モダンメディア

50巻12号 2004〔免疫〕 279

Ｂ型肝炎ワクチンと母子感染防止
Hepatitis B Vaccine, with Special Reference to The Preventionof Mother-to-Infant Transmission of Hepatitis B Virus

白 木 和 夫
Kazuo SHIRAKI状粒子（径 22nm×50 〜 700nm）の形態で浮遊してはじめにいる。HBs 抗原陽性のプール血漿からこの HBs 抗原粒子を集めて加熱，フォルマリン処理などで不活

これまでに知られている肝炎ウイルスにはＡ，性化したのが最初につくられた第一世代ワクチン

Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ型の５種類のほか GBV，TTV があで，血漿由来 HB ワクチンと呼ばれる。第一世代のるが，これらのうち，ワクチンができているのはＡ

HB ワクチンは現在でも開発途上国で使われている型肝炎とＢ型肝炎だけである。

が，その製造に HBs 抗原が高力価の血漿を多量にＢ型肝炎ウイルス（HBV）の感染防止対策はわ必要とし処理過程が多いので，すでに HBV キャリが国では水平感染，垂直感染のいずれに対しても効ア率が低く高力価 HBs 抗原陽性血漿が得られにく果的に行われた結果，新たな感染は激減し，新規のい先進諸国では現在は製造されなくなり，第二世代キャリア発生も極めて少なくなった。しかし外国での遺伝子組換え HB ワクチンに置き換えられていは HBV の水平感染，垂直感染とも多い国が少なくる。

なく，各国の事情によりＢ型肝炎ワクチン（HB ワ

遺伝子組換え HB ワクチンは遺伝子組換え操作にクチン）の投与法を含めその感染防止対策が異なっ

よってＳ領域遺伝子を酵母，ないしチャイニーズハている。

ムスター卵巣細胞（CHO 細胞）などで発現させ，産生した大量の HBs 抗原粒子をアルミニウム塩にⅠ．HB ワクチン吸着し，防腐剤としてチメロサールが加えられた沈降ワクチンである。血漿由来 HB ワクチンに比しHBV は直径 42nm の球形粒子で，core 蛋白（HBc

HBs 抗体陽転率，HBs 抗体価とも優れている。さ抗 原 ），HBV DNA, DNA polymerase な ど を 含 む

らに HBs 抗原に加えて Pre-S2 抗原を含む遺伝子組

core 粒子の表面がエンベロープで覆われている。

換え HB ワクチンもわが国で開発され１），すでに治このエンベロープ蛋白には small S 蛋白（Ｓ蛋白）験を終了して pre-S2 抗体上昇が HBs 抗体上昇より（HBs 抗原），middle S 蛋白（Ｍ蛋白）（HBs 抗原＋早く母子感染防止にも優れていることが示されていpre-S2 抗原），large S 蛋白（Ｌ蛋白）（HBs 抗原＋るが２），残念なことに米国の製薬会社のパテントのpre-S2 抗原＋pre-S1 抗原）がある。

関係で市販されるに至らなかった。その後これとはHBV は肝細胞内で増殖するが，core 粒子が核内別に，薬価基準適用外ではあるがヒト肝細胞由来ので造られ，これが細胞質内で多量につくられたエンhuGK-14 細胞に発現させた HBs 抗原粒子をアルミベロープ蛋白で表面を覆われて HBV 粒子（Daneニウム塩に吸着させた「沈降 B 型肝炎ワクチン『明粒子）となり，肝細胞から放出される。HBV キャ乳』」が発売されており，これには pre-S2 抗原が含リアの血液中にはこの Dane 粒子以外に，大量のまれているという（能書には記載されていない）。

HBs 抗原が小型球状粒子（直径 22nm），および桿

遺伝子組換え HB ワクチンの接種方法は成人では聖路加看護大学大学院 看護学研究科〠 104-0044 東京都中央区明石町 10−1

St. Luke’s College of Nursing the Graduate School(10-1 Akashi-cho, Chuo-ku, Tokyo)

（1）

280

初回 0.5ml（10lg）を皮下，ないし筋肉内注射し，１い。

カ月後および６カ月後に同量ずつ接種する。10 歳

したがって HBV 感染防止戦略は，①急性肝炎，未満では半量（0.25ml/回）を皮下接種する。製剤は劇症肝炎の予防と② HBV キャリア発生防止による懸濁液で沈降しやすいので接種前によく振って均等慢性肝障害予防という 2 つの目的に明確に分けて考にする注意が必要である。副反応としては局所の軽えるべきである。

度発赤，疼痛，まれに発疹が報告されているが重篤HBV による急性肝障害予防には，衛生環境を整な副反応はほとんどない。接種対象は現在では国際備することと HB ワクチン接種という 2 つの方策が的に小児全員接種の方向にあるが，わが国では 20ある。輸血血液，血液製剤の徹底したスクリーニン

年前の第一世代 HB ワクチン開発当初，ワクチン供グによる輸血感染の根絶，注射針，注射筒，点滴給量が少なかったためと高価であったために high

セットその他の医療器材のディスポ化，歯科医療器

risk group のみを対象としたが，そのままの状態が材の完全消毒，鍼などの消毒の徹底，性感染防止教現在まで続いている。すなわち第１群：HBs 抗原育の徹底，などにより HBV 急性感染症を大幅に減陽性妊婦からの出生児に対する母子感染防止目的，らせることはわが国の現状を見ても明らかである。

第２群：１）HBV キャリアの家族，２）血液製剤にこの方策は HBV 以外の多くの血液感染症を減らす

よる頻回治療を受ける者，血液透析を受けている患上にも有効であるが，かなりの費用と日時が必要で者，３）HBs 抗原陽性血による汚染事故，第３群：ある。これに対して HB ワクチン接種は速効性があ

１）医療従事者，５）HBV 高浸淫地域への海外渡航り，HBV の高浸淫地域では費用便益的見地からも者などである。

有用と考えられる。

なお最近，慢性Ｂ型肝炎の治療に HB ワクチン接

前述のごとく HBV キャリア発生阻止の目的に種が有効であるという報告があり，臨床研究が進めは，乳幼児の感染防止が必須であるが，この場合はられている。

垂直感染防止と水平感染防止の 2 つを考えなければならない。母からその出生児への垂直感染防止でⅡ．HBV 感染を防止する方策

キャリアが減らせれば，その児から他の児への水平感染も減らせることにもなる。しかしその他の感染

HBV 感染防止の目的は大きく分ければ２つにな経路が多い社会環境（例えば一般人の HBV キャリる。1 つは急性肝炎，劇症肝炎などの急性肝障害をア率が極めて高い社会など）の場合は，HBV キャ減らすもので，他の 1 つは HBV キャリアの発生をリアでない母から生まれた児に対しても HB ワクチ減らすことにより，これから発症する慢性肝炎，肝ン接種（universal vaccination）が必要となる。

硬変，肝癌を減らそうとするものである。

Ⅲ．HBV 母子感染の疫学

人口に占める HBV キャリア数が多くて環境衛生が整備されていない社会では，HBV による急性感染症は医療経済的にも社会経済的にも大きな問題でHBV の母子感染は妊婦が急性肝炎に罹患した場ある。これを減らす目的には通常の他の感染症対策

合と HBV キャリアである場合に起こる。妊婦が急と同様に，年齢に関係なく，その社会の全員に HB性Ｂ型肝炎を発症した場合，それが妊娠前期〜中期

ワクチンを接種して能動免疫を与えるのが最も手っであれば児に感染が起こることはまれであるが，発取り早い。

症が妊娠後期〜産褥期であると児に高率に感染が起こる３）。

しかし HBV の場合は，無症候性キャリアが存在し，しかもこのキャリアの成立がほとんど乳幼児期

妊婦が HBV キャリアの場合，わが国ではおおよの感染に限られることから，他の予防接種のようにそ出生児の約 25％が HBV キャリアになるが，児の生後ある期間経てからの接種開始では水平感染によ感染とその後の病態には妊婦の HBe 抗原，HBe 抗る急性感染には有効であっても，HBV キャリアを体が強く関連している４）。妊婦が HBe 抗原陽性で減らし将来の慢性肝炎，肝硬変，肝癌といった社会あると，出生児の 85〜90％が HBV キャリアになる。

的にも重要な慢性肝障害を予防するには有効でなHBe 抗体陽性の場合は出生児が HBV キャリアにな（2）281

ることはほとんどないが，６〜８％の児は一過性にで感染率に有為差がないこと７），HBs 抗原陽転時期

HBs 抗原陽性となり５），急性肝炎，ときに劇症肝炎が乳児期早期であること（母乳を主たる感染経路とを発症する。このように HBV の母子感染は HBVする HTLV-1 では児が PCR 陽性になるのは乳児期キャリアである母が HBe 抗原陽性の場合に高率に早期は少なく生後数カ月たってからが多い）などか起こり，HBe 抗体陽性の場合は，感染率は低くから，母からその児への HBV 感染経路として母乳がつ一過性に終わるのが普通である。したがって，新重要でないことは明らかで，母が HBV キャリアでたな HBV キャリア発生を減らす目的には，HBe 抗あるという理由で母乳を禁ずる根拠はない。

原陽性の HBV キャリア妊婦からの出生児に対して

Ⅴ．HBV 母子感染の防止方法

感染防止処置を施すのが効率的であり，後述するごとく 1985 年にわが国で「B 型肝炎母子感染防止事業」が開始されたときには，HBe 抗原陽性 HBV キャ

前述のごとく HBV 母子感染の時期は，ほとんどリア妊婦からの出生児のみが感染防止処置の対象とが出生時と考えられるので，出生後に新生児に感染された。

防止処置を施せば感染を免れる可能性がある。そこ
で HBIG が開発されると，これを用いて児に受動免Ⅳ．HBV 母子感染の感染経路疫を与えることにより母子感染防止が試みられた。
しかし出生時１回の HBIG 投与ではあまり効果がな

HBV の母子感染経路としては子宮内，出生時のく，反復投与して血中 HBs 抗体陽性を保てば，児経胎盤，産道，出生後の母乳などを介しての感染のは HBs 抗原陰性に留まることが明らかになった８）。

可能性があるが，最も重要な経路は出生時の経胎盤

しかし生後１年経過の後に HBIG 投与をやめると６と考えられる。

カ月ほどしてから HBs 抗原陽性になるものが発生した８）ため，HB ワクチンの開発を待ってこれによ

出生時に何らの感染防止処置をしないで自然経過を見た場合，児が HBs 抗原陽性になるのは通常，る能動免疫を追加する試みがなされた。

生後１〜３カ月である。生後１週以内の HBs 抗原

通常の HB ワクチンによる HBs 抗体上昇には多陽性化は極めて少なく１％以下であり，４カ月以降くの場合３回の HB ワクチン接種が必要であるたに陽性化することもまれである。したがって HBV

め，HBV 母子感染防止のように出生時にすでに感の潜伏期を考えれば感染時期は多くの場合，出生時染していると考えられる場合には HB ワクチン接種と考えるのが妥当である。

のみでは間に合わず，速やかに血中 HBs 抗体を上

母乳は PCR で検査するとしばしば HBV DNA が昇させるために出生直後の HBIG 投与が必要であ６）

陽性ではあるが ，母乳栄養児と人工栄養児との間図１る。

Ｂ型肝炎ウイルス母子感染防止プロトコール

（3）

282

わが国ではこれまで HBIG を出生時と生後２カ月

pre-S2＋HBs 抗原含有 HB ワクチンが有効と考えらの２回筋注し，HB ワクチンを生後２カ月から開始れる。

し，その後，生後３カ月，５カ月に接種する方法をⅦ．厚生省「Ｂ型肝炎母子感染防止事業」とその成果とってきた（図１）。これは当初開発された血漿由来 HB ワクチンを用いた場合，出生直後の接種ではHBs 抗体上昇が不十分であったことや，出生直後「Ｂ型肝炎母子感染防止事業」はわが国におけるの HB ワクチン接種の安全性がまだ確立されていな

HBV キャリアの新たな発生を根絶し，HBV によるかったなどの理由によるものである。HBIG と HB

肝硬変，肝癌の撲滅を目指して 1985 年６月に開始

ワクチンとを使っての母子感染防止処置の結果，された。これによりわが国のすべての妊婦は HBs

HBe 抗原陽性 HBV キャリアからの出生児のキャリ抗原検査を受け，もし陽性の場合にはさらに HBeア化を 85％から５％に激減させることができた。

抗原の検査を受け，これが陽性の場合，出生してく厚生省はＢ型肝炎ウイルスキャリアの新規発生をる児に感染防止処置が 1986 年１月以降公費負担でなくし，これに基づく成人の慢性肝炎，肝硬変，肝行われてきた。その目的とするところが肝硬変，肝癌を根絶しようとする目的で 1985 年６月から「Ｂ癌の源となる HBV キャリアの発生阻止であること型肝炎母子感染防止事業」を開始した。そのため対から，本事業では HBe 抗原陽性 HBV キャリア妊

象は HBe 抗原陽性 HBV キャリアからの出生児に婦からの出生児に限って，公費による感染防止処置限定された。児に対する感染防止処置法は当時，すを行うこととなったのである。

でに効果が明らかにされていた上記のプロトコール

本事業による妊婦の HBs 抗原検査数ならびに翌によった。

年の出生数からみた妊婦 HBs 抗原検査率は，初年度を除き 92〜96％の高率であった 13）。また HBe 抗Ⅵ．HBV 母子感染防止処置の効果と失敗例

原陽性 HBV キャリア妊婦からの出生児もほぼ 97〜98％が感染防止処置を受けている 13）。第３回目の

上記のような感染防止処置を行っても，HBV キャ

HB ワクチン接種数がやや減少しているが，これは９）リアとなる乳児があるが，その率は５％以内である 。

主として里帰り分娩などにより３回目の HB ワクチ

その失敗例を原因別に分類すると３つに大別される

10，
11）

。

ン接種の場所が出産の場所と異なるため接種されて出生時から HBs 抗原陽性であるのは１％以下であも報告されなかったものが多いものと推定されているが，生後１カ月以内に陽性になってくるものが１る。

〜２％あり，これらは出生前の感染と考えられる

本事業によって全国（県費で行っている１県を除（早期陽転群）。その後，ワクチンに反応せず HBVく）で HBs 抗原検査を受けた妊婦数，HBs 抗原陽性キャリア化するものが２％程度ある（後期陽転群）。

率，HBe 抗原陽性率，前述の無処置での HBV キャ

また，いったん HBs 抗体陽性となったものが次第リア化率を用いて，「Ｂ型肝炎母子感染防止事業」に低下し，１〜２年後に HBs 抗体陰性化するととによる感染防止処置が開始された前年の 1985 年１

もに HBs 抗原陽性となるものがまれにある（晩期年間に出生した児における HBV キャリア発生数と陽転群）。HBV キャリアを免れた症例でも後に HBc

全出生児中の率を計算すると，この年の新生児の母抗体陽性となるものが少なくないし，また PCR で子感染による HBV キャリア率は 0.26％と推計され検査すると高率に血中に HBV DNA が検出されるのた 13）。 同 様 に し て， 妊 婦 の 中 で の HBe 抗 原 陽 性で，HBs 抗原陰性であっても肝の中には HBV がか

HBV キ ャ リ ア の 率， そ の 翌 年 に 出 生 し た 児 でなり長い間残っているものと考えられ，生体肝移植

HBIG，HB ワクチン投与を受けたものの数，感染の際には問題となる。

防止処置をした場合の HBV キャリア化率などをもHB ワクチン接種によって HBs 抗体陽性となっとに，1995 年に出生した児の中での HBV キャリアても HBV キャリア化するものが報告されており，こ率を求めると，0.024％と事業開始前に比べ 10 分のれは HBV の escape mutant によるものであるが１に低下したものと推計された 14）。

，12）

わが国では比較的少ない。これに対しては前述の

HBs 抗 原 の 検 査 が 一 般 化 し て か ら の わ が 国 で（4）283

は，水平感染は極めてまれになり，水平感染による

予 防 接 種 と 一 緒 に 接 種 し て い る 国 が 多 い。 特 にHBV キャリア発生はほとんどないと考えられていHBV キャリア率の高い国々では，水平感染もまだる。厚生省「Ｂ型肝炎母子感染防止事業」の目的はかなりみられるので，universal vaccination は HBVHBV キャリアの新規発生を根絶し，これによって感染の抑制に有用な方策と考えられる。

成人の HBV による慢性肝炎，肝硬変，肝癌の絶滅

もう 1 つの違いは，HBV 母子感染防止のためのをはかるものであるので，その意味での効果の証明

HB ワクチン投与開始時期の違いである。前述のよにはさらに 40〜50 年を要するが，現在までの臨床うな理由からこれまでわが国では生後２カ月以降に的な知見を併せ，HBV による慢性肝疾患が将来極HB ワクチン接種を開始してきたが，国際的には新めてまれになることは確実と考えられる。

生児期に開始するのが一般となっている（図１）。

「Ｂ型肝炎母子感染防止事業」は 1995 年３月に改現在一般に使用されている遺伝子組み換え HB ワク

訂され，それ以降は妊婦の HBs 抗原検査のみが公チンでは，生後５日以内に接種開始しても十分な費負担で行われ，その他の妊婦の検査，出生児の感HBs 抗体上昇が得られるので，現在となっては国染防止処置はすべて健康保険給付対象に移管され際方式の生後間もなくから HB ワクチン接種を開始た。同時に感染防止処置の対象となる児は，HBeしてもほとんどの症例では感染防止に成功するもの

抗原陽性 HBV キャリア妊婦からの出生児のみならと考えられる。しかしながら，出生直後から HB ワず，HBe 抗原陰性 HBV キャリア妊婦からの出生児クチン接種を開始した場合の HBs 抗体価は，生後にまで拡大された （図２）。

２カ月から開始した場合に比べ低いとする報告 16）

15）もあり，時に HBs 抗体上昇がみられずに追加接種Ⅷ．国際的な HB ワクチン接種方式とわが国の方式の違いが必要となる例もあるので，接種後の HBs 抗体のモニタリングが必須である。前述のごとく pre-S2

現在の時点で，国際的に一般に行われている HBを含んだ HB ワクチン １） 接種では，成人でも小児ワクチン接種方式と，わが国のそれとはかなり異で も HBs 抗 体 上 昇 に 先 だ っ て pre-S2 抗 体 が 上 昇なっている。1 つはわが国では HB ワクチン接種はし，乳児でも１回接種でかなりの例が pre-S2 抗体

もっぱら high risk 群を対象としているが，国際的陽性となり，２回接種後にほとんど全例で pre-S2に は universal vaccination（general vaccination）の抗体が陽転する２） ので，母子感染防止に極めて有方向に向かっており，乳児期に行われているほかの用な HB ワクチンである。

図２ 「Ｂ型肝炎母子感染防止事業」の改訂内容 15）

（5）

284

なお，接種開始時期を出生５日以内とすると，低国際交流がさらに盛んになり，HBV キャリア率の出生体重児に対する接種が問題となる。出生体重が高い国々からわが国に流入する人々が増えてくるこ

2,000g 未満の児では出生直後の接種では反応が悪とが予想される。現に最近，都市部において性感染いので，生後１カ月あるいは退院時まで遅らせるの症としての急性Ｂ型肝炎がかなり報告され，しかもがよいとされる

従来のわが国にはあまりなかった HBV genotype A。

17）の比率が増えてきている。Genotype A の感染ではⅨ．わが国における HBV 感染の将来予測とuniversal vaccination

成人でも約 10％が慢性化するといわれるので，このような経路での感染を予防するためには乳幼児な

日赤輸血センターは HBs 抗原が発見されるとす

いし思春期前の universal vaccination を考慮すべき

ぐ積極的にスクリーニングを始め，その後 HBc 抗であろう。

体検査，NAT 検査を行うようになって，輸血後 B

HBV 母子感染防止処置によって国民の HBV キャ型肝炎はほぼ制圧された。そして医療器材のディスリア率を低下させるには長い年月を要する。しかしポ化も早くから行われ，医療に関連したと考えられ

HBV 急性感染の制圧は，universal vaccination の実

る HBV の感染は激減した。したがって乳幼児に対施によって短期間に達成できることは明らかであする HBV の水平感染も現在のわが国では極めてまる。その場合にはすでに開発されている Hepatitis Aれになったと考えられる。

and B combination vaccine の接種が望ましいと考え

日本肝臓学会「肝がん白書」の中の吉澤の報告

18）

る。によると 1995 年度の日赤血液センター初回供血者

おわりにの HBs 抗原陽性率は年齢が高いほど高率であった。すなわち 50 歳以上では 1.23％，40 〜 49 歳では1.46％とかなり高率であったが，年齢が下がるととHB ワクチンは副反応も少なく，極めて有用なワもに低下し，30 〜 39 歳で 0.84％，20 〜 29 歳で 0.61％，クチンであり，これを使った厚生省「Ｂ型肝炎母子16 〜 19 歳では 0.44％と低率であった。これら年齢感染防止事業」の結果，新たな HBV キャリア発生によるキャリア率の差は主として過去における水平は 10 分の１に減少し，将来的には HBV による肝感染の頻度の差によるものと考えられている。

硬変，肝がんはほとんどみられなくなる可能性があ1986 年以降の出生者では，厚生省Ｂ型肝炎母子る。しかしながら近年わが国においても諸外国から感染防止事業による high risk 新生児の感染防止処の移住民が増え，これらの中の HBs 抗原陽性者は置が開始されたので，HBs 抗原陽性率は前述のごかなり多い。したがって将来的には米国と同じ状況

とく 0.024％程度に急速に低下したと推測される。になる可能性もあり，これまでの high risk 児に対母子感染防止がこれまでと同様の実施率で今後も継す る 感 染 防 止 対 策 に 加 え て， 思 春 期 前 ま で に続されれば，2035 年には 50 歳以下の HBs 抗原陽universal vaccination を行う方向で今から検討を始性率は 0.03％程度となり，さらに 1986 年以降の出めるべきではないかと考える。

生者が妊婦の多くを占める 2020 年以降は，もし B

文型肝炎母子感染防止処置が現在の水準で行われてい献れば，小児の HBV キャリア率は 0.001％以下，すなわち全国で新たに発生する HBV キャリアが 10人/

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