癌の化学予防とラクトフェリン
安藤邦雄

国立がんセンターは、わが国最高のガン研究機関の一つです。同センター研究所化学療法部の津田等は、10 年にわたり牛乳から抽出されたラクトフェリンを使って癌の化学予防に関する研究に集中しました。多数の優れた研究者等が 10 年間も癌の化学予防というテーマにかかり切りになることは従来なかったことです。癌の化学予防に関する研究に、わが国として空前の集中が行われたと云ってもよいでしょう。これから紹介するように、そこで多くの新発見が生まれました(1)。
云うまでもなく日本人の死因第一位は癌です。発癌、転図１．X 線回折によるヒト・ラクトフェリンの構造移、再発に対する癌予防法の確立は、重要な課題です。ガニュージーランド、マッセイ大ベーカー教授提供

成功させようと云う試みが化学予防（chemoprevention）

ン予防に関して、ある物質を食物に加えて積極的に予防をと呼ばれる領域です(2)。これまでの動物実験から、魚油あるいは植物油に多量に含まれる多価不飽和脂肪酸、果実の赤い色素・カロチノイドおよびお茶の渋みのポリフェノールなどに発ガン予防効果があることが示されてきました。しかし、それらの多くは有効な投与量で毒性発現があったり、標的以外の臓器に発癌プロモーション作用などの副作用が観察され、実用面での応用まで進められている化合物は殆どないのが現状です。津田等は哺乳動物の初乳に高い濃度で存在するラクトフェリンが経口投与で種々の臓器において発ガンを抑制することを見いだしたのです。しかも、ラクトフェ
表１．ヒト体液中のラクトフェリン濃度

リンは発癌を抑制する有効量での毒性発現、標的以外の臓器にお体液ラクトフェリン濃度（μg/ml）

ける発癌プロモーション等の副初乳10,000作用はいっさいありませんでし涙液

400～1,200

た。この事実は従来から知られて子宮分泌液500～1,000いた癌化学予防物質と比べ画期的なことです。

鼻汁100

ラクトフェリンはヒトの乳で唾液5～10はカゼインと並んで多量に含ま

羊水2～32

尿1リンと進化系統上で同じファミ血液0.28リーに属する起源が古い蛋白質

好中球

0.08μg/106細胞れている糖タンパク質で、鉄輸送タンパク質であるトランスフェです。表１に示すように、初乳中に多量に存在します。
他の哺乳動物と比べ人乳の大きな特徴は、ラクトフェリンが多量に含まれていることです。乳の主要タンパク質であるカゼインを除去した液を乳清（ホエイ）と呼びますが、ホエイに含まれるタンパク質は動物種ごとに特徴があります。人乳にはラクトフェリンが際だって多く含まれ、ヒトの新生児は産まれて１週間一日あたり 7～10 グラムのラクトフェリンを摂取します。乳は単に栄養を充足するだけでなく、個々の成分はそれぞれ機能を持っています。他の哺乳動物と比べ、ヒトの新生児は極めて未熟な状態で産まれてきます。
多量に摂取されるラクトフェリンは、新生児の免疫系、脳神経系および内分泌系の健全な発育を促す作用が予測されますが、まだ機能は完全に解明されていません。これまでのところ、ラクトフェリンの生理学的機能として抗菌活性、抗ウイルス活性、腸管の成長促進作用、抗ストレス作用(3)、脂質代謝改善作用(4)、降圧作用(5)、鎮痛作用(6)および免疫系細胞に対する調節活性などが報告されているだけです。
津田等は臓器標的性が異なるさまざまな発ガン物質をラットに投与する発癌モデルを用い、牛乳から抽出・精製したラクトフェリン（ウシラクトフェリン：bLF）を経口投与して広範囲に発癌に及ぼす影響を調べました。発癌は三段階仮説がとなえられており、発癌準備段階であるイニシエーションと、発癌に至る過程のモディフィケーションとプログレション（ポストイニシエーション）に分かれます。
表２．ｂLF の発癌予防効果の要約
動物

臓器投与時期

効果判定病変（2%または 0.2% ）注

ｲﾆｼｴｰｼｮﾝ後
ラット

同時
腺癌
異常腺窩巣
腺癌
扁平上皮乳頭腫＋癌
扁平上皮癌
移行上皮乳頭腫＋腺癌
酵素変異前癌病巣
腺腫

○

大腸○

マウス

○
○
○
○

肺食道
舌膀胱
肝空腸○
○
○

○

飼料に 2%または 0.2%を添加、自由に摂取させました。○：有意な抑制効果あり。

注）

ア ポ ト ー シ ス

発癌物質の活性化阻止

表 2 に示すように、津田等は bLF が血管新生阻害

発癌予防
免 疫 賦 活抗炎症

図２．ラクトフェリンによる発癌阻止の作用機序

ポストイニシエーション、または発癌剤と同時投与すると、大腸において顕著に発癌を抑制し、さらに肝、膀胱、食道、舌でも発癌をある程度抑制することを見いだしました(1)。
ラクトフェリンはラットおよびマウスにおいて種々の発癌物質による様々な臓器・組織の発癌を有意に抑制します。これまでラクトフェリンほど広範囲に有効な発癌抑制物質は知られていませんでした。津田等の研究によるラクトフェリンの発癌予防メカニズムは、図１と表３に示すOとおりでした。ラクトフェリンによる発癌予防効

CH3

果は、五つの作用が重なった結果と思われます(1)。

H

CH3

癌細胞は宿主に対し新しい血管を造成して癌CH3Hを育てるよう命令するはたらきがありますが、ラクトフェリンはこの命令に逆らって血管新生を阻害するのです(7)。つまり、ラクトフェリンをのませると、癌は糧道を断たれ飢え死にすることもありえます。癌の血管新生を阻害して治療しよう

OCH3 HOCO(CH=CH)4COOH

HH

図３．フマギリンの構造
麹菌、Asgergillus fumigatus が産生するテルペン系抗生物質。抗原虫作用があるので養殖漁業に使われている。とする試みは 1960 年代に始まりました。未だに新規誘導体合成の研究に使われるリード化合物、フマギリンは、その当時、すでに血管新生阻害作用が発見されていました。この物
質は麹カビ Aspergillus fumigatus の代謝産物で、孵化鶏卵を使うスクリーニング法で容易に単離されます。しかし、毒性が強く効果も思ったほどでなかったので実用化されませんでした。癌の化学療法研究者にとって、癌の血管新生を阻害する物質は、それ以来の悲願だったのです。ラクトフェリンは

VEGF産生血管の成長腫瘍新生児が多量に摂取しますから、腫瘍の成長VEGF正常な血管新生を抑制しないことは明らかです。ラクトフェリンの血管新生阻害作用が癌あるいは慢性炎症により誘導される血管に限定されるとすれば素晴らしい発見です。
さらに、ラクトフェリンはガン細胞に自殺を強要するはたらき，ア

図４．癌による血管新生の誘発

ポトーシス誘発作用、があること

腫瘍細胞は VEGF を産生し、宿主に己を養う血管を造成させる。血管新生により充分な栄養の供給を受けた腫瘍細胞は右に示すように大きく増殖し、近傍に転移巣をつくると同時に血中に腫瘍細胞を送り出す。

もわかっています(8,9)。癌は炎症の一種です。ある種の非ステロイド系鎮痛消炎剤が動物実験および臨床的に癌に有効だったという論文がたくさん発表されています。ラクトフェリンは経口投与すると、関節リューマチのモデルであるラットのアジュバント関節炎を抑制し、血清の抗炎症サイトカインであるｲﾝﾀｰﾛｷﾝｰ 10 の濃度を上昇させ、炎症性サイトカインの代表格である腫瘍壊死因子（TNF-α）の濃度を低下させます(10)。つまり、慢性炎症を抑制していることは間違いありません。さらに、齧歯類動物に経口投与すると、ガン細胞を殺傷するナチュラルキラー細胞の活性を上昇させ、腸管壁におけるインターロイキン-18 の合成を誘発させ、小腸上皮に存在する T リンパ球が癌を攻撃しやすいように変化させます。さらに、ある種の潜在的な発癌物質が、体内で発癌物質に変化する過程を抑制します。これらのはたらきが重なって発癌が抑制されるのです。
一方、米国ではヒトのラクトフェリン遺伝子をカビに導入して生産される遺伝子組替ヒト・ラクトフェリン（rh-LF）の臨床試験が進行中です。今年４月の発表によると、肺ガンのなかでもたちが悪い小細胞癌の患者を標準的な治療法である白金錯体とタキソール系抗ガン剤で治療した成績が発表されています。標準治療に加え rh-LF を併用したところ、rh-LF を含まない偽薬をのませた対照群と比べ、有効率が大きく向上したのです。rh-LF による副作用はいっさいありませんでした。この臨床試験は二重盲検法という客観的な効果判定法を使いましたから、その結果は信頼できます(11)。
表３．ラクトフェリンの発癌予防に関する推定メカニズム１．

小腸上皮におけるｲﾝﾀｰﾛｲｷﾝｰ 18 とカスパーゼの誘導

２．

小腸上皮固有層におけるＮＫ細胞、CD8+、CD4+、ｲﾝﾀｰﾌｪﾛﾝγ産生 T 細胞の誘導

３．

発癌性ﾍﾃﾛｻｲｸﾘｯｸｱﾐﾝを活性化する CYP1A2 誘導の阻害

４．

Fas とｶｽﾊﾟｰｾﾞｰ 8，ｶｽﾊﾟｰｾﾞｰ 3 の活性化による発癌剤誘導腸上皮のｱﾎﾟﾄｰｼｽ誘導

５．

癌の血管新生阻害

ここでラクトフェリンの今後を予測してみましょう。rh-LF と並んで b-LF が癌の化学療法、放射線療法および外科手術を補助するために使われる日が来るでしょう。上述したようにラクトフェリンは抗ガン剤の効力増強および放射線療法のやけどを防御する性質があるからです。また、日和見感染症の防御効果があるので、外科療法の術後感染症予防に使われることになるでしょう。７割の癌患者は疼痛に悩まされ、モルヒネに救いを求めます。
ラクトフェリンは腸管から吸収され、血液・脳関門を越えることも証明されていますから、モルヒネと併用あるいは単独で鎮痛のために使われる日も来るでしょう。さらに、９割以上の末期ガン患者は、口内炎に悩まされ食事の摂取もままなりません。少量のラクトフェリンを含むディスクを口内炎の局所に貼付すると、疼痛を軽減し治癒を促進することも分かってきました。
クスリあるいはサプリメントは「有効性」と「安全性」の二本柱から成り立っています。
経口投与の安全性に関する限り、ラクトフェリンは他に類を見ないほど高度の安全性を持っています。厚労省が定めた毒性試験法で、上限の量をラットあるいはイヌに投与しても何ら異常を呈しません。また、これまでのところ、育児用調製粉乳に添加したラクトフェリンも安全であることが分かっています。したがって、近いうちにサプリメントとして癌の化学予防、あるいは、癌治療を補助するために使われることになるでしょう。研究が進展し、これらの予言が的中する日が来ることを願っています。
以上
引用文献(1) Tsuda H., et al.: Cancer Prevention by Natural Compounds. Drug Metab.

Pharmacokin. 19: 245-263, (2004)(2) 藤田健一、津田洋幸；ラクトフェリンの癌化学予防効果とその機序。医学のあゆみ 204：101-104，(2003)(3) Kamemori N., et al.; Suppressive effects of milk-derived lacoferrin on psychologicalstress in adult rats. Brain Res. 1029: 34-40, (2004)(4) Takeuchi T., et al.; Bovine lactoferrin reduced plasma triacylglycerol and NEFA
accompanied by decreased hepatic cholesterol and triacylglycerol contents inrodents; Brit. J. Nutri. 91: 1-7, (2004)(5) Hayashida K., et al.; Lactoferrin has a nitric oxide-dependent hypotensive effect inrats. Am. J. Physil. Regul. Integr. Comp. Physiol.; 286: R359-R365, (2004)(6) 原田悦守、竹内崇：ミルクに含まれるラクトフェリンの脳内移行とその新規鎮痛作用。
ペインクリニック

26: 359-368,(2005)(7) Shimamura M., et al.,; Bovine lactoferrin inhibits tumor-induced angiogenesis. Int.
J. Cancer: 111: 11-116, (2004)(8) Fujita K-I., et al., Lactoferrin enhances Fas expression and apoptosis in the colon
mucosa of azoxymthane-treated rats; Carcinogenesis 25: 1961-1966, (2004)(9) Iigo M., et al.; Orally administered bovine lactoferrin induces caspase-1 andinterleukin-18 in the mouse intestinal mucosa: a possible explanation forinhibition of carcinogenesis and metastasis. Cytokine 15: 36-44, (2004)(10) Hayasida K., et al.; Oral administration of lactoferrin inhibits inflammation andnociception in rat adjuvant-induced arthritis. J. Vet. Med. Sci. 66: 149-154 (2004)(11) Agennix home-page: http://www.agennix.com/