薬 剤 学, 75 (3), 165-169 (2015)≪若手研究者紹介≫

レンジでチン！

佐野秀祐*Syusuke Sano

エーザイ株式会社 製剤研究部

1．はじ

め

プとステン缶に持ち替えたことは，筆者にとってはにかなりのスケールアップであり強い違和感を覚え筆者の製剤研究者としてのキャリアは，エーザイ

た．製剤に関する知識が一切ない状態であったため，に入社してから始まった．それまでは，沼津工業高指導して頂いた先輩社員に「乾燥させるなら，なぜ等専門学校物質工学科で化学の基礎を学び，東京工造粒工程で濡らすのか？」と真顔で質問し，苦笑さ

業大学生命理工学部に編入後はシクロデキストリンれることもあったが，忍耐強い指導のおかげで何とを用いた分子認識センサーの開発や人工アミノ酸をか今日まで製剤研究を続けられている．

使った分子認識マイクロアレイの設計 1）に関する研2．研究テーマとの出会い究を行ってきた．つまり，入社するまでは薬学に関しての専門的知識は一切なく全くの素人であった．

業務を通じて製剤を学ぶ日々を過ごす中で，新たそれでも何故製薬会社をビジネスの場として選択しな製剤技術開発に挑戦したいという欲が芽生えた

たかと言えば，中学生の頃からモノづくりのできる頃，幸運にも当時の製剤研究室室長であった青木茂研究者に憧れていたから，また幼いころから長い間博士からマイクロウェーブ（MW）を利用した固体

小児喘息を患い，クスリの凄さやありがたさを体感

分散体調製技術の研究テーマに挑戦してみたらどうしてきたからである．正直なところ，入社試験を受かというお言葉を頂き研究を開始した．しかし，実験している時は製剤研究とは製薬会社におけるモノ験を重ねてデータが出始めた頃に同様の研究成果がづくりを担当する機能であるという認識程度で，具他のグループから発表されてしまい，大変悔しい思

体的に何をするのか皆目見当もつかない状況であっいをさせられることになった．当然，新規性を失った．しかしながら，チャンスを頂ければその恩に報いた研究テーマは見直しを迫られることになったが，る成果を残せるように努力する気構えだけはあった．

その際 MW を製剤化に応用することに興味が残ってエーザイに入社して最初の業務は，既承認医薬品いたため，MW を使って他に何かおもしろいことがの剤形追加テーマのスケールアップ検討であったできないかと考える日々を過ごした．そして，「膨化が，主に乾燥工程で発生する不純物の生成原因の究乾燥」にたどり着いた．膨化乾燥とは，文字通り物明と対応策の確立であった．入社後，学生時代に使体を膨らましながら乾燥させる技術であり，インス用していたスパーテルとマイクロピペットをスコッタント食品に含まれる具などを，大きさを保ったま*2005 年東京工業大学大学院生命理工学研究科博士前期課程生物プロセス専攻修了，同年エーザイ株式会社に入社．2013 年博士（薬学）（静岡県立大学，板井研究室）取得．2014 年第 39 回製剤・創剤セミナー Postdoctoral
Presentation Award 受賞．趣味：家族団欒，バレーボール，スノーボード．好きな言葉：夢の上 夢あり 夢また夢．連絡先：〒501–6195 岐阜県各務原市川島竹早町
1 E-mail: s-sano@hhc.eisai.co.jp

ま見栄え良く乾燥させる際にも利用されてきた技術である．膨らますということは物体内部の空隙が増えることであり，直感的に口腔内崩壊錠への適用を連想した．口腔内崩壊錠は，通常の錠剤に比べて錠剤内部の空隙率を高めたり，処方の工夫で導水性を高めたりすることにより口腔内で速やかに溶解また薬 剤 学 Vol. 75, No. 3 (2015)

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は崩壊するように設計された錠剤である．すなわち，小児や高齢者のように嚥下能力が低下した患者様の服薬性の改善に有用な剤形である．一方で，崩壊しやすく設計されているため，強度が低くなる傾向があり，崩壊性と強度のバランスを上手く付与することが製剤設計において最も難しい点である．エーザイはこれまでに湿製打錠機を自ら開発し，強度と崩壊性のバランスのよい湿製錠を提供することを可能としてきた．湿製錠は，その速やかな崩壊性で市場
図1にも広く受け入れられているが，製剤によっては強技術コンセプトイメージ度が十分ではなく臨床現場で欠けてしまうといった問題がある．この問題を解決できれば，湿製錠の技はないかと考えた．

術価値の向上と患者様への一層の貢献を達成できる4．コンセプトの実証ものと考えた．そこで筆者は，MW を利用して湿製錠の速やかな崩壊性を維持したまま硬度を改善するコンセプトの実証を目的とした場合，錠剤を構成技術開発に取り組むことにした．研究開始後，プラする成分はそれ自体が熱や吸湿によって膨張しない

イベートの時間を使ってデータを積み重ねていく中方がよいと考え，主成分にはマンニトール，そしてで，かねてより希望していた社会人大学院への入学

水分担持体には無機物で自身の細孔内に液体を保持許可を頂くことができた．当時の上司であった木村

できる含水二酸化ケイ素を用いることにした 2）．マ進博士より静岡県立大学の板井茂教授を紹介して頂

ンニトールは，キシリトールやソルビトールなどにき，晴れて研究室の一員となることができた．大学

比べて融点が高く，速やかな溶解性を有している．

では，板井教授をはじめ，野口教授，岩尾講師，そまた，反応性が低いといった特徴があることから，して研究室の皆さんに強力にサポートして頂き，充主成分として用いることにした．ただし，通常用い実した学生生活を過ごすことができた．本当に良いられる安定形の β 型結晶ではなく，準安定形である縁を頂いたと関係者の皆様には感謝をしている．以δ 型結晶のマンニトールを使用することにした．δ 型

下，社会人大学院博士後期課程における研究として結晶は，水を加えて練合することで β 型結晶に転移実施した MW を利用した新規口腔内崩壊錠調製技することが知られている．また，結晶転移にともな術の開発に関して紹介させて頂きたい．って粒子径が小さくなり，湿式造粒による錠剤の調製に用いた場合には，粒子間の接触点数が増加する

3．テーマコンセプト

ことが硬度の改善に寄与すると報告されている．よ

本技術のコンセプトをイメージとして図 1 に示す．って，MW 処理時の錠剤内の湿度や熱が結晶転移に本技術では，糖アルコールと水分を保持することが影響を及ぼした場合，錠剤物性に対してどのようなできる水分担持体を含む湿製錠を調製し，電子レン影響がでるのか興味があり，δ 型を選択することにジで MW 処理することで膨化乾燥させることを基盤した．としている．膨化乾燥という名称から，膨化によっ予備検討では，膨化現象は確認されなかったが速て空隙が増えて崩壊性に影響を及ぼす可能性を容易

やかな崩壊性を維持したまま硬度が増加することはに想像できるが，実はもう 1 つの重要なものがあり，確認された．それでも膨化を確認したいと考えた筆それは空隙を押し広げる力となる水蒸気である．錠者は，含水二酸化ケイ素のグレードや処方，一因子剤内に水蒸気が発生し，局所的に高湿度条件になれ変動実験による製造条件の影響に関して予備検討をば，糖アルコール粒子表面が部分的に溶解し，その重ねたが膨化は確認できなかった．その後，処方及後凝固することで固体間架橋が形成されて硬度の改び製法の影響を一因子変動実験ではなく因子間の影善につながると考えた．これらの一連の現象によっ響も評価できる応答曲面法で評価することを薦めらて，湿製錠の崩壊性と硬度を同時に改善できるのでれ，網羅的に検討を実施することになった．正直，

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当時の筆者は統計に関する知識は非常に乏しく，一検討することにした．崩壊剤の選択では，β 型また見複雑な理論を勉強することに抵抗を覚えたが，製は δ 型のいずれかのマンニトールに一定の割合で薬業界で Quality by Design を実践するためのより種々の崩壊剤を添加し，同様の条件で錠剤を調製し進んだアプローチとして認知される本手法への興味た．得られた錠剤の硬度および崩壊時間より，L-HPCの方が強く，挑戦してみることにした．本系では，の NBD-020 グレードが最も適した崩壊剤であるこ因子として含水二酸化ケイ素の割合（X1），添加しとが見出された．また，同時に δ 型結晶を用いた場た全水分量（X2），水分のうち予め含水二酸化ケイ合には硬度が全体的に高くなり，一方 β 型結晶を用素に吸着させた割合（X3），そして MW 処理時間いた場合には崩壊性に優れた錠剤が得られることが（X4）とする中心条件を含む 2 水準の完全実施計画わかった．そこで，両方の結晶を混合して用いることし，特性値としては錠剤の中央と縁の厚みの差とで硬度と崩壊性のバランスがとれた錠剤が得られ（Degree of swelling），硬度，崩壊時間とした．当るのではないかと考え，結晶の混合割合を 25% ずつ

然，初期の実験デザインでは欠落する実験点が含ま変動させ，崩壊剤（NBD-020）の割合を一定としたれており，適切な変動範囲を設定することに苦労し際の物性への影響を確認した．MW 処理をしない場たが，何度か修正を重ねて得られた最終的な実験デ合，硬度は予想されたとおり β 型結晶の割合の増加

ザインにおいては，それまでの予備検討では確認さに伴って減少し，特に β 型結晶が 50% を超えると急れなかった膨化現象が現れる点が見つかり，大変驚

激に硬度が低下した．この原因を探るために，X 線かされた．応答曲面法は，因子間の相互作用を評価

CT を用いて錠剤内部の観察を行ったところ，β 型結する有用な手法であるが，システマティックに条件晶の割合が 50% で MW 処理をしていない錠剤ではが設定されることで意図しない実験点が含まれてお中心部に亀裂が生じていることが確認され，これがり，このような偶然にも恵まれる面白さがあること硬度低下の理由であることがわかった．また，MWを学んだ．膨化現象が確認された条件では，硬度は処理による膨化乾燥が亀裂の発生を防止しており，MW 処理をしない場合に比べやや高くなり，崩壊時膨化現象は外見のみから判断できない場合があるこ間は短縮され，見事にコンセプトを実証することがとを学んだ．なお，硬度の改善は検討した全ての範できた．また，得られた回帰式を用いて最適化を行囲で確認された．一方，崩壊時間は β 型結晶の増加った結果，硬度が 70 N で崩壊時間が 22 秒の錠剤をに伴って短縮されたが，MW 処理の影響は見られな得ることができた．

かった．崩壊時間を 30 秒以内とし，できるだけ硬度の高い錠剤を得ることを目的とした場合，β 型結5．さらなる物性の改善晶の割合は 25% 程度が適切であることが確認され前項では，コンセプトの実証を主目的としたため，た．

水分担持体として成形性が悪い含水二酸化ケイ素を本検討でも，前項と同様に応答曲面法にて処方及選択したが，さらなる物性の改善を目的としてポリび製造条件の最適化を実施することにした．本系は，マー型崩壊剤を水分担持体として用いることにし因子を崩壊剤の割合（X1），全マンニトール中の βた 3）．ポリマー型崩壊剤は，分子内および分子間に型結晶の割合（X2），造粒溶媒量（X3），そして打錠水分を保持して膨潤し，錠剤などの崩壊を促進する圧（X4）とする面心中心複合計画とし，錠剤の厚ことが知られている．また，含水二酸化ケイ素のよみ，硬度，崩壊時間への影響を確認した．各実験点

うな無機化合物に比べて成形性が高いため，錠剤のにおいては，MW 処理をする場合としない場合（従硬度を低下させるリスクも少ない．そこで，本検討来法）の 2 通りの錠剤を調製し，MW 処理の効果をではクロスカルメロースナトリウム，架橋ポリビニ確認しやすくした．その結果，検討した全ての領域

ルピロリドン，低置換度ヒドロキシプロピルセルロ

で MW 処理をすることで錠剤の膨化が観察された．

ース（L-HPC）の 3 種 9 グレードの崩壊剤から，本硬度の増加は，β 型結晶の割合が多い場合に上昇す技術に最も適したものを選ぶことにした．本検討にる傾向が見られた．崩壊時間に関しては，崩壊剤のおいても糖アルコールとしてはマンニトールを選択割合と造粒溶媒が多い条件で MW 処理した場合に，したが，結晶形に関しては β 型と δ 型の両方を再度崩壊時間が短縮されることが明らかとなった．硬度薬 剤 学 Vol. 75, No. 3 (2015)

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図 2 マイクロウェーブ処理がデザインスペースに及ぼす影響（左：MW 処理無し，右：MW 処理有り）及び崩壊時間の関係を確認するため，硬度及び崩壊選択する指標を考えた．製造工程を考えた場合には，時間の等高線を重ねたものを図 2 に示す．この図は，水を用いた造粒と MW 処理による加熱の影響を受

崩壊剤の割合を＋1（X1＝15%），打錠圧を＋1（X4

けやすいものを考慮する必要があると思われたため，＝0.6 kN）とした際の結果を示している．硬度およ

水への溶解性と融点の 2 つを指標とすることにしび崩壊時間に対する境界線をそれぞれ実線および点た 4）．その結果，溶解性と融点がともに高い化合物線で示す．その結果，MW 処理をすることによってとしてアセトアミノフェン（AAP），溶解性が低く，硬度が 70 N 以上で崩壊時間が 30 秒以下の錠剤を得融点が高い化合物としてファモチジン（FAM），溶られる領域（デザインスペース）が MW 処理をする

解性と融点がともに低い化合物としてイブプロフェ

ことで拡大し，また，MW 処理をした場合では MWン（IBU）を使用することにした．残念ながら溶解未処理の条件では予測できなかった物性（Hardness：性が高く，融点が低い化合物は見つけることができ＞80 N，Disintegration time：＜30 s）の錠剤も調なかった．

製可能であることが示唆された．さらに，崩壊剤のそれぞれの API をマンニトールと L-HPC を含む割合を−1（X1＝5%），打錠圧を＋1（X4＝0.6 kN）錠剤に添加し，物性への影響を確認したところ，いとした場合には，MW 処理をした場合においてのずれの API を含む錠剤においても MW 処理によるみ，硬度が 90 N 以上で崩壊時間が 25 秒以内の錠剤膨化と硬度の増加が確認された．しかし，崩壊時間が得られる可能性が示唆され，水分担持体のポリマに関しては融点の高い FAM と AAP では影響が認めー型崩壊剤への変更によりさらに物性を向上できるられなかったが，融点の低い IBU では MW 処理にことが示された．

よって大幅な遅延が確認された．これは，MW 処理

6．生理活性化合物の添加の影響中に IBU が溶融し，引き続き凝固することで粗大化したことが原因であるとすぐに見当がついたが，実これまでの検討は全て生理活性化合物（API）を際にそれを証明することに苦労があった．この課題含まないプラセボにて実施されたものであるが，製を解決するにあたっては，大学時代の研究が活きた．

剤化においては API の物性の影響は大きく，それに学生時代は分子認識センサーとして蛍光色素を何種併せてその他の処方および製法を調整・評価するこ類も使用しており，簡単な合成も行っていた．そのとが一般的である．よって，これまでの検討結果がため，周囲の環境によって蛍光特性がかわる蛍光分アクティブ錠においても再現できるものであるか否子が数多くあることは知っており，この時もそのよかは当然興味のあるところであり，学会においてもうな環境応答性蛍光分子が使えるものと考えた．

API 添加の影響を尋ねられることが少なくなかった．

IBU は疎水性であることから，親水性と疎水性環境API の影響を検討するにあたり，モデル化合物を下で蛍光特性が変化する分子を探し，生体分子工学

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弊社が開発した湿製打錠機は，錠剤を成型する打錠機の部分と錠剤を一次乾燥させるベルトコンベアー式の乾燥機の部分から成っており 5），この乾燥機部分をマイクロウェーブ乾燥機にすることで本技術の実用化は十分可能であると考えられる．実用化にあたっては更なる困難があると予想されるが，より
図3

ANS-イブプロフェン錠の紫外線照射時の写真（左：加熱処理無し，右：加熱処理有り）

良い製剤を患者様に届けられるように今後も鋭意検討を進めていきたいと思う．
7．お分野などで一般的に用いられる 1-anilino-8-naph-

わりにthalene sulfonic acid（ANS）を使用することにし上述したとおり，筆者は薬学のバックグラウンドた．ANS は，親水性環境から疎水性環境になることがほとんどない状態で製剤研究に飛び込んだ．自分で蛍光強度が増大する性質を持つ．よって，IBU がの周りにもそのような方が多くいることを承知してMW 処理中に融解して ANS と接触すれば，ANS のいるが，製剤研究分野はその意味では多様性が歓迎蛍光強度が増大するものと期待し，IBU と一緒にされ，温かく受け入れてくれる懐の広い研究分野でANS を含む錠剤を調製して MW 処理が蛍光強度にあると感じている．過去の経験に種を探しながらも及ぼす影響を確認した．最初は，錠剤を湿製打錠法

新たな種を探して他分野をのぞき見る姿勢を大切にで調製したが，この場合には MW 処理による蛍光強して，今後も自身の成長と患者様とそのご家族に望度への影響がほとんど見られなかった．その理由とまれるクスリづくりに邁進したいと思う．

しては，湿式造粒中に一部溶解した IBU が ANS と接触し，その時点で ANS が IBU に含まれてしまったためであると考えた．そこで，直接打錠法にて錠剤を調製し直した結果，MW 処理による蛍光強度の増大（図 3）と崩壊遅延が確認され，狙い通りに仮説を立証することができた．この一連の検討を実施している最中は，研究室の電気を消し，錠剤に紫外線ランプを当てて光らせて喜んでいたため，変な目で見られることも，また興味を持って話しかけられることも多かったが，総じて温かい目で見守ってくれた同僚の皆様には感謝している．
物性への影響とともに，API の MW 処理による分解も懸念されたが，評価をした AAP および FAM を含む錠剤ではそのような分解は確認されなかった．
これらの検討から，本技術は融点の高い化合物の口腔内崩壊錠の調製に適していることが確認された．

引用文献1) S. Sano, K. Tomizaki, K. Usui, H. Mihara, A PNADNA hybridization chip approach for the detectionof β-secretase activity, Bioorg. Med. Chem. Lett., 16,503–506 (2006).
2) S. Sano, Y. Iwao, S. Kimura, S. Itai, Preparation andevaluation of swelling induced-orally disintegratingtablets by microwave irradiation, Int. J. Pharm.,
416, 252–259 (2011).
3) S. Sano, Y. Iwao, S. Noguchi, S. Kimura, S. Itai, Design and evaluation of microwave-treated orallydisintegrating tablets containing polymeric disintegrant and mannitol, Int. J. Pharm., 448, 132–141(2013).
4) S. Sano, Y. Iwao, S. Noguchi, S. Kimura, S. Itai, Impact of active ingredients on the swelling propertiesof orally disintegrating tablets prepared by microwave treatment, Int. J. Pharm., 468 , 234 – 242(2014).
5) 対馬勇禧, 新規速崩錠および湿潤粉体打錠機の開発,
製剤機械技術研究会誌, 10, 5–17 (2001).

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