様式 4-1

研究助成 2019－がん領域－

研究成果報告書（最終）<概要>
所

属

早稲⽥⼤学 ⾼等研究所

⽒

名丸⼭ 剛

研 究 テーマll

抗原提⽰による上⽪細胞間異常センシングとがん変異細胞除去

研 究 助 成 報 告 と して広 報 資 料 に掲 載 さ れる点 を留 意 するこ と 。
概 要 の構 成 は⾃ 由 と するが、 研 究 ⽬ 的 、 研 究 ⼿ 法 、 研 究 成 果 など を、 １ ページにまと めるこ と 。
（ 図 表 、 写 真 など の貼 付 を含 む）細胞は自身の細胞内の微小な変化を、抗原というかたちで細胞外へ提示する。この内在性抗原の提示はクラス I-MHC（MHC-I）に依存しており、傷害性 T 細胞などの活性化によるがん細胞を含む異常細胞の認識および排除に極めて重要な役割を担う。一方、原がん遺伝子 Ras に変異を生じたがん化初期段階にある上皮細胞は、周辺正常細胞によって管腔側（体外へ排出される方向）へと押し出される。しかし、どのようにして正常細胞ががん変異細胞を認識しているかは不明であった。最近、我々が独自に同定した正常細胞のタンパク質受容体 AltR（Suboptimal alteration
recognizing protein）が、変異細胞において発現亢進する MHC-I を認識することで、上皮細胞の抗腫瘍能を惹起することを見出した。このことは、細胞競合現象において長らく不明であった細胞間相互作用シグナルの実体の一つを示すのみならず、非免疫細胞である上皮細胞が、異常細胞の MHC-I を認識するという免疫細胞様のサーベイランス機構を有する、という新たな生体防御機構の発見である。
異常発生時を起点として正常上皮細胞は（図 1a-c）、a)
がん変異細胞の物性を感知し、プライミングされる（AltRの発現誘導）b)誘導されたAltRによる変異細胞のMHC-Iの認識を経て、c)変異細胞に対する排除能を惹起するという多段階機構であることを示してきた。例えば、正常細胞はがん変異細胞の硬さを感知することで Runx2 を介して、AltR の発現が促進された状態へとプライミングされる（図 1a）。次に、RasV12 の発現依存的に細胞表面での発現が促進された MHC-I を AltR が認識する（図 1b）。これにより AltR は SHP2/ROCK2 経路を介して細胞骨格形成因子を集積させることで変異細胞を上皮細胞層から排除する（図 1c、Filamin 集積）。加えて、AltR は Ca2+シグナルを介して、周辺正常細胞群の偏向性移動を誘導することで、変異細胞の排除を促進する（図 1c、偏向性移動）。このことから、MHC-I/AltR の相互作用はがん変異細胞に対する排除能を促進することで、がん変異細胞の発がんおよび腫瘍化を抑制していることを明らかにした。このように、がん変異細胞表面での MHC-I の発現亢進がリガンドシグナルとして働き、正常細胞はこれを受容体 AltR によって認識することで、がん変異細胞に対する排除能を惹起する。

様式 4-3①

研究助成 2019－がん領域－

研究成果報告書（最終）<発表実績/予定⼀覧>
所属⽒名

1. 論⽂発表実績llllll

１

研 究 助 成 報 告 と して広 報 資 料 に掲 載 さ れる点 を留 意 するこ と 。
掲 載 年 次 順 （ 新 しいものから ） に 記 ⼊ するこ と 。 ただし 、 本 研 究 助 成 ⾦ 交 付 後 のものに限 る。
著 者 名 、 論 ⽂ 名 、 掲 載 誌 名 、 巻 、 最 初 と 最 後 の⾴ 、 発 表 年 ( ⻄ 暦 ) 、 査 読 の有 無 について記 ⼊ する。
なお、 著 者 名 は省 略 せず、 全 てを記 ⼊ し、 ⾃ 分 の名 前 に下 線 を引 く 。
国 内 外 雑 誌 を問 わない。
印 刷 中 は i n p r e s s と 記 ⼊ 、 投 稿 中 の論 ⽂ はその旨 を記 載 するこ と 。 なお学 会 のアブスト ラ ク ト は含 めない。
欄 が⾜ り ない場 合 は、 増 やし て記 ⼊ するこ と 。

Ayukawa S., Kamoshita N., Nakayama J., Teramoto R., Pishesha N., Ohba K., Sato N., Kozawa K., Abe H., SembaK., Goda N., Fujita Y., Maruyama T.† †: Corresponding author
Epithelial cells remove precancerous cells by the cell-competition via MHC-class I-LILRB3 interaction

Nature Immunology 2021 Nov;22(11):1391-1402.

２Takayanagi S., Watanabe K., Maruyama T., Soga M., Hatta T., Natsume T., Hirano T., Kagechika H., Hattori K.,
Naguro I., Ichijo H.
ASKA technology-based pull-down method reveals a suppressive effect of ASK1 on the inflammatory
NOD-RIPK2 pathway in brown adipocytes.
Scientific Reports 2021 in press

３

Kozawa K., Sekai M., Ohba K., Ito S., Sako H., Maruyama T., Kakeno M., Shirai T., Kuromiya K., Kamasaki T.,
Kohashi K., Tanaka S., Ishikawa S., Sato N., Asano S., Suzuki H., Tanimura N., Mukai Y., Gotoh N., Tanino M.,
Tanaka S., Natsuga K., Soga T., Nakamura T., Yabuta Y., Saitou M., Ito T., Matsuura K., Tsunoda M., KikumoriT., Iida T., Mizutani Y., Miyai Y., Kaibuchi K., Enomoto A., Fujita Y.
The CD44/COL17A1 Pathway Promotes the Formation of Multilayered, Transformed Epithelia
Current Biology 2021 May 28:S0960-9822(21)00625-4.

４Maruyama T.†‡, Sasaki A., Iijima S., Ayukawa S., Goda N., Tazuru K., Hashimoto N., Hayashi T., Kozawa K.,
Sato N., Ishikawa S., Morita T., Fujita F. † †: Corresponding author, ‡:Lead contact
ZAK inhibitor PLX4720 promotes extrusion of transformed cells via cell competition
iScience 2019 July 23, 101327

5Sato N., Yako Y., Maruyama T., Ishikawa S., Kuromiya K., Tokuoka SM., Kita Y., Fujita Y.
The COX-2/PGE2 pathway suppresses apical elimination of RasV12-transformed cells from epithelia
Communications Biology 2020 Mar 18;3(1):132.

様式 4-3②

2. 学会発表実績
llll

発 表 年 順 （ 新 しいものから ） に 記 ⼊ するこ と 。 ただし 、 本 研 究 助 成 ⾦ 交 付 後 のものに限 る。
発 表 学 会 名 、 発 表 者 名 、 演 題 を記 ⼊ する。
国 内 外 を問 わない。
欄 が⾜ り ない場 合 は、 増 やし て記 ⼊ するこ と 。

発表時期
１

発表学会名、発表者名、演題

2021 年 4 ⽉

AAAS Science Japan 2021,Takeshi Maruyama,
Epithelial cell eliminates transformed cells via MHC-I and AltR

2020 年 12 ⽉ 2 ⽇

interaction
第 43 回⽇本分⼦⽣物学会年会

２鮎川志優, 寺本⿓平, 鴨下渚, 丸⼭剛
MHC-I 認識による上⽪細胞間コミュニケーション制御
2020 年 12 ⽉ 2 ⽇

３

第 43 回⽇本分⼦⽣物学会年会
寺本⿓平,鮎川志優,鴨下渚,丸⼭剛
がん変異細胞排除のための MHC-I/AltR 相互作⽤を介した上⽪細胞の偏向性移動

４

3. 投稿、発表予定
投稿/発表時期
１

２３４

雑誌名、学会名等