Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023

Folleto de Información al Profesional
OPDIVO (NIVOLUMAB)
Recombinante
Solución Inyectable para Perfusión Intravenosa
40 mg/4 mL y 100 mg/10 mLFÓRMULA CUALICUANTITATIVA:OPDIVO (NIVOLUMAB) se suministra en frascos ampolla/viales de un solo uso de 40 mg/4 mL y
100 mg/10 mL. Cada frasco ampolla/vial de 10 mL contiene 100 mg de nivolumab y los siguientes
excipientes: citrato de sodio dihidrato, cloruro de sodio, manitol, ácido pentético, polisorbato 80, y aguapara inyección. Para ajuste a pH 6: ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio c.s. Cada frasco ampolla/vialde 4 mL contiene 40 mg de nivolumab y los siguientes excipientes: citrato de sodio dihidrato, cloruro desodio, manitol, ácido pentético, polisorbato 80, y agua para inyección. Para ajuste a pH 6: ácido
clorhídrico y/o hidróxido de sodio c.s.
ACCIÓN TERAPÉUTICA:
Anticuerpo monoclonal humano que bloquea la interacción entre PD-1 y sus ligandos, PD-L1 y PD-L2.
Inmunoglobulina IgG4 kappa. Código ATC: L01FF01.
1

INDICACIONES Y USO

1.1

1.2

Melanoma Irresecable o Metastásico
•OPDIVO® como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma
irresecable o metastásico sin mutación BRAF V600 (wild- type).

•

OPDIVO como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma
irresecable o metastásico, positivo para la mutación BRAF V600.

•

OPDIVO, en combinación con ipilimumab, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos
con melanoma irresecable o metastásico.
Tratamiento Adyuvante del Melanoma

OPDIVO está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con melanoma y compromiso
de ganglios linfáticos o con enfermedad metastásica que han sido sometidos a resección completa.
1.3

Tratamiento Neoadyuvante del Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas Resecable

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
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Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
OPDIVO, en combinación con quimioterapia doble con platino, está indicado como tratamiento
neoadyuvante de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) resecable(tumores ≥ 4 cm o ganglios positivos).

1.4

Cáncer de Pulmón Metastásico de Células No Pequeñas (NSCLC)•OPDIVO, en combinación con ipilimumab, esta indicado para el tratamiento de primera línea enpacientes adultos con cancer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) metastásico, cuyos
tumores expresan PD-L1 (≥1%) según lo determinado por un test especifico, sin aberraciones
tumorales genómicas EGFR o ALK.

•OPDIVO, en combinación con ipilimumab y 2 ciclos de quimioterapia con doblete de platino,está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con NSCLC metastásico orecurrente, sin aberraciones tumorales genómicas EGFR o ALK.

•OPDIVO está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón
metastásico de NSCLC (por sus siglas en inglés) que muestra progresión durante o después de laquimioterapia basada en platino. Previo a recibir OPDIVO, los pacientes con mutaciones
tumorales genómicas de EGFR o ALK deben haber presentado progresión de la enfermedad con
una terapia aprobada para estas mutaciones.

1.5

Mesotelioma Pleural Maligno

OPDIVO, en combinación con ipilimumab, está indicado como tratamientos en primera línea de pacientes
adultos con mesotelioma pleural maligno irresecable.
1.6

Carcinoma de Células Renales Avanzado•

OPDIVO, en combinación con ipilimumab, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos
con carcinoma de células renales (RCC) avanzado con riesgo intermedio o alto que no han sido
tratados previamente.

•

OPDIVO, en combinación con cabozantinib, está indicado para el tratamiento en primera línea depacientes adultos con RCC avanzado.

•

OPDIVO, como monoterapia, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con
carcinoma de células renales (RCC) avanzado que han recibido terapia antiangiogénica previa.

1.7

Linfoma de Hodgkin clásico (cHL)

OPDIVO está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de Hodgkin clásico (cHL, por
sus siglas en inglés) que ha presentado recidiva o progresión luego:

1.8•

del trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (HSCT, por sus siglas en inglés) y
tratamiento con brentuximab vedotina•

3 o más líneas de terapia sistémica que incluye HSCT autólogo.
Carcinoma de Células Escamosas de Cabeza y Cuello (SCCHN)

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Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
OPDIVO está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma de células escamosas decabeza y cuello (SCCHN, por sus siglas en inglés) recurrente o metastásico que han sufrido progresión dela enfermedad durante o luego de una terapia basada en platino.
1.9

Carcinoma Urotelial

OPDIVO en monoterapia está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con carcinoma
urotelial músculo invasivo (MIUC) que tienen alto riesgo de recurrencia después de someterse a resección
radical del MIUC y con expresión de PD-L1 en células tumorales ≥1% [véase Estudios Clínicos (11.8)].
OPDIVO está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma urotelial localmenteavanzado o metastásico que:•tienen progresión de la enfermedad durante o después de quimioterapia basada en platino,•tienen progresión de la enfermedad dentro de los 12 meses del tratamiento neoadyuvante oadyuvante con quimioterapia basada en platino.

1.10

Cáncer Colorrectal Metastásico con Inestabilidad Microsatelital Alta (MSI-H) o Déficit
de los Genes de Reparación del ADN (dMMR)•

OPDIVO, como monoterapia, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricosde 12 años o más con cáncer colorrectal (CRC) metastásico con inestabilidad microsatelital alta
(MSI-H, por sus siglas en inglés) o déficit de los genes de reparación del ADN (dMMR, por sus
siglas en inglés) que ha progresado después del tratamiento con una fluoropirimidina, oxaliplatinoe irinotecán.

•

OPDIVO, en combinación con ipilimumab, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos
y pediátricos de 12 años o más con CRC metastásico MSI-H o dMMR que ha progresado despuésdel tratamiento con una fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán.

•

La aprobación continua de esta indicación está basada en la tasa de respuesta global del tumor yla duración de la respuesta. La aprobación continua puede depender de la verificación y ladescripción del beneficio clínico de los ensayos de confirmación.

1.11

Carcinoma Hepatocelular

OPDIVO como agente único o en combinación con ipilimumab, está indicado para el tratamiento depacientes adultos con carcinoma hepatocelular (HCC) que han sido previamente tratados con sorafenib.
La aprobación continua puede depender de la verificación y la descripción del beneficio clínico de losensayos de confirmación.
1.12

Cáncer Esofágico

•OPDIVO está indicado para el tratamiento adyuvante del cáncer esofágico o de la unión
gastroesofágica completamente resecado con enfermedad patológica residual en pacientes adultos
que han recibido quimiorradioterapia neoadyuvante (CRT).

•OPDIVO, en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino, está
indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con carcinoma de

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Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023

células escamosas de esófago (ESCC) irresecable avanzado, recurrente o metastásico con
expresión de PD-L1 en células tumorales ≥ 1%.
•

OPDIVO, en combinación con ipilimumab, está indicado para el tratamiento de primera
línea de pacientes adultos con carcinoma de células escamosas de esófago (ESCC)
irresecable avanzado, recurrente o metastásico con expresión de PD-L1 en células
tumorales ≥ 1%.

•

OPDIVO está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma esofágico decélulas escamosas (ESCC) irresecable avanzado, recurrente o metastásico luego de laquimioterapia previa basada en fluoropirimidina y platino.

1.13

Cáncer Gástrico, Cáncer de la Unión Gastroesofágica y Adenocarcinoma Esofágico

OPDIVO, en combinación con quimioterapia que contiene fluoropirimidina y platino, está indicado parael tratamiento de pacientes adultos con cáncer gástrico, cáncer de la unión gastroesofágica yadenocarcinoma esofágico avanzado o metastásico.
1.14

Cáncer Gástrico o de la Unión Gastroesofágica (GEJ)OPDIVO está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica(GEJ) avanzado o recurrente luego de dos o más terapias sistémicas previas.
2

POSOLOGÍA/DOSIS Y ADMINISTRACIÓN

2.1

Dosis Recomendada

Las dosis recomendadas de OPDIVO como agente único se presentan en la Tabla 1.
Tabla 1:

Dosis Recomendadas de OPDIVO como Agente Único
Indicación

Dosis Recomendada de OPDIVO

Duración de la Terapia

Melanoma irresecable o metastásico
Cáncer de pulmón de células nopequeñas metastásico
Carcinoma de células renales
avanzado
Linfoma de Hodgkin clásico
Carcinoma de células escamosas decabeza y cuello240 mg cada 2 semanas*o
480 mg cada 4 semanas*

Hasta progresión de laenfermedad o toxicidad
inaceptable

Carcinoma urotelial
Carcinoma urotelial localmenteavanzado o metastásico
Carcinoma esofágico de células
escamosas

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Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
240 mg cada 2 semanas*oTratamiento adyuvante del melanoma

480 mg cada 4 semanas*

Hasta recurrencia de laenfermedad o toxicidad
inaceptable durante hasta 1
año

240 mg cada 2 semanas*

Carcinoma hepatocelularo
480 mg cada 4 semanas*
Tratamiento adyuvante del carcinoma
urotelial (UC)

Hasta recurrencia de laenfermedad o toxicidad
inaceptable durante hasta 1
año

Pacientes adultos y pacientes pediátricosde 12 años de edad o más y que pesen 40
kg o más:
240 mg cada 2 semanas*
Cáncer colorrectal metastásico con
alta inestabilidad microsatelital (MSIH) o déficit de los genes de reparacióndel ADN (dMMR)o
480 mg cada 4 semanas*

Hasta progresión de laenfermedad o toxicidad
inaceptable

Pacientes pediátricos de 12 años de edado más y que pesen menos de 40 kg:
3 mg/kg cada 2 semanas*

240 mg cada 2 semanas*
Tratamiento adyuvante del cáncer
esofágico o de la unión
gastroesofágica resecadoo
480 mg cada 4 semanas*

3 mg/kg cada 2 semanas*
Cáncer gástrico/GEJ

Hasta la progresión de laenfermedad o una toxicidad
inaceptable por una
duración total deltratamiento de 1 año
Hasta progresión de laenfermedad o toxicidad
inaceptable* Perfusión intravenosa de 30 minutos

Las dosis recomendadas de OPDIVO en combinación con otros agentes terapéuticos se presentan en la
Tabla 2. Consulte la respectiva Información de Prescripción para cada agente terapéutico administrado en
combinación con OPDIVO para obtener la información de dosificación recomendada, según corresponda.
Tabla 2:

Dosis Recomendadas de OPDIVO en Combinación con Otros Agentes Terapéuticos

Indicación
Melanoma irresecable ometastásico

Dosis Recomendada de OPDIVO
1 mg/kg cada 3 semanas*
con ipilimumab 3 mg/kg por vía*
intravenosa

Duración de la Terapia
En combinación con ipilimumab por un
máximo de 4 dosis o hasta una toxicidad
inaceptable, lo que ocurra antes

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Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
240 mg cada 2 semanas*o
480 mg cada 4 semanas*
Tratamiento
neoadyuvante del cáncer
de pulmón de células nopequeñas resecable
Cáncer de pulmón decélulas no pequeñas
metastásico que expresan
PD-L1

Cáncer de pulmón decélulas no pequeñas
metastásico o recurrente

360 mg cada 3 semanas*
con quimioterapia doble con platino elmismo día cada 3 semanas
360 mg cada 3 semanas*
con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas*

360 mg cada 3 semanas*
con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas*
y quimioterapia con doblete de platino*
según histología cada 3 semanas

Luego de completar 4 dosis de terapia
combinada, administrar como agente único
hasta progresión de la enfermedad otoxicidad inaceptable
En combinación con quimioterapia doble
con platino por 3 ciclos
En combinación con ipilimumab hasta laprogresión de la enfermedad, una toxicidad
inaceptable o durante un máximo de 2 años
en pacientes sin progresión de laenfermedad
En combinación con ipilimumab hasta laprogresión de la enfermedad, una toxicidad
inaceptable o durante un máximo de 2 años
en pacientes sin progresión de laenfermedad
2 ciclos de quimioterapia con doblete deplatino según histología

360 mg cada 3 semanas*
Mesotelioma pleuralmalignocon ipilimumab 1 mg/kg cada 6
semanas*3 mg/kg cada 3 semanas*
seguido de ipilimumab 1 mg/kg por vía
intravenosa
240 mg cada 2 semanas*o
480 mg cada 4 semanas*

Carcinoma de células
renales avanzado

240 mg cada 2 semanas*o

En combinación con ipilimumab hasta laprogresión de la enfermedad, la aparición
de una toxicidad inaceptable o hasta 2 años
en pacientes sin progresión de laenfermedad
En combinación con ipilimumabpor 4 dosis
Luego de completar 4 dosis de terapia
combinada con ipilimumab, administrar
como agente único hasta la progresión de laenfermedad o toxicidad inaceptable
OPDIVO: Hasta la progresión de laenfermedad, toxicidad inaceptable o hasta 2
años

480 mg cada 4 semanas*

Carcinoma hepatocelular

Administrar OPDIVO en combinación
con cabozantinib 40 mg por vía oral una
vez por día alejado de las comidas
1 mg/kg cada 3 semanas*
seguido de ipilimumab 3 mg/kg por vía
intravenosa*
240 mg cada 2 semanas*o
480 mg cada 4 semanas*

Cabozantinib: Hasta la progresión de laenfermedad o toxicidad inaceptable

En combinación con ipilimumabpor 4 dosis
Luego de completar 4 dosis de terapia
combinada, administrar como agente único
hasta la progresión de la enfermedad o una
toxicidad inaceptable

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Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023

Cáncer colorrectal
metastásico con alta
inestabilidad
microsatelital (MSI-H) odéficit de los genes dereparación del ADN(dMMR)

3 mg/kg cada 3 semanas*
seguido de ipilimumab 1 mg/kg por vía
intravenosa*
Pacientes adultos y pacientes pediátricosde 12 años de edad o más y que pesen
40 kg o más:
240 mg cada 2 semanas*o
480 mg cada 4 semanas*
Pacientes pediátricos de 12 años de edado mayores y que pesen menos de 40 kg:

En combinación con ipilimumabpor 4 dosis

Luego de completar 4 dosis de terapia
combinada, administrar como agente único
hasta progresión de la enfermedad otoxicidad inaceptable

3 mg/kg cada 2 semanas*
240 mg cada 2 semanas*o
480 mg cada 4 semanas*
Carcinoma de células
escamosas de esófago

Administrar OPDIVO en combinación
con quimioterapia basada en
fluoropirimidina y platino

3 mg/kg cada 2 semanas*o
360 mg cada 3 semanas*
con ipilimumab 1 mg/kg cada
6 semanas*
240 mg cada 2 semanas* con
quimioterapia que contiene
Cáncer gástrico, cáncer
fluoropirimidina y platino cada 2
de la unión
semanasgastroesofágica yOadenocarcinoma
360 mg cada 3 semanas* conesofágicoquimioterapia que contiene
fluoropirimidina y platino cada 3
semanas* Perfusión intravenosa de 30 minutos en el mismo día

2.2

OPDIVO: Hasta la progresión de laenfermedad, una toxicidad inaceptable opor hasta 2 años

Quimioterapia: Hasta la progresión de laenfermedad o una toxicidad inaceptable

En combinación con ipilimumab hasta laprogresión de la enfermedad, una toxicidad
inaceptable o por hasta 2 años

Hasta la progresión de la enfermedad, una
toxicidad inaceptable o un máximo de 2
años

Modificaciones de la Dosis Recomendada

No se recomienda ninguna reducción de dosis de OPDIVO. En general, se debe suspender OPDIVO en
caso de reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune que sean graves (Grado 3). Discontinuar
permanentemente OPDIVO por reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune que pongan en
peligro la vida (Grado 4), reacciones mediadas por la respuesta inmune graves recurrentes (Grado 3) que
requieran tratamiento inmunosupresivo sistémico, o incapacidad para reducir la dosis de corticosteroides
a 10 mg o menos de prednisona o equivalente por día dentro de las 12 semanas de iniciados los esteroides.
Las modificaciones de dosis de OPDIVO o de OPDIVO en combinación con ipilimumab por reacciones
adversas que requieran un manejo diferente del indicado en estas guías generales se sintetizan en la Tabla
3, a menos que se indique lo contrario.
OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
7

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Cuando OPDIVO se administra en combinación con ipilimumab, suspender o discontinuar
permanentemente tanto ipilimumab como OPDIVO por una reacción adversa que cumpla con estos
lineamientos de modificación de dosis.
Tabla 3:Modificaciones de Dosis Recomendadas por Reacciones Adversas

Reacción Adversa

Gravedad

Modificación de
Dosis

Reacciones Adversas Mediadas por la Respuesta Inmune [véase Advertencias y Precauciones (5.1)]
Grado 2
Neumonitis

Grado 3 o 4ColitisGrado 2 o 3

En caso de colitis en pacientes tratados con terapia combinada
con ipilimumab, véase la Tabla 4.

Grado 4Hepatitis sin compromiso tumoral del hígado
En caso de elevación de enzimas hepáticas en pacientes
tratados con terapia combinada con ipilimumab, véase la
Tabla 4.

b

Hepatitis con compromiso tumoral del hígado

En caso de elevación de enzimas hepáticas en pacientes
tratados con terapia combinada con ipilimumab, véase la
Tabla 4.

Endocrinopatíasc

Aumentos de AST/ALTa más de 3 y hasta 8
veces el ULNoaumentos de bilirrubina
total a más de 1.5 yhasta 3 veces el ULN
Aumentos de AST o
ALT a más de 8 veces el
ULNoaumentos de bilirrubina
total a más de 3 veces el
ULN
El nivel basal de
AST/ALT es más de 1 yhasta 3 veces el ULN yaumenta a más de 5 yhasta 10 veces el ULNoel nivel basal de
AST/ALT es más de 3 yhasta 5 veces el ULN yaumenta a más de 8 yhasta 10 veces el ULN.
AST/ALT aumenta amás de 10 veces el ULNola bilirrubina totalaumenta a más de 3
veces el ULN

Grado 3 o 4Suspendera
Discontinuar
permanentemente
Suspendera
Discontinuar
permanentemente

Suspendera

Discontinuar
permanentemente

Suspendera

Discontinuar
permanentemente

Suspender hasta lograr
una condición
clínicamente estable odiscontinuar
permanentemente
dependiendo de la

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Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
gravedad
Aumento de creatinina
en sangre de Grado 2 o3Aumento de creatinina
en sangre de Grado 4
Sospecha de SJS, TEN o
DRESSConfirmación de SJS,TEN o DRESS

Nefritis con disfunción renal

Afecciones dermatológicas exfoliativas

Miocarditis

Grado 2, 3 o 4Grado 2

Toxicidades neurológicas

Grado 3 o 4Suspendera
Discontinuar
permanentemente
Suspender
Discontinuar
permanentemente
Discontinuar
permanentemente
Suspendera
Discontinuar
permanentemente

Otras Reacciones Adversas
Interrumpir odisminuir la velocidad
Reacciones relacionadas con la perfusiónde perfusión[véase Advertencias y Precauciones (5.2)]
Discontinuar
Grado 3 o 4permanentementeaReiniciar en pacientes con resolución total o parcial (Grado 0 a 1) tras la disminución gradual de loscorticosteroides. Discontinuar permanentemente si no se observa resolución total o parcial dentro de las 12
semanas de la última dosis, o si no se puede reducir la dosis de prednisona a 10 mg por día (o equivalente) omenos dentro de las 12 semanas de iniciados los esteroides.
b
Si los valores de AST y ALT son menores o iguales al ULN en condición basal, suspender o discontinuar
permanentemente OPDIVO en función de las recomendaciones para hepatitis sin compromiso hepático.
c
Dependiendo de la gravedad clínica, considerar la suspensión por endocrinopatía de Grado 2 hasta que mejoren
los síntomas con terapia de reemplazo hormonal. Reiniciar una vez que los síntomas agudos se hayan resuelto.
ALT = alanina aminotransferasa, AST = aspartato aminotransferasa, DRESS = Erupción Medicamentosa con
Eosinofilia y Síntomas Sistémicos, SJS = Síndrome de Stevens Johnson, TEN = necrólisis epidérmica tóxica,
ULN = límite superior del rango normal.
Grado 1 o 2Tabla 4:

Modificaciones de Dosis Recomendadas por Reacciones Adversas en Pacientes Tratados
con Terapia Combinada

Tratamiento

Reacción Adversa

Gravedad
Grado 2

ColitisOPDIVO en combinación con
ipilimumab

Hepatitis sin compromiso
tumoral del hígado
ohepatitis con compromiso
tumoral del hígado / no HCC

Grado 3 o 4
AST/ALT aumentaa más de 3 y hasta 5
veces el ULNobilirrubina totalaumenta a más de
1.5 y hasta 3 veces
el ULN

Modificación de
Dosis
Suspendera
Discontinuar
permanentemente

Suspendera

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Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023

Hepatitis con compromiso
tumoral del hígadob/HCC

OPDIVO en combinación con
cabozantinib

Elevaciones de las enzimas
hepáticas

AST o ALT más de
5 veces el ULN oBilirrubina totalmás de 3 veces el
ULN
El nivel basal de
AST/ALT es más de
1 y hasta 3 veces el
ULN y aumenta amás de 5 y hasta 10
veces el ULNoel nivel basal de
AST/ALT es más de
3 y hasta 5 veces el
ULN y aumenta amás de 8 y hasta 10
veces el ULN
AST/ALT aumentaa más de 10 veces el
ULNobilirrubina totalaumenta a más de 3
veces el ULN
ALT o AST >3
veces el ULN pero
≤10 veces el ULN
con bilirrubina total
concurrente <2veces el ULNDiscontinuar
permanentemente

Suspendera

Discontinuar
permanentemente

Suspenderc tanto
OPDIVO comocabozantinib hasta quelas reacciones adversas
se recuperend a Grados
0-1

ALT o AST >10
Discontinuar
veces el ULN
cpermanentementeo >3 veces el ULNtanto OPDIVO comocon bilirrubina totalcabozantinib
concurrente ≥2veces el ULNaReiniciar en pacientes con resolución total o parcial (Grado 0 a 1) tras la disminución gradual de loscorticosteroides. Discontinuar permanentemente si no se observa resolución total o parcial dentro de las 12
semanas de la última dosis, o si no se puede reducir la dosis de prednisona a 10 mg por día (o equivalente) omenos dentro de las 12 semanas de iniciados los esteroides.
b
Si los valores de AST y ALT son menores o iguales al ULN en condición basal, suspender o discontinuar
permanentemente OPDIVO en combinación con ipilimumab en función de las recomendaciones para hepatitis sincompromiso hepático.
cConsiderar la terapia con corticosteroides en caso de reacciones adversas hepáticas si se suspende o se discontinúa
OPDIVO cuando se administra en combinación con cabozantinib.
dLuego de la recuperación, se puede considerar volver a introducir OPDIVO, cabozantinib o ambos. Si sereintroduce cabozantinib con o sin OPDIVO, remítase a la Información de Prescripción de cabozantinib.

2.3

Preparación y Administración

Inspeccionar visualmente en busca de partículas y decoloración. OPDIVO es una solución de transparente
a opalescente, entre incolora y de color amarillo pálido. Descartar si se presenta turbia, decolorada, o

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Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
contiene material particulado extraño distinto de algunas partículas proteináceas translúcidas a blancas.
No agitar.
Preparación•

Retirar el volumen requerido de OPDIVO y transferirlo a una bolsa para perfusión intravenosa.

•

Diluir OPDIVO con cloruro de sodio al 0.9% para uso inyectable USP, o con dextrosa al 5%para uso inyectable USP, para preparar una perfusión con una concentración final de 1 mg/mL a
10 mg/mL. El volumen total de perfusión no debe exceder los 160 mL.
• Para pacientes adultos y pediátricos con peso corporal de 40 kg o más, no exceder unvolumen total de perfusión de 160 mL.
• Para pacientes adultos y pediátricos con peso corporal de menos de 40 kg, no exceder unvolumen total de perfusión de 4 mL/kg de peso corporal.

•

Mezclar la solución diluida invirtiendo el envase suavemente. No agitar.

•

Descartar los viales parcialmente usados o los viales vacíos de OPDIVO.

Almacenamiento de la Perfusión
El producto no contiene conservantes, desde un punto de vista microbiológico, la solución para perfusión
preparada, con independencia del diluyente utilizado, se debe utilizar inmediatamente, debiendogarantizarse un manejo aséptico durante la preparación de la perfusión.
Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de almacenamiento, luego de su preparación, deben ser en lassiguientes condiciones:•

a temperatura ambiente durante no más de 8 horas desde el momento de la preparación hasta el
final de la perfusión. Descartar la solución diluida que no haya sido usada dentro de las 8 horas
desde su preparación; o•7 días almacenado a 5°C ± 3°C, cuando el producto es diluido en cloruro de sodio 0,9% odextrosa al 5%.

No congelar.
Administración•

Administrar la perfusión, luego de la dilución, durante 30 minutos a través de una vía intravenosaque contenga un filtro en línea estéril, no pirogénico, de baja unión a proteínas (tamaño de porode 0.2 micrómetros a 1.2 micrómetros).

•

Administrar OPDIVO en combinación con otros agentes terapéuticos de la siguiente manera:o

Con ipilimumab: administrar OPDIVO primero, seguido de ipilimumab el mismo día.

oCon quimioterapia con doblete de platino: administrar OPDIVO primero, seguido dequimioterapia con doblete de platino el mismo día.

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Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023

3oCon ipilimumab y quimioterapia con doblete de platino: administrar OPDIVO primero,
seguido de ipilimumab y luego quimioterapia con doblete de platino el mismo día.

oCon quimioterapia que contiene fluoropirimidina y platino: primero administrar OPDIVO
seguido de quimioterapia que contiene fluoropirimidina y platino el mismo día.

•

Usar bolsas de perfusión y filtros separados para cada perfusión.

•

Enjuagar la vía intravenosa al final de la perfusión.

•

No coadministrar otros fármacos a través de la misma vía intravenosa.

FORMAS DE DOSIFICACIÓN Y CONCENTRACIONES

Inyección: Solución de 40 mg/4 mL (10 mg/mL) y 100 mg/10 mL (10 mg/mL) transparente a
opalescente, entre incolora y de color amarillo pálido, en vial para dosis única.
4

CONTRAINDICACIONESOPDIVO está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad previamente demostrada a nivolumab o a
cualquier componente del producto.
55.1

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES
Reacciones Adversas Mediadas por la Respuesta Inmune Graves y Fatales

OPDIVO es un anticuerpo monoclonal que pertenece a una clase de fármacos que se unen al receptor demuerte programada 1 (PD-1) o al ligando de PD 1 (PD-L1), y bloquean la vía de PD-1/PD-L1,
eliminando de este modo la inhibición de la respuesta inmune, potencialmente rompiendo la tolerancia
periférica e induciendo reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune. Las reacciones adversas
inmunomediadas importantes que se enumeran en Advertencias y Precauciones pueden no incluir todaslas posibles reacciones inmunomediadas graves y fatales .
Las reacciones adversas inmunomediadas, que pueden ser graves o fatales, pueden ocurrir en cualquiersistema de órganos o tejidos. Las reacciones adversas inmunomediadas pueden ocurrir en cualquier
momento después de comenzar el tratamiento con un anticuerpo bloqueador de PD-1/PD-L1. Aunque lasreacciones adversas inmunomediadas por lo general se manifiestan durante el tratamiento con anticuerpos
bloqueadores de PD-1/PD-L1, también pueden manifestarse después de la discontinuación de losanticuerpos bloqueadores de PD-1/PD-L1.
La identificación y el tratamiento tempranos de las reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune
son esenciales para garantizar el uso seguro de los anticuerpos bloqueadores de PD-1/PD-L1. Vigilar decerca a los pacientes para detectar síntomas y signos que puedan ser manifestaciones clínicas dereacciones adversas inmunomediadas subyacentes. Evaluar las enzimas hepáticas, la creatinina y la
función tiroidea en condición basal y periódicamente durante el tratamiento. En caso de sospecha dereacciones adversas mediadas por la respuesta inmune, realizar los análisis correspondientes paradescartar etiologías alternativas, incluidas infecciones. Instituir tratamiento médico de inmediato, incluida
la consulta especializada, según corresponda.

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Suspender o discontinuar permanentemente OPDIVO según la gravedad [véase Dosis/Posología yAdministración (2.2)]. En general, si OPDIVO requiere la interrupción o discontinuación, administrar
tratamiento con corticosteroides sistémicos (1 a 2 mg/kg/día de prednisona o equivalente) hasta que
mejore a Grado 1 o menos. Cuando mejore a Grado 1 o menos, iniciar la reducción gradual de loscorticosteroides y continuar disminuyendo durante al menos 1 mes. Considerar la administración de otros
inmunosupresores sistémicos en pacientes cuyas reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune
no son controladas con la terapia con corticosteroides.
Las guías de manejo de la toxicidad para reacciones adversas que no necesariamente requieren esteroides
sistémicos (por ejemplo, endocrinopatías y reacciones dermatológicas) se analizan a continuación.
Neumonitis Mediada por la Respuesta Inmune
OPDIVO puede causar neumonitis mediada por la respuesta inmune, que se define como aquella que
requiere el uso de esteroides y no presenta una etiología alternativa clara. En pacientes tratados con otros
anticuerpos de bloqueo de PD-1/PD-L1, la incidencia de neumonitis es mayor en aquellos pacientes que
han recibido radiación torácica previa.
OPDIVO como Agente Único
Se produjo neumonitis inmunomediada en el 3.1% (61/1994) de los pacientes que recibieron OPDIVO
como agente único, incluyendo reacciones adversas de Grado 4 (<0.1%), Grado 3 (0.9%) y Grado 2(2.1%). La neumonitis condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO en el 1.1% y a la suspensiónde OPDIVO en el 0.8% de los pacientes.
Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (61/61) de los pacientes con neumonitis. La
neumonitis se resolvió en el 84% de los 61 pacientes. De los 15 pacientes en los que se suspendió
OPDIVO por neumonitis, 14 reiniciaron OPDIVO después de la mejoría de los síntomas; de estos, 4(29%) tuvieron recurrencia de la neumonitis.
OPDIVO con Ipilimumab
OPDIVO 3 mg/kg con Ipilimumab 1 mg/kg: En pacientes con NSCLC, se produjo neumonitis
inmunomediada en el 9% (50/576) de los pacientes que recibieron OPDIVO 3 mg/kg cada 2 semanas con
ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas, incluyendo neumonitis inmunomediada de Grado 4 (0.5%), Grado 3(3.5%) y Grado 2 (4.0%). Cuatro pacientes (0.7%) fallecieron por neumonitis. La neumonitis
inmunomediada condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en el 5% de lospacientes y a la suspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 3.6% de los pacientes.
Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% de los pacientes con neumonitis. La neumonitis seresolvió en el 72% de los pacientes. Aproximadamente el 13% (2/16) de los pacientes tuvieron
recurrencia de la neumonitis después de reiniciar OPDIVO con ipilimumab.
Colitis Mediada por la Respuesta Inmune
OPDIVO puede causar colitis inmunomediada, definida como aquella que requiere el uso decorticosteroides y no presenta una etiología alternativa clara. Un síntoma común incluido en la definición

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de colitis fue la diarrea. Se ha notificado infección o reactivación por citomegalovirus (CMV) en
pacientes con colitis inmunomediada resistente a los corticosteroides. En caso de colitis resistente a loscorticosteroides, considerar la posibilidad de repetir los estudios infecciosos para descartar etiologías
alternativas.
OPDIVO como Agente Único
Se produjo colitis inmunomediada en el 2.9% (58/1994) de los pacientes que recibieron OPDIVO como
agente único, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (1.7%) y Grado 2 (1%). La colitis condujo a ladiscontinuación permanente de OPDIVO en el 0.7% y a la suspensión de OPDIVO en el 0.9% de lospacientes.
Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (58/58) de los pacientes con colitis. Cuatro
pacientes requirieron la adición de infliximab a dosis altas de corticosteroides. La colitis se resolvió en el
86% de los 58 pacientes. De los 18 pacientes en los que se suspendió OPDIVO por colitis, 16 reiniciaron
OPDIVO después de la mejoría de los síntomas; de estos, 12 (75%) tuvieron recurrencia de la colitis.
OPDIVO con Ipilimumab
OPDIVO 1 mg/kg con Ipilimumab 3 mg/kg: Se produjo colitis inmunomediada en el 25% (115/456) de lospacientes con melanoma o HCC que recibieron OPDIVO 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg cada 3
semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 4 (0.4%), Grado 3 (14 %) y Grado 2 (8%). La colitis
condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en el 14% y a la suspensión de
OPDIVO con ipilimumab en el 4.4% de los pacientes.
Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (115/115) de los pacientes con colitis.
Aproximadamente el 23% de los pacientes requirieron la adición de infliximab a las dosis altas decorticosteroides. La colitis se resolvió en el 93% de los 115 pacientes. De los 20 pacientes en los que sesuspendió OPDIVO con ipilimumab por colitis, 16 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de lossíntomas; de estos, 9 (56%) tuvieron recurrencia de la colitis.
OPDIVO 3 mg/kg con Ipilimumab 1 mg/kg: Se produjo colitis inmunomediada en el 9% (60/666) de lospacientes con RCC o CRC que recibieron OPDIVO 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas,
incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (4.4%) y Grado 2 (3.7%). La colitis condujo a ladiscontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en el 3.2% y a la suspensión de OPDIVO con
ipilimumab en el 2.7% de los pacientes con RCC o CRC.
Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (60/60) de los pacientes con colitis.
Aproximadamente el 23% de los pacientes con colitis inmunomediada requirieron la adición deinfliximab a las dosis altas de corticosteroides. La colitis se resolvió en el 95% de los 60 pacientes. De los
18 pacientes en los que se suspendió OPDIVO con ipilimumab por colitis, 16 reiniciaron el tratamiento
después de la mejoría de los síntomas; de estos, 10 (63%) tuvieron recurrencia de la colitis.
Hepatitis y Hepatotoxicidad Mediada por Respuesta Inmune

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OPDIVO puede causar hepatitis inmunomediada, definida como aquella que requiere el uso decorticosteroides y no presenta una etiología alternativa clara.
OPDIVO como Agente Único
Se produjo hepatitis inmunomediada en el 1.8% (35/1994) de los pacientes que recibieron OPDIVO como
agente único, incluyendo reacciones adversas de Grado 4 (0.2%), Grado 3 (1.3%) y Grado 2 (0.4%). La
hepatitis condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO en el 0.7% y a la suspensión de OPDIVO
en el 0.6% de los pacientes.
Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (35/35) de los pacientes con hepatitis. Dospacientes requirieron la adición de ácido micofenólico a las dosis altas de corticosteroides. La hepatitis seresolvió en el 91% de los 35 pacientes. De los 12 pacientes en los que se suspendió OPDIVO por
hepatitis, 11 reiniciaron OPDIVO después de la mejoría de los síntomas; de estos, 9 (82%) tuvieron
recurrencia de la hepatitis.
OPDIVO con Ipilimumab
OPDIVO 1 mg/kg con Ipilimumab 3 mg/kg: Se produjo hepatitis inmunomediada en el 15% (70/456) delos pacientes con melanoma o HCC que recibieron OPDIVO 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg cada 3
semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 4 (2.4%), Grado 3 (11%) y Grado 2 (1.8%). La
hepatitis inmunomediada condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en el 8%o a la suspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 3.5% de los pacientes.
Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (70/70) de los pacientes con hepatitis.
Aproximadamente el 9% de los pacientes con hepatitis inmunomediada requirieron la adición de ácido
micofenólico a las dosis altas de corticosteroides. La hepatitis se resolvió en el 91% de los 70 pacientes.
De los 16 pacientes en los que se suspendió OPDIVO con ipilimumab por hepatitis, 14 reiniciaron el
tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, 8 (57%) tuvieron recurrencia de la hepatitis.
OPDIVO 3 mg/kg con Ipilimumab 1 mg/kg: Se produjo hepatitis inmunomediada en el 7% (48/666) de lospacientes con RCC o CRC que recibieron OPDIVO 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas,
incluyendo reacciones adversas de Grado 4 (1.2%), Grado 3 (4.9%) y Grado 2 (0.4%). La hepatitis
inmunomediada condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en el 3.6% y a lasuspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 2.6% de los pacientes con RCC o CRC.
Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (48/48) de los pacientes con hepatitis.
Aproximadamente el 19% de los pacientes con hepatitis inmunomediada requirieron la adición de ácido
micofenólico a las dosis altas de corticosteroides. La hepatitis se resolvió en el 88% de los 48 pacientes.
De los 17 pacientes en los que se suspendió OPDIVO con ipilimumab por hepatitis, 14 reiniciaron el
tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, 10 (71%) tuvieron recurrencia de la hepatitis.
OPDIVO con Cabozantinib
OPDIVO en combinación con cabozantinib puede causar toxicidad hepática con frecuencias más altas deelevaciones de ALT y AST Grado 3 y 4 en comparación con OPDIVO solo. Monitorear las enzimas

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hepáticas antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante éste. Se debe considerar un monitoreo
más frecuente de las enzimas hepáticas que cuando se administran los medicamentos como agentesúnicos. Cuando se presenta la elevación de las enzimas hepáticas, interrumpir OPDIVO y cabozantinib, yconsiderar la administración de corticosteroides [véase Posología y Administración (2.3)].
Con la combinación de OPDIVO y cabozantinib, se observó un aumento de ALT o AST de Grados 3 y 4
en el 11% de los pacientes [véase Reacciones Adversas (6.1)]. Se reportó incremento de ALT o AST > 3
veces el ULN (Grado ≥2) en 83 pacientes, de los cuales 23 (28%) recibieron corticosteroides sistémicos;
la elevación de los niveles de ALT o AST se redujo a Grados 0-1 en 74 pacientes (89%). Entre los 44
pacientes con un aumento de ALT o AST de Grado ≥2 que volvieron a recibir OPDIVO (n = 11) ocabozantinib (n = 9) administrados como agente único o ambos fármacos (n = 24), se observó recurrenciadel aumento de ALT o AST Grado ≥2 en 2 pacientes que recibieron OPDIVO, 2 pacientes que recibieron
cabozantinib, y 7 pacientes que recibieron OPDIVO y cabozantinib.
Endocrinopatías Mediadas por la Respuesta Inmune
Insuficiencia Suprarrenal
OPDIVO puede causar insuficiencia suprarrenal primaria o secundaria. En caso de insuficiencia
suprarrenal de Grado 2 o superior, iniciar tratamiento sintomático, incluida terapia de reemplazo
hormonal según esté clínicamente indicado. Suspender OPDIVO según la gravedad [véase
Dosis/Posología y Administración (2.2)].
OPDIVO como Agente Único
Se produjo insuficiencia suprarrenal en el 1% (20/1994) de los pacientes que recibieron OPDIVO como
agente único, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (0.4%) y Grado 2 (0.6%). La insuficiencia
suprarrenal condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO en el 0.1% y a la suspensión de
OPDIVO en el 0.4% de los pacientes.
Aproximadamente el 85% de los pacientes con insuficiencia suprarrenal recibieron terapia de reemplazo
hormonal. Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 90% (18/20) de los pacientes con insuficiencia
suprarrenal. La insuficiencia suprarrenal se resolvió en el 35% de los 20 pacientes. De los 8 pacientes en
los que se suspendió OPDIVO por insuficiencia suprarrenal, 4 reiniciaron OPDIVO después de la mejoríade los síntomas, y todos requirieron terapia de reemplazo hormonal para su insuficiencia suprarrenal en
curso.
OPDIVO con Ipilimumab
OPDIVO 1 mg/kg con Ipilimumab 3 mg/kg: Se produjo insuficiencia suprarrenal en el 8% (35/456) de lospacientes con melanoma o HCC que recibieron OPDIVO 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg cada 3
semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 4 (0.2%), Grado 3 (2.4%) y Grado 2 (4.2%). La
insuficiencia suprarrenal condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en el
0.4% y a la suspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 2.0% de los pacientes.

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Aproximadamente el 71% (25/35) de los pacientes con insuficiencia suprarrenal recibieron terapia dereemplazo hormonal, incluyendo corticosteroides sistémicos. La insuficiencia suprarrenal se resolvió enel 37% de los 35 pacientes. De los 9 pacientes en los que se suspendió OPDIVO con ipilimumab por
insuficiencia suprarrenal, 7 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas, y todos
requirieron terapia de reemplazo hormonal para su insuficiencia suprarrenal en curso.
OPDIVO 3 mg/kg con Ipilimumab 1 mg/kg: Se produjo insuficiencia suprarrenal en el 7% (48/666) de lospacientes con RCC o CRC que recibieron OPDIVO 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas,
incluyendo reacciones adversas de Grado 4 (0.3%), Grado 3 (2.5%) y Grado 2 (4.1%). La insuficiencia
suprarrenal condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en el 1.2% y a lasuspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 2.1% de los pacientes con RCC o CRC.
Aproximadamente el 94% (45/48) de los pacientes con insuficiencia suprarrenal recibieron terapia dereemplazo hormonal, incluyendo corticosteroides sistémicos. La insuficiencia suprarrenal se resolvió enel 29% de los 48 pacientes. De los 14 pacientes en los que se suspendió OPDIVO con ipilimumab por
insuficiencia suprarrenal, 11 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; todos ellos
recibieron terapia de reemplazo hormonal, y 2 (18%) tuvieron recurrencia de la insuficiencia suprarrenal.
OPDIVO con Cabozantinib
Se produjo insuficiencia suprarrenal en el 4.7% (15/320) de los pacientes con RCC que recibieron
OPDIVO con cabozantinib, incluidas reacciones adversas Grado 3 (2.2%) y Grado 2 (1.9%). La
insuficiencia suprarrenal condujo a la discontinuación permanente de OPDIVO y cabozantinib en el 0.9%y a la suspensión de OPDIVO y cabozantinib en el 2.8% de los pacientes con RCC.
Aproximadamente el 80% (12/15) de los pacientes con insuficiencia suprarrenal recibieron terapia dereemplazo hormonal, incluidos corticosteroides sistémicos. La insuficiencia suprarrenal se resolvió en el
27% (n = 4) de los 15 pacientes. De los 9 pacientes en los que se suspendió OPDIVO con cabozantinib
por insuficiencia suprarrenal, 6 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos,
todos (n = 6) recibieron terapia de reemplazo hormonal y 2 tuvieron recurrencia de la insuficiencia
suprarrenal.
Hipofisitis
OPDIVO puede causar hipofisitis inmunomediada. La hipofisitis puede presentarse con síntomas agudos
asociados con un efecto de masa, como dolor de cabeza, fotofobia o defectos del campo visual. La
hipofisitis puede causar hipopituitarismo. Iniciar terapia de reemplazo hormonal según esté clínicamente
indicado. Suspender o discontinuar permanentemente OPDIVO dependiendo de la gravedad [véase
Dosis/Posología y Administración (2.2)].
OPDIVO como Agente Único
Se produjo hipofisitis en el 0.6% (12/1994) de los pacientes que recibieron OPDIVO como agente único,incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (0.2%) y Grado 2 (0.3%). La hipofisitis condujo a ladiscontinuación permanente de OPDIVO en <0.1% y a la suspensión de OPDIVO en el 0.2% de lospacientes.

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Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Aproximadamente el 67% (8/12) de los pacientes con hipofisitis recibieron terapia de reemplazo
hormonal, incluyendo corticosteroides sistémicos. La hipofisitis se resolvió en el 42% de los 12 pacientes.
De los 3 pacientes en los que se suspendió OPDIVO por hipofisitis, 2 reiniciaron OPDIVO después de la
mejoría de los síntomas; de estos, ninguno tuvo recurrencia de la hipofisitis.
OPDIVO con Ipilimumab
OPDIVO 1 mg/kg con Ipilimumab 3 mg/kg: Se produjo hipofisitis en el 9% (42/456) de los pacientes con
melanoma o HCC que recibieron OPDIVO 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo
reacciones adversas de Grado 3 (2.4%) y Grado 2 (6%). La hipofisitis condujo a la discontinuación
permanente de OPDIVO con ipilimumab en el 0.9% y a la suspensión de OPDIVO con ipilimumab en el
4.2% de los pacientes.
Aproximadamente el 86% de los pacientes con hipofisitis recibieron terapia de reemplazo hormonal. Se
requirieron corticosteroides sistémicos en el 88% (37/42) de los pacientes con hipofisitis. La hipofisitis seresolvió en el 38% de los 42 pacientes. De los 19 pacientes en los que se suspendió OPDIVO con
ipilimumab por hipofisitis, 9 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, 1(11%) tuvo recurrencia de la hipofisitis.
OPDIVO 3 mg/kg con Ipilimumab 1 mg/kg: Se produjo hipofisitis en el 4.4% (29/666) de los pacientes
con RCC o CRC que recibieron OPDIVO 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas, incluyendo
reacciones adversas de Grado 4 (0.3%), Grado 3 (2.4%) y Grado 2 (0.9%). La hipofisitis condujo a ladiscontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en el 1.2% y a la suspensión de OPDIVO con
ipilimumab en el 2.1% de los pacientes con RCC o CRC.
Aproximadamente el 72% (21/29) de los pacientes con hipofisitis recibieron terapia de reemplazo
hormonal, incluyendo corticosteroides sistémicos. La hipofisitis se resolvió en el 59% de los 29 pacientes.
De los 14 pacientes en los que se suspendió OPDIVO con ipilimumab por hipofisitis, 11 reiniciaron el
tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, 2 (18%) tuvieron recurrencia de la hipofisitis.
Trastornos de la Tiroides
OPDIVO puede provocar trastornos tiroideos inmunomediados. Puede presentarse tiroiditis con o sin
endocrinopatía. Puede producirse hipotiroidismo luego del hipertiroidismo. Iniciar terapia de reemplazo
hormonal o tratamiento médico según esté clínicamente indicado. Suspender o discontinuar
permanentemente OPDIVO dependiendo de la gravedad [véase Dosis/Posología y Administración (2.2)].
Tiroiditis
OPDIVO como Agente Único
Se produjo tiroiditis en el 0.6% (12/1994) de los pacientes que recibieron OPDIVO como agente único,incluyendo reacciones adversas de Grado 2 (0.2%). La tiroiditis no provocó la discontinuación
permanente de OPDIVO en ningún paciente, y provocó la suspensión de OPDIVO en el 0.2% de lospacientes.

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Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 17% (2/12) de los pacientes con tiroiditis. La tiroiditis seresolvió en el 58% de los 12 pacientes. De los 3 pacientes en los que se suspendió OPDIVO por tiroiditis,
1 reinició OPDIVO después de la mejoría de los síntomas, sin recurrencia de la tiroiditis.
Hipertiroidismo
OPDIVO como Agente Único
Se produjo hipertiroidismo en el 2.7% (54/1994) de los pacientes que recibieron OPDIVO como agenteúnico, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (<0.1%) y Grado 2 (1.2%). El hipertiroidismo no
provocó la discontinuación permanente de OPDIVO en ningún paciente, y provocó la suspensión de
OPDIVO en el 0.4% de los pacientes.
Aproximadamente el 19% de los pacientes con hipertiroidismo recibió metimazol, el 7% recibió
carbimazol y el 4% recibió propiltiouracilo. Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 9% (5/54) delos pacientes. El hipertiroidismo se resolvió en el 76% de los 54 pacientes. De los 7 pacientes en los que
se suspendió OPDIVO por hipertiroidismo, 4 reiniciaron OPDIVO después de la mejoría de los síntomas;
de estos, ninguno tuvo recurrencia del hipertiroidismo.
OPDIVO con Ipilimumab
OPDIVO 1 mg/kg con Ipilimumab 3 mg/kg: Se produjo hipertiroidismo en el 9% (42/456) de lospacientes con melanoma o HCC que recibieron OPDIVO 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg cada 3
semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (0.9%) y Grado 2 (4.2%). El hipertiroidismo no
provocó la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en ningún paciente, y provocó lasuspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 2.4% de los pacientes.
Aproximadamente el 26% de los pacientes con hipertiroidismo recibió metimazol y el 21% recibió
carbimazol. Se requirieron corticosteroides sistémicos en 17% (7/42) de los pacientes. El hipertiroidismo
se resolvió en el 91% de los 42 pacientes. De los 11 pacientes en los que se suspendió OPDIVO con
ipilimumab por hipertiroidismo, 8 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; deestos, 1 (13%) tuvo recurrencia del hipertiroidismo.
OPDIVO 3 mg/kg con Ipilimumab 1 mg/kg: Se produjo hipertiroidismo en el 12% (80/666) de lospacientes con RCC o CRC que recibieron OPDIVO 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas,
incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (0.6%) y Grado 2 (4.5%). El hipertiroidismo no provocó ladiscontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en ningún paciente, y provocó la suspensión de
OPDIVO con ipilimumab en el 2.3% de los pacientes con RCC o CRC.
De los 80 pacientes con RCC o CRC que desarrollaron hipertiroidismo, aproximadamente el 16% recibió
metimazol y el 3% recibió carbimazol. Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 20% (16/80) de lospacientes con hipertiroidismo. El hipertiroidismo se resolvió en el 85% de los 80 pacientes. De los 15
pacientes en los que se suspendió OPDIVO con ipilimumab por hipertiroidismo, 11 reiniciaron el
tratamiento después de la mejoría de los síntomas; de estos, 3 (27%) tuvieron recurrencia delhipertiroidismo.

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Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Hipotiroidismo
OPDIVO como Agente Único
Se produjo hipotiroidismo en el 8% (163/1994) de los pacientes que recibieron OPDIVO como agenteúnico, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (0.2%) y Grado 2 (4.8%). El hipotiroidismo no
provocó la discontinuación permanente de OPDIVO en ningún paciente, y provocó la suspensión de
OPDIVO en el 0.5% de los pacientes.
Aproximadamente el 79% de los pacientes con hipotiroidismo recibieron levotiroxina. Se requirieron
corticosteroides sistémicos en el 3.1% (5/163) de los pacientes con hipotiroidismo. El hipotiroidismo seresolvió en el 35% de los 163 pacientes. De los 9 pacientes en los que se suspendió OPDIVO por
hipotiroidismo, 3 reiniciaron OPDIVO después de la mejoría de los síntomas; de estos, 1 (33%) tuvo
recurrencia del hipotiroidismo.
OPDIVO con Ipilimumab
OPDIVO 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg: Se produjo hipotiroidismo en el 20% (91/456) de lospacientes con melanoma o HCC que recibieron OPDIVO 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg cada 3
semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (0.4%) y Grado 2 (11%). El hipotiroidismo condujo
a la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en el 0.9% y a la suspensión de OPDIVO
con ipilimumab en el 0.9% de los pacientes.
Aproximadamente el 89% de los pacientes con hipotiroidismo recibieron levotiroxina. Se requirieron
corticosteroides sistémicos en el 2.2% (2/91) de los pacientes con hipotiroidismo. El hipotiroidismo seresolvió en el 41% de los 91 pacientes. De los 4 pacientes en los que se suspendió OPDIVO con
ipilimumab por hipotiroidismo, 2 reiniciaron el tratamiento después de la mejoría de los síntomas; deestos, ninguno tuvo recurrencia del hipotiroidismo.
OPDIVO 3 mg/kg con Ipilimumab 1 mg/kg: Se produjo hipotiroidismo en el 18% (122/666) de lospacientes con RCC o CRC que recibieron OPDIVO 3 mg/kg e ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas,
incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (0.6%) y Grado 2 (11%). El hipotiroidismo condujo a ladiscontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en el 0.2% y a la suspensión de OPDIVO con
ipilimumab en el 1.4% de los pacientes con RCC o CRC.
De los 122 pacientes con RCC o CRC que desarrollaron hipotiroidismo, aproximadamente el 82% recibió
levotiroxina. Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 7% (9/122) de los pacientes con
hipotiroidismo. El hipotiroidismo se resolvió en el 27% de los 122 pacientes. De los 9 pacientes en losque se suspendió OPDIVO con ipilimumab por hipotiroidismo, 5 reiniciaron el tratamiento después de la
mejoría de los síntomas; de estos, 1 (20%) tuvo recurrencia del hipotiroidismo.
Diabetes Mellitus Tipo 1, que Puede Presentarse con Cetoacidosis Diabética
Controlar a los pacientes para detectar hiperglucemia u otros signos y síntomas de diabetes. Iniciar
tratamiento con insulina según esté clínicamente indicado. Suspender OPDIVO dependiendo de la
gravedad [véase Dosis/Posología y Administración (2.2)].

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OPDIVO como Agente Único
Se produjo diabetes en el 0.9% (17/1994) de los pacientes que recibieron OPDIVO como agente único,incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (0.4%) y Grado 2 (0.3%), y dos casos de cetoacidosis
diabética. La diabetes no provocó la discontinuación permanente de OPDIVO en ningún paciente, yprovocó la suspensión de OPDIVO en el 0.1% de los pacientes.
Ningún paciente (0/17) con diabetes requirió corticosteroides sistémicos. La diabetes se resolvió en el
29% de los 17 pacientes. De los 2 pacientes en los que se suspendió OPDIVO por diabetes, ambos
reiniciaron OPDIVO después de la mejoría de los síntomas; de estos, ninguno tuvo recurrencia de ladiabetes.
Nefritis Mediada por la Respuesta Inmune con Disfunción Renal
OPDIVO puede causar nefritis inmunomediada, que se define como aquella que requiere el uso deesteroides y no presenta una etiología alternativa clara.
OPDIVO como Agente Único
Se produjo nefritis inmunomediada y disfunción renal en el 1.2% (23/1994) de los pacientes que
recibieron OPDIVO como agente único, incluyendo reacciones adversas de Grado 4 (<0.1%), Grado 3(0.5%) y Grado 2 (0.6%). La nefritis inmunomediada y la disfunción renal condujeron a ladiscontinuación permanente de OPDIVO en el 0.3% y a la suspensión de OPDIVO en el 0.4% de lospacientes.
Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (23/23) de los pacientes con nefritis y disfunción
renal. La nefritis y la disfunción renal se resolvieron en el 78% de los 23 pacientes. De los 7 pacientes en
los que se suspendió OPDIVO por nefritis o disfunción renal, 7 reiniciaron OPDIVO después de la
mejoría de los síntomas; de estos, 1 (14%) tuvo recurrencia de la nefritis o disfunción renal.
Reacciones Adversas Dermatológicas Mediadas por la Respuesta Inmune
OPDIVO puede causar erupción o dermatitis inmunomediada, definida como aquella que requiere el uso
de esteroides y no presenta una etiología alternativa clara. Se ha producido dermatitis exfoliativa,
incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (TEN) y DRESS (erupción
medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos) con anticuerpos bloqueadores de PD-1/PD-L1. Los
emolientes tópicos y/o los corticosteroides tópicos pueden ser adecuados para tratar erupciones no
exfoliativas de leves a moderadas. Suspender o discontinuar permanentemente OPDIVO dependiendo dela gravedad [véase Dosis/Posología y Administración (2.2)].
OPDIVO como Agente Único
Se produjo erupción inmunomediada en el 9% (171/1994) de los pacientes, incluyendo reacciones
adversas de Grado 3 (1.1%) y Grado 2 (2.2%). La erupción inmunomediada condujo a la discontinuación
permanente de OPDIVO en el 0.3% y a la suspensión de OPDIVO en el 0.5% de los pacientes.
Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (171/171) de los pacientes con erupción
inmunomediada. La erupción se resolvió en el 72% de los 171 pacientes. De los 10 pacientes en los que
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se suspendió OPDIVO por erupción inmunomediada, 9 reiniciaron OPDIVO después de la mejoría de lossíntomas; de estos, 3 (33%) tuvieron recurrencia de la erupción inmunomediada.
OPDIVO con Ipilimumab
OPDIVO 1 mg/kg con Ipilimumab 3 mg/kg: Se produjo erupción inmunomediada en el 28% (127/456) delos pacientes con melanoma o HCC que recibieron OPDIVO 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg cada 3
semanas, incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (4.8%) y Grado 2 (10%). La erupción
inmunomediada provocó la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en el 0.4% y lasuspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 3.9% de los pacientes.
Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (127/127) de los pacientes con erupción
inmunomediada. La erupción se resolvió en el 84% de los 127 pacientes. De los 18 pacientes en los que
se suspendió OPDIVO con ipilimumab por erupción inmunomediada, 15 reiniciaron el tratamiento
después de la mejoría de los síntomas; de estos, 8 (53%) tuvieron recurrencia de la erupción
inmunomediada.
OPDIVO 3 mg/kg con Ipilimumab 1 mg/kg: Se produjo erupción inmunomediada en el 16% (108/666) delos pacientes con RCC o CRC que recibieron OPDIVO 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas,
incluyendo reacciones adversas de Grado 3 (3.5%) y Grado 2 (4.2%). La erupción inmunomediadacondujo a la discontinuación permanente de OPDIVO con ipilimumab en el 0.5% de los pacientes y a lasuspensión de OPDIVO con ipilimumab en el 2.0% de los pacientes con RCC o CRC.
Se requirieron corticosteroides sistémicos en el 100% (108/108) de los pacientes con erupción
inmunomediada. La erupción se resolvió en el 75% de los 108 pacientes. De los 13 pacientes en los que
se suspendió OPDIVO con ipilimumab por erupción inmunomediada, 11 reiniciaron el tratamiento
después de la mejoría de los síntomas; de estos, 5 (46%) tuvieron recurrencia de la erupción
inmunomediada.
Otras Reacciones Adversas Mediadas por la Respuesta Inmune
Las siguientes reacciones adversas inmunomediadas clínicamente significativas ocurrieron con una
incidencia de <1% (a menos que se indique lo contrario) en pacientes que recibieron OPDIVO u
OPDIVO en combinación con ipilimumab, o se notificaron con el uso de otros anticuerpos bloqueadoresde PD-1/PD-L1. Se han notificado casos graves o fatales de algunas de estas reacciones adversas.
Cardíacas/Vasculares: Miocarditis, Pericarditis, Vasculitis
Sistema nervioso: Meningitis, encefalitis, mielitis y desmielinización, síndrome miasténico / miastenia
gravis (incluida la exacerbación), síndrome de Guillain-Barré, paresia nerviosa, neuropatía autoinmune
Oculares: Pueden ocurrir uveítis, iritis y otras toxicidades inflamatorias oculares. Algunos casos pueden
asociarse con desprendimiento de retina. Pueden ocurrir distintos grados de discapacidad visual, incluida
ceguera. Si la uveítis ocurre en combinación con otras reacciones adversas inmunomediadas, considerar
un síndrome similar al de Vogt-Koyanagi-Harada, ya que esto puede requerir tratamiento con esteroides
sistémicos para reducir el riesgo de pérdida permanente de la visión.

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Gastrointestinales: Pancreatitis, que incluye aumentos en los niveles séricos de amilasa y lipasa, gastritis,
duodenitis
Musculoesqueléticas y del Tejido Conectivo: Miositis / polimiositis, rabdomiólisis y secuelas asociadas
que incluyen insuficiencia renal, artritis, polimialgia reumática
Endocrinas: Hipoparatiroidismo
Otras (Hematológicas/Inmunes): Anemia hemolítica, anemia aplásica, linfohistiocitosis hemofagocítica,síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, linfadenitis necrotizante histiocítica (linfadenitis de
Kikuchi), sarcoidosis, púrpura trombocitopénica inmunitaria, rechazo de trasplante de órganos sólidos
5.2

Reacciones Relacionadas con la Perfusión

OPDIVO puede causar reacciones relacionadas con la perfusión, que se han reportado en menos del 1.0%
de los pacientes en los ensayos clínicos. Discontinuar OPDIVO en pacientes con reacciones relacionadas
con la perfusión severas o potencialmente fatales. Interrumpir o demorar la velocidad de perfusión enpacientes con reacciones relacionadas con la perfusión leves o moderadas [véase Dosis/Posología yAdministración (2.2)].
OPDIVO como Agente Único
En pacientes que recibieron OPDIVO como perfusión intravenosa durante 60 minutos, se produjeron
reacciones relacionadas con la perfusión en el 6.4% de los pacientes (127/1994).
En un ensayo que evaluó la farmacocinética y la seguridad de una perfusión más rápida, en el que lospacientes recibieron OPDIVO como perfusión intravenosa durante 60 minutos o perfusión intravenosa
durante 30 minutos, se produjeron reacciones relacionadas con la perfusión en 2.2% (8/368) y 2.7%
(10/369) de los pacientes, respectivamente. Además, el 0.5% (2/368) y el 1.4% (5/369) de los pacientes,
respectivamente, experimentaron reacciones adversas dentro de las 48 horas posteriores a la perfusión que
condujeron a un retraso de la dosis, a la discontinuación permanente o a la suspensión de OPDIVO.
OPDIVO con Ipilimumab
OPDIVO 1 mg/kg con Ipilimumab 3 mg/kg
Se produjeron reacciones relacionadas con la perfusión en el 2.5% (10/407) de los pacientes con
melanoma y en el 8% (4/49) de los pacientes con HCC que recibieron OPDIVO 1 mg/kg con ipilimumab
3 mg/kg cada 3 semanas.
OPDIVO 3 mg/kg con Ipilimumab 1 mg/kg
Se produjeron reacciones relacionadas con la perfusión en el 5.1% (28/547) de los pacientes con RCC yen el 4.2% (5/119) de los pacientes con CRC que recibieron OPDIVO 3 mg/kg con ipilimumab 1 mg/kg
cada 3 semanas, respectivamente. Se produjeron reacciones relacionadas con la perfusión en el 12%(37/300) de los pacientes con mesotelioma pleural maligno que recibieron OPDIVO 3 mg/kg cada 2
semanas con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas.
5.3

Complicaciones del Trasplante Alogénico de Células Madre Hematopoyéticas

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Se pueden producir complicaciones fatales y otras complicaciones graves en pacientes que reciben
trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT) antes o después de ser tratados con un
anticuerpo bloqueador del receptor PD-1. Las complicaciones relacionadas con el trasplante incluyen
enfermedad de injerto versus huésped (GVHD) hiperaguda, GVHD aguda, GVHD crónica, enfermedad
venooclusiva hepática (VOD) después del acondicionamiento de intensidad reducida, y síndrome febril
que requiere esteroides (sin una causa infecciosa identificada) [véase Reacciones Adversas (6.1)]. Estas
complicaciones podrían ocurrir a pesar de la terapia interviniente entre el bloqueo de PD-1 y el HSCT
alogénico.
Seguir a los pacientes de cerca para obtener evidencia de complicaciones relacionadas con el trasplante eintervenir prontamente. Considerar riesgos y beneficios del tratamiento con un anticuerpo bloqueador delreceptor PD-1 antes o después del HSCT alogénico.
5.4

Toxicidad Embriofetal

Sobre la base de su mecanismo de acción y los datos de estudios en animales, OPDIVO puede causar
daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En los estudios de reproducción en animales, laadministración de nivolumab a monos cynomolgus desde el comienzo de la organogénesis hasta el parto
dio como resultado un aumento de los abortos y las muertes prematuras de la cría. Advertir a las mujeres
embarazadas sobre el potencial riesgo para el feto. Aconsejar a las mujeres en edad fértil que usen un
método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con un régimen que contiene OPDIVO y durante almenos 5 meses después de la última dosis de OPDIVO [véase Uso en Poblaciones Específicas (7.1, 7.3)].
5.5

Aumento de la Mortalidad en Pacientes con Mieloma Múltiple Cuando se Agrega
OPDIVO a un Análogo de Talidomida y Dexametasona

En ensayos clínicos randomizados realizados en pacientes con mieloma múltiple, el agregado de un
anticuerpo bloqueador de PD-1, incluido OPDIVO, a un análogo de talidomida más dexametasona –un
uso para el cual no está indicado ningún anticuerpo bloqueador de PD-1 o PD-L1– causó un aumento dela mortalidad. El tratamiento de pacientes con mieloma múltiple con un anticuerpo bloqueador de PD-1 o
PD-L1 en combinación con un análogo de talidomida más dexametasona no se recomienda fuera de losensayos clínicos controlados.
6

REACCIONES ADVERSAS

Las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas se describen en otras secciones del folleto.
•
•
•
6.1

Reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune graves y fatales [véase Advertencias y
Precauciones (5.1)]
Reacciones relacionadas con la perfusión [véase Advertencias y Precauciones (5.2)]
Complicaciones del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas [véase Advertenciasy Precauciones (5.3)]
Experiencia en Estudios Clínicos

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Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variadas, las tasas de reacciones
adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las
tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco, y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Los datos de ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES reflejan la exposición a OPDIVO como agenteúnico en 1994 pacientes enrolados en los ensayos CHECKMATE-037, CHECKMATE-017,
CHECKMATE-057, CHECKMATE-066, CHECKMATE-025, CHECKMATE-067, CHECKMATE-205
y CHECKMATE-039, o en un ensayo de rama única en NSCLC (n=117); OPDIVO 1 mg/kg con
ipilimumab 3 mg/kg en pacientes enrolados en el CHECKMATE-067 (n=313); CHECKMATE-040(n=49), u otro estudio randomizado (n=94); y OPDIVO 3 mg/kg administrado con ipilimumab 1 mg/kg(n=666) en pacientes enrolados en el CHECKMATE-214 o el CHECKMATE-142; OPDIVO 3 mg/kg
cada 2 semanas con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas en los pacientes enrolados en el estudio
CHECKMATE-227 (n=576) o CHECKMATE-743 (n=300); OPDIVO 360 mg con ipilimumab 1 mg/kg y
2 ciclos de quimioterapia con doblete de platino en el CHECKMATE-9LA (n=361); OPDIVO 240 mg
con cabozantinib 40 mg en pacientes incluidos en el CHECKMATE-9ER (n=320); y el ONO-4538-12/
CA209316, un ensayo randomizado, controlado con placebo, en pacientes con cáncer gástrico o GEJ
avanzado o recurrente.
Melanoma Irresecable o Metastásico
Melanoma Metastásico Previamente Tratado
La seguridad de OPDIVO fue evaluada en el CHECKMATE-037, un estudio randomizado, abierto, en
370 pacientes con melanoma irresecable o metastásico [véase Estudios Clínicos (11.1)].
Los pacientes tenían progresión documentada de la enfermedad luego del tratamiento con ipilimumab y,si eran positivos para la mutación BRAF V600, un inhibidor de BRAF. El ensayo excluyó pacientes conenfermedad autoinmune, reacciones adversas previas de Grado 4 relacionadas con ipilimumab (excepto
por endocrinopatías) o reacciones adversas de Grado 3 relacionadas con ipilimumab que no se habían
resuelto o que estaban inadecuadamente controladas dentro de las 12 semanas de iniciado el evento,
pacientes con una afección que requería tratamiento sistémico crónico con corticosteroides (>10 mg
diarios de equivalente de prednisona) u otras medicaciones inmunosupresoras, resultado positivo en la
prueba de hepatitis B o C, y antecedentes de VIH. Los pacientes recibieron OPDIVO 3 mg/kg por
perfusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas (n=268) o quimioterapia a elección delinvestigador (n=102): dacarbazina 1000 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas o carboplatino AUC
6 mg/mL/min y paclitaxel 175 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas. La mediana de la duración dela exposición fue de 5.3 meses (rango: 1 día a 13.8+ meses) en pacientes tratados con OPDIVO y de2 meses (rango: 1 día a 9.6+ meses) en pacientes tratados con quimioterapia. En este estudio en curso, el
24% de los pacientes recibieron OPDIVO durante >6 meses y el 3% de los pacientes recibieron OPDIVO
durante >1 año.
Las características de la población del en el grupo de OPDIVO y el grupo de quimioterapia eransimilares: 66% de hombres, mediana de edad 59.5 años, 98% de raza blanca, estado funcional según el
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) en condición basal 0 (59%) o 1 (41%), 74% con

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Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
enfermedad en estadio M1c, 73% con melanoma cutáneo, 11% con melanoma de mucosa, 73% recibió
dos terapias previas o más para la enfermedad avanzada o metastásica, y 18% tenía metástasis cerebral.
Había más pacientes en el grupo de OPDIVO con nivel elevado de lactato deshidrogenasa (LDH) en
condición basal (51% vs. 38%).
Se produjeron reacciones adversas serias en el 41% de los pacientes que recibieron OPDIVO. OPDIVO
fue discontinuado por reacciones adversas en el 9% de los pacientes. El 26% de los pacientes que
recibieron OPDIVO interrumpieron la dosis debido a una reacción adversa. Se registraron reacciones
adversas de Grado 3 y 4 en el 42% de los pacientes que recibieron OPDIVO. Las reacciones adversas deGrado 3 y 4 más frecuentes reportadas en 2% a < 5% de los pacientes que recibieron OPDIVO fueron
dolor abdominal, hiponatremia, aumento de aspartato aminotransferasa y aumento de lipasa. La reacción
adversa más común (reportada en ≥20% de los pacientes) fue erupción.
Las Tablas 5 y 6 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente,ocurridas en el CHECKMATE-037.
Tabla 5:

Reacciones Adversas que se Ocurrieron en 10% de los Pacientes Tratados con
OPDIVO y con una Mayor Incidencia que en la Rama de Quimioterapia (Diferencia
Entre Ramas 5% Todos los Grados o 2% Grados 3-4) CHECKMATE-037

Reacción Adversa

OPDIVO(n=268)Todos los
GradosGrados (%)
3-4 (%)

Quimioterapia(n=102)
Todos los
GradosGrados (%)
3-4 (%)

Trastornos de la Piel y el Tejido
Subcutáneo
Erupcióna
PruritoTrastornos Respiratorios, Torácicos yMediastínicos
Tos
Infecciones
Infección del tracto respiratorio
superiorb

21

0.4

7

0

19

0

3.9

0

17

0

6

0

11

0

2.0

0

Trastornos Generales y Afecciones en el
Sitio de Administración
Edema periférico
100
50La toxicidad se calificó según NCI CTCAE v4.
aIncluve erupción máculopapular, erupción eritematosa, erupción prurítica, erupción folicular, erupción macular,
erupción papular, erupción pustular, erupción vesicular y dermatitis acneiforme.
b
Incluve rinitis, faringitis y nasofaringitis.

Las reacciones adversas clínicamente importantes ocurridas en <10% de los pacientes que recibieron
OPDIVO fueron:

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Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Trastornos cardíacos: arritmia ventricular
Trastornos oculares: iridociclitis
Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración: reacciones relacionadas con la perfusión
Investigaciones: aumento de amilasa, aumento de lipasa
Trastornos del sistema nervioso: mareos, neuropatía periférica y sensorial
Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, vitiligo, psoriasis
Tabla 6:

Anormalidades de Laboratorio de Empeoramiento Respecto del Nivel Basala que
Ocurrieron en 10% de los Pacientes Tratados con OPDIVO y con una Mayor
Incidencia que en la Rama de Quimioterapia (Diferencia Entre Ramas 5% Todos los
Grados o 2% Grados 3-4) - CHECKMATE-037

Anormalidad de Laboratorio
Aumento de AST
Hiponatremia
Aumento de fosfatasa alcalina
Aumento de ALT
Hiperpotasemiaa

OPDIVO
Todos los Grados
Grados 3-4
(%)
(%)
28
2.4
25
5
22
2.4
16
1.6
15
2.0

Quimioterapia
Todos los Grados
Grados 3-4
(%)
(%)
12
1.0
18
1.1
13
1.1
5
0
6
0

La incidencia de cada análisis se basa en el número de pacientes que tenían disponible una medición delaboratorio basal y al menos una medición durante el estudio: grupo de OPDIVO (rango: 252 a 256 pacientes) ygrupo de quimioterapia (rango: 94 a 96 pacientes).

Melanoma Metastásico No Tratado Previamente
CHECKMATE-066
La seguridad de OPDIVO también fue evaluada en el CHECKMATE-066, un ensayo randomizado, doble
ciego, con control activo, en 411 pacientes con melanoma irresecable o metastásico sin mutación BRAF
V600 (wild-type), no tratados previamente [véase Estudios Clínicos (11.1)]. El ensayo excluyó apacientes con enfermedad autoinmune y a pacientes que requerían tratamiento sistémico crónico con
corticosteroides (>10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otras medicaciones inmunosupresoras.
Los pacientes recibieron OPDIVO 3 mg/kg por perfusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas(n=206) o dacarbazina 1000 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas (n=205). La mediana de la
duración de la exposición fue de 6.5 meses (rango: 1 día a 16.6 meses) en pacientes tratados con
OPDIVO. En este ensayo, el 47% de los pacientes recibieron OPDIVO durante >6 meses, y el 12% de lospacientes recibieron OPDIVO durante >1 año.
Las características de la población de ensayo en el grupo de OPDIVO y en el de dacarbazina fueron: 59%
de pacientes de sexo masculino, mediana de edad de 65 años, 99.5% de raza blanca, 61% con enfermedaden estadio M1c, 74% con melanoma cutáneo, 11% con melanoma de mucosa, 4% con metástasis cerebral,

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
27

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
y 37% con nivel elevado de LDH en condición basal. Hubo más pacientes en el grupo de OPDIVO con un
estado funcional ECOG 0 (71% versus 59%).
Se produjeron reacciones adversas serias en el 36% de los pacientes que recibieron OPDIVO. Las
reacciones adversas condujeron a la discontinuación permanente de OPDIVO en el 7% de los pacientes ya la interrupción de la dosis en el 26% de los pacientes; ningún tipo único de reacción adversa representó
la mayoría de las discontinuaciones de OPDIVO. Se produjeron reacciones adversas serias en el 36% delos pacientes que recibieron OPDIVO. Se produjeron reacciones adversas de Grado 3 y 4 en el 41% de lospacientes que recibieron OPDIVO.
Las reacciones adversas de Grado 3 y 4 más frecuentes reportadas en ≥2% de los pacientes que recibieron
OPDIVO fueron aumento de gamma-glutamiltransferasa (3.9%) y diarrea (3.4%). Las reacciones
adversas más comunes (reportadas en ≥20% de los pacientes y con mayor incidencia que en la rama dedacarbazina) fueron fatiga, dolor musculoesquelético, erupción y prurito.
Las Tablas 7 y 8 sintetizan reacciones adversas y anormalidades de laboratorio seleccionadas,
respectivamente, ocurridas en el CHECKMATE-066.
Reacciones Adversas que Ocurrieron en 10% de los Pacientes Tratados con
OPDIVO y con Mayor Incidencia que en la Rama de Dacarbazina (Diferencia Entre
Ramas 5% Todos los Grados o 2% Grados 3-4) - CHECKMATE-066

Tabla 7:

Reacción Adversa

OPDIVO(n=206)
Todos los
GradosGrados (%)
3-4 (%)

Dacarbazina(n=205)
Todos los
GradosGrados (%)
3-4 (%)

Porcentaje (%) de Pacientes
Trastornos Generales y Afecciones en el
Sitio de Administración
Fatiga
Edema

a

49

1.9

39

3.4

12

1.5

4.9

0

32

2.9

25

2.4

28

1.5

12

0

23
11
10

0.5
0
0

12
0.5
2.9

0
0
0

17

0

6

0

Trastornos Musculoesqueléticos y delTejido Conectivo
Dolor musculoesqueléticob
Trastornos de la Piel y el Tejido
Subcutáneo
Erupciónc
PruritoVitiligo
Eritema
Infecciones
Infección del tracto respiratorio
superiord

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28

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
La toxicidad se calificó según NCI CTCAE v4.
aIncluye edema periorbital, edema de rostro, edema generalizado, edema gravitacional, edema localizado, edema
periférico, edema pulmonar y linfedema.
b
Incluye dolor de espalda, dolor óseo, dolor de pecho musculoesquelético, malestar musculoesquelético, mialgia,
dolor de cuello, dolor de extremidades, dolor mandibular y dolor espinal.
cIncluye erupción máculopapular, erupción eritematosa, erupción prurítica, erupción folicular, erupción macular,
erupción papular, erupción pustular, erupción vesicular, dermatitis, dermatitis alérgica, dermatitis exfoliativa,
dermatitis acneiforme, erupción medicamentosa y reacción dérmica.
dIncluye rinitis, rinitis viral, faringitis y nasofaringitis.

Las reacciones adversas clínicamente importantes ocurridas en <10% de los pacientes que recibieron
OPDIVO fueron:
Trastornos del sistema nervioso: neuropatía periférica
Tabla 8:Anormalidades de Laboratorio de Empeoramiento Respecto del Nivel Basala que
Ocurrieron en 10% de los Pacientes Tratados con OPDIVO y con Mayor Incidencia
que en la Rama de Dacarbazina (Diferencia Entre Ramas 5% Todos los Grados o 2%
Grados 3-4) - CHECKMATE-066

Anormalidad de Laboratorio
Aumento de ALT
Aumento de AST
Aumento de fosfatasa alcalina
Aumento de bilirrubinaa

OPDIVO
Todos los
Grados 3-4
Grados (%)
(%)
25
3.0
24
3.6
21
2.6
13
3.1

Dacarbazina
Todos los Grados
Grados 3-4
(%)
(%)
19
0.5
19
0.5
14
1.6
6
0

La incidencia de cada análisis se basa en el número de pacientes que tenían disponible una medición delaboratorio basal y al menos una medición de laboratorio durante el estudio: grupo de OPDIVO (rango: 194 a 197
pacientes) y grupo de dacarbazina (rango: 186 a 193 pacientes).

CHECKMATE-067
La seguridad de OPDIVO, administrado con ipilimumab o como agente único, fue evaluada en el
CHECKMATE-067, un ensayo randomizado (1:1:1), a doble ciego, en 937 pacientes con melanoma
irresecable o metastásico no tratados previamente [véase Estudios Clínicos (11.1)]. El ensayo excluyó apacientes con enfermedad autoinmune, pacientes con una afección médica que requería tratamiento
sistémico con corticosteroides (más de 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otras medicaciones
inmunosupresoras dentro de los 14 días del inicio de la terapia del estudio, pacientes con un resultado
positivo en la prueba de hepatitis B o C, o pacientes con antecedentes de VIH.
•

OPDIVO 1 mg/kg durante 60 minutos con ipilimumab 3 mg/kg por perfusión intravenosa cada 3
semanas por 4 dosis seguido por OPDIVO como agente único en una dosis de 3 mg/kg por
perfusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas (rama de OPDIVO e ipilimumab;
n=313), o

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Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023•

OPDIVO 3 mg/kg por perfusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas (rama de
OPDIVO; n=313), o•Ipilimumab 3 mg/kg por perfusión intravenosa cada 3 semanas por hasta 4 dosis (rama deipilimumab; n=311).

La mediana de la duración de la exposición a OPDIVO fue de 2.8 meses (rango: 1 día a 18.8 meses) parala rama de OPDIVO más ipilimumab, y de 6.6 meses (rango: 1 día a 17.3 meses) para la rama de
OPDIVO. En la rama de OPDIVO más ipilimumab, el 39% estuvo expuesto a OPDIVO durante 6 meses
y el 24% estuvo expuesto durante >1 año. En la rama de OPDIVO, el 53% estuvo expuesto durante 6
meses y el 32% durante >1 año.
Las características de la población de ensayo fueron las siguientes: 65% de sexo masculino, mediana deedad 61 años, 97% de raza blanca, estado funcional ECOG en condición basal 0 (73%) o 1 (27%), 93%
con enfermedad en Estadio IV AJCC, 58% con enfermedad en estadio M1c; 36% con nivel elevado de
LDH en condición basal, 4% con antecedentes de metástasis cerebral, y 22% habían recibido terapia
adyuvante.
En el CHECKMATE-067, las reacciones adversas serias (73% y 37%), las reacciones adversas que
condujeron a la discontinuación permanente (43% y 14%) o a la demora de la dosis (55% y 28%), y las
reacciones adversas de Grado 3 o 4 (72% y 44%) se produjeron todas con mayor frecuencia en pacientes
de la rama de OPDIVO más ipilimumab que en la rama de OPDIVO.
Las reacciones adversas serias más frecuentes (10%) en la rama de OPDIVO más ipilimumab y en larama de OPDIVO, respectivamente, fueron diarrea (13% y 2.6%), colitis (10% y 1.6%) y pirexia (10% y0.6%). Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la discontinuación de ambos fármacos
en la rama de OPDIVO más ipilimumab y de OPDIVO en la rama de OPDIVO, respectivamente, fueron
diarrea (8% y 1.9%), colitis (8% y 0.6%), aumento de ALT (4.8% y 1.3%), aumento de AST (4.5% y0.6%) y neumonitis (1.9% y 0.3%).
Las reacciones adversas más comunes (20%) en la rama de OPDIVO más ipilimumab fueron fatiga,
pirexia, dolor musculoesquelético, artralgia, disminución del apetito, diarrea, náuseas, vómitos, erupción,
infección del tracto respiratorio superio y disnea. Las reacciones adversas más comunes (20%) en larama de OPDIVO fueron fatiga, pirexia, dolor musculoesquelético, artralgia, disminución del apetito,
diarrea, náuseas, erupción, y infección del tracto respiratorio superior.
Las Tablas 9 y 10 sintetizan la incidencia de reacciones adversas y anormalidades de laboratorio,
respectivamente, que se produjeron en el CHECKMATE-067.
Tabla 9: Reacciones Adversas que Ocurrieron en ≥10% de los Pacientes de la Rama de OPDIVO
más Ipilimumab o la Rama de OPDIVO y con Mayor Incidencia que en la Rama deIpilimumab (Diferencia Entre Ramas de ≥5% Todos los Grados o ≥2% Grados 3-4)
CHECKMATE-067

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Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023

Reacción Adversa

OPDIVO más
Ipilimumab(n=313)Todos
los
GradosGrados3-4 (%)(%)

Generales
59
Fatigaa
Pirexia37
Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conectivo
32
Dolor musculoesqueléticob
Artralgia
21
Del Metabolismo y la Nutrición
Disminución del apetito
29
Trastornos Gastrointestinales
Diarrea52
Náuseas40
Vómitos
28
Trastornos de la Piel y el Tejido Subcutáneo
53
Erupciónc
Vitiligo
9
Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos
Disnea20
Infecciones
Infección del tracto respiratorio
23dsuperior
Endocrino
Hipotiroidismo
19
Hipertiroidismo
11
Investigaciones
Pérdida de peso
12
Vascular
7
Hipertensióne
La toxicidad se calificó según NCI CTCAE v4.

OPDIVO(n=313)

Ipilimumab(n=311)
Todos
los
GradosGrados3-4 (%)(%)

Todos los
Grados(%)

Grados3-4 (%)

6
1.6

53
14

1.9
0

50
17

3.9
0.6

2.6
0.3

42
21

3.8
1.0

36
16

1.9
0.3

1.9

22

0

24

1.3

11
3.5
3.5

31
28
17

3.8
0.6
1.0

46
29
16

8
1.9
1.6

5
0

40
10

1.6
0.3

42
5

3.9
0

2.2

12

1.3

13

0.6

0

22

0.3

17

0

0.6
1.3

11
6

0
0

5
1

0
0

0

7

0

7

0.3

2.2

11

5

9

2.3

a

Fatiga es un término compuesto que incluye astenia y fatiga.
Dolor musculoesquelético es un término compuesto que incluye dolor de espalda, dolor óseo, dolor de pecho
musculoesquelético, malestar musculoesquelético, mialgia, dolor de cuello, dolor de extremidades y dolor
espinal.
cErupción es un término compuesto que incluye erupción pustular, dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis
alérgica, dermatitis atópica, dermatitis bullosa, dermatitis exfoliativa, dermatitis psoriasiforme, erupción
medicamentosa, eritema, erupción exfoliativa, erupción eritematosa, erupción generalizada, erupción macular,
erupción máculopapular, erupción morbiliforme, erupción papular, erupción papuloescamosa, erupción prurítica ydermatitis seborreica.
d
Infección del tracto respiratorio superior es un término compuesto que incluye infección del tracto respiratorio
superior, nasofaringitis, faringitis y rinitis.
eHipertensión es un término compuesto que incluye hipertensión y aumento de la presión arterial.
b

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Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Las reacciones adversas clínicamente importantes ocurridas en <10% de los pacientes que recibieron
OPDIVO con ipilimumab u OPDIVO como agente único fueron:
Trastornos gastrointestinales: estomatitis, perforación intestinal
Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: vitiligo
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: miopatía, síndrome de Sjogren, espondiloartropatía
Trastornos del sistema nervioso: neuritis, parálisis del nervio peroneo
Tabla 10: Anormalidades de Laboratorio de Empeoramiento Respecto del Nivel Basala que
Ocurrieron en 20% de los Pacientes Tratados con OPDIVO con Ipilimumab o con
OPDIVO como Agente Único y con Una Mayor Incidencia que en la Rama deIpilimumab (Diferencia Entre Ramas 5% Todos los Grados o 2% Grados 3-4)
CHECKMATE-067
OPDIVO más
Ipilimumab
Anormalidad de Laboratorio

OPDIVO

Ipilimumab

Todos los
Grados (%)

Grado
3-4 (%)

Todos los
Grados(%)

Grado
3-4 (%)

Todos los
Grados(%)

Grado
3-4 (%)

Aumento de ALT

53

15

23

3.0

28

2.7

Aumento de AST

47

13

27

3.7

27

1.7

Hiponatremia

42

9

20

3.3

25

7

Aumento de lipasa

41

20

29

9

23

7

Aumento de fosfatasa
alcalina

40

6

24

2.0

22

2.0

Hipocalcemia

29

1.1

13

0.7

21

0.7

Aumento de amilasa

25

9.1

15

1.9

14

1.6

Aumento de creatinina

23

2.7

16

0.3

16

1.3

Anemia

50

2.7

39

2.6

40

6

Linfopenia

35

4.8

39

4.3

27

3.4

Química

Hematologíaa

La incidencia de cada análisis se basa en el número de pacientes que tenían disponible una medición delaboratorio basal y al menos una medición durante el estudio: OPDIVO más ipilimumab (rango: 241 a 297);
OPDIVO (rango: 260 a 306); ipilimumab (rango: 253 a 304).

Tratamiento Adyuvante del Melanoma
La seguridad de OPDIVO como agente único se evaluó en el CHECKMATE-238, un ensayo
randomizado (1:1), a doble ciego, en 905 pacientes con melanoma en Estadio IIIB/C o Estadio IV
completamente resecado, quienes recibieron OPDIVO 3 mg/kg por perfusión intravenosa durante 60
minutos cada 2 semanas (n=452) o ipilimumab 10 mg/kg por perfusión intravenosa cada 3 semanas por 4

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Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
dosis y luego cada 12 semanas a partir de la Semana 24 durante hasta a 1 año (n=453) [véase Estudios
Clínicos (11.2)]. La mediana de la duración de la exposición fue de 11.5 meses en los pacientes tratados
con OPDIVO y de 2.7 meses en los pacientes tratados con ipilimumab. En este ensayo en curso, el 74%
de los pacientes recibieron OPDIVO durante >6 meses.
Se produjeron reacciones adversas serias en el 18% de los pacientes tratados con OPDIVO. La terapia delestudio se discontinuó por reacciones adversas en el 9% de los pacientes tratados con OPDIVO y en el
42% de los pacientes tratados con ipilimumab. El 28% de los pacientes tratados con OPDIVO debieron
omitir al menos una dosis por una reacción adversa. Se produjeron reacciones adversas de Grado 3 ó 4 enel 25% de los pacientes tratados con OPDIVO.
Las reacciones adversas de Grado 3 y 4 más frecuentes reportadas en ≥2% de los pacientes tratados con
OPDIVO fueron diarrea y aumento de lipasa y amilasa. Las reacciones adversas más comunes (al menos
20%) fueron fatiga, diarrea, erupción, dolor musculoesquelético, prurito, cefalea, náuseas, infección
respiratoria alta y dolor abdominal. Las reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune más
comunes fueron erupción (16%), diarrea/colitis (6%) y hepatitis (3%).
Las Tablas 11 y 12 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente,ocurridas en el CHECKMATE-238.
Tabla 11: Reacciones Adversas Producidas en 10% de los Pacientes Tratados con OPDIVO(CHECKMATE-238)

Reacción Adversa

OPDIVO(n=452)

Ipilimumab 10 mg/kg(n=453)

Todos los
Grados (%)

Grados 3-4(%)

Todos los
Grados (%)

Grados 3-4
(%)

57

0.9

55

2.4

37
23
21
10

2.4
0.2
0.2
0

55
28
23
9

11
0
0.9
0

Erupciónc
PruritoTrastornos Musculoesqueléticos y delTejido Conectivo

35
28

1.1
0

47
37

5.3
1.1

Dolor musculoesqueléticoe
Artralgia
Trastornos del Sistema Nervioso
Cefalea

32
19

0.4
0.4

27
13

0.4
0.4

23
11

0.4
0

31
8

2.0
0

Generales
Fatigaa
Trastornos Gastrointestinales
Diarrea
NáuseasDolor abdominalb
Estreñimiento
Trastornos de la Piel y el Tejido
Subcutáneo

fMareosInfecciones e Infestaciones

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
33

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
OPDIVO(n=452)

Reacción Adversa

Todos los
Grados (%)

Grados 3-4(%)

Ipilimumab 10 mg/kg(n=453)
Todos los
Grados (%)

Grados 3-4(%)

Infección del tracto respiratorio
22
0
15
0.2
superiord
Trastornos Respiratorios, Torácicos yMediastínicos
Tos/tos productiva
19
0
19
0
Disnea/disnea de esfuerzo
10
0.4
10
0.2
Trastornos Endocrinos
12
0.2
7.5
0.4
Hipotiroidismog
La toxicidad se calificó según NCI CTCAE v4.
aIncluye astenia.
b
Incluye malestar abdominal, dolor abdominal inferior, dolor abdominal superior y sensibilidad abdominal.
cIncluye dermatitis también descrita como acneiforme, alérgica, bullosa o exfoliativa, y erupción descrita como
generalizada, eritematosa, macular, papular, máculopapular, prurítica, pustular, vesicular o tipo mariposa, yerupción medicamentosa.
dIncluye dolor de espalda, dolor óseo, dolor de pecho musculoesquelético, malestar musculoesquelético, mialgia,
dolor de cuello, dolor espinal y dolor en extremidades.
eIncluye mareo postural y vértigo.
fIncluye infección del tracto respiratorio superior, incluida infección viral del tracto respiratorio, infección deltracto respiratorio inferior, rinitis, faringitis y nasofaringitis.
g
Incluye hipotiroidismo secundario e hipotiroidismo autoinmune.

Tabla 12: Anormalidades de laboratorio que Empeoraron Desde la Condición Basala en 10% de
los Pacientes Tratados con OPDIVO - (CHECKMATE-238)

Anormalidad de Laboratorio

Hematología
Linfopenia
Anemia
Leucopenia
Neutropenia
Química
Aumento de lipasa
Aumento de ALT
Aumento de AST
Aumento de amilasa
Hiponatremia
Hiperpotasemia
Aumento de creatinina
Hipocalcemia

Porcentaje de pacientes con Empeoramiento de Análisis de laboratorio
desde la Condición Basala
OPDIVO
Ipilimumab 10 mg/kg
Todos losgrados (%)

Grados 3-4 (%)

Todos losgrados (%)

Grados 3-4
(%)

27
26
14
13

0.4
0
0
0

12
34
2.7
6

0.9
0.5
0.2
0.5

25
25
24
17
16
12
12
10

7
1.8
1.3
3.3
1.1
0.2
0
0.7

23
40
33
13
22
9
13
16

9
12
9
3.1
3.2
0.5
0
0.5

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
34

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
a

La incidencia de cada análisis se basa en el número de pacientes que tenían disponible una medición delaboratorio basal y al menos una medición durante el estudio: grupo de OPDIVO (rango: 400 a 447 pacientes) ygrupo de ipilimumab 10 mg/kg (rango: 392 a 443 pacientes).

Tratamiento neoadyuvante del cáncer de pulmón de células no pequeñas resecable (tumores ≥ 4 cm oganglios positivos)
La seguridad de OPDIVO en combinación con quimioterapia doble con platino se evaluó en el
CHECKMATE-816, un ensayo aleatorizado, abierto, multicéntrico, realizado en pacientes con NSCLC
resecable [véase Estudios Clínicos (11.3)]. Los pacientes recibieron OPDIVO 360 mg administrado en
combinación con quimioterapia doble con platino administrados cada 3 semanas por 3 ciclos; oquimioterapia doble con platino administrada cada 3 semanas por 3 ciclos.
La mediana de edad de los pacientes que recibieron OPDIVO en combinación con quimioterapia doble
con platino o quimioterapia doble con platino sola fue de 65 años (rango: 34 – 84); 72% de sexo
masculino; 47% blancos, 50% asiáticos y 2% negros/afroamericanos.
Se produjeron reacciones adversas serias en el 30% de los pacientes que fueron tratados con OPDIVO en
combinación con quimioterapia doble con platino. Las reacciones adversas serias en >2% incluyeron
neumonía y vómitos. No se produjeron reacciones adversas mortales en pacientes que recibieron
OPDIVO en combinación con quimioterapia doble con platino.
La terapia del estudio con OPDIVO en combinación con quimioterapia doble con platino se discontinuó
permanentemente por reacciones adversas en el 10% de los pacientes, y el 30% tuvo al menos una
suspensión del tratamiento por una reacción adversa. Las reacciones adversas más comunes (≥1%) que
causaron la discontinuación permanente de OPDIVO en combinación con quimioterapia doble con platino
fueron reacciones anafilácticas (1.7%), lesión renal aguda (1.1%), erupción cutánea (1.1%) y fatiga(1.1%).
Las reacciones adversas más comunes (>20%) fueron náuseas, constipación, fatiga, disminución delapetito y erupción cutánea. Las anormalidades de laboratorio de Grado 3 o 4 más comunes (≥2%)

fueron neutropenia, hiperglucemia, leucopenia, linfopenia, aumento de amilasa, anemia,
trombocitopenia e hiponatremia.
Las Tablas 13 y 14 sintetizan reacciones adversas y anormalidades de laboratorio seleccionadas,
respectivamente, en el estudio CHECKMATE-816.

Tabla 13: Reacciones adversas en >10% de los pacientes con NSCLC en estadio
temprano que recibieron tratamiento neoadyuvante con OPDIVO yquimioterapia doble con platino en el CHECKMATE-816
OPDIVO y quimioterapia doble
con platino(n=176)
Reacción adversa

Todos losgradosGrados 3 o 4(%)

Quimioterapia doble con platino(n=176)
Todos los grados(%)(%)
Gastrointestinales

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
35

Grados 3 o 4(%)

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023

Tabla 13: Reacciones adversas en >10% de los pacientes con NSCLC en estadio
temprano que recibieron tratamiento neoadyuvante con OPDIVO yquimioterapia doble con platino en el CHECKMATE-816
OPDIVO y quimioterapia doble
con platino(n=176)
Reacción adversa

Todos losgradosQuimioterapia doble con platino(n=176)

Grados 3 o 4(%)

Todos los grados

38
34
11

0.6
0
1.1

45
32
13

1.1
1.1
0.6

26
15

2.3
0.6

23
14

1.1
0.6

20

1.1

23

2.3

20
11

2.3
0

7
15

0
0

0

6

0

(%)

Grados 3 o 4(%)(%)
NáuseasConstipación
Vómitos
GeneralesaFatigaMalestar
Metabolismo y nutrición
Disminución del apetito
Piel y tejido subcutáneobErupción cutánea
Alopecia
Sistema nerviosoc13
Neuropatía periférica
La toxicidad se calificó según NCI CTCAE v4.
aIncluye fatiga y astenia.
b

Incluye erupción cutánea, dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis atópica, dermatitis ampollosa, erupción
medicamentosa, erupción máculopapular y erupción prurítica.

cIncluye neuropatía periférica, disestesia, hipoestesia, neuropatía periférica motora y neuropatía periférica
sensorial.

Tabla 14: Valores de laboratorio seleccionados que empeoraron desde la condición
basala en >20% de los pacientes con NSCLC en estadio temprano que
recibieron tratamiento neoadyuvante con OPDIVO y quimioterapia doble con
platino en el CHECKMATE-816
OPDIVO y quimioterapia doble
con platinoa
Anormalidad de laboratorio

Todos losgradosGrados 3 o 4(%)(%)
Hematología
AnemiaNeutropenia
Leucopenia
Linfopenia
Trombocitopenia

63
58
53
38
24

Quimioterapia doble con platinoa
Todos losgradosGrados 3 o 4
(%)

(%)
3.5
22
5
4.7
2.9

70
58
51
31
22

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
36

6
27
11
1.8
3.0

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023

Tabla 14: Valores de laboratorio seleccionados que empeoraron desde la condición
basala en >20% de los pacientes con NSCLC en estadio temprano que
recibieron tratamiento neoadyuvante con OPDIVO y quimioterapia doble con
platino en el CHECKMATE-816
OPDIVO y quimioterapia doble
con platinoa
Anormalidad de laboratorio

Todos losgradosGrados 3 o 4
(%)

(%)

Quimioterapia doble con platinoa
Todos losgradosGrados 3 o 4
(%)

(%)

Química
Hiperglucemia
37
6
35
2.9
Hipomagnesemia
25
1.2
29
1.2
Hiponatremia
25
2.4
28
1.8
Aumento de amilasa
23
3.6
13
1.8
Aumento de ALT
23
0
20
1.2
a
La incidencia de cada prueba se basa en el número de pacientes que tuvieron disponible una medición delaboratorio basal y al menos una durante el estudio: grupo de OPDIVO y quimioterapia doble con platino (rango:
73 a 171 pacientes) y grupo de quimioterapia doble con platino (rango: 68 a 171 pacientes).

Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas Metastásico
Tratamiento de Primera Línea del NSCLC Metastásico: En Combinación con Ipilimumab
La seguridad de OPDIVO en combinación con ipilimumab se evaluó en el CHECKMATE-227, unensayo aleatorizado, multicéntrico, multicohorte, de diseño abierto, en pacientes con NSCLC metastásico
o recurrente no tratado previamente, sin aberraciones tumorales genómicas EGFR o ALK [véase Estudios
Clínicos (11.4]. El ensayo excluyó a pacientes con metástasis cerebrales no tratadas, meningitis
carcinomatosa, enfermedad autoinmune activa o afecciones médicas que requirieran inmunosupresión
sistémica. Los pacientes recibieron OPDIVO 3 mg/kg por perfusión intravenosa durante 30 minutos cada
2 semanas e ipilimumab 1 mg/kg por perfusión intravenosa durante 30 minutos cada 6 semanas oquimioterapia con doblete de platino cada 3 semanas por 4 ciclos. La mediana de la duración de la terapia
en pacientes tratados con OPDIVO e ipilimumab fue de 4.2 meses (rango: de 1 día a 25.5 meses): el 39%
de los pacientes recibieron OPDIVO e ipilimumab durante más de 6 meses, y el 23% de los pacientes
recibieron OPDIVO e ipilimumab durante más de 1 año. Las características de la población fueron lassiguientes: mediana de edad 64 años (rango: de 26 a 87); el 48% tenían ≥65 años de edad, el 76% eran deraza blanca, y el 67% eran de sexo masculino. El estado funcional ECOG en condición basal era 0 (35%)
o 1 (65%), el 85% eran exfumadores o fumadores actuales, el 11% tenían metástasis cerebrales, el 28%
tenían histología escamosa, y el 72% tenían histología no escamosa.
Se produjeron reacciones adversas serias en el 58% de los pacientes. OPDIVO e ipilimumab fueron
discontinuados por reacciones adversas en el 24% de los pacientes, y el 53% tuvieron al menos una dosis
suspendida por una reacción adversa.
Las reacciones adversas serias más frecuentes (≥2%) fueron neumonía, diarrea/colitis, neumonitis,
hepatitis, embolia pulmonar, insuficiencia suprarrenal e hipofisitis. Se produjeron reacciones adversas
fatales en el 1.7% de los pacientes; estas incluyeron eventos de neumonitis (4 pacientes), miocarditis,
lesión renal aguda, shock, hiperglucemia, falla orgánica multisistémica e insuficiencia renal. Las
reacciones adversas más comunes (≥20%) fueron fatiga, erupción cutánea, disminución del apetito, dolor
musculoesquelético, diarrea/colitis, disnea, tos, hepatitis, náuseas, y prurito.

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
37

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Las Tablas 15 y 16 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio seleccionadas,
respectivamente, ocurridas en el estudio CHECKMATE-227.
Tabla 15: Reacciones Adversas en ≥10% de los Pacientes que Recibieron OPDIVO e Ipilimumab CHECKMATE-227

Reacción Adversa

OPDIVO e ipilimumab(n=576)
Todos los Grados
Grados 3-4(%)(%)

Quimioterapia con Doblete de Platino(n=570)Todos los Grados
Grados 3-4(%)(%)

Generales
44
6
42
4.4
Fatigaa
Pirexia
18
0.5
11
0.4
b
14
0.2
12
0.5
Edema
Piel y Tejido Subcutáneo
34
4.7
10
0.4
Erupción cutáneac
d
21
0.5
3.3
0
PruritoMetabolismo y Nutrición
Disminución del apetito
31
2.3
26
1.4
Musculoesqueléticas y del Tejido Conectivo
Dolor
27
1.9
16
0.7
musculoesqueléticoe
Artralgia
13
0.9
2.5
0.2
Gastrointestinales
26
3.6
16
0.9
Diarrea/colitisf
Náuseas
21
1.0
42
2.5
Constipación
18
0.3
27
0.5
Vómitos
13
1.0
18
2.3
10
0.2
9
0.7
Dolor abdominalg
Respiratorias, Torácicas Y Mediastínicas
26
4.3
16
2.1
Disneah
i
23
0.2
13
0
Tos
Hepatobiliares
21
9
10
1.2
Hepatitisj
Endocrinas
16
0.5
1.2
0
Hipotiroidismok
10
0
0.5
0
Hipertiroidismol
Infecciones e Infestaciones
13
7
8
4.0
Neumoníam
Sistema Nervioso
Cefalea
11
0.5
6
0
a
Incluye fatiga y astenia.
b
Incluye edema de párpado, edema de rostro, edema generalizado, edema localizado, edema, edema periférico yedema periorbital.
cIncluye dermatitis autoinmune, dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis alérgica, dermatitis atópica,dermatitis bullosa, dermatitis por contacto, dermatitis exfoliativa, dermatitis psoriasiforme, dermatitis
granulomatosa, erupción cutánea generalizada, erupción medicamentosa, eczema dishidrótico, eczema, erupción
cutánea exfoliativa, erupción cutánea nodular, erupción cutánea, erupción cutánea eritematosa, erupción cutánea
macular, erupción cutánea máculopapular, erupción cutánea papular, erupción cutánea prurítica, erupción cutánea
pustular, erupción cutánea tóxica.

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
38

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023dIncluye prurito y prurito generalizado.
Incluye dolor de espalda, dolor óseo, dolor de pecho musculoesquelético, malestar musculoesquelético, dolor
musculoesquelético, mialgia y dolor de extremidades.
fIncluye colitis, colitis microscópica, colitis ulcerosa, diarrea, enteritis infecciosa, enterocolitis, enterocolitis
infecciosa y enterocolitis viral.
g
Incluye malestar abdominal, dolor abdominal, dolor abdominal inferior, dolor abdominal superior y sensibilidad
abdominal.
hIncluye disnea y disnea de esfuerzo.
iIncluye tos y tos productiva.
jIncluye aumento de alanina aminotransferasa, aumento de aspartato aminotransferasa, hepatitis autoinmune,
aumento de bilirrubina en sangre, aumento de enzimas hepáticas, insuficiencia hepática, función hepática
anormal, hepatitis, hepatitis E, daño hepatocelular, hepatotoxicidad, hiperbilirrubinemia, hepatitis mediada por la
respuesta inmune, pruebas anormales de la función hepática, aumento en las pruebas de la función hepática,
aumento de transaminasas.
kIncluye tiroiditis autoinmune, aumento de la hormona estimulante de la tiroides en sangre, hipotiroidismo,
hipotiroidismo primario, tiroiditis, y disminución de triiodotironina libre.
lComprende disminución de la hormona estimulante de la tiroides en sangre, hipertiroidismo y aumento detriiodotironina libre.
mIncluye infección del tracto respiratorio inferior, infección bacteriana del tracto respiratorio inferior, infección
pulmonar, neumonía, neumonía adenoviral, neumonía por aspiración, neumonía bacteriana, neumonía por
klebsiella, neumonía por influenza, neumonía viral, neumonía atípica, neumonía organizada.
eOtras reacciones adversas clínicamente importantes en el estudio CHECKMATE-227 fueron:
Piel y tejido subcutáneo: urticaria, alopecia, eritema multiforme, vitíligo
Gastrointestinales: estomatitis, pancreatitis, gastritis
Musculoesqueléticas y del tejido conectivo: artritis, polimialgia reumática, rabdomiólisis
Sistema nervioso: neuropatía periférica, encefalitis autoinmune
Sangre y sistema linfático: eosinofilia
Trastornos oculares: visión borrosa, uveítis
Cardíacas: fibrilación auricular, miocarditis
Tabla 16: Valores de Laboratorio Que Empeoraron Desde el Nivel Basala en ≥20% de losPacientes Que Recibieron OPDIVO e ipilimumab - CHECKMATE-227
OPDIVO e Ipilimumab
Grados 1-4
Grados 3-4(%)(%)

Anormalidad deLaboratorio
Hematología
Anemia
Linfopenia
Química
Hiponatremia
Aumento de AST
Aumento de ALT
Aumento de lipasa
Aumento de fosfatasa

Quimioterapia con Doblete de Platino
Grados 1-4
Grados 3-4
(%)
(%)

46
46

3.6
5

78
60

14
15

41
39
36
35
34

12
5
7
14
3.8

26
26
27
14
20

4.9
0.4
0.7
3.4
0.2

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
39

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Anormalidad de
OPDIVO e Ipilimumab
Quimioterapia con Doblete de Platino
Laboratorio
alcalina
Aumento de amilasa
28
9
18
1.9
Hipocalcemia
28
1.7
17
1.3
Hiperpotasemia
27
3.4
22
0.4
Aumento de
22
0.9
17
0.2
creatininaa
La incidencia de cada análisis se basa en el número de pacientes que tuvieron disponible una medición delaboratorio basal y al menos una durante el estudio: grupo de OPDIVO e ipilimumab (rango: de 494 a 556
pacientes) y grupo de quimioterapia (rango: de 469 a 542 pacientes).

Tratamiento de Primera Línea del NSCLC Metastásico o Recurrente: En Combinación con Ipilimumab y
Quimioterapia con Doblete de Platino
La seguridad de OPDIVO en combinación con ipilimumab y quimioterapia con doblete de platino fue
evaluada en el estudio CHECKMATE-9LA [véase Estudios Clínicos (11.4]. Los pacientes recibieron
OPDIVO 360 mg administrado cada 3 semanas en combinación con ipilimumab 1 mg/kg administrado
cada 6 semanas y quimioterapia con doblete de platino administrada cada 3 semanas por 2 ciclos; oquimioterapia con doblete de platino administrada cada 3 semanas por 4 ciclos. La mediana de la
duración de la terapia en la rama de OPDIVO en combinación con ipilimumab y quimioterapia con
doblete de platino fue de 6 meses (rango: de 1 día a 19 meses): el 50% de los pacientes recibieron
OPDIVO e ipilimumab durante >6 meses, y el 13% de los pacientes recibieron OPDIVO e ipilimumab
durante >1 año.
Se produjeron reacciones adversas serias en el 57% de los pacientes tratados con OPDIVO en
combinación con ipilimumab y quimioterapia con doblete de platino. Las reacciones adversas serias más
frecuentes (>2%) fueron neumonía, diarrea, neutropenia febril, anemia, lesión renal aguda, dolor
musculoesquelético, disnea, neumonitis, e insuficiencia respiratoria. Se produjeron reacciones adversas
fatales en 7 (2%) pacientes, que incluyeron toxicidad hepática, insuficiencia renal aguda, septicemia,
neumonitis, diarrea con hipopotasemia, y hemoptisis masiva en el contexto de trombocitopenia.
La terapia del estudio con OPDIVO en combinación con ipilimumab y quimioterapia con doblete deplatino se discontinuó permanentemente por reacciones adversas en el 24% de los pacientes, y el 56%
tuvo al menos una suspensión del tratamiento por una reacción adversa. Las reacciones adversas más
comunes (>20%) fueron fatiga, dolor musculoesquelético, náuseas, diarrea, erupción cutánea,disminución del apetito, constipación y prurito.
Las Tablas 17 y 18 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio seleccionadas,
respectivamente, en el estudio CHECKMATE-9LA.
Tabla 17: Reacciones Adversas en >10% de los Pacientes que Recibieron OPDIVO e
Ipilimumab y Quimioterapia con Doblete de Platino - CHECKMATE-9LA

Reacción Adversa

OPDIVO e ipilimumab y
Quimioterapia con Doblete dePlatino(n=358)Todos los
Grados (%)

Grados 3-4 (%)

Quimioterapia con Doblete dePlatino (n=349)

Todos los Grados(%)

Grados 3-4 (%)

Generales

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
40

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Tabla 17: Reacciones Adversas en >10% de los Pacientes que Recibieron OPDIVO e
Ipilimumab y Quimioterapia con Doblete de Platino - CHECKMATE-9LA

Reacción Adversa

OPDIVO e ipilimumab y
Quimioterapia con Doblete dePlatino(n=358)Todos los
Grados (%)

Grados 3-4 (%)

49
Fatigaa
Pirexia14
Musculoesqueléticas y del Tejido Conectivo
39
Dolor musculoesqueléticob
Gastrointestinales
Náuseas32c
31
DiarreaConstipación
21
Vómitos
18
12
Dolor abdominald
Piel y Tejido Subcutáneo
Erupción cutáneae
30
f
21
PruritoAlopecia
11
Metabolismo y Nutrición
Disminución del apetito
28
Respiratorias, Torácicas y Mediastínicas
19
Tosg
h
18
DisneaEndocrinas
19
Hipotiroidismoi
Sistema Nervioso
Cefalea11
11
Mareosj
La toxicidad se calificó según los criterios NCI CTCAE v4.

Quimioterapia con Doblete dePlatino (n=349)

Todos los Grados(%)

Grados 3-4 (%)

5
0.6

40
10

4.9
0.6

4.5

27

2.0

1.7
6
0.6
2.0
0.6

41
18
23
17
11

0.9
1.7
0.6
1.4
0.9

4.7
0.8
0.8

10
2.9
10

0.3
0
0.6

2.0

22

1.7

0.6
4.7

15
14

0.9
3.2

0.3

3.4

0

0.6
0.6

7
6

0
0

a

Incluye fatiga y astenia.

b

Incluye mialgia, dolor de espalda, dolor en extremidades, dolor musculoesquelético, dolor óseo, dolor de flanco,espasmos musculares, dolor de pecho musculoesquelético, trastorno musculoesquelético, osteítis, rigidez
musculoesquelética, dolor de pecho no cardíaco, artralgia, artritis, artropatía, derrame articular, artropatía
psoriásica, sinovitis.

c

Incluye colitis, colitis ulcerosa, diarrea y enterocolitis.

dIncluye malestar abdominal, dolor abdominal, dolor abdominal inferior, dolor abdominal superior y dolor
gastrointestinal.

eIncluye acné, dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis alérgica, dermatitis atópica, dermatitis bullosa,dermatitis exfoliativa generalizada, eczema, queratoderma blenorrágica, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, erupción cutánea, erupción cutánea eritematosa, erupción cutánea generalizada, erupción cutánea
macular, erupción cutánea máculopapular, erupción cutánea morbiliforme, erupción cutánea papular, erupción
cutánea prurítica, exfoliación dérmica, reacción dérmica, toxicidad dérmica, síndrome de Stevens-Johnson,
urticaria.

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
41

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
f

Incluye prurito y prurito generalizado.

gIncluye tos, tos productiva y síndrome de tos de vías respiratorias superiores.

hIncluye disnea, disnea en reposo y disnea de esfuerzo.

iIncluye tiroiditis autoinmune, aumento de la hormona estimulante de la tiroides en sangre, hipotiroidismo,
tiroiditis y disminución de triiodotironina libre.

jIncluye mareos, vértigo y vértigo posicional.

Tabla 18: Valores de Laboratorio que Empeoraron Desde la Condición Basala en >20% de losPacientes Tratados con OPDIVO e Ipilimumab y Quimioterapia con Doblete dePlatino - CHECKMATE-9LA

Anormalidad de Laboratorio

OPDIVO e Ipilimumab y
Quimioterapia con Doblete dePlatinoGrados 1-4 (%)

Grados 3-4 (%)

Quimioterapia con Doblete dePlatinoGrados 1-4 (%)

Grados 3-4 (%)

Hematología
Anemia70
974
16
Linfopenia
41
6
40
11
Neutropenia
40
15
42
15
Leucopenia
36
10
40
9
Trombocitopenia
23
4.3
24
5
Química
Hiperglucemia
45
7
42
2.6
Hiponatremia
37
10
27
7
Aumento de ALT
34
4.3
24
1.2
Aumento de lipasa
31
12
10
2.2
Aumento de fosfatasa alcalina
31
1.2
26
0.3
Aumento de amilasa
30
7
19
1.3
Aumento de AST
30
3.5
22
0.3
Hipomagnesemia
29
1.2
33
0.6
Hipocalcemia
26
1.4
22
1.8
Aumento de creatinina
26
1.2
23
0.6
Hiperpotasemia
22
1.7
21
2.1
a
La incidencia de cada análisis se basa en el número de pacientes que tuvieron disponible una medición delaboratorio basal y al menos una durante el estudio: grupo de OPDIVO e ipilimumab y quimioterapia con dobletede platino (rango: de 197 a 347 pacientes) y grupo de quimioterapia con doblete de platino (rango: de 191 a 335
pacientes).

Tratamiento de Segunda Línea del NSCLC Metastásico
La seguridad de OPDIVO fue evaluada en el CHECKMATE-017, un ensayo multicéntrico, abierto,
randomizado, realizado en pacientes con NSCLC escamoso metastásico y progresión de la enfermedad
durante o después de un régimen de quimioterapia dual basado en platino previo y en el CHECKMATE057, un ensayo randomizado, de diseño abierto, multicéntrico, realizado en pacientes con NSCLC no
escamoso metastásico y progresión durante o después de un régimen de quimioterapia dual previo basado
en platino [véase Estudios Clínicos (11.4)]. Estos ensayos excluyeron a pacientes con enfermedad
autoinmune activa, con afecciones médicas que requerían inmunosupresión sistémica o con enfermedad
pulmonar intersticial sintomática. Los pacientes recibieron 3 mg/kg de OPDIVO por perfusión

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
42

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas o docetaxel 75 mg/m2 por vía intravenosa a razón cada 3
semanas. La mediana de la duración de la terapia en pacientes tratados con OPDIVO en el
CHECKMATE-017 fue de 3.3 meses (rango: 1 día a 21.7+ meses) y en el CHECKMATE-057 fue de 2.6
meses (rango: 0 a 24.0+ meses). En el CHECKMATE-017, el 36% de los pacientes recibieron OPDIVO
durante al menos 6 meses y el 18% de los pacientes recibieron OPDIVO durante al menos 1 año, y en el
CHECKMATE-057, el 30% de los pacientes recibieron OPDIVO durante más de 6 meses, y el 20% delos pacientes recibieron OPDIVO durante más de 1 año.
En ambos ensayos, la mediana de la edad de los pacientes tratados con OPDIVO fue de 61 años (rango:
37 a 85); el 38% tenían ≥65 años de edad, el 61% eran de sexo masculino, y el 91% eran de raza blanca.
El 10% de los pacientes tenían metástasis cerebral, y su estado funcional ECOG era de 0 (26%) o 1(74%).
En el CHECKMATE-057, en la rama de OPDIVO, siete muertes se debieron a infección, incluido uncaso de neumonía por Pneumocystis jirovecii, cuatro muertes se debieron a embolia pulmonar, y una
muerte se debió a encefalitis límbica. Se produjeron reacciones adversas serias en el 46% de los pacientes
que recibieron OPDIVO. OPDIVO fue discontinuado en el 11% de los pacientes y fue demorado en el
28% de los pacientes a raíz de una reacción adversa.
Las reacciones adversas serias más frecuentes informadas en ≥2% de los pacientes que recibieron
OPDIVO fueron neumonía, embolia pulmonar, disnea, pirexia, derrame pleural, neumonitis einsuficiencia respiratoria. En ambos ensayos, las reacciones adversas más comunes (≥20%) fueron fatiga,
dolor musculoesquelético, tos, disnea y disminución del apetito.
Las Tablas 19 y 20 sintetizan reacciones adversas y anormalidades de laboratorio seleccionadas,
respectivamente, en el CHECKMATE-057.
Tabla 19: Reacciones Adversas Que Ocurrieron en ≥10% de los Pacientes Tratados con OPDIVO
y con Mayor Incidencia que con Docetaxel (Diferencia Entre Ramas de ≥5% Todos los
Grados o ≥2% Grados 3-4) CHECKMATE-017 y CHECKMATE-057

Reacción Adversa

Respiratorios, Torácicos Y
MediastínicosTos
Del Metabolismo y la Nutrición
Disminución del apetito
De la Piel y el Tejido Subcutáneo
Prurito
La toxicidad se calificó según NCI CTCAE v4.

OPDIVO(n=418)Docetaxel(n=397)

Todos los
Grados (%)

Grados 3-4 (%)

Todos los
Grados (%)

Grados 3-4
(%)

31

0.7

24

0

28

1.4

23

1.5

10

0.2

2.0

0

Otras reacciones adversas clínicamente importantes observadas en pacientes tratados con OPDIVO y quese produjeron con una incidencia similar en pacientes tratados con docetaxel y que no se enumeran en

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
43

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
otra parte de la sección 6 incluyen: fatiga/astenia (48% todos los grados, 5% de Grado 3-4), dolor
musculoesquelético (33% todos los grados), derrame pleural (4.5% todos los grados), embolia pulmonar(3.3% todos los grados).
Tabla 20: Anormalidades de Laboratorio de Empeoramiento Respecto del Nivel Basala que
Ocurrieron en 10% de los Pacientes Tratados con OPDIVO para Todos los Grados de
NCI CTCAE y con Una Mayor Incidencia que con Docetaxel (Diferencia Entre Ramas
5% Todos los Grados o 2% Grados 3-4) CHECKMATE-017 y CHECKMATE-057
Porcentaje de Pacientes con un Empeoramiento en los Análisis deLaboratorio Desde la Condición Basala
Anormalidad de Laboratorio

OPDIVO
Docetaxel
Todos los Grados
Todos los Grados
Grados 3-4 (%)
Grados 3-4 (%)(%)(%)

Química
Hiponatremia

35

7

34

4.9

Aumento de AST
Aumento de fosfatasa alcalina

27
26

1.9
0.7

13
18

0.8
0.8

Aumento de ALT
Aumento de creatinina

22
18

1.7
0

17
12

0.5
0.5

Aumento de TSHb
14
N/A
6
N/A
La incidencia de cada análisis se basa en el número de pacientes que tenían disponible una medición delaboratorio basal y al menos una medición durante el estudio: grupo de OPDIVO (rango: 405 a 417 pacientes) ygrupo de docetaxel (rango: 372 a 390 pacientes); excepto por TSH: grupo de OPDIVO n=314 y grupo dedocetaxel n=297.
b
No calificado según NCI CTCAE v4.
a

Mesotelioma Pleural Maligno
La seguridad de OPDIVO en combinación con ipilimumab fue evaluada en el CHECKMATE-743, unensayo aleatorizado,de etiqueta abierta de etiqueta abierta, en pacientes con mesotelioma pleural maligno
irresecable no tratado previamente [véase Estudios Clínicos (11.5]. Los pacientes recibieron OPDIVO
3 mg/kg durante 30 minutos por perfusión intravenosa cada 2 semanas e ipilimumab 1 mg/kg durante 30
minutos por perfusión intravenosa cada 6 semanas por un máximo de por un máximo de 2 años; oquimioterapia con doblete de platino por un máximo de 6 pueden dejar por hasta o si no usar por un
máximo de ciclos. La mediana de la duración de la terapia en los pacientes tratados con OPDIVO eipilimumab fue de 5.6 meses (rango: 0 a 26.2 meses); el 48% de los pacientes recibieron OPDIVO eipilimumab durante >6 meses, y el 24% de los pacientes recibieron OPDIVO e ipilimumab durante >1
año.
Se produjeron reacciones adversas serias en el 54% de los pacientes que fueron tratados con OPDIVO en
combinación con ipilimumab. Las reacciones adversas serias más frecuentes (≥2%) fueron neumonía,
pirexia, diarrea, neumonitis, derrame pleural, disnea, lesión renal aguda, reacciones relacionadas con la
perfusión, dolor musculoesquelético y embolia pulmonar. Se produjeron reacciones adversas letales en 4
(1.3%) pacientes, que incluyeron neumonitis, insuficiencia cardíaca aguda, sepsis y encefalitis.
Tanto OPDIVO como ipilimumab se discontinuaron permanentemente debido a reacciones adversas en el
23% de los pacientes, y el 52% tuvo al menos una dosis suspendida debido a una reacción adversa.

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44

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Las reacciones adversas más comunes (≥20%) fueron fatiga, dolor musculoesquelético, erupción dérmica,
diarrea, disnea, náuseas, disminución del apetito, tos y prurito.
Las Tablas 21 y 22 resumen las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, en
el CHECKMATE-743.
Tabla 21: Reacciones Adversas en ≥10% de los Pacientes que Recibieron OPDIVO e Ipilimumab CHECKMATE-743

Reacción Adversa

OPDIVO e Ipilimumab(n=300)Todos los
Grados 3-4
Grados(%)(%)

Quimioterapia(n=284)
Todos los
Grados 3-4
Grados(%)(%)

Generales
43
4.3
45
6
Fatigaa
b
18
1.3
4.6
0.7
Pirexia
c
17
0
8
0
Edema
Musculoesqueléticas y del Tejido Conectivo
Dolor musculoesqueléticod
38
3.3
17
1.1
Artralgia
13
1.0
1.1
0
Piel y Tejido Subcutáneo
34
2.7
11
0.4
Erupción dérmicae
f
21
1.0
1.4
0
Prurito
Gastrointestinales
32
6
12
1.1
Diarreag
Náuseas
24
0.7
43
2.5
Constipación
19
0.3
30
0.7
h
15
1
10
0.7
Dolor abdominal
Vómitos
140
18
2.1
Respiratorias, Torácicas y Mediastínicas
27
2.3
16
3.2
Disneai
j
Tos
23
0.7
9
0
Metabolismo y Nutrición
Disminución del apetito
24
1.0
25
1.4
Endocrinas
15
0
1.4
0
Hipotiroidismok
Infecciones e Infestaciones
Infección del tracto respiratorio
12
0.3
7
0
superiorl
10
4.0
4.2
2.1
NeumoníamaIncluye fatiga y astenia.
b
Incluye pirexia y fiebre asociada con el tumor.
cIncluye edema, edema generalizado, edema periférico e inflamación periférica.
dIncluye dolor musculoesquelético, dolor de espalda, dolor óseo, dolor en el flanco, contracciones musculares
involuntarias, espasmos musculares, temblores musculares, dolor torácico musculoesquelético, rigidez
musculoesquelética, mialgia, dolor de cuello, dolor torácico no cardíaco, dolor en las extremidades, polimialgia
reumática y dolor espinal.
eIncluye erupción dérmica, acné, dermatitis acneiforme, dermatitis alérgica, dermatitis atópica, dermatitis
autoinmune, dermatitis ampollosa, dermatitis por contacto, dermatitis, erupción por fármacos, eccema
dishidrótico, eccema, erupción eritematosa, erupción exfoliativa, dermatitis exfoliativa generalizada, erupción

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Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
generalizada, dermatitis granulomatosa, queratoderma blenorrágica, erupción macular, erupción máculopapular,
erupción morbiliforme, erupción nodular, erupción papular, dermatitis psoriasiforme, erupción pruriginosa,
erupción pustulosa, exfoliación cutánea, reacción cutánea, toxicidad cutánea, síndrome de Stevens-Johnson,
erupción cutánea tóxica y urticaria.
fIncluye prurito, prurito alérgico y prurito generalizado.
gIncluye diarrea, colitis, enteritis, enteritis infecciosa, enterocolitis, enterocolitis infecciosa, colitis microscópica,
colitis ulcerosa y enterocolitis viral.
hIncluye dolor abdominal, malestar abdominal, sensibilidad abdominal, dolor gastrointestinal, dolor abdominal
inferior y dolor abdominal superior.
i
Incluye disnea, disnea en reposo y disnea de esfuerzo.
jIncluye tos, tos productiva y síndrome de tos de las vías respiratorias superiores.
k Incluye hipotiroidismo, tiroiditis autoinmune, disminución de triiodotironina libre, aumento de la hormona
estimulante de la tiroides en sangre, hipotiroidismo primario, tiroiditis, e hipotiroidismo autoinmune.
l
Incluye infección del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, faringitis y rinitis.
m
Incluye neumonía, infección del tracto respiratorio inferior, infección pulmonar, neumonía por aspiración yneumonía por Pneumocystis jirovecii.

Tabla 22: Valores de Laboratorio que Empeoraron Desde la Condición Basala en ≥20% de losPacientes Tratados con OPDIVO e Ipilimumab - CHECKMATE-743
OPDIVO e Ipilimumab
Grados 1-4
Grados 3-4(%)(%)

Anormalidad deLaboratorio
Química
Hiperglucemia
Aumento de AST
Aumento de ALT
Aumento de lipasa
Hiponatremia
Aumento defosfatasa alcalina
Hiperpotasemia
Hipocalcemia
Aumento de amilasa
Aumento decreatinina
Hematología
Linfopenia
Anemiaa

Quimioterapia
Grados 1-4
Grados 3-4
(%)
(%)

53
38
37
34
32

3.7
7
7
13
8

34
17
15
9
21

1.1
0
0.4
0.8
2.9

31

3.1

12

0

30
28
26

4.1
0
5

16
16
13

0.7
0
0.9

20

0.3

20

0.4

43
43

8
2.4

57
75

14
15

La incidencia de cada prueba se basa en el número de pacientes que tuvieron disponible una medición delaboratorio basal y al menos una durante el estudio: grupo de OPDIVO e ipilimumab (rango: 109 a 297 pacientes)
y grupo de quimioterapia (rango: 90 a 276 pacientes).

Carcinoma de Células Renales Avanzado
Primera Línea en Carcinoma de Células Renales
CHECKMATE-214
La seguridad de OPDIVO con ipilimumab se evaluó en el CHECKMATE-214, un estudio randomizado,
abierto, en 1082 pacientes con RCC avanzado no tratado previamente, que recibieron OPDIVO 3 mg/kg

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
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Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
durante 60 minutos con ipilimumab 1 mg/kg por vía intravenosa cada 3 semanas por 4 dosis, seguido de
OPDIVO como agente único en una dosis de 3 mg/kg por perfusión intravenosa cada 2 semanas (n=547)
o sunitinib 50 mg administrado por vía oral diariamente durante las primeras 4 semanas de un ciclo de 6
semanas (n=535) [véase Estudios Clínicos (11.6)]. La mediana de la duración del tratamiento fue de 7.9
meses (rango: 1 día a 21.4+ meses) en pacientes tratados con OPDIVO e ipilimumab, y de 7.8 meses(rango: 1 día a 20.2+ meses) en pacientes tratados con sunitinib. En este estudio, el 57% de los pacientes
de la rama de OPDIVO e ipilimumab estuvieron expuestos al tratamiento durante ≥6 meses, y el 38% delos pacientes estuvieron expuestos al tratamiento durante ≥1 año.
Se produjeron reacciones adversas serias en el 59% de los pacientes que recibieron OPDIVO eipilimumab. La terapia del estudio fue discontinuada por reacciones adversas en el 31% de los pacientes
tratados con OPDIVO e ipilimumab. El 54% de los pacientes que recibieron OPDIVO e ipilimumab
tuvieron una interrupción de la dosis por una reacción adversa.
Las reacciones adversas serias más frecuentes reportadas en al menos 2% de los pacientes tratados con
OPDIVO más ipilimumab fueron diarrea, pirexia, neumonía, neumonitis, hipofisitis, lesión renal aguda,
disnea, insuficiencia suprarrenal y colitis; en pacientes tratados con sunitinib, fueron neumonía, derrame
pleural y disnea.
Las reacciones adversas más comunes (reportadas en ≥20% de los pacientes) fueron fatiga, erupción
cutánea, diarrea, dolor musculoesquelético, prurito, náuseas, tos, pirexia, artralgia y disminución delapetito. Las anormalidades de laboratorio más comunes que empeoraron en comparación con la condición
basal en ≥30% de los pacientes tratados con OPDIVO e ipilimumab incluyen aumento de lipasa, anemia,
aumento de creatinina, aumento de ALT, aumento de AST, hiponatremia, aumento de amilasa ylinfopenia.
Tablas 23 y 24 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, que se
produjeron en >15% de los pacientes tratados con OPDIVO e ipilimumab en el CHECKMATE-214.
Tabla 23: Reacciones Adversas de Grado 1-4 en >15% de los Pacientes que Recibieron OPDIVO
más Ipilimumab - CHECKMATE-214
Reacción Adversa

Cohorte de OPDIVO más
Ipilimumab(n=547)

Sunitinib(n=535)

Grados 1-4

Grados 3-4

Grados 1-4

Grados 3-4

Reacción Adversa
Generales

99

65

99

76

Fatigaa
Pirexia

58

8

69

13

25
16

0.7
0.5

17
17

0.6
0.6

39

3.7

25

1.1

33

0.5

11

0

28
20

0.2
2.4

25
21

0.4
2.1

b

Edema
De la Piel y el Teijdo Subcutáneo
Erupciónc
Prurito/prurito generalizado
Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos
Tos/tos productiva
Disnea/disnea de esfuerzo
Trastornos Gastrointestinales

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
47

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Diarrea
NáuseasVómitos
Dolor abdominal
Estreñimiento
Musculoesqueléticos y del Tejido
Conectivo

38
30
20
19
17

4.6
2.0
0.9
1.6
0.4

58
43
28
24
18

6
1.5
2.1
1.9
0

37
4.0
40
2.6
Dolor musculoesqueléticod
Artralgia
23
1.3
16
0
Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos
Tos/tos productiva
28
0.2
25
0.4
Disnea/disnea de esfuerzo
20
2.4
21
2.1
Del metabolismo y la Nutrición
Disminución del apetito
21
1.8
29
0.9
Del sistema Nervioso
Cefalea
19
0.9
23
0.9
Trastornos Endocrinos
Hipotiroidismo
18
0.4
27
0.2
La toxicidad se calificó según NCI CTCAE v4.
aIncluye astenia.
b
Incluye edema periférico e inflamación periférica.
cIncluye dermatitis descrita como acneiforme, bullosa y exfoliativa, erupción medicamentosa, erupción descrita
como exfoliativa, eritematosa, folicular, generalizada, macular, máculopapular, papular, prurítica y pustular, yerupción fija por medicamento.
dIncluye dolor de espalda, dolor óseo, dolor de pecho musculoesquelético, malestar musculoesquelético, mialgia,
dolor de cuello, dolor de extremidades y dolor espinal.

Tabla 24: Valores de Laboratorio de Grado 1-4 que Empeoraron Desde el Valor Basala en >15%
de los Pacientes Tratados con OPDIVO más Ipilimumab - CHECKMATE-214
Anormalidad de Laboratorio

Química
Aumento de lipasa
Aumento de creatinina
Aumento de ALT
Aumento de AST
Aumento de amilasa
Hiponatremia
Aumento de fosfatasa alcalina
Hiperpotasemia
Hipocalcemia
Hipomagnesemia
Hematología

Cohorte de OPDIVO más
Ipilimumab

Sunitinib

Grados 1-4(%)

Grados 3-4(%)

Grados 1-4(%)

Grados 3-4
(%)

48
42
41
40
39
39
29
29
21
16

20
2.1
7
4.8
12
10
2.0
2.4
0.4
0.4

51
46
44
60
33
36
32
28
35
26

20
1.7
2.7
2.1
7
7
1.0
2.9
0.6
1.6

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
48

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Anemia43
3.0
64
9Linfopenia
36
5
63
14
a
La incidencia de cada análisis se basa en el número de pacientes que tenían disponible una medición delaboratorio basal y al menos una medición de laboratorio durante el estudio: grupo de OPDIVO más ipilimumab(rango: 490 a 538 pacientes) y grupo de sunitinib (rango: 485 a 523 pacientes).

Además, entre los pacientes con TSH inferior o igual al límite superior del rango normal (ULN) en
condición basal, una menor proporción de pacientes experimentó una elevación de TSH emergente deltratamiento mayor que el ULN en el grupo de OPDIVO más ipilimumab en comparación con el grupo desunitinib (31% y 61%, respectivamente).
CHECKMATE-9ER
La seguridad de OPDIVO con cabozantinib fue evaluada en el CHECKMATE-9ER, un estudioaleatorizado, de etiqueta abierta, en pacientes con RCC avanzado sin tratamiento previo. Los pacientes
recibieron OPDIVO 240 mg durante 30 minutos cada 2 semanas con cabozantinib 40 mg por vía oral una
vez al día (n=320) o sunitinib 50 mg al día, administrado por vía oral durante 4 semanas de tratamiento
seguidas por 2 semanas sin tratamiento (n=320) [véase Estudios Clínicos (11.6]. Cabozantinib podíainterrumpirse o reducirse a 20 mg por día o 20 mg día por medio. La mediana de la duración deltratamiento fue de 14 meses (rango: 0.2 a 27 meses) en pacientes tratados con OPDIVO y cabozantinib.
En este ensayo, el 82% de los pacientes en el brazo de OPDIVO y cabozantinib estuvieron expuestos al
tratamiento durante más de 6 meses, y el 60% de los pacientes estuvieron expuestos al tratamiento
durante más de un año.
Se presentaron reacciones adversas serias en el 48% de los pacientes que recibieron OPDIVO ycabozantinib. Las reacciones adversas serias más frecuentes (2%) fueron diarrea, neumonía, neumonitis,
embolia pulmonar, infección del tracto urinario e hiponatremia. Se presentaron perforaciones intestinales
mortales en 3 (0.9%) pacientes.
Se produjeron reacciones adversas que condujeron a la discontinuación de OPDIVO o cabozantinib en el
20% de los pacientes: 7% con OPDIVO solamente, 8% con cabozantinib solamente y 6% con ambos
fármacos debido a la misma reacción adversa al mismo tiempo. Se produjeron reacciones adversas que
condujeron a la interrupción o reducción de dosis de OPDIVO o cabozantinib en el 83% de los pacientes:
3% con OPDIVO solamente, 46% con cabozantinib solamente y 21% con ambos fármacos debido a lamisma reacción adversa al mismo tiempo, y 6% con ambos fármacos secuencialmente.
Las reacciones adversas más comunes reportadas en 20% de los pacientes tratados con OPDIVO ycabozantinib fueron diarrea, fatiga, hepatotoxicidad, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar,
estomatitis, erupción cutánea, hipertensión, hipotiroidismo, dolor musculoesquelético, disminución delapetito, náuseas, disgeusia, dolor abdominal, tos e infección del tracto respiratorio superior.
Las Tablas 25 y 26 resumen las reacciones adversas y anormalidades de laboratorioen el estudio
CHECKMATE-9ER.
Tabla 25: Reacciones Adversas en >15% de los Pacientes que Recibieron OPDIVO y
Cabozantinib - CHECKMATE-9ER
Reacción Adversa

OPDIVO y Cabozantinib(n=320)
Grados 1-4 (%)
Grados 3-4 (%)

Sunitinib(n=320)
Grados 1-4 (%)
Grados 3-4 (%)

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
49

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Tabla 25: Reacciones Adversas en >15% de los Pacientes que Recibieron OPDIVO y
Cabozantinib - CHECKMATE-9ER
Reacción Adversa
Gastrointestinales
Diarrea
NáuseaDolor abdominala
VómitoDispepsiab

OPDIVO y Cabozantinib(n=320)
Grados 1-4 (%)
Grados 3-4 (%)

Sunitinib(n=320)
Grados 1-4 (%)
Grados 3-4 (%)

64
27
22
17
15

7
0.6
1.9
1.9

47
31
15
21

4.4
0.3
0.3
0.3

0

22

0.3

51

8

50

8

11

26

5

8

41

8

3.4
3.1
0.3

46
14
4.4

4.4
0
0

13

39

14

0.3

30

0.3

3.8
0.3

29
9

3.1
0.3

1.9

20

1.3

0
0

22
12

0
0.6

0.3
0.3

17
3.4

0
0

0.3

8

0.3

Generales
Fatigac
Hepatobiliares
44
Hepatotoxicidadd
Piel y Tejido Subcutáneo
Síndrome deeritrodisestesia palmo40
plantar37
Estomatitisef36
Erupción cutánea
Prurito19
Vasculares
36
Hipertensióng
Endocrinas
34
HipotiroidismohMusculoesqueléticas y del Tejido Conectivo
33
Dolor musculoesqueléticoi
Artralgia
18
Metabolismo y Nutrición
Disminución del apetito
28
Sistema nervioso
Disgeusia
24
Cefalea16
Respiratorias, Torácicas y Mediastínicas
20
Tosj
Disfonía
17
Infecciones e Infestaciones
Infección del tracto20
respiratorio superiork
La toxicidad se calificó según NCI CTCAE v4.
aIncluye malestar abdominal, dolor abdominal inferior y dolor abdominal superior.

b

Incluye enfermedad de reflujo gastroesofágico.

cIncluye astenia.

dIncluye hepatotoxicidad, aumento de ALT, aumento de AST, aumento de fosfatasa alcalina en sangre, aumento
de gamma-glutamil transferasa, hepatitis autoinmune, aumento de bilirrubina en sangre, lesión hepática inducida
por el fármaco, aumento de enzimas hepáticas, hepatitis, hiperbilirrubinemia, aumento en las pruebas de la

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
50

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
función hepática, anormalidades en las pruebas de la función hepática, aumento de transaminasas e insuficiencia
hepática.
eIncluye inflamación de la mucosa, aftas y ulceraciones orales.

fIncluye dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis bullosa, erupción exfoliativa, erupción eritematosa, erupción
folicular, erupción macular, erupción máculopapular, erupción papular y erupción prurítica.

g

Incluye aumento de la presión arterial y aumento de la presión arterial sistólica.

hIncluye hipotiroidismo primario.

i

Incluye dolor de espalda, dolor óseo, dolor musculoesquelético en el pecho, malestar musculoesquelético,
mialgia, dolor de cuello, dolor de extremidades y dolor espinal.
jIncluye tos productiva.
kIncluye nasofaringitis, faringitis y rinitis.

Tabla 26: Valores de Laboratorio que Empeoraron Desde la Condición Basala en >20% de losPacientes Tratados con OPDIVO y Cabozantinib - CHECKMATE-9ER
Anormalidad de Laboratorio
Química
Aumento de ALT
Aumento de AST
Hipofosfatemia
Hipocalcemia
Hipomagnesemia
Hiperglucemia
Hiponatremia
Aumento de lipasa
Aumento de amilasa
Aumento de fosfatasa alcalina
Aumento de creatinina
Hiperpotasemia
Hipoglucemia
Hematología
Linfopenia
Trombocitopenia
Anemia
Leucopenia
Neutropeniaa

OPDIVO y Cabozantinib
Grados 1-4
Grados 3-4(%)(%)

Sunitinib
Grados 1-4
Grados 3-4
(%)
(%)

79
77
69
54
47
44
43
41
41
41
39
35
26

9.8
7.9
28
1.9
1.3
3.5
11
14
10
2.8
1.3
4.7
0.8

39
57
48
24
25
44
36
38
28
37
42
27
14

3.5
2.6
10
0.6
0.3
1.7
12
13
6
1.6
0.6
1
0.4

42
41
37
37
35

6.6
0.3
2.5
0.3
3.2

45
70
61
66
67

10
9.7
4.8
5.1
12

La incidencia de cada prueba se basa en el número de pacientes que tuvieron disponible una medición basal delaboratorios y al menos una medición adicional disponible durante el estudio: grupo de OPDIVO y cabozantinib(rango: 170 a 317 pacientes) y grupo de sunitinib (rango: 173 a 311 pacientes).

Carcinoma de Células Renales Tratado Previamente
CHECKMATE-025
La seguridad de OPDIVO fue evaluada en el CHECKMATE-025, un ensayo randomizado, de diseño
abierto, en el cual 803 pacientes con RCC avanzado que habían experimentado progresión de laenfermedad durante o después de al menos un régimen de tratamiento anti-angiogénico recibieron

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
51

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
3 mg/kg de OPDIVO cada 2 semanas (n=406) o everolimus 10 mg/kg diariamente (n=397) [véase
Estudios Clínicos (11.6)]. La mediana de la duración del tratamiento fue de 5.5 meses (rango: 1 día a
29.6+ meses) en pacientes tratados con OPDIVO y de 3.7 meses (rango: 6 días a 25.7+ meses) enpacientes tratados con everolimus.
La tasa de mortalidad durante el tratamiento o dentro de los 30 días posteriores a la última dosis fue del4.7% en la rama de OPDIVO. Se produjeron reacciones adversas serias en el 47% de los pacientes que
recibieron OPDIVO. La terapia del estudio fue discontinuada por reacciones adversas en el 16% de lospacientes tratados con OPDIVO. El 44% de los pacientes que recibieron OPDIVO tuvieron una
interrupción de la dosis por una reacción adversa.
Las reacciones adversas más frecuentes en al menos el 2% de los pacientes fueron lesión renal aguda,
derrame pleural, neumonía, diarrea e hipercalcemia. Las reacciones adversas más comunes (≥20%) fueron
fatiga, tos, náuseas, erupción, disnea, diarrea, estreñimiento, disminución del apetito, dolor de espalda y
artralgia. Las anormalidades de laboratorio más comunes que empeoraron en comparación con lacondición basal en ≥30% de los pacientes incluyen aumento de creatinina, linfopenia, anemia, aumento de
AST, aumento de fosfatasa alcalina, hiponatremia, aumento de triglicéridos e hiperpotasemia. Además,
entre los pacientes con TSH <ULN en condición basal, una mayor proporción de pacientes experimentó
una elevación emergente del tratamiento de TSH >ULN en el grupo OPDIVO en comparación con elgrupo de everolimus (26% y 14%, respectivamente).
Las Tablas 27 y 28 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, en
el CHECKMATE-025.
Tabla 27: Reacciones Adversas de Grado 1-4 en >15% de los Pacientes que Recibieron OPDIVOCHECKMATE-025

Reacción Adversa

Reacción Adversa
Generales
Fatigaa

OPDIVO(n=406)
Grados 3-4
Grados 1-4 (%)
(%)
98
56

Everolimus(n=397)
Grados 1-4
Grados 3-4
(%)
(%)
96
62

56

6

57

7

Pirexia
Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos
Tos/ tos productiva
Disnea/ disnea de esfuerzo

17

0.7

20

0.8

34
27

0
3.0

38
31

0.5
2.0

Infección respiratoria superiorb

18

0

11

0

Gastrointestinales
Náuseas

28

0.5

29

1

c

25

2.2

32

1.8

Estreñimiento
Vómitos

23
16

0.5
0.5

18
16

0.5
0.5

Diarrea

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
52

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
De la Piel y el Tejido Subcutáneo
Erupciónd

28

1.5

36

1.0

Prurito/ prurito generalizado
19
0
14
0
Del Metabolismo y la Nutrición
Disminución del apetito
23
1.2
30
1.5
Musculoesqueléticos y del Tejido
Conectivo
Artralgia
20
1.0
14
0.5
Dolor de espalda
21
3.4
16
2.8
La toxicidad se calificó según NCI CTCAE v4.
aIncluye astenia, disminución de la actividad, fatiga y malestarbIncluye nasofaringitis, faringitis, rinitis e infección respiratoria superior de origen viral infección de vías
respiratorias superiores (URI, por sus siglas en inglés).
cIncluye colitis, enterocolitis y gastroenteritis.
dIncluye dermatitis, dermatitis acneiforme, erupción eritematosa, erupción generalizada, erupción macular,
erupción máculopapular, erupción papular, erupción prurítica, eritema multiforme y eritema.

Otras reacciones adversas clínicamente importantes en el CHECKMATE-025 fueron las siguientes:
Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración: edema periférico/ edema
Trastornos gastrointestinales: dolor/ malestar abdominal
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: dolor de extremidades, dolor musculoesquelético
Trastornos del sistema nerviosos cefalea/ migraña, neuropatía periférica
Investigaciones: descenso de peso
Trastornos dérmicos: Eritrodisestesia palmo-plantar
Tabla 28: Valores de Laboratorio de Grado 1-4 de Empeoramiento Respecto del Nivel Basala en>15% de los Pacientes Tratados con OPDIVO - CHECKMATE-025
OPDIVO
Anormalidad de Laboratorio

Everolimus
Grados 3-4
Grados 1-4 (%)(%)

Grados 1-4 (%)

Grados 3-4 (%)

Linfopenia

42

6

53

11

Anemia

39

8

69

16

Aumento de creatinina

42

2.0

45

1.6

Aumento de AST

33

2.8

39

1.6

Aumento de fosfatasa
alcalina

32

2.3

32

0.8

Hiponatremia

32

7

26

6

Hematología

Química

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
53

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Hiperpotasemia

30

4.0

20

2.1

Hipocalcemia

23

0.9

26

1.3

Aumento de ALT

22

3.2

31

0.8

Hipercalcemia

19

3.2

6

0.3

Aumento de triglicéridos

32

1.5

67

11

Aumento de colesterol

21

0.3

55

1.4

Lípidosa

La incidencia de cada análisis se basa en el número de pacientes que tenían disponible una medición delaboratorio basal y al menos una medición de laboratorio durante el estudio: grupo de OPDIVO (rango: 259 a 401
pacientes) y grupo de everolimus (rango: 257 a 376 pacientes).

Linfoma de Hodgkin Clásico
La seguridad de OPDIVO fue evaluada en 266 pacientes adultos con cHL (243 pacientes en el
CHECKMATE-205 y 23 pacientes en el CHECKMATE-039) [véase Estudios Clínicos (11.7)]. Lospacientes recibieron OPDIVO 3 mg/kg como perfusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas
hasta la progresión de la enfermedad, el máximo beneficio clínico o una toxicidad inaceptable.
La mediana de la edad fue de 34 años (rango: 18 a 72), el 98% de los pacientes habían recibido HSCT
autólogo, ninguno había recibido HSCT alogénico, y el 74% había recibido brentuximab vedotina. La
mediana del número de regímenes sistémicos previos fue 4 (rango: 2 a 15). Los pacientes recibieron una
mediana de 23 dosis (ciclos) de OPDIVO (rango: 1 a 48), con una mediana de la duración de la terapia de
11 meses (rango: 0 a 23 meses).
Las reacciones adversas serias más frecuentes reportadas en al menos el 1% de los pacientes fueron
neumonía, reacciones relacionadas con la perfusión, pirexia, colitis o diarrea, derrame pleural,
neumonitis, y erupción cutánea. Once pacientes murieron por causas no relacionadas a la progresión de laenfermedad: 3 por reacciones adversas dentro de los 30 días posteriores a la última dosis de nivolumab, 2
por infección de 8 a 9 meses después de completar nivolumab, y 6 por complicaciones del HSCT
alogénico. Se produjeron reacciones adversas serias en el 26% de los pacientes. Se produjeron retrasos dela dosis por reacciones adversas en el 34% de los pacientes. OPDIVO se suspendió debido a reacciones
adversas en el 7% de los pacientes.
Las reacciones adversas serias más frecuentes informadas en ≥1% de los pacientes fueron neumonía,
reacciones relacionadas con la perfusión, pirexia, colitis o diarrea, derrame pleural, neumonitis y erupción
cutánea. Las reacciones adversas más comunes (≥20%) entre todos los pacientes fueron infección deltracto respiratorio superior, fatiga, tos, diarrea, pirexia, dolor musculoesquelético, erupción cutánea,náuseas y prurito.
Las Tablas 29 y 30 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, en
el CHECKMATE-205 y el CHECKMATE-039.
Tabla 29: Reacciones Adversas No de Laboratorio que Ocurrieron en 10% de los Pacientes con
cHL - CHECKMATE-205 y CHECKMATE-039
Reacción Adversaa

OPDIVO (n=266)
Todos los
Grados 3-4 (%)
Grados (%)

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
54

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Reacción Adversaa

OPDIVO (n=266)
Todos los
Grados 3-4 (%)
Grados (%)

Infecciones
44
0.8
Infección del tracto respiratorio superiorbc
13
3.8
Neumonía/ bronconeumonía
Congestión nasal
110Generales
39
1.9
FatigadPirexia29<1
Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos
Tos/tos productiva
360Disnea/disnea de esfuerzo
15
1.5
Gastrointestinales
33
1.5
Diarreae
Náuseas20
0
Vómitos
19<1
16<1
Dolor abdominalf
Constipación14
0.4
Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conectivo
26
1.1
Dolor musculoesqueléticog
Artralgia
16<1
Trastornos de la Piel y el Tejido Subcutáneo
24
1.5
ErupciónhPrurito20
0
Del Sistema Nervioso
Cefalea
17
<1
i
12
<1
Neuropatía periférica
Lesiones, Intoxicación y Complicaciones de los Procedimientos
Reacción relacionada con la perfusión
14<1
Trastornos Endocrinos
Hipotiroidismo/tiroiditis
120
La toxicidad se calificó según NCI CTCAE v4.
aIncluye eventos que ocurrieron hasta 30 días después de la última dosis de nivolumab, independientemente de lacausalidad. Luego de una reacción adversa mediada por la respuesta inmune, se incluyeron las reacciones que lesiguieron a la reinstauración de nivolumab si se produjeron hasta 30 días después de completado el régimen
inicial de nivolumab.
bIncluye nasofaringitis, faringitis, rinitis y sinusitis.
c
Incluye neumonía bacteriana, neumonía micoplásmica y neumonía por pneumocystis jirovecii.
dIncluye astenia.
eIncluye colitis.
fIncluye malestar abdominal y dolor abdominal superior.
g
Incluye dolor de espalda, dolor óseo, dolor de pecho musculoesquelético, malestar musculoesquelético, mialgia,
dolor de cuello y dolor de extremidades.
hIncluye dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis exfoliativa, y erupción descrita como macular, papular,
máculopapular, prurítica, exfoliativa o acneiforme.
i
Incluye hiperestesia, hipoestesia, parestesia, disestesia, neuropatía motriz periférica, neuropatía sensorial
periférica y polineuropatía. Estos números son específicos para eventos emergentes del tratamiento.

Información adicional sobre reacciones adversas clínicamente importantes:

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
55

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Neumonitis mediada por la respuesta inmune: En los ensayos CHECKMATE-205 y CHECKMATE-039,
se produjo neumonitis, incluida enfermedad pulmonar intersticial, en el 6.0% (16/266) de los pacientes
que recibieron OPDIVO. Se produjo neumonitis mediada por la respuesta inmune en el 4.9% (13/266) delos pacientes que recibieron OPDIVO (un caso de Grado 3 y doce casos de Grado 2). La mediana deltiempo hasta su presentación fue de 4.5 meses (rango: 5 días a 12 meses). Los trece pacientes recibieron
corticosteroides sistémicos, y se observó la resolución en doce de ellos. Cuatro pacientes discontinuaron
permanentemente OPDIVO debido a neumonitis. Ocho pacientes continuaron OPDIVO (tres después deuna demora de la dosis), de los cuales dos presentaron recurrencia de la neumonitis.
Neuropatía periférica: En los ensayos CHECKMATE-205 y CHECKMATE-039, se reportó neuropatía
periférica emergente del tratamiento en el 12% (31/266) de todos los pacientes que recibieron OPDIVO.
Veintiocho pacientes (11%) tuvieron neuropatía periférica de nuevo inicio, y 3 pacientes tuvieron
empeoramiento de la neuropatía desde la condición basal. La mediana del tiempo hasta el inicio fue de 50
días (rango: 1 a 309 días).
Complicaciones del HSCT alogénico tras OPDIVO: De los 17 pacientes con cHL de los ensayos
CHECKMATE-205 y CHECKMATE-039 que se sometieron a un HSCT alogénico después deltratamiento con OPDIVO, 6 pacientes (35%) murieron por complicaciones relacionadas con el trasplante.
Se produjeron cinco muertes en el contexto de GVHD severa (Grado 3 a 4) o refractaria. Se produjo
GVHD hiperaguda en 2 pacientes (12%), y se reportó GVHD de Grado 3 o superior en 5 pacientes (29%).
Se produjo VOD hepática en 1 paciente, que recibió HSCT alogénico acondicionado de intensidad
reducida y falleció por GVHD y falla multiorgánica.
La Tabla 30 sintetiza las anormalidades de laboratorio en pacientes con cHL. Las anormalidades delaboratorio emergentes del tratamiento más frecuentes (≥20%) incluyeron citopenias, anormalidades de la
función hepática y aumento de lipasa. Otros hallazgos comunes (≥10%) incluyeron aumento decreatinina, anormalidades electrolíticas y aumento de amilasa.
Tabla 30: Anormalidades de Laboratorio que Empeoraron Desde la Condición Basal en 10%de los Pacientes - CHECKMATE-205 y CHECKMATE-039
Anormalidad de Laboratorio

Hematología
Leucopenia
Neutropenia
Trombocitopenia
Linfopenia
AnemiaOPDIVOa(n=266)
Todos los Grados
Grados 3-4 (%)b
(%)b
38
37
37
32
26

4.5
5
3.0
11
2.6

33
31
22

2.6
3.4
9

Químicac
Aumento de AST
Aumento de ALT
Aumento de lipasa

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
56

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Aumento de fosfatasa alcalina
Hiponatremia
Hipopotasemia
Aumento de creatinina
Hipocalcemia
Hiperpotasemia
Hipomagnesemia
Aumento de amilasa
Aumento de bilirrubina

20
20
16
16
15
15
14
13
11

1.5
1.1
1.9
<1
<1
1.5
<1
1.5
1.5

a

La incidencia de cada prueba se basa en el número de pacientes que tuvieron una medición de laboratorio basal y
al menos una medición de laboratorio durante el estudio: rango: 203 a 266 pacientes.
b
Incluye eventos que ocurrieron hasta 30 días después de la última dosis de nivolumab. Luego de una reacción
adversa mediada por la respuesta inmune, se incluyeron las reacciones que le siguieron a la reinstauración denivolumab si se produjeron dentro de los 30 días de completado el régimen inicial de nivolumab.
cAdemás, en la población de seguridad, se reportó hiperglucemia en ayunas (todas de Grado 1-2) en 27 de 69(39%) pacientes evaluables e hipoglucemia en ayunas (todas de Grado 1-2) en 11 de 69 (16%).

Carcinoma de Células Escamosas de Cabeza y Cuello Recurrente o Metastásico
La seguridad de OPDIVO fue evaluada en el CHECKMATE-141, un ensayo randomizado, con control
activo, abierto, multicéntrico, en pacientes con SCCHN recurrente o metastásico y progresión durante odentro de los 6 meses después de haber recibido una terapia previa basada en platino [véase Estudios

Clínicos (11.8). El ensayo excluyó a pacientes con enfermedad autoinmune activa, afecciones médicas
que requirieran inmunosupresión sistémica, o carcinoma recurrente o metastásico de nasofaringe,
carcinoma de células escamosas de histología primaria desconocida, de glándulas salivales o dehistologías no escamosas (por ejemplo, melanoma de mucosa). Los pacientes recibieron OPDIVO
3 mg/kg por perfusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas (n=236) o un agente a elección delinvestigador cetuximab (dosis inicial de 400 mg/m2 por vía intravenosa seguida por 250 mg/m2
semanalmente), o metotrexato (40 a 60 mg/m2 por vía intravenosa semanalmente), o docetaxel (30 a 40
mg/m2 por vía intravenosa semanalmente). La mediana de la duración de la exposición a nivolumab fue
de 1.9 meses (rango: 1 día a 16.1+ meses) en pacientes tratados con OPDIVO. En este ensayo, el 18% delos pacientes recibieron OPDIVO durante >6 meses y el 2.5% de los pacientes recibieron OPDIVO
durante >1 año.
La mediana de la edad de todos los pacientes randomizados fue de 60 años (rango: 28 a 83); el 28% de lospacientes del grupo de OPDIVO tenían 65 años de edad, y el 37% del grupo comparador tenían 65
años de edad; el 83% eran de sexo masculino, y el 83% blancos, el 12% asiáticos y el 4% negros. El
estado funcional ECOG en condición basal fue 0 (20%) o 1 (78%); el 45% de los pacientes recibieron una
sola línea de terapia sistémica previa, mientras que el 55% restante de los pacientes recibieron dos o más
líneas de terapia previas, y el 90% recibió radioterapia previa.
Se produjeron reacciones adversas serias en el 49% de los pacientes que recibieron OPDIVO. OPDIVO
fue discontinuado en el 14% de los pacientes y fue demorado en el 24% de los pacientes por una reacción
adversa. Las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio ocurridas en pacientes con SCCHNOPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
57

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
generalmente fueron similares a las ocurridas en pacientes con melanoma y NSCLC. Las reacciones
adversas serias más frecuentes reportadas en 2% de los pacientes que recibieron OPDIVO fueron
neumonía, disnea, insuficiencia respiratoria, infección de las vías respiratorias y septicemia. Las
reacciones adversas más comunes ocurridas en >10% de los pacientes tratados con OPDIVO y con mayor
incidencia que con el agente a elección del investigador fueron tos y disnea.
Las anormalidades de laboratorio más comunes ocurridas en ≥10% de los pacientes tratados con OPDIVO
y con mayor incidencia que con el agente a elección del investigador fueron aumento de fosfatasa
alcalina, aumento de amilasa, hipercalcemia, hiperpotasemia y aumento de TSH.
Tratamiento Adyuvante del Carcinoma Urotelial
La seguridad de OPDIVO se evaluó en el CHECKMATE-274, un ensayo multicéntrico, aleatorizado,
doble ciego, de OPDIVO adyuvante versus placebo en pacientes adultos que se sometieron a resección
radical del UC originado en la vejiga o el tracto urinario superior (pelvis renal o uréter) y presentaron alto
riesgo de recurrencia [véase Estudios Clínicos (11.9)]. Los pacientes recibieron OPDIVO 240 mg por
infusión intravenosa durante 30 minutos cada 2 semanas (n=351) o placebo (n=348) hasta la recurrencia otoxicidad inaceptable durante un máximo de 1 año. La mediana de duración del tratamiento con OPDIVO
fue de 8.8 meses (rango: 0 a 12.5).
Se produjeron reacciones adversas serias en el 30% de los pacientes tratados con OPDIVO. La reacción
adversa seria más frecuente notificada en ≥2% de los pacientes fue la infección del tracto urinario. Se
produjeron reacciones adversas mortales en el 1% de los pacientes, que incluyeron eventos de neumonitis(0.6%). OPDIVO se discontinuó por reacciones adversas en el 18% de los pacientes. OPDIVO se retrasó
por reacciones adversas en el 33% de los pacientes.
Las reacciones adversas más frecuentes (notificadas en ≥20% de los pacientes) fueron erupción cutánea,fatiga, diarrea, prurito, dolor musculoesquelético e infección del tracto urinario.
Las Tablas 31 y 32 resumen las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, en
el ensayo CHECKMATE-274.
Tabla 31: Reacciones adversas reportadas en 10% de los pacientes - CHECKMATE-274
Reacción adversa
Piel y tejido subcutáneo
Erupción dérmicaa
PruritoGenerales
Fatiga / astenia
Pirexia
Gastrointestinales
DiarreabNáuseaDolor abdominalc
Constipación

OPDIVO(n=351)
Todos los
Grados 3-4
grados (%)(%)

Placebo(n=348)Todos los
Grados 3-4
grados (%)
(%)

36
30

1.7
0

19
16

0.3
0

36
10

1.1
0.3

32
10

0.3
0.3

30
16
15
13

2.8
0.6
0.9
0.3

27
13
15
15

1.7
0
0.6
0.3

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
58

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Tabla 31: Reacciones adversas reportadas en 10% de los pacientes - CHECKMATE-274
OPDIVO(n=351)
Reacción adversa
Todos los
Grados 3-4
grados (%)(%)
Musculoesqueléticas y del tejido conectivo
28
0.6
Dolor musculoesqueléticod
Artralgia
11
0.3
Infecciones
22
6
Infección del tracto urinarioe
Infección del tracto respiratorio
16
0.3
superiorf
Endocrinas
Hipertiroidismo
110
Hipotiroidismo
110
Trastornos renales y urinarios
Falla renalg
17
1.7
Respiratorias, torácicas y mediastínicas
14
0
Tosh
i
Disnea11
0.3
Metabolismo y nutrición
Disminución del apetito
13
0.9
Trastornos del sistema nervioso
Mareosj
Hepatobiliares
Hepatitisk

Placebo(n=348)Todos los
Grados 3-4
grados (%)
(%)
24
13

0.9
0

23

9

16

0.6

1.1
2.3

0
0

16

0.9

11

0

6

0.3

7

0.3

11

0.3

9

0

11

4

8

0.6

La toxicidad se calificó según NCI CTCAE v4.
aIncluye acné, ampollas, dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis alérgica, dermatitis contacto, eccema, eccema asteatótico,
eccema numular, eritema, eritema multiforme, liquen escleroso, queratosis liquenoide, penfigoide, reacción defotosensibilidad, trastorno de pigmentación, psoriasis, erupción cutánea, erupción eritematosa, erupción macular, erupción
máculopapular, erupción papular, erupción pruriginosa, rosácea, exfoliación cutánea, lesión cutánea, reacción cutánea,erupción cutánea tóxica y urticaria.
b
Incluye colitis, colitis microscópica, diarrea, duodenitis, enteritis y enterocolitis inmunomediada.
cIncluye dolor abdominal, malestar abdominal, sensibilidad abdominal, y dolor abdominal superior e inferior.

dIncluye dolor musculoesquelético, dolor de espalda, dolor óseo, dolor torácico musculoesquelético, malestar
musculoesquelético, mialgia, dolor de cuello, dolor en las extremidades y dolor de columna.
eIncluye cistitis, infección del tracto urinario por escherichia, pielonefritis, pielonefritis aguda, pielonefritis crónica, uretritis,
infección del tracto urinario, infección bacteriana del tracto urinario, infección estafilocócica del tracto urinario y urosepsis.
fIncluye infección del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, faringitis y rinitis.
g

Incluye lesión renal aguda, nefritis autoinmune, aumento de creatinina en sangre, disminución de la tasa de filtración
glomerular, nefritis inmunomediada, nefritis, insuficiencia renal y deterioro renal.
hIncluye tos, tos productiva y síndrome de tos de las vías respiratorias superiores.
i

Incluye disnea y disnea de esfuerzo.

jIncluye mareos, mareos posturales y vértigo.

kIncluye aumento de aspartato aminotransferasa, aumento de alanina aminotransferasa, aumento de bilirrubina en sangre,
colangitis, daño hepático inducido por fármacos, insuficiencia hepática, función hepática anormal, hepatitis, daño
hepatocelular, hiperbilirrubinemia, aumento de gamma-glutamiltransferasa, daño hepático y aumento de transaminasas.

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
59

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Tabla 32: Anormalidades de laboratorio que empeoraron desde la condición basala en 10% delos pacientes - CHECKMATE-274
Anormalidad de laboratorio
Química
Aumento de creatinina
Aumento de amilasa
Aumento de lipasa
Hiperpotasemia
Aumento de fosfatasa alcalina
Aumento de AST
Aumento de ALT
Hiponatremia
Hipocalcemia
Hipomagnesemia
Hipercalcemia
Hematología
Linfopenia
AnemiaNeutropeniaa

OPDIVO(n=351)
Todos los
Grados 3-4
grados (%)(%)

Placebo(n=348)Todos los
Grados 3-4
grados (%)
(%)

36
34
33
32
24
24
23
22
17
16
12

1.7
8
12
5
2.3
3.5
2.9
4.1
1.2
0
0.3

36
23
31
30
15
16
15
17
11
9
8

2.6
3.2
10
6
0.6
0.9
0.6
1.8
0.9
0
0.3

33
30
11

2.9
1.4
0.6

27
28
10

1.5
0.9
0.3

La incidencia de cada análisis se basa en el número de pacientes que tuvieron disponible una medición delaboratorio en condición basal y al menos una durante el estudio: grupo de OPDIVO (rango: 322 a 348 pacientes)
y grupo de placebo (rango: 312 a 341 pacientes).

Carcinoma Urotelial Avanzado o Metastásico
La seguridad de OPDIVO fue evaluada en el CHECKMATE-275, un estudio de rama única en el cual 270
pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico que tuvieron progresión de laenfermedad durante o después de un esquema de quimioterapia basada en platino o que tuvieron
progresión de la enfermedad dentro de los 12 meses del tratamiento neoadyuvante o adyuvante conquimioterapia basada en platino [véase Estudios Clínicos (11.9)]. Los pacientes recibieron OPDIVO
3 mg/kg cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. La mediana dela duración del tratamiento fue de 3.3 meses (rango: 0 a 13.4+). El 46% de los pacientes tuvieron una
demora en la administración del fármaco por una reacción adversa.
Catorce pacientes (5.2%) murieron por causas distintas de progresión de la enfermedad. Esto incluye a 4
pacientes (1.5%) que murieron por neumonitis o insuficiencia cardiovascular que se atribuyó al
tratamiento con OPDIVO. Se produjeron reacciones adversas serias en el 54% de los pacientes. OPDIVO
fue discontinuado por reacciones adversas en el 17% de los pacientes.
Las reacciones adversas serias más frecuentes reportadas en al menos el 2% de los pacientes fueron
infección del tracto urinario, septicemia, diarrea, obstrucción del intestino delgado y deterioro del estado
físico general. Las reacciones adversas más comunes (reportadas en al menos el 20% de los pacientes)
fueron fatiga, dolor musculoesquelético, náuseas y disminución del apetito.
Las Tablas 33 y 34 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, en
el CHECKMATE-275.

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
60

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Tabla 33: Reacciones Adversas Ocurridas en ≥10% de los Pacientes (CHECKMATE-275)
Adverse Reaction
Reacción Adversa

OPDIVO(n=270)Todos los Grados (%)
99

Grados 3-4 (%)
51

Trastornos Generales y Afecciones en el Sitio de Administración
Astenia/fatiga/malestar
46
7
Pirexia/fiebre asociada con el tumor
17
0.4
Edema/edema periférico/inflamación periférica
13
0.4
Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conectivo30
2.6
Dolor musculoesqueléticoa
Artralgia
10
0.7
Trastornos del Metabolismo y la Nutrición
Disminución del apetito
22
2.2
Trastornos Gastrointestinales
Náuseas22
0.7
Diarrea17
2.6
Constipación
16
0.4
b
13
1.5
Dolor abdominal
Vómitos
12
1.9
Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos
Tos/tos productiva
180Disnea/disnea por esfuerzo
14
3.3
Infecciones e Infestaciones
Tracto urinario Infección/eschericia/ infección
17
7
fúngica del tracto urinario
Trastornos de la Piel y el Tejido Subcutáneo
16
1.5
Erupción cutáneac
Prurito12
0
Trastornos Endocrinos
15
0
Trastornos tiroideosd
La toxicidad se calificó según los criterios NCI CTCAE v4.
aIncluye dolor de espalda, dolor óseo, dolor de pecho musculoesquelético, malestar musculoequelético, mialgia,
dolor de cuello, dolor de extremidades y dolor espinal.
b
Incluye malestar abdominal, dolor abdominal inferior y superior.
c
Incluye dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis bullosa y erupción cutánea descrita como generalizada,
macular, máculo-papular o prurítica.
dIncluye tiroiditis autoinmune, disminución de TSH en sangre, aumento de TSH en sangre, hipertiroidismo,
hipotiroidismo, tiroiditis, disminución de tiroxina, aumento de tiroxina libre, aumento de tiroxina, aumento detri-iodotironina libre, aumento de tri-iodotironina.

Tabla 34: Empeoramiento de Anormalidades de Laboratorio Desde la Condición Basal Ocurridas
en ≥10% de los Pacientes (CHECKMATE-275)
Empeoramiento de Anormalidades

OPDIVOa
Todos los Grados (%)

Grados 3-4 (%)

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
61

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Química
Hiperglucemia
42
2.4
Hiponatremia
41
11
Aumento de creatinina
39
2.0
Aumento de fosfatasa alcalina
33
5.5
Hipocalcemia
26
0.8
Aumento de AST
24
3.5
Aumento de lipasa
20
7Hiperpotasemia
19
1.2
Aumento de ALT
18
1.2
Aumento de amilasa
18
4.4
Hipomagnesemia
16
0
Hematología
Linfopenia
429Anemia40
7
Trombocitopenia
15
2.4
Leucopenia
110a
La incidencia de cada análisis se basa en el número de pacientes que tuvieron disponible una medición delaboratorio basal y al menos una durante el estudio: rango: 84 a 256 pacientes.

Cáncer Colorrectal Metastásico MSI-H o dMMR Previamente Tratado
La seguridad de OPDIVO administrado como agente único o en combinación con ipilimumab se evaluó
en el CHECKMATE-142, un ensayo multicéntrico, no randomizado, de múltiples cohortes paralelas,abierto [véase Estudios Clínicos (11.10]. En el CHECKMATE-142, 74 pacientes con mCRC recibieron
OPDIVO 3 mg/kg por perfusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas hasta la progresión de laenfermedad o una toxicidad intolerable, y 119 pacientes con mCRC recibieron OPDIVO 3 mg/kg e
ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas por 4 dosis, luego OPDIVO 3 mg/kg cada 2 semanas hasta laprogresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.
En la cohorte de OPDIVO con ipilimumab, se produjeron reacciones adversas serias en el 47% de lospacientes. OPDIVO se discontinuó en el 13% de los pacientes y se retrasó en el 45% de los pacientes por
una reacción adversa. Las reacciones adversas serias más frecuentes reportadas en al menos el 2% de lospacientes fueron colitis/diarrea, eventos hepáticos, dolor abdominal, lesión renal aguda, pirexia ydeshidratación. Las reacciones adversas más frecuentes (reportadas en al menos el 20% de los pacientes)
fueron fatiga, diarrea, pirexia, dolor musculoesquelético, dolor abdominal, prurito, náuseas, erupción,
disminución del apetito y vómitos.
Las Tablas 35 y 36 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, en
el CHECKMATE-142. En función del diseño del CHECKMATE-142, los datos a continuación no sepueden utilizar para identificar diferencias estadísticamente significativas entre las dos cohortes
resumidas a continuación para cualquier reacción adversa.
Tabla 35: Reacciones Adversas que Ocurrieron en 10% de los Pacientes CHECKMATE-142
Cohorte de OPDIVO
MSI-H/dMMR(n=74)
Reacción Adversa

Todos los
Grados (%)

Grados 3-4(%)

Cohorte de OPDIVO más
Ipilimumab
MSI-H/dMMR(n=119)Todos los
Grados 3-4
Grados (%)(%)

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
62

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Generales
Fatigaa
Pirexia

54

5

49

6

24
12

0
0

36
7

0
0

43
34

2.7
2.7

45
30

3.4
5

34
28
20

1.4
4.1
0

26
20
15

0.8
1.7
0

Dolor musculoesqueléticod
Artralgia
Respiratorios, Torácicos Y Mediastínicos
Tos
DisneaDe la Piel y el Tejido Subcutáneo

28

1.4

36

3.4

19

0

14

0.8

26
8

0
1

19
13

0.8
1.7

Erupcióne
PruritoPiel seca
Infecciones

23

1.4

25

4.2

19
7

0
0

28
11

1.7
0

b

Edema
Gastrointestinales
Diarreac

Dolor abdominal
NáuseasVómitos
Constipación
Musculoesqueléticos y del Tejido Conectivo

20
0
9
0
Infección del tracto respiratorio superior f
Endocrinos
Hiperglucemia
19
2.7
6
1
Hipotiroidismo
5
0
14
0.8
Hipertiroidismo
40120
Del Sistema Nervioso
Cefalea16017
1.7Mareos140
110Del Metabolismo y la Nutrición
Disminución del apetito
14
1.4
20
1.7
Psiquiátricos
Insomnio
90130.8Investigaciones
Descenso de peso
80
100
La toxicidad se calificó según NCI CTCAE v4.
aIncluye astenia.
b
Incluye edema periférico e inflamación periférica.
cIncluye dolor abdominal superior, dolor abdominal inferior y malestar abdominal.
dIncluye dolor de espalda, dolor en extremidades, mialgia, dolor de cuello y dolor óseo.
eIncluye dermatitis, dermatitis acneiforme, y erupción descrita como máculopapular, eritematosa y generalizada.
fIncluye nasofaringitis y rinitis.

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
63

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Reacciones adversas clínicamente importantes reportadas en menos del 10% de los pacientes que
recibieron OPDIVO con ipilimumab fueron encefalitis (0.8%), miositis necrotizante (0.8%) y uveítis(0.8%).
Tabla 36: Anormalidades de Laboratorio que Empeoraron Desde la Condición Basala en 10% de losPacientes - (CHECKMATE-142)
Anormalidad deLaboratori

Cohorte de OPDIVO
MSI-H/dMMR(n=74)
Todos los Grados
Grados 3-4 (%)(%)

Cohorte de OPDIVO + Ipilimumab
MSI-H/dMMR(n=119)Todos los Grados
Grados 3-4 (%)(%)

Hematología
Anemia50
742
9Linfopenia
36
7
25
6
Neutropenia
20
4.3
18
0
Trombocitopenia
16
1.4
26
0.9
Química
Aumento de fosfatasa
37
2.8
28
5
alcalina
Aumento de lipasa
33
19
39
12
Aumento de ALT
32
2.8
33
12
Aumento de AST
31
1.4
40
12
Hiponatremia
27
4.3
26
5
Hipocalcemia
19
0
16
0
Hipomagnesemia
17
0
18
0
Aumento de amilasa
16
4.8
36
3.4
Aumento de bilirrubina
14
4.2
21
5
Hipopotasemia
14
0
15
1.8
Aumento de creatinina
12
0
25
3.6
Hiperpotasemia
11
0
23
0.9
a
La incidencia de cada análisis se basa en el número de pacientes que tuvieron disponible una medición delaboratorio basal y al menos una durante el estudio. El número de pacientes evaluables oscila entre 62 y 71 parala cohorte de OPDIVO, y entre 87 y 114 para la cohorte de OPDIVO más ipilimumab.

Carcinoma Hepatocelular
La seguridad de OPDIVO 3 mg/kg cada 2 semanas como agente único se evaluó en un subgrupo de 154
pacientes con HCC y cirrosis Child-Pugh Clase A que progresaron con sorafenib o eran intolerantes adicho fármaco. Estos pacientes se enrolaron en las Cohortes 1 y 2 del CHECKMATE-040, un ensayo
multicéntrico, de cohortes múltiples y etiqueta abierta [véase Estudios Clínicos (11.11)]. Los pacientes
debían tener un nivel de AST y ALT ≤5 x LSN y un nivel de bilirrubina total <3 mg/dL. La mediana de la
duración de exposición a OPDIVO fue de 5 meses (rango: de 0 a 22+ meses). Se produjeron reacciones
adversas serias en el 49% de los pacientes. Las reacciones adversas serias más frecuentes reportadas en almenos el 2% de los pacientes fueron pirexia, ascitis, dolor de espalda, deterioro general de la salud física,
dolor abdominal, neumonía y anemia.

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
64

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
El perfil de toxicidad observado en estos pacientes con HCC avanzado fue generalmente similar alobservado en pacientes con otros tipos de cáncer, a excepción de una mayor incidencia de elevaciones enlas transaminasas y los niveles de bilirrubina. El tratamiento con OPDIVO dio como resultado elevaciónde AST emergente del tratamiento de Grado 3 ó 4 en 27 pacientes (18%), ALT de Grado 3 ó 4 en 16
pacientes (11%), y bilirrubina de Grado 3 ó 4 en 11 pacientes (7%). Se produjo hepatitis mediada por la
respuesta inmune que requirió corticosteroides sistémicos en 8 pacientes (5%).
La seguridad de OPDIVO 1 mg/kg en combinación con ipilimumab 3 mg/kg se evaluó en un subgrupo
que comprendía a 49 pacientes con HCC y cirrosis Child-Pugh Clase A enrolados en la Cohorte 4 delensayo CHECKMATE-040, que progresaron con sorafenib o eran intolerantes a dicho fármaco. OPDIVO
e ipilimumab se administraron cada 3 semanas por 4 dosis, seguidos de OPDIVO 240 mg como agenteúnico cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. Durante elperíodo de combinación de OPDIVO e ipilimumab, 33 de 49 (67%) pacientes recibieron las 4 dosis
planificadas de OPDIVO e ipilimumab. Durante todo el período de tratamiento, la mediana de la duraciónde exposición a OPDIVO fue de 5.1 meses (rango: de 0 a 35+ meses) y a ipilimumab fue de 2.1 meses(rango: de 0 a 4.5 meses). El 47% de los pacientes estuvieron expuestos al tratamiento durante >6 meses,
y el 35% de los pacientes estuvieron expuestos al tratamiento durante >1 año. Se produjeron reacciones
adversas serias en el 59% de los pacientes. El tratamiento fue discontinuado en el 29% de los pacientes ydemorado en el 65% de los pacientes por una reacción adversa.
Las reacciones adversas serias más frecuentes (reportadas en 4% de los pacientes) fueron pirexia,
diarrea, anemia, aumento de AST, insuficiencia adrenal, ascitis, hemorragia de várices esofágicas,
hiponatremia, aumento de bilirrubina en sangre y neumonitis.
Las Tablas 37 y 38 resumen las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, en
el CHECKMATE-040. En función del diseño del estudio, los datos a continuación no pueden usarse para
identificar diferencias estadísticamente significativas entre las cohortes sintetizadas a continuación paraninguna reacción adversa.
Tabla 37: Reacciones Adversas Ocurridas en 10% de los Pacientes que Recibieron OPDIVO en
Combinación con Ipilimumab en la Cohorte 4 u OPDIVO en las Cohortes 1 y 2 delCHECKMATE-040
OPDIVO e Ipilimumab(n=49)
Reacción Adversa
Todos los Grados
Grados 3-4 (%)(%)
Trastornos de la Piel y el Tejido Subcutáneo
Erupción cutánea
53
8
Prurito53
4
Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conectivo
Dolor
41
2
musculoesquelético
Artralgia
100
Trastornos Gastrointestinales
Diarrea39
4
Dolor abdominal
22
6
Náuseas20
0
Ascitis14
6

OPDIVO(n=154)
Todos los Grados
Grados 3-4 (%)
(%)
26
27

0.6
0.6

36

1.9

8

0.6

27
34
16
9

1.3
3.9
0
2.6

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
65

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
OPDIVO e Ipilimumab(n=49)
Reacción Adversa
Todos los Grados
Grados 3-4 (%)(%)
Constipación
14
0Boca seca
120
Dispepsia
12
2
Vómitos
122
Estomatitis
100Distensión abdominal
80
Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos
Tos
370
Disnea14
0
Neumonitis
102
Trastornos del Metabolismo y la Nutrición
Disminución del apetito
35
2
Trastornos Generales
Fatiga27
2
Pirexia27
0
Malestar
18
2
Edema
16
2
Enfermedad tipo
140
influenza
Escalofríos
100
Trastornos del Sistema Nervioso
Cefalea220Mareos20
0
Trastornos Endocrinos
Hipotiroidismo
200Insuficiencia adrenal
18
4
Investigaciones
Disminución de peso
20
0
Trastornos Psiquiátricos
Insomnio
18
0
Trastornos de la Sangre y el Sistema Linfático
Anemia10
4
Infecciones
Influenza
10
2
Infección del tracto
60
respiratorio superior
Trastornos Vasculares
Hipotensión
100

OPDIVO(n=154)
Todos los Grados
Grados 3-4 (%)
(%)
16
0
9
0
8
0
14
0
7
0
11
0
23
13
1.3

0
1.9
0.6

22

1.3

38
18
6.5
12
9

3.2
0.6
0
0
0

3.9

0

11
9

0.6
0

4.5
0.6

0
0

7

0

10

0

19

2.6

1.9

0

12

0

0.6

0

Las reacciones adversas clínicamente importantes reportadas en <10% de los pacientes que recibieron
OPDIVO con ipilimumab fueron hiperglucemia (8%), colitis (4%) y aumento de creatina fosfocinasa en
sangre (2%).

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
66

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Tabla 38:

Anormalidades de Laboratorio que Empeoraron Desde la Condición Basal en 10% de
los Pacientes que Recibieron OPDIVO en Combinación con Ipilimumab en la Cohorte 4
u OPDIVO como Agente Único en las Cohortes 1 y 2 del CHECKMATE-040
OPDIVO e Ipilimumab(n=47)
Todos los Grados
Grados 3-4 (%)(%)

Anormalidad deLaboratorio
Hematología
Linfopenia
AnemiaNeutropenia
Leucopenia
Trombocitopenia
Química
Aumento de AST
Aumento de ALT
Aumento de bilirrubina
Aumento de lipasa
Hiponatremia
Hipocalcemia
Aumento de fosfatasa
alcalina
Aumento de amilasa
Hipopotasemia
Hiperpotasemia
Aumento de creatinina
Hipomagnesemia*

OPDIVO*
Todos los Grados(%)

Grados 3-4 (%)

53
43
43
40
34

13
4.3
9
2.1
4.3

59
49
19
26
36

15
4.6
1.3
3.3
7

66
66
55
51
49
47

40
21
11
26
32
0

58
48
36
37
40
28

18
11
7
14
11
0

40

4.3

44

7

38
26
23
21
11

15
2.1
4.3
0
0

31
12
20
17
13

6
0.7
2.6
1.3
0

El denominador usado para calcular la tasa varió de 140 a 152 en función del número de pacientes con un valor
basal y al menos un valor luego del tratamiento.

En pacientes que recibieron OPDIVO con ipilimumab, se produjo rebrote virológico en 4 de 28 (14%)
pacientes y en 2 de 4 (50%) pacientes con infección activa por VHB o VHC en condición basal,
respectivamente. En pacientes que recibieron OPDIVO como agente único, se produjo rebrote virológico
en 5 de 47 (11%) pacientes y en 1 de 32 (3%) pacientes con infección activa por VHB o VHC en
condición basal, respectivamente. El rebrote virológico del VHB se definió como un aumento de al menos
1 log en el ADN del VHB para aquellos pacientes con ADN del VHB detectable en condición basal. El
rebrote virológico del VHC se definió como un aumento de 1 log en el ARN del VHC respecto de lacondición basal.
Cáncer Esofágico
Tratamiento Adyuvante del Cáncer Esofágico o de la Unión Gastroesofágica Resecado
La seguridad de OPDIVO fue evaluada en el CHECKMATE-577, un ensayo aleatorizado, controlado con
placebo, doble ciego, multicéntrico, en 792 pacientes tratados con cáncer esofágico o de la unión
gastroesofágica completamente resecado (márgenes negativos) que tenían enfermedad patológica residual
luego de la quimiorradioterapia (CRT) [véase Estudios Clínicos (11.12]. El ensayo excluyó a pacientes
que no recibieron CRT concurrente antes de la cirugía, que tenían enfermedad resecable en estadio IV,

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
67

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
enfermedad autoinmune o cualquier afección que requiriera tratamiento sistémico con corticosteroides(>10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores. Los pacientes
recibieron OPDIVO 240 mg o placebo por perfusión intravenosa durante 30 minutos cada 2 semanas por
16 semanas, seguido de 480 mg o placebo por perfusión intravenosa durante 30 minutos cada 4 semanas
comenzando en la Semana 17. Los pacientes fueron tratados hasta la recurrencia de la enfermedad, una
toxicidad inaceptable o durante un plazo total de 1 año. La mediana de la duración de la exposición fue de10.1 meses (rango: <0.1 a 14 meses) en los pacientes tratados con OPDIVO y de 9 meses (rango: <0.1 a
15 meses) en los pacientes tratados con placebo. Entre los pacientes que recibieron OPDIVO, el 61%
estuvieron expuestos durante >6 meses, y el 54% estuvieron expuestos durante >9 meses.
Se produjeron reacciones adversas serias en el 33% de los pacientes que recibieron OPDIVO. Una
reacción adversa seria reportada en 2% de los pacientes que recibieron OPDIVO fue la neumonitis. Se
produjo una reacción adversa mortal de infarto de miocardio en un paciente que recibió OPDIVO.
OPDIVO fue discontinuado en el 12% de los pacientes y fue demorado en el 28% de los pacientes por
una reacción adversa.
Las Tablas 39 y 40 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, en
el CHECKMATE-577.
Tabla 39: Reacciones Adversas ocurridas en 10% de los Pacientes que Recibieron OPDIVO CHECKMATE-577
Reacción Adversa

OPDIVO(n=532)
Todos los
Grados (%)
96

Reacciones Adversas
Gastrointestinales
Diarrea29
Náuseas23
17
Dolor abdominala
Vómitos
15
Disfagia
13
12
Dispepsiab
Constipación
11
Generales
34
FatigacRespiratorias, Torácicas y Mediastínicas
20
Tosd
e
12
DisneaDérmicas y del Tejido Subcutáneo
21
Erupción cutáneaf
Prurito13
Investigaciones
Disminución de peso
13
Musculoesqueléticas y del Tejido Conectivo
21
Dolor musculoesqueléticog

Grados 3-4 (%)
34

Placebo(n=260)Todos los
Grados 3-4 (%)
Grados (%)
93
32

0.9
0.8
0.8
0.6
0.8
0.2
0

29
21
20
16
17
16
12

0.8
0
1.5
1.2
3.5
0.4
0

1.3

29

1.5

0.2
0.8

21
12

0.4
0.4

0.9
0.4

10
6

0.4
0

0.4

9

0

0.6

20

0.8

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
68

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Tabla 39: Reacciones Adversas ocurridas en 10% de los Pacientes que Recibieron OPDIVO CHECKMATE-577
Reacción Adversa
Reacciones Adversas
Artralgia
Metabolismo y Nutrición
Disminución del apetito
Endocrinas
Hipotiroidismo

OPDIVO(n=532)
Todos los
Grados (%)
96
10

Grados 3-4 (%)
34
0.2

Placebo(n=260)Todos los
Grados 3-4 (%)
Grados (%)
93
32
8
0

15

0.9

10

0.8

11

0

1.5

0

a

Incluye dolor abdominal superior, dolor abdominal inferior y malestar abdominal.

b

Incluye reflujo gastroesofágico.

cIncluye astenia.

dIncluye tos productiva.

eIncluye disnea de esfuerzo.

fIncluye erupción pustular, dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis alérgica, dermatitis ampollosa, erupción exfoliativa,
erupción eritematosa, erupción macular, erupción máculopapular, erupción papular, erupción prurítica.
g
Incluye dolor de espalda, dolor óseo, dolor de pecho musculoesquelético, malestar musculoesquelético, mialgia, mialgiaintercostal, dolor de cuello, dolor de extremidades, dolor espinal.

Tabla 40: Anormalidades de Laboratorio que Empeoraron Desde la Condición Basala Ocurridas
en 10% de los Pacientes - CHECKMATE-577
Anormalidad de Laboratorio
Química
Aumento de AST
Aumento de fosfatasa alcalina
Aumento de albúmina
Aumento de ALT
Aumento de amilasa
Hiponatremia
Hiperpotasemia
Hipopotasemia
Aumento de transaminasasb
Hematología
Linfopenia
AnemiaNeutropenia

OPDIVO(n=532)
Todos los
Grados 3-4
Grados (%)(%)

Placebo(n=260)Todos los
Grados 3-4
Grados (%)
(%)

27
25
21
20
20
19
17
12
11

2.1
0.8
0.2
1.9
3.9
1.7
0.8
1
1.5

22
18
18
16
13
12
15
11
6

0.8
0.8
0
1.2
1.3
1.2
1.6
1.2
1.2

44
27
24

17
0.8
1.5

35
21
23

12
0.4
0.4

a

La incidencia de cada análisis se basa en el número de pacientes que tuvieron disponible una medición de laboratorio basal y
al menos una durante el estudio: grupo de OPDIVO (rango: 163 a 526 pacientes) y grupo de placebo (rango: 86 a 256
pacientes).
b
Incluye aumento de alanina aminotransferasa y aumento de aspartato aminotransferasa.

Tratamiento de primera línea del ESCC irresecable avanzado o metastásico

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
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Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023

La seguridad de OPDIVO en combinación con quimioterapia o en combinación con ipilimumab
se evaluó en el CHECKMATE-648, un ensayo aleatorizado, con control activo, multicéntrico,abierto, en pacientes con ESCC irresecable avanzado, recurrente o metastásico, sin tratamiento
previo [véase Estudios Clínicos (11.13)]. Los pacientes recibieron uno de los siguientes
tratamientos:•

OPDIVO 240 mg los días 1 y 15, 5-FU (fluorouracilo) 800 mg/m2/día por vía
intravenosa los días 1 a 5 (durante 5 días) y cisplatino 80 mg/m2 por vía intravenosa el
día 1 (de un ciclo de 4 semanas).
• OPDIVO 3 mg/kg cada 2 semanas en combinación con ipilimumab 1 mg/kg cada
6 semanas.
• 5-FU (fluorouracilo) 800 mg/m2/día por vía intravenosa los días 1 a 5 (durante 5 días) y
cisplatino 80 mg/m2 por vía intravenosa el día 1 (de un ciclo de 4 semanas).
Entre los pacientes que recibieron OPDIVO con quimioterapia, la mediana de duración deltratamiento fue de 5.7 meses (rango: 0.1 a 30.6 meses). Entre los pacientes que recibieron
OPDIVO e ipilimumab, la mediana de duración del tratamiento fue de 2.8 meses (rango: 0 a 24
meses).
Se produjeron reacciones adversas serias en el 62% de los pacientes que recibieron OPDIVO en
combinación con quimioterapia, y en el 69% de los pacientes que recibieron OPDIVO en
combinación con ipilimumab. Las reacciones adversas serias más frecuentes notificadas en ≥2%de los pacientes que recibieron OPDIVO con quimioterapia fueron neumonía (11%), disfagia(7%), estenosis esofágica (2.9%), insuficiencia renal aguda (2.9%) y pirexia (2.3%). Las
reacciones adversas serias más frecuentes notificadas en ≥2% de los pacientes que recibieron
OPDIVO con ipilimumab fueron neumonía (10%), pirexia (4.3%), neumonitis (4%), neumonía
por aspiración (3.7%), disfagia (3.7%), función hepática anormal (2.8%), disminución del apetito(2.8%), insuficiencia suprarrenal (2.5%) y deshidratación (2.5%).
Se produjeron reacciones adversas mortales en 5 (1.6%) pacientes que recibieron OPDIVO en
combinación con quimioterapia; estas incluyeron neumonitis, neumatosis intestinal, neumonía einsuficiencia renal aguda, y en 5 (1.6%) pacientes que recibieron OPDIVO en combinación con
ipilimumab; estas incluyeron neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, embolia pulmonar ysíndrome de distrés respiratorio agudo.
OPDIVO y/o la quimioterapia se discontinuaron en el 39% de los pacientes y se retrasaron en el
71% de los pacientes debido a una reacción adversa. OPDIVO y/o ipilimumab se discontinuaron
en el 23% de los pacientes y se retrasaron en el 46% de los pacientes debido a una reacción
adversa.
Las reacciones adversas más comunes informadas en ≥20% de los pacientes tratados con
OPDIVO en combinación con quimioterapia fueron náuseas, disminución del apetito, fatiga,
constipación, estomatitis, diarrea y vómitos. Las reacciones adversas más comunes informadasen ≥20% de los pacientes tratados con OPDIVO en combinación con ipilimumab fueron
sarpullido, fatiga, pirexia, náuseas, diarrea y constipación.

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
70

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Las Tablas 41 y 42 resumen las reacciones adversas y las anormalidades de laboratorio, respectivamente,
en el CHECKMATE-648.

Tabla 41: Reacciones adversas en ≥10% de los pacientes - CHECKMATE-648
OPDIVO con cisplatino y
5-FU
Reacción adversa

OPDIVO e ipilimumab(n=322)

Cisplatino y 5-FU
(n=304)(n=310)Todos losgrados (%)

Grados 3-4(%)

Gastrointestinales
Náuseas65
Constipación
44
Estomatitisa
44
Diarrea29
Vómitos
23
Disfagia
14
Dolor abdominalb
13
Metabolismo y nutrición
Disminución del51
apetitoGenerales
Fatigac47
Pirexiad
19
Edemae16
Sistema nervioso
Neuropatía
18
periféricaf
Psiquiátricas
Insomnio
16
Piel y tejido subcutáneo
Erupcióng
16
Prurito11
Alopecia
10
Respiratorias, torácicas y mediastínicas
Tosh
16
Infecciones e infestaciones
Neumoníai
13
Endocrinas
Hipotiroidismo
7
Investigaciones
Disminución de12
peso
Musculoesqueléticas y del tejido conjuntivo
Dolor11
musculoesqueléticoj

Todos losgrados (%)

Grados 3-4(%)

Todos losgrados (%)

Grados 3-4
(%)

4.2
1.0
9
2.9
2.3
7
1.9

22
20
11
22
15
12
10

0.6
0.3
0.6
1.9
1.6
5
0.9

56
43
35
20
19
12
11

2.6
1.0
3.0
2.0
3.0
4.9
0.7

7

17

4.0

50

6

3.5
0.3
0

28
23
7

2.5
0.9
0

41
12
13

4.9
0.3
0

1.3

2.8

0

13

1.0

0

8

0

10

0.3

0.6
0
0

31
17

3.1
0.9

7
3.6
11

0
0
0

0.3

13

0.3

13

0.3

5

14

8

10

2.6

0

14

0

0.3

0

12

1.9

11

1.0

14

0.6

8

0.3

0.6

0.3

La toxicidad se calificó según los criterios CTCAE del NCI v4.
abcdIncluye úlcera aftosa, ulceración de la boca e inflamación de mucosas.
Incluye malestar abdominal, dolor abdominal inferior y dolor abdominal superior.
Incluye astenia y malestar general.
Incluye fiebre asociada con el tumor.

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
71

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
e

f
g

h
i
j

Incluye inflamación, edema generalizado, edema periférico e inflamación periférica.
Incluye hiperestesia, hipoestesia, neuropatía motora periférica, neuropatía sensitivomotora periférica y neuropatía sensitiva
periférica.
Incluye dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis alérgica, dermatitis ampollosa, erupción medicamentosa, erupción
exfoliativa, erupción eritematosa, erupción folicular, erupción macular, erupción máculopapular, erupción papular y erupción
prurítica.
Incluye tos productiva.
Incluye neumonía organizada, neumonía bacteriana y neumonía por Pseudomonas.
Incluye dolor de espalda, dolor óseo, dolor de pecho musculoesquelético, mialgia, dolor de cuello, dolor de extremidades ydolor espinal.

Tabla 42: Valores de laboratorio que empeoraron desde la condición basala en ≥10% de lospacientes - CHECKMATE-648

Anormalidad delaboratorio

OPDIVO con cisplatino y5-FU(n=310)OPDIVO e ipilimumab

Grados 1-4(%)

Grados 1-4(%)

Grados 3-4(%)(n=322)
Grados 3-4(%)

Cisplatino y 5-FU
(n=304)
Grados 1-4(%)

Grados 3-4(%)

Hematología
Anemia
81
21
52
7
66
14
Linfopenia
67
23
50
13
44
8
Neutropenia
61
18
13
1.3
48
13
Leucopenia
53
11
39
5
Trombocitopenia
43
3.3
12
1.0
29
2.8
Química
Hiponatremia
52
15
45
11
40
8
Hipocalcemia
43
3.0
32
0
23
0.7
Aumento de
41
2.3
15
0.7
31
0.7
creatinina
Hipomagnesemia
35
1.7
15
0
25
1.8
Hiperglucemia
34
0
43
4.3
36
0.8
Hiperpotasemia
33
2.3
23
1.6
24
0.7
Hipopotasemia
29
9
19
5
17
6
Aumento de
26
1.3
31
3.3
15
0
fosfatasa alcalina
Aumento de AST
23
3.3
39
6
11
1.4
Aumento de ALT
23
2.3
33
6
8
0.7
Hipoglucemia
18
0.4
15
1.2
7
0
Hipercalcemia
11
2.6
15
2.0
8
0
a
La incidencia de cada análisis se basa en el número de pacientes que tuvieron disponible una medición delaboratorio basal y al menos una durante el estudio: grupo de OPDIVO con cisplatino y 5-FU (rango: 60 a 305
pacientes), grupo de OPDIVO e ipilimumab (rango: 59 a 307 pacientes) o grupo de cisplatino y 5-FU (rango: 56 a
283 pacientes).

Carcinoma de Células Escamosas de Esófago (ESCC) Irresecable Avanzado, Recurrente o Metastásico,Previamente Tratado

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
72

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
La seguridad de OPDIVO fue evaluada en el ATTRACTION-3, un ensayo aleatorizado, con control
activo, abierto, multicéntrico, realizado en 209 pacientes con ESCC irresecable avanzado, recurrente ometastásico, que eran refractarios o intolerantes a al menos una quimioterapia con fluoropirimidina yplatino [véase Estudios Clínicos (11.13]. El ensayo excluyó a pacientes que eran refractarios o
intolerantes a la terapia con taxanos, que tenían metástasis cerebrales sintomáticas o que requerían
tratamiento, pacientes que tenían enfermedades autoinmunes, que usaban corticosteroides sistémicos oinmunosupresores, que tenían aparente invasión tumoral de órganos adyacentes al tumor esofágico, otenían stents en el esófago o tracto respiratorio. Los pacientes recibieron OPDIVO 240 mg por perfusión
intravenosa durante 30 minutos cada 2 semanas (n=209) o un agente a elección del investigador:
docetaxel 75 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas (n=65) o paclitaxel 100 mg/m2 por vía
intravenosa una vez por semana por 6 semanas, seguidas de 1 semana de descanso (n=143). Los pacientes
fueron tratados hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. La mediana de la
duración de la exposición fue de 2.6 meses (rango: 0 a 29.2 meses) en pacientes tratados con OPDIVO yde 2.6 meses (rango: 0 a 21.4 meses) en pacientes tratados con docetaxel o paclitaxel. Entre los pacientes
que recibieron OPDIVO, el 26% estuvo expuesto por >6 meses y el 10% estuvo expuesto por >1 año.
Se produjeron reacciones adversas serias en el 38% de los pacientes que recibieron OPDIVO. Las
reacciones adversas serias reportadas en 2% de los pacientes que recibieron OPDIVO fueron neumonía,
fístula esofágica, enfermedad pulmonar intersticial y pirexia. Se produjeron las siguientes reacciones
adversas fatales en pacientes que recibieron OPDIVO: enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis(1.4%), neumonía (1.0%), shock séptico (0.5%), fístula esofágica (0.5%), hemorragia gastrointestinal(0.5%), embolia pulmonar (0.5%), y muerte súbita (0.5%).
OPDIVO fue discontinuado en el 13% de los pacientes y fue demorado en el 27% de los pacientes por
una reacción adversa.
Las Tablas 43 y 44 sintetizan las reacciones adversas y anormalidades de laboratorio, respectivamente, en
el ATTRACTION-3.
Tabla 43: Reacciones Adversas Ocurridas en 10% de los Pacientes que Recibieron OPDIVO ATTRACTION-3
Reacción Adversa
Piel y Tejido Subcutáneo
Erupción dérmicaa
Pruritos
Metabolismo y Nutrición
Disminución delapetitob
Gastrointestinales
Diarreac
Constipación
NáuseasOPDIVO(n=209)Todos los Grados
Grados 3-4 (%)
(%)
22
12

1.9
0

21

1.9

18
17
11

1.9
0
0

Docetaxel o paclitaxel(n=208)Todos los Grados
Grados 3-4 (%)
(%)
28
7

1
0

35

5

17
19
20

1.4
0
0.5

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
73

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Tabla 43: Reacciones Adversas Ocurridas en 10% de los Pacientes que Recibieron OPDIVO ATTRACTION-3
OPDIVO(n=209)Reacción Adversa
Todos los Grados
Grados 3-4 (%)(%)
Musculoesqueléticas y del Tejido Conectivo
Dolor
17
0
musculoesqueléticod
Infecciones
Infección del tracto
17
1.0
respiratorio superiore
13
5
Neumoníaf
Respiratorias, Torácicas y Mediastínicas
16
0
Tosg
Generales
16
0.5
Pirexiahi
12
1.4
FatigaSangre y Sistema Linfático
13
8
Anemiaj
Endocrinas
11
0
Hipotiroidismok

Docetaxel o paclitaxel(n=208)Todos los Grados
Grados 3-4 (%)
(%)
26

1.4

14

0

19

9

14

0.5

19
27

0.5
4.8

30

13

1.4

0

La toxicidad se calificó según NCI CTCAE v4.
aIncluye urticaria, erupción medicamentosa, eczema, eczema asteatósico, eczema numular, síndrome deeritrodisestesia palmo-plantar, eritema, eritema multiforme, ampollas, exfoliación de la piel, síndrome de
Stevens-Johnson, dermatitis, dermatitis descrita como acneiforme, ampollosa o por contacto, y erupción dérmica
descrita como maculopapular, generalizada o pustular.
bIncluye hipofagia y aversión a la comida.
cIncluye colitis.
dIncluye espondilolistesis, periartritis, dolor de pecho musculoesquelético, dolor de cuello, artralgia, dolor deespalda, mialgia, dolor de extremidades, artritis, dolor óseo y periartritis calcárea.
eIncluye influenza, enfermedad tipo influenza, faringitis, nasofaringitis, traqueítis, y bronquitis e infección de vías
respiratorias superiores con bronquitis.
fIncluye neumonía por aspiración, neumonía bacteriana e infección pulmonar. Dos pacientes (1.0%) murieron por
neumonía en el brazo de tratamiento con OPDIVO. Dos pacientes (1.0%) murieron por neumonía en el brazo detratamiento con quimioterapia; estas muertes se produjeron con paclitaxel solamente.
g
Incluye tos productiva.
hIncluye fiebre asociada al tumor.
iIncluye astenia.
jIncluye disminución de hemoglobina y anemia por deficiencia de hierro.
kIncluye aumento de la hormona estimulante de la tiroides en sangre.

Tabla 44: Anormalidades de Laboratorio que Empeoraron Desde la Condición Basala en 10% de
los Pacientes - ATTRACTION-3
Anormalidad de Laboratorio

OPDIVO(n=209)Todos los
Grados 3-4
Grados (%)(%)

Docetaxel o Paclitaxel(n=208)Todos los
Grados 3-4
Grados (%)(%)

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
74

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Química
Aumento de creatinina
Hiperglucemia
Hiponatremia
Aumento de AST
Aumento de fosfatasa alcalina
Aumento de ALT
Hipercalcemia
Hiperpotasemia
Hipoglucemia
Hipopotasemia
Hematología
Linfopenia
Anemia
Leucopenia
a

78
52
42
40
33
31
22
22
14
11

0.5
5
11
6
4.8
5
6
0.5
1.4
2.9

68
62
50
30
24
22
14
31
14
13

0.5
5
12
1.0
1.0
1.9
2.9
1.0
0.5
3.4

46
42
11

19
9
0.5

72
71
79

43
17
45

La incidencia de cada análisis se basa en el número de pacientes que tenían disponible una medición delaboratorio basal y al menos una durante el estudio: grupo de OPDIVO (209 pacientes) y grupo de docetaxel opaclitaxel (rango: 207 a 208 pacientes).

Cáncer Gástrico, Cáncer de la Unión Gastroesofágica y Adenocarcinoma Esofágico
La seguridad de OPDIVO en combinación con quimioterapia se evaluó en el CHECKMATE-649, unensayo aleatorizado, multicéntrico, de etiqueta abierta, en pacientes con cáncer gástrico, cáncer de la
unión gastroesofágica y adenocarcinoma esofágico avanzado o metastásico no tratado previamente [véase
Estudios Clínicos (11.13)]. El ensayo excluyó a los pacientes que eran positivos para el receptor 2 delfactor de crecimiento epidérmico humano (HER2) o que tenían metástasis en el SNC no tratadas. Lospacientes fueron aleatorizados para recibir OPDIVO en combinación con quimioterapia o quimioterapia
solamente. Los pacientes recibieron uno de los siguientes tratamientos:•

OPDIVO 240 mg en combinación con mFOLFOX6 (fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino)cada 2 semanas o mFOLFOX6 cada 2 semanas.

•

OPDIVO 360 mg en combinación con CapeOX (capecitabina y oxaliplatino) cada 3 semanas o
CapeOX cada 3 semanas.

Los pacientes fueron tratados con OPDIVO en combinación con quimioterapia o quimioterapia solamente
hasta la progresión de la enfermedad, una toxicidad inaceptable o un máximo de 2 años. La mediana de la
duración de la exposición fue de 6.8 meses (rango: 0 a 33.5 meses) en los pacientes tratados con OPDIVO
y quimioterapia. Entre los pacientes que recibieron OPDIVO y quimioterapia, el 54% estuvo expuesto
durante > 6 meses y el 28% estuvo expuesto durante > 1 año.
Se produjeron reacciones adversas mortales en 16 (2.0%) pacientes que fueron tratados con OPDIVO en
combinación con quimioterapia; estas incluyeron neumonitis (4 pacientes), neutropenia febril (2pacientes), accidente cerebrovascular (2 pacientes), toxicidad gastrointestinal, mucositis intestinal, choqueséptico, neumonía, infección, hemorragia gastrointestinal, trombosis de vasos mesentéricos y coagulación
intravascular diseminada. Se produjeron reacciones adversas serias en el 52% de los pacientes tratados
con OPDIVO en combinación con quimioterapia. Se discontinuó OPDIVO y/o la quimioterapia en el

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
75

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
44% de los pacientes, y se suspendió al menos una dosis en el 76% de los pacientes debido a una reacción
adversa.
Las reacciones adversas serias más frecuentes notificadas en ≥ 2% de los pacientes tratados con OPDIVO
en combinación con quimioterapia fueron vómitos (3.7%), neumonía (3.6%), anemia (3.6%), pirexia(2.8%), diarrea (2.7%), neutropenia febril (2.6%) y neumonitis (2.4%). Las reacciones adversas más
comunes notificadas en ≥ 20% de los pacientes tratados con OPDIVO en combinación con quimioterapia
fueron neuropatía periférica, náuseas, fatiga, diarrea, vómitos, disminución del apetito, dolor abdominal,
constipación y dolor musculoesquelético.
Las Tablas 45 y 46 resumen las reacciones adversas y las anormalidades de laboratorio, respectivamente,
en el CHECKMATE-649.
Tabla 45: Reacciones Adversas en ≥10% de los Pacientes que Recibieron OPDIVO y
Quimioterapia - CHECKMATE-649
OPDIVO y mFOLFOX6 o
CapeOXmFOLFOX6 o CapeOX(n=767)(n=782)

Reacción Adversa

Todos los
Grados (%)
Reacción Adversa
99
Sistema Nervioso
53
Neuropatía periféricaa
Cefalea
11
Gastrointestinales
Náuseas48
Diarrea39
Vómitos
31b
27
Dolor abdominal
Constipación
25
17
Estomatitisc
Generales
44
Fatigade
19
Pirexiaf
12
Edema
Metabolismo y Nutrición
Disminución del apetito
29
g14
Hipoalbuminemia
Investigaciones
Disminución del peso
17
Aumento de lipasa
14
Aumento de amilasa
12
Musculoesqueléticas y del Tejido Conectivo
20
Dolor musculoesqueléticohPiel y Tejido Subcutáneo
18
Erupción cutáneai
Síndrome de eritrodisestesia
13

Grados 3-4(%)

Todos los
Grados (%)

Grados 3-4 (%)

69

98

59

7
0.8

46
6

4.8
0.3

3.2
5
4.2
2.8
0.6
1.8

44
34
29
24
21
13

3.7
3.7
4.2
2.6
0.4
0.8

7
1.0
0.5

40
11
8

5
0.4
0.1

3.6
0.3

26
9

2.5
0.3

1.3
7
3.1

15
8
5

0.7
3.7
0.4

1.3

14

2.0

1.7
1.5

4.4
12

0.1
0.8

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
76

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Tabla 45: Reacciones Adversas en ≥10% de los Pacientes que Recibieron OPDIVO y
Quimioterapia - CHECKMATE-649
OPDIVO y mFOLFOX6 o
CapeOXmFOLFOX6 o CapeOX(n=767)(n=782)

Reacción Adversa

Todos los
Grados (%)

Grados 3-4(%)

Todos los
Grados (%)

Grados 3-4 (%)

palmo-plantar
Respiratorias, Torácicas y Mediastínicas
13
0.1
9
0
Tosj
Infecciones e Infestaciones
Infección de las vías respiratorias
10
0.1
7
0.1
k
superiores
La toxicidad se calificó según NCI CTCAE v4.
aIncluye disestesia, hipoestesia, neuropatía motora periférica, neuropatía sensomotora periférica y neuropatía
sensorial periférica.
bIncluye malestar abdominal, dolor abdominal inferior y dolor abdominal superior.
c
Incluye úlcera aftosa, ulceración de boca e inflamación mucosal.
dIncluye astenia.
eIncluye fiebre asociada a tumor.
fIncluye inflamación, edema generalizado, edema periférico e inflamación periférica.
g
Incluye disminución de albúmina en sangre.
hIncluye dolor de espalda, dolor óseo, dolor de pecho musculoesquelético, malestar musculoesquelético, mialgia,
dolor de cuello, dolor de extremidades y dolor espinal.
i
Incluye dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis alérgica, dermatitis ampollosa, erupción medicamentosa,
erupción exfoliativa, erupción nodular, erupción eritematosa, erupción macular, erupción máculopapular,
erupción papular, erupción prurítica y erupción vesicular.
jIncluye tos productiva.
kIncluye nasofaringitis, faringitis y rinitis.

Tabla 46: Valores de Laboratorio que Empeoraron Desde la Condición Basala en ≥10% de losPacientes - CHECKMATE-649
OPDIVO y mFOLFOX6 o CapeOX(n=782)
Grados 1-4 (%)
Grados 3-4 (%)

Anormalidad deLaboratorio
Hematología
Neutropenia
Leucopenia
Trombocitopenia
Anemia
Linfopenia
Química
Aumento de AST
Hipocalcemia
Hiperglucemia
Aumento de ALT
Hiponatremia
Hipopotasemia

mFOLFOX6 o CapeOX(n=767)
Grados 1-4 (%)
Grados 3-4 (%)

73
69
68
59
59

29
12
7
14
12

62
59
63
60
49

23
9
4.4
10
9

52
42
41
37
34
27

4.6
1.6
3.9
3.4
6
7

47
37
38
30
24
24

1.9
1.0
2.7
1.9
5
4.8

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
77

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Tabla 46: Valores de Laboratorio que Empeoraron Desde la Condición Basala en ≥10% de losPacientes - CHECKMATE-649
Anormalidad deLaboratorio
Hiperbilirrubinemia
Aumento decreatinina
Hiperpotasemia
Hipoglucemia
Hipernatremiaa

OPDIVO y mFOLFOX6 o CapeOX(n=782)24
2.8

mFOLFOX6 o CapeOX(n=767)
21
2.0

15

1.0

9

0.5

14
12
11

1.4
0.7
0.5

11
9
7.1

0.7
0.2
0

La incidencia de cada análisis se basa en el número de pacientes que tuvieron disponible una medición de laboratorio basal y
al menos una medición de laboratorio durante el estudio: grupo de OPDIVO y mFOLFOX6 o CapeOX (rango: 407 a 767
pacientes) o grupo de mFOLFOX6 o CapeOX (rango: 405 a 735 pacientes).

Cáncer Gástrico/de la Unión Gastroesofágica (GEJ)La seguridad de OPDIVO fue evaluada en el ONO-4538-12/CA209316, un ensayo randomizado, a doble
ciego, controlado con placebo, en el cual 491 pacientes con cáncer gástrico o GEJ avanzado o recurrente
recibieron OPDIVO 3 mg/kg cada 2 semanas (n=330) o placebo cada 2 semanas (n=161). La mediana dela duración de la exposición fue de 1.92 meses (rango: 0 a 19.5 meses) en pacientes tratados con
OPDIVO. En este ensayo, el 19% de los pacientes recibieron OPDIVO durante más de 6 meses, y el 4%
de los pacientes recibieron OPDIVO durante más de 1 año.
El ensayo excluyó a pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmune crónica o recurrente,enfermedad pulmonar intersticial o fibrosis pulmonar, metástasis cerebrales sintomáticas, diverticulitis, oenfermedad ulcerosa gastrointestinal sintomática.
La mediana de la edad de los pacientes tratados con OPDIVO fue de 62 años (rango: 20 a 83); el 43% delos pacientes del grupo de OPDIVO tenían 65 años de edad, y el 42% de los del grupo de placebo tenían
65 años de edad. En el grupo de OPDIVO, el 69% eran varones, el 99.7% eran asiáticos, y el estado
funcional ECOG basal era 0 (27%) o 1 (73%). Todos los pacientes habían recibido al menos 2 regímenesde tratamiento previos; el número de regímenes previos era 2 en el 20.9%, 3 en el 41.5% y 4 en el 37.6%
de los pacientes del grupo de OPDIVO.
Las reacciones adversas condujeron a la discontinuación permanente de OPDIVO en el 4.5% de lospacientes y a la interrupción de la dosis en el 19% de los pacientes. Se produjeron reacciones adversas
serias en el 34.2% de los pacientes que recibieron OPDIVO.
Tabla 47: Reacciones Adversas Ocurridas en 10% de los Pacientes Tratados con OPDIVO y con
Mayor Incidencia que en la Rama del Placebo (Diferencia Entre Ramas de 5% [Todos
los Grados] o 2% [Grados 3-4]) (ONO-4538-12/CA209316)

Reacción Adversa

OPDIVO
Placebo(n=330)(n=161)
Todos los
GradosTodos los
GradosGrados3-4Grados3-4
Porcentaje (%) de Pacientes

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
78

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
OPDIVO
Placebo(n=330)(n=161)
Todos los
GradosTodos los
GradosGrados3-4Grados3-4
Porcentaje (%) de Pacientes

Reacción Adversa

Trastornos Gastrointestinales
Náuseas
20
0.3
14
1.2
Diarrea
18
1.2
9
0.6
Constipación
14
0.3
6
0
Trastornos de la Piel y el Tejido
Subcutáneo
Prurito
16
0
9
0
12
0.3
5
0
ErupciónaaErupción es un término compuesto que incluye erupción pustular, dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis
alérgica, dermatitis atópica, dermatitis bullosa, dermatitis exfoliativa, dermatitis psoriasiforme, erupción
medicamentosa, eritema, erupción exfoliativa, erupción eritematosa, erupción generalizada, erupción macular,
erupción máculopapular, erupción morbiliforme, erupción papular, erupción pápuloescamosa, erupción prurítica ydermatitis seborreica.

Otras reacciones adversas importantes desde el punto de vista clínico en menos del 10% de los pacientes
tratados con OPDIVO en el ONO-4538-12/CA209316 fueron las siguientes:
Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración: edema, dolor
Trastornos gastrointestinales: estomatitis, boca seca
Investigaciones: aumento de creatinina en sangre
Trastornos dérmicos: urticaria, eritema
Infecciones e infestaciones: infección de vías respiratorias superiores
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: disnea
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: dolor musculoesquelético
Trastornos oculares: sequedad ocular
Tabla 48: Anormalidades de laboratorio que empeoraron desde la condición basal en 10% de lospacientes tratados con OPDIVO para todos los grados de NCI CTCAE y con mayor
incidencia que con el placebo (diferencia entre ramas 5% [todos los grados] o 2%[Grados 3-4]) (ONO-4538-12/CA209316)
Porcentaje de Pacientes con Empeoramiento de los Análisis deLaboratorio Desde la Condición Basala
Análisis

OPDIVO

Química Sanguínea
Aumento de creatinina
Aumento de AST

Placebo

Todos los
GradosGrados 3-4

Todos los
GradosGrados 3-4

81.5
44.1

1.9
10.8

76.1
39.0

3.1
10.7

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
79

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
a

La incidencia de cada análisis se basa en el número de pacientes que tuvieron disponible una medición delaboratorio basal y al menos una durante el estudio: grupo de OPDIVO (324 pacientes) y grupo de placebo (159
pacientes).

La seguridad de OPDIVO también fue evaluada en una cohorte con cáncer gástrico/GEJ (n=42) de unestudio de Fase 1/2 separado (CHECKMATE-032) tratados con agente único con OPDIVO 3 mg/kg parael cáncer gástrico (16 pacientes) o cáncer GEJ (26 pacientes) que habían recibido al menos 2 regímenes
previos. El perfil de seguridad de la cohorte con cáncer gástrico/GEJ del estudio CA209032 fuecomparable con el observado en el ONO-4538-12/CA209316.
6.2

Inmunogenicidad

Al igual que con todas las proteínas terapéuticas, existe la posibilidad de inmunogenicidad.
La detección de la formación de anticuerpos es altamente dependiente de la sensibilidad y especificidaddel ensayo. Además, la incidencia observada de positividad de anticuerpos (incluidos anticuerpos
neutralizantes) en un ensayo puede ser influenciada por varios factores, que incluyen la metodología delensayo, la manipulación de muestras, el cronograma de muestreo, las medicaciones concomitantes y laenfermedad subyacente. Por estos motivos, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra
OPDIVO con la incidencia de anticuerpos contra otros productos puede ser engañosa.
De 2085 pacientes que fueron tratados con OPDIVO como agente único 3 mg/kg cada 2 semanas y que
fueron evaluables en cuanto a la presencia de anticuerpos anti-nivolumab, 233 pacientes (11.2%) dieron
positivo para anticuerpos anti-nivolumab emergentes del tratamiento mediante un ensayo deelectroquimioluminiscencia (ECL), y 15 pacientes (0.7%) tuvieron anticuerpos neutralizantes contra
nivolumab. No hubo evidencia de una alteración en el perfil de farmacocinética ni un aumento de la
incidencia de reacciones a la perfusión con desarrollo de anticuerpos anti-nivolumab.
De los pacientes con melanoma, carcinoma de células renales avanzado, cáncer colorrectal metastásico,cáncer de pilmón de células no pequeñas metastásico o reccurente y mesotelioma pleural maligno que
fueron tratados con OPDIVO e ipilimumab y que fueron evaluables en cuanto a la presencia deanticuerpos anti-nivolumab, la incidencia de anticuerpos anti-nivolumab fue del 26% (132/516) con
nivolumab 3 mg/kg seguido de ipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas, y del 36.7% (180/491) y 25.7%(69/269) con nivolumab 3 mg/kg cada 2 semanas e ipilimumab 1 mg cada 6 semanas en pacientes con
cáncer de pulmón de células no pequeñas y mesotelioma pleural maligno, respectivamente, y 38%(149/394) con nivolumab 1 mg/kg seguido de ipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas. La incidencia deanticuerpos neutralizantes contra nivolumab fue del 0.8% (4/515) con nivolumab 3 mg/kg seguido deipilimumab 1 mg/kg cada 3 semanas, de 1.4% (7/491) y 0.7% (2/269) con nivolumab 3 mg/kg cada 2
semanas e ipilimumab 1 mg cada 6 semanas en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas ymesotelioma pleural maligno, respectivamente, y del 4.6% (18/394) con nivolumab 1 mg/kg seguido deipilimumab 3 mg/kg cada 3 semanas. De los pacientes evaluables en cuanto a la presencia de anticuerpos
anti-ipilimumab, la incidencia de anticuerpos anti-ipilimumab varió de 4.1% a 8.4%, y los anticuerpos
neutralizantes contra ipilimumab variaron de 0% a 0.3%.

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
80

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
De los pacientes con carcinoma hepatocelular que fueron tratados con OPDIVO e ipilimumab cada 3
semanas por 4 dosis, seguido por OPDIVO cada 2 semanas, y que fueron evaluables en cuanto a lapresencia de anticuerpos antinivolumab, la incidencia de anticuerpos antinivolumab fue del 45% (20/44)
con OPDIVO 3 mg/kg seguido por ipilimumab 1 mg/kg y del 56% (27/48) con OPDIVO 1 mg/kg seguido
por ipilimumab 3 mg/kg; la correspondiente incidencia de anticuerpos neutralizantes contra nivolumab
fue del 14% (6/44) y 23% (11/48), respectivamente.
De los pacientes con NSCLC que fueron tratados con OPDIVO 360 mg cada 3 semanas en combinación
con ipilimumab 1 mg/kg cada 6 semanas y quimioterapia con doblete de platino, y fueron evaluables en
cuanto a la presencia de anticuerpos antinivolumab, la incidencia de anticuerpo antinivolumab fue del34% (104/308); la incidencia de anticuerpos neutralizantes contra nivolumab fue del 2.6% (8/308).
No hubo evidencia de una mayor incidencia de reacciones relacionadas a la perfusión o efectos sobre laeficacia con el desarrollo de anticuerpos anti-nivolumab.
6.3

Experiencia Posterior a la Comercialización

Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de
OPDIVO. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente a partir de una población detamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma confiable su frecuencia ni establecer una relación
causal con la exposición al fármaco.
Oculares: Síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH)
Complicaciones del tratamiento con OPDIVO luego del HSCT alogénico: GVHD aguda y crónica severa,
refractaria al tratamiento.
Trastornos de la sangre y el sistema linfático: linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) (incluidos casos
fatales), anemia hemolítica autoinmune (incluidos casos fatales)
77.1

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS
Embarazo

Resumen del Riesgo
Sobre la base de los datos recogidos en estudios con animales y su mecanismo de acción [véase
Farmacología Clínica (9.1)], OPDIVO puede causar daño fetal cuando es administrado a una mujer
embarazada. En los estudios de reproducción animal, la administración de nivolumab a monos
cynomolgus desde el inicio de la organogénesis hasta el parto dio como resultado un aumento de losabortos y las muertes prematuras de la cría [véase Datos]. Se sabe que la IgG4 humana atraviesa labarrera placentaria, y el nivolumab es una inmunoglobulina G4 (IgG4); por lo tanto, nivolumab tiene elpotencial de ser transmitido de la madre al feto en desarrollo. Los efectos de OPDIVO probablementesean mayores durante el segundo y el tercer trimestre del embarazo. No se dispone de datos sobre el uso
de OPDIVO en mujeres embarazadas para poder evaluar el riesgo asociado con el fármaco. Advertir a las
mujeres en edad fértil sobre el riesgo potencial para el feto.

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
81

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
El riesgo de referencia en la población general de EE.UU. de defectos graves del nacimiento es del 2% a
4% y de aborto espontáneo es del 15% a 20% de los embarazos clínicamente reconocidos.
Datos
Datos en Animales
Una función central de la vía PD-1/PD-L1 es preservar el embarazo, manteniendo la tolerancia inmune
materna al feto. Se ha demostrado en modelos murinos de embarazo que el bloqueo de la señalización de
PD-L1 altera la tolerancia al feto y aumenta los casos de pérdida del feto. Los efectos de nivolumab sobre
el desarrollo prenatal y postnatal fueron evaluados en monos que recibieron nivolumab dos veces por
semana desde el inicio de la organogénesis hasta el parto, a niveles de exposición entre 9 y 42 veces
mayores que aquellos observados con la dosis clínica de 3 mg/kg (sobre la base del AUC). La
administración de nivolumab dio como resultado un aumento no relacionado con la dosis de los abortos
espontáneos y un aumento de las muertes neonatales. Sobre la base de su mecanismo de acción, la
exposición fetal a nivolumab puede aumentar el riesgo de desarrollar trastornos mediados por la respuesta
inmune o de alterar la respuesta inmune normal, y se han informado trastornos mediados por la respuesta
inmune en ratones PD-1 knockout. En las crías sobrevivientes de monos cynomolgus tratados con
nivolumab (18 de 32, en comparación con 11 de 16 crías expuestas al vehículo), no hubo malformaciones
evidentes ni efectos sobre los parámetros de neuroconducta, inmunológicos o de patología clínica durante
el período postnatal de 6 meses.
7.2

Mujeres en Período de Lactancia

Resumen del Riesgo
No hay datos sobre la presencia de nivolumab en la leche materna humana, los efectos en el lactante o losefectos en la producción de leche. Debido al potencial de reacciones adversas serias en el lactante,aconsejar a las mujeres que no amamanten a sus hijos durante el tratamiento ni durante 5 meses despuésde la última dosis de OPDIVO.
7.3

Hombres y Mujeres en Edad Fértil

Pruebas de Embarazo
Verificar que las mujeres en edad fértil no estén embarazadas al momento de iniciar OPDIVO [véase Uso
en Poblaciones Específicas (7.1)]
Anticoncepción
OPDIVO puede causar daño fetal cuando es administrado a una mujer embarazada [véase Uso en
Poblaciones Específicas (7.1)]. Indicar a las mujeres en edad fértil que deben usar un método
anticonceptivo efectivo durante el tratamiento con OPDIVO y durante al menos 5 meses luego de laúltima dosis.
7.4

Uso Pediátrico

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La seguridad y la efectividad de OPDIVO como agente único y en combinación con ipilimumab se han
establecido en pacientes pediátricos de 12 años o mayores con cáncer colorrectal metastásico (mCRC)
con inestabilidad microsatelital alta (MSI-H) o déficit de los genes de reparación del ADN (dMMR) que
ha progresado después del tratamiento con una fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán. El uso de
OPDIVO para esta indicación está respaldado por evidencia de estudios adecuados y bien controlados de
OPDIVO en adultos que padecen mCRC con MSI-H o dMMR, y datos adicionales de farmacocinética
poblacional que demuestran que la edad y el peso corporal no tuvieron ningún efecto clínicamentesignificativo sobre la exposición en estado estacionario a nivolumab, que la exposición al fármaco
generalmente es similar entre adultos y pacientes pediátricos de 12 años o más para los anticuerpos
monoclonales, y que el curso del mCRC MSI-H o dMMR es suficientemente similar en adultos ypacientes pediátricos para permitir la extrapolación de los datos en adultos a pacientes pediátricos. La
dosis recomendada en pacientes pediátricos de 12 años o más para esta indicación es la misma que enadultos. [véase Dosis/Posología y Administración (2.2), Reacciones Adversas (6.1), Toxicología no
clínica (10.2), Estudios Clínicos (11.10]
No se ha establecido la seguridad y la efectividad de OPDIVO (1) en pacientes pediátricos menores de 12
años con mCRC MSI-H o dMMR, o (2) en pacientes pediátricos para las otras indicaciones aprobadas[véase Indicaciones y Uso (1)].
7.5

Uso Geriátrico

Agente único
De 3569 pacientes con melanoma, NSCLC, carcinoma de células renales, carcinoma urotelial, ESCC, ycáncer de la unión gastroesofágica o del esófago que fueron aleatorizados para recibir OPDIVO como
agente único en estudios clínicos, el 41% tenía 65 años o más y el 10% tenía 75 años o más. No seobservaron diferencias generales en la seguridad o la eficacia entre los pacientes de edad avanzada y lospacientes más jóvenes [véase Estudios Clínicos (11.1, 11.2, 11.4, 11.6, 11.9, 11.12)].
En pacientes con cHL, SCC recurrente de cabeza y cuello, o CRC metastásico (mCRC) dMMR o MSI-H
que fueron tratados con OPDIVO como agente único en estudios clínicos no incluyeron un número
suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los pacientes
más jóvenes [véase Estudios Clínicos (11.7, 11.8, 11.10)].
En combinación con ipilimumab
De los 314 pacientes con melanoma que fueron aleatorizados a OPDIVO en combinación con
ipilimumab, el 41% tenía 65 años o más y el 11% tenía 75 años o más. No se informaron diferencias
generales en seguridad o eficacia entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes [véase
Estudios Clínicos (11.1)].
De los 576 pacientes con NSCLC que fueron aleatorizados a OPDIVO en combinación con ipilimumab,
el 48% tenía 65 años o más y el 10% tenía 75 años o más. No se informaron diferencias generales en la
seguridad entre pacientes mayores y pacientes más jóvenes; sin embargo, hubo una mayor tasa dediscontinuación debido a reacciones adversas en pacientes de 75 años o más (29%) en relación con todos
los pacientes que recibieron OPDIVO con ipilimumab (18%). De los 396 pacientes de la población deeficacia primaria (PD-L1 ≥1%) aleatorizados a OPDIVO en combinación con ipilimumab, el cociente deriesgo para la supervivencia global fue de 0.70 (IC del 95%: 0.55, 0.89) en los 199 pacientes menores de

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65 años en comparación con 0.91 (IC del 95%: 0.72, 1.15) en los 197 pacientes de 65 años o más [véase
Estudios Clínicos (11.3)].
De los 303 pacientes con mesotelioma pleural maligno que fueron aleatorizados a OPDIVO en
combinación con ipilimumab, el 77% tenía 65 años o más y el 26% tenía 75 años o más. No se
informaron diferencias generales en la seguridad entre pacientes mayores y pacientes más jóvenes; sinembargo, hubo tasas más altas de reacciones adversas serias y discontinuación debido a reacciones
adversas en pacientes de 75 años o más (68% y 35%, respectivamente) en relación con todos los pacientes
que recibieron OPDIVO con ipilimumab (54% y 28%, respectivamente). Para los pacientes de 75 años omás que recibieron quimioterapia, la tasa de reacciones adversas serias fue del 34% y la tasa dediscontinuación debido a reacciones adversas fue del 26% en relación con el 28% y 19%,
respectivamente, para todos los pacientes. El cociente de riesgos para la supervivencia global fue de 0.76
(IC del 95%: 0.52, 1.11) en los 71 pacientes menores de 65 años en comparación con 0.74 (IC del 95%:
0.59, 0.93) en los 232 pacientes de 65 años o más aleatorizados a OPDIVO en combinación con
ipilimumab [véase Estudios Clínicos (11.5)].
De los 550 pacientes con carcinoma de células renales que fueron aleatorizados a OPDIVO en
combinación con ipilimumab, el 38% tenía 65 años o más y el 8% tenía 75 años o más. No se informarondiferencias generales en la seguridad entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes. En
pacientes de edad avanzada con riesgo intermedio o alto, no se informaron diferencias generales en laefectividad [véase Estudios Clínicos (11.6)].
De los 49 pacientes con carcinoma hepatocelular que fueron tratados con OPDIVO en combinación con
ipilimumab, el 29% tenía entre 65 y 74 años, y el 8% tenía 75 años o más. Los estudios clínicos de
OPDIVO en combinación con ipilimumab no incluyeron un número suficiente de pacientes con
carcinoma hepatocelular de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a lospacientes más jóvenes [véase Estudios Clínicos (11.11)].
De los 325 pacientes con ESCC que fueron aleatorizados a OPDIVO en combinación con ipilimumab, el
43% tenía 65 años o más, y el 7% tenía 75 años o más. No se informaron diferencias generales en la
seguridad entre pacientes mayores y pacientes más jóvenes; sin embargo, hubo una mayor tasa deinterrupción debido a reacciones adversas en pacientes de 75 años o más (38%) en relación con todos lospacientes que recibieron OPDIVO con ipilimumab (23%). Para los pacientes de 75 años o más que
recibieron quimioterapia, la tasa de discontinuación debido a reacciones adversas fue del 33% en relación
con el 23% para todos los pacientes [véase Estudios Clínicos (11.12)].
En combinación con doblete de quimioterapia basada en platino
De los 179 pacientes con NSCLC que fueron aleatorizados a OPDIVO en combinación con quimioterapia
doblete con platino, el 48% tenía 65 años o más y el 6% tenía 75 años o más. No se informarondiferencias generales en seguridad o eficacia entre pacientes mayores y menores de 65 años [véase
Estudios Clínicos (11.3)].
En combinación con ipilimumab y doblete de quimioterapia basada en platino
De los 361 pacientes con NSCLC que fueron aleatorizados a OPDIVO en combinación con ipilimumab yquimioterapia doblete con platino, el 51% tenía 65 años o más y el 10% tenía 75 años o más. No se
informó diferencia general en seguridad entre pacientes mayores y pacientes más jóvenes; sin embargo,hubo una mayor tasa de discontinuación debido a reacciones adversas en pacientes de 75 años o más(43%) en relación con todos los pacientes que recibieron OPDIVO con ipilimumab y quimioterapia

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(24%). Para los pacientes de 75 años o más que recibieron solo quimioterapia, la tasa de discontinuacióndebido a reacciones adversas fue del 16% en relación con todos los pacientes que tuvieron una tasa dediscontinuación del 13%. Sobre la base de un análisis actualizado de la supervivencia global, de los 361
pacientes aleatorizados a OPDIVO en combinación con ipilimumab y quimioterapia doble con platino, el
cociente de riesgo para la supervivencia global fue de 0.61 (IC del 95%: 0.47, 0.80) en los 176 pacientes
menores de 65 años en comparación con 0.73 (IC del 95%: 0.56, 0.95) en los 185 pacientes de 65 años omás [véase Estudios Clínicos (11.4)].
En combinación con cabozantinib
De los 320 pacientes con carcinoma de células renales que fueron tratados con OPDIVO en combinación
con cabozantinib, el 41% tenía 65 años o más y el 9% tenía 75 años o más. No se informaron diferencias
generales en la seguridad entre pacientes de edad avanzada y pacientes más jóvenes [véase Estudios
Clínicos (11.6)].
En combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino
De los 1110 pacientes con ESCC, GC, GEJC o EAC que fueron aleatorizados a OPDIVO en combinación
con quimioterapia basada en fluoropirimidina y platino, el 42% tenía 65 años o más y el 10% tenía 75
años o más. No se informaron diferencias generales en la seguridad entre pacientes de edad avanzada ypacientes más jóvenes [véase Estudios Clínicos (11.12, 11.13)].

8DESCRIPCIÓN

Nivolumab es un anticuerpo que bloquea el receptor de muerte programada 1 (PD-1). Nivolumab es una
inmunoglobulina IgG4 kappa, cuya masa molecular se calcula en 146 kDa. Se expresa en una línea
celular recombinante de ovario de hámster chino (CHO).
OPDIVO es un líquido estéril, libre de conservantes, no pirogénico, de transparente a opalescente, entre
incoloro y color amarillo pálido, que puede contener partículas livianas (pocas).
OPDIVO (nivolumab) inyectable para uso intravenosa se presenta en viales para dosis única. Cada
mililitro de solución de OPDIVO contiene nivolumab 10 mg, manitol, ácido pentético, polisorbato 80,
cloruro de sodio, citrato de sodio dihidrato y agua para uso inyectable, USP. Puede contener ácido
clorhídrico y/o hidróxido de sodio para ajustar el pH a 6.
9
9.1

FARMACOLOGÍA CLÍNICA
Mecanismo de Acción

La unión de los ligandos de PD-1, PD-L1 y PD-L2, al receptor de PD-1 hallado en las células T inhibe la
proliferación de células T y la producción de citoquinas. En algunos tumores se produce lasobrerregulación de los ligandos de PD-1, y la señalización a través de esta vía puede contribuir a lainhibición de la vigilancia inmunológica activa de células T de los tumores. Nivolumab es un anticuerpo
monoclonal humano de inmunoglobulina G4 (IgG4) que se une al receptor de PD-1 y bloquea su
interacción con PD-L1 y PD-L2, liberando la inhibición mediada por la vía de PD-1 de la respuesta
inmune, incluida la respuesta inmune anti-tumoral. En modelos de tumor en ratones singénicos, elbloqueo de la actividad de PD-1 dio como resultado una disminución del crecimiento tumoral.

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La inhibición mediada por la combinación de nivolumab (anti-PD-1) e ipilimumab (anti-CTLA-4) da por
resultado una mejor función de las células T, que es mayor que los efectos de cualquiera de losanticuerpos solo, y causa mejores respuestas antitumorales en el melanoma metastásico y el RCC
avanzado. En modelos de tumor singénico murino, el bloqueo dual de PD-1 y CTLA-4 dio como
resultado una mayor actividad antitumoral.
9.2

Farmacocinética

La farmacocinética (PK) de nivolumab fue evaluada usando un enfoque de PK poblacional tanto para
OPDIVO como agente único como para OPDIVO con ipilimumab. La farmacocinetica de nivolumab fue
estudiada en pacientes dentro de un rango de dosis de 0.1 mg/kg a 20 mg/kg administrados en forma dedosis única o de dosis múltiples de OPDIVO como perfusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 o 3semanas. La exposición a nivolumab aumenta de manera proporcional a la dosis en el rango de dosis de
0.1 a 10 mg/kg administrada cada 2 semanas. La exposición prevista a nivolumab después de una
perfusión de 30 minutos es comparable con la observada con una perfusión de 60 minutos. Lasconcentraciones de nivolumab en estado estacionario se alcanzaron a las 12 semanas cuando seadministró el fármaco a razón de 3 mg/kg cada 2 semanas, y la acumulación sistémica fue de 3.7 veces.
Distribución
El volumen de distribución por media geométrica en estado estacionario (Vss) y el coeficiente devariación (CV%) es de 6.8 L (27.3%).
Eliminación
La depuración de nivolumab disminuye en el tiempo, con una reducción máxima media respecto de losvalores (CV%) basales de 24.5% (47.6%), que resulta en un clearance en estado estacionario (CLss) por
media geométrica (CV%) de 8.2 mL/h (53.9%) en pacientes con tumores metastásicos; la disminución del
CLss no se considera clínicamente relevante. La depuración de nivolumab no disminuye en el tiempo enpacientes con melanoma completamente resecado, dado que la media geométrica de la depuración de la
población es 24% menor en esta población de pacientes en comparación con los pacientes con melanoma
metastásico en estado estacionario.
La vida media de eliminación por media geométrica (t1/2) es de 25 días (77.5%).
Poblaciones Específicas
Los siguientes factores no tuvieron un efecto clínicamente importante en el clearance de nivolumab: edad
(29 a 87 años), peso (35 a 160 kg), sexo, raza, LDH basal, expresión de PD-L1, tipo de tumor sólido,
tamaño del tumor, deterioro renal (eGFR ≥ 15 mL/min/1.73 m2), y deterioro hepático leve (bilirrubina
total [TB] menor o igual al ULN y AST mayor que el ULN o TB mayor que 1 a 1.5 veces el ULN ycualquier nivel de AST) o deterioro hepático moderado (TB mayor que 1.5 a 3 veces el ULN y cualquiernivel de AST). Nivolumab no se ha estudiado en pacientes con deterioro hepático grave (TB más de 3
veces el ULN y cualquier nivel de AST).
Estudios de Interacción Medicamentosa

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Cuando se administró OPDIVO 3 mg/kg cada 3 semanas en combinación con ipilimumab 1 mg/kg cada 3
semanas, la depuración (CL) de nivolumab e ipilimumab no se vio alterada en comparación con
nivolumab o ipilimumab administrados solos.
Cuando se administró OPDIVO 1 mg/kg cada 3 semanas en combinación con ipilimumab 3 mg/kg cada 3
semanas, la CL de nivolumab aumentó un 29% en comparación con OPDIVO administrado solo, y la CLde ipilimumab no se vio alterada en comparación con ipilimumab administrado solo.
Cuando se administró OPDIVO 3 mg/kg cada 2 semanas en combinación con ipilimumab 1 mg/kg cada 6
semanas, la CL de nivolumab no se vio alterada en comparación con OPDIVO administrado solo, y la CLde ipilimumab aumentó un 30% en comparación con ipilimumab administrado solo.
Cuando OPDIVO 360 mg cada 3 semanas se administró en combinación con ipilimumab 1 mg/kg cada 6
semanas y quimioterapia, la depuración (CL) de nivolumab no cambió en comparación con OPDIVO
administrado solo, y la CL de ipilimumab aumentó en un 22% en comparación con ipilimumab
administrado solo.
Cuando se administró en combinación, la depuración de nivolumab aumentó en un 20% en presencia deanticuerpos anti-nivolumab.
10 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA
10.1

Carcinogénesis, Mutagénesis, Disfunción de la Fertilidad

No se han llevado a cabo estudios para evaluar el potencial de carcinogenicidad o genotoxicidad denivolumab. No se han realizado estudios de fertilidad con nivolumab. En estudios de toxicología con
dosis repetidas de 1 mes y 3 meses realizados en monos, no hubo efectos notables en los órganos
reproductivos masculinos y femeninos; sin embargo, la mayoría de los animales de estos estudios no
había alcanzado la madurez sexual.
10.2

Toxicología y/o Farmacología en Animales

En modelos de animales, la inhibición de la señalización de PD-1 aumentó la severidad de algunas
infecciones e intensificó las respuestas inflamatorias. Los ratones PD-1 knockout infectados con M.
tuberculosis exhiben una sobrevida marcadamente menor en comparación con los controles de tipo
salvaje, que se correlacionó con un aumento de la proliferación bacteriana y las respuestas inflamatorias
en estos animales. Los ratones PD-1 knockout también han demostrado una menor sobrevida luego de la
infección con el virus de coriomeningitis linfocítica.
11 ESTUDIOS CLÍNICOS
11.1

Melanoma Irresecable o Metastásico.

Melanoma Metastásico Previamente Tratado
El CHECKMATE-037 fue un estudio multicéntrico, abierto, que randomizó (2:1) pacientes con
melanoma irresecable o metastásico para recibir 3 mg/kg de OPDIVO por vía intravenosa cada 2 semanaso una quimioterapia a elección del investigador, ya sea la agente único dacarbazina 1000 mg/m2 cada 3

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semanas o la combinación de carboplatino AUC 6 intravenosa cada 3 semanas y paclitaxel 175 mg/m2
intravenosa cada 3 semanas. Los pacientes debían tener progresión de la enfermedad durante o despuésdel tratamiento con ipilimumab y, si eran positivos para la mutación BRAF V600, un inhibidor de BRAF.
El ensayo excluyó a los pacientes con enfermedad autoinmune, afecciones médicas que requerían
inmunosupresión sistémica, melanoma ocular, metástasis cerebral activa, o antecedentes de reacciones
adversas de Grado 4 relacionadas con ipilimumab (excepto por endocrinopatías) o reacciones adversas deGrado 3 relacionadas con ipilimumab que no se habían resuelto o que estaban inadecuadamente
controladas dentro de las 12 semanas de iniciado el evento. Se llevaron a cabo evaluaciones tumorales 9semanas después de la randomización, luego cada 6 semanas durante el primer año, y cada 12 semanas deallí en más.
La eficacia se evaluó en un análisis preliminar planeado de rama única, no comparativo, de los primeros
120 pacientes que recibieron OPDIVO en el CHECKMATE-037 y en quienes la duración mínima delseguimiento fue de 6 meses. Las medidas principales de los resultados de eficacia en esta población
fueron la tasa de respuesta objetiva (ORR, por sus siglas en inglés) confirmada, según se mide porrevisión central independiente bajo ciego usando los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores
Sólidos (RECIST 1.1, por sus siglas en ingles) y la duración de la respuesta.
Entre los 120 pacientes tratados con OPDIVO, la mediana de la edad fue de 58 años (rango: 25 a 88), el
65% de los pacientes eran de sexo masculino, el 98% eran de raza blanca, y el estado funcional (PS)
ECOG era 0 (58%) o 1 (42%). Las características de la enfermedad eran enfermedad M1c (76%),
positividad para mutación BRAF V600 (22%), nivel elevado de LDH (56%), antecedentes de metástasis
cerebral (18%), y dos o más terapias sistémicas previas para la enfermedad metastásica (68%).
La ORR fue del 32% (intervalo de confianza [IC] del 95%: 23, 41), consistente en 4 respuestas completas
y 34 respuestas parciales en pacientes tratados con OPDIVO. De 38 pacientes con respuesta, 87% tenían
respuestas en curso con duraciones que oscilaban entre 2.6+ y 10+ meses, que incluyeron a 13 pacientes
con respuestas en curso de 6 meses o más.
Hubo respuestas objetivas en pacientes con y sin melanoma positivo para la mutación BRAF V600. Un
total de 405 pacientes fueron randomizados, y la mediana de la duración de OS fue de 15.7 meses (IC del
95%: 12.9, 19.9) en pacientes tratados con OPDIVO en comparación con 14.4 meses (IC del 95%: 11.7,
18.2) (HR 0.95; IC del 95.54%: 0.73, 1.24) en pacientes asignados al tratamiento a elección delinvestigador. La Figura 1 resume los resultados de OS.

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Figura 1:

Sobrevida Global - CHECKMATE-037** El análisis primario de OS no se ajustó para tener en cuenta las terapias subsiguientes, con 54 (40.6%) pacientes
en la rama de quimioterapia que posteriormente recibieron un tratamiento anti-PD1. La OS puede verse afectada
por la tasa de abandonos, el desequilibrio en las terapias subsiguientes y las diferencias en los factores basales.

Melanoma Metastásico No Tratado Previamente
CHECKMATE-066
El CHECKMATE-066 fue un ensayo multicéntrico, doble ciego, randomizado (1:1), realizado en 418
pacientes con melanoma irresecable o metastásico con mutación BRAF V600 (wild-type). Los pacientes
fueron randomizados para recibir 3 mg/kg de OPDIVO por perfusión intravenosa cada 2 semanas odacarbazina 1000 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad o laaparición de una toxicidad inaceptable. La randomización se estratificó por estado PD-L1 (mayor o igual
al 5% de tinción en membrana de células tumorales por inmunohistoquímica, versus menor al 5% o

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resultado indeterminado) y estadio M (M0/M1a/M1b versus M1c). Los criterios de elegibilidad clave
incluyeron melanoma cutáneo, de mucosa o acral irresecable o metastásico histológicamente confirmado;
ausencia de terapia previa para la enfermedad metastásica; finalización de la terapia adyuvante oneoadyuvante previa al menos 6 semanas antes de la randomización; estado funcional ECOG 0 o 1;
ausencia de enfermedad autoinmune; y ausencia de metástasis cerebrales o leptomeníngeas activas. El
ensayo excluyó a pacientes con melanoma ocular. Las evaluaciones tumorales se realizaron 9 semanas
después de la randomización, luego cada 6 semanas durante el primer año y después cada 12 semanas deallí en adelante.
El principal criterio de valoración de la eficacia fue la sobrevida global (OS, por sus siglas en inglés). Las
mediciones adicionales de resultados incluyeron la sobrevida libre de progresión (PFS, por sus siglas en
inglés) y la tasa de respuesta objetiva (ORR, por sus siglas en inglés) evaluadas por el investigador según
los criterios RECIST v1.1.
Las características de la población de enayo fueron las siguientes: mediana de la edad fue de 65 años
(rango: 18 a 87), el 59% de sexo masculino, y el 99.5% eran de raza blanca. Las características de laenfermedad fueron enfermedad en estadio M1c (61%), melanoma cutáneo (74%), melanoma de mucosa(11%), nivel elevado de LDH (37%), PD-L1 ≥5% de expresión en membrana de células tumorales (35%)
y antecedentes de metástasis cerebral (4%). Más pacientes en la rama de OPDIVO tuvieron un estado
funcional ECOG de 0 (71% versus 58%).
El CHECKMATE-066 demostró una mejora estadísticamente significativa en la OS para la rama de
OPDIVO en comparación con la rama de dacarbazina en un análisis preliminar basado en el 47% de loseventos planeados totales para OS. Al momento del análisis, el 88% (63/72) de los pacientes tratados con
OPDIVO tenían respuestas en curso, incluidos 43 pacientes con respuesta en curso de 6 meses o más. Los
resultados de eficacia se muestran en la Tabla 49 y la Figura 2.
Tabla 49:

Resultados de Eficacia - CHECKMATE-066

Sobrevida Global
Muertes (%)
Mediana (meses) (IC 95%)
Tasa de riesgo (Hazard Ratio) (IC 95%)a
Valor pb,cSobrevida Libre de Progresión
Progresión de la enfermedad o muerte (%)
Mediana (meses) (IC 95%)
Tasa de riesgo (Hazard Ratio) (IC 95%)a
Valor pb,c

OPDIVO(n=210)Dacarbazina(n=208)50 (24)NRd

96 (46)10.8 (9.3, 12.1)
0.42 (0.30, 0.60)<0.0001108 (51)
5.1 (3.5, 10.8)

163 (78)
2.2 (2.1, 2.4)
0.43 (0.34, 0.56)<0.0001

Tasa de Respuesta Objetiva

34%

9%

(IC 95%)
Tasa de respuesta completa(28, 41)4%(5, 13)
1%

Tasa de respuesta parcial

30%

8%

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Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023a

Basado en un modelo de riesgos proporcionales estratificado.
Basado en una prueba de rango logarítmico estratificada.
c
El valor p se compara con el valor alfa asignado de 0.0021 para este análisis preliminar.
d
No alcanzado.
b

Figura 2:

La Sobrevida Global - CHECKMATE-066

CHECKMATE-067
El CHECKMATE-067 fue un estudio multicéntrico, a doble ciego en 945 pacientes, que randomizó(1:1:1) pacientes con melanoma irresecable o metastásico no tratado previamente a una de las siguientes
ramas: OPDIVO más ipilimumab, OPDIVO, o ipilimumab. Los pacientes debían haber completado el
tratamiento adyuvante o neoadyuvante al menos 6 semanas antes de la randomización, no haber sido
tratados antes con un anticuerpo anti-CTLA-4, y no presentar evidencia de metástasis cerebral activa,
melanoma ocular, enfermedad autoinmune o afecciones médicas que requirieran inmunosupresión
sistémica.
Los pacientes fueron randomizados para recibir:

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
91

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023•

OPDIVO 1 mg/kg con ipilimumab 3 mg/kg por vía intravenosa cada 3 semanas por 4 dosis,
seguido por OPDIVO como agente único en una dosis de 3 mg/kg por perfusión intravenosa cada
2 semanas (rama de OPDIVO e ipilimumab),•

OPDIVO 3 mg/kg por perfusión intravenosa cada 2 semanas (rama de OPDIVO), o•

Ipilimumab 3 mg/kg por perfusión intravenosa cada 3 semanas por 4 dosis, seguido por placebocada 2 semanas (rama de ipilimumab).

La randomización fue estratificada por expresión de PD-L1 (5% vs. <5% de expresión en membrana
celular tumoral) según se determina mediante un ensayo clínico, estado de mutación BRAF V600, yestadio M según el sistema de estadificación del Comité Conjunto Estadounidense sobre Cáncer (AJCC)(M0, M1a, M1b vs. M1c). Las evaluaciones tumorales se realizaron 12 semanas después de larandomización, luego cada 6 semanas durante el primer año, y cada 12 semanas de allí en adelante.
Las mediciones de resultados de eficacia principales fueron la PFS evaluada por el investigador según loscriterios RECIST v1.1 y la OS. Las mediciones de resultados de eficacia adicionales fueron la ORR
confirmada y la duración de la respuesta.
Las características de la población del ensayo fueron las siguientes: mediana de edad 61 años (rango: 18 a90); 65% de sexo masculino; 97% de raza blanca; estado funcional ECOG de 0 (73%) o 1 (27%). Las
características de la enfermedad fueron: enfermedad en Estadio IV AJCC (93%); enfermedad M1c (58%);
nivel elevado de LDH (36%); antecedentes de metástasis cerebral (4%); melanoma positivo paramutación BRAF V600 (32%); PD-L1 5% de expresión en membrana celular tumoral según se determina
por ensayo clínico (46%); y terapia adyuvante previa (22%).
El CHECKMATE-067 demostró mejoras estadísticamente significativas en la PFS para los pacientes
randomizados a cualquiera de las ramas que contenían OPDIVO en comparación con la rama deipilimumab. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 50 y la Figura 3.
Tabla 50:Resultados de Eficacia en el CHECKMATE-067

Sobrevida Globala
Muertes (%)
Tasa de riesgo (hazard ratio)b (vs.
ipilimumab)(IC del 95%)
Valor pc,dSobrevida Libre de Progresióna
Progresión de la enfermedad omuerteMediana (meses)(IC 95%)
Tasa de riesgo (Hazard Ratio)b (vs.
ipilimumab)

OPDIVO y
Ipilimumab(n=314)

OPDIVO(n=316)

Ipilimumab(n=315)128 (41)142 (45)

197 (63)

0.55(0.44, 0.69)

0.63(0.50, 0.78)<0.0001<0.0001

151

174

234

11.5
(8.9, 16.7)

6.9(4.3, 9.5)

2.9
(2.8, 3.4)

0.42

0.57

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
92

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
OPDIVO y
Ipilimumab(n=314)(0.34, 0.51)<0.0001

OPDIVO(n=316)(0.47, 0.69)<0.0001

Ipilimumab(n=315)(IC 95%)
Valor pc,eTasa de Respuesta Objetiva
50%
40%
14%
Confirmadaa(IC 95%)(44, 55)(34, 46)(10, 18)f<0.0001<0.0001
Valor pRespuesta completa
8.9%
8.5%
1.9%
Respuesta parcial
41%
31%
12%
Duración de la Respuesta
76%
74%
63%
Proporción 6 meses de duración
Rango (meses)
1.2+ a 15.8+
1.3+ a 14.6+
1.0+ a 13.8+
a
Los resultados de OS se basan en el análisis final de OS con 28 meses de seguimiento mínimo; los resultados dePFS (criterio de valoración co-primario) y ORR (criterio de valoración secundario) se basan en el análisis
primario con 9 meses de seguimiento mínimo.
bBasado en un modelo de riesgos proporcionales estratificado.
cBasado en una prueba de rango logarítmico estratificada.
d
Si el máximo de los dos valores p de la OS es menor a 0.04 (el nivel de significación asignado por elprocedimiento de Hochberg), entonces ambos valores p son considerados significativos.
e
El valor p se compara con 0.005 del valor alfa asignado para las comparaciones de PFS final entre tratamientos.
fBasado en la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel estratificada.
+ Observación censada

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
93

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023

Figura 3:

Sobrevida Global - CHECKMATE-067

Sobre la base de un seguimiento mínimo de 48 meses, la mediana de la OS no se alcanzó (IC del
95%: 38.2; NR) en la rama de OPDIVO más ipilimumab. La mediana de la OS fue de 36.9 meses(IC del 95%: 28.3; NR) en la rama de OPDIVO y de 19.9 meses (IC del 95%: 16.9, 24.6) en larama de ipilimumab.
Sobre la base de un seguimiento mínimo de 28 meses, la mediana de la PFS fue de 11.7 meses(IC del 95%: 8.9, 21.9) en la rama de OPDIVO más ipilimumab, de 6.9 meses (IC del 95%: 4.3,
9.5) en la rama de OPDIVO, y de 2.9 meses (IC del 95%: 2.8, 3.2) en la rama de ipilimumab.
Sobre la base de un seguimiento mínimo de 28 meses, la proporción de respuestas que duraron

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
94

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023

≥24 meses fue del 55% en la rama de OPDIVO más ipilimumab, del 56% en la rama de
OPDIVO y del 39% en la rama de ipilimumab.

11.2

Tratamiento Adyuvante del Melanoma

El CHECKMATE-238 fue un ensayo randomizado, doble ciego, en 906 pacientes con melanoma
completamente resecado en Estadio IIIB/C o Estadio IV. Los pacientes fueron randomizados (1:1) para
recibir OPDIVO 3 mg/kg por perfusión intravenosa cada 2 semanas o ipilimumab 10 mg/kg por vía
intravenosa cada 3 semanas por 4 dosis y luego cada 12 semanas comenzando en la Semana 24 y hasta 1
año de tratamiento. El enrolamiento requería la resección completa del melanoma con márgenes negativospara la enfermedad dentro de las 12 semanas previas a la randomización. El ensayo excluyó a pacientes
con antecedentes de melanoma ocular/uveal, enfermedad autoinmune, y cualquier afección que requiriera
tratamiento sistémico con corticosteroides (≥10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otras
medicaciones inmunosupresoras, así como a pacientes con terapia previa para el melanoma excepto
cirugía, radioterapia adyuvante luego de la resección neuroquirúrgica para lesiones del sistema nervioso
central y tratamiento adyuvante previo con interferón completado ≥6 meses antes de la randomización. La
randomización se estratificó por estado de PD-L1 (positivo [basado en un nivel del 5%] versus
negativo/indeterminado) y estadío según el American Joint Committee on Cancer (AJCC) (Estadío IIIB/C
versus Estadío IV M1a-M1b versus Estadío IV M1c). La principal medición de resultado de eficacia fue
la sobrevida libre de recurrencia (SLR), definida como el tiempo entre la fecha de randomización y lafecha de la primera recurrencia (local, regional o metástasis distante), un nuevo melanoma primario o lamuerte por cualquier causa, lo que ocurriera primero, y según la evaluación del investigador. Lospacientes se sometieron a exploraciones por imágenes para determinar la recurrencia tumoral cada 12
semanas durante los primeros 2 años y luego cada 6 meses de allí en adelante.
Las características de la población de ensayo fueron las siguientes: la mediana de edad fue de 55 años
(rango: 18 a 86), el 58% eran varones, el 95% eran de raza blanca, y el 90% tenían un estado funcional
ECOG de 0. Las características de la enfermedad fueron Estadío AJCC IIIB (34%), Estadío IIIC (47%),
Estadío IV (19%), M1a-b (14%), mutación BRAF V600 positiva (42%), BRAF sin mutación (wild-type)(45%), LDH elevada (8%), expresión de PD-L1 en membrana de células tumorales ≥5% determinada por
un ensayo clínico (34%), ganglios linfáticos macroscópicos (48%), y ulceración tumoral (32%).
El CHECKMATE-238 demostró una mejora estadísticamente significativa en la SLR para los pacientes
randomizados a la rama de OPDIVO en comparación con aquellos randomizados a la rama de ipilimumab
10 mg/kg. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 51 y la Figura 4.

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
95

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Tabla 51: Resultados de Eficacia en el Estudio CHECKMATE-238

Sobrevida Libre de Recurrencia
Número de eventos, n (%)
Mediana (meses)(IC del 95%)

OPDIVO
N=453

Ipilimumab 10 mg/kg
N=453

154 (34%)NRa

206 (45%)NRa(16.56; NRa)

Tasa de riesgo (Hazard ratio)b(IC del 95%)
Valor pc,dSupervivencia global
Número de eventos, n (%)eMediana (meses)(IC del 95%)
Cociente de riesgosb

0.65(0.53, 0.80)
p<0.0001

100 (22%)111 (25%)

NRa

NRa
0.87

(IC del 95%)
(0.67, 1.14)
Valor p0.3148a
No alcanzado.
bBasado en un modelo de riesgos proporcionales estratificado.
cBasado en una prueba de rango logarítmico estratificada.
dEl valor p se compara con 0.0244 del valor alfa asignado para este análisis.
e
Al momento del análisis final de la OS, se observaron menos eventos de supervivencia global de lo que se preveía
originalmente (aproximadamente 302).

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
96

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Figura 4:

11.3

Sobrevida Libre de Recurrencia - CHECKMATE-238

Tratamiento Neoadyuvante del Cáncer de Pulmón de Células no Pequeñas Resecable(tumores ≥ 4 cm o ganglios positivos)

El CHECKMATE-816 (NCT02998528) fue un ensayo aleatorizado y abierto en pacientes con NSCLC
resecable. El ensayo incluyó a pacientes con NSCLC en Estadio IB (≥ 4 cm), II o IIIA resecable y
confirmado histológicamente (según los criterios de estadificación del American Joint Committee on
Cancer/Union for International Cancer Control (AJCC/UICC), séptima edición), estado funcional ECOG
0 o 1, y enfermedad medible (según los criterios RECIST versión 1.1). Se excluyó del estudio a pacientes
con NSCLC irresecable o metastásico, mutaciones de EGFR o translocaciones de ALK conocidas,
neuropatía periférica de Grado 2 o mayor, enfermedad autoinmune activa, o afecciones médicas que
requirieran inmunosupresión sistémica.
Los pacientes fueron aleatorizados para recibir:•

OPDIVO 360 mg administrado por vía intravenosa durante 30 minutos y quimioterapia doble con
platino administrada por vía intravenosa cada 3 semanas por hasta 3 ciclos, o•quimioterapia doble con platino administrada cada 3 semanas por hasta 3 ciclos.

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
97

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
La quimioterapia doble con platino consistió en paclitaxel 175 mg/m2 o 200 mg/m2 y carboplatino AUC 5
o AUC 6 (cualquier histología); pemetrexed 500 mg/m2 y cisplatino 75 mg/m2 (histología no escamosa); o
gemcitabina 1000 mg/m2 o 1250 mg/m2 y cisplatino 75 mg/m2 (histología escamosa). En el brazo dequimioterapia doble con platino, dos opciones de régimen terapéutico adicionales incluyeron vinorelbina
25 mg/m2 o 30 mg/m2 y cisplatino 75 mg/m2; o docetaxel 60 mg/m2 o 75 mg/m2 y cisplatino 75 mg/m2(cualquier histología).
Los factores de estratificación para la aleatorización fueron el nivel de expresión tumoral de PD-L1 (≥ 1%
frente a < 1% o no cuantificable), el estadio de la enfermedad (IB/II frente a IIIA) y el sexo (masculino
frente a femenino). Las evaluaciones tumorales se realizaron en condición basal, dentro de los 14 días
posteriores a la cirugía, cada 12 semanas después de la cirugía durante 2 años, luego cada 6 meses durante
3 años, y cada año durante 5 años hasta la recurrencia o progresión de la enfermedad. Las principales
medidas de resultados de eficacia fueron la sobrevida libre de eventos (EFS) basada en la evaluación
BICR y la respuesta patológica completa (pCR) según lo evaluado por revisión de patología
independiente bajo ciego (BIPR). Las medidas de resultados de eficacia adicionales incluyeron la OS.
Un total de 358 pacientes fueron aleatorizados para recibir OPDIVO en combinación con quimioterapia
doble con platino (n=179) o quimioterapia doble con platino sola (n=179). La mediana de la edad fue de
65 años (rango: 34 a 84) con un 51% de los pacientes ≥ 65 años y un 7% de los pacientes ≥ 75 años; el
50% eran asiáticos, el 47% eran blancos, el 2% eran negros y el 71% eran hombres. El estado funcional
ECOG basal fue 0 (67%) o 1 (33%); el 50% tenía tumores con expresión de PD-L1 ≥ 1%; el 35% tenía
enfermedad en estadio IB/II y el 64% en estadio IIIA; el 51% tenía tumores con histología escamosa y el
49% tenía tumores con histología no escamosa; y el 89% eran exfumadores/fumadores actuales.
El 83% de los pacientes del brazo de OPDIVO en combinación con quimioterapia doble con platino sesometieron a cirugía definitiva, en comparación con el 75% de los pacientes del brazo de quimioterapia
doble con platino.
El estudio demostró mejoras estadísticamente significativas en EFS y pCR. Los resultados de eficacia sepresentan en la Tabla 52 y la Figura 5.

Tabla 52: Resultados de eficacia - CHECKMATE-816
OPDIVO y quimioterapia doble
con platino(n=179)Quimioterapia doble con
platino(n=179)64 (35.8)

87 (48.6)

31.6(30.2, NR)

20.8(14.0, 26.7)

Sobrevida libre de eventos (EFS) por BICR

Eventos (%)
Mediana (meses)(IC del 95%)

a

b

0.63
(0.45, 0.87)

Cociente de riesgo(IC del 95%)
Valor p de rango logarítmico

0.0052cestratificado
Respuesta patológica completa (pCR) por BIPR
Número de pacientes con pCR
Tasa de pCR (%), (IC del 95%)

d

43

4

24.0 (18.0, 31.0)

2.2 (0.6, 5.6)

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
98

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023

Tabla 52: Resultados de eficacia - CHECKMATE-816
OPDIVO y quimioterapia doble
con platino(n=179)Diferencia de tratamiento estimada (ICdel 95%)

Quimioterapia doble con
platino(n=179)e21.6 (15.1, 28.2)

f<0.0001

Valor pEl seguimiento mínimo para la EFS fue de 21 meses.
a Estimación por Kaplan-Meier.
b Basado en un modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado.
c Basado en una prueba de rango logarítmico estratificada. Límite para significación estadística: valor p <0.0262.
d Basado en el método de Clopper y Pearson.
e Diferencia ajustada por estratos basada en el método de ponderación de Cochran-Mantel-Haenszel.
f A partir de una prueba de CMH estratificada.

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
99

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023

Figura 5:

Sobrevida libre de eventos - CHECKMATE-816

Al momento del análisis de EFS, el 26% de los pacientes habían fallecido. Un análisis preliminar
preespecificado de OS dio por resultado un HR de 0.57 (IC del 95%: 0.38, 0.87), el cual no cruzó el límite
de significación estadística.

11.4

Cáncer de Pulmón Metastásico de Células No Pequeñas (NSCLC)

Tratamiento de Primera Línea del Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas (NSCLC) Metastásico: En
Combinación con Ipilimumab
El CHECKMATE-227 fue un ensayo aleatorizado, de diseño abierto, de varias partes, en pacientes con
NSCLC metastásico o recurrente. El estudio incluyó pacientes (de 18 años de edad o más) con NSCLC en
Estadio IV o recurrente histológicamente confirmado (según la clasificación de la 7ma. Asociación
Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón [IASLC]), estado funcional ECOG 0 o 1, y sin terapia

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
100

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
antineoplásica previa. Los pacientes fueron enrolados independientemente de su estado de PD-L1
tumoral. Los pacientes con mutaciones de EGFR o translocaciones de ALK conocidas sensibles a laterapia disponible con inhibidores dirigidos, metástasis cerebrales no tratadas, meningitis carcinomatosa,
enfermedad autoinmune activa o afecciones médicas que requirieran inmunosupresión sistémica fueron
excluidos del estudio. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas fueron elegibles si habían
retornado a la condición neurológica basal al menos 2 semanas antes del enrolamiento, y habíansuspendido el tratamiento con corticosteroides o se encontraban recibiendo una dosis estable o en
disminución <10 mg de equivalentes de prednisona por día.
Los resultados de eficacia primarios se basaron en la Parte 1a del estudio, que se limitó a pacientes con
expresión tumoral de PD-L1 1%. Las muestras tumorales fueron evaluadas prospectivamente usando elensayo PD-L1 IHC 28-8 pharmDx en un laboratorio central. La aleatorización fue estratificada por
histología tumoral (no escamoso versus escamoso). La evaluación de la eficacia se basó en lacomparación entre:•

OPDIVO 3 mg/kg administrado por vía intravenosa durante 30 minutos cada 2 semanas en
combinación con ipilimumab 1 mg/kg administrado por vía intravenosa durante 30 minutos cada
6 semanas; o•Quimioterapia con doblete de platino

Los regímenes de quimioterapia consistieron en pemetrexed (500 mg/m2) y cisplatino (75 mg/m2) opemetrexed (500 mg/m2) y carboplatino (AUC 5 o 6) para el NSCLC no escamoso, o gemcitabina (1000 o
1250 mg/m2) y cisplatino (75 mg/m2) o gemcitabina (1000 mg/m2) y carboplatino (AUC 5) (gemcitabina
se administró los Días 1 y 8 de cada ciclo) para el NSCLC escamoso.
El tratamiento del estudio continuó hasta la progresión de la enfermedad, la aparición de una toxicidad
inaceptable o un máximo de 24 meses. El tratamiento continuó más allá de la progresión de la enfermedadsi el paciente estaba clínicamente estable y el investigador consideraba que estaba obteniendo unbeneficio clínico. Los pacientes que discontinuaron la terapia combinada debido a un evento adverso
atribuido a ipilimumab pudieron continuar con OPDIVO como agente único. Se realizaron evaluaciones
tumorales cada 6 semanas a partir de la primera dosis del tratamiento del estudio durante los primeros 12
meses, y luego cada 12 semanas hasta la progresión de la enfermedad o la discontinuación del tratamientodel estudio. La medición de resultados de eficacia primaria fue la OS. Las mediciones adicionales deresultados de eficacia incluyeron PFS, ORR y la duración de la respuesta evaluada por BICR.
En la Parte 1a, un total de 793 pacientes fueron aleatorizados para recibir ya sea OPDIVO en
combinación con ipilimumab (n=396) o quimioterapia con doblete de platino (n=397). La mediana deedad fue de 64 años (rango: de 26 a 87), con el 49% de los pacientes 65 años y el 10% de los pacientes
75 años, el 76% de raza blanca, y el 65% de sexo masculino. El estado funcional ECOG en condición
basal era 0 (34%) o 1 (65%), el 50% con PD-L1 50%, el 29% con histología escamosa y el 71% con
histología no escamosa, el 10% tenían metástasis cerebrales, y el 85% eran exfumadores o fumadores
actuales.
El estudio demostró una mejora estadísticamente significativa en la OS para pacientes con PD-L1 ≥1%aleatorizados al brazo de OPDIVO e ipilimumab en comparación con el brazo de quimioterapia con
doblete de platino. Los resultados de OS se presentan en la Tabla 53 y la Figura 6.

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
101

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Tabla 53: Resultados de Eficacia (PD-L1 ≥1%) - CHECKMATE-227 Parte 1a

Sobrevida Global
Eventos (%)
a

OPDIVO e Ipilimumab(n=396)

Quimioterapia Doblete de Platino(n=397)258 (65%)
17.1(15, 20.1)

298 (75%)
14.9(12.7, 16.7)

Mediana (meses)(IC del 95%)
0.79 (0.67, 0.94)
Cociente de riesgo (IC del 95%)b
Valor p de rango logarítmico
0.0066
estratificadoaEstimación por Kaplan-Meier.
b
Basado en un modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado.

Figura 6:

Sobrevida Global (PD-L1 ≥1%) - CHECKMATE-227

La PFS evaluada por BICR mostró un HR de 0.82 (IC del 95%: 0.69, 0.97), con una mediana de PFS de
5.1 meses (IC del 95%: 4.1, 6.3) en el brazo de OPDIVO e ipilimumab y de 5.6 meses (IC del 95%: 4.6,5.8) en el brazo de quimioterapia con doblete de platino. La ORR confirmada evaluada por BICR fue del36% (IC del 95%: 31, 41) en el brazo de OPDIVO e ipilimumab, y del 30% (IC del 95%: 26, 35) en el
brazo de quimioterapia doblete de platino. La mediana de la duración de la respuesta observada en el
brazo de OPDIVO e ipilimumab fue de 23.2 meses y de 6.2 meses en el brazo de quimioterapia con
doblete de platino.

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
102

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023

Tratamiento de Primera Línea del NSCLC Metastásico o Recurrente: En combinación con Ipilimumab y
Quimioterapia con Doblete de Platino
El CHECKMATE-9LA fue un ensayo aleatorizado, abierto, en pacientes con NSCLC metastásico orecurrente. El ensayo incluyó pacientes (de 18 años de edad o más) con NSCLC en Estadio IV orecurrente histológicamente confirmado (según la clasificación de la 7ma. Asociación Internacional parael Estudio del Cáncer de Pulmón [IASLC]), estado funcional ECOG 0 o 1, y sin terapia antineoplásica
previa (incluyendo inhibidores de EGFR y ALK) para la enfermedad metastásica. Los pacientes fueron
enrolados independientemente de su estado de PD-L1 tumoral. Los paciente con mutaciones de EGFR otrasnlocaciones de ALK conocidas sensibles a terapias específicas disponibles, metástasis cerebrales no
tratadas, meningitis carcinomatosa, enfermedad autoinmune activa, o afecciones médicas que requirieran
inmunosupresión sistémica fueron excluidos del estudio. Los pacientes con metástasis cerebrales estables
fueron elegibles para el enrolamiento.
Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir:•

OPDIVO 360 mg administrado por vía intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas,
ipilimumab 1 mg/kg administrado por vía intravenosa durante 30 minutos cada 6 semanas, yquimioterapia con doblete de platino administrada por vía intravenosa cada 3 semanas por 2
ciclos, o•quimioterapia con doblete de platino administrada cada 3 semanas por 4 ciclos.

La quimioterapia con doblete de platino consistió en carboplatino (AUC 5 o 6) y pemetrexed
500 mg/mg2, o cisplatino 75 mg/m2 y pemetrexed 500 mg/m2 para el NSCLC no escamoso; ocarboplatino (AUC 6) y paclitaxel 200 mg/m2 para NSCLC escamoso. Los pacientes con NSCLC no
escamoso de la rama de control podían recibir terapia de mantenimiento opcional con pemetrexed. Los
factores de estratificación para la aleatorización fueron el nivel de expresión tumoral de PD-L1 (≥1%versus <1% o no cuantificable), la histología (escamosa versus no escamosa) y el sexo (masculino versus
femenino). El tratamiento del estudio continuó hasta la progresión de la enfermedad, una toxicidad
inaceptable o hasta un máximo de 2 años. El tratamiento podía continuar más allá de la progresión de laenfermedad si el paciente estaba clínicamente estable y el investigador consideraba que estaba obteniendo
un beneficio clínico. A los pacientes que discontinuaron la terapia de combinación debido a una reacción
adversa atribuida a ipilimumab se les permitió continuar con OPDIVO como agente único como parte delestudio. Las evaluaciones tumorales se realizaron cada 6 semanas desde la primera dosis del tratamientodel estudio durante los primeros 12 meses, y luego cada 12 semanas hasta la progresión de la enfermedado la discontinuación del tratamiento del estudio. La medida de resultado de eficacia primaria fue la OS.
Las medidas de resultado de eficacia adicionales incluyeron PFS, ORR y duración de la respuesta segúnlo evaluado por BICR.
Un total de 719 pacientes fueron aleatorizados para recibir OPDIVO en combinación con ipilimumab yquimioterapia con doblete de platino (n=361) o quimioterapia con doblete de platino (n=358). La medianade edad fue de 65 años (rango: de 26 a 86), con un 51% de los pacientes ≥65 años y 10% de los pacientes≥75 años. La mayoría de los pacientes eran blancos (89%) y de sexo masculino (70%). El estado
funcional ECOG basal fue 0 (31%) o 1 (68%), el 57% tenía tumores con expresión de PD-L1 ≥1%, y el
37% tenía tumores con expresión de PD-L1 <1%, el 32% tenía tumores con histología escamosa, y el

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Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
68% tenía tumores con histología no escamosa, el 17% tenía metástasis en el SNC, y el 86% eran
exfumadores o fumadores actuales.
El seguimiento mínimo de la OS fue de 8.1 meses. Los resultados de eficacia del análisis preliminar
preespecificado cuando se observaron 351 eventos (87% del número planeado de eventos para el análisis
final) se presentan en la Tabla 54.
Tabla 54: Resultados de Eficacia - CHECKMATE-9LA
OPDIVO e Ipilimumab y
Quimioterapia con Doblete dePlatino(n=361)

Quimioterapia con Doblete dePlatino(n=358)

Sobrevida Global
Eventos (%)
156 (43.2)
195 (54.5)
Mediana (meses)
14.1
10.7
(IC del 95%)
(13.2, 16.2)(9.5, 12.5)
Cociente de riesgo (HR) (IC del
0.69 (0.55, 0.87)
96.71%)a
Valor p de rango logarítmico
0.0006
estratificadob
Sobrevida Libre de Progresión por BICR
Eventos (%)
232 (64.3)
249 (69.6)
Cociente de riesgo (HR) (IC del
0.70 (0.57, 0.86)
97.48%)a
Valor p de rango logarítmico
0.0001
estratificadoc
6.8
5.0Mediana (meses)d(5.6, 7.7)
(4.3, 5.6)
(IC del 95%)
Tasa de Respuesta General por BICR
38
25
(%)
e
(33, 43)(21, 30)(IC del 95%)f
0.0003
Valor p de prueba CMH estratificado
Respuesta completa (%)
7 (1.9)3 (0.8)
Respuesta parcial (%)
129 (36)
87 (24)
Duración de la Respuesta por BICRMediana (meses)
10.0
5.1(8.2, 13.0)(4.3, 7.0)
(IC del 95%)da
Basado en un modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado.
b
El valor p se compara con el valor alfa asignado de 0.033 para este análisis preliminar.
c
El valor p se compara con el valor alfa asignado de 0.0252 para este análisis preliminar.
d
Estimación de Kaplan-Meier.
eIntervalo de confianza basado en el método de Clopper y Pearson.
f
El valor p se compara con el valor alfa asignado de 0.025 para este análisis preliminar.

Con un seguimiento adicional de 4.6 meses, el cociente de riesgo (HR) para la sobrevida global fue de
0.66 (IC del 95%: 0.55, 0.80) y la mediana de sobrevida fue de 15.6 meses (IC del 95%: 13.9, 20.0) y
10.9 meses (IC del 95%: 9.5, 12.5) para los pacientes que recibieron OPDIVO e ipilimumab yquimioterapia con doblete de platino o quimioterapia con doblete de platino, respectivamente (Figura 7).

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Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Figura 7:

Sobrevida Global - CHECKMATE-9LA

Tratamiento de Segunda Línea del NSCLC Escamoso Metastásico
El CHECKMATE-017 fue un ensayo randomizado (1:1), abierto, en 272 pacientes con NSCLC escamoso
metastásico que habían experimentado progresión de la enfermedad durante o después de un régimen dequimioterapia dual previo basado en platino. Los pacientes recibieron OPDIVO 3 mg/kg por perfusión
intravenosa cada 2 semanas (n=135) o docetaxel 75 mg/m2 por vía intravenosa cada 3 semanas (n=137).
La randomización se estratificó por tratamiento previo con paclitaxel versus otro tratamiento previo, y por
región (EE.UU./Canadá versus Europa versus Resto del Mundo). Este ensayo incluyó pacientes
independientemente de su estado PD-L1. El ensayo excluyó pacientes con enfermedad autoinmune,
afecciones médicas que requirieran inmunosupresión sistémica, enfermedad pulmonar intersticial
sintomática o metástasis cerebral no tratada. Los pacientes con metástasis cerebral tratada eran elegibles
si retornaban al estado neurológico basal al menos 2 semanas antes del enrolamiento, y no estaban
recibiendo corticosteroides, o se encontraban con una dosis estable o en disminución de <10 mg deequivalentes de prednisona por día. Las primeras evaluaciones tumorales se llevaron a cabo 9 semanas
después de la randomización y continuaron cada 6 semanas de allí en adelante. La medición del resultado

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Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
de eficacia principal fue la sobrevida global (OS). Las mediciones adicionales de los resultados deeficacia fueron la ORR y la PFS evaluadas por el investigador.
Las características de la población de ensayo fueron las siguientes: la mediana de la edad fue de 63 años
(rango: 39 a 85), con un 44% de 65 años de edad y un 11% de 75 años de edad. La mayoría de lospacientes era de raza blanca (93%) y sexo masculino (76%); la mayoría de los pacientes fueron enrolados
en Europa (57%), y los restantes en EE.UU./Canadá (32%) y el resto del mundo (11%). El estado
funcional ECOG en condición basal fue 0 (24%) o 1 (76%), y el 92% de los pacientes eran exfumadores/
fumadores actuales. Las características basales de la enfermedad de la población según reportaron losinvestigadores fueron Estadio IIIb (19%), Estadio IV (80%) y metástasis cerebrales (6%). Todos lospacientes recibieron terapia previa con un régimen dual basado en platino, y el 99% de los pacientes
tenían tumores con histología de células escamosas.
El ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la OS para los pacientes randomizados a
OPDIVO en comparación con docetaxel en el análisis preliminar preespecificado cuando se observaron
199 eventos (el 86% de la cantidad planeada de eventos para el análisis final). Los resultados de eficacia
se muestran en la Tabla 55 y la Figura 8.
Tabla 55:

Resultados de eficacia en el CHECKMATE-017

Sobrevida Global
Muertes (%)
Mediana (meses)(IC 95%)

OPDIVO(n=135)Docetaxel(n=137)

86 (64%)9.2(7.3, 13.3)

113 (82%)
6.0(5.1, 7.3)

Tasa de riesgo (Hazard Ratio) (IC 95%)a

0.59 (0.44, 0.79)b,cValor pTasa de Respuesta Objetiva(IC 95%)
Valor pd
Respuesta completa
Mediana de la duración de la respuesta (meses)(IC 95%)
Sobrevida Libre de Progresión
Progresión de la enfermedad o muerte (%)
Mediana (meses)
Tasa de riesgo (Hazard Ratio) (IC 95%)a
Valor pb0.000227 (20%)(14, 28)

12 (9%)(5, 15)0.00831 (0.7%)NRe(9.8, NRe)0
8.4
(3.6, 10.8)

105 (78%)
3.5

122 (89%)2.8
0.62 (0.47, 0.81)
0.0004aBasado en un modelo de riesgos proporcionales estratificado.
Basado en una prueba de rango logarítmico estratificada.
c
El valor p se compara con 0.0315 del valor alfa asignado para este análisis preliminar.
d
Basado en la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel estratificada.
e
No alcanzadob

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Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Figura 8:

Sobrevida Global - CHECKMATE-017

Las muestras tumorales de archivo fueron evaluadas retrospectivamente en cuanto a la expresión de PDL1. En toda la población de ensayo, el 17% 272 los pacientes tuvieron resultados no cuantificables. Entrelos 225 pacientes con resultados cuantificables, el 47% tuvieron NSCLC de células escamosas PD-L1
negativo, definido como <1% de células tumorales que expresaban PD-L1, y el 53% tuvieron NSCLC decélulas escamosas PD-L1 positivo, definido como 1% de células tumorales que expresaban PD-L1. En
los análisis exploratorios preespecificados por subgrupos, las relaciones de riesgo para sobrevida fueron
0.58 (IC 95%: 0.37, 0.92) en el subgrupo PD-L1 negativo y 0.69 (IC 95%: 0.45, 1.05) en el subgrupo de
NSCLC PD-L1 positivo.
Tratamiento de Segunda Línea del NSCLC No Escamoso Metastásico
El CHECKMATE-057 fue un estudio randomizado (1:1), de diseño abierto, de 582 pacientes con NSCLC
no escamoso metastásico, que habían experimentado progresión de la enfermedad durante o después deun régimen de quimioterapia dual previo basado en platino. Se permitió una terapia dirigida previa
apropiada en pacientes con mutación EGFR sensibilizante conocida o translocación de ALK. Los
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Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
pacientes recibieron 3 mg/kg de OPDIVO por perfusión intravenosa cada 2 semanas (n=292) o docetaxel
por vía intravenosa a razón de 75 mg/m2 cada 3 semanas (n=290). La randomización fue estratificada por
terapia de mantenimiento previa (sí versus no) y número de terapias previas (1 versus 2). El ensayo
excluyó a pacientes con enfermedad autoinmune, afecciones médicas que requirieran inmunosupresión
sistémica, enfermedad pulmonar intersticial sintomática o metástasis cerebral no tratada. Los pacientes
con metástasis cerebral tratada fueron elegibles si eran neurológicamente estables. Las primeras
evaluaciones tumorales se llevaron a cabo 9 semanas después de la randomización y continuaron cada 6
semanas de allí en adelante. La principal medición del resultado de eficacia fue la sobrevida global (OS).
Las mediciones adicionales del resultado de eficacia fueron la tasa de respuesta objetiva (ORR) y lasobrevida libre de progresión (PFS) evaluadas por el investigador. Asimismo, se llevaron a cabo análisis
preespecificados en subgrupos definidos por la expresión de PD-L1.
Las características de la población de ensayo fueron las siguientes: la mediana de la edad fue de 62 años
(rango: 21 a 85), con el 42% de los pacientes ≥65 años y el 7% de los pacientes ≥75 años. La mayoría delos pacientes eran de raza blanca (92%) y sexo masculino (55%); la mayoría de los pacientes fueron
enrolados en Europa (46%), seguida por EE.UU./Canadá (37%) y el resto del mundo (17%). El estado
funcional ECOG basal fue 0 (31%) o 1 (69%), el 79% eran ex-fumadores o fumadores actuales, el 3.6%
tenía NSCLC con redisposición de ALK, el 14% tenía NSCLC con mutación EGFR, y el 12% tenía
metástasis cerebral previamente tratada. La terapia previa incluyó un régimen dual basado en platino(100%), y el 40% recibió terapia de mantenimiento como parte del régimen de primera línea. Los subtipos
histológicos incluyeron adenocarcinoma (93%), de células grandes (2.4%) y broncoalveolar (0.9%).
El CHECKMATE-057 demostró una mejora estadísticamente significativa en la OS para los pacientes
randomizados a OPDIVO en comparación con docetaxel en el análisis preliminar preespecificado, cuando
se observaron 413 eventos (93% del número planeado de eventos para el análisis final). Los resultados deeficacia se muestran en la Tabla 56 y la Figura 9.
Tabla 56: Resultados de Eficacia en el CHECKMATE-057

Sobrevida Global
Muertes (%)
Mediana (meses)(IC 95%)
Tasa de riesgo (Hazard Ratio) (IC 95%)a
Valor pb,cTasa de Respuesta Objetiva(IC 95%)
Valor pd
Respuesta completa
Mediana de la duración de la respuesta (meses)(IC 95%)
Sobrevida Libre de Progresión
Progresión de la enfermedad o muerte (%)
Mediana (meses)

OPDIVO(n=292)Docetaxel(n=290)190 (65%)
12.2(9.7, 15.0)

223 (77%)
9.4(8.0, 10.7)
0.73 (0.60, 0.89)
0.001556 (19%)(15, 24)

36 (12%)(9, 17)0.02

4 (1.4%)17(8.4, NRe)

1 (0.3%)6(4.4, 7.0)

234 (80%)
2.3

245 (84%)
4.2

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Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
OPDIVO(n=292)Docetaxel(n=290)0.92 (0.77, 1.11)
Tasa de riesgo (Hazard Ratio) (IC 95%)ab
0.39
Valor pa
Basado en un modelo de riesgos proporcionales estratificado.
bBasado en una prueba de rango logarítmico estratificada.
c
El valor p se compara con 0.0408 del valor alfa asignado para este análisis preliminar.
d
Basado en la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel estratificada.
e

No alcanzado.

Figura 9:

Sobrevida Global - CHECKMATE-057

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Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Las muestras tumorales de archivo fueron evaluadas en cuanto a la expresión de PD-L1 tras completar elensayo. En toda la población de ensayo, el 22% 582 los pacientes tuvieron resultados no cuantificables.
De los 455 pacientes restantes, la proporción de pacientes en subgrupos determinados retrospectivamente
sobre la base del análisis de PD-L1 usando el ensayo PD-L1 IHC 28-8 pharmDx fueron: 46%PD-L1
negativos, definidos como <1% de células tumorales que expresan PD-L1, y 54% con expresión de PDL1, definidos como ≥1% de células tumorales que expresan PD-L1. Entre los 246 pacientes con tumores
que expresan PD-L1, el 26% tenía ≥1%, pero <5% de células tumorales con tinción positiva, el 7% tenía≥5% pero <10% de células tumorales con tinción positiva, y el 67% como ≥10% de células tumorales con
tinción positiva. Las Figuras 10 y 11 sintetizan los resultados de análisis preespecificados de OS y PFS en
subgrupos determinados por el porcentaje de células tumorales que expresan PD-L1.
Figura 10:

Diagrama de Bosque: OS Basada en la Expresión de PD-L1 CHECKMATE-057

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Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Figura 11:

11.5

Diagrama de Bosque: PFS Basada en la Expresión de PD-L1 CHECKMATE-057

Mesotelioma Pleural Maligno

El CHECKMATE-743 fue un ensayo aleatorizado, de etiqueta abierta en pacientes con mesotelioma
pleural maligno irresecable. El ensayo incluyó pacientes con mesotelioma pleural maligno confirmado
histológicamente no tratado previamente, que no habían recibido radioterapia paliativa dentro de los 14
días previos a iniciar la terapia. Los pacientes con enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad
autoinmune activa, afecciones médicas que requirieran inmunosupresión sistémica o metástasis cerebral
activa fueron excluidos del ensayo.
Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir:•

OPDIVO 3 mg/kg durante 30 minutos por perfusión intravenosa cada 2 semanas e ipilimumab
1 mg/kg durante 30 minutos por perfusión intravenosa cada 6 semanas por hasta 2 años, o•cisplatino 75 mg/m2 y pemetrexed 500 mg/m2, o carboplatino 5 AUC y pemetrexed 500 mg/m2
administrados cada 3 semanas por 6 ciclos.

Los factores de estratificación para la aleatorización fueron la histología del tumor (subtipos de histología
epitelioide versus sarcomatoide o mixta) y el sexo (masculino versus femenino). El tratamiento delestudio continuó durante un máximo de 2 años, o hasta la progresión de la enfermedad o la aparición deuna toxicidad inaceptable. A los pacientes que discontinuaron la terapia combinada debido a una reacción
adversa atribuida a ipilimumab se les permitió continuar con OPDIVO como agente único. El tratamiento
podía continuar más allá de la progresión de la enfermedad si el paciente estaba clínicamente estable y el
investigador consideraba que estaba obteniendo un beneficio clínico. Las evaluaciones tumorales serealizaron cada 6 semanas desde la primera dosis del tratamiento del estudio durante los primeros 12
meses, y luego cada 12 semanas hasta la progresión de la enfermedad o la discontinuación del tratamientodel estudio. La principal medida de resultado de eficacia fue la OS. Las medidas adicionales de resultado
de eficacia incluyeron PFS, ORR y la duración de la respuesta según la evaluación de BICR utilizando loscriterios RECIST modificados.

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Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Un total de 605 pacientes fueron aleatorizados para recibir OPDIVO en combinación con ipilimumab (n =303) o quimioterapia (n = 302). La mediana de edad fue de 69 años (rango: 25 a 89), con un 72% depacientes ≥65 años y un 26% ≥75 años; el 85% eran blancos, el 11% asiáticos, y el 77% de sexo
masculino. El estado funcional ECOG basal era 0 (40%) o 1 (60%), el 35% tenía enfermedad en Estadio
III y el 51% tenía enfermedad en Estadio IV, el 75% tenía histología epitelioide y el 25% no epitelioide,el 75% tenía tumores con expresión de PD-L1 ≥1% y el 22% tenía tumores con expresión de PD-L1 <1%.
El ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la OS para los pacientes aleatorizados a
OPDIVO en combinación con ipilimumab en comparación con la quimioterapia. Los resultados deeficacia del análisis preliminar preespecificado se presentan en la Tabla 57 y la Figura 12.
Tabla 57: Resultados de Eficacia - CHECKMATE-743
OPDIVO e Ipilimumab(n=303)

Quimioterapia(n=302)

Sobrevida Globala
Eventos (%)

200 (66)219 (73)
18.1
14.1
Mediana (meses)b(16.8, 21.5)(12.5, 16.2)(IC del 95%)
Cociente de riesgo (HR) (IC0.74 (0.61, 0.89)
del 95%)c
Valor p de rango logarítmico
0.002
estratificadod
Sobrevida Libre de Progresión
Eventos (%)
218 (72)209 (69)
Cociente de riesgo (HR) IC del
1.0 (0.82, 1.21)
95%)c
6.8
7.2
Mediana (meses)b(5.6, 7.4)
(6.9, 8.1)
(IC del 95%)
40%
43%
Tasa de Respuesta Globale(IC del 95%)
(34, 45)(37, 49)
Duración de la Respuesta
11.0
6.7
Mediana (meses)b(8.1, 16.5)(5.3, 7.1)
(IC del 95%)a
Al momento del análisis preliminar, se habían producido 419 muertes (89% de las muertes requeridas para elanálisis final).
b
Estimación por Kaplan-Meier.
cModelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado.
dEl valor p se compara con el valor alfa asignado de 0.0345 para este análisis preliminar.
e
Basado en la respuesta confirmada por BICR.

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
112

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Sobrevida Global - CHECKMATE-743

Probabilidad de sobrevida global

Figura 12:

Quimioterapia

Número de pacientes en riesgo

Sobrevida global (meses)

Quimioterapia

En un análisis exploratorio preespecificado basado en la histología, en el subgrupo de pacientes con
histología epitelioide, el cociente de riesgo (HR) para la OS fue de 0.85 (IC del 95%: 0.68, 1.06), con una
mediana de OS de 18.7 meses en el brazo de OPDIVO e ipilimumab y de 16.2 meses en el brazo dequimioterapia. En el subgrupo de pacientes con histología no epitelioide, el HR para la OS fue de 0.46 (ICdel 95%: 0.31, 0.70), con una mediana de OS de 16.9 meses en el brazo de OPDIVO e ipilimumab y de
8.8 meses en el brazo de quimioterapia.
11.6

Carcinoma de Células Renales Avanzado

Primera Línea en Carcinoma de Células Renales
CHECKMATE-214
El CHECKMATE-214 fue un ensayo randomizado (1:1), abierto, realizado en pacientes con RCC
avanzado no tratado previamente. Los pacientes fueron incluidos independientemente de su estado de PDL1. El CHECKMATE-214 excluyó a pacientes con cualquier antecedente o cuadro concurrente demetástasis cerebral, enfermedad autoinmune activa o afecciones médicas que requieran inmunosupresión
sistémica. Los pacientes fueron estratificados por el puntaje de pronóstico del International Metastatic
RCC Database Consortium (IMDC) y por región.

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
113

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
La eficacia se evaluó en pacientes con riesgo intermedio/alto con al menos 1 o más de los 6 factores depronóstico de riesgo según los criterios del IMDC (menos de un año desde el momento del diagnóstico
inicial de carcinoma de células renales hasta la randomización, estado funcional de Karnofsky <80%,
hemoglobina menor que el límite inferior del rango normal, calcio corregido de más de 10 mg/dL,recuento de plaquetas mayor que el límite superior del rango normal y recuento absoluto de neutrófilos
mayor que el límite superior del rango normal).
Los pacientes fueron randomizados para recibir OPDIVO 3 mg/kg e ipilimumab 1 mg/kg por vía
intravenosa cada 3 semanas por 4 dosis seguido por OPDIVO 3 mg/kg por vía intravenosa cada 2
semanas (n=425), o sunitinib 50 mg por vía oral diariamente durante las primeras 4 semanas de un ciclode 6 semanas (n=422) El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de una
toxicidad inaceptable.
Las características de la población de ensayo fueron las siguientes:mediana de la edad fue de 61 años
(rango: 21 a 85), con un 38% ≥65 años de edad y un 8% ≥75 años de edad. La mayoría de los pacientes
eran hombres (73%) y blancos (87%), y el 26% y 74% de los pacientes tenían un valor KPS basal del
70% al 80% y del 90% al 100%, respectivamente.
Las principales medidas de resultados de eficacia fueron OS, PFS (evaluadas por un comité independientede revisión radiográfica [IRRC]) y ORR confirmada (evaluada por IRRC) en pacientes con riesgo
intermedio/alto. En esta población, el estudio demostró una mejoría estadísticamente significativa en la
OS y la ORR en pacientes randomizados a OPDIVO más ipilimumab en comparación con sunitinib(Tabla 58 y Figura 13). Se observó un beneficio de OS independientemente del nivel de expresión de PDL1. El ensayo no demostró una mejoría estadísticamente significativa en la PFS.
Los resultados de eficacia del CHECKMATE-214 se presentan en la Tabla 58.
Tabla 58: Resultados de Eficacia - CHECKMATE-214
Riesgo Intermedio/Alto
OPDIVO más
Sunitinib
Ipilimumab(n=422)(n=425)
Sobrevida Global
Muertes (%)
Mediana de sobrevida (meses)
Relación de riesgo (Hazard Ratio) (IC del 99.8%) a
Valor pb,cTasa de Respuesta Global Confirmada (IC del 95%)
Valor pd,eRespuesta completa (CR)
Respuesta parcial (PR)Mediana de la duración de la respuesta (meses) (IC del95%)

140 (32.9)
NRe

188 (44.5)
25.9

0.63 (0.44, 0.89)<0.0001
41.6% (36.9, 46.5)
26.5% (22.4, 31.0)<0.000140 (9.4)
5 (1.2)137 (32.2)
107 (25.4)
NRe (21.8, NRe)
18.2 (14.8, NRe)OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
114

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Sobrevida Libre de Progresión
Progresión de la enfermedad o muerte (%)
Mediana (meses)
Tasa de riesgo (Hazard Ratio) (IC del 99.1%)ab

228 (53.6)
11.6

228 (54.0)
8.4
0.82 (0.64, 1.05)
NSf

Valor pBasado en un modelo de riesgos proporcionales estratificado.
bBasado en una prueba de rango logarítmico estratificada.
c
El valor p se compara con un valor alfa de 0.002 a fin de alcanzar significación estadística.
dBasado en la prueba de DerSimonian-Laird estratificada.
e
El valor p se compara con un valor alfa de 0.001 a fin de alcanzar significación estadística.
af

No significativo a un nivel alfa de 0.009.

e

No alcanzado

Figura 13:

Sobrevida Global (Población con Riesgo Intermedio/Alto) - CHECKMATE- 214

El CHECKMATE-214 también randomizó a 249 pacientes con riesgo favorable según los criterios del
IMDC para recibir OPDIVO más ipilimumab (n=125) o sunitinib (n=124). Estos pacientes no fueron
evaluados como parte de la población del análisis de eficacia. La OS en pacientes con riesgo favorable
que recibieron OPDIVO más ipilimumab comparado con sunitinib tiene un a relación de riesgo (Hazard

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
115

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Ratio) de 1.45 (IC del 95%: 0.75, 2.81). No se ha establecido la eficacia de OPDIVO más ipilimumab enel carcinoma de células renales no tratado previamente con riesgo favorable.
CHECKMATE-9ER
El CHECKMATE-9ER fue un estudio aleatorizado, de etiqueta abierta, de OPDIVO combinado con
cabozantinib versus sunitinib en pacientes con RCC avanzado sin traatamiento previo. El CHECKMATE9ER excluyó a pacientes con enfermedades autoinmunes u otras afecciones médicas que requirieran
inmunosupresión sistémica. Los pacientes fueron estratificados de acuerdo a la Escala de Riesgo del
IMDC (riesgo favorable vs. riesgo intermedio vs. Riesgo pobre/Alto Riesgo), expresión tumoral de PDL1 (≥1% versus <1% o indeterminada) y región (EE. UU./Canadá/Europa Occidental/Norte de Europa
versus Resto del Mundo).
Los pacientes fueron aleatorizados a OPDIVO 240 mg por vía intravenosa cada 2 semanas ycabozantinib 40 mg por vía oral diariamente (n=323), o sunitinib 50 mg por vía oral diariamente durante
las primeras 4 semanas en ciclos de 6 semanas (4 semanas de tratamiento seguidas por 2 semanas sin
tratamiento) (n=328). El tratamiento continuó hasta la progresión de la enfermedad según los criterios
RECIST v1.1 o la aparición de una toxicidad inaceptable. Se permitió el tratamiento más allá de laprogresión de la enfermedad definida según los criterios RECIST si el paciente se encontraba
clínicamente estable y el investigador consideraba que estaba obteniendo un beneficio clínico. Las
evaluaciones tumorales se realizaron al inicio, después de la aleatorización en la Semana 12, luego cada 6
semanas hasta la Semana 60, y luego cada 12 semanas de allí en adelante.
Las características de la población del ensayo fueron las siguientes: mediana de edad 61 años (rango: 28 a90) con un 38% 65 años de edad y un 10% 75 años de edad. La mayoría de los pacientes eran de sexo
masculino (74%) y raza blanca (82%), y el 23% y 77% de los pacientes tenían un puntaje Karnofski basal
de 70% a 80% y 90% a 100%, respectivamente. La distribución de pacientes por tipo de riesgo de acuerdo
a la Escala IMDC fue 22% riesgo favorable, 58% riesgo intermedio y 20% riesgo pobre / alto riesgo fue
22% favorable, 58% intermedio y 20% alto.
La principal medida de eficacia fue la Sobrevida Libre de Progresión SLP (o PFS por sus siglas en inglés)(evaluada por BICR). Las medidas de eficacia adicionales fueron SG y TRO (OS y ORR por sus siglas en
inglés). El ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en En SLP. SG y TRO (PFS, OS y
ORR por sus siglas en inglés) para los pacientes aleatorizados a OPDIVO y cabozantinib en comparación
con sunitinib. Se observó consistencia en los Resultados de Sobrevivencia Libre de Progresión SLP (PFS
por sus siglas en inglés) para los diferentes grupos de riesgo por IMDC y tipo de expresión tumoral de
PD-L1. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 59 y las Figuras 14 y 15.
Tabla 59: Resultados de Eficacia - CHECKMATE-9ER

Supervivencia Libre de Progresión
Progresión de la enfermedad o muerte (%)
aMediana de SLP (meses) (IC del 95%)

OPDIVO y Cabozantinib(n=323)

Sunitinib(n=328)144 (45)191 (58)

16.6 (12.5, 24.9)

8.3 (7.0, 9.7)

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
116

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Tabla 59: Resultados de Eficacia - CHECKMATE-9ER
OPDIVO y Cabozantinib(n=323)
Cociente de riesgo HR (IC del 95%)b

0.51 (0.41, 0.64)c,d<0.0001

Valor de p
Supervivencia Global
Muertes (%)

67 (21)aMediana de OS (meses) (IC del 95%)

99 (30)e

NR (22.6, NRe)

NR

Cociente de riesgo (IC del 98.89%)b0.60 (0.40, 0.89)

c,d,fValor de p
Tasa de Respuesta Objetiva Confirmada (IC del95%)g
Valor de ph
Respuesta completa
Respuesta parcial
Mediana de la duración de la respuesta en meses (ICdel 95%)a0.001055.7% (50.1, 61.2)

27.1% (22.4, 32.3)<0.000126 (8%)
154 (48%)

15 (4.6%)
74 (23%)20.2 (17.3, NRe)

11.5 (8.3, 18.4)

aBasado en estimaciones de Kaplan-Meier.

bModelo de proporción de riesgo estratificado Cox.

c

Basado en prueba estratificada de rango logarítmico.

dValor de p de dos colas de prueba estratificada de rango logarítmico.

e

No alcanzado.

fSunitinib(n=328)El valor p se compara con el valor alfa asignado de 0.0111 para este análisis preliminar.

gIC basado en el método de Clopper-Pearson.

hValor p de dos colas a partir de una prueba de Cochran-Mantel-Haenszel.

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
117

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Supervivencia Libre de Progresión - CHECKMATE-9ER

Probabilidad de supervivencia libre de progresión
según BICR

Figura 14:

Número de pacientes en riesgo Supervivencia libre de progresión según BICR (meses)

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
118

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023

Supervivencia Global - CHECKMATE-9ER

Probabilidad de supervivencia lglobal

Figura 15:

Número de pacientes en riesgo

Supervivencia global (meses)

Carcinoma de Células Renales Tratado Previamente
CHECKMATE-025
El CHECKMATE-025 fue un ensayo randomizado (1:1), de diseño abierto, en pacientes con RCC
avanzado que experimentaron progresión de la enfermedad durante o después de uno o dos regímenes deterapia anti-angiogénica previa. Los pacientes debían tener un puntaje de rendimiento de Karnofsky(KPS) 70%, y fueron incluidos independientemente de su estado PD-L1. El ensayo excluyó a pacientes
con cualquier antecedente o cuadro concurrente de metástasis cerebral, tratamiento previo con un
inhibidor de mTOR, enfermedad autoinmune activa o afección médica que requiriera inmunosupresión
sistémica. Los pacientes fueron estratificados por región, grupo de riesgo según el Memorial Sloan
Kettering Cancer Center (MSKCC) y número de terapias anti-angiogénicas previas. Los pacientes fueron
randomizados para recibir OPDIVO 3 mg/kg por perfusión intravenosa cada 2 semanas (n=410) o
everolimus 10 mg/kg por vía oral diariamente (n=411). Las primeras evaluaciones tumorales se realizaron
8 semanas después de la randomización y continuaron cada 8 semanas a partir de entonces durante elprimer año y luego cada 12 semanas hasta la progresión o la interrupción del tratamiento, lo que ocurriera
más tarde. La principal medida de resultado de eficacia fue la sobrevida global (OS).

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
119

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Las características de la población de ensayo fueron las siguientes: mediana de la edad fue de 62 años
(rango: 18 a 88), con un 40% 65 años de edad y un 9% 75 años de edad. La mayoría de los pacientes
eran de sexo masculino (75%) y raza blanca (88%), y el 34% y 66% de los pacientes tenían un KPS basaldel 70% al 80% y del 90% al 100%, respectivamente. La mayoría de los pacientes (77%) fueron tratados
con una terapia anti-angiogénica previa. La distribución de pacientes por grupos de riesgo MSKCC fue
34% favorable, 47% intermedio y 19% malo.
El ensayo demostró una mejora estadísticamente significativa en la OS para los pacientes randomizados a
OPDIVO en comparación con everolimus en el análisis preliminar preespecificado cuando se observaron
398 eventos (el 70% del número planeado de eventos para el análisis final). El beneficio de la OS seobservó independientemente del nivel de expresión de PD-L1. Los resultados de eficacia se muestran enla Tabla 60 y la Figura 16.
Tabla 60:

Resultados de Eficacia - CHECKMATE-025
OPDIVO(n=410)

Sobrevida Global
Muertes (%)
Mediana de sobrevida (meses) (IC 95%)

Everolimus(n=411)183 (45)215 (52)d
19.6 (17.6, 23.1)
25.0 (21.7, NR )0.73 (0.60, 0.89)
0.0018
21.5% (17.6, 25.8)
3.9% (2.2, 6.2)
13.7 (8.3, 21.9)
23.0 (12.0, NRd)

Tasa de riesgo (Hazard Ratio) (IC 95%)a
Valor pb,cTasa de Respuesta Objetiva Confirmada (IC del 95%)
Mediana de la duración de la respuesta (meses) (IC 95%)
Mediana del tiempo hasta el inicio de la respuesta
3.0 (1.4, 13.0)
confirmada (meses) (mín., máx.)aBasado en un modelo de riesgos proporcionales estratificado.
bBasado en una prueba de rango logarítmico estratificada.
c
El valor p se compara con 0.148 del valor alfa asignado para este análisis preliminar.
d No alcanzado

3.7 (1.5, 11.2)

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
120

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Figura 16:

11.7

Sobrevida Global - CHECKMATE-025

Linfoma de Hodgkin Clásico

Dos ensayos evaluaron la eficacia de OPDIVO como agente único en pacientes adultos con cHL luego delfracaso del HSCT autólogo.
El CHECKMATE-205 fue un ensayo de rama única, diseño abierto, multicéntrico y múltiples cohortes
realizado en cHL. El CHECKMATE-039 fue un estudio de diseño abierto, multicéntrico, de escalación dedosis, que incluyó cHL. Ambos estudios incluyeron pacientes independientemente de su estado PD-L1
tumoral, y excluyeron pacientes con un estado funcional ECOG de 2 o más, enfermedad autoinmune,
enfermedad pulmonar intersticial sintomática, transaminasas hepáticas en un nivel de más de 3 veces ellímite superior del rango normal (ULN), clearance de creatinina inferior a 40 mL/min, HSCT alogénico
previo, o irradiación de tórax dentro de las 24 semanas previas. Asimismo, ambos estudios requirieron
una capacidad de difusión ajustada de los pulmones para monóxido de carbono (DLCO) de más del 60%
en pacientes con toxicidad pulmonar previa.

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
121

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Los pacientes recibieron OPDIVO 3 mg/kg por perfusión intravenosa cada 2 semanas hasta la progresiónde la enfermedad, el máximo beneficio clínico o una toxicidad inaceptable. Un ciclo consistió en una
dosis. No se permitió la reducción de dosis.
La eficacia fue evaluada por ORR, según la determinación de un IRRC. Las mediciones de resultados
adicionales incluyeron la duración de la respuesta (DOR).
La eficacia fue evaluada en 95 pacientes en los ensayos CHECKMATE-205 y CHECKMATE-039
combinados, quienes presentaron fracaso de HSCT autólogo y brentuximab vedotina post-trasplante. La
mediana de la edad fue de 37 años (rango: 18 a 72). La mayoría de los pacientes eran de sexo masculino(64%) y raza blanca (87%). Los pacientes habían recibido una mediana de 5 regímenes sistémicos previos(rango: 2 a 15). Recibieron una mediana de 27 dosis de OPDIVO (rango: 3 a 48), con una mediana de la
duración de la terapia de 14 meses (rango: 1 a 23 meses).
Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 61.
Tabla 61: Eficacia en cHL Luego del HSCT Autólogo y Brentuximab Vedotina Post-Trasplante
CHECKMATE-205 y CHECKMATE-039(n=95)
63 (66%)(56, 76)
6 (6%)(2, 13)57 (60%)(49, 70)

Tasa de Respuesta Objetiva, n (%)a(IC 95%)
Tasa de remisión completa(IC 95%)
Tasa de remisión parcial(IC 95%)
Duración de la Respuesta (Meses)
13.1
Medianab(IC 95%)(9.5, NRd)c0+; 23.1+
Rango
Tiempo Hasta la Respuesta (Meses)
Mediana2.0
Rango
0.7, 11.1
La toxicidad se calificó según NCI CTCAE v4.
a
Según los criterios revisados de 2007 del Grupo de Trabajo Internacional.
b
Estimación por Kaplan-Meier. Entre los respondedores, la mediana del seguimiento para la DOR, medida desdela fecha de la primera respuesta, fue de 9.9 meses.
c
Un signo “+” indica un valor censurado.
d
No alcanzado

La eficacia también se evaluó en 258 pacientes en los estudios CHECKMATE-205 y CHECKMATE-039
combinados, quienes habían presentado cHL recidivante o progresivo luego del HSCT autólogo. El
análisis incluyó al grupo descrito antes. La mediana de la edad fue de 34 años (rango: 18 a 72). La
mayoría de los pacientes eran de sexo masculino (59%) y de raza blanca (86%). Los pacientes tenían una
mediana de 4 regímenes sistémicos previos (rango: 2 a 15), el 85% tenía 3 o más regímenes sistémicos
previos, y el 76% había recibido brentuximab vedotina anteriormente. De los 195 pacientes tratados con
brentuximab vedotina antes, el 17% la recibió sólo antes del HSCT autólogo, el 78% la recibió sólo
después del HSCT, y el 5% la recibió antes y después del HSCT. Los pacientes recibieron una mediana de

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
122

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
21 dosis de OPDIVO (rango: 1 a 48), con una mediana de duración de la terapia de 10 meses (rango: 0 a
23 meses). Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 62.
Tabla 62: Eficacia en cHL Luego del HSCT Autólogo

Tasa de Respuesta Objetiva, n (%)(IC del 95%)
Tasa de remisión completa(IC del 95%)
Tasa de remisión parcial(IC del 95%)
Duración de la Respuesta (Meses)
Medianaa, b(IC del 95%)
Rango

CHECKMATE-205 and CHECKMATE-039(n=258)179 (69%)(63, 75)
37 (14%)(10, 19)142 (55%)(49, 61)
NRc(12.0, NRc)0+; 23.1+

Tiempo Hasta la Respuesta (Meses)
Mediana2.0
Rango
0.7, 11.1
aEstimación por Kaplan-Meier. Entre los respondedores, la mediana del seguimiento para la DOR, medida desdela fecha de la primera respuesta, fue de 6.7 meses.
b
La mediana estimada de la duración de PR fue de 13.1 meses (IC del 95%, 9.5, NR). La mediana de la duraciónde CR no se alcanzó.
c
No alcanzado

11.8

Carcinoma Metastásico o Recurrente de Células Escamosas de Cabeza y Cuello

El CHECKMATE-141 fue un estudio randomizado (2:1), con control activo, abierto, que enroló pacientes
con SCCHN metastásico o recurrente que habían experimentado progresión de la enfermedad durante odentro de los 6 meses después de recibir una terapia previa basada en platino administrada en el entorno
adyuvante, neoadyuvante, primario (irresecable localmente avanzado) o metastásico. El ensayo excluyó apacientes con enfermedad autoinmune, afecciones médicas que requirieran inmunosupresión, carcinoma
recurrente o metastásico de nasofaringe, carcinoma de células escamosas de histología primaria
desconocida, de glándulas salivales o de histologías no escamosas (por ejemplo, melanoma de mucosa), o
con metástasis cerebral no tratada. Los pacientes con metástasis cerebral tratada eran elegibles sipresentaban una condición neurológica estable. Los pacientes fueron randomizados para recibir 3 mg/kg
de OPDIVO por perfusión intravenosa cada 2 semanas, o un agente a elección del investigador cetuximab(dosis inicial de 400 mg/m2 por vía intravenosa seguida por 250 mg/m2 semanalmente), o metotrexato (40a 60 mg/m2 por vía intravenosa semanalmente), o docetaxel (30 a 40 mg/m2 por vía intravenosasemanalmente).
La randomización se estratificó por tratamiento previo con cetuximab (sí/no). Las primeras evaluaciones
tumorales se llevaron a cabo 9 semanas después de la randomización y continuaron cada 6 semanas de allíen adelante. La principal medición de resultados de eficacia fue la OS. Las mediciones adicionales de losresultados de eficacia fueron la PFS y la ORR.

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
123

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Un total de 361 pacientes fueron aleatorizados: 240 pacientes al brazo de OPDIVO y 121 pacientes albrazo del agente a elección del investigador (docetaxel: 45%; metotrexato: 43%; y cetuximab: 12%). Las
características de la población de ensayo fueron las siguientes: mediana de la edad fue de 60 años (rango:
28 a 83), con un 31% 65 años de edad; 83% eran blancos, 12% eran asiáticos y 4% eran negros; y 83%
de sexo masculino. El estado funcional ECOG en condición basal fue 0 (20%) o 1 (78%); el 76% eran
exfumadores o fumadores actuales, el 90% tenían enfermedad en Estadio IV; el 45% de los pacientes
recibieron sólo una línea de terapia sistémica previa, mientras que el 55% restante recibió dos o más
líneas de terapia sistémica previa; el 25% tenía tumores HPV p16 positivos, el 24% tenía tumores HPV
p16 negativos, y el 51% tenía estado desconocido.
El ensayo demostró una mejoría estadísticamente significativa en la OS para pacientes randomizados a
OPDIVO en comparación con el agente a elección del investigador en un análisis preliminar especificado
previamente (78% del número previsto de eventos para el análisis final). No hubo diferencias
estadísticamente significativas entre ambas ramas para la PFS (HR=0.89; IC 95%: 0.70, 1.13) o la ORR(13.3% [IC 95%: 9.3, 18.3] versus 5.8% [IC 95%: 2.4, 11.6] para nivolumab y el agente a elección delinvestigador, respectivamente). Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 63 y la Figura 17.
Tabla 63:

Sobrevida Global en el CHECKMATE-141

Sobrevida Global
Muertes (%)
Mediana (meses)(IC 95%)
Tasa de riesgo (Hazard Ratio) (IC95%)a
Valor pb, c

OPDIVO(n=240)Cetuximab, Metotrexato oDocetaxel (n=121)

133 (55%)
7.5(5.5, 9.1)

85 (70%)
5.1(4.0, 6.0)
0.70 (0.53, 0.92)
0.0101aBasado en un modelo de riesgos proporcionales estratificado.
Basado en una prueba de rango logarítmico estratificada.
c
El valor p se compara con 0.0227 del alfa asignado para este análisis preliminar.
b

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
124

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Figura 17:

Sobrevida Global - CHECKMATE-141

Las muestras tumorales de archivo fueron evaluadas retrospectivamente en cuanto a la expresión de PDL1 usando el ensayo PD-L1 IHC 28-8 pharmDx. En toda la población de ensayo, el 28% (101/361) de lospacientes tuvieron resultados no cuantificables. Entre los 260 pacientes con resultados cuantificables, el
43% (111/260) tuvieron SCCHN PD-L1 negativo, definido como <1% de células tumorales que
expresaban PD-L1, y el 57% (149/260) tuvieron SCCHN PD-L1 positivo, definido como 1% de células
tumorales que expresaban PD-L1. En análisis exploratorios preespecificados por subgrupos, el tasa deriesgo (Hazard Ratio) para la sobrevida fue de 0.89 (IC 95%: 0.54, 1.45), con medianas de sobrevida de
5.7 y 5.8 meses para las ramas de nivolumab y quimioterapia, respectivamente, en el subgrupo PD-L1
negativo. La HR para la sobrevida fue de 0.55 (IC 95%: 0.36, 0.83), con medianas de sobrevida de 8.7 y
4.6 meses para las ramas de nivolumab y quimioterapia, respectivamente, en el subgrupo de SCCHN PDL1 positivo.
11.9

Carcinoma Urotelial

Tratamiento adyuvante del carcinoma urotelial (UC) con alto riesgo de recurrencia
El CHECKMATE-274 (NCT02632409) fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo,de OPDIVO adyuvante en pacientes que se encontraban dentro de los 120 días posteriores a la resección
radical (R0) del UC de vejiga o tracto urinario superior (pelvis renal o uréter) y que presentaban alto
riesgo de recurrencia. El alto riesgo de recurrencia se definió como: 1) ypT2-ypT4a o ypN+ para los

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
125

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
pacientes que recibieron cisplatino neoadyuvante, o 2) pT3-pT4a o pN+ para los pacientes que norecibieron cisplatino neoadyuvante y que además no eran elegibles para recibir cisplatino adyuvante o senegaron a recibirlo. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir OPDIVO 240
mg o placebo por infusión intravenosa cada 2 semanas hasta la recurrencia o toxicidad inaceptable por
una duración máxima del tratamiento de 1 año. Los pacientes fueron estratificados de acuerdo al estado
ganglionar patológico (N+ versus N0/x con <10 ganglios resecados versus N0 con ≥10 ganglios
resecados), células tumorales que expresan PD-L1 (≥1% versus <1%/indeterminado según lo determinado
por el laboratorio central con el ensayo PD-L1 IHC 28-8 pharmDx) y uso de cisplatino neoadyuvante (síversus no).
Las características de la población del ensayo fueron las siguientes: mediana de edad de 67 años (rango:
30 a 92); 76% hombres; 76% blancos, 22% asiáticos, 0.7% negros y 0.1% indígenas americanos o nativosde Alaska. De los 335 (47%) pacientes con UC con ganglios positivos, 44 (6%) tenían tumores primarios
no músculo-invasivos (<pT2). El estado funcional ECOG fue 0 (63%), 1 (35%) o 2 (2%). Se había
administrado cisplatino neoadyuvante previo al 43% de los pacientes; del 57% que no recibió cisplatino
neoadyuvante previo, las razones enumeradas fueron inelegibilidad (22%), preferencia del paciente (33%)
y otras razones/no informadas (2%). La expresión tumoral de PD-L1 fue ≥1% en el 40% de los pacientes,
y el 21% de los pacientes tenía UC del tracto superior.
Las principales medidas de resultado de eficacia fueron la supervivencia libre de enfermedad (DFS)
evaluada por el investigador en todos los pacientes aleatorizados y en pacientes con tumores que expresan
PD-L1 ≥1%. La DFS se definió como el tiempo transcurrido hasta la primera recurrencia (tracto urotelial
local, tracto no urotelial local o metástasis a distancia), o la muerte. Las medidas de resultados de eficacia
adicionales incluyeron la supervivencia global (OS).
En el análisis intermedio preespecificado, el CHECKMATE-274 demostró una mejora estadísticamentesignificativa en la DFS para los pacientes aleatorizados a OPDIVO frente al placebo en toda la poblaciónde pacientes aleatorizados, así como en la subpoblación de pacientes con PD-L1 ≥1%, como que semuestra en la Tabla 64 la Figura 18.
En los análisis exploratorios de subgrupos en pacientes con UC del tracto superior (n=149), no se observó
mejora en la DFS en el grupo de nivolumab en comparación con el grupo de placebo. La estimación delcociente de riesgo de DFS no estratificada fue de 1.15 (IC del 95%: 0.74, 1.80).
En un análisis exploratorio de subgrupos en pacientes con expresión de PD-L1 <1% (n=414), laestimación del cociente de riesgo de DFS no estratificada fue de 0.83 (IC del 95%: 0.64, 1.08).
Los datos de OS no son maduros aún, con un 33% de muertes en la población general aleatorizada. En la
subpoblación con UTUC, se produjeron 37 muertes (20 en el grupo de nivolumab y 17 en el grupo deplacebo).

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Tabla 64: Resultados de eficacia - CHECKMATE-274
PD-L1 1%

Todos los pacientes aleatorizados
OPDIVO

Placebo

OPDIVO

Placebo(n=353)(n=356)(n=140)(n=142)170 (48)204 (57)

55 (39)81 (57)

Recurrencia local

47 (13)64 (18)10 (7)

24 (17)

Recurrencia a distancia

108 (31)

127 (36)40 (29)52 (37)

Muerte14 (4)

10 (3)

5(4)

5 (4)

20.8

10.8

N.R.

8.4

(16.5, 27.6)(8.3, 13.9)(21.2, N.E.)(5.6, 21.2)

Supervivencia libre deenfermedad
Eventosa, n (%)

Mediana de DFS (meses)b(IC del 95%)
Cociente de riesgoc(IC del 95%)
Valor p

0.70

0.55

(0.57, 0.86)(0.39, 0.77)

0.0008d0.0005eN.R. No alcanzado; N.E. No estimable.
aIncluye eventos de enfermedad en condición basal (desviaciones del protocolo): n=1 en el grupo de OPDIVO yn=3 en el grupo de placebo.

bBasado en estimaciones de Kaplan-Meier.

cModelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado. El cociente de riesgo es OPDIVO sobre placebo.

dPrueba de rango logarítmico estratificada por cisplatino neoadyuvante previo, estado ganglionar patológico,estado PD-L1 (≥1% versus <1%/indeterminado). Límite para la significancia estadística en todos los pacientes
aleatorizados: valor p <0.01784.

e

Prueba de rango logarítmico estratificada por cisplatino neoadyuvante previo, estado ganglionar patológico.
Límite para la significancia estadística en todos los pacientes aleatorizados con PD-L1 1%: valor p <0.01282.

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Figura 18:

Supervivencia libre de enfermedad en todos los pacientes
aleatorizados - CHECKMATE-274

Carcinoma Urotelial Avanzado o Metastásico
El CHECKMATE-275 fue un ensayo de rama única realizado en 270 pacientes con carcinoma urotelial
localmente avanzado o metastásico que tuvieron progresión de la enfermedad durante o después dequimioterapia basada en platino o que tuvieron progresión de la enfermedad dentro de los 12 meses deltratamiento con un régimen de quimioterapia neoadyuvante o adyuvante basada en platino fueron. Se
excluyó a pacientes con metástasis cerebral o leptomeníngea activa, enfermedad autoinmune activa,
afecciones médicas que requirieran inmunosupresión sistémica y estado funcional ECOG >1. Lospacientes recibieron OPDIVO 3 mg/kg por perfusión intravenosa cada 2 semanas hasta la aparición deuna toxicidad inaceptable o progresión radiográfica o clínica. Se llevaron a cabo evaluaciones de la
respuesta tumoral cada 8 semanas durante las primeras 48 semanas y luego cada 12 semanas de allí en
adelante. Las principales mediciones de resultados de eficacia incluyeron ORR confirmada según evaluó
un IRRC usando los RECIST v1.1 y DOR.

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La mediana de la edad fue de 66 años (rango de 38 a 90), el 78% eran varones, y el 86% eran de raza
blanca. El 27% tenía carcinoma urotelial distinto de vejiga, y el 84% tenía metástasis visceral. El 34% delos pacientes tenían progresión de la enfermedad luego de una terapia neoadyuvante o adyuvante previa
que contenía platino. El 29% de los pacientes habían recibido ≥2 regímenes sistémicos previos en el
entorno metastásico. El 36% de los pacientes recibieron cisplatino previo solamente, el 23% recibieron
carboplatino previo solamente, y el 7% fueron tratados con cisplatino y carboplatino en el entorno
metastásico. El 46% de los pacientes tenían un estado funcional ECOG de 1. El 18% de los pacientes
tenían un nivel de hemoglobina <10 g/dL, y el 28% de los pacientes tenían metástasis hepática en
condición basal. Los pacientes fueron incluidos independientemente de su estado de PD-L1. Las muestras
tumorales fueron evaluadas prospectivamente usando el ensayo PD-L1 IHC 28-8 pharmDx en unlaboratorio central, y los resultados se usaron para definir subgrupos para los análisis preespecificados. De
los 270 pacientes, el 46% se definieron como con expresión de PD-L1 ≥1% (definida como ≥1% decélulas tumorales que expresan PD-L1). El restante 54% de los pacientes fueron clasificados como con
expresión de PD-L1 <1% (definida como <1% de células tumorales que expresan PD-L1). La ORR
confirmada en todos los pacientes y los dos subgrupos de PD-L1 se muestran en la Tabla 65. La medianadel tiempo hasta la respuesta fue de 1.9 meses (rango: 1.6 a 7.2). En 77 pacientes que recibieron terapia
sistémica previa solamente en el entorno neoadyuvante o adyuvante, la ORR fue del 23.4% (IC del 95%:
14.5%; 34.4%).
Tabla 65:

Resultados de Eficacia CHECKMATE-275

Todos lospacientes
N=270
53 (19.6%)
Tasa de Respuesta Global Confirmada, n (%)(IC del 95%)
(15.1, 24.9)
Tasa de respuesta completa
7 (2.6%)
Tasa de respuesta parcial
46 (17.0%)
Mediana de la Duración de la Respuestaa (meses) 10.3 (1.9+; 12.0+)(rango)a
Estimado a partir de la curva de Kaplan-Meier.
b
No alcanzado.

11.10

PD-L1 < 1%
N=146

PD-L1 ≥ 1%
N=124

22 (15.1%)(9.7, 21.9)
1 (0.7%)21 (14.4%)
7.6 (3.7, 12.0+)

31 (25.0%)(17.7, 33.6)
6 (4.8%)25 (20.2%)
NRb (1.9+; 12.0+)

Cáncer Colorrectal Metastásico con Inestabilidad Microsatelital Alta (MSI-H) o Déficit
de los Genes de Reparación del ADN (dMMR)

El CHECKMATE-142 fue un ensayo multicéntrico, no randomizado, de múltiples cohortes paralelas ydiseño abierto, realizado en pacientes con CRC metastásico (mCRC) con dMMR o MSI-H localmente
determinado que tuvieron progresión de la enfermedad durante o después del tratamiento previo con
quimioterapia basada en fluoropirimidina, oxaliplatino o irinotecán. Los criterios de elegibilidad clave
fueron al menos una línea previa de tratamiento para la enfermedad metastásica, estado funcional ECOG
0 ó 1, y ausencia de lo siguiente: metástasis cerebrales activas, enfermedad autoinmune activa oafecciones médicas que requirieran inmunosupresión sistémica.
Los pacientes enrolados en la cohorte de mCRC MSI-H con OPDIVO como agente único recibieron
OPDIVO 3 mg/kg por perfusión intravenosa (IV) cada 2 semanas. Los pacientes enrolados en la cohortede OPDIVO e ipilimumab para el MSI-H mCRC recibieron OPDIVO 3 mg/kg e ipilimumab 1 mg/kg por

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vía intravenosa cada 3 semanas por 4 dosis, seguido por OPDIVO como agente único en una dosis de
3 mg/kg como perfusión intravenosa cada 2 semanas. El tratamiento en ambas cohortes continuó hasta laaparición de una toxicidad inaceptable o progresión radiográfica.
Las evaluaciones tumorales se realizaron cada 6 semanas durante las primeras 24 semanas y cada 12
semanas de allí en adelante. Las mediciones de resultados de eficacia incluyeron ORR y la DOR,
evaluadas por un IRRC usando los RECIST v1.1.
Se enroló un total de 74 pacientes en la cohorte de mCRC MSI-H con OPDIVO como agente único. La
mediana de la edad fue de 53 años (rango: 26 a 79), con un 23% de pacientes ≥65 años de edad y un 5%de pacientes ≥75 años de edad; 59% eran de sexo masculino y 88% de raza blanca. El estado funcional
ECOG basal fue 0 (43%), 1 (55%) ó 3 (1.4%), y el 36% reportó tener síndrome de Lynch. En los 74
pacientes, el 72% recibió tratamiento previo con una fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán; el 7%,30%, 28%, 19% y 16% recibieron 0, 1, 2, 3 ó ≥4 líneas previas de terapia para la enfermedad metastásica,
respectivamente, y el 42% de los pacientes habían recibido un anticuerpo anti-EGFR.
Se enroló un total de 119 pacientes en la cohorte de mCRC MSI-H con OPDIVO más ipilimumab. La
mediana de la edad fue de 58 años (rango: 21 a 88), con un 32% de pacientes ≥65 años de edad y un 9%de pacientes ≥75 años de edad; 59% eran de sexo masculino y 92% de raza blanca. El estado funcional
ECOG basal fue 0 (45%) y 1 (55%), y el 29% reportó tener síndrome de Lynch. En los 119 pacientes, el
69% recibió tratamiento previo con una fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán; el 10%, 40%, 24% y
15% recibieron 1, 2, 3 ó ≥4 líneas previas de terapia para la enfermedad metastásica, respectivamente, yel 29% de los pacientes habían recibido un anticuerpo anti-EGFR.
Los resultados de eficacia para cada una de estas cohortes de rama única se muestran en la Tabla 66.

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Resultados de Eficacia – CHECKMATE-142

Tabla 66:

Cohorte de OPDIVOa

Cohorte de OPDIVO + Ipilimumab

MSI-H/dMMR
Todos losPacientes(n=74)

Tasa de respuesta global
por BICR; n (%)
c(IC del 95%)
Respuesta Completa (%)
Respuesta Parcial (%)
Duración de la Respuesta
Proporción derespondedores con una
duración de la respuesta
6 meses
Proporción derespondedores con una
duración de la respuesta
12 meses

Tratamiento
Previo(Fluoropirimidina,

MSI-H/dMMR
Todos losPacientes(n=119)Tratamiento
Previo(Fluoropirimidina,Oxaliplatino e
Irinotecán)Oxaliplatino e
Irinotecán)(n=53)(n=82)

28 (38%)17 (32%)71 (60%)46 (56%)(27, 50)(20, 46)(50, 69)(45, 67)

8 (11%)
20 (27%)5 (9%)
12 (23%)17 (14%)54 (45%)

11 (13%)35 (43%)

86%

94%

89%

87%

82%

88%

77%

74%

a

Seguimiento mínimo de 33.7 meses para todos los pacientes tratados con OPDIVO (n=74).

b

Seguimiento mínimo de 27.5 meses para todos los pacientes tratados con OPDIVO e ipilimumab (n=119).

c

Estimado usando el método de Clopper-Pearson.

11.11

b

Carcinoma Hepatocelular

El CHECKMATE-040 fue un ensayo multicéntrico, de cohortes múltiples y etiqueta abierta que evaluó laeficacia de OPDIVO como agente único y en combinación con ipilimumab en pacientes con carcinoma
hepatocelular (HCC) que progresaron con sorafenib o eran intolerantes a dicho fármaco. Los criterios deelegibilidad adicionales incluyeron confirmación histológica de HCC y cirrosis Child-Pugh Clase A. El
ensayo excluyó a pacientes con enfermedad autoinmune activa, metástasis cerebral, antecedentes deencefalopatía hepática, ascitis clínicamente significativa, infección por VIH, o coinfección activa con elvirus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC) o VHB y el virus de la hepatitis D(VHD); sin embargo, los pacientes con sólo VHB o VHC activo eran elegibles.
Las evaluaciones tumorales se realizaron cada 6 semanas durante 48 semanas y cada luego 12 semanas deallí en adelante. La principal medida de resultados de eficacia fue la tasa de respuesta global confirmada,evaluada por BICR utilizando los criterios RECIST v1.1 y RECIST modificados (mRECIST) para el
HCC. También se evaluó la duración de la respuesta.
La eficacia de OPDIVO como agente único se evaluó en un subgrupo combinado de 154 pacientes en las
Cohortes 1 y 2 que recibieron OPDIVO 3 mg/kg por perfusión intravenosa cada 2 semanas hasta la

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Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable. La mediana de la edad fue de 63 años (rango: de
19 a 81), el 77% eran hombres, y el 46% eran de raza blanca. El estado funcional ECOG basal era 0(65%) o 1 (35%). El 31% de los pacientes tenían infección activa por VHB, el 21% tenían infección
activa por VHC, y el 49% no tenían evidencia de infección activa por VHB o VHC. La etiología del HCC
fue enfermedad hepática alcohólica en el 18% y enfermedad de hígado graso no alcohólica en el 6.5% delos pacientes. La clase y el puntaje Child-Pugh fue A5 para el 68%, A6 para el 31% y B7 para el 1% delos pacientes. El 71% de los pacientes presentaban diseminación extrahepática, el 29% presentaban
invasión macrovascular y el 37% tenían niveles de fetoproteína alfa (AFP) ≥400 μg/L. Los antecedentes
de tratamiento previo incluyeron resección quirúrgica (66%), radioterapia (24%) o tratamiento
locorregional (58%). Todos los pacientes habían recibido sorafenib previamente, de los cuales 36 (23%)
presentaban intolerancia a sorafenib; el 19% de los pacientes habían recibido 2 terapias sistémicas
anteriores o más.
La eficacia de OPDIVO en combinación con ipilimumab se evaluó en 49 pacientes (Cohorte 4) que
recibieron OPDIVO 1 mg/kg e ipilimumab 3 mg/kg administrados cada 3 semanas por 4 dosis, seguidos
por OPDIVO como agente único a razón de 240 mg cada 2 semanas hasta la progresión de la enfermedado una toxicidad inaceptable. La mediana de la edad fue de 60 años (rango: de 18 a 80), el 88% eranhombres, el 74% eran asiáticos, y el 25% eran de raza blanca. El estado funcional ECOG basal era 0(61%) o 1 (39%). El 57% de los pacientes tenían infección activa por VHB, el 8% tenían infección activa
por VHC, y el 35% no tenían evidencia de infección activa por VHB o VHC. La etiología del HCC fue
enfermedad hepática alcohólica en el 16% y enfermedad de hígado graso no alcohólica en el 6% de lospacientes. La clase y el puntaje Child-Pugh fue A5 para el 82% y A6 para el 18%; el 80% de los pacientes
tenían diseminación extrahepática; el 35% tenían invasión vascular; y el 51% tenían niveles de AFP ≥400
µg/L. Los antecedentes de tratamiento oncológico incluían cirugía (74%), radioterapia (29%) o
tratamiento local (59%). Todos los pacientes habían recibido sorafenib previo, de los cuales el 10% eranincapaces de tolerar sorafenib; el 29% de los pacientes habían recibido 2 o más terapias sistémicas
previas.
Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 67. Los resultados para OPDIVO en combinación con
ipilimumab en la Cohorte 4 se basan en un seguimiento mínimo de 28 meses.
Tabla 67: Resultados de Eficacia Cohorte 4 del CHECKMATE-040

Tasa de Respuesta Global Evaluada por BICR a, n (%), RECIST v1.1
(IC del 95%)b
Respuesta completa
Respuesta parcial

12 (24%)aDuración de la Respuesta Evaluada por BICR , RECIST v1.1
Rango (meses)
Porcentaje con duración ≥6 meses
Porcentaje con duración ≥12 meses

OPDIVO e Ipilimumab(Cohorte 4)(n=49)
16 (33%)(20, 48)
4 (8%)
n=16
4.6, 30.5+
88%
56%

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Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Porcentaje con una duración 24 meses
Tasa de Respuesta Global Evaluada por BICR a, n (%), mRECIST(IC del 95%)b
Respuesta completa
Respuesta parcialab31%
17 (35%)(22, 50)
6 (12%)
11 (22%)

Confirmada por BICR.
El intervalo de confianza se basa en el método de Clopper y Pearson.

11.12

Cáncer Esofágico

Tratamiento Adyuvante del Cáncer Esofágico o de la Unión Gastroesofágica Resecado
El CHECKMATE-577 fue un ensayo aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, en 794 pacientes con
cáncer esofágico o de la unión gastroesofágica completamente resecado (márgenes negativos) que tenían
enfermedad patológica residual luego de la quimiorradioterapia (CRT) concurrente. Los pacientes fueron
aleatorizados (2:1) para recibir OPDIVO 240 mg o placebo por perfusión intravenosa durante 30 minutos
cada 2 semanas durante 16 semanas, seguido por 480 mg o placebo por perfusión intravenosa durante 30
minutos cada 4 semanas comenzando en la Semana 17. El tratamiento se mantuvo hasta la recurrencia dela enfermedad, una toxicidad inaceptable o durante un plazo total de 1 año. El enrolamiento requirió laresección completa dentro de las 4 a 16 semanas previas a la aleatorización. El ensayo excluyó a pacientes
que no recibieron CRT antes de la cirugía, que tenían enfermedad resecable en estadio IV, enfermedades
autoinmunes o cualquier afección que requiriera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg
diarios de prednisona o equivalente) u otras medicaciones inmunosupresoras. La aleatorización se
estratificó por estado tumoral de PD-L1 (≥1% versus <1% o indeterminado o no evaluable), estado deganglios linfáticos patológicos (positivos ≥ypN1 versus negativos ypN0) e histología (escamosa versus
adenocarcinoma). La medición de resultados de eficacia principal fue la supervivencia libre deenfermedad (DFS), definida como el tiempo entre la fecha de aleatorización y la fecha de la primera
recurrencia (local, regional o distante a partir del sitio resecado primario) o la muerte por cualquier causa,
lo que ocurriera primero según la evaluación del investigador antes de la terapia antineoplásica
subsiguiente. Los pacientes en tratamiento se sometieron a exploraciones por imágenes para determinar larecurrencia tumoral cada 12 semanas por 2 años, y un mínimo de una exploración cada 6 a 12 meses paralos años 3 a 5.
Las características de la población del ensayo eran las siguientes: mediana de edad 62 años (rango: 26 a86), el 36% eran 65 años de edad, el 85% eran de sexo masculino, el 15% eran asiáticos, el 82% eranblancos, y el 1.1% eran negros. Las características de la enfermedad eran AJCC Estadio II (35%) o
Estadio III (65%) en el diagnóstico inicial de carcinoma, EC (60%) o GEJC (40%) en el diagnóstico
inicial, con estado de ganglios linfáticos patológicos positivos (58%) en el ingreso en el estudio yconfirmación histológica de adenocarcinoma (71%) o carcinoma de células escamosas (29%)
predominante. El estado tumoral de PD-L1 ≥1% en condición basal era positivo para el 16% de lospacientes y negativo para el 72% de los pacientes. El estado funcional ECOG basal era 0 (58%) o 1(42%).
El CHECKMATE-577 demostró una mejora estadísticamente significativa en la DFS para los pacientes
aleatorizados a la rama de OPDIVO en comparación con la rama de placebo. El beneficio de DFS se
observó independientemente de la expresión tumoral de PD-L1 y la histología.
Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 68 y la Figura 19.

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Tabla 68: Resultados de Eficacia - CHECKMATE-577

Supervivencia Libre de Enfermedad
Número de eventos, n (%)
Mediana (meses)(IC del 95%)

OPDIVO(n=532)

Placebo(n=262)241 (45%)
22.4(16.6, 34.0)

155 (59%)
11.0(8.3, 14.3)

Cociente de riesgo (HR)a (IC del 95%)
Valor pabb0.69 (0.56, 0.85)
0.0003

Basado en un modelo de riesgos proporcionales estratificado.
Basado en una prueba de rango logarítmico estratificada.

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Figura 19:

Supervivencia Libre de Enfermedad - CHECKMATE-577

Tratamiento de primera línea del ESCC irresecable avanzado o metastásico
El CHECKMATE-648 (NCT03143153) fue un ensayo aleatorizado, con control activo y abierto
en pacientes con ESCC (de histología escamosa o adenoescamosa) irresecable avanzado,
recurrente o metastásico, no tratado previamente. El ensayo enroló a pacientes cuyo tumor era
evaluable en cuanto a la expresión de PD-L1 en células tumorales [también llamada puntaje deproporción tumoral (TPS) de PD-L1], que se evaluó mediante el ensayo PD-L1 IHC 28-8
pharmDx en un laboratorio central. También se llevó a cabo una puntuación retrospectiva delestado de PD-L1 tumoral del paciente mediante el Puntaje Positivo Combinado (CPS) utilizando
las muestras de tumor teñidas para PD-L1 utilizadas para la aleatorización. Los pacientes no eransusceptibles de quimiorradiación ni de cirugía con intención curativa. Se permitió el tratamiento
previo con intención curativa si se había completado antes de los seis meses del enrolamiento en
el ensayo. El ensayo excluyó a los pacientes con metástasis cerebrales que fueran sintomáticos,
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Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023

que tuvieran una enfermedad autoinmune activa, que usaran corticosteroides sistémicos oinmunosupresores, o a pacientes con alto riesgo de hemorragia o fístula debido a la aparenteinvasión del tumor a los órganos adyacentes al tumor esofágico. Los pacientes fueron
aleatorizados para recibir uno de los siguientes tratamientos:•••

OPDIVO 240 mg los días 1 y 15, fluorouracilo 800 mg/m2/día por vía intravenosa los días 1
a 5 (durante 5 días) y cisplatino 80 mg/m2 por vía intravenosa el día 1 (de un ciclo de 4
semanas).
OPDIVO 3 mg/kg cada 2 semanas en combinación con ipilimumab 1 mg/kg cada
6 semanas.
Fluorouracilo 800 mg/m2/día por vía intravenosa los días 1 a 5 (durante 5 días) y cisplatino
80 mg/m2 por vía intravenosa el día 1 (de un ciclo de 4 semanas).

Los pacientes recibieron OPDIVO hasta la progresión de la enfermedad, una toxicidad
inaceptable o por hasta 2 años. En los pacientes que recibieron OPDIVO en combinación con
quimioterapia y en quienes se discontinuó fluorouracilo y/o cisplatino, se permitió que
continuaran los otros componentes del régimen de tratamiento. A los pacientes que
discontinuaron el tratamiento combinado debido a una reacción adversa atribuida a ipilimumab
se les permitió continuar con OPDIVO como agente único.
La aleatorización se estratificó por expresión de PD-L1 en células tumorales (≥1% versus <1% oindeterminada), región (Asia oriental versus resto de Asia versus resto del mundo), estado
funcional ECOG (0 versus 1) y número de órganos con metástasis (≤1 versus ≥2). Los objetivos
primarios del ensayo fueron la SG y la SLP evaluada por BICR en pacientes con expresión de
PD-L1 en células tumorales ≥ 1%. Las medidas de eficacia adicionales incluyeron la SG en todos
los pacientes aleatorizados, la SLP evaluada por BICR en todos los pacientes aleatorizados y la
TRO evaluada por BICR en pacientes con expresión de PD-L1 en células tumorales ≥1% y en
todos los pacientes aleatorizados. Las evaluaciones tumorales según RECIST v1.1 se realizaron
cada 6 semanas hasta la semana 48 inclusive, y luego cada 12 semanas a partir de entonces.
Un total de 970 pacientes fueron aleatorizados en el estudio CHECKMATE-648, entre los cuales
965 y 906 pacientes tenían expresión cuantificable de PD-L1 en células tumorales y CPS en
condición basal, respectivamente. Las características de la población del ensayo para todos lospacientes aleatorizados fueron: mediana de edad 64 años (rango: 26 a 90), el 47% tenía ≥ 65
años, el 82% eran hombres, el 71% eran asiáticos, el 26% eran blancos, y el 1.1% eran negros.
Los pacientes tenían confirmación histológica de carcinoma de células escamosas (98%) o
carcinoma de células adenoescamosas (1.9%) en el esófago. El estado funcional ECOG basal fue
0 (47.0%) o 1 (53%).
Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 69 y la Figura 20.

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
136

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Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023

Tabla 69: Resultados de eficacia - CHECKMATE-648
OPDIVO con
OPDIVO e
Cisplatino ycisplatino yipilimumab fluorouracilo
fluorouracilo(n=325)(n=324)(n=321)
Todos los pacientes
Sobrevida global
Muertes (%)
209 (65)
216 (66)
Mediana
12.8
13.2(meses)(11.3, 15.5)(11.1,
15.7)(IC 95%)
Cociente de
0.74
0.78
riesgo (IC(0.61, 0.90)(0.65, 0.95)
b95%)
Valor pc
0.0021S1
0.0110 S2
aSobrevida libre de progresión
Progresiónde la
235 (73)258 (79)
enfermedado muerte (%)
Mediana
5.8(meses)2.9 (2.7, 4.2)
(5.6,
7.0)
(IC 95%)
Cociente de
0.81
1.26
riesgo (IC(0.67, 0.99)(1.04, 1.52)b95%)
Valor pc
NS
NT
Tasa derespuesta
152 (47.4)
90 (27.7)
global, na, NT(%)(IC 95%)(41.8, 53.0)(22.9, 32.9)
Respuesta
43 (13.4)
36 (11.1)
completa (%)
Respuesta
109 (34.0)
54 (16.6)
parcial (%)
Duración de la respuesta (meses)aMediana
8.2
11.1(IC 95%)(6.9, 9.7)
(8.3, 14.0)
Rango
1.4+, 35.9+
1.4+, 34.5+

OPDIVO con
OPDIVO e
Cisplatino ycisplatino yipilimumab fluorouracilo
fluorouracilo(n=158)(n=157)(n=158)
Expresión de PD-L1 en células tumorales ≥1%

232 (72)

98 (62)106 (67)

121 (77)

10.7

15.4
(11.9, 19.5)

13.7(11.2, 17.0)

9.1(7.7, 10)-0.54
(0.41, 0.71)

0.64(0.49, 0.84)--< 0.0001S30.0010S4-

210 (65)

117 (74)

123 (78)

100 (64)

5.6

6.9(5.7, 8.3)

4.0
(2.4, 4.9)

4.4
(2.9, 5.8)-

0.65
(0.49, 0.86)

1.02(0.78, 1.34)--

0.0023S5NS-

87 (26.9)

84 (53.2)

56 (35.4)

31 (19.7)(22.1, 32.0)(45.1, 61.1)(28.0, 43.4)(13.8, 26.8)

20 (6.2)

26 (16.5)

28 (17.7)

8 (5.1)

67 (20.7)

58 (36.7)

28 (17.7)

23 (14.6)

7.1(5.7, 8.2)
1.4+, 31.8+

8.4(6.9, 12.4)
1.4+, 34.6

11.8
(7.1, 27.4)
1.4+, 34.5+

5.7(4.4, 8.7)
1.4+, 31.8+(9.4, 11.9)(4.3, 5.9)

aEvaluada por BICR.
Basado en un modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado. Los cocientes de riesgo se reportan para cada brazo que
contiene OPDIVO en comparación con la quimioterapia dentro de cada población de análisis.
c
Basado en una prueba de rango logarítmico bilateral estratificada.
S1, S2, S3, S4, S5
Valor p significativo en comparación con un límite de detención de 0.009, 0.018, 0.005, 0.014 y 0.015,
respectivamente.
NS: No estadísticamente significativo, NT: No evaluado en cuanto a significación estadística según el procedimiento de pruebas
jerárquicas preespecificado.
b

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137

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Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023

Figura 20: Sobrevida global – CHECKMATE-648(A) SG en todos los pacientes aleatorizados(B) SG en pacientes con PD-L1
en células tumorales ≥1%

Figura 21: Sobrevida libre de progresión – CHECKMATE-648(A) SLP en todos los pacientes aleatorizados(B) SLP en pacientes con PD-L1
en células tumorales ≥1%

Sobrevida libre de progresión por BICR (meses)

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Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023

Se realizaron análisis exploratorios de subgrupos de pacientes con expresión de PD-L1 en células
tumorales <1% (n=492). Los resultados de SG para cada brazo que contenía OPDIVO encomparación con la quimioterapia fueron los siguientes:••

OPDIVO con quimioterapia (n=163) versus quimioterapia (n=165): El HR no
estratificado para la SG fue de 0.99 (IC del 95%: 0.76, 1.29) con una mediana de SG de
12 meses (IC del 95%: 9.9, 15.5) en el brazo de OPDIVO con quimioterapia y de 12.2
meses (IC del 95%: 10.7, 14) en el brazo de quimioterapia.
OPDIVO con ipilimumab (n=164) versus quimioterapia (n=165): El HR no estratificado
para la SG fue de 0.97 (IC del 95%: 0.74, 1.26) con una mediana de SG de 12 meses (ICdel 95%: 10.1, 16.0) en el brazo de OPDIVO con ipilimumab y de 12.2 meses (IC del
95%: 10.7, 14) en el brazo de quimioterapia.

También se realizaron análisis exploratorios de subgrupos según el estado de PD-L1 por CPS (≥1y <1) para cada brazo que contenía OPDIVO en comparación con la quimioterapia. Entre los 906
pacientes con CPS de PD-L1 cuantificable en condición basal, 278 en el brazo de OPDIVO con
quimioterapia, 266 en el brazo de OPDIVO con ipilimumab y 280 en el brazo de quimioterapia
tuvieron CPS de PD-L1 ≥1. Un total de 27 pacientes en el brazo de OPDIVO con quimioterapia,
31 pacientes en el brazo de OPDIVO con ipilimumab y 24 pacientes en el brazo de quimioterapia
tuvieron CPS de PD-L1 <1.
Los resultados de SG para cada comparación por estado de CPS de PD-L1 fueron los siguientes:• OPDIVO con quimioterapia versus quimioterapia: El HR no estratificado para la SG fue
de 0.69 (IC del 95%: 0.56, 0.84) para el subgrupo de CPS de PD-L1 ≥1 y de 0.98 (IC del
95%: 0.50, 1.95) para el subgrupo de CPS de PD-L1 <1.
• OPDIVO con ipilimumab versus quimioterapia: El HR no estratificado para la SG fue de0.76 (IC del 95%: 0.62, 0.93) para el subgrupo de CPS de PD-L1 ≥1 y de 1.0 (IC del
95%: 0.52, 1.94) para el subgrupo de CPS de PD-L1 <1.

Carcinoma de células escamosas de esófago (ESCC) irresecable avanzado, recurrente ometastásico tratado previamente
El ATTRACTION-3 fue un ensayo multicéntrico, aleatorizado (1:1), con control activo, abierto, enpacientes con ESCC irresecable avanzado, recurrente o metastásico, que eran refractarios o intolerantes a
al menos un régimen de fluoropirimidina y platino. El ensayo enroló pacientes independientemente delestado de PD-L1, pero las muestras tumorales se evaluaron prospectivamente usando el ensayo PD-L1
IHC 28-8 pharmDx en un laboratorio central. El ensayo excluyó a pacientes que eran refractarios o
intolerantes a la terapia con taxanos, que tenían metástasis cerebrales sintomáticas o que requerían
tratamiento, pacientes que tenían enfermedades autoinmunes, que usaban corticosteroides sistémicos oinmunosupresores, que tenían aparente invasión tumoral de órganos adyacentes al tumor esofágico, otenían stents en el esófago o tracto respiratorio. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
139

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
OPDIVO 240 mg por perfusión intravenosa durante 30 minutos cada 2 semanas o una quimioterapia detaxanos a elección del investigador consistente en docetaxel (75 mg/m 2 por vía intravenosa cada
3 semanas) o paclitaxel (100 mg/m2 por vía intravenosa una vez por semana por 6 semanas, seguidas de
1 semana de descanso).
La aleatorización se estratificó por región (Japón vs. Resto del Mundo), número de órganos con
metástasis (≤1 vs. ≥2), y estado de PD-L1 (≥1% vs. <1% o indeterminado). Los pacientes fueron tratados
hasta la progresión de la enfermedad, evaluada por el investigador según los criterios RECIST v1.1, ohasta la aparición de una toxicidad inaceptable. Las evaluaciones tumorales se llevaron a cabo cada 6
semanas durante 1 año, y cada 12 semanas de allí en adelante. La principal medida de resultados deeficacia fue la OS. Las medidas adicionales de resultados de eficacia fueron ORR y PFS según laevaluación del investigador usando los criterios RECIST v1.1 y la DOR.
Un total de 419 pacientes fueron aleatorizados: 210 al brazo de OPDIVO y 209 al brazo del agente a
elección del investigador (docetaxel: 31%, paclitaxel: 69%). Las características de la población de ensayo
fueron las siguientes: mediana de edad 65 años (rango: 33 a 87), el 53% eran 65 años de edad, el 87%
eran de sexo masculino, el 96% eran asiáticos, y el 4% eran blancos. El 67% de los pacientes habían
recibido un régimen terapéutico sistémico previo, y el 26% habían recibido dos regímenes terapéuticossistémicos previos antes de enrolarse en el ATTRACTION-3. El estado funcional ECOG basal era 0(50%) o 1 (50%).
El ATTRACTION-3 demostró una mejora estadísticamente significativa en la OS para pacientes
aleatorizados a OPDIVO en comparación con la elección del investigador de quimioterapia con taxanos.
Se observó un beneficio de OS independientemente del nivel de expresión de PD-L1. El seguimiento
mínimo fue de 17.6 meses. Los resultados de eficacia se muestran en la Tabla 70y la Figura 22.
Tabla 70: Resultados de Eficacia - ATTRACTION-3

Sobrevida Globala
Muertes (%)
Mediana (meses)(IC del 95%)

OPDIVO(n=210)Docetaxel o Paclitaxel(n=209)160 (76%)10.9(9.2, 13.3)

173 (83%)
8.4(7.2, 9.9)

Cociente de riesgo (IC del 95%)b
Valor p0.77 (0.62, 0.96)c0.0189Tasa de Respuesta Globald(IC del 95%)
Respuesta completa (%)
Respuesta parcial (%)
Mediana de duración de la respuesta (meses)(IC del 95%)
Valor pe33 (19.3)

34 (21.5)(13.7, 26.0)
1 (0.6)32 (18.7)
6.9(5.4, 11.1)(15.4, 28.8)
2 (1.3)32 (20.3)
3.9(2.8, 4.2)
0.6323

Sobrevida Libre de Progresióna,f

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
140

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Tabla 70: Resultados de Eficacia - ATTRACTION-3

Progresión de la enfermedad o muerte (%)
Mediana (meses)(IC del 95%)

OPDIVO(n=210)Docetaxel o Paclitaxel(n=209)187 (89)
1.7(1.5, 2.7)

176 (84)
3.4(3.0, 4.2)

Cociente de riesgo (IC del 95%)b

1.1 (0.9, 1.3)

aBasado en un análisis ITT.
Basado en un modelo de riesgos proporcionales estratificado.
cBasado en una prueba de rango logarítmica estratificada.
dBasado en un análisis de Conjunto de Respuesta Evaluable (RES), n=171 en el grupo de OPDIVO y n=158 en el
grupo de agente a elección del investigador.
eBasado en una prueba de Cochran-Mantel-Haenszel estratificada; valor p no significativo.
f
PFS no evaluada debido a la estrategia preespecificada de pruebas jerárquicas.
b

Sobrevida Global - ATTRACTION-3

Probabilidad de sobrevida (%)

Figura 22:

Elección del investigador

Número en riesgo

Sobrevida global (meses)

Elección del Inv.

De los 419 pacientes, el 48% tenía ESCC PD-L1 positivo, definido como ≥1% de las células tumorales
con expresión de PD-L1. El 52% restante tenía ESCC PD-L1 negativo, definido como <1% de las células
tumorales con expresión de PD-L1.

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
141

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
En un análisis exploratorio preespecificado por estado de PD-L1, el cociente de riesgo (HR) para OS fue
de 0.69 (IC del 95%: 0.51, 0.94) con medianas de supervivencia de 10.9 y 8.1 meses para los brazos de
OPDIVO y agente a elección del investigador, respectivamente, en el subgrupo PD-L1 positivo. En el
subgrupo PD-L1 negativo, el HR para la OS fue de 0.84 (IC del 95%: 0.62, 1.14) con medianas desobrevida de 10.9 y 9.3 meses para los brazos de OPDIVO y agente a elección del investigador,
respectivamente.
11.13

Cáncer Gástrico, Cáncer de la Unión Gastroesofágica y Adenocarcinoma Esofágico

El CHECKMATE-649 fue un ensayo aleatorizado, multicéntrico, de etiqueta abierta, en pacientes(n=1581) con cáncer gástrico, cáncer de la unión gastroesofágica y adenocarcinoma esofágico avanzado ometastásico no tratado previamente. El ensayo enroló pacientes independientemente del estado de PD-L1,
y las muestras tumorales se evaluaron de forma prospectiva mediante el ensayo PD-L1 IHC 28-8
pharmDx en un laboratorio central. El ensayo excluyó a pacientes que eran positivos para el receptor 2 delfactor de crecimiento epidérmico humano (HER2) o que tenían metástasis en el SNC no tratadas. Lospacientes fueron aleatorizados para recibir OPDIVO en combinación con quimioterapia (n=789) oquimioterapia solamente (n=792). Los pacientes recibieron uno de los siguientes tratamientos:•

OPDIVO 240 mg en combinación con mFOLFOX6 (fluorouracilo, leucovorina y oxaliplatino)cada 2 semanas o mFOLFOX6 cada 2 semanas.

•

OPDIVO 360 mg en combinación con CapeOX (capecitabina y oxaliplatino) cada 3 semanas o
CapeOX cada 3 semanas.

Los pacientes fueron tratados hasta la progresión de la enfermedad, una toxicidad inaceptable o hasta un
máximo de 2 años. En los pacientes que recibieron OPDIVO en combinación con quimioterapia y en losque se discontinuó la quimioterapia, se permitió administrar OPDIVO como monoterapia a razón de 240
mg cada 2 semanas, 360 mg cada 3 semanas o 480 mg cada 4 semanas hasta 2 años después del inicio deltratamiento.
La aleatorización se estratificó por estado de PD-L1 de las células tumorales (≥1% versus <1% oindeterminado), región (Asia versus EE. UU. versus Resto del Mundo), estado funcional ECOG (0 versus
1) y régimen de quimioterapia (mFOLFOX6 versus CapeOX). Las principales medidas de resultados deeficacia, evaluadas en pacientes con PD-L1 CPS ≥5, fueron PFS evaluada por BICR y OS. Las medidas
de resultados de eficacia adicionales incluyeron OS y PFS en pacientes con PD-L1 CPS ≥1 y en todos lospacientes aleatorizados, y ORR y DOR evaluadas por BICR en pacientes con PD-L1 CPS ≥1 y ≥5, y en
todos los pacientes aleatorizados. Las evaluaciones tumorales se realizaron según los criterios RECIST
v1.1 cada 6 semanas hasta la semana 48 inclusive, y luego cada 12 semanas a partir de entonces.
Las características de la población del ensayo fueron las siguientes: mediana de edad de 61 años (rango:
18 a 90), el 39% tenían ≥65 años de edad, el 70% eran hombres, el 24% eran asiáticos, el 69% eranblancos y el 1% eran negros. El estado funcional ECOG basal fue 0 (42%) o 1 (58%). El 70% de lospacientes tenían tumores de adenocarcinoma en el estómago, el 16% en la unión gastroesofágica y el 13%
en el esófago.

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
142

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
El CHECKMATE-649 demostró una mejora estadísticamente significativa en la OS y la PFS para lospacientes con PD-L1 CPS ≥5. También se demostró una mejora estadísticamente significativa de la OS entodos los pacientes aleatorizados. El seguimiento mínimo fue de 12.1 meses. Los resultados de eficacia se
muestran en la Tabla 71 y las Figuras 23, 24 y 25.

Tabla 71: Resultados de Eficacia - CHECKMATE-649
OPDIVO y
mFOLFOX6o CapeOX(n=789)mFOLFOX6o CapeOX(n=792)

Todos los Pacientes

OPDIVO y
mFOLFOX6mFOLFOX6o CapeOXo CapeOX(n=655)(n=641)
PD-L1 CPS ≥1

Sobrevida Global
Muertes (%)
544 (69)591 (75)
Mediana
13.8
11.6(meses)(12.6, 14.6)(10.9, 12.5)(IC 95%)
Cociente deriesgo (HR)0.80 (0.71, 0.90)(IC 95%)a
0.0002
Valor pb
Sobrevida Libre de Progresiónc
Progresión dela enfermedad559 (70.8)557 (70.3)
o muerte (%)
Mediana
7.7
6.9(meses)(7.1, 8.5)
(6.6, 7.1)
(IC 95%)
Cociente deriesgo (HR)0.77 (0.68, 0.87)(IC 95%)a
Valor pb
Tasa deRespuesta
Global, n (%)c,d(IC 95%)
Respuesta
completa (%)
Respuesta
parcial (%)

OPDIVO y
mFOLFOX6mFOLFOX6o CapeOXo CapeOX(n=482)(n=473)
PD-L1 CPS ≥5434 (68)492 (75)

309 (65)362 (75)

14.0(12.6, 15.0)

11.3(10.6, 12.3)

14.4(13.1, 16.2)

11.1(10.0, 12.1)

0.77 (0.68, 0.88)

0.71 (0.61, 0.83)<0.0001<0.0001454 (70.8)472 (72.1)

328 (69.3)

350 (72.6)

7.5(7.0, 8.4)

6.9
(6.1, 7.0)

7.7
(7.0, 9.2)

6.0
(5.6, 6.9)

0.74 (0.65, 0.85)

0.68 (0.58, 0.79)-e<0.0001-e
370 (47)

293 (37)314 (49)249 (38)237 (50)

184 (38)(43, 50)(34, 40)(45, 53)(34, 42)(46, 55)(34, 43)

78 (10)52 (7)

65 (10)42 (6)

55 (12)34 (7)

292 (37)

241 (30)

249 (39)207 (32)

182 (38)150 (31)

Duración de la Respuesta (Meses)c,dMediana
8.5
6.9(IC 95%)(7.2, 9.9)
(5.8, 7.2)
Rango
1.0+, 29.6+
1.2+, 30.8+

8.5(7.7, 10.3)
1.1+, 29.6+

6.9(5.8, 7.6)
1.2+, 30.8+

9.5(8.1, 11.9)
1.1+, 29.6+

6.9(5.6, 7.9)
1.2+, 30.8+

aBasado en un modelo de riesgos proporcionales de Cox estratificado.

bBasado en una prueba de rango logarítmico estratificada.

OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
143

Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023c

Evaluado por BICR.

d

Basado en la respuesta confirmada.

e

No evaluado en cuanto a significación estadística.

En un análisis exploratorio en pacientes con PD-L1 CPS<1 (n=265), la mediana de OS fue de 13.1 meses(IC 95%: 9.8, 16.7) para el brazo de OPDIVO y quimioterapia y de 12.5 meses (IC 95%: 10.1, 13.8) parael brazo de quimioterapia solamente, con un HR estratificado de 0.85 (IC 95%: 0.63, 1.15).
En un análisis exploratorio en pacientes con PD-L1 CPS<5 (n=606), la mediana de OS fue de 12.4 meses(IC 95%: 10.6, 14.3) para el brazo de OPDIVO y quimioterapia y de 12.3 meses (IC 95%: 11.0, 13.2)
para el brazo de quimioterapia solamente, con un HR estratificado de 0.94 (IC 95%: 0.78, 1.14).
Figura 23: Sobrevida Global (Todos los Pacientes) - CHECKMATE-649

OPDIVO + quimioterapia
Quimioterapia

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Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Figura 24:

Sobrevida Global (PD-L1 CPS ≥1) - CHECKMATE-649

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Opdivo 100 mg B-2561 Res.6235 del 17 de marzo del 2023
Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Figura 25:

11.14

Sobrevida Global (PD-L1 CPS ≥5) - CHECKMATE-649

Cáncer Gástrico/de la Unión Gastroesofágica (GEJ)El ONO-4538-12/CA209316 fue un ensayo multicéntrico, a doble ciego, randomizado (2:1), realizado en
pacientes con cáncer gástrico o GEJ avanzado o recurrente que habían recibido dos o más regímenes
previos y cuya enfermedad era refractaria a la terapia estándar, o eran intolerantes a dicha terapia. Lospacientes debían tener un estado funcional ECOG de 0 o 1, y fueron enrolados independientemente de su
nivel de expresión de PD-L1. El ensayo excluyó a pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmune
crónica o recurrente, enfermedad pulmonar intersticial o fibrosis pulmonar, metástasis cerebrales
sintomáticas, diverticulitis, o enfermedad ulcerosa gastrointestinal sintomática. Los pacientes fueron
randomizados para recibir OPDIVO 3 mg/kg (n=330) por perfusión intravenosa cada 2 semanas oplacebo (163 pacientes fueron randomizados; de ellos, 161 pacientes recibieron al menos una dosis). La
randomización se estratificó por ubicación (Japón versus Corea versus Taiwán), estado funcional ECOG
(0 versus 1) y cantidad de órganos con metástasis (≤1 versus ≥2). Las evaluaciones tumorales se llevaron

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Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
a cabo cada 6 semanas durante el primer año y luego cada 12 semanas de allí en adelante. La principal
medida de resultado de eficacia fue la sobrevida global (OS). Las medidas adicionales de resultados
incluyeron la sobrevida libre de progresión (PFS) y la tasa de respuesta objetiva (ORR) evaluadas por elinvestigador.
La mediana de la edad fue de 62 años (rango: 20 a 83) en el grupo de OPDIVO, con el 43% de lospacientes ≥65 años de edad y el 9% ≥75 años de edad. La mayoría de los pacientes (69%) eran varones, y
el 99.7% eran asiáticos. Las características de la enfermedad estuvieron equilibradas entre los grupos detratamiento. En el grupo de OPDIVO, el 41% de los pacientes tenían enfermedad recurrente, el 82% delos pacientes tenían presentación gástrica y el 9% tenían presentación en GEJ como sitio primario de laenfermedad, y el 73% tenían un estado funcional ECOG de 1. Todos los pacientes habían recibido almenos 2 regímenes de tratamiento previos, y la mayoría de los pacientes tratados con OPDIVO habían
recibido terapia previa con fluoropirimidina (99.7%), platino (94.2%) o taxano (86.1%).
El ONO-4538-12/CA209316 demostró una mejora estadísticamente significativa en la sobrevida para larama de OPDIVO en comparación con la rama de placebo. La Tabla 72 y la Figura 26 sintetizan losresultados de eficacia.
Tabla 72: Resultados de Eficacia del ONO-4538-12/CA209316
Nivolumab(n=330)

Placebo(n=163)

Sobrevida Global
Muertes (%)
226 (68.5%)
141 (86.5%)
0.63 (0.51, 0.78)
Relación de riesgo (Hazard Ratio) (IC del 95%)a
Valor pb
<0.0001cd5.26 (4.60, 6.37)
4.14 (3.42, 4.86)
Mediana (meses) (IC del 95%)
Sobrevida Libre de Progresión
Progresión de la enfermedad o muerte (%)
253 (76.7%)
145 (89.0%)
0.60 (0.49, 0.75)
Relación de riesgo (Hazard Ratio) (IC del 95%)a<0.0001
Valor pb
Mediana (meses) (IC del 95%)
1.61 (1.54, 2.30)
1.45 (1.45, 1.54)
30 (11.2%)
0
Tasa de Respuesta Objetiva (%)d
(IC del 95%)
(7.7, 15.6)(0.0, 2.8)
<0.0001
Valor peRespuesta completa (CR)00
Respuesta parcial (PR)30 (11.2%)
0Mediana de la duración de la respuesta en meses (IC del
9.53 (6.14, 9.82)NA95%)f75.0 (52.2, 88.0)
NA% con duración 6 meses (IC del 95%)f
Mediana del tiempo hasta la respuesta en meses (rango)
1.61 (1.4 to 7.0)NAaBasado en un modelo de riesgos proporcionales estratificado.
bBasado en una prueba de rango logarítmico estratificada unilateral.
c
El valor p se compara con 0.025.
d
ORR (CR + PR) en pacientes con lesiones blanco medibles en condición basal (OPDIVO: n=268; placebo:
n=131).
eBasado en la prueba de Cochran-Mantel-Haenszel estratificada.

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Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
f

Basado en una estimación de Kaplan-Meier.

Figura 26: Sobrevida Global – ONO-4538-12/CA209316

Se observó un beneficio de sobrevida global en pacientes tratados con OPDIVO independientemente delsubgrupo de expresión de PD-L1. El beneficio de OS observado se demostró en forma uniforme en todos
los subgrupos de pacientes, que incluyeron subgrupos de edad, género, estado funcional ECOG basal (0versus 1), sitio del tumor (gástrico versus GEJ) y tipo histológico.
La eficacia también se evaluó en un estudio de Fase 1/2 separado (CHECKMATE-032) llevado a cabo en
Europa y Estados Unidos, el cual incluyó una cohorte de 42 pacientes tratados con agente único con
OPDIVO 3 mg/kg para el cáncer gástrico (16/42, 38%) o de la GEJ (26/42, 62%) que habían recibido almenos 2 regímenes previos. Los criterios de inclusión fueron similares, y la eficacia fue consistente eneste estudio y el ONO-4538-12/CA209316.
12 PRESENTACIÓN/ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN
OPDIVO® (nivolumab) Inyectable, vial solución transparente a opalescente, entre incolora y de color
amarillo pálido, en vial monodosis, se presenta de la siguiente forma:

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Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023
Contenidos del Envase
40 mg/4 mL (10 mg/mL) en vial de dosis única
100 mg/10 mL (10 mg/mL) en vial de dosis única

Conservar en condiciones de refrigeración entre 2°C a 8°C. Proteger de la luz conservándolo en su envase
original hasta el momento de usarlo. No congelar ni agitar.
13 INFORMACIÓN DE ASESORAMIENTO AL PACIENTE
Aconsejar al paciente que lea el Folleto de Información al paciente incluido en el estuche.
Reacciones Adversas Mediadas por la Respuesta Inmune
Informar a los pacientes sobre el riesgo de reacciones adversas mediadas por la respuesta inmune que
pueden requerir tratamiento con corticosteroides y la suspensión o discontinuación de OPDIVO, lascuales incluyen:•

Neumonitis: Indicar a los pacientes que deben comunicarse de inmediato con su médico por
cualquier cuadro nuevo o empeoramiento de tos, dolor de pecho o falta de aliento [véase
Advertencias y Precauciones (5.1)].

•

Colitis: Indicar a los pacientes que deben comunicarse de inmediato con su médico en caso dediarrea o dolor abdominal severo [véase Advertencias y Precauciones (5.1)].

•

Hepatitis: Indicar a los pacientes que deben comunicarse de inmediato con su médico en caso de
ictericia, náuseas o vómitos severos, dolor en el cuadrante derecho del abdomen, letargo, oformación fácil de hematomas o hemorragias [véase Advertencias y Precauciones (5.1)].

•

Endocrinopatías: Indicar a los pacientes que deben comunicarse de inmediato con su médico en
caso de signos o síntomas de hipofisitis, insuficiencia adrenal, hipotiroidismo, hipertiroidismo ydiabetes mellitus [véase Advertencias y Precauciones (5.1)].

•

Nefritis y disfunción renal: Indicar a los pacientes que deben comunicarse de inmediato con su
médico en caso de signos o síntomas de nefritis, que incluyen disminución de la producción deorina, sangre en la orina, hinchazón de tobillos, pérdida del apetito, y cualquier otro síntoma dedisfunción renal [véase Advertencias y Precauciones (5.1)].

•

Reacciones adversas dérmicas: Indicar a los pacientes que deben comunicarse de inmediato con
su médico en caso de erupción [véase Advertencias y Precauciones (5.1)].

Reacciones Relacionadas con la Perfusión•

Advertir a los pacientes sobre el potencial riesgo de reacciones relacionadas con la perfusión[véase Advertencias y Precauciones (5.2)].

Complicaciones del Trasplante Alogénico (HSCT)OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
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Opdivo 40 mg B-2562 Res.6234 del 17 de marzo del 2023•

Advertir a los pacientes sobre el potencial riesgo de complicaciones post-trasplante [véase
Advertencias y Precauciones (5.3)].

Toxicidad Embrio-Fetal•

Advertir a las mujeres en edad fértil sobre el potencial riesgo para el feto y que deben informara su médico en caso de embarazo o sospecha de embarazo [véase Advertencias y Precauciones(5.4), Uso en Poblaciones Específicas (8.1)].

•

Indicar a las mujeres en edad fértil que deben usar un método anticonceptivo efectivo durante el
tratamiento con OPDIVO y durante al menos 5 meses luego de la última dosis [véase Uso en
Poblaciones Específicas (8.3)].

Lactancia•

Advertir a las mujeres que no deben amamantar durante el tratamiento con OPDIVO [véase Uso
en Poblaciones Específicas (8.2)].

Fabricado por:
Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma, Ltd. Liability Company
Manatí, Puerto Rico, EEUU
Para: Bristol-Myers Squibb Company - EEUU<NO PRINT CODE>OPDIVO (NIVOLUMAB) | | BLA 125554/S-109-112-105-106 | Junio 2022
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TBC