様式 4-1

研究助成 2019－がん領域－

研究成果報告書（最終）<概要>
所属

⾦沢⼤学がん進展制御研究所

⽒

名平⽥ 英周研 究 テーマ

脳転移におけるがん促進性・抑制性アストロサイトの同定

研 究 助 成 報 告 として広 報 資 料 に掲 載 される点 を留 意 すること。
概 要 の構 成 は⾃ 由 とするが、研 究 ⽬ 的 、研 究 ⼿ 法 、研 究 成 果 などを、１ ページにまとめること。
（ 図 表 、写 真 などの貼 付 を含 む）

本研究開発の⽬的は、がん脳転移関連アストロサイトをがん促進性・抑制性の観点から分類するとともに、がん脳転移の進展に寄与する分⼦・シグナル伝達経路を同定し、これを標的とする新たな治療戦略を開発することである。
悪性脳腫瘍は原発性・転移性を問わず根治療法が存在しておらず、その予後は極めて不良である。特にがん全体の⽣命予後の改善に伴って転移性脳腫瘍の症例数は近年増加しており、その克服は社会的要請の⾼い事案である。転移性脳腫瘍に対しては⼿術療法・化学療法・放射線治療を含む集学的アプローチが⾏われるが、治療のオプションや適応は限られており、⽣存期間中央値はおよそ 1 年半である。近年、新たな治療戦略として免疫系を含む腫瘍微⼩環境を標的とした治療法の開発が進められているが、現段階では⼤きな成果を挙げるには⾄っていない。
申請者らは最近、脳微⼩環境による脳転移がん細胞のエピジェネティックリプログラミングが、がん細胞のその後の運命決定に重要な役割を担っていることを⾒出した。またこの研究の過程において、画期的ながん細胞とグリア細胞の invitro 共培養系（Mixed-glial culture on/in soft substrate︓MGS 共培養系）を確⽴することに成功した。この MGS 共培養系を⽤いた薬剤スクリーニングにより、脳微⼩環境においてがん細胞の増殖を促進もしくは抑制する複数の分⼦・シグナル伝達経路を同定した。これらのうち、アストロサイトとの相互作⽤によってがん細胞に誘導され、その⽣存と増殖を規定する分⼦として metabotropic glutamate receptor 1 (mGluR1)を同定した。mGluR1 はグループ I 代謝型グルタミン酸受容体に属する G タンパク質共役受容体であり、中枢神経系において L-グルタミン酸の受容体として主にシナプス後膜に局在している。mGluR1 を含む代謝型グルタミン酸受容体の発現はほぼ中枢神経系に限られており、またがん組織では⼀部の乳がんやメラノーマにおいて発現が認められることが報告されているものの、その意義は全く分かっていない。我々の実験においてもがん細胞における mGluR1 の発現はごくわずかであったが、がん細胞単独培養下では全く効果が認められない mGluR1 阻害剤が、MGS 共培養下においてはがん細胞の増殖を⽤量依存性に強く抑制することが明らかとなった。この分⼦機構として、アストロサイトとの直接相互作⽤によってがん細胞に mGluR1 の発現が誘導されること、mGluR1 の発現が誘導されたがん細胞では、細胞の⽣存・増殖に関してmGluR1 下流シグナルへの依存性が増強していることが明らかとなった。以上の結果から、mGluR1 はがん脳転移に対する有⼒な治療標的候補分⼦であると考えられ、現在更なる解析を進めている。

様式 4-3①

研究助成 2019－がん領域－

研究成果報告書（最終）<発表実績/予定⼀覧>
所

属 ⾦沢⼤学がん進展制御研究所

⽒

名 平⽥ 英周

1. 論⽂発表実績


研 究 助 成 報 告 として広 報 資 料 に掲 載 される点 を留 意 すること。
掲 載 年 次 順 （ 新 しいものから） に記 ⼊ すること。ただし、本 研 究 助 成 ⾦ 交 付 後 のものに限 る。
著 者 名 、論 ⽂ 名 、掲 載 誌 名 、巻 、最 初 と最 後 の⾴ 、発 表 年 (⻄ 暦 )、査 読 の有 無 について記 ⼊ する。
なお、著 者 名 は省 略 せず、全 てを記 ⼊ し、⾃ 分 の名 前 に下 線 を引 く。
国 内 外 雑 誌 を問 わない。
印 刷 中 は in press と記 ⼊ 、投 稿 中 の論 ⽂ はその旨 を記 載 すること。なお学 会 のアブストラクトは含 めない。
欄 が⾜ りない場 合 は、増 やして記 ⼊ すること。

Kato Y, Uto T, Tanaka D, Ishibashi K, Kobayashi A, Hazawa M, Wong RW, Ninomiya K,
１Takahashi K, Hirata E*, Kuroda K*. Synthetic zwitterions as efficient non-permeable
cryoprotectants. Communications Chemistry. 4, 151, 2021. (*co-corresponding author)(査読あり)
Sharma G, Kato Y, Hachisu A, Ishibashi K, Ninomiya K, Takahashi K, Hirata E, Kuroda K.

2Synthesis of a cellulose dissolving liquid zwitterion from general and low-cost reagents.
Cellulose. doi.org/10.1007/s10570-021-04185-y, 2021. (査読あり)
Kadokawa R, Fujie T, Sharma G, Ishibashi K, Ninomiya K, Takahashi K, Hirata E*, Kuroda

3K*. High loading of trimethylglycine promotes aqueous solubility of poorly water-soluble
cisplatin. Scientific Reports. 11(1):9770, 2021 (*co-corresponding author) (査読あり)
Kuroda K*, Komori T, Ishibashi K, Uto T, Kobayashi I, Kadokawa R, Kato Y, Ninomiya K,

4Takahashi K, Hirata E*. Non-aqueous, zwitterionic solvent as an alternative for dimethyl
sulfoxide in the life sciences. Communications Chemistry. 3:163, 2020.
(*co-corresponding author) (査読あり)
Kondo N, Hikida M, Nakada M, Sakurai Y, Hirata E, Takeno S, Suzuki M. Glioma stem like5cells can be targeted in Boron Neutron Capture Therapy with boronophenylalanine.
Cancers. 12(10): 3040, 2020. (査読あり)
Hirata E*, Ishibashi K, Kohsaka S, Shinjo K, Kojima S, Kondo Y, Mano H, Yano S, Kiyokawa

6E, Sahai E. The brain microenvironment induces DNMT1 suppression and indolence ofmetastatic cancer cells. iScience. 23(9):101480, 2020. (*co-corresponding author)(査読あり)

様式 4-3②

2. 学会発表実績



発 表 年 順 （ 新 しいものから） に記 ⼊ すること。ただし、本 研 究 助 成 ⾦ 交 付 後 のものに限 る。
発 表 学 会 名 、発 表 者 名 、演 題 を記 ⼊ する。
国 内 外 を問 わない。
欄 が⾜ りない場 合 は、増 やして記 ⼊ すること。

発表時期

発表学会名、発表者名、演題

2021 年 11 ⽉ 26 International Symposium on Tumor Biology in Kanazawa 2021
１⽇“Multifaceted interactions between cancer cells and glial cells inbrain metastasis” Eishu Hirata

2021 年 11 ⽉ 12 The 16th International Symposium of the Institute Network for
２⽇

Biomedical Sciences & KEY FORUM 2021
“Multifaceted interactions between cancer cells and glial cells inbrain metastasis” Eishu Hirata

３４５2021 年 10 ⽉ 2 ⽇ 第 80 回 ⽇本癌学会学術総会「臓器特異的腫瘍微⼩環境」 平⽥ 英周
2021 年 9 ⽉ 6 ⽇

2021 年度 先端モデル動物⽀援プラットフォーム 若⼿⽀援技術講習会「がん脳転移微⼩環境の細胞分⼦基盤」 平⽥ 英周

2021 年 5 ⽉ 11 ⽇ フォーラム富⼭ 「創薬」 第 53 回 研究会「脳微⼩環境による脳転移がん細胞の運命決定機構」 平⽥ 英周

3. 投稿、発表予定
投稿/発表時期

雑誌名、学会名等
Kojiro Ishibashi, Sadahiro Iwabuchi, Sumihito Togi,Hiroki Ura, Keiko

１

論⽂投稿中

Shinjo, Jun Nakayama, Yo Niida, Yutaka Kondo, Shinichi Hashimoto,and Eishu Hirata. “A stable method for long-term mixed-glial culture
to investigate cancer-glia interactions.”