閉経後女性における低カルシウム摂取の骨質への影響

74人を対象とした疫学研究(横越研究)
一地域高齢女性 6新潟大学大学院医歯学総合研究科
地域予防医学講座社会・環境医学分野准教授中村和利

キーワード:カルシウム、骨質、骨代謝マーカ一、女性、閉経後要旨
日本人のカルシウム摂取量は低いが、その骨代謝、特に骨質に与える影響は十分明らかにされていない。本研究は、閉経後女性を対象に、カルシウム摂取量の骨質への影響を明らかにすることを目的とした。対象者は地域で自立した閉経後女性 595人であった。カルシウム摂取量は半定
量的食物摂取頻度調査法により推定した。骨質を反映する骨代謝マーカーとして、血中 I型コラー
ゲン架橋 N‑テロペプチド (NTX，骨吸収マーカー)とオステオカノレシン (OC，骨形成マーカー)を測定した。その他の測定項目は基本属性、ライフスタイルなどであった。平均年齢は 64.
5歳(SD，5.
8) であった。カルシウム摂取量の平均値は 527mg/day (SD，160) であった。カルシウ

ム摂取量と血中 NTXとには負の関連 (P=0.
0104) が見られたが、カルシウム摂取量と OCに関連/day) の血は見られなかった。カルシウム摂取量 4分位における最下位 4分位群 (Q1， <417mg

中 NTX濃度 (22.
6nmolBCE/L)は、最上位 4分位群 (Q4，這 619mg/day) の血中 N立 濃 度 (20.
2nmolBCE/L)より有意に高かった。自立した閉経後女 性において低カルシウム摂取は骨質低下にd関連している。特にカルシウム摂取量がおおよそ 400mg/dayに満たない群は明らかに骨吸収が進んでおり、カルシウム摂取量増加が必要である。

緒言
低カノレシウム摂取は骨粗繋症のリスク要因である。日本人の食事摂取基準 (2005年版)によるg/dayである 1)。ところが、国民健康・栄養調査と閉経後女性のカルシウム摂取目安量は 650‑700mg/dayであり 2)、その目安量に達していない。によると閉経後女性の平均カルシウム摂取量は 568m

それゆえ、骨粗繋症性骨折予防のため、カルシウム摂取量の増加が望ましいと考えられる。しかしながら、現時点において日本人における低カルシウム摂取の骨への悪影響に関する科学的根拠が十分にあるとはいえない。
高齢者の骨粗懸症性骨折の発生には、骨量だけでなく、骨質(骨量を除いた骨強度規定因子で骨組織の三次元的構築または微細構造による概念と捉えられている)が深く関わっていることが知られている 3，ぺ換言すれば、骨質が骨量と独立に骨強度や骨折の発生に関連するといえる。し‑82‑かしながら、骨質の評価方法は骨量のそれと比較し難しい。現在のところ、骨質との関わりが深い骨代謝回転を評価する骨代謝マーカーや骨代謝関連ホノレモンが骨質の評価方法として用いられている。特に、骨代謝マーカーは骨粗繋症患者の治療の指標として臨床の現場で用いられている 4)。
著者らは 2005年に閉経後女性の集団を対象として、骨量低下の栄養リスク要因を解明することを目的とした疫学研究(横越研究)を開始した。この調査の枠組みの中で、対象者の血中骨代謝マーカーを測定することで骨質をも評価し、低カノレシウム摂取の骨質への影響を評価することが可能であると考えられた。そこで我々は、閉経後女'性の低カルシウム摂取が骨質に悪影響を与えるという仮説を検証しようとしている。本研究の目的は、骨代謝マーカーである血中 I型コラー
ゲン架橋 N‑テロペプチド (NTX，骨吸収マーカー)とオステオカノレシン (OC，骨形成マーカー)を指標として、閉経後女性におけるカノレシウム摂取の骨質に与える影響を明らかにし、骨折予防におけるカルシウム摂取の重要性を検証することである。

対象と方法
2005年の 1
1月に横越研究の断面調査(コホート研究のベースライン調査)を行った。新潟県横越町(現新潟市横越地区)在住で、平成 1
8年 3月 31日の時点で 55‑74歳になる全女性を対象とし、食事調査および血液検査を行った。対象となる全住民1.310人に調査の案内を郵送した結果、 674人が調査に参加し、 667人の骨代謝マーカーの測定が可能で、あった。参加者は全員地域で自立した生活を送っていた。通常の骨代謝の状態とはいえない以下の参加者は分析から除外した。
すなわち、 1) 両側の卵巣切除の既往のある 12人、 2) 副腎皮質ホノレモンを服用中の 7人、 3) ピス
ホスホネート製剤などの何らかの骨粗繋症治療薬を服用中である 53人、を除外した。最終的に595人の統計解析を行った。インフォームドコンセントは書面でとった。本調査研究計画は新潟大学医学部倫理委員会の承諾を得て行われた。
対象者の 5時間の絶食後の空腹時血液を採取した(採血は日中)。採血後、血液を直ちに 4 Cで00保管し、 3000叩 mlO分の遠心により血清を分離した。血清は生化学分析を行うまで ‑80Cで保存した。 NTXは、 enzyme‑linkedimmunosorbentassay(OsteomarkNTXSerum，OstexIntemationa，l Inc.，
Seattle，W A，USA) で測定した (CV値 2.8%)。血清中 OCは immunoradiome
凶 cassay(MitsubishiKagakuMedical，Inc.， Tokyo，]apan) で測定した (CV値 6.
6%)。血清中 25‑
hydroxyvitaminD(250H‑D) は radioimmunoassay(DiaSo
血， Stil1water，M N，USA) で測定した (CV値 9.9%)。血PTI‑I)
はtwo‑siteimmunoradiome
位icassay(NicholsInstituteDi‑
清中インタクト副甲状腺ホノレモン(iagnostics，SanClemente，CA，USA) で測定した (CV値1.5%)。

基本属性、ライフスタイノレなどの情報はインタビューによって得た。年齢、既往歴、服薬状況を記録した。サプリメントを含むカノレシウム摂取量は半定量的食物摂取頻度調査法 5) により推定した。日常の活動量については、以下の身体活動を 1週間に少なくとも 1回行うかどうかを聞き) 軽度の運動(たとえば、ゲートボール、散歩、日本舞踊など)、 2) 中等度の運動(た取った。 1‑83‑とえば、畑仕事、庭仕事など)。
身長と体重は、それぞれ lmmおよび 100gの単位まで測定した。体重 (kg) を身長 (m) の二乗で除し、ボデ、ィーマスインデックス (BMI) を算出した。左右の握力はデジタノレ握力計で 1回ずつ測定した。
連続変数については、その正規性を確認した。血中 NTXおよびiPTH は正規分布しなかった(
図 1， 2) ため、有意差検定の際に自然対数変換を行って解析した。 2分位変数である活動量に関して、活動をしている場合は 1、していない場合は 0とコードした。 2変数聞の相闘についてはピアソンの相関係数を算出した。 2つの連続変数の平均値の差の検定にはト検定を用いた。骨代謝マーカー(アウトカム)に関連する変数(予測要因)を見出すため、重回帰分析のステップワイズ法を用いた。重回帰モデルに投入した予測変数候補は、 2変数解析で有意な変数で、あった。
複数の群聞の平均値の差の検定には共分散分析 (ANCOVA) を用い、多重比較する際にはDunne仕法を用いた。統計解析ソフトは SASを用いた (SASInstituteInc.，C紅y，NC，USA). 有意水準 0.05未満の場合に有意差ありとした。

結果
対象者の特性を表 1に示した。カノレシウム摂取量(サプリメントを含む)の平均値は 527mgと0‑69歳の平均値 568mg/day6) をやや下回っていた。カノレシウム摂取
国民健康栄養調査における 5量の分布を図 3に示す。運動の習慣に関して、 569人 (95.
6%) は軽度の運動を、 293人 (49.
2%)は中等度の運動を行っていた。
血中骨代謝マーカーは日内変動を示すことがある。そこで血中 NTX濃度と OC濃度の平均値が午前と午後に採血した者で異なるかを分析した。血中 NTX濃度には 2群に有意な差はみられなかったが、血中 OC濃度に関しては、午後に採血した対象者の平均値が午前に採血した対象者より 0.7mg/llU高かった (P=0.
0486)。
対象者の特性に関する諸変数と血中 NTXまたは OC濃度との相関を表 2に示した。 NTXと有意な相闘が見られた変数は年齢、体重、 BMI，カノレシウム摂取量、iPTH であった。 OC と有意な相闘が見られた変数は体重、 BML iPTHであった。活動量の変数は NTX、OCとの相関は見られなかった。
重回帰分析ステップワイズ法の結果を表 3に示す。 NTXに関連する有意な独立変数として、年齢、体重、カノレシウム摂取量、iPTHが選択された。また、 OCに関連する有意な独立変数として、BMI，回日、採血時聞が選択された。

カノレシウム摂取量 4分位別の血中 N立 濃 度 の 平 均 値 を 表 4に示した。カノレシウム摂取量は血中N立濃度と有意に関連し(調整後 Pior住end=0.0135)、最下位 4分位群 (Ql)の血中 NTX濃度は、
Q4) より有意に高かった。カノレシウム摂取量と血中 OC濃度に有意な関連は見
最上位 4分位群 (られなかった。
‑84‑PTHも骨代謝に関連する重要なホルモンであるため、カルシウム摂取量と血中 iPTHの関連性.
072(P=0.
0776) であった。
を分析した。カノレシウム摂取量と血中iPTHの相関係数はー 0考察
本研究は、血中 N立を指標として、閉経後女'性の低カルシウム摂取の骨質に与える影響を解明する本邦初の大規模疫学研究である。欧米における多くの疫学研究の成果から、高齢者の骨折予防のためには骨量の維持が重要であることに異論はない。ところが、カルシウム摂取と骨折予防に関する最近のシステマティックレピ、ュー 7) によると、日本人閉経後女'性のカノレシウム摂取不足の骨量に対する悪影響を明らかにした疫学研究はまだないということで、著者らは、 2005年に、腰椎および大腿骨頚部骨密度をアウトカムとした、閉経後女性のカノレシウムおよび他の栄養摂取の骨量への影響を明らかにする「横越研究」を開始した。高齢者の骨折に関連して、骨量と共に骨質も重要であるべしかしながら、骨粗繋症の栄養疫学研究において、骨質を評価した研究は世000年以界的にも少ない。欧米におけるカルシウム摂取と骨量に関する大規模コホート研究は、 2前に行われたものが多い。以前は尿中の骨吸収マーカーの測定可能であったが、精度のよい血中Nτ玄)の測定日)ができるようになったのはここ数年である。それゆえ、血中骨吸収マーカー (N立を用いて骨質を評価した研究が世界的にも少ないのである。本邦において高齢者の骨質を評価した栄養疫学研究に関しては、小規模な集団を用いた地域研究 9) がみられるが、大規模な疫学研究は見あたらない。
本研究で、はカノレシウム摂取量と骨吸収マーカー値に負の関連性を見出した。この所見は、過去の研究結果と矛盾しないものである 9ー 14)。そのメカニズムとして、低カノレシウム摂取が血中 PTH分泌を介して骨代謝充進に関与するという考え方は13) がある。しかしながら、本研究におけるカルシウム摂取量と血中 iPTH濃度の関連は明らかではなかった。メカニズムに関してはまだ不明な点が多い。

17mglday)、具体的本研究における重要な所見は、カルシウム摂取量最下位 4分位群 (Ql，<4には一日のカルシウム摂取量が約 400mgに満たない群において、明らかに骨吸収が充進していた点である。骨吸収の充進は、骨密度低下とは独立に骨折のリスクを上昇させると考えられるため、これらの低カルシウム摂取の人たちは骨密度の値にかかわらずカルシウム摂取の増加が必要であると考える。

c値はカノレシウム摂取量と関連していなかった。 ocは高齢者の骨代謝マーカーのうち、血中 o) が、文献的には ocと骨折発生の関連につ骨密度や骨代謝と関連する重要なマーカーである凶5いては一致した見解が得られていない 4)。この分野についてはさらなる研究を待たなければならなレ、。
本研究の限界は、骨質を骨代謝マーカーのみで評価した点である。本研究ではカノレシウム摂取量と骨質の関連性を確認できたが、骨質の一面を見ているにすぎないかもしれない。今後は他の‑85‑

骨質評価法をも用いて骨の強度を総合的に評価すべきであろう。
結論として、自立した閉経後女性において低カルシウム摂取は骨質低下に関連し、特にカルシウム摂取量が約 400mg/dayに満たない者は明らかに骨吸収が進んでおり、カルシウム摂取量増加が必要である。

謝辞
本研究を遂行するにあたり、助成をいただきました社団法人日本酪農乳業協会に深謝いたします。

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sin
gt
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回 enopausal]apanesewomen: Yo‑
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7.

‑87‑

(人)

300250200150斗 ￨10050。
。

1卜20406010080

血中 NTX濃度 (nmoIBCE/U

図 1 対象者の血中 l型コラーゲン架橋 N‑テロペプチド (NTX，骨吸収マーカー)濃度の分布(人)200「「一一一一一150100「一一一一トユ50。
。

2461081214

血中 i
P
T
H濃度 (pmol/U

図 2 対象者の血中オステオカルシン (OC，骨形成マーカー)濃度の分布(人)

200150100500o20040060080010001200

カルシウム摂取量 (mg/day)

図 3 対象者のカルシウム摂取量の分布‑88‑

1400表 1 対象者の特性
NMeanSD

年齢59564.
55.
8

身長 (cm)595150.
75.
5

体重 (kg)59553.
18.
4BMJ(kglm)

59523.
43.
5

カノレシウム摂取量*(mg/day)

595527160

血中 250H‑D(nmoJJL)

59555.
514.
6

血中 iPTH(pmoIIL)

595254.

1.40

血中 NTX(nmoIBCE/L)

595.0216.
5

血中 OC(mg/ml)

5959.
943.
952

本食事からのカノレシウム摂取量は 5J8mg(SD146)
BMI ボディーマスインデックス， 250H‑D:2
5‑hydroxyv
itaminD，iPT
H:インタクト副甲状腺ホノレモン，
NTX:1型コラーゲン架橋 N テロペプチド， OC: オステオカルシン

表 2 対象者の特性に関する諸変数と血中 NTXまたは ocとの相関係数 (r)
NTX事

OCP1
直P11直年齢0.
0810.
0482

‑
0.
0
190.
6376

身長 (cm)

0.
0
2
30.
5
7030.
0
1
80.
6574

体重 (kg)

0.
1
130.
0
0
60

‑
0.
1
1
50.
0
0
4
9BMJ(kglm)

‑0.
105

0.
0
102

‑0.
1
1
50.
0051

カルシウム摂取量 (mglday)

0.
0
9
60.
0
1
940.
0
200.
6200叫ん)
血中 250H‑D(nm0.
0
4
90.
2
3550.
0
520.
2038lL)
血中 iPTH本(pmol0.
0890.
0
3020.
1000.
01492本自然対数変換変数
NTX:1型コラーゲン架橋 N テロベプチド， OC オステオカルシン， BM1 ボテーィーマスインデック
ス， 250H‑D :25‑
hydroxyv
itamin0，iPTH インタクト副甲状腺ホルモン‑89‑

TXおよび ocを結果変散とした重回帰分析ステップワイズ法の結果
表 3 血中 N
独立変数

主回帰変数(日)標準誤差p{直血中 NTX.
年齢0.
004070.
001
930.
0353

体重 (kg)‑0.
003740.
001320.
0048カルシウム摂取 (mg/day)

‑0.
0001
790.
00006950.
0104

血中 iPTHホ(pmoIlL)

0.
07806

0.
0342

0.
02
30BMI(kg/m2)

0.
1
480.
0
4
70.
001
7

血中 l打伊(pmoIlL)

1.0
30.
5
10.
0
457w血時!日1(0，a.m.;1，p.m.)

0.
72
60.
3
2
70.
0
2
69

血中 OC

ホ自然対数変換変数

NTX:1型コラー グン架橋 N‑テロペプチド， iPTH:インタクト副甲状腺ホルモン， OC オステオカ
ルシン， BMI ボディーマスインデックスft
4 カルシウム援取量 4分位別の血中 N
TXi.I度の平均値
血中 NTX・平均値 (nmoIBCE/L)(95%CI)カル シウム摂取量 (mg/day)
QI(<417)226.2‑24.
0)t(21525)
Q2(~417 ， <20.
0

(19.
1‑
20.
9)

Q3(~525 ，く619)

21.
33‑
22.
3)
(20.

Q4(~619)

20.
2[基準]

(19.
4‑21.1)目

調整後の Pfor町end=0.
0135NTX:[型コラ ーゲン架橋 N‑テロ ペプチド
QI，<25パーセンタイ ル;Q2，25‑
50パーセ ンタイノレ;Q3，50・
75ノξーセ ンタ イノレ ;Q4，ミ75パーセ ンタイノレ
ホ自然対数変換変数f
共分散分析の D
unnett多重比較法(共変・瓜 :性、体重、 血中副甲状腺ホルモ ン値)により基準群(Q4)の平均値に対して有意差あり‑90‑