情報提供
報道関係者 各位
鳥 取 大 学 医 学 部
令 和 ４ 年 ９ 月 ７ 日

運動に適した体の状態をすばやく整える、神経伝達路の発見
日頃より、鳥取大学医学部の教育・研究活動へのご理解・ご協力をいただき、誠にありがとうございます。
このたび、本学の医学科・統合生理学分野の木場智史准教授が、歩行のための四肢の動きとともに自律神経系・心臓血管系もコントロールすることで、歩行運動に適したからだの状態をすばやく整える働きをもつ神経伝達路を発見しましたのでお知らせします。
つきましては、取材についてご理解とご協力を賜りますようよろしくお願い申し上げます。
【概 要】
私たちが運動するには、筋肉に十分量の血液を速やかに送る必要があります。そのためには自律神経系と呼ばれる仕組みが働いて、各器官の血管の太さや心臓の動きが直ちに変化します。この速やかな心臓血管系の調節には、筋肉を動かすために脳内で生じるシグナル（セントラルコマンド）が重要な役割を果たすと考えられています。しかし、セントラルコマンドの実体は解明されていませんでした（脳のどこから生じるのか、脳内をどのように伝達されて自律神経系まで至るのか、など）。鳥取大学医学部医学科・統合生理学の木場智史准教授は、ラットを用いた脳内回路の解析実験から中脳から延髄へとつながるセントラルコマンドの伝達路を明らかにしました。
本研究結果は、令和 4 年 8 月 29 日付で Nature Communications に掲載されました。
研究の詳細については別紙をご覧ください。

【研究について】【取材について】

鳥取大学 医学部 医学科

鳥取大学米子地区事務部総務課広報係

生理学講座 統合生理学分野

TEL：0859-38-7037

准教授 木場 智史（こば さとし）
TEL：0859-38-6033
E-mail：skoba@tottori-u.ac.jp

FAX：0859-38-7029
E-mail: me-kouhou@adm.tottori-u.ac.jp

運動に適したからだの状態をすばやく整える、神経伝達路の発⾒ポイント「歩⾏運動をするための意思」シグナルを伝達し、歩⾏のための四肢の動きとともに⾃律神経系（注 1）もコントロールする、脳内の神経伝達路を発⾒しました。
ラットを使った実験において、この神経伝達路を刺激すると運動神経（筋⾁を動かす）や交感神経（⾎管を収縮させたりする）の活動が上昇し、また、歩⾏や⾎圧・⼼拍数の上昇が起こりました。逆にこの神経伝達路を抑制すると、ランニングしているラットの四肢の動きが妨げられ、また⾎圧の低下が起こりました。
運動するのに適したからだの状態へと、⾃律神経系を介してすばやく整えるこの神経伝達路

の働きは、歩⾏を開始して継続するのに理にかなっており、動き回る動物にとっては⽣命維持に不可⽋な（闘争か逃⾛か、など）仕組みと考えられます。

背景
私たちは運動します。動物にとって運動は⽣命維持のための原始的機能です（闘争か逃⾛か、探餌・捕⾷や求愛など）。運動するには筋⾁に⼗分量の⾎液を迅速に送らなければなりません。そのために⾃律神経系（注 1）と呼ばれる仕組みが働いて、各器官の⾎管の太さや⼼臓の動きが速やかに変化し、⾎圧や⼼拍数の上昇が⾒られます。このようなすばやい⾃律性の⼼臓⾎管系の変化には「脳の活性」が重要であることが 19 世紀末には実験的に⽰されていました。現在、この脳の活性は“セントラルコマンド”と呼ばれています。セントラルコマンドは運動発現の意思によって⾻格筋を動かすために⼤脳（注 2）より⽣じ、⾃律神経系も制御すると考えられています。
セントラルコマンドの実体は分かっていません。例えば、セントラルコマンドは脳のどこから⽣じるのかは不明です。また、セントラルコマンドはその源から脳内をどのように伝達されて、⾃律神経系まで⾄るかも分かっていませんでした。そこで私たちはセントラルコマンドの実体解明のために、セントラルコマンド信号が伝達されてすばやく⾃律神経系を制御する働きを持つ、セントラ
ルコマンドの脳内回路の解析に取り組みました。

研究成果
セントラルコマンド信号を伝達する、中脳から延髄への神経経路の発⾒
私たちは先だってラットを⽤いた実験から、延髄吻側腹外側野（RVLM）と呼ばれる交感神経制御に重要な脳領域（注 3）が歩⾏運動によって活性化することを⾒出していました（Kumada,Koba ら, 2017）。そこで本研究では、ラットの脳において RVLM へとセントラルコマンド信号を⼊⼒する神経伝達路を探索しました。その結果、歩⾏を誘発する働きを持つ中脳歩⾏誘発野（MLR）（注 4）と呼ばれる領域から RVLM へと神経経路があり、ランニング運動に伴うセントラルコマンド信号はこの経路を経由することを発⾒しました（図 1）。

AB
青： RVLM C1神経の細胞体 *緑： グルタミン酸トランスポーター( VGLUT2)
赤： MLRからの投射軸索*

矢印： VGLUT2を発現したブートン構造非運動対照ラット 運動ラット

RVLM投射性MLR神経
Fos(神経活性マ ーカ―)
かさねあわせ図 1 A MLR から RVLM への投射神経の軸索末端。この神経は軸索末端にグルタミン酸トランスポーター（VGLUT2）を発現し（すなわちグルタミン酸作動性である）、RVLM C1 神経と近接した。スケールバー：10 µm。B 運動ラット（40 分間のトレッドミルランニング運動）の RVLM 投射性 MLR 神経において、Fos の発現上昇が見られた。すなわちこの投射神経はランニングによって興奮する、セントラルコマンドの伝達路である。スケールバー：100 µm。

中脳→延髄経路の活性化は歩⾏のためのセントラルコマンド機能を⽣成する
この MLR→RVLM 経路を、光遺伝学（注 5）の技術を⽤いて選択的に刺激すると、後肢⾻格筋⽀配の運動神経や腎臓⽀配の交感神経の電気活動が上昇しました。また、歩⾏/ランニングと⾎圧の上昇が起こりました。MLR→RVLM 経路は体性運動神経と交感神経系とを両⽅刺激することで、ランニング運動に必要な四肢の動きだけでなく⼼臓⾎管系調節もすばやくコントロールできることが分かりました（図 2）。
AB

ウイルス
光照射ファイバー ベクター液の注入

20

青光出力,
mW

030

腎交感神経活動,
μV-3015L5脊髄前根神経活動,μ V -15MLR

20 0

RVLM

動脈圧,mmHg8033 0ChR2- GFPを発現した神経

心拍数,
bpm
30 01分C
行動
動脈圧
心拍数の記録

自由行動

DE

青光照射前
00:24.625

青光出力,mW

200250

円形運動場

歩 行 速 度,cm/秒
青光照射
開始直後
00 :28.7640250

動 脈 圧,mmHg
100 cm140 cm50600

青 光照射中00:30.143

心 拍 数,
bpm
150

15 s

図 2 A 光遺伝学による MLR→RVLM 経路の刺激方法。ウイルスベクター液（遺伝物質を細胞に送るためのツール）（逆行性）を RVLM に注入することで、RVLM への投射神経に青光感受性陽イオンチャネル ChR2 とレポータータンパク質 GFP との融合タンパク質を発現させる。そして MLR に青光を照射することで MLR→RVLM 経路を刺激する。B MLR→RVLM 経路刺激時（除脳下）の腎交感神経活動、L5 脊髄前根神経（運動神経のみを含む）の活動、動脈圧、心拍数の変化例。
C 覚醒ラットを円形運動場に放ち、MLR→RVLM 経路を刺激する。D MLR→RVLM 経路刺激に伴う行動の一例。E MLR→RVLM 経路刺激による反応の一例。

中脳→延髄経路の活性化はランニング運動中のセントラルコマンド機能の⽣成に必要である
ランニング運動中のラット MLR→RVLM 経路を光遺伝学によって選択的に抑制すると、四肢の動きが妨げられ、また⾎圧が低下しました。ただし、休憩中のラットの MLR→RVLM 経路を抑制しても、⾎圧低下は認められませんでした。したがって、MLR→RVLM 経路は運動をしていない時の⼼臓⾎管系調節には関与しませんが、ランニング運動中の四肢の動きおよび⾃律性の⼼臓⾎管系コントロールのためのシグナル伝達に必要であることが分かりました（図 3）。

BA
光照射ファイバー
ウイルス
ウイルス
ベクター液１
ベクター液2の注入の注入

10

青光
出力,mW
行動
動脈圧
心拍数ホイル回転速度の記録

自発走行

030

ホイル
回転速度,回/分0150

水平ホイル

ML R
RV L M

iChlo C-mcherry を発現した神経36 cm

動脈圧,mmHg
70500

心拍数,bpm
3502秒

図 3 A 光遺伝学を用いた MLR→RVLM 経路の抑制方法ならびに実験系。組換え酵素 Cre 依
存に青光感受クロライドイオンチャネル iChloC とレポータータンパク質 mcherry との融合タンパク質を発現させるウイルスベクター液 1（順行性）を MLR に、組換え酵素 Cre を発現させるウイルスベクター液 2（逆行性）を RVLM に注入することで、MLR→RVLM 神経に iChloC-mcherry を発現させる。MLR に青光を照射すると MLR→RVLM 経路を抑制できる。水平ホイル上を自発的に走行するラットの MLR→RVLM 経路を抑制する。B ホイル走行中の各パラメータに対する MLR→RVLM
経路抑制の影響の一例。光照射によってホイル回転速度・動脈圧が低下している。

今後の展開
本研究では、中脳から延髄への投射神経という脳幹（注 2）内の神経伝達路がセントラルコマンドの脳内回路の⼀端であることを明らかにしました。運動するのに適したからだの状態へと⾃律神経系を介してすばやく整えるこの神経伝達路の働きは、歩⾏を開始して継続するのに理にかなっており、動き回る動物にとっては⽣命維持に不可⽋な仕組みと考えられます。ただし、セントラルコマンドは運動発現の意思によって⽣じると考えられており、その源と予想される⼤脳と、今回発⾒した脳幹経路とのつながりの仕組みは分かっていません。セントラルコマンドの実体解明が進むことによって、運動パフォーマンスが⼼の状態によって変わる仕組みの解明や、また⼼不全やパーキンソン病などの患者さんにおいて、運動を含む⽇常⽣活で⾒られる⾎⾏動態異常の病態解明やその治療法の開発に役⽴つことが期待されます。

⽤語解説
注1

⾃律神経系

体内の臓器や⾎管・汗腺などに分布し（末梢神経系）、意識が関与せず（不随意的）に消化や⾎圧、分泌など⽣命機能を調節・維持する。この系の遠⼼性経路は交感神経・副交感神経とに分類され、両者は解剖学的にも機能的にも異なる。交感神経系は主に活動時に稼働する⼀⽅で、副交感神経系は主に休息時に稼働する。
注2

⼤脳・脳幹

脳は⼤脳・⼩脳・間脳・中脳・橋・延髄といった 6 つの解剖学的領域に区分される。⼤脳には⾼度で知的な脳機能中枢が集まる。脳幹は間脳・中脳・橋・延髄が直列した脳領域の総称であり、呼吸・循環や消化など⽣命機能を営むための中枢である。
注3

延髄吻側腹外側野（RVLM）

RVLM は rostral ventrolateral medulla の略である。脳幹網様体（神経細胞体の間を網⽬状の神経線維が結んでいる構造）の⼀端をなす延髄内の⼀領域であり、アドレナリン作動性 C1 神経が局所的に分布している。また交感神経節前線維のシナプス前細胞となる交感神経プレモータニュー
ロン（C1/⾮ C1）が多数分布しており、RVLM は交感神経系に最も近い脳領域の⼀つでもある。
RVLM の活動レベルは、交感神経性の⾎管運動（sympathetic vasomotor tone）に特に⼤きく関わる。
注4

中脳歩⾏誘発野（MLR）

MLR は mesencephalic locomotor region の略であり、神経解剖学的には中脳楔状核や脚橋被蓋野に相当する。この領域を刺激すると歩⾏（四肢の交互の動き）が表出する。
注5

光遺伝学

特定細胞集団の電気活動を操作する実験技術。ウイルスベクター液の注⼊などによる遺伝⼦導⼊

によって光感受性のイオンチャネルやイオンポンプを特定の細胞に発現させる。そして特定波⻑の光を照射することでその細胞の電気活動をミリ秒単位の時間精度で活性化あるいは抑制できる。

論⽂情報
掲載雑誌名 Nature Communications 13: 5079, 2022. (2022 年 8 ⽉ 29 ⽇)
論⽂タイトル A brainstem monosynaptic excitatory pathway that drives locomotoractivities and sympathetic cardiovascular responses.
著者 Satoshi Koba, Nao Kumada, Emi Narai, Naoya Kataoka, Kazuhiro Nakamura, TatsuoWatanabe
DOI

https://doi.org/10.1038/s41467-022-32823-x

⿃取⼤学医学部⽣理学講座統合⽣理学分野のグループ（⽊場智史、熊⽥奈桜、奈良井絵美、渡邊達⽣）と名古屋⼤学⼤学院医学系研究科統合⽣理学のグループ（中村和弘、⽚岡直也）との共同研究による成果です。

研究⽀援
本研究は、⽇本学術振興会（JSPS）科研費（21H03321 [⽊場], 18H03151 [⽊場],
15H05367 [⽊場], 20K21759 [⽊場], 19K06954 [⽚岡], 22K06470 [⽚岡], 20H03418 [中村]）、国⽴研究開発法⼈⽇本医療研究開発機構（AMED）⽼化メカニズムの解明・制御プロジェ
クト「個体・臓器⽼化研究拠点」（研究開発代表者︓⽚桐秀樹）[中村]および 脳とこころの研究推進プログラム（領域横断的かつ萌芽的脳研究プロジェクト）「ストレス状態のこころを読み解く境界横断型研究」[⽚岡]、科学技術振興機構（JST）ムーンショット型研究開発事業「恒常性の理解と制御による糖尿病および併発疾患の克服」（プロジェクトマネージャー︓⽚桐秀樹）[中村]、公益財団法⼈武⽥科学振興財団[⽊場]の⽀援を受けて⾏われました。

お問い合わせ先研究について⿃取⼤学医学部医学科⽣理学講座統合⽣理学分野 ⽊場智史
Tel:0859-38-6033 E-mail: skoba”AT”tottori-u.ac.jp

取材について⿃取⼤学⽶⼦地区事務部総務課広報係
Tel: 0859-38-7037 E-mail: me-kouhou”AT”ml.adm.tottori-u.ac.jp