分野︓⽣命科学・医学系

キーワード︓ ⾃⼰免疫疾患、⾃⼰抗体、バセドウ病、主要組織適合抗原

⾃⼰免疫疾患における⾃⼰抗体の産⽣機構を解明―バセドウ病等の⾃⼰免疫疾患の治療薬や診断薬開発へ―
研究成果のポイント
l ウイルス等の病原体を排除するための免疫システムが、誤って⾃分の体の組織を攻撃することで様々な⾃⼰免疫疾患が発症するが、依然として⾃⼰免疫疾患の発症機構は明らかではない。
l ⾃⼰免疫疾患の⼀つであるバセドウ病では甲状腺刺激ホルモン受容体（注１）に対する⾃⼰抗体が産⽣されることで発症するが、本研究により⾃⼰抗体の産⽣機構が明らかになった。
l 現在、⾃⼰免疫疾患の治療は対症療法に限られ、⻑期間の投薬が必要。しかし本研究によって、⾃⼰免疫疾患の原因を標的にした新たな治療薬・予防薬の開発が期待される。

概要
⼤阪⼤学の⾦暉特任研究員（常勤）、 荒瀬尚教授（免疫学フロンティア研究センター／微⽣物病研究所）らの研究グループは、⾃⼰免疫寛容（注２）が破綻して⾃⼰抗体が産⽣される分⼦機構を解明しました（右図）。本研究成果は⾃⼰免疫疾患
免疫寛容の破綻
免疫寛容の維持⾃⼰抗体の産⽣に対する治療薬や予防薬の開発に貢献すると期待されます。
⾃⼰応答性B細胞

⾃⼰免疫疾患では⾃⼰の分⼦に対する⾃⼰抗体が産⽣されます。バセドウ病
も甲状腺を刺激する⾃⼰抗体が産⽣され、その結果、甲状腺の機能亢進が⽣じる⾃⼰免疫疾患の⼀つです。しかし、甲状腺に対する⾃⼰抗体がどのようにして産⽣されるかは不明でした。

Y

本研究の成果YYY

⾃⼰応答性B細胞Y

本研究の背景X

MHCクラスII分⼦
正常TSHR

MHCクラスII分⼦によって形が変化したTSHR

図︓正常の甲状腺刺激ホルモン受容体(TSHR)に対して⾃⼰免疫寛容は維持され甲状腺を刺激する⾃⼰抗体は正常の甲るが、MHC クラス II 分⼦が異常発現すると、TSHR の形が変化して抗原性も変化す状腺刺激ホルモン受容体を認識しないる。その結果、⾃⼰免疫寛容が破綻し、甲状腺を刺激する⾃⼰抗体が産⽣されることが、主要組織適合遺伝⼦複合体(MHC)（注３）
クラス II 分⼦と複合体を形成し が判明した。て抗原性が変化した甲状腺刺激ホルモン受容体を認識することが判明しました。さらに、MHC と結合して抗原性が変化した甲状腺刺激ホルモン受容体によって、甲状腺に対する⾃⼰抗体が産⽣されることが明らかになりました。

本研究の意義本研究により、MHC の異常発現によって免疫寛容が破綻され、⾃⼰抗原に対する病原性⾃⼰抗体が産⽣されることが、世界で初めて明らかになりました。本研究成果は、今後、バセドウ病のみならず、他の⾃⼰免疫疾患における⾃⼰抗体産⽣メカニズムの解明や、⾃⼰免疫疾患の治療薬や予防薬開発に⼤きく貢献することが期待されます。本研究成果は⽶国科学雑誌 Science 誌の姉妹紙 Science
Advances 誌に掲載されます（⽇本時間 3 ⽉ 5 ⽇（⼟）午前 4 時 オンライン掲載）。

1

研究の解説研究の背景

⾃⼰免疫疾患は、通常はウイルス等の病原体を攻撃するための免疫細胞が誤って⾃⼰の組織を攻撃してしまうことで⽣じる疾患です。主要組織適合遺伝⼦複合体(MHC)（注３）は、T 細胞にペプチドを提⽰することで免疫応答の中⼼を担っている分⼦ですが、⾮常に遺伝⼦多型性に富む分⼦で、それぞれの個⼈で異なる組み合わせを持っています。また、個⼈がどの遺伝⼦型の MHC を持っているかで、⾃⼰免疫疾患の感受性に最も強く影響を与える分⼦であるため、MHC がどのように⾃⼰免疫疾患の発症に関与するかを解明することが重要です。MHC はペプチド抗原を T 細胞に提⽰することから、⾃⼰免疫疾患の原因は T 細胞の異常だと⻑年考えられてきましたが、依然として、⾃⼰免疫疾患の原因は明らかになっていません。
バセドウ病は⾃⼰免疫疾患のひとつで、0.2~0.6%⼈が罹患すると報告されています。バセドウ病は甲状腺機能亢進症が⾒られる病気で、甲状腺に発現している甲状腺刺激ホルモン受容体に対する⾃⼰抗体が産⽣
103 103
され、⾃⼰抗体が甲状腺刺激ホルモン受容体を刺激することで、甲状腺の機能が亢進します。⼀⽅、MHC103 103クラス II 分⼦の遺伝⼦型はバセドウ病の感受性に最も強く関わっている遺伝⼦でありますが、MHC クラス
102 102102 102
II 分⼦の遺伝⼦型がバセドウ病の発症に関与する分⼦機構は⻑年にわたって明らかになっていませんでし1た。そこで、我々はクラス II 分⼦がどのようにバセドウ病の感受性に関与するか、甲状腺刺激性⾃101 10MHC
101 101
⼰抗体がどのように産⽣されるかを解明することを⽬的として研究を実施してきました。
100 100

100 100

本研究の内容10-1 10-1

10-1 10-1
バセドウ病患者⾎清を⽤いて甲状腺刺激ホルモン受容体(TSHR)との結合性を調べたところ、特定のMHC-2-2
クラス II 分⼦(HLA-DP5)の存在下で、バセドウ病患者の⾃⼰抗体が TSHR を認識することが判明しました
10 10-2 -1 1010
-1 0 1010
0 1 1010
1 2 1010
2 3 1010
3 4 104
10-2 101010-2 10-2(図１)。
-2-2 -1-1 00 1
1 22 33 4410 1010 10 10 1010 1010 1010 1010 10ealthy
Healthydonorsdonors(n = 50)(n = 50)

HR150150
⾃⼰抗体の結合性

130130
60 60
50 50
40 40
30 30
20 20
10 100 0
TSHR単独DD

TSHR+
MHCクラスII

図１

バセドウ病感受性の遺伝⼦型の MHC クラス
II 分⼦の存在
HLA-DP4
HLA-DP4+ mock+ mock
HLA-DP5
HLA-DP5+ mock+ mock35003500下で、甲状腺刺激性の⾃⼰抗体は甲状腺刺激ホルモン受容TSHR
TSHR+mock+mock体(TSHR)と結合する。
25002500
TSHR
TSHR+ HLA-DP4+ HLA-DP4TSHRTSHR+ HLA-DP5+ HLA-DP515001500

そこで、様々な遺伝⼦型の500MHC
500 クラス II 分⼦を⽐較することによって、⾃⼰抗体と TSHR の結合性は、
180 180
MHC クラス II 分⼦の遺伝⼦型によるバセドウ病感受性と⾮常に⾼い相関を⽰すことが判明しました(図２)。
120 12060 60
002
Healthy
Healthy

No. 57
No. 57

14:01500
500

20004:01

13:01

20002:02

00
Ii-

B

Ii+

Ii-

TSHR + HLA-DPαβ + mock

Ii+

Ii-

Ii+

TSHR + HLA-DPαβ + Ii
800

800

06:01

⾃⼰抗体の結合性

05:01

600
02:01
09:01

400

13:01
04:02
04:01
03:01

200

14:01

02:02
r = 0.54
P = 0.11

014:01
02:02

00Ii-Ii+

03:01

05:01

600

番号はMHCクラスII分⼦の遺伝⼦型

40006:01
04:0102:01

20003:01
13:01
04:02
14:01

012

図202:0209:01

r = 0.83
P = 0.003

0012334
Odds ratio for Graves’ disease
バセドウ病の感受性

4

⾃⼰抗体と TSHR の結合性は、MHC クラス II 分⼦の遺伝⼦型によるバセドウ病感受性と⾮常に⾼い相関を⽰す。

以上より、TSHR と MHC クラス II 分⼦との複合体がバセドウ病の⾃⼰抗体の標的であり、その複合体形成がバセドウ病の原因になっていることが⽰唆されました。
MHC クラス II 分⼦は主に免疫細胞に発現しているため、正常な状態で甲状腺組織に MHC クラス II 分⼦は存在しないことが知られています。そこで、バセドウ病患者の甲状腺組織を調べたところ、MHC クラス II分⼦は⼤量に発現していることが判明しました(図 3)。

図3

バセドウ病患者の甲状腺組織に MHC クラス II 分⼦（⾚⾊）が異所性に強発現している。

さらに、TSHR と MHC クラス II 分⼦との複合体が、実際にバセドウ病患者の甲状腺組織に存在するかどうかを解析しました。その結果、TSHR と MHC クラス II 分⼦との複合体がバセドウ病患者の甲状腺組織には存在するが、正常甲状腺には存在しないことが判明しました(図 4)。

図4

バセドウ病患者の甲状腺組織に TSHR と MHC クラス II 分⼦との複合体（⾚⾊）が存在する。

が存在する。
3

AA103103

15015010210213013060 60

101101

50 50

40 40
以上より、TSHR と MHC クラス II 分⼦がバセドウ病患者の甲状腺組織で複合体を形成することが、⾃⼰100100
30 30抗体の産⽣に関与していると考えられました。さらに、TSHRと MHC クラス II 分⼦との複合体が⾃⼰抗20 20 TSHR は⾃⼰抗原であるため、TSHR 単独では⾃⼰抗体は10-110-1体の産⽣を誘導するかをマウスで解析しました。
10産⽣されませんが、TSHR と MHC クラス II 10分⼦との複合体を投与することで、TSHR に対する⾃⼰抗体の10-210-200産⽣が強く誘導されました(図 5)。
0 1 1010
1 210-210-210-110-11001010

正常TSHR細胞

腹腔内投与

Healthy
Healthydonorsdonors(n =(n50)= 50)

TSHRに対する⾃⼰抗体

GDGD
patients
patients(n =(n97)= 97)

採⾎

形が変わったTSHR
MHC
クラスII細胞

腹腔内投与

採⾎15300300

1365200200

432100100

10 0投与︓CC
図5400400TSHR単独

TSHR+ DD
MHCクラスII

HLA-DP4
HLA-DP4+ mock+ mock

甲状腺刺激ホルモン受容体(TSHR)と MHC クラス II 分⼦が発現した細胞をマウスに投与するこ3500
3500とで、甲状腺に対する⾃⼰抗体が誘導されることが判明した。
2500
2500

HLA-DP5
HLA-DP5+ mock+ mock

1500
1500

以上の結果より、TSHR が MHC クラス II 分⼦と結合することによって TSHR の抗原性が変化し、抗原性500500が変化した TSHR が免疫寛容を破綻させてバセドウ病で⾒られるように⾃⼰抗体の産⽣を惹起することが180180
TSHR
TSHR+ mock+ mock
判明しました。
12012060 60
本研究によって、MHC クラス II 分⼦による免疫寛容の破綻機構が明らかになり、TSHR 等の⾃⼰抗原に対TSHR
TSHR+ HLA-DP4+ HLA-DP4する病原性⾃⼰抗体が誘導されることが初めて明らかになりました。本研究成果は、今後、バセドウ病のみ0 0100 100
ならず、他の⾃⼰免疫疾患における⾃⼰抗体産⽣メカニズムの解明や、⾃⼰免疫疾患の治療薬や診断薬開発に貢献することが期待されます。
50 50
TSHR
TSHR+ HLA-DP5+ HLA-DP50001001101012101023101034

HLA-DP
HLA-DP

⽤語解説

104

TSHR
TSHR

Healthy
Healthy
serum
serum

No.No.
57 57
GD GD
serum
serum

＊１︓ 甲状腺刺激ホルモン受容体(Thyroid
E E Stimulating Hormone Receptor, TSHR)
甲状腺刺激ホルモン受容体(TSHR)は主に甲状腺濾胞細胞に発現し、甲状腺刺激ホルモン(TSH)によHLA-DP4
HLA-DP4+ mock+ mock
り活性化され、濾胞細胞の増殖や機能を調節します。バセドウ病は、甲状腺刺激ホルモン受容体に対する代表的な臓器特異的な⾃⼰免疫疾患であり、その⾃⼰抗体が甲状腺細胞を刺激します。その結果、甲状腺ホルモンの分泌が更新し、甲状腺腫、眼球突出、頻脈、多汗、体重減少等が⾒られま
HLA-DP5HLA-DP5+ mock+ mockす。
TSHRTSHR+ mock+ mock

＊２︓ ⾃⼰免疫寛容(Self-tolerance)
免疫細胞はウイルス等の外来分⼦には反応するが、⾃⼰の分⼦に反応しないという特徴を持っています。この⾃⼰免疫寛容が破綻して⾃⼰抗原に対して免疫反応が惹起されることで、関節リウマチ、
TSHR
TSHR+ HLA-DP4+ HLA-DP4
全⾝性エリテマトーデス、I 型糖尿病、バセドウ病等の様々な種類の⾃⼰免疫疾患が発症します。従100 100って、⾃⼰免疫寛容が破綻する分⼦機構の解明が、⾃⼰免疫疾患の発症機構の解明に重要です。
5050TSHRTSHR+ HLA-DP5+ HLA-DP500＊３︓ 主要組織適合遺伝⼦複合体(Major Histocompatibility
010010101010101010 Complex, MHC; Human Leukocyte
HLA-DP
HLA-DP
TSHR
TSHR
K1-70
K1-70
WTWT
K1-18
K1-18 Germline
Germline
Antigen, HLA)
K1-18
K1-18
主要組織適合遺伝⼦複合体(MHC)は⾮常に遺伝⼦多型性に富む分⼦であり、基本的に個⼈個⼈で異141223344FF3500
352500251500155005806040200なる遺伝⼦型の MHC を持っています。T 細胞にペプチド抗原を提⽰することで、免疫応答の中⼼を担っている分⼦です。クラス I とクラス II があり、クラス II はヘルパーT 細胞に抗原を提⽰することで、抗体産⽣に関与していると考えられています。⼀⽅、MHC は、以前より⾃⼰免疫疾患の発症に最も強く関与した疾患遺伝⼦であることが知られており、最近の全ゲノム解析によっても、MHC が最も強く⾃⼰免疫疾患の感受性に関与した疾患遺伝⼦であることが確認されています。しかし、なぜ特定の遺伝⼦型の MHC を持っていると特定の⾃⼰免疫疾患になりやすいかは、依然として明らかになっていませんでした。

掲載情報
掲載紙︓ Science Advances

⽇本時間 ３⽉５⽇（⼟）午前４時 オンライン掲載

タイトル︓ “Abrogation of self-tolerance by misfolded self-antigens complexed with MHC class
II molecules”「構造変化した⾃⼰抗原と主要組織適合抗原クラス II 分⼦との複合体による⾃⼰免疫寛容の破綻」
著者︓Hui Jin, Kazuki Kishida, Noriko Arase, Sumiko Matsuoka, Wataru Nakai, Masako Kohyama,Tadahiro Suenaga, Ken Yamamoto, Takehiko Sasazuki, and Hisashi Arase.

特記事項

本研究は、⽇本学術振興会（JSPS）科学研究費補助⾦、⽇本医療研究開発機構（AMED）免疫アレルギ
ー疾患実⽤化研究事業の研究⽀援を受けて実施されました。

本件に関する問い合わせ先
⼤阪⼤学 免疫学フロンティア研究センター 免疫化学研究室／微⽣物病研究所 免疫化学分野
荒瀬 尚 （あらせ ひさし）教授
TEL: 06-6879-8291
E-mail: arase@biken.osaka-u.ac.jp
ホームページ:
http://immchem.biken.osaka-u.ac.jp＜AMED 事業に関する問い合わせ先＞
国⽴研究開発法⼈⽇本医療研究開発機構
疾患基礎研究事業部 疾患基礎研究課〒100-0004 東京都千代⽥区⼤⼿町 1-7-1
Tel︓03-6870-2286
E-mail︓nambyo-i@amed.go.jp

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