「ラクトフェリンによる口臭治療・腸溶製剤と非腸溶製剤との二重盲検試験」
臨床ラクトフェリン研究会
代表･歯学博士 清水 友
ウシ・ラクトフェリン(bLF と略す)の腸溶製剤と非腸溶製剤が口臭改善に及ぼす効果を二重盲検方式により検討したので報告する。われわれは、これまで 3 回 1-3）にわたり本誌でｂ
LF と口臭・歯周病との関係を取り上げてきた。それらの研究からｂLF 腸溶製剤の口腔疾患領域における効果は、次のように要約される。
1） 歯周疾患：経口投与で慢性炎症に対する消炎作用2） ドライマウス：降圧剤、鎮痛消炎剤投与により誘発された本症に対する治療効果(経口投与)
3） 口臭：経口投与による舌苔の正常化と呼気に含まれる揮発性硫黄化合物の濃度低下
4） 口内炎、口角炎、舌痛症、ドライソケット：局所貼付による鎮痛効果と治癒促進
これまで数多くの論文が示すように bLF は、実験動物の病態モデル、特に発ガン実験で、他の化学予防剤をはるかに凌駕する予防効果を示すことが報告 4）されている。その一方で、大学病院を含む多数の医療機関が行った大規模な二重盲検臨床試験は、ほとんど見るべき成果を収めていない 5-7）。たとえば、C 型肝炎を対象とするｂLF の二重盲検試験は、国立がんセンター、東邦大学、北海道大学が中心となって実施されたが、インターフェロン、リバビリン併用の有無にかかわりなく、bLF 群と対照群とのあいだに治療上の有意差は認められていないのである。さらに、国立がんセンターが昨秋に発表した大腸ポリープ予防に関する二重盲検試験も、再発率は bLF 群と対照群のあいだに有意差がなかった 8）。一方、
今年 11 月に発表されたｂLF とインターフェロン、リバビリンを併用した三重大学医学部の論文 9）によると、8 週間の bLF 前投与に引き続き 24 週間、インターフェロン、リバビリンと併用すると、bLF 前処置期間に HCV の血中タイターが無処置群と比べて低下し、併用 24 週間後では治療に反応して改善された割合は、対照群の 18%から 55％に高まったとしている（P<0.05）。
ｂLF の動物実験と臨床試験のあいだの大きな落差は、如何なる原因よるのかについては殆ど検討がなされていない。可能性としては(1)ｂLF は実験動物には有効だが、ヒトには効果がない、(2)臨床試験の bLF 投与量が不足したため、動物実験の効能効果が再現されない、(3)ヒトの胃では bLF が殆ど加水分解されるので効果が発現しない等々が考えられる。既にわれわれは bLF の腸溶製剤を用いると、C 型肝炎における投与量の 1/5～1/10 で上記 1）～3）の有意な改善効果を認めている。そこで、(3)が落差の原因であろうと推定し、口臭を対象として腸溶剤と非腸溶剤のあいだで二重盲検試験を行った。
『方法』

ｂLF の腸溶製剤：ｂLF はオーストラリア・マレーゴルバン社製造で、水分含量 4.3%、乾物換算の純度が 98.4%の原末を使用した。原末 100 mg をゼラチンのハードカプセルに封入し、トウモロコシ穀粒から抽出された酸性たんぱく質ツェインのアルコール溶液をカプセルに吹き付け、乾燥して腸溶製剤化した。腸溶および非腸溶カプセルは、それぞれ 84 個をプラスチック・ボトルに封入し、番号を付けた後、腸溶、非腸溶のいずれであるかを明示せず試験担当の歯科医師に送付した。ボトルが腸溶、非腸溶のいずれに属するかを示す文
書は(株)NRL ファーマが保管し、試験終了とともに歯科ラクトフェリン研究会の代表に送付することにした。
参加者：参加者は口臭を併訴している通院患者である。あらかじめ試験の目的を説明し同意を得た通院患者 14 名(男性 5 名、女性 9 名；年齢 32~75 歳)と契約書を取り交わし、患者は歯科の初期治療が終了したのちも通院することとした。参加者は無作為に 4 週間分の腸溶製剤ないし非腸溶製剤のいずれかを手交した。
試験方法：参加者には朝食を摂らずかつ歯磨きをしないで早朝に来院するよう依頼した（1～2 杯の飲水は許容）。試験の開始前に最初の検査・測定を行い、腸溶ないし非腸溶 bLF カプセル 84 個を封入したボトルを参加者に手交し、来院は 1 週間ごととすること、bLF カプセルを一日 3 個夕食後に噛まずに内服するよう指示した。各通院時に呼気の揮発性硫黄化合物（VSC）濃度を測定するため、一定量の口腔内ガスをシリンジに吸引し、即日、VSC 濃度を簡易型ガスクロマトグラフィーにより測定した。同時に口腔内環境について質問する 4
項目の Visual Analog Scale (VAS)記入用紙を患者に渡し、記入のうえ回収し保管した。
調査項目
1.

歯科健診：現在歯、BOP、補綴物、床義66

2. 口臭検査（アビリット社製ｵｰﾗﾙｸﾛﾏ）：硫化水素ガス、メチルメルカプタン
3.

VAS：起床時の口内ベタベタ度合い、就寝中の口内カラカラ度合い、乾いた食物の飲み込み具合、長時間の会話の不自由度

H2S (ng/10 ml)

歯装着状況、55＊4433221100『結果および考察』

PreRx
PreRx

時間(週)

4W
4W

臨床試験は実薬が投与される処置群と、既存薬あるいは効果のない偽薬が投与される対照群に分けて行うのが常道である。その際、処置群と対照群は無作為に選択される必要がある。医療側が処置内容を知りえたとき，

図 1．呼気硫化水素濃度の変化
図は平均値－標準誤差を示す。青；腸溶製剤群(n=7)、ピンク；非腸溶製剤群(n=7)*P<0.05 in paired t-test

効果が期待される患者に対して処置を実施するなどの故意が生じたり，処置を実施したのだから効果があるはずといった先入観が評価に反映される可能性を排除するためである。
一方，患者側が知った場合も，その処置への反応、評価に影響が生じる。そのため臨床試
験は、医療側および患者側が処置内容を知り得ない状況をつくることが望ましい。本臨床試験は、このような環境下に行われた。
図 1 に呼気硫化水素濃度の変化を示す。腸溶製剤を内服した群の呼気硫化水素は 4 週後に 41%低下した（P<0.05）。しかし、非腸溶製剤群のそれは 4 週後に 40%上昇した。
さらに、図 2 に示すように腸溶製剤群の硫化水素にメチルメルカプタン、ジメチルサルファイドを加えた呼気 VSC が 52%減少（P<0.1）したのに対し、非腸溶製剤群では呼気 VSC

VSC (ng/10 ml)は逆に 36%上昇した。すなわち、両群における呼気揮発性硫黄化合物の動向はあまりにも対照的ある。非腸溶製剤は、まったく無818716

効といっても過言でない。

14ほとんどの口臭の原因は口の中にあ6125104836241200る。口の粘膜は皮膚の垢(あか)と同じように、角化した上皮細胞が剥がれ落ちて、P<0.1

舌に白く溜まり腐敗する。これが舌苔((ぜったい)である。舌苔は舌背奥に付着するペースト状の沈着物で、角化した上PreRx
PreRx

時間(週)

4W4W皮細胞に白血球、細菌そして食物の残渣が付着したもので、食物を咀嚼嚥下する

図 2．呼気 VSC 濃度の変化と減少する。舌苔は最大の口臭源で、口図は平均値－標準誤差を示す。青；腸溶製剤群(n=7)、ピンク；非腸溶製剤群(n=7)

臭の 6 割がそこから発生する。試験開始
直前と bLF 内服した 4 週間後に舌背を写*P<0.1 in paired t-test

真撮影し、表 1 の基準で舌苔の状態を比較した。その結果、腸溶製剤群に限り投与前と比べ舌苔の改善が認められたが、非腸溶製剤群では改善が認められない。
表 1．bLF 投与前後における舌苔の比較
舌背の状態

+++

+++

±

投与前

24104 週後0034

非 腸 溶 製 剤 投与前

4300群

4210腸溶製剤群

4 週後+++；舌背奥に分厚く盛り上がる舌苔、++；舌背奥の厚い舌苔、+；舌背部に舌苔あり、±；舌背部に薄い舌苔。腸溶製剤群；P<0.1 in Χ2 test.

口臭の原因物質である硫化水素は、温泉や火山そして下水などで発生し、時々死亡事故を起こす毒ガスである。普通の口臭濃度である 0.3ppm でも気分が悪くなるといわれているが、吸い込む空気に薄められるので、口臭で気分が悪くなることはまれである。このような毒ガスを含むので口臭は体に有害である。たとえば、口臭は明らかに歯周病の原因となり、ミトコンドリアにおける呼吸を阻害することにより多量のヒドロキシル・ラジカルを発生させて遺伝子変異を誘発することもわかってきた。また、歯周病の病原菌は、硫化水素より悪臭の強いメチルメルカプタンを大量に産生する。歯周病は強烈な口臭があり、まわりの人から嫌がられるので予防しなければならない。
これまで口臭症の治療は、もっぱら①舌苔をかきとる舌清掃と②ある種の蛋白分解酵素により舌苔を消化して除去する対症療法が行われてきた。舌の清掃道具は大きく分けて舌ブラシと舌ベラがあるが、効果を確かめた研究実績のある製品が非常に少ないうえ、誤った研究も多く、選ぶのは難しい。加えて、歯周病が口臭に関与しているので、その予防のための定期健診・歯石除去を習慣化しないかぎり、舌清掃の効果も限られてくる。一方、酵素製剤は使われるようになって日が浅く、その口臭改善効果は今後の評価に待つ状態である。

角化層

本報告が示すように、bLF 腸溶製剤は呼気の硫化水素、VSC を低下させる効果および舌苔の正常化作用を示す。対照的に非腸溶製剤は同一の投与量であるにもかかわらず、腸溶製剤が示す改善効果を示さなかった。つまり、ｂLF は腸溶製剤化することにより、経口投与で長く伸びた舌苔を正常化し、口腔における VSC 発生を抑制することができる。ｂLF が舌苔の伸張を抑制する作用機作は、今後、研究の焦点となることが予測できる。
意外なことに、この作用はｂLF が糸状乳頭の上皮母細胞が分裂するのをｂLF が抑制するためで

図 3．舌表面の糸状乳頭と先端の舌苔なく、分裂増殖が抑制されていた母細胞の新陳代

先端の茶褐色の部分が糸状乳頭が角化した謝を活性化し、分裂を促進するためらしい。BLF舌苔。

を経口投与すると、表皮でも角層の正常化、皮膚が弾力性を取り戻し皺が伸びた結果、“化粧ののり”がよくなる現象、あるいは夏場にサンダルが履けない“かかとのひび割れ”が正常化する現象が見つかっているからである。

引用文献1） 佐藤保；本誌 2005 年、7 月号、79-82
2） 清水友；本誌 2005 年、9 月号 81-84
3） 清水友；本誌 2007 年 4 月号
4） Drug Metab Pharmacokinet. 2004; 19: 245-63.
5） Ueno H et al. Cancer Sci. 2006; 97: 1105-10.
6） Ishibashi Y et al. Hepatol Res. 2005; 32: 218-23.
7） Ishii K et al. Hepatol Res. 2003; 25: 226-223.
8） 2006 年 9 月 26 日読売新聞

9） Kaito M et al. J Gastroenterol Hepatol. 2007; 22: 1894-7.