様式 4-1

研究助成 2019－がん領域－

研究成果報告書（最終）<概要>
所属

熊本⼤学 ⼤学院先導機構／⼤学院⽣命科学研究部

⽒

名三浦 恭⼦研 究 テーマll

最⻑寿・がん化耐性齧⻭類を利⽤した新たな発がん抑制⽅法の開発

研 究 助 成 報 告 と して広 報 資 料 に掲 載 さ れる点 を留 意 するこ と 。
概 要 の構 成 は⾃ 由 と するが、 研 究 ⽬ 的 、 研 究 ⼿ 法 、 研 究 成 果 など を、 １ ページにまと めるこ と 。
（ 図 表 、 写 真 など の貼 付 を含 む）

がんは我が国の死亡原因の第１位であり、手術、化学療法、放射線療法、免疫療法などの各種治療方法の発達にも関わらず、その予後はいまだに不良である。そのため、新たな観点からのがんの予防／治療方法の開発が強く求められている。
最長寿齧歯類ハダカデバネズミ（Naked mole-rat, デバ, 図 1）は、マウスと同等の大きさながら最大寿命が 37 年以上であり、顕著な老化耐性をもつ。さらに、2000 匹以上の長期観察において数例しか腫瘍形成が確認されていないという、強い発がん耐性を示す（Buffenstein et al., 2008）。申図 1. ハダカデバネズミ（デバ）
請者は、本種特有のがん耐性機構を解明することが、将来革新的発がん予防法の開発につながると考え、2011 年から日本で唯一の飼育体制を立ち上げ、デバ iPS 細胞における種特異的な腫瘍化耐性機構の解明など、様々なデバ特有の耐性機構に関して研究を推進してきた（Nat. Commun., 2016, PNAS 2018, Sci Rep., 2019, Sci Rep. 2020, Mol. Endocrinol., 2021 等）。
一般的に in vivo の発がん過程では、ゲノムに変異が生じた変異細胞が出現し （イニシエーション）、次に変異細胞の周辺で、炎症などの微小環境変化が生じ（プロモーション)、発がんに至ると考えられている（多段階発がんモデル）。申請者らはこれまでに、世界初のデバ個体における発がん剤投与を実施した。3-methylcholanthrene (3MC)や 7,12-dimethylbenz(a)anthracene/12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate(DMBA/TPA) を投与した結果、デバは、長期経過後も全く腫瘍化しないという、異例の発がん耐性を示すことが明らかとなった（図 2, 4）。発がん剤投与や UV を照射したデバの皮膚では、DNA 損傷や細胞死などの組織/細胞のダメージはマウスと同様に亢進したが、一方で驚くべきことに、これらの処置によって激しい炎症が誘導されるマウスとは対照的に、デバでは免疫細胞の浸潤が極めて少なく、発がん誘導時の炎症応答が顕著に減弱していた。メカニズムを探索した結果、炎症を誘導するプログラム細胞死である
Necroptosis の制御遺伝子 RIPK3 と MLKL に、デバ特有の機能喪失型配列変異が存在し、デバでNecroptosis 誘導能が失われていることが、本種の発がんプロモーションに関連する炎症応答の抑制・発がん耐性の一因と考えられる結果を得た（Oka et al., revised）。
今回の申請者らの解析で、デバ個体の発がん耐性において重要な役割を果たすと考えられる組織内の炎症応答の減弱現象と、その分子機腫瘍形成
発がん刺激 細胞/DNAダメージ構の一端が初めて明らかになった。
炎症↑
さらに、デバの炎症応答減弱に関わりうる別の機構として、デバでは細胞老化
マウス
時に INK4a-RB 経路が活性化すると、細RIPK3・MLKL変異によるNecroptosis能喪失胞死が誘導されることも明らかとなってきた。本経路は老化細胞の蓄積抑制を介してデバ体内の炎症応答減弱に関わっデバ発がん耐性炎症応答減弱ている可能性がある。今後、さらなるデバ
図 2. デバ特有の Necroptosis 能の喪失が生体内の炎症応答減弱の分子機構の解個体の炎症応答減弱と発がん耐性に寄与析を進めていく予定である。

様式 4-3①

研究助成 2019－がん領域－

研究成果報告書（最終）<発表実績/予定⼀覧>
所属 熊本⼤学 ⼤学院先導機構／⼤学院⽣命科学研究部

⽒

名 三浦 恭⼦

1. 論⽂発表実績llllll

１２研 究 助 成 報 告 と して広 報 資 料 に掲 載 さ れる点 を留 意 するこ と 。
掲 載 年 次 順 （ 新 しいものから ） に 記 ⼊ するこ と 。 ただし 、 本 研 究 助 成 ⾦ 交 付 後 のものに限 る。
著 者 名 、 論 ⽂ 名 、 掲 載 誌 名 、 巻 、 最 初 と 最 後 の⾴ 、 発 表 年 ( ⻄ 暦 ) 、 査 読 の有 無 について記 ⼊ する。
なお、 著 者 名 は省 略 せず、 全 てを記 ⼊ し、 ⾃ 分 の名 前 に下 線 を引 く 。
国 内 外 雑 誌 を問 わない。
印 刷 中 は i n p r e s s と 記 ⼊ 、 投 稿 中 の論 ⽂ はその旨 を記 載 するこ と 。 なお学 会 のアブスト ラ ク ト は含 めない。
欄 が⾜ り ない場 合 は、 増 やし て記 ⼊ するこ と 。

Oka K*, Fujioka S*, Kawamura Y*, Komohara Y, Chujo T, Sekiguchi K, Yamamura Y, Oiwa Y,
Omamiuda-Ishikawa N, Komaki S, Sutoh Y, Sakurai S, Tomizawa K, Bono H, Shimizu A, Araki K,
Yamamoto T, Yamada Y, Oshiumi H, Miura K (*equally contributed) .
Resistance to chemical carcinogenesis induction via a dampened inflammatory response in naked mole-rats.
bioRxiv (2021) 査読無し
Yamamura Y*, Kawamura Y*, Oiwa Y, Oka K, Onishi N, Saya H & Miura K (*equally contributed).
Isolation and characterization of neural stem/progenitor cells in the subventricular zone of the naked
mole-rat brain. Inflammation and Regeneration 41, Article number: 31 (2021) 査読有

３Oka K*, Bono H, Kuroiwa A, Fujioka S, Shimizu A, Katsu Y, and Miura K (*co-corresponding author).
Diversification of mineralocorticoid receptor genes in a subterranean rodent, the naked mole-rat. Journal ofMolecular Endocrinology 66(4):299-311. (2021) 査読有

４

Chee W-Y, Kurahashi Y, Kim J, Miura K, Okuzaki D,Ishitani T, Kajiwara K, Nada S, Okano H, & Okada
M. β-catenin-promoted cholesterol metabolism protects 1 against cellular senescence in naked mole-ratcells. Communications Biology 4:357. (2021) 査読有

5

Yamaguchi S, Nohara S, Nishikawa Y, Suzuki Y, Kawamura Y, Miura K, Tomonaga K, Ueda K & Honda T.
Characterization of an active LINE-1 in the naked mole-rat genome. Scientific Reports 11(1):5725. (2021)
査読有6Kawamura Y, Oka K, Takamori M, Sugiura Y, Oiwa Y, Fujioka S, Homma S, Miyawaki S, Narita M, Fukuda
T, Suematsu M, Bono H, Okano H, Miura K. Senescent cell death as an aging resistance mechanism innaked mole-rat. bioRxiv (2020) 査読無し

7891011Oiwa Y, Oka K, Yasui H, Higashikawa K, Bono H, Kawamura Y, Miyawaki S, Watarai A, Kikusui T,Shimizu A, Okano H, Kuge Y, Kimura K, Okamatsu-Ogura Y*, Miura K* (*co-corresponding author).
Characterization of brown adipose tissue thermogenesis in the naked mole-rat (Heterocephalus glaber), a
heterothermic mammal. Scientific Reports 10(1):19488. (2020) 査読有
山川真徳, 沓掛展之, 三浦恭子, 特異な哺乳類ハダカデバネズミの秘密－真社会性・老化耐性・がん化耐性
医学のあゆみ, Vol.279, No.7, 742-748.(2021) 査読無し
大豆生田-石川夏子, 岡香織，河村佳見，三浦恭子
臨床に役立つ Q&A ハダカデバネズミの長寿の秘密について教えてください
Geriatric Medicine（老年医学）, Vol.59, No.7, 1161-1164. (2021) 査読無し
大岩祐基, 岡香織, 河村佳見,三浦恭子
活性酸素種による組織幹細胞の老化と長寿・老化耐性齧歯類ハダカデバネズミの抗老化戦略
生体の科学, Vol.72, No.2, 177-180. (2021) 査読無し
山村祐紀, 岡香織，河村佳見，三浦恭子
ハダカデバネズミの抗老化メカニズム
糖尿病・内分泌代謝科, Vol.51, No.4, 310-314. (2020) 2020 年 10 月号 査読無し

1213

河村佳見,三浦恭子
ハダカデバネズミ―新しい老化モデル動物
細胞, Vol.52, No.11, 12-15. (2020） 2020 年 9 月 23 日発行 査読無し
河村佳見,三浦恭子
新しい老化モデル動物・ハダカデバネズミ
医学のあゆみ, Vol.273, No.8, 663-669. (2020） 2020 年 5 月 23 日発行 査読無し

様式 4-3②

2. 学会発表実績
llll

発 表 年 順 （ 新 しいものから ） に 記 ⼊ するこ と 。 ただし 、 本 研 究 助 成 ⾦ 交 付 後 のものに限 る。
発 表 学 会 名 、 発 表 者 名 、 演 題 を記 ⼊ する。
国 内 外 を問 わない。
欄 が⾜ り ない場 合 は、 増 やし て記 ⼊ するこ と 。

発表時期

発表学会名、発表者名、演題

2021 年 10 月 2 日

第 80 回日本癌学会学術総会、三浦恭子、「最長寿齧歯類ハダカデバネズミにおける発がん耐性」

2021 年 3 月 12 日

第 20 回日本再生医療学会総会、三浦恭子、「最長寿齧歯類ハダカデバネズ
ミがもつ老化耐性・発がん抑制機構の探求」

2020 年 12 月 2 日

第 43 回日本分子生物学会年会、三浦恭子、「Investigation of themechanisms underlying cancer-resistance and longevity in the naked
mole-rat」
第 93 回日本生化学会大会、三浦恭子、「最長寿齧歯類ハダカデバネズミの抗老化・発がん抑制機構の探求」

１２３
2020 年 9 月 14 日
４2020 年 9 月 11 日

第 31 回日本生体防御学会学術総会、三浦恭子、「最長寿齧歯類ハダカデ
バネズミがもつ老化耐性・がん化耐性・社会性の制御機構の探求」

2020 年 8 月 4 日

第 62 回日本老年医学会学術集会、三浦恭子、「ハダカデバネズミの抗老化・発がん抑制機構の探求」

2020 年 2 月 1 日

第 34 回日本糖尿病・肥満動物学会年次学術集会、三浦恭子、「ハダカデバネズミの抗老化・発がん抑制機構の探求」

567

3. 投稿、発表予定
投稿/発表時期
１２３

４2022 年 2 月に再投稿予定

雑誌名、学会名等
Current biology
Senescent cell death as an aging resistance mechanism in naked mole-rat