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日本生物学的精神医学会誌 34 巻 4 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.4, 2023

特集 1

稀な遺伝子変異やフェノタイプから精神疾患を考える

2 ．特徴的な所見を持つ稀な統合失調症の研究は「統合失調症の理解」に寄与するか─副作用や染色体転座など具体例からの検討─
尾関祐二 ，藤井久彌子＊＊

抄録：統合失調症への対処方法は進歩しているが未だ限界があり，統合失調症の病態を明らかにすることでそうした問題を解決できないかとの考えがある。筆者らは何らかの生物学的な特徴を伴い，その特徴が統合失調症の病態と関連する可能性がある現象を追うことで統合失調症の生物学的な病態を調べることができないかと考え，調査研究を行っている。ここでは染色体転座と抗精神病薬による副作用を手掛かりとした試みを紹介する。
日本生物学的精神医学会誌 34（4）：140‑144, 2023
Key words：schizophrenia，chromosomal translocation，L‑serine，D‑serine，QT interval，dyskinesia

はじめに統合失調症の生物学的な病態解明は徐々に進んでいるとはいえ，現在においても未知の部分は多い。
統合失調症は家族集積性があることから，多数例を対象とした遺伝子解析が行われており，polygenicrisk scores などによって疾患リスクを見積もることができるようになってきている。しかし，生物学的な実態となるとまだ手が届いていない。例えば神経発達上の問題が関与しているようであるが，そうした現象が具体的にどのように症状の発症につながるのか，どの程度疾患の発生に寄与しているのかはっきりしない。
一方で精神科臨床において，各種精神疾患の診断基準に包含される患者が持つと思われる生物学的な病態は多様であるとの印象を持つ医師も少なくないと思われる。家族集積性があるという事実と一見多様性があるようにみえることとの関係は，論理的には説明できそうであるが実際にどのような関係にあるのかを示すことができる段階にはまだないように思われる。
こうした現状の中，筆者らは上記とは違った方法による病態へのアプローチを試みている。すなわち具体的な生物学的現象を伴う統合失調症患者を対象としてその現象と統合失調症の病態との関係を調べることで統合失調症の生物学的な病態に迫ることができないかと考え，研究を進めている。こうした研究のうち本稿では①染色体異常を伴う統合失調症患者において染色体異常が引き起こす生物学的な現象と統合失調症との関係の検討，②投薬による副作用とみなされていた現象を足掛かりとして統合失調症の生物学的な病態を調べることができるかの試み，を紹介し，こうした試みが統合失調症病態解明に何らかの意味合いをもたらすのかどうかについて現時点での成果を紹介する。

1．染色体転座がある統合失調症患者：
血中 L‑ セリンの低下がみられた症例からの検討
筆者らは均衡型相互転座 t（3；9）（q13.12；q21.2）を伴う統合失調症の症例およびこの転座が遺伝した長男（診断：schizotypal personality：DSM‑ Ⅳ診断基準）を対象として，この転座がどのような生物学的現象を引き起こしているのか，その現象が統合失調症の発症を説明できるのかについて検討を行い，
8，9）
いくつかの報告を行った 。
これまでの報告をまとめると，この転座は直接遺伝子配列を障害しているわけではなかったが，ホス

Does research on schizophrenia with rare characteristic findings contribute to “understanding schizophrenia”?
─ Consideration from specific cases such as chromosomal translocations and side effects by medications ─＊滋賀医科大学精神医学講座（〒 520‑2192 滋賀県大津市瀬田月輪町）Yuji Ozeki, Kumiko Fujii：Department of Psychiatry,
Shiga University of Medical Science. Seta Tsukinowa‑cho, Otsu, Shiga 520‑2192, Japan【尾関 祐二 E─ mail：ozeki@belle.shiga‑med.ac.jp】

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141NS120L-serine 合成酵素の一つ PSP の活性は統合失調症患者で上昇している

8040µM160

SCZp＜0.01

12080400p＜0.01

NCS

Male PatientsSCZNCS

Female Patients
NSµM
160

PSP activity

0µU
120

Serum L-serine concentration

Serum L-serine concentration

Serum L-serine concentration

Total PatientsµM
160120906030

800400SCZSCZNCSNCS

図 1 統合失調症患者の一部には L‑serine 合成に異常があるかもしれない
L‑ セリン濃度は男性患者でのみ上昇していた（統合失調症 56 人，男性 33 人，年齢 55.1 ± 12.5；健常人 45 人，男性25 人，年齢 48.0 ± 12.1）。PSP 酵素（当時 L‑ セリン合成の律速段階の酵素と考えられていた）は統合失調症患者で上昇がみられた（統合失調症患者 36.9 ± 22.0 μU，健常人 25.3 ± 21.1 μU）。（文献 8 より引用）

ホセリンアミノトランスフェラーゼ 1（phosphoserineaminotransferase 1：PSAT1）遺伝子が転座点の約100kb 下流に存在していた。さらに PSAT1 遺伝子の mRNA 発現量が低下していたが，PSAT1 は L‑セリンの合成に必要な酵素のうちの一つであり，本症例では実際に血漿中 L‑ セリンの濃度が低下していた。以上から染色体転座が PSAT1 mRNA の発現量を低下させているであろうと考察した。さらに，
一般的な統合失調症患者でも L‑ セリンが低下して2 つ稀な遺伝子変異を見いだした。その一つでは L‑セリンの血中濃度が健常人の 1SD を越えて低下していた。もう一つの変異を持つ個体では 1SD の変異を越えて L‑ セリン濃度が上昇し D‑ セリンとグリシン（これらは L‑ セリンから合成される）の濃度は 2SD を越えて上昇していた（in preparation）。
これら 2 つの変異の生物学的な意味は現在検討中である。
以上から統合失調症患者においては L‑ セリン合いる一群がいる可能性を考え，一般的な統合失調症患者で L‑ セリンの血漿中濃度を測定し，さらに当成能力の問題を持つ患者がいる可能性を考えた。L‑セリンは下記のようにこれまでに提唱されている複時 L‑ セリン合成の律速段階となる酵素とされていたホスホセリン脱リン酸化酵素（phosphoserinephosphatase：PSP）の酵素活性を血中単核球を対象に測定するなどして，PSP 活性の上昇や L‑ セリン数の病態仮説とも関連することが予測され，L‑ セリンとこれら仮説との関係を実際の患者で調べることは統合失調症の病態を考えるうえで意味のあることであると考えている。

濃度の変化などを報告した。この一連の試みで，統合失調症患者の一部が L‑ セリンの問題を持ってい予測される統合失調症の病態仮説と L‑ セリンの関係性は① L‑ セリンは D‑ セリンやグリシンの基る可能性を考えた（図 1）。
その後さらに，121 名の統合失調症患者を対象に次世代シークエンサーである Ion Personal GenomeMachine（Ion PGM）システムを用いて L‑ セリン質である：NMDA 受容体機能低下仮説と関連する，②産生が障害されれば神経の発達に障害をきたすこ
1）とが報告されている ，③統合失調症では DNA のメチレーションに問題があることが報告されている
13）
が ，L‑ セ リ ン は one‑carbon metabolism に メ チル基を提供する，④統合失調症ではスフィンゴミエ
11）
リ ン の 問 題 が 指 摘 さ れ て お り ，L‑ セ リ ン は ス

合成に必要な 3 つの酵素ホスホグリン酸デヒドロ
ゲ ナ ー ゼ（phosphoglycerate dehydrogenase：PHGDH），PSP，PSAT1 のリシークエンスを行い，

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L- セリン+3-ケトスフィンガニン

スフィンガニン

ジヒドロセラミド

パルミトイルCoA

スフィンゴミエリン
図2セラミドL‑ セリンよりスフィンゴミエリンの合成系路（文献 5 より作成）

フィンゴミエリンなどスフィンゴ脂質合成に必要な物質である。
筆者らは上記の仮説に関連する現象においても検14）討を行っており，一部報告も行っているが ，ここではスフィンゴ脂質合成の状態について一部データを紹介したい。
L‑ セリンは図 2 のようにスフィンゴミエリンの合成に必要な物質である。スフィンゴ脂質は脂肪酸の長さ，不飽和結合の有無によっていくつかの種類が存在する。筆者らは株式会社リピドームラボ社の提供する LC‑ESI/MS/MS によるマルチリン脂質解析によって 10 種のスフィンゴミエリンについて濃度測定を行った。さらに上記 L‑ セリンよりスフィンゴミエリンの合成系路の中間物質であるセラミド
10 種類，スフィンガニンの測定も行った。それぞれの物質の総量，L‑ セリン血漿中濃度と年齢，性別を独立変数，統合失調症の有無を従属変数としてロジスティック回帰分析を行ったところ，スフィンゴミエリンは統合失調症と健常者間で差はなかったが，セラミドとスフィンガニンは有意な差がみられた（in preparation）。これだけで統合失調症の病態を考察することは難しいが，統合失調症患者ではスフィンゴ脂質合成に何らかの特徴を有している一群が存在する可能性を想像させる結果であった。
なお，上記マルチリン脂質解析では実際にはこれらスフィンゴミエリンなどを含む 337 種類のリン脂質を同時測定している。この結果を主成分分析にて解析し，上位 2 つの主成分を統合失調症患者と健常者で比較したところ，第二主成分得点においてMann‑Whitney U test にて有意差が認められた（inpreparation）。
統合失調症患者におけるリン脂質には何らかの特徴が存在する様子であるが，その存在を確認し意味合いを知るにはさらなる検討が必要である。

2．抗精神病薬の副作用と生物学的特徴
抗精神病薬治療では数多くの副作用が認められ，その頻度や種類は薬剤ごとに多少の特徴がある様子である。しかし，これら副作用とされる現象を詳細にみていくと，なかには薬剤投与と関係がなく症状が生じているように思われる症例も存在する。例えば統合失調症患者は抗精神病薬治療を行う以前から耐糖能異常を伴っている可能性が繰り返し報告され7）ており ，治療薬の副作用とされる現象が統合失調症患者において元来持つ生物学的な脆弱性と関連している可能性が考えられる。こうした発想のもと，いくつかの研究を行っておりこれまでの結果を紹介する。
a．QT 間隔延長
抗精神病薬には心電図上における QT 間隔を延長させる効果があることが知られており，抗精神病薬ごとにそのリスクが異なる可能性も示されてい15）
る 。筆者らは抗精神病薬と QT 間隔との関係を調べていたが，その際統合失調症患者では抗精神病薬を服用していなくても健常者より QT 間隔が延長し3）ている可能性を見いだして報告した 。この結果から，統合失調症患者の一部では QT 間隔に関係する遺伝子の変異を伴い，なおかつその変異が疾患の病態とも関係している可能性があるのではないかと考えた。実際，抗精神病薬による QT 延長は抗精神病薬と Kv11.1（遺伝子名：KCNH2，遅延整流性カリウム電流の遅い成分）の親和性と関係していること
4）が報告されており ，統合失調症患者の中枢神経における KCNH2 バリアントの発現が健常者とは違い2）があることが報告されている 。こうした報告はKCNH2 が統合失調症の病態に何らかの関係がある可能性を示唆しているようにもみえる。
そこで筆者らは統合失調症患者 104 人を対象にKCNH2 遺伝子のリシークエンスを Ion PGM を用いて行ったが，明らかな結果は得られなかった。し日本生物学的精神医学会誌 34 巻 4 号（2023）/Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.34, No.4, 2023

かし血中の mRNA 発現量は統合失調症患者のほうが上昇しているとの結果も得ており（統合失調症患者 65 人，健常対象者 40 人，β‑actin による半定量化，
in preparation），KCNH2 が統合失調症の病態と何らかの関係があるのかもしれない。
b．不随意運動
ジストニアやジスキネジアといった不随意運動は抗精神病薬の副作用として生じることがよく知られている。しかし一方で統合失調症患者では抗精神病薬を使用する前から不随意運動が生じる症例がある10，16）。また，これら総ことが古くから知られている説内に記載されているとおり，不随意運動の強度と143さな将来予想は当たらなくても，上記試みが病態解明の一端にでも関与できればと考える。
本論文に記載した筆者らの研究に関してすべて倫理的配慮を行っている。開示すべき利益相反は存在しない。
文献1 ）Acuna‑Hidalgo R, Schanze D, Kariminejad A, et al（2014）Neu‑Laxova syndrome is a heterogeneous
metabolic disorder caused by defects in enzymes of
the L‑serine biosynthesis pathway. Am J Hum Genet,95：285‑293.
2 ）Crumb WJ Jr, Ekins S, Sarazan RD, et al（2006）Ef-

精神症状との間に関係がある可能性も指摘されている。いずれにせよ，不随意運動は統合失調症の症状の一部である可能性が指摘されている。そうしたな

fects of antipsychotic drugs on I（to）, I（Na）, I（sus）,

か， 筆 者 ら は ニ ー マ ン ピ ッ ク 病 C 型（Niemann‑Pick disease type C：NPC）を疑う症例を経験した（inpreparation）。実際統合失調症と診断されていた症例が実は NPC であったとする 3 症例の症例報告が6）
わが国からなされている 。以前より NPC は統合失調症様の症状を呈することが知られている。こうした症例は何らかの身体症状を呈さないと NPC と疑われない。そこで筆者らは一般的な統合失調症患者を対象に NPC も血中マーカーになり得るとして報告されている物質の測定を行った。その結果異常値を呈する患者を見いだした。ただし異常値を示す患者は NPC を疑う症状は呈しておらず，反対に不随意運動を呈していた患者では異常値を示す者はい23：1133‑1143.

なかった（in preparation）。こうした結果の判断は難しいが，統合失調症と診断されている患者の中には NPC 患者が存在する可能性が残されているとも考えられる。

I（K1）, and hERG：QT prolongation, structure activity relationship, and network analysis. Pharm Res,3 ）Fujii K, Ozeki Y, Okayasu H, et al（2014）QT is longer in drug‑free patients with schizophrenia compared with age‑matched healthy subjects. PLoS One,9：e98555.
4 ）Huffaker SJ, Chen J, Nicodemus KK, et al（2009）A
primate‑specific, brain isoform of KCNH2 affects
cortical physiology, cognition, neuronal repolarization and risk of schizophrenia. Nat Med, 15：509‑518.
5 ）上代淑人，清水孝雄（2011）イラストレイテッド
ハーパー・生化学原著 28 版．丸善，東京
6 ）Kawazoe T, Yamamoto T, Narita A, et al（2018）Phenotypic variability of Niemann‑Pick disease type C
including a case with clinically pure schizophrenia：
a case report. BMC Neurol, 18：117.
7 ）Mizuki Y, Sakamoto S, Okahisa Y, et al（2021）
Mechanisms underlying the comorbidity of schizo-

おわりにphrenia and type 2 diabetes mellitus. Int J Neuropsychopharmacol, 24：367‑382.

統合失調症の病態は未だ明らかになっていない。
本稿では稀な生物学的な現象や副作用に関連する現象を追求する方法が統合失調症病態解明の糸口にな8 ）Ozeki Y, Pickard BS, Kano S, et al（2011）A novel

る可能性について筆者らの試みを紹介した。実際，すでに大規模な数の患者を対象として，稀な遺伝子

disorder：altered l‑serine level associated with dis-変異が統合失調症の病態と関連するとの研究報告が12）なされている 。DSM‑5 や ICD‑11 診断基準は臨床的に有用であるが，患者個々の特徴に焦点を当て

69：154‑160.

る試みは，こうした診断基準の方法論をいずれは過去のものにし，より有用性が高い診断基準に至ることができるのかもしれない。実際にはここまで大げbalanced chromosomal translocation found in subjects with schizophrenia and schizotypal personality
ruption of PSAT1 gene expression. Neurosci Res,9 ）Ozeki Y, Sekine M, Fujii K, et al（2016）Phosphoserine phosphatase activity is elevated and correlates
negatively with plasma d‑serine concentration in patients with schizophrenia. Psychiatry Res, 237：344‑350.

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10）Pareek P, Bhojraj TS, Montrose DM, et al（2010）In-14）Takano Y, Ozeki Y, Sekine M, et al（2016）Multi‑re-voluntary movements and their correlates in first‑ep-gression analysis revealed a relationship between l‑

isode psychoses. Acta Neuropsychiatr, 22：262‑263.

serine and methionine, a component of one‑carbon11）Schmitt A, Wilczek K, Blennow K, et al（2004）Al-metabolism, in the normal control but not in thetered thalamic membrane phospholipids in schizophrenia：a postmortem study. Biol Psychiatry, 56：
41‑45.

schizophrenia. Ann Gen Psychiatry, 15：23.
15）Taylor DM, Barnes TRE and Young AH（2021）ANTIPSYCHOTIC ADVESE EFFECT, EEG changes‑12）Sekiguchi M, Sobue A, Kushima I,et al（2020）ARH-

QT prolongation The Maudsley Prescribing Guide-

GAP10, which encodes Rho GTPase‑activating pro-lines in Psychiatr y, 14th edition. Wiley‑Blackwell,tein 10, is a novel gene for schizophrenia risk. Transl

Hoboken, pp141‑148.
16）Whitty PF, Owoeye O and Waddington JL（2009）

Psychiatry, 10：247.
13）Srivastava A, Oluwagbenga O, Qian J, et al（2021）

Neurological signs and involuntar y movements inEpigenetics of Schizophrenia. Psychiatry Res, 305：

schizophrenia：intrinsic to and informative on sys-114218.

tems pathobiology. Schizophr Bull, 35：415‑424.

■ ABSTRACT
Does research on schizophrenia with rare characteristic ﬁndings contribute to “understanding schizophrenia”?
─ Consideration from speciﬁc cases such as chromosomal translocations and side effects by medications ─Yuji Ozeki，Kumiko Fujii
Department of Psychiatry, Shiga University of Medical Science
Despite advances in the treatment of schizophrenia, there are still limitations, and we have wondered if clarifying thepathophysiology of schizophrenia might help solve such problems. We are investigating the biological pathogenesis ofschizophrenia by following phenomena that may be related to the pathophysiology of schizophrenia. Here, we present ourattempts using chromosomal translocations and the side effects of antipsychotic drugs as clues.
（Japanese Journal of Biological Psychiatry 34（4）：140 ─ 144, 2023）