※本資料は文部科学記者会、神戸市政記者クラブ、大阪科学・大学記者クラブに同時資料提供しています。
記者資料提供：2023 年 11 月 30 日

経営企画部広報戦略課 永藤・太田
TEL: 078-306-2231 E-mail: kbic-pr（末尾に@fbri-kobe.org をつけてください）

アルツハイマー病の新規治療標的は海馬における神経再生の活性化—認知症の発症および老化の本質に関する全く新しいメカニズムを提唱—
公益財団法人神戸医療産業都市推進機構（理事⾧：本庶佑)は、先端医療研究センターの田口明彦部⾧ら脳循環代謝研究部とドイツ・フラウンホーファー研究機構、英国・ウォーリック大学、島根大学らの研究グループによる成果、“アルツハイマー病の新規治療標的は海馬における神経再生の活性化”が 2023 年 11 月 21 日（日本時間）付の国際学術誌『Neuroprotection』に掲載されましたので、お知らせします。
【本研究のポイント】
私たちの研究グループは本論文において、認知症の原因が脳内におけるアミロイド・タウ等の有害物の蓄積ではなく脳機能を完全に維持できる期間の終了の結果であり、老化の原因がミトコンドリアや DNA 障害等の蓄積ではなく体の機能を完全に維持できる期間の終了であるという発想の転換から「これまで原因だと思われていたことが単に結果である」との新たなメカニズムを提唱しました。
新しく提唱した認知症の発症および老化の本質のメカニズムに関する模式図

私たちが注目しているのは、“老化”と“再生”の関係ですが、老化と再生は、方向性は逆であるものの本質的なメカニズムは共通しています。すなわち、“加齢に伴いエネルギー産生量が減少するメカニズム”と“再生医療によりエネルギー産生量が増加するメカニズム”は共通する部分が多いと考えています。
脳循環代謝研究部では、“再生医療によりエネルギー産生量が増加するメカニズムの解明”も進めています。再生医療での知見と老化研究を併せることにより、加齢現象の全容解明およびアルツハイマー型認知症やアンチエイジング治療への貢献が期待されます。
※本発表の詳しい内容は、添付資料をご参照ください。

■ 発表者
公益財団法人神戸医療産業都市推進機構
先端医療研究センター 脳循環代謝研究部⾧ 田口明彦
【経歴】1989 年 大阪大学医学部卒業
1996 年 米国コロンビア大学 博士研究員
2002 年 国立循環器病研究センター 脳循環研究室 室⾧2011 年 10 月より現職■ お問合せ：公益財団法人神戸医療産業都市推進機構
研究に関すること

報道・取材等に関すること

経営企画部 IBRI 事業推進課
TEL: 078-306-0708

林

経営企画部広報戦略課 太田・森口

FAX: 078-306-0898

TEL: 078-306-2231

E-mail: kenkyu-fbri（末尾に@fbri.org）

E-mail: kbic-pr（末尾に@fbri-kobe.org）

公益財団法人神戸医療産業都市推進機構 https://www.fbri-kobe.org

神戸医療産業都市推進機構（理事⾧：本庶佑）は、阪神・淡路大震災からの創造的復興プロジェクト「神戸医療産業都市」の中核的支援機関および先端医療研究機能を併せ持つ財団法人として 2000 年 3 月に設立されました。2018 年 4 月、神戸医療産業都市推進機構へと組織を発展的に改組、「健康⾧寿社会に向けた課題解決策を神戸から世界へ発信していく」ことを掲げ事業を推進しています。

先端医療研究センター 脳循環代謝研究部 https://www.fbri-kobe.org/laboratory/research4/

脳を治す医療を日本から世界へ
脳は一度壊れてしまうと二度と治らない、と⾧い間考えられてきました。寝たきりの原因 第1位は脳卒中、第２位は認知症であり、現状では、脳を治す有効な治療法がありません。しかし、最近の研究では、脳にも再生する能力があること、また脳の再生にはまず脳を支える血管の再生・活性化が必要不可欠であることが判ってきています。我々は、幹細胞や薬剤を用いた効果的な脳血管の再生・活性化に関する研究を行っており、国内外の研究機関や企業と共同で、これらの新しい知見を応用した脳卒中・認知症や老化関連疾患に対する治療法の開発を推進しています。今後は、その成果を実用化することで、脳を治す医療を神戸から世界へ発信していきます。

※FBRI のロゴは、公益財団法人神戸医療産業都市推進機構の登録商標です。

https://www.fbri-kobe.org
2

_添 付 資 料_2023 年 11 月 30 日
公益財団法人神戸医療産業都市推進機構

アルツハイマー病の新規治療標的は海馬における神経再生の活性化—認知症の発症および老化の本質に関する全く新しいメカニズムを提唱—【発表概要】
１．背景
認知症の発症および老化の本質に関して、これまで提唱されてきたメカニズム、その明らかな矛盾点および矛盾点から考えられることは、以下の通りです。

２．今回の発表で私たちが提唱した認知症の発症および老化の本質に関する全く新しいメカニズム
私たちの研究部では、①造血幹細胞により認知症が治療可能であること(竹内、田口ら、Front Aging

Neurosci. 2022[動物実験])、②造血幹細胞により若返りが可能であること(田口ら、J Cereb Blood Flow
Metab. 2011[動物実験])、③造血幹細胞が障害された細胞や組織のエネルギー産生がギャップ結合(※2)
を介して活性化されること(田浦、田口ら、Stroke. 2020[動物実験])、④造血幹細胞移植により障害された脳組織の再生促進・エネルギー産生向上が起こること(田口ら、Stem Cells Dev. 2015[臨床データ])、⑤末梢血中の造血幹細胞数の低下が脳エネルギー産生の低下と関連していること(田口ら、Circulation
2004[臨床データ])、⑥加齢に伴う末梢血中の造血幹細胞数の低下が脳機能低下・認知症発症に関連している可能性が高いこと(田口ら、Psychogeriatrics. 2011[臨床データ])等、“幹細胞治療・再生”と“認知症・https://www.fbri-kobe.org
1老化”、の関連に関して、多くの発見・報告を行ってきました。今回は、それらの知見に基づき、全く新しいメカニズムの提唱を行いました。その詳細は以下の通りです。

３．これまでの認知症研究との関連性
今年度報告された認知症患者におけるアミロイドタンパク除去薬(レカネマブなど)の臨床試験結果(van Dyck ら、N Engl J Med. 2023)では、アミロイドタンパクを除去すると認知機能障害の悪化はわずかにスピードダウンするものの、アミロイド除去後も悪化が進行していることが報告され、私たちはアミロイドタンパクの除去が認知症の適切な治療ターゲットではないと考えています。私たちの研究グループは、①加齢マウスでは海馬の新生ニューロン(※１)が激減し、認知機能[新規記憶能]が障害されていること(竹内、田口ら、Front Aging Neurosci. 2022[動物実験])、②加齢マウスに対する造血幹細胞投与
https://www.fbri-kobe.org
2

で、海馬新生ニューロンが増加し認知機能[新規記憶能]が改善すること(同上)、③末梢血中の造血幹細胞数が少ない患者は認知機能が低いこと(田口ら、J Cereb Blood Flow Metab. 2008 [臨床データ])を明らかにしてきましたが、さらに最近の海外からの報告では、④認知症患者では海馬新生ニューロンが激減していること(Moreno-Jiménez ら、Nat Med. 2019）が示されており、認知症の適切な治療ターゲッ
トは、海馬の新生ニューロンの活性化であると考えています。その理由は、下記の通りです。

４．これまでの老化研究との関連性
これまでの老化研究において、老齢個体が実際に若返った可能性の高い研究結果として、①老齢個体と若齢個体の血液循環の連結[パラバイオーシス(※3)](Conboy ら、Nature. 2005)、②老齢個体の造血幹https://www.fbri-kobe.org
3

細胞を若齢個体の造血幹細胞に置換(田口ら、J Cereb Blood Flow Metab. 2011)、等があります。パラバイオーシスの若返りの仕組みに関しては、今なお精力的に研究が行われています(Pálovics ら、Nature2022)が、基本的なメカニズムの解明には至っていないのが現状です。今回の全く新しい発想の転換により、これまで観察された若返り現象が、合理的に説明可能です。

５．新しく提唱された、認知症の発症および老化の本質のメカニズムに関する模式図

認知症の発症および老化の本質に関するメカニズムの説明は以下の通りです。
細胞・組織の機能を完全に維持するには多大なエネルギー量が必要ですが、エネルギー産生量は加齢に伴い減少します[①]。エネルギー産生量の予備能がゼロになった時点で、機能を完全に維持できる期間が終了し、老化が始まります[②]。その後は、産生エネルギー不足がさらに進行し、アミロイド・タ
https://www.fbri-kobe.org
4ウタンパク等の有害物の除去やミトコンドリア・DNA 障害の修復が、ますますできなくなることにより、老化・機能不全が進行します[③]。
エネルギー産生量が加齢に伴い減少する理由や、 “エネルギー産生量”や“予備能”が具体的にどういうものであるか、の解明も急速に進んでおり、これらの観点からは、“ネズミとゾウの寿命の違い”も単純に説明可能です。エネルギー産生量の加齢に伴う減少は、個体の維持にも重要であることが判っており(未発表データ)、能動的・積極的なメカニズムであると考えています。さらにエネルギー産生量の加齢に伴う減少は種の維持・拡大にも重要です。なぜなら、動物においては、エネルギー産生可能量は、食物エネルギー摂取量(口から食べるエネルギーの摂取量)により制約され、また種全体の食物エネルギー摂取可能量は有限です。すでに成⾧が終了した個体が、もし自分のエネルギー産生量を維持するため、いつまでも成⾧前と同じ量の食物を食べ続けてしまうと、成⾧期の他の個体の食物摂取が不十分になり、種の個体数や子孫を増やすことができません。ヒトでも、近代以前は常に食糧難でしたが、成⾧期以降の大人全員の食物摂取量を徐々に減らすことで、成⾧期の子供がより多くの食物摂取ができる仕組みになっていたと考えています。種全体の食物摂取可能量は有限ですので、もし成⾧期以降の大人の食物摂取量が全く減らなければ、成⾧期の子供のための十分な食物がないため、世代交代だけでなく種の存続にも大きな問題が生じます。
このような個体の維持および種の維持の観点から、私たちは、エネルギー産生量が加齢に伴い減少するメカニズムは、“システムが壊れてしまって治せない”のような受動的・消極的なメカニズムではなく、能動的・積極的にエネルギー産生量を抑制するメカニズムであると考えています。
６．造血幹細胞により、障害された細胞のエネルギー産生量が増加するメカニズムの模式図

私たちは、造血幹細胞を使った再生医療の、基本的な作用メカニズムを世界に先駆けて発見・報告してきました(菊池-田浦、田口ら、Stroke 2020)。基本的なメカニズムの説明は下記の通りです。
造血幹細胞は嫌気性代謝のためグルコース等のエネルギー源を豊富に持っています[①]が、障害を受けた細胞ではエネルギー源が欠乏しています[②]。造血幹細胞が障害を受けた細胞に対し、ギャップ結合を介してエネルギー源を供与することにより[③]、障害を受けた細胞ではエネルギー産生が活性化さ
https://www.fbri-kobe.org
5

れ、再生がスタートすること[④]が判っており、現在さらに詳細なメカニズムの解明が進んでいます。
アルツハイマー病で最も問題となる症状は海馬新生ニューロン減少による新規記憶の障害ですが、新生ニューロンによる神経再生は、既存神経細胞の維持に比べて、さらにより多くのエネルギーを必要とするため、脳エネルギー産生量・予備能の低下に伴い、まず新生ニューロンが減少し新規記憶障害が出現すると考えています。また実際に動物実験では、造血幹細胞投与による脳でのエネルギー産生量・予備能の増加が、新生ニューロンの増加・新規記憶能の向上に繋がることが確認されています(竹内、田口ら、Front Aging Neurosci. 2020 および 2022)。私たちは老化と再生は、方向性は逆であるものの、本質的なメカニズムは共通している、すなわち、“加齢に伴いエネルギー産生量が減少するメカニズム”と“再生医療によりエネルギー産生量が増加するメカニズム”は、ほぼ同じであると考えており、加齢研究と再生研究を並行して進めることにより、多くの知見が次々と得られています。
7．波及効果と今後の予定
認知症の治療法開発や老化現象の本質解明は、世界中で多くの研究者らにより精力的に研究が行われてきたものの、過去数十年にわたり、十分な進歩がみられていないのが現状です。今回、日独英の国際共同研究チームにより、⾧年にわたり“原因”であると考えられてきた事象が“結果”である可能性が高く、またそのように考えることで、認知症の発症や老化の本質に関する合理的な説明が可能であることが、判明しました。今回の全く新しい発想の転換は、認知症の治療法開発およびアンチエイジング治療の分野での貢献が期待されます。
脳循環代謝研究部では、引き続き国内外の研究施設と連携し、認知症の根治的治療および科学的なアンチエイジング治療の確立による「健康寿命の延⾧」に向けた研究を推進してまいります。
■ 論文タイトルと著者【掲載誌】Neuroprotection【英文タイトル】Activation of neurogenesis in the hippocampus is a novel therapeutic target for
Alzheimer’s disease【タイトル和訳】アルツハイマー病の新規治療標的は海馬における神経再生の活性化【著者名】Akihiko Taguchi1, Yuka Okinaka1, Akiko Takeda1, Takayuki Okamoto2, Johannes Boltze1,3,Carsten Claussen4,5, Sheraz Gul4,5【所属】
1 神戸医療産業都市推進機構 先端医療研究センター 脳循環代謝研究部
2 島根大学医学部 薬理学講座
3 ウォーリック大学ライフサイエンス学部
4 フラウンホーファー研究機構 トランスレーショナル医療・薬理学研究所 (ITMP)
5 フラウンホーファー研究機構 免疫疾患クラスター研究所 (CIMD)【DOI】10.1002/nep3.25

https://www.fbri-kobe.org
6

■ 用語解説
※1 新生ニューロン
神経再生時に海馬歯状回において新たに産生される神経細胞。新生ニューロンが記憶や学習行動に重要であることが知られている。
※2 ギャップ結合
接触する細胞同士をつなぎ、分子量 1500 以下の小さい分子やイオンを通過させる細胞間結合。細胞の細胞膜にはコネクソンと呼ばれるトンネルのようなタンパク質が存在し、接触する細胞のコネクソン同士がつながると、小さい分子やイオンが隣接細胞の細胞質から細胞質へと直接移動する。
※3 パラバイオーシス
2 匹の動物が手術的に結合され、血液、血管、心臓などの循環系を共有するようになった状態■ お問合せ：公益財団法人神戸医療産業都市推進機構
研究に関すること
経営企画部 IBRI 事業推進課
TEL: 078-306-0708

林

FAX: 078-306-0898

E-mail: kenkyu-fbri（末尾に @fbri.org をつけてください）
報道・取材等に関すること
経営企画部 広報戦略課 太田・森口
TEL: 078-306-2231
E-mail: kbic-pr（末尾に @fbri-kobe.org をつけてください）https://www.fbri-kobe.org
7