感覚系神経回路形成の時空間制御メカニズム
Spatio-temporal regulatory mechanisms of sensory system development（日本神経科学学会推薦）

代表研究者 金沢大学

河﨑 洋志

Kanazawa University

Hiroshi KAWASAKI

Although the mechanisms underlying the spatial pattern formation of sensory maps have been extensivelyinvestigated, those triggering sensory map formation during development are largely unknown. Here we found that thebirth of pups instructively and selectively regulated the initiation of barrel formation in the somatosensory cortex. We
found that preterm birth accelerated barrel formation, while it did not affect either barreloid formation in the thalamus orwhisker-lesion induced barrel structural plasticity in the somatosensory cortex. In addition, preterm birth did not affectthe body weight and the thickness of the cerebral cortex soon after birth. Our results shed light on hitherto unidentified
roles of birth in sensory map formation.

研究目的

れている。

「出生」は哺乳類の生涯で最も劇的な環境の変化

このようにバレルの空間的パターン形成を制御すである。この劇的な環境の変化に対して新生児の脳る分子メカニズムはかなり明らかにされてきたが、神経系は対応に迫られることは想像に難くないが、バレル形成時期を制御する開始制御メカニズムは不出生が脳神経系の発生・発達過程に及ぼす影響は不明である。バレルのヒゲ関連パターンは出生後 1 週明な点が多い。我々は出生が脳神経系の神経回路形間以内に形成されるが、どのようなメカニズムによ成に重要な役割を担っているのではないかと考え、り生後 1 週間以内に形成されるように制御されてい体性感覚神経回路を用いて研究を進めてきた。

るか分かっていなかった。そこで我々は一次体性感

マウスの体性感覚系は触覚を伝達する神経系であ覚野のバレルが出生直後に形成されることから、出り、神経回路形成、可塑性や臨界期などの研究に幅生がバレル形成開始のスイッチとして働いていると広く用いられている代表的なモデル系である。特に仮説を立て検証することとした。

マウスのヒゲからの触覚入力は、三叉神経節、三叉神経核、視床 VB 核を介して、大脳皮質一次体性感研究経過覚野へと伝達される。この経路にはマウスのヒゲのバレル形成開始が出生により制御されているか検配置と類似のパターンが存在しており、視床 VB 核討するために、妊娠マウスをプロゲステロン阻害剤

ではバレロイド、一次体性感覚野ではバレルと呼ばで処理することにより早産を誘導した。この早産でれている。過去の研究によりバレル神経回路の形成生まれた新生仔の大脳皮質をチトクロームオキシダを制御する分子メカニズムが明らかにされてきた。

ーゼ(CO)染色で解析した結果、早産によりバレル形セロトニンに関する分子としてモノアミン酸化酵素成時期が早まることを見出した。この結果は、出生A（MAOA)やセロトニントランスポーター（5-HTT)

時期がバレル形成時期を規定していることを意味しのノックアウトマウスではバレル形成が阻害される。ている。NeuN 染色を用いても同様な結果が得られまたグルタミン酸に関する分子として NMDA 受容た。さらに末梢側でのバレル関連パターンの解析を体や mGluR5 がバレル形成に必須であることが知ら行った。視床皮質軸索を抗 VGLUT2 抗体で、視床VB 核バレロイドを CO 染色にて可視化したところ、

map formation through serotonin signaling、包括脳

視床皮質軸索レベルで出生がバレル関連パターン形

ネットワーク夏のワークショップ、2013成を制御していることが明らかとなった。

2.

伝学的解析、第 36 回日本神経科学大会、2013

興味深いことに、出生直後に見られる体重増加や大脳皮質の肥厚は早産によって影響を受けなかった。

河崎洋志：高等哺乳動物を用いた脳神経系の遺3.

Ako R, Ebisu H, Wakimoto M, Tanno K, Hira R,

また抗 Ctip2 抗体などで大脳皮質層構造を可視化しKasai H, Matsuzaki M, Kawasaki H: Simultaneous

たが、早産の影響は見られなかった。さらに、マウvisualization of multiple neuronal properties with

スでは出生後 1 週間以内にヒゲ傷害バレル可塑性のsingle-cell resolution in the living rodent brain, The

臨界期が終了するが、この臨界期の終了時期も早産

42nd Annual Meeting for Society for Neuroscience,

によって影響が見られなかった。これらの結果は、2012

早産は全身的な発育を促進してその二次的結果とし4.

戸田智久、本間大悟、徳岡宏文、一瀬宏、河崎てバレル形成を制御しているのではなく、選択的に洋志：感覚系神経回路形成におけるセロトニンバレル形成を制御していることを示唆している。即の生理的役割の解析、
第 35 回日本神経科学大会、ち、バレル形成とバレル臨界期終了とはいずれも出2012

生後 1 週間以内という同時期に見られるが、その時5.

期制御メカニズムは異なることを示唆している。

Kawasaki H, Ako R, Ebisu H, Wakimoto M, Tanno
K, Hira R, Kasai H, Matsuzaki M: Simultaneous
visualization of multiple neuronal properties with考察

single-cell resolution in the living rodent brain, The

本研究では、「出生」に着目した点が特徴的である。

8th FENS Forum of Neuroscience, 2012

脳神経系の形成過程を制御する環境要因の解明は神経科学の重要課題である。出生は哺乳類の生涯でも誌上発表

っとも劇的な環境変化であり、出生に伴う環境の急

1.

Kawasaki H., Toda T. and Tanno K., In vivo genetic

激な変化に対して新生仔の脳神経系は適応を迫られ

manipulation of cortical progenitors in gyrencephalic

ることは想像に難くないが、出生が神経回路形成へ

carnivores using in utero electroporation, Biologyと及ぼす影響は従来あまり注目されてこなかった。

Open, 2, 95-100, 2013

本研究では、出生を単なる母胎からの離脱と捉える

2.

Iwai L., Ohashi Y., van der List D., Usrey W. M.,のではなく、環境変化への適応を促す積極的なトリ

Miyashita Y. and Kawasaki H., FoxP2 is aガーであるという視点から解析を行っている。

parvocellular-specific transcription factor in the

また我々は出生が回路形成を制御できる期間は一visual thalamus of monkeys and ferrets, Cerebral

定期間内に限られており、それを逸脱すると回路自体に障害が起きる可能性があるのではないかと考え

Cortex, 23,2204-2212, 2013
3.

Sehara K., Wakimoto M., Ako R. and Kawasaki H.,ている。即ち、出生が適切な範囲の期間内に生じる

Distinct developmental principles underlie the

ことが正常な脳神経系の形成に重要である可能性がformationある。ヒトの場合でも、著しい早産では知的障害やwhisker-related axonal patterns of layer 2/3 neurons

自閉症などの発達異常が起きやすいが、その原因はin the barrel cortex, Neuroscience, 226, 289–304,

不明である。本研究の成果がヒトでの早産による脳2012

機能障害の理解および治療法開発へと繋がることを4.

期待したい。

ofipsilateralandcontralateral

Yamamoto Y., Lee D., Kim Y., Lee B., Seo C.,
Kawasaki H., Kuroda S. and Tanaka-Yamamoto K.,
Raf-kinase

inhibitory protein

cerebellar

long-term

研究の発表

mediating

PKC-dependent

口頭発表

Journal of Neuroscience, 32, 14254-14264, 20121.

戸田智久, 本間大悟, 徳岡宏文, 早川格, 一瀬宏,
河崎洋志：Birth regulates the initiation of sensory

5.

synaptic

isrequiredfordepression

byMAPK

activation,

Kawasaki H., Iwai L. and Tanno K., Rapid andefficient genetic manipulation of gyrencephalic6.

carnivores using in utero electroporation, Molecular

Kasai H., Matsuzaki M. and Kawasaki H.,

Brain, 5, 24, 2012

Simultaneous visualization of multiple neuronal

Yamasaki T., Kawasaki H., Arakawa S., Shimizu K.,

properties with single-cell resolution in the living

Shimizu S., Reiner O., Okano H., Nishina S., Azuma

rodent brain, Molecular and Cellular Neuroscience,N., Penninger J. M., Katada T. and Nishina H.,

48, 246-257, 2011

Stress-activated protein kinase MKK7 regulates

7.

8.

Sehara K. and Kawasaki H., Neuronal circuits withaxon elongation in the developing cerebral cortex,

whisker-related patterns, Molecular Neurobiology,

Journal of Neuroscience, 31, 16872-16883, 2011

43, 155-162, 2011

Ako R., Wakimoto M., Ebisu H., Tanno K., Hira R.,