「人獣共通感染症研究─ワンヘルスの取り組みと動物実験の役割─」（Ⅱ）
フィリピンでの狂犬病撲滅への取り組み
大分大学

はじめに

医学部微生物学西園晃

既に 60 年近く国内発症を見ないの脳材料を用いた抗原診断には、狂犬病は狂犬病ウイルスによ

狂犬病であるが、2006 年フィリバイオハザードの整った施設・り引き起こされ、イヌなど感染哺ピンからの帰国後輸入発症例の設備と人手が揃った病理検査室

乳動物からの咬傷曝露により感報告から、再興感染症として重が必要で、多くの途上国にとっ染し、重篤な神経症状を伴いほ要な疾患である文献 2）。ては多大な負荷である。

ぼ 100％死亡する人獣共通感染症

アジアを含む多くの途上国で一方、動物からの咬傷曝露者で、発症後の治療法は未だ確立

は、加害動物が狂犬病ウイルスは、傷口の消毒、ワクチンの接されていない。狂犬病撲滅のたに感染しているかを正確に診断・種、重症例ではグロブリンの投めには「ワンヘルス One Health」

同定、報告するような中央管理与による適切な曝露後発症予防の視点から、感染動物のコントによるサーベイシステムが十分策が必須である。患者教育の徹ロール（犬の頭数管理とワクチに機能していない。特に感染診底とワクチンとグロブリンの十ン接種）と咬傷曝露を受けた人断に必須の加害動物（主にイヌ）分な供給がそのために必要だが、への発症予防策を徹底する必要がある。しかし世界ではいまだに 年 間 約 50,000 人 以 上 が 狂 犬 病!"##$%で死亡し、約 2,000 万人近くが曝露後予防処置を受けている。流行国の大部分はアジア、アフリカの途上国が占め文献 1）、WHO には「顧みられない熱帯病 Neglected
Tropical Diseases（NTD）」（外務 省 ODA 白 書 2008） の 一 つ に挙げられている。狂犬病対策にかかるコストは世界全体で毎年1,240 億ドルと見積もられ公衆衛生上重大な問題で、地球規模課題として解決しなければならない。 一 方、 我 が 国 に お い て は、

図1 ィリピンの狂犬病撲滅に資する医・獣医学からの新たな人と動物の狂犬病診
フ断システム構築に向けた取り組み

特集「人獣共通感染症研究─ワンヘルスの取り組みと動物実験の役割─」は、日本実験動物学会 第7回実験動物科学シンポジウム「人獣共通感染症研究─ワンヘルスの取り組みと動物実験の役割─」（企画：山田靖子先生（東京大学）、有川二郎先生（北海道大学））で取り上げられた講演内容を、企画された先生方の了解を得て各演者の先生方にご執筆いただき4回に分けて掲載します。

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「人獣共通感染症研究 ─ワンヘルスの取り組みと動物実験の役割─」（II）
接種未完遂例や重度の曝露で行激減させることを目標に掲げてわれるべきグロブリン製剤の投いる。

フィリピンにおける狂犬病の現状
フィリピンでは、2007 年に制定された法律（共和国令第 9482与が供給不足により行われていない場合も多い。このように国取り組みの内容

号狂犬病対策法）に基づく国家

際的に定められた狂犬病対策が1）新たに開発した狂犬病動物の狂犬病予防・制御プログラムが充分に機能しているとはいえず、洞毛診断法の有用性検証と、開全国で既に展開されているもの

これが依然として多くの途上国発済みの検査法を組み合わせての、いまだに年間 40 万人以上のから狂犬病が撲滅できない要因

感度と迅速性、簡便性をさらに

動 物 咬 傷 患 者 と 200 ～ 300 名 のでもある。これらの諸問題を解向上させた簡易迅速高感度診断

狂犬病死亡者が報告されており、決するために、侵淫国で負担な系を構築する。

その達成はフィリピンにとってく行える新しい科学的根拠に基

2）現行のフィリピン全土の獣医の悲願である（図 2）。狂犬病撲づいた、狂犬病コントロールの系診断ラボを連携させた狂犬病滅のためには、感染動物への対ための方策を実装することが期

動 物 診 断 シ ス テ ム を 利 用 し て、策と咬傷曝露を受けた人への発待される。

上記の簡易迅速高感度洞毛診断症予防策を徹底する必要がある

我々は、これまで蓄積してき法を組み合わせ、現場での感染

文献 3）。しかし、農村部や島嶼部た新しい狂犬病に関する診断法、動物診断への有用性を既存診断などが多く、飼育犬の管理が徹治療・予防に関する数多くの知法と比較・検討し、狂犬病動物底されていないため、狂犬病の見を基に、旧来からある国際標診断系をラボとともに充実させ流行原因となっている狂犬病犬準の狂犬病診断、予防・治療法る。の感染・侵淫の実態を実験室内の弱点を改良するために、アジ

3）狂犬病発症予防のための臨床病理診断によって正確に把握でアの重要な狂犬病流行国である的背景調査、およびハイリスクきていない。つまり戦後わが国フィリピンにおいて、その有用者への感染予防対策の追跡調査が成し得たような犬の登録とワ性を現場に即して実装することを行い、保健政策に資するようクチン接種の徹底がなされておを目的とした国際共同研究プロ

なよりアクセスしやすい効果的らず、加害動物の捕獲による臨ジ ェ ク ト（
「地球規模課題対応

曝露後発症予防法を提案する。

床観察もほぼなされていない。

国際科学技術協力プログラム」

また真正狂犬病患者と原因不明

医療機関で行う咬傷被害者へのSATREPS）を行う。これにより脳炎と診断された麻痺型狂犬病ワクチン接種可否を正しく判断

同国からの狂犬病根絶に向けた患者の調査を基に、新たなバイするために、現在フィリピン熱活動を強化し、研究期間終了後オマーカーの探索による生前診

帯医学研究所（RITM）では、国には国内での狂犬病死亡者数を断法を確立する。

内の地域獣医診断ラボを相互に連携させ、狂犬病の実験室診断!

ネットワークの構築を検討課題として挙げている。国際標準法とされている開頭した動物の脳組織を用いた実験室内診断法は、バイオハザードの整った施設・設備と専門の獣医師、病理医が必要で限られた施設で、一部の検体しか行われていない。さらに高温多湿の熱帯地域では、死後時間の経過により脳の融解が

図2

フィリピンにおける人と動物の狂犬病発生数と PEP 受診者数

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進行し、診断的価値が速やかにフィリピンでの狂犬病撲滅への取り組み
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失われることも多く確定診断に至らないことが多い。そのため••••感染の危険を伴う開頭作業や死後時間の経過に左右されることのない、より簡便で信頼性の高→↑→い感染診断法を確立することが(FAT)求められる。
狂犬病動物から曝露を受けたRICT

患者に対する医療面での問題点••

としては、曝露後発症予防（PEP）の妥当性や効果判定の評価が不十分である。また咬傷原因動物に関する情報はほとんどが口頭

・ Shimatsu T, Park CH et al. J Virol Methods. 237: 40-46, 2016.
・ Nishizono et al. Microbio Immunol, 52(4). 243-249, 2008
・ Ahmed et al. Am J Trop Med 2-12, 86(4), 2012

で得られ、正確な実験室内診断によるものではない。さらに重図 3 （イヌ）
洞毛診断法と旧来法の比較症曝露の際に局所投与されるグロブリンは、その絶対的な供給量不足から必要とされる患者の病負荷が正確に見積もられている。この部位は脳に比べ腐敗し約 1/3 程度にしか行き渡っておらない。疾病負荷を正しく把握すにくいため狂犬病犬ではウイルず、その接種法も守られていな

るには、狂犬病の発症前の生前ス抗原が失活しにくく安定的にいことが多い。2016 年フィリピ

診断を確実に行うことが必要で検出できること（図 3）を我々はン保健省では、ワクチン、グロあるが、現時点で有用な方法は報告している 文献 4）。本法をフィブリン製剤を無料化し、多くのない。加害動物からの曝露情報

リピン国内の獣医系診断施設で医療施設で接種できるように推収集とともに発症前診断をでき定着させることを最終目的とし、進している。しかし、これらのる限り早期に行うことで、狂犬その有用性に関する検証を進め、施設でワクチン効果の判定体制病発症後でも救命することのでWHO の認める脳を用いた直接蛍や教育支援体制は未だ不十分できる治療法開発を進めることが光抗体法（dFTA）との一致率のあ る。 現 行 の WHO 推 奨 の PEP

将来的には期待される。

比較を行う。さらに組織観察によらずに洞毛部位を用いた、よレジメには複数のレジメが存在し、サロゲートマーカーとして

本国際共同研究におけるワンヘルり簡便、迅速で検出感度をさらのウイルス中和抗体価の評価とスに基づく狂犬病対策の内容に高めた迅速診断系（簡易 PCR

発症予防効果のデータをはまだ

本国際共同研究は、獣医学と法、抗原診断用イムノクロマトなく、PEP の医療経済的効果に医学の連携により進められるアキット）の構築を目指す。なかついての評価は全く行われていプローチで、獣医学サイド（1、2）でもイムノクロマト法による狂ない。と医療サイド（3、4）の内容に犬病抗原検出法（図 3）は既に我々大別される。

が報告済みで、直ぐにでも現場一方、ヒトの真性狂犬病を臨への応用が可能である文献 5）。

床病歴や臨床症状のみから確実に診断することは多くの場合困（1）犬の洞毛を用いた簡易迅速狂犬難が伴う。狂犬病の約 2 割は恐水病確定診断法の確立と実証（2）新規感染診断法の現行動物感染発作など顕性症状が見られない犬の口ひげ（触覚毛）にあた診断システムへの適用と実装

麻痺型狂犬病にもかかわらず見る鼻口部洞毛組織の毛根部は神RITM を中核とした全国の獣逃されることも多く、実際の疾経分布が豊富で、かつメルケル医系診断ラボを連携させた狂犬細胞が感覚受容体として存在す
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病動物診断システムを利用して、断検査が全国に実装されること解明する。特に WHO が定義する

項目 1 で開発された迅速簡易洞毛で、より正確かつ迅速に現状を反カテゴリー III の重度の咬傷曝露診断法を組み合わせる。現場で映した感染犬と患者発生状況マッ

患 者 に 絞 り、RITM と SLH の 倫の感染動物診断への有用性の検プをクラウド上で構築し、SNS な理委員会の承認を受け、PEP の討を開頭後脳摘出による WHO、どで地域住民に発信し狂犬病犠牲状況の背景を調査するとともに、OIE 既存標準法と比較・検討し、者の減少につなげる（図 4）。

経時的採血により血中ウイルス適用と実装における課題等を検中和抗体価の推移と臨床経過を証しながら診断系の改良を行（3）効 果的発症予防のための臨フォローする。また、ワクチンう。既に構築されている全国獣床的背景調査および医療従による狂犬病発症の防止効果を

医診断ラボと RITM 獣医診断部

事者への感染予防対策

正確に判定するため、ワクチンの間での狂犬病被疑動物（イヌ）

効率的な狂犬病制御のために、接種後の患者の追跡調査を行い、の輸送システムの適用における狂犬病感染リスク、曝露後の受狂 犬 病 の 発 症 を 正 確 に 把 握 し、課題等の検証と改善を行う。ま

療行動とそれを規定する因子を上記（2）と連結させ狂犬病発生た、改良・開発した簡易 PCR 法、解明することは、保健政策上重実態情報を地域一般住民へ周知

抗原診断用イムノクロマトキッ

要な課題である。国立サンラザ

する。

トについての診断システム構築

ロ病院（SLH）の過去 10 年間のまたフィリピン国内で狂犬病制と導入に向けた検討を行う。こ間に入院した真正狂犬病患者（典御に当たる医療・獣医関係者など、のなかで検体の保存状態、検出型的狂躁病症状から臨床的に診狂犬病の感染曝露が予想されるハ感度、簡便性などの観点から地断された例）の後ろ向き調査を

イリスク者の曝露前ワクチン接種

方の動物検査室でも負担なく検基 に、 患 者 背 景（ 動 物 の 状 況、の効果について、我々が開発した査が行える方法を実装する。次曝露の重症度、PEP、居住地域

ウイルス中和抗体価をイムノクロに狂犬病患者の高発生地域を選などの生活歴）からリスク地域

マト法による迅速ウイルス中和抗別し、選ばれた検査法を現行のをいくつか設定し、前方視的に体価測定法（RAPINA 法）を利用

狂犬病感染動物の国内サーベイ

狂犬病ハイリスク地域で家屋横して評価し 文献 6、7）、効率的なワランスに乗せ、イヌを中心とし断調査を実施し、曝露率と曝露クチン接種レジメの検討と各医療た狂犬病浸淫状況の全国的把握後治療外来の受療率を明らかに機関でのワクチン効果判定システを行うと同時に、これら迅速診し、関連する社会経済的因子をムの構築を行う。
（4）人 の狂犬病発症前診断法の確立
SLH に入院した真正狂犬病患者と狂犬病疑いで入院となった患者を登録し、リスク因子の解Cloud data system

析と生前診断のための臨床検体採取（血清、毛根、唾液）と前Improving the prevention of human rabies and control of animal rabies
in Sri Lanka by establishing a national rabies post exposure treatment(PET) surveillance registry
http://www.nics-training.com/rabies-registry/#14806155327155898a8ac-9ad6

方視的調査を開始し、ウイルス・宿主側の因子を解明する。このため、狂犬病ウイルス実験感染
マウスモデル 文献 8）を用いた発PEP

症前診断用バイオマーカーのス
Animal bite clinic

図4 ィリピン SATREPS におけるイヌとヒトの狂犬病関連情報を集約したデー
フ
タマネージメントシステムの構築

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クリーニングと候補分子の選定、およびそのヒト用検出系構築は

フィリピンでの狂犬病撲滅への取り組み
ま ず 実 験 室 内 で 行 う。 そ の 後、参考文献

選別したバイオマーカー候補に

1.	Fooks AR, Cliquet F, Finke S, et al.
Rabies. Nature Reviews 2017; 3, Article
number: 17091.

ついては、その評価のためのサンドイッチ ELISA による検出系を構築し、前述の真正狂犬病患者の前向き研究と原因不明脳炎の前向き研究で集められた検体を用いて、これらの選別したバイオマーカーの有用性について検討する。
本稿は、平成 30 年 6 月 30 日（札幌）第 7 回実験動物科学シンポジ
ウム 人獣共通感染症研究 - ワンヘルスの取り組みと動物実験の役割にて口頭発表した内容を中心にまとめたものである。

2.	西園晃 . 狂犬病 最新の知見も含めてモダンメディア64巻6号 2018: pp213－218
3.	World Health Organization (WHO).
WHO Expert Consultation on Rabies,Third report. WHO technical report series
1012. 2018.
4.	Shimatsu T, Shinozaki H, Kimitsuki K,
Shiwa N, Manalo DL, Perez RC, Dilig
JE, Yamada K, Boonsriroj H, InoueS, Park CH. Localization of the rabies
virus antigen in Merkel cells in thefollicle-sinus complexes of muzzle skinsof rabid dogs. J Virol Methods. 237: 40-46,
2016.
5.	Ahmed K, Wimalaratne O, Dahal
N, Khawplod P, Nanayakkara S,
Rinzin K, Perera D, Karunanayake D,
Matsumoto T,Nishizono A. Evaluationof a monoclonal antibody-based rapid
immunochromatographic test for direct
detection of rabies virus in the brainof humans and animals. Am J Trop MedHyg. 2012 Apr;86(4):736-40.

6.	Nishizono A, Yamada K, Khawplod
P, Shiota S, Perera D, Matsumoto T,
Wimalaratne O, Mitui MT, Ahmed
K: Evaluation of an improved rapid
neutralizing antibody detection
test (RAPINA) for qualitative andsemiquantitative detection of rabies
neutralizing antibody in humans anddogs. Vaccine. 2012 Jun 6;30(26):3891-6.
7.	Manalo DL, Yamada K, Watanabe
I, Miranda MEG, Lapiz SMD,Tapdasan E, Petspophonsakul W,Inoue S, Khawplod P, Nishizono A. A
comparative study of the RAPINA
and the viral-neutralizing test (RFFIT)
for the estimation of antirabiesneutralizing antibody levels in dog
samples. Zoonoses Public Health. 2017
64(5): 355-362.
8.	Isomura, M. Yamada, K. Nishizono, A.
et al. (2017): Near-infrared fluorescentprotein iRFP720 is optimal for in vivo
fluorescence imaging of rabies virus
infection. J Gen Virol. 98:2689-98.
（日動協ホームページ、LABIO21カラーの資料の欄を参照）

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