はじめに
文部科学省「脳科学研究戦略推進プログラム（脳プロ）」
は，社会への応用を明確に見据えた脳科学研究を推進し，その成果を社会に還元することを目的に平成20年度よりスター卜しました。脳プロでは，特に重点的に推進すべき
政策課題を選定し，その課題解決に向けた研究組織を構成し，戦略的に研究を推進しております。
このうち，課題Ｄ〈社会的行動を支える脳基盤の計測・支援技術の開発〉は，
平成21年度より研究を実施しておりましたが，平成25年度で５年間の事業が終了しました。ここに本事業の成果をご報告させていただきます。
本プログラムの成果を更に発展させ，今後も社会に貢献する脳科学の実現を目指し，一層努力してまいりたいと思います。

平成26年6月

脳科学研究戦略推進プログラム
課題 Dプログラムディレクター

津本 忠治

目次
課題Dを進めるにあたって1

脳科学研究戦略推進プログラム
（脳プロ）

2

課題 Dの概要

4

神経回路発達における社会性障害関連分子の機能評価系の開発

8

狩野 方伸

社会性の障害に関連する遺伝子の分子スクリーニング技術の開発と応用

9

廣瀬 謙造

シナプス動態解析による社会性の障害の評価

10

岡部 繁男

社会性行動や障害の指標となるフェロモンなど代謝産物の同定

11

東原 和成

シナプス機能解析と行動解析による，情動異常の神経回路基盤の同定

12

真鍋 俊也

統合失調症と発達障害のソーシャル・ブレイン・マーカーの開発

13

笠井 清登

神経経済学に基づく社会性および意志決定のソーシャル・ブレイン・マーカーの開発

14

大竹 文雄

恐怖情動に関する全脳活性化マッピングによる精神疾患治療薬の評価系の開発

15

小早川 令子社会能力の神経基盤と発達過程の解明およびその評価・計測技術の開発

16

定藤 規弘

社会的意志決定の脳神経基盤の同定
木村

統合失調症の発症臨界期に関連するソーシャル・ブレイン・マーカーの開発
西川

17

實

18

徹

劣悪な養育環境が脳に及ぼす影響

19

高橋 琢哉

遺伝子解析による，統合失調症および自閉症のバイオマーカーの同定
吉川 武男

20

課題 Dを進めるにあたって
脳科学研究は，脳の発生・発達・老化の制御とその異常や，精神・神経疾患及び脳神経変性疾患の病因解明，予防・治療法の開発を通して，医療・福祉の向上に最も貢献できる研究分野の一つだと期待されています。さらに，記憶・学習のメカニズムや脳の感受性期（臨界期）の解明等により，教育等における活用も期待されるなど社会的意義も大変高い分野でもあります。
このような状況を踏まえ，脳科学研究を戦略的に推進し，成果を社会に還元することを目指して，平成20年度より文部科学省の事業として，プログラムディレクターとプログラムオフィサーの統括の下，拠点化研究を推進する「脳科学研究戦略推進プログラム（脳プロ）」が開始されました。
取り組むべき研究開発事業の一つとして，平成２１年度より，健康な状態から精神・神経疾患や発達障害まで至る広角的視点により社会性の障害の理解・予防・治療や社会性の健全な発達促進に応用することを目標とした，課題Ｄ「社会的行動を支える脳基盤の計測・支援技術の開発」
を実施することとなりました。
５年間の課題実施期間を通して，本課題ではヒトやモデル動物を対象とし，分子・細胞・神経回路・システムなど脳基盤の各階層に対応した，社会的行動や社会性に関連する多くの生物学的指標（ソーシャル・ブレイン・マーカー）候補が見いだされ，一部は社会性の障害（適応障害，行動異常，
精神・神経疾患等）の理解・予防・治療に資する技術開発へと展開されてきています。

倫理への取り組み
プログラム開始当初より，倫理的・法的・社会的課題を重要な問題と捉え，倫理グループ部会を立ち上げ，課題内及び課題間での情報提供を行い，様々な問題について検討してきました。また，
平成22年6月から倫理相談窓口を開設し，研究中に生じる倫理的な問題に迅速な対応が取れる体制を整備しました。その後，これらの実績から平成24年度には倫理支援体制の事業として，新たな課題「生命倫理課題」
を開始しました。
これらの取組によって，倫理的配慮の下，最新の脳科学研究を推進しています。

動物実験について
動物の福祉に十分に配慮した研究を進めるために，本プログラムの開始と同時に，動物実験小委員会を設置しました。最新研究に対応しながら，適切な動物実験の遂行に努力しています。

課題 D プログラムディレクター

津本 忠治
課題 D プログラムオフィサー

吉田

社会的行動を支える脳基盤の計測・支援技術の開発

明1

脳科学研究戦略推進プログラム（脳プロ）

脳科学の二つの意義■科学的意義■社会的意義脳科学研究の成果は多くの自然科学に波及効果をもたらし，
また人文・社会科学と融合した新しい人間の科学を創出するな
ど，これまでの科学の枠組みを変える可能性を秘めています。

現代社会は少子高齢化，生活様式の多様化・複雑化が進み，心身ともに様々な問題を抱える人が著しく増えてきています。
一方，脳科学研究は近年めざましい発展を遂げており，医療・福祉の向上に最も貢献できる研究分野の一つです。将来的には教育等における活用も期待されています。

脳プロ発足の経緯
このような二つの意義を背景に，脳科学委員会
背，脳科学委員会 におけるは議論を踏まえ，文部科学省は平成２０年度より「脳科学研究戦 略）」を開 始しました。
推 進プログラム（脳プロ）貢献
脳プロは，「社会に貢献する脳科学」の実現を目指して，特に重点的に推 進 す べ き 政 策 課 題 を 選 定し， そ の 課 題 解 決 に向けて，社会への応用を見据えた脳科学研究を戦略的に推進するプログラムです。
脳プロでは，それぞれの課題を担当するプログラムディレ
クター ， プ ログラムオフィサ ー の 指導・助言の下， 研 究を進めて います。

脳科学委員会
平成１９年１０月，文部科学大臣が科学技術・学術審議会に対る研究体制等を議論し，平成２１年６月に第１次答申「長期的展

し，「長期的展望に立つ脳科学研究の基本的構想及び推進方策

望に立つ脳科学研究の基本的構想及び推進方策について」
を取

について」
を諮問しました。

りまとめました。

これを受け，同審議会の下に「脳科学委員会」が設置され，我我

この答申では，答申， 重点的に推進すべき研究領域等 が設定さ

制整が国における脳科学研究を戦略的に推進するため，その体制整れ，社会への明確な応用を見据えた対応が急務とされる課題ににお備の在り方，人文・社会科学との融合，さらには大学等におけついて，戦略的に研究を推進することが提言されています。

重点的に推進すべき研究領域等

脳プロの実施課題

本書（豊かな社会の実現に貢献する脳科学）
発達障害の予防と治療等への脳科学研究の

脳と社会・教育

確実な展開，脳科学と人文社会科学との融合

課題 D
社会脳

社会的行動を支える脳基盤の計測・支援技術の
開発

生涯
健康脳

課題E

により社会へ貢献（健やかな人生を支える脳科学）
睡眠障害の予防，ストレスの適切な処理，生

脳と心身の健康活習慣病等及び精神・神経疾患の発症予防・早期診断などに資する研究

健康脳（安全・安心・快適に役立つ脳科学）

脳と情報・産業

脳型情報処理システムや脳型コンピュータの実現，脳内情報機序の解明を通じた技術開発

BMI
技術により社会へ貢献

基盤技術開発他の研究分野にも革新をもたらす基盤技術
開発により，我が国における科学技術全体の共通財産を構築

2 課題D成果報告

霊長類
モデル

神経情報
基盤

心身の健康を維持する脳の分子基盤と環境因子

課題F
精神・神経疾患の克服を目指す脳科学研究

B MI 技 術
BMI技術を用いた自立支援、精神・神経疾患等の克服に向けた研究開発

霊長類モデル
霊長類モデル動物の創出・普及体制の整備

課題G
脳科学研究を支える集約的・体系的な情報基盤の構築

実施課題について

BMI技術を用いた自立支援、精神・神経疾患等の克服に向けた研究開発

BMI
技術

生命
倫理

生命
倫理

実施機関：東京大学

精 神・神 経 疾 患 の 発 症 のメカニ ズ ムを 解 明 する研究を含む本事業全体の研究を促進するに当たり，
倫理的・法的・社会的課題に対する注意深い検討が不 可 欠 で あり，新 た な 問 題 等 を 解 決 するため の研究を平成23年度より実施

BMI技術を用いて，身体機能の回復，代替・補完や精神・神経疾患の革新的な診断・治療・予防につながる研究開発を実施

BMI
技術

BMI：ブレイン・マシン・インターフェース。
Brain（脳）とMachine（機械）を相互につなぐ技術です。

社会脳

課題

F

D

社会的行動を支える脳基盤の計測・支援技術の開発

生命倫理等に関する課題の解決に関する研究

健康脳課題

ヒトの 社 会 性障害の理解・予防・治療や社会性の健全な発達促進に応用するための研究開発を実施

D

F
E
G

精神・神経疾患の克服を目指す脳科学研究
精神・神経疾患（発達障害，
うつ病等，認知症）の発症のメカニズムを明らかにし，早期診断，治療，予防法の開発につなげるための研究開発を実施

課題

E

生涯
健康脳
霊長類
モデル

霊長類モデル動物の創出・普及体制の整備

霊長類
モデル

脳 科 学 研 究や創 薬を推 進する基盤強化のため，利用者のニーズの高い精神・神経疾患に対するモデル
マーモセットの遺伝子改変等による創出及び低コストでの供給を可能とする普及体制の整備

心身の健康を維持する
脳の分子基盤と環境因子

心身の健康を支える脳の機能や健康の範囲を逸脱するメカニズム等を「分子基盤と環境因子の相互作用」という視点で解明するための研究開発を実施

課題

G
神経情報
基盤

脳科学研究を支える集約的・体系的な情報基盤の構築
複雑かつ多階層な脳機能を解明するため，様々なモデル動物から発生する多種類，多階層情報を集約化・体系化した情報基盤の構築を目指した研究を実施

脳プロの歩み
Ｈ20年度

Ｈ21年度

Ｈ22年度

Ｈ23年度

Ｈ24年度

Ｈ25年度

Ｈ26年度

Ｈ27年度

Ｈ28年度

Ｈ29年度〜ブレイン・マシン・インターフェース
（ＢＭＩ）
の開発

課題 A ◎ 川人 光
光男（国際電気通信基礎技術研究所
通
究 （ATR））
社 会に貢 献 す る 脳 科 学の実 現 を 目 指 す

課題 B ブレイン・マシン・インターフェース（ＢＭＩ）の開発（個別研究）
独創性の高いモデル動物の開発

課題 C ◎ 伊佐 正（自然科学研究機構）
究本書

社会的行動を支える脳基盤の計測・支援技術の開発

課題 D ◎ 狩野 方伸
伸（東京大学）

心身の健康を維持する脳の分子基盤と環境因子

課題
題 E ◎ 水澤 英
英洋（東京医科歯科大学）
歯精神・神経疾患の克服を目指す脳科学研究

発達障害研究チーム研◎ 尾崎崎 紀夫（名古屋大学）
学
課題
題 F うつ病等研究チーム
脇 成人（広島大学）
研◎ 山脇
脳老化研究チーム究

田 雅俊（大阪大学）◎ 武田

脳科学研究を支える集約的・体系的な情報基盤の構築

課 G ◎貝課題
貝淵 弘三（名古屋大学）
古
技
BMI技術

BMI技術を用いた自立支援、精神・精神疾患等の克服に向けた研究開発◎ 里里宇 明元（慶應義塾大学）
義霊長類モデル動物の創出・普及体制の整備

霊長類モデル
長デ◎ 佐
佐々木 えりか（実験動物中央研究所）
実
研
◎：拠点長

社会的行動を支える脳基盤の計測・支援技術の開発

3

課題 Dの概要

社会的行動を支える脳基盤の計測・支援技術の開発「社会的行動」とは社会的行動の具体例

人は他者との関わり無しに生きてゆくことはできず，他者との間に適度な距離をもった関係を築くことで「社会」を形成しています。社会においては，言葉によるコミュニケーションだけでなく，微妙な表情や態度
から言葉には表されない相手の意図を推し量ったり，その場の雰囲気から，周囲の人々の様子をうかがったある女の子が，木に引っ掛かってしまった風船を取
ろうと手を伸ばしていますが，届かなくて困っています。
そこで，その風船を取って女の子に渡してあげるという行為，これは正に相手の意図を理解した “社会的行動” だと言えます。

りすることが必要になります。つまり「社会性」が必要となってきます。
「社会的行動」とは社会に適応している行動のことを言い，「社会性」“
がある ”行動とも言い換えられます。
このような社会的行動に不可欠な機能が障害されると，周囲の状況に対し適切な行動ができなくなり，本人の苦痛となったり，社会生活に困難を来したりすることもあります。

社会性とその障害「社会性の障害」を主要な症状とする代表的な疾患と一方，一見，普通に社会生活を送っている人でも，して，自閉スペクトラム症が挙げられます。診断基準

社会への適応に困難を感じている人も多く，不適応や検診システムの整備に伴い，程度は様々ですが，「社の表れとして，うつ病も大きな問題となっています。

会」との関わりに困難を持つ人が顕在化してきています。

また，社会に適応するためには，様々な局面で将来やまた，もう一つの代表的な疾患に統合失調症がありま

他者のことも踏まえながら，複雑な選択と意思決定をす。入院者数が多く，また，多くは思春期から20代前迫られます。それらに重要な動機付けや報酬をつかさ半で発症し，長期間の治療を必要とすることから，大どる神経系の機能障害は，嗜癖（衝動制御の障害）や薬きな問題となっています。

物・アルコール依存などとも深く関わっていると考えらし へきれています。

自閉スペクトラム症● 統合失調症● 発達障害● うつ病●

等の精神・神経疾患

4 課題D成果報告

し へき

嗜癖
● 依存
（薬物・アルコールなど）● その他（多重債務などの経済問題）（肥満などの社会健康問題）●

ソーシャル・ブレイン・マーカー開発の必要性
身体の状態や病気の程度と密接に関係する，科学的

しかし，例えば，抑うつや不安などの症状は多くのに立証された指標のことを「バイオマーカー（生物学的精神疾患の初期段階で認められることから，これら症

指標）」と言います。

状のみでは明確に診断できません。

高血圧や糖尿病といった「身体の病気」の場合には，そこで，もし社会性やその障害を客観的に捉える指血圧や血糖値といった検査の客観的な数値などのバイ標ができたとしたら，精神・神経疾患の診断はより正確

オマーカーを基に診断が下されています。一方，自閉で簡便になるはずです。また，早い段階で診断できる

スペクトラム症や統合失調症といった，「脳（精神）の病ようになり，症状が軽いうちに治療を開始して重症化

気」は，熟練した精神科医が患者さんの行動や訴えと症するのを予防できるようになるかもしれません。

状から，診断基準に照らし合わせ，経験に基づいて診断を下しています。

さらに，このようなバイオマーカーを複数開発し，それらを組み合わせることで，病気のタイプを分けることができるようになり，それぞれに適した治療法の開発につながるかもしれません。

そこで私たちは，社会的行動に関わる脳の働きや異常と関係する「社会性やその障害」を捉えるバイオマーカーを「ソーシャル・ブレイン・マーカー」と名付け，その開発に取り組みました。

ソーシャル・ブレイン・マーカー開発に向けて
課題Dでは，「ソーシャル・ブレイン・マーカー」の開しかしながら，ヒトにおいて，このような神経回路の発を目指し，研究を進めてきました。これまでの膨大

発達や働きについて詳しく調べることはできません。

な研究から，自閉スペクトラム症や統合失調症の原因

そこで，ヒトを対象とした研究のみならず，モデル動物の一つとして，生後の発達期において，神経回路が形（マウス・ラット・ニホンザル）による研究も進めてきました。

成される際の微妙な乱れがあると考えられています。

私たちが開発を進めたソーシャル・ブレイン・マー

また，その他の社会性の障害においても，感情や情動，

カーは大きく分類すると，「分子マーカー」，「神経機能

報酬行動に関わる神経回路に変調が現れるとされて

マーカー」，「画像/行動マーカー」の３種類があります。

います。

主たる成果は下記になります。

●

●

●

分子マーカー

神経機能マーカー

画像／行動マーカー

遺伝子やタンパク質など

神経回路機能の特性

画像所見や行動の特性

モデル動物において，統合失調症●

複数の自閉症モデルマウスにおい●

機能的磁気共鳴画像法（fMRI）によの発症時期に関連した，複数の候補て，in vivo イメージング技術により，る視線を介したコミュニケーション

遺伝子を同定シナプス動態の共通した異常を同定に関する神経基盤の解明

ヒトのゲノム情報から，統合失調症●

マウス発達期のシナプス刈り込みと自閉症に関わる複数の新規遺伝やシナプス機能発達の高効率評価

子異常を同定系を開発し，複数の社会性障害関連

ヒトの血液や死後脳サンプルから，遺伝子の関与を発見●

fMRIによる経済学的な指標や異時点間の意思決定に関する脳内機構の解明●

様々な脳画像・生理指標を用いた

マウスにおいて，嗅覚入力による恐統合失調症やうつ病などの評価手

ゲノム・エピゲノム・分子の異常を怖に伴う生体反応とその基盤とな

法の開発

同定

る神経回路を同定

統合失調症や発達障害について，●●

ニホンザルにおいて，意志決定に関わる神経回路基盤を同定

社会的行動を支える脳基盤の計測・支援技術の開発

5

構成メンバーと研究課題

課題 Dの概要● 代表機関東京大学大学院 医学系研究科

狩野 方伸

神経生理学分野（拠点長）

教授

東京大学大学院 医学系研究科
神経生物学分野

廣瀬 謙造

教授

東京大学大学院 医学系研究科
神経細胞生物学分野

岡部 繁男

教授

社会的行動の基盤となる脳機能の計測・支援のための先端的研究開発
東京大学大学院 農学生命科学研究科
応用生命化学専攻

東原 和成

教授

東京大学 医科学研究所
神経ネットワーク分野

真鍋 俊也

教授

東京大学大学院 医学系研究科
精神医学分野笠井 清登

教授● 分担機関大阪大学 社会経済研究所教授

大阪バイオサイエンス研究所（OBI）
神経機能学部門室長

自然科学研究機構（NINS）
生理学研究所 心理生理学研究部門

教授

玉川大学 脳科学研究所
システム神経科学研究部門

教授

東京医科歯科大学大学院（TMDU）
医歯学総合研究科 精神行動医科学分野

教授

横浜市立大学大学院
医学研究科 生理学教授

理化学研究所 脳科学総合研究センター
分子精神科学研究チーム チームリーダー

6 課題 D成果報告

大竹 文雄

神経経済学に基づく社会的行動と異時点間の意志決定の計測手法の開発

小早川 令子

哺乳類の社会コミュニケーション反応を計測・制御する新技術の開発

定藤 規弘

社会能力の神経基盤と発達過程の解明とその評価・計測技術の開発

木村 實

霊長類モデルによる意思決定と行動発現を支える神経回路基盤と制御西川 徹

統合失調症の分子異常に対する発達神経科学的解析法の構築と評価
技術の開発

高橋 琢哉

発育期社会的隔離ストレスに関連した機能分子スクリーニング系の開発

吉川 武男

統合失調症および自閉症の大規模遺伝子解析

課題 Dの概要

ソーシャル・ブレイン・マーカーの開発と研究体制

課題Dは中核となる代表機関である東京大学を含め8つの研究機関，計１３の研究室によって構成された研究開発拠点です。
ソーシャル・ブレイン・マーカーの開発を目指し，それぞれの研究室間で連携を深めていくことにより，これまでにない，融合的な脳科学研究が推進されました。それぞれの研究者が強みを生かし，種々のマーカーの開発に向けて，研究を進めました。

分子マーカー

神経機能マーカー
小早川

東京大

狩

野

東 原

東京大

岡

部

ＴＭＤＵ

西 川

横浜市大

高

橋

理 研

吉 川

東京大

廣 瀬

東京大

OBI

東京大

笠

井

真
玉川大 木
東京大

鍋
村

画像／行動マーカー
大阪大

大

竹

NINS

定

藤

社会的行動を支える脳基盤の計測・支援技術の開発

7

分

子

神経機能
画像/行動

神経回路発達における社会性障害
関連分子の機能評価系の開発● マウス・ラットの小脳をモデル実験系とした，目的

生後発達期のシナプス刈り込みに関わる社会性障害関連分子の機能評価系の開発● マウス大脳前頭葉の神経回路発達の機能評価
系の開発

ヒトの新生児の脳では，盛んにシナプスが作られ，生後

東京大学大学院 医学系研究科
神経生理学分野 教授

狩野方伸

KANO, Masanobu● 小脳のシナプス刈り込みの仕組みを明らかに成果し，それに関わる社会性障害関連分子を発見した。
● 大脳前頭葉の神経回路発達に関わる社会性障害関連分子を発見した。

スの刈り込みが起こりました。

12か月頃にピークを迎えますが，その後の発達過程におい次に，候補分子の働きをRNAi（RNA干渉）という手法でて，必要なシナプスは強められて残り，不必要なシナプス抑制したときに，シナプス刈り込みが影響を受けるか否かをが除去されて，成熟した神経回路が完成します。この過程

電気生理学的に解析しました。多くの候補分子をスクリーニ

は「シナプス刈り込み」と呼ばれ，発達期の脳の様々な部位

ングした結果，5つの分子がシナプス刈り込みに関与するこで起こると考えられています。また，シナプス刈り込みは社とを発見しました。その中に最初期遺伝子の一つ Arc があ

会性の発達とも密接な関係があり，この過程の異常が，自ります。私たちはプルキンエ細胞の活動による細胞内Ca2+

閉症や統合失調症の発症に関連すると考えられています。

上昇がArcを活性化し，過剰な登上線維シナプスを刈り込

私たちは，マウスとラットを用いてシナプス刈り込みの仕組

むことを発見しました（図右）。脆弱Ｘ症候群（Ｘ染色体の異みを解明し，自閉症や統合失調症などの社会性障害関連

常に起因）や結節性硬化症（常染色体の異常に起因）など分子がこの過程に関わるか否かを，登上線維と小脳のプルの自閉症を伴う遺伝性疾患でArcの発現の異常が認められ

キンエ細胞（GABA作動性の抑制性ニューロン）との間のシることから，Arcを介するシナプス刈り込みの異常が自閉症

ナプスをモデルとして研究してきました。小脳では，誕生直の病態の一つではないかと予想されます。

後に4 〜10本の登上線維がプルキンエ細胞にシナプスを作り更に私たちは，大脳前頭葉の神経細胞に分化する神経

ますが，発達の過程でその本数が減るとともに，1本の登細胞で社会性障害関連遺伝子の発現を抑制し，神経回路

上線維の影響が圧倒的に強くなります。こうして，生後3週

機能にどのような影響があるかを評価する実験系を開発しま目までにはほとんどのプルキンエ細胞が僅か1本の登上線維した。そして，多くの候補分子をスクリーニングしたところ，からシナプスを受けるようになります。

6つの分子の機能抑制によって，前頭葉の神経回路機能に

私たちはシナプス刈り込みに関与する可能性がある社会障害が起こることを発見しました。これらの分子の中にはシ性障害関連遺伝子を素早く，しかも正確にスクリーニングす

ナプスの形態や数の変化に関与するものもあり，シナプス刈るための培養標本を新たに開発しました
（図左）
。登上線維

り込みの異常が示唆されます。この結果から，小脳だけでは延髄の下オリーブ核という神経核から小脳に延びてくるのなく，社会的行動を含む脳高次機能をつかさどる前頭葉にですが，小脳と下オリーブ核を別々に切り出し，培養皿のおいても，シナプス刈り込みが正常な機能発現に重要であ

上で接触させて培養すると，下オリーブ核から小脳に登上ると考えられます。

線維が延びてシナプスを形成し，更に培養を続けるとシナプ

Arcの作用共培養標本の確立
小脳スライス
（生後 9〜10 日）

研究成果のご紹介
・Y. Kawamura et al. “Spike timing-dependent selective

延髄の下オリーブ核（胎生 15 日）

延髄・小脳共培養

8 課題 D成果報告

小脳の
プルキンエ
細胞

延髄からの
登上線維

除去

strengthening of single climbing ﬁber inputs to
Purkinje cells during cerebellar development.”
Nature Communications, 4; 2732, 2013.
・T. Mikuni et al. “Arc/Arg3.1 is a postsynaptic mediatorof activity-dependent synapse elimination in thedeveloping cerebellum.” Neuron, 78; 1024-1035, 2013.
・H. Nakayama et al. “GABAergic inhibition regulates
developmental synapse elimination in the cerebellum.”
Neuron, 74; 384 -396, 2012.
・K. Hashimoto et al. “Postsynaptic P/Q-type Ca2＋ channel
in Purkinje cell mediates synaptic competition andelimination in developing cerebellum.” Proceedingsof the National Academy of Sciences of the UnitedStates of America, 108; 9987-9992, 2011.
・A. Tanimura et al. “The endocannabinoid
2-arachidonoylglycerol produced by diacylglycerol
lipase αmediates retrograde suppression of synaptictransmission.” Neuron, 65; 320-327, 2010.

東京大学大学院 医学系研究科
神経生物学分野 教授

社会性の障害に関連する遺伝子の
神経機能
画像/行動
分子スクリーニング技術の開発と応用
分

子

廣瀬

● シナプス機能に着目した自閉症関連遺伝子の● 社会性の障害に関連する候補遺伝子の評価

目的

謙造

HIROSE, Kenzo

技術の開発● 自閉症に関連する候補遺伝子の探索，及び社会性の障害モデル動物の開発

成果

スクリーニング技術を開発し，自閉症に関連する遺伝子のスクリーニングに成功した。
● スクリーニング結果を基に，社会性の障害のモデル動物の作出に成功した。

自閉症は，社会性や他者とのコミュニケーション能力に障る分子スクリーニングプラットフォームを開発しました。この評害が生じる社会性の障害ですが，生物学的には先天性の価プラットフォームによって，神経細胞での遺伝子発現の増脳機能障害であって，その病態に多くの遺伝的因子が関減や細胞膜上のグルタミン酸受容体の染色，さらに自動顕与していると考えられています。特に，最近のゲノム研究の微鏡による蛍光画像取得・解析を詳細に行うことが可能にな

進展に伴って自閉症関連遺伝子の候補がリストアップされ，りました。実際に本プラッ
トフォームを利用して分子スクリーニ

自閉症の発生する仕組みの解明や診断・治療戦略の開発

ングを実施した結果，自閉症関連遺伝子の候補の中から，へと進展しています。さらに，近年の研究によって，自閉症「グルタミン酸受容体の細胞膜での量を調節して，シナプス

ではグルタミン酸作動性シナプスの伝達に異常が生じている機能を制御する遺伝子」
を見いだすことに成功しました。

という報告が相次いでおり，シナプス機能の異常という視点

次に，スクリーニングで見いだされた自閉症関連遺伝子

からの自閉症の病態の理解が期待されています。しかしな

候補が実際に自閉症様行動へ寄与しているか否かを調べがら，現在までの研究でリストアップされている自閉症関連るために，当該遺伝子のノックアウトマウスを作出し，テスト

遺伝子は候補の数が非常に多く，自閉症に実際に関連すを行いました。その結果，このマウスでは，自閉症特有のる遺伝子が絞り切れていないのが実情です。

繰り返し行動が見られ，さらに社会性やコミュニケーション
能力に障害があることも明らかになりました。

私たちの研究は，現在までにリストアップされた膨大な自閉症関連遺伝子の候補の中から，実際に自閉症に関連すこの結果は，シナプス機能を指標としたスクリーニングでる遺伝子を同定することを目的としています。そのために，ヒットした分子が自閉症関連遺伝子である可能性が高いこと

グルタミン酸作動性シナプスの機能の変容に着目し，分子スを示すとともに，その遺伝子をノックアウトしたマウスが自閉

クリーニング技術を開発するとともに，開発したスクリーニン症のモデル動物として有望であることを示しています。この

グ技術を用いて自閉症関連遺伝子の探索を行いました（図）。

ノックアウトマウスを用いた研究は，社会性の障害の治療・

具体的には，ゲノム研究の知見から自閉症への関連が疑創薬に貢献することが期待できます。

われる個々の遺伝子を増減させた神経細胞において，グルタミン酸受容体の細胞膜への局在化を画像によって評価す

社会性の障害モデル
動物の作出

研究成果のご紹介
・Y. Okubo et al. “Imaging extrasynaptic glutamate
dynamics in the brain.” Proceedings of the National
Academy of Sciences of the United States ofAmerica, 107; 6526-6531, 2010.

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社会性を障害する
遺伝子の決定解析ソフトウェアの開発
神経細胞での遺伝子の増減操作

グルタミン酸受容体を画像によって評価するシステムの構築

遺伝子サンプルの収集
ゲノム情報（社会性の障害に関連する遺伝子の候補）

社会的行動を支える脳基盤の計測・支援技術の開発

9

シナプス動態解析による
神経機能
画像/行動 社会性の障害の評価
分子● 社会性の障害に関連したシナプス動態異常の目的

東京大学大学院 医学系研究科
神経細胞生物学分野 教授

岡部繁男

OKABE, Shigeo● 個体レベルの解析により，社会性の障害に同定

成果● シナプス動態を指標とした社会性の障害の関連したシナプス動態異常を同定した。
● シナプス動態を指標として，複数の自閉症動物

モデルの評価が可能であることを確認した。

評価方法の開発

現代社会において社会的な行動・コミュニケーションの障至るまでの過程を明らかにすることが必要です。もし複数の害が大きな問題となっています。科学的な対処法を確立す

自閉症モデルマウスにおいて共通の神経回路レベルでの変るには，ヒトの研究と動物の研究を融合し，社会的行動や化を検出することができれば，そのような変化は自閉スペクト

コミュニケーションの障害に対する生物学的な指標（ソーシャ

ラム症に共通の神経回路の障害であると考えられ，この発

ル・ブレイン・マーカー）を開発すること，さらにそれを利用し見を基にして，疾患の本態の解明や信頼性の高い生物学て障害・疾患への支援・治療の道筋を明確にすることが必的な指標の確立へとつなげることができます。

要です。自閉スペクトラム症は，その中核症状に社会的な

私たちは二光子顕微鏡という最先端の顕微鏡技術を利行動・コミュニケーションの障害を含む疾患です。また，生用して，生きたマウスの脳内で神経細胞同士が情報を受け後の発達の早期から症状が検出されることから，脳の機能渡す装置である「シナプス」の形成と除去の速さを直接測定

発達との関連性についても研究が必要とされています。近する研究を行ってきました。この個体レベルでのシナプス動年のヒトのゲノム研究の進歩によって，自閉スペクトラム症に態（形成と除去の速度）の解析技術を複数の自閉症モデル

関連する遺伝子・染色体の変異が見つかってきました。ま

マウスに適用して，共通の変化が存在する可能性を検討した，このような遺伝子・染色体の変異を再現した疾患モデたところ，３種類の全く異なった遺伝学的な変異を持った自ルマウスも複数樹立され，これらのモデル動物において社

閉症モデルマウスにおいて，非常に似通ったシナプス動態会性の障害が起こることが行動実験によって確認されていの障害（シナプスの形成と除去が異常に速くなっていること）

ます。

が見いだされました。

自閉症モデルマウスの開発により，遺伝子と社会性障害

複数の自閉症モデル動物の神経回路に共通の変化が存の間の関連性を知ることはできます。しかし，社会性の障在するという報告はこれまでになく，今回の研究で見いださ害や関連疾患への支援・治療へと結び付けるためには，多れた神経回路の変化を新規の指標として利用することで，様な遺伝子・染色体の変異が，脳内の神経細胞やグリア動物モデルで社会性行動の障害が現れる原因の解明や，細胞（軸索を覆う細胞や，神経細胞に栄養を供給する細社会性行動の障害を改善する薬品の開発などへの応用が

胞）に何らかの影響を及ぼし，その結果，社会性を制御す進むことが期待されます。

る神経回路を変化させて，動物の行動に障害が生じるに異なる遺伝学的変異
自閉症モデルマウスA

遺伝子Xに変異自閉症モデルマウスB

Y番染色体に変異
自閉症モデルマウスC

研究成果のご紹介

共通の行動異常（社会性の障害）

共通の神経回路の変化（シナプス動態の亢進）

社会性の障害の生物学的な
基盤の解明

社会性の障害の生物学的な
指標の確立（薬効評価などに利用）

遺伝子Zに変異10 課題 D成果報告

・E. Shin et al. “Doublecortin-like kinase enhances
dendritic remodeling and negatively regulates
synapse maturation.” Nature Communications, 4;1440, 2013.
・S. Okabe. “Fluorescence imaging of synapse formation
and remodeling.” Microscopy, 62; 51-62, 2013.
・A. Ito-Ishida et al. “Presynaptically released Cbln1
induces dynamic axonal structural changes byinteracting with GluD2 during cerebellar synapse
formation.” Neuron, 76; 549-564, 2012.
・I. Kawabata et al. “LIS1-dependent retrograde
translocation of excitatory synapses in developing
interneuron dendrites.” Nature Communications, 3;722, 2012.
・S. Kondo et al. “Long-term changes of spine
dynamics and microglia after transient peripheral
immune response triggered by LPS in vivo.”
Molecular Brain, 4; 27, 2011.

東京大学大学院 農学生命科学研究科
応用生命化学専攻 教授

社会性行動や障害の指標となる
神経機能
画像/行動 フェロモンなど代謝産物の同定
分

子

東原

和成

TOUHARA, Kazushige● オスマウス涙腺から本能的な性行動を制御

目的● 社会性行動に関わるフェロモンの同定とその受容メカニズムの解明

成果するフェロモンが分泌されているのを発見し，そ の 受 容 体 および行 動に関わる脳 部 位を同定することに成功した。

多くの生物は，フェロモン物質を使って，同種内の個体す行動）が促進されることを発見しました。つまり，ESP1は，同士で社会的なコミュニケーションを取り合います。すなわ

メスの性行動を誘導するオスフェロモンであることが実証さ

ち，フェロモンを感知するメカニズムの破綻は様々な社会行

れ，哺乳類において，不揮発性のフェロモンを介した個体動の障害につながります。そこで，本研究では，社会行動

間の社会的コミュニケーションが存在することが明らかになりを規定する神経回路のモデルシステムの確立を目的として，ました。

マウスの性行動に関わるフェロモンと受容体を同定すること，

次に，V2Rp5遺伝子欠損マウスを作製し，ESP1刺激をさらに，性行動誘発に関わる脳部位を同定することを目指し行ったところ，脳への信号入力とロードシス行動の促進がました。

消失しました。ESP1が引き起こすフェロモン行動が，一つまず，私たちは，マウスにおいて涙腺から分泌されるあるの受 容 体によって制 御されていたのです。また，最 近，種のペプチドが，異性間のコミュニケーションに使われている

ESP1の相同ペプチドの一つであるESP22が幼少期のマウ可能性を見いだしました。それは，オスマウスの涙にのみ分スに分泌され，成熟オスマウスの性行動を抑制することが泌される7 kDa
（キロダルトン。1 Daは炭素12の質量の12分

分かりました。

の1）ほどのペプチドであることが分かり，ESP1と命名しました。

一方，ヒトのゲノムでは，ESP1もV2Rp5も欠損している

オスから分泌されたESP1は，個体同士の直接接触を介ため，これはマウスに特異的な現象と思われました。しかし，して，メスマウスの鼻腔に取り込まれます（図）。すると，マ

私たちの報告後，イスラエルのグループが，ヒトの涙にもじょ び

ウスで社会性行動に深く関わるとされている鋤鼻器という嗅フェロモン様効果のある物質が含まれていることを2011年に

覚器官の神経が活性化します。そのメカニズムを解析した

報告しています。

ところ，ESP1は鋤鼻神経に発現する特定のGタンパク質共本研究により，マウスの社会行動を制御する物質の幾つ

役型受容体V2Rp5で感知されることを見いだしました。活

かが見つかり，「フェロモン→受 容 体→脳 神 経→行 動」と性化されたV2Rp5の情報は，脳の扁桃体領域を経由し，いった一連の情報伝達機構が明らかになって，社会行動をメス特異的に視床下部領域に入力されることが分かりました。

制御する神経回路のモデルシステムの一つを確立すること

フェロモン行動のアウトプットとして，ESP1刺激を受け取ったができたと考えられます。

メスマウスでは，オスに対する性行動受け入れ体勢である
ロードシス行動（お尻への接触刺激を受けると，背中を反ら

メス
マウス

オス
マウス

研究成果のご紹介

副嗅球

扁桃体
V2Rp5受容体
涙腺

ESP1

オスの涙腺からESP1（オスフェロモン）が分泌される

視床
下部

ロードシス
行動の促進

鋤鼻器

・S. Ihara et al. “Chemosensory signals and their
receptors in the olfactory neural system.”
Neuroscience, 254; 45-60, 2013.
・M. Shirasu and K. Touhara. “The scent of disease:volatile organic compounds of the human body related
to disease and disorder.” The Journal of Biochemistry,
150; 257-266, 2011.
・S. Haga et al. “The male mouse pheromone ESP1
enhances female sexual receptive behavior through aspeciﬁc vomeronasal receptor.” Nature, 466; 118 -122,2010.

メスの鋤鼻神経系で感知され，性行動・社会行動が制御される

社会的行動を支える脳基盤の計測・支援技術の開発

11

シナプス機能解析と行動解析による，
神経機能
画像/行動
情動異常の神経回路基盤の同定
分子

東京大学 医科学研究所
神経ネットワーク分野 教授

真鍋俊也

MANABE, Toshiya● グルタミン酸受容体を介したシナプス伝達の● シナプス機能解析や行動解析による，情動目的

異常の神経回路基盤の解明● 幼若期のストレスが成熟後にもたらす情動
制御メカニズムの解明

成果

機能異常により，恐怖や不安などの情動に障害が現れることを明らかにした。
● 母 子 隔 離ストレスを与えた幼 若マウスは，成熟後に情動制御機構の異常を呈することを発見した。

哺乳類の中枢神経系では，グルタミン酸がシナプスにおました。グルタミン酸受容体には多くの種類が存在しますが，

いて神経伝達物質として作用することにより，神経の興奮

私たちはその中でもNMDA受容体と呼ばれるタイプに焦点が引き起こされます。シナプスは，神経伝達物質を放出すを当てました（これまでに，NMDA受容体は海馬が関係するシナプス前終末と，放出された神経伝達物質を受け取るるような記憶形成に重要な役割を果たすことが明らかになっ

シナプス後部との二つの要素から成っています。シナプス前ています）。私たちの研究では，NMDA受容体が情動の終末には，シナプス小胞とよばれる小さな袋状の膜構造物

発現にどのような寄与をするかを調べました。NMDA受容が多数存在し，その中にはグルタミン酸が充填されています。

体は幾つかのサブユニットが組み合わさって機能しますが，神経活動によりシナプス小胞からグルタミン酸がシナプス間

その中のGluN2AあるいはGluN2Bと呼ばれるサブユニット

隙に放出され，それがシナプス後部のグルタミン酸受容体にに生化学的な変化が起こらない（グルタミン酸の存在に反応結合することによって，神経情報が伝達されます。このようしない）
ように操作した遺伝子改変マウスを調べたところ，な一連の生理現象をシナプス伝達と呼びます。
私たちは，シナプス伝達に関与する機能分子に遺伝子工学的な手法で変異を導入し，情動に異常を示した遺伝

不安様行動や恐怖反応に異常が見いだされました。したがって，グルタミン酸受容体は，記憶だけでなく，情動においても重要な役割を果たすことが明らかになりました。
さらに，分子レベルで操作するのとは逆に，個体のマウ

子改変マウスを実験に用いました。
最初に，シナプス小胞からのグルタミン酸の放出に必須

スにストレスを与えることにより，シナプスレベルでどのようなであるSNAP-25という分子に変異を導入したマウスを解析し異常が出現し，それにより恐怖や不安などの情動にどのようました。この変異マウスは，行動実験で非常に強い恐怖行な変化が現れるかを検討しました。生後しばらくして母親か動を示すことが明らかになっています。この変異マウスの海ら一定期間隔離した幼若マウスが，成熟した後に拘束スト

馬におけるシナプス伝達を調べたところ，神経伝達物質をレスにどのように反応するかを調べたところ，拘束ストレスに放出する効率が大きく減少していることが明らかとなりました。

対する反応性に異常が見られることが分かりました。それにこのようなシナプス機能の異常が集積することにより，個体レ

伴って，脳の各部におけるホルモンなどの生理機能物質やベルでの高次脳機能の異常が引き起こされたと考えられます。

シナプスにおける受容体の発現が大きく変化することも明ら（図左）かになり，幼若期の母子隔離ストレスが成熟後においても次に，グルタミン酸受容体の情動における役割を検討し影響を残すことが分かりました。
（図右）

シナプス機能解析と個体レベルでの行動解析
シナプス小胞・H. K. Kato et al. “Functional coupling of the

シナプス
前終末

グルタミン酸グルタミン酸受容体
シナプス後部

グルタミン酸作動性シナプス機能に重要な分子に変異を導入したマウス●不安・恐怖行動の異常●シナプス機能異常の集積

12 課題 D成果報告

研究成果のご紹介

幼若マウスへの母子隔離ストレス●成熟後における拘束ストレスに対する反応異常●脳内のホルモン分子やシナプスにおける受容体などの発現の異常

metabotropic glutamate receptor, InsP 3 receptor
and L-type Ca2+ channel in mouse CA1 pyramidalcells.” The Journal of Physiology, 590; 3019-3034,
2012.
・C. Wakabayashi et al. “Age-dependent regulation ofdepression-like behaviors through modulation ofadrenergic receptor α1A subtype expression
revealed by the analysis of interleukin-1 receptor
antagonist knockout mice.” Neuroscience, 192 ;475 -484, 2011.
・F. Arima-Yoshida et al. “The mechanisms of thestrong inhibitory modulation of long-term
potentiation in the rat dentate gyrus.” European
Journal of Neuroscience, 33; 1637-1646, 2011.
・H. K. Kato et al. “Non-Hebbian synaptic plasticity
induced by repetitive postsynaptic action potentials.”
The Journal of Neuroscience, 29; 11153 -11160, 2009.
・S. Taniguchi et al. “Involvement of NMDAR2A
tyrosine phosphorylation in depression-related behaviour.”
The EMBO Journal, 28; 3717-3729, 2009.

統合失調症と発達障害のソーシャル・
神経機能
画像/行動 ブレイン・マーカーの開発
分子● 統 合 失調症や発達障害などの精神疾患の目的

診 断を，神 経 画 像を用 い て 補 助 する検 査法の開発● 精神疾患患者の血液試料，死後脳組織を用 い て，統 合 失 調 症や発 達 障 害 のゲノムや分子の変化を解明

東京大学大学院 医学系研究科
精神医学分野 教授

笠井清登

KASAI, Kiyoto● 症状の似た精神疾患同士の鑑別を補助する

成果

方法を，
光トポグラフィーにより開発した。
● 統合失調症において，神経細胞のゲノムのなかでLINE-1と呼ばれる転移因子が増えることを明らかにした。

日本国民のおよそ４分の１が生涯に一度は精神疾患にか

ニズムには，遺伝因子と環境因子との相互作用による脳発

かると言われており，その克服は社会的に重要な課題です。

達の障害が関係していると考えられていますが，その詳細な精神疾患の診断は問診により，患者さんの症状や経過にメカニズムは分かっていません。ヒトゲノムの約6分の1を占め

基づいて行われます。気分が落ち込むなどの抑うつ症状はる主な反復配列であるLINE-1（ラインワン）は，ゲノムDNA

様々な精神疾患に共通に見られるので，診断を正確に行うが RNAに転写された後，逆転写により再びDNAとなり，ゲには，患者さんや医師の助けとなる客観的な「バイオマー

ノムの他の部分を壊して入り込む「レトロトランスポゾン」と呼カー（生物学的指標）」が必要ですが，これまでそうした指ばれる転移因子です。ヒトの脳が発達する過程において，標がありませんでした。

神経前駆細胞（神経幹細胞が分裂した二つの娘細胞の一そこで私たちは，身体への影響がなく簡便に脳機能を測方で，脳の様々な神経細胞に分化していく）
でこのLINE-1

定できる光トポグラフィー（近 赤 外 線スペクトロスコピー：が活性化し，ゲノムのほかの領域に転移するとされています。

NIRS）
を用いて，うつ症状を伴う精神疾患の鑑別診断を補そこで次に私たちは，複数の研究機関と共同で，統合助する検査法を開発しました（図）。複数の医療機関と共同

失調症の病態にLINE - 1が関係している可能性を考えて研で，うつ症状のある患者さん673名と健常者1,007名に参加究を行いました。患者さんの脳組織，特に神経細胞におけしていただき，特定のかな文字で始まる言葉を言う課題をるDNA中のLINE - 1配列の含量を測定したところ，健常なふ かつ施行中に，光トポグラフィーにより前頭葉などの脳賦活（どれ

対照群と比較してLINE - 1配列の増加が認められ，神経機くらい活発に活動しているか）を計測しました。その結果か能に重要な遺伝子に転移していました。さらに，統合失調ら得られた脳機能指標を用いると，うつ病と臨床診断され症の危険因子である発達期の環境因子をシミュレーションした患者さんのうちの74.6％を，双極性障害もしくは統合失調た動物モデルを用いた検討や，患者さん由来のiPS細胞か症と臨床診断された患者さんのうちの85.5％を正確に鑑別ら分化させた神経細胞においても，LINE - 1配列の増加ができました。

認められました。これらの結果は，環境因子及び遺伝因子

本研究のように患者さんや医師の助けとなるバイオマーの双方によってレトロトランスポゾンLINE - 1が転移し，神経カーを確立することは，一人一人の患者さんの診断や治療活動に関わる遺伝子の働きに影響を与えることが，統合失の質の向上をもたらすと期待されます。

調症の発症や病態に関与していることを示しています。

一方，統合失調症は，幻聴，妄想，意欲低下などが出現し，社会生活が障害される精神疾患です。発症メカ

私たちの研究が，治療法，診断法や発症予防法の開発に寄与すると期待されます。

光トポグラフィーによる精神疾患の鑑別補助
検査用ブローブを装着して，特定のかなで始まる言葉を想起

研究成果のご紹介

検査用
ブローブ

ʻえびʼ
ʻえんぴつʼ
ʻえのぐʼ…
計測終了後の検査結果画面
鑑別の例（前頭葉賦活を指標とする）[mMmm]
0.2

健常者

うつ病

双極性障害

統合失調症

0.0

・M. Bundo et al. “Increased l1 retrotransposition in
the neuronal genome in schizophrenia.” Neuron, 81;
306-313, 2014.
・R. Takizawa et al. “Neuroimaging-aided diﬀerential
diagnosis of the depressive state.” Neuroimage, 85;
498-507, 2014.
・A. Ishii-Takahashi et al. “Prefrontal activation during
inhibitory control measured by near-infrared
spectroscopy for diﬀerentiating between autism
spectrum disorders and attention deﬁcit hyperactivity
disorder in adults.” NeuroImage: Clinical, 4; 53-63,
2013.
・H. Inoue et al. “Association between the oxytocin
receptor gene and amygdalar volume in healthy
adults.” Biological Psychiatry, 68; 1066-1072, 2010.
・S. Yamasaki et al. “Reduced gray matter volume ofpars opercularis is associated with impaired social
communication in high-functioning autism spectrum
disorders.” Biological Psychiatry, 68; 1141-1147, 2010.

社会的行動を支える脳基盤の計測・支援技術の開発

13

神経経済学に基づく社会性および意志決定の神経機能
画像/行動 ソーシャル・ブレイン・マーカーの開発
分子● 社会性との関連が指摘されている経済学的

目的

大阪大学
社会経済研究所

教授

大竹

文雄

OHTAKE, Fumio●「主観的効用」，「符号効果」
といった経済学的指標を計測する実験パラダイムの開発

成果● 経済学的指標と関連する脳活動等のソーシャ

指標の脳の仕組みを明らかにした。
● 経済学的指標の脳の仕組みから，ソーシャル・

ル・ブレイン・マーカーの同定

ブレイン・マーカーを同定した。

経済行動を生み出す脳の仕組みを解き明かして，より人ことを明らかにしました。この結果から，符号効果及び時間らしい経済理論を作ろうとするのが「神経経済学」
です。

間割引課題中の線条体の活動が，ADHDの診断基準とな

経済学では，意思決定は「効用（うれしさ）」に基づいているる可能性が得られました。

とされています。100円に対するうれしさが人によって違うよ

私たちは，生理学研究所定藤グループと連携して，「主

うに，効用は人によって異なっていると考えられています
（主

観的効用」
に関する脳の仕組みを明らかにしました。まずは

観的効用）。また，おいしいものやお金などがもらえるまで

自分が金銭的報酬を幾らもらったときに，どれぐらいうれしいの時間が長いほど，うれしさが割り引かれることが知られてか（主観的効用）を報告してもらい，そのときの報告の仕方

います（時間割引）。近年，この時間割引が多重債務や肥によって，脳の異なる回路が働くことを示しました。この結満などの様々な社会問題に関連していることが，経済学的果は，近年注目されている「幸福度」などのスケールを用い分析で示されています。こうした背景を踏まえ，私たちは，たアンケートでは，報告方法によって異なる脳システムが関

時間割引に関わる脳の機能を調べる実験手法を開発し，わることを示唆しており，「幸福度」
研究に新しい方向性を与これらのソーシャル・ブレイン・マーカーを明らかにするためのえる画期的な結果と言えます。
このような経済学的指標は，ヒトだけでなくサルでも測定さ研究を行いました。
報酬の時間割引率及び損失の時間割引率と，その非対れています。サルとヒトでは経済学的意思決定の脳の仕組

称性
（差）
である
「符号効果」
を測定できる実験パラダイムをみにどのような相違があるのかを調べるために，玉川大学木

開発しました。私たちは，符号効果は肥満や多重債務と村グループによるサルの中脳ドーパミン細胞の長期的報酬予

いった社会的要因と関連することを既に示していました。そ測表現の知見に基づいて，ヒトの被験者を対象とした意志

こで，符号効果の見られた群と見られなかった群で脳活動決定課題を開発しました。その結果，ヒトにおいて，ドーパミを比較したところ，線条体の活動に差があることを発見しま

ンの投射を受ける脳部位に，長期予測の予測誤差に対応しした。また，報酬と損失で線条体の活動の差が大きいほど，た活動が見られました。さらに，ヒトを対象とした実験の報酬

符号効果が大きいことを発見しました。東京大学笠井グ

条件の変化により，fMRI実験の単一試行レベルの脳活動

ループとの連携により，同じ課題をADHD（注意欠如・多動から，被験者の時間割引率パラメータを推定できるプロトコル症）
患者に適応し，患者群では符号効果が見られないこと，を開発しました。この結果により，ヒトの脳活動から経済学的また患者群と健常対照群では，線条体の活動に差がある

指標を推定するという新しい方向性を示すことができました。

将来のことを考える力 −異時点間の意思決定−

研究成果のご紹介

経済学

神経科学

多重債務・肥満などの社会問題との関与

線条体回路及びセロトニンの関与

神経経済学による解析アプローチ
社会的要素

脳活動データ

行動データ

社会的行動と異時点間の意思決定に関わる脳機能を計測する手法及びソーシャル・ブレイン・マーカーの開発

14 課題 D成果報告

・田中 沙織. “予測と意思決定におけるドーパミン，セロトニンの計算論的モデル.” 日本生物学的精神医学会誌，24; 8088，2013.
・田中 沙織 他. “衝動的選択に関するセロトニンの計算論とイメージング.” 臨床精神医学，40; 479-489，2011.
・田中 沙織. “社会行動とセロトニン.” 分子精神医学，10;192-197，2010.
・S. Ikeda et al. “Hyperbolic discounting, the sign
eﬀect, and the body mass index.” Journal of Health
Economics, 29; 268-284, 2010.
・S. C. Tanaka et al. “Serotonin aﬀects association ofaversive outcomes to past actions.” The Journal of
Neuroscience, 29; 15669 -15674, 2009.

恐怖情動に関する全脳活性化マッピングによる
神経機能
画像/行動
精神疾患治療薬の評価系の開発
分子

な情動の制御メカニズムを解明● 情動の計測技術や精神疾患治療薬の新たなスクリーニング技術を開発

小早川

令子

KOBAYAKAWA, Reiko● 先天的な恐怖情動と後天的な恐怖情動とが，● 嗅覚系を題材として，先天的な情動と後天的目的

大阪バイオサイエンス研究所
神経機能学部門 室長

成果

恐怖中枢やその他の脳領域において，分離した神経回路により処理されることを解明した。
● 恐怖情動の誘発と計測技術を用いた精神疾
患治療薬スクリーニング法を開発した。

情動とは恐怖，食欲，母性など，人や動物の生存に必同等レベルのフリージング行動を伴う嗅覚入力による先天須の本能を呼び起こす脳の機能です。情動に異常が生じ的な恐怖条件と後天的な恐怖条件とにおいて，活動する

ると，治療が困難な精神病や肥満などを誘発する原因にも脳領域を全脳活性化マッピング法を用いて解析しました。

なりますから，健康な社会の維持には，情動を望ましい状

その結果，先天的な恐怖と後天的な恐怖とは，恐怖中枢

態に保つことが重要だと言えるでしょう。

と考えられている扁桃体やその他の多くの脳領域において，動物であれば，食べ物の匂いに食欲を刺激され，天敵分離した神経回路によって処理されていることが明らかになの匂いに恐怖を感じます。このように，匂い分子は種類に

りました
（図）
。さらに，先天的な恐怖条件においてのみ，応じて多様な情動を誘発できるという特徴を持っています。

背骨周辺部を中心とした体表面温度と体深部温度の３℃も本研究では，匂い情報を脳へ伝達する嗅覚神経回路の機の低下（「背筋が凍る」）や，心拍数の急速な半減という特能的な役割に着目して，マウスの脳における多様な恐怖情

異的な生理応答が誘発されることが明らかになりました。こ動を制御するメカニズムを解明しました。ここで得られた成れらの結果から，恐怖情動には先天的な冷たい恐怖と後果を活用して様々な種類の情動を誘発する技術や計測する

天的な温かい恐怖との，少なくとも２種類の異なるタイプが技術を開発し，さらに，精神疾患治療薬の評価系の開発

存在することが明らかになりました。本研究の成果により，を目指しました。

先天的な恐怖を後天的な恐怖から分離して，多次元評価

恐怖情動には先天的なものと後天的なものとがあります。

する新たな評価系が開発されました。

両者は脳の恐怖中枢においては統合され同一の情動としてこれまで，精神疾患治療薬の薬効は動物の行動実験を処理されるのか，それとも，異なる情動として分離して処理基に評価されてきましたが，行動実験のみを指標にしたのされるのかは不明でした。恐怖情動はすくみ（フリージング）

では，特異的な効果を評価することは困難でした。本研究

行動を指標にして定量的に計測できます。これまでに知らで開発された「先天的な恐怖情動の多次元評価系」を活用れていた肉食動物に由来する匂い分子では，弱いレベル

することで，異なる種類の精神疾患治療薬の薬効を区別しの先天的恐怖情動しか誘発できませんでした。本研究では，て評価することに成功しました。さらに，全脳活性化マッピ

人工物の匂い分子ライブラリーのスクリーニングにより，極めング法を組み合わせることで，精神疾患治療薬の作用部位て強力な先天的恐怖情動を誘発する一連の匂い分子群のを解明することも可能になりました。本研究の成果により，発見に初めて成功し，さらに，様々な強度で先天的な恐怖

精神疾患治療薬の新たなスクリーニング技術が開発され，情動を誘発する技術を確立しました。

創薬に活用できます。

先天的・後天的恐怖は脳の様々な領域で分離して処理される

先天的恐怖制御領域

後天的恐怖制御領域

研究成果のご紹介
・K. M. Igarashi et al. “Parallel mitral and tufted cell
pathways route distinct odor information to diﬀerent
targets in the olfactory cortex.” The Journal of
Neuroscience, 32; 7970-7985, 2012.
・T. K. Yokoyama et al. “Elimination of adult-bornneurons in the olfactory bulb is promoted during
the postprandial period.” Neuron, 71; 883-897, 2011.
・S. Haga et al. “The male mouse pheromone ESP1
enhances female sexual receptive behaviour througha speciﬁc vomeronasal receptor.” Nature, 466; 118-122,
2010.
・H. Matsumoto et al. “Spatial arrangement of glomerularmolecular-feature clusters in the odorant-receptor
class domains of the mouse olfactory bulb.” Journalof Neurophysiology, 103; 3490-3500, 2010.
・小早川 高，小早川 令子. “嗅覚系による情動や行動の制
御メカニズム.” Annual Review神経2011, 35-41, 2011.

社会的行動を支える脳基盤の計測・支援技術の開発

15

社会能力の神経基盤と発達過程の解明
神経機能
画像/行動
およびその評価・計測技術の開発
分

子

目的

自然科学研究機構 生理学研究所
心理生理学研究部門 教授

定藤

規弘

SADATO, Norihiro● 二者間での脳活動の相互作用という視点から，● コミュニケーション課題を一緒に行った経験

コミュニケーション能力の神経基盤を研究● 二者間での相互作用について，
コミュニケー
ション能力の学習と獲得から，さらに自閉症との関連から検討し，社会的行動障害の克服への道筋を探究がある二人の場合，アイコンタクト中の脳活動の同期は，
右下前頭回で増加していた。
● 視線を介したコミュニケーションを苦 手とする自閉症の方では，脳活動の同期は起きな
かった。

成果

海外と生中継放送をしているテレビ番組で，通信にかか者の脳活動を比較したところ，右側の下前頭回と呼ばれるる時間差のせいで自然な会話のキャッチボールができず，領域で脳活動が同期していることが明らかになりました（図）。

会話がぎこちなくなってしまうのをよく目にします。実は人間

さらに，視線を介したコミュニケーションを苦手とする自閉症

は，赤ちゃんの頃からこの即時性（リアルタイム性とも言いまの方にも，同じ実験に協力していただきました。その結果，す）に敏感であることが知られています。赤ちゃんはお母さ

自閉症の方では右下前頭回での同期は存在しないことが明んとテレビ越しに即時のコミュニケーションをしている間はごらかになりました。

機嫌です。ところが途中でこっそりと，ビデオ録画されたおまた，この脳活動の同期は，同一のコミュニケーション課

母さんの映像を映し始めると，赤ちゃんは不機嫌になってし題を一緒に行ったパートナーとの間では，翌日には更に増強

まうのです。

されます。しかし，パートナーを変えてしまうと，同期の度合

ビデオ録画されたお母さんの映像では赤ちゃんが不機嫌いは初対面のときと同じになってしまうことも明らかになりました。

になってしまう，通信の時間差があると会話がぎこちなくなる

これらの結果は，⑴ 二者間での良好なコミュニケーション― これらのことは，コミュニケーションには即時の情報交換には，即時の情報交換による脳活動の同期が関係しているが重要な役割を果たしていることを示します。ではなぜ，即こと，⑵ 特定のパートナーと脳活動の同期という形で「通じ時の情報交換が重要なのでしょうか？ 私たちは，
「即時の

合う」
能力を，人間は学習を通して獲得可能であることを強情報交換により二人の脳活動が同期し，相手と正に一体とく示唆しています。

なったその状態こそが，良好なコミュニケーションの基盤に私たちは，より簡易に二者間での脳活動の同期を検出すなっている。また，社会能力の基盤は，脳活動の同期といる方法を開発し，脳活動の同期がどのように実社会のコミュう形で計測できる。
」という仮説を立てました。

ニケーションで役立っているのか，その仕組みを解明してき仮説を検証するために，二人一組の実験協力者に視線ました。私たちの研究成果が，コミュニケーションに困難をを介したコミュニケーション課題を行ってもらい，その最中の抱える人たちへの援助，知識の伝達を効果的に行える教

脳活動をf MRIにより記録しました。そして，記録された脳育手法の開発，効率的なコミュニケーションを促す通信デ活動に対して数学的な手法を適用することで，コミュニケー

バイスの開発など，広範囲に適用されることが期待されます。

ション課題ではなく，その基盤となっているアイコンタクト状態に対応した脳活動のみを抽出しました。アイコンタクト中の二視線を介したコミュニケーションを行っている二人

右下前頭回

右下前頭回

同期

16 課題 D成果報告

研究成果のご紹介
・H. Kawamichi et al. “Activation of the reward system
during sympathetic concern is mediated by two
types of empathy in a familiarity-dependent manner.”
Social Neuroscience, 8; 90-100, 2013.
・H. C. Tanabe et al. “Hard to "tune in": neuralmechanisms of live face-to-face interaction withhigh-functioning autistic spectrum disorder.”Frontiers in Human Neuroscience 6; 268, 2012.
・A. T. Sasaki et al. “ Neural networks for action
representation: a functional magnetic-resonanceimaging and dynamic causal modeling study.”
Frontiers in Human Neuroscience, 6; 236, 2012.
・D. N. Saito et al. “"Stay tuned": inter-individual
neural synchronization during mutual gaze and joint
attention.” Frontiers in Integrative Neuroscience, 4;127, 2010.

玉川大学 脳科学研究所
システム神経科学研究部門

社会的意志決定の神経機能
画像/行動
脳神経基盤の同定
分

子

木村

實

KIMURA, Minoru● サルの線条体，
中脳ドーパミン細胞，視床によ● 意 志 決 定を実 現するサ ル の 脳 神 経 回 路と目的

教授

情報処理の同定● ヒトの社会的意志決定に関わる脳部位と情報処理の活動イメージングによる同定

意志決定は，歯磨きのような習慣的で無意識に行われる

成果

る短期・長期の報酬予測，意志決定の情報処
理と物質的基盤の一端を解明した。
● ヒトとサルの社会的意志決定における神経基盤を同定した。

あったかどうかを評価する役割を担うことを明らかにしました。

ものから，次のテニス大会を楽しむためにつらい練習も我慢

選択肢の報酬価値が高いか低いかは，現在の予測と将来する，さらに社会において他者と協調的または利己的に振の目標までの長期的な予測によって異なりますが，⑸中脳のる舞うか等まで，私たちの心の働きの主要な部分を占めてドーパミン細胞が短期・長期の予測と意志決定後に判明す

おり，意志決定をつかさどる脳のシステムが正常に機能しなる誤差情報を担い，この情報を線条体のGABA細胞に伝くなると，社会的行動が障害されます。私たちは，神経回達することによって意志決定とその評価に関与することが示路，脳システムの生物学的指標の候補を開発することを目唆されました。

的に研究を行いました。

一方，ヒトを対象とした脳の活動をイメージとして捉える

意志決定には大脳皮質，大脳基底核，中脳ドーパミン

実験と情報処理理論によって，⑴ドーパミン系の関与する線細胞，扁桃体などのシステムが関与することが示唆されて

条体や大脳皮質が短期・長期の報酬予測に関与すること，います。私たちは，意志決定の行動課題を行うサルを対象⑵線条体の活動を見ればその人が現在の報酬と将来の大に神経細胞の活動を記録する実験，ヒトを対象とした脳のきな報酬のどちらを好むかを推定できることが判明しました。

活動をイメージとして捉える実験，更に情報処理理論から

自分と他人で報酬を分配する際に不公平を嫌う性質は個人の考察により，社会的行動の基盤となる脳機能の理解と，によって異なり，扁桃体と線条体の活動が，⑶不公平を嫌その機能の計測・評価をしました（図左）。

う程度を表現すること，⑷直感的で社会的な意志決定に関

サルの脳神経細胞の活動記録と情報処理理論によって，与することが判明しました。また，⑸個人が社会的不公平⑴意志決定の基盤となる行動や報酬の情報は大脳基底核を嫌う程度は，オキシトシンというホルモンや脳の情報伝達

線条体のGABA細胞が担うこと，⑵アセチルコリン細胞はに必須のGABA関連遺伝子多型が一因である可能性が明

意志決定の契機となる感覚刺激の検出に関わることを初めらかになりました。

て証明しました。さらに，⑶線条体のGABA細胞と内因性

この研究は，線条体，中脳ドーパミン細胞，扁桃体，

カンナビノイド受容体は，過去の経験や行動の文脈から自視床と大脳皮質を結ぶシステムの活動と関連分子が，社会分にとって好ましい（報酬が得られる）
選択肢を予測して期

性・社会的行動の生物学的指標の候補となることを示しまし

待する役割を担うこと，⑷意志決定が予測どおりの結果で

た
（図右）
。

サルの脳神経細胞の活動記録

社会性・社会的行動の生物学的指標の候補

意志決定
課題
大脳皮質
行動，報酬・損失の予測と判断

ヒト脳機能イメージング
4.0
3.0
2.0
1.0

線条体
報酬の予測，
社会的意志決定の
評価

0.0

中脳
短期・長期的
報酬予測と誤差

情報処理理論・強化学習理論・ベイズ推定・情報理論
・ゲーム理論

視床

扁桃体
情動と判断

研究成果のご紹介
・N. Watanabe et al. “Reward prediction error signal
enhanced by striatum-amygdala interaction explains
the acceleration of probabilistic reward learning by
emotion.” The Journal of Neuroscience, 33; 4487-4493,
2013.
・H. Yamada et al. “Coding of the long-term value ofmultiple future rewards in the primate striatum.”
Journal of Neurophysiology, 109; 1140-1151, 2013.
・K. Enomoto et al. “Dopamine neurons learn toencode the long-term value of multiple future
rewards.” Proceedings of the National Academy of
Sciences of the United States of America, 108;
15462-15467, 2011.
・M. Haruno and C. D. Frith. “Activity in the amygdala
elicited by unfair divisions predicts social value
orientation.” Nature Neuroscience, 13; 160-161, 2010.
・Y. Hori et al. “Neuronal encoding of reward value
and direction of actions in the primate putamen.”
Journal of Neurophysiology, 102; 3530-3543, 2009.

社会的行動を支える脳基盤の計測・支援技術の開発

17

統合失調症の発症臨界期に関連する
神経機能
画像/行動 ソーシャル・ブレイン・マーカーの開発
分

子

目的

東京医科歯科大学大学院 医歯学総合研究科
精神行動医科学分野 教授

西川徹

NISHIKAWA, Toru

● 統合失調症や薬物性の統合失調症様症状が，● 統合失調症動物モデルの発症の臨界期とヒトおよび 動 物 モデ ルにお い て ， 一 定 の発達期−臨界期−以降に見られる現象に関わる遺伝子の探索● 統合失調症発症と関連する診断・治療選択のマーカー遺伝子候補の開発

相関した基礎的・薬物誘発性発現変化を示す
脳内遺伝子を発見した。
● 統合失調症のゲノムとの相関や死後脳発現変化を示す臨界期関連性病態マーカー遺伝子候補を発見した。

成果

仮説）
。

統合失調症は代表的な精神疾患の一つで，人生早期の主に15〜35歳に約0.8％の高率で発症します。幻覚・妄動物を使って実験したところ，この仮説のとおり，大脳新想，感情・思考・意欲の障害，遂行機能の障害等の多様

皮質や視床等の統合失調症と関係の深い脳部位で，基礎な精神症状が現れ，社会性行動にも大きな支障を来します。

的な発現及び，統合失調症様異常発現薬を投与した場合治療薬に抵抗する症状によって慢性化・難治化しやすく，の発現が，臨界期の前後で変化する遺伝子が多数見いだ

多くの患者さんが十分な社会復帰を果たせず，入院患者されました。私たちはさらに，統合失調症のゲノムとの相関，数は国内だけで約19万人にも及びます。したがって，難治

死後脳における発現変化，これら遺伝子の改変動物の行性症状改善，早期診断，発症予防，病態進行防止等の動学的・分子細胞生物学的特徴等を解析することによって，アプローチが急がれています。そこで，私たちは，病因・分子マーカーとしての有用性の検討を続けてきました。見い病態・発症の分子・神経機構の新たなマーカーを開発するだされた多数の遺伝子のうち，現在のところ7 種が病態のマーカーとして新しい診断・治療法の開発に役立つ候補でことを目指してきました。
私たちは，発達の視点から研究を進めました。つまり，あることが分かってきました。7 種のいずれも，従来は統合統合失調症が思春期以降に発症すること，統合失調症様失調症との関連が知られていなかったものです。特に，グ異常発現薬であるドーパミン作動薬，NMDA型グルタミン

ルタミン酸伝達（統合失調症で異常が推測されている）と密酸受容体（NMDAR）
遮断薬などは，ヒトでは思春期以降，接に関係する遺伝子については，その相互作用に重要と実験動物では一定の発達段階（臨界期）
以降に初めて，思われる新規分子を発見しました。

統合失調症と類似した精神症状や，そのモデルとなる異常

一方，動物の脳では，基礎的発現や薬物への応答が行動を引き起こすようになることなどの現象に着目しました。

活発な遺伝子が存在している染色体領域が，発達とともにこれらの現象から，⑴ 統合失調症と特異的に関係する脳の変化することを見いだしました。そのメカニズムの一つとして，神経回路は，思春期頃に成熟し，精神機能の調節に重ゲノムの構造を認識するのに重要なタンパク質の遺伝子発要な役割を発揮するため，その病的変化や薬物による障現が発達によって変動し，ゲノムの三次元構造が変わる可

害は思春期以降に重大な精神症状となって観察されること，能性が示唆されました。これは，統合失調症の臨界期に⑵ 動物でも類似の回路が存在し，そこで働く分子は，臨脳で働く遺伝子が発現パターンを変える仕組みを理解する

界期の前後で，基礎的発現や，統合失調症様異常発現

手掛かりと考えられ，統合失調症の予防に向けて，発症の薬への応答を変えることが予想されました（発達薬理学的

神経機構を知るのに役立つと期待されます。

統合失調症関連回路

発達薬理学的仮説

誕生

統合失調症：
思春期以降に発症

成熟

発症

加齢

関連回路は思春期に成熟し重要な機能を発揮

成熟した関連回路に分子異常が生じている

思春期
薬物性統合失調症様症状：（ヒト）
小児期には誘発され難く，思春期以降に出現
薬物性統合失調症様症状：（薬理学的動物モデル）
臨界期以降に出現

出現
思春期
出現
臨界期

薬物は成熟した関連回路に分子異常を起こす
統合失調症関連分子は臨界期以降に薬物による変化を示す

基本的発現または統合失調症様異常発現薬応答性が臨界期と関連した変化を示す遺伝子の探索
患者さんのゲノムや死後脳での発現変化を示すマーカー遺伝子候補の発見

18 課題 D成果報告

研究成果のご紹介
・A. Uezato et al. “Further evidence for a male-selective
genetic association of synapse-associated protein 97(SAP97) gene with schizophrenia.” Behavioral andBrain Functions, 8; 2, 2012.
・A. Kurumaji and T. Nishikawa. “An anxiogenic
drug, FG 7142, induced an increase in mRNA of
Btg2 and Adamts1 in the hippocampus of adultmice.” Behavioral and Brain Functions, 8; 43, 2012.
・S. Hiraoka et al. “The development-andphencyclidine-regulated induction of synapse-associatedprotein-97 gene in the rat neocortex.” European
Neuropsychopharmacology, 20; 176-186, 2010.
・H. Takebayashi et al. “Developmentally regulated
and thalamus-selective induction of leiomodin2 geneby a schizophrenomimetic, phencyclidine, in the rat.”
The International Journal of Neuropsychopharmacology,
12; 1111-1126, 2009.

横浜市立大学大学院 医学研究科
生理学 教授劣悪な養育環境が神経機能
画像/行動 脳に及ぼす影響
分

子

高橋

● 養 育 期における社 会 的に隔 離された環 境

目的琢哉

TAKAHASHI, Takuya

成果が 脳に及 ぼす 影 響 の 分 子 細 胞メカニズムの解明● 養育期の社会的隔離によって，脳の可塑性が低下することを発見した。

精神疾患は，現在のところ疾患のメカニズムが不明なた

経 伝 達 物 質の中でも中 心 的な役 割を果たしています。

め，医師による客観的な診断や治療ができません。また，

AMPA受容体と呼ばれるタンパク質はグルタミン酸受容体

分子標的がはっきり分からないので，治療薬の効果も不安の一つであり，グルタミン酸が結合すると活性化して，シナ定です。そこで，分子細胞生物学的なアプローチが必要とプス後膜がイオンを通すようになります。そして，シナプス後なります。

膜上のAMPA受容体の数が，応答の強さを決定します。

劣悪な養育環境は，その後の精神発達に大きな影響を

外界からの刺激に脳が応答して変化していくとき，シナプス

及ぼします。特に，現在の社会問題となっている虐待を受後膜にこのAMPA受容体が移行（移動）
し，シナプスの応けた子供は，その後，境界性パーソナリティ障害（感情・行答が強化されていきます。この現象が記憶や学習などに必動・対人関係などの不安定）に代表される難治性の精神疾

要な，非常に重要な現象であることが明らかになっています。

患を患いやすいことが知られています。しかしながら，この養育放棄などは，その後の精神機能に大きな影響を引きような精神疾患の脳でどのようなことが起こっているのかにつ起こします。私たちは，その際の脳の神経回路形成の異いては不明の点が多く，治療を困難にしています。本研究

常について，分子細胞学的に解析してきました。私たちのは，虐待の４０％を占める養育放棄（ネグレクト）において見研究により，ラットやマウスでは，社会的隔離環境を経験さられる「母親やほかの子供から引き離されて一人になってしせると，体性感覚野（体の表面や内臓・筋肉の状態を感知まっている養育環境」
すなわち「養育期の社会的隔離環境」

する，大脳皮質の領域）においてAMPA受容体のシナプス

が脳の神経回路形成に及ぼす影響を調べることを目的とし後膜上への移行が阻害されること，その現象をストレスホルています。

モンの増加が仲介していること，その結果，体性感覚の機脳は外界からの刺激に応答して変化していきます（脳の能に異常を来すことなどが明らかになりました。また，逆に，

可塑性）。神経細胞と神経細胞をつなぎ，両者の情報伝

トラウマ記憶が形成される際には，海馬という脳領域におい達の中心を担っている構造体をシナプスと呼びますが，あるてAMPA受容体のシナプス移行が起きることが明らかになり

神経細胞（シナプス前細胞）が活性化すると神経伝達物質ました。

がシナプス間隙に放出され，この物質が別の神経細胞（シ

このような研究が，現時点では治療が難しいとされている

ナプス後細胞）の細胞膜（シナプス後膜）上の受容体に結合

多くの精神疾患に対する新規治療薬開発につながると期待することにより，情報が伝わります。グルタミン酸は脳内の神されます。

社会的隔離によるAMPA受容体のシナプス移行阻害
シナプス前細胞・D. Mitsushima et al. “A cholinergic trigger drives

シナプス小胞

社会的隔離

グルタミン酸AMPA受容体

AMPA受容体のシナプス移行が阻害される

シナプス後細胞

研究成果のご紹介
learning-induced plasticity at hippocampal synapses.”Nature Communications, 4; 2760, 2013.
・T. Miyazaki et al. “Social isolation perturbs
experience-driven synaptic glutamate receptor
subunit 4 delivery in the developing rat barrel
cortex.” European Journal of Neuroscience, 37;
1602-1609, 2013.
・T. Miyazaki et al. “Disrupted cortical function
underlies behavior dysfunction due to social
isolation.” The Journal of Clinical Investigation, 122;
2690-2701, 2012.
・D. Mitsushima et al. “Contaxtual learning requires
synaptic AMPA receptor delivery in the hippocampus.”
Proceedings of the National Academy of Sciences of
the United States of America, 108; 12503-12508,
2011.
・S. Jitsuki et al. “Serotonin mediates cross-modal
reorganization of cortical circuits.” Neuron, 69;
780-792, 2011.

社会的行動を支える脳基盤の計測・支援技術の開発

19

遺伝子解析による，統合失調症および画像/行動
自閉症のバイオマーカーの同定
分

子

神経機能

吉川

武男

YOSHIKAWA, Takeo● 統合失調症の大規模ゲノム解析の結果，
日本● 二つの代表的精神疾患である統合失調症と目的

理化学研究所 脳科学総合研究センター
分子精神科学研究チーム チームリーダー

自閉症に関する，
分子レベルでの理解● 上記２疾患の早期診断・治療に貢献するバイオマーカーの開発

成果

人ではGABA系遺伝子群の個人差が疾患の発症に関与していることを発見した。
● 血清中のASPEC1タンパク質が自閉症の早期診断・治療の標的になることを発見した。

統合失調症は思春期以降に約100人に1人が発症する，人差が，日本人の統合失調症の発症に関与していることが頻度の高い精神疾患です。幻聴や妄想などの症状に悩ま分かりました。その中でも特に，α1受容体遺伝子が統合失され，一旦発症すると，社会生活においてハンディキャップ

調症と強い関連のあることが判明しました。しかし，このよを負う可能性の高い病気です。統合失調症に対しては，

うなDNA配列の個人差は，統合失調症を発症しない多く

ドーパミンという神経伝達物質の受容体に作用する薬が主の人も持っていますし，また，一つ一つのDNA配列の個に使われますが，既存の薬では効果のない患者さんが少な

人差は，病気へのなりやすさをせいぜい1.2倍程度に高め

からずいます。

るだけです。しかし，GABA系遺伝子群の複数の遺伝子

また，自閉症も近年発症する人が増えて，約100人に1と統合失調症へのなりやすさとの間に関連が認められるた人がかかります。言葉や身体機能などの発達に遅れが見ら

め，GABAの効果を高める薬，特にα1受容体に作用するれ，専門家によって３歳までに診断可能で，やはり発症す

薬を開発することが，統合失調症治療のよりよい新薬を提ると社会生活においてハンディキャップを負う可能性が高くな供する可能性につながると思われます。

ります。自閉症には根本的な治療薬がまだ見つかっていま

自閉症に関しては，脳は「油のかたまり」とも言えることかせん。早期に発見して，なるべく早く療育（他人とのコミュ

ら，脂質（コレステロールや脂肪酸）の代謝に異常があるのニケーションの取り方のトレーニングなど）を行うことが，予後ではないかという仮説に基づき，脂質代謝関連の遺伝子解を良好にすると言われています。

析や，脂質に関連のあるタンパク質の血清中濃度などを調統合失調症や自閉症などの精神疾患へのなりやすさは，

べました。その結果，７〜８歳以下の自閉症のお子さんで遺伝的な素因（ゲノムの個人差）と，受精，誕生，発達をは，ASPEC1というタンパク質の血清中濃度が有意に減少経て発症するまでのいろいろな環境要因とが複雑に絡まっしていることを発見しました（図）。ASPEC1は，脂肪酸やて決まると言われています。

脂溶性の物質を脳に運ぶ働きがあると言われています。こ

そこで，統合失調症に関して，私たちは全ゲノム関連解

れらの結果から，⑴血清中のASPEC1濃度を測定すること

析（GWAS）という手法を用いて，病気にかかりやすい体質

で，自閉症を早期に，かつ専門家でなくても診断できるようを決めている遺伝子を，ゲノム上でくまなく探索しました。そにする可能性，また，⑵ASPEC1が運ぶ物質を特定するこの結果，GABAの合成酵素やその受容体の遺伝子群（ことで，その物質を自閉症の予防や治療に役立てる可能性，

こでは「GABA系遺伝子群」と呼びます）のDNA配列の個などが考えられます。

血清中の ASPEC1 濃度と年齢

研究成果のご紹介

ASPEC1 濃度 (ng/mL)

７〜８歳以下の自閉症患者では，血清中のASPEC1が有意に減少

25
20

健常対照群

15

自閉症群

10
5
0

4−6

7−8

20 課題 D成果報告
2

9−10

11−12

13−14

15−16

17−18
年齢

・A. Takata et al. “A population-speciﬁc uncommon
variant in GRIN3A associated with schizophrenia.”
Biological Psychiatry, 73; 532-539, 2013.
・K. Yamada et al. “Association study of the KCNJ3
gene as a susceptibility candidate for schizophrenia
in the Chinese population.” Human Genetics, 131;443-451, 2012.
・K. Yamada et al. “Genome-wide association study ofschizophrenia in Japanese population.” PLoS ONE, 6;
e20468, 2011.
・M. Maekawa et al. “Role of polyunsaturated fatty acids
and fatty acid binding protein in the pathogenesis of
schizophrenia.” Current Pharmaceutical Design, 17;
168-175, 2011.
・M. Toyosima et al. “Schizophrenia with the 22q11.2
deletion and additional genetic defects: case history.”
The British Journal of Psychiatry, 199; 245-246, 2011.

精神疾患名の訳語変更について

2013年に出版された，アメリカ精神医学会の診断基準『精神障害の分類と診断の手引き（DSM）第5版』の病名や用語に対して，2014年5月28日，
日本精神神経学会より『DSM-5病名・用語翻訳ガイドライン』が公表されました。
このため，本報告書においても，本ガイドラインに基づく訳語での病名を用いております。

本報告書内で使用されている精神疾患名の訳語対比表
新 病 名

旧 病 名

自閉スペクトラム症

自閉症スペクトラム障害※

注意欠如・多動症

注意欠如・多動性障害

小児期発症流暢症

小児期発症流暢障害（吃音）うつ病

大うつ病性障害

不安症

不安障害

強迫症

強迫性障害

DSM‒5病名・用語翻訳ガイドライン（初版）より抜粋（日本精神神経学会精神科病名検討連絡会）※DSM-Ⅳでは，自閉症，アスペルガー症候群，レット症候群，小児期崩壊性障害，特定不能の広汎性発達障害（非定型自閉症を含む）を含めて『広汎性発達障害』と呼んでいましたが，
DSM-5 に改定された際，自閉症，アスペルガー症候群，小児期崩壊性障害の三つが『自閉症スペクトラム障害』という一つの診断名に統合されました。

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