薬 剤 学, 82 (2), 98-102 (2022)≪若手研究者紹介≫

医療貢献を志向した生物薬剤学の習得にむけて松井一

樹* Kazuki Matsui

沢井製薬株式会社 生物研究部 薬物動態グループ

1．はじめ

1 年，その後大学院生として 2 年の計 3 年間，このに研究室で循環器薬理に関する基礎研究に勤しんだ．

このような執筆の機会を頂戴したことを光栄に思

臨床薬効解析学分野の唯一無二の特長は，ゴリゴリうと同時に驚きを隠せないでいる．一つの物事・テの動物実験や遺伝子改変動物の作製などいわゆる基ーマに没頭し素晴らしい業績を上げられる先生方と礎研究に没頭する学生がいる傍ら，ゲノム薬理学研比較して，筆者にはこれといった確固たる研究技術究などの臨床研究に従事する学生もいる，というこがなく，これまでに幾度となく研究畑を変えてきたとであった．そのため，筆者にとって，研究室の研ため劣等感を覚えることも少なくない．だが，それ究発表会の半分（臨床研究）は知らないこと，分かもこれも数々の恩師・上司に絆された故の遍歴でもらないことばかりであった．今となってみると，こあり，その点で自身の歩みに後悔はない．本稿ではのハイブリッドな研究室で過ごした 3 年間が自身の感謝してもしきれない諸先生方との縁を振り返りな研究に対する姿勢を育む上で大変重要だったと思がら，筆者が取り組んできた研究課題や徐々に培っう．臨床研究に関する知識習得に役立っただけでなた研究感などについてご紹介したいと思う．

く，橋渡し研究・トランスレーショナルリサーチとほだいう概念が刷り込まれたのもこの時だった．その結2．生物薬剤学との出会い

果，「医療に貢献しうる研究を行いたい」という筆者

2008 年 3 月，人生最大の賭け事に勝利したことか
ら筆者の研究者人生が始まった．大阪大学薬学部 4の研究者としての根幹が形成されたのだと理解している．

回生の研究室配属じゃんけんである．故 東純一教授

橋渡し研究の体現を志して 2011 年に持田製薬株が主宰されていた臨床薬効解析学分野は当時，大変式会社の研究員となった．薬物動態安全研究室に配人気で倍率も相当なものだった．東純一教授の大ら属され，低分子医薬品候補化合物の ADME スクリ

かなお人柄に加え，藤尾慈准教授（現同研究室教授）ーニングや非臨床薬物動態試験，そしてトランスレの丁寧な指導が受けられる研究室なのだから，当然ーショナル PKPD 解析などに従事した．当初は学生といえば当然である．運を味方にし，学部生として時代に従事した薬理研究への未練もあったが，薬物動態の奥深さに次第に魅了されたのと，何より非臨*2011 年，大阪大学薬学研究科博士前期課程修了．同年，持田製薬株式会社入社．2014～2015 年，ミシガン大学薬学部客員研究員．2017 年，沢井製薬株式会社入社．2018 年，大阪大学より博士号（薬学）取得．受賞：
2016 年，日本薬剤学会第 31 年会最優秀発表者賞．同年，Global Education Seminar Award．好きな言葉：
やってみなはれ，Go BLUE．連絡先：〒532–0003 大
阪府淀川区宮原 5–2–30
E-mail: kazuki.matsui@sawai.co.jp
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床から臨床を体系的に予測するという薬物動態学の研究スタイルが筆者の性格にマッチしたこともあり，次第に薬物動態漬けとなった．数年経ったある日，研究所でミシガン大学薬学部 Gordon Amidon教授を招いた社内セミナーが開催された．
「生物薬剤学分類システム（BCS）生みの親こと Amidon」として世界中の誰もが知る先生の貴重な講義とあっ

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図1

ミシガン大学薬学部 Gordon Amidon 研究室のメンバー（2014 年当時，前段右から爪康浩先生，Gordon Amidon 教授）て，筆者は関連文献を読み漁り講義に臨んだ．聴講

また語学や生活面など，不安の種は尽きなかった．

した講義では BCS 分類の裏話に加え，ヒト消化管

しかし，海外留学というまたとない機会を無駄にすにおける医薬品挙動を予測する溶出試験法，in vivo

るまいと周到な事前準備に時間を費やすことで不安

predictive dissolution methodology の開発に関するの払拭に努めた．

内容を共有していただいた．それまで代謝関連の薬満を持して 2014 年 4 月，米国での留学生活がス

物動態に注力していた筆者にとって，どちらかといタートした．渡米した初日，デトロイト空港から居えば生物薬剤学は不得手であり，また溶出試験器を住地アナーバーまでのタクシーで通常 50 ドル程度触った経験も一切なかった．そのため，正直なとこのところ 150 ドル請求される，という前途多難な門ろ講義内容を十分に理解できたとは言えなかった．

出であった．現地の食生活にも慣れず，炊飯器が航それでも Gordon Amidon 教授の「消化管というブ空便で遅れて到着するまでの 2 週間程は米食が恋しラックボックス」へのあくなき探求心は，私の心をくて仕方なかった．しかし，中華料理チェーン店惹きつけるには充分な内容であり，このセミナーを「Panda Express」の炒飯と，Amidon 研究室の主幹契機に筆者は生物薬剤学の世界に足を踏み入れるこ

研 究 員 で あ っ た 爪 康 浩 先 生（現 Merck Principalととなる．余談になるが，Gordon Amidon 教授はこScientist）の公私にわたるご支援のお陰で次第に心の時の講義をよく覚えてくれていて，事あるたびに身の鋭気を回復させ，じっくり腰を据えて研究に取「あの時，ここ数年の講義で一番鋭い質疑を受けて研り組む環境を徐々に構築することができた．

究所のレベルの高さに感銘を受けた」と仰っていた．

当時，Amidon 研究室（図 1）ではヒトの胃～小ちなみに，誰のどんな質問内容かは覚えていないと腸にかけての消化管上部を模倣したマルチコンパーのことだったので，その質問をしたのは（実際は違ト メ ン ト 溶 出 試 験，Gastrointestinal Simulator

うのだが）筆者だった，ということにしている．

（GIS）の構築とその評価に注力していた．GIS は胃・十二指腸・小腸上部を模倣した 3 つのチャンバ3．米国での研究ーから構成される溶出試験器で，それぞれの部位に生物薬剤学に傾倒していた最中，ミシガン大学薬おける薬物濃度を経時的に定量することでヒト生体学部 Gordon Amidon 先生の研究室への留学の機会内における薬物挙動予測を目指したものであったを得た．とはいえ，そもそも溶出試験器の実物を見（図 2）．筆者はこの研究テーマを選択し，難水溶性たこともなく，興味を持って勉強しているとはいえ弱塩基性医薬品の経口吸収挙動予測に取り組んだ．

付け焼き刃程度の知識で留学してものになるのか，消化管内では酸性環境である胃から中性環境である

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図3
図2

Gastrointestinal Simulator（GIS）の概略図

左から Gregory Amidon 教授，筆者，Gordon
Amidon 教授

小腸に経口医薬品が移動する際，pH 依存性の溶解だけ余力があったので，できればもう 1 テーマと考性を示す医薬品はその溶出挙動が劇的に変化する．

えていた．当時，消化管内挙動を予測する溶出試験，難水溶性弱塩基性医薬品はその典型で，酸性下ではin vivo predictive dissolution methodology として速やかに溶出するものの，その後中性環境下で本来in vitro-in silico-in vivo（IV-IS-IV）approach が積の平衡溶解度以上に薬物が溶解した過飽和状態とな極的に提唱されるようになっていた．そこで，GISり，安定形あるいは準安定形結晶が析出する．GIS

溶出試験から溶出・析出パラメーターを抽出してこはその特徴から，こういった過飽和–析出挙動を捉れを生理学的経口吸収モデルに組み込んでヒト消化えるには最適の溶出試験器であるとの目論見のも管内薬物濃度推移と PK 挙動を予測できるか，といと，制酸剤併用下でバイオアベイラビリティ（BA）うテーマに取り組むこととした．しかし，残りの米が低下するジピリダモールの吸収予測における GIS

国滞在期間は 2～3 カ月と限られており，いかんせの有用性を評価した．溶出試験の経験がない筆者が，ん時間が足りなかった．In silico シミュレーション

過飽和のあと析出して濁ったチャンバーを見た時にの部分は自前で微分方程式を立てる方針で帰国後にこれぞ溶出試験，とようやく地に足がついた思いが行おうと思っていたのだが，GIS 溶出試験器は日本した．この研究テーマは，Gordon Amidon 教授の実に持って帰るわけにいかなかった．そのため，赴任弟で同じく Michigan 大学の教授であった Gregory

期間中に少しでも多くの溶出試験データを取得してAmidon 教授とのディスカッションなどを経て最終おかなければと焦る日々であった．そんな最中，学的に投稿論文としてまとめるところまで到達できた部生のメンターを担当するよう Gordon Amidon 教（図 3）．実験データとしては比較的満足いくもので授から指示を受け，渡りに船とばかりに二つ返事であったが，筆者が最初に執筆した論文原稿は，到底これを引き受けた．不足していた実験データを筆者世に出せない稚拙な代物であった．当然，爪康浩先の帰国後に取得してもらおうという不純な考えのも生や Gregory Amidon 教授に文法面も含め相当手直と学生の教育に精を出し，十分な実験技術を身に着ししていただいたのだが，その時の修正履歴付きワ

けてもらった段階で留学期間が終了し帰国となっードファイルは大切に保管し，今でも新規の論文投た．結局，取得済の溶出試験データのみで消化管内稿の度に必ず目を通すようにしている．筆者がどう挙動と PK 挙動の予測ができた 3）ため，帰国後に彼頑張っても思いつかない表現法や文章構成を補充す

女に実験を依頼することはなかったのだが，限られるのに非常に役立っているためである．幾度となくた時間で且つ第一言語ではない言語で学生を指導し指導を受けた原著論文は，投稿後査読者からも色々た経験は筆者のささやかな自慢となっている．

な指摘を受けた末にようやく出版され ，無事デトロ
1）

イトのカジノで爪先生たちと祝杯をあげることがで

4．生物学的同等性試験への取り組み
現在筆者は，沢井製薬株式会社にて経口固形低分きた．
この研究に引き続きイトラコナゾール製剤の剤型子医薬品の生物学的同等性（BE）試験の検証・予測間比較 を行い，これらを完遂した時点でまだ少しなどに取り組んでいる．ジェネリック医薬品研究開

2）

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発の主戦場の一つは PK，血中薬物動態である．年

吸収抑制効果を組み込んだ in silico モデルを構築

間数十本もの生物学的同等性試験を実施している中し，配合の影響を受けやすい原薬の性質や配合量ので，現在の科学的知見では説明できない，若しくは影響を感度分析により推定した．その結果，従来か少なくとも筆者の知識の引き出しにはない PK 挙動

ら指摘されている低膜透過性医薬品に加えて，消失を目の当たりにすることも少なくない．その度に（プ半減期の短い高膜透過性医薬品についても最大血中ロジェクトチームへの謝意は持ちつつも）未だ明ら．ま濃度が影響を受けやすいことを初めて指摘した 4）かにされていない現象の兆候なのかもと胸を躍らせた，単糖アルコール（マンニトール，ソルビトール）たりしている．とはいえ，一企業でできることにはの場合，400 mg 以内の変更幅であれば BA/BE への限界もあるため，立命館大学創剤コンソーシアム（代影響はほとんどないことが示唆された．このように，表世話人藤田卓也教授）の BE 検討会に実行委員と添加剤が経口吸収性に影響を及ぼすメカニズムが明して参加させていただき，スーパーバイザーの山下

確な場合，シミュレーションでの説明によって変更伸二教授（摂南大学）やリーダーの菅野清彦教授（立許容幅の緩和などが議論できる可能性がある．また，命館大学）にご指導いただきながら，他の製薬企業こういった知見を今後さらに集積させることで，将の皆様と日々 BA/BE 予測試験の理解を深めるよう来的なガイドライン改定も期待できると考えてい日々切磋琢磨させていただいている．

る．ICH の専門作業部会の議論を通じて，現在運用

また，2018 年より医薬品規制調和国際会議（ICH）されている規制ガイドラインがいかに科学的根拠をM9（BCS に基づくバイオウェーバー），M13（即放重んじて策定されたものであるかを強く感じた．し性経口固形製剤の生物学的同等性試験）の専門作業

かし，科学的知見は絶えず集積・更新されるもので部会に，国際ジェネリック医薬品・バイオシミラーあることから，医薬品開発の現場で体験する事象と協会（IGBA）のそれぞれ副代表，サポートスタッ

現行ガイドラインにズレが生じることも少なくない．

フとしてガイドラインの国際調和活動に参加させて現行のガイドラインを甘んじて受け入れるのではないただいた．所属業界団体を代表して意向を主張す

く，より適切なガイドラインの策定議論に向けて新るという最重要タスクに加え，各規制当局の提案のたな科学的根拠を自ら創出・提供することにも尽力背景にある科学的根拠を議論するという作業は，非したい．

常に骨が折れる任務であるが同時にやりがいも大き一方，糖アルコール含有製剤は多剤併用時には思く，そして何より率直に面白い．ICH M9 についてわぬ落とし穴となる点にも敢えて言及したい．経口はご存じの通り無事本邦でも Step 5（implementa-固形製剤の服用に抵抗感を示す小児に対して，最もtion）に到達したわけであるが，この調和の過程で汎用される投与剤形は液剤や散剤である．これら製生じた疑問や議論点を解決すべく実施した解析につ剤には甘味剤や賦形剤としてソルビトール・マンニ

いて紹介したい．

トールが多く含まれていることが多い．そこで，前ICH M9 は標準製剤に対して試験製剤が一定の要述の in silico モデルを小児に適用できるよう改善件を満たした場合にヒト BE 試験での生物学的同等し，上市されている医薬品中の糖アルコール含量及性検証の免除（バイオウェーバー）を許容するガイ

び単回投与量から併用薬の経口吸収性への影響を推ドラインである．その要件の一つに添加剤の一致性定した．我々の解析では，本邦で小児適用がある 153があり，経口吸収性へ明確な影響が報告されているの液剤・散剤のうち 16% が（特に低膜透過性医薬品添加剤に対しては厳しい変更制限が設けられていの BA に対して）無視できない影響を有する可能性る．変更が制限される添加剤の一つとして糖アルコ．液剤及び散剤の場合，固形製剤と比が示唆された 5）ールがガイドラインに記載されているが，これら糖較すると糖アルコールの 1 回あたり服用量が多くなアルコールによる経口吸収への影響は数グラム服用る．そのため製薬企業などの製剤研究者におかれて時に BA が影響したという報告に基づいている．しは，小児用製剤を志向した剤形追加などの際には多かし，通常の経口固形製剤中に配合される用量範囲剤併用時の薬物–添加剤間相互作用について十分に内ではその影響度合いは軽微であると考えられた．

ご留意いただいた上で処方設計していただきたい．

この仮説を検証するべく，糖アルコールによる経口

この研究は筆者の娘（当時 1 歳半）がソルビトール

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を含有する複数の液剤を処方されていることに着想

爪康浩博士，学生時代並びに大阪大学薬学研究科でを得たものである．検討内容はとてもシンプルだが，の学位取得にご指導いただいた故 東純一教授，藤尾

基礎から臨床あるいは臨床から基礎という橋渡し研慈教授，そしてこれまでの筆者の研究生活を支えて究を具現化できたことは筆者の思い描いた理想の研くださった持田製薬株式会社ならびに沢井製薬株式

究に限りなく近いと言える．とはいえ，まだまだ道会社の上司・同僚の皆様に心よりお礼申し上げます．

半ばであり筆者が常日頃から願う「医療へ貢献しう

また，このような貴重な執筆の機会をいただきましる研究」のさらなる実現に向けて，これからも色々た金沢大学 白坂善之准教授，ならびに薬剤学編集委

な研究テーマに貪欲に取り組んでいきたい．

員の皆様に深く感謝申し上げます．

5．最後に

引

若手研究者としてのこれまでの 10 数年間，筆者は幸運にも尊敬する諸先輩方の指導を常に仰ぎながら過ごすことができた．その反面，自身の不出来故，また研究領域の変更なども相まって並々ならぬ苦労を強いられた時期も少なくなかった．しかし，その努力は全て無駄とはならず自身の糧となっていると感じる．筆者の自己分析では，個々の研究能力は取るに足らないレベルだが，筆者の研究者としての遍歴と歩みは唯一無二であると自負している．自身の持てるものを少しでも社会に還元するべく，日々進
歩する科学に後れを取らぬよう情報収集を怠らず，また研究の契機を常々探すことを心掛けながら目の前の研究課題に立ち向かい続けたい．その結果，研究成果や科学的議論を以って所属企業や業界団体の利益に貢献できれば企業研究員としては至高の喜びである．これからも飽くことなくこの喜びの享受を目指して邁進したい．
最後に，ミシガン大学での研究をご指導くださった Gordon Amidon 教授，Gregory Amidon 教授，

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用文献1) K. Matsui, Y. Tsume, G. E. Amidon, G. L. Amidon,
In vitro dissolution of ﬂuconazole and dipyridamole in Gastrointestinal Simulator (GIS), predicting
in vivo dissolution and drug-drug interaction
caused by acid-reducing agents, Mol. Pharm., 12(7),2418–2428 (2015).
2) K. Matsui, Y. Tsume, G. E. Amidon, G. L. Amidon,
The evaluation of in vitro drug dissolution of commercially available oral dosage forms for itraconazole in gastrointestinal simulator with biorelevant
media, J. Pharm. Sci., 105(9), 2804–2814 (2016).
3) K. Matsui, Y. Tsume, S. Takeuchi, A. Searls, G. L.
Amidon, Utilization of gastrointestinal simulator,
an in vivo predictive dissolution methodology, coupled with computational approach to forecast oral
absorption of dipyridamole, Mol. Pharm., 14(4),1181–1189 (2017).
4) M. Yamane, K. Matsui, M. Sugihara, Y. Tokunaga,
The provisional no-effect threshold of sugar alcohols
on oral drug absorption estimated by physiologically based biopharmaceutics model, J. Pharm. Sci.,
110(1), 467–477 (2021).
5) K. Matsui, T. Nakagawa, T. Okumura, M. Yamane,
Y. Tokunaga, S. Yokota, Potential pharmacokinetic
interaction between orally administered drug andosmotically active excipients in pediatric polypharmacy, Eur. J. Pharm. Sci., 165, 105934 (2021).

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