モダンメディア

51巻７号 2005〔分子標的治療１〕 167

分子標的治療１

単クローン抗体を使った分子標的治療
Target therapy using monoclonal antibodies.

小 林 幸 夫
Yukio KOBAYASHI

この遺伝子は第 11 番染色体長腕 q13 の部位に存

要約

在し，mast cell の FceRIb 遺伝子座や bcl-1 領域の近傍に存在する。細胞膜を 4 回貫通し，297 個のアCD20 を標的とする治療は，臨床の場で広く使用ミノ酸からなるⅡ型リンタンパクであり，細胞膜内されていながら作用機序はいまだ解明されていなに埋没した非グリシン化リンタンパク質で広範な 3い。最近の話題は IL-10 を介する apoptosis の誘導つの疎水基を持つ。4 量体を作りチャンネル構造をと細胞膜での再配分による CDC 活性の誘導である。

形成する 1）（図 1）。
機能的には B 細胞の活性化と細胞回転の進行にキーワード関与する Ca イオンチャンネル部と想像される。B細胞の活性化で CD20 の発現は増加し，リン酸化される。他のタンパクとともに信号伝達複合体を構成

CD20，apoptosis，CDC ADCCしていると推定される 2）。

はじめにこのタンパクに対する抗体はさまざまなものが作成されたが，その１つの 1F5 は，休止期 B 細胞を造血器腫瘍の分野では，腫瘍細胞表面マーカーの活性化し，増殖させ，
B 細胞内の Ca 濃度が上昇し，解析が詳細になされていることもあり，特に B 細protein kinase C，casein kinase Ⅱ，calcium/胞性腫瘍に対する抗体の臨床応用が盛んに行われてcalmodulin dependent protein kinase Ⅱが活性化し，いる。本稿では，すでに実用化されている，B 細胞

CD20 の細胞内にある 15 残基のセリンおよび 10 残表面抗原 CD20 に対する抗体である rituximab によ基のスレオニンのリン酸化が起こる。

る殺細胞効果につき他の抗体療法との差異を含めてB 細胞が刺激されると CD20 は高度にリン酸化さ概説する。

れ，細胞内 Ca の濃度上昇を引き起こすことが知られている。さらに CD20 が活性化すると B 細胞か

Ⅰ．CD20 抗原
CD20 抗原は，B 細胞表面に存在し，成熟 B 細胞，B 細胞性リンパ腫の大部分，慢性リンパ性白血病細細胞膜胞で発現が認められている。また，造血器系細胞以細胞質外には全く発現が認められていない。もし，この抗原を有する細胞に対する抗体治療が可能であれば，造血器以外の正常組織に対して組織障害を引き起こさないことが予想される。
国立がんセンター中央病院 血液内科
〠 104-0045 東京都中央区築地 5-1-1

図 1 CD20 抗原
National Cancer Center, Department of Blood Internal Medicine.
(5-1-1, Tsukiji, Chuo-ku, Tokyo)（ 19 ）

168

らの免疫グロブリン産生は低下し，表面 IgM の発Ⅲ．作用機序の解明

現は減少し，抗原レセプターからの刺激伝達系は抑制される 。
3）

これだけ確実な効果があることが知られていながⅡ．マウス型抗体からキメラ抗体へ

ら，実際生体内でいかなる事象が生じているのかは，実ははっきりしていない。（1）細胞内刺激伝達CD20 分子の生体での役割から抗 CD20 抗体は，による apoptosis，（2）抗体依存性細胞障害（Anti-刺激増殖・抑制双方に働く可能性があるが，抗体治

body Dependent-Cell mediated Cytotoxicity：

療が最初に試みられたのは，マウス細胞で作成されADCC），（3）補体結合細胞障害（Complement de-た抗体そのものをヒトに投与することであった。

pendent cytotoxicity：CDC）の 3 つの機序が考えら

Press らは先述のマウスで作成された 1F5 を 4 例のれているが，決着をみていない。以下にそれぞれの再発 B 細胞性悪性リンパ腫に使用した。当時すで要点を述べる。にマウス抗体を投与すると一時的なアレルギー症状Ⅲ−⑴．apoptosis を介する機序が出現することが判明していたので持続点滴が行われた。1 例の minor response と 1 例の partial response を認めた 4）。しかしながら，これらの効果

Alas らは，rituximab が抗腫瘍剤に対して増感作は一時的であったので反復投与が必要と考えられた用を有することが bcl-2 の発現低下を伴うことを報が，マウス由来の異種タンパクであるためこの抗体告した 6）。この機序として autocrine/paracrine loopに 対 す る 抗 体（Human Anti-Mouse Antibody：を形成する IL-10 が抑制されることを仮説として提HAMA）の出現が必発であり不可能であった。

唱している 7）（図 2）。すなわち，rituximab により，そこで抗原認識部位である可変部領域がマウス由IL-10 の低下が引き起こし，STAT3 が低下すること

来，それ以外の部分である定常部領域がヒト由来のを bcl-2 陽性細胞で示した。事実，抗 IL-10 抗体を抗体であるキメラ型抗体が作成された。この IDEC培養液中に加えることによっても，STAT3 が低下

社によって作成された IDEC-C2B8，rituximab は，し，bcl-2 の抑制を認めている。bcl-2 の抑制は，抗予想どおりヒト抗マウス抗体の出現頻度が低く，ヒ腫瘍剤に対する感受性を増強させると考えられるのトの抗体と同様の血中半減期を有する点が認められで，併用療法が相乗的である可能性がある。

た。
第 1 相試験

IL-10 を介する機序は，び漫性大細胞型での予後では，単回投与で行われ，用量を因子となり得るとの最近の報告に照らし合わせても漸増されて，計 15 例の再発した低悪性度リンパ腫興味深い。すなわち，Lech-Maranda らは，IL-10 のの患者に静脈投与された。発熱，悪心などの一過性

promoter 領域の polymorphism が標準療法に対するの薬物有害反応が認められた。この出現は用量依存治療反応を規定すると報告した 8）。当然，IL-10 の発性ではなく，むしろ末梢血液の腫瘍細胞の量に依存現量に関係していることが予想されるからである。

していた。通常，第 1 相試験では用量規制因子と推さらに Rituximab は CHOP に組み合わせること奨用量を決定するのであるが，この薬剤では用量依により，予後不良である bcl-2 陽性例でことに生存存性に毒性が出現せず，そもそも用量規制因子が出率を引き上げると，フランスの大規模試験の結果は現する以前に 15 例中 6 例で部分寛解以上の有効性示しており 9），この機序が働いている間接的証拠とが得られたため，以降の複数回投与での検討へと引考えられる。

5）

き続けられた。

Ⅲ−⑵．ADCC を介する効果

その後の臨床開発はめざましく，単剤複数回投与，抗がん剤との併用試験が行われ，低悪性度だけでなく，中高悪性度リンパ腫に対しても，寛解導生体内での免疫反応 ADCC を介する場合がある

入，維持療法として有効性が確立したことは周知のことはマウスの系では明らかである。Clynes らは抗ことである。

体結合受容体である FccR を欠損させたマウスで抗（ 20 ）

169

Rituximab

IL-10IL-10 R
JAK

CD 20STAT3PIL-10PP

P

STAT3

Antiapoptoticbcl-2

図 2 抗 CD20 抗体が bcl-2 遺伝子を抑制する機序（仮説）Rituximab は IL-10，STAT3，bcl-2 の発現 loop を抑えることにより apoptotic に働く．

体療法の効果を調べた。マクロファージ上にある最も端的な証拠は，ヒト型 IgG のクラスを変更す

FccRIIIa を欠損させると抗腫瘍効果は減弱し，別ると殺効果が変わることである。すなわち，Ritux-の好中球上に存在する抑制性の受容体である

imab で採用された IgG1 の代わりに IgG4 を用いる

FccRIIB を欠損させたマウスでは増強したと報告しと効果が消滅してしまう。このサブクラスの差はた。FccRIIIa の 影 響 は 実 際 の 臨 症 例 で も，IgG1 にはあって IgG4 にはない補体結合能の有無でFccRIIIa の高アフィニティを有する場合にはそうあると考えられていた 13）。事実 rituximab 治療中のでない場合に比べて有意に抗腫瘍効果が高かったと補体消費が観察されており 14），長期の rituximab 治

報告された 11）。FccRIIIa はマクロファージ，NK 細療後に補体抵抗性を有する CD59 陽性細胞のみが残胞に存在し，抗体の Fc 部分と結合することにより存していたとの報告もある 15）。

10）細 胞 障 害 を 惹 起 す る。 ヒ ト で も こ の FccRIIIa のしかし，機序はもっと複雑であり，近年になり，158 番目のアミノ酸分子には polymorphism が知ら

補体結合能の差だけが，抗腫瘍活性の差になるわけ

れ て い る が valine の ホ モ で あ る 場 合 に は 通 常 のではないことが示されている。Cragg らは，さまざphenylalanine である場合に比べて IgG1 のヒンジ部

まな epitope を認識する抗 CD20 抗体を腫瘍細胞に分とより結合しやすいことが知られている。Ritux-作用させ，その抗腫瘍効果と関連するのは，CD20imab を投与された症例でこの polymorphism の有を lipid raft（脂質筏）へ動かす能力が重要であり，無と臨床効果の相関をみてみると最大抗腫瘍効果，lipid raft に集積させることによって補体の作用を受12 カ月時点での効果ともに valine のホモの個体はけやすくするとの仮説を提唱した 16）。Lipid raft は有意に優れていた。自治医科大学の Oshima らによコレステロールと glyco-sphingolipid 濃度が高い部

る立体構造解析の結果も，valine の場合には，IgG1分であり，Triton X 不可溶分画として測定できる。とより強固に結合可能である

この部分はあたかも細胞膜上を漂流する筏のように。

12）

タンパクを載せたり，はずしたりすることにより，Ⅲ−⑶．CDC を介する効果

刺激伝達，膜輸送，膜−細胞骨格相互作用を行うとされる。この lipid raft への分配が強く行える抗体

補体が関係した CDC が関与していることを示すが隣接する抗原を crosslink し CDC 活性を導き殺（ 21 ）

170

細胞効果を発揮することが示されている。Cragg ら

赤血球，造血幹細胞には存在しない。この抗原に対は可移植系のマウスモデルを用いて rituxumab をはするヒト型抗体が alemtumab（Campath-1H）であじめとする一連の CD20 抗体を作用させた場合にる 18）。T 細胞，B 細胞，NK 細胞がいずれも殺され

lipid raft に CD20 が移行すると同時に補体成分 C1q,る が， 米 国 で は 慢 性 リ ン パ 性 白 血 病 と 移 植 で のC3b も蓄積していることを見いだした。この現象は

GVHD 予防とに使用されている。

コブラ毒 により補体を 消 費 さ せ る と生 じ な かった。

Rituximab ほ ど の 補 体 依 存 性 が な く， ま た，

17）

ADCC 活性が生じるための必要量は CDC 活性が生

この一連の実験で判明した予想外の事実は別の抗じるための 1/1000 とされており，この理由は細胞CD20 抗 体 で あ る B1 抗 体 で は 全 く CD20 の lipid

表面との空間的な位置関係でないかと推察されていraft への移行が認められず，殺細胞効果として ritux-る。

imab と異なる作用機序を考えざるを得なかった点

Ⅵ．その他の抗原−⑵ ErbB2である。B1 では補体結合を生じ得ない Fab 部分のみでも殺細胞効果を認めており，B1 における抗腫瘍効果は rituximab とは異なる機序を想定してい単剤のままで実用化された今 1 つの抗体は ErbB2る。ちなみに apoptosis は rituximab よりはるかにに対する抗体である trastumab（Herceptin®）であ強力に生じていた。これらの抗体は作用点，機序がる。この抗体も乳がんで過剰発現している ErbB2異なっていると考えられており，併用療法でより強遺伝子の細胞外ドメインに対して認識し，当初，い効果が得られるかの旺盛がある。

CDC 活性 , ADCC 活性で腫瘍細胞が崩壊すると考えられていた。しかしながら，それほど単純でない

Ⅵ．その他の抗原−⑴ CD52と考えられている 19）。
すなわち，trastumab は ErbB2 が過剰産生していCD52 抗原は 12 個のアミノ酸とオリゴサッカラ

ない乳がん細胞腫では受容体後のリン酸化が認めらイドとで構成されており，lipid raft の上に存在すれており，増殖シグナルを伝達していると考えられる。リンパ球，単球，マクロファージ上に存在し，るからである。ErbB（EGF）遺伝子 family には 4つの遺伝子があり，それらのうち，ErbB2 以外の遺伝子はそれぞれの homodimer あるいは，ErbB2 と膜表面上に散在する CD20の heterodimer を形成することが知られている（図4）。Trastumab を ErbB2 の過剰発現している細胞に作用させると受容体そのものの down-modulationを生じる。その結果，ErbB2 以外の ErbB 遺伝子とheterodimer を構成する erbB2 遺伝子は枯渇してし抗体により lipid raft 上に再配分される

まい，他の ErbB 受容体を介した刺激伝達が阻害されると考えられる。trastumab は ErbB2 遺伝子が他の ErbB 遺伝子と heterodimer を構成するのは妨げない。そのため，他の ErbB 遺伝子が autocrine あるいは paracrine 的に働いている場合には腫瘍細胞は escape する。この機序は耐性が生じている腫瘍
細 胞 で も 生 じ て お り， 低 発 現 細 胞 の ErbB2 で は補体の攻撃を受ける

down-modulation が生じないため，他の ErbB 遺伝子受容体が刺激伝達をバイパスしてしまい，無効であると考えられる。

図 3 CD20 の再配分（仮説）抗 CD20 抗体が lipid raft へ
CD20 を再配分し，補体の作用を受ける．

この薬剤は単剤では乳がんの 1/3 の症例で有効であり先述のように過剰に ErbB2 遺伝子が発現して（ 22 ）

171

過剰 EebB2

1 11 24 43 23 3

シグナル伝達シグナル伝達

4 22 2 2 2シグナル伝達シグナル抑制

図 4 ErbB2 抗体によるシグナル抑制．過剰発現する ErbB2 遺伝子に対しては刺激抑制が生じるが，heterodimer 部分への結合は抑制できない．

表 1 実用化された腫瘍に対する抗体
抗原
CD20CD2090
薬剤名Rituximab
Y-IT抗体キメラ抗体
マウス抗体
対象疾患 B 細胞リンパ腫 B 細胞リンパ腫
IT : ibritumomab tiuxetan. T : tositumomab

CD20131
I-T
マウス抗体
B 細胞リンパ腫いる場合に使用されている。

CD52
Aletuzumab
ヒト型抗体
慢性白血病

ErbB2
Torsitumb
ヒト型抗体
乳がん

CD33
Gemtuzumab Ozogacin
抗がん剤結合ヒト型抗体
急性骨髄性白血病

ZAP-70 があり，実際この CD33 に対する抗体を作用させることによっても，影響を及ぼしているかど

Ⅵ．その他の抗原−⑶ CD33

うかは不明である 24）。
この抗原に対するヒト型化抗体は Scheinberg に急性骨髄性白血病での抗体療法も広範に研究されよって開発された CD33 抗原に対するヒト型抗体てきた。その代表は CD33 を利用した治療である。

HuM195 であるが単剤での効果はあることはあるもこの抗原は多能性造血幹細胞上には存在しないが，のの，完全寛解に導くほどのものではなかった 25）。

骨髄系細胞への初期段階の細胞および大多数の急性

また，第Ⅱ相試験の結果では 35 例の再発，難治性骨髄性白血病の細胞膜表面上に存在する

急性骨髄性白血病に対しては 2 例の完全寛解が得ら。

20）発現調節は完全には解明されていないが，in vitro

れ て い る。 用 量 は 12 〜 36mg/m2/day で あ り，1

では，G-CSF，GM-CSF，IFN-a，IL-3，IL-6 の作用〜 4 日，および 15 〜 18 日目に治療が行われた。こ下で発現が高進すると報告されている。ただし，の用量は十分であったことは半減期が 1 週間以上でそうでないとする報告もあり，白血病細胞株であるあり，CD33 が 4 週間にわたって飽和されていたこ

AML-193 で は GM-CSF，IFN-c で は 変 化 を 受 け なとから確認されており，十分量であると考えられかったた 26）。

21）。

22）

この抗原は糖タンパクで免疫グロブリンファミ

ADCC 活性は，腫瘍量が多いと限界があると考えリーの属する。細胞膜内には immunoreceptor tyro-られるため，寛解後の残存腫瘍細胞が少ない状態でsine motifs（ITIMs）と呼ばれるリン酸化を受ける

CD33 量が多いことが判明している急性前骨髄性白チロシン残基があり，リン酸化された場合チロシン血病を対象に検討もされた。融合遺伝子をマーカーリン酸化酵素である SHP-1，SHP-2 の SH2 ドメイとして，消失の早さが抗体を使用しているときとそンとの結合する部分となる

う で な い と き と で 比 較 が さ れ た。27 例 の う ち で。CD33 が活性化され，

23）

SHP-1 と結合すると抑制性のシグナルを周囲の膜受PCR でも陰性となったのは 2 例にとどまった 27）。

容体へ送っている可能性がある。CD33 刺激で影響以上の効果は限られているといわざるをえない。

を 受 け る 下 流 の 遺 伝 子 に は，Syk，c-Cbl，Vav，

そのため，その後の開発は，抗腫瘍剤とリンカーを（ 23 ）

172介して結合させる方向で開発されている。CD33 にど異常がある場合には実際の投与を止めることがでは internalization の作用があり，薬剤が細胞質内へきる（dosimetry）。なお，90Y は c 線が放出されな取り込むキャリアとして利用することができるのでいので 111In を用いて計測される。頻回投与がされある。この薬剤として選ばれたのは calicheamicin

るわけではないので抗体はマウスであり，それぞれと呼ばれる抗腫瘍性抗生物質である。この薬剤は米

epitope は rituxumab，
B1 の認識部位である（表 2）。

®

国 で は Gemtuzumab ozogamicin，Mylotarg で あ

米国では両者ともに FDA 承認されており，いずり，米国では 2000 年に高齢者急性骨髄性白血病にれの薬剤も，遷延性の骨髄抑制が問題であり，こと対して認可され，本邦でも 2005 年秋に承認されるに骨髄中に腫瘍細胞が浸潤していると高頻度に生じ予定である

る点が rituximab と大きく異なっている。治療体系。

28）

この抗体は，単体ではむしろ無効であったといっ中での使用場面が模索されている。てよかろう。この差は単純に，白血病と悪性リンパおわりに腫の細胞の増殖力の差といったものだけではないようであり，腫瘍細胞上に存在する抗体を作用させれば効くというわけでもないことを如実に物語ってい抗体療法は抗体というタンパクとタンパクあるいる。

は脂質である標的分子との相互作用の結果生じていると考えるべきで，たんに抗原抗体反応のみが殺細Ⅴ．CD20 抗体の担体としての利用胞を導き出しているわけではない。確実な有効性が示された抗体の作用機序の解明は，より優れた抗体

CD20 抗体は，他の抗腫瘍剤とは毒性のスペクト治療を生み出す可能性がある。また，作用機序の異ラムが重ならないのでその十分量を使用することがなる抗体同士あるいは抗がん剤との併用はあらたなできる。すなわち CHOP 療法などの代表的な抗が治療開発につながることを期待したい。

ん剤治療スケジュールを全く変更しないで組み合わ文せることができる。しかし，一方ではこの抗体を献キャリアとして別の抗腫瘍剤として実用化もされた 29）。

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CD20 は抗体が結合しても internalization は生じないので，放射性同位元素を結合させることによって，腫瘍細胞を標的として治療するものである。結合させた放射性同位元素としては，90Y と 131I とがあり，それぞれ，90Y-iburitumomab tiuxetan（Zevalin®），131I-tositumomab（Bexxar®）と命名されている。前者の核種である 90Y は b 線を放出し，後者はb 線および c 線を放射する。あらかじめ，照射分布をシンチグラムとして計測しておくと腫瘍への照射線量が予測できるので骨髄への集積がある場合な

表 2 米国で使用されている放射性同位元素結合抗体
90抗体
同位元素結合放射線
飛程
アイソトープの半減期

Y-IT
マウス
90Y
キレート化b5.3mm
64 時間2）Tedder, T.F., et al.: Phosphor ylation of the B1 (CD20)
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131I
ヨード化b, c0.8mm
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（ 25 ）