先天性高インスリン血症診療ガイドライン

日本小児内分泌学会
依藤

亨

堀川玲子

長谷川奉延

安達昌功

曽根田瞬

皆川真規

位田

忍

日本小児外科学会
米倉竹夫

木下義晶

平成 28 年 10 月 1 日

金森

豊

北川博昭

version 1.0

平成 29 年 10 月 22 日 version 1.1
[1]

新開真人

佐々木英之

仁尾正記

目

次

I.

はじめに……………………………..……………………...…….3

II.

病因・病態・診断…..……………………………………...…….5
表１ 小児高インスリン性低血糖症の既知の原因……………………….6
先天性高インスリン血症診療のフローチャート………………………….7

III.

血糖管理目標・初期治療…………………………………….….12

IV.

セカンドライン治療………………………..……………….….14

V.

外科的治療…………………..………………………….……….19

VI.

治療の終了………………………..………………………….….23

VII.

今後の展望………………………………………………………24

VIII. 文献………………………………………………………………24
ガイドライン作成に関する事項…………………………………..…..37
保険収載に関する事項……………………………………………..…..40

[2]

I

はじめに
A

本ガイドラインの対象疾患
１ 18 歳未満の先天性高インスリン血症（先天性高インスリン性低血糖症）
a症候群性、非症候群性を含む（表１）２ 本ガイドラインがカバーしない範囲
a

インスリノーマの診断が確定した患者b

薬剤性高インスリン性低血糖症の診断が確定した患者

c

その他、先天性高インスリン血症以外の原因による低血糖症であることが確定した患者

Bd

成人発症の高インスリン性低血糖症

eインスリン抵抗性に伴う高インスリン血症を示す患者

ガイドライン作成の目的
以下のアウトカムを改善する
１ 中枢神経後遺症（発達遅滞、てんかん）
２ 治療後糖尿病の発症
本ガイドラインは一般的な診療方針を示すものである。したがって、診療方針を縛るものではなく、実際の診療は個々の患者の状態に応じて担当医が判断するべきものである。

C想定される利用者


新生児・小児を診療する医師

小児内分泌を専門とする医師



小児外科を専門とする医師

D

疾患の概要



先天性高インスリン血症は新生児・乳児期の持続性低血糖症のうち最も多い疾患
で、先天性のインスリン分泌過多による持続性低血糖をきたす。後天性に発症する
インスリノーマや医原性の高インスリン血症、ダンピング症候群などは含まない。
過去に膵島細胞症（nesidioblastosis）、乳児持続性高インスリン血性低血糖症（persistent hyperinsulinemic hypoglycemia in infancy, PHHI）と呼ばれていた疾患群とほぼ一致する概念であるが、膵島細胞症は病理学的概念であり、新生児の正常膵組織像としてもみられること、また乳児期以降に発症することもあること
から先天性高インスリン血症（congenital hyperinsulinism, CHI）の用語を用いる（1, 2）。
[3]

生後間もなく発症し、多くは 3-4 か月以内に軽快する一過性のものと、以後も持続する持続性のものに大別されるが、持続性先天性高インスリン血症は乳児期以降に症状が明らかになることもある。平成 21-22 年度厚生労働科学研究による全国調査では一過性が約 17,000 出生に 1 人、持続性が約 35,400 出生に 1 人とされて
いる（3）
。



低血糖により意識障害、けいれんなどの症状をきたすほか、反復性・持続性低血糖により高頻度にてんかん、発達遅滞などの高度の中枢神経後遺症を残すため、適切な血糖値の管理がきわめて重要である（4, 5）。



内科的治療として、高濃度ブドウ糖輸液、胃瘻・経管などによる持続注入、コーン
スターチ・糖原病用フォーミュラなどの栄養療法のほか、膵β細胞の KATP チャネ
ル開放剤であるジアゾキシド（保険適用）内服が使用されている。無効な場合の治療として、オクトレオチド（保険適用外）頻回・持続皮下注、グルカゴン（保険適用外）持続静注、副腎皮質ステロイド（保険適用外）静注、ニフェジピン（保険適用外）内服などが行われてきた（6-16）。



内科的治療により血糖が維持できない場合は、中枢神経後遺症をさけるために膵切除が行われてきた。膵亜全摘を行った場合は、多くの症例に術後インスリン依存性糖尿病が発症し、95%以上膵切除した 45 人の糖尿病発症率は術後 11 年で 96%（17）、膵亜全摘を受けたびまん性病変の 58 人では術後 14 年で高血糖 100%、イ
ンスリン依存性糖尿病 91%であった（18）と報告されている。KATP チャネル遺伝
子の父由来片アリル変異を持つものでは、胎児膵β細胞における体細胞変異として母由来アリルの喪失が起こることにより、局所性病変をきたすことがあり、遺伝
子診断・18F-DOPA PET で診断できる可能性が高い（19-24）。局所性病変を膵部分切除で取りきれた場合は後遺症なく治癒することができるが、膵頭部病変では胆管や主膵管などが近傍に存在するため、切除の際には注意が必要である。部分切除できない場合は、膵頭部切除のうえ、Roux-en-Y による膵体尾部空腸吻合術を行うことが提唱されている（25）。KATP チャネル遺伝子の父由来片アリル変異以外の原因による CHI は基本的にすべて膵全体のβ細胞に異常があるびまん性病変を示すが、少数例においては、膵の各部にモザイク状に異常β細胞が存在することが知られている（非典型的 CHI）
（26-28）。また、HRAS 遺伝子の変異が証明された
Costello 症候群で KATP チャネル遺伝子異常がないにもかかわらず、KATP チャネル
性局所性病変と区別のつきにくい局所性病変を示した例も例外的に報告されている（29, 30）。



持続性でも一般には年齢とともに低血糖は軽快する傾向があり、内科的治療を継続しているうちに、自然経過で治療不要になることがある（31）。治療後糖尿病の発症は内科的治療を行った場合にもありうる(32)が、膵亜全摘を行ったものに比して圧倒的に少ない（5）。
[4]II 病因・病態・診断
A

病因・病態・診断（表１）１ 病態
先天性のインスリン分泌過多による持続性低血糖をきたす疾患群で、生後間もなく発症し、多くは 3-4 か月以内に軽快する一過性のものと、以後も持続する持続性のものに大別されるが、持続性先天性高インスリン血症は乳児期以降に症状が明らかになることもある。
２ 病因
一過性の本症は糖尿病母体児や、SGA 出生児、新生児期の呼吸器・循環器疾患などに伴うことが多く、HNF4A、HNF1A 遺伝子異常や、一部の症候群に合併するものなどを除き、大部分は非遺伝性と考えられている。一方、持続性の本症は大部分が遺伝性の要因によると考えられている。近年、多くの遺伝子異常が同定されてきたが、原因遺伝子不明のものも多く、未解明の部分が残っている（6-16）。
３ 診断
低血糖時の比較的高インスリン血症を証明することで行われるが、どの程度の低血糖時にどの程度の高インスリン血症をカットオフとするのかは、明らかではなく、また明確に高インスリン血症を証明できないときも少なくない。

[5]

表１ 小児高インスリン性低血糖症の既知の原因（後天性を含む）[6-16]
先天性
(CHI)

持続性

KATP チャネル遺伝子異常

AR、 AD、 父由来（非症

SUR1 (ABCC8)

片アリル変異＋母候

Kir6.2 (KCNJ11)

由来アリル喪失

群

性）

（局所性）
グルタミン酸脱水素酵素（GLUD1）遺伝子異常

AD

HNF4A 遺伝子異常

AD

グルコキナーゼ（GCK）遺伝子異常

AD

HADH

（

short

chain

hydroxyacyl-CoA AR

dehydrogenase）遺伝子異常

UCP2 遺伝子異常

AD

インスリン受容体遺伝子異常

AD

運動誘発性（SLC16A1 遺伝子異常）AD

6q24-TNDM の高血糖治癒後持続性

Beckwith-Wiedemann 症候群（症候

Congenital disorder of glycosylation 1a, 1b, 1t

群性）

Sotos 症候群
Mosaic Turner 症候群
歌舞伎症候群など

一糖尿病母体児過SGA 出生児性

ストレス誘発性高インスリン血症
母体リトドリン投与後

後天性

HNF4A 遺伝子異常

AD

HNF1A 遺伝子異常

AD

インスリン過多投与
インスリノーマ
インスリン自己免疫症候群（平田病）
非インスリノーマ低血糖症候群（NIPHS）
胃バイパス術後
胃食道逆流噴門形成術後

AD、常染色体優性遺伝： AR、常染色体劣性遺伝[6]先天性高インスリン血症診療のフローチャート

YES
NO
[7]

B

診断にかかる CQ
１ CQ1

低血糖が高インスリン血症によることの診断をするために必要な検査・所見は何か？
推奨


低血糖を認めた場合には、可能な限り治療開始前に下記の検査を行う。
【推奨度 1、エビデンスレベル A】

検体

検査項目

血液

CBC、CRP、血液一般生化学検査、電解質
血糖値*,**
インスリン*・C ペプチド
血液ガス分析*遊離脂肪酸
アンモニア*
血中ケトン体・ケトン体分画*
乳酸・ピルビン酸
ACTH・コルチゾル
FT4・TSH
GH・IGF-1
血清アシルカルニチンプロフィル（タンデム質量分析計）
血清保存（凍結）*
検尿*

尿尿有機酸分析
尿保存（凍結）*＊必須＊＊血糖値は簡易血糖測定器を用いず、血糖用採血管に採血して測定する。


低血糖時の検体が得られない場合は、血清アシルカルニチンプロフ
ィルなどにより脂肪酸β酸化・カルニチン代謝異常症を除外したう
えで、管理下絶食試験（controlled fasting test）を行って低血糖を誘発したうえで、検査を行うことができる【推奨度 2、エビデンス
レベル A】



血糖＜50 mg/dL 時に採血した検体で下記の 3 基準のうち、(1) 2 つ以上満たす場合、または 1 つを満たし、かつ表 1 の後天性高インスリン性低血糖症の原因の存在か既知の原因遺伝子変異を同定した場合に高インスリン血性低血糖症と確定診断する。
[8]

(2) １つのみを満たす場合に疑診とする。
【推奨度 1、エビデンスレベ
ル B】
1．血中インスリン値＞1 μU/mL

2．グルカゴン 0.5-1 mg 筋注（静＞30 mg/dL（15～45 分）

注）による血糖上昇
3．正常血糖を維持するためのブ>7 (生後6か月未満), 3～7 (生後

ドウ糖静注量（mg/kg/分）

6か月以降), >3 (成人),【補助的所見】血中 3-ヒドロキシ酪酸＜2 mmol/L (2000μmol/L)（β-ヒドロキシ酪酸）
血中遊離脂肪酸（FFA, NEFA） ＜1.5 mmol/L (1.5 mEq/L)＊血中 3-ヒドロキシ酪酸（β-ヒドロキシ酪酸）のみ低値で血中遊離
脂肪酸高値のときは脂肪酸β酸化異常症、カルニチン代謝異常症などを除外する必要があり、補助的所見のみで疑診としない。また、生後 48 時間以内の検査では、血中 3-ヒドロキシ酪酸、血中遊離脂肪酸の評価は困難である。
＊静注では 0.03 mg/kg でグルカゴン負荷を行うことも可能＊疑診例では、生後 48 時間以降に低血糖時グルカゴン負荷試験を含めた管理下絶食試験（controlled fasting test）が有用であるが、本症の診療に慣れた施設で十分な監視下で行うべきである。
＊高インスリン性低血糖症と診断できても、それが低血糖の単一の原因でないことがあることに注意する。
解説

成人の低血糖症の大部分が医原性インスリン過多、インスリノーマ、
ダンピング症候群などで占められるのに対し、小児では先天性高イ
ンスリン血症、内分泌異常、先天代謝異常を含む多くの鑑別診断がある。低血糖時にしか異常値を示さない項目も多く、低血糖（<50 mg/dL）
時の検体（クリティカルサンプル）を採取することが重要である。



低血糖時の検体を得られない場合、患児の状態によっては管理下絶食試験を行って低血糖を誘発することができる（33）。脂肪酸β酸化異常症やカルニチン代謝異常症においては、絶食試験が不整脈を誘発して致死的となることもあり、低血糖の扱いに慣れた施設への入院管理下で行う必要がある。あらかじめタンデム質量分析計による
血清アシルカルニチンプロフィル検査を行うことで、非空腹時であ[9]

っても、大部分の脂肪酸β酸化異常症やカルニチン代謝異常症をス
クリーニングすることができる。


新生児においては、生直後にいったん空腹時血糖値が生理的に低下し、その後徐々に上昇して生後 72 時間以降は平均 80 mg/dL 前後に安定化することが知られている（34）。生後 48 時間以降は、低血糖ストレスに対する応答の閾値も成人同様であるが、肝グリコーゲンなどのリザーブが少ないため小児では空腹時に血糖＜70 mg/dL にな
りやすい（33）。グルコース応答性インスリン分泌も生後 72 時間以
降は年長児同様となる（33）。また、生理的な生後の一過性低血糖の原因は相対的インスリン過多によると考えられており（35）、低出生
体重児、早産児では著明な一過性血糖低下をみることがある。



低血糖時にインスリン分泌が過剰であることが本症の本質である。
まず「低血糖時」を定義する必要があるが、上記の正常児の血糖推移より、生後 48 時間以降に血糖＞60 mg/dL を維持できない場合に低血糖と考えるべきである（33）。生後 48 時間未満の場合は血糖＜50mg/dL が提唱されているが、出生体重、在胎週数など、さまざまな条
件により正常血糖値が影響をうけるため、はっきりしない場合は生
後 48 時間まで判定を延ばすことができる。



低血糖時に観測される血中インスリン値をどこから異常とするかについては議論がある。通常の測定閾値を超えて測定されること自体を異常とするもの (6)から、より高い閾値を設定するものもある（11,36）
。インスリンが測定可能であることが CHI を示唆することは明らかであるが、診断確定とすることには問題があり、実際に最終診断
が CHI でなくても血中インスリン値が測定される例もある（11）。インスリノーマの場合は、低血糖時のインスリン＞3μU/mL とすると、
感度 93%、特異度 95%とされる（37）。その他の指標としてインスリン（pmol/L）/(血糖（mmol/L）-1.7)>53.6 とすると感度、特異度 98%、
C ペプチド(nmol/L)/ (血糖（mmol/L）-1.7)>0.61 では感度 95%、特異度 94%、血中インスリン/3-ヒドロキシ酪酸＜2.7 mmol/L とすると
感度特異度 100％などとされる（38）。CHI においてもインスリン値
よりも血中 C ペプチド（＞0.5 ng/mL）のほうが良い指標とする意見もある（39）が、低血糖時の検査として C ペプチド、プロインス
リンは測定されないことも多いため、インスリン値のみを基準とす
る診断基準を設定した。



同様に、低血糖時の血中ケトン体、遊離脂肪酸値（FFA）についても
3-ヒドロキシ酪酸（β-ヒドロキシ酪酸）＜1.5 mmol/L, FFA＜1-1.5[10]mmol/L（33）, 3-ヒドロキシ酪酸＜0.5mmol/L, FFA＜0.5mmol/L（36）,3-ヒドロキシ酪酸＜1.8 mmol/L, FFA＜1.7 mmol/L（39）や 3-ヒド
ロキシ酪酸＜2.0 mmol/L, FFA＜1.5 mmol/L（40）などさまざまな記載がある。成人インスリノーマでは血糖値＜60mg/dL の際の 3-ヒド
ロキシ酪酸＜2.7 mmol/L で感度・特異度 100％とする報告もある（37）。Van Veen ら(41)によると、生後 2 歳までの小児の 20 時間空腹
後の 3-ヒドロキシ酪酸 は 0.91-3.31 mmol/L (平均 2.23 ) 、FFA は 1.033.24 mmol/L（平均 2.15）であることから、診断基準として上記基準を設定した。


逆に低血糖時にインスリンが測定感度以下であっても必ずしも CHIを除外できない（36, 42）。インスリン分泌は episodic なことがあり、また血中半減期が短く（2%/分）、測定できないことがある。インスリンに比較して C ペプチドの半減期は長く、診断に適しているが、救急での測定は普及していない。グルカゴン負荷試験は、有用な指標の一つで低血糖時にグルカゴン皮下注（または静注）で血糖上昇＞30
mg/dL を示す場合に CHI を強く示唆することが知られている（6, 33,36,43）。



血糖値を維持できるグルコース静注量(Glucose Infusion Rate, GIR)は、その年齢での本来の糖新生量に一致する。新生児では 4-6 mg/kg/
分であるが、成人では 1-2 mg/kg/分となり、小児期はその中間である。CHI は小児期にも発症することがあり、従来の 8-10mg/kg/分を一律に年長児にあてはめることができない（6, 11）ため、年齢別基準を設定した。



以上、いずれの測定値においても検査方法の標準化が行われていな
いため、カットオフ値を厳格にとらえることなく、臨床症状と併せて判定すべきである。

２ CQ2

高インスリン性低血糖症から、先天性高インスリン血症を診断するために必要な検査・所見は何か？


推奨

高インスリン性低血糖症と診断した場合は、下記の問診・検査などにより後天性の高インスリン血症を除外する。【推奨度 1、エビデンス
レベル A】


病歴聴取（胃バイパス術、胃食道逆流に対する噴門形成、糖尿病に対するインスリン・経口血糖降下薬治療歴）



血中インスリン―C ペプチド比、抗インスリン抗体、膵画像検査（症例に応じて造影 CT, 造影 MRI, 超音波内視鏡）
[11]



解説


CHI を診断するためには、後天性の原因による高インスリン血性低血糖症を除外する必要がある。すなわち表 1 にあげた後天性高インスリン血症（インスリン過多投与、インスリノーマ、インスリン自己免疫症候群（平田病）、非インスリノーマ低血糖症候群（NIPHS）、
胃バイパス術後、胃食道逆流に対する噴門形成術後、ダンピング症候群）を除外する（10）。



そのために、手術などの病歴のほか、外因性インスリン注射の既往（血中インスリンと血中 C ペプチドの不一致でも検討できる）、膵画
像検査（CT, MRI, 超音波内視鏡）、抗インスリン抗体検査が有用である。

III 血糖管理目標・初期治療
A

血糖管理目標・初期治療にかかる CQ
１ CQ3
先天性高インスリン血症の血糖値管理目標は？
推奨


先天性高インスリン血症では血糖＞70 mg/dL を管理目標とする。
【推奨度 1、エビデンスレベル B】



中枢神経後遺症をきたす血糖値の閾値は、患児の状況によるため一定ではない。
【推奨度 1、エビデンスレベル A】



解説


高インスリン血症では、グリコーゲン分解や糖新生が抑制されるため、より高度の低血糖に陥りやすいことが知られており、拮抗ホルモンの分泌が始まる血糖値のレベル(70 mg/dL)を目標とすることが推奨されている（33, 44, 45）。



実際に低血糖による中枢神経後遺症を予防するために、血糖値をどの程度に維持するのがよいかについては、十分なエビデンスがない（33）。血糖値そのものだけではなく、年齢、けいれんや意識消失の有無、その時点での患児の状態（感染,発熱,低酸素症,虚血など）にも左右される（46）。血糖 45 mg/dL を下回る程度の低血糖でも、繰り返し反復すると有意の発達遅滞をきたすとされる（47）一方、正期産児では新生児期の血糖値を 47 mg/dL 以上に保てば 2 歳時点での発達に問題がないとする報告がある（48）。血糖値＞70 mg/dL は安全サイドに立った管理目標で、これを下回った際に必ずしも中枢神経後遺症をきたすものではない。
[12]

２ CQ4


目標血糖値を維持するために推奨される初期治療は？
推奨


ブドウ糖持続静注により血糖目標値を維持する。【推奨度 1、エビデンスレベル A】



ブドウ糖持続静注で血糖目標が維持できて、静注が長期化する場合
は、栄養療法（頻回哺乳、持続注入、コーンスターチ（9 か月以降）
・糖原病用フォーミュラなど）への移行を試みる。【推奨度 1、エビデンスレベル A】



ブドウ糖持続静注により血糖値が維持できない場合、持続静注から離脱困難な場合には禁忌（心不全、肺高血圧など）でない限りジアゾ
キシド内服（5-15mg/kg/日、5 日間のトライアル）を行う。【推奨度1、エビデンスレベル A】

ジアゾキシド内服が有効で血糖目標が維持できる場合は、ブドウ糖
静注から栄養療法（頻回哺乳、持続注入、コーンスターチ・糖原病用
フォーミュラなど）への移行を試みる。【推奨度 1、エビデンスレベ
ル A】

ジアゾキシド治療中は、在宅自己血糖測定による低血糖の有無、多毛・頻脈・浮腫の有無と血液生化学検査を定期的に行う。
【推奨度 1、エビデンスレベル B】

ジアゾキシド内服で血糖値が維持できない場合、持続静注から離脱
困難な場合は、すみやかにセカンドライン治療へ移行する。
【推奨度
1、エビデンスレベル A】



解説


脳の ATP 源はブドウ糖、ケトン体と乳酸で、脂質は利用できない。
また、徐々に導入したケトン食療法などの特殊な状態を除き、主たるATP 源はブドウ糖である（49）ため、ブドウ糖持続静注で血糖値＞
70 mg/dL 以上の維持を目標とする。一過性にも血糖値＜45 mg/ dL
は避けることを目標とする（47, 48）。



ブドウ糖持続静注で、7 mg/kg/分以上のブドウ糖量が必要な場合は通常中心静脈の確保が必要である。



ブドウ糖持続静注では、ライントラブルなどで予期せぬ高度の低血糖をきたす可能性があり、また中心静脈ラインでは敗血症、血栓症などのリスクがある、自宅に戻るのが困難であるなどの理由から、状態が安定すれば、経腸栄養療法への移行が望まれる。軽症から症状が重くなるにつれて頻回栄養＞コーンスターチ・糖原病用フォーミュラ
併用＞持続注入（持続鼻注、胃瘻など）へと移行する（9, 50）
。コー
[13]

ンスターチは高インスリン血症同様にグリコーゲン分解が抑制されて低血糖をきたす糖原病 1 型においては、持続注入よりも夜間低血糖の予防に有効であるとされており(51)、CHI においても糖原病用
フォーミュラとともにしばしば使用されている(50, 52-54）が、重症例では有効性は高くない。消化酵素の成熟とのかかわりから、理論上
生後 9-12 ヶ月以降が対象とされる(55)。糖原病用フォーミュラは蛋
白・脂質の少ない夜間用（GSD-N）が主に用いられている。CHI におけるコーンスターチや糖原病用フォーミュラの使用については、『わかりやすい肝型糖原病食事療法』（2013 年度版）母子愛育会刊が参考にできる。


ジアゾキシドは KATP チャネル開放剤で、KATP チャネル性 CHI と重症のグルコキナーゼ遺伝子異常症、SLC16A1 遺伝子異常症を除く大部分の CHI に有効であるが、新生児期発症の重症 CHI では KATP チ
ャネル性 CHI が多く、無効なことが多い（6-16）。いったん血糖値が上昇しても数日で効果が減弱することがある。また、ジアゾキシドの血中半減期は小児で 9.5-24 時間とされ（52)、少なくとも 5 日間の経過後に効果を判定する。血中濃度の上昇にも一定の時間がかかる。15mg/kg/日で効果がみられない場合は不応性と判断する（6, 9-12, 31,
50, 52）。長期に使用した場合の多毛と水分貯留が主な副作用であるが、その他にも好中球減少（57）、肺高血圧（57, 58）、奇異性低血糖（59）などが報告されている。水分貯留により、頻脈、心不全、PDAの再開通などをきたすことがあり(57, 58. 60)、特に低出生体重児への投与は慎重に行い、利尿剤の併用が望ましい。利尿剤としては、ル
ープ利尿剤よりもサイアザイドの使用が推奨されている（9）。

IV セカンドライン治療
A

セカンドライン治療にかかる CQ
１ CQ5 先天性高インスリン血症のセカンドライン治療の方針は？


推奨

ジアゾキシド不応性の場合は、血糖維持のためのセカンドライン治療としてオクトレオチド皮下注、グルカゴン静注、カルシウム拮抗剤
内服を順次試みる。【推奨度 1、エビデンスレベル A】



セカンドライン治療としてのステロイドの投与は勧められない【推奨度 2、エビデンスレベル B】

ジアゾキシド不応性の場合は、治療方針の決定のために病因診断を行う。
【推奨度 1、エビデンスレベル A】
[14]



ジアゾキシド不応性の場合の病因診断として KATP チャネル遺伝子（ABCC8, KCNJ11）の遺伝子診断を行う。
【推奨度 1、エビデンスレベ
ル B】

ジアゾキシド不応性の場合の病因診断として 18F-DOPA PET 診断を行う。
【推奨度 1、エビデンスレベル A】



解説


ジアゾキシド不応で初期治療により血糖値が安定できなかった場合、安定的な管理、長期入院の回避、最終的な治癒を目指した２次管理（セカンドライン治療）を速やかに開始しなければいけない。



ジアゾキシド反応性の場合は、ジアゾキシドを継続しながら、必要に応じて食事療法を併用しつつ、可能であれば最終的に治療を離脱する（CQ10）。



ジアゾキシド不応で初期治療により血糖値が安定できなかった場合
は、セカンドライン治療（表 2）で血糖維持をはかりつつ、遺伝子診断, 18F-DOPA PET など、外科的治療による治癒を目指した検討を開始する。セカンドライン以降の薬物療法は、保険適用外である。



本ガイドライン策定時点で、国内では限られた施設でのみ 18F-DOPA
PET が施行されている。

表 2 セカンドライン治療
食事療法

ブドウ糖投与コーンスターチ、糖原病用フォーミュラ
頻回食、持続鼻注、胃瘻造設

薬物療法

オクトレオチド
5-25 μg/kg/日 皮下注 分 3-4 ないし持続皮下注、
（静注）
グルカゴン
1-20 μg/kg/時 皮下注 分 3-4 ないし持続皮下注、静注
ニフェジピン
0.25-2.5 mg/kg/日 分３経口
（ハイドロコーチゾン 2.5 mg/kg 2-3 回/日静注）＊用量は開始量を示す。下限から開始し、症状に応じて用量範囲内で増量できる。また、症状軽快に応じて減量できる。
＊括弧内は、行われることがあるが勧められない治療

オクトレオチドは、長時間作用性のソマトスタチンアナログで、ソマ
トスタチン受容体 2、5 を介してセカンドライン薬物治療の第一選択となることが多い。CHI に対する有効性は 1990 年前後から報告されている（31, 61 , 62）。Yorifuji らの KATP チャネル遺伝子の両アリ[15]

ル変異または父由来片アリル変異の症例では持続皮下注射で 13 例全例に有効（63）、Demirbilek(64)らの 28 例の使用例では 42.8％に有効で、長期使用に至った 12 例では肝機能障害と胆石・胆嚢炎などの胆道疾患が主な有害事象であったと報告されている。


オクトレオチドの血中半減期は、約 100-105 分で、頻回皮下注射または持続皮下注射が必要である。血中濃度の安定化は早期に得られるため、効果が不十分な場合早期に増量できる。



オクトレオチド治療の副作用として、投与初期の白色便、腹部症状、胆汁・胆泥の形成、低血圧 12%（最も高頻度）など（64, 31, 65）の頻度の高いもののほか、肝機能障害(66-68)、血小板減少, 高カリウム血症、白血球増多、QT 延長（69）、壊死性腸炎の発症(70)、長期大量使用時の成長障害（63）などがあげられる。最も重要な副作用は壊死性腸炎で、致死的になることがある(65)。現在までの発症例は、ほとんどが生後 30 日未満の使用例であるが、小児例も報告されている（71）、新生児に使用する場合は特に慎重に行うべき（9）であるが、乳児期以降でも注意は必要である。問題点として、長期使用中に効果が減弱することがある（tachyphylaxis）ほか、奇異性低血糖も報告されている(72)。使用中はこれらの副作用について定期的に検討を行う必要がある。

グルカゴンはインスリンの効果に拮抗して、肝グリコーゲンの分解と糖新生を促進して血糖上昇を起こす。低血糖時に 30μg/kg の筋注が治療として用いられるほか、単独またはオクトレオチドと併用で、持続静注が行われる（31）。持続皮下注射により長期管理に成功したとする報告もある（73, 74）が、注入ライン内で析出物を作ることが非常に高頻度で、現実には施行困難である(9)。



ニフェジピンはカルシウム拮抗剤で膵β細胞へのカルシウム流入を介するインスリン分泌に拮抗する(31)。有効率は低いが、特に術後残存低血糖症に対する有用性が報告されている(75-77)。



ジアゾキシド不応性症例のおよそ 90%は、KATP チャネル遺伝子変異陽性である（78, 79）。KATP チャネル遺伝子（ABCC8、KCNJ11）の父由来片アリル変異を持つものでは、膵局所性病変をとることがあり、膵部分切除で後遺症なく治癒できる可能性がある。セカンドライ
ン治療によっても輸液離脱できない症例、セカンドライン治療で安定に管理できない症例においては、膵局所性病変の同定はきわめて重要である（6-16, 80）。父由来片アリル変異を持つ場合にもびまん性病変を示すことがあるが、局所性病変をもつ可能性は少なくとも[16]

50%とされており（9）、また日本人においては KATP チャネル性本症の 84.2％が父由来片アリル変異をもつと報告されている（81）。


局所性病変は、腫瘍と異なり周囲の構造を圧排することがないため、通常の CT、MRI、血管造影などで同定されることはまれである。18Fluoro-dihydroxy phenylalanine (18F-DOPA)を 用 い た 18F-DOPA
PET はβ細胞の DOPA decarboxylase に選択的にとりこまれ、arterial stimulation venous sampling（ASVS）法や経肝的選択的静脈採血法と比較して局所性病変の同定に有用であることが示されて
おり、局所性病変の部位診断の第一選択である(19, 22, 82-88）。膵頭
部にアーチファクトが出やすいほか、巨大病変（89）や取り込みの少ない小病変では、病変部部位の同定が困難なことがある(90)。

２ CQ6-1 局所性病変に対して外科的治療を行うべき条件は？


推奨


18

F-DOPA PET で膵体尾部病変が同定され、栄養療法・ジアゾキシドで血糖値が維持できない場合は膵部分切除を行う。【推奨度 1、エビデンスレベル A】
18

F-DOPA PET で膵頭部病変が同定され、栄養療法・ジアゾキシドで血糖値が維持できない場合は膵部分切除を考慮する。
【推奨度 1、エビデンスレベル A】
解説

局所性病変では、病変部の部分切除により術後糖尿病なく治癒に至ることができる（6-16）。栄養療法・ジアゾキシドを含む内科的治療
で安定に血糖値が維持できない場合は手術による合併症のリスクを、内科的治療中の低血糖による中枢神経後遺症のリスク＋内科的治療そのものによる負担と比較して治療方針を決定する。



18F-DOPA PET による局所性病変の診断は、メタアナリシスによるpooled accuracy は 82%とされ（22）、また 2005 年に公表された標
準プロトコルによる 18F-DOPA PET/CT の診断は感度 94%、特異度100%とされている（84）。アーチファクトの出にくい膵体尾部病変における診断特異度はきわめて高いと考えられる。


膵体尾部病変では主膵管、胆管などの主要構造を手術によって損傷する可能性が少なく、仮に局所性病変が術中に同定できなかったとしても 18F-DOPA PET により同定された病変部とそれより尾側を併せて切除することで治癒できる可能性が高い。手術を前提に、小児外科医を含むチームで検討する。



一方、膵頭部病変では手術による主膵管、胆管の損傷の危険があるた[17]

め核出術が困難な場合がある。特に新生児では主膵管は損傷してはじめてわかるとされ（91）術後膵液漏をきたす可能性がある。核出困
難例に対して、膵頭部切除に Roux-en-Y による膵体尾部空腸吻合術が行われる（25）が、手術侵襲は小さくない。セカンドラインを含む
内科的治療を継続することにより、自然軽快を目指すこととのリス
クベネフィットを考慮する必要がある（92）。手術の可能性を考慮し、小児外科医を含むチームで検討する必要がある。


少数の症例集積研究ではあるが、先天性高インスリン血症に対する腹腔鏡手術実施例の報告（93-96）がある。エビデンスは限定的であるが、腹腔鏡手術による膵切除術は施設の経験を考慮して、実施は考慮してもよい。

３ CQ6-2 びまん性病変に対して外科的治療を行うべき条件は？


推奨


遺伝子診断または 18F-DOPA PET で膵びまん性病変と考えられ、セカ
ンドラインを含む内科的治療で血糖値が維持できない場合は膵切除を考慮する。
【推奨度 1、エビデンスレベル B】



95%以上の膵亜全摘は避けることが望ましい【推奨度 2、エビデンス
レベル B】

解説膵部分切除の範囲の定義は CQ7 解説のとおりである。



95%以上の膵亜全摘においても術後低血糖の残存も多く、内科的治療が不要になることは少なく、インスリン依存性糖尿病の発症も高頻度である（17, 18, 91）。Beltrand ら(18)の 105 例の検討では、膵亜
全摘後の低血糖残存率は 59%、術直後の高血糖は 53%で、13 年後の高血糖は 100%、インスリン依存性糖尿病は 14 年後で 91%とされ、Arya ら(17)の成績（95%膵切除後の 45 人の糖尿病発症率は術後 11
年で 96%）と一致する。



一方、内科的治療を継続した場合も低血糖症状は徐々に自然軽快していくことが多く、長期の継続により治療不要となることが多い（54,63, 97）。内科的治療のみ行った場合も糖尿病はおこりうるが、膵切除例と比較すると頻度はきわめて低いことも報告されている（98）。
神経学的予後も手術例が軽症とは言えないと報告されている(5, 99)。



セカンドライン治療においても安定的な内科的治療が困難な場合に50－75%の膵切除を行って内科的治療を容易にする選択もある（9,91）
。何％までの膵切除で、将来的な糖尿病のリスクがどの程度になるかのまとまったデータはない。
[18]

V 外科的治療
１ CQ7 びまん性病変で内科的治療困難例に対する適切な術式は？


推奨

びまん性病変に対する適切な膵切除範囲は確立されていないので明確な推奨を提示できない。
【推奨度なし，エビデンスレベル C】



解説


膵切除率 85％とは上腸間膜静脈の右側までの膵体尾部を切除するもの、95％とは総胆管の左側の大部分の膵頭部、膵鉤部および膵体尾部を切除するもの、98％切除は膵十二指腸動脈周囲に島状に残す以外のすべてを切除するものをいう（100）。

Near total (98%)切除を行っても正常血糖は 7~50％に得られるに過ぎず、低血糖の持続が 17~59％に、高血糖が 17~100％にみられるな
ど症例によりさまざまな経過をたどるため、膵切除術率による術後の低血糖の改善や糖尿病などの合併症を術前に推測することは困難である（18, 100-102）。しかも術後遠隔期、特に思春期頃には 100％
が糖尿病を発症し、91％がインスリン依存性となるとの報告がある（18）

2004 年から 2012 年の 223 例のメタ検索でびまん性 97 例の切除量は中央値 98％で、わずか 23％が正常血糖で退院できたが、51％（40例）は低血糖の治療を、38％（35 例）では高血糖の治療を要した（103）。



95％切除例についても低血糖が 60％に、術後遠隔期（7.3~13 歳）には糖尿病の発症が 45〜100％に認められる（17, 104-106）など 98％
切除例と同様の成績である。

95％膵切除を施行し、22 例（49％）でインスリンを要する高血糖を認めた。10 例は直後より必要となった。うち 4 例は一過性の使用であった。インスリンを必要とする症例は 7 年で 77％、11 年で 96％であった（17）。



1997 年から 2009 年までの 422 例の 12 論文の集計で、この中のび
まん性と診断のついた 103 例は 80～98%切除しても、術後 36％で低血糖が再燃、31％で高血糖あるいは糖尿病を発症した。そのため、
80-98%の膵切除をしても低血糖、高血糖のいずれかのコントロール
はついていないと報告されている。(107)

一施設で経験した 10 年間の 250 例のレビューではびまん性病変においては 50％が低血糖の持続、25％はインスリンが必要で 25％のみが血糖コントロール良好で根治的な治療は困難であったが術前よ[19]

りは管理はしやすくなった（108）

また 10 例の症例報告の結果はびまん性病変の 10 例の報告では、95%
膵切除を受けた症例の全例で糖尿病を発症した。3 例は直後から残り
7 例は中央値で 8 年で発症している(106)。



術中術後合併症としては出血が多いが、95％切除例や再切除例では胆管損傷の頻度が高い（11.9〜22.2%, 109）膵外分泌障害については 95％切除例で便中エラスターゼ I の異常が72％に、有症状が 49％にみられるなど高頻度である（17）

内科的治療が困難な症例においては、95％以上の膵切除は低血糖の治療に有用であると報告されている。しかし一方、加齢に伴う糖尿病の術後合併症の発生のリスクがきわめて高く、このため 95％以上の膵切除は避けるべきとの報告もある。びまん性病変でも加齢とともに maturation するという意見もある。以上より、びまん性病変に対しては膵切除術は低血糖のコントロールに有用であるが、短期および長期の経過を考慮すると、推奨される適切な膵の切除範囲については確立されておらず、明確な推奨を提示することはできない。

２ CQ8


膵頭部の局所性病変に対する適切な術式は？
推奨


膵頭部の局所性病変に対しては、病変部の摘出（膵頭部切除、核出術）を行う。
【推奨度 1、エビデンスレベル C】

膵頭部切除を行った症例では正常膵組織の温存のために Roux-en-Y
による残存した膵体尾部と空腸吻合を行う【推奨度 1、エビデンスレ
ベル C】



解説


膵頭部局所性病変に対しては病変部の摘出術（膵頭部切除術、核出術）
を行うべきであり、これにより病変の完全切除により術後グルコース投与が不要となり、大きな合併症も少なく良好な経過を得たと報告している（25,110, 111）。



局所性病変の場合、その病変の大きさは大半が 1 ㎝未満であり、その病変部位が膵頭部のものが 50％を占める

（25, 107）。

局所性病変かどうかの診断とともに、術前および術中におけるその病変部位の同定はきわめて重要である（108）。特に、病変部はたこ足状に広がっていることがあるため、病変部を残さないように術中迅速病理を行い、切除範囲を十分評価する必要がある。なお膵頭部病変に対する鏡視下手術は推奨されていない（112）
[20]



ジアゾキシドの反応が不良であり、遺伝子検査で KATP チャネル遺伝子の父由来片アリル変異をみとめれば局所性病変による可能性があると考えられ、病変部位の特定のための検査を行う

以前は膵頭部の局所性病変に対する術前の評価に動注カルシウム刺激試験(ASVS 法)を行い（静脈サンプリング）、病変部位の特定を行われていた（113）。



しかし現在ではこのような症例に対する術前の病変部の同定には、 18FDOPA PET/CT の検査が有用であると報告されている（114, 115）。18FDOPA PET による局所性病変の診断は、メタアナリシスによるpooled accuracy は 82%とされ（22）、また 2005 年に公表された標
準プロトコルによる 18F-DOPA PET/CT の診断は感度 94%、特異度100%とされている（84）。一方、18F-DOPA PET/CT による膵頭部局所性病変の正診率は 70-75%と報告されている（88, 115） 。



術中における病変の診断に関しては、Palladino らは局所性 CHI の約
2/3 は視認あるいは触診で確認できると報告している（108）。また Adzick
らは 38 例中 24 例において視認で病変を確認できたとしているが、経験値が上がるにつれて視認できる確率が上がるデータも示しており、外科的治療経験の重要性を強調している（111）。



術中超音波検査の有用性については von Rohden らの 5 例の局所性
CHI の検討において、3 例では超音波検査の所見が術前の 18F-DOPA
PET/CT で同定していた病変と大きさや局在がほぼ一致していたとしている(116)。また PET で同定できなかった病変を同定できた症例もあったとしている。また術中超音波検査では膵管や胆管の構造も確認できることから手術に有用な情報が得られるとしている。なお局所性病変に対する術
中超音波所見としては周囲の膵組織より hypoechogenic であることが特徴である。（116）膵頭部の局所性病変が術中の視診、触診、超音波検査で判別がつかな
い場合、および最終的な切除部位の確認には、膵臓の小葉ごとに多くの箇所を生検し、術中迅速病理診断が必要である。（102）

以上より術前の画像情報をもとに、術中には視診、触診、術中超音波検査、術中迅速病理診断を組み合わせて病変を同定することが重要である。

膵頭部病変が大きな症例、病変部位が膵頭部の膵管や胆管に近い症例
では、膵頭部切除を行うとともに正常膵組織を温存するために膵頭部切
除後 Roux-en-Y による膵体尾部空腸吻合術を行なう。なお膵頭十二指
腸切除は侵襲が大きすぎるためか報告は少ない。

膵頭部切除術および Roux-en-Y による残存した膵体尾部と空腸吻合術[21]

の手術時期については、明確な基準を示すエビデンスは見いだせなかったが、内科的治療が困難な場合には、年齢によらず適応があると考えられる。ただし、新生児期から乳児期では合併症リスクが高まる事も危惧されるので、小児内科と小児外科との綿密な連携の下で手術時期を決定することが望ましい。
Adzick (111) らの報告では局所性 CHI の 38 例中のうち 19 例の膵頭部病変に対し膵頭部切除術に Roux-en-Y による膵体尾部空腸吻合術を行っている。膵頭部切除を行う際には胆道系の損傷や十二指腸の血行障
害を起こさないために、上膵動静脈の温存を行う必要がある。Fekete ら（110）は 19 例の膵頭部限局性病変に対し同手術を行い低血糖は全例改善したものの、2 例に総胆管狭窄、1 例に乳糜腹水、1 例に膵液貯留、1
例に膵管吻合部狭窄の合併症を認めている。一方 Laje ら（25）は、膵頭
部局所性病変の 23 例中 21 例に対し Roux-en-Y による膵体尾部空腸吻合術を、2 例に幽門輪温存膵頭十二指腸切除術を行い、合併症なく術後正常な血糖になったと報告している。

３ CQ9


病変の術中同定に有用な方法は？
推奨


視診および触診にて病変を確認する。【推奨度 1、エビデンスレベル
C】



術中超音波検査を行い病変を確認する。【推奨度 2、エビデンスレベ
ル C】



視診および触診で判別がつかない症例は複数箇所からの生検による術中迅速病理診断が必要である。【推奨度 1、エビデンスレベル B



解説


Palladino らは局所性 CHI の約 2/3 は視認あるいは触診で確認できると報告している(108)。また Adzick らは 38 例中 24 例において視認で病変を確認できたとしているが、経験値が上がるにつれて視認できる確率が上がるデータも示しており、経験の重要性を強調している(111)。



術中迅速病理診断は視認、触診で判別がつかない場合、特にびまん性病変ではほぼ必須である。生検部位は頭部、体部、尾部から 3-5mm
径でそれぞれ sampling する（111）。また病理所見の診断に関しても豊富な経験が必要とされる（114）。



術中超音波検査の有用性については von Rohden らの 5 例の局所性
CHI の検討において、3 例では超音波検査の所見が術前の PET で同定していた病変と大きさや局在がほぼ一致していたとしている(116)。
[22]

また PET で同定できなかった病変を同定できた症例もあったとしている。また術中超音波検査では膵管や胆管の構造も確認できること
から手術に有用な情報が得られるとしている。一方で大きな分節型
では全体を完全に描出できなかったともしている。また病変の描出所見としては周囲の膵組織より hypoechogenic であることが特徴で
ある。
（116）


以上より術前の画像情報をもとに、術中には視診、触診、術中超音波検査、術中迅速病理診断を組み合わせて病変を同定することが重要である。術中迅速病理診断は特に重要で、frozen section で的確な診断のできる病理医は診療チームに必須である。

VI 治療の終了
１ CQ10 内科的治療を終了するための条件は？


推奨

ジアゾキシドは、臨床的に低血糖を認めない場合は徐々に減量して、1 mg/kg/日で中止を試みることができる。【推奨度 2、エビデンスレ
ベル C】



ジアゾキシド減量は、血糖測定値に基づいて行うが、糖尿病母体児、
SGA 出生など病歴から一過性本症が予想される場合は、血糖測定値が安定していれば 2 週間－1 ヶ月ごとに試みてよい。
【推奨度 2、エビデンスレベル C】

ジアゾキシド中止後は 7 日間の頻回血糖測定または持続血糖測定により低血糖の再発の有無を確認する。【推奨度 2、エビデンスレベル
C】



ジアゾキシド中止後は年齢に応じて 8－18 時間の空腹負荷により低血糖が起こらないことを確認する【推奨度 2、エビデンスレベル C】



食事療法を中止する場合は、中止後 7 日間の頻回血糖測定または持続血糖測定により低血糖の再発の有無を確認し、年齢に応じて 8－18
時間の空腹負荷により低血糖が起こらないことを確認する。
【推奨度
2、エビデンスレベル C】



解説


持続性であっても CHI 患児の多くは、徐々に低血糖が軽快して薬物療法不要になる（7, 10, 52）が、そこに至るまでの期間はさまざまで数か月から数年にわたり、一部は成人になっても治療が必要である。
内科的治療の終了の判断は（１）薬物療法を中止できるか？（２）食事療法を中止できるか？の 2 段階に分かれるが、いずれの場合も治[23]

療中断のトライアルにより低血糖なく維持できるかを判断することになる。


ジアゾキシドは＜5 mg/kg/日に減少していた場合に中止を試みることができるとするものもある（117）が、2 mg/kg/日で中止後低血糖をきたす症例もあり、1 mg/kg/日を基準とした。中止後の低血糖の再発は大部分中止後 7 日以内であるとされる（118）ため、その間の血糖測定を重点的に行う。



一過性 CHI を臨床検査値から鑑別することは困難であるが、糖尿病母体児などの病歴、SGA 出生は一過性を強く示唆する（3）。

VII 今後の展望
CHI の新規治療として、持効性オクトレオチド（119）、GLP1 受容体拮抗剤（120）、
ランレオチド（121, 122）
、インスリン受容体拮抗剤(123)、パシレオチド（124）、ω3不飽和脂肪酸（125）、mTOR 阻害剤（126）などの臨床試験が報告されており、水溶性
グルカゴンの開発も進んでいる。近い将来に有用な治療法として確立する可能性があり、本ガイドラインもこれらの進歩を踏まえて改訂する必要が生じる可能性がある。

VIII

文献
1.

Advances in diagnosis and treatment of hyperinsulinism in infants andchildren. Stanley CA. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:4857-9. 「高」2.

Mechanisms of Disease: advances in diagnosis and treatment ofhyperinsulinism in neonates. De León DD, Stanley CA. Nat Clin Pract
Endocrinol Metab. 2007;3:57-68. 「高」3.

川北理恵、杉峰啓憲、長井静世、河井昌彦、楠田 聡、依藤 亨 本邦における先天性高インスリン血症の実態調査 日児誌 2011, 115;563-9.「中」4.

Menni F, de Lonlay P, Sevin C, Touati G, Peigné C, Barbier V, Nihoul-Fékété
C, Saudubray JM, Robert JJ. Neurologic outcomes of 90 neonates andinfants with persistent hyperinsulinemic hypoglycemia. Pediatrics.
2001;107:476-9. 「中」5.

Ludwig A, Ziegenhorn K, Empting S, Meissner T, Marquard J, Holl R;
Diabetes Patienten-Verlaufsdokumentationssystem (DPV) Group, Mohnike
K. Glucose metabolism

and neurological outcome in congenital

hyperinsulinism. Semin Pediatr Surg. 2011;20:45-9. 「中」6.

Arnoux JB, Verkarre V, Saint-Martin C, Montravers F, Brassier A,
Valayannopoulos V, Brunelle F, Fournet JC, Robert JJ, Aigrain Y, Bellanné[24]Chantelot C, de Lonlay P. Congenital hyperinsulinism: current trends indiagnosis and therapy. Orphanet J Rare Dis. 2011;6:63. 「高」7.

Senniappan S, Shanti B, James C, Hussain K. Hyperinsulinaemic
hypoglycaemia: genetic mechanisms, diagnosis and management. J Inherit
Metab Dis. 2012;35:589-601. 「高」8.

Sweet CB, Grayson S, Polak M. Management strategies for neonatal
hypoglycemia. J Pediatr Pharmacol Ther. 2013;18:199-208. 「高」9.

Lord K, De León DD. Monogenic hyperinsulinemic hypoglycemia: current
insights into the pathogenesis and management. Int J Pediatr Endocrinol.
2013;2013(1):3. 「高」10. Arya VB, Mohammed Z, Blankenstein O, De Lonlay P, Hussain K.
Hyperinsulinaemic hypoglycaemia. Horm Metab Res. 2014;46:157-70. 「高」11. Yorifuji T. congenital hyperinsulinism: current status and future
perspectives. Ann Pediatr Endocrinol Metab. 2014;19:57-68. 「高」12. Yorifuji T, Masue M, Nishibori H. Congenital hyperinsulinism: global andJapanese perspectives. Pediatr Int. 2014;56:467-76. 「高」13. Shah P, Demirbilek H, Hussain K. Persistent hyperinsulinaemic
hypoglycaemia in infancy. Semin Pediatr Surg. 2014;23:76-82. 「高」14. Güemes M, Hussain K. Hyperinsulinemic Hypoglycemia. Pediatr Clin
North Am. 2015;62:1017-36. 「高」15. Vora S, Chandran S, Rajadurai VS, Hussain K. Hyperinsulinemic
Hypoglycemia in Infancy: Current Concepts in Diagnosis andManagement. Indian Pediatr. 2015;52:1051-9. 「高」16. Stanley CA. Perspective on the Genetics and Diagnosis of Congenital
Hyperinsulinism Disorders. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101:815-26.
「高」
17. Arya VB, Senniappan S, Demirbilek H, Alam S, Flanagan SE, Ellard S,
Hussain K. Pancreatic endocrine and exocrine function in children
following near-totalpancreatectomy for diffuse congenital
hyperinsulinism. PLoS One. 2014;9:e98054.「中」18. Beltrand J, Caquard M, Arnoux JB, Laborde K, Velho G, Verkarre V,
Rahier J, Brunelle F, Nihoul-Fékété C, Saudubray JM, Robert JJ, deLonlay P. Glucose metabolism in 105 children and adolescents afterpancreatectomy for congenital hyperinsulinism. Diabetes Care.
2012;35:198-203. 「中」[25]

19. Gopal-Kothandapani JS, Hussain K. Congenital hyperinsulinism: Role offluorine-18L-3, 4 hydroxyphenylalanine positron emission tomographyscanning. World J Radiol. 2014;6:252-60. 「高」20. Yang J, Hao R, Zhu X. Diagnostic role of 18F-dihydroxyphenylalanine
positron emission tomography in patients with congenital
hyperinsulinism: a meta-analysis. Nucl Med Commun. 2013;34:347-53.
「高」
21. Treglia G, Mirk P, Giordano A, Rufini V. Diagnostic performance offluorine-18-dihydroxyphenylalanine positron emission tomography indiagnosing and localizing the focal form of congenital hyperinsulinism: ameta-analysis. Pediatr Radiol. 2012;42:1372-9. 「高」22. Blomberg BA, Moghbel MC, Saboury B, Stanley CA, Alavi A. The value ofradiologic interventions and (18)F-DOPA PET in diagnosing andlocalizing focal congenital hyperinsulinism: systematic review and metaanalysis. Mol Imaging Biol. 2013;15:97-105. 「高」23. Banerjee I, Skae M, Flanagan SE, Rigby L, Patel L, Didi M, Blair J,
Ehtisham S, Ellard S, Cosgrove KE, Dunne MJ, Clayton PE. The
contribution of rapid KATP channel gene mutation analysis to the clinicalmanagement of children with congenital hyperinsulinism. Eur J
Endocrinol. 2011;164:733-40. 「中」24. Banerjee I, Avatapalle B, Padidela R, Stevens A, Cosgrove KE, Clayton
PE, Dunne MJ. Integrating genetic and imaging investigations into theclinical management of congenital hyperinsulinism. Clin Endocrinol (Oxf).
2013;78:803-13.「中」25. Laje P, Stanley CA, Palladino AA, Becker SA, Adzick NS. Pancreatic headresection and Roux-en-Y pancreaticojejunostomy for the treatment of the
focal form of congenital hyperinsulinism. J Pediatr Surg. 2012;47:130-5.
「中」26. Rahman SA, Nessa A, Hussain K. Molecular mechanisms of congenital
hyperinsulinism. J Mol Endocrinol. 2015;54:R119-29.「低」27. Sempoux C, Capito C, Bellanné-Chantelot C, Verkarre V, de Lonlay P,
Aigrain Y, Fekete C, Guiot Y, Rahier J. Morphological mosaicism of thepancreatic islets: a novel anatomopathological form of persistent
hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy. J Clin Endocrinol Metab.
2011;96:3785-93. 「中」[26]

28. Hussain K, Flanagan SE, Smith VV, Ashworth M, Day M, Pierro A, Ellard
S. An ABCC8 gene mutation and mosaic uniparental isodisomy resulting
in atypical diffuse congenital hyperinsulinism. Diabetes. 2008;57:259-63.
「低」29. Sheffield BS, Yip S, Ruchelli ED, Dunham CP, Sherwin E, Brooks PA, Sur
A, Singh A, Human DG, Patel MS, Lee AF. Fatal congenital
hypertrophic cardiomyopathy and a pancreatic nodule morphologically
identical to focal lesion of congenital hyperinsulinism in an infant withcostello syndrome: case report and review of the literature. Pediatr Dev
Pathol. 2015;18:237-44. 「低」30. Gripp KW, Robbins KM, Sheffield BS, Lee AF, Patel MS, Yip S, Doyle D,
Stabley D, Sol-Church K.

Paternal uniparental disomy 11p15.5 in thepancreatic nodule of an infant with Costello syndrome: Shared mechanism
for hyperinsulinemic hypoglycemia in neonates with Costello andBeckwith-Wiedemann syndrome and somatic loss of heterozygosity in
Costello syndrome driving clonal expansion. Am J Med Genet A.
2016;170:559-64.「低」31. Welters A, Lerch C, Kummer S, Marquard J, Salgin B, Mayatepek E,
Meissner T. Long-term medical treatment in congenital hyperinsulinism:a descriptive analysis in a large cohort of patients from different clinicalcenters. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:150. 「中」32. Gussinyer M, Clemente M, Cebrián R, Yeste D, Albisu M, Carrascosa A.
Glucose intolerance and diabetes are observed in the long-term follow-up
of nonpancreatectomized patients with persistent hyperinsulinemic
hypoglycemia of infancy due to mutations in the ABCC8 gene. Diabetes
Care. 2008;31:1257-9. 「中」33. Thornton PS, Stanley CA, De León DD, Harris D, Haymond MW, Hussain
K, Levitsky LL, Murad MH, Rozance PJ, Simmons RA, Sperling MA,
Weinstein DA, White NH, Wolfsdorf JI; Pediatric Endocrine Society.
Recommendations from the Pediatric Endocrine Society for Evaluationand Management of Persistent Hypoglycemia in Neonates, Infants, andChildren.

J Pediatr. 2015;167:238-45. 「高」34. Srinivasan G, Pildes RS, Cattamanchi G, Voora S, Lilien LD. Plasma
glucose values in normal neonates: a new look. J Pediatr. 1986;109:114-7.
「中」

[27]

35. Stanley CA, Rozance PJ, Thornton PS, De León DD, Harris D, Haymond
MW, Hussain K, Levitsky LL, Murad MH, Simmons RA, Sperling MA,
Weinstein DA, White NH, Wolfsdorf JI. Re-evaluating "transitional
neonatal hypoglycemia": mechanism and implications for management. J
Pediatr. 2015;166:1520-5.e1. 「中」36. De León DD, Stanley CA. Determination of insulin for the diagnosis of
hyperinsulinemic hypoglycemia. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.
2013;27:763-9. 「高」37. Placzkowski KA, Vella A, Thompson GB, Grant CS, Reading CC,
Charboneau JW, Andrews JC, Lloyd RV, Service FJ. Secular trends inthe presentation and management of functioning insulinoma at the Mayo
Clinic, 1987-2007. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94:1069–73. 「中」38. Nauck MA, Meier JJ. Diagnostic accuracy of an “amended” insulin-glucose
ratio for the biochemical diagnosis of insulinomas. Ann Intern Med. 2012;
157:767–75. 「中」39. Ferrara C, Patel P, Becker S, Stanley CA, Kelly A.

Biomarkers of

Insulin for the Diagnosis of Hyperinsulinemic Hypoglycemia in Infants
and Children. J Pediatr. 2016;168:212-9.「中」40. 日本小児内分泌学会薬事委員会 高インスリン血性低血糖症の診断と治療ガ
イドライン 日児誌 2006; 110:1472-4. 「高」41. van Veen MR, van Hasselt PM, de Sain-van der Velden MG, Verhoeven N,
Hofstede FC, de Koning TJ, Visser G.

Metabolic profiles in children

during fasting. Pediatrics. 2011;127:e1021-7.「中」42. Brady C, Palladino AA, Gutmark-Little I. A novel case of compound
heterozygous congenital hyperinsulinism without high insulin levels. Int J
Pediatr Endocrinol. 2015;2015:16.「低」43. Finegold DN, Stanley CA, Baker L. Glycemic response to glucagon during
fasting hypoglycemia: an aid in the diagnosis of hyperinsulinism. J
Pediatr. 1980;96:257-9. 「中」44. Seaquist ER et al.: Hypoglycemia and diabetes: a report of a workgroup of
the American Diabetes Association and the Endocrine Society. Diabetes
Care. 2013;36:1384-95e. 「高」45. Ly TT, Maahs DM, Rewers A, Dunger D, Oduwole A, Jones TW. ISPAD
Clinical Practice Consensus Guidelines – Hypoglycemia: Assessment andmanagement of hypoglycemia in children and adolescents with diabetes.
Pediatric Diabetes. 2014: 15 (Suppl. 20): 180–92. 「高」[28]

46. Gataullina S, Dellatolas G, Perdry H, Robert JJ, Valayannopoulos V,
Touati G, Ottolenghi C, Dulac O, De Lonlay P. Comorbidity and metabolic
context are crucial factors determining neurological sequelae of
hypoglycaemia. Dev Med Child Neurol. 2012;54:1012-7. 「中」47. Lucas A, Morley R, Cole TJ: Adverse neurodevelopmental outcome ofmoderate neonatal hypoglycaemia. BMJ 1988;297:1304-8. 「中」48. McKinlay CJ, Alsweiler JM, Ansell JM, Anstice NS, Chase JG, Gamble
GD, Harris DL, Jacobs RJ, Jiang Y, Paudel N, Signal M, Thompson B,
Wouldes TA, Yu TY, Harding JE; CHYLD Study Group.

Neonatal

Glycemia and Neurodevelopmental Outcomes at 2 Years. N Engl J Med.
2015;373:1507-18. 「高」49. Vannucci RC, Vannucci SJ. Glucose metabolism in the developing brain.
Semin Perinatol. 2000;24:107-15. 「高」50. Arnoux JB, de Lonlay P, Ribeiro MJ, Hussain K, Blankenstein O,
Mohnike K, Valayannopoulos V, Robert JJ, Rahier J, Sempoux C,
Bellanné C, Verkarre V, Aigrain Y, Jaubert F, Brunelle F, Nihoul-Fékété
C.

Congenital hyperinsulinism. Early Hum Dev. 2010;86:287-94.

「高」
51. Shah KK, O'Dell SD.

Effect of dietary interventions in the maintenanceof normoglycaemia in glycogen storage disease type 1a: a systematic
review and meta-analysis. J Hum Nutr Diet. 2013;26:329-39. 「高」52. Mohamed Z, Arya VB, Hussain K. Hyperinsulinaemic
hypoglycaemia:genetic mechanisms, diagnosis and management. J Clin
Res Pediatr Endocrinol. 2012;4:169-81. 「高」53. 岩崎 陽子, 鴨田 知博, 滝沢 文彦, 小野 敏明, 大久保 久美子, 松井 陽 ジア
ゾキサイドおよびコーンスターチの併用療法を行っている乳児持続性高イン
スリン血症性低血糖(PHHI)の 1 例 ホルモンと臨床. 2006;54:1037-41.「低」54. 松原 康策, 和田 珠希, 依藤 亨, 増江 道哉, 西堀 弘記, 磯目 賢一, 由良 和夫, 仁紙 宏之, 深谷 隆 3 年間のオクトレオチド持続皮下注射により膵手術を回避できた先天性高インスリン血症 日児誌. 2011;115:1445-50.「低」55. Froissart R, Piraud M, Boudjemline AM, Vianey-Saban C, Petit F,
Hubert-Buron A, Eberschweiler PT, Gajdos V, Labrune P.

Glucose-6-

phosphatase deficiency. Orphanet J Rare Dis. 2011;6:27.「高」
56. 登録特殊ミルク共同安全事業安全開発委員会編 2013 年度改訂「わかりやす
い肝型糖原病食事療法」 母子愛育会（http://www.boshiaiikukai.jp/img/milk/kangata-togenbyo.pdf）[29]

57. Yildizdas D, Erdem S, Küçükosmanoglu O, Yilmaz M, Yüksel B.
Pulmonary hypertension, heart failure and neutropenia due to diazoxidetherapy. Adv Ther. 2008;25:515-9. 「低」58. Demirel F, Unal S, Çetin II, Esen I, Arasli A. Pulmonary hypertension
and reopening of the ductus arteriosus in an infant treated with diazoxide.
J Pediatr Endocrinol Metab. 2011;24:603-5. 「低」59. Ponmani C, Gannon H, Hussain K, Senniappan S. Paradoxical
hypoglycaemia associated with diazoxide therapy for hyperinsulinaemic
hypoglycaemia. Horm Res Paediatr. 2013;80:129-33.「低」60. Yoshida K, Kawai M, Marumo C, Kanazawa H, Matsukura T, Kusuda S,
Yorifuji T, Heike T. High prevalence of severe circulatory complications
with diazoxide in premature infants. Neonatology. 2014;105:166-71.「中」61. Glaser B, Hirsch HJ, Landau H. Persistent hyperinsulinemic
hypoglycemia of infancy: long-term octreotide treatment without
pancreatectomy. J Pediatr. 1993;123:644-50.「中」62. Thornton PS, Alter CA, Katz LE, Baker L, Stanley CA. Short- and longterm use of octreotide in the treatment of congenital hyperinsulinism. J
Pediatr. 1993;123:637-43. 「中」63. Yorifuji T, Kawakita R, Hosokawa Y, Fujimaru R, Matsubara K, Aizu K,
Suzuki S, Nagasaka H, Nishibori H, Masue M. Efficacy and safety of longterm, continuous subcutaneous octreotide infusion for patients withdifferent subtypes of KATP-channel hyperinsulinism. Clin Endocrinol(Oxf). 2013;78:891-7. 「中」64. Demirbilek H, Shah P, Arya VB, Hinchey L, Flanagan SE, Ellard S,
Hussain K. Long-term follow-up of children with congenital
hyperinsulinism on octreotide therapy. J Clin Endocrinol Metab.
2014;99:3660-7 「中」65. Testoni D, Hornik CP, Neely ML, Yang Q, McMahon AW, Clark RH,
Smith PB; Best Pharmaceuticals for Children Act — Pediatric Trials
Network Administrative Core Committee. Safety of octreotide in
hospitalized infants. Early Hum Dev. 2015;91:387-92. 「中」66. Avatapalle B, Padidela R, Randell T, Banerjee I. Drug-induced hepatitis
following use of octreotide for long-term treatment of congenital
hyperinsulinism. BMJ Case Rep. 2012;2012.「低」67. Ben-Ari J, Greenberg M, Nemet D, Edelstein E, Eliakim A. Octreotideinduced hepatitis in a child with persistent hyperinsulinemia[30]hypoglycemia of infancy. J Pediatr Endocrinol Metab. 2013;26:179-82「低」68. Koren I, Riskin A, Barthlen W, Gillis D. Hepatitis in an infant treatedwith octreotide for congenital hyperinsulinism. J Pediatr Endocrinol
Metab. 2013;26:183-5.「低」69. Celik N, Cinaz P, Emeksiz HC, Hussain K, Çamurdan O, Bideci A, Döğer
E, Yüce Ö, Türkyılmaz Z, Oğuz AD. Octreotide-induced long QT syndrome
in a child with congenital hyperinsulinemia and a novel missense
mutation (p.Met115Val) in the ABCC8 gene. Horm Res Paediatr.
2013;80:299-303. 「低」70. Laje P, Halaby L, Adzick NS, Stanley CA. Necrotizing enterocolitis inneonates receiving octreotide for the management of congenital
hyperinsulinism. Pediatr Diabetes. 2010;11:142-7. 「低」71. Hawkes CP, Adzick NS, Palladino AA, De León DD. Late Presentation of
Fulminant Necrotizing Enterocolitis in a Child with Hyperinsulinism on
Octreotide Therapy. Horm Res Paediatr. 2016 Feb 12.「低」72. Abell SK, Teng J, Dowling A, Hofman MS, MacIsaac RJ, Sachithanandan
N. Prolonged life-threatening hypoglycaemia following dose escalation ofoctreotide LAR in a patient with malignant polysecreting pancreatic
neuroendocrine tumour. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep.
2015:140097. 「低」73. Neylon OM, Moran MM, Pellicano A, Nightingale M, O'Connell MA.
Successful subcutaneous glucagon use for persistent hypoglycaemia incongenital hyperinsulinism. J Pediatr Endocrinol Metab. 2013;26:115761. 「低」74. Mohnike K, Blankenstein O, Pfuetzner A, Pötzsch S, Schober E, Steiner S,
Hardy OT, Grimberg A, van Waarde WM. Long-term non-surgical therapyof severe persistent congenital hyperinsulinism with glucagon. Horm Res.
2008;70:59-64. 「低」75. Baş F, Darendeliler F, Demirkol D, Bundak R, Saka N, Günöz H.
Successful therapy with calcium channel blocker (nifedipine) in persistentneonatal hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy. J Pediatr Endocrinol
Metab. 1999;12:873-8「低」76. Durmaz E, Flanagan SE, Parlak M, Ellard S, Akcurin S, Bircan I. A
combination of nifedipine and octreotide treatment in an[31]

hyperinsulinemic hypoglycemic infant. J Clin Res Pediatr Endocrinol.
2014;6:119-21. 「低」77. Koklu E, Ozkan KU, Sayar H, Koklu S, Keskin M. Treatment ofhyperinsulinemic hypoglycemia because of diffuse nesidioblastosis withnifedipine after surgical therapies in a newborn. J Pediatr Endocrinol
Metab. 2013;26:1153-6. 「低」78. Snider KE, Becker S, Boyajian L, Shyng SL, MacMullen C, Hughes N,
Ganapathy K, Bhatti T, Stanley CA, Ganguly A. Genotype and phenotype
correlations in 417 children with congenital hyperinsulinism. J Clin
Endocrinol Metab. 2013;98:E355-63. 「中」79. Kapoor RR, Flanagan SE, Arya VB, Shield JP, Ellard S, Hussain K.
Clinical and molecular characterisation of 300 patients with congenital
hyperinsulinism. Eur J Endocrinol. 2013;168:557-64. 「中」80. 長井静世、依藤 亨、土井拓、河井昌彦、百井 亨、岡本晋弥、土井隆一
郎、中本裕士、増江道哉、加古伸雄、岡本浩之、加藤英治、長沖優子、上本伸二、中畑龍俊 集学的アプローチにより腫瘍核出術をしえた局所型先天性
高インスリン血症 日児誌.2009;113: 838-49. 「低」81. Yorifuji T, Kawakita R, Nagai S, Sugimine A, Doi H, Nomura A, Masue
M, Nishibori H, Yoshizawa A, Okamoto S, Doi R, Uemoto S, Nagasaka H.
Molecular and clinical analysis of Japanese patients with persistentcongenital hyperinsulinism: predominance of paternally inherited
monoallelic mutations in the KATP channel genes. J Clin Endocrinol
Metab. 2011;96:E141-5. 「中」82. Ismail D, Hussain K. Role of 18F-DOPA PET/CT imaging in congenital
hyperinsulinism. Rev Endocr Metab Disord. 2010;11:165-9. 「高」83. Capito C, Khen-Dunlop N, Ribeiro MJ, Brunelle F, Aigrain Y, Crétolle C,
Jaubert F, De Lonlay P, Nihoul-Fékété C. Value of 18F-fluoro-L-dopa PET
in the preoperative localization of focal lesions in congenital
hyperinsulinism. Radiology. 2009;253:216-22. 「中」84. Mohnike K, Blankenstein O, Christesen HT, De Lonlay J, Hussain K,
Koopmans KP, Minn H, Mohnike W, Mutair A, Otonkoski T, Rahier J,
Ribeiro M, Schoenle E, Fékété CN. Proposal for a standardized protocol
for 18F-DOPA-PET (PET/CT) in congenital hyperinsulinism. Horm Res.
2006;66:40-2. 「中」[32]

85. Mohnike K, Blankenstein O, Minn H, Mohnike W, Fuchtner F, Otonkoski
T. [18F]-DOPA positron emission tomography for preoperative localizationin congenital hyperinsulinism. Horm Res. 2008;70:65-72「中」86. Barthlen W, Blankenstein O, Mau H, Koch M, Höhne C, Mohnike W,
Eberhard T,Fuechtner F, Lorenz-Depiereux B, Mohnike K. Evaluation of[18F]fluoro-L-DOPA positron emission tomography-computed tomography
for surgery in focal congenital hyperinsulinism. J Clin Endocrinol Metab.
2008;93:869-75 「中」87. Ribeiro MJ, Boddaert N, Delzescaux T, Valayannopoulos V, BellannéChantelot C, Jaubert F, Verkarre V, Nihoul-Fékété C, Brunelle F, De
Lonlay P. Functional imaging of the pancreas: the role of [18F]fluoro-LDOPA PET in the diagnosis of hyperinsulinism of infancy. Endocr Dev.
2007;12:55-66「中」88. Hardy OT, Hernandez-Pampaloni M, Saffer JR, Scheuermann JS, Ernst
LM, Freifelder R, Zhuang H, MacMullen C, Becker S, Adzick NS, Divgi C,
Alavi A, Stanley CA. Accuracy of [18F]fluorodopa positron emission
tomography for diagnosing and localizing focal congenital
hyperinsulinism. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:4706-11「中」89. Kühnen P, Matthae R, Arya V, Hauptmann K, Rothe K, Wächter S,
Singer M, Mohnike W, Eberhard T, Raile K, Lauffer LM, Iakoubov R,
Hussain K, Blankenstein O. Occurrence of giant focal forms of congenital
hyperinsulinism with incorrect visualization by (18) F DOPA-PET/CT
scanning. Clin Endocrinol (Oxf). 2014;81:847-54. 「低」90. Masue M, Nishibori H, Fukuyama S, Yoshizawa A, Okamoto S, Doi R,
Uemoto S, Tokumi T, Kasai T, Yorifuji T. Diagnostic accuracy of [¹⁸F]fluoro-L-dihydroxyphenylalanine positron emission tomography scan for
persistent congenital hyperinsulinism in Japan. Clin Endocrinol (Oxf).
2011;75(3):342-6. 「中」91. Barthlen W, Mohnike W, Mohnike K. Techniques in pediatric surgery:congenital hyperinsulinism. Horm Res Paediatr. 2011;75:304-10. 「中」92. 増江 道哉, 西堀 弘記, 高田 勲矢, 依藤 亨

先天性高インスリン血症の18F-DOPA PET による局在診断と治療予後 日児誌 2014;118:1342-9.
「中」93. Soheilipour F, Jesmi F, Ahmadi M, Pazouki A, Alibeigi P, Abdolhosseini
M. Minimally invasive surgical interventions in the treatment of primary[33]

persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy. Arch Endocrinol
Metab. 2015;59:466-9. 「低」94. Liem NT, Son TN, Hoan NT. Laparoscopic near-total pancreatectomy for
persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy: report of two cases.
J Laparoendosc Adv Surg Tech A. 2010;20:115-7. 「低」95. Blakely ML, Lobe TE, Cohen J, Burghen GA. Laparoscopic
pancreatectomy for persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy.
Surg Endosc. 2001;15:897-8. 「低」96. Al-Shanafey S. Laparoscopic vs open pancreatectomy for persistent
hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy. J Pediatr Surg. 2009;44:95761. 「中」97. Murakami M, Mushiake S, Kashiwagi H, Etani Y, Miyoshi Y, Ozono K. A
case of persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy successfully
managed with subcutaneous octreotide injection and nocturnal
intravenous glucose supply. Clin Pediatr Endocrinol. 2007;16:75-80.
「低」98. Mazor-Aronovitch K, Landau H, Gillis D. Surgical versus non-surgicaltreatment of congenital hyperinsulinism. Pediatr Endocrinol Rev.
2009;6:424-30. 「低」99. Mazor-Aronovitch K, Gillis D, Lobel D, Hirsch HJ, Pinhas-Hamiel O,
Modan-Moses D, Glaser B, Landau H. Long-term neurodevelopmental
outcome in conservatively treated congenital hyperinsulinism. Eur J
Endocrinol. 2007;157:491-7. 「中」100. Lovvorn HN 3rd, Nance ML, Ferry RJ Jr, Stolte L, Baker L, O'Neill JA Jr,
Schnaufer L, Stanley CA, Adzick NS. Congenital hyperinsulinism and thesurgeon: lessons learned over 35 years. J Pediatr Surg. 1999;34:786-92.
「中」101. de Lonlay-Debeney P, Poggi-Travert F, Fournet JC, Sempoux C, Dionisi
Vici C, Brunelle F, Touati G, Rahier J, Junien C, Nihoul-Fékété C, Robert
JJ, Saudubray JM. Clinical features of 52 neonates with hyperinsulinism.
N Engl J Med. 1999;340:1169-75. 「中」102. Suchi M, Thornton PS, Adzick NS, MacMullen C, Ganguly A, Stanley CA,
Ruchelli ED. Congenital hyperinsulinism: intraoperative biopsy
interpretation can direct the extent of pancreatectomy. Am J Surg Pathol.
2004;28:1326-35. 「中」[34]

103. Lord K, Dzata E, Snider KE, Gallagher PR, De Leon. Clinical presentationand management of children with diffuse and focal hyperinsulinism: areview of 223 cases. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:E1786-9. 「中」104. Leibowitz G, Glaser B, Higazi AA, Salameh M, Cerasi E, Landau H.
Hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy (nesidioblastosis) in clinicalremission: high incidence of diabetes mellitus and persistent beta-cell
dysfunction at long-term follow-up. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:38692. 「中」105. Shilyansky J, Fisher S, Cutz E, Perlman K, Filler RM. Is 95%
pancreatectomy the procedure of choice for treatment of persistent
hyperinsulinemic hypoglycemia of the neonate? J Pediatr Surg.
1997;32(2):342-6.「低」106. Cherian MP, Abduljabbar MA. Persistent hyperinsulinemic hypoglycemia
of infancy (PHHI): Long-term outcome following 95% pancreatectomy. J
Pediatr Endocrinol Metab. 2005;18:1441-8. 「中」107. Barthlen W, Mohnike W, Mohnike K.
congenital hyperinsulinism.

Techniques in pediatric surgery:

Horm Res Paediatr. 2010;74:438-43.「中」108. Palladino AA, Stanley CA. A specialized team approach to diagnosis andmedical versus surgical treatment of infants with congenital
hyperinsulinism. Semin Pediatr Surg. 2011;20:32-7. 「中」109. McAndrew HF, Smith V, Spitz L. Surgical Complications of
Pancreatectomy for Persistent Hyperinsulinaemic Hypoglycaemia of
Infancy. J Pediatr Surg. 2003; 38: 13-6.「低」110. Fekete CN, de Lonlay P, Jaubert F, Rahier J, Brunelle F, Saudubray. The
surgical management of congenital hyperinsulinemic hypoglycemia in
infancy. J Pediatr Surg. 2004; 39: 267-9. 「中」111. Adzick NS, Thornton PS, Stanley CA, Kaye RD, Ruchelli E. A
multidisciplinary approach to the focal form of congenital hyperinsulinism
leads to successful treatment by partial pancreatectomy. J Pediatr Surg.
2004;39:270-5. 「中」112. Pierro A, Nah SA. Surgical management of congenital hyperinsulinism of
infancy. Semin Pediatr Surg. 2011;20:50-3. 「中」113. Ferry RJ Jr, Kelly A, Grimberg A, Koo-McCoy S, Shapiro MJ, Fellows KE,
Glaser B, Aguilar-Bryan L, Stafford DE, Stanley CA. Calcium-stimulated
insulin secretion in diffuse and focal forms of congenital hyperinsulinism.
J Pediatr. 2000;137:239-46. 「中」[35]

114. Barthlen W. Surgery in congenital hyperinsulinism-tips and tricks not
only for surgeons. A practical guide. Semin Pediatr Surg. 2011;20(1):56-9.
「中」115. Zani A, Nah SA, Ron O, Totonelli G, Ismail D, Smith VV, Ashworth M,
Blankenstein O, Mohnike W, De Coppi P, Eaton S, Hussain K, Pierro A.
The predictive value of preoperative fluorine-18-L-3,4dihydroxyphenylalanine positron emission tomography-computed
tomography scans in children with congenital hyperinsulinism of infancy.
J Pediatr Surg. 2011;46:204-8. 「中」116. von Rohden L, Mohnike K, Mau H, Eberhard T, Mohnike W, Blankenstein
O, Empting S, Koch M, Füchtner F, Barthlen W. Visualization of the focus
in congenital hyperinsulinism by intraoperative sonography. Semin
Pediatr Surg. 2011;20:28-31.「低」117. Arya VB, Flanagan SE, Kumaran A, Shield JP, Ellard S, Hussain K,
Kapoor RR.

Clinical and molecular characterisation of

hyperinsulinaemic hypoglycaemia in infants born small-for-gestationalage.

Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2013;98:F356-8.「中」118. Touati G, Poggi-Travert F, Ogier de Baulny H, Rahier J, Brunelle F,
Nihoul-Fekete C, Czernichow P, Saudubray JM. Long-term treatment of
persistent hyperinsulinaemic hypoglycaemia of infancy with diazoxide: aretrospective review of 77 cases and analysis of efficacy-predicting
criteria. Eur J Pediatr. 1998;157:628-33. 「中」119. Le Quan Sang KH, Arnoux JB, Mamoune A, Saint-Martin C, BellannéChantelot C, Valayannopoulos V, Brassier A, Kayirangwa H, Barbier V,
Broissand C, Fabreguettes JR, Charron B, Thalabard JC, de Lonlay P.
Successful treatment of congenital hyperinsulinism with long-acting
release octreotide. Eur J Endocrinol. 2012;166:333-9. 「低」120. Calabria AC, Li C, Gallagher PR, Stanley CA, De León DD. GLP-1
receptor antagonist exendin-(9-39) elevates fasting blood glucose levels incongenital hyperinsulinism owing to inactivating mutations in the ATPsensitive K+ channel. Diabetes. 2012;61:2585-91. 「中」121. Modan-Moses D, Koren I, Mazor-Aronovitch K, Pinhas-Hamiel O, Landau
H. Treatment of congenital hyperinsulinism with lanreotide acetate(Somatuline Autogel). J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:2312-7. 「低」[36]122. Kühnen P, Marquard J, Ernert A, Meissner T, Raile K, Wannenmacher G,
Blankenstein O. Long-term lanreotide treatment in six patients withcongenital hyperinsulinism. Horm Res Paediatr. 2012; 78:106-12.「低」123. Corbin JA, Bhaskar V, Goldfine ID, Issafras H, Bedinger DH, Lau A,
Michelson K, Gross LM, Maddux BA, Kuan HF, Tran C, Lao L, Handa M,
Watson SR, Narasimha AJ, Zhu S, Levy R, Webster L, Wijesuriya SD, Liu
N, Wu X, Chemla-Vogel D, Lee SR, Wong S, Wilcock D, Rubin P, White
ML. Inhibition of insulin receptor function by a human, allostericmonoclonal antibody: a potential new approach for thetreatment ofhyperinsulinemic hypoglycemia. MAbs. 2014;6:262-72. 「低」124. de Heide LJ, Laskewitz AJ, Apers JA. Treatment of severe postRYGB
hyperinsulinemic hypoglycemia with pasireotide: a comparison withoctreotide on insulin, glucagon, and GLP-1. Surg Obes Relat Dis.
2014;10:e31-3. 「低」125. Skae M, Avatapalle HB, Banerjee I, Rigby L, Vail A, Foster P,
Charalambous C, Bowden L, Padidela R, Patel L, Ehtisham S, Cosgrove
KE, Dunne MJ, Clayton PE. Reduced Glycemic Variability in DiazoxideResponsive Children with Congenital Hyperinsulinism Using
Supplemental Omega-3-Polyunsaturated Fatty Acids; A PilotTrial with
MaxEPA(R.). Front Endocrinol (Lausanne). 2014;5:31. 「中」126. Senniappan S, Alexandrescu S, Tatevian N, Shah P, Arya V, Flanagan S,
Ellard S, Rampling D, Ashworth M, Brown RE, Hussain K. Sirolimus
therapy in infants with severe hyperinsulinemic hypoglycemia. N Engl J
Med. 2014;370:1131-7. 「中」ガイドライン作成に関する事項
A. 作成の経緯
本症は新生児・乳児の超希少難治性疾患であるため、臨床試験が困難で診療はエキスパ
ートオピニオンによるところが大きく、診療方針も施設により異なってきた。学会レベルで策定したガイドラインとしては、2006 年に日本小児内分泌学会薬事委員会が策定したもの（日本小児内分泌学会 2006）が唯一のガイドラインであるが、本症の診療に必須である外科的対応についての方針、さらに近年の本症診療の進歩をとりこんで、日本小児内分泌学会、日本小児外科学会の合同ガイドラインとして新たに策定するものである。策定は、平成 27 年度厚生労働省「小児期発症の希少難治性肝胆膵疾患における包括的な診断・治療ガイドライン作成に関する研究」班（研究代表者 東北大学 仁尾[37]正記）の一環として行われた。

B. 作成委員
日本小児内分泌学会
委員名

委員所属

専門領域

依藤 亨（委大阪市立総合医療センタ

小児科専門医員長）

ー 小児代謝・内分泌内科

内分泌代謝科（小児科）専門医
臨床遺伝学専門医

堀川玲子
長谷川奉延

国立成育医療研究センタ

小児科専門医ー 内分泌代謝科

内分泌代謝科（小児科）専門医

慶應義塾大学 小児科

小児科専門医内分泌代謝科（小児科）専門医

安達昌功
曽根田瞬

神奈川県立こども医療セ

小児科専門医ンター 内分泌代謝科

内分泌代謝科（小児科）専門医

聖マリアンナ医科大学

小児科専門医

小児科
皆川真規
位田 忍

千葉県こども病院

内分

小児科専門医泌科

内分泌代謝科（小児科）専門医

大阪府立母子保健総合医

小児科専門医療センター

内分泌代謝科（小児科）専門医

消化器内分

泌科

日本小児栄養消化器肝臓学会
認定医

日本小児外科学会
委員名

委員所属

専門領域

米倉竹夫

近畿大学医学部奈良病院

外科専門医

小児外科

小児外科専門医九州大学 小児外科

外科専門医

木下義晶

小児外科専門医
金森豊
北川博昭
新開真人
仁尾正記

国立成育医療研究センタ

外科専門医

ー 外科

小児外科専門医聖マリアンナ医科大学

外科専門医

小児外科

小児外科専門医神奈川県立こども医療セ

外科専門医

ンター 外科

小児外科専門医東北大学 小児外科

外科専門医
小児外科専門医[38]

佐々木英之東北大学 小児外科

外科専門医
小児外科専門医【作成委員の利益相反】各作成委員に本ガイドライン作成における利益相反について報告を受けたが、それに該当する事実は認められなかった（日本医学会「医学研究の COI マネージメント
に対するガイドライン」（平成 23 年）に拠る） 。
C. 作成のための資金源
このガイドライン作成に要した資金は平成 27 年度厚生労働省「小児期発症の希少難治性肝胆膵疾患における包括的な診断・治療ガイドライン作成に関する研究」班（研究代
表者 東北大学 仁尾正記）によるものである。

D. 作成の経過
１．現状把握の方法
平成21～22 年度厚生労働省難治性疾患克服研究事業「先天性高インスリン血症の実態把握と治療適正化に関する研究」班全国調査による。
２．システマティックレビューと推奨作成(１) システマティックレビューに関する項目① Pubmed (2016 年 3 月 31 日以前)
(congenital AND hyperinsulinism) OR (hyperinsulinemic
AND hypoglycemia)で検索された 1,698 文献から、英文以外、
2005 年以前の review, 明らかに異なるテーマ（lipodystrophy,
diabetes mellitus,ヒト以外, インスリン抵抗症等）を除く 718 文
献② 医学中央雑誌
先天性高インスリン血症で検索された 254 文献から会議録を除く
95 文献③ ガイドライン委員の判断により必要とされる文献(２) 文献のエビデンスレベル
1.

「高」システマティックレビュー（SR）、メタアナリシス（MA）、
ランダム化比較試験（RCT）

2.

「中」観察研究（OS）、コホート研究、ケースコントロール研究

3.

「低」症例蓄積（CS）、症例報告、専門委員会や専門家個人の意見
（EO）
[39]

(３) エビデンス総体のエビデンスの強さ
1.

レベル A（強）：効果の推定値に強く確信がある

2.

レベル B（中）：効果の推定値に中等度の確信がある

3.

レベル C（弱）：効果の推定値に対する確信は限定的である

4.

レベル D（とても弱い）：効果の推定値がほとんど確信できない(４) 推奨の強さ
1.

強さ「１」

（強い推奨）

2.

強さ「２」（弱い推奨）

3.

強さ「なし」（明確な推奨ができない）

３．外部評価学会 HP 上での学会員からの意見聴取およびガイドライン委員会による評価）① 日本小児内分泌学会理事会レビュー（2016 年 7 月 5－15 日）② 日本小児内分泌学会理事会承認（2016 年 7 月 16 日）③ 日本小児内分泌学会評議員意見聴取（2016 年 7 月 19－31 日）④ 日本小児内分泌学会ガイドライン委員会の評価と提言（2016 年 7 月
19 日－31 日）⑤ 日本小児外科学会内意見聴取（2016 年 8 月 1－15 日）⑥ 日本小児外科学会学術・先進医療検討委員会レビュー（2016 年 8 月
15 日－9 月４日）
⑦ 日本小児外科学会理事会審議（2016 年 9 月 5－9 月 12 日）⑧ 日本小児外科学会承認（2016 年 9 月 13 日）

E. 改訂の時期
本診療ガイドラインは公開 5 年以内に改訂を行う予定である。改訂に係る作成委員会は
日本小児内分泌学会理事会および日本小児外科学会理事会の指示により組織する。なお、
本診療ガイドラインの内容に重大な影響を与えると考えられる新たな状況が発生し，日
本小児内分泌学会理事会あるいは日本小児外科学会理事会が緊急を要すると判断した
場合には、「提言」として修正を行うことがある。

保険収載に関する事項
本ガイドライン中の下記薬剤、検査は平成 28 年 8 月 1 日時点で保険適用外である。
（治療薬）
オクトレオチド、グルカゴン、ニフェジピン
（検査）
[40]

18F-DOPA PET、インスリンと C ペプチドの同時測定

遊離脂肪酸（FFA）[41]