様式 4-1

研究助成 2019－がん領域－

研究成果報告書（最終）<概要>
所属

東京理科⼤学⽒

名昆 俊亮

研 究 テーマ
ll

細胞競合の機能不全によるびまん性悪性腫瘍の発症機序の解明

研 究 助 成 報 告 と して広 報 資 料 に掲 載 さ れる点 を留 意 するこ と 。
概 要 の構 成 は⾃ 由 と するが、 研 究 ⽬ 的 、 研 究 ⼿ 法 、 研 究 成 果 など を、 １ ページにまと めるこ と 。
（ 図 表 、 写 真 など の貼 付 を含 む）

近年の研究成果より、上⽪細胞層にがん変異細胞が少数産⽣したとき、正常上⽪細胞とがん変異細胞との間で互いに⽣存を争う「細胞競合」という現象が⽣じ、変異細胞は上⽪層より排除されることが明らかとなってきている。研究代表者らは、マウス腸管で細胞競合を観察できるモデル(Villin-CreERT2/LSL-RasV12 マウス)を独⾃に開発し、哺乳類⽣体内においても、細胞競合により活性化 Ras 変異細胞が排除されることを報告した(Kon et al., Nature Cell Biology, 2017)。続いて、多段階発がんにおける細胞競合の役割を検討するため、ヒト家族性⼤腸腺腫症で好発する APC→Ras の変異蓄積を上述のマウスモデルで再現したところ(APCmin/Villin-CreERT2/LSL-RasV12 マウス)、細胞競合が脱制御した結果、APC/RasV12 変異細胞の⼀部は管腔側へ排除されず、基底膜を超えて間質内へ浸潤することを⾒出した。さらに、浸潤細胞は絨⽑上部間質内にて包巣を形成した(de novo 型発がん)ことから、本マウスはびまん性に発がんすることがこれまでに分かっていた。また、この現象を培養細胞の系にて再現することにも成功しており、本課題では、上記マウスモデルと培養細胞の系を⽤いて、APC ⽋損により細胞競合の機能が変容し、がん細胞の基底膜浸潤を⽣起する分⼦論的メカニズムを解明することを⽬的とした。
まず、培養細胞を⽤いてトランスクリプトーム解析を⾏った結果、マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）の 1 つである MMP21 が浸潤変異細胞内で細胞⾮⾃律的に増加することを⾒出した。そこで、その他の MMP ファミリーの発現量を網羅的に検討したところ、MMP21 のみ特異的に著増することが分かった。マウス腸管オルガノイド
もしくは組織切⽚の結果からも、APC/RasV12 変異細胞内で細胞⾮⾃律的に MMP21 の発現が増加することが確認された。さらには、上述のトランスクリプトーム情報を基に GSEA 解析を⾏った結果、NF-κB 経路が亢進していることを⾒出し、NF-κB 経路が上流として MMP21 の発現を制御していることを明らかにした。NF-κB-MMP21 経路を阻害すると変異細胞の基底膜への浸潤率が有意に低下したことから、この経路が細胞競合の機能変容に起因する変異細胞のびまん性浸潤を制御する 1 つの分⼦カスケードであることが明らかとなった(図１)。また、スキルス性のヒトびまん型胃がんでは、乳頭腺型胃がんや管状腺型胃がんに⽐べてMMP21 の発現量が増加しており、その発現は⽣存率とも相関することから、MMP21 がびまん性悪性腫瘍に対する新規の分⼦標的となり得ることが⽰唆された。

図１. 本研究成果の概要

様式 4-3①

研究助成 2019－がん領域－

研究成果報告書（最終）<発表実績/予定⼀覧>
所

属 東京理科⼤学

⽒

名 昆 俊亮1. 論⽂発表実績
llllll

１２３研 究 助 成 報 告 と して広 報 資 料 に掲 載 さ れる点 を留 意 するこ と 。
掲 載 年 次 順 （ 新 しいものから ） に 記 ⼊ するこ と 。 ただし 、 本 研 究 助 成 ⾦ 交 付 後 のものに限 る。
著 者 名 、 論 ⽂ 名 、 掲 載 誌 名 、 巻 、 最 初 と 最 後 の⾴ 、 発 表 年 ( ⻄ 暦 ) 、 査 読 の有 無 について記 ⼊ する。
なお、 著 者 名 は省 略 せず、 全 てを記 ⼊ し、 ⾃ 分 の名 前 に下 線 を引 く 。
国 内 外 雑 誌 を問 わない。
印 刷 中 は i n p r e s s と 記 ⼊ 、 投 稿 中 の論 ⽂ はその旨 を記 載 するこ と 。 なお学 会 のアブスト ラ ク ト は含 めない。
欄 が⾜ り ない場 合 は、 増 やし て記 ⼊ するこ と 。

Akter, E., Tasaki, Y., Nakai, K., Hachiya, K., Lin, H., Konno, M., Umeda, Y., Yamano, S.,Fujita, Y. and Kon, S. Autophagic perturbation caused by reduced lysosomal activity isindispensable for cell competition. Cell Reports in revision, Available at
SSRN: https://ssrn.com/abstract=3971151 査読有Kon, S. and Fujita, Y. Cell competition-inducd apical elimination of transformed cells, EDAC,
orchestrates the cellular homeostasis. Developmental Biology 476, 112-116. 2021 査読有Hata, M., Kinoshita, H., Hayakawa, Y., Konishi, M., Tsuboi, M., Oya, Y., Kurokawa, K.,Hayata, Y., Nakagawa, H., Tateishi, K., Fujiwara, H., Hirata, Y., Worthley, D.L., Muranishi, Y.,
Furukawa, T., Kon, S., Tomita, H., Wang, T.C. and Koike, K. GPR30-Expressing Gastric Chief
Cells Do Not Dedifferentiate But Are Eliminated via PDK-Dependent Cell Competition
During Development of Metaplasia. Gastroenterology 158, 1650-1666.e1615. 2020 査読有様式 4-3②

2. 学会発表実績
llll

発 表 年 順 （ 新 しいものから ） に 記 ⼊ するこ と 。 ただし 、 本 研 究 助 成 ⾦ 交 付 後 のものに限 る。
発 表 学 会 名 、 発 表 者 名 、 演 題 を記 ⼊ する。
国 内 外 を問 わない。
欄 が⾜ り ない場 合 は、 増 やし て記 ⼊ するこ と 。

発表時期
１２３

４

発表学会名、発表者名、演題２０２１年５⽉１ フォーラム富⼭「創薬」 第５３回研究会、昆 俊亮、がん細胞が誕⽣したときの⽣
１⽇

体内反応

２０２０年１０⽉ 第７９回 ⽇本癌学会特別シンポジウム、昆 俊亮、若⼿融合がもたらすがん研
２⽇究ブレークスルー

２０２０年９⽉１ 第５８回 ⽇本⽣物物理学会、昆 俊亮、Singularity at emergence of
７⽇

cancer cells in normal stroma

２０２０年 1 ⽉２ 新学術領域研究「シンギュラリティ⽣物学」、「細胞ダイバース」合同会議、昆 俊
３⽇亮、がん細胞が出現した正常間質組織でのシンギュラリティ現象の解明

２０２０年７⽉４ ⼤阪⼤学蛋⽩研シンポジウム「がん研究の新機軸」、昆 俊亮、細胞競合研究か
⽇

らがん発⽣研究へ

２０１９年３⽉２ 2nd Urologist Premium Research Conference、昆 俊亮、細胞競合と固２⽇形腫瘍

3. 投稿、発表予定
投稿/発表時期
１２３４

雑誌名、学会名等