1ESC/ERSによるPH定義変更 と 指定難病PAH、CTEPH、PVOD/PCH認定基準の乖離について

難治性疾患政策研究事業「難治性呼吸器疾患・肺⾼⾎圧症に関する調査研究班」（班⻑: 平井 豊博）
⽇本肺⾼⾎圧・肺循環学会（理事⻑: 渡邉 裕司）
2022年ESC/ERSによって肺⾼⾎圧症（PH）の定義が変更されました。しかし、この国際的なPHの定義とわが国の指定難病である肺動脈性肺⾼⾎圧症（PAH）、慢性⾎栓塞栓性肺⾼⾎圧症（CTEPH）、肺静脈閉塞症（PVOD）/肺⽑細⾎管腫症（PCH）の現在の認定基準とには乖離が存在します。わが国の認定基準を、変更された国際的なPHの定義に合わせることに関してはPRO/CONの双⽅の⽴場があると想定します。ここに提⽰したPRO・CONの意⾒に関して追加・修正を含めて⽇本肺⾼⾎圧・肺循環学会の会員の皆様のご意⾒を頂ければ幸いです。

ESC/ERSによるPH定義変更 と 指定難病PAH、CTEPH、PVOD/PCH認定基準 乖離の背景
ESC/ERS PH診断と治療ガイドライン2015発刊の後、第6回肺⾼⾎圧症ワールドシンポジウム（WSPH）（Nice 2018）にて肺⾼⾎圧症（PH）の診断と治療アップデートが議論され、議事録は2018年にEur Respir J誌上で公表された。その後、その討議内容に関して議論が続けられており4年の歳⽉が経過、2022年10⽉に前回のガイドライン発刊から7年の歳⽉を経て「ESC/ERS PH診断と治療ガイドライン2022」が上梓された。「ESC/ERS PH診断と治療ガイドライン2022」が今後世界基準になる。
⽇本における「指定難病86 肺動脈性肺⾼⾎圧症（PAH）」、「指定難病87 肺静脈閉塞症（PVOD）／肺⽑細⾎管腫症（PCH）」、「指定難病88 慢性⾎栓塞栓性肺⾼⾎圧症（CTEPH）」が定めている認定基準との相違がある。
⽇本の指定難病PHは、PAH、CTEPH、PVOD/PCHの3疾患を含んでいる。PHの定義変更はPAHとともにCTEPH、PVOD/PCHの認定基準にも関係する。
指定難病PAH、CTEPH、PVOD/PCHは、2014年 難治性疾患政策研究事業「呼吸不全に関する調査研究班」がPH専⾨家の合議を経て厚⽣労働省に申請した。
20歳以下の⼩児に関しては、⽇本⼩児循環器学会が⼩児慢性特定疾患「肺動脈性肺⾼⾎圧症PAH（番号：83）」の認定基準を設定し厚⽣労働省に確認をしている。

2023年8⽉の時点で「ESC/ERS PH診断と治療ガイドライン2022」により肺⾼⾎圧症（PH）の定義は変更になった。しかし⽇本の指定難病PAH、CTEPH、PVOD/PCHの認定基準は変更になっておらず乖離が存在する。この点に関する情報提供のためにステートメントの形で提案するので議論をお願いしたい。

ESC/ERS PH診断と治療ガイドライン2022における⾎⾏動態に基づくPHの分類
定義

⾎⾏動態の特徴

肺⾼⾎圧症 PH

mPAP > 20 mmHg

前⽑細⾎管性PH

mPAP > 20 mmHg

Pre-capillary PH

PAWP ≤ 15 mmHg

2PVR > 2 WU

後⽑細⾎管性PH IpcPH
Isolated post-capillary PH

mPAP > 20 mmHg
PAWP > 15 mmHg
PVR ≤ 2 WU

混合性⽑細⾎管性PH CpcPH

mPAP > 20 mmHg

Combined post- andPAWP > 15 mmHg

pre-capillary PH

PVR > 2 WU

運動誘発性PH

mPAP/CO slope between rest and exercise

Exercise PH> 3 mmHg/L/minmPAP：平均肺動脈圧、PAWP：肺動脈楔⼊圧、PVR：肺⾎管抵抗、CO：⼼拍出量mPAP > 20mmHgであるがPVR < 2WU、PAWP ≤ 15mmHgの患者は「unclassified PH（分類不能PH）」とす
る（⾼⼼拍出量の場合にこの様な⾎⾏動態となることがある）

指定難病 肺動脈性肺⾼⾎圧症PAHの⾎⾏動態による認定基準（抜粋）
右⼼カテーテル検査で(a) 肺動脈圧の上昇（安静時平均肺動脈圧で25mmHg 以上、肺⾎管抵抗で3 Wood unit、240 dyne・sec・cm-5以上）(b) 肺動脈楔⼊圧（左⼼房圧）は正常（15mmHg 以下）
参考とすべき検査所⾒⼼エコー検査にて、三尖弁収縮期圧較差40mmHg 以上で、推定肺動脈圧の著明な上昇を認め、右室拡⼤所⾒を認めること。

指定難病 慢性⾎栓塞栓性肺⾼⾎圧症CTEPHの⾎⾏動態による認定基準（抜粋）
右⼼カテーテル検査で1. 肺動脈圧の上昇（安静時の肺動脈平均圧が25mmHg 以上）
2. 肺動脈楔⼊圧（左⼼房圧）が正常（15mmHg 以下）
⼼エコー
1. 右室拡⼤、中隔の扁平化
2. ⼼ドプラ法にて肺⾼⾎圧に特徴的なパターン⼜は⾼い右室収縮期圧の所⾒(三尖弁収縮期圧較差40mmHg 以上)
3. TAPSE（三尖弁輪収縮期偏位）の低下

指定難病 肺静脈閉塞症 PVOD／肺⽑細⾎管腫症 PCHの認定基準（抜粋）
右⼼カテーテル所⾒が肺動脈性肺⾼⾎圧症（PAH）の診断基準を満たす
新規申請時の右⼼カテーテル検査所⾒3(a) 肺動脈圧の上昇（安静時平均肺動脈圧で25mmHg 以上、肺⾎管抵抗で3 Wood Unit、240 dyne・sec・
cm-5以上）(b) 肺動脈楔⼊圧（左⼼房圧）は正常（15mmHg 以下）

指定難病の認定基準策定には医学的（学問的）根拠が必要であるが、何よりも肺⾼⾎圧症の患者さんに不利益が及ばないことが優先事項である。難病である肺⾼⾎圧症の患者さんが、適切な診断をうけ、適切な治療を受けられることが肝要である。患者さんをサポートすべく、診療にあたっている臨床現場の先⽣が最善の治療を提供できる環境が必要である。

2022年ESC/ERSによるPH定義の変更がなされた。これを指定難病認定基準の変更につなげるかどうかの議論が必要である。PROとCONの⽴場からの意⾒があるはずである。また、PAH、CTEPH、PVOD/PCHに分けて考慮することが肝要である。

最初に認定基準を世界基準に合わせることに反対の⽴場から、その事由を述べる。

指定難病PAH、CTEPH、PVOD/PCH認定基準を世界のPH基準 mPAP > 20mmHgに合わせることCON（１） 定義は国際的に統⼀すべきだが、PHの定義とわが国の指定難病の認定基準は別のものであり、無理に⼀致させる必要は無いのではないか。むしろ別のものであるという理解の促進が必要である。
（２） mPAP 20〜25mmHgのborderline PAHへの治療介⼊により、予後を含む臨床効果が得られるかどうかのエビデンスは確⽴されていない。→（コメント）CTEPHに関してはmPAP 20〜25mmHgのborderlineでも臨床的有⽤性のエビデンスあり。
（３） PHのmPAP > 20mmHgへの認定基準の変更は、すべてのPH（PAH, CTEPH, PVOD/PCH, 全てのphenotype）で治療開始基準変更という誤解を受ける。
（４） PAHに対する初期多剤併⽤療法が有効であるのは典型的（若年発症）PAH phenotypeである。典型的PAHはmPAP 20〜25mmHgのborderline PHで診断されることはなく、診断時mPAP > 40mmHgの場合がほとんどである。典型的PAH診断のみを考慮する場合、mPAP ≥ 25mmHgで問題ない。
（５） PAHには多くのphenotypeが含まれている。mPAP 20〜25mmHgのborderline PHで診断されうるPAHは⾮典型的PAH（慢性⼼不全／虚⾎性⼼疾患などの⼼⾎管系合併症（cardiovascular comorbidity）、COPD／間質性肺炎などの呼吸器疾患が併存している場合）およびII群PHに近い病態（PAWP10~15mmHgの症例を含む）、膠原病PAHなどである。これらの中にはmPAP 20〜25mmHgのborderline PHでも治療開始した⽅が臨床病態、予後が改善できる病態がある。⼀⽅、不適切な治療すると却って病態悪化を招く症例もある。PHのmPAP > 20mmHgへの認定基準の変更は、不利益が利益を上回る場合もある。
（６） PAHに対する肺⾎管拡張薬の初期併⽤療法が推奨されており、mPAP 20〜25mmHgのborderline PAHに対して、PHを⼗分に理解していない医療機関で多剤併⽤療法がいきなり施⾏される可能性がある。現段階では、PH専⾨施設で治療効果が期待できる症例を選択して慎重に単剤治療から試みるべ4きであるが、PHを理解していない場合 治療による有害事象の懸念がある。特に肺動脈楔⼊圧（左⼼房圧）を理解せずにborderline PAHに多剤併⽤療法を⾏うと、肺⽔腫を発症する危惧がある。
（７） 海外のPHガイドラインが変わったからと⾔って⽇本の臨床にそのまま適⽤するのが妥当であるのかは不明である、mPAP > 20mmHgが⽇本⼈のデータでも確実に異常値であるか不明である。
（８） 海外のPHガイドラインが変わったからと⾔って⽇本の臨床にそのまま適⽤するのが妥当であるのかは不明である、mPAP：20〜25mmHgの全てのpopulation（全てのphenotype）は、その後確実に悪化するのかのデータがない。

次に、認定基準を世界基準に合わせることに賛成の⽴場から、その事由を述べる。

指定難病PAH認定基準を世界のPH基準 mPAP > 20mmHgに合わせることPRO（１） mPAP > 20mmHgへの定義変更はPHの早期診断を⽬指している。指定難病はそもそも早期診断による治療介⼊を⽬指している。早期治療介⼊が可能であれば重症化抑制につながる可能性がある。特にSSc-PAHは予後不良なため、早期からの専⾨施設での病態評価が望ましい。
（２） PHの⼀部の症例では、早期診断による治療介⼊が重症化抑制に有効であれば、医療費の抑制につながる。PH進⾏に伴う治療薬剤の増加、医療費増加を抑えられる。
（３） ⽇本のPHの定義、認定基準をmPAP ≥ 25mmHgのままにすると、世界に情報配信する時に⽀障がでる。⽇本だけPHの定義が異なるままでは情報配信に⽀障がでる。
（４） ⽇本がガラパゴス化しないためにPH定義の変更はPH認定基準に反映させるべきである。2003年
WHO world symposiumで原発性肺⾼⾎圧症（PPH）の名称は、概念の変更も含めてPAHに変更になった。2003年〜2008年、⽇本の特定疾患治療給付対象疾患の名称はPPHのままであり、⽇本ではPAHの診断が公的にできなかった。
（５） mPAP > 20mmHgへの定義変更により、肺⾼⾎圧発症リスクの⾼い⼩児（IPAH/HPAHの遺伝学的背景をもつ⼩児、先天性⼼疾患をもつ⼩児など）のスクリーニングおよび経過観察において、早期発⾒が可能となる。また⼩児肺⾼⾎圧は成⼈と発症特性が異なり、Developmental lung disorders（肺の成熟過程が関与）を有する⼩児の診療においても、早期発⾒が可能となる。肺⾼⾎圧症の移⾏医療においては、⼩児慢性特定疾患「肺動脈性肺⾼⾎圧症PAH（番号：83）」が認可され、20歳の時点で治療を継続している場合、mPAPの値にかかわらず「肺動脈性肺⾼⾎圧症（指定難病86）」に移⾏して治療を継続する。
（６） PAHはmPAP > 20mmHgでmPAP値の上昇に伴い年齢調整死亡率が増加する。特に慢性⼼不全／COPDなどの⼼⾎管合併症（cardiovascular comorbidity）が併存している場合は予後の悪化が推定される。境界型PAHでmPAP ≤ 20mmHgのnon-PHと⽐較して予後が悪いことは、治療介⼊が必要であることを⽰唆している（Circulation 2016;133:1240‒1248）。
（７） オーストリアからborderline PHの⽣命予後に及ぼす影響を検討した論⽂が公表されている。安静時
mPAP 17mmHgおよび26mmHgが予後に影響を与える閾値になっていた。Borderline PHは独⽴した予後規定因⼦であることが⽰されている（Am J Respir Crit Care Med 2018;197:509‒516）。

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指定難病CTEPH認定基準を世界のPH基準 mPAP > 20mmHgに合わせることPRO
指定難病CTEPH認定基準をmPAP > 20mmHgに変更することで、PHの程度は軽度であるが有症状であり、治療介⼊により臨床症状の改善が期待できる患者が恩恵を受けられる可能性が⽰されている。

（１） 慢性肺⾎栓塞栓症（chronic thromboembolic disease: CTED）患者では、従来のborderline PHである
mPAP: 21〜24mmHg（新しい分類ではCTEPD with PH）であっても、運動制限ありなど有症状の場合には治療介⼊が有⽤な患者がいる（下記に⽇本からのエビデンスを挙げる）。
（２） CTEPD without PHでも器質的肺⾎栓塞栓を軽減／除去することで臨床的改善が得られる場合には、治療介⼊を考慮すべきとESC/ERS PH診断と治療ガイドライン 2022では⽰唆している（⽇本からのエビデンス）
本邦の多施設レジストリー研究1)の結果から、BPAによってborderline PHのレベルであるmPAP 22.5 ±5.4mmHgまで改善しても、WHO-FCⅡの有症状患者は7割を超えていることが判明した。また、BPA後にmPAP < 25mmHgまで改善したCTEPH 249例に対して右⼼カテーテル留置下⼼肺運動負荷試験を⾏った結果、5割弱の症例で運動誘発性肺⾼⾎圧症を確認している2)。BPA後にborderline PHに近いmPAP 25 ±5mmHgまで改善したCTEPH症例に対してriociguatを投与し、安静時だけでなく運動時の⾎⾏動態の改善が報告されている3)。これらの報告から、CTEPHに対して治療介⼊後mPAP < 25mmHgを達成しても必ずしも正常化しているとはいえず、mPAP 21〜25mmHgで症状が持続している場合、治療対象となりうると推察できる。CTEDに対するBPAに関してはドイツと本邦から報告があり、いずれも10〜15例と少数例ではあるが、院内死亡0例と合併症0〜10%で、⾃覚症状・運動耐容能・安静時⾎⾏動態の改善だけではなく運動誘発性肺⾼⾎圧症の改善を認めている4)。

1. Ogawa A, Satoh T, Fukuda T, et al. Balloon pulmonary angioplasty for chronic thromboembolic pulmonary hypertension:
results of a multicenter registry. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2017; 10: e004029.
2. Kikuchi H, Goda A, Takeuchi K, et al. Exercise intolerance in chronic thromboembolic pulmonary hypertension afterpulmonary angioplasty. Eur Respir J 2020; 56: 1901982.
3. Aoki T, Sugimura K, Terui Y, et al. Beneficial effects of riociguat on hemodynamic responses to exercise in CTEPH patients
after balloon pulmonary angioplasty ‒ a randomized controlled study. Int J Cardiol Heart Vasc 2020; 29: 100579.
4. Inami T, Kataoka M, Kikuchi H, et al. Balloon pulmonary angioplasty for symptomatic chronic thromboembolic disease
without pulmonary hypertension at rest. Int J Cardiol 2019; 289: 116-8.

（諸外国からのエビデンス）
CTEPHだけでなく、mPAP < 25mmHg未満のCTED症例でも、様々な治療介⼊によって労作時呼吸困難症状や低下した運動耐容能が改善することが報告されている。Taboadaら（Eur Respir J 2014; 44: 1635-45）はCTED 42例に対してPEAを⾏い、40%症例で合併症を認めたものの院内死亡0例で、有意な⾃覚症状とQOLの6改善を報告している。

指定難病PVOD/PCH認定基準を世界のPH基準 mPAP > 20mmHgに合わせることPRO
ESC/ERS PHガイドラインでは、PVOD/PCHは1.5 静脈/⽑細⾎管病変の明らかな特徴を⽰すPAH（肺静脈閉塞症PVOD/肺⽑細⾎管腫症PCH病変を伴うPAH）に分類されている。「PVOD/PCH」が疑われる場合は遺伝学的検査が推奨されている。遺伝性PVOD/PCHの診断にはEIF2AK4両アレルの変異の検出が必要になる。

（１） PVOD/PCHに対する有効な治療は現時点では肺移植のみである。PAHに分類されても診断時年齢が若く、Kco（DLco/VA）の値が予想以上に低値の場合、EIF2AK4両アレルの変異の検出を含む遺伝学的検査が推奨される。遺伝的PVOD/PCHの要因ありと診断された場合には、mPAPの値に関わらず（mPAP 20〜25mmHgのborderline PHでも）、肺移植を含む治療をより早期かつ適切に進めていく必要がある。