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モダンメディア

60 巻 6 号 2014［新しい検査法］

新たに保険収載された多発性筋炎・皮膚筋炎の検査法：
抗アミノアシル tRNA 合成酵素（ARS）抗体について
Detection of autoantibodies to multiple aminoacyl-tRNA synthetases（ARS）by asingle ELISA in polymyositis/dermatomyositis; a laboratory test newly approvedby the national health insurance system in Japan
やまさき

山 崎

よしおきやまだ宜 興 1）：山Yoshioki YAMASAKI田ひで秀ひろさ裕 1）：佐Hidehiro YAMADA

とう藤みのる

Minoru SATOH実 2）

ARS）に対する自己抗体（抗 ARS 抗体）は PM/DM

はじめにで最も高頻度（25 - 40％）に検出される MSA である。
歴史的には、1980 年に Nishikai らが PM 患者血清多発性筋炎（Polymyositis : PM）は四肢近位筋やに抗 Jo -1 抗体を発見し 、Mathews らがその対応頸部筋の対称性筋力低下を特徴とする全身性炎症性抗原がヒスチジル tRNA 合成酵素であることを報告

筋疾患である。筋炎に加え、上眼瞼の浮腫を伴う青6）した 。以後、抗 PL -7（スレオニル tRNA 合成酵素）

紫色の皮疹（ヘリオトロープ疹）、膨隆した紫色の7）8）抗体 、抗 PL-12（アラニル tRNA 合成酵素）抗体 、落屑性の皮疹を伴う手指関節伸側の紅斑（Gottron9）
抗 E J（グリシル tRNA 合成酵素）抗体 、抗 OJ（イ徴候）など特徴的な皮膚症状を伴った場合を皮膚筋

ソロイシル tRNA 合成酵素）抗体炎（Dermatomyositis : DM）と呼ぶ。PM/DM はしパラギニル tRNA 合成酵素）抗体

ばしば生命予後に影響を与えるような肺、心臓など

さらに最近になり 1 例報告ではあるが抗 Zo（フェの重要臓器病変や悪性腫瘍を合併するため、早期のニルアラニル tRNA 合成酵素）抗体 、抗 Ha（チ適確な診断、治療が求められる。炎症性筋疾患

1, 2）

5）

、抗 KS（アス10）11）が同定された。
12）

ロシル tRNA 合成酵素）抗体がそれぞれ発見され、13）で最も代表的な PM/DM の原因はいまだに不明でこれまで計 8 種類の抗 ARS 抗体が報告されているあるが、その発症には自己免疫機序が関与している（表 1）。抗 ARS 抗体陽性患者は筋炎に加え間質性と考えられ、患者血清中には細胞成分に対するさま肺炎が高頻度にみられるなど共通した臨床的特徴をざまな自己抗体が検出される 。

有する

3）

。この事は抗 ARS 抗体の産生に至る何ら

14）

PM/DM で検出される自己抗体は、筋炎特異的自かの共通した病態が臨床症状の発現と深くかかわっ

己抗体（myositis - specific autoantibodies ; MSA）とていることが推測され病因論的にも興味深いところ

筋炎関連自己抗体（myositis - associated autoantibod-である。抗 ARS 抗体の測定は筋炎の診断・治療方

ies ; MAA）の 2 つに分類される 。このうちアミノ針決定の補助としても有用であるが、これまで日常アシル tRNA 合成酵素（aminoacyl tRNA synthetase ;診 療 に お い て 測 定 可 能 な 抗 Jo-1 抗 体 を 除 き、 抗4）

表1 抗アミノアシルtRNA 合成酵素抗体（抗 ARS抗体）
抗 ARS抗体

対応抗原（ARS）

筋炎での頻度（％）

『MESCUP
Anti-ARS テスト』

抗Jo-1抗体
抗PL -7抗体
抗PL -12抗体
抗EJ抗体
抗KS 抗体抗OJ 抗体抗Zo 抗体抗Ha 抗体ヒスチジル tRNA合成酵素
スレオニル tRNA合成酵素
アラニル tRNA合成酵素
グリシル tRNA合成酵素
アスパラギニル tRNA合成酵素
イソロイシル tRNA合成酵素
フェニルアラニル tRNA 合成酵素
チロシル tRNA合成酵素

15 - 30
2 -170.5-60.5-4＜2＜2
1例報告のみ1例報告のみ○○○○○×××1）
聖マリアンナ医科大学リウマチ・膠原病・アレルギー内科〠216 - 8511 神奈川県川崎市宮前区菅生 2 - 16 - 12）
産業医科大学産業保健学部成人老年看護学講座〠807- 8555 福岡県北九州市八幡西区医生ヶ丘 1 番 1 号TM1）
Rheumatology and Allergology, St. Marianna University
School of Medicine(2-16-1, Sugao, Miyamae-ku, Kawasaki, Kanagawa)2）
Department of Clinical Nursing, School of Health Sciences,
University of Occupational and Environmental Health, Japan(1-1 Iseigaoka, Yahata-nishi-ku, Kitakyushu, Fukuoka)（ 14 ）201

ARS 抗体の検出は一部の施設での免疫沈降法（図 1）

PM/DM 患者の血清を用いてこれまで 8 種類の抗などの特殊な検査でのみ行われてきた。このたびARS 抗体が記載されている。興味深いことに、いず2014 年 1 月より抗 Jo-1 抗体に加え抗 EJ, PL-7, PL-

れの ARS 抗体も筋炎と関連するが、同一患者に複12, KS の計 5 種類のアミノアシル tRNA 合成酵素に数の抗 ARS 抗体（例えば抗 Jo-1 抗体と抗 PL-7 抗体）対する自己抗体を単一の酵素免疫測定法（ELISA）が共存することはまれである。

キットで測定する新たな検査（抗 ARS 抗体測定）が抗 ARS 抗体陽性患者には筋炎（78 - 91％）のほか、保険収載され、今後の PM/DM の補助診断に大き間質性肺炎（90％）、多関節炎（64 - 83％）、Raynaud

く貢献すると予想される。

現象（62％）、発熱（20％）、手指腹側の角質化を伴う

本稿では PM/DM、抗 ARS 抗体について概説し皮疹（機械工の手）（17 - 71％）などを高頻度に認め、た後、今回保険収載された体外診断用抗 ARS 抗体

均質な疾患群を構成すると考えられている（頻度はanti-ARS テスト』

文献 15 より引用）。これを Targoff は anti-synthetase測定キットである『MESACUPTM。特の測定原理、有用性、結果を解釈し臨床に用いる際syndrome（抗 ARS 抗体症候群）と呼称したの注意点について述べる。に間質性肺炎は胸部 HRCT で判定できる軽微なも14）のも含めるとほぼ必発で、筋炎症状に先行、あるいⅠ. 抗 ARS 抗体と陽性例の特徴

は筋炎がないか軽度で気づかれない場合、特発性間16）
質性肺炎と診断されるケースもある 。間質性肺炎

ARS は ATP の存在下で対応するアミノ酸と tRNAは慢性に緩除に経過する例が多いが、一部には急速を結合させ、アミノアシル tRNA を合成する反応を進行例もある（図 3）。以前は均質と考えられてき触媒する酵素で、20 種類のアミノ酸に対応する 20た抗 ARS 抗体症候群であるが、最近になり抗 PL-7種類の ARS が細胞質内に存在する（図 2）。抗 ARS抗体陽性患者は抗 Jo-1 抗体陽性患者に比べ筋症状

抗 体 は そ れ ぞ れ の ARS に 対 す る 抗 体 の 総 称 で、が軽度である 、強皮症との重複が多いという報告-1（Joa）

als）

hiPL-（12）EJ（ygl-7（PLr）

thO

J（i）

eulso17）

ARS（20種類）

アミノ酸（20種類）
ATPMW250kD
AMP1503 - OH10075+ PPitRNA50AMPmRNAへ

37

アミノアシルtRNA25

図 2 アミノアシル tRNA 合成酵素（ARS）

図 1 免疫沈降法による抗 ARS 抗体の検出（IP）

ARS は ATP の存在下で対応するアミノ酸と tRNA を結合させ、アミノアシル tRNA を合成する反応を触媒する酵素である。20 種類のアミノ酸に対応するそれぞれの ARSが細胞質内に存在する。抗 ARS 抗体はそれぞれの ARS に対する抗体の総称で、PM/DM 患者の血清からのこれまで 8 種類の抗 ARS 抗体が検出されている。

S -メチオニンで標識された K562 細胞抽出物を抗原として、抗 ARS 抗体（Jo-1, PL -12, EJ, PL- 7, OJ）陽性患者血清
IgG で免疫沈降を行い、認識された蛋白を SDS-PAGE で分画、オートラジオグラフィーで検出した。矢印（ ）は対応抗原の位置を示す。
35（ 15 ）

202

一部の限られた施設でしか測定できなかった。そのため日常の診療にも役立つような簡便な ELISA の開発が求められてきた。三森らのグループは 5 種類の抗 ARS 抗体同時検出のルーチン化を目指して
23）
ELISA を開発し 、この検査が最近保険収載された。

詳細を表 2 に示す。これは血清中の ARS に対する自己抗体のうち、抗 Jo-1 抗体、抗 PL-7 抗体、抗 PL12 抗体、抗 EJ 抗体、抗 KS 抗体の 5 種類の自己抗体を検出するものであり（個々の抗 ARS 抗体についての情報は得られない点に注意が必要）、PM/DM

図 3 抗 PL -7 抗体陽性筋炎患者に合併した間質性肺炎
抗 ARS 抗体症候群に合併した間質性肺炎には本例の様に急速進行例がある。本例はステロイドとシクロフォスファミドの併用で加療。の診断補助として極めて有用と思われる。また、
PM/DM は間質性肺炎など肺病変が先行し、あるいは筋症状が軽微で病初期には特発性間質性肺炎と診
16）断されることもあり 、特発性間質性肺炎の患者にもある 18）。さらに、抗 PL-12 抗体 19）、抗 KS 抗体 20）、おいて将来の PM/DM の発症リスクを考える場合

では肺病変が主体で明らかな筋は、抗 ARS 抗体を積極的に測定し基礎疾患として症状に乏しい例がみられる。このように抗 ARS 抗炎症性筋疾患が存在しうるか慎重に評価することが体陽性例が必ずしも均質な疾患群でないことがわ望ましい。

抗 OJ 抗体陽性例21）

かってきている 。また、間質性肺炎は軽症例が多3）

Ⅲ. 抗 ARS 抗体 ELISA の測定原理いとされてきたが、最近、抗 Jo-1 抗体陽性例に比べ抗 Jo-1 以外の ARS 抗体陽性例（特に抗 PL-7 抗体、抗 PL-12 抗体）では、治療抵抗性の間質性肺炎を合『MESACUP TM anti-ARS テスト』は ELISA により併しやすく、生命予後も有意に不良であったとの報

血清中の抗 ARS 抗体を検出する検査キットである。

告もあり 、慎重な経過観察が必要である。従来、5 種類の組み替え蛋白質の ARS（PL-7, PL-12, EJ は臨床応用がほとんどされてこなかった抗 Jo-1 抗体

大腸菌で発現させた His-tag 標識蛋白質、Jo-1, KS以外の抗 ARS 抗体を測定することで、PM/DM のは Hi-5 細胞で発現させた GST 融合蛋白質）を抗原診断、臨床像の傾向をある程度推定することが可能

として固層化したマイクロカップ（ARS 感作マイクとなり、臨床的に有用と考えられる。

ロカップ）に検体（希釈した患者血清）を添加し、22）抗体を抗原に反応（1 次反応）させる。洗浄後、ペⅡ. 保険収載された抗 ARS 抗体の測定

ルオキシダーゼ酵素を標識した抗ヒト IgG ポリク
ロナール抗体（ヤギ）（酵素標識抗体）を添加して反これまで抗 ARS 抗体は、煩雑な手技と多くの時応（2 次反応）させ抗原・抗体・酵素標識抗体の複間を必要とするアイソトープ標識蛋白の免疫沈降法合物を形成させる。再び洗浄後、テトラメチルベン（図 1）、RNA 免疫沈降法でのみ検出されるため、ジンと過酸化水素の溶解液（酵素基質液）を添加し、

表2 『MESACUP

TMAnti-ARS テスト』の詳細・測定項目：抗ARS 抗体（抗 Jo -1抗体、抗PL-7抗体、抗PL-12抗体、抗EJ 抗体、抗KS抗体）・測定目的：血清中の抗 ARS抗体の検出（PM/DMの診断の補助）
・測定方法：ELISA
・使用蛋白：ARSの組み替え蛋白（PL-7, PL-12, EJ は大腸菌で発現させたHis-tag 蛋白、Jo-1,KS は Hi-5 細胞で発現させたGST融合蛋白）・有 用 性：既存の抗 Jo-1抗体検査に加えて4つの抗ARS 抗体を測定できるため、PM/DMに対する臨床的感度が高くなる。
・注 意 点：個々の抗 ARS抗体に対する情報は得られない。また、抗OJ 抗体、抗Zo 抗体、抗 Ha抗体は検出できない。
・保険点数：190点（ 16 ）

203

患者IgG

患者IgG

患者IgG

患者IgG
PL-12PL-7EJ

Jo-1

か 3％、健常人からは検出されなかった。筋炎の中で1次抗体反応

は、PM で 30.8 ％、DM で 35.5 ％、amyopathic DM
では 13.0％、重複症候群では 33.3％で抗 ARS 抗体

KSが陽性となっており 、PM/DM のみならず、典型23）

洗浄的皮疹のみを呈する症例、強皮症、全身性エリテマ
トーデス、関節リウマチなど他の膠原病を有する症

2次抗体

2次抗体
PL-12PL-7EJ

例でも筋症状や典型的皮疹など筋炎の合併を疑っ2次抗体反応

患者IgGた場合、補助診断として有用である。95 例の抗 ARS
Jo-1KS抗体陽性患者で 89.4％は間質性肺炎、56.8％は関節洗浄
基質

32.6％は Raynaud 現象がみられ、抗 ARS 抗体陰性

発色2次抗体PL-12炎・関節痛、25.3％は Mechanic hand、38.9％は発熱、

PL-7

患者IgG
EJの筋炎患者に比べいずれも高頻度に抗 ARS 症候群

酵素反応Jo-1

測定（A450）

KS

図 4 ELISA の手順希釈した患者血清を ARS の組み替え蛋白質を抗原として固層化したマイクロカップに添加し、抗原・抗体反応（1 次反応）をさせる。洗浄後、ペルオキシダーゼ酵素を標識した
抗ヒト IgG ポリクロナール抗体（ヤギ）（酵素標識抗体、2 次抗体）を添加して反応（2 次反応）させて抗原・抗体・酵素標識抗体の複合物を形成させる。再び洗浄後、酵素基質液を添加し、ペルオキシダーゼにより酵素反応させ発色させる。
反応停止後、吸光度（A450）を測定し、抗 ARS 抗体を検出する。の特徴を有していた。また、強皮症、全身性エリ23）

テマトーデス、関節リウマチなど筋炎以外の膠原病では抗 ARS 抗体陽性例はわずか 2.2 - 4.0％であり、
23）
抗 ARS 抗体は筋炎にほぼ特異的にみられた 。また、特発性間質性肺炎では 10.7％（168 例中 18 例）もの頻度で抗 ARS 抗体陽性であり、筋炎に肺病変が先行している、あるいは、筋症状が臨床的には明らかではない症例が特発性間質性肺炎の症例の中には潜在していることが考えられる 。
23）

Ⅴ. どのような時に抗 ARS 抗体を測定するか酵素（ペルオキシダーゼ）により反応させ発色させる（酵素反応）。反応停止後、吸光度（A 450）を測定し、血清中の抗 ARS 抗体を検出する（図 4）。得られた吸光度は組み替え蛋白の ARS に対する IgG 抗体の進行性・対称性の四肢筋力や頸部筋の低下を認め量を反映しており、式により Index 値が算出される。

る症例、筋症状がない場合でもヘリオトロープ疹、自己免疫疾患患者を含む 432 例を用いて検討した結Gottron 徴候など典型的皮疹を有する症例（amyo-果、Index 値 25 未満を陰性、 Index 値 25 以上を陽pathic DM）では必ず測定するべきである。間質性性、としている。

肺炎のすべての例で抗 ARS 抗体を測定することに意義があるかどうかは、今後検討されるべき課題で

Ⅳ. RNA 免疫沈降法との一致率あるが、少なくともリウマチ性疾患の存在を示唆するような症状があり基礎疾患として筋炎の存在が否

Nakashima らはさまざまな膠原病、間質性肺炎、定できない場合には、抗 ARS 抗体を測定すること健常人の計 694 例で抗 ARS 抗体 ELISA の有用性をは必要であろう。抗 ARS 症候群が疑われる場合、RNA 免疫沈降法での結果と比較した 。これによ抗体の検索対象となるが、抗 ARS 症候群は前述しると、102 人が ELISA で抗 ARS 抗体陽性症例となり、た症状が同時に出現するとは限らず、病初期には非このうち、1 例を除く 101 例で RNA 免疫沈降法に特異的な症状のみがみられる可能性があることを念て実際に抗 OJ 抗体以外の抗 ARS 抗体が検出され、頭におく必要がある。また、PM/DM が疑われた場

抗 OJ 抗体以外の検出感度は 100％、特異度は 99.8％

合にスクリーニングの蛍光抗体法による抗核抗体検で良好な結果となった 。この解析では抗 ARS 抗査で細胞質型の場合（図 5）、抗 ARS 抗体の存在す体は筋炎患者 250 例中 77 例と 30.8％もの症例で陽る可能性が高くなる。悪性腫瘍に合併した筋炎でも性であったのに対し、筋炎以外の膠原病患者でわず頻度は低いが抗 ARS 抗体が陽性の例もある

23）

23）

（ 17 ）

16）

204

A

BC

PL-7

Jo-1

EJ

図 5 蛍光抗体法（細胞質型）
蛍光抗体法は膠原病のスクリーニングでよく用いられる。筋炎を疑う症例や間質性肺炎の原因検索の際、蛍光抗体法で細胞質型と判定された場合、抗ARS 抗体が検出される可能性が高くなる（写真 A. 抗 Jo-1 抗体、B. 抗 PL-7 抗体、C. 抗 EJ 抗体陽性患者血清を用いた蛍光抗体法）。

Ⅵ. 抗 ARS 抗体の解釈上の注意点

おわりに前述した通り、抗 ARS 抗体の測定は PM/DM の

これまで一部の施設でのみ測定されていた抗 Jo-1

補助診断、治療方針および予後や合併症の推測や間抗体以外の抗 ARS 抗体の検査が日常診療で可能と質性肺炎の原因検索の補助として有用であるが、そなり、今後、PM/DM の診断・治療方針の決定の補の解釈には注意も必要である。

助になると思われる。また、抗 ARS 抗体陽性症例

抗 ARS 抗体の測定はあくまでも筋炎診断の補助の臨床的知見が今後徐々に蓄積されることであろ検査として有用なのであり、筋病変の重症度、重要う。また、これまで特発性間質性肺炎と診断されて臓器病変の画像および生理的評価や悪性腫瘍の検索いた患者の中で抗 ARS 抗体陽性が少なからず存在の重要性がなくなる訳ではない。また、抗 ARS 抗するが、このような症例はどの程度筋炎に進展する体のレベルが臨床活動性と平行するという報告もあのか、治療はどうすれば良いのか、今後症例を蓄積るが、抗 ARS 抗体の抗体量は疾患活動性には必ずし、検討していかなければならない。

しも比例しない。抗体レベルが低くても、進行性の間質性肺炎や心筋炎など生命予後に影響を与える重文

献要臓器病変を呈する症例もあり、本検査での抗 ARS抗体の index 値にかかわらず積極的な治療介入が必要である。通常、抗 ARS 抗体は治療により陰性化することはなく、初期評価で一度陽性であればその後は通常陽性のままである。したがって、全身性エリテマトーデスの抗 ds-DNA 抗体や血管炎の MPOANCA, PR 3 -ANCA のようにステロイド、免疫抑制療法の治療反応を評価する為の指標にはなり得な
い。また、言うまでもないが、抗 ARS 抗体は PM/DM にかなり特異的ではあるが、その約 30％にしか検出されない訳であるから、陰性でも PM/DM は否定されるものではない。

（ 18 ）

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（ 19 ）