薬 剤 学, 73 (4), 234‑238 (2013)≪若手研究者紹介≫

治験の効率化を目指した CRC 業務の国際比較

松嶋由紀子* Yukiko Matsushima

慶應義塾大学薬学部医薬品開発規制科学講座

士の研究テーマについては，4 年生に引き続きお世

1．は じ め に話になった，当時の金沢大学薬学部放射薬品化学教

この度，本コラムの執筆を依頼されたが，恥ずか室，二階堂修教授（現金沢学院短期大学食物栄養学しながら，本誌については，本原稿執筆にあたり，科長），鈴木文男准教授（元広島大学原爆放射線医科

何を記載しようか途方に暮れ，執筆依頼とともに送学研究所・ゲノム障害制御部門・ゲノム応答研究分付して頂いたものを開いた時が初めてである．内容

野教授）のご指導の下で，マウス線維芽細胞の不死を拝見する限りでは，ほとんどの方は，学生時代に化における p53 遺伝子とテロメラーゼ活性の変化で取り組んだ薬剤学関連の研究テーマを研究者にならあった．正常細胞は，ある一定回数の細胞分裂を繰れた後も発展的に広げられているようである．私はり返すと細胞分裂を停止するが，癌細胞は分裂を停というと，学生時代に取り組んだ研究テーマと現在止せず不死化することがわかっている．既に，細胞の研究テーマは全く異なる上に，研究テーマはどち

分裂の停止には p53 が，細胞の不死化にはテロメラらも薬剤学とは無縁である．もっと言えば，卒業研ーゼが関与していることが報告されていたが，私の究も修士研究も論文化はされていない．また，研究研究は，p53 normal，hetero，null マウス胎児由来についても開始したばかりである．さて困った…．

線維芽細胞を用いて，細胞分裂に伴う p53 遺伝子及

しかし，「依頼された仕事は断るな」は，私の以前のびテロメラーゼ活性の変化とその関連を検討するも上司の言葉である．ここは発想を変え，私の経歴と，のであった．結果の詳細については割愛するが，ネなぜ研究者としての歩みを進めることになったのかガティブデータであり基礎研究の難しさを実感しを記載し，「こんなやつもいるんだ」と思っていただた．今でも，当時実施した実験のことはあまり思いければ幸いである．

出したくない．ただ，この研究に関連して，1 週間，2．苦難続きの卒業研究＆修士研究
卒業研究のテーマは，既に記憶の彼方である．修

奈良県立医科大学第一病理学教室（当時）にお邪魔させていただき指導を受けたことが，その後の私の人生に影響を及ぼしている．当時の奈良県立医科大学医学部第一病理学教室には，多くの臨床医が患者*1997 年金沢大学大学院薬学研究科卒．外資系製薬企業にて医療用医薬品の臨床開発に従事した後，金沢大学附属病院に転職．以後，約 10 年薬剤師として治験薬管理，CRC として治験/臨床試験のコーディネートを実施．2010 年 4 月金沢大学附属病院臨床試験管理センター副センター長，2011 年 7 月慶應義塾大学薬学部臨床
薬物評価学講座講師．趣味：旅行，おいしい焼酎・日本酒とそれに合うつまみを見つけること．連絡先：〒105–8562 東京都港区芝公園 1–5–30
Email: matsushima-yk@pha.keio.ac.jp234234-238̲12̲若手松嶋.indd 234

さんの検体を用いて基礎研究を実施していたが，忙しい臨床の合間を縫って実験をしている医師からは自らの研究を患者さんに還元するという意欲が感じられた．病院実習にも行かず 4 年生の時からハムスターやマウスの細胞を使って実験ばかりしていた当時の私には，自分の実施している研究が患者さんのためになるという認識は薄く臨床医の方々の意欲

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は，本当に新鮮であった．私自身が，動物を使用しすべきである」とあった．この記載から，臨床研究た実験よりもヒトを対象とした研究に魅力を感じるにおいても，できるだけ欠測値を減らす努力が必要ようになったのは，この時以降である．ということを再認識し，心のもやもやが取れたことを覚えている．その後，省令 GCP が適用された新3．製薬会社時代

規の治験を最初の段階から担当した際には，可能な研究結果は，ネガティブではあったが，二階堂先

限り治験実施計画書からの逸脱がなく，データに欠生，鈴木先生のご指導の下，何とか修士を取得後，測が発生しないよう，治験担当医師や，少数ではあ某外資系製薬メーカーの臨床開発部に就職した．最ったが当時医療機関に配置され始めた Clinical Re-

初に配属されたのはモニタリング部門であった．こsearch Coordinator（以下，CRC）と頻繁にコミュの部門は，企業内で，治験薬をヒトに投与した際のニケーションを取りながら進めていき，私の担当でデータに触れる最初の部署である．モニターとして，あった数施設において，2 カ月間のうち，1 例も選GCP が省令となる前に実施された治験のデータを回択・除外基準違反を出さずに数十例の組み入れを行収した際は驚きの連続であった．基礎研究においてうことができた．ただ，不測の事態に備えるため，

は実施計画書に 1 時間後，2 時間後のデータを取得

症例組み入れの度に担当医療機関（以下，担当施設）すると規定した場合は，その時間のデータを取得すへの立ち会いが必要だったため，この間は毎日全国ることは当たり前のことである．しかし，当時回収を駆けずり回っていた．基礎研究と異なり，臨床にした被験者のデータが記載された症例報告書には，おいて実施計画書からの逸脱なしに治験を実施する

治験実施計画書上は投与開始時のデータ取得が必須

大変さが身に染みたと同時に，医師単独による省令とされているにもかかわらず，投与開始 12 週間前

GCP 下の治験実施に限界を感じた日々であった．のデータが記載されているもの，投与期間が 52 週4．製薬会社から医療機関へ間と設定されているにもかかわらず，なぜか投与終了時に 48 週目のデータが記載されているものがあ

組み入れも無事に終了し，被験者の経過をモニタった．また，治験の対象となる被験者の選択・除外リングするため，少し落ち着いて担当施設を訪問す

基準に合致していない患者の組み入れもあり，治験る日々を過ごしていたある日，当時金沢大学附属病薬の評価データとして使用できないものも多々あっ

院薬剤部副薬剤部長であった古川裕之先生（現山口た．リスクを承知で治験に参加された患者さんのデ大学医学部附属病院薬剤部長）から，金沢大学附属ータが，治験薬の評価に使用できないというのは納病院でモニターの経験を活かして CRC として働い得がいかない一方で，基礎研究とは異なり，多忙なてみないかとお誘いを受けた．モニタリング時に，診療の合間に実施される治験では欠測値が発生する

被験者の診療記録の記載や治験責任/分担医師とののは仕方がないと思うしかないのかと半ばあきらめ面談の中から，自分が担当している治験薬の治療効かけていた頃，厚生労働省から「臨床試験のための果を間接的に知ることはできてはいたが，やはりこ統計的原則」が通知された．この通知は，日・米・の目で直接効果を確かめたいという思いもあり，二EU 三極医薬品規制調和国際会議（ICH）の合意につ返事で転職した．結果的に大学病院に転職はした

基づき，主として承認申請のための臨床試験（治験）が，この時点では研究者になろうとは全く思っていに適用する統計的方法論の原則の調和を進めるためなかった．ただ，転職してしばらくは，誕生して日に書かれている．当時，新規プロジェクトの治験実が浅く認知度も低かった日本の CRC の存在意義を施計画書作成チームのモニタリング部門担当者とな明確化するため，CRC 業務と並行して，金沢大学附っていたこともあり，このガイドラインを読み進め属病院で実施する治験の質が，CRC 関与により，どていったところ，「5.3 欠測値と外れ値」に，「欠測のように変化するのか調査を行った．

値は，臨床試験において偏りを起こし得る代表的なまず，治験データの質について調査した．治験の原因である．したがって，データ収集及びデータマ

データは，モニターが担当施設を訪問しカルテ等のネジメントに関しては，治験実施計画書が要求する原資料と，医師が被験者のデータを記載し治験依頼事項について，すべてを満たすようあらゆる努力を者に提出する症例報告書の内容との整合性を確認す

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13/05/07 9:10図 1 SDV 時におけるモニターからの問い合わせ件数ること（Source Data Verification：SDV）により信表1

治験実施計画書違反件数頼性が確保される．モニターが原資料と症例報告書

症例数

プロトコル違反【件数（％）
】の記載に不整合を発見した場合は，治験責任/分担医

被験者同行

371

9 （2.4）

師または CRC への確認が発生する．そのため，CRC

被験者面談

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24 （6.7）の関与によるデータの信頼性の変化は，モニターに関与せず

401

53（13.2）

よる確認回数を指標に評価できると考え，CRC が関与した治験と関与していない治験で，確認回数を比較した．結果は，CRC が関与した治験で，モニター
1）的といった治験薬の評価に関わることや安全性・による確認回数の減少が認められた（図 1） ．また，

wash out・プラセボ，治験終了後の対応といった倫治験実施計画書違反の件数についても調査したとこ

理性に関わることにも及んでおり，CRC が治験の科

ろ，CRC が被験者の来院時被験者に同行した場合及学性・倫理性を確保する上でも重要な役割を果たしび来院時と帰院時に面談した場合では，被験者来院ていることがわかった（図 2）．しかし，治験依頼者時に全く同行しない場合と比較して治験実施計画書

より，事前ヒアリングの方法が医療機関ごとにまち違反の件数が少なく（表 1），CRC が，治験データまちであり，必ずしも治験の効率化につながっていの質の向上に重要な役割を果たしていることがわかないと指摘されている．そこで，治験実施医療機関った．の治験事務局担当者の有志が集まり，日本の医療機次に，治験の科学性・倫理性確保への影響を調査

関を対象に Web アンケートを用いた「事前ヒアリンした．金沢大学附属病院の CRC は，治験審査委員グの効率化に向けた実態調査」を実施した．回答施

会前の事前ヒアリングに参加し，治験の運用及び被設 149 のうち，94.6% の施設で事前ヒアリングが実験者保護の観点から治験実施上の問題点を指摘し，施されており，事前ヒアリングは，医療機関側が，治験審査委員会に報告していたため，その指摘内容治験実施計画書を把握しスタッフに周知することを調査した．CRC が指摘した問題点は，治験実施計で，治験全体の円滑な進捗につながり有用と認識し画書中の選択・除外基準，検査，併用禁止薬，服薬ていることがわかった．しかし，その一方で，治験コンプライアンス確保等の治験運用上の問題だけで依頼者に頻回な施設訪問を求める施設もあり，実施なく，評価方法や用法・用量，盲検性・対照薬・目方法の改善が必要であることも明らかになった 2）．

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図2

事前ヒアリングにおける治験実施計画書に関する指摘内容

これ以外にも，個人情報保護の観点からみた製造販
3）もに，日本と他の国々の治験実施体制が比較され，売後調査の調査票記載項目の評価 や，企業から医例えばクリゾチニブのように日本で発見されたエビ療機関に報告される有害事象報告の取扱いについてデンスに基づき開発された画期的薬剤の治験であっ4）の調査 等，現場で発生している問題点を踏まえ，ても，日本よりも国際共同治験実施環境が整備され様々な調査を実施したが，誌面の都合上，割愛する．ている韓国で実施されるという事態も発生している．

5．何故研究者になったのか？

そのため，現在，国を挙げて日本における治験実施環境の改善が叫ばれているが，日本の CRC 業務のここまで，これまで私が実施してきた研究もどき質も改善が必要なレベルなのであろうか？ 私の中を紹介した．本書に投稿されている研究とは全く異には，これまで，米国，韓国，台湾・オランダの現質であり，人によっては研究ではないという人もい地の CRC 業務内容を視察した経験から，他国と比るだろう．実際，私自身も，研究を実施したという較し，日本の CRC 業務の質は高いという漠然とし認識は薄く，研究者が通常行う，学会発表後の論文た感覚があった．しかし，これはあくまでも感覚で化は考えもしなかったし，そもそも研究者になろうありエビデンスではない．治験の世界の常識は，記という気持ちも全くなかった．実際，研究者になる載がないものは「ない」と判断されるが，この常識直前には，金沢大学附属病院臨床試験管理センターに従えば，日本の CRC 業務の質については「？」と副センター長として，CRC 業務のみならず現場全体なってしまう．日本の CRC 業務の質に関するエビをマネジメントしており，それなりにやりがいも感デンスを示すためには論文化が必要であるが，現場じていた．では，何故，こんな私が研究者となったは多忙を極め論文を作成する余裕など全くない．しのだろうか？ その理由は，日本の CRC のプレゼンかし，必死で献身的に仕事をしている現場の CRC のスを，きちんとしたエビデンスとして出したいと思ためにもエビデンスは是非出したい，どうしたものったからである．近年日本では，治験の国際化が急かと考えていたところ，慶應義塾大学薬学部臨床薬速に進行している．厚生労働省の発表では，日本に物評価学講座諏訪俊男教授から，オーストラリアとおける国際共同治験の実施件数は，2007 年度前期で日本の CRC 業務の比較研究を実施しないかとお誘は，治験全体の 5.0% 程度だったものが，2011 年度いを頂いた．いろいろ考えた末，一度現場を離れ日には 17.6% に達している．国際共同治験の増加とと本の CRC 業務を客観的に評価することも必要と思

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い新人研究者としての歩みを進めることを決め，今んを対象とする治験を適切に実施するためには，瞬日に至っている．新米研究者のため足取りはおぼつ

時に状況を把握し適切な決断を下す CRC の現場力

かないが，現在，オーストラリア・クイーンズランが必須である．CRC 出身の研究者として今後も現場

ド州の公立病院ネットワークと共同で，日本とクイ力を忘れず，日本の CRC のプレゼンス向上のため

ーンズランド州の CRC 業務調査を実施する準備をのエビデンスを出していけるよう努力していきたい．

進めている．CRC 業務は多岐にわたり，全ての業務

引 用 文 献を含む調査票作成には大変苦労したが，なんとか着手できそうである．また，2011 年度は 4 名，2012年度は 2 名の日本の CRC が，1 週間クイーンズランド州の施設で研修を行い，現地の CRC 業務と日本の CRC 業務の違いを観察した．今後，これらの結果をまとめ，論文化することを予定している．
6．お わ り にヘルシンキ宣言では，「医学の進歩は，最終的に人間を対象とする研究を要するものである」とされ，また「医学の実践および医学研究においては，ほとんどの治療行為にリスクと負担が伴う」とされてい

1) 松嶋由紀子, 横井祐子, 横山英子, 長田幸恵, 石崎純子, 鉄野和美, 越野みつ子, 松田静枝, 古川裕之, 分校久志, 宮本謙一, 症例報告書「患者背景情報項目」の標準化, 臨床薬理, 34, 47S–48S (2003).
2) 寺元 剛, 有馬秀樹, 井草千鶴, 久保田篤史, 鈴木千恵子, 松岡悦子, 松嶋由紀子, 水井貴詞, 医療機関を対象とした事前ヒアリングに関する調査報告と治験実施の効率化に向けた検討, 日病薬誌, 48, 51–55(2012).
3) 佐藤美佳, 古川裕之, 松嶋由紀子, 横井祐子, 宮本謙一, 臨床データ利用における個人非特定化に潜む危険性―イニシャルは非特定化のために有効か？―,
医療薬学, 33, 245–250 (2007).
4) 高月公博, 古川裕之, 松嶋由紀子, 宮本謙一, 製造販
売後調査における調査票の現状と標準化の提案, 医療薬学, 34, 1105–1112 (2008).

る．基礎研究と異なり，状態が日々変化する患者さ

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