第 15 回腸内細菌学会

103

シンポジウム 2–3

腸管における T 細胞応答における腸内共生菌の役割○本田賢也 1，新幸二 1，田ノ上大 1，島龍一郎 2，百瀬愛佳 4，桑原知巳 3，今岡明美 2，梅崎良則 2，伊藤喜久治 41

東京大学大学院医学系研究科・免疫学講座，2 ヤクルト中央研究所，3

徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部・分子細菌学分野，
4

東京大学大学院農学生命科学研究科・獣医公衆衛生学研究室

転写因子 Foxp3 を発現する制御性 T 細胞（regulatory T cell, Treg）は，自己反応性 T 細胞の増殖・活性化を抑え，免疫寛容の維持，過剰な免疫応答の抑制に特化した細胞である．Treg 細胞の分化にはTGF-β の存在が必要であることが知られている．Treg 細胞および Treg 細胞の産生する抗炎症性サイト
カイン IL-10 が，腸管免疫系のホメオスターシス維持に重要であることがすでに明らかとなっている．本
研究では，腸内細菌の特にクロストリジウム属菌が，腸管の Treg 細胞増加に貢献していることを示した．
まず，無菌マウスと SPF 環境下で飼育したマウスの，大腸粘膜固有層の Treg 細胞数を比較した．その結果，無菌マウスでは大腸 Treg 細胞数が著明に減少していることが明らかとなった．特に，IL-10 を高産生する Treg 細胞分画が優位に減少していた．このことから，腸内細菌の存在が，大腸 Treg 細胞，特に IL-10 産生性 Treg 細胞の集積を促進していると考えられた．次に，どのような細菌種が Treg 細胞を誘導するのかを検討するため，SPF マウスにバンコマイシン（主にグラム陽性菌に対する抗菌スペクトルを持つ）またはポリミキシン B（主にグラム陰性菌に対する抗菌スペクトルを持つ）の経口投与実験を行った．その結果，バンコマイシン投与群において大腸 Treg 細胞の減少が観察された．次に，無菌マウスに，SPF マウス由来のクロロホルム処理便（即ち芽胞形成細菌群）を投与したところ，著明な Treg 細胞誘導が観察された．これらの結果から，グラム陽性でかつ芽胞を形成する腸内細菌が，Treg 細胞の集積に関与していることが示唆された．
グラム陽性でかつ芽胞を形成するとして腸内に最も多く存在するのはクロストリジウム属菌である．
そこで無菌マウスに，46 菌株のクロストリジウム属菌（その殆どがクラスター IV 及び XIVa に属する 46菌株）を混合したものを投与したところ，著明な大腸 Treg 細胞の増加が観察された．さらに誘導された
Treg 細胞は IL-10 を高発現していた．そのような Treg 細胞の増加は，ラクトバチルス属菌，セグメント細菌，バクテロイデス属菌などの腸内細菌種の投与では観察されなかった．また，Treg 細胞の分化にはTGF-β の存在が必要であることが知られているが，クロストリジウム属菌の存在は大腸上皮細胞における TGF-β 産生を促進した．従って，クロストリジウム属菌は，大腸上皮細胞における TGF-β 産生増加を介して，IL-10 産生性 Treg 細胞の分化を誘導している考えられた．
制御性 T 細胞は，自己免疫疾患やアレルギーに深く関わる細胞である．我々の研究結果は，こうした疾患の治療に応用できる可能性がある．
参考文献
1. Induction of Colonic Regulatory T Cells by Indigenous Clostridium Species. Atarashi K, Tanoue T, Shima T, Imaoka A, KuwaharaT, Momose Y, Cheng G, Yamasaki S, Saito T, Ohba Y, Taniguchi T, Takeda K, Hori S, Ivanov II, Umesaki Y, Itoh K, Honda
K*. Science. 331: 337–341. (2011)
2. Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria. Ivanov II, Atarashi K, Manel N, Brodie EL, Shima T,Karaoz U, Wei D, Goldfarb KC, Santee CA, Lynch SV, Tanoue T, Imaoka A, Itoh K, Takeda K, Umesaki Y, Honda K*, Littman
DR*. Cell. 139: 485–498. (2009)
3. Atarashi K, Nishimura J, Shima T, Umesaki Y, Yamamoto M, Onoue M, Yagita H, Ishii N, Evans R, Honda K*, Takeda K*. ATPdrives lamina propria T(H)17 cell differentiation. Nature. 455: 808–812. (2008)

シンポジウム104

腸内細菌学雑誌

25 巻 2 号

2011

Regulation of T Cell Responses by Intestinal Commensal Bacteria○ Kenya Honda1, Koji Atarashi1, Takeshi Tanoue1, Tatsuichiro Shima2, Aika Momose4,
Tomomi Kuwahara3, Akemi Imaoka2, Yoshinori Umesaki2, Kikuji Itoh4
1Department of Immunology, Graduate School of Medicine, The University of Tokyo,
2

3Yakult Central Institute for Microbiological Research,

Department of Molecular Bacteriology, The University of Tokushima Graduate School,
4

Department of Veterinary Public Health, The University of Tokyo

CD4 ＋ T regulatory cells (Tregs), expressing the Foxp3 transcription factor, play a critical role in themaintenance of immune homeostasis. Here, we show that Tregs are highly abundant in intestinal lamina propria. The induction of colonic Tregs is dependent on commensal bacteria with specialized properties. Among the indigenous commensal bacteria, the spore-forming and Gram-positive component
Clostridium spp. belonging to clusters IV and XIVa are outstanding inducers of Tregs in the colon.
Colonization of mice by a defined mix of 46 strains of Clostridium spp. provided an environment richin transforming growth factor-β (TGF-β) and affected Foxp3 ＋ Treg number and function in the colon.
Intestinal Foxp3 ＋ Tregs exert their immunosuppressive activity, at least in part, through IL-10 production. The colonization of Clostridium spp. sufficiently induced the accumulation of functionally competent IL-10 ＋ Tregs. These findings suggest that Clostridium not only increase the number of Tregs
but also induce a shift in the composition of Tregs in the colonic LP, particularly through accumulationof the IL-10 ＋ subset of Tregs.
Identifying the molecular mechanisms underlying the Clostridium-host crosstalk will provide invaluable information toward understanding how the gut microbiota regulates immune homeostasis and may
suggest potential therapeutic options for treating human autoimmune diseases and allergies.
References
1. Induction of Colonic Regulatory T Cells by Indigenous Clostridium Species. Atarashi K, Tanoue T, Shima T, Imaoka A, Kuwahara
T, Momose Y, Cheng G, Yamasaki S, Saito T, Ohba Y, Taniguchi T, Takeda K, Hori S, Ivanov II, Umesaki Y, Itoh K, Honda
K*. Science. 331: 337–341. (2011)
2. Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria. Ivanov II, Atarashi K, Manel N, Brodie EL, Shima T,Karaoz U, Wei D, Goldfarb KC, Santee CA, Lynch SV, Tanoue T, Imaoka A, Itoh K, Takeda K, Umesaki Y, Honda K*, Littman
DR*. Cell. 139: 485–498. (2009)
3. Atarashi K, Nishimura J, Shima T, Umesaki Y, Yamamoto M, Onoue M, Yagita H, Ishii N, Evans R, Honda K*, Takeda K*. ATPdrives lamina propria T(H)17 cell differentiation. Nature. 455: 808–812. (2008)