銀触媒を用いる脂肪族アルデヒドの三成分連結型不斉 Mannich 反応およびAza-Dields-Alder 反応の開発
Three-Component Ag-Catalyzed Enantioselective Vinylogous Mannich and Aza-Diels-Alder
Reactions with Alkyl-Substituted Aldehydes
岡山大学大学院自然科学研究科機能分子化学専攻
萬代 大樹
Division of Chemistry and Biochemistry, Graduate School of Natural Science and Technology,
Hiroki Mandai
派遣期間 ２００６年４月３日～２００８年９月１３日
April 3, 2006~September 13, 2008
研究機関 Boston College
研究指導者

Professor Amir H. Hoveyda

英文サマリー
Efficient protocols for three-component catalytic enantioselective vinylogous Mannich (VM)
reactions of alkyl-substituted aldimines (including those bearing heteroatom-containingsubstituents) and readily available siloxyfurans are presented. High efficiency andstereoselectivity is achieved through the use of o-thiomethyl-p-methoxyaniline-derived
aldimines. Reactions, performed under an atmosphere of air and in undistilled THF, can bepromoted in the presence of as little as 1 mol % of easily accessible amino acid-based chiralligands and commercially available AgOAc. The desired products are obtained in 44 to 92%
yield, and in up to >98:<2 diastereomer and >99:<1 enantiomer ratio (>98% ee). Removal of theN-activating group is performed through a one-vessel oxidation/hydrolysis operation, which
proceeds via a stable aza-quinone (characterized by X-ray crystallography). Additionally,Ag-catalyzed aza-Diels-Alder reactions of the alkyl-substituted aldimines bearing thestructurally modified N-aryl unit afford enantiomerically enriched (up to 95% ee) products in upto 88% yield.

1.

Introduction

マンニッヒ反応は，有機合成化学において重要な炭素-炭素結合生成反応の一つであり，この反応によって得られるβ -アミノカルボニル化合物は，光学活性含窒素化合物や生理活性をもつ天然化合物を合成する上で重要な合成中間体として利用できる. 1 これまでに不斉マンニッヒ反応を活用する含窒素光学活性化合物の合成は数多くの報告がある
が，そのほとんどが芳香族アルデヒド由来の安定なイミンを求電子剤として用いるものである．一方，脂肪族アルデヒド由来のα-位に酸性水素をもつイミンはエナミンを形成しやすく不安定なため，これに対する汎用性の高い不斉マンニッヒ反応の例は少ない. 2,3
そこで我々は様々な脂肪族アルデヒドを用いることのできる汎用性のある不斉マンニッヒ反応の研究に着手した．
2.

Results and Discussion
我々は脂肪族アルデヒド由来のイミンを系内で発生させ，これを単離精製することなく，直接不斉マンニッヒ反応に利用することで，望みのマンニッヒ付加体を合成できるものと考えた． Table 1に示すように，脂肪族アルデヒドであるシクロヘキサンカルボ
キシアルデヒド，窒素源として各種アニリン1a-g, 求核剤としてシロキシフラン2の三成分連結型不斉マンニッヒ反応の検討を行った．アミノ酸から容易に合成できる不斉配位子3と酢酸銀から系内で調整される不斉触媒を用い, 4 o-アニシジン1aを窒素源として反応を試みたところ，収率25%，88% ee, 95:5のジアステレオ選択性で目的のマンニッヒ付加体が得られた(entry 1)．エナンチオ選択性(88% ee)およびジアステレオ選択性(95:5 dr)は高いものの，目的物は低収率(25%)に終わった．これは脂肪族アルデヒドとアニリンから生成するイミンが不安定であり，イミンが十分に系内に存在せず，目的物の収率が低下しているものと考えた．
そこでイミンの安定化を目指して，アニリンのパラ位に電子供与性基を導入した1bを用いると，目的物の収率が61%まで向上することが分かった．電子豊富な
アニリン1bは脂肪族アルデヒド由来のイミンの安定性に寄与しているものと考えられたので，種々のアニリンを検討した結果，O-チオメチル-p-メトキシアニリン1gを用いると収率90%, >98:<2のジアステレオ選択性，>98% eeのエナンチオ選択性で目的物を得られることが分かり，1gはマンニッヒ反応の効率を劇的に向上させることを見いだした(entry 7)．
次にアルデヒドの基質一般性の検討を行った(Table 2)．アルデ
ヒドの α-位が分岐したアルデヒ
ド 4a-c を用いて反応を試みたところ，良好な収率（88-90%）かつ高い立体選択性（>98:<2 dr, >98%ee）で目的物 5a-c が得られた．なお，化合物 5a の X 線結晶構造解
析により，その絶対立体配置を決定した(Figure 1)．また立体的に嵩高く反応性の乏しいと思われる
アルデヒド 4d を用いた場合には，触媒量の増量(5→30 mol %)と反応温度の昇温（−78 °C → −30 °C）が必要なものの，立体選択性を全く損なうことなく目的の 5d (50%, >98:<2 dr, >98% ee)を得ることができた(entry 4)．一方，直鎖状のアルデヒド 4f-g から調製されるイミンはエナミンへと互変異性しやすく，収率が下がると思われたが良好な収率(75-79%)および立体選択性( >98:<2 dr, >98% ee)で目的物 4f-g を得ることができた(entries 6 and 7)．また様々な官能基をもつアルデヒド 4h-j も本マンニッヒ反応に適用できることを明らかにした(収率44-56%, >98:<2 dr, >98% ee, entries 8-10)．このように広範囲にわたる脂肪族アルデヒド由来のイミンを求電子剤として使える不斉マンニッヒ反応の初めての例であり，厳密な禁水反応条件を必要とせず，空気中，未蒸留のテトラヒドロフラン溶媒中で反応が円滑に進行するので，本法は有用性の高い方法であると言える．

次に本反応の有用性を示すために，グラムスケールで反応を試みた(式１)．その結果，反応性および立体選択性を損なうことなく，目的物5aを収率90%, >98:<2 dr, >98% eeの立体選択性で得ることができた．一方，式２のように触媒量を従来の5 mol %から1mol %に減らしても，全く反応の効率を損なうことなく目的物5aが得られたことは，特筆すべき点である．これまで述べてきたように，新しく見いだしたアニリン1gを窒素源として用いることで，三成分連結型不斉マンニッヒ反応が円滑に進行して，目的物を高収率かつ高い立体選択性で目的物が得られることを明らかにした．次にマンニッヒ付加体の窒素上の保護基の除去について検討を行うことにした(Scheme 1). マンニッヒ付加体5aに対して，2.4当量の硝酸セリウム(IV)アンモニウム(CAN)を作用させた
ところ，アザキノン6を収率78%で得た．
そこで5aをCANで処理して生成した6を系内で加水分解を行うことでアミン7を収率84%で得ることができた．アニ
リン1gはマンニッヒ反応後，酸化的に除去可能であり，対応する光学活性アミンを容易に合成できた．
最後に不斉マンニッヒ反応の他の三成分連結型反応を試みることにした．すなわち，求核剤として，
Danishefsky’s ジエン 5 を反応に用い る こ と で ， aza-Diels-Alder 反 応(ADA反応) 6が進行するものと考え反応を試みた(Table 3)．その結果，様々な脂肪族アルデヒド4に対して，ADA反応が円滑に進行し，目的とするADA付加体8を良好な収率 (90-95%)および高いエナンチオ選択性(>90% ee)で得ることができた．本反応は脂肪族アルデヒドを用いる初めての三成分連結型ADA反応である．これまで述べてきたよ
うに，今回新しく見いだしたアニリン1gは不斉マンニッヒ反応だけにとどまらず，ADA反応にも適用でき簡便で広い一般性のある手法を確立することができた．
3.

Summary

アミノ酸から容易に誘導できる不斉配位子と銀塩から系内で調製される不斉触媒を用
い，o-チオメチル-p-メトキシアニリン 1g を窒素源とする三成分連結型不斉マンニッヒ反応を確立した．これと併せて，三成分連結型不斉 aza-Diels-Alder 反応についても検討を行い，光学活性含窒素化合物の構築法を開発した．本反応は厳密な禁水反応条件を必要とせず，空気中，未蒸留の THF 溶媒中で反応が円滑に進行し，多種の脂肪族アルデヒドに適用できる簡便な方法である．

1 For a recent review of Mannich reactions involving aldimines, see: (a) Co´rdova, A. Acc. Chem. Res. 2004, 37, 102–112. For

select recent reports of catalytic enantioselective Mannich reactions (not VM) involving aldimines, see: (b) Hamada, T.; Manabe,K.; Kobayashi, S. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 7768–7769. (c) Matsunaga, S.; Yoshida, T.; Morimoto, H.; Kumagai, N.; Shibasaki,M. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 8777–8785. (d) Hamashima, Y.; Sasamoto, N.; Hotta, D.; Somei, H.; Umebayashi, N.; Sodeoka, M.
Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 1525–1529. (e) Cozzi, P. G.; Rivalta, E. Angew. Chem., Int. Ed. 2005, 44, 3600–3603. (f) Song, J.;
Wang, Y.; Deng, L. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 6048–6049. (g) Chi, Y.; Gellman, S. H. J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 6804–6805.
(h) Chen, Z.; Yakura, K.; Matsunaga, S.; Shibasaki, M. Org. Lett. 2008, 10, 3239–3242.
2 For disclosures regarding catalytic enantioselective VM reactions that include examples of alkyl-substituted aldimines, see: Withi-Pr- and Cy-substituted aldimines: (a) Akiyama, T.; Honma, Y.; Itoh, J.; Fuchibe, K. AdV. Synth. Catal. 2008, 350, 399–402. With
two closely related n-alkyl-substituted aldimines: (b) Yamaguchi, A.; Matsunaga, S.; Shibasaki, M. Org. Lett. 2008, 10, 2319–2322.
Only aryl-substituted aldimines: (c) Uraguchi, D.; Sorimachi, K.; Terada, M. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 11804–11805.
3 For catalytic enantioselective Mannich-type reactions (not VM or aza-Diels-Alder) that include reactions of alkyl-substituted

aldimines, see: (a) Ishitani, H.; Ueno, M.; Kobayashi, S. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8180–8186. (b) List, B. J. Am. Chem. Soc.
2000, 122, 9336–9337. (c) Gonza´lez, A. S.; Arraya´s, R. G.; Carretero, J. C. Org. Lett. 2006, 8, 2977–2980. (d) Notz, W.; Tanaka,F.; Watanabe, S.; Chowdari, N. S.; Turner, J. M.; Thayumanavan, R.; Barbas, C. F., III. J. Org. Chem. 2003, 68, 9624–9634. (e)Salter, M. M.; Kobayashi, J.; Shimizu, Y.; Kobayashi, S. Org. Lett. 2006, 8, 3533–3536. (f) Yamaguchi, A.; Matsunaga, S.;
Shibasaki, M. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 3985–3989. (g) Trost, B. M.; Jaratjaroonphong, J.; Reutrakaul, V. J. Am. Chem. Soc.
2006, 128, 2778–2779. (h) Song, J.; Shih, H.-W.; Deng, L. Org. Lett. 2007, 9, 603–606. (i) Marianacci, O.; Micheletti, G.; Bernardi,L.; Fini, F.; Fochi, M.; Pettersen, D.; Sgarzani, V.; Ricci, A. Chem.-Eur. J. 2007, 13, 8338–8351.
4 Carswell, E. L.; Snapper, M. L.; Hoveyda, A. H. Angew. Chem., Int. Ed. 2006, 45, 7230–7233.
5 (a) Kerwin, J. F., Jr.; Danishefsky, S. J. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 3739–3742. (b) Danishefsky, S. J.; DeNinno, M. P. Angew.

Chem., Int. Ed. Engl. 1987, 26, 15–23.
6 Josephsohn, N. S.; Snapper, M. L.; Hoveyda, A. H. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 4018–4019.