121-水酸化酵素欠損症の診断・治療のガイドライン (2021 年改訂版)

日本小児内分泌学会（性分化・副腎疾患委員会、マススクリーニング委員会）
日本マススクリーニング学会
日本小児泌尿器科学会
日本内分泌学会
厚生労働省難治性疾患政策研究事業（副腎ホルモン産生異常に関する調査研究）

原案完成：2021 年 6 月 30 日
公開：2021 年 10 月 27 日

【ガイドライン作成の経緯】
日本の 21-水酸化酵素欠損症の診療・治療のガイドラインは、重症例を対象とした診断の手引き（1989 年）からはじまり、新生児マススクリーニングで発見された症例の治療指針（1999 年改訂）で軽症ないし無症状の症例を含めて改訂され、さらに診断・治療のガイドライン (2014 年改訂版)で小児期・成人期を含む包括的な内容に改訂されてきた。最終改訂から 7 年が経過したため、新知見をもとに記載内容をアップデー
トし、女性外性器形成術や gender identity など患者 QOL の向上に資する項目を追加
し、日本マススクリーニング学会、日本小児泌尿器科学会、一般社団法人日本内分泌学会、一般社団法人日本小児内分泌学会（副腎・性分化疾患委員会、マススクリーニ
ング委員会）によって構成された作成委員の合議により、ガイドラインを改訂した。

【ガイドライン作成の目的】
21-水酸化酵素欠損症の診療に関わる医師に標準的な医療を提示し、診断・治療を支援すると共に、医療の均てん化に貢献し、患者 QOL のさらなる改善を目指すことを目的とする。本ガイドラインは医師の診療方針を束縛するものではなく、実際の診療は個々の患者の状態に応じて各医師により適宜判断されるべきものである。

2【対象とする疾患】
21-水酸化酵素欠損症【ガイドラインの利用者】
1）21-水酸化酵素欠損症患者を診療する医師
2）内分泌を専門とする医師
3）泌尿器科を専門とする医師
4）マススクリーニング事業に関わる検査担当者
5）精神科を専門とする医師
6) 患者およびその家族

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目次
ページ数
1. 新生児マススクリーニング

7

2. 診断

11

3．新生児の初期治療、小児の維持療法

19

4. 成長期の小児における治療のモニタリング

25

5．成人期の治療とモニタリング

28

6．維持療法中のストレス量31

7. 小児期の非古典型の治療

33

8. 成人期の非古典型の治療

34

9. 出生前診断・治療

36

10. 手術治療

38

11. Gender identity（性同一性）

42

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はじめに
日本では 21-水酸化酵素欠損症(21-hydroxylase deficiency、以下 21-OHD)のマススク
リーニングが 1989 年 1 月から施行され、出生約 18,000～19,000 人に 1 人の割合で本症が発見されている(1–3)。本症は永続的な治療が必要とされる疾患であり、また不必要な治療を可能な限り回避するために、マススクリーニング陽性者に対する確定診
断・治療は専門医療機関で行われることが望ましい。1989 年の本症の診断の手引きは主として重症例を対象としていた(4,5)。1999 年の新生児マススクリーニング発見症
例の治療指針（1999 年改訂）は軽症あるいは無症状の本症患者にも対応できるように改訂された(6,7)。さらに、その後の国際的なガイドラインの整備(8,9)に伴い、2014
年に診断・治療ガイドラインとして改訂された(10)。今回は、その後の新知見や国際的なガイドラインの改訂(11)を踏まえ、21-OHD の診療・治療のガイドラインをさらに改訂した。
ガイドラインにはステートメントを記載した。それぞれ「推奨グレード」と「エビデンスレベル」を記載した。推奨グレードは推奨度の強さを示し、エビデンスレベルはその根拠となる研究の水準を示した。グレードによる推奨度については論文化されたエビデンスに基づくことを原則としたが、十分なエビデンスが存在しない場合、エキスパートオピニオンを記載した。

推奨グレード1. 強い推奨. 「ほとんどの患者に利益を生み出す」
2. 弱い推奨「患者にとって利益をもたらすことが多いため、考慮すべきである」

エビデンスレベル●○○低

コントロールを伴わない症例集積による検討●●○中

コントロールを伴わないコホート研究●●●高コントロールを伴うコホート研究、非ランダム化比較試験

さらに研究はないものの、広く認知されるものはコンセンサスと表示した

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対象疾患の概要：21-水酸化酵素欠損症(21-OHD)
副腎皮質ステロイドホルモンの生合成の異常によるコルチゾール欠乏と副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)過剰産生による副腎腫大を伴う疾患群を先天性副腎過形成症と総称する。ほとんどが常染色体潜性（劣性）遺伝疾患で、人種によらず罹患率は 10,00020,000 人に 1 人である(1,2,11)。21-OHD は先天性副腎過形成症の中で最も高頻度であり、ステロイド 21-水酸化酵素(P450c21)をコードする CYP21A2 遺伝子の両アレル性の機能喪失バリアントないし遺伝子欠失によって発症する(11,12)。この酵素は 17-ヒド
ロキシプロゲステロン(17-OHP)を 11-デオキシコルチゾール、プロゲステロンをデオ
キシコルチコステロン（DOC）に変換させる。それぞれが最終的にコルチゾール、アルドステロンに変換されるため、21-OHD では両者が欠乏する(図 1)。コルチゾールの欠乏は ACTH の刺激によりコルチゾール前駆体の蓄積を引き起こし、この過剰な前駆体は副腎アンドロゲン産生の経路に向かう(図 1)。このため新生児女児の重要な症状の一つは外性器の男性化である。この疾患が見逃された場合には、哺乳不良や体重増加不良などが新生児期に出現し、副腎クリーゼが生後 1 週以降に発症しうる(13,14)。21OHD は成長や性成熟のみならず、生命予後に影響する疾患である。
21-OHD は P450c21 の活性障害の程度により 3 つの病型に分類される。コルチゾール、
アルドステロンともに欠乏症状を来し、副腎アンドロゲン過剰症状を伴う塩喪失(salt-wasting)型、コルチゾールのみ欠乏症状を来し、副腎アンドロゲン過剰症状を伴う単純男性(simple-virilizing)型、副腎アンドロゲン過剰症状のみの非古典(nonclassic)型である。塩喪失型と単純男性型を合わせて古典型と呼び、新生児期から発症する。一方、非古典型は新生児期には無症状で、乳児期以降に発症する。三病型の中では塩喪失型が最も多く、75%を占める(1,11,12)。非古典型の副腎アンドロゲン過剰は多様で、成人期まで無症状の場合もある(15–17)。病型間の臨床症状の一部で重複が見られるが、病型と CYP21A2 遺伝子型にはある程度の相関は認められる(11,18,19)。

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図 1. 21-水酸化酵素欠損症におけるステロイドホルモン生合成
DOC：デオキシコルチコステロン、17-OHP：17-ヒドロキシプロゲステロン、
DHEA：デヒドロエピアンドロステロン、DHEA-S：デヒドロエピアンドロステロン
サルフェート7

1．新生児マススクリーニング【推奨】1．21-OHD のスクリーニングプログラムは新生児マススクリーニングの一環として実施されるべきである。 1(コンセンサス)
2. 21-OHD の新生児マススクリーニングは免疫学的測定法（ELISA など）とし、一次検査は直接法、二次検査は抽出法により検査を行う。偽陽性率の低下のために、在胎週数別の判定基準を用いる。1 (●●○)
3．21-OHD の新生児マススクリーニングの偽陽性率のさらなる低下、陽性的中率の改善のため、二次検査は抽出法よりも特異性に優れた液体クロマトグラフィー−タンデム
質量分析(LC-MS/MS)によるステロイドプロファイル測定により行うことが望ましい。2(●●○)
4. 新生児マススクリーニング陽性となった新生児が迅速で適切な診療を受けられるよ
うに、実施主体の都道府県・政令指定都市は先天性代謝異常等検査実施要綱を作成し、具体的な診療手順を定めておくべきである。1 (コンセンサス)【解説】
1-1. 新生児マススクリーニングの成果
日本では 1989 年より 21-OHD の新生児マススクリーニングが開始された。開始以前の
21-OHD 発生頻度は 1/43,674 人程度と推定されていたが、新生児マススクリーニング
後の調査では、患者発生頻度は 1/18,827 であった (1,3,20)。この調査では、男女を問わず、塩喪失型が単純男性型より多く、また男女比は塩喪失型・単純男性型いずれも 1:1 であった。他の報告でも、新生児マススクリーニング開始以前の臨床的診断による場合には女児での発生頻度が高い一方で、新生児マススクリーニングによって診断される塩喪失型の頻度は男女同数であるとされている(21,22)。以上より、新生児マ
ススクリーニング開始以前には、単純男性型の男児が見逃され、塩喪失型の症例が原
因不明の突然死と取り扱われていたと考えられる。

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都道府県・政令指定都市の母子保健事業として実施される新生児マススクリーニング
では、費用－便益比も重要となる。わが国での検討は、費用として検査コストおよび発見された患者の治療・管理に要する費用を算定し、便益として早期発見にて回避される障害に伴う施設費、養育費、特別教育費を算定している(23)。その結果、先天性
甲状腺機能低下症で最も高い純便益（31 億円）が得られたのに対し、21-OHD での純便
益は 2 億円であった。
21-OHD 診断への新生児マススクリーニングの効果は明らかであるが、偽陽性の頻度が高い（陽性的中率が低い）ことが最大の問題点である(24–31)。先述の費用－便益分析
では、偽陽性者の診断に要した検査費用や入院した場合の児の看護に要するコストは考慮されていない。さらに、両親は自分たちの子が慢性疾患の罹患者かもしれないという心理的不安をもつことが予想される(32)。この問題の改善には、一次検査のenzyme-linked immunosorbent assay（ELISA）による陽性者を対象として、陽性的中率がより高い二次検査法を実施する二段階スクリーニングを考慮する必要がある(11,33–36)。

1-2. 新生児マススクリーニングの実際本邦では 17-OHP の測定法もカットオフ値が統一されていない。これは、各マススクリーニング実施主体である自治体やコンサルタント医師または連絡協議会などで、本症のマススクリーニングに対する考え方が多様であることに起因する(27–29,37)。また、陽性者への連絡方法や、精査方法も各地域により大きく異なる。したがって、マ
ススクリーニング陽性であった新生児がどの地域でも適切な診療がうけられるように、各地方自治体では、具体的なスクリーニング陽性例のフォローアップ手順を実施
要綱で決めておくべきである。とりわけ、17-OHP の著明高値、あるいは副腎不全の臨床症状を認める場合には、可能な限り小児内分泌医にコンサルトできるような体制整
備が望ましい。このため、初回採血検体で 17-OHP 著明高値の場合に精密検査の対象と判定する「即精密検査カットオフ値」と 17-OHP 軽度高値例で再採血(2 回目の採血)と

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なり再採血検体でも 17-OHP が正常化していない場合に精密検査の対象と判定する「再採血後精密検査カットオフ値」を設定しておくべきである。
2019 年 6 月時点では、国内の 36 検査施設中、7 位抗体 ELISA を用いた 17-OHP 測定が33 施設、時間分解蛍光免疫測定法（TRFIA）キットを用いた 17-OHP 測定が 3 施設で実施されていた。一次検査は全ての検査施設で直接法による測定を行っていた。一方、二次検査では、3 施設のみ直接法を採用していて、その内 1 施設は 2 社のキットを併用していた。残りの 33 施設中 28 施設は抽出法、5 施設は LC-MS/MS を採用していた(2021 年 9 月確認、https://www.jsms.gr.jp/contents03-05.html)。自治体毎の検査
特性を理解しておく必要がある。
早産児および低出生体重児では、17-OHP が偽高値を示すことが多い。その理由の一つ
は、胎児副腎由来のステロイドが多量に分泌され、17-OHP と交叉反応を生じることである。第 2 に、早産児・低出生体重児では様々なストレスにより、17-OHP が実際に高値であることである(27–29,31)。このため、欧米では在胎週数別カットオフ値を設定し、再検査率の低下、陽性的中率の向上を得ている(38–41)。本邦でも東京都、千葉において在胎週数別のカットオフ値を設定し、早産、低出生体重児の偽陽性率の低減を試みている(42–44)。東京での 1989-2013 年の陽性的中率は 37 週以降の出生児では33.3％であったが、37 週未満では 2％で、全体としては 25.8%であった(42,43)。しかし、全国のマススクリーニング検査機関で同様の取り組みがなされているわけではない。
現時点での低出生体重児の標準的な取り扱いとしては、低出生体重児の 2 回目採血に関するガイドラインに準拠し、体重が 2,500g に達した時、生後 30 日または退院時のいずれかに再採血を実施することである(45)。生後 4～6 日の採血で 17-OHP 高値を示した低出生体重児については、その時点では患児か否かの判定は困難であるため、21OHD である可能性も考慮して経過観察することが重要である。また、出生体重 1,500g
以下では長期間 NICU 管理されることが多いことから、2 回目採血のガイドラインを原則としつつも、主治医の判断により継続的な採血と検査が必要な場合もあると考えら

10れる。さらに、精密検査が必要と判定された場合には、速やかに精密検査医療機関に対応を委ねることも大切である。
近年、LC-MS/MS により、正確なステロイドホルモン測定が可能となった。マススクリ
ーニング検査の二次検査として LC-MS/MS を用いることで、再検査率の低下および陽性的中率の上昇が報告されている(33–35,46) 。本邦でも LC-MS/MS による新生児マスス
クリーニングの結果が報告されている。山岸ら(47)はろ紙血中の 5 種類のステロイド（コルチゾール、21-デオキシコルチゾール (21-DOF) 、11-デオキシコルチゾール(11-DOF) 、アンドロステンジオン（AD）、17-OHP）を LC-MS/MS で測定し、17-OHP ≧50 ng/mL または在胎 37 週以上かつ 17-OHP ≧ 20 ng/mL、または 21-DOF ≧ 2 ng/mL
を要精密検査の基準に設定した。また 17-OHP ≧ 2.5 ng/mL かつ 11-DOF/17-OHP ≦0.2 かつ(17-OHP+AD)/コルチゾール ≧ 0.1 を要再採血の基準に設定した。その結果、再採血率は 0.061%と以前に比較して 10 分の１に低下した。特に 17-OHP ≧ 2.5 ng/mL
かつ 11-DOF/17-OHP ≦ 0.2 を設定することにより、17-OHP のカットオフ値を下げても、偽陽性率を低く保つことができ、見逃しなく 21-OHD を発見できるとしている(47)。磯部らは二次検査に免疫学的測定の抽出法または LC-MS/MS を用いた際の再採血率について報告しており、LC-MS/MS を用いて 11-DOF/17-OHP を指標にすることで、抽出法で 1.45％であった再採血率を 0.15％に低下させた(48)。
ろ紙血から DNA を抽出し、確認検査として CYP21A2 遺伝子解析を行うことは技術的に可能であり(49,50)、日本からも報告がある(51,52)。しかし、遺伝子検査のルーチン化には多くの困難があり、スクリーニングの二次検査段階での有用性を評価した大規模な研究はない。

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2. 診断
【推奨】
1．新生児マススクリーニングで 17-OHP 高値（各検査施設での即精密検査カットオフ以上）の場合、外性器異常や色素沈着や副腎不全症状の有無にかかわらず精査を行う。1 (コンセンサス)
2．新生児マススクリーニングで 17-OHP 高値が指摘され、再採血でも 17-OHP 高値が正常化していない場合（各検査施設での再採血後精密検査カットオフ以上）、外性器異常や色素沈着や副腎不全症状の有無にかかわらず精査を行う。1 (コンセンサス)
3.

21-OHD の診断については、哺乳力低下・体重減少・嘔吐などの副腎不全症状の出現に最大限の注意を払わなければならない。内分泌学的な検査結果が揃わなくとも、
前記症状や、低ナトリウム血症や高カリウム血症、代謝性アシドーシスなどが認められれば、速やかに治療を開始する。1 (コンセンサス)【解説】
2-1. 臨床症状
新生児マススクリーニングが広汎に運用されている日本では、小児の古典型 21-OHD は
ほぼ全てマススクリーニングを契機に発見される(43,53)。したがってマススクリーニ
ングで要精密検査と判定された場合には、臨床症状を詳しく調べるとともに、速やかに精査を行うことが奨められる。
臨床症状は以下の 3 つの病態に分けて考える。①副腎不全および塩喪失による症状、②46,XX 症例における胎生期アンドロゲン過剰による外性器の男性化、③ACTH 過剰による皮膚色素沈着、である。副腎不全および塩喪失の有無は、哺乳不良を含む全身状態の観察により判断する。生後 7-14 日の体重増加の程度は塩喪失の有無を知る上でよ
い指標となる(13)。外性器男性化の程度は Prader 分類で判定される(54)。46,XX 症例
で、ほぼ正常男性に近い外性器を示す場合もあるが、性腺は正常卵巣で腹腔内にあるため、精巣は触知できない。陰唇癒合、陰核肥大などの外性器男性化は出生時に判明12することが多く、検査日齢を前倒しして 17-OHP が測定される(13,53)。46,XX 症例の約半数がマススクリーニング以前に発見されると報告されている(21,22,55)。逆に非典型的外性器をみた場合に 17-OHP 測定は最初に考慮するべき検査である。なお 46,XY
症例において外性器の男性化を陰茎長の増大から知ることは困難とされる(21,22)。皮膚色素沈着は外性器や腋窩の他、口唇口腔内などにも認め、糖質コルチコイド治療開始で速やかに消失する。

2-2. 生化学検査、内分泌検査、画像検査
17-OHP 高値の児について行うべき精査の目的は 4 つある。一つめは、偽陽性（正常）と罹患者の鑑別であり、さらに罹患者では重症度、即ち非古典型(軽症)、古典型(重症)の鑑別である。二つめは 17-OHP 高値となる他の先天性副腎過形成症の否定と 21OHD の確定診断、三つめは主に最重症型でみられる塩喪失症状や全身状態、副腎不全の迅速かつ適切な評価、四つめは 46,XX 症例の適切な性別判定、である。緊急性の高いものから順次適切な検査を行い、遅滞なく必要な対応を行うことが重要である。

1) 診断のための検査
診断に最も有用な検査項目は血液中の 17-OHP 値である(11,56)。17-OHP は 21-OHD 以
外の先天性副腎過形成症(11β-水酸化酵素欠損症、3β-水酸化ステロイド脱水素酵素
欠損症、チトクローム P450 オキシドリダクターゼ欠損症)でも高値になること、交叉反応による偽高値を示すことがあるため注意する。21-OHD の診断に用いる際には、その解釈に留意し、必要に応じて繰り返し検査をするとともに、ACTH 負荷試験や他の評
価方法を組み合わせることが必要である。
17-OHP の検査方法として、免疫学的測定法と質量分析法がある。免疫学的測定法では、交叉反応が問題となる。特に胎児副腎が残存している早産児で顕著であり、しば13

しば新生児マススクリーニングで偽陽性となる。質量分析法、特に LC-MS/MS による
17-OHP 測定は信頼度が高い(57,58)。しかし、2021 年 7 月時点で国内において保険収載された計測法は特定のキットを用いた ELISA による免疫学的測定のみである。各測定方法の特性を鑑みた上で、データの解釈を行う必要がある。
21-OHD の診断に有用な他の内分泌学的検査としては、21-DOF の測定、尿中ステロイド
プロフィル、ACTH 負荷試験などが挙げられる。21-DOF は 17-OHP が 21-水酸化反応を受けずに 11-水酸化反応を受け生成される。21-DOF は 21-OHD の診断をする上で有用な指標とされる(59,60)。保険未収載であるが、現在国内で導入されている LC-MS/MS
による 21-OHD の新生児マススクリーニングでは、17-OHP に加え、21-DOF、11-DOF、アンドロステンジオン、コルチゾールを同時に測定できるものが多い。尿中ステロイ
ドプロフィルはガスクロマトグラフ質量分析−選択的イオンモニタリング法を用い、複数の尿中ステロイド代謝産物の同時測定するものである。保険未収載の検査であるが、早産児における偽陽性との鑑別が可能であり、単独で 21-OHD を他の先天性副腎過形成症と鑑別可能である(61–63)。非侵襲的に検体を採取することが可能であり、臨床上有用な検査法である。その他、17-OHP/11-DOF など、複数の血清ステロイド比を用いることで、より高い特異度で 21-OHD を診断できる可能性がある。現在日本で順次導入されている新生児マススクリーニングの LC-MS/MS による 17-OHP 測定では、11-DOFなども同時に測定可能であり、より簡便な指標となる可能性がある(47)。ACTH 負荷試
験は、21-OHD を他の先天性副腎過形成症と区別し確定診断できると同時に、21-OHD の重症度（古典型、非古典型、偽陽性）を推測できる古典的で確立された検査法である(11,56)。ACTH は薬理量である 250 µg/m2 を投与する(64)。一般に ACTH は静注で負荷されるが、生後 24-48hr 以降であれば 250 µg/m2 筋肉内投与 60 分後の 17-OHP で評価可能である(11)。

他の先天性副腎過形成症と鑑別するためには、17-OHP の他に、コルチゾール、デオキ
シコルチコステロン（DOC）、11-DOF、17-OH プレグネノロン、デヒドロエピアンドロ14

ステロン(DHEA)、AD などを目的に併せて適宜測定する(64)。ただし多くは保険未収載
である。

2）病態把握のための検査a) 性分化疾患（DSD）の初期評価
非典型的外性器がある場合、DSD という認識のもと、21-OHD の 46,XX 症例を念頭におきつつ、DSD の診療上基本とされるデータや所見を確実かつ迅速に集めることが重要である。染色体検査を行うとともに、外性器所見を含む身体所見、超音波検査での性腺の位置や、内性器の有無を迅速に把握する。特に 21-OHD、11β-水酸化酵素欠損症
では性腺は正常に分化するので、卵巣は腹腔内に留まり、精巣は下降する。また外性器が完全男性型でも 46,XX 症例で重度の男性化を伴う症例である可能性があることにも留意する。超音波検査は、非侵襲的でかつ簡便であり性腺の位置や内性器の状態を把握する上で有用な検査法である。

b) 塩喪失および脱水の評価
17-OHP 高値の児では、副腎不全の有無も含めた全身状態、病態把握のための検査が必須である。具体的には、血漿 ACTH、血清電解質、血漿グルコース、血漿アルドステロ
ン、血漿レニン活性または濃度、血液ガス分析などの測定である(65)。コントロール
不良な状態や治療前では、アルドステロンは高値を取り得ることに留意する(65)。これらの検査所見を併せて、診断の確実性を高める参考にすると同時に、塩喪失型か単純男性型などの病型把握を行う。臨床症状と検査所見より 21-OHD が強く疑われ、かつ副腎不全徴候あるいは前兆が存在する場合には、糖質コルチコイド治療を優先する(64)。その際に治療前の血清や尿の保存を行うと、21-OHD の診断を確実にする上で役
立つ。

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3）非古典型の診断
新生児マススクリーニングは本来非古典型 21-OHD の発見を目的としたものではない
が、一定の割合の非古典型症例が 17-OHP 高値を示し発見される。諸外国に比べ非古典型の頻度は少なく、新生児マススクリーニングで発見される非古典型の頻度は概ね 50
万人に 1 名程度と考えられている(66)。
非古典型の定義は、女性(46,XX 症例)で新生児期に非典型的外性器を伴わず、かつ内分泌学的に 21-OHD と診断できるものを指す。男性では単純男性化型との区別が難しく、家族歴や ACTH 負荷後の 17-OHP 値を参考に診断される(56)。日本人では p.Pro31Leu の遺伝子型を持つものが多く、遺伝学的検査が診断の補助となる(66,67)。成人期では多嚢胞性卵巣症候群との鑑別が重要となる。前方視的研究では、アンドロゲン過剰徴候を示す成人女性の 2.2%が非古典型 21-OHD であった(68)。この研究においては、血清 17OHP のカットオフを 1.7 ng/ml とすると、非古典型 21-OHD の診断感度は 100%であった。

4) 遺伝学的検査
21-OHD の診断は内分泌的検査のみで可能であるため、遺伝子検査は必須ではない(11)。遺伝学的検査の適応として、詳細な内分泌学的検査を経ずに 21-OHD の診断を確定できること、男性の非古典型と古典型の区別ができること、遺伝カウンセリングへ利用できること、などが挙げられる。21-OHD 男性では非古典型と単純男性化型の区別が難しく(56)、遺伝学的検査は診断の補助となる。CYP21A2 遺伝子の病的バリアントによる 21-水酸化酵素の活性障害の程度と臨床症状の重症度は概ね一致するため、重症度予測の参考となる(69)。

CYP21A2 遺伝子は偽遺伝子 CYP21AP1 遺伝子と隣接し、さらに HLA 遺伝子の近傍に位置する。よって、両遺伝子間の遺伝子変換や不等交叉が起きやすい。このため、Sanger

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法や次世代シークエンサー法では解析できず、MLPA 法と Nested PCR を組み合わせた解析方法が用いられる(70,71)。CYP21A2 遺伝子の解析に慣れた研究機関に依頼する必要がある。結果の解釈が複雑であるため、両親の検体を合わせたトリオ解析が望まれる。また、本疾患では de novo の病的バリアントの割合が他の常染色体潜性（劣性）遺伝疾患に比較して多いことに留意する(11)。

5）鑑別診断新生児において 21-OHD 以外で 17-OHP 高値となるものは、早産児、生後早期、および21-OHD 以外の先天性副腎過形成症、副腎腫瘍、過成長症候群などが挙げられる。このうち、早産児の 17-OHP 高値については、21-水酸化酵素の発現量が低い胎児副腎が残存し、17-OHP の産生が正期産児に比べ亢進していることに加え、胎児副腎由来による
未同定のステロイド代謝産物の一部が 17-OHP 測定系と交叉反応を起こすこと、が考えられている。新生児マススクリーニングの偽陽性の多くを占め、37 週未満での陽性適中率は著しく低い(43)。また、生後 48 時間以内や感染症などでストレスがかかったときも一過性に 17-OHP が上昇することが知られている。交叉反応による偽高値は、特異性が高い測定方法である LC-MS/MS を用いることで解決可能である(11,47)。
21-OHD 以外の病型で 17-OHP 高値を来たしうる先天性副腎過形成症は、11β-水酸化酵
素欠損症、3β-水酸化ステロイド脱水素酵素欠損症、チトクローム P450 オキシドリダ
クターゼ欠損症の 3 疾患が知られている。先天性副腎過形成症は糖質コルチコイド産生障害という共通点は持つものの、臨床像は異なるため、治療法や臨床的なアプロー
チは各疾患に合わせる必要がある。特に先天性副腎過形成症はいずれの疾患においても新生児期に非典型的外性器を生じうる。17-OHP 高値をとる先天性副腎過形成症は殆どが 21-OHD であるが、正確な病型診断は必須である。
一般に 3β-水酸化ステロイド脱水素酵素欠損症では Δ5/Δ4 ステロイド比 (例: 17ヒドロキシプレグネノロン/17-OHP)(72)、チトクローム P450 オキシドリダクターゼ欠17損症では尿中ステロイドプロフィル(62,73)、11β-水酸化酵素欠損症では血中 DOC や
11-DOF 値、尿中ステロイドプロフィルが鑑別に有用である。
非常にまれではあるが、17-OHP 高値を契機に過成長症候群や副腎腫瘍が発見されることがある(74,75)。15 年間 30 万人の新生児マススクリーニングを対象とした後方視的研究では、17-OHP 高値かつ正期産で不当過大児であった 9 名のうち、2 人が過成長症候群（Beckwith-Wiedemann 症候群 1 人、Perlman 症候群 1 人）であったと報告されている。

a）3β-水酸化ステロイド脱水素酵素欠損症（OMIM：201810）

HSD3B2 遺伝子の病的バリアントにより、副腎皮質や性腺に存在するⅡ型 3β-水酸化ス
テロイド脱水素酵素（3β-HSD）の活性が低下する疾患である。稀な疾患で、発症頻度は 100 万人に 1 人、先天性副腎過形成症の約 1%を占める。本疾患では、Δ4-ステロイ
ドである 17-OHP の産生は障害され、低値をとることが予測されるが、実際には逆説的に高値を示す例がいることが知られており、その値は時に 21-OHD の古典型に匹敵する(76)。

b）11β-水酸化酵素欠損症（OMIM：202010）

CYP11B1 遺伝子の病的バリアントにより、副腎皮質束状層や網状層に存在する 11β-水酸化酵素（P450c11）の活性が低下する疾患である。日本では稀で、発症頻度は 100 万人に 1 人、先天性副腎過形成症の約 1%を占める(77)。P450c11 は 11-DOF をコルチゾー
ルに、DOC をコルチコステロンに変換する酵素である。本疾患で過剰となる DOC は鉱質コルチコイド作用を有するため、21-OHD とは異なり、患者の 2/3 が低レニン性高血圧を来たす。ただし、高血圧は新生児期から乳児期では明らかでなく、幼児期から明らかになることが多い。

183）チトクローム P450 オキシドリダクターゼ欠損症（OMIM：201750）

POR 遺伝子の病的バリアントや欠失によるチトクローム P450 オキシドレダクターゼ（POR）活性障害により生じる疾患である。POR は様々なミクロソーム酵素の補酵素として働くため、この疾患では POR 活性に依存して酵素活性が維持される 17α-水酸化酵素（P450c17）、P450c21、アロマターゼ（P450arom）などの活性が低下する(78)。
正確な頻度は不明だが、先天性副腎過形成症の 2〜3%を占めると推測されている(79)。頭蓋骨早期癒合症、顔面中央部低形成、橈骨上腕骨癒合症、関節拘縮、細長い
指などの骨病変を伴うことがあり、Antley-Bixler 症候群とも呼ばれる(78)。

19

3．新生児の初期治療、小児の維持療法【推奨】
糖質コルチコイド
1．古典型21-OHDの新生児期の初期治療では、高用量の糖質コルチコイド投与により亢進した副腎アンドロゲン産生を速やかに抑制できる。2 (●○○）
2．古典型21-OHDの成長期の維持療法にはヒドロコルチゾン（HC）を推奨する。1 (●●○）
3．古典型21-OHDの成長期の維持療法には長時間作用型の糖質コルチコイド製剤を推奨しない。1（●●○）
4．維持療法中の糖質コルチコイド投与量は過少投与、過剰投与を避けるように慎重に個別に設定する。1 (コンセンサス）

鉱質コルチコイド
5．塩喪失型の新生児および乳児期ではフルドロコルチゾン（FC）と塩化ナトリウムを投与する。1 (●●●）
表1.

初期治療

新生児期

初期治療と維持療法の投与量の目安
HCFC*

塩化ナトリウム*(mg/m2/日，分 3)(mg/日，分 2)(g/kg/日，分 3-8)

25-100**0.025-0.2

0.1-0.2

10-20

0.025-0.2

0.1-0.2

10-15

0.025-0.2****

10-15***

0.025-0.2****

新生児期
乳児期
幼児期
維持療法
学童期
思春期
成人期

20

* FC と塩化ナトリウムは塩喪失型のほとんどで必要となる。FC と塩化ナトリウムは血清ナトリウム、血清カリウム、血漿レニン活性または濃度、体重増加、血圧などを見ながら投与量を設定する。
** 臨床症状によって投与量を調節する。副腎クリーゼを疑う場合には、まず HC をボーラス投与（25-50 mg/m2）する。塩喪失や体重増加不良を認めない場合、維持量（10-20 mg/m2）からの治療開始も検討する。
*** 成人期ではプレドニンまたはデキサメタゾンに変更も可能である。（7．成人期の古典型に対する治療についての項目参照)**** 年齢とともに必要量が減少するため、減量・中止できる例があることに留意する。

【解説】
3-1. 治療の原則
21-OHDの治療の原則は、不足する糖質コルチコイドおよび鉱質コルチコイドを補充し、副腎アンドロゲン産生亢進を抑制し、健常小児と同等の成長、成熟を確保することである。治療が一生涯にわたること、不十分な治療が身体的ストレスへの耐性低下による副腎クリーゼや骨年齢の促進による成人身長の低下を引き起こすこと、過剰な治療が低身長、肥満、高血圧などの医原性クッシング症候群を引き起こすことから、本症は可能な限り小児内分泌の専門医のもとで管理されることが望まれる。

3-2. 糖質コルチコイド：新生児期の初期治療
古典型では、高アンドロゲン血症と糖質コルチコイド過剰とのバランスを保つことが重要となる(11)。過去の日本の治療指針では、新生児期の副腎アンドロゲン産生を抑制する目的で、高用量の初期治療（HC 100-200 mg/m2/日）が設定された(7)。これに比較し、欧米のガイドラインでは、初期治療は最大HC 25 mg/m2/日、典型的にはHC
10-15 mg/m2/日と低用量に設定されており、高用量のHC投与量は副腎アンドロゲンレ
ベルが目標範囲に到達した時点で速やかに減量することを推奨している(8,11)。その

21

際、17-OHP値の正常化を目指すとHCの過剰投与となるため注意を要し、頻繁に血液検査等での評価を行うことも推奨されている(11)。欧米の初期量で治療した場合、女児
では生後3か月まで、男児では生後6か月まで17-OHP高値が続くことから、副腎アンドロゲンの速やかな抑制には不十分であることが示唆される(80)。しかし、3歳時には骨年齢の促進なく目標身長SD値にほぼ到達し、低用量の初期治療がデメリットをもたらすという明確な根拠はない。
古典型21-OHDでは、生後から1-2歳にかけて身長SD値が低下し、2-3歳時の身長SD値が成人身長と有意に相関する(81–84)。この期間の身長SD値の低下と糖質コルチコイド投与量が有意に相関すると報告されている(81–84)。乳児期でHC 20 mg/m2/日より多い例
では成人身長が低下し得ると報告されている(11)。よって初期投与量以降では、細やかに個々の症例に応じたホルモンと電解質バランスの評価を行い、適切なHC投与量に調整し維持することが望まれる(85)。
一方、初期治療量に関しては、低用量（HC 9-15 mg/m2/日）に設定した報告(8)と、日本の治療指針に基づき高用量で設定した報告(86,87)では、ともに1歳時の身長は-1 SD相当であった。初期治療HC 150 mg/m2/日以上の群とHC 100 mg/m2/日の群で、3 歳までの身長SD値に有意差は認められなかった(88)。よって、少なくとも生後早期の身長SD値低下と初期治療の糖質コルチコイド投与量との関連は不確定で、高用量の初期治療
が身長予後を悪化させるという明確な根拠はない。また、いずれの報告も後方視的検討であり、今後、前向き検討による初期治療量の評価が期待される。
糖質コルチコイド初期治療の至適投与量については、明確なエビデンスをみいだすことはできなかった。したがって、本ガイドラインは2014年ガイドライン(10)を踏襲
し、新生児期の初期治療の目安をHC 25-100 mg/m2/日とした（上記表1）。副腎クリー
ゼないしクリーゼに準ずる場合には、非経口投与でボーラス投与後にHC 100 mg/m2/日で開始する。副腎クリーゼが否定的な場合には、より低用量で開始してよい。副腎不全徴候がみられない場合には、非古典型の可能性があるため、臨床症状の有無や生化
学的データを評価し、慎重に治療の必要性を検討する。治療開始後に副腎アンドロゲ
ン産生が抑制されたのちには、5-7日毎を目安に速やかに投与量を減量し、生後3−4週

22までには維持療法へ移行させる。これらの投与量、投与方法はあくまで目安であることに留意し、実際の投与に際しては症例毎、あるいは臨床経験を基に個別化して対応することが大切である。

3-3. 糖質コルチコイド：成長期の維持療法
成長期の糖質コルチコイド維持療法はHCを使用する。HCの半減期は短いため、より強力な長時間作用型の糖質コルチコイドにより生じる副作用、特に成長障害、肥満、骨密度低下のリスクが低いと報告されている(89)。HCに比較した成長抑制作用について
は、プレドニゾロンは15倍(90)、デキサメタゾンは70-80倍(91)と報告されている。以上から、成長期の維持療法では、長時間作用型の糖質コルチコイドは使用すべきではない。
HCは1日3回で投与されていることが多い。午前中あるいは夕方の用量を多くすることについて、明確なメリットは確認されていない(92)。生理的なコルチゾール産生はHC
換算で5-6 mg/m2/日と考えられている(93–95)。乳児期に20 mg/m2/日を超える場合、な
らびに思春期に15–17 mg/m2/日を超える場合、成人身長が低下すると報告されている(81–83,96,97)。思春期開始時に20 mg/m2/日未満であると身長が高くなるとの報告もあり (98)、本症の成人身長と思春期早期の糖質コルチコイド投与量には負の相関が報告されている(82–84,99)。一方、本症の成人身長についてのメタ分析では、両親の身長で補正した成人身長SD値と糖質コルチコイドの投与総量には有意な相関はみられな
かった(100)。維持療法の糖質コルチコイド投与量と身長予後との相関は不確定であるが、少なくとも思春期前の小児では骨年齢促進を起こさず、可能な範囲で少ない用量で治療するのが妥当と考える。
維持療法の適正投与量には個人差が大きいが、その要因は不明である。また、糖質コ
ルチコイド治療（HC、プレドニゾロン、デキサメタゾン）の安全性・有効性に関しても、長期経過を追った研究に乏しく、結論が出ていない(101)。思春期に適切な補充療法が行われ、かつコンプライアンスが良好であったとしても、コルチゾールのクリア
ランスが増加するため、コントロールが不十分となる場合がある(102)。成人身長に到23達した場合には、プレドニゾロン、デキサメタゾンといった中間・長時間作用型の糖質コルチコイドの投与により、短～中期的に良好なコントロールを得られている症例もある。これらの合成ステロイド使用中には骨密度低下や肥満合併しやすいことに注意を要する(89,103,104)。
先にのべたように過少投与は副腎不全、副腎アンドロゲンの過剰を招き、成人身長を低下させる。一方、過剰投与は肥満、クッシング徴候を招き、成長をやはり抑制してしまう。したがって、このバランスを常に考慮し、治療することが肝要である。投与量、投与方法はあくまで目安であることに留意し、実際の投与に際しては症例毎、年齢毎に個別化して対応することが大切である。

3-4. 鉱質コルチコイド
塩喪失型では、HCのみでは治療は不十分で、FC投与が必要である(7,10,11,105,106)。
また、乳児期には、母乳や人工乳のナトリウム摂取量では不十分で、塩化ナトリウム補充が必要である(7,8,10,11)。新生児期にはアルドステロン不応状態にあると報告されている(107)。アルドステロン欠乏が臨床的に明らかになるのは塩喪失型のみである
が、単純男性型においても潜在的なアルドステロン欠乏が存在すると報告されている(105)。適切なナトリウムバランスの維持は、バゾプレッシンとACTHレベルを低下させ、HCの投与量を減少させ、成人身長を改善させると考えられている(108)。また、先にのべた成人身長のメタ解析の結果では、両親の身長で補正した成人身長SD値はFC治療群では非治療群に比し有意に高値であった(109)。
本ガイドラインでは、2014年ガイドライン(10)を踏襲し、表の様に定めた。（上記表1）。欧米のガイドラインでは古典型全例でFCの投与を推奨している(7,8,11)。ただし、全例で投与するメリットについては、明確な根拠は示されていない。初期からFCを投与しない場合でも、体重増加不良、血漿レニン活性または濃度高値、電解質異常（低ナトリウム血症、高カリウム血症）がみられた際に塩喪失型と判断しFCを開始する。糖質コルチコイドを高用量（HC 100 mg/m2/日）で開始した際には、十分な鉱質コ

24

ルチコイド作用があるため、維持療法へ減量する間に鉱質コルチコイド欠乏が顕性化する場合がある(7)。
新生児期から乳児期早期には、尿細管でのナトリウム再吸収能が未熟であり、相対的な鉱質コルチコイド不応状態であるため、塩喪失型の場合、FCに加えて塩化ナトリウ
ムの投与も併用する(10,11,110,111)。FCに対する感受性は年齢によって変化するため、一般的には乳児期を過ぎれば塩化ナトリウム補充は不要となる。高用量FCによって塩化ナトリウム不要という報告(112)もあるが、FC過剰による高血圧は乳幼児期から認められるため注意を要する(113,114)。ここで提示した投与量、投与方法はあくまで目安であることに留意し、実際の投与に際しては症例毎、年齢毎に個別化して対応する。

25

4. 成長期の小児における治療のモニタリング【推奨】1. 小児における治療のモニタリングは、各種検査所見に加え、成長率の変化、骨年齢なども考慮し、総合的に判断する。1（コンセンサス）
2．成長期の全年齢で身長、体重、血圧、2歳以降で骨年齢を定期的に評価する。1（コンセンサス）
3. 早朝の糖質コルチコイド服用前など一貫したタイミングでの内分泌学的検査で治療を評価する。2 (●○○)
4. 糖質コルチコイド投与量は過量による有害作用（医原性クッシング症候群）を生じないように調節する。1 (コンセンサス)
5. 鉱質コルチコイド投与量は過量による有害作用（高血圧など）を生じないように調節する。1(●●○)
6. 10歳以降の男児例では、超音波検査で精巣副腎遺残腫瘍（testicular adrenal
rest tumor、TART）を定期的にスクリーニングする。2(●●○)

【解説】
21-OHD では、治療を適正にモニタリングするのは容易ではない(7,8,10,11,115)。したがって、前回の2014年版ガイドライン(10)を踏襲し、小児における治療のモニタリ
ングは、各種検査所見に加え成長率、骨年齢の変化なども考慮し、総合的に判断するとした。
糖質コルチコイドが過剰であれば成長率の低下や肥満、不十分であれば成長率の促進
や骨年齢の促進がみられる。鉱質コルチコイドが不十分であれば成長率の低下や体重増加不良がみられる。よって、身長、体重、骨年齢などの成長と成熟の評価を定期的に行う。Adiposity reboundが早まり、小児期より肥満が顕在化しうるため、肥満度や
身長年齢調整BMIを定期的に評価する(116–118)。無治療の古典型でも1歳～1歳半ごろまでは骨年齢が促進しないため、骨年齢の評価は2歳以降に開始する。通常は年1回の26

評価で良いが(7,10,11)、急速に成長速度が変化した時ないしは思春期には6か月毎に評価する。成長と成熟が年齢相応に進行することは長期的な指標として重要である。
内分泌学検査については、精度の高い方法で測定し、適切な基準値で評価する。副腎皮質ステロイドホルモンでは、測定法により値が変化しうるため、抽出法による免疫学的測定法やLC-MS/MSで測定するのが望ましい。糖質コルチコイド治療の最もよい指標は血清17-OHPである(7,10,11,119,120)。血清AD、テストステロン（思春期前では男
女とも、思春期以降では女性のみ）も治療モニタリングの目安として測定される(7,10–12,121)。しかし、ADは日本では保険適応外検査であり、目標とすべき性別年齢別の基準範囲を設定されていない。同様に、テストステロンはコントロール良好として目標とすべき性別年齢別の基準範囲を設定されていない。将来的に、LC-MS/MSが一般化した際には、血清21-DOFや11-oxygenated androgensなどの中間代謝物も治療指標として有望である(11,122)。
血漿ACTHについても、日内変動が大きく、モニタリングの指標とするのは難しい。血
清17-OHPも日内変動および日差変動を示すため、早朝の糖質コルチコイド服用前に一貫して測定することが望ましい(10–12,119)。血清17-OHP目標値に関しては、小児期、成人期ともに早朝の服用前で4-12 ng/mLとする報告(12,120)や、思春期で5.9 ng/mL未満とする報告がある(80)。17-OHPの正常化は糖質コルチコイドの過剰投与を示唆する。尿ステロイド分析も治療指標として有用と報告されている(11,123)。17-OHPの尿中代謝物であるPTを蓄尿で測定しモニタリングする方法も提唱されている(7,10,124–
126)。新生児、思春期を除いた日本人小児21-OHDの検討で、1.2-2.1 mg/m2/dayがコントロール良好の指標と報告されている(125)。その他、総アンドロゲン代謝物やアンドロステンジオン代謝物もコントロール不良の指標として有用との報告もある(127)。現状の日本では、早朝服用前の採血は困難を極める。したがって、特にコントロール困難例に遭遇した場合には、17-OHPの日内変動、日差変動を念頭におきつつ、早朝の糖質コルチコイド服用前の17-OHPの測定、蓄尿によるPTのモニタリングを考慮するのも選択の一つである。内分泌学的検査は採取条件で変動しうる短期的な指標が多いた
め、複数回の結果をみて総合的に判断する。

27

鉱質コルチコイド治療のモニタリングの指標としては、血圧、血清電解質、血漿レニンが上げられる。FCが過剰であれば、乳幼児期であっても収縮期血圧が上昇するため(127–130)、定期的な血圧測定が推奨される。血漿レニンは各年齢の基準値を参考にモ
ニタリングする。新生児期や乳児期は生理的にレニン高値を示す時期のため、参考所
見にとどめる。血漿レニン低値はFCないし塩化ナトリウムの過剰投与を示唆するため(113)、血漿レニン値は正常上限から軽度高値を目標として、過剰な抑制を避ける(111,131)。FC投与中の乳児134例中10例で高血圧、下肢浮腫が認められ、そのうちの7
例のFC投与量は0.025-0.05 mg/dayに過ぎなかったと報告されている(132)。新生児期には尿細管でのナトリウム再吸収能が未熟でFC投与を要するが、その後FCの減量が必要となる症例も知られている(11)。これはFCに対する感受性に個人差が大きいこと、感受性が年齢によって変化するためと考えられており、幼児期以降も定期的な投与量の見直しが必要である。
男児における精巣副腎遺残腫瘍（testicular adrenal rest tumor、TART）の有病率は10歳以降で増加し、18歳未満で20－30％と報告されている(133–135)。10歳以降の小児においては、1-2年毎に精巣エコーによる定期的なスクリーニングを考慮する(11)。

28

5．成人期の治療とモニタリング
1. 古典型 21-OHD 患者は個々の糖質コルチコイド欠乏状態に応じて維持療法を行う。
肥満、インスリン抵抗性の観点より、糖質コルチコイド製剤はデキサメタゾンより
HC、プレドニゾロンを選択する。2 (●●○)
2．糖質コルチコイド単独、または糖質コルチコイドと鉱質コルチコイドの併用治療を行っている場合、定期的な診察により臨床所見、内分泌学的検査などでモニタリングを行う。1(●●○)
3. 糖質コルチコイド治療中（特にデキサメタゾンの場合）には、過量による有害作用（医原性クッシング症候群）を生じないように留意し、骨密度、肥満およびそれに伴うインスリン抵抗性、QOL の変化に注意する。1 (●●○)
4. 早朝の糖質コルチコイド服用前の血清 17-OHP がモニタリングの指標の一つとして推奨される。2 (●○○)
5. 妊娠を希望する女性の維持療法では、胎盤通過性の低い糖質コルチコイド製剤を選択する。1（●○○）
6. 可能な範囲で計画的に成人診療科への移行を奨める。1（コンセンサス）

表2. 成人期患者の維持療法 (文献11を改変)

推奨投与量（mg/日）

投与回数（/日）

ヒドロコルチゾン

15-25

2-3

プレドニゾロン

4-6

1-2

デキサメタゾン

0.25-0.5

1

0.05-0.2

1-2

糖質コルチコイド

鉱質コルチコイド
フルドロコルチゾン

【解説】

29

成人期の古典型に対する治療目標は、①副腎不全を予防すること、②副腎アンドロゲ
ン過剰をコントロールすることである。21-水酸化酵素活性はCYP21A2遺伝子の病的バ
リアントの位置や種類により異なるため、個々の患者に応じた糖質コルチコイドと鉱質コルチコイド補充量の決定が必要である。小児期においては成長障害のリスクを考慮し、HCが選択されるが、成人期に関しては副腎アンドロゲン過剰のコントロール目
的でデキサメタゾンも選択肢となっている(表2)(11,136)。
英国の成人21-OHD患者を対象としたThe United Kingdom Congenital Adrenal
Hyperplasia Adult Study Executive (CaHASE) 研究では、デキサメタゾンはHC、プレドニゾロンに比べ、副腎アンドロゲン、ACTHをより低下させるが、インスリン抵抗性が上昇していた(137)。また、QOLの低下は肥満、インスリン抵抗性、プレドニゾロン
またはデキサメタゾンの使用と関連していた。19の論文のメタアナリシスでは、デキサメタゾンはHCやプレドニゾロンに比べ、有意に副腎アンドロゲン産生を抑制するものの、BMIが有意に高く、骨密度が有意に低かった(85)。デキサメタゾン投与量はHC換
算でHCとプレドニゾロンより有意に高用量であった。一方で、HCとプレドニゾロンの間には、副腎アンドロゲン産生、BMI、骨密度に有意な違いがみられなかった。HCでコントロール良好な成人患者60名をデキサメタゾンへ変更後（デキサメタゾン治療期間11.5±4.9年）の代謝変化の検討では、メタボリックシンドロームの指標であるウエスト/身長比、インスリン抵抗性の指標であるHOMA-Rは有意に上昇するが、メタボリック
シンドロームや高血圧の頻度には変更前後で差を認めなかった(138)。現在までにHC、プレドニゾロン、デキサメタゾンのそれぞれの治療を受けた古典型患者の長期経過のランダム化比較試験は報告されていない(11)。しかし、デキサメタゾンは上記のように代謝およびQOLへの悪影響が報告されていることから、糖質コルチコイド補充の第一選択としてはHCまたはプレドニゾロンが推奨される。デキサメタゾンを使用する場合には、より低用量からの使用を考慮する。
糖質コルチコイド治療中は、糖質コルチコイド過剰症候（皮膚菲薄化、満月様顔貌、中心性肥満などのクッシング症候、骨粗鬆症、インスリン抵抗性、耐糖能障害など）、糖質コルチコイド不足（副腎不全）および副腎アンドロゲン過剰症候（多毛、30

無月経、不妊など）の評価を行い、治療の最適化に努める(139)。特に17-OHPを完全に正常化することは、糖質コルチコイドの過剰投与となることに注意する(11)。医原性
クッシング症候群の重要な表現型は高血圧である(140)。このため血圧の定期的なモニタリングは必須である。副腎アンドロゲン過剰は女性に月経不順、男性にゴナドトロ
ピン抑制による精子形成障害を来し、ともに不妊の要因となる。月経歴の聴取、精液検査などもモニタリング項目に入れる。以上の糖質コルチコイド補充に加え、より生
理的な補充を目的とした2相性放出経口HCおよびHC24時間皮下持続注入ポンプ療法、副腎アンドロゲン過剰をコントロールする選択的な副腎皮質刺激ホルモン遊離ホルモン1型受容体拮抗薬やメラノコルチン2型受容体拮抗薬の検討、開発が海外で行われている(141)。
古典型21-OHD女性が妊娠を希望した場合には、副腎由来のプロゲステロンを抑制することが必要である（目標は0.6 ng/mL未満）。デキサメタゾンは胎盤にて代謝されず、胎児に作用するため、妊娠中は禁忌である。したがって、妊娠中はHC、プレドニゾロ
ンまたは両方を2-3分割した投与が行われる。また、TARTを有する古典型男性に関しては、ACTHを抑制し、TARTを縮小させるために糖質コルチコイド療法の強化（デキサメ
タゾン1日2回投与など）が必要となる(141)。
成人期古典型のFC至適投与量は報告されていない。年齢とともに鉱質コルチコイドの必要量が低下する。高血圧でない成人期古典型患者では、FC治療の継続が望ましい。
しかし、移行期には鉱質コルチコイド補充の必要性に関し再評価すべきである(11)。
21-OHDは移行期医療の対象疾患であり、個々の患者の病態・合併症の年齢変化や身体的・人格的成熟に即して適切な医療を受けられるように、また医療管理の主体を養育者から自己に適切に移行することを考慮し、可能であれば計画的に成人診療科への移行を検討ことが推奨される(142)。成人診療科への移行後は、進学、就職、パートナー
獲得、挙児など多くのライフイベントがある。特に挙児希望の際には、次世代で21OHDが出現する可能性ついて不安を生じることも考えられるため、患者とパートナーに
21-OHDの病態や保因者頻度、再罹患率、本邦の新生児マススクリーニング体制についての説明を目的とした遺伝カウンセリングの提供を考慮する。

31

6．維持療法中のストレス量【推奨】
1．発熱性疾患(>38.5℃)、胃腸炎、全身麻酔を伴う手術、大規模な外傷などの状況では、糖質コルチコイドを増量して投与する。1 (●●○)
2．副腎機能低下症を示す医療識別票を常に着用あるいは携行させる。1 (●○○)
3．精神的や感情的ストレス、軽微な疾病、ならびに軽い運動前には、糖質コルチコイ
ドの増量は必ずしも必要ではない。2 (●○○)
4．緊急時用の糖質コルチコイド自己注射キットを処方し、指導しておく。2 (●○○)

表3. ストレス量投与の目安例
身体的ストレス
の程度
軽度

中等度*

具体的な状況
予防接種
微熱までの上気道炎

HC投与量

維持量

高熱(>38.5℃)を伴う感染症、維持量の3-4倍ないし50-

胃腸炎、小手術、

100 mg/m2/day**

大規模な外傷・熱傷、歯科治療
重度*

敗血症、大手術

100 mg/m2/day*** 副腎クリーゼを疑う場合、全身麻酔による手術前の場合、ストレス量が内服困難な場合には、まずHC 50 mg/m2（乳幼児25 mg、学童50 mg、成人100 mg）非経口的にボーラス投与する。ライン確保が難しい場合には、ヒドロコルチゾンコハク酸エステルを筋注投与する（日本ではリン酸エステル製剤は静脈注射の適応のみ）。
** 静脈注射の場合（特に身体的ストレスが重度の場合）には、初回ボーラス投与後、24時間持続静脈注射を行う(143,144)。

【解説】
21-OHD では、身体的ストレスに対して十分にコルチゾールが反応せず、副腎クリーゼを発症しうる。副腎クリーゼは 10 歳未満、特に 1 歳未満で多く、胃腸炎に伴う発症が32

多い(145,146)。よって、発熱性疾患や脱水を伴う胃腸炎、手術、あるいは外傷などの際には、糖質コルチコイド投与量を一時的に増加させる必要がある。ストレス時の不十分な糖質コルチコイド補充は死亡のハイリスクであり、ストレスの重症度に見合った適切な糖質コルチコイドの増量が必要である(147)。大量の HC が投与される場合には、鉱質コルチコイド作用が発揮されるため、FC 投与は不要である。患者の状態が安定化すれば、速やかに維持療法を再開する。低年齢の小児では、低血糖や電解質異常のリスクがあるため長時間の飢餓状態を避け、グルコースとナトリウムの静脈注射も必要に応じて行う(146,148,149)。副腎クリーゼに対して迅速かつ適切な治療が受けられるよう、副腎皮質機能低下症があることを示す医療識別票を常に着用あるいは携行させる。2020 年に日本でも保険適応となったステロイド自己注射キット（ヒドロコル
チゾンコハク酸エステル製剤）を緊急時用に処方し、保護者に指導することを考慮する。以上のシックデイルールやステロイド自己注射は 1 回の指導で終了とせず、定期的に繰り返し行うことが重要である(150)。
軽い運動や心理的ストレス（例、不安や試験）では、糖質コルチコイド投与量の増加は必ずしも必要ではないと報告されている(151,152)。一方、マラソンやトライアスロ
ンなどの消耗を伴う激しい運動では、増量をすすめる報告もある(153)。身体的負担の程度を症例毎に把握し、増量の適否を検討する。
投与量を増加すべき身体的ストレスの種類、実際の投与量や投与方法については議論が定まっていない。本ガイドラインでは、2014 年版のガイドラインを踏襲し身体的ス
トレスの種類、HC のストレス量の目安を例示した（上記表 3）。提唱している状況や投与量は経験的に設定されていることに留意し、実際の投与に際しては症例毎に個別化して対応する。適切な投与量や投与方法に関する大規模な比較研究が待たれる。

33

7. 小児期の非古典型の治療【推奨】
1．非古典型では、成長率の促進、骨年齢の促進、女性の男性化、月経不順などの副腎アンドロゲン過剰症状が認められた時に、古典型に準じて維持療法を行う。2 (●○○)
2．無症状の非古典型には維持療法を推奨しない。1 (●○○)
3．糖質コルチコイド維持療法中ないしACTH負荷後コルチゾール値が境界域（15-18
mg/dL）未満の非古典型では、発熱性疾患(>38.5℃)、脱水を伴う胃腸炎、全身麻酔を伴う手術、大規模な外傷などの状況に対してストレス量の糖質コルチコイドを投与する。1 (●○○)【解説】
内分泌検査で21-OHDの特徴を認めるが、糖質コルチコイドや鉱質コルチコイドの欠乏
症状を全く認めない非古典型では、定期的に身体所見、身長、体重、骨年齢を評価し治療開始のタイミングを見極める必要がある(7,11,66)。無症状の非古典型に対する治療のメリットを示す大規模な研究は存在しないため、古典型と同様の治療は推奨しない。男女ともに、成長率の促進、骨年齢の促進がみられた時、女性で男性化などの副腎アンドロゲン過剰症状が認められた時には、古典型に準じて維持療法の開始を検討する(154)。日本で小児期に診断された非古典型の発症時年齢は2-8歳に分布し、骨年齢の促進ないしは女性の外性器男性化で顕性化していた(66)。欧米に多い、早発恥毛、多毛、ざ瘡、月経不順の報告はみられなかった。また、補充療法開始後の身体的ストレス下で副腎クリーゼを発症した症例があり、維持療法下でのストレス量投与の重要性が示唆されている(66,155)。非古典型においても、古典型と同様に、身長、骨
年齢の進行速度が年齢相当となる適正投与量を症例毎に決定する必要がある。

34

8. 成人期の非古典型の治療【推奨】
1. 小児期から糖質コルチコイド治療中の非古典型では、成人身長到達時または症状消失時に治療中止を検討する。2（●○○）
2. アンドロゲン過剰症状を伴う多毛*1 ないし不妊を伴う非古典型女性では、糖質コル
チコイド治療を行う*2。2（●○○）
3. 妊娠を希望する非古典型女性に糖質コルチコイド治療を行う際には、胎盤通過性の低い製剤を選択する＊3。1（●○○）
4. 非妊娠・無症状の非古典型女性では、糖質コルチコイド治療を推奨しない。1（●●○）
5. 非古典型男性では、原則として糖質コルチコイド治療を推奨しない。2（●○○）
6. 糖質コルチコイド維持療法中ないしは ACTH 負荷後コルチゾール値が境界域（15-18
mg/dL）未満の非古典型では、発熱性疾患(>38.5℃)、脱水を伴う胃腸炎、全身麻酔を伴う手術、大規模な外傷、出産などの状況に対してストレス量の糖質コルチコイ
ドを投与する。1（●○○）＊1：家族歴を有する多毛高リスク例では、17-OHP を用いて非古典型 21-OHD をスクリーニングする。
＊2：多毛を美容上重要と考える閉経前女性例の場合には、治療を推奨する。ただし、軽症例、内分泌異常を認めない例では治療を提案しない。
＊3：妊娠中に投与すべき糖質コルチコイドの種類、投与量は古典型の治療に準ずる。
ただし、糖質コルチコイド関連合併症の可能性を考慮し、必要最少量とする。

【解説】
成人期の非古典型21-OHDの治療に関するエビデンスは乏しいが、糖質コルチコイド治療の継続、開始、中止の可否を個別に検討する。まず、小児期に治療が開始され、思春期を迎えた例では、成人身長到達時あるいは副腎不全症候を認めないと判断した時

35

点で治療中止を考慮する(11)。特に生殖能低下やTARTのない非古典型男性患者の場合には、成人期の持続的糖質コルチコイド投与は一般に不要とされ、より治療中止を検討する。
非古典型女性患者の治療については、アンドロゲン過剰による不妊・流産、多毛症の有無が重要な判断材料となり、これら所見を認める例では糖質コルチコイド投与を検討する。非古典型の自然妊娠率は低下しないが、生殖年齢の女性患者の10-30%に不妊（無排卵が主因）がみられ、加療による妊娠喪失率の改善が示唆されている(154,156)。Eyalら(157)は妊娠希望があり、追跡可能な非古典型21-OHD75例を後ろ向きに解析した。患者群の妊娠率、正産率は一般集団と類似し、糖質コルチコイド投与
による流産率に改善はみられなかったが、受胎試行～糖質コルチコイド投与開始までの期間と糖質コルチコイド投与開始～受胎までの日数は、後者の方が有意に短かったことから、自然妊娠がなく、かつ顕性・不顕性の排卵障害を有する多毛併発非古典型
女性に対し糖質コルチコイド治療は考慮されるべきである。
このように良質のエビデンスは存在しないが、不妊またはアンドロゲン過剰症状のある非古典型女性には糖質コルチコイド治療を提案する。不妊、流産既往のある非古典型女性には、胎盤通過性のない糖質コルチコイドを使用し、妊娠中は古典型に準じた補充療法を行う。大手術、外傷、出産に際しては、ACTH負荷後のコルチゾール値が境界域（15-18 mg/dL）未満の例に対してストレス量の糖質コルチコイド投与を考慮する。非古典型女性は心理・精神的問題（不安スコア上昇、主観的健康感低下）を抱え、心理精神学的な診断とサポートが必要と言われている(158)。
多毛の改善のみを目的する場合、非妊娠かつ無症状の女性の場合には、糖質コルチコ
イド投与は原則として行わない(159)。症候性の非古典型に対する糖質コルチコイド投
与は症状を改善するが、糖質コルチコイド関連合併症（医原性副腎不全、心血管代謝異常、骨疾患など）の懸念があるため最少量とする(130,160)。ただし、薬剤関連合併症の一部は非古典型の併存症と類似するため、評価に際し注意を要する。

36

9. 出生前診断・治療【推奨】
1. 出生前診断・治療は未だ確立した治療法ではない。1（●○○）
2．出生前診断・治療を行う場合には、各施設の倫理委員会の承認のもとに、十分な経験がある医師、遺伝カウンセリングを整備している施設で行う。1（●○○）
3. 安全性についての長期フォローアップ体制と臨床研究の倫理承認を得て行う必要があり、長期的なフォローアップができない施設では行わない。2（●○○）

【解説】
胎盤移行性のあるデキサメタゾンを母体に投与することにより、21-OHD 罹患胎児の副腎性アンドロゲンの産生を抑制できることが示されている(161–163)。出生前治療の目
的は、①罹患女児の外性器男性化の軽減をはかり外科的手術を回避すること、②患者、家族の社会的・心理的負担を軽減すること、である(161–164)。しかし、出生前治療の方法は既知の報告に基づいており(161,164)、適切なデキサメタゾンの量や投与期間については必ずしも確立しているわけではない。また、出生前治療を行っても疾患自体が完治することはなく、定期的なフォローアップと生涯にわたる治療が必要であり、副腎クリーゼのリスクがなくなることはない。
21-OHD の出生前診断・治療に関するメタ解析では、4 論文の計 323 の妊娠について、治療効果、胎児・母体への副作用が検討された(164)。その結果、女児の外性器男性化の抑制には有効であること、胎児への副作用を認めないこと、母体には浮腫、皮膚線条が有意に増加したが、重篤な副作用を認めなかった。しかし、対象論文があまりに少なく十分なエビデンスとは言い難い。
罹患した胎児の女性外性器の男性化は受胎から 6 週までに起こるため、出生前治療は妊娠に気づいた時点でできるだけ早期に、遅くとも外性器が完成される 8 週以前に開始する必要がある(165)。しかし、通常の絨毛穿刺による遺伝学的診断は 10 週前後まで施行できないことから、発症リスクのあるすべての妊娠において、母体にデキサメ
タゾンを投与しなければならない。真に治療を必要とするのは罹患女児のみのため全37

妊娠の 1/8 にすぎず、治療を必要としない 7/8 の妊娠でデキサメタゾンを投与することになる。より早期に胎児の性別を判定し、男児のデキサメタゾン投与を短期間にする試みとして、妊娠 6 週時点で母体血から胎児の SRY を判定する方法を応用した報告(166–168)や、8 週までに母体血中の胎児 DNA における CYP21A2 遺伝子解析がなされた報告もある(169,170)。出生前治療を受けた児の発達、心理的予後、高次脳機能への影響について懸念を示す報告と、あまり影響を受けないとする報告とがあり、未だ統一的な見解には至っていない(171–175)。また、肥満や脂質代謝異常、高血圧、心血管疾患などのリスクについての長期的な影響に関しては不明な点が多い(176)。出生前治療を受けた罹患女児のみならず、不必要なデキサメタゾンに暴露された胎児も含めた、多数例かつ長期間のフォローアップによる安全性情報が不足している。さらに、デキサメタゾン投与を受けた母体に体重増加や浮腫、クッシング徴候を認めた報告があり、母体合併症に対する管理も必要とされる(100)。こうした状況から 21-OHD の出生
前診断・治療は倫理的に解決すべき課題の多い治療とされている(8,108)。
近年発表されたドイツ小児内分泌糖尿病学会やアメリカ内分泌学会のガイドラインな
どでは、母体と胎児への不必要なデキサメタゾンの暴露を防ぎ、起こり得るデメリッ
トを避けることが、両親と患者が外性器の男性化により被る精神的負担よりも優先するとされる。そのため、研究段階の治療として長期フォローアップを実施できる体制
下でのみ行われるべきとされている。また、長期的な安全性評価のために、体制の整った特定の施設に限定し、かつ倫理委員会の承認を受けた臨床研究として、保護者への説明と同意を得た上で施行すべきとされている(11,177,178)。

38

10. 手術治療【推奨】
1. 個々の症例に応じて手術を選択すること、しないことの利益・不利益を多職種チームのもとに検討する。1（コンセンサス）
2. 術直前から術後にかけての周術期には、糖質コルチコイドを増量して投与する。1(●●○)
3. 陰核肥大が外観上問題となる状態に対しては、陰核形成術を行う。標準手術法として、神経血管束を温存する術式を選択する。1（●○○）
4. 尿生殖洞遺残により腟口が確認できず、将来的に月経血排出や性交渉に困難が予想されうる状態に対しては、腟口・腟形成術を行う。2（●○○）

【解説】
女性外陰部形成の手術の目的は、①性に一致した外陰部外観を確保すること、②成人期の性機能・生殖機能を保持すること、③手術に関連する性機能・排尿機能合併症を最小限にすること、である。手術のタイミング（早期か晩期か）、術式（アプロー
チ、一期的手術か二期的手術か）についてのランダム化比較試験はなく、多くはケースシリーズまたは術前後の比較で、長期的な成績は術前の男性化の程度や手術法・内分泌学的コントロールの詳細が不明であり、エビデンスレベルは低い。

10-1. 手術時期
患者会から患者本人が手術の選択に参加したいという要望が提出され、2006 年のコンセンサス以降治療の選択に患者家族の参加が推奨されている。欧米では、手術を 2 歳未満の早期に行うか、患者本人が選択できる晩期に行うか、のタイミングが議論されている(179)。早期手術が gender identity（性同一性）に与える影響についてのエビデンス不足、陰核知覚障害の可能性、高率な腟再建から早期手術を批判する考え方がある一方、男性化徴候のまま小児期を過ごす晩期手術がよりよい結果であるというエ39

ビデンスもない(180)。外陰部治療の究極のゴールは泌尿生殖機能と body image について患者が満足することである。外陰部形成術を受けた症例では、親・本人ともに外観に満足し、2 歳未満の早期手術、より早期の手術を希望している(181,182)。日本では、補充療法が安定する生後 6 か月以降から性別の自覚が生じる前（1 歳 6 か月から 2歳頃）までに手術を行うのが一般的である。

10-2. 周術期の糖質コルチコイド補充
21-OHD では、身体的ストレスに対して十分にコルチゾールが分泌されず、副腎クリーゼが発症しうる。外科的手術も副腎クリーゼの発症リスクのある身体的ストレスの 1
つと考えられている。実際に、切開を伴う手術や全身麻酔を伴う手術の周術期では、健常成人の血清コルチゾール最高濃度は平均 522 nM（18.9 µg/dL）まで上昇する(144)。よって、21-OHD の周術期には、糖質コルチコイドを一時的に増量して投与する必要があると考えられており、イギリス・アイルランドの麻酔科医学会のガイドラ
イン(183)、アメリカ内分泌学会のガイドライン(11)などでも推奨されている。副腎クリーゼを生じない必要十分な糖質コルチコイド投与量については、全身麻酔によるコ
ルチゾールのクリアランス低下(184)、術式や麻酔薬の種類による差異、ストレス反応の個人差など複数の不確定要素のため、一定の結論が得られていない。一般的には、大手術の際には、麻酔の導入時にヒドロコルチゾン 50 mg/m2（成人では 100 mg）をボーラス投与し、その後 50-100 mg/m2/day（成人では 200 mg/day）で持続投与し、手術の侵襲度によって投与量を調節する(183,185)。術後も 50-100 mg/m2/day（成人では200 mg/day）で持続投与を維持し、患者がヒドロコルチゾン内服可能まで安定した
ら、投与量を漸減し、維持療法へ戻す。21-OHD の女性外陰部形成術に関しては、大手術として対応することが多い。詳細は「8. 維持療法中のストレス量について」の項を
参照。

40

10-3. 陰核形成術
1）手術方法1970 年以前に行われた陰核切断術（clitorectomy）は性機能には陰核不要という誤解に基づいていた。小児期に陰核形成術をうけた成人女性が、対照と比較して陰核の知覚低下や orgasm の低下があることが 2000 年代に報告され、この結果、アメリカ内分
泌学会のガイドラインでは、2 ㎝ 未満の軽度の陰核肥大では陰核形成術を延期すべきであり、中等～高度の陰核肥大については経験豊富な手術チームが行う限りにおいて
陰核形成術を考慮することを推奨した(11)。陰核の機能、解剖、発達が明らかにされてきた現在では、神経血管束を温存したうえで肥大した陰核海綿体を切除する陰核形成術が標準的な術式である(186)。

2）術後合併症
陰核形成術のアプローチや手技にはバリエーションがあるが、いずれも術後の短期合併症は少ない(180)。感染・出血のほか、陰唇癒合・瘢痕・陰核萎縮などが報告されている(187)。長期成績での性機能の評価は分かれるが、多くは性的に active で手術結果に満足している(130,187)。陰核知覚を対照と比較した報告では、術後の陰核知覚障
害は少ないという報告から高度であるという報告まで様々である。陰核知覚の評価は困難であり、全体としての性機能にどのくらい影響するかも不明である。

10-4. 腟形成1）手術方法腟が低位で尿道と合流している場合には、皮弁利用腟形成（flap vaginoplasty）が広く行われている(188–190)。腟が高位で尿道と合流し、尿生殖洞が長い場合には、

41

total urogenital mobilization（TUM）、partial urogenital mobilization (PUM)、
pull-through vaginoplasty、anterior sagittal transrectal approach (ASTRA) 法などが行われている(188–190)。ただし、術式別の長期的成績は明確でない。

2）術後合併症
出血、皮弁壊死、創部感染、下肢神経麻痺が報告されているが、1.2-12.2％と低率である(188–190)。長期合併症としては、尿路感染、下部尿路機能障害、腟狭窄、性機能低下が報告されている。尿路感染は 0-8.5％と報告されているが(188,189,191)、手術していない 21-OHD 患者と差がないとの報告もあり(191)、潜在的に 21-OHD 女性が尿路感染を起こしやすいことが示唆されている。下部尿路機能障害は術後昼間尿失禁が30%程度に認められ、術式によりそのリスクが違うことも示唆されている(192)。腟狭
窄は 6-57％に認められ、再手術率が 3-36％と報告されている(188,189,193–202)。術式別の狭窄率は明確ではない。85％が尿生殖洞の遺残、15％が腟口狭窄とも報告され、幼少期の不十分な手術が示唆されている(203)。ただし、再手術時の治療反応性は良好である(203)。

3）術後の性機能・出産
術後性機能に関しては、性的覚醒性（sexual arousal）も良好であり、80%で定期的な性交渉があり、性的欲求・性的刺激・絶頂感などは低くないと報告されている(204,205)。21-OHD 患者の妊娠 299 例の報告では、帝王切開のオッズ比は 1.53 で、腟形成術後でも妊娠・出産は良好であることが示唆される(206)。この研究は古典型と非古典型の情報を収集していないため、病型毎の予後については今後の検討が待たれる。

42

11. Gender identity（性同一性）【推奨】
1． 古典型 21-OHD に罹患した 46,XX 症例では、原則として社会的性は女性を提案する。
1 (コンセンサス)
2． 古典型 21-OHD に罹患した 46,XX 症例では、gender に対する心理社会的な支援を可
能な限り多職種でかつ継続的に行う。1（コンセンサス）【解説】
21-OHDの46,XX症例で社会的性として女性を選択された場合、大多数のgender
identityは女性であり、外性器の男性化との相関は認められない(207–210)。しかし、女性としてのgender identityに問題を抱える割合は一般人口に比べれば多く、概ね5%である(207,210)。一方、46,XX症例のうち、社会的性として男性を選択された場合、10%以上がgender identityに問題を抱える(207,211)。21-OHDの46,XX女性では、性的指向がヘテロセクシャルではない人の割合が20%程度で、一般人口に比べて多い(212,213)。性的役割では、男性化行動を多く認めるとされるが(209,214)、男性化行
動とgender identityのゆらぎには相関はみられない(208)。また、21-OHD の46,XX症
例の性腺が正常卵巣であり、内性器が女性型であることから、女性としての生殖能力が期待できる。以上を踏まえると、重度の外性器の男性化を伴う46,XX症例では、男性を選択する余地を検討すべきという意見があるものの(215)、一般には21-OHDの46,XX
症例では女性を社会的性として選択することは妥当と考えられる。
以上の知見の多くは、胎生期のアンドロゲン過剰における影響を踏まえた臨床研究に基づくものである。怠薬や糖質コルチコイド過小投与など、生後のアンドロゲン過剰
が gender identity にもたらす影響は検討されていない(216)。したがって、生後のアンドロゲン過剰と gender identity への影響を踏まえた 21-OHD 女性における糖質コル
チコイドの至適投与量、バイオマーカーなどは現段階では存在しない。さらには、
gender identity の男性化は、古典型のみならず、非古典型でも認めることに注意す43

る必要がある(213)。また、46,XX 症例ですでに社会的性を男性と選択されている例な
どでは、個別の対応も必要である。
21-OHDの女性はDSDという側面をもつ点を認識することが重要であり、成人期以降も含め、多職種による継続的な支援、カウンセリングを備えた診療体制を構築することが求められる(11)。また、genderに関する評価方法は様々な方法があり、今後改善の余地がある可能性があること(210)、心理的問題を抱えるケースが他の小児期の慢性疾患と比べ有意に多いこと(214)、などを踏まえ、小児期、移行期、成人期を通じたgenderに対する包括的かつ継続的な支援が望まれる。

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参考：21-水酸化酵素欠損症の診断基準
確実例：Ｉ+II(II-1 を認めればよい)+III+IV、ないしＩ+III+IV を満たすもの
ほぼ確実例：I+ II(II-1 を認めればよい)+IV を満たすもの

I

臨床症状

1. 副腎不全症状：哺乳力低下、体重増加不良、嘔気・嘔吐、脱水、意識障害、ショッ
クなど。
2. 男性化徴候：女児における陰核肥大、陰唇癒合、共通泌尿生殖洞。女性における多毛。 男子における伸展陰茎長の増大。男性における無精子症。
3. 皮膚色素沈着：全身のびまん性の色素沈着。 口腔粘膜、口唇、乳輪、臍、外陰部に強い色素沈着。
4. 低身長：男女とも副腎アンドロゲンの過剰は早期身長発育を促すが、早期骨端線閉鎖により最終的には低身長を来 す。

II 検査所見
1 血清 17-OHP 高値

参考検査所見１．尿中 PT 高値（注２）２．尿中プレグナントリオロン高値。 尿中 11-ヒドロキシアンドロステロン／プレグ
ナンジオール比高値（注３）。

80

３．血漿 ACTH 高値
４．PRA 高値
５．低ナトリウム血症、高カリウム血症

III 遺伝子診断
遺伝子診断によりＰ450c21 遺伝子（CYP21A2）の異常を認める。（注４）

IV 除外項目・3β-水酸化ステロイド脱水素酵素欠損症
・チトクローム P450 オキシドレダクターゼ（POR）欠損症
・11β-水酸化酵素欠損症(注１)1-4 のすべての症状を呈するとは限らない。

(注２) 新生児期においては特異性が低い。
(注３) 国内では尿 Ptl はガスクロマトグラフ質量分析－選択的イオンモニタリング法による尿ステロイドプロフィ ルで測定可能であり、診断に有用である。一方、ガス
クロマトグラフ法では偽高値となる。
（注 4）臨床診断で確定できないが遺伝子検査であれば診断を確実にできる症例が存
在する。

81

【作成委員】（50 音順）
委員名

委員所属

専門領域（*は専門医）

天野直子

さいたま市立病院小児科

内分泌代謝（小児科）*

日本小児内分泌学会（マススクリーニング委員会）
厚生労働省難治性疾患政策研究事業（副腎ホルモン産生異常に関する調査研究）石井智弘（委員長）

慶應義塾大学医学部小児科

内分泌代謝（小児科）*

日本小児内分泌学会（性分化副腎疾患委員会）
厚生労働省難治性疾患政策研究事業（副腎ホルモン産生異常に関する調査研究）磯部充久

さいたま市健康科学研究センタ

マススクリーニング

ー日本マススクリーニング学会
位田忍

大阪母子医療センター臨床検査

内分泌代謝（小児科）*科
日本小児内分泌学会（性分化副腎疾患委員会）宇都宮朱里

県立広島病院小児科

内分泌代謝（小児科）*

日本小児内分泌学会（マススクリーニング委員会）
大月道夫

東京女子医科大学内分泌内科学

内分泌代謝（内科）*

82

日本内分泌学会
厚生労働省難治性疾患政策研究事業（副腎ホルモン産生異常に関する調査研究）鹿島田健一

東京医科歯科大学小児科

内分泌代謝（小児科）*

日本小児内分泌学会（性分化副腎疾患委員会）
厚生労働省難治性疾患政策研究事業（副腎ホルモン産生異常に関する調査研究）方波見卓行

聖マリアンナ大学横浜市西部病

内分泌代謝（内科）*

院代謝・内分泌内科
日本内分泌学会
厚生労働省難治性疾患政策研究事業（副腎ホルモン産生異常に関する調査研究）佐藤裕之

東京都立小児総合医療センター

泌尿器科*

泌尿器科
日本小児泌尿器科学会
高澤 啓

東京医科歯科大学小児科

内分泌代謝（小児科）*

日本小児内分泌学会（マススクリーニング委員会）
田島敏広

自治医科大学とちぎ子ども医療センター小児科

内分泌代謝（小児科）*

83

日本小児内分泌学会（マススクリーニング委員会）
日本マススクリーニング学会
厚生労働省難治性疾患政策研究事業（副腎ホルモン産生異常に関する調査研究）福士勝

札幌イムノ・ダイアグノスティ

マススクリーニング

ック・ラボラトリー
日本マススクリーニング学会
向井徳男

旭川赤十字病院小児科

内分泌代謝（小児科）*

日本小児内分泌学会（性分化副腎疾患委員会）
厚生労働省難治性疾患政策研究事業（副腎ホルモン産生異常に関する調査研究）八ツ賀秀一

久留米大学小児科

内分泌代謝（小児科）*

日本小児内分泌学会（マススクリーニング委員会）
吉野薫

あいち小児保健医療総合センタ

泌尿器科*

ー泌尿器科

【作成委員の利益相反】一般社団法人日本小児内分泌学会利益相反（COI）に関する規則に則り、各作成委員の
過去 3 年間の利益相反について申告をうけたが、開示すべきものはなかった。

84【作成のための資金源】
このガイドライン作成に要した資金は一般社団法人日本小児内分泌学会の経費ならびに厚生労働省難治性疾患政策研究事業（副腎ホルモン産生異常に関する調査研究）の科学研究費補助金に基づくものである。

【論文精査の方法】
以下の方法に従って、論文のタイトルと abstract を抽出し、必要に応じてフルテキス
トで適格性を評価した。
1）検索期間2013/1/1〜2020/3/31（手術治療と Gender identity は 2013 年以前に遡って収集）
2）検索ソース

PubMed（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov）、医中誌 Web（https://login.jamas.or.jp）など
3）検索ワード

21-hydroxylase deficiency、Congenital adrenal hyperplasia、
21-水酸化酵素欠損症、先天性副腎過形成症など

4）検索言語

英語、日本語5）その他の検索条件

Human【作成の経過】今回は 2014 年のガイドラインのマイナーアップデートであるため、新たにクリニカル
クエスチョンは設けてない。作成委員の全体会議で協議の上で、GRADE システムに基づき推奨グレードとエビデンスレベルを設定した。

1. 改訂作業の経過
1）日本小児内分泌学会性分化・副腎疾患委員会、マススクリーニング委員会合同会議においてガイドライン改定へ向けて提案（2019 年 9 月 26 日）
2) 日本小児内分泌学会理事会においてガイドライン改定ワーキンググループの設立

85

承認（2020年1月18日）
3）日本小児内分泌学会COI委員会によるガイドライン作成委員の 利益相反の確認（2020年4月10日）
4）システマティックレビューの方法の決定と周知（2020年5月15日）
5）ガイドライン改定ワーキンググループ第１回web会議（2020年11月2日）
6）ガイドライン改定ワーキンググループ第2回web会議（2021年3月22日）
7）ガイドライン原案完成（2021年6月30日）

2. 外部評価
1）日本小児内分泌学会学会員からの意見聴取（2021 年 7 月 1 日-7 月 31 日）
2) 日本マススクリーニング学会学会員からの意見聴取（2021 年 7 月 25 日-8 月 30 日）
3）日本小児泌尿器科学会学会員からの意見聴取（2021 年 8 月 1 日-8 月 15 日）
4) 日本内分泌学会学会員からの意見聴取（2021 年 7 月 28 日-8 月 11 日）
5) 患者団体・大阪 CAH の会からの意見聴取（2021 年 7 月 1 日-7 月 31 日）
6) 患者団体・先天性副腎皮質過形成の会からの意見聴取（2021 年 7 月 1 日-7 月 31 日）
7) 日本小児内分泌学会ガイドライン委員会の評価と提言（2021 年 8 月 31 日）
8) 日本小児内分泌学会（理事会承認）（2021 年 9 月 22 日）
9) 日本小児泌尿器科学会（理事会承認）（2021 年 10 月 1 日）
10) 日本マススクリーニング学会（理事会承認）（2021 年 10 月 5 日）
11) 日本内分泌学会（理事会承認）（2021 年 10 月 5 日）

【改訂の時期】
本ガイドラインは公開 5 年後を目安に改訂を行う予定である。特に、エビデンスレベ
ルが低い部分については、ブレイクスルーとなる文献、研究が発表された時点で吟味を行い、適宜改訂する。改訂に係る作成委員は関連学会の合議により組織する。な86

お、本ガイドラインの内容に重大な影響を与える新たな事実が発見され緊急を要すると判断した場合には、「提言」として修正ないし付記を行うことがある。