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51巻２号 2005〔その他〕 37

炎症と動脈硬化症発生の関連─ その発症抑制と治療法の開発 ─
元国立がんセンター研究所 所長

髙山昭三

明治製菓株式会社 創薬研究部門

安福一惠

動脈硬化の発生と進展に直接なかかわりはないものと単球由来の２つがある。常在性のマクロが，イギリスの医師シーデナムは「人の血管の状ファージは組織細胞内にすでにあるもので，種々態がその人の年を表している」と 300 年前に言っのサイトカインを放出し，身体に有害なものを無ていたそうである。加齢により人は皮膚に弾力性毒化，消化・分解する貧食能を持つ細胞である。

がなくなり，動脈壁の中膜平滑筋が減少して線維樹状細胞は貧食能はあまりないが，マクロファー化する。

ジに似た性状を持ち，特有な突起があり，他の同一般に加齢が進むと「頭が硬くなる」と言い，種の細胞とからみ合いリンパ組織，皮膚，消化管動脈硬化によると考えられている。60 歳を過ぎ粘膜上皮細胞に存在して免疫に関係する重要な細たころから血管壁は弾力性を失い，凹凸ができて胞である。

いることは病理解剖で経験する。時には粥腫などマクロファージが生体内に存在する細胞起原との形成をみることもある。最近，動脈硬化の発生いう考えには，当時の京大教授 清野謙次が超生と進展に関する分子生物学が著しく進展し，臨床体染色で色素を取り込ませ，取り込んだ細胞を組応用も可能となってきた。

織球と命名したことで有名になった。この研究が動脈硬化の危険因子として，高コレステロー基になり細網内皮細胞系が確立された。清野謙次

ル，タバコなどの他に細菌感染，ウイルス感染なは「日本人考古学人類学史」を著したほどの考古どがある。血中コレステロール増加が発生・進展学者で，古代人骨の研究を通じて日本人種論を展を促進，その低下が動脈硬化を予防することは実開した学者であった。

験的にも臨床的にも証明されている。近代病理学
２．動脈硬化の病変の発生と進展の祖と言われているウイルヒョーは粥腫状動脈硬化の初期病変を「慢性結節性動脈内膜炎」と診断し，中膜平滑筋の増殖に注目して一種の炎症性反さて，動脈硬化であるが，血中コレステロール応であると報告した。後年，ロスは動脈硬化はの増加でコレステロールが細胞に取り込まれて血「動脈への侵襲に対する生体の反応で，動脈硬化管壁に蓄積されてゆく過程で単球，マクロファーは一種の炎症である」とウイルヒョーの学説をさジ，血管内皮細胞，中膜平滑筋細胞などさまざまらに進展させて研究した。

な細胞が重要な役割を果たしている。そして，内心臓血管系疾患は，アメリカ・ヨーロッパのみ

皮 細 胞 の LDL 処 理 能 力 が 果 た せ な く な る と，ならず，日本でも主要な死因である。動脈硬化はLDL は血管壁に浸潤し，遂には酸化 LDL がマク血管の大小を問わず血管内膜に発生し，心臓・脳ロファージに取り込まれて泡沫細胞となる。に虚血を起こし，ヒトの一生を通じて発生する可能性がある。

これらの病変の進展をやや詳しく述べると以下の よ う に な る。 酸 化 LDL， 細 菌， ウ イ ル ス 感
染，タバコなどのリスク因子の作用で内皮細胞か１．動脈硬化とマクロファージ

ら IL-1，TNF-a な ど が， 細 胞 表 面 か ら ICM-1，VCAM-1 などの接着因子が放出され，単球は内皮動脈硬化の発生・進展にはマクロファージが深細胞に付着した後ローリングを開始する。次いでくかかわっている。マクロファージには常在性のMCP-1 などのケモカインの働きで内皮細胞下へ（ 15 ）

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炎症と動脈硬化症発生の関連─ その発症抑制と治療法の開発 ─遊走し，また，M-CSF によりマクロファージへいる。肺炎クラミジア菌は人から人に飛沫感染すと分化してゆく。これらのマクロファージは酸化る。流行は小児の低学年から老人にいたるまで集LDL を貧食し，泡沫化マクロファージとなる。

団で発生する。肺炎クラミジア菌抗体保有者は陰

このステップになるとさまざまなサイトカインの性者に比べると動脈硬化との関連は修正オッズ比

相互反応で病変は拡大し，タンパク分解酵素などで 1.6 〜 4.4 倍と高い。肺炎クラミジア菌が存在により最終的に粥腫になる。壊死に陥った内皮細する細胞は，血管の粥腫内の泡沫化マクロファー胞は線維性被膜の脆弱化で破綻しやすくなる。

ジ，平滑筋で，電子顕微鏡や免疫組織化学などで以上のような接着分子同士の結合，細胞の分泌本菌の存在が証明されている。

する TNF-a，IL-1 をはじめとするさまざまなサイ動物による感染モデルはニュージーランド家兎トカインの役割についてみると，まさに炎症の研で成功している。ニュージーランド家兎に点鼻感

究はそのまま動脈硬化の研究に通ずるものであ染させると大動脈壁に菌が検出でき動脈硬化も認る。

められた。しかも動脈硬化は感染直後に抗菌剤を投与すると進行が抑制された。
３．好発部位はあるのか

肺炎クラミジア菌には有効な抗菌薬（マクロライド）があるので，肺炎クラミジアが動脈硬化と病理解剖や手術で摘出された臓器をみると，動関連が高いとすれば，抗菌薬で予防も可能であ脈硬化病変に好発部位がある。それは分岐のあるる。現在 WIZARD（アジスロマイシン），ACES（ア部分である。この説明として分岐部における血行ジスロマイシン），PROVE IT（ガチフロキサチン

力学要因をあげている研究者が多い。実験的には＋スタチン）などの大規模な臨床研究が進行中

内皮細胞がサイトカイン，成長因子，細胞外マトで，その成績が注目されている。

リックスなどの因子を産生していることが分かっ
５．抗炎症剤による発生の抑制ているが，今後の研究に期待を寄せたい。
４．リスク因子としての感染症

抗炎症剤による動脈硬化の発生の抑制について
文献的に考察したところ，いくつかの報告があっ動脈硬化のリスク因子の 1 つに感染症がある。

た。人および家兎の動脈硬化病変のマクロファー

トリのヘルペスウイルスで発症するマレック病のジはコラゲナーゼ，MMPs などのプロテアーゼ

アテローム性動脈硬化，単純ヘルペスウイルスやを産生し，血栓形成を促進し，粥腫の脆弱化に関サイトメガロウイルス，歯周病菌，ヘリコバク与している。そして最終的に粥腫の破綻をきたター・ピロリなどによる動脈硬化との関係などがす。1990 年代に HMG-CoA 還元酵素阻害剤（ス報告されている。すでに記したように，動脈硬化タチン）を授与した大規模臨床実験で，コレステは各種のリスク因子による血管に対する慢性炎症ロールを低下させ発症率を減少させたことが報告反応であると認識されており，感染性微生物の持された。スタチンにはコレステロールの低下作用つ意味は大きい。の他に内皮細胞の機能改善，平滑筋細胞増殖抑

ここでは関与が強く示唆されている感染症の中制，抗酸化作用，抗炎症作用などがある。炎症がから肺炎クラミジア菌について概略を記してみた

心，血管系疾患の重要なリスク因子であることかい。

ら，抗炎症作用の研究は促進されねばならない。

肺炎クラミジア菌は呼吸器感染症を起こす細菌で，市中肺炎の約 10％が本菌によるといわれて（ 16 ）

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トを対象に動脈硬化の発生と予防が可能となれ
６．ワクチン療法の可能性ば，その効果は絶大であり，早期の開発研究が望まれる。

近年，動脈硬化に対するワクチン療法が考えら
７．動脈硬化の予防と治療の将来れている。もし可能となれば人口の高齢化，食生活の変化により，今後増加するであろう動脈硬化に対してその効果は大きい。

動脈硬化は一種の慢性炎症であるとした約 100

動脈硬化巣にはＴリンパ球も存在し，何らかの年前のウイルヒョーの学説に端を発し，今日では免疫応答反応を起こすことも考えられる。注目さ研究の成果が実際に臨床の場で応用できるようにれる抗原として熱ストレス・タンパク（HSP）となった。これは分子生物学的研究法をこの分野に酸化 LDL がある。本文では酸化 LDL についての応用した成果といえよう。高齢化社会を迎え，まみ述べてみたい。LDL が酸化もしくは酵素的にた食生活の脱日本化など，さまざまな社会変化も修飾されると新しい分子構造となり，異物として加わって今後動脈硬化症は主要疾患となりうる。

認識される可能性がある。酸化修飾された LDL

有効な予防法の確立，治療薬の開発，安価で安全を抗原として免疫誘導を実験的に行ったところ病なワクチンの開発などが最も期待される。

変形成が抑制されたという報告もある。将来，ヒ（ 17 ）