免疫とは免疫の不思議

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病原体やガン細胞などを排除する機構です。

〜私が開いた免疫学の新しい扉
大阪大学 免疫学フロンティア研究センター拠点長・教授 審良 静男（あきら しずお）

免疫の破たんは、リューマチなどの自己免疫疾患や、アレルギー、花粉症、感染症など、様々な疾患の原因となります。

獲得免疫（2度なし現象）

免疫には自然免疫と獲得免疫があります。

初めてある病原体に感染する時2度目に同じ病原体に感染する時

抗体濃度

抗体濃度

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時間

抗原

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時間
抗原
一度かかった病原体を覚え（免疫記憶）、すばやく免疫反応を起こします。

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自然免疫と獲得免疫の関係
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以前の考え方

私たちの研究でわかったこと

現在の考え方
獲得免疫

特異的な反応で高等なもの
自然免疫

過去の遺物
非特異的な下等なもの

何年後でも反応できる長寿命です。

自然免疫があってこその獲得免疫自然免疫が、獲得免疫を制御していました。

免疫学の歴史

今日は、このメカニズム発見までの経緯についてお話しします。

まず、臨床の内科医だった私が、大学の基礎研究へ戻った1980年頃、免疫学でわかっていたことは・・・

獲得免疫

自然免疫

18世紀
末

●エドワード・ジェンナー
天然痘に対する種痘＝はじめてのワクチン（1796年）

19世紀
後半

●ルイ・パスツールワクチンの原理を証明し、開発

20世紀
前半

●エミール・ベーリング（1901年ノーベル賞））
北里柴三郎とともに、血清療法を発見●ロベルト・コッホ（1905年ノーベル賞）
結核菌の発見、ツベルクリン反応●パウル・エールリッヒ（1908年ノーベル賞）
抗原抗体反応の概念

20世紀後半●利根川進（1987年ノーベル賞）
多様な抗体を産生する遺伝的仕組み●イリヤ・メチニコフ（1908年ノーベル賞）
白血球の「食作用」が異物から体を守っているという免疫食細胞説

盛んな免疫研究（免疫≒獲得免疫）

免疫に関わる役者たち

・・長い空白期間・・獲得免疫の5人の使徒
樹状細胞

獲得免疫
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獲得免疫の司令官

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T細胞


ウイルス感染した細胞やがん細胞を直接殺す キラーT細胞

病原体の断片を提示

自然免疫

病原体

細菌・ウィルスや異物などを食べてやっつける、3つの細胞群

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好中球

自然免疫

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マクロファージ

樹状細胞
樹状細胞は特に、敵の情報

飛び道具である（細菌やウィルスなど）を抗体

獲得免疫に伝える役目ももつ⑤サイトカイン

多様な抗原があっても特異的な抗原とだけ結合

抗体は5種類

IgA

抗体が病原体を攻撃

抗体は変幻自在！
基本のY字型は共通

多様な抗原と結合するため、

重鎖と軽鎖の抗原結合部位に可変領域があります。

抗原
抗原結合部位③抗体②B細胞

獲得免疫の武器、抗体（免疫グロブリン）
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病原体に感染した細胞を殺す①T細胞

飛び道具を発射する
B細胞④キラーT細胞

獲得免疫

IgD
IgE
IgG
IgM

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可変領域をコードするDNAクラスター（集団）

重鎖：約1,000種類
軽鎖：約200種類

約20種類

約5種類

各クラスターから1つ選ばれてDNA再構成

重鎖と軽鎖の組み合わせも含めると、計108種類の可変領域が生まれる計算

病原体の種類に応じた抗体で、  バリエーションに富む抗原結合部位へ特異的に攻撃が可能となります。 翻訳されます。

抗体をつくるB細胞

獲得免疫の司令塔、T細胞

メモリーB細胞による免疫反応
はじめて病気になるとき

病原体

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病原体を認識したT細胞は、B細胞に抗体産生を命令します。

病原体

形質細胞

T細胞

B細胞

B細胞
メモリーB細胞2度目に病気になるとき

抗体産出
病原体を攻撃！

病原体
病原体

メモリーB細胞

形質細胞

サイトカイン

長寿命性
迅速反応性

T細胞に病原体を伝える樹状細胞
T細胞は、樹状細胞が貪食した、病原体のタンパク質を認識します。

バラバラにした病原体のタンパク質（抗原）をT細胞に提示します。

抗原提示

樹状細胞
（自然免疫細胞）病原体を知るためのアンテナ

T細胞（獲得免疫細胞）

私の研究のターニングポイント

私の自然免疫研究ゼロから新しいことにチャレンジ。
今までの獲得免疫から、注目されていなかった自然免疫へ。

ノックアウトマウス作製法
ノックアウトのための遺伝子

Aタイプのマウス胚盤胞から採られたES細胞ノックアウトのための遺伝子をES細胞に導入キメラマウスのかけあわせでノックアウトマウス作製

キメラマウス
誕生

遺伝子組換えES細胞を、Bタイプのマウス胚盤胞へ注入

研究の武器はノックアウトマウス！
偽妊娠させたマウスに胚盤胞を移植

MyD88との出会い

MyD88ノックアウト

IL-6R


自然免疫細胞の分化
MyD88等↑STAT3

MyD遺伝子発現誘導

IL-6刺激増殖しているM1細胞（白血病細胞）

これは驚くべきことです！なぜなら、ふつうLPSを注射すると、数日後にはほとんどのマウスが死亡することがわかっていたからです。

増殖を止め、マクロファージに分化したＭ１細胞

IL-6R

MyD88のノックアウトマウスは、細菌の菌体毒素であるLPS（リポポリ多糖）に反応しませんでした。

MyD88

エンドトキシン
ショック

MyD88

生存病原体
LPS

STAT3
分化しない
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STAT3の機能を止めると、マクロファージに分化しなくなります。

STAT3から誘導されるMyD88が、サイトカインIL-1, IL-18のしれないと思いました。

シグナル伝達に重要であることを見つけました。

ショウジョウバエで見つかった病原体の受容体、Toll（トル）

抗真菌ペプチド合成経路
真菌Spatzle

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MyD88を用いて情報伝達をする、新しいLPS受容体があるかもショウジョウバエのTollと似た受容体が哺乳類でも見つかりました。

Tollノックアウトにより、

MyD88ノックアウトマウスは、IL-1とIL-18に反応しませんでした。

体表がカビで覆われた

また、ショウジョウバエのTollや、IL-1受容体には、MyD88と似た領域がありました。

ショウジョウバエ
Lemaitre et al. Cell 86, 973-83(1996)

ショウジョウバエのToll

IL-1R

TIR ドメイン

Toll

Toll様受容体（TLR）

TIR ドメイン

MyD88

抗真菌ペプチド
遺伝子発現

NF-B
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そこで、同じようにMyD88と似た領域を持つToll様受容体（TLR）の働きを調べていきました。

大きな発見！
TLR9のリガンドは、DNAでした。

熾烈なTLR研究競争
TLR4のリガンドが、LPSであることを発見しましたが、



TLR9は、細菌のDNAに特異的に反応する受容体とわかりました。

他のグループに先を越されてしまいました。

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細菌のDNAの特徴は、メチル化されていないCpG（シトシン・グアニン配列）です。



しかし、彼らの方法は、TLR4の変異マウスを使ったものでした。

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いままで、受容体は病原体に対してのものと考えられていたため、DNA、

私たちはその後、持っていたノックアウトマウスを使うことで、特に細菌のDNAに特異的な受容体の発見は、インパクトが大きく、3002の論文で個々のTLRに対する、多様なリガンドを次々に発見することができました。

引用されています（Web of Knowledgeより2011年8月2日現在）。

TLRは、自然免疫細胞が病原体を見分けるためのアンテナ

TLRとそのリガンド発見
細菌リポタンパク質

LPS

マイコプラズマ
リポタンパク質

フラジェリン

古い考え方

新しい考え方

新しい考え方

細胞外上皮

細胞内
TLR4

TLR2/TLR1
1本鎖RNA

2本鎖RNA

TLR3

TLR5

TLR2/TLR6

エンドソーム

DNA

獲得免疫におけるTLRの役割
病原体成分
TLR

病原体
病原体

TLR9

TLR7

上皮

マクロファージや樹状細胞

抗原提示

TLRを介した特異的認識

マクロファージや樹状細胞

自然免疫を通して獲得免疫を制御

病原体

非特異的貪食

純粋な抗原だけを投与しても免疫反応は誘導されません。
免疫応答を非特異的に増強させるような、免疫補助剤（アジュバント）を一緒に与えると、効果があると昔からわかっていましたが、その理由は不明でした。
抗原
自然免疫系
細胞

樹状細胞

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アジュバントトル様受容体（TLR）

T細胞

補助機能分子サイトカイン
TLRは、病原体成分を特異的に認識するだけでなく、T細胞（獲得免疫）の働きをコントロールしていることもわかりました。

私たちがチャレンジしている新しい試み

獲得免疫が自然免疫に制御されていることを利用して、効率良く獲得免疫が得られるよう、臨床医療に応用されています。

なぜ免疫反応ダイナミクスが重要なのでしょうか？
自然免疫反応

遺伝子操作技術

獲得免疫系
細胞

T細胞分化

動的な免疫細胞ネットワーク

二光子顕微鏡免疫システムの特徴
・多種類かつ多くの細胞（1011）
・生体内での移動・細胞間相互作用

獲得免疫反応ラマン顕微鏡システムズバイオロジー

多種多様な免疫細胞が体内を動き、動的ネットワークを形成しています。

分子構造解析

MRI

単離された細胞を用いた研究では、生体内における免疫応答のバランスを予測することはできません。

機能性蛍光分子開発
この研究は内閣府/ JSPS・最先端研究開発支援プログラムの支援を受けています。

生体内における免疫応答のイメージング、システムバイオロジー