-デヒドロアミノ酸の立体選択的合成法の開発
Stereoselective Synthesis of Dehydroamino Acids（日本化学会推薦）

代表研究者 大阪市立大学

品田 哲郎 Osaka City University Tetsuro Shinada

共同研究者 大阪市立大学

大船 泰史 Osaka City University Yasufumi Ohfune

-Dehydroamino acids have significant much attentions from researchers in chemistry, biochemistry, chemical
biology, and peptide and amino acid science research areas due to their potent synthetic and biological utilities.
-Dehydroamino acids differ from proteinogenic amino acids in terms of the presence of geometrical E- andZ-isomers in the molecule bearing the same molecular formula. Synthesis of -dehydroamino acids have been
extensively studied due to their potential utilities. However most of the chemical outcomes have leaned toward theselective generation of thermodynamically more stable Z-isomers. In contrast, the stereocontrolled synthesis ofE--dehydroamino acid esters has been quite limited and remained to be a synthetic task. In this study, we studied thestereoselective synthesis of E--dehydroamino acid esters by the development of the new phosphonoglycine reagent.
We have established a facile synthetic method to access a variety of E--dehydroamino acid esters by a condensation
reaction of the novel reagent and easily available aldehydes.

研究目的

すれば、幾何異性の違いが生物活性やペプチドの立α―アミノ酸(AA)とその重合体であるペプチド体化学に及ぼす影響を比較解析でき、これにより多は重要な生体分子である。それらの機能を明らかにくの構造と活性に関する情報が得られると期待できする研究は、生命科学研究の中核的課題である。デる。しかし、現状では、熱力学的に安定で合成容易

ヒドロアミノ酸(Dhaa)は、AAのα位とβ位に炭素・炭な、Z-Dhaa 2を用いた研究は先行しているものの、素二重結合が導入された、AAと構造が極めて似ているアミノ酸アナログである。AAとは異なり、アミノ基、カルボキシル基、および、側鎖置換基が、二重結合によって固定されているため、２つの幾何立体異性としてE-1とZ-2が存在する(Fig. 1)。E-Dhaa 1は
カ ル ボ ン 酸 と 同じ 側 に 側鎖 の 置 換 基 が 配置 し 、Z-Dhaa 2では置換基の配置が逆になる。このように、AAとの構造類似性、側鎖立体化学の固定、２つの立体異性体の存在が、Dhaaの大きな特色といえる。
ペプチドの構造制御は、ペプチドの構造と機能の関連を明らかにすることや、より優れた生物活性ペプチドを創製する上で、重要なコンセプトとなっている。Dhaaは、二重結合の存在により側鎖の位置と方向が固定されているため、側鎖の自由度が高いAAに比べると、立体構造予測と構造制御により適していると考えられる。また、２つの立体異性体を利用

Fig. 1. Structures and synthesis of dehydroamino acids
with 3 and Schmidt reagent 4

不安定型であるE-Dhaaを用いた研究は、有効な合成

アニオン A のアルデヒドへのアルドール型反応、法が欠落しているために、手つかずのままとなって(2) 4 員環中間体形成[ B －> D、C －> E]、(3)脱いた。こうした現状を打破できれば、Dhaaの幾何異離反応[ D －> Z-2、E －> E-1]の 3 段階からなる。

性制御に基づく新たなペプチド科学研究領域の開拓(1)では、アルデヒド平面の組み合わせから、立体につながると考え、その基礎となるE-Dhaaの立体選化学の異なる２つの中間体 B および C が生じる。

択的合成法の開発を開始した。

これらの反応のうち、(1)と(2)の反応は可逆的平衡反応であり、(3)は反応速度が極めて速い非可逆的研究経過

シス脱離反応であることが、A、 B、 C のアニオ

これまでの E-Dhaa 1 の合成法は多段階を要するンの安定性と理論計算から推定されている。このなどの理由から、合成可能な化合物の数が著しくように、反応は複雑な様相を呈しているが、制限されていた。今回、汎用性、実用性、広い基Schmidt 試薬 4 から熱力学的に安定な Z-1 を与えた

質適用範囲を満足する、短段階合成法を開発する

ことは、平衡の存在下、熱力学的に安定な化合物ことを目標に掲げた。そのための反応として、炭が生成した結果と考えることができる（熱力学支

素・炭素二重結合形成反応に広く用いられている、配）。

Horner-Wadsworth-Emmons (HWE)反応に着目した。

推定機構をもとに、選択性逆転に向けた２つのSchmidt らは、ホスホノグリシンエステル 4 とアアイデアを考えた(Scheme 2)。一つは金属塩配位ルデヒドとの反応により、Z-2 が立体選択的に合効果の利用である。金属塩は、(1)で生成する B お成できることを報告している(Scheme 2)。本反応

よび C に配位する。配位は B、 D の長寿命化をは、入手容易なアルデヒドから、一段階で、さまもたらす。この際、(1)の反応平衡が C 側に傾けば、ざまな Z-2 を合成できる優れた方法である。ここ

E-1 の生成比を向上できると期待した。もう一つで確立された Z-選択性を E-選択性へ逆転できれは、(2) 4 員環形成反応の加速である。これには、ば、今回の目標が達成できると考えた。しかし、電子不足性が高い(PhO)2(=O)P-の導入を考えた。4Schmidt 試薬のような構造的複雑性を持った試薬

員環中間体形成反応を加速できれば、見かけ上アにおいて、その選択性の逆転を試みた例は皆無でルドール反応が速度律速段階となる。これにより、あることや、Z-2 と E-1 の安定性を比較すると、金属試薬によるアルドール反応の立体選択制御が、Z-2 の方がより安定であることを考慮すると、逆オレフィンの立体制御に反映できる系が構築でき転の可能性は未知数であった。

ないかと期待した。

安藤らの研究報告を参考に、Schmidt 試薬 4 から Z-2 を与える反応経路を考察した(Scheme 1)。
HWE 反応は、(1) 塩基性条件下試薬から発生する

Scheme 2. Synthetic strategy to access E-Dhaa with 3
アイデアを検証するために、試薬 5 を新たに合成し、さまざまなアルデヒドとの反応を試みた
Scheme 1. Proposed reaction mechanism(Fig．2)。塩基として NaH または DBU、添加剤として NaI を用いると、芳香族アルデヒド類は高立価、原子半径の大きさと直線的関係性を示さない。

体選択的に望む E-1 に変換できた。一方で、アルさまざまな金属塩を試した中で、MgBr2･OEt2 およキル側鎖を有するアルデヒド類は、変換効率は高び ZnCl2 に、優れた選択性向上効果があることをいものの、立体選択性は満足のいくレベルに達し見出した。ていなかった。改善すべき点も残されたものの、NaI を用いた場合、低い選択性を認めた基質は、新たに設計した試薬 5 を用いた E-Dhaa 1 の立体選

MgBr2･OEt2 あるいは ZnCl2 を用いることで、E-選択的合成に初めて成功した。

択性を向上できた(Fig. 3)。一方で、NaI を用いると、選択性の低下が観測された。これらの結果は、アルドール反応における平衡過程がアルデヒドの立体的かさ高さと金属塩の種類によって、大きく影響を受けることを示している。

Entry

Substrate

Conditions

Yield (%)

E-1 : Z-216aNaH、 NaI

9397 : 326bNaH、 NaI

10097 : 3ペプチドに組み込む場合を想定し、窒素上の保36c

NaH、 NaI

7096 : 4

護基や官能基の異なる基質との反応を試みた

46d

NaH、 NaI

7590 : 10(Scheme 3)。その結果、N-Ac および N-Boc 基を有56e

NaH、 NaI

8292 : 866f

DBU、 NaI

7492 : 876g

NaH、 NaI9372 : 28を収率よく与えた。N-Boc 体の場合は E-9 を立体

86h

DBU、 NaI7750 : 50

選択的に与えたが、N-Ac 体 10 では選択性が低か

96iNaH、 NaI

10052 : 48

106j

NaH、 NaI

81

67 : 33

116kNaH、 NaI82

81 : 19Fig. 3.

Stereoselective synthesis of E-Dhaa.

する場合においても反応は円滑に進行し、E-Dhaa

Fig. 2. Condensation of 5 and 6 in the presence ofNaH / DBU and NaI.
選択性が低かった 6g をモデル基質として、金属塩の効果を再調査した。金属塩を添加しない場合、熱力学的に安定な Z-2 を立体選択的に与えた。金属塩の添加は、多くの場合 E-選択性発現に作用するが、選択性向上の程度は、金属塩の種類、原子Scheme 3. Synthesis of N-Ac- and N-Boc-E-Dhaa.

った。これらの結果から、窒素上のアシル基の種

保野陽子、山田健、品田哲郎、大船泰史、日類が異なってもオレフィン化が進行すること、ア

本化学会第 92 春季年会、慶応大学日吉キャン

シル保護基の種類によって選択性が変動すること

パス、3/25-28、2 E3-15がわかった。アミド型(Ac)で反応が進行すること
は、本試薬を用いた E-Dhaa のペプチドへの組み込

誌上発表

みの可能性を示唆している。

1.

Y. Yasuno, M. Hamada, T. Yamada, T. Shinada,
Y. Ohfune, Stereoselective Synthesis of E-α,β-考察
反応機構について、さらなる情報を得るために、さまざまな基質で立体選択性を調べた。その結果、立体選択性の発現には、窒素上のアシル基（N-Ac、N-Boc、 N-Cbz）および -P(=O)(OPh)2 の両方が備わっていること、ならびに、 MgBr2･OEt2、ZnCl2
あるいは NaI の添加剤が必須であることがわかった。これにより、３つの要素の複合的な作用によって、高い E-選択性が成立していることが示された。
今回開発した反応は、条件が穏和であるため、Boc 基、アセトニド、エステルなどの官能基が共存できる。こうした特性は、より複雑な Dhaa 類合成が可能なことを示唆している。実際に、ここで確立した方法論をもとに、より高度に官能基化された β、β-ジ置換 Dhaa の立体選択的合成、Dhaaを複数有する生物活性天然物、ホモプシン A、キノコ毒アクロメリン酸 A の全合成と活性評価、
E-Dhaa を組み込んだ新規ペプチドの立体配座解析などの挑戦的プロジェクトが進行中である。
研究発表
口頭発表
1． デヒドロアミノ酸の立体制御に基づく生物活性天然有機化合物の全合成研究、品田哲郎、関学化学フォーラム、関西学院大学理工学部 4号館 401 号、2013 年 1 月 28 日 （招待講演）
2． 天然有機化合物を起点とする生物有機科学研
究、品田哲郎、神戸薬科大学セミナー、神戸薬科大学、2012 年 4 月 3 日（招待講演）
3． 非天然型アミノ酸構造を有する天然有機化合物の全合成研究、品田哲郎、第 39 回有機反応懇談会、関西大学千里山キャンパス、2012 年
8 月 3 日、P27（招待講演）
4． 置換ピリドンカルボン酸類の新規合成法の開発、品田哲郎、白井和光、大船泰史、第 42 回
複素環化学討論会、京都テルサ、10/11-13、
1O-01、P1
5． α-ジフェニルホスホノグリシネートを用いた
E-選択的デヒドロアミノ酸エステルの合成、Dehydroamino Acid Esters, Eur. J. Org. Chem.
2013, 1884-1888.