薬 剤 学, 78 (3), 125-129 (2018)≪若手研究者紹介≫

打錠工程における充塡及び圧縮成型の数値モデリングに関する研究

古川

諒

一*

Ryoichi Furukawa

田辺三菱製薬株式会社 CMC 本部 製剤研究所

1．はじめの基礎知識が後々のシミュレーションを行うに当たにり大変貴重な財産となる．そして入社後，シミュレ

近年，コンピュータ性能の飛躍的な進歩とともに，ーションとは全く縁がないまま数年が経った頃，シコンピュータを用いたシミュレーションが様々な分ミュレーションに再会することとなる．三菱ケミカ

野で活用されている．私がシミュレーションに出会

ルホールディングスのグループ企業である三菱化学

ったのは学生時代に在籍した同志社大学粉体工学研株式会社（現 三菱ケミカル株式会社）が有するシミ究室でのことである．当時，粉体工学研究室は日高ュレーション技術を応用して，製剤工程の混合 1）及重助教授（現 同志社大学名誉教授）と白川善幸助教

び打錠のシミュレーションを実施する計画が立ち上授（現 同志社大学教授）により，マクロな視点からがり，私も参加することとなった．三菱化学の研究は離散要素法（Discrete Element Method, DEM）や者とディスカッションを重ねていくうちに，眠って有限要素法（Finite Element Method, FEM）を，いたシミュレーションへの思いが再びわき上がり，ミクロな視点からは分子動力学法（Molecular Dy-

白川善幸教授のご指導のもと博士課程に在籍するこnamics, MD）を活用した，粉体プロセスの最適化やととなった．私を快く受け入れていただいた白川善

機能性材料の開発等を行っていた．その中で私は博幸教授，背中を押してくれた当時の上司である製剤士課程に在籍していた門田和紀博士（現 大阪薬科大研究所の成澤真治博士，杉本昌陽博士，そして，在学講師）のもとで，MD による炭酸カルシウムの形学中にサポートしていただいた現在の上司である野態形成機構（凝集機構）の解明に励み，シミュレー

口哲郎所長と今井淳マネジャーには，この場を借りションの面白さ・難しさについて身を持って学ぶとて厚く御礼申し上げたい．

ともに，研究者としての心構えを教わった．
大学院修士課程を終了後，田辺三菱製薬株式会社に入社し，関西弁の職人気質な先輩方に，医薬品の本稿では，私がこれまでに行ってきた研究成果として，コンピュータシミュレーションの打錠工程への応用例を紹介させていただきたい．

製剤研究のイロハを一からたたき込まれた．シミュ

2．粉体シミュレーション

レーションは実験結果と比較してその妥当性を検証することが求められるが，この時期に教わった製剤*2008 年同志社大学大学院工学研究科博士前期課程修了，同年田辺三菱製薬株式会社入社．2017 年同志社大学大学院より博士（工学）学位を授与．好きな言葉：好きこそ物の上手なれ，克己忍耐．趣味：昼休みの筋ト
レ，旅行，スノーボード．連絡先：〒532–8505 大阪市淀川区加島 3–16–89
E-mail: furukawa.ryouichi@me.mt-pharma.co.jp

粒子群の集合体である粉体は，固体でありながら流動性を持ち，混合，輸送，分離などを効率的に行うことができるため，化学，食品，医薬等のさまざまな分野における生産プロセス構築に貢献してきた．一方で，未だに粉体による閉塞，付着，偏析といった不均一性によるトラブルに悩まされることも多く，我々医薬品メーカーの固形製剤の製造プロセ

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図1

打錠機内の充塡プロセスにおける粒子挙動

スにおいても，流動不良に起因するホッパーの閉塞，顆粒の充塡挙動，及び，圧縮成型中の顆粒の再配列

粉体特性の違いによる分級・偏析現象，スティッキと破壊の解析に DEM を，錠剤内部の力学特性変化

ング・キャッピング等の打錠障害などの粉体トラブによるキャッピング予測に FEM を使用してシミュルが生じないよう注意が必要である．予めシミュレレーションを実施した研究事例を紹介する．

ーションにより製造工程で生じる現象を予測することができれば，実験回数の削減やリスク低減などを2.1

離散要素法（DEM）による打錠機フィーダー内顆粒偏析の解析 3）実現することができ，開発スピードの加速と開発コ

打錠工程では，混合工程で均質にした顆粒と添加ストの低減を両立することが可能となるため，製剤剤の混合物が打錠機ホッパーから供給され，フィープロセスの構築における非常に有用なツールとなりドシューを経て臼内へと充塡され，圧縮成型が行わ得る．

れる．この際，打錠機内の偏析により含量のばらつ粉体のシミュレーションには大きく分けて 2 種類きが生じる場合があるが，高速で回転する打錠機内がある ．1 つは個々の粒子の運動をラグランジュ的のフィードシューや臼内における粒子の挙動を観察に追跡する DEM であり，もう 1 つは FEM に代表することは困難である．そこで，フィードシューかされる連続体力学法である．DEM は粒子-粒子間及ら臼内への顆粒の充塡挙動を DEM によりモデル化

び粒子–壁間の接触をモデル化し，微小時間毎に刻々し，粒子の偏析状態をシミュレートした（図 1）．まと変化する粒子の位置や速度，加速度を，運動方程ず，DEM を行うために必要な反発係数や摩擦係数式を解くことによって解析する手法である．コンピなどの粒子に特有のパラメータを実験的に求め，続ュータ性能及びアルゴリズムの発達した現在においいて単一粒子の充塡挙動についてシミュレーションては，DEM により数十万～数千万の粒子を扱うこと実験を比較し，妥当性の検証を実施した．その上とが可能となっており，粉体の特徴である離散的なで，2 成分粒子群の粒子径差（大粒子の粒子径 500特徴を良く表現し，運動状態にある粉体特性についμm に対して小粒子の粒子径を 400, 300, 200 μm）及ての詳しい観察を可能とする強力なツールとなってび打錠速度を変化させた時のシミュレーションを実いる．一方で FEM は，DEM のように離散的な固体施し，2 粒子の偏析状態を偏折度の指標を用いて定粒子群を扱うのではなく，粉体を連続体として近似量的に評価した．得られた結果を応答曲面法によりしており，粉体の圧縮成形のように粉体粒子が細か解析したところ，小粒子と大粒子の粒子径の差が大く，密に充塡している場合は多くの有用な情報を得きい場合に，臼内の各位置において偏析しやすくなることができる．合金やセラミックスの焼結プロセることが明らかとなった．一方で，打錠速度の違い

ス分野での適用は古くから行われており，製剤の打が偏析に及ぼす影響には統計的な有意差は認められ錠工程のシミュレーションも近年適用例が報告されなかった．臼内の偏析にはフィードシュー内で生じている．それぞれのシミュレーションにはメリット・る偏析も影響していることが示唆され，偏析を抑制

デメリットや得意不得意があるため，対象とする現するには 2 粒子の粒子径を近づけることで，臼内及象に合った手法を選択する必要がある．本稿では，

びフィードシュー内の偏析を抑えることが可能と考

2）

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図2

圧縮成型時の上杵圧力推移と顆粒挙動えられた．

味した顆粒の設計に有用な知見をもたらすと期待さ

2.2 離散要素法（DEM）による多顆粒の圧縮挙動解析

れる．
2.34）

圧縮成型時の顆粒の再配列（rearrangement）と有限要素法（FEM）によるキャッピングの予測法の検討 5）

破壊挙動（fracture）は錠剤の成型に大きく影響す

固形製剤の処方・製法変更やスケールアップの際ることが知られている．本項では，DEM により顆に，顆粒特性の変化や打錠時の圧縮速度の増加によ粒をモデル化し，それらの圧縮挙動について解析をり圧縮成型性が低下し，錠剤にキャッピングが生じ行った．顆粒のモデル化にはバインダーを模した線てしまうケースがある．キャッピングが生じると，形バネにより一次粒子を結合して顆粒を作製し，線製造条件や杵形状の再検討を行う必要があり，開発

形バネにかかる力が閾値を超えると切断される，と遅延に繋がるリスクがある．そのため，シミュレー仮定した．まず，単一の顆粒モデルのパラメータをションによりあらかじめキャッピングのリスクを予決定するため，単軸圧縮試験との合わせ込みを行い，測し，最適な杵形状を提案することはスケジュール妥当性の検証を行った．作製した顆粒モデルは単軸通りに開発を推進するために重要と考えられる．さ

圧縮試験における力と圧縮距離の関係（Force-Dis-

らに，シミュレーションは，実験では観察が困難なplacement 曲線）と良好に一致し，また，ハイスピ錠剤内部の密度分布や応力分布などの情報を得るこードカメラを用いた観察による破壊挙動の比較も良とができるため，現象の科学的な理解にも役立つとく再現できていたため，本顆粒モデルの妥当性が示考えられる．

された．次に，顆粒モデルを複数発生させ，多顆粒本 研 究 で は， 錠 剤 の 硬 度 測 定 時（diametricalの圧縮挙動のシミュレーションを行った．図 2 に示compression）に生じるすように，上杵圧力は圧縮初期には上昇するが，そピング傾向と定義し，2 つの形状の結晶セルロースの後，顆粒の再配列や破壊のためと考えられる振動の錠剤（シングル R 及びダブル R）について降伏条が発生し，圧縮速度を早くすると振動幅が大きくな件として density-dependent Drucker-Prager Capった．すなわち，圧縮初期では顆粒の譲り合いが生

model を用いて FEM によるキャッピング傾向の予じ，高い圧縮速度では譲り合いが十分に促進されて測法の検討を行った（図 3）．FEM によりシングルいない状態で圧縮が進んでいることが推察された．

R 及びダブル R の形状の錠剤を圧縮成型したとこ

以上のことから，本シミュレーションにおいて，顆ろ，錠剤内部の密度分布に違いが認められ，この差粒が譲り合いながら破壊され，圧縮されていく現象がキャッピングの生じやすさに影響していると考えが正確に表現されており，譲り合いと破壊挙動を加られた．続いて，FEM により錠剤の硬度測定時の薬 剤 学 Vol. 78, No. 3 (2018)

錠剤の横割れ をキャッ127

図3

FEM によるシミュレーション

図4

錠剤内部の歪み変化内部変化をシミュレートしたところ，キャッピングなプログラミングの知識が必要であった．しかし現傾向が認められた錠剤では錠剤内部より塑性歪みが在では，使い勝手のよいソフトウェアが多数販売さ変化していることが分かった．一方で，キャッピンれており，プログラミングの知識がなくても比較的グ傾向が認められていない錠剤では錠剤の外側から簡単に利用できる状況となっているため，製剤分野塑性歪みが変化しており，この塑性歪みの変化に着に益々普及することが想定される．今後，本稿で紹目することで剤形が変化した際のキャッピング傾向

介させていただいた粉体シミュレーションの発展はの予測が可能となると考えられた（図 4）．

もとより，ダイナミックシミュレーション，ビッグ3．おわり

我々製剤研究者は，高品質ド感

データ解析，人工知能（AI）など，コンピュータをに活用することによって，これまで以上に高効率で低な医薬品をスピーを持って，いち早く患者さんのもとへ届ける

コストを両立した革新的な製剤開発が出てくることを期待したい．

責務がある．そのためには，効率的な製剤設計による開発加速化が必要不可欠であり，コンピュータシ最後になりますが，本研究を遂行するに当たり，ミュレーションが効率化の 1 つの答えとなる可能性御指導を賜りました同志社大学の白川善幸教授，日がある．私の学生時代は大学の研究室にマル秘のプ高重助名誉教授に厚く御礼申し上げるとともに，研ログラムがあり，それらを使いながらシミュレーシ究に御協力いただきました三菱ケミカル株式会社のョンを行っていたため，現象の基礎理論のみではな

堀口晶夫センター長，陳媛博士，田辺三菱製薬株式

く，C 言語や Fortran などで書かれた数千から数万会社の上司・同僚の皆さまに感謝致します．

行にも及ぶコードを理解しなければならず，専門的128

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引用文献1) 小西 輝, 混合工程のスケールアップにおけるシミュ
レ ー シ ョ ン 技 術 の 応 用, Pharm Tech Japan, 33,1411–1416 (2017).
2) 粉体工学会編, 粉体シミュレーション入門, 産業図書,
東京, 1998.
3) R. Furukawa, Y. Shiosaka, K. Kadota, K. Takagaki,
T. Noguchi, A. Shimosaka, Y. Shirakawa, Size-induced segregation during pharmaceutical particle
die ﬁlling assessed by response surface methodology using discrete element method, J. Drug DeliverySci. Technol., 35, 284–293 (2016).
4) R. Furukawa, K. Kadota, T. Noguchi, A. Shimosaka,
Y. Shirakawa, DEM modelling of granule rearrangement and fracture behaviours during aclosed-die compaction, AAPS PharmSciTech, 18,2368–2377 (2017).
5) R. Furukawa, Y. Chen, A. Horiguchi, K. Takagaki,
J. Nishi, A. Konishi, Y. Shirakawa, M. Sugimoto, S.
Narisawa, Numerical evaluation of the capping
tendency of microcrystalline cellulose tablets during
a diametrical compression test, Int. J. Pharm., 493,
182–191 (2015).

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