［特集］ライソゾーム病の早期発見、早期治療をめざしてゾーム内の酵素が欠損することにより、成人期になると、タンパク尿、腎不全神経症状を呈する。ファブリー病では主な臨床症状として、神経障害（痙者は３５００人に１人、ゴーシェ病のサックス病の保因者が 人に１人、患れている。東欧系ユダヤ人では、
テイ・ングは、台湾では 数年前に国レベルで開始され、米国でもイリノイ州をはじめ多くの州で行われている。わが国も最近本格的に稼働し、全国的に広がわが国のライソゾーム病新生児スクり始めている。
リーニングは、 年前に熊本大学小児科の遠藤文夫教授らが中心になり、九州の一部の地区で、ライソゾーム病の中でもファブリー病とポンぺ病に対する新生児スクリーニングが開始され、その後福岡など北九州地区、さらには1.12±0.18

3.59±2.17

9.18±2.51

Minimum

0.86

0.54

4.75

Maximum

1.53

8.03

16.1

愛知、埼玉、千葉と広がっている。現81

Mean±SD

pmol/punch/h

在、東京都でも東京都予防医学協会を細胞内に脂質あるいはムコ多糖、糖タなどの腎障害、心不全を呈する。ムコ攣、歩行障害など）や知能障害はライ

保因者は 人に１人、患者は４５０～

ライソゾーム病の新生児スクリーニ――新生児スクリーニングの重要性中心に、ライソゾーム病の新生児スクンパク質などが蓄積し、さまざまな臓頻度ならびに遺伝ソゾーム病患者の約３分の２にみられ８５０人に１人と高頻度である。ライ

27

現在、公費による新生児マススクリーニング検査の対象となっているのは、早期発見・早期治療によって予後の改善が期待できる 疾患です。
医学や医療の進歩によって、従来対象外であった疾患の中にも、治療できるものが増えてきました。
その一つがライソゾーム病です。
今号ではライソゾーム病のスクリーニング検査について、東京慈恵会医科大学名誉教授の衞藤義勝先生に解説していただきました。

リーニングの準備が進められている。

多糖症では特異な顔貌、骨症状、肝脾

表１に主なライソゾーム病の種類を示す。

腫、知能障害等を呈する。

器障害を呈する。現在ライソゾーム病は 種以上が知られている。

そこで本稿では、ライソゾーム病の概要、特に病因、臨床症状、頻度、治療法、予後に関して解説するとともに、新生児スクリーニングの目的、意義、ならびに今後の展望としてのスクリー

ライソゾーム病全体の頻度は約る。その他、臓器障害（心肥大、心不ソゾーム病の遺伝形式は、多くは常染

臨床症状

全、肝臓・脾臓の腫大、腎障害、消化0

ニングの方法、意義、課題などを解説器症状など）、骨 症 状（ 骨 変 形、骨 折

色体劣性遺伝形式をとるが、ムコ多糖

1010175４０００〜５０００人に１人と考えら

ライソゾームとは細胞内の小胞器官など）、眼 科 症 状（ 角 膜 混 濁、視 神 経症Ⅱ型やファブリー病ではＸ連鎖の遺国の新生児スクリーニングでは30n数10する。

であり、ライソゾーム内には少なくと委 縮、盲 な ど ）、皮 膚 症 状（ 被 角 血 管伝形式をとる。ファブリー病は、わが③神経セロイドリポフスチン症④コバラミン転送異常症

７ 蛋白分解酵素欠損症

ライソゾーム病の概要

も 種以上のライソゾーム酵素が含ま腫など）、耳 鼻 科 症 状（ 難 聴、耳 鳴 り①チスチン症

病因

れ、細胞内のタンパク質、脂質、複合

６ ②シアル酸異常症

患者診断、保因者診断、出生前診断
は、まず酵素診断により診断し、確定診断は遺伝子診断で行う。

床症状、皮膚、腎臓の組織での電子顕

ライソゾーム病の診断は、特異な臨

活 性 の 測 定 例 を 示 す。 男 性 患 者

紙血によるα―ガラクトシダーゼ酵素

図１に、ファブリー病患者の乾燥ろ微鏡による形態的診断法、尿、乾燥ろ紙血、血清、血奬での蓄積物質の同定、酵素活性測定による生化学的診断法があり、最終的には白血球などからＤＮ）は、平均値として、正常（ Normal）
zygousと男性患者の中間値を示す。

）では明らかに活性は低（ Hemizygous
値 を 示 し、 女 性 ヘ テ ロ 患 者（ Hetero-診断

度で発見されている。

Ａを抽出し解析する遺伝子診断法によライソゾーム膜転送異常症

例えばゴーシェ病やニーマン・ピッ５ スフィンゴ糖脂質活性化蛋白異常症

り確定診断をする。

４ ポンぺ病７０００人に１人であるのに対し、台①Ｉ型
②Ｉ
Ｉ型
ＩＩ型
２ ③Ｉ
④Ｉ
Ｖ型
⑤Ｖ
Ｉ型
⑥Ｖ
ＩＩ型
⑦ヒアルロニダーゼ欠損症

湾では男性１２００人に１人と高い頻自験例（宮島、衞藤、２０１９）

NormalHeterozygous
Hemizygous

12

NormalHemizygous Heterozygous
15

よし か つなど）と多彩である。

GLA activity in DBS
20

ファブリー病患者の乾燥ろ紙血（ＤＢＳ）でのα―ガラクトシダーゼ活性

脳神経疾患研究所
先端医療研究センター センター長
東京慈恵会医科大学 名誉教授

糖質などを分解する重要な役割を果た

ムコ多糖症

ク病では肝脾腫が著明であり、骨症状、① I-cell 病
３ ②マンノシドーシス③フコシドーシス④シアリドーシス⑤ガラクトシアリドーシス

している。

①ゴーシェ病②ニーマン・ピック病③ファブリー病
１ ④クラッべ病⑤異染性脳白質変性症⑥ファーバー病⑦テイ・サックス病⑧ GM1- ガングリオシドーシス⑨多種スルファターゼ欠損症

42020 SUMMER
2020 SUMMER

54

ライソゾーム病は、遺伝的にライソリピドーシス

図１

衞藤 義勝
えとう

20

1967年東京慈恵会医科大学卒業。1969
年米国ペンシルバニア大学神経内科研究員、1973年スイスベルン大学小児科
Assistant Prof、1995年東京慈恵会医科
大 学 小 児 科 教 授、1999年 同 主 任 教 授、2003年DNA医学研究所所長、2007年同遺伝病研究講座教授、2014年より現職。

3502
ムコリピドーシス160

ライソゾーム病の種類
表１

［特集］

ライソゾーム病の早期発見、早期治療をめざして――新生児スクリーニングの重要性

治療法

ライソゾーム病８種類の疾患（ゴーシト（商品名：ガラフォルド）が実用化

として、ファブリー病でミガラスタッ⑤造血幹細胞治療はムコ多糖症 型・されている。

ェ病、ファブリー病、ムコ多糖症 型・型・ 型・ 型、酸性リパーゼ欠損④経口治療薬としては、基質合成抑制⑥遺伝子治療も現在臨床研究がされて症、ポンぺ病）で承認されている。

す。
療法としてゴーシェ病にエリグルスタおり、ファブリー病、ゴーシェ病、ポライソゾーム病の治療法を表２に示①ライソゾーム病患者では、各疾患にットが使用され、またシャペロン療法型・ 型で成果をあげている。

特有な症状に対してさまざまな対症療法――例えばファブリー病では四肢の疼痛に対するカルマゼピンの投与、心不全に対する治療、ゴーシェ病では骨障害に対する整形外科治療、痙攣に対しての抗痙攣剤投与など――を行う。
②臓器移植は、ファブリー病患者で腎移植が行われており、成果をあげている。
③酵素補充療法は、現在わが国では、年以上前からいち早く、新生児スクリーニングの現状

台湾では生存率

生存率８７５人に１人、女児で３９９人に１人と高頻度でファブリー病患者が診断された。この研究成果から、台湾の心肥大、心不全患者の中には多くの遅発型ファブリー病患者が存在することがまた台湾でのポンぺ病の新生児スク明らかにされた。

図２にポンぺ病の新生児スクリーニ
リーニングの成果から、早期診断、治ポンぺ病を含むライソゾーム病の新生ングによる早期診断、治療の効果を示療が患者の予後に大きく貢献すること児スクリーニングが開始されている。

した。新生児スクリーニングで診断さが明らかにされた。
現在、ライソゾーム病の新生児スクれ早期治療された患者は、人工呼吸器
リーニングはイリノイ州をはじめ米国を装着しなくても、ほぼ１００％生存することから、新生児スクリーニングの各州、またわが国では九州地区で開始され、ポンぺ病以外にもファブリー型などの早期診断、治療が患者の予後

米国イリノイ州でのライソゾーム病新生児スクリーニングによる患者発見数とその頻度
101/21,979
ムコ多糖症Ⅰ型

11/219,793
ファブリー病（A143T を含む）

26

1/8,454
ファブリー病（A143T を除く）

10

1/21,973
ゴーシェ病

51/43,959
ニーマン・ピック病 A/B

21/109,897

こうした患者を新生児期に診断することは両親への不安材料になるが、Ｘ連鎖遺伝病であることから、新生児期の診断により家系内でのファブリー病患

ライソゾーム病の新生児マススクリ

ライソゾーム病では、ポンぺ病、ゴーニングは患者の早期診断、治療に結者の早期診断、治療へと結びつく可能に腎不全、心不全を来す疾患の、早期びつけることができることから、 年ーシェ病など新生児期に発症する疾患、

診 断、治療 が 重要 で ある が、若年型、場合２歳以内に ％以上が死亡するが、ポンぺ病乳児型では、通常無治療のポンぺ病、ファブリー病等で新生児マれている。わが国でも、九州地区ではンデムマス法による酵素診断が施行さ歳以降である。

）をインキュー
乾燥ろ紙血（３㍉ disc
ベーションして産生されたプロダクトを、タンデムマスで内部標準物質を入れて定量する方法である。一斉分析が短時間ででき、多量の検体を自動で測図５にタンデムマスによる乾燥ろ紙定できる利点があり、現在世界中でラ血を用いた、ライソゾーム酵素活性測

イソゾーム病の新生児マススクリーニ（ゴーシェ病、クラッベ病、ニーマン・定の一斉分析例を示す。現在国際的な

現在パーキンエルマー社がタンデム

ピック病Ａ／Ｂ型、ファブリー病、ポ標準測定法として使用されている。

マスによるライソゾーム病の酵素診断

ンぺ病、ムコ多糖症Ⅰ型）用（図３）と、ングに使用されている。

３プレックス（ムコ多糖症Ⅱ型、ⅣＡ

貢献している。

ライソゾーム病患者の早期診断治療にススクリーニングが開始されており、心障害の発症は通常一方、ファブリー病では、腎障害や生後１カ月以内に酵素補充療法が開始以上前から台湾や米国の一部の州でタ（n=219,793）

されれば、予後に期待が持てる。

かは、疾患により異なる。

成人型の患者で、いつ治療を開始する性がある。

By Richard A. Stein, Genetic Engineering and Biotechnology News, 2014

あるいはファブリー病のように成人期目的＆意義

ライソゾーム病の新生児スクリーニングの目的、意義ならびに今後の展望た遺伝子治療が行われている。

またはレンチウイルスベクターを用いの患者でアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、Ⅳ型、神経セロイドリポフスチン症等

ンぺ病、ムコ多糖症Ⅰ型・Ⅱ型・Ⅲ型・VI型、Ⅵ型）用の基質が発売されており、ている。

II

表３に米国イリノイ州でのライソゾ果を示す。

ポンぺ病

10I

ライソゾーム病でのタンデムマスによる酵素活性測定法発見頻度まとめている。

リーニングが開始されることを期待しマスを用いてのライソゾーム病のスク導入され、今後、東京都でもタンデムわが国でも本法を用いての診断法がれている。

きる手法であり、現在多くの国で行わ種ライソゾーム病を新生児期に診断で同時測定し、診断することができ、各ーニング法は、短時間で多くの検体をによるライソゾーム病の新生児スクリタンデムマスを用いた乾燥ろ紙血

Xinying Hong BSc, Martin Sadilek PhD & Michael H. Gelb PhD
Genetics in Medicine (2020)

Chien YH, et al, J. Pediat.166,: 985-991, 2015

：新生児スクリーニングで発見され生後1カ月以内に酵素補充療法を行った患者群：臨床症状発現時期から酵素補充療法を開始した患者群：無治療群

150100500150100500

患者数

GALNS-P(MPSIV), NAGLP(GM2), I2SP(MPSII), IDUAP(MPSI), ARSP(MLD)
TPP1P(NCL2), GAA (Pompe), GLA(Fabry), LALP(Acid lipase def.), PPT1-P(NCL1)GUSBP(MPS VII), GALTP(Galactosemia) GALCP(Krabbe), ASMP(Niemann-PickA, B), GBAP(Gaucher)20

図４に示すように基質とバッファー、96穴のプレートに各種ライソゾーム酵素基質、バッファーを入れ、24時間インキュベーションし、産生されたプロダクトをタンデムマスで内部標準物質を入れて同時に一斉分析する。

40
20ーム病での新生児スクリーニングの成Liquid chromatography(UHPLC)-tandem mass spectrometry(MS/MS)

40B. Burton et al (2017) Pediatrics.

I

C18,Hypersil GOLD,50×2.1mm,3μm

80200 （月）0200 （月）06060

1902010080

疾患名VI

100

用基質を発売している。６プレックス

3表３IV

乳児型ポンぺ病患者の人工呼吸器装着フリーの生存カーブ

B
乳児型ポンぺ病患者の生存カーブ

Aの有効性が確認された重要な研究成果である。

OH

タンデムマス分析による各種ライソゾーム酵素測定のプロダクトのマスパターン

II

ポンぺ病の新生児スクリーニングで発見された患者の早期診断、 治療による患者の生命予後
図２

病、ゴーシェ病、ムコ多糖症Ⅰ型・Ⅱ

GBA-S,X=beta-glucose,R1=(CH2)3CH3
SMPD1-S,X=phosphorylcholine,R1=(CH2)4CH3GALC-S,X=beta-galactose,R1=(CH2)5CH39-plex sample(combined)⑥ 遺伝子治療：アデノ随伴ウイルス、レンチウイルスベクター等

一方、ファブリー病の遺伝子変異の(CH2)12CH3XO

62020 SUMMER
2020 SUMMER

7R1
HNC18,XSelect CSH
50×2.1mm.3.5μm⑤ 細胞治療：造血幹細胞移植（ムコ多糖症）等改善に成果をあげていることが示され

O3-plex enzyme assay(MPS-II,IVA,and VI)

b . シャペロン治療：ミガラスタット（ファブリー病）、アンブロキソール（神経型ゴーシェ病）等の変異がファ中 で も、 IVS4+919G>A
ブリー病全体の ％を占めており、こGLA-S,Sugar=alpha-galactose,R1=C=O(O-tBu),n=6
GAA-S,Sugar=alpha-glucose,R1=C=O(O-tBu),n=7
IDUA-S,Sugar=alpha-iduronic acid,R1=acetyl,n=66-plex enzyme assay(Gaucher,Krabbe,
Niemann-Pick,Fabry,Pompe,and Hurler(MPS-I)

低分子治療：経口治療薬

82の変異を用いてファブリー病の新生児O

Blood Specimen Collectiona . 基質合成抑制治療：エリグルスタット（ゴーシェ病）、ミグルスタット （ニーマン・ピックＣ病）等④

酵素補充療法：ゴーシェ病、ファブリー病、ポンぺ病、各種ムコ多糖症、酸性リパーゼ欠損症等③OOSugar

HN(CH2)nN

タンデムマス分析によるライソゾーム病酵素測定の手順② 臓器移植（腎移植）：ファブリー病

10ス ク リ ー ニ ン グ を 行 う と、 男 児 で

R1

図４⑦ その他：抗体に対する治療、オートファージーに対する治療
S. Elliot, et al., Mol. Genet. Metab., 2016

対症療法：四肢の痛み、心障害、腎障害、脳梗塞、①
骨症状などに対する治療
HN

図５5
ライソゾーム病の治療法
表２2タンデムマスによるライソゾーム病酵素診断用基質の構造
図３

参考文献はこちらから ▶

ライソゾーム病の早期発見、早期治療をめざして――新生児スクリーニングの重要性

本会の取り組み

公費で行われている新生児マススクリーニング
内分泌疾患を対象に、 疾患について検査は、現在、先天性の代謝異常症や開始された新生児マススクリーニング

日本で１９７７年から公費によって定都市が指定する検道府県および政令指ーニング検査は、都新生児マススクリ

早期に治療を開始することで予後の改受けることによって早期に発見され、疾患は、新生児期にスクリーニングを

行 わ れ て い ま す（ 図 １）
。これら対象流れで検査を実施しを受け、図２に示す

会が検査機関の指定おり、東京都では本査機関で実施されて東京都の新生児マススクリーニングのの小児科医、採血医療機関等と連携し、ぺ病を対象としたスクリーニング検査

ムコ多糖症Ⅰ型、ファブリー病、ポン

本会では、ライソゾーム病の中でも認が必要な場合は、採血医療機関に再また、境界値を示し、再検査にて確す。

機関で精密検査を実施していただきま場合は、直ちに大学病院等の専門医療

では各種検査を行い、異常値を示した（イラスト）、本会に郵送します。本会

んのかかとから少量の血液を採取し（ 病院・診療所・助産所等 ）は赤ちゃ後に、採血医療機関出生から５日目前ています。

善が期待できることから、日本で生まれる赤ちゃんのほぼ１００％が検査を質を向上させるための連絡協議会にもを始めるため、現在、表に示すように受けています。

参加し、検査実績の報告や問題点を共検査受託開始までのスケジュールを考えています。
検査受託開始前の試験研究は、倫理審査委員会の承認を得た上で、関係大学病院の指導の下、２０２０年秋頃か
ここで大切なのは、検査受託開始時ら実施する予定です（表・図３）。
から高い精度で検査を行うために、適切な陽性基準値の策定を行うことです。

採血を依頼します。これらの新生児マススクリーニング検査に関わる検査費用は、採血費を除き、東京都によって負担されます（一部、精密検査時の検査を除く）。
われわれ検査機関は、日々の検査精度を高く保つために調査研究も行っています。ま た、実施 主体 の東京 都や、精密検査実施医療機関（大学病院等）精密検査が必要となります。ていただきます。

への受診指導は、採血医療機関で行っ検査結果報告、精密検査実施医療機関

ーニングと同様に、採血や保護者へのなお、公費による新生児マススクリ診断・治療有しています。

ライソゾーム病の試験研究
前項で解説があったように、近年の検査法および治療法の確立に伴い、早期発見・早期治療による予後の改善が可能になりつつあるのが、ライソゾーム病です。

試験研究で得られた成果を持って、安心して検査を委託していただけるよう

新生児
採血精査受診保護者・新生児努めてまいります。
受託開始については来年を予定しています。詳細が決まり次第、本会ホーを測定します。酵素活性値が基準値よ

郵送：ろ紙血個人情報◦実施体制の評価⇒最適化

同意

ムページ等でお知らせします。

りも低い場合には酵素の働きが弱く、協力
説明・報告

公費による新生児マススクリーニン
グと本会のライソゾーム病検査の異なる点は、①実施主体が本会であること②本検査にご賛同いただける採血医療機関と本会が個別に契約を結ぶこと③
検査費用が有償であること④ライソゾーム病検査専用のろ紙に採血すること⑤ライソゾーム病検査専用の封筒で郵
本会では郵送されたろ紙血を小片にライソゾーム病の可能性があるので、）を用
デ ム 質 量 分 析 計（ LC-MS/MS
いて、酵素の働きの強さ（酵素活性値）切り抜き、これに検査試薬を加えて血再検査を行うか、専門の医療機関での送すること――です。

液中の酵素と反応させます。反応後の◦精査医療機関紹介

東京都における新生児マススクリーニングのシステム

溶液を液体クロマトグラフィー／タン

結果通知

結果通知
(病院・診療所・助産所)
結果通知（精密検査受診の案内）

精密検査を必要とする児の連絡

採血医療機関検体送付

東京都
予防医学協会検査機関

精密検査の申込・受診

精密検査を必要とする児保護者の申請により乳児精密健康診査受診票を交付

精密検査実施医療機関◦検査結果説明20

特別区・市町村（市町村は都保健所を経由※八王子市・町田市を除く）（福祉保健局）

東京都◦検体郵送⑱ガラクトース血症⑲先天性甲状腺機能低下症

精密検査を必要とする児の連絡◦精査医療機関の紹介等

指導
・連携
◦検体受付
↓◦検査 LC-MS/MS↓◦暫定カットオフ値で判定①正常 ②要再採血 ③要精査↓◦報告書作成

検査結果
報告◦採血/再採血

糖代謝異常
内分泌疾患

82020 SUMMER
2020 SUMMER

9

検査受託開始◦判定が難しい例の判定指導（同意書は採血医療機関にて保管）

赤文字：新生児期に急性増悪の可能性がある疾患
緑下線：タンデムマス法の導入により2012年以降に追加された項目
HMG：ヒドロキシメチルグルタル酸、MCAD：中鎖アシルCoA脱水素酵素、
VLCAD：極長鎖アシルCoA脱水素酵素、TFP/LCHAD：三頭酵素／長鎖3-ヒドロキシアシルCoA脱水素酵素、
CPT：カルニチンパルミ
トイルトランスフェラーゼ

2021年◦暫定判定基準値（カットオフ値）の設定（他施設の運用成績も参考）◦検査の説明・同意取得⑬MCAD欠損症 ⑭VLCAD欠損症⑮TFP/LCHAD欠損症 ⑯CPT1欠損症⑰CPT2欠損症

基準値の策定共同研究機関

脂肪酸代謝異常大学病院や関連病院と協力した大規模試験研究（3000例を対象）

連携⑥メチルマロン酸血症 ⑦プロピオン酸血症 ⑧イソ吉草酸血症⑨メチルクロトニルグリシン尿症 ⑩HMG血症⑪複合カルボキシラーゼ欠損症 ⑫グルタル酸血症1型

測定法の精度確認
基準値の策定大学病院と協力した
小規模試験研究（100例を対象）

東京都
予防医学協会

有機酸代謝異常内容
開始時期（予定）

契約

採血医療機関

①フェニルケトン尿症 ②メープルシロップ尿症③ホモシスチン尿症 ④シトルリン血症1型⑤アルギニノコハク酸尿症

2020年
秋頃

ライソゾーム病スクリーニング検査に関する試験研究の体制⑳先天性副腎過形成症

アミノ酸代謝異常

2020年
夏頃

図３

新生児マススクリーニングの対象疾患図１

ライソゾーム病スクリーニング
検査受託開始までのスケジュール
表

図2

新生児マススクリーニングとライソゾーム病の試験研究［特集］