Ⓒ2017 The Japanese Society for AIDS Research

The Journal of AIDS Research

第 17 回日本エイズ学会 ECC 山口メモリアルエイズ研究奨励賞受賞研究

日本人 HIV-1 感染者における細胞傷害性 T 細胞に関する研究
Study on HIV-1-Speciﬁc Cytotoxic T Lymphocytes in
HIV-1-Infected Japanese Individuals
村

越

勇

人

Hayato MURAKOSHI

熊本大学エイズ学研究センター滝口プロジェクト研究室

Takiguchi Project Laboratory, Center for AIDS Research, Kumamoto University
日本エイズ学会誌 19 : 137⊖143，2017

はじめにHIV 特異的細胞傷害性 T 細胞（cytotoxic T lymphocyte :1． HIV 特異的細胞傷害性 T 細胞（CTL）による
HIV 増殖抑制

CTL）は，体内に侵入した HIV-1 の増殖抑制に密接な関わ

体内に HIV が侵入すると，まず樹状細胞のような抗原りがあることが知られている。以前の報告では，体内での提 示 細 胞 に 感 染 す る。 感 染 し た 抗 原 提 示 細 胞 は humanHIV-1 特異的 CTL の数と血漿中 HIV-1 ウイルス量の間でleukocyte antigen（HLA）クラス II 分子に HIV 蛋白の断片

負の相関が認められており ，さらに，長期エイズ未発症（ペプチド）を結合させ，CD4 陽性ヘルパー T 細胞に抗原者では，エイズ発症が早くにみられる感染者よりも HIV-1

提示する。認識した CD4 陽性ヘルパー T 細胞は，CD8 陽感染細胞に対して CTL が強く反応することが示されてい性 T 細胞が抗原提示細胞上の抗原を認識するさいに，抗原る 。したがって，HIV-1 特異的 CTL は，HIV-1 増殖をコン

提示細胞の補助刺激活性を上昇させることで，CD8 陽性 T

トロールする免疫応答において重要な役割を果たしている細胞を活性化させ，細胞傷害性 T 細胞（CTL）に分化させと考えられる。本研究では，日本人 HIV-1 感染者 401 人のる。その後，CTL は HIV 感染細胞を見つけ出し，感染細胞

HIV-1 特異的 CTL を網羅的に解析することで，HIV-1 増殖の表面上にある HLA クラス I 分子に結合したウイルスの抑制に関与する CTL の同定を試み，HIV-1 増殖抑制に関ペプチド断片（エピトープ）を CTL 表面にある T 細胞受容与した 13 個のエピトープ特異的 CTL を見つけ出すことに体によって認識する（図 1）。CTL は HLA クラス I 分子と成功した 。さらに，これらのなかで 12 個は変異性の低い

エピトープの複合体を認識すると，感染細胞に向けて，グ領域に含まれるか，または変異があっても交差反応を示す

ランザイム，パーフォリン，ならびに interferon-γ（IFN-γ），

ことから，これらはエイズワクチンおよびエイズの免疫治

tumor necrosis factor-α（TNF-α）などのサイトカインを分泌療に有用であることを明らかにした3）。また最近は，予後し，感染細胞を殺す（図 1）。このように，CTL が HIV の増が悪いとされる HLA-B*35:01 陽性感染者の CTL およびウ

殖の場である感染細胞を殺すことによって，体内での HIV

イルス変異の関係について解析を行い，HLA-B*35:01 拘の増殖は抑制されている。

1）

2）

3）

束性 CTL の HIV-1 増殖抑制能が，別の HLA 拘束性 CTLによって選択された 1 つのエピトープ内変異によって減弱されることを証明し，これまで明らかとなっていなかった

2． 日本人 HIV-1 感染者にみられる HIV-1 増殖抑制能を有した CTL の同定

HLA-B*35:01 陽性感染者におけるエイズ発症進行メカニ

HIV-1 増殖抑制における CTL の役割は，多くの研究者

ズムの解明に成功した。本稿では，これらの成果について

によって証明されている。エイズ発症が遅い人の HIV-1 特

概説する。

異的 CTL の機能を解析した結果，エイズ発症が遅い人のCTL は，発症が早い人と比べ，HIV-1 感染 CD4 陽性 T 細

著者連絡先：村越勇人（〒162⊖8655 東京都新宿区戸山 1⊖21⊖1
国立国際医療研究センター研究所 熊本大学エイズ学研究センター東京連携ラボ）
2017 年 6 月 7 日受付

胞における HIV-1 増殖を効果的に抑制していることが示された2, 4）。また，急性感染時，HIV-1 特異的 CTL が出現すると急激な HIV-1 ウイルス量の低下が認められた5, 6）。以上の結果から，HIV-1 特異的 CTL は，体内での HIV-1 増殖抑制

137 （ 21 ）

H Murakoshi : Study on HIV-1-Specific Cytotoxic T Lymphocytes in HIV-1-Infected Japanese Individuals

において重要な役割を果たしていることが明らかとなった。

および白人の感染者における HIV 増殖抑制に対して強く

近年は，強い HIV-1 増殖抑制能を有する CTL を同定す影響していることが明らかとなった。一方，われわれは約るため，HIV-1 の全領域を網羅した HIV-1 オーバーラップ

400 人の無治療日本人慢性 HIV 感染者を対象に，Gag, Pol,ペプチドを用い，CTL の大規模なコホート解析が広く行Nef 領域を網羅した約 850 個の 11 アミノ酸オーバーラッ

われている。約 600 人の南アフリカ HIV-1 感染者を対プペプチドを用い，CTL 反応を解析した結果，Gag 領域だ象とした CTL 解析では，CTL が反応している Gag タンパ

けでなく Pol 領域においても CTL が反応しているペプチ

ク領域のペプチド数とウイルス量の間に有意な負の相関がド数がウイルス量と有意に負の相関，CD4T 細胞数と有意認められたのに対し，他の領域では有意な相関が認められに正の相関することが認められた（図 2）3）。したがって，なかった7）。また，米国のコホートの CTL 解析では，エイ

日本人感染者では Gag 特異的 CTL だけでなく Pol 特異的

ズ進行が遅い集団における Gag タンパク特異的 CD8T 細

CTL も HIV 増殖抑制において重要な役割を果たしている胞の頻度が，進行が早い集団よりも有意に高いことが示さ

ことが明らかとなった。

7～12）

れた11）。以上の結果から，Gag 特異的 CTL は，アフリカ人

3． HLA-B*52:01 拘束性および HLA-B*67:01 拘束
性 CTL による HIV-1 コントロール
最近，われわれは HLA-B*57 および HLA-B*27 をもつ
人がほとんどみられない日本人 HIV-1 感染者（約 500 人）
において，HLA とエイズ進行の関係について解析した。
その結果，日本人に比較的多く認められる HLA である
HLA-B*67:01 な ら び に HLA-B*52:01-C*12:02 ハ プ ロ タ イ
プが，低いウイルス量ならびに高い CD4T 細胞数と有意に相関することを見つけ出し，これらの HLA は日本人 HIV-1
感染者のエイズ発症遅延と強く関係していることを明らかにした13）。以上の結果から，これらの HLA 拘束性 CTL は，
日本人 HIV-1 感染者において HIV-1 増殖抑制と関連していると考えられた。そこでわれわれは，HIV-1 オーバー

図 1

HIV 特異的 CTL による HIV 感染細胞の認識とHIV の排除

図 2

増殖抑制に関与した CTL の同定を試みた結果，HIV-1 コ

CTL が反応しているペプチドの数と血漿中ウイルス量または CD4T 細胞数の関係
文献 3 より。

138 （ 22 ）ラップペプチドを用い，日本人 HIV-1 感染者から HIV-1

The Journal of AIDS ResearchVol. 19

No. 3

2017

ントロールに関係している 18 種類のエピトープ候補を見ため，変異 HIV が感染した細胞は排除されずに体内で増殖つけ出した。さらに，これらのエピトープ特異的 CTL 反

し，この CTL から逃避した変異 HIV が体内で優位になっ

応とウイルス量または CD4T 細胞数の関係を解析したとこていく14～16）。実際，白人において認められる HLA-B*27 拘ろ，13 種類の CTL が低いウイルス量および高い CD4T 細胞数と強く相関していることが示された（表 1）。以上の結果，13 種類の HIV-1 増殖抑制能を持つエピトープ特異的
CTL の同定に成功した。非常に興味深いことに，13 種類のエピトープのうち，5 種類は HLA-B*52:01 拘束性，3 種
類は HLA-B*67:01 拘束性エピトープであることが判明した。また，HLA-B*52:01 拘束性ならびに HLA-B*67:01 拘束性 CTL 反応の breadth と total magnitude は，血漿中ウイ
ルス量と強い負の相関を示し（図 3），これらの HLA 拘束
性 CTL は日本人 HIV-1 感染者における HIV-1 増殖抑制に重要な役割を果たしていることが明らかとなった。以上の結果は，日本人 HIV-1 感染者における HLA-B*67:01 なら
びに HLA-B*52:01-C*12:02 ハプロタイプとエイズ発症遅延の関係のメカニズム解明にきわめて有用な知見である。

4． 変異性の低い領域を標的とした CTL
HIV は体内で増殖する過程において，逆転写酵素による翻訳ミスが数千個に 1 個の頻度で起き，変異ウイルスが高頻度で出現する。
もし変異ウイルスが CTL によって認識されるエピトー

図 3

プ部分にアミノ酸変異を持つ場合，変異ウイルスが感染した細胞が CTL によって認識されなくなることがある。その表 1

文献 3 より。

日本人感染者でみられる HIV-1 増殖抑制能を有するエピトープ特異的 CTL

エピトープ

シークエンス

HLA 拘束性

Nef TY11
Gag EM11

TQGYFPDWQNY
EGATPQDLNTM

Gag TL9
Gag MI8
Gag QA11
Gag RI8
Gag YL9
Gag WV8
Gag NL11
Gag GM9
Gag AA9Gag KL9
Pol SV9
Pol SI8
Pol LA9
Pol IT10
Pol GI8
Pol TL8TPQDLNTMLMQMLKETIQMLKETINEEARMYSPTSIYVDRFYKTLWMTETLLVNPDCKTILKALGPAATLEEM
ATLEEMMTAKELYPLASLSQIYAGIKVSQYALGIILEGKIILVAIEAEVIPAETGERIVDIITDIQTKEL

B*15:01
B*67:01
C*08:01
B*67:01
B*52:01
B*52:01
B*52:01
C*03:04
B*52:01
B*67:01
B*67:01
A*02:06
B*40:02
A*02:06
B*52:01
B*40:06
B*40:06
B*40:02
B*40:02a

HLA-B*52:01 拘束性または HLA-B*67:01 拘束性CTL 反応の breadth（A）および total magnitude（B）と血漿中ウイルス量（pVL）の関係

p 値a

ウイルス量（copies/mL）

CD4T 細胞数（cells/μL）

陽性反応者

陰性反応者

陽性反応者

陰性反応者

ウイルス量

CD4T 細胞数

3,400
2,200
29,000
8,900
5,350
3,100
10,650
2,885
4,700
2,200
780
8,650
20,00015,0005,000
4,150
13,00014,0007,200

25,00025,00025,00025,00027,00026,50027,00025,00028,00025,50025,00027,00025,00027,00028,00027,00026,50028,00025,000

386
440
451
440
437
432
446
303
446
440
693
437
480
392
456
437
353
405
478

321
321
322
319
313
321
309
322
309
321
322
314
321
313
310
321
321
317
322

0.22
0.011
0.86
0.11
3.3×10−4
4.2×10−5
2.1×10−3
0.079
1.0×10−6
2.4×10−3
0.14
0.019
0.68
0.04
1.3×10−5
5.6×10−4
4.5×10−3
0.021
0.11

0.38
0.025
0.36
6.5×10−3
4.9×10−4
0.044
3.2×10−7
0.79
8.7×10−7
0.02
0.11
6.6×10−4
0.017
4.6×10−3
2.5×10−6
0.078
0.19
5.5×10−30.17

陽性反応者と陰性反応者の間でのウイルス量または CD4T 細胞数の差を統計解析。太字は HIV-1 増殖抑制と関与しているエピトープ。文献 3 より。

139 （ 23 ）

H Murakoshi : Study on HIV-1-Specific Cytotoxic T Lymphocytes in HIV-1-Infected Japanese Individuals

束性エピトープ Gag KK10（KRWIILGLNK）特異的 CTL解析した。その結果，9 種類のエピトープのアミノ酸配列は，強力な HIV 増殖抑制能を有するが，wild type のウイル

は，85% 以上の HIV-1 サブタイプ B 感染者で保存されてスがなくなると，この CTL の認識ができない R264K 逃避

いることが判明した（表 2）。また，比較的高頻度に変異

変異ウイルス（エピトープ内の 2 番目の Arginine が Lysineが認められた 4 種類のエピトープ（Gag RI8, Pol SV9, Polに変異したウイルス）が選択され，体内で優位になっていLA9, Pol GI8）について，変異ペプチドに対する CTL 反応

く14, 16, 17）。また，R264K 逃避変異ウイルスに感染しているを ELISPOT assay 法によって解析したところ，Gag RI8 を人は，wild type に感染している人に比べ，明らかにウイル

除いた 3 種類のエピトープについては，変異ペプチドに対ス量が高くなっていることが示され，この変異によってエする cross-reactivity が認められた（図 4）。以上の結果，本イズ発症が早まることが明らかとなった。そのため，

研究で見つけ出した 12 種類のエピトープは，エイズワク

近年多くの研究者が，変異性の低い領域をもとにしたエイチンの抗原の候補としてきわめて有用であると考えられズワクチンの開発について報告しており，実際にそのようた。最近，Oxford 大学の Tomas Hanke 教授らとわれわれのなワクチンを接種した動物，人において，HIV 増殖抑制

共同研究において，HIV-1 の変異性が少ない部分をもとに能を有する CTL の誘導が認められている

14, 16, 17）。そこでわれデザインした T 細胞ワクチン（tHIVconsvX）を開発し，こ

われは，発見した 13 種類のエピトープについて，HIV-1のワクチンに対する CTL 反応が HIV-1 感染者での HIV-1

サブタイプ B 感染者におけるエピトープ内変異の頻度を増殖抑制と強く相関することを示すことで，このワクチン

表 2

HLA

B*52:01

B*67:01

A*02:06

B*40:06

B*40:02a

140 （ 24 ）18～22）

HIV-1 サブタイプ B 感染者における 13 種類のエピトープ領域のアミノ酸
シークエンス
エピトープ

シークエンスGag MI8

頻度（％）
サブタイプ Ba

日本人感染者

MQMLKETI

89.8

93.2

Gag QA11

QMLKETINEEA

86.2

88.5

Gag RI8RMYSPTSI-----V------S--

62.9
21.3
4.3

68.2
12.7
8.7

Gag WV8WMTETLLV

95.9

97

Pol SI8SQYALGII

91.5

92.7

Gag EM11

EGATPQDLNTM

92.1

95.7

Gag TL9TPQDLNTML

93

96

Gag NL11NPDCKTILKAL

87.3

97.9

Gag AA9ATLEEMMTA

89.3

89.5

Pol SV9SQIYAGIKV----P-------P---I----S----

43.8
37.5
2.4
3.7

20.6
47.7
14.8
9.4

Pol LA9LEGKIILVA----V----

50.7
35.6

73.8
15.3

Pol IT10IEAEVIPAET

84.5

85.3

Pol GI8GERIVDII----I---

53.4
37.7
2.4

38.5
43.7
8.3

------M-

Los Alamos database 参照。太字は変異性が高いエピトープ。文献 3 より。

The Journal of AIDS ResearchVol. 19

No. 3

2017

に相関していることが判明した。これら 4 つのエピトープ
領域について，HLA-B*35:01 関連ゲノム変異の有無について解析した結果，1 つのエピトープで HLA-B*35:01 関連ゲ
ノム変異が認められた24）。しかし，その変異を持つ人と持たない人の間で pVL に差は認められず，この変異はエピ
トープ特異的 CTL 応答に影響していないと考えられた。さらに今度は，4 つのエピトープ領域について，HLA-B*35:01
以外の HLA 関連ゲノム変異を解析したところ，3 つのエピトープで 4 つの HLA 関連ゲノム変異が認められた。そのうち Nef YF9 エピトープ上の HLA-A*24:02 拘束性 CTLによって選択された Y135F 変異だけが日本人感染者で蓄積していることが判明した24）。さらに，YF9 特異的 CTL
クローンを作製し，Y135F 変異の CTL 機能への影響を解析した結果，Y135F 変異は CTL による抗原ペプチドの認識を減弱させることが判明した。さらに，Y135F 変異はin vitro での YF9 特異的 CTL のウイルス増殖抑制能を有意
図 4

変異ペプチドに対する CTL の反応（ELISPOT assay
によって評価）文献 3 より。

に低下させることが明らかとなり，HLA-B*35:01 陽性感
染者において Y135F 変異ウイルスは YF9 特異的 CTL によって排除されにくいと考えられた。さらに，YF9 特異的CTL による HIV-1 コントロールの減弱されるメカニズムを解明するため，YF9 特異的 CTL と Y135F 変異についての有用性を明らかにした23）。非常に興味深いことに，われlongitudinal analysis を行った。その結果，変異が出現する

われが発見した 13 種類のエピトープのうち 10 種類がこの

前は，wild-type 特異的および cross-reactive CTL が誘導さワクチンに含まれており，これら 10 種類のエピトープは，れ，変異が出現すると，wild-type 特異的 CTL が消失し，有望なワクチン抗原であることが強く示唆された。現在，

Y135F 変異特異的 CTL が新たに誘導されることが判明しこの結果に基づき，日本人 HIV-1 感染者における新たなた。さらに，wild-type 特異的，cross-reactive，または Y135F

HIV-1 増殖抑制能を有する CTL の同定を進めている。

変異特異的 CTL の頻度と pVL の関係について解析した結5． 日本人 HIV-1 感染者における HLA-B*35:01 とエイズ発症進行の関係のメカニズム果，wild-type 特異的 CTL の頻度は pVL と有意な負の相関を示したのに対し，変異特異的 CTL は相関を示さなかった。以上の結果，wild-type 特異的 CTL は HIV-1 増殖を抑日本人サブタイプ B HIV-1 感染者の約 15％もの割合を制できるが，変異特異的 CTL は HIV-1 増殖を抑制できな占める HLA-B*35:01 陽性感染者は，他の HLA を持つ感染いと考えられた。したがって，変異の出現後，Y135F 変者と比較して，有意に血漿中ウイルス量（pVL）が高く，異特異的 CTL が誘導されるが，この T 細胞の HIV-1 増殖

CD4T 細胞数が少ないことが明らかとなった 。以上の結抑制能が弱いため，血漿中ウイルス量が上昇してしまうこ

果から，HIV-1 サブタイプ B 感染者では，HLA-B*35:01 がとが推察された。以上の結果は，B*35:01 陽性感染者におエイズ発症進行と強く関係していることが示され，B*35:01

けるエイズ発症進行のメカニズムの解明にきわめて重要な陽性感染者において HIV-1 増殖抑制能を有する CTL が十知見となった。

13）分に誘導されていないことが推察された。したがって，日本人 B*35:01 陽性感染者における CTL の解析を行い，エおわりにイズ発症進行のメカニズムを明らかにすることは，エイズ

以上，近年の研究から，HIV 特異的 CTL は体内での HIV

治療ワクチンの開発やエイズの病態解析に対して重要な知増殖抑制に重要な役割を果たしていることが明らかとなっ見を与えるものと考えられる。

た。しかしながら，HIV 増殖抑制能を有する CTL が誘導

約 60 名の HLA-B*35:01 陽性日本人サブタイプ B 感染者

されると，それから逃避する変異ウイルスが選択されてしにおいて，エピトープ特異的 CTL 反応と pVL との関係をまい，そのような逃避変異ウイルスは，次々に感染が広が解析したところ，4 つのエピトープ（Gag NY9, Pol VY10,

るにつれ，免疫から逃避しやすいウイルスに進化したもの

Nef RY11, Nef YF9）特異的 CTL 反応は，低い pVL と有意が蓄積されていくことが明らかとなっている25）。そういっ141 （ 25 ）

H Murakoshi : Study on HIV-1-Specific Cytotoxic T Lymphocytes in HIV-1-Infected Japanese Individuals

た背景の中で，近年，変異性が少ないところを狙ったワク

Sinet M, Pancino G, Venet A ; Agence Nationale deチンの開発が急速に進んでおり，このようなワクチンはRecherches sur le Sida EP36 HIV Controllers Study Group :HIV 感染を防ぐことができる免疫を誘導できると考えら

HIV controllers exhibit potent CD8 T cell capacity toれる。今後は，変異性の低い領域を狙ったワクチンの臨床

suppress HIV infection ex vivo and peculiar cytotoxic T試験が進み，HIV に対する予防ならびに治療効果が期待さ

lymphocyte activation phenotype. Proc Natl Acad Sci USAれるところである。

104 : 6776⊖6781, 2007.
5 ）Koup RA, Safrit JT, Cao Y, Andrews CA, McLeod G,

謝辞

Borkowsky W, Farthing C, Ho DD : Temporal association

平成 28 年度 ECC 山口メモリアルエイズ研究奨励賞の受

of cellular immune responses with the initial control of賞にあたり，熊本大学エイズ学研究センターで 10 年以上

viremia in primary human immunodeﬁciency virus type 1

にわたってご指導とご鞭撻を賜わり，また本賞にご推薦いsyndrome. J Virol 68 : 4650⊖4655, 1994.

ただいた滝口雅文教授に厚く御礼申し上げます。また，本6 ）Borrow P, Lewicki H, Hahn BH, Shaw GM, Oldstone MB :研究を遂行するため，実験やデータ解析のサポートをしてVirus-specific CD8+ cytotoxic T-lymphocyte activity

いただいた熊本大学エイズ学研究センター滝口プロジェク

associated with control of viremia in primary human immu-

ト研究室の多くのスタッフに深く感謝いたします。

nodeﬁciency virus type 1 infection. J Virol 68 : 6103⊖6110,

HIV-1 感染者の検体および臨床情報を提供してくださっ

1994.

た国立国際医療研究センターエイズ治療・研究開発セン

7 ）Kiepiela P, Ngumbela K, Thobakgale C, Ramduth D,

ターの岡慎一先生，潟永博之先生に心より御礼申し上げま

Honeyborne I, Moodley E, Reddy S, de Pierres C, Mncube

す。

Z, Mkhwanazi N, Bishop K, van der Stok M, Nair K, Khan

本研究に対し，多くのアドバイスをしてくださった

N, Crawford H, Payne R, Leslie A, Prado J, Prendergast A,

University of Oxford の Sarah L Rowland-Jones 教 授，Tomas

Frater J, McCarthy N, Brander C, Learn GH, Nickle D,

Hanke 教授に深謝いたします。

Rousseau C, Coovadia H, Mullins JI, Heckerman D,
Walker BD, Goulder P : CD8+ T cell responses to different

利益相反：この論文にかんし利益相反に相当する事項はない。

文

献HIV proteins have discordant associations with viral load.
Nat Med 13 : 46⊖53, 2007.
8 ）Zuñiga R, Lucchetti A, Galvan P, Sanchez S, Sanchez C,1 ）Ogg GS, Jin X, Bonhoeffer S, Dunbar PR, Nowak MA,

Hernandez A, Sanchez H, Frahm N, Linde CH, Hewitt HS,

Monard S, Segal JP, Cao Y, Rowland-Jones SL, Cerundolo

Hildebrand W, Altfeld M, Allen TM, Walker BD, KorberV, Hurley A, Markowitz M, Ho DD, Nixon DF, McMichael

BT, Leitner T, Sanchez J, Brander C : Relative dominance

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142 （ 26 ）The Journal of AIDS Research

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No. 3

2017

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20）Knudsen ML, Mbewe-Mvula A, Rosario M, Johansson DX,

genome demonstrate broadly directed responses, but no

Kakoulidou M, Bridgeman A, Reyes-Sandoval A, Nicosia

correlation to viral load. J Virol 77 : 2081⊖2092, 2003.

A, Ljungberg K, Hanke T, Liljeström P : Superior induction12）Emu B, Sinclair E, Hatano H, Ferre A, Shacklett B, Martinof T cell responses to conserved HIV-1 regions by electro-

JN, McCune JM, Deeks SG : HLA class I-restricted T-cell

porated alphavirus replicon DNA compared to that withresponses may contribute to the control of human immuno-

conventional plasmid DNA vaccine. J Virol 86 : 4082⊖4090,

deficiency virus infection, but such responses are notalways necessary for long-term virus control. J Virol 82 :5398⊖5407, 2008.

2012.
21）Rosario M, Borthwick N, Stewart-Jones GB, MbeweMvula A, Bridgeman A, Colloca S, Montefiori D,13）Naruto T, Gatanaga H, Nelson G, Sakai K, Carrington M,

McMichael AJ, Nicosia A, Quakkelaar ED, Drijfhout JW,Oka S, Takiguchi M : HLA class I-mediated control ofMelief CJ, Hanke T : Prime-boost regimens with adjuvanted

HIV-1 in the Japanese population, in which the protective

synthetic long peptides elicit T cells and antibodies to

HLA-B*57 and HLA-B*27 alleles are absent. J Virol 86 :conserved regions of HIV-1 in macaques. AIDS 26 : 275⊖

10870⊖10872, 2012.

284, 2012.

14）Goulder PJ, Phillips RE, Colbert RA, McAdam S, Ogg G,22）Rosario M, Bridgeman A, Quakkelaar ED, Quigley MF,

Nowak MA, Giangrande P, Luzzi G, Morgan B, Edwards A,

Hill BJ, Knudsen ML, Ammendola V, Ljungberg K,

McMichael AJ, Rowland-Jones S : Late escape from an

Borthwick N, Im EJ, McMichael AJ, Drijfhout JW,

immunodominant cytotoxic T-lymphocyte response associatedGreenaway HY, Venturi V, Douek DC, Colloca S,

with progression to AIDS. Nat Med 3 : 212⊖217, 1997.

Liljeström P, Nicosia A, Price DA, Melief CJ, Hanke T :15）Borrow P, Lewicki H, Wei X, Horwitz MS, Peffer N,Long peptides induce polyfunctional T cells against conserved

Meyers H, Nelson JA, Gairin JE, Hahn BH, Oldstone MB,regions of HIV-1 with superior breadth to single-gene vac-

Shaw GM : Antiviral pressure exerted by HIV-specificcines in macaques. Eur J Immunol 40 : 1973⊖1984, 2010.

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16）Ammaranond P, Zaunders J, Satchell C, van Bockel D,

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24）Chikata T, Carlson JM, Tamura Y, Borghan MA, Naruto T,
Hashimoto M, Murakoshi H, Le AQ, Mallal S, John M,17）Feeney ME, Tang Y, Roosevelt KA, Leslie AJ, McIntosh K,

Gatanaga H, Oka S, Brumme ZL, Takiguchi M : Host-

Karthas N, Walker BD, Goulder PJ : Immune escapespecific adaptation of HIV-1 subtype B in the Japaneseprecedes breakthrough human immunodeﬁciency virus type

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1 viremia and broadening of the cytotoxic T-lymphocyte25）Kawashima Y, Pfafferott K, Frater J, Matthews P, Payne R,

response in an HLA-B27-positive long-term-nonprogressing

Addo M, Gatanaga H, Fujiwara M, Hachiya A, Koizumi H,

child. J Virol 78 : 8927⊖8930, 2004.

Kuse N, Oka S, Duda A, Prendergast A, Crawford H, Leslie18）Borthwick N, Ahmed T, Ondondo B, Hayes P, Rose A,

A, Brumme Z, Brumme C, Allen T, Brander C, Kaslow R,

Ebrahimsa U, Hayton EJ, Black A, Bridgeman A, Rosario

Tang J, Hunter E, Allen S, Mulenga J, Branch S, Roach T,

M, Hill AV, Berrie E, Moyle S, Frahm N, Cox J, Colloca S,

John M, Mallal S, Ogwu A, Shapiro R, Prado JG, Fidler S,

Nicosia A, Gilmour J, McMichael AJ, Dorrell L, Hanke T :Weber J, Pybus OG, Klenerman P, Ndung'u T, Phillips R,

Vaccine-elicited human T cells recognizing conserved protein

Heckerman D, Harrigan PR, Walker BD, Takiguchi M,

regions inhibit HIV-1. Mol Ther 22 : 464⊖475, 2014.

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