薬 剤 学, 72 (5), 288‑292 (2012)≪若手研究者紹介≫

機能性微粒子の製剤設計

真 栄 田

篤*

Atsushi Maeda

アステラス製薬株式会社製剤研究所剤形研究室の製剤設計に関して紹介させて頂きたい．

1．は じ め に

2．研 究 の 背 景

筆者が機能性微粒子の設計に関わる機会を頂いたのは，アステラス製薬（旧山之内製薬）入社後に検タムスロシン塩酸塩は a1 受容体遮断薬であり，平討していた標的化研究が終了し，開発が進められて滑筋の a1 受容体に対して強力な拮抗作用を有し，下®

いたファモチジン口腔内崩壊錠（Gaster D 錠）技®

部尿路平滑筋収縮に対する弛緩作用を示すことか術をタムスロシン塩酸塩製剤（Harnal ）に応用す

ら，前立腺肥大症に伴う排尿障害治療剤として開発る研究がスタートしたのがきっかけであった．大学・された．一般的な a1 受容体遮断薬は，起立性低血圧

大学院とも高分子材料工学を専攻していたことかの様な循環系に及ぼす影響や無力症，目まい等の副ら，経口製剤はもちろん徐放性製剤の製剤設計に関作用発現のために使用が制限されている．従って，する知識・経験とも乏しく，かつ粒子径 100 mm 程

これらの副作用発現を回避するために，カプセル中度のコア粒子にコーティングすることによる徐放性にタムスロシン塩酸塩の徐放性顆粒（Harnal ® pel-

微粒子調製の試みは困難性が高く，検討の進まないlets）を含有する製剤（Harnal ®）が上市された．

状況が続いた．それでも何とか確立できた微粒子コ

一方，タムスロシン塩酸塩を処方される患者の多ーティング技術により，タムスロシン塩酸塩口腔内

くは 60 歳代中ごろの男性患者であり，50 歳以下の崩壊錠（Harnal ® D 錠）に適用している腸溶性徐放患者に処方されることは稀である．これら患者の半性微粒子の精緻な製剤設計を達成している 1）．

数程度の方は薬剤を服用する際に課題を感じておまた，製剤研の研究グループにおいては，この微り，カプセルや散剤にくらべ錠剤が好ましいと報告

粒子コーティング技術を苦味マスキングに適用するされている．さらに，年配の患者にとっては，飲み試みがなされ，新規マスキング技術である塩析マス

込みやすく，取扱いに容易な製剤がより好ましいと

2）キング技術が構築されている ．これらの技術開発考えられる．このような要望に応えるために，口に研究は，制御膜を形成することで薬物の放出性を制含んだ際に少量の水で崩壊する口腔内崩壊錠が開発御しているものである．本稿では微粒子コーティンされ，飲み込みやすい剤形として認識されている．

グ技術をマトリックス型徐放性微粒子に適用した際

我々は前立腺肥大症の年配の患者に対する服用性*1990 年 3 月東京農工大学大学院工学研究科修士課程修了．同年 4 月山之内製薬株式会社（現アステラス製薬）
入社，DDS 製剤の研究開発に従事．1991 年 7 月より半年間神奈川科学技術アカデミー「高機能分子認識薄膜」プロジェクトに派遣．モットー：高いパフォーマンスは高いチームワークから．2011 年静岡県立大学より博士号（薬学）取得．趣味：合唱，写真．連絡先：〒425–0072 静岡県焼津市大住 180
E-mail: atsushi.maeda@astellas.com
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に関する要望に対応するために，タムスロシン塩酸塩の徐放性微粒子を含有する口腔内崩壊錠を開発しており，徐放性微粒子の粒子径を 200 mm 以下とすることで良好な口当たりとすることに成功している．
その徐放性微粒子は，微結晶セルロースから成るコ
ア粒子，薬物層，水不溶性高分子と水溶性高分子から成る徐放性膜および腸溶性膜から成る多層膜で構薬 剤 学 Vol. 72, No. 5 (2012)12/07/31 18:00

布の粒子を得て，徐放性微粒子を調製した．Table 1成されている．
ここでは製造工程の短縮を考慮してマトリックスにコア粒子径およびマトリックス構成成分の異なる型徐放性微粒子の製剤設計を試みた．微粒子は pH

Formulation 1（F1）から F4 を示した．Fig. 1 に非依存性の放出性を示すエチルセルロースをマトリpH 7.2 のリン酸緩衝液を用いた徐放性微粒子からのックス基剤として流動層造粒機によるコーティング

タムスロシン塩酸塩の溶出性を示した．
平均粒子径約 130 mm のコア粒子を用いて調製し工程により調製し，得られた微粒子について薬物放出性の観点から Harnal®

た F2 は溶出 30 分以内に約 80% の薬物が放出するpellets との比較評価を行ことが確認された．一方，約 180 mm のコア粒子をった．

用いている F1 からの薬物放出性はより遅く，目標3．マトリックス型徐放性微粒子のとする Harnal ® pellets に近い溶出性を示すことが製剤設計および溶出評価 3）確認された．

マトリックス型徐放性微粒子を調製するにあた

また，マトリックス構成成分の影響およびコア粒り，溶出性に及ぼすコア粒子の粒子径およびマトリ子の粒子径が薬物溶出性に及ぼす影響を評価するたックス構成成分の影響について検討した．コア粒子

めに 2 つの処方を検討した．F3 はマトリックスの主として平均粒子径約 180 mm の Celphere ® CP-102

成分としてエチルセルロース（Aquacoat ®：エチルを用いたが，より小さな粒子が混在していることがセルロース水分散溶液），可塑剤としてアセチルモノ確認されたことから，150 mm のメッシュサイズでグリセリド（MyvacetTM）を用い，約 180 mm のコふるうことで平均粒子径約 130 mm でほぼ均一な分ア粒子を用いて調製した．F4 はタムスロシン塩酸塩を溶解するための界面活性剤（HCO60）を抜き，薬物の放出特性を変えるためにマトリックス基剤として Eudragit ® NE30D を添加し，約 130 mm のコア粒子を用いて調製した．
F3 の溶出性は徐放性を示すものの F1 に比べ速い溶出性を示した．F4 の初期溶出は F2 に比べて顕著に抑えられていることが確認された．更に，F1 および F3，F2 および F4 の比較から約 130 mm のコア

Fig. 1. In vitro release profiles of tamsulosin hydrochloride from microparticles in phosphatebuffer at pH 7.2 for evaluating effects of core
particle diameter and matrix components onin vitro drug release (mean±SD, n＝3). ○:Formulation 1, ●: Formulation 2, □: Formulation 3. ■: Formulation 4, ▲: Harnal ® pellets.

粒子を用いると薬物放出性は界面活性剤の影響を強く受けることが示唆された．F1 の溶出性は目標に近いことが確認されたものの得られた徐放性微粒子径は約 215 mm であり目標粒子径に比べ若干大きいことが確認された．一方，F4 は初期溶出は抑える必要

Table 1．Formulations of microparticles for evaluating effects of core particle diameter andmatrix components on in vitro drug release (CP-102: 180 mm; sieved CP-102: 130 mm)
Formulation No.

F1F2F3F4

core

13.3
―
0.2
0.3
6.0
0.6―
6.7

―
13.3
0.2
0.3
6.0
0.6―
6.7

13.3
―
0.2
0.3
6.0―
2.0
6.7

―
13.3
0.2―
6.0
2.6―
20.0

215

N.T.a

N.T.a

203

matrixCP-102 (mg)sieved CP-102 (mg)tamsulosin hydrochloride (mg)
HCO60 (mg)
Aquacoat (mg)
Eudragit NE30D (mg)
Myvacet (mg)pure water (mL)mean particle size (mm)aN.T.: not tested.
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はあるものの，より小さな徐放性微粒子を調製出来シン塩酸塩の溶出性を示した．

る可能性が示唆された．

F5（マトリックス組成比；エチルセルロース：

約 130 mm のコア粒子を用いて調製した徐放性微Eudragit ® NE30D＝7：3）および F6（8：2）の薬粒子のマトリックス組成比が薬物溶出性に及ぼす影

物溶出性は F4（マトリックス組成比；エチルセルロ®

ース：Eudragit ® NE30D＝7：3）と同様の溶出性

NE30D の組成比 7：3，8：2，9：1 から成る徐放性を示し，マトリックス量を増加したにもかかわらず微粒子を調製した．なお，F4 において観察された速初期溶出の抑制効果は認められなかった．一方，F7い初期溶出を抑えるためにマトリックス量を増加さ（マトリックス組成比；エチルセルロース：Eudragit ®

せた．Table 2 に F5，F6 および F7 の構成，Fig. 2

NE30D＝9：1）の初期溶出は効果的に抑制され，持に各処方にて調製した徐放性微粒子からのタムスロ続的な溶出性が維持されており，目標とする Harnal ®

響を検討するために，エチルセルロースと Eudragitpellets に近い溶出性を示すことが示された．また，Harnal ® pellets と F7 の溶出の同等性を評価するた
めに f2 関数を算出したところ 68.0 であったことから溶出の同等性が確認された．
4．溶出性のモデル解析得られた徐放性微粒子の溶出性と目標製剤である
Harnal ® pellets の溶出性を比較評価するために，モFig. 2. In vitro release profiles of tamsulosin hydrochloride from microparticles and Harnal ®
pellets in phosphate buffer at pH 7.2 for evaluating effects of matrix content on in vitrodrug release (mean±SD, n＝3). ○: Formulation 5, ●: Formulation 6, □: Formulation 7, ▲:Harnal ® pellets.

デル解析を行うとともにモデル解析から算出される個々のパラメータのマハラノビスの距離（MD）の信頼区域を用いて評価した．
Harnal ® pellets の溶出特性を評価するために 4 つのモデル（Zero-order，Hixon-Crowell，Higuchi，Table 2．Formulations of microparticles for evaluating effects of matrix contenton in vitro drug release
Formulation No.
(Aquacoat : Eudragit NE30D)

F5(7 : 3)

F6(8 : 2)

F7(9 : 1)

corematrix

13.3
0.2
12.6
5.4
20.0

13.3
0.2
12.6
3.2
20.0

13.3
0.2
12.6
1.4
20.0

210

206202

sieved CP-102 (mg)tamsulosin hydrochloride (mg)
Aquacoat (mg)
Eudragit NE30D (mg)pure water (mL)mean particle size (mm)Table 3．The statistics of Harnal ® pellets obtained from model analysis
ModelaZero-order

Hixon-Crowell

Higuchi

Korsmeyer-Peppas

0.8942
25.7
4.4
―
―

0.4548
1.867
0.2
―
―

0.9980
50.2
1.1
―
―

0.998651.7
1.80.480.02

bStatistics
R2kS.E.
nS.E.
aZero-order: Mt＝kt＋C; Hixon-Crowell: Mt＝1−(1−kt)3; Higuchi: Mt＝kt0.5＋C;
Kosmeyer-Peppas: Mt＝ktn＋C.
Mt is the rate of drug released up to time t, k is the kinetic constant, C is constant.
bR2, determination of coefficient: S.E., standard error of parameter, k and n.
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Table 4. The statistics of microparticles and Harnal ® pellets obtained from Higuchi modelFormulation No.
Statisticsa

aR2k
S.E.

F1F3F4F5F6F7Harnal pellets

0.992245.5
2.28

0.995073.5
5.190.9881
45.2
4.96

0.973865.5
10.8

0.990668.0
6.61

0.995546.5
2.22

0.998050.2
1.11

R2, coefficient of determination: S.E., standard error of the kinetic constant, k.

Harnal ® pellets の平均パラメータ値 m，共分散行列 SREF とすると，真のパラメータ値 m の予測の100（1−a）% 信頼区域は以下の式で示される 4, 5）．
CR＝K×（m−m） SREF−1（m−m）
CR は自由度（p，n−p）の F 分布に従う．K は（n＋p）［/（n−1）］p×n/（n＋1），p は変数の数，n はサンプル数を示す．
Fig. 3. Relationship between similarity region (99%confidence region) of Harnal ® pellets and90% confidence region of Formulation 7 calculated from Mahalanobis distance, and parameters of microparticles calculated from
Higuchi model. ◆: Formulation 3, ●: Formulation 4, □: Formulation 5, ○: Formulation 7,△: Harnal ® pellets, solid line: similarity region of Harnal ® pellets, dashed line: 90%
confidence region of Formulation 7.

なお，MD 算出においてはサンプルの溶出試験間のばらつきも考慮できることから，Harnal ® pellets
および F4，F5 においては溶出試験サンプル数を追加し，溶出性が近似していた F7 は異なる製造バッ
チにおける溶出試験サンプルを追加した．
Harnal ® pellets の MD 類似性区域は 99% 信頼区域として算出し，得られた類似性区域を Fig. 3 に示した．個々のサンプルの溶出試験の Higuchi modelより算出されるパラメータ値（kinetic constant,Kosmeyer-Peppas）を用いて評価した．算出したパconstant）のプロットを△，平均のパラメータ値のラメータを Table 3 に示した．解析の結果，Higuchi

プロットをmodel および Korsmeyer-Peppas model に良好にフ類似性区域のデータは正規分布に従って存在しておィットすることが確認された．また，Korsmeyer-り，平均のパラメータ値は正規分布の中心を示してPeppas model における n の値は 0.48 であり，Hi-いる．

，MD 類似性区域を実線で示した．MD

guchi model（n＝0.5）に近似することが確認され

F3，F4，F5 および F7 の個々の徐放性微粒子サた．これらの算出結果より，Harnal ® pellets の溶出

ンプルの Higuchi model より算出されるパラメータ

特性は Fick の拡散モデルに従うことが確認された．

値（kinetic constant，constant）をプロットし，従って，徐放性微粒子からの溶出特性を Harnal ®

Harnal ® pellets の MD 類似性区域に入るかを確認

pellets の溶出特性と比較するために Higuchi modelした．F3，F4 および F5 は全てのサンプルにおいてを用いて評価した（Table 4）．

Harnal ® pellets の MD 類似性区域の外側にプロッいずれの徐放性微粒子も Higuchi model に良好にフィットすることが確認されたが，kinetic constant®

トされたが，F7 は全てのサンプルが類似性区域の内側にプロットされることが確認された．

は約 45〜75 の幅があった．Harnal pellets と徐放

次に，Harnal ® pellets の MD 類似性区域と F7 の性微粒子の溶出特性の類似性を比較するために，MD90% 信頼区域を重ね合わせることで，バラツキpellets のを考慮した溶出特性の類似性を評価した．Harnal ®

個々のパラメータ値（kinetic constant および con-pellets の MD 類似性区域を実線，F7 の MD90% 信stant）のマハラノビスの距離（MD）の信頼区域に頼区域を破線で示したところ，破線の楕円区域の大徐放性微粒子の個々のパラメータ値（kinetic con-部分は実線の楕円区域に含まれていることが確認さstant, constant）がプロットされるか否かを検討しれた．また，Harnal ® pellets および F7 の平均パラた．

メータ値（kinetic constant, constant）は，それぞHiguchi model から算出される Harnal®

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れ，（48.3，5.2）および（48.2，7.9）であったこと最後に，本研究をまとめるにあたり，終始懇切なから正規分布の中心値は近いことが確認された．こご指導を賜りました静岡県立大学大学院薬学研究科のように，F7 は 2 つの異なる製造バッチにおけるバ奥直人教授に深謝するとともに，本研究に多くの助ラツキを考慮しても類似性が示されるものと考えら言と協力を頂きましたアステラス製薬（株）製剤研究れた．

所の諸氏に感謝いたします．
5．お わ り に

引 用 文 献以上，タムスロシン塩酸塩含有マトリックス型徐1) T. Mizumoto, Development of modified-release
fast disintegrating tablet (Harnal ®-D)containing
fine, modified-release particles, Membrane, 33,
82–84 (2008).
2) T. Yoshida, H. Tasaki, A. Maeda, M. Katsuma, K.
Sako, T. Uchida, Mechanism of controlled drug
release from a salting-out taste-masking system,J. Control. Release, 131, 47–53 (2008).
3) A. Maeda, T. Shinoda, N. Ito, K. Baba, N. Oku, T.
Mizumoto, Evaluating tamsulosin hydrochloridereleased microparticles prepared using singlestep matrix coating, Int. J. Pharm., 408, 84–90(2011).
4) P. M. Sathe, Y. Tsong, V. P. Shah, In-vitro dissolution profile comparison: Statistics and analysis,model dependent approach, Pharm. Res., 13,1799–1803 (1996).
5) Y. Tsong, T. Hammerstrom, J. J. Chen, Multipoint dissolution specification and acceptancesampling rule based on profile modeling andprincipal component analysis, J. Biopharm. Stat.,7, 423–439 (1997).

放性微粒子を流動層造粒機によるコーティング工程により調製し，得られた微粒子を薬物溶出性の観点から Harnal ® pellets と比較評価した．マトリック
ス基剤エチルセルロースと Eudragit ® NE30D 比 9：1 の徐放性微粒子（F7）からのタムスロシン塩酸塩の溶出性は市販製剤である Harnal ® に近似していた．また，溶出特性の類似性をモデル解析より算出される個々のパラメータ値（kinetic constant, constant）のマハラノビスの距離（MD）の信頼区域を用いて評価し，F7 は全てのサンプルが類似性区域の内側にプロットされることが確認された．このように，製剤設計過程における溶出特性の類似性を解析することでより適切な処方設計の手助けのみならず，溶出性の信頼区域を評価することで異なる製造バッチにおけるバラツキを考慮した溶出性の予測に役立つものと期待される．

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