Glycative Stress Research
Online edition : ISSN 2188-3610
Print edition : ISSN 2188-3602
Received : June 11, 2019
Accepted : June 24, 2019
Published online : September 30, 2019
doi:10.24659/gsr.6.3_181

Review article

Regulation of host energy metabolism by gut microbiota-derived
short-chain fatty acids
Hidenori Shimizu 1, 2), Ryuji Ohue-Kitano 1), Ikuo Kimura 1)
1) Department of Applied Biological Science, Graduate School of Agriculture,
Tokyo University of Agriculture and Technology, Fuchu-shi, Tokyo, Japan.
2) NOSTER Bio-Institute Nitto Pharmaceutical Industries, Ltd., Kyoto, Japan.

Glycative Stress Research 2019; 6 (3): 181-191(c) Society for Glycative Stress Research（総説論文：日本語翻訳版）

腸内細菌由来短鎖脂肪酸における宿主エネルギー代謝機能制御
清水秀憲 1, 2)、北野（大植）隆司 1)、 木村郁夫 1)
1) 東京農工大学 大学院農学研究院
2) 日東薬品工業株式会社

応用生命化学専攻

要旨
近年、肥満症 ･ 代謝性疾患などのメタボリックシンドロームの予防・改善の新たなターゲットとして腸内細菌叢が注目されている。ヒト腸管内腔には約 1,000 種類、100 兆個以上の腸内細菌が互いに共生拮抗関係を築きながら安定したコミュニティを形成することが知られているが、腸内細菌の多くは難培養性であるため、これまでは、菌種の同定ならびに機能特性について未だ不明な点が多かった。ところが、近年のメタゲノミクス、プロテオミクスやメタボロミクスなどのオミクス解析や分析技術の発展に伴い、腸内細菌叢における単一菌種の同定や変動だけでなく、腸内細菌由来の構成成分や代謝物が宿主のエネルギー代謝と密接に関与することがわかってきた。なかでも短鎖脂肪酸は、食物繊維を基質とし、腸内細菌の発酵によって生じる代表的な腸内細菌由来代謝物であり、宿主のエネルギー代謝機能に関与するだけでなく、免疫機能さらにはエピゲノム制御にまで影響を及ぼすことで、生体の恒常性維持に密接に寄与することが分子論的に明らかになってきている。それらの作用機序として、短鎖脂肪酸を認識する脂肪酸受容体・G 蛋白共役受容体（G protein-coupled receptors; GPCRs）の存在が示唆されており、これまでに我々は、GPR41 あるいは GPR43 による宿主のエネルギー代謝恒常性への関与を明らかにしてきている。加えて、食事が腸内細菌叢の多様性獲得や個人に特徴的な常在菌の形成とそれに関連した代謝物産生に最も影響を与える要因のひとつであることがわかってきた。臨床応用への実用化の観点からも、適切な食習慣を通じた腸内環境の改善あるいは腸内細菌叢の多様性の維持が生活習慣病の予防・改善に大変重要であると考えられており、特定の腸内細菌や短鎖脂肪酸を含めた様々な代謝物を分子標的とした治療法の開発が期待されている。本稿では、短鎖脂肪酸の産生と腸内細菌の果たす役割に加え、短鎖脂肪酸の有する生体調節

連絡先： 木村郁夫 教授
東京農工大学 大学院農学研究院 応用生命化学専攻〒183 - 8509 東京都府中市幸町 3 -5-8
TEL：042-367-5684 E-mail：ikimura@cc.tuat.ac. jp
共著者：清水秀憲 h.shimizu@nitto-ph.com
北野（大植）隆司 fv9062@go.tuat.ac. jp（ 1 ）Glycative Stress Research 2019; 6 (3): 181-191
本論文を引用する際はこちらを引用してください。
(c) Society for Glycative Stress ResearchGlycative Stress Research

機能、特に宿主エネルギー代謝機能との関連について我々の研究成果とこれまでの知見ならびに今後の展望について概説する。

KEY WORDS: 腸内細菌叢、短鎖脂肪酸（SCFAs）、G 蛋白共役受容体（GPCRs）、肥満、糖尿病

腸内細菌叢と代謝性疾患との関連についての研究が精力的

はじめに
ヒト腸管内腔には約 1,000 種類、100 兆個以上の腸内に展開されており、疾患に関与する単一菌種や細菌由来の構成成分が次々に同定されている。

細菌が互いに共生拮抗関係を築きながら安定なコミュニ

加えて、近年のメタゲノミクス、プロテオミクスやメティを形成しており、この複雑な微生物群集を総称して腸タボロミクスなどのオミクス解析や分析技術の発展に伴内細菌叢と呼ぶ 1) 。ヒト腸内細菌叢は、主に Firmicutes、Bacteroidetes、Actinobacteria、Proteobacteria の 4 つ の 門
レベル、さらに属レベルの解析においては Bacteroides 型、Prevotella 型、Ruminococcus 型 の 3 つ の エンテロタイプに分類され、重量にすると約 1. 5 kg に及ぶといわれている 2, 3) 。近年、腸内細菌叢は、宿主の様々な疾患と密接に関係している可能性が示唆されており、肥満症や 2 型糖尿病 4-7) をはじめとして、潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患8, 9)、さらには自閉症などの精神疾患

Figure 1.

10)にまで影響を及ぼすことが相次いで報告されている。なかでも、い、腸内細菌の代謝物が宿主における特定の受容体を介した代謝機能調節の分子実体として密接に関与していることが明らかになってきた。なかでも短鎖脂肪酸は、食物繊維を基質とし腸内細菌の発酵によって生じる代表的な腸内細菌由来代謝物であり、単に宿主のエネルギー源としてだけ

でなく、G 蛋白共役受容体（G protein- coupled receptors;

GPCRs）を介したシグナル伝達物質として各組織に作用し、宿主のエネルギー代謝調節に重要な役割を果たしていることが解明されている（ Fig. 1 ）11) 。このように、短鎖脂肪酸を含めた生理活性を有する腸内細菌代謝物の同定やFig. 1. Crosstalk between gut microbiota-derived metabolites and end organs.

SCFAs, short-chain fatty acids; GLP-1, glucagon-like peptide-1; PYY, peptide YY; GPR 41, G-protein-coupled
receptor 41; GPR 43, G-protein-coupled receptor 43.

（ 2 ）腸内細菌由来短鎖脂肪酸と宿主エネルギー代謝

それらを認識する特定の受容体との関連が解明されることで、宿主の代謝性疾患の病態メカニズムの理解が進むと期待される。そのため、腸内環境を標的とした研究は、代謝

は BMI 値と負の相関関係にあり、実際に肥満症の腸内細菌叢を定着させたマウスに Christensenellaceae 科の一種である Christensenella minuta を投与すると、体重増加の性疾患の新たな予防や改善の有効な手段の 1 つとして認識抑制に寄与することが明らかにされた 18) 。

されつつあり、臨床応用の観点からも腸内環境の理解がま

最近では、様々な国のヒト腸内細菌叢メタゲノムデータ

すます重要になってきている。そこで本稿では、腸内細菌が蓄積され、地域に根ざした食習慣の違いから、腸内細菌叢やその代謝物である短鎖脂肪酸と宿主エネルギー代謝機叢の構成が大きく異なることが分かってきている。例えば、能との関連に焦点をあて、我々の研究成果を含めた現在ま肉類などを中心とした動物性食品を日常的に摂取しているでの知見と今後の展望について概説する。

アメリカ人の腸内細菌叢では Bacteroides 属が多いのに対し、野菜や穀物類など植物性食品を日常的に摂取している

アフリカ・南米諸国の先住民の腸内細菌叢は Prevotella 属が多いことが報告されている19) 。動物性食品には、植物性

1. 腸内細菌と宿主エネルギー代謝機能制御

プは、肥満マウスでは非肥満マウスと比較して Firmicutes

食品と比較して終末糖化産物（AGEs; advanced glycation
end products）が多く含まれており、AGEs が体内で蓄積されると肥満症・2 型糖尿病などの代謝性疾患だけでなく、心疾患などのリスクファクターとなる 20, 21) 。この AGEs

細菌が少ないことを見出し、腸内細菌が肥満症や糖尿病のている。これまでに腎疾患患者に対する高 AGEs 食およ1-1) 腸内細菌叢の変動による影響

2006 年、米国ワシントン大学のゴードンらの研究グルー門に属する腸内細菌が多く、Bacteroidetes 門に属する腸内病態に直接的に影響することを世界で初めて科学的に実証した 12) 。実際ヒトにおいても、肥満患者が食事療法により肥満を解消することで、健常者の腸内細菌叢に類似することが確認出来ており、腸内細菌が宿主のエネルギー代謝状態を反映する新しい指標となりうる概念が提唱された

12)。

以降、腸内細菌叢と各疾患との関係、特に代謝性疾患への影響に関する研究が精力的に展開されている。例えば、肥満患者と健常者の腸内菌叢解析と血中メタボローム解析

は、腸内細菌叢の構成変化にも影響を及ぼすことが知られ

び低 AGEs 食の比較摂取試験の結果から、高 AGEs 食摂取群の腸内細菌叢では、Prevotella copri の顕著な増加が認められており 22) 、上述したように、Prevotella copri は

BCAA の産生を介して宿主のインスリン抵抗性および耐糖能障害の悪化に関与することが指摘されていることから、
高 AGEs 食摂取は、腸内細菌叢の変動とそれに伴う腸内細菌代謝物の産生プロファイルにも影響し、病態の増悪化に関与する可能性が推察される。したがって、AGEs 摂取に よ り、 分 岐 鎖 ア ミノ 酸（branched chain amino acids;
BCAA）が肥満患者で高値であることが見出されている。
実際、高脂肪食に BCAA を含有した飼料をマウスに与え量を減らすような食事が腸内環境を起点とした代謝性疾患

さらに、肥満患者で BCAA 合成酵素を有する腸内細菌種て短鎖脂肪酸が産生される。腸内で産生された短鎖脂肪酸

ると、インスリン抵抗性を発症することが観察された 13) 。

（Prevotella copri と Bacteroides vulgatus）の酵素活性が顕著に亢進しており、高脂肪食負荷マウスに Prevotella copriを投与すると、血清 BCAA レベルの上昇に伴い、インス
リン抵抗性の誘導および耐糖能障害の悪化が観察されている

14)。加えて、ヨーロッパと中国における 2 型糖尿病患者の予防改善につながることが期待される。例えば、AGEs
含有量の高い動物性食品の代替として、植物性食品である
食物繊維を摂取した場合、腸内では腸内細菌の発酵によっは、血中を介して、膵 β 細胞から直接的なインスリン分泌を調節することによりインスリン感受性の改善効果を発揮

し、代謝性疾患の予防・改善に寄与することが示唆されている 23, 24) 。しかしながら、ラットを対象とした実験では、

高 AGEs 食摂取により糞便中の短鎖脂肪酸量が増加するこを対象とした大規模コホート研究の結果から、全ての 2 型とも報告されており25) 、AGEs 摂取に伴う腸内細菌叢の変

ウム属の割合が低く、一方で、非酪酸産生クロストリジウ

更なる検討が必要である。

糖尿病患者の腸内細菌叢において、酪酸産生クロストリジ
ム属の割合が高いことが明らかになっている15, 16) 。日本で

動とそれに伴う腸内細菌代謝物との関連については、今後

抗生物質は、主に生体外から侵入した病原菌を対処す

も 2 型糖尿病患者と健常者を比較した場合では、腸内細菌る目的で利用されるが、服用により腸内常在菌に大きなる Clostridium cocoides グループ、Clostridium leptum グ

プチド系抗生物質であるバンコマイシンを投与すると、の総菌数は同程度であったのに対し、Firmicutes 門に属す
ルー プ、Lactobacillus 属 な ど の 有 意 な 増 加 と Prevotella

属の有意な減少、さらには糞便中における短鎖脂肪酸濃度の低下が見受けられており、2 型糖尿病患者における腸内細菌叢の関与が示唆されている

17)。この他にも、ヒトの遺伝的素因に関連する腸内細菌と体格指数（body massindex; BMI）値との関係について報告されている。416 組の双子を含む 1,000 以上の糞便サンプルをメタゲノム解析
した結果、Christensenellaceae 科に属する細菌の存在量影響を及ぼすことが知られている。肥満患者にグリコペ

Firmicutes 門の顕著な減少とインスリン感受性の低下が見受けられるのに対し 26) 、β - ラクタム系抗生物質である
アモキシシリンによる同様の処置では、インスリン感受性に変化が見受けられなかった。これは、Firmicutes 門に属する腸内細菌が、肥満患者に見受けられるインスリン感
受性に何らかの影響を与えている可能性が考えられる。また、別の報告では、生後 4 週からマウスに抗生剤を投与していくと、10 週齢に至った際に、抗生剤非投与群と比し（ 3 ）Glycative Stress Researchて、体重および脂肪重量の増加が見受けられるとともに、

Firmicutes 門の有意な増加とインクレチンである glucosedependent insulinotropic polypeptide（GIP） な ど の 腸 管（A. muciniphila）の占有率が減少することが単一菌種のレホルモン濃度の増加も確認されている 27) 。以上の多数の報
告より、腸内細菌叢は宿主エネルギー代謝機能と密接に関わっていることが示唆されている。

ベルで確認出来ている。この A. muciniphila を代謝性疾患のモデルマウスに投与すると、生菌だけでなく死菌でも腸粘膜バリアの増強、杯（ゴブレット）細胞の増加とインス
リン感受性の亢進が見受けられた。その分子メカニズムの一端として、A. muciniphila の細胞壁外膜 Amuc_1100 が腸内細菌などの細胞壁構成成分を認識する Toll 様受容

TLR2 のリガンドとして作用することで、腸上皮のタイト
ジャンクション構成分子（cladudin, occuldin）の発現が高まることが報告されており 30) 、現在では、A. muciniphila

宿主の炎症や免疫応答に関与するパターン認識受容体でり、腸内細菌自身が宿主に直接的に働きかけ、宿主エネあるが、これらの受容体は宿主のエネルギー代謝機能にもルギー代謝機能に影響を及ぼしている可能性が示唆され1-2 ) 腸内細菌由来の構成成分が及ぼす影響
体（Toll-like receptor; TLR） で あ る TLR2 や TLR5 は、関与することが知られている。例えば、TLR2 はグラム陽性菌の細胞壁成分であるリポテイコ酸（lipoteichoic acid）

を用いた臨床試験がヨーロッパで行われている 31) 。以上よている。

を認識する受容体であるが、TLR2 欠損マウスでは、肥満やインスリン抵抗性を発症する 28) 。また、TLR5 は腸内細菌の菌体表面に存在する鞭毛の一種である flagellin をリガンドとして認識することが知られているが、TLR5 欠損マウスにおいても TLR2 欠損マウスと同様、肥満やインスリン抵抗性を発症することが認められている 29) 。一方、肥満症・糖尿病患者やそのモデルマウスにおいて、ムFigure 2.

チン分解菌として知られている Akkermansia muciniphila

2. 短鎖脂肪酸と宿主エネルギー代謝機能制御
腸内細菌代謝物である短鎖脂肪酸は、宿主のエネルギー
基質としての役割に加え、細胞膜受容体を介したシグナル伝達物質として作用し、宿主のエネルギー代謝を調節する

ことで、肥満症や 2 型糖尿病などの代謝性疾患の予防・改善に寄与することが明らかとなってきている（ Fig. 2 ）。

Fig. 2. SCFA receptors regulate host energy homeostasis.
SCFAs, short-chain fatty acids.

（ 4 ）腸内細菌由来短鎖脂肪酸と宿主エネルギー代謝2 -1) 生体内における短鎖脂肪酸

短鎖脂肪酸とは、脂肪酸のうち炭素数が 2 から 6 の脂肪酸の総称である。なかでも，炭素数が 2 から 5 の直鎖脂肪酸である酢酸、プロピオン酸、n- 酪酸、および短鎖

分枝脂肪酸のイソ酪酸やイソ吉草酸など、食品から直接摂取され得る短鎖脂肪酸であり、食品科学の観点から特に重要である。一方、生体内において食事から直接摂取・吸収される短鎖脂肪酸は一時的かつ不連続なものであり、安定した供給源とは言い難い。近年の腸内細菌研究の発展に伴い、摂取した食物繊維を基質として腸内細菌の発酵により生じる短鎖脂肪酸が、生体内での定常的な供給源であることがわかってきた 32) 。実際に、腸内細菌のうち一 部 の Clostridium 属（Clostridium butyricum など ）やButyrivibrio 属（Butyrivibrio fibrisolvens など）が n- 酪酸
を、Acetobacter 属や Gluconobacter 属が酢酸を産生するなど、短鎖脂肪酸を産生する特定の菌株が次々と同定されており 33-35)、ヒト大腸内腔における短鎖脂肪酸の濃度は100 mM 程度であることが示唆されている。よって、食物繊維を基質とし、腸内細菌の発酵によって生じる短鎖脂肪酸は生体内での定常的な供給源であり、食物繊維の生体調節機能を担う分子実体が短鎖脂肪酸であることが示唆されている。このように、生体内に存在する短鎖脂肪酸
は、食物繊維とそれらを基質とした腸内細菌の発酵にて生じることから、今後、短鎖脂肪酸の生理機能を正しく評価するためには，「食物繊維－腸内細菌－短鎖脂肪酸」と生体調節作用との関連についての詳細な検討が必要である。

十 μM であることから、生理的条件下においても十分に活性化される受容体であると考えられている。なぜなら、ヒトにおける末梢血濃度は、酢酸で数百 μM、プロピオン酸と n- 酪酸は数十 μM であることに加え、食後ではそれらの血中濃度が倍以上にもなるためである。一方、GPR41 とGPR43 の両受容体におけるリガンド活性強度は、それぞれ、
GPR41：プロピオン酸＞酪酸＞酢酸、GPR43：酢酸＝プロ

ピオン酸＞酪酸であり、リガンド親和性が異なるが 36, 37) 、ともに百日咳毒素感受性 Gi/o 経路が活性化される結果、

細 胞 内 cAMP 濃 度 の 抑 制 と mitogen-activated protein

kinase（MAPK）の活性化を引き起こす。また、GPR43
に関しては Gq 経路も活性化され、細胞内カルシウム濃度の上昇も伴うデュアルカップリング型 GPCRs として知られている。この他にも、短鎖脂肪酸をリガンドとする新たな GPCRs として Olfr78 や GPR109A が同定され、機能解析が進められている。Olfr78 は嗅覚受容体として知られていたが、血管での発現が確認され、短鎖脂肪酸を介してレニン分泌を促進することで、血圧調節に関与することが報告された 38) 。また、GPR109A は内因性リガンドとしてナイアシン（niacin）やケトン体（ketone body）である β- ヒドロキシ酪酸（β-hydroxybutyrate）が知られているが、短鎖脂肪酸である n- 酪酸によっても活性化する。GPR109A

が n- 酪酸を介して、小腸での免疫寛容誘導能を強化する

ことで粘膜環境の維持、さらには経口免疫寛容による抗食物アレルギー作用を示すことが明らかにされている 39) 。
従って、短鎖脂肪酸をリガンドとする GPCRs の受容機構

およびそれらの受容体を介した多面的な生体調節作用に関2 -2) 短鎖脂肪酸の吸収・認識機構
腸内細菌によって産生された短鎖脂肪酸の実に 95% 以

上が生体内に吸収される。短鎖脂肪酸が吸収されると、腸管腔内の水素イオンが除去されると同時に炭酸水素イオン

する詳細な分子機序を解明することが、「腸内細菌－短鎖脂肪酸」と生体調節作用の全容解明に繋がると期待される。

2-3) 短鎖脂肪酸による宿主エネルギー代謝機能制御
GPR41 は主に腸管と交感神経節に高発現しており、こが分泌され、腸管腔内の酸性化が防止されるなど、短鎖脂肪酸は物理化学的側面からも腸内環境の恒常性維持に寄与している。また、大腸にて産生された短鎖脂肪酸は、大腸
上皮細胞のエネルギー源として、上皮細胞の増殖や粘液の分泌、あるいは水やミネラルの吸収に関与するとともに、肝臓などの末梢組織において脂肪合成の基質になること
で、全身のエネルギー恒常性に寄与するなど、短鎖脂肪酸
は食品栄養学的にも重要な役割を担うと考えられてきた。
ところが、近年の研究から、生体内における短鎖脂肪酸の受容・認識機構が分子論的に明らかになってきた。短鎖脂肪酸は、細胞膜上の七回膜貫通型受容体である GPCRs

を介して宿主の恒常性維持に関与していることが明らかとなり、各種 GPCRs の機能解明が急速に進められている。

その中で我々は、短鎖脂肪酸受容体 GPR41 と GPR43 が食と腸内細菌、そして宿主のエネルギー代謝恒常性を制御する重要な因子であることを明らかにした。これら 2 つれらの組織を介してエネルギー代謝制御に寄与する。腸管でも特に、内分泌細胞の L 細胞に発現し、腸管ホルモンの一種である食欲抑制ホルモン peptide YY（PYY）と共発現しており、無菌マウスと通常マウスにおける血中 PYY

濃度を比較すると、無菌マウスで有意にその濃度が低いことが示された 40, 41)。さらに、Gpr41 遺伝子欠損マウスでは、

血中 PYY 濃度が腸内細菌の有無にかかわらず野生型と同程度であったことから、短鎖脂肪酸が腸内細菌に依存しており、PYY の分泌に関与することで摂食量を調節し、エネ

ルギー代謝を制御することが示された 41) 。一方、我々は交感神経節における Gpr 41 の機能を検討した結果、Gpr41
遺伝子欠損マウスは野生型マウスと比較して、心拍数や熱産生などの交感神経系の機能障害を伴うエネルギー消費量の減少が確認された 42) 。また、短鎖脂肪酸刺激により、交感神経細胞からの Gi/o シグナルを介した MAPK 経路の活の短鎖脂肪酸受容体は、2003 年に短鎖脂肪酸により活性性化によるノルアドレナリン分泌の促進と交感神経系の活系において短鎖脂肪酸による 50% 有効濃度（EC50）が数た。また、腸内細菌によって産生された短鎖脂肪酸は、交化 さ れ る GPCRs と し て 同 定 さ れ 36) 、 共 に in vitro 評 価性化が観察されたが、Gpr41 遺伝子欠損マウスでは消失し（ 5 ）Glycative Stress Research

感神経節の GPR41 に認識されることで、エネルギー消費

3. 短鎖脂肪酸の多面的な生理作用ことを示している43) 。また、末梢神経に発現する GPR41 は、

3 -1) 短鎖脂肪酸の GPCRsを介した免疫調節機能

脂肪酸が中枢神経系を介して腸管の糖代謝を制御するこ機能制御のみならず免疫調節機能にも注目が集まっていを促進し、生体内のエネルギー恒常性維持に寄与している

GPCRs を介した短鎖脂肪酸の生理作用として、代謝

腸 – 脳相関に関与し、腸内発酵に伴う食物繊維由来の短鎖とで代謝機能改善効果をもたらすとの報告もなされた 44) 。

GPR43 は腸管、脂肪組織および免疫系組織に高発現しる。酢酸は、GPR43 を介して腸管樹状細胞による B 細胞の Immunoglobulin A（IgA）クラススイッチを制御するており、腸管と脂肪組織において GPR43 を介したエネル

ことで、腸管での IgA 分泌を促進し、宿主－腸内細菌の共GPR43 は GPR41 と同様に内分泌細胞の L 細胞に高発現しており、短鎖脂肪酸刺激による L 細胞からの Gq シグナ
ル経路を介したカルシウムシグナルによる glucagon like
peptide-1（GLP-1）分泌の促進が確認されている。一方、
Gpr43 遺伝子欠損マウスでは GLP-1 分泌促進作用が消失

高食物繊維食の摂取は、マウスの骨髄の造血作用を変化さ

ギー調節に関与する報告がなされている。腸管における生維持と抗炎症効果を示すことが報告された 49) 。加えて、せ、並行して食餌誘導性の短鎖脂肪酸が細胞代謝を強化しエフェクター CD8 陽性 T 細胞の機能を増大させる結果、
インフルエンザ感染マウスの生存率を高めることが報告された 50) 。近年では、肺組織あるいは肺に局在する樹状細したがって、短鎖脂肪酸刺激による GPR43 の GLP-1 分胞にも GPR41 の発現が確認されており、プロピオン酸がGPR41 を介して気道上皮炎症を制御しているとの報告も常性維持に寄与すると考えられる。これら短鎖脂肪酸によた母獣から誕生した胎児では、GPR41 を介した自己免疫調

し、インスリン分泌の低下とインスリン抵抗性を示した 45)。
泌の促進は、インスリン感受性の亢進を伴うエネルギー恒

る PYY や GLP-1 などの腸管ホルモン分泌は、ヒトにおある 51) 。さらに、妊娠・授乳中に高食物繊維食負荷を受け節因子の発現増加と、胸腺由来の制御性 T 細胞（regulatory

る GPR43 は特に白色脂肪組織に強く発現している。そのT cell; Treg）の分化が促進されていることが報告されている 52) 。また、短鎖脂肪酸受容体 GPR109A が大腸においてマクロファージや樹状細胞からの IL-6 の発現を抑制し、IL-10 やレチノイン酸の産生を高めることで、Treg の恒常

食負荷の肥満マウスの脂肪細胞で発現量が高まること、まとも報告されている 53, 54) 。我々もまた、脂肪組織中の免疫いても確認されており、肥満者において、プロピオン酸投与による PYY、GLP-1 の分泌促進、体重や脂肪重量増加の有意な抑制が報告されている 46) 。一方、脂肪組織におけ中で、成熟脂肪細胞において発現していることや、高脂肪
た、マウス前駆脂肪細胞株を用いた実験により、短鎖脂肪酸による脂肪細胞分化の促進が GPR43 を介して起こることが報告された 47) 。我々は、脂肪組織における GPR43 の機能を検討するために、Gpr43 遺伝子欠損マウスと脂肪組性維持に関与し , 大腸炎・大腸癌の抑制に寄与しているこ細胞における GPR43 の機能を解析し、短鎖脂肪酸刺激により活性化した GPR43 が、脂肪組織内にて組織修復を担う M2 型マクロファージ（ M2 macrophage）からの炎症性サイトカイン TNF-α の誘導をもたらすことを示し、脂肪織特異的に過剰発現させた aP2-Gpr43トランスジェニック

組織のリモデリング機構の一部を明らかにした 55) 。この他、荷させることで肥満を誘導した。興味深いことに、Gpr43

して腸管内インフラマソーム活性化を誘導すること、酢酸

マウス（adipocyte protein 2; aP2）を作出し、高脂肪食を負

短鎖脂肪酸が腸管上皮細胞上の GPR43 や GPR109A を介遺伝子欠損マウスは体重や脂肪重量の増加などの肥満の症が大腸上皮細胞のバリア機能を高め、病原菌感染を抑制すの傾向を示した。また、これらの Gpr43 遺伝子変異マウス

維食負荷や短鎖脂肪酸負荷は、骨量を増加させ閉経後およ状を呈したが、aP2-Gpr43トランスジェニックマウスは痩身ることなども報告されている39, 56) 。最近では、高食物繊の表現型であるエネルギー代謝異常は、抗生物質処置マウ

び炎症誘導性の骨量減少を抑制するという報告もある 57) 。

脂肪酸は腸内細菌に依存していることが示唆された 48) 。さを調節することで、生体の恒常性維持に重要な役割を果た

スでは消失したことから、GPR43 のリガンドとなる短鎖らに、我々は GPR4 3 の肥満抑制メカニズムを検討した結果、GPR43 が脂肪細胞特異的に Gi/o シグナルを介してイ以上の知見は、短鎖脂肪酸が GPCRs を介して免疫応答しており、短鎖脂肪酸受容体が有力な治療標的となり得る
ことを示唆するものである。

ンスリンシグナルを制御し、糖や脂肪酸の脂肪細胞への取り込みを抑制する結果、脂肪細胞の肥大化を防ぐことを明らかにした 48) 。これらに加えて、短鎖脂肪酸は GPR41 と3 - 2) 短鎖脂肪酸によるエピゲノム制御

分泌を調節することによりインスリン感受性制御に関与す

おいて遺伝子にエピジェネティックな変化を引き起こす

有する糖代謝改善効果の作用分子実体が、GPCRs を介した化酵素（ histone deacetylase; HDAC）の活性阻害により、

脂肪酸およびその受容体が肥満症や糖尿病などの代謝性胞死を防ぐことが示唆されている 58) 。さらに、HDAC 阻害

GPR43 の両方を介して膵 β 細胞から直接的なインスリンる 23, 24) 。これらの結果は、従来、知られていた食物繊維が短鎖脂肪酸による刺激であることを示すものであり、短鎖疾患に対する有力な治療標的になることを示唆している。

近年の研究から興味深いことに、短鎖脂肪酸は生体内にことが報告されている。n- 酪酸は、ヒストン脱アセチル
ハンチントン病における神経変性を抑制し、ニューロン細は、腸管における抗菌ペプチドやムチン、消化管ペプチド、（ 6 ）腸内細菌由来短鎖脂肪酸と宿主エネルギー代謝

ケモカインおよびサイトカインの活性調節といった腸管粘膜免疫の制御に関与するという報告も挙げられている 59)。
また、無菌マウスでは、Specific Pathogen Free（ SPF ）マ

ウスと比較して、腸管からの抗菌ペプチドおよび IgA の産生低下や T 細胞の数の減少とその活性低下など腸管粘膜免

疫機能の低下が報告されている。ところが、無菌マウスに

n- 酪酸を投与すると、n- 酪酸が大腸内のナイーヴ T 細胞にエピジェネティックに作用することで、制御性 T 細胞の分化誘導を促進することが明らかとなった

60)。また、無菌物性食品を中心とした食事を摂取している場合、腸内細菌叢には Ruminococcus 属やレンサ球菌などの増加とともに、心血管疾患の原因である TMAO が高濃度で検出されるのに対し 65) 、野菜・穀類を中心とした食事を日常的に摂取している場合のヒト腸内細菌叢では、Prevotella 属やLachnospira 属が多く、食物繊維摂取によりその代謝物である短鎖脂肪酸が生体内に高濃度で存在していた 66) 。これは、摂取する食事が腸内細菌叢およびその代謝産物に影響を与えている主要因子であることを物語っている。

マウスに短鎖脂肪酸を与えると、通常食を与えたマウスの

近年では、短鎖脂肪酸以外に、食用油などに含まれる組織と似たヒストン修飾（アセチル化・メチル化）が観察

長鎖脂肪酸を基質とした腸内細菌による代謝物が宿主エネされたという報告も挙げられている 61) 。この他にも、通常食を与えたマウスと低食物繊維・高脂肪食を与えたマウスとの比較から、腸内細菌叢の菌組成、腸管腔内における短鎖脂肪酸量が異なるだけでなく、全身の組織におけるヒストン修飾（アセチル化・メチル化）において差異が認められるとの報告もなされている。

ルギー代謝機能へ影響することが分かってきている。腸内細菌は、ω-6 系多価不飽和脂肪酸である必須脂肪酸のリノール酸を 1 価不飽和脂肪酸であるオレイン酸へ代謝する過程で、様々な中間代謝産物を腸管内で産生する 67) 。
例えば、ある種の乳酸菌は、リノール酸を 10-hydroxy-cis-12-octadecenoic acid（HYA）に代謝する。この HYA

このように、「腸内細菌－短鎖脂肪酸」といった一連のは、宿主に対する腸管上皮細胞のバリア機能増強による病

食環境因子が、多種多様な経路によって内分泌系や免疫系

原性大腸菌感染や腸炎保護作用を有することが報告されなどの高度な生理機能を調節するだけでなく、後成的な遺伝子の発現調節のレベルにまで関与することが明らかになってきた。従って、短鎖脂肪酸による生体調節機構の詳
細な分子基盤を明らかにすることで、遺伝子のエピジェネ
ティック変化と密接な関連が指摘されている各種疾患（がんや神経変性疾患など）の予防をはじめとした幅広い医学ている 68) 。また、ω-3 系多価不飽和脂肪酸（α-linolenicacid）と そ の 乳 酸 菌 代 謝 産 物（13-hydroxy-9(Z ),15(Z )octadecadienoic acid, 13-oxo-9(Z ),15(Z )-octadecadienoicacid）を野生型マウスに投与したところ、インスリン感受性の改善ならびに脂肪組織における炎症抑制が認められ、さらに腸管での抗炎症性 M2 macrophage の集積を促進したことから、腸管を起点とした抗炎症作用を発揮し、全身的応用が期待される。

の代謝改善作用に寄与することが推察された。さらに、それらの代謝物は GPR40 を介して M2 macrophage の分化制御に関与することも明らかにした 69) 。これら不飽和脂肪

4. 腸内環境を標的とした臨床応用の可能性

酸から腸内細菌の代謝によって得られる各々の中間代謝産4 -1) 食事療法へ向けたエビデンス

物の機能性については、未だ未解明な部分があるものの、

短鎖脂肪酸を含めた腸内細菌代謝物は、摂取した食事成分と密接に関連しており、腸管から血中に移行することで、腸内細菌による不飽和脂肪酸の代謝は、宿主の恒常性維持に重要な影響を及ぼすことが予想される。

直接的に宿主の生体機能調節に関与するものと考えられて以上より、食事摂取に伴う腸内細菌叢の変化と代謝物いる。近年では、摂取した食事成分に由来する腸内細菌代

プロファイルの違いなどの腸内環境の変動が、宿主の代謝謝物による宿主エネルギー代謝機能への影響やその作用機性疾患の発症に密接に関与している可能性が推察される。

序が分子論的に明らかになってきている。
エビや卵、赤身肉に含まれるカルニチンやホスファチジ
ルコリンの腸内細菌の代謝を介して産生されるトリメチル

従って、日々の食事の質や種類が肥満症や 2 型糖尿病などの予防や改善に繋がることを強く示唆している。

アミン N オキシド（trimethylamine-N-oxide; TMAO）は、

4 - 2) プロバイオティクスおよびプレバイオティクス

マクロファージの泡沫化を促進することで動脈硬化巣におプロバイオティクスは、「腸内細菌叢のバランスを改善

ける脂質蓄積を惹起し、心血管疾患を引き起こす原因となすることにより、宿主に有益な作用をもたらす生きた微生ることが示唆されている 62) 。実際に、動脈硬化モデルマウ
スであるアポリポ蛋白 E 遺伝子欠損マウス（ apoE-KO マウス）にコリン含有食を摂取させると、通常食と比較して動脈硬化巣が増大した。一方、抗生物質を投与し、腸内細物」として定義されている。なかでも Lactobacillus 属やBifidobacterium 属のプロバイオティクス摂取により、腸内ビフィズス菌の増加と同時に Enterobacteria 科の減少
による腸内細菌叢の変化、それに伴う宿主エネルギー代謝

菌の影響を除去したところ、動脈硬化巣の増大が抑制され改善作用についてこれまでに多数の報告がなされている。

KO マウスに投与すると、TMAO 生成が抑制され、動脈Fiaf/Angptl4 発 現 誘 導 に よ る lipoprotein lipase（LPL）阻た。また、腸内細菌の一種である A. muciniphila を apoE硬化症の改善が見受けられた 63, 64) 。ヒトにおいても、動その作用機序として、腸管における脂質吸収の抑制 70, 71) 、害より脂肪細胞への脂肪蓄積抑制 72) 、交感神経活性化に（ 7 ）Glycative Stress Research

よる脂肪分解促進 73) 、Treg と Th17（T helper 17 cells）バ

共に、 RYGB 手術により、短期的な腸内細菌な変化としがら、プロバイオティクス摂取を介した代謝性疾患の改善

けられ、これは術後、長期経過した患者においても同様の

ランスの制御 74) など多数の報告がなされている。しかしな効果については、未だ明確なコンセンサスが得られていな

い。今後、肥満症や 2 型糖尿病治療におけるプロバイオティ
クスの役割については、菌の種類や投与量、摂取期間などの多面的な検討が必要といえる。
プレバイオティクスは「遠位腸管において、ある一定の腸内細菌の増殖および活性を選択的に促進することによって宿主に有益な作用をもたらす難消化性食品成分」として定義されている。代表的なプレバイオティクスとしては、
オリゴ糖やイヌリンなど難消化性多糖類が知られており、これらプレバイオティクスは、腸内細菌叢の変化、特にビフィズス菌の増加促進に寄与する。これまで我々は、食物繊維の一種である β- グルカンを豊富に含む大麦全粒粉食を負荷したマウスにおいて、腸内 Actinobacteria 門の増加

及び短鎖脂肪酸産生の促進を認めている。さらに、精製した大麦 β- グルカンを含む食餌を負荷した場合にも、同様の結果が観察された。一方、無菌マウスを用いた試験では、大麦全粒粉食負荷が示した腸管ホルモン分泌促進及びインスリン感受性向上作用が消失したことから、大麦全粒粉の示す代謝改善効果は、β- グルカンを基質とした腸内細菌による短鎖脂肪酸の産生によりもたらされていることを明らて、 Firmicutes 門の減少、Bacteroidetes 門の増加が見受変化が報告されている 77) 。この RYGB 手術を受けた患者の糞便を無菌マウスに移植すると、体重や体脂肪量の減少が認められた 78) 。2 型糖尿病患者に対する RYGB 手術においても、Bacteroidetes 門および大腸菌の増加、乳酸菌やビフィズス菌の減少、腸内細菌叢の多様性の増加が報告されており 79)、2 型糖尿病などの病態と腸内細菌叢の構成が密接に関与していることが示唆されている。

最 近 で は、 直 接 的 に 腸 内 細 菌 叢 を 変 化 さ せ る 新 た

な 選 択 肢 の 1 つ と し て、 糞 便 移 植（faecal microbiotatransplantation; FMT） が 注 目 さ れ て い る。FMT は、 ドナー由来の腸内細菌叢全てをレシピエントに移植する方法
で、腸内環境を大きく変化させる可能性を有している。再発性 Clostridium difficile 感染症に対する治療方法として、

FMT と抗生剤投与における既存治療法との比較を行った
結果、FMT の劇的な治療効果が示された 80) 。これまでに、

潰瘍性大腸炎、クローン病という腸炎症性腸疾患においては、FMT の有効性が確認出来ている 81)。現在、欧米では、
腸炎症性疾患以外に糖尿病などの代謝性疾患患者に対しても FMT の検討が行われている。しかしながら、日本においては、安全性の観点から提供・収集可能な糞便ドナーはかにしている（ Fig. 3 ）75) 。

2 親等以内の親族または配偶者と制限が厳しく、患者の抵

4 -3) 腸内細菌叢の変化を促す治療方法

在、日本でも FMT を確立する為の臨床試験が数年前から抗感が強いことも相まって臨床応用には至っていない。現

肥満症・2 型糖尿病の治療法としては、始めに食事療法と運動療法によって血糖値の改善を試みるが、重度なイン開始されており、今後、腸内細菌叢と関連した疾患に対する新たな治療法として期待されている。

スリン抵抗性を誘発している患者には、薬物療法が選択される。例えば、2 型糖尿病治療の代表的な薬剤として、ビグアナイド薬・メトホルミン（metformin）が知られている。

メトホルミンは、肝臓での糖新生の抑制や腸管での糖吸収の抑制によって、血糖値の改善を促す薬剤であるが、最近、メトホルミンが腸内細菌叢の構成に影響を及ぼすことが報告されている。欧州及び中国における 2 型糖尿病の患者にメトホルミンを投与したところ、インスリン抵抗性の改善が確認され、興味深いことに、人種などに関係なくメトホ
ルミンの服用が腸内細菌叢の構成に影響を及ぼすことが示された 76) 。また、動物試験においても、メトホルミン投与によって A. muciniphila の増加、腸粘膜バリアに重要な杯細胞の増加が確認されており、メトホルミンのインスリン抵抗性改善作用に腸内細菌叢の構成変化が部分的に寄与していることが示唆された。

重度な肥満患者や 2 型糖尿病患者に対する有効な治療法としては、胃バイパス手術（Roux-en-Y gastric bypass;
RYGB）がある。術後、摂取した食物が通過するタイミン
グが変化することにより、顕著な体重減少による肥満の軽減、さらに胃から分泌されるグレリン（ghrelin）の低下、

GLP-1 や GIP 分泌増加に伴うインスリン抵抗性の改善をもたらすことが知られている。このような代謝改善効果と（ 8 ）腸内細菌由来短鎖脂肪酸と宿主エネルギー代謝

Figure 3.

Fig. 3. Barley β-glucan improves metabolic condition via production of gut microbial SCFAs.

Barley β-glucan suppresses HFD-induced obesity via SCFAs. Body weight change (a), fecal SCFAs (b), plasma GLP-1 (c), and plasma
PYY levels (d) were measured in male mice that were fed Co, HBG, or LBG diets for 12 weeks. (e) Actinobacteria in feces were
measured using quantitative real-time PCR from mice fed Co, HBG, and LBG diets for 2 weeks. Values are expressed as mean ± SEM,
n = 4 ± 8, *p < 0.05, **p < 0.01, and ***p < 0.001, compared with Co (Tukey-Kramer test). SCFAs, short-chain fatty acids; HFD,
high-fat diet; Co, control; LBG, general barley; HBG, β-glucan-rich barley; GLP-1, glucagon-like peptide-1; PYY, peptide YY; PCR,
polymerase chain reaction; SEM, standard error of the mean.

（ 9 ）Glycative Stress Research

おわりにエネルギー代謝あるいは免疫系を調節することで、肥満症

今日、その根本的な治療法や予防法の開発は喫緊の課題でとが示唆されている。今後、効率的な短鎖脂肪酸産生を可

肥満症・2 型糖尿病などの代謝性疾患が社会問題となるや 2 型糖尿病などの代謝性疾患の予防・改善に寄与するこある。これら疾患に対する腸内細菌叢の関与が科学的根拠能にするような機能性多糖を用いたプレバイオティクス、に基づいて明らかにされて以降、腸内細菌叢の変化や代謝

短鎖脂肪酸産生菌を直接摂取するプロバイオティクスによ

物産生に大きな影響を与える食事の質や種類の重要性が再る機能性食品の開発が期待される。そして、短鎖脂肪酸を認識されてきている。短鎖脂肪酸は、食物繊維を基質としはじめとする様々な腸内細菌由来代謝物とその標的受容体

た腸内細菌代謝物であり、宿主のエネルギー基質としてのの同定やその機能解析が進むことで、受容体を標的とした役割に留まらず、細胞膜受容体・GPR41 や GPR43 を介新規治療薬創出などが可能となり、医学・薬学の分野におしたシグナル伝達物質として、さらにはエピゲノム制御

いても各種疾患に対する予防・治療法の開発へと繋がるこを担うことで、生体の恒常性維持に密接に寄与することがとが期待される。

分子論的に明らかになってきている。さらに、近年では、
短鎖脂肪酸をリガンドとする GPCRs として、GPR41 とGPR43 の他に、Olfr78 や GPR109A が新たに同定されており、その生理機能の解明が、短鎖脂肪酸の有する生体調

利益相反申告節機能の全容解明に繋がると期待される。実際に、宿主の著者らには利益相反に該当する事項はない。

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