原因不明のリウマチ様症状/難治性骨折に潜む成人型低ホスファターゼ症（ＨＰＰ）―ＡＬＰ低値への気づきの重要性―

リウマチ患者さんを診ている先生方へ

原因不明のリウマチ様症状とALPリウマトイド因子/抗CCP抗体が陰性で原因不明のリウマチ様症状を呈する患者さんはいませんか？
■ 筋力低下1■ 易骨折性1■ 筋肉痛/関節痛1■ 異所性石灰化2-41■ 骨折（偽骨折を伴う場合も）関節痛や筋痛、骨痛などの非特異的な痛みはHPPでよくみられる症状です5
HPPとの鑑別が必要な疾患● 関節リウマチ● 多発性筋炎● 線維筋痛症● 骨粗鬆症● 痛風● 偽痛風など▶成人のHPPは非特異的な筋・骨格症状を呈します● 筋力低下● 筋肉痛/関節痛● 骨痛（偽骨折を伴うことも）● 易骨折性（骨折がみられないことも）好発部位：中足骨、大腿骨、椎体
ただし、これらすべての症状がみられるわけではありません血液検査でALP値が低値でないかを確認
ALPの活性低下はHPPを診断する上で代表的な特徴であり6,7関節リウマチをはじめとする他の疾患と鑑別する際に確認が必要です2紹介する症例は臨床症例の一部を紹介したもので、すべての症例が同様な結果を示すわけではありません
紹介する症状はHPPにみられる症状の一部です。発現する症状の種類や出かたは一人ひとり異なります。

Case study

HPPによる疼痛と骨折を経験した
成人女性の1例（海外症例）8
小児期に疼痛や歯科症状が現れ、成人期に疼痛の悪化、骨格障害が認められました
他の疾患と診断

歳
奇形や骨折を伴わない疼痛

虫歯に伴う歯列の異常及び永久歯の早期脱落により、義歯を装着

リウマチと診断歳

歳
踵と体重がかかる関節の疼痛

膝、足首、仙骨の不快感

足の痛み

歳

歳

歳

・股関節痛
・両側の大腿骨近位部に偽骨折
左大腿骨の偽骨折が進行し完全骨折となる（右図参照）
Jewett釘と骨移植による外科治療を実施
右大腿骨偽骨折が進行し外科治療緩んだJewett釘とネジを除去

HPPと診断骨格異常とALP低値にてHPPと診断

歳
59歳時

歳

AB歳

歳

左大腿骨近位部に偽骨折が認められ（A）
その5ヵ月後に完全骨折となった（B）

3

骨粗鬆症患者さんを診ている先生方へ

繰り返す骨折や遷延治癒とALP

薬物療法を行っていても、骨折の遷延治癒、骨折しやすい患者さんのＡＬＰを改めて確認いただけませんか？
■ 再発性、非外傷性、非治癒性または低外傷性の骨折6,9-12■ 転子下骨折または中足骨骨折13,14■ 易骨折性、複数回の骨折1,15■ 偽骨折14■ 異所性石灰化2-4

骨折や遷延治癒は、HPPでよくみられる症状です7,12,13
再発性の治癒の不良な中足骨疲労骨折
7（HPP患者）

骨 粗 鬆 症と診断され、ビスホス フォネ ート
製剤投与後に発 生した 両 側性の大腿骨転子下骨折
13（HPP患者）

17年間リモデリン グ が みら
れ な かった 大腿骨転子下偽骨折
12（HPP患者）▶血液検査を実施することで、HPPとの鑑別ができます■ 続発性骨粗鬆症の鑑別に必要な血液・尿検査と原疾患との対応■ 原発性骨粗鬆症の診断手順
腰背痛などの有症者、検診での要精検者、その他検査の種類

医療面接、身体診察、画像診断、血液・尿検査

脆弱性骨折なし

正常

骨量減少

骨密度値がYAMの70%以下
または−2.5SD以下

低骨量をきたす他の疾患

小球性低色素性貧血

吸収不良症候群
摂食障害など白血球増加

クッシング症候群ステロイド薬内服（顆粒球増加・好酸球とリンパ球減少）

脆弱性骨折あり
その他の脆弱性骨折があり、骨密度がYAMの80％未満
原発性骨粗鬆症

大腿骨近位部骨折
または椎体骨折あり

高カルシウム血症

原発性副甲状腺機能亢進症

低カルシウム血症

ビタミンD欠乏症

低リン血症

骨軟化症
ビタミンD欠乏症

生化学 高ALP血症※

血清尿検査

骨密度値がYAMの−2.5SD
より大きく−1.0SD未満

続発性骨粗鬆症

血液検査

鑑別診断

原疾患
多発性骨髄腫血算

骨密度測定および骨評価
脊椎エックス線像

脆弱性骨折の有無の判定

検査結果
正球性貧血

原発性副甲状腺機能亢進症
甲状腺機能亢進症
骨軟化症
骨パジェット病

肝機能異常

肝硬変などの重症肝疾患

低コレステロール血症

甲状腺機能亢進症

高血糖

糖尿病
ステロイド薬内服

CRP高値

関節リウマチおよびその他の慢性炎症性疾患

尿糖一般
尿検査 尿蛋白生化学 高カルシウム尿症

糖尿病
多発性骨髄腫（患者によっては陰性）
原発性副甲状腺機能亢進症など

骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会編. 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン 2015年版: p.18, p.35.

※ 現在のガイドラインではALPが高値の疾患のみが示されています。骨折・整形外科的手術・肝疾患・妊娠・薬物は一過性にＡＬＰ増加を示すことがありますのでご注意ください。

血液検査でALPが低値でないかを確認
ALPの活性低下はHPPを診断する上で代表的な特徴であり6,7骨粗鬆症をはじめとする他の疾患と鑑別する際に確認が必要です4紹介する症例は臨床症例の一部を紹介したもので、すべての症例が同様な結果を示すわけではありません
紹介する症状はHPPにみられる症状の一部です。発現する症状の種類や出かたは一人ひとり異なります。

Case study

HPPによるさまざまな骨折を経験した
成人男性の1例（海外症例）16
成人期に偽骨折、疲労骨折及び非治癒性骨折などの骨格系障害や腎障害などが認められ、身体症状が悪化しました

全歯脱落

X線検査で、左右の腓骨に嚢胞性変化と「骨端軟骨形成異常」を認めた

高尿酸血症、高血圧及び高脂血症の治療開始

歳

歳

HPPと診断・骨格系障害の病歴とALP低値によりHPPと診断

歳

a・ALP低値（5.95U/L）
b・尿中PEA高値（491μmol/dL）

大腿骨の偽骨折及び中足骨の疲労骨折

・大腿骨の偽骨折は、ビタミンD2とカルシウム補給では改善しなかった
・髄内ロッドを挿入
・骨軟化症慢性腎不全のため腹膜透析が必要となる・血液透析（週3回）
・移動に松葉杖が必要
・立位の姿勢から2回続いて転倒し、非治癒性骨折が複数発生
・骨折発生後、患者さんは動けなくなり、錯乱と重度の高カルシウム血症が発現c（血液透析後14.9mg/dL）

歳

55歳時

A

B

C

転倒後の骨折右上腕骨近位端骨折（A）
左坐骨恥骨枝骨折（B）
右膝蓋骨骨折（C）
いずれも、骨折部位に、限局性の骨融解像が認められた

歳

歳

歳

歳
敗血症の再発により死亡※
この症例報告において、検査室が用いたALPの正常範囲は9.8〜30.8U/Lでした（IFCC法測定値）。基準範囲は検査室間で異なります。  ※本邦と測定条件が異なるため、本邦での年齢別及び性別の基準範囲についてはP7をご参照ください。
ab

この症例報告において、検査室が用いたPEAの正常範囲は26〜101μmol/dLでした。基準範囲は検査室間で異なります。

c

この症例報告において、検査室が用いたカルシウムの正常範囲は8.6〜10.3mg/dLでした。基準範囲は検査室間で異なります。

5ALP低値を示す疾患：HPP

HPPは、全身性の遺伝性代謝性疾患です6
HPPは、組織非特異型アルカリホスファターゼ（TNSALP）をコードするALPL遺伝子の機能喪失型変異が原因で発症します6,7,17
・その結果、アルカリホスファターゼ（ALP）活性が低下し、全身性の症状が引き起こされます6,7
HPP発症メカニズム

PPi、Ca++蓄積 ⬆
TNSALPの欠損によって、無機ハイドロキシアパタイト結晶の形成 ⬇
PPi加水分解 ⬇

ピロリン酸（PPi）が蓄積し、ハイドロキシアパタイト結晶の形成が阻害されるため、骨低石灰化とカルシウム及びリン酸の調節障害が生じます6,7。

HPPの症状は多岐にわたるため、見過ごされたり、適切でない治療が行われ、症状が悪化する可能性があります6,18
成人のHPPでよくみられる症状19●非 治癒性、再発性の骨折●偽 痛風、ピロリン酸カルシウム二水和物結晶の沈着に● 関節脱臼● 軟骨石灰化症● 慢性的な筋肉痛、骨痛● 腎石灰化● 筋力低下● 眼石灰化のリスク● 疲労● 永久歯の脱落● 不動●歯 の変色、重度の虫歯、ブリッジの使用を含む歯列の（中足骨疲労骨折、大腿骨転子下骨折）

よる症状、結晶性関節症

異常、弛緩歯● 変形性関節症● 乳歯の早期脱落、セメント質形成不全● 骨軟化症

適切でない治療によるHPPへの影響
誤って診断された疾患

6

治療

HPPへの影響

骨量減少/骨粗鬆症

ビスホスフォネート製剤

PPiの合成アナログであるため、HPPにおける骨石灰化障害を進行させる13

くる病/骨軟化症

高用量ビタミンD及びカルシウム製剤

HPPによる高カルシウム血症と高カルシウム尿症を悪化させる18

線維筋痛症

GABAアナログ製剤

HPPに直接的に影響しない6,20

血液検査でALP低値を確認することがHPPの診断につながります
ＨＰＰでは通常、ＡＬＰ値が年齢別・性別基準値の正常下限値を下回ります6,18
ＡＬＰ活性値は、年齢や性別に応じた基準値を確認することが重要です
成人及び小児におけるALP正常下限値以下にご注意ください
成人（男女） IFCC法 ：38〜113U/L21
JSCC法 ：106〜322U/L （JCCLS共用基準範囲）

小児におけるALP年齢別・性別基準範囲の施設事例 22

小児
IFCC法測定値

630
男子上限値
男子中央値
男子下限値
女子上限値
女子中央値
女子下限値

560
490
420

ALP（U/L）

350
280
210
175
140
105
7035

【測定値の換算】 I FCC法→JSCC法：2.84倍

0M M M M M M M M M M M M 1Y 2Y 3Y 4Y 5Y 6Y 7Y 8Y 9Y 10Y 11Y 12Y 13Y 14Y 15Y 16Y 17Y 18Y 19Y 20Y（年齢）0-1 1-2 2-3 3-4 4-5 5-6 6-7 7-8 8-9 9-10 0-11 1-12
1 1

グラフ監修：田中敏章先生（たなか成長クリニック院長）

ALP測定方法の変更21
2020年4月1日より、準備の整った施設からJSCC法からIFCC法への変更が開始されています●変更の内容旧測定法：JSCC法（JSCC：日本臨床化学会）
新測定法：IFCC法（IFCC：国際臨床化学連合）●変更の理由と利点
理由

・従来のJSCC法では血液型がB、O型のうち約8割の人では、特に脂肪食後で偽高値が出現する場合がありました・胎盤型ALPの反応性が従来のJSCC法ではIFCC法に比べて低いという特徴があり、国際的な治療指針を利用する場合や治験データとしての利用に支障をきたしていました

利点

・疾患と無関係なALPの上昇が軽減し、肝・骨疾患の臨床的意義が向上します
・測定値を海外と共有化でき、国際的な治験や治療への参画時に利便性が向上します●変更時の留意点と換算方法
・ALP測定値は、JSCC法の約1/3となります
・従来の測定値との比較には換算が必要です（換算には限界があります※）
JSCC法測定値からIFCC法測定値に換算する場合：0.35倍
IFCC法測定値からJSCC法測定値に換算する場合：2.84倍※ IFCC 法への変更により血液型 B、O 型では小腸型 ALP を含む検体で低め、妊婦では胎盤型 ALP が増加し高めに測定されるため、JSCC 法との換算には限界があります。

ＡＬＰが施設内検査基準の正常下限値を下回る低値を示す場合、
ＨＰＰを疑ってください
臨床症状や放射線学的所見から診断できます23

7

Reference
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22. 田中敏章ほか: 日本小児科学会雑誌. 2008; 112: 1117-32.
23. 低ホスファターゼ症診療ガイドライン作成委員会、国立研究開発法人日本医療研究開発機構 難治性疾患実用化研究事業「診療ガイドライン策定を目指した骨系統疾患の診療ネットワークの構築」
研究班（研究開発代表者 大薗恵一）
作成: 低ホスファターゼ症診療ガイドライン. 2019

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HPP-013（1）-22112022年11月作成