薬 剤 学, 67 (6), 407―410 (2007)≪若手研究者紹介≫

薬物の消化管吸収機構とバイオアベイラビリティーの種差の興味深さ

西村友宏

Tomohiro Nishimura

共立薬科大学薬剤学講座

1．はじめ応が進むのか戻るのかの速度で決まると知った．まにた体内動態や化学反応が数式で表されることから，博士後期課程を修了し，教員に成り立ての筆者が実に明快な学問であると思えた．今から考えると稚若手研究者紹介の依頼を受ける事ができ，大変感激拙であるが，当時の筆者は目が覚めるような思いでしている．まだ知識，経験ともに大変未熟ではある授業に聞き入った．当初は厳しくて怖かった辻先生

が，学問としての薬剤学との出会いから大学院におの授業であったが，その裏に学生への思いやりと類いて従事してきた研究内容について紹介させて頂きい稀なる柔軟な思考を持った先生であることに気づたい．

き，迷わず辻先生の研究室への進学を志すようになった．

2．辻先生との出会い
金沢大学の薬学部に入学した筆者は漠然と薬を創3．新規ループ利尿薬の消化管吸収機構る仕事が将来したいなどと考えながら薬学のカリ

経口で投与される薬物は服用後，消化管より吸収キュラムをこなし，日々の学生生活を過ごしていされ，全身に分布し，主に肝臓での代謝や腎臓でのた．有機化学，生化学，分子生物学，薬理学，どれ排泄によって消失する．近年，このような薬物の体も興味はあったがいまひとつ理解が進まず困ってい

内動態のうち吸収，分布，排泄の各過程で薬物トラた．それは生命現象や化学反応があるときに，なぜンスポーターが寄与し，薬物の組織移行を制御してそのような現象が起きるのかが当時，学部学生でいることが示されつつある（図 1）．しかし，多数のあった筆者には理解できないからであった．しかし医薬品のうちトランスポーターが体内動態に影響しながら，辻先生が講義されている薬剤学の授業を受ていることを示された例はまだ少なく，依然としてけ，考え方が変わった．それまである現象や反応はほとんどの医薬品の体内動態機構は未解明である．

起こる あるいは 起こらない の 2 択しかなかっ

多種多様な医薬品および医薬品候補化合物のヒトでた筆者の頭のなかに， 速度 の概念ができた．極めの体内動態機構が非臨床試験から予測できるようにて遅く反応が起こることはにほぼ等なるためには，多くの薬物の体内動態機構をヒトおしく，また反応が起こるかどうかは遷移状態から反よび実験動物において明らかにする必要がある．経起こらない

口投与可能な医薬品の開発のために消化管吸収機構
筆者紹介：2003 年 3 月金沢大学薬学部卒業．2007 年 3月金沢大学大学院自然科学研究科博士後期課程修了．
博士（薬学）．2007 年 4 月より現職．学部生の頃より薬物動態学に興味を持ち，大学院では辻彰教授に師事した．2005 〜 07 年，日本学術振興会特別研究員（DC1）．
日本薬剤学会第 22 年会大学院学生主催シンポジウム
SNPEE2007 組織委員長．趣味：ツーリング．の解明は重要であり，筆者は薬物の消化管吸収機構に興味を持っており， 特に SLC（Solute Carrier）ファミリーに属する取り込みトランスポーターに認識されることが良好な消化管吸収を得られる要因ではないかと考え注目している．

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図 1 薬物の体内動態に影響を及ぼすトランスポーター群

博士前期課程の研究テーマとして消化管吸収におM17055 の Caco-2 細胞への取込み輸送にはトランけるトランスポーターの重要性を検討するために，スポーターが関与することが示唆され，その分子的生理的な pH において主にイオン型として存在し，実体として OATP2B1（SLC21A9，SLCO2B1）が経口投与時において消化管吸収が良好である薬物と関与すると考えられた 1）．これはループ利尿薬の消して新規ループ利尿薬 M17055 を研究対象に選択し化管吸収においてトランスポーターが取り込み輸送た．M17055 は分子内に硫酸基を持ち，pKa が 2.4に関与していることを示した発見であった．OATPであることから生理的 pH においては大部分がアニファミリーは多くのホモログが存在し，近年 SLCOオンとして存在すると考えられるが，健常人ボランとして再分類された．甲状腺ホルモンやステロイドティアによる臨床試験では M17055 のバイオアベイホルモンを多数認識する他，生体外異物の体内動態ラビリティー（BA）は比較的良好で約 42 〜 60% 程にも関わることからその生理的意義の解釈は難しい度であった．他のループ利尿薬がカルボキシル基をが，特に肝臓における有機アニオン性薬物の取り込持ち pKa が 4 前後であるのに対し，M17055 は硫酸み輸送に寄与することが知られており，今後さらに基であるため，その pKa は 2 程度低くなっている．

薬物動態に重要なトランスポーターとして位置づけしたがって，M17055 の分子形分率は他のループ利られていくであろう．

尿薬と比較しても極端に低いと考えられる．pH 分

筆者は時期を同じくして M17055 の腎排泄には配仮説に従うとアニオン性の薬物は細胞膜を透過でOAT1（SLC22A6）が一部関与していることも示しきず，また細胞内は細胞外と比べて−60 mV 程度のた 2）．このように一つの薬物であっても，投与後，電位があるのでアニオンの細胞内への侵入は不利で各臓器において発現する様々なトランスポーターのある．また，細胞間隙経路による吸収の可能性もあ認識を受け体内動態は制御されている．体内動態特るが，間隙が負に帯電しているためにアニオン性薬性のよい薬物を開発する為には，それぞれの臓器に物の吸収に対する寄与は少ないと考えられる．した発現するトランスポーターにバランスよく認識されがって，やはりトランスポーターによって吸収，少ることで吸収，排泄が速やか，すなわち入りやすく，なくとも消化管腔中から上皮細胞へ取り込み輸送さ溜まりにくい薬物が開発できると期待される．まれている可能性が高いと考えられた．

た，臓器への取り込み活性の高いトランスポーター

ヒトの消化管吸収を in vitro で解明するために，の認識性に合わせることで，薬効発現部位に特異的ヒト大腸がん由来で広く消化管吸収のモデル細胞とに薬物を集中させることも可能であろう．今後，薬して用いられている Caco-2 細胞を用いたところ，物の体内動態を最適化する為には，各臓器において408

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寄与の大きいトランスポーターの分子種をさらに明

血漿中濃度比を 1 と仮定するとこれらの医薬品の肝らかにしていくことが必要である．またトランスアベイラビリティーはサルとヒトとでほぼ差がないポーターの発現と輸送活性の種差を分子レベルで明と考えられた．すなわちサルとヒトとの BA の種差らかにすることにより，新規薬剤の開発にはどの動は消化管におけるアベイラビリティーの差であると物種がヒトに近いと考えられるかの指標となるであ筆者らは仮説を立てた．そこで薬物の消化管吸収にろう．

重要な影響を与える因子がサルとヒトとで異なって4．カニクイザルの体内動態特性いる可能性を検証することにした．一般に消化管吸収性に大きく影響するのは薬物の溶解性と膜透過性

博士前期課程を修了する頃までに新規のループ利とされるが，溶解性は主に薬物の物理化学的性質に尿薬の消化管吸収および腎排泄におけるトランス依存すると考えられるため，広義での膜透過性を左ポーターの関与を研究してきた筆者は，博士後期課

右し，種差の原因となる可能性が高い薬物代謝酵素程に進学する際に新たなテーマに挑戦することにしとトランスポーターに着目した．

た．そこで筆者は創薬の現場で問題となっている薬

近年では，CYP3A および P-gp が小腸上皮細胞に物動態の種差に注目した．経口投与後の BA は薬効おいて機能的に共役しており，CYP3A で代謝されの発現に重要であるが，小腸や肝臓での薬物の膜透た薬物を P-gp で排出するといった効率の良い解毒過および代謝の実態が明らかになりつつある現在に機構として働いていると提唱されている．薬物代謝おいてもなお，ヒトにおける BA を予測することは酵素および薬物トランスポーターとして最も重要で容易ではない．特にヒトにおける BA の予測を困難あると考えられる分子として，それぞれ CYP3A おにしているのがサルにおける経口投与時の薬物動態

よび P-gp を想定し，モデル薬物を用いた体内動態特性であった．サルは非ヒト霊長類であり，以前よ試験を in vivo および in vitro で行うことにより，こり製薬企業においてもヒトに近い薬物動態特性を示

れらの分子の消化管吸収への関与とその種差を明らすと期待され，非臨床試験で用いられてきた．そのかにすることを研究の目的とした．本稿では特に薬遺伝的類似性からサルはヒトに近い動態特性を示す

物代謝酵素 CYP3A の消化管初回通過に対する影響と考えられてきたが，一部の薬物においては BA がに焦点を当て，これまでの成果を述べさせて頂く．

ヒトと比べて極めて低くなることが報告されていMidazolam は CYP3A の基質であり，P-gp の基質た．

でないことから，CYP3A のモデル薬物として用い

Chiou と Buehler らは 43 の医薬品に関して，そのることで主に消化管吸収過程における代謝活性の種

薬物動態特性をヒトとサルで比較した 3）．そのうち差を検討することにした．Midazolam のヒトにお

13 の医薬品の肝（腎外）クリアランス（CLh）がサ

ける BA は約 33% であり，消化管と肝臓のアベイラ

ルとヒトとで比べられており，肝クリアランスが比ビリティーはともに 60% 程度と見積もられてい較的大きい，すなわち BA に影響を及ぼしうると考る 4）．Midazolam のサル，イヌおよびラットにおけえられる範囲内ではサルがヒトよりも約 2 倍大きい

る体内動態特性を調べたところ，BA はそれぞれ値を示している．この文献の考察とはやや異なるこ

2.1%，15.1%，1.1% であり，イヌは比較的ヒトに近とになるが，これらの肝クリアランスの違いがサルい特性を示した一方，サルとラットは極めて低く，とヒトとの BA の種差につながるのかを筆者は考察

midazolam の BA には種差が大きいことが認められした．BA は消化管と肝臓でのアベイラビリティーた．の積で得られ，肝アベイラビリティーを算出するた

このような BA の種差の原因を明らかにするためには肝クリアランスに加え，血液 / 血漿中濃度比め，サルおよびラット小腸を用い，薬物透過試験おと肝血流量の情報が必要である．これらの医薬品のよび代謝試験を行った．サル小腸では midazolam

血液 / 血漿中濃度比の情報が入手できなかったたの膜透過クリアランスが低く，代謝クリアランスがめ，肝クリアランスと肝血流を比較することはでき高かったのに対し，ラット小腸では膜透過クリアラなかったが，サルの肝血流は約 40 mL/min/kg であンスは高く，代謝クリアランスは低かった（図 2）．

り，ヒトと比べると 2 倍程度高いことから，血液 /すなわち，サルでは小腸に取り込まれた midazolam

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図 2 サルおよびラット小腸における midazolam の膜透過および代謝クリアランスは大部分が代謝され血液中への移行は少ないと考えしている．今ここに自分がいることは辻先生を始られ，ラットでは代謝の影響は小さく速やかに吸収め，学生時代に出会った多くの先生方のお陰でありされると考えられた．したがって，サルにおいて大変感謝している．また，共同研究をさせて頂いた

midazolam の BA が極めて低い原因は小腸における持田製薬株式会社および武田薬品工業株式会社の諸代謝の影響が大きいことが示された．また，細胞内氏に，大学院において興味深い研究ができたことをの代謝活性は薬物が透過する方向に依存性を示し，深く感謝する．

basal 側から取り込まれた場合より，apical 側より引取り込まれた場合に効率よく代謝されるメカニズムが存在する可能性が示唆された 5）．
以上のように，本研究によってサル小腸において薬物の吸収性が低下している原因の一部が示された．今後の創薬段階におけるサルを用いた消化管吸収の評価は，ヒトの BA はサルの BA 以上になる確率が高いため，ヒト BA 予測の最低値の指標とする
か，サ ル の BA が 極 め て 低 い 場 合 に は 消 化 管 のCYP3A を阻害した条件化でサルの BA を算出する
ほうがヒト BA と近くなると考えられる．
5．おわりに博士課程を修了し研究者としての一歩を踏み出した今，世界で活躍する研究者を目標とし，いつでも少し背伸びをして毎日を過ごしたいと思う．薬物の体内動態に関与する因子としてのトランスポーター研究をさらに発展させ，トランスポーターの機能調節によって薬物動態を制御することを今後の目標と410

用文献1) T. Nishimura, Y. Kubo, Y. Kato, Y. Sai, T. Ogihara,A. Tsuji, Characterization of the uptake mechanism of a novel loop diuretic, M17055, in Caco-2
cells: Involvement of organic anion transporting
polypeptide (OATP)-B, Pharm. Res., 24, 90–98(2007).
2) T. Nishimura, Y. Kato, Y. Sai, T. Ogihara, A. Tsuji,Characterization of renal excretion mechanism fora novel diuretic, M17055, in rats, J. Pharm. Sci.,
93, 2558–2566 (2004).
3) W.L. Chiou, P.W. Buehler, Comparison of oral absorption and bioavailablity of drugs between monkey and human, Pharm. Res., 19, 868–874 (2002).
4) K.E. Thummel, D. O’Shea, M.F. Paine, D.D.
Shen, K.L. Kunze, J.D. Perkins, G.R. Wilkinson,
Oral first-pass elimination of midazolam involves
both gastrointestinal and hepatic CYP3A-mediated metabolism, Clin. Pharmacol. Ther., 59, 491–502 (1996).
5) T. Nishimura, N. Amano, Y. Kubo, M. Ono, Y. Kato,
H. Fujita, Y. Kimura, A. Tsuji, Asymmetric intestinal first-pass metabolism causes minimal oral
bioavailability of midazolam in cynomolgus
monkey, Drug Metab. Dispos., 35, 1275–1284 (2007).

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