日本生物学的精神医学会誌 34 巻 4 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.4, 2023

特集 1

133

稀な遺伝子変異やフェノタイプから精神疾患を考える

1 ．特徴的な表現型を有する家系例から見いだした稀な遺伝子変異を伴う精神疾患
中村

雅之

＊

抄録：多くの精神疾患は，家系研究や双生児研究などから高い遺伝率が推測されている。しかし，臨床診断は問診によらざるを得ず，遺伝学的にも症候学的にも不均一な集団となる。筆者らは，疾患の均質化をめざし，ベッドサイドで遭遇した特徴的な身体表現型を有する器質性精神疾患などに着目して遺伝子解析を行ってきた。今回，「炭酸リチウムに良好な反応性を持つ双極性障害家系例」や「身体小奇形症候群を伴う統合失調症家系例」について遺伝子解析を行った。それぞれわずか 1 家系であったが，ポジショナルクローニング法によって，病因候補遺伝子を同定した。それぞれの遺伝子変異は非常に稀なものであったが，双極性障害や統合失調症の発症に大きな効果量を有する可能性を考えている。今後はこのような特徴を有する家系をさらに集積し，同定した候補遺伝子について各疾患の分子病態への機能的関与を明らかなものにしたい。
日本生物学的精神医学会誌 34（4）：133‑139, 2023
Key words：Homogenization of psychiatric disorder，A family with bipolar disorder that responded well to lithium carbonate，A family with schizophrenia and minor malformations and intellectual disability，Distinctive phenotypes，linkage study，positional cloning

双生児研究や家系解析から，多くの精神疾患には比較的高い遺伝率が示され，遺伝的要因が発症に寄12）与していると推定されている 。これら精神疾患
は，高い罹患率を示すありふれた疾患（common
disease）であり，単一の遺伝子だけが原因となっ子効果の高い遺伝子型が存在する可能性が考えられ，数多くの相関研究が行われてきたが，ほとんどの研究が再現性に乏しく，アルツハイマー型認知症の APOE4 遺伝子型ほどの成果は挙げられていない。
内因性精神疾患は，アルツハイマー型認知症ほどの特徴的な脳画像所見がなく，バイオマーカーもないため，疾患の生物学的な定義自体が困難であり，不て発症するのではなく，ある同一の環境要因にさらされた場合に発症の引き金となる遺伝子（疾患感受性遺伝子）が存在し，遺伝的要因と環境要因が複雑に絡み合う多因子性の複雑な疾患（multifactorial

均一な集団となり，疾患の異種性が生じてしまうことが一つの要因と考えられる。
2003 年に完了したヒトゲノムプロジェクト以降，ゲノム研究は大きく進展した。DNA アレイにより，complex disease）と考えられている。
1993 年にアルツハイマー病の老人斑にアポリポ

ヒトゲノムに幅広く分布する数十万以上の一塩基多型（single nucleotide polymorphism：SNP）を一度

プロテイン E が共在するという生物学的な知見をもとに相関研究が行われ，アルツハイマー病のリス
クアリルとして APOE4 遺伝子多型が疾患感受性遺16）伝子であることが報告された 。この結果は世界中に解析することが可能になり，2007 年以降，DNA
ア レ イ を 用 い た 大 規 模 な ゲ ノ ム ワ イ ド 関 連解析（genome wide association study：GWAS）が行われるようになり，数万人以上の膨大なサンプルサイズで検証され，民族を超えた再現性が確認された。この知見から，他の多因子性の精神神経疾患にも遺伝との組み合わせにより，うつ病，自閉スペクトラム症，双極性障害，統合失調症などとの有意な関連がはじめにIdentification of rare genetic mutations in families with distinctive phenotypes＊ 鹿 児 島 大 学 院 医 歯 学 総 合 研 究 科 精 神 機 能 病 学 分 野（ 〒 890‑8520 鹿 児 島 県 鹿 児 島 市 桜 ケ 丘 8 丁 目 35‑1）Masayuki
Nakamura：Department of Psychiatry, Kagoshima University Graduate School of Medical and Dental Sciences. 8‑35‑1 Sakuragaoka,
Kagoshima 890‑8520, Japan

134

日本生物学的精神医学会誌 34 巻 4 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.4, 2023

I

II

III

2

1

1

1

2

2

3

3

4

4

5

5

6

3

7

8

9

6

7

10

11

図 1 炭酸リチウムに良好な反応性を持つ家系
ドット（ ）を記した家系構成員から採血して遺伝子 DNA を抽出し，解析に用いた。
黒く塗りつぶした記号は罹患者，白抜きの記号は非罹患者，灰色は病状不詳を示している（文献 21 より引用）。

相次いで報告されるようになった 。しかし，アルツハイマー病の APOE4 アリルほどの高いオッズを有するリスク多型は存在せず，各リスク多型の効果量は小さく，ゲノム全体に広く分布していることが明らかになっている。精神疾患について GWAS で同定された疾患感受性遺伝子多型は発症に寄与する
遺伝的要因の全体は説明できておらずミッシングヘ
9）
リタビリティの問題が指摘されている 。ミッシン
グヘリタビリティの課題を解決するためには，診断を問診に依存せざるを得ないことに起因する疾患の不均一性の問題や環境因子の影響に加え，遺伝子間の相互作用やタンパク質をコードしない非翻訳
RNA（non‑coding RNA）など未知の領域に対する継続的な研究とより包括的な理解を要するとされて17）いる 。GWAS の結果をもとに，複数の遺伝子多15）型の情報を用いて，個人がある疾患にかかるリスクを予測するための指標として，個人が有するリスク
アリルの数とそれぞれの多型の効果量を掛け合わせ
た ポ リ ジ ェ ニ ッ ク リ ス ク ス コ ア（polygenic risk
23）
score：PRS）の概念が提唱された 。ヨーロッパ系白人では，統合失調症の上位 10％の PRS を持つ
人は，残り 90％と比較して，統合失調症に限らず双極性障害，うつ病といった他の精神疾患の罹患リ
1）
スクが高くなることが報告された 。PRS は個人のリスクを予測するための有用なツールである一方
で，精神疾患のミッシングヘリタビリティを完全に8）解決するものではない 。
多数の遺伝子を含む広範な DNA 領域において，稀 な コ ピ ー 数 変 異 で あ る（copy number variant：
CNV）が，統合失調症，自閉スペクトラム症，双極性障害，知的障害などに比較的高い効果量を伴っ6）てリスクを有することが報告されている 。さらに，

全エクソームシークエンスや全ゲノムシークエンスなどの配列解析技術が大幅に向上し，これらの解析によって，数千人規模の大規模サンプルにおいて，
14）
稀なリスク変異が同定されている 。今後も大規模サンプルを用いた解析が進むことで，リスクの同定だけでなく，各遺伝子が関与する病態メカニズムや
パスウェイの明確化と疾患修飾へ向けた創薬の開発などにつながることが期待される。
以上のように精神疾患の遺伝子解析は，大規模な国際コンソーシアムやデータマイニングのような
ビッグデータ解析に注力される傾向にある。しかしながら，日々の臨床診療のなかで家系例に出会うことがあり，詳細な臨床観察に基づいた少数例の遺伝子解析によって新たな遺伝子の発見が可能であるとも考えている。実際にベッドサイドで，「炭酸リチ21）
ウムに良好な反応性を持つ家系症例」 や「身体小25）奇形症候群を伴う統合失調症家系症例」 と遭遇し，疾患の均質化を目論み，これら家系症例を用いて遺伝子連鎖解析による候補領域の絞り込みと遺伝子変異解析を行った自験例について概説する。

1．炭酸リチウムに良好な反応性を持つ
21）
家系症例の解析
炭酸リチウムに良好な治療反応性を有する気分障
害の家系図を図 1 に，罹患者の診断と治療薬，転帰について表 1 に示す。第 2 世代のⅡ‑2，Ⅱ‑3，第3 世代のⅢ‑5 は躁病相とうつ病相を繰り返す典型
的なⅠ型双極性障害であり，第 3 世代のⅢ‑1，Ⅲ‑2，
Ⅲ‑6 は反復性うつ病性障害の診断であったがいず
れも炭酸リチウムが奏効し，寛解に至っていた。家系 図 の ド ッ ト が 付 さ れ た 家 系 構 成 員 か ら 採血し日本生物学的精神医学会誌 34 巻 4 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.4, 2023
表1

135

罹患者の診断と治療薬，転帰

症例

診断

主な治療薬

転帰

Ⅱ‑2

Ⅰ型双極性障害

炭酸リチウム寛解

Ⅱ‑3Ⅰ型双極性障害

炭酸リチウム寛解

Ⅲ‑5Ⅰ型双極性障害

炭酸リチウム寛解

Ⅲ‑1

反復性うつ病性障害

炭酸リチウム寛解

Ⅲ‑2

反復性うつ病性障害

炭酸リチウム

服薬自己中断後自殺

Ⅲ‑6

反復性うつ病性障害

炭酸リチウムクロミプラミン

寛解

Ⅲ‑7

統合失調感情障害

不明

不明

Ⅱ‑8

アルコール依存症

不明

不明（文献 21 より改変引用）

DNA を抽出して解析に用いた。
連鎖解析とは，遺伝的に多型マーカーと病的変異の動態を調節することが示唆されている 。炭酸リ
チ ウ ム の 作 用 機 序 は ま だ 解 明 さ れ て い な い が，の距離が近いと減数分裂の際の組換えを乗り越えて
多型マーカーと変異が連鎖してついてくることを統
計学的に計算するものであり，連鎖がないとしたときの確率に対する，連鎖があるとしたときの確率の比を常用対数で示す logarithm of the odds（LOD）
値法が用いられる。これによって遺伝子変異の存在する確率が高い染色体上の座位が求められる。家系
内罹患者と非罹患者の全ゲノム領域を SNP アレイ（Gene Chip Human Mapping 100K）を用いて網羅的に解析し，連鎖解析により統計学的に罹患者にのみ共通して連鎖する SNP 領域を求めた。さらに詳細 に 連 鎖 す る 領 域 を 絞 り 込 む た め に， 連 鎖 す る
SNP 領域近傍のマイクロサテライトマーカーを併用した。LOD 値が高いマーカーを中心にハプロタ
イプ解析を行い，組換えによって連鎖から外れる領

GSK3β の阻害作用が有力な薬理作用とされてい5）
る 。中枢神経系では，GSK3β 関連タンパク質とDOCK5 が共に発現している。今後の研究によって，肥満細胞と同様の DOCK5 のメカニズムが中枢神経系にも存在している場合，DOCK5 が炭酸リチウム
反応性双極性障害および関連疾患の病態分子の一つである可能性を示唆する。

域を除外し，連鎖領域を 8 番染色体短腕 22 から短腕 11.1 間の 30 Mb に絞り込むことができた。その領域について全ゲノム配列解析の結果を用いて罹患者にのみ共通する遺伝子変異を求めた共分離解析のは，統合失調症と診断され，A 病院への入退院を繰り返した。精神症状は持続し，30 代で自宅生活が結果，DOCK5 遺伝子上に c.3170A ＞ G（p.E1057G）
変異を同定した（図 2）。
双極性障害を含むさまざまな精神疾患を持つ 2 家
族 32 人の患者と 33 人の健常者を対象としたエクソーム配列解析により，DOCK5 の変異がさまざまな精神疾患と有意に関連していることが報告されて2）いる 。また，Le‑Niculescu らは DOCK5 の発現レ
ベルの変動が気分障害，精神病，自殺傾向と関連していることを報告しており，DOCK5 はこれらの疾患を反映する重要な遺伝子バイオマーカーである可
7）能性を示唆している 。さらに DOCK5 は，肥満細胞 の 脱 顆 粒 に 関 与 し，Nck2 と Akt と 結 合 し て
GSK3β をリン酸化し不活性化することで，微小管11）2．身体小奇形症候群を伴う
25）
統合失調症家系症例の解析
発端者は，同胞 11 名中第 9 子五女として出生し，生来自閉的であった。成績は下位であった。中学卒
業後，他県の飲食店に住み込みで勤めたが，10 代
後半に情動不安定となり退職し，帰省した。帰省後困難となり，精査目的に大学病院に入院となった。
破瓜型統合失調症と知的障害を有しており，身体的特徴として，長い手足，顎後退，漏斗胸，高口蓋，
扁平足，内顆内側偏位，手首徴候など Marfan 症候
群様の身体小奇形症候群を呈していた。母親，四姉，
四兄も同様の身体小奇形症候群を伴う破瓜型統合失調症であり，長姉と次姉は統合失調感情障害であった（図 3）。
図 3 に示した家系図内のドットが記された構成員から採血し，DNA を抽出した。SNP アレイ（GenomeWide Human SNP Array 6.0）を用いて全ゲノム領域を網羅的に解析し，連鎖解析によって統計学的に罹患者にのみ共通して連鎖する SNP 領域を求めた。
さらに詳細に連鎖する領域を絞り込むために連鎖す
る SNP 領域近傍のマイクロサテライトマーカーを日本生物学的精神医学会誌 34 巻 4 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.4, 2023

136

Ⅱ-2 → 74386 variants

Ⅲ-5 → 70947 variants
常染色体顕性遺伝（優性遺伝）形式
Nonsynonymous

5670

5902
２症例に共通の variants

270
minor allele frequency < 0.01
non-synonymous SNV
frameshift indel
non-frameshift indel/substitution
Unknown

164

94
12
49
9

連鎖領域での絞り込み

3
共分離解析

1

DOCK5 c.3170A>G（p.E1057G）

図 2 全ゲノム配列解析と連鎖解析を用いた絞り込み
常染色体顕性遺伝（優性遺伝）形式の非同義的バリアントは 5,902 個あった。その中でⅡ‑2 とⅢ‑5 に共通のバリアントは 270 個であり minor allele frequency ＜ 0.01のものは 164 個であった。連鎖解析の結果，連鎖領域内にあるものは 3 つであり，
家系内罹患者に共分離していた変異は DOCK5 遺伝子上の c.3170A ＞ G（p.E1057G）のみであった。（文献 21 より引用改変）

I
II
III
Ⅳ

？
1

2

3
？

2

1
●

3
？

？

4
？

4
●

5

6
●

●

1

2
●

3
？

4
●

5
●

6
●

7
●

8
？

10

9
●

●

7
？

？

11
●

d.3m
schizophrenia
schizoaﬀective disorder
medial displacementof the medial malleousarm span/height ratio > 1.03
pectus excavatum

図 3 身体小奇形症候群を伴う統合失調症家系ドット（ ）を記した家系構成員から採血して遺伝子 DNA を抽出し，解析に用いた。Ⅲ‑4，Ⅳ‑5，Ⅳ‑8，Ⅳ‑9 は破瓜型統合失調症，知的障害，Marfan 様身体小奇形症候群を呈していた。
（文献 25 より引用）併用した。遺伝子連鎖解析で LOD 値が上昇した多型マーカー周囲についてハプロタイプ解析を行い，
12 番染色体長腕 24.23‑ 長腕 24.31 の領域に絞り込んだ。発端者に対してエクソーム解析を行い，家系内の身体小奇形症候群を伴う破瓜型統合失調症に共分離する KDM2B 遺伝子上の c.2173G ＞ A（p.A725T）
変異を同定した。
KDM2B はヒストン H3 の N 末端の 4 番目のリジン残基のトリメチル（H3K4me3）と 36 番目のリジン残基のジメチル（H3K36me2）を脱メチル化修飾する酵素であり，それぞれをジメチルとモノメチ
ルに脱メチル化することでヒストン修飾の変化を引24）
き起こす 。この変異は H3K4me3 を特異的に認識
し DNA に結合する重要な機能を有するドメイン上に存在する。ヒストン H3K4 や H3K36 のメチル化
酵 素 の 変 異 と 関 連 す る 疾 患 は，Kleefstra 症 候 群
13）（KMT2C），Kabuki 症候群（KMT2D） ，統合失調18，19）などが知られてお症や神経発達症（SETD1A）り，脱メチル化酵素の変異に関する疾患では Wolf‑
10）
Hirschhorn 症 候 群（Nkx2‑5） ，X‑linked Claes‑日本生物学的精神医学会誌 34 巻 4 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.4, 2023

Nonsynonymous SNPs
Coding indels

137

9833

Mode of inheritance（dominant）
5757

Chromosome 12（12q24.23 ‒ q24.31）

連鎖解析
LOD > 2.1

Chromosome 17（17p11.2 ‒ p12）956

Depth of alternative allele > 25
639

MAF < 0.01 or unknown
1

4

KDM2B c.2173G>A（p.A725T）
図 4 全エクソーム配列解析と連鎖解析を用いた絞り込み
常染色体顕性遺伝（優性遺伝）形式の非同義的バリアントは 5,757 個あった。
その中で第 12 番染色体長腕 24.23 から長腕 24.31 の連鎖領域に存在するバリ
アントは 9 個であった。minor allele frequency ＜ 0.01 のものは KDM2B 遺伝
子上の c.2173G ＞ A（p.A725T）のみであり，破瓜型統合失調症，知的障害，
Marfan 様身体小奇形症候群を呈するⅢ‑4，Ⅳ‑5，Ⅳ‑8，Ⅳ‑9（図 3）に共分離していた。17 番染色体上で絞られた 4 つの遺伝子上には，サンガー法を用いた配列解析で変異を証明できなかった。
（文献 25 より引用）

Jensen 症 候 群（KDM5C） ， 口 蓋 裂， 知 的 障 害，
20）
および顔貌奇形（KDM1A） ，自閉スペクトラム
3）症と知的障害（KDM5B） などが知られている。
同様にヒストン H3K4 の脱メチル化修飾に関与すると 考 え ら れ る KDM2B の c.2173G ＞ A（p.A725T）
変異は精神神経疾患や発達に影響を及ぼす可能性が4）示唆される。また，KDM2B タンパク質はヒストン
テールに限らず他の遺伝子のメチル化修飾にも影響しているため，KDM2B 変異を有する疾患群に特異22）
的エピシグネチャーの存在が考えられており ，統合失調症の病態と関連する可能性があり，今後のさらなる解析が待たれる。

まとめ
今回，特徴的な臨床表現型を有する 2 つの家系の分子遺伝学的研究について例示した。
近年，分子遺伝学分野の研究手法が飛躍的に進歩し，それらを用いた国際的な共同研究による大規模研究が展開されることにより，次々と新たな知見が生まれており，精神疾患の分子病態メカニズムの解明や創薬開発へとつながっていくことが期待されている。一方で，疾患の不均一性がミッシングヘリタ

ビリティの課題になっていることも指摘されている。日々の臨床における丹念な診療の中に，精神疾患の遺伝的複雑性を解きほぐすための重要な視点が含まれていると考えている。今後も大規模解析が展開されることが予想されるが，精神疾患を紐解くための一つの方法として，ベッドサイドからのアプ
ローチによっても，病態の解明に寄与できる可能性があると考えている。
COI
開示すべき利益相反は存在しない。
倫理規定
本論文に記載した著者のすべての研究に関してす
べて倫理的配慮を行っている。
文

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139

■ ABSTRACT
Identiﬁcation of rare genetic mutations in families with distinctive phenotypes

Masayuki Nakamura
Department of Psychiatry, Kagoshima University Graduate School of Medical and Dental Sciences
Many psychiatric disorders are considered highly heritable, based on family or twin studies. Since their clinical diagnosis
relies on interviews, each psychiatric disorder consists of a genetically and symptomatically heterogeneous population. To
homogenize the disorder, we genetically analyzed patients with distinctive phenotypes encountered at the bedside. In thisreport, I present genetic analyses that were performed on a family with bipolar disorder that responded well to lithium
carbonate and a family with schizophrenia and minor malformations and intellectual disability. Although each groupconsisted of only one family, we were able to successfully identify candidate disease mutations using the positional cloning
method. The mutations were ver y rare and were predicted to strongly influence the onset of bipolar disorder andschizophrenia, respectively, from the onset. However, further functional analysis is required to confirm the implication ofthese gene products in the molecular pathology of these diseases.
（Japanese Journal of Biological Psychiatry 34（4）：133 ─ 139, 2023）