価）
うなぎ目魚類かれい目魚類：50mg（力価）：50mg（力価）
ふぐ目魚類

成分・分量 本剤 1g 中，塩酸オキシテトラサイクリン 100，200，400 又は 500mg（力価）を含有する。

あすか製薬
株式会社

水産用 OTC
水産用 OTC20％ 水産用 OTC 散 10％「KS」 水産用 OTC 散「コーキン」「あすか」
水産用 OTC 散 20％「KS」 水産用 OTC 散「コーキン」200 散 20％「SP」
水産用 OTC 散 50％「KS」 水産用 OTC 散 100W
水産用 OTC 散 200W
水産用テラマイシン散
水産用テラマイシン散− 200

製 造販売元剤名

表 4 製剤名と承認事項及び使用上の注意

58 動物抗菌会報 33（2011）渡辺直久・岡村由紀子・久保埜和成・豊田雅典・沼田厚子・元木弘昭／オキシテトラサイクリン（効能追加）／ 33（2011） 59

Oxytetracycline
Naohisa WATANABE1), Yukiko OKAMURA2), Kazushige KUBONO3),
Masanori TOYOTA4), Atsuko NUMATA5) and Hiroaki MOTOKI6)
1)

Kyoritsu Seiyaku Corporation, 1-5-10, Kudanminami,Chiyoda-ku,Tokyo 102-0074, Japan

2)

Kohkin Chemical Co., Ltd., 7-49, 3 chome, Nakaishikiricho, Higashiosaka-shi, Osaka 579-8014, Japan

3)

ASKA Pharmaceutical Co., Ltd., 4-1-1, Tenjin, Chuo-ku, Fukuoka-shi, Fukuoka, 810-0001, Japan

4)

Intervet K.K., 1103 Fukaya, Kasumigaura-shi, Ibaraki 300-0134, Japan

5)

TOYO R&D INC., 883 Shimookutomi, Sayama-shi, Saitama 350-1332, Japan

6)

BIO SCIENCE Co., Ltd., 246-1, Takumuji, Nakagawa-cho, Anan-shi, Tokushima 779-1292, Japan

Outbreak of streptococcal disease in cultured salmonid, with Streptococcus iniae as the pathogen, has been
conﬁrmed in 10 prefectures since an epidemic in Nagano prefecture in 1994. With rapid increase in incidence, thedisease was recognized as an important one requiring measures for the trout farming industry. As there were noagents effective on streptococcal disease in rainbow trout in this situation, 6 manufacturers dealing an oxytetracycline
formulation for fishery decided to initiate a cooperative development for the purpose of application for indication
expansion.
Studies including clinical studies and a drug sensitivity study as primar y pharmacodynamic were performed
from 2004 to 2006, with cooperation of ﬁsheries experimental stations in Gifu prefecture, Shizuoka prefecture, Aichiprefecture, Tochigi prefecture, Nagano prefecture, Shiga prefecture, Ohita prefecture and Kagoshima prefecture, inwhich culture of rainbow trout was ongoing.
As the result, the oxytetracycline formulation for fisher y demonstrated efficacy in reduction of mortality due
to streptococcal disease in rainbow trout, with low MIC against the causal bacteria, and no resistant bacteria
were observed. Therefore, we applied the drug for indication expansion against streptococcal disease in fish ofClupeiformes (those cultured in fresh water, excluding ayu), and as the result, succeeded in acquisition of approval.

討論（座長：片岡 康，日本獣医生命科学大学）

質問（藤本修平，東海大学）
死亡した魚の死因は連鎖球菌感染症と考えてよいのですか？
答（久保埜和成）

投薬群の方が強かったための現象で副作用ではない。
質問（片岡康，日獣大）

魚類用の抗菌薬の効能は日間死亡率の低下で見るが，臨床試験での有効スコアには反映しないのか。

連鎖球菌感染症だけを数えた。

答（久保埜和成）

質問（藤本修平，東海大学）

効能が死亡率の低下のため，臨床試験でも有効判

試験 I の投与群で投薬開始 3 日間の日間死亡率が非定は死亡率が反映されます。但し，細菌疾病の中には，投薬群に比べて高いのは副作用と考えなくて良いの抗菌薬投与が有効（死亡減少）でも，疾病による外ですか。

部症状が残ったため商品価値がない場合がある。今答（久保埜和成）

後，その魚を効果判定にどのように反映させるか検生簀単位で群分けするため，試験開始時の病勢が討する必要があるかもしれません。