日本生物学的精神医学会誌 34 巻 4 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.4, 2023

171

■ 若手最優秀奨励賞■

1,000 計測以上の脳画像データの解析技法開発と臨床応用
小池 進介

1, 2, 3）

抄録：脳磁気共鳴画像（MRI）研究が一般的となり，多施設データを適切に取り扱える技術開発が進み，機械学習による鑑別診断や予後予測，脳画像に基づく生物学的再分類が現実的となった。今後はこうした解析が一般的となることを見越して，遺伝情報などと組み合わせた階層性データを利活用する病態解明，臨床応用研究が重要になる。日本で精神疾患脳画像研究を推進すべき理由はいくつかあるが，その中でも，精神科医が研究に深く関与していることは重要であり，今後も臨床家，当事者との協同による臨床応用技術開発が必要である。病態理解の点では，小児期から老年期に至るまで，ライフコースにわたる脳画像データの結合が重要であり，これに付随する思春期発達の階層性データベースの利活用が期待される。質・量ともにデータが拡大し続けるなか，精神科医が担える部分はさらに限られてくるが，分野横断のチームを取りまとめ，精神科臨床研究が進むべき道を示すことが求められる。
日本生物学的精神医学会誌 34（4）：171-178, 2023
Key words：brain image，machine learning，clinical application，magnetic resonance imaging，
harmonization

1．1,000 計測以上の脳画像データを取り扱う
磁 気 共 鳴 画 像（magnetic resonance imaging：
MRI）が精神疾患の臨床研究に応用されて 30 年余りが経ち，国内外で多施設共同研究による大規模解
2，6，7，29，31，38）。大規模データに析が一般的となった
よる一貫した結果は，精神疾患の病態解明へと結び
7，22，29）。一方，MRI 研究
つく手がかりとなっているで発生するバイアスの混入，性差や発達・加齢変化など精神疾患以外の要因，臨床研究そのものが現状の診断体系に依存している点から，MRI 研究成果を個人に当てはめる臨床応用は未だ一般的ではない。これまで筆者は，こうした多施設共同 MRI 研
究の欠点に着目し，MRI 研究で発生するバイアスを軽減し，精神疾患以外の要因をより適切に取り除
16，25）。これらの内容はすでにく手法を検討してきた

2022 年の本誌，および他の誌面でも紹介させていただいたため，ここではこれから脳画像研究で何をすべきかを中心に議論する。
19）

17，18，20，21）2．脳画像の機械学習解析
機械学習や深層学習の手法は脳 MRI 研究でも普及しており，統計解析では難しかった判別式作成を容易にした。精神疾患を対象とした脳 MRI データ
においては経験的に各群 100 サンプル以上が望ま
39）
しく，判別率が 80％を超えることはまれである 。
判別率が 80％を超える研究成果も散見されるが，現状の精神医学に基づいたラベルを分類する教示あ
り学習であることを考えると，そのほとんどは過学
習によるもので，汎化性能に乏しいと考えられる。
脳画像データを用いた疾患群と健常対照群を分け

Development of analysis techniques for more than 1,000 human brain imaging data and its clinical application
1）東京大学心の多様性と適応の連携研究機構（〒 153‑8902 東京都目黒区駒場 3‑8‑1）Shinsuke Koike：UTokyo Institute forDiversity and Adaptation of Human Mind. 3‑8‑1 Komaba, Meguro‑ku, Tokyo 153‑8902, Japan
2）東京大学大学院総合文化研究科進化認知科学研究センター（〒 153‑8902 東京都目黒区駒場 3‑8‑1）Shinsuke Koike：Center
for Evolutionary Cognitive Sciences at the University of Tokyo. 3‑8‑1 Komaba, Meguro‑ku, Tokyo 153‑8902, Japan
3）東京大学ニューロインテリジェンス国際研究機構（〒 113‑0033 東京都文京区本郷 7‑3‑1）Shinsuke Koike：The Universityof Tokyo International Research Center for Neurointelligence. 7‑3‑1 Hongo, Bunkyo‑ku, Tokyo 113‑0033, Japan【小池 進介 E‑mail：skoike‑tky@umin.ac.jp】

172

日本生物学的精神医学会誌 34 巻 4 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.4, 2023

る学習器作成手法はほぼ確立したといえる 。遺伝子研究はサンプルサイズで先を行くが判別式作成は
40）

難しく，それと比較すると，はるかに少ないサンプ
ルサイズで判別式が作成可能であることを示唆している。それでも脳 MRI 計測をここまで大規模に行える施設は少なく，多施設・プロトコルで得られた
17，25，39，40）。さらに，開発
データの結合が必要となるされた判別器を臨床応用するためには，研究施設外で得られた脳画像にも適用できる必要があり，既存の多施設データを結合するだけでなく，新たに得られたデータにも適用可能なハーモナイズ技術が必須
16，18，25）。
となる

3．臨床研究を超えて─脳が大きいことは良いことか？
精神病ハイリスク（clinical high risk：CHR）および初回エピソード精神病（first‑episode psychosis：
FEP）を対象とした脳画像研究から，統合失調症の11）
進行性脳病態 ，発症前から発症後数年にかけて脳34，35）。CHR は発症
体積が減少することがわかった
前といっても，すでに何らかの精神症状を抱え医療機関を受診している一群であるため，病態発現の解明という点では限界があり，一般集団を対象とした
コホート研究が必要となる。
東 京 テ ィ ー ン コ ホ ー ト（Tokyo TEEN Cohort：TTC）は，
思春期を対象としたコホート研究で，
3,171
名を 10 歳からおおむね 2 年おきに調査している
1，20，23）。追加計測にご協力い（http://ttcp.umin.jp/）
ただけた研究参加者を対象に，脳 MRI 計測，唾液
から得られる性ホルモン濃度，遺伝子など，さまざまな生物学的情報を得る population‑neuroscience
23，28）。pn‑TTC も
TTC（pn‑TTC）が行われている
おおよそ 2 年おきに調査が継続され，2023 年 6 月
現在で 479 名より，のべ 1,249 計測を行った。
思春期発達において脳 MRI 画像で観察される脳構造特徴量のほとんどは年齢とともに減少し，その程度は脳部位によって異なり，非線形である（図 1）。
加えて，年齢が脳特徴に与える影響は性別によって異なり，それは年齢層や脳部位によって異なること
2）が想定される（＝年齢と性別の非線形な交互作用）。
性別を疾患群と置き換えたときも同様で，ENIGMA
CHR 研 究 に お い て， 健 常 群（n ＝ 1,377） と CHR
発症群（n ＝ 253）の差は，計測年齢が 5 歳異なる
際の変化より小さく，変化パターンは群間によって6）異なる可能性が示唆された 。
「脳構造や機能的特徴量が大きければ実社会での機能・予後が良いのか？」は今後注目すべき課題である。これまで多くの臨床研究で「精神疾患では脳体積の減少が認められる」ことを示してきた。しかし，小児期から生理的に体積減少は認められ，精神疾患好発年齢である思春期でその変化が大きく，精2，6）神疾患に基づく脳特徴変化より大きい 。「脳が大きいことは良いこと」という概念だけでは解けない
問題について，多変量・非線形解析から抽出された「標準からの逸脱」をライフステージごとに検討する必要がある。

4．精神疾患の層別化研究
既存の診断体系に基づく単一カテゴリーと病態が一対一であるとするには限界があり，臨床転帰，症状特徴などの臨床指標に基づくサブタイプ分類が以前から試みられてきた。例えば，マルチモダリティ
15）
脳計測とその後の転帰調査 を組み合わせ，CHR
群では下前頭回左眼窩部の皮質表面積と 13 カ月後の解体症状に負の相関が，FEP 群では左島皮質表
面積と 28 カ月後の機能の全体的評定尺度に正の相12）関があることを明らかにした 。また，統合失調症の幻聴に着目し，幻聴あり群（n ＝ 58）では，幻聴なし（n ＝ 29）群や健常対照群（n ＝ 117）に比べて左尾側中前頭回，左中心前回の皮質表面積が小
さく，健常対照群と比べて左島皮質表面積と左右の33）
海馬体積が小さいことを明らかにした 。
こうした臨床知見に基づくサブタイプ分類は，脳画像研究に限らず生物学的再分類に近づくことが期待されていた。しかし，従来のケース・コントロー
ル研究を超えるエフェクトサイズが再現性をもって得られることはほぼない。病態基盤の解明には貢献してきたかもしれないが，生物学的再分類の検討まで発展しない。大規模研究を行うにしても，分類手法の違いだけでなく，治療・支援環境の違い，文化差，遺伝的なばらつきなどを考慮する必要があるた
め，発展させづらい欠点がある。

5．脳 MRI に基づいた
精神疾患の生物学的再分類
脳 MRI データを用いて，数理学的にサブタイプ
を見いだそうという試みも始まっている。機械学習
では，ラベルがついたデータを分類する教示あり学習と比して教示なし学習といわれ，さまざまな手法が開発されている。Chand らは，307 名の統合失調症脳構造データを用い，脳皮質，皮質下構造物全体

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A

B

（mm）

（mm）

3.00

3.00

2.75

2.75

2.50

2.50

2.25

2.25

2.00

2.00

C

D

（mm ）

（mm3）

6,000

6,000

5,000

5,000

4,000

4,000

3,000

3,000

3

20

40

60

80（歳）

20

40

60

173

80（歳）

図 1 ハーモナイズ前後の脳構造特徴量
11 プロトコルで取得された 1,509 人のべ 2,175 計測の健常対照データを用い，ハーモナイズ前後の左皮質厚平均（mm，A およ
3び B），左海馬体積（mm ，C および D）と，計測時年齢の関係を描出した。18 歳未満のデータのほとんどは pn‑TTC で取得された。横軸は年齢，カラーの点および線は各計測値とデータセットごとの直線回帰を示す。黒線は全データを用いた一般加法モデルによる非線形回帰を示す。ハーモナイズにより，データセットごとの直線回帰で示される機種間差が全体の回帰モデルに近づき，機種間差が軽減していることがわかる。また，ハーモナイズ後の脳構造特徴量を比較すると，ライフコースにわたる変化は大きく異なり，特に思春期ではその変化率が大きいことがわかる。

的に体積減少を認めるサブタイプ 1 と，脳基底核の体積増大を認め，それ以外の脳構造は健常対照群と違いがないサブタイプ 2 に分けられる可能性を4）示した 。さらに，この分類を FEP 群に適用し，サブタイプ 2 はサブタイプ 1 と比して，最終学歴が高く，初回評価時の陽性症状が重く，1 年後，55）年後の寛解率が高いことを明らかにした 。このよ
うな同一の臨床カテゴリー内を複数の脳パターンに分類する試みは，経験的に数百程度のサンプルで安定した結果が得られるようである。
一方で，疾患横断的に，さらには健常対照データを含めた層別化による生物学的再分類の試みも行われてきた。しかし再現性が担保できず，現状で臨床応用過程に至った成果報告はない。これまでの精神疾患脳画像研究は主に，単一の疾患群と健常対照群のデータセットが主で，疾患群同士を直接比較し，疾患共通性・特異性をみる目的では取得されてこなかった。疾患群同士，さらには生物学的再分類も念174

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頭に置いたサブタイプ共通・特異性の検討においては，ハーモナイズ技術と年齢や性別などの精神疾患
以外の要因を取り除いた大規模かつ高品質のデータセット（図 1）であれば，再現性のある結果が得られるのかもしれないと期待している。

もデータ量が膨大となり，登録制データベースに保管して，研究者に広く利活用してもらう流れが一般的となった。TTC，pn‑TTC でもデータ利用申請を
随 時 受 け 付 け て い る（http://value.umin.jp/data‑
resource.html）。

6．脳画像による層別化と階層性データの組み合わせで何が期待されるか？

7．なぜ日本で精神疾患脳画像研究を推進すべきか？

統合失調症のドパミン仮説は主に薬理学研究で見いだされ，ポジトロン断層撮像法（positron emission

諸外国と比べて日本では精神疾患脳画像研究を行いやすいといえる。その要因にはいくつか異なる理

tomography：PET）の登場により，線条体のドパ
ミン活動亢進と治療薬効果が可視化できるように10）なった 。一方，Psychiatric Genomics Consortiumによる統合失調症 74,776 例と健常対照 101,023 例

由があり，まず第一に，日本は人口当たりの MRI
26）
台数が非常に多く ，臨床研究がしやすい環境にある。MRI 台数が多いということは，それだけ MRIによる大規模ゲノムワイド関連解析（genome wideassociation study：GWAS）では脳に関与するさま
ざまな遺伝子変異がリスク遺伝子として挙がったが，ドパミン関連遺伝子の寄与は驚くほど小さかっ37）
た 。
この原因はいくつか考えられるが，複数の病態基盤が存在し，その下流でドパミン神経系の異常を引き起こすという仮説を立てれば，脳画像データによる数理学的再分類が起点となってブレイクスルーが生まれるかもしれない。そのためには，脳画像デー
タだけではなく遺伝子，脳波など，さまざまな生物学的指標を取得した階層性データが必要となる。
階層性データは疾患の典型例を同定するのにも役立つかもしれない。現在，大規模 GWAS 成果に基づ い て 多 遺 伝 子 リ ス ク ス コ ア（polygenic risk
27，30）。
score：PRS）を容易に算出することができる
遺伝子は脳画像と異なり，さまざまな疾患や状態（例：身長，性格傾向）を高頻度の遺伝子多型からスコア化できる。このスコアを単独で用いても診断
分類は難しいことがわかっているが，脳画像機械学
習成果と組み合わせた「生物学的に典型的な」一群，つまり脳画像機械学習も PRS も統合失調症スコアが高い亜群について検討できるようになると，病態解明，臨床応用ともにさらに一歩を進めることがでを操作する技術者，研究者が多くおり，研究環境を組み立てやすいといえる。日本より人口当たりのMRI 台数が多い国としてノルウェー，スイス，ギリシャなどが挙げられるが，いずれも人口が少ない
ため，MRI 研究が盛んとはいえない。そのうえ，疾患研究の場合，人口が少ないと研究参加者のリク
ルートで制限が強くなる。
ま た， 日 本 に 特 徴 的 な 点 と し て，Cognitive
Genetics Collaborative Research Organization
29，31）のような精神疾患研究コンソーシ（COCORO）
アムがあり，多施設共同研究が行いやすい土壌が整備されている。さらに，国立研究開発法人日本医療研究開発機構（Japan Agency for Medical Researchand Development：AMED）での大規模プロジェク
トによって，精神医学分野以外との共同研究が推進され，最先端の脳画像解析技術が共有されているこ16）とも大きい 。そこで開発された traveling subject
38）（TS）技術も日本に特徴的な分野である 。日本は移動コストが小さいため，研究参加者が研究施設間を移動して計測を受ける TS 計測が実施しやすい。
AMED 国際脳プロジェクトでは，のべ 700 以上のTS 計測を行い，このデータがいち早く共有された。
MRI 機種間差補正だけでなく，解析技術開発など
24，25）
されているが，こうした取り組みはに利活用
32）
日本特有のものであると評価されつつある 。

きるのではと期待している。
pn‑TTC ではすでに全ゲノム解析が完了し，網羅
3）
的エピゲノム解析 や性ホルモン解析も MRI 計測
時点ごとに順次行っている。つまり，多施設疾患研
究と pn‑TTC の階層性データは大規模な単一データ

ここまで述べたように，精神疾患脳画像研究は臨セットとして解析できる見込みが立ち（図 1），今
後はこの膨大な階層性データをいかに利活用するかが焦点となる。近年，単一の計測モダリティだけで床応用に向けた研究が着実に進められている。今後もさまざまな学習器が開発され，より多くの診断補助ツールが臨床試験に進むであろう。

8．臨床応用には臨床家と当事者の関与が必須である

日本生物学的精神医学会誌 34 巻 4 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.4, 2023

では，ここまで述べてきた研究面の限界をすべて解決すれば臨床応用は成功するだろうか？ 筆者は過去に近赤外線スペクトロスコピィ（near‑infrared
spectroscopy：NIRS）の研究を行い，精神疾患の鑑別補助について，先進医療，保険収載の協力を行った。これは，多施設共同研究による成果で，うつ病と 精 神 病 性 障 害（ 統 合 失 調 症 と 双 極 性 障 害 ） を
9，36）
。鑑別診断
80％の精度で判別できるものである
プログラムは 2009 年に精神疾患領域で初めて先進医療となり，「光トポグラフィー検査を用いたうつ症状の鑑別診断補助」として 2014 年に保険収載された。
臨床応用までの流れには批判もあり，その多くはこれまで MRI 研究で説明してきたような，研究施設以外で得られたデータの適用可能性，同一被験者の繰り返し計測，異なる年齢層での検討が十分では14）ない，などであった 。
実際の利用者側と意図が共有しきれなかったところもあった。研究者側も臨床応用までは拙速である
ことを認識しており，「鑑別診断補助」という名称
として，補助的な位置づけであることを繰り返し説
明 し た が， 患 者 本 人， 家 族 の み な ら ず 医 療 者 もNIRS 判定を過剰に信用してしまうことが散見され8）た 。また，研究段階では臨床的に典型的な症候群を対象として判別式が作成されたのに対し，応用段階ではなかなか診断が下せない，いわゆる典型的な症状を有さない患者への適用が目立った。さらには，診断補助アルゴリズムの適応外である疾患群，例えば，適応障害や発達障害に誤って導入し，判別しようとすることも散見された。
こうした経験は MRI 臨床応用の段階でも共有され，臨床応用に即した実証研究も並行して必要になる。日本では依然として，ほぼすべての精神疾患脳画像研究に，精神科医が一定の関与をしている。今後もこの強みを生かして，臨床応用まで進められるべきである。NIRS 臨床応用プロジェクトでは，上記のような批判に応えて，CHR，FEP 群を含めた
14）
急性期・若年成人での検討 ，大規模疾患横断デー
13）
タによる再検証 などを行ってきたが，こうした成果を踏まえてアップデートしていく仕組みが十分ではなかった。今後の生物学的指標の臨床応用試験
においては，臨床研究者，臨床精神科医，当事者それぞれが意見を出し合い，アップデートしていく仕組みが望まれる。

175

9．10,000 計測以上の縦断脳画像データを利活用するために
ここまで，多施設共同研究による 1,000 計測以上のデータを取り扱った MRI 研究の現状を概説した。
多施設データを適切に取り扱える技術開発が進み，機械学習を用いた鑑別診断や予後予測，脳画像に基づく生物学的再分類が現実的となった。精神科医が脳画像研究を行うことは依然重要であり，基礎研究
者と臨床家，当事者とをつないで臨床応用技術開発を進める必要がある。
今後の研究では，10,000 計測以上の縦断脳画像
データを取り扱って解析することが一般的となることを前提として，遺伝情報などと組み合わせた階層性データを用いた病態解明，臨床応用研究が重要になる。その中で脳 MRI 研究は，小児期から老年期までライフコースにわたる脳画像データの結合が重要で，発達と加齢の要因を適切に取り除いたうえで，精神疾患の共通因子，特異因子，重症度因子などを分類・検出することができれば，病態解明や臨床応用にさらに近づく。
質・量ともにデータが拡大するなか，研究全体のなかで精神科医が担える部分はさらに限られてくるが，分野横断のチームを取りまとめ，精神科臨床研
究が進むべき道を示すことが求められる。
謝辞
この総説は AMED 戦略的国際脳科学研究推進プ
ログラム（The Strategic International Brain Science
Research Promotion Program 国 際 脳；Grant No.
JP18dm0307001，JP18dm0307004）， 革 新 的 技 術 による脳機能ネットワークの全容解明プロジェクト（Brain Mapping by Integrated Neurotechnologies for
Disease Studies 革新脳；JP19dm0207069），および
科学技術振興機構（Japan Science and Technology
Agency：JST）ムーンショット型研究開発事業「数理 解 析 手 法 の 精 神 疾 患 へ の 応 用 研 究 」（JPMJMS2021）の成果を取りまとめたものである。
倫理的配慮
本論文に記載した筆者らの研究に関してすべて倫理的配慮を行っている。
利益相反
開示すべき利益相反は存在しない。
文

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178

日本生物学的精神医学会誌 34 巻 4 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.4, 2023

■ ABSTRACT
Development of analysis techniques for more than 1,000 human brain imaging data and its clinical application

Shinsuke Koike

1, 2, 3）

1） UTokyo Institute for Diversity and Adaptation of Human Mind
2） Center for Evolutionary Cognitive Sciences at the University of Tokyo
3） The University of Tokyo International Research Center for Neurointelligence
Since the multi‑site properly‑harmonized datasets in human brain magnetic resonance imaging（MRI）have been
available, the machine learning classifiers to predict clinical diagnoses and prognosis and the biological reclassification in
psychiatric disorders will be used in clinical practice soon. When these new research paradigms become more common,
hierarchical dataset combining with genetic information, etc., will be important for elucidating the pathophysiology anddeveloping clinically applicable tools in multiple psychiatric disorders. There are several reasons why brain imaging
research on psychiatric disorders should be promoted in Japan, especially, one reason is that psychiatrists are deeply
involved in the research. The development of biological tools collaborating with clinicians and patients is important in thephase of clinical application. In terms of understanding pathophysiology, brain imaging data across the life course fromchildhood to old age, especially during adolescence, combing with hierarchical database is expected to be utilized. As thesedatasets continue to expand in both quality and quantity, psychiatrists will become limited roles in the whole research
projects. However, the psychiatrists need to organize cross‑disciplinary teams to lead to an appropriate form of the clinicalresearch in psychiatry.
（Japanese Journal of Biological Psychiatry 34（4）：171‑178, 2023）