Japanese Journal of Biological Psychiatry Vol.31, No.2, 2020

76特集 2

自閉症学の魅力

2 ．自閉スペクトラム症の酸化ストレス松﨑秀夫＊抄録：近年の自閉スペクトラム症研究では，特有の酸化ストレス所見，あるいはその変化を示唆する生体中のエネルギー代謝所見が提示され，臨床応用が検討されてきた。これまでの研究成果によれば，酸化ストレス所見には自閉スペクトラム症の診療標的としての可能性がある。筆者のグループでも，臨床研究法に基づき，ミトコンドリアの機能を高めるアミノ酸の効果を確認する臨床試験を進めているが，自閉スペクトラム症の表現型の神経基盤はいまだ不明であり，酸化ストレスやミトコンドリア機能と自閉スペクトラム症の関連を問うアプローチでメカニズムの解明を目指す試みは，まだ緒に就いたばかりである。自閉スペクトラム症と酸化ストレスの関連を問う介入研究は，今後の自閉スペクトラム症の解明や診療手段開発において，ますます重要な位置を占めるものと推測される。
日本生物学的精神医学会誌 31（2）：76‑79, 2020
Key words：autism spectrum disorder，oxidative stress，mitochondria，glutathione，
reactive oxygen species，OXPHOS

1．自閉スペクトラム症における酸化ストレス
自閉スペクトラム症における酸化ストレスの役割
は，過酸化脂質，グルタチオン（Glutathione：GSH）
お よ び 活 性 酸 素 種（Reactive Oxygen Species：ROS）に対する抗酸化物質の測定により，長く議論
2）されていた 。カリフォルニア大学デービス校の大規模コホート研究 CHARGE STUDY によって自閉スペクトラム症の環境要因を精査する取り組みがなされ，成因における酸化ストレスの重要性がより認
8）識されている 。自閉スペクトラム症では，末梢血中 GSH レベルの低下および酸化型 GSH 濃度の上5）昇を示す 。自閉スペクトラム症者の死後脳では，ない。
近年では自閉スペクトラム症にミトコンドリア機能 障 害 の 合 併 を 指 摘 す る 報 告 が 相 次 い で い る。
Giulivi らはカリフォルニア州の自閉スペクトラム症児童 364 人から 10 名（2 〜 5 歳）を選び，リンパ8）
球中のミトコンドリア機能と mtDNA を評価した 。
健常児童のリンパ球と比較した結果，自閉スペクトラム症児でミトコンドリアの過酸化水素生産量は高く，NADH 酸化能は低く，血漿中のピルビン酸濃8）度は高かった 。さらにこの研究では，mtDNA の小脳および側頭葉において GSH 酸化還元比の有意15）な乱れが認められる 。一方，24 名の自閉スペク過剰複製が自閉スペクトラム症児童検体の半数に認8）められた 。メタ解析報告によると，自閉スペクトラム症の一般集団におけるミトコンドリア病の有病率は 5.0％であり，一般集団（約 0.01％）よりもは16）るかに高い 。また，乳酸・ピルビン酸・ユビキノン

トラム症者の背部前帯状皮質および背側前頭前皮質に お け る GSH を 磁 気 共 鳴 ス ペ ク ト ロ ス コ ピ ーなどのバイオマーカーの分散および平均値は自閉ス
ペクトラム症と一般集団とで有意に異なり，ミト（magnetic resonance spectroscopy：MRS）で解析した報告では，健常成人に比して有意な変化はなかっ
4）た 。しかし，生きている自閉スペクトラム症者のコンドリア病を合併する自閉スペクトラム症の約80％は遺伝的異常との関連がなく，二次的なミト
16）
コンドリア機能障害の可能性があった 。

脳内で有意な GSH 変化を示す所見は未だに出てい自 閉 ス ペ ク ト ラ ム 症 者 の 脳 内 電 子 伝 達 系・Oxidative stress in ASD＊福井大学子どものこころの発達研究センター（〒 910‑1193 福井県吉田郡永平寺町松岡下合月 23‑3）Hideo Matsuzaki：
Research Center for Child Mental Development University of Fukui. 23‑3, Matsuokashimoaizuki, Eiheiji‑cho, Yoshida‑gun, Fukui910‑1193, Japan）【松﨑 秀夫 E─ mail：matsuzah@u‑fukui.ac.jp】

日本生物学的精神医学会誌

OXPHOS 遺伝子の発現を調べた研究は，脳領域に3）特異的な違いを示している 。自閉スペクトラム症者の前頭皮質における発現解析は，5 つの Complexすべての発現低下を示したが，中でも Complex Ⅰ3）の欠損がもっとも顕著であった 。前頭皮質域のComplex 活性をさらに調べた報告ではⅠ，ⅢおよびⅤが自閉スペクトラム症者において有意に活性の9）低下を示した 。側頭葉では，自閉スペクトラム症
3，19），者は 5 つの Complex 全体で発現低下を認めたが活性ではⅠおよびⅣのみがタンパク質含量に直接関19）係する活性レベルの低下を示した 。筆者らは，自閉スペクトラム症のミトコンドリア機能障害の原因探索を目的として，自閉スペクトラム症児および健常児の死後脳の OXPHOS 遺伝子 84 種の発現を1）
定量比較した 。その結果，Complex Ⅰ・Ⅲ・Ⅳ・Ⅴを構成する遺伝子のいくつかで脳領域特異的に発現の 減 少 が 確 認 さ れ， 特 に ATP5A1，ATP5G3 とNDUFA5 はすべての脳領域において一貫して発現1）の減少を示した 。

2．自閉スペクトラム症の診療標的としての酸化ストレス
Zimmerman らは自閉スペクトラム症に認められる酸化ストレス所見に着目し，ブロッコリーに多く含まれる抗酸化物質 Sulforaphane の自閉スペクトラム症への効果を検討した。彼らは中等度〜重度の自閉スペクトラム症男性 44 名を対象に，プラセボ対照二重盲検ランダム化試験を行い，18 週間のSulforaphane 連日経口投与によって対象者の社会的相互作用，異常行動，コミュニケーション能力が改18）善することを見いだした 。これらの評価尺度はSulforaphane の投与を中止した時点で服用前のレベルに戻ったため，彼らは酸化ストレス所見が自閉ス
18）ペクトラム症の診療標的になると結論した 。
Macfabe らは腸内細菌の働きに着目し，腸内細菌から産生される腸溶性短鎖脂肪酸，プロピオン酸を脳内に投与したラットは自閉スペクトラム症様の行動および酸化ストレス所見を示し，同ラットでは脳11）内アシルカルニチンの増大を認めた 。これらは，プロピオン酸の腸内代謝物・酪酸を脳内投与するこ20）とでも再現された 。そして大規模コホートの結果，
自閉スペクトラム症児童の 17％に特定のアシルカルニチン増大と GSH 減少が認められ，自閉スペクトラム症児の約半数がミトコンドリア機能不全のバ
7）
イ オ マ ー カ ー を 発 現 す る と 推 定 し た 。 ま た，
Hsiao らは自閉スペクトラム症の特徴を示す母体の31 巻 2 号

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免疫活性（MIA）マウスモデルの腸内細菌叢が通常と異なることを示し，MIA マウスにヒトの腸内細菌の一種である Bacteroides fragilis を経口投与すると，自閉スペクトラム症様の異常行動が緩和される
10）ことを報告した 。これらの知見は，腸内細菌の状態を改善することで自閉スペクトラム症の症状を軽減できる可能性を示唆している。
Naviaux は，神経細胞が細胞外からのストレスにさらされるとミトコンドリアが働き，細胞外へのプリン体の分泌亢進によってストレスを軽減させる現象を見いだして cell danger response と名付け，自閉スペクトラム症の発症には細胞外プリン分泌上昇に伴う神経細胞の興奮が関与するとの仮説を提唱13）した 。さらに彼らは，尿素のポリスルホン化誘導体であるスラミンが細胞外プリン体分泌に対する神経細胞の反応を抑えることに着目し，自閉スペクトラム症モデルマウスにスラミンを投与してマウスの12）表現型が改善することを示した 。彼らはこれらの前臨床研究成果をⅠ / Ⅱ相の無作為化臨床治験に進め，5 名の自閉スペクトラム症児（4 〜 17 歳）にスラミンの低用量投与を行い，言語能力や社会性の障
14）害を軽減すると報告した 。症例数はごく少数であるが言語能力の回復が認められる点は稀有であり，第Ⅲ相への飛躍が期待される。

3．自閉スペクトラム症の近縁疾患における酸化ストレス
アンジェルマン症候群（AS）は，UBE3A 遺伝子を含む母親由来の 15q11‑q13 の欠失により自閉スペクトラム症に類似した症候をもたらす遺伝性の神経発達障害である。Santini らは UBE3A 遺伝子の欠失を再現した AS モデルマウスを用いて，抗酸化物質 MitoQ 10‑methanesuflonate（MitoQ）が AS マウスの海馬 CA1 領域の活性酸素レベルを増加させ，かつ，海馬のシナプス可塑性の障害を改善することで，AS マウスが示す不自然な恐怖記憶を欠損させ17）ることを見いだした 。この知見はミトコンドリアの ROS を標的とする戦略が AS 患者に有益である
17）ことを示している 。しかし，自閉スペクトラム症への臨床効果はまだ試されていない。
22q13.3 の 欠 失 に よ っ て 定 義 さ れ る Phelan‑McDermid 症候群（PMS）は，自閉スペクトラム症に類似した症状を呈する。Frye らは Complex Ⅰ〜 Complex Ⅳの遺伝子を含め 22q13 内に 6 つのミトコンドリア遺伝子が存在することから，ミトコンドリア複合体の活性異常で PMS 症状の変化を説明

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できるかどうか検討した 。Complex Ⅰ，Ⅱ，Ⅱ＋
ⅢおよびⅣの活性を 51 人の PMS 者で測定したと
6）

rochem, 117（2）：209‑220.
4 ）Endres D, Tebartz van Elst L, Meyer SA, et al（2017）

ころ，59％に Complex ⅠおよびⅣの異常が見いだ
され，22q13 領域内の遺伝子の破壊と一致した。この活性異常は特定の遺伝子欠失とは関連していな

Glutathione metabolism in the prefrontal brain of

かったが，自閉スペクトラム症症状と関連していた。
こ れ ら の デ ー タ は， ミ ト コ ン ド リ ア 異 常， 特 にComplex ⅠおよびⅣ活性の異常が，PMS における6）表現型を説明し得ることを示唆している 。

5 ）Frustaci A, Neri M, Cesario A, et al（2012）Free

adults with high‑functioning autism spectrum disorder：an MRS study. Mol Autism, 8（10）：1‑11.
radical biology and medicine oxidative stress‑related
biomarkers in autism：systematic review and meta‑analyses. Free Radic Biol Med, 52（10）：2128‑2141.
6 ）Frye RE, Cox D, Slattery J, et al（2016）Mitochon-4．おわりにdrial dysfunction may explain symptom variation in
Phelan‑McDermid Syndrome. Sci Rep, 6：1‑12.

筆者のグループでも，臨床研究法に基づき，ミトコンドリアの機能を高めるアミノ酸の効果を確認す

7 ）Frye RE, Melnyk S and Macfabe DF（2013）Uniqueる臨床試験を進めている（自閉スペクトラム症に対する 5‑ アミノレブリン酸サプリメントの有効性 を 検 討 す る 二 重 盲 検 ラ ン ダ ム 化 比 較 試 験：
jRCTs051190017）が，自閉スペクトラム症の表現型の神経基盤はいまだ不明であり，酸化ストレスやミトコンドリア機能と自閉スペクトラム症の関連を問うアプローチでメカニズムの解明を目指す試み
は，まだ緒に就いたばかりである。本稿で紹介した
自閉スペクトラム症の介入研究報告でも，作用機序については仮説の域にとどまっている。この遠因には，生きているヒト脳内の酸化ストレスやミトコンドリア機能を解析する手法が乏しい点が挙げられる。したがって今後の自閉スペクトラム症の酸化ス
トレス研究のカギを握るのは脳画像を併用した介入研究であろう。これまでも自閉スペクトラム症者の神経イメージング研究が多く存在するが，特筆すべ

acquired mitochondrial disease in autism spectrum

き所見はまだ出ていない。今後，エビデンスを構築するうえで，このジャンルの研究の進展に期待したい。
本論文に記載した筆者らの研究に関してすべて倫理的配慮を行っている。開示すべき利益相反は存在しない。

acyl‑carnitine profiles are potential biomarkers fordisorder. Transl Psychiatry, 3（1）：e220.
8 ）Giulivi C, Zhang YF, Omanska‑Klusek A, et al（2010）
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9 ）Gu F, Chauhan V, Kaur K, et al（2013）Alterations inmitochondrial DNA copy number and the activities ofelectron transport chain complexes and pyruvate dehydrogenase in the frontal cortex from subjects withautism. Transl Psychiatry, 3：e299.
10）Hsiao EY, McBride SW, Hsien S, et al（2013）Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders. Cell, 155（7）：1451‑1463.
11）Macfabe DF, Cain DP, Rodriguez‑capote K, et al（2007）Neurobiological effects of intraventricular
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12）Naviaux JC, Wang L, Li K, et al（2015）Antipurinergic therapy corrects the autism‑like features in theFragile X（Fmr1 knockout）mouse model. Mol Au-文献1 ）Anitha A, Nakamura K, Thanseem I, et al（2013）

tism, 6：1.
13）Naviaux RK（2018）Antipurinergic therapy for au-Downregulation of the expression of mitochondrial

tism‑An in‑depth review. Mitochondrion, 20：1‑15.

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14）Naviaux RK, Curtis B, Li K, et al（2017）Low‑doseBrain Pathol, 23（3）：294‑302.
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suramin in autism spectrum disorder：a small, phase
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3 ）Chauhan A, Gu F, Essa MM, et al（2011）Brain re-15）Rose S, Melnyk S, Pavliv O, et al（2012）Evidence ofgion‑specific deficit in mitochondrial electron trans-

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Transl Psychiatry, 2：e134.

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brain. Neurobiol Dis, 54：349‑361.

17）Santini E, Turner KL, Ramaraj AB, et al（2015）Mi-20）Thomas RH, Foley KA, Mepham JR, et al（2010）Al-

tochondrial superoxide contributes to hippocampal

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16213‑16220.

Neurochem, 113：515‑529.

18）Singh K, Connors SL, Macklin EA, et al（2014）Sul-■ ABSTRACT
Oxidative stress in ASD

Hideo Matsuzaki
Research Center for Child Mental Development University of Fukui
The increasing evidence suggests that oxidative stress findings have emerged in recent bioenergetics studies of autism
spectrum disorders（ASD）. According to previous research, oxidative stress findings have potential as a clinical target for
ASD. A link between ASD and oxidative stress will be explored in the research upcoming.
（Japanese Journal of Biological Psychiatry 31（2）：76 ─ 79, 2020）