日本生物学的精神医学会誌 34 巻 4 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.4, 2023

特集 1

145

稀な遺伝子変異やフェノタイプから精神疾患を考える

3 ．統合失調症の稀なリスク遺伝子変異の探索
森川

亮 ，渡部雄一郎 ，染矢
＊

＊

俊幸

＊

抄録：統合失調症の発症に大きな効果を持つレアバリアントが同定されつつあるが，非ヨーロッパ人
では報告が乏しい。筆者らは，日本人統合失調症患者においてのみ認められた SETD1A 遺伝子の新規
ミスセンス変異を同定し，多発罹患系において UNC13B 遺伝子のミスセンス変異が疾患とよく共分離することを明らかにした。今後は構造変異や体細胞変異を含め統合失調症のレアバリアントを網羅的に解析することが重要である。
日本生物学的精神医学会誌 34（4）：145‑150, 2023
Key words：de novo mutation，genetic architecture，missing heritability，multiplex family，SETD1A，
somatic mutation，structural variant

1．統合失調症の遺伝構造
統合失調症の遺伝率は双生児法により約 80％と7）推定されており ，アレル頻度が高く効果量の小さなコモンバリアント（common variant）からアレル頻度がきわめて低く効果量の大きなレアバリアント（rare variant）まで多くの変異が統合失調症の発症
16）
リスクに寄与している 。
ヒトゲノム全体をカバーする一塩基多型（single
nucleotide polymorphism：SNP）と疾患や量的形質との関連を解析する手法であるゲノムワイド関連解
析（genome wide association study：GWAS） に よ
り統合失調症の関連座位が数多く同定されている。
現時点で最大規模の GWAS は患者 76,755 人と対照者 243,649 人 を 対 象 と し た Psychiatric Genomics
Consortium（PGC）によるもので，統合失調症と32）関連する 287 個の座位が特定された 。日本人（患者 6,011 人と対照者 61,887 人）では統合失調症と9）関連する 3 個の座位が同定されている 。
GWAS により算出された SNP に基づく遺伝率は
32）7）24％ と，双生児法による約 80％ とは大きな差がある。このように，コモンバリアントのみでは統合失調症の遺伝率の一部しか説明できないことが明らかになっており，これは「失われた遺伝率（missing heritability）」とよばれている。その原因について結論は出ていないが，GWAS では同定できないレアバリアントが関与していると考えられ
1，16）
。
ている
19）

2．統合失調症とレアバリアント
コピー数多型（copy number variation：CNV）は，1,000 塩基以上の比較的大きな領域が，欠失や重複するなどしたコピー数の変化を指す。最近の総説によれば，患者 21,094 人，対照者 26,628 人，患者・両親 662 トリオにおいて，13 個の CNV が統合失調26）症と関連していた （表 1）。日本人（患者 3,014 人と対照者 2,671 人）では，50 万塩基以上の欠失と14）重複が統合失調症と関連していた 。
いわゆる次世代シーケンサーの登場によって全エクソームシーケンス（whole exome sequencing：
W ES） や 全 ゲ ノ ム シ ー ケ ン ス（whole genome
sequencing：WGS）が行われるようになり，タン
パク質をコードするレアバリアントを中心とする解析が進展した。患者 24,248 人と対照者 97,322 人，
患者・両親 3,402 トリオを対象とした Schizophrenia
Exome Sequencing Meta‑Analysis（SCHEMA）
consortium によるメタ解析では，統合失調症と関Searching for rare risk variants for schizophrenia＊ 新 潟 大 学 大 学 院 医 歯 学 総 合 研 究 科 精 神 医 学 分 野（ 〒 951‑8510 新 潟 県 新 潟 市 中 央 区 旭 町 通 一 番 町 757）Ryo Morikawa，
Yuichiro Watanabe，Toshiyuki Someya：Department of Psychiatr y, Niigata University Graduate School of Medical and Dental
Sciences. 757 Asahimachidori‑ichibancho, Chuo‑ku, Niigata 951‑8510, Japan【渡部雄一郎 E ─ mail：yuichiro@med.niigata‑u.ac.jp】

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日本生物学的精神医学会誌 34 巻 4 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.4, 2023
表1

統合失調症と関連するコピー数多型

コピー数多型頻度（％）

オッズ比（95％信頼区間）

領域

種類

症例

対照

1q21.1

欠失

0.172

0.026

6.8（2.9 〜 18.51）

1q21.1

重複

0.108

0.049

2.3（1.08 〜 5.09）

NRXN1

欠失

0.152

0.034

4.5（2.03 〜 10.94）

3q29

欠失

0.069

0.004

18（2.66 〜 763.34）

WBS

重複

0.039

0.008

5.2（1 〜 51.55）

15q11.2

欠失

0.642

0.368

1.8（1.35 〜 2.38）

PWS/AS

重複

0.083

0.000

─

15q13.3

欠失

0.098

0.019

4.6（1.64 〜 16.22）

16p13.11

重複

0.377

0.222

1.7（1.2 〜 2.52）

16p12.1

欠失

0.162

0.045

3.3（1.61 〜 7.05）

16p11.2

重複

0.304

0.030

11（5.08 〜 26.43）

22q11.2

欠失

0.303

0.004967.7（9.3 〜 492.8）

22q11.2

重複

0.015

0.079

0.2（0.038 〜 0.71）

PWS/AS： プ ラ ダ ー・ ウ ィ リ 症 候 群 / ア ン ジ ェ ル マ ン 症 候 群（Prader‑Willi syndrome/
Angelman syndrome），WBS：ウィリアムズ・ボイレン症候群（Williams‑Beuren syndrome）（文献 26 より改変引用）

表2遺伝子

統合失調症と関連するレアバリアントを持つ遺伝子
機能喪失変異（％）

オッズ比（95％信頼区間）

症例

対照

SETD1A

0.031

0.002

20.1（5.68 〜 108）

CUL1

0.016

0.001

36.1（5.01 〜 1570）

XPO7

0.025

0.001

52.2（7.84 〜 2190）

TRIO

0.037

0.008

5.02（2.47 〜 10.4）

CACNA1G

0.021

0.007

3.09（1.21 〜 7.63）

SP4

0.027

0.003

9.37（3.38 〜 29.7）

GRIA3

0.010

0

INF（4.73 〜 INF）

GRN2A

0.019

0.001

18.1（3.74 〜 172）

HERC1

0.058

0.016

3.51（2.04 〜 6.03）

RB1CC1

0.019

0.002

10（2.89 〜 43.9）（文献 28 より改変引用）

連するレアバリアントが存在する遺伝子が 10 個同28）定された （表 2）。タンパク質をコードするレアバ

SETD1A 遺伝子と統合失調症との関連は再現されて
い な い。 台 湾 人 の 患 者・ 両 親 1,695 ト リ オ で は，

リアントに基づく遺伝率は約 2％と推定され，その7％がメタ解析で同定された常染色体上のリスク遺33）
伝子 9 個によって説明できるという 。したがって，
より大規模な研究を実施することで，さらに多くの統合失調症リスク遺伝子を同定できる。

SETD1A 遺伝子の de novo 変異は同定されなかっ8）た 。 ま た 日 本 人 に お い て は， 患 者 390 人 で

3．統合失調症と SETD1A 遺伝子
SETD1A 遺伝子は，効果量の大きな統合失調症リ
27，30），前述したメスク遺伝子として初めて同定されタ解析でも統合失調症ともっとも強く関連してい28）。しかし，このメタ解析に含まれたサン
た （表 2）プルの多くはヨーロッパ人であり，東アジア人では

SETD1A 遺伝子をリシーケンスしたところ新規のミスセンス変異（p.Thr145Ser）が同定されたものの，症例・対照サンプル（1,783 対 2,213）では統合失11）調症との有意な関連を認めなかった 。
筆者らも SETD1A 遺伝子のレアバリアントを解析し，統合失調症との有意な関連を見いだすことはできなかったが，日本人統合失調症患者においてのみ認められた 2 個の新規ミスセンス変異（p.Ser575Pro
20）および p.Glu857Gln）を同定した 。すなわち，患者 974 人のリシーケンスにより同定されたこれらの変異は，症例・対照サンプル（2,027 対 2,664）で

日本生物学的精神医学会誌 34 巻 4 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.4, 2023

Val/Val

Val/Met Val/Met Val/Met

Val/Met Val/Val

147

Val/Val

Val/Val Val/Val

Val/Val

Val/Val Val/Val

Val/Met Val/Val

図 1 統合失調症多発罹患家系
UNC13B 遺伝子のミスセンス変異（p.Val1525Met）が，罹患者 6 人中 5 人に認められた一方で非罹患者 8 人と罹患状態不明者 1 人には存在していなかった。黒は罹患者，白は非罹患者，灰色は罹患状態不明者を表す。
斜線は死亡を表す。個人情報保護のため性別は示していない。
（文献 5 より改変引用）は検出されなかった。また p.Glu857Gln を有する患者は歩行と発話に遅れが認められていた。興味深い
ことに，SETD1A 遺伝子は統合失調症だけでなく神経発達障害との関連も指摘されており，その機能喪失変異によって発達の遅延や知的能力障害を生じる
13）
こと ，ミスセンス変異によって早期発症のてん34）
かんを生じることが報告されている 。

4．統合失調症多発罹患家系におけるレアバリアント
統合失調症の多発罹患家系では効果量の大きなレアバリアントが伝達されていると考えられる。多発罹患家系の WES や WGS により候補リスク遺伝子を同定したとの報告がなされているものの，現時点では確実なリスク遺伝子として認められたものは存在しない。

に有意に多くみられた 。
上記の研究はいずれも次世代シーケンサーを用いて 150 塩基程度のショートリード解析をしており，欠失や重複，繰り返し配列，転座といった構造変異の検出が困難であった。近年では第三世代シーケンサーが導入され，1 万〜 100 万塩基程度のロングリー
ド解析が行われるようになり，高い精度で構造変異18）を検出することが可能となった 。中国人 10 家系のロングリード WGS では，50 〜 2,000 塩基と中程度の大きさの構造変異 88 個が 79 個の遺伝子に同15）定された 。
31）

5．統合失調症と de novo 変異
統合失調症患者は子を残す可能性が低いにもかかわらず ，統合失調症の有病率は変化していないことから，de novo 変異が統合失調症の発症に寄与しているものと考えられる。患者・両親トリオの大規
24）

もっとも有名なものは RBM12 遺伝子であり，アイスランド人家系（統合失調症，統合失調感情障害，
精神病性の特徴を伴う双極性障害）では，罹患者＊10 人全員がナンセンス変異（p.Gly793 ）を持って29）
いた 。またフィンランド人家系（統合失調症，統合失調感情障害，特定不能の精神病性障害）では，＊
フレームシフト変異（p.Gly845Alafs 13）が罹患状
29）
態とよく共分離していた 。筆者らは，日本人家系
において，UNC13B 遺伝子のミスセンス変異（p.
Val1525Met）が，罹患者 6 人中 5 人に認められた一方で非罹患者 8 人と罹患状態不明者 1 人には存

novo のミスセンス変異 9 個を同定した報告しかな
21）
されていない 。
De novo 変異には，精子や卵の形成過程で生じ，在せず，疾患とよく共分離していることを示した（図 1）。日本人 14 家系を対象とした研究では，530
個の変異が 486 個の遺伝子に同定され，これらの変異はカルシウムチャネル活性に関連する遺伝子群

が解析の対象とされていた。しかし近年，体細胞変異が精神疾患の病態に関与している可能性が示唆さ
22）
れ注目を集めている 。
4，12，17）23）
や双極性障害 では
自閉スペクトラム症

5）模サンプルを用いた WES によって，de novo 変異がその発症に大きな効果を持つことが示されてい
6，8，25）。 一 方， 日 本 で は 18 ト リ オ に お い て deる

すべての細胞が変異を持つ生殖細胞系列変異と，発生・分化の過程で生じ，一部の細胞が変異を持つ体
細胞変異が含まれる。体細胞変異の検出はこれまで困難であり，従来の研究では生殖細胞系列変異のみ

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日本生物学的精神医学会誌 34 巻 4 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.4, 2023

一定規模の家系サンプルを用いた解析により，体細胞変異がこれらの疾患の発症に寄与していることが‑nucleotide mosaicisms contribute to the etiology of

示唆されている。統合失調症では，特定の家系サン2，3）がなされているのみでプルを用いた 2 つの報告あり，そのシーケンス深度も十分とは言えない。しorigin of mutations. Hum Mutat, 38：1002‑1013.

たがって，統合失調症の発症リスクとなる体細胞変異を同定するためには，一定規模の家系サンプルを用いた十分な深度の WES や WGS を実施する必要がある。

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おわりに
ゲノム解析技術の進展やサンプル数の拡大により統合失調症の遺伝構造が明らかにされつつある。しかし，統合失調症の GWAS サンプルの 86％がヨー32）
ロッパ人であるように ，ゲノム解析の対象がヨー
1，16），
ロッパ人に偏っていることが問題となっており
9，14）をさらに推進する
日本における多機関共同研究必要がある。ボトルネック効果によって日本人集団
は他の東アジア人集団よりも遺伝的多様性が低く，疾患や形質に関連するタンパク質コード変異のアレ10）
ル頻度が高いことから ，統合失調症のリスク遺伝
子変異も同定しやすいと考えられる。また日本では精神科医師が分子遺伝研究を行っているため，対象者の詳細な臨床情報を収集できる。これらの利点を活かすことで，稀な遺伝子変異やフェノタイプから精神疾患を考えるヒントが得られるものと期待される。
本論文に記載した筆者らの研究に関してすべて倫理的配慮を行っている。開示すべき利益相反は存在しない。

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150

日本生物学的精神医学会誌 34 巻 4 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.4, 2023

■ ABSTRACT
Searching for rare risk variants for schizophrenia

Ryo Morikawa，Yuichiro Watanabe，Toshiyuki Someya
Department of Psychiatry, Niigata University Graduate School of Medical and Dental Sciences
Rare risk variants for schizophrenia with a large effect size have been progressively identified mainly in European
populations. We showed that novel SETD1A missense variants were exclusively identified in Japanese patients withschizophrenia and that a rare UNC13B missense variant segregated with schizophrenia in a multiplex family with 10
affected individuals. Further studies should be performed to discover rare risk variants for schizophrenia, including
structural variants and somatic de novo mutations, in diverse populations.
（Japanese Journal of Biological Psychiatry 34（4）：145 ─ 150, 2023）