日本生物学的精神医学会誌

特集 2

31 巻 2 号

85

自閉症学の魅力4 ．オキシトシンを鍵分子とした基礎臨床研究の統合：脳画像から治療薬開発へ
山末英典＊

抄録：オキシトシンによって，現在は治療が困難な自閉スペクトラム症の中核症状が治療できるようになることが期待されている。しかし，これまでの報告を概観すると，単回投与では一貫して改善効果を報告してきた一方で，反復投与では，改善の有無についての結果が食い違っていた。その理由として，オキシトシンは反復投与すると効果の強さが変化することも疑われたが，これまでは自閉スペクトラム症の中核症状を繰り返して評価できるような客観的な方法がなかったため，この疑問を確かめることができなかった。この疑問に対して筆者らは，脳機能から生化学的検討まで含んだマルチモダリティの脳画像解析や定量的表情分析を評価項目に応用して行った自主臨床試験の解析結果を示し，さらに動物実験による検証を行い，反復投与による改善効果の経時変化や反復投与に特異的な効果発現メカニズムを示してきた。本稿では，これらの研究成果について概説する。
日本生物学的精神医学会誌 31（2）：85‑89, 2020
Key words：autism，asperger，clinical trial，neuroimaging，neuropeptide，oxytocin，social behavior

はじめに
現状では自閉スペクトラム症（autism spectrumdisorder：ASD）の中核症状に対して有効な治療法は未確立でこの中核症状が短期間で変化することも想定されておらず，中核症状を繰り返し客観的に評価できる方法もなかった。筆者らは，ASD の中核症状に対する治療薬の候補として，脳画像や遺伝子の解析も応用しながら，オキシトシン経鼻剤の有効
1，2，4，8，9，12 〜 14）。文献的概性・安全性を検討してきた観では，オキシトシンの ASD に対する効果は，単回投与では有効だったと一貫して報告されている一方，反復投与では，効果がなかった，あるいは副次評価項目で効果を示したものの，主要評価項目に対しては有効性を示せなかったなどと報告され，結果が異なっていた。この結果が食い違う理由として，評価方法の客観性や再現性が不十分で繰り返しの評価に向かないこと，反復投与することでオキシトシンの効果が減衰すること，などが疑われていた。

1．オキシトシンによる ASD の改善効果とその経時変化
これまで筆者らが実施した 2 つの自主臨床試験の際に，6 週間毎日 2 回のオキシトシンまたはプラセボ経鼻剤を投与した前後で，被験者が面接者と半構造化された対人的なやりとりを行う様子を撮影した動画から，表情の定量解析を行った。ベースライン
では，ASD 当事者の表情は，定型発達者と比較し，対人的やりとりの際に中立表情が目立つうえに変化しにくく，笑顔も表れづらいという特徴が見いだ6）された 。それに対してオキシトシン投与を受けると，いずれの臨床試験でも，プラセボに比べ，この中立表情の変化のしにくさが減少した（図 1，2）。
さらに，オキシトシンによる改善効果は，投与を繰返していくと時間とともに変化した。投与開始から2 週間後には効果（効果量 d ＝ ‑0.53）が比較的強く，4 週後（d ＝ ‑0.41）から 6 週後（d ＝ ‑0.41）には弱まったが，6 週間の投与を終了してから 2 週間経った時点では，再び効果が強く表れた（d ＝ ‑1.24）
7）（図 2） 。さらに筆者らは，ASD 当事者を特徴付け
5）る発話特徴の客観定量化も行い ，効果判定指標とIntegrating clinical and basic research with oxytocin as a key molecule：From neuroimaging to development of therapeutic agents＊浜松医科大学精神医学講座（〒 431‑3192 静岡県浜松市東区半田山 1‑20‑1）Hidenori Yamasue：Department of Psychiatry,Hamamatsu University School of Medicine. 1‑20‑1 Handayama, Higashiku, Hamamatsu‑shi, Shizuoka 431‑3192, Japan）【山末 英典 E ─ mail：yamasue@hama‑med.ac.jp】

Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.31, No.2, 202086

P＝0.023＊d＝‒0.570.8

d＝‒0.76d＝‒0.360.4━ オキシトシン━ プラセボ0.0-0.4-0.8

図1

投与開始
（9名，9名）

6週（9名，9名）

12週（7名，8名）

予備的臨床試験における自閉スペクトラム症的表情特徴へのオキシトシンの効果（文献 7 より一部改変して転載）

ベースラインでは自閉スペクトラム症者で亢進していた中立表情の変化のしにくさを表す数値の変化量（縦軸）とオキシトシンおよびプラセボの投与効果の関係を示している。
オキシトシン投与では前半 6 週間も後半 6 週間も一貫して中立表情の変化のしにくさが減ったが，プラセボ投与では，変化が一貫せず，全体として，プラセボ投与に比べて，オキシトシン投与では，中立表情の変化のしにくさが減少していた（P＝0.023，d＝‒0.57，95％ CI：‒1.27～0.13，一般化推定方程式による）。

P＜0.001＊d＝‒0.410.8

d＝‒0.53d＝‒1.24d＝‒0.410.4

d＝‒0.41━ オキシトシン━ プラセボ

0.0

治療後

-0.4
-0.8

投与開始
2週
4週
6週
8週
（49名，47名）（46名，44名）（41名，39名）（44名，43名）（44名，41名）

図2

検証的臨床試験における自閉スペクトラム症的表情特徴へのオキシトシン投与効果とその時間経過（文献 7 より一部改変して転載）
中立表情の変化のしにくさを表す数値の変化量（縦軸）とオキシトシンまたはプラセボの投与効果の関係を示している。全体として，プラセボ投与に比べてオキシトシン投与では，中立表情の変化のしにくさが減少していた（P＜0.001，d＝-0.41，95％ CI：-0.62～-0.20，一般化推定方程式）。さらに，このオキシトシンによる改善効果は，時間とともに変化していた。すなわち，投与開始 2 週後に認められた改善効果（効果量 d＝-0.53）は，投与開始 4 週後（d＝-0.41）や 6 週後（d＝-0.41）には弱まり，投与終了後 2 週間で回復しており（d＝-1.24），反復投与による何らかのメカニズムによる効果減弱の発現と，投与終了後における効果の持続と効果減弱からの解放が推定された。

しての検証に進めている。

ニズムが介在すると考えられた。そこでさらに，ヒト臨床試験に動物実験を組み合わせて，オキシトオキシトシン単回投与効果と反復投与効果での結シンの単回投与と反復投与による神経生化学的な変化を比較した。臨床試験については，オキシトシン
6 週間投与の前後で，他の向精神薬を服薬していな
い ASD 当事者の内側前頭前野の代謝物濃度をプロ果の乖離からは，両者で異なる神経生物学的なメカ

トン核磁気共鳴スペクトロスコピーで測定した。そ2．オキシトシンの単回投与効果と反復投与効果のメカニズムの違いを検討

日本生物学的精神医学会誌31 巻 2 号

87（A）グルタミン酸グルタミン和 （B）N アセチルアスパル酸 （C）グルタミン酸グルタミン和

内側前頭前野の代謝物濃度変化

Oxytocin
836241200Placebo
8（D）N アセチルアスパル酸（n＝16），r＝.491, P＝.053 ⎤Z＝1.94（n＝16），r＝-.220, P＝.412 ⎦P＝0.026

3624120-10-1-2-2-2-2-4-3-4-3-4P＝0.001

P＝0.04-6-4-6-8-5-8-0.6（n＝16） （n＝17）（n＝16） （n＝17）-0.2

0.20.6（n＝16），r＝.680, P＝.004⎤Z＝2.22（n＝16），r＝.041, P＝.88 ⎦P＝0.013-5-0.6

1-0.2

0.20.61

表情や声色を活用して他社の友好性を判断する際の内側前頭前野の活動変化

図3

オキシトシン反復投与による ASD 当事者の内側前頭前野における代謝物濃度変化（文献 3 より一部改変して転載）
オキシトシンの 6 週間反復投与によって，内側前頭前野のグルタミン酸グルタミン濃度和（A）と N アセチルアスパル酸濃度（B）がプラセボ投与に比べて有意に減少した。このオキシトシン投与によるグルタミン酸グルタミン濃度和（C）と N アセチルアスパル酸濃度（D）の減少が目立つ症例ほど，表情や声色を活用して他者の友好性を判断する際の同部位活動改善が小さいという相関関係を認めた。

Fold Change

AOxtr

33 P＝0.040

CcFos

3221

1P＝0.006

D2EArc3Nr2a3P＝0.005

オキシトシン
生理食塩水

2210

単回

F
Fold Change

BOxt4

反復

Nr2b20

単回

G

反復

Slc1a12P＝0.018

101

単回

H

反復

Slc1a2

401

単回

I

反復

Slc1a320

単回

J

反復

Slc6a823121110

単回

図4

反復

0

単回

反復

0

単回

反復

0

単回

反復

0

単回

反復

オキシトシン単回投与と反復投与による，野生型マウスの内側前頭野における遺伝子発現の変化（文献 3 より一部改変して転載）
単回投与では変化がない一方で，反復投与によってのみ NMDA 型グルタミン酸受容体タイプ 2B（Nr2b：F）の発現減少が認められた。一方で，単回投与で認められたオキシトシン（Oxt：A）や神経活動に関連した遺伝子発現（cFos：C，Arc：D）の変化は，反復投与では認められなかった。の結果，6 週間反復投与によって内側前頭前野の Nアセチルアスパル酸濃度とグルタミン酸 ‑ グルタは生理食塩水を単回または 2 週間反復投与した後に，野生型マウスの内側前頭皮質の遺伝子発現を調べたところ，単回投与ではなく反復投与によってのミン濃度和が有意に減少した。このような代謝物濃度の減少は，すでに論文発表していた単回投与の際
1）には認められなかった 。この代謝物濃度の減少が目立つケースほど，表情や声色に基づいて相手の友好性を理解している際の内側前頭前野活動のオキシ

み NMDA 型グルタミン酸受容体タイプ 2B の発現減少が認められた。一方で，単回投与で認められていたオキシトシンや神経活動に関連した遺伝子発現3）の変化は，反復投与では認められなかった（図 4） 。

トシン投与による改善が少ないという相関を認めた。こうした相関関係はプラセボ投与についてはなかった（図 3）。動物実験では，オキシトシンまたこれらの結果から，オキシトシンの反復投与に伴うグルタミン酸作動神経系の変化によって，単回投与と反復投与で異なるメカニズムを説明できる可能性

Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.31, No.2, 2020

88が支持された。

tion of speech and synchrony in the conversation ofadults with autism spectrum disorder. PLoS One,おわりに14：e0225377.
6 ）Owada K, Kojima M, Yassin W, et al（2018）Com-

上述した反復投与による効果減弱を踏まえた最適用量や用法の設定，特に小児期における長期投与のputer‑analyzed facial expression as a surrogate

安全性の検討，などオキシトシンを ASD の治療薬として実用するためにはまだ検討するべき点が多く10）残る 。こうした検討事項を踏まえ，筆者らは帝人
ファーマ社と共同して十分な血中濃度上昇が得られ

PLoS One, 13：e0190442.

るように改良した新規オキシトシン経鼻製剤を開発した。この新製剤を用いて，投与頻度を低下させた用法も含む複数の用法用量を設定し，実施体制や効

marker for autism spectrum social core symptoms.
7 ）Owada K, Okada T, Munesue T, et al（2019）Quantitative facial expression analysis revealed the efficacy
and time course of oxytocin in autism. Brain, 142：2127‑2136.
8 ）Watanabe T, Abe O, Kuwabara H, et al（2014）Mitigation of sociocommunicational deficits of autism

果判定方法を洗練させて，プラセボ効果に影響されにくいデザインの医師主導治験を計画し，2018 年2 月に開始し，2020 年に完了する予定となっている。

through oxytocin‑induced recover y of medial pre-

本論文に記載した筆者らの研究に関してすべて倫理的配慮を行っている。一方，オキシトシン以外にもASD 中核症状治療薬候補が開発途上にあることも11）
注目していただきたい 。

9 ）Watanabe T, Kuroda M, Kuwabara H, et al（2015）

frontal activity：A randomized trial. JAMA psychiatry, 71：166‑175.
Clinical and neural effects of six‑week administrationof oxytocin on core symptoms of autism. Brain, 138：3400‑3412.
10）Yamasue H（2016）Promising evidence and remain-文献1 ）Aoki Y, Watanabe T, Abe O, et al（2015）Oxytocinʼsneurochemical effects in the medial prefrontal cortex
underlie recover y of task‑specific brain activity ining issues regarding the clinical application of oxytocin in autism spectrum disorders. Psychiatr y Clin
Neurosci, 70：89‑99.
11）Yamasue H, Aran A and Berr y‑Kravis E（2019）

autism：a randomized controlled trial. Mol psychia-

Emerging pharmacological therapies in fragile X syn-try, 20：447‑453.

drome and autism. Curr Opin Neurol, 32：635‑640.

2 ）Aoki Y, Yahata N, Watanabe T, et al（2014）Oxytocin

12）Yamasue H and Domes G（2018）Oxytocin and au-improves behavioural and neural deficits in inferring

tism spectrum disorders. Curr Top Behav Neurosci,othersʼ social emotions in autism. Brain, 137：3073‑
3086.

35：449‑465.
13）Yamasue H, Okada T, Munesue T, et al（2018）Ef-3 ）Benner S, Aoki Y, Watanabe T, et al（2018）Neuro-

fect of intranasal oxytocin on the core social symp-

chemical evidence for differential effects of acute andtoms of autism spectrum disorder：a randomized

repeated oxytocin administration. Mol Psychiatr y.

clinical trial. Mol Psychiatry. doi：10.38/s41380‑018

doi：https://doi.org/10.1038/s41380‑018‑0249‑4‑0097‑2.［Epub ahead of print］［Epub ahead of print］

14）Yamasue H, Yee JR, Hurlemann R, et al（2012）Inte-4 ）Benner S and Yamasue H（2018）Clinical potential

grative approaches utilizing oxytocin to enhance pro-of oxytocin in autism spectrum disorder：Current is-social behavior：From animal and human social be-sues and future perspectives. Behav Pharmacol, 29：

havior to autistic social dysfunction. J Neurosci, 32：

1‑12.

14109‑14117.

5 ）Ochi K, Ono N, Owada K, et al（2019）Quantifica-日本生物学的精神医学会誌31 巻 2 号

89■ ABSTRACT
Integrating clinical and basic research with oxytocin as a key molecule：
From neuroimaging to development of therapeutic agents

Hidenori Yamasue
Department of Psychiatry, Hamamatsu University School of Medicine
Differences in the effects between single‑dose and repeated administrations of oxytocin on autism spectrum disorder（ASD）suggest a time‑course change in efficacy. However, the possibility cannot be examined without a repeatable,
objective, and quantitative assessments of the ASD core symptoms. The author and colleagues comprehensively examined
our single‑site exploratory and multi‑site confirmatory, double‑blind, placebo‑controlled trials of six weeks intranasal
oxytocin in men with ASD. The outcome was statistical representative values of the objectively quantified facial expression
intensity during a semi‑structured social interaction in Autism Diagnostic Observation Schedule（ADOS）. The quantitative
facial expression analyses on data‑sets from two independent randomized trials successfully find and confirm thetherapeutic effect of repeated intranasal administrations of oxytocin on autistic feature in facial expressions during socialinteraction. Furthermore, for the first time, our study demonstrated a time‑course change in the efficacy：a deterioration
during repetitive administration phase and a preservation during post‑treatment phase. Together with our recent study in a
combination of clinical and animal studies regarding neurochemical mechanisms of deterioration of oxytocinʼs efficacy, thefindings are expected to promote further development of optimization of objective, quantitative, and repeatable outcome
measure for autistic social deficits and to establish optimized regimen of oxytocin treatment on ASD.
（Japanese Journal of Biological Psychiatry 31（2）：85 ─ 89, 2020）