造血幹細胞移植

造血幹細胞移植とは？
自己、もしくは自己以外の造血幹細胞を、患者に輸注する療法の総称＊血液幹細胞（Hematopoietic Stem Cell）とは？
全ての新しい血液細胞を生み出すとともに、自分のコピーを作り、常に血液の維持を行っています。

造血幹細胞移植の目的
１．大量化学療法を実施するための支持療法
骨髄抑制を低減して、抗がん剤を増やす事で抗腫瘍効果を増強する事が可能

２．造血器官の置換
造血器官を置き換える事で造血機能が正常化
３． 同種移植(他人からの移植）では免疫効果
移植片 対 白血病細胞 効果
残存する白血病細胞を異物と認識して攻撃する

造血幹細胞移植は生体臓器移植である悪い臓器（悪い造血細胞）を取り出して良い臓器（正常の造血細胞）を入れる

造血幹細胞移植は生体臓器移植とどこが違う？
１：メスの代わりに抗がん剤、放射線
２：手術でなく 輸血のように移植する
３：臓器はすぐには働きださない
無菌室、抗生物質、輸血などの支持療法が必要

４：拒絶と反対の免疫反応（ＧＶＨＤ）

造血幹細胞移植の種類
造血幹細胞を誰から採取するか…
◎本人（患者）から採取
自家（自己） Auto（オート）◎本人以外から採取
同種Allo（アロ）HLAがある程度一致した同胞・血縁者（兄弟等）、非血縁者（バンク）、臍帯血自家移植と同種移植との違い
自家移植
自分の幹細胞を用いる 自分の幹細胞を用いる→ 大量の抗がん剤による骨髄抑制から、血球を回復させることが目的

同種移植
他人の幹細胞を用いる→ 大量の抗がん剤±放射線
骨髄抑制から血球を回復させることに加え免疫反応による腫瘍細胞の駆逐することが目的

造血幹細胞移植の種類
幹細胞を採取する源から…
◎骨髄から採取して移植
BMT（Bone Marrow Transplantplantation）◎末梢血から採取して移植
PBSCT （Peripheral Blood Stem Cell Transplantation）◎臍帯（へその緒）血から採取して移植
CBT（Cord Blood Transplantation）

採取の事を「ハーベスト」と言います自家移植について

自家移植と同種移植との違い
自家移植
自分の幹細胞を用いる 自分の幹細胞を用いる→ 大量の抗がん剤による骨髄抑制から、血球を回復させることが目的

同種移植
他人の幹細胞を用いる→ 大量の抗がん剤±放射線
骨髄抑制から血球を回復させることに加え免疫反応による腫瘍細胞の駆逐することが目的自己autologous

末梢血 peripheral
幹細胞 blood stem cell
移植

transplantation(auto-PBSCT)

正常造血
赤血球

好中球

単球

幹細胞

白血球

リンパ球

・CD34陽性
・骨髄に存在血小板自己末梢血幹細胞移植とはあらかじめ自分の造血幹細胞を，末梢血から採取して（自己末梢血幹細胞），凍結保存する．
抗がん剤の大量投与

正常の血液細胞も破壊されてしまう
悪性細胞

悪性細胞の強い減少効果

造血幹細胞を解凍して点滴

正常の血液細胞が回復
正常の血液細胞•大量抗がん剤治療により、悪性細胞へより強い治療効果が得られる．
•大量抗がん剤治療による造血障害の副作用を，自己末梢血幹細胞によりレスキューする．

自己末梢血幹細胞採取の流れ

http://www.hsct.jp/review/0507/rv3.php

末梢血幹細胞採取
使用機材：COBE spectra apheresis system

遠心分離にて赤血球層、単核球層、血漿を分離、採取

末梢血幹細胞保存
PRP分離後の採取末梢血幹細胞

凍結保護液

保護プロテクターで-80℃で凍結保存

凍結保護液を末梢血幹細胞に添加 凍結専用バッグに末梢血幹細胞を移す

細胞保存用スペース

保存細胞を液体窒素を用いて輸送（移植日）

処理した細胞は-80℃で凍結保存

造血幹細胞移植の実際
凍結末梢血幹細胞を37〜40℃の恒温漕で急速解凍し，輸血用ルートで静脈内に点滴静注

まとめ
自家末梢血幹細胞移植とは・あらかじめ自分の造血幹細胞を採取（Harvest）
・抗癌剤の量、種類を増やすことで抗腫瘍効果を高める （超大量化学療法）
・超大量化学療法による骨髄不全に対して、とっておいた幹細胞を体に戻し（Transplantation）
正常造血能を回復させる

同種移植について

自家移植と同種移植との違い
自家移植
自分の幹細胞を用いる 自分の幹細胞を用いる→ 大量の抗がん剤による骨髄抑制から、血球を回復させることが目的

同種移植
他人の幹細胞を用いる→ 大量の抗がん剤±放射線
骨髄抑制から血球を回復させることに加え免疫反応による腫瘍細胞の駆逐することが目的

同種造血幹細胞移植による“total cell kill”
大量化学療法＋放射線療法

同種免疫反応腫瘍

同種造血幹細胞移植とは造血幹細胞を，他の人（ドナー）から提供を受け（骨髄，末梢血，臍帯血），点滴投与．
抗がん剤
投与

ドナーの造血幹細胞を点滴

悪性細胞の減少

移植片対宿主病
GVHD「免疫反応」が患者の臓器を攻撃•治癒の可能性正常の血液細胞も減少

残っているから再発する悪性細胞

ドナー由来の血液細胞が回復

正常の血液細胞•免疫反応による臓器障害の「免疫反応」が 危険性
悪性細胞を攻撃造血器悪性腫瘍に対する治療
再発合併症

１. 通常の抗がん剤治療
２. 超大量抗がん剤治療
自家移植；骨髄, 末梢血（自分→自分）

同種移植：骨髄, 末梢血, 臍帯血（他人→自分）

超大量抗がん剤治療 + 免疫療法
注：ミニ移植は「超大量化学療法」ではありません

移植前処置とは？
１）生着の促進拒絶をおこす患者リンパ球を抑制
骨髄にスペースをつくる

２）がん細胞を殺す

放射線

抗がん剤

他人の幹細胞の輸注

代表的前処置
放射線照射を含むもの

全身放射線照射＋エンドキサン

放射線照射を含まないもの

ブスルファン＋
エンドキサン

造血幹細胞移植の際の移植前処置；全身放射線照射
レシピエント（患者さん）には造血幹細胞を移植する前に白血病細胞等を含む造血機能を破壊するため全身放射線照射や大量の抗癌剤投与が行われる

骨髄非破壊的造血幹細胞移植（ミニ移植）
骨髄破壊的 移植前治療

若年者

骨髄非破壊的 移植前治療

高齢者
臓器機能が低下した人

移植前処置の開発経緯
免疫抑制効果CY+TBI
高い生着率高い腫瘍効果

Flu+BU
Flu+MelTBI
生着：可能
腫瘍コントロール
不十分

BU+CY
肺障害患者
施設の問題

RIC: reduced-intensity conditioning①高齢者は標準的な骨髄破壊的な前処置に耐えられない②移植による後遺症や生活の質の低下などの問題③移植片対腫瘍効果に対する理解が深まり、悪性腫瘍の根絶には移植前処置よりも重要性が高い

抗腫瘍効果

前処置の種類
免疫抑制

CY120+
TBI12Gy
Flu+CY+TBI2GyFlu+TBI2
Gy

BU16+CY120
Flu+BU8+ATG

Flu+BU16

Flu+MelFul+CY

Flu+BU8

TBI 2Gy
ミニ移植

RIST
Reduced intensity stem celltransplantation

フル移植

骨髄抑制

造血幹細胞移植：幹細胞

骨髄液の採取全身麻酔下に両側腸骨稜より穿刺吸引する

末梢血幹細胞採取
採取された単核球，幹細胞分画を含む

ACD

脱血ルート
遠心分離により単核球層を採取

返血ルート

臍帯血とは
1. 胎児と母体を結ぶ、臍帯の血管と胎盤の中に含まれる血液1. 70～100mlのなかに、有核細胞 約10億個が含まれる
2. 造血幹細胞・リンパ球が含まれる
3. 造血幹細胞は、より未分化な、より強力な増殖能力を有する

4. リンパ球のT細胞の主体を、naïve T細胞が占め、免疫学的に寛容移植する造血幹細胞源の多様性

1. HLA一致同胞
2. HLA１座不一致血縁、 一致非血縁骨髄・末梢血
3. HLA１座不一致非血縁骨髄・末梢血
臍帯血、 HLA２−３座不一致血縁（ハプロ一致）

各種造血幹細胞のメリット・デメリット
ドナーに関して患者に関して骨髄末梢血幹細胞

臍帯血メ
リット

確実に細胞数が得られる
経験が多く安定している

全身麻酔が不要
自己血貯血が不要

なし

デメ
リット

全身麻酔が必要
骨髄穿刺術の副作用
自己血貯血を必要とする

GCSFの安全性
体外循環の合併症十分な細胞が得られない可能性

なし

経験が多い

早期に移植ができる
造血回復が早い

HLA2-3座不適合でも可早期の移植が可能（緊急移植も可能）
GVHDが軽い移植調整に時間がかかる

GVHDが増加する

生着が遅い
拒絶の可能性
易感染性

メ
リット
デメ
リット

拒絶と移植片対宿主病
同種（他人からの）移植では、自家移植では、基本的に認められない免疫反応がおこりうる。

免疫とは何か？ 同種造血幹細胞移植を理解するために
非自己=自分ではなないもの•非自己を識別を識別，攻撃人間の細胞•非自己を攻撃・排除
攻撃

攻撃

ウイルス
細菌など

•主にリンパ球が担当•リンパ球は造血幹細胞からできる

免疫担当細胞＝リンパ球など•同種造血幹細胞移植後のリンパ球はドナー由来のものになる◆HLAやマイナー抗原などの蛋白質拒絶と移植片対宿主病の違い
免疫力
・自身の体を守るために、自分以外の異物(細菌,ウィルス等)を攻撃して排除する力
・白血球が中心的な役割
・他人の細胞も攻撃するので、移植時には患者とドナーの免疫力が様々に反応

拒絶と移植片対宿主病の違い
拒絶
固形臓器移植の場合、患者さんの免疫力がドナーの臓器を排除しようとします
造血幹細胞移植の場合は、移植前処置で患者さんの免疫力が低下しているので、ドナーの造血幹細胞が拒絶されてしまう事は滅多にありません拒絶と移植片対宿主病の違い
GVHD（移植片対宿主病）
ドナーの白血球（特にTリンパ球）が患者さんの体内に住み着くと（生着）、ドナーの白血球が患者さんの色々な内臓を攻撃するという反応。

HLAとは？
HLA（Human Leukocyte Antigen：ヒト白血球抗原）
赤血球にA、B、O型があるように、白血球にも個人固有の抗原を有しています（A抗原・B抗原・DR抗原を各2個、計6個⇒6座と呼ぶ）。
なので…移植される幹細胞の持ち主（ドナー）のHLA型が一致しないと、拒絶反応を起こしてしまいます。
◎HLAの一致する確率は、兄弟姉妹で1/4、それ以外では数100人～数万人に1人（遠い昔に兄弟だった人の子孫同士）

HLA適合に関して
HLA適合の意義
患者とドナーのHLA抗原に違いが多ければ多いほど、GVHD・拒絶などの危険性が高くなります。 一方で、HLAが異なる場合、ドナーのリンパ球は患者の腫瘍細胞を攻撃します（GVL効果）。
移植後、GVHDを発症した患者の方が発症しなかった患者よりも腫瘍の再発が少ないことや、HLA適合同胞間移植よりもHLA適合度の悪い非血縁間骨髄移植の方が、再発が少ない事も知られています。
非血縁移植； 6座一致
血縁移植； 1座不一致まで
臍帯血移植； 2座不一致まで

HLAの遺伝様式
A
B
DR

子①A
A
B
B
DR DR

A 父
B
DR子②A
A
B
B
DR DR

母 A
B
DR子③A
A
B
B
DR DR

A
B
DR子④AAB
B
DR DRHLA型が一致する確率は同胞間で4人に1人、それ以外では数百人から数万人に1人の頻度である。

HLA適合と移植◆HLA血清型不適合（抗原不適合）が移植におよぼす影響

3抗原不適合GVHD発症頻度

2抗原不適合1抗原不適合Beatty, 1985
不適合HLA抗原が多いほど GVHD発症頻度が高い

GVHDとGVLが相関する
急性GVHDも，慢性GVHDも起こらなかった場合

再発率
何らかのGVHDが出た場合の方が再発率は低い

KM Sullivan, Blood. 1989 73:

同種造血幹細胞移植後の免疫反応の功罪←好ましくない免疫反応

HLA

好ましい免疫反応→

GVLの存在GVHD：過ぎたるは及ばざるが如し
重症GVHDでは 成績は悪くなる

早期

中期

後期
肺炎、気管支炎、副鼻腔炎、皮膚感染症

肺炎、敗血症

細菌
真菌
間質性肺炎、肝炎、胃腸炎、骨髄抑制など

口内炎
単純ヘルペスウイルス

サイトメガロウイルス

ウイルス

皮疹

帯状疱疹ウイルス

出血性膀胱炎アデノウイルス

GVHD

急性GVHD

慢性GVHD皮疹、肝障害、下痢

口内炎、肝障害、皮疹、消化器症状
角結膜炎、骨髄抑制など

前処置
関連毒性
嘔気、粘膜障害、下痢、心肺肝腎などの臓器障害

造血の由来
-15患者

ドナー
０

免疫能30

100

移植後の日数360〜

移植後の時期別合併症
生着前期（0～30日）
移植前処置関連毒性
易感染性であり細菌・真菌・ウイルスによる感染症
移植後早期（31～100日） 造血回復期
急性GVHD（細胞性免疫異常）
血管障害
移植後後期（100日～）
慢性GVHD（網内系機能障害と細胞性免疫・液性免疫）前処置関連毒性●嘔吐、脱毛、骨髄抑制などの一般的抗がん剤の副作用●粘膜障害のための口内炎や下痢など疼痛が強い場合は、一時的に麻薬などの鎮痛薬の使用も検討されます。
●心筋障害(エンドキサン心筋症）、肺障害、肝障害（薬剤性や肝中心静脈閉塞症）、腎障害（薬剤性や血管障害による血栓性微小血管障害症）などの重要臓器への障害GVHD（移植片対宿主病）
急性GVHD ； 移植後3ヶ月以内。 皮膚・肝臓・胃腸に障
害
慢性GVHD ； 移植後3ヶ月以降。 皮膚・口腔/眼乾燥・呼吸障害

移植後早期（31～100日） 造血回復期
急性GVHD（細胞性免疫異常）
血管障害

急性GVHD；移植片対宿主病（移植されたT細胞による）皮疹 水様性下痢 胆汁うっ滞の肝障害予防法

短期MTX+CSA（シクロスポリン）
短期MTX+FK506（タクロリムス）
治療法

ステロイド剤

移植後後期（100日～）
慢性GVHD（網内系機能障害と細胞性免疫・液性免疫）

慢性GVHD；移植片対宿主病（生着後に分化成熟したT細胞による）①皮膚症状；最も高頻度。四肢に出現する扁平苔癬様皮疹。悪化すると強皮症へ。
②肝臓症状；胆汁うっ滞型肝障害を呈する③眼・口腔症状；シェーグレン症候群様の唾液・涙液分泌障害により発症。乾燥・炎症・潰瘍など、重症化すれば、経口摂取不可能・失明も。
④呼吸器症状；閉塞性細気管支炎（BO）が重要。間質性肺炎にも注意⑤その他；食道炎、膣炎症など治療
全身的には免疫抑制剤（ステロイド、シクロスポリン、タクロリムス等）局所療法も並行して施行。

GVHD予防

主カルシニューリン阻害剤（シクロスポリン・タクロリムス）＋
副メソトレキセート (もしくはプレドニン)

ステロイド以外の急性GVHDの（保険外を含む）治療– ATG（抗ヒト胸腺細胞ウサギ免疫グロブリン:サイモグロブリン）– 間葉系幹細胞輸注療法– Anti CD25(IL-2R)抗体 (シュミレクト)
保険– TNF阻害薬
適応(Infliximab：レミケード、 Etanercept：エンブレル )外– MMF (セルセプト)

その他の合併症

二次性発がん移植後10年後まで
2.2～3.5％（通常の3.8～8.3倍）

眼・骨関節

再発後の対処
１．免疫抑制療法の中止
中止だけで再寛解導入も（特にCML）

２．DLI（Donar lymphocyte infusion；
ドナーリンパ球輸注）
CMLにおいて特に効果（約90％）。それ以外は一時的

３．化学療法
標準治療なし。通常の50～70％程度のDose

４．再移植
合併症などリスク上昇。

HLA半合致移植(Haplo transplantation)●少子化に伴い HLA一致血縁（兄弟）が得られにくい●病状が安定せず、骨髄バンクドナーのコーディネイトが待てない●充分な細胞数の臍帯血が得られない
上記の様な場合でも、HLA半合致ドナーであれば、血縁に多く見つかる可能性（次ページ参照）があり、また、準備も骨髄バンクよりは比較的速やかにできることがある。

HLA半合致移植
A
B
DR子①
A
A
B
B
DR DR

A 父
B
DR

子②
A
A
B
B
DR DR

母 A
B
DR

子③
A
A
B
B
DR DR

A
B
DR子④
A
A
B
B
DR DR

例；子③に対するHLA半合致ドナーは、父（ABDR)、母(ABDR),子④(ABDR)となる（基本的に、両親は必ずHLA半合致となる）

●HLA半合致移植ではHLA3座不一致のため、拒絶や重度のGVHDのriskがある●ATG（抗ヒト胸腺細胞ウサギ免疫グロブリン）を含む
GVHD予防やpost –cyclophosphamide（PT-CY)を用いての拒絶やGVHDの予防を行うHLA半合致移植が注目されています。

ATGを用いたHLA半合致移植●GVHD予防にシクロスポリン/タクロリムスにATG±ステロイドを併用する（ATGの投与量、投与時期は施設によってそれぞれです）●前処置後に残存し拒絶を起こす患者さんのリンパ球及び移植された幹細胞に混入し、GVHDを起こすドナー由来のリンパ球をATGで排除する

PT-CYを用いたHLA半合致移植●幹細胞移植後に、患者さんの体内で活性化するドナー由来のリンパ球を、移植後にエンドキサンを投与することで、排除する●移植された造血幹細胞は、エンドキサンを不活化する酵素を有しており影響を受けにくい。
●現時点では、保険適応ではなく、臨床試験として行われている移植法ですPost-CYフィルグラスチム

全身放射線照射
移植

ミコフェノール酸モフェチル
タクロリムスフル

day -6-5-4-3-2

フルダラビン-10510 20

30 40 50 60180

シクロホスファミド

移植後に体内で活性化しGVHDを起こすリンパ球を抗癌剤であるシクロホスファミドで排除する
フィルグラスチム
全身放射線照射ミコフェノール酸モフェチル
ブスルファン
移植
タクロリムスミニ

day -6-5-4-3

フルダラビン-2-10510 20

シクロホスファミド

30 40 50 60180

造血幹細胞移植療法の適応（成人）
一般的には• 重篤な臓器障害やコントロール不能の感染症を有さない症例• 通常の治療では長期生存は困難と予想され、造血幹細胞移植により予後の改善が期待できる症例

患者さんの病状や施設間により適応はそれぞれですので、最終的には主治医との相談で決定されます。

急性骨髄性白血病(AML)

造血細胞移植学会ガイドライン 第3巻 2014

急性前骨髄性白血病(APL)

造血細胞移植学会ガイドライン 第3巻 2014

急性リンパ性白血病(ALL)

造血細胞移植学会ガイドライン 第3巻 2014

骨髄異形成症候群(MDS)

造血細胞移植学会ガイドライン 第3巻 2014

悪性リンパ腫 (ML)

造血細胞移植学会ガイドライン 第3巻 2014

造血細胞移植学会ガイドライン 第3巻 2014

造血細胞移植学会ガイドライン 第3巻 2014

多発性骨髄腫(MM)

造血細胞移植学会ガイドライン 第3巻 2014

再生不良性貧血(AA)造血細胞移植学会ガイドライン 第3巻 2014

慢性骨髄性白血病(CML)

造血幹細胞移植の適応ガイドライン 2002

移植療法は多様化している
ひとことで移植といっても様々な移植があり移植の種類によって難易度が全く違う標準的な移植で解決していたことが再び問題点として浮かび上がる

基本
応用

ミニ移植で高齢者移植が多くなった
HLA不一致移植で 拒絶・GVHD・感染症が再びクローズアップどんどん変わってきている
１：臓器（幹細胞）の種類が増えてきた

２：メス（前処置）の種類も増えてきた
３：HLAのバリアを越えて、半分で大丈夫？
４：こんな免疫抑制剤の使い方が・・・

これが造血幹細胞移植の多様化

最初は骨髄移植だけだった・・・
ドナーが見つかるかどうかだけで、選択の余地がなかった
ほとんどの患者さんにドナーが見つかる時代
どんな移植が適切なのかを決定する必要がある
決定する時のポイント
疾患の状態：寛解か非寛解か
急ぐ移植か、待機的な移植か
どの幹細胞を用いるか患者さんの状態
合併症の有無、感染症の有無
全身状態